(57)【要約】  親油性薬物のバイオアベイラビリティーを増加させるための、より詳細には、流出阻害を引き起こさないか又は所望の流出阻害度をもたらすバイオエンハンサーを用いて親油性化合物を可溶化するための化合物及び組成物が開示される。このような組成物の製造方法及び使用方法も開示される。
2008514714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種又はそれ以上の親油性化合物、
流出阻害剤用でない化合物である１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体
を含んでなる組成物。
【請求項２】
前記の１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体が、ＴＰＧＳ  １０００の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）に等しいか又はそれ以下であるが、ＴＰＧＳ  １０００のＣＭＣの１０倍以下であるＣＭＣを有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記の１種又はそれ以上の親油性化合物が１種又はそれ以上の医薬用化合物である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体が少なくとも約１０，０００の分子量を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体が約４００の分子量を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体が約５５０未満の分子量を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体が少なくとも約２，７５０の分子量を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
１種若しくはそれ以上の親油性化合物及び／又は流出阻害剤用でない１種若しくはそれ以上のＴＰＧＳ類似体の、生体への同時投与を含んでなる方法。
【請求項９】
前記の１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体が、ＴＰＧＳ  １０００の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）に等しいか又はそれ以下であるが、ＴＰＧＳ  １０００のＣＭＣの１０倍以下であるＣＭＣを有する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記の１種又はそれ以上の親油性化合物が医薬用である請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
１種又はそれ以上の親油性化合物を、流出阻害剤用でない化合物である１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体と合することを含んでなる方法。
【請求項１２】
前記の１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体が、ＴＰＧＳ  １０００の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）に等しいか又はそれ以下であるが、ＴＰＧＳ  １０００のＣＭＣの１０倍以下であるＣＭＣを有する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記の１種又はそれ以上の親油性化合物が医薬用である請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
１種又はそれ以上の親油性化合物を用意し、
組成物によって生じる流出阻害度を選択し、
選択された流出阻害度を前記組成物から生じさせる１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体を特定し、そして
前記の１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体と前記の１種又はそれ以上の親油性化合物を合する
ことを含んでなる組成物の製造方法。
【請求項１５】
前記の１種又はそれ以上の親油性化合物が医薬用である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載に方法によって製造される組成物。
【請求項１７】
１種又はそれ以上の親油性化合物を用意し、
組成物によって生じる流出阻害度を選択し、
選択された流出阻害度を前記組成物から生じさせる１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体を特定し、そして
前記の１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体と前記の１種又はそれ以上の親油性化合物とを合する
ことを含んでなる、生体への投与方法。
【請求項１８】
包装容器の内容物が１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体を含み；且つ前記容器が、１種又はそれ以上の親油性化合物の水への溶解度を向上又は増加させるために１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体を使用する手順を含むか、ラベルとして貼り付けされているか、あるいは別の方法で前記包装容器に貼付されており、且つＴＰＧＳ又はＴＰＧＳ組成物が流出に対して阻害効果を有さないか又は流出に対して低下した、限定された又は有意でない阻害効果を有することを任意の方法で表示する包装容器。
【請求項１９】
１種又はそれ以上の親油性化合物を用意し、
組成物によって生じる流出阻害度を選択し、
選択された流出阻害度を前記組成物から生じさせる１種又はそれ以上のＴＰＧＳ類似体を特定し、そして
前記の１種又はそれ以上のＴＰＧＳ化合物と前記の１種又はそれ以上の親油性化合物を同時投与する
ことを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本件は、２００４年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／６１４，８９１号及び２００５年６月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／６９１，１０２号について優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、親油性薬物のバイオアベイラビリティーを増加させること、より詳細には、所望の流出阻害度（ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｅｆｆｌｕｘ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を達成するバイオエンハンサーを用いて親油性薬物を可溶化することに関する。
【背景技術】
【０００３】
経口投与又は非経口投与によって高ビタミンＥ活性を有する水溶性分子を提供するために、水溶性ビタミンＥ活性のある、コハク酸トコフェリルのようなトコフェリル酸のポリエチレングリコールエステルが開発された。例としては、コハク酸ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）として知られる、α−トコフェロールのポリエチレングリコール酸スクシネートが挙げられる。特許文献１は、ポリエチレングリコールが４００、１０００の平均分子量並びに６００〜６０００の範囲で変化する平均分子量を有するＴＰＧＳ分子を開示している。
【０００４】
ポリエチレングリコール鎖が約１０００の分子量（ＭＷ）を有するＴＰＧＳ分子（ＴＰＧＳ  １０００；Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍａｐｎｙ，Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅから入手可能）は、種々の薬物のバイオアベイラビリティーを向上させるために経口医薬用として現在使用されている。ＴＰＧＳ  １０００は両親媒性を有するため、ＴＰＧＳ  １０００の医薬製剤中への混和は、一部の疎水性薬物を可溶化することによって経口アベイラビリティーを向上させる。ＴＰＧＳ  １０００はまた、１種又はそれ以上のトランスポータータンパク質（その一例は、細胞流出ポンプとして働く酵素であるＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）である）に影響を及ぼすと考えられている。従って、ＴＰＧＳ  １０００は、一部の薬物の流出に影響を及ぼすことによって経口バイオアベイラビリティーの向上に役立つことができる。
【０００５】
流出阻害は一部の薬物の経口アベイラビリティーを増加させるが、場合によっては、流出阻害を回避するか又は流出阻害が起こる程度を制御することも望ましい。例えば、医薬製剤中の流出阻害剤の投与には、その流出阻害剤が他の併用薬又は食物由来物質の経口アベイラビリティー（吸収、代謝、分布又はクリアランス）に影響を与える否かを調べるための追加の試験が必要な場合がある。流出阻害度の制御はまた、多数の流出物質を考慮する必要がある場合に望ましい可能性がある。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第２，６８０，７４９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
親油性薬物のバイオアベイラビリティーを向上させると同時に、流出阻害を完全に防ぐか又は目的とする流出阻害度を達成する溶解度向上ＴＰＧＳ分子を含む医薬製剤を提供できれば、当業界において進歩となるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様は、ＴＰＧＳの流出阻害作用が、分子のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分の分子量によって異なるという予期せぬ発見に基づく。いくつかの実施態様において、２００〜６，０００原子質量単位（ａｔｏｍｉｃ  ｍａｓｓ  ｕｎｉｔ）（ａｍｕ）のＰＥＧ分子量範囲では、流出阻害は約７５０〜約２５００の間で極限に達することがわかった。この実施態様における曲線適合は、約１，３００のＰＥＧ  ＭＷで最大流出阻害効果を示す。
【０００９】
いくつかの実施態様において、約６００以下のＰＥＧ分子量を有するＴＰＧＳ分子が、親油性薬物と併用の併用時に、有意な流出阻害を示すことなく、有意な可溶化効果を示す。いくつかの実施態様においては、少なくとも約３４００のＰＥＧ分子量を有するＴＰＧＳ分子が、親油性薬物との併用時に、有意な流出阻害を示さずに、有意な可溶化効果を示す。流出阻害特性を示さない有用な可溶化剤を提供する特性により、目的とする程度の流出阻害と同時に可溶化効果を得るか、又は可溶化効果を示すが流出阻害をそれほど有さない製品を得るという選択が配合者に可能になるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
図１は、ＴＰＧＳの分子構造を示す（ｎ＝分子のＰＥＧ部分に存在するエチレングリコールモノマーの数）。ＴＰＧＳ名称中の数値は、製造に用いたＰＥＧの分子量を示す。従って、ＴＰＧＳ  １０００は、平均分子量１０００のＰＥＧ側鎖を含む。これは、１８ａｍｕを減じてから４４で割ることによって、鎖中のエチレングリコールモノマーの数に変換できる。従って、平均分子量１０００のＰＥＧ  ＭＷは、約２２．３個のエチレングリコールモノマーの縮合生成物であり、ｎは約２２であることを意味する。
【００１１】
図２は、ＰＥＧ鎖長への阻害効果の依存度を示す。相対的分泌輸送減少及び相対的吸収輸送増加のワイブル回帰（平均±ＳＤ，ｎ＝１８）（Ｆ（ｘ）＝１−ｅｘｐ［−（ｘ／ｂ）c］，０＜ｘ）はそれぞれ、約０．９４及び約０．９１のｒ2値を有する。これらの計算値を用いて、最大吸収及び分泌ＲＨＯ輸送に関する予測最適ＰＥＧ鎖長はそれぞれ、１５８１（±２０９）及び１１８２（±４７６）Ｄａにある。
【００１２】
図３は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳの存在下におけるＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３に対するＣａｃｏ−２単層の透過係数（側底側（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）から頂端側（ａｐｉｃａｌ）に向かう方向と頂端側から側底側に向かう方向の両方）が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳのＰＥＧ部分の分子量に依存することを示す。ｘ軸上の「Ｒｈｏ  １２３」は、負の対照としてのＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３単独を意味する。他のデータ点については、ｘ軸はＰＥＧの分子量を示す。「３４００」は実際には、図のために端数を切り上げた、ＰＥＧ  ＭＷ  ３３５０に関するデータである。ｙ軸は、各方向における透過係数を示す。濃色の棒は、頂端側から側底側に向かう方向を示し、淡色の棒は側底側から頂端側に向かう方向を示す。棒の高さは平均値（平均±ＳＤ、ｎ＝１８）を示し、棒の頂部から伸びる垂線は標準偏差を示す。*を付けた棒は、負の対照と有意差があり（ｐ＜０．０５）、**を付けた棒は非常に有意差がある（Ｐ＜０．００１）。データは、阻害プロトコールを用いて測定した。これらのデータの部分は、例２〜１０のデータの一部を反映する。
【００１３】
図４は、ＰＥＧ鎖が種々の分子量を有するビタミンＥ  ＴＰＧＳの存在下におけるＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３のＣａｃｏ−２単層透過度（頂端側から側底側に向かう方向のみ）を示す。ｘ軸上の「Ｒｈｏ  １２３」は、負の対照としてのＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３のみを意味する。他のデータ点に関しては、ｘ軸はＰＥＧの分子量を示す。「３４００」は実際には、図のために端数を切り上げた、ＰＥＧ  ＭＷ  ３３５０に関するデータである。ｙ軸は、透過係数を示す。棒の高さは平均値（平均±ＳＤ，ｎ＝１８）を示し、棒の頂部から伸びる垂線は標準偏差を示す。*を付けた棒は、負の対照と有意差があり（ｐ＜０．０５）、**を付けた棒は非常に有意差がある（Ｐ＜０．００１）。データは、阻害プロトコールを用いて測定した。これらのデータの部分は、例２〜１０のデータの一部を反映する。
【００１４】
定義
本明細書全体にわたって使用する用語「親油性化合物」は、水への溶解度が「難溶性」範囲又はそれ以下である化合物を意味するものとする。（当業者ならば、「水に難溶性」の化合物に関して、化合物１ｇを溶解させるのに必要な水の量が約３０ｍＬから始まり約１００ｍＬで終わる範囲であることがわかるであろう。水に「難溶性」よりも低い溶解度を有する化合物は、化合物を溶解させるのにこれより大きい容量の水を必要とするであろう。）
用語「ＴＰＧＳ」、「ＴＰＧＳ化合物」又は「ＴＰＧＳ類似体」は、図１によって示される任意の化合物を指すものとする。
【００１５】
本明細書全体にわたって使用する、「化合物を『「効果的に可溶化する』」又は「このような化合物に対する『可溶化効果』を有する」は、その化合物の水への溶解度を少なくとも約２倍増加させる（即ち、化合物１ｇを溶解させるのに必要な水の量を少なくとも約１／２減少させる）効果を有することを意味する。
【００１６】
本明細書全体にわたって使用する用語「医薬用化合物」は、血流への又は標的細胞、組織若しくは器官中への吸収を引き起こすのに有効な条件下でヒト又は動物に投与された場合に、治療効果又は予防効果を引き起こす任意の物質を意味する。医薬の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬及び睡眠導入薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、抗狭心症薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗痙攣薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、鎮痒薬、催吐薬、制吐薬、鎮痙薬、食欲抑制薬、神経作動性物質、神経伝達物質アゴニスト、アンタゴニスト、受容体遮断薬及び再取り込み修飾薬、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ジスルファリム（ｄｉｓｕｌｆａｒｉｍ）及びジスルファリウム様薬、筋弛緩薬、鎮痛薬、解熱薬、興奮薬、抗コリンエステラーゼ薬、副交感神経興奮薬、ホルモン、抗凝血薬、抗血栓薬（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｓ）、血栓溶解薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬、ホルモンアゴニスト／アンタゴニスト、抗菌薬、抗悪性腫瘍薬（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｓ）、制酸薬、消化薬、緩下薬、瀉下薬、防腐薬、利尿薬、殺菌薬、殺真菌薬（ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ）、外部寄生虫撲滅薬、駆虫薬、重金属、重金属アンタゴニスト、キレート化薬、気体及び蒸気、アルカロイド、塩、イオン、オータコイド、ジギタリス、強心配糖体、抗不整脈薬、抗高血圧薬、血管拡張薬、血管収縮薬、抗ムスカリン薬、神経節興奮薬、神経節遮断薬、神経筋遮断薬、アドレナリン作動性神経阻害薬、抗酸化薬、ビタミン類、化粧品、抗炎症薬、創部ケア製品、抗血栓形成薬（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ  ａｇｎｅｔｓ）、抗腫瘍薬（ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｌ  ａｇｅｎｔ）、抗血管新生薬、麻酔薬、抗原薬、創傷治癒薬、植物エキス、成長因子、エモリエント、ヒューメクタント、拒絶反応／拒絶反応抑制薬、殺精子薬、コンディショナー、抗細菌薬、抗真菌薬（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ａｇｅｎｔ）、抗ウイルス薬、抗生物質、精神安定薬、コレステロール降下薬、鎮咳薬、ヒスタミン遮断薬並びにモノアミンオキシダーゼ阻害薬。
【００１７】
本明細書全体を通して使用する用語「医薬用親油性化合物」は、医薬用化合物でもある親油性化合物を意味する。医薬用親油性化合物の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない。イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ポサコナゾール（ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ダナゾール（ｄａｎａｚｏｌ）、エストロゲン、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、インディナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、プロゲステロン、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）など。
【００１８】
本明細書全体を通して使用する用語「医薬有効量の医薬用親油性化合物」は、投与時に目的とする医薬、予防又は治療効果を示すその化合物の量を意味するものとする。
【００１９】
本明細書全体を通して使用する、「投与した１種又はそれ以上の化合物の『バイオアベイラビリティーの増加』又は『増加したバイオアベイラビリティー』」は、ＴＰＧＳ類似体の投与効果に関して、ＴＰＧＳ類似体が、ＴＰＧＳ類似体を用いない投与に比較して、１種又はそれ以上の標的体液（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｆｌｕｉｄｓ）、器官、組織又は細胞に到達する、投与した化合物の用量の部分を増加させることを意味するものとする。バイオアベイラビリティーの増加は、細胞流出、細胞流入又はクリアランスに対して望ましい効果を有する任意のメカニズムを含むものとする。「クリアランス」は、細胞、血液、血漿、組織又は器官からの１種又はそれ以上の化合物の任意の型の放出を含む（例えば、腸クリアランス、肝クリアランス、腎クリアランス及び肺クリアランスはそれぞれ、血液からの化合物の放出を表す）。クリアランスは、腎排泄及び流入及び流出メカニズムを含む全ての他の方法による放出の観察される差によって表すことができる（例えば、胃腸クリアランス、排泄クリアランス、胆管クリアランス及び腸肝循環、代謝クリアランス）。体液の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：血液；脳脊髄液；リンパ液；並びに全ての他の組織液（このような液に浸された組織、例えば、脳、１種若しくはそれ以上の内臓器官の組織、結合組織、筋肉、脂肪又は皮膚内の１種若しくはそれ以上の組織中の増加量を含む）。いくつかの実施態様においては、血液中のどこにおいても測定可能な増加の場合のように、増加は全身的である。いくつかの実施態様においては、投与近くの部位においてのみ増加が測定される局所投与を含む一部の実施態様と同様に、増加はより局部的である。任意の信頼性の高い手段によって測定可能な、液又は組織に到達する投与量の部分の増加はこの定義の範囲内であり、これは、投与後の経時的な総全身薬物濃度を測定することによって確認される増加を含むが、これに限定するものではない。いくつかの実施態様において、濃度は、組織又は液自体を測定することによって、又はその一部分を測定することによって算出される（例えば、限定するものではないが、血液の場合には血清又は血漿）。いくつかの実施態様においては、尿中の、排出された、代謝された且つ／又は未代謝の化合物に関する増加は、尿中の化合物又は化合物の代謝産物のレベルを測定することによって割り出すが、これは全身濃度の増加を反映するであろう。いくつかの実施態様においては、化合物のバイオアベイラビリティーの増加は、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の増加と定義する。ＡＵＣは、質量−時間／容量の単位で表される、経時的な全身化合物濃度の積算尺度であり、化合物の投与時間（時間０）から無限大（体内に残る化合物が測定できない場合）まで測定される。監視物質に関する情報は、当業者には知られており、また、Ｍ．Ｒｏｗｌａｎｄ及びＴ．Ｎ．Ｔｏｚｅｒ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．，１９９５），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａのような参考文献に記載されている。
【００２０】
本明細書全体を通して使用する「Ｐapp」は、本明細書中に記載した阻害プロトコールにおいて定義した見掛け透過係数を意味する。用語ＰaapＢＡは、本明細書中に記載した阻害プロトコールを用いて測定した側底側から頂端側に向かう方向における透過係数を意味する。用語ＰappＡＢは、本明細書中に記載した阻害プロトコールを用いて測定した頂端側から側底側に向かう方向における透過係数を意味する。
【００２１】
本明細書全体を通して使用する用語「流出阻害剤用の化合物」は、本明細書において記載した阻害プロトコールを用いて測定した場合に、化合物の不存在下で観測されたＰaapＢＡの約５０％以下までＰaapＢＡを低下させる化合物を意味するものとする。従って、「流出阻害剤用でない化合物」は、阻害プロトコールを用いて測定した場合に、ＰaapＢＡを低下させないか又は化合物の不存在下で観測されたＰaapＢＡの５０％超の量までＰaapＢＡを低下させる化合物を意味するものとする。いくつかの実施態様において、化合物は、任意のメカニズムによって、本明細書中に記載した阻害プロトコールを用いて示されるような、細胞から腸中又は器官（脳、肝臓、腎臓など）中への薬物及び他の物質の流出を低下させる化合物である。このメカニズムとしては、酵素又はトランスポータータンパク質、例えば、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）、乳癌抵抗性関連タンパク質（ＢＣＲＰ）、多剤抵抗性タンパク質（ＭＲＰ）、シトクロムＰ４５０、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ及びスルホトランスフェラーゼなどの作用が挙げられるが、これらに限定するものではない。いくつかの実施態様において、化合物は、前に定義したバイオアベイラビリティーの増加を引き起こすものである。
【００２２】
本明細書全体を通して使用する用語「分子量」（略語ＭＷを含む）は、単一分子に関しては、その分子の分子量を意味するものとする。異なる分子量を有するポリマー分子を含む多分散製剤に関しては、分子量は、重量平均分子量（Ｍw）を意味するものとする。
【００２３】
ＴＰＧＳ及びＴＰＧＳ組成物
本発明は、ＴＰＧＳ及びＴＰＧＳを含む組成物を含む。ＴＰＧＳは、選択された分子量を有するか又は選択された分子量範囲内のＰＥＧを含む。分子量は、目的とする流出阻害度を有するか又は流出阻害のないＴＰＧＳを提供するように選択する。いくつかの実施態様においては、ポリエチレングリコールの分子量は約９００又はそれ以下である。いくつかの実施態様においては、ポリエチレングリコールの分子量は約８００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約７００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約６００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約５００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約４００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約３００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約２００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１５００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１６００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１７００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１８００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１９００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約２０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約２１００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約２２００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約２３００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約２４００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約２５００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約２６００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約３０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約３３５０又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約３５００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約４０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約４５００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約５０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約５５００又はそれ以上である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約６０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約７０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約８０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約９０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１００００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１１０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１２０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１３０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１４０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１５０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１６０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１７０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１８０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約１９０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約２００００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約２２０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約２４０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約２６０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約２８０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約３００００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約３２０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約３４０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約３６０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約３８０００又はそれ以下である。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は約４１０００又はそれ以下である。ポリエチレングリコールの分子量が特定範囲にある実施態様も存在し、特定範囲としては、例えば以下のものが挙げられる：５０〜１５０、１００〜２００、１５０〜２５０、２００〜３００、２５０〜３５０、３００〜４００、３５０〜４５０、４００〜５００、４５０〜５５０、５００〜６００、５５０〜６５０、６００〜７００、６５０〜７５０、７００〜８００、７５０〜８５０、８００〜９００、８５０〜９５０、１０００〜１１００、１０５０〜１１５０、１１００〜１２００、１１５０〜１２５０、１２００〜１３００、１２５０〜１３５０、１３００〜１４００、１３５０〜１４５０、１４００〜１５００、１４５０〜１５５０、１５００〜１６００、１５５０〜１６５０、１６００〜１７００、１６５０〜１７５０、１７００〜１８００、１７５０〜１８５０、１８００〜１９００、１８５０〜１９５０、１９００〜２０００、１９５０〜２０５０、２０００〜２１００、２０５０〜２１５０、２１００〜２２００、２１５０〜２２５０、２２００〜２３００、２２５０〜２３５０、２３００〜２４００、２３５０〜２４５０、２４００〜２５００、２４５０〜２５５０、２５００〜２６００、２５５０〜２６５０、２６００〜２７００、２６５０〜２７５０、２７００〜２８００、２７５０〜２８５０、２８００〜２９００、２８５０〜２９５０、２９００〜３０００、２９５０〜３０５０、３０００〜３１００、３０５０〜３１５０、３１００〜３２００、３１５０〜３２５０、３２００〜３３００、３２５０〜３３５０、３３００〜３４００、３３５０〜３４５０、３４００〜３５００、３４５０〜３５５０、３５００〜３６００、３５５０〜３６５０、３６００〜３７００、３６５０〜３７５０、３７００〜３８００、３７５０〜３８５０、３８００〜３９００、３８５０〜３９５０、３９００〜４０００、３９５０〜４０５０、４０００〜４１００、４０５０〜４１５０、４１００〜４２００、４１５０〜４２５０、４２００〜４３００、４２５０〜４３５０、４３００〜４４００、４３５０〜４４５０、４４００〜４５００、４４５０〜４５５０、４５００〜４６００、４５５０〜４６５０、４６００〜４７００、４６５０〜４７５０、４７００〜４８００、４７５０〜４８５０、４８００〜４９００、４８５０〜４９５０、４９００〜６０００、４９５０〜６０５０、５０００〜５１００、５０５０〜５１５０、５１００〜５２００、５１５０〜５２５０、５２００〜５３００、５２５０〜５３５０、５３００〜５４００、５３５０〜５４５０、５４００〜５５００、５４５０〜５５５０、５５００〜５６００、５５５０〜５６５０、５６００〜５７００、５６５０〜５７５０、５７００〜５８００、５７５０〜５８５０、５８００〜５９００、５８５０〜５９５０、５９００〜６０００、５９５０〜６０５０、６０００〜６１００、６０５０〜６１５０、６１００〜６２００、６１５０〜６２５０、６２００〜６３００、６２５０〜６３５０、６３００〜６４００、６３５０〜６４５０、６４００〜６５００、６４５０〜６５５０、６５００〜６６００、６５５０〜６６５０、６６００〜６７００、６６５０〜６７５０、６７００〜６８００、６７５０〜６８５０、６８００〜６９００、６８５０〜６９５０、６９００〜７０００、６９５０〜７０５０、７０００〜７１００、７０５０〜７１５０、７１００〜７２００、７１５０〜７２５０、７２００〜７３００、７２５０〜７３５０、７３００〜７４００、７３５０〜７４５０、７４００〜７５００、７４５０〜７５５０、７５００〜７６００、７５５０〜７６５０、７６００〜７７００、７６５０〜７７５０、７７００〜７８００、７７５０〜７８５０、７８００〜７９００、７８５０〜７９５０、７９００〜８０００、７９５０〜８０５０、８０００〜８１００、８０５０〜８１５０、８１００〜８２００、８１５０〜８２５０、８２００〜８３００、８２５０〜８３５０、８３００〜８４００、８３５０〜８４５０、８４００〜８５００、８４５０〜８５５０、８５００〜８６００、８５５０〜８６５０、８６００〜８７００、８６５０〜８７５０、８７００〜８８００、８７５０〜８８５０、８８００〜８９００、８８５０〜８９５０、８９００〜９０００、８９５０〜９０５０、９０００〜９１００、９０５０〜９１５０、９１００〜９２００、９１５０〜９２５０、９２００〜９３００、９２５０〜９３５０、９３００〜９４００、９３５０〜９４５０、９４００〜９５００、９４５０〜９５５０、９５００〜９６００、９５５０〜９６５０、９６００〜９７００、９６５０〜９７５０、９７００〜９８００、９７５０〜９８５０、９８００〜９９００、９８５０〜９９５０、９９００〜１００００、９９５０〜１００５０、１００００〜１０１００、１００５０〜１０１５０、１０１００〜１０２００、１０１５０〜１０２５０、１０２００〜１０３００、１０２５０〜１０３５０、１０３００〜１０４００、１０３５０〜１０４５０、１０４００〜１０５００、１０４５０〜１０５５０、１０５００〜１０６００、１０５５０〜１０６５０、１０６００〜１０７００、１０６５０〜１０７５０、１０７００〜１０８００、１０７５０〜１０８５０、１０８００〜１０９００、１０８５０〜１０９５０、１０９００〜１１０００、１０９５０〜１１０５０、１１０００〜１１１００、１１０５０〜１１１５０、１１１００〜１１２００、１１１５０〜１１２５０、１１２００〜１１３００、１１２５０〜１１３５０、１１３００〜１１４００、１１３５０〜１１４５０、１１４００〜１１５００、１１４５０〜１１５５０、１１５００〜１１６００、１１５５０〜１１６５０、１１６００〜１１７００、１１６５０〜１１７５０、１１７００〜１１８００、１１７５０〜１１８５０、１１８００〜１１９００、１１８５０〜１１９５０、１１９００〜１２０００、１１９５０〜１２０５０、１２０００〜１２１００、１２０５０〜１２１５０、１２１００〜１２２００、１２１５０〜１２２５０、１２２００〜１２３００、１２２５０〜１２３５０、１２３００〜１２４００、１２３５０〜１２４５０、１２４００〜１２５００、１２４５０〜１２５５０、１２５００〜１２６００、１２５５０〜１２６５０、１２６００〜１２７００、１２６５０〜１２７５０、１２７００〜１２８００、１
２７５０〜１２８５０、１２８００〜１２９００、１２８５０〜１２９５０、１２９００〜１３０００、１２９５０〜１３０５０、１３０００〜１３１００、１３０５０〜１３１５０、１３１００〜１３２００、１３１５０〜１３２５０、１３２００〜１３３００、１３２５０〜１３３５０、１３３００〜１３４００、１３３５０〜１３４５０、１３４００〜１３５００、１３４５０〜１３５５０、１３５００〜１３６００、１３５５０〜１３６５０、１３６００〜１３７００、１３６５０〜１３７５０、１３７００〜１３８００、１３７５０〜１３８５０、１３８００〜１３９００、１３８５０〜１３９５０、１３９００〜１４０００、１３９５０〜１４０５０、１４０００〜１４１００、１４０５０〜１４１５０、１４１００〜１４２００、１４１５０〜１４２５０、１４２００〜１４３００、１４２５０〜１４３５０、１４３００〜１４４００、１４３５０〜１４４５０、１４４００〜１４５００、１４４５０〜１４５５０、１４５００〜１４６００、１４５５０〜１４６５０、１４６００〜１４７００、１４６５０〜１４７５０、１４７００〜１４８００、１４７５０〜１４８５０、１４８００〜１４９００、１４８５０〜１４９５０、１４９００〜１４０００、１５９５０〜１５０５０、１５０００〜１５１００、１５０５０〜１５１５０、１５１００〜１５２００、１５１５０〜１５２５０、１５２００〜１５３００、１５２５０〜１５３５０、１５３００〜１５４００、１５３５０〜１５４５０、１５４００〜１５５００、１５４５０〜１５５５０、１５５００〜１５６００、１５５５０〜１５６５０、１５６００〜１５７００、１５６５０〜１５７５０、１５７００〜１５８００、１５７５０〜１５８５０、１５８００〜１５９００、１５８５０〜１５９５０、１５９００〜１４０００、１６９５０〜１６０５０、１７０００〜１７１００、１７０５０〜１７１５０、１７１００〜１７２００、１７１５０〜１７２５０、１７２００〜１７３００、１７２５０〜１７３５０、１７３００〜１７４００、１７３５０〜１７４５０、１７４００〜１７５００、１７４５０〜１７５５０、１７５００〜１７６００、１７５５０〜１７６５０、１７６００〜１７７００、１７６５０〜１７７５０、１７７００〜１７８００、１７７５０〜１７８５０、１７８００〜１７９００、１７８５０〜１７９５０、１７９００〜１４０００、１７９５０〜１８０５０、１８０００〜１８１００、１８０５０〜１８１５０、１８１００〜１８２００、１８１５０〜１８２５０、１８２００〜１８３００、１８２５０〜１８３５０、１８３００〜１８４００、１８３５０〜１８４５０、１８４００〜１８５００、１８４５０〜１８５５０、１８５００〜１８６００、１８５５０〜１８６５０、１８６００〜１８７００、１８６５０〜１８７５０、１８７００〜１８８００、１８７５０〜１８８５０、１８８００〜１８９００、１８８５０〜１８９５０、１８９００〜１４０００、１８９５０〜１９０５０、１９０００〜１９１００、１９０５０〜１９１５０、１９１００〜１９２００、１９１５０〜１９２５０、１９２００〜１９３００、１９２５０〜１９３５０、１９３００〜１９４００、１９３５０〜１９４５０、１９４００〜１９５００、１９４５０〜１９５５０、１９５００〜１９６００、１９５５０〜１９６５０、１９６００〜１９７００、１９６５０〜１９７５０、１９７００〜１９８００、１９７５０〜１９８５０、１９８００〜１９９００、１９８５０〜１９９５０、１９９００〜２００００、１９９５０〜２００５０、２００００〜２０１００、２００５０〜２０１５０、２０１００〜２０２００、２０１５０〜２０２５０、２０２００〜２０３００、２０２５０〜２０３５０、２０３００〜２０４００、２０３５０〜２０４５０、２０４００〜２０５００、２０４５０〜２０５５０、２０５００〜２０６００、２０５５０〜２０６５０、２０６００〜２０７００、２０６５０〜２０７５０、２０７００〜２０８００、２０７５０〜２０８５０、２０８００〜２０９００、２０８５０〜２０９５０、２０９００〜２１０００、２０９５０〜２１０５０、２１０００〜２１１００、２１０５０〜２１１５０、２１１００〜２１２００、２１１５０〜２１２５０、２１２００〜２１３００、２１２５０〜２１３５０、２１３００〜２１４００、２１３５０〜２１４５０、２１４００〜２１５００、２１４５０〜２１５５０、２１５００〜２１６００、２１５５０〜２１６５０、２１６００〜２１７００、２１６５０〜２１７５０、２１７００〜２１８００、２１７５０〜２１８５０、２１８００〜２１９００、２１８５０〜２１９５０、２１９００〜２２０００、２１９５０〜２２０５０、２２０００〜２２１００、２２０５０〜２２１５０、２２１００〜２２２００、２２１５０〜２２２５０、２２２００〜２２３００、２２２５０〜２２３５０、２２３００〜２２４００、２２３５０〜２２４５０、２２４００〜２２５００、２２４５０〜２２５５０、２２５００〜２２６００、２２５５０〜２２６５０、２２６００〜２２７００、２２６５０〜２２７５０、２２７００〜２２８００、２２７５０〜２２８５０、２２８００〜２２９００、２２８５０〜２２９５０、２２９００〜２３０００、２２９５０〜２３０５０、２３０００〜２３１００、２３０５０〜２３１５０、２３１００〜２３２００、２３１５０〜２３２５０、２３２００〜２３３００、２３２５０〜２３３５０、２３３００〜２３４００、２３３５０〜２３４５０、２３４００〜２３５００、２３４５０〜２３５５０、２３５００〜２３６００、２３５５０〜２３６５０、２３６００〜２３７００、２３６５０〜２３７５０、２３７００〜２３８００、２３７５０〜２３８５０、２３８００〜２３９００、２３８５０〜２３９５０、２３９００〜２４０００、２３９５０〜２４０５０、２４０００〜２４１００、２４０５０〜２４１５０、２４１００〜２４２００、２４１５０〜２４２５０、２４２００〜２４３００、２４２５０〜２４３５０、２４３００〜２４４００、２４３５０〜２４４５０、２４４００〜２４５００、２４４５０〜２４５５０、２４５００〜２４６００、２４５５０〜２４６５０、２４６００〜２４７００、２４６５０〜２４７５０、２４７００〜２４８００、２４７５０〜２４８５０、２４８００〜２４９００、２４８５０〜２４９５０、２４９００〜２５０００、２４９５０〜２５０５０、２５０００〜２５１００、２５０５０〜２５１５０、２５１００〜２５２００、２５１５０〜２５２５０、２５２００〜２５３００、２５２５０〜２５３５０、２５３００〜２５４００、２５３５０〜２５４５０、２５４００〜２５５００、２５４５０〜２５５５０、２５５００〜２５６００、２５５５０〜２５６５０、２５６００〜２５７００、２５６５０〜２５７５０、２５７００〜２５８００、２５７５０〜２５８５０、２５８００〜２５９００、２５８５０〜２５９５０、２５９００〜２６０００、２５９５０〜２６０５０、２６０００〜２６１００、２６０５０〜２６１５０、２６１００〜２６２００、２６１５０〜２６２５０、２６２００〜２６３００、２６２５０〜２６３５０、２６３００〜２６４００、２６３５０〜２６４５０、２６４００〜２６５００、２６４５０〜２６５５０、２６５００〜２６６００、２６５５０〜２６６５０、２６６００〜２６７００、２６６５０〜２６７５０、２６７００〜２６８００、２６７５０〜２６８５０、２６８００〜２６９００、２６８５０〜２６９５０、２６９００〜２７０００、２６９５０〜２７０５０、２７０００〜２７１００、２７０５０〜２７１５０、２７１００〜２７２００、２７１５０〜２７２５０、２７２００〜２７３００、２７２５０〜２７３５０、２７３００〜２７４００、２７３５０〜２７４５０、２７４００〜２７５００、２７４５０〜２７５５０、２７５００〜２７６００、２７５５０〜２７６５０、２７６００〜２７７００、２７６５０〜２７７５０、２７７００〜２７８００、２７７５０〜２７８５０、２７８００〜２７９００、２７８５０〜２７９５０、２７９００〜２８０００、２７９５０〜２８０５０、２８０００〜２８１００、２８０５０〜２８１５０、２８１００〜２８２００、２８１５０〜２８２５０、２８２００〜２８３００、２８２５０〜２８３５０、２８３００〜２８４００、２８３５０〜２８４５０、２８４００〜２８５００、２８４５０〜２８５５０、２８５００〜２８６００、２８５５０〜２８６５０、２８６００〜２８７００、２８６５０〜２８７５０、２８７００〜２８８００、２８７５０〜２８８５０、２８８００〜２８９００、２８８５０〜２８９５０、２８９００〜２９０００、２８９５０〜２９０５０、２９０００〜２９１００、２９０５０〜２９１５０、２９１００〜２９２００、２９１５０〜２９２５０、２９２００〜２９３００、２９２５０〜２９３５０、２９３００〜２９４００、２９３５０〜２９４５０、２９４００〜２９５００、２９４５０〜２９５５０、２９５００〜２９６００、２９５５０〜２９６５０、２９６００〜２９７００、２９６５０〜２９７５０、２９７００〜２９８００、２９７５０〜２９８５０、２９８００〜２９９００、２９８５０〜２９９５０、２９９００〜３００００、２９９５０〜３００５０、３００００〜３０１００、３００５０〜３０１５０、３０１００〜３０２００、３０１５０〜３０２５０、３０２００〜３０３００、３０２５０〜３０３５０、３０３００〜３０４００、３０３５０〜３０４５０、３０４００〜３０５００、３０４５０〜３０５５０、３０５００〜３０６００、３０５５０〜３０６５０、３０６００〜３０７００、３０６５０〜３０７５０、３０７００〜３０８００、３０７５０〜３０８５０、３０８００〜３０９００、３０８５０〜３０９５０、３０９００〜３１０００、３０９５０〜３１０５０、３１０００〜３１１００、３１０５０〜３１１５０、３１１００〜３１２００、３１１５０〜３１２５０、３１２００〜３１３００、３１２５０〜３１３５０、３１３００〜３１４００、３１３５０〜３１４５０、３１４００〜３１５００、３１４５０〜３１５５０、３１５００〜３１６００、３１５５０〜３１６５０、３１６００〜３１７００、３１６５０〜３１７５０、３１７００〜３１８００、２１７５０〜３１８５０、３１８００〜３１９００、３１８５０〜３１９５０、３１９００〜３２０００、３１９５０〜３２０５０、３２０００〜３２１００、３２０５０〜３２１５０、３２１００〜３２２００、３２１５０〜３２２５０、３２２００〜３２３００、３２２５０〜３２３５０、３２３００〜３２４００、３２３５０〜３２４５０、３２４００〜３２５００、３２４５０〜３２５５０、３２５００〜３２６００、３２５５０〜３２６５０、３２６００〜３２７００、３２６５０〜３２７５０、３２７００〜３２８００、３２７５０〜３２８５０、３２８００〜３２９００、３２８５０〜３２９５０、３２９００〜３３０００、３２９５０〜３３０５０、３３０００〜３３１００、３３０５０〜３３１５０、３３１００〜３３２００、３３１５０〜３３２５０、３３２００〜３３３００、３３２５０〜３３３５０、３３３００〜３３４００、３３３５０〜３３４５０、３３４００〜３３５００、３３４５０〜３３５５０、３３５００〜３３６００、３３５５０〜３３６５０、３３６００〜３３７００、３３６５０〜３３７５０、３３７００〜３３８００、３３７５０〜３３８５０、３３８００〜３３９００、３３８５０〜３３９５０、３３９００〜３４０００、３３９５０〜３４０５０、３４０００〜３４１００、３４０５０〜３４１５０、３４１００〜３４２００、３４１５０〜３４２５０、３４２００〜３４３００、３４２５０〜３４３５０、３４３００〜３４４００、３４３５０〜３４４５０、３４４００〜３４５００、３４４５０〜３４５５０、３４５００〜３４６００、３４５５０〜３４６５０、３４６００〜３４７００、３４６５０〜３４７５０、３４７００〜３４８００、３４７５０〜３４８５０、３４８００〜３４９００、３４８５０〜３４９５０、３４９００〜３５０００、３４９５０〜３５０５０、３５０００〜３５１００、３５０５０〜３５１５
０、３５１００〜３５２００、３５１５０〜３５２５０、３５２００〜３５３００、３５２５０〜３５３５０、３５３００〜３５４００、３５３５０〜３５４５０、３５４００〜３５５００、３５４５０〜３５５５０、３５５００〜３５６００、３５５５０〜３５６５０、３５６００〜３５７００、３５６５０〜３５７５０、３５７００〜３５８００、３５７５０〜３５８５０、３５８００〜３５９００、３５８５０〜３５９５０、３５９００〜３６０００、３５９５０〜３６０５０、３６０００〜３６１００、３６０５０〜３６１５０、３６１００〜３６２００、３６１５０〜３６２５０、３６２００〜３６３００、３６２５０〜３６３５０、３６３００〜３６４００、３６３５０〜３６４５０、３６４００〜３６５００、３６４５０〜３６５５０、３６５００〜３６６００、３６５５０〜３６６５０、３６６００〜３６７００、３６６５０〜３６７５０、３６７００〜３６８００、３６７５０〜３６８５０、３６８００〜３６９００、３６８５０〜３６９５０、３６９００〜３６７００、３６９５０〜３７０５０、３７０００〜３７１００、３７０５０〜３７１５０、３７１００〜３７２００、３７１５０〜３７２５０、３７２００〜３７３００、３７２５０〜３７３５０、３７３００〜３７４００、３７３５０〜３７４５０、３７４００〜３７５００、３７４５０〜３７５５０、３７５００〜３７６００、３７５５０〜３７６５０、３７６００〜３７７００、３７６５０〜３７７５０、３７７００〜３７８００、３７７５０〜３７８５０、３７８００〜３７９００、３７８５０〜３７９５０、３７９００〜３８０００、３７９５０〜３８０５０、３８０００〜３８１００、３８０５０〜３８１５０、３８１００〜３８２００、３８１５０〜３８２５０、３８２００〜３８３００、３８２５０〜３８３５０、３８３００〜３８４００、３８３５０〜３８４５０、３８４００〜３８５００、３９４５０〜３８５５０、３８５００〜３８６００、３８５５０〜３８６５０、３８６００〜３８７００、３８６５０〜３８７５０、３８７００〜３８８００、３８７５０〜３８８５０、３８８００〜３８９００、３８８５０〜３８９５０、３８９００〜３９０００、３８９５０〜３９０５０、３９０００〜３９１００、３９０５０〜３９１５０、３９１００〜３９２００、３０１５０〜３９２５０、３９２００〜３９３００、３９２５０〜３９３５０、３９３００〜３９４００、３９３５０〜３９４５０、３９４００〜３９５００、３９４５０〜３９５５０、３９５００〜３９６００、３９５５０〜３９６５０、３９６００〜３９７００、３９６５０〜３９７５０、３９７００〜３９８００、３９７５０〜３９８５０、３９８００〜３９９００、３９８５０〜３９９５０、３９９００〜４００００、３９９５０〜４００５０、４００００〜４０１００、４００５０〜４０１５０、４０１００〜４０２００、４０１５０〜４０２５０、４０２００〜４０３００、４０２５０〜４０３５０、４０３００〜４０４００、４０３５０〜４０４５０、４０４００〜４０５００、４０４５０〜４０５５０、４０５００〜４０６００、４０５５０〜４０６５０、４０６００〜４０７００、４０６５０〜４０７５０、４０７００〜４０８００、４０７５０〜４０８５０、４０８００〜４０９００、４０８５０〜４０９５０、４０９００〜４１０００、４０９５０〜４１０５０。前記範囲の任意の２つ又はそれ以上を合することによってＰＥＧがより大きい範囲である実施態様も存在する。本発明は、単一ＰＥＧ及び多分散した複数個のＰＥＧ分子のようなＰＥＧ分子群を含む。多分散した複数個のＰＥＧ分子を含む態様において、このような複数個に関する「分子量」はＭｗを意味する。
【００２４】
ＴＰＧＳは、水中でミセルを形成することができるので、水に親油性化合物を可溶化するのに役立つ。ＴＰＧＳのような両親媒性分子に関しては、水中の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、化合物がどの程度容易に水中でミセルを形成するかを示すので、化合物が親油性化合物を効果的に可溶化する能力の良好な指標である。いくつかの実施態様において、ＴＰＧＳは、ＴＰＧＳ  １０００とは異なる分子量のＰＥＧを含むが、ＴＰＧＳ  １０００のＣＭＣの１０倍以下のＣＭＣを有する。ＣＭＣに関する情報は、当業者には知られており、また、Ｐ．Ｗ．Ａｔｋｉｎｓ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０），Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍａｐｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような参考文献に記載されている。いくつかの実施態様においては、ＴＰＧＳは、ＴＰＧＳ  １０００とは異なる分子量を有するＰＥＧを含むが、ＴＰＧＳ  １０００のＣＭＣの５倍以下のＣＭＣを有する。いくつかの実施態様においては、ＴＰＧＳは、ＴＰＧＳ  １０００とは異なる分子量を有するＰＥＧを含むが、ＴＰＧＳ  １０００のＣＭＣの２倍以下のＣＭＣを有する。いくつかの実施態様においては、ＴＰＧＳは、ＴＰＧＳ  １０００とは異なる分子量を有するＰＥＧを含むが、ＴＰＧＳ  １０００のＣＭＣの１５０％以下のＣＭＣを有する。いくつかの実施態様においては、ＴＰＧＳは、ＴＰＧＳ  １０００とは異なる分子量を有するＰＥＧを含むが、ＴＰＧＳ  １０００のＣＭＣの１２５％以下のＣＭＣを有する。いくつかの実施態様において、ＴＰＧＳのＣＭＣは、２００〜６０００の全てのＰＥＧ分子量において０．０２±０．０２重量％である。いくつかの実施態様において、ＴＰＧＳは、ＴＰＧＳ  １０００とは異なる分子量を有するＰＥＧを含むが、ＴＰＧＳ  １０００のＣＭＣと同じＣＭＣを有する。本発明は、本明細書中に開示した分子量範囲（及び分子量の組合せ範囲）のそれぞれにおいて前記ＣＭＣのいずれかを有する実施態様を含む。
【００２５】
いくつかの実施態様において、ＴＰＧＳは、本明細書中で定義した「流出阻害剤用の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ａｎ  ｅｆｆｌｕｘ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」である。いくつかの実施態様において、ＴＰＧＳは、本明細書中で定義した「流出阻害剤用でない化合物」である。ＴＰＧＳが流出阻害剤用でない化合物であるいくつかの実施態様において、ＴＰＧＳのＰappＢＡは、阻害プロトコールを用いて測定した場合に、ＴＰＧＳの不存在下においてはＰappＢＡの約６０％より大きい。流出阻害剤用でない化合物のいくつかの実施態様において、ＴＰＧＳのＰappＢＡは、阻害プロトコールを用いて測定した場合に、ＴＰＧＳの不存在下においてはＰappＢＡの約６５％より大きい。流出阻害剤用でない化合物のいくつかの実施態様において、ＴＰＧＳのＰappＢＡは、阻害プロトコールを用いて測定した場合に、ＴＰＧＳの不存在下においてはＰappＢＡの約７０％より大きい。流出阻害剤用でない化合物のいくつかの実施態様において、ＴＰＧＳのＰappＢＡは、阻害プロトコールを用いて測定した場合に、ＴＰＧＳの不存在下においてはＰappＢＡの約７５％より大きい。流出阻害剤用でない化合物のいくつかの実施態様において、ＴＰＧＳのＰappＢＡは、阻害プロトコールを用いて測定した場合に、ＴＰＧＳの不存在下においてはＰappＢＡの約８０％より大きい。流出阻害剤用でない化合物のいくつかの実施態様において、ＴＰＧＳのＰappＢＡは、阻害プロトコールを用いて測定した場合に、ＴＰＧＳの不存在下においてはＰappＢＡの約８５％より大きい。流出阻害剤用でない化合物のいくつかの実施態様において、ＴＰＧＳのＰappＢＡは、阻害プロトコールを用いて測定した場合に、ＴＰＧＳの不存在下においてはＰappＢＡの約９０％より大きい。流出阻害剤用でない化合物のいくつかの実施態様において、ＴＰＧＳのＰappＢＡは、阻害プロトコールを用いて測定した場合に、ＴＰＧＳの不存在下においてはＰappＢＡの約９５％より大きい。
【００２６】
本発明はまた、本発明のＴＰＧＳを含む組成物を含む。本明細書中に記載した全てのＴＰＧＳ化合物及びこのような化合物の全ての組合せを含むこのような組成物の実施態様が存在する。いくつかの実施態様において、組成物は、本発明のＴＰＧＳと共に１種又はそれ以上の親油性化合物を含む。いくつかの実施態様において、親油性化合物は医薬用親油性化合物である。いくつかの実施態様において、組成物は、医薬有効量の医薬用親油性化合物を含む。いくつかの実施態様におけるＴＰＧＳは、そのＣＭＣより高濃度で存在するので、水への親油性化合物の溶解度を増加させる。いくつかの実施態様において、ＴＰＧＳは、親油性化合物を水に効果的に可溶化する化合物である。
【００２７】
本発明は更に、ＴＰＧＳ分子が全て、前に開示した単一のＭＷ範囲内であるか又はＭＷ範囲の任意の組合せ内又は複数のＭＷ範囲内にある複数のＴＰＧＳ分子を含む組成物を含む。
【００２８】
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、１種又はそれ以上の追加の望ましい成分又は化合物を含む。任意の望ましい化合物を使用する。例としては、追加の活性成分と賦形剤、希釈剤及び担体、例えば、充填剤及び増量剤（例えば、澱粉、糖類、マンニトール及び珪酸誘導体）；結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン及びポリビニルピロリドン）；保湿剤（例えば、グリセロール）；崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム）；溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；再吸収促進剤（例えば、第四アンモニウム化合物）；界面活性剤（例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート）；吸着担体（例えば、カオリン及びベントナイト）；乳化剤；保存剤；甘味料；安定剤；酸化防止剤；緩衝剤；静菌薬；着色剤；香料；矯味矯臭剤；潤沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム及びマグネシウム）；固体ポリエチルグリコール；並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。担体の例としては、組成物中に使用するのに適当な任意の液体、液晶、固体又は半固体、例えば、水又は生理食塩水、ゲル、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、溶剤、希釈剤、液体軟膏基剤、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ペースト、インプラント、リポソーム、ミセル、巨大ミセルなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００２９】
前に詳細に記載した成分は例に過ぎないこと及び本発明の組成物を含む製剤のいくつかの実施態様は他の適当な成分及び薬剤を含むことを理解すべきである。
【００３０】
本発明は更に、本発明のＴＰＧＳ又は本発明のＴＰＧＳを含む任意の組成物を含むパッケージ、容器（ｖｅｓｓｅｌ）又は任意の他の型の包装容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）を含む。パッケージ、容器又は包装容器は、１種又はそれ以上の親油性化合物の水への溶解度を向上又は増加させるためにＴＰＧＳ又はＴＰＧＳ組成物を使用する手順を含むか、ラベルとして貼り付けられるか、あるいは別の方法で貼付され、また、ＴＰＧＳ又はＴＰＧＳ組成物が流出に対して明記した程度の効果を有するか又は別の方法で、明記した程度のバイオアベイラビリティー増加を引き起こすことを任意の方法で表示する。任意の程度の流出阻害又は他のアベイラビリティー増加を示すことができる。いくつかの実施態様において、ＴＰＧＳ又はＴＰＧＳ組成物が流出を阻害しない、流出若しくはバイオアベイラビリティー増加に対して減少した、限られた又は有意でない阻害効果を有するという表示がなされるか、或いは別の方法で、流出阻害の欠如若しくはバイオアベイラビリティー増加の欠如又は流出阻害若しくは他のバイオアベイラビリティー増加の低下度に関する何らかの表示（例えば、流出阻害が一定レベル以下であることを明らかにする）が提供される。
【００３１】
方法
本発明は更に、前述のＴＰＧＳ及びＴＰＧＳ組成物を使用する種々の方法を含む。目的とする結果を生じるのに効果的な前記分子及び組成物（並びにこのような分子及び組成物の組合せ）はいずれも、このような方法のそれぞれに用いることができる。
【００３２】
組成物は任意の形態で任意の手段によって投与する。投与形態の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：注射剤、液剤、クリーム、ゲル、インプラント、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、ミクロスフェア、粉末、粒子、微小粒子、ナノ粒子、リポソーム、ペースト剤、貼付剤、カプセル剤、坐剤、錠剤、経皮送達装置、噴霧剤、坐剤、エーロゾル剤、又は当業者によく知られた他の手段。いくつかの実施態様においては、組成物は他の成分と組合せる。例としては、剤皮、持続性薬剤、徐放用基質及び浸透圧ポンプ成分が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００３３】
投与方法の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：経口投与（例えば、経口摂取、口腔投与及び舌下投与）、経肛門投与又は直腸投与、局所適用、エーロゾル適用、吸入、腹腔内投与、静脈内投与、経皮投与、皮内投与、皮下投与、筋内投与、子宮内投与、膣内投与、体腔内投与、外科的投与（例えば、腫瘍又は体内損傷の位置において）、器官の内腔又は柔組織中への投与、及び非経口投与。
【００３４】
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、目的とする生理学的又は薬理学的結果を生じるであろう任意の用量範囲で物質を与えるために、ヒト又は動物に投与する。投与量は、投与する１種又は複数の物質、目的とする治療終了点、作用部位又は体液中における目的とする有効濃度、及び投与型によって異なるであろう。物質の適当な用量に関する情報は当業者には知られており、また、Ｌ．Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ及びＡ．Ｇｉｌｍａｎ編，Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ及びＫａｔｚｕｎｇ，Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇ，Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．，（６ｔｈ  Ｅｄ．１９９５）のような参考文献に記載されている。
【００３５】
本発明は更に、前記方法を含む、任意の混合又は同時投与方法を含み、この場合には方法は更に、ＴＰＧＳの部分に対する流出阻害の望ましい程度（又はその欠如）を特定する工程を含む。いくつかの実施態様において、方法は、流出阻害の望ましいレベルを特定するために、流出阻害剤用の化合物であるいくつかのＴＰＧＳ分子（異なるＰＥＧ分子量を有する）の中から選択することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、流出阻害の望ましいレベルを特定するために、流出阻害剤用でない化合物である２種又はそれ以上のＴＰＧＳ分子（異なるＰＥＧ分子量を有する）の中から選択することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、流出阻害の望ましいレベルを特定するために、流出阻害剤用である化合物であるいくつかのＴＰＧＳ分子（異なるＰＥＧ分子量を有する）及び流出阻害剤用でない化合物であるいくつかのＴＰＧＳ分子の中から選択することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、流出阻害の望ましい程度を特定するために、異なるＰＥＧ分子量を有する複数のＴＰＧＳ分子の混合物又は他の組合せを選択することを含む。この方法によって、ＴＰＧＳのＰＥＧ部分の１つ又は複数の分子量の操作が、流出阻害度の微調整を可能にする。
【００３６】
阻害プロトコール（Ｃａｃｏ−２単層培養プロトコール）
本明細書中で使用する用語「阻害プロトコール」は、以下の検定を指す。この検定は、消化管上皮細胞の良好なインビトロモデルであることが知られたＣａｃｏ−２（Ｃ２ＢＢｅ１又はＨＴＢ−３７）単層を用いて実施する。以下は阻害プロトコールを説明する：継代４８〜９２からのＣａｃｏ−２細胞、クローンＣ２ＢＢｅ１を用いる。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１％非必須アミノ酸を補足したダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む７５ｃｍ2のＴ−フラスコ中で約９０％のコンフルエントまで増殖させる。細胞は、相対湿度〜８５％及びＣＯ2  約５％の雰囲気中で約３７℃の温度において増殖させる。細胞を、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）インサート（細孔サイズ０．４μｍ，１．１３ｃｍ2）の上に細胞約６０，０００個／ｃｍ2の密度で接種する。Ｃａｃｏ−２単層を、接種の約２１−２５日後に用いる。経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定し、バックグラウンドを差し引いてＴＥＥＲ＞３５０Ω*ｃｍ2を有する単層のみを輸送の研究に用いる。
【００３７】
Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３（ＲＨＯ）輸送を、吸収（頂端側から側底側，Ａｐ→Ｂｌ）及び分泌（Ｂｌ→Ａｐ）方向において評価する。ＲＨＯ輸送実験の前に、単層を、両側で対応するＴＰＧＳ類似体（約３３μＭ）を用いて前培養した（約１時間）。続いて、ｔ＝０において、両側がＴＰＧＳ類似体（約３３μＭ）を含むように、ＲＨＯの溶液（クレブスリンガー緩衝液（ＫＲＢ）（ｐＨ７．４）中約３３μＭ）を、ドナーコンパートメントに、純ＨＢＳＳ（ｐＨ７．４）をレシーバコンパートメントに加える。
【００３８】
単層を、オービタルシェーカーを用いて約１００±２０ｒｐｍで撹拌する。サンプルを、３０、６０、１２０、１８０、２４０及び３００分後にレシーバコンパートメントから採取した。各サンプリング後、等容量の新鮮な輸送緩衝液（約３７℃）をレシーバコンパートメントに加えた。実験は３継代にわたって行い、各方向の輸送実験は合計ｎ＝１８を含んでいた。単層の完全性を確保するために、ＴＥＥＲ値は、実験当日と実験終了時に測定した。
【００３９】
流速（ｆｌｕｘ）は、レシーバコンパートメントのＲＨＯ定常状態出現速度（ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ  ａｐｐｅａｒａｎｃｅ  ｒａｔｅ）（ｄＱ／ｄｔ；μｇ／ｓ）を用いて求めた。見掛け透過度（Ｐapp）は、下記式に従って計算した：
Ｐapp＝（ｄＱ／ｄｔ）*（１／Ａ）*（１／Ｃ0）
［式中、Ａ（ｃｍ2）は単層の公称表面積であり、Ｃ0（μｇ／ｍＬ）はｔ＝０におけるドナーコンパートメント中のＲＨＯ濃度である］。
Ｐappの相対的変動（ｃｍ／ｓ）は、下記式に従って計算した：
相対的増加／減少＝｜（１−Ｐapp（ＴＰＧＳ）／Ｐapp（ＲＨＯ））*１００｜。
ＰappＢＡ／ＰappＡＢ（流出比）は、ＰappＢＡをＰappＡＢで割った比である。Ｐapp値の差の有意性は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）とそれに続くＮｅｕｍａｎｎ−Ｋｅｕｌｓ−Ｓｔｕｄｅｎｔ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定によって判定した。
【実施例】
【００４０】
本発明を、その好ましい実施態様に関する以下の実施例によって更に説明することができるが、これらの実施例は説明のためにのみ記載するのであって、特に断らない限り、本発明の範囲を制限することを目的としないことを理解されたい。
【００４１】
例１（ａ）〜（ｎ）は、親油性薬物を可溶化するＴＰＧＳ  ４００の能力を示す。これらの例は、以下の市販製品を用いる。
【００４２】
Ｖｉｔａｌ  ＮｕｔｒｉｅｎｔｓコエンザイムＱ１０粉末（Ｖｉｔａｌ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ／ＲＨＧ＆ＣＯ．，Ｉｎｃ．，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｗｎ，ＣＴ  ０６４５７  ＵＳＡ）。
【００４３】
イブプロフェン，ＵＳＰ−２５，５〜１０ミクロン（ＤＡＳＴＥＣＨ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．  １０  Ｃｕｔｔｅｒ  Ｍｉｌｌ  Ｒｏａｄ，Ｇｒｅａｔ  Ｎｅｃｋ，ＮＹ  １１０２１）。
【００４４】
リポ酸（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，４４４  ＤｅＨａｒｏ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｓｕｉｔｅ  ２０９，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ  ９４１０７−２３４７）。
【００４５】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅから入手可能）。
【００４６】
例１（ａ）
ＴＰＧＳ  ４００／コエンザイムＱ１０（９０：１０）
水分散型のビタミンＥであるＥａｓｔｍａｎビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００を９ｇ、パイレックス（登録商標）培地ボトル中に量り入れた。次いで、栄養補助食品であるコエンザイムＱ１０粉末１ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は７５℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて充分に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンをオフにした。サンプルを室温まで冷まし、次いで取り出した。このブレンドはさらさらしていて、外観が暗赤色であった。１週間後、サンプルは依然としてさらさらしていた。
【００４７】
例１（ｂ）
ＴＰＧＳ  ４００／コエンザイムＱ１０（８０：２０）
水分散型ビタミンＥであるＥａｓｔｍａｎビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００を８ｇ、パイレックス（登録商標）培地ボトル中に量り入れた。次いで、栄養補助食品であるコエンザイムＱ１０粉末２ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は７５℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて充分に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンをオフにした。サンプルを室温まで冷まし、次いで取り出した。このブレンドはさらさらしていて、外観が暗赤色であった。３日間後、サンプルは結晶化し始めた。
【００４８】
例１（ｃ）
ＴＰＧＳ  ４００／コエンザイムＱ１０（７０：３０）
水分散型ビタミンＥであるＥａｓｔｍａｎビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００を７ｇ、パイレックス（登録商標）培地ボトル中に量り入れた。次いで、栄養補助食品であるコエンザイムＱ１０粉末３ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は７５℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて充分に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンをオフにした。サンプルを室温まで冷まし、次いで取り出した。このブレンドはさらさらしていて、外観が暗赤色であった。３日間後、サンプルは結晶化し始めた。
【００４９】
例１（ｄ）
ＴＰＧＳ  ４００／コエンザイムＱ１０（６０：４０）
水分散型ビタミンＥであるＥａｓｔｍａｎビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００を６ｇ、パイレックス（登録商標）培地ボトル中に量り入れた。次いで、栄養補助食品であるコエンザイムＱ１０粉末４ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は７５℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて充分に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンをオフにした。サンプルを室温まで冷まし、次いで取り出した。このブレンドはさらさらしていて、外観が暗赤色であった。３日間後、サンプルは結晶化し始めた。
【００５０】
例１（ｅ）
ＴＰＧＳ  ４００／コエンザイムＱ１０（５０：５０）
水分散型ビタミンＥであるＥａｓｔｍａｎビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００を５ｇ、パイレックス（登録商標）培地ボトル中に量り入れた。次いで、栄養補助食品であるコエンザイムＱ１０粉末５ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は７５℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて充分に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンをオフにした。サンプルを室温まで冷まし、次いで取り出した。このブレンドはさらさらしていて、外観が暗赤色であった。３日間後、サンプルは結晶化し始めた。
【００５１】
例１（ｆ）
ＴＰＧＳ  ４００／コエンザイムＱ１０（１０：９０）
水分散型ビタミンＥであるＥａｓｔｍａｎビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００を１ｇ、パイレックス（登録商標）培地ボトル中に量り入れた。次いで、栄養補助食品であるコエンザイムＱ１０粉末９ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は７５℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて充分に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンをオフにした。サンプルを室温まで冷まし、次いで取り出した。このブレンドはさらさらしていて、外観が暗赤色であった。３日間後、サンプルは結晶化し始めた。
【００５２】
例１（ｇ）
水中ＴＰＧＳ  ４００／コエンザイムＱ１０（９０：１０）
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水９０ｇをパイレックス（登録商標）ビーカー中に加えた。このビーカーを加熱マントル中に入れ、水を６５℃に加熱した。ＴＰＧＳ  ４００／コエンザイムＱ１０ブレンド（９０：１０）１０ｇをオーブン中に入れ、６５℃に加熱した。このブレンドを混合しながら前記水に加えた。熱源を切り、混合を続けながらサンプルを室温まで冷ました。１週間後、分散液は安定である。
【００５３】
例１（ｈ）
ＴＰＧＳ  ４００／イブプロフェン（９０：１０）
水分散型ビタミンＥであるＥａｓｔｍａｎビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００を９ｇ、パイレックス（登録商標）培地ボトル中に量り入れた。次いで、非ステロイド系抗炎症薬であるイブプロフェン１ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は７５℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて充分に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンをオフにした。サンプルを室温まで冷まし、次いで取り出した。このブレンドはさらさらしていて、外観は透明黄色であった。１週間後、サンプルは依然としてさらさらしていた。
【００５４】
例１（ｉ）
ＴＰＧＳ  ４００／イブプロフェン（８０：２０）
水分散型ビタミンＥであるＥａｓｔｍａｎビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００を８ｇ、パイレックス（登録商標）培地ボトル中に量り入れた。次いで、非ステロイド系抗炎症薬であるイブプロフェン２ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は７５℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて充分に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンをオフにした。サンプルを室温まで冷まし、次いで取り出した。このブレンドはさらさらしていて、外観は透明黄色であった。１週間後、サンプルは依然としてさらさらしていた。
【００５５】
例１（ｊ）
ＴＰＧＳ  ４００／イブプロフェン（７０：３０）
水分散型ビタミンＥであるＥａｓｔｍａｎビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００を７ｇ、パイレックス（登録商標）培地ボトル中に量り入れた。次いで、非ステロイド系抗炎症薬であるイブプロフェン３ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は７５℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて充分に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンをオフにした。サンプルを室温まで冷まし、次いで取り出した。このブレンドはさらさらしていて、外観は透明黄色であった。１週間後、サンプルは依然としてさらさらしていた。
【００５６】
例１（ｋ）
ＴＰＧＳ  ４００／イブプロフェン（６０：４０）
水分散型ビタミンＥであるＥａｓｔｍａｎビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００を６ｇ、パイレックス（登録商標）培地ボトル中に量り入れた。次いで、非ステロイド系抗炎症薬であるイブプロフェン４ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は７５℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて充分に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンをオフにした。サンプルを室温まで冷まし、次いで取り出した。このブレンドはさらさらしていて、外観は透明黄色であった。１週間後、サンプルは結晶化し始めた。
【００５７】
例１（ｌ）
ＴＰＧＳ  ４００／イブプロフェン（５０：５０）
水分散型ビタミンＥであるＥａｓｔｍａｎビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００を５ｇ、パイレックス（登録商標）培地ボトル中に量り入れた。次いで、非ステロイド系抗炎症薬であるイブプロフェン５ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は７５℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて充分に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンをオフにした。サンプルを室温まで冷まし、次いで取り出した。このブレンドはさらさらしていて、外観は透明黄色であった。１週間後、サンプルは結晶化し始めた。
【００５８】
例１（ｍ）
水中ＴＰＧＳ  ４００／イブプロフェン（９０：１０）
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水９０ｇをパイレックス（登録商標）ビーカー中に加えた。このビーカーを加熱マントル中に入れ、水を８０℃に加熱した。ＴＰＧＳ  ４００／イブプロフェンブレンド（９０：１０）１０ｇをオーブン中に入れ、８０℃に加熱した。このブレンドを混合しながら前記水に加えた。熱源を切り、混合を続けながらサンプルを室温まで冷ました。１週間後に、分散液は安定である。
【００５９】
例１（ｎ）
ＴＰＧＳ  ４００／リポ酸（９０：１０）
水分散型のビタミンＥであるＥａｓｔｍａｎビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００を９ｇ、パイレックス（登録商標）培地ボトル中に量り入れた。次いで、栄養補助食品であるリポ酸１ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は７５℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて充分に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンをオフにした。サンプルを室温まで冷まし、次いで取り出した。このブレンドはさらさらしていて、外観が濁った黄色であった。１週間後、サンプルは依然としてさらさらしていた。
【００６０】
例２：ＴＰＧＳ  １０００の存在下におけるＣａｃｏ−２単層中Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３流出
ＴＰＧＳ  １０００を用いて阻害プロトコールを行った。
【００６１】
【表１】
2008514714.tif 000003
【００６２】
この例は、ＴＰＧＳ  １０００が、Ｃａｃｏ−２単層中におけるＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３の流出輸送を効果的に阻害したことを示している。Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３は、正常なＣａｃｏ−２細胞において流出輸送によって影響されることがわかっている。
【００６３】
例３：ＴＰＧＳ  ２０００の存在下におけるＣａｃｏ−２単層中Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３流出
ＰＥＧが分子量２０００であるＴＰＧＳを用いて阻害プロトコールを行った。
【００６４】
【表２】
2008514714.tif 000004
【００６５】
この例は、ＴＰＧＳ  ２０００が、Ｃａｃｏ−２単層中におけるＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３の流出輸送を効果的に阻害したことを示している。
【００６６】
例４：ＴＰＧＳ−４０００の存在下におけるＣａｃｏ−２単層中Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３流出
ＰＥＧが分子量４０００であるＴＰＧＳを用いて阻害プロトコールを行った。
【００６７】
【表３】
2008514714.tif 000005
【００６８】
この例は、ＴＰＧＳ  4０００が、Ｃａｃｏ−２単層中におけるＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３の流出輸送を効果的に阻害しないことを示している。
【００６９】
例５：ＴＰＧＳ−２００の存在下におけるＣａｃｏ−２単層中Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３流出
ＰＥＧが分子量２００であるＴＰＧＳを用いて阻害プロトコールを行った。
【００７０】
【表４】
2008514714.tif 000006
【００７１】
この例は、ＴＰＧＳ  ２００が、Ｃａｃｏ−２単層中におけるＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３の流出輸送を効果的に阻害しないことを示している。
【００７２】
例６：ＴＰＧＳ−６００の存在下におけるＣａｃｏ−２単層中Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３流出
ＰＥＧが分子量６００であるＴＰＧＳを用いて阻害プロトコールを行った。
【００７３】
【表５】
2008514714.tif 000007
【００７４】
この例は、ＴＰＧＳ  ６００が、Ｃａｃｏ−２単層中におけるＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３の流出輸送を効果的に阻害しないことを示している。
【００７５】
例７：ＴＰＧＳ−３３５０の存在下におけるＣａｃｏ−２単層中Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３流出
ＰＥＧが分子量３３５０であるＴＰＧＳを用いて阻害プロトコールを行った。
【００７６】
【表６】
2008514714.tif 000008
【００７７】
この例は、ＴＰＧＳ  ３３５０が、Ｃａｃｏ−２単層中におけるＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３の流出輸送を効果的に阻害しないことを示している。
【００７８】
例８：ＴＰＧＳ−６０００の存在下におけるＣａｃｏ−２単層中Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３流出
ＰＥＧが分子量６０００であるＴＰＧＳを用いて阻害プロトコールを行った。
【００７９】
【表７】
2008514714.tif 000009
【００８０】
この例は、ＴＰＧＳ  ６０００が、Ｃａｃｏ−２単層中におけるＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３の流出輸送を効果的に阻害しないことを示している。
【００８１】
例９：ＴＰＧＳ−４００の存在下におけるＣａｃｏ−２単層中Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３流出
ＰＥＧが分子量４００であるＴＰＧＳを用いて阻害プロトコールを行った。
【００８２】
【表８】
2008514714.tif 000010
【００８３】
この例は、ＴＰＧＳ  ４００が、Ｃａｃｏ−２単層中におけるＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３の流出輸送を効果的に阻害しないことを示している。
【００８４】
例１０：ＴＰＧＳの臨界ミセル濃度に対するＰＥＧ鎖の分子量の効果の欠如
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖の分子量のみが異なる一連のＴＰＧＳ類似体を、ＴＰＧＳ  １０００の合成に使用したのと同様な方法によって合成した。これらの誘導体の種々の既知濃度の水溶液を製造した。これらの溶液の表面張力を測定し、ＴＰＧＳの濃度に対してプロットした。これらのプロットは全て、変曲点まではＴＰＧＳ濃度に関して表面張力の直線的な低下を示し、変曲点より上では表面張力はＴＰＧＳ濃度の増加に伴って定常に保たれた。この変曲点における濃度を、水中における個々のＴＰＧＳの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）と定義する。以下は、（測定ＣＭＣ）対（ＰＥＧ鎖の分子量）の表である。
【００８５】
【表９】
2008514714.tif 000011
【００８６】
これらの例は、ＴＰＧＳ類似体の溶媒和力に決定的な役割を果たすＣＭＣが、２００〜６０００の範囲のＰＥＧ分子量とは比較的独立しているらしいことを示している。
【００８７】
本発明を、特にその好ましい実施態様に関して詳述したが、本発明の精神及び範囲内において変動及び変更が可能なことを理解されたい。図面及び明細書中においては、本発明の典型的な好ましい実施態様を開示した。特殊な用語を用いたが、それらは一般的且つ説明的な意味でのみ用い、限定を目的とするものではなく、本発明の範囲は添付した「特許請求の範囲」に記載したものである。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】ＴＰＧＳの分子構造を示す。
【図２】ＰＥＧ鎖長への阻害効果の依存度を示す。
【図３】ビタミンＥ  ＴＰＧＳの存在下におけるＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３に対するＣａｃｏ−２単層の透過係数（側底側（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）から頂端側（ａｐｉｃａｌ）に向かう方向と頂端側から側底側に向かう方向の両方）が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳのＰＥＧ部分の分子量に依存することを示す。
【図４】ＰＥＧ鎖が種々の分子量を有するビタミンＥ  ＴＰＧＳの存在下におけるＲｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３のＣａｃｏ−２単層透過度（頂端側から側底側に向かう方向のみ）を示す。
【図１】
2008514714.tif 000012
【図２】
2008514714.tif 000013
【図３】
2008514714.tif 000014
【図４】
2008514714.tif 000015
【国際調査報告】
2008514714.tif 000016
2008514714.tif 000017
2008514714.tif 000018
2008514714.tif 000019