(57)【要約】本発明は、所定の表面張力または他の性質を有する医薬組成物の製造方法を提供する。本発明はまた、所定の表面張力または他の性質を有する医薬組成物、該医薬組成物を含有する製品、および該組成物の製造のためのシステムをも提供する。
2008515885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製造規模でおよび非平衡凝集物の生成を減少させまたは抑制する条件下で、薬物を含む医薬組成物を製剤化することを含む、所定の表面張力を有する組成物の製造方法であって、そのために、該組成物は所定の表面張力を有する、該製造方法。
【請求項２】
該組成物は１つ以上の界面活性剤を含み、そして該界面活性剤の濃度は臨界ミセル濃度（ｃｍｃ）近くである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該組成物は単量体形態の薬物を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
所定の表面張力を有する医薬組成物を製造規模で製剤化することを含む、組成物の製造方法であって、ここで、該組成物は薬物および界面活性剤を含み、そして該界面活性剤の濃度は臨界ミセル濃度近くであり、そのために、該製造された組成物は所定の表面張力を有する、該方法。
【請求項５】
該界面活性剤の濃度は臨界ミセル濃度の下である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
該界面活性剤の濃度はほぼ臨界ミセル濃度または臨界ミセル濃度と等しい、請求項４記載の方法。
【請求項７】
該界面活性剤の濃度は臨界ミセル濃度の２分の１もしくは３分の１、または２倍もしくは３倍である、請求項４記載の方法。
【請求項８】
該所定の表面張力は３０〜５０ダイン／ｃｍの間である、請求項４記載の方法。
【請求項９】
該所定の表面張力は３５〜４５ダイン／ｃｍの間である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
該薬物は、抗感染症薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、鬱血除去薬、抗ウイルス薬、および麻酔薬からなる群から選ばれる、請求項４記載の方法。
【請求項１１】
抗感染症薬は、アミノグリコシド、マクロライド、ペニシリン、キノロン、セファロスポリン、アムホテリシンＢ、ポリエン、ピリミジンアナログ、およびアゾール薬からなる群から選ばれる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該抗炎薬は炎症性（ＮＳＡＩＤ）薬である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
該方法は製造プロセス中へのエネルギー入力を減少させることを含む、請求項４記載の方法。
【請求項１４】
エネルギー入力は、混合、移動、ろ過、および充填からなる群から選ばれる工程で減少する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該薬物の非平衡凝集物の生成は減少するかまたは除かれる、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
該組成物は直接的な投与のために製剤化される、請求項４記載の方法。
【請求項１７】
製造された組成物は、溶液、乳濁液、または懸濁液である、請求項４記載の方法。
【請求項１８】
更に、該製造された組成物の表面張力を評価する工程を含む、請求項４記載の方法。
【請求項１９】
該フィルターを横切る圧力差を減少させまたはろ過の間の乱流を減少させることによって、エネルギー入力はろ過の工程で減少する、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
所定の表面張力を有する医薬組成物を製造規模で製剤化することを含む、製造方法であって、ここで、該組成物は、トブラマイシンおよび界面活性剤を含み、そして該界面活性剤の濃度は臨界ミセル濃度近くであり、そのために、該製造された組成物は約３０〜約５０ダイン／ｃｍの間の所定の表面張力を有する、該製造方法。
【請求項２１】
該製造プロセスは、ろ過中または充填中の圧力差の減少を含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
請求項４記載の方法によって製造される、組成物。
【請求項２３】
製造する容量は少なくとも１０リットルである、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
医薬；および、濃度が臨界ミセル濃度近くまたは臨界ミセル濃度である界面活性剤を含有する製造された組成物であって、そのために、該製造された組成物は所定の表面張力を有し、そして該製造された組成物の容量は１０リットル以上である、該組成物。
【請求項２５】
該界面活性剤は非イオン性界面活性剤である、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
該非イオン性界面活性剤はポリソルベート−２０である、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
該薬物は抗感染症薬または抗炎症薬である、請求項２４記載の組成物。
【請求項２８】
所定の表面張力は３０〜５０ダイン／ｃｍの間である、請求項２４記載の組成物。
【請求項２９】
所定の表面張力は３５〜４５ダイン／ｃｍの間である、請求項２４記載の組成物。
【請求項３０】
滅菌容器中に医薬組成物を含有する製品であって、ここで、該組成物は医薬および界面活性剤を含み；該界面活性剤は濃度が臨界ミセル濃度近くまたは臨界ミセル濃度であり；該組成物は滅菌であり、所定の表面張力を有し；そして、該組成物は無菌的にパッケージされる、該製品。
【請求項３１】
組成物を密封的にパッケージする、請求項３０記載の製品。
【請求項３２】
該組成物を、熱シールした容器、真空シールした容器、および安全シールした容器からなる群から選ばれる容器中にパッケージする、請求項３０記載の製品。
【請求項３３】
該組成物をバイアルまたはアンプル中にパッケージする、請求項３０記載の製品。
【請求項３４】
該組成物をプラスチックまたはガラスの容器中にパッケージする、請求項３０記載の製品。
【請求項３５】
該所定の表面張力は３０〜５０ダイン／ｃｍの間である、請求項３０記載の製品。
【請求項３６】
該容器は１回投与または複数回投与の容器である、請求項３０記載の製品。
【請求項３７】
該組成物は直接的な投与用のものである、請求項３０記載の製品。
【請求項３８】
該薬物は抗感染症薬または抗炎症薬である、請求項３０記載の製品。
【請求項３９】
該薬物は副鼻腔炎の処置に有効な薬物である、請求項３０記載の製品。
【請求項４０】
該界面活性剤は非イオン性界面活性剤である、請求項３０記載の製品。
【請求項４１】
該界面活性剤は塩化ベンザルコニウムではない、請求項３０記載の製品。
【請求項４２】
約１５ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの濃度のトブラマイシン；０．１２５ｍｇ／ｍＬの濃度または０．００９重量％〜０．０１５重量％の間の濃度のポリソルベート−２０；２．５ｍｇ／ｍＬ〜４．３ｍｇ／ｍＬの間の濃度の塩化ナトリウム；および、約３０ダイン／ｃｍ〜約５０ダイン／ｃｍの間の所定の表面張力を含有する、医薬組成物。
【請求項４３】
該組成物は、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの濃度のトブラマイシン；０．１２５ｍｇ／ｍＬの濃度または０．００９重量％〜０．０１５重量％の間の濃度のポリソルベート−２０；２．５ｍｇ／ｍＬ〜４．３ｍｇ／ｍＬの間の濃度の塩化ナトリウムを含み；そして、該組成物は、約３０ダイン／ｃｍ〜約５０ダイン／ｃｍの間の表面張力を有する、請求項３１記載の製品。
【請求項４４】
薬物、界面活性剤（ここで、該界面活性剤の量は臨界ミセル濃度近くである）、およびフィルターを含有するろ過装置（ここで、該フィルターは該医薬組成物の滅菌化のためのものである）を含有し、そして低い乱流を生じる配置である、少なくとも１０リットルの医薬組成物の製剤化のための製造システムであって、そのために、得られる組成物は安定な所定の表面張力で製造される、該システム。
【請求項４５】
該界面活性剤はポリソルベートである、請求項４４記載のシステム。
【請求項４６】
該フィルターは、層流を許容しまたは促進するポアサイズおよび／またはポア分布を有する、請求項４４記載のシステム。
【請求項４７】
更に、無菌的に充填しおよび密封的にシールする容器のための自動化装置を含有する、請求項４４記載のシステム。
【請求項４８】
更に、該システムの自動化オペレーションを方向付けるためのコンピュータを含有する、請求項４４記載のシステム。
【請求項４９】
請求項３０記載の製品中に該容器を密封せず；該容器中に含まれる該組成物を噴霧デバイス中に移し；そして、該組成物を噴霧することを含む、慢性副鼻腔炎の処置方法であって、ここで、該組成物は副鼻腔炎を処置するのに有効な薬物を含む、該方法。
【請求項５０】
該薬物は抗感染症薬または抗炎症薬である、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
該薬物はトブラマイシンである、請求項４９記載の方法。
【請求項５２】
該組成物は非イオン性界面活性剤を含む、請求項４９記載の方法。
【請求項５３】
該組成物は、約３０ダイン／ｃｍ〜約５０ダイン／ｃｍの間の所定の表面張力を有する、請求項４９記載の方法。
【請求項５４】
製剤化タンク内で活性薬物を液体中に分散しまたは溶解し；界面活性剤を該活性薬物組成物に加え（ここで、該組成物中の該界面活性剤の最終的な濃度は臨界ミセル濃度近くである）；該組成物を混合し；場合により、該組成物のｐＨを調節し；場合により、他の成分を該組成物に加え；該組成物をろ過ユニットに移し、そして、該組成物を、非平衡凝集物の生成を減少させまたは抑制する条件下でろ過し；そして、該ろ過した組成物をパッケージする、ことを含む、所定の表面張力を有する組成物の製造方法。
【請求項５５】
該界面活性剤の濃度は臨界ミセル濃度の下である、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
該界面活性剤の濃度は臨界ミセル濃度の２分の１もしくは３分の１、または２倍もしくは３倍である、請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
該所定の表面張力は３０〜５０ダイン／ｃｍの間である、請求項５４記載の方法。
【請求項５８】
該所定の表面張力は３５〜４５ダイン／ｃｍの間である、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
該薬物は、抗感染症薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、鬱血除去薬、抗ウイルス薬、および麻酔薬からなる群から選ばれる、請求項５４記載の方法。
【請求項６０】
抗炎症薬は、アミノグリコシド、マクロライド、ペニシリン、キノロン、セファロスポリン、アムホテリシンＢ、ポリエン、ピリミジンアナログ、およびアゾール薬からなる群から選ばれる、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
抗炎症薬は炎症性（ＮＳＡＩＤ）薬である、請求項５９記載の方法。
【請求項６２】
該方法は該製造プロセス中へのエネルギー入力を減少させることを含む、請求項５４記載の方法。
【請求項６３】
エネルギー入力は、混合、移動、ろ過、および充填からなる群から選ばれる工程で減少する、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
該フィルターは、０．２２、０．２、または０．１ミクロンからなる群から選ばれるポアサイズを有する滅菌フィルターである、請求項５４記載の方法。
【請求項６５】
該滅菌組成物を無菌的にパッケージする、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
該組成物を密封的にパッケージする、請求項５４記載の方法。
【請求項６７】
該組成物を、熱シールした容器、真空シールした容器、または安全シールした容器からなる群から選ばれる容器中にパッケージする、請求項５４記載の方法。
【請求項６８】
該組成物を、バイアルまたはアンプル中にパッケージする、請求項５４記載の方法。
【請求項６９】
該薬物は副鼻腔炎の処置に有効な薬物である、請求項５４記載の方法。
【請求項７０】
該界面活性剤は非イオン性界面活性剤である、請求項５４記載の方法。
【請求項７１】
該薬物はトブラマイシンであり、そして該界面活性剤はポリソルベート−２０である、請求項５４記載の方法。
【請求項７２】
該トブラマイシンは約１５ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの間の濃度であり；該ポリソルベート−２０は０．１２５ｍｇ／ｍＬの濃度または０．００９重量％〜０．０１５重量％の間の濃度であり；そして、該組成物は約３０ダイン／ｍＬ〜約５０ダイン／ｍＬの間の所定の表面張力を有する、請求項７１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、所定の表面張力を有する組成物、および該組成物の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
安全性および効力の保証は、市販可能なおよび有用な医薬組成物を開発するのに重要である。安全性および効力は、製造から保存および使用までの該組成物の寿命の間、一貫して維持されるべきである。一貫性は、該組成物の性質、並びに時間および条件を越えたそれらの安定性によって影響を受けることがある。有効成分の濃度、ｐＨ、溶解度、浸透圧モル濃度、表面張力および純度を含めた性質は、組成物の効力および／または安全性に影響を及ぼし得る。該性質は、小規模の製剤化を用いて選択されそして最適化されることが多い。組成物は、実験的な試験のための１回投与または数回投与で製剤化し得る。該試験は、物理学的なおよび化学的な性質の測定、並びに被験者における実験的な投与を含み得る。
【０００３】
一旦所望する活性を有する製剤を選択した後に、該製剤化は、より大量で且つ商業的な製造のためにスケールアップされ得る。医薬組成物の製造は、一貫性を保証するための品質管理の方法を含み得る。同一性、強度、品質、および純度を含む性質を用いて、製造の間および製造後に、組成物を追跡することができる。品質管理の工程は、該製造プロセス並びに最終製品を追跡する間ずっと、実行され得る。製造の間および該最終的に製造された組成物についての品質管理の方法は、該製造された医薬組成物が、所望する同一性、強度、品質および純度を有することを保証し得る。品質管理の測定はまた、大規模で製造する組成物を小規模で製造された製剤と比較することができる。該製造された組成物の性質が該小規模製剤の性質と似ていない場合には、小規模の製剤化について行なった初期の効力および安全試験が、該製造された組成物中に同じ性質を正確に反映していないかもしれない。従って、該製造された組成物の安全性および効力を確信することはできない。従って、小規模での製剤化および試験から最適化されそして選択される性質を反映する、大規模での組成物の製造を提供する製造方法に対する要求が存在する。
【０００４】
従って、本発明の目的として、一貫した性質を示す組成物を与える製造方法を提供し、および該組成物を提供するのが目的である。
【発明の開示】
【０００５】
（発明の概要）
一貫した性質（特に、所定の表面張力）を示す組成物を与える製造方法を、本明細書中に提供する。該一貫した所定の性質を示す組成物をも提供する。１回用量または複数回用量の投与のためにパッケージされた滅菌容器中に該組成物を含有する製品をも提供する。該組成物は滅菌であり、そして臨界ミセル濃度近くの界面活性剤、および薬物（例えば、抗生物質）を含む。
【０００６】
所定の表面張力を有する組成物の製造方法を、本明細書中に提供する。該方法は、薬物を含有する医薬組成物を製造規模で製剤化することを含む。該組成物は、非平衡凝集物の製剤化または他の非平衡構造の生成を減少させまたは抑制する条件下で製造され、そのために、得られる組成物は所定の表面張力を有する。該組成物はまた、臨界ミセル濃度（ｃｍｃ）近くの濃度の１個以上の界面活性剤をも含み得る。該方法を用いて、非平衡凝集物を生成する傾向を有する薬物を含む組成物を製造し、その結果、製造条件下で、非平衡凝集物、または他の非平衡の構造もしくは中間体の生成を減少させまたは抑制する。例えば、該製造された組成物は、単量体形態の薬物を含む。
【０００７】
本明細書中に提供する製造方法はまた、所定の表面張力を有する医薬組成物を製造規模で製剤化することを含み、ここで、該組成物は薬物および界面活性剤を含む。界面活性剤の濃度はｃｍｃ近くであり、その結果、該製造された組成物は所定の表面張力を有する。該方法は、ｃｍｃの下、約ｃｍｃまたはｃｍｃと等しい、およびｃｍｃの２分の１もしくは３分の１、または２倍もしくは３倍以内の濃度での界面活性剤の濃度を含む。典型的な製造された組成物の所定の表面張力は、３０〜５０ダイン／ｃｍの間および３５〜４５ダイン／ｃｍの間の所定の表面張力を含む。該製造方法は、該製造された組成物の表面張力を評価する工程を含み得る。
【０００８】
本明細書中の製造方法は、例えば、抗感染症薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、鬱血除去薬、抗ウイルス薬、麻酔薬、およびいずれかの他の適当な活性化合物から選ばれる薬物を含む組成物を与える。典型的な抗感染症薬としては、アミノグリコシド、マクロライド、ペニシリン、キノロン、セファロスポリン、アムホテリシンＢ、ポリエン、ピリミジンアナログ、およびアゾール薬を含む。典型的な抗炎症薬としては、ステロイド系および非ステロイド系の抗炎症（ＮＳＡＩＤ）薬物を含む。該製造された組成物を、直接的な投与または投与前のその後の希釈のために製剤化し得る。該組成物は１回投与または複数回投与のものであり得る。該組成物は液体形態であり、そして、溶液、乳濁液、懸濁液、または他の混合物であり得る。
【０００９】
本明細書中に記載する医薬組成物の製造方法は、製造プロセス中へのエネルギー入力を減少させ、または該組成物の自由エネルギーを減少させることを含む。該エネルギー入力は、混合、移動、ろ過、および／または充填などの工程で減少する。該方法において、該薬物または他の成分の非平衡凝集物および他の非平衡構造の生成は、減少しまたは除かれる。１例において、エネルギー入力は、該フィルターを横切る圧力差を減少させるか、あるいはろ過の間の乱流を減少させることによって、ろ過の工程で減少する。別の例において、該方法は、ろ過中または充填中の圧力差の減少を含む。本明細書中に記載する医薬組成物の製造方法はまた、複数回用量または１回用量の投与としての保存用容器中に該組成物を充填することをも含み得る。該充填工程は、無菌条件下（例えば、閉じた系）で成就する。該容器を密封的にシールする。
【００１０】
該製造方法は、安定な所定の表面張力を有する組成物を提供する。１例において、該製造された組成物の所定の表面張力は、保存時間の期間中、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％未満、通常１％〜１０％未満で変わる。該保存時間の期間は、保存容器を該製造された組成物で充填する時間と、該製造された組成物の表面張力を測定する時間との間の時間の量を含む。保存時間の典型的な期間は、１時間、１日、１週間、１ヶ月、および１年を含む。
【００１１】
該製造方法を用いて、いずれかの生理活性な薬物または他の薬物（例えば、本明細書中に記載する薬物を含む）を含有する、製造規模の組成物を製剤化することができる。１例において、該方法は、トブラマイシンおよび製造規模での界面活性剤を含みそして所定の表面張力を有する、医薬組成物の製造を含む。界面活性剤の濃度はｃｍｃ近くであり、そして該製造された組成物は、約３０〜約５０ダイン／ｃｍの間の所定の表面張力を有する。１例において、該界面活性剤はポリソルベート−２０（トゥイーン−２０）である。トブラマイシンの濃度は、処置する疾患または病気に依存する強さおよび効力のレベルについて選ぶことができる。１例において、該製造された組成物は、トブラマイシンの濃度を約５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、１５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、または６０ｍｇ／ｍＬ）で含む。
【００１２】
本明細書中に記載する方法を用いて製造する組成物を、本明細書中に提供する。該組成物は液体形態であり、そして水性または非水性の組成物であり得る。１例において、該方法は、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０および１００リットルの容量で製造された組成物を含む。典型的な方法において、組成物は少なくとも１０リットルの容量で製造する。本明細書中で提供する典型的な製造された組成物は、医薬、およびｃｍｃ近くもしくはｃｍｃの濃度の界面活性剤を含み、ここで、該製造された組成物は所定の表面張力を有し；そして、該製造された組成物の容量は１０リットル以上である。該組成物は、非イオン性界面活性剤（例えば、トゥイーン２０）を含み得る。１例において、該組成物は、３０〜５０ダイン／ｃｍの間の所定の表面張力を有する。別の例において、該所定の表面張力は３５〜４５ダイン／ｃｍの間である。該組成物は、１個以上の薬物（例えば、抗感染症薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、鬱血除去薬、抗ウイルス薬、または麻酔薬）を含む。
【００１３】
薬物および界面活性剤を含有する医薬組成物を含む製品もまた、本明細書中に提供する。界面活性剤の濃度は、臨界ミセル濃度近くまたは臨界ミセル濃度である。該製品は、密封的にシールした容器中に無菌的にパッケージしまたは充填する組成物を含む。該容器は、ガラスまたはプラスチックの容器（例えば、バイアル、アンプル、ブリスター、シリンジ、およびボトルを含む）を含み得る。該容器は、１回投与または複数回投与の容器であり得る。該組成物は、直接的な投与または希釈のためのものであり得る。該容器は密封的にシールされ（例えば、安全シール、熱シール、または真空シールした容器）、そして得られる製品は無菌でありそして密封的にシールされる。１例において、該容器を、ブロー−フィル−シール(blow-fill-seal)技術を用いて充填しそしてシールする。本明細書中に提供する該製品は、３０〜５０ダイン／ｃｍの間の所定の表面張力を有する組成物を含む。
【００１４】
本明細書中で提供する製品は、例えば抗感染症薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、鬱血除去薬、抗ウイルス薬、または麻酔薬を含有する、本明細書中に記載する組成物のいずれかを含む。典型的な抗感染症薬としては、アミノグリコシド、マクロライド、ペニシリン、キノロン、セファロスポリン、アムホテリシンＢ、ポリエン、ピリミジンアナログ、およびアゾール薬を含む。典型的な抗炎症薬としては、ステロイド系および非ステロイド系の抗炎症（ＮＳＡＩＤ）薬を含む。１例において、該製品は、副鼻腔炎の処置に有効な薬物を有する組成物を含む。該製品は、非イオン性界面活性剤を含有する組成物を含む。１例において、該界面活性剤は、塩化ベンザルコニウムではない。
【００１５】
本明細書中で提供する典型的な組成物、製品、および組成物の製造方法は、所定の表面張力を有するトブラマイシンの組成物を含み、含有し、および／または製剤化する。１例において、該組成物は、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬの濃度（例えば、約１５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、または約６０ｍｇ／ｍＬ）のトブラマイシン、および非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート−２０）を含む。１例において、ポリソルベート−２０の濃度は、約０．１２５ｍｇ／ｍＬ、または約０．００９重量％〜約０．０１５重量％の間の濃度である。該組成物はまた、２．５ｍｇ／ｍＬ〜４．３ｍｇ／ｍＬの間の濃度で塩化ナトリウムを含み得る。該組成物は、約３０ダイン／ｃｍ〜約５０ダイン／ｃｍの間の所定の表面張力を有する。典型的な製造された組成物は、１０リットル以上の容量の製剤を含む。トブラマイシンの典型的な製品は、直接的な投与または希釈のためにパッケージされた、１回投与または複数回投与の製剤を含む。該製品は、無菌で且つ密封の容器中にパッケージする。
【００１６】
薬物および界面活性剤（界面活性剤の量は、臨海ミセル濃度近くである）を含有する医薬組成物の製剤化のための製造システムもまた、本明細書中に提供する。該システムは、フィルター（該フィルターは医薬組成物の滅菌化のためのものである）を含有しそして低い乱流を生じる配置であるろ過装置を含み、そのため、該得られる組成物は、安定な所定の表面張力で生成する。１例において、該システムは、少なくとも１０リットルの容量である組成物を製剤化するためのものである。１例において、該システムは、層流を許容しまたは促進するポアのサイズおよび／または分布を有するフィルターを含む。該システムはまた、無菌的に充填しそして密封的にシールする容器のための自動化装置をも含み得る。該システムは、該システムの自動化オペレーションを方向付けるためのコンピュータを含み得る。該システムは、薬物および界面活性剤を含む本明細書中に記載する組成物のいずれかを含み得る。１例において、該システムは、ポリソルベートを含む組成物を含む。
【００１７】
製品中に含まれる組成物を噴霧することを含む、慢性副鼻腔炎の処置方法をも本明細書中に提供する。該方法は、本明細書中に記載する製品のいずれかを使用することができる。１例において、該製品は、副鼻腔炎を処置するのに有効な薬物の組成物を含む。別の例において、該製品は、抗感染症薬または抗炎症薬の組成物を含む。典型的な方法において、薬物はトブラマイシンである。該組成物は、界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）を含み得る。該方法の１例において、該組成物は、約３０〜約５０ダイン／ｃｍの間の所定の表面張力を有する。
【００１８】
（詳細な記載）
（Ａ．定義）
特に断らない限り、本明細書中で使用する全ての技術的なおよび科学的な用語は、本発明が属する分野における通常の知識によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、特許出願、公開された出願および刊行物、遺伝子配列、ウェブサイト、および本明細書中の全ての開示にわたって引用された他の公開された物は、特に断らない限り、本明細書の一部を構成する。本明細書中の用語についての多数の定義が存在する場合には、本項目におけるものが優勢である。ＵＲＬまたは該識別名もしくはアドレスについて言及する場合には、該識別名は変わりそしてインターネット上の特定の情報は行ったりきたりするが、しかし、同等の情報がインターネットをサーチすることによって発見され得ると理解する。そのことについての言及は、該情報の利用可能性および公の普及を証明する。
【００１９】
本明細書中で使用する、いずれかの保護基、アミノ酸、および他の化合物についての略語は、特に断らない限り、それらの通常の用法、認知された略語、またはIUPAC命名法（IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (1972) Biochem. 11: 942-944を参照）に従う。
【００２０】
本明細書中で使用する医薬組成物は、薬物および１個以上の他の成分を含みそして被験者への投与のために製剤化される、組成物を意味する。医薬組成物は、直接的な投与のための１回用量として製剤化される組成物、並びに複数回用量の組成物、および、例えば濃縮物の希釈、別の容器への分配、または投与前の他の操作によって更に改変され得る組成物を含む。医薬組成物は、更なる成分（例えば、塩、緩衝剤、界面活性剤、水、非水性溶媒、および芳香剤を含むが、これらに限定されない）を含み得る。医薬組成物は、水性または非水性であり得る。
【００２１】
本明細書中で使用する薬物は、医薬組成物の有効成分を意味する。典型的に、有効成分は、疾患または病気の処置について活性である。例えば、医薬組成物中に含まれ得る薬物としては、慢性副鼻腔炎を処置するための薬物（例えば、抗感染症薬、抗炎症薬、粘液溶解薬、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、鬱血除去薬、抗コリン作用薬、抗真菌薬、およびこれらのクラスの薬物の組み合わせを含むが、これらに限定されない）を含む。
【００２２】
本明細書中で使用する医薬的な効果とは、疾患もしくは障害の処置またはその症状の軽減を意図する薬物の投与後に観察される効果を意味する。
【００２３】
本明細書中で使用する処置とは、病気、障害、疾患、または他の徴候の症状を軽減するかあるいはさもなければ有利に改変する、いずれかの様式を意味する。
【００２４】
本明細書中で使用する、組成物の性質についての一貫性(consistency)とは、一定の条件下、時間の関数としての均一性および／または不変性を意味する。例えば、本明細書中で製造された組成物の表面張力は、同じ条件下で評価する場合に、製造の１日後、１週間後、６週間後、３ヵ月後、６ヵ月後、またはそれ以上で、同じかまたは実質的に同じである（約１％、約２％、約５％、約１０％、約１５％、典型的に１〜１０％以内）。
【００２５】
本明細書中で使用する組成物とは、いずれかの混合物を意味する。それは、溶液、懸濁液、液体、粉末、ペースト、水溶液、非水溶液、またはそれらのいずれかの組み合わせであり得る。
【００２６】
本明細書中で使用する、医薬組成物の投与による疾患の症状の軽減とは、持続的または一時的、永続性または一過性であろうとなかろうと、該組成物の投与に寄与するかまたは関連し得るいずれかの低下を意味する。
【００２７】
本明細書中で使用する被験者とは、動物（哺乳動物（例えば、ヒト）を含む）を意味する。
【００２８】
本明細書中で使用する組み合わせとは、２個以上の物の間のいずれかの結合を意味する。該組み合わせは、２個以上の別々の物（例えば、２個の組成物または２個の集合物）であり得る。それらの混合物（例えば、２個以上の物の単一混合物）またはそれらのいずれかの改変物であり得る。
【００２９】
本明細書中で使用するキットとは、パッケージした組み合わせを意味する。パッケージした組み合わせは場合により、該組み合わせに関する使用のための、ラベル、説明書、および／または試薬を含み得る。
【００３０】
本明細書中で使用する製品とは、製造されそして販売される産物である。本明細書中に記載する目的のために、該用語とは、１回または複数回の用量の投与のためにパッケージされた組成物を含む容器（例えば、バイアル、ボトル、およびアンプル）、および場合によりその使用についての説明書を意味する。
【００３１】
本明細書中で使用する医薬組成物の成分は、医薬組成物の製造において使用される１個以上の物質を意味する。成分は、有効成分（薬物）または該組成物中の他の物質を意味し得る。成分としては、水および他の溶媒、塩、緩衝剤、界面活性剤、水、非水性溶媒、および芳香剤を含み得る。
【００３２】
本明細書中で使用する医薬組成物の中間体とは、製造プロセスの間に該医薬組成物の製剤化において生成するいずれかのまたは全ての中間体の生成物を意味する。
【００３３】
本明細書中で使用する界面活性剤とは、疎水性のテイル基および該テイル基に比して親水性であるヘッド基を有する分子のクラスを意味する。界面活性剤は、液体（例えば、水溶液）中に溶解する場合に表面張力を減少させる、化学的な分子または天然の分子であり得る。界面活性剤はまた、水溶液中に非極性溶質を溶解し得る。界面活性剤のサブクラスとしては、アニオン性、カチオン性、双性イオン性、ジェミニ型(gemini)、および非イオン性の界面活性剤を含む。
【００３４】
本明細書中で使用する、ジェミニ型界面活性剤とは、同じ分子中に２個の疎水性基および２個の親水性基を有する界面活性剤を意味する。典型的なジェミニ型界面活性剤は、ビス(第４級アンモニウムハライド)ジェミニ（例えば、ジエチルエーテル−ａ−ω−ビス−(ジメチルアンモニウムブロミド)界面活性剤）を含む。
【００３５】
本明細書中で使用する胆汁酸は、小さい水溶性の凝集物を形成し得る両親媒性分子である。胆汁酸は、コレステロールの両親媒性誘導体である。それらは、化学的におよび酵素学的に合成し得る。胆汁酸はまた、多数の生物（例えば、哺乳動物を含む）中での合成から単離し得る。胆汁酸から産生される胆汁塩および胆汁酸は、濃度を増加するにつれて、水中で自己会合する傾向がある。凝集物とは、二量体およびオリゴマー、並びにより大きな凝集物を含み得る。
【００３６】
本明細書中で使用するアミノグリコシドとは、アミノ糖、およびグリコシド結合によってヘキソース核と結合する（これにより、ポリカチオン性で且つ非常に極性の化合物を与える）アミノ−またはグアニド−置換イノシトール環を有する化合物を意味する。典型的なアミノグリコシドとは、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、ジヒドロストレプトマイシン、ジベカシン、ストレプトマイシン、およびパロモマイシンを含む。
【００３７】
本明細書中で使用するペニシリンとは、ペニシリウム属および他の土壌生息性真菌(soil-inhabiting fungi)の菌株から直接的にまたは間接的に誘導される半合成抗菌性抗生物質を意味する。ペニシリンはまた、合成的に誘導される分子をも含む。典型的なペニシリンとは、ナフシリン、チカルシリン、クラブラン酸、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピバンピシリン、およびピブメシリナムを含むが、これらに限定されない。典型的なペニシリンは、ペニシリンの塩および誘導体を含む。典型的な塩および誘導体とは、アルミニウムペニシリン、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリンカリウム、ベンジルペニシリンナトリウム、クレミゾールペニシリン、ジメトキシフェニルペニシリンナトリウム、ペニシリンＧ、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＧナトリウム、イソキサゾリルペニシリン（例えば、オキサシリン、クロキサシリン、およびジクロキサシリンを含む）、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＯカリウム、ペニシリンＯナトリウム、フェノキシメチルペニシリン、カリウムフェノキシメチルペニシリン、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、およびペニシリンＶカリウムを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書中で使用するキノロンは、抗生物質のクラスを意味する。典型的なキノロンとは、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、グレパフロキサシン、トロバフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシンを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書中で使用するマクロライドとは、大環式抗生薬を意味する。典型的なマクロライド抗生物質としては、エリスロマイシン、アジスロマイシン(azithromicin)、クリンダマイシン、およびクラリスロマイシンを含むが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書中で使用するセファロスポリンとは、セファロスポリニウム・アクレモニウム真菌の菌株から直接的にまたは間接的に誘導されるいずれかの天然または半合成の抗菌性抗生物質を意味する。典型的なセファロスポリンとは、セフロキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフォキシチン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セファドロキシル、ロラカルベフ、セフプロジル、セファクロル、セフォテタン、セファマンドール、セフィキシム、セフポドキシム、およびセフィゾキシム(cefizoxime)を含むが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書中で使用する抗炎症薬とは、ステロイド系および非ステロイド系の抗炎症薬を意味する。典型的なステロイド系抗炎症薬としては例えば、ベタメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、およびブデソニドを含むが、これらに限定されない。典型的な非ステロイド性抗炎症薬としては例えば、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラック、ナブメトン、スリンダク、トルメチン メクロフェナム酸、メフェナム酸、ピロキシカム、およびスプロフェンを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書中で使用する抗真菌薬とは、真菌の感染または真菌の増殖を阻害しまたは防止する薬物を意味する。抗真菌薬としては例えば、典型的な非アゾール薬、アムホテリシンＢ、グリセオフルビン、ハロプロジン、トルナフテート、ポリエン（例えば、ニスタチン）、アリルアミン類（例えば、ナフチフィン、テルビナフィン）、ピリミジンアナログ（例えば、フルシトシン（５−フルオロシトシン））を含むが、これらに限定されない。典型的なアゾール抗真菌薬としては例えば、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、およびテルコナゾールを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書中で使用する、分子の構造に関する環構造とは、少なくとも１つの炭素原子および１個以上の原子（例えば、窒素、硫黄、または酸素）を含む環を含み得る。環構造は、単環、および２以上の環を含む。環構造は縮合環を含み得る。
【００４４】
本明細書中で使用するミセルとは、分子が会合の内側の方向に向かって配向する疎水性基、および溶液の方向に向かって外側に配向する極性基と会合することによる、分子の会合を意味する。ミセルは、１種類の分子の会合を含み得る。ミセルはまた、分子の混合物の会合（混合型ミセルとも呼ぶ）を含み得る。ミセルは形を変えることができ、例えば、円板状、球状(globular)、球形(spherical)、および楕円形のミセルを含む。
【００４５】
本明細書中で使用するプレ−ミセル凝集物とは、分子の単量体状態および該分子から形成されるミセルとの間の遷移において生成する小さな凝集物を意味する。プレ−ミセル凝集物は、二量体、小胞、およびラメラを含み得る。
【００４６】
本明細書中で使用する非平衡凝集物とは、会合が平衡構造でない２個以上の分子のいずれかの会合である。非平衡凝集物とは、安定な平衡ミセルおよびプレ−ミセル凝集物の直径よりも小さい直径を有するミセルを含む。
【００４７】
本明細書中で使用する、非平衡凝集物を形成する傾向を有する分子は、製剤化および製造のある条件下で非平衡凝集物を形成する分子を意味する。例えば、エネルギー入力および乱流の増大を含む条件は、非平衡凝集物の形成を増大し得る。分子の構造的な特徴（例えば、環構造、窒素を有する環、二重結合性酸素、および水素結合に利用可能な側鎖を有する環を含むが、これらに限定されない）は、分子の非平衡凝集物を形成する傾向に寄与し得る。
【００４８】
本明細書中で使用する小胞とは、２個以上の分子の会合から生成する閉じたエッジ(closed edge)を有する二重層構造を意味する。小胞において、該二重層の疎水性内部は、周囲の溶液には曝露されない。例えば、ジェミニ型界面活性剤の２分子は、該構造の反対側の末端でそれらの親水性基と会合し、そして、それらの疎水性基は二重層中で互いの方向に配向し得る。
【００４９】
本明細書中で使用する臨界ミセル濃度（ｃｍｃ）とは、個々の単量体（ある場合には、プレ−ミセル凝集物）が会合してミセルを形成する近似濃度である。例えば、多数の界面活性剤についてｃｍｃを超える濃度で、界面活性組成物は、平衡状態でミセルおよび界面活性剤の単量体を含む。
【００５０】
本明細書中で使用するｃｍｃ近くとは、濃度が、ある組成物中での所定の表面張力を達成するのに十分となるように、そして濃度が、ミセルが溶液中に存在する単量体と平衡である濃度の範囲内またはその近くとなるように滴定する、界面活性剤の濃度を意味する。通常、ｃｍｃ近くとは、ｃｍｃと等しいか、ｃｍｃよりもほんの上か、またはｃｍｃのほんの下である濃度を意味する。ｃｍｃに近い濃度としては、ｃｍｃの２倍数および３倍数以内の濃度を含み得る。例えば、界面活性剤のｃｍｃが０．０６ｍＭである場合には、ｃｍｃ近くとは通常、０．０１ｍＭ、０．０２ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．０４ｍＭ、０．０５ｍＭ、０．０６ｍＭ、０．０７ｍＭ、０．０８ｍＭ、０．０９ｍＭ、０．１０ｍＭ、０．１１ｍＭ、０．１２ｍＭ、０．１３ｍＭ、０．１４ｍＭ、０．１５ｍＭ、０．１６ｍＭ、０．１７ｍＭ、０．１８ｍＭ、およびその間のいずれかの濃度を含む。「ｃｍｃ近く」である界面活性剤の濃度は、界面活性剤のｃｍｃは温度および他の剤（例えば、塩、他の界面活性剤、および界面活性剤似の剤）によって影響をうけるので、該組成物の性質に依存する。「ｃｍｃ近く」は、公知の値に基づいて、経験的に決定し、算出し、または評価することができる。実際、ｃｍｃは、例えば組成物中に界面活性剤を滴下しそして表面張力を測定することによって、測定することができる。該表面張力がプラトーに達する界面活性剤の濃度は、該組成物中の該界面活性剤のｃｍｃを意味する。
【００５１】
本明細書中で使用する、表面張力と界面活性剤の濃度との関連に関する表面張力のプラトーとは、界面活性剤の濃度の増大が溶液の表面張力を減少させないポイントを意味する。プラトーポイントの下の界面活性剤の濃度での界面活性剤の添加により、界面活性剤の濃度に比例して表面張力は減少する。プラトーでは、界面活性剤の添加は、もはや測定可能なほど、溶液の表面張力には影響を及ぼさない。
【００５２】
本明細書中で使用する界面活性剤の低濃度とは、所望する所定の表面張力に達し、そして組成物を被験者に投与後に所望しない副作用（例えば、乾きおよび刺激作用）を減少させまたは回避するために滴定する、界面活性剤の濃度を意味する。通常、低濃度の界面活性剤を含有する組成物は、濃度が所定の表面張力を達成するのが可能であるぐらい小さい、界面活性剤の滴定を含む。通常、界面活性剤の低濃度は、典型的に薬物の可溶化のために使用する濃度以下である。可溶化のための典型的な濃度は、１重量％〜２０重量％の間である。通常、界面活性剤の低濃度は、ｃｍｃ近くの濃度である。また、通常、低い界面活性剤の濃度とは、組成物の１重量％より下である。例えば、界面活性剤の典型的な低濃度とは、０．９重量％、０．８重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０８重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００９重量％、０．００８重量％、０．００７重量％、０．００６重量％、０．００５重量％、０．００４重量％、０．００３重量％、０．００２重量％、０．００１重量％、および０．００１重量％の下の濃度を含む。界面活性剤の量は、界面活性剤のタイプおよび種類、該組成物中の他の成分および薬物、投与の様式、並びに所望する所定の表面張力に依存するであろう。界面活性剤の低濃度は、当該分野における方法および知識を用いて、経験的に測定し、算出し、評価し、または知ることができる。
【００５３】
本明細書中で使用する表面張力とは、液体の界面（例えば、液体と空気の界面）で作用する張力の測定を意味する。表面張力とは、本明細書中、ダイン／ｃｍおよびｍＮ／ｍの単位（本明細書中の目的のために該測定の単位は等価である）で言及する。
【００５４】
本明細書中で使用する所定の表面張力とは、組成物における設計または選択された表面張力を意味する。表面張力は、組成物についての意図する使用に基づいて選択し得る。例えば、所定の表面張力は、該表面張力を有する組成物が鼻洞中での薬物の保持に有効であるように、選択することができる。所定の表面張力を、例えば組成物に所望する機能性または効力を与える表面張力または表面張力の範囲を測定することによって、経験的に選択することができる。所定の表面張力は、組成物の小規模の製剤化から選択することができる。次いで、該選択する表面張力を、例えば大規模なプロセスなどにおいて、製造された組成物を製剤化する時の所定の表面張力として指定することができる。所定の表面張力はある範囲の表面張力を含み得て、例えば所定の表面張力は、約３０ダイン／ｃｍ〜約５０ダイン／ｃｍであり得る。所定の表面張力は、製造直後に得られる表面張力、保存時の表面張力および／または被験者に投与時の表面張力として指定することができる。安定な所定の表面張力とは、製造直後に到達し、そして製造後、適当な条件下で保存する場合に（例えば、一定の温度、圧力、および湿度の下で保存する場合）保持される、指定の表面張力を意味する。
【００５５】
本明細書中で使用する液体形態は、当該分野において知られる液体形態のいずれかのタイプの組成物を意味する。該形態としては、溶液、乳濁液、および懸濁液を含むが、これらに限定されない。液体形態としては、水性および非水性の液体を含む。
【００５６】
本明細書中で使用するエネルギー入力(energy input)とは、例えば製造プロセスなどのプロセスで加えるエネルギーのいずれかのタイプを意味する。エネルギー入力としては、混合および撹拌（例えば、混合のスピードおよび力、熱エネルギー、並びに圧力を含む）を含む。
【００５７】
本明細書中で使用する二量体は、２個の分子の会合を意味する。二量体とは、ホモ二量体（２個の同じ分子の会合）、およびヘテロ二量体（２個の異なる分子の会合）を含む。
【００５８】
本明細書中で使用する凝集物とは、２個以上の分子の会合を意味する。凝集物としては、ミセル、小胞、二量体、および他のオリゴマーを含むが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書中で使用する製造プロセスとは、製造バッチ量で組成物を製造するのに使用する方法の工程を意味する。製造プロセスとは、混合、制限(limiting)、ろ過、および組成物の１個以上の物質の移動（充填を含む）の工程を含むが、これらに限定されない。通常、製造プロセスの１個以上の工程は、使用するエネルギーまたは力を機械的な形で供給する機械的な手段によって実施される。
【００６０】
本明細書中で使用する製造規模の量での製造とは、単独使用または単独処方よりも大きな量（典型的には、少なくとも５リットル、１０リットル、２０リットル、２５リットルまたはそれ以上の量）での医薬組成物の製造を意味する。製造規模の量の製造は、臨床的または商業的な使用を意図する製造を含む。該組成物を、現行の優良医薬品製造基準(Good Manufacturing Practices)を用いて製造する（例えば、cGMP; 21 C.F.R. §§210および211, 無菌操作法にて製造される無菌医薬品についてのガイダンス(Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing): 現行の優良医薬品製造基準, ガイダンス草案(DRAFT GUIDANCE), (August, 2003), 米国保健社会福祉省(U.S. Department of Health and Human Services), 食品医薬品局(Food and Drug Administration), 医薬品評価研究センター(Center for Drug Evaluation and Research) (CDER), 生物学的製剤評価研究センター(Center for Biologies Evaluation and Research) (CBER), 統制問題事務局(Office of Regulatory Affairs) (ORA)、および無菌操作法にて製造される無菌医薬品についてのガイドライン(Guideline on Sterile Drug Products Produced By Aseptic Processing), (June, 1987), 医薬品評価研究センター (CDER), 生物学的製剤評価研究センター (CBER), 統制問題事務局 (ORA), FDAを参照）。
【００６１】
典型的な製造規模の量としては、１リットル以上の容量での医薬組成物の製造を含む。例えば、製造規模の量の医薬組成物の製造とは、１、２、３、４、５、１０、１５、２５、５０、１００、５００、１０００およびそれ以上のリットルの製造であり得る。典型的には、製造規模とは１０リットル以上の容量を意味する。製造の量は、例えば用量、容量／重量、費用、装置の能力、プロセスの限界、および市販後の調査を含むが、これらに限定されない因子に基づくことができる。典型的には、製造規模の量で製造しない組成物とは、小規模での実験的な使用のためまたは調剤薬局での実験的な使用のために組成物を製造する方法を意味し、そして、典型的には用量に依存して、１リットル、２リットル、３リットル、４リットル、または５リットル以下である。通常、多数の工程は自動化されておらず、手動で行なう。
【００６２】
本明細書中で使用する充填とは、組成物を１個以上の保存容器中に移動する、製造プロセスにおける工程を意味する。該容器は、１回投与および複数回投与のバイアルを含み得る。充填はまた、中間的な（一時的な）保存（その後に、保存容器への別の移動工程が続く）のための１個以上の容器中への移動をも含み得る。典型的な充填操作は、ブロー・フィル・シール方法（例えば、Business Briefing Pharmagenerics 2002を参照）を挙げられる。
【００６３】
本明細書中で使用する製造された組成物とは、製造プロセス後の組成物（すなわち、製造プロセスの最終生成物）を意味する。製造された組成物とは、製造直後および保存期間後の組成物を含む。
【００６４】
本明細書中で使用する保存とは、製造後の期間を意味する。保存とは、例えば１日以上、１週間以上、１ヶ月以上、および１年以上を含むが、これらに限定されない、期間を含み得る。
【００６５】
本明細書中で使用するレイノルズ数(Reynolds number)またはＮＲとは、流体の流れが乱流または層流であるかどうかを決定するのに使用する、無次元数を意味する（SternheimおよびKaneによる, General Physics (John Wiley & Sons, 1986), 300頁）。ＮＲは、以下の式：
【数１】
2008515885.tif 000003
（式中、
ρ＝密度（単位：ｋｇ／ｍ３）、
Ｄ＝直径（ｍ）、
ｖ＝流体の平均速度（ｍ／秒）、
η＝絶対粘度（Ｐａ・ｓ））
によって定義される。
【００６６】
本明細書中で使用するフィルターの能力とは、最大許容圧力差で進行することができる流体の容量を意味し、そしてこれは通常、フィルターの前面領域の平方メートル当たりのリットル（Ｌ／ｍ２）で示す。
【００６７】
本明細書中で使用する特性フロー長さ(flow length)とは、液体が膜中を流れる距離を意味する。
【００６８】
本明細書中で使用する層流(Laminar flow)とは、フローライン(flow line)の間の混合がほとんど全くない、フローラインまたは流線(streamline)での流体の流れを意味する。層流は通常、レイノルズ数ＮＲが２,０００未満であると定義する。層流中の流体の平均流体速度を増大するのに必要とされるエネルギーは、該平均的な流体速度と直線的に増大する。
【００６９】
本明細書中で使用する乱流(turbulent flow)とは、流体のフローラインが渦流(eddy)の形成を伴って分断される、流体のランダムな流れを意味する。該渦流はランダムな様式で形成し、そして分断されてより小さな渦流を形成するであろう。乱流中の流体の速度は絶え間なく変化して、流体のせん断(shear)の増大を生じる。乱流は通常、レイノルズ数ＮＲが３,０００より上であると定義する。管内流(pipe flow)システムにおいて、乱流中の流体の平均流体速度を増大するのに必要とされるエネルギーは、該平均流体速度にほとんど指数関数的に増大する。
【００７０】
本明細書中で使用する一時的流れ(transient flow)または遷移流れ(transition flow)とは、レイノルズ数ＮＲが２,０００〜３,０００の間である流体を意味する。一時的流れまたは遷移流れは不安定であり、そしてこれは層流および乱流の間で生じる。フローラインは分断され、次いで再び形成する。従って、フローパターンは、層流および乱流の間でゆらぎ得る。
【００７１】
本明細書中で使用する圧力差(pressure differential)または圧力の低下(pressure drop)とは、ある圧力値と基準圧力との間の規模の差違を意味する。
【００７２】
本明細書中で使用する流体中の圧力とは、流体中の仮想または現実の平面表面上で及ぼされる単位面積当たりの垂直抗力(normal force)と定義する。圧力についての式は、
ｐ ＝ Ｆ／Ａ
（式中、
ｐ＝圧力［Ib/in2 (psi)またはlb/ft2 (psf)、N/m2またはkg/ms2 (Pa)］、
Ｆ＝力［lb（または、重量ポンド(pound force)）、N］、
Ａ＝面積［in2またはft2, m2］）
の通り、示すことができる。
【００７３】
本明細書中で使用する絶対圧力は、絶対的なゼロ圧力（これは、絶対真空で生じるであろう圧力である）に相対的に測定する。
【００７４】
本明細書中で使用する、ゲージ圧力(gauge pressure)とは、圧力計(pressure gauge)で読み取る圧力を意味する。ゲージ圧力は、大気圧の上（または下）の圧力の量だけを測定し、そしてシステムおよび周囲の大気の間の圧力の差違を測定するのに使用することが多い。圧力値は通常ゲージ圧力で示し、そしてこれはｐｓｉｇとして示す。ゲージ圧力は、
ｐｇ ＝ ｐａ−ｐｏ
（式中、
ｐｇ＝ゲージ圧力、
ｐｏ＝大気圧、
ｐａ＝絶対的なゼロ圧力に相対的に測定される絶対圧力）
として示すことができる。
【００７５】
本明細書中で使用する大気圧は、周囲の空気中の圧力を意味する。それは、温度および海抜で変わる。帝国単位において、標準大気圧は１４．６９６ ｐｓｉである。
【００７６】
本明細書中で使用する流束速度(flux rate)とは、単位横断面積当たりの流体の流速を意味する。
【００７７】
本明細書中で使用する流速(flow rate)とは、流れが単位時間当たりでポイントを通過する、流体の容量を意味する。
【００７８】
本明細書中で使用する膜とは、成分の分離がこのバリアによって成分の異なる浸透度（これは、様々な推進力によって影響を受ける）に基づいて生じる、薄いバリアを意味する。膜の材料は、プロセスの実行可能性または分離の効率に影響を及ぼす。多数の材料が膜構築のために使用することができ、例えば、ポリマー物質（例えば、セルロース誘導体（例えば、硝酸セルロースおよび酢酸セルロース）、アクリレート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ＰＴＦＥ、フッ化プラスチック、燒結金属、金属酸化物、焼結ガラス、炭素、ジルコンコーティング炭素(zirconia coated carbon)、およびセラミック（例えば、Ａｌ２Ｏ３、ＺｒＯ２、またはＴｉＯ２をベースにして製造するもの）を含むが、これらに限定されない。膜の分離能力は、それらのカット−オフまたは分離の力によって特徴付けられる。膜は、直径が変わるシートまたはチューブとして生成することができ、例えば内径が約４ｍｍ〜約２０ｍｍに及ぶキャピラリーチューブ、および内径が１．５ｍｍ以下であるホローファイバーを含む。該膜は、保護的なケーシングまたはモジュールとして供することができ、そして該膜モジュールは、プレート型、スパイラル型(spiral wound)、チューブラー型、ファイバー束型(fiber bundle)、またはキャピラリー型のデザインから構成され得る。
【００７９】
本明細書中で使用する分離の力またはカット−オフとは、膜を通過するのを防止しまたは膜上もしくは膜内に保持される、粒子のサイズ（直径）を意味する。精密ろ過の場合には、カット−オフは通常、ポアの平均サイズ（通常、μｍで示す）によって示す。
【００８０】
本明細書中で使用する非圧縮性液体とは、システムの絶対圧力から独立した等しい流速での圧力差を有する流体を意味する。
【００８１】
本明細書中で使用する流体力学とは、応力（弾力、粘度、および可塑性を包含する）の影響下での物質の形態および流れの変化の研究を意味する。例えば、液体が応力を受ける場合に、それらは不可逆的に変形しそして流れる。この流れの測定は、粘度の測定である。
【００８２】
本明細書中で使用するせん断速度(shear rate)は、液体が経験するせん断力を意味する。その測定の単位は、「レシプロカル秒(reciprocal second)（ｓｅｃ−１）」と呼ばれる。
【００８３】
本明細書中で使用するせん断応力(shear stress)とは、せん断作用を生むのに必要とされる単位面積当たりの力を意味する。その測定の単位は、「平方センチメートル当たりのダイン（ダイン／ｃｍ２）」である。
【００８４】
本明細書中で使用する粘度とは、流れるのに抵抗する流体の傾向を意味し、そしてこれは、せん断ひずみによって分けられるせん断応力と定義される。粘度の測定の基本単位は、「ポアズ」である。１レシプロカル秒のせん断速度を生むために平方センチメートル当たり１ダインのせん断応力を必要とする物質は、１ポアズまたは１００センチポアズの粘度を有する。粘度の測定はまた、「パスカル−秒」（Ｐａ・ｓ）または「ミリパスカル−秒」（ｍＰａ・ｓ）（これは、国際単位系の単位である）で示すこともでき、そしてこれは時々、メートル呼称(Metric designation)に優先して使用される。１パスカル−秒は１０ポアズと等しく；１ミリパスカル−秒は１センチポアズと等しい。較正するために、粘度を測定するのに使用する条件は示さなければいけない。これは、非理想的な液体が、せん断速度、せん断応力、および温度の異なる試験条件について異なる値の粘度を有するという事実に起因する。
【００８５】
本明細書中で使用する、ニュートン流体(Newtonian fluid)、またはニュートン流れを有する流体とは、粘度が流体におけるせん断とは独立している流体である。ニュートン液体の例は、鉱油、水および糖蜜(molasses)である。
【００８６】
本明細書中で使用する擬塑性(pseudoplastic)流体とは、それが遭遇するせん断で変化する粘度を有する液体であり、そして具体的には、せん断速度の増大がせん断応力の徐々なる減少またはせん断の増大に伴う粘度の希薄化を与える流体である。
【００８７】
（Ｂ．組成物）
所定の表面張力を有する医薬組成物を、本明細書中に提供する。該組成物の所定の表面張力は、該組成物の効力、安定性、および用途に寄与する。本明細書中に提供する組成物としては、鼻洞中での薬物の保持、浸透、および／または沈着のための所定の表面張力を有する医薬組成物を含む。
【００８８】
本明細書中に、所定の表面張力を有する組成物の製造方法をも提供する（その結果、該表面張力は該製造された組成物中で安定に保持される）。製造された医薬組成物の表面張力は該製造プロセスにたいして比較的に安定であることが好ましい。該製造プロセスの最後での品質管理について試験する組成物は、パッケージされそして保存される組成物の代表的なものであり、並びに投与および処置のために使用される組成物の代表的なものであることもまた好ましい。組成物の性質が安定でない場合には、製造後に該組成物について行なう品質管理の測定が、処置において使用する組成物には反映されないことがあり得る。該不安定性は、該組成物の規制承認を阻止しまたは妨害することがあり得る。所定の表面張力が安定に保持されない場合には、疾患および病気の処置のための該組成物の有効性は変わることがあり得る。
【００８９】
（１．所定の表面張力を有する組成物の製造）
平衡である組成物の表面張力は、一定の条件下（例えば、一定の温度、圧力）で安定である。組成物が平衡でない場合には、該組成物の性質（例えば、表面張力）は、該組成物が平衡に達するまで経時で変化し得る。従って、安定な所定の表面張力を有する組成物の製造は、平衡である組成物を製剤化し、そして該組成物を製造することによって達成し得る（その結果、そのものは、製造プロセスの終局では平衡のままである）。
【００９０】
製造中の条件および医薬組成物の成分との間の相互作用は、平衡または非平衡状態が製造中に達成されるかどうかに影響を及ぼし得る。本明細書中に記載の方法は、平衡である組成物（その結果、該組成物は安定な所定の表面張力を有する）を製造するのに使用することができる条件を含む。本明細書中に記載する製造方法は、製造のある条件下での非平衡状態に寄与する、医薬の製造を含む。該方法の１態様において、医薬組成物は、非平衡凝集物の生成を減少させまたは除く条件下で製造される非平衡凝集物を生成する傾向を有する薬物を含み、その結果、所定の表面張力が該製造された組成物中で達成されそして保持される。
【００９１】
（２．表面張力に及ぼす凝集の影響）
非平衡凝集物は、中間的な構造である。経時的な非平衡構造は、平衡構造が形成するまで、サイズおよび／または形態が変化する。例えば、非平衡凝集物は経時で単量体（ここで、該単量体は安定な平衡構造である）に分散され得る。別に、非平衡構造は、より大きく、より安定な凝集物に成長することができる。例えば、界面活性剤の濃度が増大すると、界面活性剤は安定なミセルを生成し；あるサイズの範囲およびある数の分子を含有するミセルは、安定な平衡構造である。
【００９２】
非平衡凝集物は、二量体、三量体、および小さなオリゴマー、並びにより大きな構造を含み得る。非平衡構造である凝集物は経験的に測定することができ、そして平衡構造から区別することができる。例えば、凝集状態は経時で測定することができる。平衡である凝集物は同じ凝集状態のままであり、一方で、非平衡凝集物は経時でサイズおよび／または形態が変わる。凝集状態は、静的もしくは動的な光散乱測定法、ＮＭＲ、または分子の凝集状態を測定するための当該分野において知られるいずれかの他の手法によって測定することができる。表面張力の測定はまた、凝集状態の指標となる。一連の時間位置にわたって行なわれる表面張力の測定は、１つの構造が溶液内で優位となるときの表面張力の決定的な急激な変化を示すことができる。
【００９３】
真の平衡構造ではない凝集物（非平衡凝集物）は、組成物の表面張力の不安定性および変化に寄与し得る。例えば、非平衡凝集構造を含有する溶液は、平衡に達するまで経時で変化する表面張力を有し得る。
【００９４】
ある場合に、非平衡凝集物の生成は、製剤化の方法によって増大する。例えば、製造条件下での、大きな容量でかつ機械的な非手動のプロセスでの製剤化は、組成物中で生成する非平衡凝集物の量を増大し得る。非平衡凝集物の生成は、該製剤化される組成物の表面張力の不安定性に寄与し得る。結果として、非平衡凝集物を生成する傾向を有する成分および薬物を有する組成物は、所定の表面張力を有する製造にとって困難であり得る。該組成物の表面張力は、製造プロセスの間および／またはその後に変化し得る。表面張力の不安定性は、凝集の直接的なおよび間接的な効果の結果であり得る。直接的な効果とは、溶液の空気−水の界面で相互作用する界面活性な性質を有する薬物および／または成分を含む。間接的な効果とは、ミセルのサイズおよび溶液中のミセルのサイズ分布における影響を含む。
【００９５】
表面張力性質の不安定性を示し得る組成物の１例は、界面活性な性質を有する薬物および／または成分を含有する組成物を含む。凝集物の生成は、界面（例えば、水−空気の界面）から界面活性な薬物または成分を除去することによって、組成物の表面張力を変えることができ、その結果、予想よりも高い表面張力を与える。その後の凝集物の崩壊および単量体の放出により、界面活性な成分は溶液の表面で相互作用することが可能となり、その結果、該組成物の表面張力を減少させる。該凝集物の生成、並びに凝集物および単量体の間の遷移が平衡プロセスでない場合には、凝集物が経時で単量体に分散されると、該表面張力は変動する。
【００９６】
薬物および／または成分の凝集物はまた、表面張力における間接的な効果をも有し得る。例えば、薬物または成分の分子はプレ−ミセル凝集物または小さく不安定なミセルを生成し得る。生成する該プレ−ミセル凝集物／小胞は、熱力学的に安定な構造ではない。経時で、該凝集物中の薬物および成分は、最終的な構造中の分子の熱力学的に好ましい分布を伴って大きく安定なミセルに分配されるか、あるいは、それらは周囲の溶液中へ単量体として分散し得て、その結果、表面張力の変化を有効とする。該溶液の薬物および他の成分の性質は、どの経路が生じるかを決定する。例えば、小さなミセルは溶液の極性および表面張力を増大し得て；相互作用してより大きなミセルを形成しそして該ミセルの表面電荷を減少させる場合には、該表面張力は減少する。
【００９７】
（３．表面張力に影響を及ぼすモデル分子）
非平衡凝集物の生成および表面張力におけるそれらの効果は、凝集分子の構造および性質によって影響を受け得る。界面活性剤は、平衡および非平衡の凝集物の生成に関与するする界面活性な薬物の例である。界面活性剤は、ミセル（ここでは、界面活性剤の分子は該分子の疎水性部分がミセルの内部の方向を向き、そして該分子の親水性部分がミセルの外部の方向を向くように配向する）として知られる大きな凝集物を形成し得る。通常、ミセルは平衡構造であり、その結果、臨界ミセル濃度（ｃｍｃ）より上では、ミセルの生成は溶液中に存在する単量体との平衡状態にある。溶液中の単量体の濃度は最大に達し；界面活性剤の濃度が増大するならば、該ミセルはよりずっと大きな溶解度を有し、界面活性剤の濃度は増大し、遊離単量体の濃度は一定のままであるが、該ミセルの濃度は増大する。
【００９８】
しかしながら、ある界面活性剤はプレ−ミセル凝集物を生成することができる。プレ−ミセル凝集物はより小さい凝集物構造（より高濃度の界面活性剤では、ミセルに変換される）である。該１例は、カチオン性ジェミニ型界面活性剤によるプレ−ミセル凝集物の生成である。これらの界面活性剤は、該分子中に２個の疎水性基および２個の親水性基を有する。カチオン性ジェミニ型の界面活性剤の２分子は、該構造の反対側の末端でそれらの親水性基と会合し得て、そしてそれらの疎水性基は二重層中で互いの方向に配向する。これらの構造は、真の平衡構造ではない。該構造が経時で単量体に分散されると、熱力学的な平衡に達する。
【００９９】
他のカチオン性界面活性剤と同様に、ジェミニ型界面活性剤は、溶液の表面張力を減少させるのに有効である。該界面活性な分子は溶液の界面に移動しそして単層（ここでは、該疎水性部分は空気の方向に配向し、そして該親水性分子は水溶液中で保持される）を生成する。１つの界面活性な単量体だけが単層に関与する。プレ−ミセル凝集物は表面張力を減少させるのに関与しない。従って、該界面活性剤は、ｃｍｃまたはその近くで表面張力を減少させるのに最も有効である。加えて、プレ−ミセル凝集物の生成は、通常は表面張力を増大することによって、溶液の表面張力の性質を変えることができる。
【０１００】
他の分子は、界面活性剤から異なる様式で凝集物を生成する。例えば、平面分子（例えば、色素、核酸、および芳香族性またはヘテロ芳香族性の構造を有する化合物を含む）は、オープンエンドで、連続的なおよび逐次的なパターンの凝集を生成し得る。該凝集物は、バック−ツー−バック(back-to-back)配向またはフロント−ツー−バック(front-to-back)配向のいずれかでの該分子のスタッキングによって生成する。これらの分子凝集物の多数において、該分子の各面は同様な疎水性を有する。しかしながら、ある場合において、分子（例えば、胆汁酸を含む）は疎水性が等しくない面を有する。
【０１０１】
胆汁酸塩および他のステロイド構造は、剛直な平面分子である。該分子は自己会合し、そして溶液中で他の分子と相互作用し得る。それらはまた、スタッキング挙動を示し得る。例えば、別の低溶解性分子を溶解するために、胆汁酸を組成物中で使用することができる。胆汁酸塩は低溶解性分子をサンドイッチすることができ、ここでは、該胆汁酸の疎水性の面が低溶解性分子の方に配向し、そして該胆汁酸の親水性の面が該水溶液に曝露されている。
【０１０２】
胆汁酸塩はまた自己凝集し得る。それらの剛直な構造は、親水性および疎水性の面を含む。凝集物中、該胆汁酸の疎水性の面は該凝集物中の他の分子の方向に配向し；該親水性面は水性の周囲条件と相互作用する。多数の他の洗浄剤（例えば、アニオン性洗浄剤）と異なって、胆汁酸塩は広い濃度範囲で凝集する。該凝集は、濃度依存性である。低濃度で、胆汁酸は小さい凝集物（例えば、二量体およびオリゴマー）を生成する。濃度が増大するにつれて、より大きな凝集物が生成する。胆汁酸塩を含有する溶液の表面張力は、該分子の凝集状態に依存し得る。
【０１０３】
（４．非平衡凝集物を形成する医薬）
界面活性剤および胆汁酸に加えて、他のクラスの分子が非平衡凝集物を生成し得る。非平衡凝集物（例えば、プレ−ミセル凝集物）を生成する、ジェミニ型界面活性剤および胆汁酸塩と同様な性質を有する医薬を本明細書中に提供する。それらは、非平衡構造を生成するという理由で、該薬物は組成物の表面張力を改変し得る。その結果として、経時で、例えば安定なミセルへの凝集物の分配、または単量体への分散、および該溶液の表面張力が変わる。
【０１０４】
本明細書中に記載する組成物は、液体組成物として製剤化する場合に、非平衡凝集物を生成する傾向を有する薬物を含む。１例において、該組成物は水性であり、そしてこのものは水（または、水性組成物）中で非平衡構造を生成する傾向を有する薬物を含む。例えば、薬物は、非平衡凝集物中で互いの方向に配向する疎水性基を有する。該薬物はまた、水溶液の方向に配向する親水性の基をも有し得る。
【０１０５】
薬物は、界面活性な性質を有し得る。薬物の単量体は流体−空気の界面で単量体を生成し得て、従って、該液体の表面張力を減少させる。非平衡凝集物の生成は、該液体の界面で単量体を生成するのに使用できる単量体の数を減少させることによって、該溶液の表面張力を改変する。非平衡凝集物が経時で単量体に分散されると、表面張力は改変される。薬物はまた、表面張力における間接的な効果を有し得る。例えば、薬物は非平衡凝集物を生成し得て、その結果、液体中のミセルのサイズおよび／またはサイズ分布は改変される。薬物が分散されると、ミセルサイズおよび／またはサイズ分布は変わり、その結果、該組成物の表面張力を改変する。
【０１０６】
薬物が凝集物を生成する傾向は知ることができ、あるいは経験的に決定することができる。凝集性質は、薬物の分子構造から予測することができる。例えば、薬物は、ジェミニ型界面活性剤および／または胆汁酸と同様な特徴を有し得る。加えて、剛直な平面構造（例えば、平面環、キラル構造、両親媒性構造、環中に窒素を含む環構造を含む）、主に分子の一方の面上でのヒドロキシル基、アミノ側鎖、分子間相互作用に関与するパイ電子に寄与する二重結合性酸素、および疎水性側鎖を含むが、これらに限定されない特徴は、凝集生成に寄与し得る。該構造は、例えば水素結合によって、並びにファンデルワールスおよびロンドンの分散相互作用(Van Der Waals and London dispersion interactions)によって、水との相互作用を最小とする疎水性相互作用によって、相互作用する。
【０１０７】
薬物の凝集性質はまた、経験的な方法によって測定し得る。例えば、薬物を液体組成物中で混合し、そして凝集状態を、静的もしくは動的な光散乱測定法、ＮＭＲ、または分子の凝集状態を測定するための当該分野において知られるいずれかの他の方法（例えば、表面張力の測定）によって測定する。凝集状態は、該組成物が平衡状態にあるかどうか、または該凝集状態が経時で変化するかどうかを測定するために、異なる時間位置で比較することができる。非平衡凝集物の場合には、該凝集状態は、結局平衡が達成されるまで経時で変化する。
【０１０８】
表面張力における効果はまた、経験的に決定することができる。表面張力は、異なる時間位置で測定することができる。例えば、表面張力は、該組成物の製剤化直後、およびその後の時間位置で測定することができる。平衡状態にある組成物は、同じ条件（例えば、同じ温度および圧力）下で比較した場合に一定の表面張力を有する。非平衡組成物は、経時で変化する表面張力を有し得る。
【０１０９】
（５．典型的な薬物）
本明細書中に記載する組成物は所定の表面張力を有し、そしてこれは本明細書中に記載する典型的な薬物および当該分野において知られるいずれかの他の薬物を含み得て、そのために、所定の表面張力の組成物が所望される。典型的な薬物は、液体形態の組成物中で凝集物（例えば、プレ−ミセル凝集物、並びに他の小さなおよび大きな非平衡凝集物を含む）を生成する傾向を有する医薬を含む。典型的な薬物は、二量体、三量体、および他のオリゴマーを生成する薬物を含む。該組成物は、本明細書中で提供する製造方法を用いて、安定な所定の表面張力を有するように製造することができる。
【０１１０】
本明細書中に提供する組成物は、疾患または病気の処置において使用される１個以上の薬物を含む。１実施態様において、該組成物は、感染症または炎症を処置する際に有効である。例えば、組成物は、副鼻腔炎（例えば、急性、再発性、および慢性の副鼻腔炎を含む）を処置するのに有効な組成物を含む。別の実施態様において、該組成物は、疾患または病気を処置する際に有効であり、ここで、該処置とは、該組成物、または組成物の１個以上の薬物の体表面（例えば、粘膜表面（例えば、鼻洞））上での浸透、接着、または保持を含む。
【０１１１】
典型的な薬物は抗感染薬を含み、例えば、抗菌活性および抗真菌活性を有する薬物、抗炎症薬、粘性溶解薬、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、鬱血除去薬、カンナビノイド、および抗コリン作用薬を含む。典型的な抗感染薬は、アミノグリコシド、ペニシリン、キノロン、セファロスポリン、マクロライド、バンコマイシンを含むが、これらに限定されない。抗真菌薬は、アンホテリシン、イトラコナゾール、およびフルコナゾールを含むが、これらに限定されない。典型的な抗炎症薬は、ステロイド類（例えば、グルココルチコイド（例えば、ベタメタゾンリン酸、フルチカゾン、およびモメタゾン）を含む）を含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
組成物および組成物の製造方法は、１、２、または３個の薬物を有する組成物を含む。該薬物は、同じカテゴリーからの薬物（例えば、２個以上のアミノグリコシド）、および異なる化合物クラス（例えば、アミノグリコシドおよびステロイド）由来の薬物を含有する組成物を含み得る。
【０１１３】
（ａ．アミノグリコシド）
該組成物としては、所定の表面張力を有するように製剤化されたアミノグリコシドの組成物を本明細書中に含む。アミノグリコシドは、アミノ糖およびアミノ−またはグアニド−置換イノシトール環（これは、グリコシド連結によってヘキソース核と結合して、ポリカチオン性で且つ非常に極性の化合物を与える）を有する分子である。典型的なアミノグリコシドとしては、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、ジヒドロストレプトマイシン、ジベカシン、ストレプトマイシン、およびパロモマイシンを含む。
【０１１４】
組成物は、非平衡凝集物を生成する傾向がある１個以上のアミノグリコシドを含み得る。平面環、キラル構造、窒素を含有する環、水素結合のために配向されたヒドロキシル基、およびアミノ側鎖を含めた構造は、凝集を促進し得る。アミノグリコシドの２個以上の分子は、溶液および該溶液の方向のより親水性の面から離れて、内向きの該分子のより疎水性の面に配向するように相互作用することができる。アミノグリコシドはまた、プレ−ミセル凝集物および／または小胞を生成するために、該溶液中に存在する界面活性剤とも相互作用し得る。
【０１１５】
アミノグリコシドの医薬組成物は、ある製造条件下で表面張力の変化を示すことができる。例えば、該組成物は、表面張力を改変することができる非平衡凝集物を生成する傾向を有する、１個以上のアミノグリコシドを含むことができる。表面張力における該効果は更に、他の界面活性分子の低い濃度（例えば、界面活性剤の低い濃度）を有する組成物中で拡張することができる。本明細書中に記載する方法を用いて、アミノグリコシドの組成物は、該製造された組成物が安定な所定の表面張力を有するように製造することができる。
【０１１６】
１実施態様において、組成物は、水性組成物中で医薬としてのトブラマイシンと一緒に製造する。トブラマイシンは、溶液中で非平衡凝集物（例えば、トブラマイシン二量体）を形成することができる。トブラマイシンの構造は、ジェミニ型界面活性剤および胆汁酸塩の混成物と比較することができる。トブラマイシンは、分子の同じ面上で外向きに伸長する４個のアミノ基を含む。トブラマイシンはまた、多数のヒドロキシル基をも含む。トブラマイシンの２分子は二量体で配列することができ、その結果、多数のヒドロキシル基が該２分子の間でサンドイッチされ、そして水素結合の形成によって相互作用することができる。該二量体中の各トブラマイシン分子のアミノ基は、該溶液の方向に外向きに面する。非イオン性界面活性剤を含有する溶液中で、トブラマイシンはまた界面活性剤分子と相互作用し得て、プレ−ミセル凝集物および小さな小胞ミセルを生成することもできる。
【０１１７】
トブラマイシンは、溶液の空気−水の界面で単層を生成することができる。トブラマイシンの二量体分子は、非平衡プレ−ミセル凝集物として作用する。トブラマイシンの二量体は、他の凝集物と同様に、空気−水の界面で形成する単層に関与しない。凝集物の数が増大するにつれて、単層の生成に関与するトブラマイシン単量体は減少する。非イオン性界面活性剤およびトブラマイシンを含有する凝集物はまた、単層の生成を阻止する。これらの凝集物はより高い界面電荷を有し、従って、単量体またはより大きな安定なミセルのいずれかよりもより極性であり、このために、表面張力の増大を生じる。また、空気−水の界面単層での効果により、トブラマイシン凝集物を有する溶液の表面張力は増大する。トブラマイシン凝集物（例えば、トブラマイシン二量体、および混合型のトブラマイシン：界面活性剤の凝集物）は、溶液中で平衡構造ではない。経時で、トブラマイシンは安定な混合ミセルに分配され、あるいは該凝集物はトブラマイシン単量体に分散され得る。結果として、経時で、溶液の表面張力は減少し得る。
【０１１８】
トブラマイシンの医薬組成物は、例えばトブラマイシンのプレ−ミセル凝集物を生成する傾向の結果として、製造後に表面張力の変化を示し得る。表面張力における該効果は更に、他の界面活性分子の低濃度（例えば、界面活性剤の低濃度）を有するトブラマイシン組成物中で拡張され得る。該組成物中での界面活性剤の低濃度は、例えば被験者に該組成物の投与時での刺激作用および乾きなどの副作用を減少するのに有利であり得る。
【０１１９】
（ｂ．ペニシリン）
該組成物として、所定の表面張力を有するように製剤化されたペニシリンの組成物を本明細書中に含む。ペニシリンはまた、合成誘導分子をも含む。典型的なペニシリンは、ナフシリン、チカルシリン、クラブラン酸、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、並びにそれらの塩および誘導体を含むが、これらに限定されない。塩および誘導体の例は、アルミニウムペニシリン、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリンカリウム、ベンジルペニシリンナトリウム、クレミゾールペニシリン、ジメトキシフェニルペニシリンナトリウム、ペニシリンＧ、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＧナトリウム、イソキサゾリルペニシリン（例えば、オキサシリン、クロキサシリン、およびジクロキサシリンを含む）、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＯカリウム、ペニシリンＯナトリウム、フェノキシメチルペニシリン、カリウムフェノキシメチルペニシリン、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、およびペニシリンＶカリウムを含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
ペニシリンは、４個の広いカテゴリーに分類することができ、各々は異なる活性のスペクトルを有する。天然のペニシリン（ペニシリンＧおよびペニシリンＶ）は多数のグラム−陽性生物、グラム−陰性球菌、およびいくつかの他のグラム陰性生物に対する活性を有する。アミノペニシリン（アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、およびピバンピシリン）は、ペニシリン感受性のグラム陽性細菌、並びに大腸菌、プロテウス・ミラビリス、サルモネラ菌、赤痢菌、およびインフルエンザ菌に対する活性を有する。抗ブドウ球菌性ペニシリン（クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、チシリン、ナフシリン、およびオキサシリン）はまた、ベータ−ラクタマーゼ産生ブドウ球菌に対しても活性である。抗シュードモナス性ペニシリン（カルベニシリン、メズロシリン、ピペラシリン、およびチカルシリン）は、天然ペニシリンまたはアミノペニシリンよりもグラム陽性生物に対する活性が劣る；しかしながら、他のペニシリンと違って、これらのペニシリンはいくつかのグラム陰性桿菌（例えば、緑膿菌を含む）に対して活性である。別のペニシリン（これは、これら４つの範疇のいずれかにほとんど適合しない）はピブメシリナムである。ピブメシリナムは、吸収の間に加水分解されて、活性薬物、メシリナムを遊離する。メシリナムは、グラム陰性生物、ヘモフィルス種属およびナイセリア種属に対して活性が乏しい；しかしながら、多数のグラム陰性細菌（例えば、大腸菌、多数のクレブシエラ種属、エンテロバクター種属、およびシトロバクター種属を含む）に対する非常に良好な活性を有する。それは、プロテウス種に対する価値ある活性を有し、そしてシュードモナス エルギノーサまたは嫌気性菌（例えば、バクテロイデスフラギリス種属またはクロストリジウム種属）を阻害しない。
【０１２１】
具体的な疾患および病気の処置のための組成物は、感染性生物に対する活性を有する１個以上のペニシリンを含むことができる。例えば、慢性副鼻腔炎の処置において、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、クロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、チカラシリン(ticaracillin)、およびペニシリンＶを含む）は、本明細書中に記載する通り、製造および投与のための組成物中で製剤化することができる。
【０１２２】
該組成物は、非平衡凝集物を生成する傾向を有する１個以上のペニシリンを含み得る。ペニシリンは、液体組成物中で小さな非平衡凝集物（例えば、二量体、三量体、および他の小さな凝集物を含む）を生成することができる。長い側鎖および窒素含有の環構造を含有する構造は、ペニシリンの凝集性質に寄与し得る。ペニシリンの医薬組成物は、例えば非平衡凝集物を生成する該分子の能力の結果として、製造後に表面張力の変化を示し得る。表面張力における該効果は更に、他の界面活性な分子の低濃度（例えば、界面活性剤の低濃度）を有する組成物に拡張することができる。本明細書中に記載する方法を用いて、ペニシリンの組成物は、製造された組成物が安定な所定の表面張力を有するように、製造することができる。該製造された組成物は、製造から保存および投与まで所定の表面張力を保つ。
【０１２３】
（ｃ．キノロン）
該組成物として、所定の表面張力を有するように製剤化されたキノロンの組成物を本明細書中に含む。キノロンは抗生物質薬物である。典型的なキノロンは、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、グレパフロキサシン、トロバフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、モキシフロキサシン、およびガチフロアシン(gatifloacin)を含むが、これらに限定されない。新規なクラスのキノロン（例えば、フルオロキノロンを含む）は、広範囲な活性のスペクトルを有する。例えば、第２世代のキノロンは、第１世代の薬物と比較して、グラム陰性活性、並びにいくつかのグラム陽性菌および異型病原菌の適用範囲が増大する。第２世代の薬物としては、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、およびオフロキサシンを含む。シプロフロキサシンは、緑膿菌に対する最も強力なフルオロキノロンである。第３世代のキノロン（例えば、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、およびスパルフロキサシンを含む）は、グラム−陽性生物（特に、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性の肺炎球菌）、および異型病原菌（例えば、肺炎マイコプラズマおよび肺炎クラミジア）に対する活性を拡大する。
【０１２４】
具体的な疾患および病気の処置のための組成物は、感染性生物に対する活性を有する１個以上のキノロンを含み得る。例えば、副鼻腔炎の処置において、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシンを使用する。
【０１２５】
該組成物は、非平衡凝集物を生成する傾向を有する１個以上のキノロンを含み得る。キノロンは、液体組成物中で非平衡凝集物を生成することができる。剛直な平面二重環構造、並びに窒素および分子間相互作用のためのパイ電子に寄与する二重結合性酸素を含む環、を含有する構造は、キノロンの凝集性質に寄与し得る。キノロンの医薬組成物は、例えば非平衡凝集物を生成する該分子の傾向の結果として、製造後の表面張力の変化を示し得る。表面張力における該効果は更に、他の界面活性な分子の低濃度（例えば、界面活性剤の低濃度）を有する組成物に拡張することができる。本明細書中に記載する方法を用いて、キノロンの組成物は、該組成物が安定な所定の表面張力を有するように製造することができる。該製造された組成物は、製造から保存および投与まで所定の表面張力を保つ。
【０１２６】
（ｄ．セファロスポリン）
該組成物として、所定の表面張力を有するように製剤化されたエファロスポリンの組成物を本明細書中に含む。典型的なセファロスポリンは、セフロキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフォキシチン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セファドロキシル、ロラカルベフ、セフプロジル、セファクロル、セフォテタン、セファマンドール、セフィキシム、セフポドキシム、およびセフィゾキシム(cefizoxime)を含むが、これらに限定されない。具体的な疾患および病気の処置のための組成物は、感染性生物に対する活性を有する１個以上のセファロスポリンを含み得る。例えば、副鼻腔炎の処置において、セフロキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフォキシチン、セファゾリンを使用する。
【０１２７】
該組成物は、非平衡凝集物（例えば、プレ−ミセル凝集物を含む）を生成する傾向を有する、１個以上のセファロスポリンを含み得る。剛直な平面構造、および分子間相互作用のための疎水性側鎖、を含有する構造は、セファロスポリンの凝集性質に寄与し得る。セファロスポリンの医薬組成物は、例えば非平衡凝集物を生成する該分子の傾向の結果として、製造後の表面張力の変化を示し得る。表面張力における該効果は更に、他の界面活性分子の低濃度（例えば、界面活性剤の低濃度）を有する組成物に拡張することができる。本明細書中の方法を用いて、セファロスポリンの組成物は、該組成物が安定な所定の表面張力を有するように、製造することができる。該製造された組成物は、製造から保存および投与まで所定の表面張力を保つ。
【０１２８】
（ｅ．抗真菌薬）
本発明中の組成物として、所定の表面張力を有するように製剤化された抗真菌薬の組成物を挙げられる。典型的な抗真菌薬は例えば、非アゾール薬（例えば、アムホテリシンＢ）、ポリエン類（例えば、ニスタチン）、アリルアミン類（例えば、ナフチフィンおよびテルビナフィン）、ピリミジンアナログ（例えば、フルシトシン（５−フルロシトシン)、グリセオフルビン、ハロプロジン、およびトルナフテート）を含むが、これに限定されない。典型的なアゾール抗真菌薬は例えば、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、およびテルコナゾールを含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
具体的な疾患および病気の処置のための組成物は、感染性生物に対する活性を有する１個以上の抗真菌薬を含むことができる。例えば、副鼻腔炎の処置において、アンホテリシンおよびイトラコナゾールが最も一般的に使用される。
【０１３０】
該組成物は、非平衡凝集物を生成する傾向を有する１個以上の抗真菌薬を含むことができる。多環構造、大環構造、ヌクレオシドに類似する構造、および二重結合性酸素、を含有する構造は、抗真菌薬の凝集性質に寄与することができる。抗真菌薬の医薬組成物は、例えば非平衡凝集物を生成する該分子の傾向の結果として、製造後の表面張力の変化を示し得る。表面張力における該効果は更に、他の界面活性分子の低濃度（例えば、界面活性剤の低濃度）を有する組成物に拡張することができる。本明細書中に記載する方法を用いて、抗真菌薬の組成物は、該組成物が安定な所定の表面張力を有するように製造することができる。該製造された組成物は、製造から保存および投与まで所定の表面張力を保つ。
【０１３１】
（ｆ．別のクラスの抗感染症薬）
本明細書中に記載する組成物は、所定の表面張力を有するように製剤化された別のクラスの抗感染症薬を含むことができる。該組成物は、凝集物（例えば、プレ−ミセル凝集物を含む）を生成する傾向を有する抗感染症薬を含むことができる。例えば、バンコマイシン、大きな多環構造は凝集物を生成することができる。加えて、組成物は、マクロライドクラスの分子中に抗感染症薬を含むことができる。典型的なマクロライドは、クリンダマイシンおよびアジスロマイシンを含む。抗感染症薬（例えば、バンコマイシンおよびマクロライド）の医薬組成物は、例えば凝集物を生成する該分子の傾向の結果として、製造後の表面張力の変化を示し得る。表面張力における該効果は更に、他の界面活性な分子の低濃度（例えば、界面活性剤の低濃度）を有する組成物に拡張することができる。本明細書中に記載する方法を用いて、抗感染症薬（例えば、バンコマイシンおよびマクロライド）の組成物は、該組成物が製造から保存および投与まで所定の表面張力を保つように製造することができる。
【０１３２】
（ｇ．抗炎症性ステロイド系薬）
本明細書中に記載する組成物として、所定の表面張力を有するように製剤化された抗炎症薬（例えば、ステロイド類を含む）の組成物を挙げられる。典型的な抗炎症薬は例えば、ベタメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、およびブデソニドを含むが、これらに限定されない。具体的な疾患および病気の処置のための組成物は、疾患または病気に関係する炎症の処置のための活性を有する、１個以上の抗炎症薬を含むことができる。例えば、副鼻腔炎の処置において、ステロイド類（例えば、ベタメタゾン、フルチカゾン、およびモメタゾンを含む）を使用する。
【０１３３】
該組成物は、非平衡凝集物を生成することができる１個以上の抗炎症薬を含むことができる。剛直な平面多環構造、胆汁酸塩との構造上の類似性、コレステロール由来のステロール核、を含有する構造は、抗炎症薬（例えば、ステロイド類）の凝集性質に寄与することができる。抗炎症薬の医薬組成物は、製造後に表面張力の変化を示し得る。例えば、ある条件下で非平衡凝集物を生成する該分子の傾向の結果として、該組成物の表面張力は変わり得る。表面張力における該効果は更に、他の界面活性な分子の低濃度（例えば、界面活性剤の低濃度）を有する組成物に拡張することができる。本明細書中に記載する方法を用いて、抗炎症薬の組成物は、該組成物が安定な所定の表面張力を有するように製造することができる。該製造された組成物は、製造から保存および投与まで所定の表面張力を保つ。
【０１３４】
（ｈ．抗炎症性非ステロイド系薬）
本明細書中に記載する組成物として、所定の表面張力を有するように製剤化された抗炎症薬（例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む）の組成物を挙げられる。典型的なＮＳＡＩＤは例えば、ジクロフェナク、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、オキサプロジン、ロフェコキシブ、フェナセチン、ブタセチン(butacetin)、アセトアミノフェン、アセトアミドキノン(acetamidoquinone)、ネホパム、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラック、スリンダク トルメチン メクロフェナム酸、メフェナム酸、ピロキシカム、およびスプロフェンを含むが、これらに限定されない。具体的な疾患および病気の処置のための組成物は、疾患または病気に関係する炎症の処置のための抗炎症活性を有する１個以上のＮＳＡＩＤを含むことができる。例えば、副鼻腔炎の処置において、例えばジクロフェナクを含有するＮＳＡＩＤを使用する。
【０１３５】
該組成物は、非平衡凝集物を生成する傾向を有する１個以上のＮＳＡＩＤ薬を含むことができる。剛直な平面環または多環構造、水素結合のためのヒドロキシル基、および二重結合性酸素、を含有する構造は、ＮＳＡＩＤの凝集性質に寄与し得る。ＮＳＡＩＤの医薬組成物は、製造後に表面張力の変化を示し得る。例えば、該分子が非平衡凝集物を生成する傾向の結果として、該組成物の表面張力が変わり得る。表面張力における該効果は更に、他の界面活性な分子の低濃度（例えば、界面活性剤の低濃度）を有する組成物に拡張することができる。本明細書中に記載する方法を用いて、ＮＳＡＩＤの組成物は、該組成物が安定な所定の表面張力を有するように製造することができる。該製造された組成物は、製造から保存および投与まで所定の表面張力を保つ。
【０１３６】
（ｉ．抗ヒスタミン薬）
本明細書中に記載する組成物として、所定の表面張力を有するために製剤化された抗ヒスタミン薬の組成物を挙げられる。処置のための組成物は、１個以上の抗ヒスタミン薬を含み得る。抗ヒスタミン薬は、鼻アレルギー症状（例えば、鬱血、かゆみ、および漏出）；目の症状（例えば、かゆみ、灼熱感(burning)、涙(tearing)、清澄化分泌(clear discharge)）；皮膚疾患（例えば、蕁麻疹、湿疹、かゆみ、およびいくつかの発疹）；および、他のアレルギー疾患を軽減するのに役立つ。抗ヒスタミン薬は感冒を伴うアレルギーの症状を軽減し得て、あるいは、それらは、感冒分泌物(cold secretion)を乾燥する抗コリン作用薬を有し得る。典型的なクラスの抗ヒスタミン薬は、エタノールアミン、エチレンジアミン、アルキルアミン、ピペラジン、およびフェノチアジンを含むが、これらに限定されない。典型的な抗ヒスタミン薬は、フェネタジン、ロラタジン、シプロヘプタジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、シンナニジン(cinnanizine)、フェキソフェナジン、セチリジン、テルフェナジン、ヒドロキシジン、アゼラスチン、クロモリンを含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
該組成物は、非平衡凝集物を生成する傾向を有する１個以上の抗ヒスタミン薬を含み得る。平面環、該環構造中の窒素、および二重結合性酸素、を含有する構造は、抗ヒスタミン薬の凝集性質に寄与し得る。抗ヒスタミン薬の医薬組成物は、例えば非平衡凝集物を生成する分子の傾向の結果として、製造後の表面張力の変化を示し得る。表面張力における該効果は更に、他の界面活性な分子の低濃度（例えば、界面活性剤の低濃度）を有する組成物に拡張し得る。本明細書中に記載の方法を用いて、抗ヒスタミン薬の組成物は、該組成物が安定な所定の表面張力を有するように製造し得る。該製造された組成物は、製造から保存および投与まで所定の表面張力を保つ。
【０１３８】
（ｊ．抗ロイコトリエン薬）
本明細書中に記載する組成物として、所定の表面張力を有するように製剤化された抗ロイコトリエン薬の組成物を挙げられる。ロイコトリエンは炎症性応答において重要な役割を果たしており、そして多数の異なる炎症性病理学を発生するのに関与する。ロイコトリエンは、炎症性細胞（例えば、好酸球細胞および肥満細胞を含む）から産生しそして放出される。炎症性細胞からのロイコトリエンの放出は、気管支収縮、粘膜分泌、および血管透過性の増大を誘起する。受容体レベルでロイコトリエンを遮断する抗ロイコトリエン薬は、慢性的な弱から中位の喘息の処置において比較的に安全でありそして有効であることが分かっている。具体的な疾患および病気の処置のための組成物は、抗炎症性活性を有する抗ロイコトリエン薬の１個以上を含み得る。例えば、ジロートン（５−リポキシゲナーゼインヒビター）、ザフィルルカスト、モンテルカスト、およびプランルカストを含有する組成物は、喘息および鼻副鼻腔炎の処置において使用し得る。
【０１３９】
該組成物は、非平衡凝集物を生成する傾向を有する１個以上の抗ロイコトリエン薬を含み得る。平面環、該環構造中の窒素、および二重結合性酸素、を含有する構造は、抗ロイコトリエン薬の凝集性質に寄与し得る。抗ロイコトリエン薬の医薬組成物は、製造後に表面張力の変化を示し得る。例えば、非平衡凝集物を生成する該分子の傾向の結果として、該組成物の表面張力は変わり得る。表面張力における該効果は更に、他の界面活性な分子（例えば、界面活性剤）の低濃度を有する組成物に拡張し得る。本明細書中に記載する方法を用いて、抗ロイコトリエン薬の組成物は、該組成物が安定な所定の表面張力を有するように製造し得る。該製造された組成物は、製造から保存および投与まで所定の表面張力を保つ。
【０１４０】
（ｋ．鬱血除去薬）
本明細書中に記載する組成物として、所定の表面張力を有するように製剤化される鬱血除去薬の組成物を挙げられる。典型的な鬱血除去薬としては、ナファゾリン、アルブテロール、イソエタリン、テトラブタリン(tetrabutaline)、メタプロテレノール、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、デソキシエフェドリン(desoxyephedrine)、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、キシロメタゾリン、およびプロピルへキセドリン(propylhexedrine)を含むが、これに限定されない。具体的な疾患および病気の処置のための組成物は、該疾患および病気の症状（例えば、鼻および呼吸器の鬱血を含む）に対する活性を有する１個以上の鬱血除去薬を含み得る。例えば、鬱血除去薬は、急性疾患（例えば、枯草熱、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、副鼻腔炎、および一般的な感冒）に投与して、膜鬱血を軽減し得る。例えば、副鼻腔炎の処置において、フェニレフリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、およびキシロメタゾリンを典型的に使用する。
【０１４１】
該組成物は、非平衡凝集物を生成する傾向を有する１個以上の鬱血除去薬を含み得る。平面環、多環構造、該環中の窒素、および二重結合性酸素、を含有する構造は、鬱血除去薬の凝集性質に寄与し得る。鬱血除去薬の医薬組成物は、例えば非平衡凝集物を生成する該分子の傾向の結果として、製造後に表面張力の変化を示し得る。表面張力における該効果は更に、他の界面活性分子の低濃度（例えば、界面活性剤の低濃度）を有する組成物に拡張し得る。本明細書中に記載する方法を用いて、鬱血除去薬の組成物は、該組成物が安定な所定の表面張力を有するように製造し得る。該製造された組成物は、製造から保存および投与まで所定の表面張力を保つ。
【０１４２】
（ｌ．抗ウイルス薬）
本明細書中に記載する組成物として、所定の表面張力を有するように製剤化される抗ウイルス薬の組成物を挙げられる。典型的な抗ウイルス薬は、アマンタジンアナログ（例えば、アマンタジン、リマンチジン(rimantidine)、アダマンチン(adamantine)、およびメマンチン、ヒドロキシベンゾイミダゾール）、ヌクレオシドアナログ（例えば、シタラビン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、およびザナビミル(zanavimir)）、ジデオキシヌクレオシド（例えば、アジドチミジン、ジデオキシイノシン、ジデオキシアデニン、およびジデオキシシチジン）、後期のインヒビター（例えば、フルオロフェニルアラニン、ピューロマイシン、メチスザノン(methiszaone)、およびリファンピン）を含むが、これらに限定されない。
【０１４３】
該組成物は、非平衡凝集物を生成する傾向を有する１個以上の抗ウイルス薬を含み得る。平面環、該環構造中の窒素、および二重結合性酸素、並びにスタッキング性質を有するヌクレオシドとの構造的な類似性、を含有する構造は、抗ウイルス薬の凝集性質に寄与し得る。抗ウイルス薬の医薬組成物は、例えば非平衡凝集物を生成する該分子の傾向の結果として、製造後に表面張力の変化を示し得る。表面張力における該効果は更に、他の界面活性な分子の低濃度（例えば、界面活性剤の低濃度）を有する組成物に拡張し得る。本明細書中に記載する方法を用いて、抗ウイルス薬の組成物は、該組成物が安定な所定の表面張力を有するように製造し得る。該製造された組成物は、製造から保存および投与まで所定の表面張力を保つ。
【０１４４】
（ｍ．麻酔薬）
本明細書中に記載する組成物として、所定の表面張力を有するように製剤化された麻酔薬の組成物を挙げられる。典型的な麻酔薬は、プロカインアナログ（例えば、プロカイン（ノボケイン）、ベンゾカイン(bezocaine)、シオカイン(siocaine)、オキシカイン(oxycaine)、およびリドカイン）を含むが、これらに限定されない。処置のための組成物は、局所的な麻酔薬としての活性を有する１個以上の麻酔薬を含み得る。
【０１４５】
該組成物は、非平衡凝集物を生成する傾向を有する１個以上の麻酔薬を含み得る。平面環、極性基、および二重結合性酸素、を含有する構造は、麻酔薬の凝集性質に寄与し得る。麻酔薬の医薬組成物は、例えば非平衡凝集物を生成する該分子の傾向の結果として、製造後に表面張力の変化を示し得る。表面張力における該効果は更に、他の界面活性な分子の低濃度（例えば、界面活性剤の低濃度）を有する組成物に拡張し得る。本明細書中に記載する方法を用いて、麻酔薬の組成物は、該組成物が安定な所定の表面張力を有するように製造し得る。該製造された組成物は、製造から保存および投与まで所定の表面張力を保つ。
【０１４６】
（６．組成物の更なる成分）
本明細書中で提供する組成物は、液体形態で製剤化される１個以上の薬物を含む。液体形態は、液剤、懸濁剤、および乳濁剤を含む。該組成物は、水性および非水性の組成物であり得る。一般的に、該組成物は水性である。該組成物はまた、１個以上の更なる成分（例えば、界面活性剤、１個以上の更なる薬物、緩衝剤、塩、芳香剤、および保存剤を含むが、これらに限定されない）をも含み得る。
【０１４７】
（ａ．界面活性剤）
組成物は、１個以上の界面活性剤を含み得る。界面活性剤は、分散剤、可溶化剤、および拡散剤として使用し得る。界面活性剤はまた、組成物の表面張力を低下するのに使用し得る。臨界ミセル濃度の下のレベルで、該界面活性剤の添加は表面張力を低下する。臨界ミセル濃度より上で、界面活性剤の添加により、該組成物の表面張力は測定可能には変化しない。
【０１４８】
本明細書中に提供する組成物の例において、界面活性剤は臨海ミセル濃度（ｃｍｃ）近くで加え、その結果、遊離界面活性剤（例えば、ミセル中に存在しない界面活性剤）の量を最大とする。ｃｍｃ近くとは、ｃｍｃと同じ濃度、およびｃｍｃの２倍数および３倍数内の濃度（ｃｍｃの２分の１および３分の１、並びに２倍および３倍）を含む。例えば、界面活性剤のｃｍｃが０．０６ｍＭである場合には、ｃｍｃ近くとは、０．０１ｍＭ、０．０２ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．０４ｍＭ、０．０５ｍＭ、０．０６ｍＭ、０．０７ｍＭ、０．０８ｍＭ、０．０９ｍＭ、０．１０ｍＭ、０．１１ｍＭ、０．１２ｍＭ、０．１３ｍＭ、０．１４ｍＭ、０．１５ｍＭ、０．１６ｍＭ、０．１７ｍＭ、０．１８ｍＭ、およびその間のいずれかの濃度を含み得る。ｃｍｃ近くの界面活性剤の濃度を有する組成物の製剤化は、該組成物の表面張力活性に対する該界面活性剤の寄与を最大とする。
【０１４９】
該界面活性剤の量は、該組成物が所定の表面張力を有するように、調節し得る。１例において、該組成物の所定の表面張力は、１０ダイン／ｃｍ〜約７０ダイン／ｃｍの間である。別の例において、該組成物の所定の表面張力は、２０ダイン／ｃｍ〜約６０ダイン／ｃｍの間である。別の例において、該組成物の所定の表面張力は、３０ダイン／ｃｍ〜約５０ダイン／ｃｍの間である。別の例において、該組成物の所定の表面張力は、３５ダイン／ｃｍ〜約４５ダイン／ｃｍの間である。
【０１５０】
１実施態様において、該所定の表面張力は、被験者に該組成物を投与した後の体表面上での、該組成物または該組成物中に含まれる薬物の沈着、浸透および／または保持に影響を及ぼすように選択する。例えば、所定の表面張力は、該組成物または該組成物中に含まれる薬物の鼻洞中での沈着、浸透、および／または保持をもたらす。
【０１５１】
界面活性剤は、広範囲な濃度で使用し得る。他の分子（例えば、薬物）の可溶化のために、界面活性剤の濃度は通常、該組成物の１重量％〜２０重量％の間である。界面活性剤の濃度は、所望しない副作用（これは、高レベルの界面活性剤を含有する組成物を用いる処置から生じることが多い）を減少させるように、目的に合わせることができる。該副作用は、粘膜の乾燥、鼻血、および刺激作用を含む。低濃度の界面活性剤を含む組成物を用いて、副作用を減少させ得る。低濃度の界面活性剤は、ｃｍｃ近くである界面活性剤の濃度を意味する。該濃度は通常、該薬物の可溶化のために典型的に使用される濃度より下である。通常、低い界面活性剤の濃度は、１重量％より下である。例えば、低濃度の界面活性剤は、０．９重量％、０．８重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０８重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００９重量％、０．００８重量％、０．００７重量％、０．００６重量％、０．００５重量％、０．００４重量％、０．００３重量％、０．００２重量％、０．００１重量％、および０．００１重量％より低い濃度を含む。１例において、組成物は、０．００９重量％〜０．０１５重量％の間の濃度で界面活性剤を含む。界面活性剤の量は、界面活性剤、該組成物の成分、投与様式、および所望する所定の表面張力に依存する。界面活性剤の濃度は経験的に決定し得る。１例において、組成物は、ｃｍｃ近くの濃度を含む界面活性剤の低濃度を含む。
【０１５２】
本明細書中で使用し得る界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、双性イオン、ジェミニ型、および非イオン性の界面活性剤を含む。これらは、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、水添ヒマシ油、ヒマシ油誘導体（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ヒマシ油）、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレンノニルフェノール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、オクチルフェノールエトキシレート、チロキサポール（これはまた、オキシエチル化第３級オクチルフェノール−ポリメチレンポリマーとしても知られる）、およびラウリル硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。これらの界面活性剤は更に、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」, 2版, A. WadeおよびP. J. Wellerによる編 (1994)（American Pharmaceutical Association, Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, Englandによって出版）中に記載されている。典型的な界面活性剤としては、ＰＥＧ４００、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル（スパン(Span)（登録商標）−２０、スパン（登録商標）−４０、スパン（登録商標）−６０など)、ポリソルベート（トゥイーン(Tween)（登録商標）−２０、トゥイーン（登録商標）−４０、トゥイーン（登録商標）−６０など）、チロキサポール、およびプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない。１実施態様において、該組成物中の界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。非イオン性界面活性剤は、オクチルフェノールエトキシレート（例えば、トリトン(Triton)（登録商標）Ｘ−１００）、ポリソルベート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）、水添ヒマシ油、およびポリエチレングリコールヒマシ油（クレモフォル(Cremophor)（登録商標））およびポリオキシエチレンアルキルエーテル（ブリジ(Brij)（登録商標）−３０、ブリジ（登録商標）−３５、ブリジ（登録商標）−５２、ブリジ（登録商標）−５６など）である。１実施態様において、該組成物はポリソルベート−２０を含む。本明細書中の目的および組成物について、塩化ベンザルコニウムは界面活性剤と考えない。
【０１５３】
ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステルは例えば、公知でありかつ商業的に入手可能であるタイプのモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル（例えば、登録商標：タガット(Tagat)（登録商標）およびトゥイーン（登録商標））を含む。これらは、トゥイーン（登録商標）−２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、トゥイーン（登録商標）−２１（ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート）、トゥイーン（登録商標）−４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、トゥイーン（登録商標）−６０（ポリオキシエチレン−（２０）ソルビタンモノステアレート）、トゥイーン（登録商標）−６５（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート）、トゥイーン（登録商標）−８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、トゥイーン（登録商標）−８１（ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート）、およびトゥイーン（登録商標）−８５（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート）を含む。
【０１５４】
ヒマシ油誘導体は、水添ヒマシ油、および天然もしくは水添ヒマシ油とエチレンオキシドとの反応生成物を含む。該水添ヒマシ油は商業的に入手可能であり、例えば、登録商標：クレモフォル（登録商標）（例えば、クレモフォル（登録商標）RH 40、およびクレモフォル（登録商標）RH 60）を含む。ポリエチレングリコールヒマシ油は商業的に入手可能であり、例えば登録商標：クレモフォル（登録商標）（例えば、クレモフォル（登録商標） EL）および登録商標：インクロカス(Incrocas)（登録商標）（インクロカス（登録商標）-35）を含む。他のポリオキシエチレングリコール−アルキルエーテルは商業的に入手可能である（例えば、登録商標：ニッコル(Nikkol)（登録商標））。
【０１５５】
ソルビタン脂肪酸エステルは、公知でありかつ商業的に入手可能であるソルビタンモノＣ１２〜１８脂肪酸エステルまたはソルビタントリＣ１２〜１８脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート（登録商標：スパン（登録商標）（例えば、スパン（登録商標）２０（ソルビタンモノラウレート）、スパン（登録商標）４０（ソルビタンモノラウレート）、スパン（登録商標）６０（ソルビタンモノステアレート）、スパン（登録商標）６５（ソルビタントリステアレート）、またはスパン（登録商標）８０（ソルビタンモノオレエート））を含む。ポリアルキレングリコール物質の例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、特に、分子量が約４００〜約４,０００を有するポリエチレングリコールである。ポリエチレンノニルフェノール（例えば、登録商標：イゲパル(Igepal)（登録商標））は商業的に入手可能である。ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンステアリルエーテル）（例えば、登録商標：ブリジ（登録商標））は商業的に入手可能である。オクチルフェノールエトキシレート（例えば、登録商標：トリトン（登録商標）（例えば、トリトン（登録商標）Ｘ−１００））は商業的に入手可能である。チロキサポール（例えば、トリトン（登録商標）ＷＲ−１３３９）は商業的に入手可能である。
【０１５６】
別の実施態様において、１個以上の界面活性剤を該組成物中に含む。該１例において、２個以上の界面活性剤を加えて、所定の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を得る。該ＨＬＢを用いて、界面活性剤の特質を記載する。該システムは、ＨＬＢ値が実験的に測定しそして帰属される任意のスケールを含む。ＨＬＢ値が低い場合には、該界面活性剤の親水性基の数は少なく、そしてそのものはより親油性（油溶性）である。１０より大きいＨＬＢ値は薬物が主に親水性であり、一方で１０より小さいＨＬＢ値は親油性であろうことを意味する。例えば、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、スパン（登録商標））は１．８〜８．６に及ぶＨＬＢ値を有し、このことは、油分散性分子について油溶性の指標となる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート固体（トゥイーン（登録商標））は９．６〜１６．７に及ぶＨＬＢ値を有し、このことは、水溶性または水分散性の分子の特徴である。
【０１５７】
界面活性剤の低濃度は、例えば被験者に該組成物を投与した後の刺激作用および乾燥などの副作用を減少させるのに有利であり得る。低濃度は、該界面活性剤の臨界ミセル濃度近くまたは臨界ミセル濃度での濃度を含む。本明細書中に提供する組成物の例において、該組成物は、界面活性剤のｃｍｃ近くまたはｃｍｃの濃度の界面活性剤、および非平衡凝集物を生成する傾向を有する１個以上の薬物を含む。該界面活性剤の濃度は、該組成物が所定の表面張力を有するようにｃｍｃまたはｃｍｃ近くとなるように調節する。加えて、界面活性剤の低量は、投与時の組成物の副作用を減少させる。本明細書中の製造方法は、薬物の非平衡凝集物の生成を減少させ、その結果、該凝集物は表面張力を変えない。該方法は薬物の平衡組成物（例えば、液体中の薬物および界面活性剤）を与え、その結果、該組成物は経時で安定なままである所定の表面張力を有する。
【０１５８】
（ｂ．塩）
塩濃度は、該組成物の所定の浸透圧モル濃度を供するように調節することができる。加えて、塩濃度および塩のタイプは、組成物のある使用のために目的に合わせることができる。塩濃度は、加える塩（例えば、ＮａＣｌ）、および該組成物の総塩濃度に寄与する薬物または他の成分、の濃度を含み得る。該総塩濃度は、ＮａＣｌ当量として示すことができる。
【０１５９】
ある組成物の最適なＮａＣｌ当量は、経験的に知られまたは測定することができる。ある実施態様について、所望するＮａＣｌ当量は選択しあるいは予め選択することができる。例えば、鼻粘膜への適用のための組成物（例えば、慢性副鼻腔炎の処置のための組成物）において、該組成物のＮａＣｌ当量は低浸透圧性または等張性である。このＮａＣｌ当量は投与時の副作用を減少させることができる（例えば、洞および鼻腔中の膨張の減少、および投与する組成物の灼熱感の回避を含む）。
【０１６０】
浸透圧（浸透圧モル濃度）は溶液中の溶質の濃度に関連し、そしてこれは、溶液の温度によって影響を受ける。浸透圧は、浸透圧計を用いることによって測定し得る。必要な場合には、浸透圧は、ＮａＣｌ、デキストロース、または他の塩を該組成物に加えることによって、好ましい範囲内になるように調節することができる。組成物の浸透圧は、活性薬、処置する疾患もしくは病気、および投与の経路について目的に合わせることができる。例えば、慢性副鼻腔炎を処置するのに使用される低浸透圧性および等浸透圧性について、典型的には該組成物は、１５０〜４５０ Ｏｓｍ／ｋｇの間の浸透圧モル濃度を有する。１例において、浸透圧モル濃度は、１６０〜２４０ Ｏｓｍ／ｋｇの間である。高浸透圧性組成物は、より高い浸透圧モル濃度を有し得る。
【０１６１】
塩濃度は、溶液中の界面活性剤のｃｍｃに影響を及ぼす。例えば、塩濃度の増大により、非イオン性界面活性剤のｃｍｃは減少する。塩濃度は、所望する薬物および成分（例えば、塩を含む）を製剤化しそして表面張力を決定することによって経験的に決定されて、所定の表面張力を達成することができる。１個以上の成分の濃度は調節することができ、あるいは、他の成分の添加を用いて該組成物の表面張力を調節して、所定の表面張力を達成することができる。
【０１６２】
（ｃ．ｐＨ）
組成物は、所望するｐＨ範囲となるように調節し得る。薬物の有効性および／または組成物の安定性は、ｐＨによって影響を受け得る（例えば、米国病院処方サービス(American Hospital Formulary Service) (AFHS) 年刊および注射薬ハンドブック(the Hand Book of Injectable Drugs) Lawrence A. Trisselによる, 1994 米国病理学会(American Society of Hospital Pharmacists, Inc.)（本明細書中の一部を構成する）, あるｐＨでの薬物療法の安定性または有効性について(regarding stability or effectiveness of a medication at certain pH)を参照）。加えて、ｐＨは溶液中の薬物の溶解度に影響を及ぼし得て、これにより、溶液中の単量体および凝集物のバランスに影響を及ぼす。例えば、ｐＨがより酸性になるにつれて、薬物は溶解度が増大し得て、そして凝集の量は減少する。ｐＨは、当該分野において知られるいずれかの入手可能なアッセイ（例えば、ｐＨ計およびストリップス(strips)を含む）を用いて測定し得る。組成物のｐＨは緩衝化剤（例えば、酸および塩基を含む）を用いて調節して、所望するｐＨ範囲に達し得る。
【０１６３】
（ｄ．溶解度および分散）
組成物を、薬物の溶解度または分散を増大するのに製剤化し得る。界面活性剤は、溶液中の薬物の溶解度または分散を促進するのに使用することができる。しかしながら、ある場合に、界面活性剤の濃度を増大することなく溶解度または分散を増大すること（例えば溶解度または分散を達成するが、所望しない副作用（例えば、より高濃度の界面活性剤を用いて生じる乾燥および刺激作用）を減少させる）が所望され得る。組成物の他の成分を、溶解度および分散を増大するために調節し得る。例えば、塩濃度およびｐＨを調節して、溶解度または分散を増大し得る。別の成分（例えば、グルコースおよびマンノース）を加えて、溶解度または分散を増大し得る。錯形成剤もまた使用し得て；これらの薬物は溶質と非共有結合的に相互作用し、その結果、得られる複合体は、錯形成しない場合の溶質よりもより水溶性となる。薬物の濃度を調節して、溶解度および分散を増大し得る。溶解度および分散を増大する製剤化は経験的に決定し得る。
【０１６４】
（Ｃ．慢性副鼻腔炎を処置するための典型的な組成物）
副鼻腔炎を処置するのに有効な薬物を有する本明細書中に記載する組成物のいずれかを用いて、慢性副鼻腔炎の処置のための安定な所定の表面張力を有する組成物を得ることができる。本明細書中で提供する製造方法のいずれかを用いて、副鼻腔炎の処置のための所定の表面張力を有する組成物を製剤化し得る。
【０１６５】
副鼻腔炎は、１個以上の副鼻腔に横たわった膜の炎症である。洞は、頭蓋骨中の空気が満たされる空洞である（Stedman's Medical Dictionary, 27版, 頁1644, (1999), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland）。副鼻腔として知られる洞の４個の対は、鼻孔から鼻全般にわたって広がる空間（鼻通路として知られる）と連結する。これらの副鼻腔の４個の対は、前頭洞、上顎洞、篩骨洞、および蝶形骨洞である。それらはそれぞれ、前頭部、頬骨の後ろ、眼の間、および眼の後ろに位置する。洞に横たわっている膜は、粘液（これは、各洞中の小さなチャンネルから鼻経路中に排出される）を分泌する。健康な洞は無菌であり、そして細菌を含まない。それに対して、鼻通路は通常、ヒト呼吸として鼻孔を通じて侵入する多数の細菌を含む。
【０１６６】
１個以上の洞が感染されている場合に、副鼻腔炎が発生する。３個の異なるタイプの副鼻腔炎：急性、再発性急性、および慢性のものが存在する。例えば、急性副鼻腔炎は３週間未満続くかまたは年に４回未満生じることを特徴とし、そしてこれは、抗生物質を用いて処置することができ、洞組織のラインへの損傷は全く残らない。再発性急性副鼻腔炎はより頻繁に起こるが、有意な損傷を残さない。慢性副鼻腔炎は３週間よりも長く続き、そして時には数ヶ月間続く。慢性副鼻腔炎の場合には、通常組織損傷が存在する。疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によれば、３７００万の慢性副鼻腔炎の症例が毎年報告されている。
【０１６７】
副鼻腔炎（特に、慢性副鼻腔炎）の有効な処置のために、組成物を鼻洞中に沈着しおよび／または保持されるように設計する。加えて、副作用（例えば、乾燥および刺激作用）は、該組成物を投与するときに不必要な不快感を回避するために、そして処置の全期間中で投与を続ける際に被験者のコンプライアンスを奨励するために、最小とすべきである。
【０１６８】
副鼻腔炎の有効な処置は、薬物の液体組成物をエアロゾル化することによる、鼻の空洞および洞への医薬の局所的な運搬を含む。薬物のエアロゾル化した粒子は、好ましい粒子サイズ内で治療学的に有効である。例えば、鼻洞に組成物を向けるために、空気動力学的粒径(mass median aerodynamic diameter)（ＭＭＡＤ）が約１．０〜６．０ミクロン（例えば、１．０〜５．０ミクロン、および２．０〜６．０ミクロン）である粒子が、洞中の沈着に有効である。加えて、鼻洞中での沈着、保持および浸透に有効な表面張力を有する液体組成物を製剤化することにより、副鼻腔炎（例えば、慢性副鼻腔炎を含む）の治療学的に有効な処置を得る。界面活性剤の製剤への添加を用いて、洞中での薬物の沈着、保持、および浸透のための所定の表面張力を得ることができる。
【０１６９】
本明細書中の組成物は、鼻洞中での薬物の沈着、保持および浸透のための所定の表面張力を有する。加えて、該組成物はまた、所定の表面張力を達成しおよび／または組成物の他の性質（例えば、溶解度）に寄与するために、低濃度の界面活性剤をも含み得る。該提供される組成物は、臨界ミセル濃度近くである界面活性剤の濃度を有する組成物を含む。該組成物中の界面活性剤の濃度は、より高濃度の界面活性剤の使用から生じ得る所望しない副作用（例えば、乾燥および刺激作用を含む）を減少させるように目的に合わせる。該組成物の所定の表面張力は通常、約３０ダイン／ｃｍ〜約５０ダイン／ｃｍの間である。他の例において、組成物は、約３５〜約４５ダイン／ｃｍの表面張力を有する組成物を含み得る。所定の表面張力は、所望しない副作用を減少させるために低濃度の界面活性剤を使用しながら、所望する表面張力を達成するために界面活性剤を滴定することによって、達成する。該組成物は、ｃｍｃ近く、通常はｃｍｃ濃度の２倍数または３倍数内の界面活性剤の濃度を含む。界面活性剤の該濃度は通常、可溶化のために使用される濃度よりも低く、典型的には１重量％、通常は０．１重量％よりも低い。該組成物の表面張力は、界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ブリジ（登録商標））、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および水添ヒマシ油、およびポリエチレングリコールヒマシ油（クレモフォル（登録商標）界面活性剤）を含む）の低濃度を用いて調節し得る。
【０１７０】
該組成物の浸透圧モル濃度は、約１５０ ｍＯｓｍ／ｋｇ〜４５０ ｍＯｓｍの間の低浸透圧であり、そしてこれは、約１５０ ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３５０ ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ ｍＯｓｍ／ｋｇ〜２５０ ｍＯｓｍ／ｋｇ、および約２００ ｍＯｓｍ／ｋｇ〜２５０ ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を含む。該組成物のＮａＣｌ当量を調節して、低浸透性または等張性の溶液を達成する。通常、ＮａＣｌ当量は０．５％または０．５％未満である。該組成物のｐＨは約３．０〜８．５の間に及ぶことが好ましいが、しかし、これは、使用する活性薬の性質に従って変わり得る。
【０１７１】
慢性副鼻腔炎の処置のための１個以上の薬物は、本明細書中に記載しそして当該分野において知られる、抗感染薬（例えば、抗生物質を含む）、抗真菌薬、抗炎症薬、および粘液溶解薬、並びに抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、鬱血除去薬、抗コリン作用薬、および消毒薬を含む。典型的な抗感染薬は、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ペニシリン（例えば、ナフシリン、チカルシリン、およびピペラシリン、キノロン（例えば、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン；セファロスポリン（例えば、セフタジジム、セフロキシム)；バンコマイシン、アンホテリシン、および抗真菌アゾール（例えば、イトラコナゾールおよびフルコナゾールを含む）を含む。典型的な抗炎症薬は、ベタメタゾン、フルチカゾン、およびモメタゾンを含む。
【０１７２】
本明細書中に記載する製造方法は、所定の表面張力（典型的には、約３０〜５０ダイン／ｃｍの間である）を有する慢性副鼻腔炎の処置のための組成物を与える。非平衡凝集物および／または他の構造の生成は減少されまたは除かれ、その結果、平衡組成物が得られ、そして表面張力は安定なままである。
【０１７３】
該組成物は、１回投与または多数回投与の容器中に、製品として無菌的にパッケージし得る。また場合により、使用のための指導書（噴霧化のための説明書を含む）をも含む。該組成物は、キット（例えば、噴霧化のための使用および／機器を含む）として提供し得る。使用のための指導書は、噴霧化のための指導書（例えば、粒子サイズ（空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）；サイズの範囲は、投与の径の約０．５μｍ〜約５．０μｍ、例えば、０．５〜５μｍ、１〜５μｍ、２〜４μｍ、および２〜３．５μｍ）を含む）について）を含み得る。
【０１７４】
該キットおよび製品は、希釈のための説明書および／または希釈剤を含み得る。許容し得る希釈剤は例えば、水、生理食塩水、または水およびアルコールの混合物であり得る。
【０１７５】
（Ｄ．小規模での組成物の製剤化）
組成物の小規模の製剤化を用いて、組成物の性質を経験的に決定し、並びに異なる製剤化の性質を比較し得る。配合薬学は、１回用量または１以上の患者にとっての少数の用量を供するために、小規模の製剤化を使用する。小規模の製剤化は通常、リットル未満の容量の製剤化、および／または手動の非自動化プロセスによる製剤化を含む。小規模の製剤化を用いて、例えば組成物の表面張力、ｐＨ、浸透圧モル濃度、ＮａＣｌ当量、安定性、効力、および用量を含む性質を測定し得る。例えば、該性質を、異なる成分または製剤化のための同じ成分の異なる濃度を比較するために測定し得る。１例において、小規模の製剤化を用いて、成分および成分の濃度を決定して、所定の表面張力を達成する。
【０１７６】
小規模の製剤化は通常、少量の組成物を含み、典型的にはリットル未満であり（１００ｍＬ以下であることが多い）、そしてこのものは１回用量製剤を含み得る。容量は少量であるために、製剤化の工程（例えば、混合、移動、ろ過、および充填を含む）は通常、手動で行なわれる。機械的な手段を使用する場合には、該組成物の上にかけられる力および圧力は、大規模の製造プロセスにおいて使用される場合よりも低い。加えて、小規模の製剤化は典型的に、容器（オープンシステム（空気への曝露）中で充填し、そしてねじ口を使用しまたはキャップ容器をインターロックして、手動で閉じる）中への手動での充填およびパッケージを含む。
【０１７７】
（Ｅ．製造プロセス）
所定の表面張力を保つ医薬組成物の製造方法を本明細書中に提供する。製造プロセスにおける通常の工程は例えば、図１に例示する通り、組成物の混合、移動、およびろ過を含むが、これらに限定されない。１実施態様において、液体中の活性薬（例えば、注射用の水（ＷＦＩ））を製剤化タンク中で混合し、それに、他の組成物成分（例えば、界面活性剤）を加え、そして該組成物を混合する。該ｐＨを、適当な製剤化の必要に応じて、混合段階の間に調節する。該組成物を、例えば濾過ユニットにポンプし、ここで、次いで該組成物を、例えば０．２２、０．２または０．１ミクロンの滅菌フィルターを用いてろ過する。次いで、該滅菌組成物をパッケージユニットに運搬し、ここで、該組成物を無菌的にパッケージする。これらの製造プロセス工程は自動化とすることができる。
【０１７８】
例えば、１実施態様において、コンピュータを、製造システムの自動化プロセスコントロールを提供するために含む。いずれかの適当なコンピュータシステムを使用することができ、そして自動化コントロールシステムをコントロールするソフトウェアは、すべて同様な構成を有する多数のコンピュータ上で実施することができ、または単一の組み込まれたコンピュータによって実施することができる。各コンピュータは、中央処理装置（ＣＰＵ）（例えば、「ペンティアム」マイクロプロフェッサー）および関連集積チップ(integrated circuit chip)（インテル社(Intel Corporation of Santa Clara, California, USA)から入手可能）のコンロール下で操作する。コンピュータのユーザーは、キーボードおよびディスプレイマウスからコマンドおよびデータを入力し、そしてディスプレイ上で入力およびコンピュータ出力を見ることができる。該ディスプレイは典型的に、ビデオモニターまたはフラットパネルディスプレイデバイスである。該コンピュータはまた、直接アクセス記憶装置（ＤＡＳＤ）（例えば、固定化ハードディスクドライブ）をも含む。該記憶は典型的に、不揮発性半導体ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）を含む。各コンピュータは、プログラムプロダクト記憶デバイス(storage device)（これから、プログラムプロダクトリーダーはデータを読むことができる（そして、それに、場合によりデータを書き込むことができる））を受け入れるプログラムプロダクトを含むことが好ましい。該プログラムプロダクトリーダーは、例えばディスクドライブを含み得て、そして該プログラムプロダクト記憶デバイスは、除去可能な記憶メディア（例えば、磁気フロッピーディスク、光学ＣＤ−ＲＯＭディスク、ＣＤ−Ｒディスク、ＣＤ−ＲＷディスク、またはＤＶＤデータディスク）を含み得る。多数のコンピュータを使用する実施態様において、所望する場合には、該コンピュータを、それらがネットワークで互いに、または他の連結コンピュータと情報交換し得るように連結し得る。各コンピュータは、ネットワークインターフェイスを通じたネットワーク上で他の連結したコンピュータと情報交換することができる（これにより、ネットワークおよびコンピュータの間での連結上での情報交換が可能となる）。
【０１７９】
該コンピュータは、通常のコンピュータ構成に関連するメモリー中に一時的に保存されるプログラミングステップのコントロール下で操作する。該プログラミングステップがＣＰＵによって実行される場合には、適切なシステム構成要素はそれらの個々の機能を発揮する。従って、該プログラミングステップは、上記のシステムの機能性を実行する。該プログラミングステップは、該プログラムプロダクトリーダーによって、または該ネットワーク連結によって、ＤＡＳＤから受けることができる。該記憶ドライブはプログラムプロダクトを受け、その上に記録されるプログラミングステップを読み、そして該プログラミングステップをＣＰＵによる遂行のためのメモリー中に移すことができる。上記の通り、該プログラムプロダクト記憶デバイスは、記録されるコンピュータ−読み取り可能な指示を有する多数の除去可能なメディアのいずれか１つ（例えば、磁気フロッピーディスクおよびＣＤ−ＲＯＭ記憶ディスクを含む）を含み得る。他の適当なプログラムプロダクト記憶デバイスは、磁気テープおよび半導体メモリーチィップを含み得る。この様式において、操作に必要な該プロセシングステップはプログラムプロダクト上で具現化され得る。別法として、該プログラムステップは、ネットワーク上の動作メモリー中に受信され得る。該ネットワーク方法において、情報伝達ネットワークが更なる説明なしで当該分野における当業者によって理解されるよく知られる方法によってネットワーク連結上で確立された後に、該コンピュータは、ネットワークインターフェイスを通じてメモリー中に、該プログラムステップを含有するデータを受信する。
【０１８０】
自動化プロセスコントロールは、当該分野の当業者にとって知られる（例えば、米国特許第4,554,887号；第5,576,946号、および第6,629,003号を参照）。自動化プロセスコントロールソフトウェアは商業的に入手可能である。例えば、ソフトウェア「コンピュ(Compu)４」（Vector Corporation社製（Marion, Iowa, USA)）は、FDA 21 CFR Part11レディ・オートマ・プロセス・コントロールシステム(Ready Automated Process Control System)（これは、ウィンドウズベース遠隔監視制御・情報取得（ＳＣＡＤＡ）プラットフォームを操作するためのＰＣ／ＰＬＣ−ベースのプロフェッサーを使用する）を挙げられる。オペレーションコントロールモードは、該プロセスの手動および自動化オペレーションを含む。リアルタイムプロセスデータは、バッチのリポーティング、トレンディング、および記録を発生するために保存する。
【０１８１】
本明細書中に記載する製造方法を用いて、非平衡構造（例えば、プレ−ミセル凝集物、マイクロ−凝集物、もしくはミセルクラスター、または非平衡表面張力を有する組成物を与える他の構造）中で会合する傾向がある薬物を含有する医薬組成物を製造し得る。本明細書中に記載する製造方法は、本明細書中に記載する医薬組成物の製造、および液体組成物中で非平衡構造を生成する傾向がある薬物を含む当該分野において知られるいずれかの医薬組成物に使用可能である。該方法は、所定の表面張力を有しそして製造後に（例えば、続くパッケージおよび保存の間）該表面張力を保つ医薬組成物を与える。
【０１８２】
製造の間、せん断流量(shear flow)およびせん断速度(shear rate)は、流体中の成分の構造または分布に影響を及ぼし得る。例えば、界面活性剤のロッド様ミセルまたは凝集物は、流動場の方向を有するそれらの配向で整列し、そして通常、せん断方向に配向する（シュミット(Schmidt)らによる, Rheo-optical investigations of lyotropic mesophases of polymeric surfactants, Rheol. Acta 38: 486-494 (1999)）。静止状態の条件下で、低濃度の界面活性剤を含有する流動システム中の界面活性剤分子は通常、動的平衡でのミセルおよび遊離単量体として存在する。該システムがせん断されると、該システム中の流体は、緩和速度が課されたせん断速度よりも速い限り、その平衡全体を保つ。より高いせん断速度の場合には、該ミセルは動的衝突によって一緒に力を加えることができ、非平衡構造を生成する。平衡状態での安定なミセルおよび遊離な単量体へのこれらの非平衡構造の解離は、速くまたは長時間かけて生じ得る。例えば、これらの非平衡構造の解離は、平衡に達するのに１秒のフラクションを要し得て、あるいは数日、数週間、または数ヶ月を要し得る。流体中の乱流は、該非平衡凝集物の生成を悪化し得る。従って、非平衡構造の生成を最少化するのが、本明細書の１目的である。
【０１８３】
本明細書中に記載する通り、非平衡凝集物は、製造中および製造後の組成物の表面張力を変えることができる。非平衡凝集物の生成の減少は、組成物の表面張力を安定化し得る。凝集物の生成（例えば、非平衡凝集物の生成を含む）および組成物の表面張力性質の調節は、製造および保存のプロセスによって影響を受け得る。例えば、非平衡凝集物の生成は、製造プロセス中の過剰なエネルギー入力（例えば、激しい混合または撹拌）によって誘発され得る。本明細書中の製造方法は、非平衡凝集物の生成が減少しまたは排除される好ましい条件を提供し、その結果、製造された組成物の表面張力を安定化する。
【０１８４】
（１．エネルギー入力／自由エネルギーの減少）
本明細書中の方法において、製造プロセス中へのエネルギー入力は低下し、あるいはさもなければ該システムの自由エネルギーは減少する。このことにより、組成物中の１個以上の薬物の非平衡凝集の量が減少する。上記の通り、製造プロセス中の一般的な工程は、組成物の混合、移動、およびろ過を含むが、これらに限定されない。該システムの自由エネルギーの減少または応用(applied)エネルギーの減少は、これらの工程のいずれか１つにおいて有効であり得る。該システムの自由エネルギーの減少または応用エネルギーの減少はまた、２個以上の工程（該工程の全てを含む）で有効であり得る。該システムの自由エネルギーの減少または応用エネルギーの減少は、多数の方法（例えば、混合および撹拌の応用エネルギーの減少（例えば、混合中の乱流を減少させることによる）、溶液の移動における応用エネルギーの減少（その結果、圧力差を減少させることによる）、およびろ過工程における応用エネルギー入力の減少、を含むが、これらに限定されない）によって成就され得る。
【０１８５】
（ａ．混合）
製造プロセスの１実施態様において、薬物を、１個以上の混合工程において組成物の１個以上の成分と混合する。該１個以上の混合工程は、薬物と、成分、中間体もしくは液体形態の組成物とを混合することを含み、その結果、非平衡凝集物の生成は減少しまたは排除される。混合は例えば、撹拌、循環、ブレンド、および回転を含むが、これらに限定されない。該混合は、減少されたエネルギー入力で（例えば、混合の間に発揮されるスピードまたはパワーを減少させることによって）実施する。エネルギー入力の減少は、組成物中で生成する非平衡凝集物（例えば、プレ−ミセル凝集物を含む）の量を減少させ、その結果、安定な所定の表面張力を有する平衡状態での組成物を生成する。
【０１８６】
流体を遅いスピードで撹拌する場合に（例えば、非阻流(unbaffled)タンク中）、該流体は層流中に残り、そして液体はフローラインに留まる。タンク中の流れは循環として知られており、そしてこれは、低エネルギーの層流混合技術である。低粘性液体の場合には、回転羽根車(rotating impeller)は液体への接線運動(tangential motion)を付与する。バッフル化(baffling)なしで、この回旋運動は、混合がほとんど実際には生じない固体(solid-body)の回転と近似する。撹拌器または羽根車のスピードが増大するにつれて、液体はより速く動くが、しかし通常、フローライン中に留まる。せん断の割合がより高いと、羽根車近くの流体は一過性の流れまたは乱流を被ることがあり得る。エネルギー入力が増大しつづけると、流体は渦に引き込まれ得て、このことにより、空気を取り込み、そして懸濁物質を該羽根車に引き込むことがあり得る。該懸濁物質は、衝突（これは、羽根車、乱流中の液体、空気、および他の懸濁物質の粒子の間で起こる）の結果として損傷され得る。モーターを駆動するために低エネルギー入力を用いる、タンク中の流体の粒子分散を増大する１方法は、傾斜またはオフ−センター(off-center)の羽根車の使用である。該羽根車のオフ−センターにおける設置により、流体のフローラインはタンク壁と衝突を生じ、これにより、乱流を導入し、そしてタンク壁で混合する。このことは、回旋を減少させるが、しかし排除するわけではなく、そして流体中の粒子の分散を増大する。機械的な複雑化および付随する費用は通常、より大きな羽根車を傾斜しおよびオフ−センターで取り付けるという使用を排除する。
【０１８７】
モーターを駆動するために、より低エネルギー入力を用いて、タンク中の流体の粒子分散を増大する別の方法は、使用する羽根車のデザインを変えることである。例えば、平刃(blade)の羽根車をピッチャード刃の羽根車に置き代えることにより、同じエネルギー入力で流体中の粒子分布を増大するアキシャルフローを促進する。該羽根車上の刃の数、羽根車の数、該羽根車の刃の配置および設置（例えば、放射状(radial)もしくは軸方向状、オフセンターもしくは傾斜の中心）は全て、羽根車の物質移動エネルギーを決定し得る。例えば、Wu, J., Zhu, Y. & Pullum, L.による,「Impeller geometry effect on velocity and solids suspension」, Trans IChemE, 79(A), 989-997 (2001)を参照。
【０１８８】
モーターを駆動するために低エネルギー入力を用いるタンク中の流体の粒子分散を増大する別の方法は、タンクの設計にバッフルを導入することである。該バッフルは、該バッフルリーディングエッジの近くで乱流を増大し得て、これにより、低エネルギーレベルで混合を改善し得る。バッフルの存在は軸方向の流れを生み、そこでは、該羽根車によって生じる放出の流れは、容器の基底に突き当たり、容器の壁に放射状に流れ、次いで該壁を登り、上から羽根車に戻る。このフローパターンは、液体全般中にかなり均一に分布された固体から推量することができる。
【０１８９】
バッフル化の１目的は、低エネルギー下で混合される流体の回旋運動を好ましいフローパターンに変換して、プロセスの目標を成し遂げることである。最も一般的なフローパターンは、軸方向の流れ（これは典型的に、ブレンドおよび固体懸濁(solids suspension)に使用される）、および放射状の流れ（これは、分散に使用される）である。しかしながら、バッフル化はまた、いくつかの他の効果（例えば、渦生成の抑制、パワー入力の増大、および該システムの機械的な安定性の改善）をも含む。ある配置において、該バッフルは、該バッフルおよび該タンク壁の間に間隙が存在するように設置する。この該バッフルの設置は、「オフ−セット位置」と呼ばれる。タンク中のオフセットバッフルは、該バッフル近くのデッドゾーンの生成を減少させる。多数のバッフルは、乱流の量を増大し、そして流体中で混合するために、該タンク中に設置することができる。
【０１９０】
該バッフルの形態はまた、撹拌の間に所望する流れの特質を付与するために選択することができる。平板バッフルは通常、それらの製造および導入の容易さの理由で選択される。プロファイルバッフルは、システム中の停滞領域を除くために選択されることが多い。プロファイルバッフルは、多数の異なる形態（例えば、三角形、半円形、長方形、凹面、凸面、および「ビーバー−テイル(beaver-tail)」）で存在する。該混合タンク中の該バッフルの数、サイズ、形態、および設置場所は、より低エネルギーレベルでの流体の混合の効率を改善し得る。例えば、該容器のストレートサイドの長さに延びる(run)該容器の直径の約２％と等しい幅を有する４個の狭い平板バッフルを使用するシステムは、非常に低く低下したパワーの要件、液体中の良好な粒子の分布、界面渦巻きの制限、および良好な機械的な安定性を有する。当該分野の当業者は、バッフルのサイズ、形態、数および設置場所の組み合わせを選択して、機械的な特性および算出からまたは経験的にのいずれかで、プロセスの目標を達成することができる。例えば、計算流体力学(Computational Fluid Dynamics)（Ｃ.Ｆ.Ｄ.）は流体フロー分析エンジニアリングソフトウェアツールであり、これは、多数の書類の混合方法を刺激する。Ｃ.Ｆ.Ｄ.を用いて、混合の性能、並びに最適な羽根車／タンク／バッフルの選択および配置について予測する。
【０１９１】
１例において、１個以上の混合工程でのエネルギー入力は該混合物の撹拌を減少させることによって減少し、その結果、非平衡凝集物の存在は減少しまたは排除される。撹拌は、例えば、混合の間に適用されるせん断力、混合のスピード、および／または混合の時間の量を最小化することによって、減少され得る。例えば、混合の工程を低エネルギー入力で実施することができて、該溶液中に１個以上の薬物を十分に可溶化し、その結果、それらは溶液中で単量体であり得る。撹拌の減少は、混合工程中の通気および発泡の減少を含み得る。別の例において、非平衡凝集物の存在が減少しまたは排除されるように、混合のスピードは減少され、そして混合の期間は増大される。混合でのエネルギー入力の減少は、混合工程の完結後に保たれる所定の表面張力を有する組成物の生成を与える。例えば、薬物を液体（例えば、水溶液）中に混合して、所定の表面張力を得る。該混合を、エネルギー入力の減少（例えば、羽根車のＲＰＭの減少、および付随する混合時間の長さの増大）で実施し、それによって、薬物は、単量体または他の平衡構造（例えば、該組成物中の該薬物の優位な形態であるミセル）を形成する。該混合は、熱力学的な平衡を達成し、そして長期間平衡状態のままであり、その結果、表面張力が安定である、組成物の生成を与える。
【０１９２】
（ｂ．生成物の運搬）
製造プロセスの別の実施態様において、該プロセスは、該組成物、または該組成物の成分または中間体を運搬する１個以上の工程を含む。移動は通常、導管（例えば、パイプまたはチューブ）を用いる液体組成物の自動化で非手動の移動を含む。移動は、異なる混合工程の間の移動、混合工程およびろ過工程の間の移動、ろ過工程および充填工程の間の移動、並びに保存容器間の移動（例えば、中間的な保存容器および最終的な保存容器の間の移動）を含むが、これらに限定されない。移動は、例えばブロー−フィル−シール技術を用いることによる、組成物のパッケージへの移動を含み得る。
【０１９３】
大規模製造のシステムをサイズ化(sizing)際に考慮しなければいけない考察の１つは、圧力差または圧力損失である。圧力損失は、ろ過する流体の速度および粘度に比例する。ほとんどの場合には、圧力損失は、第２の速度のパワーおよび０．２５未満の粘度のパワーに比例する。システム中の圧力損失の計算は、流体が非圧縮性でありそしてニュートン性である場合には、単純化することができる。ほとんどの液体は非圧縮性であり、このことは、流速が等しい場合には、圧力差はシステムの絶対的な圧力から独立することを意味する。流体の粘度が該流体におけるせん断から独立している場合には、流体は「ニュートン流体」と呼ばれる。多数の低固体(low-solids)の水性の分散液または溶液は、ニュートン流動を示す。高分子（例えば、キサンタンガム）の添加は、溶液または分散液の流体力学を変化させ得て、その結果、それは非ニュートン流動を実証する。例えば、キサンタンガムを含む溶液の場合には、流動は擬塑性であり、このことは、該流体の粘度は流体が受けるせん断に依存することを意味する。非ニュートン流体を有するシステム中の圧力差の計算はより複雑であるが、しかし、当該分野における当業者にとって知られる式を用いて成就することができる。
【０１９４】
システム中の圧力差または圧力損失の低下は、層流の低下または乱流の低下のいずれかに寄与し得る。チューブまたはパイプ中の層流は通常、レイノルド数が２,０００未満で生じる。チューブまたはパイプ中の乱流は通常、レイノルズ数が３,０００より上で生じる。２,０００〜３,０００の間のレイノルズ数では、流動は不安定であり、そして層流から乱流に変化し得る（逆もまた真なり）。システム中の乱流の低下は、システムの配置（パイプ、フィッティング、フィルター収容、フィルターサポート、およびシーリング領域を含む）に起因して生じ得る。低流速の場合には、層流の期間が支配し、そして圧力損失は速度に関連する。より高い流速では、乱流の期間は重要な役割を果たし始め、そして流速が増大するにつれて、接合部での乱流、フィッティング、およびシーリング領域は増大する。従って、スケールアップしたシステムにおいて、該システムを通る流速の減少は、乱流に起因して圧力損失の低下を減少させる。
【０１９５】
本明細書中に記載するプロセスにおいて、該製造プロセスにおける１個以上の移動工程はエネルギー入力の減少を伴って実施し、それによって、得られる組成物は所定の表面張力を保つ。平衡状態の組成物は保たれ、そして非平衡凝集物は生成しないように、エネルギー入力を最少とする。エネルギー入力は、例えばシステムの圧力差を減少させるかおよび／または移動の間に乱流から生じるせん断を減少させることによって、移動の間に減少され得る。
【０１９６】
該圧力差は、適用する圧力（これは、１つの混合タンクから別の容器へ、または１つの混合タンクからろ過へ移動するのに使用する）を低下し、保存容器間での充填および／または移動のために移動することによって、減少し得る。１例において、圧力を、混合タンクおよびインラインフィルターの間で組成物を移動する際に減少する。例えば、組成物、成分、または中間体を移動するために使用する容器（例えば、チューブ、パイプ）に適用する圧力を低下することによって、圧力を減少し得る。例えば、移動の流速を減少することによって、移動導管の直径を増大することによって、および移動導管の長さを減少することによって、圧力を低下し得る。１例において、製造システム中で使用する圧力は、圧力差が１０倍、５倍、２倍、１．９倍、１．８倍、１．７倍、１．５倍、１．４倍、１．３倍、１．２倍、１．１倍だけ減少するように、低下する。例えば、圧力差は、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１ｐｓｉｇだけ減少し得る。１例において、移動のための圧力差は１０ｐｓｉｇから５ｐｓｉｇにまで２倍減少する。
【０１９７】
（ｃ．ろ過）
製造プロセスの別の実施態様において、該プロセスは、該組成物または該組成物の成分もしくは中間体をろ過する１個以上の工程を含む。該ろ過はエネルギー入力の減少を伴って実施し、その結果、平衡状態の組成物を保ち、そして非平衡凝集物を生成せず、その結果、該組成物は所定の表面張力を保つ。
【０１９８】
ろ過プロセスは、収率、生成物の一貫性、および医薬品の再現性に直接に有効となり得る。考慮すべきプロセスパラメーターは、使用するろ過の種類、バッチサイズ、温度、時間、圧力差、および流束（単位面積当たりの流量）を含む。製造プロセスの１実施態様において、膜ろ過を使用する。
【０１９９】
膜ろ過は、該膜のポアサイズ評点よりも大きい粒子にバリヤーを供することによるサイズ排除を使用して、粒子を流体から分離するプロセスである。該膜ポアサイズは通常、約０．１μｍから１０μｍより上にまで及ぶことが有り得て、そして通常、０．６５μｍ未満の膜ポアサイズを用いて、細胞全体、細胞デブリ、および他の粒子を除去する。０．１〜０．２２μｍの範囲の密接な膜は通常、フィルター滅菌化のために使用する。該膜は、異なるサイズ、粒子の形態、および膜のポアに基づいて粒子を分離する。膜ポアのサイズよりも大きい粒子は膜によって保持され、一方でより小さい粒子は通過する。ポアサイズ以外に、膜表面の電荷および分離される粒子の拡散率が重要な役割を果たし得る。
【０２００】
正常なフロー条件下でのフィルターの性能は、多数の因子（例えば、能力(capacity)を含む）によって決定される。能力は、最大の差圧で処理することができる流体の容量である。通常、流速が高いほど、能力は低下する。能力は、経験的に決定することができる。能力の測定は、定常流（最大圧力限界）または定圧（最小流量限界）を用いて行なうことができる。密な膜に到達する前に流体中の懸濁された固体を減少させるプレフィルター（例えば、０．２２μｍ、０．２μｍまたは０．１μｍの滅菌フィルター）の使用は、無菌フィルターと接触する前に流体の流れから該滅菌フィルターを塞ぐであろうより大きな粒子を除去することによって、該膜フィルターのプロセス能力を増大するであろう。プレフィルターとしては、レンズ核デプス(lenticular depth)フィルター（例えば、セルロースパッドフィルター）、単層および／または二重層の高保持媒質、単層および／または二重層の高電荷媒質、プリーツ状プレフィルター（例えば、ガラスマイクロファイバー）、ポリプロピレン、または膜、およびラップ状デプス(wrapped depth)フィルターを含み得る。
【０２０１】
通常の膜ろ過システムにおいて、圧力差の使用は、流体から粒子の分離のための駆動力である。膜を使用するマイクロろ過の使用の場合には、圧力差は静水圧の差である。膜ろ過プロセス中の流れの速度は、膜領域および適用する差次の産物、並びに等しい全ての異なる因子、通常に流速を決定するプロセス中の膜のポアサイズである（Jornitz M.W.およびT.H. Meltzerによる, Sterifile Filtration: A Practical Approach, Marcel Dekker, New York, Chapter 4, Flow and Pressure, 1991）。流れの速度に影響を及ぼす他の因子は、フィルターデザイン、ポアの形状および長さ、ポア分布、並びに膜の全空隙率を含む。
【０２０２】
１実施態様において、開示する方法におけるろ過工程は、低エネルギー入力レベルで実施する。例えば、エネルギー入力は、１個以上のろ過工程での圧力差に対する流速を減少することによって減少する。フィルター前後の圧力差は、薬物の平衡構造が保たれる（例えば、薬物が単量体としてまたは平衡ミセル中で保たれる）ように調節することができる。該ろ過工程は、非平衡構造が形成しないように実施する。
【０２０３】
上記の通り、圧力差または圧力損失は、大規模な製造のためのシステムをサイズ化する場合に考慮しなければならず、そしてこのことは、該システム中に取り込まれるいずれかのろ過システムをサイズ化することを含む。最大許容の圧力損失は、仕事をするのに必要とされる最小膜面積を制御する。膜フィルターの特徴的なフローの長さは小さいので、該膜を通る液体の流れは通常、層流である。フィルターシステム中の乱流の損失は、フィルターの収容(filter housing)、フィルターサポート、パイプ、およびシール領域の配置に起因して生じ得る。低い流速の場合には、層流期間が支配し、そして圧力損失は速度に関連する。より高い流速の場合には、乱流期間が重要な役割を果たし始める。膜のみについていえば、圧力損失は、速度に比例する。該フィルターの収容のみについていえば、圧力損失は、該流体の粘度から独立するが、しかし、流速に依存する（これは、乱流損失を意味する）。従って、スケールアップしたろ過システム（これは、統合されたフィルターおよびフィルター収容の組み合わせを含み得る）において、圧力の差または損失は、フィルターおよび収容の損失によって変わる。
【０２０４】
いくつかのろ過システム（例えば、フラットシート、ホローファイバー、およびらせん状創傷様式(spiral wound mode)を使用する、膜システムを含む）が、当該分野の当業者にとって知られる。膜プロセスの理論的な面は、FaneおよびRadovich（Fane, A. G.およびRadovich, J. M.による,「Membrane Systems,」 in Separation Process in Biotechnology, J. A. Asenjo, Marcel Dekkar編, New York, 1990）、およびその他によって説明されている。
【０２０５】
（２．表面張力）
本明細書中の製造プロセスにおいて、該組成物の表面張力は所定の範囲で保たれる。該所定の範囲は、製造された組成物の所望する表面張力に依存する。例えば、医薬組成物の運搬、有効性、または効果の保持を増大する、所望する表面張力を選択し得る。１実施態様において、所定の表面張力は、組成物の投与後の、組成物または該組成物中に含まれる薬物の沈着、浸透、および／または保持を有効とするように選択される。１例において、組成物の所定の表面張力は１０ダイン／ｃｍ〜約７０ダイン／ｃｍの間である。別の例において、組成物の所定の表面張力は、２０ダイン／ｃｍ〜約６０ダイン／ｃｍの間である。別の例において、組成物の所定の表面張力は、３０ダイン／ｃｍ〜約５０ダイン／ｃｍの間である。さらに別の例において、組成物の所定の表面張力は、３５ダイン／ｃｍ〜約４５ダイン／ｃｍの間である。
【０２０６】
本明細書中に記載する方法を用いて医薬組成物を製造し得て、その結果、所定の表面張力は所定の表面張力でまたは製造後の表面張力の範囲に保つ。表面張力を保持することは、該組成物の表面張力の所定の範囲からの最小限の変化を意味する。例えば、本明細書中に記載するプロセスは、所定の表面張力または所定の表面張力の範囲と製造された組成物中の製造プロセス後に測定される表面張力の間で比較して、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、８％、６％、および５％未満の表面張力の変化を与え得る。
【０２０７】
表面張力の保持はまた、組成物の製造後の表面張力を保存後の組成物の表面張力と比較することによって評価することもできる。例えば、表面張力は製造後に直接に評価し得て、例えば、バッチ中の最終的な溶液、および充填工程後（例えば、１回投与または多数回投与の容器中への充填工程後）の最終的な溶液、の表面張力の測定を含む。次いで、表面張力は、保存後に（例えば、製造の何時間後に、何日後に、何週間後に、何ヶ月後に、および何年後を含む）評価し得る。例えば、個々の試料の表面張力を保存の期間後に評価し得る。本明細書中に記載する方法において、製造された医薬組成物の表面張力は保存の間に保たれ、その結果、該組成物の表面張力は、製造後（例えば、充填工程の直後）の表面張力と、該組成物の保存後の表面張力との間を比較して、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、８％、６％、および５％未満で変化する。
【０２０８】
表面張力は、リングテンシオメーター(ring tensiometer)または毛管上昇測定方法（これは、液体中に置かれた公知の直径の毛管、および表面張力を供するために採用される毛管上昇の測定を含む）を用いることによって測定することができる。表面張力はまた、スピニングドロップ(spinning drop)方法、ペンダントドロップ(pendant drop)方法、バブル圧力(bubble pressure)方法、ドロップ容量(drop volume)方法、およびウィルヘルミー(Wilhelmy)プレート方法によっても測定することができる。
【０２０９】
（３．低濃度の界面活性剤を有する組成物の製造）
本明細書中に記載する方法の１例において、界面活性剤のｃｍｃまたはその近くの濃度で界面活性剤、および非平衡凝集物を生成する１個以上の薬物を含有する組成物は、所定の表面張力で製造する。該界面活性剤の濃度は、該組成物が所定の表面張力を有するように、ｃｍｃまたはその近くとなるように調節する。加えて、界面活性剤の量は、投与後に該組成物の副作用を減少させるために選択する。
【０２１０】
本明細書中に記載する製造方法は、該凝集物が所定の表面張力から該表面張力を変えないように、該組成物中に含まれる薬物の非平衡凝集物の生成を減少させる。低量の界面活性剤を含有する組成物において、界面活性に寄与する分子の数は、界面活性剤の飽和量（すなわち、界面活性剤のｃｍｃを超える濃度）を有する組成物と比較して減少する。結論として、界面活性を有しおよび／または間接的に表面張力に影響を及ぼす薬物の添加は、ｃｍｃ以下の界面活性剤の濃度を含有する組成物の表面張力を変え得る。該組成物が非平衡凝集物を生成する傾向がある薬物を含む場合には、該組成物の表面張力は製造のある条件に対して不安定であり得る。該製造方法は、安定な所定の表面張力を有する該組成物の製造に好ましい条件を提供する。
【０２１１】
典型的な実施態様において、非平衡凝集物を生成する薬物（例えば、トブラマイシン）、およびｃｍｃ近くの濃度の界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤（例えば、トゥイーン（登録商標）−２０））を含有する水性組成物を製剤化する。トブラマイシンは、該組成物の表面張力を変え得る水性組成物中で非平衡凝集物を生成し得る。トブラマイシン−低界面活性剤の組成物の製造方法は、非平衡凝集物が生成せずまたは保たれない条件を含む。該方法は、製造の１個以上の工程（例えば、混合、移動、およびろ過を含む）におけるエネルギー入力を減少させることを含む。例えば、該組成物の移動中の圧力差は減少する。加えて、ろ過中に該組成物に発揮される圧力もまた減少する。該製造された組成物は、水性組成物中で平衡構造である（例えば、安定な混合ミセル中にまたは遊離単量体として分配される）トラブマイシンを含む。該製造された組成物は、製造後に保たれる所定の表面張力を有する。１例において、該所定の表面張力は約３０および５０ダイン／ｃｍの間である。別の例において、該所定の表面張力は約３５および４５ダイン／ｃｍの間である。該所定の表面張力は、保存中、安定なままである。
【０２１２】
（Ｆ．製品およびキット）
本明細書中に開示する組成物は、パッケージ物質内の疾患または障害の１つ以上の症状の治療、予防または軽減に有効である本明細書中に開示する組成物、および疾患または障害の１つ以上の症状の治療、予防または軽減のために使用されることを示すラベルを、製品（例えば、パッケージ物質を含む）としてパッケージすることができる。
【０２１３】
本明細書中に提供される製品は、パッケージ物質を含む。医薬品をパッケージする際の使用のためのパッケージ物質は、当該分野の当業者にとってよく知られる。例えば、米国特許第5,323,907号；5,052,558号、および5,033,252号を参照。医薬的なパッケージ物質の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、並びに選択される製剤および投与と処置の意図する様式に適当ないずれかのパッケージ物質を含むが、これらに限定されない。本明細書中に提供する化合物および組成物の広範囲なアレイの製剤は、いずれかの疾患または障害のための様々な処置のためのものであると企図する。製品が有用である疾患または障害は、感染症および炎症の疾患および病気（例えば、急性、再発性、および慢性の副鼻腔炎）を含むが、これらに限定されない。
【０２１４】
１実施態様において、製品は、容器中に無菌的にパッケージされる所定の表面張力での組成物を含む。該製品は、本明細書中に記載する組成物のいずれかを含み得る。典型的に、該製品は滅菌条件下での閉じたシステムにパッケージされる。該容器は充填され、次いで例えば、熱処置によって密封的にシャットされる。１例として、組成物は、ブロー−フィル−シール方法（例えば、Business Briefing Pharmagenerics 2002を参照）を用いて充填されそしてシールされる。該製品は、滅菌条件下で充填されそして密封され得るいずれかの容器を含み得る。容器は、当該分野において知られる医薬組成物に適当ないずれかの容器（例えば、カプセル、アンプル、ボトル、バイアル、バッグ、ブリスター、およびカートリッジを含むが、これらに限定されない）を含む。該容器は、当該分野において知られるいずれかの適当な物質で有り得て、例えば、ガラス、ホウケイ酸塩グラス、およびプラスチック（例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン）を含むが、これらに限定されない。該容器は、当該分野において知られる方法を用いて無菌的に且つ密封的にシールされる。該シールは、熱、シーリング、真空シーリング、スナップキャップ、安全−シールキャップ、熱−シールキャップ、シール、およびシリンジを含むが、これらに限定されない。１例において、該製品は、ブロー−フィル−シール技術を用いて製造されそしてシールされる容器を含む。ブロー−フィル−シール（ＢＦＳ）は、無菌充填プロセス（ここでは、１つの連続的な機械サイクルのすべてにおいて、中空容器がブロー成型され、無菌生成物で充填され、そしてシールされる）を説明する。
【０２１５】
本明細書中に開示する組成物のいずれか１つは、本明細書中に開示する方法のいずれかを実行する際の説明書と一緒に、キット中で供給され得る。説明書は、いずれかの有形物（例えば、方法を実行するやり方を人に説明する印刷物またはコンピュータディスク、方法を実行するやり方についての説明を含有するビデオカセットまたはデジタルビデオデバイス、あるいは、離れた場所からデータを受け取り、図解し、またはさもなければ人に説明書を供する（例えば、インターネットで）コンピュータメモリー）で有り得る。人は、上記の説明のいずれかを使用して、あるいは教室内でまたは患者を本明細書中に開示する方法のいずれかを使用して処置する過程で説明を受けることによって、該キットを使用するやり方について説明され得る。
【０２１６】
１例において、キットは、副鼻腔炎の処置における使用のための本明細書中に記載する組成物のいずれか１つ、および使用のための説明書を含む。使用のための説明書は、該組成物をエアロゾルとして投与する、噴霧化のための説明書を含み得る。キットはまた、噴霧化デバイスを含み得る。本明細書中に記載する組成物から呼吸可能な粒子（空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）が約１．０〜６．０ミクロンを有する粒子）を生成することができるいずれかの噴霧化デバイス（例えば、ジェットネブライザーおよび超音波ネブライザーの両方を含む）を使用することができる。該噴霧化デバイスは当該分野において知られる。例えば、該デバイスは、米国特許第4,094,317号；4,805,609号；4,113,809号；4,832,012号；4,961,885号；5,049,388号；5,170,782号；5,277,175号；5,666,946号;および、6,152,383号中に記載されている。ジェットネブライザーの例は、米国特許第4,832,012号中に記載されている。典型的なジェット噴霧化デバイスとしては、メディケイド・サイドストリームジェットネブライザー(Medicaid Sidestrearn jet nebulizer)およびパリＬＣジェットネブライザー(Pari LC jet nebulizer)（PARI Respiratory Equipment製, Richmond, Va., USA.）を含む。超音波ネブライザーの例は、米国特許第5,170,782号中に記載されている。典型的な超音波噴霧化デバイスは、ウルトラネブ(Ultraneb)９９、ポータ−ソニック(Porta-Sonic)（登録商標）ネブライザー、およびプルモ−ソニック(Pulmo-Sonic)（登録商標）ネブライザー（The DeVilbiss Co.製, Somerset, Pa., USA.）を含む。
【０２１７】
組成物、キット、および該組成物を含有する製品は、組成物の１回投与または複数回投与を含み得る。組成物は、直接的な投与または希釈のためのものであり得る。適当な希釈物としては例えば、水、生理食塩水、アルコール、および医薬組成物を希釈するための当該分野において知られる他のいずれかの希釈物を含む。単位用量は、約０．５から６．０ｍＬの間の容量（例えば、約２ｍＬから４ｍＬの間、および約２．５ｍＬから３．５ｍＬの間を含むが、これらに限定されない）で製造され得る。例えば、該容量は、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、および６ｍＬを含み得る。
【実施例】
【０２１８】
以下の実施例は、単に例示の目的で含み、そして本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２１９】
（実施例１）
医薬組成物の小規模の製剤化
Ａ．製剤化
副鼻腔炎の処置のための薬物としての抗生物質を含有する組成物を製造した。界面活性剤を、表面張力を調節するために該組成物に加えた。界面活性剤のストック溶液は、トゥイーン−２０（スペクトラム社製）（１０ｍＬ）と滅菌水（灌注用の無菌水；アボット社製(Abbott), Abbott Park, IL）（９９０ｍＬ）とを混合することによって製造した。以下の通り、抗生物質を界面活性剤溶液と一緒に製剤化した。
【０２２０】
ゲンタマイシン：
ゲンタマイシン硫酸粉末（スペクトラム社製）（１０７．３ｇ；約３７．８ｍＬの粉末容量）を、界面活性剤溶液（２３．８ｍＬ）と混合した。滅菌水（アボット社製）および滅菌生理食塩水を、等しい比率で（各々１０１９．２ｍＬ）で加えて、最終的な容量を２１００ｍＬとした。該溶液のｐＨは、４〜６．９の間であると確認した。該溶液を０．２２ミクロン滅菌フィルターを通してろ過し、そして使用バイアルのユニット中に適当な容量のアリコートだけ移した。各バイアルに、ゲンタマイシン（９５ｍｇ）を含有する製剤の１回３ｍＬ用量を与えた。
【０２２１】
シプロフロキサシン：
シプロフロキサシン錠剤（バイエル社製）（４５００ｍｇ）を、乳鉢および乳棒を用いて微細な粉末に挽いた。界面活性剤溶液（１．９８ｍＬ）を加え、そして該混合物を更に、乳鉢および乳棒を用いて挽いた。無菌水（１７２．４２ｍＬ）を加え、そして該溶液を完全に溶解するまで撹拌した。ＮａＣｌ粉末（３９３．７５ｍｇ）を加え、そして溶液中に溶解した。該ｐＨを４．０〜６．９の間にまで調節した。該溶液を０．２２ミクロン滅菌フィルターを通してろ過し、そして使用バイアルのユニット中に適当な容量のアリコートだけ移した。各バイアルに、ジプロフロキサシン（９０ｍｇ）を含有する製剤の１回３．５ｍＬ用量を与えた。ジプロフロキサシンの第２の製剤化は、ジプロフロキサシン錠剤の代わりにジプロフロキサシン粉末を用いる上記の方法に従って配合した。
【０２２２】
セフタジジム：
小さいバッチを、分離バイアル中で製剤化した。フォルタツ(Fortaz)（登録商標）（グラクソスミスクライン社製）（６ｇ；約５ｍＬの粉末容量）を含有する各バイアルを水（バクスター(Baxter)社製, Deerfield, IL）（２７．３６ｍＬ）を用いて再構築し、そして界面活性剤溶液（０．３７ｍＬ）と混合した。該溶液のｐＨを、必要に応じて４．０〜６．９の間にまで調節した。該溶液を０．２２ミクロン滅菌フィルターを通してろ過し、そして使用バイアルのユニット中に適当な容量のアリコートだけ移した。各バイアルに、セフタジジム（５５０ｍｇ）を含有する製剤の１回３ｍＬ用量を与えた。
【０２２３】
レボフロキサシン：
ストック濃度が２５ｍｇ／ｍＬであるレボフロキサシン溶液（オルト−マックネイル(Ortho-McNeil)社製, Raritan, NJ)（１２３．２ｍＬ）を、滅菌水（バクスター社製）（７．３ｍＬ）および界面活性剤溶液（１．５ｍＬ）と混合した。該溶液のｐＨが４〜６．９の間であると確認した。該溶液を０．２２ミクロン滅菌フィルターを通してろ過し、そして使用バイアルのユニット中に適当な容量のアリコートだけ移した。各バイアルに、レボフロキサシン（７０ｍｇ）を含有する製剤の１回３ｍＬ用量を与えた。レボフロキサシンの第２の製剤化は、レボフロキサシン溶液の代わりにレボフロキサシン錠剤を用いて上記の方法に従って配合した。
【０２２４】
オフロキサシンは、レボフロキサシンへの同様な製剤化を用いて、滅菌水および界面活性剤溶液中で製剤化した。該溶液のｐＨが４〜６．９の間であると確認した。該溶液を０．２２ミクロン滅菌フィルターを通してろ過し、そして使用バイアルのユニット中に適当な用量のアリコートだけ移した。各バイアルに、オフロキサシン（９０ｍｇ）を含有する製剤の１回３ｍＬ用量を与えた。
【０２２５】
トブラマイシン：
トブラマイシン粉末（スペクトル社製）（９０．７ｇ；約１９．６ｍＬの粉末容量）を、滅菌水（アボット社製）（１２８３．７ｍＬ）および滅菌生理食塩水（１２８３．７ｍＬ）と混合した。次いで、界面活性剤溶液（３０．６ｍＬ）を加え、そして混合した。該溶液のｐＨをクエン酸溶液を用いてｐＨ ４．０〜６．９の間にまで調節した。該溶液を０．２２ミクロン滅菌フィルターを通してろ過し、そして使用バイアルのユニット中に適当な容量のアリコートだけ移した。各バイアルに、トブラマイシン（９５ｍｇ）を含有する製剤の１回３ｍＬ用量を与えた。トブラマイシンＳＯ４粉末およびトブラマイシン基剤(base)粉末のいずれかを出発とするトブラマイシンの製剤化は、上記方法に従って配合した。
【０２２６】
記載する製剤化において、各組成物は、該溶液を付属シリンジから０．２２ミクロン滅菌フィルターを通して押し出すことによって手動でろ過した。該溶液を、シリンジを用いるか、あるいは手動で封した清潔なバイアル中へのイートン(Wheaton)ポンプを用いて、１回用量バイアル中に充填した。
【０２２７】
Ｂ．物理学的な性質
界面活性剤を用いて製剤化する抗生物質組成物の物理学的な性質（例えば、ｐＨ、浸透圧モル濃度、および表面張力を含む）を測定した。
【０２２８】
１．ｐＨ測定
ｐＨを、デンバーインスツルメント(Denver Instrument)ＵＢ−５ ｐＨメーターを用いて測定した。該装置を、新しいｐＨ ７．００およびｐＨ ４．００の緩衝溶液を用いて２点校正法を用いて校正した。各測定前に、該プローブをミリポア１８Ω水を用いて清潔に洗浄し、続いてキムワイフを用いてブロット乾燥した。ｐＨ測定前に、溶液を室温（２５±０．３℃）で安定化させた（３０分間以上）。該溶液を該プローブと一緒に簡単に撹拌し、次いで１分間以上安定化させ、その後、ｐＨを記録した。ｐＨを記録した後に、該プローブをミリポア１８Ω水を用いて再洗浄し、ブロット乾燥し、そしてｐＨ ７．００の緩衝液中に戻して、該校正がなお正確なままであることを立証した。結果を表１に示す。
【０２２９】
２．浸透圧モル濃度
バプロ(Vapro)（登録商標）蒸気圧法オズモメーター(WESCOR社製）を用いて、浸透圧モル濃度を測定した。該オズモメーターを、１００、２９０、および１０００ ｍＯｓｍ／ｋｇのＨ２Ｏでの３点校正を用いて３回校正した。これらの基準物質はフィッシャー(Fisher)社から購入した。校正が完結して安定性を側定し、そして無視できる混入レベルが０となった後に、クリーンテストをオズモメーターを用いて操作した（混入レベルが１０に達したときに、熱電対ヘッドの洗浄化が必要である）。各試料の測定は、正確さのために３回行ない、そして相互混入を防止するために、空操作を異なる試料の間で行なった。２９０ｍｍｏｌ／ｋｇでの校正基準は５試料毎に行ない、そして測定中、安定であることを見出した。浸透圧モル濃度の測定は表１中に示す。
【０２３０】
３．表面張力
該表面張力を、ウィルヘルミープレート技術を適用する、ニマ(Nima)ＳＴ９０００テンシオメーターを用いて測定した。該テンシオメーターを、供給された校正用重量を用いて、４８．３ｍＮ／ｍで校正した。新しいウィルヘルミープレートを各試料に使用し、そして混入物を除去するために使用前に、十分に水洗した。該新しいプレートを洗浄した後に、該プレートを溶液中に下げ（２５±０．３℃で３０分間以上、平衡化する）、そして平衡とした。次いで、該プレートを溶液から上げ、そしてゼロとした。連続的な８個の測定を行ない、そして各溶液について平均化した。適当な再ゼロ化を、測定の間で行なった。次いで、同じ溶液を新しいウィルヘルミープレートを用いて８回再測定して、ウィルヘルミープレート間のいずれかの不一致を平均化した。表面張力の結果を表１中に示す。
表１：
【表１】
2008515885.tif 000004
該組成物の表面張力は、約３０〜約５０ｍＮ／ｍの間であった。
【０２３１】
（実施例２）
所定の表面張力を保持しない条件下でのトブラマイシン組成物の製造
２０Ｌバッチのトブラマイシン溶液を以下の通り製造した。注射用水（ＷＦＩ）の最終生成物の重量の約６０％をループから移し、ジャケットしたタンク中で７７〜８６°Ｆまで冷却し、そして製造化タンクに移した。０．２μｍでろ過した窒素を、ディップチューブ(dip tube)を通して製造タンクに供給して、トブラマイシンの分解の可能性を最小とするために、混合の間、該溶液を散布(sparge)した。該生成物用タンクミキサーを、ダイアルセットを２で活性化し、そして塩化ナトリウムを該タンクに加えてそして２分間混合した。
【０２３２】
ポリソルベート−２０を該タンクに加え、そして該溶液を４分間混合した。１０Ｎ硫酸を該タンクに加え、そして該溶液を５分間混合した。該溶液を更に３５分間混合し、そしてこのものを室温まで冷却した。該ｐＨを１０Ｎ Ｈ２ＳＯ４の２個の少量のアリコートを用いて調節し、各添加の間に１３分間混合した。トブラマイシン基剤を該タンクに加え、そして該溶液を５０分間混合した。該ｐＨを１０Ｎ硫酸の５アリコートを用いて６．０にまで調節し、各添加の間に１０分間混合した。該溶液をＷＦＩを用いて最終的な重量とし、そして１５分間混合した。
【０２３３】
１個の新しい０．１ミクロンのパル(Pall) N66 STW-SLK7002NTPフィルターを導入した。該ブローフィルシール（ＢＦＳ）マシーン・プロダクト・パス(machine product path)、滅菌フィルター、および充填システムを、代わりに蒸気滅菌化した。該トブラマイシン溶液を、ブローフィルシール（ＢＦＳ）技術を用いて、３ｍＬの使い捨てプラスチック製単位用量アンプル中に無菌的に充填した。該溶液をろ過するのに使用する圧力は測定しなかったが、しかし、少なくとも１０ｐｓｉｇであると見積もられた。該ＢＦＳマシーンはアンプルを形成し、各アンプルに生成物溶液を無菌的に充填し、そして１回の連続的な動作で該アンプルを密封する。アンプルのコンプリートカード(Complete card)を、パッケージおよび試験用のマシーンから運んだ(convey)。
【０２３４】
ろ過前、ろ過後で充填前、および充填後の試料を集めて、そして表面張力について試験した。該結果を表２中に示す。加えて、充填後の試料を、表３中に示す保存の間、表面張力について試験した。
表２：バッチ０２１０３Ｂの結果
【表２】
2008515885.tif 000005
【０２３５】
該結果は、ろ過プロセスにより、該組成物の所定の表面張力３０〜５０ｎＭ／ｍの範囲外となった表面張力を与えることを示した。
表３：
【表３】
2008515885.tif 000006
【０２３６】
（実施例３）
トブラマイシン組成物の製造におけるパラメーターの比較
２０Ｌバッチのトブラマイシン溶液を以下の通り製造した。注射用の水（ＷＦＩ）の最終生成物の重量の約６０％をループから移し、ジャケットしたタンク中で７７〜８６°Ｆまで冷却し、そして製造化タンク中に移した。０．２μｍでろ過した窒素を、ディップチューブを通して製造タンクに供給して、トブラマイシンの分解の可能性を最小とするために、混合の間、該溶液を散布した。該生成物のタンクミキサーを、ダイヤルセットを２で活性化し、そして塩化ナトリウムを該タンクに加え、２分間混合した。ポリソルベート−２０を該タンクに加え、そして該溶液を７分間混合した。１０Ｎ硫酸を該タンクに加え、そして該溶液を２分間混合した。該溶液を更に６１分間混合し、そして室温まで冷却した。
【０２３７】
トブラマイシン基剤を該タンクに加え、そして該溶液を１４分間混合した。該ｐＨを、１０Ｎ硫酸の３アリコートを用いて６．１にまで調節し、各添加の間に約１０分間混合した。該溶液をＷＦＩを用いて最終的な重量とし、そして１５分間混合した。２０Ｌバッチの溶液を、４個の５Ｌのサブバッチ中に分けて、そして各サブバッチを異なる条件に曝露した。各サブバッチについての該処理パラメーターおよび表面張力結果の記載を以下に提供する。
【０２３８】
サブバッチ０５４０３Ｂ：
５Ｌのトブラマイシン溶液を０．１ミクロンのPall N66 STW-SLK7002NTPフィルターを通して、該タンクに適用した約１０ｐｓｉｇの圧力を用いて、ガラスボトル中にろ過した。該ろ過溶液の試料についての表面張力の結果を測定し、そして５７．６ｍＮ／ｍであることが分かった。
【０２３９】
サブバッチ０５４０３Ｃ：
５Ｌのトブラマイシン溶液を０．１ミクロンのPall N66 STW-SLK7002NTPフィルターを通して、該タンクに適用した約５ｐｓｉｇの圧力を用いて、ガラスボトル中にろ過した。該ろ過溶液の試料についての表面張力の結果を測定し、そして４４．４ｍＮ／ｍであることが分かった。
【０２４０】
サブバッチ０５４０３Ｄ：
ポリソルベート−２０を５Ｌの溶液に加えて、濃度を該バッチ中で使用される量の５倍にまで調節した。該溶液を、０．１ミクロンのPall N66 STW-SLK7002NTPフィルターを通して、該タンクに適用した約１０ｐｓｉｇの圧力を用いて、ガラスボトル中にろ過した。該ろ過溶液の試料についての表面張力の結果を測定し、そして３７．４ｍＮ／ｍであることが分かった。
【０２４１】
サブバッチ０５４０３Ｅ：
５Ｌのトブラマイシン溶液を、０．１ミクロンのミリポアLAVL04TP6フィルターを通して、該タンクに適用した約１０ｐｓｉｇの圧力を用いて、ガラスボトル中にろ過した。該ろ過溶液の試料についての表面張力の結果を測定し、そして３９．８ｍＮ／ｍであることが分かった。
【０２４２】
該結果は、約３０ｍＮ／ｍ〜約５０ｎＭ／ｍ（特に、約３５ｍＮ／ｍ〜約４５ｎＭ／ｍ）の所定の表面張力が、ろ過圧力の減少、界面活性剤の濃度の増大、および低密創傷(less tightly wound)フィルターの使用を含めた条件下で達成することができることを示した。該結果を表４中にまとめる。
表４：充填後の表面張力の比較
【表４】
2008515885.tif 000007
【０２４３】
（実施例４）
トブラマイシン組成物の製造におけるろ過パラメーターの比較
１Ｌバッチのトブラマイシン溶液を以下の通り製造した。注射用の水（ＷＦＩ）の最終生成物の重量の約６０％を、製剤化容器に移した。塩化ナトリウムおよびポリソルベート−２０を該容器に加え、そして該溶液を混合した。該ｐＨを１０Ｎ Ｈ２ＳＯ４のアリコートを用いて調節し、そして該溶液を混合した。トブラマイシン基剤を該タンクに加え、そして該溶液を混合した。該ｐＨを、１０Ｎ硫酸および／または１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ ５．８〜６．２にまで調節した。該溶液をＷＦＩを用いて最終的な重量とし、そして１５分間混合した。約１５０ｍＬのトブラマイシン溶液を予め滅菌化した４００ｍＬビーカーに移した。該溶液を表５中に例示するディスクフィルターの１つを通してろ過した。白金処理シリコンチューブ（Cole Farmer社製；内径; 0.250"、外径: 0.483"、壁厚(Wall): 0.094"）をぜん動運動ポンプと一緒に使用した。該ろ過溶液をガラスビーカー中に集め、そしてこのものを表面張力分析のためのガラスバイアルに移した。結果を表５中に提示する。
表５：表面張力の結果
【表５】
2008515885.tif 000008
【０２４４】
該結果は、トブラマイシン溶液ロット番号020103B（実施例２）において観察される表面張力の増大が製剤化において使用される界面活性剤（ポリソルベート−２０）の該フィルターによる吸収に起因しないことを実証した。結果（表５）はまた、５個の異なる種類の膜を有するディスクフィルターの使用により、表面張力が所望する（所定の）範囲の約３０〜約５０ダイン／ｃｍを有する、トブラマイシン溶液の生成を得ることをも示した。
【０２４５】
（実施例５）
非平衡凝集物の生成を減少させる条件下でのトブラマイシン組成物の製造
２０Ｌバッチのトブラマイシン溶液（バッチ06003A）を以下の通り製造した。注射用の水（ＷＦＩ）の最終生成物の重量の約６０％をループから移し、ジャケットしたタンク中で７７〜８６°Ｆまで冷却し、そして製剤化タンクに移した。０．２μｍでろ過した窒素をディップチューブを通して製造タンクに供給して、トブラマイシンの分解の可能性を最小とするために混合の間、該溶液を散布した。該生成物タンクミキサーを、ダイヤルセットを２で活性化し、そして塩化ナトリウムを該タンクに加え、２分間混合した。
【０２４６】
ポリソルベート−２０を該タンクに加え、そして該溶液を６分間混合した。１０Ｎ硫酸を該タンクに加え、そして該溶液を３分間混合した。該溶液を更に１５分間混合し、そして室温まで冷却した。トブラマイシン基剤を該タンクに加え、そして該溶液を７分間混合した。該ｐＨを、各添加の間に混合しながら、１．０Ｎ硫酸の４アリコートを用いて５．９にまで調節した。該溶液をＷＦＩを用いて最終的な重量とし、そして２７分間混合した。
【０２４７】
１個の新しい０．１ミクロンミリポアLAVL04TP6フィルターを導入した。該ブローフィルシール（ＢＦＳ）マシーンプロダクトパス、滅菌フィルター、および充填システムを、代わりに蒸気滅菌化した。該トブラマイシン溶液を、ＢＦＳ方法を用いて３ｍＬの使い捨てプラスチック製単位用量アンプル中に無菌的に充填した。該溶液をろ過するのに使用する圧力は５ｐｓｉｇとした。アンプルのコンプリートカードを、パッケージおよび試験用のマシーンから運んだ。仕上げの試料を採取し、そして表面張力について試験し、４２．８ｍＮ／ｍであることが分かった。
【０２４８】
結果（表６）は、ミリポアフィルターの使用およびろ過圧力の減少により、表面張力が所定の表面張力の範囲内となったトブラマイシン組成物の生成を得ることを実証した。所定の表面張力を有するトブラマイシンの別の組成物を表７中に提示する。
表６：
【表６】
2008515885.tif 000009
表７：
所定の表面張力を有するトブラマイシンの別の組成物
【表７】
2008515885.tif 000010
【０２４９】
（実施例６）
低濃度の界面活性剤を用いて製剤化された典型的な医薬組成物
約３０〜約５０ｎＭ／ｍの所定の表面張力を有する典型的な製剤を、本明細書中に記載する方法を用いて製造する。１例において、実施例５に記載する方法を用いて、表８中に例示する製剤を製剤する。各製造された組成物は、臨界ミセル濃度近くの濃度の非イオン性界面活性剤（例えば、トゥイーン（登録商標）−２０）を含む。典型的な目的のため、トゥイーン（登録商標）−２０の濃度は０．１ｍＭ（０．０１重量％）である。製造後に、該表面張力を、本明細書中に記載するウィルヘルミープレート技術を用いて測定する。薬物の用量を表８中に例示する。該製造された組成物を、例えばブロー−フィル−シール技術を用いて、容量が３ｍＬ／バイアルで１回投与バイアル中に充填する。
表８：
【表８】
2008515885.tif 000011
【０２５０】
改変は当該分野の当業者にとって明白であるので、本発明は添付する特許請求の範囲によってのみ限定されると意図する。
【図面の簡単な説明】
【０２５１】
【図１】図１は、本明細書中で提供する医薬組成物の大規模な製造のためおよび本明細書中で提供する方法を実行するための、典型的な製造システムを示すブロックダイアグラムを示す図面である。１実施態様において、製造工程の自動化プロセスコントロールを供するように組み立てられたコンピュータを該システム中に含む。
【図１】
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【国際調査報告】
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