(57)【要約】本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物：式（Ｉ）、式（ＩＩ）およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供し、ここで、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般的に、および本発明中にてクラスおよびサブクラスに記載される通りであり、加えて、その薬学的組成物、およびＨＧＦ／ＳＦまたは他のサイトカインの活性に関連する多数の疾患、障害または疾患のいずれかの治療のためのその使用を提供する。本発明は、種々のサイトカインの活性を模倣または変調でき、あるいはこれまでの例示的な非限定的サイトカインと同一の生物学的活性の１以上を少なくとも供することができる新規な治療剤に向けられる。2008514636.tif 000084
2008514636.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
2008514636.tif 000052
［式中、ｍは１ないし４の整数であり；
ｐは１ないし６の整数であり；
Ｒ１およびＲ４の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり；
Ｒａは、各出現につき、独立して、水素および必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分よりなる群から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各出現につき、独立して、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；および脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分よりなる群から選択され；
Ｒｄは、各出現につき、独立して、水素；−Ｎ（Ｒｅ）２；脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族よりなる群から選択され；そして
Ｒｅは、各出現につき、独立して、水素または脂肪族である］
を有する単離された化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項２】
ｍが１ないし４の整数であり；
ｐが１ないし６の整数であり；
Ｒ１およびＲ４の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；
Ｒａが、各出現につき、独立して、水素または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり；
ＲｂおよびＲｃが、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｒｄ、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；
Ｒｄが、各出現につき、独立して、水素、−Ｎ（Ｒｅ）２、アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒｅが、各出現につき、独立して水素またはアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
構造：
【化２】
2008514636.tif 000053
［式中、ｐ、Ｒ１およびＲ４は請求項２で定義した通りである］
を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
構造：
【化３】
2008514636.tif 000054
［式中、ｐおよびＲ４は請求項２で定義した通りである］
を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
構造：
【化４】
2008514636.tif 000055
［式中、ｐおよびＲ４は請求項２で定義した通りである］
を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
構造：
【化５】
2008514636.tif 000056
［式中、ｐおよびＲ４は請求項２で定義した通りである］
を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
構造：
【化６】
2008514636.tif 000057
［式中、ｍ、Ｒ１およびＲａは請求項２で定義した通りである］
を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
構造：
【化７】
2008514636.tif 000058
［式中、ｍ、Ｒ１、ＲｂおよびＲｃは請求項２に定義した通りである］
を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が−ＮＯ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が−ＮＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＯＰＯ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＦ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１の少なくとも１つの出現がハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が必要に応じて置換されたＮ結合型複素環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｎ結合型複素環基が必要に応じて置換されたＮ−ピロリルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が脂肪族部分である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が低級アルキル部分である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４の少なくとも１つの出現が疎水性基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４の各出現が独立して疎水性基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
前記疎水性基が脂肪族基である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
前記疎水性基が、必要に応じて置換された環式または非環式Ｃ６−１２アルキル、Ｃ６−１２アルケニルまたはＣ６−１２アルキニル基である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
前記疎水性基が、必要に応じて置換された−（アルキル）アリール基である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４の少なくとも１つの出現が−ＮＲｂＲｃであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｒｄ、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；Ｒｄは水素、−Ｎ（Ｒｅ）２、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；そしてＲｅは水素またはアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４の少なくとも１つの出現が−ＮＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４の少なくとも１つの出現が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、Ｒａは水素、または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４の少なくとも１つの出現が−ＣＯ２Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
ｍが０または１である、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
ｐが０または１である、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｃｙが：
【化８】
2008514636.tif 000059
［式中、ｑは１、２または４であり、ｐ、Ｒ４およびＲｂは請求項１または１０に定義されたとおりである］
のうちの１つである、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
以下の構造：
【化９】
2008514636.tif 000060
【化１０】
2008514636.tif 000061
のうちの１つを有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル；および
請求項１記載の化合物
を含む薬学的組成物。
【請求項３１】
被験体において、ＨＧＦ／ＳＦ活性を作動させ；ｃ−ｍｅｔを作動させ；細胞増殖を刺激し；脈管形成活性を促進し、新しい血管の形成を促進し；上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞または希突起膠細胞の増殖を誘導し；軸索の成長を促進し；ミエリンの生産を誘導し；線維症を軽減し；および／または細胞アポトーシスから保護するための方法であって、該方法は、それらを必要とする被験体に、必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
被験体において、線維症肝疾患、肝臓虚血症−再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患または肺線維症、多発性硬化症または神経変性病を治療し、またはその重篤度を減少する方法であって、該方法は、それらを必要とする被験体に、必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
前記神経変性病が、異染性白質萎縮症、レフサム病、副腎脳白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、またはアレクサンダー病である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記方法が、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞（胆管中の石）、胆管病理（原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、および遺伝性代謝疾患（ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−１抗トリプシン欠乏）に関連する肝臓線維症；損傷したおよび／または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片；虚血性／再灌流傷害；脳卒中、外傷頭部傷害、脊髄傷害、および他の脳血管疾患、心筋虚血症；アテローム性動脈硬化症；末梢血管疾患；心血管疾患；糖尿病；腎不全；腎線維症、肺線維症または特発性肺線維症；および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療するため、またはその重篤度を減少するためである、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
前記方法が、治癒の加速のための創傷の治療；損傷したおよび／または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片の血管形成の促進；脳、心臓、肝臓、腎臓または他の組織または器官における虚血症／再灌流傷害の軽減；慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後における、または虚血性組織または器官への側副血管発生の発達または増加；線維性疾患；線維症および肝硬変を含めた肝疾患；肺線維症；造影剤腎症；腎閉塞に対して二次的な線維症；腎臓外傷または移植；慢性糖尿病および／または高血圧に対して二次的な腎不全；および／または真性糖尿病の治療のためである、請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が以下の構造：
【化１１】
2008514636.tif 000062
【化１２】
2008514636.tif 000063
【化１３】
2008514636.tif 000064
のうちの１つを有する、請求項３１または３２記載の方法。
【請求項３７】
構造：
【化１４】
2008514636.tif 000065
［式中、Ｃｙは必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたＮ結合型５員ないし１０員の複素環基であり；
ｍは１ないし４の整数であり；
Ｒ１およびＲ４の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり；
Ｒａは、各出現につき、水素または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分であり；
ＲｂおよびＲｃは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｒｄ、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり；
Ｒｄは、各出現につき、独立して、水素、−Ｎ（Ｒｅ）２、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分であり；そして
Ｒｅは、各出現につき、独立して水素または脂肪族であり；
ただし、該化合物は以下の構造：
【化１５】
2008514636.tif 000066
【化１６】
2008514636.tif 000067
のうちの１つを有さない］
を有する単離された化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３８】
ｍが１ないし４の整数であり；
Ｒ１およびＲ４の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；
ここで、Ｒａは、各出現につき、独立して、水素、または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり；
ＲｂおよびＲｃは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｒｄ、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；
Ｒｄは、各出現につき、独立して、水素、−Ｎ（Ｒｅ）２、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；および
Ｒｅは、各出現につき、独立して水素またはアルキルである、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
構造：
【化１７】
2008514636.tif 000068
［式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＲ４は本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで定義した通りであり；およびｑは１，２または４から選択される整数である］
を有する、請求項３７記載の化合物。
【請求項４０】
以下の構造式：
【化１８】
2008514636.tif 000069
【化１９】
2008514636.tif 000070
のうちの１つを有する、請求項３７記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が−ＮＯ２である、請求項３７記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が−ＮＨ２である、請求項３７記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＯＰＯ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＦ３である、請求項３７記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１の少なくとも１つの出現がハロゲンである、請求項３７記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が必要に応じて置換されたＮ結合型複素環基である、請求項３７記載の化合物。
【請求項４６】
前記Ｎ結合型複素環基が必要に応じて置換されたＮ−ピロリルである、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が脂肪族部分である、請求項３７記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１の少なくとも１つの出現が低級アルキル部分である、請求項３７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ４の少なくとも１つの出現が疎水性基である、請求項３７記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ４の各出現が独立して疎水性基である、請求項３７記載の化合物。
【請求項５１】
前記疎水性基が脂肪族基である、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
前記疎水性基が必要に応じて置換された環式または非環式Ｃ６−１２アルキル、Ｃ６−１２アルケニル、またはＣ６−１２アルキニル基である、請求項５０記載の化合物。
【請求項５３】
前記疎水性基が必要に応じて置換された−（アルキル）アリール基である、請求項５０記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４の少なくとも１つの出現が−ＮＲｂＲｃであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｒｄ、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；Ｒｄは水素、−Ｎ（Ｒｅ）２、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；そしてＲｅは水素またはアルキルである、請求項３７記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４の少なくとも１つの出現が−ＮＨ２である、請求項３７記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４の少なくとも１つの出現が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、Ｒａは水素、または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分である、請求項３７記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４の少なくとも１つの出現が−ＣＯ２Ｈである、請求項３７記載の化合物。
【請求項５８】
ｍが０または１である、請求項３７記載の化合物。
【請求項５９】
ｐが０または１である、請求項３７記載の化合物。
【請求項６０】
Ｃｙが：
【化２０】
2008514636.tif 000071
［式中、ｑは１、２または４であり、ｐ、Ｒ４およびＲｂは請求項１または１０に定義した通りである］
のうちの１つである、請求項３７記載の化合物。
【請求項６１】
薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル；および
構造：
【化２１】
2008514636.tif 000072
［式中、ｍは１ないし４の整数であり；
ｐは１ないし６の整数であり；
Ｃｙは必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたＮ結合型５員ないし１０員の複素環基であり；
Ｒ１およびＲ４の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり；
Ｒａは、各出現につき独立して、水素、および必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、へテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各出現につき、独立して、水素ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；および脂肪族、脂環式、へテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル基から選択され；
Ｒｄは各出現につき、独立して、水素；−Ｎ（Ｒｅ）２；脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族から選択され；および
Ｒｅは、各出現につき、独立して水素または脂肪族であり；
但し、該化合物は以下の構造
【化２２】
2008514636.tif 000073
のうちの１つを有さない］
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体
を含む、薬学的組成物。
【請求項６２】
被験体において、ＨＧＦ／ＳＦ活性を作動させ；ｃ−ｍｅｔを作動させ；細胞増殖を刺激し；脈管形成活性を促進し、新しい血管の形成を促進し；上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞または希突起膠細胞の増殖を誘導し；軸索の成長を促進し；ミエリンの生産を誘導し；および／または線維症を軽減する方法であって、該方法は、
必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の構造：
【化２３】
2008514636.tif 000074
［式中、Ｃｙは必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたＮ結合型５員ないし１０員の複素環基であり；
ｍは１ないし４の整数であり；
Ｒ１およびＲ４の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり；
Ｒａは、各出現につき、水素、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分であり；
ＲｂおよびＲｃは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｒｄ、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり；
Ｒｄは、各出現につき、独立して、水素、−Ｎ（Ｒｅ）２、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分であり；および
Ｒｅは、各出現につき、独立して水素または脂肪族である］
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６３】
被験体において細胞アポトーシスから保護する方法であって、該方法は、
必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の構造：
【化２４】
2008514636.tif 000075
［式中、Ｃｙは必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたＮ結合型５員ないし１０員の複素環基であり；
ｍは１ないし４の整数であり；
Ｒ１およびＲ４の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり；
Ｒａは、各出現につき、水素、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分であり；
ＲｂおよびＲｃは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｒｄ、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり；
Ｒｄは各出現につき、独立して、水素、−Ｎ（Ｒｅ）２または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分であり；および
Ｒｅは、各出現につき、独立して水素または脂肪族であり；
但し、該化合物は以下の構造：
【化２５】
2008514636.tif 000076
を有さない］
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６４】
被験体において、ＨＧＦ／ＳＦ活性を作動させ；ｃ−ｍｅｔを作動させ；細胞増殖を刺激し；脈管形成活性を促進し新しい血管の形成を促進し；上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞または希突起膠細胞の増殖を誘導し；軸索の成長を促進し；ミエリンの生産を誘導し；および／または線維症を軽減する方法であって、該方法は、
必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の式：
【化２６】
2008514636.tif 000077
［式中、ｍは１ないし４の整数であり；
Ｒ１の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここにｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族基、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族またはアシル基であり；
Ｒａは、各出現につき、独立して、水素、および必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分よりなる群から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各出現につき、独立して、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；および脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分よりなる群から選択され；
Ｒｄは、各出現につき、独立して、水素；−Ｎ（Ｒｅ）２；脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族よりなる群から選択され；
Ｒｅは、各出現につき、独立して水素または脂肪族である］
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６５】
被験体において、細胞アポトーシスから保護する方法であって、該方法は、
治療上有効量の構造：
【化２７】
2008514636.tif 000078
［式中、ｍは１ないし４の整数であり；
Ｒ１の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここにｎは、０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族基、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族またはアシル基であり；
Ｒａは、各出現につき、独立して、水素、および必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分よりなる群から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各出現につき、独立して、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；および脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分よりなる群から選択され；
Ｒｄは、各出現につき、独立して、水素；−Ｎ（Ｒｅ）２；脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族よりなる群から選択され；および
Ｒｅは、各出現につき、独立して、水素または脂肪族であり；
但し、該化合物は以下の構造：
【化２８】
2008514636.tif 000079
のうちの１つを有さない］
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
被験体において、線維症肝疾患、肝臓虚血症−再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎臓美容または肺線維症、多発性硬化症または神経変性病を治療し、またはその重篤度を減少する方法であって、該方法は、
必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の構造：
【化２９】
2008514636.tif 000080
［式中、ｍは１ないし４の整数であり；
Ｒ１の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族基、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族またはアシル基であり；Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、４ないし１０−員環、およびＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される０ないし３のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換された複素芳香族または複素環基を形成し；該へテロ芳香族または複素環基は、必要に応じて１以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分でさらに置換されていてもよい；
ＲｂおよびＲｃは、各出現につき、独立して、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；および脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分よりなる群から選択され；
Ｒｄは、各出現につき、独立して、水素；−Ｎ（Ｒｅ）２；脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族よりなる群から選択され；および
Ｒｅは、各出現につき、独立して水素または脂肪族であり；
但し、該化合物は以下の構造：
【化３０】
2008514636.tif 000081
のうちの１つを有さない］
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６７】
前記神経変性病が異染性白質萎縮症、レフサム病、副腎脳白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、またはアレクサンダー病である、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記方法が、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞（胆管中の石）、胆管病理（原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、および遺伝性代謝疾患（ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−１抗トリプシン欠乏）に関連する肝臓線維症；損傷したおよび／または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片；虚血性／再灌流傷害；脳卒中、外傷頭部傷害、脊髄傷害、および他の脳血管疾患、心筋虚血症；アテローム性動脈硬化症；末梢血管疾患；心血管疾患；糖尿病；腎不全；腎線維症、肺線維症または特発性肺線維症；および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療するため、またはその重篤度を減少するためである、請求項６６記載の方法。
【請求項６９】
前記方法が、
治癒の加速のための創傷の治療；損傷したおよび／または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片の血管形成の促進；脳、心臓、肝臓、腎臓または他の組織または器官における虚血症／再灌流傷害の軽減；慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後における、または虚血性組織または器官への側副血管発生の発達または増加；線維性疾患；線維症および肝硬変を含めた肝疾患；肺線維症；造影剤腎症；腎閉塞に対して二次的な線維症；腎臓外傷または移植；慢性糖尿病および／または高血圧に対して二次的な腎不全；および／または真性糖尿病の治療のためである、請求項６６記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物が以下の構造：
【化３１】
2008514636.tif 000082
［式中、Ｃｙが必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたＮ結合型５員ないし１０員の複素環基である］
を有する、請求項６６記載の方法。
【請求項７１】
肝疾患、肺病、線維症病、腎臓線維症、腎閉塞に対して二次的な腎臓線維症、腎臓外傷、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、造影剤腎症、器官の血管形成の促進、末梢血管疾患、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞（胆管中の石）、胆管病理（原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、または遺伝性代謝疾患（ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−１抗トリプシン欠乏）に関連する肝臓線維症を治療し、またはその重篤度を減少する方法であって、該方法は、
治療上有効量の構造：
【化３２】
2008514636.tif 000083
を有する化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権）
本出願は、仮特許出願番号６０／６１３，７４０（２００４年９月２８日出願）および出願番号６０／６７５，２４１（２００５年４月２７日）（これらの両方が参考としてその全体が本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
【０００２】
（政府の支援）
本研究は、部分的に、米国政府の国立衛生研究所、公衆衛生局からの助成１Ｒ４３ＣＡ０９６０７７によって支援された。米国政府は、本発明において特定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
散乱因子（ＳＦ；肝細胞成長因子［ＨＧＦ］としても知られ、以後、ＨＧＦ／ＳＦといい、そのように省略する）は、細胞の成長、細胞の移動、形態形成および脈管形成を刺激する多面発現性成長因子である。ＨＧＦ／ＳＦは、タンパク質分解によりその活性な形態に変換される不活性なモノマー（〜１００ｋＤａ）として生産される。活性なＨＧＦ／ＳＦは、６２ｋＤａのα鎖および３４ｋＤａのβ鎖から構成されるヘパリン結合ヘテロダイマータンパク質である。ＨＧＦ／ＳＦは、肝臓実質、上皮および内皮細胞に対する優れたマイトジェンである（非特許文献１；非特許文献２）。それは内皮細胞の成長を刺激し、また、内皮細胞の死滅に対する生存因子としても作用する（非特許文献３）。血管平滑筋細胞によって合成され分泌されるＨＧＦ／ＳＦは内皮細胞を刺激して、インビトロにおいて増殖させ、移動させ、管のような毛細管に分化させる（非特許文献４；非特許文献５）。マウス皮下組織およびラット角膜中のＨＧＦ／ＳＦ含有インプラントは、周囲の組織から新しい血管の成長を誘導する。ＨＧＦ／ＳＦタンパク質は、腫瘍を含めた血管新生の部位で発現される（非特許文献６；非特許文献７）。これらの発見は、ＨＧＦ／ＳＦが、生理学的および病理学的条件下で、血管の形成および修復において重要な役割を演じることを示唆する。脈管形成タンパク質のさらなる議論は特許文献１および特許文献２に見出すことができ、その双方をここに引用してその全体を援用する。
【０００４】
ある実施形態において、本発明は、ＨＧＦ／ＳＦ活性を呈し、かくして、ＨＧＦ／ＳＦ活性が望ましい疾患または疾患の治療または予防で有用な小さな有機分子の同定に向けられる。
【０００５】
本発明における全ての引用は、ここに引用してその全体を援用する。本明細書中におけるいずれかの文献の引用は、そのような文献が本出願に対して「先行技術」として利用できることを自認するものと解釈されるべきではない。
【特許文献１】米国特許第６，０１１，００９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９９７，８６８号明細書
【非特許文献１】Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ，ａｎｄ  Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．，１９９７，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｌｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ）  ａｓ  ａ  ｔｉｓｓｕｅ  ｏｒｇａｎｉｚｅｒ  ｆｏｒ  ｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３９，６３９−４４
【非特許文献２】Ｂｏｒｏｓ，Ｐ．ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ，Ｃ．Ｍ．，１９９５，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ；ａ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ．Ｌａｎｃｅｔ  ３４５，２９３−５
【非特許文献３】Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ，Ｒ，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｓ，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｙ，Ａｏｋｉ，Ｍ，Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ，Ａ，Ｋｉｄａ，Ｉ，Ｙｏ，Ｙ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ．Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ，Ｈｉｇａｋｉ，Ｊ，Ｏｇｉｈａｒａ，Ｔ，１９９７，Ｐｏｔｅｎｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，  ｏｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４６：１３８−４２
【非特許文献４】Ｇｒａｎｔ，Ｄ．Ｓ，Ｋｌｅｉｎｍａｎ，Ｈ．ｋ．，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｉ．Ｄ．，Ｂｈａｒｇａｖａ，Ｍ．Ｍ．，Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆ，Ｂ．Ｊ．，Ｋｉｎｓｅｌｌａ，Ｊ．Ｌ．，Ｐｏｌｖｅｒｉｎｉ，Ｐ．，Ｒｏｓｅｎ，Ｅ，Ｍ．，１９９３，Ｓｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｖｅｓｓｅｌ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ  ９０：１９３７−４１
【非特許文献５】Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ，Ｒ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｓ．，Ｔａｎｉｙａｍａ、Ｙ．，Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ，Ａ．，Ｎａｇａｎｏ，Ｔ．，Ｔａｉｊｉ，Ｍ．，Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｈ．，Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ｓ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ、Ｋ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．，Ｈｉｇａｋｉ，Ｊ．，Ｏｇｉｈａｒａ，Ｔ．，１９９９，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔ  ｈｉｎｄ  ｌｉｍｂ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｍｏｄｅｌ  ａｓ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３３：１３７９−８４
【非特許文献６】Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．，Ｒｏｎｇ，Ｓ．，Ｗｏｕｄｅ，Ｇ．Ｆ．，１９９６，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ−Ｍｅｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ／ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７４：５０５−１３
【非特許文献７】Ｍｏｒｉｙａｍａ，Ｔ．，Ｋａｔａｏｋａ，Ｈ．，Ｋｏｏｎｏ，Ｍ．，Ｗａｋｉｓａｋａ，Ｓ．，１９９９，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｓｅｐｔｏｒ  ｃ−ｍｅｔ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ  ｔｕｍｏｒｓ  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．３：５３１−６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
先に議論したように、ＨＧＦ／ＳＦ活性を模倣し、または変調する新規な治療剤の開発に対する必要性が存在する。本発明は、限定されるものではないが、肝細胞成長因子（ＨＧＦ；散乱因子（ＳＦ）としても知られている）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および神経成長因子（ＮＧＦ）を含めた、種々のサイトカインの活性を模倣または変調でき、あるいはこれまでの例示的な非限定的サイトカインと同一の生物学的活性の１以上を少なくとも供することができる新規な治療剤に向けられる。さらに、本発明の化合物は、限定されるものではないが、ＨＧＦ／ＳＦ受容体（ｃ−ｍｅｔ）、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体およびＮＧＦ受容体を含めた、種々の受容体チロシンキナーゼのシグナリング経路のリン酸化を活性化し、それに作動し（ａｇｏｎｉｚｅ）、または誘導し、および／または該経路を直接的に活性化することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一般には、ある種の新規な本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）：
【０００８】
【化３３】
2008514636.tif 000003
［式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＲ４は、一般的に、および本明細書中においてクラスおよびサブクラスにおいて記載されたとおりである］
その互変異性体、その薬学的組成物で示される構造を有し、その化合物は、ＨＧＦ／ＳＦ活性のモジュレーター、ならびに他の受容体チロシンキナーゼのそれとして有用である。
【０００９】
ある他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＡ）：
【００１０】
【化３４】
2008514636.tif 000004
［式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＲ４は、一般的に、および本明細書中においてクラスおよびサブクラスにおいて記載された通りである］
その互変異性体、その薬学的組成物で示される構造を有し、その化合物は、ＨＧＦ／ＳＦ活性のモジュレーター、ならびに他の受容体チロシンキナーゼのそれとして有用である。
【００１１】
もう１つの態様において、本発明は、本明細書中で開示された化合物のいずれかを含む組成物に向けられる。
【００１２】
もう１つの態様において、本発明は、特に、抗−線維症および抗−アポトーシス活性を供する、患者または生体試料においてＨＧＦ／ＳＦ活性を変調するための本明細書中に開示された化合物のいずれかを用いる方法を提供する。本発明の化合物および薬学的組成物はＨＧＦ／ＳＦの特性を有し、ＨＧＦ／ＳＦの予防的または治療的投与が有用であろういずれかの疾患、障害または疾患の治療で有用である。
【００１３】
もう１つの態様において、本発明は、ＨＧＦ／ＳＦまたは他のサイトカイン活性に関連する疾患、障害または疾患を治療するための、またはその重症度を低下させるための、本明細書中に開示された化合物のいずれかを使用する方法を提供する。
【００１４】
なお他の態様において、本発明は、サイトカインの活性の促進または模倣が望まれる疾患および疾患、あるいはｃ−ｍｅｔまたは他の受容体チロシンキナーゼのリン酸化を活性化し、それに作動し、または誘導することに由来する生物学的活性の予防または治療方法を提供する。好ましい実施形態において、該活性は内皮細胞の増殖または脈管形成を誘導することである。もう１つの実施形態において、該活性は、上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞、または希突起膠細胞のような他の細胞の増殖を誘導することである。さらなる実施形態において、該活性はニューロン軸索の成長を誘導することである。なおもう１つの実施形態において、該活性はミエリン生産の誘導である。なおもう１つの実施形態において、該活性はアポトーシスに対する保護である。なおもう１つの実施形態において、該活性は抗−線維症である。本明細書中に記載された化合物は、内皮細胞の増殖または治療的脈管形成の誘導が有利である、上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞、および希突起膠細胞のような細胞の増殖の誘導が有利である、軸索の成長の誘導が有利である、ミエリン生産の誘導が有利である、アポトーシスに対する保護が有利である、抗−線維症が有利である、あるいはこれまでの活性の全てまたはいくつかが有利である、限定されるものではないが、肝臓線維症、肝臓虚血症−再灌流傷害、大脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患または肺線維症、多発性硬化症または種々の神経変性病を含めた、疾患および疾患の治療で有用である。ある実施形態において、該方法は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞（胆管中の石）、胆管病理（原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、および遺伝性代謝疾患（ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−１抗トリプシン欠乏）に関連する肝臓線維症；損傷したおよび／または虚血性器官トランスプラント（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）または移植片（ｇｒａｆｔ）；虚血性／再灌流傷害；脳卒中、外傷頭部傷害、脊髄傷害、および他の脳血管疾患、心筋虚血症；アテローム性動脈硬化症；末梢血管疾患；他の心血管疾患；糖尿病；腎不全；腎線維症、肺線維症または特発性肺線維症；多発性硬化症および限定されるものではないが、異染性白質萎縮症、レフサム病、副腎脳白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、およびアレクサンダー病から選択される疾患または状態を治療し、または該疾患または状態の重症度を低下させるのに有用である。ある例示的実施形態において、該方法は、治癒の加速についての創傷の治療；損傷したおよび／または虚血性の器官、トランスプラントまたは移植片の血管形成の促進；脳、心臓、肝臓、腎臓または他の組織もしくは器官における虚血症；再灌流傷害の軽減；慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後の、または虚血性組織または器官に対する側副血管発達の発生または増加；線維性疾患；線維症および肝硬変を含めた肝疾患；肺線維症；造影剤腎症；腎閉塞に対して二次的な線維症；腎臓外傷および移植；慢性糖尿病および／または高血圧に対して二次的な腎不全；および／または真性糖尿病の治療のためである。被験体、特に、前記した疾患および状態に罹りやすい、または該疾患および状態についての危険因子を呈する患者被験体において、疾患の発生を予防または妨げるための該化合物の使用も提供される。これまでの疾患の間の共通点は、内皮細胞の成長、脈管形成、または新しい血管の形成の促進による利点である。さらに、本発明の化合物は、ＨＧＦ／ＳＦ受容体、ｃ−ｍｅｔ、または他の受容体チロシンキナーゼのシグナリング経路を活性化し、作動し、リン酸化し、またはそうでなければ活性化することに由来する生物学的活性を供するにおいて有益である。
【００１５】
定義
本明細書中で記載された化合物は、いずれかの数の置換基または官能部位で置換することができることが理解される。一般に、用語「必要に応じて」が先行するか否かを問わず、用語「置換された」および本発明の式に含まれる置換基は、与えられた構造中の水素基の、特定の置換基の基での置き換えをいう。いずれかの与えられた構造における１を超える位置が、特定の群から選択される１を超える置換基で置換できる場合、該置換基は各位置において同一または異なっても良い。本明細書中で用いるように、用語「置換された」は、有機化学の全ての許容される置換基を含むと考えられる。広い態様において、許容される置換基は有機化合物の非環状および環状の、分岐したおよび分岐していない、炭素環および複素環の、芳香族および非芳香族、炭素およびヘテロ原子の置換基を含む。本発明の目的では、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子化を満足する本明細書中に記載された有機化合物の水素置換基および／またはいずれかの許容される置換基を有することができる。さらに、本発明は、有機化合物の許容される置換基によって何らかの様式で限定される意図はない。本発明によって考えられる置換基および変数の組合せは、好ましくは、前記にて一般的に記載したように、例えば、障害の治療および予防で有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。置換基の例は、限定されるものではないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）；脂環式；複素環；芳香族、複素芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；へテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；へテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；あるいは−ＧＲＧ１、ここで、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、−ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３−、または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり；を含み、ここで、ＲＧ１、ＲＧ２およびＲＧ３の各出現は、独立して、限定されるものではないが、水素、ハロゲン、または必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族、複素芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部位を含む。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例に示される特別な実施形態によって説明される。
【００１６】
用語「安定な」とは、本明細書中で用いるように、好ましくは、製造を可能とするのに十分な安定性を保有し、検出されるのに十分な時間の間、好ましくは、本明細書中に詳細に記載された目的で有用である十分な時間の間、該化合物の一体性を維持する化合物をいう。
【００１７】
用語「脂肪族」は、本明細書中で用いるように、必要に応じて、１以上の官能基で置換されていてもよい。ＩＵＰＡＣによって定義されるような、飽和および不飽和の双方の直鎖（すなわち、分岐していない）または分岐した脂肪族炭化水素を含む。本明細書中で定義されるように、「脂肪族」は、必要に応じて置換されてしてもよいアルキル、アルケニルおよびアルキニル部位を含むことを意図する。かくして、本明細書中で用いるように、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。同様な約束が、「アルケニル」、「アルキニル」などのような他の一般的用語に適用される。さらに、本明細書中で用いるように、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などは、置換されたおよび置換されていない基双方を含む。ある実施形態において、本明細書中で用いるように、「低級アルキル」は、約１ないし６の炭素原子を有する（置換された、置換されていない、分岐したまたは分岐していない）アルキル基を示すために用いる）。
【００１８】
ある実施形態において、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１ないし２０；２ないし２０；３ないし２０；４ないし２０；５ないし２０；６ないし２０；７ないし２０または８ないし２０の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は１ないし１０；２ないし１０；３ないし１０；４ないし１０；５ないし１０；６ないし１０；７ないし１０または８ないし１０の脂肪族原子を含有する。なお他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は１ないし８；２ないし８；３ないし８；４ないし８；５ないし８；６ないし２０または７ないし８の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は１ないし６；２ないし６；３ないし６；４ないし６または５ないし６の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は１ないし４；２ないし４または３ないし４の炭素原子を含有する。例示的な脂肪族基は、かくして、限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリール、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル部位などを含み、これらは、再度１以上の置換基を担ってもよい。アルケニル基は、限定されるものではないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどを含む。代表的なアルキニル基は、限定されるものではないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどを含む。
【００１９】
用語「脂環式」とは、本明細書中で用いるように、脂肪族および環状化合物の特性を組み合わせる化合物をいい、限定されるものではないが、必要に応じて１以上の官能基で置換されていてもよい、環状または多環状の脂肪族炭化水素および橋架けシクロアルキル化合物を含む。当業者によって認識されるように、「脂環式」は、本明細書中においては、限定されるものではないが、必要に応じて１以上の官能基で置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部位を含めることを意図する。例示的な脂環式基は、かくして、限定されるものではないが、例えば、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル−ｎ、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルビル部位などを含み、これらは、再度、１以上の置換基を担うことができる。
【００２０】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で用いるように、環状アルキル基、特に、３ないし７、好ましくは３ないし１０の炭素原子を有する基をいう。適当なシクロアルキルは、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、チクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含み、これらは、脂肪族、ヘテロ脂肪族、または複素環部位の場合におけるように、必要に応じて置換された。類似の約束は、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」などのような他の一般的な用語に適用される。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例に示される特別な実施形態によって説明される。
【００２１】
用語「ヘテロ脂肪族」とは本明細書中で用いるように、主鎖の１以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている脂肪族部位をいう。かくして、ヘテロ脂肪族基は、脂肪族主鎖中の炭素原子の代わりに１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子を含有する脂肪族鎖をいう。ヘテロ脂肪族部位は分岐した、または直鎖上の分岐していなくてもよい。ある実施形態において、ヘテロ脂肪族部位は、限定されるものではないが、脂肪族；へテロ脂肪族；脂環式；複素環；芳香族、複素芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；あるいは−ＧＲＧ１、ここで、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、−ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３−、または−ＳＯ２ＮＲＧ２−を含めた１以上の部位での、その上の水素原子の１以上の独立した置換基によって置換されており、ここで、ＲＧ１、ＲＧ２およびＲＧ３の各出現は、独立して、限定されるものではないが、水素、ハロゲン、または必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族、複素芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部位を含む。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例に示される特別な実施形態によって説明される。
【００２２】
用語「ヘテロ脂環式」、「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」とは、本明細書中で用いられるように、ヘテロ脂環式および環状化合物の特性を組み合わせる化合物をいい、限定されるものではないが、５ないし１６の原子を有する飽和および不飽和単−または多環式環系を含み、ここで、少なくとも１つの環原子はＯ、ＳおよびＮ（ここで、該窒素および硫黄へテロ原子は必要に応じて酸化されていてもよい）から選択されるヘテロ原子であり、ここで、該環系は、必要に応じて、本明細書中で定義される１以上の官能基で置換されていてもよい。ある実施形態においては、用語「複素環」とは、限定されるものではないが、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１および３の間のへテロ原子を有する縮合した６−員環を含む二−または三−環基を含めた、非芳香族５−、６−または７−員環または多環基をいい、ここで、（ｉ）各５−員環は０ないし２の二重結合を有し、各６−員環は０ないし２の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄へテロ原子は、必要に応じて、酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素へテロ原子は必要に応じて第四級化されていてもよく、および（ｉｖ）前記複素環のいずれもアリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい。代表的な複素環は、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルを含む。ある実施形態において、「置換されたヘテロシクロアルキルまたは複素環」基が利用され、本明細書中で用いられるように、脂肪族；ヘテロ脂環式；脂環式；複素環；芳香族、複素芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシル；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；あるいは−ＧＲＧ１、ここで、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、−ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３−、または−ＳＯ２ＮＲＧ２−でのその上の１以上の水素原子の独立した置換基によって置換された、前記定義のヘテロシクロアルキルまたは複素環基をいい、ここで、ＲＧ１、ＲＧ２およびＲＧ３の各出現は、独立して、限定されるものではないが、水素、ハロゲン、または必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族、複素芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部位を含む。さらなる例または一般的に適用される置換基は、本明細書中に記載される実施例に示される特別な実施形態によって説明される。
【００２３】
加えて、先におよびここに記載された脂環式または複素環部位のいずれも、それに縮合したアリールまたはヘテロアリール部位を含むことができるのは認識されるであろう。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載された実施例に示される特別な実施形態によって説明される。
【００２４】
一般に、用語「芳香族部位」とは、本明細書中で用いるように、その各々が置換された、または置換されていなくてもよい、好ましくは３ないし１４の炭素原子を有する安定な単−または多環の不飽和部位をいう。ある実施形態において、用語「芳香族部位」とは、各環原子における環の平面に対して垂直なｐ−軌道を有し、環におけるパイ電子の数は、ｎが整数として（４ｎ＋２）であるヒッケル則を満足する平面状の環をいう。芳香族性についてのこれらの基準の１つまたは全てを満足しない単−または多環の不飽和部位はここでは「非芳香族」と定義され、用語「脂環式」によって含まれる。芳香族部位の例は、限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナンスリルおよびアントラシルを含む。
【００２５】
一般に、用語「複素芳香族部位」とは、本明細書中で用いるように、各環原子における環の平面に対して垂直なｐ−軌道を有し、かつ環におけるパイ電子の数が、ｎが整数として（４ｎ＋２）であるというヒッケル則を満足する少なくとも１つの環を含む、好ましくは３ないし１４の炭素原子を有する安定な置換されたまたは置換されていない不飽和の単−複素環または多複素環部位をいう。複素芳香族部位の例は、限定されるものではないが、ピリジル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリル、およびテトラヒドロキナゾリルを含む。
【００２６】
また、芳香族および複素芳香族部位は、本明細書中で定義されるように、脂肪族（例えば、アルキル）またはヘテロ脂肪族（例えば、ヘテロアルキル）部位を介して結合することができ、かくして、−（脂肪族）芳香族、−（ヘテロ脂肪族）芳香族、−（脂肪族）へテロ芳香族、−（ヘテロ脂肪族）へテロ芳香族、−（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（アルキル）へテロ芳香族、および−（ヘテロアルキル）へテロ芳香族部位のような部位も含むのも認識されよう。かくして、本明細書中で用いるように、句「芳香族または複素芳香族部位」および「芳香族、複素芳香族、−（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（アテロアルキル）へテロ芳香族、および−（ヘテロアルキル）へテロ芳香族」は相互変換可能である。置換基は、限定されるものではないが、これまでに述べた置換基、すなわち、安定な化合物の形成をもたらす、本明細書中に開示された、脂肪族部位で、または他の部位で引用された置換基のいずれかを含む。
【００２７】
一般に、用語「アリール」とは、脂肪族（例えば、アルキル）またはヘテロ脂肪族（例えば、ヘテロアルキル）部位を介して結合したものを排除する、前記した芳香族部位をいう。本発明のある実施形態においては、「アリール」とは、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含めた、芳香族性についてのヒッケル則を満足する１または２の環を有する単−または多環炭素環系をいう。
【００２８】
同様に、用語「ヘテロアリール」とは脂肪族（例えば、アルキル）またはヘテロ脂肪族（例えば、ヘテロアルキル）部位を介して結合したものを排除する、前記した複素芳香族部位をいう。本発明のある実施形態において、用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で用いるように、その１つの環原子がＳ、ＯおよびＮから選択される約５ないし約１０の環原子を有する環状不飽和基をいい；０、１または２の環原子は、独立して、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子であり；および残りの環原子は炭素であり、該基は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどのような、環原子のいずれかを介して分子の残りに連結している。
【００２９】
本明細書中で定義するように、（二環アリール基を含めた）「アリール」および「ヘテロアリール」基は置換されていないか、または置換でき、ここで、置換は、先に述べた置換基、すなわち、安定な化合物の形成をもたらす、本明細書中に開示された、脂肪族部位について、または他の部位について引用された置換基のいずれかでの、独立したその上の水素原子の１以上の置換を含む。例えば、（二環アリール基を含めた）アリールおよびヘテロアリール基は置換されていないか、または置換することができ、ここで、置換は、限定されるものではないが：脂肪族；へテロ脂肪族；脂環式；複素環；芳香族、複素芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；あるいは−ＧＲＧ１、ここで、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、−ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３−、または−ＳＯ２ＮＲＧ２−を含めた以下の部位のいずれかの１以上での、独立したその上の水素原子の１以上の置換を含み、ここで、ＲＧ１、ＲＧ２およびＲＧ３の各出現は、独立して、限定されるものではないが、水素、ハロゲン、または必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族、複素芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部位を含む。加えて、いずれかの２つの隣接する基は一緒になって、４、５、６または７−員の置換されたまたは置換されていない脂環式または複素環部位を表わすことができるのは認識されよう。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載された実施例に示された特別な実施形態によって説明される。
【００３０】
用語「アルコキシ」または「アリールオキシ」とは、本明細書中で用いるように、酸素原子を介して親分子部位に結合した飽和（すなわち、Ｏ−アルキル）または不飽和（すなわち、Ｏ−アルケニルおよびＯ−アルキニル）基をいう。ある実施形態において、アルキル基は１ないし２０；２ないし２０；３ないし２０；４ないし２０；５ないし２０；６ないし２０；７ないし２０または８ないし２０の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の実施形態において、アルキル基は１ないし１０；２ないし１０；３ないし１０；４ないし１０５ないし１０：６ないし１０；７ないし１０または８ないし１０の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１ないし８；２ないし８；３ないし８；４ないし８；５ないし８；６ないし２０または７ないし８の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は１ないし６；２ないし６；３ないし６；４ないし６または５ないし６の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、アルキル基は１ないし４；２ないし４または３ないし４の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを含む。
【００３１】
用語「チオアルキル」とは、本明細書中で用いるように、硫黄原子を介して親分子部位に結合した飽和（すなわち、Ｓ−アルキル）または不飽和（すなわち、Ｓ−アルケニルおよびＳ−アルキニル）基をいう。ある実施形態において、アルキル基は１ないし２０の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の実施形態において、アルキル基は１ないし１０の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は１ないし８の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は１ないし６の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、アルキル基は１ないし４の脂肪族炭素原子を含有する。チオアルキルの例は、限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどを含む。
【００３２】
用語「アルキルアミノ」とは、Ｒ’が本明細書中で定義された脂肪族または脂環式である構造−ＮＨＲ’を有する基をいう。用語「アミノアルキル」とは、Ｒ’が本明細書中で定義された脂肪族または脂環式である構造ＮＨ２Ｒ’−を有する基をいう。ある実施形態において、脂肪族または脂環式基は１ないし２０の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の実施形態において、脂肪族または脂環式基は１ないし１０の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族または脂環式基は１ないし６の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、脂肪族または脂環式基は１ないし４の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、Ｒ’は１ないし８の脂肪族炭素原子を含有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。アルキルアミノの例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ−プロピルアミノなどを含む。
【００３３】
本発明の化合物の前記した脂肪族（および他の）部位の置換基のいくつかの例は、限定されるものではないが、脂肪族；脂環式；へテロ脂肪族；複素環；芳香族；へテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルへテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＲｘ；−ＳＲｘ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２を含み、ここで、Ｒｘの各出現は、独立して、限定されるものではないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、ここで、先におよびここに記載した該脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換されていても、または置換されていなくても、分岐されていてもまたは分岐されていなくても、飽和されていても、飽和されていなくてもよく、およびここで、先におよびここに記載された該アリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。一般的に適用可能な置換基の例は、本明細書中に記載された実施例に示された特別な実施形態によって説明される。
【００３４】
用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、本明細書中で用いるように、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００３５】
用語「ハロアルキル」は、それに結合した１、２または３のハロゲン原子を有する前記定義のアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチルなどのような基によって例示される。
【００３６】
用語「アミノ」とは、本明細書中で用いるように、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨＲｘ）、第三級（−ＮＲｘＲｙ）または第四級（−Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）アミンをいい、ここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、独立して、本明細書中で定義された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部位である。アミノ基の例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、およびプロピルアミノを含む。
【００３７】
用語「アシル」とは、本明細書中で用いるように、一般式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを有する基をいい、ここで、Ｒは、本明細書中で定義された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部位である。
【００３８】
用語「Ｃ２−６アルケニレン」とは、本明細書中で用いるように、当該基の両末端において遊離原子化「−」を有し、２ないし６の炭素原子を有し、炭素および水素原子のみからなる置換されたまたは置換されていない、直鎖上または分岐鎖の不飽和二価基をいい、ここで、該不飽和は二重結合としてのみ存在し、ここで、二重結合は鎖の最初の炭素および分子の残りの間に存在することができる。
【００３９】
本明細書中で用いるように、用語「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などは、置換されたおよび置換されていない、飽和および不飽和の、直鎖状および分岐鎖基を含む。同様に、用語「脂環式」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」などは、置換されたおよび置換されていない飽和および不飽和基を含む。加えて、用語「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、「複素芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」などは置換されたおよび置換されていない双方の基を含む。
【００４０】
句「薬学的に受容可能な誘導体」は、本明細書中で用いられるように、そのような化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩、エステル、またはそのようなエステルの塩、あるいは患者への投与に際して、本明細書中に記載された化合物、またはその代謝産物または残基を（直接的に、または間接的に）供することができるいずれかの他のアダクトまたは誘導体を示す。薬学的に受容可能な誘導体は、かくして、とりわけプロ−ドラッグを含む。プロ−ドラッグは、インビボにて除去に感受性があり、薬理学上活性な種としての親分子を生じる、さらなる部位を含有する、通常は有意に低下した薬理学活性を持つ化合物の誘導体である。プロ−ドラッグの例は、インビボにて切断されて、注目する化合物を生じるエステルである。もう１つの例は、酸化的代謝に感受性であり、Ｎ−脱メチル化をもたらす化合物のＮ−メチル誘導体である。プロ−ドラッグを作り出すための、種々の化合物、および物質のプロ−ドラッグ、および親化合物を誘導体化するための方法は知られており、本発明に適合させることができる。ある例示的な薬学的組成物および薬学的に受容可能な誘導体を、以下により詳細に議論する。
【００４１】
用語「互変異性体化」とは、分子の１つの原子のプロトンがもう１つの原子にシフトする現象をいう。Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｌｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｏｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｐａｇｅｓ  ６９−７４（１９９２）参照。用語「互変異性体」は、本明細書中で用いるように、プロトンシフトによって生じる化合物をいう。
【００４２】
本明細書中で用いる用語「保護基」とは、特定の官能部位、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮが、反応が多官能性化合物におけるもう１つの官能性部位において選択的に行うことができるように一時的にブロックされることを意味する。好ましい実施形態において、保護基は選択的に良好な収率で反応して、保護された基質を生じ、これは規格された反応に対して安定である；保護基は、他の官能基を攻撃しない容易に入手可能な、好ましくは非毒性の試薬によって良好な収率で選択的に除去されなければならず；保護基は（より好ましくは、新しい立体中心を生じることなく）容易に分離可能な誘導体を形成し；および保護基は、反応のさらなる部位を回避するために最小のさらなる官能性を有する。本明細書中で詳細に記載するように、酸素、硫黄、窒素および炭素保護基を利用することができる。例えば、ある実施形態においては、ここに詳細に記載するように、ある例示的な酸素保護基が利用される。これらの酸素保護基は、限定されるものではないが、メチルエーテル、置換されたメチルエーテル（例えば、少数を挙げれば、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭまたはＭＰＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、シニルエーテル（例えば、少数を挙げれば、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トチイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、少数を挙げれば、ホルメート、アセテート、ベンゾエート（Ｂｚ）、トリフルオロアセテート、ジクロロアセテート）、カルボネート、環状アセタールおよびケタールを含む。ある他の例示的実施形態において、窒素保護基が利用される。これらの窒素保護基は、限定されるものではないが、（少数を挙げれば、メチル、エチルおよび置換されたエチルカルバメート（例えば、Ｔｒｏｃ）を含めた）カルバメートアミド、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘導体、およびエナミン誘導体を、少数を挙げれば、それらを含む。ある種の他の例示的保護基が本明細書中で詳細に記載されるが、本発明はこれらの保護基に限定される意図ではないことは認識されよう；むしろ、種々のさらなる同等な保護基が、前記した基準を用いて容易に同定することができ、本発明で利用することができる。加えて、種々の保護基は、ここに引用してその全内容を援用する、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に記載されている。
【００４３】
本明細書中で用いるように、用語「単離された」は、本発明の化合物に適用される場合、（ｉ）天然において、またはそれらが作成される場合に会合している少なくともいくらかの化合物から分離された、および／または（ｉｉ）人の手によって生産され、調製されまたは製造されたそのような化合物をいう。
【００４４】
本明細書中で用いるように、用語「生物学的試料」は、限定されるものではないが、細胞培養またはその抽出物；動物（例えば、哺乳動物）から得られたバイオプシーにより採取された材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙、または他の体液またはその抽出物；またはその精製されたバージョンを含む。例えば、用語「生物学的試料」とは、（細菌および酵母のような）単一−微生物、および（植物および動物、例えば、脊椎動物または哺乳動物、特に、健康なまたは見掛け上健康なヒト被験体、または診断または調査すべき疾患または疾患によって影響されるヒト患者のような）多細胞生物を含めた、いずれかの生きた生物から得られた、それによって排出された、または分泌されたいずれの固体または液体試料もいう。生物学的試料は、組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞ホモゲネート、または細胞画分のような固体材料；またはバイオプシー、または生物学的流体を含めたいずれの形態でもあり得る。生物学的流体はいずれかの部位（例えば、血液、唾液（または頬細胞を含有する口洗液）、涙、血漿、血清、尿、胆汁、精液、大脳脊髄液、羊膜液、腹膜液、および腹腔液、またはそれからの細胞、水性またはガラス体液、またはいずれかの体からの排出物）、漏出液、滲出液（例えば、膿瘍、あるいは感染または炎症のいずれかの他の部位から得られた流体）、または関節から得られた流体（例えば、正常な関節あるいは慢性関節リウマチ、変形性関節症、痛風または敗血症性関節炎のような疾患によって影響された関節）から得られるものであってよい。生物学的試料は、（バイオプシーまたはオートプシー検体を含めた）いずれかの器官または組織から得ることもでき、あるいは（一次細胞または培養された細胞かを問わず）細胞、またはいずれかの細胞、組織または器官によって条件付けされた培地を含むこともできる。生物学的試料は、組織学的目的で採取された凍結セクションのような組織のセクションも含むことができる。生物学的試料は、細胞または組織ホモゲネートの部分的または完全な分画によって生じたタンパク質、脂質、炭水化物および核酸を含めた生物学的分子の混合物も含む。該試料は好ましくはヒト被験体から採取されるが、生物学的試料はいずれの動物、植物、細菌、ウイルス、酵母などからのものであってもよい。用語「動物」とは、本明細書中で用いるように、例えば、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、虫および単一細胞を含めた、発生のいずれかの段階におけるヒトならびに非ヒト動物をいう。細胞培養、および生きた組織試料は複数の動物であると考えられる。ある例示的な実施形態において、非ヒト動物は哺乳動物である（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いずれの動物もトランスジェニック動物またはヒトクローンであってもよい。所望であれば、生物学的試料は、予備的な分離技術を含めた予備的な処理に付しても良い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
（発明の特定の好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の化合物は、肝細胞成長因子（ＨＧＦ；散乱因子（ＳＦ）としても知られたＨＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および神経成長因子（ＮＧＦ）のようなサイトカインの活性を模倣し、または変調することができ、あるいは前記例示の、非限定的サイトカインと同一の生物学的活性の１以上を提供する。さらに、本発明の化合物は、限定されるものではないが、ＨＧＦ／ＳＦ受容体（ｃ−ｍｅｔ）、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体またはＮＧＦ受容体を含めた、種々の受容体チロシンキナーゼのシグナリング活性を活性化し、作動し、もしくはそのリン酸化を誘導し、および／または直接的に活性化することができる。また、本発明の化合物は、ｃ−ｍｅｔのリン酸化を誘導し、または限定されるものではないが、前記したもののような他の受容体チロシンキナーゼに作動し、活性化しまたはリン酸化する。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、小さな分子のＨＧＦ／ＳＦミミックまたはアゴニストである。いずれかの特定の理論に拘束されるつもりはないが、ある他の実施形態において、本発明の低分子化合物は、ＨＧＦ／ＳＦ受容体、ｃ−ｍｅｔの活性を変調する。さらなる実施形態において、本発明の化合物はｃ−ｍｅｔに結合する。
【００４６】
そのような生物学的活性を有するので、薬学的組成物にて必要に応じて提供される本発明の化合物は、前記したサイトカインの活性の促進または模倣がとりわけ望まれる、あるいはｃ−ｍｅｔ  または他の受容体チロシンキナーゼのリン酸化の活性化、作動または誘導に由来する生物学的活性を呈する疾患および疾患の予防または治療に用途を見出す。好ましい実施形態において、該活性は内皮細胞の増殖または脈管形成を誘導することである。もう１つの実施形態において、該活性は、上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞または希突起膠細胞のような他の細胞の増殖誘導することである。さらなる実施形態において、該活性はニューロン軸索の成長を誘導することである。なおもう１つの実施形態において、該活性は、ミエリン生産の誘導である。なおもう１つの実施形態において、該活性はアポトーシスに対する保護である。なおもう１つの実施形態において、該活性は抗−線維症である。
【００４７】
本発明の化合物は、限定されるものではないが、線維症肝疾患、肝臓虚血症−再灌流傷害、大脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患または肺線維症を含めた、内皮細胞増殖または治療的脈管形成の誘導が有利である、上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞、または希突起膠細胞のような細胞の増殖が有利である、軸索成長の誘導が有利である、ミエリン生産の誘導が有利である、アポトーシスに対する保護が有利である、抗−線維症が有利である、あるいはこれらの活性の全てまたはいくつかが有利である疾患および疾患の治療で有用である。ある実施形態において、該方法は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞（胆管中の石）、胆管病理（原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、および遺伝性代謝疾患（ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−１抗トリプシン欠乏）に関連する肝臓線維症；損傷したおよび／または虚血性器官トランスプラントまたは移植片；虚血性／再灌流傷害；脳卒中、外傷頭部傷害、脊髄傷害、および他の脳血管疾患；糖尿病；心筋虚血症；アテローム性動脈硬化症；末梢血管疾患；他の心血管疾患；腎不全；腎線維症；および特発性肺線維症から選択される疾患または状態を治療し、または該疾患または状態の重症度を低下させるのに有用である。ある例示的実施形態において、該方法は、治癒の加速についての創傷の治療；損傷したおよび／または虚血性の器官、トランスプラントまたは移植片の血管形成の促進；脳、心臓、肝臓、腎臓または他の組織もしくは器官における虚血症／再灌流傷害の軽減；慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後の、または虚血性組織または器官に対する側副血管発達の発生または増加；線維性疾患；線維症および肝硬変を含めた肝疾患；肺線維症；造影剤腎症；腎閉塞に対して二次的な線維症；腎臓外傷および移植；慢性糖尿病および／または高血圧に対して二次的な腎不全；および／または真性糖尿病の治療のためである。
【００４８】
本発明の化合物および組成物による治療に適用できるもう１つの領域は多発性硬化症（ＭＳ）である。ＭＳは、通常、人生の２０代および５０代の間で出現する。現在の見積もりは、世界中でほぼ２５０万の人々がＭＳを有するものであり、２５０，０００および３５０，０００の間の症例は米国におけるものであり、５０，０００の症例はカナダにおけるものであり、１３０，０００の症例はドイツにおけるものであり、８５，０００の症例は英国におけるものであり、７５，０００の症例はフランスにおけるものであり、５０，０００の症例はイタリアにおけるものであり、および１１，０００の症例はスイスにおけるものである。ＭＳは中枢神経系（ＣＮＳ）の白色物質を攻撃する。その古典的な発現（全ての症例の９０％）においては、それは、より短い時間にわたって増大する寛解の期間がある交互の再発／軽減相によって特徴付けられる。その徴候は痙攣性不全対麻痺、定常的でない歩行、複視および失禁のいずれかの組合せを含む。
【００４９】
ここでの治療にやはり適用できる疾患のもう１つのカテゴリーは、遺伝性神経変性障害である。このカテゴリーは８つの確認された白質萎縮症；異染性白質萎縮症、レフサム病、副腎脳白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病およびアレクサンダー病を含む。最初の６つは貯蔵障害である。酵素の欠如または機能不全は、化学物質の毒性形成を引き起こす。ペリツェーウス−メルツバッヒャー病においては、ミエリンは、ＣＮＳミエリンの塩基性タンパク質を生じる遺伝子における突然変異のため決して形成されない（脱ミエリン）。アレクサンダー病の病因は全く知られないままである。通常は幼児期または初期小児期において出現する傾向がある遺伝性脱ミエリン障害の臨床的コースは悲劇である。以前は正常であった子供は、迅速な進行で視力、聴力、言語能力、歩行が奪われる。同様な悲劇は彼らの予後であり：数年以内に死亡する。
【００５０】
被験体、特に、前記した疾患および状態に罹りやすい、またはその危険性因子を呈する被験体における疾患の発生を予防または妨げるための化合物の使用。前記した疾患の間で共通するのは、内皮細胞成長、脈管形成、または新しい血管の形成を促進することにおけるそこでの利点である。これらは、本発明の化合物の生物学的活性の例示に過ぎない。
【００５１】
本発明の化合物は、一般的に前記し、本明細書中において具体的に記載されたものを含み、部分的には、本明細書中で開示される種々のクラス、亜属、および種によって説明される。
【００５２】
加えて、本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体、およびこれらの化合物、その薬学的組成物、または１以上のさらなる治療剤と組み合わせにおけるこれらのいずれかを用いて被験体を治療する方法を提供する。
【００５３】
１）本発明の化合物の一般的記載
ある実施形態において、本発明の化合物は以下でさらに定義される一般式（Ｉ）：
【００５４】
【化３５】
2008514636.tif 000005
［式中、Ｍは１ないし４の整数であり；
ｐは１ないし６の整数であり、
Ｒ１およびＲ４の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、方向族、複素芳香族またはアシル基であり；
Ｒａは、各出現につき、独立して、ハロゲン、および必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分よりなる群から選択される；
ＲｂおよびＲｃは、各出現は、独立して、水素；ヒドロキシ；
ＳＯ２Ｒｄ；および脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分よりなる群から選択され；
Ｒｄは、各出現につき、独立して、水素；−Ｎ（Ｒｅ）２；脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族よりなる群から選択され；および
Ｒｅは、各出現につき、独立して、水素または脂肪族である］
の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を含む。
【００５５】
ある他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下のように定義される：
ｍは１ないし４の整数であり、
ｐは１ないし６の整数であり、
Ｒ１およびＲ４の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；
Ｒａは、各出現につき、独立して、水素、または必要に応じて置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり；
ＲｂおよびＲｃは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｒｄ、または必要に応じて置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり；
Ｒｄは、各出現につき、独立して、水素、Ｎ（Ｒｅ）２、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；および
Ｒｅは、各出現につき、独立して、水素またはアルキルである。
【００５６】
もう１つの態様において、本発明は式（ＩＩ）：
【００５７】
【化３６】
2008514636.tif 000006
［式中、ｍは１ないし４の整数であり；
Ｒ１の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、弛緩式、複素環、芳香族、または複素芳香族、アリール基、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された、脂肪族、弛緩式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族、アシル基であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシ、−ＮＯ２、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族、もしくは複素芳香族、またはアシル基であり；あるいはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素と一緒になって４ないし１０の環員、およびＯ、ＮまたはＳよりなる群から選択される０ないし３のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換された複素芳香族または複素環を形成し；該へテロ芳香族または複素環基は、必要に応じて、１以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分でさらに置換されていてもよく；
Ｒａは、各出現につき、水素、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分であり；
ＲｂおよびＲｃは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｒｄ、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり；
Ｒｄは、各出現につき、独立して、水素、−Ｎ（Ｒｅ）２、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分であり；および
Ｒｅは、各出現につき、独立して、水素または脂肪族である］
の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を提供する。
【００５８】
ある他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は以下のように定義される：
ｍは１ないし４の整数であり；
Ｒ１の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、４ないし１０の環員、およびＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される０ないし３のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは複素環基を形成し；該ヘテロアリールまたは複素環基は、必要に応じて、１以上の必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基でさらに置換されていてもよく；
ここで、Ｒａは、各出現につき、独立して、水素、または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり；
ＲｂおよびＲｃは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｒｄ、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；
Ｒｄは、各出現につき、独立して、水素、−Ｎ（Ｒｅ）２、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；および
Ｒｅは、各出現につき、独立して、水素またはアルキルである。
【００５９】
ある実施形態において、本発明は、特に興味がある化合物のあるクラスを定義する。例えば、特に興味がある化合物の１つのクラスは、式（ＩＩＡ）の構造を有する化合物を含み、ここで、該化合物は構造：
【００６０】
【化３７】
2008514636.tif 000007
［式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＲ４は、本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで定義された通りであり：およびＣｙは、必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたＮ結合型５員ないし１０員の複素環基である］
を有する。
【００６１】
特に興味がある化合物のもう１つのクラスは、式（ＩＩＢ）の構造を有する化合物を含み、ここで、該化合物は構造：
【００６２】
【化３８】
2008514636.tif 000008
［式中、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＲ４は、本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで定義された通りであり：およびｑは１、２または４から選択される整数である］
を有する。
【００６３】
ある実施形態において、構造：
【００６４】
【化３９】
2008514636.tif 000009
を有する式（ＩＩＡ）の化合物については、−Ｃｙ−（Ｒ４）ｐは以下の構造：
【００６５】
【化４０】
2008514636.tif 000010
のうちの１つである。
【００６６】
ある実施形態においては、式（ＩＩＡ）の化合物については、以下の基は同時に定義されるようには起こらず：
ｍは１であり；Ｒ１はＨであって、−Ｃｙ−（Ｒ４）ｐは以下の構造：
【００６７】
【化４１】
2008514636.tif 000011
のうちの１つであり、ここで、Ｒ４Ａは水素、メチル、メトキシ、クロロまたは−ＮＯ２であり、およびｐおよびＲ４は前記定義の通りである。
【００６８】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のこれまでのクラスの各々の多数の重要なサブクラスは別々に言及する価値があり；これらのサブクラスはこれまでのクラスのサブクラスを含み、そこでは：
ｉ）Ｒ１の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；ここで、Ｒａは以下のサブセットｌｘｖｉ）に定義されたとおりであり；
ｉｉ）Ｒ１の少なくとも１つの出現は水素であり；
ｉｉｉ）Ｒ１の少なくとも１つの出現は−ＮＯ２であり；
ｉｖ）Ｒ１の少なくとも１つの出現は−ＮＨ２であり；
ｖ）Ｒ１の少なくとも１つの出現は−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＯＰＯ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＦ３であり；
ｖｉ）Ｒ１の少なくとも１つの出現はハロゲンであり；
ｖｉｉ）Ｒ１の少なくとも１つの出現は必要に応じて置換されたＮ結合型複素環基であり；
ｖｉｉｉ）Ｒ１の少なくとも１つの出現は必要に応じて置換されたＮ−ピロリル基であり；
ｉｘ）Ｒ１の少なくとも１つの出現は脂肪族基であり；
ｘ）Ｒ１の少なくとも１つの出現はアルキル基であり；
ｘｉ）Ｒ１の少なくとも１つの出現は低級アルキル基であり；
ｘｉｉ）ｍは１であって、Ｒ１の少なくとも１つの出現はフタラジノン環に対する結合に対してオルトであり；
ｘｉｉｉ）ｍは１であって、Ｒ１の少なくとも１つの出現はフタラジノン環に対する結合に対してメタであり；
ｘｉｖ）Ｒ１の各出現は、独立して、水素、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＯＰＯ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ハロゲン、必要に応じて置換されたＮ結合型複素環基または脂肪族基であり；
ｘｖ）Ｒ１の各出現は、独立して、水素、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＯＰＯ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ハロゲン、必要に応じて置換されたＮ−ピロリル基または低級アルキル基であり；
ｘｖｉ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、４ないし１０の環員、およびＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される０ないし３のさらなるヘテロ原子を含むホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは複素環基を形成し；該ヘテロアリールまたは複素環基は、必要に応じて、１以上の必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基でさらに置換されていてもよく；Ｒａは以下のサブセットｌｘｖｉ）に定義された通りであり；
ｘｖｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、ｎは０ないし２であり、ＲＲは必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；ここで、Ｒａは以下のサブセットｌｘｖｉ）に定義された通りであり；
ｘｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルまたはアリールであり；
ｘｉｘ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルであり；
ｘｘ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、疎水性基であり；
ｘｘｉ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、脂肪族基であり；
ｘｘｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換されていない脂肪族基であり；
ｘｘｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、環式または非環式Ｃ６−１２アルキル、
Ｃ６−１２アルケニル、またはＣ６−１２アルキニル基であり；
ｘｘｉｖ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換されていない環式または非環式Ｃ６−１２アルキル、Ｃ６−１２アルケニル、またはＣ６−１２アルキニル基であり；
ｘｘｖ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、−（アルキル）アリール基であり；
ｘｘｖｉ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換されていない−（アルキル）アリール基であり；
ｘｘｖｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、４ないし１０の環員、およびＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される０ないし３のさらなるヘテロ原子を含むホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは複素環基を形成し；該ヘテロアリールまたは複素環基は、必要に応じて、１以上の必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル基でさらに置換されていてもよく；
ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって必要に応じて置換されたピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、１，２，３−トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリルまたはプリニル基を形成し；
ｘｘｉｘ）Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される０ないし３のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換された６−員複素環基を形成し；
ｘｘｘ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、必要に応じて置換されたＮ結合型環の疎水性部分を表し；
ｘｘｘｉ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、１以上の脂肪族基のような、疎水性基で置換されたＮ結合型環の疎水性部分を表し；
ｘｘｘｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、必要に応じて置換されたピペリジニル環の疎水性部分を表し；
ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、１以上の脂肪族基のような、疎水性基で置換されたピペリジニル環の疎水性部分を表し；
ｘｘｘｉｖ）Ｒ４の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰＯ２ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここにｎは０ないし２である、ＲＲは必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；ここで、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは以下のサブセットｌｘｖｉ）、ｌｘｖｉｉ）およびｌｘｖｉｉｉ）に定義された通りであり、；
ｘｘｘｖ）Ｒ４の少なくとも１つの出現は水素であり；
ｘｘｘｖｉ）Ｒ４の少なくとも１つの出現は疎水性基であり；
ｘｘｘｖｉｉ）Ｒ４の少なくとも１つの出現は必要に応じて置換された脂肪族基であり；
ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｒ４の少なくとも１つの出現は置換されていない脂肪族基であり；
ｘｘｘｉｘ）Ｒ４の少なくとも１つの出現は必要に応じて置換された環式または非環式Ｃ６−１２アルキル、Ｃ６−１２アルケニル、またはＣ６−１２アルキニル基であり；
ｘｌ）Ｒ４の少なくとも１つの出現は置換されていない環式または非環式Ｃ６−１２アルキル、Ｃ６−１２アルケニル、またはＣ６−１２アルキニル基であり；
ｘｌｉ）Ｒ４の少なくとも１つの出現は必要に応じて置換された−（アルキル）アリール基であり；
ｘｌｉｉ）Ｒ４の少なくとも１つの出現は置換されていない−（アルキル）アリール基であり；
ｘｌｉｉｉ）Ｒ４の少なくとも１つの出現は−ＮＲｂＲｃである；
ｘｌｉｖ）Ｒ４の少なくとも１つの出現は−ＮＨ２であり；
ｘｌｖ）Ｒ４の少なくとも１つの出現は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり；ここで、Ｒａは以下のサブセットｌｘｖｉ）に定義されたとおりであり；
ｘｌｖｉ）Ｒ４の少なくとも１つの出現は−ＣＯ２Ｈであり；
ｘｌｖｉｉ）ｐは≧３であって、Ｒ４の各出現は、独立して、環式または非環式Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−（Ｃ１−６アルキル）アリール基であり；
ｘｌｖｉｉｉ）ｐは≧３であって、Ｒ４の各出現は、独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ｉ−プロピルまたはベンジルであり；
ｘｌｉｘｉ）Ｒ４の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換された脂肪族基、−ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは以下のサブセットｌｘｖｉ）およびｌｘｖｉｉ）に定義された通りであり；
ｌ）Ｒ４の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換された環式または非環式Ｃ６−１２アルキル、Ｃ６−１２アルケニル、またはＣ６−１２アルキニル基、必要に応じて置換された−（アルキル）アリール基、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈであり；
ｌｉ）ｍは０であり；
ｌｉｉ）ｍは１であり；
ｌｉｉｉ）ｍは２であり；
ｌｉｖ）ｍは３であり；
ｌｖ）ｍは４であり；
ｌｖｉ）ｐは０であり；
ｌｖｉｉ）ｐは１であり；
ｌｖｉｉｉ）ｐは２であり；
ｌｉｘ）ｐは３であり；
ｌｘ）ｐは４であり；
ｌｘｉ）ｐは５であり；
ｌｘｉｉ）ｐは６であり；
ｌｘｉｉｉ）ｑは１であり；
ｌｘｉｖ）ｑは２であり；
ｘｌｖ）ｑは４であり；
ｌｘｖｉ）Ｒａは各出現につき、独立して、水素、または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり；
ｌｘｖｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｒｄ、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；
ｌｘｖｉｉｉ）Ｒｄは、各出現につき、独立して、水素、−Ｎ（Ｒｅ）２、アルキル、ヘテルアリキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテルアリールであり；
ｌｘｉｘ）Ｒｅは、各出現につき、独立して、水素またはアルキルであり；および／または
ｌｘ）Ｃｙは：
【００６９】
【化４２】
2008514636.tif 000012
［式中ｑは１、２または４であり、ｐおよびＲ４は本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで定義した通りであり、Ｒ４Ａは水素、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｒｄ、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり；ここで、Ｒｄは本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで定義された通りである］
のうちの１つである。
【００７０】
前記およびここに記載されたクラスおよびサブクラスの各々につき、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキル、ヘテロアルキルのような基のいずれかの１以上の出現は、独立して、置換されたまたは置換されておらず、直鎖状または分岐鎖状で、飽和または不飽和であってよく；および脂環式、複素環、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、シクロへテロ脂肪族のいずれかの１以上の出現は置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。
【００７１】
読者は、前記したｉ）ないしｌｘ）に記載された変数（例えば、とりわけ、Ｒ１ないしＲ４、ｍ、ｐおよびｑ）の全ての可能な組み合わせは本発明の一部と考えられることも認識するであろう。かくして、本発明は、安定な化合物に導く、前記ｉ）ないしｉｘ）に記載されたＲ１ないしＲ４についてさらに定義されたような、変数Ｒ１ないしＲ４、ｍ、ｐおよびｑ、および他の変数／置換基（例えば、Ｒａないしｅ等）の全ての可能な順列を採用することによって生じた、式Ｉいずれかのおよび全ての化合物、およびそのサブクラスを含む。
【００７２】
読者が認識するように、特に注目する化合物は、とりわけ、これまでのサブクラスの１以上の属性を保有するものを含む。それらのサブクラスのいくつかは、化合物の以下の分類によって説明される：
Ｉ）式：
【００７３】
【化４３】
2008514636.tif 000013
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
式中、ｐ、Ｒ１およびＲ４は本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで定義した通りである。ある実施形態においては、ｐは１ないし４であって、Ｒ４の各出現は独立して水素または低級アルキルである。ある実施形態においては、Ｒ４の少なくとも１つの出現は親水性基である。
【００７４】
ＩＩ）式：
【００７５】
【化４４】
2008514636.tif 000014
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
式中、ｐおよびＲ４は本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで定義された通りである。ある実施形態において、ｐは１ないし４であって、Ｒ４の各出現は独立して水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの出現は親水性基である。
【００７６】
ＩＩＩ）式：
【００７７】
【化４５】
2008514636.tif 000015
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
式中、ｐおよびＲ４は本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで定義された通りである。ある実施形態において、ｐは１ないし４であって、Ｒ４の各出現は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの出現は親水性基である。
【００７８】
ＩＶ）式：
【００７９】
【化４６】
2008514636.tif 000016
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
式中、ｐおよびＲ４は本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで定義された通りである。ある実施形態において、ｐは１ないし４であって、Ｒ４の各出現は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの出現は親水性基である。
【００８０】
Ｖ）式：
【００８１】
【化４７】
2008514636.tif 000017
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
式中、ｍ、Ｒ１およびＲａは本明細書中におけるクラスおよびサブクラスにおいて定義された通りである。ある実施形態において、Ｒａは水素である。ある実施形態において、Ｒａは低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒａは親水性基である。ある実施形態において、Ｒａは必要に応じて置換された環式または非環式のＣ６−１２アルキル、Ｃ６−１２アルケニル、またはＣ６−１２アルキニル基である。ある実施形態において、Ｒａは必要に応じて置換された−（アルキル）アリール基である。
【００８２】
ＶＩ）式：
【００８３】
【化４８】
2008514636.tif 000018
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
式中、ｍ、Ｒ１、ＲｂおよびＲｃは本明細書中におけるクラスおよびサブクラスに定義された通りである。ある実施形態において、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、ＲｂおよびＲｃは、独立して、親水性基である。ある実施形態において、ＲｂおよびＲｃは、独立して、必要に応じて置換された環式または非環式Ｃ６−１２アルキル、Ｃ６−１２アルケニル、またはＣ６−１２アルキニル基である。ある実施形態において、ＲｂおよびＲｃは、独立して、必要に応じて置換された−（アルキル）アリール基である。
【００８４】
ＶＩＩ）式：
【００８５】
【化４９】
2008514636.tif 000019
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
式中、Ｃｙ、ｐ、Ｒ１およびＲ４は本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで定義した通りである。ある実施形態において、ｐは１ないし４であって、Ｒ４の各出現は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの出現は親水性基である。
【００８６】
ＶＩＩＩ）式：
【００８７】
【化５０】
2008514636.tif 000020
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
式中、Ｃｙ、ｐおよびＲ４は本明細書中におけるクラスおよびサブクラスに定義した通りであり；但し、−Ｃｙ−（Ｒ４）ｐは以下の構造：
【００８８】
【化５１】
2008514636.tif 000021
のうちの１つではない。
【００８９】
ある実施形態において、ｐは１ないし４であって、Ｒ４の各出現は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの出現は親水性基である。
【００９０】
ＩＸ）式：
【００９１】
【化５２】
2008514636.tif 000022
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
式中、Ｃｙ、ｐおよびＲ４は本明細書中におけるクラスおよびサブクラスに定義された通りである。ある実施形態において、ｐは１ないし４であって、Ｒ４の各出現は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの出現は親水性基である。
【００９２】
Ｘ）式：
【００９３】
【化５３】
2008514636.tif 000023
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
式中、Ｃｙ、ｐおよびＲ４は本明細書中におけるクラスおよびサブクラスに定義された通りであり、但し、−Ｃｙ−（Ｒ４）ｐは以下の構造：
【００９４】
【化５４】
2008514636.tif 000024
のうちの１つではなく、
ここで、Ｒ４Ａは水素、メチル、メトキシ、クロロまたは−ＮＯ２であって、ｐおよびＲ４は本明細書中におけるクラスおよびサブクラスに定義された通りである。
【００９５】
ある実施形態において、ｐは１ないし４であって、Ｒ４の各出現は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの出現は親水性基である。
【００９６】
ＸＩ）式：
【００９７】
【化５５】
2008514636.tif 000025
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
式中、Ｃｙ、ｍ、Ｒ１およびＲａは本明細書中におけるクラスおよびサブクラスに定義された通りである。ある実施形態において、Ｒａは水素である。ある実施形態において、Ｒａは低級アルキルである。
【００９８】
ＸＩＩ）式：
【００９９】
【化５６】
2008514636.tif 000026
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
式中、Ｃｙ、ｍ、Ｒ１、ＲｂおよびＲｃは本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで定義した通りである。ある実施形態において、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素または低級アルキルである。
【０１００】
ある実施形態において、前記クラスＩないしＸＩＩの化合物については、Ｒ４の少なくとも１つの出現は疎水性基である。ある実施形態においてＲ４の各出現は、独立して、疎水性基である。ある実施形態において、該疎水性基は脂肪族基である。ある実施形態において、該疎水性基は置換されていない脂肪族基である。ある実施形態において、該疎水性基は環式または非環式のＣ６−１２アルキル、Ｃ６−１２アルケニル、またはＣ６−１２アルキニル基である。ある実施形態において、該疎水性基は置換されていない環式または非環式のＣ６−１２アルキル、Ｃ６−１２アルケニル、またはＣ６−１２アルキニル基である。ある実施形態において、該疎水性基は−（アルキル）アリール基である。ある実施形態において、該疎水性基は置換されていない−（アルキル）アリール基である。
【０１０１】
ある実施形態において、前記クラスＶおよびＶＩの化合物については、ｍは０ないし２である。ある実施形態において、ｍは０である。ある実施形態において、ｍは１である。
【０１０２】
ある実施形態において、前記クラスＩないしＸＩＩの化合物については、ｐは０ないし２である。ある実施形態において、ｐは０である。ある実施形態において、ｐは１である。
【０１０３】
式（Ｉ）における本発明の化合物の非限定的例は：
【０１０４】
【化５７】
2008514636.tif 000027
【０１０５】
【化５８】
2008514636.tif 000028
を含む。
【０１０６】
Ｒ２およびＲ３が環を形成しない式（ＩＩ）の化合物の例は：
【０１０７】
【化５９】
2008514636.tif 000029
を含む。
【０１０８】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は以下の構造：
【０１０９】
【化６０】
2008514636.tif 000030
を有さない。
【０１１０】
−ＮＲ２Ｒ３基が必要に応じてさらに置換されていてもよい環を形成する式（ＩＩ）の化合物の非限定的例は以下の化合物：
【０１１１】
【化６１】
2008514636.tif 000031
【０１１２】
【化６２】
2008514636.tif 000032
を含む。
【０１１３】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物：
【０１１４】
【化６３】
2008514636.tif 000033
を除く。
【０１１５】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物はその組成および用途が本発明に含まれる以下の化合物を排除する：
【０１１６】
【化６４】
2008514636.tif 000034
【０１１７】
【化６５】
2008514636.tif 000035
。
【０１１８】
これまでの化合物のいくつかは１以上の不斉炭素を含むことができ、かくして、種々の異性体形態、例えば、立体異性体および／またはジアステレオマーで存在することができる。かくして、本発明の化合物、およびその薬学的組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であってもよく、あるいは立体異性体の混合物の形態であってもよい。ある実施形態において、本発明の化合物はエナンチオ純粋な化合物である。ある他の実施形態において、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【０１１９】
さらに、本明細書中で記載されるある化合物は、特に断りのない限り、ＺまたはＥ異性体いずれかとして存在できる１以上の２重結合を有することができる。本発明は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、別法として、種々の異性体、例えば、立体異性体のラセミ混合物としての化合物を含む。前記した化合物それ自体に加えて、本発明は、これらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体、および本発明の１以上の化合物および１以上の薬学的に受容可能な賦形剤または添加剤を含む組成物も含む。
【０１２０】
本発明の化合物は、異なる条件下での式（Ｉ）の化合物の結晶化によって調製することができ、本発明を形成する一般式（Ｉ）の化合物の多形の１つまたは組合せとして存在できる。例えば、異なる温度で結晶化を行うことによって；あるいは結晶化の間における非常に速いまたは非常に遅い冷却の範囲の種々の冷却方法を用いることによって、異なる多形を、再結晶化のための異なる溶媒、または溶媒の異なる混合物を用いて同定し、および／または調製することができる。多形は、化合物を加熱し、または融解させ、続いて、徐々にまたは迅速に冷却することによって得ることもできる。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光学、ＩＲ分光学、分別走査熱量測定、粉末Ｘ−線ディフラクトグラムおよび／または他の技術によって測定することができる。かくして、本発明は、本発明の化合物、その誘導体、その互変異性体形態、その立体異性体、その多形、その薬学的に受容可能な塩、その薬学的に受容可能な溶媒和物およびそれを含有する薬学的に受容可能な組成物を含む。
【０１２１】
先に議論したように、本発明は、ある範囲の生物学的特性を持つ新規な化合物を提供する。本発明の好ましい化合物は、ＨＧＦ／ＳＦ活性の増加が有用であろう疾患、疾患または障害の治療に関係する生物学的活性を有する。
【０１２２】
本発明の化合物は、先におよびここに具体的に記載されたものを含み、部分的には、本明細書の他の箇所に開示された種々のクラス、亜群および種によって示される。
【０１２３】
加えて、本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体、およびこれらの化合物、その薬学的組成物、あるいは１以上のさらなる治療剤とこれらの組合せのいずれかを用いて被験体を治療する方法を提供する。本発明のある種の化合物は、後により詳細に記載する。本発明の目的では、化学的元素は、元素の周期律表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．  内表紙に従って確認され、特別な官能基はそこに記載されているように一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的原理、ならびに具体的な官能基および反応性は、ここに引用してその全内容を援用する、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９に記載されている。さらに、本明細書中で記載された合成方法は種々の保護基を利用することは当業者によって認識されるであろう。本明細書中に記載された化合物はいずれかの数の置換基または官能基で置換することができることが認識されるであろう。
【０１２４】
また、本発明のある種の化合物は処理用の遊離形態で、あるいは適切には、その薬学的に受容可能な誘導体として存在できるのも認識されるであろう。本発明によると、薬学的に受容可能な誘導体は、限定されるものではないが、それを必要とする患者への投与に際して、本明細書中に記載された化合物、またはその代謝産物または残基を直接的にまたは間接的に供することができる、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、またはプロドラッグまたは他のアダクトまたは誘導体を含む。
【０１２５】
２）薬学的組成物
先に議論したように、本発明は、限定されるものではないが、ＨＧＦ／ＳＦ、ＥＧＦ、ＶＥＧＦまたはＮＧＦのようなサイトカイン、またはその活性が治療的に有用な役割を有する多数の疾患または疾患の治療で有用な生物学的特性を有する化合物を提供する。
【０１２６】
従って、本発明のもう１つの態様において、薬学的組成物が提供され、それは、本明細書中に記載された化合物（またはそのプロドラッグ、薬学的に受容可能な塩または他の薬学的に受容可能な誘導体）のいずれかの１以上を含み、かつ必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアを含むことができる。ある実施形態においては、これらの組成物は、必要に応じて、１以上のさらなる治療剤をさらに含む。別法として、本発明の化合物は、１以上の他の治療剤の投与と組み合わせてそれを必要とする患者に投与することができる。例えば、共投与のための、または本発明の化合物と共に薬学的組成物に含めるためのさらなる治療剤は、同一のまたは関連する症状を治療するために認可された剤であってよく、あるいはそれは、ＨＧＦ／ＳＦ活性に関係するいずれかの障害の治療のために究極的には認可を得る食品医薬品庁で認可を受けつつある多数の剤のいずれか１つであってよい。また、本発明の化合物は治療用の遊離形態で、あるいは適切であれば、その薬学的に受容可能な誘導体として存在できることも認識されよう。本発明によると、薬学的に受容可能な誘導体は、限定されるものではないが、それを必要とする患者への投与に際して、本明細書中に記載された化合物、またはその代謝産物または残基を直接的にまたは間接的に供することができる本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、またはプロドラッグまたは他のアダクトまたは誘導体を含む。
【０１２７】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を含む組成物に向けられる。
【０１２８】
なおもう１つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物を含めた組成物に向けられる。ある実施形態において、以下の化合物を含む組成物は排除される：
【０１２９】
【化６６】
2008514636.tif 000036
。
【０１３０】
なおもう１つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＡ）の化合物を含む薬学的組成物を含めた組成物に向けられる。ある実施形態において、以下の化合物を含む組成物は排除される：
【０１３１】
【化６７】
2008514636.tif 000037
。
【０１３２】
なおもう１つの実施形態において、本発明は式（ＩＩＢ）の化合物を含む薬学的組成物を含めた組成物に向けられる。ある実施形態において、以下の化合物を含む組成物は排除される：
【０１３３】
【化６８】
2008514636.tif 000038
。
【０１３４】
本明細書中で用いるように、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、健全な精神的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応など無くしてヒトおよび下等動物の組織の関連で用いるのに適し、かつ合理的な利点／危険性の比率内にあてはまる塩をいう。アミン、カルボン酸、および他のタイプの化合物の薬学的に受容可能な塩は当該分野で良く知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、ここに引用して援用する。Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）において薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にイン・サイチュにて、あるいは後に一般的に記載するように、遊離塩基または遊離酸機能を適当な試薬と反応させることによって別々に調製することができる。例えば、遊離塩基の機能は適当な酸と反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性基を運ぶ場合、その適当な薬学的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩のような金属塩；およびアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩を含むことができる。薬学的に受容可能な非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸とで、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸とで、あるいはイオン交換のような当該分野で用いられる他の方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩はアジペート、アルギネート、アスコルベート、アルパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、ショウノウスルフォネート、シトレート、シクロペンタン、プロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルフォネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノフェート、ヘキサノエート、ヒドロイオダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルフォネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルフォネート、２−ナフタレンスルフォネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルフォネート、ウンデカノエート、バレエート塩などを含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切には、ハライド、ヒドロキサイド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルフォネートおよびアリールスルフォネートのような対イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。
【０１３５】
加えて、本明細書中で用いるように、用語「薬学的に受容可能なエステル」とは、インビボで加水分解するエステルをいい、ヒトの身体中で容易に分解して、親化合物またはその塩を遊離するものを含む。適当なエステル群は、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものを含み、そこでは、各アルキルまたはアルケニル基が有利には６以下の単数原子を有する。特別なエステルの例はホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートを含む。
【０１３６】
さらに、用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、本明細書中で用いるように、健全な精神的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などなくしてヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適し、合理的な利点／危険性の比率に当てはまり、かつその意図した用途で効果的な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の双子イオン形態をいう。用語「プロドラッグ」とは、インビボで迅速に変換されて、例えば、血液中での加水分解、または本発明の化合物のＮ−脱メチル化によって、前記式の親化合物を生じる化合物をいう。徹底的な議論は、その双方をここに引用して援用する、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に供される。
【０１３７】
先に議論したように、本発明の薬学的組成物は、加えて、本明細書中で用いるように、所望の特定の投与形態に適した、いずれかのおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体バインダー、滑沢剤を含む薬学的に受容可能なキャリアを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的組成物を処方するのに用いられる種々のキャリア、およびその調製用の公知の技術を開示する。いずれかの望ましくない生物学的効果を表示させる、あるいは薬学的組成物のいずれかの他の成分と有害に相互作用することによるなどして、慣用的キャリア媒体が本発明の化合物に適応しない限りを除いて、その使用は本発明の範囲内で考えられる。薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる物質のいくつかの例は、限定されるものではないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖類；トウモロコシ、澱粉、およびジャガイモ澱粉のような澱粉；セルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートのようなその誘導体；粉末化トラダカント；モルト；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油；サフラワー油、ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；エチルオレエートおよびエチルラウレートのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝材；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液を含み、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性の適合する滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤、保存剤、および抗酸化剤も、処方者の判断に従って組成物に存在させることもできる。
【０１３８】
経口投与用の液体投与形態は、限定されるものではないが、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性な化合物に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、粉砕ナッツ（落花生）油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物のような可溶化剤および乳化剤のような当該分野で通常用いられる不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味、香味および香料剤のようなアジュバントも含むことができる。
【０１３９】
注射製剤、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁剤は、分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用出来る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌非揮発性油は溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的では、いずれの温和な非揮発性油も使用することができ、これは合成モノ−またはジグリセリドを含む。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製で用いる。
【０１４０】
注射処方は、例えば、細菌−保持フィルターを介する濾過によって、あるいは使用に先立って滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１４１】
薬物の効果を延長するためには、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせるのがしばしば望ましい。これは、液状懸濁液または貧弱な水溶解性を持つ結晶性もしくはアモルファス状物質の使用によって達成することができる。従って、薬物の吸収速度は、結晶のサイズおよび結晶形態に依存するであろうその溶解速度に依存する。別法として、非経口投与される薬物形態の遅延した吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作成される。ポリマーに対する薬物の比率、および使用される特定のポリマーの性質に従って、薬物放出の速度は制御することができる。他の生分解性ポリマーの例はポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドライド）を含む。薬物を、身体の組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に捕獲することによって、デポ注射処方も調製される。
【０１４２】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、雰囲気温度においては固体であるが、体温においては液体であり、従って、直腸または膣腔で融解し、活性な化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスのような適当な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐薬である。
【０１４３】
経口投与用の固体投与形態は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含む。そのような固体投与形態においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および／またはａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤、またはエクステンダー、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアのようなバインダー、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収加速剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイドクレーのような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、およびその混合物と混合する。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。
【０１４４】
同様なタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用い、ソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することも使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、腸溶コーティング、および製剤分野でよく知られた他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有することができ、腸管のある部分において、有効成分のみを、またはそれを優先して、必要に応じて遅延様式で放出する組成物のものとすることができる。用いることができる組成物の包埋の例はポリマー物質およびワックスを含む。同様なタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用い、ソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用することもできる。
【０１４５】
活性な化合物は、前記した１以上の賦形剤とのマイクロ−カプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体投与形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および製剤分野でよく知られた他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することができる。そのような固体投与形態においては、活性化合物は、スクロース、ラクトース、および澱粉のような少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することができる。そのような投与形態は、通常のプラクティスにおけるように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースのような打錠滑沢剤および他の打錠助剤を含むこともできる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。それらは必要に応じて不透明化剤を含有してもよく、また、それらが腸管のある部分において有効成分のみを、またはそれを優先的に、必要に応じて遅延様式で放出する組成物のものであり得る。本発明で使用できる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０１４６】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な局所処方を含む。用語「薬学的に受容可能な局所処方」は、本明細書中で用いるように、処方の表皮への適用による本発明の化合物の皮内投与に薬学的に受容可能ないずれの処方も意味する。本発明のある実施形態において、局所処方はキャリア系を含む。医薬上有効なキャリアは、限定されるものではないが、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、プラスター、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝化溶液（例えば、低張または緩衝化生理食塩水）、あるいは医薬を局所投与するための当該分野で知られたいずれかの他のキャリアを含む。当該分野で知られたキャリアのより完全なリストは、当該分野で標準的な文献テキスト、例えば、その開示をここに引用してその全体を援用する、共にＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．によって出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０および１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５によって供される。ある他の実施形態において、本発明の局所処方は賦形剤を含むことができる。当該分野で知られたいずれかの薬学的に受容可能な賦形剤を用いて、本発明の薬学的に受容可能な局所処方を調製することができる。本発明の局所処方に含めることができる賦形剤の例は、限定されるものではないが、本発明の化合物を組み合わせて用いられる、保存剤、抗酸化剤、モイスチャライザー、エモリエント、緩衝剤、安定化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、およびプロペラント、および／またはさらなる治療剤を含む。適当な保存剤は、限定されるものではないが、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベン、およびフェノールを含む。適当な抗酸化剤は限定されるものではないが、アスコルビン酸およびそのエステル二亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、およびＥＤＴＡおよびクエン酸のようなキレート剤を含む。適当なモイスチャライザーは、限定されるものではないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素およびプロピレグンリコールを含む。本発明で用いられる適当な緩衝剤は、限定されるものではないが、クエン酸、塩酸および乳酸緩衝液を含む。
適当な可溶化剤は、限定されるものではないが、第四級アンモニウム塩化物、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、およびポリソルベートを含む。本発明の局所処方で用いることができる適当な皮膚保護剤は、限定されるものではないが、ビタミンＥ油
、アラトイン、ジメチコン、グリセリン、ペテロラタム、および酸化亜鉛を含む。
【０１４７】
ある実施形態においては、本発明の薬学的に受容可能な局所処方は、少なくとも本発明の化合物および浸透促進剤を含む。局所処方の選択は、治療すべき疾患、本発明の化合物および存在する他の賦形剤の物理化学的特徴、処方におけるそれらの安定性、入手可能な製造機器、およびコスト的制限を含めたいくつかの因子に依存するであろう。本明細書中で用いるように用語「浸透促進剤」は、角膜層を通って、好ましくは、ほとんどまたは全く全身吸収されることなく表皮または真皮に薬理学的に活性な化合物を輸送することができる剤を意味する。広く種々の化合物が、皮膚を通っての薬物の浸透速度を増強させるのにおけるその有効性に関して評価されている。例えば、種々の皮膚浸透促進剤の使用および試験を概観するＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）．およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．（１９９７）参照。ある例示的な実施形態において、本発明で用いられる浸透剤は、限定されるものではないが、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエ−ベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトイルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、およびプロピレングリコールモノオレエート）およびＮ−メチルピロリドンを含む。
【０１４８】
ある実施形態においては、組成物は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチの形態とすることができる。ある例示的な実施形態において、本発明による組成物の処方はクリームであり、これは、さらに、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミト−オレイン酸、セチルまたはオリールアルコールを含有してもよく、ステアリン酸が特に好ましい。本発明のクリームは、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシ−４０−ステアレートを含有することもできる。ある実施形態において、有効成分は、滅菌条件下で、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリアおよびいずれかの必要な保存剤または緩衝液と混合される。眼処方、点耳剤、および点眼剤もまた本発明の範囲内にあると考えられる。眼内投与用の処方も含まれる。加えて、本発明では、身体への化合物の制御された送達を供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用が考えられる。そのような投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって作成される。先に議論したように、浸透促進剤を用いて、皮膚を通っての化合物のフラックスを増大させることもできる。該速度は、速度制御膜を供することによって、あるいはポリマーマトリックスまたはゲルに化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１４９】
また、本発明の化合物および薬学的組成物は、組合せ療法において処方し、使用することができることも認識され、すなわち、該化合物および薬学的組成物は、１以上の他の望まれる治療剤または薬学的手法とともに処方され、あるいはそれと同時にそれに先立って、またはそれに引き続いて、投与することができる。組合せ養生法で使用される療法（治療剤または手法）の特別な組合せは、所望の治療剤および／または手法の適合性、および達成すべき所望の治療効果を考慮するであろう。また、使用される療法は同一障害に対して所望の効果を達成することができ（例えば、本発明の化合物は抗炎症剤と同時に投与することができ）、あるいはそれらは異なる効果（例えば、いずれかの有害効果の制御）を達成することができることも認識されよう。非限定的例においては、本発明の１以上の化合物は、少なくとも１つのサイトカイン、成長因子、またはインターフェロン、例えば、アルファインターフェロンのような他の生物学的剤とで、あるいは少なくとももう１つの小さな分子の化合物とで処方してもよい。本発明の化合物と治療的に組み合わせてもよい医薬剤の非限定的例は：インターフェロンアルファのような抗ウイルス剤および抗線維症剤、インターフェロンアルファと、リバビリン、ラミブジン、アデフォビールジピボキシル、およびインターフェロンガンマとの組合せ；ヘパリンおよびワルファリンのような抗凝固剤；抗血小板剤、例えば、アスピリン、チクロピジン、およびクロピトグレル；再生に関与する他の成長因子、例えば、ＶＥＧＦおよびＦＧＦならびにこれらの成長因子のミメティック；抗アポトーシス剤；および移動性および形態形成剤を含む。
【０１５０】
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、さらに、１以上のさらなる治療的に活性な成分（例えば、抗−炎症剤および／または緩和剤）を含む。本発明の目的では、用語「緩和剤」とは、疾患の徴候および／または治療養生法の副作用の軽減に焦点を合わせるが、治癒的ではない処置をいう。例えば、緩和処置は、疼痛キラー、抗嘔吐剤投薬および抗−疾病薬物を含む。
【０１５１】
３）研究的使用、臨床的使用、薬学的使用および治療の方法
研究的使用
本発明によると、本発明の化合物は、（１）内皮細胞成長および脈管形成を誘導する、（２）上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞、および希突起膠細胞のような他の細胞の増殖を誘導する、（３）軸索成長を誘導する、（４）ミエリン生産を誘導する、（５）アポトーシスを阻害する、（６）線維症を低下させる、（７）ＨＧＦシグナリング経路を活性化する、または（８）これらの活性のいくつかまたは全てを呈する能力を有する化合物を同定するために当該分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかでアッセイすることができる。例えば、該アッセイは細胞性または非細胞性、インビボまたはインビトロ、高−または低−スループット様式などであってよい。
【０１５２】
かくして、１つの態様において、特に注目する本発明の化合物は：ＨＧＦ／ＳＦ活性を呈する；ＨＧＦ／ＳＦ活性またはＨＧＦ／ＳＦ受容体ｃ−ｍｅｔを模倣する、または作動させる能力を呈する；細胞増殖、特に内皮細胞増殖を刺激する；脈管形成活性、新しい血管の形成の促進を呈する；希突起膠細胞の細胞増殖および軸索成長を誘導する；ミエリンの生産を誘導する；アポトーシスに対して保護する；および線維症を低下させるＨＧＦ／ＳＦ様活性を持つものを含む。もう１つの態様において、特に興味がある本発明の化合物は、限定されるものではないが、ＥＧＦ、ＶＥＧＦおよびＮＧＦを含めた他のサイトカインを模倣する活性を持つものを含み、それらの受容体を活性化し、それらの受容体のシグナリング経路を活性化し、および種々の生物学的活性を呈する。
【０１５３】
本発明の化合物の臨床的使用
なお他の態様において、本発明は、サイトカインの活性、あるいはｃ−ｍｅｔまたは他の受容体チロシンキナーゼのリン酸化の活性化、作動化または誘導に由来する生物学的活性の促進または模倣が望まれる疾患および疾患の予防または治療のために式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を用いる方法を提供する。好ましい実施形態において、該活性は内皮細胞増殖または脈管形成の誘導である。もう１つの実施形態において、該活性は上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞、希突起膠細胞のような他の細胞の増殖を誘導することである。さらなる実施形態において、該活性はニューロン軸索の成長を誘導することである。なおもう１つの実施形態において、該活性はミエリン生産の誘導である。なおもう１つの実施形態において、該活性はアポトーシスに対する保護である。なおもう１つの実施形態において、該活性は抗−線維症である。本明細書中に記載された化合物は、限定されるものではないが、線維症肝疾患、肝臓虚血症−再灌流傷害、大脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患または肺線維症、多発性硬化症または種々の神経変性病を含めた、内皮細胞増殖または治療的脈管形成の誘導が有利である、上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞、および希突起膠細胞のような細胞の増殖の誘導が有利である、時軸索成長の誘導が有利である、ミエリン生産の誘導が有利である、アポトーシスに対する保護が有利である、抗−線維症が有利である、またはこれまでの活性の全てまたはいくつかが有利である、疾患および疾患の治療で有用である。ある実施形態において、該方法は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞（胆管中の石）、胆管病理（原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、および遺伝性代謝疾患（ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−１抗トリプシン欠乏）に関連する肝臓線維症；損傷したおよび／または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片；虚血性／再灌流傷害；脳卒中、外傷頭部傷害、脊髄傷害、および他の脳血管疾患、心筋虚血症；アテローム性動脈硬化症；末梢血管疾患；他の心血管疾患；糖尿病；腎不全；腎線維症、肺線維症または特発性肺線維症；多発性硬化症および限定されるものではないが、異染性白質萎縮症、レフサム病、副腎脳白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、およびアレクサンダー病のような神経変性病から選択される疾患または状態を治療し、または該疾患または状態の重症度を低下させるのに有用である。ある例示的実施形態において、該方法は、治癒の加速のための創傷の治療；損傷したおよび／または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片の血管形成の促進；脳、心臓、肝臓、腎臓または他の組織または器官における虚血症／再灌流傷害の軽減；慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後における、または虚血性組織または器官への側副血管発生の発達または増加；線維症または肝硬変を含めた肝疾患；肺線維症；造影剤腎症；腎閉塞に対して二次的な線維症；腎臓外傷または移植；慢性糖尿病および／または高血圧に対して二次的な腎不全；および／または真性糖尿病の治療のためである。また、被験体、特に前記した疾患および状態に罹りやすい、またはそれに対する危険性因子を呈する被験体において疾患の出現を予防または妨げるための該化合物の使用も提供される。これまでの疾患中で共通するのは、内皮細胞成長、脈管形成、または新しい血管の形成を促進することによるそこでの利点である。さらに、本発明の化合物は、ＨＧＦ／ＳＦ受容体、ｃ−ｍｅｔ、または他の受容体チロシンキナーゼのシグナリング経路を活性化し、作動させ、リン酸化し、またはいずれかの他の方法で活性化させるに由来する生物学的発生を供するにおいて有利である。
【０１５４】
なお、他の態様において、本発明は、サイトカインの活性、あるいはｃ−ｍｅｔまたは他の受容体チロシンキナーゼのリン酸化を活性化させ、作動し、または誘導することに由来する生物学的活性の促進または模倣が望まれる疾患および疾患の予防または治療のために式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を用いる方法を提供する。好ましい実施形態において、該活性は内皮細胞増殖または脈管形成の誘導である。もう１つの実施形態において、該活性は、上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞、希突起膠細胞のような他の細胞の増殖を誘導することである。さらなる実施形態において、該活性は、ニューロン軸索の成長を誘導することである。なおもう１つの実施形態において、該活性はミエリン生産の誘導である。なおもう１つの実施形態において、該活性はアポトーシスに対する保護である。なおもう１つの実施形態において、該活性は抗−線維症である。本明細書中で記載した化合物は、限定されるものではないが、線維症肝疾患、肝臓虚血症−再灌流傷害、大脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患または肺線維症、多発性硬化症または種々の神経変性病を含めた、内皮細胞増殖または治療的脈管形成の誘導が有利である、上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞、および希突起膠細胞のような他の細胞の増殖の誘導が有利である、軸索成長の誘導が有利である、ミエリン生産の誘導が有利である、アポトーシスに対する保護が有利である、抗−線維症が有利である、またはこれまでの活性の全てまたはいくつかが有利である疾患および疾患の治療で有用である。ある実施形態において、該方法は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞（胆管中の石）、胆管病理（原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、および遺伝性代謝疾患（ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−１抗トリプシン欠乏）に関連する肝臓線維症；損傷したおよび／または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片；虚血性／再灌流傷害；脳卒中、外傷頭部傷害、脊髄傷害、および他の脳血管疾患、心筋虚血症；アテローム性動脈硬化症；末梢血管疾患；他の心血管疾患；糖尿病；腎不全；腎線維症、肺線維症または特発性肺線維症；多発性硬化症および限定されるものではないが、異染性白質萎縮症、レフサム病、副腎脳白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、およびアレクサンダー病のような神経変性病から選択される疾患または状態を治療し、または該疾患または状態の重症度を低下させるのに有用である。ある例示的実施形態において、該方法は、治癒の加速のための創傷の治療；損傷したおよび／または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片の血管形成の促進；脳、心臓、肝臓、腎臓または他の組織または器官における虚血症／再灌流傷害の軽減；慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後における、または虚血性組織または器官への側副血管発生の発達または増加；線維症または肝硬変を含めた肝疾患；肺線維症；造影剤腎症；腎閉塞に対して二次的な線維症；腎臓外傷または移植；慢性糖尿病および／または高血圧に対して二次的な腎不全；および／または真性糖尿病の治療のためである。また、被験体、特に前記した疾患および状態に罹りやすい、またはそれに対する危険性因子を呈する被験体において疾患の出現を予防または妨げるための該化合物の使用も提供される。これまでの疾患中で共通するのは、内皮細胞成長、脈管形成、または新しい血管の形成を促進することによるそこでの利点である。さらに、本発明の化合物は、ＨＧＦ／ＳＦ受容体、ｃ−ｍｅｔ、または他の受容体チロシンキナーゼのシグナリング経路を活性化し、作動させ、リン酸化し、またはいずれかの他の方法で活性化させるに由来する生物学的発生を供するにおいて有利である。
【０１５５】
１．線維症肝疾患：肝臓線維症は慢性肝臓傷害に対する肝臓の瘢痕性応答であり；線維症は肝硬変まで進行する場合、病態合併症が発生し得る。事実、末期肝臓線維症または肝硬変は合衆国において死亡の７番目の主たる原因であり、世界中で数億人の人々に影響し；合衆国における末期肝疾患からの死亡は、主として、Ｃ型肝炎流行病１のため、次の１０ないし１５年にわたって３倍になると予測される。Ｃ外肝炎ウイルスに加えて、慢性肝臓傷害の多くの他の形態もまた末期肝疾患および肝硬変に至り、これは、Ｂ型肝炎およびデルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞（胆管中の石）、胆管病理（原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、および遺伝性代謝疾患（ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−１抗トリプシン欠乏）のような他のウイルスを含む。
【０１５６】
肝臓線維症の治療は、今日、原発性傷害を排除することに焦点を当ててきた。肝臓外閉塞では、胆管減圧は治療の推奨される形態であり、他方、ウイルソン病を持つ患者は酢酸亜鉛で治療される。慢性Ｃ型肝炎の治療ではインターフェロンが限定された応答にて抗−ウイルス療法として用いられてきた：単独で用いた場合には〜２０％応答であり、またはリバビリンと組み合わせて用いた場合には〜５０％応答である。低レベルの応答に加えて、リバビリンを用いるまたは用いないインターフェロンでの治療は、療法の停止を必要とするのに十分に重要である、好中球減少症、血小板減少症、貧血、鬱病、全身性疲労およびインフルエンザ−様徴候を含めた多数の重篤な副作用が伴う。Ｂ型肝炎、自己免疫肝炎およびウイルソン病のような他の慢性肝疾患に対する治療もまた多くの副作用に関連し、他方、原発性胆管肝硬変、原発性硬化性胆管炎および非アルコール性脂肪肝病は肝臓移植以外で効果的な治療を有さない。
【０１５７】
基礎となる病因のみよりはむしろ線維症を治療する利点は、抗−線維症療法が、慢性肝疾患の全スペクトルを横切って広く適用すべきことである。移植は現在肝臓線維症に対する最も効果的な治癒であるが、通過する証拠が線維症のみならず、肝硬変さえも可逆的であることを示す。あいにくと、抗−ウイルス剤のような多くの療法がその副作用プロフィールのためもはや安全に用いることができない場合、患者には、しばしば、線維症および肝硬変の進行した段階が存在する。そのような患者は、効果的な抗−線維症療法から多大に利益を受けるであろう。なぜならば、線維症の減弱または逆行は、感染腹水、および肝臓機能の損失のような多くの後期段階合併症を妨げることができ、肝臓移植に対する必要性を排除し得るからである。本発明の化合物はこれまでの疾患の治療で有利であり、一般には脈管形成性であって、このおよび他の器官または組織において内皮細胞増殖を刺激する。
【０１５８】
２．肝臓虚血症−再灌流傷害：現在、移植は肝臓線維症に対して最も効果的な治療的戦略手背ある。しかしながら、ここ１０年間の間における臨床的結果の有意な改善に拘らず、肝臓機能障害または不全は、依然として、移植外科処置後の重要な臨床的問題である。肝臓に対する虚血症−再灌流（ＩＲ）傷害は、移植の結果に影響する主な同種抗原−依存性成分であり、初期器官不全の１０％までを引き起こし、急性および慢性双方の拒絶のより高い発生率に導く。さらに、移植に対する劇的な器官の欠乏を仮定すれば、外科医は、再灌流傷害に対してより高い罹患率を有する死体または脂肪変性移植片または他の周縁肝臓を考慮することに力が入る。移植外科的処置に加えて、肝臓ＩＲ傷害は組織切除（プリングル操作）、出血性ショックのような臨床的状況で発現される。
【０１５９】
虚血症後肝臓に対する損傷は、肝臓細胞傷害において最高となるプロセスの連続を表す。虚血症は、初期再灌流期間の間における血管反応性酸素腫（ＲＯＳ）形成の主な源であるクッパー細胞を活性化する。虚血性エピソードの増大する長さでの、クッパー細胞−誘導オキシダントストレスに加えて、キサンチンオキシダーゼによるＲＯＳの細胞内発生および、特に、ミトコンドリアは再灌流の間において肝臓機能障害および細胞傷害に寄与することもできる。スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン、アルファトコフェロール、およびベータカロテンのような内因性抗酸化剤化合物はオキシダント傷害の効果を全て軽減できるが、これらのシステムは迅速に多量のＲＯＳによって圧倒されるようになりかねない。Ｌｅｍａｓｔｅｒｓおよび同僚による業績は、ＲＯＳの形成に加えて、細胞内カルシウムホメオスタシス障害が肝臓ＲＳ傷害に対する鍵となる寄与であることを示した。この状況における肝細胞および内皮細胞の細胞死滅は、細胞およびそれらのオルガネラーの膨潤、細胞内容物の放出、好酸球増加症、核溶解、および腫張壊死に特徴的な炎症の誘導によって特徴付けられる。多くの最近の報告は、肝臓細胞が、細胞の収縮、無傷細胞オルガネラーでのアポトーシス体の形成、および炎症応答の不存在によって形態学的に特徴付けられるアポトーシスによっても死滅することを示す。
【０１６０】
事実、ＩＲ傷害の悪影響の最小化は、肝臓移植を首尾よく受けることができる患者の数を有意に増加させることができよう。細胞死滅を低下させ、および／または器官再生を増強する薬理学的介入は、肝臓移植、血管排除を伴う肝臓外科的処置、および外傷における臨床的結果を改善するための治療的アプローチを代表し、従って、受容者／患者の有病率および死亡率を低下させることができる。本発明の化合物はこれまでの疾患の治療で有利である。
【０１６１】
３．大脳梗塞。脳卒中および脳血管疾患は合衆国において罹患率および死亡率の主な原因であり：少なくとも６００，０００人のアメリカ人が毎年脳卒中を発病し、それらのうち約１６０，０００人が致命的である。脳卒中の病理生理学的基礎についての研究は、予防および治療のための新しい範例を生み出したが、改良された臨床的結果へのこれらのアプローチの移行は残念なことに遅いことが判明している。予防的戦略は、糖尿病、高血圧、心血管疾患およびライフスタイルのような危険因子を低下させ、または制御することに主に焦点を当てており；重篤な狭窄を持つ患者においては、頸動脈内膜切除術を示すことができる。大脳血管形成術は調査用で用いられるが、冠動脈血管形成術に続いて観察される高い再狭窄率は、このアプローチが多くの患者について許容できない危険性を招き得ることを示唆する。治療的戦略は、虚血性周辺部、すなわち、梗塞の周りの可逆的に損傷した組織の領域における傷害を低下させるための急性治療に主に焦点をあてる。血栓溶解療法は、虚血性周辺領域に対する灌流を改善することが示されてきたが、それは梗塞の開始から３時間以内に投与されなければならない。虚血症に対する特異的組織応答をブロックするいくつかの神経保護剤は有望であるが、これまでに、臨床的使用に対して認可されたのは何もない。これらの治療的アプローチは虚血性周辺領域における損傷を制限するが、それらは、閉塞した動脈のため不適切な血液供給の基本的問題に取り組んでいない。別の戦略は、虚血性領域における側副血管の形成を誘導することであり；これは、慢性虚血性疾患においては天然で起こるが、治療的脈管形成を介する血管新生の刺激は潜在的な治療的利点を有する。
【０１６２】
イメージングにおける最近の進歩は、徐々に発達する脳卒中の臨床的観察の病理生理学的基礎を確認した。動脈閉塞の領域における損なわれた大脳血流（ＣＢＦ）の分析は、虚血性コアである、非常に低いＣＢＦの中心領域は不可逆的に損傷するが、ＣＢＦがあまりひどくなく低下した周囲のまたは相互混合ゾーンである、虚血性周辺部分における損傷は適時の再灌流によって制限することができるという仮説を支持する。Ｐｌａｔｅは、最近、治療的脈管形成が脳卒中の治療または予防で有用であり得ることを示唆する証拠をレビューした。まず、脳卒中患者における大脳血管系の分析は、血管の密度および生存性と、反対側性領域と比較して虚血性半球における微小血管のより高い密度との間の強い相関を示した。第二に、大脳虚血症の実験モデルでの研究は血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のような脈管形成成長因子の発現を示し、あるいはＨＧＦ／ＳＦは虚血性脳組織において迅速に誘導される。第三に、ＶＥＧＦまたはＨＧＦ／ＳＦの投与は、動物モデルにおいてニューロン損傷および梗塞容量を低下させることができる。同様な証拠は、ヒトでの初期の研究で臨床的改良を生じさせることが示されている、末梢および心筋虚血症を治療するために治療的脈管形成を開発する合理性を提供した。本発明の化合物は、これまでの疾患の治療で有益である。
【０１６３】
４．虚血性心疾患は合衆国において罹患率および死亡率の主な原因であり、数百万のアメリカ人が毎年罹り、少なくとも３０００億ドル／年を超えるコストが予測される。修飾可能な危険因子の低下、改良された再血管新生手法、およびアテローム性動脈硬化症の進行を停止させ、および／またはその後退を誘導する療法を含めた、多数の病理学的および介入的アプローチが、虚血性心疾患の治療を改良するために開発されつつある。心筋虚血症の治療のための研究の最もエキサイティングな領域の一つは治療的脈管形成である。最近の研究は、遺伝子導入による、あるいは組換えタンパク質としての脈管形成増殖因子の投与が、血管新生を通じて栄養灌流を増加させるという概念を支持する。新しく開発された補充的な側副血管は、閉塞された天然動脈の周りの内因性バイパス導管を構成し、虚血性組織への灌流を改良する。脈管形成活性を持つ最良に研究されたサイトカインのいくつかは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）および肝細胞成長因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）である。本発明の化合物は、これまでの疾患の治療で有益である。
【０１６４】
さらに、冠動脈に挿入されるステントのような留置デバイス中に、またはその上に化合物を取り込むことによって、心疾患の領域における本発明の化合物の抗−線維症活性の利点を考慮して、血管形成術手法の一部としての能力を維持することができる。そのようなデバイスは、必要に応じて、他の剤も含む、本発明の１以上の化合物の制御された放出処方を被覆して、デバイスの線維増多および動脈の再狭窄を防止し、または妨げることができる。本発明の抗−線維症活性は、同様に、身体の他の箇所で用いられるデバイス中で、またはその上で同じように用いてもよい。
【０１６５】
５．腎疾患。慢性腎臓機能不全は、急性腎不全を最終的にはもたらし、介入としての透析、および唯一の潜在的治癒としての腎臓移植を必要とする進行的な変性障害である。腎臓機能不全の初期状態は虚血症、糖尿病、根底にある心血管疾患、あるいはある種の化学治療剤、抗体、および放射性コントラスト剤に関連する腎臓毒性を含む。ほとんどの末期の病理学的変化は、広範な線維形成、上皮萎縮、および腎臓への炎症細胞の浸潤を含む。
【０１６６】
急性腎不全は、しばしば、糖尿病または腎臓虚血症を含めた疾患、半腎臓切除術のような手法の、あるいは疾患を治療するために投与された療法の副作用としての合併症である。広く記載された抗−腫瘍薬物であるシス−ジアンミンジクロロ白金（シスプラチン）は、主として、損なわれた糸球体濾過に至る腎臓管損傷の形態の、腎臓毒性および腎臓機能不全の高い発生率を含む副作用を有する。ゲンタマイシン、アミノグリコシド抗生物質、サイクロスポリンＡ、優れた免疫抑制化合物の投与は同様な腎臓毒性を引き起こす。これらの有効な薬物の深刻な副作用はそれらの用途を制限する。腎臓毒性薬物の投与後に腎臓機能を保護し、腎臓再生を増強する剤の開発は、多数の患者、特に悪性腫瘍を持つ患者に実質的に利益となるものであり、これらの薬物の最大治療能力が実現すされるようにすることができる。本発明の化合物は、前記した腎疾患の治療で有益である。
【０１６７】
６．肺線維症。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は慢性間隙性肺病の大部分を占め、毎年１００，０００人に対して１０．７の症例の見積もられた発生率を有し、見積もられた死亡率は５０ないし７０％である。ＩＰＦは、未知の病因を持つ肺におけるコラーゲンの異常な沈積によって特徴付けられる。病原性後遺症の正確な系列は知られていないが、疾患の進行は上皮傷害および活性化、区別される上皮下線維芽細胞／筋肉線維芽細胞病巣の形成、および過剰な細胞外マトリックスの蓄積を含む。この病理学的プロセスの発生には、化学誘引物質因子の局所的な放出、および細胞−表面接着分子のアップレギュレーションによって媒介される、しばしば、マクロファージおよびリンパ球によって支配される炎症応答が先行する。肺の傷害は血管膨張および間隙および肺胞空間への血漿タンパク質の漏出、ならびに凝固カスケードおよびフィブリンの沈積の活性化に至る。線維芽細胞はこの一時的なフィブリンマトリックスに移動し、そこで、それは細胞内マトリックス分子を合成する。非病因状態においては、過剰なフィブリンが、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の活性化においてやはり役割を有するプロテイナーゼであるプラスミンによって通常分解される。活性化されたＭＭＰは細胞外マトリックスを分解し、フィブリンの除去に参画し、その結果、肺胞空間のクリアランスおよび傷害した組織の最終的な回復がもたらされる。しかしながら、病理学的状態においては、これらのプロセスは肺人工物において進行性かつ不可逆的な変化に至りかねず、その結果、比較的短い時間の間に、進行性呼吸器不全およびほとんど普遍的な最終的結果をもたらす。線維症は種々の肺障害の最終的な共通する経路であり、この関係で、肺線維症の診断は、異常な修復の複雑なプロセスの進化における進行した段階の認識を意味する。多くの研究は、線維症応答を開始する炎症的メカニズムに済みに焦点を当ててきたが、細胞外マトリックスの合成および分解は、該疾患の中枢的事象を表す。治療的介入の非常に魅力的な部位を表すのはこのプロセスである。
【０１６８】
ＩＰＦのコースは、徴候の開始から３ないし８年以内に死亡に至る進行性呼吸器不全によって特徴付けられる。一般に間隙性肺病、特に特発性肺線維症の管理は困難であり、予測できず、かつ満足すべきものではない。抗炎症療法を用いて炎症を逆行させ、疾患の進行を救済し、停止させ、および生存を延長する試みがなされてきた。コルチコステロイドは最も頻繁に用いられる抗炎症剤であって、４０年以上の間ＩＰＦに対する療法の頼みの綱であったが、このアプローチの有効性は判明しておらず、毒性は実質的である。適合する患者におけるコルチコステロイド処置の異なる用量または持続を比較した研究はない。療法の効率の解釈は、不均一な患者の集団、通常の間隙性肺炎以外の組織学的ものを持つ患者の包含、目的的有効な終点の欠如および「応答」に対する異なる基準を含めたいくつかの因子によって曖昧とされている。アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような細胞傷害性薬物もまた、低用量の経口コルチコステロイドと組み合わせて用いられてきた。そのような治療の結果は、改善無しから生存の有意な延長まで変化する。総じて、肺線維症についての現在利用できる治療は最適下である。潜在的な新しい療法が、肺線維症の動物モデルの使用、および炎症反応の細胞および分子生物学における最近の進歩から出現した。そのような療法は、線維症反応の間に工夫されたサイトカイン、オキシダントおよび成長因子の使用を含む。治療のより新しい戦略の使用に拘らず、間隙性肺病を持つ患者についての総じての予後はほとんど定量可能な変化を有さず、集団の生存は個々３０年間の間変化しないままである。インターフェロンガンマ（ＩＦＮ）は、幾人かの患者においてＩＰＦの治療で有効であろうが、その役割は論争のあるところである。文献はＩＮＦ−ガンマが珪肺症肺における小気道病に関連し得ることを示した。他の文献は、ＩＮＦ−ガンマがブレオマイシン−誘導肺炎症および線維症を媒介することを示した。最近、散乱因子（ＳＦ）としても知られた肝細胞成長因子（ＨＧＦ）が、抗線維症剤の開発について魅力的な標的として出現した。本発明の化合物は、線維性疾患の中でも、これまでの疾患の治療で有益である。
【０１６９】
７．脊髄傷害。事故の現場で死亡したヒトのものを含めず、脊髄傷害（ＳＣＩ）の年間発生率は、毎年ほぼ１１，０００の新しい症例であると見積もられている。ＳＣＩを有する２００３年１２月に生きていた合衆国における人の数は、ほぼ２４３，０００人であると見積もられた。初期傷害の後、患者のほぼ半分がその脊髄病巣のレベル未満が完全に麻痺したままであろう。他の半分においては、病巣は「不完全」であって、いくらかの運動および／または感知が維持されている。それらの傷害者の１７％のみが再度歩行するのに十分な機能を回復する。脊髄病巣がより高ければ、麻痺の関連はより大きくなり死亡率はより大きくなる。生存する脊髄傷害者の半分は四肢が麻痺しており（全ての４つの脚の麻痺）、半分は対麻痺性（双方の脚の麻痺）である。本発明の化合物はＳＣＩの臨床的管理に対する新しいアプローチとして有望である。なぜならば、それらは神経細胞の死滅を低下させ、神経細胞の増殖、散乱、軸索成長、およびＳＣＩ後の機能的回復を促進するからである。
【０１７０】
８．脈管形成の促進。前記疾患の成功した処置の根底には、内皮細胞増殖の誘導、虚血性および線維症組織において血管系を回復させるための新しい血管の形成がある。前記したように、最近の研究は、遺伝子導入による、または組換えタンパク質としての脈管形成成長因子の投与は、血管新生を通じての栄養素の灌流を増加させるという概念を裏付ける。新しく開発された補充的側副血管は、閉塞した天然動脈の周りの内因性バイパス導管を構成し、虚血性組織への灌流を改善する。脈管形成活性を持つ最良に研究されたサイトカインのいくつかは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）および肝細胞成長因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）である。本発明の化合物はこれまでの疾患の治療で有益である。
【０１７１】
９．多発性硬化症。これらの最も普通のものは多発性硬化症（ＭＳ）であり、これは、通常、人生の２０代および５０代の間に出現する。現在の見積もりは、世界中でほぼ２５０万の人々がＭＳを有し、合衆国においては２５０，０００および３５０，０００の間の症例であり、カナダにおいては５０，０００の症例であり、ドイツにおいては１３０，０００の症例であり、英国においては８５，０００の症例であり、フランスにおいては７５，０００の症例であり、イタリアにおいては５０，０００の症例であり、およびスイスにおいては１１，０００の症例である。
【０１７２】
ＭＳは、中枢神経系（ＣＮＳ）の白色物質を攻撃する。その古典的な発現（全ての症例の９０％）においては、それは、より短い時間にわたって増大する緩解の期間でもって再発／軽減相を改変することによって特徴付けられる。その徴候は、散在性麻痺、定常的でない歩行、複視、および失禁のいずれかの組合せを含む。本発明の化合物は、ＭＳの治療において用途を有する。
【０１７３】
１０．遺伝性神経変性障害。このカテゴリーは８つの同定された白質萎縮症：異染性白質萎縮症、レフサム病、副腎脳白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、およびアレクサンダー病を含む。最初の６つは貯蔵障害である。酵素の欠如または機能不全は、化学物質の毒性形成を引き起こす。ペリツェーウス−メルツバッヒャー病においては、ミエリンは、ＣＮＳミエリンの塩基性タンパク質を生じる遺伝子中の突然変異のため決して形成されない（ミエリン形成不全）。アレクサンダー病の病因は、ほとんど知られてないままである。
【０１７４】
通常、幼児期または初期幼年時代に出現する傾向がある遺伝性脱ミエリン傷害の臨床的コースは悲劇的である。従来は正常な子供は、迅速な進行において視力、聴力、言語能力、歩行が奪われる。同様に悲劇的なのは、その予後である：数年以内の死亡。
【０１７５】
１１．末梢血管疾患。末梢血管疾患（ＰＶＤ）は、四肢の喪失、または生命の喪失さえ引き起こす可能性を有するほとんど普遍的な疾患である。ＰＶＤは、塞栓または血栓いずれかによって急性に形成され得る存在するアテローム性動脈硬化症によって引き起こされる不十分な組織灌流として出現する。多くの人々はＰＶＤを持ちつつ毎日生活する；しかしながら、急性四肢虚血症のような状況においては、この普遍的な疾患は生命を脅かしかねず、罹患率および死亡率を最小化するには緊急の介入を必要とし得る。
【０１７６】
アテローム性動脈硬化症遮断としても知られたＰＶＤは主として、アテローム性動脈硬化症の結果である。アテローマは、繊維状血管内被覆を持つタンパク質に連結したコレステロールのコアより成る。アテローム性動脈硬化症のプロセスは、徐々に、媒体および大きな動脈の完全な閉塞まで進行し得る。該疾患は、典型的には、セグメント状であり、患者の間でかなり変化する。血管病は、血栓、塞栓、または急性外傷が灌流を危うくする場合に急性的に出現し得る。血栓形成は、しばしば、アテローム性質のものであり、上部四肢におけるよりもより頻繁に下部四肢に起こる。複数の因子が血栓について患者に対して素因となる。これらの因子は敗血症、低血圧、低い心拍、動脈瘤、大動脈切開、バイパス移植片、および動脈ルーメンの根底となるアテローム性動脈硬化症狭化を含む。
【０１７７】
本発明の化合物はＰＶＤを治療するにおいて用途を有する。
【０１７８】
例示的なアッセイ
前記した障害および疾患に対する本発明の化合物の効率またはその予防または治療のために利点となる能力は、インビトロで評価された生化学的効果および培養中の細胞に対する効果から、疾患の直接的臨床的発現を観察し、測定することができる、あるいは疾患の開始または進行に関係付けられることが確立された初期の構造および／または機能的事象が起こる疾患のインビボモデルの範囲にて、種々の研究で示すことができる。本発明の化合物の正の効果は、多数の疾患および障害について種々のそのようなアッセイおよびモデルにおいて示されている。当業者であれば、本明細書中に記載されたガイドラインに従って本発明の化合物がサイトカインミミックであって、サイトカインと同様に治療的に有用であることを容易に判断することができる。
【０１７９】
１．細胞増殖、ミエリン生産および軸索成長のインビトロ刺激
ａ．細胞増殖の刺激。本発明の化合物は、例えば、［３Ｈ］−チミジン取り込みの方法を用いて測定して、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、サル気管支上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞および希突起膠細胞の増殖を誘導する。
【０１８０】
ｂ．軸索成長の刺激。ヒト皮質神経細胞（ＡＴＣＣからのＨＣＮ−２）を（１０％血清を含む）十分な倍地中にてフラスコに撒き、２４時間インキュベートする。培地を１％血清を含有する培地に変え、化合物を加える。細胞を該化合物と共に７２時間インキュベートし、続いて、軸索の成長を観察する。
【０１８１】
ｃ．ミエリン生産の刺激。本発明の化合物はインビトロにてシュワン細胞によるミエリン生産を誘導する。ミエリンの生産はフルオロミエリンでの染色によって評価される。
【０１８２】
２．細胞シグナリング
ａ．受容体およびシグナリングタンパク質のリン酸化。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、サル気管支上皮細胞、ＭＤＣＫ細胞、およびシュワン細胞において、本発明の化合物はｃ−ｍｅｔおよび他の受容体のリン酸化を誘導する。該アッセイは、標的タンパク質に対して特異的な抗体を用いるウェスタンブロット分析によって行われる。
【０１８３】
ｂ．本発明の化合物によって誘導された細胞内シグナリング。細胞において、該化合物は、ウェスタンブロット分析によって測定されるように、細胞外受容体キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化を誘導する。
【０１８４】
３．遺伝子の発現
ａ．線維症マーカーの低下した発現。化合物は、ラット腎臓線維芽細胞においてアルファＳＭＡの発現を阻害する。
【０１８５】
４．アポトーシス
ａ．内皮細胞および他の細胞におけるアポトーシスは、該細胞を該化合物で処理した場合に、血清飢餓、過酸化水素、アドリアマイシン、またはエタノールによって誘導される。アポトーシスの程度、および該化合物による保護効果は、アネキシンＶ染色によって測定される。
【０１８６】
５．脈管形成
ａ．大動脈輪アッセイ。ラットからの胸動脈輪をＭａｔｒｉｇｅｌに包埋し、本発明の化合物の存在下または不存在下で５日間増殖させる。本発明の化合物の処理は、該輪からのぞうだいした外植を引き起こす。
【０１８７】
ｂ．インビボＭａｔｒｉｇｅｌアッセイ。本発明の化合物またはビヒクルと混合したＭａｔｒｉｇｅｌを、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腹部皮下組織に注射する。１０日後に収穫すると該化合物は、Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグへの血管形成を誘導することが判明し、これは、該化合物がインビボにてその脈管形成効果を発揮することができることを示す。
【０１８８】
６．細胞移動に対する効果
アッセイは、細胞移動に対する本発明の化合物の以下の効果を示す。
ａ．内皮細胞移動の誘導。
ｂ．シュワン細胞移動を増加させる。
ｃ．単球移動を減少させる。
【０１８９】
７．肝疾患モデル
ａ．肝臓星状細胞における抗線維症活性。ＨＧＦ／ＳＦまたは本発明の化合物で処理した血清飢餓（活性化）ＬＸ２細胞（不滅化されたヒト肝臓星状細胞株）は、有意な抗線維症活性に関連する、コラーゲンＩ  ｍＲＮＡ発現、ならびに他の線維症マーカー遺伝子の発現の減少を示す。
【０１９０】
ｂ．肝疾患の終点。チオアセトアミド（ＴＡＡ）−誘導肝臓線維症のラットモデル、および線維症のラット胆管連結モデルは、機能的および組織学的試験において、本発明の化合物による改良を示した：肉眼での形態学、質量、門脈圧力、腹水液の存在、酵素（ＡＳＴ，ＡＬＴ）、コラーゲン含有量、間隙性線維症、およびコラーゲン１、アルファ−平滑筋アクチンおよびＭＭＰ−２のような線維症マーカー因子の発現。
【０１９１】
８．腎臓機能不全に対する保護
ａ．臨床モデル：動脈閉塞。一過的片側腎臓動脈閉塞のマウスモデルにおいて本発明の化合物は、傷害した腎臓に対する機能を回復することが示される。
【０１９２】
ｂ．ＨｇＣｌ２−誘導腎臓傷害に対する保護。このモデルにおいては、マウスに高用量のＨｇＣｌ２を注射し、処理群に分ける。血清クレアチニン、ＢＵＮおよび管状壊死の発生を測定して、正の臨床的活性を示す。
【０１９３】
ｃ．尿管閉塞に対する保護。尿管閉塞に対して二次的な腎臓傷害に対する本発明の化合物の効果を、一過的片側腎臓動脈閉塞のマウスモデルで調べる。免疫組織化学染色を、（アポトーシスの評価のために）フィブロネクチン、細胞核抗原の増殖、ＴＵＮＥＬについて行う。三色染色も行って、間隙性線維症の症状としてのコラーゲン形成の程度を評価する。
【０１９４】
ｄ．ラットにおけるドキソルビシン−誘導腎臓線維症に対する保護。本発明の化合物はこのモデルにおいて腎臓機能不全を弱めて、間隙性コラーゲン蓄積を低下させる。
【０１９５】
９．脳梗塞／脳卒中モデル
ａ．脳組織における神経保護効果。脳梗塞は、２４時間の中央大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）によってラットにおいて誘導した。試験化合物またはビヒクルを腹腔内投与した。次いで、テトラゾリウム化合物での染色によって、脳のセクションを細胞死滅について調べた。正常なラット脳はＴＴＣ低下のため赤色染色を呈し、他方、死滅した細胞を含有する領域は白色である。新しい血管形成を誘導する効果は、レーザードップラーイメージャーを用いて血流を測定することによって決定した。
【０１９６】
１０．心血管疾患モデル
ａ．Ａｐｏ  Ｅノックアウトマウスにおけるアテローム動脈硬化症。プラークの程度および血管の脂質含有量の低下、ならびに毛髪喪失および皮膚病巣の低下がこのモデルで観察された。
【０１９７】
ｂ．虚血症／再灌流。本発明の化合物は、単離された灌流心臓モデルのような虚血症／再灌流モデルにおいて効果的であることが示されている。
【０１９８】
１１．移植および器官の維持
トランスプラントのために収穫し、輸送した器官および組織の生存性はＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  （ＵＷ）冷貯蔵溶液（１００ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，５ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１００ｍＭカリウムラクトビオネート、１ｍＭアロプリノール、３ｍＭグルタチオン、５ｍＭアデノシン、３０ｍＭラフィノース、５０ｇ／リットルのヒドロキシエチル澱粉、４０ユニット／リットルのインスリン、１６ｍｇ／リットルのデキサメタゾン、２００，０００ユニット／リットルのペニシリン、ｐＨ７．４；３２０ないし３３０ｍＯｓＭ）（Ｐｌｏｅｇ  ＲＪ，Ｇｏｏｓｓｅｎｓ  Ｄ，Ｖｒｅｕｇｄｅｎｈｉｌ  Ｐ，ＭｃＡｎｕｌｔｙ  ＪＦ，Ｓｏｕｔｈａｒｄ  ＪＨ，Ｂｅｌｚｅｒ  ＦＯ．Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ７２−ｈｏｕｒ  ｃｏｌｄ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＵＷ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．１９８８  Ｆｅｂ；２０  （１  Ｓｕｐｐｌ  １）：９３５−８．）のような貯蔵溶液中で浴し、輸送することによって現在最適に維持されている。移植された器官および組織の生存性をさらに高め、アポトーシスを阻害し、その血管形成を促進するためには、本発明の１以上の化合物をこれまたはいずれかの他の貯蔵溶液に含ませ、ならびに、収穫に先立ってドナーまたはドナーの器官に灌流し、受容者に、移植された器官またはトランスプラント部位に全身および／または局所投与することができる。
【０１９９】
１２．肺線維症モデル
ａ．ブレオマイシン−誘導肺傷害。肺線維症に対する本発明の化合物の効果は、ブレオマイシン−誘導肺傷害のよく確立されたマウスモデルを用いて評価することができる。Ａｓｈｃｒｏｆｔスケールを用いて、２つの組織病理学者によって独立にスコア取りされた各検体について数的線維症スコアが得られ、それらの個々のスコアの平均は線維症としてのスコアと考えられる。加えて、肺ヒドロキシプロリン含有量の低下を用いても、肺線維症を低下させるにおける該化合物の効率も評価した。
【０２００】
１３．真性糖尿病
ａ．高血糖症。ストレプトゾトシン誘導糖尿病における血糖症に対する本発明の化合物の効果を評価した。本発明の化合物は、血中グルコースレベルを低下させた。
【０２０１】
１４．多発性硬化症および神経変性病
ａ．シュワン細胞に対する効果。前記セクション（１）で述べたように本発明の化合物は軸索の成長を促進する。以下の例に示されるように本発明の化合物はそれによりミエリン生産も増加させる。
【０２０２】
ｂ．前記したように、本発明の化合物は、シュワン細胞において頑強なｃ−Ｍｅｔリン酸化を誘導する。
【０２０３】
ｃ．多発性硬化症のマウスモデル。後の例に示されるように、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、１ｍｇ／ｍｌのＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含有するＣＦＡに乳化されたＭＯＧ  ３５−５５で雌マウスを免疫化することによって誘導した。薬物の投与は、ペプチドの第二の注射の後直ちに開始した。疾患の重篤度は、標準的なスケールに従い、２人の科学者によって、盲検スコアリングでモニターした。結果は、この動物モデルにおいて発生するＭＳからの有意な回復効果を示す。
【０２０４】
１５．脈管形成／末梢虚血症モデル
ａ．マウスおよびラット後足虚血症モデル。マウス後足虚血症モデルにおいて、本発明の化合物での処理は、（レーザードップラーイメージングによって測定して）後足ブロー流のより大きな回復を生じる。改良されたフラックスは、虚血性筋肉における毛細血管の増加した数に関連する。同様の知見がラットモデルで見られる。
【０２０５】
ｂ．非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスにおける後足虚血症。後足虚血症に付されたメスＮＯＤマウスにおいて、（レーザードップラーイメージャーを用いて測定した）後足血流は、本発明の化合物の投与による回復を示す。
【０２０６】
ｃ．十分な厚みの皮膚創傷における脈管形成。ブタでの十分な厚みの皮膚創傷において、本発明の化合物での処理の後に有意な増加が毛細血管の数で観察される。
【０２０７】
本明細書中における例示で詳細に記載されるように、細胞増殖、ミエリン生産、および軸索成長を刺激し、脈管形成を誘導し、アポトーシスに対して保護し、および線維症を低下させる化合物の能力を決定するアッセイにおいて、ある本発明の化合物はＥＤ５０値≦５０μＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＥＤ５０値≦４０μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＥＤ５０値≦３０μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＥＤ５０値≦２０μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＥＤ５０値≦１０μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＥＤ５０値≦７．５μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＥＤ５０値≦５μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＥＤ５０値≦２．５μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＥＤ５０値≦１μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＥＤ５０値≦７５０ｎＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＥＤ５０値≦５００ｎＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＥＤ５０値≦２５０ｍＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＥＤ５０値≦１００ｎＭを呈する。他の実施形態において、例示的化合物はＥＤ５０値≦７５ｎＭを呈した。他の実施形態において、例示的化合物はＥＤ５０値≦５０ｎＭを呈した。他の実施形態において、例示的化合物はＥＤ５０値≦４０ｎＭを呈した。他の実施形態において、例示的化合物はＥＤ５０値≦３０ｎＭを呈した。他の実施形態において、例示的化合物はＥＤ５０値≦２０ｎＭを呈した。他の実施形態において、例示的化合物はＥＤ５０値≦１０ｎＭを呈した。他の実施形態において、例示的化合物はＥＤ５０値≦５ｎＭを呈した。
【０２０８】
薬学的使用および治療の方法
前記で議論したように本明細書中に記載されたある種の化合物は内皮細胞の増殖または治療的脈管形成を誘導し、上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞、および希突起膠細胞のような細胞の増殖を誘導し、軸索の成長を誘導し、ミエリンの生産を誘導し、アポトーシスから細胞を保護し、抗−線維症活性を呈し、あるいはこれらの活性の全てまたはいくつかを呈する。かくして、本発明の化合物は、これらの有益な活性が有益な役割を有するであろういずれの疾患、疾患または障害の治療でも有用である。従って、本発明のもう１つの態様において、治療上有効量の本明細書中に記載された本発明の化合物をそれを必要とする被験体に投与することを含むＨＧＦ／ＳＦ活性または他のサイトカイン活性に関連する障害の治療方法が提供される。ある実施形態において、治療上有効量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む薬学的組成物を、所望の結果を達成するのに必要な量および時間にてそれを必要とする被験体に投与することを含む、これらの活性に関連する障害を治療する方法が提供される。
【０２０９】
ある実施形態において、該方法は、それを必要とする（限定されるものではないがヒトまたは動物を含めた）被験体に治療上有効量の該化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を投与することを含む。本発明の化合物の利点が投与で意図される被験体は、ヒトに加えて、家畜、飼い馴らした動物、動物園の動物および愛玩動物を含む。
【０２１０】
前記で議論したように、本発明は、有益な活性を有する新規な化合物を提供する。ある実施形態において、本発明の化合物は、治癒の加速のための創傷の治療（創傷治癒は、特に血管細胞の細胞増殖を促進することによって加速することができる）、慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化、血管閉塞後の、または虚血性組織または器官、線維性疾患、線維症および肝硬変を含めた肝疾患、肺線維症、腎不全、腎臓線維症、脳梗塞（脳卒中）、真性糖尿病に対する側副血管発生の発達または増加、およびグラフト化または移植組織または器官の血管形成で有用である。本発明の化合物が有用であることは判明し得る腎臓疾患は：造影剤腎症；腎閉塞に対して二次的な線維症；腎臓外傷および移植についての症状；慢性糖尿病および／または高血圧に対して二次的な腎不全を含む。
【０２１１】
本発明の方法によると、該化合物および組成物は、限定されるものではないが、ＨＧＦ／ＳＦ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦ、またはＮＧＦのようなサイトカイン、またはその活性が治療上有用な役割を有する疾患または疾患の治療で有効ないずれかの量およびいずれかの投与経路を用いて投与することができるのは認識されよう。かくして、本明細書中で用いる表現「有効量」とは、これらの活性を呈し、サイトカイン活性を変調し（例えば、サイトカイン活性を模倣し）、および治療効果を呈するのに十分な剤の量をいう。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な状態、感染の重篤度、特定の治療剤、その投与の態様および／または経路等に応じて、被験体の間で変化するであろう。本発明の化合物は、容易な投与および用量の均一性のために好ましくは投与単位形態に処方される。本明細書中で用いるように、表現「投与単位形態」とは、治療すべき患者に適した治療剤の物理的に区別される単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、健全な精神の判断の範囲内で主治医によって決定されるであろう。いずれかの特定の患者または生物についての特別な治療上有効用量レベルは、治療すべき障害および該障害の重篤度；使用する特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別およびダイエット；投与の時間、投与の経路、および使用される特定の化合物の排出速度；治療の持続；使用される特定の化合物と組み合わせた、または同時に使用される薬物；および医学分野で良く知られた同様な因子を含めた種々の因子に依存するであろう。さらに、所望の用量での適当な薬学的に受容可能なキャリアでの処方の後、本発明の薬学的組成物は、疾患の重篤度、または治療すべき疾患または障害に応じて、ヒトおよび他の動物に経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、皮下、皮内、眼内、（粉末、軟膏または点剤として）局所、バッカル、経口または鼻腔スプレーとして投与することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり、非経口投与では、約０．００１ｍｇ／ｋｇ被験体体重ないし約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇ、または経口投与では、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで１日１回以上投与して、所望の治療効果を得ることができる。また、０．００１ｍｇ／ｋｇよりも小さな、または５０ｍｇ／ｋｇよりも大きな用量（例えば、５０ないし１００ｍｇ／ｋｇ）を被験体に投与することができるのも認識されよう。ある実施形態において、化合物は経口または非経口投与される。
【０２１２】
さらに、本発明の１以上の化合物を含む薬学的組成物は、本発明の化合物との共投与が治療的に有利である他の化合物または剤を含有することもできる。本発明の化合物がやはり有益である疾患および障害の治療で多くの医薬剤が用いられるので、いずれも投与用に一緒に処方することができる。相乗的処方もここでは含まれ、ここで、本発明の少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの他の化合物の組合せは、各々が単独で与えられた場合よりもより有利に作用する。本発明の化合物と治療的に組み合わせることができる医薬剤の非限定的例は（そのような組合せで治療される疾患または状態の非限定的例は括弧に入れて示される）：インターフェロンアルファのような抗−ウイルス剤および抗線維症剤（Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎）、インターフェロンアルファおよびリバビリンの組合せ（Ｃ型肝炎）、ラミブジン（Ｂ型肝炎）、アデフォビールジピボキシル（Ｂ型肝炎）、インターフェロンガンマ（特発性肺線維症、肝臓線維症、および他の器官における線維症）；抗凝固剤、例えば、ヘパリンおよびワルファリン（虚血性脳卒中）；抗血小板、例えば、アスピリン、チクロピジンおよびクロピドグレル（虚血性脳卒中）；再生に関与する他の因子、例えば、ＶＥＧＦおよびＦＧＦ、ならびにこれらの成長因子のミメティック；抗アポトーシス剤；および移動および形態形成剤を含む。
【０２１３】
治療キット
他の実施形態において、本発明は、本発明による方法を便宜にかつ有効に行うためのキットに関する。一般に、医薬パックまたはキットは、本発明の薬学的組成物の１以上の成分を充填した１以上の容器を含む。そのようなキットは、錠剤またはカプセルのような固体経口形態の送達に特に適したものである。そのようなキットは、好ましくは、多数の単位用量を含み、また、その意図した使用の順番に向けられた用量を有するカードを含むこともできる。所望であれば、例えば、用量を投与することができる治療スケジュールでの日を示す、数字、文字または他のマークの形態で、あるいはカレンダー添付書類と共にメモリー助剤を供することができる。別法として、薬学的組成物の用量と同様なまたは区別される形態の、プラセボ用量、またはカルシウムダイエットサプリメントを含めて、用量を毎日摂取するキットを提供することができる。必要に応じて、医薬製品の製造、使用または販売に関連する政府当局によって規定された形態での注意書きをそのような容器に所望であれば伴わせることができ、そのような注意書きは、ヒト投与のための製造、使用または販売の当局による認可を反映する。
【０２１４】
同等物
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助ける意図のものであり、本発明の範囲を限定する意図ではなく、限定するものであると解釈されるべきではない。事実、本明細書中で示し、記載したものに加え、本発明の種々の修飾およびその多くのさらなる実施形態は、以下の実施例を含めた本処理の全内容、および本明細書中で引用した科学および特許文献への参照から当業者に明らかであろう。さらに、それらの引用した文献の内容は、技術水準を説明するのを助けるためにここに引用して援用することがさらに認識されるべきである。
【０２１５】
以下の実施例は、その種々の実施形態およびその同等物において本発明を実施するのに適合させることができる重要なさらなる情報、例示およびガイダンスを含む。
【実施例】
【０２１６】
例示
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物が調製され、または使用される方法のいくつかを説明する実施例によってさらに理解することができる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定しないと認識される。いまや知られ、またはさらに発展された本発明の変形は、本明細書中に記載され、後に特許請求される本発明の範囲内に入ると考えられる。
【０２１７】
１）合成方法の一般的記載
実施者は、本発明の化合物の合成で有用な合成戦略、保護基、および他の材料および方法についてのガイダンスのために、本明細書中に含まれる情報と組み合わせて描く低分子化学のよく確立された文献を有する。
【０２１８】
本明細書中で引用された種々の文献は、本明細書中で記載された本発明の化合物と同様な化合物、または関連する中間体の調製についての助けとなる背景情報、ならびに注目され得る化合物の処方、使用、および投与についての情報を提供する。
【０２１９】
さらに、実施者は、種々の例示的な化合物およびその中間体に関連する本処理で提供される特別なガイダンスおよび実施例に向けられる。
【０２２０】
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物が調製され、または使用される方法のいくつかを説明する実施例によってさらに理解できる。しかしながら、これらの実施例は本発明を制限しないことが認識されよう。いまや知られ、またはさらに発展された本発明の変形は、本明細書中に記載され、後に特許請求される本発明の範囲内に入ると考えられる。
【０２２１】
本発明によると、いずれの利用可能な技術を用いて、本発明の化合物またはそれらを含む組成物を作成し、調製することができる。例えば、後に詳細に議論するもののような種々の液相合成方法を用いることができる。別法として、または加えて、本発明の化合物は、当該分野で公知の種々のコンビナトーリアル技術、平行合成および／または固相合成方法のいずれかを用いて調製することができる。
【０２２２】
後に記載されるように、種々の本発明の化合物は本明細書中に記載された方法に従って合成できると認識されよう。これらの化合物を調製するのに用いられる出発物質および試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のような商業的供給業者から入手可能であるか、あるいはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  １９９１，“Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ｖｏｌｓ  １−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ  １９８９  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，ＶＯＬＳ．１−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，ｖｏｌｓ  １−４０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｍａｒｃｈ  ２００１，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ  １９９０“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓのような文献に記載された手法に従って当業者によく知られた方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる説明であり、これらのスキームに対して種々の修飾を成すことができ、本開示に関連を有する当業者に示唆されるであろう。
【０２２３】
本発明の出発物質、中間体、および化合物は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含めた慣用的技術を用いて単離し、精製することができる。それらは、物理的定数およびスペクトルデータを含めた慣用的な方法を用いて特徴付けすることができる。
【０２２４】
一般的反応手法：
特に断りのない限り、反応混合物は、磁気的に駆動されるスターラーバーを用いて攪拌した。不活性な雰囲気とは、乾燥したアルゴンまたは乾燥した窒素いずれかをいう。反応は薄層クロマトグラフィーによって、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって、または反応混合物の適切に仕上げ処理された試料の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモニターした。
【０２２５】
一般的な仕上げ処理手法：
特に断りのない限り、反応混合物を室温以下に冷却し、次いで、必要であれば、水または塩化アンモニウムの飽和水溶液いずれかでクエンチした。所望の生成物は、水および適当な水非混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）の間に分配することによって抽出した。抽出物を含有する所望の生成物を水で適切に洗浄し、続いて、ブラインの飽和溶液で洗浄した。生成物を含有する抽出物が残存するオキシダントを含有すると見なされた場合には、前記洗浄手法に先立って、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の亜硫酸ナトリウムの１０％溶液で抽出物を洗浄した。生成物を含有する抽出物が残存する酸を含有すると見なされた場合には、（所望の生成物それ自体が酸性の特徴を有する場合を除いて）前記した洗浄手法に先立って、飽和炭酸水素水溶液で抽出物を洗浄した。生成物を含有する抽出物が残存する塩基を含有すると見なされた場合には（所望の生成物それ自体が塩基性特徴を有する場合を除いて）前記した洗浄手法に先立って、１０％クエン酸水溶液で抽出物を洗浄した。洗浄の後、所望の生成物を含有する抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過した。次いで、適当な温度（一般には４５℃未満）で、減圧下でロータリー蒸発による溶媒の除去によって、粗製生成物を単離した。
【０２２６】
一般的な精製手法：
特に断りのない限り、クロマトグラフィー精製とは、溶離剤として単一の溶媒または混合溶媒を用いるシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーをいう。溶出物を含有する適当に精製された所望の生成物を合わせ、適当な温度（一般に、４５℃未満）で減圧下にて一定質量まで濃縮した。最終化合物を５０％水性アセトニトリルに溶解させ、濾過し、バイアルに移し、次いで、生物学的試験に付す前に高真空下で凍結乾燥した。
【０２２７】
１）例示的化合物の合成
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は以下に示される反応スキーム１ないし４に従って調製することができる。
【０２２８】
４−［３−ニトロ−４−（１−ホモピペリジニル）ペニル］−１−（２Ｈ）−フタラジノンの調製
工程１。２−（４’−クロロ−３’−ニトロベンゾイル）安息香酸の調製。以下のスキーム１に示されるように、２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸（８０ｇ，０．３７モル）を、１０℃未満に温度を維持しつつ９８％硫酸（２１０ｍｌ）に加えた。次いで、さらなる容量の硫酸（６０ｍｌ）を加えた。完全な溶液となるまで混合物を２時間攪拌した。９０％硝酸（２１ｍｌ）を冷却および攪拌しつつ濃硫酸（５０ｍｌ）に加えた。硝酸化混合物を、温度を１５℃未満に維持しつつ、安息香酸溶液に滴下した。滴下が完了すると、混合物を５ないし１０℃にて１時間混合し、次いで、混合物を破砕した氷（２．５リットル）に注ぎ、氷を解かした。得られた白色固体を濾過し、水（１．５リットル）で洗浄し、乾燥した。収率９２．７ｇ（９８％）。前記反応の２回からの合わせた生成物を、７０℃にて酢酸エチル（１．５リットル）中で攪拌し、ＩＭＳ（〜９０ｍｌ）を加えることによって結晶化して、透明な溶液を得た。ペンタン（１．５リットル）を加えて、白色結晶性固体（１４２．３ｇ）を得た。
【０２２９】
スキーム１
【０２３０】
【化６９】
2008514636.tif 000039
工程２。２−（４−（ホモピペリジン−１−イル）−３−ニトロベンゾイル）安息香酸の調製（スキーム２）。アセトニトリル（１４００ｍｌ）中の２−（４’−クロロ−３’−ニトロベンゾイル）安息香酸（工程１で調製；１４２ｇ，０．４６５モル）の溶液に、ホモピペリジン（１３８ｇ、１．３９モル，３当量）を加えた。混合物を４時間で８０℃まで加熱した。次いで、反応混合物を〜５００ｍｌまで濃縮し、水で２．５リットルに希釈した。水性相を濃塩酸で酸性にし、ＨＣｌ溶液をエーテル／酢酸エチル（１：１）の混合物で抽出した。この抽出物を水から分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で乾固して、粘性オレンジ色油を得た。これを小容量のエーテル、次いで、ヘキサンでトリチュレートして、黄色固体を得た。
スキーム２
【０２３１】
【化７０】
2008514636.tif 000040
工程３。４−［３−ニトロ−４−（１−ホモピペリジニル）フェニル］−１−（２Ｈ）−フタラジノンの調製（スキーム３）。エタノール（４５０ｍｌ）中の２−（４−（ホモピペリジン−１−イル）−３−ニトロベンゾイル）安息香酸（工程２で調製；８０ｇ、０．２１７モル）の懸濁液にヒドラジン水和物（９８％，２１．７４ｇ、０．４３５モル、２当量）を加えた。１．５時間還流した後、より多くのヒドラジン水和物（８ｍｌ）を加えた。それをさらに２時間還流した。反応混合物を〜１５℃まで冷却し、オレンジ色結晶を濾過し、乾燥する前にＩＭＳ、次いで、エーテルで洗浄した。収率は６６．８８ｇ（８３．９％）であった。融点１８７ないし１８９℃。
スキーム３
【０２３２】
【化７１】
2008514636.tif 000041
例として、ｍが１であって、Ｒ１がニトロである式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はスキーム４に従って調製することができる。
スキーム４
【０２３３】
【化７２】
2008514636.tif 000042
これらの化合物をさらに誘導体化して、対応するアミノ誘導体（すなわち、ｍ＝１およびＲ１＝ＮＨ２）を得ることができる。
【０２３４】
Ｒ１が水素である本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、以下に示す反応スキームに従って調製することができる。
４−［４−（１−ホモピペリジニル）フェニル］−１−（２Ｈ）−フタラジノンの調製
スキーム５
【０２３５】
【化７３】
2008514636.tif 000043
工程１。２−（４−（ホモピペリジン−１−イル）ベンゾイル）安息香酸の調製（スキーム１）。アセトニトリル中の２−（４’−クロロベンゾイル）安息香酸の溶液にホモピペリジンを加える。混合物を４時間で８０℃まで加熱する。次いで、反応混合物を濃縮し、水で希釈する。水性相を濃塩酸で酸性とし、ＨＣｌ溶液をエーテル／酢酸エチル（１：１）の混合物で抽出する。この抽出物を水から分離し、乾燥し、（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発乾固して、生成物を得る。
スキーム６
【０２３６】
【化７４】
2008514636.tif 000044
工程２。４−［４−（１−ホモピペリジニル）フェニル］−１−（２Ｈ）−フタラジノンの調製（スキーム３）。エタノール中の２−（４−（ホモピペリジン−１−イル）ベンゾイル）安息香酸の懸濁液にヒドラジン水和物を加える。１．５時間還流した後、より多くのヒドラジン水和物を加える。それをさらに２時間還流する。反応混合物を〜１５℃まで冷却し、生成物を濾過し、乾燥する前にＩＭＳ、次いで、エーテルで洗浄する。
【０２３７】
スキーム５における置換されたホモピペリジンの使用は、対応する置換されたホモピペリジニルカウンターパートの調製に導くであろうと認識されるであろう。
【０２３８】
【化７５】
2008514636.tif 000045
一般に、ｍが１であって、Ｒ１が水素である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はスキーム７に従って調製することができる。
スキーム７
【０２３９】
【化７６】
2008514636.tif 000046
本発明の化合物を製造するためのスキーム４および７に示されたＲ２Ｒ３ＮＨ試薬の非限定的例はジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ホモピペリジン、３−アミノホモピペリジン、２−メチルホモピペリジン、３−メチルホモピペリジン、ピペリジン、２−メチルピペリジン、３−メチルピペリジン、ジエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、４−ベンジルピペリジン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、４−フェニルピペラジン、４−エチルスルホニルピペラジンおよびピロリジン等を含む。
【０２４０】
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の他の化合物は、以下のスキーム８および９に示された反応スキームに従って調製することができる。
スキーム８
【０２４１】
【化７７】
2008514636.tif 000047
［式中、ｒは１ないし４であり、Ｒ０はＲ１の定義を採る］。
【０２４２】
適当に置換された無水フタル酸と、グリニャール試薬またはアリールリチウム種のようなアリール求核試薬との反応は、２−アシル安息香酸中間体を生じるであろう。ヒドラジンでの処理は、所望のフタラジノンアナログへの閉環を生じるであろう。そのような変換のための合成方法は、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，４０５２に記載されている。
【０２４３】
ニトロ基が存在する場合には、標準的な方法を用いるニトロ基の還元により、対応する第一級アミンを生じるであろう。次いで、カルボン酸／アシルハライドイソシアネート、またはイソチオシアネートを用いてそのようなアミンをアシル化して、各々、アミド、尿素およびチオ尿素を形成することができよう。
スキーム９
【０２４４】
【化７８】
2008514636.tif 000048
これまでのスキームは、本発明の化合物までの合成経路の単なる例である。それらは容易に修飾しまたは変形して、種々の本発明の化合物を調製することができる。
【０２４５】
本発明は、フタラジノン環上で置換された本明細書中に記載された化合物を含む。
【０２４６】
本発明のこれまでの化合物、組成物および方法を以下の実施例によって説明し、これは、本発明の態様の単なる例であり、限定的なものではない。
【０２４７】
２）生物学的活性：
１．本発明の化合物は内皮細胞の増殖および移動を誘導する：
ａ．増殖。以下のアッセイを行って、細胞増殖における本発明の化合物の活性を評価した。内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、２％胎児ウシ血清、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ、アスコルビン酸、ＥＧＦ、ＧＡ、ヘパリンおよびヒドロコルチゾンを含有する通常の増殖培地（ＥＧＭ−２−  Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）にて、ウェル当たり１０，０００細胞の密度で９６−ウェルプレートに播いた。細胞を、増殖培地中で、３７℃および５％ＣＯ２で２４時間通常に増殖させた。次いで、細胞をＲＰＭＩ−１％ＢＳＡですすぎ、１ないし２時間飢餓させた。本発明の化合物のストック溶液は、ＤＭＳＯ中１０ｍｄ／ｍｌの濃度で作成し、０．００１ｕｍないし５０ｕｍ最終濃度にて、ＲＰＭＩ−１％ＢＳＡ中に希釈した。次いで、細胞を洗浄し、該化合物で処理し、３７℃にてさらに２０時間インキュベートした。次いで、３Ｈチミジン（ＲＰＭＩ−ＢＳＡ中０．５マイクログラム／ｍｌ）を細胞に加え、３７℃にて４時間インキュベートした。細胞を１×ＰＢＳで４回洗浄することによって、取り込まれなかったチミジンを除去した。次いで、細胞を０．５ｍ  ＮａＯＨで３０分間溶解させ、放射能をベータカウンターでカウントした。サル気管支上皮細胞（４ＭＢＲ−５）および希突起膠細胞を用いる同様な増殖アッセイも使用した。
【０２４８】
図１Ａに示したように、本発明の化合物は、チミジン取り込みによって測定されるように、ＨＩＶＥＣ増殖の非常に大きな増大を誘導した。典型的には、本発明の化合物はコントロールよりもＨＵＶＥＣ増殖の８ないし２０倍増加を示し、これは、（図面に示した）ＨＧＦまたは他の分子によって見られない大きさである。
【０２４９】
本発明の３つの化合物についての用量応答曲線は図１ＢないしＤに示し、これは、約５ないし１０ｕｍのＥＤ５０（５０％刺激を与える有効用量）にて刺激されたＨＵＶＥＣ（内皮細胞）増殖を示す。また、化合物は、脈管形成サイトカインであるＨＧＦ、ＦＧＦ、ＥＧＦ、およびＶＥＧＦと一緒になってＨＵＶＥＣ増殖を相乗的に刺激した。
【０２５０】
以下の化合物は、各々、表１および２に示されたＥＤ５０でもって、ＨＵＶＥＣおよび希突起膠細胞の増殖を誘導した。
【０２５１】
【化７９】
2008514636.tif 000049
【０２５２】
【化８０】
2008514636.tif 000050
【０２５３】
【化８１】
2008514636.tif 000051
。
【０２５４】
２．本発明の化合物はＨＵＶＥＣ細胞をアプトーシスに対して保護する。
本発明の化合物は血清飢餓、過酸化水素またはＣＲＰによって誘導されたアポトーシス（プログラムされた細胞の死滅）に対してやはりＨＵＶＥＣを保護する。内皮細胞（ＥＣ）アポトーシスは、アテローム性動脈硬化症の病因における開始事象である。事実、アテローム性動脈硬化症患者で上昇したＣ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、内皮細胞アポトーシスを誘導することが知られている。本発明の化合物が、血清飢餓、Ｈ２Ｏ２（酸化的ストレス）、またはＣＲＰによって誘導されたアポトーシスに対してＥＣを保護するか否かを判断した。ＨＵＶＥＣ（Ｃａｍｂｒｅｘ，ＣＡ）を完全血清培地中で、６−ウェルプレートにて８０％密集まで増殖させた。次いで、細胞をＲＰＭＩ−１％ＢＳＡで洗浄し、ビヒクル、化合物（１０ｕｍ）またはＳＦ／ＨＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）で処理し、２４時間インキュベートした。アポトーシスは血清飢餓またはＨ２Ｏ２（１００ｕｍ）の添加、またはＣＲＰ（１０ｕｇ／ｍｌ）の添加によって誘導した。アポトーシス細胞は、ＶｙｂｒａｎＴアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，ＯＲ）を用いて同定した。図２Ａ、２Ｂおよび２Ｃに示すように、本発明の化合物は、各々、血清飢餓、Ｈ２Ｏ２およびＣＲＰによって誘導されたＥＣにおいてアポトーシスを弱めた。
【０２５５】
３．本発明の化合物はＨＧＦ／ＳＦシグナリング経路を活性化する。
【０２５６】
本発明の化合物の活性の１つの可能なメカニズム（これは、出願人がその開示の義務を有さず、また出願人はそれに拘束されない）は、ＨＧＦ受容体、ｃ−Ｍｅｔの活性化である。ＨＧＦの生物学的活性はその受容体、ｃ−ｍｅｔのリン酸化を通じて媒介されるので、ｃ−ｍｅｔをリン酸化する本発明の化合物の能力を試験した。
【０２５７】
ａ．シュワン細胞におけるｃ−ｍｅｔのリン酸化。ＳＦ／ＨＧＦ生物活性は、その受容体、ｃ−ｍｅｔのリン酸化および活性化を介して媒介される。シュワン細胞はＡＴＣＣ、ＶＡから購入し、無血清培地中で、ＳＦ／ＨＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌまたは１０ｕＭ濃度の本発明の化合物と共に１時間インキュベートした。Ｃ−Ｍｅｔリン酸化は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇからのホスホルｍｅｔ抗体を用い、ＳＤＳ  ＰＡＧＥ、続いて、ウエスタンブロッティングを行うことによって測定した。図３で見られるように、本発明の化合物はｃ−Ｍｅｔの頑強なリン酸化を誘導し、これは、ＳＦ／ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ経路の活性化を示す。
【０２５８】
ｂ．ＨＵＶＥＣおよびＭＤＣＫ細胞におけるｃ−ｍｅｔのリン酸化。ＨＵＶＥＣおよびＭＤＣＫ細胞を、ＨＧＦ（８０ｎｇ）または本発明の化合物（１０ｕＭ）いずれかと共に１時間インキュベートし、続いて、ウェスタンブロット分析を行った。本発明の化合物はこれらの細胞においてｃ−Ｍｅｔをリン酸化した。
【０２５９】
ｃ．化合物およびＨＧＦによって誘導された細胞内シグナリング。化合物−誘導ｃ−ｍｅｔリン酸化がＨＧＦと同一の細胞内シグナリングカスケードを誘導するか否かを判断するために、内皮細胞を本発明の化合物で刺激し、次いで、内皮細胞受容体キナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化を、ウェスタンブロット分析によってアッセイした。次いで、リン酸化および非リン酸化形態の間を識別しない抗体を用い、全ＥＲＫについてプローブすることによって、ウェスタンブロット分析を行い；次いで、膜をストリップし、リン酸化されたＥＲＫのみを認識する抗体で再度プローブした。刺激されなかった細胞はほとんどリン酸化ＥＲＫを含まない。しかしながら、同一の細胞条件化で、本発明の化合物は細胞内レベルのリン酸化ＥＲＫを増大させ、他方、全ＥＲＫは影響されないままである。これらの結果は、ＨＧＦの存在下で観察されたリン酸化ＥＲＫレベルと同様である。
【０２６０】
４．シュワン細胞、神経細胞および希突起膠細胞：増殖、移動およびニエリンの生産
ａ．シュワン細胞の増殖。ラットニューロンのシュワン細胞（ＡＴＣＣからのＲＳＣ９６）を無血清培地中で９６−ウェルプレート（１０４細胞／ウェル）にて１６時間播いた。次いで、細胞を異なる濃度の本発明の化合物またはＨＧＦ（陽性コントロール）で１６時間処理した。３Ｈ−チミジンを培地に加え、インキュベーションをさらに４ないし５時間継続した。細胞をＰＢＳで洗浄し、収穫し、３Ｈ−チミジン取り込みを増殖の尺度として測定した。本発明の化合物は［３Ｈ］−チミジン取り込みを刺激し、これは、シュワン細胞増殖の刺激を示す（図４Ａ）。
【０２６１】
ｂ．ＰＣ１２神経細胞の精製。前記したのと同様なアッセイにおいて、本発明の化合物はＰＣ１２細胞、神経細胞型の増殖を刺激したことが示された（図４Ｂ）。
【０２６２】
ｃ．シュワン細胞の移動。細胞移動アッセイ（Ｂｏｙｄｅｎ  Ｃｈａｍｂｅｒ，ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）において、５００００シュワン細胞を、０．４％または１０％ＦＢＳの存在下で、本発明の化合物の存在下で、２２時間内部チャンバーに播いた。細胞数は、蛍光の読みに従って４．５ｍｇ／ｍｌのＣａｌｃｅｉｎで定量した。本発明の化合物は、このアッセイにおいてシュワン細胞の移動を刺激した。
【０２６３】
ｄ．シュワン細胞によるミエリンの生産。本発明の化合物はインビトロにてシュワン細胞によるミエリン生産を誘導する。ウェル当たり５０，０００細胞の密度のシュワン細胞を、無血清培地中にて、３−ウェルチャンバースライドに２４時間で播いた。試験化合物（５ｕｍ）またはＨＧＦ／ＳＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）を培地に加え、さらに４時間インキュベーションを継続した。細胞を洗浄し、フルオロミエリン（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を各ウェルに加えた。共焦点顕微鏡を用いてイメージを得た。本発明の化合物は、ＨＧＦ／ＳＦによる誘導の程度と同様に、ミエリン生産の３倍を超える増加を誘導した（図４Ｃ）。
【０２６４】
ｅ．希突起膠細胞増殖の刺激。マウス初代希突起膠細胞（Ｃｅｌｐｒｏｇｅｎ，ＣＡ）を、無血清培地中にて５０００細胞／ウェルで９６−ウェルプレートに１６時間で蒔いた。細胞を試験化合物またはＨＧＦ／ＳＦ（陽性コントロール）で１６ないし２４時間処理した。ＷＳＴ１細胞増殖試薬（Ｒｏｃｈｅ，ＮＪ）希突起膠細胞に加え、インキュベーションをさらに４ないし５時間継続した。４９０ｎｍのＯＤにおけるプレートリーダーを用いてＷＳＴ１試薬で細胞を読んだ。化合物およびＨＧＦ／ＳＦは細胞増殖に対する同様な効果を生じた（図５）。
【０２６５】
５．軸索の成長
ヒトＨＣＮ−２ニューロンおよびシュワン細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。細胞は、０．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８および０．００１ｍｇ／ｍｌピューロマイシン、９０％、胎児ウシ血清１０％を補足した、１．５ｇ／Ｌ炭酸水素ナトリウムおよび４．５ｇ／Ｌグルコースを含有するように調整された４ｍＭのＬ−グルタミンを含むダルベッコ修飾イーグル培地中で培養した。培地を除去し、０．２５％トリプシン、０．０３％ＥＤＴＡ溶液ですすぎ、続いて、新鮮な培養基を加えることによって細胞を継代培養し、ポリ−Ｌ−リシン被覆培養フラスコ上で平板培養した。
【０２６６】
ヒトニューロン（ＨＣＮ−２）を６ウェルプレートに播き（１０００細胞／ウェル）、ＨＧＦ／ＳＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）または本発明の化合物（１０ｕｍ）を含む１％ＦＢＳ中で４８時間にわたってインキュベートした。図６ＡないしＤに示すように、本発明の化合物は軸索の成長を促進する。シュワン細胞の存在下では、該化合物は軸索の成長を最大限まで刺激した。
【０２６７】
６．末梢虚血症モデル：マウスおよびラット後足虚血症（末梢血管不全）モデルにおける治療的脈管形成
ａ．ラット。末端側流れを増大させるにおける本発明の化合物の時間依存性効果を測定するために、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２７５ないし３００ｇ）を左後足虚血症に付し、１４日における犠牲まで、ビヒクルまたは化合物（２ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で毎日処理した。レーザードップラー走査（Ｍｏｏｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）を用いる末端流測定が得られ、外科的処置の前および後のプレ−虚血性流に対して正常化した。カンにおいて、低出力レーザー光をダスターパターンにて組織を横切って向け、２次元のイメージを構築した。血液細胞の移動は、ドップラー原理に従って入射光の周波数をシフトさせる。ディテクターにおける黒色散乱光は、移動する血液からのシフトした光および静的組織からの非シフト光の構成的および破壊的混合を引き起こす。強度のゆらぎを処理して、フラックスのパラメータが得られ、これは組織血流に比例する。次いで、後足における注目する領域のフラックスの値を、左虚血性後足および右非虚血性後足を比較し、分率（虚血性／非虚血性）として表し、１の値は正常流を表す。図７に示すように、ビヒクル処理群と比較して、化合物−処理動物は血流の増強された回復を呈した。
【０２６８】
７．脳卒中モデル
虚血症は、２４時間の中央脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）によってラットにおいて誘導した。本発明の化合物、またはプラセボ（生理食塩水）は、梗塞誘導から１ないし２、および２０時間において２ｍｇ／ｋｇで、または梗塞誘導から４時間および２０時間後に遅らせて静脈内投与した。脳梗塞の程度は、ミトコンドリア活性インジケーターである塩化２，３，５−トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）で脳セクションを染色することによって測定した。図８に示すように、大きな割合の未処理ラット脳は脳梗塞を呈し、他方、本発明の化合物はラットをそのような傷害から保護する。加えて、該化合物は、レーザードップラーイメージングによって検出されるように、７日および１４日において傷害した領域で血流を増加させ、これは、それが傷害後に血管新生を保護することを示す。
【０２６９】
８．心血管疾患モデル
ａ．アテローム性動脈硬化症：直後の処置。雄アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）欠乏Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを高脂肪ダイエットで１６週間処理した。ビヒクル（ｎ＝１５）本発明の化合物（２ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝１５）を毎日腹腔内投与し、高脂肪ダイエットの開始でスタートした。動物を犠牲にし（週１６）、アテローム性動脈硬化症アッセイを大動脈根で行った。プラークの形成は、Ｈ＆Ｅ染色を用いて横方向大動脈セクションで評価し；Ｏｉｌ−Ｒｅｄ−Ｏ染色を用いて、脂質沈積を前面で同定した。血液試料を死亡の時点で収集し、血漿コレステロールレベルについて分析した。規定食ダイエット中のＡｐｏＥ欠乏マウスは正常コントロールとして供した。
【０２７０】
犠牲の時点においては、高−脂肪−処理群内で血漿コレステロールレベルに差はなかった（１２００ないし１６００ｍｇ／ｄｌ）。本発明の化合物での処理は、これらの高−脂肪処理マウスにおいて、プラーク形成（ｐ＜０．０５  ｖｓ．ビヒクル）および脂質沈積（ｐ＜０．０５  ｖｓ．ビヒクル）双方を有意に低下させた（図９）。
【０２７１】
ｂ．遅延処理。このシリーズにおいて、マウスには高脂肪ダイエットを１０週間与えた。次いで、ダイエットを規定食にスイッチし、動物に、ビヒクルまたは本発明の化合物（２ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射を８週間毎日投与した。血液および大動脈セクションを犠牲の時点（遅延処理への８週間）において分析のために収集した。ビヒクルおよび化合物−処理群の間で脂質プロフィールに差はなかった。本発明の化合物での遅延処理の結果、プラーク形成および脂質沈積双方において有意な減少がもたらされた。
【０２７２】
ｃ．心筋虚血症／再灌流。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットからの心臓を、一定圧力下でランゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｒｆ）モードで灌流した。適温の等体積収縮心臓を３０分の全身虚血症および９０分の再灌流に付した。心臓を虚血症に５分先立って、およびビヒクルまたは本発明の化合物での再灌流開始後５分に処理した。図１０に示すように、再灌流の間における左心室拡張期圧力および心拍の積をプレ−虚血性値に対して正常化した。
【０２７３】
９．線維症
ａ．インビトロでの抗−線維症効果：線維症カスケードの開始は、アテローム性動脈硬化症プラーク形成に対して非常に重要である。結果として、抗−線維症療法は、アテローム性動脈硬化症プラーク形成に対して、ならびに腎臓および肺線維性疾患において用途を見出すことができる。ラット腎臓線維芽細胞でのＴＧＦｂｅｔａｌ−誘導アルファ−平滑筋アクチン（アルファＳＭＡ、線維症マーカー）発現に対する本発明の化合物の効果を評価した。ラット腎臓線維芽細胞（ＡＴＣＣからのＮＲＫ−４９Ｆ）を２ｎｇ／ｍｌのＴＧＦｂｅｔａｌでの２日間の処理によって活性化した。本発明の化合物を加え、同一時間の間インキュベートした。全細胞ＲＮＡを単離し、アルファ平滑筋アクチン（ａｌｐｈａＳＭＡ）  ｍＲＮＡを、逆転写−リアルタイムポリメラーゼ鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって測定した。ａｌｐｈａＳＭＡは線維芽細胞活性化の間にアップレギュレートされ、これは線維症のマーカーである。試験化合物はａｌｐｈａＳＭＡレベルを阻害し、これは、それが抗−線維症潜在能力を有することを示す（図１１）。
【０２７４】
ｂ．インビボでの抗−線維症効果−肺−ブレオマイシンモデル：異なる組織における線維形成は、ＴＧＦｂｅｔａ−刺激病理学細胞外マトリックス形成を含めた共通の特徴およびメカニズムを有する。他の線維症モデルにおける本発明の化合物の活性は、アテローム性動脈硬化症プラーク退行における線維症状態の理解に対して光を与える。本発明の化合物の抗線維症活性を、肺線維症、ｖｉｚ．ブレオマイシン−誘導肺線維症の広く用いられるモデルで試験した。簡単に述べると、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを麻酔し、次いで、ブレオマイシン塩酸（Ｓｉｇｍａ；０．１Ｕ／２０ｇｍ体重）を含有する１００μｌの溶液を気管内投与した。次いで、マウスをビヒクルまたは化合物（２ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．日）−処理群に分けた。これらのマウスでの生存を記録した。２週間後に、生存するマウスを犠牲にし、線維症の鍵となる指標であるヒドロキシプロリンの測定のために肺を収穫した。ブレオマイシン−処理マウスに対する本発明の化合物（Ｉ）での処理は生存率を増加させ（図１２Ａ）、ＲＴ−ＰＣＴによって測定して肺コラーゲンの発現を減少させ（図１２Ｂ）、およびヒドロキシプロリンアッセイで測定して肺コラーゲン含有量を減少させた（図１２Ｃ）。組織学的分析の定量により、本発明の化合物での処理は、ブレオマイシン＋ビヒクル−処理動物で観察される線維症傷害を効果的に妨げたことが確認された（図１２Ｄ）。
【０２７５】
ｃ．インビボでの抗−線維症効果−腎臓−ドキソルビシンモデル。ドキソルビシンの投与の結果、進行性腎臓機能障害および間隙性コラーゲンの蓄積が起こる。これは慢性腎不全および線維症に対するモデルである。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（〜３００ｇ）にドキソルビシンを投与した（１０ｍｇ／ｋｇ，ｉｖ）。２４時間後に開始し、動物をビヒクルまたは本発明の化合物（２ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．，ｎ＝８／群）で毎日処理した。３週間後に、腎臓機能および組織病理学の評価のために動物を犠牲にした。図１３で分かるように、処理化合物はＢＵＮ（図１３Ａ）、血清クレアチニン（図１３Ｂ）および線維症スコア（図１３Ｃ）によって測定して、ビヒクル−処理コホールトで観察された腎臓機能障害を軽減する。さらに、間隙性コラーゲン蓄積（Ｍａｓｓｏｎの三色染色）は低下された。
【０２７６】
ｄ．抗−線維症効果：肝臓。異なる組織における線維は、ＴＧＦｂｅｔａｌ−刺激病理学細胞外マトリックス形成を含めた共通の特徴およびメカニズムを有するので、本発明の化合物はチオアセトアミド（ＴＡＡ）誘導肝臓線維症モデルで調べた。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを２００ｍｇ／ｋｇのＴＡＡで、１週間に３回８週間腹腔内処理して肝臓線維症を誘導した。ＴＡＡ処理の時点において、ラットを腹腔内経路を介して２ｍｇ／ｋｇ体重の本発明の化合物またビヒクル（ＰＥＧ３００）で、毎日、４週間の間１週間に５回処理し、続いて、犠牲にした。共処理群においては、コラーゲン含有量（ヒドロプロポキシプロリン、図１４Ａ）およびアルファＳＭＡ（図１４Ｂ）およびコラーゲン−１遺伝子発現（ＲＴ−ＰＣＲ；図１４Ｃ）を含めた、線維症マーカーのパネルを測定した。
【０２７７】
ラットの別々の群において、化合物（２５ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、処理の開始はＴＡＡ開始後８週間だけ遅らせた。ヒドロキシプロリン、門脈圧力、および線維症スコアを測定して、ヒドロキシプロリン含有量（図１４Ｄ）、門脈圧力（図１４Ｅ）および線維症スコア（図１４Ｆ）による肝臓線維症を低下させるにおける本発明の化合物の経口効率を調べた。４の線維症スコアは、重篤な線維症を示し、他方、０のスコアは線維症無しを示す。
【０２７８】
１０．腎臓拒絶症
ａ．一過性片側腎臓動脈閉塞のマウスモデルにおいて、雄ＩＣＲマウスを麻酔し、左側腎臓動脈を微小血管クランプで閉塞した。３０分後に、該クランプを取り出し、腎臓を再灌流した。再灌流開始後１０分において、非虚血性両側腎臓を切り出す。動物は、犠牲の日まで、ビヒクルまたは本発明の化合物（２ｍｇ／ｋ，ｉ．ｐ．）で毎日処理する。虚血症から１日、４日および７日後に測定した血清クレアチニン、ＢＵＮおよび尿タンパク質レベルを用いて、傷害した腎臓に対する機能を回復する本発明の化合物の能力を測定する。より重篤な腎臓傷害を作り出すためには、動物を４５分間の虚血症に付す。
【０２７９】
ｂ．ＨｇＣｌ２−誘導腎臓傷害に対する保護。実験においてマウスに高用量のＨｇＣｌ２（７ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）を注射し、処理群に分ける。第１の群における動物にはトキシン注射の日に、およびその後毎日３日間、ビヒクルまたは本発明の化合物（２ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）を与え、第４日に安楽死させる。ＨｇＣｌ２注射に先立って収集した血液試料は、２日および４日に、血清クレアチニンについて分析する。第２の群においては、ビヒクルまたは化合物での処理はトキシン注射の後の日（すなわち、２４時間遅延した処理）およびその後６日まで毎日開始する。マウスを７日に安楽死させる。ＨｇＣｌ２注射に先立って収集した血液試料は、４日および７日に、血清クレアチニンおよびＢＵＮについて分析する。血清クレアチニン、ＢＵＮ、および管状壊死の発生を測定して、陽性臨床活性を示す。
【０２８０】
ｃ．尿管閉塞に対する保護。尿管閉塞に対して２次的な腎臓傷害に対する本発明の化合物の効果を、一過性片側腎臓動脈閉塞のマウスモデルで調べる。２週間の間片側尿管閉塞に付したマウスからの腎臓を、傷害の組織学的証拠および化合物処理による保護について調べる。免疫組織化学染色を、フィブロネクチン、増殖する細胞核抗原、およびアポトーシスの評価のためのＴＵＮＥＬのために行う。また、３色染色を行って、間隙性線維症の症状としてのコラーゲン形成の程度を評価する。
【０２８１】
１１．糖尿病
正常なＣＤ−１マウスに１００ｍｇ／ｋｇストレプトゾトシン（ＳＴＺ）で１回腹腔内注射し、ついで、２ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物で７日間毎日腹腔内処理した。７日において、血液試料を収穫し、血中グルコースを測定した。ＳＴＺ処理の結果、高血糖症（高い血中グルコース）がもたらされた。本発明の化合物での処理は、糖尿病マウスにおいて高血糖症を緩和した（図１５）。
【０２８２】
１２．多発性硬化症のマウスモデル。ＥＡＥは、Ｆｏｒｄ，Ｍ．Ｌ．ａｎｄ  Ｂ．Ｄ．Ｅｖａｖｏｌｄによって記載されているように、５ｍｇ／ｍｌのＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  （Ｄｉｆｃｏ，ＭＩ）を含有するフロイントの完全アジュバント（ＣＦＡ）に乳化した２００μｇのＭＯＧ３５−５５での０日および７日における、雄Ｃ５７  ＢＬ６マウスの後側腹部への皮下免疫化によって、誘導した。具体的には、ＭＯＧ−特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の大きさおよびキネティックスは、実験的自己免疫脳脊髄炎の間に応答する。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３５，７６−８５，２００５。本発明の化合物（２ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを毎日３週間腹腔内投与した。化合物およびビヒクル投与は、ＭＯＧ３５−５５の第２の注射直後に７日において開始した。３週間の処理期間の最後に、運動欠陥に関する疾患の重症度は、以下のスケールに従って２人の科学者によって盲検スコアリングでモニターした：０．疾患無し；１．軟弱な尾；２．弱い後足；３．後足麻痺；４．弱った前足；５．消耗しきる。図１６に示すように試験化合物は運動欠陥を低下させた。
【０２８３】
１３．本発明の化合物は単球移動を減少させる。
【０２８４】
ａ．化合物処理は単球の移動およびＥＣ結合を減少させる。上昇したＣＲＰは、単球化学誘引タンパク質（ＭＣＰ−１）の分泌を増加させ、および酸化窒素生物活性を低下させることによって例示される血管細胞に対してプロ−アテローム形成効果を発揮し、血管接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）のような接着分子を誘導し、内皮細胞への単球の結合／移動を増加させることが示されている。ＨＵＶＥＣをＣＲＰ（２５ｕｇ／ｍｌ）、試験化合物（１０ｍｕ）と一緒にしたＣＲＰまたはＨＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）と共にインキュベートした。細胞を溶解緩衝液で抽出し、ウェスタンブロット分析を介してＶＣＡＭ−１およびＭＣＰ−１発現について分析した。単球の結合および移動の実験のために、単球を蛍光染料Ｖｙｂｒａｎｔ  Ｄｉｄ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で標識し、前記したように処理したＨＵＶＥＣに対して処理した。単球の移動およびＥＣへの結合は、図１７に示すように試験化合物処理と共に減少した。試験化合物およびＨＧＦはＶＣＡＭ−１発現およびＭＣＰ−１発現も減少させ、単球の移動および内皮細胞への結合を減少させた。
【０２８５】
１４．化合物−媒介治療的脈管形成。本発明の化合物はインビボで脈管形成を誘導し、ｃ−ｍｅｔリン酸化を誘導し、特異的細胞内シグナリングカスケードを活性化することによって化合物がＨＧＦ−様バイロジック活性を少なくとも媒介できるという明瞭な証拠を提供する。この活性を用いて治療的利点を得ることができるか否かを試験するために、血管成長を誘導する化合物の能力をインビボで試験した。このアッセイにおいて、化合物またはビヒクル（コントロール、ＲＰＭＩ培地＋１％ＢＳＡ）を、復元した基底膜のマトリックスであるＭａｔｉｇｅｌと混合した。試料をマウスに皮下注射した。１０日後に、Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグの組織学的および形態学的分析のためにマウスを犠牲にした。化合物を含有するプラグは、細胞のより大きな密度を示す。これらの結果は、ＨＧＦがこのインビボアッセイにおいて血管領域を用量−依存的に増加させることを示す前記実験と同様である。そのような知見は他のサイトカインにも適用可能であり、該観察は、限定されるものではないが前記したもののような他のサイトカインにも一般的に適応可能である。
【図面の簡単な説明】
【０２８６】
【図１】図１のＡないしＤは、コントロールおよびＨＧＦと比較した本発明の化合物によるＨＵＶＥＣ増殖の増加（Ａ）、および本発明の３つの化合物を用いる用量−応答曲線（ＢないしＤ）を示す。
【図２】図２のＡないしＣは、各々、血清飢餓（Ａ）、過酸化水素（Ｂ）およびＣＲＰ（Ｃ）によって誘導されたアポトーシスからのＨＵＶＥＣを、本発明の化合物が保護することを示す。
【図３】図３は、本発明の化合物が、シュワン細胞において、ＨＧＦ／ＳＦ受容体、ｃ−ｍｅｔのリン酸化を増加させることを示す。
【図４】図４のＡないしＣは、シュワン細胞（Ａ）およびＰＣ１２神経細胞（Ｂ）の増殖を刺激し、およびシュワン細胞（Ｃ）によるミエリン生産を刺激することを示す。
【図５】図５は、本発明の２つの化合物によって、希突起膠細胞が刺激されることを示す。
【図６】図６のＡないしＤは、インビトロにおける軸索成長に対する本発明の２つの化合物の効果を示す。
【図７】図７は、後足虚血症モデルにおいて、本発明の化合物がラットでの影響された足血流を増大させることを示す。
【図８】図８は、脳卒中が誘導されたラットに投与された本発明の化合物が梗塞サイズを低下させることを示す。
【図９】図９のＡないしＢは、本発明の化合物による、ＡｐｏＥノックアウトマウスの動脈におけるプラーク面積の低下を示す。
【図１０】図１０は、本発明の化合物が、インビトロにて虚血症−再灌流後に心臓の機能を改良することを示す。
【図１１】図１１は、本発明の化合物で処理されたＴＧＦベータ１−誘導腎臓線維症におけるアルファ−ＳＭＡ  ＲＮＡ発現の低下を示す。
【図１２】図１２のＡないしＤは、生存（Ａ）、肺コラーゲン−１遺伝子発現（Ｂ）、ヒドロキシプロリンによって測定された肺コラーゲン含有量（Ｃ）、および線維症スコア（Ｄ）を通じてのマウスにおけるブレオマイシン−誘導肺線維症に対する本発明の化合物の影響を示す。
【図１３】図１３のＡないしＣは、ＢＵＮ（Ａ）、血清クレアチニン（Ｂ）およびプレ線維症スコア（Ｃ）に関する、ドキソルビシン誘導マウスにおける腎臓線維症に対する本発明の化合物の効果を示す。
【図１４】図１４のＡないしＦは、ＴＡＡによって誘導された肝臓線維症に対する本発明の化合物の影響を示す。図１４ＡないしＣ：ヒドロキシプロリン含有量（Ａ）、アルファ−ＳＭＡレベル（Ｂ）およびコラーゲン１遺伝子発現（Ｃ）を示す、ＴＡＡ誘導の時点に開始された処理。遅延された経口処理、図１４のＤないしＦ：ヒドロキシプロリン（Ｄ）、門脈圧力（Ｅ）および線維症スコア（Ｆ）を示す。
【図１５】図１５は、ストレプトゾトシン−処理（糖尿病）マウスにおける高血糖症を、本発明の化合物が低下させることを示す。
【図１６】図１６は、本発明の化合物が、ＥＡＥ多発性硬化症モデルにおいて、マウスで誘導された運動器官欠陥を改良することを示す。
【図１７】図１７は、本発明の化合物が、単球の移動を減少させることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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