(57)【要約】ＤＰＤ酵素の活性を実質的に失わせるＤＰＤ阻害物質を、その必要がある患者へと最初に投与し、その後に５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを投与することを含む、５−ＦＵおよび／または５−ＦＵプロドラッグと組み合わせたＤＰＤ阻害物質の改善された投与および投薬の方法であって、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグのレベルが患者におけるＤＰＤ阻害物質を上回る量である、方法を提供する。特定の実施形態では、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、前記ＤＰＤ阻害物質が投与されてから少なくとも約４時間後に投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
最初にＤＰＤ阻害物質を投与し、その後に５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを投与することを含む、患者における癌の処置方法であって、該５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、その投与時に、該５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが該ＤＰＤ阻害物質を上回る量で該患者中に存在するような用量で投与される、方法。
【請求項２】
前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、前記ＤＰＤ阻害物質が投与されてから少なくとも約４時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、前記ＤＰＤ阻害物質が投与されてから少なくとも約１２時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、前記ＤＰＤ阻害物質が投与されてから少なくとも約２４時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、前記ＤＰＤ阻害物質の投与後、前記ＤＰＤ阻害物質の排出半減期の少なくとも１〜４倍が経過した時点で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＤＰＤ阻害物質は、前記患者におけるＤＰＤ活性を該患者におけるベースラインのＤＰＤ活性の５％未満に低減させるに十分な用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、その投与時に該５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが前記患者中に前記ＤＰＤ阻害物質の少なくとも２倍過剰で存在するような用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、その投与時に該５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが前記患者中に前記ＤＰＤ阻害物質の少なくとも５倍過剰で存在するような用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＤＰＤ阻害物質が不可逆性ＤＰＤ阻害物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＤＰＤ阻害物質が可逆性ＤＰＤ阻害物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが、５−フルオロウリジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２−デオキシウリジン、５−フルオロ−２−デオキシシチジン、５’−デオキシ−４’，５−フルオロウリジン、および５−フルオロアラビノシルウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、１−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシル、１−Ｃ１−８アルキルカルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン（カペシタビン）、またはインビボで５−ＦＵに変換される化合物からなる群およびそれらのリン酸エステルを含めた５’−エステルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが５−ＦＵまたはカペシタビンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＰＤ阻害物質がエニルウラシルまたはそのプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＤＰＤ阻害物質がエニルウラシルであり、前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが５−ＦＵまたはカペシタビンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＤＰＤ阻害物質がエニルウラシルであり、前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが５−ＦＵであり、前記エニルウラシルは約０．８〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＤＰＤ阻害物質がエニルウラシルであり、前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが５−ＦＵであり、前記エニルウラシルは約２．５〜５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＤＰＤ阻害物質がエニルウラシルであり、前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが５−ＦＵであり、前記エニルウラシルは約５〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＤＰＤ阻害物質がエニルウラシルであり、前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが５−ＦＵであり、前記エニルウラシルは約２．５〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記５−ＦＵは約０．５〜８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＤＰＤ阻害物質がエニルウラシルであり、前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが５−ＦＵであり、前記エニルウラシルは約２．５〜５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記５−ＦＵは約０．５〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＤＰＤ阻害物質が５−置換ウラシル化合物またはそのプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＤＰＤ阻害物質が、ハロゲン原子、Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲンによって置換されたＣ２−４アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲンによって置換されたＣ２−６アルキニル基、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキル基によって５位が置換されたウラシル化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＤＰＤ阻害物質が、エニルウラシル、５−プロピニルウラシル、５−シアノウラシル、５−プロピニルウラシル、５−ブロモエチニルウラシル、５−（１−クロロビニル）ウラシル、５−ヨードウラシル、５−ブロモビニルウラシル、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、５−ヘキサ−１−イニルウラシル、５−ビニルウラシル、５−トリフルオロウラシル、５−ブロモウラシルおよび５−（２−ブロモ−１−クロロビニル）ウラシルからなる群より選択されるウラシル化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＤＰＤ阻害物質が、５−（フェニルセレネニル）ウラシル（ＰＳＵ）、５−（フェニルチオ）ウラシル（ＰＴＵ）、５−（フェニルセレネニル）バルビツール酸および５−（フェニルチオ）バルビツール酸からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
最初にエニルウラシルを投与し、その後に５−ＦＵを投与することを含む、患者における癌の処置方法であって、該５−ＦＵは、その投与時に該５−ＦＵが該ＤＰＤ阻害物質を上回る量で該患者中に存在するような用量で投与される、方法。
【請求項２５】
前記５−ＦＵは、前記エニルウラシルが投与されてから少なくとも約４時間後に投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記５−ＦＵは、前記エニルウラシルが投与されてから少なくとも約１２時間後に投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記５−ＦＵは、前記エニルウラシルの投与後、エニルウラシルの排出半減期の少なくとも約１〜４倍が経過した時点で投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記エニルウラシルは、前記患者におけるＤＰＤ活性を前記患者におけるベースラインのＤＰＤ活性の５％未満に低減させるに十分な用量で投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記５−ＦＵは、その投与時に前記５−ＦＵが前記患者中に前記ＤＰＤ阻害物質の少なくとも２倍過剰で存在するような用量で投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記５−ＦＵは、その投与時に前記５−ＦＵが前記患者中に前記ＤＰＤ阻害物質の少なくとも５倍過剰で存在するような用量で投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記エニルウラシルは約２．５〜５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
前記エニルウラシルは約２．５〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記５−ＦＵは約０．５〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
最初にエニルウラシルを投与し、その後に５−ＦＵを投与することを含む、患者における癌の処置方法であって、前記エニルウラシルは約２．５〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記５−ＦＵは、前記エニルウラシルの投与後、エニルウラシルの排出半減期の少なくとも１〜４倍が経過した時点で投与される、方法。
【請求項３４】
前記５−ＦＵは、前記エニルウラシルが投与されてから少なくとも約４時間後に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記５−ＦＵは、前記エニルウラシルが投与されてから少なくとも約１４時間後に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記５−ＦＵは、前記エニルウラシルが投与されてから少なくとも約１８時間後に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記５−ＦＵは、その投与時に前記５−ＦＵが前記患者中に前記ＤＰＤ阻害物質の少なくとも２倍過剰で存在するような用量で投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記５−ＦＵは、その投与時に前記５−ＦＵが前記患者中に前記ＤＰＤ阻害物質の少なくとも５倍過剰で存在するような用量で投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記５−ＦＵは約０．５〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
最初にエニルウラシルを投与し、その後に５−ＦＵを投与することを含む、患者における癌の処置方法であって、前記エニルウラシルは約２．５〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記５−ＦＵは、前記エニルウラシルを投与してから少なくとも約４時間後に投与され、前記５−ＦＵは約０．５〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、方法。
【請求項４１】
前記５−ＦＵは、前記エニルウラシルが投与されてから少なくとも約１４時間後に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記５−ＦＵは、前記エニルウラシルが投与されてから少なくとも約１８時間後に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
最初にエニルウラシルを投与し、その後にカペシタビンを投与することを含む、患者における癌の処置方法であって、該エニルウラシルは約２．５〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、該５−ＦＵは、該エニルウラシルの投与後、エニルウラシルの排出半減期の少なくとも１〜４倍が経過した時点で投与される、方法。
【請求項４４】
前記カペシタビンは、前記エニルウラシルが投与されてから少なくとも約４時間後に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記カペシタビンは、前記エニルウラシルが投与されてから少なくとも約１４時間後に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記カペシタビンは、前記エニルウラシルが投与されてから少なくとも約２４時間後に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記カペシタビンは、その投与時に該カペシタビンが前記患者中に前記ＤＰＤ阻害物質の少なくとも２倍過剰で存在するような用量で投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記カペシタビンは、その投与時に前記カペシタビンが前記患者中に前記ＤＰＤ阻害物質の少なくとも５倍過剰で存在するような用量で投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記カペシタビンは約１．５〜４ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
ＤＰＤ阻害物質および５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを含む経口医薬徐放製剤であって、前記製剤を患者へ投与した後に、該ＤＰＤ阻害物質が放出されてから少なくとも約４時間後までの間は該５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが実質的に放出されない、前記製剤。
【請求項５１】
前記ＤＰＤ阻害物質が放出されてから少なくとも約１２時間後までの間は前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが実質的に放出されない、請求項５０に記載の製剤。
【請求項５２】
前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが５−ＦＵまたはカペシタビンである、請求項５０に記載の製剤。
【請求項５３】
前記ＤＰＤ阻害物質がエニルウラシルである、請求項５０に記載の製剤。
【請求項５４】
ＤＰＤ阻害物質および送達ビヒクルを含む経口医薬徐放製剤であって、該送達ビヒクルが、患者の癌細胞に対する前記ＤＰＤ阻害物質の選択的標的化を容易にする、前記製剤。
【請求項５５】
前記送達ビヒクルがミクロスフィアである、請求項５４に記載の製剤。
【請求項５６】
最初にエニルウラシルを投与し、その後に５−ＦＵを投与することを含む、患者における癌の処置方法であって、エニルウラシルは５−ＦＵの投与の少なくとも約０．５時間前に投与され、該５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、その投与時に該５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが該ＤＰＤ阻害物質を上回る量で該患者中に存在するような用量で投与される、方法。
【請求項５７】
最初にエニルウラシルを投与し、その後に５−ＦＵを投与することを含む、患者における癌の処置方法であって、１日あたり２回の長期投与スケジュール開始の少なくとも約１２時間前に約２．５〜１５ｍｇ／ｍ２の用量でエニルウラシルは投与され、その後、各日における１日２回の最初の５−ＦＵ投与の前の約４〜６時間の間の時点で、約０．５〜２ｍｇ／ｍ２の用量で該エニルウラシルは投与される、方法。
【請求項５８】
前記ＤＰＤ阻害物質の用量と、前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの用量とが、１：３〜１：２０の比にある、請求項１に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＤＰＤ阻害物質の用量と、前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの用量とが、１：５〜１：１５の比にある、請求項１に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＤＰＤ阻害物質の用量と、前記５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの用量とが、１：８〜１：１２の比にある、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、全体として癌治療に関し、より詳しくは、５−ＦＵおよび／または５−ＦＵプロドラッグと併用してＤＰＤ阻害物質を用いる癌治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、３０年以上、癌患者のうち固形癌を処置するために臨床において使用されている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。５−ＦＵは、ＤＮＡ合成およびＲＮＡ機能を妨害する、擬似ウリジンヌクレオチド（例えば、ＦＵＭＰ、ＦＵＤＰ、ＦＵＴＰ）およびデオキシウリジンヌクレオチド（例えば、ＦｄＵＭＰ、ＦｄＵＤＰ、ＦｄＵＴＰ）へと代謝的変換により活性化されなければならない（非特許文献４において概説されている）。５−ＦＵとその元の形であるウラシルとの違いは５位におけるわずか１個のフッ素による置換であることから、癌患者において容易に活性化される。しかし、ウラシルとのその構造類似性が徒となり、抗腫瘍活性を全く有しない分解生成物へと迅速且つ広範に変換されてしまう主な原因ともなっている。この代謝過程は不活性化と呼ばれる。５−ＦＵは、酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ：ＥＣ  １３１２，ウラシル還元酵素）によって容易に不活性化される（非特許文献４；非特許文献５）。したがって、癌を処置するための５−ＦＵの抗腫瘍効果は、抗腫瘍ヌクレオチドへの代謝的変換（活性化）と、無用な代謝産物への代謝的変換（不活性化）との間の微妙な均衡に左右される。
【０００３】
さらに、５−ＦＵの代謝的不活性化によるいくつかの臨床的問題が生じている。第１に、ＤＰＤのレベルは個人差があり（非特許文献６；非特許文献７）、１日の流れの中でも個人差がある（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）ため、所定の投与量から得られる全身の５−ＦＵレベルのばらつきは非常に大きく、したがって、有効性および毒性は非常に予測しづらいものになっている。極端な場合、ＤＰＤを遺伝子的に欠損している患者に対し、「標準的な」治療的用量の５−ＦＵによる処置は、重篤且つ時には致死的な毒性を示す（非特許文献１０において概説されている）。第２に、胃腸におけるＤＰＤレベルにばらつきがあるため（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３）、経口投与された５−ＦＵの吸収は非常にばらつきがある（非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６）、したがって、薬物血漿中レベルを予見することができず、望ましくない毒性または不適当な有効性をもたらし得る。第３に、高レベルのＤＰＤを含有する腫瘍は、５−ＦＵ処置に対して反応する可能性が低い（非特許文献１７；非特許文献１８）。最後に、５−ＦＵの分解生成物は、神経毒性（非特許文献１９；非特許文献２０）、心臓毒性（非特許文献２１；非特許文献２２）、手掌足底発赤知覚不全（手足症候群）（非特許文献２３）、およびＧＩ毒性（非特許文献２４）を生じる可能性があり、抗腫瘍活性を妨害すると思われる（非特許文献２４；非特許文献２５）。
【０００４】
ＤＰＤは、５−ＦＵの分解（不活性化）の第１段階および律速段階である、遍在する酵素である。ＤＰＤの阻害は血漿中の５−ＦＵの半減期を延長することが研究から示されている。不可逆的にＤＰＤを不活性化するもの、ならびに、可逆的にＤＰＤを阻害するもの等、いくつかのＤＰＤ阻害物質について研究されている。
【０００５】
５−エチニルウラシルは、エニルウラシルとも呼ばれ、５−ＦＵの代謝的不活性化を低減または失わせる不可逆性のＤＰＤ不活性化物質であるＤＰＤ阻害物質の一つの例である（概説については、非特許文献２６；非特許文献２７を参照されたい）。エニルウラシルと５−ＦＵとの構造が類似しているため、エニルウラシルはＤＰＤに対する基質となる。ＤＰＤがエニルウラシルを分解しようとすると、エニルウラシルは、ＤＰＤと不可逆的に結合する高度反応性化合物へと変換され、それによりこの酵素を不活性化する。したがって、少しでもエニルウラシルが存在すれば、ＤＰＤは破壊され、それ以上５−ＦＵを不活性化することはできない。このような処置を患者に施しても、数日もすれば、ＤＰＤ酵素のｄｅ  ｎｏｖｏ合成の結果、活性なＤＰＤのみが再び現れる。
【０００６】
エニルウラシルは癌患者におけるフェーズＩ臨床試験において調べられている（非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０において概説されている）。エニルウラシルは、毒性を生じることなく、強力にＤＰＤ活性を失わせた。０．７４ｍｇ／ｍ２（合計約１ｍｇ）の用量で、長時間にわたり、全ＤＰＤ活性の９０％以上を失わせた。実際、１回のエニルウラシル投与から２４時間後に、ＤＰＤのレベルは投与前のレベルのわずか３％であった。５−ＦＵの排出半減期は、エニルウラシルの一回の投与により、約１０分から３．５時間に増大した。３．７ｍｇ／ｍ２の用量のエニルウラシルは、５−ＦＵの半減期を４．５時間に増大した。用量をさらに多くしたが、目立った効果は得られなかった。
【０００７】
エニルウラシルはさらに、フェーズＩＩおよびフェーズＩＩＩ臨床試験において経口投与されている（非特許文献２８；非特許文献３１に概説されている）。これらの治験では２つの投与計画が使用された。「５−ｄａｙスケジュール」では、エニルウラシルが、１日目から７日目まで１日当たり５０ｍｇの固定用量で投与された。エニルウラシルの投与後、２日目から６日目まで、約２０ｍｇ／ｍ２の用量で５−ＦＵが投与された。「２８−ｄａｙスケジュール」では、エニルウラシルおよび５−ＦＵが、エニルウラシル１０に対して５−ＦＵを１とする固定された比で、ｂ．ｉ．ｄ．（１日当たり２回）、２８日間、共投与した。５−ＦＵの用量は約１ｍｇ／ｍ２とした。エニルウラシルは、５−ＦＵが関連する手足症候群毒性を無効にし、５−ＦＵが安全に経口投与されることを可能にし、結果として、５−ＦＵ血漿中レベルが十分予見可能となった。しかしながら、これらの投与計画抗腫瘍活性は残念なことに期待はずれであった。結腸直腸癌のための２８−ｄａｙエニルウラシル投与計画を用いた２つの多施設フェーズＩＩＩ試験において、エニルウラシルおよび５−ＦＵを投与される患者には、エニルウラシルを使用しない標準的な５−ＦＵ投与計画によって処置された患者よりも低い抗腫瘍活性を示す傾向があった（非特許文献３１）。
【非特許文献１】Ａｎｓｆｉｅｌｄら，Ｃａｎｃｅｒ  ３９：３４−４０，１９７７
【非特許文献２】Ｇｒｅｍら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ  ７１：１２４９−１２６４，１９８７
【非特許文献３】Ｃｈａｂｎｅｒら，Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ，ｐｐ  ２８７−３２８  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ：Ｊ  Ｂ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ，１９８５
【非特許文献４】Ｍｅｙｅｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ，３３：１−１５，１９８１
【非特許文献５】Ｄａｓｈｅｒら，Ｐｈａｒｍａｃ  Ｔｈｅｒ  ４８：１８９−２２２，１９９０
【非特許文献６】Ｆｌｅｍｉｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５２：２８９９−２９０２，１９９２
【非特許文献７】Ｇｒｅｍら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４０：１１７−１２５，１９９７
【非特許文献８】Ｈａｒｒｉｓら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５０：１９７−２０１，１９９０
【非特許文献９】Ｐｅｔｉｔら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ４８：１６７６−１６７９，１９８８
【非特許文献１０】Ｍｏｒｒｉｓｏｎら，Ｏｎｃｏｌ  Ｎｕｒｓ  Ｆｏｒｕｍ  ２４：８３−８８，１９９７
【非特許文献１１】Ｈｏら，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６：７８１−７８４，１９８６
【非特許文献１２】Ｎａｇｕｉｂら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ４５：５４０５−５４１２，１９８５
【非特許文献１３】Ｓｐｅｃｔｏｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４６：２２４３−２２４８，１９９３
【非特許文献１４】Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｉｄｉｓら，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ３：３３０−３３６，１９７８
【非特許文献１５】Ｃｏｈｅｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ  ５８：７２３−７３１，１９７４
【非特許文献１６】Ｆｉｎｃｈら，Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７：６１３−６１７，１９７９
【非特許文献１７】Ｅｔｉｅｎｎｅら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １３：１６６３−１６７０，１９９５
【非特許文献１８】Ｆｉｓｃｈｅｌら，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １：９９１−９９６，１９９５
【非特許文献１９】Ｏｋｅｄａら，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  ８１：６６−７３，１９９０
【非特許文献２０】Ｋｏｅｎｉｇら，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２３：１５５−１６０，１９７０
【非特許文献２１】Ｌａｎｃｅｔ  ３３７：５６０，１９９１
【非特許文献２２】Ｌｅｍａｉｒｅら，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ６６：１１９−１２７，１９９２
【非特許文献２３】Ｈｏｈｎｅｋｅｒ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １２：５２−５６，１９９８
【非特許文献２４】Ｓｐｅｃｔｏｒら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５５：１２３９−１２４１，１９９５
【非特許文献２５】Ｃａｏら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５９：９５３−９６０，２０００
【非特許文献２６】Ｓｐｅｃｔｏｒら，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９：５６５−５７１，１９９４
【非特許文献２７】Ｐａｆｆら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ：１８，３６５−３７１（２０００）
【非特許文献２８】Ｌｅｖｉｎら，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  １８：３８３−９０，２０００
【非特許文献２９】Ｂａｋｅｒら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １８：９１５−９２６  ２０００
【非特許文献３０】Ｓｃｈｉｌｓｋｙら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ４：１４５０−７，１９９８
【非特許文献３１】Ｓｃｈｉｌｓｋｙら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ：２０：１５１９−２６，２００２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、当該分野では、５−ＦＵおよび５−ＦＵプロドラッグの抗腫瘍効果および治療指数を最大にし、投与の予見可能性を向上し、経口投与により５−ＦＵおよび５−ＦＵプロドラッグを効果的に投与するために、５−ＦＵおよび５−ＦＵプロドラッグが組み合わせて使用されるＤＰＤ阻害物質の最適な投与または投薬スケジュールを特定する必要性が重要視され、未だそれを満たすものはない。本発明はこれらの必要性を満たし、その他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は全体として、５−ＦＵおよび５−ＦＵプロドラッグと組み合わせたＤＰＤ阻害物質、例えば、エニルウラシルを投与するための改良された方法に関する。したがって、本発明の一つの態様にしたがって、ＤＰＤ酵素の活性を実質的に失わせるＤＰＤ阻害物質を、患者へと最初に投与し、その後に５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを投与することを含む、患者における癌の処置方法であって、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、その投与時に、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグがＤＰＤ阻害物質を実質的に上回る量で患者中に存在するような用量で投与される、方法を提供する。
【００１０】
本発明の本態様にしたがう一つの実施形態において、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、ＤＰＤ阻害物質が投与されてから、少なくとも約４時間後、少なくとも約６時間後、少なくとも約８時間後、少なくとも約１０時間後、少なくとも約１２時間後、少なくとも約１４時間後、少なくとも約２４時間後、または少なくとも約３６時間後に投与される。
【００１１】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、ＤＰＤ阻害物質が投与されてから、約４〜７２時間後、４〜３６時間後、４〜２４時間後、４〜１４時間後、６〜１４時間後または８〜１４時間後に投与される。
【００１２】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、ＤＰＤ阻害物質の投与後、ＤＰＤ阻害物質の排出半減期の少なくとも約０．１〜４倍、排出半減期の１〜４倍、排出半減期の２〜４倍または排出半減期の３〜４倍が経過した時点で投与される。
【００１３】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質は、患者におけるＤＰＤ活性を患者におけるベースラインのＤＰＤ活性の約１０％未満、約５％未満、約３％未満または約１％未満に低減させるに十分な用量で投与される。
【００１４】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、その投与時に５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが患者中にＤＰＤ阻害物質の少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１００倍過剰で存在するような用量で投与される。
【００１５】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質は不可逆性ＤＰＤ阻害物質である。
【００１６】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質は可逆性ＤＰＤ阻害物質である。かかる実施形態において、特定の好ましい可逆性ＤＰＤ阻害物質としては、過剰な阻害物質が身体から排除されるよりもゆっくりとＤＰＤから脱離し、したがって、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを投与する際に実質的に過剰で存在しない、強固に結合している阻害物質を挙げることができることが理解されるであろう。その他の好ましい阻害物質としては、ＤＰＤ活性を阻害するが、ウリジンホスホリラーゼ（ＵＰａｓｅ）、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＯＰＲＴａｓｅ）およびチミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）等のフルオロウラシルを活性化するその他の酵素を実質的に阻害しないものを挙げることができる。
【００１７】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、以下の化合物およびそれらのリン酸エステル等の５’−エステルからなる群より選択される：５−フルオロウリジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２−デオキシウリジン、５−フルオロ−２−デオキシシチジン、および５−フルオロアラビノシルウラシル。
【００１８】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、５’−デオキシ−４’，５−フルオロウリジン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、１−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシル、１−Ｃ１−８アルキルカルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン（カペシタビン）、またはインビボで５−ＦＵに変換される化合物からなる群より選択される。本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質はエニルウラシル、またはそのプロドラッグである。
【００１９】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質はエニルウラシルであり、０．８〜１５、２〜１５、５〜１５または２．５〜５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００２０】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質はエニルウラシルであり、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは５−ＦＵである。
【００２１】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは５−ＦＵであり、０．５〜８０、０．５〜４０、１０〜８０、１０〜６０、１０〜３０または２０〜６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、エニルウラシルと、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、１：３〜１：２０、１：５〜１：１５、または１：８〜１：１２の比の用量で投与される。
【００２３】
一つの好ましい実施形態において、エニルウラシルは、約１５〜３０ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの投与、または約５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量でのカペシタビンの投与の少なくとも約１０〜１４時間前に、最初に約２．５〜５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。場合により、さらなる用量の５−ＦＵまたはカペシタビンを、エニルウラシルのさらなる投与を伴いまたは伴わずに、その後に投与することができる。
【００２４】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質はエニルウラシルであり、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグはカペシタビンである。
【００２５】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質はエニルウラシルであり、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは５−ＦＵまたはカペシタビンであり、エニルウラシルは約０．８〜１５、２．５〜１５、５〜１５または２．５〜５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００２６】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質はエニルウラシルであり、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは５−ＦＵであり、使用される投与スケジュールに応じて、エニルウラシルは約２．５〜５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、５−ＦＵは約０．５〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００２７】
一つの例示的スケジュール、例えば、２８日間（２８−ｄａｙ）、１日当たり２回（ｂ．ｉ．ｄ．）のスケジュールは、約０．５〜１．５ｍｇ／ｍ２の用量の５−ＦＵを使用する。別の例示的スケジュール、例えば、５日間（５−ｄａｙ）、１日当たり１回のスケジュールは、約１０〜６０ｍｇ／ｍ２の用量の５−ＦＵを使用する。より特定の実施形態において、５−ＦＵの用量は約１０〜３０ｍｇ／ｍ２である。別の実施形態において、５−ＦＵの用量は約２０〜６０ｍｇ／ｍ２である。
【００２８】
別の例示的スケジュール、例えば、１週間当たり（ｗｅｅｋｌｙ）１回のスケジュールは、約１０〜８０ｍｇ／ｍ２の用量の５−ＦＵを使用し得る。より特定の実施形態において、５−ＦＵを約１５〜４０または１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。別の実施形態において、５−ＦＵを約３０〜８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【００２９】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質はエニルウラシルであり、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグはカペシタビンであり、エニルウラシルは約０．８〜１５、約２〜１５、約５〜１５または約２．５〜５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、カペシタビンは約０．８〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。より特定の実施形態において、カペシタビンは、（例えば、特定の例示的な長期にわたる１日２回の日々の計画のために）約０．８〜１０ｍｇ／ｍ２または１．３〜４ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００３０】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質は５位が置換されたウラシル類似体またはそのプロドラッグを含む。
【００３１】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質は、ハロゲン原子、Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲンによって置換されたＣ２−４アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲンによって置換されたＣ２−６アルキニル基、シアノ基またはハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキル基によって５位が置換されたウラシル類似体を含む。
【００３２】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質は、エニルウラシル、５−プロピニルウラシル、５−シアノウラシル、５−プロピニルウラシル、５−ブロモエチニルウラシル、５−（１−クロロビニル）ウラシル、５−ヨードウラシル、５−ブロモビニルウラシル、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、５−ヘキサ−１−イニルウラシル、５−ビニルウラシル、５−トリフルオロウラシル、５−ブロモウラシルおよび５−（２−ブロモ−１−クロロビニル）ウラシルからなる群より選択されるウラシル類似体を含む。
【００３３】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質は、５−（フェニルセレネニル）ウラシル（ＰＳＵ）、５−（フェニルチオ）ウラシル（ＰＴＵ）、５−（フェニルセレネニル）バルビツール酸および５−（フェニルチオ）バルビツール酸からなる群より選択される。
【００３４】
本発明の別の態様にしたがって、エニルウラシルを最初に投与し、その後に５−ＦＵを投与することを含む、患者における癌の処置方法であって、５−ＦＵは、その投与時に５−ＦＵが患者におけるＤＰＤ阻害物質を実質的に上回る量で存在するような用量で投与される、方法を提供する。
【００３５】
本発明の本態様にしたがう一つの実施形態において、５−ＦＵは、エニルウラシルが投与されてから、少なくとも約４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、２４時間後または３６時間後に投与される。一つの好ましい実施形態において、５−ＦＵは、エニルウラシルが投与されてから、少なくとも約４時間後、少なくとも約８時間後または少なくとも約１２時間後に投与される。
【００３６】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、５−ＦＵは、エニルウラシルが投与されてから約４〜７２時間後、４〜３６時間後、４〜２４時間後、４〜１４時間後、６〜１４時間後または８〜１４時間後に投与される。一つの好ましい実施形態において、５−ＦＵは、エニルウラシルが投与されてから約４〜１４時間後に投与される。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、５−ＦＵは、エニルウラシルの投与後、エニルウラシルの排出半減期の約０．１〜４倍、排出半減期の１〜４倍、排出半減期の２〜４倍または排出半減期の３〜４倍が経過した時点で投与される。
【００３８】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、エニルウラシルは、患者におけるＤＰＤ活性をベースラインのＤＰＤ活性の約１０％未満、約５％未満、約３％未満または約１％未満に低減させるに十分な用量で投与する。
【００３９】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、５−ＦＵは、その投与時に５−ＦＵが患者中にエニルウラシルの少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１００倍過剰で存在するような用量で投与される。
【００４０】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、エニルウラシルは約０．７〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。本発明の別の実施形態において、エニルウラシルは約２．５〜５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。本発明の別の実施形態において、エニルウラシルは約５〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００４１】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、エニルウラシルは約２．５〜５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、５−ＦＵは約０．５〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００４２】
本発明の別の態様にしたがって、エニルウラシルを最初に投与し、その後に５−ＦＵを投与することを含む、患者における癌の処置方法であって、エニルウラシルは約２．５〜５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、５−ＦＵは、エニルウラシルの投与後、エニルウラシルの排出半減期の約１〜４倍、２〜４倍または３〜４倍が経過した時点で投与される、方法を提供する。
【００４３】
本発明の本態様にしたがう一つの実施形態において、５−ＦＵは、エニルウラシルが投与されてから、少なくとも約４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後または１４時間後に投与される。
【００４４】
本発明の本態様にしたがう一つの実施形態において、５−ＦＵは、エニルウラシルが投与されてから、約４〜３６時間後、４〜２４時間後、４〜１４時間後、６〜１４時間後または８〜１４時間後に投与される。
【００４５】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、５−ＦＵは、その投与時に５−ＦＵが患者中にエニルウラシルの少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１００倍過剰で存在するような用量で投与される。
【００４６】
本発明の本態様にしたがう別の実施形態において、５−ＦＵは約０．５〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００４７】
より特定の実施形態において、エニルウラシル（または別のＤＰＤ阻害物質）を最初に投与し、その後に、エニルウラシル（または別のＤＰＤ阻害物質）を場合により再度投与する前の望ましい時点で、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを複数回投与する。例えば、一つの好ましい実施形態において、エニルウラシルは最初、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの投与の少なくとも約１０〜１４時間前に、例えば、５−ＦＵを約１５〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与されまたはカペシタビンは約５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるいずれかの初日の前の晩に、約２．５〜５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、その後、同様の複数用量の５−ＦＵまたはカペシタビンは投与される。例えば、一つの例示的実施形態において、エニルウラシルを最初に投与し、その後に、例えば、エニルウラシルを場合により再び投与する前に、５−ＦＵまたはカペシタビンは、１週間に付き３日間は毎日複数回投与され、そして、このサイクルを繰り返す。
【００４８】
本発明の別の態様にしたがって、最初にエニルウラシルを投与し、その後５−ＦＵを投与することを含む、患者における癌の処置方法であって、エニルウラシルは約２．５〜５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、５−ＦＵは、エニルウラシルの投与後、エニルウラシルの排出半減期の１〜４倍、２〜４倍または３〜４倍が経過した時点で投与され、５−ＦＵは約０．５〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、方法を提供する。
【００４９】
本発明の別の態様にしたがって、ＤＰＤ阻害物質および５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを含む医薬徐放製剤であって、患者へ製剤を投与した後、ＤＰＤ阻害物質が放出されてから約０．５〜３６時間後、４〜３６時間後、４〜２４時間後または４〜１４時間後まで、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが実質的に放出されない、前記製剤を提供する。
【００５０】
本発明の別の態様にしたがって、患者にＤＰＤ阻害物質を投与するためにＤＰＤ阻害物質および送達ビヒクルを含む製剤処方が提供される。別の実施形態において、製剤は、ＤＰＤ阻害物質および５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを含む。別の実施形態において、製剤は、送達ビヒクル、ＤＰＤ阻害物質および５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを含む。特定の実施形態において、送達ビヒクルはミクロスフィアである。関連する実施形態において、送達ビヒクルは、当技術分野において知られている製剤技術および送達技術を用いて癌細胞へのＤＰＤ阻害物質の優先的または選択的ターゲティングを可能にするミクロスフィアである。
【００５１】
本発明のこれらおよびその他の態様は、以下の詳細な説明および添付の図面を参照した際に明らかになるであろう。本発明の各種態様をより具体的に示すために本明細書中で引用された特許およびその他の文献は、それらの全体を参照により本明細書に組み入れるものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
（発明の詳細な説明）
上述の通り、本発明は全体として、少なくとも１つの５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグと組み合わせた少なくとも１つのＤＰＤ阻害物質を患者へと投与することを含む癌の処置方法に関し、また、そのような方法において有用な組成物および製剤に関する。本明細書中に記載の方法はすなわち、実例として、限定されるものではないが、乳癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、肝細胞癌、および全ての悪性白血病およびリンパ腫を含む、そこにおいて５−ＦＵおよび／または５−ＦＵプロドラッグが活性を有する本質的に任意のタイプの癌に対し適用可能である。さらに、本発明は５−ＦＵおよび５−ＦＵプロドラッグの抗腫瘍効果を向上させるため、従来５−ＦＵに対する所望の応答性を示すとはいえなかったかもしれない癌のタイプが、本明細書中に記載の方法に従って投与される場合には、改善された応答性を示す可能性がある。
【００５３】
エニルウラシル等のＤＰＤ阻害物質が５−ＦＵおよび５−ＦＵプロドラッグの代謝的活性化を阻害し得、それによりそれらの抗腫瘍活性を落とすことが、思いがけなく発見された。したがって、本発明の一般的な態様に従い、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが患者へと投与される時点で、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグレベルがＤＰＤ阻害物質レベルを十分に上回るようにすることにより、それに対しＤＰＤ阻害物質が５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの代謝的活性化を妨害し得る度合は都合よく最小化され、またこれらの薬物の抗腫瘍効果はそれにより向上する。したがって、特定の実施形態において、エニルウラシル等の不可逆性なＤＰＤ阻害物質はＤＰＤを効果的に不活化する最低用量で投与される必要があり、また、好ましくは、５−ＦＵを投与する前に血流中から過剰な阻害物質を除去するために十分な時間が経過する必要がある。さらに、ＤＰＤは５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの投与前に患者から実質的に除去することができるため、所望のレベルの治療的活性を達成するために必要とされる５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの用量を顕著に低減することができ、それにより本明細書中に記載の治療的な優位性に加えて経済的な優位性を提供できる。
【００５４】
この開示に照らして、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグのレベルが投与時に治療上効果的な量であり、かつ、５−ＦＵ代謝活性化の阻害を最小化するまたは無くすために患者中のＤＰＤ阻害物質レベルを十分に上回るようにさせながら本明細書中に記載の方法に使用することができる、多数の投与および服薬スケジュールが存在することが当業者の一部には理解されるであろう。このような全ての投与および服薬スケジュールが本発明の範囲内であると考えられる。
【００５５】
本発明の１つの実例となる実施形態において、ＤＰＤ阻害物質をまず、その患者中のＤＰＤ活性を実質的になくすために、その必要性を有する患者へと投与（すなわち、前投与）し、次いで５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを投与する。「実質的になくす」とは、患者中のＤＰＤ活性のレベルが、ＤＰＤ阻害物質投与前の患者におけるＤＰＤ活性のベースラインに対して少なくとも２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満または１％未満であることを意味する。患者のＤＰＤ活性のベースラインレベルは、例えば、患者から得たＰＢＭＣ中で、公知の手法（例えば、Ｂａｋｅｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １８：９１５−９２６  ２０００；Ｓｃｈｉｌｓｋｙら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ４：１４５０−７，１９９８）を用いて、迅速に調べることができる。
【００５６】
少なくとも１つのＤＰＤ阻害物質を最初に投与し、それにより実質的にその患者中のＤＰＤの活性を失わせた後、次いで、ＤＰＤ阻害物質が患者から排除され実質的になくなるのに十分な時間が経過した後に、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグまたはそれらの組み合わせを、患者へと投与する。ＤＰＤ阻害物質の投与と、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの投与との間の時間的な遅れは、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの投与条件により変化し得、それはその時点で患者中の残存するＤＰＤ阻害物質のレベルに対して実質的に過剰な量で患者中に存在する。１つの実例となる実施形態において、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを、その患者中に存在する５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグのレベルが少なくともその患者中に残存するＤＰＤ阻害物質よりも過剰に、例えば、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの投与時に、その患者中に残存するＤＰＤ阻害物質のレベルの少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１００倍過剰で存在するような用量で投与する。当業者であれば、本明細書中に記載の実施形態に従って、ＤＰＤ阻害物質に対する５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの患者における過剰さの程度を計算および／または決定するために、多数の公知かつ適用可能な手法のうち任意のものを使用することができるであろう。このような例には、例えば、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、ＥＬＩＳＡ等が挙げられる。上述の通り、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの投与時に、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが患者中のＤＰＤ阻害物質に対し十分に過剰なレベルで存在することを確実にすることにより、ＤＰＤ阻害物質による５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの代謝的活性化の妨害がそれにより最小化され、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの有効性がそれにより向上すると考えられる。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを、ＤＰＤ阻害物質の投与後、ＤＰＤ阻害物質の排出半減期の少なくとも０．１〜４倍、排出半減期の１〜４倍、排出半減期の２〜４倍、または排出半減期の３〜４倍が経過した時点で患者へと投与する。特定のＤＰＤ阻害物質に関する排出半減期が調べられており、調べられていないものについては、排出半減期は、よく知られ確立されたガスクロマトグラフィー／質量分析およびＨＰＬＣ手法を用いて迅速に決定することができる（Ｂａｋｅｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １８：９１５−９２６  ２０００；Ｓｃｈｉｌｓｋｙら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ４：１４５０−７，１９９８参照）。ヒトにおけるエニルウラシルの排出半減期は約３．５時間であると報告されている（例えば、Ｂａｋｅｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １８：９１５−９２６  ２０００；Ｏｃｈｏａら、Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  １１：１３１３−２２，２０００）が、エニルウラシルおよびその他のＤＰＤ阻害物質の半減期は用量依存的であり、この用量依存性はＤＰＤ阻害物質、および５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの間の適切な時間遅延を調べる際に考慮される必要がある。したがって、エニルウラシルをＤＰＤ阻害物質として利用する本発明のある種の実施形態については、エニルウラシルのレベルを５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグ投与前の除去によって十分に低減できるようにするために、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、エニルウラシルの投与後、少なくとも約０．５時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約２４時間または約３６時間後に投与される。特定のその他の実施形態において、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは、エニルウラシル投与後約４〜７２時間、４〜３６時間、約４〜２４時間、約４〜１４時間、約６〜１４時間または約８〜１４時間後に投与される。もちろん、これらの範囲は事実上説明的なものであり、特定の投与計画が必要とされまたは所望される時には、５−ＦＵ投与時にエニルウラシルの存在が最小化されるかまたは存在しない状態となる限りにおいて変更し得る。
【００５８】
本発明に従い使用されるＤＰＤ阻害物質は、可逆性または不可逆性のＤＰＤ酵素の阻害物質であり得る。ＤＰＤ酵素の可逆性阻害物質の説明的な実例には、ウラシル、ＣＤＨＰおよび３−シアノ−２，６−ジヒドロキリピリジン（ＣＮＤＰ）を含む。ＤＰＤ酵素の可逆性阻害物質におけるその他の説明的な実例には、例えば、５−（フェニルセレネニル）ウラシル（ＰＳＵ）、５−（フェニルチオ）ウラシル（ＰＴＵ）、５−（フェニルセレネニル）バルビツール酸および５−（フェニルチオ）バルビツール酸等、米国特許第５，４７６，８５５号および国際公開第９５／０１２４００号中に記載のものを含み、それらの内容を、その全体を参照により本明細書に組み入れるものとする。特定の好ましい可逆性ＤＰＤ阻害物質には、過剰な阻害物質が身体から排除されるよりもゆっくりとＤＰＤから脱離する強固に結合した阻害物質、および／または、ＤＰＤ活性を阻害するが、ウリジンホスホリラーゼ（ＵＰａｓｅ）、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＯＰＲＴａｓｅ）およびチミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）等のフルオロウラシルを活性化するその他の酵素を実質的に阻害しない阻害物質を含むことが理解されるであろう。
【００５９】
本発明の特定の好ましい実施形態において、ＤＰＤ阻害物質は不可逆的にＤＰＤ酵素を不活化するものである。これに関する説明的なＤＰＤ阻害物質としては、限定されるものではないが、５−置換ウラシル化合物、またはそのプロドラッグを含むＤＰＤ阻害物質、特に５位がハロゲン原子、所望によりハロゲンで置換された（例えば、２−ブロモビニル、１−クロロビニルまたは２−ブロモ−１−クロロビニル）Ｃ２−４  アルケニル基（例えば、ビニル）、所望によりハロゲン原子で置換されたＣ２−６  アルキニル基、シアノ基、またはハロゲンで置換されたＣ１−４  アルキル基（例えば、トリフルオロメチル）、で置換されたウラシル化合物を含むＤＰＤ阻害物質が挙げられる。
【００６０】
本発明のより特定的な実施形態において、ＤＰＤ阻害物質は、エニルウラシル、５−プロピニルウラシル、５−シアノウラシル、５−プロピニルウラシル、５−ブロモエチニルウラシル、５−（１−クロロビニル）ウラシル、５−ヨードウラシル、５−ブロモビニルウラシル、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、５−ヘキサ−１−イニルウラシル、５−ビニルウラシル、５−トリフルオロウラシル、５−ブロモウラシル、および５−（２−ブロモ−ｌ−クロロビニル）ウラシル、またはそれらのプロドラッグからなる群から選択される。
【００６１】
別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質は５−ブロモビニルウラシルのプロドラッグであり、説明的な１化合物は、化合物１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル（ＢＶ−ａｒａＵまたはソリブジンとも称する）により代表される。これに関する特定の説明的なプロドラッグ化合物としては、例えば、米国特許第４，３８６，０７６号が挙げられ、この開示を参照により本明細書に組み入れるものとする。
【００６２】
本発明の好ましい１実施形態において、５−エチニル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４−酸素を失ったエニルウラシル）（Ｐｏｒｔｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４７：１１６５−  １１７１，１９９４）、エニルウラシルのヌクレオシドまたはデオキシヌクレオチドシド誘導体、インビボでエニルウラシルへと変換される化合物および／またはインビボで不活化剤へと変換されるＤＰＤ不活化剤誘導体等の、ＤＰＤ阻害物質はエニルウラシルまたはエニルウラシルのプロドラッグである。一例として、このような化合物には、上記の５−置換ウラシル化合物に相当する核酸塩基、例えば、リボース、２’−デオキシリボース、２’，３’−ジデオキシリボース、アラビノースまたは、ハロゲンまたはエステル等の５’置換基等の２’−または３’−置換基をさらに含み得るその他の開裂可能な糖を含むヌクレオシド誘導体を含むヌクレオシド誘導体が挙げられる。このようなヌクレオシド誘導体のより特定的な例としては、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロプ−１−イニルウラシルおよび２’，３’−ジデオキシ−５−エチニル−３’−フルオロウリジンが挙げられる。
【００６３】
本発明に従って使用される多数の５−ＦＵプロドラッグもまた知られているだろう。５−ＦＵのプロドラッグは５−フルオロウラシルへと代謝される化合物であり、例として、５−フルオロウリジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２−デオキシウリジン、５−フルオロ−２−デオキシシチジン、５−フルオロアラビノシルウラシル、およびそれらのリン酸エステル類を含む５’−エステル類を含む。その他の例示的な化合物には、５’−デオキシ−４’，５−フルオロウリジン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン１−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシル、１−Ｃ１−８アルキルカルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、フトラフール（テガフール（Ｔｅｇａｆｕｒ）、アジア諸国で広範に使用されている経口５−ＦＵプロドラッグ）、および５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン（カペシタビン、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．によりＸｅｌｏｄａ（登録商標）として販売）またはインビボで５−ＦＵへと変換される化合物を含み得る。
【００６４】
本発明の特に好ましい実施形態において、本明細書中に記載の方法は、５−ＦＵと組み合わせたエニルウラシルを利用する。上述の通り、５−ＦＵの抗腫瘍活性を最大化するため、患者におけるＤＰＤ活性を実質的になくし、さらに５−ＦＵが投与されるときにエニルウラシルが過剰に存在しないようにさせる用量で、エニルウラシルを投与する。エニルウラシルは非常に強力な不可逆性のＤＰＤ不活化剤であるため、５−ＦＵの前に投与されることが好ましい。エニルウラシルは迅速にＤＰＤを不活化し、次いで、好ましい所定の時間で、５−ＦＵの投与前に患者から排出されることにより、実質的になくなる。したがって、５−ＦＵが患者へと投与される場合にＤＰＤ活性は実質的になくなり、エニルウラシルのレベルは都合よく低下するであろう。
【００６５】
この開示に照らし、投与スケジュールが、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが、好ましくは５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの投与時に患者中に残存するエニルウラシルのレベルを上回って存在するように選択される限り、本発明の方法は所望されるどのような遅延および用量特性を有する投与スケジュールをも含み得ることが理解されるであろう。エニルウラシルおよび５−ＦＵの特定の組み合わせを利用する例示的な１実施形態において、本発明の方法は、５日間（５−ｄａｙ）、１日当たり１回、または１週間当たり（ｗｅｅｋｌｙ）１回のスケジュールを含む。５−ｄａｙまたはｗｅｅｋｌｙのスケジュールに関し、エニルウラシルの用量範囲は、典型的には約０．８〜１０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２．５〜５ｍｇ／ｍ２である。５−ＦＵ投与前に過剰分をなくすために十分な時間が経過するのであれば、より高いエニルウラシル用量が使用可能であろうことに留意されたい。
【００６６】
簡便のため、ある種の実施形態においては、エニルウラシルの単純に固定化された用量が好ましい。本明細書中に記載するように、約２．５〜１５ｍｇの範囲の用量は通常、ほとんどの患者に好適であろう。特定の好ましい実施形態において、固定される用量は約２．５〜５ｍｇの範囲内である。大きさの異なる患者における、２４時間以上、およびある場合には３〜５日間以上ＤＰＤをなくすであろう例示的なエニルウラシルの固定用量を以下の表に示す。
【００６７】
【表１】
2008521930.tif 000002
１つの実例となる実施形態において、エニルウラシル投与および５−ＦＵ投与の間の時間的遅延は約４〜７２時間、４〜３６時間、４〜２４時間または４〜１４時間（または少なくともエニルウラシルの排出半減期の約１〜４倍）である。例えば、エニルウラシルを５−ＦＵ投与の前夜に投与してもよく、または、別の方法では朝に投与し、その後５−ＦＵを夜に投与することができる。これらのスケジュールに関し、約２０〜３０ｍｇ／ｍ２の例示的な５−ＦＵ用量を用いて（Ｌｅｖｉｎら，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  １８：３８３−９０，２０００；Ｓｃｈｉｌｓｋｙら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ４：１４５０−７，１９９８；Ｇｕｏら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５２：７９−８５，２００３）、例えば、５−ＦＵは常にエニルウラシルに対し実質的に過剰である必要がある。
【００６８】
別の実施形態において、長期投与スケジュール、例えば、２８日間の投与スケジュールを使用することができる。例示的な２８日間、ｂ．ｉ．ｄスケジュール（例えば、１日２回、２８日間）は、約０．５〜２ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵの投与を含む（例えば、Ｂａｋｅｒら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １８：９１５−９２６  ２０００）。エニルウラシルが低い５−ＦＵ用量を上回って存在しないことを保証するために、ｂ．ｉ．ｄ．スケジュールの開始の少なくとも約１２時間前、例えば、５−ＦＵを投与する最初の日の前夜に、約２．５〜５ｍｇ／ｍ２でエニルウラシルを投与することができる。次いで、各日における最初の５−ＦＵ投与の約２〜８時間前、好ましくは約４〜６時間前に約０．５〜２ｍｇ／ｍ２、例えば１ｍｇ／ｍ２の用量での１日１回のエニルウラシル投与を、２８日間、行うことができる。この方法は、最初の投与に由来する５−ＦＵレベルがエニルウラシルを十分に上回るようにさせ、２度目の投与に由来する５−ＦＵレベルがエニルウラシルを十分に上回るようにさせる。続く処置の日々の間、例えば、２〜２８日で、患者の血中エニルウラシルのレベル（例えば、１ｍｇ／ｍ２で投与した場合）は４時間（最初の日々の５−ＦＵ投与）以内で約５０％に減少し（０．５ｍｇ／ｍ２に）、第２の５−ＦＵ投与により約９４％（０．０６ｍｇ／ｍ２）まで減少する。エニルウラシルにおける最初の２．５〜５ｍｇ／ｍ２および続いての１ｍｇ／ｍ２の用量は、２８日間の５−ＦＵ投与に関し、患者におけるＤＰＤ活性を効果的に失わせるための役割を果たすはずである。
【００６９】
その他の実例となる実施形態において、エニルウラシル（またはその他のＤＰＤ阻害物質）を最初に投与し、次いで複数用量の５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを、その後、エニルウラシルが所望により再度投与される前に、所望の時点で添加する。例えば、例示的な実施形態において、エニルウラシルを最初に投与し、次いで複数の５−ＦＵ用量を例示的な時点である約１２時間、３６時間、および５４時間においても、エニルウラシルが所望により再度投与されてこのサイクルが繰り返される前に、投与する。
【００７０】
特定の実施形態において、エニルウラシルおよび５−ＦＵを、約１：５〜１：１５または１：８〜１：１２の割合で投与する。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、５−ＦＵ投与時に、エニルウラシルに対しモル数が過剰である本発明に従う限り、５−ＦＵを、エニルウラシル投与後にかなり迅速に、例えば、０．５〜１時間で投与する。
【００７２】
エニルウラシル投与における本発明の実施形態に記載の用量およびスケジュールは、先に用いられたフェーズＩＩおよびフェーズＩＩＩヒト試験（Ｌｅｖｉｎら，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  １８：３８３−９０，２０００；Ｓｃｈｉｌｓｋｙら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ：２０：１５１９−２６，２００２）に用いられたものとは異なる。これらの研究は高用量のエニルウラシルおよび、エニルウラシルと共に同時に、またはエニルウラシルの後わずか１時間後のいずれかに投与される５−ＦＵを使用する。抗腫瘍活性のうちのあるものはフェーズＩＩＩ試験において立証されていたが、全体の結果は所望されたものに及ばず、試験は成功しなかった。本発明の方法を用いることにより、過剰なエニルウラシルが存在しないようにさせることにより、またすなわち５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが投与される時に５−ＦＵの活性化を阻害し得ないことにより、向上された効果が達成されるであろうことが確信される。
【００７３】
本発明は、単一の製剤中に共存してまたは本発明に従う別個の時点において投与される別個の製剤として存在する、少なくとも１つの薬学上許容可能な担体または賦形剤を含んでなり、さらにＤＰＤ阻害物質および／または５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを含む、さらなる特徴を有する製剤処方を含む。一実施形態において、エニルウラシルおよび５−ＦＵ、約１：３〜１：２０、１：５〜１：１５、または１：８〜１：１２の比率で１以上の製剤処方中に存在する。担体または賦形剤は製剤のその他の成分と適合性を有するという意味で「薬学上許容可能」であり、患者を害しない。製剤には、例えば、経口、直腸内、経鼻、局所（口内および舌下を含む）、経膣および腹腔内（皮下、筋肉内、静脈内および皮内）投与のために適合したものを含む。製剤は、簡便的に単位投与量形態で存在することができ、薬学的な技術においてよく知られた方法により調製することができる。このような方法には、活性成分と、１以上の副成分を構成する担体とをあわせる工程を含む。通常、製剤は均一に調製し、活性成分を液状担体または細粒の固体担体あるいはその両者と密にあわせる工程および、次いで必要であれば、この産物を成形する工程を含む。
【００７４】
本発明の製剤を、原則的に任意の適用可能な手法を用いて調製し、および／または投与することができる。経口投与に適合した本発明の製剤は、例えば、予め決定した量の活性成分を；粉末または顆粒として；水系または非水系の溶液または懸濁液として；または水中油型液状エマルジョンまたは油中水型液状としてそれぞれが含むカプセル（ｃａｐｓｕｌｅ、ｃａｃｈｅｔ）または錠剤などの別個の単位であってもよい。活性成分は丸薬（ｂｏｌｕｓ）、舐剤またはペーストであってもよい。経口投与は典型的には好ましい投与経路であるだろう。
【００７５】
錠剤は、例えば、所望により１以上の副成分と共に圧縮または成型することにより製造してもよい。圧縮された錠剤は、粉末または顆粒等の流し込める形態の活性成分を、所望により結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と共に適切な機械において圧縮することにより調製できる。成型錠剤は、不活性希釈剤と共に湿らせた粉末化化合物を適切な機械において成型することにより調製できる。錠剤は所望により被覆したりまたは割線を入れたりしてもよく、活性成分の放出を制御するために、例えば、所望の放出プロファイルを提供する多様な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースをそこに用いて配合することができる。
【００７６】
口内での局所投与のための製剤には、例えば、活性成分を風味付けした基礎原料、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含むトローチ剤；活性成分をゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア等の不活性の基材中に含むトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）；および、活性成分を好適な液状担体中に含む洗口液を含む。直腸内投与のための製剤としては、例えば、例えば、カカオバターまたはサリチル酸塩等を含む好適な基材と共に座剤として調製してもよい。経膣投与のための製剤としては、例えば、活性成分に加えて技術的に知られたそのような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤が挙げられる。
【００７７】
腹腔内投与のための製剤には、例えば、水系および非水系の、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および所定の被投与者における血液と等張の処方を与える溶質を含み得る等張滅菌注射液；および、分散剤および増粘剤を含み得る水系および非水系の滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、例えば、アンプル、バイアル等の容器内に封入された単位投与または複数投与量であってもよく、例えば注射のために、使用前に直ちに滅菌液状担体を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。滅菌粉末、顆粒および前述の種類の錠剤から、即席の注射液を調製する。
【００７８】
典型的には、１以上の活性な薬剤を含む液状の製剤を、好ましくはｐＨ７〜１１、通常は９．５〜１０．５に緩衝化する。特定の単位投与量の製剤化には、活性成分の、本明細書中の上記に列挙されたような日々の投与量または単位、日々の部分用量、またはそれらの適切な一部を含み得る。
【００７９】
本明細書中に記載のＤＰＤ阻害物質および５−ＦＵプロドラッグを製造する方法は公知であり、従来の方法論を使用して実行することができる。例えば、上記に参照されるＤＰＤ阻害物質は、５−エチニルウラシルの調製に関してはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９（３）４６３−４（１９８２）；５−（２−ブロモビニル）ウラシル、５−ブロモエチニルウラシルおよび５−（２−ブロモ−ｌ−  クロロビニル）ウラシルの調製に関してはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１６），１６６５−７０（１９８１）；５−シアノ−ウラシルの調製に関してはＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２，９２７−３０（１９７８）；５−ビニルウラシルの調製に関してはＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１（１）１０５−７（１９７４）；５−トリフルオロメチルウラシルの調製に関してはＺ．Ｃｈｅｒｎ  １７（１１）４１５−１６（１９７７）；５−（１−クロロビニル）ウラシルの調製に関してはＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（１０），２８４５（１９７６）に記載の方法により調製することができる。本発明の特定のその他の化合物は、２’，３’−ジデオキシ−５−エチニル−３’−フルオロウリジン等の３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ５−アルキニルウリジン化合物の調製に関しては、欧州特許出願公開第３５６１６６号、および１−（ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロプ−Ｉ−イニルウラシル（１−（ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−５−ｐｒｏｐ−Ｉ−ｙｎｙｌｕｒａｃｉｌ）等の５−アルキニルウラシルアラビノシドの調製に関しては欧州特許出願公開第２７２０６５号に記載の工程に従って調製することができる。これらおよびその他の合成手法は公知であり、本発明で使用するための化合物を製造するために利用することができる。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、製剤成分における所望の時間的放出を可能にする方法でＤＰＤ阻害物質および５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを共に患者へと投与する組み合わせ経口製剤を提供する。２つの成分の差示的な時間的放出輸送は、公知の手法および材料を用いて達成できる。例えば、一実施形態において、例えば錠剤形態における経口製剤を、図３に説明的に示すような３つの異なる層から構成することができる。外側の層は、迅速に放出される構造中にエニルウラシルを含み得る。中間層は、本発明の５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの放出を所望の程度まで遅らせる徐放性成分（例えば、徐放性緩衝剤）であることができ、そこにおいて、迅速に放出される構造中のコア層中に、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグが局在する。ＤＰＤ阻害物質および５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを本明細書中に記載の適切な用量および割合で配合する。好ましい１実施形態において、ＤＰＤ阻害物質はエニルウラシルであり、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは５−ＦＵまたはカペシタビンである。
【００８１】
別の実施形態において、別の配合は、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを含むミクロスフィア等の公知の送達ビヒクルを含むことができる。一実施形態において、例えば、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグを、時間的放出成分（例えば、時間的放出崩壊緩衝材）のシェル内にカプセル化することができ、外側の層がＤＰＤ阻害物質の迅速な放出を提供する。好ましい１実施形態において、ＤＰＤ阻害物質はエニルウラシルであり、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグは５−ＦＵまたはカペシタビンである。実例となる組み合わせ製剤におけるこれらおよびその他の実施例を、ＤＰＤ阻害物質、および、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの送達の間における適切な時間遅延を１つの経口調製物中で可能にする公知の手法を用いて設計でき、製造することができる。
【００８２】
別の実施形態において、ＤＰＤ阻害物質は、癌細胞および腫瘍を選択的にまたは優先的に標的とすることができる。癌細胞および腫瘍におけるＤＰＤの選択効果は、循環における半減期よりも長い化合物の半減期を可能にし、そのことが、活性化ヌクレオチドのより高い定常状態レベルおよび治療指数の向上を実現するであろう。一実施形態において、腫瘍に対するエニルウラシル等のＤＰＤ阻害物質の選択的標的化は、技術的によく知られた標的化されたミクロスフィアを用いて実現可能である。別の実施形態において、標的化は、化合物を肝細胞および肝臓癌細胞に対し標的化するアシアロ糖タンパク質（ａｓｉｏｌｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）等の組織特異的な受容体を用いて達成される。このような標的化は、例えば、ＤＰＤ阻害物質を化学的にまたはその他の方法で（例えば、エニルウラシルにおける３−６ガラクトース残基を置換することにより）修飾することにより、実現することができる。
【００８３】
別の実施形態において、本明細書中に記載の方法は、ロイコボリンの投与をさらに含む。ロイコボリン、またはロイコボリンの活性な異性体であるイソロイコボリンは癌患者の治療に関し５−ＦＵと併せてよく用いられる。それはまた、エニルウラシルおよび５−ＦＵに関する上述の投与計画に付加してもよい。ロイコボリンは腫瘍を有するラットおよび組織培養においてエニルウラシルおよび５−ＦＵの抗腫瘍効果を向上させることが示されており（Ｃａｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ９０：１５０７−１５１０，１９９３；Ｆｉｓｃｈｅｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５３：１７０３−１７０９，１９９７）、また、エニルウラシルおよび５−ＦＵを投与されている患者に対して投与されている（Ｓｃｈｉｌｓｋｙら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ４：１４５０−７，１９９８；Ｇｕｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５２：７９−８５，２００３）。ロイコボリンは経口製剤において都合よく利用することもできる。
【００８４】
本発明は、以下の非限定的な実施例を考慮してさらに理解することができる。
【実施例】
【００８５】
（実施例１）
（過剰のエニルウラシルがエニルウラシルおよび５−ＦＵの抗腫瘍活性を減少させる）
ラットにＷａｒｄ癌腫瘍を移植し、それらの腫瘍が先に記載されたように重量で３，０００ｍｇまで成長させた（Ｃａｏら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ９０：１５０７−１５１０、１９９３）後に、以下の投与計画の１つを用いて処置した。３，０００ｍｇの腫瘤を有するラットに、０日目、７日目、および１４日目に以下の処置を施した。
【００８６】
【表２】
2008521930.tif 000003
Ａ群のラットには処置を行わなかった。Ｂ群のラットには１ｍｇ／ｋｇのエニルウラシル（時間（ｔ）＝０）を腹腔内（ｉｐ）投与し、次いで５  ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵをｔ＝６０において静脈内（ｉｖ）投与した。Ｃ群のラットには１ｍｇ／ｋｇのエニルウラシル（ｔ＝０）をｉｐ投与し、次いで２５ｍｇ／ｋｇのエニルウラシルをｔ＝５５においてｉｐ投与し、かつ５ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵをｔ＝６０においてｉｖ投与した。動物には１週あたり１回、３週間の間投与を行った。エニルウラシルも、各週の処置における２日目および３日目にＢ群およびＣ群において１  ｍｇ／ｋｇでラットへとｉｐ投与した。Ｃ群に対する処置５−ＦＵが投与された時に高レベルのエニルウラシルが存在する場合の臨床試験を模した。
【００８７】
Ａ群における腫瘍は迅速に１０，０００ｍｇへと成長し、ラットを犠牲にした。Ｃ群における腫瘍は平均して大きさがわずかに減少したのみであった一方、Ｂ群における腫瘍は迅速に消失した。これらの結果は、Ｃ群における過剰なエニルウラシルが５−ＦＵの抗腫瘍活性を大きく減少させることを示し、それはエニルウラシルが５−ＦＵの代謝的活性化を妨げることに起因すると思われる。
【００８８】
（実施例２）
（エニルウラシルは活性なヌクレオチドへの代謝的活性化を抑制する）
ＨＥＫ２９３細胞をまずエニルウラシル（１０μＭ）で１時間処理した。４〜４８時間の洗浄期間後に、細胞を［６−１４Ｃ］−５−ＦＵ（６６μＭ）で２時間、３７℃にて処理した。対照は［６−１４Ｃ］−５−ＦＵ（６６μＭ）のみで２時間処理した、またはプレインキュベーションを行うことなくエニルウラシル（１０μＭ）および［６−１４Ｃ］−５−ＦＵ（６６μＭ）を共投与したＨＥＫ２９３細胞であった。細胞溶解物中に存在する［６−１４Ｃ］−５−ＦＵ異化産物／同化産物を定量するために、放射活性検出を伴う逆相ＨＰＬＣを利用した。異なるセットの実験において、異なるエニルウラシル投与スケジュールにおける５−ＦＵの細胞毒性を調べた。ＨＥＫ２９３細胞を、エニルウラシル（５μＭ）と１時間プレインキュベーション後か、エニルウラシルを伴わないプレインキュベーション後に、またはプレインキュベーションなしで共投与されるエニルウラシル（５μＭ）と共に、一定濃度範囲の５−ＦＵを用いて７２時間、３７℃にて処理した。ＭＴＳ増殖アッセイおよび算出される５−ＦＵに対するＥＣ５０値により、細胞毒性を分析した。
【００８９】
エニルウラシルを用いた１時間の細胞の前処理、それに次ぐ、［６−１４Ｃ］−５−ＦＵ処理に先立つ３６時間または４８時間の洗浄は、［６−１４Ｃ］−５−ＦＵ処理単独、またはエニルウラシルおよび［６−１４Ｃ］−５−ＦＵの共投与の場合と比較して、［６−１４Ｃ］−ＦＵＭＰ同化産物の生成の顕著な増加を実現する（ｐ−値＜０．０５）。例えば、４８時間の洗浄除去は、［６−１４Ｃ］−５−ＦＵ処理のみに対して［６−１４Ｃ］−ＦＵＭＰの生成における７０％の増加、また、エニルウラシルおよび［６−１４Ｃ］−５−ＦＵの共投与に対して［６−１４Ｃ］−ＦＵＭＰの生成における４１％の増加を実現した。細胞毒性試験において、エニルウラシルによる１時間のプレインキュベーションは、５−ＦＵ処理単独（３１１．４ｎＭ±１．１）またはＥＵおよび５−ＦＵのプレインキュベーションなしの共投与（３０７．８ｎＭ±１．０３）と比較して減少したＥＣ５０値（２６４．０ｎＭ±１．７）（平均±ＳＥ）を伴って、５−ＦＵの細胞毒性を増加させた（ｐ＜０．０５）。
【００９０】
これらの結果はさらに、５−ＦＵを不活性な形態へと分解する異化経路を阻害する公知の役割に加えて、５−ＦＵを活性な抗腫瘍ヌクレオチドへと変換する同化経路を阻害する際の、エニルウラシルの役割を裏付ける。
【００９１】
（実施例３）
（エニルウラシルは血漿ウリジンレベルを増加させる）
エニルウラシル阻害がＤＰＤ阻害によるウラシルレベルの上昇をもたらすことが知られている一方、フルオロピリミジンを同化するその他の酵素への阻害効果がウリジン等のその他の同化産物のレベルを量的に変化させることが期待されるであろう。エニルウラシルを２ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇでマウスに投与した。０分、１５分、３０分、６０分、２時間、２４時間および４８時間時点で血漿サンプルを取得した。ＬＣ−ＭＳにより公知の手法を用いてウリジンレベルを測定し、アッセイの妥当性を検証するために標準物質を使用した。
【００９２】
図２に示す、これらの実験から得られる結果は、エニルウラシルが投与後のウリジンレベルの上昇を引き起こすことを示す。この知見はウリジンホスホリラーゼ等の同化酵素に対する阻害効果を有するエニルウラシルと一致し、５−ＦＵの活性なヌクレオチドへの同化的変換阻害におけるエニルウラシルの役割をさらに支持する。
【００９３】
本発明の特定の実施形態が説明のために本明細書中に記載されるが、本発明の本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされる多様な改変がなされ得、したがって、本発明は添付の請求項によるもの以外の限定を受けないことが、前述の記載から理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】図１は、エニルウラシルおよび５−ＦＵの化学構造を示す。
【図２】図２は、エニルウラシルがマウスにおける投与後に血漿中のウリジンレベル増大を引き起こすことを示す。
【図３】図３は、エニルウラシルおよび５−ＦＵを含む錠剤形態の経口徐放製剤を例示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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