(57)【要約】４−アミド−ピリミジン化合物、その誘導体及び組成物、並びに本明細書に記載の合成方法は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（「ＣＦＴＲ」）を含めた、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーター又はそのフラグメントを調節するのに有用である。本発明は又、このような調節因子を使用してＡＢＣトランスポーター媒介性疾患を処置する方法にも関する。本発明の化合物及び組成物によって処置される疾患としては、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−フィブリン溶解欠損症（例えば、タンパク質Ｃ欠損症）、１型遺伝性血管性水腫、および脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症）などが挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式の化合物であって：
【化１】
2008542279.tif 000058
式中、
各Ｒａが独立して、Ｈ、場合により置換される脂肪族、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換される脂環式、若しくは場合により置換されるシクロヘテロ脂肪族であり；
各Ｒｂが独立して、場合により置換される脂肪族、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換される脂環式、場合により置換されるシクロヘテロ脂肪族、
【化２】
2008542279.tif 000059
（式中、ｗが１、２、３、４若しくは５であり、フェニルが１〜４個のＲｅで置換される）であるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されるヘテロ脂環式、場合により置換されるヘテロアリールを形成し；
各Ｒｃが独立して、Ｈ、場合により置換されるヘテロ脂環式、場合により置換される脂環式、又は未置換脂肪族であり；
各Ｒｄが独立して、Ｈ、場合により置換される脂肪族、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換される脂環式、若しくは場合により置換されるシクロヘテロ脂肪族であるか、又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されるヘテロ脂環式を形成し；
環Ａが、それぞれが場合により１〜４個のＲｅで置換されるアリール若しくはヘテロアリールであり；
各Ｒｅが独立して、カルボキシ、アミノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、スルファモイル、スルファミド、ケタール、カルバモイル、シアノ、ハロ、尿素、チオ尿素、ハロアルキル、又は−Ｚ−Ｒｆ（式中、該Ｒｅ置換基の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は１〜３個のＲｇで場合により置換される）であるか；又は
隣接するＡ環状原子上の２個のＲｅが、それらが結合するＡ環状原子と一緒になって、ヘテロ脂環式環を形成し；
各Ｚは存在しないか、−Ｏ−若しくは−Ｓ−であり；
各Ｒｆが独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、若しくはアシルであるが、この時、該Ｒｆ置換基の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分が１〜３個のＲｇで場合により置換され；
各Ｒｇが独立して、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、及びアルキルであるが；
但し、
Ｒｄが４−メチル−１−ピペラジニルで置換されるアルキルである場合に、環Ａは３，４，５−トリメトキシフェニルではなく；
環Ａは、７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルでも、７−シクロペンチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルでもなく；
ＲｃがＨであり、Ｒａ及びＲｂの両方がアルキルであり、環Ａがオキサゾリルである場合に、Ｒｄは｛１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）］−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブチル｝ではなく；及び
環Ａがフェニルであり、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジンを形成し、Ｒｄが置換アルキルである場合に、ＲｃはＨではないことを条件とする、化合物。
【請求項２】
環Ａが、１〜４個のＲｅで場合により置換されるアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記アリールが、１〜４個のアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、Ｓ（Ｏ）２アルキル、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ、若しくはアシルで場合により置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記アリールがフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａがヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記ヘテロアリールが、１〜４個のアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、スルホキシ、若しくはアシルで場合により置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、チオフェン、ピリミジニル、ベンゾチオフェン、若しくはピリジニル、フラニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＲａがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒａが、場合により置換される脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒａが、場合により置換されるアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、若しくはアルキルオキシカルボニルアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが、場合により置換されるアルケニル、若しくは場合により置換されるアルキニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒａが、場合により置換されるアラルキル、若しくは場合により置換されるヘテロアラルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｂが、場合により置換される脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒｂが、場合により置換されるアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｂが、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、若しくはアルキルオキシカルボニルアルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｂが、場合により置換されるアルケニル、若しくは場合により置換されるアルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｂが、場合により置換されるアラルキル、若しくは場合により置換されるヘテロアラルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒａ及びＲｂが一緒になって、場合により置換されるヘテロ脂環式、若しくは場合により置換されるヘテロアリールを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒａ及びＲｂが一緒になって、場合により置換されるヘテロ脂環式を形成する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａ及びＲｂが、場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記ヘテロシクロアルキルが、１〜３個のハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、アミノカルボニル、シアノ、スルホキシ、アセタール、ケタール、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるアロイル、若しくは場合により置換されるヘテロアリールで場合により置換される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記ヘテロシクロアルキルが、ピペリジン、ピペラジン、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジニル、デカヒドロイソキノリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、若しくはアゼチジニル環であり、各環が１〜３個のハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、アミノカルボニル、シアノ、スルホキシ、アセタール、ケタール、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるアロイル、若しくは場合により置換されるヘテロアリールで場合により置換される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒａ及びＲｂが、場合により置換されるヘテロアリールを形成する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
前記ヘテロアリールが、１〜３個のハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、アミノカルボニル、シアノ、スルホキシ、アセタール、ケタール、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるアロイル、若しくは場合により置換されるヘテロアリールで場合により置換される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記ヘテロアリールが、テトラヒドロイソキノリニル、ペルヒドロイソキノリン、イミダゾリル、若しくはピラゾリル環であり、各環が１〜３個のハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、アミノカルボニル、シアノ、スルホキシ、アセタール、ケタール、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるアロイル、若しくは場合により置換されるヘテロアリールで場合により置換される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲｄがＨ、又は場合により置換される脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲｄがＨである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａ及びＲｂが脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒａ及びＲｂがアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒａ及びＲｂの両方が、メチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒａ及びＲｂの両方がエチルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
環Ａが少なくとも１個のＲｅで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
環Ａが、環Ａと前記ピリミジンとの結合に対してオルトである１個のＲｅで置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
環Ａが、環Ａと前記ピリミジンとの結合に対してメタである１個のＲｅで置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
環Ａが、環Ａと前記ピリミジンとの結合に対してパラである１個のＲｅで置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
環Ａが２個のＲｅで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
前記２個のＲｅが、環Ａと前記ピリミジンとの結合に対してオルト及びメタである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ＲｃがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
ＲｄがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒｃ及びＲｄが何れもＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
２−アゼパン−１−イル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（４−アセチル−４−フェニル−１−ピペリジル）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（シクロプロピルメチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（４−メチル−１−ピペリジル）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３−メトキシフェニル）−２−モルホリノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（２−フリルメチルアミノ）−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（ブチル−プロピル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−エチルアミノ−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジイソブチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３−フリル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（２−フリルメチルアミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（メチル−ペンチル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
３−（６−カルバモイル−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル）安息香酸イソプロピルエステル
６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−アゼパン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジル］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（４−メトキシフェニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−ベンゾチオフェン−３−イル−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（２，６−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（３−エトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（アリル−メチル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル−［２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−メタノン
２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジベンジルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（ブチル−エチル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−Ｎ−エチル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［（４−カルバモイル−６−フェニル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］酢酸エチルエステル
２−（エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（２−フルオロフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（１−ピペリジル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［４−（４−メトキシフェニル）スルホニルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（４−エトキシフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−シクロペンチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジプロピルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
（２−ジエチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−イル）−（１−ピペリジル）メタノン
６−（４−メトキシフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジメチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（５−メチル−２−チエニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−アリルアミノ−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペンチル］メチルアミノ］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−アゼパン−１−イル−Ｎ−メチル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（１−ピペリジル）−６−（ｐ−トリル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３−メトキシフェニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（４−イソブチルフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−フェニル−２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３−クロロフェニル）−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２−メトキシフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−フェニル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（ｍ−トリル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−フェニル−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−フェニル−２−（４−プロピル−１−ピペリジル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（４−イソプロピルフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジメチルアミノ−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（ｐ−トリル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（４−エチルフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（２−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−フェニル−２−チアゾリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−２−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−アリルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（２−フリルメチルアミノ）−Ｎ−メチル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（２−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−ベンゾチオフェン−３−イル−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−６−（２−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−フェニル−２−（１，４−チアジナン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−シクロヘキシルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（メチル−フェネチル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−フェニル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（メチル−プロプ−２−イニル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２−フルオロフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（２−フリルメチル−メチル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ベンジルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２，５−ジクロロフェニル）−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
３−（６−カルバモイル−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル）安息香酸メチルエステル
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−フェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（１−ピペリジル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（ベンジル−エチル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（２−フリルメチルアミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［エチル−［２−（２−ピリジル）エチル］アミノ］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（２−ヒドロキシエチル−プロピル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−モルホリノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２−エトキシフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３−メトキシフェニル）−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジル）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［３−（ジエチルカルバモイル）−１−ピペリジル］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−エチルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（４−シアノフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（１−ピペリジル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（エチル−（２−メチルプロプ−２−エニル）アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［ｂｉｓ（２−エトキシエチル）アミノ］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピリミジン−４−カルボキサミド
４−（６−カルバモイル−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル）安息香酸メチルエステル
６−ベンゾチオフェン−２−イル−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２−フェノキシフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−アゼパン−１−イル−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（４−エチルスルホニルフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（４−メチル−２−チエニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（４−クロロフェニル）−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
３−［６−カルバモイル−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］安息香酸イソプロピルエステル
２−ジエチルアミノ−６−（４−エトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（２，３−ジメチルフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（ｍ−トリル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（１−ピペリジル）−６−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（エチル−メチル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジル］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジブチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３−エトキシフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（メチル−（３−ピリジルメチル）アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（４−メチル−２−チエニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−メチル−６−フェニル−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（２−エトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−イソブチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジイソペンチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（シアノメチル−メチル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−メチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジル］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−Ｎ−メチル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（４−ベンジル−１−ピペリジル）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（ベンジル−ブチル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペリジル］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
１−（４−カルバモイル−６−フェニル−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３−メトキシフェニル）−２−プロプ−２−イニルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（４−イソプロピルフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−Ｎ−メチル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３−シアノフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−２−ジエチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（ベンジル−メチル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（３−フルオロフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
１−（４−カルバモイル−６−フェニル−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−アゾカン−１−イル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−アゼパン−１−イル−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジル］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（１−ピペリジル）−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジメチルアミノ−６−（２−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−アリルアミノ−６−（２−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（エチル−プロピル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジアリルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（ヘキシル−メチル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−フェニル−２−プロプ−２−イニルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（３−メチル−１−ピペリジル）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−アゼチジン−１−イル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（３，５−ジメチル−１−ピペリジル）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（ブチル−（シアノメチル）アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−ベンゾチオフェン−２−イル−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−メチル−アミノ］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロプロピル］メチルアミノ］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（ブチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（２−メトキシフェニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３−メトキシフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−メチル−６−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（２−フリルメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル−メチル−アミノ］−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３−アセチルアミノフェニル）−２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−エチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−［ｂｉｓ（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−（２−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（ｏ−トリル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（イソペンチル−メチル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−フェニル−ピリミジン−４−カルボキサミド
２−ジエチルアミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（ｏ−トリル）−２−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−カルボキサミドから選択される化合物。
【請求項４４】
ＡＢＣトランスポーターの活性を調節するための方法であって、細胞を以下の化学式の化合物と接触させることを含み：
【化３】
2008542279.tif 000060
式中、
各Ｒａが独立して、Ｈ、場合により置換される脂肪族、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換される脂環式、若しくは場合により置換されるシクロヘテロ脂肪族であり；
各Ｒｂが独立して、Ｈ、場合により置換される脂肪族、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換される脂環式、若しくは場合により置換されるシクロヘテロ脂肪族、若しくは
【化４】
2008542279.tif 000061
（式中、ｗが１、２、３、４若しくは５であり、フェニルが１〜４個のＲｅで場合により置換される）であるか；  
又はＲａ及びＲｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されるヘテロ脂環式、若しくは場合により置換されるヘテロアリールを形成し；
各Ｒｃが独立して、Ｈ、場合により置換される脂肪族、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換される脂環式、若しくは場合により置換されるシクロヘテロ脂肪族であり；
各Ｒｄが独立して、Ｈ、場合により置換される脂肪族、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換される脂環式、若しくは場合により置換されるシクロヘテロ脂肪族であるか、又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されるヘテロ脂環式を形成し；
環Ａが、それぞれが場合により１〜４個のＲｅで置換されるアリール若しくはヘテロアリールであり；
各Ｒｅが独立して、カルボキシ、アミノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、スルファモイル、スルファミド、ケタール、若しくはカルバモイル、シアノ、ハロ、尿素、チオ尿素、ハロアルキルもしくは−Ｚ−Ｒｆであり、ここで、該Ｒｅ置換基の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分が１〜３個のＲｇで場合により置換され；
各Ｚは存在しないか、−Ｏ−若しくは−Ｓ−であり；
各Ｒｆが独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、若しくはアシルであり、ここで、該Ｒｆ置換基の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分が１〜３個のＲｇで場合により置換され；
各Ｒｇが独立して、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、及びアルキルである、方法。
【請求項４５】
前記化合物が、２−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミドであるか、又は請求項１〜４３の何れかに記載の構造を有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＡＢＣトランスポーターがＣＦＴＲである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が、２−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミドであるか、又は請求項１〜４３の何れかに記載の構造を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
２−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド及び薬学的担体、又は請求項１〜４３の何れかに記載の化合物及び薬学的担体を含む薬学的組成物。
【請求項４９】
哺乳動物におけるＡＢＣトランスポーター媒介性疾患を処置する又はその重症度を減少させる方法であって、該哺乳動物に２−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド又は請求項１〜４３の何れかに記載の化合物を投与する手順を含む、方法。
【請求項５０】
哺乳動物におけるＣＦＴＲ媒介性疾患を処置する又はその重症度を減少させる方法であって、該哺乳動物に２−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド又は請求項１〜４３の何れかに記載の化合物を投与する手順を含む、方法。
【請求項５１】
哺乳動物における嚢胞性線維症を処置する又はその重症度を減少させる方法であって、該哺乳動物に２−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド又は請求項１〜４３の何れかに記載の化合物を投与する手順を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、米国特許法§１１９の下、２００５年５月２４日に出願され、「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＯＦ  ＡＴＰ−ＢＩＮＤＩＮＧ  ＣＡＳＳＥＴＴＥ  ＴＲＡＮＳＰＯＲＴＥＲＳ」との表題の米国仮出願第６０／６８３，９８２号に対する利益を主張する。上記優先権出願の内容全体は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（「ＣＦＴＲ」）を含むＡＴＰ−結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーター若しくはそのフラグメントのモジュレーター、その組成物、及びそれらを使用した方法に関する。本発明は又、このようなモジュレーターを使用してＡＢＣトランスポーター媒介性疾患を処置する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＡＢＣトランスポーターは、広範囲の薬理学的物質、潜在的毒性薬物、及び生体異物、並びにアニオンの輸送を調節する膜トランスポータータンパク質の１ファミリーである。ＡＢＣトランスポーターは、それらの特異的活性のために細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合してそれを使用する相同膜タンパク質である。これらのトランスポーターの一部は、化学療法薬から悪性癌細胞を防衛する多剤耐性タンパク質（例えばＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、又は多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１）であることが見出されている。現在までに、４８種のＡＢＣトランスポーターが同定されており、それらの配列同一性及び機能に基づいて７つのファミリーに分類されている。
【０００４】
ＡＢＣトランスポーターは、身体内の種々の重要な生理学的役割を調節し、有害な環境化合物からの防衛を提供する。このために、それらはトランスポーターの欠損に関連する疾患を処置、標的細胞からの薬物輸送の防止、及びＡＢＣトランスポーター活性の調節が有益な可能性があるその他の疾患における介入に重要な潜在的薬物標的である。
【０００５】
疾患に一般的に関連するＡＢＣトランスポーターファミリーの１つのメンバーには、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性アニオンチャネルであるＣＦＴＲがある。ＣＦＴＲは、吸収性及び分泌性上皮細胞を含む種々の細胞タイプにおいて発現し、そこで膜を越えるアニオン流動、並びにその他のイオンチャネル及びタンパク質の活性を調節する。上皮細胞中では、ＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸及び消化組織を含む身体全体への電解質輸送を維持するために極めて重要である。ＣＦＴＲは、それぞれが６本の膜貫通ヘリックス及び１つのヌクレオチド結合ドメインを含有する膜貫通ドメインのタンデムリピートから構成されるタンパク質をコードする約１，４８０個のアミノ酸から構成される。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性及び細胞トラフィッキングを調節する複数のリン酸化部位を備える大きな極性の調節性（Ｒ）−ドメインによって連結されている。
【０００６】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、既に同定され、配列が決定されている（非特許文献１；非特許文献２），（非特許文献３を参照）。この遺伝子における欠陥はＣＦＴＲの突然変異を引き起こし、結果としてヒトで最も一般的な致死性遺伝病である嚢胞性線維症（「ＣＦ」）を生じさせる。米国内では幼児２，５００人につき約１人が嚢胞性線維症に罹患する。米国の一般的な集団内では、最高１，０００万人が明白な病的影響を伴わない１コピーの欠陥遺伝子を有している。これとは対照的に、ＣＦ関連遺伝子を２コピー備える個体は、慢性肺疾患を含めたＣＦの消耗性及び致死性作用に苦しんでいる。
【０００７】
嚢胞性線維症を有する患者においては、呼吸上皮中で内生的に発現したＣＦＴＲにおける突然変異は、肺尖アニオン分泌の減少をもたらし、イオン及び流体輸送の不均衡を誘発する。結果として生じたアニオン輸送の減少は、肺における粘液蓄積の増強、及び最終的にはＣＦ患者における死亡を引き起こす付随性細菌感染症の原因となる。呼吸器疾患に加えて、一般的にＣＦ患者は、消化器の問題、並びに処置されずに放置されると死に至る膵機能不全に苦しんでいる。更に、嚢胞性線維症を有する男性の大多数は無精子症であり、嚢胞性線維症を有する女性においては受胎能力が減少する。２コピーのＣＦ関連遺伝子の重度の作用とは対照的に、１コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラ、並びに下痢による脱水に対する耐性の増加を示すが、これはおそらく集団内にＣＦ遺伝子が比較的高頻度で存在することを説明している。
【０００８】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析では、種々の疾患誘発性突然変異が明らかにされている（非特許文献４；非特許文献５；及び非特許文献６；非特許文献７）。現在までに、ＣＦ遺伝子において１，０００を超える疾患誘発性突然変異が同定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も優勢な突然変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位におけるフェニルアラニンの欠失であり、一般的にはΔＦ５０８−ＣＦＴＲと呼ばれている。この突然変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％において発生しており、重症疾患に関連している。
【０００９】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失によって、新生タンパク質の適切な折り畳みが妨害される。これにより、突然変異タンパク質のＥＲからの退出、及び原形質膜への往来ができなくなる。結果として、膜内に存在するチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞中で観察される数よりはるかに少ない。損傷したトラフィッキングに加えて、突然変異はチャネルゲーティングの欠陥を生じさせる。それと同時に、膜内のチャネル数の減少及びゲーティングの欠陥は、上皮を越えるアニオン輸送の減少を招き、イオン及び流体輸送の欠陥を生じさせる（非特許文献８）。しかし幾つかの試験では、膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ数の減少は、野生型ＣＦＴＲより少ないとは言え、機能的であることが証明されている（非特許文献９；Ｄｅｎｎｉｎｇら、上述；非特許文献１０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、トラフィッキング、合成及び／又はチャネルゲーティングの欠陥を生じさせるＣＦＴＲのその他の疾患誘発性突然変異を上方調節又は下方調節することで、アニオン分泌を変化させ、疾患の進行及び／又は重症度を修飾することができると考えられる。
【００１０】
ＣＦＴＲはアニオンに加えて種々の分子を輸送するが、この役割（アニオンの輸送）は、上皮を越えてイオン及び水を輸送する重要な機序における１要素であることは明らかである。その他の要素には、上皮Ｎａ＋チャネル、ＥｎａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋コトランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプ、及び細胞内への塩化物の取り込みを担う側底膜Ｋ＋チャネルが含まれる。
【００１１】
これらの要素は、細胞内におけるそれらの選択的な発現及び局在化によって上皮を越える指向性輸送を達成するために協働する。塩化物の吸収は、頂端膜上に存在するＥｎａＣ及びＣＦＴＲ、並びに細胞の側底膜面上で発現するＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプ及びＣｌ−チャネルの協調した活性によって発生する。内腔側からの塩化物の二次活性輸送は、細胞内塩化物の蓄積を招き、これは次にＣｌ−チャネルによって細胞から受動的に離れることができ、結果としてベクトル輸送を生じさせる。側底膜表面上のＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋コトランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプ及び側底膜Ｋ＋チャネル、並びに内腔側上のＣＦＴＲの配列は、内腔側上のＣＦＴＲを介した塩化物の分泌を調整する。水はおそらく自然には能動的に輸送されないため、上皮を越える水の流動は、ナトリウム及び塩化物のバルク流によって生成される極めて小さな経上皮浸透圧勾配に依存する。
【００１２】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性の調節は、例えば分泌性疾患等のＣＦＴＲにおける突然変異によって直接誘発されないその他の疾患、及びＣＦＴＲにより媒介されるその他のタンパク質折り畳み疾患にとって有益な場合がある。これらには、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、及びシェーグレン症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
ＣＯＰＤは、進行性で、完全には可逆性でない気流制限を特徴とする。気流の制限は、粘液分泌過多、気腫、及び細気管支炎に起因する。突然変異若しくは野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、粘液分泌過多、並びにＣＯＰＤに一般的な粘膜毛様体クリアランスの障害の潜在的な処置をもたらす。具体的には、ＣＦＴＲを越えるアニオン分泌の増加は、粘液を水和させて毛様体周囲流体粘度を最適化するために気道表面液体内への流体輸送を促進することができる。これにより、粘膜毛様体クリアランスの強化、及びＣＯＰＤに関連する症状の減少がもたらされると考えられる。ドライアイ疾患は、涙水産生の減少、並びに涙液膜の脂質、タンパク質及びムチンのプロファイルの異常を特徴とする。ドライアイには多くの原因があるが、それらの一部には、年齢、眼のレーシック手術、関節炎、医薬品、化学火傷／熱傷、アレルギー、並びに嚢胞性線維症やシェーグレン症候群等の疾患が含まれる。ＣＦＴＲを介したアニオン分泌の増加によって、角膜水和を増加させるために角膜内皮細胞及び眼を取り囲む分泌腺からの流体輸送が増強されると考えられる。これは、ドライアイ疾患に関連する症状を軽減するのに役立つとされる。シェーグレン症候群は、免疫系が眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、及び腸を含めた身体全体の水分生成腺を攻撃する自己免疫疾患である。症状には、ドライアイ、口及び膣、並びに肺疾患が含まれる。この疾患は又、慢性関節リウマチ、全身性狼瘡、全身性硬化症、及び多発性筋炎／皮膚筋炎にも関連する。タンパク質トラフィッキングの欠陥は、処置選択肢が限られている疾患を誘発すると考えられる。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは、疾患によって冒される種々の器官を水和させ、関連する症状を高めるために役立つ場合がある。
【００１４】
上で考察した通り、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失によって、新生タンパク質の適切な折り畳みが妨害され、この突然変異タンパク質のＥＲからの退出、及び原形質膜への往来ができなくなると考えられる。その結果、原形質膜に存在する成熟タンパク質の量が不十分となり、上皮組織内の塩化物輸送が有意に減少する。実際に、ＥＲ機構によりＡＢＣトランスポーターのＥＲ処理の欠陥を招くこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけではなく、広範なその他の孤立性及び遺伝性疾患の原因ともなることが証明されている。ＥＲ機構が機能不全になる可能性がある方法には２つあり、これらは、分解を引き起こすタンパク質のＥＲ輸出への結合の消失、又はこれらの欠陥のある／誤って折り畳まれたタンパク質のＥＲ蓄積の何れかによる［非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５］。第１クラスのＥＲ機能不全と関連する疾患には、（上で考察したような誤って折り畳まれたΔＦ５０８−ＣＦＴＲに起因する）嚢胞性線維症、（α１−アンチトリプシン；非Ｐｉｚ変異体に起因する）遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝固−フィブリン溶解不全症（例えば、タンパク質Ｃ欠損症）、１型遺伝性血管性水腫、脂質処理不全症（例えば、家族性高コレステロール血症）、１型カイロクロミン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞疾患／偽性ハーラー病）、（リソソーム処理酵素に起因する）ムコ多糖症、（β−ヘキソサミニダーゼに起因する）サンドホフ／テイ・ザックス病、（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリール−トランスフェラーゼに起因する）クリグラー・ナジャーＩＩ型病、多発性内分泌腺症／過インスリン症、（インスリン受容体に起因する）糖尿病、（成長ホルモン受容体に起因する）ラーロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因する）原発性副甲状腺機能低下症、（チロシナーゼに起因する）黒色腫がある。後者のクラスのＥＲ機能不全に関連する疾患には、Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ１型、（α１−アンチトリプシン（ＰｉＺ変異体）に起因する）遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンに起因する）骨形成不全症、（フィブリノゲンに起因する）遺伝性低フィブリノゲン血症、（α１−アンチキモトリプシンに起因する）ＡＣＴ不全症、尿崩症（ＤＩ）、（バソプレッシンホルモン／Ｖ２受容体に起因する）神経下垂体性ＤＩ、（アクアポリンＩＩに起因する）腎性ＤＩ、（末梢ミエリンタンパク質２２に起因する）シャルコー・マリー・ツース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、（βＡＰＰ及びプレセニリンに起因する）神経変性病（例えば、アルツハイマー病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、重度のポリグルタミン神経学障害（例えば、ハンチントン病）、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、及び筋緊張性ジストロフィー、並びに（プリオンタンパク質処理欠陥に起因する）海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病）、（リソソームα−ガラクトシダーゼＡに起因する）ファブリー病、及び（Ｐｒｐ処理欠陥に起因する）シュトロイス���ー・シャインカー症候群がある。
【００１５】
ＣＦＴＲ活性の上方調節に加えて、ＣＦＴＲモジュレーターによりアニオン分泌を減少させるプロセスは、分泌促進薬活性化塩化物輸送により上皮性水輸送が劇的に増加する分泌性下痢の処置に有益な場合がある。この機構は、ｃＡＭＰの上昇及びＣＦＴＲの刺激を含む。
【００１６】
下痢には極めて多くの原因があるが、過剰な塩化物輸送により生じる下痢疾患の主要な結果は、万国共通しており、これには、脱水、アシドーシス、成長障害及び死亡が含まれる。
【００１７】
急性及び慢性の下痢は、世界中の多くの地域において重大な医学的問題となっている。下痢は、５歳未満の小児における栄養不良の重要な要素であり、死亡の主要な原因（年間５，０００，０００件）でもある。
【００１８】
分泌性下痢は又、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及び慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者における危険な病態でもある。毎年、旅行先の国や地域により下痢の重症度及び症例数は異なるものの、先進工業国から開発途上国への旅行者１，６００万人が下痢を発症している。
【００１９】
ウシ、ブタ及びウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及びイヌ等の家畜及びペットにおける下痢は、ｓｃｏｕｒｓ（下痢）としても知られており、これらの動物における主要な死因となっている。下痢は、離乳若しくは物理的移動等の任意の主要な遷移、並びに種々の細菌若しくはウイルス感染に応答して発生することがあり、一般的には動物が生まれてから最初の数時間以内に発生する。
【００２０】
最も一般的な下痢を引き起こす細菌は、Ｋ９９ピルス抗原を有する腸管毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的なウイルス起源には、ロタウイルス及びコロナウイルスが含まれる。その他の感染性因子には、クリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、及びサルモネラ等が含まれる。
【００２１】
ロタウイルス感染の症状には、水状便の排泄、脱水及び衰弱が含まれる。コロナウイルスは、生まれたばかりの動物においてより重度の疾患を引き起こし、ロタウイルス感染よりも致死率が高い。しかし、若年動物は、１度に複数のウイルス、又はウイルスと細菌性微生物の組み合わせに感染することが多い。これにより、疾患の重症度が劇的に高くなる。
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，  Ｒ．Ｊ．ら  （１９９０）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３８２−３８６
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，  Ｄ．Ｐ．ら  （１９９０）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３５８−３６２
【非特許文献３】Ｒｉｏｒｄａｎ，  Ｊ．Ｒ．ら  （１９８９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０６６−１０７３
【非特許文献４】Ｃｕｔｔｉｎｇ，  Ｇ．Ｒ．ら  （１９９０）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９
【非特許文献５】Ｄｅａｎ，  Ｍ．ら  （１９９０）  Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓ．ら  （１９８９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０
【非特許文献７】Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓ，ら  （１９９０）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１
【非特許文献８】Ｑｕｉｎｔｏｎ，  Ｐ．Ｍ．  （１９９０），  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ４：２７０９−２７２７
【非特許文献９】Ｄａｌｅｍａｎｓら  （１９９１），  Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．  ３５４：５２６−５２８
【非特許文献１０】Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ  （１９９５），  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２７０：１２３４７−５０
【非特許文献１１】Ａｒｉｄｏｒ  Ｍら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，  ５（７），  ｐｐ．７４５−  ７５１  （１９９９）
【非特許文献１２】Ｓｈａｓｔｒｙ，  Ｂ．Ｓ．ら，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ４３，  ｐｐ．１−７  （２００３）
【非特許文献１３】Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，  Ｊ．ら，  Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ，  １３２，  ｐｐ．２１１−２２２  （２００２）
【非特許文献１４】Ｍｏｒｅｌｌｏ，  ＪＰら，  ＴＩＰＳ，  ２１，  ｐｐ．４６６−４６９  （２０００）
【非特許文献１５】Ｂｒｏｓｓ  Ｐ．ら，  Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔ，  １４，  ｐｐ．１８６−１９８  （１９９９）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
従って、哺乳動物の細胞膜中でＡＢＣトランスポーターの活性を調節するために使用できる、ＡＢＣトランスポーター活性のモジュレーター、及びその組成物が必要とされている。
又、ＡＢＣトランスポーター活性のこのようなモジュレーターを使用してＡＢＣトランスポーター媒介性疾患を処置する方法も必要とされている。
又、哺乳動物のｅｘ  ｖｉｖｏ細胞膜中でＡＢＣトランスポーターの活性を調節する方法も必要とされている。
又、哺乳動物の細胞膜中でＡＢＣトランスポーターの活性を調節するために使用できるＡＢＣトランスポーター活性のモジュレーターも必要とされている。
又、ＣＦＴＲ活性のこのようなモジュレーターを使用してＣＦＴＲ媒介性疾患を処置する方法も必要とされている。
更に、哺乳動物のｅｘ  ｖｉｖｏ細胞膜中でＣＦＴＲの活性を調節する方法も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
現在のところ、本発明の化合物、及びその薬学的に許容される組成物は、ＣＦＴＲ活性等のＡＢＣトランスポーター活性のモジュレーターとして有用であることが見出されている。これらの化合物は、以下の一般式Ｉを有し：
【００２４】
【化５】
2008542279.tif 000002
式中、環Ａ、並びに置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、以下に記載されている。
【００２５】
これらの化合物及び薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−フィブリン溶解欠損症（例えば、タンパク質Ｃ欠損症）、１型遺伝性血管性水腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム性蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー病）、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・ザックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／過インスリン血症、糖尿病、ラーロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ  １型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性病（例えば、アルツハイマー病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、重症ポリグルタミン神経学障害（例えば、ハンチントン病）、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性延髄性筋萎縮症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、及び緊張性筋萎縮症、並びに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病）、ファブリー病、シュトラウスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病及びシェーグレン病を含むがこれらに限定されない、種々の疾患、障害若しくは病態を処置する又はその重症度を緩和するのに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．  定義
本明細書では、特に指示がない限り、以下の定義が適用される。
【００２７】
本明細書で使用される「ＡＢＣトランスポーター」という用語は、少なくとも１つの結合ドメインを含むＡＢＣトランスポータータンパク質若しくはそのフラグメントを意味しており、前記タンパク質若しくはそのフラグメントはｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏに存在する。本明細書で使用される「結合ドメイン」という用語は、モジュレーターに結合できるＡＢＣトランスポーター上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，  Ｔ．Ｃ．，ら，  Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  （１９９８）：１１１（３），  ４７７−９０を参照されたい。
【００２８】
本明細書で使用される「ＣＦＴＲ」という用語は、ΔＦ５０８  ＣＦＴＲ及びＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲを含むがこれらに限定されない嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子又は活性を調節できる突然変異を意味する（ＣＦＴＲ突然変異については、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照）。
【００２９】
本明細書で使用される「モジュレートする」という用語は、測定可能な量まで、例えば活性を増加又は減少させることを意味する。ＣＦＴＲ活性等のＡＢＣトランスポーター活性を、例えばＣＦＴＲアニオンチャネル等のＡＢＣトランスポーターの活性を増加させることによってモジュレートする化合物は、アゴニストと呼ばれている。ＣＦＴＲ活性等のＡＢＣトランスポーター活性を、例えばＣＦＴＲアニオンチャネル等のＡＢＣトランスポーターの活性を減少させることによってモジュレートする化合物は、アンタゴニストと呼ばれている。アゴニストは、ＣＦＴＲアニオンチャネル等のＡＢＣトランスポーターと相互作用して、内因性リガンド結合における細胞内シグナルを変換する受容体の能力を増加させる。アンタゴニストは、ＣＦＴＲ等のＡＢＣトランスポーターと相互作用し、受容体上の結合部位に対して内因性リガンド若しくは基質と競合し、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを変換する受容体の能力を減少させる。
【００３０】
「ＡＢＣトランスポーター媒介性疾患を処置する又はその重症度を減少させる」という語句は、ＡＢＣトランスポーター及び／又はＣＦＴＲ活性によって直接的に誘発される疾患を処置及びＡＢＣトランスポーター及び／又はＣＦＴＲアニオンチャネル活性によって直接的に誘発されるのではない疾患の症状の緩和の両方を意味する。それらの症状がＡＢＣトランスポーター及び／又はＣＦＴＲ活性によって影響を受ける可能性がある疾患の例には、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−フィブリン溶解欠損症（例えば、タンパク質Ｃ欠損症）、１型遺伝性血管性水腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム性蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー病）、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・ザックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／過インスリン血症、糖尿病、ラーロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性病（例えば、アルツハイマー病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、重症ポリグルタミン神経学障害（例えば、ハンチントン病）、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性延髄性筋萎縮症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、及び緊張性筋萎縮症、並びに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病）、ファブリー病、シュトラウスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、及びシェーグレン病が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
本発明において、化学元素は、元素の周期表（ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄ）に従って同定されている。更に、有機化学の一般原理は、内容全体が参考として本明細書に組み入れられている“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９，  ａｎｄ  “Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００３２】
本明細書で使用される「脂肪族」という用語は、それぞれ以下に記載の通りに場合により置換される、アルキル、アルケニル、アルキニルという用語を包含する。
【００３３】
本明細書で使用される「アルキル」基は、１〜８（例、１〜６又は１〜４）個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、又は２−エチルヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ、脂環式［例、シクロアルキル若しくはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、若しくは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、若しくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、若しくはヘテロ脂環式アミノ］、スルホニル［例、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、若しくはヒドロキシ等の１つ以上の置換基で置換（即ち、場合により置換）されてよい。制限なく、置換アルキルの一部の例には、カルボキシアルキル（ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、及びアルキルカルボニルオキシアルキル等）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキル等）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、又はハロアルキルが含まれる。
【００３４】
本明細書で使用される「アルケニル」基は、２〜８（例、２〜６又は２〜４）個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族炭素基を意味する。アルキル基と同様に、アルケニル基も直鎖状又は分枝状であってよい。アルケニル基の例には、アリール、イソプレニル、２−ブテニル、及び２−ヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。アルケニル基は、ハロ、脂環式［例、シクロアルキル若しくはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、若しくは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、若しくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、若しくはヘテロ脂環式アミノ］、スルホニル［例、アルキル−ＳＯ２−、脂環式−ＳＯ２−、若しくはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、若しくはヒドロキシ等の１つ以上の置換基で場合により置換されてよい。制限なく、置換アルケニルの一部の例には、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル等）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニル、又はハロアルケニルが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用される「アルキニル」基は、２〜８（例、２〜６又は２〜４）個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は直鎖状又は分枝状であってよい。アルキニル基の例には、プロパルギル及びブチニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例、脂肪族スルファニル若しくは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例、脂肪族スルフィニル若しくは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、若しくは脂環式−ＳＯ２−］、アミド［例、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、若しくはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例、（脂環式）カルボニル若しくは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、アミノ［例、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、若しくは（ヘテロアリール）アルコキシ等の１つ以上の置換基で場合により置換されてよい。
【００３６】
本明細書で使用される「アミド」は、「アミノカルボニル」及び「カルボニルアミノ」の両方を含む。これらの用語は、単独又は他の基と結び付けて使用される場合は、末端に使用される場合は−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹ若しくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２等、及び内部で使用される場合は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−若しくは−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、ＲＸ及びＲＹは以下に規定されている）等のアミド基を意味する。アミド基の例には、アルキルアミノ（アルキルカルボニルアミノ若しくはアルキルアミノカルボニル等）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、若しくはシクロアルキルアミドが含まれる。
【００３７】
本明細書で使用される「アミノ」基は、−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸ及びＲＹのそれぞれは独立して、それらのそれぞれが本明細書に規定されていて場合により置換される、水素、アルキル、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、若しくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルを意味する。アミノ基の例には、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはアリールアミノが含まれる。「アミノ」という用語が末端基ではない場合は（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それはＮＲＸ−で表される。ＲＸは、上に定義した意味と同一の意味を有する。
【００３８】
本明細書で使用される、単独又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリールオキシアルキル」におけるように大きな成分の一部として使用される「アリール」は、単環式（例、フェニル）；二環式（例、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；及び三環式（例、フルオレニルテトラヒドロフルオレニル、若しくはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系を意味しており、この時単環系は芳香族である、又は二環式若しくは三環式環系内の環の少なくとも１つは芳香族である。二環式及び三環式基には、ベンゾ縮合２〜３員の炭素環が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、複数のＣ４−８炭素環成分と縮合したフェニルが含まれる。アリールは、脂肪族［例、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式若しくは三環式アリールの非芳香族炭素環上の）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；若しくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例、脂肪族−ＳＯ２−若しくはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−若しくは脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；若しくはカルバモイルを含む１つ以上の置換基で場合により置換される。或いは、アリールは未置換であってもよい。
【００３９】
置換アリールの非限定的な例には、ハロアリール［例、モノ−、ジ（ｐ，ｍ−ジハロアリール等）、及び（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、及び（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミノ）アリール［例、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、及び（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリール若しくは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；又は（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される「アラルキル」等の「芳香脂肪族」基は、アリール基で置換される脂肪族基（例、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。「脂肪族」、「アルキル」、及び「アリール」は、本明細書で規定されている。アラルキル基等の芳香脂肪族の例には、ベンジルがある。
【００４１】
本明細書で使用される「アラルキル」基は、アリール基で置換されるアルキル基（例、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。「アルキル」及び「アリール」は何れも、上に定義されている。アラルキル基の例は、ベンジルである。アラルキルは、脂肪族［例、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくは例えばトリフルオロメチル等のハロアルキルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル］、脂環式［例、シクロアルキル若しくはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ］、若しくはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、若しくはカルバモイル等の１つ以上の置換基で場合により置換される。
【００４２】
本明細書で使用される「二環式環系」には、２つの環を形成する８〜１２（例、９、１０、若しくは１１）員の構造が含まれ、この時２つの環は少なくとも１個の原子を共有する（例、２個の原子を共有する）。二環式系には、二脂環式（例、ビシクロアルキル若しくはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、及び二環式ヘテロアリールが含まれる。
【００４３】
本明細書で使用される「脂環式」という用語は、そのそれぞれが以下に記載するように場合により置換される「シクロアルキル」基及び「シクロアルケニル」基を含む。
【００４４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」基は、３〜１０（例、５〜１０）個の炭素原子の飽和炭素環式単環式若しくは二環式（縮合若しくは架橋）環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、ｃｕｂｙｌ、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、若しくは（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが含まれる。本明細書で使用される「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を有する３〜１０（例、４〜８）個の炭素原子の非芳香族炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、若しくはビシクロ［３．３．１］ノネニルが含まれる。シクロアルキル若しくはシクロアルケニル基は、脂肪族［例、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、若しくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、若しくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、若しくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例、アルキル−ＳＯ２−及びアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例、アルキル−ＳＯ２−］、スルファニル［例、アルキルス−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、若しくはカルバモイル等の１つ以上の置換基で場合により置換されてよい。
【００４５】
本明細書で使用される「環式成分」には、それらのそれぞれは上に定義されている脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、若しくはヘテロアリールが含まれる。
【００４６】
本明細書で使用される「ヘテロ脂環式」という用語は、そのそれぞれが以下に記載するように場合により置換されるヘテロシクロアルキル基及びヘテロシクロアルケニル基を含む。
【００４７】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」基は、１つ以上の環状原子がヘテロ原子（例、Ｎ、Ｏ、Ｓ、若しくはそれらの組み合わせ）である、３〜１０員の単環式若しくは二環式（縮合若しくは架橋）（例、５〜１０員の単環式若しくは二環式）飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリン等のフェニル成分と縮合されてよい。本明細書で使用される「ヘテロシクロアルケニル」基は、１つ以上の環状原子がヘテロ原子（例、Ｎ、Ｏ、若しくはＳ）である、１つ以上の二重結合を有する単環式若しくは二環式（例、５〜１０員の単環式若しくは二環式）非芳香族環構造を意味する。単環式及びビシクロヘテロ芳香族は、標準化学命名法に従って番号付けされている。
【００４８】
ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニル基は、脂肪族［例、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、若しくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、若しくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、若しくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例、アルキルスルホニル若しくはアリールスルホニル］、スルフィニル［例、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、若しくはカルバモイル等の１つ以上の置換基で場合により置換されてよい。
【００４９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」基は、４〜１５個の環状原子を有する単環式、二環式、若しくは三環式環系を意味するが、この時１つ以上の環状原子はヘテロ原子（例、Ｎ、Ｏ、Ｓ、若しくはそれらの組み合わせ）であり、単環式環系は芳香族である、又は二環式若しくは三環式環系内の環の少なくとも１つは芳香族である。ヘテロアリール基には、２〜３つの環を有するベンゾ縮合環系が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、１つ又は２つの４〜８員のヘテロ脂環式成分（例、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、若しくはイソキノリニル）を備えるベンゾ縮合基が含まれる。ヘテロアリールの一部の例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シノリル、キノリル、キナゾリル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノオキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、若しくは１，８−ナフチリジルが含まれる。
【００５０】
制限なく、単環式ヘテロアリールには、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ｐｒａｎｙｌ、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、若しくは１，３，５−トリアジルが含まれる。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従って番号付けされている。
【００５１】
制限なく、二環式ヘテロアリールには、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂフリル、ベキソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、若しくはプテリジルが含まれる。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従って番号付けされている。
【００５２】
ヘテロアリールは、脂肪族［例、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式若しくは三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環若しくは複素環）；カルボキシ；アミド；アシル［例、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；若しくは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例、脂肪族スルホニル若しくはアミノスルホニル］；スルフィニル［例、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；若しくはカルバモイル等の１つ以上の置換基で場合により置換される。或いは、ヘテロアリールは未置換であってよい。
【００５３】
置換ヘテロアリールの非限定的な例には、（ハロ）ヘテロアリール［例、モノ−及びジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリール及び（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、及び（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、及び（ハロアルキル）ヘテロアリール［例、トリハロアルキルヘテロアリール］が含まれる。
【００５４】
本明細書で使用される「ヘテロ芳香脂肪族（ヘテロアラルキル基等）」は、ヘテロアリール基で置換される脂肪族基（例、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。「脂肪族」、「アルキル」、及び「ヘテロアリール」は上に規定されている。
【００５５】
本明細書で使用される「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基（例、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。「アルキル」及び「ヘテロアリール」は何れも上に規定されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びトリフルオロメチル等のハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、若しくはカルバモイル等の１つ以上の置換基で場合により置換される。
【００５６】
本明細書で使用される「アシル」基は、ホルミル基若しくはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（「アルキルカルボニル」とも呼ばれるアルキル−Ｃ（Ｏ）−等）（式中、ＲＸ及び「アルキル」は上に定義されている）を意味する。アセチル及びピバロイルは、アシル基の例である。
【００５７】
本明細書で使用される「アロイル」若しくは「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−若しくはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。アロイル若しくはヘテロアロイルのアリール及びヘテロアリール部分は、上に定義されたように場合により置換される。
【００５８】
本明細書で使用される「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基（式中、「アルキル」は上に定義されている）を意味する。
【００５９】
本明細書で使用される「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹ若しくは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸ及びＲＹは上に定義されており、ＲＺは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、若しくはヘテロ芳香脂肪族であってよい）を有する基である。
【００６０】
本明細書で使用される「カルボキシ」基は、末端基として使用された場合は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ；又は内部基として使用された場合は−ＯＣ（Ｏ）−若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００６１】
本明細書で使用される「ハロ脂肪族」基は、１〜３個のハロゲンで置換される脂肪族基を意味する。例えば、「ハロアルキル」という用語には基−ＣＦ３が含まれる。
【００６２】
本明細書で使用される「メルカプト」基は、−ＳＨを意味する。
【００６３】
本明細書で使用される「スルホ」基は、末端で使用された場合は−ＳＯ３Ｈ若しくは−ＳＯ３ＲＸ、又は内部で使用された場合は−Ｓ（Ｏ）３−を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される「スルファミド」基は、末端で使用された場合は構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺ、及び内部で使用された場合は−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−（式中、ＲＸ、ＲＹを意味しており、並びにＲＺは上に定義されている）を意味する。
【００６５】
本明細書で使用される「スルホンアミド」基は、末端で使用された場合は構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹ若しくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺ、及び内部で使用された場合は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−若しくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−（式中、ＲＸ、ＲＹ、及びＲＺは上に定義されている）を意味する。
【００６６】
本明細書で使用される「スルファニル」基は、末端で使用された場合は−Ｓ−ＲＸ、及び内部で使用された場合は−Ｓ−（式中、ＲＸは上に定義されている）を意味する。スルファニルの例には、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−等が含まれる。
【００６７】
本明細書で使用される「スルフィニル」基は、末端で使用された場合は−Ｓ（Ｏ）−ＲＸ、及び内部で使用された場合は−Ｓ（Ｏ）−（式中、ＲＸは上に定義されている）を意味する。典型的なスルフィニル基には、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−等が含まれる。
【００６８】
本明細書で使用される「スルホニル」基は、末端で使用された場合は−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸ、及び内部で使用された場合は−Ｓ（Ｏ）２−（式中、ＲＸは上に定義されている）を意味する。典型的なスルホニル基には、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−等が含まれる。
【００６９】
本明細書で使用される「スルホキシ」基は、末端で使用された場合は−Ｏ−ＳＯ−ＲＸ若しくは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸ、及び内部で使用された場合は−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−若しくは−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−（式中、ＲＸは上に定義されている）を意味する。
【００７０】
本明細書で使用される「ハロゲン」若しくは「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素を意味する。
【００７１】
本明細書で使用される、「カルボキシ」という用語に含まれる、単独又は他の基と結合して使用される「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−等の基を意味する。
【００７２】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−（式中、「アルキル」は上に定義されている）等のアルキル基を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される「カルボニル」基は、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される「オキソ」基は、＝Ｏを意味する。
【００７５】
本明細書で使用される「アミノアルキル」は、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を意味する。
【００７６】
本明細書で使用される「シアノアルキル」は、構造（ＮＣ）−アルキル−を意味する。
【００７７】
本明細書で使用される「尿素」基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味しており、「チオ尿素」基は、末端で使用された場合は構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺ、及び内部で使用された場合はＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−若しくは−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−（式中、ＲＸ、ＲＹ、及びＲＺは上に定義されている）を意味する。
【００７８】
本明細書で使用される「グアニジン」基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）若しくは−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸ及びＲＹは上に規定されている）を意味する。
【００７９】
本明細書で使用される「アミジノ」基という用語は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）（式中、ＲＸ及びＲＹは上に定義されている）を意味する。
【００８０】
一般的に、「ビシナル」という用語は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味しており、この時置換基は隣接炭素原子に付着している。
【００８１】
一般的に、「ジェミナル」という用語は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味しており、この時置換基は同一炭素原子に付着している。
【００８２】
「末端で」及び「内部で」という用語は、置換基内の基の場所に関する。基は、その基が化学構造の残部にそれ以上結合していない置換基の末端に存在する場合に末端である。カルボキシアルキル、即ちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で使用されるカルボキシ基の例である。基は、その基が化学構造の残部にそれ以上結合する置換基の末端に対して置換基の中央に存在する場合に内部である。アルキルカルボキシ（例、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−若しくはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）及びアルキルカルボキシアリール（例、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール若しくはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
【００８３】
本明細書で使用される「環式基」には、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、若しくはヘテロアリールを含む単環式、二環式、及び三環式環系が含まれ、それらのそれぞれは上に定義されている。
【００８４】
本明細書で使用される「架橋二環式環系」は、環が架橋している二環式複素環脂肪族環系若しくは三環式脂環式環系を意味する。架橋二環式環系の例には、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれるが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びトリフルオロメチル等のハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、若しくはカルバモイル等の１つ以上の置換基で場合により置換されてよい。
【００８５】
本明細書で使用される「脂肪族鎖」は、分枝状若しくは直鎖状脂肪族基（例、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基）を意味する。脂肪族直鎖は、構造−［ＣＨ２］Ｖ−（式中、ｖは１〜６である）を有する。脂肪族分枝鎖は、１つ以上の脂肪族基で置換される脂肪族直鎖である。脂肪族分枝鎖は、構造−［ＣＨＱ］Ｖ−（式中、Ｑは水素若しくは脂肪族基である）；しかし、Ｑは少なくとも１つの例では脂肪族基であるはずである）。「脂肪族鎖」という用語には、アルキル鎖、アルケニル鎖、及びアルキニル鎖が含まれるが、この時アルキニル、アルケニル、及びアルキニルは上に定義されている。
【００８６】
「場合により置換される」という語句は、「置換又は未置換」という語句と互換的に使用される。上述の通り、本発明の化合物は、一般的に上に例示したような、又は本発明の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されるような１つ以上の置換基で場合により置換されてよい。本明細書に記載のように、変量Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３、並びに式Ｉの中に含有される他の変量は、アルキル及びアリール等の特定の基を含む。他に特に言及しない限り、変量Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及び本明細書に含有される他の変量についての特定の基のそれぞれは、本明細書に記載の１つ以上の置換基で場合により置換されてよい。特定の基の核置換基は、更にハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、及びアルキルのうちの１〜３個で場合により置換される。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されてよく、そしてアルキルスルファニルはハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、及びアルキルのうちの１〜３個で場合により置換されてよい。追加の例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、及びアルキルのうちの１〜３個で場合により置換されてよい。２つのアルコキシ基が同一原子若しくは隣接原子に結合する場合は、２つのアルコキシ基は、それらが結合する原子と一緒なって、環を形成することができる。
【００８７】
一般的に、「置換（された）」という用語は、「場合により」という用語が先行していてもいなくても、所定の構造内の水素ラジカルを指定の置換基のラジカルと置換することを意味する。特定の置換基は、上の用語の定義に、及び以下の化合物の説明及びその実施例に記載されている。特に指示がない限り、場合により置換される基は、基の各置換可能な位置で置換基を有していてよく、任意の所定構造内の複数の位置が規定された基から選択された複数の置換基で置換されてよい場合は、その置換基は各位置で同一であっても相違していてもよい。ヘテロシクロアルキル等の環状置換基は、スピロ二環式環系を形成するためにシクロアルキル等の別の環に結合してよく、例えば両方の環は１つの共通原子を共有する。当業者であれば理解するように、本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定性若しくは化学的に実現可能な化合物の形成を生じさせる組み合わせである。
【００８８】
本明細書で使用される「安定性若しくは化学的に実現可能である」という語句は、それらの製造、検出、及び好ましくはそれらの回収、精製、並びに本発明に開示した１つ以上の目的で使用を可能にする条件下に置かれた場合は、実質的に変化しない化合物を意味する。一部の実施形態において、安定性化合物若しくは化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間にわたり、水分若しくは他の化学的反応条件の不在下では、４０℃以下の温度で維持された場合に実質的に変化しない化合物である。
【００８９】
本明細書で使用される有効量は、処置された患者へ治療作用を付与するために必要とされる量として規定されており、一般的に患者の年齢、表面積、体重、及び病態に基づいて決定される。動物及びヒトのための用量の相互関係（身体表面の１平方メートルに付き１ｍｇに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ，ら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐ．，  ５０：２１９（１９６６）によって記載されている。身体表面積は、患者の身長及び体重から概算で決定される。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，  Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ａｒｄｓｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ５３７（１９７０）を参照されたい。本明細書で使用される「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００９０】
他に特別に言及しない限り、本明細書で記載する構造は、その構造の全ての異性体（例、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（若しくは立体配座））形；例えば、各不斉中心に対するＲ及びＳ立体配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体を含むことも意図されている。このために、本化合物の単一立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（若しくは立体配座）異性体混合物は、本発明の範囲内に含まれる。他に特に言及しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形は、本発明の範囲内に含まれる。更に、他に特に言及しない限り、本明細書に記載の構造は、１つ以上の同位体標識原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意図されている。例えば、水素の重水素若しくは三重水素による置換、又は炭素の１３Ｃ−若しくは１４Ｃ−標識炭素による置換を除く本構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。このような化合物は、例えば、生物学的試験における分析ツール若しくはプローブとして有用である。
【００９１】
ＩＩ．  化合物
ＡＢＣトランスポーター及びＣＦＴＲ活性を調節するのに有用な化合物は、以下の化学式Ｉの一般構造を有するか、又はその薬学的に許容される塩であり：
【００９２】
【化６】
2008542279.tif 000003
式中、
各Ｒａは独立して、Ｈ、場合により置換される脂肪族、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換される脂環式、若しくは場合により置換されるシクロヘテロ脂肪族である。
【００９３】
各Ｒｂは独立して、場合により置換される脂肪族、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換される脂環式、場合により置換されるシクロヘテロ脂肪族、
【００９４】
【化７】
2008542279.tif 000004
（式中、ｗは１、２、３、４若しくは５であり、フェニルは１〜４個のＲｅで置換される）である、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されるヘテロ脂環式、場合により置換されるヘテロアリールを形成する。
【００９５】
各Ｒｃは独立して、Ｈ、場合により置換されるヘテロ脂環式、場合により置換される脂環式、又は未置換脂肪族である。
【００９６】
各Ｒｄは独立して、Ｈ、場合により置換される脂肪族、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換される脂環式、若しくは場合により置換されるシクロヘテロ脂肪族である、又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されるヘテロ脂環式を形成する。
【００９７】
環Ａは、それぞれが場合により１〜４個のＲｅで置換されるアリール若しくはヘテロアリールである。
【００９８】
各Ｒｅは独立して、カルボキシ、アミノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、スルファモイル、スルファミド、ケタール、カルバモイル、シアノ、ハロ、尿素、チオ尿素、ハロアルキル、又は−Ｚ−Ｒｆ（式中、Ｒｅ置換基の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は１〜３個のＲｇで場合により置換される）である、又は隣接するＡ環状原子上の２個のＲｅは、それらが結合するＡ環状原子と一緒になって、ヘテロ脂環式環を形成する。
【００９９】
各Ｚは欠損しているか、−Ｏ−若しくは−Ｓ−である。
【０１００】
各Ｒｆは独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、若しくはアシルであるが、この時Ｒｆ置換基の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は１〜３個のＲｇで場合により置換される。
【０１０１】
各Ｒｇは独立して、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、及びアルキルである。
【０１０２】
しかし、幾つかの実施形態において、環Ａは、Ｒｄが４−メチル−１−ピペラジニルで置換されるアルキルである場合は３，４，５−トリメトキシフェニルではなく；環Ａは、７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル若しくは７−シクロペンチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルではなく；Ｒｄは、ＲｃがＨであり、Ｒａ及びＲｂの両方がアルキルであり、環Ａがオキサゾリルである場合は、｛ｌ−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）］−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブチル｝ではない。
【０１０３】
ＡＢＣトランスポーター及びＣＦＴＲ活性を調節するのに有用な化合物の副属性群は、以下の化学式ＩＩの構造を有し：
【０１０４】
【化８】
2008542279.tif 000005
式中、変量Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅは上に定義されているが、但し、Ｒｄが４−メチル−１−ピペラジニルで置換されるアルキルである場合に、環Ａは３，４，５−トリメトキシフェニルではないことを条件とする。
【０１０５】
ＡＢＣトランスポーター及びＣＦＴＲ活性を調節するのに有用な化合物の別副属性群は、以下の化学式ＩＩＩの構造を有し：
【０１０６】
【化９】
2008542279.tif 000006
式中、環Ｂは場合により置換されるヘテロ脂環式であり、変量Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは上に定義されている。
【０１０７】
化学式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の実施形態は、以下の態様を含む。
【０１０８】
Ａ．  環Ａ
環Ａの種々の態様は以下を含む。
【０１０９】
環Ａは、フェニル等のアリールである。環Ａは、ナフチル及びアズレニル等の二環式アリールである。特定の態様では、環Ａはナフチルである。環Ａはアリールである態様の実施形態には、以下が含まれる。環Ａは、１〜４個のＲｅで場合により置換されるアリールである。環Ａは、少なくとも１個のＲｅ置換基で置換されるアリールである。環Ａは、環Ａとピリミジンとの間の結合点に対してオルト若しくはメタである少なくとも１つのＲｅ置換基で置換されるアリールである。環Ａは、環Ａとピリミジンとの間の結合点に対してオルト、パラ、若しくはメタである少なくとも１つのＲｅ置換基で置換されるアリールである。環Ａは、環Ａとピリミジンとの間の結合点に対してオルトである少なくとも１つのＲｅ置換基で置換されるアリールである。環Ａは、環Ａとピリミジンとの間の結合点に対してパラである少なくとも１つのＲｅ置換基で置換されるアリールである。環Ａは、環Ａとピリミジンとの間の結合点に対してメタである少なくとも１つのＲｅ置換基で置換されるアリールである。環Ａは、少なくとも２つのＲｅ置換基を含むアリールである。環Ａは、その１つが環Ａとピリミジンとの間の結合点に対してオルトである少なくとも２つのＲｅ置換基を含むアリールである。
【０１１０】
環Ａはヘテロアリールである。環Ａは、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、若しくはピリジニル等の単環式ヘテロアリールである。環Ａは、チオフェニル、フラニル、ピリミジニル、若しくはピリジニルである。環Ａはチオフェニルである。環Ａは、インドロジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、若しくはベンゾジオキソラニル等の二環式ヘテロアリールである。環Ａはベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソラニルである。環Ａは、１〜４個のＲｅで場合により置換されるヘテロアリールである。環Ａは、少なくとも１つのＲｅ置換基で置換されるヘテロアリールである。環Ａは、環Ａとピリミジンとの間の結合点に対してオルト、パラ、若しくはメタである少なくとも１つのＲｅ置換基で置換されるアリールである。環Ａは、環Ａとピリミジンとの間の結合点に対してオルトである少なくとも１つのＲｅ置換基で置換されるアリールである。環Ａは、環Ａとピリミジンとの間の結合点に対してパラである少なくとも１つのＲｅ置換基で置換されるアリールである。環Ａは、環Ａとピリミジンとの間の結合点に対してメタである少なくとも１つのＲｅ置換基で置換されるアリールである。環Ａは、少なくとも２つのＲｅ置換基を含むヘテロアリールである。環Ａは、その１つが環Ａとピリミジンとの間の結合点に対してオルトである少なくとも２つのＲｅ置換基を含むヘテロアリールである。
【０１１１】
Ｂ．  置換基Ｒｅ
Ｒｅ置換基の種々の態様は以下を含む。
【０１１２】
Ｒｅ置換基は、存在する場合は独立して、カルボキシ、アミノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、スルファモイル、スルファミド、ケタール、若しくはカルバモイル、シアノ、ハロ、尿素、チオ尿素、ハロアルキルであり、この時Ｒｅ置換基の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は１〜３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、及びアルキルで場合により置換される。
【０１１３】
Ｒｅ置換基は、存在する場合は、それぞれ独立してカルボキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキルであり、この時Ｒｅ置換基の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は１〜３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、及びアルキルで場合により置換される。
【０１１４】
Ｒｅ置換基は、存在する場合は独立して、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素であり、この時Ｒｅ置換基の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は１〜３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、及びアルキルで場合により置換される。
【０１１５】
Ｒｅ置換基は、存在する場合は、それぞれ独立してアルキルスルファニル、スルホキシ、スルファモイル、スルファミド、ケタール、若しくはカルバモイルであり、この時Ｒｅ置換基の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は１〜３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、及びアルキルで場合により置換される。
【０１１６】
Ｒｅ置換基は、存在する場合は独立して、−Ｚ−Ｒｆ（式中、各Ｚは欠損しているか、−Ｏ−若しくは−Ｓ−であり、各Ｒｆは独立して水素、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、若しくはアシルであるが、この時Ｒｆ置換基の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は１〜３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、及びアルキルで場合により置換される。
【０１１７】
Ｒｅ置換基は、存在する場合は独立して、−Ｚ−Ｒｆ（式中、Ｚは不在であり、そして各Ｒｆは独立して水素、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アロイル、ヘテロアロイルであるが、この時Ｒｆ置換基の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は１〜３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、及びアルキルで場合により置換される。
【０１１８】
Ｒｅ置換基は、存在する場合は独立して、−Ｚ−Ｒｆ（式中、各Ｚは不在であり、そして各Ｒｆは独立してシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、若しくはアシルであるが、この時Ｒｆ置換基の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は１〜３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、及びアルキルで場合により置換される。
【０１１９】
Ｒｅ置換基は、存在する場合は独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールオキシ、スルホキシ、カルボキシ、アシル、若しくはアルキルカルボニルである。環ＡのＲｅ置換基は独立して、クロロ、ブロモ、フェノキシ、−ＣＦ３、アルコキシ（メトキシ、エトキシ等）、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−プロピル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−イソプロピル等）、アルキル（メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びイソプロピル等）、ハロアルコキシ（ＣＦ３Ｏ−等）、ヒドロキシルアルキル（ＨＯ−メチル−、ＨＯ−エチル−、及びＨＯ−プロピル等）、アルキルカルボニルアミノ（メチル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、エチル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、プロピル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、及びイソプロピル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−等）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル（−Ｓ（Ｏ）２メチル、−Ｓ（Ｏ）２エチル、−Ｓ（Ｏ）２ブチル、及び−Ｓ（Ｏ）２プロピル等）、並びに−Ｓ（Ｏ）２アリールである。
【０１２０】
２つのＲｅ置換基は、隣接環状Ａ原子上に存在する場合は、それらが結合する環状原子と一緒になって、ヘテロ脂環式（ジオキソラン環等）を形成する。
【０１２１】
Ｃ．  置換基Ｒａ及びＲｂ
Ｒａの種々の態様は以下を含む。
【０１２２】
Ｒａは、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、（シクロアルキルオキシ）アルキル、（ヘテロシクロアルキルオキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ヘテロアリールオキシ）アルキル、（アラルキルオキシ）アルキル、（ヘテロアリールアルコキシ）アルキル、（アミノカルボニル）アルキル、（アルキルカルボニルアミノ）アルキル、（シクロアルキルカルボニルアミノ）アルキル、（シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ）アルキル、（アリールカルボニルアミノ）アルキル、（アラルキルカルボニルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ）アルキル、（ヘテロアリールカルボニルアミノ）アルキル、（ヘテロアラルキルカルボニルアミノ）アルキル、（尿素）アルキル、（チオ尿素）アルキル、（スルファモイル）アルキル、（スルファミド）アルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、若しくは（アルキルカルボニルオキシ）アルキルである。
【０１２３】
ＲａはＨである。
【０１２４】
Ｒａは、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアルケニル、若しくは場合により置換されるアルキニル等の場合により置換される脂肪族である。Ｒａは、場合により置換されるアルケニルである。Ｒａは、アルケニルである。Ｒａは、プロペニル、ブテニル、若しくはペンテニルである。Ｒａは、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、ハロ、シアノ、オキソで置換されるアルケニルである。Ｒａは、場合により置換されるアルキルである。Ｒａは、場合により置換されるメチル、場合により置換されるエチル、場合により置換されるプロピル、場合により置換されるブチル、及び場合により置換されるペンチルである。Ｒａは、１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、オキソで置換されるアルキルである。Ｒａは、１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、オキソで置換されるメチルである。Ｒａは、１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、オキソで置換されるエチルである。Ｒａは、１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、オキソで置換されるプロピルである。Ｒａは、１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、オキソで置換されるブチルである。Ｒａは、ヒドロキシルアルキル（ＨＯ−メチル、ＨＯ−エチル、ＨＯ−ブチル、及びＨＯ−プロピル等）である。Ｒａは、アルコキシアルキル（メトキシメチル−、メトキシエチル−、メトキシプロピル−、メトキシブチル−、エトキシメチル−、エトキシエチル−、エトキシプロピル−、エトキシブチル−、プロポキシメチル−、プロポキシエチル−、及びプロポキシプロピル−等）である。Ｒａは、シアノアルキル（ＮＣ−メチル、ＮＣ−エチル、ＮＣ−プロピル、及びＮＣ−ブチル等）である。Ｒａは、カルボキシアルキル（メチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−メチル−、メチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−エチル−、メチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−プロピル−、メチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ブチル−、エチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−メチル−、エチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−エチル−、エチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−プロピル、エチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ブチル、プロピル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−メチル−、プロピル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−エチル、及びプロピル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−プロピル等）である。
【０１２５】
Ｒａは、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換される脂環式、若しくは場合により置換されるシクロヘテロ脂肪族である。Ｒａは、場合により置換されるアラルキル（場合により置換されるベンジル及び場合により置換されるフェニチル等）である。Ｒａは、場合により置換されるヘテロアラルキル（場合により置換されるフリルメチル、場合により置換されるピリジニルメチル、及び場合により置換されるピリジニルエチル等）である。
【０１２６】
Ｒｂの種々の態様は以下を含む。
【０１２７】
Ｒｂは、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるアルケニル、若しくは場合により置換されるアルキニル等の場合により置換される脂肪族である。Ｒｂは、場合により置換されるアルケニルである。Ｒｂは、アルケニルである。Ｒｂは、プロペニル、ブテニル、若しくはペンテニルである。Ｒｂは、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、ハロ、シアノ、及びオキソで置換されるアルケニルである。Ｒｂは、場合により置換されるアルキルである。Ｒｂは、場合により置換されるメチル、場合により置換されるエチル、場合により置換されるプロピル、場合により置換されるブチル、及び場合により置換されるペンチルである。Ｒｂは、１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、オキソで置換されるアルキルである。Ｒｂは、１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、及びオキソで置換されるメチルである。Ｒｂは、１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、オキソで置換されるエチルである。Ｒｂは、１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、オキソで置換されるプロピルである。Ｒｂは、１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、オキソで置換されるブチルである。Ｒｂは、ヒドロキシルアルキル（ＨＯ−メチル、ＨＯ−エチル、ＨＯ−ブチル、及びＨＯ−プロピル等）である。Ｒｂは、アルコキシアルキル（メトキシメチル−、メトキシエチル−、メトキシプロピル−、メトキシブチル−、エトキシメチル−、エトキシエチル−、エトキシプロピル−、エトキシブチル−、プロポキシメチル−、プロポキシエチル−、及びプロポキシプロピル−等）である。Ｒｂは、シアノアルキル（ＮＣ−メチル、ＮＣ−エチル、ＮＣ−プロピル、及びＮＣ−ブチル等）である。Ｒｂは、カルボキシアルキル（メチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−メチル−、メチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−エチル−、メチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−プロピル−、メチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ブチル−、エチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−メチル−、エチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−エチル−、エチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−プロピル、エチル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ブチル、プロピル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−メチル−、プロピル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−エチル、及びプロピル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−プロピル等）である。
【０１２８】
Ｒｂは、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換される脂環式、若しくは場合により置換されるシクロヘテロ脂肪族である。Ｒｂは、場合により置換されるアラルキル（場合により置換されるベンジル及び場合により置換されるフェニチル等）である。Ｒｂは、場合により置換されるヘテロアラルキル（場合により置換されるフリルメチル、場合により置換されるピリジニルメチル、及び場合により置換されるピリジニルエチル等）である。
【０１２９】
Ｒｂは、
【０１３０】
【化１０】
2008542279.tif 000007
（式中、ｗは１、２、３、４若しくは５であり、フェニルは１〜４個のＲｅで場合により置換される）である。Ｒｂは、
【０１３１】
【化１１】
2008542279.tif 000008
（式中、ｗは１であり、フェニルは１〜４個のＲｅで場合により置換される）である。Ｒｂは、
【０１３２】
【化１２】
2008542279.tif 000009
（式中、ｗは３であり、フェニルは１〜４個のＲｅで場合により置換される）である。
【０１３３】
Ｒａ及びＲｂの種々の態様は以下を含む。
【０１３４】
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されるヘテロ脂環式若しくは場合により置換されるヘテロアリールを形成する。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されるヘテロ脂環式（場合により置換されるアザシクロオクタン、場合により置換されるアゼピニル、場合により置換されるピペリジン、場合により置換されるピロリジン、場合により置換されるテトラヒドロピリジン、場合により置換されるピロリン、場合により置換されるピペラジン、場合により置換されるアゼチジン、場合により置換されるモルホリノ、場合により置換されるチオモルホリノ、場合により置換されるペルヒドロキノリン、場合により置換されるテトラヒドロイソキノリン、及び場合により置換されるチアピロリジン等）を形成する。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換される８員のヘテロ脂環式を形成する。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換される７員のヘテロ脂環式を形成する。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換される６員のヘテロ脂環式を形成する。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換される５員のヘテロ脂環式を形成する。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜３個のハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、スルホキシ、スルファニル、スルホニル、スルフィニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるアロイル、場合により置換されるヘテロ脂環式、若しくは場合により置換されるヘテロアリールで場合により置換されるヘテロ脂環式を形成する。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜３個のアリール（フェニル等）、アセチル、アラルキル（ベンジル等）、ヒドロキシアルキル（ＨＯ−メチル及びＨＯ−エチル等）、ヘテロ脂環式（ジオキソラニル若しくは２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル等）、場合により置換されるヘテロアリール（２−オキソ−ベンズイミダゾリル等）、フェニル−Ｃ（Ｏ）−、４−ハロ−フェニル−Ｃ（Ｏ）−、場合により置換されるフェニル（４−シアノフェニル−、４−ヒドロキシフェニル等）、及びフェニルＳ（Ｏ）２−で置換されるヘテロ脂環式を形成する。
【０１３５】
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されるヘテロアリール（イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、テトラヒドロキノリン等）を形成する。
【０１３６】
Ｒａ及びＲｂは何れも、場合により置換される脂肪族である。Ｒａ及びＲｂは何れも、場合により置換されるアルキルである。Ｒａ及びＲｂは何れもアルキルである。Ｒａ及びＲｂは何れもエチルである。
【０１３７】
一部の実施形態において、Ｒａ及びＲｂは何れもＨである。
【０１３８】
Ｄ．  置換基Ｒｃ及びＲｄ
Ｒｄの種々の態様は以下を含む。
【０１３９】
Ｒｄは、Ｈ又は場合により置換される脂肪族である。ＲｄはＨである。Ｒａは、場合により置換されるアルキル（場合により置換されるメチル、場合により置換されるエチル、場合により置換されるプロピル、及び場合により置換されるブチル等）である。Ｒｄは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチルである。
【０１４０】
Ｒｄは、場合により置換されるアラルキル（場合により置換されるベンジル及び場合により置換されるフェニチル等）である。Ｒｄは、場合により置換されるヘテロアラルキル（場合により置換されるフリルメチル、場合により置換されるピリジニルメチル、及び場合により置換されるピリジニルエチル等）である。Ｒｄは、場合により置換されるヘテロアリール（場合により置換されるピリジニル、場合により置換されるピロリル、及び場合により置換されるフリル等）である。Ｒｄは、場合により置換されるアリール（場合により置換されるフェニル等）である。Ｒｄは、場合により置換される脂環式（場合により置換されるシクロペンチル及び場合により置換されるシクロヘキシル等）である。Ｒｄは、場合により置換されるヘテロ脂環式（場合により置換されるピペリジン等）である。
【０１４１】
Ｒｃの種々の態様は以下を含む。
【０１４２】
ＲｃはＨである。Ｒｃは、場合により置換されるヘテロ脂環式（場合により置換されるピペリジン等）である。Ｒｃは、場合により置換される脂環式（場合により置換されるシクロペンチル及び場合により置換されるシクロヘキシル等）である。Ｒｃは未置換脂肪族である。Ｒｃは未置換アルキルである。Ｒｃは、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。
【０１４３】
Ｒｃ及びＲｄの種々の態様は以下を含む。
【０１４４】
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されるヘテロ脂環式を形成する。Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されるピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、及びチオモルホリンを形成する。
【０１４５】
Ｒｃ及びＲｄは何れもＨである。
【０１４６】
ＡＢＣトランスポーター及び／又はＣＦＴＲ活性を調節するのに有用な特定の化合物は、一般式Ｉに基づいており、副式ＩＩ及びＩＩＩには、上述の各態様及び実施形態の種々の組み合わせが含まれる場合がある。例えば、特定の化合物又は副属性群の化合物は、上述の態様の種々の組み合わせを含んでいてよい。
【０１４７】
特定の実施形態において、ＡＢＣトランスポーター及び／又はＣＦＴＲ活性を調節するのに有用な化合物は、表１に列挙した構造を有する。
【０１４８】
（表１：特定の化合物）
【０１４９】
【化１３】
2008542279.tif 000010
【０１５０】
【化１４】
2008542279.tif 000011
【０１５１】
【化１５】
2008542279.tif 000012
【０１５２】
【化１６】
2008542279.tif 000013
【０１５３】
【化１７】
2008542279.tif 000014
【０１５４】
【化１８】
2008542279.tif 000015
【０１５５】
【化１９】
2008542279.tif 000016
【０１５６】
【化２０】
2008542279.tif 000017
【０１５７】
【化２１】
2008542279.tif 000018
【０１５８】
【化２２】
2008542279.tif 000019
【０１５９】
【化２３】
2008542279.tif 000020
【０１６０】
【化２４】
2008542279.tif 000021
【０１６１】
【化２５】
2008542279.tif 000022
【０１６２】
【化２６】
2008542279.tif 000023
【０１６３】
【化２７】
2008542279.tif 000024
【０１６４】
【化２８】
2008542279.tif 000025
【０１６５】
【化２９】
2008542279.tif 000026
【０１６６】
【化３０】
2008542279.tif 000027
【０１６７】
【化３１】
2008542279.tif 000028
【０１６８】
【化３２】
2008542279.tif 000029
ＩＩＩ．  合成方法
化学式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、既知の合成方法によって生成できる。図式１及び２は、化学式Ｉの化合物を生成するために考えられる２つの方法である。
スキーム１：
【０１６９】
【化３３】
2008542279.tif 000030
ａ）ＥｔＯＮａ、ＥｔＯＨ；ｂ）ＥｔＯＮａ、ＥｔＯＨ、チオ尿素、１／２  Ｈ２ＳＯ４；ｃ）ＰｙＢＯＰ若しくはＥＤＣ、ＮＨＲｃＲｄ；ｄ）ｍＣＰＢＡ若しくはＨ２Ｏ２、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ；ＨＮＲａＲｂ、ジオキサン、８５℃。
【０１７０】
図式１の手順ａでは、ナトリウムエトキシド等の塩基及びエタノール等の有機溶媒の存在下で、ケトンとオキサル酢酸ジエチルとを反応させると、ジオキソブタン酸が生じる。手順ｂではＥｔＯＮａ等の塩基及び２−メチルイソチオ尿素の存在下でジオキソブタン酸を還流させ、その後に有機抽出及び酸洗いを行うと、２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸が生じる。手順ｃでは、カルボン酸が、適切なアミン、例えばＮＨＲｃＲｄの存在下でＰｙＢＯＰ若しくはＥＤＣ等の標準アミン結合方法を使用してアミドへ変換させられる。手順ｄでは、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ中のｍ−ＣＰＢＡ若しくはＨ２Ｏ２等の酸化剤を使用してチオールを酸化すると、スルフィニル若しくはスルホニル化合物が生じる。手順ｅでは、ジオキサン等の有機溶媒中でスルフィニル若しくはスルホニル化合物と適切なアミンであるＨＮＲａＲｂとを反応させると、式Ｉの化合物が生じる。
スキーム２：
【０１７１】
【化３４】
2008542279.tif 000031
ａ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ；ｂ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＰｈＭｅ  還流；ｉｉ）ＭｅＯＨ、ＤＩＥＡ、ＣＨＣｌ３、０℃、ｃ）ＮＨＲｃＲｄ、ＣＨＣｌ３；ｄ）Ａ−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ３ＰＯ４、ＤＭＦ／ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ、７５℃、ｅ）ｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨＣｌ３；ｉｉ）Ｍｅ２Ｓ；ｆ）ＨＮＲａＲｂ、ＮＭＭ、ＤＭＳＯ、７５℃。
【０１７２】
図式２の手順ａでは、オキサル酢酸ジエチルジエチルとメチルイソチオ尿素とを反応させると、２−メチルチオ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルカルボン酸が生じる。手順ｂでは、ｔｏｌｕｎｅ等の有機溶媒中でカルボン酸をエンカチオニルと共に還流させ、次にメタノール処理を行うと、２−メチルチオ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルカルボン酸メチルエステルが生じる。手順ｃでは、メチルエステルは、ＮＨＲｃＲｄ等の適切なアミンを使用してアミドへ変換される。手順ｄでは、環Ａのホウ酸誘導体（［環Ａ］−Ｂ（ＯＲ）２等）は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）等の結合試薬を使用してピリミジン−４−カルボン酸アミドへ結合させられる。所望の化合物は、図式１における手順ｄ及びｅに類似する合成手順ｅ及びｆによって生成される。
【０１７３】
ＩＶ．  使用、投与経路、及び製剤
従って、本発明の別の態様では、薬学的に許容される組成物が提供されるが、この時これらの組成物は本明細書に記載の化合物の何れかを含み、そして任意で薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は１つ以上の追加の治療薬を場合により更に含む。
【０１７４】
本発明の所定の化合物は、治療のために自由形で、又は適切な場合は、それらの薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグとして存在していてよいことも理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグには、薬学的に許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、又は必要とする患者へ投与されると本明細書の他の場所で記載した化合物、又はそれらの代謝産物若しくは残留物を直接的若しくは間接的に提供することができる任意の他の付加物若しくは誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、正確な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するために適合する、そして合理的なベネフィット／リスク比で釣り合う塩を意味する。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントに投与されると、本発明の化合物又はそれらの阻害性で活性の代謝産物若しくは残留物を直接的若しくは間接的の何れかで提供できる、本発明の化合物の任意の非毒性塩若しくはエステルの塩を意味する。
【０１７６】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，らは、参考として本明細書に組み入れられているＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９の中で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機及び有機の酸及び塩に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸を使用して、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸等の有機酸を使用して、又はイオン交換等の当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、スルホン酸樟脳、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四元化も更に想定している。水溶性若しくは油溶性又は分散性生成物は、このような四元化によって入手できる。代表的なアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。その他の薬学的に許容される塩には、適切な場合は、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが含まれる。
【０１７７】
上述の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は、追加して、所望の特定の剤形に適合するように、本明細書で使用される任意及び全ての溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤等を含む薬学的に許容される担体、アジュバント、若しくはビヒクルを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０は、薬学的に許容される組成物を調製する際に使用される種々の担体及びそれらを調製するための既知の技術について開示している。任意の望ましくない生物学的作用若しくは他の点で有害な方法で薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と相互作用させる手順による等の任意の従来型担体媒質が本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内で意図されている。薬学的に許容される担体として機能できる物質の一部の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、若しくはソルビン酸カリウム等の緩衝物質、例えば硫酸プロタミン等の飽和脂肪酸、水、塩若しくは電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、羊毛脂、例えばラクトース、グルコース及びスクロース等の糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプン等のデンプン；セルロース並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテート等のその誘導体；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂及び坐剤用ワックス等の賦形剤；落花生油、綿実油等の油；ヒマワリ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油及び大豆油；プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール等のグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリンエチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質無含有水；等張性食塩液；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等のその他の非毒性適合潤滑剤、並びに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味料、フレーバー剤が含まれるが、これらに限定されない。そしてレーバー剤及び芳香剤、保存料及び酸化防止剤も又調剤者の判断に従って、本組成物中に存在してよい。
【０１７８】
更に別の態様では、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性に関係する病態、疾患、若しくは障害を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性の欠損症に関与する病態、疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に化学式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１７９】
特定の好ましい実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−フィブリン溶解欠損症（例えば、タンパク質Ｃ欠損症）、１型遺伝性血管性水腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム性蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー病）、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・ザックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／過インスリン血症、糖尿病、ラーロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性病（例えば、アルツハイマー病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、重症ポリグルタミン神経学障害（例えば、ハンチントン病）、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性延髄性筋萎縮症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、及び緊張性筋萎縮症、並びに（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病）、ファブリー病、シュトラウスラー・シャインカー病、分泌性下痢、多嚢胞性腎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、及びシェーグレン症候群を処置する方法であって、前記哺乳動物に、化学式（Ｉ）の化合物を含む有効量の組成物を前記哺乳動物に投与する手順を含む方法、又は上に規定したそれらの好ましい実施形態を提供する。
【０１８０】
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症を処置する方法であって、前記哺乳動物に組成物を投与する手順を含み、前記哺乳動物に化学式（Ｉ）の化合物を含む有効量の組成物を投与する手順を含む方法、又は上に規定したその好ましい実施形態を提供する。
【０１８１】
本発明によれば、「有効量」の化合物又は薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−フィブリン溶解欠損症（例えば、タンパク質Ｃ欠損症）、１型遺伝性血管性水腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム性蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー病）、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・ザックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／過インスリン血症、糖尿病、ラーロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性病（例えば、アルツハイマー病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、重症ポリグルタミン神経学障害（例えば、ハンチントン病）、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性延髄性筋萎縮症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、及び緊張性筋萎縮症、並びに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病）、ファブリー病、シュトラウスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、及びシェーグレン病の１つ以上を処置する又はその重症度を緩和するのに有効な量である。
【０１８２】
本発明の方法による化合物及び組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−フィブリン溶解欠損症（例えば、タンパク質Ｃ欠損症）、１型遺伝性血管性水腫、脂質処理欠損症（例えば家族性高コレステロール血症）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム性蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー病）、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・ザックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／過インスリン血症、糖尿病、ラーロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性病（例えば、アルツハイマー病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、重症ポリグルタミン神経学障害（例えば、ハンチントン病）、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性延髄性筋萎縮症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、及び緊張性筋萎縮症、並びに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病）、ファブリー病、シュトラウスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病及びシェーグレン病の１つ以上を処置する又はその重症度を緩和するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与できる。
【０１８３】
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、感染症の重症度、特定物質、その投与様式等に依存して対象毎に変動するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び用量の均一性のために用量単位形で調製される。本明細書で使用される発現「単位用量形」は、処置される患者のために適切な物質の物理的個別単位を意味する。しかし、本発明の化合物及び組成物の総１日量は、着実な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者若しくは生物のために特に有効な用量レベルは、処置される障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身状態、患者の性別及び食事；使用される特定の化合物の投与時点、投与経路、及び排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、及び医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトを意味する。
【０１８４】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染の重症度に依存して、ヒト及び他の動物へ経口、経直腸、非経口、脳槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、若しくはドロップ剤によるように）、口腔内、口腔若しくは鼻腔スプレー等によって投与できる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療作用を入手するために、１日１若しくは複数回、１日当たり対象の体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ及び好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで経口若しくは非経口投与されてよい。
【０１８５】
経口投与のための液体製剤には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体製剤は、例えば、水若しくは他の溶媒、可溶化剤及びエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物等の当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有していてよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、フレーバー剤、及び調香剤等のアジュバントを更に含むことができる。
【０１８６】
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性若しくは油性懸濁剤は、適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術によって調製できる。無菌注射用製剤は、更に又、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として非毒性の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒中の無菌注射液、懸濁液若しくはエマルジョンであってよい。特に使用できる許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液、米国薬局方及び等張性塩化ナトリウム液である。更に、無菌の不揮発性油は、従来法では溶媒若しくは懸濁化溶媒として使用されている。このためには、合成モノ−若しくはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用できる。更に、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製において使用される。
【０１８７】
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターを通しての濾過によって、又は無菌水若しくは他の無菌注射用溶媒中へ使用前に溶解若しくは分散させることのできる無菌固体組成物の形態にある滅菌剤を組み込むことによって滅菌できる。
【０１８８】
本発明の化合物の作用を延長させるために、皮下若しくは筋肉内注射からの本化合物の吸収を緩徐化することが望ましいことが多い。これは、難水溶性を備える結晶若しくは非晶質物質の液体懸濁液の使用によって遂行できる。そこで本化合物の吸収速度は、その分解速度に依存し、これは順に、結晶サイズ及び結晶形に依存する可能性がある。或いは、非経口投与された化合物形の遅延性吸収は、油ビヒクル中の化合物を分解若しくは懸濁させることによって遂行される。注射用デポー形は、ポリラクチド−ポリグリコライド等の生体分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマー比及び使用される特定ポリマーの性質に依存して、化合物放出速度は制御できる。その他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（アンヒドリド）が含まれる。デポー注射用製剤は、更に又本化合物を身体組織と適合するリポソーム若しくはマイクロエマルジョン内に取り込むことによって調製される。
【０１８９】
直腸若しくは膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であるために直腸若しくは膣腔内では融解して活性化合物を遊離させるカカオ脂、ポリエチレングリコール若しくは坐剤用ワックス等の適切な非刺激性賦形剤若しくは担体と混合することによって調製できる。
【０１９０】
経口投与のための固体製剤には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。このような固体製剤では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤若しくは担体及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸等の充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、所定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液緩染剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合には、製剤は緩衝剤を更に含んでいてよい。
【０１９１】
類似タイプの固体組成物も又、ラクトース若しくは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤、及び顆粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング及び医薬品調製分野で周知のその他のコーティング等のコーティング及びシェルを使用して調製できる。それらは任意で乳白化剤を含有していてよく、更にそれらが有効成分だけを、又は選択的に、腸管の所定部分において、任意で遅延方法で遊離させる組成物であってよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。類似タイプの固体組成物も又、ラクトース若しくは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として使用することもできる。
【０１９２】
活性化合物は、上述のような１つ以上の賦形剤を備えるマイクロカプセル化形にあってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤、及び顆粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬品調製分野で周知のその他のコーティング等のコーティング及びシェルを使用して調製できる。このような固体製剤中では、活性化合物は、スクロース、ラクトース若しくはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてよい。このような製剤は、通常の実践と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース等の他の錠剤化助剤を更に含んでいてよい。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合には、製剤は緩衝剤を更に含んでいてよい。それらは任意で乳白化剤を含有していてよく、更にそれらが有効成分だけを、又は選択的に、腸管の所定部分において、任意で遅延方法で遊離させる組成物であってよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
【０１９３】
本発明の化合物を局所的若しくは経皮的投与するための製剤には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤若しくはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、無菌条件下で、必要に応じて薬学的に許容される担体及び任意の必要な保存料若しくは緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も又、本発明の範囲内に含まれることが意図される。更に、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する、経皮パッチの使用を意図している。このような製剤は、適正な媒質中に本化合物を溶解又は分注することによって調製される。本化合物の皮膚を越える流入を増加させるために吸収強化剤も又使用できる。この速度は、速度制御膜を提供する、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に本化合物を分散させることの何れかによって制御できる。
【０１９４】
上に概説した通り、本発明の化合物は、ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして有用である。そこで、任意の特定の理論によって結び付けようとしなくても、本化合物及び本組成物は、ＡＢＣトランスポーターの過剰活性若しくは不活性が疾患、病態若しくは障害に関係している疾患、病態、若しくは障害を処置する又はその重症度を緩和するのに特に有用である。ＡＢＣトランスポーターの過剰活性若しくは不活性が特定の疾患、病態若しくは障害に関係している場合は、その疾患、病態若しくは障害は「ＡＢＣトランスポーター媒介性疾患、病態若しくは障害」と言うこともできる。従って、別の態様では、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの過剰活性若しくは不活性が疾患状態に関係している疾患、病態、若しくは障害を処置する又はその重症度を緩和する方法を提供する。
【０１９５】
本発明で利用されるＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとしての化合物の活性は、当該技術分野及び本明細書の実施例において概説される方法によって試験できる。
【０１９６】
本発明の化合物及び薬学的に許容される組成物は、併用療法において使用できる、即ち本化合物及び薬学的に許容される組成物は１つ以上の他の所望の治療薬若しくは医学的方法と同時に、先行して、又は引き続いて投与できることも又理解されるであろう。併用レジメンにおいて使用するための療法（治療薬又は方法）の特定の組み合わせは、所望の治療薬及び／又は達成する所望の治療作用の適合性を考慮に入れるであろう。使用される療法は同一障害のために所望の作用を達成できる（例えば、本発明の化合物は同一障害を処置するために使用される別の物質と同時に投与されてよい）、又はそれらは異なる作用を達成できる（例えば、場合により副作用の制御）ことも又理解されるであろう。本明細書で使用される、特定の疾患、又は病態を処置又は予防するために通常投与される追加の治療薬は、「処置される疾患又は病態に適切」であると知られている。
【０１９７】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、唯一の活性物質としてその治療薬を含む組成物中で通常は投与されるであろう量を超えないであろう。好ましくは、本発明に開示した組成物中の追加の治療薬の量は、唯一の活性物質としてその治療薬を含む組成物中で通常は投与されるであろう量の約５０％〜１００％の範囲に及ぶであろう。
【０１９８】
本発明の化合物若しくはそれらの薬学的に許容される組成物は、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント及びカテーテル等の植込み型医療器具をコーティングするための組成物中に組み込むこともできる。従って、本発明は、別の態様では、上に概説したような本発明の化合物を含む植込み型器具をコーティングするための組成物、及び本明細書のクラス及びサブクラスでは、前記植込み型器具をコーティングするために適合する担体を含む。更に別の態様では、本発明は、別の態様では、上に概説したような本発明の化合物を含む組成物でコーティングされた植込み型器具、及び本明細書のクラス及びサブクラスでは、前記植込み型器具をコーティングするために適合する担体を含む。適切なコーティング及びコーティングされた植込み型器具の一般的調製は、これにより参考として本明細書に組み入れられている、米国特許第６，０９９，５６２号；５，８８６，０２６号；及び５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、一般的に例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、及びそれらの混合物等の生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、任意で更に、組成物に徐放性特性を付与するためにフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質若しくはそれらの組み合わせの適切なトップコートによって被覆されてよい。
【０１９９】
本発明の別の態様は、生物学的サンプル又は患者（例、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ）においてＡＢＣトランスポーター活性を調節することに関するが、この方法は、化学式Ｉの化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与すること、又はこれらと前記生物学的サンプルを接触させることを含む。本明細書で使用される「生物学的サンプル」という用語には、細胞培養若しくはその抽出物；哺乳動物から入手した生検材料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、便、精液、涙、若しくはその他の体液又はそれらの抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２００】
生物学的サンプル中のＡＢＣトランスポーター活性の調節は、当業者に既知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、生物学的及び病理学的現象におけるＡＢＣトランスポーターの研究；及びＡＢＣトランスポーターの新規モジュレーターの比較評価が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０１】
更に別の実施形態においては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ  ｖｉｖｏでアニオンチャネルの活性を調節する方法であって、前記チャネルを化学式（Ｉ）の化合物と接触させる手順を含む方法が提供される。好ましい実施形態において、アニオンチャネルは、塩化物チャネル又は重炭酸塩チャネルである。他の好ましい実施形態において、アニオンチャネルは、塩化物チャネルである。
【０２０２】
別の実施形態によれば、本発明は、細胞の膜内の機能的ＡＢＣトランスポーターの数を増加させる方法であって、前記細胞を化学式（Ｉ）の化合物と接触させる手順を含む方法を提供する。本明細書で使用される「機能的ＡＢＣトランスポーター」という用語は、輸送活性の能力があるＡＢＣトランスポーターを意味する。好ましい実施形態において、前記機能的ＡＢＣトランスポーターはＣＦＴＲである。
【０２０３】
別の好ましい実施形態によれば、ＡＢＣトランスポーターの活性は、膜貫通電位を測定することによって測定される。生物学的サンプル中の膜を越える電位を測定する手段は、光学膜電位試験又はその他の電気生理学的方法等の当該技術分野で既知の方法の何れかを使用する場合がある。
【０２０４】
光学膜電位試験は、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｔｓｉｅｎによって記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサー（例えば、Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ（１９９５）  “Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０，  ａｎｄ  Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ（１９９７）  “Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照）を、電位／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（例えば、Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．Ｅ．，  Ｋ．  Ｏａｄｅｓ，ら  （１９９９）  “Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ”  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照）等の蛍光変化を測定するための機器と組み合わせて利用する。
【０２０５】
これらの電位感受性試験は、膜可溶性、電位感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２（３）と血漿膜の外葉に付着していてＦＲＥＴドナーとして作用する蛍光性リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）における変化に基づいている。膜電位における変化（Ｖｍ）は、負荷電のＤｉＳＢＡＣ２（３）が血漿膜を越えて再分配することを引き起こし、従ってＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー転移の量が変化する。蛍光発光における変化は、９６若しくは３８４ウェルマイクロタイタープレート内でセルベーススクリーンを実施するために設計された統合型液体処理器及び蛍光検出器である、ＶＩＰＲＴＭＩＩを使用して監視できる。
【０２０６】
別の態様では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的サンプル中のＡＢＣトランスポーター若しくはそのフラグメントの活性を測定する際に使用するためのキットであって、（ｉ）化学式（Ｉ）の化合物若しくは上の実施形態の何れかを含む組成物；並びに（ｉｉ）ａ）本組成物を生物学的サンプルと接触させる、及びｂ）前記ＡＢＣトランスポーター若しくはそのフラグメントの活性を測定する、ための取扱説明書を含むキットを提供する。一実施形態において、本キットは更に、ａ）追加の組成物を生物学的サンプルと接触させる；ｂ）前記ＡＢＣトランスポーター若しくはそのフラグメントの活性の活性を前記追加の化合物の存在下で測定する；及びｃ）前記追加の化合物の存在下におけるＡＢＣトランスポーターの活性を、化学式（Ｉ）の組成物の存在下におけるＡＢＣトランスポーターの密度と比較する、ための取扱説明書を含む。好ましい実施形態において、本キットはＣＦＴＲの密度を測定するために使用される。
【０２０７】
本明細書に記載の本発明をより詳細に理解できるようにするため、以下の実施例を記載する。これらの実施例は単に例示を目的としたものであり、本発明を如何様にも限定するものとは見なされないことを理解するべきである。
【実施例】
【０２０８】
Ｖ．  調製物及び実施例
（実施例１）：２−（ジメチルアミノ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
手順ａ：４−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸
【０２０９】
【化３５】
2008542279.tif 000032
シュウ酸ジエチル（１６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（１００ｍＬ、エタノール中で２１重量％、３００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エタノール（１００ｍＬ）中の２−メトキシアセトフェノン（１５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合液を周囲温度で一晩攪拌し続けた。生じた溶液をロータリー・エバポレーター上で約５０ｍＬへ濃縮させ、次にジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間に分配させた。水相を濃ＨＣｌによりｐＨ＝３へ調整すると微細な白色沈殿物を含む懸濁液が生じ、これを１００℃にて５〜１０分間にわたり加熱し、次に氷浴中で１時間冷却した。沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させると４−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  ０．９Ｈ  ケト体），  ７．２４  （ｓ，  １．１Ｈ  エノール体），  ７．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０．９  （Ｍ  −  Ｈ）−。
【０２１０】
手順ｂ：６−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸
【０２１１】
【化３６】
2008542279.tif 000033
エタノール（２００ｍＬ）中の２，４−ジオキソ−４−（２−メトキシフェニル）酪酸（１５．６ｇ、７０ｍｍｏｌ）、２−メチル−イソチオ尿素スルフェート（１０．４ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（２６ｍＬ、エタノール中で２１重量％、７０ｍｍｏｌ）を一晩加熱して還流させた。生じた溶液はロータリー・エバポレーターを使用して約５０ｍＬへ減少させ、水（２００ｍＬ）を加えると懸濁液が得られたので、１０％  ＮａＯＨを使用してこれをｐＨ＞９へ調整した。この混合液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水相を濃ＨＣｌによりｐＨ＝３に調整すると懸濁液が得られるので、これを１０分間にわたり９０℃へ加熱した。氷浴中で１時間冷却すると、沈殿物が形成されたので、これを濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させると６−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＨＰＬＣ  ｒｅｔ．  ｔｉｍｅ  ２．０２  ｍｉｎ，  １０−１００  ％  ＣＨ３ＣＮ，  ５  ｍｉｎ  ｇｒａｄｉｅｎｔ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【０２１２】
手順ｃ：６−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０２１３】
【化３７】
2008542279.tif 000034
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（９．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（１１ｇ、２００ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＰｙＢＯＰ（２１．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）を５回に分けて加えた。この反応は、ＬＣＭＳ分析によって決定したように２時間で完了した。この反応混合液を水（１．５Ｌ）中に注入し、１０分間にわたり攪拌した。沈殿物を濾過によって収集し、高真空下で一晩乾燥させると６−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ８．０５  （ｍ，  １．３Ｈ），  ７．７４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＨＰＬＣ  ｒｅｔ．  ｔｉｍｅ  ２．７１  ｍｉｎ，  １０  −  １００  ％  ＣＨ３ＣＮ，  ５  ｍｉｎ  ｇｒａｄｉｅｎｔ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【０２１４】
手順ｄ：６−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−カルボキサミド及び６−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０２１５】
【化３８】
2008542279.tif 000035
５ｍＬのＤＣＭ中に６−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（２．７５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにｍＣＰＢＡ（２．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、７７重量％、残余は３−クロロ安息香酸及び水）を加えた。室温にて３時間攪拌した後に沈殿物が形成されたので、これを濾過すると、白色固体［スルホンとスルホキシドの混合物］として６−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−カルボキサミド及び６−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミドが得られた。ＨＰＬＣ保持時間１．９７分間、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、５分間の勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．粗生成物は、それ以上精製せずに次の手順で使用した。
【０２１６】
スルホンは、過剰の酸化剤ｍＣＰＢＡを使用した場合には一次生成物として得られる。
【０２１７】
手順ｅ：２−（ジメチルアミノ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（１９２）
【０２１８】
【化３９】
2008542279.tif 000036
６−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び塩酸ジメチルアミン（２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をバイアル（８ｍＬ）に加えた。バイアルを密封し、２日間にわたり８５℃にて加熱した。反応溶液を室温へ冷却した後、溶媒をＳａｖａｎｔ  ＳｐｅｅｄＶａｃ中の真空下で除去した。生じた残留物は分取的ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ６Ｈ）．    ＨＰＬＣ  ｒｅｔ．  ｔｉｍｅ  ２．７６  ｍｉｎ，  １０−１００  ％  ＣＨ３ＣＮ，  ５  ｍｉｎ  ｇｒａｄｉｅｎｔ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【０２１９】
（実施例２）  ２−（Ｎ−メチルフェネチルアミノ）−６−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２２０】
【化４０】
2008542279.tif 000037
手順ａ：２，４−ジオキソ−４−フェニルブタン酸
シュウ酸ジエチル（２１．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（１６８ｍＬ、２１重量％溶液、４５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エタノール（１２０ｍＬ）中のアセトフェノン（１８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合液を周囲温度で１５時間攪拌し続けた。反応混合液を約７０ｍＬへ濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の間に分配させた。相を分離し、水相を濃ＨＣｌによりｐＨ＝１へ調整し、その後ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）により抽出した。結合エーテル抽出液をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、蒸発させると２，４−ジオキソ−４−フェニルブタン酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １．８Ｈ  エノール体），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ０．２Ｈ  ケト体），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  ０．９Ｈ  エノール体），  ４．５６  （ｓ，  ０．１Ｈ  ケト体）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ７５  ＭＨｚ）  δ  １９０．７，  １７０．７，  １６３．６，  １３５．１，  １３４．６，  １２９．７，  １２８．４，  ９８．５。
【０２２１】
手順ｂ：２−メチルスルファニル−６−フェニルピリミジン−４−カルボン酸
【０２２２】
【化４１】
2008542279.tif 000038
エタノール（２００ｍＬ）中の２，４−ジオキソ−４−フェニルブタン酸（１９．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２−メチル−イソチオ尿素スルフェート（２７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（３７ｍＬ、２１重量％溶液、１００ｍｍｏｌ）を一晩加熱して還流させた。揮発物質を除去した後、水（２００ｍＬ）を加えると懸濁液が得られるので、これを１０％  ＮａＯＨによりｐＨ＞９へ調整した。この混合液をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相は濃ＨＣｌによりｐＨ＝２へ調整し、ジエチルエーテル（４×１００ｍＬ）により抽出した。結合エーテル抽出液を蒸発させ、残留物を一晩インバキュオで乾燥させると２２．０ｇの２−メチルスルファニル−６−フェニルピリミジン−４−カルボン酸が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ７５  ＭＨｚ）  δ  １７２．８，  １６５．７，  １６５．６，  １５７．９，  １３５．８，  １３２．５，  １２９．８，  １２８．０，  １４．６．    ＨＰＬＣ  ｒｅｔ．  ｔｉｍｅ  １．９５  ｍｉｎ，  １０−１００  ％  ＣＨ３ＣＮ，  ５  ｍｉｎ  ｒｕｎ．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【０２２３】
手順ｃ：２−（メチルチオ）−６−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２２４】
【化４２】
2008542279.tif 000039
Ｎ−メチルモルホリン（２．３１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）をシリンジによってＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−メチルスルファニル−６−フェニルピリミジン−４−カルボン酸（３．４５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．２７ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合液に室温にて滴下した。この反応液を室温にて３時間攪拌し、その後にロータリー・エバポレーションによってＤＭＦを除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により白色固体として３．２３ｇの２−（メチルチオ）−６−フェニルピリミジン−４−カルボキサミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＨＰＬＣ  ｒｅｔ．  ｔｉｍｅ  ２．７１  ｍｉｎ，  １０−１００  ％  ＣＨ３ＣＮ，  ５  ｍｉｎ  ｇｒａｄｉｅｎｔ．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【０２２５】
手順ｄ：２−（メタンスルホニル）−６−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２２６】
【化４３】
2008542279.tif 000040
１００ｍＬのＤＣＭ中に２−メチルスルファニル−６−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにｍＣＰＢＡ（３０ｍｍｏｌ、５．１８ｇ、７７重量％、残余は３−クロロ安息香酸及び水）を加えた。室温にて３時間攪拌した後に白色沈殿物が形成されたので、これを濾過で取り除き、低温ＤＣＭ（２０ｍＬ）によりフィルター上で洗浄すると、白色固体として２−（メタンスルホニル）−６−フェニルピリミジン−４−カルボキサミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＨＰＬＣ  ｒｅｔ．  ｔｉｍｅ  ２．１０  ｍｉｎ，  １０−１００  ％  ＣＨ３ＣＮ，  ５  ｍｉｎ  ｒｕｎ．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【０２２７】
手順ｅ：２−（Ｎ−メチルフェネチルアミノ）−６−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド（標題化合物）
【０２２８】
【化４４】
2008542279.tif 000041
２−メタンスルホニル−６−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルフェネチルアミン（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を８ｍＬバイアルに加えた。バイアルを密封し、２日間にわたり８５℃にて加熱した。この反応混合液を室温へ冷却させ、次に溶媒を遠心蒸発によって除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、４３ｍｇの２−（Ｎ−メチルフェネチルアミノ）−６−フェニルピリミジン−４−カルボキサミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    ＨＰＬＣ  ｒｅｔ．  ｔｉｍｅ  ３．２５  ｍｉｎ，  １０−１００  ％  ＣＨ３ＣＮ，  ５  ｍｉｎ  ｒｕｎ．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【０２２９】
（実施例３）  ２−ジエチルアミノ−６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸アミド
手順ａ：２−メチルスルファニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸
【０２３０】
【化４５】
2008542279.tif 000042
純オキサル酢酸ジエチル（２３．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１５ｇ、０．３７５ｍｏｌ、３当量）の溶液に加えると、黄色溶液が得られた。固体Ｓ−メチルイソチオ尿素スルフェート（１７．４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を攪拌溶液に加えた。この混合液を１５時間攪拌した。濃ＨＣｌ（４０ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を加えてｐＨを１へ調整し、生じた淡橙色がかったピンクの懸濁液を２時間強力に攪拌し、次に濾過した。濾過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させるとオフホワイトの固体として２−メチルスルファニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８６．９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
手順ｂ：６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
【０２３２】
【化４６】
2008542279.tif 000043
２５０ｍＬのフラスコに２−メチルスルファニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（１１．６ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、塩化チオニル（６０ｍＬ、０．８ｍｏｌ、１３当量）、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）、及びピリジン（１ｍＬ）を装填し、生じた攪拌懸濁液を加熱して還流させた。懸濁液は３０分後に透明化した。還流させて３時間後、混合液をインバキュオで濃縮し、追加のトルエン（３０ｍＬ）を使用して共蒸発させた。二相の褐色残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）中に溶解させ、０℃へ冷却し、ＤＩＥＡ（５６ｍＬ、０．３１ｍｏｌ、５当量）を２０分間かけて滴下し、次に５分間をかけてメタノール（１２．７ｍＬ、０．３１ｍｏｌ、５当量）を滴下した。この混合液を室温へ加温し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）中へ注入した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（３５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、インバキュオで褐色の半固体へ濃縮させた。高真空下で一晩乾燥させると６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルが得られたので、これをそれ以上精製せずに次の手順で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８．９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
手順ｃ：６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸アミド
【０２３４】
【化４７】
2008542279.tif 000044
５００ｍＬのフラスコに６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（４．３７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（３０ｍＬ）を装填した。アンモニア（５７ｍＬ、メタノール中で７Ｍ、０．４ｍｏｌ、２０当量）を攪拌しながら加えた。２０分後のＨＰＬＣ分析は、出発メチルエステルが残留していないことを証明した。混合液に窒素を３０分間散布し、次にインバキュオで濃縮させ、高真空下で乾燥させると、次の手順で使用するために十分な純度で６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（４．２１ｇ、定量的）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
手順ｄ：６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸アミド
【０２３６】
【化４８】
2008542279.tif 000045
７ｍＬのテフロン（登録商標）仕上げのスクリューキャップ付きバイアルに２，６−ジメトキシフェニル−ボロン酸（２１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）及びジクロロ−ビス−（ジフェニルホスフィノフェロセン）−パラジウム−ジクロロメタン付加物（４９ｍｇ、６０μｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を装填した。窒素大気（Ｏ２含量＜＝０．５％）下のグローブ・ボックス内で、バイアルに脱気したＤＭＦ／ＤＭＥ（１／１、４．５ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウムの脱気した１Ｍ水溶液（１．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液を装填した。バイアルを密閉し、グローブ・ボックスから抜去し、７５℃にて１６時間培養攪拌器中で攪拌した。冷却した混合液を次にクロロホルム（１５ｍＬ）で希釈し、食塩液（２０ｍＬ、２×１０ｍＬ）及び１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次に有機相（クロロホルム中の６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸アミドの溶液）を次の手順で直接的に使用した。
【０２３７】
手順ｅ：６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸アミド
【０２３８】
【化４９】
2008542279.tif 000046
クロロホルム（１５ｍＬ）中の先行手順からの６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸アミドの溶液（推定０．６ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ遠心チューブに固体ｍＣＰＢＡ（０．５７ｇ、７０％純度、残り３０％は水と安息香酸（２．４ｍｍｏｌ、４当量、水の重量で約２５重量）を装填し、混合液を室温にて一晩攪拌した。硫化ジメチル（０．２２ｍＬ、３ｍｍｏｌ、５当量）を生じた淡褐色−橙色懸濁液に加えて残りのＭＣＰＢＡをクエンチし、混合物を２時間攪拌した。この混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、食塩液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、遠心エバポレーター内で乾燥するまで濃縮させた。次に残留物の６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸アミドをＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）中に溶解させ、次の反応で直接的に使用した。
【０２３９】
手順ｆ：２−ジエチルアミノ−６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸アミド
【０２４０】
【化５０】
2008542279.tif 000047
４ｍＬのスクリューキャップ付きバイアルにＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中の６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（推定０．３ｍｍｏｌ）の溶液を装填した。ＤＭＳＯ中のジエチルアミン及びＮ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ）の溶液（０．３ｍＬ、何れも３Ｍ、０．９ｍｍｏｌ、３当量）を加え、密閉したバイアルを７５℃にて２２時間加熱した。この混合液を次に分取ＨＰＬＣによって精製すると、１８ｍｇ（１８％）の２−ジエチルアミノ−６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸アミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．６６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  ＨＰＬＣ  ｒｅｔ．  ｔｉｍｅ  ２．８５  ｍｉｎ．，  １０-１００  ％  ＣＨ３ＣＮ，  ５  ｍｉｎ  ｇｒａｄｉｅｎｔ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
（実施例４）  追加の化合物
表１に記載した残りの化合物は、知られている合成方法に沿って本明細書に記載の方法を使用して生成した。表２は、各合成された化合物を特徴付ける物理的データを含む。
【０２４２】
（表２）
【０２４３】
【化５１】
2008542279.tif 000048
【０２４４】
【化５２】
2008542279.tif 000049
【０２４５】
【化５３】
2008542279.tif 000050
【０２４６】
【化５４】
2008542279.tif 000051
【０２４７】
【化５５】
2008542279.tif 000052
【０２４８】
【化５６】
2008542279.tif 000053
【０２４９】
【化５７】
2008542279.tif 000054
ＶＩ．  試験
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ補正特性を検出及び測定する試験
Ａ．  化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性を試験するための光学的膜電位計測法
光学的膜電位試験は、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｔｓｉｅｎによって記載されたＦＲＥＴ電位感受性センサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ（１９９５）  “Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０，  ａｎｄ  Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ（１９９７）  “Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照）を、電位／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．Ｅ．，  Ｋ．  Ｏａｄｅｓ，ら（１９９９）  “Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ”  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照）等の蛍光変化を測定するための機器と組み合わせて利用した。
【０２５０】
これらの電位感受性試験は、膜可溶性の電位感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２（３）と血漿膜の外葉に付着していて蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）ドナーとして作用する蛍光性リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥとの間のＦＲＥＴにおける変化に基づいている。膜電位（Ｖｍ）における変化は、負荷電のＤｉＳＢＡＣ２（３）が血漿膜を越えて再分配することを引き起こすので、従ってＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー転移の量が変化する。蛍光発光における変化は、９６若しくは３８４ウェルマイクロタイタープレート内でセルベーススクリーニングを実施するために設計された統合型液体処理器及び蛍光検出器である、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩを使用して監視した。
【０２５１】
１．  補正化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに関連するトラフィッキング欠損を補正する小分子を同定するために、単一添加ＨＴＳ試験フォーマットを開発した。細胞は、試験化合物の存在下若しくは不在下（陰性対照）で３７℃にて１６時間血清無含有培地中で培養した。陽性対照として、３８４ウェルプレート内でプレーティングした細胞は、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを「温度補正」するために２７℃にて１６時間へインキュベートした。細胞は引き続いてＫｒｅｂｓリンゲル液を使用して３回すすぎ洗いし、電位感受性色素を負荷した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ、１０μＭのホルスコリン及びＣＦＴＲ増強剤を活性化するために、ゲニステイン（２０μＭ）を各ウェルにＣｌ−無含有培地と一緒に加えた。Ｃｌ−無含有培地の添加は、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答してＣｌ−流出を促進し、生じた膜脱分極はＦＲＥＴに基づく電位センサー色素を使用して光学的に監視した。
【０２５２】
２．  増強剤化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強剤を同定するために、二重添加ＨＴＳ試験フォーマットを開発した。最初の添加中に、試験化合物を含む、又は含まないＣｌ-無含有培地を各ウェルに加えた。２２秒間後、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために２〜１０μＭのホルスコリンを含有するＣｌ-無含有培地の第２添加を実施した。両方の添加後の細胞外Ｃｌ−濃度は２８ｍＭであり、これはΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答してＣｌ−流出を促進し、生じた膜脱分極はＦＲＥＴに基づく電位センサー色素を使用して光学的に監視した。
【０２５３】
３．  溶液
浴溶液＃１：（単位、ｍＭ）ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨを使用してｐＨ７．４。
【０２５４】
塩化物無含有浴溶液：浴溶液＃１中の塩化物塩はグルコン酸塩で置換した。
【０２５５】
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック液として調製し、−２０℃にて保存した。
【０２５６】
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックとして調製し、−２０℃にて保存した。
【０２５７】
４．  細胞培養
膜電位の光学的測定のために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定性で発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を使用した。細胞は、１７５ｃｍ２のフラスコ中の２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを補給したダルベッコの改良イーグル培地中で、３７℃の５％  ＣＯ２及び湿度９０％で維持した。全ての光学試験のために、細胞は３８４ウェルのマトリゲルをコーティングしたプレート中で３０，０００／ウェルで播種し、３７℃にて２時間培養し、その後に増強剤試験のために２７℃にて２４時間培養した。補正試験のためには、細胞は化合物を含めて、及び含めずに２７℃又は３７℃にて１６〜２４時間培養する。
【０２５８】
Ｂ．  化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性を試験するための電気生理学的試験
１．  チャンバー試験の使用
チャンバー実験は、光学的試験において同定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターを詳細に特性付けるためにΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する極性上皮細胞上で実施した。Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で増殖させたＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞をＵｓｓｉｎｇチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）内に装填し、Ｖｏｌｔａｇｅ−ｃｌａｍｐシステム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ，  ＩＡ、及びＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）を使用して単層を継続的に短絡させた。経上皮抵抗は２−ｍＶのパルスを印加することによって測定した。これらの条件下で、ＦＲＴ上皮は４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗を示した。溶液を２７℃にて維持し、空気を使用して気泡化した。電極オフセット電位及び流体抵抗は、細胞無含有インサートを使用して補正した。これらの条件下で、電流は頂端膜内で発現したΔＦ５０８−ＣＦＴＲを通るＣｌ−の流れを反映する。Ｉｓｃは、ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェース及びＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（ｖ３．２．６；ＢＩＯＰＡＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ［米国カリフォルニア州サンタバーバラ］）を使用してデジタル取得した。
【０２５９】
２．  補正化合物の同定
典型的なプロトコールは、側底膜から頂端膜へのＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、側底膜上では通常のリンゲル液を使用したが、頂端膜ＮａＣｌは、上皮を越える大きなＣｌ−濃度勾配を得るために等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨを使用してｐＨ７．４へ滴定した）で置換した。全実験は、無傷単層を使用して実施した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを十分に活性化させるために、ホルスコリン（１０μＭ）及びＰＤＥ阻害剤であるＩＢＭＸ（１００μＭ）を適用し、次にＣＦＴＲ増強剤であるゲニステイン（５０μＭ）を添加した。
【０２６０】
その他の細胞タイプで観察された通り、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定性に発現するＦＲＴ細胞の低温でのインキュベーションは、血漿膜中でのＣＦＴＲの機能的密度を増加させる。補正化合物の活性を決定するために、細胞は３７℃にて２４時間１０μＭの試験化合物と共にインキュベートし、引き続いて３回洗浄し、その後に記録した。化合物処理細胞中でのｃＡＭＰ−及びゲニステイン−媒介性ＩＳＣは、２７℃及び３７℃の対照へ標準化し、活性率（％）として表示した。細胞と補正化合物とのプレインキュベーションは、３７℃の対照に比べてｃＡＭＰ−及びゲニステイン−媒介性ＩＳＣを増加させた。
【０２６１】
３．  増強剤化合物の同定
典型的なプロトコールは、頂端膜から測定膜へのＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、側底膜上では通常のリンゲル液を使用してナイスタチン（３６０μｇ／ｍＬ）で透過化したが、頂端膜ＮａＣｌは、上皮を越える大きなＣｌ−濃度勾配を得るために等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨを使用してｐＨ７．４へ滴定した）で置換した。全実験は、ナイスタチン透過化の３０分後に実施した。ホルスコリン（１０μＭ）及び全試験化合物は、細胞培養インサートの両側へ加えた。推定されるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の有効性を既知の増強剤であるゲニステインの有効性と比較した。
【０２６２】
４．  溶液
側底膜溶液（単位、ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、及びデキストロース（１０）。この溶液はＮａＯＨを使用してｐＨ７．４へ滴定した。
【０２６３】
頂端膜溶液（単位、ｍＭ）：ＮａＣｌをグルコン酸ナトリウム（１３５）と交換した以外は側底膜溶液と同一であった。
【０２６４】
５．  細胞培養
本発明者等の光学的試験から同定された推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターについてのＵｓｓｉｎｇチャンバー実験のためにΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦｉｓｈｅｒラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を使用した。細胞は、Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で培養し、５％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補給したＣｏｏｎの改良Ｈａｍ  Ｆ−１２培地中において３７℃及び５％  ＣＯ２で５日間培養した。化合物の増強剤活性を特性付けるために使用する前に、細胞はΔＦ５０８−ＣＦＴＲについて補正するために２７℃にて１６〜４８時間インキュベートした。化合物の補正活性を決定するため、細胞は化合物を含めて、及び含めずに２７℃又は３７℃にて２４時間培養した。
【０２６５】
６．  全細胞の記録
温度及び試験化合物について補正した、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定性に発現するＮＴＨ３Ｔ３細胞中での肉眼的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（ＩΔＦ５０８）は、穿孔パッチ全細胞記録を使用して監視した。手短には、ＩΔＦ５０８の電位クランプ記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ［米国カリフォルニア州フォスターシティ］）を使用して室温にて実施した。全記録は、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で取得し、１ｋＨｚで低域濾波した。ピペットは、細胞内溶液が充填された場合に５〜６ＭΩの抵抗を有した。これらの記録条件下では、Ｃｌ−についての室温にての計算逆転電位（ＥＣｌ）は−２８ｍＶであった。全記録は、＞２０ＧΩのシール抵抗及び＜１５ＭΩの直列抵抗を有していた。パルス発生、データ取得、及び分析は、Ｃｌａｍｐｅｘ  ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）と結合したＤｉｇｉｄａｔａ  １３２０  Ａ／Ｄインターフェースを装備したＰＣを使用して実施した。浴は、＜２５０μＬの食塩液を含有しており、重力駆動灌流システムを使用して２ｍＬ／分の速度で持続的に洗い流した。
【０２６６】
７．  補正化合物の同定
血漿膜中の機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を増加させることについての補正化合物の活性を決定するために、本発明者等は上述の穿孔パッチ記録技術を使用して補正化合物を使用した２４時間処理後の電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを十分に活性化させるために、１０μＭのホルスコリン及び２０μＭのゲニステインを細胞に加えた。本発明者等の記録条件下では、２７℃にての２４時間のインキュベーション後の電流密度は、３７℃にての２４時間のインキュベーション後に観察された電流密度より高かった。これらの結果は、血漿膜中でのΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度に低温インキュベーションが及ぼす既知の作用と一致している。補正化合物の活性がＣＦＴＲ電流密度に及ぼす作用を決定するために、細胞は３７℃にて２４時間１０μＭの試験化合物と共にインキュベートし、引き続いて２７℃及び３７℃の対照と比較した（活性率（％））。記録前に、細胞は残留している試験化合物を除去するために細胞外記録培地を使用して３回洗浄した。１０μＭの補正化合物とのプレインキュベーションは、３７℃の対照に比べてｃＡＭＰ−及びゲニステイン−依存性電流を有意に増加させた。
【０２６７】
８．  増強剤化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤がΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定性に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞中での肉眼的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増加させる能力も又穿孔パッチ記録技術を使用して調査した。光学的試験から同定した増強剤は、光学的試験において観察された類似の効力及び有効性を備えるＩΔＦ５０８における用量依存性増加を引き起こした。試験した全細胞中では、増強剤適用前及び適用中の逆転電位は、ＥＣｌ計算値（−２８ｍＶ）であるほぼ−３０ｍＶであった。
【０２６８】
９．  溶液
細胞内溶液（単位、ｍＭ）：Ｃｓ−アスパラギン酸塩（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、及び２４０μｇ／ｍＬのアムホテリシン−Ｂ（ＣｓＯＨを使用してｐＨを７．３５へ調整した）。
【０２６９】
細胞外溶液（単位、ｍＭ）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ＨＣｌを使用してｐＨを７．３５へ調整した）。
【０２７０】
１０．  細胞培養
全細胞記録のためにΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定性で発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を使用した。細胞は、１７５ｃｍ２フラスコ中の２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを補給したダルベッコの改良イーグル培地中で、３７℃の５％  ＣＯ２及び湿度９０％で維持した。全細胞記録のために、２，５００〜５，０００ｃｅｌｌｓをポリ−Ｌ−リシン−コーティングしたガラス製カバースリップ上に播種し、２７℃にて２７〜４８時間培養し、その後増強剤の活性を試験するために使用した；そして補正化合物を含めて、又は含めずに補正剤の活性を測定するために３７℃にてインキュベートした。
【０２７１】
１１．  単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞中で安定性に発現した温度補正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの単一チャネル活性及び増強剤化合物の活性は、切り取った裏返しの膜パッチを使用して観察された。手短には、単一チャネル活性の電位クランプ記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ［米国カリフォルニア州フォスターシティ］）を使用して室温にて実施した。全記録は、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で取得し、４００Ｈｚで低域濾波した。パッチピペットは、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｋｏｖａｒ  Ｓｅａｌｉｎｇ  ＃７０５２ガラス（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ［米国フロリダ州サラソータ］）から作製し、細胞外溶液を充填した場合に５〜８ＭΩの抵抗を有していた。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲは、切除後に、１ｍＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、及び７５ｎＭのｃＡＭＰ−依存性タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ［米国ワイオミング州マディソン］）を加えることによって活性化した。チャネル活性を安定化させた後、パッチは重力駆動マイクロ灌流システムを使用して表面を洗い流した。流入液はパッチに隣接させて配置し、１〜２秒間以内に完全溶液交換を生じさせた。迅速な洗い流し中にΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤Ｆ（１０ｍＭ  ＮａＦ）を浴溶液に加えた。これらの記録条件下で、チャネル活性はパッチ記録の期間（６０分間まで）を通して一定に維持された。細胞内から細胞外溶液へ移動する正電荷（反対方向に移動するアニオン）によって産生する電流は正の電流として示されている。ピペット電位（Ｖｐ）は、８０ｍＶで維持した。
【０２７２】
チャネル活性は、≦２の活性チャネルを含有する膜パッチから分析した。同時開口の最高数が実験の経過中の活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流振幅を決定するために、１２０ｓｅｃのΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性から記録したデータを１００Ｈｚで「オフライン」で濾波し、次にＢｉｏ−Ｐａｔｃｈ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｍｐ．［フランス］）を使用して多重ガウス関数に当てはめた全ポイント振幅ヒストグラムを構築した。総微視的電流及び開確率（Ｐ０）は１２０秒間のチャネル活性から決定した。Ｐ０は、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを使用して、又は関係式Ｐ０＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流密度、及びＮ＝パッチ内の活性チャネル数）から決定した。
【０２７３】
１２．  溶液
細胞外溶液（単位、ｍＭ）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）、及びＨＥＰＥＳ（１０）（Ｔｒｉｓ塩基を使用してｐＨを７．３５へ調整した）。
【０２７４】
細胞内溶液（単位、ｍＭ）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（５）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）、及びＴｒｉｓ塩基（１４）（ＨＣｌを使用してｐＨを７．３５へ調整した）。
【０２７５】
１３．  細胞培養
切除した膜パッチ−クランプ記録のためにΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定性で発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を使用した。細胞は、１７５ｃｍ２のフラスコ中の２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを補給したダルベッコの改良イーグル培地中で、３７℃の５％  ＣＯ２及び湿度９０％で維持した。単一チャネル記録のために、２，５００〜５，０００ｃｅｌｌｓをポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラス製カバースリップ上に播種し、使用前に２７℃にて２７〜４８時間培養した。
【０２７６】
表３は、表１内の化合物についての試験結果を含有している。表３内の効力範囲は以下のとおりに決定した：＋＋＋は１．０μＭ未満のＥＣ５０効力に対応し、＋＋は１．０μＭ〜５．０μＭのＥＣ５０効力に対応し、そして＋は５．０μＭより高いＥＣ５０効力に対応する。表３内の効力範囲は以下のとおりに決定した：＋＋＋は１００より大きい有効性に対応し、＋＋は１００〜５０の有効性に対応し、そして＋は５０未満の有効性に対応する。
【０２７７】
（表３）
【０２７８】
【化５８】
2008542279.tif 000055
【０２７９】
【化５９】
2008542279.tif 000056
【０２８０】
【化６０】
2008542279.tif 000057
ＶＩＩ．  その他の実施形態
以上において、本発明をその詳細な説明と共に記載してきたが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の適用範囲を例示するためのものであり、限定するためのものではないことが理解されたい。その他の態様、利点、及び変形は、以下の特許請求の範囲内に含まれる。
【国際調査報告】
2008542279.tif 000062
2008542279.tif 000063
2008542279.tif 000064
2008542279.tif 000065