(57)【要約】  製剤成分のうちの少なくとも１つが、ヒドロフルオロアルカン反応媒体中で成分を製造するために化学反応の少なくとも一部を行うことによって合成される、例えばＨＦＡ定量噴霧式吸入器のための医薬用エアロゾル製品およびプロセス。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エアロゾル投与に適している薬物含有製剤を医薬用エアロゾル製品容器中に充填する工程を含む、医薬用エアロゾル製品を製造する方法であって、
かかる製剤中に含有される少なくとも１種類の化合物が、
ヒドロフルオロアルカンを含む反応媒体を提供する工程と、
前記反応媒体を１種または複数種の反応物と合わせる工程と、
化学反応を進行させて反応生成物を形成する工程と
を含む工程によって合成される、医薬用エアロゾル製品を製造する方法。
【請求項２】
前記医薬用エアロゾル製品が、経口または経鼻吸入用の定量噴霧式吸入器である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記医薬用エアロゾル製剤が、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、およびその混合物からなる群から選択されるヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬物が、喘息、アレルギー、または慢性閉塞性肺疾患薬物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒドロフルオロアルカン反応媒体が、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記反応媒体が、水を実質的に含有しない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも２種類の異なる反応物が存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応生成物が非フッ素化化合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記反応生成物が非架橋ポリマーである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応生成物が、オリゴ乳酸、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびその官能化誘導体からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応媒体が、揮発性有機溶媒を実質的に含有しない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応媒体が、周囲温度および周囲圧力で液体である成分を実質的に含有しない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記化学反応が高圧で進行する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
製剤に添加する前に、反応媒体から反応生成物を単離する工程をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応生成物が、反応媒体を蒸発させることによって単離される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
反応生成物の全重量に対して５重量％未満の不純物が、単離された反応生成物中に存在する、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記反応生成物が、それを容器に添加する工程の前に反応媒体から単離されない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記反応生成物がヒドロフルオロアルカン可溶性である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
酸性または塩基性水溶液を含む抽出溶液で、反応媒体から不純物または残留反応物を抽出する工程をさらに含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記反応生成物が、オリゴ乳酸およびその官能化誘導体からなる群から選択され、かつ前記抽出溶液が、塩基性水溶液である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記反応生成物が、オリゴ乳酸およびその官能化誘導体からなる群から選択され、かつ前記抽出溶液が、酸性水溶液である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法に従って製造される医薬用エアロゾル製品。
【請求項２３】
ヒドロフルオロアルカンを含む反応媒体中で１種または複数種の反応物を反応させることによって製造されたヒドロフルオロアルカン可溶性反応生成物である少なくとも１種類の化合物を含む、医薬用エアロゾル製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用エアロゾル製品および医薬用エアロゾル製剤中に含有される化合物を合成する方法に関する。本出願は、参照により本明細書に援用される、２００４年９月２４日出願の米国特許仮出願第６０／６１３，０６３号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
溶液ベースの化学反応は一般に、反応媒体として水および／または従来の有機溶媒を使用して行われる。かかる反応の実施についての情報は豊富にあるが、反応の最終生成物から残留反応溶媒を有効に除去することが難しい場合が多い。水および／または従来の有機溶媒の存在は、最終製品組成物に悪影響を与える場合が多い。例えば、薬剤組成物では、水が存在すると、非晶質化合物の再結晶化などの活性薬剤成分の劣化または物理的不安定性が生じる。さらに、従来の有機溶媒が存在すると、毒性問題が生じ、非常に低いレベルにまで残留溶媒を正確に制御することが必要となる。したがって、反応媒体としての水および／または従来の有機溶媒に頼らない合成方法によって特定の用途で使用される材料を製造することができることが望まれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
ヒドロフルオロアルカン反応媒体中で薬物、オリゴ乳酸ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、または他の成分などの組成物成分のうちの１つまたは複数を合成することによって、水および／または他の不純物のレベルが低減された医薬用エアロゾル製剤を製造することができることが見出された。これは、医薬用エアロゾル製剤で使用される例えばＨＦＡ−１３４ａおよび／または２２７のような同じヒドロフルオロアルカン化合物の製剤中にその成分が含まれる場合には特に有益である。
【０００４】
一実施形態は、エアロゾル投与に適した薬物含有製剤を医薬用エアロゾル製品容器中に充填する工程を含む、医薬用エアロゾル製品を製造する方法であって、かかる製剤中に含有される少なくとも１種類の化合物が、ヒドロフルオロアルカンを含む反応媒体を提供する工程と、その反応媒体を１種または複数種の反応物と合わせる工程と、化学反応を進行させ、それによって反応生成物が形成される工程とを含む工程によって合成される方法を提供する。医薬用エアロゾル製品は、例えば、経口または経鼻吸入用の定量噴霧式吸入器である。本発明は、ドライパウダー吸入器およびネブライザーなどの他の医薬用エアロゾル製品および製剤のコンテクストにおいて使用することもできる。一実施形態において、医薬用エアロゾルが加圧定量噴霧式吸入器である場合には、噴射剤としてＨＦＡ−１３４ａおよび／またはＨＦＡ−２２７を含有する。
【０００５】
医薬用エアロゾルは、喘息、アレルギー、または慢性閉塞性肺疾患の治療用の薬物を送達するために使用される場合が多いが、全身送達用の薬物を含む他の薬物も使用することができる。
【０００６】
反応媒体は、ヒドロフルオロアルカン、例えばＨＦＡ−１３４ａおよび／またはＨＦＡ−２２７である。一実施形態において、ヒドロフルオロアルカンなどの反応媒体中で１種または複数種の反応物を反応させることによって生成される反応生成物は、ヒドロフルオロアルカン可溶性である。
【０００７】
一実施形態において、本発明は、反応生成物を製造する方法を提供する。この方法は、ＨＦＡ−１３４ａを含む反応媒体を提供することを含み、その反応媒体は水を実質的に含有しない。反応媒体を１種または複数種の反応物と合わせ、化学反応を進行させ、その結果、ヒドロフルオロアルカン可溶性反応生成物が形成される。一態様において、反応生成物は、オリゴ乳酸、ポリエチレングリコール、およびその官能化誘導体からなる群から選択される。
【０００８】
一実施形態において、本発明は、反応生成物を製造する方法を提供する。この方法は、ヒドロフルオロアルカンを含む反応媒体を提供することを含み、その反応媒体は水を実質的に含有しない。反応媒体を１種または複数種の反応物と合わせ、化学反応を進行させ、その結果、非フッ素化ヒドロフルオロアルカン可溶性反応生成物が形成される。一態様において、反応生成物は、オリゴ乳酸、ポリエチレングリコール、およびその官能化誘導体からなる群から選択される。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、薬剤組成物を製造する方法を提供する。この方法は、ヒドロフルオロアルカンを含む反応媒体を提供することを含む。反応媒体を１種または複数種の反応物と合わせ、化学反応を進行させ、その結果、活性薬剤成分および薬学的に許容される賦形剤からなる群から選択される反応生成物が形成される。反応生成物は任意に、前記化学反応によって製造されない活性薬剤成分および任意にヒドロフルオロアルカンと容器内で合わせられ、少なくとも１種類の活性薬剤成分とヒドロフルオロアルカンとを含む組成物を含む容器が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
反応媒体は、反応物を溶解かつ／または分散させ、それによって、所望の化学反応を起こす目的にかなう、比較的不活性な化合物または化合物の混合物である。好ましい態様において、反応媒体は、反応物のいずれとの化学反応にも実質的に不活性である。実質的に不活性とは、反応媒体の１．０％、好ましくは０．１％未満、さらに好ましくは０．０５％未満、最も好ましくは０．０１％未満が、特定のプロセス条件で反応物との化学反応を受けることを意味する。
【００１１】
一態様において、反応媒体は、ヒドロフルオロアルカン溶媒を含む。ヒドロフルオロアルカン溶媒の適切な例としては、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、およびフルオロホルムが挙げられる。ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７が好ましいヒドロフルオロアルカンである。ＨＦＡ−１３４ａが特に好ましいヒドロフルオロアルカンである。一態様において、反応媒体は、周囲圧力（つまり、１気圧）および周囲温度（つまり、２０℃）で維持した場合に液体である成分を実質的に含有しない。他の態様において、反応媒体は、ヒドロフルオロアルカンと水および／または従来の有機溶媒との混合物を含み得る。「従来の有機溶媒」とは、本発明のヒドロフルオロアルカンに対して、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール等の化学合成に使用される一般的な有機溶媒を表すことを理解されたい。
【００１２】
一態様において、反応媒体は、従来の有機溶媒を含有しない。一態様において、反応媒体は、水を含有しない。特定の場合において、ヒドロフルオロアルカン反応媒体は、従来の有機溶媒などの化合物または水などを微量で含有し得ることを理解されたい。例えば、微量の化合物は、ヒドロフルオロアルカンの製造中に形成される不純物として存在し得るか、または微量の化合物は、保管中または反応媒体として使用する前に形成するか、またはそうでなければヒドロフルオロアルカンと混ざり合う。したがって、一態様において、反応媒体は、従来の有機溶媒を実質的に含有しない。実質的に含有しないとは、反応媒体は、従来の有機溶媒とヒドロフルオロアルカンとの意図されるブレンドではないが、微量の従来の有機溶媒が検出可能であり得ることを理解されたい。この特許の目的では、「実質的に含有しない」とは、反応媒体が、特定の化合物（例えば、従来の有機溶媒）約０．１重量％未満を含有することを示す。一態様において、反応媒体は、水を実質的に含有しない。一態様において、反応媒体は、１種または複数種のヒドロフルオロアルカン化合物から本質的になる。
【００１３】
反応媒体は、気体、液体、気体と液体との混合物、または超臨界流体であることができる。一態様において、反応媒体は液体である。一態様において、反応媒体は、高圧下で維持される液体である。一態様において、反応媒体は、反応温度で反応媒体の蒸気圧に等しい圧力下で維持される。一般的な圧力は、約１０ｐｓｉ（６９ｋＰａ）〜約２００ｐｓｉ（１．４ＭＰａ）、さらに好ましくは約２５ｐｓｉ（１７２ｋＰａ）〜約１００ｐｓｉ（６９０ｋＰａ）である。
【００１４】
本発明による方法において、反応媒体は、１種または複数種の反応物と合わせられる。反応媒体および反応物は一般に、密閉された反応容器内で合わせられる。この容器は一般に、ガラスまたはステンレス鋼などの比較的不活性な材料で構成される。一態様において、反応媒体は、反応容器に反応物を添加する前に反応容器に添加される。一態様において、反応媒体は、反応容器に反応物を添加した後に反応容器に添加される。一態様において、１種または複数種の反応物を反応容器に添加し、続いて反応容器に反応媒体を添加し、続いて１種または複数種の更なる反応物を反応容器に添加する。混合または反応の速度を制御するために、いくつかの個々の添加が行われるように、反応物および／または反応媒体を段階的な量で反応容器に添加することが望ましい。一実施形態において、反応容器中で第１反応物をヒドロフルオロアルカン反応媒体の一部と混合する。第２反応物を別個の容器でヒドロフルオロアルカン反応媒体の一部と混合し、第１反応物とヒドロフルオロアルカンとの混合物に添加して、化学反応を開始させる。
【００１５】
反応物は、ヒドロフルオロアルカン反応媒体中に溶解または分散することができ、共有結合を変化させる化学反応を受けて、新たな分子または分子の鎖（つまり、反応生成物）を形成する化合物である。したがって、反応物化合物は通常、互いの、または他の反応物との化学反応を受けることを可能にする官能基または特性を有する。反応物は好ましくは、反応媒体に対して実質的に不活性である。さらに、反応生成物は場合によっては、ヒドロフルオロアルカン反応媒体外の更なる化学反応によって続いて修飾される。適切な反応物の非限定的な例としては、カルボキシ、スルホンアミド、尿素、カルバメート、カルボキサミド、ヒドロキシ、アミノ、オキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、ニトロソからなる群から選択される官能基を有する分子が挙げられる。二重および／または三重結合を有する分子もまた、適切な反応物の例である。一実施形態において、反応物は、それが同様な分子と反応して反復鎖を形成する（つまり、オリゴマー化または重合する）ように選択される。かかる反応は、単一の反応物の存在下において進行することができる。誤解を避けるために、反応生成物は、製剤中の意図される成分を意味し、単に分解生成物等を意味するものではないことも留意されたい。
【００１６】
他の実施形態において、少なくとも２種類の異なる反応物が存在する。かかる反応の一例は、ラジカル重合であり、一方の反応物が開始剤であり、もう一方の反応物が、開始剤によって開始されると重合するモノマーである。かかる反応の他の例は、縮合重合であり、２種類の異なる反応物が互いに合わさり、ポリマーを形成する。一実施形態において、反応物は、それが重合反応を開始し、反応中に消費されるように選択される。しかしながら、反応を単に促進し、消費されず、または化学的に変化しない触媒は、本発明の目的では反応物とみなされない。一実施形態において、反応物は、別の既に形成されているオリゴマーまたはポリマー上に末端基を形成するように選択される。
【００１７】
一態様において、反応物のうちの少なくとも１つが、反応性末端基を有することが好ましい、オリゴマー（つまり、３つ以上の反復単位）またはポリマーである。適切なオリゴマーまたはポリマーの例としては、その開示内容が参照により本明細書に援用される、米国特許第５，５６９，４５０号明細書（デュアン（Ｄｕａｎ）ら）、米国特許第６，１２６，９１９号明細書（ステフェリー（Ｓｔｅｆｅｌｙ）ら）および係属中の米国特許出願６０／５３３１７２号明細書（カペッキ（Ｃａｐｅｃｃｈｉ）ら）に記載されているようなエステルおよびエーテルが挙げられる。好ましい実施形態において、１つの反応物は、反応性末端基を有するオリゴマーまたはポリマーであり、他の少なくとも１つの反応物は、つまり、１つの反復単位（つまり、モノマー）または２つの反復単位（つまり、二量体）のいずれかを有するオリゴマーまたはポリマーである。
【００１８】
好ましいオリゴマーまたはポリマー反応物としては、オリゴ乳酸、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。さらに好ましい反応物としては、オリゴ乳酸およびポリエチレングリコールが挙げられる。特に好ましい反応物はオリゴ乳酸である。
【００１９】
反応物は、気体、液体、または固体として、好ましくは液体または固体として提供される。一態様において、１種または複数種の反応物は、高温の反応容器に提供される。一態様において、１種または複数種の反応物は、高圧の反応容器に提供される。一態様において、１種または複数種の反応物は、周囲温度の反応容器に提供される。
【００２０】
反応媒体中で適切な反応物を混合した後、化学反応を進行させ、反応生成物が形成される。本発明の目的では、化学反応は、１種または複数種の反応物が１つまたは複数の共有化学結合への変化を受けることを示す。一態様において、反応物を混合すると、さらに対策をとることなく、化学反応が起こる。一態様において、反応を開始するために、反応物を加熱すること、または開始剤などの更なる反応物を添加することが必要な場合がある。場合によっては、反応を加速するかもしくは遅くするために、反応物を加熱または冷却することが望ましい。適切な高温は約３０℃を超える。一態様において、高温は約８０℃を超える。
【００２１】
測定可能な量の反応生成物が形成するまで反応を続け、好ましくは、反応が５０％を超えて完了するまで続け、さらに好ましくは、反応が９０％を超えて完了するまで反応を続け、最も好ましくは反応が実質的に完了するまで続ける。完了とは、所定のセットの反応物が最終的に、もはや反応が起こらない化学平衡に達することであることを理解されたい。これは必ずしも、初期の反応物の完全な消費に相当するわけではない。例えば、１種または複数種の反応物は、反応の完了時に残留反応物が残存するような非理論量で提供される。あるいは、反応生成物と残存反応物の特定のバランスで化学平衡に達することができる。形成された反応生成物の量のモル分率が、化学平衡へと進む反応を有するため、反応完了のパーセンテージは、形成された反応生成物のパーセンテージとして定義される。好ましい実施形態において、反応物は理論量で提供される。好ましい実施形態において、反応物の理論量は、化学平衡で実質的に消費される。
【００２２】
一態様において、反応生成物は、ヒドロフルオロアルカン可溶性である（ヒドロフルオロアルカンに少なくとも一部可溶性である）。一態様において、反応生成物は、本質的に完全にヒドロフルオロアルカン可溶性であり、好ましくは完全にヒドロフルオロアルカン可溶性である。一態様において、反応生成物は、オリゴマーまたはポリマー、好ましくは非架橋オリゴマーまたはポリマーである。一態様において、反応生成物は、非フッ素化およびヒドロフルオロアルカン可溶性である。
【００２３】
好ましい反応生成物としては、オリゴ乳酸、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびその官能化誘導体が挙げられる。さらに好ましい反応生成物は、オリゴ乳酸、ポリエチレングリコール、およびその官能化誘導体である。特に好ましい反応生成物は、オリゴ乳酸およびその官能化誘導体である。
【００２４】
反応生成物は反応媒体から単離されるか、あるいは、反応生成物およびヒドロフルオロアルカンは、中間組成物としてさらに作用を受けることができる（つまり、「反応生成物−ヒドロフルオロアルカン組成物」）。
【００２５】
反応生成物−ヒドロフルオロアルカン組成物を精製することが望ましい。これは、例えば、反応生成物−ヒドロフルオロアルカン組成物の水抽出によって行われる。一態様において、反応媒体からの不純物または残留反応物は、酸性または塩基性水溶液を含む抽出溶液で抽出される。従来の有機溶媒におけるかかる反応物生成物の水抽出は、容易に分離されないエマルジョンを生じるため、これは、界面活性剤に似た特性を有する反応物生成物に特に有益である。これは、イオン性官能基を有する反応物生成物または不純物にも有益である。イオン性官能基の存在によって、安定なエマルジョンが形成するために、従来の有機溶媒における抽出が難しくなる場合が多い。例えば、反応生成物または残留反応物が酸性官能性も有するならば、塩基性溶液を使用して従来の有機溶媒中で行った場合、酸性不純物の抽出によって、エマルジョンが生じる。一態様において、本発明は、酸性官能性を有する残留反応物を有する反応生成物−ヒドロフルオロアルカン組成物の塩基性抽出を含む。一態様において、反応生成物は、オリゴ乳酸および官能化誘導体からなる群から選択され、本発明は、塩基性抽出水溶液での抽出を含む。
【００２６】
一態様において、反応生成物は、反応媒体から単離される。一態様において、反応媒体は、周囲温度および周囲圧力で液体である成分を実質的に含有せず、反応生成物は、周囲温度および周囲圧力でのヒドロフルオロアルカンの蒸発によって単離される。真空の追加を用いて、蒸発の速度および効率を高めることができる。反応生成物は、沈殿または結晶化および濾過によって反応媒体から分離される。あるいは、反応生成物は、従来の噴霧乾燥法によって反応媒体から単離することができる。前述の技術の１つまたは複数の組み合わせを使用して、反応生成物を単離することもできる。他の適切な単離法としては、イオン交換ビーズまたは他の固体への吸着などの吸着法；混合蒸気からの揮発性生成物の吸収などの吸収法；反応媒体からの蒸留；または反応媒体からの液液抽出が挙げられる。
【００２７】
単離された反応生成物は、液体、気体、または固体である。単離された反応生成物は好ましくは、固体であり、粉末、フレーク、クラム、ペレット、または非晶質塊などの従来の固体状態である。単離された反応生成物は、結晶質、非晶質、または結晶質と非晶質の混合である。一態様において、反応生成物は、結晶質特性よりも高い非晶質特性を有し、好ましくは、反応生成物は実質的に完全に非晶質である。
【００２８】
好ましい実施形態において、単離された反応生成物における不純物の量は、約１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満、最も好ましくは約０．５重量％未満である。一態様において、単離された反応生成物は、従来の有機溶媒を実質的に含有しない。一態様において、単離された反応生成物は、水を実質的に含有しない。一態様において、残留ヒドロフルオロアルカンの量は、約５重量％未満、好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０．１重量％未満、最も好ましくは約０．０１重量％未満である。一態様において、反応生成物は、残留ヒドロフルオロアルカンを実質的に含有しない。
【００２９】
単離された反応生成物は、純粋な物質として、他の物質との混合物で、または使用される最終製品の製造に使用される中間体として、医薬用エアロゾル製品で使用されるのに特に適している。本発明の反応生成物は、高純度の化合物が望まれる用途、または水および／または従来の有機溶媒を含有しない化合物が望まれる用途において、特に有用であることが見出されている。反応生成物は、医薬用エアロゾル製品容器中に充填され、エアロゾル投与に適した薬物含有製剤が提供される。適切な医薬用エアロゾル製品としては、定量噴霧式吸入器、ドライパウダー吸入器、およびネブライザーが挙げられる。
【００３０】
一態様において、容器は、バルブを備え、かつ加圧エアロゾル製剤を収容するために使用されるキャニスターである。容器への反応媒体および／またはヒドロフルオロアルカンの添加は、加圧条件下で行われる。あるいは、反応媒体および／またはヒドロフルオロアルカンは、容器に添加する前に液体状態に冷却される。本発明の方法において有用である、適切な加圧エアロゾル装置の例としては、その開示内容が参照により本明細書に援用される、米国特許第４，６６４，１０７号明細書（ワス（Ｗａｓｓ））；米国特許第４，８１９，８３４号明細書（シール（Ｔｈｉｅｌ））、米国特許第５，７７２，０８５号明細書（ブライアント（Ｂｒｙａｎｔ）ら）、米国特許第５，８３６，２９９号明細書（クォン（Ｋｗｏｎ））、および米国特許第６，６５０，８０５号明細書（カストロ（Ｃａｓｔｒｏ）ら）に記載の定量噴霧式吸入器が挙げられる。
【００３１】
一実施形態において、反応生成物は活性薬剤成分である。一態様において、反応生成物が反応媒体から単離される場合には、次いで、ヒドロフルオロアルカンも容器に添加され、加圧製剤が提供される。第２の態様において、容器に添加する前に、反応生成物は反応媒体から単離されない。この第２の態様において、更なるヒドロフルオロアルカンが任意に、容器に添加される。少なくとも１種類の活性薬剤成分とヒドロフルオロアルカンとを含有する組成物を含む容器がこのようにして製造される。
【００３２】
本明細書で使用される、「薬物（ｄｒｕｇ）」という用語は、その等価物、「生理活性剤」および「薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）」を包含し、疾患の診断、治癒、緩和、治療または予防に使用される、または体の構造または機能に影響を及ぼすことが意図される物質を含む、その最も広い意味を有することが意図される。薬物は中性またはイオン性であることができる。好ましくは、薬物は、経口および／または経鼻吸入に適している。気管支拡張を起こすための、かつ喘息および慢性閉塞性肺疾患などの症状を治療するための気道および／または肺への送達は、経口吸入によることが好ましい。あるいは、鼻炎またはアレルギー性鼻炎などの症状を治療するための送達は、経鼻吸入によることが好ましい。好ましい薬物は、喘息、アレルギー、または慢性閉塞性肺疾患薬剤である。
【００３３】
適切な薬物としては、例えば、抗アレルギー薬、抗癌剤、抗真菌薬、抗腫瘍薬、鎮痛薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、抗ウイルス剤、鎮咳薬、狭心症製剤、抗生物質、抗炎症薬、免疫調節薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、ペプチド、タンパク質、ステロイド、およびワクチン製剤が挙げられる。好ましい薬物の群としては、アドレナリン、アルブテロール、アトロピン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、クレマスチン、クロモリン、アドレナリン、エフェドリン、フェンタニル、フルニソリド、フルチカゾン、フォルモテロール、臭化イプラトロピウム、イソプロテレノール、リドカイン、モルヒネ、ネドクロミル、イセチオン酸ペンタミジン、ピルブテロール、プレドニゾロン、サルメテロール、テルブタリン、テトラサイクリン、４−アミノ−α，α，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、２，５−ジエチル−１０−オキソ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン、１−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−フェニル尿素、および薬学的に許容されるその塩およびその溶媒和化合物、およびその混合物が挙げられる。特に好ましい薬物としては、ピルブテロール、４−アミノ−α，α，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、２，５−ジエチル−１０−オキソ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン、１−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−フェニル尿素、および薬学的に許容されるその塩およびその溶媒和化合物、およびその混合物が挙げられる。
【００３４】
一実施形態において、本発明は、薬剤組成物を製造する方法を含み、それによって、化学反応は、活性薬剤成分および薬学的に許容される賦形剤からなる群から選択される反応生成物を形成する。反応生成物は、上述の一般手順に従って単離される。反応生成物は、本発明の化学反応によって製造されない活性薬剤成分と合わせられ、少なくとも１種類の活性薬剤成分を含む薬剤組成物が提供される。
【００３５】
一実施形態において、反応生成物は活性薬剤成分である。これは、薬学的に許容される賦形剤および／または他の活性薬剤成分などの他の成分と合わせられ、少なくとも１種類の活性薬剤成分を含む薬剤組成物が形成される。あるいは、活性薬剤成分反応生成物を単離して、薬剤組成物、つまり単一の活性薬剤成分を直接製造することができる。
【００３６】
本明細書で定義されるように、活性薬剤成分は、疾患の診断、治癒、緩和、治療または予防における薬理活性または他の直接的な効果を与えること、またはヒトもしくは動物の体の構造または機能に影響を及ぼすことが意図される医薬品（ｄｒｕｇ  ｐｒｏｄｕｃｔ）のいずれかの成分である。
【００３７】
一実施形態において、反応生成物は薬学的に許容される賦形剤である。これは、他の薬学的に許容される賦形剤および／または活性薬剤成分などの他の成分と合わせられ、少なくとも１種類の活性薬剤成分を含む薬剤組成物が形成される。あるいは、薬学的に許容される賦形剤の反応生成物を直接単離して、今後使用するために保管することができる。
【００３８】
本明細書で定義されるとき、薬学的に許容される賦形剤は、医薬品（ｄｒｕｇ  ｐｒｏｄｕｃｔ）の不活性成分である。薬学的に許容される賦形剤は、所定の投与経路に対して製剤において用いられる濃度および／または量にて許容可能な安全性プロファイルを有するように選択される。薬学的に許容される賦形剤は、製剤剤形で多種多様な目的のために使用される。賦形剤の例としては、担体、希釈剤、コーティング、着色剤、着香剤、可溶化剤、安定剤、酸化防止剤、噴射剤、吸収向上剤、浸透向上剤、界面活性剤、錯化剤等が挙げられる。
【００３９】
固形薬剤組成物、例えば、錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン、アカシアなどの結合剤などの賦形剤を含有し得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの潤滑剤が含まれることができる。
【００４０】
局所または経皮投与組成物に使用される賦形剤としては、アクリレート、シリコーン、およびポリイソブチレンなどの粘着性担体；ゲルおよびクリームを調製するために使用される賦形剤；皮膚浸透向上剤（つまり、皮膚を通る、または皮膚内への薬物の浸透率を高める物質）または可溶化剤（つまり、薬物を有効に可溶化する物質）；が挙げられる。例示的な材料としては、イソステアリン酸、オクタン酸、およびオレイン酸などのＣ8−Ｃ20脂肪酸；オレイルアルコールおよびラウリルアルコールなどのＣ8−Ｃ20脂肪アルコール；オレイン酸エチル、ミスチリン酸イソプロピル、酢酸ブチル、およびラウリン酸メチルなどの低級アルキルエステル；アジピン酸ジイソプロピルなどのＣ6−Ｃ8二酸のジ（低級）アルキルエステル；モノラウリン酸グリセリルなどのＣ8−Ｃ20脂肪酸のモノグリセリド；テトラグリコール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；テトラエチレングリコール（エタノール、２，２’−（オキシビス（エチレンオキシ））ジグリコール）；Ｃ6−Ｃ20アルキルピロリドンカルボキシレート；ポリエチレングリコール；プロピレングリコール；２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；ジエチレングリコールモノメチルエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドおよび前記の組み合わせが挙げられる。ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドジメチルエーテル、グリセロール、およびＮ−メチルピロリドンもまた適している。単独での、またはいずれかの組み合わせでのピネン、ｄ−リモネン、カレン、テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルベオール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントン、メントール、ネオメントール、チモール、カンファー、ボルネオール、シトラル、イオノン、およびシネオールなどのテルペンは、製薬賦形剤のもう１つの有用な種類である。
【００４１】
エアロゾル剤形で使用される賦形剤としては、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ジメチルエーテル、ペンタンなどの噴射剤；エタノールおよびイソプロパノールなどの共溶媒；シリコーン油などの潤滑剤；オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、およびモノオレイン酸ソルビタンなどの界面活性剤；メントールなどの矯味成分が挙げられる。他の適切な噴射剤、共溶媒、および界面活性剤が、例えば、その開示内容が参照により援用される米国特許第５，２２５，１８３号明細書（ピュアウォル（Ｐｕｒｅｗａｌ）ら）に開示されている。
【００４２】
液体薬剤組成物において使用される賦形剤としては、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、エタノールなどの担体が挙げられ、それによって液剤または懸濁剤が形成される。他の賦形剤としては、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンが挙げられ、ブチル化ヒドロキシトルエンも使用することができる。
【００４３】
一実施形態において、反応生成物は、薬学的に許容される賦形剤である。反応生成物および活性薬剤成分が容器に添加される。一態様において、反応生成物が反応媒体から単離される場合、次いで、ヒドロフルオロアルカンも容器に添加される。第２の態様において、容器に添加する前に、反応生成物は反応媒体から単離されない。この第２の態様において、更なるヒドロフルオロアルカンが任意に、容器に添加される。少なくとも１種類の活性薬剤成分とヒドロフルオロアルカンとを含有する組成物を含む容器がこのようにして製造される。
【実施例】
【００４４】
実施例１
米国特許出願第６０／５３３１７２号明細書（カペッキ（Ｃａｐｅｃｃｈｉ）ら）に記載の一般方法によって、アセチルオリゴ乳酸（Ｍn＝６４３．８）を製造した。数平均分子量、Ｍnは、ＮＭＲによって実験的に決定された測定オリゴマー化度、ｎから計算した。融解するまで、アセチルオリゴ乳酸を１００℃のオーブン内で加熱し、２５５．７ｇ（０．４０ｍｏｌ）を１ガロンのステンレス鋼圧力容器に注いだ。これに、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール６１．２ｇ（０．３８ｍｏｌ、当量０．９５）および撹拌子を加えた。その容器を密閉し、ＨＦＡ−１３４ａタンクの液体ラインを使用して、容器に液体ＨＦＡ−１３４ａを移すことによって、ＨＦＡ−１３４ａ２．５ｋｇを装入した。所望の量が移される前に、背圧の上昇のために液体の移動が止まった場合には、通気孔を開き、受け取り容器を蒸発により冷却し、背圧を下げた。所望の量のＨＦＡ−１３４ａが移されたら、周囲温度およびＨＦＡ−１３４ａの蒸気圧に維持しながら、内容物を２０時間攪拌し、このようにして活性化アセチルオリゴ乳酸溶液を調製した。第２圧力容器に、エチレンジアミン１０．７ｇ（０．１８ｍｏｌ、０．９０当量）を装入し、ＨＦＡ−１３４ａ０．５ｋｇで加圧した。窒素を使用して、第１容器の圧力を約３〜５ｐｓｉ超える圧力に第２容器の圧力を上げた。高圧定格管（ｈｉｇｈ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｒａｔｅｄ  ｔｕｂｅ）を使用して、ＨＦＡ−１３４ａ溶液を第１容器に移すことによって、第２容器を空にした。ＨＦＡ−１３４ａ０．２ｋｇの装入材料で第２容器をすすぎ、この装入材料もまた第１容器に移した。次いで、第１、または「反応」容器内の溶液を２０時間攪拌した。
【００４５】
次いで、２．０モル酢酸（水溶液）５００ｍＬを装入し、上述のようにＨＦＡ−１３４ａ蒸気および窒素で加圧することによって、空の圧力容器を抽出容器として使用した。反応容器から抽出容器にＨＦＡ−１３４ａ溶液を移すことによって、反応容器を空にした。抽出容器の内容物を１時間攪拌し、次いで３０分間静置しておいた。次いで、高圧管を使用して、ＨＦＡ−１３４ａ相を空の容器に移し、水相を廃棄した。この方法でＨＦＡ−１３４ａ溶液をさらに２回抽出した。
【００４６】
次に、同様な方法で５０％飽和ＮａＨＣＯ3／１．２５モルＮａＣｌ（水）溶液４００ｍｌ×３でＨＦＡ−１３４ａ溶液を抽出した。次いで、ＭｇＳＯ4１００ｇを含有する容器にＨＦＡ−１３４ａ相を移し、４時間攪拌した。次いで、濾紙（ワットマンＮｏ．５）が装着された高圧定格フィルターハウジング（ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏ．））を通して、清潔な乾燥した圧力容器中に溶液を濾過し、硫酸マグネシウムを除去した。次いで、膜ポンプを使用して、３Å分子ふるいを含有するカラム上を７２時間循環させることによって、溶液をさらに乾燥させた。得られた溶液は、乾燥ＨＦＡ−１３４ａ中の１０％Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドであった。ワットマンＮｏ．５濾紙が装着された高圧定格フィルターハウジング（ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏ．））に溶液を通し、窒素パージ下にて火炎乾燥ガラス広口瓶中に噴霧した。移動後、広口瓶はかなりの液体ＨＦＡ−１３４ａを含有し、周囲温度および周囲圧力で溶媒の大部分を蒸発させた。次いで、広口瓶を高真空下に２４時間置き、Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドを白色の乾燥粉末（１４４．７１ｇ，収率６１．７％）として単離した。
【００４７】
実施例２
米国特許出願第６０／５３３１７２（カペッキ（Ｃａｐｅｃｃｈｉ）ら）に記載の一般方法によって、アセチルオリゴ乳酸（Ｍn＝１６０２．２）を製造した。融解するまで、アセチルオリゴ乳酸を１００℃のオーブン内で加熱し、９８．０ｇ（０．０６１ｍｏｌ）を１ガロンのステンレス鋼圧力容器に注いだ。これに、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール１０．９１ｇ（０．０６７ｍｏｌ、１．１０当量）および撹拌子を加えた。その容器を密閉し、実施例１において上述のようにＨＦＡ−１３４ａ１．１ｋｇを装入し、周囲温度およびＨＦＡ−１３４ａの蒸気圧に維持しながら、内容物を２０時間攪拌した。第２圧力容器に、サルコシンｔ−ブチルエステル塩酸塩１２．２２ｇ（０．０６７ｍｏｌ、１．１０当量）を装入し、実施例１において上述のようにＨＦＡ１３４ａ蒸気および窒素で加圧した。高圧定格管を使用して、第１容器からのＨＦＡ−１３４ａ溶液を第２容器に移した。次いで、溶液を９６時間攪拌した。第１圧力容器に０．１Ｍ酢酸（水溶液）１０００ｍＬを装入し、実施例１に上述のようにＨＦＡ−１３４ａ蒸気および窒素で加圧し、ＨＦＡ−１３４ａ溶液を第２容器から第１容器へと戻した。第１容器の内容物を１時間攪拌し、３０分間静置した。次いで、ＨＦＡ−１３４ａ相を排出して第２容器に戻し、水相を廃棄した。この方法でＨＦＡ−１３４ａ溶液をもう１回抽出した。得られた溶液は、ＨＦＡ−１３４ａ中の約１０％Ｎ−（アセチルオリゴラクチル）サルコシン−ｔ−ブチルエステルであった。
【００４８】
少量の溶液をバイアル中に噴霧し、溶媒を蒸発させることによって、試料を得た。試料のＮＭＲ分析から、アセチルオリゴ乳酸出発原料の９７．１％が、ＨＦＡ−１３４ａ中のＮ−（アセチルオリゴラクチル）サルコシン−ｔ−ブチルエステルに転化されたことが示されている。
【００４９】
実施例３
第２容器の内容物（エチレンジアミンおよびＨＦＡ）および第１容器の内容物（活性化アセチルオリゴ乳酸溶液）の添加順序が逆であることを除いては、実施例１に記載の一般手順に従って、Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドを製造した。つまり、高圧管を使用して、活性化アセチルオリゴ乳酸溶液を第２容器（エチレンジアミン／ＨＦＡ溶液を含有する）に移すことによって、第１容器を空にした。必要に応じて第２容器をガス抜きし、蒸発による冷却によって圧力を下げることによって、正の圧力勾配を維持した。
【００５０】
実施例１に従って、反応および抽出の残り部分を行った。得られたＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドを、収率５９．８％を有する白色の乾燥粉末として単離した。
【００５１】
本発明は、そのいくつかの実施形態を参照して説明されている。上述の詳細な説明および実施例は、あくまで理解を助けるために示されたものであり、不必要な限定はそこから理解されるべきではない。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、上述の実施形態に多くの変更を加えることができることは当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、本明細書に記載の組成物および構造の精密な詳細に限定されるべきではないが、むしろ、冒頭の特許請求の範囲の文言によって限定されるべきである。
【国際調査報告】
2008514600.tif 000002