(57)【要約】ここで開示される発明は、ある構造的に関連付けられた「リンカー」官能基によって「連結」された制限された大きさの２種又は必要に応じて３種の有機部分を含む、非天然由来の低分子化合物の属に関する。適切なリンカー基として、エステル、アミン、エーテル、ケト、イミノ、チオアミド、チオエーテル、スルホンアミド、スルホン酸エステル、スルホン、グアニジン及びチオウレア基が挙げられる。該化合物は、食料品、飲料品又は医薬組成物と、好ましくは約１００ｐｐｍ以下の単位の濃度で、接触した時、食品、飲み物、及び他の食べ得るあるいは経口投与医薬品又は医薬組成物における用途のために、必要に応じて、グルタミン酸１ナトリウムのような従来のフレーバー剤又は公知の天然又は人口甘味料の存在下又は混合して、風味のある（旨み）あるいは甘い風味調整剤として、風味のある又は甘いフレーバー剤として、及び風味のある又は甘い調味料として作用し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１種の食料用製品、または１種以上のその前駆物質と、
ｂ）少なくとも風味のある味を調節する量、または甘味を調節する量の、式：
【化１】
2008530017.tif 000117
を有する１種以上の非天然由来の味覚化合物またはその食料用的に許容しうる塩と、を含む、味が改変された食料用または医薬用組成物であって、
式中、
１）Ｒ９は、構造：
ａ）
【化２】
2008530017.tif 000118
ここで、ｍは、０、１、２または３であり、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびハロゲン（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される、または
ｂ）
【化３】
2008530017.tif 000119
【化４】
2008530017.tif 000120
ここで、ｍは、０、１、２または３であり、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルから選択される、
を有し、
ｉｉ）Ｒ７は、３〜１６個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素またはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子とを含む有機ラジカルから選択され；
ｉｉｉ）Ｒ８は、水素または、３〜１６個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素またはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子とを含む有機ラジカルであり；
ｉｖ）該化合物はアミド化合物ではなく、そして
ｖ）該味覚化合物は、分子量が５００ｇ／モルまたはそれ以下である、
組成物。
【請求項２】
前記味覚化合物のｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨み受容体に関するＥＣ５０が、約３０μＭ未満である、請求項１記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項３】
前記味覚化合物のｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の結合に関するＥＣ５０が、約３０μＭ未満である、請求項１記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項４】
Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９は、それぞれ独立して、酸素、窒素、イオウ、フッ素または塩素から独立して選択される０、１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含む、請求項１記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項５】
Ｒ８は水素である、請求項１記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項６】
前記有機ラジカルは、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、これらは、それぞれ、必要に応じて、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換され得る、請求項５記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項７】
前記置換基は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびハロゲンから選択され、式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項６記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項８】
前記置換基は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される、請求項６記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項９】
Ｒ７は、構造：
【化５】
2008530017.tif 000121
【化６】
2008530017.tif 000122
を有するアルキレン置換ヘテロアリール環ラジカルであり、
式中、ｐは１または２であり、ｎは０、１または２であり、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から選択される、請求項５記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項１０】
前記有機ラジカルは、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびハロゲンからなる群から選択され、式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項１１】
前記有機ラジカルは、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、請求項９記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項１２】
Ｒ９は、構造：
【化７】
2008530017.tif 000123
を有し、
式中、Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、請求項５記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項１３】
Ｒ７は、５または６員環アリールまたはヘテロアリール環であって、必要に応じて、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換される、請求項９記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項１４】
Ｒ７はフェニル環であり、必要に応じて、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換される、請求項５記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項１５】
１種以上の非天然由来の味覚化合物が、前記改変された食料用組成物中に、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍの濃度で存在する、請求項１〜１４記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項１６】
甘いまたは風味のある味わいの食料用または医薬用組成物を調節する方法であって、
ａ）少なくとも１種の食料用製品または１種以上のその前駆物質を提供することと、
ｂ）食料用製品または１種以上のその前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の１種以上の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の非天然由来の味覚化合物、その混合物、またはその食料用的に許容しうる塩と、味が改変された食料用または医薬用組成物を形成するように組合わせること、
とを含む、方法。
【請求項１７】
ａ）少なくとも１種の食料用製品、またはその前駆物質の１種以上と、
ｂ）少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、式：
【化８】
2008530017.tif 000124
を有する１種以上の非天然由来の味覚化合物またはその食料用的に許容しうる塩とを含む、味が改変された食料用または医薬用組成物であって
式中、
ｉ）Ｒ１およびＲ２は、独立して、３〜１６個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素またはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子とを含む有機ラジカルから選択され、
ｉｉ）Ｒ３は、水素、または３〜１６個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素またはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子とを含む有機ラジカルであり、
ｉｉｉ）味覚化合物の分子量は５００ｇ／モル以下である、
組成物。
【請求項１８】
前記味覚化合物のｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨み受容体に関するＥＣ５０が、約３０μＭ未満である、請求項１７記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項１９】
前記味覚化合物のｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の結合に関するＥＣ５０が、約３０μＭ未満である、請求項１７記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項２０】
Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９は、それぞれ独立して、酸素、窒素、イオウ、フッ素または塩素から選択される０、１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含む、請求項１７記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項２１】
Ｒ３は水素である、請求項１７記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項２２】
前記有機ラジカルは、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、これらは、それぞれ、必要に応じて、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され得る、請求項２１記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項２３】
前記置換基は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびハロゲンから選択され、式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２２記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項２４】
前記置換基は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される、請求項２２記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項２５】
Ｒ１は、構造：
【化９】
2008530017.tif 000125
を有し、
式中、ｍは、０、１、２または３であり、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から選択される、請求項１７記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項２６】
各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびハロゲンからなる群から選択され、式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２５記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項２７】
Ｒ１は、構造：
【化１０】
2008530017.tif 000126
を有し、
式中、ｍは、０、１、２または３であり、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルから選択される、請求項１７記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項２８】
Ｒ２は、５または６員環アリールまたはヘテロアリール環であり、必要に応じて、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換される、請求項１７記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項２９】
Ｒ２は、構造：
【化１１】
2008530017.tif 000127
を有するアルキレン置換ヘテロアリール環ラジカルであり、
式中、ｐは１または２であり、ｎは０、１または２であり、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から選択される、請求項２１記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項３０】
Ｒ２は、構造：
【化１２】
2008530017.tif 000128
【化１３】
2008530017.tif 000129
を有するアルキレン置換ヘテロアリール環ラジカルであり、
式中、ｐは１または２であり、ｎは０、１または２であり、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から選択される、請求項２５記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項３１】
前記有機ラジカルは、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ〜アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ〜アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、およびハロゲンからなる群から選択され、式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項３０記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項３２】
前記有機ラジカルは、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、請求項３０記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項３３】
Ｒ２は、構造：
【化１４】
2008530017.tif 000130
を有するアルキレン置換ヘテロアリール環ラジカルであり、
式中、ｐは１または２であり、ｎは０、１または２であり、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から選択される、請求項２５記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項３４】
Ｒ２は、５または６員環アリールまたはヘテロアリール環であり、必要に応じて、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換される、請求項２１記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項３５】
Ｒ２は、フェニル環であり、必要に応じて、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換される、請求項２１記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項３６】
前記１種以上の非天然由来の味覚化合物が、前記改変された食料用組成物中に、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍの濃度で存在する、請求項１７〜３５のいずれか１項に記載の食料用または医薬用組成物。
【請求項３７】
甘いまたは風味のある味わいの食料用または医薬用組成物を調節する方法であって、
ａ）少なくとも１種の食料用製品または１種以上のその前駆物質を提供することと、
ｂ）食料用製品または１種以上のその前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の１種以上の請求項１７〜３５のいずれか１項に記載の非天然由来の味覚化合物、その混合物、またはその食料用的に許容しうる塩と、味が改変された食料用または医薬用組成物を形成するように組合わせること、
とを含む、方法。
【請求項３８】
ａ）少なくとも１種の食料用製品または１種以上のその前駆物質を提供することと、
ｂ）食料用製品または１種以上のその前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の１種以上の非天然由来の味覚化合物、その混合物、またはその食料用的に許容しうる塩と、味が改変された食料用または医薬用組成物を形成するように組合わせること、
とを含む、甘いまたは風味のある味わいの食料用または医薬用組成物を調節する方法であって、
１種以上の味覚化合物が、式（Ｉａ〜ｋ）：
【化１５】
2008530017.tif 000131
を有し、
式中、
ｉ）Ｒ１は、少なくとも３個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子とを含む有機残基であり、
ｉｉ）Ｒ２は、少なくとも３個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子とを含む有機残基であり、
ｉｉｉ）Ｒ３は、水素または少なくとも３個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子とを含む有機残基であり；
味覚化合物は、１０個と３０個の間の炭素原子を有し、分子量が５００ｇ／モル以下であり、
該化合物は、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、公知の天然テルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、アリテーム、エリスリトール、あるいは以下の構造：
【化１６】
2008530017.tif 000132
のグアニジン残基を含む化合物ではない、方法。
【請求項３９】
前記味覚化合物は構造：
【化１７】
2008530017.tif 000133
を有し、該味覚化合物は以下の構造：
【化１８】
2008530017.tif 000134
のグアニジン残基を含まない、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記味覚化合物は構造：
【化１９】
2008530017.tif 000135
を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
前記味覚化合物は構造：
【化２０】
2008530017.tif 000136
を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
前記味覚化合物は構造：
【化２１】
2008530017.tif 000137
を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４３】
前記味覚化合物は構造：
【化２２】
2008530017.tif 000138
を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４４】
前記味覚化合物は構造：
【化２３】
2008530017.tif 000139
を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４５】
前記味覚化合物は構造：
【化２４】
2008530017.tif 000140
を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４６】
前記味覚化合物は構造：
【化２５】
2008530017.tif 000141
を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４７】
前記味覚化合物は構造：
【化２６】
2008530017.tif 000142
を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４８】
前記味覚化合物のｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨み受容体に関するＥＣ５０が、約３０μＭ未満である、請求項３８記載の方法。
【請求項４９】
前記味覚化合物のｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の結合に関するＥＣ５０が、約３０μＭ未満である、請求項３８記載の方法。
【請求項５０】
前記味覚化合物が、前記改変された食料用製品または医薬品中に約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍの濃度で存在する、請求項３８記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ１およびＲ２は３個と１６個の間の炭素原子を有し、Ｒ３が水素でない場合、Ｒ３は３個と１６個の間の炭素原子を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ１およびＲ２は、３個と１６個の間の炭素原子と、酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素または臭素から選択される０、１、２、３、４または５個のヘテロ原子とを有し、Ｒ３が水素でない場合、Ｒ３は、３個と１６個の間の炭素原子と、酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素または臭素から選択される０、１、２、３、４または５個のヘテロ原子とを有する、請求項３８記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ３は水素である、請求項３８記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３が水素でない場合のＲ３は、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ４ＯＨ、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＣＮ、−Ｒ４ＣＯ２Ｈ、−Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、−Ｒ４ＣＯＲ５、Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５および−Ｒ４ＳＯ２Ｒ５、ならびに、１、２、３または４個のカルボニル、アミノ基、ヒドロキシルまたはハロゲン基を含む、必要に応じて置換されているこれらの誘導体からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１〜Ｃ６炭化水素残基である、請求項３８記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３が水素でない場合のＲ３は、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基、ならびに水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１、２、３または４個の置換基を含む、必要に応じて置換されているそれらの誘導体からなる群から選択さる、請求項３８記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であって、これらは、必要に応じて、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換される、請求項３８記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ２は、構造：
【化２７】
2008530017.tif 000143
を有し、
式中、Ａｒは、フェニル、ピリジル、フラニル、チオフラニルまたはピロール環であり、ｍは、０、１、２または３であり、各Ｒ２’は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、Ｒ２ａは、１〜１２個の炭素原子を含む、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、−Ｒ４ＯＨ、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＣＮ、−Ｒ４ＣＯ２Ｈ、−Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、−Ｒ４ＣＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５および−Ｒ４ＳＯ２Ｒ５からなる群から選択される、請求項３８記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ２は、構造：
【化２８】
2008530017.tif 000144
を有するアルキレン置換ヘテロアリール環ラジカルであり、
式中、ｐは１または２であり、ｎは０、１または２であり、各Ｒ２’は、独立して、水素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から独立して選択される、請求項３８記載の方法。
【請求項５９】
各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ２は、５または６員環アリールまたはヘテロアリール環であり、これらは、必要に応じて、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されている、請求項３８記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ２は、フェニル、ピリジル、フラニル、チオフラニルまたはピロリル環であって、これらは、必要に応じて、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項３８記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ２は、５〜１２個の環炭素原子を含むシクロアルキルまたはシクロアルケニル環であって、必要に応じて、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１、２、３または４個で置換されうる、請求項３８記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ１は、構造：
【化２９】
2008530017.tif 000145
を有し、
式中、ｍは、０、１、２または３であり、各Ｒ１’は、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から独立して選択される、請求項３８記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール環であり、これらは必要に応じて、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換される、請求項３８記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１は、構造：
【化３０】
2008530017.tif 000146
を有し、
Ａは、５または６員環アリールまたはヘテロアリール環であり、ｍは、０、１、２、３または４であり、各Ｒ１’は、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から独立して選択される、請求項３８記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１は、構造：
【化３１】
2008530017.tif 000147
を有し、
式中、Ａは、５または６員環アリールまたはヘテロアリール環であり、ｍは、０、１、２、３または４であり、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびハロゲンからなる群から選択され、式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項３８記載の方法。
【請求項６７】
各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
ｍは１、２または３個である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ１は、構造：
【化３２】
2008530017.tif 000148
を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項７０】
各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
Ａは、単環式ヘテロアリール環である、請求項３８記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ１は、以下の構造：
【化３３】
2008530017.tif 000149
【化３４】
2008530017.tif 000150
のうちの１つを有する、請求項３８記載の方法。
【請求項７３】
ｍは、０、１、２または３であり、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択され、または単環式アリールあるいはヘテロアリール基である、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
前記味覚化合物のｎ−オクタノールと水との間の分配係数のｌｏｇ１０は、５．５未満である、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記改変された食料用製品または医薬品は、動物による摂取のための食品である、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記改変された食料用製品または医薬品は、ヒトによる摂取のための食品である、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記改変された食料用製品または医薬品は、菓子、パン製品、アイスクリーム、乳製品、甘いまたは風味のあるスナック、スナックバー、穀物代替品、調理済み食品、スープ、パスタ、麺類、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、チルド食品、油脂、ベビー食品およびスプレッドからなる群から選択される、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記改変された食料用製品または医薬品は、１種以上の食用肉、家禽肉、魚、野菜、穀物または果物を含む、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記改変された食料用製品または医薬品は、冷凍食品または完全にあるいは部分的に調理された食品である、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記改変された食料用製品または医薬品は、スープ、脱水または濃縮スープ、またはドライスープである、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記改変された食料用製品または医薬品が、スナック食品である、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記改変された食料用製品または医薬品は、調理補助剤、食事溶解品、食事増強品、シーズニングまたはシーズニングブレンドである、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
前記改変された食料用製品または医薬品は、ケーキ、クッキー、パイ、キャンディー、チューインガム、ゼラチン、アイスクリーム、シャーベット、プディング、ジャム、ゼリー、サラダドレッシング、香辛料、シリアル、缶詰の果物または果物ソースである、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記改変された食料用製品または医薬品は、飲み物、飲み物ミックスまたは飲み物の濃縮物である、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記改変された食料用製品または医薬品は、ソーダまたはジュースである、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記改変された食料用製品または医薬品は、アルコール性飲料である、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記改変された食料用製品または医薬品は、経口投薬用の医薬組成物である、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記改変された食料用製品または医薬品は、口腔衛生品である、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記味覚化合物が、前記改変された食料用製品または医薬品中に、少なくとも０．０１ｐｐｍの濃度で存在する、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記味覚化合物が、前記改変された食料用製品または医薬品中に、約０．００１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍの濃度で存在する、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記味覚化合物が、前記改変された食料用製品または医薬品中に、約０．０５ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍの濃度で存在する、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記味覚化合物が、前記改変された食料用製品または医薬品中に、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍの濃度で存在する、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
約３０ｐｐｍの味覚化合物を含む水溶液が、少なくとも８人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、風味のある味わいを有すると判断された、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
約３０ｐｐｍの味覚化合物と、１２ｍＭのグルタミン酸１ナトリウムとを含む水溶液が、少なくとも８人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、１２ｍＭのグルタミン酸１ナトリウムを含むコントロール水溶液と比べて、風味のある味わいが増していると判断された、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
前記味覚化合物は、ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株において発現したｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨み受容体に関して風味のあるアゴニストである、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
味覚化合物のＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株において発現するｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨み受容体に関するＥＣ５０が、約２μＭ未満である、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記改変された食料用製品または医薬品が、少なくとも８人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、味覚化合物を含まない食料用製品または医薬品と比べて、風味のある味わいが増していると判断された、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記改変された食料用製品または医薬品が、少なくとも８人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、味覚化合物を含まないコントロール食料用製品または医薬品より甘いまたは風味がすると判断された、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
甘味がする量の、サッカロース、フラクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、公知の天然テルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−Ｋ、シクラメート、スクラロースおよびアリテーム、またはこれらの混合物からなる群から選択された公知の甘味料と、約３０ｐｐｍの味覚化合物とを含む水溶液が、少なくとも８人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、甘味がする量の公知の甘味料のみを含むコントロール水溶液より甘い風味がすると判断された、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
約３０ｐｐｍの味覚化合物と約６％ｇ／１００ｍｌのサッカロースとを含む水溶液が、少なくとも８人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、６％ｇ／１００ｍｌのサッカロースを含むコントロール水溶液より甘い風味がすると判断された、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
約３０ｐｐｍの味覚化合物と、６％ｇ／１００ｍｌのサッカロースおよびフラクトースの５０：５０混合物とを含む水溶液が、少なくとも８人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、約６％ｇ／１００ｍｌのサッカロースおよびフラクトースの５０：５０混合物とを含むコントロール水溶液より甘い風味がすると判断された、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記味覚化合物は、サッカロース、フラクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、公知の天然テルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、アリテーム、またはエリスリトールからなる群から選択された甘味料の、ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株において発現したｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３受容体への結合を調節する、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記味覚化合物のＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株中で発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３受容体のＥＣ５０が、約１０μＭ未満である、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記味覚化合物のＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株中で発現するｈＴ１Ｒ２ｍ／Ｔ１Ｒ３受容体のＥＣ５０が、約２μＭ未満である、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記味覚化合物は食料用的に許容しうる、請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記味覚化合物は、ラットの餌に混合され、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ  ＢＲラットに、約１００ｍｇ／Ｋｇ体重／日の濃度で９０日間与えられた時、該ラットに有害な毒性作用を起こさない請求項３８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
請求項３８〜１０６のいずれかにより製造される改変された食料用製品または医薬品。
【請求項１０８】
ａ）少なくとも１種の食料用製品またはその前駆物質を提供することと、
ｂ）改変された食料用製品を形成するように、食料用製品またはその１種以上の前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、１種以上の非天然由来の味覚化合物、またはその混合物、またはその食料用的に許容しうる塩を組合せること、
とを含む、食料用製品の甘いまたは風味のある味わいを調節する方法であって、
味覚化合物が、構造（ＩＩａ〜ｋ）：
【化３５】
2008530017.tif 000151
【化３６】
2008530017.tif 000152
を有し、
式中、
ｉ）Ａは、５または６員環アリールまたはヘテロアリール環であり、ｍは、０、１、２、３または４であり、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され、
ｉｉ）Ｒ２は、３〜１６個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する有機残基である、方法。
【請求項１０９】
請求項１０８に記載の方法によって製造される製品。
【請求項１１０】
ａ）少なくとも１種の食料用製品またはその前駆物質を提供することと、
ｂ）改変された食料用製品を形成するように、食料用製品またはその１種以上の前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、１種以上の非天然由来の味覚化合物、またはその混合物、またはその食料用的に許容しうる塩を組合せること、
とを含む、食料用製品の甘いまたは風味のある味わいを調節する方法であって、
味覚化合物が、構造：
【化３７】
2008530017.tif 000153
を有し、
式中、
Ｒ９は、Ｃ３-Ｃ１６有機ラジカルであり、
ｉ）Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ１６有機残基であり、Ｒ８は水素であり、または
ｉｉ）Ｒ７とＲ８とが、これらが結合する窒素と一緒になって、構造：
【化３８】
2008530017.tif 000154
のうちの１つを有する複素環ラジカルを形成し、
ここで、ｎは０、１、２または３であり、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルである、方法。
【請求項１１１】
請求項１１０に記載の方法によって製造される、改変された食料用製品。
【請求項１１２】
ａ）少なくとも１種の食料用製品またはその前駆物質を提供することと、
ｂ）改変された食料用製品を形成するように、食料用製品またはその１種以上の前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、１種以上の非天然由来の味覚化合物、またはその混合物、またはその食料用的に許容しうる塩を組合せること、
とを含む、食料用製品の甘いまたは風味のある味わいを調節する方法であって、
１種以上の味覚化合物が、構造（Ｉｆ）：
【化３９】
2008530017.tif 000155
を有し、
式中、
ｉ）Ｒ１は、少なくとも３個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子とを有する有機残基であり、
ｉｉ）Ｒ２は、少なくとも３個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子とを有する有機残基であり、
ｉｉｉ）Ｒ３は、水素または少なくとも３個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子とを有する有機残基であり、
味覚化合物が、１０個と３０個との間の炭素原子を有し、分子量が５００ｇ／モル以下であり、
該化合物は、構造：
【化４０】
2008530017.tif 000156
を有するイソバリンの誘導体ではなく、式中、Ｒは有機残基である、方法。
【請求項１１３】
請求項１１２の方法で製造される、改変された食料用製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００５年２月４日に出願された米国仮特許出願第６０／６５０，０１２号の優先権を主張する。この仮特許出願の全開示は、すべての目的のために、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、味または風味付け剤および味または風味増進剤のような味または風味調整剤の発見に関し、特に、食品、飲み物および他の食料用または経口投与医薬品または組成物用の、風味のある（「旨み」）または甘い風味調整剤、風味のあるまたは甘いフレーバー剤、および風味のあるまたは甘い調味料に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
何世紀にもわたって、種々の天然および非天然の組成物および／または化合物を、食料用（食べることができる）の食品、飲み物および／または経口投与医薬用組成物に、その風味を改良するために添加してきた。「風味」の基本的なタイプは数種しかないことは長い間知られているが、風味認識の生物学的および生化学的基礎の理解は乏しく、ほとんどの風味改良または風味調整剤は、単純な試行錯誤法によって大部分発見されてきた。
【０００４】
有用な天然フレーバー剤、たとえば、サッカロース、フラクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ある種の公知の天然テルペノイド類、フラボノイド類またはタンパク質甘味料のような甘味料の同定において、最近、重要な進歩があった。たとえば、サッカロース、フラクトースなどのような通常の天然甘味料より格段に甘い、最近発見された天然素材を検討した、最近の記事、タイトル「Ｎｏｎｃａｒｉｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｔｅｎｓｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ」Ｋｉｎｇｈｏｒｎら（Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  １８（５）ｐ３４７〜３６０，１９９８年）を参照のこと。同様に、最近、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−Ｋ、シクラメート、スクラロースおよびアリテームなどのような新しい人工甘味料の同定および商品化において進歩がある。Ａｇｅｒらによる最近の記事参照。（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９８，３７，ｐ１８０２〜１８１７）。公知の甘味料に関する当業者の少なくとも部分的な知識を説明する目的で、前記２つの参考文献の発見全体を、ここに、参照によって本明細書に組み入れる。
【０００５】
しかし、業界では、新しい改良されたフレーバー剤に対する必要性が残っている。たとえば、５種の公知の基本的な風味の１つが、グルタミン酸１ナトリウム（「ＭＳＧ」）の「風味のある」または「旨み」味である。ＭＳＧは、一部の人々に有害な反応を起こすことが知られているが、ＭＳＧの人工代替物の同定においてはほとんど進歩していない。数種の天然由来の物質が、風味のあるフレーバー剤として、ＭＳＧの効果を増加または増強できることが知られ、したがって、ＭＳＧは、いかなる風味適用のために、多くを必要としないようである。たとえば、天然由来のヌクレオチド化合物、イノシン１リン酸（ＩＭＰ）またはグアノシン１リン酸（ＧＭＰ）は、ＭＳＧの風味のある味わいに対し相乗効果を持つことが知られているが、ＩＭＰおよびＧＭＰは、天然資源から単離し精製する、あるいは合成するのが非常に困難で費用がかかり、したがって、食品または医薬用組成物におけるほとんどの需要に関して、実用化は限られている。風味のある味物質としてＭＳＧと置き換わるように、ＭＳＧそれ自身の風味のある味を提供する新しい味覚化合物、あるいはＭＳＧ増進剤としてＩＭＰまたはＧＭＰと置き換わるようにＭＳＧの効果を増強する新しい化合物は、非常に高い価値となりうる。
【０００６】
同様に、新しい「強力な」甘味料（すなわち、サッカロースより何倍も甘い）である化合物の発見は価値があり、あるいは公知の天然または人工甘味料の甘さを大きく増やし、そのためこれらのカロリーまたはノンカロリー甘味料をそれほど必要としない任意の化合物は、非常に高い有用性および価値がありえる。
【０００７】
近年、一般的に、バイオテクノロジーはかなり進歩し、風味認識の基本的な生物学的および生化学的現象もよく理解されてきている。たとえば、最近、風味認識に関与する風味受容体タンパク質が、哺乳類で同定された。特に、風味認識に関与すると考えられるＧタンパク質共役型受容体の２つの異なるファミリー、Ｔ２ＲおよびＴ１Ｒが同定された。（たとえば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６：特許文献１；および特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５、および特許文献６参照）。直前に挙げた論文、特許出願および発行された特許の全開示は、Ｔ２ＲおよびＴ１Ｒ哺乳類風味受容体タンパク質の同定および構造、細胞株でそれらの受容体を人工的に発現する方法、および可能性のある「風味のある」または「甘い」フレーバー剤として化合物をスクリーニングするため、得られた細胞株を使用する方法の発見を含む全目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００８】
ごく最近、旨みのあるおよび／または甘身のある味物質、および／またはＭＳＧ風味のある「旨み」風味および／または種々の天然および人工甘味料の甘み風味の相乗的増進剤として、あるアミド化合物の用途を開示する、ある米国特許出願および国際特許出願が本発明の出願人の何人かによって出願された。たとえば、２００３年８月６日に出願された米国仮特許出願第６０／４９４，０７１号、２００４年３月９日に出願された米国仮特許出願第６０／５５２，０６４号、２００４年８月６日に出願された米国実用新案特許出願第１０／９１３，３０３号であって、２００５年４月２１日に公開された特許文献７、および２００４年８月６日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／２５４１９号であって、２００５年５月１２日に公開された特許文献８を参照。２００４年８月６日には、出願人は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０４／２５４５９号を出願し、これは続いて２００５年２月１７日に特許文献９として公開された。直前に挙げた特許出願の全開示は、可能性のある「風味のある」または「甘みのある」フレーバー剤または増進剤として作用しうるアミド化合物の同定および構造の開示を含む全目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。それにもかかわらず、新しい、改良された風味増強化合物に対する必要性は続いている。
【０００９】
Ｔ２Ｒファミリーは、苦い風味認識に関与する２５種を超える遺伝子のファミリーを含むが、Ｔ１Ｒは、３種、Ｔ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３だけしか含まない。（非特許文献５参照。）最近、特許文献４および／または特許文献５パンフレットにおいて、あるＴ１Ｒのメンバーは、適切な哺乳類細胞株において共発現したとき、結合して、機能的な風味受容体を形成することが開示された。特に、適切な宿主細胞でのＴ１Ｒ１およびＴ１Ｒ３の共発現によって、グルタミン酸１ナトリウムを含む、風味のある味わい刺激に応答する、機能的Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３風味のある（「旨み」）風味受容体が誘導されることが発見された。同様に、適切な宿主細胞でのＴ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３の共発現によって、天然由来および人工甘味料を含む、異なる風味刺激に答える機能的Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３の甘「い」風味受容体が誘導されることが発見された。（Ｌｉら（前記と同じ著者））前記の参考文献には、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３またはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体活性を、標的化合物の存在下で、蛍光測定画像処置によって測定する、アッセイおよび／または高処理量スクリーニングも開示されている。本発明者らは、前記アッセイおよび／または高処理量スクリーニング方法を使用して、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３「風味のある」風味受容体またはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３「甘い」風味受容体の活性を調節する最初の「先頭」化合物を同定し、次いで、以下に記載する種々の発明および／または実施形態に到達するために、調査、評価および最適化の長く、複雑な繰返し作業に着手した。
【特許文献１】米国特許第６，４６２，１４８号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／０６２５４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／６３１６６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０６４６３１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／００１８７６号パンフレット
【特許文献６】米国特許出願公開第２００３−０２３２４０７Ａ１号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００５  ００８４５０６−Ａ１号明細書
【特許文献８】国際公開第２００５／０４１６８４号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５／０１５１５８号パンフレット
【非特許文献１】Ｎｅｌｓｏｎら，Ｃｅｌｌ（２００１）１０６（３）：３８１−３９０
【非特許文献２】Ａｄｌｅｒら，Ｃｅｌｌ（２０００）１００（６）：６９３−７０２
【非特許文献３】Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒら，Ｃｅｌｌ（２０００）１００：７０３−７１１
【非特許文献４】Ｍａｔｓｕｎａｍｉら，Ｎｕｍｂｅｒ（２０００）４０４：６０１−６０４
【非特許文献５】Ｌｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００２）９９：４９６２−４９６６
【非特許文献６】Ｍｏｎｔｍａｙｅｕｒら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）４（Ｓ）：４９２−４９８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は多くの態様を持ち、その全ては、以下の式（Ｉ）：
【００１１】
【化４１】
2008530017.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、以下にさらに詳細に説明するように、種々の方法で提議される）に示される関連する構造を有する、ある非天然由来の「味物質」化合物および／または誘導体化合物を含む組成物の使用方法および製造方法に関する。
【００１２】
式（Ｉａ−ｋ）の化合物のＲ１、Ｒ２および／またはＲ３基は、適切な間隔でおよび「リンカー」官能基による適切な幾何学的相互関係で「つながって」いる。先に示した化合物（Ｉａ−ｋ）は、数多くの適切な「リンカー」官能基を実証し、説明する。また、リンカー基は、多くの場合、少なくとも構造的および化学的に関連する化合物が少なくとも類似の生物学的活性を有するであろうという合理的な予測で、味物質活性に関してインビトロおよび／またはインビボ試験を可能にするように、化学合成の当業者によって、多くの容易に入手可能な合成構成単位前駆物質から容易に合成することができる。
【００１３】
前記式（Ｉａ−ｋ）の味覚化合物は、式（Ｉ）の化合物または本発明の「味物質」化合物として、本明細書で一般的に記載する場合もある。しかし、本発明の味覚化合物は、以下に示す構造
【００１４】
【化４２】
2008530017.tif 000003
を有する「アミド」化合物はいかなるものもを含まない。
【００１５】
本発明の範囲から除外される「アミド」化合物として、尿素、オキサルアミド類、アクリルアミド類などのようなアミド誘導体化合物のある亜族が挙げられる。
【００１６】
式（Ｉ）の味覚化合物において、Ｒ１基は、式（Ｉ）の化合物のいかなるものにも存在し、通常、少なくとも３個の炭素原子を含む有機残基であり、以下にさらに記載するように、Ｒ１基の大きさおよび／または化学的特徴に関し種々の追加的なしかし交換しうる制限を持つ。同様に、Ｒ２基も常に式（Ｉ）の化合物中に存在し、少なくとも３個の炭素原子を含む有機残基であり、以下にさらに記載するように、Ｒ２基の大きさおよび／または化学的特徴に関し種々の追加的なしかし交換しうる制限を持つ。
【００１７】
Ｒ３置換基が存在する場合（たとえば、式（Ｉａ）のチオアミド誘導体、式（Ｉｂ）のアミジン誘導体、式（Ｉｄ）のケト誘導体、式（Ｉｆ）のアミノ誘導体、式（Ｉｉ）のスルホンアミド誘導体および式（Ｉｋ）のスルホン誘導体参照）、Ｒ３基は、水素でも有機残基でもよく、好ましくは少なくとも３個の炭素原子を含み、以下にさらに記載するように、Ｒ３基の大きさおよび／または化学的特徴に関し種々の追加的なしかし交換しうる制限を持つ。
【００１８】
しかし、式（Ｉ）の味覚化合物のある実施形態では、Ｒ３基は存在しない。たとえば、式（Ｉｃ）のカルボン酸エステル誘導体、式（Ｉｅ）のチオエステル誘導体、式（Ｉｇ）のエーテル誘導体、式（Ｉｈ）のチオエーテル誘導体および式（Ｉｊ）の硫酸エステル誘導体を参照のこと。
【００１９】
式（Ｉ）の味覚化合物のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらが通常結合する原子と一緒になって、以下にさらに開示するように、炭素環または複素環であってもよい残基を形成することができる。
【００２０】
一般式（Ｉ）および／またはその亜族の味覚化合物の中には、本発明と関連しないと考えられる種々の理由で、従来技術で公知の方法によって以前に合成されているかもしれないものもある。それにもかかわらず、ここで開示される式（Ｉ）の味覚化合物の多くは、以前には全く合成されていない新規および／または非自明の化合物である。しかし、発明者らの知識によれば、式（Ｉ）の化合物およびそれらの種々の亜族のほとんどまたは全てが、食料用組成物中、非常に低い濃度で、風味のあるあるいは甘いフレーバー剤、風味のあるあるいは甘い風味増進剤として、利用することができることは、今までは認識されていなかった。
【００２１】
我々は、式（Ｉ）の味覚化合物の属、亜族および／または種は、インビトロで、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３「風味のある」（「旨み」）またはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘み受容体に対して、予期しえぬような低濃度、マイクロモルまたはそれ以下の濃度のオーダーで結合するおよび／またはこれらの１または両方を活性化することを発見した。また、（Ｉ）の味覚化合物は、ヒトまたは動物の甘いまたは風味のある味わいの認識を調節する、誘発するまたは増強するために、動物またはヒトの風味のあるまたは甘味の受容体と同様の相互反応をすることができるとも考えられる。
【００２２】
したがって、明細書の以下でさらに記載される、式（Ｉ）の味覚化合物の亜族および種のほとんどまたは全ては、有用なおよび驚くべき低濃度で、食料用組成物において、風味のあるまたは甘いフレーバー剤、あるいは風味剤または甘味剤の増進剤として使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、食料用製品または医薬品の甘いまたは風味のある味わいを調節する方法であって、
ａ）少なくとも１種の食料用製品または医薬品、あるいは１種以上のその前駆物質を提供することと、
ｂ）食料用製品または医薬品、あるいは１種以上のその前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、１種以上の式（Ｉ）の非天然由来の味覚化合物およびその亜族、それらの混合物、その食料用的に許容しうる塩を、風味改変された食料用製品または医薬品を形成するように組合わせること、とを含み、
１種以上の味覚化合物が、先に示した式（Ｉ）の任意の化合物、化合物の種々の亜族あるいは以下にさらに記載するような種化合物の範囲内にある方法に関する。
【００２３】
また、本発明は、直前に記載した手法および／または方法により製造した風味改変された食料用製品または医薬品、および当業者によく知られた食料用製品または医薬品を製造する他の方法によって生成された式（Ｉ）の化合物を含む食料用製品または医薬品にも関する。したがって、ある実施形態では、本発明は、効果的な量の１種以上の式（Ｉ）の味覚化合物を含む食料用または医薬品あるいは組成物、それらの１種以上の前駆物質に関し、食料用または医薬用組成物を製造するために使用される方法は問われず、これには、食品、飲み物、経口投与が意図される医薬品および組成物、および１種以上のその前駆物質が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００２４】
これによって、特に、本明細書に記載される式（Ｉ）の味覚化合物の亜族および／または種のいかなるものも、それらの特定の形態においても、あるいは食料用的に許容しうる塩としても、効果的な量で、食料用製品、医薬品または１種以上のその前駆物質と、本明細書の他で記載する方法および／または手法によって、あるいは食料用製品、医薬品またはその前駆物質を製造する当業者に明らかな他の任意の方法によって、風味のあるおよび／または甘味が改変された食料用製品、医薬品またはその前駆物質を形成することが意図される。
【００２５】
多くの実施形態において、さらに同定され、記載されおよび／またはここで請求される１種以上の式（Ｉ）の味覚化合物、またはその食料用的に許容しうる塩は、他の公知の風味のあるまたは甘い化合物と混合してあるいは組合わせて使用することができ、あるいは、ヒトまたは動物が摂取するために、調味剤として、食料用製品、飲み物および医薬用組成物において使用することができる。
【００２６】
式（Ｉ）の味覚化合物および／または味覚化合物の種々の亜族の多くは、単独またはＭＳＧ、ＩＭＰおよび／またはＧＭＰとともに使用する場合、予期しえぬ低濃度で、ヒトにおける風味のある味わいの認識を増やしあるいは調節する。本発明の味覚化合物の多くは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３風味のある受容体アゴニストであり、したがって、食料用組成物中にＭＳＧあるいはＩＭＰまたはＧＭＰのような他の公知の風味増進剤の存在、非存在とは関係なく、驚くべき低濃度、マイクロモルの濃度またはそれ以下のオーダーで、ヒトにおいて風味のある味わいの認識を誘発することができる。さらに、式（Ｉ）の味覚化合物は、多くの食料用組成物中の天然由来の風味フレーバー剤、たとえばＭＳＧ、を増強し、高め、調節し、あるいは誘発することができる。多くの場合、式（Ｉ）の味覚化合物は、食料用組成物にマイクロモルまたはそれ以下の非常に低い濃度で添加された場合、それらの食料用組成物において所望のレベルの風味のある味わいを達成するために、ＭＳＧ、ＩＭＰまたはＧＭＰの食料用組成物への添加の必要性の代わりとなることができ、あるいはその必要性を大幅に減らすことができる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物およびその用途の関連する実施形態において、式（Ｉ）の味覚化合物の多くは、マイクロモルまたはそれ以下の非常に低い濃度で、強力なＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘み受容体アゴニストとなる。興味深いことに、式（Ｉ）の化合物は、他の甘味料の不存在下、適切な濃度で、ヒトにおいて甘い風味の認識を誘発するかもしれないし、しないかもしれない。換言すれば、式（Ｉ）の味覚化合物の中には、他の公知の甘味料の不存在下、適切な濃度で、甘味物質であるとヒトによって知覚されないものもある。それにもかかわらず、そして予期しえぬことに、これらと同じ式（Ｉ）の味覚化合物の多くは、ヒトにおいて、たとえば、サッカロース、フラクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ある公知の天然テルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−Ｋ、シクラメート、スクラロースおよびアリテームなど、あるいはこれらの混合物のような、他の天然、半合成または合成の甘いフレーバー剤の甘い風味の増加を、大きく増強し、高め、調節し、あるいは誘発することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、しばしば、他の甘味料の甘さを「増大させる」ために食料用または医薬用組成物に添加することができ、サッカロース、サッカロース／フラクトースなどの他の甘味料の使用において、実質的な望ましい量の削減を可能にする。他の公知の甘味料、特に天然の糖質甘味料の甘さに対するこの「強化」効果は、これら公知の甘味料のより低い濃度での使用およびそのような甘味料のより低い摂取に起因するよく知られたヒトの健康に対する利点を可能にする。
【００２８】
また、本明細書で記載する発明は、甘いまたは風味のある味を調節する量の１種以上のここで開示する味覚化合物を含む味が改変された食料用製品または医薬品に関する。
【００２９】
ある実施形態では、本発明な、新規な化合物、フレーバー剤、調味料、味を改変されたする化合物および／または式（Ｉ）の化合物およびその種々の亜族ならびに化合物の種を含む組成物に関する。
【００３０】
ある実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物が摂取するのに適した食料用または医薬用組成物、またはその前駆物質であって、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、またはその食料用的にまたは医薬的に許容しうる塩を含むものに関する。これらの組成物は、好ましくは、食品または飲み物のような食料用製品、経口投与を意図する医薬品または組成物、口腔衛生品または添加剤を含み、これらの生成品に添加された時、その風味または味を、特にその風味のあるおよび／または甘味を増強（増す）することによって、調節する。
【００３１】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の範囲内の味覚化合物の新規な属および種、誘導体、フレーバー剤、風味のあるまたは甘いフレーバー剤を含む食料用製品、医薬品または組成物、およびそれを含む調味料に関する。
【００３２】
前述の検討は、単に、本発明のある態様をまとめたものであり、いかなる方法においても、本発明を限定するものではなく、そう解釈するべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明は、本発明の種々の実施形態の以下の詳細な説明およびそれに含まれる実施例、化学図面および表、ならびに前述および以下の説明を参照することにより、より簡単に理解することができる。本発明の化合物、組成物および／または方法を開示し説明する前に、請求項による具体的な表示がない限り、本発明は、具体的な食品または食品の製造方法、具体的な食料用または医薬キャリアまたは製剤、本発明の化合物を食料用製品、医薬品または経口投与用組成物に配合する特定のモードに限定されないことは、当業者であればよくわかるように、そのようなことは当然変化しうるものであるので、理解されるべきである。また、本明細書で使用する技術用語は、特定の実施形態を記載するための目的で使用されるもので、限定のためのものではないことも理解されるべきである。
【００３４】
定義
本明細書で使用される用語「医薬品」は、医薬的価値を持つまたは医薬活性剤を含む、摂取可能な非毒性材料である固体および液体組成物を含み、たとえば、咳止めシロップ、咳止めドロップ、アスピリンおよびチャアブル医薬用錠剤が挙げられる。
【００３５】
口腔衛生品として、練り歯磨き、マウスウォッシュのような固体および液体が挙げられる。
【００３６】
「食料用に、生物学的にまたは医薬用に許容しうるキャリアまたは賦形剤」は、固体または液体の媒体および／または組成物であり、本発明の化合物の生物学的効果を最大限にするように、本発明の化合物を分散／希釈形態で投与するために、本発明の化合物の所望の投与形態を製造するために使用されるものである。食料用に、生物学的にまたは医薬用に許容しうるキャリアとして、多くの通常の食品成分、たとえば、中性、酸性または塩基性ｐＨの水、果物または野菜ジュース、ビネガー、マリネード、ビール、ワイン、中性水／牛乳またはコンデンスミルクのような脂肪乳剤、食料用油およびショートニング、脂肪酸、プロピレングリコールの低分子量オリゴマー、脂肪酸のグリセリンエステル、そのような疎水性物質の水性媒体懸濁物または乳化物、塩化ナトリウムのような塩、小麦粉、エタノールのような溶剤、野菜パウダーまたは粉のような固体食料用希釈剤、他の液体賦形剤；分散または懸濁補助剤；界面活性剤；等張剤；増粘剤または乳化剤、防腐剤；固形バインダー；潤滑剤などが挙げられる。
【００３７】
「味」は、本明細書では、対象における風味および／または匂いの認識を言い、甘い、すっぱい、塩辛い、苦い、旨いなどが挙げられる。対象はヒトまたは動物であってもよい。
【００３８】
「フレーバー剤」は、本明細書では、動物またはヒトにおいて味または風味を誘発する化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言う。
【００３９】
「味調整剤」は、本明細書では、動物またはヒトにおいて、天然または合成フレーバー剤の風味および／または匂いを調節する（強化する、増強するおよび誘発することを含む）化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言う。
【００４０】
「調味料」は、本明細書では、天然または合成フレーバー剤の風味または匂いを強化する化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言う。
【００４１】
「風味のある味」は、本明細書では、動物またはヒトにおいて、ＭＳＧ（グルタミン酸１ナトリウム）によって、通常誘発される風味のある「旨み」味を言う。
【００４２】
「風味のあるフレーバー剤」、「風味のある化合物」または「風味のある受容体活性化合物」は、本明細書では、対象において、検出可能な風味のある味を引き出す化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言い、たとえば、ＭＳＧ（グルタミン酸１ナトリウム）またはＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体をインビトロで活性化する化合物である。対象はヒトあるいは動物である。
【００４３】
「甘いフレーバー剤」、「甘い化合物」、「甘み受容体活性化合物」は、本明細書では、対象において、検出可能な甘味を引き出す化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言い、たとえば、本明細書でさらに検討するように、サッカロース、フラクトース、グルコースおよび他の公知の天然糖質系甘味料、あるいは、サッカリン、シクラメート、アスパルテームなどのような公知の人工甘味料、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体をインビトロで活性化する化合物が挙げられる。対象はヒトまたは動物である。
【００４４】
「風味のある味の調整剤」は、本明細書では、天然または合成の風味のあるフレーバー剤、たとえばグルタミン酸１ナトリウム（ＭＳＧ）の風味のある味わいを、動物またはヒトにおいて、調節する（強化するまたは増強する、誘発するおよびブロックすることを含む）化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言う。
【００４５】
「甘味の調整剤」は、本明細書では、天然または合成の甘いフレーバー剤を調節する（強化するまたは増強する、誘発するおよびブロックすることを含む）化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言い、たとえば、動物またはヒトにおける、サッカロース、フラクトース、グルコース、他の公知の天然糖質系甘味料またはサッカリン、シクラメート、アスパルテームなどのような公知の人工甘味料が挙げられる。
【００４６】
「風味のある調味料」は、本明細書では、天然または合成の風味のあるフレーバー剤の風味のある味わいを強化するまたは増強する化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言い、たとえば、動物またはヒトにおける、グルタミン酸１ナトリウム（ＭＳＧ）が挙げられる。
【００４７】
「甘い調味料」は、本明細書では、天然または合成の甘いフレーバー剤の甘い風味を強化または増強する化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言い、たとえば、本明細書でさらに検討するように、動物またはヒトにおける、サッカロース、フラクトース、グルコース、他の公知の天然糖質系甘味料またはサッカリン、シクラメート、アスパルテームなどのような公知の人工甘味料を言う。
【００４８】
「化合物を活性化する旨み受容体」は、本明細書では、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体のような旨み受容体を活性化する化合物を言う。
【００４９】
「化合物を活性化する甘み受容体」は、本明細書では、化合物Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体のような甘み受容体を活性化する化合物を言う。
【００５０】
「旨み受容体調節化合物」は、本明細書では、旨み受容体を調節する（活性化する、強化するまたはブロックする）化合物を言う。
【００５１】
「甘み受容体調節化合物」は、本明細書では、甘み受容体を調節する（活性化する、強化するまたはブロックする）化合物を言う。
【００５２】
「旨み受容体強化化合物」は、本明細書では、天然または合成旨み受容体活性化合物、たとえば、グルタミン酸１ナトリウム（ＭＳＧ）の効果を強化または増強する化合物を言う。
【００５３】
「甘み受容体強化化合物」は、本明細書では、天然または合成甘み受容体活性化合物の効果を強化または増強する化合物を言い、たとえば、本明細書でさらに検討するように、サッカロース、フラクトース、グルコース、他の公知の天然糖質系甘味料、サッカリン、シクラメート、アスパルテームのような公知の人工甘味料が挙げられる。
【００５４】
「風味のあるフレーバー剤量」は、本明細書では、食料用製品、医薬品、組成物またはその前駆物質における風味のある味わいを誘発するのに十分な化合物（式（Ｉ）の化合物およびＭＳＧのような公知の風味のあるフレーバー剤を含む）の量を言う。式（Ｉ）の化合物の風味のあるフレーバー剤量のかなり広い範囲は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり、狭い範囲は、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍである。風味のあるフレーバー剤量の代わりの範囲は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍでもよい。
【００５５】
「甘いフレーバー剤量」は、本明細書では、食料用製品、医薬品、組成物またはその前駆物質における甘味わいを誘発するのに十分な化合物（式（Ｉ）の化合物および公知の甘味料を含む）の量を言う。式（Ｉ）の化合物の甘いフレーバー剤量のかなり広い範囲は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり、狭い範囲は、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍである。風味のあるフレーバー剤量の代わりの範囲は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜５ｐｐｍ約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍでもよい。
【００５６】
「風味のある味を調節する量」は、（増加させるまたは減少させることを含む）食料用製品、医薬品、組成物またはその前駆物質中で風味のある味わいを変更するのに十分な、または、ヒト対象者によって、十分に認識される式（Ｉ）化合物の量である。「風味のある味を調節する量」のかなり広い範囲は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍのかなり広い範囲は、約０．１ｐｐｍ〜約である。風味のある味を調節する量の代わりの範囲は、約０．０１モル〜３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐ〜約１５ｐｐｍ、０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、または０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍでもよい。
【００５７】
「甘味を調節する量」は、本明細書では、食料用製品、医薬品、組成物またはその前駆物質において、甘い風味を、ヒト対象によって十分に知覚されるくらい変更する（増やすまたは減らす）のに十分な式（Ｉ）の化合物の量を言う。甘味を調節する量のかなり広い範囲は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり、狭い範囲は、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍである。甘味を調節する量の代わりの範囲は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍでもよい。
【００５８】
「風味のある味を強化する量」は、本明細書では、天然または合成フレーバー剤、たとえば、グルタミン酸１ナトリウム（ＭＳＧ）の風味を、食料用製品、医薬品または組成物中に両方存在する場合、強化するのに十分な式（Ｉ）の化合物の量を言う。風味のある味を強化する量のかなり広い範囲は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり、狭い範囲は、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍである。風味のある味を強化する量の代わりの範囲は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、あるいは約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍでもよい。
【００５９】
「甘味を強化する量」は、本明細書では、食料用製品、医薬品または組成物中の、本明細書でさらに検討するように、天然または合成フレーバー剤、たとえば、サッカロース、フラクトース、グルコース、および他の公知の天然糖質系甘味料またはサッカリン、シクラメート、アスパルテームなどのような公知の人工甘味料の風味を強化するのに十分な式（Ｉ）の化合物の量を言う。甘味を強化する量のかなり広い範囲は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり、狭い範囲は、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍである。甘味を強化する量の代わりの範囲は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、あるいは約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍでもよい。
【００６０】
「旨み受容体を調節する量」は、本明細書では、旨み受容体を調節する（活性化する、強化する、またはブロックする）のに十分な化合物の量を言う。旨み受容体を調節する量の好ましい範囲は、１ｐＭ〜１００ｍＭであり、最も好ましくは１ｎＭ〜１００μＭであり、最も好ましくは１ｎＭ〜３０μＭである。旨み味を強化する量のかなり広い範囲は、約０．００１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍであり、狭い範囲は、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍである。旨み味を強化する量の代わりの範囲は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍでもよい。
【００６１】
「Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を調節するまたは活性化する量」は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を調節または活性化するのに十分な化合物の量を言う。これらの量は、好ましくは、旨み受容体を調節する量と同じである。
【００６２】
「旨み受容体」は、風味のある化合物によって調節することのできる風味受容体である。旨み受容体はＧタンパク質共役型受容体であるのが好ましく、さらに好ましくは、旨み受容体はＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体である。
【００６３】
本発明の化合物は、旨み受容体を調節し、好ましくはＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体のアゴニストを調節する。この受容体のアゴニストは、Ｇタンパク質シグナル伝達カスケードを活性化する効果を持つ。多くの場合、受容体上の化合物のこのアゴニスト効果は、風味試験において、知覚される風味のある味を作り出す。したがって、そのような本発明の化合物は、たとえば、食品中である者が我慢できないＭＳＧの取替え品として役立つのが望ましい。
【００６４】
さらに、このアゴニスト効果は、本発明の化合物をＭＳＧのような他の風味のあるフレーバー剤と組合わせた場合起こる、相乗的風味のある味わい効果に応答することもできる。ヌクレオチド、ＩＭＰまたはＧＭＰは、従来より、ＭＳＧに添加され、ＭＳＧの風味のある味を強化し、そのため、ＭＳＧ単独と比較して、同じ風味のある味を提供するのに比較的少ないＭＳＧしか必要とせず、したがって、本発明の化合物とＭＳＧのような他の風味のあるフレーバー剤と組合せ、調味料としてＩＭＰのような高価なヌクレオチドの添加の必要を好都合に排除し、一方、同時に、風味のある化合物またはＭＳＧ単独の場合と比べて、同じ風味のある味を提供するのに必要とするＭＳＧのような風味のある化合物の量を減少させまたは排除するため望ましい。
【００６５】
「甘み受容体を調節する量」は、本明細書では、甘み受容体を調節する（活性化する、強化する、またはブロックする）のに十分な化合物の量を言う。甘み受容体を調節する量の好ましい範囲は、１ｐＭ〜１００ｍＭであり、最も好ましくは１ｎＭ〜１００μＭであり、最も好ましくは１ｎＭ〜３０μＭである。
【００６６】
「Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体を調節または活性化する量」は、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体を調節または活性化するのに十分な化合物の量である。これらの量は、好ましくは、甘み受容体を調節する量と同じである。
【００６７】
「甘み受容体」は、甘い化合物によって調節されうる風味受容体である。甘み受容体はＧタンパク質共役型受容体であるのが好ましく、さらに好ましくは、甘み受容体はＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体である。
【００６８】
多くの式（Ｉ）の化合物は甘み受容体を調節することができ、好ましくは、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体のアゴニストである。この受容体のアゴニストは、Ｇタンパク質シグナル伝達カスケードを活性化する効果を持つ。多くの場合、受容体上の化合物のこのアゴニストは、風味試験において、知覚される甘味も作り出す。したがって、そのような本発明化合物は、本明細書でさらに検討するように、サッカロース、フラクトース、グルコース、他の公知の天然糖質系甘味料またはサッカリン、シクラメート、アスパルテームなどの公知の人工甘味料、これらの混合物の代替品として役立てるのが望ましい。
【００６９】
「相乗効果」は、風味のあるおよび／または甘い化合物または受容体活性化合物の組合せに関し、独立した化合物それぞれに伴う風味効果または味の効果の合計に比較して、強化された風味および／または甘味を言う。風味増進化合物の場合、ＭＳＧの効果に関する相乗効果は、２．０以上の、好ましくは５．０以上、１０．０以上または１５．５以上のＥＣ５０比（以下に定義する）を持つ式（Ｉ）の化合物に示される。甘さの強化に関するＥＣ５０アッセイは、また開発されていないが、風味および甘さの両方を増進する化合物の場合、相乗効果は、本明細書の他で記載するように、ヒトの風味試験によって確認することができる。
【００７０】
本明細書で記載される化合物が、１個以上の不斉中心を含む場合、そのような不斉中心の立体化学は、独立して、ＲまたはＳ配置、またはこれら２つの混合物でもよい。さらに、不斉中心は、ＲまたはＳ、Ｒ、Ｓ、ｄ、Ｄ、ｌ、Ｌまたはｄ、ｌ、Ｄ、Ｌと示される。これに対応して、味覚本発明の化合物は、光学活性形態で存在しうる場合は、実際、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で、実質的に単離され精製された形態の分離鏡像異性体のどちらかの形態で、あるいは任意の相対的割合の鏡像異性体を含む混合物として、存在することができる。
【００７１】
本明細書に記載する化合物に関し、記載された用語のあるものに加えられた接尾語「エン」は、置換基が、化合物の他の２つの部分に結合することを意味する。たとえば、「アルキレン」は、（ＣＨ２）ｎであり「アルケニレン」は、二重結合を含むそのような部分、「アルキニレン」は、三重結合を含むそのような部分である。
【００７２】
本明細書で使用する「炭化水素残基」は、炭素および水素原子のみを含む大きな化学化合物中の化学的亜族またはラジカルを言う。炭化水素残基は、脂肪族または芳香族、直鎖、環状、枝分かれした、飽和または不飽和であってもよい。多くの実施形態で、炭化水素残基は、寸法サイズおよび分子量が制限され、１〜１８個の炭素原子、１〜１６個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子を含んでもよい。
【００７３】
炭化水素残基は、「置換された」と記載されている場合、置換基残基の炭素および水素原子上に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）のようなヘテロ原子から独立して選択される１個以上、または１個以上のヘテロ原子含有置換基（ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈなど）を含むまたはそれらで置換されている。置換された炭化水素残基は、また、カルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル基などを含んでもよく、あるいは炭化水素残基の「骨格」に挿入されたヘテロ原子を含んでもよい。
【００７４】
本明細書で使用される「無機」基または残基は、本明細書で開示するまたは請求する有機分子上の中性、カチオン性またはアニオン性ラジカル置換基を言い、炭素は含まないが、周期律表にある他のヘテロ原子、好ましくは、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、１以上のハロゲン、またはアルカリ金属またはアルカリ土塁金属イオンからなる群から独立して選択される１種以上の原子を含む、１〜１６個の原子を有する。無機ラジカルの例として、Ｈ、Ｎａ＋、Ｃａ＋＋およびＫ＋、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−、ＰＯ３Ｈ、ＰＯ３−、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、直鎖、分岐状、および環状の１価置換基であって、それぞれ、飽和、少なくとも１個の二重結合を持つ不飽和、および少なくとも１個の三重結合を持つ不飽和である。
【００７６】
「アルキル」は、直鎖または分岐状炭素鎖を有する非環状炭化水素化合物の構造から水素を除去し、水素原子を他の原子または有機または無機置換基で置き換えることによって、アルカンから概念的に形成されうる炭化水素基である。本発明のある実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシルなどのような「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」である。本発明の多くの実施形態は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基（代わりに「低級アルキル」基とも言う）を含み、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル基が挙げられる。本発明のアルキル基の好ましいものには、３個以上の炭素原子、好ましくは３〜１６個の炭素原子、４〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を持つものもある。
【００７７】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基または残基を示す。ある実施形態では、アルケニル基は、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、および直鎖および分岐状鎖のジエンおよびトリエンによって例示される「Ｃ２〜Ｃ７アルケニル」である。他の実施形態では、アルケニルは、２〜４個の炭素原子に制限される。
【００７８】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素残基を示す。好ましいアルキニル基は、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、５−ヘプチニル、およびエンイン類を含む直鎖および分岐状鎖ジおよびトリイン類のような「Ｃ２〜Ｃ７アルキニル」である。
【００７９】
用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」および「置換アルキレン」は、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレン基またはラジカルが、１個以上の、好ましくは１または２個の有機または無機置換基またはラジカルで置換された１個以上の水素原子を持っていることを示し、置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、オキソ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ナフチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、グアニジノ、複素環、置換複素環、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、シアノ、メチルスルホニルアミノ、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基が挙げられる。置換アルキル基は、同じまたは異なる置換基で、一度またはそれ以上、好ましくは一度または二度置換され得る。本発明の多くの実施形態において、置換基の好ましい基として、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基が挙げられる。本発明の多くの先にあげた置換基を含む実施形態において、置換基のさらにより好ましい基として、ヒドロキシ、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００８０】
前記置換アルキル基の例として、２−オキソ−プロピ−１−イル、３−オキソ−ブチ−１−イル、シアノメチル、ニトロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロピラニルオキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、アリルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノプロピル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１−ヨードエチル、２−ヨードエチル、１−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、１−ブロモプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、Ｎ−ベンゾイル−２−アミノエチル、Ｎ−アセチル−２−アミノエチル、Ｎ−ベンゾイル−１−アミノエチル、Ｎ−アセチル−１−アミノエチルなどが挙げられる。
【００８１】
置換アルケニル基の例として、スチレニル、３−クロロ−プロパン−１−イル、３−クロロ−ブテン−１−イル、３−メトキシ−プロパン−２−イル、３−フェニル−ブテン−２−イル、１−シアノ−ブテン−３−イルなどが挙げられる。幾何異性は重要ではなく、任意の置換二重結合に関して全ての幾何異性体を含みうる。
【００８２】
置換アルキニル基の例として、フェニルアセチレン−１−イル、１−フェニル−２−プロピン−１−イルなどが挙げられる。
【００８３】
ハロアルキルは、対応するアルキル基の１個以上の水素が、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）で置き換わっている置換アルキル基または残基である。好ましいハロアルキルは、１〜４個の炭素原子を有しうる。好ましいハロアルキル基の例として、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチル基が挙げられる。
【００８４】
ハロアルコキシ基は、アルコキシ基のＲからの１個以上の水素が、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）であるアルコキシ基または残基である。好ましいハロアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有しうる。好ましいハロアルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシ基が挙げられる。
【００８５】
用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合する酸素原子で置換された、２個の追加の炭素原子に結合する炭素原子を示し、これによってケトンラジカルまたは残基を形成する。
【００８６】
「アルコキシ」、「アルコキシル」は、−ＯＲラジカルまたは基（式中、Ｒがアルキルラジカルである）を言う。ある実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ８でありえ、他の実施形態では、Ｒが低級アルキルであるＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび同様のアルコキシ基が挙げられる。用語「置換アルコキシ」は、Ｒ基が置換アルキル基または残基であることを意味する。置換アルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびメトキシメチル、メトキシエチル、ポリオキソエチレン、ポリオキソプロピレンのようなアルコキシアルキル基、および類似の基が挙げられる。
【００８７】
「アルコキシアルキル」は、−Ｒ−Ｏ−Ｒ’基またはラジカル（式中、ＲおよびＲ’はアルキル基である）を言う。ある実施形態では、アルコキシアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ８でありえ、他の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４でありえる。多くの実施形態において、ＲおよびＲ’は、両方、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび同様のアルコキシ基のような低級アルキルである。アルコキシアルキル基の例として、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチルおよび類似の基が挙げられる。
【００８８】
「ヒドロキシアルキル」は、−Ｒ−ＯＨ基またはラジカル（式中、Ｒはアルキル基である）を言う。ある実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ８でありえ、他の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４でありえる。多くの実施形態で、Ｒは低級アルキルである。アルコキシアルキル基の例として、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび類似の基が挙げられる。
【００８９】
「アシルオキシ」は、ＲＣＯ２−エステル基（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリール基またはラジカルであり、Ｒラジカルは、１〜７個のまたは１〜４個の炭素原子を含む）を言う。多くの実施形態において、Ｒはアルキルラジカルであり、そのようなアシルオキシラジカルとして、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシなどが例示される。他の実施形態では、Ｒ基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００９０】
本明細書で使用される「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび関連するヘテロ−型の定義を包含し、カルボニル基を介して追加的な有機残基に結合し、ケトンラジカルまたは基を形成するものである。好ましいアシル基は、「Ｃ１〜Ｃ７アシル」であり、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどが挙げられる。より好ましいアシル基はアセチルおよびベンゾイルである。
【００９１】
用語「置換アシル」は、Ｒ基が、１個以上、好ましくは１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ナフチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、グアニジノ、複素環、置換複素環、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、シアノ、メチルスルホニルアミノ、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基によって置換されているアシル基を示す。置換アシル基は、同じまたは異なる置換基で１回以上、好ましくは１回または２回、置換される。
【００９２】
Ｃ１〜Ｃ７置換アシル基の例として、４−フェニルブチロイル、３−フェニルブチロイル、３−フェニルプロパノイル、２−シクロヘキサニルアセチル、シクロヘキサンカルボニル、２−フラノイルおよび３−ジメチルアミノベンゾイルが挙げられる。
【００９３】
シクロアルキル残基または基は、構造的に、１個以上の水素原子が有機無機置換基で置き換えられている一環式または二環式炭化水素化合物に関連する。本発明のシクロアルキルは、少なくとも３個、１２個までの、より好ましくは３〜８個の環炭素原子。あるいはさらに好ましくは４〜６個の環炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル残基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル環、および飽和二環式または縮合多環式シクロアルカン、たとえば、デカリン基、多環式ノルボルニルまたはアダマンチル基などが挙げられる。
【００９４】
好ましいシクロアルキル基として、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環が挙げられる。同様に、用語「Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル」として、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環が挙げられる。
【００９５】
「置換シクロアルキル」は、前記シクロアルキル環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、オキソ（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニルアミノから独立して選択される、１〜４個、好ましくは１または２個の置換基で置換されているものを示す。置換シクロアルキル基の多くの実施形態で、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１、２、３または４個の置換基を有する。
【００９６】
用語「シクロアルキレン」は、先に規定した、シクロアルキルであって、シクロアルキルラジカルが、２個の別々の追加的な基と結合する２つの位置で結合しているものを意味する。同様に、用語「置換シクロアルキレン」は、シクロアルキレンであって、シクロアルキルラジカルが２個の別々の追加的な基と結合する２つの位置で結合し、さらに少なくとも１個の追加的な置換基を持つものを意味する。
【００９７】
用語「シクロアルケニル」は、好ましくは、１、２または３−シクロペンテニル環、１、２、３または４−シクロヘキセニル環または１、２、３、４または５−シクロヘプテニル環を示し、一方、用語「置換シクロアルケニル」は、置換基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニルオキソ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、フェニル、置換フェニル、アミノまたは保護されたアミノによって置換されている上記シクロアルケニル環を示す。
【００９８】
用語「シクロアルケニレン」は、前記シクロアルケニル環であって、シクロアルケニルラジカルが２個の別々の追加的な基と結合する２つの位置で結合するものを言う。同様に、用語「置換シクロアルケニレン」は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ−アルキル、オキソ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニルアミノまたは置換アミノ基によって、さらに置換されているシクロアルケニレンを意味する。
【００９９】
用語「複素環」または「複素環式環」は、必要に応じて置換された、環内で結合した１個以上の炭素原子を有する３〜８員環であって、環内に挿入された１〜５個の環ヘテロ原子たとえば、酸素、イオウおよび／または窒素を含むものを示す。これらの複素環は、飽和、不飽和でも、あるいは部分的に不飽和であってもよいが、飽和が好ましい。「アミノ−置換複素環」は、前記複素環のいずれか１つが少なくとも１個のアミノ基で置換されていることを意味する。好ましい不飽和複素環として、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、キノリニル、および同様のヘテロ芳香族環が挙げられる。好ましい飽和複素環として、ピペリジル、アジリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラノ、ピロリルおよびテトラヒドロチオフェニル環が挙げられる。
【０１００】
用語「置換複素環」または「置換複素環状環」は、前記複素環が、たとえば、１個以上、好ましくは１または２個の、同じまたは異なる置換基で置換されていることを意味する。置換基として、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシ−アルキルアミノ、一置換）アミノ、（二置換）アミノカルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ基またはベンゾ環のような縮合環で置換されたものを挙げることができる。置換複素環基の多くの実施形態では、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１、２、３または４個の置換基を有する。
【０１０１】
「アリール」基は、少なくとも１個の６員環芳香族、「ベンゼン」環を含む単環式、橋かけ二環式あるいは縮合二環式ラジカルまたは基を言う。アリール基は、好ましくは、６個と１２個の間の環炭素原子を含み、フェニル、ビフェニル、ナフチルインダニルおよびテトラハイドロナフチル基によって例示される。アリール基は、必要に応じて、種々の有機および／または無機置換基で置換されてもよく、全ての置換基と合わせた置換アリール基は、６個および１８個の間、好ましくは６個と１６個の間の総炭素原子を含む。好ましい任意の置換基として、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１、２、３または４個の置換基が挙げられる。
【０１０２】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和および共役複素環内に挿入された、酸素、イオウおよび／または窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、好ましくは５員環または６員環共役および芳香族環構造を含む複素環アリール誘導体を意味する。ヘテロアリール基は、単環式ヘテロ芳香族、橋かけ二環式ヘテロ芳香族または縮合二環式へテロ芳香族部分を含む。ヘテロアリールの例として、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、オキサゾロイル、イソオキサゾリル、フタルイミド、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、あるいはフェニル、ピリジルまたはピロリル環に直接結合したフランまたはチオフラン、および同様の不飽和および共役ヘテロ芳香族環が挙げられる。環構造を全域にわたり電子分布の点で芳香族性の特徴を有する、任意の単環式、橋かけ二環式または縮合二環式ヘテロアリール環構造もこの定義に含まれる。通常、ヘテロ芳香族環構造は、３〜１２個の環炭素原子と、酸素、窒素およびイオウ原子から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子とを含む。
【０１０３】
用語「置換ヘテロアリール」は、前記ヘテロアリールが、たとえば、１個以上、好ましくは１または２個の同じまたは異なる置換基で置換されていることを意味する。置換基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノまたはＮ−（フェニルスルホニル）アミノ基を挙げることができる。置換ヘテロアリール基の多くの実施形態では、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１、２、３または４個の置換基を有する。
【０１０４】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、通常１〜６個のＣの置換または非置換、飽和または不飽和炭素鎖を含む炭素鎖を介して他の残基と結合する芳香族およびヘテロ芳香族構造を言う。これらの炭素鎖は、カルボニル基を含んでもよく、したがって、アシル部分として置換基を提供しうる。アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、アリール基、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールによって任意の位置で置換されたアルキル基が好ましい。また、好ましい基として、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニル−プロピル、４−フェニル−ｎ−ブチル、３−フェニル−ｎ−アミル、３−フェニル−２−ブチル、２−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチルなども挙げられる。
【０１０５】
用語「置換アリールアルキル」は、アルキル部分が、１個以上、好ましくは１または２個の、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、グアニジノ、複素環、置換複素環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキル）カルボキサミド、シアノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基から選択された基で置換され、および／またはフェニル基は、１個以上の、好ましくは１または２個の、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、環式Ｃ２〜Ｃ７アルキレンまたはフェニル基、得られるビフェニル基に関して置換または非置換から選択される置換基で置換され得る、アリールアルキル基を示す。置換アルキルまたはフェニル基は、１個以上、好ましくは１または２個の同じまたは異なる置換基で置換され得る。
【０１０６】
用語「置換アリールアルキル」の例として、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−ｎ−ヘキシル、２−（５−シアノ−３−メトキシフェニル）−ｎ−ペンチル、３−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４−メトキシフェニル）−３−カルボキシ−ｎ−ヘキシル、５−（４−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）−ｎ−ペンチル、５−フェニル−３−オキソ−ｎ−ペンタ−１−イルなどのような基が挙げられる。
【０１０７】
用語「アリールアルキレン」は、先に規定したように、アリールアルキルラジカルが２個の別々の追加的な基と結合する２つの位置で結合するアリールアルキルを示す。該定義には、式：−フェニル−アルキル−およびアルキル−フェニル−アルキル−の基も含まれる。フェニル環上の置換は、１，２、１，３または１，４がありえる。用語「置換アリールアルキレン」は、先に規定したアリールアルキレンであって、さらに、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ−アルキル、オキソ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニルアミノまたは保護されたアミノ基によって、フェニル環またはアルキル基が置換されたものである。
【０１０８】
用語「置換フェニル」は、１個以上、好ましくは１または２個の、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノまたはフェニル（ここで、フェニルは置換または、たとえば、ビフェニルとなるように非置換である）からなる群から選択される部分で置換されたフェニル基を示す。置換フェニル基の多くの実施形態では、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１、２、３または４個の置換基を有する。
【０１０９】
用語「フェノキシ」は、酸素原子に結合するを表す。用語「置換フェノキシ」は、１個以上、好ましくは１または２個の、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノおよびＮ−フェニルスルホニル）アミノからなる群から選択される部分で置換されているフェノキシ基を示す。
【０１１０】
用語「置換フェニルアルコキシ」は、アルキル部分が、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、オキソ、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、グアニジノ、複素環、置換複素環、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキル）カルボキサミド、シアノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基から選択された１個以上、好ましくは１または２個の基で置換され；および／またはフェニル基が、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル  カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノまたはフェニル基（置換またはビフェニル基となるような非置換）から選択された１個以上、好ましくは１または２個の置換基で置換されうるフェニルアルコキシ基を表す。置換アルキルまたはフェニル基は、１個以上、好ましくは１または２個の、同じまたは異なってもよい置換基で置換され得る。
【０１１１】
用語「置換ナフチル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノまたはＮ（フェニルスルホニル）アミノからなる群から選択される１個以上、好ましくは１または２個の部分で、同じ環または異なる環が置換されたナフチル基を示す。
【０１１２】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子を言う。１個以上のハロゲン、これらは同じまたは異なる、が存在しうる。好ましいハロゲンはクロロおよびフルオロである。ハロゲン原子を置換基として有する本発明の化合物の多くは、関連する風味受容体に対する結合において、高い効果を示すが、そのようなハロゲン化有機化合物は、インビボで動物に投与した場合、望ましくない毒性学的性質を示す場合もある。したがって、式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態では、ハロゲン原子（フルオロまたはクロロ原子を含む）が可能性のある置換基として挙げられる場合、ここで明らかに考えられる置換基の代わりの好ましい基は、ハロゲン基を含まない。
【０１１３】
用語「（一置換）アミノ」は、アミノ（ＮＨＲ）基（ここで、Ｒ基は、フェニル、Ｃ６〜Ｃ１０置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７置換アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２置換フェニルアルキルおよび複素環からなる群から選択される）を言う。（一置換）アミノは、さらに、用語「保護された（一置換）アミノ」に包含されるアミノ保護基を有してもよい。
【０１１４】
用語「（二置換）アミノ」は、フェニル、Ｃ６〜Ｃ１０置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２置換フェニルアルキルからなる群から独立して選択される２個の置換基を有するアミノ基（ＮＲ２）を言う。２個の置換基は同じまたは異なってもよい。
【０１１５】
本明細書で使用される用語「アミノ保護基」は、分子の別の官能基が反応している間、アミノ官能性をブロックまたは保護するために通常使用されるアミノ基の置換基を言う。用語「保護された（一置換）アミノ」は、一置換アミノ窒素原子上にアミノ保護基があることを意味する。さらに、用語「保護されたカルボキサミド」は、カルボキサミド窒素上にアミノ保護基があることを意味する。同様に、用語「保護されたＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド」は、カルボキサミド窒素上にアミノ保護基があることを意味する。
【０１１６】
用語「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（ここでＲは、必要に応じて、置換Ｃ１〜Ｃ７またはＣ１〜Ｃ４有機基、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環基、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオおよび同様の基である）を言う。
【０１１７】
用語「アルキルスルホキシド」は、−ＳＯ２Ｒ基（ここで、Ｒは、必要に応じて、置換  Ｃ１〜Ｃ７またはＣ１〜Ｃ４有機基、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環基、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、および同様の基、たとえば、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、ｎ−プロピルスルホキシド、イソプロピルスルホキシド、ｎ−ブチルスルホキシド、ｓｅｃ−ブチルスルホキシドなどである）を示す。
【０１１８】
用語「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（ここで、Ｒは、必要に応じて、置換Ｃ１〜Ｃ７またはＣ１〜Ｃ４有機基、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどのような基が挙げられる）を示す。
用語「フェニルチオ」、「フェニルスルホキシド」および「フェニルスルホニル」は、スルホキシド（−Ｓ（Ｏ）−Ｒ）またはスルホン（−ＳＯ２Ｒ）（式中、Ｒ基はフェニル基）を示す。用語「置換フェニルチオ」、「置換フェニルスルホキシド」および「置換フェニルスルホニル」は、これらの基のフェニルは、「置換フェニル」に関して先に記載したように、置換されうることを意味する。
【０１１９】
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合する「アルコキシ」基、（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基）を意味する。用語「置換アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合する置換アルコキシであって、アルコキシは、置換アルキルに関して先に記載したように、置換され得るものを示す。
【０１２０】
用語「フェニレン」は、フェニルラジカルが、２個の別々の追加的な基と結合する２つの位置で結合しているフェニル基を意味する。「フェニレン」の例として、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェにレンが挙げられる。
【０１２１】
用語「置換アルキレン」は、アルキルラジカルが２個の別々の追加的な基と結合する２つの位置で結合し、さらに追加の置換基を持つアルキル基を意味する。「置換アルキレン」の例として、アミノメチレン、１−（アミノ）−１，２−エチル、２−（アミノ）−１，２−エチル、１−（アセタミド）−１，２−エチル、２−（アセタミド）−１，２−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−エチル、１−（アミノ）−１，３−プロピルが挙げられる。
【０１２２】
用語「置換フェニレン」は、フェニルラジカルが２個の別々の追加的な基と結合する２つの位置で結合し、フェニルが「置換フェニル」に関し先に記載したように置換されているフェニル基を意味する。
【０１２３】
用語「環状アルキレン」、「置換環状アルキレン」、「環状ヘテロアルキレン」および「置換環状ヘテロアルキレン」フェニルラジカルに結合（「縮合」）し、縮合二環式環基またはラジカルを作るような環状基またはラジカルと定義される。環状アルキレンまたはヘテロアルキレン環の非縮合構成要素は、１または２個の二重結合を含んでもよく、しばしば飽和である。さらに、環状アルキレンまたはヘテロアルキレン環の非縮合構成要素は、１または２個の酸素、窒素またはイオウ原子、あるいはＮＨ、ＮＲ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２基（ここでＲは低級アルキル基）で置き換えられたメチレンまたはメチン基を１または２個、持ちうる。
【０１２４】
環状アルキレンまたはヘテロアルキレン基は、同じまたは異なる置換基、好ましくは以下のヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、オキソ、保護されたオキソ、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ハロ、アミノ、保護されたアミノ、（一置換）アミノ、保護された（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヒドロキシメチルまたは保護されたヒドロキシメチルからなる群から選択される部分で、１回または２回置換され得る。ベンゼンラジカルに縮合した環状アルキレンまたはヘテロアルキレン基は、２〜１０個の環構成要素を含んでもよいが、３〜６個の構成要素を含むのが好ましい。飽和環状アルキレン基の例として、２，３−ジヒドロ−インダニルおよびテトラリン環構造が挙げられる。環状基が不飽和の場合、例として、ナフチル環またはインドリル基またはラジカルが挙げられる。それぞれ１個の窒素原子と、１個以上の二重結合、好ましくは１または２個の二重結合とを含む縮合環状基の例として、ベンゼンラジカルがピリジルに縮合する場合、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、ジヒドロピロリルまたはジヒドロピリジニル基またはラジカルが挙げられる。それぞれ１個の酸素原子と１または２個の二重結合とを含む縮合環状基の例として、フラニル、ピラニル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環に縮合するベンゼンラジカル環が示される。それぞれ１個のイオウ原子を持ち、１または２個の二重結合を含む縮合環状基の例は、ベンゼンラジカルがチエニルに縮合する場合、チオピラニル、ジヒドロチエニルまたはジヒドロチオピラニル環である。イオウおよび窒素から選択される２個のヘテロ原子と、１または２個の二重結合を含む環状基の例は、ベンゼンラジカル環がチアゾリルに縮合する場合、イソチアゾリル、ジヒドロチアゾリルまたはジヒドロイソチアゾリル環である。酸素および窒素から選択される２個のヘテロ原子と、１または２個の二重結合とを含む環状基の例は、ベンゼン環がオキザソリルに縮合する場合、イソキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、またはジヒドロイソキサゾリル環である。２個の窒素ヘテロ原子と、１または２個の二重結合を含む環状基の例は、ベンゼン環がピラゾリルに縮合する場合、イミダゾリル、ジヒドロピラゾリルまたはジヒドロイミダゾリル環またはピラジニルである。
【０１２５】
用語「カルバモイル」は、カルバメート基またはラジカルを言い、しばしば、有機イソシアネート化合物Ｒ１−ＮＣＯとアルコールＲ２−ＯＨとの反応から誘導され、構造Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２（ここで、Ｒ１およびＲ２の特性は、環境によってさらに定義される）を有するカルバメート化合物を得る。
【０１２６】
１種以上の本発明の化合物は、塩として存在してもよい。用語「塩」は、カルボキシレートアニオンおよびアミン窒素とともに形成する塩も包含し、以下で検討する有機および無機アニオンおよびカチオンで形成される塩も含む。さらに、該用語は、塩基基（たとえば、窒素含有複素環またはアミノ基）および／または有機または無機酸との標準の酸−塩基反応によって形成する塩も含む。そのような酸として、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、酢酸、サクシン酸、クエン酸、みゅ胡散、マレイン酸、フマールさん、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、ムコ酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−カンフル酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタスフホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸、および同様の酸が挙げられる。
【０１２７】
用語「有機または無機カチオン」は、カルボキシレート塩のカルボキシレートアニオンに関する正に帯電した対イオン言う。無機の正に帯電した対イオンとして、アルカリおよびアルカリ土塁金属（たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）および他の２価および３価の金属カチオン、たとえば、バリウム、アルミニウムなど、およびアンモニウム（ＮＨ４）＋カチオンが挙げられるが、これらに限定されない。有機カチオンとして、メチルアミン、シクロヘキシルアミンのような第一、第二、第三アミン類の酸処理またはアルキル化により誘導されるアンモニウムカチオン；有機カチオン、たとえば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジアンモニウム、および同様のカチオンが挙げられる。たとえば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１−１９参照。これは参照により本明細書に組み入れられる。前記用語に包含される他のカチオンとして、プロカイン、キニーネおよびＮ−メチルグルコースアミンのプロトン化形態プロトン化形態、および塩基性アミノ酸、たとえば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンが挙げられる。さらに、カルボン酸およびアミノ基によって形成される本発明の化合物の任意の双性イオン形態も個の用語によって言われる。たとえば、カルボキシレートアニオンに関しカチオンは、Ｒ２またはＲ３が（四級アンモニウム）メチル基で置換されている場合、存在する。カルボキシレートアニオンに関し好ましいカチオンは、ナトリウムカチオンである。
【０１２８】
本発明の化合物は、溶媒和物および水和物としても存在することができる。したがって、これらの化合物は、たとえば、水和の水、または母液の溶剤の１種のまたは数多く、あるいはその分絵で結晶化してもよい。そのような化合物の溶媒和物および水和物は本発明の範囲内に含まれる。
【０１２９】
用語「アミノ酸」は、２０種の天然由来のアミノ酸のいかなるものも、あるいは天然由来のアミノ酸のいかなるもののＤ型も含む。さらに、用語「アミノ酸」は、Ｄ−アミノ酸以外、天然由来のアミノ酸と機能的に等価物である他の非天然由来のアミノ酸も含む。そのような非天然由来のアミノ酸として、たとえば、ノルロイシン（「ＮＩｅ」）、ノルバリン（「Ｎｖａ」）。Ｌ−またはＤ−ナフタラニンあるいはニチン（「Ｏｒｎ」）、ホモアルギニン（ｈｏｍｏＡｒｇ）および他のペプチド業界でよく知られた、たとえば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第一および第二改訂版，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８４年および１９９３年，およびＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ，「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第二改訂版、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，１９８４年（両文献とも参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されたものが挙げられる。アミノ酸類およびアミノ酸類縁体は、商業的に購入することができ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）あるいは業界で公知の方法を使用して合成することができる。
【０１３０】
「アミノ酸側鎖」は、前記「アミノ酸類」の任意の側鎖を言う。
【０１３１】
本明細書における「置換」は、置換された炭化水素のような部分を言い、たとえば、少なくとも１個の元素またはラジカル、たとえば水素が他のもので置き換わった置換アルキルまたはベンジル、たとえば、クロロベンジルのような、水素がハロゲンで置き換わったものを言う。
【０１３２】
明細書で使用され請求項を結論付ける残基は、構造フラグメントまたは部分が化学種から実際に得られたかどうかにかかわらず、構造フラグメント、あるいは特定の化学スキームまたは連続する式または化学性生物における化学種から得られた生成物である部分を言う。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがポリエステルを製造するために使用されたどうかにかかわらず、ポリエステル中の１個以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−繰返し単位を言う。
【０１３３】
用語「有機残基」、「有機基」「有機ラジカル」は、残基または基を含む炭素、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基として定義される。有機残基は、酸素、窒素、イオウ、リンなどを含む種々のヘテロ原子を含むことができ、あるいはヘテロ原子を介して他の分子と結合することができる。有機残基の例として、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシ−アルキル、一置換または二置換アミノ、アミド基、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｒ６はアルキル）が挙げられが、これらに限定されない。有機基または残基の種のより具体的な例として、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、１−メチル−プロピル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２基または残基が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子あるいは、多くの実施形態において、１〜４個の炭素原子を含むことができる。
【０１３４】
本発明に示す化合物の用語「有効量」は、組成物中の１種以上の化合物の、遺伝子発現、タンパク質機能のような所望の生物学的機能の望ましい機能の望ましい制御を提供する、あるいはより具体的には、旨みあるいは甘い風味認識を動物またはヒトにおいて誘発するのに十分な量を意味する。以下で指摘するように、必要とする正確な量は、食料用組成物の具体的な個性および処方などに応じて、対象によって変化する。したがって、正確な「有効量」を特定することは可能ではない。しかし、当業者は、適正な有効量を、日常の試験だけを使用することによって、決定することができる。
【０１３５】
本明細書および添付の請求の範囲で使用される、単数形、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で明確に反対のことを述べない限り、複数形も含むことを留意しなければならない。したがって、たとえば、「１個の芳香族化合物」は、芳香族化合物の混合物を含む。
【０１３６】
本明細書において、範囲は、しばしば、「約」１つの特定の値からおよび／または「約」他の特定の値までと記載される。そのような範囲が記載されている場合、他の実施形態では、該１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値で記載されている場合、先の記載の「約」を使用することによって、該特定の値が他の実施例を形成することは理解されるだろう。さらに、それぞれの範囲の終点は、もう１つの終点に関連して両方が重要であり、もう１つの終点とは独立して重要である。
【０１３７】
「場合による」または「必要に応じて」は、その後に記載する事象または状況が起こるかもしれないし起こらないかもしれないことを意味し、該記載は、前記事象または状況が起こる事例および起こらない事例を含む。たとえば、語句「必要に応じて置換される低級アルキル」は、低級アルキル基は置換され得るし、されなくてもよく、該記載は非置換低級アルキルも置換されている低級アルキルも含むことを意味する。
【０１３８】
味覚本発明の化合物
本発明の化合物は、以下、本発明の「味物質」化合物と言い、以下に示す式（Ｉａ−ｋ）のひとつを有する。
【０１３９】
【化４３】
2008530017.tif 000004
【０１４０】
【化４４】
2008530017.tif 000005
式（Ｉａ−ｋ）の味物質化合物は、Ｒ１およびＲ２基、ならびに必要に応じてＲ３基は、少なくとも３個の炭素原子を含む有機（炭素含有）基または残基であるので、全て有機（炭素含有）化合物である。以下にさらに詳細に説明するように、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、さらに種々の方法で定義され、相互に関係するあるいはその可能性がある。
【０１４１】
理論に縛られるつもりはないが、式（Ｉａ−ｋ）の化合物の、適正な生物学的風味受容体標的タンパク質のアゴニストとして役立つ性能は、少なくとも、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３基の化学的性質、寸法、形態および極性によって一義的に決定される作用近似としてである考えられる。それにもかかわらず、強くおよび選択的に所望の風味のあるおよび／または甘い風味の受容体と相互反応するために、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３基の任意の組合せを、適切な「リンカー」官能基によって、適切な距離および適切な幾何学的関係で結合すべきである。また、リンカー官能基は、少なくともある程度の極性および／または水溶性で提供するのが好ましい。
【０１４２】
再び、いかなる理論によっても縛られるつもりはないが、ＭＳＧは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３「風味のある」風味受容体のＴ１Ｒ１サブユニットに結合し、数種の公知の甘味料は、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘み受容体のＴ１Ｒ２サブユニットに結合すると考えられる。しかし、式（Ｉ）の味覚化合物の少なくともいくつかは、風味のあるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３および／または甘いＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体によって共有されるＴ１Ｒ３タンパク質サブユニットに結合するようである。したがって、式（Ｉ）の味覚化合物は多くの重なり合う物理的および化学的特徴を共有することができ、１化合物は風味のある受容体と甘み受容体の両方に結合する場合もありうるという我々の予期しえぬ発見は、おそらく、振り返ってみると、化学的／生化学的／生物学的見地から、合理的に説明しうるものである。
【０１４３】
理論に縛られるつもりはないが、良好な味物質活性を得るために、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３基の適切な組合せが発見される場合、味物質活性に関し、化合物の新しい群のインビトロおよび／またはインビボ試験によって測定可能であるので、化学的および／または構造的に類似したリンカー基と結合した化合物は、類似の望ましい味物質活性を有するであろう化合物の関連する群も生成することを発見すると考えられる。
【０１４４】
しかし、構造的、物理的および化学的類似性にもかかわらず、式（Ｉａ−ｋ）で示される種々のリンカー基を含む化合物は、科学的構造および安定性、極性、酸／塩基特性、生物学的分解の経路および／または毒性においていくつかの相違も有する可能性があり、該相違は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基の選択によるのかもしれない。したがって、ここで、式（Ｉａ−ｋ）を構成する化合物の任意の亜族は、まとめて考えることができ、あるいは本明細書でさらに記載する発明の別々の実施形態を構成することを具体的に考察する。
【０１４５】
たとえば、本発明のある実施形態では、本発明の食料用組成物は、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、式：
【０１４６】
【化４５】
2008530017.tif 000006
（式中、
ａ）Ｒ９およびＲ７は、独立して、３〜１６個の炭素原子、必要に応じて１個以上のヘテロ原子を含み、および必要に応じて酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む有機ラジカルから独立して選択され；
ｂ）Ｒ８は、水素または３〜１６個の炭素原子および、必要に応じて、酸素、窒素、ハロゲンまたはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む有機ラジカルであり；
ｃ）味覚化合物の分子量は５００ｇ／モル以下である）を有する非天然由来の「チオウレア」味覚化合物、またはその食料用的に許容しうる塩を１種以上含みうる。そのようなチオウレア化合物は、式（Ｉａ）のチオアミド化合物の亜族である。
【０１４７】
同様に、本発明のある実施形態では、本発明の食料用組成物は、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、式（Ｉｉ）：
【０１４８】
【化４６】
2008530017.tif 000007
（式中、
ａ）Ｒ１およびＲ２は、独立して、３〜１６個の炭素原子、必要に応じて１個以上のヘテロ原子を含み、および必要に応じて酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む有機ラジカルから独立して選択され；
ｂ）Ｒ３は、水素または３〜１６個の炭素原子および、必要に応じて、酸素、窒素、ハロゲンまたはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む有機ラジカルであり；
ｃ）味覚化合物の分子量は５００ｇ／モル以下である）を有する非天然由来の「チオウレア」味覚化合物またはその食料用的に許容しうる塩を１種以上含みうる。
【０１４９】
当業者であれば、多くの場合、式（Ｉａ〜ｋ）の化合物で示されるリンカー基に類似する「リンカー」基を含む化合物を、想像し、合成し、次いで、所望の味物質活性に関し試験することができる。しかし、本発明の味覚化合物は、以下に示す構造を有する「アミド」化合物はいかなるものも含まない。
【０１５０】
【化４７】
2008530017.tif 000008
直前に示した除外したアミド化合物の範囲内の「アミド」化合物のある属は、風味のあるおよび／または甘いフレーバー剤として、米国特許出願公開第２００５  ００８４５０６Ａ１号公報および国際公開第２００５／０４１６８４号パンフレットに開示され記載され、その全開示を全ての目的のために、本明細書に組み入れる。尿素、オキサルアミド類、アクリルアミドなどのリンカー基を有するアミド誘導体化合物のある亜族を含む、これらの特許出願に開示された「アミド」化合物は、今開示する発明の一部ではない。
同様に、米国特許第４，９００，７４０号明細書に例示されているように、以下に示す構造の置換グアニジン残基を含むある化合物は、高い可能性のある甘味料として役に立ちうることは従来技術において知られているが、そのような化合物は、ヒトによる摂取には適切でない可能性があり、したがって、そのようなグアニジン化合物は、本発明の多くの実施形態の一部ではない。
【０１５１】
【化４８】
2008530017.tif 000009
また、式（Ｉ）の味覚化合物は、生物学系において自然に発生する味覚化合物、または調理前後の食品または飲み物のような食料用組成物、たとえば、ペプチド類、タンパク質、核酸、あるアミノ糖および／またはアミノ多糖質、グリコペプチドまたはグリコタンパク質なども含まない。式（Ｉ）の味覚本発明の化合物は人造および人工の合成味覚化合物であるが、出願人は、式（Ｉ）の化合物が、おそらく、現代のバイオテクノロジーの１以上の方法を利用するヒトによって、それらの特定の形態であるいは糖、脂肪、またはペプチドまたはタンパク質改変された「プロドラグ」形態の形態で、意図的に製造できる可能性を除外しない。
式（Ｉ）の味覚化合物において、Ｒ１基は、式（Ｉ）の化合物のいかなるものにも存在し、通常、少なくとも３個の炭素原子を含み、以下にさらに記載するように、Ｒ１基の寸法および／または化学的特徴において、種々の追加的なしかし代わりとなる制限を持つ有機残基である。同様に、Ｒ２基は、常に、式（Ｉ）の化合物中に存在し、少なくとも３個の炭素原子を含み、Ｒ２基の寸法および／または化学的特徴において、種々の追加的なしかし代わりとなる制限を持つ有機残基である。
【０１５２】
しかし、Ｒ３基は、式（Ｉ）の味覚化合物のある実施形態では存在しない場合もある。たとえば、式（Ｉｃ）のカルボン酸エステル誘導体、式（Ｉｅ）のチオエステル誘導体、式（Ｉｇ）のエーテル誘導体、式（Ｉｈ）のチオエーテル誘導体および式（Ｉｊ）の硫酸エステル誘導体を参照。Ｒ３置換基が存在する場合、すなわち、式（Ｉａ）のチオアミド誘導体、式（Ｉｂ）のアミジン誘導体、式（Ｉｄ）のケト誘導体、式（Ｉｆ）のアミノ誘導体、式（Ｉｉ）のスルホンアミド誘導体、および式（Ｉｋ）のスルホン誘導体においてである。Ｒ３置換基が存在する場合、Ｒ３基は、水素あるいは少なくとも３個の炭素原子を含み、以下にさらに記載するように、Ｒ３基の寸法および／または化学的特徴において、種々の追加的なしかし代わりとなる制限を持つ有機残基でもよい。
【０１５３】
式（Ｉ）の味覚化合物のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらが通常結合する原子と一緒になって、いかにさらに検討するように、炭素環または複素環でありうる残基を形成することができる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、１種以上のヘテロ原子を含んでもよい炭化水素または有機残基から選択され、Ｒ３は、Ｈまたは１種以上のヘテロ原子を含んでもよい炭化水素または有機残基である。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３は、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ４ＯＨ、−Ｒ４ＣＮ、−Ｒ４ＣＯ２Ｈ、−Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、−Ｒ４ＣＯＲ５、−Ｒ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｒ４ＮＲ５Ｒ６、−Ｒ４Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＳＯＲ５、−Ｒ４ＳＯ２Ｒ５、−Ｒ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−Ｒ４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６、あるいは必要に応じて、これらの置換された基からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ２またはＲ３の１つはＨである。ここで、各Ｒ４は、独立して、１種以上のヘテロ原子を含んでもよい炭化水素残基、好ましくは、独立して、低（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキレンから選択され；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、または１種以上のヘテロ原子を含んでもよい炭化水素残基、好ましくは低（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキルから独立して選択される。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３は、少なくとも３個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される１〜２０、１５、１０、８、７、６または５個のヘテロ原子とを持つ有機または炭化水素系残基である。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の１は、必要に応じて、水素（「Ｈ」）であり、Ｒ２およびＲ３の１または両方が、少なくとも３個の炭素原子と、必要に応じて、１〜１０個の酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択されるヘテロ原子とを持つ有機または炭化水素系残基を含む。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物は、多くの生物学的分子と比べると比較的「小さな分子」であり、全物理的寸法、分子量および物理的特徴に関して種々の制限をしばしば持ちうる。したがって、これらは、水性媒体に少なくともいくらか溶解性があり、関連するＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３またはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３風味受容体に効果的に結合する適正な寸法のものである。
【０１５８】
式（Ｉ）の風味のあるおよび／または甘いアミド類に関する重なりある物理的および化学的特性および／または物理的／化学的制限の例として、式（Ｉ）の化合物のほとんどの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の分子量は、約８００ｇ／モル未満であるべきで、さらに関連する実施形態では、約７００ｇ／モル、６００ｇ／モル、５００ｇ／モル、４５０ｇ／モル、４００ｇ／モル、３５０ｇ／モルまたは３００ｇ／モル以下である。
【０１５９】
同様に、式（Ｉ）の化合物は、たとえば、約１７５〜約５００ｇ／モル、約２００〜約４５０ｇ／モル、約２２５〜約４００ｇ／モル、約２５０〜約３５０ｇ／モルの分子量の好ましい範囲を持ちうる。
【０１６０】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３は、３個と１６個の間の炭素原子、４個と１４個の間の炭素原子、または５個と１２個の間の炭素原子、および０、１、２、３、４または５個の酸素、窒素、イオウ、フッ素または塩素から選択されるヘテロ原子を有する。ある実施形態では、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、３個と１６個の間の炭素原子および０、１、２、３、４または５個の酸素、窒素、イオウ、フッ素または塩素から独立して選択されるヘテロ原子を有する。ある実施形態では、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、４個と１４個の間の炭素原子および０、１、２、３、４または５個の酸素、窒素、イオウ、フッ素から独立して選択されるヘテロ原子を有し、さらに好ましくはＲ２またはＲ３の少なくとも１つが５個と１２個との間の炭素原子、および０、１、２または３個の酸素、窒素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子を有する。
【０１６１】
再び、多くの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３基の組合せは、全体寸法、形態および／または分子量が制限されるのが望ましい。したがって、ある実施形態では、味覚化合物は、１０個と３０個との間の炭素原子を有し、分子量は５００ｇ／モル以下である。他の実施形態では、味覚化合物は１２個と２５個との間の炭素原子を有し、分子量は４５０ｇ／モル以下である。
【０１６２】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ４ＯＨ、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＣＮ、−Ｒ４ＣＯ２Ｈ、−Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、−Ｒ４ＣＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５および−Ｒ４ＳＯ２Ｒ５、ならびに必要に応じて１、２、３または４個の無機あるいは有機置換原子または基でありうる置換基を含むその置換誘導体からなる群から選択することができ、これらの用語は本明細書の別の箇所で定義し、カルボニル、アミノ基、ヒドロキシルまたはハロゲン基を挙げることができるが、限定ではなく、Ｒ４およびＲ５はＣ１−Ｃ６炭化水素残基である。
【０１６３】
式Ｉの化合物の多くの実施形態において、任意の置換基は、通常、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８有機ラジカル、あるいは代替的なＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から独立して選択されうる。関連する実施形態では、任意の置換基は、通常、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびハロゲン（ここで、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択しうる。さらに別の関連する実施形態では、任意の置換基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択しうる。
【０１６４】
式（Ｉ）の味覚化合物のさらなる関連する実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基、ならびに必要に応じて、１、２、３または４個のカルボニル、アミノ基、ヒドロキシル、塩素またはフッ素基を含むその置換誘導体からなる群から選択されうる。今、記載した実施形態の両方において、代替の好ましい任意の置換基のセットとして、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチル−プロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ置換基から独立して選択される置換基がある。
【０１６５】
式（Ｉ）の甘いおよび風味のある化合物の種々の亜族に共有されうる、先に記載した一般的な物理的および化学的特徴および／または制限に加えて、式（Ｉ）の化合物は、以下にさらに記載するように、さらに具体的に定義しうる化学的構造的特徴および化学基または残基を共有しうる。
【０１６６】
Ｒ２および／またはＲ３基
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の１つは水素であり、他のＲ２またはＲ３基は有機残基または基である。したがって、本明細書の以下の記載「Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つ．．．」は、１実施形態としてＲ２およびＲ３の１つが水素でＲ２およびＲ３の他が以下に記載する構造を有するものを、および他の実施形態としてＲ２およびＲ３の両方が記載した構造を有するものを理解すべきである。
【０１６７】
多くの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、（ａ）アミド窒素原子および（ｂ）他の有機残基からの２個の追加の炭素原子の両方に直接結合する炭素原子を有する分岐状または環状有機残基であり、これは、追加の水素原子と１０個までの任意の追加の炭素原子、および、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、フッ素および塩素から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含む分岐状または環状有機残基である。そのような分岐状Ｒ２およびＲ３基として、式：
【０１６８】
【化４９】
2008530017.tif 000010
（式中、ｎａおよびｎｂは、独立して、１、２および３から選択され、Ｒ２ａまたはＲ２ｂ置換基残基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、または必要に応じて、酸素、窒素、イオウおよびハロゲンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する炭素含有残基から選択される）を有する有機ラジカルが挙げられる。そのような実施形態のあるものでは、Ｒ２ａまたはＲ２ｂは、独立した置換基であるが、他の実施形態では、Ｒ２ａまたはＲ２ｂラジカルの１以上が一緒に結合して環構造を形成することが可能である。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物のそのような実施形態のあるものでは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、５〜１２個の炭素原子を有する分岐状アルキルラジカルであり、あるいはＲ２およびＲ３の少なくとも１つは、５〜１２個の環炭素原子を含むシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。Ｒ２およびＲ３のそのような実施形態において、分岐状アルキルラジカル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル環は、必要に応じて、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される、１、２、３または４個の置換基で置換されうる。
【０１７０】
式（Ｉ）の味覚化合物の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、構造
【０１７１】
【化５０】
2008530017.tif 000011
（式中、Ａｒは、フェニル、ピリジル、フラニル、チオフラニル、ピロリルまたは類似の芳香族環構造のような芳香族またはヘテロ芳香族環であり、ｍは、０、１、２または３であり、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、各Ｒ２ａ置換基は、独立して、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、−Ｒ４ＯＨ、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＣＮ、−Ｒ４ＣＯ２Ｈ、−Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、−Ｒ４ＣＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５および−Ｒ４ＳＯ２Ｒ５基からなる群から選択されうる）を有する「ベンジル」ラジカルである。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、Ｃ３〜Ｃ１０分岐状アルキルである。そのような実施形態の多くにおいて、他のＲ２またはＲ３は水素である。これらのＣ３〜Ｃ１０分岐状アルキルは、風味のあるおよび甘味のある味覚化合物の両方に関して、高効果的なＲ２基であることが発見されている。ある実施形態では、Ｒ３はＣ４〜Ｃ８分岐状アルキルである。そのような分岐状アルキルの例として、以下の構造：
【０１７３】
【化５１】
2008530017.tif 000012
が挙げられる。
【０１７４】
別の実施形態では、分岐状アルキルは、必要に応じて、アルキル鎖になるものの中に挿入して、１または２個の窒素、酸素またはイオウ原子のようなヘテロ原子を含み、それぞれ、アミン、エーテルおよび／またはチオエーテル、スルホキシドまたはスルホンを形成してもよく、あるいはアルキル鎖に結合する、１または２個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、ＣＮ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択されるヘテロ原子置換基を含んでもよい。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、α−置換カルボン酸またはα−置換カルボン酸の低級アルキルエステルである。好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、α−置換カルボン酸の低級アルキル（特にメチル）エステルである。そのような好ましい実施形態のいくつかでは、α−置換カルボン酸またはα−置換カルボン酸エステル残基は、天然由来のおよび光学活性なα−アミノ酸またはそのエステル、あるいはその反対の鏡像異性体のそれに対応する。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、５または６員環アリールまたはヘテロアリール環であり、必要に応じて、１、２、３または４個のヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から独立して選択される、置換基で置換される。関連する実施形態では、アリールまたはヘテロアリール環の置換基は、アルキル、アルコキシル、アルコキシ−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ハロゲン、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここでＲ６はＣ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。好ましくは、アリールまたはヘテロアリール環は、１、２、３または４個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される置換基で置換される。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、フェニル、ピリジル、フラニル、チオフラニルまたはピロリル環であり、必要に応じて、１または２個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される置換基で置換される。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、３〜１０個の環炭素原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニルまたは飽和複素環であり、必要に応じて、１、２または３個のＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される置換基で置換される。ある別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル環またはピペリジル環であり、必要に応じて、１、２または３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される置換基で置換される。
【０１７９】
ある好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、シクロヘキシル環であって、必要に応じて、１、２または３個のＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲン基から選択される置換基で置換され、Ｒ２およびＲ３のもう１つは水素である。たとえば、そのような実施形態のあるものでは、Ｒ３は水素であり、Ｒ２は、以下の構造の１つを有しうる。
【０１８０】
【化５２】
2008530017.tif 000013
（式中、Ｒ２’およびＲ２’’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択され、好ましくはメチル基である。）そのようなメチル置換シクロヘキシル環の例として、式：
【０１８１】
【化５３】
2008530017.tif 000014
が挙げられる。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態、特に、他の甘味料のための増進活性を有する化合物、あるいはＭＳＧのような風味のある化合物のための増進活性を有する化合物では、Ｒ３は水素であり、Ｒ２は、それに縮合するフェニル環を有するシクロペンチルまたはシクロヘキシル環、すなわち、
構造：
【０１８３】
【化５４】
2008530017.tif 000015
（式中、ｎは０、１、２または３であり、各Ｒ２’は、芳香族または非芳香族環のどちらかに結合いうる）を有する１−（１，２，３，４）テトラヒドロナフタレン環ラジカルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−エンデン環ラジカルである。他の実施形態では、各Ｒ２’は、以下に示すように、芳香族環に結合する。
【０１８４】
【化５５】
2008530017.tif 000016
先に示した、テトラヒドロナフタレニルおよびインダニルの実施形態において、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択されうる。代わりのしかし関連する実施形態では、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびハロゲン（ここでＲ６はＣ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択されうる。ある好ましい実施形態では、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択されうる。
【０１８５】
ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、ある好ましい置換パターンを持つ１−（１，２，３，４）テトラヒドロナフタレン環である。特に、式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、以下の式：
【０１８６】
【化５６】
2008530017.tif 000017
（式中、各Ｒ２’は、独立して、先に記載した基から選択しうる）の１つを有するシクロヘキシル環である。
同様に、ある好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、構造：
【０１８７】
【化５７】
2008530017.tif 000018
の１つを含んでもよい。
【０１８８】
ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、以下に示すような、ラセミ体または光学活性体の非置換１−（１，２，３，４）テトラヒドロナフタレン環である。
【０１８９】
【化５８】
2008530017.tif 000019
同様に、インダニル系において、Ｒ２は、構造：
【０１９０】
【化５９】
2008530017.tif 000020
を有することができ、Ｒ２’置換基は、以下に示すように、芳香族環に結合することができ、
【０１９１】
【化６０】
2008530017.tif 000021
あるいはさらに具体的な実施形態では、Ｒ２は、以下に示す、例示的な構造の１つを有することができる。
【０１９２】
【化６１】
2008530017.tif 000022
本発明の味覚化合物のある実施形態では、前記Ｒ２基のテトラヒドロナフタレンおよびインダン環構造は、２環状環構造中へ１個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含むように改変されたされ、テトラヒドロナフタレンおよびインダン環構造の新しい複素環および２環状類縁体を形成し、それによって新しいＲ２基を形成することができる。たとえば、テトラヒドロナフタレニル基の芳香族の１つの代わりに窒素原子とし、以下に示される構造を有する新しいテトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルラジカルを形成することが可能である。
【０１９３】
【化６２】
2008530017.tif 000023
（式中、Ｒ２’基は、芳香族または非芳香族環のどちらかに結合することができ、テトラヒドロナフタレニル基に関係する先に記載した任意の方法で定義することができる。）少なくとも１個の追加的な窒素原子も、同様に挿入され、追加的異性体ヘテロアリール基を形成することは、当業者には明らかであろう。そのような例示的なＲ２基を以下に示す。
【０１９４】
【化６３】
2008530017.tif 000024
前記インダニルＲ２基は、同様に、１個以上の窒素原子で改変されたし、たとえば、以下の構造で示されるような、追加の２環状ヘテロアリールＲ２基を形成することができる。
【０１９５】
【化６４】
2008530017.tif 000025
さらに、１種以上のヘテロ原子またはヘテロ原子の基を、前記テトラヒドロナフタレニルまたはインダニル基のシクロペンチルまたはシクロヘキシル基に挿入し、以下に挙げる例示的な構造（これらに限定されない）を含む追加の縮合２環状ヘテロアリールを形成することができる。
【０１９６】
【化６５】
2008530017.tif 000026
（式中、ｎは０、１、２または３であり各Ｒ２’は、先に記載した任意の方法で定義することができ、Ｘｈは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲｈ（ここで、Ｒｈは、Ｃ１〜Ｃ４有機ラジカル）である。）そのようなＲ２基の例として、以下を挙げる。
【０１９７】
【化６６】
2008530017.tif 000027
【０１９８】
【化６７】
2008530017.tif 000028
また、光学的および／またはジアステレオマー異性が前記Ｒ２基の不飽和５または６員環上および本明細書で開示する他のＲ１、Ｒ２およびＲ３基の多くで起こる可能性があり、異なる光学異性体（鏡像異性体）および／またはジアステレオマーは、関連のある甘いおよび風味のある味わいの受容体に関して、異なる生物学的活性を持ちうることは、当業者によって理解されるだろう。特定のＲ２基のジアステレオマーまたは鏡像異性体は、生物学的に活性である可能性が高いという予測は、困難である可能性があり、１つの特定の異性体が１つの環構造に関してより効果的であるという発見は、異なる置換基の類縁的異性体は同様に効果的であるということを必ずしも意味しない場合がある。
【０１９９】
しかし、出願人は、多くの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が、置換または非置換テトラヒドロナフタレニル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、またはこれらが以下の図に示す、光学的絶対配置の鏡像異性体過剰を含む場合の先に記載した関連する複素環類縁体を含む場合、甘さの増進剤として、特に効果があることを発見している。
【０２００】
【化６８】
2008530017.tif 000029
【０２０１】
【化６９】
2008530017.tif 000030
当業者は、「Ｒ」あるいは「Ｓ」として、光学活性な化合物命名法のカーン−インゴールド−プレローグ体系における特定の化合物の設計は、置換基の性質および数に依存すると承知しているが、直前の図に示した、２環状Ｒ２リガンドおよび光学的絶対配置を有する式（Ｉ）の化合物は、通常、先に示した光学活性な炭素で「Ｒ」であり、これらの化合物は、普通、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘み受容体に対し、より優れた結合を与える。しかし、反対の「Ｓ」異性体は、通常、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘み受容体結合に関しおよび／または甘さの増進化合物として、より低い活性ではあるが、通常、いくらか有することは気をつけるべきである。
【０２０２】
また、出願人は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３風味受容体は、しばしば、先に示したＲ２基、反対の「Ｓ」配置、すなわち
【０２０３】
【化７０】
2008530017.tif 000031
を有する式（Ｉ）の化合物をより強く結合する注目すべき傾向を示すことも発見している。
【０２０４】
再び、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３風味受容体は、しばしば、先に示したＲ２基を含む化合物の「Ｓ」異性体に関し重大な選好性を示すが、ＭＳＧに関する風味のある味物質あるいは風味増進化合物としての生物学的活性は限定するものの、「Ｒ」異性体は重要性を保持することができる。
【０２０５】
この書類の明細書、請求の範囲および／または図面は、直前の検討および図面によって説明したように、化合物は光学活性な形態で存在することを示し、示された式（Ｉ）の化合物は、少なくとも少しでも鏡像異性体過剰（すなわち、分子の約５０％を超えるものが、示される光学的配置を有する）で存在すると理解されるべきである。好ましくは、別の実施形態では、示された異性体は、少なくとも７５％、９０％、９５％、９８％、９９％または９９．５％の鏡像異性体過剰率を含む。生物学的活性における相違、製造の費用および／または２つの鏡像異性体環の毒性の任意の相違に依るが、任意の化合物に関し、ヒトによる摂取のために、鏡像異性体のラセミ混合物、または任意の化合物の鏡像異性体小あるいは大過剰の鏡像異性体を製造し、販売することが有利であるかもしれない。
【０２０６】
式（Ｉ）の味覚化合物の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３のいずれか１つが水素であり、Ｒ２およびＲ３のもう１つが、構造：
【０２０７】
【化７１】
2008530017.tif 000032
（式中、ｐは、１または２であり、ｎは０、１または２であり、Ｒ２’は、先に規定した任意の置換基である）を有するアルキレン置換フェニル、ピリジニルまたはビピリジニルラジカルである。
【０２０８】
式（Ｉ）の味覚化合物の他の実施形態の式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３基は水素ではなく、一緒になって、必要に応じて置換されている複素環アミン環を作る。亜属（Ｉａ）のチオアミド化合物の例を以下に示す。（Ｉｂ）、（Ｉｆ）および（Ｉｊ）族の類縁化合物も本発明の範囲内である。
【０２０９】
【化７２】
2008530017.tif 000033
（式中、ｎは０、１または２であり、Ｒ２’は、先に規定した任意の置換基である。）以下にさらに記載するように、チオウレアグアニジノ化合物は、そのようなＲ２／Ｒ３基の環状実施形態を有しうる、式（Ｉ）の味覚化合物の追加の亜族であり、そのような化合物は、甘さ増進化合物および／または味物質として有用である。
【０２１０】
アリールまたはヘテロアリールＲ１基を含む味覚化合物
風味および甘み受容体アゴニスト活性の１つまたは両方を有する式（Ｉ）の味覚化合物の多くの好ましい亜族において、味覚化合物の好ましい亜属では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリール基である。より具体的には、式（Ｉ）の味覚化合物のいくつかの亜族は、以下の式（ＩＩａ〜ｋ）：
【０２１１】
【化７３】
2008530017.tif 000034
（式中、Ａは５または６員環アリール、またはヘテロアリール環であり、ｍは０、１、２、３または４であり、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の先に記載したＲ２基の任意のものである）の１つを有する。
【０２１２】
式（ＩＩａ〜ｋ）のそのような化合物では、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択されうる。
【０２１３】
関連する実施形態では、各Ｒ１’は、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択されうる。式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物のある関連するしかし代わりの実施形態では、各Ｒ１’および／または各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびハロゲン（Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択されうる。式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の多くの好ましい実施形態では、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択されうる。式（ＩＩａ〜ｋ）のそのような化合物では、Ｒ２は、先に想定する任意の構造などである。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）のＡ基は、アリール環、すなわち、それはその構造内のどこかに、少なくとも１個の６員環芳香族フェニル環を含む。アリールは、少なくともベンゼンおよびナフタレン環を有し、置換されていなくてもよいが、多くの実施形態で、少なくとも１、２または３個の先に代わりに列挙された任意のものによて定義しうるＲ１’置換基でさらに置換されている。
【０２１５】
式（ＩＩ）の化合物の多くの実施形態で、Ａ基は、リンカー基に直接結合するフェニル環である。式（ＩＩａ）および（ＩＩｉ）の化合物の亜族である、そのようなベンゾチオアミドおよびベンゾスルホンアミド化合物の２つの例を以下に示す。
【０２１６】
【化７４】
2008530017.tif 000035
式（ＩＩａ）の化合物および類縁「フェニル」化合物（ＩＩｂ〜ｋ）では、Ｒ２は、先に開示した任の構造でありえる。分岐状アルキルＲ２基を有するそのような化合物は、しばしば、効果的な風味のある味物質および／または風味増進剤である可能性がある。必要に応じて置換されているテトラヒドロナフタレン、インダニル、あるいは先に開示した構造的に関連するヘテロ環状Ｒ２基のいずれかを有する類似の化合物は、非常に効果的な甘さ増進化合物である可能性がある。
【０２１７】
化合物（Ｉｉａ〜ｋ）（式中、Ａはフェニル環）のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１’置換基の１または２個は、一緒に結合し、以下の好ましいベンゾチオアミドおよびベンゾスルホンアミドで例示されるようない、フェニル環上に飽和アルキレンジオキシ環を形成する。
【０２１８】
【化７５】
2008530017.tif 000036
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素または低級アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素またはメチル、またはＲ１ａもＲ１ｂも水素である。）
式（ＩＩ）の味覚化合物の多くの実施形態では、Ａはヘテロアリール環であり、これは、単環式でも縮合２環状ヘテロアリール環でもよい。縮合２環状へテロアリールとして、以下のベンゾフランおよびベンゾチオフランが例示される。
【０２１９】
【化７６】
2008530017.tif 000037
（式中、ｍは、０、１、２または３であり、各Ｒ１’は、フェニルまたはヘテロアリール基のどちらかに結合することができ、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。）
Ａ基として、縮合２環状ヘテロアリール追加の例は、以下のベンゾキサゾール化合物で代表される。
【０２２０】
【化７７】
2008530017.tif 000038
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素または低級アルキルである。）
式（Ｉｉａ〜ｋ）の味覚化合物の多くの実施形態では、Ａは単環式ヘテロアリール環である。Ａ基として式（Ｉｉａ〜ｋ）中で使用することのできる単環式ヘテロアリール味覚化合物は、以下の構造によって代表される。
【０２２１】
【化７８】
2008530017.tif 000039
（式中、ｍは、０、１、２または３である。）Ａ基が単環式ヘテロアリールである、式（ＩＩａ〜ｋ）のそのような化合物では、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択されうる。式（ＩＩａ〜ｋ）の化合物のいくつかの関連する、しかし代わりの実施形態では、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびハロゲン（ここで、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択されうる。多くの好ましい実施形態では、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される。式（ＩＩ）のそのような化合物では、Ｒ２は先に想定した構造の任意のものなどである。
【０２２２】
単環式ヘテロアリール味覚化合物のいくつかの好ましい実施形態では、以下に示す構造を有する化合物を形成するように、Ａは置換フラニル、チオフラニル、ピロリルまたはオキサゾール環である。
【０２２３】
【化７９】
2008530017.tif 000040
（式中、ｍは、０、１、２または３である。）そのようなフラニル、チオフラニル、ピロリルおよびイソオキサゾールの実施形態のいくつかでは、ｍは１または２であり、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択さうる。あるいは、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択されうる。
【０２２４】
直前に記載した式（ＩＩ）の種々の亜族の化合物の多くの実施形態では、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、Ｃ３〜Ｃ１０分岐状アルキル；α−置換カルボン酸またはα−置換カルボン酸の低級アルキルエステル；５または６員環アリールまたはヘテロアリール環であって、必要に応じて、１、２、３または４個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される置換基で置換されているもの；シクロヘキシルであって、必要に応じて、１、２または３個のメチル基で置換されているものである可能性がある。
【０２２５】
式（ＩＩａ〜ｋ）のイソキサゾール化合物は、予想に反して、Ｒ１’がＣ１〜Ｃ８有機ラジカル、たとえば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（ノルマルまたは分岐状）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノ−アルキル、または５または６員環芳香族を有する必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アリールまたはヘテロアリールである場合、甘さ増進化合物として優れている。さらに追加の実施形態では、イソキサゾール環のＲ１’基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２基である。
【０２２６】
いくつかの好ましい実施形態では、式（ＩＩａ）のフェニル、フラニル、チオフラニル、ピロリルおよびイソキサゾール化合物および類縁体構造（ＩＩｂ〜ｋ）は、１−（１，２，３，４）テトラヒドロナフタレン環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン環、または以下に示す式の１を有するそれらの複素環類縁体化合物の１つであるＲ２基を有する。
【０２２７】
【化８０】
2008530017.tif 000041
【０２２８】
【化８１】
2008530017.tif 000042
（式中、ｎは０、１、２または３、好ましくは１または２であり、各Ｒ２’は、芳香族または非芳香族のどちらかに結合することができ、式（Ｉ）の一般的な味覚化合物に関して本明細書の先で記載したように、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択されうる）甘さ増進剤としてのこれらの適用において、先に示した２環状Ｒ２基を含む式（ＩＩａ〜ｋ）の化合物は、以下に示す鏡像異性体過剰率の「Ｒ」光学的配置を少なくとも含むことが通常好ましい。
【０２２９】
【化８２】
2008530017.tif 000043
これに反し、前記２環状Ｒ２基を持つ式（ＩＩａ〜ｉ）を有する化合物を、「旨み」味物質またはＭＳＧの旨み味の強化剤として使用する場合、以下に例示する反対の「Ｓ」配置を含む、２環状インダニルまたはテトラヒドロナフチルＲ２基の使用が、有利である可能性があることが発見された。
【０２３０】
【化８３】
2008530017.tif 000044
直前に記載した式（ＩＩ）の芳香族またはヘテロ芳香族味覚化合物の亜族は、味覚化合物の非常に低い濃度、マイクロモルの濃度またはそれ以下のオーダーで、多くの優れたＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３風味のある（「旨み」）風味受容体および／またはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘み風味受容体のアゴニストを含み、ヒトにおける風味のある旨み味の顕著な感覚を誘発することができおよび／またはＭＳＧの風味のある旨み味の増進剤として役立つことができ、あるいは公知の甘味料、特に糖質系甘味料の多様性の効果を大きく強化することができる。
【０２３１】
したがって、式（ＩＩ）の芳香族またはヘテロ芳香族味覚化合物の多くは、風味のあるまたは甘さフレーバー剤あるいは風味のあるまたは甘さ調味料として利用し、多種多様な食品および／または組成物、またはその前駆物質と接触した時、本明細書の他の部分で記載するように、風味改変された食料用または医薬用組成物を製造することができる。
【０２３２】
グアニジンおよびチオウレア化合物
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の追加の類縁体、すなわち、以下に示す、式（ＩＩＩａ）のグアニジン化合物、式（ＩＩＩｂ）のイソチオウレア化合物、および式（ＩＩＩｃ）のチオウレア化合物に関する。
【０２３３】
【化８４】
2008530017.tif 000045
（式中、少なくともＲ９およびＲ７は、独立して、３〜１６個の炭素原子、４〜１４個の炭素原子、５〜１２個の炭素原子を含み、必要に応じて、１個以上のヘテロ原子、あるいは好ましくは、１、２、３、４または５個の酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素または臭素から選択されるヘテロ原子を含みうる、有機ラジカルから選択され；Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素および３〜１６個の炭素原子を含み、必要に応じて、１種以上のヘテロ原子、好ましくは１、２、３、４または５個の酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素または臭素から選択されるヘテロ原子を含みうる有機ラジカルから選択される。）
しかし、以下に示す構造の置換グアニジン残基を含むある化合物が、高い可能性のある甘味料として役立つことは、米国特許第４，９００，７４０号明細書に例示されるように、従来技術で知られているが、そのような化合物は、ヒトによる摂取には不適切である可能性があり、したがって、そのようなグアニジン化合物は、本発明の多くの実施形態の部分ではないことがある。
【０２３４】
【化８５】
2008530017.tif 000046
当業者が理解するように、式（ＩＩＩａ〜ｃ）を有する化合物は、式（Ｉ）の味覚化合物の亜属であって、Ｒ９およびこれに結合する窒素原子は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）化合物のＲ１基と機能的に等価であり、Ｒ７およびＲ８基は、化合物式（Ｉａ）および（Ｉｂ）に関し、Ｒ２および／またはＲ３基に機能的に等価である。
【０２３５】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０ラジカルとして使用することができる有機基は、Ｃ３−Ｃ１６、Ｃ４〜１４、Ｃ５〜Ｃ１２有機ラジカルであり、用語は本明細書の別の箇所で規定されるとおりである。ある実施形態では、有機ラジカルは、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基であって、それぞれ、必要に応じて、１、２または３個のヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から独立して選択される置換基で置換されているものから選択することができる。関連する、しかし代わりの実施形態では、置換基は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびハロゲン（ここで、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。さらに別の実施形態では、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される。
【０２３６】
式（ＩＩＩａ−ｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ３〜Ｃ１６有機ラジカルである。そのようなラジカルの限定ではない例示として、必要に応じて、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１、２または３個の置換基を含むＣ３〜Ｃ１０ノルマルまたは分岐状アルキルラジカルが挙げられる。関連する実施形態では、Ｒ９はＣ３〜Ｃ１０分岐状アルキルラジカルである。
【０２３７】
式（ＩＩＩａ〜ｃ）の化合物の多くの実施形態では、Ｒ９は、必要に応じて、１、２または３個のヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から独立して選択される置換基で置換されうるアリールまたはヘテロアリール環である。たとえば、多くの実施形態で、Ｒ９は、フェニル環であって、構造：
【０２３８】
【化８６】
2008530017.tif 000047
（式中、ｍは、０、１、２または３であり、各Ｒ１’は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される）を有するアリール環を含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は構造：
【０２４０】
【化８７】
2008530017.tif 000048
（式中、Ｒ１’、Ｒ１’  ’およびＲ１’  ’’は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシ（ただし、Ｒ１’、Ｒ１’  ’およびＲ１’  ’’の少なくとも１つは水素ではない）から選択される）を有する。
【０２４１】
好ましくは、Ｒ９ラジカルは式：
【０２４２】
【化８８】
2008530017.tif 000049
（式中、Ｒ１’およびＲ１’  ’は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシから選択される）を有する。ある他の好ましい実施形態では、Ｒ９ラジカルは式：
【０２４３】
【化８９】
2008530017.tif 000050
を有する。
【０２４４】
多くの実施形態において、Ｒ９は、以下の構造の１つを有する単環式ヘテロアリール環を含む。
【０２４５】
【化９０】
2008530017.tif 000051
（式中、ｍは、０、１、２または３であり、各Ｒ１’は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される。）
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ９は、構造：
【０２４６】
【化９１】
2008530017.tif 000052
（式中、Ｒ１’は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される）を有するイソオキサゾール環を含む。
【０２４７】
式（ＩＩＩａ〜ｃ）の化合物は、Ｃ３〜Ｃ１６有機ラジカルでありえるＲ７ラジカルおよび／またはＲ８ラジカルを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ３〜Ｃ１６有機ラジカルであり、Ｒ８は水素である。適切なＲ７および／またはＲ８ラジカルの限定ではない例示として、必要に応じて、１、２または３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される置換基を含む、Ｃ３〜Ｃ１０ノルマルまたは分岐状アルキルラジカルが挙げられる。関連する実施形態では、Ｒ７および／またはＲ８はＣ３−Ｃ１０分岐状アルキルラジカルでもよい。追加の実施形態では、Ｒ７および／またはＲ８はα−置換カルボン酸またはα−置換カルボン酸の低級アルキルエステルでもよい。
【０２４８】
Ｒ７ラジカルは、また、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロナフタレンまたはインダニルのようなシクロアルキルまたは複素環ラジカルでもよく、該環状ラジカルはそれぞれ、必要に応じて、１、２または３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から独立して選択される置換基で置換されうる。いくるかの実施形態では、Ｒ７は、フェニル、あるいは５または６員環ヘテロアリールラジカルであって、必要に応じて、１、２または３個のヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から独立して選択される置換基を有する。
【０２４９】
多くの実施形態で、式（ＩＩＩａ〜ｃ）の化合物のＲ７ラジカルは、
構造：
【０２５０】
【化９２】
2008530017.tif 000053
（式中、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ２’はどちらかの環に結合することができ、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され、あるいは、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される）を有するテトラヒドロナフタレンまたはインダニルラジカルを有する。
【０２５１】
また、さらに制限された幾何学的および／または光学的異性を有する、式（Ｉ）の化合物に関連して先に開示したこれらのテトラヒドロナフタレニルおよびインダニルラジカル追加の亜族を、式（ＩＩＩ）の化合物において使用することができることは理解されるべきである。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、構造：
【０２５３】
【化９３】
2008530017.tif 000054
（式中、ｐは１または２であり；ｎは０、１または２であり、各Ｒ２’は、独立して、本明細書の他で記載した任意の置換基のいかなるもの、たとえば、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカル、あるいは、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから選択できる）を有するアルキレン置換ヘテロアリール環ラジカルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される。
【０２５４】
関連する実施形態では、Ｒ７は、構造：
【０２５５】
【化９４】
2008530017.tif 000055
（式中、ｐは１または２であり、ｎは０、１または２であり、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から選択される）を有するアルキレン置換ヘテロアリール環ラジカルでありうる。
【０２５６】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、５、６または７個の還原子を有する複素環またはヘテロアリール環ラジカルであって、必要に応じて、１、２または３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される置換基で置換され得るラジカルを形成する。関連する実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、これらに結合する窒素と一緒になって、以下の構造の１つを有する複素環ラジカルを形成することができる。
【０２５７】
【化９５】
2008530017.tif 000056
（式中、ｎは０、１、２または３であり、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカル、あるいは、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択されうる。）
式（ＩＩＩａ〜ｃ）の化合物の追加の関連実施形態では、Ｒ７、Ｒ８およびこれらに結合する窒素原子は、一緒になって、構造：
【０２５８】
【化９６】
2008530017.tif 000057
（式中、Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される）を有するジヒドロインドールラジカルを形成する。追加の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８およびこれらに結合する窒素原子は、一緒になって、構造：
【０２５９】
【化９７】
2008530017.tif 000058
（式中、Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される）を有する１つを形成する。
【０２６０】
式（ＩＩＩａ〜ｃ）の化合物の多くの実施形態では、Ｒ９は、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールラジカルであり、Ｒ７およびＲ８は、直前に示した複素環ラジカルの１つを形成する。そのような化合物の例は、以下に示すチオウレアまたはグアニジノ構造を有する。
【０２６１】
【化９８】
2008530017.tif 000059
前記式（ＩＩＩａ〜ｃ）のチオウレアおよび／またはグアニジン化合物のある実施形態は、ｍが１、２または３であり、ジヒドロインドール環に関する１または２個の小さなＲ２置換基が、ある特例の幾何学構造で配列されている場合、公知の甘味料の甘い風味の増進剤として、特に効果的である。したがって、いくつかの好ましい実施形態では、式（ＩＶａ）の尿素化合物は、以下に示す構造を有する。
【０２６２】
【化９９】
2008530017.tif 000060
（式中、ｍは１、２または３であり、各Ｒ１’およびＲ２’は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ、または２個のＲ１’基が一緒になって形成するメチレンジオキシ環から選択しうる。）これらの化合物の好ましい実施形態では、Ｒ２’はメチルまたはメトキシである。
【０２６３】
食料用または医薬的に許容しうる化合物
式（Ｉ）の味覚化合物、その種々の亜族あるいは種の多くは、酸性または塩基性基を含み、そのため、それらが処方される食料用または医薬用組成物の酸性または塩基性特性（「ｐＨ」）に依るが、それらは塩、好ましくは、食料用的に許容しうる（すなわち、一般的に安全と認められると表され、あるいはＧＲＡＳ）または医薬的に許容しうる塩（その多くは、連邦食品医薬品局によって認められている）として存在してもよい。
【０２６４】
カルボン酸のような酸性基を有する式（Ｉ）の味覚化合物は、（中性生理的ｐＨ付近で）溶液中、アニオン性カルボキシレートの形態で存在する傾向にあり、したがって、好ましい実施形態では、関連する食料用および／または医薬的に許容しうるカチオンを有し、その多くは当業者に知られている。そのような食料用および／または医薬的に許容しうるカチオンとして、アルカリ金属カチオン（リチウム、ナトリウムおよびカリウムカチオン）、アルカリ土塁金属カチオン（マグネシウム、カルシウムなど）またはアンモニウム（ＮＨ４）＋または（Ｒ−ＮＨ３）＋カチオンのような有機的に置換されたアンモニウムカチオンが挙げられる。
【０２６５】
複素環基を含むアミノまたは窒素のような塩基性置換基を有する式（Ｉ）の味覚化合物は、（中性生理的ｐＨ付近で、あるいは多くの食品中、一般的には酸性ｐＨで）溶液中カチオン性アンモニウム基の形で存在する傾向があり、したがって、好ましい実施形態では、関連する食料用および／または医薬的に許容しうるアニオンをを有し、その多くは当業者に知られている。そのような食料用および／または医薬的に許容しうるアニオン性基として、種々のカルボン酸のアニオン性形態（酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、脂肪酸のアニオン性塩など）、ハライド（特に、フッ化物または塩化物）、硝酸塩などが挙げられる。
【０２６６】
式（Ｉ）の味覚化合物およびその種々の亜族は、好ましくは、食料用的に許容しうる、すならち、食品または飲み物における摂取に適切と考えられ、医薬的に許容しうるものであるべきである。風味化合物が食料用的に許容しうることを実証する代表的な方法は、米国食品香料製造者協会の専門委員会により試験および／または評価され、「一般的に安全と認識される」（「ＧＲＡＳ」）と宣言された化合物を得ることである。風味化合物のためのＦＥＭＡ／ＧＲＡＳ評価プロセスは複雑であるが、「ＧＲＡＳ  Ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ２１」というタイトルの論文、Ｆｏｏｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５７（５）：４６−５９，２００３年５月に、Ｓｍｉｔｈによって検討されているように（該論文の全内容を参照により本明細書に組み入れる）、食料用製品製造業界の当業者にはよく知られている。
【０２６７】
ＦＥＭＡ／ＧＲＡＳプロセスにおいて評価された場合、新しい風味化合物は、通常、１００倍または１０００倍の濃度で、あるいは、認証されると考えられる食料用製品の特定のカテゴリーにおいて、化合物の提案された許容されうる最大濃度より高い濃度で、実験用ラットに少なくとも約９０日間与えた場合、該ラットにおける有害な毒性効果に関して試験される。たとえば、本発明の味覚化合物のそのような試験として、ラットの餌に味覚化合物を混ぜ、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ  ＢＲラットのような実験用ラットに、約１００ミリグラム／Ｋｇ体重／日の濃度で９０日間与え、次いで致死させ、種々の医療試験処理によってラットを評価し、味覚式（Ｉ）の化合物がラットに有害な毒性効果を起こさないことを示すことが含まれる。
【０２６８】
風味のあるまたは甘い風味の増進剤としての本発明の化合物
式（Ｉ）の味覚化合物およびその種々の化合物亜族および種は、食料用製品または医薬品用の風味のあるまたは甘い風味の風味化合物または味調整剤であることが意図される。本明細書の教示および実施例から明らかなように、多くの式（Ｉ）の化合物は、少なくとも比較的高い味覚化合物濃度で、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３「風味のある」受容体、またはｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体のアゴニストであり、したがって、多くの式（Ｉ）の味覚化合物は、それ自体で、少なくとも比較的高い濃度で、風味剤、甘味剤または調味増強剤としての有用性を有しうる。
【０２６９】
しかし、費用および式（Ｉ）の化合物の高い濃度レベルの投与によるいかなる望ましくない健康面での効果を最小にするために、できるだけ人工風味剤は少なく使用することが好ましい。したがって、最高の最も効果的な式（Ｉ）の化合物の範囲内の味覚化合物を識別するために、より低い濃度レベルでの風味受容体アゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の効果を試験することが望ましい。国際公開第０３／００１８７６号パンフレットおよび米国特許公開第２００３−０２３２４０７Ａ１号公報に公開されたように、および本明細書の以下に記載するように、現在、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３「風味のある」およびｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体に関して、化合物のアゴニスト活性を測定するための実験室法が存在する。そのような測定方法は、通常、「ＥＣ５０」、すなわち、化合物が関連する受容体の５０％活性化を起こす時の濃度を測定する。
【０２７０】
好ましくは、風味のある味の調整剤である式（Ｉ）の味覚化合物のＥＣ５０は、ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株のような適切な細胞株で発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３受容体に関し、約３０μＭ未満である。さらに好ましくは、そのような味覚化合物のＥＣ５０は、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３受容体に関し、約１０μＭ、５μＭ、３μＭ、２μＭ、１μＭまたは０．５μＭ未満である。
好ましくは、甘味調整剤または甘さ調味料である式（Ｉ）の味覚化合物のＥＣ５０は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３受容体に関し、約３０μＭ未満である。さらに好ましくは、そのような味覚化合物のＥＣ５０は、ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株のような適切な細胞株で発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３受容体に関し、約１０μＭ、５μＭ、３μＭ、２μＭ、１μＭまたは０．５μＭ未満である。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の味覚化合物は、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３受容体に関し、グルタミン酸１ナトリウムのアゴニスト活性の風味のある味の調節剤または増進剤である。以下に、いわゆるＥＣ５０比の測定操作、すなわち、式（Ｉ）の化合物を、ＭＳＧを含む水に溶解し、味覚化合物が、利用可能な状態のｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３受容体を５０％活性化するのに必要なＭＳＧの量をどの程度低くするかを測定する操作を記載する。好ましくは、式（Ｉ）の味覚化合物は、約１μＭの味覚化合物を含む水溶液に溶解した時、ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株で発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３受容体に関し、グルタミン酸１ナトリウムの観察されるＥＣ５０を少なくとも５０％まで減少する、すなわち、味覚化合物のＥＣ５０比は、少なくとも２．０あるいは好ましくは、３．０、５．０または７．０である。
【０２７２】
甘さ増進剤に関する具体的なＥＣ５０比アッセイはまだ開発されていないが、式（Ｉ）の味覚化合物、より具体的には、式（ＩＩ）のアミドの多くは、公知の甘味料、たとえば、サッカロース、フラクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、公知の天然テルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、アリテームまたはエリスリトールのｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３受容体に対する結合を調節することができると考えられる。そのような甘さ強化特性の適正なアッセイは、適正なイン細胞株発現ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３受容体を使用して、当業者によって簡単に開発されうる。
【０２７３】
先の同定アッセイは、風味のあるおよび／または甘い風味調整剤または増進剤の特性に関する、式（Ｉ）の味覚化合物の最大効力の同定に有用であり、動物およびヒトによる実際の風味のあるあるいは甘い風味の認識に関してよく相関すると考えられるが、最終的には、アッセイの結果は、少なくとも、ヒトの風味試験によって、式（Ｉ）の化合物の最大効力を確認することができる。そのようなヒト風味テスト実験は、うまく定量することができ、水溶液中の候補化合物をコントロール水溶液と比較して試験することによって、あるいは実際の食品組成物中の本発明のアミドを試験することによって、制御することができる。
【０２７４】
したがって、食料用または医薬用組成物中のＭＳＧの旨み味の風味のある味わい調整剤または増進剤のより高い効力を識別するために、風味のある味を改変されたする量の味覚化合物を含む水溶液は、少なくとも８人のヒト風味検査者のパネルの大部分により判断された時、風味のある味わいを持つべきである。
【０２７５】
対応して、式（Ｉ）の風味のある味わい増進剤のより高い効力を識別するために、風味のある味を改変されたする量の味覚式（Ｉ）の化合物および１２ｍＭのグルタミン酸１ナトリウムを含む水溶液は、少なくとも８人のヒト風味検査者のパネルの大部分により測定された時、１２ｍＭのグルタミン酸１ナトリウムを含むコントロール水溶液と比較して、風味のある味わいが増している。好ましくは、風味のある味わい増進剤のより高い効力を識別するために、風味のある味を改変されたする量（好ましくは、約３０、１０、５、２ｐｐｍあるいは１ｐｐｍ）の味覚式（Ｉ）の化合物および１２ｍＭのグルタミン酸１ナトリウムを含む水溶液は、少なくとも８人のヒト風味検査者のパネルの大部分により測定された時、１２ｍＭのグルタミン酸１ナトリウムおよび１００μＭのイノシン１リン酸を含むコントロール水溶液と比較して、風味のある味わいが増している
類似のヒトによる風味試験手順を、式（Ｉ）の化合物のどれがより効果のある甘み風味剤あるいは甘さ風味強化剤であるか識別するために、使用することができる。改変された食料用製品または医薬品が、少なくとも８人のヒト風味検査者のパネルの大部分の判断により、味覚化合物を含まないコントロール食料用製品または医薬品より甘い風味を有する場合、式（Ｉ）の好ましい甘さ風味調整剤を識別しうる。
【０２７６】
甘い味の量の、サッカロース、フラクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、公知の天然テルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−Ｋ、シクラメート、スクラロースおよびアリテームからなる群から選択される公知の甘味料と、甘味を改変されたする量の味覚化合物（好ましくは約３０、１０、５または２ｐｐｍ）とを含む水溶液が、少なくとも８人のヒト風味検査者のパネルの大部分により、甘い味の量の公知の甘味料を含むコントロール水溶液より甘い風味を有する場合、式（Ｉ）の好ましい甘さ風味増進剤を、識別しうる。そのような風味テスト実験では、サッカロースは、約６ｇ／１００ｍｌの濃度で存在するのが好ましく、グルコースおよびフラクトースの５０：５０混合物は、約６ｇ／１００ｍｌの濃度で存在するのが好ましく、アスパルテームは、約１．６ｍＭの濃度で存在するのが好ましく、アセスルフェーム−Ｋは、約１．５ｍＭの濃度で存在するのが好ましく、シクラメートは、約１０ｍＭの濃度で存在するのが好ましく、スクラロースは、約０．４ｍＭの濃度で存在するのが好ましく、アリテームは、約０．２ｍＭの濃度で存在するのが好ましい。
【０２７７】
食料用組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用
味、味調整剤、フレーバー剤、調味料、風味のある（「旨み」）フレーバー剤および／または調味料、式（Ｉ）の化合物およびその種々の亜族および化合物の種は、風味のあるまたは甘い化合物を習慣的に利用する食品、飲み物および医薬用組成物における用途がある。これらの組成物には、ヒトおよび動物により摂取される組成物が含まれる。これは家畜、ペット、動物園の動物による摂取のための食品を含む。
【０２７８】
食料用組成物（すなわち、食料用製品または飲み物、前駆物質またはその味調整剤）を製造し販売する当業者は、該組成物の様々なものを製造し販売しようと試みつつ、食料用組成物の多種多様のクラス、サブクラスおよび種、それらの多数の公知の成分および／または前駆物質をよく承知し、それらの食料用組成物を言うために、よく知られた、認識されている専門語を利用する。そのような専門用語のリストを以下に列挙し、それによって、式（Ｉ）の化合物の種々の亜族および種が、以下のリストの食料用組成物、単独あるいはそれらの合理的な組合せまたは混合物の風味のあるおよび／または甘い味を改変されたするまたは強化するように使用しうることを、具体的に想定されるようにする。
【０２７９】
１種以上の菓子、チョコレート菓子、タブレット、カウントライン、バッグセルフレーム／ソフトライン、箱詰めの詰め合わせ、標準的の箱詰めの詰め合わせ、ねじって包装したミニチュア、季節的チョコレート、おもちゃ付きチョコレート、アルフォーレス、他のチョコレート菓子、ミント、標準的なミント、粉状ミント、堅い飴、パステル剤、ガム、ゼリーおよびチューズ、トフィー、キャラメルおよびヌガー、薬用菓子、棒つきアイスキャンデー、甘草、他の砂糖菓子、ガム、チューインガム、砂糖ガム、砂糖のないガム、機能性ガム、風船ガム、パン、包装された／工場で作ったパン、包装されていない／職人が作ったパン、ねり菓子、ケーキ、包装された／工場で作ったケーキ、包装されていない／職人が作ったケーキ、クッキーｓ、チョコレートが塗られたビスケット、サンドウィッチビスケット、フィルドビスケット、風味のあるビスケットおよびクラッカー、パン  代用品、朝食料用シリアル、ＲＴＥシリアル、家族用朝食シリアル、フレーク、ミューズリー、他のＲＴＥシリアル、子供用朝食シリアル、ホットシリアル、アイスクリーム、即時消費用アイスクリーム、１回分の乳製品アイスクリーム、１回分の水氷クリーム、マルチパック乳製品アイスクリーム、マルチパック水氷クリーム、持ち帰り用アイスクリーム、持ち帰り用乳製品アイスクリーム、アイスクリームデザート、ソフトクリーム、持ち帰り用水氷クリーム、フローズンヨーグルト、職人が作ったアイスクリーム、乳製品、ミルク、フレッシュ／殺菌ミルク、全脂肪フレッシュ／殺菌ミルク、半脱脂フレッシュ／殺菌ミルク、長寿命／ＵＨＴミルク、全脂肪長寿命／ＵＨＴミルク、半脱脂長寿命／ＵＨＴミルク、脂肪のない長寿命／ＵＨＴミルク、ヤギミルク、コンデンス／エバミルク、プレーンコンデンス／エバミルク、味のある機能性および他のコンデンスミルク、味付きミルク飲料、乳製品のみの味のミルク飲料、果物ジュースの味のするミルク飲料、豆乳、サワーミルク飲料、発酵性乳製品飲料、コーヒーホワイトナー、粉ミルク、味付き粉ミルク飲料、クリーム、チーズ、プロセスチーズ、塗ることができるプロセスチーズ、  塗ることができないプロセス、非加工、塗ることができる非加工チーズ、ハードチーズ、包装された  ハードチーズ、包装されていないハードチーズ、ヨーグルト、プレーン／天然ヨーグルト、味付きヨーグルト、果実の入ったヨーグルト、プロバイオテックヨーグルト、飲用ヨーグルト、普通の飲用ヨーグルト、プロバイオテック飲用ヨーグルト、保存性のあるチルドデザート、乳製品系のデザート、大豆系のデザート、チルドスナック、フロマージュ・フレおよびクォーク、プレーンフロマージュ・フレおよびクォーク、味付きフロマージュ・フレおよびクォーク、風味のあるフロマージュ・フレおよびクォーク、甘く風味のあるスナック、果物スナック、チップス／ポテトチップ、引き伸ばしたスナック、トルティーア／コーンチップス、ポップコーン、プレッツェル、ナッツ、他の甘く風味のあるスナック、スナックバー、グラノーラバー、朝食料用バー、エネルギーバー、果物バー、その他のスナックバー、穀物代替品、ダイエット商品、病後飲料、調理済み食品、缶詰の調理済み食品、冷凍調理済み食品、乾燥調理済み食品、チルド調理済み食品、ヂナーミックス、冷凍ピザ、チルドピザ、スープ、缶詰のスープ、脱水スープ、インスタントスープ、チルドスープ、ＵＨＴスープ、冷凍スープ、パスタ、缶詰のパスタ、乾燥パスタ、チルド／フレッシュパスタ、麺類、プレーン麺類、即席麺類、カップ／ボール即席麺類、パウチ即席麺類、チルド麺類、スナック麺、缶詰食品、缶詰の肉および肉製品、缶詰の魚／水産食品、缶詰の野菜、缶詰のトマト、缶詰の豆、缶詰の果物、缶詰の調理済み食品、缶詰のスープ、缶詰のパスタ、他の缶詰食品、冷凍食品、冷凍加工赤肉、冷凍加工鶏肉、冷凍加工魚／水産食品、冷凍加工野菜、冷凍肉代用品、冷凍ジャガイモ、オーブンベークドポテトチップ、他のオーブンベークドジャガイモ製品、非オーブん冷凍ジャガイモ、冷凍パン製品、冷凍デザート、冷凍調理済み食品、冷凍ピザ、冷凍スープ、冷凍麺類、他の冷凍食品、乾燥食品、デザートミックス、乾燥調理済み食品、脱水スープ、インスタントスープ、乾燥パスタプレーン麺類、即席麺類、カップ／ボール即席麺類、パウチ即席麺類、チルド食品、チルド加工肉、チルド魚／水産食品、チルド加工魚、チルド塗布魚、チルド燻製魚、チルドランチキット、チルド調理済み食品、チルドピザ、チルドスープ、チルド／フレッシュパスタ、チルド麺類、油脂、オリーブ油、植物油、種子油、料理用脂、バター、マーガリン、塗ることができる油脂、機能性の塗ることができる油脂、ソース、ドレッシングおよび香辛料、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン／固形スープの素、固形スープの素、肉汁顆粒、液体ストックおよびフォンド、ハーブおよびスパイス、発酵性ソース、豆系ソース、パスタソース、ウェットソース、ドライソース／パウダーミックス、ケチャップ、マヨネーズ、レギュラーマヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、レギュラーサラダドレッシング、低脂肪サラダドレッシング、ビネガー、ディップ、漬物、他のソース、ドレッシングおよび香辛料、ベビー食品、調整乳、スタンダード調整乳、フォローオン調整乳、小児用調整乳、低刺激性調整乳、調理されたベビー食品、乾燥ベビー食品、他のベビー食品、スプレッド、ジャムおよび貯蔵食料、蜂蜜、チョコレートスプレッド、ナッツ系スプレッド、イースト系スプレッド。
【０２８０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下の食料用組成物の亜族の１種以上の風味または甘味を改変されたまたは強化するために使用することができる。菓子、パン製品、アイスクリーム、乳製品、甘く風味のあるスナック、スナックバー、穀物代替品、調理済み食品、スープ、パスタ、麺類、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、チルド食品、油脂、ベビー食品またはスプレッド、またはこれらの混合物。
【０２８１】
一般的に、十分な量の１種以上の明細書中に記載の式（Ｉ）またはその種々の亜族の範囲内の化合物を含む摂取可能な組成物を製造し、「風味のある」または「甘い」風味特徴のような、所望の味または風味特徴を有する組成物を製造する。
【０２８２】
通常、一般的には、ヒトまたは動物の判断で、処方剤の試験の場合は、本明細書に他の箇所で記載した手順によって、少なくとも８人のヒト風味検査者のパネルの大部分の判断で、風味または甘味が改変された食料用製品または医薬品に関し、味覚化合物なしで調製した食料用製品または医薬品と比べて、風味のあるおよび／または甘い風味が増加する（強化される）ように、少なくとも、風味のある味を調節する量、甘味を調節する量、風味のあるフレーバー剤量、甘いフレーバー剤量、風味のある味を強化する量、甘味を強化する量の、１種以上の式（Ｉ）の化合物を、食料用製品または医薬品、または１種以上のその前駆物質に、必要に応じて、ＭＳＧのような公知の風味剤または公知の甘味料の存在下、添加する。
【０２８３】
食料用製品、医薬品または組成物の味を調節するまたは改善するのに必要な風味剤または甘いフレーバー剤の濃度は、摂取可能な組成物の具体的なタイプ、公知の風味のあるまたは甘いフレーバー剤は何が存在するかおよびその濃度、そのような風味のある化合物における特定の化合物の効果を始めとする多くの変数に応じて、当然、変化する。上述のように、式（Ｉ）の化合物の重要な用途は、ＭＳＧのような他の天然または合成の風味のある味物質の風味のある味わいまたは風味特性を、調節する（誘発する、強化する、または抑制する）ためである。広いがしかしまた低い範囲の式（Ｉ）の味覚化合物の濃度は、通常、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍ、または狭い代わりの範囲として、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍ要求される。また、多くの実施形態では、ＭＳＧは、少なくとも約１０ｐｐｍまたは好ましくは１００または１０００ｐｐｍの濃度で存在する。
【０２８４】
本発明による化合物が混和され得る食品および飲み物の例を、例示の形で挙げると、ウェットスープの分類、脱水および調理食品の分類、飲み物の分類、冷凍食品の分類、スナック食品の分類、およびシーズニングまたはシーズニングブレンドがある。
【０２８５】
「ウェットスープの分類」は、濃度または容器に関係なく、冷凍スープを含むウェット／液体スープを意味する。これを定義するため、スープ（複数を含む）は、肉、トリ類、魚、野菜、穀物、果物、および他の成分から調製され、これらの成分のいくつかまたは全部の目に見える断片を含む液体中で調理された食品を意味する。透明（ブイヨンのような）でも、濃厚（チャウダーのような）でも、滑らかでも、純粋でも、具入りでも、調理済みでも、半調理済みでも、あるいは濃密でもよく、食事の最初の一品としてまたはメインコースとして、あるいは食事の間のスナック（飲み物のように飲む）として、暖かいまたは冷たく給仕され得る。スープは、他の食事の成分を調理するための成分として使用してもよく、ブイヨン（コンソメ）からソース（クリームまたはチーズ系のスープ）までの範囲に及ぶ。
【０２８６】
「脱水および調理食品の分類」は、（ｉ）調理補助剤、たとえば、粉、顆粒、ペースト、濃縮ブイヨンを含む濃縮液体製品、ブイヨンおよびプレスキューブの形のブイヨン様製品、タブレット、あるいは最終製品として、または製品内の成分として別々に売られる粉末または顆粒形態、ソースおよびレシピミックス（製造技術は関係ない）；（ｉｉ）食事解決製品、たとえば、脱水およびフリ−ズドライスープ、たとえば、脱水スープミックス、脱水インスタントスープ、脱水調理済みスープ、既成食品の脱水または戸外用製品、パスタ、ジャガイモおよび米料理を含む食事およびシングルサーブエントリー、（ｉｉｉ）食事装飾品、たとえば、脱水、液体または冷凍として、最終製品としてまたは製品中の成分として売られる、香辛料、マリネ、サラダドレッシング、サラダのトッピング、ディップ、パン粉、バターミックス、保存性プレッド、バーベキューソース、液体レシプミックス、濃縮物、サラダ用のレシピミックスを含むソースまたはソースミックス、を意味する。
【０２８７】
「飲み物の分類」は、飲み物、飲み物ミックスおよび濃縮物を意味し、アルコールまたはノンアルコール飲料および乾燥粉末状飲み物が挙げられるが、これらに限定されない。      
【０２８８】
本発明による化合物が混和され得る、他の食品および飲み物の例示として、炭酸および非炭酸飲み物、たとえばソーダ、果物または野菜ジュース、アルコールおよび非アルコール飲み物、菓子製品、たとえば、ケーキ、クッキー、パイ、キャンディー、チューインガム、ゼラチン、アイスクリーム、シャーベット、プディング、ジャム、ゼリー、サラダドレッシング、および他の香辛料、シリアル、および他の朝食料用食品、缶詰の果物および果物ソースなどが挙げられる。
【０２８９】
さらに、課題の化合物は、食品および飲み物に添加すべき風味のある製品として使用することができる。好ましい本発明の組成物は、風味のある味物質のような他のある味または風味調整剤を含む。
【０２９０】
食料用または医薬用組成物の風味を改変されたする方法
多くの実施形態において、本発明は、食料用製品または医薬品の風味のあるまたは甘い風味を調節する方法であって、
ａ）少なくとも１種の食料用製品または医薬品、または１種以上のその前駆物質を提供することと、
ｂ）食料用製品、医薬品または１種以上の前駆物質と、少なくとも１種の風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、少なくとも１種の非天然由来の味覚化合物またはその食料用的に許容しうる塩とを、改変されたされた食料用製品または医薬品を形成するように、組合わせることをを含み、
味覚化合物が、式（Ｉａ〜ｋ）、（ＩＩａ〜ｋ）または（ＩＩＩａ〜ｃ）、あるいは本明細書に記載されたそれらの種々の亜族または種化合物いずれかの１つを有し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、またはＲ７、Ｒ８およびＲ９が先に記載した多くの方法で定義される方法に関する。そのような方法の例として以下に具体化する方法が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２９１】
いくつかの例示的な実施形態では、本発明は、食料用製品または医薬品の甘い風味を強化する方法であって、
ａ）少なくとも１種の食料用製品または１種以上のその前駆物質を提供することと、
ｂ）食料用製品または１種以上のその前駆物質と、風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、１種以上の非天然由来の味覚化合物またはその混合物、あるいはその食料用的に許容しうる塩とを、改変された食料用製品を形成するように、組合わせること、とを含み、１種以上の味覚化合物が式（Ｉａ〜ｋ）：
【０２９２】
【化１００】
2008530017.tif 000061
（式中、
ａ）Ｒ１は、少なくとも３個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子とを有する有機残基であり；
ｂ）Ｒ２は、少なくとも３個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子とを有する有機残基であり；
ｃ）Ｒ３は、水素または少なくとも３個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子とを有する有機残基である）を有し、
味覚化合物は、１０個と３０個との間の炭素原子を融資、分子量が５００ｇ／モル以下である）を有する方法であり、
ただし、味覚化合物は、式
【０２９３】
【化１０１】
2008530017.tif 000062
を有するアミド化合物ではない、方法を提供する。
【０２９４】
関連する実施形態では、本発明は、食料用製品または医薬品の甘い風味を強化する方法であって、
ａ）少なくとも１種の食料用製品または１種以上のその前駆物質を提供することと、
ｂ）食料用製品または１種以上のその前駆物質と、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、１種以上の非天然由来の味覚化合物またはその混合物、あるいはその食料用的に許容しうる塩とを、改変された食料用製品を形成するように組合わせること、とを含み、
味覚化合物は、構造（ＩＩａ〜ｋ）：
【０２９５】
【化１０２】
2008530017.tif 000063
【０２９６】
【化１０３】
2008530017.tif 000064
（式中、
ａ）Ａは、５または６員環アリールまたはヘテロアリール環であり、ｍは０、１、２、３または４であり、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され、
ｂ）Ｒ２は、３〜１６個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する有機残基である）あるいはその食料用的に許容しうる塩、を有する方法に関する。
【０２９７】
さらなる実施形態では、本発明は、食料用製品または医薬品の甘い風味を増やす方法であって、
ａ）少なくとも１種の食料用製品または１種以上のその前駆物質を提供することと、
ｂ）食料用製品または１種以上のその前駆物質と、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の１種以上の非天然由来の味覚化合物、その混合物、またはその食料用的に許容しうる塩とを、改変された食料用製品を形成するように組合わせること、とを含み、
味覚化合物は、構造：
【０２９８】
【化１０４】
2008530017.tif 000065
（式中、
Ｒ９はＣ３〜Ｃ１６有機ラジカルであり、
ｉ）Ｒ７はＣ３〜Ｃ１６有機残基およびＲ８は水素であり、または
ｉｉ）Ｒ７およびＲ８はこれらに結合する窒素原子と一緒になって、構造：
【０２９９】
【化１０５】
2008530017.tif 000066
（式中、ｎは０、１、２または３であり、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され、Ｒ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルである）の１つを有する複素環ラジカルを形成する）を有する方法に関する。
【０３００】
また、本発明は、式（Ｉａ〜ｋ）、（ＩＩａ〜ｋ）または（ＩＩＩａ〜ｃ）のいずれか１つまたは全ての化合物の種々の亜族および／または種を使用して、先に開示した方法または類似の方法によって製造された改変された食料用製品または医薬品に関する。
【０３０１】
また、本発明は、当業者によく知られた食料用製品または医薬品を製造する類似の方法にも関する。式（Ｉ）の味覚化合物およびその種々の亜族は、食料用製品、医薬品または１種以上のその前駆物質と、調理人、世界中の食品生産者または食料用製品または医薬品の製造者に公知の多数のいかなる方法ででも、組合せあるいは適用することができる。たとえば、式（Ｉ）の味覚化合物は、多くの食料用的に許容しうる液体、固体、または他の担体、たとえば、中性、酸性または塩基性ｐＨでの水、果物または野菜ジュース、ビネガー、マリネ、ビール、ワイン、天然水／ミルクまたはコンデンスミルクのような脂肪乳化物、食料用油およびショートニング、脂肪酸、プロピレングリコールのある低分子量オリゴマー、脂肪酸のグリセリンエステルおよびそのような疎水性物質の水性媒体中分散液または乳化液、塩化ナトリウムのような塩、野菜粉、エタノールのような溶剤、野菜パウダーまたは粉のような固形食料用希釈剤、などの１つに溶解または分散し、次いで、食料用製品または医薬品の前駆物質と組合せ、または直接食料用製品または医薬品に適用することができる。
【０３０２】
式（Ｉ）の味物質化合物の製造
本発明の化合物の製造で使用される出発物質、すなわち、式（Ｉ）の味覚化合物およびその合成前駆物質、特に、有機カルボン酸および安息香酸、イソシアネートおよび種々のアミン類、アニリン類、アルコール類、アミノ酸類の種々の構造的サブクラスおよび種は、多くが、公知の化合物であり、文献の公知の方法により製造され、あるいは当業者によく知られた種々のソース、たとえば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  ＵＳＡおよびその子会社、Ｆｌｕｋａ  ａｎｄ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ、他の種々の世界中のオフィス、および他のよく知られた供給者、たとえば、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＣｈｅｍＤｉｖ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ａｓｉｎｅｘ、Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ，ＳＰＥＣＳ／ＢＩＯＳＰＥＣＳ、ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ，Ａｃｒｏｓ，ＴｉｍＴｅｃ、Ｒｕｓｓｉａ，Ｃｏｍｇｅｎｅｘ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，およびＡＳＤＩ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｗａｒｋ，Ｄｅｌａｗａｒｅから商業的に入手可能である。
【０３０３】
ここでクレームする化合物に関する前駆物質を製造する方法および機能性は、一般的に文献に記載されていることは、当業者には明らかであろう。文献およびこの開示を与えられた当業者は、必要な出発物質および／またはクレームされた化合物のいかなるものを製造する体制が十分整う。以下に挙げるいくつかの実施例では、出発物質が容易に入手できなかったので、合成したが、その出発物質の合成は例示した。
【０３０４】
有機化学の当業者は、さらなる指針なしで操作を容易に行うことができる、すなわち、これらの操作を行うことは当業者が行うことの範囲およびプラクティス内に十分入っていると理解される。これらの操作として、カルボニル化合物のその対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、芳香族置換、求電子的および求核的エーテル化、エステル化、ケン化、ニトロ化、水素化、還元的アミノ化などが上げられる。これらの操作は、標準的な教科書、たとえば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３版、１９８５年、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｆｅｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｅｉｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙなどで検討され、これらの全開示は、有機化合物を合成する方法に関する教示の全内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
当業者は、他の機能性が分子内でマスクまたは保護された場合、ある特定の反応が最もよく行われ、したがって、望ましくない副反応を避けるおよび／または反応の収率を上げることを容易に理解するであろう。当業者は、しばしば、保護基を利用して、そのような高い収率を達成したり、望まない反応を回避したりする。これらの反応は、文献中に見出され、また当業者が行うことの範囲内である。これらの多くの操作の例は、たとえば、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９９年）に見出すことができる。
【０３０５】
以下の省略後は、示された意味を持つ。
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＣＨＣｌ３＝クロロホルム
ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）−カルボジイミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＥＳＩＭＳ＝電子スプレイ質量分析
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エチルアルコール
Ｆｍｏｃ＝Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル−
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ２ＳＯ４＝硫酸
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ＝メチルアルコール
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
Ｐｈ＝フェニル
ｒ．ｔ．＝室温
ＳＰＯＳ＝固相有機合成
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
アルキル基省略語
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル
ｓ−Ｂｕ＝第二ブチル
ｎ−Ｐｅｎ＝ノルマルペンチル
ｉ−Ｐｅｎ＝イソペンチル
ｎ−Ｈｅｘ＝ノルマルヘキシル
ｉ−Ｈｅｘ＝イソヘキシル
ポリマー担持試薬省略語
ＰＳ−トリスアミン＝トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン
ＰＳ−ＮＣＯ＝メチルイソシアネートポリスチレン
ＰＳ−ＴｓＮＨＮＨ２＝トルエンスルホニルヒドラゾンポリスチレン
合成方法
以下のスキームおよび実施例は、読者の指針のために提供されるもので、本明細書で開示される味覚化合物の種々の製造方法を示す。開示された方法は、例示のためだけにあり、これに限定されず、本発明の種々の実施形態の味覚化合物を製造するために、他の方法、その多くは業界で公知である、を使用してもよいことは当業者には明らかであろう。そのような方法として、具体的に、組合せ化学を含む、固相を基礎とする化学が挙げられる。
スキーム１：式（Ｉａ）または（ＩＩａ）のチオアミドの製造
【０３０６】
【化１０６】
2008530017.tif 000067
式（Ｉａ）および（ＩＩａ）のチオアミドは、先に（Ｐｅｄｅｒｓｅｎら，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌ．１９７８，８７，２２３参照）および実施例１で説明するように、ローソン試薬を使用する処理により、対応するアミド化合物の酸素原子にイオウを置換することによって簡単に製造することができる。
【０３０７】
式（Ｉａ）のアミド味覚化合物は、実施例１〜１８に詳細に開示する方法を含む、業界で公知の多くの方法により製造することができ、すなわち、カルボン酸および／またはその誘導体（たとえば、エステル、酸ハライドなど）と第一または第二アミンとの、しばしば、脱水剤、カップリング剤および／または適正な触媒の存在下での縮合反応により、所望のカルボキサミド前駆物質化合物を製造する。数多くの適切な出発物質、たとえば、第一および第二アミン、カルボン酸およびその誘導体は、容易に入手することができ、文献で知られる方法により容易に合成することができ、あるいは商業的に容易に入手することができる。あるアミンまたはカルボン酸出発物質の合成方法は以下で与えられる場合もある。
スキーム２：アミジン化合物（Ｉｂ）の製造
【０３０８】
【化１０７】
2008530017.tif 000068
式（Ｉｂ）のアミジン化合物は、たとえば、無溶剤システムで、無水ＡｌＣｌ３の存在下、第一または第二アミンを使用して、発熱反応により、アリールニトリルから製造することができる。（Ｂｒｏｄｒｉｃｋら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，１３４３参照）
スキーム３：エステル化合物（Ｉｃ）の製造
【０３０９】
【化１０８】
2008530017.tif 000069
式（Ｉｃ）のカルボン酸エステル化合物を作る多くの方法は、文献、ｔｈｅ  Ｍａｒｃｈ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒおよび先に開示した他の学術論文において公知である。たとえば、エステルは、しばしば、ディーンシュタークトラップのような脱水装置またはたとえばＤＣＣのような脱水剤の存在下、あるいはミツノブ条件下（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕら，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．１９６７，４０，２３８０参照）で、カルボン酸ハライドとアルコールとの、あるいはカルボン酸とアルコールとの縮合によって製造される。
スキーム４：式（Ｉｃ）のケトンの製造
式（Ｉｄ）のケトン化合物を作る多くの方法は、文献、ｔｈｅ  Ｍａｒｃｈ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒおよび先に開示した他の学術論文において公知である。そのような１方法を以下に開示する。
【０３１０】
【化１０９】
2008530017.tif 000070
ケトン（Ｉｄ）は、アルデヒド、好ましくは芳香族アルデヒドを、ギリニヤール試薬のような求核有機金属化合物または有機リチウム化合物で反応させ、アルコールを得、これを、多くの公知の方法によって酸化してケトンとすることができる。（Ｂ．Ｗｈｉｔｍｏｒｅら．ＪＡＣＳ  １９４２，６４，１６２０参照）該ケトンは、有機ハライドのような多くの有機求電子剤、または活性オレフィンのアミン触媒化マイケル付加により、さらにアルキル化することができる（たとえば、Ｊ．Ｍ．Ｂｅｔａｎｃｏｕｒｔら．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４，９，１５０９参照）。
スキーム５：チオエステル（Ｉｅ）の製造
【０３１１】
【化１１０】
2008530017.tif 000071
式（Ｉｅ）のチオエステルは、ヨウ化亜鉛の存在下、チオ酸をアルコールで反応させることによって製造することができる（Ｇａｕｔｉｅｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９８６，２７，１５参照）。あるいは、チオエステル（Ｉｅ）は、塩基の存在下、カルボン酸塩化物およびチオールから製造することができる。
スキーム６：アミン（Ｉｆ）の製造
【０３１２】
【化１１１】
2008530017.tif 000072
式（Ｉｆ）のアミンは、塩基の存在下、Ｒ１ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、あるいは種々のサルフェート誘導体）のアミンによる処理または、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤の存在下、アルデヒドのアミンによる還元アミノ化によって製造することができる
スキーム７：エーテル（Ｉｇ）、チオエーテル（Ｉｈ）およびスルホン（Ｉｋ）の製造
【０３１３】
【化１１２】
2008530017.tif 000073
エーテル（Ｉｇ）およびチオエーテル（Ｉｈ）は、塩基の存在下、それぞれ、アルキルハライドと、アルコールまたはチオールから製造することができる。チオエーテルは、過酸化水素またはｍ−クロロ−過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）のような種々のよく知られた有機過酸素酸による処理を含む種々の公知の薬剤および方法によって、酸化してスルホンとすることができる。スルホン基の隣の水素原子は、強塩基による処理および、得られたアニオンの有機ハライド、トリフラートなどのようなアルキル化剤によるアルキル化によって取り除くことができる。
スキーム８：スルホンアミド（Ｉｉ）およびスルホン酸エステル（Ｉｊ）の製造
【０３１４】
【化１１３】
2008530017.tif 000074
スルホンアミド（Ｉｉ）およびスルホン酸エステル（Ｉｈ）は、塩基の存在下、Ｒ１の塩化スルホニル前駆物質と、Ｒ２のアミンまたはアルコール前駆物質の縮合により製造することができる。
スキーム９：スルホン（Ｉｋ）の製造
【０３１５】
【化１１４】
2008530017.tif 000075
スルホン（Ｉｋ）は、チオエーテルの酸化により製造することができ（Ｌ．Ｘｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，５３８８；Ｋ．ＳａｔｏらＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００１，５７，２４６９）、チオエーテルは、Ｒ１のチオール前駆物質とＲ２および／またはＲ３のアルキルハライド前駆物質との反応から容易に入手できる（Ｍ．Ａ．Ｐ．Ｍａｒｔｉｎｓら．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１，１３，１９５９参照）。
スキーム１０：グアニジンＩＩＩａの製造
【０３１６】
【化１１５】
2008530017.tif 000076
グアニジン（ＩＩＩａ）は、ブロモシアン化物とＲ１のアミン前駆物質との反応により、シアノアミンを生成し、これをＲ２および／またはＲ３の第一または第二アミン前駆物質で縮合することにより、製造することができる。Ｗ．Ｆａｓｔら．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，５，８，１６０１；Ｒ．Ａ．Ｐｕｆａｈｌら．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９２，３１，６８２２参照。
スキーム１１：チオウレア（ＩＩＩｃ）の製造
【０３１７】
【化１１６】
2008530017.tif 000077
チオウレア（ＩＩＩｃ）は、Ｒ１（Ｒ９）のアミン前駆物質と、Ｒ２および／またはＲ３（Ｒ７および／またはＲ８）のイソチオシアネート前駆物質との反応により製造することができる。
スキーム１２：イミドチオエート（ＩＩＩｂ）の製造
【０３１８】
【化１１７】
2008530017.tif 000078
イミドチオエート（ＩＩＩｂ）は、アルキルハライドを使用するアルキル化によりチオウレアＩＩＩｃから製造することができる（Ｊ．Ｌ．Ｌａ  Ｍａｒｔｔｉｎａら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２，５４３，１９９０参照）。
式（Ｉ）の味覚化合物のＲｘ基の適切な前駆物質および種々の式（Ｉ）の化合物の亜属である、多種多様なカルボン酸、ケトン、アミンおよびアルコール誘導体は、従来技術において公知の方法によって、あるいは該方法の簡単な応用によって容易に入手可能であり、また商業的に入手可能である。特に、式（ＩＩ）の化合物の前駆物質である、置換アリールまたはヘテロアリールカルボン酸化合物は、商業的にあるいは非常によく知られた合成方法の使用により、容易に入手可能なことが多い。同様に、式（Ｉ）の味覚化合物の適切な前駆物質であるアミン化合物の多くは、商業的にあるいは公知の合成方法により容易に入手可能である。しかし、Ｒ１およびＲ２基のある出発構成ブロック前駆物質を造成する方法をスキームおよび／または以下の実施例に開示する。
スキーム１３：ラセミ置換１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの製造
【０３１９】
【化１１８】
2008530017.tif 000079
スキーム７で示すように、ラセミ１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（ＸＸＸＩＩ）は、ヒドロキシルアミンを使用する処理によって、置換３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（ここで、独立して選択されるＲ置換基は、どちらかの環上に存在しうる）を、オキシム（ＸＸＸＩ）に変換することによって、容易に製造することができる。ＭｅＯＨ−ＮＨ３中、Ｒａ／Ｎｉの存在下でのオキシムの水素化または種々の公知の還元剤による還元によって、エーテルラセミ置換１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン誘導体（ＸＸＸＩＩ）が容易に得られる。ラセミ置換インダノンは、先に示した、類似の反応シークエンスによって、容易に製造することができる。
スキーム１４：置換３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの製造
【０３２０】
【化１１９】
2008530017.tif 000080
多くの置換ジヒドロナフタレンオンは、容易に商業的に入手可能であり、あるいは先に説明したような多くの通常の方法を使用して製造することができる。これらのケトンは、もちろん、対応するアルコールに還元し、これを式（Ｉｃ）のエステル、式（Ｉｇ）のエーテルまたは式（Ｉｊ）の硫酸エステルの前駆物質とすることができる。
スキーム１５：置換１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンのエナンチオ選択製造
【０３２１】
【化１２０】
2008530017.tif 000081
キラル置換１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン誘導体（Ｓ鏡像異性体またはＲ鏡像異性体）は、不斉合成を使用して、（ＸＸＸ）のようなジヒドロナフタレニルケトンから製造することができる（Ｓｔａｌｋｅｒ，Ｒ．Ａ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，５５，４８３７−４８４９）。ケトン（ＸＸＸ）を、それぞれ、Ｓ−またはＲ−フェニルグリシノールを用いる縮合によって、キラルイミンに変換する。次いで、イミンを、エナンチオ選択的に還元してアミンおよびナトリウムボロハイドレイドとし、次いでキラル補助基の酸化開裂を行い、９９％を超える鏡像異性体過剰率を有する図示する光学的配置のアミンを得る。
スキーム１６：置換イソインドリンの製造
【０３２２】
【化１２１】
2008530017.tif 000082
置換イソインドリン（ＸＸＸＶ）は、無水フタル酸を濃縮アンモニア水で処理し、置換フタルイミドを得（Ｎｏｙｅｓ，Ｗ．Ａ．，Ｐｏｒｔｅｒ，Ｐ．Ｋ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，４５７参照）、次いで、フタルイミドをボランメチルスルフィド複合体で還元（Ｇａｗｌｅｙ，Ｒ．Ｅ．，Ｃｈｅｍｂｕｒｋａｒ，Ｓ．Ｒ．，Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｌ．，Ａｎｋｌｅｋａｒ，Ｔ．Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，５３８１参照）することによって、置換無水フタル酸から製造することができる。
スキーム１７：置換キノリンおよびイソキノリンの製造
【０３２３】
【化１２２】
2008530017.tif 000083
種々の置換ヘテロ芳香族テトラリンは、ピリジンカルボン酸（ＸＸＸＶａ−ｃ）から合成することができる。ＨＯＢｔおよびＥＤＣＩ存在下でのカルボン酸とジエチルアミンとの反応により、活性化芳香族アミドが得られ、これを、ｓ−ＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡおよびＭｅＩで処理する時、オルソ−メチル化しアミドとする（Ｄａｔｅ，Ｍ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．；Ｆｕｒｕｋａｗａ，Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９０，３８，９０２−９０６参照）。次いで、メチル化ジエチルアミドを、ｓ−ＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡおよびエトキシジメチルビニルシランで処理することにより環化して、所望のジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オンまたはジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オンを得る。ケトンの所望のラセミまたは鏡像異性体的に純粋なキノリン−８−アミンまたはイソキノリン−５−アミン（ＸＶａ〜ｃ）への変換は、スキーム１３または１５に記載するように、達成することができる。
スキーム１８：非置換テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンの合成
【０３２４】
【化１２３】
2008530017.tif 000084
非置換テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンは、アミノ置換キノリンまたはイソキノリン前駆物質から出発して、ＭｃＥａｃｈｅｒｎおよび共同研究者によってきさいされたように合成することができる（Ｓｋｕｐｉｎｓｋａ，Ｋ．Ａ．；ＭｃＥａｃｈｅｒｎ，Ｅ．Ｊ．；Ｓｋｅｒｌｊ，Ｒ．Ｔ．；Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｇ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，７８９０−７８９３参照）。アミノキノリンまたはイソキノリンのアセチル化、次いでアダムス触媒の存在下、シクロヘキシル環の水素化、次いでアセチル化により、ラセミアミノ−シクロへキサンを得、これを酢酸エチルのような酢酸アルキルエステル、カンジダ・アンタルティカリパーゼ（ＣＡＬＢ）での、１つの光学異性体の選択的アセチル化により、分割することができ、所望の鏡像異性体的に純粋なアミンおよび他の鏡像異性体のアセタミドの混合物を得、該混合物は多くの手法で簡単に分離することができる。（Ｓｋｕｐｉｎｓｋａ，Ｋ．Ａ．；ＭｃＥａｃｈｅｒｎ，Ｅ．Ｊ．；Ｂａｉｒｄ，Ｉ．Ｒ．；Ｓｋｅｒｌｊ，Ｒ．Ｔ．；Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｇ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，３５４６−３５５１参照）。
スキーム１９：Ｒ２の置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−アミン前駆物質の合成
【０３２５】
【化１２４】
2008530017.tif 000085
Ｒ２の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−アミン前駆物質の合成は、アニリン（ＸＸＸＸａ）またはチオフェノール（ＸＸＸＸｂ）のアクリル酸へのマイケル付加（Ａｈｎ，Ｙ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，３１４２−３１５０参照）、次いでポリホスホン酸（ＰＰＡ）による環化によって環化複素環ケトン（ＸＸＸＸＩａおよびＸＸＸＸＩｂ）を得る（Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｒ．Ｉ．；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｐ．；Ｃａｆｅｒｒｏ，Ｔ．Ｒ．；Ｒｉｎｇｇｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｄ．；Ｋｏｎｇ，Ｊ．Ｗ．；Ｈａｍａｎｎ，Ｌ．Ｇ．；Ａｒｉｅｎｔｉ，Ｋ．Ｌ．；Ｍａｒｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｂ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｌ．；Ｆａｒｍｅｒ，Ｌ．Ｊ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｋ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，１３３５−１３４０およびＫｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｈ．；Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｓ．；Ｍｕｎｅｃｈｉｋａ，Ｙ．；Ｉｗａｍｕｒａ，Ｔ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｓｈ．−Ｉ．；Ｋａｔａｏｋａ，Ｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，４８５２−４８６１参照）により達成することができる。窒素アミノケトン（ＸＸＸＸＩａ）のアルキル化により、Ｎ−アルキル化ケトン（ＸＸＶ）を得、所望のアミン（ＸＸＩＶａ、ＸＸＩＶｂおよびＸＸＶＩ）は、スキーム７の方法によりラセミ混合物において、またはスキーム９で記載した方法を使用してエナンチオ選択的にえることができる。２，３−ジヒドロチオクロメン−４−オン（ＸＸＸＸＩｂ）のスルホキシドへの酸化は、ジメチルジオキシランの制限された量による処理によって達成することができ、一方、過剰量の酸化剤での処理によって、スルホンを形成することになる（Ｐａｔｏｎａｙ，Ｔ．；Ａｄａｍ，Ｗ．；Ｌｅｖａｉ，Ａ．；Ｋｏｖｅｒ，Ｐ．；Ｎｅｍｅｔｈ，Ｍ．；Ｐ，Ｅ．−Ｍ．；Ｐｅｔｅｒｓ，Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，２２７５−２２８０参照）。所望の鏡像異性体的に純粋なアミン（ＸＸＩＸおよびＸＸＸ）は、スキーム１５で概略したように合成することができる。
【０３２６】
先に挙げた開示、教示、学術文献および参考文献に鑑み、それらは全て参照により本明細書に組み込まれ、合成有機化学業界の当業者は、文献およびこの開示で与えられたそれらの方法により、必要なおよび／またはクレームする化合物を製造する態勢は完全に整っている。
【０３２７】
本発明の化合物の生物学的活性の測定
国際公開第０２／０６４６３１号および第０３／００１８７６号パンフレット、ならびに米国特許公開公報第２００３−０２３２４０７Ａ１号に開示されるような細胞ベース技術およびアッセイを、適正な細胞株において発現した、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３「風味のある」風味受容体またはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３「甘い」風味受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト活性に関して、多種多様のクラスの化合物を最初にスクリーニングするため、両方に使用した。そのような細胞株において、味覚化合物に関し、最初の「ヒット」が観察されれば、同じアッセイおよびある細胞および／または受容体ベースアッセイを、分析手段として使用して、ＭＳＧの風味のある味わいあるいはサッカロース、フラクトースのような公知の甘味料の甘い風味をを強化する式（Ｉ）の化合物の能力を測定し、およびそれを使用して、所望の生物学的活性のレベルが増し、最適化された化合物の種および属を設計、試験、同定するように、非常に興味のある化合物の一時的なヒト風味試験と組合わせて、味覚化合物の構造的変体を合成および試験する繰返しプロセスを誘導する経験上のデータを提供する。
【０３２８】
本発明の多くの実施形態は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３（好ましくはｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３）風味のある味わい受容体（旨み受容体）の、単独またはたとえばＭＳＧのような、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３を活性化する他の化合物と組合わせての活性を調節する（増やすまたは減らす）、式（Ｉａ〜ｋ）の味覚化合物の、特定の化合物およびクラスの同定に関する。特に、多くの実施形態で、本発明は、インビトロおよび／またはインビボで、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３（ヒト旨み受容体）の活性を調節する式（Ｉａ〜ｋ）の味覚化合物に関する。他の態様では、本発明は、食料用製品、医薬品または組成物に添加された時、単独でまたは他の化合物または風味剤と組合わせて、風味のある（旨み）風味のヒトの認識を調節する化合物に関する。
【０３２９】
本発明の多くの実施形態は、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３（好ましくはｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３）甘い風味受容体の活性を（単独または、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３を活性化する、換言すれば、甘い風味を誘発する、たとえば、サッカロース、グルコース、フラクトースなどの他の化合物と組み合わせて、調節する（増やすまたは減らす）、式（Ｉａ〜ｋ）の味覚化合物のクラスおよび／または種の同定に関する。特に、本発明は、インビトロおよび／またはインビボで、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３（ヒト甘み受容体）の活性を調節する式（Ｉａ〜ｋ）の味覚化合物に関する。他の態様では、本発明は、食料用製品、医薬品または組成物に添加された時、単独でまたは他の化合物または風味剤組成物と組合わせて、甘い風味のヒト認識を調節する式（Ｉａ〜ｋ）の化合物に関する。
インビトロｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨み風味受容体活性化アッセイ
風味のあるアゴニストを持つ化合物を含む新しい風味のあるフレーバー剤および増進剤、および増進剤活性を（二重活性）を同定するため、式（Ｉ）の味覚化合物は、化合物用量応答および強化アッセイを含む第一アッセイおよび第二アッセイにおいて、スクリーニングされる。旨み風味を調節する潜在的な能力のための第一アッセイにおいて、風味のあるフレーバー剤それ自体であるいはＭＳＧの調味料でありえる味覚式（Ｉ）の化合物が同定され、それらの活性のスコアが、最高ＭＳＧ強度の割合（％）として与えられる。化合物用量応答において、ＥＣ５０は、風味のあるアゴニストまたは増進剤として化合物の洗剤能を反映するために計算される。
【０３３０】
誘発しうるプロモーターの下、Ｇαｌ５およびｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３を安定に発現する（国際特許第０３／００１８７６Ａ２号パンフレット参照）ＨＥＫ２９３細胞株誘導体（たとえば、Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒら，Ｃｅｌｌ（２０００）１００：７０３−７１１参照）を、風味のある食特性のある化合物を同定するために使用された。
【０３３１】
本願に開示される化合物は、最初に、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３−ＨＥＫ２９３−Ｇαｌ５細胞株に関するその活性に基づいて選択された。活性は、ＦＬＩＰＲ装置上で自動蛍光画像アッセイ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）（アッセイと名づけられた）を使用して測定された。１のクローン（指定されたクローンＩ−１７）からの細胞を、ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１０％透析ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１００単位／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）および６０ｐＭのミフェプリストン（ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３の発現を誘発するため（国際公開第０３／００１８７６Ａ２号パンフレット）が補充されたダルベッコーの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む培地中の３８４−ウェルプレート（１ウェルにつき約４８，０００個の細胞）に接種する。Ｉ−１７細胞は、３７°Ｃで４８時間成長させる。次いで、Ｉ−１７の細胞に、室温で１．５時間カルシウム染料Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇｏｎ）、リン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）４μＭ中で負荷をかけた。２５μｌのＤ−ＰＢＳでの置換えの後、所望の最終レベルの２倍に相当する濃度で異なる刺激により補充された２５μｌのＤ−ＰＢＳの添加により、ＦＬＩＰＲ装置中、室温で刺激を行った。刺激前に測定した基本的な蛍光強度への正常化の後、最高蛍光増加を測定する（４８０ｎｍ励起および５３５ｎｍ放射を使用して）ことによって、受容体活性を定量した。
【０３３２】
用量応答分析について、刺激は、１．５ｎＭ〜３０μＭの範囲の１０個の異なる濃度で、重複して存在した。活性を、６０ｍＭのグルタミン酸１ナトリウム、最高受容体応答を誘発する濃度で得た応答に対して正常化した。ＥＣ５０（受容体の５０％活性化を起こす化合物の濃度）は、ヒルスロープ、ボトム漸近線、トップ漸近線が変わりうる非線形回帰アルゴリズムを使用して測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）のような非線形回帰分析用の市販のソフトウェアを使用して用量応答データを分析した時、同一の結果が得られた。
【０３３３】
異なる刺激に対する細胞応答に関し、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３の依存性を測定するために、選択された式（Ｉ）の化合物を、Ｉ−１７の細胞に関しミフェプリストンを伴う受容体発現に関し誘発されなかった（Ｉ−１７の細胞を誘発しないように設計された）類似の分析に供した。誘発するされないＩ−１７細胞は、グルタミン酸１ナトリウムまたは他の風味のある味の物質に対するＦＬＩＰＲアッセイにおいて、いかなる機能的応答を示さない。化合物は、１０μＭ、あるいは用量応答分析で使用された最高刺激の３倍で、非誘発旨み細胞に示されていた。本明細書がカバーする化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおける非誘発旨み細胞を使用する場合、どのような機能的応答も示さない。
【０３３４】
本発明のいくつかの態様では、約１０ｍＭ未満のＥＣ５０は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３活性を誘発し、したがって、風味のあるアゴニストと考えられる式（Ｉ）の化合物を示す。風味のあるアゴニストは、約２０μＭ、１５μＭ、１０μＭ、５μＭ、３μＭ、２μＭ、１μＭ、０．８μＭ、または０．５μＭ未満のＥＣ５０値持つであろう。
【０３３５】
旨み風味強化活性アッセイ実験において、どれが、本発明の味覚化合物がどのくらい効果的に風味のある風味剤（代表としてＭＳＧ）を強化するかについての「ＥＣ５０比」測定を、試験溶液においてすでに作っているかである。用量応答の一連の測定は、ＭＳＧのみを含む溶液中で行い、次いで同時に、第二用量応答をＭＳＧで所定の量の式（Ｉ）の候補化合物と組合わせて行う。
【０３３６】
このアッセイでは、固定された濃度の試験化合物の存在下または不存在下に、グルタミン酸１ナトリウムの濃度の増加（１２μＭ〜８１ｍＭの範囲で）が重複して存在する。試験される通常の化合物濃度は、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、および０．０３μＭであった。式（Ｉ）の化合物の受容体を強化する相対効果は、グルタミン酸１ナトリウムに関するＥＣ５０におけるシフトの大きさを計算することによって決定した。強化は、グルタミン酸１ナトリウムのＥＣ５０に対応する比（ＥＣ５０Ｒ）として定義し、試験化合物の不存在下で測定し、グルタミン酸１ナトリウムのＥＣ５０で除し、試験化合物の存在下で測定した。ＥＣ５０Ｒ＞２．０を示す化合物は、増進剤と考えた。
【０３３７】
あるいは、ＭＳＧと比較した「ＥＣ５０比」は、以下の定義に基づいて計算する。
ＥＣ５０比ｖｓ。ＭＳＧ＝ＥＣ５０（ＭＳＧ）／ＥＣ５０（ＭＳＧ＋［化合物］）
（式中、「［化合物］」は、ＭＳＧ用量応答を誘発（または強化または増強）するために使用した式（Ｉ）の化合物の濃度を言う。）
測定ＥＣ５０比は、いくらか化合物それ自身の濃度に依存する可能性があることに気をつけるべきである。好ましい風味のある増進剤は、使用化合物の低濃度で、高いＥＣ５０比ｖｓ。ＭＳＧを有するのが好ましい。好ましくは、旨み強化を測定するためのＥＣ５０比実験は、式（Ｉ）の化合物の濃度が約１０μＭ〜約０．１μＭの間で行われ、好ましくは１．０μＭまたは３．０μＭである。
【０３３８】
１を超えるＥＣ５０比は、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３活性を調節（増強）し、風味増進剤である化合物であることを示す。式（Ｉ）の風味のある味わいの増進化合物は、ＥＣ５０比の値が少なくとも１．２、１．５、２．０、３．０、４．０、５．０、８．０、または１０．０あるいはそれより高いことが依り好ましい。
【０３３９】
１態様では、特定の化合物の風味調節の程度は、インビトロでのＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３のＭＳＧ活性化の効果に基づいて判断される。Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化することが知られている他の化合物を用いて、類似のアッセイを設計することができることが予測される。
【０３４０】
前記式に従って評価されたＥＣ５０比に基づくｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３を調節することを示す特定の化合物および一般的クラスの化合物は、本発明の詳細な記載、実施例および請求項において認識される。
【０３４１】
式（Ｉ）の旨み／風味のある化合物のヒト風味試験のために使用された手順を、以下に報告する。ヒトにおける甘み受容体アゴニズムおよび／または甘い風味の認識に関する式（Ｉ）の化合物の活性の比較ＥＣ５０アッセイも以下に報告する。
インビトロｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘い風味受容体活性化アッセイ
Ｇαｌ５およびｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３（Ｌｉ，Ｘ．，Ｓｔａｓｚｅｗｓｋｉ，Ｌ．，Ｘｕ，Ｈ．，Ｄｕｒｉｃｋ，Ｋ．，Ｚｏｌｌｅｒ，Ｍ．，Ａｄｌｅｒ，Ｅ．Ｐｒｏｃ  ＮａｔｌＡｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ２００２，９９，４６９２−４６９６，および国際公開第０３／００１８７６号パンフレット参照）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株誘導体（Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒ，Ｊ．，Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｌ．，Ｈｏｏｎ，Ｍ．Ａ．，Ａｄｌｅｒ，Ｅ．，Ｆｅｎｇ，Ｌ．，Ｇｕｏ，Ｗ．，Ｚｕｋｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｒｙｂａ，ＮＪ．，．Ｃｅｌ，ｌ２０００，１００，ｐ７０３−７１１参照）を、甘い風味を強化する特性を持つ化合物を同定するために使用した。これらの参考文献は、以下に検討する細胞株を製造し維持する方法に関し、生物学的受容体を抑制する化合物をスクリーニングする方法に関し、参照により本明細書に組み入れられる。
【０３４２】
本明細書でカバーされる化合物は、最初、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３−ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株における活性に基づいて選択された（Ｌｉら．前記を参照）。活性は、ＦＬＩＰＲ装置上で自動蛍光画像アッセイ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）（指定ＦＬＩＰＲアッセイ）を使用することにより測定した。１つのクローンからの細胞（指定Ｓ−９細胞）を、ＤＭＥＭ  Ｌｏｗグルコース（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１０％透析ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１００単位／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマシシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）（Ｌｉら．前記を参照）また、国際公開第０３／００１８７６Ａ２号も参照）を含む培地内の３８４−ウェルプレート（１ウェルにつき約５０，０００個の細胞）に接種した。Ｓ−９細胞は、３７℃、２４時間で成長した。次いで、Ｓ−９細胞に、リン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中、カルシウム染料Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）、４μＭで、室温、２４時間、負荷をかけた。２５μｌのＤ−ＰＢＳでの置換えの後、所望の最終レベルの２倍に相当する濃度で異なる刺激により補充された２５μｌのＤ−ＰＢＳの添加により、ＦＬＩＰＲ装置中、室温で刺激を行った。刺激前に測定した基本的な蛍光強度への正常化の後、最高蛍光増加を測定する（４８０ｎｍ励起および５３５ｎｍ放出を使用して）ことにより受容体活性を定量した。
【０３４３】
用量応答分析に関し、６０ｎＭ〜３０μＭの範囲の異なる１０個の濃度で、重複して刺激が存在した。４００ｍＭのＤ−フラクトース、最大受容体応答を誘発する濃度を用いて得た応答に対して活性を正常化した。ＥＣ５０を、ヒルスロープ、ボトム漸近線、トップ漸近線が変わりうる非線形回帰アルゴリズムを使用して（Ｓｅｎｏｍｙｘ，Ｉｎｃ．ソフトウェアを使用して）測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）のような非線形回帰分析用の市販のソフトウェアを使用して用量応答データを分析した時、同一の結果が得られた。
【０３４４】
異なる刺激に対する細胞応答に関し、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３の依存性を測定するために、選択された化合物を、ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞（ヒト甘み受容体を発現しない）における類似の分析に供した。ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞は、Ｄ−フラクトースまたは他の公知のいかなる甘味料に対しても、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、いかなる機能的な応答を示さない。同様に、本明細書がカバーする化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞を使用した時、いかなる機能的な応答も誘発しない。
【実施例】
【０３４５】
以下の実施例は、本発明の種々の例示的な実施形態を説明するために挙げたものであって、いかなる方法でも限定するものではない。
【０３４６】
本明細書の目的のために、以下の実施例１〜１７および対応する表Ａおよび表Ｂに独立して開示された化合物は、実施例の番号によって手短に言う。たとえば、直後に示す実施例１は、特定の化合物であるＮ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボチオアミドの合成およびその生物学的効果の実験アッセイの結果を開示し、該化合物を本明細書では略した形で化合物１と言う。同様に、表Ａで最初にしめされる化合物を、本明細書では、化合物Ａ１と言い、または言いうる。
【０３４７】
実施例１
（旨み化合物）Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボチオアミド
【０３４８】
【化１２５】
2008530017.tif 000086
１３２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（実施例ａ）の５ｍｌトルエン溶液に、３０３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のローソン試薬を添加し、混合物を６５℃で一晩撹拌した。冷却した混合物に５ｍｌのトルエンを添加し、固形物をろ取した。トルエンを飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで蒸発によって得た粗生成物をシリカゲルでさらに精製し、標題生成物を白色固体（８５ｍｇ，４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ  ０．８６−０．９０（ｔ，６Ｈ），１．２９−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，４Ｈ），４．６７−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．９３−６．９５（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ），９．７４−９．７６（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８０．１）。
【０３４９】
ａ．Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド：ヘプタン−４−アミン（８．０６ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１５．３ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１３５ｍＬ）溶液に、ジクロロメタン（１３５ｍＬ）に溶解したベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロライド（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を１時間撹拌した。溶剤を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を、１ＮのＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水、食塩水で順番に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残基をＥｔＯＡｃおよびヘキサン中で再結晶し、６．９ｇのＮ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（４８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９２（ｔ，６Ｈ），１．３８（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６４）。
【０３５０】
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株中で発現するｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨み受容体の活性化に関するＥＣ５０が８．８μＭであり、０．０３μＭ存在してグルタミン酸１ナトリウムの効果を強化した場合のＥＣ５０比は３であった。
【０３５１】
実施例２
（１−（４−エトキシフェニル）−３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）チオウレア
【０３５２】
【化１２６】
2008530017.tif 000087
１−エトキシ−４−イソチオシアネートベンゼン（４０μＭ，１当量）の１，４−ジオキサン（４００μＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（４００μＬ）中の２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（４０μＭ，１当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩振盪した。次に、ＰＳ−ＮＣＯ（１．６３ｍｍｏｌ／ｇ）およびＰＳ−トリスアミン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ）の６４：３６ｗ／ｗ混合物を作り、５０ｍｇの前記混合樹脂を反応系に添加し、該混合物を５０℃で５時間振盪した。得られた懸濁物を室温まで冷却し、ろ過した。溶剤を減圧下除去し、（１−（４−エトキシフェニル）−３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）チオウレアを３２％の収率（ＬＣＭＳによる純度１００％）で得た。
【０３５３】
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株中で発現するｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨み受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．５５μＭであった。
【０３５４】
合成した追加の化合物（Ａ１〜５、１５〜１９、２１）または購入した追加の化合物［Ａ６、７、８、１０、１３：Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｉｓｌｅ  ｏｆ  Ｐａｌｍｓ，Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ；Ａ８：Ａｌｄｒｉｃｈ  ｏｆ  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉから；Ａ１２およびＡ１４：ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから；Ａ１１：Ｓｐｅｃｓ／ＢｉｏＳｐｅｃｓ  ｏｆ  Ｄｅｌｆｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから；Ａ２２：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｆｒｏｍ  Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから；Ａ２３：ＡＳＤＩ、Ｎｅｗａｒｋ，Ｄｅｌａｗａｒｅから］を実験的に試験し、ＨＥＫ２９３細胞株中で発現するｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨み受容体の活性化において、比較的高いレベルの効果を持つことを発見した。試験結果を表Ａに示す。
【０３５５】
【化１２７】
2008530017.tif 000088
【０３５６】
【化１２８】
2008530017.tif 000089
【０３５７】
【化１２９】
2008530017.tif 000090
【０３５８】
【化１３０】
2008530017.tif 000091
ヒトパネリストを使用した、旨み／風味のある味の実験
一般的パネリスト部門：官能風味検査者の基本的なスクリーニング：可能性のあるパネリストを５種の基本的な風味を示す溶液の強さをランク付け、査定する能力に関して試験する。パネリストは、５つの異なる濃度の、それぞれ以下の５種の以下の化合物、サッカロース（甘い）、塩化ナトリウム（塩辛い）、クエン酸（すっぱい）、カフェイン（苦い）およびグルタミン酸１ナトリウム（風味のある）の強さをランク付け、査定する。試験において参加者として選ばれるためには、パネリストは、合理的な数のエラーで、強さに関するサンプルを正しくランク付け、査定する必要がある。
【０３５９】
先行風味試験：先の手順で選ばれたパネリストは、先行風味試験手順を行うための資格があると考えられる。先行風味試験は、新しい化合物の基本風味の強さおよび異味を評価するために使用される。パネリストの小さなグループ（ｎ＝５）が、水および１２μＭのＭＳＧの溶液中の約５つの濃度の化合物（通常１〜１００μのＭ範囲で、ハーフログサイクル、たとえば、１、３、１０、３０および１００μＭ）を味見し、強化を評価する。パネリストは、５つの基本風味（甘い、塩辛い、すっぱい、苦い、風味のある）と異味（たとえば、科学的な、金属的な、イオウ）をラベルされた等級尺度上で査定する。試料は、室温で１０ｍＬの分担量で供される。試験の目的は、不快な異味のない最高濃度の測定、および明らかな風味のある味わいまたは風味のある味わいの強化が任意の試験濃度で存在したかどうかを測定する。
【０３６０】
化合物が効果的で不快な異味がない場合、それは、より大きな検討において、熟練した（専門）パネルにより試験される。
【０３６１】
熟練パネリスト選択：熟練した専門家パネルは、先行風味試験で試験された化合物をさらに評価するために使用される。
【０３６２】
熟練パネルのためのパネリストは、認定風味パネリストのより大きなグループから選ばれる。パネリストは、風味のある味わいに関し、ＭＳＧおよびＩＭＰの組合せを使用する実験のランク付けおよび査定により、さらに熟練している。パネリストは、一連のランク付け、査定および風味のある溶液に関する対照試験との相違を全て備える。ランク付けおよび査定実験において、パネリストは、水中でのＭＳＧ濃度（６、１８、３６ｍＭ）およびより困難なＭＳＧ濃度（３、６、１２、１８ｍＭのＭＳＧ）を簡単に評価する。
【０３６３】
熟練パネルによる化合物試験：熟練パネルにより試験される化合物は、対照実験からの違いを評価される。パネリストは、対照試料（１２ｍＭのＭＳＧ＋１００μＭのＩＭＰ）を与えられ、風味のある味わいにおける対照からの相違に関して、−５から＋５までのスコア（スコア：-５＝対照より風味のある味わいが非常に少ない；０＝対照と同じ風味のある味わい；＋５＝対照より風味のある味わいが非常に多い）で試料を査定するよう頼まれる。試験試料は、種々の量のＭＳＧ、ＩＭＰおよび化合物を含む溶液である。通常、各セッションは、多数の試験試料に対し、対照試料を比べる。パネル精度を評価するために、テストは、通常、ＭＳＧおよびＩＭＰの種々の濃度および１つの対照それ自身のブラインド試料を持つ種々の試料を含んでいた。化合物は、１２ｍＭのＭＳＧを含むおよび含まない試料中で対照に対して試験される。全試料は、室温で１０ｍｌの容積で存在する。パネル再現性を評価するために２つのセッションが、試験される各化合物に関して履行される。
【０３６４】
生成物試作品における風味試験：先に記載したのと同様に行うことができる。
【０３６５】
甘味覚化合物実施例
味覚式（Ｉ）の化合物の例を合成し、ＨＥＫ２９３細胞株内で発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３「甘み」受容体の活性化としての効果を、実験的に試験した。合成およびそのような甘い化合物の甘さＥＣ５０測定を試験する生物学的効果の実施例は以下に挙げる。
【０３６６】
実施例３
１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（チオフェン−３−イルメチル）チオウレア
【０３６７】
【化１３１】
2008530017.tif 000092
１−イソプロポキシ−４−イソチオシアネートベンゼン（実施例１ａ）（１９３ｍｇ，１当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、チオフェン−３−イルメタンアミン（９７ｍｇ，１当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中に置き、１５０℃で５分間マイクロ波をかけた。生成物を、逆相ＨＰＣＬＣによって精製した。溶剤システム：アセトニトリル／水（１０％〜１００％勾配）、１０分運転。収率：５２％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ：６Ｈｚ），４．５５（ｍ，Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ：５．６Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ：６．７Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，，１Ｈ，Ｊ１：１．３Ｈｚ，Ｊ２：４．９３Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ：８．９Ｈｚ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１：０．９Ｈｚ，Ｊ２：２．９Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１：３．０Ｈｚ，Ｊ２：４．９Ｈｚ）；９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０７）。融点：８０．５−８１．５℃。
【０３６８】
化合物は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が０．１５μＭであった。
【０３６９】
ａ．１−イソプロポキシ−４−イソチオシアネートベンゼン：ジ（２−ピリジル）チオのカルボネート（２．３ｇ，１当量）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、４−イソプロポキシベンゼンアミン（１．５ｍＬ，１当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、所望の生成物を収率７０％で得た。
【０３７０】
実施例４
１−（フラン−３−イルメチル）−３−（４−イソプロポキシフェニル）チオウレア
【０３７１】
【化１３２】
2008530017.tif 000093
フラン−３−イルメタンアミンおよび１−イソプロポキシ−４−イソチオシアネートベンゼン（実施例１ａ）を使用して、実施例３と類似の方法で生成した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。溶剤系：アセトニトリル／水（１０％から１００％勾配）、１０分運転。収率：５５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９１）。融点：８９〜９０℃。
【０３７２】
化合物は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が０．２３μＭであった。
【０３７３】
実施例５
１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イルメチル）チオウレア
【０３７４】
【化１３３】
2008530017.tif 000094
チオフェン−２−イルメタンアミンおよび１−イソプロポキシ−４−イソチオシアネートベンゼン（実施例１ａ）を使用し、実施例３と類似の方法で生成した。
生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。溶剤システム：アセトニトリル／水（１０％から１００％勾配）、１０分運転。収率：６５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０７）。
【０３７５】
化合物は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が０．１２μＭであった。
【０３７６】
実施例６
１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（フラン−２−イルメチル）チオ尿素
【０３７７】
【化１３４】
2008530017.tif 000095
フラン−２−イルメタンアミンおよび１−イソプロポキシ−４−イソチオシアネートベンゼン（実施例１ａ）を使用して、実施例３と類似の方法で生成した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。溶剤システム：アセトニトリル／水（１０％から１００％勾配）、１０分運転。収率：５０％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９１）。
【０３７８】
化合物は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が０．５５μＭであった。
【０３７９】
実施例７
１−（４−エトキシフェニル）−３−（フラン−２−イルメチル）チオウレア
【０３８０】
【化１３５】
2008530017.tif 000096
２−（イソチオシアネートメチル）フラン（７０ｍｇ，１当量）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、４−エトキシベンゼンアミン（６９ｍｇ，１当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中に置き、１５０℃で５分間マイクロ波をかけた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。溶剤システム：アセトニトリル／水（１０％から１００％勾配）、１０分運転。収率：７１％収率。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７７）。
【０３８１】
化合物は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が１．７μＭであった。
【０３８２】
実施例８
１−（４−エトキシフェニル）−３−（フラン−３−イルメチル）チオウレア
【０３８３】
【化１３６】
2008530017.tif 000097
１−エトキシ−４−イソシアネートベンゼンおよびフラン−３−イルメタンアミンを使用して、実施例７と類似の方法で生成した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。溶剤システム：アセトニトリル／水（１０％から１００％勾配）、１０分運転。収率：７２％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７７）。
【０３８４】
化合物は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が０．２３μＭであった。
【０３８５】
実施例９
１−（４−ｓｅｃ−ブトキシ−フェニル）−３−フラン−２−イルメチル−チオ尿素
【０３８６】
【化１３７】
2008530017.tif 000098
水酸化カリウム（２８ｍｇ，１当量）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。該溶液に、１−（フラン−２−イルメチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオウレア（実施例９ａ）（１２４ｍｇ，１当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中に置き、１２０℃で５分間マイクロ波をかけた。この溶液反応混合物に、２−ヨードブタン（１００ｍｇ，１．１当量）のエタノール（１ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。反応系を一晩８０℃で振盪した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。溶剤システム：アセトニトリル／水（１０％から１００％勾配）、１０分運転。収率：３５％収率。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０５）。
【０３８７】
化合物は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が５．３μＭであった。
【０３８８】
ａ．１−（フラン−２−イルメチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオウレア
２−（イソチオシアネートメチル）フランおよび４−アミノフェノールを使用して、実施例７と類似の方法で生成した。収率：７０％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２４９）。
【０３８９】
実施例１０
１−（フラン−３−イルメチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）チオウレア
【０３９０】
【化１３８】
2008530017.tif 000099
フラン−３−イルメタンアミンおよび１−イソプロピル−４−イソチオシアネートベンゼンを使用して、実施例２と類似の方法で生成した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。溶剤システム：アセトニトリル／水（１０％から１００％勾配）、１０分運転。収率：６９％。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ；２７５）。
【０３９１】
化合物は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が０．７５μＭであった。
【０３９２】
実施例１１
１−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）チオウレア
【０３９３】
【化１３９】
2008530017.tif 000100
４−イソプロポキシベンゼンアミン（７６ｍｇ，１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、Ｏ−フェニルカルボノクロリドチオエート（８６ｍｇ，１当量）を添加した。反応系を室温で５時間撹拌した。トリエチルアミン（５０ｍｇ，１当量）をこの反応混合物に添加し、次いでフェニルメタンアミン（５４ｍｇ，１当量）を添加した。反応系を室温で一晩撹拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。溶剤システム：アセトニトリル／水（１０％から１００％勾配）、１０分運転。収率：５５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ；３０１）。
【０３９４】
化合物は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が１μＭであった。
【０３９５】
実施例１２
５−（（ｏ−トルイジノ）メチル）−２−メトキシフェノール
【０３９６】
【化１４０】
2008530017.tif 000101
２−メチルアニリン（１．０７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および市販のアルデヒドイソバニリン（１．５２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、室温で少量ずつＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を添加した。次いで、反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。標準の操作後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物（２．２１ｇ，９１％）を白色固体として得た。Ｍｐ：１０４〜１０５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｂ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７．７，４８．１，５６．２，１１０．２，１１０．９，１１４．０，１１７．３，１１９．３，１２２．１，１２７．３，１３０．２，１３３．０，１４６．０，１４６．３。ＭＳ（ＭＨ＋，２４４）。
【０３９７】
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が２．９８μＭであった。
【０３９８】
実施例１３
５−（（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）メチル）−２−メトキシフェノール
【０３９９】
【化１４１】
2008530017.tif 000102
４−フルオロ−２−メチルアニリン（１．２５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびイソバニリン（１．５２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、室温で少量ずつＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を添加した。次いで、反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。標準の操作後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物（２．５１ｇ，９６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋，２６２）。
【０４００】
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が２．２９μＭであった。
【０４０１】
実施例１４
５−（（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）メチル）−２−メトキシフェノール
【０４０２】
【化１４２】
2008530017.tif 000103
２，４−ジフルオロアニリンおよびイソバニリンを使用して、実施例１２または１３と類似する方法で生成した。ＭＳ（ＭＨ＋，２６６）。
【０４０３】
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が２．１μＭであった。
【０４０４】
実施例１５
２−メトキシ−５−（（２，４，６−トリフルオロフェニルアミノ）メチル）フェノール
【０４０５】
【化１４３】
2008530017.tif 000104
２，４，６−トリフルオロアニリンおよびイソバニリンを使用して、実施例１２または１３と類似する方法で生成した。ＭＳ（ＭＨ＋，２８４）。
【０４０６】
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株においてｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が２．３２μＭであった。
【０４０７】
実施例１６
５−（（２−フルオロフェニルアミノ）メチル）−２−メトキシフェノール
【０４０８】
【化１４４】
2008530017.tif 000105
２−フルオロアニリンおよびイソバニリンを使用して、実施例１２または１３と類似する方法で生成した。ＭＳ（ＭＨ＋，２４８）。
【０４０９】
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株においてｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が２．４１μＭであった。
【０４１０】
実施例１７
５−（（２，５−ジメチルフェニルアミノ）メチル）−２−メトキシフェノール
【０４１１】
【化１４５】
2008530017.tif 000106
２，５−ジメチルアニリンおよびイソバニリンを使用し、実施例１２または１３と類似する方法で生成した。ＭＳ（ＭＨ＋，２５８）。
【０４１２】
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株においてｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が２．５８μＭであった。
【０４１３】
実施例１８
（Ｒ）−３−エチル−イソキサゾール−４−カルボチオ酸（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド
【０４１４】
【化１４６】
2008530017.tif 000107
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソキサゾール−４−カルボキサミド（実施例１８ａ参照）をトルエンに溶解し、ローソン試薬で一晩処理し、（Ｒ）−３−エチル−イソキサゾール−４−カルボチオ酸（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミドを得る。
【０４１５】
ａ．（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソキサゾール−４−カルボキサミドの製造：３−エチルイソキサゾール−４−カルボン酸（実施例ｂ）（３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ΗＣ１（５８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解させた溶液に、（Ｒ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（実施例ｄ）（５３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を室温で２４時間撹拌し、その時点で、真空下濃縮し、分取ＴＬＣ（１０：１Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソキサゾール−４−カルボキサミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），８．９８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０１）。
【０４１６】
ｂ．３−エチルイソキサゾール−４−カルボン酸の製造：３−エチルイソキサゾール−４−カルボン酸エチル（実施例ｃ）（４２２ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の１：１ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１１０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を室温で２４時間撹拌し、その時点で、１ＮのＨＣｌで中性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮して、白色固体を得た。これをさらに精製することなく、次のステップに続けた。
【０４１７】
ｃ．３−エチルイソキサゾール−４−カルボン酸エチルの製造：ＭｃＭｕｒｒｙ，Ｊ．Ｅ．；Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．第６巻，ｐ７８１の手法により生成した３−（ピロリジン−１−イル）アクリル酸エチル（２．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．７ｍＬ）およびニトロプロパン（１．３８ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＰＯＣｌ３（１．２１ｍＬ，１３．００ｍｍｏｌ）の２．５ｍＬのＣＨＣｌ３溶液を、添加漏斗で３時間かけて添加した。ＰＯＣｌ３混合物の添加が完了したとき、反応系を室温に暖め、２０時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ、５％ＮａＯＨおよび食塩水で順番に洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮し、フラッシュ−カラム区トマト倉フィー（４：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製し、３−エチルイソキサゾール−４−カルボン酸エチルを白色固体（１．４３ｇ，７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ），２．８５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ），４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ），９．５１（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９，１４．０，１８．５，６０．５，７９．１，１６０．８，１６２．７，１６４．７，１６４．８。
【０４１８】
ｄ．（Ｒ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの製造：（５）−２−（（Ｒ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−２−フェニルエタノール（実施例ｅ）（３．２２ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、０℃で、メチルアミン（７．５ｍＬ，４０％水溶液）および過ヨウ素酸（６．４ｇ，２８．１５ｍｍｏｌ，水中５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その時点で、エーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物に、２ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、２相混合物を３０分間撹拌し、真空下濃縮し、残っている水相をエーテルで抽出し、０℃で、６ＮのＮａＯＨ溶液を使用して塩基性化し、エーテルで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮し、１．７２ｇの粗（Ｒ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（９０％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに進んだ。
【０４１９】
ｅ．（５）−２−（（Ｒ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−２−フェニルエタノールの製造：ＮａＢＨ４（７８１ｍｇ，２０．６３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した溶液にＡｒ下、０℃で、氷酢酸（３．４８ｍＬ，６０．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１５分間、またはガス発生が完了するまで撹拌した。（Ｓ）−２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イルイデンアミノ）−２−フェニルエタノール（実施例ｆ）（５．３ｇ，１７．９４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの無水ＴΗＦに溶解した溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３混合物に添加し、反応系を０℃で３時間撹拌した。完了したところで、反応系をＥｔＯＡｃで希釈した飽和Ｋ２ＣＯ３の添加によりクエンチし、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮し、フラッシュｈ−カラムクロマトフラフィー（Ｈｅｘ中１５〜２５％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−２−フェニルエタノールを白色ワックス状固体（３．２２ｇ，テトラロンから６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７３，７．９５Ｈｚ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７６，４．６７Ｈｚ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９５，４．６０Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９８）。
【０４２０】
ｆ．（Ｓ）−２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデンアミノ）−２−フェニルエタノールの製造：ディーンスタックトラップおよび還流冷却器を備える５０ｍＬ丸底フラスコに、５−メトキシテトラロン（３．７ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−フェニルフリシノール（３．１７ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸・１水塩（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびキシレン（４０ｍＬ）を添加した。反応系を一晩還流し、室温に冷却し、トルエンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、Ｈ２Ｏ（５×）および食塩水（１×）で順番に洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、これをさらに精製することなく、次のステップに続けた。
【０４２１】
実施例１９
１−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−３−（４−イソプロポキシフェニル）チオウレア
【０４２２】
【化１４７】
2008530017.tif 000108
（１Ｈ−ピロロ−２−イル）メタンアミン（実施例１９ａ）（０．５ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した１−イソプロポキシ−４−イソチオシアネートベンゼン（実施例１９ｂ）を室温でゆっくりと添加した。反応系を室温で一晩撹拌した。溶剤を真空下蒸発させ、粗反応系を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下蒸発させた。残基を、シリカゲル上のカラムクロマトフラフィー（溶離液：２０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製し、１回目はジクロロメタン／ヘキサン、次いで水／エタノールで２回再結晶させた。収率：３０％．Ｍｐ：１３５〜１３７。分析：Ｍ＋１：２９０，測定値：２９０。Ｈ１  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３）：δ  １．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ：６Ｈｚ），４．５５（ｍ，Ｈ），４．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ：６．４Ｈｚ），５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１：６．４Ｈｚ，Ｊ２：３．２Ｈｚ），６．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ：５．２Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，，１Ｈ，Ｊ１：４Ｈｚ，Ｊ２：２．４Ｈｚ），６．８９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１：６．８Ｈｚ，Ｊ２：２．４Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１：８．８Ｈｚ，Ｊ２：２．４Ｈｚ），７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４２３】
化合物は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘み受容体の活性化のＥＣ５０が０．０２５μＭであった。
【０４２４】
ａ．（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタンアミンの製造：
１−Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１０ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１Ｍの溶液，３０ｍｍｏｌ，３当量）中のボランを滴下した。反応混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後、６ＭのＨＣｌの溶液を、泡が消えるまで滴下し、反応混合物を３時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をエーテルで２回洗浄した。水層を集め、氷浴で０℃まで冷却した。１２ＭのＮａＯＨを、ｐＨ〜８となるまで水層に滴下した。水層を炭酸カリウムで飽和させ、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下蒸発させ、（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタンアミンをえた、収率：７６％
実施例１９ｂ：１−イソプロポキシ−４−イソチオシアネートベンゼンの製造：
４−イソプロポキシベンゼンアミン（１６．５ｍｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、ジ−２−ピリジイルチオノカルボキシレート（１６．５ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を添加した。反応系を室温で３時間撹拌し、溶剤を真空下蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させることによって、粗１−イソプロポキシ−４−イソチオシアネートベンゼンを得、これを次のステップで使用した。収率：８０％
また、他の味覚式（Ｉ）の化合物を合成し（Ｂ１〜８、１０〜２８、３０〜４１）または購入（Ｂ２９、４３、４４、４７、４９：Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｏｆ  Ｉｓｌｅ  ｏｆ  Ｐａｌｍｓ，Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ；Ｂ４５：Ａｓｉｎｅｘ  ｏｆ  Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ；Ｂ４６、４８：Ｃｈｅｍ  Ｄｉｖ  ｏｆ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ；Ｂ４２：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから）し、実験的にＨＥＫ２９３細胞株で発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３「甘い」受容体の効果を試験した。結果を表Ｂに示す。
【０４２５】
【化１４８】
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【０４２６】
【化１４９】
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【０４２７】
【化１５０】
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【０４２８】
【化１５１】
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【０４２９】
【化１５２】
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【０４３０】
【化１５３】
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【０４３１】
【化１５４】
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ヒトパネリストを使った甘味および甘味強化測定
目的：実験化合物の種々の風味および異味の強さを調べること。望ましくない特徴または異味を誘発しない実験化合物の最高濃度を決定すること。
【０４３２】
概略：実験化合物の種々の濃度（通常、実験化合物１、３、１０および３０ｕＭの濃度を含む水溶液；必要に応じて、５０ｕＭおよび／または１００ｕＭの濃度）を、熟練したヒト被験者が独立して味見し、いくつかの風味特性の強さに関し査定する。また、実験化合物を、「キー味物質」溶液中に溶解して、味を見る。
【０４３３】
手順：適正な量の実験化合物を、通常水、また０．１％のエタノールを含む水に溶解し、これを化合物の水性ストック溶液中の最初の分散物を補助するために利用する。適正な場合は、実験化合物も「キー味物質」の水溶液（たとえば、ｐＨ７．１または２．８で、４％サッカロース、６％サッカロース、６％フラクトース／グルコースまたは７％フラクトース／グルコース）に溶解してもよい。
【０４３４】
先行風味試験のために５人のヒト被験者を使用する。被験者は、望ましい風味特性を味わう実証された能力を持ち、０（ほとんど検出されない甘さ）から１００（最も強いと考えられる甘さ）のラベルされた等級尺度（ＬＭＳ）の使用に熟練している。被験者は、試験の少なくとも１時間前から、食べたり飲んだり（水を除く）してはならない。被験者は、風味試験の前に、クラッカーを食べ、水で４回すすぎ、口の中をきれいにする。
【０４３５】
水溶液を１０ｍｌ容積に分散し、１オンスの試料カップに入れ、室温で被験者に供される。実験化合物の種々の濃度で、適正なキー味物質（たとえば、４％サッカロース、６％フラクトースまたは６％フラクトース／グルコース、通常ｐＨ７．１）に溶解された実験化合物の試料も、被験者に供される。また、被験者は、比較用の異なる濃度のキー味物質（たとえば、サッカロース、フラクトースまたはフラクトース／グルコース、通常ｐＨ７．１で）の対照試料も受け取る。
【０４３６】
被験者は、最も引く濃度から始めて、溶液を味わい、甘さ、塩気、すっぱさ、苦味、風味のある（旨み）および他（異味）に関して、ラベルされた等級尺度（ＬＭＳ）で、その特性の強さを査定する。被験者は、試験の間は水で３回すすぐ。特定の濃度が望ましくない特徴または異味を誘発する場合、それより高い濃度の次の味見はなくなる。休息の後、被験者は、実験化合物のない、キー味物質（たとえば、４％サッカロース、６％フラクトースまたは６％フラクトース／グルコース、通常ｐＨ７．１）の溶液を味見する。次いで、キー味物質＋実験化合物の溶液を、濃度が増す順番で、味見する。必要であれば、キー味物質＋実験化合物溶液と比較するために、キー味物質溶液を再び味見することができる。パネリスト間での討議は可能である。
【０４３７】
不快な特徴または異味を誘発しない実験化合物の最高濃度は、特定の化合物が次の官能実験で試験される最高濃度である。先行試験の結果を確認するため、試験をパネリストの他の小さなグループで繰り返してもよい。
先行プロファイル試験は、常に、新しい実験化合物に関し行われる最初の試験である。先行プロファイル試験の結果によるが、追加のより定量的な試験を、実験化合物をさらに特徴付けるために行ってもよい。
【０４３８】
「対照からの相違」ヒト風味試験手順
目的：実験化合物の試験試料の強さが、対照試料の強さと甘さの点において、どのように相違するかを測定すること。このタイプの調査は、十分に有意なデータを得るために、より大きなパネル（通常、１５〜２０人の被験者）を必要とする。
【０４３９】
概略：１０人以上のパネリストのグループが、１つの試料は「対照」（これは、通常、実験化合物を含まず、認証された物質、あるいは一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）物質、すなわち、甘味料）であり、１つの試料は、「試験」（これは実験化合物を含んでも含まなくてもよい）である溶液のペアを味見する。被験者は、−５（対照より甘さが非常に少ない）から＋５（対照より非常に甘い）のスケール上で、キー特性に関し、対照試料と比較した試験試料の強さにおける相違を査定する。スコア０は、試験試料は対照と同じ甘さであることを示す。
【０４４０】
手順：「対照からの相違」試験のために１０人以上の被験者を使用する。被験者は、予め、キー特性の風味に慣れており、−５から＋５のスケールを使用するのに熟練している。
被験者は、試験の少なくとも１時間前から、食べたり飲んだり（水を除く）してはならない。被験者は、クラッカーを食べ、水で４回すすぎ、口の中をきれいにする。
【０４４１】
試験溶液は、水、実験化合物＋キー味物質（たとえば、４％サッカロース、６％サッカロース、６％フラクトース、６％フラクトース／グルコースまたは７％フラクトース／グルコース、ｐＨ７．１または２．８）、および対照としてキー味物質、溶液のみの範囲中に実験化合物を含む可能性がある。
【０４４２】
実験化合物を含まないキー味物質の試料は、パネルが正確に査定するかを測定するために使用され、すなわち、任意の試験日にパネルがどのように正確に査定するかを測定するために、対照をそれ自身に対して（ブラインド）試験する。溶液は、１０ｍｌ容積に小分けし１オンス試料カップに入れ、室温で被験者に供される。
【０４４３】
被験者は、最初、対照試料を味見し、次いで直ちに試験試料を味見し、対照からの相違スケール（−５〜＋５）上でキー特性の強さにおける相違を査定する。全ての試料は吐き出される。被験者は、試料を再度味見してもよいが、所定の試料の容積しか使用できない。被験者は、試料のペアの間に水で少なくとも２回、口をすすがなければならない。試料ペアの間にクラッカーを食べることが、味見した試料に依って必要とされる。
【０４４４】
各試験に関するスコアを被験者全体で平均し、標準誤差を計算する。パネル精度は、ブラインド対照試験からのスコアを使用して決定することができる。ペアの間の差を測定するために、ＡＮＯＶＡおよび多重比較試験（たとえば、テューキー忠実有意さ試験）を使用することができる。ただし、対照試料は、全試験間で同じものである。同定した試験ペアを他のセッションで試験する場合、セッション間で査定における差があるかどうか見るために、スチューデントのｔ−検定（対、両側；アルファ＝０．０５）を使用することができる。
【０４４５】
甘みの風味強化測定のために、異なる対照甘味料を数多く利用している。たとえば、４％サッカロースから対照試料を使用することができ、これは、閾値レベルの甘さ（すなわち、２％サッカロース）を超え、ヒト被験者が甘さ風味認識において小さな変化に最も敏感である甘さ風味認識の範囲内の甘さを有する。飲料品業界で普通に利用されているモデル高フラクトースコーンシロップ溶液を改善するため、フラクトース：グルコースの５０：５０混合物を使用することができる。６％フラクトース／グルコース混合物は、甘さ風味認識において、ほぼ６％サッカロースと等しく、これは、パネリストが甘さ風味認識において小さな変化に敏感である範囲内でもある。ｐＨ７．１での６％フラクトース／グルコースにおける最初の検査の後、コーラ飲み物により似た製品試作品すなわち、より低いｐＨでのより高濃度の甘味料における検査は化合物の特性の評価にシフトする。
【０４４６】
炭酸飲料の組成物をモデル化する意図のある水性組成物における、本発明の化合物のヒト風味試験のいくつかの劣化を、以下の表Ｆに示す。
【０４４７】
表Ｃ  甘さ風味試験の結果
【０４４８】
【化１５５】
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実施例２０
エタノールストック溶液を使用するスープ製造
本発明の化合物を、２００アルコール度のエタノールを使用して、スープ中の所望の濃度の１０００倍に希釈する。化合物を、超音波処理し、加熱（安定な場合）して、エタノール中に完全に溶解することを確実にすることができる。ガラスボールまたは石製ボール中の５００ｍＬの温水に６ｇの野菜ブイヨンを添加することによって、ブイヨンベースからスープを作る。水を８０℃に加熱する。溶解ブイヨン中のＭＳＧの濃度は２．２ｇ／Ｌであり、ＩＭＰは添加されていない。ブイヨンベースが溶解した後、エタノールストック溶液をスープベースに添加する。５００ｍＬのスープに関し、０．５ｍＬの１０００倍エタノールストックを最終エタノール濃度が０．１％となるよう添加する。エタノールがスープの風味を邪魔するのであれば、より高い濃度のエタノールストック溶液を調製することができる。ただし化合物は溶解している。
【０４４９】
実施例２１
チップ製造
チップスに添加された１．４％ｗ／ｗの塩混合物が化合物の所望の濃度となるように、本発明の化合物の塩混合物を、塩と混合することによって作る。チップス上の化合物の最終濃度が１ｐｐｍとするため、７ｍｇの化合物を１０ｇの塩と混合する。化合物を、乳鉢を使用してすりつぶし、塩を含むペースト、化合物および塩をよく混合する。チップスは、ブレンダーを使用して均一で小さなかけらに割る。９８．６ｇのチップスそれぞれに関し、１．４ｇの塩混合物を量り分ける。チップのかけらを最初、電子レンジで５０秒または温まるまで加熱する。かけらを大きなアルミフォイル片上に広げる。塩混合物をチップス上に均等に広げる。次いで、チップスをポリ袋に入れ、全塩も同様に袋内に入れることを確認する。次いで、塩混合物およびチップスを振盪し、塩がチップス上に均等にの広がることを確保する。
【０４５０】
実施例２２
クッキー製造
本発明の化合物を、２００アルコール度のエタノールを使用して、最終製品中の所望の濃度の１０００倍に希釈する。化合物を、超音波処理し、加熱（安定な場合）して、エタノール中に完全に溶解することを確実にすることができる。次いで、本発明の化合物を含む溶液を、他の液体成分（すなわち、水、卵液、および香味料）と十分混ざり合うされるまで混合する。混合物を、レクチンのような乾燥乳化剤と混ぜ、さらにショートニングと混ぜる。ショートニングを乾燥成分（すなわち、粉、砂糖、ココア）と混ぜ、これをよく混合する。生地をベーキングシート上に小分けにし、できあがるまで、所望の温度で焼く。
【０４５１】
実施例２３
ジュース製造
本発明の化合物を２００アルコール度のエタノールを使用して、ジュース中の所望の濃度の１０００倍に希釈する。化合物を天然および／または人工香味料と混ぜて「キー」を作る。香味料キーを濃縮ジュースの一部と混ぜ、確実に均質にする。残りの濃縮ジュースを水で希釈し、混合する。ＨＦＣＳ（高フラクトースコーンシロップ）、アスパルテームまたはスクラロースのような甘味料をその中に混ぜ、混合する。最終段階として、香味料／化合物部分を添加し、混ぜる。
【０４５２】
実施例２４
スパイシートマトジュースまたはブロディーマリーミックス
本発明の化合物を乾燥成分として、必要に応じてグルタミン酸１ナトリウムを含んでもよいスパイスブレンドに添加し、十分に混ぜる。スパイスブレンドをトマトペーストの一部に分散し、混ぜ、さらに、該ブレンドペーストを残りのペーストに混ぜる。次いで、ペーストを水で希釈して、スパイシートマトジュースまたはブロディーマリーミックスを作り、これは、必要に応じて、短時間高温で加工してもよい。
【０４５３】
本発明においては発明の範囲または精神を逸脱しない限り、種々の修正および変更がなされうることは、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態が、本明細書の考察およびここで開示した発明の実践から、当業者には明らかになるであろう。明細書および実施例は単なる例示として考えられ、本発明の真の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって示されるものである。
【国際調査報告】
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