(57)【要約】本発明は、生理学的に許容可能な媒体中に、アベルメクチンファミリーの少なくとも一つの化合物とアゼライン酸とを含む製薬組成物、特に皮膚科学用組成物、並びに皮膚疾患、特に酒さの治療のための医薬の製造におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的に許容可能な媒体中に、アベルメクチンファミリーの少なくとも一つの化合物と、アゼライン酸並びにその塩及び誘導体から選択される少なくとも一つの化合物とを含むことを特徴とする製薬組成物、特に皮膚科学組成物。
【請求項２】
アベルメクチンファミリーの前記化合物が、インベルメクチン、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、及びセラメクチンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アベルメクチンファミリーの前記化合物がイベルメクチンであることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
アベルメクチンファミリーの前記化合物が、組成物の全重量に対して０．００１から１０重量％の間、好ましくは０．０１から５重量％の間を占めることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
アゼライン酸またはその塩及び／または誘導体の濃度が、組成物の全重量に対して０．０１から４０重量％の間、好ましくは１から２０重量％の間であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
局所適用用であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
抗生物質、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤、麻酔剤、鎮痛剤、抗アレルギー剤、レチノイド、フリーラジカル捕獲剤、止痒剤、角質溶解剤、抗脂漏剤、抗ヒスタミン剤、硫化物、及び免疫抑制剤または抗増殖製品から選択される少なくとも一つの活性剤を更に含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
キレート剤、抗酸化剤、サンスクリーン剤、防腐剤、フィラー、電解質、湿潤剤、染料、一般的な無機または有機酸若しくは塩基、香料、香油、化粧品活性剤、保湿剤、ビタミン、必須脂肪酸、スフィンゴリピド、自己日焼け化合物、鎮静剤及び皮膚保護剤、浸透促進剤及びゲル化剤、またはこれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの添加剤を更に含むことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
皮膚疾患の予防及び／または治療のための医薬の製造のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１０】
前記医薬が、酒さ、一般ざ瘡、及び／または脂漏性皮膚炎の治療及び／または予防を企図していることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記医薬が、酒さの治療及び／または予防を企図していることを特徴とする、請求項９または１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚疾患を治療するための、特に酒さ（以前に「ばら色ざ瘡」として既知である）の治療のための製薬組成物、特に皮膚科学用組成物に関する。とりわけ本発明は、生理学的に許容可能な媒体中にアベルメクチンファミリーの少なくとも一つの化合物とアゼライン酸とを含む製薬組成物、特に皮膚科学用組成物に関する。
【０００２】
本発明はまた、生理学的に許容可能な媒体中に少なくとも一つのイベルメクチンとアゼライン酸とを含む製薬組成物、特に皮膚科学用組成物に関する。本発明はまた、皮膚疾患、特に酒さの治療のための医薬の製造のための、そのような組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
酒さは、特定の成人の顔の中央部と眼瞼に主に発症する慢性炎症性皮膚病である。それは、毛細管拡張性紅斑、皮膚の乾燥、丘疹、及び膿胞によって特徴づけされる。
【０００４】
従来酒さは、３０歳から５０歳の間の成人に発症する；それはより頻繁に女性が発症するが、一般的には男性でより重篤な疾患である。
【０００５】
その以前の名称にもかかわらず、ばら色ざ瘡は若年性のニキビのような毛包脂腺小胞の疾患ではなく、一般ざ瘡の特徴である嚢胞と面皰を欠いた炎症段階を有する初期の血管疾患である。
【０００６】
酒さの病因については、多くの理論が提案されているが、依然としてあまり理解されていない。最も一般的な仮説は、酒さを発症する患者の場合では、寄生虫Demodex folliculorumの特徴的な存在に基づいている。この生物は、一般ざ瘡では存在しない。ホルモン性の因子、特に内分泌性因子、気候性及び免疫学的因子、胃腸疾患と関連する細菌であるHelicobacter pyloriの存在を介する細菌性因子といった他の因子は、酒さの発症に対して寄与しているようであることが記載されている。
【０００７】
酒さは、温度の変化、アルコール、スパイス、日光への曝露、及び感情によって悪化する痙攣において、数年にわたり四つの段階で発症する。疾患の各段階は以下の通りである：
第１段階：一連の紅斑の段階。患者は顔の細動脈の突然の拡張による紅斑痙攣を有し、次いで鬱血性の赤色外観を生ずる。これらの痙攣は、感情、食事、及び温度変化によって引き起こされる；
第２段階：クーペロシス、即ち毛細管拡張症を有する永久的な紅斑の段階。特定の患者は更に頬と額に水腫が存在する；
第３段階：皮脂性小胞に発症せず、かくして嚢胞と面皰の存在しない、炎症性丘疹と膿疱の出現を有する炎症性段階；
第４段階：酒さ鼻段階。この後期は必須に男性で発症する。患者には皮脂性過形成と結合組織の線維性再整列を有するでこぼこの肥厚した赤色の鼻が存在する。
【０００８】
従来では酒さは、テトラサイクリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、またはメトロニダゾールのような抗生物質で経口的または局所的に治療されているが、ビタミンＡ、サリチル酸、抗真菌剤、ステロイド、過酸化ベンゾイルのような抗感染剤で、イソトレチノインで、またはアゼライン酸でも治療されている。
【０００９】
アゼライン酸（または１，７−ヘプタンジカルボン酸）は、抗ざ瘡及び角質溶解特性について当該技術分野で既知である。アゼライン酸は、P. acnes及びS. epidermidisに対して抗菌活性を示す。それはケラチノサイト増殖を阻害し、皮脂性分泌物中の遊離脂肪酸の濃度を減少し、更に抗炎症活性を有する。
【００１０】
特許出願WO 2004/022 046は、アゼライン酸とメトロニダゾールとに基づく組成物の局所投与を介した酒さの治療方法を記載している。
【００１１】
特許US 5 952 372はまた、患者の皮膚上に存在する寄生虫Demodex folliculorumを減少及び消去するために、経口的または局所的にイベルメクチンを使用する酒さの治療方法を記載している。
【００１２】
イベルメクチンは、細菌Streptomyces avermitilisによって生産される大環状ラクトンの群であるアベルメクチンファミリーに属する(Reynolds JEF(編) (1993) Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 第２９版, Pharmaceutical Press, London)。アベルメクチン類は特に、イベルメクチン、インベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、及びセラメクチンを含む。
【００１３】
イベルメクチンは、その抗寄生虫特性と駆虫特性について当該技術分野で既知である。抗寄生虫活性は、ニューロメディエーターＧＡＢＡ（ガンマ−アミノ酪酸）の増大した放出の効果の下での寄生虫のニューロンの膜中の塩素チャンネルの開口により、特定の寄生虫の死を導き得る神経筋麻痺を誘導するためであると考慮されている。イベルメクチンはまた、他の塩素チャンネル、特にニューロメディエーターＧＡＢＡ（ガンマ−アミノ酪酸）に依存性のものとも相互作用する。それはすでに、Onchocerca volvulusによって引き起こされるアンコセルカ症、胃腸糞線虫症（線虫症）（製品名Stromectol(登録商標)）、ヒト疥癬の治療(Meinking T.L.等, N. Engl. J. Med. 1995, Jul. 6; 333 (1): 26-30 The treatment of scabies with ivermectin)、並びにWuchereria bancroftiによって引き起こされるリンパ性フィラリアを発症した患者の場合の診断されたまたは疑いのあるミクロフィラリア血症の治療において人間で記載されている
【００１４】
特許US 6 133 310は、患者の皮膚上に存在する寄生虫Demodex folliculorumを減少及び消去するために、酒さの治療におけるイベルメクチンの使用を記載している。
【特許文献１】特許出願WO 2004/022 046
【特許文献２】特許US 5 952 372
【特許文献３】特許US 6 133 310
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかしながらこれらの治療は、特に長期的な期間で使用された場合に、刺激性及び不寛容の現象のような欠点を有する。更にこれらの治療は、抑制的であるのみで治癒性ではなく、炎症段階の間に存在する化膿性の痙攣に特に作用する。
【００１６】
酒さの慢性の性質を考慮すると、理想的な治療は、安全で効果的な態様での長期的な使用を必要とする。前述の事柄を考慮すると、かくして酒さの治療において改良された効力を示し、当該技術分野で記載された副作用を示さない組成物について必要性が存在する。特に、活性成分に対してより大きな寛容を与えると同時に、その副作用を減少する組成物を生産する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
従って、本発明の一つの主題は、アベルメクチンファミリーの少なくとも一つの化合物とアゼライン酸との組み合わせを含み、酒さの治療に有用である組成物である。
【００１８】
かくして本発明の一つの主題は、生理学的に許容可能な媒体中にアベルメクチンファミリーの少なくとも一つの化合物とアゼライン酸とを含む製薬組成物、特に皮膚科学用組成物である。
【００１９】
用語「生理学的に許容可能な媒体」は、皮膚、粘膜、及び／または外皮と適合可能であるいずれかの媒体を意味する。
【００２０】
本発明に係るアゼライン酸は、非変性形態で、または別法として製薬学的に許容可能な塩基との塩の形態で、または誘導体の形態で使用されて良い。用語「誘導体」は、一つ以上の化学基の置換、付加、または除去によりアゼライン酸とは異なるが、同じ活性を実質的に有する化合物を意味する。
【００２１】
かくして本発明の一つの主題は、生理学的に許容可能な媒体中に、アベルメクチンファミリーの少なくとも一つの化合物と、アゼライン酸並びにその塩及び誘導体から選択される少なくとも一つの化合物とを含む製薬組成物、特に皮膚科学用組成物である。
【００２２】
本発明の主題は好ましくは、製薬学的に許容可能な媒体に少なくともイベルメクチンとアゼライン酸とを含む製薬組成物、特に皮膚科学用組成物である。
【００２３】
本発明の主題はまた、皮膚疾患の予防及び／または治療のための医薬の製造のためのそのような組成物の使用である。
【００２４】
本発明及びそれから由来する利点は、以下の非制限的な実施態様の記載を読むことでより明白に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明によって使用されて良いアベルメクチンファミリーの化合物は、特にインベルメクチン、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、及びセラメクチンを含む。アベルメクチンファミリーの化合物は、好ましくはイベルメクチンである。
【００２６】
本発明に係る組成物では、アベルメクチンファミリーの化合物は、組成物の全重量に対して０．００１から１０重量％の間、好ましくは０．０１から５重量％の間の濃度で存在する。
【００２７】
本発明に係る組成物では、アゼライン酸並びにその塩及び／または誘導体は、組成物の全重量に対して０．０１から４０重量％の間、好ましくは１から２０重量％の間の濃度で存在する。
【００２８】
本明細書を通じて、他に特定されていなければ、濃度範囲が与えられている場合、それらは前記範囲の上限及び下限を含むものと解される。
【００２９】
有利には、本発明の化合物は、アベルメクチンファミリーの少なくとも一つの化合物とアゼライン酸とに加えて、治療の効力を増大することができる少なくとも一つの他の治療活性剤を含む。そのような活性剤の非制限的な例としては、抗生物質、抗菌剤（例えばメトロニダゾール）、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤、麻酔剤、鎮痛剤、抗アレルギー剤、レチノイド、フリーラジカル捕獲剤、止痒剤、角質溶解剤、抗脂漏剤、抗ヒスタミン剤、硫化物、及び免疫抑制剤または抗増殖製品、あるいはこれらの混合物が挙げられる。
【００３０】
本発明に係る組成物はまた、アベルメクチンファミリーの前記化合物とアゼライン酸と適合可能である皮膚科学分野で通常使用されるいずれかのアジュバントを含んでも良い。特にキレート剤、抗酸化剤、サンスクリーン剤、防腐剤、フィラー、電解質、湿潤剤、染料、一般的な無機または有機酸若しくは塩基、香料、香油、化粧品活性剤、保湿剤、ビタミン、必須脂肪酸、スフィンゴリピド、自己日焼け化合物、鎮静剤及び皮膚保護剤、浸透促進剤及びゲル化剤、またはこれらの混合物が挙げられる。これらのアジュバント及びその濃度は、本発明に係る混合物の有利な特性を損なわないようなものであるべきである。これらのアジュバントは、組成物の全重量に対して０から２０重量％、好ましくは１から１０重量％の割合で組成物中に存在して良い。
【００３１】
防腐剤の例としては、塩化ベンズアルコニウム、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ジアゾリジニルウレア、及びパラベン、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００３２】
湿潤剤としては、特にグリセロールとソルビトールが挙げられる。
【００３３】
キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその誘導体または塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、及び酒石酸、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００３４】
浸透促進剤としては、特にプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコールジぺラルゴネート、ラウリルグリコール、及びエトキシジグリコールが挙げられる。
【００３５】
本発明に係る組成物は、酒さの治療及び／または予防に有用である。
【実施例】
【００３６】
本発明の第一の実施態様によれば、組成物の使用は、皮膚疾患の治療及び／または予防のため、好ましくは酒さ、一般ざ瘡、及び／または脂漏性皮膚炎の治療及び／または予防のため、特に好ましくは酒さの治療のための医薬の製造のために企図される。
【００３７】
本発明はまた、アベルメクチンファミリーの化合物をアゼライン酸を有する組成物中で組み合わせた、皮膚疾患を予防及び／または治療するための製薬組成物、特に皮膚科学用組成物の調製のための、アベルメクチンファミリーの少なくとも一つの化合物の使用に関する。この使用では、前記組成物は上述の通りである。
【００３８】
本発明に係る組成物は、好ましくは局所適用用である。
【００３９】
本発明に係る組成物は、局所適用のために従来使用されているいずれかの生薬形態、特に水性ゲル、及び水性または水性−アルコール性溶液の形態で存在して良い製薬組成物、特に皮膚科学用組成物である。脂肪相または油性相の添加により、それはまたローション若しくは漿液タイプの分散物、水性相への脂肪相の分散（Ｏ／Ｗ）またはその逆（Ｗ／Ｏ）によって得られる乳液タイプの液体または半液体の稠度のエマルション、あるいはクリーム、ゲル、または軟膏タイプの柔らかい半固体若しくは固体の稠度の懸濁物またはエマルション、あるいは別法として複相エマルション（Ｗ／Ｏ／ＷまたはＯ／Ｗ／Ｏ）、ミクロエマルション、マイクロカプセル、微粒子、またはイオン性及び／または非イオン性タイプの粒子状分散物、またはワックス／水性相分散物の形態で存在しても良い。これらの組成物は、常法に従って調製される。
【００４０】
前記組成物がエマルション形態で存在する場合、エマルションの油性相の割合は、組成物の全重量に対して、例えば５から８０重量％、好ましくは５から５０重量％の範囲であって良い。エマルション形態の組成物で使用されるオイル、乳化剤、及び共乳化剤は、皮膚科学の分野で従来使用されるているものから選択される。乳化剤と共乳化剤は一般的に、組成物の全重量に対して０．３から３０重量％、好ましくは０．５から２０重量％の範囲の割合で組成物中に存在する。前記エマルションはまた、脂質ベシクルを含んでも良い。
【００４１】
本発明で使用して良い脂肪物質として、オイル、特に鉱物オイル（流動ワセリン）、植物起源のオイル（アボカドオイルまたはダイズオイル）、動物起源のオイル（ラノリン）、合成オイル（パーヒドロスクアレン）、シリコーンオイル（シクロメチコーン）、及びフルオロオイル（パーフルオロポリエーテル）を使用することができる。セチルアルコールのような脂肪アルコール、脂肪酸、ワックス、及びゴム、特にシリコーンゴムもまた脂肪物質として使用されて良い。
【００４２】
本発明で使用して良い乳化剤及び共乳化剤の例として、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−５０ステアレート、及びＰＥＧ−４０ステアレート；ポリオールの脂肪酸エステル、例えばグリセリルステアレート、ソルビタントリステアレート、及び例えばTween 20またはTween 60の商標名で入手可能なオキシエチレン化ソルビタンステアレート；並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００４３】
ゲル化剤の非制限的な例としては、ポリアクリルアミドファミリー、例えばSEPPIC社によりSimulgel(登録商標)600の名称で市販されているナトリウムアクリロイルジメチルタウレートコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０混合物、ポリアクリルアミド／Ｃ１３−１４イソパラフィン／ラウレス−７混合物、例えばSEPPIC社によりSepigel(登録商標)305の名称で市販されている製品、疎水性鎖に結合したアクリルポリマーのファミリー、例えばAculyn(登録商標)44の名称で市販されているＰＥＧ−１５０／デシル／ＳＭＤＩコポリマー（プロピレングリコール（３９％）と水（２６％）の混合物中で３５重量％での、成分として少なくとも、１５０または１８０モルのエチレンオキシドを含むポリエチレングリコール、デシルアルコール、及びメチレンビス（４−シクロヘキシルイソシアネートを含む重縮合物（ＳＭＤＩ））、並びに変性デンプンのファミリー、例えばStructure Solanace(登録商標)の名称で市販されている変性ジャガイモデンプン、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００４４】
好ましいゲル化剤は、ポリアクリルアミドファミリーから由来するもの、例えばSimulgel(登録商標)600、またはSepigel(登録商標)305、あるいはこれらの混合物である。
【００４５】
上述のゲル化剤は、０．１から１５％、好ましくは０．５から５％の範囲の濃度で使用されて良い。
【国際調査報告】
2008533112.tif 000002
2008533112.tif 000003
2008533112.tif 000004
2008533112.tif 000005
2008533112.tif 000006
2008533112.tif 000007