(57)【要約】  本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性に関連する疾患の治療、及びＫＳＰキネシンの阻害に有用である、三環系ピラゾール類に関する。本発明は、また、これらの化合物を含む組成物、ほ乳類において癌を治療するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ： 
【化１】
2008530094.tif 000030
（式中、ａは０又は１であり；ｂは０又は１であり；ｍは０，１又は２であり；ｎは０，１又は２であり；ｐは０又は１であり；
Ｒ１’は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され；前記アルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｄ）２から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｂがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｃがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；又は２個のＲｄがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよい。）で表される化合物、又はその医薬として許容される塩または立体異性体。
【請求項２】
式ＩＶ： 
【化２】
2008530094.tif 000031
（式中、ｐは０又は１であり；
Ｒ１’は、Ｈ、ＣＦ３、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４はＯＨであり；
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｄ）２、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｂがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は２個のＲｃがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；又は２個のＲｄがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
他の全ての置換基及び変数は、請求項１に定義された通りである。）で表される、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体。
【請求項３】
２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−８−メチル−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−８−メチル−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−８−クロロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−８−クロロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−８−クロロ−７−メチル−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−８−クロロ−７−メチル−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−プロピオニル−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−プロピオニル−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−８−フルオロ−３−メチル−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
３−［８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］プロパン−１−オール；
３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
｛３−［８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］プロピル｝ジメチルアミン；
８−フルオロ−３−（３−モルホリン４−イルプロピル）−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−３−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；又は、
（３Ｓ，３ａＲ）−２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールから選択される化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体。
【請求項４】
請求項１記載の化合物と、医薬として許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項３記載の化合物と、医薬として許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項６】
治療を必要とするほ乳類における、癌の治療又は予防に有用な医薬を製造するために、式Ｉ：
【化３】
2008530094.tif 000032
（式中、ａは０又は１であり；ｂは０又は１であり；ｍは０，１又は２であり；ｎは０，１，２，３又は４であり；ｐは０，１，２，３，４又は５であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ７）２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり；
Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｂは、縮合（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、縮合アリール、又は縮合ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ，Ｃ（Ｏ）Ｒａ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ，Ｃ（Ｏ）Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、ＮＯ２及びＮ（Ｒｄ）２から選択され；
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及びＮ（Ｒｄ）２から選択され；
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｄ）２、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｄ）２から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｂがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｃがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；又は、２個のＲｄがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよい。）で表される化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体を使用する方法。
【請求項７】
治療を必要とするほ乳類において、癌を治療又は予防するのに有用な医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用方法。
【請求項８】
治療を必要とするほ乳類において、癌を治療又は予防するのに有用な医薬を製造するための請求項３記載の化合物の使用方法。
【請求項９】
治療を必要とするほ乳類において、有糸分裂キネシンＫＳＰを阻害するのに有用な医薬を製造するために、式Ｉ：
【化４】
2008530094.tif 000033
（式中、ａは０又は１であり；ｂは０又は１であり；ｍは０，１又は２であり；ｎは０，１，２，３又は４であり；ｐは０，１，２，３，４又は５であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ７）２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり；
Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｂは、縮合（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、縮合アリール、又は縮合ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ，Ｃ（Ｏ）Ｒａ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ，Ｃ（Ｏ）Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、ＮＯ２及びＮ（Ｒｄ）２から選択され；
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及びＮ（Ｒｄ）２から選択され；
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｄ）２、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｄ）２；から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｂがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｃがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；又は、２個のＲｄがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよい。）で表される化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体を使用する方法。
【請求項１０】
治療を必要とするほ乳類において、有糸分裂キネシンＫＳＰを阻害するのに有用な医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用方法。
【請求項１１】
治療を必要とするほ乳類において、有糸分裂キネシンＫＳＰを阻害するのに有用な医薬を製造するための請求項３記載の化合物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有糸分裂キネシン（特に、有糸分裂キネシンＫＳＰ）の阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫不全及び炎症の治療に有用である、三環系ピラゾール類に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキサン類及びビンカアルカロイド類は、癌を治療するために用いられる治療剤の１つに属する。タキサン類及びビンカアルカロイド類は、種々の細胞組織中に存在する微小管上で作用する。微小管は、紡錘体の主要な構成要素である。紡錘体は、細胞分裂から生じる２個の娘細胞のそれぞれに対するゲノムの複製コピーの分配の原因となる。これらの薬剤による紡錘体の分配により、癌細胞分裂及び癌細胞死の誘導をもたらすと考えられている。しかし、微小管は、神経突起中の細胞内輸送のための軌道を含む、他のタイプの細胞組織を形成する。これらの薬剤は、紡錘体を特に標的としていないので、それらの有用性を限定することになる副作用を有する。
【０００３】
癌の治療に用いられる薬剤の特異性の改良は、これらの薬剤の投与に関連する副作用を減少することができるなら、現実化される治療的有用性のために、相当に関心がもたれる。伝統的に、癌の治療における劇的な改良は、新規なメカニズムを通じて作用する治療薬の同定に関連する。この具体例にはタキサン類だけでなく、トポイソメラーゼＩの阻害剤のカンプトテシン類が含まれる。これらの観点の両方から、有糸分裂キネシンは、新規な抗癌剤の魅力のある標的である。
【０００４】
有糸分裂キネシンは、紡錘体の集合及び機能にとって必須の酵素であるが、一般に他の微小管構造、例えば神経突起の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂の全ての段階の際に重要な役割を演じている。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されたエネルギーを、微小管に沿った細胞質カーゴ（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｇｏｅｓ）の指向性の移動を誘導する機械力に変換する“分子モーター”である。この仕事のために十分な触媒ドメインは、約３４０アミノ酸のコンパクトな構造である。有糸分裂の間、キネシンは、微小管を、紡錘体であるバイポーラ構造に編成する。キネシンは、紡錘微細管に沿った染色体の移動、及び、有糸分裂の特定の段階と関連する紡錘体における構造の変化を媒介する。有糸分裂キネシン機能の実験的混乱により、紡錘体の形成異常又は機能障害が引き起こされ、しばしば、細胞周期停止及び細胞死が引き起こされる。
【０００５】
ＫＳＰは、同定された有糸分裂キネシンの１つである。ＫＳＰは、逆平行のホモ二量体からなるバイポーラホモ四量体に構築される、プラスエンドに配向する微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂の間、ＫＳＰは紡錘体の微小管と関連する。ＫＳＰに対する抗体のヒト細胞へのマイクロインジェクションにより、分裂前中期の際の紡錘体極の分離が防止され、単極紡錘体が増加し、核分裂停止及びプログラムされた細胞死の誘導が引き起こされる。その他の非ヒト生物におけるＫＳＰ及び関連するキネシンは、逆平行微小管を束ね、互いに関連するそれらをスライドし、それによって、２つの紡錘体柱を引き離す。ＫＳＰは、また後期Ｂ紡錘体の伸び及び紡錘体極での微小管の集束に介在することもできる。
【０００６】
ヒトＫＳＰ（ＨｓＥｇ５とも呼ばれる）は公知であり［Ｂｌａｎｇｙ，ら，Ｃｅｌｌ，８３：１１５９−６９（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，ら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，３９：１６３５−４２（１９９６）；Ｇａｌｇｉｏら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１３５：３３９−４１４（１９９６）；Ｂｌａｎｇｙ，ら，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１９４１８−２４（１９９７）；Ｂｌａｎｇｙ，ら，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，４０：１７４−８２（１９９８）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ及びＲａｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，１１１：２５５１−６１（１９９８）；Ｋａｉｓｅｒ，ら，ＪＢＣ  ２７４：１８９２５−３１（１９９９）；ＧｅｎＢａｎｋ  受け入れ番号：Ｘ８５１３７，ＮＭ００４５２３及びＵ３７４２６］、ＫＳＰ遺伝子（ＴＲＩＰ５）の断片は開示されている［Ｌｅｅ，ら，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９：２４３−５４（１９９５）；ＧｅｎＢａｎｋ  受け入れ番号Ｌ４０３７２］。アフリカツメガエルのＫＳＰ相同体（Ｅｇ５）、及びショウジョウバエＫ−ＬＰ６１  Ｆ／ＫＲＰ１３０が報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
有糸分裂キネシンは、新規な有糸分裂化学療法剤の発見及び開発のための魅力のある標的である。従って、本発明の目的は、有糸分裂キネシン、ＫＳＰの阻害に有用な化合物、方法及び組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の要約
本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性に関連する疾患の治療、及びＫＳＰキネシンの阻害に有用である、三環系ピラゾール類に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の詳細な記述
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害に有用である。本発明の第１の実施態様は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2008530094.tif 000002
【００１１】
（式中、ａは０又は１であり；ｂは０又は１であり；ｍは０，１又は２であり；ｎは０，１，２，３又は４であり；ｐは０，１，２，３，４又は５であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ７）２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり；
Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｂは、縮合（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、縮合アリール、又は縮合ヘテロシクリルであり；
【００１２】
Ｒ１は、ＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ，Ｃ（Ｏ）Ｒａ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
【００１３】
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、ＮＯ２及びＮ（Ｒｄ）２から選択され；
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及びＮ（Ｒｄ）２から選択され；
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｄ）２、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
【００１４】
Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
【００１５】
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｄ）２から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｂがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
【００１６】
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｃがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；又は、２個のＲｄがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよい。）によって示される化合物、又はその医薬として許容される塩または立体異性体である。
【００１７】
本発明の第２の実施態様は、式ＩＩ：
【００１８】
【化２】
2008530094.tif 000003
【００１９】
（式中、ａは０又は１であり；ｂは０又は１であり；ｍは０，１又は２であり；ｎは０，１，２又は３であり；ｐは０，１，２又は３であり；
Ｒ１は、ＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ，Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
【００２０】
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
【００２１】
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｄ）２から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｂがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
【００２２】
Ｒｃは、独立して、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｃがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；又は、２個のＲｄがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよい。）によって示される化合物、又はその医薬として許容される塩または立体異性体である。
【００２３】
本発明の第３の実施態様は、Ｒ１が、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルが、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、他の全ての置換基及び変数が第２の実施態様で定義されている、式ＩＩで示される化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体である。
【００２４】
本発明の第４の実施態様は、式ＩＩＩ：
【００２５】
【化３】
2008530094.tif 000004
【００２６】
（式中、ａは０又は１であり；ｂは０又は１であり；ｍは０，１又は２であり；ｎは０，１又は２であり；ｐは０又は１であり；
Ｒ１’は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され；前記アルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
【００２７】
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２，Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
【００２８】
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｄ）２から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｂがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
【００２９】
Ｒｃは、独立して、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｃがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；又は２個のＲｄがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよい。）で示される化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体である。
【００３０】
本発明の第５の実施態様は、式ＩＶ：
【００３１】
【化４】
2008530094.tif 000005
【００３２】
（式中、ｐは０又は１であり；
Ｒ１’は、Ｈ、ＣＦ３、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
【００３３】
Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４はＯＨであり；
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｄ）２、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
【００３４】
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、２個のＲｂがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
【００３５】
Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は２個のＲｃがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；又は２個のＲｄがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に４〜７個のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ５から選択される、１〜３個の置換基で置換されてもよく；
他の全ての置換基及び変数は、第４の実施態様に定義された通りである。）によって示される化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体である。
【００３６】
本発明の化合物の特定の具体例には、
２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−８−メチル−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
【００３７】
（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−８−メチル−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−８−クロロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−８−クロロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−８−クロロ−７−メチル−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−８−クロロ−７−メチル−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
【００３８】
２−プロピオニル−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−プロピオニル−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−８−フルオロ−３−メチル−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
３−［８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］プロパン−１−オール；
３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
【００３９】
３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
｛３−［８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］プロピル｝ジメチルアミン；
８−フルオロ−３−（３−モルホリン４−イルプロピル）−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−３−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
【００４０】
２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＲ）−２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
又はその医薬として許容される塩又は立体異性体が含まれる。
【００４１】
一実施態様においては、本発明の化合物の特定的な具体例には、
３−［８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］プロパン−１−オール；
３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
【００４２】
｛３−［８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］プロピル｝ジメチルアミン；
８−フルオロ−３−（３−モルホリン４−イルプロピル）−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
２−アセチル−３−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
【００４３】
２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
（３Ｓ，３ａＲ）−２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
又はその医薬として許容される塩又は立体異性体が含まれる。
【００４４】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有していてもよく（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，炭素化合物の立体化学，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９−１１９０頁に開示されているように）、光学異性体を含む全ての可能な異性体及びその混合物を含め、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在し、このような全ての立体異性体は本発明に含まれる。更に、本明細書で開示された化合物は互変異性体として存在してもよく、たとえ１種のみの互変異性構造が示されたとしても、両方の互変異性型が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００４５】
任意の変化（例えばＲ１，Ｒ２等）が、任意の構成中で１度以上発生する場合、各存在におけるその定義は、その他の全ての存在において独立している。また、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、置換基及び変化の組み合わせが許容される。置換基からの環構造に引き入れられる線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合することを表わしてもよい。環構造が多環式である場合、その結合は、隣接した環上のみの適当な炭素原子のいずれかに結合することを意図する。
【００４６】
本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、当業者によって選択することができ、化学的に安定で、かつ当業界において公知の技術、及び容易に入手可能な材料から後述する方法によって容易に合成することができる化合物を与えることが理解される。置換基自身が１個以上の置換基で置換されている場合、これらの複数の置換基は、安定な構造が得られる限り、同一の炭素又は異なる炭素原子上に存在してもよい。「１個以上の置換基で置換されてもよい」なる語句は、「少なくとも１個の置換基で置換されてもよい」なる語句と等しく、そのような場合、好ましい実施態様は０〜３個の置換基を有する。
【００４７】
本明細書で用いられるように、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖状及び直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、直鎖状又は分枝鎖状配列中に、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する置換基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」には、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。「シクロアルキル」なる用語は、特定の数の炭素原子を有する、単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。本発明の実施態様において、「シクロアルキル」なる用語には、直前に記載したものが含まれ、更に、単環式不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、この実施態様において定義されるような「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等が含まれる。
【００４８】
「アルキレン」なる用語は、特定の数の炭素原子を有する炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−等が含まれる。
【００４９】
「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアラルキル」なる語句中で用いられる場合、「Ｃ１−Ｃ６」は、置換基のアルキル部分を意味し、置換基のアリール及びヘテロアリール部分中の原子数を表していない。
【００５０】
「アルコキシ」は、酸素橋を通じて結合した、表示された炭素原子数の、環状又は非環式アルキル基のいずれかを表わす。従って、「アルコキシ」には、上記アルキル及びシクロアルキルの定義が含まれる。
【００５１】
炭素原子数が特定されない場合、「アルケニル」なる用語は、直鎖状、分枝鎖状又は環式の、２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを含む、非芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。置換されたアルケニル基が示される場合、アルケニル基の直鎖状、分枝鎖状又は環状部分は二重結合を含み、置換され得る。
【００５２】
「アルキニル」なる用語は、２〜１０個の炭素原子と、及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む、直鎖状、分枝鎖状又は環式の炭化水素基を意味する。３個までの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が含まれる。置換されたアルキニル基が示される場合、アルキニル基の直鎖状、分枝鎖状又は環状部分は三重結合を含み、置換されてもよい。
【００５３】
特定の具体例において、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール等のように、０を含む炭素の範囲を用いて定義される。アリールがフェニルであるとみなされる場合、この定義には、フェニル及び−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等が含まれる。
【００５４】
本明細書で用いられるように、「アリール」は、各環中に７個までの原子を含み、少なくとも１個の環が芳香族である、安定な単環式又は二環式炭素環のいずれかを意味することを意図する。このようなアリール成分の具体例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族であるケースにおいては、結合は芳香環によると理解される。
【００５５】
本明細書で用いられるように、「複素環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）又は「ヘテロシクリル」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）なる用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み二環式基を含む、４〜１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味することを意図する。従って、「ヘテロシクリル」には、上述したヘテロアリールと同様、そのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体が含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる具体例には、以下の、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾリル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそれらのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を通して存在し得る。
【００５６】
他の実施態様においては、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１０員環の芳香族又は非芳香族複素環を意味し、二環式基を含むものと理解される。
【００５７】
当業者によって認識されるように、本明細書で用いられるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を含むことを意図する。
【００５８】
特定の例においては、２個のＲｂ、２個のＲｃ及びＲｄは、それらの結合する窒素と一緒になって、１個以上の単環又は２環（各環において４〜７員環を有し、かつ、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、その複素環はＲ５から選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい。このようにして形成され得る複素環には、以下のものが含まれるが、これらに限定されず、複素環が、Ｒ５から選択される１個以上（他の実施態様においては、１、２又は３個）の置換基で置換されてもよいことに留意する。
【００５９】
【化５】
2008530094.tif 000006
【００６０】
式Ｉ中の以下の構造
【００６１】
【化６】
2008530094.tif 000007
【００６２】
（ＸはＯ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ７）２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｂは、縮合（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、縮合アリール、又は縮合ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、式Ｉで表される化合物について定義されたとおりである。）
によって表わされる部分は、以下の部分を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
【化７】
2008530094.tif 000008
【００６４】
一実施態様においては、ＸはＯ、Ｃ（Ｒ７）２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、又はＳ（Ｏ）２である。
【００６５】
他の実施態様においては、ＸはＯ又はＳである。
【００６６】
一実施態様においては、Ａはヘテロシクリル又はフェニルである。
【００６７】
他の実施態様においては、Ａはフェニルである。
【００６８】
一実施態様においては、Ｂは縮合ヘテロシクリル又は縮合フェニルである。
【００６９】
他の実施態様においては、Ｂは縮合ピリジル、縮合ピリミジニル、縮合チオフェニル、又は縮合フェニルである。
【００７０】
さらなる他の実施態様においては、Ｂは縮合フェニルである。
【００７１】
一実施態様においては、ｎは０，１又は２である。
【００７２】
他の実施態様においては、ｎは１である。
【００７３】
一実施態様においては、ｐは０である。
【００７４】
一実施態様においては、Ｒ１は、ＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される３個までの置換基で置換されてもよい。
【００７５】
一実施態様においては、Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００７６】
他の実施態様においては、Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル及び（Ｃ＝Ｏ）−ＮＭｅ２から選択される。
【００７７】
一実施態様においては、Ｒ１’は、ＣＦ３、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される３個までの置換基で置換されてもよい。
【００７８】
他の実施態様においては、Ｒ１’は、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００７９】
他の実施態様においては、Ｒ１’は、ＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００８０】
式Ｉで表される化合物の一実施態様においては、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される３個までの置換基で置換されてもよい。
【００８１】
式Ｉで表される化合物の他の実施態様においては、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨから選択され、前記ヘテロシクリルは、
【００８２】
【化８】
2008530094.tif 000009
【００８３】
から選択され、前記アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００８４】
式Ｉで表される化合物の他の実施態様においては、Ｒ２は、Ｈ、
【００８５】
【化９】
2008530094.tif 000010
【００８６】
から選択される。
【００８７】
式ＩＩＩで表される化合物の一実施態様においては、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレ−Ｎ（Ｒｃ）２及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨから選択され；前記アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００８８】
一実施態様において、Ｒ３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、ＮＯ２、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００８９】
他の実施態様においては、Ｒ３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、ＮＯ２、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００９０】
他の実施態様においては、Ｒ３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、ＮＯ２、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００９１】
他の実施態様においては、Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ３から選択される。
【００９２】
他の実施態様においては、Ｒ３は、独立して、Ｆ及びＣｌから選択される。
【００９３】
他の実施態様においては、Ｒ３はＦである。
【００９４】
式Ｉで表される化合物の一実施態様においては、ｎは１又は２であり、Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ３から選択される。
【００９５】
式Ｉで表される化合物の他の実施態様においては、ｎは１であり、Ｒ３は、独立して、Ｆ及びＣｌから選択される。
【００９６】
式Ｉで表される化合物の更なる他の実施態様においては、ｎは１であり、Ｒ３はＦである。
【００９７】
一実施態様においては、Ｒ４は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００９８】
他の実施態様においては、Ｒ４は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００９９】
一実施態様においては、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｄ）２、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【０１００】
一実施態様においては、Ｒ５がヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリルは、
【０１０１】
【化１０】
2008530094.tif 000011
【０１０２】
から選択され、これらは、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｄ）２、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【０１０３】
一実施態様においては、Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される３個までの置換基で置換されてもよい。
【０１０４】
一実施態様においては、Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される３個までの置換基で置換されてもよい。
【０１０５】
一実施態様においては、Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｃ）２から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【０１０６】
一実施態様においては、Ｒｂは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【０１０７】
他の実施態様においては、Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【０１０８】
一実施態様においては、Ｒｂがヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリルは、  
【０１０９】
【化１１】
2008530094.tif 000012
【０１１０】
から選択され、これらは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【０１１１】
一実施態様においては、Ｒｃ  は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
【０１１２】
他の実施態様においては、Ｒｃは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【０１１３】
本発明に含有されるものは、式Ｉで表される化合物のフリー体、及びその医薬として許容される塩及び立体異性体である。本明細書に例示される、いくつかの特定の化合物は、アミン化合物のプロトン化塩である。「フリー体」なる用語は、塩の形態でないアミン化合物を意味する。包含される医薬として許容される塩は、本明細書に開示された特定の化合物について例示された塩のみならず、式Ｉで表される化合物のフリー体の、通常の医薬として許容される塩をも含む。開示された特定の塩化合物のフリー体は、当業界で公知の技術を用いて分離することができる。例えば、フリー体は、塩を、適当な、塩基の希薄溶液、例えば、希薄水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、重炭酸アンモニウム又は重炭酸ナトリウム等と処理することによって再生される。フリー体は、それぞれの塩形態とは、極性溶媒における溶解性等の特定の物性において多少異なるが、酸塩及び塩基塩は、本発明の目的のためには、それぞれのフリー体と薬学的に等価である。
【０１１４】
本発明の化合物の医薬として許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、或いは、適当な溶媒中、又は種々の溶媒の組み合わせ中でフリーの塩基を所望の塩形成性無機酸又は有機酸の化学量論的量又は過剰量と反応させる、のいずれかによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機塩基又は有機塩基との反応によって形成される。
【０１１５】
従って、本発明の化合物の医薬として許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を、無機又は有機酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩が含まれる。例えば、通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、等の無機酸から誘導される塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から誘導される塩が含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物が酸性である場合、適当な「医薬として許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、医薬として許容される非毒性塩基から製造される塩を意味する。無機塩基から由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬として許容される有機非毒性塩基から由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む、置換アミンが含まれる。
【０１１７】
上述した医薬として許容される塩、及び他の典型的な医薬として許容される塩は、Ｂｅｒｇら、“薬学的塩”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９に更に十分に開示されている。
【０１１８】
生理的条件下で、化合物の脱プロトン化された酸性部分、例えばカルボキシル基は陰イオン性であってもよく、次いで、この電荷は、四級窒素原子等の、プロトン化された、又はアルキル化された塩基部分の陽イオン性電荷に対して内部的にバランスをとることがあるかもしれないので、本発明の化合物は、潜在的に内部塩又は良性イオンであることがわかる。
【０１１９】
本発明の化合物は、文献において公知であるか、実験手順に例示した、他の標準的操作に加え、以下のスキームに示すような反応を用いることによって製造することができる。
従って、以下に図示したスキームは、記載された化合物、又は説明の目的のために用いられた特定の置換基によって限定されない。スキーム中で示されるような置換基の番号は、請求項で用いられるものと必ずしも相関せず、明確にするため、しばしば、単一の置換基が上述した式Ｉの定義において複数の置換基が許容される化合物に結合するように示される。
【０１２０】
反応スキーム
スキームＡに示すように、適切に置換された４−クロマノンが、適切に置換されたベンズアルデヒドと縮合し、ベンジリデン（Ａ−１）が得られる。ヒドラジンとの処理、それに続くインサイチューアシル化により、キラルクロマトグラフィーによって分離することができる、クロメノピラゾール（Ａ−２）のジアステレオマー、及びエナンチオマーの混合物が得られる。
【０１２１】
スキームＢに示すように、三環系への単一のアルキルの取り込みは、ベンジリデン（Ａ−１）のアルキル化によって実施され得る。後のヒドラジン環化により、本発明の化合物（Ｂ−２）が得られる。
【０１２２】
三環系を形成し、３位に官能基を有するアルキル置換基を導入する他の方法をスキームＣに示す。このようにして、適切に置換された２−ヒドロキシ安息香酸がワインレブアミド（Ｃ−２）に変換され得る。ペンチンとのカップリング、それに続く適切に置換されたフェニルリチウムの銅触媒によるカップリングにより、ベンジリデン（Ｃ−４）が得られる。中間体Ｃ−４はヒドラジンとの環化を受けて、ジヒドロピラゾールＣ−５が得られる。残っている未置換のピラゾール炭素のヒドロキシメチル化、それに続く、光延環化により、本発明の化合物Ｃ−７が得られる。そのヒドロキシル部分は酸化され得、得られたアルデヒドは適切なアミンと還元的に処理され、本発明の化合物Ｃ−８が得られる。
【０１２３】
本発明の化合物を製造する他の方法をスキームＤに示す。このようにして、クロマノンと二硫化炭素との反応により、ジメチルスルフィドメチレンＤ−１が得られ、Ｄ−１が適切に置換されたグリニャール試薬と銅触媒によるカップリングを受けて、中間体Ｄ−２が得られる。第二のグリニャールカップリングにより、ベンジリデンＤ−３が得られ、Ｄ−３は前記の通りの環化を受けて、本発明の化合物Ｄ−４が得られる。アセタールの加水分解、それに続く還元的アミノ化により、化合物Ｄ−５及びＤ−６が得られる。
【０１２４】
スキームＥ及びＦに示すように、環構造又は複素環置換基中に他のヘテロ原子が取り込まれた本発明の化合物は、上述のスキーム中で、適切な芳香族複素環アルデヒド、又はクロマノンに対応する複素環基を代用することによって製造することができる。
【０１２５】
【化１２】
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【０１２６】
【化１３】
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【０１２７】
【化１４】
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【０１２８】
【化１５】
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【０１２９】
【化１６】
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【０１３０】
【化１７】
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【０１３１】
【化１８】
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【０１３２】
【化１９】
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【０１３３】
有用性
本発明の化合物は、種々の適応においてその用途が見出される。当業者にによって認識されるように、有糸分裂が種々の手段で変化する。すなわち、１つは、有糸分裂の経路における成分の活性の増加及び減少のいずれかによって有糸分裂に影響を及ぼすことができる。換言すると、有糸分裂は、特定の成分を阻害するか又は活性化するか、いずれかによって平衡状態を乱すことによって影響（例えば、混乱）され得る。同様のアプローチは、減数分裂を変化させるために用いられてもよい。
【０１３４】
一実施態様において、本発明の化合物は、紡錘体形成を調節するために用いられ、これによって、有糸分裂における細胞周期停止の延長を引き起こす。本明細書による「調節」は、紡錘体形成の増加及び減少を含む、紡錘体形成の変化を意味する。本明細書による「紡錘体形成」は、有糸分裂キネシンによる双極性構造への微小管の組織化を意味する。本明細書による「紡錘体機能障害」は、核分裂停止及び単極紡錘体形成を意味する。
【０１３５】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合し、及び／又は活性を調節するのに有用である。一実施態様において、有糸分裂キネシンは、有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーのメンバーである（米国特許第６，２８４，４８０号明細書、カラム５に記載されているように）。更なる実施態様において、他の生物由来の有糸分裂キネシンの活性が本発明の化合物によって調節されるにもかかわらず、有糸分裂キネシンはヒトのＫＳＰである。これに関連して、調節は、紡錘体極分裂を増加又は減少し、奇形を引き起こすこと、すなわち、紡錘体極の広がり、又は紡錘体の形態学的な混乱を引き起こすことを意味する。また、これらの目的のためのＫＳＰの定義内に含まれるものは、ＫＳＰの変異体及び／又は断片である。更に、他の有糸分裂キネシンは、本発明の化合物によって阻害される。
【０１３６】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために用いられる。本明細書に提供された方法及び組成物によって治療することができる病状には、癌（更に下記で議論する）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、医療処置（手術、血管形成術等を含むがこれらに限定されない）後に誘発される増殖が含まれるが、これらに限定されない。いくつかのケースにおいて、細胞は過剰増殖又は低増殖状態（異常な状態）にないかもしれないと認識されるが、更なる治療が必要であると理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は「正常に」増殖するかもしれないが、増殖の増強が要求される。同様に、上記で議論したように、農業の領域において、細胞は「正常な」状態にあるが、作物の増殖を直接向上させることによって、又は産出高に不利に影響を及ぼす植物又は生物の増殖を阻害することによって、産出高を向上させるために増殖の調節が要求される。従って、一実施態様において、本明細書は、これらの疾患又は病状のいずれか一つに悩むか、又は最終的に悩むことになるかもしれない、細胞又は個体への適応を含む。
【０１３７】
本明細書に提供される化合物、組成物及び方法は、特に、皮膚、胸部、脳、子宮頸癌、睾丸癌を含む固形癌を含む癌の治療に有用であると考えられる。また、本明細書に提供される化合物、組成物及び方法は、特に、胸部、血液、肺、結腸、前立腺、睾丸及び脳を含む癌の治療に有用である。特に、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療される癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及びテラトーマ；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）：尿生殖器官：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、テラトーマ、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性骨巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液腫様線維腫、骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、未分化胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、希突起膠細胞腫、シュワン細胞腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頚部（子宮頚癌、腫瘍前子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポシ肉腫、モル形成異常母斑、リンパ腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。従って、本明細書で提供される「癌性細胞」なる用語は、上記に定義された病状のいずれか１つによって苦しめられる細胞を含む。
【０１３８】
本発明の化合物は、また、前述した細胞増殖性疾患、特に癌を治療するのに有用である医薬を製造するのに有用である。
【０１３９】
本発明の化合物は、また、米国特許第６，２８４，４８０号明細書に記載されているような、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌のメンバーの活性を調節することによる、抗真菌剤として有用である。
【０１４０】
本発明の化合物は、また、前述した疾患、特に癌を治療するのに有用である医薬を製造するのに有用である。
【０１４１】
本発明の化合物は、ほ乳類、好ましくはヒトに、標準的な薬学プラクティスに従い、医薬組成物中で、単独で、又は医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。化合物は、経口的又は非経口的に投与され、これらは、静脈注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、直腸投与、局所投与を含む。
【０１４２】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディ又は水溶性若しくは油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル剤、又はシロップ又はエリキシル剤等の経口投与に用いるのに適した形態であってもよい。経口用途を意図する医薬組成物は、医薬組成物の製造について公知の任意の方法に従って製造することができ、このような組成物は、薬学的な優雅さ及び味の良さを与えるために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤製造のために適する無毒の薬学的に許容される賦形剤と一緒に、活性成物を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性賦形剤；微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン又はアラビアゴム等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は薬物の好ましくない味をマスキングし、又は崩壊、胃腸管における吸収を遅らせ、その結果、長期間にわたった持続的作用を示すように、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性の味マスキング材料、エチルセルロース、セルロース、アセテートブチレート等の時間遅延材料が用いられ得る。
【０１４３】
経口用途のための製剤は、また、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性固体賦形剤と混合されている硬カプセル剤として、又は活性成分が、ポリエチレングリコール等の水溶性担体、又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油等の油媒体と混合されている軟カプセル剤として存在してもよい。
【０１４４】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と一緒に活性物質を含有する。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアラビアゴム等の懸濁剤であり；分散剤又は湿潤剤は、レシチン等の天然由来のホスファチド、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトールとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁液は、また、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸等の１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香料、及びショ糖、サッカリン又はアスパルテーム等の甘味剤を含んでいてもよい。
【０１４５】
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油等の植物性油脂、又は流動パラフィン等の鉱油中に懸濁することによって製剤化され得る。油性懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含んでいてもよい。味の良い経口製剤を得るために、上述した甘味剤、着香料を加えてもよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロール等の抗酸化剤の添加により、保存され得る。
【０１４６】
水の添加により水性懸濁液の製造に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合された活性成分を与える。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記に例示されている。また、追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香料及び着色剤も存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の追加によって保存され得る。
【０１４７】
本発明の組成物は、また、水中油系エマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油、ラッカセイ油等の植物性油脂、又は流動パラフィン等の鉱油又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、大豆レシチン等の天然由来のホスファチド、モノオレイン酸ソルビタン等の、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物であってもよい。エマルジョンは、また、甘味剤、着香料、防腐剤及び抗酸化剤を含んでいてもよい。
【０１４８】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖等の甘味剤と一緒に製剤化され得る。このような製剤は、また、鎮痛剤、防腐剤、香料及び着色剤及び抗酸化剤を含んでいてもよい。
【０１４９】
医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。前記許容される賦形剤及び溶媒の中で、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液を使用することができる。
【０１５０】
無菌の注射製剤は、活性成分が油相に溶解している無菌の注射用水中油型マイクロエマルションであってもよい。例えば、活性成分を、最初に大豆油及びレシチンの混合物に溶解してもよい。次いで、油溶液を水及びグリセロールの混合液に導入し、マイクロエマルション化する処理を行なう。
【０１５１】
注射製剤又はマイクロエマルションは、局所大量注射によって患者の血流に注入してもよい。また、本発明の化合物の一定の血中濃度を維持するような方法で、溶液又はマイクロエマルションを投与することが有利である。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈内配送システムが利用され得る。このような装置の具体例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１５２】
医薬組成物は、筋肉内又は皮下投与のための無菌注射用水又は油脂性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述した、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当業界で公知の方法に従って製剤化され得る。無菌注射製剤は、また、非毒性の非経口的に許容される希釈液又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。更に、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として通常に用いられる。このため、合成モノ−又はジグリセライドを含む任意の無菌の不揮発性油が、用いられる。更に、オレイン酸等の脂肪酸が、注射液の調製において用いられる。
【０１５３】
式Ｉで表される化合物は、また、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物と、通常の温度では固体であり、直腸温度で液体であって、直腸で溶解して薬物を遊離する、適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって製造することができる。このような材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【０１５４】
局所利用のために、式Ｉで表される化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が使用される（この応用の目的のため、局所的応用は、口内洗浄剤及びうがい薬を含む）。
【０１５５】
本発明の化合物は、適切な鼻腔媒体及び配送装置の局所的使用によって鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮的皮膚用パッチ剤の形態を用いた経皮経路によって投与することができる。経皮的配送システムの形態で投与するために、もちろん、投与量は、投与計画を通じて断続的よりもむしろ連続的であろう。本発明の化合物は、また、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等の基剤を使用した坐剤として供給されてもよい。
【０１５６】
本発明の化合物をヒトの患者に投与する場合、一日の投与量は、年齢、体重、性及び個々の患者の反応、及び患者の状病の重症度に従って一般的に変化する投与量で、指示する医師によって標準的に決定される。
【０１５７】
一つの投与の例として、適当量の化合物が、癌の治療を受けているほ乳類に投与される。１日あたり、約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約６０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは１日あたり、０．５ｍｇ／体重１ｋｇ〜約４０ｍｇ／体重１ｋｇの量で投与は行われる。
【０１５８】
本発明の化合物は、また、公知の治療薬及び抗癌剤との組み合わせに有用である。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤との組み合わせに有用である。本明細書に開示された化合物と、他の抗癌剤又は化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような薬物の具体例は、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集）による、腫瘍学における、癌の原理及び実践、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出される。当業者は、薬物及び関与する癌の特定の特性に基づき、どの組み合わせが有用であるかについて識別することができる。このような抗癌剤には、以下の、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性／細胞分裂停止薬剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管形成阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤、細胞周期のチェックポイントに干渉する薬剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、放射線療法と共に治療するのに特に有用である。
【０１５９】
一実施態様において、本発明の化合物は、また、以下のエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性薬剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及び他の血管形成阻害剤を含む、公知の抗癌剤と組み合わせるのに有用である。
【０１６０】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの具体例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの具体例には、フィナステライド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１６２】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。レチノイド受容体モジュレーターの具体例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１６３】
「細胞障害性／細胞分裂停止薬剤」は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素症活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、有糸分裂の進行に必要なキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤；生体応答物質；ホルモン性／抗ホルモン性治療薬、造血性成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤を含む、細胞の機能を直接に妨害するか、細胞の有糸分裂を阻害又は妨害することにより、主として細胞死を引き起こすか、又は細胞増殖を阻害する化合物を意味する。
【０１６４】
細胞障害性薬剤の具体例には、サーテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロフォスアミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス〔ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）〕テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照）が含まれる。
【０１６５】
低酸素症活性化化合物の具体例は、チラパザミンである。
【０１６６】
プロテアソーム阻害剤の具体例には、ラクタシスチン及びボルテゾミブが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６７】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の具体例には、パクリタクセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び第６，２８８，２３７号明細書を参照）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１６８】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの具体例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトリューシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びディメスナである。
【０１６９】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の具体例は、ＰＣＴ出願、ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８及びＷＯ０３／３９４６０、及び継続ＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）及びＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に開示されている。一実施態様において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈｌの阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７０】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の具体例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８及びスクリプタイドが含まれるが、これらに限定されない。
他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の更なる参考文献は以下に、すなわちＭｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に見出される。
【０１７１】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の具体例は、ＶＸ−６８０である。
【０１７２】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１等のアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、エノシタビン、カーモフュア（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン、オクホスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテファー（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキシド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７３】
モノクローナル抗体で標的を定められた治療薬の具体例は、細胞障害性薬剤、又は癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合する放射性同位元素を有する治療薬である。具体例にはベクザーが含まれる。
【０１７４】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を意味する。用いられるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の具体例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号及び第４，３１９，０３９号明細書を参照）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号及び第４，９１６，２３９号明細書を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号及び第５，１８０，５８９号明細書を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、第５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号及び５，３５６，８９６号明細書を参照）及びアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号及び第５，３４２，９５２号明細書を参照）が含まれるが、これらに限定されない。本方法で使用されることのできるこれら及び追加のＨＧＭ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉの「コレステロール低下剤」、化学と工業（１９９６．２．５）、ページ８５〜８９及び米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４に記載されている。本明細書で用いられるように、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤なる用語には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する、全ての医薬として許容されるラクトン及び開放酸性型（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ  ｆｒｏｍ）、すなわち、ラクトン環が開いてフリーの酸を形成している）、及び化合物の塩及びエステル型が含まれ、従って、このような塩、エステル、開放型及びラクトン型の使用は本発明の範囲内である。
【０１７５】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプＩ（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素の１種又は任意の組み合わせを阻害する化合物を意味する。
【０１７６】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の具体例は、以下の文献及び特許公報、すなわち、ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号明細書、米国特許第５，５２３，４３０号明細書、米国特許第５，５３２，３５９号明細書、米国特許第５，５１０，５１０号明細書、米国特許第５，５８９，４８５号明細書、米国特許第５，６０２，０９８号明細書、欧州特許出願公開第０６１８２２１号明細書、欧州特許出願公開第０６７５１１２号明細書、欧州特許出願公開第０６０４１８１号明細書、欧州特許出願公開第０６９６５９３号明細書、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号明細書、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号明細書、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号明細書に見出される。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の血管形成における役割の具体例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照されたい。
【０１７７】
「血管形成阻害剤」は、メカニズムに関係なく、新規な血管の形成を阻害する化合物を意味する。血管形成阻害剤の具体例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）等のチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸、アスピリン及びイブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤、及びセレコキシブ及びロフェコキシブ等の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．ｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６を参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７８】
血管形成を調節又は阻害し、本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい他の治療薬には、凝固及び線維素溶解システムを調節又は阻害する薬剤が含まれる（ｒｅｖｉｅｗ  ｉｎ  Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）を参照）。凝固及び線維素溶解経路を調節又は阻害する、このような薬剤には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）を参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性化トロンビンの活性化可能な線維素溶解阻害の阻害剤［ＴＡＦＩａ］としても知られている）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ出願ＷＯ０３／０１３，５２６及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１７９】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達し、その結果、ＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を感作する、プロテインキナーゼを阻害する化合物を意味する。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭの阻害剤、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼ、及びｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、特に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル）及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【０１８０】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」は、細胞表面受容体、及びこの表面受容体の下流にカスケードするシグナル伝達を阻害する医薬品を意味する。このような薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（ＷＯ０３／０８６４０４，ＷＯ０３／０８６４０３，ＷＯ０３／０８６３９４，ＷＯ０３／０８６２７９，ＷＯ０２／０８３６７５，ＷＯ０２／０８３１３９，ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８に記載されたような、Ａｋｔの阻害剤を含むが、これに限定されない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９及びＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）が含まれる。このような薬剤には、小分子量阻害剤化合物及び抗体アンタゴニストが含まれる。
【０１８１】
「アポトーシス誘導剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーのメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤が含まれる。
【０１８２】
本発明は、また、選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用を含む。この明細書の目的のため、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比によって測定されるとき、ＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２の阻害が少なくとも１００倍超える、特異性を有するものとして定義される。このような化合物には、全てが本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許第５，４７４，９９５号明細書、米国特許第５，８６１，４１９号明細書、米国特許第６，００１，８４３号明細書、米国特許第６，０２０，３４３号明細書、米国特許第５，４０９，９４４号明細書、米国特許第５，４３６，２６５号明細書、米国特許第５，５３６，７５２号明細書、米国特許第５，５５０，１４２号明細書、米国特許第５，６０４，２６０号明細書、米国特許第５，６９８，５８４号明細書、米国特許第５，７１０，１４０号明細書、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号明細書、米国特許第５，１３４，１４２号明細書、米国特許第５，３８０，７３８号明細書、米国特許第５，３９３，７９０号明細書、米国特許第５，４６６，８２３号明細書、米国特許第５，６３３，２７２号明細書、及び米国特許第５，９３２，５９８号明細書に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８３】
本発明の治療方法において特に有用なＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はそれらの医薬として許容される塩である。
【０１８４】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、その結果本発明において有用である化合物には、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＢＥＸＴＲＡ（登録商標）又はそれらの医薬として許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８５】
血管形成阻害剤の他の具体例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８６】
上記で用いられたように、「インテグリン遮断薬」は、αＶβ３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は妨げる化合物、αＶβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は妨げる化合物、αＶβ３インテグリン及びαＶβ５インテグリンの両方に対する生物学的リガンドの結合を拮抗し、阻害し、又は妨げる化合物、及び毛細管の内皮細胞で表わされる特定のインテグリンの活性を拮抗し、阻害し、又は妨げる化合物を意味する。該用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストを意味する。該用語は、また、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストを意味する。
【０１８７】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７が含まれる。
【０１８８】
抗癌化合物以外の化合物との組み合わせも、本発明の方法に含まれる。例えば、本願の請求項の化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）との組み合わせは、特定の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキソソーム増殖因子−活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現及び血管形成における関与は文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７を参照）。最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、インビトロにおいてＶＥＧＦに対する血管形成応答を阻害すること；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの両方が、マウスにおいて網膜新血管新生を阻害することが示された（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの具体例には、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロリル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示されている）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号及び第６０／２４４，６９７号に開示されている。）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８９】
本発明の他の実施態様は、癌の治療のための遺伝子治療との組み合わせにおける本発明の化合物の使用である。癌の治療に対する遺伝的戦略の概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照されたい。遺伝子治療は、いずれかの癌抑制遺伝子に送達するために用いられ得る。このような遺伝子には、組換型ウィルス媒介遺伝子伝達によって送達され得るｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号明細書を参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト抑制血管新生依存腫瘍の成長のアデノウィルスが媒介する配送及びマウスにおける播種」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９０】
本発明の化合物は、また、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高濃度のトランスポータータンパク質と関連するＭＤＲの阻害剤と組み合わせて投与される。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポーダー）等のｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）が含まれる。
【０１９１】
本発明の化合物は、本発明の化合物を、単独又は放射線療法と共に用いることにより引き起こされる、急性、遅延型、遅発性及び予測的嘔吐を含む、吐き気又は嘔吐を治療するために、抗催吐薬と共に用いることができる。嘔吐の予防又は治療について、本発明の化合物は、他の抗催吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン等の５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、バクロフェン等のＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、デカドロン（デキサメタゾン）等のコルチコステロイド、ケナログ、アリストコート、ナサリデ、プレフェリド、ベネコーテン又は米国特許第２，７８９，１１８号明細書、第２，９９０，４０１号明細書、第３，０４８，５８１号明細書、第３，１２６，３７５号明細書、第３，９２９，７６８号明細書、第３，９９６，３５９号明細書、第３，９２８，３２６号明細書及び第３，７４９，７１２号明細書に開示された他の薬剤、フェノチアジン（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノール等の抗ドーパミン作用薬とともに用いられ得る。一実施態様において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される抗催吐薬が、本発明の投与に起因する嘔吐の治療又は予防の補助剤として投与される。
【０１９２】
本発明の化合物と組み合わせて用いられるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは例えば、米国特許第５，１６２，３３９号明細書、第５，２３２，９２９号明細書、第５，２４２，９３０号明細書、第５，３７３，００３号明細書、第５，３８７，５９５号明細書、第５，４５９，２７０号明細書、第５，４９４，９２６号明細書、第５，４９６，８３３号明細書、第５，６３７，６９９号明細書、第５，７１９，１４７号明細書；欧州特許出願公開第０３６０３９０号明細書、第０３９４９８９号明細書、第０４２８４３４号明細書、第０４２９３６６号明細書、第０４３０７７１号明細書、第０４３６３３４号明細書、第０４４３１３２号明細書、第０４８２５３９号明細書、第０４９８０６９号明細書、第０４９９３１３号明細書、第０５１２９０１号明細書、第０５１２９０２号明細書、第０５１４２７３号明細書、第０５１４２７４号明細書、第０５１４２７５号明細書、第０５１４２７６号明細書、第０５１５６８１号明細書、第０５１７５８９号明細書、第０５２０５５５号明細書、第０５２２８０８号明細書、第０５２８４９５号明細書、第０５３２４５６号明細書、第０５３３２８０号明細書、第０５３６８１７号明細書、第０５４５４７８号明細書、第０５５８１５６号明細書、第０５７７３９４号明細書、第０５８５９１３号明細書、第０５９０１５２号明細書、第０５９９５３８号明細書、第０６１０７９３号明細書、第０６３４４０２号明細書、第０６８６６２９号明細書、第０６９３４８９号明細書、第０６９４５３５号明細書、第０６９９６５５号明細書、第０６９９６７４号明細書、第０７０７００６号明細書、第０７０８１０１号明細書、第０７０９３７５号明細書、第０７０９３７６号明細書、第０７１４８９１号明細書、第０７２３９５９号明細書、第０７３３６３２及び第０７７６８９３号明細書；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；及び英国特許出願公開第２２６６５２９号明細書、第２２６８９３１号明細書、第２２６９１７０号明細書、第２２６９５９０号明細書、第２２７１７７４号明細書、第２２９２１４４号明細書、第２２９３１６８号明細書、第２２９３１６９号明細書及び第２３０２６８９号明細書に完全に開示されている。このような化合物の製造法は、参考文献として組み入れられる、上記特許及び公開公報に完全に開示されている。
【０１９３】
一実施態様において、本発明の化合物と組み合わせて用いられるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号明細書に開示されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、またはその医薬として許容される塩から選択される。
【０１９４】
本発明の化合物は、また、貧血の治療に有用な薬剤とともに投与され得る。このような貧血治療薬としては、例えば、連続的な赤血球形成受容体活性化因子（例えばエポエチンアルファ）である。
【０１９５】
本発明の化合物は、また、好中球減少症の治療に有用な薬剤とともに投与され得る。このような治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）等の、好中球の生産及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの具体例にはフィルグラスチムが含まれる。
【０１９６】
本発明の化合物は、レバミゾール、イソプリノシン及びザダキシン等の免疫増強剤とともに投与され得る。
【０１９７】
本発明の化合物は、ビスホスフォネート（ビスホスフォネート、ジホスフォネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と組み合わせて、骨癌を含む癌の治療又は予防に有用であり得る。ビスホスフォネートの具体例には、いずれかの及び全ての医薬として許容される塩、誘導体、水和物及びそれらの混合物を含む、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９８】
本発明の化合物は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて、乳癌の治療又は予防に有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の具体例には、アナストロゾール、レトロゾール及びエクゼメスタンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９９】
本発明の化合物は、ＳｉＲＮＡ療法と組み合わせて癌の治療又は予防に有用であり得る。
【０２００】
従って、本発明の範囲は、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性／細胞分裂停止薬剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗催吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスフェート、アロマターゼ阻害剤、ＳｉＲＮＡ療法、及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される第二の化合物と組み合わせた、本明細書の請求の範囲の化合物の使用を含む。
【０２０１】
本発明の化合物に関連して、「投与」なる用語、及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療の必要な動物の系に、化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを、１個以上の他の活性薬剤（例えば、細胞障害性薬剤）と組み合わせて与える場合、「投与」及びその変形は、化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び経時的導入を含むことが理解される。
【０２０２】
本明細書で用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含有する製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接に由来する製品を含むことを意図する。
【０２０３】
本明細書で用いられるように、「治療的に有効な量」なる用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって探求された、組織、システム、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を誘発する、活性化合物又は医薬の量を意味する。
【０２０４】
「癌を治療する」又は「癌の治療」なる用語は、癌性状態に苦しんでいるほ乳類への投与、及び癌性細胞を死滅させることによって癌性状態を軽減する効果を意味するのみならず、癌の増殖及び／又は転移の阻害を引き起こす効果を意味する。
【０２０５】
一実施態様において、第二の化合物として用いられる血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施態様において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０２０６】
請求の範囲には、また、放射線療法と組み合わせて、及び／又はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性／細胞分裂停止薬剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗催吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスフェート、アロマターゼ阻害剤、ＳｉＲＮＡ療法及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物と組み合わせて、式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、癌の治療方法が含まれる。
【０２０７】
また、本発明の更なる実施態様は、パクリタクセル又はトラスツズマブと組み合わせて、式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、癌の治療方法である。
【０２０８】
更に、本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて、式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、癌の治療又は予防方法を含む。
【０２０９】
本発明は、また、式Ｉで表される化合物、及びエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性／細胞分裂停止薬剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤及びビスホスフォネートから選択される化合物の治療的に有効な量を含有する、癌の治療又は予防に有用な医薬組成物を含む。
【０２１０】
本発明の、これら及び他の特徴は、本明細書に含まれる教示から明らかである。
【０２１１】
化学の記述、及び以下の実施例において用いられる略語は、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；デス−マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリス（アセトキシ）−１．１−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）；ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジイソブチルアルミニウム水素化物）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＦＡＣＳ（蛍光標示式細胞分取器）；ＦＩＴＣ（イソチアン酸フルオレセイン）；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＩＰＴＧ（イソプロピル−ベータ−Ｄ−チオガラクトピラノシド）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）；ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭＳ（質量分析）；ＮａＨＭＤＳ（ビストリメチルシリルアミドナトリウム）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）；ＰｙＢｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスフォニウムヘキサフルオロホスフェート）；ロシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＢＡＩ（ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）；ＴｓＣｌ（塩化ｐ−トルエンスルホニル）及びワインレブアミド（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド）である。
【実施例】
【０２１２】
【化２０】
2008530094.tif 000021
工程１：（３Ｅ）−３−ベンジリデン−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１−１）
６−フルオロ−４−クロマノン（５．０ｇ，３０．１ミリモル）及び３．３５ｇ（３１．６ミリモル）のベンズアルデヒドを１００ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、ＨＣｌガスを、ほとんど沸騰するまで、溶液中に泡立たせて加えた。次いで、フラスコにふたをし、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾過して最小量のＥｔ２Ｏで洗浄し、明るいピンク色がかった固体として１−１を得た。１−１についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５−７．４（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．  ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．８分，ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋１）
【０２１３】
工程２：２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（１−２）
５ｍＬのマイクロ波管を、４ｍｌのＡｃＯＨ、１−１（０．５０ｇ，２ミリモル）、及びヒドラジン一水和物（０．２ｍｌ，３．９３ミリモル）で満たした。管を密封し、パーソナルケミストリーマイクロ波装置で１７５℃で１５分間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、同じ分子量を有する２種の新規生成物を示した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残りのオイルをシリカゲルに吸収し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ２５（Ｍ）カートリッジを備えたＩｓｃｏ自動化システムでヘキサン中の１５％  ＥｔＯＡｃを２０ｍＬ／分で１時間以上溶出してジアステレオマーを分離した。より高い阻害活性を示すジアステレオマー（シス）は二番目に溶出した。
【０２１４】
工程３：（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（１−３）
１−２のシスエナンチオマー体の分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ５ｃｍ×５０ｃｍカラムにより、１：１のヘキサン（＋０．１％ＤＥＡ）：２−プロパノールを用いて８０ｍｌ／分で溶出して実施した。分析条件：６０：４０のヘキサン（＋０．１％ＤＥＡ）：２−プロパノールを用いて１．０ｍＬ／分により、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ  ４×２５０ｍｍ−保持時間４．５９分（不活性）及び１０．９分（活性）。１−３についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１１  Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０２１５】
以下の化合物を、１−３と同様にして製造した。
【０２１６】
【表１】
2008530094.tif 000022
【０２１７】
【化２１】
2008530094.tif 000023
【０２１８】
工程１：６−フルオロ−３−（１−フェニルエチリデン）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２−１）
０℃まで冷却した、２５０ｍｇ（０．９８ミリモル）の１−１のアセトン溶液（５ｍｌ）に、３当量のジアゾメタン（標準的な方法で１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンから製造した）のＥｔ２Ｏ溶液を加えた。フラスコをパラフィルムを用いて密封し、アルミホイルで覆い、室温になるまで一晩温めながら撹拌した。溶液中に、Ｎ２ガスの流れを、溶液が乾燥して２９０ｍｇの所望のピラゾリン中間体と推定される白色の固体が得られるまで通した。この材料を、無希釈で油浴中で１５０℃で３０分間、加熱し、粗製の生成物をシリカゲルカラムに載せ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、褐色のオイルとして２−１を得た。２−１についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝３．０分，ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋１）
【０２１９】
工程２：２−アセチル−８−フルオロ−３−メチル−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（２−２）
１６５ｍｇ（０．６２ミリモル）の２−１のピリジン（４ｍｌ）溶液に、４５μＬ（０．９３ミリモル）のヒドラジン水和物を加え、反応物を９０℃で３０分間加熱した。室温まで、次いで０℃まで冷却した後、２５０μＬ（３．１５ミリモル）のＡｃＣｌを滴下して加え、混合物を室温にまで加温し、一晩撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ及び食塩水の入った分液漏斗中に入れ、相を分離し、有機相を１Ｍ  ＨＣｌで２回、次いで食塩水で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として２−２を得た（２：１のジアステレオマー混合物）。２−２についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，主要なジアステレオマー）δ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２（ｍ，３Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２についてのＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値Ｍ＋Ｈ：３２５．１３４７、実測値：３２５．１３６４
【０２２０】
【化２２】
2008530094.tif 000024
【０２２１】
【化２３】
2008530094.tif 000025
【０２２２】
工程１：ベンジル２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ安息香酸（３−１）
１０．５ｇ（６７．３ミリモル）の５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸、及び３７．１ｇ（２６９ミリモル）の微細なＫ２ＣＯ３のアセトンの懸濁液（２５０ｍｌ）に、１８．０ｍｌ（１５１．２ミリモル）の臭化ベンジルを加え、得られた混合物を５時間還流した。室温まで冷却した後、固体をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムに載せ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、白色の固体として３−１を得た。３−１についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４−７．３（ｍ，１０Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０２２３】
工程２：２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３−２）
−１０℃で、２９．４ｇ（３０１．８ミリモル）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の１Ｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２懸濁液に、２ＭのＡｌＭｅ３のトルエン溶液１５１ｍｌ（３０１．８ミリモル）を滴下して加えた。滴下を完了した後、冷却浴を除き、反応物を室温で４５分間撹拌した。２９．０ｇ（８６．２ミリモル）の３−１のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を６時間撹拌した。反応物を、一部づつ注意深く、１００ｇの酒石酸の５００ｍｌＬ水溶液に入れることによって反応を停止させた。二相の混合物を１時間撹拌し、次いで分液漏斗に入れた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で１回以上抽出し、一緒にした有機相を酒石酸溶液、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとして３−２を得た。３−２についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．３（ｍ，５Ｈ），７．１−７．０（ｍ，２Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．５（ｂｓ，３Ｈ），３．３（ｂｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．２分，ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１）
【０２２４】
工程３：１−［２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３−フェニル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサ−２−エン−１−オン（３−４）
−７８℃で、１３．８ｇ（８２．２ミリモル）の３−３（４−ペンチン−１−オールを、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとＣＨ２Ｃｌ２中で触媒ＴｓＯＨを用いて撹拌することによって製造した）のＴＨＦ溶液（４００ｍｌ）に、２．５ＭのｎＢｕＬｉのヘキサン溶液３２．９ｍｌ（８２．２ミリモル）を滴下して加えた。４５分間撹拌した後、２３．３ｇ（８０．５ミリモル）の３−２のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）を加え、冷却浴を除き、反応物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃを用いて混合物を分液漏斗に入れ、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルとして、２６．６ｇの、プロパギルケトン中間体を得た。２１．２ｇ（１０３．５ミリモル）のＣｕＢｒ・ＤＭＳのＴＨＦ懸濁液（８００ｍｌ）を−７８℃に冷却し、２ＭのＰｈＬｉのｎＢｕ２Ｏ溶液１０３．５ｍｌ（２０７ミリモル）を滴下して加えた。１時間撹拌した後、３４．２ｇ（８６．３ミリモル）の前記ケトンのＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物を２．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃを用いて混合物を分液漏斗に入れ、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルとして、（Ｅ）及び（Ｚ）−異性体の１：１混合物として、３−４を得た。３−４についてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝３．２分及び３．４分，ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋１）
【０２２５】
工程４：３−［２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−５−フェニル−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］−１−（トリフルオロアセチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３−５）
１８．５ｇ（３９．０ミリモル）の３−４のピリジン溶液（２００ｍｌ）に、２．８４ｍｌ（５８．８ミリモル）のヒドラジン水和物を加え、得られた混合物を９０℃で４５分間加熱した。室温、次いで０℃まで冷却した後、２７．５ｍｌ（１９４．４ミリモル）のＴＦＡＡを滴下して加え、冷却浴を除き、反応物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び食塩水を用いて、反応物を分液漏斗に入れ、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次いで、残渣をトルエンに２回再懸濁し、濃縮し、残りのピリジンで共沸させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の粘性物質として３−５を得た。３−５についてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝３．４分，ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ−ＴＨＰ＋１）
【０２２６】
工程５：［３−［２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−５−フェニル−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］−１−（トリフルオロアセチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（３−６）
−７８℃で、１３．０ｇ（２２．２ミリモル）の３−５のＴＨＦ溶液（１５０ｍｌ）に、２ＭのＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液２２．２ｍｌ（４４．４ミリモル）を滴下して加えた。滴下が完了した後、溶液を−４０℃に加温し、４５分間撹拌した。別のフラスコ中で、４０ｇのパラホルムアルデヒドを１００ｍｌの鉱油と混合し、１４０℃に加熱した。パラホルムアルデヒド／鉱油混合物に、アルゴンガスの流れを通し、得られたホルムアルデヒドを、前記３−５の溶液に、更に−４０℃で１５分間泡立てて加えた。冷却した溶液を、１００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応を停止させ、室温まで温めた。ＥｔＯＡｃを用いて、混合物を分液漏斗に入れ、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、琥珀色の粘性物質として３−６を得た。３−６についてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝３．１分，ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ−ＴＨＰ＋１）
【０２２７】
工程６：３−［８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］プロパン−１−オール（３−７）
６．２ｇ（１０．１ミリモル）の３−６の１：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ溶液（２００ｍｌ）を、減圧下で気体を排出し、Ｎ２で３回パージした後、２００ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを加えた。次いで、溶液から液体を排出し、Ｎ２で２回、Ｈ２で３回パージし、Ｈ２のバルーンの下で室温で一晩撹拌した。混合物を窒素でパージし、セライトのパッドでろ過し、濃縮し、琥珀色の粘性物質としてフェノール性ピラゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．８分，ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ−ＴＨＰ＋１）。更なる精製なしで、４．４５ｇ（８．５ミリモル）のフェノール性ピラゾールを、２００ｍｌのＴＨＦ、３．３４ｇ（１２．７ミリモル）のトリフェニルホスフィン及び２．６７ｍｌ（１７ミリモル）のＤＥＡＤと混合した。室温で１時間撹拌した後、１５０ｍｌのＥｔＯＡｃを用いて分液漏斗に入れ、５０ｍｌの１０％  ＫＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の粘性物質としてＴＨＰ保護された三環系化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝３．２分，ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ−ＴＨＰ＋１）。９５０ｍｇ（１．９ミリモル）のＴＨＰ保護された三環系化合物のＭｅＯＨ溶液（１００ｍｌ）に、１ｇ（５．３ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を、Ｗａｔｅｒｓ  ４０×１００ｍｍ  ＰｒｅｐＰａｋ（登録商標）カートリッジを２本つなげて用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって、４０分間の８５−５％  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配を用いて精製し、白色固体として３−７を得た。３−７についてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．６分，ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）．
【０２２８】
工程７：３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（３−８）
７７０ｍｇ（１．８ミリモル）の３−７のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍｌ）に、９２８ｍｇ（２．２ミリモル）のデス−マーチンペルヨージナンを加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。各５０ｍｌの５％  Ｎａ２ＳＯ４水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、混合物を４５分間激しく撹拌した。２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて、反応物を分液漏斗に入れ、相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４６０ｍｇの三環系アルデヒドを得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．８分に幅広いピーク、ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋１）。２５０ｍｇ（０．６ミリモル）の三環系アルデヒド、２２９ｍｇ（１．８ミリモル）のアセチルピペラジン、及び５ｍｌの無水ジクロロエタンの溶液を、密封したガラス瓶中で室温で１時間撹拌し、１８９ｍｇ（０．９ミリモル）のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて分液漏斗に入れた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として３−８を得た。３−８についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４−７．３（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．５−２．４（ｍ，７Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．  Ｃ２７Ｈ２８Ｆ４Ｎ４Ｏ３についてのＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値Ｍ＋Ｈ：５３３．２１７１、実測値：５３３．２１８２
【０２２９】
工程８：（３Ｓ，３ａＳ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（３−９）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）５×５０ｃｍカラムを用い、ヘキサン中の７０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミンを含む）を用い、１００ｍＬ／分でのクロマトグラフィーにより、３−８のエナンチオマー体の光学分割を実施した。ヘキサン中の７０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミンを含む）を用いた、０．８ｍｌ／分での４×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）カラムにおける溶出液のＨＰＬＣ分析により、活性エナンチオマー体のＲｔが４．６分であり、不活性エナンチオマー体のＲｔが５．６分であることが示された。
【０２３０】
【化２４】
2008530094.tif 000026
【０２３１】
｛３−［８−フルオロ−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］プロピル｝ジメチルアミン（３−１０）
工程２におけるアセチルピペラジンに代え、２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液を用いた以外は３−８と同様の方法で製造した。得られた粗混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  ４０×１００ｍｍ  ＰｒｅｐＰａｋ（登録商標）カートリッジを２本つなげて用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって、４０分間の８５−５％  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配を用いて精製した。ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて、３−１０を含む画分を分液漏斗に入れた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、白色固体として３−１０のフリーの塩基を得た。
３−１０についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４−７．３（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１−２．８（ｍ，５Ｈ），２．７（ｓ，６Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ、Ｃ２３Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値Ｍ＋Ｈ：４５０．１７９９、実測値：４５０．１８０５
【０２３２】
８−フルオロ−３−（３−モルホリン４−イルプロピル）−３−フェニル−２−（トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（３−１１）
工程２におけるアセチルピペラジンに代え、モルホリンを用いた以外は３−８と同様の方法で製造し、わずかに黄色の固体として３−１１を得た。３−１１についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｍ，１Ｈ），７．４−７．３（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，５Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，７Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ、Ｃ２５Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ３についてのＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値Ｍ＋Ｈ：４９２．１９０５、実測値：４９２．１９２４
【０２３３】
【化２５】
2008530094.tif 000027
【０２３４】
シス−２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（４−１）
７３ｍｇ（０．１４ミリモル）の３−８のメタノール溶液（３ｍｌ）に、９５ｍｇ（７０ミリモル）のＫ２ＣＯ３を加え、反応物を５０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ及び水を用いて、混合物を分液漏斗に入れ、相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粘性物質として、未置換の三環系コアを得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝１．５分，ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋１）。残渣を１０ｍｌのピリジンに溶解し、１００μｌ（１．４ミリモル）の塩化アセチルを３分以上かけて滴下して加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、Ｗａｔｅｒｓ  ４０×１００ｍｍ  ＰｒｅｐＰａｋ（登録商標）カートリッジを２本つなげて用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって、４０分間の８５−５％  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配を用いてクロマトグラフ的に精製した。ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて、４−１を含む画分を分液漏斗に入れた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粘性物質として４−１のフリーの塩基を得た。４−１についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７−３．４（ｍ，５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．６−２．３（ｍ，１０Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ、Ｃ２７Ｈ３１Ｆ１Ｎ４Ｏ３についてのＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値Ｍ＋Ｈ：４７９．２４５３、実測値：４７９．２４９９．
【０２３５】
【化２６】
2008530094.tif 000028
【０２３６】
【化２７】
2008530094.tif 000029
【０２３７】
工程１：３−［ビス（メチルチオ）メチレン］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（５−１）
０℃まで冷却した、１０．２５ｇ（６１．７ミリモル）の６−フルオロ−４−クロマノンのＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）に、３．７１ｍＬ（６１．７ミリモル）の二硫化炭素、１１．５５ｍＬ（１８５ミリモル）のヨードメタン、及びオイル中の６０％懸濁液として４．９４ｍｌのＮａＨ（１２３．４ミリモル）を加えた。３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃを含む分液漏斗に入れ、相を分離し、有機相を、食塩水で４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を５０ｍＬ以下の熱いＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４００ｍＬ以下のヘキサンで希釈し、冷蔵庫に一晩放置した。固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、黄色のプリズムとして５−１を得た。５−１についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ，ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．６分，ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋１）
【０２３８】
工程２：（３Ｚ）−３−［３−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（メチルチオ）プロピリデン］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（５−２）
−７８℃まで冷却した、２．５５ｇ（１２．４ミリモル）のＣｕＢｒ・ＤＭＳのＴＨＦ懸濁液（１５０ｍｌ）に、０．５Ｍの臭化１，３−ジオキソラン−２−イルマグネシウムのＴＨＦ溶液４９．７ｍＬ（２４．９ミリモル）を加えた。１時間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却した、３．２ｇ（１１．８ミリモル）の５−１の、１００μＬの水を含むＴＨＦの溶液（１５０ｍＬ）に入れた。この混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃを含む分液漏斗に入れ、相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルとして５−２を得た。５−２についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ，ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．６６分，ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋１）
【０２３９】
工程３：（３Ｚ）−３−［３−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−フェニルプロピリデン］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（５−３）
０℃まで冷却した、６５０ｍｇ（１．９２ミリモル）の５−２のＥｔ２Ｏ溶液（５０ｍＬ）に、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ  ＰｈＭｇＢｒ、６７０μＬ（２．０２ミリモル）を滴下して加えた。この混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃを含む分液漏斗に入れ、相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルとして５−３を得た。５−３についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５−７．３（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ，ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．９分，ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋１）
【０２４０】
工程４：２−アセチル−３−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（５−４）
２２５ｍｇ（０．６１ミリモル）の５−３のピリジン溶液（１０ｍＬ）に、４５μＬ（０．９２ミリモル）のヒドラジン水和物を加え、反応物を９０℃で１時間加熱した。室温、次いで０℃まで冷却した後、２２０μＬ（３．０５ミリモル）の塩化アセチルを加え、冷却浴を除き、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ及び食塩水を含む分液漏斗に入れ、相を分離し、有機相を再び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次いで、残渣をトルエンに２回再懸濁し、濃縮し、残りのピリジンで共沸させ、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジアステレオマーの混合物として５−４を得た。これらを、再びＥｔＯＡｃ／ヘキサンの慎重な勾配を用いたシリカゲルで精製し、それぞれ灰色がかった白色固体の個々の異性体を得た。シリカから溶出された５−４の最初のジアステレオマーについてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．６７分，ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋１）、シリカから溶出された５−４の第二のジアステレオマーについてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．６３分，ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋１）
【０２４１】
工程５：（３Ｓ，３ａＳ）−２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（５−５）
８３ｍｇ（０．２ミリモル）の、シリカから溶出された５−４の最初のジアステレオマーのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％  ＫＨＳＯ４水溶液を加え、得られた混合物を７５℃で３２時間加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃを含む分液漏斗に入れ、相を分離した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粘性物質として粗三環系アルデヒドを得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．３４分，ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋１）。粗三環系アルデヒド、７５ｍｇ（０．６ミリモル）のアセチルピペラジン、３滴の氷酢酸、３ｍＬの無水ジクロロエタンの溶液を、密封したガラス瓶中で、室温で１５分間撹拌し、６２ｍｇ（０．３ミリモル）のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を含む分液漏斗に入れた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、わずかに黄色の粘性物質としてラセミ混合物の５−５を得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝１．７８分，ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋１）。
【０２４２】
５−５のエナンチオマー体の分離を、ヘキサン中の５０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミンを含む）を用い、１００ｍＬ／分で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）５ｃｍ×５０ｃｍカラムを用いてクロマトグラフ的に実施した。１．０ｍＬ／分でのヘキサン中の５０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミンを含む）を用いた、４×２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）カラムによるＨＰＬＣ分析により、最初に溶出した（活性）エナンチオマー体のＲｔが５．０７分であり、第二に溶出した（不活性）エナンチオマー体のＲｔが６．５１分であることが示された。最初に溶出したエナンチオマー体についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４−７．３（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ、Ｃ２７Ｈ３１Ｆ１Ｎ４Ｏ３についてのＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値Ｍ＋Ｈ：４７９．２４５３、実測値：４７９．２４３３
【０２４３】
工程６：（３Ｓ，３ａＲ）−２−アセチル−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（５−６）
１０１ｍｇ（０．２４ミリモル）の、シリカから溶出されたＥ−４の第二のジアステレオマーの、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（２ｍｌ）の溶液に、３ｍｌの１０％  ＫＨＳＯ４水溶液を加え、得られた混合物を８０℃で９．５時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃを含む分液漏斗に入れ、相を分離した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粘性物質として、粗三環系アルデヒドを得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝２．３８分，ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋１）。粗三環系アルデヒド、９１ｍｇ（０．７２ミリモル）のアセチルピペラジン、３滴の氷酢酸及び３ｍｌの無水ジクロロエタンの溶液を、密封したガラス瓶中で、室温で１５分間撹拌し、７６ｍｇ（０．３６ミリモル）のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を含む分液漏斗に入れた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、わずかに黄色の粘性物質として、ラセミ混合物の５−６を得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間＝１．７３分，ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋１）。５−６のエナンチオマー体の光学分割を、ヘキサン中の５０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミンを含む）を用い、１００ｍＬ／分で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）５×５０ｃｍカラムを用いてクロマトグラフ的に実施した。１．０ｍＬ／分でのヘキサン中の５０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミンを含む）を用いた、４×２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）カラムによるＨＰＬＣ分析により、最初に溶出した（活性）エナンチオマー体のＲｔが４．４１分であり、第二に溶出した（活性）エナンチオマー体のＲｔが６．９５分であることが示された。最初に溶出したエナンチオマー体についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，１０Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ、Ｃ２７Ｈ３１Ｆ１Ｎ４Ｏ３についてのＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値Ｍ＋Ｈ：４７９．２４５３、実測値：４７９．２４２２
【０２４４】
アッセイ
実施例に開示された本発明の化合物は、以下に開示するアッセイで試験され、キナーゼ阻害活性を有していることがわかった。他のアッセイは文献において公知であり、当業者によって容易に実施することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／３０７６８，２００１年５月３日、１８−２２頁を参照）。
【０２４５】
Ｉ．キネシンＡＴＰアーゼインビトロアッセイ
ヒトポリ−ヒスチジン標識ＫＳＰモータードメイン（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローニング及び発現
ヒトＫＳＰモータードメイン構築物の発現のためのプラスミドは、鋳型として、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ完全長ヒトＫＳＰ構築物（Ｂｌａｎｇｙら，Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．８３，ｐｐ１１５９−１１６９，１９９５）を用いたＰＣＲによってクローニングされた。Ｎ−末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＡＴＴＡＡＴＡＴＧＧＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＡＡＡＴＴＣＧＴＣＴＧＣＧＡＡＧ（配列番号：１）及びＣ−末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＴＧＡＴ  ＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＡＴＧＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＴＣＡＧＧＣＴＴＡＴＴＣＡＡＴＡＴ（配列番号：２）を用いて、モータードメイン及びネックリンカー領域を増幅させた。ＰＣＲ生成物を、ＡｓｅＩ及びＸｈｏＩで消化し、ｐＲＳＥＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化産物に結合し、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した。
【０２４６】
細胞を、ＯＤ６００が０．５になるまで３７℃で増殖させた。培地を室温に冷却した後、ＫＳＰの発現を１００μＭのＩＰＴＧで誘発し、インキュベーションを一晩続けた。遠心によって細胞を沈殿させ、氷冷したＰＢＳで１度洗浄した。沈殿物を急速冷凍し、−８０℃に保存した。
【０２４７】
タンパク質精製
細胞沈殿物を氷上で解凍し、溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ，ｐＨ８．０，２５０ｍＭ  ＫＣｌ，０．１％  Ｔｗｅｅｎ，１０ｍＭイミダゾール，０．５ｍＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ，１ｍＭ  ＰＭＳＦ，２ｍＭ  ベンズイミジン，１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ））に再懸濁した。細胞懸濁液を、氷上で、１ｍｇ／ｍｌのライソザイム及び５ｍＭのβ−メルカプトエタノールで１０分間インキュベートし、超音波処理（３×３０秒）を行った。以下の全ての手順は４℃で行った。溶解物を、４０，０００×ｇで４０分間遠心した。上清を希釈し、バッファーＡ（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ，ｐＨ６．８，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＥＧＴＡ，１０μＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ，１ｍＭ  ＤＴＴ）中のＳＰセファロースカラムに乗せ、バッファーＡ中の０〜７５０ｍＭ  ＫＣｌ勾配で溶出した。ＫＳＰを含む画分を集め、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）で１時間インキュベートした。樹脂をバッファーＢ（溶解バッファーからＰＭＳＦ及びプロテアーゼ阻害剤カクテルを除いたもの）で３回洗浄し、１５分のインキュベーション及びバッファーＢを用いた洗浄を３回行った。最後に、樹脂をインキュベートし、バッファーＣ（ｐＨ６．０である以外はバッファーＢと同じ）で１５分間、３回洗浄し、カラムに注いだ。溶出バッファー（１５０ｍＭ  ＫＣｌ及び２５０ｍＭイミダゾールである以外はバッファーＢと同じ）でＫＳＰを溶出させた。ＫＳＰを含む画分を集め、１０％ショ糖とし、−８０℃に保存した。
【０２４８】
ウシの脳から分離したチューブリンから微小管を調製した。精製した、１ｍｇ／ｍｌのチューブリン（＞９７％ＭＡＰフリー）を、ＢＲＢ８０バッファー（８０ｍＭ  Ｋ−ＰＩＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，ｐＨ６．８）中で、１０μＭパクリタクセル，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＧＴＰの存在下で３７℃で重合させた。超遠心及び上清の除去によって、得られた微小管を、重合していないチューブリンから分離した。微小管を含む沈殿物を、ＢＲＢ８０中の１０μＭパクリタクセル、１ｍＭ  ＤＴＴ，５０μｇ／ｍｌアンピシリン、及び５μｇ／ｍｌクロラムフェニコールに、徐々に再懸濁した。
【０２４９】
キネシンモータードメインを、微小管、１ｍＭ  ＡＴＰ（１：１ＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）、及び８０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），１ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，及び５０ｍＭ  ＫＣｌを含むバッファー中の化合物と、２３℃でインキュベートした。８０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び５０ｍＭ  ＥＤＴＡの最終バッファー組成物で２〜１０倍希釈することによって反応を停止させた。２：１の比のクエンチＡ：クエンチＢを含む、１５０μｌのクエンチＣバッファーをを加えることによるキナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウムアッセイによって、ＡＴＰ加水分解からのフリーのリン酸を測定した。クエンチＡは、０．１ｍｇ／ｍｌのキナルジンレッド及び０．１４％のポリビニルアルコールを含有する；クエンチＢは、１．１５Ｍ硫酸中に１２．３ｍＭのモリブデン酸アンモニウム四水和物を含む。反応物を、２３℃で１０分間インキュベートし、ホスホ−モリブデン酸複合体の吸光度を５４０ｎｍで測定した。
【０２５０】
実施例に記載した以下の化合物、すなわち、１−２，１−３，１−４〜１−８，２−２，３−７，３−８，３−９，３−１０，３−１１，４−１，５−４，５−５及び５−６を上記アッセイで試験し、３０μＭ以下のＩＣ５０を有することがわかった。
【０２５１】
ＩＩ．細胞増殖アッセイ
細胞を９６穴の組織培養シャーレで、２４、４８、及び７２時間を超えて対数増殖させて培養し、一晩接着させる。次の日、全てのプレートに、半分の対数滴定で１０ポイントで化合物が加えられる。各滴定シリーズを３重で行い、アッセイの間、０．１％の一定のＤＭＳＯ濃度を維持する。０．１％ＤＭＳＯのみのコントロールも含む。各化合物の希釈シリーズを、血清なしの培地中で作製する。アッセイ中の血清の最終濃度は、２００μＬの培地中で５％である。２４、４８又は７２時間で、２０μＬのアラマーブルー染色試薬を、滴定プレートの各試料及びコントロールの穴に加え、薬剤を加え、３７℃でインキュベートする。６〜１２時間後に、アラマーブルーの蛍光を、５３０〜５６０ｎｍ波長励起、５９０ｎｍ放射を用いて、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩプレートリーダー上で解析する。
【０２５２】
Ｘ−軸上に化合物の濃度をプロットし、Ｙ−軸上に各滴定ポイントに対する細胞増殖の阻害の平均割合をプロットすることによって、細胞毒性（細胞傷害性）ＥＣ５０が得られる。溶媒のみで処理した、コントロールのウェル中の細胞の増殖は、アッセイについて１００％増殖と定義され、化合物で処理された細胞の増殖を、この値と比較する。所有の社内のソフトウエアを用いて、ロジスティック４−パラメーターカーブフィッティングを用いて、細胞毒性値の割合及び変曲点を計算する。
細胞毒性割合は以下のように定義される：
％細胞毒性：（蛍光コントロール）−（蛍光試料）×１００×（蛍光コントロール）−１
変曲点は、細胞毒性ＥＣ５０として報告される。
【０２５３】
ＩＩＩ．ＦＡＣＳによる核分裂停止及びアポトーシスの評価
ＦＡＣＳ分析は、処置した細胞集団中におけるＤＮＡ含有量を測定することにより、有糸分裂中の細胞を停止し、アポトーシスを誘導する化合物の能力を評価するために用いられる。細胞を、６ｃｍ２の組織培養シャーレあたり、１．４×１０６細胞の濃度で播種し、一晩接着させる。次いで、細胞を、溶媒（０．１％ＤＭＳＯ）、又は化合物の滴定シリーズで、８〜１６時間処置する。処置に続いて、指示した時間にトリプシン処理によって細胞を集め、遠心によって沈殿化させる。細胞沈殿物を、ＰＢＳで洗浄し、７０％エタノールで固定し、４℃で、一晩又はそれ以上保存する。
【０２５４】
ＦＡＣＳ解析のために、少なくとも５００，０００個の固定細胞を沈殿化し、７０％エタノールを吸引によって除去する。次いで、細胞を、ＲＮアーゼＡ（５０Ｋｕｎｉｔｚユニット／ｍｌ）及びヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍｌ）で４℃で３０分間インキュベートし、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｅｒを用いて解析する。（１０，０００個の細胞からの）データがＭｏｄｆｉｔ細胞同期分析ソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｃ．）を使用して解析される。
【０２５５】
核分裂停止のためのＥＣ５０は、Ｘ−軸に化合物濃度を、Ｙ−軸に、各滴定ポイントについての細胞周期のＧ２／Ｍ相の細胞の割合（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定）をプロットすることにより得られる。ロジスティック４−パラメーターカーブフィッティングを変曲点を計算するためのシグマプロットプログラムを用いて、データ解析を行う。変曲点は、核分裂停止についてのＥＣ５０として報告される。アポトーシスについての化合物ＥＣ５０を測定するために同様の方法が用いられる。ここで、各滴定ポイントにおけるアポトーシス細胞の割合（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定）はＹ−軸にプロットされ、同様の解析が、上述したように実施される。
【０２５６】
ＩＶ．単極紡錘体の検出のための免疫蛍光顕微鏡
ＤＮＡ、チューブリン及びペリセントリンの免疫蛍光染色法は、本質的に、Ｋａｐｏｏｒら、（２０００）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５０：９７５−９８８に記載されている。細胞培養研究のため、細胞を、組織培養処理ガラスチャンバースライド上に播種し、一晩接着させる。次いで、細胞を関心のある化合物と共に、４〜１６時間インキュベートする。インキュベーションの完了後、培地及び薬剤を吸引し、チャンバー及びガスケットをスライドグラスから除去する。次いで、細胞を透過化処理し、固定し、洗浄し、参考にされたプロトコールに従って非特異的抗体結合をブロックする。パラフィン包埋（ｐａｒａｆｆｉｎ−ｅｍｂｅｄｄｅｄ）腫瘍切片を、キシレンを用いて脱パラフィン処理し、ブロッキング前にエタノールの系によって再水和する。スライドグラスを、４℃で一晩、一次抗体（マウスモノクローナル抗−α−チューブリン抗体、Ｓｉｇｍａ由来の１：５００希釈のクローン化ＤＭ１Ａ；Ｃｏｖａｎｃｅ由来の１：２０００希釈のウサギポリクローナル抗−ペリセントリン抗体）中でインキュベートする。洗浄した後、スライドグラスを、１５μｇ／ｍｌに希釈した抱合型二次抗体（チューブリンに対する、ＦＩＴＣ−結合ロバ抗−マウスＩｇＧ；ペリセントリンに対する、テキサスレッド結合ロバ抗−ウサギＩｇＧ）と、室温で１時間インキュベートする。次いで、スライドグラスを洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２を用いて対比染色し、ＤＮＡを可視化する。メタモルフデコンボリューション及び画像ソフトウエアを用いたニコン落射蛍光顕微鏡上で、１００×油浸液浸系対物レンズを用いて、免疫染色された試料を画像化する。
【配列表】
2008530094000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月28日(2008.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
【化７】
2008530094.tif 000034
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
【化１２】
2008530094.tif 000035
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
【化２２】
2008530094.tif 000036
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３５】
【化２６】
2008530094.tif 000037
【国際調査報告】
2008530094.tif 000038
2008530094.tif 000039
2008530094.tif 000040