(57)【要約】  本発明は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその症状を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、有効量のテアフラビン組成物、及びこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の治療剤の有効量を投与することを含む。詳細には、本発明は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその症状を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、有効量のテアフラビン組成物、有効量のグルコサミン組成物、及び任意選択で1種以上の他の治療剤を投与することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症と関連した状態の予防方法であって、ヒト対象に、予防的有効量のテアフラビン組成物及びテアフラビン組成物以外の予防的有効量の治療剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
炎症と関連した状態の治療方法であって、その必要があるヒト対象に、治療的有効量のテアフラビン組成物及びテアフラビン組成物以外の治療的有効量の治療剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
前記状態が炎症性障害である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記障害が、喘息、脳炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性障害、敗血症性ショック、線維症、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、乾癬、又は炎症性骨溶解である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項５】
関節の炎症と関連した状態の治療又は管理方法であって、その必要があるヒト対象に、有効量のテアフラビン組成物及び有効量のグルコサミン組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
関節の炎症と関連した状態の治療又は管理方法であって、その必要があるヒト対象に、テアフラビン、テアフラビン-3-ガレート、テアフラビン-3'-ガレート、テアフラビン-3,3'-ジガレート、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物、並びにグルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を含有する組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
前記テアフラビン組成物が、テアフラビン、テアフラビン-3-ガレート、テアフラビン-3'-ガレート、テアフラビン-3,3'-ジガレート、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を含有する、請求項1、2又は5記載の方法。
【請求項８】
前記テアフラビン組成物が、以下のテアフラビン類：テアフラビン、テアフラビン-3-ガレート、テアフラビン-3'-ガレート及びテアフラビン-3,3'-ジガレート、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の2種以上を含有する、請求項1、2又は5記載の方法。
【請求項９】
テアフラビン組成物が、テアフラビン、テアフラビン-3-ガレート、テアフラビン-3'-ガレート及びテアフラビン-3,3'-ジガレートを含有する、請求項1、2又は5記載の方法。
【請求項１０】
前記テアフラビン組成物が紅茶抽出物である、請求項1、2又は5記載の方法。
【請求項１１】
前記グルコサミン組成物が、硫酸グルコサミン、塩酸グルコサミン又はn-アセチルグルコサミンを含有する、請求項5記載の方法。
【請求項１２】
前記その他の治療剤が、グルコサミン、メチルスルホニルメタン、ボスウェリア抽出物、ブロメライン、ターメリック抽出物、フィーバーフュー、ホップ、フェロデンドロン、デビルズクロー抽出物、γ-リノレン酸、キャッツクロー、シス-9-セチルミリストレート、コンドロイチン、コラーゲン、魚油、オメガ-3脂肪酸、ジンジャー、イチョウ、チョウセンニンジン、ゴツコラ、グレープシード、ググリピド、メラトニン、ノニ、ニュージーランドミドリイガイ、S-アデノシル-L-メチオニン、シロヤナギ樹皮、イラクサ、鹿枝角芽、ビタミンB3、ビタミンC、ビタミンE、ホウ素、スーパーオキシドジスムターゼ、ブラックコッシュ、カイエン、メドースィート、アルファルファ、ユッカリンゴ酢、チェリージュース、ヒアルロン酸、セラドリン、メトトレキサート、TNF-α拮抗薬、カンファー、メチル/トロラミン/サリチレート/メントール、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、又はオピオイド薬である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも1種の他の治療剤を投与することをさらに含む、請求項5又は6記載の方法。
【請求項１４】
前記他の治療剤が、メチルスルホニルメタン、ボスウェリア抽出物、ブロメライン、ターメリック抽出物、フィーバーフュー、ホップ、フェロデンドロン、デビルズクロー抽出物、γ-リノレン酸、キャッツクロー、シス-9-セチルミリストレート、コンドロイチン、コラーゲン、魚油、オメガ-3脂肪酸、ジンジャー、イチョウ、チョウセンニンジン、ゴツコラ、グレープシード、ググリピド、メラトニン、ノニ、ニュージーランドミドリイガイ、S-アデノシル-L-メチオニン、シロヤナギ樹皮、イラクサ、鹿枝角芽、ビタミンB3、ビタミンC、ビタミンE、ホウ素、スーパーオキシドジスムターゼ、ブラックコッシュ、カイエン、メドースィート、アルファルファ、ユッカリンゴ酢、チェリージュース、ヒアルロン酸、セラドリン、メトトレキサート、TNF-α拮抗薬、カンファー、メチル/トロラミン/サリチレート/メントール、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、又はオピオイド薬である、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
前記テアフラビン組成物が栄養補助組成物である、請求項1、2又は5記載の方法。
【請求項１６】
前記グルコサミン組成物が栄養補助組成物である、請求項5記載の方法。
【請求項１７】
前記テアフラビン組成物が医薬組成物である、請求項1、2又は5記載の方法。
【請求項１８】
前記グルコサミン組成物が医薬組成物である、請求項5記載の方法。
【請求項１９】
前記テアフラビン組成物が食餌栄養補給物である、請求項1、2又は5記載の方法。
【請求項２０】
前記グルコサミン組成物が食餌栄養補給物である、請求項5記載の方法。
【請求項２１】
前記状態が、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、反応性関節炎、リウマチ様関節炎、骨関節炎又は乾癬性関節炎である、請求項5又は6記載の方法。
【請求項２２】
前記テアフラビン組成物の有効量が、ほぼ10mg〜ほぼ1500mgの投与量である、請求項1、2又は5記載の方法。
【請求項２３】
前記グルコサミン組成物の有効量が、ほぼ250mg〜ほぼ3,000mgの投与量である、請求項5記載の方法。
【請求項２４】
前記グルコサミンが、硫酸グルコサミン、塩酸グルコサミン又はn-アセチルグルコサミンである、請求項6記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が栄養補助組成物である、請求項6記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が医薬組成物である、請求項6記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が食餌栄養補給物である、請求項6記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づいて、引用によりその全体で本明細書に組み込まれる2005年5月24日出願の米国特許仮出願第60/684,487号に対する優先権を有し、該優先権を主張する。
【０００２】
(1.発明の分野)
本発明は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその症状を予防、治療、管理及び/又は改善するための方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に有効量のテアフラビン組成物、及びこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の治療剤の有効量を投与することを含む。
【背景技術】
【０００３】
(2.発明の背景)
(2.1  炎症性障害)
炎症は、宿主防御及び免疫介在性疾患の進行において重要な役割を果たす。炎症反応は、傷害(例えば、外傷、虚血、及び外来粒子)及び感染(例えば、細菌又はウイルス感染)に応答して、ケミカルメディエーター(例えば、サイトカイン及びプロスタグランジン)及び炎症細胞(例えば、白血球)を含む事象の複雑なカスケードによって開始される。炎症反応は、血流の増加、毛細血管透過性の増加、及び食細胞の流入を特徴とする。それらの事象は、傷害又は感染の部位に腫張、発赤、熱感(異常な熱パターン)、及び膿形成を引き起こす場合がある。
【０００４】
炎症反応における体液性と細胞性免疫要素との間の精巧なバランスのとれた相互作用は、有害作用物の除去及び損傷組織の修復開始を可能にする。この精巧にバランスのとれた相互作用が妨害されると、炎症反応は、正常組織に相当の損傷を引き起こす場合があり、且つその反応を開始させる最初の傷害よりもより有害である場合もある。これらの抑制されていない炎症反応の場合、組織損傷及び器官機能不全を予防するために臨床的介入が必要とされる。
【０００５】
リウマチ様関節炎、骨関節炎、クローン病、喘息、アレルギー及び炎症性腸疾患などの疾患は、慢性炎症を特徴とする。炎症性障害に対する最近の治療は、症状を抑制するための対症治療薬及び免疫抑制薬を必要とする。例えば、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、トルメチン、スリンダック、メクロフェナム酸ナトリウム、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ジクロフェナック、オキサプロジン、ナブメトン、エトドラック、及びケトプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、鎮痛及び抗炎症効果を有する。しかし、NSAIDは、疾患の進行を止める能力を有さないと思われる［Tierneyら(編)の著書『最新医学診断及び治療』(Current Medical Diagnosis & Treatment) 第37版,Appleton & Lange(1998),793頁)］。さらに、NSAIDは、胃腸に副作用を引き起こすことが知られている。コルチコステロイドは、炎症症状を抑制するのに一般的に使用されるもう1つの部類の薬剤である。コルチコステロイドは、NSAIDと同様、疾患の自然な進行を変えることはなく、そのため、薬物を中止すると活動性疾患の臨床症状が再発するのが一般的である。細胞傷害性薬剤などの免疫抑制薬の低用量は、炎症性障害の治療でも一般的に使用される。多くの細胞傷害性薬物は、口内炎、紅斑、脱毛症、悪心、嘔吐、下痢、並びに腎臓及び肝臓などの主要器官に対する損傷を引き起こすことが多い。さらに、免疫抑制薬を長期使用すると、通常、患者は感染に対して無防備に放置される。
【０００６】
炎症性障害に対する新規な治療及び予防的モダリティーが絶えず求められている。詳細には、現在使用されている、又は現在使用されている治療及び/又は予防をより効果的にする能力のある薬剤の投与用量及び/又は投与頻度を低減する何らかの新規なモダリティーが絶えず求められている。
【０００７】
（2.2  テアフラビン類）
紅茶抽出物は、癌及び炎症状態を含むいくつかの障害に予防及び治療効果を有することが報告されている。紅茶に特有な主要ポリフェノールは、テアフラビン(TF-1)、テアフラビン-3-ガレートとテアフラビン-3'-ガレートとの混合物(TF-2)、及びテアフラビン-3,3'-ジガレート(TF-3)である。それらのテアフラビンポリフェノールは緑茶ポリフェノールに由来する発酵産物であり、紅茶の特徴的な色調、芳香及び風味の原因である。
本出願書類第2節中の全ての参考文献の引用は、このような参考文献が本出願に対する先行技術であることの承認と解釈されるべきでない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
炎症と関連した状態を予防及び治療するための組成物及び方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
(3.  発明の要旨)
一態様において、本発明は、抗炎症治療剤の組合せに関する方法及び組成物を提供する。例えば、本発明は、一実施態様において、炎症と関連した症状又は状態を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、紅茶抽出物を含むテアフラビン(TF)、テアフラビン-3-ガレート(TF-3-G)、テアフラビン-3'-ガレート(TF-3'-G)及び/又はテアフラビン-3,3'-ジガレート(TF-3,3'-diG)、並びに特定の抗炎症治療剤を含有する組成物を投与することを含む。別の実施態様において、本発明は、炎症と関連した症状又は状態を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、紅茶抽出物を含むTF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、並びに軟骨の分解を減速し且つ/又は軟骨を再建する治療剤、例えばグルコサミンを含有する組成物を投与することを含む。本発明は、炎症と関連した状態を予防、治療、管理及び/又は改善するための食餌、予防又は治療計画を包含する。
【００１０】
本発明は、限定はしないが、発赤、腫張、浮腫、過剰な熱感及び疼痛などの患者における炎症の症状を軽減する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、有効量のテアフラビン組成物、及びこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の治療剤(例えば、グルコサミン組成物) の有効量を投与することを含む。具体的実施態様において、本発明は、炎症と関連した発赤、腫張、過剰な熱感及び/又は疼痛を対象の20％(いくつかの実施態様では25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％又はそれ以上)まで低減する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、当技術分野で周知の方法によって決定されるようなテアフラビン組成物の有効量、及びこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の治療剤(例えば、グルコサミン組成物) の有効量を投与することを含む。
【００１１】
本発明は、また、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその症状を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、有効量のテアフラビン組成物、及びこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の治療剤(例えば、グルコサミン組成物) の有効量を投与することを含む。このような治療剤の投与は、例えば、本発明の1種以上の組成物、食品添加物、食餌栄養補給物、栄養補助組成物又は食品組成物を介したものでよい。ある実施態様において、炎症と関連した状態は急性の状態である。他の実施態様において、炎症と関連した状態は慢性の状態である。本発明により予防、治療、管理及び/又は改善し得る炎症性障害の例には、限定はしないが、喘息、脳炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性障害、敗血症性ショック、線維症(例えば、肺線維症を含む)、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、骨関節炎、乾癬、炎症性骨溶解、退行性関節疾患、及び例えば慢性のウイルス又は細菌感染症に由来する慢性炎症が含まれる。
【００１２】
本発明は、また、核因子-κB(「NF-κB」)の活性化、NF-κBの核内移行、細胞中でのNF-κBのDNAへの結合、及び/又はCOX-2遺伝子発現に関連した有害な状態を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、有効量のテアフラビン組成物、及びこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の治療剤の有効量を投与することを含む。このような治療剤の投与は、例えば、本発明の1種以上の組成物、食品添加物、食餌栄養補給物、栄養補助組成物又は食品組成物を介したものでよい。NF-κBの活性化、NF-κBの核内移行、細胞中でのNF-κBのDNAへの結合、及び/又はCox-2遺伝子発現に関連した有害な状態の例には、限定はしないが、炎症性障害、又はこのような障害と関連した全ての症状が含まれる。
【００１３】
テアフラビン組成物と組み合わせて投与し得る治療剤の非制限的例には、抗ウイルス薬、抗生物質、TNF-α拮抗薬、免疫調節薬、抗癌薬、及び抗炎症薬が含まれる。好ましい実施態様において、テアフラビン組成物は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象にグルコサミン組成物と組み合わせて投与される。ある実施態様において、本発明のテアフラビン組成物は、ローズマリー抽出物、メキシコカンバンブー抽出物、虎杖(Huzhang)抽出物、レスベラトロール、ヒドロキシル化レスベラトロール類似体、メトキシル化レスベラトロール類似体、緑茶抽出物、オレンジ果皮抽出物、オレンジ果皮抽出物中に見出されるポリメトキシル化フラボン又はヒドロキシ-ポリメトキシフラボンと組み合わせて投与されることはない。
【００１４】
具体的な実施態様において、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に、テアフラビン組成物をこのようなテアフラビン組成物以外の治療剤と組み合わせて投与すると、どちらかの治療剤単独よりも、患者においてより優れた予防又は治療効果を示す。ある実施態様において、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に、テアフラビン組成物をこのようなテアフラビン組成物以外の治療剤と組み合わせて投与すると、どちらかの治療剤単独よりも、対象において1.5倍、好ましくは2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍又は20倍優れた予防又は治療効果が達成される。他の実施態様において、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に、テアフラビン組成物をこのようなテアフラビン組成物以外の治療剤と組み合わせて投与すると、どちらかの治療剤単独よりも、対象において10％、好ましくは15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、又は200％優れた予防又は治療効果が達成される。特定の実施態様において、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に、テアフラビン組成物をこのようなテアフラビン組成物以外の治療剤と組み合わせて投与すると、対象の特定の器官、組織又は関節の炎症に関して、どちらかの治療剤単独よりも20％、好ましくは25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％又は98％大きな低減が達成される。他の実施態様において、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に、テアフラビン組成物をこのようなテアフラビン組成物以外の治療剤と組み合わせて投与すると、対象において相加効果を超える効果又は相乗効果が得られる。
【００１５】
ある実施態様において、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に、テアフラビン組成物をこのようなテアフラビン組成物以外の治療剤と組み合わせて投与すると、同一条件下の組合せと接触していない細胞又はネガティブ対照細胞(例えば、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)と接触した細胞)に比較して、組合せと接触した細胞におけるNF-κBの活性化、NK-κBの核内移行、NK-κBのDNAへの結合、及び/又はCox-2遺伝子発現の1.5倍、好ましくは2倍、3倍、4倍、5倍又はより大きな低減が達成される。他の実施態様において、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に、テアフラビン組成物をこのようなテアフラビン組成物以外の治療剤と組み合わせて投与すると、同一条件下の組合せと接触していない細胞又はネガティブ対照細胞(例えば、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)と接触した細胞)に比較して、組合せと接触した細胞におけるNF-κBの活性化、NK-κBの核内移行、NK-κBのDNAへの結合、及び/又はCox-2遺伝子発現の20％、好ましくは25％、30％、35％、40％、45％、50%、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、又は95％の低減が達成される。具体的な実施態様において、細胞は、炎症と関連した状態を有する対象に由来する。いくつかの実施態様において、状態は急性の状態である。他の実施態様において、状態は慢性の状態である。
【００１６】
ある実施態様において、本発明の方法は、炎症と関連する状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に、テアフラビン組成物のより低い用量及び/又はテアフラビン組成物のより少ない頻度の投与で予防又は治療効果を達成することを可能にする。他の実施態様において、本発明の方法は、炎症と関連した状態を有する対象に、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を予防、治療、管理及び/又は改善するためにテアフラビン組成物と組み合わせて利用される治療剤のより低い投与量及び/又はこのような治療剤のより少ない頻度の投与で予防又は治療効果を達成することを可能にする。さらに他の実施態様において、本発明の方法は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)のための現在の単一の薬剤治療剤及び/又は現行の併用治療剤の投与と関連した望ましくない又は有害な副作用を低減又は回避し、このことが、続いて、食餌、予防又は治療計画に対する患者の応諾性を改善する。
【００１７】
一実施態様において、テアフラビン組成物は、以下のテアフラビン類：TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の1種、2種、3種又はすべてを含有する。別の実施態様において、テアフラビン組成物は、以下のテアフラビン類：TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の任意の組合せを含有する。別の実施態様において、テアフラビン組成物は、TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を含有する。別の実施態様において、テアフラビン組成物は、テアフラビン類(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及びTF-3,3'-diG)の天然供給源であるか、又はそれらの供給源に由来する。別の代わりの実施態様において、テアフラビン組成物は、テアフラビン類(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及びTF-3,3'-diG)の天然供給源ではないか、又はそれらの供給源に由来しない。別の実施態様において、テアフラビン組成物は、紅茶抽出物である。別の代わりの実施態様において、テアフラビン組成物は、紅茶抽出物ではない。
【００１８】
一態様において、本発明のテアフラビン組成物は、(i)テアフラビン類の天然供給源中での濃度と異なる濃度のテアフラビン(複数可)(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG)を含有し、且つ/又は(ii)治療剤中のテアフラビン類(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG)のある1種のテアフラビンと治療剤中の別のテアフラビンとの濃度比は、テアフラビン類の天然供給源中での濃度比と異なる。本発明のこのようなテアフラビン組成物は、例えば、テアフラビン類の天然供給源(例えば、紅茶抽出物)を、少なくとも1種の特定のテアフラビン(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG)が選択的に除去され、保持され、又は富化されているように処理することによって調製し得る。別法として、1種以上の精製されたテアフラビン類(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG)を使用してこのような治療剤を製造し得る。このような組成物は、例えば、テアフラビン類の天然供給源又は加工処理された形態の天然供給源に対して、ある量の少なくとも1種のテアフラビン(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG)を添加することによっても調製し得る。
【００１９】
種々の実施態様において、本発明のテアフラビン組成物は、1種以上のテアフラビン類の濃度がテアフラビン類の天然供給源における濃度に比較して増加又は低下しているTF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diGの混合物を含む。具体的な実施態様において、本発明のテアフラビン組成物は、治療剤中のテアフラビン類中のある1種のテアフラビンと治療剤中の別のテアフラビンとの濃度比が、テアフラビン類の天然供給源中での同様のテアオフラビン類の濃度比に比較して増加又は低下しているTF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diGの混合物を含む。他の実施態様において、本発明は、治療剤中のテアフラビン類の総含有量に対する1種以上のテアフラビン類のパーセンテージ(乾燥重量で)がテアフラビン類の天然供給源中でのパーセンテージと異なるTF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の混合物を含有するテアフラビン組成物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明のテアフラビン組成物は、治療剤中の特定テアフラビン類の比率がテアフラビン類の天然供給源中での比率と異なるTF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の混合物を含む。
【００２０】
ある実施態様において、テアフラビン組成物は、テアフラビン成分及び非テアフラビン成分を含有する。ある実施態様において、非テアフラビン成分は、医薬として許容し得る担体、ビヒクル又は賦形剤を含有する。ある実施態様において、非テアフラビン成分は、抗炎症活性を有する化合物などの活性成分を含有する。他の実施態様において、非テアフラビン成分は、インビトロアッセイ及び/又は炎症用動物モデルで検出し得るような抗炎症活性を有する化合物を含有しない。具体的な実施態様において、非テアフラビン成分は、後に説明するような及び当技術分野で周知の、ラットにおけるカラゲナンで誘発される足浮腫の抑制によって測定されるような抗炎症活性を有さない。ある実施態様において、テアフラビン成分は、以下のテアフラビン類：TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の1種、2種、3種又はすべてからなるか、又は本質的にそれらからなる。
【００２１】
ある実施態様において、テアフラビン組成物は、本発明のテアフラビン(複数可)、及び医薬として許容し得る担体、ビヒクル又は賦形剤からなるか、又は本質的にそれらからなる。他の実施態様において、テアフラビン組成物は、活性成分としての本発明のテアフラビン(複数可)、及び医薬として許容し得る担体、ビヒクル又は賦形剤を含有する。それらの実施態様によれば、テアフラビン組成物は、本明細書に記載のテアフラビン類以外の活性成分を含有しない。ある実施態様において、テアフラビン組成物は、グルコサミンを含まない。
【００２２】
本発明は、グルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を含有するグルコサミン組成物を提供し、該組成物は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその症状を予防、治療、管理及び/又は改善するために本発明のテアフラビン組成物と組み合わせて利用され得る。グルコサミンの塩形態の非制限的例には、硫酸グルコサミン、塩酸グルコサミン、及びn-アセチルグルコサミンが含まれる。一実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミンの天然供給源であるか、その天然供給源に由来する。別の代わりの実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミンの天然供給源ではないか、又はその天然供給源に由来しない。
【００２３】
ある実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物からなるか、又は本質的にそれらからなる。具体的な実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物、及び医薬として許容し得る担体、ビヒクル又は賦形剤から構成される。
【００２４】
好ましい実施態様において、有効量のテアフラビン組成物及び有効量のグルコサミン組成物を対象に投与して、骨関節炎などの退行性関節疾患を予防、治療、管理及び/又は改善する。ある実施態様では、有効量のテアフラビン組成物、有効量のグルコサミン組成物及び有効量の1種以上の他の治療剤を対象に投与して、骨関節炎などの退行性関節疾患を予防、治療、管理及び/又は改善する。
【００２５】
本発明は、テアフラビン、テアフラビン-3-ガレート、テアフラビン-3'-ガレート、テアフラビン-3,3'-ジガレート、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物、並びにグルコサミン(例えば、硫酸グルコサミン、塩酸グルコサミン、n-アセチルグルコサミン)或いはその医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を含有する組成物を提供する。このような組成物を利用して、炎症と関連した状態又は症状(例えば、炎症性障害)を予防、治療、管理及び/又は改善し得る。
【００２６】
本発明の複数の治療剤は、対象に同時的又は逐次的に投与し得る。本発明の複数の治療剤も、周期的に投与し得る。サイクリング療法は、1つの治療剤に対する耐性の発現を低減するために、1つの治療剤の副作用を回避又は低減するために、且つ/又は複数の治療剤の効力を向上するために、ある期間第1治療剤を投与すること、続いてある期間第2治療剤を投与すること、及びこの逐次的投与を反復すること(すなわち、サイクル)を含む。
【００２７】
本発明の複数の治療剤は、対象に同時的に投与し得る。用語「同時的」は、2種以上の治療剤を正確に同時に投与することに限定されず、むしろ、テアフラビン組成物及びその他の治療剤が、対象に次々と、且つテアフラビン組成物がその他の治療剤と一緒に作用してそれらが別な方法で投与された場合よりも増大した利益を提供し得るような時間間隔内で投与されることを意味する。例えば、各治療剤は、同時に、又は異なる時点で任意の順序で逐次的に投与し得るが、同時に投与しない場合、それらの治療剤は、所望の治療又は予防効果を提供するように、十分に接近した時刻で投与されるべきである。各治療剤は、任意の適切な形態で且つ任意の適切な経路で別個に投与し得る。各種の実施態様において、複数の治療薬は、15分未満、30分未満、1時間未満隔てて、約1時間隔てて、約1〜約2時間隔てて、約2〜約3時間隔てて、約3〜約4時間隔てて、約4〜約5時間隔てて、約5〜約6時間隔てて、約6〜約7時間隔てて、約7〜約8時間隔てて、約8〜約9時間隔てて、約9〜約10時間隔てて、約10〜約11時間隔てて、約11〜約12時間隔てて、24時間以下隔てて又は48時間以下隔てて投与される。好ましい実施態様において、2種以上の治療剤は、患者の同一来診時間内に投与される。
【００２８】
本発明の複数の治療剤(例えば、テアフラビン組成物と少なくとも1種のその他の治療剤)は、対象に1つの組成物の状態で投与し得る。別法として、複数の治療剤は、対象に別個の組成物の状態で同時に投与し得る。複数の治療剤は、対象に同一又は異なる投与経路で投与してよい。
本発明は、本発明のテアフラビン組成物、及び該テアフラビン組成物に加えて1種以上の予防又は治療薬を含有する栄養補助組成物を提供する。一実施態様において、本発明の栄養補助組成物は、天然供給源から調製される。代わりの実施態様において、栄養補助組成物は、天然供給源から調製されないか、又は完全には調製されない。好ましい実施態様において、栄養補助組成物は、テアフラビン組成物、グルコサミン組成物、及び任意選択で1種以上のその他の予防又は治療薬を含有する。
【００２９】
本発明は、また、本発明のテアフラビン組成物、及び該テアフラビン組成物に加えて1種以上の予防又は治療薬を含有する食餌栄養補給物を提供する。一実施態様において、本発明の食餌栄養補給物は、天然供給源から調製される。代わりの実施態様において、本発明の食餌栄養補給物は、天然供給源から調製されないか、又は完全には調製されない。好ましい実施態様において、食餌栄養補給物は、テアフラビン組成物、グルコサミン組成物、及び任意選択で1種以上のその他の予防又は治療薬を含有する。
【００３０】
本発明は、また、本発明のテアフラビン組成物、及び該テアフラビン組成物に加えて1種以上の予防又は治療薬を含有する食品添加物を提供する。一実施態様において、本発明の食品添加物は、天然供給源から調製される。代わりの実施態様において、本発明の食品添加物は、天然供給源から調製されないか、又は完全には調製されない。好ましい実施態様において、食品添加物は、テアフラビン組成物、グルコサミン組成物、及び任意選択で1種以上のその他の予防又は治療薬を含有する。
【００３１】
本発明は、また、本発明のテアフラビン組成物、及び該テアフラビン組成物に加えて1種以上の予防又は治療薬を含有する食品組成物を提供する。一実施態様において、本発明の食品組成物は、天然供給源から調製される。代わりの実施態様において、本発明の食品組成物は、天然供給源から調製されないか、又は完全には調製されない。好ましい実施態様において、食品組成物は、テアフラビン組成物、グルコサミン組成物、及び任意選択で1種以上のその他の予防又は治療薬を含有する。
【００３２】
本発明は、また、本発明のテアフラビン組成物、及び該テアフラビン組成物に加えて1種以上の予防又は治療薬を含有する医薬組成物を提供する。一実施態様において、このような予防又は治療薬は、炎症性の障害又は状態、或いはその1つ以上の症状を予防、治療、管理、及び/又は改善するのに有用であることが知られているか、使用されていたか或いは現在使用されている。好ましい実施態様において、医薬組成物は、テアフラビン組成物、グルコサミン組成物、及び任意選択で1種以上のその他の予防又は治療薬を含有する。
別の態様において、本発明は、1つ以上の容器中に、本発明の医薬組成物、栄養補助組成物、食餌栄養補給物、食品添加剤又は食品組成物を含有する製品を提供する。
【００３３】
(3.1  専門用語及び略語)
本明細書中で使用するように、単数形の用語（「a」又は「an」）は、明確に特記しない限り、少なくとも1つを意味する。
本明細書中で使用するように、用語「約」及び「ほぼ」は、特記しない限り、用語で修飾されている値の上下10％を超えない値をいう。
【００３４】
本明細書中で使用するように、用語「抗体」及び「抗体群」は、抗原結合部位を含む分子、例えば、免疫グロブリンをいう。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)又はサブクラスに属し得る。抗体には、限定はしないが、モノクロナール抗体、多選択性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、単一ドメイン抗体、一本鎖Fvs(scFv)、一本鎖抗体、Fabフラグメント、F(ab')フラグメント、ジスルフィド連結Fvs(sdFv)、及び抗イディオトープ(抗Id)抗体(例えば、本発明の抗体に対する抗Id抗体を含む)、並びに上記の任意のエピトープ結合フラグメントが含まれる。
【００３５】
本発明の治療剤(複数可)が天然供給源中に存在する場合、用語「組成物」及び「本発明の組成物」は、治療剤(複数可)の天然供給源を含むことを意味しないが、本発明のある実施態様において、天然供給源の物理的及び/又は化学的に変更された形態を包含し得ることが想定される。例えば、治療剤(複数可)が、植物から入手し得る場合、該用語は、植物又は植物の解剖学的部分(例えば、植物の葉)を包含することを意味しないが、植物又は植物の部分(複数可)の溶媒抽出物は、本発明の組成物であり得る。
【００３６】
本明細書中で使用するように、化学的に合成される化合物又は薬剤に関する文脈中での用語「精製された」及び「単離された」は、化学的に合成される場合には化学的前駆体又は他の化学物質を実質的に含有しない化合物又は薬剤をいう。具体的な実施態様において、該化合物又は薬剤は、その他の種々の化合物又は薬剤の60％、65％、75％、80％、85％、90％、95％、又は99％(乾燥重量で)が除去されている。
【００３７】
本明細書中で使用するように、天然供給源、例えば、植物から入手し得る化合物又は薬剤に関する文脈中で使用される場合の用語「精製された」及び「単離された」は、天然供給源からの夾雑物、例えば、環境からの土壌粒子、鉱物、化学物質、及び/又は限定はしないが細胞破片、細胞壁材料、膜、細胞中に存在する細胞小器官、核酸塊、炭水化物、タンパク質、及び/又は脂質などの天然供給源からの細胞性材料を実質上含まない化合物又は薬剤をいう。成句「天然供給源材料を実質上含まない」は、それが単離される材料(例えば、細胞中の細胞成分)から分離されている化合物又は薬剤の調合物をいう。したがって、単離された化合物又は薬剤には、約30％、20％、10％、5％、2％、又は1％(乾燥重量で)未満の細胞性材料及び/又は夾雑物質を有する化合物又は薬剤の調合物が含まれる。
【００３８】
本明細書中で使用するように、用語「有効量」は、一般に、障害又はその1種以上の症状の重症度、持続期間を低減又は改善し、障害の進行を防止し、障害の寛解をもたらし、再発、進行、又は障害若しくはその症状の開始を防止し、或いは別な治療剤の予防又は治療効果(複数可)を増強又は改善するのに十分である治療剤の量をいう。
本明細書中で使用するように、用語「治療的有効量」は、障害の1種以上の症状の改善をもたらし、障害の進行を防止し、障害の寛解をもたらし、別な治療剤の治療効果を増強又は改善するのに十分な治療剤(例えば、治療薬)の量をいう。
【００３９】
具体的な実施態様において、治療的有効量は、器官又は組織(例えば、関節、皮膚、胃内面)の炎症を縮小する治療剤(例えば、治療用薬)の量をいう。好ましくは、治療上有効量の治療剤(例えば、治療用薬)は、器官又は組織の炎症を、リン酸緩衝化生理食塩水などの対照又はプラセボに比較して少なくとも5％、好ましくは少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、又は少なくとも99％まで縮小する。治療剤の治療上有効量の例を後掲で提供する。
【００４０】
本明細書中で使用するように、表現「予防的有効量」は、障害又はその症状の発現、再発又は開始の防止又は抑制をもたらし、或いは別の治療剤(例えば、別の予防薬)の予防効果(複数可)を増強又は改善するのに十分である治療剤(例えば予防薬)の量をいう。治療剤の予防的有効量の例を後掲で提供する。
【００４１】
本明細書中で使用するように、用語「組み合わせて」は、1種を超えるモダリティー(例えば、1種以上の予防及び又は治療薬)を使用することをいう。用語「組み合わせて」の使用は、モダリティーが障害を有する対象に投与される順序を限定しない。第1のモダリティー(例えば、本発明の化合物などの予防又は治療薬)は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその症状を有する対象に対する第2のモダリティー(例えば、抗炎症薬などの予防又は治療薬)の投与に先立って(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間前に)、投与と同時に、又は投与に続いて(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間後に)投与し得る。
【００４２】
本明細書中で使用するように、対象への治療剤の投与に関する文脈中での用語「管理する」、「管理している」及び「管理」は、炎症と関連した状態の治癒に至らないとはいえ、対象が治療剤(例えば、予防又は治療薬)から得る有益な効果をいう。ある実施態様において、対象は、炎症と関連した状態を該状態の進行又は悪化を防止するように「管理」するために1種以上のモダリティー(例えば、1種以上の予防又は治療薬)を投与される。
【００４３】
本明細書中で使用するように、用語「モダリティー(単数)」、「モダリティー(複数)」、「治療剤(複数)」及び「治療剤(単数)」は、障害又はその1種以上の症状の予防、治療、管理又は改善に使用し得る任意の治療計画(複数可)、方法(複数可)、組成物(複数可)、及び/又は薬剤(複数可)を指し得る。ある実施態様において、用語「モダリティー(単数)」、「モダリティー(複数)」、「療法(単数)」及び「療法(複数)」は、障害又はその1種以上の症状の予防、管理、治療又は改善に有用な化学療法、放射線療法、手術、ホルモン療法、生物学的療法、免疫療法、及び/又はその他の療法をいう。
【００４４】
本明細書中で使用するように、用語「天然供給源」は、自然環境中に存在し、且つ1種以上の生物学的実体を含有する可能性のある材料をいう。例えば、天然供給源は、植物、動物、植物又は動物の解剖学的部分、微生物、種々の植物、動物、及び/又は微生物の混合物、或いは環境試料であり得る。天然供給源中に存在する生物学的実体が分類又は同定されていることは、必須ではない。
【００４５】
本明細書中で使用するように、用語「非反応性」及び「難治性」は、炎症と関連した状態に現在利用可能ではあるが、このような状態と関連した1種以上の症状を軽減するのに臨床上適切でないモダリティー(例えば、予防又は治療薬)で治療されている患者を説明する。典型的には、このような患者は、重症で持続性の活動性疾患に苦しみ、それらの患者の状態と関連した症状を改善するためのさらなる治療を必要とする。
【００４６】
本明細書中で使用するように、表現「医薬として許容し得る塩」は、本発明の化合物(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G、TF-3,3'-diG又はグルコサミン)の医薬として許容し得る有機又は無機塩をいう。好ましい塩には、限定はしないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモン酸塩(すなわち、1,1'-メチレンビス(2-ヒドロキシ-3-ナフタレン酸塩))が含まれる。医薬として許容し得る塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別分子を含んでいてもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でよい。さらに、医薬として許容し得る塩は、その構造中に1つを超える帯電原子を有していてもよい。複数の帯電原子が医薬として許容し得る塩の一部である事例は、複数の対イオンを有し得る。それ故、医薬として許容し得る塩は、1つ以上の帯電原子及び/又は1つ以上の対イオンを有し得る。
【００４７】
本明細書中で使用するように、用語「医薬として許容し得る溶媒和物」は、1つ以上の溶媒分子と本発明の化合物(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G、TF-3,3'-diG又はグルコサミン)との会合物をいう。医薬として許容し得る溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定はしないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。
【００４８】
本明細書中で使用するように、対象への治療剤の投与に関する文脈中での用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、治療剤(例えば、予防又は治療薬)の投与、又は治療剤の組合せ(例えば、予防又は治療薬の組合せ)の投与に由来する、対象における炎症と関連した状態又はその症状の再発、開始、又は発現を予防すること又は抑制することをいう。
【００４９】
本明細書中で使用するように、用語「予防薬(単数)」及び「予防薬(複数)」は、使用される場合、炎症と関連した状態又はその1種以上の症状の予防に使用し得る任意の薬剤(複数可)をいう。ある実施態様において、用語「予防薬」は、本発明の組成物をいう。特定の他の実施態様において、用語「予防薬」は、本発明の組成物を指さない。複数の予防薬は、その薬剤がインビトロ及び/又はインビボで有する1種以上の効果に基づいて異なる薬剤として特徴付け得る。
【００５０】
本明細書中で使用するように、表現「副作用」は、モダリティーの所望されない有害な効果を包含する。副作用は、いずれにしても所望されないが、所望されない効果は必ずしも有害ではない。有害な効果は、有害、不快又は危険である可能性がある。副作用には、限定はしないが、発熱、悪寒、眠気、胃腸毒性(胃及び腸の潰瘍及び糜爛を含む)、吐き気、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性(乳頭壊死及び慢性間質性腎炎のような状態を含む)、肝毒性(血清中肝酵素濃度の上昇を含む)、骨髄毒性(白血球減少、骨髄機能抑制、血小板減少症及び貧血を含む)、口内乾燥、金属味覚、妊娠期間の延長、虚弱、傾眠、疼痛(筋肉痛、骨痛及び頭痛を含む)、抜け毛、無力症、めまい、錐体外路の症状、静座不能、心血管障害及び性的機能不全が含まれる。
【００５１】
本明細書中で使用するように、用語「対象」及び「患者」は、本明細書で互換的に使用される。用語「対象」及び「患者」は、動物、好ましくは、非霊長類及び霊長類を含む哺乳動物(例えば、カニクイザルなどのサル、チンパンジー、及びヒト)、より好ましくはヒトをいう。用語「動物」には、限定はしないが、ネコ及びイヌなどの伴侶動物;動物園の動物;野生動物;反芻動物、非反芻動物、家畜及び家禽などの農園動物(例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、シチメンチョウ、アヒル及びニワトリ);及びげっ歯動物(例えば、マウス及びラット)、ウサギ及びモルモット並びに遺伝的に又は別の方法でクローン化された又は改良された動物(例えば、トランスジェニック動物)などの実験動物も含まれる。
【００５２】
一実施態様において、炎症と関連した状態の予防、治療、管理又は改善を必要とする対象は、その状態を有する、その状態の危機にある、その状態と診断されている、或いはある状態から回復した対象である。別の実施態様において、対象は、炎症と関連した状態を発現する遺伝因子(複数可)、環境因子(複数可)、又はそれらの組合せのため、罹患しやすく且つ/又は危険に曝されている動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。さらに別の実施態様において、対象は、免疫系が損なわれた又は免疫が抑制されたヒトなどの動物である。代わりの実施態様において、対象は、免疫系が損なわれた又は免疫が抑制されたヒトなどの動物(例えば、HIV患者)ではない。さらに別の実施態様において、対象は、炎症と関連した状態のための現行の治療に対して難治性又は非反応性である。
【００５３】
本明細書中で使用するように、用語「相乗的」は、個々のモダリティーの相加効果に較べてより効果的であるモダリティーの組合せ［例えば、テアフラビン成分と非テアフラビン成分(例えば、抗炎症性化合物などの予防又は治療薬)を含有する本発明の組成物、本発明組成物の組合せ、並びに/或いは本発明の化合物、化合物群又は組成物及び障害を予防、管理又は治療するのに使用されてきた又は現在使用されているものを含む別のモダリティー(例えば、予防又は治療薬)の組合せ］をいう。モダリティーの組合せ(例えば、予防又は治療薬の組合せ)の相乗効果は、炎症と関連した状態を有する対象に、1種以上のモダリティーのより少ない投与量の使用及び/又は前記モダリティーのより少ない頻度の投与を可能にし得る。対象により少ない投与量のモダリティーを使用し、且つ/又はより少ない頻度でモダリティーを投与できる能力は、炎症と関連した状態の予防、管理又は治療における前記薬剤の効力を低下させないで、対象に対するモダリティーの投与と関連した毒性を低減し得る。さらに、相乗効果は、炎症と関連した状態の予防、管理及び/又は治療におけるモダリティーの効力向上をもたらし得る。さらに、モダリティーの組合せによる相乗効果は、どちらかのモダリティーを単独で使用することと関連した有害又は所望されない副作用を回避又は低減し得る。
【００５４】
本明細書中で使用するように、用語「治療薬(単数)」及び「治療薬(複数)」は、障害又はその1種以上の症状の治療、管理、又は改善で使用し得る任意の薬剤(複数可)をいう。ある実施態様において、用語「治療薬」は、本発明の組成物をいう。特定の他の実施態様において、用語「治療薬」は、本発明の組成物を指さない。治療薬は、該薬剤がインビトロ及び/又はインビボで有する1種以上の効果に基づいて異なる薬剤として特徴付けられる場合もあり、例えば、抗炎症薬は、免疫調節薬として特徴付けられる場合もある。
【００５５】
本明細書中で使用するように、対象に対する治療剤の投与に関する文脈中での用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、炎症と関連した状態の進行、重症度及び/又は持続期間の縮小又は改善を、或いは1種以上のモダリティー(例えば、本発明の組成物)の投与に由来するその1種以上の症状の改善をいう。具体的な実施態様において、このような用語は、1つ以上の関節、器官又は組織の腫張の縮小、炎症部位の発赤の縮小、及び/又は炎症と関連した疼痛の減少をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
(4.  発明の詳細な説明)
本発明は、患者における炎症症状、例えば、限定はしないが発赤、腫張、浮腫、過剰な熱感、及び疼痛を軽減する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、有効量のテアフラビン組成物、及びこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の治療剤の有効量を投与することを含む。本発明は、また、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその症状を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、有効量のテアフラビン組成物、及びこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の治療剤の有効量を投与することを含む。このような治療剤の投与は、例えば、本発明の1種以上の組成物、食品添加物、食餌栄養補給物、栄養補助組成物又は食品組成物を介したものでよい。ある実施態様において、炎症と関連した状態は急性の状態である。他の実施態様において、炎症と関連した状態は慢性の状態である。本発明により予防、治療、管理及び/又は改善し得る炎症性障害の例には、限定はしないが、喘息、脳炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性障害、敗血症性ショック、線維症(例えば、肺線維症を含む)、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、骨関節炎、乾癬、炎症性骨溶解、退行性関節疾患、及び例えば慢性のウイルス又は細菌感染症に由来する慢性炎症が含まれる。
【００５７】
本発明は、また、NF-κBの活性化、NF-κBの核内移行、細胞中でのNF-κBのDNAへの結合、及び/又はCOX-2遺伝子発現に関連した有害な状態を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、有効量のテアフラビン組成物、及びこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の治療剤の有効量を投与することを含む。このような治療剤の投与は、例えば、本発明の1種以上の組成物、食品添加物、食餌栄養補給物、栄養補助組成物又は食品組成物を介し得る。NF-κBの活性化、NF-κBの核内移行、細胞中でのNF-κBのDNAへの結合、及び/又はCOX-2遺伝子発現に関連した有害な状態の例には、限定はしないが、炎症性障害、又はこのような障害に関連した任意の症状が含まれる。
【００５８】
本発明は、グルコサミン、或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を含有するグルコサミン組成物を提供し、該組成物は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を予防、治療、管理及び/又は改善するために本発明のテアフラビン組成物と組み合わせて利用し得る。グルコサミンの塩形態の非制限的例には、硫酸グルコサミン、塩酸グルコサミン、及びn-アセチルグルコサミンが含まれる。一実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミンの天然供給源であるか、その天然供給源に由来する。別の代わりの実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミンの天然供給源ではないか、又はその天然供給源に由来しない。
【００５９】
本発明の複数の治療剤(すなわち、テアフラビン組成物及び少なくとも1種のその他の治療剤)は、対象に1つの組成物の状態で適用し得る。別法として、複数の治療薬は、対象に別個の組成物の状態で同時に投与し得る。複数の治療薬は、対象に同一又は異なる投与経路で投与し得る。
本発明は、本発明のテアフラビン組成物、及び該テアフラビン組成物に加えて1種以上の予防又は治療薬を含有する栄養補助組成物を提供する。一実施態様において、本発明の栄養補助組成物は、天然供給源から調製される。
【００６０】
本発明は、また、本発明のテアフラビン組成物、及び該テアフラビン組成物に加えて1種以上の予防又は治療薬を含有する食餌栄養補給物を提供する。一実施態様において、本発明の食餌栄養補助物は、天然供給源から調製される。
本発明は、また、本発明のテアフラビン組成物、及び該テアフラビン組成物に加えて1種以上の予防又は治療薬を含有する食品添加物を提供する。一実施態様において、本発明の食品添加物は、天然供給源から調製される。
【００６１】
本発明は、また、本発明のテアフラビン組成物、及び該テアフラビン組成物に加えて1種以上の予防又は治療薬を含有する食品組成物を提供する。一実施態様において、本発明の食品組成物は、天然供給源から調製される。
本発明は、また、本発明のテアフラビン組成物、及び該テアフラビン組成物に加えて1種以上の予防又は治療薬を含有する医薬組成物を提供する。一実施態様において、このような予防又は治療薬は、炎症性と関連した障害(例えば、炎症性障害)又はその1つ以上の症状を予防、治療、管理及び/又は改善するのに有用であることが知られているか、又は使用されていたか、或いは現在使用されている。
【００６２】
(4.1  テアフラビン組成物)
本発明は、1種以上の本発明のテアフラビン類を含有するテアフラビン組成物を提供する。「本発明のテアフラビン類」には、テアフラビン(TF)、テアフラビン-3-ガレート(TF-3-G)、テアフラビン-3'-ガレート(TF-3'-G)、及び/又はテアフラビン-3,3'-ジガレート(TF-3,3'-diG)並びに医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物又は水和物が含まれる。一実施態様において、テアフラビン組成物は、以下のテアフラビン類：TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の1種、2種、3種又はすべてを含有する。別の実施態様において、テアフラビン組成物は、以下のテアフラビン類：TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の任意の組合せを含有する。別の実施態様において、テアフラビン組成物は、TF、TF-3-G、TF-3'-G及びTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を含有する。別の実施態様において、テアフラビン組成物は、以下のテアフラビン類：TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の1種、2種、3種又はすべて;並びに医薬として許容し得る担体、ビヒクル又は賦形剤から構成されるか、或いは本質的には構成される。別の実施態様において、テアフラビン組成物は、テアフラビン類(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及びTF-3,3'-diG)の天然供給源であるか、或いはそれらの供給源に由来する。別の代わりの実施態様において、テアフラビン組成物は、テアフラビン類(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及びTF-3,3'-diG)の天然供給源ではないか、或いはそれらの供給源に由来しない。別の実施態様において、テアフラビン組成物は紅茶抽出物である。この実施態様のよれば、紅茶抽出物は、ある実施態様において、チャノキ(Camellia sinensis)、好ましくはチャノキ(Camellia sinensis)の葉からの抽出物に由来する。別の代わりの実施態様において、テアフラビン組成物は紅茶抽出物ではない。
【００６３】
一態様において、本発明のテアフラビン組成物は、(i)テアフラビン類の天然供給源中での濃度と異なる濃度のテアフラビン(複数可)(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG)を含有し、且つ/又は(ii)治療剤中のテアフラビン類(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG)のある1種のテアフラビンと別のテアフラビンとの濃度比は、テアフラビン類の天然供給源中での濃度比と異なる。本発明のこのようなテアフラビン組成物は、例えば、テアフラビン類の天然供給源(例えば、紅茶抽出物)を、少なくとも1種の特定のテアフラビン(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG)が選択的に除去され、保持され、又は富化されているように処理することによって調製し得る。別法として、1種以上の精製されたテアフラビン類(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG)を使用してこのような治療剤を製造し得る。このような組成物は、また、例えば、テアフラビン類の天然供給源又は加工処理された形態の天然供給源に対して、ある量の少なくとも1種のテアフラビン(例えば、TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG)を添加することによって調製し得る。
【００６４】
種々の実施態様において、本発明のテアフラビン組成物は、1種以上のテアフラビン類の濃度が、天然供給源中でのテアフラビン類の濃度に比較して増加又は低下しているTF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diGの混合物を含む。他の実施態様において、本発明は、治療剤中のテアフラビン類の総含有量に対する1種以上のテアフラビン類のパーセンテージ(乾燥重量で)が天然供給源中でのテアフラビン類のそれと異なるTF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の混合物を含有するテアフラビン組成物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明のテアフラビン組成物は、治療薬中での特定のテアフラビン類の比率が天然供給源中でのテアフラビン類それと異なるTF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の混合物を含有する。
【００６５】
ある実施態様において、本発明のテアフラビン組成物は、重量でほぼ2％〜95％、ほぼ10％〜95％、ほぼ25％〜95％、ほぼ40％〜95％、ほぼ60％〜95％の、以下のテアフラビン類：TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得るの塩、溶媒和物又は水和物の1種、2種、3種、すべてを、又は任意の組合せを含有する。他の実施態様において、本発明のテアフラビン組成物は、重量でほぼ2％、ほぼ5％、ほぼ10％、ほぼ15％、ほぼ25％、ほぼ28％、ほぼ30％、ほぼ35％、ほぼ40％、ほぼ45％、ほぼ50％、ほぼ60％、ほぼ65％、ほぼ75％、ほぼ80％、ほぼ85％、ほぼ90％又はほぼ95％の、以下のテアフラビン類：TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の1種、2種、3種、すべてを、又は任意の組合せを含有する。
【００６６】
ある実施態様において、テアフラビン組成物は、TFがテアフラビン類の総含有量のほぼ20％、ほぼ25％、ほぼ30％、ほぼ35％、ほぼ40％であり、TF-3-Gがテアフラビン類の総含有量のほぼ10％、ほぼ15％、ほぼ20％又はほぼ25％であり、TF-3'-Gがテアフラビン類の総含有量のほぼ10％、ほぼ15％、ほぼ20％又はほぼ25％であり、且つTF-3,3'-diGがテアフラビン類の総含有量のほぼ20％、ほぼ25％、ほぼ30％、ほぼ35％又はほぼ40％である、TF、TF-3-G、TF-3'-G及びTF-3,3'-diGの混合物を含有する。他の実施態様において、テアフラビン組成物は、TFがテアフラビン類の総含有量のほぼ20％〜ほぼ40％、ほぼ25％〜ほぼ45％、又はほぼ30％〜ほぼ45％であり、TF-3-Gがテアフラビン類の総含有量のほぼ10％〜ほぼ30％、ほぼ15％〜ほぼ30％、又はほぼ20％〜ほぼ30％であり、TF-3'-Gがテアフラビン類の総含有量のほぼ10％〜ほぼ30％、ほぼ15％〜ほぼ30％、又はほぼ20％〜ほぼ30％であり、且つTF-3,3'-diGがテアフラビン類の総含有量のほぼ20％〜ほぼ40％、ほぼ25％〜45％、又はほぼ30％〜ほぼ45％である、TF、TF-3-G、TF-3'-G及びTF-3,3'-diGの混合物を含有する。それらの実施態様に従い、ある態様において、テアフラビン類の総含有量は、ほぼ2％、ほぼ5％、ほぼ10％、ほぼ15％、ほぼ25％、ほぼ28％、ほぼ30％、ほぼ35％、ほぼ40％、ほぼ45％、ほぼ50％、ほぼ60％、ほぼ65％、ほぼ75％、ほぼ80％、ほぼ85％、ほぼ90％、又はほぼ95％である。
【００６７】
ある実施態様において、テアフラビン組成物は、テアフラビン成分及び非テアフラビン成分を含有する。ある実施態様において、非テアフラビン成分は、医薬として許容し得る単体、ビヒクル又は賦形剤を含有する。ある実施態様において、非テアフラビン成分は、抗炎症活性を有する化合物などの活性成分を含有する。他の実施態様において、非テアフラビン成分は、炎症についてのインビトロアッセイ及び/又は動物モデルで検出し得るような抗炎症活性を有する化合物を含有しない。具体的な実施態様において、非テアフラビン成分は、後に説明するような且つ当技術分野で周知の、カラゲナンで誘発されるラットの足浮腫の抑制によって測定されるような抗炎症活性を有さない。ある実施態様において、テアフラビン成分は、以下のテアフラビン類：TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diGの1種、2種、3種、又はすべて、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物からなるか、本質的になる。
【００６８】
ある実施態様において、テアフラビン組成物は、本明細書に記載のテアフラビン(複数可)及び医薬として許容し得る担体、ビヒクル又は賦形剤からなるか、本質的にこれらからなる。他の実施態様において、テアフラビン組成物は、活性成分としての本明細書に記載のテアフラビン(複数可)及び医薬として許容し得る担体、ビヒクル又は賦形剤を含有する。それらの実施態様によれば、テアフラビン組成物は、本明細書に記載のテアフラビン類以外の活性成分を含有しない。
【００６９】
ある実施態様において、テアフラビン組成物は、重量でほぼ2％〜95％、ほぼ10％〜95％、ほぼ25％〜95％、ほぼ40％〜95％、ほぼ60％〜95％の、次のテアフラビン類(TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG)、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の1種、2種、3種、すべて又は任意の組合せを;並びに重量でほぼ2％〜65％、ほぼ10％〜65％、ほぼ25％〜95％又はほぼ40％〜95％のカテキン類を含有する。ある態様では、これらの実施態様により、テアフラビン組成物は、重量で2.5％未満(いくつかの実施態様では、1.5％未満又は1％未満)のカフェインをさらに含有する。
【００７０】
ある実施態様において、テアフラビン組成物は、ローズマリー抽出物、メキシカンバンブー抽出物、虎杖(Huzhang)抽出物、レスベラトロール、ヒドロキシル化レスベラトロール類似体、メトキシル化レスベラトロール類似体、緑茶抽出物、カテキン、オレンジ果皮抽出物、又はオレンジ果皮抽出物中に見出されるポリメトキシル化フラボンを含有しない。さらに他の実施態様において、テアフラビン組成物はグルコサミンを含有しない。
炎症と関連した状態を予防、治療、管理及び/又は改善するために対象に投与されるテアフラビン組成物は、食品添加物、食餌栄養補給物、栄養補助組成物又は食品組成物の形態でよく、或いはそれらの中に組み込み得る。
【００７１】
(4.1.1  テアフラビン治療剤の製造方法)
一実施態様において、テアフラビン(TF)、テアフラビン-3-ガレート(TF-3-G)、テアフラビン-3'-ガレート(TF-3'-G)及び/又はテアフラビン-3,3'-ジガレート(TF-3,3'-diG)は、天然供給源から抽出し得る。典型的には、天然供給源又はその好ましい部分、例えば、未加工の又は乾燥した形態の植物の葉又は花の部分をそのまま使用してもよいし、溶媒との表面接触を最大にするために細かい粉末に微粉化、摩砕又は粉砕してもよい。本発明の方法は、かなりの量のテアフラビン(TF)、テアフラビン-3-ガレート(TF-3-G)、テアフラビン-3'-ガレート(TF-3'-G)及び/又はテアフラビン-3,3'-ジガレート(TF-3,3'-diG)を含有する、任意の周知の植物材料又は「バイオマス」に対して使用し得る。
【００７２】
本発明の方法によれば、バイオマスを、バイオマス中の本発明のテアフラビン類(すなわち、テアフラビン(TF)、テアフラビン-3-ガレート(TF-3-G)、テアフラビン-3'-ガレート(TF-3'-G)及び/又はテアフラビン-3,3'-ジガレート(TF-3,3'-diG))を溶液中に移行させるのに十分な水混和性溶媒と接触させる。溶媒は、本発明のテアフラビン類を可溶化し、水混和性であることが好ましい。溶媒抽出は、室温又は高められた温度、通常は約3℃〜約70℃で、超音波を当てて又は当てないで実施し得る。適切な溶媒としては、限定はしないが、アセトン及びエタノールが挙げられる。メタノール又はイソプロパノールも使用し得るが、一般に、ヒトの食品への応用に向けた組成物を調製するのには望ましくない。使用し得る他の溶媒としては、限定はしないが、四塩化炭素、シクロヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ブタノール、n-プロパノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ピリジンなどが挙げられる。2種以上の溶媒の混合物も使用し得る。バイオマス:溶媒の比率は、1kgのバイオマスに対して抽出溶媒が少なくとも2Lであるべきである。例えば、溶媒(複数可)をバイオマスに室温で添加し、そして超音波を1時間当て、次いで30分間振とうして、抽出を実施した。化合物の抽出度は、一般に80％を超えるが、抽出物からの固体中のテアフラビン純度は、1％〜10％である。溶媒は、減圧下での蒸留により除去し得る。
【００７３】
種々の実施態様では、その後、本発明のテアフラビン類及び不溶性不純物を、濾過又は遠心分離などの任意の従来からの手段により分離し得る。本発明は、樹脂に対する選択的な吸着及び溶離を使用するさらなる精製を提供する。
具体的な実施態様において、本発明のテアフラビンは、天然供給源に対して超臨界流体抽出技術を適用することによって、選択的に除去、富化又は保持され得る。この技術は、一般に二酸化炭素を利用し、特に、ヒトが消費するための食品及び医薬物質の調製に関して当技術分野で周知である。例えば、Hamburgerらの論文(Phytochemical Analysis(2004),15(1),46-54);Simandiらの論文(Recents Progres en Genie des Procedes(1999),13(71),157-164)を参照されたい。これらの開示は、引用によりその全体で本明細書に組み込まれる。
【００７４】
具体的な実施態様において、テアフラビン(TF)、テアフラビン-3-ガレート(TF-3-G)、テアフラビン-3'-ガレート(TF-3'-G)及び/又はテアフラビン-3,3'-ジガレート(TF-3,3'-diG)は、紅茶から抽出される。この実施態様によれば、このようなテアフラビン類は、その全体で本明細書に組み込まれる、2002年10月10日公開の米国特許出願公開第2002/014672 A1号に記載の技術を利用して紅茶から抽出し得る。簡潔にいうと、紅茶粉末(100g)を熱水(1000mL)中に10分間浸漬する。濾過した後、脱カフェインのために、濾液を300mLのクロロホルムで3回抽出する。水相を集め、300mLの酢酸エチルで2回抽出する。合わせた酢酸エチル相を、2.5％重炭酸ナトリウム溶液(300mL)、続いて蒸留水(500mL)で洗浄する。酢酸エチルを真空ロータリーエバポレーター中で乾固するまで蒸発させた後に、粗テアフラビン類(1.5〜3％)が得られる。
【００７５】
別の実施態様において、本発明のテアフラビンは、化学的に合成し得る。具体的な実施態様において、本発明のテアフラビンは、その全体で本明細書に組み込まれる、2005年3月3日公開の米国特許出願公開第2005/0049284 A1号に記載の技術を利用して合成される。
ある実施態様において、TFは、次のように合成される、すなわち、エピカテキン(EC)(1.0g)及びエピガロカテキン(EGC)(1.0g)を、アセトン-4mgの西洋ワサビペルオキシダーゼを含有するpH5.0のリン酸クエン酸塩緩衝液の混合物(1:10 v/v、50mL)中に溶解する。3.13％H2O2の2.0mlアリコート4つを、撹拌しながら45分間の間に添加する。得られた反応混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出する。濃縮した後、残留物をSephadex LH20のカラムにかけ、アセトン-水(2:3 v/v)で溶離してTFを得る(ある実施態様においては、250mgのTF)。
【００７６】
ある実施態様において、TF-3-Gは、エピカテキン(EC)(1.0g)及びエピガロカテキンガレート(EGCG)(1.0g)を使用して、TF合成に関して段落79に記載した方法に従って合成される。ある態様では、これらの実施態様により、該方法で、220mgのTF-3-Gが合成される。
ある実施態様において、TF-3'-Gは、エピカテキンガレート(ECG)(1.0g)及びエピガロカテキン(EGC)(1.0g)を使用して、TF合成に関して段落79に記載した方法に従って合成される。ある態様では、これらの実施態様により、該方法で、110mgのTF-3'-Gが合成される。
【００７７】
ある実施態様において、TF-3,3'-Gは、エピカテキンガレート(ECG)(1.0g)及びエピガロカテキンガレート(EGCG)(1.0g)を使用して、TF合成に関して段落79に記載した方法に従って合成される。ある態様では、これらの実施態様により、該方法で、100mgのTF-3,3'-Gが合成される。
いったん合成したら、例えば、クロマトグラフィー(例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィー及びHPLC)、再結晶、及び分別溶解などの標準的な精製技術を使用して、本発明のテアフラビンを化学前駆体又はその他の化学物質から単離し得る。
【００７８】
（4.2  テアフラビン組成物との組合せで有用な治療剤）
本発明は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を予防、管理、治療及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、本発明のテアフラビン組成物、及びこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の治療剤(例えば、1種以上の予防又は治療薬)を投与することを含む。具体的な実施態様において、本発明は、炎症と関連した状態を予防、管理、治療及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、以下のテアフラビン類：TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の1種、2種、3種又はすべて、並びにこのようなテアフラビン類以外の1種以上の治療剤を投与することを含む。炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状の予防、管理、治療及び/又は改善に寄与する任意の治療剤は、本明細書に記載の本発明により、本発明のテアフラビン組成物と組み合わせて使用し得る。炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理及び/又は改善するために使用されてきた、又は現在使用されている治療剤に関する情報については、例えばGilmanらの著書(Goodman and Gilman's:『治療剤の薬理学的基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）』,第10版,McGraw-Hill、New York,2001);『診断及び治療のメルクマニュアル（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy）』,Berkow,M.D.ら(編),第17版,Merck Sharp & Dohme Research Laboratories,Rahway,NJ,1999;『薬のセシルテキストブック（Cecil Textbook of Medicine）』,第20版,Bennett and Plum(編),W.B.Saunders,Philadelphia,1996;『漢方薬の医師用卓上参考書（Physician's Desk Reference for Herbal Medicine）』 (2003);及び『医師用卓上参考書（Physician's Desk Reference）』 (第59版,2005)(それらのそれぞれは、引用によりそれらの全体で本明細書に組み込まれる)を参照されたい。炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理及び/又は改善するためにテアフラビン組成物と組み合わせて利用し得る治療剤の非制限的例には、グルコサミン、メチルスルホニルメタン、ボスウェリア(Boswellia)抽出物、ブロメライン、ターメリック抽出物、フィーバーフュー(Feverfew)、ホップ、フェロデンドロン、デビルズクロー(Devil's claw)抽出物、γ-リノレン酸、キャッツクロー(cat's claw)、シス-9-セチルミリストレート、コンドロイチン、コラーゲン、魚油、オメガ-3脂肪酸、ジンジャー、イチョウ、チョウセンニンジン、ゴツコラ(gotu kola)、グレープシード、ググリピド(gugulipid)、メラトニン、ノニ(Noni)、ニュージーランドミドリイガイ、S-アデノシル-L-メチオニン、セイヨウシロヤナギ樹皮、イラクサ、鹿枝角芽、ビタミンB3、ビタミンC、ビタミンE、ホウ素、スーパーオキシドジスムターゼ、ブラックコッシュ(black cohosh)、カイエン(cayenne)、メドースィート(meadowsweet)、アルファルファ、ユッケアップル果汁ビネガー、チェリージュース、ヒアルロン酸(hylaronic acid)、セラドリン、メトトレキサート、TNF-α拮抗薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド性抗炎症薬、オピオイド薬、アドレナリン刺激薬、レゾルシノール、サリゲニン、抗コリン薬、β2-作用薬、ロイコトリエン修飾因子、マスト細胞安定薬、メチルキサンチン、ムコ多糖加水分解薬、抗ヒスタミン薬、鬱血除去薬、抗ウイルス薬、及び抗生物質が含まれる���テアフラビン組成物と組み合わせて利用される治療剤に関するさらなる情報については、後記の4.2.1〜4.2.6及び4.3節を参照されたい。
【００７９】
具体的な実施態様において、軟骨退化を低減又は減速する治療剤が、炎症と関連した状態又はその症状を予防、治療、管理及び/又は改善するための本発明のテアフラビン組成物と組み合わせて利用される。別の実施態様において、軟骨の再建を促進する治療剤が、炎症と関連した状態又はその症状を予防、治療、管理及び/又は改善するための本発明のテアフラビン組成物と組み合わせて利用される。
【００８０】
本発明は、また、テアフラビン組成物及び1種以上の他の予防又は治療薬を含有する組成物、並びにこのような組成物を利用する、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を予防、管理、治療及び/又は改善する方法を提供する。具体的な実施態様において、本発明は、以下のテアフラビン類：TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の1種、2種、3種又はすべて、並びに1種以上の予防又は治療薬を含有する組成物を提供する。このような組成物中で利用し得る治療又は予防薬のタイプの例には、限定はしないが、植物抽出物、小型分子、合成薬、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸(例えば、限定はしないが、アンチセンスヌクレオチド配列、RNAi、三重らせん、並びに生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードしているヌクレオチド配列を始めとするDNA及びRNAヌクレオチド)、抗体、合成又は天然の無機分子、模擬薬、並びに合成又は天然の有機分子が含まれる。テアフラビン組成物を含有する組成物中に含め得る予防又は治療薬の非制限的例は、後記の4.2.1〜4.2.6節で提供される。具体的な実施態様において、組成物は、テアフラビン組成物、並びにこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の天然物、植物化学物質及び/又は植物抽出物を含有する。好ましい実施態様において、組成物は、テアフラビン組成物、グルコサミン組成物、及び任意選択でテアフラビン組成物及びグルコサミン組成物以外の治療剤を含有する。使用の方式に応じて、本発明の組成物は、限定はしないが、食餌栄養補給物、食品添加物、医薬組成物、又は化粧組成物でよい。
【００８１】
（4.2.1  免疫調節薬）
本発明の方法及び組成物では、当業者に周知の任意の免疫調節薬を使用し得る。免疫調節薬は、対象における免疫応答の1種以上又はすべての態様に影響を与え得る。免疫応答の態様には、限定はしないが、炎症性応答、補体カスケード、白血球及びリンパ球の分化、増殖、及び/又はエフェクター機能、単球及び/又は好塩基球数、並びに免疫系の細胞間での細胞コミュニケーションが含まれる。本発明のある実施態様において、免疫調節薬は、免疫応答の1つの態様を調節する。他の実施態様において、免疫調節薬は、1つの態様を超える免疫応答を調節する。本発明の好ましい実施態様において、対象に対する免疫調節薬の投与は、対象における免疫応答能力の1つ以上の態様を阻害又は低減する。本発明の具体的な実施態様において、免疫調節薬は、対象における免疫応答を阻害又は抑制する。本発明によれば、免疫調節薬は、本発明のテアフラビンではない。ある実施態様において、免疫調節薬は、抗炎症薬ではない。他の実施態様において、免疫調節薬は、TNF-α拮抗薬ではない。
ある実施態様において、免疫調節薬は、化学療法薬である。他の実施態様において、免疫調節薬は、化学療法薬ではない。
【００８２】
免疫調節薬の例には、限定はしないが、サイトカイン、ペプチド模擬薬、及び抗体(例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクロナール、ポリクロナール、Fvs、ScFvs、Fab又はF(ab)2フラグメント又はエピトープ結合フラグメント)などのタンパク質系薬剤、核酸分子(例えば、アンチセンス核酸分子、三重らせん、及び免疫調節遺伝子産生物をコードしている核酸分子)、小型分子、有機化合物、及び無機化合物が含まれる。詳細には、免疫調節薬には、限定はしないが、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、シトキサン、イムラン、シクロスポリンA、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質(例えば、FK506(タクロリムス))、メチルプレドニゾロン(MP)、コルチコステロイド、ステロイド、マイコフェノレートモフェチール、ラパマイシン(シロリムス)、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)、ブレキナール(brequinar)、マロノニトリロアミド(例えば、レフルナミド)、T細胞受容体モジュレーター、及びサイトカイン受容体モジュレーターが含まれる。
【００８３】
本明細書中で使用するように、用語「T細胞受容体モジュレーター」は、T細胞受容体のリン酸化、T細胞受容体と関連したシグナル伝達経路の活性化、T細胞の分化、及び/又はサイトカインなどの特定タンパク質の発現を調節する薬剤である。このような薬剤は、T細胞受容体のリン酸化、T細胞受容体と関連したシグナル伝達経路の活性化、及び/又はサイトカインなどの特定タンパク質の発現を直接的又は間接的に調節し得る。したがって、T細胞受容体モジュレーターの例には、限定はしないが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、及びT細胞受容体又はそのフラグメントに免疫特異的に結合する抗体が含まれる。さらに、T細胞受容体モジュレーターの例には、限定はしないが、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド(例えば、可溶性T細胞受容体)、融合タンパク質、及びT細胞受容体又はそのフラグメントに対するリガンドに免疫特異的に結合する抗体が含まれる。T細胞受容体モジュレーターの具体的な例には、限定はしないが、抗T細胞受容体抗体［例えば、抗CD2抗体、抗CD4抗体(例えば、cM-T412(Boeringer社)、IDEC-CE9.1(登録商標)(IDEC及びSKB)、mAB4162W94、オルトクローン及びOKTcdr4a(Janssen-Cilag社))、抗CD3抗体(例えば、ヌビオン(Nuvion)(Product Design Labs社)、OKT3(Johnson & Johnson社)、又はリツキサン(IDEC社))、抗CD5抗体(例えば、抗CD5リシン結合免疫複合体)、抗CD7抗体(例えば、CHH-380(Novartis社))、抗CD8抗体、抗CD40リガンドモノクロナール抗体(例えば、IDEC-131(IDEC社))、抗CD52抗体(例えば、CAMPATH 1H(Ilex社))、抗CD11a抗体(例えば、キサネリム(Xanelim)(Genentech社))、及び抗B7抗体(例えば、IDEC-114)(IDEC社))］、CTLA4-免疫グロブリン、及びLFA-3TIP(Biogen社、国際公開第93/08656号及び米国特許第6,162,432号)が含まれる。
【００８４】
本明細書中で使用するように、用語「サイトカイン受容体モジュレーター」は、サイトカイン受容体のリン酸化、サイトカイン受容体と関連したシグナル伝達経路の活性化、サイトカイン受容体を発現している細胞の増殖及び/又は分化、並びに/或いはサイトカインなどの特定タンパク質の発現を調節する薬剤である。このような薬剤は、サイトカイン受容体のリン酸化、サイトカイン受容体と関連したシグナル伝達経路の活性化、サイトカイン受容体を発現している細胞の増殖及び/又は分化、並びに/或いはサイトカインなどの特定タンパク質の発現を直接的又は関節的に調節し得る。したがって、サイトカイン受容体モジュレーターの例には、限定はしないが、サイトカイン、サイトカインのフラグメント、融合タンパク質、及びサイトカイン受容体又はそのフラグメントに免疫特異的に結合する抗体が含まれる。さらに、サイトカイン受容体モジュレーターの例には、限定はしないが、ペプチド、ポリペプチド(例えば、可溶性サイトカイン受容体)、融合タンパク質、及びサイトカイン又はそのフラグメントに免疫特異的に結合する抗体が含まれる。サイトカイン受容体モジュレーターの具体例には、限定はしないが、可溶性サイトカイン受容体(例えば、TNF-α受容体又はそのフラグメントの細胞外ドメイン)、IL-1β受容体又はそのフラグメントの細胞外ドメイン、及びIL-6受容体又はそのフラグメントの細胞外ドメイン)、サイトカイン又はそのフラグメント(例えば、インターロイキン(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、IL-23、TNF-α、TNF-β、インターフェロン(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ、及びGM-CSF)、抗サイトカイン受容体抗体(例えば、抗IFN受容体抗体、抗IL-2受容体抗体(例えば、ゼナパック(Zenapax)(Protein Design Labs社))、抗IL-4受容体抗体、抗IL-6受容体抗体、抗IL-10受容体抗体、抗IL-12受容体抗体、抗IL-15受容体抗体、及び抗IL-23受容体抗体)、抗サイトカイン抗体、(例えば、抗IFN-α抗体、抗IFN-β抗体、抗IFN-γ抗体、抗TNF-α抗体、抗IL-1β抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-6抗体、抗IL-8抗体(例えばABX-IL-8(Abgenix))、抗IL-9抗体、抗IL-10抗体、抗IL-12抗体、及び抗IL-23抗体)が含まれる。具体的な実施態様において、サイトカイン受容体モジュレーターは、IL-4、IL-10、又はそれらのフラグメントである。別の実施態様において、サイトカイン受容体モジュレーターは、抗IL-1β抗体、抗IL-6抗体、抗IL-12受容体抗体、又は抗TNF-α抗体である。別の実施態様において、サイトカイン受容体モジュレーターは、TNF-α受容体又はそのフラグメントの細胞外ドメインである。ある実施態様において、サイトカイン受容体モジュレーターは、TNF-α拮抗薬ではない。
【００８５】
Tヘルパーのサブセット(TH1又はTH2)とB細胞の間の相互作用を妨害する免疫調節薬を選択して、中和抗体の形成を阻害してもよい。また、TH1細胞と細胞傷害製T細胞(CTL)の間の相互作用を阻害する免疫調節薬を選択して、CTLの介在する殺害の発生を低減させてもよい。さらに、CD4+及び/又はCD8+T細胞の増殖、分化、活性及び/又は機能を変更(例えば、阻害又は抑制)させる免疫調節薬を選択してもよい。例えば、T細胞に特異的な抗体は、CD4+及び/又はCD8+T細胞の増殖、分化、活性及び/又は機能を枯渇させる又は変更する免疫調節薬として使用し得る。
【００８６】
本発明の一実施態様において、本発明の方法に従い、T細胞、好ましくは記憶T細胞を低減又は枯渇させる免疫調節薬を、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に投与される。例えば、米国特許第4,658,019号を参照されたい。本発明の別の実施態様において、本発明の方法に従い、CD8+T細胞を不活性にする免疫調節薬を、増殖性障害又は炎症性障害を有する対象に投与する。具体的な実施態様において、抗CD8抗体は、CD8+T細胞を低減又は枯渇させるために使用される。
【００８７】
TH(Tヘルパー)細胞によるB細胞の活性化に必須の相互作用を妨害又は遮断し、かくして中和抗体の産生を遮断する抗体は、本発明の方法による免疫調節薬として有用である。例えば、T細胞によるB細胞の活性化は、Tヘルパー細胞上のCD40リガンドとB細胞上のCD40抗原との結合、及びT細胞上のCD28及び/又はCTLA4リガンドとB細胞上のB7抗原との結合などを引き起こす特定の相互作用を必要とする(Durieらの論文(Immunol.Today,15(9),406-410(1994))。双方の相互作用がないと、B細胞は、中和抗体の産生を誘発するように活性化されることはない。
【００８８】
Tヘルパー細胞の活性化及び機能の双方におけるその広範な活性、並びにシグナル伝達経路における冗長性の欠如ゆえに、CD40リガンド(CD40L)-CD40の相互作用は、免疫応答を遮断するための望ましい箇所である。したがって、本発明のある実施態様において、CD40LとCD40との相互作用は、1種以上の免疫調節薬を投与した時点で一時的に遮断される。これは、TH細胞上のCD40リガンドを遮断し、Tヘルパー細胞上のCD40リガンドとB細胞上のCD40抗原との正常な結合を妨害する薬剤で治療することによって完遂し得る。CD40リガンドに対する抗体(抗CD40L)(Bristol-Myers Squibb 社から入手可能;例えば、1993年8月18日公開の欧州特許出願公開第555,880号を参照されたい)又は可溶性CD40分子は、本発明の方法による免疫調節薬として選択され、使用され得る。
【００８９】
別の実施態様において、TH0、TH1及び/又はCD4+Tヘルパー細胞のTH2サブセットの1種以上の生物学的活性(例えば、分化、増殖、及び/又はエフェクター機能)を低減又は阻害する免疫調節薬は、本発明の方法により、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に投与される。このような免疫調節薬の一例がIL-4である。IL-4は、TH1の細胞機能を犠牲にしてTH2細胞の抗原特異的活性を増強する。例えば、Yokotaらの論文(1986 Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,83:5894-5898;及び米国特許第5,017,691号)を参照されたい。T-ヘルパー細胞(特に、TH1及び/又はTH2細胞)の生物学的活性(例えば、増殖、分化、及び/又はエフェクター機能)に影響を与える免疫調節薬のその他の例には、限定はしないが、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、及びインターフェロン(IFN)-γが含まれる。
【００９０】
好ましい実施態様において、免疫調節薬として利用されるタンパク質、ポリペプチド又はペプチド(抗体を含む)は、それらのタンパク質、ポリペプチド又はペプチドに対する免疫応答の可能性を低減するように、受容者と同じ種のタンパク質、ポリペプチド又はペプチドから得られる。別の実施態様において、対象がヒトである場合、免疫調節薬として利用されるタンパク質、ポリペプチド又はペプチドは、ヒトのものであるか、ヒト化されている。
【００９１】
本発明によれば、1種以上の免疫調節薬は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に、テアフラビン組成物に先立って、続いて、又は同時に、投与される。好ましくは、1種以上の免疫調節薬は、炎症性障害を有する対象に、免疫応答の1種以上の態様を低減又は阻害するためにテアフラビン組成物と組み合わせて投与される。当業者に周知の任意の技術を使用して特定の対象における免疫応答の1種以上の態様を測定し、それによって該対象に免疫調節薬を投与する時期を決定し得る。好ましい実施態様において、ほぼ500細胞/mm3、好ましくは600細胞/mm3、650細胞/mm3、700細胞/mm3、750細胞/mm3、800細胞/mm3、900細胞/mm3、1000細胞/mm3、1100細胞/mm3、又は1200細胞/mm3の平均絶対リンパ球数が対象中で維持される。別の好ましい実施態様において、炎症と関連した状態(例えば、炎症障害)を有する対象は、それらの対象の絶対リンパ球数が、500細胞/mm3以下、550細胞/mm3以下、600細胞/mm3以下、650細胞/mm3以下、700細胞/mm3以下、750細胞/mm3以下、又は800細胞/mm3以下である場合には、免疫調節薬を投与されない。
【００９２】
好ましい実施態様において、1種以上の免疫調節薬は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に、免疫応答の1種以上の態様を一時的に低減又は阻害するようにテアフラビン組成物と組み合わせて投与される。免疫系の1種以上の態様のこのような一時的阻害又は低減は、数時間、数日、数週間、又は数カ月の間持続し得る。好ましくは、免疫応答の1種以上の態様の一時的阻害又は低減は、数時間(例えば、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、14時間、16時間、18時間、24時間、36時間、又は48時間)、数日間(例えば、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、又は14日間)、又は数週間(例えば、3週間、4週間、5週間、又は6週間)の間持続する。免疫応答の1種以上の一時的低減又は阻害は、テアフラビン組成物の予防及び/又は治療能力を増強する。
【００９３】
本発明の方法に従い、免疫調節活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードしている核酸分子、或いは免疫調節活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドを、炎症と関連した状態(例えば炎症性障害)を有する対象に投与することができる。さらに、免疫調節活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドの誘導体、類似体、又はフラグメントをコードしている核酸分子、或いは免疫調節活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドの誘導体、類似体、又はフラグメントを、本発明の方法に従って、炎症と関連した状態(例えば炎症性障害)を有する対象に投与することができる。好ましくは、このような誘導体、類似体、及びフラグメントは、完全長で野生型の、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドの免疫調節活性を保持する。
【００９４】
免疫調節薬として使用し得るタンパク質、ポリペプチド又はペプチドは、当技術分野で周知の又は本明細書に記載の任意の技術で製造し得る。免疫調節活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドは、当技術分野で周知の又は本明細書に記載の技術を利用して、このようなタンパク質、ポリペプチド又はペプチドのインビボでの半減期を増加させるように操作し得る。好ましくは、市販されており且つ免疫調節薬として機能することが周知である薬剤が、本発明の組成物及び方法で使用される。薬剤の免疫調節活性は、補助的刺激分子及びサイトカインなどの特定の遺伝子産生物(例えば、RNA又はタンパク質)の発現について、例えば、CTLアッセイ(51Cr放出アッセイ)、増殖アッセイ(3H-チミジン組込み又はトリパンブルー細胞計数)、ノーザンブロットアッセイ、及びイムノアッセイ(例えば、ELISA及びウェスタンブロット発現)によるものなどを含む当業者に周知の任意の技術によって、インビトロ及び/又はインビボで測定し得る。
免疫調節薬及びそれらの投与量、投与経路並びに推奨用法は、当技術分野で周知であり、『医師用卓上参考書（Physician's Desk Reference）』 (第59版,2005)などの文献に記載されている。
【００９５】
（4.2.2  TNF-α拮抗薬） 
当業者に周知の任意のTNF-α拮抗薬を、本発明の組成物及び方法で使用することができる。TNF-α拮抗薬の非制限的例には、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、(TNF-α、核酸分子(例えば、アンチセンス分子又は三重らせん)、有機分子、無機分子、及びTNF-αの機能、活性及び/又は発現を遮断、低減、阻害又は中和する小型分子に免疫特異的に結合する抗体などの)抗体(例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクロナール、ポリクロナール、Fvs、ScFvs、Fabフラグメント、F(ab)2フラグメント、及びその抗原結合性フラグメント)が含まれる。各種の実施態様において、TNF-α拮抗薬は、TNF-αの機能、活性及び/又は発現を、リン酸塩緩衝化生理食塩水(PBS)などの対照に較べて少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、又は少なくとも99％まで低減する。本発明によれば、TNF-αの活性は、当技術分野で周知のアッセイ(例えば、RT-PCR、ノーザンブロット、並びにELISA及びウェスタンブロットなどのイムノアッセイ)を使用して、TNF-αで調節される遺伝子の発現を測定することによって判定し得る。さらに、この実施態様によれば、TNF-αの発現は、当技術分野で周知のアッセイ(例えば、RT-PCR、ノーザンブロット、並びにELISA及びウェスタンブロットなどのイムノアッセイ)を使用して判定し得る。
【００９６】
TNF-αに免疫特異的に結合する抗体の例には、限定はしないが、インフリキシマブ(REMICADE(登録商標);Centacor)、D2E7(Abbott Laboratories社/Knoll Pharmaceuticals社,Mt.Olive、N.J.(ニュージャージー州))、HUMICADE(商標)としても知られているCDP571及びCDP-870(双方とも、Celltech/Pharmacia、Slough、U.K.(英国))、及びTN3-19.12(Williamsらの論文(1994,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:2762-2766);Thorbeckeらの論文(1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7375-7379))が含まれる。本発明は、また、本発明の組成物及び方法における、そのそれぞれが参照によりその全体で本明細書に組み込まれる次の米国特許群：米国特許第5,136,021号、5,147,638号、5,223,395号、5,231,024号、5,334,380号、5,360,716号、5,426,181号、5,436,154号、5,610,279号、5,644,034号、5,656,272号、5,658,746号、5,698,195号、5,736,138号、5,741,488号、5,808,029号、5,919,452号、5,958,412号、5,959,087号、5,968,741号、5,994,510号、6,036,978号、6,114,517号、及び6,171,787号に開示されている、TNF-αに免疫特異的に結合する抗体の使用を包含する。可溶性TNF-α受容体の例には、限定はしないが、sTNF-R1(Amgen社)、エタネルセプト(ENBREL(商標);Immunex)及びそのラット相同物RENBREL(商標)、TNFrI、TNFrIIから誘導されるTNF-αの可溶性阻害薬(Konoらの論文(1990,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:8331-8335))、及びTNF-αInh(Seckingerらの論文(1990,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:5188-5192))が含まれる。
【００９７】
一実施態様において、本発明の組成物及び方法において使用されるTNF-α拮抗薬は、可溶性TNF-α受容体である。具体的な実施態様において、本発明の組成物及び方法において使用されるTNF-α拮抗薬は、エタネルセプト(ENBREL(商標);Immunex)或いはそのフラグメント、誘導体又は類似体である。他の実施態様において、本発明の組成物及び方法において使用されるTNF-α拮抗薬は、TNF-αに免疫特異的に結合する抗体である。具体的な実施態様において、本発明の組成物及び方法において使用されるTNF-α拮抗薬は、インフリキシマブ(REMICADE(登録商標);Centacor)、その誘導体、類似体又はその抗原結合性フラグメントである。
【００９８】
本発明に包含される他のTNF-α拮抗薬には、限定はしないが、インターフェロンγで活性化されたマクロファージを介したTNF-α産生を遮断することが知られているIL-10(Ostwaldらの論文(1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:8676-8680))、TNFR-IgG(Ashkenaziらの論文(1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:10535-10539))、マウス産生物TBP-1(Serono/Yeda社)、ワクチンCytoTAb(Protherics社)、アンチセンス分子104838(ISIS社)、ペプチドRDP-58(SangStat社)、サリドマイド(Celgene社)、CDC-801(Celgene社)、DPC-333(Dupont社)、VX-745(Vertex社)、AGLX-4207(AtheroGenics社)、ITF-2357(Italfarmaco社)、NPI-13021-31(Nereus社)、SCIO-469(Scios社)、TACEターゲッター(Immunix/AHP社)、CLX-120500(Calyx社)、チアゾロピリム(Dynavax社)、アウラノフィン(Ridaura)(SmirhKline Beecham Pharmaceuticals社)、キナクリン(メパクリンジクロロヒドラート)、テニダップ(Enablex社)、メラニン(Large Scale Biological社)、及びUriachによる抗p38MAPK薬が含まれる。
【００９９】
TNF-α拮抗薬活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードしている核酸分子、或いはTNF-α拮抗薬活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドを、本発明の方法に従って、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に投与し得る。さらに、TNF-α拮抗薬活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドの誘導体、類似体、フラグメント又はバリアントをコードしている核酸分子、或いはTNF-α拮抗薬活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドの誘導体、類似体、フラグメント又はバリアントを、本発明の方法に従って、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に投与することができる。好ましくは、このような誘導体、類似体、バリアンと及びフラグメントは、完全長で野生型のタンパク質、ポリペプチド又はペプチドのTNF-α拮抗薬活性を保持する。
【０１００】
TNF-α拮抗薬として使用し得るタンパク質、ポリペプチド又はペプチドは、当技術分野で周知の又は本明細書に記載の任意の技術により製造できる。TNF-α拮抗薬活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドは、当技術分野で周知の又は本明細書に記載の技術を利用して、このようなタンパク質、ポリペプチド又はペプチドのインビボ半減期を増加するように操作し得る。好ましくは、市販されており且つTNF-α拮抗薬として機能することが周知である薬剤を、本発明の組成物及び方法で使用する。薬剤のTNF-α拮抗薬活性は、当業者に周知の任意の技術によって、インビトロ及び/又はインビボで測定し得る。
TNF-α拮抗薬及びそれらの投与量、投与経路並びに推奨用法は、当技術分野で周知であり、『医師用卓上参考書（Physician's Desk Reference）』 (第59版,2005)などの文献に記載されている。
【０１０１】
（4.2.3  抗炎症薬）
抗炎症薬は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)の治療で成功をおさめており、現在、このような状態に対する一般的且つ標準的な治療である。当業者に周知の抗炎症治療剤(例えば、抗炎症薬)は、本発明の組成物及び方法で使用し得る。抗炎症薬の非制限的例には、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド性抗炎症薬、β-作用薬、抗コリン薬、抗ヒスタミン薬(例えば、エタノールアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、アルキルアミン、ピペラジン、及びフェノチアジン)、及びメチルキサンチン類が含まれる。NSAIDの例には、限定はしないが、アスピリン、イブプロフェン、サリチレート、アセトアミノフェン、セレコキシブ(CELEBREX(商標))、ジクロフェナック(VOLTAREN(商標))、エトドラック(LODINE(商標))、フェノプロフェン(NALFON(商標))、インドメタシン(INDOCIN(商標))、ケトララック(TORADOL(商標))、オキサプロジン(DAYPRO(商標))、ナブメントン(RELAFEN(商標))、スリンダック(CLINORIL(商標))、トルメンチン(TOLECTIN(商標))、ロフェコキシブ(VIOXX(商標))、ナプロキセン(ALEVE(商標)、NAPROSYN(商標))、ケトプロフェン(ACTRON(商標))、及びナブメトン(RELAFEN(商標))が含まれる。このようなNSAIDは、シクロオキシゲナーゼ酵素(例えば、COX-1及び/又はCOX-2)を阻害することによって機能する。ステロイド性抗炎症薬の例には、限定はしないが、グルココルチコイド、デキサメタゾン(DECADRON(商標))、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン(DELTASONE(商標))、プレドニソロン、トリアムシノロン、アズルフィジン、並びにプロスタグランジン、トロンボキサン及びロイコトリエンなどのエイコサノイドが含まれる。
抗炎症薬及びそれらの投与量、投与経路並びに推奨用法は、当技術分野で周知であり、『医師用卓上参考書（Physician's Desk Reference）』 (第59版,2005)などの文献に記載されている。
【０１０２】
（4.2.4  抗生物質）
当業者に周知の抗生物質は、本発明の組成物及び方法で使用し得る。抗生物質の非制限的例には、ペニシリン、セファロスポリン、イミペネム、アズトレオナム、バンコマイシン、シクロセリン、バシトラシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、スペクチノマイシン、トリメトプリン、ノルフロキサシン、リファムピン、ポリミキシン、アンホテリシンB、ニスタチン、ケトコナゾール、イソニアジド、メトロニダゾール、及びペンタミジンが含まれる。
抗生物質及びそれらの投与量、投与経路並びに推奨用法は、当技術分野で周知であり、『医師用卓上参考書（Physician's Desk Reference）』 (第59版、2005)などの文献に記載されている。
【０１０３】
（4.2.5  抗ウイルス薬）
当業者に周知の抗ウイルス薬を、本発明の組成物及び方法で使用することができる。抗ウイルス薬の非制限的例には、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質抗体、核酸分子、有機分子、無機分子、及び(ウイルスのその受容体への付着、ウイルスの細胞内へのインターナリゼーション、ウイルスの複製、又はウイルスの細胞からの放出を阻害又は低減する)小型分子が含まれる。詳細には、抗ウイルス薬には、限定はしないが、ヌクレオシド類似体(例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、及びリバビリン)、ホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、α-インターフェロン及びその他のインターフェロン、及びAZTが含まれる。
抗ウイルス薬及びそれらの投与量、投与経路並びに推奨用法は、当技術分野で周知であり、『医師用卓上参考書（Physician's Desk Reference）』 (第59版,2005)などの文献に記載されている。
【０１０４】
（4.2.6  天然物及びそれらの誘導体）
本発明において、テアフラビン組成物を、単独で、又は天然物及びそれらの誘導体と組み合わせて投与することができる。さらに、本発明は、テアフラビン組成物並びに天然物及びそれらの誘導体を含有する組成物を提供する。具体的な実施態様において、本発明は、以下のテアフラビン類：TF、TF-3-G、TF-3'-G及びTF-3,3'-diG、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の1種、2種、3種又はすべて;並びに天然物又はその誘導体を含有する組成物を提供する。特定の実施態様において、免疫調節活性、抗TNFα活性、抗炎症活性、抗感染活性及び/又は抗ウイルス活性を有する天然物及び誘導体は、本発明のテアフラビン組成物と組み合わせて使用される。多くのこのような天然物は、混合物の状態で存在し、それらの化学構造及び/又は特性、例えば、植物抽出物、液、粉末、葉、根、果実及び種子によって完全には特徴付けられない。いくつかのものは、部分的に同定されたそれらの活性成分で機能的に特徴付けられている。このような抽出物、液、及び粉末の非制限的例には、限定はしないが、カンゾウ根茎抽出物、イヌラ(Inula)抽出物、ボスウェリア抽出物(例えば、Boswellia serrata treeからの抽出物)、ターメリック抽出物、フィーバーフュー(例えば、フィーバーフュー植物(Tanacetum parthenium)からの生又は乾燥葉抽出物、緑茶抽出物(茶植物の葉芽及び若葉から抽出された)、デビルズクロー抽出物(例えば、harpagophytum procumbensからの抽出物)、イラクサ抽出物(例えば、Urtica dioicaの葉及び/又は根茎の抽出物)、ブラックコッシュ(Cimicifuga racemosaの根茎中に見出される)、メドースィート抽出物、ノニ(Morinda citrifoliaの液汁)、シロヤナギ樹皮(Salix albaの樹皮)、ゴツコラ(Centella asiatica由来のハーブ)、アルファルファ、チェリージュース、リンゴ酢、フェロデンドロン、カイエン(トウガラシ)、ユッカの抽出物(例えば、ユッカのサポニン抽出物)、グレープシード、ジンジャー(Zingiber officinale Roscoe)、ラブドシア(Rbdosia)(Rabdosia rubescens Hara)、クランベリー(Vaccinium macrocarpon L.及びクランベリーのその他の種)、小型ガランガル(galangal)(Alpinia officinarum Hance)、野生ガーリック(Allium ursinum L.)、カンゾウ(Glycyrrhiza glabra L.)、ダイズ及びキャッツクロー(例えば、Uncaria tomentosaからの抽出物)が含まれる。ある実施態様において、抽出物は、ローズマリー抽出物、メキシカンバンブー抽出物、虎杖抽出物、緑茶抽出物又はオレンジ果皮抽出物ではない。
【０１０５】
各種草木由来の液汁、果実、樹皮、抽出物、葉、種子、根茎、及び粉末中に見出される精製化合物及びその誘導体を、本発明に従って使用することができる。このような化合物の非制限的例には、メチルスルホニルメタン(果実、植物、穀類及び動物中に見出される)、ブロメライン(パイナップルジュース中に見出される酵素)、ホップ(ヨーロッパ、アジア及び北米に自生するホップ植物中に見出される)、γ-リノレン酸(マツヨイグサ油、クロスグリ油及びルリヂサ油中に見出される)、ジンジャー、イチョウ(イチョウ木の葉から抽出される)、チョウセンニンジン(チョウセンニンジン植物の根茎から抽出される)、ググリピド(ググル木からのゴム状樹脂)、サリシン(ヤナギの花芽中に見出される)、及びセラドリン(celadrin)が含まれる。ある実施態様において、化合物は、ポリメトキシル化フラボン、オレンジ果皮抽出物中に見出されるポリメトキシル化フラボン、レスベラトロール、ヒドロキシル化レスベラトロール類似体、メトキシル化レスベラトロール類似体及び/又はカテキンではない。
【０１０６】
動物抽出物(例えば、魚、ヒト、及び非ヒト哺乳動物の抽出物)、このような抽出物から精製された化合物、及びこのような化合物の誘導体を、本発明に従って使用することができる。このような抽出物及び化合物の非制限的例には、グルコサミン、シス-9-セチルミリストレート、コンドロイチン、コラーゲン、ゼラチン、魚油、オメガ-3脂肪酸、メラトニン、ニュージーランドミドリイガイ(ニュージーランド貝の脂質抽出物又は凍結乾燥濃縮物)、S-アデノシル-L-メチオニン、サメ軟骨、鹿枝角芽(アカジカ又はヘラジカからの軟質軟骨組織)、スーパーオキシドジスムターゼ、クレアチン及びヒアルロン酸が含まれる。
【０１０７】
ビタミン、ミネラル及びアミノ酸を、本発明に従って使用することができる。ビタミンの非制限的例には、ビタミンB3、ビタミンC及びビタミンEが含まれる。ミネラルの非制限的例にはホウ素が含まれる。アミノ酸の非制限的例にはL-アルギニンが含まれる。
本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用し得る植物化学物質又は植物抽出物の非制限的例は、引用によりその全体で本明細書に組み込まれる、米国特許第6,498,195号、6,627,623号、及び6,790,869号、及び国際公開第01/21137号及び02/39956号に開示されている。
天然物及びそれらの投与量、投与経路並びに推奨用法は、当技術分野で周知であり、『漢方薬の医師用卓上参考書（Physician's Desk Reference for Herbal Medicine）』 (2003)などの文献に記載されている。
【０１０８】
（4.3  グルコサミン組成物）
本発明は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を予防、治療、管理及び/又は改善するために本発明のテアフラビン組成物と組み合わせて利用し得る、グルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を含有するグルコサミン組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、関節の炎症と関連した状態(例えば、骨関節炎、関節炎及び他の退行性関節疾患)を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、グルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を含有する有効量のグルコサミン組成物、有効量のテアフラビン組成物、及び任意選択で1種以上のその他の治療剤を投与することを含む。
【０１０９】
具体的な実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミンの塩形態を含む。グルコサミンのこのようなの塩形態の非制限的例には、硫酸グルコサミン、塩酸グルコサミン、及びn-アセチルグルコサミンが含まれる。一実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミンの天然供給源であるか、或いはそれに由来する。別の代わりの実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミンの天然供給源ではないか、或いはそれに由来しない。
【０１１０】
ある実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物、及びコンドロイチン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物(例えば、硫酸コンドロイチン)を含有する。他の実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物、及びメチルスルホニルメタンを含有する。さらに他の実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物、コンドロイチン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物、及びメチルスルホニルメタンを含有する。
【０１１１】
ある実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミン成分及び非グルコサミン成分を含有する。ある実施態様において、非グルコサミン成分は、医薬として許容し得る担体、ビヒクル又は賦形剤を含有する。ある実施態様において、非グルコサミン成分は、抗炎症活性を有する化合物などの活性成分を含有する。他の実施態様において、非グルコサミン成分は、炎症についてインビトロ及び/又は動物モデルで検出し得るような抗炎症活性を有する化合物を含有しない。具体的な実施態様において、非グルコサミン成分は、後に記載するような及び当技術分野で周知の、ラットにおけるカラゲナンで誘発される足浮腫の抑制によって評価されるような抗炎症活性を有さない。ある実施態様において、グルコサミン成分は、グルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物からなるか、本質的にこれらからなる。
【０１１２】
ある実施態様において、グルコサミン組成物は、グルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物、及び医薬として許容し得る担体、ビヒクル又は賦形剤からなるか、本質的にこれらからなる。他の実施態様において、グルコサミン組成物は、活性成分としてのグルコサミン、及び医薬として許容し得る担体、ビヒクル又は賦形剤を含有する。これらの実施態様によれば、グルコサミン組成物は、グルコサミン以外の活性成分を含有しない。
【０１１３】
ある実施態様において、本発明のグルコサミン組成物は、重量でほぼ10％〜98％、ほぼ20％〜98％、ほぼ40％〜98％、ほぼ50％〜98％、ほぼ60％〜98％のグルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を含有する。他の実施態様において、本発明の組成物は、テアフラビン組成物、及び重量でほぼ10％、ほぼ15％、ほぼ25％、ほぼ30％、ほぼ40％、ほぼ50％、ほぼ60％、ほぼ75％、ほぼ95％又はほぼ98％のグルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を含有する。他の実施態様において、本発明の組成物は、重量でほぼ10％、ほぼ15％、ほぼ25％、ほぼ30％、ほぼ40％、ほぼ50％、ほぼ60％、ほぼ75％、ほぼ95％又はほぼ98％のグルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物、並びに以下のテアフラビン類：TF、TF-3-G、TF-3'-G及び/又はTF-3,3'-diG或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の1種、2種、3種又はすべてを含有する。
炎症と関連した状態を予防、治療、管理及び/又は改善するために対象に投与されるグルコサミン組成物は、食品添加物、食餌栄養補給物、栄養補助組成物又は食品組成物の形態でよく、或いはそれらの中に組み込んでもよい。
【０１１４】
（4.4  栄養補助組成物） 
本発明は、対象における炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)の治療、予防及び改善のための組成物を提供する。一実施態様において、組成物は、前記4.1節に記載したようなテアフラビン組成物である。別の実施態様において、組成物は、前記4.3節に記載したようなグルコサミン組成物である。別の実施態様において、組成物は、テアフラビン組成物、及びテアフラビン組成物以外の1種以上の予防又は治療薬を含有する。別の実施態様において、組成物は、テアフラビン組成物、グルコサミン組成物、及び任意選択でテアフラビン組成物及びグルコサミン組成物以外の1種以上のその他の治療剤を含有する。別の実施態様において、組成物は：(a)グルコサミン或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物；(b)以下のテアフラビン類：テアフラビン、テアフラビン-3-ガレート、テアフラビン-3'-ガレート及びテアフラビン-3,3'-ジガレート或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の1種、2種、3種又はすべて；並びに(c)任意選択で1種以上の他の治療剤；を含有する。
【０１１５】
一実施態様において、本明細書に記載の組成物は、栄養補助組成物である。本明細書中で使用するように、用語「栄養補助」又は「本発明の栄養補助組成物」は、互換的に使用され、限定はしないが、本発明の食品組成物、食品添加物、バルクでの食品組成物、バルクでの食品添加物、食餌栄養補給物、医療用食品、及び特別食用食品を指す。各種の実施態様において、本発明の栄養補助組成物は、典型的には、1種以上の消費し得るビヒクル、担体、賦形剤、又は増量剤を含有する。用語「消費し得る」は、動物による、より詳細にはヒトによる消費に一般に適していること、或いは合衆国又は州政府の規制機関によって承認されていることを意味する。
【０１１６】
本明細書中で使用するように、「食品」は、加工、半加工、又は未加工のいずれにせよ、ヒトを始めとする動物による消費を意図した任意の物質を意味し、限定はしないが、飲料、チューインガム、及び食品の製造、調製又は加工処理で使用されている他の物質を包含するが、化粧品、タバコ製品、又は医薬としてのみ使用される物質を含まない。用語「食品組成物」は、本明細書に記載の組成物が添加される食品、又は本明細書に記載の組成物を高い濃度で存在させる食品を指す。
【０１１７】
一実施態様において、本発明は、本明細書に記載の組成物を含有する食品添加物を提供する。本明細書中で使用するように、用語「食品添加物」は、それが栄養的価値を有するか否かにかかわらず、単独では食品として通常的には消費されず、且つ食品の典型的な成分として通常的には使用されない任意の物質を指し、食品に対するその意図的添加は、このような食品の製造、加工、調製、処理、包装、梱包、輸送又は保存における、感覚刺激的目的を含む技術的目的のためである。食品添加物を使用すると、添加物又はその副産物が食品の成分になり、さもなくば食品の特性に影響を与える結果になるか、或いはそのような結果になることを合理的に期待しすることができる。具体的な実施態様では、本発明の食品添加物を食品に添加して、本発明の食品組成物を得ることができる。
【０１１８】
各種の実施態様において、食品添加物は、固体形態又は液体形態でよい。一実施態様において、本発明の食品添加物は、限定はしないが、シロップ、デンプン、穀類、穀粉、脂肪及び油、食物繊維及び増量剤などの基本的な食品成分に組み込み得る。本明細書に記載の組成物で強化されたこのような食品組成物は、限定はしないが、ビスケット、チョコレート、キャンデー、ブドウパン、クッキー、マフィンなどの菓子類;ドーナツ、チューインガム、ケーキ、パイ、アイスクリーム及びゼリー;パン;パスタ;ヌードル;豆腐(マメのカード)などの加工ダイズ製品;限定はしないが、ヨーグルト及びバターなどの乳製品;限定はしないが、ハム、ハンバーガー及びソーセージなどの加工肉製品;卵焼き及び卵カスタードなどの加工卵製品;挽魚肉製品及び模造カニ肉などの加工シーフードベース製品;ソース、ドレッシング、マヨネーズ及びふりかけ(米飯のトッピング)などの調味料;乾燥果実;シリアル;ピザ;インスタントヌードル;スープ;スナック(例えば、チップス、プレッツェル);並びに食品バー、スポーツバー、エネルギーバー；などの栄養補給物の調製で使用し得る。本発明の食品添加物は、また、限定はしないが、調理オイル、フライ油、サラダ油、マーガリン、マヨネーズ又はピーナツバターなどの、食品調製で使用される材料に添加し得る。本発明の食品添加物は、限定はしないが、単細胞タンパク質、タンパク質濃縮物、及び植物、藻類、植物細胞培養物、微生物及び動物、葉ミール、種子ミール、(ダイズ、綿実、ピーナツからの)濃縮物及び単離物、フィッシュミール、及び(肉、器官及び/又は骨からの)濃縮物などの他の食材にも添加し得る。本発明の食品添加物は、食品工業でバルクの食品材料を強化するために又は食品製品を調製するために、或いは消費者が食品を調製する際に使用し得る。当業者に周知の任意の方法を使用して、未加工の又は加工した食材中に組成物又は化合物を添加又は組み込んで、本発明の食品組成物を製造してよい。本発明によれば、本発明の1種以上の化合物(複数可)又は組成物(複数可)を含有する食品組成物が包含される。
【０１１９】
別の実施態様において、本発明の食品添加物を、水をベースにした食品組成物を調製するのに使用することができる。本発明の食品添加物を含有するオイルは、乳化され各種の飲料で使用することができる。したがって、本明細書に記載の組成物を含有する食品組成物は、限定はしないが、強化ミネラルウォーター、強化蒸留水、果実ジュースをベースにした飲料、シェーク、炭酸飲料、乳酸飲料、スポーツ飲料、牛乳、牛乳をベースにした飲料、乳製品をベースにした飲料、ヨーグルトをベースにした飲料、炭酸水をベースにした飲料、アルコール飲料、コーヒーをベースにした飲料、茶をベースにした飲料、緑茶をベースにした飲料、紅茶をベースにした飲料、穀類をベースにした飲料、ダイズをベースにした飲料、豆乳、アロエをベースにした飲料、又は植物抽出物をベースにした飲料などの飲料であり得る。具体的な実施態様において、本発明の食品添加物又は食品組成物は、飲料水などの液体で再構成された場合に飲料を提供し得る再構成可能な粉末でよあり得る。本明細書に記載の組成物(複数可)を含有する飲料が包含される。
【０１２０】
本明細書に記載の組成物を、他の食品添加物に添加することができる。本明細書に記載の組成物で強化し得るその他の食品添加物には、限定はしないが、天然甘味料、人工甘味料、酸味料、抗ケーキング剤、抗酸化剤、着色料、保蔵及びピックリング剤、乳化剤、酵素、脂肪代替材、固化剤、天然フレーバー、人工フレーバー、フレーバー増強剤、保湿剤、膨張剤、滑沢剤、保存剤、安定剤及び増粘剤が含まれる。本明細書に記載の組成物で増強された従来からの食品添加物は、本発明に包含される。本発明の食品及び飲料を製造する際に許容し得る食品添加物の例には、蔗糖、ブドウ糖、果糖、異性化液糖、フルクトオリゴ糖、アスパルテーム、ソルビトール及びステビアなどの甘味料;アカキャベツ着色料、グレープ果皮着色料、ニワトコ着色料、カラメル、クチナシ着色料、コーン着色料、サフラン着色料及びカロテンなどの着色剤;ペクチン分解産物、安息香酸、ソルビン酸、パラベン及びソルビン酸カリウムなどの保存剤;アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ポリエチレングリコール、グリコール酸セルロースカルシウム及びグリコール酸セルロースナトリウムなどの増粘剤;L-アスコルビン酸、トコフェロール、エリスロビン酸及びルチンなどの抗酸化剤;硫酸第一鉄、亜硝酸ナトリウム及び硝酸カリウムなどの発色剤;亜硝酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムなどの漂白剤;プロピレングリコールなどの品質保持剤;L-システイン塩酸塩及び乳酸ステアリルカルシウムなどの品質改善剤;塩化アンモニウム、D-酒石酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び明礬などの膨張剤;レシチン、スフィンゴ脂質、植物ステロール、ダイズサポニン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カゼインナトリウム、グリセロール脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルなどの乳化剤;コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの乳化安定剤;レモン油、ユーカリ油、ペパーミント油、バニラ抽出物、オレンジ油、ガーリック油、アセト酢酸エチル、アニスアルデヒド、エチルバニリン、桂皮酸、酢酸シトロネリル、シトラール、バニリン、酪酸ブチル及びエステル類などの芳香物質;L-アスコルビン酸、L-アスパラギン、L-アラニン、イノシトール、L-グルタミン、カロテン、トコフェロール、ビタミンA、葉酸、クエン酸鉄、ヘム鉄及び非焼カルシウムなどの滋養剤;過酸化ベンゾイル、過硫酸アンモニウム及び二酸化塩素などの小麦粉改善剤;漂白粉、過酸化水素及び次亜塩素酸などの殺菌剤;アセチルリシノール酸メチル、エステルゴム、酢酸ビニル樹脂、ポリイソブチレン及びポリブテンなどのチューインガム基剤;D-マンニトールなどの抗ブロッキング剤;酸性ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム及びピロリン酸ナトリウムなどの統合剤;アジピン酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、D-酒石酸、乳酸、及びDL-リンゴ酸などの酸性化剤;並びに魚類抽出物、酵母抽出物、醤油、トマトピューレ、肉抽出物、味りん、果実ピューレ、鰹節、L-アスパラギン酸ナトリウム、DL-アラニン、L-グルタミン酸L-アルギニン、5'-イノシン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、L-グルタミン酸、L-グルタミン酸ナトリウム、コハク酸、L-酒石酸及び乳酸ナトリウムなどの調味料；が含まれる。
【０１２１】
別の実施態様において、本発明は、本発明に記載の1種以上の組成物を含有する食餌栄養補給物を提供する。本明細書中で使用するように、用語「食餌栄養補給物」は、次の食餌成分、すなわち、ビタミン;ミネラル;ハーブ又は他の植物性薬品;アミノ酸;食餌総摂取量を増大させることによって食餌を補充するために人によって使用される食餌栄養補給物;或いは任意の材料の濃縮物、代謝産物、構成成分、抽出物、又は組合せを担う又は含む、食餌を補充することを意図した製品(タバコ以外)を意味する。典型的には、食餌栄養補給物は、食餌栄養補給物とラベルで表示され、且つ通常の食品としての又は食事又は食餌の唯一の品目としての使用について表示されていない。食餌栄養補給物は、食品組成物の加工、製造、調製、又は配送中に、或いはその消費前に食品組成物中に組み込まれる食品添加物と異なり、どんな食品とも無関係に対象によって消費され得る。
【０１２２】
さらに別の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の1種以上の組成物を含有する医療食を提供する。本明細書中で使用するように、用語「医療食」は、医師の監督下に経腸的に消費又は投与されるように処方され、且つ認められた科学的原理に基づいた明確な栄養学的必要条件が医学的評価によって確立されている疾患又は状態の特定の食餌管理を意図した食品を指す。医療食の例には、限定はしないが、他のすべての食品摂取を代替するのに使用される完全栄養製品である唯一供給源である栄養製品;下痢又は嘔吐の結果として失われた体液及び電解質を元に戻すための経口再水和溶液;完全栄養供給源であることを目的としないが、特定の疾患を管理するために設計され、且つ指示された又は暗示された有効性に関する関連要件を所持する特別に選択された成分を含有するモジュラー型栄養製品;及び代謝の先天性欠陥の食餌管理での使用を意図した製品；が含まれる。
【０１２３】
さらに別の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の1種以上の組成物を含有する特別食用途のための食品を提供する。本明細書中で使用するように、用語「特別食用途のための食品」は使用されることを意図した、又は表示された食品をいい、これには限定はしないが、次のこと、すなわち、限定はしないが、疾患状態、回復期、妊娠期間、授乳期、幼年期、食品に対するアレルギー性過敏症、体重不足、体重過多、又はナトリウム摂取抑制の必要性を始めとする肉体的、生理学的、病理学的、又はその他の状態のために存在する特別食の要件を満たすこと;ビタミン、ミネラル、又は(全体の食餌総摂取量を増すことによってその人の食餌を補充するのにその人が使用するための)その他の成分を満たすこと、及び唯一品目の食餌として使用するための食品であるための特別食の要件を満たすこと；が含まれる。
【０１２４】
本明細書に記載の組成物は、食餌栄養補給物、医療食、又は特別食用途のための食品中に含有させることができ、また、健康上又は医療上の利益を付与する1種以上の他の成分を含有し得る。ここで有益な任意選択の材料は、それらの健康上の利益又はそれらに要求される作用方式によって類別し得る。しかし、ここで有益な任意選択の成分は、場合によっては、1種を超える健康上の利益を提供し、或いは1種を超える作用方式を介して機能し得ることを理解されたい。したがって、ここでの分類は、便宜のためになされ、成分を列挙されたその特定の応用又は応用群に限定することを意図しない。
【０１２５】
本発明の食餌栄養補給物、医療食、又は特別食用途のための食品は、本明細書に記載の1種以上の組成物(複数可)に加え、限定はしないが、1種以上のさらなる材料、例えば、ビタミン、ミネラル、電解質、スポーツ栄養製品、アミノ酸、プロバイオティクス、代謝産物、ホルモン、酵素、軟骨製品、植物抽出物、及びホメオパシー製品を含有し得る。より具体的には、本発明の食餌栄養補給物は、本明細書に記載の1種以上の組成物(複数可)、及び次の非制限的範疇：(i)限定はしないが、5-ヒドロキシトリプトファン、アセチル-L-カルニチン、アセチルシステイン、ピログルタミン酸アルギニン、分枝鎖アミノ酸、クレアチン、DL-フェニルアラニン(フェニルアラニン)、ジメチルグリシン(DMG)、グルタミンペプチド、グルタチオン、グリシン、インスリン様増殖因子1、L-アスパルテート、L-カルニチン、L-システイン、L-グルタミン、L-ヒスチジン、L-リシン(リシン)、L-メチオニン(メチオニン)、L-オルニチン、L-フェニルアラニン(フェニルアラニン)、L-テアニン、L-チロシン(チロシン)、ラクトフェリン、α-ケトグルタル酸オルニチン、p-アミノ安息香酸(アミノ安息香酸)、タウリンなどの、アミノ酸及びオリゴペプチド類;(ii)限定はしないがキトサン、D-グルカレート、D-リボース、フルクト-オリゴ糖、グルコマンナン、グルコサミン、イヌリン類(イヌリン)、ラクツロース、カラマツアラビノガラクタン、修飾シトラスペクチン、ペクチン、オオバコ(オオバコ殻)、アルギン酸ナトリウム、酵母β-D-グルカンなどの、糖補給物;(iii)限定はしないが、19-ノルアンドロステンジオン、アンドロステンジオール、アンドロスタンジオン、β-シトステロール、バイオチャニンA、DHEA、グランヂュラー、ヒト成長ホルモン及び分泌促進薬(ソマトロピン)、イプリフラボン、プレグネノロン、大豆イソフラボン、チラトリコール(TRIAC)などの、ホルモン類;限定はしないが、アルコキシグリセロール、クロスグリ種子油、ルリヂサ油、カプリル酸、ミリストレイン酸セチル、複合リノール酸(CLA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、マツヨイグサ油、アマ種子油、グリセロール(グリセリン)、アサ種子油、ヘキサコサノール、ヘキサリン酸イノシトール、L-α-グリセリルホスホリルコリン(α-GPC)、γ-リノレン酸リチウム(Li-GLA)、中鎖トリグリセリド、ミオイノシトール、オクタコサノール、シソ油、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ポリコサノール、スクアレン、植物スタノールなどの、脂質類;(iv)限定はしないが、7-オキソ-デヒドロエピアンドロステロン、α-リポ酸、ベタイン及び塩酸ベタイン、CDP-コリン(シチコリンナトリウム)、補酵素Q10(CoQ10)、NADH、パンテチン、及びピルビン酸塩などの、代謝産物及び補因子類;(v)限定はしないが、金属塩、キレート化無機物、コロイド状無機物、銀コロイド、金コロイド、ベントナイト、(アルミニウム、ヒ素、臭素、カルシウム、クロム、銅、フッ化物、ゲルマニウム、ヨウ素、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、モリブデン、ニッケル、リン、カリウム、セレン、セレン、ケイ素、錫、バナジウム、及び亜鉛を含有する)化合物などの、ミネラル及び電解質類;(vi)限定はしないが、ビール酵母、昆布茶、菌多糖体、及び紅酵母米などの、菌栄養補給物類;(vii)イノシン、核酸、ヌクレオチド類;(viii)限定はしないが、プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクス、及びヨーグルト微生物などの微生物;(ix)限定はしないが、ウシ軟骨、ウシ初乳、ブロメライン(ブロメライン類)、ニワトリコラーゲンII、ゼラチン加水分解物(ゼラチン)、加水分解コラーゲン、サメ軟骨、大豆タンパク質、及び乳清タンパク質などのタンパク質;(x)限定はしないが、ビタミンA(例えば、β-カロテン、レチノイン酸、レチノール、レチノイド、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニルなど)、ビタミンB(例えば、ナイアシン、ナイアシンアミド、リボフラビン、パントテン酸など)、ビタミンB6(塩酸ピリドキシン)、ビタミンB12(シアノコバラミン)、ビタミンC(例えば、アスコルビン酸など)、ビタミンD(例えば、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなど)、ビタミンE(例えば、酢酸トコフェロールなど)、ビタミンK(例えば、フィトナジオン、メナジオン、フィチオコールなど)、ニコチン酸α-トコフェリル、コハク酸α-トコフェリルポリエチレングリコール、パルミチン酸アスコルビル、ビオチン、フォレート(葉酸)、γ-トコフェロール、ニコチン酸イノシトール(ナイアシンイノシトール)、ナイアシン、ニコチンアミド(ナイアシンアミド)、パントテン酸(パントテン酸カルシウム)、チアミン、及びトコトリエノールなどの天然又は合成形態のビタミン類;(xi)DHEA、イチョウ抽出物、チョウセンニンジン抽出物、及びレイシ(Ganoderma)抽出物などの植物抽出物;並びに(xii)限定はしないが、活性炭、β-ヒドロキシ-β-メチルブチラート(HMB)、コリン、コロソール酸、デアノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ドロマイト、γ-ブチロラクトン(GBL)、γ-ヒドロキシブチラート(GHB)、肝臓加水分解物/乾燥肝臓、リンゴ酸、メチルスルホニルメタン(MSM)、ローヤルゼリー、ビンポセチン、アルニカ、ミツバチ花粉、クロレラ、クロロフィル/クロロフィリン(クロロフィリン銅錯体)、クリシン、ココアフラボノイド、クルクミノイド、ダイゼイン、脱グリシリジン化カンゾウ(DGL)、花粉、ゲニステイン、グリシテイン、ブドウ種子プロアントシアニジン、緑茶カテキン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、フペルジンA、ヒドロキシクエン酸、ヒドロキシエチルルトシド、インドール-3-カルビノール、ルテイン及びゼアキサンチン、リコペン、燕麦β-D-グルカン、フィトスタノール、フィトステロール、ピペリン、プロポリス、ピクノジェノール、クェルセチン、レスベラトロール、ルチン、セコイソラリシレシノールジグリコシド(SDG)、大豆イソフラボン、スピルリナ、スルホラファン、及びウィートグラス/バーレイグラスなどの当技術分野で周知の栄養補給物からの1種以上の物質(複数可)；を含有する。
【０１２６】
ミネラル及び電解質の非制限的例には、限定はしないが、カルシウム化合物、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、鉄化合物、フマル酸鉄、グルコン酸鉄、硫酸鉄、マグネシウム化合物、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、セレン化合物、及びマンガン化合物が含まれる。
本発明の1種以上の化合物(複数可)又は組成物、及び1種以上の「一般に安全と見なされる(Generally Regarded As Safe)」(GRAS)物質(複数可)を含有する栄養補助組成物も本発明に包含される。多くのGRAS物質は、周知であり、引用によりその全体で本明細書中に組み込まれる米国公衆衛生当局による規則のいくつかの条項、21 CFR 73、74、75、172、173、182、184及び186に列挙されている。
【０１２７】
例えば、次のGRAS芳香性アルコール、例えばベンジルアルコール、アセトイン(アセチルメチルカルビノール)、エチルアルコール(エタノール)、プロピルアルコール(1-プロパノール)、イソプロピルアルコール(2-プロパノール、イソプロパノール)、プロピレングリコール、グリセロール、n-ブチルアルコール(n-プロピルカルビノール)、イソブチルアルコール(2-メチル-1-プロパノール)、ヘキシルアルコール(ヘキサノール)、L-メントール、オクチルアルコール(n-オクタノール)、シンナミルアルコール(3-フェニル-2-プロペン-1-オール)、α-メチルベンジルアルコール(1-フェニル-エタノール)、ヘプチルアルコール(ヘプタノール)、n-アミルアルコール(1-ペンタノール)、イソアミルアルコール(3-メチル-1-ブタノール)、アニスアルコール(4-メトキシベンジルアルコール、p-アニスアルコール)、シトロネロール、n-デシルアルコール(n-デカノール)、ゲラニオール、β-γ-ヘキサノール(3-ヘキセノール)、ラウリルアルコール(ドデカノール)、リナロール、ネロリドール、ノナジエノール(2,6-ノナジエン-1-オール)、ノニルアルコール(ノナノール-1)、ロジノール、テルピネオール、ボルネオール、クリネオール(ユーカリプトール)、アニソール、クミニルアルコール(クミノール)、10-ウンデセン-1-オール、1-ヘキサデカノールは、本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用し得る。適切な誘導体には、例えば、上述のGRAS芳香性アルコールのエステル、エーテル及び炭酸エステルが含まれ、想定される。特に好ましいGRAS芳香性アルコールは、ベンジルアルコール、1-プロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、n-ブチルアルコール、シトロネロール、ヘキサノール、リナロール、アセトイン、及びそれらの誘導体である。
【０１２８】
本発明の栄養補助組成物中に、1種以上のGRASポリフェノール類、限定はしないが、カテコール、レゾルシノール、ヒドロキノン、フロログルシノール、ピロガロール、シクロヘキサン、ウスニン酸、アシルポリフェノール、リグニン、アントシアニン、フラボン、カテコール、没食子酸誘導体(例えば、タンニン、ガロタンニン、タンニン酸、ガロタンニン酸)、カテキン、テアフラビン、カルノソール、カルノソール酸((2,5-ジヒドロキシフェニル)カルボキシル及び(2,5-ジヒドロキシフェニル)アルキレンカルボキシル置換物、塩、エステル、アミドなどのそれらの誘導体を含む)、コーヒー酸及びそのエステル及びアミド、フラボノイド(例えば、フラボン、フラボノール、イソフラボン、ゴシペチン、ミリセチン、ロビネチン、アピゲニン、モリン、タキシフォリン、エリオジクチオール、ナリンジン、ルチン、ヘスペリジン、トロキセルチン、クリシン、タンゲリチン、ルテオリン、カテコール、クェルセチン、フィセチン、ケンプフェロール、ガランジン、ロテノイド、ウーロン、フラボノイド、ジオール)、抽出物、例えば、ツバキ(特にC.sinensis)、サクラソウからの抽出物を含めることも包含される。さらに、それらの考え得る誘導体、例えば、塩、酸、エステル、オキシド及びエーテル類も使用し得る。
【０１２９】
本発明の栄養補助組成物中に、1種以上のGRAS酸類、例えば、限定はしないが、酢酸、アコニット酸、アジピン酸、ギ酸、リンゴ酸(1-ヒドロキシコハク酸)、カプロン酸、ヒドロ桂皮酸(3-フェニル-1-プロピオン酸)、ペラルゴン酸(ノナン酸)、乳酸(2-ヒドロキシプロピオン酸)、フェノキシ酢酸(グリコール酸フェニルエーテル)、フェニル酢酸(α-トルイル酸)、吉草酸(ペンタン酸)、イソ吉草酸(3-メチル酪酸)、桂皮酸(3-フェニルプロペン酸)、クエン酸、マンデル酸(ヒドロキシフェニル酢酸)、酒石酸(2,3-ジヒドロキシブタン二酸、2,3-ジヒドロキシコハク酸)、フマル酸、タンニン酸、及びそれらの誘導体を含めることも包含される。本発明による適切な誘導体は、エステル類(例えば、炭素置換1〜6-アルキルエステル及びベンジルエステル)、アミド類(N-置換アミドを含む)及び上述の酸の塩類(アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩)である。本発明によれば、用語「誘導体」は、側鎖ヒドロキシ官能基の修飾(例えば、アシル及びアルキル誘導体)及び二重結合の修飾(例えば、上述の酸のペルヒドロ化及びヒドロキシル化誘導体)も包含する。
【０１３０】
本発明の栄養補助組成物中に、1種以上のGRASフェノール類、例えば、限定はしないが、チモール、メチルオイゲノール、アセチルオイゲノール、サフロール、オイゲノール、イソオイゲノール、アネトール、メチルチャビコール(エストラゴール、3-(4-メトキシフェニル)-1-プロペン)、カルバクロール、α-ビスアボロール、フォルネソール、アニソール(メトキシベンゼン)、プロペニルグアエトール(5-プロペニル-2-エトキシフェノール)、及びそれらの誘導体を含めることも包含される。本発明による誘導体は、フェノール性ヒドロキシ基がエステル化又はエーテル化されている化合物である。
【０１３１】
本発明の栄養補助組成物中に、1種以上のGRASエステル類、例えば、限定はしないが、アリシン及び使用し得る次の酢酸エステル、例えば、酢酸イソアミル(酢酸3-メチル-1-ブチル)、酢酸ベンジル、酢酸ベンジルフェニル、酢酸n-ブチル、酢酸シンナミル(酢酸3-フェニルプロペニル)、酢酸シトロネリル、酢酸エチル(酢酸エステル)、酢酸オイゲノール(アセチルオイゲノール)、酢酸ゲラニル、酢酸ヘキシル(エタン酸ヘキサニル)、酢酸ヒドロシンナミル(酢酸3-フェニルプロピル)、酢酸リナリル、酢酸オクチル、酢酸フェニルエチル、酢酸テルピニル、トリアセチン(グリセリル三酢酸)、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、及び酢酸カルシウムを含めることも包含される。
【０１３２】
本発明の栄養補助組成物中に、1種以上のGRASテルペン類、例えば、限定はしないが、カンファー、リモネン、及びβ-カリオフィレンを含めることも包含される。本発明の栄養補助組成物中に、1種以上のGRASアセタール類、例えば、限定はしないが、アセタール、アセトアルデヒドジブチルアセタール、アセトアルデヒドジプロピルアセタール、アセトアルデヒドフェネチルプロピルアセタール、桂皮アルデヒドエチレングリコールアセタール、デカナールジメチルアセタール、ヘプタナールジメチルアセタール、ヘプタナールグリセリルアセタール、及びベンズアルデヒドグリコールアセタールを含めることも包含される。本発明の栄養補助組成物中に、1種以上のGRASアセトアルデヒド類、例えば、限定はしないが、アセトアルデヒド、アニスアルデヒド、ベンズアルデヒド、イソブチルアルデヒド(メチル-1-プロパナール)、シトラール、シトロネラール、n-カプリルアルデヒド(n-デカナール)、エチルバニリン、フルフラール、ヘリオトロピン(ピペロナール)、ヘプチルアルデヒド(ヘプタナール)、ヘキシルアルデヒド(ヘキサナール)、2-ヘキセナール(β-プロピルアクロイン)、ヒドロ桂皮アルデヒド(3-フェニル-1-プロパナール)、ラウリルアルデヒド(ドデカナール)、ノニルアルデヒド(n-ノナナール)、オクチルアルデヒド(n-オクタナール)、フェニルアセトアルデヒド(1-オキソ-2-フェニルエタン)、プロピオンアルデヒド(プロパナール)、バニリン、桂皮アルデヒド(3-フェニルプロパナール)、ペリアルデヒド、及びクミンアルデヒドを含めることも包含される。
【０１３３】
本発明の栄養補助組成物中に、1種以上のGRAS精油類、例えば、限定はしないが、アルコール含有量の高いオイル又は抽出物(すなわち、メリッサ、コリアンダー、カルダモン、ユーカリ)、アルデヒド含有量の高いオイル又は抽出物(すなわち、ユーカリプタスシトリオドラ、シナモン、レモン、レモングラス、メリッサ、シトロネラ、ライム、オレンジ)フェノール含有量の高いオイル又は抽出物(すなわち、ハナハッカ、タイム、ローズマリー、オレンジ、クローブ、フェンネル、カンファー、マンダリン、アニス、カスカリラ、エストラゴン及びピメント)、酢酸エステル含有量の高いオイル又は抽出物(すなわち、ラベンダー)、エステル含有量の高いオイル又は抽出物(すなわち、マスタード、オニオン、ガーリック)、テルペン含有量の高いオイル又は抽出物(すなわち、ペパー、ビターオレンジ、キャラウェー、ジル、レモン、ペパーミント、ナツメグ)、酸含有量の高いオイル又は抽出物(すなわち、乳香)などの、精油及び/又はアルコール系若しくはグリコール系抽出物、或いは植物から高圧二酸化炭素処理で得られる抽出物を含めることも包含される。
【０１３４】
本発明の栄養補助組成物には、任意のさらなる物質を、実質上純粋な材料として、或いは天然(例えば、植物)供給源からの適切な物理的及び/又は化学的単離によって得られる抽出物として含め得る。
ある実施態様において、用語「医療食」、「特別食用途のための食品」、「食餌栄養補給物」又は「食品添加物」の意味は、米国食品医薬品局を始めとする合衆国又は州政府の規制当局によって定義された通りの意味である。
ある実施態様において、本発明の栄養補助組成物は、重量で約0.001％〜約98％、好ましくは約25％〜約98％、より好ましくは約40％〜約98％の本明細書に記載の組成物を含有する。本明細書に記載の組成物のさらに想定される別の配合量は、重量で約0.01％〜約35％、0.1％〜約20％、0.1％〜約15％、1％〜約10％、及び2％〜約7％である。
【０１３５】
（4.5  化粧組成物）
別の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の組成物を含有する化粧組成物を提供する。本発明の実施態様で有用である任意選択で且つ好ましい種々の非排他的種類の成分も包含される。化粧組成物の文脈で使用する場合、用語「安全且つ効果的な量」は、肯定的な効果(例えば、顕著な化粧上の利益を付与する)を有意に引き起こすに十分ではあるが、重大な副作用(例えば、はなはだしい毒性又はアレルギー反応)を回避するのに十分低い、すなわち、確かな医学的判断の範囲内で妥当な利益/リスク比を提供する、化合物、成分又は組成物(適用可能な場合)の量を意味する。
【０１３６】
本発明の化粧組成物は、皮膚及び/又は毛髪に対する接触、堆積及び/又は付着によって、或いは身体及び/又は毛髪の清潔性を提供及び維持することによって、健康上、治療上及び審美上の利益を皮膚に提供するのに適している。適切な化粧用薬剤には、限定はしないが、吸着剤、抗アクネ薬、抗ケーキング剤、抗セリュライト薬、消泡剤、抗真菌薬、抗炎症薬、抗微生物薬、抗酸化剤、制汗剤/防臭剤、抗皮膚アトピー薬、抗ウイルス薬、抗シワ剤、人工日焼け剤及び促進剤、収斂剤、バリヤー修復剤、結合剤、緩衝剤、増量剤、キレート化剤、着色料、染料、酵素、精油、被膜形成剤、フレーバー、フレグランス、湿潤剤、親水コロイド、光散乱剤、乳白化剤、増白剤、光緩和剤、微粒子、香料、pH調整剤、金属イオン封鎖剤、スキンコンディショナー/保湿剤、皮膚感覚緩和剤、皮膚保護剤、皮膚感覚剤、皮膚治療剤、皮膚剥離剤、皮膚明化剤、皮膚鎮静剤及び/又は回復剤、皮膚洗浄剤、スキンシックナー、サンスクリーン剤、局所麻酔剤、ビタミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される薬剤が含まれる。
【０１３７】
本発明の化粧組成物は、また、化粧上許容し得る担体及び何らかの任意選択成分を含有し得る。適切な担体は、当技術分野で周知であり、最終の使用分野に基づいて選択される。例えば、本発明の担体には、限定はしないが、皮膚へ塗布するのに適した担体が含まれる。好ましくは、本発明の担体は、皮膚に(サンスクリーン、クリーム、乳液、ローション、マスク、血清など)、及び爪に(例えば、ポリッシュ、トリートメントなど)塗布するのに適している。このような担体は、当業者に周知であり、皮膚及び爪に塗布するにの適している1種以上の適合性のある液体又は固体増量希釈剤又はビヒクルを含み得る。担体の正確な量は、結合剤、及び当業者が該担体と別個の物として分類するその他の任意選択の成分(例えば、その他の活性成分)の濃度によって左右される。組成物は、好ましくは、重量で組成物の約25％〜約99.999％、より好ましくは約40％〜約99.99％、さらにより好ましくは約75％〜約99％、最も好ましくは約93％〜約98％の担体を含有する。
【０１３８】
ここでの担体及び組成物は、限定はしないが、エマルジョン(エマルジョン技術において、組成物は、「分散相」及び「連続相」を含み、分散相は、連続相中に中に懸濁され且つ連続相で囲まれた小粒子又は小滴として存在する)を始めとするいくつかの方法で製剤化し得る。例えば、適切なエマルジョンには、水中油型、油中水型、水中油中水型、油中水中油型、及びシリコーン中水中油型エマルジョンが含まれる。好ましい組成物は、水中油型エマルジョンを含有する。
【０１３９】
本発明の化粧組成物は、クリーム、ワックス、ペースト、ローション、乳液、ムース、ゲル、オイル、トニック、及びスプレーを始めとする広範な種類の製品タイプに製剤化し得る。好ましい組成物は、ローション、クリーム、ゲル、及びスプレーに製剤化される。それらの製品形態は、限定はしないが、石鹸、シャンプー、ヘアー、ハンド及びボデーローション、コールドクリーム、顔用保湿剤、抗アクネ調合物、局所鎮痛剤、(ファンデーション、アイシャドー、リップスティックなどを含む)メイクアップ/化粧品を始めとするいくつかの応用分野に使用し得る。このような製品を製剤化するのに必要とされる何らかのさらなる成分は、製品のタイプにより変化し、当業者により定型的に選択され得る。
【０１４０】
本発明の組成物が、エアゾールとして製剤化され、スプレー式製品として皮膚に塗布される場合には、該組成物に噴射剤を添加する。適切な噴射剤の例には、クロロフルオロ化低分子量炭化水素が含まれる。ここで有用な噴射剤のより完全な開示は、Sagarinの著書(『化粧品科学及び技術（Cosmetics Science and Technology）』,第2版, 2巻,443-465頁(1972))中に見出すことができる。
【０１４１】
組成物は、もしそれらの成分が本発明の利益を受け入れ難いほど変えない限り、所与の製品タイプで習慣的に使用されているような各種の他の成分を含有し得る。これらの任意選択の成分は、哺乳動物の皮膚への塗布に適している、すなわち、組成物中に組み込まれた場合に、それらの成分は、信用できる医学的又は製剤業者の判断の範囲内で、はなはだしい毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応などを伴わないでヒトの皮膚と接触して使用するのに適しているべきである。『CFTA化粧品材料ハンドブック（CTFA Cosmetic Ingredient Handbook）』,第2版(1992)には、本発明の組成物で使用するのに適している、スキンケアー産業で通常的に使用される広範な種類の非制限的な化粧及び医薬成分が記載されている。それらの成分部類の例には、酵素、界面活性剤、研磨剤、皮膚剥離剤、吸着剤、(フレグランス、顔料、発色剤/着色料、精油、皮膚感覚剤、収斂剤(例えば、クローブ油、メントール、カンファー、ユーカリ油、オイゲノール、乳酸メンチル、アメリカマンサク蒸留液)などの)審美的成分、抗アクネ薬(例えば、レゾルシノール、硫黄、サリチル酸、エリスロマイシン、亜鉛など)、抗ケーキング剤、消泡剤、抗微生物剤(例えば、ブチルカルバミン酸ヨードプロピル)、抗酸化剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、増量剤、キレート化剤、化学添加剤、着色料、化粧用収斂剤、化粧用殺生物剤、変性剤、薬用収斂剤、外用鎮痛薬、ポリマービーズ、被膜形成剤、フレグランス、湿潤剤、乳白化剤、pH調整剤、噴射剤、還元剤、金属イオン封鎖剤、皮膚漂白剤(又は脱色素、白化剤)(例えば、ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸、コウジ酸、アスコルビン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム、グルコサミンアスコルビル)、皮膚鎮静及び/又は修復剤(例えば、パンテノール及び誘導体(例えば、エチルパンテノール)、アロエベラ、パントテン酸及びその誘導体、アラントイン、ビスアボロール、及びグリシリジン酸二カリウム)、増粘剤、親水コロイド、特定のゼオライト、並びにビタミン及びその誘導体(例えば、トコフェロール、酢酸トコフェロール、β-カロテン、レチノイン酸、レチノール、レチノイド、パルミチン酸レチニル、ナイアシン、ナイアシンアミドなど)が含まれる。
【０１４２】
任意選択成分のさらなる例には、湿潤剤;柔軟剤;グリセロール、PEG400、チアモルホリノン及びその誘導体、又は尿素などの保湿剤;S-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、それらの塩及び誘導体などの抗脂漏剤;エリスロマイシン及びそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシン及びそのエステル、並びにテトラサイクリンなどの抗生物質;ケトコナゾール又は4,5-ポリメチレン-3-イソチアゾリドンなどの抗真菌薬;ミノキシジル(2,4-ジアミノ-5-ピペリジノピリジン3-オキシド)及びその誘導体、ジアゾキシド(7-クロロ-3-メチル-1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキシド)、及びフェニトイン(5,4-ジフェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン)などの毛髪の再成長を促進する薬剤;非ステロイド性抗炎症薬;カロテノイド、特に、β-カロテン;アントラリン及びその誘導体などの抗乾癬薬が含まれる。本発明による化粧組成物は、また、フレーバー増強剤、p-ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存剤、安定剤、水分調節剤、pH調整剤、浸透圧修正剤、乳化剤、UV-A及びUV-B遮蔽剤、及びブチルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤を含み得る。
【０１４３】
本発明の組成物は、当技術分野で周知であるような担体成分を含み得る。このような担体は、皮膚及び/又は毛髪に塗布するのに適した1種以上の適合性のある液体又は固体の増量希釈剤又はビヒクルを含み得る。
本発明の食品添加剤中のその他の任意選択成分には、限定はしないが、抗ケーキング剤、乾燥剤、食品保存剤、食品着色料及び人工甘味料が含まれる。
【０１４４】
（4.6  医薬組成物）
本発明の組成物には、医薬組成物の製造及び単位剤形の調製において有用なバルクの薬剤組成物(未滅菌でよい)が含まれる。一実施態様において、ここで記載の組成物は、医薬組成物又は単回単位剤形である(且つ好ましくは滅菌されている)。本発明の医薬組成物及び単回単位剤形は、予防上又は治療的有効量の1種以上の本明細書に記載の組成物、及び典型的には1種以上のビヒクル、担体又は賦形剤を含有する。ビヒクル、担体又は賦形剤は、医薬として許容し得ることが好ましい。用語「医薬として許容し得る」は、合衆国又は州政府の規制当局に承認されていること、或いは動物及びより詳細にはヒトでの使用に関して米国薬局方又はその他の一般的に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。
【０１４５】
本発明は、さらに、無水の医薬組成物及び剤形を包含する。本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水の又は水分含有量の低い成分、及び低水分又は低湿度の条件を使用して調製し得る。無水の医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び貯蔵すべきである。したがって、無水の組成物は、水への暴露を防止することが知られている材料を使用して、それらの組成物を適切な製剤キット中に含め得るように包装することが好ましい。適切な包装材の例には、限定はしないが、密閉封印ホイル、プラスチック、単位用量用容器(例えば、バイアル瓶)、ブリスターパック、及びストリップパックが含まれる。
【０１４６】
用語「ビヒクル」は、希釈剤、補助剤、賦形剤、担体、又は増量剤を指し、本発明の化合物又は組成物は、それらと共に貯蔵、輸送、及び/又は投与される。適切なビヒクルは、製薬に関わる当業者に周知であり、適切なビヒクルの非制限的例には、デンプン、ブドウ糖、乳糖、蔗糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。このような医薬用ビヒクルは、滅菌された液体、例えば、水、及びピーナツ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油など、石油、動物、植物又は合成起源のオイルを始めとするオイルでよい。水は、医薬組成物を静脈内で投与する場合に好ましいビヒクルである。生理食塩水溶液並びにデキストロース及びグリセロール水溶液も、液体ビヒクルとして、特に、注射溶液用として使用し得る。個々のビヒクルが、医薬又は栄養補助組成物、或いは剤形中に組み込むのに適しているか否かは、限定はしないが、該剤形を患者に投与する方法、及び該剤形中の具体的な活性成分を含む当技術分野で周知の種々の要因によって左右される。組成物又は単回単位剤形は、所望なら、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤も含有し得る。
本発明は、さらに、活性成分の分解速度を低下させる1種以上の化合物を含有する医薬組成物及び剤形を包含する。ここで安定剤と呼ばれるこのような化合物には、限定はしないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれる。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、その意図した投与経路と適合するように製剤される。投与経路の例には、限定はしないが、非経口(例えば、静脈内、皮内、皮下)、経口(例えば、吸入)、鼻腔内、経皮(局所)、経粘膜、腫瘍内、滑液内、及び直腸投与が含まれる。各種の実施態様において、医薬組成物又は単回単位剤形は、無菌であり、且つ対象、好ましくは動物対象、より好ましくは哺乳動物の対象、最も好ましくはヒトに対して投与するのに適した形態である。
【０１４８】
組成物、形状、及び剤形タイプは、典型的には、それらの用途に応じて変化する。剤形の例には、限定はしないが、錠剤;キャプレット;軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル;丸薬;ペレット;液体カシェを含むカプセル;トローチ;ロゼンジ;分散液;坐薬;軟膏;パップ(湿布);ペースト;粉末;ドレッシング;クリーム;プラスター;溶液;パッチ;エアゾール(例えば、経鼻スプレー又は吸入器);ゲル;懸濁液(例えば、水性又は非水性液体懸濁液、水中油エマルジョン、又は油中水液体エマルジョン)、溶液、及びエレキシルを始めとする患者に対する経口又は粘膜投与に適した液体剤形;患者に対する非経口投与に適した液体剤形;及び再構成して患者に対する非経口投与に適した液体剤形を提供し得る無菌固体(例えば、結晶性又は非晶質固体)；が含まれる。粉末又は顆粒形態の製剤は、錠剤及びカプセルについて上述した成分を使用し、例えば、混合機、流動床装置又は噴霧乾燥設備を使用する通常の方法で調製し得る。
【０１４９】
一般に、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)の緊急治療に使用される剤形は、同一の状態の慢性治療で使用される剤形よりも、より多量の1種以上の(慢性治療用剤形に含まれる)活性成分を含有し得る。また、予防上及び治療上有効な剤形は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)の様々なタイプで異なり得る。同様に、非経口剤形は、同一の状態を治療するのに使用される経口剤形よりも、より少量の1種以上の(経口剤形に含まれる)活性成分を含有し得る。本発明に包含される具体的な剤形におけるこれらの及びその他の方法は、互いに異なり、当業者にとって容易に理解し得るであろう。例えば、Gennaroらの文献『レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Science）』,第19版,Easton,Pa.,Mack Publishing社,(1995); Gennaro,Lippincott Williams及びWilkinによる『レミントン：調剤の科学及び実務（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）』;第20版(2003); Howard C.Anselら,Lippincott Williams及びWilkinsによる『医薬剤形及びドラッグデリバリーシステム（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）』;第7版(1999年10月1日);及びSwarbrick,J.及びJ.C.Boylanによって編集された『製剤技術事典（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology）』, Marcel Dekker社,New York,1988；を参照されたい。
【０１５０】
本発明は、医薬組成物が、量を表示しているアンプル又はサシェなどの密閉して封印された容器中に包装され得ることも提供する。一実施態様において、医薬組成物は、密閉して封印された容器中の乾燥滅菌凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として供給され、例えば、水又は生理食塩水を用い、患者に投与するのに適した濃度に再構成することができる。別の実施態様において、医薬組成物は密閉して封印された容器中の水又は生理食塩水などの水性溶液の状態で供給される。医薬組成物は、所望なら、活性成分を含有する1種以上の単位剤形を含み得るパック又はディスペンサーデバイスの状態で提供することができる。該パックは、例えば、ブリスターパックのように金属又はプラスチック箔を含み得る。パック又はディスペンサーデバイスには、投与のための説明書を添えてもよい。
【０１５１】
（4.6.1  経口剤形）
本発明は、経口投与に適した医薬組成物、並びに限定はしないが栄養補助組成物、特に食餌栄養補給物を含むその他の経口的に消費し得る組成物を提供する。このような経口組成物は、限定はしないが、錠剤(例えば、チュアブル錠剤);キャプレット;軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル;丸薬;ペレット;液体カシェを含むカプセル;トローチ;ロゼンジ;懸濁液(例えば、水性又は非水性液体懸濁液、水中油エマルジョン、又は油中水液体エマルジョン)、溶液、及びエレキシルなどの別々の剤形として提供し得る。このような剤形は、予定量の活性成分を含有し、当業者に周知の製薬方法で調製すればよい。概括的には、Gennaroらの文献『レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Science）』,第19版,Easton,Pa.,Mack Publishing社,(1995)及びGennaroによる『レミントン：調剤の科学及び実務（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）』(2000)を参照されたい。
【０１５２】
本発明の典型的な経口剤形は、活性成分(複数可)を通常の医薬混合技術により少なくとも1種のビヒクル賦形剤と完全混合して組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に求められる調合形態に応じて広範な種類の形態を取り得る。例えば、経口用の液体又はエアゾール剤形で使用するのに適した賦形剤には、限定はしないが、水、グリコール、オイル、アルコール、着香料、保存剤、及び着色料が含まれる。固体の経口剤形で使用するのに適した賦形剤の例には、限定はしないが、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれる。
【０１５３】
それらの投与は容易であるため、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口単位剤形を代表し、その場合、固体の賦形剤が使用される。所望なら、錠剤を標準的な水性又は非水性技術によりコーティングすることができる。このような剤形は、何らかの調剤方法で調製し得る。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を、液体担体、微粉砕固体担体、又はその双方と均一且つ完全に混合し、次いで、必要なら生成物を所望の形に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製し得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を、場合によっては賦形剤と混合して適切な機械中で圧縮することによって調製し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械中で成形することによって製造し得る。
【０１５４】
経口で使用するための製剤は、また、咀嚼錠剤として;硬質ゼラチンカプセルとして(その中で、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば、ポテトデンプン、乳糖、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている);或いは軟質ゼラチンカプセルとして(その中で、活性成分は、水又はオイル媒体、例えば、ピーナツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている)調製し得る。
【０１５５】
経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取り得るか、或いは使用前に水又はその他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供し得る。このような液体製剤は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂肪);乳化剤(例えば、レシチン又はアラビアゴム);非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分留植物油);及び保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、或いはアスコルビン酸)などのビヒクルを用い、通常の手段で調製し得る。製剤は、適切な緩衝用塩類、着香料、着色料及び甘味料を含有することもできる。
【０１５６】
各種の実施態様において、本発明の経口剤形で使用し得る当技術分野で周知の多くの賦形剤には、限定はしないが、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、分散剤、湿潤剤、及び懸濁剤が含まれる。医薬及び/栄養補助組成物並びに剤形で使用するのに適した結合剤には、限定はしないが、コーンスターチ、ポテトデンプン又はその他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーゴム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、糊化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208、2906、2910番)、微結晶セルロース、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１５７】
本明細書に開示の医薬組成物、食餌栄養補給物、及び剤形で使用するのに適した増量剤の例には、限定はしないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、糊化デンプン、及びこれらの混合物が含まれる。微結晶セルロースの適切な形態には、限定はしないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC 社、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、PA(ペンシルヴェニア州)から)として販売されている材料、及びこれらの混合物が含まれる。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加物には、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMが含まれる。本発明の医薬組成物中の結合剤又は増量剤は、医薬組成物、栄養補助組成物、食餌栄養補給物、又は剤形の約50〜約99重量％で存在し得る。
【０１５８】
本発明の組成物で、崩壊剤は、水性環境に暴露された場合に崩壊する錠剤を提供するために使用される。あまりにも多くの崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に崩壊する可能性があり、一方、あまりにも少なく含有する錠剤は所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって、活性成分の放出を害するように変更するほどには多すぎず又は少なすぎない十分な量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変化し、当業者にとって容易に認識し得る。典型的な医薬組成物及び食餌栄養補給物は、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、具体的には約1〜約5重量％の崩壊剤を含有する。
【０１５９】
本発明の医薬組成物、食餌栄養補給物及び剤形で使用し得る崩壊剤には、限定はしないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ポテト又はタピオカデンプン、糊化デンプン、その他のデンプン、クレイ、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１６０】
本発明の医薬組成物、食餌栄養補給物及び剤形で使用し得る滑沢剤には、限定はしないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、軽質ミネラルオイル、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が含まれる。さらなる滑沢剤には、例えば、syloidシリカゲル(MD(メリーランド州)バルチモアのW.R.Grace 社が製造しているAEROSIL 200)、合成シリカの凝集エアゾール(TX(テキサス州)プレーノーのDegussa社が上市している)、CAB-O-SIL(MA(マサチューセッツ州)ボストンのCabot社が販売している発熱性二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混合物が含まれる。使用するなら、滑沢剤は、典型的には、それが組み込まれる医薬組成物、食餌栄養補強物、又は剤形の約1重量％未満で使用される。
【０１６１】
適切な分散又は湿潤剤は、例えば、天然に存在するホスファチド(例えば、レシチンのような)、或いはエチレンオキシドと、例えば脂肪酸、長鎖脂肪族アルコール又は脂肪酸とヘキシトール若しくはヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどである。適切な懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
【０１６２】
（4.6.2  非経口剤形）
本発明は、本明細書に記載の組成物の非経口剤形を提供する。非経口剤形は、患者に対して、限定はしないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋内、及び動脈内を含む種々の経路により投与し得る。それらの投与は、典型的には、夾雑物への患者の自然防御を回避するので、非経口剤形は、好ましくは無菌であるか、或いは患者に対する投与に先立って滅菌されることが可能である。経口剤形の例には、限定はしないが、即用注射液、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁される準備のできた乾燥製品、即用注射懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。
【０１６３】
本発明の非経口剤形を提供するのに使用し得る適切なビヒクルは、当業者に周知である。例には、限定はしないが、USP(米国薬局方)注射用水;限定はしないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース＋塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル液などの水性ビヒクル;限定はしないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル;限定はしないがコーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが含まれる。典型的には、静脈内投与用の組成物は、無菌の等張性水性緩衝液の溶液である。
また、本明細書に開示の1種以上の活性成分の溶解度を高める化合物を、本発明の非経口剤形中に組み込み得る。必要なら、組成物は、可溶化剤、及び注射部位の痛みを和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬も含み得る。
【０１６４】
（4.6.3  経皮、局所及び粘膜用剤形
本発明は、本明細書に記載の組成物の経皮、局所及び/又は粘膜用剤形を提供する。本発明の経皮、局所及び粘膜用剤形には、限定はしないが、眼科用点眼薬、スプレー、エアゾール、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳液、懸濁液、又は当業者に周知のその他の形態が含まれる。例えば、Gennaroらの文献『レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Science）』,第19版,Easton,Pa.,Mack Publishing社,(1995); Gennaro,Lippincott Williams及びWilkinによる『レミントン：調剤の科学及び実務（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）』;第20版(2003); Howard C.Anselら,Lippincott Williams及びWilkinsによる『医薬剤形及びドラッグデリバリーシステム（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）』;第7版(1999年10月1日);を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、含嗽薬として、又は経口ゲルとして製剤し得る。さらに、経皮剤形には、皮膚に貼ることができ、所望量の活性成分の浸透を可能にするために特定の期間貼り付けておくことのできる「貯蔵器型」又は「マトリックス型」パッチが含まれる。
【０１６５】
本発明により包含される、経皮、局所及び粘膜用剤形を提供するのに使用し得る適切な賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)及び他の材料は、医薬及び化粧の技術分野の当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は剤形が適用されるであろう個々の組織によって決まる。その事実に留意し、典型的な賦形剤には、限定はしないが、非毒性で且つ医薬として許容し得るローション、チンキ、クリーム、乳液、ゲル又は軟膏を形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、及びこれらの混合物が含まれる。また、所望なら、乳化剤、保存剤、抗酸化剤、ゲル形成剤、キレート化剤、保湿剤、又は湿潤剤を、医薬組成物及び剤形に添加し得る。このようなさらなる成分の例は、当技術分野で周知である。例えば、Gennaroらの文献『レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Science）』,第19版,Easton,Pa.,Mack Publishing社,(1995); Gennaro,Lippincott Williams及びWilkinによる『レミントン：調剤の科学及び実務（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）』;第20版(2003); Howard C.Anselら,Lippincott Williams及びWilkinsによる『医薬剤形及びドラッグデリバリーシステム（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）』;第7版(1999年10月1日);を参照されたい。
【０１６６】
乳化剤の例は、天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム;天然に存在するホスファチド、例えば、大豆レシチン;及びモノオレイン酸ソルビタン誘導体である。抗酸化剤の例は、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸及びその誘導体、トコフェロール及びその誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール及びシステインである。保存剤の例が、p-ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピルなどのパラベン、及び塩化ベンザルコニウムである。保湿剤の例が、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、及び尿素である。キレート化剤の例が、EDTAナトリウム、クエン酸、及びリン酸である。ゲル形成剤の例が、カルボポール、セルロース誘導体、ベントナイト、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニルピロリドンである。軟膏基剤の例が、蜜蝋、パラフィン、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル(Span)、ポリエチレングリコール、及び脂肪酸のソルビタンエステルとエチレンオキシドの間の縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(Tween)である。
【０１６７】
具体的な実施態様において、本発明は、点眼剤、ローション、軟膏又は送達デバイスの形態で眼に投与するための製剤を提供する。典型的には、その組成物は、ビヒクルと組み合わせた活性化合物(複数可)を含有するか、或いは活性化合物が適切な担体系に組み込まれる。点眼剤を調製するための医薬として不活性なビヒクル及び/又は賦形剤には、例えば、ホウ酸又はホウ酸塩などの緩衝剤;活性化合物の最適な安定性又は溶解性を得るためのpH調節剤;塩化ナトリウム又はホウ酸ナトリウムなどの張性調節剤;ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はポリアクリルアミドなどの粘度調節剤;落花生油、ヒマシ油及び/又はミネラルオイルを含有するビヒクルなどの油性ビヒクルが含まれる。活性薬剤物質の乳液及び懸濁液は、また、点眼液の形態で提供し得る。これらの場合、その組成物は、さらに、安定剤、分散剤、湿潤剤、乳化剤及び/又は懸濁剤を含有し得る。
【０１６８】
治療される予定の具体的な組織に応じて、本発明の活性成分を用いる治療に先立って、一緒に、又は続いて、さらなる成分を使用し得る。例えば、浸透増強剤を使用して活性成分の組織への送達を援助し得る。適切な浸透増強剤には、限定はしないが、アセトン;エタノール、オレイル、及びテトラヒドロフリルなどの各種アルコール;ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ポリビニルピロリドンなどのピロリドン類;Kollidonグレード(ポビドン、ポリビドン);尿素;並びにTween 80(ポリソルベート80)及びSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)などの各種の水溶性又は不溶性糖エステル；が含まれる。
【０１６９】
また、医薬組成物又は剤形の、或いは医薬組成物又は剤形を適用する組織のpHを調節して、1種以上の活性成分の送達を改善し得る。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調節して、送達を改善し得る。医薬組成物又は剤形にステアリン酸塩などの化合物を添加して、一種以上の活性成分の親水性又は親油性を、送達を改善するように有利に変化させ得る。これに関して、ステアリン酸塩は、製剤にの脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達強化剤又は浸透増強剤として役立ち得る。活性成分の種々の塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調節することができる。
【０１７０】
（4.6.4  制御放出剤形）
本発明は、また、記載の組成物を含有する制御放出剤形を提供する。本明細書中で使用するように、用語「制御放出剤形」及び「制御放出製剤」は、互換的に使用され、(i)対象の体内で長時間に渡って実質上一定の薬剤濃度をもたらす製剤、(ii)所定の遅延時間の後に、対象の体内で長時間に渡って実質上一定濃度の薬剤濃度をもたらす製剤、(iii)活性薬剤物質の血漿中濃度の変動と関連した望ましくない副作用を同時に最小化しながら比較的一定で有効な体内薬物濃度を維持することによって所定時間の間薬物作用を維持する製剤(例えば、鋸歯型動力学パターン)、(iv)例えば、制御放出組成物を病気に罹患した組織又は器官に隣接して又はその中に空間的に配置して、薬剤作用を局所化しようと試みた製剤、(v)薬剤を特定の標的細胞型に送達するための担体又は化学誘導体を使用することによって薬剤作用を目標に向けるように試みた製剤を指す。制御放出製剤は、当技術分野で「徐放出」、「長期放出」、「プログラム放出」、「時間放出」、「速度制御」及び/又は「標的化放出」製剤としても知られている。
【０１７１】
制御放出の手段で投与することを意図した組成物は、任意の適切な剤形、特に、経口、非経口、経皮、経鼻、経直腸、経膣及び/又は眼での投与を意図した剤形で提供し得る。このような剤形は、様々な比率の所望される放出プロフィールを提供するための、例えば、ポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、ミクロ粒子、ナノ粒子、リポソーム、微小球、又はこれらの組合せを使用して、1種以上の活性成分の制御放出を提供するために使用し得る。当業者に周知の適切な制御放出製剤には本明細書に記載の製剤が含まれ、本発明の化合物及び組成物と共に使用するために容易に選択し得る。例には、限定はしないが、それぞれ引用により本明細書に組み込まれる米国特許第3,845,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号、及び4,008,719号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,345,556号、及び5,733,566号に記載のものが含まれる。
【０１７２】
一実施態様において、本発明は、経口投与に適した単回単位剤形、例えば、限定はしないが、制御放出用に適合されている錠剤、カプセル、ゲルキャップ、及びキャプレットが含まれる。剤形は、未被覆でもよいし、或いは胃腸管中での崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長い間に渡って維持される作用を提供する周知の技術により被覆することができる。コーティングは、例えば制御放出製剤を得るために活性薬剤物質を所定のパターンで放出するように適合してもよいし、或いは胃を通過した後まで活性薬剤物質を放出しないように適合させることができる(腸溶性コーティング)。コーティングは、糖コーティング、フィルムコーティング(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー(Eudragit EO)、ポリエチレングリコール及び/又はポリビニルピロリドンをベースにした)、又は腸溶性コーティング(例えば、メタクリル酸コポリマー(Eudragit*L及びS)、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、セラック及び/又はエチルセルロースをベースにした)であり得る。例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料も使用できる。
【０１７３】
具体的な実施態様において、本明細書に記載の組成物の浮揚性錠剤製剤は、化合物又は組成物、賦形剤、及び20〜75％w/wの親水コロイド(例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース)からなる混合物を顆粒化することによって調製し得る。次いで、得られた顆粒を圧縮して錠剤にすればよい。胃液と接触すると、その錠剤は、その表面の周りに実質上水不浸透性のゲル障壁を形成し得る。このゲル障壁は、1未満の密度を維持し、それによって、錠剤が胃液中で浮揚することを可能にすることに貢献する。
【０１７４】
制御放出のすべての医薬品及び食餌栄養補給物は、薬物治療剤を、それらの非制御対照物で達成されるものを超えて改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療において最適に設計された制御放出製剤を使用することは、最小の時間総計で状態を治癒又は制御するために使用される薬剤物質が最小であることを特徴とする。制御放出製剤の利点には、薬剤活性の延長、投与頻度の低減、及び患者応諾性の向上が含まれる。さらに、制御放出製剤を使用して、作用の開始時点、又はその他の特性、例えば薬剤の血中濃度に影響を与え、結果として副(有害)作用の出現に影響を与え得る。
【０１７５】
したがって、本発明の制御放出剤形を使用することは、本発明の化合物又は組成物が、(i)狭い治療指数を有する、すなわち、有害な副作用又は毒性反応に繁がる血漿中濃度と治療効果に繁がる血漿中濃度の差が小さい場合(一般に、治療指数TIは、半数致死投与量(LD50)と半数有効投与量(ED50)との比として定義される)、(ii)胃腸管に狭い吸収ウインドウーを有する場合、(iii)極めて短い生物学的半減期を有し、そのため、血漿中濃度を治療濃度に維持するために一日中頻繁な投与を必要とする場合、(iv)患者応諾性の問題を低減する目的で、1日に1回又は2回だけ、又はさらにより少ない頻度で使用することを所望される場合、(v)血漿中に有害であるピーク濃度なしに、又は変動が最小の血漿中濃度で存在することが所望される場合に、特に好ましい。
【０１７６】
多くの制御放出製剤は、始めに所望の治療又は予防効果を迅速に生じる量の組成物を放出し、そして、治療又は予防効果のこのレベルを長期に渡って維持するために異なる量の該組成物を徐々に且つ連続して放出するように設計される。この一定の体内薬物濃度を維持するために、組成物は、代謝され且つ体から排泄される薬物量を元に戻す速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定はしないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理学的条件、或いは化合物を始めとする種々の条件により刺激し得る。
【０１７７】
（4.7  予防及び治療方法）
本発明は、炎症と関連した症状及び状態を予防、縮小、又は排除する方法を提供し、該方法は、対象に、テアフラビン組成物、及びこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の治療剤を投与することを含む。このような治療剤は、現在使用されている、使用されてきた、又は炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその症状を予防、治療、管理及び/又は改善するのに有用であることが知られていることが好ましい。前の4.2及び4.3節に、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその症状を予防、治療、管理及び/又は改善するためにテアフラビン組成物と組み合わせて使用し得る治療剤の非制限的例を提供している。具体的な実施態様において、本発明は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、予防又は治療的有効量の本発明のテアフラビン組成物及び予防又は治療的有効量の1種以上の他の治療剤(例えば、1種以上のその他の予防又は治療薬)を投与することを含む。好ましい実施態様において、テアフラビン組成物と1種以上の他の治療剤の投与は相乗効果を有する。
【０１７８】
本発明は、このような状態のための現行の単一薬剤治療剤に対して難治性の患者における炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、管理、治療及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、該対象に、予防又は治療的有効量の本発明のテアフラビン組成物、及び予防又は治療的有効量の1種以上の他の治療剤(例えば、1種以上のその他の予防又は治療薬)を投与することを含む。本発明は、また、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、その他の治療剤に対して難治性であることが判明しているが、それらの治療剤(複数可)にもはや依拠していない対象に、予防又は治療的有効量の本発明のテアフラビン組成物、及び予防又は治療的有効量の1種以上の何らかのその他の治療剤(複数可)を投与することを含む。本発明は、また、別の治療剤が、治療されている対象にあまりに毒性のあることが判明している、又は判明する可能性がある、すなわち、許容し難い又は耐え難い体副作用をもたらす場合に、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を予防、治療、管理及び/又は改善するための代わりの方法を提供する。さらに、本発明は、治療を受けてきた及び疾患が活発でない対象における、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)の再発を予防する方法を提供し、該方法は、対象に、予防又は治療的有効量の本発明のテアフラビン組成物、及び予防又は治療的有効量の1種以上の他の治療剤(例えば、1種以上のその他の予防又は治療薬)を投与することを含む。
【０１７９】
本発明の方法により予防、管理、治療及び/又は改善し得る炎症性障害の例には、限定はしないが、喘息、アレルギー反応、アレルギー性障害、1型介在炎症を特徴とする炎症性障害、2型介在炎症を特徴とする炎症性障害、線維性疾患(例えば肺線維症)、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、脳炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、虚血性再潅流傷害、痛風、ベーチェット病、敗血症性ショック、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、反応性関節炎、リウマチ様関節炎(若年性及び成人性)、骨関節炎、乾癬性関節炎、炎症性骨溶解、退行性関節疾患、敗血症、髄膜炎、及び例えば慢性のウイルス又は細菌感染症に由来する慢性炎症が含まれる。具体的な実施態様において、本発明の方法により予防、治療、管理及び/又は改善される炎症性障害は、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、反応性関節炎、リウマチ様関節炎(若年性及び成人性)、骨関節炎、乾癬性関節炎、又はその他の退行性関節疾患である。別の実施態様において、本発明の方法により予防、治療、管理及び/又は改善される炎症性障害は、2型介在炎症として特徴付けられる炎症性障害である。2型介在炎症は、抗酸性及び抗塩基性の組織浸潤及び/又は広範なマスト細胞脱顆粒、表面結合IgEの架橋に応じた過程を特徴とする。別の実施態様において、本発明の方法により予防、治療、管理及び/又は改善される炎症性障害は、喘息、ベーチェット病、肺線維症、腎線維症、痛風、又はアレルギー性障害である。
【０１８０】
具体的な実施態様において、本発明は、関節炎症(例えば、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、反応性関節炎、リウマチ様関節炎(若年性及び成人性)、骨関節炎、乾癬性関節炎、及び/又はその他の退行性関節疾患)と関連した状態を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、対象に、有効量の本発明のテアフラビン組成物、及びこのような状態又はその1種以上の症状を予防、治療、管理及び/又は改善するのに有用な1種以上の治療剤(例えば、予防又は治療薬) の有効量を投与することを含む。このような治療剤の非制限的例には、グルコサミン、メチルスルホニルメタン、ボスウェリア抽出物、ブロメライン、ターメリック抽出物、フィーバーフュー、ホップ、フェロデンドロン、デビルズクロー抽出物、γ-リノレン酸、キャッツクロー、シス-9-セチルミリストレート、コンドロイチン、コラーゲン、魚油、オメガ-3脂肪酸、ジンジャー、イチョウ、チョウセンニンジン、ゴツコラ、グレープシード、ググリピド、メラトニン、ノニ、ニュージーランドミドリイガイ、S-アデノシル-L-メチオニン、シロヤナギ樹皮、イラクサ、鹿枝角芽、ビタミンB3、ビタミンC、ビタミンE、ホウ素、スーパーオキシドジスムターゼ、ブラックコッシュ、カイエン、メドースィート、アルファルファ、ユッカリンゴ酢、チェリージュース、ヒアルロン酸、セラドリン、メトトレキサート、TNF-α拮抗薬(例えば、可溶性TNF-α受容体(例えば、エンタネルセプト(ENBREL(商標)、Immunex))、及びTNF-αに特異的に結合する抗体(例えば、インフリキシマブ(REMICADE(商標))、カンファー、メチル/トロラミン/サリチレート/メントール、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、サリチレート、アセトアミノフェン、セレココシブ(CELEBREX(商標))、ジクロフェナック(VOLTAREN(商標))、エトドラック(LODINE(商標))、フェノプロフェン(NALFON(商標))、インドメタシン(INDOCIN(商標))、ケトララック(TORADOL(商標))、オキサプロジン(DAYPRO(商標))、ナブメントン(RELAFEN(商標))、スリンダック(CLINORIL(商標))、トルメンチン(TOLECTIN(商標))、ロフェコキシブ(VIOXX(商標))、ナプロキセン(ALEVE(商標)、NAPROSYN(商標))、ケトプロフェン(ACTRON(商標))、及びナブメトン(RELAFEN(商標)))、ステロイド性抗炎症薬(例えば、グルココルチコイド、コルチコステロイド、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン(DELTASONE(商標))及びプレドニゾロン)、及びオピオイド薬(例えば、オキシコドン及びモルフィン)が含まれる。
【０１８１】
好ましい実施態様において、本発明は、関節炎症(例えば、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、反応性関節炎、リウマチ様関節炎(若年性及び成人性)、骨関節炎、乾癬性関節炎、及び/又はその他の退行性関節疾患)と関連した状態を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、対象に、有効量の本発明のテアフラビン組成物、及び有効量のグルコサミン組成物を投与することを含む。この実施態様によれば、その方法は、有効量の1種以上のその他の治療剤を投与することをさらに含み得る。ある実施態様において、このようなその他の治療剤には、メチルスルホニルメタン、ボスウェリア抽出物、ブロメライン、ターメリック抽出物、フィーバーフュー、ホップ、フェロデンドロン、デビルズクロー抽出物、γ-リノレン酸、キャッツクロー、シス-9-セチルミリストレート、コンドロイチン、コラーゲン、魚油、オメガ-3脂肪酸、ジンジャー、イチョウ、チョウセンニンジン、ゴツコラ、グレープシード、ググリピド、メラトニン、ノニ、ニュージーランドミドリイガイ、S-アデノシル-L-メチオニン、シロヤナギ樹皮、イラクサ、鹿枝角芽、ビタミンB3、ビタミンC、ビタミンE、ホウ素、スーパーオキシドジスムターゼ、ブラックコッシュ、カイエン、メドースィート、アルファルファ、ユッカリンゴ酢、チェリージュース、ヒアルロン酸、セラドリン、NSAID、メチル/トロラミン/サリチレート/メントール、及びカンファーが含まれる。
【０１８２】
具体的な実施態様において、本発明は、関節炎症(例えば、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、反応性関節炎、リウマチ様関節炎(若年性及び成人性)、骨関節炎、乾癬性関節炎、及び/又はその他の退行性関節疾患)と関連した状態を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、対象に、有効量の本発明のテアフラビン組成物、有効量のグルコサミン組成物、及び有効量のゴツコラを投与することを含む。この実施態様により、該方法は、有効量のスーパーオキシドジスムターゼを投与することをさらに含み得る。別の実施態様において、本発明は、関節炎症(例えば、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、反応性関節炎、リウマチ様関節炎(若年性及び成人性)、骨関節炎、乾癬性関節炎、及び/又はその他の退行性関節疾患)と関連した状態を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、対象に、有効量の本発明のテアフラビン組成物、有効量のグルコサミン組成物、及び有効量のスーパーオキシドジスムターゼを投与することを含む。
【０１８３】
具体的な実施態様において、本発明は、関節炎症(例えば、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、反応性関節炎、リウマチ様関節炎(若年性及び成人性)、骨関節炎、乾癬性関節炎、及び/又はその他の退行性関節疾患)と関連した状態を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、対象に、グルコサミン又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物(例えば、硫酸グルコサミン、塩酸グルコサミン、n-アセチルグルコサミン)、並びに次のもの、すなわち、テアフラビン、テアフラビン-3-ガレート及び/又はテアフラビン-3'-ガレート、テアフラビン-3,3'-ジガレート又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の1種、2種、3種又はすべてを含有する組成物の有効量を投与することを含む。この実施態様により、その方法は、有効量の1種以上の他の治療剤を投与することをさらに含み得る。
【０１８４】
具体的な実施態様において、本発明は、喘息を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、対象に、有効量の本発明のテアフラビン組成物、並びに喘息又はその1種以上の症状を予防、治療、管理及び/又は改善するのに有用である1種以上の治療剤(例えば、予防又は治療薬)の有効量を投与することを含む。このような治療剤の非制限的例には、ブロメライン、ターメリック抽出物、フィーバーフュー、ホップ、γ-リノレン酸、キャッツクロー、シス-9-セチルミリストレート、魚油、オメガ-3脂肪酸、ジンジャー、イチョウ、チョウセンニンジン、グレープシード、ググリピド、メラトニン、ノニ、ニュージーランドミドリイガイ、シロヤナギ樹皮、イラクサ、スーパーオキシドジスムターゼ、ブラックコッシュ、メドースィート、チェリージュース、アドレナリン刺激薬(例えば、カテコールアミン(例えば、エピネフリン、イソプロテレノール、及びイソエタリン)、レゾルシノール類(例えば、メタプロテレノール、テルブタリン、及びフェネテロール)、サリゲニン類(例えば、サルブタノール))、抗コリン薬(例えば、硫酸アトロピン、メチル硝酸アトロピン、及びイプラトロピウムブロミド(ATROVENT(商標))、β2-作用薬(例えば、アブテロール(VENTOLIN(商標)及びPROVENTIL(商標))、ビトルテロール(TORNALATE(商標))、レバルブテロール(XOPONEX(商標))、メタプロテレノール(ALUPENT(商標))、ピルブテロール(MAXAIR(商標))、テルブブトライン(BRETHAIRE(商標)及びBRETHINE(商標))、アルブテロール(PROVENTIL(商標)、REPETABS(商標)、及びVOLMAX(商標))、フォルモテロール(FORADIL AEROLIZER(商標))、及びサルメテロール(SEREVENT(商標)及びSEREVENT DISKUS(商標))、コルチコステロイド(例えば、メチルプレドニゾロン(MEDROL(商標)、プレドニゾン(PREDNISONE(商標)及びDELTASONE(商標)、及びプレドニゾロン(PRELONE(商標)、PEDIAPRED(商標))、グルココルチコイド(例えば、経口ステロイド又はその他の全身性若しくは経口ステロイド、及び吸入グルココルチコイド)、その他のステロイド、免疫抑制薬(例えば、メトトレキサート及び金塩)、ロイコトリエン修飾因子(例えば、モンテルカスト(SINGULAIR(商標)、ザフィルルカスト(ACCOLATE(商標)、及びジレウトン(ZYFLO(商標)))、マスト細胞安定剤(例えば、クロモリンナトリウム(INTAL(商標))及びネドクロミルナトリウム(TILADE(商標)))、メチルキサンチン類(例えば、テオフィリン(UNIPHYL(商標)、THEO-DUR(商標)、SLO-BID(商標)、及びTEHO-42(商標)))、及び粘液溶解薬(例えば、アセチルシステイン)が含まれる。
【０１８５】
具体的な実施態様において、本発明は、アレルギーを予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、対象に、有効量の本発明のテアフラビン組成物、並びにアレルギー又はその1種以上の症状を予防、治療、管理及び/又は改善するのに有用である1種以上の治療剤(例えば、予防又は治療薬) の有効量を投与することを含む。その治療剤の非制限的例には、ブロメライン、ターメリック抽出物、フィーバーフュー、ホップ、γ-リノレン酸、キャッツクロー、シス-9-セチルミリストレート、魚油、オメガ-3脂肪酸、ジンジャー、イチョウ、チョウセンニンジン、グレープシード、ググリピド、メラトニン、ノニ、ニュージーランドミドリイガイ、シロヤナギ樹皮、イラクサ、スーパーオキシドジスムターゼ、ブラックコッシュ、メドースィート、チェリージュース、抗メディエーター薬(例えば、抗ヒスタミン薬、表1参照)、コルチコステロイド、鬱血除去薬、交感神経興奮薬(例えば、α-アドレナリン及びβ-アドレナリン薬)、テオフェリン及びその誘導体、グルココルチコイド、並びに免疫療法剤(例えば、アレルゲンの反復長期注射、短期減感作、及びハチ毒免疫療法)が含まれる。
【０１８６】
【表１】
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【０１８７】
具体的な実施態様において、本発明は、COPDを予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、対象に、有効量の本発明のテアフラビン組成物、並びにCOPD又はその1種以上の症状を予防、治療、管理及び/又は改善するのに有用である1種以上の治療剤(例えば、予防又は治療薬) の有効量を投与することを含む。このような治療剤又は治療法の非制限的例には、気管支拡張薬［例えば、短期作用型β2-アドレナリン作用薬(例えば、アルブテロール、ピルブテロール、テルブタリン、及びメタプロテレノール)、長期作用型β2-アドレナリン作用薬(例えば、経口徐放性アルブテロール及び吸入用サルメテロール)、抗コリン薬(例えば、イプラトロピウムブロミド)、並びにテオフィリン及びその誘導体(テオフィリンの治療領域は好ましくは10〜20μg/mL)］、グルココルチコイド、外来性α1AT(例えば、毎週60mg/kgの投与量で静脈内投与された鬱血ヒト血漿由来のα1AT)、酸素、肺移植、肺減容手術、気管内挿管、換気支援、年1回のインフルエンザワクチン、及び23-価の多糖をもつ肺炎球菌ワクチン接種、運動、及び禁煙が含まれる。
【０１８８】
具体的な実施態様において、本発明は、肺線維症を予防、治療、管理及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、対象に、有効量の本発明のテアフラビン組成物、並びに肺線維症又はその1種以上の症状を予防、治療、管理及び/又は改善するのに有用である1種以上の治療剤(例えば、予防又は治療薬) の有効量を投与することを含む。このような治療剤の非制限的例には、酸素、コルチコステロイド(例えば、1〜1.5mg/kg/日で始まり100mg/日までの6週間に渡る、そして3〜6カ月に渡って0.25mg/kg/日の最小維持投与量まで徐々に減少するプレドニゾンの毎日投与)、細胞傷害性薬剤(例えば、経口で毎日1回100〜120mgでのシクロホスファミド及び経口で毎日1回3mg/kgから200mgまでのアザチオプリン)、気管支拡張薬(例えば、短期及び長期作用型β2-アドレナリン作用薬、抗コリン薬、テオフィリン及びその誘導体)、及び抗ヒスタミン薬(例えば、ジフェンヒドラミン及びドキシルアミン)が含まれる。
【０１８９】
本発明は、また、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を予防、管理、治療及び/又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、テアフラビン組成物、及びこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の予防又は治療薬を含有する組成物有効量のを投与することを含む。具体的な実施態様において、組成物は、テアフラビン組成物、並びにこのようなテアフラビン組成物以外の1種以上の天然物、植物化学物質及び/又は植物抽出物を含有する。好ましい実施態様において、組成物は、テアフラビン組成物、グルコサミン組成物、及び任意選択で1種以上の他の治療剤を含有する。使用方式に応じて、本明細書に記載の組成物は、限定はしないが、食餌栄養補給物、食品添加物、医薬組成物、又は化粧組成物であり得る。
【０１９０】
（4.8  投与量及び投与頻度）
炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理及び/又は改善するのに効果的である本明細書に記載の組成物の量は、疾患又は状態の本質及び重症度、並びに活性成分が投与される経路により変化する。頻度及び投与量は、また、投与する具体的な治療剤(例えば、治療又は予防薬)、状態の重症度、投与経路、並びに年齢、体重、応答、及び患者の過去の医療履歴に応じた、各対象又は患者に特異的な要因により変化する。有効な投与量は、インビトロ又は動物モデル試験系から得られる用量-応答曲線から推定することができる。適切な投薬計画は、当業者がこのような要因を考慮すること、並びに例えば、文献に報告されている及び『医師用卓上参考書（Physician's Desk Reference）』 (第59版,2005)中で推奨されている投与量を参考にすることによって選択し得る。
【０１９１】
小型分子の典型的な投与量は、対象又は標本体重のキログラム当たり、小型分子がミリグラム又はマイクログラムの量(例えば、約1μg/kg〜約500mg/kg、約100μg/kg〜約5mg/kg、又は約1μg/kg〜約50μg/kg)である。
具体的な実施態様では、本発明の方法に従い、本明細書に記載の組成物中の約1μg/kg〜約500mg/kg、約100μg/kg〜約5mg/kg、又は約1μg/kg〜約50μg/kgの活性成分を、対象に投与する。ある実施態様において、活性成分は本発明のテアフラビンである。他の実施態様において、活性成分はグルコサミンである。
【０１９２】
一般に、本明細書に記載の状態に対する本明細書に記載の組成物の1日当たり推奨投与量範囲は、1日にたった1回/の投与量として、又は好ましくは分割した1日間投与量として、約0.01mg/日〜約3000mg/日の範囲内にある。一実施態様において、1日当たり投与量は、等分割された投与量で1日2回投与される。具体的には、1日当たり投与量の範囲は、約5mg/日〜約750mg/日、より具体的には約10mg/日〜約500mg/日であるべきである。対象又は患者を管理する際には、治療剤は、より低い投与量、ことによると約1mg/日〜約100mg/日で開始し、対象又は患者の全体的反応に応じて、必要であれば、たった1回の投与又は分割投与として約200mg/日〜約3000mg/日まで増加すべきである。当業者にとって明らかであるようないくつかの場合には、本明細書に開示する範囲外の投与量の活性成分を使用することが必須である場合もある。さらに、栄養士、臨床医、又は治療医師は、個々の患者の反応との関連で治療剤を中断、調節、又は終結する方法及び時期を承知していることに留意されたい。
【０１９３】
当業者により容易に知られているように、種々の状態に対して異なる有効量を適用し得る。同様に、このような障害を予防、管理、治療又は改善するのに十分ではあるが、本発明の化合物と関連した有害作用を引き起こすのに不十分であるか、低減するのに十分な量も、上記の投与量及び投与頻度の計画に包含される。さらに、対象又は患者に本発明の化合物を多様な投与量で投与する場合、その投与量のすべてが同一量である必要はない。例えば、対象又は患者に投与する投与量を増やして化合物の予防又は治療効果を向上させ得るし、或いは減らして個々の対象又は患者が経験している1種以上の副作用を低減し得る。
【０１９４】
具体的な実施態様において、患者における炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理又は改善するために投与される本明細書に記載の組成物の投与量は、患者の体重に関して、約150μg/kg、好ましくは約250μg/kg、約500μg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約25mg/kg、約50mg/kg、約75mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、又は約200mg/kg、或いはそれ以上である。別の実施態様において、患者における炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理又は改善するために投与される本明細書に記載の組成物の投与量は、0.1mg〜3000mg、100mg〜2500mg、150mg〜2000mg、200mg〜1500mg、500mg〜1000mg、200mg〜500mg、0.1mg〜25mg、1mg〜50mg、又は10mg〜100mgの単位投与量である。
【０１９５】
具体的な実施態様において、患者における炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理又は改善するために投与されるテアフラビン組成物の投与量は、患者の体重に関して、約150μg/kg、好ましくは約250μg/kg、約500μg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約25mg/kg、約50mg/kg、約75mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、又は約200mg/kg、或いはそれ以上である。別の実施態様において、患者における炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理又は改善するために投与されるテアフラビン組成物の投与量は、0.1mg〜3000mg、100mg〜2500mg、150mg〜2000mg、200mg〜1500mg、500mg〜1000mg、200mg〜500mg、0.1mg〜25mg、1mg〜50mg、又は10mg〜100mgの単位投与量である。
【０１９６】
具体的な実施態様において、患者における炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理又は改善するために投与されるグルコサミン組成物の投与量は、患者の体重に関して、約150μg/kg、好ましくは約250μg/kg、約500μg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約25mg/kg、約50mg/kg、約75mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、又は約200mg/kg、或いはそれ以上である。別の実施態様において、患者における炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理又は改善するために投与される本明細書に記載のグルコサミン組成物の投与量は、0.1mg〜3000mg、100mg〜2500mg、150mg〜2000mg、200mg〜1500mg、500mg〜1000mg、200mg〜500mg、0.1mg〜25mg、1mg〜50mg、又は10mg〜100mgの単位投与量である。
【０１９７】
本発明の併用療法では、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理又は改善するのに使用されてきた又は現在使用されている予防又は治療薬の投与量を使用し得る。本発明の併用療法では、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理又は改善するのに使用されてきた又は現在使用されている予防又は治療薬の投与量よりも少ない投与量を使用することが好ましい。炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理又は改善するのに現在使用されている薬剤の推奨投与量は、限定はしないが、引用によりその全体で本明細書に組み込まれるHardmanら編の著書(1996,Goodman及びGilmanによる『治療学の基盤の薬理学的原理（The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics）』第9版,Mc-Graw-Hill,New York);『医師用卓上参考書（Physician's Desk Reference）(PDR)』第59版,2005,Medical Economics社,Montvale,NJ,を含む、任意の参考文献から得ることができる。
【０１９８】
各種の実施態様において、治療剤(例えば、予防又は治療薬)は、5分未満隔てて、30分未満隔てて、1時間隔てて、約1時間隔てて、約1時間〜約2時間隔てて、約2時間〜約3時間隔てて、約3時間〜約4時間隔てて、約4時間〜約5時間隔てて、約5時間〜約6時間隔てて、約6時間〜約7時間隔てて、約7時間〜約8時間隔てて、約8時間〜約9時間隔てて、約9時間〜約10時間隔てて、約10時間〜約11時間隔てて、約11時間〜約12時間隔てて、約12時間〜約18時間隔てて、約18時間〜約24時間隔てて、約24時間〜約36時間隔てて、約36時間〜約48時間隔てて、約48時間〜約52時間隔てて、約52時間〜約60時間隔てて、約60時間〜約72時間隔てて、約72時間〜約84時間隔てて、約84時間〜約96時間隔てて、又は約96時間〜約120時間隔てて投与される。好ましい実施態様では、2種以上の治療剤(例えば、予防又は治療薬)が、患者の同じ来診時の中で投与される。
【０１９９】
ある実施態様において、テアフラビン組成物及び1種以上の他の治療剤(例えば、予防又は治療薬)を、周期的に投与する。サイクリング療法は、第1治療剤(例えば、テアフラビン組成物)をある期間投与すること、続いて第2治療剤(例えば、予防又は治療薬)をある期間投与すること、続いて第3治療剤(例えば、予防又は治療薬)をある期間投与すること、等々、この一連の投与を繰り返すこと、すなわち、1種の薬剤に対する耐性の発現を低減するための、1種の治療剤の副作用を低減するための、及び/又は治療剤の効力を向上させるためのサイクルを含む。
ある実施態様では、同じ組成物の投与を繰り返すことができ、その投与は、少なくとも4時間、8時間、12時間、1日間、2日間、3日間、5日間、10日間、2週間、15日間、3週間、30日間、45日間、6週間、2カ月間、75日間、12週間、3カ月間、又は6カ月間まで隔て得る。
【０２００】
具体的な実施態様において、本発明は、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)又はその1種以上の症状を予防、治療、管理又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある対象に、ほぼ10mg〜ほぼ1500mgの投与量、より好ましくはほぼ100mg〜ほぼ500mgの投与量のテアフラビン組成物、及びほぼ250mg〜ほぼ3000mgの投与量、より好ましくはほぼ1500mg〜ほぼ2500mgの投与量のグルコサミン組成物を投与することを含む。別の実施態様において、テアフラビン組成物は、100mgの本発明のテアフラビンを含有する錠剤であり、且つグルコサミン組成物は、500mgのグルコサミン、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を含有する錠剤である。これらの実施態様によれば、テアフラビン組成物は、重量でほぼ2％〜ほぼ95％の1種以上の本発明のテアフラビン類を含有し、且つグルコサミン組成物は、重量でほぼ15％〜ほぼ98％のグルコサミン、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を含有する。
【０２０１】
ある実施態様では、関節炎症及び/又は関節不快と関連した状態を治療、管理及び/又は予防するために、その必要がある対象に、ほぼ500mg/日〜ほぼ1200mg/日の投与量のテアフラビン組成物、及びほぼ1000mg/日〜ほぼ2000mg/日の投与量のグルコサミン組成物を投与する。他の実施態様では、関節炎症及び/又は関節不快と関連した状態(例えば、骨関節炎)を治療、管理及び/又は予防するために、その必要がある対象に、ほぼ800mg/日(いくつかの実施態様では、ほぼ850mg/日、ほぼ900mg/日、ほぼ950mg/日、ほぼ975mg/日、ほぼ1000mg/日、又はほぼ1100mg/日)の投与量のテアフラビン組成物、及びほぼ1200mg/日(いくつかの実施態様では、ほぼ1250mg/日、ほぼ1300mg/日、ほぼ1350mg/日、ほぼ1400mg/日、ほぼ1450mg/日、ほぼ1500mg/日、ほぼ1550mg/日、又はほぼ1600mg/日)の投与量のグルコサミン組成物を投与する。具体的な実施態様において、関節炎症又は関節不快と関連した状態を治療、管理及び/又は予防するために、その必要がある対象に、ほぼ975mg/日の投与量のテアフラビン組成物(例えば、紅茶テアフラビン抽出物)、及びほぼ1500mg/日の投与量のグルコサミン組成物(例えば、塩酸グルコサミン)を投与する。いくつかの実施態様において、テアフラビン組成物のその投与量及びグルコサミン組成物のその投与量を、対象に、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、12週間、又はそれ以上の間投与する。これらの実施態様によれば、テアフラビン組成物は、重量でほぼ2％〜ほぼ95％の1種以上の本発明のテアフラビン類を含有し、且つグルコサミン組成物は、重量でほぼ15％〜ほぼ98％のグルコサミン、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を含有する。
【０２０２】
一実施態様では、骨関節炎又は関節不快、及び炎症と関連した疼痛を治療するために、対象に、ほぼ100mg/日〜ほぼ350mg/日の投与量のテアフラビン組成物、及びほぼ1500mg/日〜ほぼ2500mg/日の投与量のグルコサミン組成物を投与する。別の実施態様では、関節の状態を維持するために、対象に、ほぼ25mg/日〜ほぼ150mg/日の投与量のテアフラビン組成物、及びほぼ1500mg/日〜ほぼ2500mg/日の投与量のグルコサミン組成物を投与する。これらの実施態様によれば、テアフラビン組成物は、重量でほぼ2％〜ほぼ95％の1種以上の本発明のテアフラビン類を含有し、且つグルコサミン組成物は、重量でほぼ15％〜ほぼ98％のグルコサミン、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を含有する。
【０２０３】
ある実施態様において、炎症と関連した状態を有する対象に疼痛軽減のために、高投与量(例えば、約100mg/日〜500mg/日)のテアフラビン組成物及び約250mg/日〜約1,500mg/日の投与量のグルコサミン組成物を、特定の期間(例えば、2日、5日、7日、10日、及び14日間)投与し、次いで、対象に疼痛軽減を維持し、炎症を低減し、軟骨を形成するために、より低投与量(例えば、25mg/日〜350mg/日)のテアフラビン組成物及び同量又はより高投与量(例えば、約1,500mg/日〜約2,500mg/日)のグルコサミン組成物を投与する。具体的な実施態様において、炎症と関連した状態(例えば、炎症性障害)を有する対象に、100mg/日〜500mg/日の投与量のテアフラビン組成物及び250mg/日〜1,500mg/日の投与量のグルコサミン組成物を、治療の最初の5日間、7日間又は14日間投与し、続いて、対象に治療の6日目、8日目又は15日目に始まる25mg/kg〜350mg/kgの投与量のテアフラビン組成物及び1,500mg/kg〜2,500mg/kgの投与量のグルコサミン組成物を投与する。これらの実施態様によれば、テアフラビン組成物は、重量でほぼ2％〜ほぼ95％の1種以上の本発明のテアフラビン類を含有し、且つグルコサミン組成物は、重量でほぼ15％〜ほぼ98％のグルコサミン、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を含有する。
【０２０４】
（4.9  生物学的アッセイ）
本明細書に記載の組成物又は併用療法のいくつかの態様は、好ましくは、ヒトでの使用に先立って、所望の活性についてインビトロで、細胞培養系で、及び/又はげっ歯動物モデル系などの動物モデルの生物体で試験される。例えば、特定の組成物又は治療剤の特定の組合せを投与することが必要とされるか否かを判定するのに使用し得るアッセイには、患者の組織標本を培養で増殖させ、組成物に暴露又は接触させ、このような組成物の組織標本に対する効果を観察する細胞培養アッセイが含まれる。組織標本は、患者からの生検によって入手し得る。この試験により、個々のそれぞれの患者に対して治療上最も有効な治療剤を突き止めることが可能になる。各種の具体的な実施態様では、炎症と関連した状態に関連した細胞型(例えば、炎症細胞)の代表的な細胞を用いてインビトロアッセイを実施し、ある組成物がこのような細胞型に対して所望の効果を有するか否かを判定し得る。インビトロアッセイでは、組織、組織標本を使用する代わりに、樹立細胞系を使用し得る。
【０２０５】
組成物又は併用治療剤は、各種タイプの免疫細胞(T細胞、B細胞、NK細胞、マクロファージ及び樹状細胞を含む)の活性化を調節するそれらの能力についてアッセイし得る。免疫細胞の活性化は、例えば、サイトカインの発現及び/又はリン酸化のレベル変化、並びに/或いは細胞表面マーカーを測定することによって判定し得る。限定はしないが、免疫沈降法とそれに続くウェスタンブロット分析、ELISA、フローサイトメトリー、ノーザンブロット分析、RT-PCR、リアルタイムPCR、及びマイクロアレーを含む当業者に周知の技術を使用して、免疫細胞の活性化を示すサイトカイン及び細胞表面マーカーの発現を測定し得る。
【０２０６】
組成物又は併用治療剤は、遺伝子産生物(例えば、細胞性タンパク質又はRNA)の発現及び/又は活性化を誘導する、並びに/或いは例えば、免疫細胞及び内皮細胞を含む細胞(例えば、プライマリー細胞又は樹立細胞系)でのシグナル伝達を誘導するそれらの能力についてアッセイし得る。遺伝子産生物の発現又は活性化の誘導或いは細胞でのシグナル伝達経路の誘導は、例えば、ELISA、フローサイトメトリー、ノーザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、RT-PCR、キナーゼアッセイ及び電気泳動移動度シフトアッセイを始めとする当業者に周知の技術によってアッセイし得る。組成物又は併用治療剤は、また、細胞増殖を調節するそれらの能力についてアッセイし得る。当業者に周知の技術には、限定はしないが、3H-チミジン組み込み、トリパンブルー細胞計数、及び蛍光活性化セルソーター(「FACS」)分析が含まれる。組成物又は併用治療剤は、また、細胞溶解を誘導するそれらの能力についてアッセイし得る。細胞溶解は、限定はしないが、51Cr-放出アッセイを含む当業者に周知の技術によってアッセイし得る。
【０２０７】
ある実施態様において、本発明の組成物又は併用治療剤を、NF-κBの活性化を誘導するそれらの能力についてアッセイする。この実施態様によれば、例えばIκBのリン酸化は、免疫沈降法及びそれに続くウェスタンブロット分析によって測定し得る。別の実施態様において、本発明の組成物又は併用治療剤を、例えば、電子移動度シフトアッセイ(EMSA)を用いて、NF-κBの核内移行及びDNA結合活性を誘発する能力についてアッセイする。さらに別の実施態様において、本発明の組成物又は併用治療剤を、例えば、ELISA、ウェスタンブロット、ノーザンブロット、RT-PCRなどを用いて、その発現がNF-κBによって調節される遺伝子の発現プロフィール(例えば、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12A、IL-12B、IRF-1、TNF-α、TNF-β、GM-CSF、G-CSF、IFNα1、IFNβ1、アンジオテンシノーゲン、C3、ICAM1、ICAM2、ICAM3、ICAM4、ICAM5、E-セレクチン、L-セレクチン、P-セレクチン、VCMA-1など)を変える能力についてアッセイし得る。さらに別の実施態様において、本発明の組成物又は併用治療剤は、例えば、ノーザンブロット、RT-PCR、ウェスタンブロット、ELISAなどを用いて、Cox-2遺伝子の発現を誘導するそれらの能力についてアッセイする。
【０２０８】
本発明の組成物又は併用治療剤は、また、当業者に周知の又は本明細書に記載の方法を使用して、細胞移動又は細胞接着を阻害するそれらの能力についてアッセイし得る。組成物又は併用治療剤は、また、細胞周期の停止又はアポトーシスを誘導するそれらの能力についてアッセイし得る。
組成物又は併用治療剤は、ヒトで使用するに先立って適切な動物モデル系で試験し得る。このような動物モデル系には、限定はしないが、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ブタ、イヌ、ウサギなどが含まれる。当技術分野で周知の任意の動物系を使用し得る。本発明の具体的な実施態様において、本明細書に記載の組成物又は併用治療剤は、マウスモデル系で試験される。このようなモデル系は、広く使用され、当業者に周知である。組成物又は併用治療剤は、反復的に投与し得る。その方法のいくつかの態様は、限定はしないが、組成物又は併用治療剤を投与するための時間計画を含め変更し得る。
【０２０９】
本明細書に記載の組成物又は併用治療剤の抗炎症活性は、当技術分野で周知の及びCrofford L.J.及びWilder R.L.の著書(McCartyら(編),『関節炎及び同様の状態：リウマチ学のテキストブック（Arthlitis and Allied Condition:A Textbook of Rheumatology）』中の「動物における関節炎及び自己免疫（Arthritis and Autoimmunity in Animals）」, 30章(Lee及びFebigerの文献,1993))に記載の、炎症性関節炎の各種実験動物モデルを使用して判定し得る。また、炎症性関節炎及び自己免疫性リウマチ疾患の実験的及び自発的動物モデルを使用して、本明細書に記載の組成物の抗炎症活性を評価し得る。次のものは、例として提供するいくつかのアッセイであり、限定ではない。
【０２１０】
当技術分野で周知であり且つ広く使用されている、関節炎又は炎症性疾患のための原則的動物モデルには、アジュバント誘発関節炎のラットモデル、コラーゲン誘発関節炎のラット及びマウスモデル、並びに抗原誘発関節炎のラット、ウサギ及びハムスターモデル、引用によりその全体で本明細書に組み込まれるCrofford L.J.及びWilder R.L.の著書(McCartyら(編),『関節炎及び同様の状態：リウマチ学のテキストブック（Arthlitis and Allied Condition:A Textbook of Rheumatology）』中の「動物における関節炎及び自己免疫（Arthritis and Autoimmunity in Animals）」, 30章(Lee及びFebigerの文献,1993))に記載のすべてが含まれる。
【０２１１】
本明細書に記載の組成物又は併用治療剤の抗炎症活性は、カラゲナン誘発関節炎のラットモデルを使用して評価し得る。カラゲナン誘発関節炎は、また、慢性の関節炎又は炎症の研究においてウサギ、イヌ及びブタで使用されている。定量的組織形態学的評価を使用して治療効果を判定する。このようなカラゲナン誘発関節炎モデルを使用するための方法は、Hansra P.らの論文「ラットにおけるカラゲニン誘発関節炎」(Inflammation,24(2);141-155(2000))に記載されている。当技術分野で周知であり発表されているようなチモサン誘発炎症の動物モデルも一般的に使用される。
【０２１２】
本明細書に記載の組成物又は併用治療剤の抗炎症活性は、また、Winter C.A.らの論文「抗炎症薬のアッセイとしてのラット後足のカラゲナン誘発浮腫」(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111,544-547,(1962))に記載の方法の変法を使用して、ラットのカラゲニン誘発足浮腫の抑制を測定することによって評価し得る。このアッセイは、ほとんどのNSAIDの抗炎症活性に関する一次のインビボスクリーニングとして使用され、ヒトでの効力を予言していると考えられる。本明細書に記載の組成物の抗炎症活性は、ビヒクルを投与した対照群に比較した試験群の後足重量増加のパーセント阻害として表現される。
【０２１３】
使用する実験動物モデルがアジュバント誘発関節炎のラットモデルである本発明の具体的な実施態様では、体重を対照群と比較して測定し、本明細書に記載の組成物又は併用治療剤の抗炎症活性を判定し得る。別法として、本明細書に記載の組成物又は併用治療剤の効力は、骨損失を判定するアッセイを使用して評価し得る。卵巣切除で誘発される骨再吸収のマウス、ラット及びウサギモデルなどの動物モデルは、骨形成に対する動的パラメーターを得るために当技術分野で周知である。Yositakeら又はYamamotoらが発表しているような方法を使用して、コンピューター断層撮影分析及び骨組織形態分析により骨容積をインビボで測定する。双方とも引用によりその全体で本明細書に組み込まれる、Yoshitakeらの論文「卵巣切除誘発骨再吸収に抵抗性のあるオステオポンチン欠損マウス」(Proc.Natl.Acad.Sci.96:8156-8160,(1999));Yamamotoらの論文「インテグリンリガンド、エキスタチンによる卵巣切除マウス及びラットおける骨損失の抑制」(Endocrinology 139(3):1411-1419,(1998))。
【０２１４】
さらに、炎症性腸疾患のための動物モデルを使用しても、本明細書に記載の組成物又は併用治療剤の効力を評価し得る(Kimらの論文、1992、Scand.J.Gastroentrol.27:529-537;Stroberの論文、1985,Dig.Dis.Sci.30(12 Suppl):3S-10S)。潰瘍性大腸炎及びクローン病は、動物で誘発し得るヒトの炎症性腸疾患である。限定はしないが、アミロペクチン、紅藻ツノマタ(carrageen)、硫酸アミロペクチン、及び硫酸デキストランを始めとする硫酸化多糖、又は限定はしないが、トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)及び酢酸を含む化学刺激剤を経口的に動物に投与して炎症性腸疾患を誘発し得る。
【０２１５】
喘息のための実験動物を使用して、本明細書に記載の組成物又は併用治療剤の効力を評価することもできる。このようなモデルの一例がハツカネズミ養子移入モデルであり、該モデルにおいてTH1又はTH2受容マウスの空気アレルゲン刺激は、気道へのTHエフェクター細胞移動をもたらし、強度の好中球性(TH1)及び抗酸球性(TH2)の肺粘膜炎症反応と関連している (Cohnらの論文、1997,J.Exp.Med.1861737-1747)。
【０２１６】
乾癬のための動物モデルを使用して、本明細書に記載の組成物又は併用治療剤の効力を評価することもできる。乾癬のための動物モデルは開発されており、当技術分野で周知である(例えば、Schonの論文、1999,J.Invest.Dermatol.112:405-410を参照されたい)。
さらに、当業者に周知の任意のアッセイを使用して、炎症と関連した状態のための本明細書に記載の組成物又は併用治療剤の予防及び/又は治療的有用性を評価することができる。
【０２１７】
本明細書に記載の組成物又は併用治療剤の毒性及び/又は効力は、細胞培養又は実験動物での、例えば、LD50(集団の50％に致死的な投与量)及びED50(集団の50％で治療上有効な投与量)を測定するための標準的な薬学的方法によって判定し得る。毒性効果と治療効果との間の投与量比率は、治療指数であり、比LD50/ED50として表現し得る。大きな治療指数を示す本明細書に記載の組成物又は併用治療剤が好ましい。毒性副作用を示す本明細書に記載の組成物又は併用治療剤も使用し得るが、未感染細胞に対する潜在的傷害を最小にし、それによって副作用を低減するために、このような組成物を病気に冒された組織の部位に向ける送達系を設計するように配慮すべきである。
【０２１８】
細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトで使用するための本発明に記載の組成物又は併用治療剤の投与量範囲を定めるのに使用し得る。このような薬剤の投与量は、毒性がないか又はほとんどない、ED50を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用する剤形及び利用する投与経路に応じてこの範囲内で変更し得る。本発明の方法で使用する任意の薬剤の場合、予防又は治療上有効な投与量は、初めに細胞培養アッセイから予測し得る。投与量は、細胞培養で決定されるようなIC50(すなわち、症状の最大抑制の半分を達成する組成物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成するように動物モデルで定め得る。このような情報を使用して、ヒトで有用な投与量をより正確に決定し得る。血漿中濃度は、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)及びラジオイムノアッセイ(RIA)で測定し得る。予防又は治療の薬物動態は、例えば、ピーク血漿中濃度(Cmax)、曲線下面積(AUC、薬剤の血漿中濃度を時間に対してプロットすることによって測定され、生物学的利用能を反映する)、化合物の半減期(t1/2)、及び最大濃度時の時間などのパラメーターを測定することによって判断できる。
【０２１９】
炎症性傷害を予防、管理及び/又は治療する効力は、本明細書に記載の組成物又は併用治療剤が関節、器官又は組織の炎症を低減する、炎症性と関連した1種以上の症状を低減する、T細胞の活性化を低下させる、T細胞の増殖を低下させる、1種以上のサイトカインプロフィールを調節する、サイトカイン産生を低減する、及び/又は生活の質を改善する能力を検出することによって立証し得る。炎症性疾患の活動性の変化は、触れると痛く且つ膨張した関節の数、疼痛及び疾患活動性についての患者及び医師の包括的評価(例えば、疾患状態に関する調査者(Investigator Global Assessments of Disease Status)(IGADS))、及びESR/CPRを通して評価し得る。構造的関節傷害の進行は、手、手首、及び足のX線写真を定量的に評点化することによって評価し得る(Sharp法)。炎症性障害を有する人の機能状態の変化は、健康評価質問(Health Assessment Questionaire)(HAQ)及びウェスタンオンタリオ及びマクマスター大学の骨関節炎指数(WOMAC)を使用して評価し得る。炎症性障害を有するヒトにおける生活の質の変化は、SF-36で評価し得る。
【０２２０】
ある実施態様において、本明細書に記載の組成物又は併用治療剤の予防及び/又は治療効果は、ヒト内毒素血症モデルで評価される。例えば、ヒトエンドトキシンモデルの説明については、van Eijkらの論文(Crit.Care 9(2):R157-164(2005));Copelandらの論文(Clin.Diagn.Lab.Immunol.12(1):60-67(2005));Deらの論文(J.Immunol.175(9):6155-6162(2005));Qianらの論文(Proteomics 5(2):572-584(2005);及びSteinerらの論文(Circulation 111(14):1841-1846(2005))を参照されたい。具体的な実施態様では、ヒト内毒素血症モデルを使用して、テアフラビン組成物(例えば、ほぼ800mg/日〜ほぼ1000mg/日の投与量の、テアフラビン紅茶抽出物などのテアフラビン組成物)とグルコサミン組成物(例えば、ほぼ1200mg/日〜ほぼ2000mg/日の投与量の、塩酸グルコサミンなどのグルコサミン組成物)の組合せの予防及び/又は治療効果(例えば、抗炎症効果)を評価する。
【０２２１】
ある実施態様において、本明細書に記載の組成物又は併用治療剤の予防及び/又は治療効果は、遅延発症筋肉痛モデルで評価される。遅延発症筋肉痛モデルの説明については、例えば、Rahnamaらの論文(Clin.J.Sport Med.13(4):200-208(2003))及びGoldsteinの論文「学部研究論文：フロリダ大学」(J.of Undergraduate Research:University of Florida),2(5)(2001))を参照されたい。具体的な実施態様では、遅延発症筋肉痛モデルを使用して、テアフラビン組成物(例えば、ほぼ800mg/日〜ほぼ1000mg/日の投与量の、テアフラビン紅茶抽出物などのテアフラビン組成物)とグルコサミン組成物(例えば、ほぼ1200mg/日〜ほぼ2000mg/日の投与量の、塩酸グルコサミンなどのグルコサミン組成物)の組合せの予防及び/又は治療効果(例えば、抗炎症効果)を評価する。
【０２２２】
ある実施態様において、本明細書に記載の組成物又は併用治療剤の予防及び/又は治療効果は、臼歯抜歯モデルで評価される。臼歯抜歯モデルの説明については、例えば、Anthonsenらの論文(JBC 276(32):30527-30536(2001));Barosiらの論文(J.Invest.Dermatol.119(5):1020-1026(2002));Gordonらの論文(Anesth.Analg.95(5):1351-1357(2002));及びKimらの論文(J.Pain 5(7):377-384(2004))を参照されたい。具体的な実施態様では、臼歯抜歯モデルを使用して、テアフラビン組成物(例えば、ほぼ800mg/日〜ほぼ1000mg/日の投与量の、テアフラビン紅茶抽出物などのテアフラビン組成物)とグルコサミン組成物(例えば、ほぼ1200mg/日〜ほぼ2000mg/日の投与量の、塩酸グルコサミンなどのグルコサミン組成物)の組合せの予防及び/又は治療効果(例えば、抗炎症効果)を評価する。
【０２２３】
（4.10  製品）
本発明は、対象に対する本明細書に記載の組成物の投与を簡単にし得る製品を包含する。本発明の典型的な製品は、本明細書に記載の組成物の単位剤形を含む。一実施態様において、単位剤形は、本明細書に記載の組成物の有効量を含有する容器、好ましくは滅菌容器である。製品は、組成物の使用、或いは問題の状態を適切に予防又は治療する方法に関して栄養士、医師、技師、消費者、対象、又は患者に助言を与えるその他の情報資料に関する、ラベル又は印刷説明書をさらに含み得る。換言すれば、製品は、限定はしないが、実際の投与量、監視方法、及びその他の監視情報を始めとする投与計画を指示又は提案している説明手段を含む。製品は、また、別の予防又は治療薬の単位剤形、例えば有効量の別の予防又は治療薬を含有する容器をさらに含み得る。
【０２２４】
具体的な実施態様において、製品は、有効量のテアフラビン組成物を納めた容器、及び有効量の別の予防又は治療薬及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を納めた容器を含む。他の予防又は治療薬の例には、限定はしないが、前に挙げた薬剤が含まれる(例えば、前の4.2及び4.3節を参照されたい)。個々の実施態様において、製品は、1つの容器中にテアフラビン組成物の単位剤形、及び1つの容器中にグルコサミン組成物の単位剤形を含む。具体的な実施態様において、製品は、有効量のテアフラビン組成物を納めた容器、有効量のグルコサミン組成物を納めた容器、及び任意選択で、別の予防又は治療薬を納めた容器を含む。任意の医薬品及び食餌栄養補助物と同様に、製品に含まれる包装材料及び容器は、貯蔵又は輸送中に製品の安定性を保護するように設計される。
【０２２５】
別の実施態様において、製品は、本発明のテアフラビン(複数可)、グルコサミン又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物、医薬として許容し得る担体又は賦形剤、及び任意選択で1種以上のその他の予防又は治療薬を含有する有効量の組成物を納めた容器を含む。他の予防又は治療薬の例には、限定はしないが、前に挙げた薬剤が含まれる(例えば、前の4.2節を参照)。任意の医薬品及び食餌栄養補助物と同様に、製品に含まれる包装材料及び容器は、貯蔵又は輸送中に製品の安定性を保護するように設計される。
本発明の製品は、単位剤形を投与するのに有用であるデバイスをさらに含み得る。このようなデバイスの例には、限定はしないが、シリンジ、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が含まれる。
【０２２６】
本発明の製品は、1種以上の活性成分を投与するのに使用し得る医薬として許容し得るビヒクル又は消費し得るビヒクルをさらに含み得る。例えば、活性成分が非経口又は経口/腸溶性投与のために再構成しなければならない固体形態で提供される場合には、製品は、活性成分を溶解し得る適切なビヒクルを入れた密封容器を含み得る。非経口投与の場合には、微粒子を含まない溶液が好ましい。医薬として許容し得るビヒクルの例には、限定はしないが、USP注射用水;限定はしないが塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース＋塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル注射液などの水性ビヒクル;限定はしないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル;並びに限定はしないが、コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが含まれる。
【実施例】
【０２２７】
（5.実施例）
本実施例は、膝の骨関節炎を有する対象におけるグルコサミン組成物及び紅茶テアフラビン抽出物の効力、安全性、及び耐容性を評価するためのランダム化された、二重盲式の、プラセボを対照とした研究について説明する。
【０２２８】
【表２】
2008542300.tif 000003
【０２２９】
調査スケジュール/フローチャート
【表３】
2008542300.tif 000004
【０２３０】
（均等物）
本発明は、本明細書に記載の具体的な実施態様による範囲に限定されるものではない。実際、当業者には、記載したそれらの形態に加えて本発明の種々の修正形態が、前述の説明及び付随する図から明らかとなろう。このような修正形態は、添付の特許請求の範囲に包含されると解釈される。
各種の刊行物が本明細書で引用され、その開示内容は、引用によりその全体で組み込まれる。
【国際調査報告】
2008542300.tif 000005