(57)【要約】【課題】生物活性をもつジンセノサイドの合成方法に関する。【解決手段】プロトパナキサジオールを選択的に保護し、単置換のプロトパナキサジオールを得て、グルコシル基供与体と単置換のプロトパナキサジオールが、ルイス酸の触媒作用の下でグリコシル化反応を行い、保護基を除去し、分離と純化により２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２を得ることを特徴とする合成方法。該反応条件は温和であり、コストが低く、反応生成物の立体選択性が高く、収率が高く、純度が高いので、本発明合成方法は、工業化された大規模生産の方法に適している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロトパナキサジオールを原料とし、
（ａ）プロトパナキサジオール（Ａ１）を選択的に保護し、構造式を
【化１】
2008508194.tif 000025
とする単置換のプロトパナキサジオール（Ａ２）を得て、構造式におけるＲ´  は、芳香族炭化水素類アシル基またはパラフィン置換の芳香族炭化水素類アシル基、Ｃ３〜Ｃ６のアルキル基置換アシル基、Ｃ３〜Ｃ９のアルキル基置換シリル基、Ｃ９〜Ｃ１６のアリール基置換シリル基であり、反応中の、化合物（Ａ１）と保護基を含む反応物のモル比は、１：３．０〜５．０であり、反応温度は−１０〜２５℃であり、反応時間は１．５〜１２時間であり、反応有機溶剤はＣ２〜Ｃ４の塩素化パラフィン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのうちの１種またはそれらの混合物であり、用量は１モルの化合物（Ａ１）に６．５〜１０リットルの有機溶剤を用いる、
（ｂ）構造式を
【化２】
2008508194.tif 000026
とする単置換のプロトパナキサジオール
［化合物（Ａ２）］、構造式を
【化３】
2008508194.tif 000027
とするグルコシル基供与体［化合物（Ｂ３）］、ルイス酸触媒と分子篩が、不活性ガスの保護の下、有機溶剤の中で、グリコシル化反応を行い、構造式を
【化４】
2008508194.tif 000028
とする多置換の２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２［化合物（Ｃ１）］を生成し、グリコシル化反応において、化合物（Ａ２）、化合物（Ｂ３）、ルイス酸触媒のモル比は、１：０．８〜５．０：０．０１〜１．０であり、化合物（Ａ２）と分子篩の重量比は１：０〜７．０であり、反応温度は−２０〜４０℃であり、反応時間は０．５〜４．５時間であり、反応溶剤の用量は１モルの化合物（Ａ２）に４〜１２リットルの有機溶剤を用い、反応終了時に、クエンチャーを加え、反応をクエンチし、生成物をカラムクロマトグラフィーまたは再結晶により純化し、構造式のうち、Ｒ´  は、芳香族炭化水素類アシル基またはパラフィン置換の芳香族炭化水素類アシル基、Ｃ３〜Ｃ６のアルキル基置換アシル基、Ｃ３〜Ｃ９のアルキル基置換シリル基、Ｃ９〜Ｃ１６のアリール基置換シリル基であり、Ｒは、Ｃ２〜Ｃ６のアルキル基置換アシル基、ベンゾイル基またはベンジル基であり、Ｘは、ＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ３またはＳＥｔである、
（ｃ）化合物（Ｃ１）と一価アルカリ金属化合物は、極性溶剤の中で脱保護基反応を行い、２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２（Ｃ２）を生成し、脱保護基反応中の、化合物（Ｃ１）と一価アルカリ金属化合物のモル比は１：４〜１０とし、反応温度は４０〜１００℃であり、反応時間は１０〜１８時間であり、極性溶剤の用量は１モルの化合物（Ｃ１）に１０〜３０リットルの溶剤を用い、生成された生成物を、再結晶を経て純化する、
という工程を含むことを特徴とする２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２の合成方法。
【請求項２】
上記グリコシル化反応において用いるルイス酸触媒が、Ｃ３〜Ｃ９のハロゲン化アミド、Ｃ１〜Ｃ６のフルオロアルキルスルホン酸、Ｃ２〜Ｃ８のシリルフルオロアルキルスルホン酸エステル、Ｃ１〜Ｃ６のフルオロアルキルスルホン酸銀、三フッ化ホウ素−エチルエーテル錯体またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
上記グリコシル化反応における上記不活性保護ガスが、窒素、アルゴンまたはヘリウムであることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
【請求項４】
上記グリコシル化反応における上記有機溶剤が、Ｃ２〜Ｃ４の塩素化パラフィンまたはトルエンであることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
【請求項５】
上記グリコシル化反応において加えるクエンチャーが、トリメチルアミン、トリエチルアミンまたはチオ硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
【請求項６】
上記グリコシル化反応において用いる分子篩が、３Å〜５Å型のシリコアルミン酸塩分子篩またはそれらの粉末であることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
【請求項７】
上記グリコシル化反応におけるカラムクロマトグラフィーで用いる充填剤が、シリカゲル、酸化アルミニウムまたは大孔径樹脂であることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
【請求項８】
上記グリコシル化反応における上記カラムクロマトグラフィー純化で用いる溶出用の溶剤が、石油エーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、トリクロロメタン、メチルアルコールまたはシクロヘキサンのうちの１種またはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
【請求項９】
上記脱保護基反応における上記一価アルカリ金属化合物が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムであることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
【請求項１０】
上記脱保護基反応における上記極性溶剤が、テトラヒドロフラン、メチルアルコール、ジクロロメタン、エチルアルコール、水のうちの１種またはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
【請求項１１】
上記脱保護基反応後の再結晶純化に用いる溶剤が、トリクロロメタン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルアルコール、酢酸エチル、アセトン、水のうちの１種またはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性をもつジンセノサイドの合成方法に関し、具体的には、２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２、即ち、２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノサイド（２０（Ｓ）−ｐｒｏｔｏｐａｎａｘｄｉｏｌ−３−Ｏ−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ、その構成は次のとおり）の合成方法に関する。
【０００２】
【化１】
2008508194.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
高麗人参は、滋養強壮の貴重な漢方薬と認められており、高麗人参の主な有効成分は、サポニンである。すでに発見されているジンセノサイド（人参サポニン）は３４種あり、ジンセノサイドは、サポゲニンにより、プロトパナキサジオール系サポニン（Ｐｒｏｔｏｐａｎａｘｄｉｏｌ−ｔｙｐｅ  Ｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅ）、プロトパナキサトリオール系サポニン（Ｐｒｏｔｏｐａｎａｘｔｒｉｏｌ−ｔｙｐｅ  Ｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅ）、オレアノール系サポニンに分けられる。２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２は、プロトパナキサジオール系サポニンである。
【０００４】
ジンセノサイドＲｈ２がＢ１６メラノーマ細胞に対し誘導分化作用をもつことを、１９８５年に、日本のＯｄａｓｈｉｍａが発表して以来（Ｏｄａｓｈｉｍａ  ＳらＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４５（６），２７８１，１９８５）、各国の科学者が興味を示し、その後の研究により、ジンセノサイドＲｈ２には腫瘍細胞の増殖抑制（Ｏｔａ  ＴらＣａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１１０（１−２），１９３，１９９６）と腫瘍細胞のアポトーシス促進の作用もあることが証明された。しかし、高麗人参を直接服用して抗腫瘍の治療に用いる効果には限りがある。その原因の一つは、高麗人参には多種のサポニンが含まれており、ジンセノサイドＲｈ２とＲｇ３に抗腫瘍の作用があるが、Ｒｇ１、Ｒｅなどのその他のサポニンはＤＮＡおよびＲＮＡの合成を促進し、腫瘍の生長を加速する可能性があるため、高麗人参の抗腫瘍作用を有効に利用するには、高純度の単体サポニンＲｈ２を取得する必要がある。もう一つの原因は、ジンセノサイドＲｈ２は二次的なサポニンであり、白参にはほとんど存在しておらず、蒸して作った紅参に０．００１％のジンセノサイドＲｈ２がようやく含まれるようになり、含量が少なすぎることが、ジンセノサイドＲｈ２の抗腫瘍の面での応用を直接制約している。
【０００５】
２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２に関する文献で発表された製造方法には、主に以下のいくつかの点がある。
【０００６】
（１）酵素分解法（中国特許：ＣＮ１１０５７８１Ｃ：金東史ら、大連軽工業学院学報、２００１、２０（２）：９９−１０４）。
サポニン−グルコシダーゼまたは−アラビノシダーゼなどのサポニン酵素を採用し、トチバニンジン属のすべての種類のニンジンのジンセノサイドに対し、加水分解処理を行い、サポニン分子のアグリコン部の糖鎖を加水分解することにより、Ｒｈ２を得る。
【０００７】
この方法は、バイオテクノロジを利用しているが、必要なグリコシダーゼの培養時間が比較的長く、加水分解後に得られるもののほとんどが混合サポニンであるため、Ｒｈ２単体の収率は高くなく、この方法のコストは比較的高い。
【０００８】
（２）ジンセノサイドジオール系を半合成原料とし、２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２を合成する
ａ．中国特許：ＣＮ１０９１４４８Ｃ、２００２年
プロトパナキサジオール系サポニンの水溶液をアルカリ金属低級アルコラートまたは金属水酸化物のアルコール溶液と混合し、若しくはプロトパナキサジオール系サポニンの低級アルコール溶液とアルカリ金属アルコラートの低級アルコール溶液を混合し、高温、高圧の下で反応させた後、低級アルコールを用いて抽出し、さらに低圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで純化し、溶出物を収集し、メチルアルコール／水から再結晶し、２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２を得る。
【０００９】
この方法の主な欠点は、出発原料にプロトパナキサジオール系サポニンが必要であり、かつ反応は高温高圧の下で行う必要があり、条件は比較的厳しく、運用コストは比較的高く、かつ目的生成物である２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２の収率は高くない。
【００１０】
ｂ．韓国人参煙草研究所は、高麗人参の成分から２０（Ｒ＆Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２を製造する方法を開示しており、先ずプロトパナキサジオール系サポニンを得て、さらに酸加水分解を行い、２０（Ｒ＆Ｓ）−ジンセノサイドＲｇ３を得てから、ジンセノサイドＲｇ３を処理して、ジンセノサイドＲｈ２を得ることを特徴とする。
【００１１】
この方法の出発原料も、プロトパナキサジオール系サポニンが必要であり、反応工程が比較的煩雑になり、原料の損失は比較的大きく、操作は面倒であるため、コストが増加しており、収率の向上は難しく、加水分解後に得られるのは、（Ｒ＆Ｓ）型の混合サポニンである。
【００１２】
（３）プロトパナキサジオールを半合成原料とし、２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２を合成する
ａ．日本特許：特開平８−２０８６８８、１９９６年
この方法の合成プロセスの流れは６工程あり、かつグリコシル化反応において当量の炭酸銀を触媒として使用しており、価格の高さから、この方法のコストを比較的高くしており、かつ該触媒の反応生成物の立体選択性は良好ではない。そのため、コストと収率の２つの面から考慮し、大規模な生産には不利である。
【００１３】
【化２】
2008508194.tif 000003
【００１４】
ｂ．韓国人参煙草研究所は、強アルカリのアルコール溶液を用いて高麗人参の葉と根の乾燥粉末を加水分解し、２０（Ｓ）−ジンセノサイドアグリコンを得た後、炭酸銀などの触媒が存在する下で、ブドウ糖と縮合させ、２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２を製造する方法を開示している。
【００１５】
この方法も、炭酸銀を触媒として使用しており、価格の高さから、この方法のコストを比較的高くしており、かつ炭酸銀を触媒として使用した反応生成物は、α、βの２種類のグリコシド結合タイプの混合物である。
【００１６】
ｃ．Ａｔｏｐｋｉｎａ，Ｌ．Ｎ．，  Ｄｅｎｉｓｅｎｋｏ，Ｖ．Ａ．  Ｎｏｖｉｋｏｖ，Ｖ．Ｌ．，Ｕｖａｒｏｖａ，Ｎ．Ｉ．  ＣＨＮＣＡ８，Ｃｈｅｍ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），１９８６，２２（３），２７９−２８８
プロトパナキサジオールとアセトブロモグルコースを、酸化銀の作用の下で縮合し、２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２を製造する。
【００１７】
この方法は、プロトパナキサジオールの１２位および２０位のカルボキシル基がいずれも保護されておらず、グルコシル基に単置換および多置換されやすくなり、得られるのは３位、１２位および２０位のグルコシル基単置換のプロトパナキサジオールと、３位および１２位、３位および２０位のグルコシル基二重置換のプロトパナキサジオールの５種類の生成物の混合物であり（そのうち、３位グルコシル基単置換のプロトパナキサジオールの含量は、わずか２７％である）、目的生成物である２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２の分離は難しく、収率は低い。
【００１８】
以上の文献で発表された製造方法は、反応条件、収率、コストまたは反応生成物の立体選択性の面で、いずれもさまざまな欠点があり、大規模な工業化生産には適していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
そのため、本発明の目的は、２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２、即ち、２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノサイドの合成方法を提供することである。この方法には、反応条件が温和で、コストが低く、反応生成物のβ型グリコシド結合の選択性が高く、収率が高く、純度が高いという特徴があり、工業化生産に適した方法である。
【００２０】
本発明の方法は、次の反応式で表すことができる。
【００２１】
【化３】
2008508194.tif 000004
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明の合成方法は、先ずプロトパナキサジオール（Ａ１）を選択的に保護し、単置換のプロトパナキサジオール（Ａ２）を得てから、グルコシル基供与体（Ｂ３）と単置換のプロトパナキサジオール（Ａ２）が、分子篩の存在とルイス酸の触媒作用の下で、化合物（Ｃ１）を生成し、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶による純化の後、保護基を除去し、再結晶した後、高純度の２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２（Ｃ２）を得る。
【００２３】
本発明の合成方法は、プロトパナキサジオールを原料とし、次の工程を含む。
【００２４】
１、プロトパナキサジオール（Ａ１）を選択的に保護し、構造式を
【００２５】
【化４】
2008508194.tif 000005
とする単置換のプロトパナキサジオール（Ａ２）を得る。構造式におけるＲ´は、芳香族炭化水素類アシル基またはパラフィン置換の芳香族炭化水素類アシル基、Ｃ３〜Ｃ６のアルキル基置換アシル基、Ｃ３〜Ｃ９のアルキル基置換シリル基、Ｃ９〜Ｃ１６のアリール基置換シリル基である。例えば、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル基またはｔｅｒｔ―ブチルジフェニルシリル基などである。反応中の、化合物（Ａ１）と保護基を含む反応物のモル比は、１：３．０〜５．０であり、反応温度は−１０〜２５℃であり、反応時間は１．５〜１２時間であり、反応溶剤はＣ２〜Ｃ４の塩素化パラフィン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのうちの１種またはそれらの混合物であり、用量は１モルの化合物（Ａ１）に６．５〜１０リットルの有機溶剤を用いる。反応の収率は、８５〜９５％である。
２、有機溶剤の不活性ガスの保護の下、構造式を
【００２６】
【化５】
2008508194.tif 000006
とするグルコシル基供与体（Ｂ３）と構造式を
【００２７】
【化６】
2008508194.tif 000007
とする単置換のプロトパナキサジオール（Ａ２）が、ルイス酸の触媒作用の下で、−２０〜４０℃においてグリコシル化反応を行い、０．５〜４．５時間反応する。反応中に分子篩を添加して、反応をより完全なものにすることができる。反応終了時に、クエンチャーを加え、反応をクエンチする。溶剤を濃縮し、所定の処理の後、構造式を
【００２８】
【化７】
2008508194.tif 000008
とする２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２の化合物（Ｃ１）を得る。
【００２９】
そのうち、化合物（Ａ２）、化合物（Ｂ３）、ルイス酸触媒のモル比は、１：０．８〜５．０：０．０１〜１．０である。ルイス酸触媒は、Ｃ３〜Ｃ９のハロゲン化アミド、Ｃ１〜Ｃ６のフルオロアルキルスルホン酸、Ｃ２〜Ｃ８のシリルフルオロアルキルスルホン酸エステル、Ｃ１〜Ｃ６のフルオロアルキルスルホン酸銀、三フッ化ホウ素−エチルエーテル錯体またはこれらの混合物であり、例えば、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）−トリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＴｆ）混合物、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）−トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）混合物、トリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＴｆ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）などである。反応中に、分子篩を添加すると反応に有利であり、上記分子篩は３Å−５Å型シリコアルミン酸塩分子篩またはそれらの粉末であり、化合物（Ａ２）と分子篩の重量比は１：０〜７．０である。反応溶剤はＣ２〜Ｃ４の塩素化パラフィンまたはトルエンであり、溶剤の用量は１モルの化合物（Ａ２）に４〜１２リットルの溶剤を用いる。不活性保護ガスは、窒素、アルゴンまたはヘリウムである。反応終了時に、クエンチャーを加え、反応をクエンチする。クエンチャーは、トリメチルアミン、トリエチルアミンまたはチオ硫酸ナトリウムとする。生成物は、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶により純化し、カラムクロマトグラフィー用の充填剤はシリカゲル、酸化アルミニウムまたは大孔径樹脂などとし、シリカゲルがより好ましい。シリカゲルと生成物の重量比は２０〜１０：１とし、シリカゲルの粒径は４０〜６０μｍがより好ましい。溶出用の溶剤は、石油エーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、トリクロロメタン、メチルアルコールまたはシクロヘキサンのうちの１種またはそれらの混合物である。反応の収率は、７０〜８５％である。
【００３０】
構造式のうち、Ｒ´  は、芳香族炭化水素類アシル基またはパラフィン置換の芳香族炭化水素類アシル基、Ｃ３〜Ｃ６のアルキル基置換アシル基、Ｃ３〜Ｃ９のアルキル基置換シリル基、Ｃ９〜Ｃ１６のアリール基置換シリル基である。Ｒは、Ｃ２〜Ｃ６のアルキル基置換アシル基、ベンゾイル基またはベンジル基である。Ｘは、ＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ３またはＳＥｔである。
【００３１】
３、上記の多置換の２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２（Ｃ１）と一価アルカリ金属化合物の水溶液は、極性溶剤の中で脱保護基反応を行い、２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２（Ｃ２）を生成する。一価アルカリ金属化合物は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムとし、その水溶液の重量比濃度は、２５〜５０％が比較的好ましく、化合物（Ｃ１）と一価アルカリ金属化合物のモル比は１：４〜１０とする。極性溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メチルアルコール、エチルアルコール、水のうちの１種またはそれらの混合物であり、溶剤の用量は１モルの化合物（Ｃ１）に１０〜３０リットルの溶剤を用いる。反応温度は４０〜１００℃である。反応時間は１０〜１８時間である。反応生成物は、再結晶を経て、高純度の２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２を得ることができ、再結晶純化に用いる溶剤は、トリクロロメタン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルアルコール、酢酸エチル、アセトン、水のうちの１種またはそれらの混合物である。反応の収率は、８０〜９０％である。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の優れている点：本発明の方法の反応条件は、比較的温和であり、合成プロセスは簡潔で、合理的であり、反応原料は安価で取得しやすく、コストが低いことである。本発明の方法の生成物のβ型グリコシド結合の選択性は高く、かつ生成物の収率は比較的高く、特に鍵反応（グリコシル化反応）の収率は７０〜８５％に達することができる。
【００３３】
最終生成物である２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２の純化のプロセスにおいて、再結晶の方法を採用し、純度の比較的高い生成物を得ることができるため、本発明の方法は、工業化の大規模生産に適した方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下、具体的な実施例により、本発明をより理解することができるが、本発明の内容を制限することはできない。
【実施例１】
【００３５】
単置換のプロトパナキサジオール（Ａ２）の合成
【００３６】
【化８】
2008508194.tif 000009
【００３７】
（１）Ｒ´  をベンゾイル基（Ｂｚ）とする（即ち、１２−ベンゾイル−プロトパナキサジオール）
プロトパナキサジオール（Ａ１）［中国発明特許（特許番号：２００４１００１８０３８．８）の方法により製造］４０ｇ（０．０８７モル）をピリジン（６００ｍｌ）に溶かし、０℃の下で塩化ベンゾイル４４．５１ｇ（０．２６１モル）を加え、２５℃で攪拌し、１晩置き、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させ、メチルアルコールを添加して反応を終らせ、濃縮後、酢酸エチルを用いて溶解し、さらに飽和ＮａＣｌ水液で中性になるまで洗い、乾燥させる。濾過後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー［勾配溶出：石油エーテルと酢酸エチルの体積比は６：１から３：１まで］で純化し、化合物（Ａ２−１）４１．０７ｇを得る。収率は８４．３％、ＨＰＬＣ測定純度は９３．６３％である。
【００３８】
化合物（Ａ２−１）の物理化学データは次のとおり。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｔ，１Ｈ），３．９（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．４７（ｍ，１６Ｈ），１．４４−１．２４（ｍ，８Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，１２Ｈ）
【００３９】
（２）Ｒ´をｐ−メトキシベンゾイル基（ＭＢｚ）とする（即ち、１２−ｐ−メトキシベンゾイル−プロトパナキサジオール）
プロトパナキサジオール（Ａ１）［中国発明特許（特許番号：２００４１００１８０３８．８）の方法により製造］４０ｇ（０．０８７モル）をピリジン（６００ｍｌ）に溶かし、０℃の下でＭＢｚＣｌ５９．３５ｇ（０．３４８モル）を加え、２０℃で攪拌し、１晩置き、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させ、メチルアルコールを添加して反応を終らせ、濃縮後、酢酸エチルを用いて溶解し、さらに飽和ＮａＣｌ水液で中性になるまで洗い、乾燥させる。濾過後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー［勾配溶出：石油エーテルと酢酸エチルの体積比は８：１から３：１まで］で純化し、化合物（Ａ２−２）４４．６ｇを得る。収率は８８．６％、ＨＰＬＣ測定純度は９２．２６％である。
【００４０】
化合物（Ａ２−２）の物理化学データは次のとおり。
１Ｈ  ＮＭＲ３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１−７．８６（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｔ，１Ｈ），３．８４（ｔ，６Ｈ），３．２（ｓ，１Ｈ），２．１５−１．７２（ｍ，１２Ｈ），１．６４−１．２２（ｍ，１４Ｈ），１．０５（ｓ，４Ｈ），１．０１（ｄ，４Ｈ），０．８１（ｓ，６Ｈ），  ０．７８（ｓ，２Ｈ）
【００４１】
（３）Ｒ´をピバロイル基（Ｐｉｖ）とする（即ち、１２−ピバロイル−プロトパナキサジオール）
プロトパナキサジオール（Ａ１）［中国発明特許（特許番号：２００４１００１８０３８．８）の方法により製造］４０ｇ（０．０８７モル）をジクロロメタン（７００ｍｌ）、トリエチルアミン（８５ｍｌ）の混合溶剤に溶かし、塩化ピバロイル３６．５ｇ（０．２９８モル）を加え、−１０〜５℃まで冷やし、１．５ｈ反応させ、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させる。メチルアルコールを添加して反応を終らせ、飽和ＮａＣｌ水液で洗浄し、この水液をジクロロメタンを用いて抽出し、有機相を合わせ、さらに飽和ＮａＣｌ水液で中性になるまで洗い、乾燥させる。濾過後、濃縮し、化合物（Ａ２−３）４２．５ｇを得る。収率は８９．７％、ＨＰＬＣ測定純度は９９．４８％である。
【００４２】
化合物（Ａ２−３）の物理化学データは次のとおり。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２８（ｄ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．２（ｓ，１Ｈ），２．２−１．８（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．３８（ｍ，１４Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，２２Ｈ），１．１（ｓ，３Ｈ），０．９８−０．７２（ｍ，９Ｈ）
【００４３】
（４）Ｒ´をｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）とする（即ち、１２−ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル−プロトパナキサジオール）
プロトパナキサジオール（Ａ１）［中国発明特許（特許番号：２００４１００１８０３８．８）の方法により製造］４０ｇ（０．０８７モル）をトリクロロメタン（７００ｍｌ）、トリエチルアミン（７０ｍｌ）の混合溶剤に溶かし、ＴＢＳＣｌ５２．５ｇ（０．３４８モル）およびイミダゾール３９．７（０．５８モル）を加え、２０〜２５℃で攪拌し、５ｈ反応させ、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させる。飽和ＮａＣｌ水液で洗浄し、この水液をジクロロメタンを用いて抽出し、有機相を合わせ、乾燥させる。濾過後、濃縮し、化合物（Ａ２−４）４１．２ｇを得る。収率は８４．５％、ＨＰＬＣ測定純度は９９．２１％である。
【００４４】
化合物（Ａ２−４）の物理化学データは次のとおり。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１３（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．５８（ｄ，８Ｈ），１．５５−１．１５（ｍ，１２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｓ，７Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）
【００４５】
（５）Ｒ´をｔｅｒｔ―ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）とする（即ち、１２−ｔｅｒｔ―ブチルジフェニルシリル−プロトパナキサジオール）
プロトパナキサジオール（Ａ１）［中国発明特許（特許番号：２００４１００１８０３８．８）の方法により製造］４ｇ（０．００８７モル）を８５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、ＴＢＤＰＳＣｌ１１．９６ｇ（０．０４３５モル）およびイミダゾール３．９７ｇ（０．０５８モル）を加え、２０〜２５℃で攪拌し、５ｈ反応させ、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させる。飽和ＮａＣｌ水液で洗浄し、この水液をジクロロメタンを用いて抽出し、有機相を合わせ、乾燥させる。濾過後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー［勾配溶出：石油エーテルと酢酸エチルの体積比は８：１から３：１まで］で純化し、化合物（Ａ２−５）４．９ｇを得る。収率は８２．３％、ＨＰＬＣ測定純度は９９．１２％である。
【００４６】
化合物（Ａ２−５）の物理化学データは次のとおり。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４−７．３６（ｍ，１０Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），３．２（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），１．９６−１．７１（ｍ，８Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，１４Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，９Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，９Ｈ），０．８６（ｔ，９Ｈ）
【実施例２】
【００４７】
全保護Ｄ−グルコース    （Ｂ２）の合成
【００４８】
【化９】
2008508194.tif 000010
【００４９】
（１）Ｒをベンゾイル基とする（即ち、１，２，３，４，６−５−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−グルコース）
Ｄ−グルコース（１５０ｇ、０．８３３モル）を１６５０ｍｌの無水ピリジンに溶かし、０℃の下で塩化ベンゾイル５３２．５ｇ（４．５７５モル）を加え、室温で攪拌し、１晩置き、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させた後、それを大量の水の中に入れ、固化するまで浸し、水で洗い、乾燥させて白色の固体、即ち、化合物（Ｂ２−１）５５２．３ｇを得る。収率は９４．９％、ＨＰＬＣ測定純度は９７．２１％である。その物理化学データは、文献値：Ｅａｇｌｅ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｊ．；ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９３，１０，２６６３−２６７９と合致している。（合成方法は、Ｒ．Ｋ．Ｎｅｓｓ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，２９６−２９９を参照）。
【００５０】
（２）Ｒをアセチル基とする（即ち、１，２，３，４，６−５−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコース）
Ｄ−グルコース（５０ｇ、２８ミリモル）を無水酢酸ナトリウム（２５ｇ）に溶かし、無水酢酸（３５０ｍｌ）を加え、１５０〜１６０℃まで加熱し、固体を溶解させ、それを冷たい水の中に入れ、固体を析出し、固体を水で洗い、エチルアルコールから再結晶し、化合物（Ｂ２−２）８６ｇを得る。収率は７９％、ＨＰＬＣ測定純度は９８％である。その物理化学データは、文献値：Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃａｒｌ  Ｒ．；ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４（２４）９４１４−９４１８と合致している。（合成方法は、Ｗｏｌｆｒｏｍ，Ｍ．Ｌ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．１９６３，２，２１１を参照）。
【００５１】
（３）Ｒをピバロイル基とする（即ち、１，２，３，４，６−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−グルコース）
Ｄ−グルコース（１．８ｇ、０．０１モル）、４−ジメチルアミンピリジンを１８ｍｌのピリジンに溶解し、０℃の下で塩化ピバロイル９ｍｌ（０．０８モル）を加え、７０℃で８時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させ、所定の処理を行い、白色の固体、即ち、化合物（Ｂ２−３）５．５３ｇを得る。収率は９２．１３％、ＨＰＬＣ測定純度は９７．６２％である。
【００５２】
その物理化学データは次のとおり。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６６（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｔ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），１．２４（５×ｓ，４５Ｈ，５Ｃ（ＣＨ３）３ＣＯ）。
（合成方法は、Ｂｉｎｇ  Ｌｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，３３１，１−７を参照）。
【００５３】
（４）Ｒをベンジル基とする（即ち、１，２，３，４，６−５−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコース）
Ｄ−グルコース（１．８ｇ、０．０１モル）を２５ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、それぞれ水素化ナトリウム（０．０８８ｇ）を加え、加えた後３０分攪拌してから、臭化ベンジル（０．５ｍｌ）を加え、室温の下で攪拌し、１晩置き、薄層クロマトグラフィーで検査し、メチルアルコールを加えて反応をクエンチし、カラムクロマトグラフィー［勾配溶出：石油エーテルと酢酸エチルの体積比は５：１から３：１まで］で純化し、白色の固体、即ち、化合物（Ｂ２−４）５．４４ｇを得る。収率は８６．３２％、ＨＰＬＣ測定純度は９６．８２％である。
【００５４】
その物理化学データは次のとおり。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（５×ｓ，２５Ｈ，  ５Ｃ６Ｈ５），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１０Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００５５】
グルコシル基供与体  （Ｂ３）の合成
【００５６】
【化１０】
2008508194.tif 000011
【００５７】
（１）Ｒをベンゾイル基とし、ＸをＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ３とする
ａ．化合物（Ｂ２−１）１２０ｇ（０．１４６モル）を６００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、室温で攪拌し、氷酢酸２０．６ｍｌ（０．３６モル）を加え、０℃の下でヒドラジン２０．１６ｍｌ（０．３６モル）を加え、室温で攪拌する。薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させ、カラムクロマトグラフィー［勾配溶出：石油エーテルと酢酸エチルの体積比は５：１から３：１まで］で純化し、構造式を
【００５８】
【化１１】
2008508194.tif 000012
とする白色の固体６６ｇを得る。収率は６４．９７％、ＨＰＬＣ測定純度は９５．８９％である。その物理化学データは、文献値：Ｍｉｋａｍｏ，Ｍａｓａｔｏｍｏ；  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１９８９，１９１，１５０−１５３と合致している。
【００５９】
ｂ．上記工程で得られた化合物５９ｇ（０．０９５モル）に、１５０ｍｌの無水ジクロロメタンを加え、攪拌して固体を溶解させる。アルゴンの保護の下、トリクロロアセトニトリル１７．３７ｍｌ（０．１７１モル）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）０．７０８ｍｌ（４．７５ミリモル）を加え、室温で攪拌し、１．５時間反応させる。反応液を、シリカゲルカラムを介して純化し、無水ジクロロメタンを用いて溶出する。化合物（Ｂ３−１）［構造式を
【００６０】
【化１２】
2008508194.tif 000013
とする］を含む濾液を、次のグリコシル化反応に直接用いる。（合成方法は、Ｆｕｋａｓｅ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ，Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｅｘｐｒｅｓｓ，１９９３，８，４０９を参照）。
【００６１】
（２）Ｒをアセチル基とし、ＸをＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ３とする
ａ．化合物（Ｂ２−２）３．９ｇ（１０ミリモル）を、アンモニア飽和させたＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（７：３）２０ｍｌに溶かし、室温で３時間攪拌する。薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させ、カラムクロマトグラフィー［勾配溶出：石油エーテルと酢酸エチルの体積比は５：１から４：１まで］で純化し、構造式を
【００６２】
【化１３】
2008508194.tif 000014
とする白色の固体３．０ｇを得る。収率は８６．１７％、ＨＰＬＣ測定純度は９９％である。その物理化学データは、文献値：Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｒｅｎｔｅ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９（３０），５７１５−５７１２と合致している。
【００６３】
ｂ．上記工程で得られた化合物３．０ｇ（８．６２ミリモル）に、１０ｍｌの無水ジクロロメタンを加え、攪拌して固体を溶解させる。アルゴンの保護の下、トリクロロアセトニトリル１．６ｍｌ（１５．６ミリモル）と炭酸カリウム０．０４ｇ（０．４ミリモル）を加え、室温で攪拌し、１．５時間反応させる。反応液を、シリカゲルカラムを介して純化し、無水ジクロロメタンで溶出する。化合物（Ｂ３−２）［構造式を
【００６４】
【化１４】
2008508194.tif 000015
とする］を含む濾液を、次のグリコシル化反応に直接用いる。
【００６５】
（３）Ｒをアセチル基とし、ＸをＳＥｔとする
化合物（Ｂ２−２）７．７４ｇ（１９．８ミリモル）を４７ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、エチルメルカプタン１．７６ｍｌ（２３．８ミリモル）を加え、０℃の下で無水ＳｎＣｌ４０．３５ｍｌ（２．９９ミリモル）を加え、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させ、所定の後処理を行い、エチルアルコールで再結晶し、構造式を
【００６６】
【化１５】
2008508194.tif 000016
とする白色の固体、即ち化合物（Ｂ３−３）６．１９ｇを得る。収率は８０％である。
【００６７】
その物理化学データは次のとおり。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２２（ｔ，１Ｈ），５．０８（ｔ，１Ｈ），５．０３（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０９，２．０７，２．０４，２．０３（４×ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３ＣＯ），１．２８（ｔ，３Ｈ）
（合成方法は、Ｃｏｎｔｏｕｒ，Ｍ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１９８９，１９３，２８３を参照）。
【００６８】
（４）Ｒをピバロイル基とし、ＸをＳＥｔとする
化合物（Ｂ２−３）５．５ｇ（９．１６ミリモル）を３５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、エチルメルカプタン０．８１ｍｌ（１０．９９ミリモル）を加え、０℃の下で無水ＳｎＣｌ４０．１６ｍｌ（１．３８ミリモル）を加え、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させ、所定の後処理を行い、構造式を
【００６９】
【化１６】
2008508194.tif 000017
とする白色の固体、即ち化合物（Ｂ３−４）４．２１ｇを得る。収率は８２％である。
【００７０】
その物理化学データは次のとおり。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２５−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ  １Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），  ４．３４−４．０９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄ，２Ｈ），２．４８（ｄｄ，２Ｈ），  １．２４（４×ｓ，３６Ｈ，４Ｃ（ＣＨ３）  ３ＣＯ），１．２（ｍ，３Ｈ）。
【実施例４】
【００７１】
２０（Ｓ）−ジンセノサイドＲｈ２の合成
（１）Ｒをベンゾイル基とし、Ｒ´  をｐ−メトキシベンゾイル基とし、ＸをＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ３とする
（ａ）グリコシル化反応
化合物（Ａ２−２、即ち１２−ｐ−メトキシベンゾイル−プロトパナキサジオール）３．８４ｇ（６．２４ミリモル）と化合物（Ｂ３−１）約２４．７ｇ（２９．９５ミリモル、実施例３で得られる濾液）を７５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、４Å型分子篩２６．３ｇと、窒素の保護の下、０．５時間攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル０．０６ｍｌ（０．３１２ミリモル）を加え、０℃で攪拌し、０．５時間反応させる。反応終了後、トリエチルアミンを加え、反応をクエンチする。濾過し、濾液を濃縮した後で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：石油エーテルと酢酸エチルの体積比は６：１］で純化し、構造式を
【００７２】
【化１７】
2008508194.tif 000018
とする白色の固体、即ち化合物（Ｃ１−１）４．６６ｇを得る。収率は７８．６％、ＨＰＬＣ測定純度は９２．８％である。
【００７３】
（ｂ）脱保護基反応
化合物（Ｃ１−１）４．６６ｇ（０．００４モル、ＨＰＬＣ：９２．８％）を１３．５ｍｌのジクロロメタンと２７ｍｌのエチルアルコールの混合溶剤に溶かし、攪拌しながら４．３２ｇ（５０％、０．０４モル）のナトリウムメトキシドの１０ｍｌエチルアルコール溶液を加え、８０℃で１０時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させる。反応液を濃縮して白色の固体を得て、エチルアルコールと酢酸エチルの混合溶液を用いて再結晶させ、化合物（Ｃ２）２．１３ｇを得る。収率は８５．４％、ＨＰＬＣ測定純度は９９．１６％である。その物理化学データは、文献値：Ｃｈｅｎ  Ｙｉｎｇｊｉｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｈｅｎｇｙａｎｇ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９８７，１１（３３），２８２−２８９と合致している。
【００７４】
化合物（Ｃ２）の物理化学データは次のとおり。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｃ５Ｄ５Ｎ）：δ０．８９−１．５８（２４Ｈ，  １８−Ｃ，１９−Ｃ，２１−Ｃ，２６−Ｃ，２７−Ｃ，２８−Ｃ，２９−Ｃ，  ３０−Ｃ×ＣＨ３），５．２４（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，３Ｈ）；
１３ＣＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｃ５Ｄ５Ｎ）：１３０．６８，１２６．３，１０６．８７，８８．７５，７８．７，７８．２６，７５．７３，７２．９１，７１．８７，７０．９５，６３．０７，５６．３７，５４．７５，５１．６８，５０．３８，４８．５６，４０．０，３９．６４，３９．１２，３６．９５，  ３５．８５，３５．１４，３２．０３，３１．３２，２８．１３，２７．０７，２６．８２，２６．８１，２５．７６，２３．０，１８．４３，１７．６４，１７．０２，１６．７５，１６．３２，１５．８２；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ），６４５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７５】
（２）Ｒをアセチル基とし、Ｒ´をｐ−メトキシベンゾイル基とし、ＸをＳＥｔとする
（ａ）グリコシル化反応
化合物（Ａ２−２、即ち１２−ｐ−メトキシベンゾイル−プロトパナキサジオール）３．８４ｇ（６．２４ミリモル）と化合物（Ｂ３−３）約６．１９ｇ（１２．４８ミリモル）を３７．５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、５Å分子篩１９．２ｇと、アルゴンの保護の下、室温で０．５時間攪拌する。−２０℃まで冷却し、Ｎ−ヨードコハク酸イミド固体０．２８ｇ（１．２４ミリモル）を加え、トリフルオロメタンスルホン酸０．４５ｍｌ（５ミリモル）を加え、１０℃で攪拌し、３時間反応させる。反応終了後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加え、反応をクエンチする。濾過し、所定の後処理を行い、ジクロロメタンとメチルアルコールの混合溶剤で再結晶させ純化し、構造式を
【００７６】
【化１８】
2008508194.tif 000019
とする白色の固体、即ち化合物（Ｃ１−２）４．２２ｇを得る。収率は７１．１４％、ＨＰＬＣ測定純度は９４．２５％である。
【００７７】
（ｂ）脱保護基反応
化合物（Ｃ１−２）３．９２ｇ（３．８３ミリモル）を１２．８ｍｌのテトラヒドロフランと２５．６ｍｌのエチルアルコールの混合溶剤に溶かし、攪拌しながら０．９２ｇ（９６％、２３ミリモル）の水酸化ナトリウムの１．３ｍｌ水溶液を加え、５０℃で１０時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させる。反応液を濃縮して白色の固体を得て、アセトンを用いて再結晶させ、化合物（Ｃ２）１．８６ｇを得る。収率は７７．１％、ＨＰＬＣ測定純度は９９．４３％である。その物理化学データは、実施例４（１）と合致している。
【００７８】
（３）Ｒをアセチル基とし、Ｒ´をｐ−メトキシベンゾイル基とし、ＸをＳＥｔとする
（ａ）グリコシル化反応
化合物（Ａ２−２、即ち１２−ｐ−メトキシベンゾイル−プロトパナキサジオール）３．８４ｇ（６．２４ミリモル）と化合物（Ｂ３−３）約３．７ｇ（７．４８８ミリモル）を５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、３Å分子篩８ｇと、ヘリウムの保護の下、室温で０．５時間攪拌する。−２０℃まで冷却し、Ｎ−ヨードコハク酸イミド固体０．１ｇを加え、トリフルオロメタンスルホン酸０．２２２ｍｌ（２．５ミリモル）を加え、反応終了後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加え、反応をクエンチする。濾過し、所定の後処理を行い、酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー［勾配溶出：石油エーテルと酢酸エチルの体積比は８：１から５：１まで］で純化し、構造式を
【００７９】
【化１９】
2008508194.tif 000020
とする白色の固体、即ち化合物（Ｃ１−３）４．１７ｇを得る。収率は７０．３％、ＨＰＬＣ測定純度は９４．４６％である。
【００８０】
（ｂ）脱保護基反応
化合物（Ｃ１−３）０．９２ｇ（０．９ミリモル）を３ｍｌのテトラヒドロフランと６ｍｌのメチルアルコールの混合溶剤に溶かし、攪拌しながら０．５８４ｇ（５０％、５．４ミリモル）のナトリウムメトキシドの０．３ｍｌ水溶液を加え、５０℃で１８時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させる。反応液を濃縮して白色の固体を得て、エチルアルコールと酢酸エチルの混合溶液を用いて再結晶させ、化合物（Ｃ２）０．４６ｇを得る。収率は８１．２％、ＨＰＬＣ測定純度は９９．３４％である。その物理化学データは、実施例４（１）と合致している。
【００８１】
（４）Ｒをベンゾイル基とし、Ｒ´をピバロイル基とし、ＸをＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ３とする
（ａ）グリコシル化反応
化合物（Ａ２−３、即ち１２−ピバロイル−プロトパナキサジオール）４２．５ｇ（０．０７７７モル、ＨＰＬＣ：９９．４８％）と化合物（Ｂ３−１）約８３．３ｇ（０．１０１モル、実施例３で得られる濾液）を８５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、４Å型分子篩８０ｇを加え、アルゴンの保護の下、０．５時間攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル１．４３ｍｌ（０．００７８モル）を加え、室温で攪拌し、０．５時間反応させる。反応終了後、トリメチルアミン１．２ｍｌ（０．００８６モル）を加え、反応をクエンチする。濾過し、濾液を濃縮した後で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：石油エーテルと酢酸エチルの体積比は６：１］で純化し、構造式を
【００８２】
【化２０】
2008508194.tif 000021
とする白色の固体、即ち化合物（Ｃ１−４）７８．５ｇを得る。収率は８２．７％、ＨＰＬＣ測定純度は９１．９４％である。
【００８３】
化合物（Ｃ１−４）物理化学データは次のとおり。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１−７．２（ｍ，２０Ｈ，  ４Ｃ６Ｈ５），５．９２（ｔ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，２Ｈ），４．４８−４．６７（ｍ，  ２Ｈ），３．０−３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．３２，−１．８（ｍ，８Ｈ），  １．５８−１．０（ｍ，３０Ｈ），０．９８−０．７２（ｍ，９Ｈ），０．６５  （ｄ，６Ｈ）
【００８４】
（ｂ）脱保護基反応
化合物（Ｃ１−４）７８．３ｇ（０．０６４モル、ＨＰＬＣ：９１．９４％）を２００ｍｌのジクロロメタンと７００ｍｌのエチルアルコールの混合溶剤に溶かし、攪拌しながら２１ｇ（９６％、０．５０４モル）の水酸化ナトリウムの４５ｍｌ水溶液を加え、４０℃で１６時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させる。反応液を乾燥するまで濃縮して白色の固体を得て、エチルアルコールと酢酸エチルの混合溶液を用いて再結晶させ、化合物（Ｃ２）３１．９５ｇを得る。収率は８０％、ＨＰＬＣ測定純度は９９．６７％である。その物理化学データは、実施例４（１）と合致している。
【００８５】
（５）Ｒをアセチル基とし、Ｒ´をピバロイル基とし、ＸをＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ３とする
（ａ）グリコシル化反応
化合物（Ａ２−３、即ち１２−ピバロイル−プロトパナキサジオール）３．４ｇ（６．２４ミリモル）と化合物（Ｂ３−２）約３．４ｇ（６．８６ミリモル、実施例３で得られる濾液）を５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、５Å分子篩８ｇと、アルゴンの保護の下、三フッ化ホウ素−エチルエーテル錯体０．０８ｍｌを加え、室温で攪拌し、１．５時間反応させる。反応終了後、トリメチルアミンを加え、反応をクエンチする。濾過し、濾液を濃縮した後で、５．９ｇの薄黄色の固体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［勾配溶出：トリクロロメタンとメチルアルコールの体積比は１０：１から７：１まで］で純化し、構造式を
【００８６】
【化２１】
2008508194.tif 000022
とする白色の固体、即ち化合物（Ｃ１−５）３．９８ｇを得る。収率は７２．６％、ＨＰＬＣ測定純度は９９．８％である。
【００８７】
化合物（Ｃ１−５）物理化学データは次のとおり。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２１（ｔ，１Ｈ），５．１４（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０２（４×ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３ＣＯ），１．７３−１．１．５４（ｍ，１５Ｈ），１．３５−１．０（ｍ，２４Ｈ），０．９８−０．７２（ｍ，９Ｈ），０．６５（ｄ，６Ｈ）
【００８８】
（ｂ）脱保護基反応
化合物（Ｃ１−５）０．８ｇ（０．９ミリモル）を３ｍｌのジクロロメタンと６ｍｌのメチルアルコールの混合溶剤に溶かし、攪拌しながら０．４４９ｇ（９０％、７．２ミリモル）の水酸化カリウムの０．４ｍｌ水溶液を加え、５０℃で１８時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させる。反応液を濃縮して白色の固体を得て、メチルアルコールと酢酸エチルの混合溶液を用いて再結晶させ、化合物（Ｃ２）０．４５ｇを得る。収率は８０％、ＨＰＬＣ測定純度は９９．５５％である。その物理化学データは、実施例４（１）と合致している。
【００８９】
（６）Ｒをアセチル基とし、Ｒ´  をピバロイル基とし、ＸをＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ３とする
（ａ）グリコシル化反応
化合物（Ａ２−３、即ち１２−ピバロイル−プロトパナキサジオール）３．４ｇ（６．２４ミリモル）と化合物（Ｂ３−２）約２．４７ｇ（４．９９２ミリモル、実施例３で得られる濾液）を２５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、窒素の保護の下、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル１１．４ｍｌ（０．０６２４ミリモル）を加え、３５℃で攪拌し、４．５時間反応させる。反応終了後、トリエチルアミンを加え、反応をクエンチする。濾過し、濾液を大孔径樹脂カラムを用いて吸着させ、メチルアルコールを用いて溶出してから、シクロヘキサンを用いて溶出し、溶出液を得て、構造式を
【００９０】
【化２２】
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とする白色の固体、即ち化合物（Ｃ１−６）２．８４ｇを得る。収率は７１．２％、ＨＰＬＣ測定純度は９９．２％である。
【００９１】
（ｂ）脱保護基反応
化合物（Ｃ１−６）２．８４ｇ（３．１９ミリモル）を３２ｍｌのテトラヒドロフランと６４ｍｌのメチルアルコールの混合溶剤に溶かし、攪拌しながら０．８６６ｇ（５６％、１２．７６ミリモル）の水酸化リチウムの１．１ｍｌ水溶液を加え、５０℃で１２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させる。反応液を濃縮して白色の固体を得て、トリクロロメタンとアセトンの混合溶液を用いて再結晶させ、化合物（Ｃ２）１．６４ｇを得る。収率は８２．３％、ＨＰＬＣ測定純度は９９．２４％である。その物理化学データは、実施例４（１）と合致している。
【００９２】
（７）Ｒをピバロイル基とし、Ｒ´をピバロイル基とし、ＸをＳＥｔとする
（ａ）グリコシル化反応
化合物（Ａ２−３、即ち１２−ピバロイル−プロトパナキサジオール）５．１１ｇ（９．３７５ミリモル）と化合物（Ｂ３−４）約４．２ｇ（７．５ミリモル）を４０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、ヘリウムの保護の下、室温で０．５時間攪拌する。−２０℃まで冷却し、Ｎ−ヨードコハク酸イミド固体０．１５ｇを加え、ＡｇＯＴｆ０．９６４ｇ（０．７５ミリモル）のトルエン溶液（２８ｍｌ）を加え、１０℃で攪拌し、２．５時間反応させる。反応終了後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加え、反応をクエンチする。濾過し、所定の後処理を行い、ジクロロメタンとメチルアルコールの混合溶剤で再結晶させ純化し、構造式を
【００９３】
【化２３】
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とする白色の固体、即ち化合物（Ｃ１−７）５．９ｇを得る。収率は７５．３６％、ＨＰＬＣ測定純度は９６．１３％である。
【００９４】
（ｂ）脱保護基反応
化合物（Ｃ１−２）５．９ｇ（５．６６ミリモル）を１９．２ｍｌのテトラヒドロフランと３８．４ｍｌのエチルアルコールの混合溶剤に溶かし、攪拌しながら２．１２ｇ（９０％、３３．９６ミリモル）の水酸化カリウムの２ｍｌ水溶液を加え、５５℃で１２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで検査し、完全に反応させる。反応液を濃縮して白色の固体を得て、メチルアルコールと酢酸エチルの混合溶液を用いて再結晶させ、化合物（Ｃ２）２．９ｇを得る。収率は８２．３４％、ＨＰＬＣ測定純度は９９．１２％である。その物理化学データは、実施例４（１）と合致している。
【国際調査報告】
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