(57)【要約】  本発明は、約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィルと、タダラフィルの粒子サイズを制御する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも９０％の粒子が約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィル。
【請求項２】
請求項１記載の粒状タダラフィルを調製する方法であって、
ａ）タダラフィルを、Ｃ3−Ｃ8ケトン、ニトリル、Ｃ1−Ｃ6アルコール、水、及びそれらの混合物からなる群より選択される溶媒と混合し、スラリーを得る工程；
ｂ）工程ａ）のスラリーを約４５℃から還流温度程度までの温度に加熱し、透明溶液を得る工程；
ｃ）工程ｂ）の溶液を水と混合し、懸濁液を得る工程；及び、
ｄ）タダラフィルを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項３】
前記溶媒が、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、水、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、Ｃ3−Ｃ8ケトン又はニトリルと、水又はＣ1−Ｃ6アルコールとの混合物である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記Ｃ3−Ｃ8ケトン又はニトリルが、前記混合物中で、水又はＣ1−Ｃ6アルコールに対して約２：１から約１０：１の比率で存在する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、少なくとも一種のＣ3−Ｃ8ケトンと水との混合物である、請求項２、４、及び５の何れかに記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒が、アセトンと水との混合物である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程ａ）で得られた前記スラリーが、体積基準で約２．５％から約４．５％のタダラフィルを含有する、請求項２、４、５、及び７の何れかに記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）で得られた前記スラリーを、約４５℃から約１００℃の温度に加熱する、請求項２、４、５、７、及び８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
工程ａ）で得られた前記スラリーを、約４５℃から約６５℃の温度に加熱する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
工程ｂ）の溶液を水と混合する前に、前記溶液を約３０℃から約６０℃の温度に冷却する、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
工程ｃ）において、前記溶液と水とを少量ずつ混合する、請求項２記載の方法。
【請求項１３】
水を前記溶液に滴下して加えることにより、前記溶液と水とを混合する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記溶液を、工程ａ）で使用した前記溶媒の体積の約１倍から約３倍に等しい量の水と混合する、請求項２記載の方法。
【請求項１５】
前記溶液を、工程ａ）で使用した前記溶媒の体積の約２倍に等しい量の水と混合する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記溶液と水とを、約３０分間から約１５時間に亘って混合する、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
前記溶液と水とを、約１時間から約５時間に亘って混合する、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記溶液と水とを、約３．５時間から約４時間に亘って混合する、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記タダラフィルの回収前に、前記加熱及び冷却工程を少なくとも一度繰り返す、請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
前記懸濁液を、約１時間から約６．５時間に亘って冷却する、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記懸濁液を、約４時間から約５時間に亘って冷却する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
工程ｂ）で得られた前記溶液に、タダラフィルの種晶を加える、請求項２記載の方法。
【請求項２３】
タダラフィルの粒子サイズを制御することにより、所望の粒子サイズを有するタダラフィルを得る方法であって、
ａ）タダラフィルを、Ｃ3−Ｃ8ケトン、ニトリル、Ｃ1−Ｃ6アルコール、水、及びそれらの混合物からなる群より選択される溶媒と混合し、スラリーを得る工程；及び、
ｂ）工程ａ）のタダラフィルを粉砕し、約４０〜１００ミクロンの所望の粒子サイズを有するタダラフィルを得る工程を含んでなる方法。
【請求項２４】
粉砕がコーンミルにより行なわれる、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
インペラーの回転速度の変更、穴サイズの異なるスクリーンの選択、又は種類の異なるインペラーの使用のうち、少なくとも一つにより製品の粒子サイズが制御される、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
穴サイズの異なるスクリーンの選択により製品の粒子サイズが制御される請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
タダラフィルの粒子サイズを制御することにより、所望の粒子サイズを有するタダラフィルを得る方法であって、
ａ）タダラフィルを、Ｃ3−Ｃ8ケトン、ニトリル、Ｃ1−Ｃ6アルコール、水、及びそれらの混合物からなる群より選択される溶媒と混合し、スラリーを得る工程；
ｂ）工程ａ）のスラリーを、約４５℃から還流温度程度までの温度に加熱し、透明溶液を得る工程；
ｃ）工程ｂ）の溶液を水と混合し、懸濁液を得る工程；
ｄ）少なくとも９０％の粒子が約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィルを回収する工程；及び、
ｅ）工程ｄ）のタダラフィルを粉砕し、約４０〜１００ミクロンの所望の粒子サイズを有するタダラフィルを得る工程を含んでなる方法。
【請求項２８】
請求項２、２３、及び２４の何れかの記載に従って調製されたタダラフィルと、一又は二以上の医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２９】
医薬製剤を調製する方法であって、請求項２、２３、及び２４の何れかの記載に従って調製されたタダラフィルを、医薬的に許容し得る担体と混合する工程を備えてなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、約２００ミクロンから約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィル、及び、それを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式
【化１】
2008520751.tif 000002
で表わされる、（６Ｒ−トランス）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル：tadalafil）は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の特異的ホスホジエステラーゼ酵素であるＰＤＥ５の強力且つ選択的な阻害剤である。ＰＤＥ５の阻害は、ｃＧＭＰの量を増加させ、平滑筋の弛緩と血流の増加を引き起こす。従って、タダラフィルは現在、男性の勃起機能障害の治療に用いられている。
【０００３】
タダラフィル等の活性医薬成分（active pharmaceutical ingredient：ＡＰＩ）の固体物性は、薬剤原料を製剤する際に極めて重要となる場合があり、製剤の容易性及び再現性に多大な影響を及ぼし得る。例えば、粒子サイズは、薬剤原料の流動性及び混合容易性に影響を及ぼす場合がある。また、小さな粒子は、単離プロセスにおける濾過及び洗浄に、より長い時間を要するため、製剤の製造に要する時間と費用を増加させる場合がある。
【０００４】
米国特許第５，８５９，００６号には、タダラフィルの合成法が開示されている。米国特許第６，８２１，９７５号には、９０％の粒子が約４０ミクロン未満の粒子サイズを有するタダラフィルの合成法と、この粒子サイズを含有する医薬組成物が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本技術分野では、大粒子サイズを有するタダラフィルと、それを調製する方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様によれば、体積基準で少なくとも９０％の粒子が、約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィルが提供される。
【０００７】
本発明の別の態様によれば、少なくとも９０％の粒子が、約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィルを調製する方法であって：
（ａ）タダラフィルを、Ｃ3−Ｃ8ケトン、脂肪族ニトリル、低級脂肪族アルコール、水、及びそれらの混合物からなる群より選択される溶媒と混合し、スラリーを得る工程；
（ｂ）工程（ａ）のスラリーを約４５℃から還流温度程度までの温度に加熱し、透明溶液を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）の溶液を水と混合し、懸濁液を得る工程；及び、
（ｄ）少なくとも９０％の粒子が約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィルを回収する工程を含んでなる方法が提供される。
【０００８】
本発明の更に別の態様によれば、タダラフィルの粒子サイズを制御する方法であって：
（ａ）少なくとも９０％の粒子が約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィルを提供する工程；及び、
（ｂ）工程（ａ）のタダラフィルを粉砕し、所望の粒子サイズを有するタダラフィルを得る工程を含んでなる方法が提供される。
【０００９】
本発明の更なる態様によれば、本発明の何れかの実施形態に係る方法により調製されたタダラフィルと、一又は二以上の医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明の別の態様によれば、医薬製剤を調製する方法であって、本発明の何れかの実施形態に係る方法により調製されたタダラフィルを、医薬的に許容し得る担体と混合する工程を含んでなる方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、体積基準で少なくとも９０％の粒子が、約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィルを提供する。
【００１２】
上述したような大粒子サイズを有するタダラフィルは、濾別や乾燥が容易である。大粒子サイズのタダラフィルによれば、残留する溶媒や水がより少ない最終製品を調製することが可能になる。
【００１３】
本発明は、少なくとも９０％の粒子が約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィルを調製する方法を提供する。本発明の方法によれば、タダラフィルの溶解速度を制御することが可能となる。また、タダラフィルを処理して、その粒子サイズを特定の狭い範囲内に制御すれば、生産能力を増強することができ、タダラフィルの生体利用効率が改善された医薬組成物を調製することが可能となる。従って、本発明のタダラフィルは、製剤に適している。
【００１４】
「粒状タダラフィル」とは、複数の分離した粒子、又は独立の塊単位を含んでなる、粉末状又は粒子状のタダラフィルを指す。本発明の粒状タダラフィルの個々の粒子は、規則的な形状を有していてもよく、不規則な形状を有していてもよい。粒子が不規則な形状を有する場合、粒子の名目サイズは、粒子サイズ分析の分野では公知の概念である、いわゆる等価球の寸法を指す。
【００１５】
本発明の固体粒状タダラフィルのサンプル又はアリコートにおいて、個々の粒子のサイズは均一ではない。むしろ、本発明の固体粒状タダラフィルのサンプル又はアリコートは、離散的且つ隣接する粒子サイズのインターバルの系列にサイズ分級又は分布し得る、異なるサイズの粒子からなる。インターバルのサイズが十分に小さければ、サイズによる粒子の系列は、粒子サイズの連続体に近づく。この離散的な粒子サイズのインターバル及びそれらの集団からなる集合体は、粒子サイズ分布（ＰＳＤ）と呼ばれる。
【００１６】
粒子サイズ分布の測定及び特性解析は、本技術分野では公知である。粒状タダラフィルのサンプルは、累積粒子サイズ分布曲線上の個々の点に基づいて比較することが可能である。測定はｄ（０．Ｘ）＝Ｙ（ここでＸ及びＹはアラビア数字である。）で表わされ、各々の「ｄ」によって、累積ＰＳＤ曲線上の個々の点が記述される。数値「Ｘ」は、その集団中における、名目サイズが「Ｙ」又はそれよりも小さい粒子の比率（数、体積、又は重量）を表わす。即ち、ｄ（０．９）＝２５０μは、ある集団中における９０％（数、体積、又は重量）の粒子が約２５０μ以下の名目サイズを有する（名目寸法が２５０μの粒子が少なくとも存在する）ＰＳＤの特性であり、他も同様である。本明細書で記載する周知のレーザー回折法によりＰＳＤを決定する場合、ｄ（０．Ｘ）測定は体積平均を表わすことになる。
【００１７】
当業者には、ある技術により決定されたＰＳＤの結果が、別の技術による結果と相関を有することは、日常の実験を通じて経験的に知られている。
【００１８】
本発明の、少なくとも９０％の粒子が約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィルを調製する方法は、
（ａ）タダラフィルを、Ｃ3−Ｃ8ケトン、ニトリル、低級脂肪族アルコール、水、及びそれらの混合物からなる群より選択される溶媒と混合し、スラリーを得る工程；
（ｂ）工程（ａ）のスラリーを約４５℃から還流温度程度までの温度に加熱し、透明溶液を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）の溶液を水と混合し、懸濁液を得る工程；及び
（ｄ）少なくとも９０％の粒子が約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィルを回収する工程を含んでなるものである。
【００１９】
工程（ａ）での使用に適したタダラフィルは、芳香族炭化水素、低級脂肪族アルコール、及び低級カルボン酸のアルキルエステルからなる群より選択される溶媒中にＴＤＣｌを含む溶液を、メチルアミンと混合して反応混合物とし、この反応混合物を、還流温度より約２０℃低い温度から、前記溶媒の還流温度程度までの温度で、約１時間から約４８時間に亘って加熱することにより、得ることができる。これは同時係属の米国特許出願（代理人案件番号１６６２／８５２０４）に記載の通りである。或いは、タダラフィルは当業者に知られている他の任意の方法により得ることが可能である。
【００２０】
工程（ａ）の溶媒として有用なＣ3−Ｃ8ケトンとしては、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、及びメチルエチルケトン（ＭＥＫ）が挙げられる。
【００２１】
「ニトリル」という語は、式：Ｒ−ＣＮで表わされる化合物を指す。ここでＲは、Ｃ1からＣ6のアルキル基、好ましくはＣ1からＣ3のアルキル基を表わす。特に好ましいニトリル溶媒は、アセトニトリルである。
【００２２】
本明細書において「低級脂肪族アルコール」という語は、Ｒ−ＯＨで表わされる一般構造を有する有機化合物を指す。ここでＲは、直鎖又は分岐鎖状のＣ1−Ｃ6アルキル基を表わす。本発明の方法において好ましく使用される低級脂肪族アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びブタノールが挙げられる。
【００２３】
工程（ａ）において好ましい溶媒としては、アセトンや、Ｃ3−Ｃ8ケトン又はニトリルと、水又は低級脂肪族アルコールとの混合物が挙げられる。より好ましくは、工程（ａ）における前記溶媒は、少なくとも一種のＣ3−Ｃ8ケトンと水との混合物である；最も好ましくは、前記溶媒は、アセトンと水との混合物である。工程（ａ）で使用される水又は低級脂肪族アルコールに対するＣ3−Ｃ8ケトン又はニトリルの比率は、約２：１から約１０：１である。
【００２４】
工程（ａ）のスラリーは、体積基準で約２．５％から約４．５％のタダラフィルを含有することが好ましい。好ましくは、前記スラリーを約４５℃から約１００℃、より好ましくは約４５℃から約６５℃の温度に加熱し、透明溶液を得る。前記溶液は、未溶解のタダラフィルを含んでいないことが好ましい。
【００２５】
工程（ｂ）で得られた溶液は、所望であれば、塵埃や活性炭等の外来粒子を除去するために、濾過される溶液及び濾液をほぼ同一の温度に保ちながら、濾過を行なってもよい。前記溶液を濾過する場合には、濾過される溶液にタダラフィルが溶解したまま留まる程度の温度に、その温度を維持することが好ましい。好ましくは、前記温度は約４５℃から約６５℃に維持される。
【００２６】
工程（ｂ）の溶液を水と混合する前に、前記溶液を約６０℃から約３０℃の温度に冷却することが好ましい。
【００２７】
前記溶液を、工程（ａ）で使用された前記溶媒の体積の約１倍から約３倍に等しい量の水と混合する。使用される水の量は、好ましくは、工程（ａ）で使用される溶媒の体積の約２倍である。
【００２８】
前記溶液と水とを混合する手法は、形成される結晶核のサイズに影響を及ぼす。前記溶液と水とを混合する際には、温度が実質的に一定に維持されるようにする。また、タダラフィルの局所的な高濃度化を防止し、或いは即座に消散させるようにする。この手法は、出願人によれば、得られるタダラフィルの粒子サイズを制御する上で最良である。即ち、前記溶液と水との混合は、小さなアリコートに分けて、或いは少量ずつ行なう。これらの混合は、滴下により行なうことが好ましく、例えば水を前記溶液に滴下して加えることが好ましい。前記溶液と水との混合は、約３０分間から約１５時間、より好ましくは約１時間から約５時間に亘って行なえばよい。最も好ましくは、前記溶液と水とを、約３．５時間から約４時間に亘って混合する。
【００２９】
少なくとも９０％の粒子が約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィルは、当業者に知られた手法により懸濁液から回収することができる。例えば、前記懸濁液を約５０℃から約２０℃の温度に、約３０分間から約２４時間、好ましくは約３．５時間に亘って冷却すればよい。次いでこの懸濁液を、好ましくは遠心分離機を用いて濾過すればよい。また、所望であれば、水で洗浄してもよい。
【００３０】
所望であれば、工程（ｂ）の後、この熱溶液にタダラフィルの種晶を加えてもよい。
【００３１】
工程（ｃ）で得られた懸濁液を約４５℃から還流温度程度までの温度に加熱すると、粒子サイズの小さなタダラフィルは溶解する一方、より大きなサイズのタダラフィル粒子は溶解せずに留まる。続いて、懸濁液を冷却すると、既存のタダラフィル沈殿上に、新たにより大きな粒子サイズのタダラフィルの結晶化が誘発される。前記懸濁液は、好ましくは約１時間から約６．５時間、より好ましくは約４時間から約５時間に亘って冷却される。
【００３２】
即ち、工程（ｄ）におけるタダラフィルの回収に先立ち、所望の粒子サイズが得られるまで、所望であれば、工程（ｃ）で得られた懸濁液を加熱した後に冷却する操作を繰り返してもよい。
【００３３】
本発明の方法は工業規模で実施可能である。
【００３４】
例えば約２００ミクロンから約６００ミクロンの大粒子サイズを有するタダラフィルは、所望の粒子サイズに適用される粉砕プロセスによって、より小さな粒子サイズを有するタダラフィルへと粉砕することができる。即ち、この粉砕プロセスによって、得られるタダラフィルの粒子サイズを制御することができる。粉砕は、例えばコーンミルによって行なわれる。これは、円錐状の穿孔スクリーン内で回転するインペラーにより粒子を破砕するものである。インペラーとスクリーンとの間には、約０．０２５”の狭い隙間が存在する。粉砕される材料を、粉砕機に対して、手供給により、或いは機械的な供給機（例えばスクリュー供給機や振動供給機）を用い、或いは空気運搬により供給する。材料の粒子は回転するインペラーに衝突し、スクリーンとインペラーとの間で磨砕される。粉砕された粒子は、穿孔された穴を介して粉砕機から放出され、粉砕機の排出部に取り付けられた密閉容器内に集められ、或いは真空により捕集器に運搬される。製品の粒子サイズは、インペラーの回転速度の変更、穴サイズの異なるスクリーンの選択、或いは種類の異なるインペラーの使用により、制御することが可能である。
【００３５】
本発明は、タダラフィルの粒子サイズを制御し、所望の粒子サイズを有するタダラフィルを得る方法であって：
（ａ）少なくとも９０％の粒子が約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィルを供給する工程；及び
（ｂ）工程（ａ）のタダラフィルを粉砕し、約４０〜１００ミクロンの所望の粒子サイズを有するタダラフィルを得る工程を含んでなる方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた、タダラフィルの粒子サイズを制御し、所望の粒子サイズを有するタダラフィルを得る方法であって：
（ａ）タダラフィルを、Ｃ3−Ｃ8ケトン、ニトリル、低級脂肪族アルコール、水、及びそれらの混合物からなる群より選択される溶媒と混合し、スラリーを得る工程；
（ｂ）工程（ａ）のスラリーを約４５℃から還流温度程度までの温度に加熱し、透明溶液を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）の溶液を水と混合し、懸濁液を得る工程；
（ｄ）少なくとも９０％の粒子が約２００から約６００ミクロンの粒子サイズを有する粒状タダラフィルを回収する工程；及び、
（ｅ）工程（ｄ）のタダラフィルを粉砕し、約４０〜１００ミクロンの所定の粒子サイズを有するタダラフィルを得る工程を含んでなる方法を提供する。
【００３７】
本発明は、本発明の方法に従って調製された粒状タダラフィルと、一又は二以上の医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３８】
また、本発明は、医薬製剤を作製する方法であって、タダラフィルを、医薬的に許容し得る賦形剤と混合する工程を含んでなる方法を包含する。本明細書において「医薬製剤」という語は、錠剤、丸薬、粉末、液体、懸濁液、溶液、乳濁液、顆粒、カプセル、座薬、又は注射用調合剤を含む。
【００３９】
本明細書において「医薬組成物」という語は、錠剤、丸薬、粉末、液体、懸濁液、乳濁液、顆粒、カプセル、座薬、又は注射用調合剤を含む。本発明のタダラフィルを含有する医薬組成物の調製には、希釈剤又は賦形剤、例えば充填剤、嵩剤、結着剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、及び潤滑剤等を用いてもよい。本発明の医薬組成物は、その治療目的に応じて、様々な投与方法を選択することが可能である。例えば、錠剤、丸薬、粉末、液体、懸濁液、乳濁液、顆粒、カプセル、座薬、又は注射用調合剤が挙げられる。
【００４０】
本技術分野で一般に知られ、広く使用されている賦形剤のうち、任意のものを前記医薬組成物に使用することができる。使用される担体としては、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、スターチ、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、及びケイ酸が挙げられる。使用される結着剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、スターチ溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。使用される崩壊剤としては、乾燥スターチ、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、昆布（laminalia）粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、スターチ、及びラクトースが挙げられる。使用される分解阻害剤としては、白糖、ステアリン、ココナッツバター、及び硬化油が挙げられる。使用される吸着促進剤としては、第4級アンモニウム塩基及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。使用される湿潤剤としては、グリセリン及びスターチが挙げられる。使用される吸着剤としては、スターチ、ラクトース、カオリン、ベントナイト、及びコロイドケイ酸が挙げられる。使用される潤滑剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、及びポリエチレングリコールが挙げられる。錠剤は更に、一般に知られている被覆材料により、被覆されていてもよい。例としては、糖衣錠、ゼラチン膜衣錠、腸溶被膜により被覆された錠剤、膜により被覆された錠剤、２層錠剤、及び多層錠剤が挙げられる。
【００４１】
前記医薬組成物を丸薬状に成形する場合には、本技術分野において使用されている、一般に知られた賦形剤のうち、任意のものを使用することができる。担体としては、例えば、ラクトース、スターチ、ココナッツバター、硬化植物油、カオリン、及びタルクが挙げられる。使用される結着剤としては、アラビアゴム粉末、トラガカントゴム粉末、ゼラチン、エタノールが挙げられる。使用される崩壊剤としては、寒天や昆布（laminalia）が挙げられる。
【００４２】
前記医薬組成物を座薬に成形する目的では、本技術分野において使用されている、一般に知られた賦形剤のうち、任意のものを使用することができる。例えば、賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ココナッツバター、高級アルコール及び高級アルコールのエステル、ゼラチン、及び半合成グリセリドが挙げられる。
【００４３】
注射可能な医薬組成物を調製する場合には、溶液及び懸濁液は滅菌され、好ましくは血液と等張にされる。注射用調合剤には、本技術分野において一般に知られた担体を使用してもよい。注射可能な医薬組成物用の担体としては、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、及びポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルが挙げられる。当業者であれば、注射可能な医薬組成物を等張化するために必要な塩化ナトリウム、グルコース、又はグリセリンの量を、実験を殆ど或いは全く行なうことなく、容易に決定することが可能である。追加の成分として、例えば溶解剤、緩衝剤、及び鎮痛剤等を加えてもよい。また、必要であれば、着色剤、保存剤、香料、調味料、甘味料、或いは他の薬剤等を、所望の調合剤に加えてもよい。
【００４４】
医薬組成物に含有されるタダラフィル又はそれらの塩の量は、男性勃起機能障害に関連する症状を治療、改善、又は低減する上で十分な量とすべきである。好ましくは、タダラフィルが投与量に対し、約１重量％から約７０重量％、より好ましくは約１重量％から約３０重量％存在するようにする。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、患者の年齢、性別、及び症状に応じて、様々な手法で投与することができる。例えば、錠剤、丸薬、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒、及びカプセルは、経口投与すればよい。注射用調合剤は個別に投与してもよく、グルコース溶液やアミノ酸溶液等の注射用輸液剤と混合して静脈内投与してもよい。必要であれば、注射用調合剤は、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与、又は腹腔内投与することもできる。座薬は直腸内に投与すればよい。
【００４６】
本発明に係る統合失調症を治療するための医薬組成物の投与量は、その使用方法や、患者の年齢、性別、及び症状に応じて異なる。好ましくは一日当たり、体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇのタダラフィルを投与する。より好ましくは、約１ｍｇから２００ｍｇのタダラフィルが、一回の投与量中に含まれていてもよい。
【実施例】
【００４７】
本発明をその実施形態の幾つかについて、以下の非制限的な実施例により例証する。
【００４８】
ここで、タダラフィルの粒子サイズは、Mastersizer S 機を用いたMalvern Laser Diffractionにより測定した。この測定装置には、デジタル分散ユニットコントローラ付小型セル分散ユニットMSIが備えられている。測定は、レンジレンズ３００ＲＦ（作動レンジ０．０５〜９００ｍｃｍ）、ビーム長：２．４０ｍｍ、プレゼンテーション３＄＄Ｄ（Fraunhofer）、スイープ数４０００、及び速度率２３００±１０ｒｐｍで行なった。希釈媒としては、タダラフィルの飽和シクロヘキサン溶液に、０．１％ｗ／ｖのSpan 80を加えて使用した。１０秒間の再循環の後に、希釈媒で満たした測定セルに粉末を直接加えた上で、測定を行なった。確立されたGood Manufacturing Proceduresのルールに従って、首尾よくブランク測定（％不透明度ＮＭＴ０．１％）を行なった後に、タダラフィルのサンプルの測定を行なった。
【００４９】
実施例１：工業規模でのタダラフィルの結晶化
機械攪拌器、凝縮器、及び温度計が備えられた１００リットルのＧＬリアクターに、粗製タダラフィル（乾燥量換算で４Ｋｇ）、アセトン(８０Ｌ）、及び処理水（２４Ｌ）を充填し、スラリーを得た。このスラリーを加熱して還流させ、透明溶液を得た。次いで、この透明溶液を機械濾過器(５、１、及び０．２ミクロン）に通して濾過し、濾液を清浄な１６０リットルのＧＬリアクターに移送した。任意に、濾液を再加熱して還流させ、次いで５０℃に冷却した。続いて、この熱濾液に処理水（４８Ｌ）を３．５時間かけて加え、懸濁液を得た。これに種晶を加えれば沈殿が誘発される。得られた懸濁液を遠心分離ワンドにより濾過した。
【００５０】
他方、水を加えた後、この懸濁液を５０℃〜６５℃に加熱し、次いで４５℃に冷却してから、この温度で１時間に亘って攪拌した。続いて、この懸濁液を６５℃に再加熱した後、２０℃〜５０℃に３．５時間冷却した。得られた沈殿物を遠心分離ワンドにより濾過し、水で洗浄した。最終乾燥物は２．７Ｋｇ、粒子サイズｄ（０．９）＞６０〜５００ミクロン（ｄ（０．９）が最小６０から最大約５００ミクロンまで）であった。
【００５１】
実施例２：タダラフィルの結晶化
機械攪拌器、凝縮器、及び温度計が備えられた１００リットルのＧＬリアクターに、粗製タダラフィル（乾燥量換算で２５０ｇ）、アセトン（６Ｌ）、処理水（１．５Ｌ）を充填し、スラリーを得た。このスラリーを加熱して還流させ、透明溶液を得た。次いで、前記溶液を５０℃に冷却した。５０℃で、前記溶液に処理水（３．７５Ｌ）を２．５時間かけて加え、懸濁液を得た。この懸濁液を一時間攪拌した。この懸濁液を遠心分離ワンドにより濾過した。
【００５２】
他方、水を加えた後、この懸濁液を５０℃〜６５℃に加熱し、次いで４５℃に冷却した。懸濁液をこの温度で約１時間攪拌し、次いで約６５℃に再加熱した。続いて、この混合物を約２０℃に１時間冷却した後、真空濾過器で濾過し、処理水で洗浄した。最終乾燥物 は２１５ｇ（乾燥）、粒子サイズｄ（０．９）＞約６０ミクロン（ｄ（０．９）＞６０〜５００ミクロン）であった。
【００５３】
実施例３：粒子サイズの制御
粒子サイズｄ（０．９）＝５８４ミクロンのタダラフィルのサンプル１０ｍｇを、マイクロナイザー（micronizer）（５０ｍｍ、４．０ｂａｒフィードエアー及び３．０ｂａｒミリングエアー）を用いて粉砕した。得られたタダラフィルの粒子サイズは、ｄ（０．９）＝約２２８．７ミクロンであった。
【００５４】
実施例４：粒子サイズの制御
粒子サイズｄ（０．９）＝５８４ミクロンのタダラフィルのサンプル１０ｍｇを、マイクロナイザー（５０ｍｍ、２．０ｂａｒフィードエアー及び１．０ｂａｒミリングエアー）を用いて粉砕した。得られたタダラフィルの粒子サイズは、ｄ（０．９）＝約１０５．８ミクロンであった。
【００５５】
実施例５：粒子サイズの制御
粒子サイズｄ（０．９）＝５３８．６ミクロンのタダラフィルのサンプル０．９Ｋｇを、Pin-Millを用い、供給速度９．６Ｋｇ／ｈｒ、粉砕速度１２，０００ｒｐｍで粉砕した。得られたタダラフィルの粒子サイズはｄ（０．９）＝約５２．４ミクロンであった。
【００５６】
実施例６：粒子サイズの制御
粒子サイズｄ（０．９）＝５５３．５ミクロンのタダラフィルのサンプル０．９Ｋｇを、Pin-Millを用い、供給速度９．６Ｋｇ／ｈｒ、粉砕速度４５００ｒｐｍで粉砕した。得られたタダラフィルの粒子サイズはｄ（０．９）＝約２０２．７ミクロンであった。
【国際調査報告】
2008520751.tif 000003
2008520751.tif 000004