(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2008514681.tif 000046｛式中、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ１は水素、アリール、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ２はヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチルであり、Ｘ１は−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり、Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロであり、Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロであり、Ｒ５はニトロ、アミノ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、ハロ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８であり、Ｒ６はＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはポリハロＣ１−４アルキルであり、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルであり、Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールであり、ｐは１または２であり、アリールは場合により置換されていてもよいフェニルである｝で表されるＨＩＶ複製阻害剤、これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態、これらの化合物を活性材料として含有させた薬剤組成物、そして前記化合物および組成物を製造する方法。
2008514681.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008514681.tif 000045
｛式中、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１は、各々独立して、水素、アリール、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチルであり、
Ｘ１は、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロであり、
Ｒ５は、ニトロ、アミノ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、ハロ、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはポリハロＣ１−４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールであり、
各ｐは、１または２であり、
各アリールは、フェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニルから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルである｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態。
【請求項２】
Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２がシアノまたはアミノカルボニルであり、
Ｘ１が−ＮＲ１−、−Ｏ−であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６がＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ８が水素、Ｃ１−４アルキルであり、
アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２がシアノであり、
Ｘ１が−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロである、
請求項１または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がＣ１−４アルキル、アミノまたはジメチルアミノであり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ８が水素、Ｃ１−４アルキルであり、
アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである、
請求項１、２または４記載の化合物。
【請求項６】
Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｘ１が−ＮＨ−であり、Ｒ３がメチルまたはハロであり、Ｒ４がメチルまたはハロであり、Ｒ６がアミノまたはジメチルアミノである請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がニトロであるか、或は
Ｒ５がアミノ；モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である、
請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がアリールであるか、或は
Ｒ５がハロである、
請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯＲ７である、
請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８である、
請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
薬剤として用いるための請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に受け入れられる担体および請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物を活性材料として治療的に有効な量で含有して成る薬剤組成物。
【請求項１３】
請求項１２記載の薬剤組成物を製造する方法であって、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物を治療的に有効な量で薬学的に受け入れられる担体と密に混合することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害特性を有するピリミジン誘導体に関する。本発明は、更に、それらの製造方法およびそれらを含有させた薬剤組成物にも関する。本発明は、また、前記化合物をＨＩＶ感染の予防または治療で用いることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶウイルスが現在入手可能なＨＩＶ薬剤に対して示す耐性が継続して治療が失敗に終わる主要な原因になっている。それによって通常はいろいろな活性プロファイルを示す２種以上の抗−ＨＩＶ剤の組み合わせ治療の導入がもたらされた。ＨＡＡＲＴ治療（高活性抗レトロウイルス治療）が導入された結果としてそれで治療されたＨＩＶ患者集団の疾病率および死亡率が有意に低下したことで大きな進展がもたらされた。ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）のいろいろな組み合わせを伴う。抗レトロウイルス治療の現在の指針では、最初の治療でそのような３種類を組み合わせた治療法が推奨されている。しかしながら、そのような多剤治療を用いたとしてもＨＩＶは完全にはなくならず、長期治療によって通常は多剤耐性がもたらされてしまう。特に、抗−ＨＩＶ組み合わせ治療を受けた患者の中の半分はその治療に充分には反応しないが、その理由は、主に、用いられた１種以上の薬剤にウイルスが耐性を示すことによる。また、そのような耐性ウイルスは新しく感染した人にも入り込み、その結果として、そのような薬剤未投与の患者の治療任意選択がひどく限られてしまうことが分かった。
【０００３】
従って、ＨＩＶに対して活性のある有効な材料の新規な組み合わせが継続して求められている。化学的構造および活性プロファイルの点で異なる新規な種類の有効な抗−ＨＩＶ活性材料は新しい種類の組み合わせ治療に有用である。従って、そのような活性材料を見つけだすことができれば、それは目標の達成にとって非常に望ましいことである。
【特許文献１】ＷＯ  ９９／５０２５０
【特許文献２】ＷＯ  ００／２７８２５
【特許文献３】ＷＯ  ０１／８５７００
【特許文献４】ＷＯ  ９９／５０２５６
【特許文献５】ＥＰ−８３４  ５０７
【発明の開示】
【０００４】
本発明の目的は、ＨＩＶ複製阻害特性を有する特に新規な系列のピリミジン誘導体を提供することにある。特定の置換アミノピリミジンが特許文献１、２およびお３に開示されており、そしてＨＩＶ複製阻害特性を有するアミノトリアジンが特許文献４および５に開示されている。
【０００５】
本発明の化合物は、構造、薬理学的活性および／または薬理学的効力の点で従来技術の化合物とは異なる。特に置換されているピリミジンの５位に特定の置換基を導入するとヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害する能力を有する点で好ましく作用するばかりでなくまた変異株、特に１種以上の公知ＮＮＲＴＩ薬剤（非ヌクレオシド系逆転写酵素
阻害薬）に耐性を示すようになった株（このような株を薬耐性もしくは多剤耐性ＨＩＶ株と呼ぶ）の複製を阻害する能力が向上することで好ましく作用する化合物がもたらされることを見いだした。
【０００６】
従って、本発明は、１つの面において、式
【０００７】
【化１】
2008514681.tif 000003
【０００８】
｛式中、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１は、各々独立して、水素、アリール、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチルであり、
Ｘ１は、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロであり、
Ｒ５は、ニトロ、アミノ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、ハロ、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはポリハロＣ１−４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールであり、
各ｐは、１または２であり、
各アリールは、フェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニルから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルである｝
で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態に関する。
【０００９】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き「Ｃ１−４アルキル」は、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルは、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖もしく
は分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルエチルなどを定義するものであり、Ｃ１−２アルキルは、メチルまたはエチルを定義するものであり、Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。とりわけ好適なＣ１−６アルキルはＣ１−４アルキルまたはＣ１−２アルキルである。
【００１０】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合している時にはカルボニル部分を形成しており、硫黄原子と結合している時にはスルホキサイド部分を形成しており、そしてこの用語の２つが硫黄原子と結合している時にはスルホニル部分を形成している。
【００１１】
用語「カルボキシル、カルボキシまたはヒドロキシカルボニル」は、基−ＣＯＯＨを指す。
【００１２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロメチルを本明細書の上および本明細書の以下で基または基の一部として用いる場合、これは一ハロ置換もしくは多ハロ置換されているメチル、特に１個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどであるとして定義し、ポリハロＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルは、基または基の一部として、一ハロ置換もしくは多ハロ置換されているＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル、例えばハロメチルで定義した基など、１，１−ジフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどであるとして定義する。ポリハロメチル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でアルキル基にハロゲン原子が２個以上結合している場合、それらは同じまたは異なってもよい。
【００１３】
式（Ｉ）で表される化合物の定義または本明細書に示すサブグループのいずれかの中にアリールが存在する時にはいつでも、各アリールは独立してこの上に示した式（Ｉ）で表される化合物の定義または本明細書の以下に示す如きアリールのより限定的な定義で示す如くである。
【００１４】
いずれかの変項がいずれかの基の中に２回以上存在する場合、そのような変項の各定義は独立している。
【００１５】
本明細書に示す基の定義の中の制限のいずれも式（Ｉ）で表される化合物のグループばかりでなく本明細書に定義または記述する如何なるサブグループにも適用可能であることを意味する。
【００１６】
置換基から環系の中に線を引いた場合、これは、当該結合が適切な環原子のいずれと結合していてもよいことを示す。
【００１７】
式（Ｉ）で表される化合物の塩を治療で用いる場合、これは対イオンが薬学的に受け入れられるイオンである塩である。しかしながら、また、薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩も使用可能であり、例えば薬学的に受け入れられる化合物を調製または精製する時などに使用可能である。塩が薬学的に受け入れられるか否かに拘わらず、あらゆる塩を本発明の範囲内に包含させる。
【００１８】
本明細書の上に記述した如き薬学的に受け入れられる付加塩は、これに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸付加塩形成を包含させることを意味する。後者は塩基形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など
、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの如き適切な酸で処理することで便利に得ることができる。逆に、塩形態をアルカリで処理することで塩形態を遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００１９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に活性のある無毒の金属もしくはアミン付加塩基塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば第一級、第二級および第三級の脂肪および芳香アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ｉ−プロピルアミン、ブチルアミンの４種類の異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩など、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。逆に、前記塩形態を酸で処理することで遊離酸形態に変化させることも可能である。用語「付加塩」は、また、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も包含する。そのような形態の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００２０】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの反応によって式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正帯電している窒素を有する。薬学的に受け入れられる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。イオン交換樹脂を用いてその選択した対イオンを導入することも可能である。
【００２１】
本化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個または数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００２２】
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態の数種は不斉中心を１個以上含有する可能性があることで立体化学的異性体形態として存在し得ることは理解されるであろう。
【００２３】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態」は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的機能を有する誘導体が取り得る可能なあらゆる立体異性体形態を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能な立体化学異性体形態全部の混合物（この混合物は、基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部を含有する）ばかりでなく他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量が１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満の式（Ｉ）およびこれらのＮ−オキサイド、塩、溶媒和物または第四級アミンの個々の異性体形態の各々を表す。このように、例えば、式（Ｉ）で表される化合物が（Ｅ）であるとして示す場合、これは、その化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含有しないことを意味する。特に、そのような立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分的）飽和基が有する置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。
【００２４】
二重結合を有する化合物は前記二重結合の所にＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を取り得る。用語「シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺ」は、本分野の技術者に良く知られている。
【００２５】
式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態を本発明の範囲内に包含させることを意味する。
【００２６】
また、式（Ｉ）で表される化合物の数種は互変異性体形態でも存在する可能性がある。そのような形態を前記式に明確には示さなかったが、それも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００２７】
また、用語「式（Ｉ）で表される化合物」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それにそれらのＮ−オキサイド、塩、第四級アミンおよび立体異性体形態を包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物の特別なサブグループまたは本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかは塩ではない形態、塩、Ｎ−オキサイド形態および立体化学異性体形態である。これらの中で特に興味の持たれる形態は、塩ではない形態、塩および立体化学異性体形態である。本明細書で用いる如き用語「塩ではない形態」は、塩ではない形態（たいていは遊離塩基形態であろう）の化合物を指す。
【００２９】
置換基が数多くの定義（例えばＲ９およびＲ１０などの定義）のリストの中から各々独立して選択可能であると本明細書の上および本明細書の以下で述べる時にはいつでも、化学的に可能であるか或は化学的に安定な分子をもたらす可能な組み合わせの全部を意図する。
【００３０】
本明細書で定義する如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれにもまたそのような化合物のプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態のいずれも包含させることを意味すると理解されるべきである。
【００３１】
特別なサブグループの式（Ｉ）で表される化合物は、
（ａ）Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、或は（ｂ）Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００３２】
さらなるサブグループの式（Ｉ）で表される化合物は、
（ａ）Ｒ１が水素、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルであるか、
（ｂ）Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキルであるか、
（ｃ）Ｒ１が水素、メチルであるか、
（ｄ）Ｒ１が水素である、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００３３】
さらなるサブグループの式（Ｉ）で表される化合物は、
（ａ）Ｒ２がシアノ、アミノカルボニルであるか、（ｂ）Ｒ２がシアノである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００３４】
さらなるサブグループの式（Ｉ）で表される化合物は、
（ａ）Ｘ１が−ＮＲ１−、−Ｏ−であるか、
（ｂ）Ｘ１が−ＮＲ１−であるか、
（ｃ）Ｘ１が−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｏ−であるか、
（ｄ）Ｘ１が−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｏ−であるか、
（ｅ）Ｘ１が−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−であるか、
（ｆ）Ｘ１が−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−であるか、或は
（ｇ）Ｘ１が−ＮＨ−である、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００３５】
他のサブグループの式（Ｉ）で表される化合物は、
（ａ）Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロであるか、（ｂ）Ｒ３がＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロであるか、（ｃ）Ｒ３がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルであるか、（ｄ）Ｒ３がＨ、メチルであるか、或は（ｅ）Ｒ３がメチルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００３６】
更に他のサブグループの式（Ｉ）で表される化合物は、
（ａ）Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロであるか、（ｂ）Ｒ４がＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロであるか、（ｃ）Ｒ４がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルであるか、（ｄ）Ｒ４がＨ、メチルであるか、或は（ｅ）Ｒ４がメチルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００３７】
更に他のサブグループの式（Ｉ）で表される化合物は、
（ａ）Ｒ５がニトロであるか、
（ｂ）Ｒ５がアミノ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６であるか、
（ｃ）Ｒ５がアミノ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノであるか、
（ｄ）Ｒ５がアリールであるか、
（ｅ）Ｒ５がハロであるか、
（ｆ）Ｒ５が−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯＲ７であるか、
（ｇ）Ｒ５が−ＣＯ−Ｈであるか、
（ｈ）Ｒ５が−ＣＯ−Ｒ６であるか、
（ｉ）Ｒ５が−ＣＯＯＲ７であるか、
（ｊ）Ｒ５が−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８である、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００３８】
更に他のサブグループの式（Ｉ）で表される化合物は、
（ａ）Ｒ６がＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ
であるか、
（ｂ）Ｒ６がＣ１−４アルキル、アミノまたはジメチルアミノであるか、
（ｃ）Ｒ６がメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノであるか、
（ｄ）Ｒ６がアミノまたはジメチルアミノであるか、
（ｅ）Ｒ６がメチル、アミノまたはモノ−もしくはジメチルアミノ、ポリハロメチルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００３９】
更に他のサブグループの式（Ｉ）で表される化合物は、
（ａ）Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキルであるか、或は（ｂ）Ｒ７が水素またはＣ１−２アルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００４０】
更に他のサブグループの式（Ｉ）で表される化合物は、
（ａ）Ｒ８が水素、Ｃ１−４アルキルであるか、或は（ｂ）Ｒ８が水素またはＣ１−２アルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００４１】
他のサブグループの式（Ｉ）で表される化合物は、
（ａ）アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであるか、
（ｂ）アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであるか、
（ｃ）アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであるか、
（ｄ）アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００４２】
特に興味の持たれる化合物は、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−でありかつＡ上の置換基がＥ配置である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである（即ち、いわゆる「Ｅ」異性体）。
【００４３】
前記式（Ｉ）で表される化合物の調製は、Ｗ１が適切な脱離基、例えばハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、トシル、メシル基などを表す式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を反応させることで実施可能である。
【００４４】
【化２】
2008514681.tif 000004
【００４５】
前記ピリミジン誘導体（ＩＩ）と前記アミン（ＩＩＩ）の反応を典型的には適切な溶媒の存在下で実施する。適切な溶媒は例えばアルコール、例えばエタノール、２−プロパノールなど；二極性の非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、プロピレングリコールモノメチルエーテルなどである。この反応は酸性条件下で実施可能であるが、そのような酸性条件は、適切な酸、例えば樟脳スルホン酸などをある量で添加するか或は酸溶媒、例えばアルカノール、例えば１−もしくは２−プロパノールなどに溶解させた塩酸などを用いることで得ることができる。
【００４６】
式（Ｉ）で表される化合物の調製をまた以下のスキームに概略を示すように（ＩＶ−ａ）と（Ｖ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）と（Ｖ−ｂ）のいずれかを反応させてＸ１結合を生じさせることで実施することも可能である。
【００４７】
【化３】
2008514681.tif 000005
【００４８】
この反応スキームにおいて、Ｗ１は適切な脱離基を表し、これは特に本明細書の上に示
した如き脱離基である。
【００４９】
特に、Ｘ１がＮＲ１を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表す］の調製は、Ｗ１が適切な脱離基、例えばクロロまたはブロモなどである式（ＩＶ−ｃ）で表される中間体と式（Ｖ−ｃ）で表される中間体を反応させることで実施可能である。そのような脱離基Ｗ１の導入を、また、例えば相当するヒドロキシ官能を例えばＰＯＣｌ３などで脱離基に変化させることなどでインシトゥで実施することも可能である。（ＩＶ−ｃ）と（Ｖ−ｃ）の反応を好適には塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下の適切な溶媒中で実施する。適切な溶媒は、例えばアセトニトリル、アルコール、例えばエタノール、２−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなど、極性のある非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、１−メチル−２−ピロリジノン、［ｂｍｉｍ］ＰＦ５など；エーテル、例えば１，４−ジオキサン、プロピレングリコールモノメチルエーテルなどである。
【００５０】
【化４】
2008514681.tif 000006
【００５１】
（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）と（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の反応は、また、Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−の場合にも適する。特に、Ｘ１がＯを表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ）で表す］の調製は、Ｘ１が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＶＩ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはカリウムｔ−ブトキサド（ＫＯｔ−Ｂｕ）などおよび適切な溶媒、例えばアセトンまたはテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。特別な実施では、中間体（ＶＩＩ）を最初に室温で撹拌しながら適切な金属水素化物と有機溶媒中で反応させる。次に、−Ｗ１が適切な脱離基または脱離基の前駆体である中間体（ＶＩ）を添加する。
【００５２】
【化５】
2008514681.tif 000007
【００５３】
式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製をまた式（ＩＶ−ｅ）で表される中間体と式（Ｖ−ｄ）で表される中間体をＰＯＣｌ３、適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはカリウムｔ−ブトキサド（ＫＯｔ−Ｂｕ）などおよび適切な溶媒、例えばアセトンまたはテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。
【００５４】
【化６】
2008514681.tif 000008
【００５５】
チオ化合物（Ｘ１が−Ｓ−である）も同様な様式で得ることができ、それを本技術分野で公知の酸化手順で相当するスルホキサイドまたはスルホンに便利に変化させることができる。
【００５６】
Ｒ５がアリールである式（Ｉ）で表される化合物である式（Ｉ−ｃ）で表される化合物の調製をまたＷ１が適切な脱離基、例えばハロゲン、例えばクロロ、ブロモなどを表す化合物（Ｉ−ｄ）を特殊な基、例えばホウ素酸［即ち−Ｂ（ＯＨ）２］またはホウ酸エステル［即ち−Ｂ（ＯＲ）２（ここで、Ｒはアルキルまたはアルキレンであり、例えばＲはメチル、エチルまたはエチレンである）］を有するアリール基と反応させることで実施することも可能である。この種類の反応は典型的に銅塩、特に酢酸銅（ＩＩ）の存在下で実施可能であり、そしてその反応混合物にピリジンの如き適切なクエンチャーを添加してもよい。
【００５７】
【化７】
2008514681.tif 000009
【００５８】
Ｗ１がハロである式（Ｉ−ｄ）で表される化合物である化合物（Ｉ−ｄ−１）の調製を、例えば、相当する式（ＶＩ）で表される出発材料［これはＷＯ−０３／０１６３０６に記述されているようにして調製可能である］にハロゲン置換を受けさせることなどで実施する。適切な反応体を用いてハロ基に置換を受けさせることで他の脱離基を導入することができる。
【００５９】
【化８】
2008514681.tif 000010
【００６０】
前記化合物（Ｉ−ｄ−１）をピリミジン部分の５位に基−ＣＯＯＲを有する相当する化合物（Ｉ−ｅ）に変化させることができる。次に、その化合物（Ｉ−ｅ）を相当するアミド（Ｉ−ｆ）に変化させることができる。
【００６１】
【化９】
2008514681.tif 000011
【００６２】
Ｒ５がニトロ基である式（Ｉ）で表される化合物である化合物（Ｉ−ｇ）にニトロをアミノに変化させる還元を受けさせることでそれをピリミジン部分の５位にアミノ基を有する相当する化合物（Ｉ−ｈ）に変化させることができる。次に、適切なアシル化反応を用いて前記化合物（Ｉ−ｈ）を相当するアミド（Ｉ−ｉ）に変化させることができる。
【００６３】
【化１０】
2008514681.tif 000012
【００６４】
Ｒ５が−ＣＨＯである式（Ｉ）で表される化合物である式（Ｉ−ｊ）で表される化合物の調製は、化合物（Ｉ−ｄ−１）と加圧ＣＯガスを蟻酸ナトリウムおよび適切な触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）などの存在下で反応させることで実施可能である。
【００６５】
【化１１】
2008514681.tif 000013
【００６６】
前記化合物（Ｉ−ｊ）をヒドロキシルアミンと反応させて化合物（Ｉ−ｋ）を生じさせた後、それにアルキル置換を受けさせることでＲ５がアルキル置換オキシムである化合物（Ｉ−ｌ）を生じさせることができる。また、前記化合物（Ｉ−ｊ）をアルキルヒドロキシルアミンと反応させることで前記出発化合物（Ｉ−ｊ）を化合物（Ｉ−ｌ）に直接変化させることも可能である。
【００６７】
式（Ｉ）で表される化合物の調製を更に式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の基変換反応に従って互いに変化させることで実施することも可能である。
【００６８】
第三級窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが本技術分野で公知の手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に前記式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には過酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ−過安息香酸など、過アルカン酸、例えば過酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
【００６９】
Ｒ３またはＲ４が水素である式（Ｉ）で表される化合物と適切なハロ導入剤、例えばＮ−クロロスクシニミドまたはＮ−ブロモスクシニミドまたはこれらの組み合わせなどを適切な溶媒、例えば酢酸などの存在下で反応させることでそれをＲ３またはＲ４がハロを表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００７０】
Ｒ１がＣ１−６アルキルオキシカルボニルを表す式（Ｉ）である化合物を適切な塩基、
例えば水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキサイドなどと反応させることでＲ１が水素を表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。Ｒ１がｔ−ブチルオキシカルボニルの場合、トリフルオロ酢酸を用いた処理でＲ１が水素である相当する化合物を製造することができる。
【００７１】
式（Ｉ）で表される化合物の数種および本発明に示す中間体の数種は不斉炭素原子を含有し得る。本技術分野で公知の手順を適用することで前記化合物および前記中間体の立体化学的に高純度の異性体形態を得ることができる。例えば、ジアステレオイソマーの分離は物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液クロなどの方法で実施可能である。ラセミ混合物を最初に適切な分割剤、例えばキラル酸などでジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に変化させた後に前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を物理的、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法で分離しそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当する鏡像異性体に変化させることで、前記ラセミ混合物から鏡像異性体を得ることができる。また、適切な中間体および出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態を用いて立体化学的に高純度の異性体形態を得ることも可能であるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【００７２】
式（Ｉ）で表される化合物および中間体の鏡像異性体形態を分離する代替様式は液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。
【００７３】
中間体および出発材料の数種は公知化合物であり、商業的に入手可能であるか、或は本技術分野で公知の手順に従って調製可能である。
【００７４】
式（ＩＩ）で表される中間体の調製は、Ｗ１が本明細書の上で定義した通りである式（ＶＩＩＩ）で表される中間体と式（ＩＸ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で場合により適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３などを存在させて反応させることで実施可能である。
【００７５】
【化１２】
2008514681.tif 000014
【００７６】
式（ＶＩＩＩ）で表される中間体の調製は本技術分野で公知の手順に従って実施可能である。
【００７７】
中間体（Ｖ−ａ）および（Ｖ−ｂ）の調製は下記のようにして実施可能である：
【００７８】
【化１３】
2008514681.tif 000015
【００７９】
Ｒ１が水素であるか或はＸ１がＮＨである式（ＩＩＩ）または（ＩＶ−ａ）で表される中間体［これらの中間体を式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＶ−ａ−１）で表す］の調製は、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）で表される中間体と適切な還元剤、例えばＦｅなどをＮＨ４Ｃｌおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｈ２Ｏおよびアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００８０】
【化１４】
2008514681.tif 000016
【００８１】
Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す式（ＩＩＩ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩＩ−ａ−１）で表す］の調製は、式（ＸＩＩ−ａ）で表される中間体とＰｄ／Ｃを適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００８２】
【化１５】
2008514681.tif 000017
【００８３】
式（ＸＩＩ−ａ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＩＩ）で表される中間体とジエチルシアノメチルホスホネートを適切な塩基、例えばＮａＯＣＨ３などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００８４】
【化１６】
2008514681.tif 000018
【００８５】
式（ＸＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＶ）で表される中間体と適切な酸化剤、例えばＭｎＯ２などを適切な溶媒、例えばアセトンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００８６】
【化１７】
2008514681.tif 000019
【００８７】
式（ＸＩＶ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶ）で表される中間体とＮａＢＨ４をクロロ蟻酸エチル、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００８８】
【化１８】
2008514681.tif 000020
【００８９】
式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）のそれぞれで表される中間体とＨＮＯ３、ＮａＮＯ３またはＫＮＯ３をＨ２ＳＯ４、
ＡｃＯＨまたはＣＨ３ＳＯ３Ｈの存在下で反応させることで実施可能である。
【００９０】
【化１９】
2008514681.tif 000021
【００９１】
Ｘ１がＯでありそしてＲ５がブロモである式（Ｖ−ｂ）で表される中間体［この中間体を式（Ｖ−ｂ−１）で表す］の調製は、中間体（ＸＶＩＩＩ）とＢｒ２を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジメチルスルホキサイドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００９２】
【化２０】
2008514681.tif 000022
【００９３】
式（Ｖ−ｂ−１）で表される中間体をＰＯＣｌ３と反応させることでＲ５およびＷ１がクロロを表す式（Ｖ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（Ｖ−ａ−１）で表す］に変化させることができる。
【００９４】
【化２１】
2008514681.tif 000023
【００９５】
Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−でありそしてＸ１がＮＨまたはＯである式（ＩＩＩ−ａ）で表される中間体［これらの中間体を式（ＩＩＩ−ａ−２）および（ＩＩＩ−ａ−３）のそれぞれで表す］の調製をまた式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）のそれぞれで表される中間体とＨ２Ｃ＝ＣＨ−ＣＮをＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジ
エチルエタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＣＨ３−ＣＮなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。
【００９６】
【化２２】
2008514681.tif 000024
【００９７】
前記式（Ｉ）で表される化合物は抗レトロウイルス特性（逆転写酵素阻害特性）、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）［これはヒトにおける後天性免疫不全症候群（エイズ）の病因である］に対抗する特性を示す。ＨＩＶウイルスは優先的にヒトＴ−４細胞に感染してそれらを死滅させるか或はそれらの正常な機能、特に免疫系を調整する機能を変化させる。その結果として、感染した患者はＴ−４細胞の数がずっと低下しかつ更にそれが異常な挙動を示すようになる。従って、免疫防御系が感染および新生物を防除することができなくなることでＨＩＶに感染した被験体は一般に日和見感染、例えば肺炎などまたは癌で死亡する。ＨＩＶ感染に伴う他の病気には、血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄で特徴づけられる中枢神経系の感染（結果として認知症および進行性構音障害、運動失調および見当識障害の如き症状がもたらされる）が含まれる。ＨＩＶ感染は更にまた抹消神経障害、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）およびエイズ関連症候群（ＡＲＣ）も伴う。
【００９８】
本化合物はまた（多）剤耐性ＨＩＶ株、特に（多）剤耐性ＨＩＶ−１株に対しても活性を示し、より詳細には、本化合物は、本技術分野で公知の１種以上の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に対する耐性を獲得したＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株に対して活性を示す。本技術分野で公知の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤は、本化合物以外でありかつ本分野の技術者に公知の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、特に商業的非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。本化合物はまたヒトα−１酸糖蛋白にもほとんどか或は全く結合親和性を示さず、ヒトα−１糖蛋白が本化合物が示す抗ＨＩＶ活性に影響を与えることはないか或は与えるとしても僅かのみである。
【００９９】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態は、抗レトロウイルス特性、特に抗ＨＩＶ特性、特にＨＩＶ−１活性を有することから、ＨＩＶに感染したヒトの治療およびそのような感染の予防で用いるに有用である。本発明の化合物は、一般に、ウイルスに感染した温血動物（ウイルスの存在に酵素である逆転写酵素が媒介するか或はそれの存在は逆転写酵素に依存する）の治療で用いるに有用であり得る。本発明の化合物を用いて予防または治療することができる病気、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連した病気
には、エイズ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）ばかりでなくレトロウイルスが原因で起こる慢性の中枢神経系疾患、例えばＨＩＶ媒介型認知症および多発性硬化症なども含まれる。
【０１００】
従って、本発明の化合物またはこれらのサブグループのいずれも上述した病気に対抗する薬剤として使用可能である。前記治療方法または薬剤としての使用は、それをＨＩＶに感染した被験体にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に関連した病気を防除するに有効な量で投与することを含んで成る。前記式（Ｉ）で表される化合物は、特に、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防用薬剤を製造する時に使用可能である。
【０１０１】
前記式（Ｉ）で表される化合物の有用性を鑑み、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染に苦しんでいる温血動物（ヒトを包含）を治療する方法または温血動物（ヒトを包含）がそれに苦しまないようにする方法を提供する。前記方法は、温血動物（ヒトを包含）に式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは可能な立体異性体形態を有効量で投与、好適には経口投与することを含んで成る。
【０１０２】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物を治療的に有効な量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体または希釈剤を含有して成るウイルス感染治療用組成物も提供する。
【０１０３】
本発明の化合物またはこれらのサブグループのいずれも投与の目的でいろいろな薬剤形態に調製可能である。適切な組成物として、薬剤を全身投与する目的で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の薬剤組成物を調製する時、個々の化合物を場合により付加塩形態で活性材料として有効量で薬学的に受け入れられる担体と密な混合物の状態で一緒にするが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。そのような薬剤組成物を特に経口、直腸、経皮または非経口注射投与するに適した単位投薬形態にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態に調製しようとする時には、通常の薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬学的担体を用いる。非経口組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも大部分として含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的などで他の材料を含有させることも可能である。例えば注射可能溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩溶液、グルコース溶液または食塩溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変えることを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合の担体に場合により浸透促進剤および／または適切な湿潤剤などを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と組み合わせて低い比率で含めてもよいが、そのような添加剤は、皮膚に有害な影響を有意な度合でもたらさないものである。前記添加剤は皮膚への投与を容易にしそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。本発明の化合物をまた吸入または吹送で投与することも可能であり、その場合には、そのような様式で投与しようとする時に本技術分野で用いられる方法および製剤を用いて投与を行ってもよい。このように、本発明の化合物は一般に溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与可能である。溶液、懸濁液または乾燥粉末を経口または鼻吸入もしくは吹送で送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０１０４】
前記式（Ｉ）で表される化合物が示す溶解性を補助する目的で、適切な材料、例えばシクロデキストリンなどをその組成物に含有させてもよい。適切なシクロデキストリンはα−、β−、γ−シクロデキストリン、またはシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位が有するヒドロキシ基の１個以上がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルなどで置換（例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤなど）；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換されているそれらのエーテルおよび混合エーテルである。錯化剤および／または可溶化剤として、β−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が特に注目に価する。
【０１０５】
用語「混合エーテル」は、シクロデキストリンが有する少なくとも２個のヒドロキシ基がいろいろな基、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルなどでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を表す。
【０１０６】
平均モル置換度（Ｍ．Ｓ．）をアンヒドログルコース１モル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として用いる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は１単位のアンヒドログルコース当たりに置換されたヒドロキシルの平均数を指す。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値の測定はいろいろな分析技術、例えば核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）および赤外分光法などで実施可能である。所定シクロデキストリン誘導体に関して得る値は使用する技術に応じて若干異なる可能性がある。好適には、質量分析で測定した時のＭ．Ｓ．は０．１２５から１０の範囲でありそしてＤ．Ｓ．は０．１２５から３の範囲である。
【０１０７】
経口または直腸投与に適した他の組成物には、式（Ｉ）で表される化合物と１種以上の薬学的に受け入れられる適切な水溶性重合体を含んで成る固体状分散体で構成されている粒子が含まれる。
【０１０８】
本明細書の以下で用いる用語「固体状分散体」は、少なくとも２種類の成分［本ケースでは式（Ｉ）で表される化合物および水溶性重合体］を含んで成っていて一方の成分が他の成分１種または２種以上［薬学的に受け入れられる追加的調製剤（本技術分野で一般に公知である）、例えば可塑剤、防腐剤などを含める場合］の全体に渡って多少ともむらなく分散している固体状態（液体または気体状態とは対照的に）の系を定義するものである。前記成分の分散体がその系が化学的および物理的に全体に渡って均一または均質であるか或は熱力学で定義される如き１相で構成されているような状態の時、そのような固体状分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体が好適な物理的系である、と言うのは、その中に入っている成分を一般にそれを投与した有機体が容易に生体利用することができるからである。このような利点は恐らくは前記固溶体が液状媒体、例えば胃腸液などと接触した時に液状の溶液に容易になり得ることで説明可能である。そのように溶解が容易なことは、少なくともある程度ではあるが、その成分が固溶体から溶解するに要するエネルギーの方がその成分が結晶または微結晶性固相から溶解する時に要するそれよりも低いことに起因し得る。
【０１０９】
用語「固体状分散体」に、また、固溶体に比べて全体に渡る均質度が低い分散体も包含させる。そのような分散体は化学的および物理的に全体に渡って均一ではないか或は相を２相以上含んで成る。例えば、用語「固体状分散体」は、また、式（Ｉ）で表される非晶質、微結晶性もしくは結晶性化合物または非晶質、微結晶性もしくは結晶性の水溶性重合
体または両方が水溶性重合体または式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る別の相または式（Ｉ）で表される化合物および水溶性重合体を含んで成る固溶体の中に多少ともむらなく分散しているドメインまたは小さな領域を有する系にも関する。前記ドメインは固体状分散体の中に存在し、ある種の物理的特徴で顕著に特徴づけられ、大きさが小さくかつ固体状分散体全体に渡ってむらなくかつ無作為に分布している領域である。
【０１１０】
固体状分散体を生じさせる技術はいろいろ存在し、それらには、溶融押出し加工、噴霧乾燥および溶液蒸発が含まれる。
【０１１１】
溶液蒸発方法は下記の段階：
ａ）式（Ｉ）で表される化合物および水溶性重合体を適切な溶媒に場合により高温で溶解させ、
ｂ）点ａ）下でもたらされた溶液を場合により真空下で溶媒が蒸発するまで加熱する、
段階を含んで成る。その溶液をまた大きな表面の上に注ぎ込むことで薄膜を生じさせそして溶媒をそこから蒸発させることも可能である。
【０１１２】
噴霧乾燥技術でもまた前記２成分を適切な溶媒に溶解させた後、その結果として生じた溶液を噴霧乾燥器のノズルに通して噴霧し、次に、その結果として生じた液滴から溶媒を高温で蒸発させる。
【０１１３】
固体状分散体を生じさせるに好適な技術は溶融押出し加工であり、これは下記の段階：ａ）式（Ｉ）で表される化合物と適切な水溶性重合体を混合し、
ｂ）そのようにして得た混合物に場合により添加剤を混合し、
ｃ）そのようにして得た混合物の加熱および混合を均一な溶融物が得られるまで実施し、ｄ）そのようにして得た溶融物を１個以上のノズルに通して押出し、そして
ｅ）その溶融物をこれが固化するまで冷却する、
段階を含んで成る。
【０１１４】
用語「溶融物」および「溶融」は幅広く解釈されるべきである。これらの用語は固体状態を液体状態に変えることを意味するばかりでなくまたガラス状態またはゴム状態に変えることも指し得、そしてその混合物の中の１成分が他の成分の中に多少とも均一に埋め込まれるようにすることができる。特別なケースでは、１成分が溶融しそして他の成分１種または２種以上がその溶融物の中に溶解することで溶液を生じ、それを冷却すると、有利な溶解特性を有する固溶体が生じ得る。
【０１１５】
本明細書の上に記述した如き固体状分散体を生じさせた後、その得た生成物を場合により粉砕しそしてふるい分けしてもよい。
【０１１６】
その固体状分散体である生成物を製粉または粉砕することで粒径が６００μｍ未満、好適には４００μｍ未満、最も好適には１２５μｍ未満の粒子を生じさせてもよい。
【０１１７】
次に、本明細書の上に記述したようにして生じさせた粒子を通常の技術で配合することで薬学的投薬形態物、例えば錠剤およびカプセルなどを生じさせることができる。
【０１１８】
本分野の技術者はこの上に記述した固体状分散体製造技術のパラメーター、例えば最も適切な溶媒、作業温度、使用すべき装置の種類、噴霧乾燥の速度、溶融押出し加工機の処理速度などを最適にすることができることは理解されるであろう。
【０１１９】
そのような粒子に入れる水溶性重合体は、これを２０℃の水溶液に２％（重量／体積）で溶解させた時の見かけ粘度が１から５０００ｍＰａ．ｓ、より好適には１から７００ｍ
Ｐａ．ｓ、最も好適には１から１００ｍＰａ．ｓの重合体である。適切な水溶性重合体には、例えばアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、二糖、オリゴ糖および多糖、例えばトレハロース、アルギン酸またはこれのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム（ｇｕｍｍｉ  ａｒａｂｉｃｕｍ）、グアーゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸およびこれの塩、ポリメタアクリル酸およびこれの塩、メタアクリレート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキサイド、およびエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドの共重合体が含まれる。好適な水溶性重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１２０】
また、上述した粒子を生じさせる時にＷＯ  ９７／１８８３９に開示されている如き１種以上のシクロデキストリンを水溶性重合体として用いることも可能である。前記シクロデキストリンには、本技術分野で公知の薬学的に受け入れられる非置換および置換シクロデキストリン、より詳細にはα、βまたはγシクロデキストリンまたはこれらの薬学的に受け入れられる誘導体が含まれる。
【０１２１】
上述した粒子を生じさせる時に使用可能な置換シクロデキストリンには、米国特許第３，４５９，７３１号に記述されているポリエーテルが含まれる。さらなる置換シクロデキストリンは、シクロデキストリンが有する１個以上のヒドロキシ基の水素がＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルに置き換わっているエーテルまたはこれらの混合エーテルである。特に、そのような置換シクロデキストリンは、シクロデキストリンが有する１個以上のヒドロキシ基の水素がＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−４アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−２アルキル、より詳細にはメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシ−メチルまたはカルボキシエチルに置き換わっているエーテルである。
【０１２２】
特にβ−シクロデキストリンエーテル、例えばＭ．ＮｏｇｒａｄｉがＤｒｕｇｓ  ｏｆ
ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、第９巻、Ｎｏ．８、５７７−５７８頁（１９８４）に記述した如きジメチル−β−シクロデキストリンが有用であり、ポリエーテル、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例である。そのようなアルキルエーテルは置換度が約０．１２５から３、例えば約０．３から２のメチルエーテルであってもよい。前記ヒドロキシプロピルシクロデキストリンの製造は例えばβ−シクロデキストリンとプロピレンオキサイドの反応などで実施可能であり、それが示すＭＳ値は約０．１２５から１０、例えば約０．３から３などであり得る。
【０１２３】
別の種類の置換シクロデキストリンはスルホブチルデキストリンである。
【０１２４】
前記水溶性重合体に対する式（Ｉ）で表される化合物の比率は幅広く多様であり得る。例えば１／１００から１００／１の比率にしてもよい。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）で表される化合物の興味の持たれる比率は約１／１０から１０／１の範囲である。より興味の持たれる比率は約１／５から５／１の範囲である。
【０１２５】
更に、前記式（Ｉ）で表される化合物をナノ粒子の形態に調製するのも便利であり得、それの表面に表面修飾剤を有効平均粒径が１０００ｎｍ未満に維持されるほどの量で吸着させる。有用な表面修飾剤には式（Ｉ）で表される化合物の表面に物理的に接着するが前
記化合物と化学的には結合しない表面修飾剤が含まれると考えている。
【０１２６】
適切な表面修飾剤は好適には公知の有機および無機薬学的賦形剤から選択可能である。そのような賦形剤にはいろいろな重合体、低分子量のオリゴマー、天然産物および界面活性剤が含まれる。好適な表面修飾剤には非イオン性およびアニオン性界面活性剤が含まれる。
【０１２７】
前記式（Ｉ）で表される化合物を調製する更に別の興味の持たれる方法は、前記式（Ｉ）で表される化合物を親水性重合体の中に混合しそしてその混合物で数多くの小型ビードの上を被膜として覆った薬剤組成物を伴い、そのようにして、便利に製造可能でありかつ経口投与用薬学的投薬形態物を調製するに適した組成物を生じさせることができる。
【０１２８】
前記ビードは中心の円形もしくは球形コア、親水性重合体と式（Ｉ）で表される化合物の被膜および場合によりシールコーティング層を含んで成る。
【０１２９】
前記ビードの中のコアとして用いるに適した材料は多様であるが、但し前記材料が薬学的に受け入れられかつ適切な寸法および堅さを有することを条件とする。そのような材料の例は重合体、無機物質、有機物質および糖およびこれらの誘導体である。
【０１３０】
上述した薬剤組成物を投与が容易でありかつ投薬が均一である単位投薬形態物として調製するのが特に有利である。本明細書で用いる如き単位投薬形態物は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の活性材料を必要な薬学的担体と一緒に含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個別の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、座薬、注射可能な溶液または懸濁液など、そしてこれらを複数に分割したものである。
【０１３１】
ＨＩＶ感染治療の技術者は、ここに示す試験結果から１日当たりの有効量を決定することができるであろう。１日当たり有効量は一般に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５０ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから１０ｍｇであろうと考えている。その日全体に渡って必要な量を２、３、４またはそれ以上のサブドース（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として適切な間隔で投与するのも適切であり得る。そのようなサブドースは単位投与形態物１個当たりの活性材料含有量が例えば１から１０００ｍｇ、特に５から２００ｍｇの単位投与形態物として調製可能である。
【０１３２】
正確な投薬量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的身体状態ばかりでなく個人が受けている可能性がある他の医療に依存する。更に、治療すべき被験体の反応に応じかつ／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて前記１日当たりの有効量を少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。従って、本明細書の上に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単に指針であり、決して本発明の範囲も使用も限定することを意図するものでない。
【０１３３】
式（Ｉ）で表される本化合物をウイルス感染の治療で用いる場合、これは単独または他の治療薬、例えば抗ウイルス薬、抗生物質、免疫調節薬またはワクチンなどと組み合わせて使用可能である。また、それらをウイルス感染の予防で用いる場合にも単独または他の予防薬と組み合わせて使用可能である。本化合物は、個人をウイルス感染に対して長期間に渡って保護するワクチンおよび方法で使用可能である。本化合物をそのようなワクチンで用いる場合、ワクチンにおける逆転写酵素阻害剤の通常の使用に一致した様式で、これは単独または本発明の他の化合物と一緒にか或は他の抗ウイルス薬と一緒に使用可能であ
る。このように、本化合物をワクチンで通常用いられる薬学的に受け入れられるアジュバントと組み合わせてもよく、そして個人をＨＩＶ感染に対して長期間保護する予防的に有効な量で投与してもよい。
【０１３４】
また、式（Ｉ）で表される化合物と１種以上の追加的抗レトロウイルス化合物の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。このように、本発明は、また、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）１種以上の追加的抗レトロウイルス化合物を抗ＨＩＶ治療で同時、個別または逐次的に用いる目的で組み合わせた製剤として含有させた製品にも関する。いろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。そのような他の抗レトロウイルス性化合物は公知の抗レトロウイルス性化合物、例えばスラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（硫酸デキストラン）、ホスカルネット−ナトリウム（ホスホノ蟻酸トリナトリウム）；ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）またはラミブジン（２’−３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビルなど、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、エファビレンズ、デラビルジン、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５など；ホスホネート系逆転写酵素阻害剤、例えばテノホビルなど；ＴＩＢＯ（テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）型の化合物、例えば（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオンなど；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）型の化合物、例えばα−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミドなど；トランス活性化蛋白質の阻害剤、例えばＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５など、またはＲＥＶ阻害剤など；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、リトナビル、サキナビル、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル、アムプレナビル、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５など；融合阻害剤、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９など、ＣＸＣＲ４受容体拮抗薬、例えばＡＭＤ−３１００など；ウイルスインテグラーゼの阻害剤；ヌクレオチド様逆転写酵素阻害剤、例えばテノホビルなど；リボヌクレオチド系還元酵素阻害剤、例えばヒドロキシ尿素などであってもよい。
【０１３５】
本発明の化合物をウイルス周期の中のいろいろなイベントを標的にする他の抗ウイルス薬と一緒に投与することによって、そのような化合物が示す治療効果を増強させることができる。この上に記述した如き組み合わせ治療は、そのような組み合わせの中の各化合物がＨＩＶ複製のいろいろな部位に作用することから、ＨＩＶ複製を阻害する点で相乗効果を及ぼす。そのような組み合わせを用いると所定の通常の抗ウイルス薬の投薬量をこの薬剤を単一の治療薬として投与した時に比べて所望の治療もしくは予防効果をもたらすに要するであろう投薬量より低くすることが可能になる。そのような組み合わせを用いると通常の抗ウイルス治療薬が単独で示す副作用を当該薬剤が示す抗ウイルス活性を妨害することなく軽減またはなくすことが可能になる。そのような組み合わせを用いると、ある薬剤を単独で用いた時の治療に対して生じる耐性の起こり易さが低下すると同時にそれにいくらか伴う毒性が最小限になる。そのような組み合わせを用いるとまた通常の薬剤が示す効力をそれに伴う毒性を高めることなく向上させることも可能になる。
【０１３６】
本発明の化合物を、また、ＨＩＶ感染および感染に伴う病気または症状、例えばエイズおよびＡＲＣ、例えば認知症などを予防または防除する目的で、免疫調節薬、例えばレバミゾール、ブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、インターフェロンアル
ファ、インターロイキン２、メチオニンエンケファリン、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキオンなど；抗生物質、例えばペンタミジンイセチオレートなど；コリン作動薬、例えばタクリン、リバスティグミン、ドネペジル、ガランタミンなど；ＮＭＤＡチャンネル遮断薬、例えばメマンチンなどと組み合わせて投与することも可能である。また、式（Ｉ）で表されるある化合物を式（Ｉ）で表される別の化合物と組み合わせることも可能である。
【０１３７】
本発明は本化合物をＨＩＶ感染の予防または治療で用いることに焦点を当てたものであるが、本化合物をまた他のウイルス（これの周期の中の必須なイベントが同様な逆転写酵素に依存している）用阻害剤として用いることも可能である。
【０１３８】
以下の実施例は本発明を例示することを意図したものである。
【０１３９】
［実施例］
本明細書では以降、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキサイドであるとして定義し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸であるとして定義し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるとして定義し、そして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランであるとして定義する。
【実施例１】
【０１４０】
化合物１の製造
【０１４１】
【化２３】
2008514681.tif 000025
【０１４２】
中間体１（これの調製はＷＯ−０３／０１６３０６に記述されている）（０．０３２７モル）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に入れて、これに室温でＮ−ブロモスクシニミド（０．０３９３モル）を分割して加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。沈澱物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した後、乾燥させることで所望の最終生成物を１０．０８ｇ得た。その濾液に蒸発を受けさせた後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２  １００；３５−７０μｍ）を用いた精製を実施した。高純度画分を集め、溶媒を蒸発させた後、その残留物にＣＨ３ＣＮを用いた結晶化を受けさせた。収量：化合物１を２．４ｇ。２画分を集めた。収量：化合物１を１２．４８ｇ（８６％、融点：＞２５０℃）。
【実施例２】
【０１４３】
化合物２の製造
【０１４４】
【化２４】
2008514681.tif 000026
【０１４５】
化合物１（０．０００２７３モル）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に入れて、これに室温でＮ−ブロモスクシニミド（０．０００３２７モル）を分割して加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。沈澱物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した後、乾燥させた。収量：０．０６５ｇ（５９％、融点：＞２５０℃）。
【実施例３】
【０１４６】
化合物３の製造
【０１４７】
【化２５】
2008514681.tif 000027
【０１４８】
実施例１に示した手順と同じ手順を用い、中間体１の２−フルオロ−６−クロロ類似物（０．０００１２８モル）およびＮ−ブロモスクシニミド（０．０００１５４モル）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に入れて出発することで、化合物３を０．０３７ｇ得た（６２％、融点：２３６℃）。
【実施例４】
【０１４９】
化合物４の製造
【０１５０】
【化２６】
2008514681.tif 000028
【０１５１】
中間体１（０．０２７３モル）をＥｔＯＨ（１８０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液にＣａＣＯ３（１．６４ｇ）を水（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を加えた。塩化ヨウ素（ＩＣｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に入れて（１Ｎ）（２２．５ｍｌ）滴下した。その混合物を室温で２４時間撹拌した後、０℃に冷却し、そして濾過した。その濾液を真空下で乾燥させた後、ＥｔＯＨ（１８０ｍｌ）で取り上げ、濾過し、ＥｔＯＨそしてＣＨ３ＣＮで洗浄した後、乾燥させた。収量：８．５ｇ。その濾液の一部に蒸発を受けさせた。その残留物に熱ＣＨ３ＣＮを用いた結晶化を受けさせた。その沈澱物を濾過した後、乾燥させた。収量：１．５４ｇ（総収率：７８％）。
【実施例５】
【０１５２】
化合物５および６の製造
【０１５３】
【化２７】
2008514681.tif 000029
【０１５４】
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（０．０５１６モル）と４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン（０．０５１６モル）の混合物を１４０℃のオイルバスの中で４５分間撹拌した後、水と１０％のＫ２ＣＯ３の混合物の中に注ぎ込んだ。沈澱物を濾過した後、その濾液にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２  １００；３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体２を６．０ｇ得た（３５％、融点：＞２５０℃）。
【０１５５】
化合物５の製造
中間体２（０．０１８２モル）と４−シアノアニリン（０．０１８２モル）の混合物を５分間加熱して溶解させた後、水と１０％のＫ２ＣＯ３の混合物の中に注ぎ込んだ。ＣＨ２Ｃｌ２および少量のＭｅＯＨを加えた後、沈澱物を濾過し、そして乾燥させた。収量：化合物５を７．４ｇ（９５％、融点：＞２５０℃）。
【０１５６】
化合物６の製造
化合物５（０．０１８０モル）と塩化錫（ＩＩ）二水化物（０．１２５モル）をエタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７０℃で一晩撹拌した後、水と１０％のＫ２ＣＯ３の混合物の中に注ぎ込んだ。セライトを用いて沈澱物を濾過で除去した。その濾液を取り出した後、沈澱物をＣＨ２Ｃｌ２およびＴＨＦで洗浄した。溶媒を蒸発させた。収量：化合物６を６．０ｇ（８７％、融点：＞２５０℃）。
【実施例６】
【０１５７】
化合物５および６の２−フルオロ−６−クロロ−フェニル類似物の製造
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（０．０１５３モル）と４−（２−シアノエテニル）−２−フルオロ−６−クロロ−フェニルアミン（０．０１５３モル）の混合物を５分間加熱して溶解させた後、水と１０％のＫ２ＣＯ３の混合物の中に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２  １００；３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：２−クロロ−４−［４−（２−シアノエテニル）−２−フルオロ−６−クロロ−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジンである中間体３を１．９ｇ（３５％、融点：２１７℃）。
【０１５８】
中間体３（０．０００４４２４モル）と４−シアノアニリン（０．０００４２４モル）の混合物を５分間加熱して溶解させた後、水と１０％のＫ２ＣＯ３の混合物の中に注ぎ込んだ。ＣＨ２Ｃｌ２および少量のＭｅＯＨを加えた後、沈澱物を濾過し、そして乾燥させた。収量：４−［４−［４−（２−シアノエテニル）−２−フルオロ−６−クロロ−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン］アミノ］ベンゾニトリルである化合物７を１．３４ｇ（７３％、融点：＞２５０℃）。
【０１５９】
化合物７（０．００３０６モル）と塩化錫（ＩＩ）二水化物（０．０２１４モル）をエタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７０℃で一晩撹拌した後、水と１０％のＫ２ＣＯ３の混合物の中に注ぎ込んだ。セライトを用いて沈澱物を濾過で除去した。その濾液を取り出した後、沈澱物をＣＨ２Ｃｌ２およびＴＨＦで洗浄した。溶媒を蒸発させた。収量：４−［４−［４−（２−シアノエテニル）−２−フルオロ−６−クロロ−フェニルアミノ］−５−アミノピリミジン］アミノ］ベンゾニトリルである化合物８を１．１ｇ（８９％、融点：＞２５０℃）。
【実施例７】
【０１６０】
化合物９の製造
【０１６１】
【化２８】
2008514681.tif 000030
【０１６２】
化合物１（０．０２４７モル）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００４９４モル）とトリエチルアミン（０．１０７モル）をエタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１５バールの一酸化炭素圧力下１００℃で７２時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ込んだ。沈澱物を濾過した。収量：６ｇ。その濾液にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨが９９．５／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：１．９ｇ。２画分を集めた。総収量：化合物９を７．９ｇ（７３％、融点：＞２５０℃）。
【０１６３】
同じ手順を用いて化合物２６を化合物３から調製した。
【実施例８】
【０１６４】
化合物１０の製造
【０１６５】
【化２９】
2008514681.tif 000031
【０１６６】
化合物９（０．００４５６モル）と水酸化リチウム一水化物（０．０１３７モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）と水（７ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させた。その残留物を水で希釈した後、３ＮのＨＣｌをｐＨが２−３になるまで加えた。沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させた。収量：化合物１０を１
．７８ｇ（９５％、融点：＞２５０℃）。
【実施例９】
【０１６７】
化合物１１の製造
【０１６８】
【化３０】
2008514681.tif 000032
【０１６９】
化合物１０（０．３６５ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５４８ミリモル）を加えた。その混合物にジクロロメタン（３ｍｌ）そして塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．５４８ミリモル）を逐次的に加えた。その溶液に１−プロピルアミン（０．５４８ミリモル）を加えた。その混合物を室温で２４時間撹拌した後、水と１０％のＫ２ＣＯ３の中に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２とメタノールが９０／１０の混合物で抽出した。その有機層を食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２  １００からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨが９５／５；Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ５μｍ）で精製した。収量：化合物１１を０．１１６ｇ（７０％、融点：＞２５０℃）。
【０１７０】
同じ手順を用い、化合物３から出発することで化合物３０を調製した。
【実施例１０】
【０１７１】
化合物１２の製造
【０１７２】
【化３１】
2008514681.tif 000033
【０１７３】
化合物１０（０．０００３６５モル）に塩化チオニル（５ｍｌ）を加えた後、その混合
物を還流に１時間加熱した。塩化チオニルを真空下で除去した後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で希釈した。その混合物を０℃に冷却した後、３０％のアンモニア（２ｍｌ）を滴下した。その混合物を０℃で少なくとも１時間撹拌し、沈澱物を濾過し、水そしてジイソプロピル−エチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１；３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１２を０．０７１ｇ（４７％、融点：＞２５０℃）。
【実施例１１】
【０１７４】
化合物１３、１４および１５の製造
【０１７５】
【化３２】
2008514681.tif 000034
【０１７６】
化合物６（０．００２１５モル）を蟻酸エチル（３０ｍｌ）に入れて、これに室温で蟻酸（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を還流下で４時間撹拌した。その混合物を蒸発乾固させた後、水と１０％のＫ２ＣＯ３の中に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物に結晶化をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを用いて受けさせた。収量：化合物１３を０．４８ｇ（５５％、融点：＞２５０℃）。
【０１７７】
化合物１４の製造
化合物６（０．０００５２４モル）とパラホルムアルデヒド（０．００５２４モル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にシアノホウ水素化ナトリウム（０．００２６２モル）を加えた。酢酸を数滴加えた後の混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を水と１０％のＫ２ＣＯ３の中に注ぎ込んだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２  １００からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨが９９／１；１０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：０．０７０ｇ。この画分に結晶化をジイソプロピル−エチル
エーテルを用いて受けさせた。沈澱物を濾過した後、乾燥させた。収量：化合物１４を０．０５９ｇ（２７％、融点：＞２５０℃）。
化合物１５の製造
【０１７８】
【化３３】
2008514681.tif 000035
【０１７９】
化合物６（０．０００２６２モル）とトリエチルアミン（０．０００５２４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に塩化アセチル（０．０００３１５モル）を滴下した。この混合物を室温で４時間撹拌した後、水と１０％のＫ２ＣＯ３の中に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９５／５／０．１；３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１５を０．０６１ｇ（５５％、融点：＞２５０℃）。
【０１８０】
同じ手順に従い、化合物８から出発することで化合物２８を調製した。
【実施例１２】
【０１８１】
５−アリール化合物の製造
【０１８２】
【化３４】
2008514681.tif 000036
【０１８３】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４４９ミリモル）を１，２−ジメトキシエタンに入れることで生じさせた室温の溶液に化合物１（０．４４９ミリモル）を加えた。２−クロロフェニルホウ素酸（０．１３５ミリモル）をメタノール（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で加えた。その混合物を９５℃で２４時間撹拌した後、水の中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。その有機層を食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨが９９／１；Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｓｉ  １０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１６を０．１３０ｇ（６０％、融点：１６８−１７０℃）。
【０１８４】
化合物１６と水素をＰｄ／Ｃの存在下のメタノール／ＴＨＦ混合物中で反応させることで化合物１７を生じさせる。
【実施例１３】
【０１８５】
【化３５】
2008514681.tif 000037
【０１８６】
化合物１８の製造
化合物８（０．０００３７０モル）を蟻酸エチル（６ｍｌ）に入れて、これに室温で蟻酸（２ｍｌ）を加えた。この混合物を還流下で３時間撹拌した。その混合物を水と１０％のＫ２ＣＯ３の中に注ぎ込んだ。沈澱物を濾過し、ジイソプロピル−エチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物に結晶化をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを用いて受けさせた。収量：化合物１８を０．７２ｇ（４５％、融点：２５０℃）。
【実施例１４】
【０１８７】
化合物１９の製造
【０１８８】
【化３６】
2008514681.tif 000038
【０１８９】
化合物１（０．０１１２モル）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００２２８モル）と蟻酸ナトリウム（０．０３３６モル）と硫酸マグネシウム（１ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８バールの一酸化炭素圧力下１００℃で２０時間撹拌した。その混合物をセライトの上に置いて濾過した後、水の中に注ぎ込んだ。沈澱物を濾過し、水そしてＥｔ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。収量：化合物１９を２．９ｇ（６５％、融点：＞２５０℃）
【実施例１５】
【０１９０】
化合物２０の製造
【０１９１】
【化３７】
2008514681.tif 000039
【０１９２】
化合物１９（０．０００２５４モル）と塩酸ヒドロキシルアミン（０．０００３８０モル）をピリジン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０時間撹拌した後、水の中に注ぎ込んだ。沈澱物を濾過し、水そしてＥｔ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。収量：化合物２０を０．０４８ｇ（３９％、融点：＞２５０℃）
【実施例１６】
【０１９３】
化合物３１の製造
化合物１９（０．０００３モル）と塩酸メトキシアミン（０．０００４モル）をピリジン（４ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で一晩撹拌し、水の中に注ぎ出し、濾過し、水で洗浄した後、真空下８５℃で乾燥させた。その残留物（０．１２８ｇ）をクロマシル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが１００／０から９５／５；５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物３１を０．０６５ｇ（４６％）得た（融点＞２５０℃）。
【実施例１７】
【０１９４】
化合物２６の製造
化合物１２（０．０００１モル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下室温で一晩受けさせた後、セライトを用いた濾過を実施した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物に結晶化をＤＩＰＥを用いて受けさせた。沈澱物を濾過した後、乾燥させることで化合物２６を０．０６５ｇ（８１％）得た（融点：１８０℃）。
【実施例１８】
【０１９５】
化合物３３の製造
化合物６（０．０００５モル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）をＴＨＦ（８ｍｌ）とＭｅＯＨ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下室温で一晩受けさせた後、セライトを用いた濾過を実施した。その濾液に蒸発を受けさせた。その画分をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９５／５；３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：０．０７１ｇ（３５％）（融点：１８０℃）。
【０１９６】
以下の表に、この上に示した実施例に記述した手順に従って調製または調製可能な化合物を挙げる。
【０１９７】
【表１】
2008514681.tif 000040
【０１９８】
【表２】
2008514681.tif 000041
【０１９９】
【表３】
2008514681.tif 000042
【０２００】
【表４】
2008514681.tif 000043
【０２０１】
製剤実施例
カプセル
式（Ｉ）で表される化合物を有機溶媒、例えばエタノール、メタノールまたは塩化メチレン、好適にはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解させる。重合体、例えばポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（典型的には５ｍＰａ．ｓ）を有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、塩化メチレンなどに溶解させる。適切には、そのような重合体をエタノールに溶解させる。前記重合体と化合物の溶液を混合した後、噴霧乾燥させる。化合物／重合体の比率を１／１から１／６に選択する。中間的範囲は１／１．５から１／３であり得る。適切な比率は１／６であり得る。次に、その噴霧乾燥させた粉末、即ち固体状分散体を投与用カプセルの中に充填する。１カプセル中の薬剤充填量を使用するカプセルの大きさに応じて５０から１００ｍｇの範囲にする。
【０２０２】
膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
式（Ｉ）で表される化合物が１００ｇでラクトースが５７０ｇで澱粉が２００ｇの混合物を充分に混合した後、５ｇのドデシル硫酸ナトリウムと１０ｇのポリビニルピロリドンを約２００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。その湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを１００ｇおよび水添植物油を１５ｇ加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得る。
【０２０３】
被覆
１０ｇのメチルセルロースを７５ｍｌの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液
に５ｇのエチルセルロースを１５０ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、ジクロロメタンを７５ｍｌおよび１，２，３−プロパントリオールを２．５ｍｌ加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させた後、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを２．５ｇ、ポリビニルピロリドンを５ｇおよび濃カラー懸濁液を３０ｍｌ加えた後、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を被覆する。
【０２０４】
抗ウイルススペクトル
薬剤耐性ＨＩＶ株の発現が増加していることから、本化合物に数種の変異を持つ臨床的に単離したＨＩＶ株に対してそれらが示す効力に関する試験を受けさせた。そのような変異は逆転写酵素阻害剤に対する耐性に関連しており、その結果として、現在商業的に入手可能な薬剤、例えばＡＺＴおよびデラビルジンなどに対していろいろな度合の表現型交差耐性を示すウイルスがもたらされる。
【０２０５】
本発明の化合物が示す抗ウイルス活性の評価を野性型ＨＩＶおよび逆転写酵素遺伝子の所に変異を持つＨＩＶ変異株の存在下で実施した。本化合物が示す活性の評価を細胞検定で実施し、そして残存活性をｐＥＣ５０値として表す。本表の縦列ＩＩＩＢおよびＡ−Ｇにいろいろな株ＩＩＩＢ、Ａ−Ｇに対するｐＥＣ５０値を挙げる。
ＩＩＩＢ株は野性型ＨＩＶ−ＬＡＩ株である。
Ａ株はＨＩＶ逆転写酵素の中に変異Ｙ１８１Ｃを含有し、
Ｂ株はＨＩＶ逆転写酵素の中に変異Ｋ１０３Ｎを含有し、
Ｃ株はＨＩＶ逆転写酵素の中に変異Ｌ１００Ｉを含有し、
Ｄ株はＨＩＶ逆転写酵素の中に変異Ｙ１８８Ｌを含有し、
Ｅ株はＨＩＶ逆転写酵素の中に変異Ｌ１００ＩおよびＫ１０３Ｎを含有し、
Ｆ株はＨＩＶ逆転写酵素の中に変異Ｋ１０３ＮおよびＹ１８１Ｃを含有し、そして
Ｇ株はＨＩＶ逆転写酵素の中に変異Ｌ１００Ｉ、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｖ１７９Ｉ、Ｙ１８１Ｃ、Ｅ１３８Ｇ、Ｖ１７９Ｉ、Ｌ２２１４Ｆ、Ｖ２７８Ｖ／ＩおよびＡ３２７Ａ／Ｖを含有する。
【０２０６】
【表５】
2008514681.tif 000044
【国際調査報告】
2008514681.tif 000047
2008514681.tif 000048