(57)【要約】患者において、血栓症を処置するためおよび二次虚血事象の可能性および／または重篤度を低減するために有用な、置換ベンゾオキサジン−４（３Ｈ）−オンを提供する。本出願は、従来よりも有効な血小板ＡＤＰレセプターインヒビターを提供する。本出願は、特に、心血管疾患の予防および／または処置に有用な抗血栓活性を有する血小板ＡＤＰレセプターインヒビターを提供し、特に血栓症に関連する心血管疾患の予防および／または処置に有用な抗血栓活性を有する血小板ＡＤＰレセプターインヒビターを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008514703.tif 000108
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａからなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ３ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ベンジル、アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−（Ｒ５ａ）２；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−（Ｒ５ａ）からなる群から選択されるメンバーであり；ここで各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、必要に応じ、窒素に結合している２つのＲ５ａ基が、該窒素原子と一緒にアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成し；
Ａｒは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、およびピリミジンからなる群から選択される芳香族環であり、その各々は、必要に応じて、１〜２個のＲ６置換基で置換され、
ここで各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（＝ＮＲ６ａ）−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２、および−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群から選択され、
ここで各下付き文字ｍは、独立して、１〜３の整数であり、各Ｒ６ａは、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択されるメンバーであり、各Ｒ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜4アルキル、およびＣ１〜４アルカノイルからなる群から選択されるメンバーであり、必要に応じ、窒素に結合している２つのＲ６ｂ基が、該窒素原子と一緒にアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成し；
Ｌは、結合および−ＮＨ−からなる群から選択される連結基であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2008514703.tif 000109
を有する請求項１に記載の化合物であって、ここで下付き文字ｎは、０〜２の整数である、化合物。
【請求項３】
式：
【化３】
2008514703.tif 000110
を有する請求項１に記載の化合物であって、ここで下付き文字ｎは、０〜２の整数である、化合物。
【請求項４】
式：
【化４】
2008514703.tif 000111
を有する請求項１に記載の化合物であって、ここで下付き文字ｎは、０〜２の整数である、化合物。
【請求項５】
式：
【化５】
2008514703.tif 000112
を有する請求項１に記載の化合物であって、ここで下付き文字ｎは、０〜２の整数である、化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物であって、ここでｎは、０または１であり；Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、またはハロ置換ベンジルであり；Ｒ２はＨであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａであり；Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨもしくは−ＣＯＮＨ２であり；Ｒ６は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群から選択され、ここで下付き文字ｍが、１または２であり、各Ｒ６ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群から選択され；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲンである、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここでＲ１はＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ６は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され；Ｒ７は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルである、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここでＲ１は、メチルであり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ７は、クロロであり、チエニル環の５位で結合しており；ｎは、０または１であり、そしてＲ６は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、化合物。
【請求項９】
式：
【化６】
2008514703.tif 000113
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって：
【化７−１】
2008514703.tif 000114
【化７−２】
2008514703.tif 000115
【化７−３】
2008514703.tif 000116
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１１】
薬学的に受容可能なキャリアと式：
【化８】
2008514703.tif 000117
を有する化合物とを含む薬学的組成物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａからなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ３ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ベンジル、アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−（Ｒ５ａ）２；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−（Ｒ５ａ）からなる群から選択されるメンバーであり；ここで各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、必要に応じ、窒素に結合している２つのＲ５ａ基が、該窒素原子と一緒に、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成し；
Ａｒは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、およびピリミジンからなる群から選択される芳香族環であり、その各々は、必要に応じて、１〜２個のＲ６置換基で置換されており、
ここで各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（＝ＮＲ６ａ）−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２、および−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群から選択され、
ここで各下付き文字ｍは、独立して、１〜３の整数であり、各Ｒ６ａは、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択されるメンバーであり、各Ｒ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群から選択され、必要に応じ、窒素に結合した２つのＲ６ｂ基が、該窒素原子と一緒に、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成し；
Ｌは、結合および−ＮＨ−からなる群から選択される連結基であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
組成物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
請求項１１に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が：
【化９】
2008514703.tif 000118
からなる群から選択される式を有し、ここで下付き文字ｎは、０〜２の整数である、薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の薬学的組成物であって、ここで下付き文字ｎは、０〜１であり；Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、もしくはハロ置換ベンジルであり；Ｒ２はＨであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａであり；Ｒ４は、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨもしくは−ＣＯＮＨ２であり；Ｒ６は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、および−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群から選択され、ここで下付き文字ｍは、１または２であり、各Ｒ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルカノイルからなる群から選択され；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、もしくはハロゲンである、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の薬学的組成物であって、ここでＲ１は、Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ６は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され；Ｒ７は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルである、薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の薬学的組成物であって、ここでＲ１はメチルであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ７はクロロであり、チエニル環の５位で結合しており；ｎは、０または１であり、Ｒ６は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１１に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が:
【化１０−１】
2008514703.tif 000119
【化１０−２】
2008514703.tif 000120
【化１０−３】
2008514703.tif 000121
からなる群から選択される、薬学的組成物。
【請求項１７】
被験体における血栓症を処置する方法であって、該方法は、
該処置を必要とする被験体に、治療有効量の、式：
【化１１】
2008514703.tif 000122
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程
を包含し、
ここで
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａからなる群から選択されるメンバーであり；ここでＲ３ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ベンジル、アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−（Ｒ５ａ）２；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−（Ｒ５ａ）からなる群から選択されるメンバーであり；ここで各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、必要に応じ、窒素に結合している２つのＲ５ａ基が、該窒素原子と一緒にアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成し；
Ａｒは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、およびピリミジンからなる群から選択される芳香族環であり、その各々は、必要に応じて、１〜２個のＲ６置換基で置換されており、
ここで各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（＝ＮＲ６ａ）−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２、および−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群から選択され、
ここで各下付き文字ｍは、独立して、１〜３の整数であり、各Ｒ６ａは、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択されるメンバーであり、各Ｒ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルカノイルからなる群から選択され、必要に応じ、窒素に結合している２つのＲ６ｂ基が、該窒素原子と一緒にアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成し；
Ｌは、結合および−ＮＨ−からなる群から選択される連結基であり；そして
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである
方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記化合物が、抗血小板化合物、抗凝固剤、線維素溶解剤、抗炎症化合物、コレステロール降下剤、血圧降下剤、およびセロトニンブロッカーからなる群から選択される第二の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記第二の治療剤が、ＧＰＩＩＢ−ＩＩＩａアンタゴニスト、アスピリン、ホスホジエステラーゼＩＩＩインヒビター、およびトロンボキサンＡ２レセプターアンタゴニストからなる群から選択される抗血小板化合物である、方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法であって、前記第二の治療剤が、トロンビンインヒビター、クマジン、ヘパリン、およびＬｏｖｅｎｏｘ（登録商標）からなる群から選択される抗凝固剤である、方法。
【請求項２１】
請求項１８に記載の方法であって、前記第二の治療剤が、非ステロイド抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、および関節リウマチ剤からなる群から選択される抗炎症化合物である、方法。
【請求項２２】
請求項１８に記載の方法であって、前記化合物が、経口投与される、方法。
【請求項２３】
請求項１７に記載の方法であって、前記化合物が：
【化１２】
2008514703.tif 000123
からなる群から選択される式を有し、ここで下付き文字ｎは、０〜２である、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、ここでｎは、０または１であり；Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、またはハロ置換ベンジルであり；Ｒ２はＨであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａであり；Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨもしくは−ＣＯＮＨ２であり；Ｒ６は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、および−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群から選択され、ここで下付き文字ｍは、１または２であり、各Ｒ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルカノイルからなる群から選択され；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲンである、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、ここでＲ１はＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ６は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され；Ｒ７は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルである、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、ここでＲ１はメチルであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ７はクロロであり、チエニル環の５位で結合しており；ｎは、０または１であり、Ｒ６は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、方法。
【請求項２７】
請求項１７に記載の方法であって、前記化合物が：
【化１３−１】
2008514703.tif 000124
【化１３−２】
2008514703.tif 000125
【化１３−３】
2008514703.tif 000126
からなる群から選択される、方法。
【請求項２８】
二次虚血性事象の発生を予防する方法であって、
一次虚血性事象に罹った患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと共に投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、前記一次虚血性事象および／または二次虚血性事象が、心筋梗塞、安定狭心症もしくは不安定狭心症、経皮的経管的冠動脈形成後の急性再閉塞、再狭窄、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、可逆性虚血性神経障害、および間欠性跛行からなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年９月２９日出願の米国仮特許出願第６０／６１４，５６４号の利益を請求しており、該仮特許出願は、その全体が、本明細書において参考として援用される。
【０００２】
（連邦政府が後援する研究開発の下でなされた発明の権利に関する記述）
該当なし。
【０００３】
（コンパクトディスクで提出される「配列表」、表またはコンピュータプログラム一覧付録への言及）
該当なし。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
血栓性合併症は、工業化された世界における主要な死因である。これらの合併症の例としては、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  ｐｕｒｐｕｒａ）が挙げられる。血栓性および再狭窄合併症もまた、侵襲的処置（例えば、血管形成、頚動脈内膜切除、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術後、代用血管手術後、ステント配置後、ならびに血管内デバイスおよび人工器官の挿入後）に続いて生ずる。血小板凝集塊が、これらの事象において重要な役割を果たすと一般的に考えられている。血小板は、通常、血管系内を自由に循環し、活性化され、凝集してアテローム性動脈硬化病巣の破裂または血管形成などの侵襲的処置に起因する血流の乱れにより血栓を形成し、血管閉塞を引き起こす。血小板活性化は、種々の因子、例えば、曝露された内皮下マトリックス分子（例えば、コラーゲン）、または凝固カスケード中で形成されるトロンビンにより開始され得る。
【０００５】
血小板活性化および凝集の重要な媒介物質が、ＡＤＰ（アデノシン５’−二リン酸）であり、このＡＤＰは、種々の因子（例えば、コラーゲンおよびトロンビン）による活性化の際に血管系内の血小板、ならびに損傷した血液細胞、内皮または組織から放出される。ＡＤＰによる活性化は、より多くの血小板のリクルートメントおよび既存の血小板凝集の安定化を引き起こす。血小板ＡＤＰレセプターを介する凝集は、ＡＤＰおよびその誘導体の一部により活性化され、そしてＡＴＰ（アデノシン５’−三リン酸）およびその誘導体の一部により拮抗される（非特許文献１）。したがって、血小板ＡＤＰレセプターは、プリンおよび／またはピリミジンヌクレオチドにより活性化されるＰ２レセプターのファミリーのメンバーである（非特許文献２）。
【０００６】
選択的アンタゴニストを使用した新しい薬理学データは、ＡＤＰ依存性血小板凝集が、少なくとも２つのＡＤＰレセプターの活性化を必要とすることを示唆している（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。一方のレセプターは、クローニングされたＰ２Ｙ１レセプターと同一であると思われ、ホスホリパーゼＣの活性化および細胞内カルシウムの可動化を媒介し、血小板の形状変化に必要とされる。凝集に重要なもう一方の血小板ＡＤＰレセプターは、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介する。このレセプター（Ｐ２Ｙ１２）の遺伝子もしくはｃＤＮＡの分子クローニングが、近年報告されている（非特許文献６）。このレセプターは、その薬理学的特性およびシグナル伝達特性に基づき、これまでＰ２ＹＡＤＰ（非特許文献７）、Ｐ２ＴＡＣ（非特許文献８）、またはＰ２Ｙｃｙｃ（非特許文献９）と呼ばれていた。
【０００７】
抗血栓活性を有し、直接的もしくは間接的に作用する、ＡＤＰ依存性血小板凝集の種々の合成インヒビターが報告されている。経口により活性な抗血栓性のチエノピリジン系チクロピジンおよびクロピドグレルは、ＡＤＰ誘発性血小板凝集、放射能標識されたＡＤＰレセプターアゴニスト２−メチルチオアデノシン５’−二リン酸の血小板への結合、および間接的に、おそらくは不安定で不可逆的に作用する代謝産物の形成による他のＡＤＰ依存性事象を阻害する（非特許文献１０）。内因性のアンタゴニストＡＴＰ（例えば、ＡＲ−Ｃ（以前はＦＲＬまたはＡＲＬ）６７０８５ＭＸおよびＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ）の一部のプリン誘導体は、ＡＤＰ依存性血小板凝集を阻害し、動物血栓症モデルにおいて有効な選択的血小板ＡＤＰレセプターアンタゴニストである（非特許文献１１；非特許文献１２）。新規のトリアゾロ[４，５−ｄ]ピリミジン化合物が、Ｐ２Ｔ−アンタゴニストとして開示された（特許文献１）。血小板ＡＤＰレセプターインヒビターとしての三環化合物もまた、特許文献２に開示された。ピペラジン誘導体は、特許文献３に開示されている。これらの抗血栓化合物の標的は、アデニリルシクラーゼもしくはＰ２Ｙ１２の阻害を媒介する血小板ＡＤＰレセプターであると思われる。
【特許文献１】国際公開第９９／０５１４４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／３６４２５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０９８８５６号パンフレット
【非特許文献１】Ｍｉｌｌｓ，Ｄ．Ｃ．Ｂ．、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．１９９６年、７６：８３５−８５６
【非特許文献２】Ｋｉｎｇ，Ｂ．Ｆ．，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ−Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ａ．＆  Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９８年、１９：５０６−５１４
【非特許文献３】Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９８年、１９：３９１−３９４
【非特許文献４】Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．＆  Ｄａｎｉｅｌ，Ｊ．Ｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９８年、３３６：５１３−５２３
【非特許文献５】Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．１９９９年、８１：１１１−１１７
【非特許文献６】Ｈｏｌｌｏｐｅｔｅｒ，Ｇ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、４０９：２０２−２０７
【非特許文献７】Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ら、ＴＩＰＳ、１９９７年、１８：７９−８２
【非特許文献８】Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９８年、１９：３９１−３９４
【非特許文献９】Ｈｅｃｈｌｅｒ，Ｂ．ら、Ｂｌｏｏｄ、１９９８年、９２，１５２−１５９
【非特許文献１０】Ｑｕｉｎｎ，Ｍ．Ｊ．＆  Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｄ．Ｊ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９９年、１００：１６６７−１６６７
【非特許文献１１】Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９５年、１６，１７９
【非特許文献１２】Ｉｎｇａｌｌ，Ａ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、４２，２１３−２３０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの化合物にもかかわらず、より有効な血小板ＡＤＰレセプターインヒビターの必要性が存在する。特に、心血管疾患、特に血栓症に関連する心血管疾患の予防および／または処置に有用な抗血栓活性を有する血小板ＡＤＰレセプターインヒビターの必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の概要）
本発明は、式：
【００１０】
【化１４】
2008514703.tif 000002
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、ベンジル、および置換ベンジルから選択されるメンバーを示し；Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択されるメンバーを示し；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａから選択されるメンバーを示し、ここでＲ３ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジＣ１〜６アルキルアミノから選択されるメンバーであり；Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択されるメンバーを示し；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ベンジル、アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ−（Ｒ５ａ）２；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−（Ｒ５ａ）から選択されるメンバーを示し；ここで各Ｒ５ａは、独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択されるメンバーであり、必要に応じ、窒素に結合している２つのＲ５ａ基は、この窒素原子と一緒に、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成する。
【００１１】
記号Ａｒは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、およびピリミジンから選択される芳香族環を示し、その各々は、必要に応じて、１〜２個のＲ６置換基で置換され、ここで各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（＝ＮＲ６ａ）−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２、および−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２から選択され、ここで各下付き文字ｍは、独立して、１〜３の整数であり、各Ｒ６ａは、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから選択されるメンバーであり、各Ｒ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルカノイルから選択されるメンバーであり、必要に応じ、窒素に結合している２つのＲ６ｂ基は、この窒素原子と一緒に、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成する。
【００１２】
文字Ｌは、結合または−ＮＨ−である連結基を示す。
【００１３】
記号Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択されるメンバーを示す。
【００１４】
本明細書中で提供される化合物に加えて、本発明はさらに、それらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに血栓症の処置および二次虚血事象の発生の予防における化合物の使用方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
（定義）
用語「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、特記のない限り、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味し、示された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜８は、１個〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、炭素ラジカルに直接結合する１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基をいう。同様に、用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基をいう。そのような不飽和アルキル基の例としては、これらに限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有し、完全に飽和しているかまたは環の頂点と頂点との間に二重結合を１つのみ有する炭化水素環をいう。「シクロアルキル」がＣ３〜５シクロアルキル−アルキルの場合のように「アルキル」と組み合せて使用される場合、シクロアルキル部分が３〜５個の炭素原子を有することを意味しているが、アルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン部分（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である。
【００１６】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子により分子の残部に結合したアルキル基をいう。簡潔にするために、用語Ｃ１〜６アルキルアミノは、直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基、またはそれらの組み合わせ（例えば、メチル、エチル、２−メチルプロピル、シクロブチル、およびシクロプロピルメチル）を含むことが意図される。
【００１７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それぞれ単独で、または別の置換基の一部として、特記のない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことが意図される。
【００１８】
用語「アリール」は、特記のない限り、ポリ不飽和の、典型的には、相互に縮合するかまたは共有結合する単環もしくは複合環（３つの環まで）であり得る芳香族炭化水素基を意味する。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどがある。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）であり、窒素原子および硫黄原子が必要に応じて酸化され、この（これらの）窒素原子が必要に応じて四級化されるものをいう。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じて分子の残部に結合し得る。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、下記の受容可能な置換基の群から選択される。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
【００２０】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書中に記載される化合物に見られる個々の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基により調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が、相対的に酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩を、そのような化合物の中性型を原液かまたは適切な不活性溶媒中の十分量の所望の塩基と接触させることにより得られる。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アンモニウム塩、亜鉛塩もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩を、そのような化合物の中性型を原液かまたは適切な不活性溶媒中の十分量の所望の酸と接触させることにより得られる。薬学的に受容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸一水素塩、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来する酸付加塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような相対的に非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照）。本発明のある種の特定の化合物は、それらの化合物を塩基付加塩かまたは酸付加塩に転換させる塩基性官能基および酸性官能基の両方を含む。
【００２１】
これらの化合物の中性型を、その塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生し得る。この化合物の親型は、特定の物性（例えば、極性溶媒における溶解度）についてその種々の塩形態と異なるが、その他の点では、これらの塩は、本発明の目的の化合物の親型と同等である。
【００２２】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、インビボ環境において化学的または生化学的方法により本発明の化合物に転換し得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチ貯蔵所（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）中に置かれる場合、本発明の化合物にゆっくりと転換し得る。
【００２３】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、多様な結晶形態または非結晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が、本発明により企図される使用に対して等価であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００２４】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（キラル中心）または二重結合を有し；ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、幾何異性体、および個々の異性体（例えば、分離した鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００２５】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上において非天然比の原子同位元素を含み得る。例えば、これらの化合物は、放射性同位元素（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、リン−３２（３２Ｐ）または炭素−１４（１４Ｃ）で放射能標識され得る。本発明の化合物の全ての同位元素変種（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）が、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００２６】
（一般）
（実施形態の説明）
（化合物）
上記を考慮して、本発明は、１つの局面において、式：
【００２７】
【化１５】
2008514703.tif 000003
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、ベンジル、および置換ベンジルから選択されるメンバーを示し；Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択されるメンバーを示し；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａから選択されるメンバーを示し、ここでＲ３ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジＣ１〜６アルキルアミノから選択されるメンバーであり；Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択されるメンバーを示し；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ベンジル、アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ−（Ｒ５ａ）２；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−（Ｒ５ａ）から選択されるメンバーを示し；ここで各Ｒ５ａは、独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択されるメンバーであり、必要に応じ、窒素に結合している２つのＲ５ａ基は、この窒素原子と一緒に、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成する。
【００２８】
記号Ａｒは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、およびピリミジンから選択される芳香族環を示し、その各々は、必要に応じて、１〜２個のＲ６置換基で置換され、ここで各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（＝ＮＲ６ａ）−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２、および−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２から選択され、ここで各下付き文字ｍは、独立して、１〜３の整数であり、各Ｒ６ａは、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから選択されるメンバーであり、各Ｒ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルカノイルから選択されるメンバーであり、必要に応じ、窒素に結合している２つのＲ６ｂ基は、この窒素原子と一緒に、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成する。
【００２９】
文字Ｌは、結合または−ＮＨ−である連結基を示す。
【００３０】
記号Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択されるメンバーを示す。
【００３１】
実施形態の特定の群が好ましい。
【００３２】
好ましい実施形態の１つの群において、本発明の化合物は、式：
【００３３】
【化１６】
2008514703.tif 000004
によって示され、ここで下付き文字ｎは、０〜２の整数である。残りのＲ基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７）は、一般式Ｉを参照して、上記に提供される意味を有する。さらに好ましくは、ｎが、０または１であり；Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、またはハロ置換ベンジルであり；Ｒ２が、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａであり；Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ５が、Ｈ、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨもしくは−ＣＯＮＨ２であり；Ｒ６が、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群から選択され、ここで下付き文字ｍは、１または２であり、各Ｒ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群から選択され；Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲンである実施形態である。さらに一層好ましくは、Ｒ１がＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５が、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ６が、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され；そしてＲ７が、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルである実施形態である。さらに一層好ましくは、Ｒ１が、メチルであり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ７が、クロロであり、チエニル環の５位で結合しており；ｎは、０または１であり、そしてＲ６が、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される実施形態である。
【００３４】
好ましい実施形態の別の群において、本発明の化合物は、式：
【００３５】
【化１７】
2008514703.tif 000005
によって示され、ここで下付き文字ｎは、０〜２の整数である。残りのＲ基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７）は、一般式Ｉを参照して、上記に提供される意味を有する。
【００３６】
好ましい実施形態のさらに別の群において、本発明の化合物は、式：
【００３７】
【化１８】
2008514703.tif 000006
によって示され、ここで下付き文字ｎは、０〜２の整数である。残りのＲ基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７）は、一般式Ｉを参照して、上記に提供される意味を有する。
【００３８】
好ましい実施形態のさらに別の群において、本発明の化合物は、式：
【００３９】
【化１９】
2008514703.tif 000007
によって示され、ここで下付き文字ｎは、０〜２の整数である。残りのＲ基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７）は、一般式Ｉを参照して、上記に提供される意味を有する。
【００４０】
好ましい実施形態の別の群において、本発明の化合物は、式：
【００４１】
【化２０】
2008514703.tif 000008
によって示され、ここで下付き文字ｎは、０〜２の整数である。残りのＲ基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７）は、一般式Ｉを参照して、上記に提供される意味を有する。一部の好ましい化合物において、Ｒ６はフルオロである。
【００４２】
本発明の一部の特に好ましい化合物は、式：
【００４３】
【化２１】
2008514703.tif 000009
を有する化合物である。
【００４４】
本発明のさらに他の好ましい化合物は、式：
【００４５】
【化２２】
2008514703.tif 000010
によって示される化合物である。
【００４６】
本発明のさらに他の好ましい化合物は、式：
【００４７】
【化２３】
2008514703.tif 000011
によって示される化合物である。
【００４８】
当業者の慣例と一致して、非標示の結合（例えば、非標示の末端を有する結合）は、メチル（ＣＨ３）基を示すことが意図される。
【００４９】
（一般合成スキーム）
【００５０】
【化２４】
2008514703.tif 000012
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質および試薬は、一般的に、供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から市販されているか、参考文献（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ‘ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０）に提示される手順に従う当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得る一部の方法を単に例示しているだけであり、これらの合成反応スキームに対する種々の改変が成され得、そのような改変がこの出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【００５１】
必要であれば、合成反応スキームの出発物質および中間体を、これらに限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技術を使用して、分離し、精製し得る。そのような物質を、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して分類し得る。
【００５２】
特に他に示さない限り、本明細書中で記載される反応は、好ましくは、大気圧における約−７８℃〜約１５０℃の範囲、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の範囲、最も好ましくかつ好都合には、室温（もしくは周囲温度）程度（例えば、約２０℃）の反応温度にて、不活性雰囲気下で実施される。
【００５３】
スキームＡは、式Ｉの化合物を調製する方法を記載しており、ここでＲ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６は、上記で記載するとおりであり得、Ａｒは、置換アリールおよびヘテロアリールであり、Ｒ７はクロロである。
【００５４】
【化２５】
2008514703.tif 000013
式Ｉの化合物を、４，５−ジフルオロサリチル酸と無水酢酸とを反応させ、続いて塩化オキサリルを用いて酸塩化物を形成することにより調製し得、この酸塩化物を種々のニトロアリール化合物との反応によってアミドに転換した。塩基性条件下での脱アセチル化により、サリチルアミド３を得る。この中間体サリチルアミド３を、パラホルムアルデヒドを用いてベンゾオキサジノン化合物４に環化した。この７−フルオロ基を、１００℃〜１２０℃にてジメチルスルホキシド中で種々のアミンまたはアニリンで置換して、中間体５を供給し得る。化合物５のニトロ基を、当業者に公知の手順により還元して、遊離アミノ基を生成し得る。例えば、還元の方法を、適切な溶媒（典型的にはアルコール）中で適切な触媒（例えば、１０％炭素担持パラジウム）を用いた水素化により実施し得る。スルホニル尿素連結の形成を、還元された生成物アミン６を予め混合されたジクロロメタン中の５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドと、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと、テトラメチルグアニジンとの溶液で室温にて処理することにより達成して、スルホニル尿素７を供給し得、あるいはアミン６を還流トルエン中の５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミドのカルバミン酸エチルで処理することにより、スルホニル尿素７を供給し得る。
【００５５】
スキームＢは、式Ｉの化合物の調製を例示しており、ここでＬは−ＮＨ−であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６は、上記のとおりであり得、Ａｒは、置換アリールおよびヘテロアリールであり、そしてＲ７はクロロである。
【００５６】
【化２６】
2008514703.tif 000014
Ａｒ基が変化した式Ｉの化合物を、まず５つの工程（スキームＢ）で共通の中間体６を合成することにより調製し得る。スキームＡからの酸塩化物を、ｐ−メトキシベンジルアミンで処理し、続いてパラホルムアルデヒドを用いて環化することにより、ベンゾオキサジノン環系を供給し得る。ジフルオロ中間体４を、種々のアミンまたはアニリン、具体的には、メチルアミンで処理して７−フルオロ基を置換することにより、中間体５を供給し得る。次いで、ｐ−メトキシベンジル官能基を水素化分解して、共通の中間体６を供給し得る。種々のハロ置換芳香族ニトロ化合物を、方法Ａである炭酸セシウムなどの塩基の存在下におけるアルキル化の条件を使用して６と結合し、続いて接触水素化または二塩化スズ（ＩＩ）二水和物を使用してニトロ基を還元することにより、７を供給し得る。また、種々のハロ置換アリールアミンを、方法Ｂである銅を触媒とするカップリング条件を使用して６に結合することにより、７を供給し得る。スルホニル尿素連結の形成を、生成物アミン７を還流トルエン中の５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミドのカルバミン酸エチルで処理することにより達成して、スルホニル尿素８を供給し得、あるいは、室温にてジクロロメタン中の５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル、およびテトラメチルグアニジンで処理することにより達成して、スルホニル尿素８を供給し得る。下記に詳細に提供される実施例は、提供された一般方法により調製された化合物を例示する。
【００５７】
スキームＣは、式Ｉの化合物の調製を例示しており、ここでＬは結合であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６は、上記のとおりであり得、Ａｒは、置換アリールおよびヘテロアリールであり、そしてＲ７はクロロである。
【００５８】
【化２７】
2008514703.tif 000015
アシルスルホンアミドがリンカーである式Ｉの化合物を、２の酸塩化物を適切に置換された４−アミノ安息香酸メチルで処理することにより調製して、アミド中間体を供給し得る。塩基性条件下における脱アセチル化により、サリチルアミド３を供給する。この中間体サリチルアミド３を、パラホルムアルデヒドを用いてベンゾオキサジノン化合物４に環化した。７−フルオロ基を、１００℃〜１２０℃にてジメチルスルホキシド中で種々のアミンまたはアニリンで置換して、中間体５を供給し得る。化合物５のエステルを、適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、ジオキサン／水もしくはＴＨＦ／水）中で水酸化リチウムで処理することによりカルボン酸に転換し得る。カルボン酸のアシルスルホンアミド７への転換を、ジクロロメタンかまたはＤＭＦを溶媒として、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび適切に置換されたスルホンアミドで処理することにより達成する。
【００５９】
（組成物）
本発明の別の局面において、単独のまたは組み合せた式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅの化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと混合される薬学的組成物を提供する。
【００６０】
本発明の薬学的組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。血栓障害の特殊療法において、本発明の化合物または薬学的組成物はまた、例えば、経口投与用に錠剤、カプセル剤もしくはエリキシル剤、坐薬、注射可能投与用に無菌液剤もしくは懸濁剤などの形態であり得、または造形品に組み込まれ得る。
【００６１】
錠剤、カプセル剤などへ組み込み得る典型的なアジュバントとしては、これらに限定されないが、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチン）、および賦形剤（例えば、ミクロクリスタル微結晶性セルロース）、崩壊剤（コーンスターチもしくはアルギン酸など）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、甘味剤（例えば、スクロースもしくはラクトース）、または矯味矯臭剤が挙げられる。投薬形態がカプセル剤である場合、上記物質に加えて、液体キャリア（例えば、水、塩水もしくは脂肪油）も含み得る。様々な種類の他の物質を、被覆剤または投薬単位の物理的形態の改変剤として使用し得る。注射用の無菌組成物を、従来の薬事行為に従って調合し得る。例えば、油などのビヒクルまたはオレイン酸エチルのような合成脂肪ビヒクル中の、あるいはリポソームへの活性化合物の溶解もしくは懸濁が望ましい。緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などを、受容可能な薬事行為に従って組み込み得る。
【００６２】
さらに、治療的投与用に使用される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物または本発明の化合物を含む薬学的組成物の投薬調合物は、無菌でなければならない。無菌性は、０．２ミクロン膜などの無菌膜に通す濾過により、または他の従来方法により、容易に達成し得る。調合物を、典型的には固形形態で、好ましくは、凍結乾燥した形態で貯蔵する。投与の好ましい経路は経口であるが、本発明の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物または薬学的組成物の投薬調合物を、注射による投与、静脈内（ボーラスおよび／または点滴）、皮下、筋肉内、結腸内、直腸内、経鼻的、経皮的、または腹腔内にも投与し得る。これらに限定されないが、坐剤、植え込み剤もしくは小型シリンダー、エアゾール、経口投薬調合物、および局所用調合物（例えば、軟膏、滴剤および皮膚貼付剤）を含む種々の投薬形態もまた、使用し得る。本発明の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物および薬学的組成物を、生分解性ポリマーまたは合成シリコーン（例えば、ＳＩＬＡＳＴＩＣ、シリコーンゴムもしくは他の市販のポリマー）などの不活性物質を使用し得るインプラントなどの造形品にも組み込み得る。また、本発明の化合物および薬学的組成物を、リポソーム送達系の形態（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多層ベシクル）でも提供し得る。リポソームを、種々の脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から、当業者に周知の方法を使用して形成し得る。
【００６３】
（処置／投与の方法）
さらに別の局面において、本発明は、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物を、単独で、または上記のような本発明の薬学的組成物の一部として、哺乳動物に投与することにより、哺乳動物において血栓症を予防または処置するための方法を提供する。本発明の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物および式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物を含む本発明の薬学的組成物は、単独でまたは複合的処置レジメンの一部として、心血管疾患、特に血栓症に関連する心血管疾患の予防または処置のための使用に適している。例えば、本発明の化合物または薬学的組成物は、任意の血栓症、特に血小板依存性の血栓の徴候（これらに限定されないが、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、侵襲的処置（例えば、血管形成、頚動脈内膜切除、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術後、代用血管手術後、ステント配置後、ならびに血管内デバイスおよび人工器官の挿入後）に続く血栓性および再狭窄合併症を含む）に対する薬物もしくは治療剤として使用し得る。
【００６４】
また、本発明の化合物および薬学的組成物を、哺乳動物の血栓症の予防もしくは処置において、他の治療剤または診断剤と組み合せて複合的な処置レジメンの一部としても使用し得る。特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物または薬学的組成物を、これらの状態に対して典型的に処方される他の化合物（例えば、抗血液凝固剤、血栓溶解剤、または血小板凝集インヒビター、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンまたはワルファリンを含む他の抗血栓剤）と共に、一般的に容認されている医療行為に従って、同時投与し得る。本発明の化合物と共に投与し得るさらなる他の物質としては、抗血小板化合物、繊維素溶解剤（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃｓ）、抗炎症化合物、コレステロール降下剤、血圧降下剤、およびセロトニン遮断剤が挙げられる。適切な抗血小板化合物としては、ＧＰＩＩＢ−ＩＩＩａアンタゴニスト、アスピリン、ホスホジエステラーゼＩＩＩインヒビターおよびトロンボキサンＡ２レセプターアンタゴニストが挙げられる。適切な抗凝血薬としては、トロンビンインヒビター、クマジン（ワルファリン）、ヘパリン、およびＬｏｖｅｎｏｘ（登録商標）が挙げられる。適切な抗炎症化合物としては、非ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、および関節リウマチ剤が挙げられる。本発明の化合物とこれらの物質の同時投与はまた、血栓溶解剤の適用用量を低減させ得、したがって、出血性の副作用の可能性を最小限にし得る。本発明の化合物および薬学的組成物はまた、相乗的な様式で作用して、血栓崩壊療法の成功に続く再閉塞を予防し得、かつ／または再灌流までの時間を減少し得る。
【００６５】
関連方法において、本発明の化合物は、二次虚血事象の予防に有用である。これらの方法において、本発明の化合物またはそれらの薬学的組成物を、起こり得る二次事象の発生を予防または低減するのに十分な量で、一次虚血事象に罹った患者に投与する。一般的に、一次虚血事象および／または二次虚血事象は、心筋梗塞、安定狭心症もしくは不安定狭心症、経皮経管冠動脈形成術後の急性再閉塞、再狭窄、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、可逆性虚血性神経障害および間欠性跛行から選択される。
【００６６】
本発明の化合物および薬学的組成物を、インビボ、通例は、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウス）において、またはインビトロにおいて利用し得る。上記に規定されるような、本発明の化合物または薬学的組成物の生物学的特性を、当該技術分野において周知である方法により（例えば、抗血栓効力、および鬱血および血液学的パラメータに対する効果を評価するためのインビボ研究によって）容易に特徴付け得る。
【００６７】
本発明の化合物または薬学的組成物を使用した処置を必要とする被験体（典型的には哺乳動物）に、最適な効力を提供する投薬量を投与し得る。用量および投与方法は、被験体により変化し、処置されている哺乳動物の種類、その性別、体重、飲食物（飼料）、併用薬、全般的な臨床状態、使用される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの特定の化合物、その化合物または薬学的組成物が使用される具体的な用途、および医学分野の当業者が認識する他の要因などの要因に依存する。
【００６８】
治療的に有効な投薬量を、インビトロかまたはインビボの方法により決定し得る。本発明の各特定の化合物または薬学的組成物について、必要とされる最適な投薬量を決定するために、個別の決定が成され得る。治療的に有効な投薬量の範囲は、投与経路、治療目標、および患者の状態により影響される。皮下針による注射に関しては、投薬量が体液に送達されると想定し得る。他の投与経路に関しては、吸収効力を、薬理学で周知の方法により、各化合物について個別に決定しなければならない。したがって、治療専門家は、最適な治療効果を得るために必要に応じて投薬量を調整（ｔｉｔｅｒ）し、投与経路を修正する必要があり得る。
【００６９】
有効な投薬レベル、すなわち所望の結果（すなわち、血小板ＡＤＰレセプターの阻害）を達成するために必要な投薬量レベルの決定は、当業者により容易に決定される。典型的に、本発明の化合物または薬学的組成物の適用を低い投薬量レベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量レベルを上昇させる。本発明の化合物および組成物を、１日１回の用量もしくは１日数回に分割した用量のレジメンにおいて、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇの投薬量の範囲内の有効量で経口投与し得る。薬学的に受容可能なキャリアが本発明の薬学的組成物中に使用される場合、典型的に、約５ｍｇ〜５００ｍｇの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物を、容認される薬事行為に必要とされるような薬学的に受容可能なキャリア（これらに限定されないが、生理的に受容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、染料、矯味矯臭剤などを含む）と混合する。これらの組成物中の活性成分の量は、示された範囲で適切な投薬量が得られるような量である。
【００７０】
以下の調製および実施例は、当業者が本発明をさらに明瞭に理解し、実施し得るように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単に、発明の実例および典型を示すものであるとみなすべきである。
【実施例】
【００７１】
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質および試薬は、一般的に、供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から市販されているか、参考文献（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ‘ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０）に提示される手順に従う当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得る一部の方法を単に例示しているだけであり、これらの合成反応スキームに対する種々の改変が成され得、そのような改変がこの出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【００７２】
必要であれば、合成反応スキームの出発物質および中間体を、これらに限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技術を使用して、分離し、精製し得る。そのような物質を、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して分類し得る。
【００７３】
特に他に示さない限り、本明細書中で記載される反応は、好ましくは、大気圧における約−７８℃〜約１５０℃の範囲、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の範囲、最も好ましくかつ好都合には、室温（もしくは周囲温度）程度（例えば、約２０℃）の反応温度にて、不活性雰囲気下で実施される。
【００７４】
（実施例１）
（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド）
【００７５】
【化２８】
2008514703.tif 000016
ピリジン（２ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸の（１ｇ、６ｍｍｏｌ、Ｋａｚｕｔｏ  Ｕｍｅｚｖによる米国特許第６，１６６，２４６号の方法により調製）の溶液に、無水酢酸（０．８ｍＬ、７ｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて２時間攪拌した。これに１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルをエバポレートし、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、塩化オキサリル（１ｍＬ）および数滴のジメチルホルムアミドを加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を除去し、酸塩化物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再度溶解させ、続いて、ｐ−ニトロアニリン（０．８８０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと加えた。２時間後、この反応混合物はＨＰＬＣによる新たなピークおよび出発物質の完全な消失を示した。ジクロロメタンを除去し、残留物をメタノールに溶解させ、これに１０％ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。このメタノールを除去し、残留物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、エバポレートして、白色固体として１．５ｇ（８５％）のＮ−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミドを得た。
【００７６】
【数１】
2008514703.tif 000017
（実施例２）
（６，７−ジフルオロ−３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【００７７】
【化２９】
2008514703.tif 000018
トルエン（５ｍｌ）中の４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、パラホルムアルデヒド（０．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、１２０℃に３時間加熱し、水分を共沸除去した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．１１ｍｇ（８１％）の６，７−ジフルオロ−３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オンを得た。
【００７８】
【数２】
2008514703.tif 000019
（実施例３）
（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【００７９】
【化３０】
2008514703.tif 000020
ジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）中の６，７−ジフルオロ−３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、メチルアミン（０．３ｍｌ、テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）を加え、この反応物を１４０℃にて１時間加熱した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．４２ｍｇ（８１％）の６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オンを得た。
【００８０】
【数３】
2008514703.tif 000021
（実施例４）
（３−（４−アミノフェニル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【００８１】
【化３１】
2008514703.tif 000022
Ａｒ下で、エタノール（６ｍＬ）中の６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（０．１０８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌＰｄ）を加えた。この混合物を、１ａｔｍのＨ２下で一晩、水素化し、セライトに通して濾過し、濃縮して、０．０９６ｇ（９８％）の３−（４−アミノフェニル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オンを得た。
【００８２】
【数４】
2008514703.tif 000023
（実施例５）
（１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素）
【００８３】
【化３２】
2008514703.tif 000024
乾燥１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の３−（４−アミノフェニル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（実施例４）（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−カルバミン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物を、１１０℃にて２時間加熱した。冷却後、この反応物を真空中で濃縮し、粗残留物をＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、８６ｍｇ（３７％）の純粋な１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。
【００８４】
【数５】
2008514703.tif 000025
（実施例６）
（４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ベンズアミド）
【００８５】
【化３３】
2008514703.tif 000026
（実施例７）
（６，７−ジフルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【００８６】
【化３４】
2008514703.tif 000027
（実施例８）
（６−フルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【００８７】
【化３５】
2008514703.tif 000028
（実施例９）
（３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）２，３−ジヒドロ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【００８８】
【化３６】
2008514703.tif 000029
（実施例１０）
（１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）尿素）
【００８９】
【化３７】
2008514703.tif 000030
実施例１に記載されるアミドカップリング手順に類似した手順を、２−（クロロカルボニル）−４，５−ジフルオロフェニル酢酸（実施例１）および３−メチル−４−ニトロベンゼンアミンを用いて実施した。環化を、実施例２に記載されるようにパラホルムアルデヒドを使用して実施した。実施例３に記載される手順と類似したフッ素のメチルアミン置換を実施した。ニトロ基の還元を、実施例４に記載される手順を使用して実施した。スルホニル尿素を形成するためのカップリングを、実施例５に記載される方法を使用して達成して、１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）尿素を得た。
【００９０】
【数６】
2008514703.tif 000031
（実施例１１）
（４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ベンズアミド）
【００９１】
【化３８】
2008514703.tif 000032
（実施例１２）
（６，７−ジフルオロ−３−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【００９２】
【化３９】
2008514703.tif 000033
（実施例１３）
（６−フルオロ−３−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【００９３】
【化４０】
2008514703.tif 000034
（実施例１４）
（３−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）２，３−ジヒドロ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【００９４】
【化４１】
2008514703.tif 000035
（実施例１５）
（１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−３−メトキシフェニル）尿素）
【００９５】
【化４２】
2008514703.tif 000036
実施例１に記載されるアミドカップリング手順と類似した手順を、２−（クロロカルボニル）−４，５−ジフルオロフェニル酢酸（実施例１）および２−メトキシ−４−ニトロベンゼンアミンを用いて実施した。環化を、実施例２に記載されるようにパラホルムアルデヒドを使用して実施した。実施例３に記載される手順と類似したフッ素のメチルアミン置換を実施した。ニトロ基の還元を、実施例４に記載される手順を使用して実施した。スルホニル尿素を形成するためのカップリングを、実施例５に記載される方法を使用して達成して、１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−３−メトキシフェニル）尿素を得た。
【００９６】
【数７】
2008514703.tif 000037
（実施例１６）
（Ｎ−（２−（２−エトキシエトキシ）−４−ニトロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド）
【００９７】
【化４３】
2008514703.tif 000038
（実施例１７）
（３−（２−エトキシエトキシ）−４−ニトロフェニル）−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【００９８】
【化４４】
2008514703.tif 000039
（実施例１８）
（６−フルオロ−３−（２−エトキシエトキシ−４−ニトロフェニル）−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【００９９】
【化４５】
2008514703.tif 000040
（実施例１９）
（３−（４−アミノ−２−エトキシエトキシフェニル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）２，３−ジヒドロ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【０１００】
【化４６】
2008514703.tif 000041
（実施例２０）
（１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（３−（２−エトキシエトキシ）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素）
【０１０１】
【化４７】
2008514703.tif 000042
実施例１に記載されるアミドカップリング手順と類似した手順を、２−（クロロカルボニル）−４，５−ジフルオロフェニル酢酸（実施例１）および２−（２−エトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼンアミンを用いて実施した。環化を、実施例２に記載されるようにパラホルムアルデヒドを使用して実施した。実施例３に記載される手順と類似したフッ素のメチルアミン置換を実施した。ニトロ基の還元を、実施例４に記載される手順を使用して実施した。スルホニル尿素を形成するためのカップリングを、実施例５に記載される方法を使用して達成して、１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（３−（２−エトキシエトキシ）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。
【０１０２】
【数８】
2008514703.tif 000043
【０１０３】
【化４８】
2008514703.tif 000044
【０１０４】
【化４９】
2008514703.tif 000045
（実施例２５）
（１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素）
【０１０５】
【化５０】
2008514703.tif 000046
実施例１に記載されるアミドカップリング手順と類似した手順を、２−（クロロカルボニル）−４，５−ジフルオロフェニル酢酸（実施例１）および２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−ニトロベンゼンアミンを用いて実施した。環化を、実施例２に記載されるようにパラホルムアルデヒドを使用して実施した。実施例３に記載される手順と類似したフッ素のメチルアミン置換を実施した。ニトロ基の還元を、実施例４に記載される手順を使用して実施した。スルホニル尿素を形成するためのカップリングを、実施例５に記載される方法を使用して達成して、１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。
【０１０６】
【数９】
2008514703.tif 000047
（実施例２６）
（（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−２，６−ジメチルフェニル）尿素）
【０１０７】
【化５１】
2008514703.tif 000048
実施例１に記載されるアミドカップリング手順と類似した手順を、２−（クロロカルボニル）−４，５−ジフルオロフェニル酢酸（実施例１）および３，５−ジメチル−４−ニトロベンゼンアミンを用いて実施した。環化を、実施例２に記載されるようにパラホルムアルデヒドを使用して実施した。実施例３に記載される手順と類似したフッ素のメチルアミン置換を実施した。ニトロ基の還元を、実施例４に記載される手順を使用して実施した。スルホニル尿素を形成するためのカップリングを、実施例３４に記載されるＤＳＣ方法を使用して達成して、１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−２，６−ジメチルフェニル）尿素を得た。
【０１０８】
【数１０】
2008514703.tif 000049
（実施例２７）
（１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）尿素）
【０１０９】
【化５２】
2008514703.tif 000050
実施例１に記載されるアミドカップリング手順と類似した手順を、２−（クロロカルボニル）−４，５−ジフルオロフェニル酢酸（実施例１）および３−メトキシ−４−ニトロベンゼンアミンを用いて実施した。環化を、実施例２に記載されるようにパラホルムアルデヒドを使用して実施した。実施例３に記載される手順と類似したフッ素のメチルアミン置換を実施した。ニトロ基の還元を、実施例４に記載される手順を使用して実施した。スルホニル尿素を形成するためのカップリングを、実施例３４に記載される方法を使用して達成して、１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）尿素を得た。
【０１１０】
【数１１】
2008514703.tif 000051
（実施例２８）
（１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）尿素）
【０１１１】
【化５３】
2008514703.tif 000052
実施例１に記載されるアミドカップリング手順と類似した手順を、２−（クロロカルボニル）−４，５−ジフルオロフェニル酢酸（実施例１）および３−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼンアミンを用いて実施した。環化を、実施例２に記載されるようにパラホルムアルデヒドを使用して実施した。実施例３に記載される手順と類似したフッ素のメチルアミン置換を実施した。ニトロ基の還元を、実施例４に記載される手順を使用して実施した。スルホニル尿素を形成するためのカップリングを、実施例３４に記載されるＤＳＣ方法を使用して達成して、１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）尿素を得た。
【０１１２】
【数１２】
2008514703.tif 000053
（実施例２９）
（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド）
【０１１３】
【化５４】
2008514703.tif 000054
ピリジン（２ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、６ｍｍｏｌ、ＵＳ００６１６６６２４６）溶液に、無水酢酸（０．８ｍＬ、７ｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温にて２時間攪拌した。これに１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、アセテート中間体を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルをエバポレートし、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化オキサリル（１ｍＬ）および数滴のジメチルホルムアミドを加え、１時間攪拌した。溶媒を除去し、酸塩化物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再度溶解させ、ｐ−メトキシベンジルアミン（０．８５５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと加えた。２時間後、この反応混合物はＨＰＬＣによる新たなピークおよび出発物質の完全な消失を示した。ジクロロメタンを除去し、残留物をメタノールに溶解させ、これに１０％ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。このメタノールを除去し、残留物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、エバポレートして、白色固体として１．５ｇ（８５％）のＮ−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミドを得た。
【０１１４】
【数１３】
2008514703.tif 000055
（実施例３０）
（３−（４−メトキシベンジル）６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【０１１５】
【化５５】
2008514703.tif 000056
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍＬ）に、パラホルムアルデヒド（０．４５０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、１１０℃に３時間加熱し、水分を共沸除去した。飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．３ｇ（８６％）の３−（４−メトキシベンジル）６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オンを得た。
【０１１６】
【数１４】
2008514703.tif 000057
（実施例３１）
（３−（４−メトキシベンジル）６−フルオロ−７−（メチルアミノ）２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【０１１７】
【化５６】
2008514703.tif 000058
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の３−（４−メトキシベンジル）６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（１．１５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に、メチルアミン（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）を加え、この反応物を１２０℃に１時間加熱した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１ｇ（８５％）の３−（４−メトキシベンジル）６−フルオロ−７−（メチルアミノ）２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オンを得た。
【０１１８】
【数１５】
2008514703.tif 000059
（実施例３２）
（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【０１１９】
【化５７】
2008514703.tif 000060
３−（４−メトキシベンジル）６−フルオロ−７−（メチルアミノ）２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、この反応物を８０℃にて４時間加熱した。ＲＰ−ＨＰＬＣは、新たなピークの形成およびＳＭピークの消失を示した。このトリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。この酢酸エチルを乾燥させ、濾過し、エバポレートして、ジエチルエーテルを用いて粉砕後、オフホワイトの固体（０．５００ｇ、７２％）として６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オンを得た。
【０１２０】
【数１６】
2008514703.tif 000061
（実施例３３）
（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−ニトロフェニル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【０１２１】
【化５８】
2008514703.tif 000062
（方法Ａ：置換４−フルオロニトロベンゼンの使用）
乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（実施例３２）（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６７．７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液に、粉末炭酸セシウム（０．３５１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この混合物を、６５℃〜７０℃にて５時間、激しく攪拌し、冷却後、水を加え、酢酸エチルで所望の生成物を抽出した。この粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、７０ｍｇ（６５％）の純粋なニトロ−アリール生成物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：２．０８分；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
【０１２２】
（実施例３４）
（１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３−（４Ｈ）フェニル）尿素）
【０１２３】
【化５９】
2008514703.tif 000063
上記ニトロ中間体（６０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、１ａｔｍのＨ２、酢酸エチル（２ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌＰｄ）を６時間使用する、接触水素化条件下で還元して、５０ｍｇ（８７％）の３−（４−アミノ−３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシフェニル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オンを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５。
【０１２４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（０．０３６ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）と炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ、０．０５０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）との懸濁液に、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ、０．０４０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温にて１５時間攪拌した。この反応物を濃縮し、アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシフェニル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（０．０５５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を、７０℃にて９時間攪拌した。この反応物を、ジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗スルホニル尿素を得た。これをＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３−（４Ｈ）フェニル）尿素（４４ｍｇ、５０％）を得た。
【０１２５】
【数１７】
2008514703.tif 000064
【０１２６】
【化６０】
2008514703.tif 000065
実施例３３（方法Ａ）に記載されるフッ素置換手順と類似した手順を、６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（実施例３２）および５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミドを用いて実施した。ニトロ基の還元を、実施例４に記載される手順を使用して実施した。スルホニル尿素を形成するためのカップリングを、実施例５に記載される方法を使用して達成して、１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。
【０１２７】
【数１８】
2008514703.tif 000066
【０１２８】
【化６１】
2008514703.tif 000067
実施例３３に記載されるフッ素置換手順と類似した手順を、６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（実施例３２）および５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミドを用いて実施した。ニトロ基の還元を、実施例４に記載される手順を使用して実施した。スルホニル尿素を形成するためのカップリングを、実施例５に記載される方法を使用して達成して、１−（２−カルバモイル−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）尿素を得た。
【０１２９】
【数１９】
2008514703.tif 000068
【０１３０】
【化６２】
2008514703.tif 000069
（方法Ｂ：置換４−ハロアニリンもしくは５−ハロ−２−アミノピリジンおよびピリミジンの使用）
ジオキサン（１ｍｌ）中の６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および５−ヨードピリジン−２−アミン（０．０６７ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）に、リン酸カリウム（０．０８ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５分間脱気し、これにトランス−ジアミノシクロヘキサン（０．００４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化銅（Ｉ）（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃に１時間加熱した。水を加え、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によりさらに精製して、純粋な３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（０．０１７ｇ、２３％）を得た。
【０１３１】
【数２０】
2008514703.tif 000070
（実施例４１）
（１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）尿素）
【０１３２】
【化６３】
2008514703.tif 000071
実施例５に記載されるスルホニル尿素形成と類似して、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（０．０１７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）と（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−カルバミン酸エチルエステル（０．０２６ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とを結合して、１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）尿素（０．００７ｇ、２４％）を得た。
【０１３３】
【数２１】
2008514703.tif 000072
（実施例４２）
（１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）尿素）
【０１３４】
【化６４】
2008514703.tif 000073
ジオキサン（１０ｍＬ）に、５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．２ｇ、２１．４ｍｍｏＬ）、ヨウ化銅（０．１９０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を脱気し、続いてテトラメチルエタン−１，２−ジアミン（０．８０３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃にて一晩加熱した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで粗製生物を抽出した。残留物をカラムクロマトグラフィにより精製して、ベージュの固体（２．３ｇ、９３％）として５−ヨード−３−メチルピリジン−２−アミンを得た。
【０１３５】
【化６５】
2008514703.tif 000074
実施例４０に記載される手順と類似して、６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（０．１００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と５−ヨード−３−メチルピリジン−２−アミン（０．１１９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とを結合して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（０．０２０ｇ、１３％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３。
【０１３６】
実施例５に記載されるスルホニル尿素形成と類似して、３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（０．０１０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）と（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−カルバミン酸エチルエステル（０．０４８ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）とを結合して、１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）尿素（０．０１６ｇ、８５％）を得た。
【０１３７】
【数２２】
2008514703.tif 000075
（実施例４３）
（１−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イルスルホニル）尿素）
【０１３８】
【化６６】
2008514703.tif 000076
実施例５に記載されるスルホニル尿素カップリング方法と類似して、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オンを、５−メチルチオフェン−２−イルスルホニルカルバミン酸エチルと結合させて、１−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イルスルホニル）尿素を得た。
【０１３９】
【数２３】
2008514703.tif 000077
（実施例４４）
（１−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−メトキシチオフェン−２−イルスルホニル）尿素）
【０１４０】
【化６７】
2008514703.tif 000078
実施例５に記載されるスルホニル尿素カップリング方法と類似して、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オンを、３−メトキシ−５−メチルチオフェン−２−イルスルホニルカルバマートと結合させて、１−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−３−（５−メトキシチオフェン−２−イルスルホニル）尿素を得た。
【０１４１】
【数２４】
2008514703.tif 000079
（実施例４５）
（１−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−３−（５−メトキシチオフェン−２イルスルホニル）尿素）
【０１４２】
【化６８】
2008514703.tif 000080
実施例３４に記載されるスルホニル尿素形成と類似して、５−メトキシチオフェン−２−スルホンアミドを、３−（４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オンと結合させて、粗スルホニル尿素を得た。これをＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、１−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−３−（５−メトキシチオフェン−２イルスルホニル）尿素（１００ｍｇ、４５％）を得た。
【０１４３】
【数２５】
2008514703.tif 000081
（実施例４６）
（１−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２イルスルホニル）尿素）
【０１４４】
【化６９】
2008514703.tif 000082
実施例５に記載されるスルホニル尿素形成と類似して、３−（４−アミノフェニル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（実施例４）を、５−メチル−チオフェン−２−スルホニル−カルバミン酸エチルエステルと結合させて、１−（５−メチルチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。
【０１４５】
【数２６】
2008514703.tif 000083
（実施例４７）
（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド）
【０１４６】
【化７０】
2008514703.tif 000084
ジオキサン（２ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、２，４−ジフルオロ安息香酸から公知の方法により合成、米国特許第６，１６６，２４６号）溶液に、塩化スルフリル（２．５ｍＬ、５当量）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、この混合物を、室温にて２４時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈して、白色固体（１．２ｇ、９８％）として４−フルオロ−５−クロロサリチル酸を回収した。この固体を、ジクロロメタン中に懸濁させ、ピリジン（２．５ｍＬ、５当量）を加え、続いて無水酢酸（１．１４ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温にて１時間攪拌した。これに１０％ＨＣｌを加え、ジクロロメタンで所望のアセテートを抽出した。このジクロロメタンを乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過し、エバポレートして、オフホワイトの固体としてアセテートを得た。アセテート（０．２７５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に塩化オキサリル（０．２５８ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）および数滴のジメチルホルムアミドを加え、１時間攪拌した。溶媒を除去し、酸塩化物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再度溶解させ、ｐ−ニトロアニリン（０．１６３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと加えた。２時間後、この反応混合物はＨＰＬＣによる新たなピークおよび出発物質の完全な消失を示した。ジクロロメタンを除去し、残留物（０．３００ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させ、これに固体炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．５当量）を加え、混合物を１時間攪拌した。このメタノールを除去し、残留物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、エバポレートして、黄褐色の固体として２００ｍｇ（７７％）の５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミドを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：３．０分；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１。
【０１４７】
（実施例４８）
（６−クロロ−７−フルオロ−３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【０１４８】
【化７１】
2008514703.tif 000085
実施例２における環化手順と類似して、４−フルオロ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、パラホルムアルデヒド（０．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理して、０．１１ｍｇ（８１％）の６−クロロ−７−フルオロ−３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オンを得た。
【０１４９】
【数２７】
2008514703.tif 000086
（実施例４９）
（６−クロロ−７−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【０１５０】
【化７２】
2008514703.tif 000087
実施例３に類似したメチルアミン置換を、６−クロロ−７−フルオロ−３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（０．２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．３ｍｌ、テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）を使用して実施することにより、０．１３４ｍｇ（８１％）の６−クロロ−７−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オンを得た。
【０１５１】
【数２８】
2008514703.tif 000088
（実施例５０）
（３−（４−アミノフェニル）−６−クロロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン）
【０１５２】
【化７３】
2008514703.tif 000089
Ａｒ下で、酢酸エチル（６ｍＬ）中の６−クロロ−７−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（０．１０８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｔ（Ｓ）／Ｃ（０．０４ｇ）を加えた。この混合物を、１ａｔｍのＨ２下で一晩水素化し、セライトに通して濾過し、濃縮して、０．０９６ｇ（９８％）の３−（４−アミノフェニル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オンを得た。
【０１５３】
【数２９】
2008514703.tif 000090
（実施例５１）
（１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−クロロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素）
【０１５４】
【化７４】
2008514703.tif 000091
実施例５に記載されるスルホニル尿素形成と類似して、３−（４−アミノフェニル）−６−クロロ−７−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−オン（実施例４７）（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−カルバミン酸エチルエステル（５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とを結合させて、１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−クロロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。
【０１５５】
【数３０】
2008514703.tif 000092
（実施例５２）
（４−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド）ベンゾエート）
【０１５６】
【化７５】
2008514703.tif 000093
実施例１に記載される方法と類似して、２−（クロロカルボニル）−４，５−ジフルオロフェニル酢酸（０．２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）と４−アミノ安息香酸メチル（０．１７４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とを結合させて、４−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド）安息香酸メチル（０．１８６ｇ、６４％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：２．６１分；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８．０。
【０１５７】
（実施例５３）
（４−（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）安息香酸メチル）
【０１５８】
【化７６】
2008514703.tif 000094
実施例２に記載される方法と類似して、４−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド）ベンゾエート（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（０．２５０ｇ、９ｍｍｏｌ）とを反応させて、４−（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）安息香酸メチル（０．０７８ｇ、９３％）を得た。
【０１５９】
【数３１】
2008514703.tif 000095
（実施例５４）
（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）安息香酸メチル）
【０１６０】
【化７７】
2008514703.tif 000096
実施例３に記載される方法に類似して、４−（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ）[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンゾエート（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をメチルアミン（０．８ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）安息香酸メチル（０．０９２ｇ、８８％）を得た。
【０１６１】
【数３２】
2008514703.tif 000097
（実施例５５）
（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）安息香酸）
【０１６２】
【化７８】
2008514703.tif 000098
４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）安息香酸メチル（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶解させ、これに水（０．５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．０１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）安息香酸（０．０２ｇ、４１％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：１．８分；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７．０。
【０１６３】
（実施例５６）
（Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）
【０１６４】
【化７９】
2008514703.tif 000099
塩化メチレン（２ｍｌ）中の４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）安息香酸（０．０２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．００８ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（０．０１４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にて８時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８）を用いて精製して、Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（０．００５ｇ、１５％）を得た。
【０１６５】
【数３３】
2008514703.tif 000100
（実施例５７）
（Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−２−フルオロ−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）
【０１６６】
【化８０】
2008514703.tif 000101
実施例１に記載される方法と類似して、２−（クロロカルボニル）−４，５−ジフルオロフェニル酢酸（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−アミノ安息香酸メチル（０．１７４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とを結合させて、４−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド）−２−フルオロ安息香酸メチル（０．１８６ｇ、６４％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：２．６１分；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６．０。この中間体をホルムアルデヒドと環化し、続いて上記の方法と類似したメチルアミンでの７−フルオロの置換により、４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）安息香酸メチルを得た。このメチルエステルを、実施例５５に記載されるように水素化し、次いで、実施例５６に記載されるように５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドと結合させた。溶媒を除去し、生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８）を用いて精製して、Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）２−フルオロ−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（０．００５ｇ、１５％）を得た。
【０１６７】
【数３４】
2008514703.tif 000102
（実施例５８）
（３−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼンアミン）
【０１６８】
【化８１】
2008514703.tif 000103
４ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２−メトキシ−エタノールの溶液に、０℃にてｔｅｒｔ−ブトキシド（３７８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃にて、５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（５３６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物を、０℃にて３０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、真空中で濃縮して、４−フルオロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−１−ニトロ−ベンゼンを得た。４−フルオロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−１−ニトロ−ベンゼン（１．３５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、封管中で８０℃にて４時間、ジメチルスルホキシド中のｐ−メトキシベンジルアミン（１．６４ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）で処理した。酢酸エチルおよび水での後処理後、Ｎ−（４−メトキシベンジル）３−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼンアミン中間体を単離した。ＲＰ−ＨＰＬＣ：２．１３分；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６；この中間体にトリフルオロ酢酸を加え、この反応混合物を８０℃にて１時間加熱することによりｐ−メトキシベンジル官能基を脱保護して、最終生成物３−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼンアミンを得た。
【０１６９】
【数３５】
2008514703.tif 000104
（実施例５９）
（２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）
【０１７０】
【化８２】
2008514703.tif 000105
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、実施例５８に記載される手順を使用して、２−ジメチルアミノ−エタノールから得た。
【０１７１】
【数３６】
2008514703.tif 000106
（実施例６０）
（薬理学的アッセイ）
本発明に従う各々の化合物の薬理活性を、以下のインビトロアッセイにより決定する。
【０１７２】
（Ｉ．インビトロにおけるＡＤＰが媒介する血小板凝集の阻害）
本発明に従う化合物を試すことのＡＤＰ誘発性ヒト血小板凝集に対する効果を、好ましくは、９６−ウェルマイクロタイターアッセイにおいて評価する（一般的には、Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１−１１７中の手順を参照）。ヒト静脈血を、ＰＧＩ２（１．６μＭ  ＰＧＩ２／血液１０ｍｌを含む１．２５ｍｌＡＣＤ；ＰＧＩ２はＳｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ製を用いた）を含むＡＣＤ（８５ｍＭ  クエン酸ナトリウム、１１１ｍＭ  グルコース、７１．４ｍＭ  クエン酸）中に、健康な薬物を使用していない有志から集める。多血小板血漿（ＰＲＰ）を、室温にて２０分間、１６０×ｇで遠心分離により調製する。洗浄血小板を、７３０×ｇで１０分間、ＰＲＰを遠心分離し、１Ｕ／ｍｌのアピラーゼ（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含むＣＧＳ（１３ｍＭ  クエン酸ナトリウム、３０ｍＭ  グルコース、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ；ＣＧＳ２ｍｌ／最初の血液量１０ｍｌ）中に血小板ペレットを再懸濁させることにより調製する。３７℃にて１５分間のインキュベーション後、これらの血小板を、７３０×ｇで１０分間の遠心分離により回収し、０．１％ウシ血清アルブミン、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含むＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、５，５ｍＭ  グルコース、２．９ｍＭ  ＫＣｌ、１２ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．４）中、３×１０８血小板／ｍｌの濃度で再懸濁させる。この血小板懸濁液を、３７℃にて＞４５分間保ち、その後凝集アッセイで使用する。
【０１７３】
ＡＤＰ依存性凝集の阻害を、好ましくは、Ｆｒａｎｔａｎｔｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．９４，６１３（１９９０）により記載されている手順と類似して、マイクロタイタープレートシェーカーおよびプレートリーダーを使用して、９６−ウェル平底マイクロタイタープレートで決定する。全ての工程を、室温にて実施する。全反応物容積０．２ｍｌ／ウェルは、Ｈｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液／０．１％ＢＳＡ中に：４．５×１０７アピラーゼ洗浄血小板、０．５ｍｇ／ｍｌヒトフィブリノゲン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）、０．６％ＤＭＳＯ中のテスト化合物の段階希釈溶液（コントロールウェル用の緩衝液）を含む。室温にて約５分間のプレインキュベーション後、ＡＤＰを、最大下の凝集を誘発する最終濃度２μＭまで加える。ＡＤＰの代わりに緩衝液を、１セットのコントロールウェル（ＡＤＰ−コントロール）に加える。次いでサンプルのＯＤを、マイクロタイタープレートリーダー（Ｓｏｆｔｍａｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）を使用して４９０ｎｍにて決定し、０分の読み取りを得た。次いで、これらのプレートを、マイクロタイタープレートシャーカーで５分間攪拌し、プレートリーダーで５分の読み取りを得た。凝集を、ｔ＝０分と比較したｔ＝５分での４９０ｎｍにおけるＯＤの低下から計算され、凝集していないコントロールサンプル中の変化を修正した後のＡＤＰコントロールサンプル中の低下の％として表される。
【０１７４】
（ＩＩ．血小板へ結合する［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰの阻害）
上記アッセイにより本発明に従う化合物がＡＤＰ依存性血小板凝集を阻害することをまず決定したところで、第二のアッセイを使用して、そのような阻害が血小板ＡＤＰレセプターとの相互作用によりもたらされるかどうかを決定する。第二のアッセイを利用して、そのような化合物の阻害能を、全ての血小板に結合する［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰに関して決定する。［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合実験は、院内血液銀行における標準的な手順により、回収された期限切れのヒト血小板を用いて規定どおりに実施される。アピラーゼで洗浄した期限切れの血小板を以下のように調製する（特記のない限り、全ての工程は室温にて）。
【０１７５】
期限切れの血小板懸濁液を、１容量のＣＧＳおよび１９００×ｇで４５分間の遠心分離によりペレット化した血小板で希釈する。血小板ペレットを、１Ｕ／ｍｌのアピラーゼ（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含むＣＧＳ中、３〜６×１０９血小板／ｍｌで再懸濁し、３７℃にて１５分間インキュベートする。７３０×ｇで２０分間の遠心分離後、６．６６×１０８血小板／ｍｌの濃度で０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含むＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液中に、ペレットを再懸濁させる。血小板を＞４５分間置いた後、結合実験を実施する。
【０１７６】
あるいは、血小板が６．６６×１０８血小板／ｍｌの濃度で０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含むＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液中に再懸濁されること以外はＩ．（インビトロにおけるＡＤＰが媒介する血小板凝集の阻害）に記載のように調製した、新しいヒト血小板を用いて結合実験を実施する。非常に類似した結果が、新しい血小板および期限切れの血小板により得られる。
【０１７７】
トリチウム化した効力のあるアゴニストリガンド［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１−１１７）を使用した血小板ＡＤＰレセプター結合アッセイを、９６−ウェルマイクロタイターのフォーマットに適合させた。０．１％  ＢＳＡおよび０．６％ＤＭＳＯを有する０．２ｍｌのＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液のアッセイ容積に、１×１０８アピラーゼ−洗浄血小板を、テスト化合物の段階希釈溶液を用い、５分間９６−ウェル平底マイクロタイタープレートにおいてプレインキュベートし、その後、１ｎＭの［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（［３Ｈ］２−メチルチオアデノシン−５’−二リン酸、アンモニウム塩；特異的結合４８〜４９Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬまたはＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡからあつらえの合成により入手）を加える。全結合を、テスト化合物の不在下で決定する。非特異的な結合に対するサンプルは、１０−５Ｍの非標識２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を含み得る。室温にて１５分間のインキュベーション後、非結合の放射性リガンドを、急速な濾過、および９６−ウェルセルハーベスター（Ｍｉｎｉｄｉｓｃ  ９６，Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）および８×１２ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターマット（ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）（Ｐｒｉｎｔｅｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ、１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ用、Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用した低温（４〜８℃）のＢｉｎｄｉｎｇ  Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒ（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４，１３８ｍＭ  ＮａＣｌ）での２度の洗浄により分離する。フィルターマット上の血小板結合放射能を、シンチレーション計数器（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  １４５０、Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で決定する。全結合からの非特異的結合の減算により、特異的結合を決定し、テスト化合物の存在下における特異的結合を、希釈溶液中のテスト化合物の不在下における特異的結合の％として表す。
【０１７８】
（表１．ＡＲＢおよびＰＲＰアッセイにおける合成化合物の活性）
以下の表中、ＰＲＰアッセイにおける活性を次の通り規定する：＋＋＋、ＩＣ５０＜１０μＭ；＋＋、１０μＭ＜ＩＣ５０＜３０μＭ；および＋、ＩＣ５０＞３０μＭ。ＡＲＢアッセイにおける活性を次の通り規定する：＋＋＋、ＩＣ５０＜０．０５μＭ；＋＋、０．０５μＭ；＜ＩＣ５０＜０．５μＭ；および＋、ＩＣ５０＞０．５μＭ。
【０１７９】
【表１】
2008514703.tif 000107
上記する検討、実施形態および実施例は、単に特定の好ましい実施形態の詳細な説明を提示するだけであると理解されるべきである。種々の改変および等価物が本発明の精神および範囲から逸脱することなく成され得ることが、当業者に明らかとなる。上記で検討されるかまたは引用される特許、雑誌論文および他の文書は全て、参考として本明細書中に援用される。
【国際調査報告】
2008514703.tif 000127