(57)【要約】移植用の生物学的物質を受け取るためのデバイスは、内部空間を規定する多孔性の外壁と、上記空間に免疫抑制因子および増殖因子の媒体のうちの少なくとも１つを選択的に注入するための流体マニホルドアセンブリと、上記マニホルドアセンブリに作動可能に連結されたポンプ構造体とを備える。このデバイスは、上記空間内に配置するためのさらなるプランジャー本体を備え得、このプランジャー本体は、上記空間内に配置されることによって、プランジャーと、デバイスの穴の開いた壁との間に周囲ギャップを規定する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植用の生物学的物質を受け取るためのデバイスであって、該デバイスは、以下：
内部空間を規定する、多孔性の外壁と、
該空間に、免疫抑制因子および／または増殖因子の媒体のうち少なくとも１つを選択的に注入するための、流体マニホルドアセンブリと、
該マニホルドアセンブリに作動可能に連結された、該媒体のためのポンプまたはレザバと、
を備える、デバイス。
【請求項２】
請求項１に記載のデバイスであって、前記空間内に配置するためのプランジャー本体をさらに備え、該プランジャー本体は、該空間内に配置されることによって、該プランジャーと前記壁との間に周囲ギャップを規定する、デバイス。
【請求項３】
前記マニホルドアセンブリが、前記プランジャー本体から間隔を空けて形成されており、該プランジャー本体と該マニホルドアセンブリとは、前記空間内に選択的に交換可能に配置される、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記マニホルドアセンブリが、閉鎖キャップと、前記空間に媒体を分配するための、少なくとも１つの長手軸方向に配置された媒体分配導管とを備える、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
複数の分配導管が存在する、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記少なくとも１つの導管が、該導管の長さに沿って媒体を分配するために微小穿孔されている、請求項４に記載のデバイス。
【請求項７】
前記プランジャー本体と前記マニホルドアセンブリとが、前記空間内に同時に配置するために、相補的に（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｉｌｙ）構成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
請求項７に記載のデバイスであって、前記マニホルドアセンブリと前記プランジャー本体とが、該デバイスの対向する長手軸端部から前記空間内に選択的に挿入される、デバイス。
【請求項９】
前記マニホルドアセンブリが、閉鎖キャップと、前記空間内媒体を分配するための、少なくとも１つの長手軸方向に配置された媒体分配導管とを備える、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１０】
複数の分配導管が存在する、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの導管が、該導管の長さに沿って媒体を分配するために微小穿孔されている、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記多孔性の外壁が、第１および第２の、ほぼ平行な側壁を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記平行な側壁が、曲線を描いている、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記多孔性の外壁が、第１および第２の、凸方向に曲線を描く側壁を有する、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記プランジャー本体が、該プランジャーの取り外しを容易にするため、または、選択された細胞産物を同時に負荷するために、該プランジャーの交換時に、生理学的溶液または該選択された組織／細胞産物を送達するための、内蔵された導管を備える、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記内蔵された導管が、前記マニホルドアセンブリの薬物送達導管と平行して、かつ、該導管の間に、選択的に位置決めされる、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
患者において、生物学的物質を移植するための方法であって、該方法は、以下：
該生物学的物質を受け取るためのデバイスを提供する工程であって、該デバイスは、内部空間を規定する、多孔性の外壁と、該空間に、免疫抑制因子および／または増殖因子の媒体のうち少なくとも１つを選択的に注入するための、流体マニホルドアセンブリと、該マニホルドアセンブリに作動可能に連結された、該媒体のためのポンプまたはレザバとを備える、工程；
該デバイスを、該患者内の選択された位置へと移植する工程；
該多孔性の外壁を通して、該内部空間内に組織を内殖させる工程；
選択された組織／細胞産物を含有する生物学的物質を、該内部空間内へと配置する工程；ならびに
該免疫抑制因子および／または増殖因子の媒体のうち少なくとも１つを、該内部空間へと選択的に注入する工程
を包含する、方法。
【請求項１８】
前記移植する工程が、大網内、皮下および腹腔内からなる群より選択される位置の内部へと前記デバイスを移植する工程を包含する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記内部空間の内部にプランジャー本体を配置する工程をさらに包含し、該プランジャー本体は、該内部空間の内部に配置されることによって、該プランジャーと前記壁との間に周囲ギャップを規定し、前記組織が内殖する際に、該周囲ギャップ内へと内殖する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記組織を内殖させる工程の後で、かつ、前記生物学的物質を配置する工程の前に、前記プランジャーを回収する工程をさらに包含する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記生物学的物質を配置する工程が、前記移植する工程に先行する、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年７月２９日に出願された、米国仮出願第６０／５９１，９１９号（この特許の開示は、本明細書中に参考として援用される）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＣＴ公報ＷＯ  ００／３５３７１として公開された、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＭＸ９９／０００３９（特許文献１；この文献の全開示が、本明細書中に参考として援用される）は、島細胞−セルトリ細胞混合物の異種移植のためのデバイスを開示する。これは、内部で、新しい毛細管が円筒状の有孔（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ）金属メッシュを通って増殖することができるデバイスであり、不完全に塞がれたプラスチック（例えば、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））製のプランジャーを備える。約１ｍｍの開いた空間がプランジャーとメッシュとの間に規定され、新しい毛細管がデバイスの外壁を通って増殖することを可能にしており、プランジャーとメッシュとの間に、脈管床を提供する。しばらく（４〜８週間）の後、プランジャーは取り除かれ、そして、移植するための選択された細胞が、その代わりに挿入される。
【０００３】
移植用の（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ）細胞（例示的な場合には、島細胞クラスター）に密接した毛細管床の能力は、細胞移植物（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）の移植（ｅｎｇｒａｆｔ）を促進するものとして開示されている。さらに、同時に移植されたセルトリ細胞の存在は、デバイス内に免疫保護／免疫調節を与えると考えられる。セルトリ細胞は、精巣に由来し、そして、ＦａｓＬ（Ｆａｓリガンド）を発現する。これらの細胞は、局所的な免疫保護を与え得、そして、精巣の微小環境の場合には、精巣内に移植された他の細胞型の生存を延長させ（島細胞のような細胞の精巣内移植）るか、または、セルトリ細胞との島細胞の同時移植が、過去２０年間試みられており、対象物に、レシピエントの免疫系による移植された細胞の免疫攻撃からの免疫保護を与えている。
【特許文献１】国際公開第００／３５３７１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記のアプローチは、システムの設計に従って、潜在的な利点を有するが、移植された細胞は、なお、レシピエントのシステムにより非自己の外来の生きた生物組織（ｌｉｖｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｔｉｓｓｕｅ）として認識され得、それゆえ、免疫応答に供され、この免疫応答は、異種移植（異なる種間での組織の移植）の場合には、特に強くなる。移植された細胞が、外来組織として攻撃され、そして、セルトリ細胞を同時に移植した場合でも、治療用の細胞型を保護するには十分でない可能性があるという結果が生じる。こうして、特に、ブタとヒトとのような、種間の移植の場合には、患者の強力な全身性の免疫抑制がやはり必要とされ得る。さらに、上に提案した円筒形のデバイスの潜在的な欠点は、周辺の毛細管床によって完全に血管新生が起こる前には、細胞移植物の厚み全体が、堆積された細胞の円筒形カラムが新しい毛細管からの栄養物質がより内側に堆積された細胞に達するのには厚過ぎて、その結果、これらの細胞は成長し得ないか、そして／または、適切な再血管新生が起こるまでに、移植された細胞のほんのわずかな部分が生存し得るということである。
【０００５】
細胞移植のレシピエントの長期にわたる全身性の免疫抑制の要件を回避することが、本発明の目的の一つであり、この長期にわたる全身性の免疫抑制は、現在、細胞治療が関与する疾患状態（例えば、低血糖症の無意識状態（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  ｕｎａｗａｒｅｎｅｓｓ）、および、インシュリン依存性糖尿病の場合の不安定な糖尿病）の最も重篤な場合に、このような手順を適用することを制限している。
【０００６】
細胞移植の再血管新生の前、間および後に、移植用の（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ）細胞および組織の移植および機能を助ける（ｆａｖｏｒ）ための因子を追加することを容易にするアセンブリを提供することも、本発明の目的の一つである。（例えば、ＶＥＧＦの送達により）デバイス内および／またはデバイスの周りで増殖する新しい毛細管と、新しい毛細管の増殖を促進するだけでなく、移植された細胞／組織を保護／増強することもできる物質（例えば、抗アポトーシス性物質および／または増殖因子（例えば、特に、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＨＧＦ、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ＩＮＧＡＰ、リポフィリン）の注入と、の両方に対する、移植物の露出を最大にすることによって、細胞の生存を助ける、細胞／組織移植のためのレセプタクルを提供することも、本発明のさらなる目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、局所的な免疫抑制／免疫調節を提供することによって、細胞移植の拒絶の問題に対処する。この局所的な免疫抑制／免疫調節は、レシピエントである患者の長期にわたる全身性の免疫抑制の要件を回避する一方で、治療レベルの免疫抑制／免疫調節物質の局所的な送達を可能にし、そして、細胞の移植、増殖および機能を助ける因子の追加を提供する。
【０００８】
より具体的には、上記および他の目的を達成するために、本発明は、移植される細胞の生存、およびその潜在的な再生／拡大を可能にする、免疫抑制／免疫調節分子および／または選択された増殖因子を局所的に送達するための、外部もしくは内部のいずれかにポンプと組み合わせて所望の細胞または細胞組成物を含有する移植用デバイスを用いて、細胞治療が行なわれることを可能にする、ハイブリッドデバイスを提供するために、２種類のデバイスを改変および組み合せることを提案する。理解されるように、選択された因子／サイトカイン／薬物の局所的な送達は、レシピエントの免疫抑制の副作用を最小限にしながら、移植された細胞の長期にわたる生存および機能を促進する。
【０００９】
従って、例示的な実施形態において、本発明は、細胞の生存および機能に好ましい微小環境を提供するためのデバイスと、因子、サイトカインおよび免疫抑制分子／免疫調節分子をこのデバイス内に含まれる移植用の細胞に直接局所送達するためのポンプとから構成される。このポンプは、外部（異なる媒体カートリッジの負荷を容易にするために一般に好ましい）にあっても、内部（例えば、負荷ポートと遠隔制御される注入デバイスとを用いる場合、皮下に）にあってもよい。好ましくは、外部にあるポンプ内の交換可能／使い捨てのカートリッジによる、選択された因子（ａｇｅｎｔ）の負荷は、異なる時点での、移植された細胞の環境の異なる要件に調整され得る。例示的な因子としては、血管新生のための因子（例えば、ＶＥＧＦ）、抗炎症のための因子（例えば、抗ＴＮＦα、リゾフィリン、ペントキシフィリン、ＣＯＸ−２インヒビターなど）、細胞保護／抗アポトーシス因子／分子、耐性誘導分子（例えば、Ｄｒ．Ｔｅｒｙｙ  Ｓｔｒｏｍの粉末ミックス、融合ＩＬ−１０、刺激遮断薬（ｃｕｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  ｂｌｏｃｋａｄｅ）など）；免疫抑制剤（例えば、ラパマイシン、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、ＡＴＧ、Ｐｒｏｇｒａｆ、抗ＩＬ−２ｒ、ＭＭＦ、ＦＴＹ、ＬＥＡなど）；および増殖因子（例えば、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＩＮＧＡＰ、エキセンジン−４、ＧＬＰ−１、ＨＧＦ）が挙げられる。
【００１０】
移植用の細胞は、同種移植の島細胞または異種移植の島細胞が、単独であっても、他の細胞型（例えば、セルトリ細胞、間葉細胞および骨髄由来の細胞、幹細胞など）と組み合せていてもよい。主要な標的であると考えられている膵島に加えて、本発明の戦略はまた、他の組織および細胞の治療モデルシステムにも適用され得る。
【００１１】
従って、本発明は、移植用の生物学的物質を受け取るためのデバイスにおいて具体化され得、このデバイスは、内部空間を規定する多孔性の外壁と、上記空間に、免疫抑制因子および／または増殖因子の媒体のうち少なくとも１つを選択的に注入するための、流体マニホルドアセンブリと、このマニホルドアセンブリに作動可能に連結された、上記媒体のためのポンプまたはレザバとを備える。例示的な実施形態において、このデバイスは、一般に平坦であり、そして、特に、皮下への配置についての、潜在的な美容上の関心に対処しながら、負荷および再血管新生を最大にするために、わずかに曲線を描いている可能性もある。しかし、このデバイスは、円筒形の形状であり得る。
【００１２】
このデバイスは、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＭＸ９９／０００３９（ＰＣＴ公報ＷＯ  ００／３５３７１として公開された）に記載されるデバイスに類似しており、このデバイスは、内部で、新しい毛細管が有孔金属メッシュを通って増殖することができるものであって、不完全に塞がれたプラスチック（例えば、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））製のプランジャーを備えるものであるか、または、単に金属メッシュ要素を備えて、メッシュを通過し得るレシピエントの毛細管によって、デバイスの中身の再血管新生を可能にするものであってもよい。この後者の場合、デバイスは、有利にも一工程の手順において移植され、この工程において、移植される組織が、単独で、もしくは、好ましくは、再血管新生プロセスが起こっている間に、移植される組織／細胞の生存率および機能を支持することを可能にし得るマトリクスもしくは生体材料と組み合せて負荷される。このようなマトリクスは、例えば、ペルフルオロカーボン（ＰＦＣ）液滴を含むかまたは含まないＢｉｏｄｒｉｔｉｎ、または、ＰＦＣマイクロエマルジョンであり得る（チャンバ内部の組織／細胞の酸素負荷を改善する−例えば、ＰＦＣおよびｂｉｏｄｒｉｔｉｎに関するＭａｒｅｓ−Ｇｕｉａの特許、米国特許第６，６３０，１５４号を参照のこと）。後者の実施形態の利点は、「プランジャー」システムにより必要とされるような２回の手順の代わりに、単回の操作でデバイスの移植を行うことが可能であることである。いずれの実施形態においても、デバイスは、薬物および栄養物質／増殖因子の送達を可能にするために必須の構成要素である、送達システムを備える。
【００１３】
本発明はまた、患者において生物学的物質を移植するための方法において具体化され得、この方法は、生物学的物質を受け取るためのデバイスを提供する工程であって、このデバイスが、内部空間を規定する、多孔性の外壁と、上記内部空間に、免疫抑制因子および／または増殖因子の媒体のうち少なくとも１つを選択的に注入するための、流体マニホルドアセンブリと、上記マニホルドアセンブリに作動可能に連結された、このような媒体のためのポンプまたはレザバとを備える、工程；上記デバイスを、患者内の選択された位置へと移植する工程；上記多孔性の外壁を通して、上記内部空間内に組織を内殖させる工程；選択された組織／細胞産物を含有する生物学的物質を、上記内部空間内へと配置する工程；ならびに、免疫抑制因子および／または増殖因子の媒体のうち少なくとも１つを、上記内部空間へと選択的に注入する工程と包含する。移植の位置は、大網内（大網嚢）、皮下、または、腹腔内であり得る。このような場合、デバイスの出力が、門脈系（ｐｏｒｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍ）内へと入る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明を具体化するハイブリッドデバイス１０の一実施形態が、一例として図１および図２に例示される。このハイブリッドデバイスは、移植時または第２段階（デバイスの前血管新生の後）においてのいずれかにおいて、治療用組織／細胞製品を含有する移植可能なデバイス１２と、移植された組織／細胞の血管新生、生存、機能および増殖を向上するための、選択された栄養物質、増殖因子、免疫調節／免疫抑制物質を送達するための外部のポンプまたは他のレザバ１４とから構成される。移植可能なデバイス１２は、内部空間または空洞１８を規定する、多孔性の外部にある周囲壁１６を備える。多孔性の外壁は、本明細書中で以下に記載されるように、毛細管がこの孔を通って増殖して、移植用の細胞の移植を促進するための脈管床を提供することができるのに十分に孔が開いている。従って、孔は、例えば、３００〜８００ミクロンであり得、より好ましくは、４００〜７００ミクロンであり得る。一例として、約５００ミクロンの穴を有するステンレス鋼のメッシュが提供され得るが、穴は、これよりもわずかに小さくても大きくてもよい。
【００１５】
一実施形態において、血管新生期の間に、プランジャー２０が、多孔性の周囲壁１６によって規定される空洞内に配置されて、約１〜２ｍｍの壁を有する、血管新生空間またはギャップを規定する。この点に関して、デバイスのサイズは、好ましくは、厚み全体が１ｃｍ未満（より好ましくは、０．７ｃｍ未満）になるように制限されるが、その一方で、メッシュの内側では、プランジャーの全周にわたり、１〜２ｍｍの毛細管の内殖が存在する。
【００１６】
例示される実施形態を参照すると、空洞１８の一方の端部は、血管新生段階の間、挿入物のプランジャー２０のヘッドもしくはキャップ２２で閉じられている。このプランジャー２０は、空洞１８内に選択的に配置されて、新しい毛細管のためのギャップを規定する。マニホルドアセンブリまたは構造体２４は、デバイスの反対側の端部に提供される。このマニホルドアセンブリ２４は、図１および図２に概略的に例示されるように、ポンプまたはレザバ１４に作動可能に連結された導管２８に、このマニホルドを作動可能に連結するためのポート２６と、複数の分配導管３０に注入用の媒体を分配し、そして、空洞のそれぞれの端部を閉じるように機能する、マニホルドキャップとを備える。例示される実施形態において、４つの導管３０が、マニホルドキャップからデバイス１２の空洞１８内に媒体を分配するために提供される。導管の各々は、有利には、媒体を、空洞内に実質的に均一に注入および分配するために、微小穿孔されている（ｍｉｃｒｏ−ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ）。微小穿孔は、均一に分布し得る。代替的には、微小穿孔は、以下により詳細に記載されるように、注射される媒体の均一な分配を保証するために、マニホルドから離れる方向での導管の長さに沿った圧力の減少を補正する様式で、導管の長さに沿って分布し得る。
【００１７】
マニホルド構造体２４を通した因子／サイトカイン／薬物の注入に加えて、外壁および／またはプランジャー（提供される場合）もまた、適切な媒体（例えば、適切な薬物／因子に含浸されたポリマー）でコーティングされて、特に、デバイスが最初に移植されたときに、薬物送達システムとして機能し得ることに注意すべきである。
【００１８】
図２に例示される実施形態において、挿入物のプランジャー２０は、血管新生段階の間に、マニホルドの導管３０を選択的かつスライド式に受け取るために配置された、長手軸方向のレセプタクル３２を備える。従って、プランジャー２０は、単に、血管新生段階後に、その全体が取り除かれ、その代わりに、マニホルド２４の導管３０によって規定される「スプリンクラーシステム」を残し得る。適切な端部閉鎖具（例えば、プランジャーの外側（下側）部分に対応するプラグ）が、血管新生された床により規定される空洞内に細胞の媒体を堆積した後に、空洞のその端部を閉鎖するために、上記デバイスに適用される。このプラグ（図示せず）は、「スプリンクラーシステム」の導管３０の末端を引っ掛けるための小さな凹部を有し得る。
【００１９】
代替的には、マニホルドアセンブリは、別々には提供されず、その代わりに、一旦血管新生された床が形成されると、プランジャーが、マニホルドキャップおよび図２に例示される型の導管とを備えるマニホルド構造体と置き換えられ得る。このような場合、プランジャーの挿入側の端部の反対側にある空洞の端部が、デバイスの固定された、好ましくは有孔の端壁として提供され得る。さらに、この代替例によれば、血管新生段階の間に注入を提供するために、プランジャーは、好ましくは、それ自体が、注入マニホルドアセンブリを備え、このようなプランジャーの一例は、図３を参照して以下に記載される。
【００２０】
図２に例示される実施形態を再度参照して、血管新生段階の間に、媒体は、ポンプ１４を使用して、必要であるか、または望ましいと思われるように、それぞれの導管３０へと選択された媒体を分配するために、マニホルド２４を通して送達され得る。プランジャー２０の存在、および導管についてのそれぞれの凹部３２に起因して、注入される媒体は、凹部から逆流し、そして、空洞内部で、プランジャー２０の外側表面上に分配され、そして、毛細管の形成の段階に依存して、メッシュを通って周囲の組織へと通過し得る。
【００２１】
一旦血管新生が十分に進行すると、プランジャーのプラグは、外科的にアクセスされ、次いで、空洞内からスライド式に動かされる。次いで、移植のための細胞および／または組織が、プランジャー２０によってこれまで占有されていた空洞１８内に配置される。
【００２２】
プランジャーの取り外しを容易にするために、適切な媒体が注入されて、プランジャーと新しい毛細管との間を流れ得る。この点に関して、図３の代替的なプランジャーの実施形態を参照して、アセンブリは、プランジャー１２０内に導管１３４が構築された注入システムを備え得、その結果、このアセンブリは、プランジャー１２０の取り外しを容易にするために、溶液を注入するために使用され得る。このような導管１３４はまた、プランジャー１２０をゆっくりと引き戻すときに、細胞／組織を送達するために使用され得る。この場合、細胞／組織は、プランジャーがゆっくりと引き戻される間に、徐々に負荷され得る。導管１３４は、「スプリンクラーシステム」の導管３０のためのレセプタクル１３２と交互に提供され得る（例えば、例示されるように、プランジャー１３４内の３つの導管には、「スプリンクラーシステム」の４つの導管３０が間に置かれている）。プランジャーの３つの導管１３４は、従って、プランジャー１２０が取り除かれる間に、溶液／細胞の負荷を可能にする。代替的には、例えば、プランジャーが、図２の実施形態に示されるように、細胞の堆積のための導管を組み込まない場合には、組織／細胞は、一旦プランジャーが、シリンジ（図示されず）に接続された小さなカテーテルを使用することによって取り除かれると、デバイスに送達され得る。
【００２３】
本発明の別の実施形態によれば、デバイスは、細胞／組織が既に負荷された状態で、なおかつ、あらゆるプランジャー構造体もなしで、移植される。こうして、この実施形態において、第１の、前の血管新生期が省略されるが、マニホルドアセンブリ２４および導管３０（いわゆる、「スプリンクラーシステム」）が、依然として、血管形成因子の送達によって血管新生を助ける間に、移植用の細胞に栄養物質および増殖因子を供給するために使用される。
【００２４】
プランジャー２０、１２０が提供され、そして、血管新生後に取り除かれる場合、デバイスの開放端は、その後、例えば、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）閉鎖キャップ、または前述のような類似の閉鎖デバイスで適切に閉じられ、そして、外科的な開口部が、同様に適切に閉じられる。その後、抗炎症、免疫抑制、または他の因子／分子が、ポンプを用いて注入され、そして、マニホルド２４および分配導管３０を介して、移植された細胞および組織へと分配され得る。理解されるように、このデバイスのほぼ平坦で薄い構成は、堆積された細胞に、新しい毛細管から栄養物質を送達することに寄与する。さらに、マニホルドおよび分配導管を介する適切な媒体の注入は、移植された細胞の適切な支持を確実にするだけでなく、有効な局所免疫抑制を提供して、宿主の免疫系による拒絶を防止する。免疫抑制は、移植された細胞に局所化されているので、全身性の免疫抑制は必要とされ得ないか、または、移植の周囲のほんの短い時間にわたって必要とされ得るか、または、現在使用されている全身性の免疫抑制と比較して有意に低い用量において必要とされ得る。局所送達される用量は、免疫抑制薬が新しい毛細管を介して患者の体内の他の場所へと輸送される程度まで、濃度が、患者に対するあらゆる有害な影響を最小限にするように、制御され得る。
【００２５】
多孔性のデバイス壁１６は、好ましくは、例示されるように、広く、ほぼ平坦で、かつ、狭く、端部が曲線を描いており、その結果、比較的人間工学に基づいており、移植の間に患者に対して快適であり、そして、応力集中を最小限にする。しかし、このデバイスは、注入マニホルドの導管３０が、栄養物質および他の媒体を、コア（このコアには、新しい毛細管により送達される栄養物質は到達しない）へと適切に分配するという条件で、より広い構成を想定してもよく、円筒状の形状をとってもよい。
【００２６】
多孔性の外壁は、ステンレス鋼、ポリマー、または、空洞を規定する部材として、この外壁に寸法的な安定性を提供し、そして、毛細管／組織の内殖に必要な空隙率を提供するあらゆる他の適切な材料から作製され得る。多孔性のセクションの長さは、移植される細胞によって提供されるはずの生物学的因子の生成を適切に助けるための、治療的な需要に従って、あらゆる適切な長さおよび幅であり得、従って、このデバイスは、約３〜１５ｃｍの長さおよび幅であり得る。これは、治療用製品を送達する細胞（例えば、インスリンを送達する島細胞）を含有するデバイスに代表的な範囲である。しかし、例えば、より大きなデバイスが、肝細胞の移植に必要とされ得、この場合、生命を支援するための用量の細胞が移植される（例えば、肝不全と生来の肝臓の再生との間、または、肝不全とアレルギー性の肝移植との間をつなぐためのデバイスの移植）；これらの場合、デバイスは、１００〜２００ｍｌまでの容量の細胞／組織を収容するように構築され得、それゆえ、より大きな寸法を必要とする。島細胞の場合、移植される、合計の封入細胞の容量は、１５ｃｃ未満の細胞／組織であり得、そして代表的には、７ｃｃ未満の組織であり得る。
【００２７】
理解されるように、外壁の空隙率の程度は、血管床内の新たに形成された血管のサイズを決定する。この理由から、メッシュまたは孔のサイズは、封入される構造体の標的とする用途に従って決定され得る。
【００２８】
デバイスのそれぞれの長手軸方向の端部において規定される閉鎖キャップまたはプラグは、例えば、多孔性の壁を閉鎖する機能に適した長さを有し得、そして、多孔性の本体の寸法と類似の横の寸法を有する一方で、例えば、デバイスの長さの１０％であり得る。必要であるか、望ましいと思われる場合、プランジャー、マニホルド、および／または他の端部キャップを適所に適切に固定するために、さらなる締付け要素が提供され得る。
【００２９】
プランジャーユニット２０、１２０は、好ましくは、有孔壁１６の形状にほぼ対応するが、有孔壁とギャップを規定するように各方向に縮小された形状を有する、中実の構成要素である。しかし、プランジャーは、外側の有孔壁の挿入および取り外しを容易にする、わずかに異なった形状を有し得る。従って、プランジャーの壁は、挿入方向にわずかにテーパー状にされ得るか、そして／または、取り外しを容易にするために、溝を付けられるかもしくは表面がテーパー状にされ得る。プランジャーは、中実であっても中空であってもよいが、寸法的な精度のため、そして、プランジャーの内側へと媒体が通過し、次いで、経時的に腐敗する可能性を最小限にするために、中実（マニホルドの導管のレセプタクルおよび／またはそれ自身の注入マニホルドを除く）が好ましい。
【００３０】
使用時に、デバイス１２の封入および多孔性の壁１６を通る毛細管の増殖により形成される血管床の厚みは、多孔性の本体１６とプランジャー２０、１２０との間のギャップ、に依存し、この間隔は、封入されたデバイスの最終用途から生じる要件に従って決定される。多孔性の本体およびプランジャーの横方向の寸法は、容量に従って選択され、そして、厚みは、４〜１５ｍｍであり、そして、間隔もしくはギャップは、１〜２ｍｍであることが必要とされる。
【００３１】
本発明の一実施形態によれば、生物学的物質を受け取るためのレザバを規定するために血管床を作製するため、そして、移植される細胞の長期にわたる生存および機能を促進するための手順は、多孔性の壁の内部に配置されたプランジャー（提供される場合）を用いて、患者の身体内部にデバイスを移植して、組織の内殖のためのギャップを規定する工程から構成される。デバイスの一方の端部は、提供される場合、プランジャーのヘッドによって閉じられるか、または、栓をされるか、もしくは、一体的に閉じられ、そして、デバイスのもう一方の端部は、例えば、マニホルドユニットを用いて閉じられるか、もしくは、蓋をかぶせられる（か、または、閉じられ、マンドレルの場合には、後に、プランジャーと置き換えられるか、もしくは、その内部に組み込まれる）。移植の位置は、大網内（大網嚢）、皮下、または、腹腔内であり得、これによってデバイスの出力が、門脈系内へと入る。
【００３２】
この方法で移植される場合、多孔性の本体には、患者の身体の自然作用によって繊維性コラーゲンが被さり、そして、封入および組織の内殖によって、血管床が、プランジャーと多孔性の壁との間のギャップ内に発達する。組織の内殖および血管新生の段階は、ポンプを用いて、マニホルド構造体を通して適切な因子を注入することによって、促進もしくは増強され得る。さらに、または、代替的には、外壁および／またはプランジャーは、薬物送達系として機能するように、適切な薬物／因子に含浸されたポリマーのように、適切な媒体でコーティングされ得る。
【００３３】
その後、一旦繊維性コラーゲンの層が形成されると、デバイスを取り出すために、デバイスのプランジャーアクセス側の端部を露出させるために、部分的な切開が作製される。必要であるか、もしくは望ましいと思われる場合、適切な媒体が、マニホルド構造体を通して注入されて、プランジャーの取り外しを容易にし得る。プランジャーが取り外されると、血管新生したレセプタクルが規定され、そして、このレセプタクルは、デバイスの端部にある開口部を通して生物学的因子を産生する細胞を移植するのに適している。生物学的因子を産生する細胞と、必要に応じて、移植される細胞の型に応じて選択された細胞培地とから構成される、生物学的物質は、プランジャーを取り外すことによって、空になったままの空間によって規定されるレセプタクル内に配置される。次いで、デバイスは、血管新生したレセプタクルが患者内で閉じられるような様式で、適切な閉鎖要素を用いて閉鎖される。生物学的因子のプロモーター細胞は、血管新生した組織と接触するように作用し、そして、生物学的因子が、血流によって吸収される。同時に、免疫抑制／免疫調節分子、および／または、移植された細胞の生存と、潜在的な再生／拡大を可能にする、選択された増殖因子が、マニホルド構造体を通して注入される。理解されるように、選択された因子／サイトカイン／薬物の局所送達は、レシピエントの免疫抑制の副作用を最小限にしながら、移植された細胞の長期にわたる生存および機能を促進する。
【００３４】
処置の有効性をさらに高めるために、公知技術によって遺伝子操作された、因子を産生する細胞が使用され得る。本明細書において上で言及した糖尿病の処置の場合、細胞の量は、患者の体重１ｋｇあたり、６，０００〜１２，０００個のランゲルハンス島細胞である。本発明の場合、これらの細胞は、拒絶からこれらを免疫学的に保護するために、セルトリ細胞と組み合され得る。さらに、または、代替的に、デバイスの内側に配置される細胞は、特に、甲状腺細胞および副甲状腺細胞の場合のような治療活性を有する物質を産生する細胞が挙げられる。
【００３５】
本発明は、最も現実的でかつ好ましい実施形態であると現在考えられているものに関して記載されてきたが、本発明は、開示される実施形態に制限されず、逆に、添付の特許請求の範囲の精神および範囲の範囲内に含まれる、種々の改変および等価な配置を包含することが意図されることが理解されるべきである。例えば、上述のような代替的な構成において、既に細胞／組織を含有するデバイスが、プランジャーなしで移植され得、このデバイスは、メッシュとプランジャーとの間の血管新生の第１期は提供しないが、血管形成因子の送達によって再血管新生を助けながら、移植された細胞に栄養物質および増殖因子を供給するために「スプリンクラーシステム」を使用する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
本発明のこれらおよび他の目的および利点は、添付の図面と組み合せて、上記の本発明の好ましい例示的な実施形態のより詳細な説明を注意深く研究することによって、より完全に理解される。
【図１】図１は、本発明を具体化する、デバイスおよびポンプのアセンブリの斜視図である。
【図２】図２は、図１のデバイスの一実施形態の拡大した斜視図である。
【図３】図３は、本発明の代替的な実施形態に従うプランジャー構成要素の斜視図である。
【図１】
2008508030.tif 000002
【図２】
2008508030.tif 000003
【図３】
2008508030.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月16日(2007.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植用の生物学的物質を受け取るためのデバイスであって、該デバイスは、以下：
ａ）内部空間を規定する、多孔性の外壁であって、該外壁が、該外壁を通る血管新生を可能にする空隙率を有し、該内部空間が、移植される生物学的物質のためのレセプタクルを提供し、脈管構造が該多孔性の外壁の外側から該移植される生物学的物質に到達することを可能にする、多孔性の外壁と、
ｂ）該空間に、免疫抑制因子および／または増殖因子の媒体のうち少なくとも１つを選択的に注入するための、流体マニホルドアセンブリと、
ｃ）該マニホルドアセンブリに作動可能に連結された、該媒体のためのポンプまたはレザバと、
を備える、デバイス。
【請求項２】
請求項１に記載のデバイスであって、前記空間内に配置するためのプランジャー本体をさらに備え、該プランジャー本体は、該空間内に配置されることによって、該プランジャーと前記壁との間に周囲ギャップを規定する、デバイス。
【請求項３】
前記マニホルドアセンブリが、前記プランジャー本体から間隔を空けて形成されており、該プランジャー本体と該マニホルドアセンブリとは、前記空間内に選択的に交換可能に配置される、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記マニホルドアセンブリが、閉鎖キャップと、前記空間に媒体を分配するための、少なくとも１つの長手軸方向に配置された媒体分配導管とを備える、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
複数の分配導管が存在する、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記少なくとも１つの導管が、該導管の長さに沿って媒体を分配するために微小穿孔されている、請求項４に記載のデバイス。
【請求項７】
前記プランジャー本体と前記マニホルドアセンブリとが、前記空間内に同時に配置するために、相補的に（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｉｌｙ）構成されている、請求項２に記載のデバイス。
【請求項８】
請求項７に記載のデバイスであって、前記マニホルドアセンブリと前記プランジャー本体とが、該デバイスの対向する長手軸端部から前記空間内に選択的に挿入される、デバイス。
【請求項９】
前記マニホルドアセンブリが、閉鎖キャップと、前記空間に媒体を分配するための、少なくとも１つの長手軸方向に配置された媒体分配導管とを備える、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１０】
複数の分配導管が存在する、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの導管が、該導管の長さに沿って媒体を分配するために微小穿孔されている、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記多孔性の外壁が、第１および第２の、ほぼ平行な側壁を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記平行な側壁が、曲線を描いている、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記多孔性の外壁が、第１および第２の、凸方向に曲線を描く側壁を有する、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記プランジャー本体が、該プランジャーの取り外しを容易にするため、または、選択された細胞産物を同時に負荷するために、該プランジャーの交換時に、生理学的溶液または該選択された組織／細胞産物を送達するための、内蔵された導管を備える、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記内蔵された導管が、前記マニホルドアセンブリの薬物送達導管と平行して、かつ、該導管の間に、選択的に位置決めされる、請求項１５に記載のデバイス。
【国際調査報告】
2008508030.tif 000005