(57)【要約】  一般式（Ｉ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体の合成、前記の合成の生産物及び中間体；合成は、一般式（ＩＸ）を有するｐ−ベンゾキノン類及び一般式（ＸＩ）を有するジアミン類の使用を伴う。    【化４６】2008543823.tif 000049
2008543823.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008543823.tif 000036
を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体の合成用の方法であって、
Ｒ１は、
水素、
一個から五個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、及び、
誘導性の電子を吸引する効果を有する置換基
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｒ２及びＲ３は、互いに各々独立に、水素、又は、一個から五個までの炭素原子を備えた飽和の若しくは不飽和の、直鎖の若しくは分岐鎖のアルキル基を表す；
Ｒ４及びＲ５は、互いに各々独立に、
水素、
一個から五個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、
ハロゲン、
：からなる群において選定された置換基を表す、
Ｘは、−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−ＮＨ−：からなる群において選定されたラジカルを表す；
Ｔは、一個から四個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基を表す；
Ｚは、二個から十三個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキルを表す；方法において、
該方法は、それが、求核置換のフェーズを含むと共に、
一般式（ＩＸ）：
【化２】
2008543823.tif 000037
を有するｐ−ベンゾキノンにおいて、ＬＧは、誘導性の電子を吸引する効果を有する脱離基を表すが、置換は、一般式（Ｉ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体を得るためには、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
2008543823.tif 000038
を有する第一の中間体の化合物で行われることを特徴とする、方法。
【請求項２】
Ｒ１は、
水素、
誘導性の電子を吸引する効果を有する置換基
：からなる群において選定された置換基を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１は、
水素、
ハロゲン、
ＮＯ２、及び
アルコキシＣ１−Ｃ３；
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｒ２及びＲ３は、互いに各々独立に、水素又は一個から四個までの炭素原子を有する飽和の若しくは不飽和の、直鎖のアルキル基を表す；
Ｒ４及びＲ５は、互いに各々独立に、
水素、
一個から五個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、
ハロゲン
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｔは、一個から三個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖のアルキルを表す；
Ｚは、二個から十二個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖のアルキルを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１は、
水素、
ハロゲン、
一個から四個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、及び
アルコキシＣ１−Ｃ３；
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｒ２及びＲ３は、互いに各々独立に、水素又は一個から二個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキル基を表す；
Ｒ４及びＲ５は、互いに各々独立に、
水素、
一個から四個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、
ハロゲン
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−又はラジカル−Ｏ−を表す；
Ｔは、ラジカル−ＣＨ２−を表す；並びに
Ｚは、二個から七個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキルを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３は、水素を表す；
Ｒ４及びＲ５は、互いに各々独立に、
水素、
一個から二個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキル基、
三個から四個までの炭素原子を有する分岐鎖のアルキル基、
ハロゲン
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｚは、二個から七個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキルを表す、
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｔに比較された位置２にある、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｘは、−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−、及び−Ｓ−：からなる群において選定されたラジカルを表す、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５は、各々、それぞれの水素を表す、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５は、各々、それぞれのハロゲン、好ましくはフッ素又は臭素、を表す、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２は、一個から二個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキル基を表す；Ｒ３は、水素を表す；Ｒ１は、アルコキシ基Ｃ１−Ｃ２を表す、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、プロピルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ブチルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ペンチルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１は、メチルを表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−Ｓ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝Ｎ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３は、水素を表す、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的なフッ素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３は、水素を表す、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な臭素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ＬＧは、アルコキシ基を表す、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ＬＧは、アルコキシ基Ｃ１−Ｃ５を表す、請求項１乃至２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ＬＧは、アルコキシ基Ｃ１−Ｃ３を表す、請求項１乃至２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＬＧは、メトキシ基を表す、請求項１乃至２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ＬＧは、ハロゲンを表す、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ＬＧは、フッ素、臭素：からなる群において選定されたハロゲンを表す、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記求核置換のフェーズは、アルコールの溶媒の存在において生じる、請求項１乃至２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記アルコールの溶媒は、エタノールである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記求核置換のフェーズは、５０℃と６５℃との間の温度で生じる、請求項１乃至２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
加水分解のフェーズを含むと共に、一般式（ＶＩＩ）：
【化４】
2008543823.tif 000039
を有する第二の中間体の化合物は、Ｄは、ベンジル（Ｂｎ）又は塩基性の環境において基本的に安定なものである保護基を表すが、請求項１乃至２０のいずれか一項において定義された一般式（ＶＩＩＩ）を有する前記第一の中間体の化合物を得るためには、加水分解される、請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
追加のフェーズを含むと共に、一般式（Ｖ）：
【化５】
2008543823.tif 000040
を有する第三の中間体の化合物は、前記一般式（ＶＩＩ）を有する第二の中間体の化合物を得るためには、一般式（ＶＩ）：
Ｒ２＝Ｏ      （ＶＩ）
を有する化合物と還元剤の存在において反応するように作られる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記還元剤は、ＮａＢＨ３ＣＮである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記追加のフェーズは、アルコールの溶媒において生じる、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記一般式（ＶＩ）を有する化合物は、アルデヒドである、請求項３１乃至３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
追加のフェーズを含むと共に、一般式（Ｖ）：
【化６】
2008543823.tif 000041
を有する第三の中間体の化合物は、前記一般式（ＶＩＩ）を有する第二の中間体の化合物を得るためには、一般式（ＸＩＩＩ）：
Ｒ２ＣＯＯＨ      （ＸＩＩＩ）
を有する化合物と還元剤の存在において反応するように作られる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記還元剤は、ＮａＢＨ４である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記追加のフェーズは、前記溶媒としてのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）において生じる、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記一般式（ＶＩＩ）を有する第三の中間体の化合物は、基本的に無極性の溶媒での抽出を通じて精製される、請求項３１乃至３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
第二の追加のフェーズを含むと共に、一般式（ＩＩＩ）：
【化７】
2008543823.tif 000042
を有する保護された（アミン−アルキル）−カルバミン酸は、一般式（ＩＶ）：
【化８】
2008543823.tif 000043
を有する化合物へ加えられるが、Ｅは、前記一般式（Ｖ）を有する第三の中間体の化合物を得るためには、＝Ｏ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ：からなる群において選定された残基を表すと共に；Ｅが＝Ｏを表す条件で、該方法は、前記一般式（Ｖ）を有する第三の中間体の化合物を得るための還元のフェーズを含む、請求項３１乃至３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｅは、＝Ｏを表す、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
保護のフェーズを含むと共に、一般式（ＩＩ）：
【化９】
2008543823.tif 000044
を有するジアミンは、一般式（ＩＩＩ）を有する保護された（アミン−アルキル）−カルバミン酸を得るためには、ベンジルクロロホルマートと反応するように作られるが、Ｄは、ベンジル（Ｂｎ）を表す、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記一般式（ＩＩ）を有する（アミン−アルキル）−カルバミン酸とベンジルクロロホルマートとの間のモルの比は、おおよそ、三対一である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項３０において定義された一般式（ＶＩＩ）を有する第二の中間体の化合物の合成用の方法であって、請求項３１乃至３８のいずれか一項において定義されたような追加のフェーズを含む、方法。
【請求項４４】
一般式（Ｘ）：
【化１０】
2008543823.tif 000045
を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｔ、及びＺは、請求項１乃至２０のいずれか一項におけるものとして定義される、Ｌは、ハロゲンを表すと共にｎは、１以上且つ３以下の整数である、誘導体。
【請求項４５】
Ｌは、臭素を表すと共にｎは、２に等しいものである、請求項４４に記載の誘導体。
【請求項４６】
請求項１乃至２０のいずれか一項において定義されたような一般式（Ｉ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体の合成用の方法であって；該方法は、請求項４４又は４５に記載の一般式（Ｘ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体の還元のフェーズを含む、方法。
【請求項４７】
還元のフェーズの間に、請求項１乃至２０のいずれか一項に定義されたような一般式（Ｉ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体は、触媒作用的な水素化にかけられる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
請求項４４又は４５に定義されたような一般式（Ｘ）を有する化合物の合成用の方法であって；求核置換のフェーズを含むと共に、一般式（ＩＸ）：
【化１１】
2008543823.tif 000046
を有するｐ−ベンゾキノンにおいて、ＬＧは、誘導性の電子を吸引する効果を有する脱離基を表すが、置換は、請求項４４又は４５に定義されたような一般式（Ｘ）を有する化合物を得るためには、一般式（ＸＩ）：
【化１２】
2008543823.tif 000047
を有する第一の中間体の化合物で行われる、
方法。
【請求項４９】
ＬＧは、請求項２１乃至２６のいずれかにおけるものとして定義される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記求核置換のフェーズは、請求項２７乃至２９のいずれか一項に定義されたように生じさせられる、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５１】
一般式（ＸＩＩ）：
【化１３】
2008543823.tif 000048
を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体であって、Ｒ４及びＲ５は、各々、それぞれのハロゲンを表す；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｔ、及びＺは、請求項１乃至２０のいずれか一項に定義される、誘導体。
【請求項５２】
Ｒ４及びＲ５は、各々、フッ素、塩素、及び臭素：からなる群において選定されたそれぞれのハロゲンを表す、請求項５１に記載の誘導体。
【請求項５３】
Ｒ４及びＲ５は、フッ素及び臭素：からなる群において選定されたハロゲンを表す、請求項５１に記載の誘導体。
【請求項５４】
薬剤としての使用のための、請求項５１乃至５３のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項５５】
アルツハイマー病の処置用の薬学的な製剤の生産のための請求項５１乃至５３のいずれか一項に記載の誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物用の、特に、２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノン誘導体用の、合成方法、前記の方法の中間体及び生産物に関係する。さらには、本発明は、アルツハイマー病の処置用の及びアルツハイマー病の処置用の薬学的な製剤の生産物用の生産物に関係する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、一般に老化と関連付けられた神経変性の症候群であると共に、それは、患者において、認知の及び行動の機能における進行性の痴呆を誘発する。アルツハイマー病の事例の大多数の原因は、基本的にはまだ知られてないものである。また、この理由については、たとえ、主として認知の症候を制御することに方向付けられた、ある一定の医薬品が、市場に最近導入されるとはいえ、今日まで、病気の進行を阻止することができる治療的な処置がまだないというものである。これらの医薬品−タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（Ｒ））、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（Ｒ））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（Ｒ））及びガラタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ（Ｒ））−は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の阻害に存する、共通して作用の同じ機序を有する。
【０００３】
アルツハイマー病の処置のための医薬品の生産物の分野においては、−特許出願ＰＣＴ／ＩＴ０３／００２２７は、２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノン誘導体の新たな族を識別することに成功したが、それらは、他の性質の中で、哺乳動物におけるアルツハイマー病を処置する際に相対的に高い活性を示した。
【０００４】
しかしながら、２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノン誘導体を生産するための共通の合成方法は、それらが、あまり多角的なものではないと共にあまり高い収率を生じさせるものではないので、今までに完全に満足なものであるように帰着してこなかったものである。特に、（特許ＰＣＴ／ＩＴ０３／００２２７の第１３頁第２〜５行目に一般的な用語で記載された）キノンにおけるジアミンの攻撃の周知の反応は、おおよそ３０％の収率を有する；（特許ＰＣＴ／ＩＴ０３／００２２７の第１１頁第１８行目〜第１２頁第５行目に一般的な用語で記載された）周知のアルキル化反応は、出発の生産物の量をかなり増加させるそれの自身の収率を低減させると共にクロマトグラフ的な分離を要求するが、それは、しばしば工業的な水準では不都合である；（特許ＰＣＴ／ＩＴ０３／００２２７の第１１頁第４行目に一般的な用語で記載されたような）保護されたジアミンで構成された中間体は、現行の商業的なコストを有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、２，５−ビス−ジアミン−［１，４］バンゾキノンについての合成方法を提供することであるが、それらは、少なくとも部分的に、上述した問題を克服することを助けることになると共にそれらは、同時に行うことが容易な且つ経済的なものである。
【０００６】
上の記述に従って、認識された誘導体を生産するための新たな合成の方法を見出すことの願望のみならず、アルツハイマー病の処置に利用可能な新たな薬剤を作ることについての大きい要望もまたあることは、また見つけられてきたことである。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、アルツハイマー病の処置における利点に使用することができる物質を生産することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明と一致して、後に続くもの：後に続く添付された独立な請求項に従った、及び好ましくは、独立な請求項に直接的に又は間接的に従属する請求項のいずれか一つにおける、２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノン誘導体についての合成方法、２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノン誘導体、薬剤としての使用のための２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノン誘導体、及び、前記の誘導体の使用が、提供される。
【０００９】
本テキストにおいては、用語“アルコキシ基Ｃｘ−Ｃｙ”は、Ｘ個からＹ個までの炭素原子を有すると共に酸素原子によって分子の残る部分へ連結されたアルキルを指す。
【００１０】
本テキストにおけるある一定の化合物は、一個の又はより多くの非対称的な中心を与えることができる；従って、これらの化合物を、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として又はそれらの混合物として生産することができる。別な具合に指定されたものでない限り、本テキストにおいて識別された化合物は、それらの混合物、ラセミの又は他のタイプのもののみならず、個々に取得された異性体の両方を含むとして理解されるものである。立体化学及び立体異性体の分離を決定するために使用された方法は、先行技術（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｌ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２の第４章を参照すること）においてすでに知られたものである。
【００１１】
本テキストにおけるある一定の化合物は、互変異性の及びジアステレオマーの現象を与えることができる；別な具合に指定されたものでない限り、これらの化合物は、両方ともに個々に取得された及びそれらの混合物としての互変異性体及び／又はジアステレオマーの両方を含むものとして理解されるものである。
【００１２】
後に続く一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化１４】
2008543823.tif 000003
を有する、２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体の合成のための方法が、本発明の第一の態様に従って提供されるが、それにおいて、
Ｒ１は、
−  水素原子、
−  一個から五個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、及び、
−  誘導性の電子を吸引する効果を有する置換基
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｒ２及びＲ３は、互いに各々独立に、水素、又は、一個から五個までの炭素原子を有する飽和の若しくは不飽和の、直鎖の若しくは分岐鎖のアルキル基を表す；
Ｒ４及びＲ５は、互いに各々独立に、
−  水素、
−  一個から五個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、
−  ハロゲン、
：からなる群において選定された置換基を表す、
Ｘは、−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−ＮＨ−：：からなる群において選定されたラジカルを表す；
Ｔは、一個から四個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基を表す；
Ｚは、二個から十三個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基を表す。
【００１４】
その方法は、求核置換のステップを伴うが、それにおいて、
一般式（ＩＸ）：
【００１５】
【化１５】
2008543823.tif 000004
を有するｐ−ベンゾキノンにおいて、ＬＧは、誘導性の電子を吸引する効果を有する脱離基を表すが、置換は、一般式（Ｉ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体を得るためには、一般式（ＶＩＩＩ）：
【００１６】
【化１６】
2008543823.tif 000005
を有する第一の中間体の化合物で実行される。
【００１７】
好ましくは、
Ｒ１は、
−  水素、
−  誘導性の電子を吸引する効果を有する置換基
：からなる群において選定された置換基を表す。
【００１８】
好適な実施形態に従って、
Ｒ１は、
−  水素、
−  ハロゲン、
−  ＮＯ２、及び
−  アルコキシＣ１−Ｃ３；
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｒ２及びＲ３は、互いに各々独立に、水素又は一個から四個までの炭素原子を有する飽和の若しくは不飽和の、直鎖のアルキル基を表す；
Ｒ４及びＲ５は、互いに各々独立に、
−  水素、
−  一個から五個までの炭素原子を有する飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、
−  ハロゲン
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｔは、一個から三個までの炭素原子を有する飽和の又は不飽和の、直鎖のアルキルを表す；
Ｚは、二個から十二個までの炭素原子を有する飽和の又は不飽和の、直鎖のアルキルを表す。
【００１９】
いっそうさらに好適な実施形態に従って、
Ｒ１は、
−  水素、
−  ハロゲン、
−  一個から四個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、及び
−  アルコキシＣ１−Ｃ３；
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｒ２及びＲ３は、互いに各々独立に、水素又は一個から二個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキル基を表す；
Ｒ４及びＲ５は、互いに各々独立に、
−  水素、
−  一個から四個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、
−  ハロゲン
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−又はラジカル−Ｏ−を表す；
Ｔは、ラジカル−ＣＨ２−を表す；並びに
Ｚは、二個から七個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキルを表す。
【００２０】
なおもいっそうさらに好適な実施形態に従って、
Ｒ３は、水素を表す；
Ｒ４及びＲ５は、互いに各々独立に、
−  水素、
−  一個から二個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキル基、
−  三個から四個までの炭素原子を有する分岐鎖のアルキル基、
−  ハロゲン
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｚは、二個から七個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキルを表す。
【００２１】
好ましくは、Ｒ１は、Ｔに対する関係において位置２にある；Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す；Ｒ４及びＲ５は、各々、それぞれの水素を表す。
【００２２】
より好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、各々、それぞれのハロゲン、好ましくはフッ素又は臭素、を表す；Ｒ４及びＲ５が、相互に等しいものである化合物の合成が、より単純なものであることは、みてとることができる。
【００２３】
好ましくは、Ｒ２は、一個から二個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキルを表す；Ｒ３は、水素を表す；Ｒ１は、アルコキシ基Ｃ１−Ｃ２を表す。
【００２４】
さらには、後に続くものは、好適な実施形態である：
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、プロピルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す；
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ブチルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す；
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ブチルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す；
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ペンチルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す；
Ｒ１は、メチルを表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す；
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−Ｓ−を表す；
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝Ｎ−を表す；
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３は、水素を表す、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的なフッ素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す；
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３は、水素を表す、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な臭素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す。
【００２５】
好適な実施形態に従って、ＬＧは、アルコキシ基を表す；好ましくは、ＬＧは、アルコキシ基Ｃ１−Ｃ５を表す；より好ましくは、ＬＧは、アルコキシ基Ｃ１−Ｃ３を表す；いっそうより好ましくは、ＬＧは、メトキシ基を表す。
【００２６】
さらに好適な実施形態に従って、ＬＧは、ハロゲンを表す；好ましくは、ＬＧは、フッ素、臭素：からなる群において選定されたハロゲンを表す。
【００２７】
好適な実施形態に従って、求核置換のステップは、アルコールの溶媒の存在において生じる；好ましくは、アルコールの溶媒は、エタノールである。最も正しい様式で求核置換を活性化するために、５０℃と６５℃との間の温度で、言い換えれば、還流のエタノールの条件下で、働くことは、好ましいことである。
【００２８】
好ましくは、先に定義されたような中間体の化合物（ＶＩＩＩ）は、一般式（ＶＩＩ）：
【００２９】
【化１７】
2008543823.tif 000006
を有する中間体の化合物の加水分解を通じて得られるが、それにおいて、Ｄは、ベンジル（Ｂｎ）又は塩基性の環境において実質的に安定なものである別の保護基を表す；加水分解は、酸の環境において生じる。
【００３０】
ある一定の実施形態に従って、一般式（ＶＩＩ）を有する中間体の化合物を、順に、特許出願ＰＣＴ／ＩＴ０３／００２２７に記載されたもののような周知の方法を使用することによって得ることができるが、それの内容は、参照のためにこのテキストに組み込まれる。
【００３１】
代替の及び好適な実施形態に従って、一般式（Ｖ）：
【００３２】
【化１８】
2008543823.tif 000007
を有する中間体の化合物は、追加のステップの間に、一般式（ＶＩＩ）を有する中間体の化合物を得るためには、一般式（ＶＩ）：
Ｒ２＝Ｏ      （ＶＩ）
を有する化合物と共に、還元剤の存在において反応するように作られる。
【００３３】
好ましくは、還元剤は、ＮａＢＨ３ＣＮである。
【００３４】
追加のステップは、アルコールの溶媒において行われるとすれば、特に清浄な様式で生じる。
【００３５】
実質的に無極性の溶媒、好ましくはｎ−ヘキサン又は石油エーテル、を使用することで抽出を通じた追加のステップの終わりに一般式（ＶＩＩ）を有する中間体の化合物を精製することは、可能なことである。工業的に適用されたとき、抽出を通じた精製が、クロマトグラフィー的な精製と比較してかなりの利点を与えることは、みてとることができることである。
【００３６】
あるいは、一般式（Ｖ）を有する中間体の化合物を、前記の一般式（ＶＩＩ）を有する第二の中間体の化合物を得るためには、一般式（ＸＩＩＩ）：
Ｒ２ＣＯＯＨ      （ＸＩＩＩ）
を有する化合物と、還元剤の存在において反応するように作ることができる。この場合には、好ましくは、還元剤は、ＮａＢＨ４であると共に、追加のステップは、溶媒としてのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）において生じる。
【００３７】
好適な実施形態に従って、一般式（Ｖ）を有する中間体の化合物は、さらなる追加のステップの結果として得られるが、それの間に、一般式（ＩＩＩ）：
【００３８】
【化１９】
2008543823.tif 000008
を有する保護されたカルバミン（アミン−アルキル）酸は、一般式（ＩＶ）：
【００３９】
【化２０】
2008543823.tif 000009
を有する化合物へ加えられるが、それにおいて、Ｅは、＝Ｏ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ：からなる群において選定された残基を表す；Ｅが＝Ｏを表す条件で、その方法は、前記の一般式（Ｖ）を有する第三の中間体の化合物を得るための還元のステップを含む。好ましくは、Ｅは、＝Ｏを表す。
【００４０】
一般式（ＩＩＩ）を有する保護された（アミン−アルキル）−カルバミン酸は、市場において通常では入手可能なものであるとはいえ、それを保護のステップを使用することによって得ることは、好ましいことであると共に、それは、一般式（ＩＩＩ）を有する保護された（アミン−アルキル）−カルバミン酸を得るためには、一般式（ＩＩ）：
【００４１】
【化２１】
2008543823.tif 000010
を有するジアミンがベンジルクロロホルマートと反応することを伴うが、それにおいて、Ｄは、ベンジル（Ｂｎ）を表す。
【００４２】
この態様に関係して、一般式（ＩＩＩ）を有する保護された（アミン−アルキル）−カルバミン酸が、それにおいて、Ｄは、ベンジル（Ｂｎ）を表すが、現行ではおおよそ５２ユーロ毎グラムのコストを有することを強調することは、重要なことである；一方では、保護の反応のための出発の材料に現行の価格に基づいて、それが、上に記載された保護のステップを使用することで得られた、一般式（ＩＩＩ）を有する保護された（アミン−アルキル）−カルバミン酸の１００グラムについておおよそ１００ユーロの費用を要することになるが、それにおいて、Ｄは、ベンジル（Ｂｎ）を表すことは、算出されてきたことである。
【００４３】
好ましくは、保護のステップに間に、一般式（ＩＩ）を有するジアミンとベンジルクロロホルマートとの間のモルの比は、おおよそ、三対一である。
【００４４】
本発明のさらなる実施形態に従って、それぞれ一般式（Ｖ）及び（ＶＩ）を有する化合物の中で、上に定義されたような追加のステップを含む、先に定義されたような一般式（ＶＩＩ）を有する中間体の化合物の合成のための方法が、提供される。
【００４５】
本発明のさらなる態様に従って、一般式（Ｘ）：
【００４６】
【化２２】
2008543823.tif 000011
を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体が、提供されるが、それにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｔ、及びＺは、上に定義される、Ｌは、ハロゲンを表すと共にｎは、１以上且つ３以下の整数である；一般式（Ｘ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体を使用する、上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体の合成用の方法が提供される。特に、その方法は、一般式（Ｘ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体の還元のステップを含む；好ましくは、還元は、触媒作用的な水素化を通じて得られる。好適な実施形態に従って、Ｌは、臭素を表すと共にｎは、２に等しいものである。
【００４７】
本発明のさらなる態様に従って、一般式（Ｘ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体は、求核置換のステップを含む合成の方法を使用することで、得られるが、それの間に、一般式（ＩＸ）：
【００４８】
【化２３】
2008543823.tif 000012
を有するｐ−ベンゾキノンにおいて、それにおいて、ＬＧは、誘導性の電子を吸引する効果を有する脱離基を表すが、置換は、一般式（ＸＩ）：
【００４９】
【化２４】
2008543823.tif 000013
を有する第一の中間体の化合物で行われる。
【００５０】
好ましくは、ＬＧは、上のように定義されると共に、求核置換のステップは、一般式（Ｉ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体の合成について記載されたものに類似の様式で行われる。
【００５１】
中間体の化合物（ＶＩＩＩ）を生産するために使用されたものに類似の合成の方法を使用することで一般式（ＸＩ）を有する中間体の化合物を得ることは、可能なことである。
【００５２】
本発明のさらなる実施形態と一致して、一般式（ＸＩＩ）：
【００５３】
【化２５】
2008543823.tif 000014
を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体が、生産されるが、それにおいて、Ｒ４及びＲ５は、各々、それぞれのハロゲンを表す；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｔ、及びＺは、上のように定義される。
【００５４】
好適な実施形態に従って、Ｒ４及びＲ５は、各々、フッ素、塩素、及び臭素：からなる群において選定されたそれぞれのハロゲン；好ましくは、フッ素及び臭素、を表す。
【００５５】
本発明のさらなる態様に従って、薬剤としての使用のための一般式（ＸＩＩ）を有する、２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体が、提供される。
【００５６】
本発明のさらなる態様に従って、アルツハイマー病の処置のための一般式（ＸＩＩ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体が、提供される。
【００５７】
本発明のさらなる特徴は、原理を説明するために純粋に非限定的な様式において提供された数個の例の後に続く記載から明りょうになされると思われる。
【００５８】
特に、ある一定の化合物を、特許出願ＰＣＴ／ＩＴ０３／００２２７に提供された例に記載された方法を使用することで合成することができることは、みてとることができることであると共に、それの内容は、ここにおいて参照によって組み込まれてきたものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
例１−９
例１から９までは、下に示された合成のレイアウトに従う。
【００６０】
【化２６】
2008543823.tif 000015
例１
［４−（２−メトキシ−ベンジルアミン）−ブチル］−カルバミン酸のベンジルエステル（１）の合成
追加されたものが２−メトキシベンズアルデヒド（０．７６ｇ；５．９ｍｍｏｌ）であるトルエン（３０ｍｌ）に可溶化された（４−アミン−ブチル）−カルバミン酸のベンジルエステル（商業用のタイプ）（１．２０ｇ；５．４０ｍｍｏｌ）。それは、６時間の間にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋの装置による還流で加熱されると共にその次に冷却するために放置されるが、トルエンは、真空下で蒸発させられると共に、残留物は、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）を使用することで収集される。ＮａＢＨ４（０．２０ｇ；５．４ｍｍｏｌ）は、追加されるが、Ｈ２Ｏ及び氷で冷却するものであると共に一晩中室温で攪拌の下で放置される。溶液は、３ＮのＨＣｌを使用することでｐＨ＝２まで酸性化させられるが、溶媒は、蒸発させられると共に残留物は、Ｈ２Ｏを使用することで収集される。水相は、４０％のＮａＯＨで塩基性化されたエチルエーテルで数回洗浄されると共にＣＨＣｌ３（３×３０ｍｌ）で最後に抽出される。組み合わせられた及び無水物化された有機の抽出物は、透明な油の形態で化合物１を得るために真空下で蒸発させられる。収率９７％。
【００６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．６３（ｍ，４Ｈ＋Ｄ２Ｏと交換可能な１Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ）；３．１８−３．２９（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；５．３３（幅広いｓ，Ｄ２Ｏと交換可能な１Ｈ）；６．８３−６．７９（ｍ，２Ｈ）；７．２０−７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．３５−７．４２（ｍ，５Ｈ）。
【００６２】
例２
｛４−［エチル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン］−ブチル｝−カルバミン酸のベンジルエステル（２）の合成
トルエンの３０ｍｌにおける硫酸ジエチル（１．２ｍｌ；９．３ｍｍｏｌ）の溶液は、トルエン（８０ｍｌ）におけるアミン１（１．６０ｇ；４．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ滴様に加えられる。それは、一晩中室温で６時間の間の還流における攪拌の下で放置されるが、その次にトルエンは、デカンターに注がれると共に残留物は、石油エーテルで繰り返して洗浄される。このように得られた油は、Ｈ２Ｏを使用することで収集されるが、２ＮのＮａＯＨで塩基性化されると共にＣＨＣｌ３（３×３０ｍｌ）で抽出される。組み合わせられた及び無水物化された有機の抽出物は、２８％の水性の、触媒性のＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル／ＥｔＯＨ／ＮＨ３（７：２．５：０．５：０．０４）を備えた移動相でのフラッシュクロマトグラフィーを通じて精製された残留物を得るために、真空下で蒸発させられる。収率５１％；黄色の油。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ）；１．５３−１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．４５−２．６２（ｍ，４Ｈ）；３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；５．３８（幅広いｓ，Ｄ２Ｏと交換可能な１Ｈ）；６．８４−７．０１（ｍ，２Ｈ）；７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３３−７．４５（ｍ，５Ｈ）。
【００６４】
例３
Ｎ１−エチル−Ｎ１−（２−メトキシ−ベンジル）−１，４−ブタンジアミン（３）の合成
化合物２（０．８８ｇ；２．３７ｍｍｏｌ）は、ＣＨ３ＣＯＯＨ（５ｍｌ）における３０％のＨＢｒでＣＨ３ＣＯＯＨ（２５ｍｌ）において処理される。それは、一晩中室温で攪拌の下で放置されると共に、その次に、Ｈ２Ｏ及び氷でそれを冷却すると共に、エチルエーテルが、沈殿が完了するまで、追加される。この様式で形成された沈殿物は、その次に、エチルエーテル（３×）で洗浄させられると共にＨ２Ｏを使用することで収集される。水性の溶液は、ＮａＯＨの錠剤で塩基性化されると共に生産物は、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍｌ）で抽出される。組み合わせられた及び無水物化された有機の抽出物は、黄色の油を提供するために、真空下で蒸発させられる。定量的な収率。
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（ｔ，３Ｈ）；１．２７（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；１．３９−１．６２（ｍ，４Ｈ）；２．４２−２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．６８（ｔ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；６．８２−６．９８（ｍ，２Ｈ）；７．１９−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ）。
【００６６】
例４
［５−（２−メトキシ−ベンジルアミン）−ペンチル］−カルバミン酸のベンジルエステル（４）の合成
これは、例１に記載された手順に従うことで（５−アミン−ペンチル）−カルバミン酸のベンジルエステル（商業用のタイプ）（０．５０ｇ；２．１２ｍｍｏｌ）から合成される。収率９２％；透明な油。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．７５（ｍ，６Ｈ＋Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；２．６０（ｔ，２Ｈ）；３．２０（ｑ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．８３（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；５．７（ｓ，２Ｈ）；６．８２−６．９８（ｍ，２Ｈ）；７．２０−７．４２（ｍ，７Ｈ）。
【００６８】
例５
｛５−［エチル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン］−ペンチル｝−カルバミン酸のベンジルエステル（５）の合成。
【００６９】
これは、例２に記載されたような硫酸ジエチルでアミン４（０．７０ｇ；１．９６ｍｍｏｌ）を処理することによって得られる。得られた原料の物質は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９．２５：０．７５）を使用することで移動相でのフラッシュクロマトグラフィーを通じて精製される。収率６０％；黄色の油。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．８２（ｍ，９Ｈ）；２．８０−３．０７（ｍ，４Ｈ）；３．１８（ｑ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｓ，２Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；５．４２（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；６．８３−７．００（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．４１−７．５０（ｍ，  ２Ｈ）。
【００７１】
例６
Ｎ１−エチル−Ｎ１−（２−メトキシ−ベンジル）−１，５−ペンタンジアミン（６）の合成
これは、例３に記載されたようなＣＨ３ＣＯＯＨにおける３０％のＨＢｒで化合物５（０．４５ｇ；１．１７ｍｍｏｌ）を処理することによって、得られた。収率７０％；黄色の油。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（ｔ，３Ｈ）；１．２３−１．６２（ｍ，６Ｈ＋Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；２．４０−２．７５（ｍ，６Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；６．８２−６．９８（ｍ，２Ｈ）；７．１８−７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ）。
【００７３】
例７
｛６−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミン］−ヘキシル｝−カルバミン酸のベンジルエステル（７）の合成。
【００７４】
これは、（６−アミン−ヘキシル）−カルバミン酸のベンジルエステル（１．００ｇ；４ｍｍｏｌ）及び例１に記載されたような２−チオフェンカルボキシアルデヒドから合成される。収率９０％；黄色の油。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．４３−１．５８（ｍ，４Ｈ）；２．６６（ｔ，２Ｈ）；３．２２（ｑ，２Ｈ）；４．０１（ｓ，２Ｈ）；４．８３（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；５．１６（ｓ，２Ｈ）；６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ）；７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．３２−７．４１（ｍ，５Ｈ）。
【００７６】
例８
［６−（エチル−チオフェン−２−イルメチル−アミン）−ヘキシル］−カルバミン酸のベンジルエステル（８）の合成。
【００７７】
これは、例２に記載されたような化合物７（１．２ｇ；３．４５ｍｍｏｌ）から得られた。収率７０％；黄色の油。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ）；１．２８−１．６０（ｍ，８Ｈ）；２．４１−２．６２（ｍ，４Ｈ）；３．２２（ｑ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；４．７８（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；６．８８−７．０１（ｍ，２Ｈ）；７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．４３（ｍ，５Ｈ）。
【００７９】
例９
Ｎ１−エチル−Ｎ１−チオフェン−２−イルメチル−ヘキサン−１，６−ジアミン（９）の合成。
【００８０】
これは、例３に記載されたようなＨＢｒで化合物８（０．８５ｇ；２．２７ｍｍｏｌ）を処理することによって得られる。収率８０％；黄色の油。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（ｔ，３Ｈ）；１．３２−１．５８（ｍ，８Ｈ＋Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；２．４８（ｔ，２Ｈ）；２．５８（ｑ，２Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ）；７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ）。
【００８２】
例１０−１８
例１０から１８までは、下に示された合成のレイアウトに従う。
【００８３】
【化２７】
2008543823.tif 000016
例１０
｛６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミン］−ヘキシル｝−カルバミン酸のベンジルエステル（１０）の合成。
【００８４】
これは、例１に記載されたのと同じ手順に従うことで（６−アミン−ヘキシル）−カルバミン酸のベンジルエステル（４．００ｇ，１６ｍｍｏｌ）から得られる。収率５５％；黄色の油。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．６０（ｍ，８Ｈ）；１．７８（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；２．６４（ｔ，２Ｈ）；３．１８（ｑ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，２Ｈ）；４．８２（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．４０（ｍ，６Ｈ）；７．６１−７．７２（ｍ，１Ｈ）；８．５８−８．６１（ｍ，１Ｈ）。
【００８６】
例１１
［６−（エチル−ピリジン−２−イルメチル−アミン）−ヘキシル］−カルバミン酸のベンジルエステル（１１）の合成。
【００８７】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）における化合物（１０）（２．００ｇ；５．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液は、氷ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０．１ｍｌ）で処理される。Ｈ２Ｏ及び氷でこれを冷却する一方で、ＮａＢＨ４（０．８０ｇ；２１ｍｍｏｌ）の小さい部分は、追加される。それは、６０℃での攪拌の下で及び５時間の間におけるＮ２の流動の下で放置される。このように得られた残留物は、Ｈ２Ｏを使用することで収集されるが、ｐＨ＝２まで酸性化されると共に洗浄することが、エーテル（２×３０ｍｌ）を使用することで行われる。最後に、水溶液は、ＮａＯＨの錠剤で塩基性化されるが、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出される。無水化された及び蒸発させられた抽出物は、２８％の水性のＥｔＯＡｃ／トルエン／ＥｔＯＨ／ＮＨ３（７：３：０．５：０．０５）を使用することで移動相でのフラッシュクロマトグラフィーを通じて精製される原料の物質を提供する。収率４０％；黄色の油。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｔ，３Ｈ）；１．１９−１．５６（ｍ，８Ｈ）；２．３８−２．５８（ｍ，４Ｈ）；３．１５（ｑ，２Ｈ）；３．６３（ｓ，２Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；５．０９（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；７．０２−７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．２１−７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．５２−７．６４（ｍ，１Ｈ）；８．４２−８．４６（ｍ，１Ｈ）。
【００８９】
例１２
Ｎ１−エチル−Ｎ１−ピリジン−２−イルメチル−ヘキサン−１，６−ジアミン（１２）の合成。
【００９０】
これは、例３に記載されたような化合物１１（０．７０ｇ；２．０２ｍｍｏｌ）から得られる。収率７５％；透明な油。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，３Ｈ）；１．１７−１．４５（ｍ，８Ｈ＋Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；２．３５−２．６２（ｍ，６Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；７．００−７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．５２−７．６３（ｍ，１Ｈ）；８．４１−８．４４（ｍ，１Ｈ）。
【００９２】
例１３
｛６−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミン］−ヘキシル｝−カルバミン酸のベンジルエステル（１３）の合成。
【００９３】
これは、例１に記載されたのと同じ手順に従うことで（６−アミノ−ヘキシル）−カルバミン酸のベンジルエステル（４．００ｇ；１６ｍｍｏｌ）から得られる。収率５０％；黄色の油。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．４１（ｍ，４Ｈ＋Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；１．４３−１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．６１−１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｔ，２Ｈ）；３．１８（ｑ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，２Ｈ）；５．０２（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）；７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．９２−７．９９（ｍ，１Ｈ）；８．５５−８．６２（ｍ，２Ｈ）。
【００９５】
例１４
［６−（エチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン）−ヘキシル］−カルバミン酸のベンジルエステル（１４）の合成。
【００９６】
その化合物は、例１１に記載された手順に従うことで化合物１３（２．００ｇ；５．８６ｍｍｏｌ）から得られる。収率４０％；黄色の油。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｔ，３Ｈ）；１．１９−１．５７（ｍ，８Ｈ）；２．３２−２．５８（ｍ，４Ｈ）；３．１８（ｑ，２Ｈ）；３．５６（ｓ，２Ｈ）；５．０２−５．１０（ｍ，２Ｈ＋Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ）；８．４２−８．５８（ｍ，１Ｈ）。
【００９８】
例１５
Ｎ１−エチル−Ｎ１−ピリジン−３−イルメチル−ヘキサン−１，６−ジアミン（１５）の合成。
【００９９】
これは、例３に記載されたように化合物１４（０．７５ｇ；２．１７ｍｍｏｌ）から得られる。収率７５％；透明な油。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）；１．１２−１．４２（ｍ，８Ｈ＋Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；２．２３−２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ）；３．４２（ｓ，２Ｈ）；７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ）；８．３８−８．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０１０１】
例１６
｛６−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミン］−ヘキシル｝−カルバミン酸のベンジルエステル（１６）の合成。
【０１０２】
これは、例１に記載されたのと同じ手順に従うことで（６−アミン−ヘキシル）−カルバミン酸のベンジルエステル（４．００ｇ，１６ｍｍｏｌ）から得られる。収率６０％；黄色の油。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．６０（ｍ，８Ｈ＋Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ）；３．１２−３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；５．０２−５．１５（ｍ，２Ｈ＋Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；７．１８−７．４０（ｍ，７Ｈ）；８．４２−８．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０１０４】
例１７
［６−（エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミン）−ヘキシル］−カルバミン酸のベンジルエステル（１７）の合成。
【０１０５】
その化合物は、例１１に記載された手順に従うことで化合物１６（２．００ｇ；５．８６ｍｍｏｌ）から得られる。収率４０％；黄色の油。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｔ，３Ｈ）；１．２２−１．５８（ｍ，８Ｈ）；２．３９−２．６０（ｍ，４Ｈ）；３．１８（ｑ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；４．８４（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；７．２３−７．４１（ｍ，７Ｈ）；８．４８−８．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０７】
例１８
Ｎ１−エチル−Ｎ１−ピリジン−４−イルメチル−ヘキサン−１，６−ジアミン（１８）の合成。
【０１０８】
その化合物は、例３に記載されたような化合物１７（０．８５ｇ；２．３０ｍｍｏｌ）から得られる。収率７５％；透明な油。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−０．９８（ｍ，３Ｈ）；１．１０−１．２５（ｍ，８Ｈ＋Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；２．２１−２．４２（ｍ，４Ｈ）；２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ）；３．３８（ｓ，２Ｈ）；７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ）；８．３７−８．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】
例１９
｛６−［エチル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン］−ヘキシル｝−カルバミン酸のベンジルエステル（１９）：
【０１１１】
【化２８】
2008543823.tif 000017
の合成。
【０１１２】
４．２ｇのＫＯＨ（０．０７ｍｏｌ）は、メタノール（１．２Ｌ）における［６−（２−メトキシ−ベンジルアミン）−ヘキシル］−カルバミン酸の塩化水素のベンジルエステル（１０４ｇ，０．２６ｍｏｌ）の溶液へ追加されるが、機械式のかき混ぜ機においてかき混ぜられると共に、塩基が完全に可溶化させられた後に、アセトアルデヒド（２９ｍＬ，０．５１ｍｏｌ）が、追加される。結果として生じる懸濁液は、１５分の間に室温で攪拌されると共に、その次に５０ｍＬのメタノールにおけるＮａＢＨ３ＣＮ（６．３ｇ，０．１ｍｏｌ）の溶液が、滴様に追加される。追加が、完了するとき、結果として生じる混合物は、一晩中攪拌される。その次に、ＫＯＨ（１５ｇ）は、追加されると共に、得られた懸濁液は、ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）で吸引濾過されると共に４５℃よりも低い温度における真空下で濃縮される。固体の沈殿は、得られるが、それは、その次に、水とＣＨ２Ｃｌ２（２×７５０ｍＬ）との間で分割される。組み合わせられた有機の抽出物は、無水物化されると共に、フラッシュクロマトグラフィーを通じて精製される原料の化合物１９（１０６ｇ）を与えるために濃縮される。ＣＨＣｌ３−ＣＨＣｌ３９．３／ＥｔＯＨ０．７の勾配溶離は、４８％の収率で純粋な化合物１９を提供する。
【０１１３】
あるいは、原料の生産物を、熱い石油エーテルでの抽出を通じて精製することができる。組み合わせられた及び無水物化された抽出物は、５３％の収率で、化合物１９を提供するが、それは、大部分の使用について十分に純粋なものである。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｔ，３Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．５９（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．７３（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．８２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．４２（ｍ，７Ｈ）。
【０１１５】
例２０−２２
例２０から２２までは、下に示された合成のレイアウトに従う。
【０１１６】
【化２９】
2008543823.tif 000018
例２０
［６−（２−メチル−ベンジルアミン）−ヘキシル］−カルバミン酸のベンジルエステル（２０）の合成。
【０１１７】
これは、例１に記載された手順に従うことで（６−アミン−ヘキシル）−カルバミン酸のベンジルエステル（２３）（５．００ｇ；２０ｍｍｏｌ）から得られた。収率５５％；黄色の油。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．６２（ｍ，８Ｈ）；１．８８（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．６７（ｔ，２Ｈ）；３．２１（ｑ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）；５．８３（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；５．１６（ｓ，２Ｈ）；７．１７−７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．２７−７．４１（ｍ，６Ｈ）。
【０１１９】
例２１
｛６−［エチル−（２−メチル−ベンジル）−アミン］−ヘキシル｝−カルバミン酸のベンジルエステル（２１）の合成。
【０１２０】
この化合物は、［６−（２−メチル−ベンジルアミン）−ヘキシル］−カルバミン酸のベンジルエステル（２０）（３．００ｇ；８．４７ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．９６ｍｌ；１６．９ｍｍｏｌ）の例１９における手順に従うことで調製された。得られた原料の生産物は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９．７：０．３）を使用することで移動相でのフラッシュクロマトグラフィーを通じて精製される。収率５０％；黄色の油。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｔ，３Ｈ）；１．１８−１．３６（ｍ，４Ｈ）；１．３９−１．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５−２．５８（ｍ，７Ｈ）；３．１８（ｑ，２Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；４．８２（幅広いｔ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；５．１６（ｓ，２Ｈ）；７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．２８−７．４１（ｍ，６Ｈ）。
【０１２１】
例２２
Ｎ１−エチル−Ｎ１−（２−メチル−ベンジル）−１，６−ヘキサンジアミン（２２）の合成。
【０１２２】
これは、例３に記載されたようなＨＢｒで化合物２１（１．００ｇ；２．６７ｍｍｏｌ）を処理することよって得られた。収率９０％；黄色の油。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｔ，３Ｈ）；１．１８−１．５７（ｍ，８Ｈ＋Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；２．２８−２．５６（ｍ，７Ｈ）；２．６６（ｔ，２Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；７．０８−７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．２５−７．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０１２４】
例２３
（６−アミンヘキシル）−カルバミン酸（２３）のベンジルのエステルの合成。
【０１２５】
【化３０】
2008543823.tif 000019
機械式のかき混ぜ機が備え付けられた三つ口のフラスコにおいて、１，６−ヘキサンジアミン（１９５ｇ，１．６８ｍｏｌ）は、指示薬としてのブロモクレゾールグリーンを含有する３００ｍｌの水において可溶化させられる。５℃で、メタンスルホン酸は、指示薬が黄色に変わるまで、滴様に追加させられる（２１８ｍＬ，３．３６ｍｏｌ）と共に、その次に、結果として生じる溶液は、エタノール（５００ｍＬ）で希釈される。Ｔは、３０℃まで持ってこられると共に、同時に、７５ｍＬのジメトキシエタンにおけるベンジルクロロホルマート（７５ｍＬ，０．５２ｍｏｌ）の溶液及び５０％の酢酸カリウムの溶液は、４に等しいｐＨを維持するためには、滴様に追加される。追加は、４．５時間内に完了すると共に、その次に生産物は、別の一時間の間に３０℃でかき混ぜられるが、一晩中室温でさらなる攪拌が後に続けられた。揮発性の溶媒は、真空下で蒸発させられると共に、得られた水溶液は、このように形成されてきたものである非置換の誘導体を取り除くために、濾過される。濾液は、トルエン（５×４００ｍＬ）で洗浄されるが、ＫＯＨ（ｐＨ＝１２）で塩基性化されると共にトルエン（２×３５０ｍＬ）で抽出される。有機の抽出物は、水（３００ｍＬ）で洗浄されるが、無水物化されると共に、蝋様の固体の形態で５９ｇの化合物２３を与えるために真空下で蒸発させられる。収率４５％。
【０１２６】
例２４
この例は、２，５−ビス−｛６−［エチル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン］−ヘキシルアミン｝−［１，４］ベンゾキノン（２４）の合成を記載する。
【０１２７】
【化３１】
2008543823.tif 000020
化合物２４をＮ１−エチル−Ｎ１−（２−メトキシ−ベンジル）−ヘキサン−１，６−ジアミン及び２，５−ジメトキシキノンから調製することができる。
【０１２８】
１５０ｍｌのＥｔＯＨにおけるＮ１−エチル−Ｎ１−（２−メトキシ−ベンジル）−ヘキサン−１，６−ジアミン３４（１２．２ｇ；４６ｍｍｏｌ）は、沸騰するＥｔＯＨ（４５０ｍｌ）において２，５−ジメトキシキノン（３．８５ｇ；２３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ滴様に追加される。反応の混合物は、累進的に澄んだ且つ赤色のものになる。それは、３時間の間に６０℃まで加熱されると共に、冷却の後に、それは、折りたたまれた濾過材を通じて濾過される。濾液は、赤色の固体の形態で化合物２４を与えるために、真空下で濃縮される。融点４５℃。定量的な収率。
【０１２９】
化合物２４の純度が、元来のジアミンの純度に依存することは、留意されたことであった。反応を通じて得られた原料の生産物が、十分に純粋ではないものであるとすれば、それを、Ｈ２Ｏの追加と共に、適当に濾過された且つ濃縮された、エタノールの反応混合物の化合物２４の沈殿を通じて精製することができる。収率８５％。
【０１３０】
あるいは、滴のクロマトグラフィーの方法を使用することができる：ＣＨ２Ｃｌ２９．２５／ＭｅＯＨ０．７５／ＮＨ４ＯＨ０．０７５での溶離は、化合物２４を提供する。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｔ，６Ｈ），１．１４−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．５６（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｑ，４Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．５９（幅広いｔ，Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋）。
【０１３２】
例２５
２，５−ビス−｛２−［エチル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン］−ブチル−アミン｝−［１，４］−ベンゾキノン（２５）の合成。
【０１３３】
【化３２】
2008543823.tif 000021
１０ｍｌの冷ＥｔＯＨにおけるＮ１−エチル−Ｎ１−（２−メトキシ−ベンジル）−ブタン−１，４−ジアミン（３）（０．４３ｇ；１．８２ｍｍｏｌ）の溶液は、沸騰するＥｔＯＨ（１０ｍｌ）における２，５−ジメトキシベンゾキノン（０．１６ｇ；０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ滴様に追加される。それは、６時間の間における５５−６０℃での攪拌の下で放置されると共に、その次に、溶液は、冷却されると共に折りたたまれた濾過材を使用することで濾過される。真空下で蒸発させられた溶液は、数回ＥｔＯＨで結晶化された固体の形態で要求された生産物を提供する。収率７２％；赤色の固体；融点９７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（ｔ，６Ｈ）；１．５１−１．７７（ｍ，８Ｈ）；２．４２−２．６３（ｍ，８Ｈ）；３．１１（ｑ，４Ｈ）；３．６０（ｓ，４Ｈ）；３．８１（ｓ，６Ｈ）；５．２８（ｓ，２Ｈ）；７．７２（幅広いｔ，Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；６．８２−７．０１（ｍ，４Ｈ）；７．１９−７．２３（ｍ，２）；７．３８−７．４２（ｍ，２）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
例２６
２，５−ビス−｛２−［エチル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン］−ペンチル−アミン｝−［１，４］−ベンゾキノン（２６）の合成。
【０１３５】
【化３３】
2008543823.tif 000022
これは、例２５に記載された手順に従うことで、Ｎ１−エチル−Ｎ１−（２−メトキシ−ベンジル）−ペンタン−１，５−ジアミン（６）から合成された。収率６５％；赤色の固体；融点８８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｔ，６Ｈ）；１．２８−１．７２（ｍ，１２Ｈ）；２．４３−２．６１（ｍ，８Ｈ）；３．１５（ｑ，４Ｈ）；３．６２（ｓ，４Ｈ）；３．８４（ｓ，６Ｈ）；５．３３（ｓ，２Ｈ）；６．６１（幅広いｔ，Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；６．８６−７．０１（ｍ，４Ｈ）；７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
例２７
２，５−ビス−｛６−［エチル−（２−メチル−ベンジル）−アミン］−ヘキシルアミン｝−［１，４］−ベンゾキノン（２７）の合成。
【０１３７】
【化３４】
2008543823.tif 000023
これは、例２５に記載されたような２，５−ジメトキシベンゾキノンでＮ１−エチル−Ｎ１−（２−メチル−ベンジル）−１，６−ヘキサンジアミン（２２）（０．６０ｇ；２．４２ｍｍｏｌ）を処理することによって得られる；赤色の蝋様の固体。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｔ，６Ｈ）；１．２２−１．７３（ｍ，１６Ｈ）；２．２８−２．５８（ｍ，１４Ｈ）；３．１２（ｑ，４Ｈ）；３．５５（ｓ，４Ｈ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）；６．６１（幅広いｔ，Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；７．１２−７．２１（ｍ，６Ｈ）；７．２５−７．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
例２８
２，５−ビス−［６−（エチル−チオフェン−２−イルメチル−アミン）−ヘキシルアミン］−［１，４］ベンゾキノン（２８）の合成。
【０１３９】
【化３５】
2008543823.tif 000024
これは、例２５に記載された手順に従うことで、Ｎ１−エチル−Ｎ１−チオフェン−２−イルメチル−１，６−ヘキサンジアミン（９）（０．４４ｇ；１．８ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシベンゾキノンから合成された。収率８５％；赤色の固体；融点５５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（ｔ，６Ｈ）；１．３５−１．７５（ｍ，１６Ｈ）；２．４１−２．６２（ｍ，８Ｈ）；３．１８（ｑ，４Ｈ）；３．８１（ｓ，４Ｈ）；５．３８（ｓ，２Ｈ）；６．６２（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；６．８８−７．００（ｍ，４Ｈ）；７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
例２９
２，５−ビス−［６−（エチル−ピリジン−２−イルメチル−アミン）−ヘキシルアミン］−［１，４］ベンゾキノン（２９）の合成。
【０１４１】
【化３６】
2008543823.tif 000025
これは、例２５に記載された手順に従うことで、Ｎ１−エチル−Ｎ１−ピリジン−２−イルメチル−ヘキサン−１，６−ジアミン（１２）（０．３５ｇ；１．４２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシベンゾキノンから合成された。収率６５％；赤色の蝋様の固体。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｔ，６Ｈ）；１．１８−１．６８（ｍ，１６Ｈ）；２．３８−２．６０（ｍ，８Ｈ）；３．１２（ｑ，４Ｈ）；３．６４（ｓ，４Ｈ）；５．２２（ｓ，２Ｈ）；６．６０（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；７．０８−７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．５７−７．６８（ｍ，２Ｈ）；８．４２−８．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
例３０
２，５−ビス−［６−（エチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン）−ヘキシルアミン］−［１，４］ベンゾキノン（３０）の合成。
【０１４３】
【化３７】
2008543823.tif 000026
これは、例２５に記載された手順に従うことで、Ｎ１−エチル−Ｎ１−ピリジン−３−イルメチル−ヘキサン−１，６−ジアミン（１５）（０．３５ｇ；１．４２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシベンゾキノンから合成された。収率６０％；赤色の蝋様の固体。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｔ，６Ｈ）；１．２２−１．６６（ｍ，１６Ｈ）；２．３３−２．５６（ｍ，８Ｈ）；３．１２（ｑ，４Ｈ）；３．５３（ｓ，  ４Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；６．６２（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．５７−７．６８（ｍ，２Ｈ）；８．４１−８．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
例３１
２，５−ビス−［６−（エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミン）−ヘキシルアミン］−［１，４］ベンゾキノン（３１）の合成。
【０１４５】
【化３８】
2008543823.tif 000027
これは、例２５に記載された手順に従うことで、Ｎ１−エチル−Ｎ１−ピリジン−４−イルメチル−１，６−ヘキサンジアミン（１８）（０．４０ｇ；１．６２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシベンゾキノンから合成された。収率７０％；赤色の蝋状の固体。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｔ，６Ｈ）；１．２２−１．７５（ｍ，１６Ｈ）；２．３５−２．５８（ｍ，８Ｈ）；３．１２（ｑ，４Ｈ）；３．５２（ｓ，４Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；６．６３（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；７．２１−７．２８（ｍ，４Ｈ）；８．４２−８．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
例３２
２，５−ビス−｛６−［（３，５−ジブロモ−２−メトキシベンジル）−エチル−アミン］−ヘキシルアミン｝−［１，４］ベンゾキノン（３２）の合成。
【０１４７】
【化３９】
2008543823.tif 000028
これは、例２５に記載された手順に従うことで、Ｎ１−エチル−Ｎ１−（３，５−ジブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−１，６−ヘキサンジアミン（３９）（０．１０ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシベンゾキノンから合成された。収率８０％；赤色の蝋様の固体。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，６Ｈ）；１．２２−１．９０（ｍ，１６Ｈ）；２．３０−２．５８（ｍ，８Ｈ）；３．０８（ｑ，４Ｈ）；３．５８（ｓ，４Ｈ）；３．８５（ｓ，６Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ）；６．６２（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；７．５５−７．６４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝９４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
例３３
【０１４９】
【化４０】
2008543823.tif 000029
３０％（４８ｍｇ）でのＰｄ／Ｃは、凍結酢酸（８ｍｌ）における２，５−ビス−｛６−［（３，５−ジブロモ−２−メトキシベンジル）−エチル−アミン］ヘキシルアミン｝−［１，４］ベンゾキノン（３２）（６０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１４４ｍｇ）の溶液へ追加されると共に要求された理論的な量のＨ２が消費されてしまうまで触媒性の水素化にかけられる。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過されると共に得られた無色の溶液は、空気と接触の状態で数分内に赤色に変わる。それは、炭酸ナトリウムで塩基性化されると共にＣＨＣｌ３（２×）を使用することで抽出される。組み合わせられた有機の抽出物は、無水物化されると共に滴のクロマトグラフィーを通じて精製される原料の生産物を生産するために濃縮される。ＣＨ２Ｃｌ２９．２５／ＭｅＯＨ０．７５／ＮＨ４ＯＨ０．０７５での溶離は、５５％の収率で２４を生産する。
【０１５０】
本方法を使用することで、上に定義されたような一般式（Ｉ）に所属する（もしかすると、トリチウム化されたものでさえ）標識が付けられた化合物を得ることが、可能なことであることは、簡単にみてとることができることである。
【０１５１】
例３４
Ｎ１−エチル−Ｎ１−（２−メトキシ−ベンジル）−ヘキサン−１，６−ジアミン（３４）の合成。
【０１５２】
【化４１】
2008543823.tif 000030
化合物３４は、例３に記載されたのと同じ手順に従うことで｛６−［エチル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン］−ヘキシル｝−カルバミン酸のベンジルエステル（１９）（２．３１ｇ；６．０１ｍｍｏｌ）から透明な油として得られた。収率９８％；１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基；ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｔ，３Ｈ），１．１２−１．４８（ｍ，８Ｈ＋Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ），２．４１−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
例３５−３６
例３５及び３６は、下に示された合成のレイアウトに従う。
【０１５４】
【化４２】
2008543823.tif 000031
例３５
２，５−ビス−｛６−［エチル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン］−ヘキシルアミン｝−３，６−ジフルオロ−［１，４］ベンゾキノン（３５）。
【０１５５】
２ｍｌのエーテルにおけるテトラフルオロ−［１，４］ベンゾキノン（１００ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液は、３ｍｌのエチルエーテルにおけるＮ１−エチル−Ｎ１−（２−メトキシベンジル）−１，６−ヘキサンジアミン（１．２３ｇ；４．６６ｍｍｏｌ）の溶液へ滴様に追加される。溶液は、直ちに、暗い赤色の色になる。それは、一時間の間に室温での攪拌の下で放置されると共に、全ての溶媒は、真空下で蒸発させられる。得られた残留物は、フラッシュクロマトグラフィーを使用することで精製される。２８％の水性のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：１：０．０５）での溶離は、９０％の収率で緑色を帯びた油の形態における化合物３５を提供する。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（ｔ，６Ｈ）；１．２３−１．６３（複雑なｍ，１６Ｈ）；２．４６−２．６４（ｍ，８Ｈ）；３．５１（ｑ，４Ｈ）；３．６４（ｓ，４Ｈ）；６．１７（Ｄ２Ｏで交換可能な幅広いｓ，２Ｈ）；６．８７（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｔ，２Ｈ）；７．２４（ｔ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）。
【０１５７】
例３６
２，５−ビス−｛６−［エチル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン］−ヘキシルアミン｝−３，６−ジブロモ−［１，４］ベンゾキノン（３６）。
【０１５８】
これは、例３５に記載されたようなテトラブロモ−［１，４］ベンゾキノン（０．１７ｇ；０．４ｍｍｏｌ）でＮ１−エチル−Ｎ１−（２−メトキシベンジル）−１，６−ヘキサンジアミン（０．２１ｇ；０．８ｍｍｏｌ）を処理することによって得られた。収率２５％；紫色の油。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（ｔ，６Ｈ）；１．２８−１．７８（複雑なｍ，１６Ｈ）；２．４３−２．６０（ｍ，８Ｈ）；３．６０（ｓ，４Ｈ）；３．８４−３．９４（ｍ，１０Ｈ）；６．１７（幅広いｓ，２Ｈ）；６．８７（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｔ，２Ｈ）；７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ＋Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
例３７
この例は、ＡＣｈＥ及びＢｕＣｈＥに対する関係における阻害する能力並びに化合物３５及び３６の選択性の決定並びに市場に存在するある一定の薬剤とのこれらの性質の比較を記載する。阻害するパワー（ＩＣ５０）は、Ｅｌｌｍａｎの分光光度的な方法（Ｅｌｌｍａｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｋ．Ｄ．；Ａｎｄｒｅｓ，Ｖ．；Ｆｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍ．Ａ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６１，Ｖｏｌ．７，ｐａｇｅｓ．８８−９５）を使用することで決定された。
【０１６１】
ＩＣ５０の水準は、一定の濃度の基層及び酵素を使用することで並びに継続的な増加で阻害剤の濃度を変動させることで決定されたことであった。この様式では、酵素の活性は、陰イオン性の着色された分子の種（２−ニトロ−４−チオベンンゾアート）（λｍａｘ＝４１２ｎｍ）の形成の発覚として決定されるが、それは、アセチルチオコリン（ＡＣｈＥの基層）又はブチリルコリン（ＢｕＣｈＥの基層）の酵素的な加水分解のチオコリン−生産物−と５，５’−ジチオビスニトロ安息香酸（Ｅｌｌｍａｎ反応性のもの）との間の反応に従うことで得られる。４１２ｎｍでの吸光度の変動（言い換えれば、一分当たりの２−ニトロ−４−チオベンゾアートの吸光度の変動（ΔＡ／分）（酵素的なスピード））は、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ  Ｍｅｎｔｅｎの速度論に従って、基層の濃度に並びにＡＣｈＥ及びＢｕＣｈＥの酵素的な活性に依存する。
【０１６２】
ＩＣ５０を算出するためには、飽和する基層の一定の濃度が、すなわち、最大の酵素的なスピード（Ｖｍａｘ）及び固定された酵素のアリコットを生じさせることが可能なものが、使用された。その次に、試験は、Ｖｍａｘの２０％と８０％との間における阻害を誘発させることが可能な調査の下で化合物の増加する濃度についてなされた。後に、阻害剤のナノ分子の濃度の十進法の対数の関数に従ってＶｍａｘの阻害の百分率のグラフを描画することで、阻害の直線が、得られた。線形回帰パラメーター及びＩＣ５０は、関連性のある線における内挿を通じて得られた各々の線（最大の酵素的な活性を５０％だけ非活性化させることができる濃度）について見積もられた。
【０１６３】
表Ｉ
【０１６４】
【表１】
2008543823.tif 000032
表Ｉは、上に記載された方法を使用することで得られた且つ化合物３５，３６に、タクリンに、及びドネペジルに相対的なＩＣ５０を示す。ＡＣｈＥに相対的なＩＣ５０は、ＩＣ５０（ＡＣｈＥ）として示されると共に、ＢｕＣｈＥに相対的なＩＣ５０は、ＩＣ５０（ＢｕＣｈＥ）として示される。選択性は、ＩＣ５０（ＡＣｈＥ）とＩＣ５０（ＢｕＣｈＥ）との間における比として定義されると共に、ＢｕＣｈＥというよりもむしろ好ましくはＡＣｈＥと結合するための阻害剤の能力を示す。
【０１６５】
化合物３５及び３６は、相対的に非常に良好なものであるＩＣ５０（ＡＣｈＥ）を示してきたものである（表Ｉ）が、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（Ｒ））のＩＣ５０（ＡＣｈＥ）よりも二桁だけより低いものであると共にドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（Ｒ））のものよりもかなり低いものである。
【０１６６】
選択性は、タクリンのものより良好な且つドネペジルのものに匹敵する、相対的に非常に良好なようなものに帰着する。
【０１６７】
例３８
［６−（３，５−ジブロモ−２−メトキシベンジル）−アミン］−ヘキシル−カルバミン酸の塩化水素のベンジルエステル（３７）の合成。
【０１６８】
【化４３】
2008543823.tif 000033
３，５−ジブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．９０ｇ；６．４ｍｍｏｌ）は、分子ふるいを含有する６０ｍｌのエタノールにおける２３（１．４６ｇ；５．８ｍｍｏｌ）の溶液へ追加される。３０分後に、ＮａＢＨ４（０．２３ｇ；６．２ｍｍｏｌ）は、追加されると共に、反応混合物は、一晩中の攪拌の下で放置される。６ＮのＨＣｌでの酸性化は、濾過によって収集されると共にエーテルで繰り返して洗浄される固体の沈殿を提供する。収率６５％。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（塩化水素の塩；ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．９８（ｍ，８Ｈ）；２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．０８（ｔ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；４．１２（ｓ，２Ｈ）；５．０４（ｓ，２Ｈ）；７．３８（ｓ，５Ｈ）；７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．９９−８．０１（ｍ，１Ｈ）；９．５７（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な２Ｈ）
例３９
｛６−［エチル−（３，５−ジブロモ−２−メトキシベンジル）−アミン］−ヘキシル｝−カルバミン酸のベンジルエステル（３８）の合成。
【０１７０】
【化４４】
2008543823.tif 000034
この化合物は、［６−（３，５−ジブロモ−２−メトキシベンジル）−アミン］−ヘキシル−カルバミン酸の塩化水素のベンジルエステル（３７）（２．０９ｇ；３．７ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．４５ｍｌ；７．９ｍｍｏｌ）の例１９における手順に従うことで、調製された。得られた原料の生産物は、２８％の水性の石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／ＮＨ３（８：１：１：０．０５）を使用する移動相でのフラッシュクロマトグラフィーを使用することで、精製される；黄色の油。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｔ，３Ｈ）；１．２０−１．５９（ｍ，８Ｈ）；２．３５−２．５８（ｍ，４Ｈ）；３．１９（ｑ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；４．８２（幅広いｔ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）；５．１６（ｓ，２Ｈ）；７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．２８−７．４１（ｍ，６Ｈ）。
【０１７１】
例４０
Ｎ１−エチル−Ｎ１−（３，５−ジブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−１，６−ヘキサンジアミン（３９）の合成。
【０１７２】
【化４５】
2008543823.tif 000035
それは、例３に記載されたようにＨＢｒで化合物３８（０．１７ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を処理することによって、得られた。収率８７％；黄色の油。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離の塩基，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｔ，３Ｈ）；１．２０−１．５８（ｍ，８Ｈ）２．０５（幅広いｓ，Ｄ２Ｏで交換可能な３Ｈ）；２．４１（ｔ，２Ｈ）；２．５６（ｑ，２Ｈ）；２．６３−２．７８（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ）。
【産業上の利用可能性】
【０１７４】
“有機化合物の合成”
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月23日(2007.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008543823.tif 000050
を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体の合成用の方法であって、
Ｒ１は、
水素、
一個から五個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、及び、
水素に対する比較で誘導性の電子を吸引する効果を有する置換基
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｒ２及びＲ３は、互いに各々独立に、水素、又は、一個から五個までの炭素原子を備えた飽和の若しくは不飽和の、直鎖の若しくは分岐鎖のアルキル基を表す；
Ｒ４及びＲ５は、互いに各々独立に、
水素、
一個から五個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、
ハロゲン、
：からなる群において選定された置換基を表す、
Ｘは、−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−ＮＨ−：からなる群において選定されたラジカルを表す；
Ｔは、一個から四個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基を表す；
Ｚは、二個から十三個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキルを表す；方法において、
該方法は、それが、求核置換のフェーズを含むと共に、
一般式（ＩＸ）：
【化２】
2008543823.tif 000051
を有するｐ−ベンゾキノンにおいて、ＬＧは、アルコキシ基Ｃ１−Ｃ５及びハロゲン：からなる群において選定された脱離基を表すが、置換は、一般式（Ｉ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体を得るためには、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
2008543823.tif 000052
を有する第一の中間体の化合物で行われることを特徴とする、方法。
【請求項２】
Ｒ１は、
水素、
誘導性の電子を吸引する効果を有する置換基
：からなる群において選定された置換基を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１は、
水素、
ハロゲン、
ＮＯ２、及び
アルコキシＣ１−Ｃ３；
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｒ２及びＲ３は、互いに各々独立に、水素又は一個から四個までの炭素原子を有する飽和の若しくは不飽和の、直鎖のアルキル基を表す；
Ｒ４及びＲ５は、互いに各々独立に、
水素、
一個から五個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、
ハロゲン
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｔは、一個から三個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖のアルキルを表す；
Ｚは、二個から十二個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖のアルキルを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１は、
水素、
ハロゲン、
一個から四個までの炭素原子を備えた飽和の又は不飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、及び
アルコキシＣ１−Ｃ３；
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｒ２及びＲ３は、互いに各々独立に、水素又は一個から二個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキル基を表す；
Ｒ４及びＲ５は、互いに各々独立に、
水素、
一個から四個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖の又は分岐鎖のアルキル基、
ハロゲン
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−又はラジカル−Ｏ−を表す；
Ｔは、ラジカル−ＣＨ２−を表す；並びに
Ｚは、二個から七個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキルを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３は、水素を表す；
Ｒ４及びＲ５は、互いに各々独立に、
水素、
一個から二個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキル基、
三個から四個までの炭素原子を有する分岐鎖のアルキル基、
ハロゲン
：からなる群において選定された置換基を表す；
Ｚは、二個から七個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキルを表す、
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｔに比較された位置２にある、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｘは、−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−、及び−Ｓ−：からなる群において選定されたラジカルを表す、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５は、各々、それぞれの水素を表す、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５は、各々、それぞれのハロゲン、好ましくはフッ素又は臭素、を表す、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２は、一個から二個までの炭素原子を有する飽和の、直鎖のアルキル基を表す；Ｒ３は、水素を表す；Ｒ１は、アルコキシ基Ｃ１−Ｃ２を表す、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、プロピルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ブチルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ペンチルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１は、メチルを表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−Ｓ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な水素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝Ｎ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３は、水素を表す、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的なフッ素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１は、メトキシ基を表す、Ｒ２は、エチルを表す、Ｒ３は、水素を表す、Ｒ４及びＲ５は、各々、相対的な臭素を表す、Ｚは、ヘキシルを表す、Ｔは、メチルを表す、Ｘは、ラジカル−ＨＣ＝ＣＨ−を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ＬＧは、アルコキシ基を表す、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ＬＧは、アルコキシ基Ｃ１−Ｃ５を表す、請求項１乃至２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ＬＧは、アルコキシ基Ｃ１−Ｃ３を表す、請求項１乃至２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＬＧは、メトキシ基を表す、請求項１乃至２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ＬＧは、ハロゲンを表す、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ＬＧは、フッ素、臭素：からなる群において選定されたハロゲンを表す、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記求核置換のフェーズは、アルコールの溶媒の存在において生じる、請求項１乃至２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記アルコールの溶媒は、エタノールである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記求核置換のフェーズは、５０℃と６５℃との間の温度で生じる、請求項１乃至２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
加水分解のフェーズを含むと共に、一般式（ＶＩＩ）：
【化４】
2008543823.tif 000053
を有する第二の中間体の化合物は、Ｄは、ベンジル（Ｂｎ）又は塩基性の環境において基本的に安定なものである保護基を表すが、請求項１乃至２０のいずれか一項において定義された一般式（ＶＩＩＩ）を有する前記第一の中間体の化合物を得るためには、加水分解される、請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
追加のフェーズを含むと共に、一般式（Ｖ）：
【化５】
2008543823.tif 000054
を有する第三の中間体の化合物は、前記一般式（ＶＩＩ）を有する第二の中間体の化合物を得るためには、一般式（ＶＩ）：
Ｒ２＝Ｏ      （ＶＩ）
を有する化合物と還元剤の存在において反応するように作られる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記還元剤は、ＮａＢＨ３ＣＮである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記追加のフェーズは、アルコールの溶媒において生じる、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記一般式（ＶＩ）を有する化合物は、アルデヒドである、請求項３１乃至３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
追加のフェーズを含むと共に、一般式（Ｖ）：
【化６】
2008543823.tif 000055
を有する第三の中間体の化合物は、前記一般式（ＶＩＩ）を有する第二の中間体の化合物を得るためには、一般式（ＸＩＩＩ）：
Ｒ２ＣＯＯＨ      （ＸＩＩＩ）
を有する化合物と還元剤の存在において反応するように作られる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記還元剤は、ＮａＢＨ４である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記追加のフェーズは、前記溶媒としてのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）において生じる、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記一般式（ＶＩＩ）を有する第三の中間体の化合物は、基本的に無極性の溶媒での抽出を通じて精製される、請求項３１乃至３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
第二の追加のフェーズを含むと共に、一般式（ＩＩＩ）：
【化７】
2008543823.tif 000056
を有する保護された（アミン−アルキル）−カルバミン酸は、一般式（ＩＶ）：
【化８】
2008543823.tif 000057
を有する化合物へ加えられるが、Ｅは、前記一般式（Ｖ）を有する第三の中間体の化合物を得るためには、＝Ｏ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ：からなる群において選定された残基を表すと共に；Ｅが＝Ｏを表す条件で、該方法は、前記一般式（Ｖ）を有する第三の中間体の化合物を得るための還元のフェーズを含む、請求項３１乃至３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｅは、＝Ｏを表す、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
保護のフェーズを含むと共に、一般式（ＩＩ）：
【化９】
2008543823.tif 000058
を有するジアミンは、一般式（ＩＩＩ）を有する保護された（アミン−アルキル）−カルバミン酸を得るためには、ベンジルクロロホルマートと反応するように作られるが、Ｄは、ベンジル（Ｂｎ）を表す、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記一般式（ＩＩ）を有する（アミン−アルキル）−カルバミン酸とベンジルクロロホルマートとの間のモルの比は、おおよそ、三対一である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項３０において定義された一般式（ＶＩＩ）を有する第二の中間体の化合物の合成用の方法であって、請求項３１乃至３８のいずれか一項において定義されたような追加のフェーズを含む、方法。
【請求項４４】
一般式（Ｘ）：
【化１０】
2008543823.tif 000059
を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｔ、及びＺは、請求項１乃至２０のいずれか一項におけるものとして定義される、Ｌは、臭素を表すと共にｎは、１以上且つ３以下の整数である、誘導体。
【請求項４５】
Ｌは、臭素を表すと共にｎは、２に等しいものである、請求項４４に記載の誘導体。
【請求項４６】
請求項１乃至２０のいずれか一項において定義されたような一般式（Ｉ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体の合成用の方法であって；該方法は、請求項４４又は４５に記載の一般式（Ｘ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体の還元のフェーズを含む、方法。
【請求項４７】
還元のフェーズの間に、請求項１乃至２０のいずれか一項に定義されたような一般式（Ｉ）を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体は、触媒作用的な水素化にかけられる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
請求項４４又は４５に定義されたような一般式（Ｘ）を有する化合物の合成用の方法であって；求核置換のフェーズを含むと共に、一般式（ＩＸ）：
【化１１】
2008543823.tif 000060
を有するｐ−ベンゾキノンにおいて、ＬＧは、誘導性の電子を吸引する効果を有する脱離基を表すが、置換は、請求項４４又は４５に定義されたような一般式（Ｘ）を有する化合物を得るためには、一般式（ＸＩ）：
【化１２】
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を有する第一の中間体の化合物で行われる、
方法。
【請求項４９】
ＬＧは、請求項２１乃至２６のいずれかにおけるものとして定義される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記求核置換のフェーズは、請求項２７乃至２９のいずれか一項に定義されたように生じさせられる、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５１】
一般式（ＸＩＩ）：
【化１３】
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を有する２，５−ビス−ジアミン−［１，４］ベンゾキノンの誘導体であって、Ｒ４及びＲ５は、各々、それぞれのハロゲンを表す；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｔ、及びＺは、請求項１乃至２０のいずれか一項に定義される、誘導体。
【請求項５２】
Ｒ４及びＲ５は、各々、フッ素、塩素、及び臭素：からなる群において選定されたそれぞれのハロゲンを表す、請求項５１に記載の誘導体。
【請求項５３】
Ｒ４及びＲ５は、フッ素及び臭素：からなる群において選定されたハロゲンを表す、請求項５１に記載の誘導体。
【請求項５４】
薬としての使用のための、請求項５１乃至５３のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項５５】
アルツハイマー病の処置用の薬学的な製剤の生産のための請求項５１乃至５３のいずれか一項に記載の誘導体の使用。
【国際調査報告】
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