(57)【要約】式（１） 2008514579.tif 000016［式中：  Ａｒは、少なくとも１個のニトロまたはアジド基を有した置換されたヘテロアリール基であるか、あるいはベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノンであり；  Ｒ１は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；  Ｒ２は、グリコシド、ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキルアミノまたはヒドロキシアルキルアミノであり；かつ  Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＨまたはハロである］の化合物またはその医薬上許容され得る塩。【選択図】なし
2008514579.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2008514579.tif 000014
［式中：
Ａｒは、少なくとも１個のニトロまたはアジド基を有した置換されたヘテロアリール基であるか、あるいはベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノンであり；
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２は、グリコシド、ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキルアミノまたはヒドロキシアルキルアミノであり；かつ
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＨまたはハロである］
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項２】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基または部分は、置換されていないか、またはハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、アシロキシ、カルボキシ、硫酸、リン酸またはヘテロシクロアルキル基から選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されており；
アルケニルおよびアルキニル基は、置換されていないか、またはハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アシロキシ、カルボキシ、硫酸またはリン酸基から選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されており；
ヘテロアリールおよびアリール基は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ置換基から選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されており；
ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基は、置換されていないか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アシロキシ、硫酸、リン酸および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリン酸から選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されており；
ベンゾキノン基は、置換されていないか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されており；かつ
ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基は、置換さてれいないか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される１、２、３または４個の無置換の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが
（ａ）ニトロまたはアジド基から選択される１個の置換基、並びにＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される０、１または２個のさらなる無置換の置換基を有した５乃至６員ヘテロアリール基；あるいは
（ｂ）置換されていないか、または無置換のＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２アルキルチオ基から選択される１、２、または３個の無置換の置換基で置換されているベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基（ここで、ベンゾキノン基は、５乃至６員ヘテロアリール基に縮環している）のいずれかである上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが（ａ）で定義された通りである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基である上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＨである上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＨである上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がグリコシド、ＯＨ、あるいは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニルアミノ、フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノまたはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基である上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が式（２）：
【化２】
2008514579.tif 000015
［式中：
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２アルキル基またはヘテロ環基であり；かつ
Ｒ６は、ヒドロキシまたはジメチルアミノである］
の基である上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が無置換のＣ１−Ｃ２アルキル基または無置換の５乃至６員ヘテロアリール基であり；かつ
Ｒ６がヒドロキシ基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が［ヘキサヒドロ−２−メチルピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール−６イル］−Ｏ−であるとき、Ａｒは、１−メチル−２−ニトロ−イミダゾール−５−イルではない上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが置換されているイミダゾリル基ではない上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
９−［（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）フロ［３’，４’：６，７］ナフタ［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン；
９−［（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）フロ［３’，４’：６，７］ナフタ［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン；
９−［（４，６−Ｏ−（チエン−２イルメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）フロ［３’，４’：６，７］ナフタ［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン；
９−［（４，６−Ｏ−チエン−２イルメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）フロ［３’，４’：６，７］ナフタ［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オンから選択される上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項１４】
上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩、および医薬上許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ヒトまたは動物の体の治療での使用のための、請求項１乃至１３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項１６】
増殖性疾患の予防または治療のための医薬の製造における、請求項１乃至１３のいずれか１つで定義された化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
【請求項１７】
増殖性疾患が癌、関節リュウマチ、乾癬傷害、糖尿病性網膜症または滲出型加齢黄斑変性である請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
増殖性疾患が低酸素性疾患である請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
医薬が固形腫瘍または白血病の予防または治療における使用のためである請求項１６乃至１８のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２０】
請求項１６乃至１９のいずれか１つに定義した、患者における増殖性疾患の発病率を改善または低減する方法であって、請求項１乃至１３のいずれか１つにおいて定義した化合物またはその医薬上許容され得る塩の有効量を該患者へ投与することを含む該方法。
【請求項２１】
該方法が該患者へ
（ａ）請求項１乃至１３のいずれか１つにおいて定義された化合物またはその医薬上許容され得る塩；および
（ｂ）レダクターゼ、抗体レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲートまたはレダクターゼ遺伝子をコードするＤＮＡの有効量を投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）請求項１乃至１３のいずれか１つにおいて定義された化合物またはその医薬上許容され得る塩；および
（ｂ）レダクターゼ、抗体レダクターゼコンジュゲート、高分子―レダクターゼコンジュゲートまたはレダクターゼ遺伝子をコードするＤＮＡを含む、請求項１６乃至１９のいずれか１つにおいて定義した増殖性疾患の治療における、同時の(simulataneous)、個々のまたは順次の使用のための製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖性疾患の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、低酸素状態下で活性化される一連の化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の癌化学療法に用いられる多く薬剤は、癌細胞の増殖に有毒であるが、完全な特異性を欠く。従って、他の正常組織は、影響されて、結果として起こる副作用は、投与することができる量を制限する。従って、癌性腫瘍の化合物への暴露および続いて今度は治療の効果を制限する。より選択的に腫瘍を標的とする薬剤の要求がある。
【０００３】
多くの固形腫瘍は、低酸素症（低酸素圧）の領域を示す。腫瘍の中央領域への不十分な血液供給により、慢性または急性的でありうる低酸素症が生じる。この低酸素症は、放射線または従来の化学療法による効果的な治療への難題を示す。低酸素領域はこれらの様相にしばしばより抵抗性であるからである。しかし、腫瘍低酸素症は、薬剤作用のために腫瘍を標的とするために使用できることが示唆された(Kennedy, Cancer Res. 1980, 40, 2356-2360)。薬剤の標的化のために腫瘍の低酸素領域を使用する１つの特別な方法は、低酸素圧の条件下でのプロドラッグの選択的活性化である。細胞毒性化合物の活性がトリガー部分によりマスクされ、このトリガー部分が低酸素条件下において、マスクされた細胞毒性化合物の活性な細胞毒性剤へのフラグメンテーションを媒介するとの概念が進められた(Denny,Lancet Oncol 2000, 1, 25-9)。この概念を利用しようと試みる化合物は、典型的には、しばしばリンカー部分を介し細胞毒性部分（エフェクター）に結合したトリガー部分からなる。
【０００４】
低酸素症はまた、リウマチ性関節炎の関節の特徴でもある(Rothschild Semin Arthritis Rheum 1982, 12, 11-31)。細胞増殖はまた、関節炎の関節の特徴でもある。全身性抗増殖剤（例えば、メソトレキセート）は、リウマチ性関節炎の治療に用いられるが、副作用により制限される。乾癬傷害もまた、細胞増殖および低酸素症を特徴とする(Dvorak IntArch Allergy Immunol., 1995, 107, 233-5)。
【０００５】
ニトロベンゼン、ニトロナフタレン、ニトロイミダゾール、ニトロフラン、ニトロチオフェン、ニトロピロール、ニトロピラゾール、ベンゾキノン、ナフトキノン、インドロキノンおよびアジドベンゼンを含む、多数の低酸素トリガー部分が開示された（いくつかの例としてNaylor, Mini Rev. Med. Chem., 2001 1, 17-29、Tercel, J. Med. Chem., 2001, 44, 3511-3522およびDamen, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 71-77参照）。
【０００６】
当該分野において、ナイトロジェンマスタード、ホスホラミドマスタード、タキサン、エンジインおよびインドール誘導体を含む多数のエフェクター部分が利用されてきた（いくつかの例としてNaylorの上記論文中およびPapot、Curr. Med. Chem. Anti Cancer Agents 2002, 2, 155-185参照）。
【０００７】
エトポシド（ＶＰ１６としても知られる）は、ポドフィロトキシンの半合成誘導体であり、固形腫瘍の治療、特に精巣および小細胞肺癌に現在用いられている。トポイソメラーゼＩＩ-ＤＮＡ複合体への結合を経て、ＤＮＡ二本鎖切断を引き起こすことにより細胞毒性剤として作用すると考えられている。残念ながら、この薬剤は、癌細胞に特異的ではなく、同様の機序で通常細胞にも影響を及ぼし、用量制限副作用、特に血液毒性を起こす。テニポシドとして知られる、エトポシドの近似した類縁体は、小児急性リンパ性白血病の治療のために臨床で用いられていて、同様の範囲の副作用を有する。多数の他のエトポシド類縁体が、当分野において記載されてきた。例は、WO96/24602、WO99/18109、US5,300,500、WO2004/000859、US5,132,322において開示されている。
【０００８】
リン酸エトポシド(US5,606,039)は、エトポシドのプロドラッグであり、エトポシドと同じ癌適応症に臨床において使用される。その利点は、改善された水溶性により、臨床での製剤の希釈に続くおよび静脈投与中の析出の可能性が小さいと信じられている。静脈投与の後、それは、血漿中で速やかで完全にエトポシドに変換され、正常組織に対して腫瘍への選択性が増加した証拠はない。多数の他の加水分解的に活性化されたエトポシドプロドラッグが記載されてきた（例えば、Wrasidlo et al, Bioorg Med Chem Lett 2002, 12, 557-60, Toki et al., J Org Chem 2002, 67, 1866-72,Schmidt and Monnerat Bioorg Med Chem 2003 11 2277 and Lange et al, Cancer Lett 2003 197, 225-30）。腫瘍微環境に向けられたエトポシド類縁体への要求がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
生体還元活性化分解によりエトポシドまたはエトポシド類縁体を放出するプロドラッグを提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、本発明の一つの様相により、我々は、式（１）:
【００１１】
【化１】
2008514579.tif 000003
【００１２】
[式中：
Ａｒは、置換されたヘテロアリール基であるか、あるいはベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノンであり；
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２は、グリコシド、ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキルアミノまたはヒドロキシアルキルアミノであり；かつ
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＨまたはハロである]の化合物またはその医薬上許容され得る塩を提供する。
疑いを避けるため、本発明は、医薬上許容され得る溶媒和形態の式（１）の化合物に及ぶ。
【００１３】
本明細書中、用語「アルキル」は、単独または組み合わせて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびペンチルのような、１乃至７個の、好ましくは最大４個の、炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基または部分の例は、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基または部分である。典型的には、アルキル基または部分は、１乃至６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基または部分（例えば、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル基または部分）である。より好ましくは、アルキル基または部分は、メチルである。
【００１４】
本明細書中、アルコキシは、酸素原子に結合した前述アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル基）である。
本明細書中、チオアルコキシ基は、硫黄原子に結合した前述アルキル基である。チオアルコキシ基は、アルキルチオ基としても知られる。
【００１５】
アルキル基に存在してもよい任意の置換基は、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシロキシ、カルボキシ、硫酸またはリン酸基から選択される１個以上の置換基を含む。
アルキル基に存在してもよい任意の置換基のさらなる例は、ヘテロシクロアルキル基である。典型的には、アルキル基または部分に存在してもよい置換基は、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、アシロキシ、カルボキシ、硫酸、リン酸またはヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００１６】
好ましくは、アルキル基の置換基は、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルおよびリン酸基から選択される。典型的には、アルキル基は、置換されていないか、または１、２または３個の置換基で置換されている。典型的には、アルキル基に存在してもよい前述置換基は、それ自体置換されていない。より好ましくは、アルキル基は、置換されていない。
【００１７】
アルケニル基は、例えば、２乃至７個の炭素原子を含むオレフィン（olefinic）基（例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｓ−ブテニルおよびｔ−ブテニル）であってよい。典型的には、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基である。より好ましくは、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基である。アルケニル基は、典型的には、ただ１つの二重結合を含む。
【００１８】
本明細書中、アルキニル基は、直鎖または分岐鎖のアルキニル基である。典型的には、アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ６、例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、例えば、エチニル、ｎ−プロピニルまたはｎ−ブチニルである。典型的には、アルキニル基は、ただ１つの三重結合を含む。アルキニル基は、例えば、エチニル、プロピニルまたはブチニル基であってよい。
【００１９】
好ましくは、アルケニルまたはアルキニル基は、置換されていないか、または１、２または３個の置換基で置換されている。好ましくは、アルケニルまたはアルキニル基あるいは部分の置換基は、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アシロキシ、カルボキシ、硫酸またはリン酸基から選択される。より好ましくは、アルケニルまたはアルキニル基あるいは部分の置換基は、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノまたはヒドロキシから選択される。典型的には、アルケニルまたはアルキニル基に存在してもよい前述の置換基は、それ自体置換されていない。より好ましくは、アルケニルまたはアルキニル基は、置換されていない。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素，塩素，臭素またはヨウ素を意味する。本明細書中、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を指す。ハロは、典型的には、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００２１】
用語アリールは、無置換のフェニル基、または１個以上の、好ましくは１乃至３個の、置換基（例えば、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノおよびアルコキシ）を有したフェニル基を意味する。典型的には、アリール基または部分は、無置換のフェニル基またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されているフェニル基である。
【００２２】
好ましくは、アリール基は、無置換のフェニル基またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されているフェニル基である。より好ましくは、アリール基は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される１、２、または３個の無置換の置換基で置換されているフェニル基である。
【００２３】
本明細書中、ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、１個以上の前述のハロゲン原子で置換された、前述アルキルまたはアルコキシ基である。典型的には、ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、１、２または３個の前述ハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、−ＣＺ３および−ＯＣＺ３（ここで、Ｚは、前述ハロゲン原子、例えば、塩素またはフッ素である）のようなペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシ基を含む。特に好ましいハロアルキル基は、−ＣＦ３および−ＣＣｌ３である。特に好ましいハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３である。
【００２４】
用語ヘテロアリールは、本明細書中、Ｎ、ＳまたはＯ原子からのどのような組み合わせでも選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む単環式または縮環二環式芳香族基として定義される。ヘテロアリール基は、典型的には、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＳまたはＯ原子から選ばれる１、２、または３個のヘテロ原子を含む５乃至１０員環、例えば、５または６員環である。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリルおよびイソキノリル基を含む。ヘテロアリール基の好ましい例は、チエニル基である。典型的には、ヘテロアリール基は、無置換のヘテロアリール基またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ並びにＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ置換基から選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されたヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は、１個以上の、好ましくは１乃至３個の、置換基（例えば、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノおよびアルコキシ）を有することができる。
【００２５】
好ましくは、ヘテロアリール基は、無置換のヘテロアリール基またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ置換基から選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されたヘテロアリール基である。
【００２６】
より好ましくは、ヘテロアリール基は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される１、２、または３個の無置換の置換基で置換されている。ヘテロアリール基は、適切には、明細書に記載したニトロまたはアジド基に加えて、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ並びにＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ置換基から選択される０、１または２個のさらなる無置換の置換基を有することがさらに好ましい。より好ましくは、これらの置換基は、無置換のＣ１−Ｃ２アルキル置換基から選択される。
【００２７】
さらなる態様では，ヘテロアリール基は、好ましくは、無置換のヘテロアリール基または１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基である。
【００２８】
ヘテロシクロアルキル環は、典型的には、１個以上の、例えば、炭素原子の１、２または３個が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられるた、非芳香族、飽和または不飽和Ｃ３−１０炭素環式環である。飽和ヘテロシクロアルキル基が好ましい。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、５乃至６員ヘテロシクロアルキル環である。用語ヘテロシクロアルキル環は、３−６炭素原子および１または２個の酸素、硫黄または窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を含む。そのような基の詳細な例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基を含む。
【００２９】
ヘテロシクロアルキル環に存在してもよいは置換基は、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシロキシ、硫酸、リン酸およびアルキルリン酸から選択される１個以上の基を含む。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、無置換のヘテロシクロアルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アシロキシ、硫酸、リン酸および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリン酸から選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基である。
【００３０】
好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、無置換のヘテロシクロアルキル基またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択された１、２または３個の無置換の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基である。より好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される１、２、または３個の無置換の置換基で置換されている。
【００３１】
シクロアルキル基は、典型的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような、３−１０個の炭素原子を含んだ、非芳香族、飽和または不飽和炭素環式環である。典型的には、シクロアルキル基は、飽和である。典型的には、シクロアルキル基は、５または６員シクロアルキル基である。シクロアルキル基に存在してもよい置換基は、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシロキシ、硫酸、リン酸およびアルキルリン酸から選択される１個以上の基を含む。典型的には、シクロアルキル基環は、無置換のシクロアルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アシロキシ、硫酸、リン酸および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリン酸から選択される１、２、または３個の無置換の置換基で置換されたシクロアルキル基である。
【００３２】
好ましくは、シクロアルキル基は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２、または３個の無置換の置換基で置換されている。より好ましくは、シクロアルキル基は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される１、２、または３個の無置換の置換基で置換されている。
【００３３】
疑いを避けるため、縮環ヘテロシクロキノン基は、上に定義した通り、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環に縮環したベンゾキノン基である。典型的には、縮環ヘテロシクロキノンは、５乃至６員ヘテロアリール基に、または５乃至６員ヘテロシクロアルキル環に縮環したベンゾキノン基である。好ましくは、縮環ヘテロシクロキノンは、５乃至６員ヘテロアリール基、例えば、ピロリル基に縮環したベンゾキノン基である。縮環ヘテロシクロキノン基の例は、インドール−４，７−ジオン−３イル基である。
【００３４】
典型的には、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基は、置換されていないか、または１個以上の、例えば、１、２、３または４個の置換基で置換されている。典型的には、ベンゾキノン基は、置換されていないか、または１個以上の、例えば、１、２または３個の置換基で置換されている。好ましくは、ベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基は、置換されていないか、または１、２または３個の置換基で置換されている。
【００３５】
ベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基に存在してもよい典型的な置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを含む。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルチオである。より好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２アルキルチオである。典型的には、置換基は、それ自体置換されていない。
【００３６】
疑いを避けるため、ヘテロ環基は、典型的には、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは縮環ヘテロシクロキノン基である。
【００３７】
疑いを避けるため、グリコシドは、加水分解で糖と１個以上の非糖を与える有機化合物である。
【００３８】
典型的には、式（１）の化合物中、Ａｒは、少なくとも１個のニトロまたはアジド基を有した、置換されたアリールまたは５乃至１０員ヘテロアリール基であるか、あるいは、ベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノンである。典型的には、Ａｒが少なくとも１個のニトロまたはアジド基を有した置換された、アリールまたは５乃至１０員ヘテロアリール基のとき、それは、ニトロまたはアジド基から選択される１個の置換基、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキアミノ（alkyamino）、Ｃ１−Ｃ４ジアルキアミノ（dialkyamino）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ置換基から選ばれる０、１または２個のさらなる無置換の置換基を有する。好ましくは、前述のさらなる置換基は、ハロゲン、無置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ４ジアルキアミノ（dialkyamino）置換基から選ばれる。より好ましくは、前述の置換基は、無置換のＣ１−Ｃ２アルキル置換基である。典型的には、Ａｒが少なくとも１個のニトロまたはアジド基を有した、置換されたアリールまたは５乃至１０員ヘテロアリール基であるとき、それは、ニトロまたはアジド基から選択される１個の置換基、および０、１または２個の前述さらなる置換基を有した、フェニルまたは５乃至６員ヘテロアリール基であり、より好ましくは、Ａｒが少なくとも１個のニトロまたはアジド置換基を有した、置換されたアリールまたは５乃至１０員ヘテロアリール基であるとき、前述の基は、ニトロまたはアジド基から選ばれるただ１個の置換基を有する。好ましくは、前述の置換基は、ニトロ基である。
【００３９】
より典型的には、Ａｒが少なくとも１個のニトロまたはアジド基を有する置換された５乃至１０員ヘテロアリール基であるとき、Ａｒは、置換基がニトロ置換基であるただ１個の置換基で置換された、５または６員ヘテロアリール基、例えば、フラニル、イミダゾリルまたはチエニル基である。Ａｒ部分の特に有用な意義には、ニトロイミダゾール基、例えば、２−ニトロイミダゾール−５−イルおよびニトロチオフェン基、例えば、５−ニトロチエン−２−イルを含む。Ａｒ部分のさらに特に有用な例には、ニトロフラニル基、例えば、５−ニトロフラン−２−イルを含む。
【００４０】
典型的には、Ａｒがベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノンであるとき、それは、１，４−ベンゾキノン、１，４−ナフトキノンまたはインドール−４，７−ジオンである。より典型的には、Ａｒがベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノンであるとき、それは、１，４−ベンゾキノン−２−イル、１，４−ナフトキノン−２−イルまたはインドール−４，７−ジオン−３−イル基である。Ａｒがベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノンであるとき、そのような基は、置換されていないか、１、２、３または４個の置換基を有していてよい。そのような置換基は、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択されてよい。
【００４１】
好ましくは、式（１）中の基Ａｒは、ｐＨ７において、-２００乃至-５５０ｍＶ、より好ましくは、-２５０乃至-５００ｍＶの間の一電子還元電位を有するであろう。一電子還元電位、Ｅ（１）は、出典文献から得るか、または当業界に公知の多くの方法によって測定することができる。例えば、Ｅ（１）は、被験化合物のラジカルアニオンと適切な標準試料、例えば、ビオローゲンまたはキノン化合物との間の電子移動の平衡定数の測定によるパルスラジオリシスによって測定することができる(Meisel,  J Phys Chem 1975, 79, 1503-9)。
【００４２】
典型的には、式（１）の化合物において、Ｒ１は、水素、無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、無置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の無置換の置換基で置換されたフェニル基、あるいは無置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ置換基から選択される１、２もしくは３個の無置換の置換基で置換されたヘテロアリール基である。
【００４３】
好ましくは、式（１）の化合物において、Ｒ１は、水素、無置換のＣ１−Ｃ４アルキル、無置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されたフェニル基である。
【００４４】
化合物の特に有用な基は、Ｒ１がアルキル基である式（１）のものである。
より好ましくは、式（１）の化合物において、Ｒ１は、水素または無置換のＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００４５】
典型的には、式（１）の化合物において、Ｒ２は、グリコシド、ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキルアミノまたはヒドロキシアルキルアミノである。より典型的には、Ｒ２がグリコシドであるとき、それは、Ｒ５がＣ１−２アルキル基またはヘテロ環基であり、かつＲ６がヒドロキシまたはジメチルアミノである式（２）の基である。好ましくは、Ｒ２が式（２）の基であるとき、Ｒ５は、メチルまたは２−チエニルであり、かつＲ６はヒドロキシである。
【００４６】
【化２】
2008514579.tif 000004
【００４７】
好ましい態様としては、Ａｒは、：
（ａ）少なくとも１個のニトロまたはアジド基、並びにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ置換基から選択される０、１または２個のさらなる無置換の置換基を有するヘテロアリール基；あるいは
（ｂ）置換されていないか、あるいは１、２もしくは３個の無置換の置換基で置換されたベンゾキノン基、あるいは置換されていないか、あるいは１、２、３または４個の無置換の置換基で置換されたナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基（前述の無置換の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルチオ置換基から選択される）である。
【００４８】
Ａｒが、上記の（ａ）で定義された通りであるとき、前述さらなる無置換の置換基は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される。Ａｒが、上記の（ａ）で定義された通りであるとき、それは、好ましくは、ニトロまたはアジド基から選択される１個の置換基および０、１または２個の前述のさらなる無置換の置換基を有する５乃至６員ヘテロアリール基である。より好ましくは、Ａｒが、上記の（ａ）で定義された通りであるとき、それは、少なくとも１個のニトロまたはアジド置換基および０または１個の前述のさらなる無置換の置換基を有した５乃至６員ヘテロアリール基である。より好ましくは、Ａｒが、上記の（ａ）で定義された通りであるとき、それは、置換基がニトロ基であるただ１個の置換基を有した５乃至６員ヘテロアリール基、（例えば、チエニル）である。一つの態様では、Ａｒは、１−メチル−２−ニトロ−イミダゾール−５−イルではない。さらなる態様では、Ａｒは置換されたイミダゾリル基ではない。
【００４９】
好ましくは、Ａｒが、上記の（ｂ）で定義された通りであるとき、前述の置換基は、無置換のＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２アルキルチオ基から選択される。好ましくは、Ｒ１が、上記の（ｂ）で定義された通りであるとき、それは、無置換であるか、あるいは１、２、または３個の前述無置換の置換基で置換された、ベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基（ここで、ベンゾキノン基は、５乃至６員ヘテロアリール基に縮環している）である。
【００５０】
好ましい態様としては、Ａｒは、上記の（ａ）で定義された通りの基である。
【００５１】
好ましい態様としては、Ｒ１は、水素あるいは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５乃至６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５乃至１０員ヘテロアリール基である。Ｒ１は、好ましくは、水素または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基である。より好ましくは、Ｒ１は、水素または無置換のＣ１−Ｃ２アルキル基である。
【００５２】
Ｒ３は、典型的には、Ｈあるいはフルオロ、クロロまたはブロモである。好ましくは、Ｒ３はＨである。
【００５３】
Ｒ４は、典型的には、Ｈあるいはフルオロ、クロロまたはブロモである。好ましくは、Ｒ４は、Ｈである。
【００５４】
好ましい態様としては、Ｒ２は、グリコシド、ＯＨ、あるいは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニルアミノ、フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノまたはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基である。
【００５５】
好ましい態様としては、Ｒ２は：［テトラヒドロ−２−メチル−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−６，７−ジオール−４−イル］−ＣＨ２−ではない。
【００５６】
好ましい態様としては、Ｒ２は：［テトラヒドロ−２−メチル−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−６，７−ジオール−４−イル］−Ｏ−ではない。
【００５７】
好ましい態様としては、Ｒ２は：［ヘキサヒドロ−２−メチルピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール−６イル］−ＣＨ２−ではない。
【００５８】
より好ましい態様として、Ｒ２は、［テトラヒドロ−２−メチル−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−６，７−ジオール−４−イル］−ＣＨ２−、［テトラヒドロ−２−メチル−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−６，７−ジオール−４−イル］−Ｏ−または［ヘキサヒドロ−２−メチルピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール−６イル］−ＣＨ２−ではない。
【００５９】
典型的には、Ｒ２が［ヘキサヒドロ−２−メチルピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール−６イル］−Ｏ−であるとき、Ａｒは、１−メチル−２−ニトロ−イミダゾール−５−イルではない。好ましくは、Ｒ２が［ヘキサヒドロ−２−メチルピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール−６イル］−Ｏ−であるとき、Ａｒは、置換されたイミダゾリル基ではない。より好ましくは、Ｒ２が［ヘキサヒドロ−２−メチルピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール−６イル］−Ｏ−であるとき、Ａｒは、少なくとも１個のニトロまたはアジド基を有したチエニル基である。
【００６０】
好ましくは、Ｒ２は、式（２）：
【００６１】
【化３】
2008514579.tif 000005
【００６２】
［式中：
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２アルキル基またはヘテロ環基であり；かつ
Ｒ６は、ヒドロキシまたはジメチルアミノである］のグリコシドである。
Ｒ５は、典型的には、無置換のＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される０、１または２個の無置換の置換基で置換された５乃至６員ヘテロアリール基、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される０、１または２個の無置換の置換基で置換された５乃至６員ヘテロシクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２アルキルあるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される０または１個の無置換の置換基で置換された５乃至６員ヘテロアリール基である。より好ましくは、Ｒ５は、無置換のＣ１−Ｃ２アルキル基または無置換の５乃至６員ヘテロアリール基、例えば、チエニルである。
Ｒ６は、好ましくは、ヒドロキシ基である。
【００６３】
好ましい態様としては、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６がヒドロキシであるとき、Ａｒは、１−メチル−２−ニトロ−イミダゾール−５−イルではない。より好ましい態様として、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６がヒドロキシであるとき、Ａｒは、置換されたイミダゾリル基ではない。さらに好ましい態様として、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６がヒドロキシであるとき、Ａｒは、少なくとも１個のニトロまたはアジド基を有したチエニル基基(group group)である。
【００６４】
より好ましい態様として、式（１）の化合物において：
Ａｒは、：
（ａ）少なくとも１個のニトロまたはアジド基、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ並びにＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ置換基から選択される０、１または２個のさらなる無置換の置換基を有するヘテロアリール基；あるいは
（ｂ）置換されていないか、または１、２もしくは３個の無置換の置換基で置換されている、ベンゾキノンまたはナフトキノン基、あるいは置換されていないか、または１、２、３または４個の無置換の置換基で置換されている縮環ヘテロシクロキノン基（前述の無置換の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルチオ置換基から選択される）であり；
Ｒ１は、水素あるいは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５乃至６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５乃至１０員ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、Ｈあるいはフルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ４は、Ｈあるいはフルオロ、クロロまたはブロモであり；かつ
Ｒ２は、グリコシド、ＯＨ、あるいは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニルアミノ、フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノまたはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基である。
【００６５】
好ましい態様としては、Ｒ２は、［テトラヒドロ−２−メチル−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−６，７−ジオール−４−イル］−ＣＨ２−、［テトラヒドロ−２−メチル−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−６，７−ジオール−４−イル］−Ｏ−または［ヘキサヒドロ−２−メチルピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール−６イル］−ＣＨ２−ではなく、かつ、Ｒ２が［ヘキサヒドロ−２−メチルピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール−６イル］−Ｏ−であるとき、Ａｒは、１−メチル−２−ニトロ−イミダゾール−５−イルではない。
【００６６】
さらに好ましい態様として、式（１）の化合物において：
Ａｒは、置換基がニトロ基であるただ１個の置換基を有する５乃至６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ１が、水素または無置換のＣ１−Ｃ２アルキル基であり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈであり；かつ
Ｒ２が、式（２）（式中、Ｒ５は、無置換のＣ１−Ｃ２アルキル基または無置換の５乃至６員ヘテロアリール基であり、かつＲ６は、ヒドロキシ基である）のグリコシドである。
【００６７】
最も好ましくは、式（１）の化合物は、：
９−［（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）フロ［３’，４’：６，７］ナフタ［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン；
９−［（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）フロ［３’，４’：６，７］ナフタ［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン；
９−［（４，６−Ｏ−（チエン−２イルメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）フロ［３’，４’：６，７］ナフタ［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン；および
９−［（４，６−Ｏ−チエン−２イルメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）フロ［３’，４’：６，７］ナフタ［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オンから選択される。
【００６８】
式（１）の化合物において１個以上の官能基が十分に塩基性または酸性であるとき、塩の形成が可能である。適切な塩は、医薬上許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、乳酸塩および酒石酸塩を含む酸付加塩、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩を含む無機塩基から誘導される塩、およびモルホリン、ピペリジン、またはジメチルアミン塩のような有機アミンから誘導される塩を含む。
【００６９】
当業者は、式（１）の化合物は、立体異性体および／または幾何異性体として存在してよく、結果的に、本発明は、抗癌活性を有したすべての異性体およびそれらの混合物を含むことを理解するであろう。
【００７０】
式（１）の化合物の調製法の提供は、本発明のさらなる目的である。
【００７１】
式（１）の化合物は、一般的に以下に、より詳細に下の実施例において記載されたように多くの方法によって調製されてよい。以下の方法の記載において、記号、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、描かれた式中で用いられるとき、特にことわりのない限り、式（１）との関係において上記に記載した基を示すと理解されるものとする。以下に記載されたスキームにおいて、合成の最終段階において除去される保護基の使用が必要であってもよい。上記の保護基の適切な使用およびそれらの除去の工程は、当業者に難なく明白であろう。
【００７２】
式（１）の化合物は、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサン）のような溶媒中にて、または芳香族炭化水素（例えば、ベンゼンまたはトルエン）のような溶媒中にて、あるいは非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）のような溶媒中にて、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン）の存在下で、およびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾ化合物の存在下で、およそ０℃乃至およそ溶媒の還流温度の温度にて、好都合には、室温にて、式（３）のアルコールと式（４）のエピポドフィロトキシン類縁体の光延反応によって調製することができる。
【００７３】
【化４】
2008514579.tif 000006
【００７４】
式（４）のフェノールは、当業界に公知であるか、または当業者に明らかな通常の方法によって調製することができる。
【００７５】
式（３）のアルコールは、公知であるかまたは当業者に明らかな通常の方法によって調製することができる。上記の方法は、例えば、アルコール溶媒（例えば、メタノール）のような溶媒中、約−２０℃乃至室温の間、好ましくは、０℃周辺の温度における、式（５）のアルデヒドまたはケトンの還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素還元剤）での処理を含む。
【００７６】
上記の方法は、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドフランまたはジエチルエーテル）のような溶媒中、あるいは、芳香族溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）中、約−７８℃乃至およそ溶媒の還流温度、好ましくは、約０℃乃至室温の間の温度における、式（７）（ここで、Ｍは、金属、金属ハロゲン化物またはジアルキル金属（例えば、Ｌｉ、ＺｎＢｒ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩあるいはジアルキルアルミニウム））の示す有機金属化合物と式（６）のアルデヒドの処理も含む。Ａｒが少なくとも１個のニトロ基を有した置換されたヘテロアリール基である場合、上記の方法は、約−７８℃および室温の間の温度における、適切なニトロ化試薬での適切なアリール基質の芳香族求電子的ニトロ化も含む。適切なニトロ化試薬は、例えば、硝酸[酸無水物（例えば、無水酢酸）のような溶媒中、または酸（例えば、硫酸または酢酸）のような溶媒中]、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム[エーテル溶媒（例えば、テトラヒドフランまたはジエチルエーテル）のような溶媒中、またはアセトニトリルもしくは氷酢酸のような溶媒中、あるいは塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒中]、または四酸化二窒素[エーテル溶媒(例えば、テトラヒドフランまたはジエチルエーテル)のような溶媒中、またはアセトニトリルもしくは氷酢酸のような溶媒中、あるいは塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒中、または芳香族溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）のような溶媒中]である。
【００７７】
【化５】
2008514579.tif 000007
【００７８】
式（１）の化合物は、当業界に公知である、置換反応、官能基変換、結合形成反応および環化を含む通常の方法の応用によって、他の式（１）の化合物からも合成できる。例えば、エステル基を含む式（１）の化合物は、酸性または塩基性触媒下、加水分解され、対応するカルボン酸を得てもよい。カルボン酸を含む式（１）の化合物は、通常のカップリング条件下、アンモニア、モノアルキルアミンまたはジアルキルアミンで処理され、アミドを得ることができる。
【００７９】
単一のエナンチオマーまたは適切には、ジアステレオマーとしての式（１）の化合物の調製は、鏡像異性的に純粋な出発原料または中間体からの合成によって、あるいは通常の方法での最終生成物の分割によってなされてよい。
【００８０】
本発明の化合物は、単一療法として、または他の治療と組合せて投与できる。固形腫瘍の治療に関し、本発明の化合物は、放射線療法と組合せて、または例えば、以下のものから選択されるものなどの他の抗腫瘍物質と組合せて投与でき、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセルおよびドセタキセル；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびシクロフォスファミド；代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセートおよびヒドロキシウレア；挿入剤(intercalating agents)、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えば、アスパリギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカンおよびイリノテカン；チミジル酸合成阻害剤、例えば、ラルチトレキセド；免疫賦活剤、例えば、インターフェロン；抗体、例えば、エドレコロマブ、セツキシマブ、ベバシツマブおよびトラスツマブ；レセプターチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブおよびエルロチニブ；並びに抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、アナストラゾール、エキセメスタンおよびレトロゾールから選択される。このような組合せ治療は、治療の個々の成分の同時または順次の適用を含み得る。
【００８１】
疾患の予防および治療のために、本発明の化合物は、投与の意図経路と標準的医薬実務に関し選択された医薬組成物として投与できる。上記の医薬組成物は、経口、口腔内、経鼻、局所、直腸、または非経口投与に適した形態をとりえ、通常の賦形剤を用いて通常の方法で調製できる。例えば、経口投与に関し、医薬組成物は錠剤またはカプセルの形態をとりうる。鼻内投与または吸入投与に関し、都合のよいことには、化合物は粉末としてまたは溶液中で送達しうる。局所投与は軟膏またはクリームとしてであり得、直腸投与は座薬としてであり得る。非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）に関し、組成物は、例えば、滅菌の溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態をとり得る。
【００８２】
特定の状態の予防または治療に必要な本発明の化合物の投与量は、選択される化合物、投与経路、状態の形態および重度、並びに化合物が、単独で、または別の薬剤と組合せて投与されるかどうかに依存して変わろう。従って、正確な投与量は投与医師によって決定されるが、一般的な１日投与量では、範囲０．００１乃至１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１乃至１０ｍｇ／ｋｇでありうる。典型的には、１日投与量レベルは、０．０５ｍｇ乃至２ｇ、例えば５ｍｇ乃至１ｇである。
【００８３】
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療、予防、改善、または発生の減少に治療的に有用である。典型的には、増殖性疾患は低酸素疾患である。低酸素疾患は典型的には、病気の細胞が低酸素環境で存在する疾患である。治療、予防、改善できる疾患の例、またはその発生率が減少できる疾患の例として、癌、リウマチ性関節炎、乾癬障害、糖尿病性網膜症、または湿潤加齢性黄斑変性が挙げられる。
【００８４】
典型的には、疾患は癌である。好ましくは、癌は低酸素性癌である。低酸素性癌は勿論、癌細胞が低酸素環境にある癌である。最も好ましくは、癌は固形腫瘍または白血病である。典型的には、白血病は、脾臓または骨髄に関与する白血病であり、または小児急性リンパ性白血病である。典型的には、固形腫瘍は、精巣腫瘍または小細胞肺腫瘍である。
【００８５】
本発明の更なる態様によれば、治療によるヒトまたは動物の身体の治療方法での使用のために、式（１）の化合物、または医薬的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。特に、本発明は、患者での前述で定義される増殖性疾患の発生率を改善または減少する方法であって、該患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
本発明の更なる態様は、医薬として用いるための、式（１）の化合物あるいはその医薬上許容され得る塩または溶媒和物である。特に、本発明は、ヒトまたは動物の体の治療のための式（１）の化合物またはその医薬上許容され得る塩を提供する。
【００８７】
本発明の更なる態様によれば、増殖性の病気、例えば、癌を患った温血動物、例えば、ヒトの治療での使用のための医薬の製造において、式（１）の化合物あるいはその医薬上許容されるうる塩または溶媒和物の使用の提供がある。特に、本発明は、ヒトまたは動物の体の治療における使用のための前述の増殖性疾患予防または治療のための医薬の製造における、式（１）の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用を提供する。
【００８８】
いくつかの酵素は、アリールおよびヘテロアリールのニトロ基を還元できる。従って、固形腫瘍内のこのような酵素の活性を増加する戦略は、ニトロ還元に依存するプロドラッグの活性を更に増加できる。同様に、いくつかの酵素は、キノンおよびインドロキノンを還元でき、従って、キノン還元による活性化を必要とする薬剤の有効性を増加するために、同様の戦略が可能である。上記の戦略は、このような酵素と腫瘍標的化抗体の結合、固形腫瘍を有する宿主へのこのような酵素抗体コンジュゲートの投与、次いで、該コンジュゲートが腫瘍に局在化した後のプロドラッグの投与を含む。このアプローチは、抗体指向酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）として知られる。或いは、プロドラッグの投与前に腫瘍で、酵素をコードする遺伝子が選択的に送達され得、および／または選択的に発現しうる。このアプローチは、遺伝子指向酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）として知られる。遺伝子がウイルスベクターによって送達されるとき、アプローチはときには、ウイルス指向酵素プロドラッグ療法（ＶＤＥＰＴ）として知られる。
【００８９】
Anlezarkは、ニトロレダクターゼおよびＡＤＥＰＴ戦略でのそれらの使用を開示した。この戦略での使用のためのプロドラッグも開示された（米国特許5633158および米国特許5977065）。WO 00 047725で、Anlezarkはニトロレダクターゼ酵素とＧＤＥＰＴ戦略でのそれらの使用の更なる開示を提供する。Denny (WO 00 064864)は、ＧＤＥＰＴ戦略での使用のための、ニトロアリールおよびニトロヘテロアリールプロドラッグを開示した。ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴおよびＭＤＥＰＴ（高分子指向酵素プロドラッグ療法）でのキノン還元酵素の使用は、Skellyら、Mini Rev Med Chem. 2001, 1, 293-306に考察されている。
【００９０】
従って、本発明の更なる目的は、ヒト身体の治療方法で、レダクターゼ、抗体−レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲート、またはレダクターゼ遺伝子をコードするＤＮＡと組合せた、式（１）の化合物の使用を提供することである。このように、当該発明は、前述の増殖性疾患の患者における発生率を改善または低減する方法であって、前述の患者に有効量の
(a)式（１）の化合物、またはその医薬上許容され得る塩;および
(b)レダクターゼ、抗体レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲートまたはレダクターゼ遺伝子をコードするＤＮＡを投与することを含む該方法を提供する。
さらに、当該発明は、増殖性の病気の治療における、同時の(simulataneous)、個々のまたは順次の使用のための
（ａ）式（１）の化合物、またはその医薬上許容され得る塩；および
（ｂ）レダクターゼ、抗体レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲートまたはレダクターゼ遺伝子をコードするＤＮＡ
を含む製品を提供する。
【００９１】
本発明化合物の低酸素条件下におけるエトポシドまたはエトポシド類縁体を放出する選択性の能力は、例えば、以下に説明する１個以上の手順を用いることによって、評価される：
【００９２】
放射線分解
固形腫瘍の低酸素環境で、プロドラッグは、正常組織の正常酸素環境では阻害される過程によって還元できる。放射線分解は、還元後、生体還元により活性化されるプロドラッグが活性剤を放出する能力を示す。化合物は、濃度５０μＭ以下でイソプロパノール／水混合物（５０：５０）に溶解した。気体密封シリンジ中の溶液は、３．９Ｇｙ／分の線量率（Fricke線量測定によって測定：H. Fricke and E.J. Hart, “Chemical Dosimetry” in Radiation Dosimetry Vol. 2 (F.H. Attrix and W. C. Roesch. Eds.), pp 167-239. Academic Press New York, 1966.）での６０Ｃｏ源における照射前に、亜酸化窒素で飽和された。溶液の放出薬剤を、ＨＰＬＣで分析した。この試験例において、発明化合物は、放射線化学収率（Ｇ値）について、表１に示すように効率的に細胞毒性エトポシド類縁体を生産した。
表1.放射線分解によるプロドラッグからの薬剤放出
【００９３】
【表１】
2008514579.tif 000008
【００９４】
シトクロムｐ４５０レダクターゼによる薬剤放出
シトクロムｐ４５０レダクターゼは、ヒト腫瘍で様々な正常組織に加え広範に発現され、生体還元を触媒できるいくつかの酵素の１つである。本アッセイは、低酸素条件下、選択的にシトクロムｐ４５０によって触媒され活性薬剤へフラグメント化するプロドラッグの能力を示す。化合物は、ＤＭＳＯ中濃度６２５μＭに溶解され、２０μＬを、５０ｍｍｏｌ  ｄｍ−３リン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４（２．４ｍＬ）、ＮＡＤＰＨ（２０μＬの１０ｍＭ溶液）および６０μＬのSupersomal（商標）ヒトｐ４５０レダクターゼ（Gentest；カタログ番号Ｐ２４４）または２５mＬのbactosomal human Ｐ４５０レダクターゼ（Cypex；カタログ番号Cyp004）の混合物に加え、３７℃でインキュベートした。窒素下実験のために、化合物添加前に２０分間、混合物を窒素で脱気し、インキュベーションの間、窒素で過剰気体にした。サンプル（１００μｌ）を、一定の間隔でとり、等量のアセトニトリルに加え、次いで、混合し、２分間１４，３００ＲＰＭで遠心し、ＨＰＬＣで産物分析を行った。この試験において、実施例１の化合物は、嫌気下では、０．８３ｎｍｏｌ  ｍｉｎ−１  ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１の速さでエトポシドを産生したが、大気下では、薬剤の産生は同定されなかった。
【００９５】
腫瘍ホモジネートにおける代謝
有用な生体還元プロドラッグは、このアッセイで腫瘍ホモジネートの存在下、低酸素条件下、選択的に活性薬剤を放出することが示され得る。新たに切り出されたＣａＮＴ腫瘍（約０．５〜１ｇ）は、１５ｍｌの氷冷５０ｍｍｏｌ  ｄｍ−３リン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４にホモジナイズした。ホモジネートを、１０００ＲＰＭで１０分遠心し、上清を氷上に保存した。空気およびＮ２中、５μｍｏｌ  ｄｍ−３プロドラッグの代謝は、３７℃でインキュベートされた５０ｍｍｏｌ  ｄｍ−３リン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４中の１００μｍｏｌ  ｄｍ−３ＮＡＤＰＨを用い、０．５ｍｌ腫瘍ホモジネート（Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイで蛋白質〜３ｍｇ）で実施した。サンプル（６０μｍｌ）を、一定の間隔でとり、同体積のアセトニトリルに加え、次いで混合し、２分間１４，３００ＲＰＭで遠心し、ＨＰＬＣで産物分析を行った。この試験において、実施例１の化合物は、窒素下においては１７ｐｍｏｌ／ｍｉｎ／ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎでエトポシドを産生したが、大気下ではエトポシドの産生は検出されなかった。
【００９６】
ホールセルでの代謝
低酸素ホールセル培養液中での薬剤を放出するプロドラッグの能力は、以下の試験で評価されることができる。試験化合物（０．７５ｍｌ、ＤＭＳＯ中に溶解し、細胞培養液で終濃度５mＭに希釈する）の添加前に、Ａ５４９細胞（一穴に約４ｘ１０５）を、６−穴プレートで３７℃にて終夜、大気中または０．２％酸素中で培養した。培養を続け、ＨＰＬＣ分析のためサンプルを合間にとった。本発明化合物は、０．２％酸素下で効率的にエトポシドまたはエトポシド類縁体を産生したが、大気下では産生の速度は非常に遅かった。 
【００９７】
細胞傷害活性
本発明の好ましい態様としては、式（１）の化合物は、低酸素条件下で放出される対応するエトポシド化合物よりも細胞毒性剤として効果が低いであろう。式（１）の化合物および対応するエトポシド化合物の細胞毒性または細胞増殖抑制の特性は、例えば、この試験の、例えば、使用によって評価されることができる。細胞増殖における生細胞数を決定するための比色分析法である、Celltiter 96（登録商標）Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay kit （プロメガ社、米国）、または細胞毒性アッセイを利用した。このアッセイにおいて、ＭＴＳテトラゾリウム化合物（オーエン試薬）は生細胞によって生体還元されて組織培養培地に可溶性の着色ホルマザン生成物となり、着色ホルマザン生成物は９６ウェルプレートリーダーにより４９０ｎｍにおける吸光度を記録することによって測定できる。Ａ５４９細胞を１０％ウシ胎児血清および非必須アミノ酸を含むイーグル最小必須培地に９６ウェルプレート上で１ウェルあたり１０３個播種し、２４時間接着させた。化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、添加する前に細胞培養培地に希釈した。細胞を試験化合物に６時間又は４８時間のいずれかに曝露した。それぞれのウェルにＭＴＳ試薬を加え、４時間置き、続いて９６ウェルプレートリーダーで４９０ｎｍの吸収を測定した。この試験において、６時間の培養時間を用いて、実施例１の化合物は、試験された最高濃度（２０mＭ）に至るまで効果が無かったが、これに反しエトポシド自体は、７．５mＭのＩＣ５０を有した。
【００９８】
肝臓ホモジェネートでの代謝
低酸素下での生体還元プロドラッグからの親薬剤(parent drug)の放出は、レタクターゼ酵素の供給源として固形腫瘍にも存在する肝臓ホモジェネートを用いて立証することができる。化合物の代謝安定性および好気性肝臓(oxic liver)による薬剤の好ましくない放出も、この試験を用いて評価される。新たに切り取られたマウスの肝臓（約１ｇ）を、１５ｍｌの氷冷した５０ｍｍｏｌ  ｄｍ−３のリン酸カリウムバッファー中でｐＨ７．４にてホモジェネートした。ホモジェネートを１０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、上清を氷上に保存した。５□ｍｏｌ  ｄｍ−３のプロドラッグの大気中での代謝は、５０ｍｍｏｌ  ｄｍ−３のリン酸カリウムバッファーｐＨ７．４での１００□ｍｏｌ  ｄｍ−３ＮＡＤＰＨと、３７℃にてインキュベートされた０．５ｍｌの肝臓ホモジェネート（ブラッドフォード試験によるタンパク質の〜２ｍｇ）でなされた。サンプル（６０□ｌ）を、通常の間隔で取り、同量のアセトニトリルに加え、続いて攪拌し、ＨＰＬＣでの産生物分析の前に、１４，３００ＲＰＭで２分遠心分離した。本発明の試験化合物は、窒素（嫌気）下、効率的に細胞毒性ヌクレオシド類縁体を放出したが、大気（好気）下での放出は、かなり遅かった。
表2.肝臓ホモジェネートに触媒された本発明の実施例化合物からの薬剤の酸素抑制での放出
【００９９】
【表２】
2008514579.tif 000009
【実施例】
【０１００】
実施例１
９−［（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）フロ［３’，４’：６，７］ナフタ［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン
【０１０１】
【化６】
2008514579.tif 000010
【０１０２】
窒素雰囲気下、２−（１−ヒドロキシエチル）−５−ニトロチオフェン（１８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をエトポシド（７６．４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（７０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ（０．５ｍｌ）中に溶解した。ＤＥＡＤ（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を続いて加え、溶液を２時間還流攪拌し、続いてシリカカラムに直接付け、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出した。得られた生成物を、今回は酢酸エチルで溶出した再クロマトグラフィーして、求める化合物を淡黄色蝋状物（１５ｍｇ，２０％）として得た。 MS (m/z, %) 588 (3.6 %), 382 (3.2 %), 156 (27 %), 141 (100 %) LC-RT 6.06 minutes (TFA 50-100%).1H NMR (500MHz, CDCl3) □ 7.81 (1H, d, J=5.0, HarH), 6.94 (1H, d, J=5.0, HarH), 6.88 (1H, s, ArH), 6.60 (1H, s, ArH), 6.29 (2H, s, ArH), 6.07 (1H, s, OCH2O), 6.04 (1H, s, OCH2O), 5.39 (1H, bs, HarCHO), 4.97 (1H, bs, OCHO), 4.80 (1H, bs, OCHO), 4.71 (1H, d, J=5.0, ArCH), 4.66 (1H, d, J=5.0, ArCHAr), 4.46 (1H, t, J=10.0, CO2CHH), 4.29-4.22 (2H, m, CO2CHH, OCH), 3.78 (1H, m, OCHH), 3.63 (6H, s, OCH3), 3.59 (1H, t, J=5.0, CHOH), 3.50 (1H, m, CHOH), 3.40 (2H, d, J=5.0, 2 x OCH), 3.33 (1H, dt, J=5.0, ArCHCH), 2.91 (1H, m, CH), 1.45 (3H, d, J=5.0, CH3), 1.33 (3H, m, CH3) ppm.
【０１０３】
実施例２
９−［（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）フロ［３’，４’：６，７］ナフタ［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン
【０１０４】
【化７】
2008514579.tif 000011
【０１０５】
５−ニトロチエン−２−イルメタノール（３２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびエトポシド（１７０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。これにアゾジカルボン酸ジエチル（１００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０℃で１８時間攪拌した。溶液をエバポレートして乾固させ、残渣を２％メタノール／ＤＣＭで溶出してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物をオフホワイト固体（６０ｍｇ，４１％）として得た。TLC Rf=0.2, 2%メタノール/DCM. LC-RT 6.3 min (TFA20-50%); MS m/z 588/399/382/324/245/201/154/143. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) □ 7.82 (1H, d, J=4.1, HarH), 7.02 (1H, d, J=4.1, HarH), 6.88 (1H, s, ArH), 6.59 (1H, s, ArH), 6.31 (2H, s, ArH), 6.05 (1H, d, J=1.2, OCH2O), 6.02 (1H, d, J=1.2, OCH2O), 5.16 (2H, s, HarCH2O), 4.98 (1H, d, J=3.5, OCHO), 4.80 (1H, q, J=5.0, OCHO), 4.48 (2H, t, J=7.8, ArCHAr, ArCHCH), 4.29 (1H, t, J=9.8, CO2CHH), 4.23 (1H, t, J=8.7, CO2CHH), 4.22 (1H, dd, J=6.1, 2.1, OCH), 3.77 (1H, m, J=5.3, OCHH), 3.77 (6H, s, OCH3), 3.63 (1H, m, J=5.6, CHOH), 3.49 (1H, t, J=8.3, CHOH), 3.39 (2H, d, J=3.5, 2 x OCH), 3.36 (1H, dt, J=5.3, ArCHCH), 2.92 (1H, m, CH), 2.75 (1H, bs, OH), 1.70 (1H, bs, OH), 1.44 (3H, d, J=5.0, CH3) ppm.
【０１０６】
実施例３
９−［（４，６−Ｏ−（チエン−２イルメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）フロ［３’，４’：６，７］ナフタ［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン
【０１０７】
【化８】
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【０１０８】
５−ニトロチエン−２−イルメタノール（２４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィン（９８ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）およびテニポシド（１３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。これにアゾジカルボン酸ジエチル（７８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０℃で１８時間攪拌し、エバポレートして乾固し、２％メタノール／ＤＣＭで溶出してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物を得、さらに酢酸エチルで溶出してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物４６ｍｇ（３８％）を白色固体として得た。TLC Rf=0.85,酢酸エチル. LC-RT 3.53 min (TFA50-100%); MS m/z 656/400/382/353/337/245/229/201/185/167/ 154/143. 1H NMR (500MHz, CDCl3) □ 8.03 (1H, d, J=5.0, HarH), 7.55 (1H, d, J=5.0, HarH), 7.19 (2H, m, HarH), 7.05 (1H, m, HarH), 6.56 (1H, s, ArH), 6.60 (1H, s, ArH), 6.28 (2H, s, ArH), 6.05 (2H, s, OCH2O), 5.90 (1H, s, OCHO), 5.31 (1H, bs, OH), 5.27 (1H, bs, OH), 5.10 (2H, s, HarCHO), 4.98 (1H, bs, OCHO), 4.65 (1H, d, J=5.0, OCHO), 4.59 (1H, d, J=5.0, ArCH), 4.30 (2H, d, J=5.0, ArCHAr), 4.25 (1H, d, J=10.0, CO2CHH), 3.76 (1H, m, OCHH), 3.63 (6H, s, OCH3), 3.40-3.33 (4H, m, 4 x CH), 3.13 (1H, m, ArCHCH), 2.92 (1H, m, CH) ppm
【０１０９】
実施例４
９−［（４，６−Ｏ−チエン−２イルメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）フロ［３’，４’：６，７］ナフタ［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン
【０１１０】
【化９】
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【０１１１】
２−（１−ヒドロキシエチル）−５−ニトロチオフェン（２６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（９８ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）およびテニポシド（１３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。これにアゾジカルボン酸ジエチル（７８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０℃で１８時間攪拌し、エバポレートして乾固し、２％メタノール／ＤＣＭで溶出してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物を得、エーテルで粉末にして、オフホワイト固体（２３ｍｇ，１９％）を表させた。; TLC Rf=0.20, 2% メタノール/DCM; 1H NMR (250MHz, CDCl3) □ 8.00 (1H, d, J=4.3, HarH), 7.55 (1H, d, J=4.3, HarH), 7.18 (1H, d, J=2.6, HarH), 7.13 (1H, d, J=2.6, HarH), 7.03 (1H, m, HarH), 6.54 (2H, s, ArH), 6.26 (2H, s, ArH), 6.04 (2H, bs, OCH2O), 5.89 (1H, s, OCHO), 5.31 (1H, m, HarCHO), 5.28 (1H, bs, OH), 5.26 (1H, bs, OH), 4.97 (1H, m, OCHO), 4.64 (1H, d, J=7.4, OCHO), 4.58 (1H, d, J=5.2, ArCH), 4.35-4.22 (4H, m, ArCHAr, CO2CH2, OCH), 3.72 (2H, m, OCHH, CHOH), 3.62 (6H, s, OCH3), 3.51 (1H, s, CHOH), 3.43 (2H, bs, 2 x OCH), 3.39 (1H, s, ArCHCH), 1.52 (3H, d, J=4.7, CH3) ppm; LC-RT 6.48 min (TFA20-50%); MS (m/z, %) 655 , 400 , 384 , 324 , 274 , 185 , 157 , 143 .
【国際調査報告】
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