(57)【要約】  中性エンドペプチダーゼの少なくとも１つの阻害剤、内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤及び少なくとも１つの利尿剤、好ましくはチアジド系利尿剤又はアデノシンＡ１アンタゴニストの相乗的な組合せを投与することよりなる、心臓血管の疾患又は状態のための、新規併用療法が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤学的組成物であって、薬理学的に有効な量の
ａ）少なくとも１つの中性エンドペプチダーゼ−阻害剤、
ｂ）内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤及び
ｃ）少なくとも１つの利尿剤
を含んでなる、薬剤学的組成物。
【請求項２】
さらに、常用の薬剤学的に許容される助剤及び／又はキャリヤーを含有する、請求項１記載の薬剤学的組成物。
【請求項３】
経口投与に適している、請求項１記載の薬剤学的組成物。
【請求項４】
作用物質が、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤からなる群から選択される１つ又はそれ以上の剤形で存在する、請求項３記載の薬剤学的組成物。
【請求項５】
少なくとも利尿剤が、中性エンドペプチダーゼ阻害剤及び／又は内因性エンドセリン産生系の阻害剤から物理的に隔離された単位単一剤形で存在する、請求項１記載の薬剤学的組成物。
【請求項６】
内因性エンドセリン産生系の阻害剤が、エンドセリン変換酵素の阻害剤、ヒト可溶性エンドペプチダーゼの阻害剤及びエンドセリン変換酵素及びヒト可溶性エンドペプチダーゼを阻害することのできるデュアル作用化合物からなる群から選択されている、請求項１記載の薬剤学的組成物。
【請求項７】
少なくとも１つの中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ａ）及び内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤（ｂ）の組合せの構成要素として、中性エンドペプチダーゼ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物を含有している、請求項１記載の薬剤学的組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ａ）及び内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤（ｂ）の組合せの構成要素として、中性エンドペプチダーゼ及びヒト可溶性エンドペプチダーゼを阻害することのできるデュアル作用化合物を含有している、請求項７記載の薬剤学的組成物。
【請求項９】
中性エンドペプチダーゼ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできる前記のデュアル作用化合物が、一般式Ｉ
【化１】
2008530182.tif 000014
［式中、
Ｒ1は、水素であるか又は生物学的に不安定なカルボン酸エステルを形成している基であり、
Ａは、サブグループ（ａ）
【化２】
2008530182.tif 000015
（式中、
Ｒ2は、水素であるか又は生物学的に不安定なカルボン酸エステルを形成している基であり、かつ
Ｒ3は、フェニル環中で非置換又はＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ又はハロゲンにより置換されていてよいフェニル−Ｃ1〜4−アルキル基；又はナフチル−Ｃ1〜4−アルキル基である）又は（ｂ）
【化３】
2008530182.tif 000016
（式中、
Ｒ4は、水素であるか又は生物学的に不安定なホスホン酸エステルを形成している基であり、かつ
Ｒ5は、水素であるか又は生物学的に不安定なホスホン酸エステルを形成している基である）；又は（ｃ）
【化４】
2008530182.tif 000017
（式中、
Ｒ6は、水素であるか又は生物学的に不安定なカルボン酸エステルを形成している基であり、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜4−アルキル又はＣ1〜4−ヒドロキシアルキルであり、その際、そのヒドロキシル基は場合により、Ｃ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されており、かつ
Ｒ8は、Ｃ1〜4−アルキル；Ｃ1〜4−アルコキシ−Ｃ1〜4−アルキル； 非置換又は第二ヒドロキシル基により置換されたＣ1〜4−ヒドロキシアルキル、その際、それらのヒドロキシル基はそれぞれ場合により、Ｃ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されている；（Ｃ0〜4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜6−アルキル；Ｃ3〜7−シクロアルキル；Ｃ3〜7−シクロアルキル−Ｃ1〜4−アルキル；フェニル−Ｃ1〜4−アルキル、その際、そのフェニル基は、非置換又はＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ及び／又はハロゲンにより１〜２回置換されている；ナフチル−Ｃ1〜4−アルキル；Ｃ3〜6−オキソアルキル；フェニルカルボニルメチル、その際、そのフェニル基は、場合により非置換又はＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ及び／又はハロゲンにより１〜２回置換されている、又は２−オキソアゼパニルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8は一緒になってＣ4〜7−アルキレンであり、その際、そのメチレン基は場合により、カルボニル、窒素、酸素及び／又は硫黄により１〜２回置き換えられており、かつ非置換であるか又は場合によりＣ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されているヒドロキシ；Ｃ1〜4−アルキル；Ｃ1〜4−ヒドロキシアルキル、その際、そのヒドロキシル基は場合により、Ｃ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されている；フェニル又はベンジルにより１回置換されている）から選択される基を表す］で示される化合物及び／又は式Ｉの酸の生理学的に適合性の塩である、請求項７又は８記載の薬剤学的組成物。
【請求項１０】
中性エンドペプチダーゼ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできる前記デュアル作用化合物が、一般式Ｉａ
【化５】
2008530182.tif 000018
［式中、
Ｒ1は、水素であるか又は生物学的に不安定なカルボン酸エステルを形成している基であり、
Ｒ2は、水素であるか又は生物学的に不安定なカルボン酸エステルを形成している基であり、かつ
Ｒ3は、フェニル環中で非置換又はＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ又はハロゲンにより置換されていてよいフェニル−Ｃ1〜4−アルキル基；又はナフチル−Ｃ1〜4−アルキル基である］
の化合物又はその生理学的に適合性の塩である、請求項９記載の薬剤学的組成物。
【請求項１１】
中性エンドペプチダーゼ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物が、
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸エチルエステル；
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸エチルエステル；
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸、
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸；
及び／又は前記のもののいずれかの生理学的に適合性の塩からなる群から選択されている、請求項１０記載の薬剤学的組成物。
【請求項１２】
中性エンドペプチダーゼ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物がダグルトリル(daglutril)である、請求項１１記載の薬剤学的組成物。
【請求項１３】
中性エンドペプチダーゼ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできる前記デュアル作用化合物が、一般式Ｉｃ
【化６】
2008530182.tif 000019
［式中、
Ｒ1は、水素であるか又は生物学的に不安定なカルボン酸エステルを形成している基であり、
Ｒ6は、水素であるか又は生物学的に不安定なカルボン酸エステルを形成している基であり、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜4−アルキル又はＣ1〜4−ヒドロキシアルキルであり、その際、そのヒドロキシル基は場合により、Ｃ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されており、かつ
Ｒ8は、Ｃ1〜4−アルキル；Ｃ1〜4−アルコキシ−Ｃ1〜4−アルキル；非置換又は第二ヒドロキシル基により置換されたＣ1〜4−ヒドロキシアルキル、その際、それらのヒドロキシル基はそれぞれ場合により、Ｃ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されている；（Ｃ0〜4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜6−アルキル；Ｃ3〜7−シクロアルキル；Ｃ3〜7−シクロアルキル−Ｃ1〜4−アルキル；フェニル−Ｃ1〜4−アルキル、その際、そのフェニル基は、非置換又はＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ及び／又はハロゲンにより１〜２回置換されている；ナフチル−Ｃ1〜4−アルキル；Ｃ3〜6−オキソアルキル；フェニルカルボニルメチル、その際、そのフェニル基は、非置換又はＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ及び／又はハロゲンにより１〜２回置換されている、又は２−オキソアゼパニルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8は一緒になってＣ4〜7−アルキレンであり、そのメチレン基は場合によりカルボニル、窒素、酸素及び／又は硫黄により１〜２回置き換えられており、かつ非置換であるか又は場合によりＣ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されたヒドロキシ；Ｃ1〜4−アルキル；Ｃ1〜4−ヒドロキシアルキル、その際、そのヒドロキシル基は場合により、Ｃ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されている；フェニル又はベンジルにより１回置換されている］
で示される化合物及び／又はその生理学的に適合性の塩である、請求項９記載の薬剤学的組成物。
【請求項１４】
式Ｉｃの化合物中でＲ7が、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピルであり、その際、それぞれヒドロキシル基は場合により、Ｃ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されている、請求項１３記載の薬剤学的組成物。
【請求項１５】
式Ｉｃの化合物中でＲ8が、イソプロピル；メトキシエチル；２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピル、その際、それぞれヒドロキシル基は場合により、Ｃ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されている；３−アセチルオキシ−ｎ−プロピル；シクロプロピルメチル；２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル；４−メトキシフェニルエチル；２，４−ジメトキシベンジル；１−ナフチルメチル；３−オキソ−１，１−ジメチルブチル；フェニル−２−オキソエチル；２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル；３−（２−オキソアゼパニル）；（Ｃ0〜4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜6−アルキル、特にジメチルアミノ−ｎ−プロピル、（メチル）アミノエチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノ−ｎ−ブチル又はアミノ−ｎ−ペンチルである、請求項１３記載の薬剤学的組成物。
【請求項１６】
式Ｉｃの化合物が、
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−ニルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸；
４−［（３−アミノプロピル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタン酸；及び
４−［（４−アミノブチル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタン酸、
及び／又はその生物学的に不安定なエステル又は生理学的に受け入れることができる塩からなる群から選択されている、請求項１３記載の薬剤学的組成物。
【請求項１７】
利尿剤が、アデノシンＡ１アンタゴニスト、チアジド、チアジド系類似薬、ループ利尿剤、カリウム保持性利尿剤、炭酸脱水酵素阻害剤及び／又はエタクリン酸から選択されている、請求項１記載の薬剤学的組成物。
【請求項１８】
利尿剤が、１，３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン（ＤＰＣＰＸ）；４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール；（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；８−シクロペンチル−３−Ｎ−［３−（（３−（４−フルオロスルホニル）ベンゾイル）−オキシ）−プロピル］−１−Ｎ−プロピル−キサンチン；BG-9928；CPX；FK-352；FK-453；FK-838；FR-166124；KW-3902；N-0861；WRC-0342；WRC-0571；ナキシフィリン(naxifylline)、又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルからなる群から選択されるアデノシンＡ１アンタゴニストである、請求項１７記載の薬剤学的組成物。
【請求項１９】
利尿剤が４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール；（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルである、請求項１８記載の薬剤学的組成物。
【請求項２０】
利尿剤が、アルチアジド、ベメチジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、パラフルチジド、ポリチアジド、テクロチアジド、トリクロルメチアジド又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルからなる群から選択されるチアジド系利尿剤である、請求項１７記載の薬剤学的組成物。
【請求項２１】
利尿剤が、ヒドロクロロチアジド又はそのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルである、請求項２０記載の薬剤学的組成物。
【請求項２２】
利尿剤が、クロラミノフェナミド、クロルタリドン、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、キネタゾン、トリパミド、キシパミド又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルからなる群から選択されるチアジド系類似薬である、請求項１７記載の薬剤学的組成物。
【請求項２３】
利尿剤が、アゾセミド、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、トルセミド又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルからなる群から選択されるループ利尿剤である、請求項１７記載の薬剤学的組成物。
【請求項２４】
利尿剤が、アミロリド、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルからなる群から選択されるカリウム保持性利尿剤である、請求項１７記載の薬剤学的組成物。
【請求項２５】
利尿剤が、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ジクロロフェナミド、ドルゾラミド、エトキシゾラミド、インジスラム、メタゾラミド、ゾニサミド又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルからなる群から選択される炭酸脱水酵素阻害剤である、請求項１７記載の薬剤学的組成物。
【請求項２６】
組成物が、ダグルトリル(daglutril)及びヒドロクロロチアジド；又はダグルトリル及び４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール；又はダグルトリル及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；又は２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸及びヒドロクロロチアジド；又は２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸及び４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール；又は２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルを含有している、請求項１から２５までのいずれか１項記載の薬剤学的組成物。
【請求項２７】
哺乳動物及びヒトにおける心臓血管疾患、腎臓疾患及び／又はさらに別の疾患の予防又は処置のための医薬の製造のための、内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤及び少なくとも１つの利尿剤との組合せでの、少なくとも１つの中性エンドペプチダーゼ阻害剤の使用。
【請求項２８】
心臓血管疾患が、急性冠症候群；急性心不全；狭心症；腹部アンギナ；不整脈；心肥大；脳梗塞；脳虚血；慢性心不全；うっ血性心不全；冠動脈性心疾患；重症下肢虚血；高血圧、特に本態性高血圧、肺高血圧、腎性高血圧及び／又は肥満症、インシュリン耐性及び／又は糖尿病に付随される高血圧；心筋梗塞；再狭窄症及び／又は発作からなる群から選択されている、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
腎臓疾患が、急性腎不全；慢性腎不全、特に糖尿病性腎症；虚血性腎不全；及び／又は毒物による腎臓疾患からなる群から選択されている、請求項２７記載の使用。
【請求項３０】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤、内因性エンドセリン産生系の阻害剤及び利尿剤が、同時の又は段階的な（別個の）使用のため又は物理的な組合せでの使用のために取り決められる、請求項２７記載の使用。
【請求項３１】
少なくとも１つの中性エンドペプチダーゼ阻害剤、内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤及び少なくとも１つの利尿剤の固定した組合せが使用される、請求項２７記載の使用。
【請求項３２】
中性エンドペプチダーゼ及びヒト可溶性エンドペプチダーゼを阻害することのできるデュアル作用化合物及び利尿剤が、同時に、段階的に（別個に）又は物理的な組合せで投与される、請求項２７記載の使用。
【請求項３３】
別個の容器中で、組合せでの使用のためのシングルパッケージの薬剤学的な剤形で含有しており、
ｉ１）別個の一方の容器中で、少なくとも１つの中性エンドペプチダーゼ阻害剤を含んでなる薬剤学的な剤形及び第二の別個の容器中で、内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤を含んでなる薬剤学的な剤形、又は
ｉ２）別個の一方の容器中で、中性エンドペプチダーゼ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物を含んでなる薬剤学的な剤形、及び
ｉｉ）別個の他方の容器中で、少なくとも１つの利尿剤を含んでなる薬剤学的な剤形
を含有しており、その際、薬剤学的な剤形が、同時の、別個の又は段階的な投与に適している、キット。
【請求項３４】
別個の容器中で、組合せでの使用のためのシングルパッケージの薬剤学的な剤形での、
ｉ）別個の一方の容器中で、中性エンドペプチダーゼ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物を含んでなる薬剤学的な剤形及び
ｉｉ）別個の他方の容器中で、少なくとも１つの利尿剤を含んでなる薬剤学的な剤形
を含有している、請求項３３記載のキット。
【請求項３５】
ダグルトリル(daglutril)及びヒドロクロロチアジド；又はダグルトリル及び４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール；又はダグルトリル及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；又は２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸及びヒドロクロロチアジド；又は２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸及び４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール；又は２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルを含有している、請求項３３記載のキット。
【請求項３６】
少なくとも１つの中性エンドペプチダーゼ阻害剤及び内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤又は中性エンドペプチダーゼ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物が、少なくとも１つの利尿剤との組合せで同時に、段階的に（別個に）又は物理的な組合せで投与されることができることを指示しているリーフレットをさらに含んでいる、請求項３３記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中性エンドペプチダーゼ（＝ＮＥＰ）の少なくとも１つの阻害剤、内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤及び少なくとも１つの利尿剤の相乗的な組合せを投与することによる、心臓血管の、腎臓の及び／又はさらに別の疾患又は状態のため、特に高血圧を伴う心臓血管疾患のための、新規併用療法に関する。故に、本発明は、ＮＥＰ阻害剤、内因性エンドセリン産生系の阻害剤及び利尿剤を含んでなる新規の薬剤学的組成物並びに哺乳動物及びヒトにおける心臓血管の、腎臓の及び／又はさらに別の疾患の予防又は処置における前記薬剤学的組成物の使用にも関する。
【０００２】
心臓血管疾患、特に高血圧性血管疾患の本質は多因子性である。併用療法は、血液量、血管収縮並びに交感神経系及びレニン−アンギオテンシン−アルドステロン−系（＝ＲＡＡＳ）活性の強い影響を含め、血圧上昇の役割を果たす多重の病態生理学的因子に対処することが示されており（例えばM.R. Weir, American Journal of Hypertension 11 (1998) 163S-169S参照）、その際、潜在的に、血圧のより大きな低下及び標的器官損傷について低下されたリスクの双方がもたらされる。固定した、低用量の組合せ剤の使用は、単剤療法で必要でありうる用量よりも低い用量のそれぞれの成分を提供することもでき、故に、用量依存性の不利な事象及び付随されるコンプライアンス問題のリスクを低下させる。
【０００３】
欧州特許出願公開(EP)第0 254 032号明細書(A2)（＝米国特許(US)第4,749,688号明細書）の刊行物からは、ＮＥＰ阻害剤が、単剤療法としてのアンギオテンシン変換酵素（＝ＡＣＥ）阻害剤が相対的に無効である条件下で血圧を低下させることができることが知られている。
【０００４】
うっ血性心不全において、減少した心拍出量及び末梢抵抗の増大の結果として、血液の背圧現象が肺循環及び心臓自体に生じる。結果として、心筋の増大した壁張力が心耳及び心房心室(chambers)の領域に生じる。そのような状況において、心臓は、内分泌器として機能し、とりわけ、心房性ナトリウム利尿ペプチド（＝ＡＮＰ）を血流中へ分泌する。その顕著な血管拡張活性及びナトリウム排泄増加／利尿活性のために、ＡＮＰは、末梢抵抗の低下及循環する血液量の減少の双方を引き起こす。その結果は、顕著な前負荷及び後負荷の減少である。これは、内因性の心保護(cardioprotective)機構を構成する。この積極的な内因性機構は、ＡＮＰが血漿中で極めて短い半減期を有するに過ぎないことで制限される。これについての理由は、前記ホルモンがＮＥＰにより極めて迅速に分解されることである。故に、薬理学的なＮＥＰ阻害は、ＡＮＰレベルを上昇させ、故にこの心保護機構を促進する。うっ血性心不全における疾患に関連した低下した心臓の拍出量のために、末梢血管抵抗の反射的な増大が生じる。結果として、心筋は、増大された後負荷に対抗するポンピングを開始しなければならない。悪循環で、このことは心臓の増大した酷使を生じ、かつ状況をさらに悪化させる。末梢抵抗の増大は、とりわけ、血管作動性ペプチドであるエンドセリンにより媒介される。エンドセリン（＝ＥＴ）は、現在公知の最強の内因性の血管収縮性物質であり、かつ前駆体ビッグエンドセリン（＝bigＥＴ）から、エンドセリン変換酵素（＝ＥＣＥ）の関与を伴い形成される。故に、薬理学的な阻害は、血管収縮性ＥＴのレベルを低下させる。
【０００５】
これらの理由のために、ＮＥＰを阻害する活性を有する化合物と内因性エンドセリン産生系を阻害することのできる化合物との組合せ、又はＮＥＰ及び内因性エンドセリン産生系のデュアル阻害活性を有する化合物は、本態性高血圧、肺高血圧及び／又はうっ血性心不全のような心臓血管疾患の療法において付加価値を提供するように思われる。内因性エンドセリン産生系の阻害の結果として、エンドセリンの形成は防止され、故に末梢抵抗の増大は打ち消されて、心筋の酷使の緩和を生じるだろう。故に、ＡＮＰ分解酵素ＮＥＰの阻害は、より高いＡＮＰレベル及びＡＮＰの作用の増大した期間をもたらしうる。このことは、作用のＡＮＰにより媒介された内因性の心保護機構の強化をもたらすだろう。しかしながら、ＮＥＰは、ＥＴ分解も必然的に伴いうるので、純粋なＮＥＰ阻害は、ＡＮＰレベルの望ましい増大に加えて、ＥＴレベルの不都合な増大もまねく。この理由のために、ＮＥＰ及び内因性エンドセリン産生系のデュアル作用阻害を有する混合プロフィールは、特に好都合であるとみなされうる、なぜならこれはナトリウム排泄増加／利尿作用を有するＡＮＰの分解（ＮＥＰ遮断による）の双方を防止し、かつ同時にＥＴの形成を阻害するからである。結果として、純粋なＮＥＰ阻害剤の不利な付随作用（エンドセリンレベルの増大）はもはや有することはない。
【０００６】
ＮＥＰ及び内因性エンドセリン産生系のデュアル作用を有する組み合わされた阻害作用を有する化合物、すなわちベンゾアゼピン−、ベンゾオキサゼピン−及びベンゾチアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体は、欧州特許出願公開(EP)第0 733 642号明細書(A1)（＝米国特許(US)第5,677,297号明細書）の刊行物から知られている。欧州特許出願公開(EP)第0 733 642号明細書(A1)の構造範囲内に含まれる化合物のさらに好都合な薬理学的性質は、欧州特許出願公開(EP)第0 830 863号明細書(A1)（＝米国特許(US)第5,783,573号明細書）、国際公開(WO)第00/48601号パンフレット(A1)（＝米国特許(US)第6,482,820号明細書）及び国際公開(WO)第01/03699号パンフレット(A1)（＝US-2003-0040512-A1）の刊行物から知られている。
【０００７】
ＮＥＰ及び内因性エンドセリン産生系の組み合わされた阻害作用を有するホスホン酸置換ベンズアゼピノン−Ｎ−酸性酸誘導体は、欧州特許出願公開(EP)第0 916 679号明細書(A1)（＝米国特許(US)第5,952,327号明細書）の刊行物に開示されている。
【０００８】
例えば、心臓血管の状態又は疾患の予防及び／又は処置に有用であるアミドメチル置換１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニルアミノ−ベンゾアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体は、国際公開(WO)第2005/030795号パンフレット(A1)の刊行物に開示されている。
【０００９】
国際公開(WO)第02/094176号パンフレット(A2)の刊行物からは、欧州特許出願公開(EP)第0 733 642号明細書(A1)の刊行物及び欧州特許出願公開(EP)第0 916 679号明細書(A1)の刊行物に開示された化合物を含め、特定の化合物が、メタロプロテアーゼＩＧＳ５の阻害を介して内因性エンドセリン産生系を阻害しうることが知られている。メタロプロテアーゼＩＧＳ５は、ヒト可溶性エンドペプチダーゼ（＝ｈＳＥＰ）としても知られており、かつ例えば、国際公開(WO)第02/094176号パンフレット(A2)の刊行物に記載されている。さらに、国際公開(WO)第02/094176号パンフレット(A2)には、とりわけ心臓血管疾患の予防又は処置のための組み合わされたＮＥＰ／ｈＳＥＰ阻害活性を有する化合物の使用が開示されている。
【００１０】
利尿剤は、腎臓に作用して水及び電解質、特にナトリウムの排泄を促進させる薬物である。これらの薬物は、例えば、心臓血管疾患に付随されるような水腫状態の処置に広範に使用される。心臓血管作用物質と利尿剤との特定の組合せは既に知られている。
【００１１】
国際公開(WO)第2004/082636号パンフレットとして刊行された国際特許出願には、アルドステロンレセプターアンタゴニスト及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤の組合せが開示されている。
【００１２】
刊行された米国特許出願第2004/0186083号明細書は、アルドステロンレセプターアンタゴニスト及びエンドセリンレセプターアンタゴニスト及び／又はエンドセリン変換酵素阻害剤の組合せを提供する。
【００１３】
刊行された米国特許出願第2004/0266698号明細書には、ＡＣＥ阻害剤及びＮＥＰ阻害剤の双方としてのピラン誘導体が開示されている。
【００１４】
国際特許出願である国際公開(WO)第2006/000564号パンフレットは、ＮＥＰ阻害剤、内因性エンドセリン産生系の阻害剤及びＡＴ1レセプターアンタゴニストを含有する薬剤学的組成物に関する。
【００１５】
本発明の対象は、強化された効力及び好都合な安全性プロフィールを有し、心臓血管疾患、腎臓疾患及び／又はさらに別の疾患のための新規の併用療法を提供することである。
【００１６】
目下、意外なことに、少なくとも１つのＮＥＰ阻害剤、内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤及びさらに加えて少なくとも１つの利尿剤の組合せが、心臓血管疾患、腎臓疾患及び／又は別の疾患の予防又は処置においてさらになお強化された効力及び好都合な安全性プロフィールを提供することが見出されている。
【００１７】
故に、本発明は、第一態様において、
ａ）第一作用物質としての少なくとも１つのＮＥＰ阻害剤、
ｂ）第二作用物質としての内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤及び
ｃ）第三作用物質としての少なくとも１つの利尿剤
のそれぞれ薬理学的に有効な量を含んでなる薬剤学的組成物に関する。
【００１８】
本発明による薬剤学的組成物は、さらに及び好ましくは、常用の薬剤学的に許容される助剤及び／又はキャリヤーを含有していてよい。
【００１９】
内因性エンドセリン産生系の阻害剤は、ＥＣＥの阻害剤、ｈＳＥＰの阻害剤及びＥＣＥ及びｈＳＥＰを阻害することのできるデュアル作用(dually acting)化合物からなる群から選択されることができる。
【００２０】
本発明による薬剤学的組成物において、少なくとも１つのＮＥＰ阻害剤ａ）及び内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤ｂ）の組合せの構成要素は、好ましくは、一般式Ｉ
【化１】
2008530182.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、水素であるか又は生物学的に不安定な(biolabile)カルボン酸エステルを形成している基であり、
Ａは、サブグループ（ａ）
【化２】
2008530182.tif 000003
（式中、
Ｒ2は、水素であるか又は生物学的に不安定なカルボン酸エステルを形成している基であり、かつ
Ｒ3は、フェニル環中で非置換又はＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ又はハロゲンにより置換されていてよいフェニル−Ｃ1〜4−アルキル基；又はナフチル−Ｃ1〜4−アルキル基である）；又は（ｂ）
【化３】
2008530182.tif 000004
（式中、
Ｒ4は、水素であるか又は生物学的に不安定なホスホン酸エステルを形成している基であり、かつ
Ｒ5は、水素であるか又は生物学的に不安定なホスホン酸エステルを形成している基である）；又は（ｃ）
【化４】
2008530182.tif 000005
（式中、
Ｒ6は、水素であるか又は生物学的に不安定なカルボン酸エステルを形成している基であり、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜4−アルキル又はＣ1〜4−ヒドロキシアルキルであり、その際、そのヒドロキシル基は場合により、Ｃ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されており、かつ
Ｒ8は、Ｃ1〜4−アルキル；Ｃ1〜4−アルコキシ−Ｃ1〜4−アルキル；非置換又は第二ヒドロキシル基により置換されたＣ1〜4−ヒドロキシアルキル、その際、それらのヒドロキシル基はそれぞれ場合により、Ｃ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されている；（Ｃ0〜4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜6−アルキル；Ｃ3〜7−シクロアルキル；Ｃ3〜7−シクロアルキル−Ｃ1〜4−アルキル；フェニル−Ｃ1〜4−アルキル、その際、そのフェニル基は、非置換又はＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ及び／又はハロゲンにより１〜２回置換されている；ナフチル−Ｃ1〜4−アルキル；Ｃ3〜6−オキソアルキル；フェニルカルボニルメチル、その際、そのフェニル基は非置換又はＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ及び／又はハロゲンにより１〜２回置換されている、又は２−オキソアゼパニルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8は一緒になってＣ4〜7−アルキレンであり、その際、そのメチレン基は場合により、カルボニル、窒素、酸素及び／又は硫黄により１〜２回置き換えられており、かつ前記アルキレンは非置換であるか又は場合によりＣ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されたヒドロキシ；Ｃ1〜4−アルキル；Ｃ1〜4−ヒドロキシアルキル、その際、そのヒドロキシル基は場合により、Ｃ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されている；フェニル又はベンジルにより１回置換されている）から選択される基を表す］で示されるデュアル作用化合物、及び／又は式Ｉの酸の生理学的に適合性の塩及び／又は式Ｉｃの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩により実現されることができる。
【００２１】
式Ｉの化合物中の置換基が、Ｃ1〜4−アルキル基であるか又はＣ1〜4−アルキル基を含有する場合には、これらは直鎖状又は分枝鎖状であってよい。式Ｉの化合物中の生物学的に不安定なエステルを形成している基が、低級アルキル基であるか又は低級アルキル基を含有する場合には、これらは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、かつ通常１〜４個の炭素原子を有する。置換基がハロゲンを有する場合には、フッ素、塩素又は臭素、フッ素又は塩素が特に適している。置換基がＣ2〜4−アルカノイルを含有する場合には、これは、直鎖状又は分枝鎖状であってよい。アセチルは、Ｃ2〜4−アルカノイルとして好ましい。
【００２２】
置換基が生物学的に不安定なエステルを形成している基である場合には、これらは通例、活性薬物成分のプロドラッグを表す。プロドラッグは、それ自体として不活性であるが、１つ又はそれ以上の活性代謝物質へ変換される治療剤である。プロドラッグは、親薬物分子の利用に対する一部のバリヤーを克服するために使用される薬物分子の生体可逆的(bioreversible)誘導体である。これらのバリヤーは、溶解度、透過性、安定性、前全身系物質代謝及び標的限定を含むがこれらに限定されない（例えばMedicinal Chemistry：Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, 編：F. D. King, p.215；J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004；P. Ettmayer他, "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004参照）。
【００２３】
式Ｉの遊離酸又は部分エステルの適した生理学的に適合性の塩は、それらのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩、例えばナトリウム塩又はカルシウム塩、又は生理学的に適合性の、薬理学的に中性の有機アミン、例えば、ジエチルアミン又はｔ−ブチルアミンとの塩を含む。
【００２４】
一般式Ｉａ
【化５】
2008530182.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する］で示される化合物及び式Ｉａの酸の生理学的に適合性の塩が好ましい。式Ｉａの化合物は、例えば、米国特許(US)第5,677,297号明細書の特許から知られており、その開示は参照により完全に本明細書に取り込まれる。式Ｉａの化合物の好ましい塩は、例えば、国際公開(WO)第03/059939号パンフレット(A1)の刊行物に開示されており、これは参照により本明細書に取り込まれる。式Ｉａの化合物は、２個のキラルな炭素原子、すなわち環骨格の３位にあり（＝３位）、かつアミド側鎖を有する炭素原子、及び基Ｒ3を有するアミド側鎖の炭素原子（＝２′位）を有する。故に、これらの化合物は、幾つかの光学活性な立体異性体の形で又はラセミ化合物として存在しうる。本発明によれば、式Ｉａの立体異性体の混合物又はラセミ混合物及び異性体的に純粋な(isomerically pure)化合物が使用されることができる。
【００２５】
式Ｉａの化合物は、場合によりエステル化されたジカルボン酸誘導体である。投与の形に依存して、生物学的に不安定なモノエステル、特に、Ｒ2が生物学的に不安定なエステルを形成している基であり、かつＲ1が水素である化合物又はジカルボン酸が好ましく、その際、後者は、静脈内投与に特に適している。生体内での生理学的条件下に開裂することができ、その際、式Ｉａの化合物の生物学的に利用可能な誘導体を遊離する基は、生物学的に不安定なカルボン酸エステルを形成している基Ｒ1及びＲ2として適している。この適した例は、Ｃ1〜4−アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル；Ｃ1〜4−アルキルオキシ−Ｃ1〜4−アルキルオキシ−Ｃ1〜4−アルキル基、特にメトキシエトキシメチル；Ｃ3〜7−シクロアルキル基、特にシクロヘキシル；Ｃ3〜7−シクロアルキル−Ｃ1〜4−アルキル基、特にシクロプロピルメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ0〜4−アルキル）アミノ−Ｃ1〜6−アルキル基；フェニル環中で非置換又はハロゲン、Ｃ1〜4−アルキル又はＣ1〜4−アルコキシにより又は隣接した２個の炭素原子に結合されているＣ1〜4−アルキレン鎖により１回又は２回置換された、フェニル又はフェニル−Ｃ1〜4−アルキル基；ジオキソラン環中で非置換又はＣ1〜4−アルキルにより置換されたジオキソラニルメチル基；オキシ−Ｃ1〜4−アルキル基上で非置換又はＣ1〜4−アルキルにより置換されたＣ2〜6−アルカノイルオキシ−Ｃ1〜4−アルキル基；１−［［（Ｃ1〜4−アルキル）カルボニル］オキシ］Ｃ1〜4−アルキルエステルのような二重エステル、例えば（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチル又は（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル（製造については例えばF.W. Sum他, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 1921-1926又はY. Yoshimura他, The Journal of Antibiotics 39/9 (1986) 1329-1342参照）；１−［［（Ｃ４〜７−シクロアルキルオキシ）カルボニル］オキシ］Ｃ1〜4−アルキルエステルのようなカーボナートエステル、好ましくは（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル（＝シレキセチル；製造については、例えばK. Kubo他, J. Med. Chem. 36 (1993) 2343-2349参照、以下に"Kubo他"として引用））又は場合によりジオキソラン環中に二重結合を有する２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−Ｃ1〜4−アルキルエステル、好ましくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル（＝メドキソミル、製造については例えばKubo他参照）又は２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル（＝（メチル）エチレンカーボナート）である。生物学的に不安定なエステルを形成している基が、置換又は非置換のフェニル−Ｃ1〜4−アルキル基を表す場合には、これは、１〜３個、好ましくは１個の炭素原子を有するアルキレン鎖を含有していてよく、かつ好ましくは、置換又は非置換のベンジル、特に２−クロロベンジル又は４−クロロベンジルを表す。生物学的に不安定なエステルを形成している基が、置換又は非置換のフェニル基を表し、そのフェニル環が低級アルキレン鎖により置換されている場合には、これは３〜４個、好ましくは３個の炭素原子を含有していてよく、かつ特にインダニルであってよい。生物��的に不安定なエステルを形成している基が、置換又は非置換のＣ2〜6−アルカノイルオキシ−Ｃ1〜4−アルキル基を表す場合には、このＣ2〜6−アルカノイル基は、直鎖状又は分枝鎖状であってよい。
【００２６】
Ｒ1は好ましくは、水素、Ｃ1〜4−アルキル、ｐ−メトキシベンジル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ0〜4−アルキル）アミノ−Ｃ1〜6−アルキル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル又は（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキシ］エチルの意味を有する。
【００２７】
Ｒ2は好ましくは、水素、エチル、メトキシエトキシメチル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル又は（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキシ］エチルの意味を有する。
【００２８】
式ＩＩ
【化６】
2008530182.tif 000007
で示される２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸エチルエステル［別名：３−［１−｛２′−（エトキシカルボニル）｝−４′−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸］、
式ＩＩＩ
【化７】
2008530182.tif 000008
で示される２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸エチルエステル［別名：３−［１−｛２−（エトキシカルボニル）−４−（１−ナフチル）ブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル｝酢酸］、
式ＩＶ
【化８】
2008530182.tif 000009
で示される２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸、
式Ｖ
【化９】
2008530182.tif 000010
で示される２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸、
及び式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及び／又はＶの酸の生理学的に適合性の塩からなる群から選択される式Ｉａの化合物がより好ましい。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物は、特に、それらの３Ｓ，２′Ｒ形が適している。"ダグルトリル(daglutril)"又は"SLV306"としても知られている、式ＩＩのその３Ｓ，２′Ｒ形の化合物が最も好ましい。式Ｉａの化合物は、例えば、欧州特許出願公開(EP)第0 733 642号明細書(A1)の刊行物又は米国特許(US)第5,677,297号明細書の特許から知られており、これらは参照により完全に本明細書に取り込まれ、かつこの刊行物に開示されたか又は参照される製造方法に従って又は前記の製造方法に類似して製造されることができる。
【００２９】
さらに、一般式Ｉｂ
【化１０】
2008530182.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ4及びＲ5は、上記の意味を有する］で示される化合物、又は式Ｉｂの酸の生理学的に適合性の塩は、ＮＥＰ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物として使用されることができる。式Ｉｂの化合物は、例えば、欧州特許出願公開(EP)第0 916 679号明細書(A1)の刊行物から知られており、その開示は参照により完全に本明細書に取り込まれ、かつこの刊行物に開示されたか又は参照される製造方法に従って又は前記の製造方法に類似して製造されることができる。
【００３０】
式Ｉｂの化合物中の生物学的に不安定なカルボン酸エステルを形成している適した基Ｒ1は、上記式Ｉａの化合物について挙げられたものである。
【００３１】
生物学的に不安定なホスホン酸エステルを形成している基として適している基Ｒ4及びＲ5は、生体内での生理学的条件下で除去されることができ、それぞれのホスホン酸官能基を遊離するものである。例えば、このために適した基は、低級アルキル基、オキシメチル基上で非置換又は低級アルキルにより置換されたＣ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシメチル基、又はフェニル又はフェニル−低級アルキル基であり、その際、そのフェニル環は、非置換又は低級アルキル、低級アルコキシにより又は隣接した２個の炭素原子に結合されている低級アルキレン鎖によりモノ置換又はポリ置換されている。生物学的に不安定なエステルを形成している基Ｒ4及び／又はＲ5が、低級アルキルであるか又は低級アルキルを含有する場合には、これは、分枝鎖状又は非分枝鎖状であってよく、かつ１〜４個の炭素原子を含有していてよい。Ｒ4及び／又はＲ5が、置換又は非置換のアルカノイルオキシメチル基である場合には、これは、２〜６個、好ましくは３〜５個の炭素原子を有する好ましくは分枝鎖状のアルカノイルオキシ基を含有していてよく、かつ、例えば、ピバロイルオキシメチル基（＝ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル基）であってよい。Ｒ4及び／又はＲ5が、置換又は非置換のフェニル−低級アルキル基である場合には、これは、１〜３個、好ましくは１個の炭素原子を有するアルキレン鎖を含有していてよい。フェニル環が、低級アルキレン鎖により置換されている場合には、これは、３〜４個、特に３個の炭素原子を含有していてよく、かつ置換されたフェニル環は、特にインダニルである。
【００３２】
式Ｉｂの化合物は、キラルな炭素原子を含有し、すなわちその際、この炭素原子はベンゾアゼピン構造の３位にアミド側鎖を有する。故に、前記化合物は、２つの光学活性な立体異性体の形で又はラセミ化合物として存在していてよい。本発明は、式Ｉのラセミ混合物及び異性体的に純粋な化合物の双方を含んでいる。式Ｉｂの化合物中のＲ4及びＲ5が水素ではなく、かつその都度異なる意味を有する場合には、ホスホン酸基のリン原子は、キラルであってもよい。本発明はまた、キラルなリン原子の結果として形成される式Ｉｂの異性体混合物及び異性体的に純粋な化合物にも関する。
【００３３】
式Ｉｂの化合物が本発明により使用される場合には、（３−｛［１−（ベンジルオキシ−エトキシ−ホスホリルメチル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル及びイソ酪酸１−［［１−（−１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−（１−イソブチリルオキシ−エトキシ）−ホスフィノイルオキシ］−エチルエステルが好ましい。前記化合物の双方が、キラルな炭素原子（上記参照）上の立体化学が"Ｓ"、すなわちそれらの"（３Ｓ）"配置である場合に特に好ましい。式Ｉｂの化合物は、例えば、である欧州特許出願公開(EP)第0 916 679号明細書(A1)の刊行物から知られており、かつこの刊行物に開示されたか又は参照される製造方法に従って又は前記の製造方法に類似して製造されることができる。
【００３４】
また、一般式Ｉｃ
【化１１】
2008530182.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、上記の意味を有する］で示される化合物、及び式Ｉｃの酸の生理学的に適合性の塩及び／又は式Ｉｃの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩も、本発明による薬理学的組成物におけるＮＥＰ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物としての使用のために好ましい。式Ｉｃの化合物は、例えば、国際公開(WO)第2005/030795号パンフレット(A1)の刊行物から知られており、これは参照により完全に本明細書に取り込まれ、かつこの刊行物に開示されたか又は参照される製造方法に従って又は前記の製造方法に類似して製造されることができる。
【００３５】
式Ｉｃの化合物中で、置換基Ｒ7及び／又はＲ8が塩基性基、特に窒素を含有する場合には、式Ｉｃの化合物は、酸付加塩の形でも生じうる。式Ｉｃの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩は、それらと、無機酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸、好ましくは塩酸、又は有機酸、例えば低級脂肪族モノカルボン酸、低級脂肪族ジカルボン酸又は低級脂肪族トリカルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、又はスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸との常用の塩である。
【００３６】
式Ｉｃの化合物中の生物学的に不安定なカルボン酸エステルを形成している適した基Ｒ1は、上記式Ｉａの化合物について挙げられたものである。式Ｉｃの化合物中の生物学的に不安定なカルボン酸エステルを形成している適した基Ｒ6は、上記式Ｉａの化合物中の基Ｒ2について挙げられたものと同じである。
【００３７】
Ｒ7は好ましくは、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピルの意味を有し、その際、それぞれヒドロキシル基は場合により、Ｃ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されている。
【００３８】
Ｒ8が、（Ｃ0〜4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜6−アルキルの意味を有する場合には、１つ又は２つのＣ0〜4−アルキル基は、互いに独立して存在していてよい。より具体的に言えば、"（Ｃ0〜4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜6−アルキル"は明白に、"（Ｃ0）2−アルキルアミノ-Ｃ1〜6−アルキル"、"（Ｃ0）（Ｃ1〜4）−アルキルアミノ−Ｃ1〜6−アルキル"及び"（Ｃ1〜4）2−アルキルアミノ−Ｃ1〜6−アルキル"の意味を含んでいる。"（Ｃ0）2−アルキルアミノ−Ｃ1〜6−アルキル"は、Ｃ1〜6−アルキル（アルキレン）に結合されている非置換の第一級（＝−ＮＨ2）アミノ基を呼ぶことを意味しており；"（Ｃ0）（Ｃ1〜4）−アルキルアミノ−Ｃ1〜6−アルキル"は、（Ｃ1〜4）−アルキルによりモノ置換されており、かつＣ1〜6−アルキル（アルキレン）に結合されている第二級アミノ基を呼ぶことを意味しており；"（Ｃ1〜4）2−アルキルアミノ−Ｃ1〜6−アルキル"は、（Ｃ1〜4）−アルキルによりジ置換されており、かつＣ1〜6−アルキル（アルキレン）に結合されている第三級アミノ基を呼ぶことを意味している。Ｒ8は好ましくは、イソプロピル；メトキシエチル；２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピル、その際、それぞれヒドロキシル基は場合により、Ｃ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されている；３−アセチルオキシ−ｎ−プロピル；シクロプロピルメチル；２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル；４−メトキシフェニルエチル；２，４−ジメトキシベンジル；１−ナフチルメチル；３−オキソ−１，１−ジメチルブチル；フェニル−２−オキソエチル；２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル；３−（２−オキソアゼパニル）；（Ｃ0〜4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜6−アルキル、特にジメチルアミノ−ｎ−プロピル、（メチル）アミノエチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノ−ｎ−ブチル又はアミノ−ｎ−ペンチルの意味を有する。
【００３９】
Ｒ7及びＲ8が一緒になって、Ｃ4〜7−アルキレンであり、そのメチレン基が場合により置き換えられているか又は場合により置換されている場合には、その都度モルホリン；ピペリジン；４−ケトピペリジン；４−ヒドロキシピペリジン、その際、場合により、ヒドロキシル基上でＣ2〜4−アルカノイル又はアミノ酸残基でエステル化されている；ピペラジン又はピロリジンが好ましい。
【００４０】
式Ｉｃの化合物中でヒドロキシル基がアミノ酸残基でエステル化されている場合には、これらのアミノ酸残基は、天然又は非天然のα−アミノ酸又はβ−アミノ酸から誘導されていてよい。使用されることができる適したアミノ酸は、例えば、アラニン、２−アミノヘキサン酸（＝ノルロイシン）、２−アミノペンタン酸（＝ノルバリン）、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（＝ドーパ）、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン（＝２，５−ジアミノ吉草酸）、５−オキソ−２−ピロリジン炭酸（＝ピログルタミン酸）、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロニン、トリプトファン、チロシン及びバリンからなる群から選択される。アラニン、アスパラギン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リシン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン及びバリンから誘導されるアミノ酸残基が好ましい。
【００４１】
式Ｉｃの化合物は、２個のキラルな炭素原子、すなわち、ベンゾアゼピン骨格の３位にアミド側鎖を有する炭素原子（＝Ｃb*）及び基"−ＣＯＯＲ6"を有する炭素原子（＝Ｃa*）を含有する。故に、前記化合物は、合計４つの立体異性体の形で存在しうる。本発明は、式Ｉｃの立体異性体及び鏡像体の混合物、並びに異性体的に純粋な化合物の双方を含んでいる。式Ｉｃの異性体的に純粋な化合物が好ましい。ベンゾアゼピン骨格の３位のアミド側鎖を有している炭素原子が"Ｓ"配置にある式Ｉｃの化合物が特に好ましい。基"−ＣＯＯＲ6"を有しているキラルな炭素原子"*Ｃa"に関して、本発明の関係において本発明によれば好ましい式Ｉの化合物の配置に、配置呼称"rel1"が暫定的に割り当てられる。キラル中心"*Ｃa"での好ましい配置"rel1"が、おそらく同様に"Ｓ"配置であることが公知の配置の適した化合物の類似の観察により誘導されうる。
【００４２】
式Ｉｃの特に好ましい化合物は、
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソブタン酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−［４−（Ｌ−バリルオキシ）ピペリジン−１−イル］ブタン酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタン酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸；
４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタン酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛エチル［３−（エチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［（３−アミノプロピル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
４−［（４−アミノブチル）（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタン酸；
４−［（４−アミノブチル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタン酸；
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−オキソブタン酸及び
４−［（５−アミノペンチル）（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタン酸
からなる群から、式Ｉｃのこれらの化合物の酸のそれらの生物学的に不安定なエステル及び生理学的に適合性の塩及び／又は式Ｉｃのこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩と合わせて、選択される。２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸；４−［（３−アミノプロピル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタン酸；及び４−［（４−アミノブチル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタン酸又はそれらの生物学的に不安定なエステル又はそれらの酸の生理学的に適合性の塩は、式Ｉｃの特に好ましい化合物である。
【００４３】
本発明により使用されることができる利尿剤は、それらのいずれかの生理学的に適合性の塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルを含むと理解され、かつアデノシンＡ１アンタゴニスト、チアジド系利尿剤、チアジド系類似薬、ループ利尿剤、カリウム保持性利尿剤、炭酸脱水酵素阻害剤及び／又はエタクリン酸から選択されることができる。利尿剤の組合せも、第三作用物質ｃ）として使用されることもできる。チアジド系利尿剤又はアデノシンＡ１アンタゴニストは、本発明による好ましい利尿剤である。
【００４４】
適したアデノシンＡ１アンタゴニストは、１，３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン(DPCPX)；４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール；（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；８−シクロペンチル−３−Ｎ−［３−（（３−（４−フルオロスルホニル）ベンゾイル）−オキシ）−プロピル］−１−Ｎ−プロピル−キサンチン（FSCPX）；BG-9928（ＣＡＳ番号340021-17-2）；CPX（ＣＡＳ番号102146-07-6）；FK-352（ＣＡＳ番号143881-08-7）；FK-453（ＣＡＳ番号121524-18-3）；FK-838（ＣＡＳ番号131185-37-0）；FR-166124（ＣＡＳ番号171050-45-6）；KW-3902（ＣＡＳ番号136199-02-5）；N-0861（［＋／−］Ｎ６−エンド−ノルボルナン−２−イル−９−メチルアデニン、ＣＡＳ番号141696-90-4）；WRC-0342（ＣＡＳ番号175097-37-7）；WRC-0571（８−（Ｎ−メチルイソプロピル）アミノ−Ｎ６−（５′−エンドヒドロキシ−エンドノルボルニル）−９−メチルアデニン、ＣＡＳ番号175097-35-5)；ナキシフィリン(naxifylline)（ＣＡＳ番号166374-48-7及び166374-49-8）又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルからなる群から選択されることができる。４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノールは、そのメタンスルホン酸塩（＝SLV320、CAS番号685561-51-7）として投与されることができる。（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミドは、そのメタンスルホン酸塩として投与されることができる。４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド又はそれらの生理学的に適合性の塩は、本発明による好ましいアデノシンＡ１アンタゴニストである。４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール又はその生理学的に適合性の塩は、例えば、刊行された国際特許出願である国際公開(WO)第99/62518号パンフレットから知られている。（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド又はその生理学的に適合性の塩は、例えば、刊行された国際特許出願である国際公開(WO)第02/057267号パンフレットから知られている。
【００４５】
適したチアジド系利尿剤は、アルチアジド、ベメチジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、パラフルチジド、ポリチアジド、テクロチアジド、トリクロルメチアジド又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルからなる群から選択されることができる。ヒドロクロロチアジドは、好ましいチアジド系利尿剤である。
【００４６】
適したチアジド系類似利尿剤は、クロラミノフェナミド(chloraminofenamide)、クロルタリドン、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、キネタゾン、トリパミド、キシパミド又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルからなる群から選択されることができる。
【００４７】
適したループ利尿剤は、アゾセミド、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、トルセミド又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルからなる群から選択されることができる。
【００４８】
適したカリウム保持性利尿剤は、アミロリド、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルからなる群から選択されることができる。
【００４９】
適した炭酸脱水酵素阻害剤利尿剤は、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ジクロロフェナミド、ドルゾラミド、エトキシゾラミド、インジスラム、メタゾラミド、ゾニサミド又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の互変異性体、塩、溶媒和化合物、プロドラッグ又はエステルからなる群から選択されることができる。
【００５０】
本発明による、少なくとも１つのＮＥＰ阻害剤、内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤及びさらに加えて少なくとも１つの利尿剤の組合せは、心臓血管疾患、腎臓疾患及び／又はさらに別の疾患の予防又は処置においてさらになお強化された効力及び好都合な安全性プロフィールを提供することが見出されている。
【００５１】
本発明による心臓血管疾患は、例えば、急性冠症候群；急性心不全；狭心症；腹部アンギナ；不整脈；心肥大；脳梗塞；脳虚血；慢性心不全；うっ血性心不全；冠動脈性心疾患；重症下肢虚血；高血圧、特に本態性高血圧、肺高血圧、腎性高血圧及び／又は肥満症、インシュリン耐性及び／又は糖尿病に付随される高血圧；心筋梗塞；再狭窄症及び／又は発作を含んでいてよい。高血圧をその異なる形で及び異なる原因から治療することにおける本発明による組合せの使用が好ましい。
【００５２】
本発明による腎臓疾患は、異なる原因のものであってよく、かつ例えば、心不全、糖尿病又は毒剤による腎臓疾患を含んでいてよい。より具体的に言えば、腎臓疾患は、例えば急性腎不全；慢性腎不全（慢性腎臓疾患）、特に糖尿病性腎症；及び／又は虚血性腎不全を含みうる。毒物による腎臓疾患は、例えば腎毒性の放射線造影剤又はシクロスポリンの事前投与によるものであってよい。心臓血管疾患及び腎臓疾患は連帯的に生じうる。
【００５３】
本発明によるさらに別の疾患は、例えば、肝線維症及び／又は肝硬変を含みうる。
【００５４】
本発明による薬剤学的組成物は、本来公知の方法で製造されることができ、故に、哺乳動物又はヒトへの腸内、例えば経口又は直腸の投与、又は非経口投与に適しており、治療上有効な量の薬理学的な作用物質を単独で又は１つ又はそれ以上の薬剤学的に許容される助剤及び／又はキャリヤーとの組合せで含有し、腸内又は非経口的の適用に特に適している、製剤として得られることができる。腸内投与又は非経口投与のための薬剤学的組成物は、例えば、単位剤形で、例えばコーティング錠、錠剤、カプセル剤又は坐剤並びにアンプルである。これらは、それ自体として知られているようにして、例えば常用の混合、造粒、コーティング、可溶化又は凍結乾燥方法を用いて製造される。典型的な経口製剤は、コーティング錠、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤及び懸濁剤を含む。カプセル剤は、作用物質を、例えば、粉末、グラニュール、ペレット、ビードレット(beadlets)又はマイクロタブレットの形で含有していてよい。例えば、本発明による薬剤学的組成物は、作用物質約０．１％〜９０％、好ましくは約１％〜約８０％からなっていてよく、その際、残りは、薬剤学的に許容される助剤及び／又はキャリヤーにより構成されている。故に、経口使用のための薬剤学的組成物は、活性化合物を固体の付形剤と組み合わせ、所望の場合には得られた混合物を造粒し、及び必要とされるか又は必要な場合には、適した助剤物質を添加した後に混合物又はグラニュールを錠剤又はコーティング錠コアに加工することにより得られることができる。典型的な注射可能な製剤は、溶液及び懸濁剤を含んでいる。
【００５５】
本発明による薬剤学的組成物の一実施態様において、作用物質（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、例えば、１つの錠剤又はカプセル剤のような１つの組み合わされた単位剤形で、すなわち物理的な組合せで一緒に得られることができ、かつ投与されることができる。そのような組み合わされた単位剤形で、異なる作用物質（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、例えば、前記錠剤中の異なる層を用いて、例えば当工業界に公知の不活性な中間層の使用により；又は前記カプセル剤中の異なる区画を用いて、互いに隔離されることができる。ＮＥＰ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物が、作用物質（ａ）及び（ｂ）の組合せを具体化するために使用される場合には、薬剤学的組成物中で作用物質［（ａ）＋（ｂ）］及び（ｃ）は好都合には、別個の２つの剤形で、通常組み合わされた使用に相補的な又はバランスのとれた、例えば２つの異なる錠剤又はカプセル剤として、その際、通常さらに、薬剤学的に許容される助剤及び／又はキャリヤーを含有し、又は１つの単一カプセル剤の異なる区画で、存在していてよい。故に、この実施態様において、少なくとも利尿剤は、その他の作用物質（類）から物理的に隔離された単位単一剤形中に存在する。相応する作用物質又はそれらの薬剤学的に許容される塩は、それらの水和物の形で使用されることもできるか、又は結晶化に使用されたその他の溶剤を含みうる。単位剤形は、固定した組合せであってよい。単位剤形、特に作用物質（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の固定した組合せは、この実施態様の好ましい選択肢である。
【００５６】
別の実施態様において、作用物質（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、２つ又はそれ以上の別個の単位剤形、例えば２つ又はそれ以上の錠剤又はカプセル剤で得られることができ、かつ投与されることができ、その際、錠剤又はカプセル剤は、互いに物理的に隔離される。２つ又はそれ以上の別個の単位剤形は、同時に又は段階的に（別個に）、例えばどちらかの順序で逐次に次々に投与されることができる。故に、作用物質は、どちらかの順序で同時に又は１日にわたって異なる時点で投与されることができ、その際、最適な投与計画は通常、医師の処方箋により決定される。
【００５７】
前記の製剤における使用のための典型的な薬剤学的に許容される助剤及び／又はキャリヤーは、次のものにより例示される：糖類、例えばラクトース、スクロース、マンニトール及びソルビトール；デンプン、例えばコーンスターチ、タピオカデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及び誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びメチルセルロース；リン酸カルシウム類、例えばリン酸二カルシウム及びリン酸三カルシウム；硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ステアリン酸；アルカリ土類金属ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム；ステアリン酸；植物油、例えば落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油及びとうもろこし油；非イオン性、カチオン性及びアニオン性の界面活性剤；エチレングリコールポリマー；ベータシクロデキストリン；脂肪アルコール；及び加水分解された穀物固体、並びにその他の無毒性の適合性の充填剤、結合剤、崩壊剤、薬剤、例えばタルク；緩衝液、防腐剤、酸化防止剤、滑沢剤、調味剤及び薬剤学的製剤において通常使用される類するもの。
【００５８】
前記の第一態様の特別な実施態様において、本発明はまた、
ｉ１）別個の一方の容器中で、少なくとも１つの中性エンドペプチダーゼ阻害剤を含んでなる薬剤学的な剤形及び第二の別個の容器中で、内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤を含んでなる薬剤学的な剤形、又は
ｉ２）別個の一方の容器中で、中性エンドペプチダーゼ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物を含んでなる薬剤学的な剤形、及び
ｉｉ）別個の他方の容器中で、少なくとも１つの利尿剤を含んでなる薬剤学的な剤形
を含有し、組合せにおける使用のためのシングルパッケージの薬剤学的な剤形を別個の容器中で含有するキットにも関する。
【００５９】
キット形は、特に有利であるが、しかし別個の成分が異なる剤形で投与されなければならないか又は異なる投与インターバルで投与される場合に限定されない。剤形は好都合には、錠剤又はカプセル剤のような経口製剤であってよい。別個の容器は、例えば、ブリスターパック（特に経口製剤が錠剤又はコーティング錠である場合）、ボックス又薬剤学的な剤形を包装するのに通常使用されるその他の容器であってよい。別個の一方の容器中で、中性エンドペプチダーゼ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物、特にダグルトリル(daglutril)又は２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の塩又はエステルを含んでなる薬剤学的な剤形；及び別個の他方の容器中で、少なくとも１つの利尿剤、特にヒドロクロロチアジド、４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール、又は（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド又はそれらのいずれかの生理学的に適合性の塩を含んでなる薬剤学的な剤形を含有するキットの選択肢が好ましい。
【００６０】
第二態様において、本発明はまた、上記でより詳細に論じたような心臓血管疾患、腎臓疾患及び／又はさらに別の疾患の予防又は処置のための薬剤学的組成物又は医薬の製造のための、内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤及び少なくとも１つの利尿剤との組合せでの少なくとも１つのＮＥＰ阻害剤の使用にも関する。
【００６１】
第三態様において、本発明は、哺乳動物及びヒトにおける心臓血管疾患、腎臓疾患及び／又はさらに別の疾患を処置又は予防する方法に関するものであり、それを必要とする患者に少なくとも１つのＮＥＰ阻害剤、内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤及び少なくとも１つの利尿剤の組合せの有効な量を投与することよりなる。そのような処置を必要とする患者は、特に、上記でより詳細に論じたような心臓血管疾患、腎臓疾患及び／又はさらに別の疾患にかかっているか又はかかりやすいそのようなヒト又は哺乳動物である。
【００６２】
前記の第三態様の特別な一実施態様において、中性エンドペプチダーゼ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物及び利尿剤の固定した組合せが使用されることができる。この特別な実施態様の好ましい選択肢は、ダグルトリル(daglutril)及びヒドロクロロチアジド；ダグルトリル(daglutril)及び４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール；ダグルトリル(daglutril)及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸及びヒドロクロロチアジド；２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸及び４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール；及び２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミドを含んでなる固定した組合せである。ダグルトリル(daglutril)及び２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸は、それぞれ、それらの生理学的に適合性の塩又はエステルの形で存在していてよい。ヒドロクロロチアジド、４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミドはそれぞれ、それらの生理学的に適合性の塩の形で存在していてよい。
【００６３】
上記でより詳細に概説したようなアデノシンＡ１アンタゴニスト及び上記でより詳細に概説したようなチアジド系利尿剤、チアジド系類似薬、ループ利尿剤、カリウム保持性利尿剤、炭酸脱水酵素阻害剤及び／又はエタクリン酸から選択される少なくとも１つの利尿剤の組合せも、心臓血管及び／又は腎臓の状態又は疾患の処置及び／又は予防において好都合に使用されうることに注意されなければならない。４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド又はそれらの生理学的に適合性の塩は、その他のいずれかの利尿剤との前記の組合せについての好ましいアデノシンＡ１アンタゴニストである。４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノール及び（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド又はそれらの生理学的に適合性の塩と、チアジド系利尿剤、特にヒドロクロロチアジド、又はループ利尿剤、特にフロセミドとの組合せが特に好ましい。
【００６４】
心臓血管の及び／又は腎臓の及び／又は代謝の状態又は疾患の処置及び／又は予防において好都合に使用されうる、さらに別の薬剤学的組成物が、
ａ）第一作用物質としての少なくとも１つのＮＥＰ阻害剤、
ｂ）第二作用物質としての内因性エンドセリン産生系の少なくとも１つの阻害剤及び
ｄ）第三の又はさらに別の作用物質としての、少なくとも１つのＰＰＡＲγ活性化剤、ＰＰＡＲ（α／γ）活性化剤、ＰＰＡＲ（α／δ）活性化剤、ＰＰＡＲ（γ／δ）活性化剤、ＰＰＡＲδ活性化剤、panＰＰＡＲ活性化剤、ＬＸＲ活性化剤及び／又はブラジキニンＢ１アンタゴニスト
のそれぞれの薬理学的に有効な量を含有することにも注意されなければならない。
【００６５】
ＮＥＰ阻害剤及び内因性エンドセリン産生系の阻害剤又はそれらの組合せは、好ましくは、上記で記載されたものと同じであってよい。適したＰＰＡＲγ活性化剤は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、リボグリタゾン(rivoglitazone)、テルミサルタン、GW-5393、GW-1929、GW-0742、GW-262570及びAMG-131からなる群から選択されることができる。適したＰＰＡＲ（α／γ）活性化剤は、例えば、ラガグリタザル、レグリタザル(reglitazar)、チグリタザル(chiglitazar)、ファルグリタザル、ムラグリタザル、ナベグリタザル(naveglitazar)、テサグリタザル、ネトグリタゾン(netoglitazone)、AVE-0847、E-3030、GW-2331、MK-767/KRP-297、LY-929、TZD-18及びLBM-642からなる群から選択されることができる。適したＰＰＡＲ（α／δ）活性化剤は、例えば、化合物GW-2433であってよい。適したＰＰＡＲ（γ／δ）活性化剤は、例えば、ＣＡＳ登録番号393186-10-2を有する化合物であってよい。適したＰＰＡＲδ活性化剤は、例えば、GW-501516であってよい。適したpanＰＰＡＲ活性化剤［＝ＰＰＡＲ（α／γ／δ）活性化剤］は、例えば、GW-610742、CS-204、LY-465608、PLX-204及びＣＡＳ登録番号265304-43-6を有する化合物からなる群から選択されることができる。適したＬＸＲ活性化剤は、例えば、CVT-4681、GW-3965、TO-901317及びATI-829からなる群から選択されることができる。適したブラジキニンＢ１アンタゴニストは、例えば、B-9858、JMV-1640、NVP-SAA164、SSR-240612、R-715及びB-9430からなる群から選択されることができる。
【００６６】
好ましくは、ＰＰＡＲγ活性化剤、ＰＰＡＲ（α／γ）活性化剤、ＰＰＡＲ（α／δ）活性化剤、ＰＰＡＲ（γ／δ）活性化剤、ＰＰＡＲδ活性化剤、panＰＰＡＲ活性化剤、ＬＸＲ活性化剤及び／又はブラジキニンＢ１アンタゴニストは、２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸エチルエステル；２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸エチルエステル；２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸；２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸；２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸及びそれらの生理学的に適合性の塩からなる群から選択される薬物と一緒に投与されることができる。
【００６７】
試験方法の説明
本発明による併用療法の薬効は、適した薬理学的な試験モデル、例えば以下により詳細に規定されているような生体内での試験モデル、又は密接に関連した試験モデルにおいて示されることができる：
オスの高血圧自然発症ラット（＝ＳＨＲ、Charles River由来のインシュリン耐性株；６ヶ月齢）に、血圧及び心拍数の連続的な監視のための遠隔送信機(TA11PA-C40、DSI、USA)を備えさせた。血圧、心拍数及び歩行活動の連続的な監視のための遠隔送信機(TA11PA-C40、Data Sciences、USA)を、吸入ハロタン麻酔下に腹腔内に埋め込んだ。正中線腹部切開を行い、腹大動脈を、後腹膜脂肪(retroperitoneal fat)及び結合組織の除去により目に見えるようにした。結紮を腎動脈の尾部に置き、大動脈を２２Ｇニードルで穿刺し、カテーテルを大動脈中へ前進させた。入口を組織接着剤(Vetbond、3M、USA)でシールし、結紮を取り除き、腹部切開を閉じた。大動脈圧の測定を、５分（＝min）毎に４秒間（＝s）、それぞれ５００Hzのサンプリングレートで行い、かつ相応する周囲圧力について較正した（周囲圧力モニター、C11PR、Data Sciences、USA）。
【００６８】
基線（未処置の）条件下での監視３日後に、動物はダグルトリル(daglutril)を飲料水を介して受け取った。所期の一日量は、ダグルトリル(daglutril)  １００mg/kg/日であった。飲料水中の濃度を週に１回調節し、その際、９８mg/kg/日の平均の薬物摂取量となった。
【００６９】
第二の実験において、ラットを、ヒドロクロロチアジド又はヒドロクロロチアジド＋ダグルトリル(daglutril)を受け取る２つの処置グループに分けた。化合物を飲料水を介して投与し、かつ毎日の薬物摂取量を、水ボトルを週に３回秤量することにより測定した。所期の一日量は、ヒドロクロロチアジド１０mg/kg/日に加え、組合せグループにおいて、ダグルトリル(daglutril)  １００mg/kg/日であった。
【００７０】
飲料水中のヒドロクロロチアジド及びダグルトリル(daglutril)の濃度を、それぞれ１０及び１００mg/kgの所期の毎日の摂取量を確実にするために、週に１回調節した。平均の毎日の水摂取量は、ヒドロクロロチアジド及びヒドロクロロチアジド＋ダグルトリル(daglutril)グループにおいて、それぞれ、５７及び４６ml/kgに達し、その際、ヒドロクロロチアジドグループにおいてヒドロクロロチアジド９．５mg/kg/日、及び組合せグループにおいてヒドロクロロチアジド９．４mg/kg/日及びダグルトリル(daglutril)９４．４mg/kg/日の摂取となった。
【００７１】
Dataquest（商標）システムにより５min間隔でサンプリングした血圧、心拍数及び活性値を、個々の２４時間（＝h）平均の計算に使用した。これらの２４h平均をExcelにエクスポートし、収縮期血圧（＝ＳＢＰ）、拡張期血圧（＝ＤＢＰ）、心拍数（＝ＨＲ）及び歩行活動（＝ＡＣＴ）のグループ平均値を、ダグルトリル(daglutril)、ヒドロクロロチアジド及びヒドロクロロチアジド＋ダグルトリル(daglutril)グループについて計算した。統計分析のために、基線値(pre)を、化合物適用より前の最後の日（３日目）から計算し、かつダグルトリル(daglutril)、ヒドロクロロチアジド及びヒドロクロロチアジド＋ダグルトリル(daglutril)の効果をこの基線値に関して計算した（２３日目、すなわち処置の３週後、基線値を減ずる）。統計的な比較を、Ｐ＜０．０５の誤差レベルでの一変量のANOVAを用いることにより行った。
【００７２】
この試験モデルにおいて、チアジド系利尿剤（ヒドロクロロチアジド）との組合せでのダグルトリル(daglutril)の投与、及び利尿剤ヒドロクロロチアジドのみ及びダグルトリル(daglutril)のみの比較される投与は、以下の第１表に与えられているような結果を示した：
第１表：高血圧自然発症ラットにおける心臓血管パラメーターへのダグルトリル(daglutril)及びチアジド系利尿剤（ヒドロクロロチアジド）の同時投与の効果
【表１】
2008530182.tif 000013
ＨＣＴＺ＝ヒドロクロロチアジド；ｎ＝グループ当たり５動物；ＳＥＭ＝平均の標準誤差、両側検定したANOVA、n.s.＝有意でない、(*)Ｐ＜０．１、＊Ｐ＜０．０１  両側ｔ検定  ＨＣＴＺ対ＨＣＴＺ＋ＳＬＶ３０６。
【００７３】
この試験モデルにおいて、ヒドロクロロチアジドのみは、血圧の中程度の減少となり、ダグルトリル(daglutril)のみは、血圧への作用を有しなかった一方で、組合せグループヒドロクロロチアジド＋ダグルトリル(daglutril)は、単剤療法グループのいずれかよりも著しくより大きな血圧の減少を示した。グループ間での血圧作用の差異は、統計学的に有意であった（ANOVA、少なくともＰ＜０．０１）。
【００７４】
作用物質の用量は、多様な因子、例えば投与の様式、種、年齢及び／又は個々の条件に依存しうる。本発明による薬剤学的な組合せの作用物質の適した用量は、治療上に有効な用量、例えば商業的に入手可能であるものである。通常、経口投与の場合に、約３mg〜約２０００mgの近似の一日量は、例えば質量が約７５kgの患者についての作用物質のそれぞれについて概算されうる。例えば、本発明による薬剤学的組成物は好ましくは、ＮＥＰ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物としてダグルトリル(daglutril)を５０〜８００mgの範囲内、好ましくは２００〜６００mgの範囲内で含有していてよい。好ましい別の実施態様において、本発明による薬剤学的組成物は好ましくは、ＮＥＰ及び内因性エンドセリン産生系を阻害することのできるデュアル作用化合物として２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸を３０〜３００mgの範囲内、好ましくは５０〜２５０mgの範囲内で含有していてよい。本発明による薬剤学的組成物において使用されることができる利尿剤の一日量の範囲は、とりわけ、使用される物質に依存して変わりうるものであり、かつ例えば（それぞれ純活性物質について計算、その塩又は溶媒和化合物ではない）、４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノールについては５〜５０mg；（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミドについては５〜５０mg；クロロチアジドについては１２５〜２０００mg、ヒドロクロロチアジドについては５〜２００mg、クロルタリドンについては１５〜２００mg、キシパミドについては１０〜１００mg、ブメタニドについては０．５〜１５mg、フロセミドについては３０〜１０００mg、ピレタニドについては２〜１０mg、トルセミドについては５〜２０mg、アミロリドについては５〜２０mg、カンレノ酸カリウムについては１００〜５００mg、スピロノラクトンについては１００〜５００mg、アセタゾラミドについては１００〜１０００mg又はエタクリン酸については１５〜２００mgであってよい。薬剤学的組成物の投与は、１日に３回まで行ってよい。毎日１回の投与形が好ましい。
【００７５】
例Ｉ：
ダグルトリル(daglutril)及びヒドロクロロチアジドを含有するカプセル剤：
カプセル剤当たり次の組成を有するカプセル剤を製造した：
ダグルトリル(daglutril)カルシウム塩  ２５０mg
ヒドロクロロチアジド  ５０mg
コーンスターチ  ５０mg
ラクトース  ３０mg
酢酸エチル  十分量。
【００７６】
作用物質、コーンスターチ及びラクトースを、酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物に加工した。ペーストを粉砕し、生じたグラニュールを適したトレイ上に置き、溶剤を除去するために４５℃で乾燥させた。乾燥させたグラニュールを破砕機に通し、ミキサー中でさらに次の助剤：
タルク  ５mg
ステアリン酸マグネシウム  ５mg
コーンスターチ  １０mg
と混合し、ついでカプセル４００mg（＝カプセルサイズ０）中へ流し込んだ。
【国際調査報告】
2008530182.tif 000020
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