(57)【要約】【課題】  【解決手段】  新規フェニル化合物、それらの化合物を含む薬学的組成物、及びそれらの薬学的に使用する方法が開示される。特定の実施形態において、前記化合物は、カンナビノイド受容体のアゴニスト及び／若しくはリガンドであり、とりわけ、痛み、胃腸疾患、泌尿生殖器疾患、炎症性疾患、緑内障、自己免疫疾患、虚血状態、免疫に関連した疾患、及び神経変性病の治療及び／若しくは予防、虚血作用及び再かん流作用に対する心臓保護の提供、悪性細胞におけるアポトーシスの誘発、並びに食欲刺激薬として有益である可能性がある。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物であって、
【化１】
2008515897.tif 000081
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々個別に、Ｈ、アルキル、−ＯＲ９ａ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ９ｃ）（ＯＲ９ｄ）、−ＣＮ、若しくは
【化２】
2008515897.tif 000082
であり、
Ｒ５及びＲ６は、各々個別に、Ｈ若しくはアルキルであるか、又は、それらが結合する炭素原子と共に３〜８員環の炭素環を形成するものであって、前記環炭素原子の１〜３は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、若しくはＮ（Ｒ９ｅ）−によって選択的に置換されても良い）、
各Ｒ７及びＲ８は、個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、若しくは−ＯＲ９ｆであり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、各々個別に、Ｎ、ＣＲ１４ａ、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１、若しくはＣ−［Ｃ（Ｒ１５ｂ）（Ｒ１６ｂ）］ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）であり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＪの中の２つ以下がＮであるならば、Ｊは、Ｎ若しくはＣＲ１４ｂであり、
各Ｇ１は、個別に、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、−Ｃ（＝ＣＨＮＯ２）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、若しくは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）であり、
Ｇ２は、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ｂ、−Ｃ（＝ＣＨＮＯ２）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、若しくは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、及びＲ９ｆは、個別に、Ｈ若しくはアルキルであり、
各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、個別に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、又は、各々のＲ１０及びＲ１１若しくはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素原子と共に、個別に、４〜８員環の複素環を形成するものであって、前記環炭素原子の１若しくは２は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９ａ）−によって選択的に置換されても良く、
各Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、個別に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、若しくは−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−アルキルであり、
各Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ２０ａ、及びＲ２０ｂは、個別に、Ｈ、アルキル、アルケニル、若しくはアリールであり、又は、各々のＲ１８ａ及びＲ１８ｂ、若しくはＲ１８ｃ及びＲ１８ｄ、若しくはＲ２０ａ及びＲ２０ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、個別に、４〜８員環の複素環を形成するものであって、前記環炭素原子の１若しくは２は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９ａ）−によって選択的に置換されても良く、
各Ｒ１９は、個別に、Ｈ、アルキル、アリール、ＯＨ、若しくは−Ｏ−アルキルであり、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、アルキリデン、−ＣＨ（ハロゲン）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、若しくは−ＣＨ（Ｏ−アルキル）−であり、Ｗが−Ｏ−若しくは−Ｓ−であるならば、ｎ≧２であり、各Ｒ７及びＲ８は、個別に、Ｈ若しくはアルキルであり、
Ｘは、単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、若しくは−Ｎ（Ｒ２１）−であり、Ｘが−Ｏ−であるならば、Ｇ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）以外であり、更にＸが−Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ２１）−であるならば、Ｒ８はＨ若しくはアルキルであり、更にＧ２が−Ｃ（＝ＣＨＮＯ２）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）であるならば、Ｘは−Ｎ（Ｒ２１）−であり、更にＧ２がヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、環ヘテロ原子を介してＸに結合するならば、Ｘは単結合であり、
各Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７、及びＲ２１は、個別に、Ｈ若しくはアルキルであるか、又は、Ｒ１７及びＲ１８ｃは、それらが結合する原子と共に、４〜８員環の複素環を形成するものであって、前記環炭素原子の１若しくは２は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９ａ）−によって選択的に置換されても良く、又は、Ｒ１８ｃ及びＲ２１は、それらが結合する原子と共に、４〜８員環の複素環を形成するものであって、前記環炭素原子の１若しくは２は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル）−によって選択的に置換されても良く、
ｍ及びｎは、各々個別に、１〜５の整数であり、
各々のｐは、個別に、０〜５の整数であり、及び
各々のｒは、個別に、０〜４の整数であり、
但し、
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥのうちの少なくとも１つは、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１若しくはＣ−［Ｃ（Ｒ１５ｂ）（Ｒ１６ｂ）］ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）、である化合物、
又は、薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１は、−ＯＲ９ａ若しくは−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。
【請求項３】
請求項２記載の化合物において、Ｒ１は、−ＯＲ９ａである。
【請求項４】
請求項３記載の化合物において、Ｒ１は、−ＯＨである。
【請求項５】
請求項１記載の化合物において、Ｒ３及びＲ４は、各々個別に、Ｈ若しくはアルキルである。
【請求項６】
請求項５記載の化合物において、Ｒ３及びＲ４は、各々、Ｈである。
【請求項７】
請求項１記載の化合物において、Ｒ５及びＲ６は、各々個別に、Ｈ若しくはアルキルであるか、又は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜８員環の炭素環を形成するものであって、前記環炭素原子の１つは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、若しくは−Ｎ（Ｒ９ｅ）−によって選択的に置換されても良いものである。
【請求項８】
請求項７記載の化合物において、Ｒ５及びＲ６は、各々個別に、Ｈ若しくはアルキルであるか、又は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜６員環の炭素環を形成するものであって、前記環炭素原子の１つは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、若しくは−Ｎ（Ｒ９ｅ）−によって選択的に置換されていても良いものである。
【請求項９】
請求項８記載の化合物において、Ｒ５及びＲ６は、各々個別に、Ｈ若しくはアルキルであるか、又は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜６員環の炭素環を形成するものである。
【請求項１０】
請求項９記載の化合物において、Ｒ５及びＲ６は、各々個別に、Ｈ若しくはアルキルである。
【請求項１１】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５及びＲ６は、メチルである。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物において、Ｒ７及びＲ８は、各々個別に、Ｈ若しくはアルキルである。
【請求項１３】
請求項１２記載の化合物において、Ｒ７及びＲ８は、Ｈである。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、各々個別に、ＣＲ１４ａ、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１、若しくはＣ−［Ｃ（Ｒ１５ｂ）（Ｒ１６ｂ）］ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）である。
【請求項１５】
請求項１４記載の化合物において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、各々個別に、ＣＲ１４ａ、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１である。
【請求項１６】
請求項１５記載の化合物において、Ｇ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）であり、Ｒ１７及びＲ１８ｃは、それらが結合される原子と共に、４〜８員環の複素環を形成し、１若しくは２の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−によって選択的に置換されても良いものである。
【請求項１７】
請求項１５記載の化合物において、Ｒ１７は、Ｈ若しくはアルキルである。
【請求項１８】
請求項１５記載の化合物において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥのうちの２若しくは３は、各々個別に、ＣＲ１４ａである。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物において、Ｊは、ＣＲ１４ｂである。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物において、Ｇ１は、個別に、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）である。
【請求項２１】
請求項２０記載の化合物において、Ｇ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）である。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物において、Ｇ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、若しくは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）である。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物において、Ｇ２は、アルキル若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）である。
【請求項２４】
請求項２３記載の化合物において、Ｇ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）である。
【請求項２５】
請求項２４記載の化合物において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ２１）−であり、Ｒ１８ｃ及びＲ２１は、それらが結合する原子と共に、４〜８員環の複素環を形成するものであって、前記環炭素原子の１若しくは２は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アシル）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル）−によって選択的に置換されていても良いものである。
【請求項２６】
請求項２４記載の化合物において、Ｘは、単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、若しくは−Ｎ（アルキル）−である。
【請求項２７】
請求項１記載の化合物において、Ｒ９ａは、Ｈである。
【請求項２８】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１４ａは、Ｈである。
【請求項２９】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１４ｂは、Ｈである。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物において、少なくとも１つのＲ１４ａ及びＲ１４ｂは、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ若しくは−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−アルキルである。
【請求項３１】
請求項１記載の化合物において、各々のＲ１８ｃ及びＲ１８ｄは、個別に、Ｈ、アルキル、若しくはアリールであるか、又は、各々のＲ１８ｃ及びＲ１８ｄは、それらが結合する窒素原子と共に、４〜８員環の複素環を形成するものであって、前記環炭素原子の１若しくは２は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、若しくは−Ｎ（アルキル）−によって選択的に置換されても良いものである。
【請求項３２】
請求項３１記載の化合物において、各々のＲ１８ｃ及びＲ１８ｄは、個別に、Ｈ若しくはアルコキシカルボニルによって選択的に置換されたアルキルである。
【請求項３３】
請求項３２記載の化合物において、少なくとも１つのＲ１８ｃ及びＲ１８ｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニルによって選択的に置換されたアルキルである。
【請求項３４】
請求項３３記載の化合物において、少なくとも１つのＲ１８ｃ及びＲ１８ｄは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【請求項３５】
請求項３１記載の化合物において、Ｒ１８ｃ及びＲ１８ｄの一方は、選択的に置換されたアリールである。
【請求項３６】
請求項３５記載の化合物において、Ｒ１８ｃ及びＲ１８ｄの一方は、アルコキシ、シアノ、若しくはジアルキルアミノによって置換されたフェニルである。
【請求項３７】
請求項３６記載の化合物において、Ｒ１８ｃ及びＲ１８ｄの一方は、メタ−アルコキシ、メタ−シアノ、メタ−ジアルキルアミノ、パラ−アルコキシ、パラ−シアノ、若しくはパラ−ジアルキルアミノによって置換されたフェニルである。
【請求項３８】
請求項１記載の化合物において、Ｗは、−Ｏ−若しくは−ＣＨ２−である。
【請求項３９】
請求項１記載の化合物において、Ｘは、単結合若しくは−Ｎ（Ｒ２１）−である。
【請求項４０】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、及びＲ２１の少なくとも１つは、Ｈである。
【請求項４１】
請求項４０記載の化合物において、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、及びＲ２１は、各々Ｈである。
【請求項４２】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１７及びＲ１８ｃの少なくとも１つは、Ｈである。
【請求項４３】
請求項１記載の化合物において、ｍは、１である。
【請求項４４】
請求項１記載の化合物において、ｎは、１若しくは２である。
【請求項４５】
請求項１記載の化合物において、ｐは、１である。
【請求項４６】
請求項１記載の化合物において、ｒは、１若しくは２である。
【請求項４７】
請求項１記載の化合物において、Ａ及びＤの一方は、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１であるか、若しくはＢ及びＥの一方は、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１である。
【請求項４８】
請求項４７記載の化合物において、Ｒ１７は、Ｈである。
【請求項４９】
請求項４８記載の化合物において、Ｒ１は、−ＯＲ９ａである。
【請求項５０】
請求項４９記載の化合物において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々Ｈである。
【請求項５１】
請求項５０記載の化合物において、Ｒ５及びＲ６は、各々アルキルである。
【請求項５２】
請求項５１記載の化合物において、Ｒ５及びＲ６は、各々個別に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【請求項５３】
請求項５２記載の化合物において、Ｒ５及びＲ６は、各々メチルである。
【請求項５４】
請求項５３記載の化合物において、Ｒ７及びＲ８は、各々Ｈである。
【請求項５５】
請求項５４記載の化合物において、Ｊは、ＣＲ１４ｂであり、Ｄ及びＥの一方は、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１であり、Ａ及びＢとＤ及びＥのいずれかい１つとは、各々個別に、ＣＲ１４ａである。
【請求項５６】
構造式ＩＩａ若しくはＩＩｂである、
【化３】
2008515897.tif 000083
請求項５５記載の化合物。
【請求項５７】
請求項５６記載の構造式ＩＩａ若しくはＩＩｂの化合物において、Ｗは、単結合、−Ｏ−、若しくは−ＣＨ２−である。
【請求項５８】
請求項５７記載の化合物において、Ｗは、−Ｏ−若しくは−ＣＨ２−である。
【請求項５９】
請求項５８記載の化合物において、ｎは、１若しくは２である。
【請求項６０】
請求項５９記載の化合物において、ｎは、２である。
【請求項６１】
請求項５９記載の化合物において、Ｘは、単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、若しくは−Ｎ（Ｒ２１）−である。
【請求項６２】
請求項６１記載の化合物において、Ｘは、単結合若しくは−Ｎ（Ｒ２１）−である。
【請求項６３】
請求項６１記載の化合物において、Ｇ２は、アルキル、アシル、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）である。
【請求項６４】
請求項６３記載の化合物において、Ｇ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【請求項６５】
請求項６３記載の化合物において、Ｇ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【請求項６６】
請求項６３記載の化合物において、Ｇ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）である。
【請求項６７】
請求項６３記載の化合物において、Ｇ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）である。
【請求項６８】
請求項６７記載の化合物において、Ｇ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。
【請求項６９】
請求項６３記載の化合物において、Ｇ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルである。
【請求項７０】
請求項６９記載の化合物において、Ｇ１は、
【化４】
2008515897.tif 000084
である。
【請求項７１】
請求項６３記載の化合物において、Ｇ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルである。
【請求項７２】
請求項７１記載の化合物において、Ｇ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３である。
【請求項７３】
請求項６８記載の構造式ＩＩａの化合物において、Ｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｇ２は、
【化５】
2008515897.tif 000085
であり、Ｘは単結合であり、ｎは２であり、ｐは１であり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ９ａ、Ｒ１５ａ、及びＲ１６ａは、各々Ｈである。
【請求項７４】
請求項６８記載の構造式ＩＩａの化合物において、Ｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｇ２は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ及びｐは各々１であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｒ９ａ、Ｒ１５ａ、及びＲ１６ａは各々Ｈである。
【請求項７５】
請求項６８記載の構造式ＩＩａの化合物において、Ｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｇ２は、
【化６】
2008515897.tif 000086
であり、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ及びｐは各々１であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｒ９ａ、Ｒ１５ａ、及びＲ１６ａは、各々Ｈである。
【請求項７６】
請求項６８記載の構造式ＩＩａの化合物において、Ｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり、Ｇ２は、
【化７】
2008515897.tif 000087
であり、Ｘは単結合であり、ｎは２であり、ｐは１であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｒ９ａ、Ｒ１５ａ、及びＲ１６ａは、各々Ｈである。
【請求項７７】
請求項６８記載の構造式ＩＩａの化合物において、Ｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｇ２は、
【化８】
2008515897.tif 000088
であり、Ｘは単結合であり、ｎは２であり、ｐは１であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｒ９ａ、Ｒ１５ａ、及びＲ１６ａは、各々Ｈである。
【請求項７８】
請求項６８記載の構造式ＩＩａの化合物において、Ｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｇ２は、
【化９】
2008515897.tif 000089
であり、Ｘは単結合であり、ｎは２であり、ｐは１であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｒ９ａ、Ｒ１５ａ、及びＲ１６ａは、各々Ｈである。
【請求項７９】
カンナビノイド受容体に対して活性を示す請求項１記載の化合物。
【請求項８０】
１−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル］−３−エチル−ウレア、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド、
６−（２−ヒドロキシ−３’−メタンスルホニルアミノビフェニル−４−イル）−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル、
１−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−｛２−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル］−エチル｝−３−エチル−ウレア、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル]−エチル｝−メタンスルホンアミド、
１−｛４’−［１，１−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロポキシ）−エチル］−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル｝−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］−ビフェニル−２−イルメチル｝−ウレア、
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］−ビフェニル−３−イルメチル｝−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシ−４−エニル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル−メチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル−メチル］−３−（４−メトキシフェニル）−ウレア、
｛３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステル、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−ウレア、
１−（３−シアノフェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−３−（３−メトキシフェニル）−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−イソプロピル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−（４−メトキシフェニル）−ウレア、
｛３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステル、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホ−リン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−ウレア、
１−（３−シアノフェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−（３−メトキシフェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−｛３’−［（３−エチルウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル｝−４−メチルペンチル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド、
１−（４−｛２’−［（３−エチルウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルウレア、
１−（４−｛３’−［（３−エチルウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルウレア、
エチルカルバミン酸４−｛３’−［（３−エチルウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル｝−４−メチルペンチルエステル、
エチルカルバミン酸４−｛２’−［（３−エチルウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル｝−４−メチルペンチルエステル、
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛３’−［（３−エチルウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル｝−４−メチルペンチル）−アミド、
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
フラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
フラン−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
イソオキサゾール−５−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
２，５−ジメチルフラン−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−ニコチンアミド、
ピラジン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
チオフェン−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
［１，２，３］−チアジアゾール−４−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
５−メチルピラジン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−１−ヒドロキシイソニコチンアミドＮ−オキシド、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
フラン−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
イソオキサゾール−５−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
２，５−ジメチルフラン−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−ニコチンアミド、
ピラジン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
チオフェン−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
５−オキソピロリジン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
［１，２，３］−チアジアゾール−４−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
５−メチルピラジン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
フラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
２−アミノ−Ｎ−（４−（３’−（（３−エチルウレイド）メチル）−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−４−メチルペンチル）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−（３’−（（３−エチルウレイド）−メチル）−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−４−メチルペンチル）−ニコチンアミド、
１−エチル−３−（（２’−メトキシ−４’−（２−メチル−７−モルホリノ−７−オキソヘプタン−２−イル）−ビフェニル−３−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（４−（３’−（（３−エチルウレイド）−メチル）−２−メトキシビフェニル−４−イル）−４−メチルペンチル）−ピバルアミド、
１−エチル−３−（（２’−ヒドロキシ−４’−（２−メチル−７−モルホリノヘプタン−２−イル）−ビフェニル−３−イル）メチル）−ウレア、
１−エチル−３−（（２’−ヒドロキシ−４’−（２−メチル−５−（ネオペンチルアミノ）−ペンタン−２−イル）ビフェニル−３−イル）−メチル）ウレア、及び、
薬学的に許容可能なその塩
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８１】
１−｛４’−［１，１−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロポキシ）−エチル］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル｝−３−エチル−ウレア、
Ｎ−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−アミド、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
１−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−３−イソプロピル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシ−４−エニル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−アミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ビフェニル−２−イルメチル｝−ウレア、
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ビフェニル−３−イルメチル｝−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−へプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−（４−｛２’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−３−イソプロピル−ウレア、
エチル−カルバミン酸４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチルエステル、
エチル−カルバミン酸４−｛２’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチルエステル、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア、
｛３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステル、
１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘ−キシル）−２’−ヒドロキシ−ビ−フェニル−２−イル−メチル］−ウレア、
１−（３−シアノ−フェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−（３−メ−トキシ−フェニル）−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア、
｛３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステル、
１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−ウレア、
１−（３−シアノ−フェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、及び、
薬学的に許容可能なその塩
からなる群から選択される請求項８０記載の化合物。
【請求項８２】
１−｛４’−［１，１−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロポキシ）−エチル］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル｝−３−エチル−ウレア、
Ｎ−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−アミド、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
１−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−３−イソプロピル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシ−４−エニル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−アミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ビフェニル−２−イルメチル｝−ウレア、
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ビフェニル−３−イルメチル｝−ウレア、及び、
薬学的に許容可能なその塩
からなる群から選択される請求項８１記載の化合物。
【請求項８３】
１−｛４’−［１，１−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロポキシ）−エチル］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル｝−３−エチル−ウレア、
Ｎ−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−アミド、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
１−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−３−イソプロピル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ｈｅｘ−４−ｅｎｙｌ）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−アミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、及び、
薬学的に許容可能なその塩
からなる群から選択される請求項８２記載の化合物。
【請求項８４】
１−｛４’−［１，１−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロポキシ）−エチル］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル｝−３−エチル−ウレア、
Ｎ−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−アミド、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−ウレア、及び、
薬学的に許容可能なその塩
からなる群から選択される請求項８３記載の化合物。
【請求項８５】
薬学的に許容可能な担体と請求項１記載の化合物とを有する薬学的組成物。
【請求項８６】
請求項８５記載の薬学的組成物において、この薬学的組成物は、少なくとも１つのカンナビノイドを更に有するものである。
【請求項８７】
請求項８６記載の薬学的組成物において、前記カンナビノイドは、Δ９−テトラヒドロカンナビノール若しくはカンナビジオールである。
【請求項８８】
請求項８５記載の薬学的組成物において、この薬学的組成物は、更に、
少なくとも１つのオピオイドを有するものである。
【請求項８９】
請求項８８記載の薬学的組成物において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファン、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、及びトラマドール、並びにその混合物からなる群から選択されるものである。
【請求項９０】
請求項８５記載の薬学的組成物において、この薬学的組成物は、更に、
少なくとも１つの鎮痛剤を有するものである。
【請求項９１】
請求項９０記載の薬学的組成物において、
前記鎮痛剤は、ＣＯＸ２阻害剤、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、若しくはナプロキセン、又はその混合物である。
【請求項９２】
請求項８５記載の薬学的組成物において、この薬学的組成物は、更に、
抗発作薬剤、抗うつ剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、イオンチャネルアンタゴニスト、ニコチン性受容体アゴニスト、抗パーキンソン病薬剤、及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤を有するものである。
【請求項９３】
請求項９２記載の薬学的組成物において、前記抗発作薬剤は、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、若しくはフェニトイン、又はその混合物である。
【請求項９４】
請求項９２記載の薬学的組成物において、前記抗うつ剤は、アミトリプチリンである。
【請求項９５】
請求項９２記載の薬学的組成物において、前記抗パーキンソン病薬剤は、デプレニル、アマンタジン、レボドパ、若しくはカルビドーパ、又はその混合物である。
【請求項９６】
カンナビノイド受容体を必要とする患者においてカンナビノイド受容体を結合する方法であって、
請求項１記載の化合物の有効量を前記患者に投与する工程
を有する方法。
【請求項９７】
請求項９６記載の方法において、前記カンナビノイド受容体は、ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド受容体からなる群から選択されるものである。
【請求項９８】
請求項９６記載の方法において、前記カンナビノイド受容体は、中枢神経系に見られるものである。
【請求項９９】
請求項９６記載の方法において、前記カンナビノイド受容体は、中枢神経系の末梢に見られるものである。
【請求項１００】
請求項９７記載の方法において、前記化合物は、ＣＢ１カンナビノイド受容体と比べて、ＣＢ２カンナビノイド受容体に選択的に結合するものである。
【請求項１０１】
請求項９７記載の方法において、前記化合物は、ＣＢ２カンナビノイド受容体と比べて、ＣＢ１カンナビノイド受容体に選択的に結合するものである。
【請求項１０２】
請求項９６記載の方法において、前記結合はカンナビノイド受容体の活性に作動するものである。
【請求項１０３】
請求項９６記載の方法において、前記化合物は、実質的に血液脳関門を通過しないものである。
【請求項１０４】
請求項９６記載の方法において、この方法は、更に、
少なくとも１つの有効量のカンナビノイドを前記患者に投与する工程を有するものである。
【請求項１０５】
請求項１０４記載の方法において、前記カンナビノイドは、Δ９−テトラヒドロカンナビノール若しくはカンナビジオールである。
【請求項１０６】
請求項９６記載の方法において、この方法は、更に、
少なくとも１つの有効量のオピオイドを前記患者に投与する工程を有するものである。
【請求項１０７】
請求項１０６記載の方法において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファン、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、及びトラマドール、並びにその混合物から選択されるものである。
【請求項１０８】
請求項９６記載の方法において、前記患者は、痛み、胃腸疾患、泌尿生殖器疾患、炎症、緑内障、自己免疫疾患、虚血状態、免疫関連疾患、及び神経変性病、並びにその組み合わせからなる群から選択される疾病若しくは疾患の治療若しくは予防を必要とするものである。
【請求項１０９】
請求項１０８記載の方法において、前記痛みは、炎症性痛覚、神経障害性の痛み、内臓痛、手術疼痛、術後疼痛、癌に関連した痛み、若しくはその組み合わせである。
【請求項１１０】
請求項１０８記載の方法において、前記胃腸疾患は、吐き気、嘔吐、食欲不振、悪液質、下痢、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、若しくはその組み合わせである。
【請求項１１１】
請求項１０８記載の方法において、前記泌尿生殖器疾患は、膀胱機能障害、腎炎、若しくはその組み合わせである。
【請求項１１２】
請求項１０８記載の方法において、前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、骨粗鬆症、若しくはその組み合わせである。
【請求項１１３】
請求項１０８記載の方法において、前記虚血状態は、腎虚血、脳卒中、脳虚血、若しくはその組み合わせである。
【請求項１１４】
請求項１０８記載の方法において、前記免疫関連疾患は、喘息、慢性肺閉塞性疾患、気腫、気管支炎、アレルギー、臓器移植の組織拒絶反応、セリアック病、シェーグレン症候群、若しくはその組み合わせである。
【請求項１１５】
請求項１０８記載の方法において、前記神経変性病は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、若しくはその組み合わせである。
【請求項１１６】
請求項１１５記載の方法において、この方法は、更に、
デプレニル、アマンタジン、レボドパ、若しくはカルビドーパを前記患者に投与する工程を有するものである。
【請求項１１７】
請求項１０９記載の方法において、この方法は、更に、
コデイン、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェニトイン、アミトリプチリン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、イオンチャネルアンタゴニスト、ニコチン性受容体アゴニスト、若しくはその混合物を前記患者に投与する工程を有するものである。
【請求項１１８】
虚血作用及び再かん流作用に対して心臓保護を必要とする患者における前記心臓保護を提供する方法であって、
請求項１記載の化合物の有効量を前記患者に投与する工程
を有する方法。
【請求項１１９】
請求項１１８記載の方法において、前記虚血作用及び再かん流作用は、不整脈若しくは高血圧である。
【請求項１２０】
悪性細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、
請求項１記載の化合物の有効量を前記細胞に接触させる工程
を有する方法。
【請求項１２１】
請求項１２０記載の方法において、前記アポトーシスは、インビトロで起こるものである。
【請求項１２２】
請求項１２１記載の方法において、前記アポトーシスは、インビボで起こるものである。
【請求項１２３】
食欲を調整する方法であって、
請求項１記載の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与する工程
を有する方法。
【請求項１２４】
請求項１記載の化合物において、各々のＧ１は、個別に、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、若しくは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）である。
【請求項１２５】
請求項１記載の化合物において、各々のＲ１７は、個別に、Ｈ若しくはアルキルである。
【請求項１２６】
請求項１記載の化合物において、各々のＧ２は、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ｂ、若しくは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）である。
【請求項１２７】
請求項１記載の化合物において、Ｒ２１は、Ｈ若しくはアルキルである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００４年１０月５日付で提出された米国仮出願番号第６０／６１６，０２４号、及び２００５年１０月３日付で提出された米国実用新案登録出願番号第      号の利益を主張しており、この引用によって、それぞれ、その全体が本明細書に組み込まれるものである。
【０００２】
本発明は、新規フェニル化合物とその使用とに関連するものである。より詳しく言うと、本発明は、新規フェニル化合物と、とりわけカンナビノイド受容体のアゴニストとしてのその使用とに関連するものである。
【背景技術】
【０００３】
アサ（ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）の調製品は、様々な疾病を治療するための治療薬として古くから知られている（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．，"Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ"ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．１−１９，１９８６）。今日、天然の活性成分であるデルタ９−テトラヒドロカンナビノール（ｄｅｌｔａ  ９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ：Δ９−ＴＨＣ）は、一般名ドロナビノールという名のもとに、制吐薬として、並びに食欲増強のために、主にＡＩＤＳ患者に処方される。しかし、末梢神経系、循環系、並びに免疫系及び内分泌系における、臨床的に望ましくない精神作用効果と治療的に望ましい効果との間がかけ離れていることは、解決の難しい問題である。２つのカンナビノイド受容体であるＣＢ１及びＣＢ２の発見は、カンナビノイドの多様な効果を解明するのを助けるものである。
【０００４】
ＣＢ１受容体は、ラット、マウス、及びヒト組織からクローン化されており、生物種間で９７〜９９％のアミノ酸配列同一性を示している。ＣＢ２受容体は、ＣＢ１受容体と４８％のホモロジーを示す（Ａ．Ｃ．Ｈｏｗｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００２，５４，１６１−２０２）。両受容体の構造は、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体と一致する。さらに、両受容体は、百日咳毒素感受性のＧＴＰ結合タンパク質を介したアデニリルシクラーゼ活性の負の調節によって、それらの効果を及ぼしている。それらはまた、特定の細胞型において、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ：ＭＡＰＫ）を活性化することを示している（Ｐａｒｏｌａｒｏ，Ｄ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９９，６５，６３７−４４）。
【０００５】
ＣＢ１受容体は、主に中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）、並びに、少ない程度ではあるが、例えば、胃腸組織、免疫細胞、生殖器、心臓、肺、膀胱、及び副腎を含む他の組織において発現される。ＣＢ２受容体は、例えば、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び肥満細胞に加えてさらに末梢神経終末などを含む免疫機能と関連する末梢組織において、主に発現される（Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１，６３，５６９−６１１）。ＣＢ１受容体の中枢分布パターンは、認知障害及び記憶障害、変化した運動機能調節、並びに精神作用効果及び他の神経行動作用等のカンナビノイドのいくつかの好ましくない薬理学的特性の主な原因となる。ＣＢ１受容体はまた、脳、脊髄、及び一次知覚性ニューロンの末梢端における疼痛伝達経路上に発見される（Ａ．Ｓ．Ｒｉｃｅ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００１  ２（３），３９９−４１４）。ＣＢ２受容体は、ＣＮＳ内では観察されていない。
【０００６】
ＣＢ１ノックアウトマウスは、ＣＮＳ内に主に存在するＣＢ１受容体の活性を介して鎮静状態、幻覚、及び痛覚抑制を含む精神作用効果を示すという分子的証明を提供する行動試験において、カンナビノイドに反応しないことを示している。ＣＢ２ノックアウトマウスの解析によって、免疫システムを調節する際のＣＢ２受容体の機能の証拠が裏付けられている。ＣＢ２受容体は、ＣＢ２ノックアウトマウスの脾臓、リンパ節、及び胸腺の細胞のＦＡＣＳ分析によって測定される際に、免疫細胞の発生及び分化に影響を与えない。これらのマウスにおける更なる研究は、Δ９−ＴＨＣの免疫抑制の効果がＣＢ２受容体によって媒介されることを示している。
【０００７】
ＣＰ５５，９４０及びＷＩＮ５５，２１２−２等のカンナビノイド受容体のアゴニストは、動物モデルの激痛、持続性炎症性痛覚、及び神経因性疼痛においてモルヒネと同等の効果を有する強力な痛覚抑制を生み出す。それらはまた、ＣＮＳの多くの不要な副作用も引き起こす。さらに、既知のカンナビノイド受容体のアゴニストは、一般に高脂溶性であり、水に溶けない。従って、治療薬としての使用に、改良された特性を有するカンナビノイド受容体のアゴニストが必要とされる。
【０００８】
既知のＣＢ１カンナビノイド受容体のアゴニストは、自発活性の抑制、痛覚抑制、低体温症、及びカタレプシーを含むマウスにおける生体内効果の特徴的な特性を生み出す。一般に四分子試験と呼ばれるこれら４つの特性の測定は、ＣＢ１受容体でのカンナビノイド及びカンナビノイド模倣体の作用の構造活性関係を確立する際に主要な役割を担ってきた。マウスにおけるカタレプシーは、ＣＢ１の活性化を示し、カンナビノイド精神活性の予兆となる。Ｐｅｒｔｗｅｅは、マウスのリング試験におけるカタレプシーと予め正当性が確認されたイヌの静的運動失調モデルとの間の相関関係を示した（Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９７２，４６，７５３−７６３）。従って、マウスにおけるカタレプシーは、ヒトにおけるＣＮＳの効果の優れた予測因子と見なされる（Ｄ．Ｒ．Ｃｏｍｐｔｏｎ，Ｍａｒｉｊｕａｎａ：Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ７，２１３−２１８，１９８７、Ｅ．Ｗ．Ｇｉｌｌ  ａｎｄ  Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１，２２３７−２２４８，１９７２、Ｅ．Ｗ．Ｇｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２２８，１３４−１３６，１９７０）。
【０００９】
ＣＢ２受容体の選択性を増加させることにより、治療効果からＣＮＳの望ましくない副作用を切り離す努力がなされており、その結果、ＣＢ１受容体を上回るＣＢ２受容体の選択性を有する化合物を設計する取り組みが行われている。これらの化合物は、ＣＮＳにおいてＣＢ１受容体を活性化させることはないため、たとえＣＮＳに侵入するとしても副作用がないことが予想される（Ｍａｌａｎ，Ｔ．Ｐｈｉｌｉｐ，Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，"ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ？"，Ｃｕｒｒ  Ｏｐ．Ｐｈａｒｍ．２００３，３（１），６２−６７、国際公開第ＷＯ２００４／０１７９２０号）。
【００１０】
ＣＢ２受容体に対して選択的に高い親和性を保持する新しいカンナビノイド模倣体化合物を開発することに相当の関心が持たれている。直接間接を問わずＣＢ２受容体を選択的に刺激するこのような化合物は、対象の中枢神経系に大きな効果を与えることなく臨床的に有益な効果を提供する可能性があり、様々な病状に対して合理的な治療的アプローチを提示することが可能である。
【００１１】
同様に、末梢組織に位置するＣＢ１及び／若しくはＣＢ２受容体を選択的に刺激する、及び／若しくは血液脳関門を通過しない新しいカンナビノイド模倣体化合物を開発することに相当の関心が持たれている。直接間接を問わず末梢のＣＢ１及び／若しくはＣＢ２受容体を選択的に刺激するこのような化合物は、対象の中枢神経系に大きな効果を与えることなく臨床的に有益な効果を提供する可能性があり、様々な病状に対して合理的な治療的アプローチを提示する可能性がある。本発明は、このようなこと及び他の重要な目的を対象としている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、本発明は、部分的に、カンナビノイド受容体のアゴニストである可能性がある新規フェニル化合物と、従って、とりわけカンナビノイド受容体システムに関連する疾病若しくは疾患の治療に有益である可能性がある新規フェニル化合物とを対象としている。
【００１３】
具体的には、一実施形態において、本発明は、構造式Ｉの化合物に関するものである。
【００１４】
【化１０】
2008515897.tif 000002
【００１５】
ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々個別に、Ｈ、アルキル、−ＯＲ９ａ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ９ｃ）（ＯＲ９ｄ）、−ＣＮ、若しくは
【化１１】
2008515897.tif 000003
【００１６】
であり、
Ｒ５及びＲ６は、各々個別に、Ｈ若しくはアルキルであり、又はそれらが結合される炭素原子と共に、３〜８員環の炭素環を形成し、ここにおいて、１〜３の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、若しくはＮ（Ｒ９ｅ）−によって選択的に置換され、
Ｒ７及びＲ８の各々は、個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、若しくは−ＯＲ９ｆであり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、各々個別に、Ｎ、ＣＲ１４ａ、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１、若しくはＣ−［Ｃ（Ｒ１５ｂ）（Ｒ１６ｂ）］ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）であり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＪのうちのわずか２つだけがＮであるならば、Ｊは、Ｎ若しくはＣＲ１４ｂであり、
各々のＧ１は、個別に、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、−Ｃ（＝ＣＨＮＯ２）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、若しくは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）であり、
Ｇ２は、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ｂ、−Ｃ（＝ＣＨＮＯ２）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、若しくは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）であり、
各々のＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、及びＲ９ｆは、個別に、Ｈ若しくはアルキルであり、
各々のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、個別に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、又は、各々のＲ１０及びＲ１１、若しくはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合される窒素原子と共に、個別に、４〜８員環の複素環を形成し、ここにおいて、１若しくは２の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９ａ）−によって選択的に置換されても良く、
各々のＲ１４ａ及びＲ１４ｂは、個別に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、若しくは−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−アルキルであり、
各々のＲ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ２０ａ、及びＲ２０ｂは、個別に、Ｈ、アルキル、アルケニル、若しくはアリールであり、又は、各々のＲ１８ａ及びＲ１８ｂ、若しくはＲ１８ｃ及びＲ１８ｄ、若しくはＲ２０ａ及びＲ２０ｂは、それらが結合される窒素原子と共に、個別に、４〜８員環の複素環を形成し、ここにおいて、１若しくは２の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２―Ｒ９ａ）−によって選択的に置換されても良く、
各々のＲ１９は、個別に、Ｈ、アルキル、アリール、ＯＨ、若しくは−Ｏ−アルキルであり、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、アルキリデン、−ＣＨ（ハロゲン）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、若しくは−ＣＨ（Ｏアルキル）−であり、Ｗが−Ｏ−若しくは−Ｓ−であるならば、ｎ≧２であり、各々のＲ７及びＲ８は、個別に、Ｈ若しくはアルキルであり、
Ｘは、単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、若しくは−Ｎ（Ｒ２１）−であり、Ｘが−Ｏ−であるならば、Ｇ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）以外であり、また、Ｘが−Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ２１）−であるならば、Ｒ８はＨ若しくはアルキルであり、また、Ｇ２が−Ｃ（＝ＣＨＮＯ２）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）であるならば、Ｘは−Ｎ（Ｒ２１）−であり、また、Ｇ２がヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、環ヘテロ原子を介してＸに結合するならば、Ｘは単結合であり、
各々のＲ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７、及びＲ２１は、個別に、Ｈ若しくはアルキルであり、又は、Ｒ１７及びＲ１８ｃは、それらが結合される原子と共に、４〜８員環の複素環を形成し、ここにおいて、１若しくは２の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９ａ）−によって選択的に置換されても良く、又は、Ｒ１８ｃ及びＲ２１は、それらが結合される原子と共に、４〜８員環の複素環を形成し、ここにおいて、１若しくは２の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル）−によって選択的に置換されても良く、
ｍ及びｎは、各々個別に、１〜５の整数であり、
各々のｐは、個別に、０〜５の整数であり、及び
各々のｒは、個別に、０〜４の整数である、
但し、以下の条件を伴う：
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥのうちの少なくとも１つは、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１若しくはＣ−［Ｃ（Ｒ１５ｂ）（Ｒ１６ｂ）］ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）であり、
又は、薬学的に許容可能なその塩である。
【００１７】
本発明はまた、部分的に、薬学的に許容可能な担体と構造式Ｉの化合物の少なくとも１つとを有する薬学的組成物を対象としている。
【００１８】
本発明はまた、部分的に、それを必要としている患者においてカンナビノイド受容体を結合する方法を対象とし、その方法は、構造式Ｉの化合物の少なくとも１つ有効量を患者に投与する工程を有する。好ましい形態において、本発明のカンナビノイド受容体のアゴニストは、痛み、胃腸疾患、泌尿生殖器疾患、炎症、緑内障、自己免疫疾患、虚血状態、免疫に関連した疾患、及び神経変性病、並びにその組み合わせからなる群から選択される疾病若しくは疾患を治療する若しくは予防する方法において使用される可能性がある。他の実施形態において、本発明のカンナビノイド受容体のアゴニストは、悪性細胞においてアポトーシスを誘導するために、及び食欲を調節するために、虚血作用及び再かん流作用に対する心臓保護を提供する方法において使用される可能性がある。
【００１９】
本発明のこれらの観点及び他の観点は、本明細書及び請求項により、より明白となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、全体的に、フェニル化合物、とりわけカンナビノイド受容体のアゴニストとしてのそれらの使用、それらの化合物を含む薬学的組成物、及びそれらを薬学的に使用する方法を対象とする。
【００２１】
上記に及びこの開示を通して用いられるように、以下の用語は、他に指示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００２２】
本明細書に使用される「構造式Ｉの化合物」とは、構造式Ｉ、ＩＩａ、及びＩＩｂ、若しくはその任意の組み合わせの化合物をまとめて指す。
【００２３】
本明細書に使用される「アルキル」は、選択的に置換され、飽和した直鎖状若しく分は枝鎖状の、約１〜約２０の炭素原子（並びに、その範囲内で且つ特定数の炭素原子のすべての組み合わせ及びサブコンビネーション）を有する炭化水素基ラジカルを指す。アルキル基は、これに限られるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、及び２，３−ジメチルブチルを含む。
【００２４】
本明細書に使用される「アルケニル」は、約２〜約１０の炭素原子と１若しくはそれ以上の二重結合とを有する選択的に置換されたアルキル基（並びに、その範囲内で且つ特定数の炭素原子のすべての組み合わせ及びサブコンビネーション）を指し、ここにおいて、アルキルは、既に定義されているものである。
【００２５】
本明細書に使用される「アシル」は、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、ここにおいて、アルキルは、既に定義されているものである。
【００２６】
本明細書に使用される「アルキレン」は、一般構造式−（ＣＨ２）ｎ−を有する選択的に置換された二価のアルキルラジカルを指し、ここにおいて、ｎは１〜１０である。限定されない例として、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、ペンタメチレン、及びヘキサメチレンを含む。
【００２７】
本明細書に使用される「アルキリデン」は、自由原子価を有する炭素原子からの１つ水素原子が除去されることによって、その名前が「イル」で終わる一価の脂肪族炭化水素の若しくは脂環式炭化水素のラジカルに由来する選択的に置換された二価の脂肪族のラジカルを指し、前記ラジカルは、約１〜約２０の炭素原子（並びに、その範囲内で且つ特定数の炭素原子のすべての組み合わせ及びサブコンビネーション）を有するものである。「低級アルキリデン」は、約１〜約１０の炭素原子を有する二価の脂肪族基及び脂環式基を指す。アルキリデン基は、これに限られるものではないが、メチリデン、エチリデン、ｎ−プロピリデン、イソプロピリデン、シクロプロピリデン、ｎ−ブチリデン、イソブチリデン、ｔ−ブチリデン、２−ブテニリデン、２−ブチニリデン、ｎ−ペンチリデン、シクロペンチリデン、イソペンチリデン、ネオペンチリデン、ｎ−ヘキシリデン、イソヘキシリデン、シクロヘキシリデン、シクロオクチリデン、アダマンチリデン、３−メチリデンペンチリデン、２，２−ジメチリデンブチリデン、及び２，３−ジメチルブチリデンを含む。
【００２８】
本明細書に使用される「アルキニル」は、約２〜約１０の炭素原子と１若しくはそれ以上の三重結合とを有する選択的に置換されたアルキル基（並びに、その範囲内で且つ特定数の炭素原子のすべての組み合わせ及びサブコンビネーション）を指し、ここにおいて、アルキルは、既に定義されているものである。
【００２９】
本明細書に使用される「アルコキシ」及び「アルコキシル」は、選択的に置換されたアルキル−Ｏ−基を指し、ここにおいて、アルキルは、既に定義されているものである。例となるアルコキシ及びアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、及びヘプトキシを含む。
【００３０】
本明細書に使用される「アリール」及び「芳香族化合物」は、約５〜約５０の炭素原子、好ましくは約６〜約１０の炭素原子を有する、選択的に置換されたモノ−、ジ−、トリ−、若しくは他の多環式の芳香族環系（並びに、その範囲内で且つ特定数の炭素原子のすべての組み合わせ及びサブコンビネーション）を各々指す。限定されない例として、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントレニルを含む。
【００３１】
本明細書に使用される「アラルキル」は、アリール置換基を有し、約６〜約５０の炭素原子、好ましくは約６〜約１０の炭素原子を有するアルキルラジカルからなる選択的に置換された部分（並びに、その範囲内で且つ特定数の炭素原子のすべての組み合わせ及びサブコンビネーション）を指す。限定されない例として、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルを含む。
【００３２】
本明細書に使用される「ヘテロアリール」は、選択的に置換されたアリール環系を指し、ここにおいて、少なくとも１つの環において、１若しくはそれ以上の炭素原子の環員は、個別に、Ｓ、Ｏ、Ｎ、及びＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子基によって置換されるものであり、ここにおいて、アリールは、既に定義されているものである。合計で約５〜約１４の炭素原子の環員及びヘテロ原子の環員を有するヘテロアリール基（並びに、その範囲内で且つ特定数の炭素原子のすべての組み合わせ及びサブコンビネーション）が好ましい。典型的なヘテロアリール基は、これに限られるものではないが、ピリル、フリル、ピリジル、ピリジン−Ｎ−オキシド、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、及びイソオキサゾリルを含む。ヘテロアリールは、炭素原子若しくはヘテロ原子を介して残りの分子に結合されても良い。
【００３３】
本明細書に使用される「シクロアルキル」若しくは「炭素環」は、約３〜約２０の炭素原子を有する、選択的に置換されたモノ−、ジ−、トリ−、若しくは他の多脂環系（並びに、その範囲内で且つ特定数の炭素原子のすべての組み合わせ及びサブコンビネーション）を各々指す。一部の好ましい実施形態において、前記シクロアルキル基は、約３〜約８の炭素原子を有する。多重環構造は、架橋若しくは縮合環構造であっても良く、ここにおいて、シクロアルキル環に縮合若しくは架橋する付加された基は、選択的に置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロアリール環であっても良い。典型的なシクロアルキル基は、これに限られるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、２−［４−イソプロピル−１−メチル−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル］、及び２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル］を含む。
【００３４】
本明細書に使用される「アルキルシクロアルキル」は、１若しくはそれ以上のアルキル置換基を有するシクロアルキル基を有する選択的に置換された環系を指し、ここにおいて、シクロアルキル及びアルキルは、各々既に定義されているものである。典型的なアルキルシクロアルキル基は、例えば、２−メチルシクロヘキシル、３，３−ジメチルシクロペンチル、トランス−２，３−ジメチルシクロオクチル、及び４−メチルデカヒドロナフタレニルを含む。
【００３５】
本明細書に使用される「シクロアルキルアルキル」は、１若しくはそれ以上のシクロアルキル置換基を有するアルキルラジカルを有する選択的に置換された環を指し、ここにおいて、シクロアルキル及びアルキルは、既に定義されたものである。一部の好ましい実施形態において、前記シクロアルキルアルキル基のアルキル部分は、約１〜約３の炭素原子を有する。典型的なシクロアルキルアルキル基は、これに限られるものではないが、シクロヘキシルメチル、４−［４−メチルデカヒドロナフタレニル］−ペンチル、３−［トランス−２，３−ジメチルシクロオクチル］−プロピル、及びシクロペンチルエチルを含む。
【００３６】
本明細書に使用される「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール置換基を有し、約２〜約５０の炭素原子、好ましくは約６〜約２５の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する選択的に置換された環系（並びに、その範囲内で且つ特定数の炭素原子のすべての組み合わせ及びサブコンビネーション）を各々指す。限定されない例として、２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エチル、３−ピリジルメチル、５−（２Ｈ−テトラゾリル）メチル、及び３−（ピリミジン−２−イル）−２−メチルシクロペンタニルを含む。
【００３７】
本明細書に使用される「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、シクロアルキルラジカルで構成される選択的に置換された環系を各々指し、ここにおいて、少なくとも１つの前記環において、１若しくはそれ以上の炭素原子の環員は、個別に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子基によって置換されるものであり、ここにおいて、シクロアルキルは、既に定義されているものである。合計で約５〜約１４の炭素原子の環員及びヘテロ原子の環員を有するヘテロシクロアルキル環系（並びに、その範囲内で且つ特定数の炭素原子のすべての組み合わせ及びサブコンビネーション）が好ましい。他の好ましい実施形態において、前記複素環基は、１若しくはそれ以上の芳香環に縮合されても良い。ヘテロシクロアルキルは、環炭素若しくは環ヘテロ原子を介して残りの分子に結合されても良い。典型的なヘテロシクロアルキル基は、これに限られるものではないが、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、２−オキソ−モルホリニル、モルホリニル、２−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリル、オクタヒドロクロムニル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル、オクタヒドロ−［２］ピリジニル、デカヒドロ−シクロオクタ［ｃ］フラニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、２−オキソ−イミダゾリジニル、及びイミダゾリジニルを含む。一部の実施形態において、ヘテロ原子に結合した２つの部分は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合される窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成するときのように、ヘテロシクロアルキル環を形成するために一つになる。ある特定のこれらの実施形態において、１若しくは２のヘテロシクロアルキル環の炭素原子は、１つ（−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ９）−）若しくは２つ（−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−）の環置換原子のどちらかを含む他の部分によって置換される。１つの環置換原子を含む部分が環炭素原子と置換するとき、その部分によって環原子が置換された後に、その結果として得られる環は、環原子の置換の前の環と同数の環原子を含む。
【００３８】
本明細書に使用される用語「スピロアルキル」は選択的に置換されたアルキレンジラジカルであって、その両端が親基と同じ炭素原子に結合してスピロ環基を形成しているものを指す。本明細書に定義される前記スピロ環基は、３〜２０、好ましくは３〜１０の環原子を有する。もとの基と共にとられる典型的なスピロアルキル基は、これに限られるものではないが、１−（１−メチル−シクロプロピル）−プロパン−２−オン、２−（１−フェノキシ−シクロプロピル）−エチルアミン、及び１−メチル−スピロ［４，７］ドデカンを含む。
【００３９】
本明細書に使用される「ハロ」及び「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨード部分を各々指し、フルオロ若しくはクロロが好ましい。
【００４０】
一般的に、置換された化学的部分は、水素を置換する１若しくはそれ以上の置換基を含む。典型的な置換基は、例えば、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、スピロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、アミノ（−ＮＨ２）、−Ｎ−置換アミノ（−ＮＨＲ’’）、−Ｎ，Ｎ−二置換アミノ（−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’’）、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、アルコキシカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’）、−ＯＲ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、−（アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ’’、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｎ−置換アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’’）、−Ｎ，Ｎ−二置換アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’’）、チオール、チオラト（−ＳＲ’’）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、ホスホン酸（−ＰＯ３Ｈ）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’’）ＯＲ’’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ’’、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ’’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’’、−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’等を含む。上記置換基に関して、各々のＲ’’部分は、個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロアルキルのいずれであっても良く、又は、２つのＲ’’基が置換基内の同じ窒素原子に結合されるとき、本明細書の上記に定義されたように、Ｒ’’及びＲ’’は、それらが結合される窒素原子と共に、３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここにおいて、１若しくは２のヘテロシクロアルキル環炭素原子は、個別に、例えば−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アシル）−、−（Ｎ（アリール）−、若しくは−Ｎ（アロイル）−基によって選択的に置換されても良い。
【００４１】
本明細書に使用される「カンナビノイド」は、より一般にはマリファナとして既知であるアサから単離される関連した構造の天然由来化合物群うちのいずれか１つ、及びその構造的に修飾された誘導体を指す。カンナビノイドは、例えば、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、カンナビクロメン、カンナビシクロール（ｃａｎｎａｂｉｃｙｃｌｏｌ）、カンナビジオール、カンナビエルソイン、カンナビゲロール、カンナビノール、カンナビトリオール、ナビロン、及びナントラドール、並びに多数の構造変異種等の化合物を含む。一般的に、カンナビノイドは、それらの溶解性は親油性である。
【００４２】
本明細書に使用されるように「カンナビノイド類似体」は、カンナビノイドによる受容体結合の１若しくはそれ以上に結合し、そのような結合のある間、カンナビノイドの挙動の１若しくはそれ以上を模倣する内在性若しくは外因性の受容体リガンド群のいずれかを指す。哺乳類組織において産生される内在性カンナビノイド類似体（「エンドカンナビノイド」とも呼ばれる）の例は、例えば、アラキドノイルエタノールアミド（アナンドアミド）、２−アラキドノイルグリセロール、１（３）−アラキドノイルグリセロール、及びパルミトイルエタノールアミドを含む。外因性カンナビノイド類似体の例は、例えば、ＷＩＮ５５，２１２−２、ＣＰ５５，９４０、ＨＵ−２１０等を含む。外因性カンナビノイド類似体の他の例は、Ｒ．Ｂ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，"Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ"，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，６，６３５−６６４、及びＡ．Ｃ．Ｈｏｗｌｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．"Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＸＶＩＩ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ"，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００２，５４（２），１６１−２０２等の公報において見出されても良く、それらの開示は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものである。
【００４３】
本明細書に使用される「副作用」は、使用される薬物若しくは手段の効果以外の結果を、特に組織系若しくは器官系における薬物によって生じる悪影響であると称し、その薬剤の投与によって求められる利益の効果以外のものを指す。例えば、カンナビノイドの場合において、「副作用」の用語は、例えば、精神錯乱、不安神経症、パニック、認知のねじれ、夢想、鎮静状態、精神的不安、過敏性及び不眠症、発汗、鼻漏、軟便、しゃっくり、口内乾燥症、頻脈、運動失調症、目眩、起立性低血圧症、及び拒食症等の精神作用効果のような状態を指しても良い。
【００４４】
本明細書に使用される「有効量」は、特定の疾病、疾患、若しくは副作用の症状を阻害する、防ぐ、若しくは治療するための治療効果のある可能性がある、本明細書に記載されているような化合物の量を指す。このような疾病、疾患、及び副作用は、これに限定されるものではないが、カンナビノイド受容体の結合と関連する病的状態を含み（例えば、痛みの治療及び／若しくは予防と関連する）、ここにおいて、前記治療若しくは予防は、例えば、細胞、組織、若しくは受容体に本発明の化合物を接触させることによってその活性を作動する工程を有するものである。このように、例えば、「有効量」の用語は、例えば、痛みの治療のためのカンナビノイドと関連して使用するとき、有痛性の病気の治療及び／若しくは予防を指す。用語「有効量」は、本発明のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物と関連して使用されるとき、例えば、上記で言及するような副作用を含むカンナビノイドに一般的に関連する副作用の治療、縮小、及び／若しくは予防を指す。
【００４５】
本明細書に使用される「薬学的に許容可能な」とは、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、若しくは妥当なベネフィット／リスク比に相応した他の問題となる合併症がなく、ヒト及び動物の組織との接触に適する化合物、物質、組成物、及び／若しくは投薬形態を指す。
【００４６】
本明細書に使用される「組み合わせて」、「併用療法」、及び「組み合わせ生成物」は、特定の実施形態において、本発明のカンナビノイド及び化合物の患者への併用投与を指す。組み合わせて投与されるとき、各々の成分は、同時に若しくは異なる時点に任意の順序で連続して投与されても良い。従って、各々の成分は、望ましい治療効果を提供するために、十分に厳密に正しい時間に単独で投与されても良い。
【００４７】
本明細書に使用される「投薬単位」は、治療される特定の個体のための単一の投薬量として適した物理的に個別の単位を指す。各々の単位は、必須の薬学的担体に関連して、望ましい治療効果を生み出すために算出される活性化合物の予め定められた量を含んでも良い。本発明の投薬単位形の詳細は、（ａ）前記活性化合物及び達成される特定の治療効果のユニークな特徴と、（ｂ）このような活性化合物の配合の当該分野における特有の制限とによって決定されても良い。
【００４８】
本明細書に使用される「水和物」は、分子形態が水と関連する本発明の化合物を指し、即ち、Ｈ−ＯＨ結合は開裂せず、例えば構造式Ｒ・Ｈ２Ｏによって表されても良く、ここにおいてＲは本発明の化合物である。特定の化合物は、例えば、一水和物（Ｒ・Ｈ２Ｏ）、若しくは、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）、三水和物（Ｒ・３Ｈ２Ｏ）等を含む多水和物（Ｒ・ｎＨ２Ｏ、ここにおいてｎは１以上の整数である）、又は例えば、Ｒ・ｎ／２Ｈ２Ｏ、Ｒ・ｎ／３Ｈ２Ｏ、Ｒ・ｎ／４Ｈ２Ｏ等（ｎは整数である）のような半水化物を含む１以上の水和物の形態であっても良い。
【００４９】
本明細書に使用される「溶媒和物」は、分子形態が溶媒と関連する本発明の化合物を指し、即ち、そこでは溶媒は配位的に結合され、例えば、構造式Ｒ・（溶媒）によって表されても良く、Ｒは本発明の化合物である。特定の化合物は、例えば、一溶媒和物（ｍｏｎｏｓｏｌｖａｔｅ：Ｒ・（溶媒））、若しくは例えば、二溶媒和物（ｄｉｓｏｌｖａｔｅ：Ｒ・２（溶媒））、三溶媒和物（ｔｒｉｓｏｌｖａｔｅ：Ｒ・３（溶媒））等を含む多溶媒和物（ｐｏｌｙｓｏｌｖａｔｅ：Ｒ・ｎ（溶媒）、ここにおいてｎは１以上の整数である）、又は、例えば、Ｒ・ｎ／２（溶媒）、Ｒ・ｎ／３（溶媒）、Ｒ・ｎ／４（溶媒）等のような半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ、ｎは整数である）を含む１以上の溶媒和物の形態であっても良い。本明細書において、溶媒は、例えばメタノール／水、及びそのようなものの混合溶媒を含み、前記溶媒和物は、溶媒和物の範囲内で１若しくはそれ以上の前記溶媒を組み込む可能性がある。
【００５０】
本明細書に使用される「酸水和物」は、１若しくはそれ以上の酸部分を有する少なくとも１つの化合物と１若しくはそれ以上の塩基部分を有する化合物との関連を通して、又は１若しくはそれ以上の塩基部分を有する少なくとも１つの化合物と１若しくはそれ以上の酸部分を有する化合物との関連を通して形成される可能性のある複合体を指し、前記複合体は水和物を形成するために更に水分子と関連しているものであり、前記水和物は既に定義されたものであり、Ｒは本明細書の上記の複合体を表す。
【００５１】
本明細書に使用される「薬学的に許容可能な塩」は、開示された化合物の誘導体を指し、ここにおいて、親化合物はその酸性塩若しくは塩基性塩を作ることによって修飾される。薬学的に許容可能な塩の例は、これに限られるものではないが、アミン等の塩基性残基の無機若しくは有機の酸性塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩若しくは有機塩、等を含む。薬学的に許容可能な塩は、例えば、非毒性の無機酸若しくは有機酸から形成される親化合物の従来型の非毒性塩若しくは第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来型の非毒性塩は、塩化水素、臭化水素、硫黄、スルファミン、リン、窒素等の無機酸由来のもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から作られた塩を含む。これらの生理学的に許容可能な塩は、当該技術分野で既知の方法、例えば、過剰な酸を有する遊離アミン塩基を水性アルコール中に溶かす工程、若しくは水酸化物等のアルカリ金属塩基を有する、又はアミンを有する遊離カルボン酸を中和する工程によって調製される。
【００５２】
本明細書の全体に記載される化合物は、代替形態で存在しても良く、このような代替形態は、本出願に記載され、請求される化合物の範囲内の含まれることを目的としている。従って、本明細書の構造式Ｉ、ＩＩａ、及び／若しくはＩＩｂの化合物への言及は、これらの代替形態への言及を含むことを目的とされる。例えば、アミノを含有する多くの化合物は、酸付加塩として使用若しくは調製され得る。多くの場合、このような塩は、前記化合物の単離及び取り扱いの特性を改善する。例えば、試薬、反応条件等に依存して、本明細書に記載される化合物は、例えば、それらの塩酸塩若しくはトシラート化塩として使用され若しくは調製され得る。本明細書に記載される化合物の代替形態はまた、例えば、同形の結晶性形状、並びに立体異性体及び部分立体異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及び酸塩水和物を含む全てのキラル体及びラセミ体を含む。
【００５３】
本発明の特定の酸性化合物若しくは塩基性化合物は、両性イオンとして存在しても良い。遊離酸、遊離塩基、及び両性イオンを含む化合物の全ての形状は、本発明の範囲内であることを意図される。アミノ基及びカルボキシ基の両者を含む化合物が、多くの場合、それらの両性イオンの形状と平衡して存在することは、当該技術分野で既知である。このように、例えばアミノ基及びカルボキシ基の両者を含む、本明細書の全体に亘って記載される化合物のいずれかはまた、それらの対応する両性イオンへの言及を含む。
【００５４】
本明細書に使用される「患者」は、哺乳類、好ましくはヒトを含む動物を指す。
【００５５】
本明細書に使用される「アゴニスト」は、受容体の構造変化を生じさせ、その受容体の活性状態及び非活性状態の平衡を変化させるリガンドを指し、それは順番に一連のイベントを誘導し、結果として測定可能な生物学的反応になる。アゴニストは、例えば、陽性の受容体活性を示す従来型のアゴニストと、陰性の内活性を示す逆アゴニストとを含む。
【００５６】
本明細書に使用される「プロドラッグ」は、望ましい反応部位に達する活性種の量を最大にするように明確に設計された化合物を指し、それ自身は一般的に、望ましい活性に対して不活性若しくは最小限の活性を示すが、生体内変化を通して生物学的に活性な代謝産物に変えられる。
【００５７】
本明細書に使用される「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間における原子若しくは基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００５８】
本明細書に使用される「部分立体異性体」は、２若しくはそれ以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、ここにおいて、少なくとも１つの前記キラル中心は、定義された立体化学（即ちＲ若しくはＳ）を有し、少なくとも１つは、未定義の立体化学（即ちＲ若しくはＳ）を有する。用語「その部分立体異性体」が本明細書に使用されるとき、それは記載された属の範囲内のいずれかの化合物を指し、その属の定義された立体化学中心を有するキラル中心での配位は維持され、各々の未定義のキラル中心の配置は、個別にＲ若しくはＳから選択される。例えば、立体異性体が３つのキラル中心を有し、第１の中心の立体化学の配置が「Ｓ」立体化学を有すると定義される場合、用語「若しくはその部分立体異性体」は、３つのキラル中心でのＳＲＲ、ＳＲＳ、ＳＳＲ、若しくはＳＳＳ配置を有する立体異性体及びその混合体を指す。
【００５９】
さらに、不斉炭素原子は、部分Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１、若しくはＣ［Ｃ（Ｒ１５ｂ）（Ｒ１６ｂ）］ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）のＲ１５ａ及びＲ１６ａ、若しくはＲ１５ｂ及びＲ１６ｂが同一ではなく、そこに含まれるいずれの変数も独立して選択される場合、例えば、部分Ａ、Ｂ、Ｄ、若しくはＥの化学構造に依存して、構造式Ｉの化合物を含む本発明の化合物に取り込まれても良い。例えば、Ｒ１５ａが水素であり、Ｒ１６ａがＨ以外であるとき、Ｒ１６ａが結合する炭素原子は非対称である。
【００６０】
本明細書に使用される「Ｎ−オキシド」は、化合物を指し、ここにおいて、芳香族複素環若しくは第三アミンのどちらかの塩基性窒素原子は、正の形式荷電を持つ四級窒素と負の形式荷電を持つ結合した酸素原子とを与えるために酸化される。
【００６１】
任意の変数が、いずれかの構成物質若しくはいずれかの構造式において１回以上あるとき、各々の存在におけるその定義は、その他のすべての存在でのその定義から独立するものである。結果として、その組み合わせが安定化合物もたらす場合にのみ、置換基及び／若しくは変数の組み合わせは、許容される。
【００６２】
本明細書に使用される化学式及び名称は、正確に及び的確に基礎を成す化学化合物を反映すると考えられる。しかし、全体的に若しくは部分的に、本発明の性質及び値は、これらの化学式の理論上の正確さに依存しない。従って、対応して表される化合物に起因する化学的名称と同様に、本明細書に使用される化学式は、このような立体化学が明らかに定義される場合を除き、いずれの特定の互変異性型、又はいずれの特定の光学異性体若しくは幾何異性体に対して制限することを含む、いかなる形であれ本発明を限定することを目的としない。
【００６３】
従って、本発明は、一つには、カンナビノイド受容体の結合と関連して非常に有益である新しい種類のカンナビノイド受容体モジュレータ化合物、好ましくはフェニル化合物を対象としている。カンナビノイド受容体に結合する化合物は、アゴニスト、逆アゴニスト、及び／若しくはアンタゴニストとして、カンナビノイド受容体に向けて作用しても良い。カンナビノイド模倣体の化合物若しくはリガンドが１若しくはそれ以上のカンナビノイド受容体を作動させる状況において、得られる結合は、カンナビノイドのときも同様に、細胞活性、その遺伝子調節、若しくは隣接細胞に送るシグナルの変化をもたらす、細胞内のイベント若しくは一連のイベントの引き金と考えられる。従って、一部の実施形態において、本発明の化合物は、カンナビノイド受容体が関係する疾病若しくは疾患の予防薬若しくは治療として役立つ可能性がある。カンナビノイド模倣体の化合物若しくはリガンドが１若しくはそれ以上のカンナビノイド受容体に拮抗する状況において、得られる結合は、一般的に内在性カンナビノイドの場合と比較して、比較的大きい範囲で生じるが、１若しくはそれ以上のシグナル伝達のイベントの引き金を引くことはない。逆アゴニストとして作用する化合物は、受容体の不活性型により強く結合すると考えられ、従って、受容体及びその内在性の調節リガンドの正常な調節機能を阻害する。逆アゴニスト性若しくはアンタゴニスト性のどちらかを有する化合物は、例えば、カンナビノイド受容体の機能の研究と関連して、非常に有益であり、例えば、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９８，２８４（２），６４４−６５０に報告されるような、例えば、新しいカンナビノイド模倣体のアゴニスト化合物の開発を結果としてもたらす可能性があり、それらの開示は、この参照によりその全体が完全に本明細書に組み込まれるものである。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉの化合物を対象とする。
【００６５】
【化１２】
2008515897.tif 000004
【００６６】
ここにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々個別に、Ｈ、アルキル、−ＯＲ９ａ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ９ｃ）（ＯＲ９ｄ）、−ＣＮ、若しくは
【化１３】
2008515897.tif 000005
【００６７】
であり、
Ｒ５及びＲ６は、各々個別に、Ｈ若しくはアルキル、又は、それらが結合される炭素原子と共に、３〜８員環の炭素環を形成し、ここにおいて、１〜３の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−、若しくは−Ｎ（Ｒ９ｅ）−によって選択的に置換されても良く、
各々のＲ７及びＲ８は、個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、若しくは、−ＯＲ９ｆであり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、各々個別に、Ｎ、ＣＲ１４ａ、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１、若しくはＣ［Ｃ（Ｒ１５ｂ）（Ｒ１６ｂ）］ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）であり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＪのうちの２つだけがＮであるならば、ＪはＮ若しくはＣＲ１４ｂであり、
各々のＧ１は、個別に、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、−Ｃ（＝ＣＨＮＯ２）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、若しくは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）であり、
Ｇ２は、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ｂ、−Ｃ（＝ＣＨＮＯ２）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、若しくは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）であり、
各々のＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、及びＲ９ｆは、個別に、Ｈ若しくはアルキルであり、
各々のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、個別に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、又は、各々のＲ１０及びＲ１１、若しくはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合される窒素原子と共に、個別に、４〜８員環の複素環を形成し、ここにおいて、１若しくは２の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９ａ）−によって選択的に置換されても良く、
各々のＲ１４ａ及びＲ１４ｂは、個別に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、若しくは−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−アルキルであり、
各々のＲ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ２０ａ、及びＲ２０ｂは、個別に、Ｈ、アルキル、アルケニル、若しくはアリールであり、又は、各々のＲ１８ａ及びＲ１８ｂ、若しくはＲ１８ｃ及びＲ１８ｄ、若しくはＲ２０ａ及びＲ２０ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、個別に、４〜８員環の複素環を形成し、ここにおいて、１若しくは２の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９ａ）−によって選択的に置換されても良く、
各々のＲ１９は、個別に、Ｈ、アルキル、アリール、ＯＨ、若しくは−Ｏ−アルキルであり、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、アルキリデン、−ＣＨ（ハロゲン）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、若しくは−ＣＨ（Ｏ−アルキル）−であり、Ｗが−Ｏ−若しくは−Ｓ−であるならば、ｎは２以上であり、各々のＲ７及びＲ８は個別にＨ若しくはアルキルであり、
Ｘは、単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、若しくは−Ｎ（Ｒ２１）−であり、Ｘが−Ｏ−であるならば、Ｇ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）以外であり：また、Ｘが−Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ２１）−であるならば、Ｒ８はＨ若しくはアルキルであり、また、Ｇ２が−Ｃ（＝ＣＨＮＯ２）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）であるならば、Ｘは−Ｎ（Ｒ２１）−であり、また、Ｇ２がヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、環ヘテロ原子を介してＸに結合するとき、Ｘは単結合であり、
各々のＲ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７及び、Ｒ２１は、個別に、Ｈ若しくはアルキルであり、又は、Ｒ１７及びＲ１８ｃは、それらが結合する原子と共に、４〜８員環の複素環を形成し、ここにおいて、１若しくは２の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９ａ）−によって選択的に置換されても良く、又は、Ｒ１８ｃ及びＲ２１は、それらが結合する原子と共に、４〜８員環の複素環を形成し、ここにおいて、１若しくは２の環炭素原子は、個別に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル）−によって選択的に置換されても良く、
ｍ及びｎは、各々個別に、１〜５の整数であり、
各々のｐは、個別に、０〜５の整数であり、
各々のｒは、個別に、０〜４の整数である、
但し、以下の条件を伴う：
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥのうちの少なくとも１つは、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１、若しくはＣ−［Ｃ（Ｒ１５ｂ）（Ｒ１６ｂ）］ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）であり、
又は、薬学的に許容可能な塩である。
【００６８】
一部の好ましい実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥのうちの少なくとも１つは、個別に、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１である。
【００６９】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々個別に、Ｈ、−ＯＲ９ａ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ９ｃ）（ＯＲ９ｄ）、−ＣＮ、若しくは
【化１４】
2008515897.tif 000006
【００７０】
であり、より好ましくは、より好ましくは、Ｈ、−ＯＲ９ａ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ９ｃ）（ＯＲ９ｄ）、若しくは−ＣＮであり、更により好ましくは、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、若しくは−ＯＲ９ａであり、また更により好ましくは、Ｈ若しくは−ＯＲ９ａである。一部の他の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも２つはＨであり、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも３つはＨである。他の好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、各々個別に、Ｈ若しくはアルキルである。他に好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々個別に、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）若しくは−ＯＲ９ａである。
【００７１】
好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、各々個別に、Ｈ若しくはアルキルであり、より好ましくは、Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、更により好ましくは、Ｈ若しくはメチルである。一部のより好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合される炭素原子と共に、３〜８員環の炭素環を形成し、ここにおいて、１〜３の、より好ましくは１の、更により好ましくは０の、環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、若しくは−Ｎ（Ｒ９ｅ）−によって選択的に置換されても良い。一部の他のより好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合される炭素原子と共に、３〜６員環の炭素環を形成し、ここにおいて、１の、より好ましくは０の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、若しくは−Ｎ（Ｒ９ｅ）−によって選択的に置換されても良い。他のより好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、両者共に、アルキル、更により好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、また更により好ましくはメチルである。
【００７２】
一部の好ましい実施形態において、各々のＲ７及びＲ８は、個別に、Ｈ若しくはアルキルであり、更により好ましくは、Ｈ若しくはメチルであり、また更により好ましくは、Ｈである。
【００７３】
特定の好ましい実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、各々個別に、ＣＲ１４ａ、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１、若しくはＣ−［Ｃ（Ｒ１５ｂ）（Ｒ１６ｂ）］ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）であり、より好ましくは、各々個別に、ＣＲ１４ａ若しくはＣ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１である。一部の他の好ましい実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥのうちの１つは、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１若しくはＣ−［Ｃ（Ｒ１５ｂ）（Ｒ１６ｂ）］ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）であり、より好ましくは、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１である。特定の他の好ましい実施形態において、Ａ及びＤのうちの１つは、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１若しくはＣ−［Ｃ（Ｒ１５ｂ）（Ｒ１６ｂ）］ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）であり、より好ましくは、ＣＲ１４ａ若しくはＣ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１である。一部の他の好ましい実施形態において、Ｂ及びＥのうちの１つは、Ｃ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１、若しくはＣ−［Ｃ（Ｒ１５ｂ）（Ｒ１６ｂ）］ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）であり、より好ましくは、ＣＲ１４ａ若しくはＣ−［Ｃ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１６ａ）］ｐ−Ｎ（Ｒ１７）−Ｇ１である。更に他の好ましい実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥのうちの２若しくは３つは、各々個別に、ＣＲ１４ａである。更に他の好ましい実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥが各々、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、若しくはＣ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−アルキル以外であるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つは、個別に、−ＯＲ９ａ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ９ｃ）（ＯＲ９ｄ）、−ＣＮ、若しくは
【化１５】
2008515897.tif 000007
【００７４】
である。
【００７５】
一部のより好ましい実施形態において、Ａ若しくはＢがＣ−ＣＮ、Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、若しくはＣ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−アルキルであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つ、より好ましくは１つは、個別に、−ＯＲ９ａ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ９ｃ）（ＯＲ９ｄ）、若しくは−ＣＮである。
【００７６】
一部の好ましい実施形態において、Ｊは、ＣＲ１４ｂである。
【００７７】
他の好ましい実施形態において、各々のＧ１は、個別に、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）であり、更により好ましくは、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）であり、また更により好ましくは、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）である。一部の好ましい実施形態において、Ｇ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであり、より好ましくは、ここにおいて、前記ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラン、モルホリン、若しくはピロリジノンであり、各々は選択的に置換される。他の好ましい実施形態において、Ｇ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、より好ましくは、ここにおいて、前記ヘテロアリールは、フラン、オキサゾリル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピロリル、若しくはチアジアゾリルであり、各々は選択的に置換される。他の好ましい実施形態において、Ｇ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、より好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）である。更に他の好ましい実施形態において、各々のＧ１は、個別に、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、若しくは−Ｃ（＝ＣＨＮＯ２）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）である。
【００７８】
特定の好ましい実施形態において、Ｇ２は、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、−Ｃ（＝ＨＮＯ２）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、若しくは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）であり、より好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）であり、更により好ましくは、Ｎ−カルボニルモルホリノである。他の好ましい実施形態において、Ｇ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）である。更に他の好ましい実施形態において、Ｇ２は、アルキル若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）であり、より好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）である。他の好ましい実施形態において、Ｇ２は、アルキル、アシル、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）である。特定の好ましい実施形態において、Ｇ２はアシルであり、前記アシルのアルキルは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはイソプロピルであり、各々は、好ましくはアミノによって選択的に置換される。特定の好ましい実施形態において、Ｇ２はアルキルであり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、２，２−ジメチル−ｐｒｏｐ−１−イルである。更に他の好ましい実施形態において、Ｇ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）、若しくは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ１８ｅ）（Ｒ１８ｆ）である。
【００７９】
他の好ましい実施形態において、Ｒ９ａはＨである。
【００８０】
一部の好ましい実施形態において、Ｒ９ｂは、Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｈ若しくはエチルであり、更により好ましくはエチルである。
【００８１】
更に他の好ましい実施形態において、各々のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、個別に、Ｈ、アルキルであり、より好ましくは、Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、更により好ましくは、Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、また更により好ましくは、Ｈ若しくはメチルである。
【００８２】
特定の好ましい実施形態において、各々のＲ１４ａ及びＲ１４ｂは、個別に、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、若しくは−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−アルキルであり、より好ましくは、Ｈ若しくはアルキルであり、更により好ましくは、Ｈである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂのうちの少なくとも１つは、個別に、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ若しくは−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−アルキルである。
【００８３】
一部の好ましい実施形態において、各々のＲ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ２０ａ、及びＲ２０ｂは、個別に、Ｈ、アルキル、若しくはアリールであり、より好ましくは、Ｈ若しくはアルキルであり、更により好ましくは、Ｈ若しくは低アルキルであり、又は、Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂ、若しくはＲ１８ｃ及びＲ１８ｄ、若しくはＲ２０ａ及びＲ２０ｂの各々は、それらが結合される窒素原子と共に、個別に、４〜８員環の複素環を形成し、ここにおいて、１若しくは２の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、若しくは−Ｎ（アルキル）−によって選択的に置換されても良い。一部のより好ましい実施形態において、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ２０ａ、及びＲ２０ｂの各々は、個別に、Ｈ若しくは低アルキルであり、更により好ましくは、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ２０ａ、及びＲ２０ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈである。一部の更に好ましい実施形態において、Ｒ１８ｃ及びＲ１８ｄのうちの少なくとも１つは、Ｈである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１８ｃ及びＲ１８ｄのうちの１つはアルキルであり、好ましくは、低アルキルであり、選択的に−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ｂで置換される。他の好ましい実施形態において、Ｒ１８ｃ及びＲ１８ｄのうちの一方はＨであり、他方はアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１７及びＲ１８ｃの少なくとも１つはＨである。
【００８４】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１８ｃ及びＲ１８ｄのうちの１つは、アリールであり、より好ましくは、選択的にフェニルに置換され、更により好ましくは、フェニルは、メトキシ、ジアルキルアミノ、及びシアノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され、また更により好ましくは、前記アリールは、メタ−アルコキシフェニル、メタ−ジアルキルアミノフェニル、メタ−シアノフェニル、パラ−アルコキシフェニル、パラ−ジアルキルアミノフェニル、及びパラ−シアノフェニルからなる群から選択されるものである。更により好ましくは、前記メタ−アルコキシフェニル及びパラ−アルコキシフェニルは、メタ−メトキシフェニル及びパラ−メトキシフェニルである。
【００８５】
更に他の好ましい実施形態において、各々のＲ１９は、個別に、Ｈ若しくはアルキルであり、更により好ましくは、Ｈ若しくは低アルキルであり、更により好ましくは、Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、また更により好ましくは、エチル若しくはメチルである。
【００８６】
特定の好ましい実施形態において、Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、アルキリデン、若しくは−ＣＨ（Ｏ−アルキル）であり、より好ましくは、単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、若しくはアルキリデンであり、更により好ましくは、単結合、−Ｏ−、若しくは−ＣＨ２−であり、また更により好ましくは、−Ｏ−若しくは−ＣＨ２−である。
【００８７】
一部の好ましい実施形態において、Ｘは、単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、若しくは−Ｎ（Ｒ２１）−であり、より好ましくは、単結合若しくは−Ｎ（Ｒ２１）−である。
【００８８】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７、及びＲ２１の各々は、個別に、Ｈ若しくは低アルキルであり、より好ましくは、Ｈ若しくはメチルである。一部の好ましい実施形態において、Ｒ１７及びＲ２１の少なくとも一方はＨであり、より好ましくは、両方ともＨである。一部の好ましい実施形態において、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、及びＲ２１の少なくとも１つはＨであり、より好ましくは、各々がＨである。一部の好ましい実施形態において、Ｒ１７及びＲ１８ｃの少なくとも１つはＨである。
【００８９】
一部の好ましい実施形態において、Ｒ１８ｃ及びＲ２１は、それらが結合される原子と共に、４〜８員環の複素環を形成し、ここにおいて、１若しくは２の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル）−によって選択的に置換されても良く、より好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル）−によって選択的に置換されても良く、更により好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル）−によって選択的に置換されても良く、また更により好ましくは、−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル）−によって選択的に置換されても良い。
【００９０】
一部の他の好ましい実施形態において、Ｒ１７及びＲ１８ｃは、それらが結合される原子と共に、４〜８員環の複素環を形成し、ここにおいて、１若しくは２の環炭素原子は、個別に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ａ）−、若しくは−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル）−によって選択的に置換されても良く、更により好ましくは、ここにおいて、１若しくは２の環炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、若しくは−Ｎ（アルキル）−によって選択的に置換されても良い。
【００９１】
特定の好ましい実施形態において、ｍ及びｎは、各々個別に、１〜４の整数であり、より好ましくは、１〜３の整数である。特定の好ましい実施形態において、ｍは１である。特定の他の好ましい実施形態において、ｎは１若しくは２であり、より好ましくは、２である。
【００９２】
他の好ましい実施形態において、各々のｐは、個別に、０〜４の整数であり、より好ましくは、０〜３であり、更により好ましくは、０〜２であり、また更により好ましくは、１若しくは２であり、更により好ましくは、１である。
【００９３】
一部の好ましい実施形態において、各々のｒは、個別に、０〜３の整数であり、より好ましくは、１〜３であり、更により好ましくは、１若しくは２である。
【００９４】
特定の好ましい実施形態において、構造式Ｉの化合物は、ＩＩａ若しくはＩＩｂの構造を有する。
【００９５】
【化１６】
2008515897.tif 000008
【００９６】
他の好ましい実施形態において、構造式Ｉの化合物は、
１−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル］−３−エチル−ウレア、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド、
６−（２−ヒドロキシ−３’−メタンスルホニルアミノビフェニル−４−イル）−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル、
１−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−｛２−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル］−エチル｝−３−エチル−ウレア、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル]−エチル｝−メタンスルホンアミド、
１−｛４’−［１，１−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロポキシ）−エチル］−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル｝−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］−ビフェニル−２−イルメチル｝−ウレア、
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシエトキシ）−１，１−ジメチルエチル］−ビフェニル−３−イルメチル｝−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ｈｅｘ−４−ｅｎｙｌ）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル−メチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イル−メチル］−３−（４−メトキシフェニル）−ウレア、
｛３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステル、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−ウレア、
１−（３−シアノフェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−３−（３−メトキシフェニル）−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−イソプロピル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−（４−メトキシフェニル）−ウレア、
｛３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステル、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホ−リン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−ウレア、
１−（３−シアノフェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−３−（３−メトキシフェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−｛３’−［（３−エチルウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル｝−４−メチルペンチル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド、
１−（４−｛２’−［（３−エチルウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルウレア、
１−（４−｛３’−［（３−エチルウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルウレア、
エチルカルバミン酸４−｛３’−［（３−エチルウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル｝−４−メチルペンチルエステル、
エチルカルバミン酸４−｛２’−［（３−エチルウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル｝−４−メチルペンチルエステル、
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛３’−［（３−エチルウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル｝−４−メチルペンチル）−アミド、
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
フラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
フラン−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
イソオキサゾール−５−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
２，５−ジメチルフラン−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−ニコチンアミド、
ピラジン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
チオフェン−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
［１，２，３］−チアジアゾール−４−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
５−メチルピラジン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−１−ヒドロキシイソニコチンアミドＮ−オキシド、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
フラン−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
イソオキサゾール−５−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
２，５−ジメチルフラン−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−ニコチンアミド、
ピラジン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
チオフェン−３−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
５−オキソピロリジン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
［１，２，３］−チアジアゾール−４−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
５−メチルピラジン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−アミド、
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
フラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−アミド、
４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
２−アミノ−Ｎ−（４−（３’−（（３−エチルウレイド）メチル）−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−４−メチルペンチル）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−（３’−（（３−エチルウレイド）−メチル）−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−４−メチルペンチル）−ニコチンアミド、
１−エチル−３−（（２’−メトキシ−４’−（２−メチル−７−モルホリノ−７−オキソヘプタン−２−イル）−ビフェニル−３−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（４−（３’−（（３−エチルウレイド）−メチル）−２−メトキシビフェニル−４−イル）−４−メチルペンチル）−ピバルアミド、
１−エチル−３−（（２’−ヒドロキシ−４’−（２−メチル−７−モルホリノヘプタン−２−イル）−ビフェニル−３−イル）メチル）−ウレア、
１−エチル−３−（（２’−ヒドロキシ−４’−（２−メチル−５−（ネオペンチルアミノ）−ペンタン−２−イル）ビフェニル−３−イル）−メチル）ウレア、及び、
薬学的に許容可能なその塩
からなる群から選択されるものである。
【００９７】
更に他の好ましい実施形態において、構造式Ｉの化合物は、
１−｛４’−［１，１−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロポキシ）−エチル］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル｝−３−エチル−ウレア、
Ｎ−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−アミド、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
１−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−３−イソプロピル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ｈｅｘ−４−ｅｎｙｌ）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−アミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ビフェニル−２−イルメチル｝−ウレア、
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ビフェニル−３−イルメチル｝−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−へプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−（４−｛２’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−３−イソプロピル−ウレア、
エチル−カルバミン酸４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチルエステル、
エチル−カルバミン酸４−｛２’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチルエステル、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア、
｛３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステル、
１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘ−キシル）−２’−ヒドロキシ−ビ−フェニル−２−イル−メチル］−ウレア、
１−（３−シアノ−フェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−（３−メ−トキシ−フェニル）−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア、
｛３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステル、
１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−ウレア、
１−（３−シアノ−フェニル）−３−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、及び、
薬学的に許容可能なその塩
からなる群から選択されるものである。
【００９８】
更により好ましくは、構造式Ｉの化合物は、
１−｛４’−［１，１−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロポキシ）−エチル］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル｝−３−エチル−ウレア、
Ｎ−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−アミド、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
１−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−３−イソプロピル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ｈｅｘ−４−ｅｎｙｌ）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−アミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ビフェニル−２−イルメチル｝−ウレア、
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ビフェニル−３−イルメチル｝−ウレア、及び、
薬学的に許容可能なその塩
からなる群から選択されるものである。
【００９９】
更により好ましくは、構造式Ｉの化合物は、
１−｛４’−［１，１−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロポキシ）−エチル］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル｝−３−エチル−ウレア、
Ｎ−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−アミド、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
１−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−３−イソプロピル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ｈｅｘ−４−ｅｎｙｌ）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−イソプロピル−ウレア、
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−アミド、
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、及び、
薬学的に許容可能なその塩
からなる群から選択されるものである。
【０１００】
更により好ましくは、構造式Ｉの化合物は、
１−｛４’−［１，１−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロポキシ）−エチル］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル｝−３−エチル−ウレア、
Ｎ−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−アミド、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−メチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−エチル−ウレア、
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−ウレア、及び、
薬学的に許容可能なその塩
からなる群から選択されるものである。
【０１０１】
本発明の方法で使用される化合物は、プロドラッグの形で存在しても良い。本明細書に使用される「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳類の対象に投与されるときに、例えば、構造式Ｉ若しくは他の構造式と一致する、又はインビボでの本発明の方法で使用される化合物のような活性親薬物を放出する任意の共有結合の担体を含むことが意図される。プロドラッグが、薬剤の多数の望ましい性質（例えば、溶解性、生物学的利用能、製造、等）を改良することは既知であるため、本発明の方法で使用される化合物は、必要に応じて、プロドラッグの形で移送されても良い。このように、本発明は、プロドラッグを移送する方法も考慮される。本発明で使用される化合物のプロドラッグは、例えば、構造式Ｉの場合、前記化合物に存在する官能基を修飾することによって調製されても良く、前記修飾は、所定の操作で若しくはインビボでのいずれかで、前記親化合物に対して開裂される方法で行われても良い。
【０１０２】
従って、プロドラッグは、例えば、本明細書に記載される化合物において、そのヒドロキシ基、アミノ基、若しくはカルボキシ基が結合する任意の基が、前記プロドラッグが哺乳類の対象に投与されるときに、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、若しくはカルボン酸の形態をとるように開裂する本明細書に記載される化合物を含む。例として、これに限定されるものではないが、アルコール及びアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、及び安息香酸塩誘導体、及びアルキル、炭素環、アリール、及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、並びにフェネチルエステル等のアルキルアリールエステル等を含む。
【０１０３】
前記化合物は、好ましくは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ，１９８０）に記載されるように、選択投与経路及び標準薬務を基に選択される薬学的担体と結合され、その開示は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものである。
【０１０４】
本発明の化合物は、純粋な化学物質として投与されても良いが、薬学的組成物として有効成分が存在することが好ましい。本発明は、このように、１若しくはそれ以上の薬学的に許容可能な担体、及び選択的に他の治療の及び／若しくは予防の成分と共に、１若しくはそれ以上の本発明のカンナビノイド受容体モジュレータ化合物を有する薬学的組成物を更に提供する。前記担体は、前記組成物の他の成分と適合し、その受容体に対して有害ではないという点において許容可能でなければならない。
【０１０５】
本発明の特定の実施形態に従って、本発明の組成物は、少なくとも１つのカンナビノイドを更に有しても良い。本発明の方法及び組成物での使用に適する可能性のある様々なカンナビノイドが利用可能である。一般的に述べると、前記カンナビノイドが望ましい効果（例えば、痛覚の緩和）を提供し、本発明の組み合わせ生成物及び方法に組み入れられ得ること（以下に詳細に論じる）のみが重要である。好ましい実施形態において、本発明の方法及び組成物は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオール並びにその混合物から選択されるカンナビノイドを含んでも良い。
【０１０６】
或いは、本発明の特定の実施形態に従って、本発明の組成物は、少なくとも１つのオピオイドを更に有しても良い。本発明の方法及び組成物での使用に適する可能性のある多種多様なオピオイドが利用できる。一般的に述べると、前記オピオイドが望ましい効果（例えば、痛覚の緩和）を提供し、本発明の組み合わせ産物及び方法に組み入れられ得ること（以下に詳細に論じる）のみが重要である。好ましい実施形態において、本発明の方法及び組成物は、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファン、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、及び／若しくはトラマドールから選択されるオピオイドを含んでも良い。より好ましくは、前記オピオイドは、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、フェンタニル、トラマドール、及びその混合物から選択される。
【０１０７】
或いは、本発明の特定の他の実施形態に従って、本発明の組成物は、例えば、ＣＯＸ２阻害剤、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン等の少なくとも１つの鎮痛剤及びその混合物を更に有しても良い。一般的に述べると、前記鎮痛剤が望ましい効果（例えば、痛覚緩和）を提供し、本発明の組み合わせ産物及び方法に組み入れられ得ること（以下に詳細に論じる）のみが重要である。
【０１０８】
或いは、本発明の更に他の実施形態に従って、本発明の組成物は、例えば、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、及びフェニトイン等の抗発作薬剤、例えば、アミトリプチリン等の抗抑制薬剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、イオンチャネルアンタゴニスト、ニコチン性受容体アゴニスト、及び、例えば、デプレニール、アマンタジン、レボドパ、並びにカルビドパ等の抗パーキンソン病薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬を更に有しても良い。一般的に述べると、前記抗発作薬剤、抗抑制薬剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、イオンチャネルアンタゴニスト、ニコチン性受容体アゴニスト、若しくは抗パーキンソン病薬剤は、望ましい効果（例えば、発作の阻害、うつ状態の緩和など）を提供し、本発明の組み合わせ産物及び方法に組み入れられ得ること（以下に詳細に論じる）のみが重要である。
【０１０９】
本発明の化合物は、医療分野で十分に確立したあらゆる従来技術によって、その有効量を投与することが可能である。例えば、構造式Ｉ、ＩＩａ、若しくはＩＩｂの化合物を含む本発明の方法で使用される化合物は、いかなる手段によって投与されても良く、結果として、患者の身体における薬剤の一つの作用部位若しくは複数の作用部位への活性薬剤の接触をもたらす。個々の治療薬若しくは治療薬の組み合わせでのいずれかとして、前記化合物は、薬剤との併用に利用できるいかなる従来型の手段によって投与されても良い。例えば、それらは、薬学的組成物における唯一の活性薬剤として投与されても良く、若しくはそれらは、他の治療上の活性成分と組み合わせて使用され得る。
【０１１０】
本発明の化合物は、例えば、経口的に若しくは非経口的に、選択された投与経路に適した様々な形で哺乳類宿主に投与され得る。この点に関して、非経口的投与は、以下の経路による投与を含み、すなわちそれらは静脈内、筋肉内、皮下、眼球内、滑液包内、経皮を含む経上皮、眼、舌下、及び口腔、吸入、噴霧、及び直腸浸透性を介した眼、皮膚、眼球、直腸、及び鼻孔吸入を含む局所的投与である。
【０１１１】
活性化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に、若しくは吸収可能な食用担体と共に経口投与されても良く、又は、殻の硬い若しくは軟らかいゼラチンカプセルの中に入れられても良く、又は、固めて錠剤にしても良く、又は、食事の食品に直接組み入れられても良い。治療目的での経口投与のために、前記活性化合物は、賦形剤に組み入れられても良く、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形で使用されても良い。適切な投薬が得られるような、治療的に有益なこのような組成物の活性化合物の量が好ましい。本発明の好ましい組成物若しくは調製品は、経口投薬の単位形態が約０．１〜約１０００ｍｇの活性化合物を含み得るように調製されても良い。
【０１１２】
前記錠剤、トローチ剤、ピル、カプセル等はまた、１若しくはそれ以上の以下のものを含んでも良く、すなわちそれらは、トラガント、アカシア、コーンスターチ、若しくはゼラチン等の結合剤、第二リン酸カルシウム等の賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、スクロース、ラクトース、若しくはサッカリン等の甘味剤、又は、ペパーミント、ウィンターグリーン油、若しくはサクラ香味料等の香料添加剤である。投薬の単位形態がカプセルであるとき、上記の型の物質に加えて、それは液状の担体を含んでも良い。様々な他の物質は、コーティングとして若しくは、そうでなければ、投薬単位の物理的形状を改質するために存在しても良い。例えば、錠剤、ピル、若しくはカプセルは、セラック、糖、若しくは両者で覆われても良い。シロップ若しくはエリキシルは、前記活性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチル−及びプロピル−パラベン、染料、及びサクラ若しくはオレンジ等の香味料を含んでも良い。もちろん、いずれの投薬の単位形を調製する際に使用されるいかなる物質も、好ましくは、薬学的に純粋であり、使用量において実質的に非毒性である。加えて、前記活性化合物は、持続性の調製品及び製剤に組み入れられても良い。
【０１１３】
前記活性化合物はまた、非経口投与若しくは腹膜内投与されても良い。遊離塩基として若しくは薬理学的に許容可能な塩としての前記活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混ぜ合わせられた水中において調製され得る。分散物はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びその混合物中で、並びに油中で調製され得る。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含んでも良い。
【０１１４】
注射での使用に適した薬学的形状は、例えば、殺菌した水溶液若しくは分散、及び殺菌した注射剤若しくは分散の即時調整のための殺菌した粉末を含む。あらゆる場合において、前記形状は、簡便な注射性を提供するために、殺菌され且つ流動性であることが好ましい。それは、好ましくは、製造及び貯蔵の条件の下で安定しており、好ましくは、細菌及び菌類等の微生物の汚染作用から保護されるものである。前記担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、その適切な混合物、及び植物油を含む溶剤若しくは分散媒質であっても良い。適した流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散については所要の粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤及び抗真菌薬によって達成されても良い。多くの場合、それは、例えば、糖若しくは塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の、吸収を遅延させる薬剤の使用によって達成されても良い。
【０１１５】
殺菌した注射可能な溶液は、上に列挙される様々な他の成分を含有する適切な溶媒に、所要量の前記活性化合物を組み入れた後、必要に応じて濾過滅菌することによって調整される。一般に、分散物は、上に列挙したものからの塩基性の分散媒質及び所要の他の成分を含む殺菌した媒介体に、殺菌された有効成分を組み入れることによって調製されても良い。殺菌した注射可能な溶液の調製のための殺菌した粉末の場合、好ましい調整方法は、予め殺菌濾過したその溶液から、有効成分、更には、任意の追加の望ましい成分の粉末を作り出す真空乾燥及び凍結乾燥技術を含んでも良い。
【０１１６】
本発明の治療上の化合物は、単独で若しくは薬学的に許容可能な担体と組み合わせて患者に投与されても良い。上記したように、有効成分及び担体の相対的比率は、例えば、前記化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与経路、並びに標準薬務によって決定されても良い。
【０１１７】
予防若しくは治療に最も適する本発明の化合物の用量は、投与の形状、選ばれた特定の化合物、及び治療中の特定の患者の生理的特徴によって変化する。一般に、最初に少量が使用される可能性があり、必要に応じて、その状況下で望ましい効果が達成されるまで少しずつ増加される。一般的に言うと、経口投与は、より多くの用量を必要とする可能性がある。
【０１１８】
構造式Ｉ、ＩＩａ、若しくはＩＩｂの化合物と組み合わされたカンナビノイド及び／若しくはオピオイドを含む薬学的組成物等の本発明の組み合わせ生成物は、本明細書に記載されるような任意の投薬形態であっても良く、また本明細書に記載されるように、様々な方法で投与され得る。好ましい実施形態において、本発明の組み合わせ生成物は、単一の投薬形態（即ち、１つのカプセル、錠剤、粉末、若しくは液体等に一緒に混合されて）で共に処方される。組み合わせ生成物が単一の投薬形態で共に処方されないとき、カンナビノイド及び／若しくはオピオイド化合物、並びに構造式Ｉ、ＩＩａ、若しくはＩＩｂの化合物は、同時に（即ち、一緒に）、若しくは任意の順序で投与されても良い。同時に投与されないとき、好ましくは、カンナビノイド及び／若しくはオピオイド、並びに構造式Ｉ、ＩＩａ、若しくはＩＩｂの化合物の投与は、約１時間未満離れて、より好ましくは、約３０分未満離れて、更により好ましくは、約１５分未満離れて、また更により好ましくは、約５分未満離れて行われる。好ましくは、本発明の組み合わせ生成物の投与は、経口であるが、上記のような、他の投与経路は、本発明の範囲内であることが意図される。前記カンナビノイド及び／若しくはオピオイド並びに構造式Ｉ、ＩＩａ、若しくはＩＩｂの化合物は、両者とも、同じ方法（即ち、例えば、両者とも経口）で投与されるのが好ましいが、必要に応じて、それらは各々、異なる方法で投与されても良い（即ち、例えば、組み合わせ産物の一方の成分が経口で投与され、他方の成分が静脈内投与される）。本発明の組み合わせ生成物の投薬は、特定の薬剤の薬力学的特徴、及びその様式並びに投与経路、年齢、受容者の健康状態及び体重、症状の性質及び程度、併用療法の種類、治療の頻度、及び望む効果等の様々な要因に依存して変化する可能性がある。
【０１１９】
一般的な手引きにより、カンナビノイド及び／若しくはオピオイド化合物が例えば、構造式Ｉ、ＩＩａ、若しくはＩＩｂの化合物と結合される本発明の開示が一旦なされると、本発明の組み合わせ生成物の適切な投与量は、当業者に容易に解明されるものであるが、一般的に、毎日の投与量は、患者の体重１キログラムにつき、約０．０１〜約１００ミリグラムのカンナビノイド及び／若しくはオピオイド（並びに、その範囲の全組み合わせ及びサブコンビネーション）と、約０．００１〜約１００ミリグラムの構造式Ｉ、ＩＩａ、若しくはＩＩｂの化合物（並びに、その範囲の全組み合わせ及びサブコンビネーション）の範囲である可能性がある。好ましくは、前記毎日の投与量は、患者の体重１キログラムにつき、約０．１〜約１０ミリグラムのカンナビノイド及び／若しくはオピオイドと、約０．０１〜約１０ミリグラムの構造式Ｉ、ＩＩａ、若しくはＩＩｂの化合物とであっても良い。更により好ましくは、前記毎日の投与量は、患者の体重１キログラムにつき、約１．０ミリグラムの前記カンナビノイド及び／若しくはオピオイドと、約０．１ミリグラムの構造式Ｉ、ＩＩａ、若しくはＩＩｂの化合物とであっても良い。錠剤等のこの種の組み合わせ生成物の一般的な投薬形態に関して、前記カンナビノイド化合物（例えば、Δ９−テトラヒドロカンナビノール若しくはカンナビジオール）及び／若しくはオピオイド化合物（例えば、モルヒネ）は、一般に、約１５〜約２００ミリグラムの量であり、構造式Ｉ、ＩＩａ、若しくはＩＩｂの化合物は、約０．１〜約４ミリグラムである。
【０１２０】
特に、単一の投薬形態として提供される場合、その混合した活性成分の間で（例えば、カンナビノイドと構造式Ｉ、ＩＩａ、若しくはＩＩｂの化合物との間）、化学的な相互作用が起こる可能性がある。この理由のために、本発明の組み合わせ生成物の好ましい投薬形態は、前記活性成分は単一の投薬形態で混合されるが、前記活性成分間の物理的接触が最小になるように（即ち、減少するように）処方される。
【０１２１】
接触を最小化するために、前記生成物が経口投与される場合の本発明の一実施形態においては、１つの活性成分が腸溶性コーティングされる組み合わせ生成物が提供される。１若しくはそれ以上の前記活性成分を腸溶性コーティングすることにより、前記混合した活性成分間の接触を最小にすることのみならず、これらの構成成分の１つは胃の中では放出されないが、腸で放出されるように、胃腸管においてこれらの構成成分の１つの放出を制御することも可能となる。経口投与が望まれる本発明の他の実施形態によれば、胃腸管の全体を通して持続放出をもたらし、且つまた、前記混合した活性成分間の物理的接触を最小にするのに役立つ持続放出型物質で、前記活性成分の１つがコーティングされた組み合わせ生成物が提供される。更に、その持続放出型成分は、この成分の放出が腸内のみにおいて起こるように、さらに腸溶性コーティングすることが可能である。更に他のアプローチは、活性な構成成分を更に分離するために、一方の構成成分が持続放出型及び／若しくは腸溶性放出型ポリマーでコーティングされ、他方の構成成分もまた低粘着性のヒドロキシポリピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ：ＨＰＭＣ）若しくは当業者に既知の他の適切な物質等でコーティングされる組み合わせ生成物の製剤に関与する。そのポリマーコーティングは、前記他方の構成成分との相互作用を更に妨げるのに役立つものである。
【０１２２】
１つの活性成分が腸溶性コーティングされている本発明の組み合わせ生成物の投薬形態は、前記腸溶性コーティングされた構成成分と前記他方の活性成分とが混合され、その後、錠剤に圧縮される、又は、前記腸溶性コーティングされた構成成分が１つの錠剤層に圧縮され、前記他方の活性成分が更なる層に圧縮されるような錠剤の形態であり得る。選択的に、その２つの層を更に分離するために、プラセボ層が活性成分の層の間になるように、１若しくはそれ以上のプラセボ層が存在しても良い。更に、本発明の投薬形態は、１つの活性成分が圧縮されて錠剤になるカプセルの形態、又は、その後腸溶性コーティングされる複数の微小錠剤、粒子、顆粒、若しくは非ぺリルの形態であり得る。これらの腸溶性コーティングされた微小錠剤、粒子、顆粒、若しくは非ぺリルは、その後、カプセルに置き換えられ、又は、前記他方の活性成分の顆粒化を伴うカプセルに圧縮される。
【０１２３】
本発明の組み合わせ生成物の構成成分の間の接触を最小にするこれらの方法及び他の方法は、単一の投薬形態で投与されるか、若しくは同一の方法により同時に分離した形態で投与されるかに関わらず、一旦当業者が本発明の開示を知れば、容易に明らかとなるものである。
【０１２４】
治療での使用に必要とされる化合物、又は活性塩若しくはその誘導体の量は、特定の選択された塩のみならず、投与経路、治療中の病気の性質、患者の年齢及び状態と共に変化し、また、付き添いの医者若しくは臨床医の裁量に究極的には拠ることが更に理解されるであろう。
【０１２５】
望ましい投薬は、簡便に１回の投薬で行われても良く、又は、１日あたり例えば、２回、３回、４回、若しくはそれ以上の補投薬（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として、適切な間隔で分割して投与されても良い。前記補投薬自体は、例えば、多くの別々の大まかに間隔を置いた投与、例えば、吸入器からの複数回の吸入、若しくは複数回の点眼の適用などに更に分割されても良い。
【０１２６】
前記投薬はまた、当業者に既知の技術による前記化合物の制御された放出によって提供されても良い。
【０１２７】
治療的に有効な量の本発明のフェニル化合物と共に治療的に有効な量のカンナビノイド及び／若しくはオピオイドを、１若しくはそれ以上の滅菌容器に含む、例えば、痛みの治療における有益な薬学的キットもまた、本発明の範囲内のものである。前記容器の滅菌は、当業者に既知の従来の滅菌方法を用いて実行されるものである。前記滅菌容器の材料は、必要であれば、分離容器、又は、１若しくはそれ以上のマルチ・パート容器、例えば、ＵＮＩＶＩＡＬ（商標）ｔｗｏ−ｐａｒｔ容器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、イリノイ州Ｃｈｉｃａｇｏから入手可）を有しても良い。前記オピオイド若しくはカンナビノイド化合物、及び構造式Ｉ、ＩＩａ、若しくはＩＩｂの化合物は、分離されていても良く、又は、上述のように単一投薬形態で結合されていても良い。このようなキットは、必要であれば、例えば、１若しくはそれ以上の薬学的に許容可能な担体、前記構成成分を混合するための付加的バイアル等の１若しくはそれ以上の様々な従来型の薬学的キット構成物を更に含んでも良く、容易に当業者には理解されるものであろう。投与される構成成分の量を示す挿入図若しくはラベルとしての指示書、投与の手引き、及び／若しくは前記構成成分を混合する手引きもまた、前記キットに含まれるものである。
【０１２８】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体、より好ましくは、ＣＢ１若しくはＣＢ２カンナビノイド受容体を結合する方法において使用されても良い。このような結合は、有効量の構造式Ｉ、ＩＩａ、若しくはＩＩｂの化合物に前記受容体を接触させることにより達成されても良い。前記カンナビノイド受容体は、中枢神経系若しくは中枢神経の末梢に、又はその両方に存在しても良い。好ましくは、この接触する工程は、生理学的に適切なイオン強度、ｐＨ等で、水性媒体中で行われる。
【０１２９】
特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物、薬学的組成物、及び方法は、末梢カンナビノイド受容体アゴニスト化合物に関するものであっても良い。「末梢」の用語は、前記化合物が、中枢神経系の外側の生理学的システム及び構成物に第一に作用することを示すものである。好ましい形態において、本発明の方法で使用される末梢受容体アゴニスト化合物は、減少した、好ましくは、実質的にゼロのＣＮＳ活性を示す一方で、末梢神経組織に対しては高い活性レベルを示すものである。本明細書に使用される「実質的にゼロのＣＮＳ活性」の語句は、本発明の方法において使用される化合物の約２０％未満、好ましくは約１５％未満、より好ましくは約１０％未満、さらにより好ましくは約５％、最も好ましくは０％の薬理学的活性が前記ＣＮＳにおいて示されることを意味するものである。
【０１３０】
更に、前記末梢カンナビノイド受容体を作動するために投与される化合物が、脳血管関門を実質的に通過せず、従って、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ：Δ９−ＴＨＣ）等の脳血管関門貫通型カンナビノイドアゴニストで観察される古典的な主要な副作用を減少させることは、本発明の特定の実施形態において好ましい。脳血管関門貫通型カンナビノイドアゴニストの主要な副作用は、それらの臨床利用性を、痛みの緩和での使用等に限定するものである。本明細書に使用される語句「実質的に通過しない」とは、本発明の方法において使用される化合物の約３０重量％未満が、脳血管関門を通過することを意味するものであり、好ましくは約１５重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、さらにより好ましくは約５重量％未満、最も好ましくは０重量％未満が、脳血管関門を通過することを意味するものである。選択された化合物は、静脈内投与後の血漿中及び脳中濃度を決定することにより、ＣＮＳ貫通度を評価され得る。
【０１３１】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カンナビノイド受容体に対する活性を示しても良く、それらへの結合を含む。好ましくは、本発明の化合物は、カンナビノイド受容体に対するアゴニストである。従って、特定の実施形態において、本発明は、一部においては、それを必要とする患者においてカンナビビノイド受容体を結合する方法を対象とし、その方法は、有効量の本発明の化合物、好ましくは構造式Ｉの化合物を有する組成物を前記患者に投与する工程を有するものである。好ましい形態において、本発明の化合物により結合される可能性のあるカンナビノイド受容体は、ＣＢ１及び／若しくはＣＢ２カンナビノイド受容体である。特定のより好ましい実施形態において、結合されたカンナビノイド受容体は、中枢神経系に存在するものである。他のより好ましい実施形態において、結合されたカンナビノイド受容体は、中枢神経系の末梢に存在するものである。また、一部の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＣＢ１受容体に比べてＣＢ２カンナビノイド受容体に選択的に結合する可能性がある。或いは、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に比べてＣＢ１カンナビノイド受容体に選択的に結合する可能性がある。また、好ましい形態において、本発明の化合物は、実質的に脳血管関門を通過しないものである。
【０１３２】
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の活性に起因して、本発明は、カンナビノイド受容体が関連する疾病の治療若しくは予防におけるそれらの使用を更に意図する。好ましくは、本発明の化合物は、痛み、胃腸疾患、泌尿生殖器疾患、炎症性疾患、緑内障、自己免疫疾患、虚血状態、免疫に関連した疾患、及び神経変性病からなる群から選択される疾病若しくは疾患の治療若しくは予防に有益である可能性がある。
【０１３３】
痛みの治療若しくは予防に関連する実施形態において、前記痛みは、炎症性の痛み、神経病の痛み、内臓の痛み、手術中に起きる痛み若しくは手術後に起きる痛みを含む外科的痛み（例えば、術後痛）、又は癌関連の痛みである可能性がある。特定のより好ましい実施形態において、本発明の痛みを改善する方法は、組み合わせ生成物の形態及び／若しくは併用療法の形態で、少なくとも１つのオピオイドを患者に投与する工程を更に有するものである。適切なオピオイドには、例えば、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコデイン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、若しくはトラマドール、及びそれらの混合物を含む。神経病の痛みの治療若しくは予防に関連する実施形態において、本発明の方法は、コデイン、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェニトイン、アミトリプチリン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、イオンチャネルアンタゴニスト、若しくはニコチン性受容体アゴニスト、又はそれらの混合物を、組み合わせ生成物及び／若しくは併用療法の形態で、前記患者に投与する工程を更に有するものである。
【０１３４】
本発明の化合物及び方法によって治療される可能性のある胃腸疾患は、例えば、吐き気、嘔吐、食欲不振、悪液質、下痢、炎症性腸疾患、若しくは過敏性腸症候群を含む。
【０１３５】
本発明の化合物及び方法によって治療される可能性のある泌尿生殖器疾患は、例えば、膀胱機能障害、若しくは腎炎を含む。
【０１３６】
本発明の化合物及び方法によって治療される可能性のある自己免疫性疾患は、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、骨粗鬆症、若しくはその組み合わせを含む。
【０１３７】
本発明の化合物及び方法によって治療される可能性のある虚血状態は、例えば、腎虚血、脳卒中、脳虚血、若しくはその組み合わせを含む。
【０１３８】
本発明の化合物及び方法によって治療される可能性のある免疫に関連した疾患は、例えば、喘息、慢性肺閉塞性疾患、気腫、気管支炎、アレルギー、臓器移植の組織拒絶反応、セリアック病、シェーグレン症候群、若しくはその組み合わせを含む。
【０１３９】
本発明の化合物及び方法によって治療される可能性のある神経変性病は、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、若しくはその組み合わせを含む。特定の好ましい実施形態において、これらの方法は、組み合わせ産物及び／若しくは併用療法の形で、デプレニール、アマンタジン、レボドパ、若しくはカルビドパの患者への投与を更に有しても良い。
【０１４０】
本発明の化合物及び方法によって治療される可能性のある虚血作用若しくは再かん流作用は、例えば、不整脈若しくは高血圧を含む。
【０１４１】
他の好ましい実施形態において、本発明の一部においては、悪性細胞のアポトーシスを誘発する方法を対象とするものであり、有効量の本発明の化合物を前記細胞に接触させる工程を有する。特定のより好ましい実施形態において、アポトーシスは、インビトロで起こる。他のより好ましい実施形態において、アポトーシスは、インビボで起こる。
【０１４２】
更に他の好ましい実施形態において、本発明は、食欲を調整する方法を対象とするものであり、この方法は、有効量のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を有する。特定のこれらの実施形態において、前記調節は、食欲を刺激する工程を有する。
【０１４３】
本実施例における限定されない化合物１〜７８は、本発明化合物の調製の概要を説明しているスキーム１〜９における一般的な合成方法論に従って調整される。
【０１４４】
ＮａＯＨ／ＤＭＳＯ中、臭化メチルを用いて市販の（３−ベンジロキシ−フェニル）−アセトニトリル（Ｉ）を２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（ＩＩ）に変換した後、ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて還元することにより、２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒド（ＩＩＩ）が得られた。更にＮａＢＨ４を用いてＩＩＩを還元することにより、２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール（ＩＶ）が得られた。ペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド、トリメチル−４−ホスホノクロトネート、及びトリメチルホスホノアセテートを用いたＩＩＩのウィッティヒ反応により、それぞれ１−（１，１−ジメチル−ヘプト−エニル）−３−フェネチル−ベンゼン（Ｖ）、６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−ヘプタ−２，４−ジエン酸メチルエステル（ＶＩａ）、及び４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−４−メチル−ペント−２−エン酸メチルエステル（ＶＩｂ）が生成した（スキーム１）。
【０１４５】
【化１７】
2008515897.tif 000009
【０１４６】
ウィッティヒ生成物Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂを脱保護し、更に臭素化することにより、遊離したブロモ−フェノールＶＩＩａ〜ＶＩＩｃが得られた（スキーム２）。
【０１４７】
【化１８】
2008515897.tif 000010
【０１４８】
１−ブロモブタン及び２−メトキシエチルブロマイドを用いて２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール（ＩＶ）をアルキル化することにより、ＩＸａ及びＩＸｂが得られた。臭化アリルを用いてＩＶをアルキル化し、続いて中間体ＩＸｃを９−ＢＢＮと反応させて（Ｊ．Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．１９７８，１５６（１），２１３）、更に続けてジョーンズ酸化（Ｊ．Ｌ．Ａｄａｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，８５８２）を行うことにより、酸であるＩＸｅが得られ、この化合物は酸クロライドＩＸｆに変換され、モルホリンと結合してＩＸｇが得られた。ＩＸａ、ＩＸｂ、及びＩＸｇの脱保護、続いて四塩化炭素中の臭素による臭素化により、臭化フェノールＸａ〜Ｘｃが生成した（スキーム３）。
【０１４９】
【化１９】
2008515897.tif 000011
【０１５０】
ウィッティヒ生成物ＶＩａを加水分解し、酸クロライドに変換し、モルホリンと結合させることにより、アミドＸＩが得られた。脱保護、続いて四塩化炭素中の臭素によるブロモ化により、ブロモフェノールＸＩＩが得られた（スキーム４）。
【０１５１】
【化２０】
2008515897.tif 000012
【０１５２】
標準的なアルキル化条件（基本手順Ａ）を用いて、ブロモフェノールＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、Ｘａ〜Ｘｃ、及びＸＩＩをＷａｎｇブロモ樹脂に結合させた。標準的な条件下において、樹脂接着剤ブロモフェノールＸＩＩＩとボロン酸ＸＩＶａ〜ＸＩＶｅとの鈴木カップリングを経ることにより、ビフェニルＸＶが得られた。化合物１は、ＴＦＡ／クロロメタンを用いた樹脂からの開裂により、ＸＶａから得られた。前記樹脂接着剤アミンＸＶｂ及びＸＶｃは、メタンスルホニルクロライドで処理し、前記樹脂接着剤フタルイミドＸＶＩｄ及びＸＶＩｅはヒドラジンにより開裂させて、得られたアミンＸＶＩＩと、様々なイソシアネートＸＶＩＩＩと結合させることにより尿素が得られ、複素環式カルボン酸ＸＸと結合させることによりアミドが得られ、塩化スルホニルと結合させることによりスルホンアミドが得られた。ＴＦＡ／ジクロロメタンを用いて樹脂から開裂させることにより、最終生成物であるＸＩＸ（化合物５〜７及び１１〜３４）、ＸＸＩ（化合物４１〜７０）、及びＸＸＩＩＩ（化合物２〜４、８〜１０、７１、７２）が得られた（スキーム５）。
【０１５３】
【化２１】
2008515897.tif 000013
【０１５４】
【化２２】
2008515897.tif 000014
【０１５５】
標準的なアルキル化条件を用いて、フェノールＶＩＩｃをブロモ−Ｗａｎｇ樹脂と結合させた（スキーム６）。
【０１５６】
【化２３】
2008515897.tif 000015
【０１５７】
テトラヒドロフラン中のＬＡＨを用いて、得られた樹脂接着剤エステルＸＸＩＶをアルコールＸＸＶに還元した。フタルイミドＸＸＶＩＩＩとの光延カップリング、続いてＸＸＶＩＩＩのヒドラジン開列により、前記得られたアルコールＸＸＶをアミンに変換した。中間体樹脂接着剤アミンＸＸＩＸをイソシアネートと結合させて、尿素が得られた。ボロン酸ＸＩＶ（スキーム５と同様に）鈴木カップリング、フタルイミド開裂、尿素への変換、続いて樹脂からのＴＦＡ開裂により、最終化合物ＸＸＸ（化合物３６及び３７）が得られた。アルコールＸＸＶをイソシアネートと反応させた後、鈴木カップリング、尿素形成、及び樹脂からの開離により、ウレタンＸＸＶＩＩ（化合物３８及び３９）が得られた（スキーム６）。カップリング試薬としてＰｙＢｒｏｐを用いて樹脂接着剤アミンＸＸＩＸをある程度のカルボン酸と反応させた後、鈴木カップリング、フタルイミド開裂、尿素形成、及び樹脂からの開裂により、逆になったアミドＸＸＸＩＩ（化合物３５、スキーム７）が得られた。樹脂接着剤アミンＸＸＩＸをモルホリンカルボニルクロライドと反応させた後、鈴木カップリング、尿素形成、及び樹脂からの開裂により、置換された尿素ＸＸＸＩＩＩ（化合物４０、スキーム７）が得られた。
【０１５８】
【化２４】
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【０１５９】
アルデヒドＩＩＩを２−シアノ酢酸と濃縮することにより、ニトリルＸＸＸＩＶが形成した。ラネーニッケルを用いて還元することにより、アミンＸＸＸＶが得られ、更にこれをエチルトリフルオロ酢酸及びトリエチルアミンを用いることにより、トリフルオロアセトアミドＸＸＸＶＩａに変換した。水素化（基本手順Ｂ）、及び臭素化（基本手順Ｃ）により、中間体ＸＸＸＶＩＩが得られた。前記フェノールをＭＯＭ−クロライドを用いて保護した後、基本的な加水分解により、アミンＸＸＸＶＩＩＩｂが得られた。酸ＸＸＸＩを用いたＸＸＸＩＸへのアミドカップリングは、アセトニトリル中、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、及びＤＩＥＡを用いて達成した。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸を用いたＴＢＴＵカップリングの後、１−エチル−３−３（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ウレアＸＩＶｇとの鈴木カップリング、及び引き続きジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌを用いた脱保護により、化合物７３が得られた。ニコチン酸を用いたＴＢＴＵカップリングの後、１−エチル−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ウレアＸＩＶｇを用いた鈴木カップリング、及び引き続きジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌを用いた脱保護により、化合物７４が得られた（スキーム８）。
【０１６０】
【化２５】
2008515897.tif 000017
【０１６１】
化合物７５及び７６は、アセトニトリル中、化合物２０及び３５をヨウ化メチルを用いてメチル化することにより得られた。化合物２０及び３５をＬＡＨ還元することにより、アミン７７及び７８がそれぞれ得られた（スキーム９）。
【０１６２】
【化２６】
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【０１６３】
本発明の別の特徴は、典型的な実施形態である以下の説明の中で明らかになり、前記実施形態は本発明の説明のために与えられるものであり、本発明を限定する目的のものではない。本発明は以下の具体的であって限定しない実施例を参照する事により説明される。有機合成の当業者であれば、本発明の化合物がさらに別の経路で合成されることを認識することができる。本明細書中で使用される試薬及び中間体は、別途説明されている場合を除き、市販されているか、或いは標準的な文献的方法に従って調整される。
【０１６４】
実験的方法
物質：すべての化学物質は、別途説明されている場合を除き試薬用であり、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、更なる精製をせずに使用した。別途記載されていない限り、すべての反応は、周囲圧力、室温、及び空気雰囲気下で行った。スキーム１〜７における反応矢印の上または下にある太文字は、本願明細書で説明される一般的な方法に言及するものである。ＬＣ−ＭＳデータは、陽性又は陰性エレクトロスプレーイオン化を使用したＴｈｅｒｍｏ−Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣ及びＴｈｅｒｍｏ−Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ  ＭＳを用いて得られたものである。
【０１６５】
プログラム（陽性）溶媒Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ４．５、１％アセトニトリル、溶媒Ｂ：アセトニトリル、カラム：Ｍｉｃｈｒｏｍ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｍａｇｉｃ  Ｃ１８  Ｍａｃｒｏ  Ｂｕｌｌｅｔ、検出器：ＰＤＡ  λ＝２２０〜３００ｎｍ。グラジェント：３．２分で９６％Ａ〜１００％Ｂとし、０．４分間１００％Ｂを保持する。プログラム（陰性）１ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ４．５、１％アセトニトリル、溶媒Ｂ：アセトニトリル、カラム：Ｍｉｃｈｒｏｍ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｍａｇｉｃ  Ｃ１８  Ｍａｃｒｏ  Ｂｕｌｌｅｔ、検出器：ＰＤＡ  λ＝２２０〜３００ｎｍ。グラジェント：３．２分で９６％Ａ〜１００％Ｂ、０．４分間１００％Ｂで保持する。
【０１６６】
実施例１
２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（ＩＩ）の調製
【０１６７】
【化２７】
2008515897.tif 000019
【０１６８】
市販のニトリルＩ（８３．９ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５７ｍＬ）溶液と、５０％ＮａＯＨ溶液（１２０ｍＬ）とを、あらかじめブロモメタンガスで１時間飽和させたＤＭＳＯ（４２５ｍＬ）に同時に加えた。前記添加中、氷冷却を用いて温度を５０℃以下に維持しながら、前記反応混合物中にブロモメタンを継続的に泡立て続け、添加後更に１．５時間続けた。水６００ｍＬ−氷６００ｇの混合物に前記反応混合物を加えた後、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ８００ｍＬ）で抽出し、前記エーテル相を水（１Ｌ）及び食塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮することにより、黄色の油が得られた。前記黄色の油をドライアイス−アセトン浴中で冷却して固化させた後、室温で一晩放置することにより、淡黄色の結晶固体（９３．５９ｇ，９８％）が得られた。Ｍ＋１＝２５２。
【０１６９】
実施例２
２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパノール（ＩＩＩ）の調製
【０１７０】
【化２８】
2008515897.tif 000020
【０１７１】
ジイソブチルアルミニウムハイドライド（１．０Ｍヘキサン溶液を３００ｍＬ，０．３ｍｏｌ）をニトリルＩＩ（５９．９ｇ，０．２４ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）の冷却（１５℃，氷浴）溶液に滴下して加えた。前記添加の間、前記反応温度は１５〜１８℃に維持した。その後、前記反応物を室温に温め、更に２時間攪拌した。前記反応物は、水（１１７．５ｍＬ）中、温度を<３０℃に維持しながら、冷却濃硫酸（３５．５ｍＬ）を加えて加水分解した。得られた混合物を更に２時間攪拌した後、濾過し、その濾液をジエチルエーテル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、水（３００ｍＬ）及び食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、更に減圧下で濃縮して粗精製アルデヒドＩＩＩが淡黄色の油（５９．８２ｇ，９８％）として得られ、これは更なる精製をせずに用いた。Ｍ＋１＝２５５。
【０１７２】
実施例３
２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール（ＩＶ）の調整
【０１７３】
【化２９】
2008515897.tif 000021
【０１７４】
Ｃｈａｉｋｉｎ及びＢｒｏｗｎ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，７１，１２２）によって説明されているように、テトラヒドロフラン中、ＮａＢＨ４を用いた標準条件下において、ＩＩＩの還元を行い、ＩＶが定量的に得られた。Ｍ＋１＝２５７。
【０１７５】
実施例４
（２Ｅ，４Ｅ）−メチル  ６−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン酸塩の調整
【０１７６】
【化３０】
2008515897.tif 000022
【０１７７】
４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エン酸メチルエステル（２７．０６ｇ，０．１３ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（９２ｍＬ）溶液を、無水テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５．６０ｇ，０．１４ｍｏｌ）の冷却（０℃）攪拌懸濁液に滴下して加えた。得られた赤色反応混合物を室温で５０分間攪拌した後、０℃に冷却した。アルデヒドＩＩＩ（２７．９８ｇ，０．１１ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液を５〜１０分間かけて滴下して加えた。前記反応混合物を室温で一晩攪拌した後、氷３００ｍＬと２Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）の混合物に注いだ。前記有機相を分離し、前記水相をジクロロメタン（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を食塩水（３５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。前記粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出した後、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製することにより、α，β−不飽和エステルＶＩａが淡黄色の油（３７．０ｇ，８０％）として得られた。Ｍ＋１＝３３７。
【０１７８】
実施例５
（２Ｅ，４Ｅ）−６−（３−（ベンジルオキシ）−フェニル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン酸（ＶＩｃ）の調製
【０１７９】
【化３１】
2008515897.tif 000023
【０１８０】
前記α，β−不飽和エステルＶＩａ（１９．３３ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＫＯＨ溶液（３０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を還流下で一晩加熱した。全てのエステルが加水分解されていることがＴＬＣにおいて示された後、前記反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した後、濃縮ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。前記酸を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮し、粗精製の酸ＶＩｃが淡黄色の油として（１８．５４ｇ，１００％）得られ、これは更なる精製をせずに用いた。Ｍ−１＝３２１。
【０１８１】
実施例６
（２Ｅ，４Ｅ）−６−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエノイルクロライド（ＶＩｄ）の調製
【０１８２】
【化３２】
2008515897.tif 000024
【０１８３】
ＶＩｃ（１４．０９ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、塩化オキザリル（４．６ｍＬ，５２．７ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下して加えた後、無水ジメチルホルムアミドを２滴加えた。その後、得られた反応混合物を還流下で１時間加熱し、粗精製酸クロライドを減圧下で濃縮することにより、酸クロライドＶＩｄが淡黄色の液体として定量的に得られ、これは更なる精製をせずに用いた。Ｍ＋１＝３４１。
【０１８４】
実施例７
３−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチルプロピルオキシ］−プロピオニルクロライド（ＩＸｆ）の調整
実施例６に記載した中間体ＩＶｄの調製と同様の方法に従って、３−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチルプロポキシ］−プロピオン酸ＩＸｅ（アリールエーテルＩＸｃ（基本手順Ａを参照）と９−ＢＢＮとの反応の後、ジョーンズ酸化によって調整（Ｊ．Ｌ．Ａｄａｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，８５８２））を酸クロライドＩＸｆに定量的に変換した。Ｍ＋１＝３４７。
【０１８５】
実施例８
（２Ｅ，４Ｅ）−６−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−メチル−１−モルホリノヘプタ−２，４−ジエン−１−オン（ＸＩ）の調整
【０１８６】
【化３３】
2008515897.tif 000025
【０１８７】
酸クロライドＶＩｄ（１４．９０ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（９．１ｍＬ，６５．３ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下して加えた後、モルホリン（４．２ｍＬ，４８．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ５０ｍＬ）、及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して減圧下で濃縮した。粗精製モルホリノアミドをフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサンの後、８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製し、アミドＸＩが無色の油（１６．２５ｇ，９５％）として得られた。Ｍ＋１＝３９２。
【０１８８】
実施例９
３−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチルプロポキシ］−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン（ＩＸｇ）の調整
アミドＸＩ（実施例８）について記載した方法と同様の方法に従って、酸クロライドＩＸｆから、３−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）２−メチル−プロポキシ］−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オンＩＸｇを調製した。Ｍ＋１＝３９８。
【０１８９】
実施例１０
６−（３−（ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１−モルホリノヘプタン−１−オン（Ｘａ）の調整
【０１９０】
【化３４】
2008515897.tif 000026
【０１９１】
α，β−不飽和アミドＸＩ（１２．９６ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃを３ｇ用いて、Ｐａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ  ６０ｐｓｉｇ  Ｈ２において一晩水素化した。前記反応が完了したことがＴＬＣにおいて示された後、前記反応物を取り除き、シリカ栓（ｐｌｕｇ）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。粗精製フェノールを真空化で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサンにした後、９０％酢酸エチル／ヘキサンで最終溶出）により、フェノールＸＩａが白色結晶固体（９．４４ｇ，９３％）として得られた。Ｍ＋１＝３０６。
【０１９２】
実施例１１
６−（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１−モルホリン−４−イル−ヘプタン−１−オン（ＸＩＩ）の調整
【０１９３】
【化３５】
2008515897.tif 000027
【０１９４】
２００ｍＬの四塩化炭素及び５０ｍＬのジクロロメタン中、０．９５当量の臭素を用いて９ｇのＸＩａのブロモ化を行い、ワークアップ（基本手順Ｃを参照）の後、７．７３ｇのＸＩＩが白色固体（６８％）として得られた。Ｍ＋１＝３８５。
【０１９５】
液相反応の基本手順
Ａ．アルキル化
【０１９６】
【化３６】
2008515897.tif 000028
【０１９７】
保護されたフェノールＩＶ（実施例３，１当量）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（４当量）及び相当する臭化アルキル又は臭化アリール（２当量）を加え、この混合物を７０〜９０℃で４〜８時間加熱した。前記溶液をデカントし、前記粗精製混合物を減圧下で濃縮し、更に残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。
この方法で生成した化合物は、
１−ベンジルオキシ−３−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼンＩＸａ、
１−ベンジルオキシ−３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ベンゼンＩＸｂ、
１−（２−アリールオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンＩＸｃ
である。
【０１９８】
Ｂ．Ｈ２による脱保護
【０１９９】
【化３７】
2008515897.tif 000029
【０２００】
基本手順Ａから得られる保護された中間体フェノール（１当量）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を、１０％  Ｐｄ／Ｃを用いて、Ｐａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ  ６０ｐｓｉｇ  Ｈ２において一晩水素化した。前記反応物を取り除き、シリカ栓（ｐｌｕｇ）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。前記粗精製フェエノールを真空下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、６８〜９１％の範囲の収率であった。
【０２０１】
【化３８】
2008515897.tif 000030
【０２０２】
Ｃ．臭素化
【０２０３】
【化３９】
2008515897.tif 000031
【０２０４】
基本手順Ｂからの中間体フェノール（１当量）を四塩化炭素（８０ｍＬ）に溶解させ、四塩化炭素（２０ｍＬ）中の臭素（０．９５当量）を滴下して加えた。前記混合物を室温で４時間攪拌した。前記粗精製混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、所望の臭化生成物が５１〜８９％の収率で得られた。
【０２０５】
【化４０】
2008515897.tif 000032
【０２０６】
固相反応の基本手順
Ｄ．樹脂充填
【０２０７】
【化４１】
2008515897.tif 000033
【０２０８】
ＰＬ−ブロモ−Ｗａｎｇ樹脂（１ｇ，１．３ｍｍｏｌ／ｇ，１５０〜３００μｍ，バッチＭＩＲ／１２／２３８）をジクロロメタンで２回洗浄し、１０ｍＬのジメチルホルムアミド中に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（４〜１０当量）を加えた後、フェノールＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、又はＸＩＩ（２〜４当量）を加えた。前記混合物を７０℃で１２〜１６時間加熱した。その後、前記樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール／Ｈ２Ｏ、メタノール／ジクロロメタン、ジクロロメタンで洗浄し、次の鈴木カップリング工程に用いた。
【０２０９】
Ｅ．鈴木カップリング
【０２１０】
【化４２】
2008515897.tif 000034
【０２１１】
樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩをジメチルホルムアミド中に懸濁させ、ボロン酸塩ＸＩＶ（３〜５当量）を加えた後、触媒であるＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０〜２０ｍｏｌ％）、及び塩基であるＣｓ２ＣＯ３（１０当量）を加えた。この混合物を９５℃で２４時間加熱した。その後、樹脂ＸＶを濾過し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール／Ｈ２Ｏ、メタノール／ジクロロメタン、ジクロロメタンで洗浄し、次の工程に用いた。
【０２１２】
【化４３】
2008515897.tif 000035
【０２１３】
使用したボロン酸塩及びボロン酸ＸＩＶは以下のとおりである。
【０２１４】
【化４４】
2008515897.tif 000036
【０２１５】
Ｆ．フタルイミド開裂
【０２１６】
【化４５】
2008515897.tif 000037
【０２１７】
樹脂接着剤鈴木生成物ＸＶｄ、ＸＶｅ、又はＸＶｆを乾燥テトラヒドロフランを用いて洗浄した。新鮮なヒドラジンのテトラヒドロフラン溶液０．５Ｍ〜１．０Ｍを用いて室温２４時間で脱保護を行った。精製樹脂ＸＶＩＩを濾過し、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン、ジクロロメタンで洗浄し、次の工程に用いた。
【０２１８】
【化４６】
2008515897.tif 000038
【０２１９】
Ｇ．尿素形成
【０２２０】
【化４７】
2008515897.tif 000039
【０２２１】
樹脂接着剤アミンＸＶＩＩをジクロロメタン中に懸濁させ、相当するイソシアネートＸＶＩＩＩ（２０当量）をゆっくり加えた。この混合物を一晩振とうさせた。精製樹脂ＸＩＸを濾過し、ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン、ジクロロメタンで数回洗浄し、次の工程に用いた。
【０２２２】
【化４８】
2008515897.tif 000040
【０２２３】
Ｈ．樹脂からの解離
最終生成物を含む樹脂をＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）中、室温で２時間懸濁させた後、濾過し、ジクロロメタンで１回洗浄した。一緒にした濾液を蒸発させた。最終化合物の粗精製物の純度は７５〜９５％であった。更なる精製は、フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣを用いて行った。
【０２２４】
Ｉ．アミド形成
【０２２５】
【化４９】
2008515897.tif 000041
【０２２６】
樹脂接着剤アミンＸＶＩＩをジクロロメタン中に懸濁させた後、ＤＩＥＡ（８当量）、複素環式カルボン酸ＸＸ（４当量）、及びＰｙＢｒｏｐ（４当量）を懸濁させた。この混合物を一晩振とうした。生成した樹脂ＸＸＩを濾過し、ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン、ジクロロメタンで数回洗浄し、次の工程に用いた。
【０２２７】
【化５０】
2008515897.tif 000042
【０２２８】
Ｊ．スルホンアミド形成
【０２２９】
【化５１】
2008515897.tif 000043
【０２３０】
樹脂接着剤アミンＸＶＩＩをジクロロメタン中に懸濁させた後、ＤＩＥＡ（８当量）に懸濁させた。塩化スルホニルＸＸＩＩ（４当量）をゆっくり加えた。この混合物を一晩振とうした。生成樹脂ＸＸＩＩＩを濾過し、ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン、ジクロロメタンで数回洗浄し、次の工程に用いた。
【０２３１】
スルホンアミドＲ７ＳＯ２Ｃｌ  ＸＸＩＩ
メタンスルホニルクロライド
【０２３２】
実施例１２
１−［４’−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル］−３−エチル−ウレア（１）の調整
基本手順Ｄに従って、１０．５ｇのＫ２ＣＯ３（７５．８４ｍｍｏｌ，６当量）を塩基として用いて、ジメチルホルムアミド１５０ｍＬ中のブロモ−フェノールＶＩＩａ（１１．３ｇ，３７．９２ｍｍｏｌ，３当量）を樹脂（９．７２ｇ，１２．６４ｍｍｏｌ）に結合させた。前記生成樹脂接着剤中間体ＶＩＩＩの２００ｍｇを、基本手順Ｅに従って、ジメチルホルムアミド５ｍＬ中、ボロン酸塩ＸＩＶａ（スキーム５を参照、０．７５ｇ，２．６ｍｍｏｌ，１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２７ｇ，３．９ｍｍｏｌ，１５当量）、及びＰｄ（Ｐｈ３）４（０．０６ｇ，２０ｍｏｌ％）を用いた鈴木カップリングに使用した。基本手順Ｈに従って、最終化合物を樹脂から解離させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ３：２）で精製することにより、２９ｍｇの固体（２９％）がＭ＋１＝３８３で得られた。
【０２３３】
実施例１３
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル］−メタンスルホンアミド（２）の調整
ブロモ−フェノールＶＩＩａからの樹脂接着剤中間体（基本手順Ｄから取得，２００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、基本手順Ｅに従って、ボロン酸ＸＩＶｂを用いた鈴木カップリングに用いた後、基本手順Ｊに従って塩化メタンスルホニルを用いたスルホンアミド形成を行った。変換を確実にするために工程Ｊを繰り返した後、基本手順Ｈによる樹脂からの開裂によって最終化合物２が形成され、更に分取ＨＰＬＣ（グラジェント  Ｈ２Ｏ／アセトニトリル  １０〜１００％）により精製した。収率７ｍｇ（６．９％）、Ｍ＋１＝３９０。
【０２３４】
実施例１４
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド（３）の調整
化合物２の調整に関する実施例１３において説明したように、基本手順Ｄ、Ｅ、Ｊ、及びＨを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｃ及び塩化メタンスルホニルとの反応を経ることにより、ブロモフェノールＶＩＩａから化合物３が得られた。収率３ｍｇ（３％）。Ｍ＋１＝３９０。
【０２３５】
実施例１５
６−（２−ヒドロキシ−３’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル）−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステル（４）の調整
化合物３の調整に関する実施例１４において説明したように、基本手順Ｄ、Ｅ、Ｊ、及びＨを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｃ及び塩化メタンスルホニルとの反応を経ることにより、ブロモフェノールＶＩＩｂから化合物４が得られた。収率４４ｍｇ（４０％）、Ｍ＋１＝４２０。
【０２３６】
実施例１６
１−［４’−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−エチル−ウレア（５）の調整
ブロモ−フェノールＶＩＩａ（（２００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ），実施例１の基本手順Ｄに従って取得）の樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩを、５ｍＬのジメチルホルムアミド中、ボロン酸ＸＩＶｅ（スキーム５参照、０．７２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８５ｇ，２．６ｍｍｏｌ，１０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｏｌ％）を用いた鈴木カップリング（基本手順Ｅ）に用いた後、基本手順Ｆ（テトラヒドロフラン中の１Ｎ  ＮＨ２ＮＨ２を１０ｍＬ）、基本手順Ｇ（ジクロロメタン１０ｍＬ、ＥｔＮＣＯ０．５ｍＬ）、及び基本手順Ｈ（ＴＦＡ５ｍＬ／ジクロロメタン５ｍＬ）を行った。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１％メタノール〜５％メタノール）により、最終生成物５を精製した。収率１２ｍｇ（１１．６％）、Ｍ＋１＝３９７。
【０２３７】
実施例１７
１−［４’−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア（６）の調整
化合物５の調整に関する実施例１６において説明したように、基本手順Ｄ〜Ｈを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｄ及びエチルイソシアネートとの反応を経ることにより、ブロモ−フェノールＶＩＩａから化合物６が得られた。収率２５ｍｇ（２４％）、Ｍ＋１＝３９７。
【０２３８】
実施例１８
１−｛２−［４’―（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル］−エチル｝−３−エチル−ウレア（７）の調整
化合物５の調整に関する実施例１６において説明したように、基本手順Ｄ〜Ｈを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｆ（ｎ＝２）及びエチルイソシアネートとの反応を経ることにより、ブロモフェノールＶＩＩａから化合物７が得られた。収率１５ｍｇ（１４％）、Ｍ＋１＝４１１。
【０２３９】
実施例１９
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド（８）の調整
化合物２の調整に関する実施例１３において説明したように、基本手順Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｊ、及びＨを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｅ及び塩化メタンスルホニルとの反応を経ることにより、ブロモ−フェノールＶＩＩａから化合物８が得られた。収率１４ｍｇ（１３％）、Ｍ＋１＝４０４。
【０２４０】
実施例２０
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド（９）の調整
化合物２の調整に関する実施例１３において説明したように、基本手順Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｊ、及びＨを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｄ及び塩化メタンスルホニルとの反応を経ることにより、ブロモ−フェノールＶＩＩａから化合物９が得られた。収率３０ｍｇ（２８．６％）、Ｍ＋１＝４０４。
【０２４１】
実施例２１
Ｎ−｛２−［４’−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド（１０）の調整
化合物２の調整に関する実施例１３において説明したように、基本手順Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｊ、及びＨを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｄ（ｎ＝２）及び塩化メタンスルホニルとの反応を経ることにより、ブロモ−フェノールＶＩＩａから化合物１０が得られた。収率１６ｍｇ（１４．７％）、Ｍ＋１＝４１８。
【０２４２】
実施例２２
１−｛４’−［１，１−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロポキシ）−エチル］−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル｝−３−エチル−ウレア（１１）の調整
１．４７ｇのＫ２ＣＯ３（１０．６２ｍｍｏｌ，６当量）を塩基として用いた基本手順Ｄにより、１５ｍＬのジメチルホルムアミド中のブロモ−フェノールＸｃ（１．５ｇ，３．９ｍｍｏｌ，２．２当量）を樹脂（１．３６ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）に結合させた。２０ｍＬのジメチルホルムアミド中、ボロン酸ＸＩＶｅ（スキーム５を参照、２．５７ｇ，７．０８ｍｍｏｌ，４当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７７ｇ，１７．７ｍｍｏｌ，１０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４１ｇ，２０ｍｏｌ％）を用いた基本手順Ｅに従って鈴木カップリングを行った後、基本手順Ｆ（テトラヒドロフラン中の１ＮのＮＨ２ＮＨ２１０ｍＬ）、基本手順Ｇ（ジクロロメタン１０ｍＬ、ＥｔＮＣＯ０．５ｍＬ）、及び基本手順Ｈ（ＴＦＡ５ｍＬ／ジクロロメタン５ｍＬ）を行った。最終生成物１１は、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１％メタノール〜５％メタノール）により精製した。全収率１１７ｍｇ（６％）、Ｍ＋１＝４８４。
【０２４３】
実施例２３
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア（１２）の調整
化合物１１の調整に関する実施例２２において説明したように、基本手順Ｄ〜Ｈを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｄ及びエチルイソシアネートとの反応を経ることにより、ブロモ−フェノールＸａから化合物１２が得られた。収率２０６ｍｇ（１３％）、Ｍ＋１＝３９９。
【０２４４】
実施例２４
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−プロピル−ウレア（１３）の調整
化合物１１の調整に関する実施例２２において説明したように、基本手順Ｄ〜Ｈを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｄ及びｎ−プロピルイソシアネートとの反応を経ることにより、ブロモフェノールＸａから化合物１３が得られた。収率１８５ｍｇ（１１％）、Ｍ＋１＝４１３。
【０２４５】
実施例２５
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−エチル−ウレア（１４）の調整
化合物１１の調整に関する実施例２２において説明したように、基本手順Ｄ〜Ｈを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｅ及びエチルイソシアネートとの反応を経ることにより、ブロモ−フェノールＸａから化合物１４が得られた。収率１５２ｍｇ（９．８％）、Ｍ＋１＝３９９。
【０２４６】
実施例２６
１−［４’−（２−ブトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−３−プロピル−ウレア（１５）の調整
化合物１１の調整に関する実施例２２において説明したように、基本手順Ｄ〜Ｈを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ＸＩＶｅ及びｎ−プロピルイソシアネートとの反応を経ることにより、ブロモ−フェノールＸａから化合物１５が得られた。収率１７８ｍｇ（１１％）、Ｍ＋１＝４１３。
【０２４７】
実施例２７
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ビフェニル−２−イルメチル｝−ウレア（１６）の調整
化合物１１の調整に関する実施例２２において説明したように、基本手順Ｄ〜Ｈを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｄ及びエチルイソシアネートとの反応を経ることにより、ブロモ−フェノールＸｂから化合物１６が得られた。収率１１９ｍｇ（７．６％）、Ｍ＋１＝４０１。
【０２４８】
実施例２８
１−エチル−３−｛２’−ヒドロキシ−４’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ビフェニル−３−イルメチル｝−ウレア（１７）の調整
化合物１１の調整に関する実施例２２において説明したように、基本手順Ｄ〜Ｈを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｅ及びエチルイソシアネートとの反応を経ることにより、ブロモ−フェノールＸｂから化合物１７が得られた。収率３９４ｍｇ（２５％）、Ｍ＋１＝４０１。
【０２４９】
実施例２９
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−３−エチル−ウレア（１８）の調整
化合物１１の調整に関する実施例２２において説明したように、基本手順Ｄ〜Ｈを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｄ及びエチルイソシアネートとの反応を経ることにより、ブロモ−フェノールＸＩＩから化合物１８が得られた。収率２３４ｍｇ（１２．５％）、Ｍ＋１＝４８２。
【０２５０】
実施例３０
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシ−４−エニル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル−メチル］−３−エチル−ウレア（１９）の調整
化合物１８を精製した際に、微量生成物として化合物１９が得られた。これは、工程Ｃ〜Ｈにおいて不完全に水素化された前駆体ＸＩから形成されたものである。収率４ｍｇ（０．２％）、Ｍ＋１＝４８０。
【０２５１】
実施例３１
１−［４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル−メチル］−３−エチル−ウレア（２０）の調整
化合物１１の調整に関する実施例２２において説明したように、基本手順Ｄ〜Ｈを用いて、樹脂接着剤中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｅ及びエチルイソシアネートとの反応を経ることにより、ブロモ−フェノールＸＩＩから化合物２０が得られた。収率７９１ｍｇ（４２％）。Ｍ＋１＝４８２。
【０２５２】
実施例３２
化合物２１〜３４の調整
化合物２１〜３４は、以下に概説する基本手順Ｋに従って、ライブラリープレート形式で調整された並列セットの一部である。
【０２５３】
Ｋ．プレート調整の基本手順−ウレアＸＩＸ
樹脂接着剤脱保護ビアリールフェノールＸＶＩＩ（ブロモ−フェノールＸＩＩ、ボロン酸ＸＩＶｄ、及びＸＩＶｅから調整した後、基本手順Ｄ〜Ｆ）を１ウェルあたり１０ｍｇの樹脂（０．０１３ｍｍｏｌ）が入った９６ウェルのフィルタープレートに分配した。
【０２５４】
以下の樹脂ＸＶＩＩを使用した。
【０２５５】
【化５２】
2008515897.tif 000044
【０２５６】
ジクロロメタン４００μｌを前記樹脂に加えた後、イソシアネートＸＶＩＩＩａ、ＸＶＩＩＩｄ〜ＸＶＩＩＩｉの０．２５ｍｍｏｌ（１９当量）を加えた。前記プレートを室温で２４時間振とうさせた後、液体を取り除き、ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、メタノール／ジクロロメタン、及びジクロロメタンで洗浄した。ＴＦＡ／ジクロロメタン（６００μｌ，１：１）を用いて前記化合物を深底９６ウェルプレートに分けて、更なる精製をせずに試験に供した（得られたマススペクトルの結果は表４に示した）。
【０２５７】
【化５３】
2008515897.tif 000045
【０２５８】
実施例３３
Ｎ−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（３５）の調整
ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中のブロモ−フェノールＸＩＩ（スキーム４，５．２９ｇ，１７．５５ｍｍｏｌ，３当量）を樹脂（４．５ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）に結合させた後、塩基として７．２８ｇのＫ２ＣＯ３を用いた基本手順Ｄにより、中間体ＸＸＩＶが形成した。
【０２５９】
【化５４】
2008515897.tif 000046
【０２６０】
樹脂接着剤エステルＸＸＩＶ（４．５ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランで２回洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン５０ｍＬ中に懸濁させ、０℃に冷却した。ＬＡＨ（１Ｎのテトラヒドロフラン溶液を５０ｍＬ）を除々に加え、この混合物を冷却状態で１時間保持した。樹脂ＸＸＶを注意深く濾過した後、乾燥テトラヒドロフラン（３ｘ）、テトラヒドロフラン／メタノール（３ｘ）、テトラヒドロフラン（３ｘ）、ジクロロメタン（３ｘ）を用いて洗浄し、次の工程に用いた。
【０２６１】
【化５５】
2008515897.tif 000047
【０２６２】
１００ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の８．６１ｇフタルイミド（５８．５ｍｍｏｌ，１０当量）、７．６７ｇのトリフェニルホスフィン（２９．２５ｍｍｏｌ，５当量）、及び４．３ｍＬのＴＥＡ（２９．２５ｍｍｏｌ，５当量）の溶液を、樹脂接着剤ＸＸＶに加え、１０分間振とうした。２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の５．７６ｍＬのＤＩＡＤ（５８．５ｍｍｏｌ，１０当量）の溶液を滴下して加えた。前記混合物を室温で一晩振とうした。樹脂ＸＸＶＩＩＩを濾過し、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン、及びジクロロメタンで数回洗浄し、次の工程に用いた。
【０２６３】
ＮＨ２ＮＨ２（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液を５０ｍＬ）を用いた以下の基本手順Ｆにより樹脂ＸＸＶＩＩＩのフタルイミド基を除去することにより、アミン樹脂ＸＸＩＸが得られた。
【０２６４】
【化５６】
2008515897.tif 000048
【０２６５】
樹脂結合アミンＸＸＩＸ（１．５ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１５ｍＬ中に懸濁し、ＤＩＥＡ２．７２ｍＬ（１５．６ｍｍｏｌ，８当量）を加えた後、ピバリン酸０．８ｇ（７．８ｍｍｏｌ，４当量）、及びＰｙＢｒｏｐ３．６４ｇ（７．８ｍｍｏｌ，４当量）を加えた。この混合物を室温で一晩振とうした。アミド樹脂ＸＸＸＩＶを濾過し、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、メタノール／ジクロロメタン、及びジクロロメタンで数回洗浄し、次の鈴木カップリング工程に用いた。化合物１１の調整に関する実施例２２において説明したように、基本手順Ｄ〜Ｈを同様に用いて、ボロモネートＸＩＶｅを用いた鈴木カップリング、フタルイミド開裂、エチルイソシアネートを用いたウレア形成、及び樹脂開裂工程を行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体（１８３ｍｇ，２１％収率）の化合物３５が得られた。Ｍ＋１＝４５４。
【０２６６】
実施例３４
１−（４−｛２’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−３−イソプロピル−ウレア（３６）の調整
樹脂結合剤アミンＸＸＩＸ（１．５ｇ，１．９５ｍｍｏｌ，実施例３３において説明したように取得）を乾燥ジクロロメタン１５ｍＬ中に懸濁し、イソプロピルイソシアネート（１．６８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，〜１０当量）を加えた。前記混合物を室温で一晩攪拌し、前記樹脂を濾過し、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、メタノール／ジクロロメタン、及びジクロロメタンを用いて数回洗浄し鈴木カップリング工程に用いた。化合物１１の調整に関する実施例２２において説明した反応と同様に基本手順Ｅ〜Ｈに従って、ボロネートＸＩＶｄを用いた鈴木カップリング、フタルイミド開裂、イソプロピルイソシアネートを用いた尿素形成、及び樹脂開裂工程を行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、化合物３６が白色粉末として得られた（１４ｍｇ，１６％収率）。Ｍ＋１＝４５５。
【０２６７】
実施例３５
１−（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−３−イソプロピルウレア（３７）の調整
化合物３６の調整に関する実施例３４において説明したように、基本手順Ｄ〜Ｈを用いて、樹脂結合剤ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｅ及びエチルイソシアネートとの反応を経ることにより、ブロモ−フェノールＸＸＩＸから化合物３７が得られた（２１ｍｇ，３％収率）。Ｍ＋１＝４５５。
【０２６８】
化合物３８及び３９は、実施例３６及び３７の精製において、微量生成物として単離された。化合物３８及び３９は、エチルイソシアネートとは反応しなかった樹脂結合アルコールＸＸＶ（ＸＸＶＩＩＩへの光延反応において未反応であった化合物，スキーム６を参照）から形成され、化合物３６の調整に関する実施例３４において説明したように、工程Ｅ〜Ｈを行った。
【０２６９】
実施例３８
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛３’−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル｝−４−メチル−ペンチル）−アミド（４０）の調整
【０２７０】
【化５７】
2008515897.tif 000049
【０２７１】
樹脂結合アミンＸＸＩＸ（１．５ｇ，１．９５ｍｍｏｌ，実施例３３において記載したように取得）を１５ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミドに懸濁し、４．０７ｍＬのＴＥＡ（２９ｍｍｏｌ，１５当量）を加え、この混合物を０℃まで冷却した。４−モルホリニルカルボニルクロライド（１．７５ｇ，１１．７ｍｍｏｌ，６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。樹脂ＸＸＩＶｂを濾過し、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、メタノール／ジクロロメタン、及びジクロロメタンを用いて数回洗浄し、鈴木カップリング工程において使用した。化合物１１の調整に関する実施例２２において説明したように、基本手順Ｄ〜Ｈを同様に用いて、ボロネートＸＩＶｅを用いた前記鈴木カップリング、フタルイミド開裂、ウレア形成、及び樹脂開裂工程を行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物４０がオフホワイトの固体として得られた（９２ｍｇ，１０％収率）。Ｍ＋１＝４８３。
【０２７２】
実施例３９
化合物４１〜７０の調整
化合物４１〜７０は、以下に概説した基本手順Ｌに従って、ライブラリープレート形式で調整された並行グループの一部である。
【０２７３】
Ｌ．プレート調整の一般的な方法−アミド形成ＸＸＩ
樹脂結合剤脱保護ビアリールフェノールＸＶＩＩ（中間体ＸＩＩ、ボロネートＸＩＶｄ、及びＸＩＶｅから、基本手順Ｄ〜Ｆによって調整）、及び１ウェルあたり１０ｍｇの樹脂（０．０１３ｍｍｏｌ）を９６ウェルプレートに分配した。
【０２７４】
【化５８】
2008515897.tif 000050
【０２７５】
前記樹脂にジクロロメタン４００μｌを加え、続いてＤＩＥＡ１００μｌ、複素環式カルボン酸ＸＸａ〜ＸＸｎを０．１３ｍｍｏｌ（１０当量）を加え、更にＰｙＢｒｏｐを６１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ，１０当量）を加えた。前記プレートを室温で２４時間攪拌した後、液体を除去し、ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、メタノール／ジクロロメタン、及びジクロロメタンで洗浄した。ＴＦＡ／ジクロロメタン（６００μｌ，１：１）を用いて前記化合物を９６ウェル深底プレートに分け、更なる精製をせずに試験に供した（得られたマススペクトルの結果を表４に示す）。
【０２７６】
【化５９】
2008515897.tif 000051
【０２７７】
実施例４０
４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド（７１）の調整
化合物２の調整に関する実施例１４において説明したように、基本手順Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｊ、及びＨを用いて、樹脂結合中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｅ及び塩化メタンスルホニルとの反応を経由することにより、ブロモ−フェニルＸＩＩから化合物７１が得られた。収率１７ｍｇ（１３％）。Ｍ＋１＝４８９。
【０２７８】
実施例４１
４’−（１，１−ジメチル−６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド（７２）の調整
化合物２の調整に関する実施例１４において説明したように、基本手順Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｊ、及びＨを用いて、樹脂結合中間体ＸＩＩＩと、ボロン酸ＸＩＶｄ及び塩化メタンスルホニルとの反応を経由することにより、ブロモ−フェニルＸＩＩから化合物７２が得られた。収率２．２ｍｇ（２％）、Ｍ＋１＝４８９。
【０２７９】
実施例４２
（Ｅ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−フェニル）−４−メチルペント−２−エン  ニトリル（ＸＸＸＩＶ）の調整
【０２８０】
【化６０】
2008515897.tif 000052
【０２８１】
トルエン（１．２Ｌ）中のベンジルオキシアルデヒドＩＩＩ（３２０ｇ，１．２６ｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６００ｍＬ）、酢酸アンモニウム（１５ｇ，０．１９ｍｏｌ）、及びシアノ酢酸（２００ｇ，２．３５ｍｏｌ）を加え、この混合物を７２時間還流した。この反応物を酢酸エチル（３．５Ｌ）で希釈し、水（２Ｌ）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて（水相のｐＨが酸性になるまで）洗浄し、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、更に有機相を乾燥させて、減圧下で濃縮することにより、シアン化物ＸＸＸＩＶが３１７ｇ（９１％）得られた。Ｍ＋１＝２７８。
【０２８２】
実施例４３
（Ｅ）−４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−メチルペント−２−エン−１−アミン（ＸＸＸＶ）の調整
【０２８３】
【化６１】
2008515897.tif 000053
【０２８４】
メタノール（７５０ｍＬ）中のニトリル誘導体ＸＸＸＩＶ（１２０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（３０ｍＬ）、及びアンモニアを水素添加装置に設置し、１５ｐｓｉ圧力の水素ガスを６０℃で１２時間適用させた。反応塊を濾過し、濾液を減圧か濃縮することにより、粗精製アミンＸＸＸＶが１１０ｇ（９２％）得られた。Ｍ＋１＝２８２。
【０２８５】
実施例４４
Ｎ−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−メチルペンチル）−２，２，２−トリ−フルオロアセトアミド（ＸＸＸＶＩａ）の調整
【０２８６】
【化６２】
2008515897.tif 000054
【０２８７】
アセトニトリル（１．５Ｌ）中のアミンＸＸＸＶ（１９６ｇ，０．６９ｍｏｌ）の０℃攪拌溶液に、トリエチルアミンを加えた後、ＣＦ３ＣＯＯＥｔ（１１７ｇ）を６０分かけて滴下して加えた。この反応物を室温で１時間攪拌した。アセトニトリルを蒸留除去した。前記粗精製残渣に水を加え、酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。一つに纏めた前記有機相を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥濃縮することにより、粗精製アミドＸＸＸＶＩａが２５０ｇ得られた。Ｍ＋１＝３７８。
【０２８８】
実施例４５
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−ペンチル）−アセトアミド（ＸＸＸＶＩｂ）の調整
【０２８９】
【化６３】
2008515897.tif 000055
【０２９０】
基本手順Ｂを用いて、ＸＸＸＶＩａから化合物ＸＸＸＶＩｂが得られた。収率９４％、Ｍ＋１＝２９０。
【０２９１】
実施例４６
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−ペンチル）−アセトアミド（ＸＸＸＶＩI）の調整
【０２９２】
【化６４】
2008515897.tif 000056
【０２９３】
基本手順Ｃを用いてＸＸＸＶＩｂから化合物ＸＸＸＶＩＩが得られた。収率６３％、Ｍ＋１＝３６８。
【０２９４】
実施例４７
Ｎ−（４−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−４−メチル−ペンチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＸＸＸＶＩＩＩａ）の調整
【０２９５】
【化６５】
2008515897.tif 000057
【０２９６】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＸＸＸＶＩＩ（１０ｇ，２７．３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びジイソピルエチルアミン（１４．２ｍＬ，８１．８ｍｍｏｌ，３．０当量）の０℃の溶液に、クロロメチルメチルエーテル（４．２ｍＬ，５４．５ｍｍｏｌ，２．０当量）を窒素雰囲気下でゆっくり加えた。前記混合物を室温までゆっくり温め、さらに２．５時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにおいて、定量的な変換が示された。水（１５０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下でジクロロメタンを除去し、粗精製生成物ＸＸＸＶＩＩＩａが白色固体して得られた。  
収率：９９．８％、９８％純度、Ｍ＋Ｈ２Ｏ＝４２９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１Ｈ），６．１９（ｂｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０２９７】
実施例４８
４−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−４−メチルペンタン−１−アミン（ＸＸＸＶＩＩｂ）の調整
【０２９８】
【化６６】
2008515897.tif 000058
【０２９９】
メタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物溶液中のＸＸＸＶＩＩＩａ（１．０ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ＫＯＨ水溶液（１Ｍ，５ｍＬ）を加えた。前記反応混合物を室温で３時間攪拌した。前記溶媒を減圧下で除去し、残渣を水／酢酸エチル（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中に分配した。前記有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄し、更に無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去することにより、粗精製生成物である淡黄色の油が得られた。
収率：９９％、９８％純度、Ｍ＋１＝３１６。
【０３００】
実施例４９
１−（４−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−４−メチルペンチル−アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（ＸＸＸＩＸａ）の調整
【０３０１】
【化６７】
2008515897.tif 000059
【０３０２】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、ＸＸＸＶＩＩＩｂ（０．７６ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＴＢＴＵ（ブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート，１．１７ｇ，３．６５ｍｍｏｌ，１．５当量）、及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸（０．７４ｇ，３．６５ｍｍｏｌ，１．５当量）の混合物に対して、０℃においてジイソピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．２９ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。前記反応混合物を室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、更に有機相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下で除去し、この生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ３０／７０〜５０／５０）で精製した。生成物ＸＸＸＩＸａはわずかに着色した油として得られた。収率：８６．８％、９８％純度、Ｍ＋１＝５０１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１，１Ｈ），６．３８（ｂｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．２１〜１．２９（ｍ，２Ｈ）
【０３０３】
実施例５０
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（３’（（３−エチルウレイド）メチル）−２−（メトキシメトキシ）−ビフェニル−４−イル）−４−メチルペンチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（ＸＬａ）の調整
【０３０４】
【化６８】
2008515897.tif 000060
【０３０５】
テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（１００／１ｍＬ）中、ＸＸＸＩＸａ（１．０１ｇ，２．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）、１−エチル−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ウレアＸＩＶｆ（０．９３ｇ，３．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）、酢酸パラジウム（０．０６８ｇ，０．３ｍｍｏｌ，０．１５当量、Ｓ−ＰＨＯＳ（０．１２３ｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．５当量）、及びリン酸カリウム（１．２９ｇ，６．０６ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を窒素を用いて２分間脱気した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間６０℃で加熱した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／Ｈ２Ｏ（各１００ｍＬ）で分配した。前記有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール含有ジクロロメタン）で精製し、９７％の純粋な生成物ＸＬａが無色の油として得られた。収率３３％、９７％純度、Ｍ＋１＝５９９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．２６（ｂ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０，１Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｂｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），４．３７（ｂｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１４〜３．２５（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０３０６】
実施例５１
２−アミノ−Ｎ−（４−（５’−（（３−エチルウレイド）メチル）−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−４−メチルペンチル）−２−メチルプロパンアミド塩酸塩（７３）の調整
【０３０７】
【化６９】
2008515897.tif 000061
【０３０８】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＸＬａ（０．２０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，１０ｍＬ）をゆっくり加えた。前記反応混合物を室温で１６時間攪拌した。前記溶媒を減圧下で除去し、残渣を倍散し、テトラヒドロフラン及びエーテルで洗浄した。収率：９９．２％、９７％純度、Ｍ＋１＝４５５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５，１Ｈ），６．３８（ｂｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），２．９９〜３．０９（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０３０９】
実施例５２
Ｎ−（４−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−４−メチルペンチル）−ニコチンアミド（ＸＸＸＩＸｂ）の調整
【０３１０】
【化７０】
2008515897.tif 000062
【０３１１】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、ＸＸＸＶＩＩＩｂ（１．３８ｇ，４．３８ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＴＢＴＵ（ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロリン酸塩，２．１１ｇ，６．５７ｍｍｏｌ，１．５当量）、及びニコチン酸（０．８１ｇ，６．５７ｍｍｏｌ，１．５当量）の混合物に、ジイソピルエチルアミン（２．３４ｍＬ，１３．１４ｍｍｏｌ，３．０当量）を０℃で加えた。前記反応混合物を室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、更に有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン，０〜５％）で精製した。生成物ＸＸＸＩＸｂはわずかに着色した油として得られた。収率：６３％、９５％純度、Ｍ＋１＝４２１。
【０３１２】
実施例５３
Ｎ−（４−（５’−（（３−エチルウレイド）メチル）−２−（メトキシメトキシ）−ビフェニル−４−イル）−４−メチルペンチル）ニコチンアミド（ＸＬｂ）の調整
【０３１３】
【化７１】
2008515897.tif 000063
【０３１４】
テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（１００／０．２ｍＬ）中、ＸＸＸＩＸｂ（０．７５ｇ，１．７８６ｍｍｏｌ，１．０当量）、１−エチル−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ウレアＸＩＶｆ（０．８１４ｇ，２．６８ｍｍｏｌ，１．５当量）、酢酸パラジウム（０．０８０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，０．２当量）、Ｓ−ＰＨＯＳ（０．１４６ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，０．２当量）、及びリン酸カリウム（１．１４ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を窒素で２分間脱気した後、窒素雰囲気下６０℃で６時間加熱した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した後、残渣を酢酸エチル／Ｈ２Ｏ（各１００ｍＬ）で分配した。有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール含有ジクロロメタン）で精製した。生成物は無色の油として得られた。収率１９％、１００％純度、Ｍ＋１＝５１９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９，１Ｈ），６．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｂｓ，１Ｈ），４．５８（ｂ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３９〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
【０３１５】
実施例５４
Ｎ−（４−（５’−（（３−エチルウレイド）メチル）−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−４−メチルペンチル）ニコチンアミド塩酸塩（７４）の調整
【０３１６】
【化７２】
2008515897.tif 000064
【０３１７】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、ＸＬｂ（０．１５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，１０ｍＬ）をゆっくり加えた。前記反応混合物を室温で１６時間攪拌した。前記溶媒を減圧下で除去し、残渣を倍散してジクロロメタン、テトラヒドロフラン、及びエーテルで洗浄し、真空オーブンで乾燥した（５０℃，４８時間）。収率：９５％、９９％純度、Ｍ＋１＝４７５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂ，１Ｈ），９．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），１．６０〜１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３０〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
【０３１８】
１−エチル−３−（（２’−メトキシ−４’−（２−メチル−７−モルホリノ−７−オキソヘプタン−２−イル）ビフェニル−３−イル）メチル）ウレア（７５）の調整
【０３１９】
【化７３】
2008515897.tif 000065
【０３２０】
アセトニトリル（３ｍＬ）中、２０（０．１ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ，１．０当量）、ヨードメタン（０．０５ｍＬ，０．８３２ｍｍｏｌ，４．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（０．１１５ｇ，０．８３２ｍｍｏｌ，４．０当量）の混合物を６０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳにおいて、ＳＭ／生成物〜１／１が観察された。更にＫ２ＣＯ３（０．２ｇ，１．４５ｍｍｏｌ，７当量）及びヨードメタン（０．２ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ，１５．４当量）を加え、この混合物を再び６０℃で一晩加熱した。アセトンを減圧下で除去した後、残渣を水／酢酸エチルで分配した。前記水相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機相を一つにまとめて水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。前記溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１００％の酢酸エチル含有ヘキサン）で精製した。収率：２３％、９８％純度、Ｍ＋１＝４９６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０３２１】
Ｎ−（４−（５’−（（３−エチルウレイド）メチル）−２−メトキシビフェニル−４−イル）−４−メチル−ペンチル）ピバル酸アミド（７６）の調整
【０３２２】
【化７４】
2008515897.tif 000066
【０３２３】
アセトン（５ｍＬ）中、３５（０．２３ｇ，０．５０８ｍｍｏｌ，１．０当量）、ヨードメタン（０．１３ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ，４．１当量）、及びＫ２ＣＯ３（０．５６ｇ，４．０６ｍｍｏｌ，８．０当量）の混合物を７０℃で２４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳにおいて完全な変換が示された。アセトンを減圧下で除去し、更に残渣を水／酢酸エチルに分配した。前記水相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、更に一つに纏めた有機相を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。前記溶媒を減圧下で除去し、さらに残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミニウムゲル，０〜３％メタノール含有ジクロロメタン）で精製した。収率：６３％、９９％純度、Ｍ＋１＝４６８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），５．６０（ｂｔ，１Ｈ），５．０２（ｂｔ，１Ｈ），４．６９（ｂｔ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．０，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０３２４】
１−エチル−３−（（２’−ヒドロキシ−４’−（２−メチル−７−モルホリノヘプタン−２−イル）ビフェニル−３−イル）メチル）ウレア（７７）の調整
【０３２５】
【化７５】
2008515897.tif 000067
【０３２６】
窒素雰囲気下、０℃において、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、２０（０．２ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液を１．６ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ，４．０当量）を加えた。前記混合物を２．５時間かけて室温までゆっくり温め、ＬＣ／ＭＳにおいて前記反応物が完了していることが示された。氷片（ｉｃｅ  ｃｈｉｐｓ）で前記反応物をクエンチし、水／酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、一つに纏めた有機相を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。前記溶媒を減圧下で除去し、さらに残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミニウムゲル、２％メタノール含有ジクロロメタン）で精製した。収率：９８％、９９％純度、Ｍ＋１＝４６８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），５．８６（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｂｓ，４Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）
元素分析：
Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ３，  ０．５Ｈ２Ｏ
理論値：％Ｃ  ７０．５５；  ％Ｈ  ８．８８；  ％Ｎ  ８．８２
実測値：％Ｃ  ７０．２５；  ％Ｈ  ８．６６；  ％Ｎ  ８．６２。
【０３２７】
１−エチル−３−（（２’−ヒドロキシ−４’−（２−メチル−５−（ネオペンチルアミノ）ペンタン−２−イル）ビフェニル−３−イル）メチル）ウレア（７８）の調整
【０３２８】
【化７６】
2008515897.tif 000068
【０３２９】
窒素雰囲気下、０℃において、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、３５（０．１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦの１．０Ｍ溶液１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。前記混合物を２．５時間かけてゆっくり室温まで温めた。前記反応を氷片でクエンチした後、水及び酢酸エチルを加えた。前記水相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、一つに纏めた有機相を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。前記溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％メタノール含有ジクロロメタン）で精製した。
収率：１６％、９６％純度、Ｍ＋１＝４４０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．８５〜６．８８（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｂ，１Ｈ），４．６３（ｂ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．１，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）。
【０３３０】
生物学的検定法
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法
ｈＣＢ１及びｈＣＢ２受容体結合及び［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合による受容体仲介性刺激に対する膜の調整
チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）をｈＣＢ１又はｈＣＢ２を用いて安定にトランスフェクションし、冷却ＰＢＳで２回洗浄し、５００ｃｍ２の組織培養プレートから擦り取り、さらに１０００ｘｇで１０分間の遠心分離によりペレット化した。上清を捨て、前記ペレットをＴｒｉｓ試験緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ  ＨＣｌ，ｐＨ７．８，１．０ｍＭ  ＥＧＴＡ，５．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０μｇ／ｍＬロイペプチン、１０μｇ／ｍＬペプスタチンＡ，２００μｇ／ｍＬバシトラシン、及び０．５μｇ／ｍＬアプロチニン含有）に再懸濁し、１の設定で２０秒間Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ）を用いてホモジナイズし、４℃において３８，０００ｘｇで２０分間遠心分離した。前記ペレットをＴｒｉｓ試験緩衝液に再懸濁し、次の使用のために１ｍｇタンパク質／ｍＬの一定量で−８０℃で保存した。
【０３３１】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のカンナビノイド受容体仲介性刺激に対するラット小脳膜の調整
ラット小脳を摘出し、ホモジネート緩衝液（３ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＥＧＴＡ含有５０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．４）中に入れ、１に設定したＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて２０秒間ホモジナイズし、４℃において４８，０００ｘｇで１０分間遠心分離した。この上清を除去し、前記ペレットをホモジナイザー緩衝液に再懸濁し、４℃において４８，０００ｘｇで１０分間遠心分離した。前記上清を除去し、ペレットを３ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２ｍＭ  ＥＧＴＡ含有５０ｍＭＴｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁し、次に使用するために、１ｍｇタンパク質／ｍＬの一定量で−８０℃で保存した。
【０３３２】
試験化合物によるＣＢ受容体結合の阻害
緩衝液Ａ（５０ｍＭＴｒｉｓ  ＨＣｌ，ｐＨ７．０，５．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１．０ｍＭＥＧＴＡ、及び１．０ｍｇ／ｍＬ脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン）中、クローン化ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体発現細胞から調整した膜と共に、０．２〜０．６ｎＭ（３４，０００〜１００，０００ｄｐｍ）の［３Ｈ］ＣＰ５５９４０をインキュベートすることにより結合試験を行った。ｈＣＢ２結合試験に対しては室温で６０分間、又はｈＣＢ１試験に対しては３０℃で１２０分間インキュベーションした後、０．５％（ｗ／ｖ）ＰＥＩ及び０．１％ＢＳＡ水溶液中に一晩事前に浸したＧＦ／Ｃフィルターを通して前記試験物を濾過した。前記フィルターを冷却洗浄緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ  ＨＣｌ，ｐＨ７．０，５．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１．０ｍＭ  ＥＧＴＡ、及び０．７５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン）１ｍＬで６回洗浄し、３０μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０を各フィルターに加え、フィルター上の放射能をシンチレーション分光法によって測定した。非特異的結合は１０μＭ  ＷＩＮ５５２１２−２の存在下により測定した。
【０３３３】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合によるカンナビノイド受容体仲介性刺激
１００〜１５０ｐＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、４５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＧＤＰ、０．４ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍｇ／ｍＬ  脂肪酸を含まないＢＳＡ、２５μｇの膜タンパク質及びアゴニストを含む全容積２５０μの緩衝液Ａの混合物中、９６ウェルのＢａｓｉｃ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）における、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合によるｈＣＢ１仲介性刺激を測定した。室温で２時間のインキュベーション後、前記プレートを４℃において８００ｘｇで５分間遠心分離し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いたシンチレーション分光法により、前記膜に結合した放射能を測定した。
【０３３４】
前記方法と同様に（試験混合物が１０ｍＭ  ＧＤを含むものであることと、インキュベーション時間が６時間であることを除いては前記反応と同様）、ｈＣＢ２仲介性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を測定した。９６ウェルＢａｓｉｃ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中、４０〜６０ｐＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、ホモジネート試験緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，３ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．２ｍＭ  ＥＧＴＡ）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＧＤＰ、２０μｇホモジナーゼタンパク質／ウェル及びアゴニストを含む総容積２５０μＬの混合物において、、に対してラット小脳ホモジナーゼ中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を測定した。３０℃で２時間のインキュベーション後、前記プレートを４℃において８００ｘｇで５分間遠心分離し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いたシンチレーション分光法により、前記膜に結合した放射能を測定した。
【０３３５】
１９７８年Ｄｅｌｅａｎらより説明された４パラメーター方程式の３パラメーター変法（スロープを１．０に固定）を用いたシグモイド滴定曲線の自動非線形回帰分析により導き出したＩＣ５０値のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正により、受容体結合実験におけるＫｉ値を決定した。機能分析におけるＥＣ５０値もまた、４パラメータ方程式の３パラメータ変法を用いたシグモイド滴定曲線の自動非線形回帰分析から導いた。
【０３３６】
文献
Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．−Ｃ．ａｎｄ  Ｗ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）  ａｎｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０  ｐｅｒｃｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（Ｉ５０）  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２．３０９９−３１０８（１９７３））。  
ＤｅＬｅａｎ，Ａ．Ｐ．，Ｐ．Ｊ．Ｍｕｎｓｏｎ、ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｆａｍｉｌｉｅｓ  ｏｆ  ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｃｕｒｖｅｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｂｉｏａｓｓａｙ，ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  ａｓｓａｙ，ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｕｒｖｅｓ（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．２３５：Ｅ９７−Ｅ１０２（１９７８））。
【０３３７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの結果
表４に記載した化合物１〜７８は、ヒトクローン化ＣＢ１及びＣＢ２受容体への親和性について試験した。試験を行ったすべてのリガンドは、０．１〜５０００ｎＭの親和性の範囲でヒトＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に結合した。これらのリガンドは、ＣＢ１対ＣＢ２で、様々な程度の選択性を示した。選択性リガンドの機能的能力もまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。これらの化合物はＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体でアゴニスト活性を示すことが見出された。例えば化合物１２（Ｋｉ（ＣＢ１）＝１．６ｎＭ、Ｋｉ（ＣＢ２）＝０．５６ｎＭ）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＣＢ１受容体アゴニスト効果（ＥＣ５０＝１５．５ｎＭ）及びｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＣＢ２受容体アゴニスト効果（ＥＣ５０＝１５．２ｎＭ）を有することが見出された。化合物１５（Ｋｉ（ＣＢ１）＝１．１ｎＭ，Ｋｉ（ＣＢ２）＝０．４０ｎＭ）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＣＢ１受容体アゴニスト効果（ＥＣ５０＝２９．１ｎＭ）及びｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＣＢ２受容体アゴニスト効果（ＥＣ５０＝５．１ｎＭ）を有することが見出された。
【０３３８】
ｉｎ  ｖｉｖｏの方法
カタレプシーリング試験
５．５センチメートルリングから成る装置を１６センチメートルの高さにおいてリングスタンドに設置した。雄ＩＣＲマウス（２０〜２５ｇ）に試験化合物又は溶媒を投与（ｉ．ｐ．）した後、６０分又は９０分間、リングに置いた。マウスの正常行動は歩き回り、前記リングについて調査することである。カタレプシーは前記マウスが静止したままの場合に見られた。前記マウスの静止時間（５分間の試験セッション中の秒数）を測定した。
【０３３９】
落下又はジャンプしたマウスは５の「脱出」とした。前記試験の２．５分の前に５の「脱出」が起こった場合、前記データは無視した。静止時間を前記試験時間で割った値を静止指数（％カタレプシー）とした（Ｐ．Ｌｉｔｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ。Ｐｈａｒｍａｃ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．&  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  １９８９，３２，６６１−６６６）。ＣＢ１受容体が精神活性に関与すると考慮されたため、前記カタレプシーリング試験はＣＢ１活性のｉｎ  ｖｉｖｏにおける優れたスクリーニングである。
【０３４０】
【表１】
2008515897.tif 000069
【０３４１】
神経障害性の痛み
動物の処理
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１２０〜２５０ｇ，Ｈａｒｌａｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，オハイオ州コロンビア）を対で飼育し、試験期間中は水及び餌を自由摂取させた。室温と湿度はそれぞれ２１℃及び７０％に維持した。左Ｌ５脊髄神経を堅く結紮することにより神経障害を引き起こした（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，１９９２：ＬａＢｕｄａ  ａｎｄ  Ｆｕｃｈｓ，２０００ａ，２０００ｂ，ＬａＢｕｄａ，Ｄｏｎａｈｕｅ  ａｎｄ  Ｆｕｃｈｓ、２００１）。簡潔に述べると、左Ｌ４〜Ｌ６脊髄神経を処理するために、動物をうつぶせ位に設置した。拡大レンズの元、およそ３分の１のＬ６横突起を除去した。前記Ｌ５脊髄神経を同定し、さらに注意深く隣接するＬ４脊髄神経から切開した後、６−０のシルク縫合により堅く結紮した。前記創傷を消毒液で処理し、前記筋肉層を縫合し、前記創傷を創傷クリップで閉じた。偽操作手術コントロールを同様の方法で処理したが、Ｌ５脊髄神経は暴露しなかった。飼育条件及び実験方法はすべて、ＩＡＳＰ及びＡｄｏｌｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの倫理的ガイドラインに沿って行った。
【０３４２】
行動試験
すべての行動試験において、１群あたり７〜１０匹の動物を用いた。手術後７〜１０日の回復後、動物の後足両方の触覚刺激に対する基準感度の試験を行った。アロディニア動物は、傷害後足に適用した圧力に対して７．５グラム以下の閾値を有する動物として定義した。触覚感度は、処理の前後、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを用いて評価した。前記動物にコード化した生理食塩水又は試験化合物を注入した（０、１０、又は３０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）。前記処理の３０分後、触覚感度を評価した。５〜７日後、前記動物は異なる化合物を用いて試験した。各動物は異なる化合物で３回試験を行った。すべての行動試験は、暗騒音のない十分な照明のある部屋において、９：００ＡＭ〜５：００ＰＭの間に行われた。
【０３４３】
触覚感度
動物はＰｌｅｘｉｇｌａｓチャンバー（２０ｃｍｘ１０．５ｃｍｘ４０．５ｃｍ）に配置し、１５分間慣らした。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントが両後足の足底表面に設置されるように、前記チャンバーをメッシュスクリーンの上に置いた。各後足の触角感度を測定は、７つのｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（０．０４、０．０７、０．１６、０．４、１．６、及び１５グラム）を用いた上下法（Ｄｘｏｎ，１９８０）を用いて得られた。各試験はｖｏｎ  Ｆｒｅｙ力０．４ｇで右後足から始めた後、左後足とし、各約１〜２秒で行った。引っ込める応答反応がない場合は、次に高い力を送信した。反応がある場合は、次に低い力を送信した。この方法は最も高い力（１５グラム）まで、或いは最初の反応後の４つの刺激が適応されるまで行われた。各足に対する５０％足引っ込め閾値は、以下の方程式を用いて算出した。［Ｘｔｈ］ｌｏｇ＝［ｖＦｒ］ｌｏｇ＋ｋｙであって、ここで［ｖＦｒ］は使用された最終ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントの力、ｋ＝０．２２４９はｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント間の平均間隔（Ｌｏｇ単位）である、及びｙは引っ込め反応のパターンによる値（Ｄｉｘｏｎ，１９８０）。動物が最も高いｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（１５ｇ）に反応しない場合、足は１８．２３ｇの値であるとした。触覚感度試験は２回行い、平均５０％引っ込め値は、各動物の右及び左足の触覚感度とした。
【０３４４】
統計分析
処置前後の両後足の触覚感度は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて分析した後、群間差異に対しては事後比較（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ｃｏｎｐａｒｉｓｏｎ）（ｔ−ｔｅｓｔ保護）を行った。すべての分析において、０．０５のアルファ値を用いた。
【０３４５】
文献
Ｄｉｘｏｎ，Ｗ．Ｊ．，Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １９８０，２０，４４１−４６２．
Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．  Ｃｈｕｎｇ．Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐａｉｎ  １９９２，５０，３５５−３６３．
Ｌａｂｕｄａ，Ｃ．Ｊ．ａｎｄ  Ｆｕｃｈｓ，Ｐ．Ｎ．，Ｐｌａｃｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｐａｒａｄｉｇｍ：Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｖｅｒｓｉｖｅ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０００ａ，１６３，４９０−４９４．
ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．ａｎｄ  Ｆｕｃｈｓ，Ｐ．Ｎ．，Ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎｄ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ａｎ  ｅｓｃａｐｅ／ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００ｂ，２９０，１３７−１４０．
ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．，Ｄｏｎａｈｕｅ，Ｒ．，Ｆｕｃｈｓ，Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｌ５  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．Ｐａｉｎ  ２００１，９４，５９−６３．
【０３４６】
【表２】
2008515897.tif 000070
【０３４７】
【表３】
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【０３４８】
【表４−１】
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【０３４９】
【表４−２】
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【０３５０】
【表４−３】
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【０３５１】
【表４−４】
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【０３５２】
【表４−５】
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【０３５３】
【表４−６】
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【０３５４】
【表４−７】
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【０３５５】
【表４−８】
2008515897.tif 000079
【０３５６】
【表４−９】
2008515897.tif 000080
【０３５７】
本願明細書において、分子量などの物理的特性、及び化学式などの化学的特性において、範囲が用いられている場合、すべての範囲の組合わせとサブコンビネーション、及びその特定の実施形態が含まれていることが意図されるものである。
【０３５８】
本明細書において記載されているか或いは引用されている各特許、特許出願、及び特許公報の開示はすべて、この参照により本願明細書に完全に組み込まれるものである。
【０３５９】
当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して様々な変更及び修正を行うことが可能であり、その様な変更及び修正は、本発明の要旨から逸脱することなくなされるものであると理解するであろう。従って、添付の請求項は、本発明の要旨及び範囲内に含まれるように、その様な同等の変更すべてを含むものである。
【国際調査報告】
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