(57)【要約】本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、Ｗ、Ｚおよび環Ｙは、本明細書中で定義される通りである）の化合物を提供する。本発明はまた、ＫＳＰキネシン活性に関連する細胞増殖性疾患または障害を治療するため、およびＫＳＰキネシン活性を阻害するために有用であるこれらの化合物を含む組成物を提供する。ＫＳＰキネシン活性に関連する細胞増殖性疾患、障害を治療する、および／または被験体におけるＫＳＰキネシン活性を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする被験体に本発明の化合物の少なくとも１つの有効量を投与する工程を含む方法も提供される。2008533018.tif 000267
2008533018.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉによって表される化合物：
【化２４４】
2008533018.tif 000237
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであって、式中：
環Ｙは、式Ｉに示されるように融合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルからなる群から選択される５〜７員環であり、ここで、該５〜７員環の各々において、各置換可能な環炭素は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており、そして各置換可能な環ヘテロ原子は、独立して、Ｒ６で置換されており；
Ｗは、ＮまたはＣ（Ｒ１２）であり；
Ｘは、ＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｚは、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＲ９Ｒ１０）１−６ＯＨ、または−ＮＲ４（ＣＲ９Ｒ１０）１−２ＯＲ９であり；ここで、ｍは、０〜２であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキルシリル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＯＲ７、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、必要に応じて１〜５のＲ９部分で置換されており；
あるいは、同一炭素原子上の２つのＲ２が、それらが結合している炭素原子と必要に応じて一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたはエチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−５ＮＲ４Ｒ５、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−５ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、必要に応じて１〜５のＲ９部分で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合している窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、ここで、Ｈ以外のＲ７の各メンバーは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々が該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリール内のどこかの隣接する炭素原子上に２つの基を含有する場合、このような基は、必要に応じてそして各出現において独立して、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく；
あるいは、２つのＲ８基は、同一の炭素に結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と必要に応じて一緒になって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成し；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−４ＮＲ４Ｒ５、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；あるいはＲ９およびＲ１０は、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；ここで、該Ｒ１１アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、およびヘテロアリールの各々は、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールからなる群から選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＯＲ７、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７、ハロアルキルおよびアルキルシリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、独立して、必要に応じて１〜５のＲ９部分で置換されており；
Ｒ４０およびＲ４１は、同一であるかまたは異なり得、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ４２は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択され；
但し、ＷがＣ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２およびＲ３は、それらが結合されている２つの環炭素原子と必要に応じて一緒になって、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択される６員環を形成し、ここで、該６員環は、オキソ、チオキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；
さらに但し、式（Ｉ）の化合物は、以下：
【化２４８−１】
2008533018.tif 000238
式中：
Ｒ１９は、−ＮＨＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ｎ−プロピル、または−Ｏ−ｉ−プロピルである；
【化２４８−２】
2008533018.tif 000239
式中：
Ｒ２０は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である；
【化２４８−３】
2008533018.tif 000240
式中：
Ｒ２１は、４−ＣｌＣ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）−または４−ＰｈＣ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）−である；
【化２４８−４】
2008533018.tif 000241
式中：
Ｒ２２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である；
【化２４８−５】
2008533018.tif 000242
式中：
Ｒ２３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、またはベンゾイルであり、そしてＲ２４は、Ｈまたはメチルである；
【化２４８−６】
2008533018.tif 000243
のもの以外である、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２４９−１】
2008533018.tif 000244
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化２４９−２】
2008533018.tif 000245
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮである、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮ−オキシドである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＳである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＳ（＝Ｏ）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＳ（＝Ｏ）２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｙが５〜７員のシクロアルキルであり、ここで、各置換可能な環炭素が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されている、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｙが５〜７員のシクロアルケニルであり、ここで、各置換可能な環炭素が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されている、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ｙが６員のシクロアルキル環であり、ここで、各置換可能な環炭素が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ｙが６員のシクロアルケニルであり、ここで、各置換可能な環炭素が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ｙが５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで、該環Ｙにおいて、各置換可能な環炭素が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており、そして各置換可能な環ヘテロ原子は、窒素の場合、独立してＲ６で置換されている、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｙが５〜７員のヘテロシクレニルであり、ここで、該環Ｙにおいて、各置換可能な環炭素が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており、そして各置換可能な環ヘテロ原子は、窒素の場合、独立してＲ６で置換されている、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＦ３、アルキルシリル、アルコキシまたは−ＮＲ４Ｒ５であるか；あるいは、同一の環炭素原子へ結合された２つのＲ２が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたはエチレンジオキシ基を形成している、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７はアルキルである、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ７である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、該アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、必要に応じて１〜３のＲ９部分で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、−Ｓ−アルキル、アルコキシまたはヒドロキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨまたは−ＳＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが、５〜７員のシクロアルキル環であり、ここで、各置換可能な環炭素原子が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており；
ＸがＮであり；そして
ＺがＳである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキルからなる群から選択され、ここで、ｍは０であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルシリル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群から選択され；ここで、該アルキルまたはアルケニルは、非置換か、あるいは必要に応じてアリールまたはシクロアルキルで置換されており；
あるいは、同一の炭素原子上の２つのＲ２が、それらが結合されている炭素原子と必要に応じて一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたはエチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールは、必要に応じて１〜３のＲ９部分で置換されており；そして
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、−ＮＲ４Ｒ５、または−ＯＲ７である、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＩ−ａ：
【化２５１】
2008533018.tif 000246
によって表される、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が−ＣＮである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、同一の窒素原子に結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成する、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記Ｒ４およびＲ５アルキルの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ８ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分の各々は、非置換であるか、あるいはハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１〜３のＲ４２部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ４２アリールおよびヘテロアリールの各々が、該アリールまたはヘテロアリール内のどこかの隣接する炭素原子上に２つの基を含有する場合、このような基は、必要に応じてそして各出現において独立して、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく；
該Ｒ４およびＲ５シクロアルキルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５ヘテロシクリルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５アリールの各々は、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５ヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
Ｒ４、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ５が結合されている窒素原子によって形成されている該３〜６員の複素環式環が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、ハロ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８が、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；
各Ｒ１０が、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ４２は、独立して、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される、
請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｒ８アリールがフェニルであり、そして前記Ｒ８ヘテロアリールが、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４２が−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１のＲ１０がＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１のＲ１１が、各々が必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１の前記Ｒ１１ヘテロシクリルが、各々必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、およびモルホリニルからなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１の前記Ｒ１１ヘテロアリールが、各々必要に応じて置換されている、ベンゾピラジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、およびピリミジルからなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３がアルキルであり、ここで、該アルキルが、非置換であるか、あるいは−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−４ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択される１〜３のＲ９部分で必要に応じて置換されている、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３３】
式ＩＩＩ−ａ：
【化２５４】
2008533018.tif 000247
によって表される、請求項３に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２がアルキルであり；そして
Ｒ３が、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される、
請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
各Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
あるいはＲ４およびＲ５が、同一の窒素原子に結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成する、
請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ｒ４およびＲ５アルキルの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ８ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分の各々が、非置換であるか、あるいはハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１〜３のＲ４２部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ４２アリールおよびヘテロアリールの各々が、該アリールまたはヘテロアリール内のどこかの隣接する炭素原子上に２つの基を含有する場合、このような基は、必要に応じてそして各出現において独立して、それらが結合している該炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく；
前記Ｒ４およびＲ５シクロアルキルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
前記Ｒ４およびＲ５ヘテロシクリルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
前記Ｒ４およびＲ５アリールの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
前記Ｒ４およびＲ５ヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
Ｒ４、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ５が結合されている窒素原子によって形成されている該３〜６員の複素環式環が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、ハロ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８が、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；
各Ｒ１０が、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ４２が、独立して、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される、
請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｒ８アリールがフェニルであり、そして前記Ｒ８ヘテロアリールが、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４２が−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１０がＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１が、各々が必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記Ｒ１１ヘテロシクリルが、各々が必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、およびモルホリニルからなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記Ｒ１１ヘテロアリールが、各々が必要に応じて置換されている、ベンゾピラジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、およびピリミジルからなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
式ＩＶ：
【化２５６】
2008533018.tif 000248
によって表される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１がＨであり；
Ｒ３が−ＣＮであり；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７はアルキルであり；そして
Ｒ１２が−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５の両方ともがＨである、
請求項３０に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５各々が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは１〜４のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成する、
請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
前記Ｒ４およびＲ５アルキルの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；該Ｒ８ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分の各々は、非置換であるか、あるいはハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１〜３のＲ４２部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ４２アリールおよびヘテロアリールの各々が、該アリールまたはヘテロアリール内のどこかの隣接する炭素原子上に２つの基を含有する場合、このような基は、必要に応じてそして各出現において独立して、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく；
前記Ｒ４およびＲ５シクロアルキルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
前記Ｒ４およびＲ５ヘテロシクリルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
前記Ｒ４およびＲ５アリールの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
前記Ｒ４およびＲ５ヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
Ｒ４、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ５が結合されている窒素原子によって形成されている該３〜６員の複素環式環が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、ハロ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８が、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；
各Ｒ１０が、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、独立して、必要に応じて、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で置換されており；そして
各Ｒ４２が、独立して、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される、
請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Ｒ８アリールがフェニルであり、そして前記Ｒ８ヘテロアリールが、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４２が−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１０がＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１が、各々が必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
前記−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１における前記Ｒ１１ヘテロシクリルが、各々が必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、およびモルホリニルからなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１における前記Ｒ１１ヘテロアリールが、各々が必要に応じて置換されている、ベンゾピラジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、およびピリミジルからなる群から選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、以下：
【化２５９】
2008533018.tif 000249
【化２６０】
2008533018.tif 000250
【化２６１】
2008533018.tif 000251
【化２６２】
2008533018.tif 000252
【化２６３】
2008533018.tif 000253
【化２６４】
2008533018.tif 000254
【化２６５】
2008533018.tif 000255
【化２６６】
2008533018.tif 000256
【化２６７】
2008533018.tif 000257
【化２６８】
2008533018.tif 000258
【化２６９】
2008533018.tif 000259
【化２７０】
2008533018.tif 000260
【化２７１】
2008533018.tif 000261
【化２７２】
2008533018.tif 000262
【化２７３】
2008533018.tif 000263
【化２７４】
2008533018.tif 000264
【化２７５】
2008533018.tif 000265
【化２７６】
2008533018.tif 000266
あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、化合物番号６、１０、１２、２５、２６、２８、３０、４０、４３、５８、５９、６２、６３、６４、６５、６７、６８、７４、７５、７９、８３、８５、８６、９９、１０４、１２３、１３１、１３１Ａ、１３１Ｂ、１４４、１５７、１５８、１６０、１６７、１６８、１６９、１７０、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４，１８９、１９１、２１０、２１１、２１２、２１７、２１８、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６Ａ、２２６Ｂ、２２６Ｃ、２２６Ｄ、２２６Ｅ、２２６Ｆ、２２６Ｊ、および２２７、および２２８〜２８４；あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、化合物番号４０、５９、６３、６４、６５、６７、６８、９９、１４４、１６８、１７７、１７８、１８９、１９１、２１０、２１１、２１２、２１７、２１８、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６Ａ、２２６Ｂ、２２６Ｃ、２２６Ｄ、２２６Ｅ、２２６Ｆ、２２６Ｊ、および２２７、および２２８〜２８４；あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物の単離形態または精製形態。
【請求項５５】
治療有効量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体を組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項５６】
抗癌剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、および免疫増強薬からなる群から選択される１またはそれ以上の化合物をさらに含む、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
前記抗癌剤が、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、ならびにアポトーシス誘発剤からなる群から選択される、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
細胞増殖抑制薬、細胞毒性薬、タキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモン療法組み合わせおよびアロマターゼ組み合わせからなる群から選択される１またはそれ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項５７に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌアスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ゲムシタビン、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックスならびにそれらの混合物からなる群から選択される１またはそれ以上の薬剤をさらに含む、請求項５８に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
その必要がある被験体においてＫＳＰ活性を阻害する方法であって、有効量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはエステルを該被験体へ投与することを含む、方法。
【請求項６１】
被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはエステルをこのような治療の必要がある該被験体へ投与することを含む、方法。
【請求項６２】
前記細胞増殖性疾患が、癌、過形成、心臓肥大、自己免疫性疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、医学的処置後に誘発される細胞増殖である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記癌が、脳、尿生殖器管、心臓、胃腸、肝臓、骨、神経系および肺の癌から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記癌が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌および乳癌から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
さらに放射線治療を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
抗癌剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、および免疫増強薬からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を前記被験体へ投与することをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患が癌である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
さらに放射線治療を含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗癌剤が、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、ならびにアポトーシス誘発剤からなる群から選択される、請求項６６〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
細胞増殖抑制薬、細胞毒性薬、タキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモン療法組み合わせおよびアロマターゼ組み合わせからなる群から選択される１またはそれ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌアスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ゲムシタビン、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックスならびにそれらの混合物からなる群から選択される１またはそれ以上の薬剤をさらに含む、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、キネシン紡錘体タンパク質（「ＫＳＰ」）キネシン活性に関連する細胞増殖性疾患または障害を治療するため、およびＫＳＰキネシン活性を阻害するために有用である化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
癌は米国および世界中において主な死因である。癌細胞は、構成的増殖シグナル、細胞周期チェックポイントの欠陥、さらにアポトーシス経路の欠陥によってしばしば特徴付けられる。細胞増殖を妨げることができ、そして腫瘍細胞のアポトーシスを増強することができる、新規の化学療法薬の開発が非常に必要とされている。
【０００３】
癌を治療するために使用される従来の治療剤としては、微小管を標的する、タキサンおよびビンカ・アルカロイドが挙げられる。微小管は紡錘体の不可欠な構造要素であり、これは、細胞分裂から生じる娘細胞の各々への複製された姉妹染色分体の分配を担う。微小管の崩壊あるいは微小管動態との干渉は、細胞分裂を阻害しそしてアポトーシスを誘発し得る。
【０００４】
しかし、微小管は、非増殖性細胞における重要な構造要素でもある。例えば、それらは、細胞内でのあるいは軸索に沿っての細胞小器官および小胞輸送に必要とされる。微小管に標的化される薬物はこれらの異なる構造を区別しないため、それらは、有用性および投薬を制限する望ましくない副作用を有し得る。副作用を回避しかつ効果を改善する、改善された特異性を有する化学療法剤の必要性がある。
【０００５】
微小管は、それらの機能について、２つのクラスのモータータンパク質、キネシンおよびダイニンに依存する。キネシンは、微小管に沿って運動するモータータンパク質である。それらは、約３２０アミノ酸長である、保存されたモータードメインによって特徴付けられる。モータードメインは、エネルギー源としてのＡＴＰに結合しそしてこれを加水分解し、微小管に沿う細胞性カーゴ（ｃａｒｇｏ）の指向性運動を駆動し、そしてまた、微小管結合インターフェース（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を含む（非特許文献１）。
【０００６】
キネシンは、高度の機能的多様性を示し、そしてまた、いくつかのキネシンは、有糸分裂および細胞分裂の間、特に必要とされる。異なる有系分裂性キネシンは、二極性紡錘体の形成、紡錘体動態、および染色体運動を含む、有糸分裂の全ての態様に関連する。したがって、有系分裂性キネシンの機能への干渉は、正常な有糸分裂を妨害し、そして細胞分裂を妨げ得る。具体的には、中心体分離のために必要とされる、有系分裂性キネシンＫＳＰ（ＥＧ５とも呼ばれる）は、有糸分裂の間に必須の機能を有すると示された。ＫＳＰ機能が阻害された細胞は、分離されていない中心体によって有糸分裂が停止する（非特許文献２）。これは、微小管の単一星状配列（ｍｏｎｏａｓｔｒａｌ  ａｒｒａｙ）の形成をもたらし、この末端で、複製された染色分体が、ロゼット様立体配置で結合されている。さらに、この有系分裂停止は、腫瘍細胞の増殖阻害に至る（非特許文献３）。ＫＳＰの阻害剤は、癌等の増殖性疾患の治療には望ましいだろう。
【０００７】
キネシン阻害剤が知られており、そしていくつかの分子が文献に最近述べられている。例えば、アドシアスルフェート−２（ａｄｏｃｉａｓｕｌｆａｔｅ−２）は、ＣＥＮＰ−Ｅを含むいくつかのキネシンの微小管刺激されるＡＴＰアーゼ活性を阻害する（非特許文献４）。別の非選択的阻害剤である、ローズベンガル・ラクトンは、微小管結合性部位をブロックすることによって、キネシン機能に干渉する（非特許文献５）。表現型スクリーンを使用して単離された化合物である、モナストール（Ｍｏｎａｓｔｒｏｌ）は、ＫＳＰモータードメインの選択的阻害薬である（非特許文献６）。モナストールでの細胞の処理は、単極性紡錘体での有糸分裂において細胞を阻止する。
【０００８】
ＫＳＰ、ならびに他の有系分裂性キネシンは、抗増殖活性を有する新規の化学療法剤の開発の魅力的な標的である。ＫＳＰの阻害、および癌等の増殖性疾患の治療に有用な化合物についての必要性が存在する。
【非特許文献１】ＭａｎｄｅｌｋｏｗおよびＭａｎｄｅｌｋｏｗ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００２年，第１２巻，ｐ．５８５〜５９１
【非特許文献２】Ｂｌａｎｇｙら，Ｃｅｌｌ，１９９５年，第８３巻，ｐ．１１５９〜１１６９
【非特許文献３】Ｋａｉｓｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９年，第２７４巻，ｐ．１８９２５〜１８９３１
【非特許文献４】Ｓａｋｏｗｉｃｚら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８年，第２８０巻，ｐ．２９２〜２９５
【非特許文献５】Ｈｏｐｋｉｎｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００年，第３９巻，ｐ．２８０５〜２８１４
【非特許文献６】Ｍａｙｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年，第２８６巻，ｐ．９７１〜９７４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
一実施形態において、本発明は、以下を提供する：
構造式Ｉによって表される化合物：
【００１０】
【化３】
2008533018.tif 000003
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル、式中：
環Ｙは、式Ｉに示されるように融合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルからなる群から選択される５〜７員環であり、ここで、該５〜７員環の各々において、各置換可能な環炭素は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており、そして各置換可能な環ヘテロ原子は、独立して、Ｒ６で置換されており；
Ｗは、ＮまたはＣ（Ｒ１２）であり；
Ｘは、ＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｚは、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＲ９Ｒ１０）１−６ＯＨ、または−ＮＲ４（ＣＲ９Ｒ１０）１−２ＯＲ９であり；ここで、ｍは、０〜２であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキルシリル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＯＲ７、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、必要に応じて１〜５のＲ９部分で置換されており；
あるいは、同一炭素原子上の２つのＲ２が、それらが結合している炭素原子と必要に応じて一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたはエチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−５ＮＲ４Ｒ５、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−５ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、必要に応じて１〜５のＲ９部分で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合している窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、ここで、Ｈ以外のＲ７の各メンバーは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々が該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリール内のどこかの隣接する炭素原子上に２つの基を含有する場合、このような基は、必要に応じてそして各出現において独立して、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく；
あるいは、２つのＲ８基は、同一の炭素に結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と必要に応じて一緒になって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成し；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−４ＮＲ４Ｒ５、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；あるいはＲ９およびＲ１０は、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；ここで、該Ｒ１１アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、およびヘテロアリールの各々は、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールからなる群から選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＯＲ７、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７、ハロアルキルおよびアルキルシリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、独立して、必要に応じて１〜５のＲ９部分で置換されており；
Ｒ４０およびＲ４１は、同一であるかまたは異なり得、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ４２は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択され；
但し、ＷがＣ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２およびＲ３は、それらが結合されている２つの環炭素原子と必要に応じて一緒になって、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択される６員環を形成し、ここで、該６員環は、オキソ、チオキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；
さらに但し、式（Ｉ）の化合物は、下記のもの以外である：
【００１１】
【化６】
2008533018.tif 000004
【００１２】
【化７−１】
2008533018.tif 000005
式中：
Ｒ１９は、−ＮＨＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ｎ−プロピル、または−Ｏ−ｉ−プロピルである；
【００１３】
【化７−２】
2008533018.tif 000006
式中：
Ｒ２０は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である；
【００１４】
【化７−３】
2008533018.tif 000007
式中：
Ｒ２１は、４−ＣｌＣ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）−または４−ＰｈＣ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）−である；
【００１５】
【化７−４】
2008533018.tif 000008
式中：
Ｒ２２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である；
【００１６】
【化７−５】
2008533018.tif 000009
式中：
Ｒ２３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、またはベンゾイルであり、そしてＲ２４は、Ｈまたはメチルである；
【００１７】
【化７−６】
2008533018.tif 000010
。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉによって表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルを提供し、ここで、式Ｉにおいて：
環Ｙは、式Ｉに示されるように融合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルからなる群から選択される５〜７員環であり、ここで、該５〜７員環の各々において、各置換可能な環炭素は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており、そして各置換可能な環ヘテロ原子は、独立して、Ｒ６で置換されており；
Ｗは、ＮまたはＣ（Ｒ１２）であり；
Ｘは、ＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｚは、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＲ９Ｒ１０）１−６ＯＨ、または−ＮＲ４（ＣＲ９Ｒ１０）１−２ＯＲ９であり；ここで、ｍは、０〜２であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキルシリル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＯＲ７、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、必要に応じて１〜５のＲ９部分で置換されており；
あるいは、同一炭素原子上の２つのＲ２が、それらが結合している炭素原子と必要に応じて一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたはエチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−５ＮＲ４Ｒ５、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−５ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、必要に応じて１〜５のＲ９部分で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合している窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、ここで、Ｈ以外のＲ７の各メンバーは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々が該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリール内のどこかの隣接する炭素原子上に２つの基を含有する場合、このような基は、必要に応じてそして各出現において独立して、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく；
あるいは、２つのＲ８基は、同一の炭素に結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と必要に応じて一緒になって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成し；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−４ＮＲ４Ｒ５、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；あるいはＲ９およびＲ１０は、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；そして
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＯＲ７、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７、ハロアルキルおよびアルキルシリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、独立して、必要に応じて１〜５のＲ９部分で置換されており；
Ｒ４０およびＲ４１は、同一であるかまたは異なり得、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ４２は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択され；ここで
但し、ＷがＣ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２およびＲ３は、それらが結合されている２つの環炭素原子と必要に応じて一緒になって、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択される６員環を形成し、ここで、該６員環は、オキソ、チオキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；
さらに但し、式（Ｉ）の化合物は、下記のもの以外である：
【００１９】
【化１１−１】
2008533018.tif 000011
式中：
Ｒ１９は、−ＮＨＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ｎ−プロピル、または−Ｏ−ｉ−プロピルである；
【００２０】
【化１１−２】
2008533018.tif 000012
式中：
Ｒ２０は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である；
【００２１】
【化１１−３】
2008533018.tif 000013
式中：
Ｒ２１は、４−ＣｌＣ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）−または４−ＰｈＣ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）−である；
【００２２】
【化１２−１】
2008533018.tif 000014
式中：
Ｒ２２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である；
【００２３】
【化１２−２】
2008533018.tif 000015
式中：
Ｒ２３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、またはベンゾイルであり、そしてＲ２４は、Ｈまたはメチルである；
【００２４】
【化１２−３】
2008533018.tif 000016
。
【００２５】
治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物および薬学的に許容される担体を被験体へ投与することを含む、被験体におけるＫＳＰキネシン活性に関連する細胞増殖性疾患、障害を治療するためおよび／またはＫＳＰキネシン活性を阻害するための薬学的製剤または組成物もまた提供する。
【００２６】
治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物をこのような治療の必要がある被験体へ投与することを含む、被験体におけるＫＳＰキネシン活性に関連する細胞増殖性疾患、障害を治療するためおよび／またはＫＳＰキネシン活性を阻害するための方法もまた提供する。
【００２７】
実施例において行われる場合、あるいはその他に示される場合において、明細書および特許請求の範囲において使用される成分、反応条件などの量を表現する全ての数は、用語「約」によって全ての場合において改変されると理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
（詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉによって表される化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルを開示し、ここで、種々の部分は上述の通りである。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩによって表される化合物を開示する：
【００３０】
【化１３−１】
2008533018.tif 000017
式中、環Ｙ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１２は、上記式Ｉに記載される通りである。
【００３１】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩによって表される化合物を開示する：
【００３２】
【化１３−２】
2008533018.tif 000018
式中、環Ｙ、Ｘ、Ｒ１、およびＲ３は、上記式Ｉに記載される通りである。
【００３３】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、ＸはＮである。
【００３４】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、ＸはＮ−オキシドである。
【００３５】
別の実施形態において、式ＩまたはＩＩ中、ＺはＳである。
【００３６】
別の実施形態において、式ＩまたはＩＩ中、ＺはＳ（＝Ｏ）である。
【００３７】
別の実施形態において、式ＩまたはＩＩ中、ＺはＳ（＝Ｏ）２である。
【００３８】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、環Ｙは５〜７員のシクロアルキルであり、ここで、各置換可能な環炭素は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されている。
【００３９】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、環Ｙは５〜７員のシクロアルケニルであり、ここで、各置換可能な環炭素は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されている。
【００４０】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、環Ｙは６員のシクロアルキル環であり、ここで、各置換可能な環炭素は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されている。
【００４１】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、環Ｙは６員のシクロアルケニル環であり、ここで、各置換可能な環炭素は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されている。
【００４２】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、環Ｙは５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで、該環Ｙにおいて、各置換可能な環炭素は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており、そして各置換可能な環ヘテロ原子は、窒素の場合、独立してＲ６で置換されている。
【００４３】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、環Ｙは５〜７員のヘテロシクレニルであり、ここで、該環Ｙにおいて、各置換可能な環炭素は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており、そして各置換可能な環ヘテロ原子は、窒素の場合、独立してＲ６で置換されている。
【００４４】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、環Ｙは５〜７員のヘテロシクレニルであり、ここで、該環Ｙにおいて、少なくとも１つもヘテロ原子はＳであり、そして各置換可能な環炭素は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されている。
【００４５】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＦ３、アルキルシリル、アルコキシまたは−ＮＲ４Ｒ５であるか；あるいは、同一の環炭素原子へ結合された２つのＲ２が、該炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたはエチレンジオキシ基を形成している。
【００４６】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７はアルキルである。
【００４７】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７はアルキルである。
【００４８】
別の実施形態において、式ＩまたはＩＩ中、Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ７である。
【００４９】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、該アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、必要に応じて１〜３のＲ９部分で置換されている。
【００５０】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−Ｓ−アルキル、アルコキシまたはヒドロキシである。
【００５１】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨまたは−ＳＣＨ３である。
【００５２】
別の実施形態において、式ＩＩ中：
Ｙは、５〜７員のシクロアルキル環であり、ここで、各置換可能な環炭素原子は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており；
ＸはＮであり；そして
ＺはＳである。
【００５３】
別の実施形態において、式ＩＩ中：
Ｙは、５〜７員のシクロアルキル環であり、ここで、各置換可能な環炭素原子は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており；
ＸはＮであり；そして
ＺはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキルからなる群から選択され、ここで、ｍは０であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルシリル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群から選択され；ここで、該アルキルまたはアルケニルは、非置換か、あるいは必要に応じてアリールまたはシクロアルキルで置換されており；
あるいは、同一の炭素原子上の２つのＲ２が、それらが結合されている炭素原子と必要に応じて一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたはエチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールは、必要に応じて１〜３のＲ９部分で置換されており；そして
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、−ＮＲ４Ｒ５、または−ＯＲ７である。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ａによって表される化合物を開示する：
【００５５】
【化１５】
2008533018.tif 000019
。
【００５６】
別の実施形態において、式ＩＩ−ａ中、Ｒ３は−ＣＮである。
【００５７】
別の実施形態において、式ＩＩ−ａ中：
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、同一の窒素原子に結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成する。
【００５８】
別の実施形態において、式ＩＩ−ａ中：
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、同一の窒素原子に結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；
前記Ｒ４およびＲ５アルキルの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ８ヘテロシクリルおよびアリール部分の各々は、非置換であるか、あるいはハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１〜３のＲ４２部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ４２アリールおよびヘテロアリールの各々が、該アリールまたはヘテロアリール内のどこかの隣接する炭素原子上に２つの基を含有する場合、このような基は、必要に応じてそして各出現において独立して、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく；
該Ｒ４およびＲ５シクロアルキルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５ヘテロシクリルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５アリールの各々は、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５ヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
Ｒ４、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ５が結合されている窒素原子によって形成されている該３〜６員の複素環式環が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、ハロ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されている。
【００５９】
別の実施形態において、式ＩＩ−ａ中：
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各々が、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ４２は、独立して、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される。
【００６０】
別の実施形態において、式ＩＩ−ａ中、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；ここで、該Ｒ８アリールはフェニルであり、そして該Ｒ８ヘテロアリールは、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各々が、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ４２は、独立して、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される。
【００６１】
別の実施形態において、式ＩＩ−ａ中、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；ここで、該Ｒ８アリールはフェニルであり、そして該Ｒ８ヘテロアリールは、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各々が、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ４２は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１のＲ１０がＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１のＲ１１が、各々が必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００６２】
別の実施形態において、式ＩＩ−ａ中、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；ここで、該Ｒ８アリールはフェニルであり、そして該Ｒ８ヘテロアリールは、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各々が、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ４２は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１のＲ１０がＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１のＲ１１が、各々必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１の該Ｒ１１ヘテロシクリルが、各々必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、およびモルホリニルからなる群から選択される。
【００６３】
別の実施形態において、式ＩＩ−ａ中、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；ここで、該Ｒ８アリールはフェニルであり、そして該Ｒ８ヘテロアリールは、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各々が、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ４２は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１のＲ１０がＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１のＲ１１が、各々必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１の該Ｒ１１ヘテロアリールが、各々必要に応じて置換されている、ベンゾピラジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、およびピリミジルからなる群から選択される。
【００６４】
別の実施形態において、式ＩＩ−ａ中、Ｒ３がアルキルであり、ここで、該アルキルが、非置換であるか、あるいは−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−４ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択される１〜３のＲ９部分で必要に応じて置換されている。
【００６５】
別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ−ａによって表される：
【００６６】
【化２０】
2008533018.tif 000020
。
【００６７】
別の実施形態において、式ＩＩＩ−ａの化合物中：
Ｒ２はアルキルであり；そして
Ｒ３は、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される。
【００６８】
別の実施形態において、式ＩＩＩ−ａの化合物中：
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
各Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
あるいはＲ４およびＲ５は、同一の窒素原子に結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成する。
【００６９】
別の実施形態において、式ＩＩＩ−ａの化合物中、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
あるいはＲ４およびＲ５は、同一の窒素原子に結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；
該Ｒ４およびＲ５アルキルの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ８ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分の各々が、非置換であるか、あるいはハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１〜３のＲ４２部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ４２アリールおよびヘテロアリールの各々が、該アリールまたはヘテロアリール内のどこかの隣接する炭素原子上に２つの基を含有する場合、このような基は、必要に応じてそして各出現において独立して、それらが結合している該炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく；
該Ｒ４およびＲ５シクロアルキルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５ヘテロシクリルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５アリールの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５ヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
Ｒ４、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ５が結合されている窒素原子によって形成されている該３〜６員の複素環式環が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、ハロ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されている。
【００７０】
別の実施形態において、式ＩＩＩ−ａの化合物中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ４２は、独立して、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される。
【００７１】
別の実施形態において、式ＩＩＩ−ａの化合物中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；ここで、該Ｒ８アリールがフェニルであり、そして該Ｒ８ヘテロアリールが、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ４２は、独立して、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される。
【００７２】
別の実施形態において、式ＩＩＩ−ａの化合物中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；ここで、該Ｒ８アリールがフェニルであり、そして該Ｒ８ヘテロアリールが、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ４２は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１０がＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１が、各々が必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７３】
別の実施形態において、式ＩＩＩ−ａの化合物中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；ここで、該Ｒ８アリールがフェニルであり、そして該Ｒ８ヘテロアリールが、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ４２は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１０がＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１ヘテロシクリルが、各々が必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、およびモルホリニルからなる群から選択される。
【００７４】
別の実施形態において、式ＩＩＩ−ａの化合物中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；ここで、該Ｒ８アリールがフェニルであり、そして該Ｒ８ヘテロアリールが、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ４２は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１０がＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１が、各々が必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１ヘテロアリールが、各々が必要に応じて置換されている、ベンゾピラジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、およびピリミジルからなる群から選択される。
【００７５】
別の実施形態において、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物中：
環Ｙは５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで、該環Ｙにおいて、各置換可能な環炭素は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており、そして各置換可能な環ヘテロ原子は、窒素の場合、独立してＲ６で置換されており；そしてここで、該環Ｙは、式ＩＶによって表される：
【００７６】
【化２５】
2008533018.tif 000021
。
【００７７】
別の実施形態において、式ＩＶの化合物中：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ３は−ＣＮであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７はアルキルであり；そして
Ｒ１２は−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５の両方ともがＨである。
【００７８】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５各々は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは１〜４のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成する。
【００７９】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５各々は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは１〜４のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；
該Ｒ４およびＲ５アルキルの各々は、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；該Ｒ８ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分の各々は、非置換であるか、あるいはハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１〜３のＲ４２部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ４２アリールおよびヘテロアリールの各々が、該アリールまたはヘテロアリール内のどこかの隣接する炭素原子上に２つの基を含有する場合、このような基は、必要に応じてそして各出現において独立して、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく；
該Ｒ４およびＲ５シクロアルキルの各々は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５ヘテロシクリルの各々は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５アリールの各々は、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５ヘテロアリールの各々は、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
Ｒ４、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ５が結合されている窒素原子によって形成されている該３〜６員の複素環式環が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、ハロ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されている。
【００８０】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、独立して、必要に応じて、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で置換されており；そして
各Ｒ４２は、独立して、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される。
【００８１】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；；ここで、該Ｒ８アリールはフェニルであり、そして該Ｒ８ヘテロアリールは、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、独立して、必要に応じて、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で置換されており；そして
各Ｒ４２は、独立して、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される。
【００８２】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；；ここで、該Ｒ８アリールはフェニルであり、そして該Ｒ８ヘテロアリールは、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、独立して、必要に応じて、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で置換されており；そして
各Ｒ４２は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１０はＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、各々が必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００８３】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；；ここで、該Ｒ８アリールはフェニルであり、そして該Ｒ８ヘテロアリールは、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、独立して、必要に応じて、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で置換されており；そして
各Ｒ４２は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１０はＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、各々が必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１における該Ｒ１１ヘテロシクリルは、各々が必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、およびモルホリニルからなる群から選択される。
【００８４】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；ここで、該Ｒ８アリールはフェニルであり、そして該Ｒ８ヘテロアリールは、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、独立して、必要に応じて、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で置換されており；そして
各Ｒ４２は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１０はＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、各々が必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１における該Ｒ１１ヘテロアリールが、各々が必要に応じて置換されている、ベンゾピラジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、およびピリミジルからなる群から選択される。
【００８５】
本発明の代表的な化合物としては、以下からなる群から選択されるものあるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物が挙げられる：
【００８６】
【化３０】
2008533018.tif 000022
【００８７】
【化３１】
2008533018.tif 000023
【００８８】
【化３２】
2008533018.tif 000024
【００８９】
【化３３】
2008533018.tif 000025
【００９０】
【化３４】
2008533018.tif 000026
【００９１】
【化３５】
2008533018.tif 000027
【００９２】
【化３６】
2008533018.tif 000028
【００９３】
【化３７】
2008533018.tif 000029
【００９４】
【化３８】
2008533018.tif 000030
【００９５】
【化３９】
2008533018.tif 000031
【００９６】
【化４０】
2008533018.tif 000032
【００９７】
【化４１】
2008533018.tif 000033
【００９８】
【化４２】
2008533018.tif 000034
【００９９】
【化４３】
2008533018.tif 000035
【０１００】
【化４４】
2008533018.tif 000036
【０１０１】
【化４５】
2008533018.tif 000037
【０１０２】
【化４６】
2008533018.tif 000038
【０１０３】
【化４７】
2008533018.tif 000039
。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、化合物番号６、１０、１２、２５、２６、２８、３０、４０、４３、５８、５９、６２、６３、６４、６５、６７、６８、７４、７５、７９、８３、８５、８６、９９、１０４、１２３、１３１、１３１Ａ、１３１Ｂ、１４４、１５７、１５８、１６０、１６７、１６８、１６９、１７０、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８９、１９１、２１０、２１１、２１２、２１７、２１８、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６Ａ、２２６Ｂ、２２６Ｃ、２２６Ｄ、２２６Ｅ、２２６Ｆ、２２６Ｊ、２２７、および２２８〜２８４；あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、化合物番号４０、５９、６３、６４、６５、６７、６８、９９、１４４、１６８、１７７、１７８、１８９、１９１、２１０、２１１、２１２、２１７、２１８、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６Ａ、２２６Ｂ、２２６Ｃ、２２６Ｄ、２２６Ｅ、２２６Ｆ、２２６Ｊ、２２７、および２２８〜２８４；あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される。
【０１０６】
他の実施形態において、本発明は、このような化合物、１またはそれ以上のこのような化合物を含む薬学的製剤または組成物の製造方法、ならびに下記に詳細に議論するもののようなＫＳＰキネシン活性に関連する１またはそれ以上の状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。
【０１０７】
上記において、および本明細書にわたって使用される場合、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有すると理解される：
「被験体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を含む。
【０１０８】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む。
【０１０９】
用語「置換された」は、指定された原子上の１またはそれ以上の水素が、記載された基からの選択肢で置き換えられることを意味し、但し、存在する状況下での指定された原子の通常の価数を超えず、かつこの置換が安定な化合物を生じさせる。置換基および／または変数の組み合わせは、この組み合わせが安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離と、有効な治療剤への製剤化とを耐えるのに十分に頑丈である化合物を意味する。
【０１１０】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基（ｇｒｏｕｐｓ）、基（ｒａｄｉｃａｌｓ）または部分での任意の置換を意味する。本明細書中の文章、スキーム、実施例および表における満たされていない価数を有する任意の原子は、価数を満たすように水素原子を有するものと考えられることが、注意されるべきである。
【０１１１】
以下の定義は、そうでないことが示されない限り、用語が単独で使用されるかあるいは他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらずに適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【０１１２】
「アルキル」は、線形であっても分岐していてもよく、そして鎖中に約１〜約２０の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２の炭素原始を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６の炭素原子を含む。分岐したは、１またはそれ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが、アルキル直鎖へ結合されていることを意味する。「低級アルキル」は、線形であっても分岐していてもよい鎖中に約１〜約６の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、同一であっても異なっていてもよい１またはそれ以上の置換基によって必要に応じて置換されているかまたは非置換であり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。「アルキル」は、「アルキレン」を含み、これは、上記で定義されるアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能性基をいう。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、およびプロピレン（−Ｃ３Ｈ６−；これは、線形であっても分岐していてもよい）が挙げられる。
【０１１３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして線形であっても分岐していてもよく、そして鎖中に約２〜約１５の炭素原子を含む脂肪族炭水化物基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２の炭素原子を有し；そしてより好ましくは鎖中に約２〜約６の炭素原子を有する。分岐したは、１またはそれ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが、アルケニル直鎖へ結合されていることを意味する。「低級アルケニル」は、線形であっても分岐していてもよい鎖中の約２〜約６の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、同一であっても異なっていてもよい１またはそれ以上の置換基によって必要に応じて置換されているかまたは非置換であり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。好適なアルケニルの非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【０１１４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして線形であっても分岐していてもよく、そして鎖中に約２〜約１５の炭素原子を含む脂肪族炭水化物基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２の炭素原子を有し；そしてより好ましくは鎖中に約２〜約４の炭素原子を有する。分岐したは、１またはそれ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが、アルキニル直鎖へ結合されていることを意味する。「低級アルキニル」は、線形であっても分岐していてもよい鎖中に約２〜約６の炭素原子を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、同一であっても異なっていてもよい１またはそれ以上の置換基によって必要に応じて置換されているかまたは非置換であり得、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１１５】
「アリール」は、約６〜約１４の炭素原子、好ましくは約６〜約１０の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同一であっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義される通りである、１またはそれ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１１６】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４の環原子、好ましくは約５〜約１０の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味し、ここで、１またはそれ以上の該環原子は、単独でまたは組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同一であっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義される通りである、１またはそれ以上の「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールルートネーム（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて対応のＮ−オキシドへ酸化され得る。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和されたヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどをもいう。
【０１１７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは、前述される通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルによってである。
【０１１８】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、前述される通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールによってである。
【０１１９】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０の炭素原子、好ましくは約５〜約１０の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７の環原子を含む。シクロアルキルは、同一であっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義される通りである、１またはそれ以上の「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０１２０】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義される）を介して親コアへ連結された、上記で定義される通りのシクロアルキル部分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【０１２１】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３〜約１０の炭素原子、好ましくは約５〜約１０の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７の環原子を含む。シクロアルケニルは、同一であっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義される通りである、１またはそれ以上の「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌｅｎｙｌ）である。
【０１２２】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義される）を介して親コアへ連結された、上記で定義される通りのシクロアルケニル部分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０１２３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、塩素および臭素である。
【０１２４】
「環系置換基」は、例えば環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族または非芳香族環系へ結合された置換基を意味する。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、以下からなる群から独立して選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２；式中、Ｙ１およびＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、そして水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環系置換基」は、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置換する、単一部分をも意味し得る。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【０１２５】
【化５２】
2008533018.tif 000040
。
【０１２６】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定義される）を介して親コアへ連結された、上記で定義される通りのヘテロアリール部分を意味する。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０１２７】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０の環原子、好ましくは約５〜約１０の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで、環系における該原子の１またはそれ以上は、単独でまたは組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄である。隣接する酸素および／または硫黄原子は環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６の環原子を含む。ヘテロシクリルルートネームの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の−ＮＨはいずれも、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護された状態で存在してもよく、このような保護もまた本発明の部分と考えられる。ヘテロシクリルは、同一であっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義される通りである、１またはそれ以上の「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応のＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへ必要に応じて酸化され得る。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環系上の同一炭素原子上の２つの隣接する水素を同時に置換する単一部分（例えば、カルボニル）をも意味し得る。このような部分の例は、ピロリドンである：
【０１２８】
【化５３】
2008533018.tif 000041
。
【０１２９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義される）を介して親コアへ連結された、上記で定義される通りのヘテロシクリル部分を意味する。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０１３０】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０の環原子、好ましくは約５〜約１０の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味し、ここで、環系における該原子の１またはそれ以上は、単独でまたは組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であり、そしてこれは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。隣接する酸素および／または硫黄原子は環系に存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６の環原子を含む。ヘテロシクレニルルートネームの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１またはそれ以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、ここで、「環系置換基」は上記で定義される通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応のＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへ必要に応じて酸化され得る。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、環系上の同一炭素原子上の２つの隣接する水素を同時に置換する単一部分（例えば、カルボニル）をも意味し得る。このような部分の例は、ピロリジノンである：
【０１３１】
【化５４】
2008533018.tif 000042
。
【０１３２】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義される）を介して親コアへ連結された、上記で定義される通りのヘテロシクレニル部分を意味する。
【０１３３】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、同様に、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基は存在しないことが、理解されるべきである。したがって、例えば、以下の環：
【０１３４】
【化５５−１】
2008533018.tif 000043
において、２および５とマークされた炭素へ直接結合された−ＯＨは存在しない。
【０１３５】
互変異性形態、例えば、以下の部分：
【０１３６】
【化５５−２】
2008533018.tif 000044
は、本発明の特定の実施形態において等価と考えられることも注意されるべきである。
【０１３７】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、ここで、アルキニルおよびアルキルは、前述される通りである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルによってである。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１３８】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、前述される通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルによってである。
【０１３９】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、前述される通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１４０】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、該種々の基は、前述される通りである。親部分への結合は、カルボニルによってである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。好適なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１４１】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、前述される通りである。親部分への結合は、カルボニルによってである。好適な基の非限定的な例は、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１４２】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、前述される通りである。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素によってである。
【０１４３】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、前述される通りである。好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素によってである。
【０１４４】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、前述される通りである。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素によってである。
【０１４５】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、前述される通りである。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄によってである。
【０１４６】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は、前述される通りである。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄によってである。
【０１４７】
「アラルキルチオ」は、アラルキルＳ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、前述される通りである。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄によってである。
【０１４８】
「アルキルシリル」は、アルキル−Ｓｉ−基を意味し、ここで、アルキルは、前述される通りであり、そして親部分への結合点は、Ｓｉ上にある。好ましいアルキルシリルは、低級アルキルを含む。アルキルシリル基の例は、トリメチルシリル（−Ｓｉ（ＣＨ３）３）である。
【０１４９】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルによってである。
【０１５０】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルによってである。
【０１５１】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルによってである。
【０１５２】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルによってである。
【０１５３】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルによってである。
【０１５４】
用語「置換された」は、指定された原子上の１またはそれ以上の水素が、記載された基からの選択肢で置き換えられることを意味し、但し、存在する状況下での指定された原子の通常の価数を超えず、かつこの置換が安定な化合物を生じさせる。置換基および／または変数の組み合わせは、この組み合わせが安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離と、有効な治療剤への製剤化とを耐えるのに十分に頑丈である化合物を意味する。
【０１５５】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基（ｇｒｏｕｐｓ）、基（ｒａｄｉｃａｌｓ）または部分での任意の置換を意味する。
【０１５６】
化合物についての用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離されそして精製された形態で」は、合成プロセスまたは天然源あるいはそれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物についての用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離されそして精製された形態で」は、本明細書中に記載されるかまたは当業者に周知である標準的な分析技術によって性質決定されるに十分な純度の、本明細書中に記載されるかまたは当業者に周知である精製プロセスから得られた後の化合物の物理的状態をいう。
【０１５７】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における、未充足の価数を有する炭素ならびにヘテロ原子は、価数を充足するに十分な数の水素原子を有すると考えられることにも注意されるべきである。
【０１５８】
化合物中の官能基が「保護された」と称される場合、これは、化合物が反応へ供される際に、保護された部位での望まれない副反応を防ぐ改変された形態に該基があることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照することによって、認識される。
【０１５９】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が式Ｉ〜ＩＶのいずれか１つにおいてまたはいずれかの構成成分において１回を超えて生じる場合、各出現におけるその定義は、各その他の出現でのその定義から独立している。
【０１６０】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するように意図される。
【０１６１】
用語「薬学的組成物」はまた、１を超える（例えば、２の）薬学的活性剤、例えば、本発明の化合物および本明細書中に記載される追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤、ならびに薬学的に不活性な賦形剤から構成される、バルク組成物および個々の投薬単位の両方を含むように意図される。バルク組成物および各個の投薬単位は、固定量の上述の「１を超える薬学的活性剤」を含有し得る。バルク組成物は、個々の投薬単位へまだ形成されていない材料である。例示的な投薬単位は、錠剤、丸剤などの経口投薬単位である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を治療する本明細書中で記載される方法もまた、上述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含するように意図される。
【０１６２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で意図される。プロドラッグの議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて、式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる、化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば血液中での加水分解による機構のような、種々の機構によって（例えば、代謝または化学プロセスによって）生じ得る。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
【０１６３】
例えば、式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子を例えば以下のような基で置換することによって形成されるエステルを含み得る：（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど。
【０１６４】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、該アルコール基の水素原子を例えば以下のような基で置換することによって形成され得る：（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル［ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸から選択される］、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）など。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を例えば以下のような基で置換することによって形成され得る：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［式中、ＲおよびＲ’は、各々、独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１［式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３［式中、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そしてＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５［式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、そしてＹ５は、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］など。
【０１６６】
本発明の１またはそれ以上の化合物は、薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）と共に溶媒和形態および非溶媒和形態で存在してもよく、そして本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。「溶媒和物」は、１またはそれ以上の溶媒分子との、本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を伴う。特定の場合において、例えば１またはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれる場合に、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１６７】
本発明の１またはそれ以上の化合物は、必要に応じて、溶媒和物へ変換されてもよい。溶媒和物の調製は一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１〜６１１（２００４）は、酢酸エチル中におけるならびに水からの抗真菌性フコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの類似の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３〜６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、周囲温度より高い温度で所望量の所望の溶媒（有機物または水あるいはその混合液）中に本発明の化合物を溶解すること、および結晶を形成するに十分な速度で該溶液を冷却し、次いでこれを標準的な方法で単離することを含む。例えばＩ．Ｒ．分光法等の分析技術によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【０１６８】
「有効量」または「治療有効量」は、上述の疾患を阻害し、そしてしたがって所望の治療的、改善的、阻害的または予防的効果を生じさせることにおいて有効な量の本発明の化合物または組成物を記載するようにことを意味する。
【０１６９】
式Ｉ〜ＩＶの化合物は塩を形成し得、これもまた本発明の範囲内である。本明細書中において式Ｉ〜ＩＶの化合物への参照は、特に述べない限り、その塩への参照を含むように理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸によって形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基によって形成される塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉ〜ＩＶの化合物のいずれか１つの化合物が塩基性部分（例えば、ピリミジンまたはイミダゾール、しかしこれらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸、しかしこれらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内塩」）が形成され得、そして本明細書中で使用される用語「塩」に含まれる。薬学的に許容される（即ち、無毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩は、例えば、媒体（例えば、ここで塩が析出するもの）中においてまたは水性媒体中において、式Ｉ〜ＩＶの化合物をある量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成され得る。
【０１７０】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅｓ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適と一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）において議論されている。これらの開示は、それらを参照することによって本明細書中に組み込まれる。
【０１７１】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤で四級化され（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）得る。
【０１７２】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であるように意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために対応の化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【０１７３】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、該エステル集団（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで必要に応じて置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、ならびに（５）一、二または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。
【０１７４】
式Ｉ〜ＩＶの化合物ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本発明の部分として本明細書中で意図される。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含み得、そして、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性形態ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の部分を形成することが、意図される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または融合環を含む場合、シス形態およびトランス形態の両方、ならびに混合物が、本発明の範囲内に含まれる。
【０１７６】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーへ分離され得る。好適な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシェル酸クロリド（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ  ａｃｉｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）等のキラル助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応の純粋なエナンチオマーへ変換する（例えば、加水分解する）ことによって、エナンチオマーは分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、そして本発明の部分と考えられる。エナンチオマーもまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることも可能であり、そして全てのこのような形態は本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、該化合物の全てのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる。
【０１７８】
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの［エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の不在においてさえ存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態］が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）がそうであるように、本発明の範囲内にあると意図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または融合環を含む場合、シス形態およびトランス形態の両方、ならびに混合物が、本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、該化合物の全てのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体として、または全ての他の、もしくは他の選択される、立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグへ同様に適用されるように意図される。
【０１７９】
本発明はまた、１またはそれ以上の原子が、天然において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実以外は、本明細書中で記載されるものと同一である、同位体で標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物中へ組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【０１８０】
特定の同位体で標識された式（Ｉ）の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体が、それらの調製の容易さおよび検出能について特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（即ち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換によって、より高い代謝的安定性（例えば、増加されたインビボ半減期、または減少された投薬要件）から生じる特定の治療的利益が得られ得、そしてしたがって、いくつかの状況において好ましくあり得る。式（Ｉ）の同位体で標識された化合物は、同位体で標識されていない試薬の代わりに好適な同位体で標識されている試薬を使用することによって、後述のスキームおよび／または実施例において開示されるものと類似の手順に従うことによって、一般的に調製され得る。
【０１８１】
式Ｉ〜ＩＶの化合物、ならびに式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれるように意図される。
【０１８２】
一般的に、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、当業者に周知の種々の方法によって、例えば、本明細書中に開示される実施例におけるそして下記スキーム１において概説される方法によって、調製され得る：
【０１８３】
【化６５】
2008533018.tif 000045
式中、Ｒ２は上記で定義される通りである。
【０１８４】
本発明の化合物は、有糸分裂の変更を伴う、種々の適用において有用であり得る。当業者によって理解されるように、有糸分裂は、種々の様式で変更され得；即ち、有糸分裂経路における成分の活性を増加させるかまたは減少させることによって、有糸分裂に影響を与えることができる。特定の成分を阻害するかまたは活性化することにより、平衡を乱すことによって、有糸分裂に影響を与え（例えば、これを中断し）てもよい。有糸分裂を変更するために、類似のアプローチが使用されてもよい。
【０１８５】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、有糸分裂紡錘体形成を阻害し、したがって有糸分裂において長期の細胞周期停止を生じさせるために使用され得る。この文脈において「阻害する」は、有糸分裂紡錘体形成を減少させるかまたはこれに干渉することか、あるいは有糸分裂紡錘体機能不全を生じさせることを意味する。本明細書中において「有糸分裂紡錘体形成」は、有糸分裂キネシンによる二極性構造体への微小管の組織化を意味する。本明細書中において「有糸分裂紡錘体機能不全」は、有糸分裂停止および単極性紡錘体形成を意味する。
【０１８６】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシン、ＫＳＰの活性を阻害するおよび／またはこれに結合するために有用であり得る。一実施形態において、ＫＳＰはヒトＫＳＰであるが、前記化合物は、他の生物由来のＫＳＰキネシンの活性を阻害するかまたはこれに結合するために使用されてもよい。この文脈において、「阻害する」は、紡錘体極分離を増加させるかまたは減少させること、有糸分裂紡錘体極の奇形を生じさせること（即ち、スプレイング（ｓｐｌａｙｉｎｇ））あるいはそうでなければ、有糸分裂紡錘体の形態学的混乱（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）を引き起こすことを意味する。また、ＫＳＰの改変体および／またはフラグメントも、これらの目的についてのＫＳＰの定義内に含まれる（米国特許６，４３７，１１５を参照のこと）。さらに、本化合物はまた、他の有糸分裂キネシンに結合するまたはこれを調節するために有用である。
【０１８７】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用され得る。本明細書において提供される化合物、組成物および方法によって治療され得るこのような疾患状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：癌（下記においてさらに議論される）、過形成、心臓肥大、自己免疫性疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、医学的処置（手術、血管形成術などが挙げられるが、これらに限定されない）後に誘発される細胞増殖。治療は、細胞増殖を阻害することを含む。場合によっては、細胞が高または低増殖状態（異常状態）でなくそして依然として治療を必要としてもよいことが理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「正常に」増殖しており得、しかし、増殖強化が望まれ得る。したがって、一実施形態において、本発明は、これらの障害または状態のいずれか１つを伴う差し迫った苦しみにさらされているかまたはこれに苦しんでいる被験体または細胞への適用を含む。
【０１８８】
本明細書において提供される化合物、組成物および方法は、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、結腸癌、胆嚢癌、甲状腺癌、子宮頸癌、精巣癌などの固形腫瘍を含む癌の治療に特に有用である。より詳細には、本発明の化合物、組成物および方法によって治療され得る癌としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；
肺：気管支原生癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インシュリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、精上皮腫、奇形癌、絨毛膜癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；
神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形、オリゴデンデログリオーム、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫；
婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頚部（子宮頚癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類の癌腫）、果粒層−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピアン管（癌腫）；
血液性：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、急性および慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、前骨髄性白血病；
皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、モルズ（ｍｏｌｅｓ）異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；
副腎：神経芽腫；ならびに
他の腫瘍：キセノデローマ・ピグメントサム（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）および甲状腺濾胞癌を含む。
本明細書中で使用される場合、癌の治療は、上述の状態のいずれか１つによって苦しむ細胞を含む、癌性細胞の処理を含む。
【０１８９】
本発明の化合物はまた、癌の化学的予防において有用であり得る。化学的予防は、初期突然変異事象を遮断することによって、あるいは傷害を既に受けた前悪性細胞の進行を遮断するか、または腫瘍再発を阻害することによって、浸潤癌の進行を阻害することと定義される。
【０１９０】
本発明の化合物はまた、腫瘍血管新生および転移を阻害することにおいて有用であり得る。
【０１９１】
本発明の化合物はまた、米国特許６，２８４，４８０に記載されるように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌メンバーの活性を調節することによって、抗真菌剤として有用であり得る。
【０１９２】
本化合物はまた、１またはそれ以上の他の公知の治療剤および抗癌剤と組み合わせて有用である。本化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲内にある。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，  ２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見られ得る。当業者は、関連する癌および薬物の特定の特徴に基づいて、薬剤のどの組み合わせが有用かを識別することができる。このような抗癌剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナリング（ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本化合物はまた、放射線治療と共に共投与される場合に有用である。
【０１９３】
句「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、該受容体へのエストロゲンの結合を阻害するかまたはこれに干渉する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−イドラゾン、ａｉｄ  ＳＨ６４６が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
句「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、該受容体へのアンドロゲンの結合を阻害するかまたはこれに干渉する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステライドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロンアセテートが挙げられる。
【０１９５】
句「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、該受容体へのレチノイドの結合を阻害するかまたはこれに干渉する化合物をいう。レチノイド受容体モジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３〜７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１９６】
句「細胞毒性／細胞増殖抑制薬」は、主に細胞の機能に直接干渉することによって細胞死を生じさせるかまたは細胞増殖を阻害するか、あるいは細胞有糸分裂（ｍｙｃｏｓｉｓ）を阻害するかまたはこれに干渉する、化合物をいい、以下を含む：アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒｓ）、低酸素症活性化可能な化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質；生物反応改変物質；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療薬（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、モノクローナル抗体治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびユビキチンリガーゼ阻害剤。
【０１９７】
細胞毒性薬の例としては、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）、イホスファミド、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、シクロホスファミド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン、ポルフィロマイシン、シスプラチン、ドキソルビシン、イロフルベン、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアンシノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノムビシン（ｄａｕｎｏｍｂｉｃｉｎ）（ＷＯ００／５００３２を参照のこと）、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン、およびその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
低酸素症活性化可能な化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【０１９９】
プロテアソーム阻害剤の例としては、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許６，２８４，７８１および６，２８８，２３７を参照のこと）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０２０１】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプトアミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、ジメスナ、およびカンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）である。
【０２０２】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の有用な抗癌剤としては、チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、５−フルオロウラシルが挙げられる。
【０２０３】
一実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤としては、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０４】
句「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」としては、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０５】
句「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン・ソディウム・ハイドレート（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトレキセド、パルチトレキセド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンならびに３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。
【０２０６】
モノクローナル抗体標的化治療薬の例としては、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体へ結合された細胞毒性薬また放射性同位体を有する治療薬が挙げられる。例としてはＢｅｘｘａｒが挙げられる。
【０２０７】
癌を治療するために有用なモノクローナル抗体治療薬の例としては、Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）が挙げられる。
【０２０８】
句「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤をいう。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許４，２３１，９３８、４，２９４，９２６および４，３１９，０３９を参照のこと）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許４，４４４，７８４、４，８２０，８５０および４，９１６，２３９を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７および５，１８０，５８９を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６および５，３５６，８９６を参照のこと）ならびにアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１および５，３４２，９５２を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。これらならびに本方法において使用され得る追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５〜８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）の第８７頁、ならびにＵＳ特許４，７８２，０８４および４，８８５，３１４に記載されている。本明細書中で使用される用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトンおよび開環された酸形態（即ち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成する場合）ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形態を含み、そしてしたがって、このような塩、エステル、開環酸およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲内に含まれる。
【０２０９】
句「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質転移酵素のいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを阻害する化合物をいう。
【０２１０】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の例は、以下の公開公報および特許公報に見られ得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許５，４２０，２４５、５，５２３，４３０、５，５３２，３５９、５，５１０，５１０、５，５８９，４８５、５，６０２，０９８、欧州特許公報０  ６１８  ２２１、欧州特許公報０  ６７５  １１２、欧州特許公報０  ６０４１８１、欧州特許公報０  ６９６  ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許５，６６１，１５２、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、および米国特許５，５３２，３５９。血管新生に対するプレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４〜１４０１（１９９９）を参照のこと。
【０２１１】
ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤の例としては、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、ＢＭＳ  ２１４６６２（ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）が挙げられる。
【０２１２】
句「血管新生阻害剤」は、機構にかかわらず、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。血管新生阻害剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、表皮由来成長因子、線維芽細胞由来成長因子、または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α（例えば、イントロンおよびＰｅｇ−イントロン）、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、以下を含む：非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリンおよびイブプロフェン、ならびに選択的シクロゲナーゼ−２阻害剤、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５（１９８５）を参照のこと）、ならびにＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３〜９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１〜８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６を参照のこと）。
【０２１３】
血管新生を調節するかまたは阻害しそしてまた本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよい他の治療薬としては、凝固および線維素溶解システムを調節するかまたは阻害する薬剤（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２（２０００）中の概説を参照のこと）が挙げられる。凝固および線維素溶解経路を調節するかまたは阻害する薬剤の例としては、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化性線維素溶解阻害剤（ａｃｔｉｖｅ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９〜３５４（２００１）を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤の例は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０１３，５２６に記載された。
【０２１４】
句「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するタンパク質キナーゼを阻害する化合物をいい、それによってＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を敏感にする。このような薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤を含み、そして特に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される。
【０２１５】
句「細胞増殖および生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体およびそれらの表面受容体の下流でのシグナルカスケードを阻害する薬剤をいう。このような薬剤としては、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えばＣ２２５）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０およびＷＯ０２／０８３１３８に記載されるようなＡｋｔの阻害剤を含むが、これらに限定されない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３〜９００６）、ＭＥＥＫの阻害剤（例えばＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えばＷｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）、ならびにＣ−ａｂｌキナーゼの阻害剤（例えばＧＬＥＥＶＥＣＴＭ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。このような薬剤は、小分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストを含む。
【０２１６】
句「アポトーシス誘発剤」としては、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤が挙げられる。
【０２１７】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組み合わせを含む。本明細書の目的のために、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０よりもＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比率によって測定される場合に少なくとも１００倍、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものと定義される。本治療法に特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、以下である：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５ピリジニル）ピリジン；あるいはそれらの薬学的に許容される塩。
【０２１８】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、そしてしたがって本発明において有用である化合物としては、パレコキシブ、ＣＥＬＩＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１９】
血管新生阻害剤の他の例としては、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
上記で使用される場合、「インテグリン遮断薬」は、以下をいう：αｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合を、選択的にアンタゴナイズするか、阻害するかまたは無効にする化合物；αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合を、選択的にアンタゴナイズするか、阻害するかまたは無効にする化合物；αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両方への生理学的リガンドの結合を、選択的にアンタゴナイズするか、阻害するかまたは無効にする化合物；ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性をアンタゴナイズするか、阻害するかまたは無効にする化合物。前記用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストをもいう。前記用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいかなる組み合わせのアンタゴニストをもいう。
【０２２１】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０２２２】
抗癌化合物以外の化合物との組み合わせもまた、本方法に含まれる。例えば、本発明とＰＰＡＲ−γ（即ち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（即ち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、特定の悪性疾患（ｍａｌｉｎｇｎａｎｃｉｅｓ）の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞上におけるＰＰＡＲ−γの発現およびその血管新生への関与は、文献（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９〜９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６〜９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９〜２３１７を参照のこと）に報告されている。つい最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害し；トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレアートの両方が、マウスにおいて網膜新生血管形成の発達を阻害することが示された（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９〜７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸、ならびに２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
一実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る有用な抗癌（抗新生物）剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅ製）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シクロホスファミド（シトキサン）、ゲムシタビン、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）ならびにそれらの混合物。
【０２２４】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための遺伝子治療と組み合わせての本発明の化合物の使用である。癌を治療することへの総合戦略の概説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５〜７８９，１９９７）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６〜８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照のこと。遺伝子治療は、腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用され得る。このような遺伝子の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：組換えウイルス媒介遺伝子導入によって送達され得る、ｐ５３（例えば、米国特許６，０６９，１３４を参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”  Ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ，  Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５〜１３）、およびインターフェロンガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；１６４：２１７〜２２２）。
【０２２５】
本化合物はまた、固有多剤耐性（ＭＤＲ）（特に、高レベルの発現の輸送蛋白質と関連するＭＤＲ）の阻害剤の１またはそれ以上と組み合わせて投与され得る。このようなＭＤＲ阻害剤としては、ｐ−糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４〜０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）が挙げられる。
【０２２６】
本化合物はまた、本発明の化合物（単独でまたは放射線治療と共の）の使用から生じ得る急性、遅延、晩期、および先行的嘔吐をを含む、吐き気または嘔吐を治療するための１以上の抗嘔吐薬と組み合わせて使用され得る。嘔吐の予防または治療のために、本発明の化合物が、以下の１またはそれ以上と組み合わせて使用されてもよい：他の抗嘔吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体  アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン、コルチコステロイド、例えばデカドロン（デキサメサゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリド、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、あるいは米国特許２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６および３，７４９，７１２に記載されるもの、抗ドーパミン作用、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノール。一実施形態において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される抗嘔吐薬が、本化合物の投与時に生じ得る嘔吐の治療または予防のためにアジュバントとして投与される。
【０２２７】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得るニューロキニン−１受容体アンタゴニストの例は、米国特許５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９，および５，７１９，１４７に記載されており、これらの内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。ある実施形態において、本発明の化合物と組み合わせての使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、以下から選択される：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンあるいはその薬学的に許容される塩（これは、米国特許５，７１９，１４７に記載されている）。
【０２２８】
本発明の化合物はまた、例えば、レバミソール、イソプリノシンおよびザダキシンなどの１またはそれ以上の免疫増強薬と共に投与され得る。
【０２２９】
したがって、本発明は、以下から選択される第２の化合物と組み合わせての（例えば、細胞増殖性疾患を治療または予防するための）本化合物の使用を含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、免疫増強薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、ならびにアポトーシス誘発剤。
【０２３０】
一実施形態において、本発明は、以下から選択される第２の化合物と組み合わせての本化合物の使用および組成物を含む：細胞増殖抑制薬、細胞毒性薬、タキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤（ｔｕｂｕｌｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ホルモン剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモン療法組み合わせおよびアロマターゼ組み合わせ。
【０２３１】
用語「癌を治療すること」または「癌の治療」は、癌性状態に苦しむ哺乳動物への投与をいい、そして癌性細胞を殺すことによって癌性状態を緩和する効果、ならびに癌の増殖および／または転移の阻害を生じさせる効果をいう。
【０２３２】
一実施形態において、第２の化合物として使用される血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＷ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。ある実施形態において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０２３３】
以下から選択される少なくとも１つの化合物および放射線治療と組み合わせて治療有効量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与することを含む癌を治療する方法も、本発明に含まれる：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、および免疫増強薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、およびアポトーシス誘発剤。
【０２３４】
本発明のなお別の実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブと組み合わせて治療有効量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与することを含む癌を治療する方法である。
【０２３５】
本発明はまた、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＶの化合物および以下から選択される少なくとも１つの化合物を含む、細胞増殖性疾患（例えば、癌、過形成、心臓肥大、自己免疫性疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、医学的処置後に誘発される細胞増殖）を治療または予防するために有用な薬学的組成物を含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、およびアポトーシス誘発剤
本発明の別の態様は、少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＶの化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルと被験体とを接触させることを含む、その必要がある被験体（例えば、細胞、動物、またはヒト）におけるＫＳＰキネシン活性を選択的に阻害する方法に関する。
【０２３６】
好ましいＫＳＰキネシン阻害剤は、低濃度でＫＳＰキネシン活性を特異的に阻害し得るもの、例えば、５０μＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下、最も好ましくは５０ｎＭ以下の濃度で５０％以上の阻害のレベルを生じさせるものである。
【０２３７】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＶの化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルを被験体に投与することを含む、その必要がある被験体（例えば、ヒト）におけるＫＳＰと関連する疾患または状態を治療または予防する方法に関する。
【０２３８】
好ましい投薬量は、約０．００１〜５００ｍｇ／体重ｋｇ／日の、式Ｉ〜ＩＶの化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルである。特に好ましい投薬量は、約０．０１〜２５ｍｇ／体重ｋｇ／日の、式Ｉ〜ＩＶの化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルである。
【０２３９】
句「有効量」および「治療有効量」は、治療される状態または疾患の症状の緩和ならびに１以上の細胞増殖性疾患の進行の予防、遅延化または停止を含む、投与者（例えば、研究者、医師、または獣医師）によって求められる、組織、系、または被検体（例えば、動物またはヒト）の生物学的または医学的応答を誘発する、式Ｉ〜ＩＶの化合物ならびに本明細書中に記載される他の薬理学的または治療的薬剤の量を意味する。本発明の製剤または組成物、組み合わせおよび治療は、これらの化合物と例えば動物またはヒトの体の作用部位とを接触させる任意の好適な手段によって投与され得る。
【０２４０】
上記化合物の薬学的に許容される塩の投与について、上述の重量は、該塩から誘導される治療的化合物の酸当量または塩基当量の重量をいう。
【０２４１】
上述されるように、本発明は、ある量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＶの化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルと、ある量の上記に列挙される１またはそれ以上の追加の治療剤（同時にまたは連続して投与される）とを含む組み合わせを含み、ここで、化合物／治療の該量は所望の効果を生じる。
【０２４２】
このような投与の必要がある患者へ併用療法を施す場合、該併用における治療剤、あるいは治療剤を含む薬学的組成物は、例えば、連続して、同時に、共に、一斉になどの任意の順序で投与され得る。このような併用療法における種々の活性剤（ａｃｔｉｖｅｓ）の量は、異なる量（異なる投薬量）であってもまたは同一の量（同一の投薬量）であってもよい。したがって、例示目的のために、式Ｉ〜ＩＶの化合物および追加の治療剤は、単一投薬単位（例えば、カプセル剤、錠剤など）中に固定量（投薬量）で存在してもよい。固定量の２つの異なる活性化合物を含有するこのような単一投薬単位の市販例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）である。
【０２４３】
固定用量として処方される場合、このような併用製品は、本明細書中で記載される投薬量範囲内の本発明の化合物と、その投薬量範囲内の他の薬学的活性剤または治療とを使用する。併用製剤が不適切である場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物はまた、公知の治療薬と共に連続的に投与されてもよい。本発明は、投与の順序が限定されず；式Ｉ〜ＩＶの化合物は、公知の治療剤の投与の前または後のいずれに投与されてもよい。このような技術は、当業者および主治医の技術範囲内にある。
【０２４４】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイによって確認され得る。ＫＳＰに対する本化合物の阻害活性は、当該分野において公知の方法によって、例えば、実施例に記載の方法を使用することによって、評価され得る。
【０２４５】
有効成分が単独で投与されることが可能である一方、それを薬学的組成物として存在させることが好ましい。本発明の組成物は、上記で定義される、少なくとも１つの有効成分、ならびにその１またはそれ以上の許容される担体、アジュバントまたはビヒクルおよび必要に応じて他の治療剤を含む。各担体、アジュバントまたはビヒクルは、組成物の他の成分と適合性であり、かつ治療の必要がある哺乳動物に対して有害でないという意味で、許容性でなければならない。
【０２４６】
したがって、本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＶの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む薬学的組成物に関する。
【０２４７】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を製造するために、不活性な、薬学的に許容される担体は、固体または液体であり得る。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセント有効成分から構成され得る。好適な固形担体は、当業者に公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に好適な固形投薬形態として使用され得る。種々の組成物の製造方法および薬学的に許容される担体の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見られ得る。
【０２４８】
用語薬学的組成物はまた、１を超える（例えば、２の）薬学的活性剤、例えば、本発明の化合物および本明細書中に記載される追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤、ならびに薬学的に不活性な賦形剤から構成される、バルク組成物および個々の投薬単位の両方を含むように意図される。バルク組成物および各個の投薬単位は、固定量の上述の「１を超える薬学的活性剤」を含有し得る。バルク組成物は、個々の投薬単位へまだ形成されていない材料である。例示的な投薬単位は、錠剤、丸剤などの経口投薬形態である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することによって被検体を治療する本明細書中で記載される方法もまた、上述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含するように意図される。
【０２４９】
さらに、本発明の組成物は、任意の１またはそれ以上の成分あるいは有効成分の速度制御放出を提供して治療効果を最適化するために、徐放性形態に処方され得る。徐放に好適な投薬形態としては、種々の崩壊速度の層を含む層状錠剤、あるいは有効成分に含浸されかつ錠剤形態に成形された制御放出ポリマーマトリクス、あるいはこのような含浸または封入された多孔性ポリマーマトリクスを含むカプセル剤が挙げられる。
【０２５０】
液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。例としては、経口液剤、懸濁剤およびエマルジョン用の乳白剤および甘味料の添加あるいは非経口注射のための水または水−プロピレングリコール液剤が言及され得る。液体形態調製物としてはまた、鼻内投与用の液剤が挙げられ得る。
【０２５１】
吸入に好適なエアロゾル調製物としては、薬学的に許容される担体（例えば、不活性圧縮ガス、例えば、窒素）と組み合わされ得る、粉末形態の固体および溶液が挙げられ得る。
【０２５２】
経口または非経口投与用の液体形態調製物へ使用直前に変換されるように意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。
【０２５３】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとり得、そして、この目的について当該分野において通常であるように、マトリクスまたはリザーバタイプの経皮パッチに含まれ得る。
【０２５４】
本発明の化合物はまた、皮下に送達され得る。
【０２５５】
好ましくは、前記化合物は経口投与される。
【０２５６】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、好適な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するに有効な量を含む適切なサイズの単位用量へ分割される。
【０２５７】
調製物の単位用量中の活性な化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変化されるかまたは調節され得る。
【０２５８】
使用される実際の投薬量は、患者の要件および治療される状態の重篤度に依存して、変化され得る。特定の状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内にある。便宜のために、総１日投薬量は、要求に応じて、分割されてそしてその日の間に少しずつ投与され得る。
【０２５９】
本発明の化合物ならびに／あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルの投与量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに処置される症状の重篤度を考慮する主治医の判断に従って調節される。経口投与についての典型的な推奨される１日投薬量レジメンは、２〜４回の分割投与で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０２６０】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＶの化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含むキットである。
【０２６１】
本発明のなお別の態様は、ある量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＶの化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルと、ある量の少なくとも１つの上記で列挙される追加の治療剤とを含むキットであり、ここで、２またはそれ以上の成分の量は、所望の治療的効果を生じさせる。
【０２６２】
本明細書に開示される本発明は、以下の調製および実施例によって例証され、これらは本開示の範囲を限定するようには解釈されるべきでない。代替の機構経路および類似の構造体は、当業者に明らかである。
【０２６３】
下記の溶媒および試薬は、括弧中のそれらの略語によって言及されてもよい：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミンＥｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μＬ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃
ジメトキシエタン：ＤＭＥ
【実施例】
【０２６４】
以下の実施例は、本発明を例示し、しかし、それらの詳細へ本発明を限定するとみなされない。特に述べない限り、下記の実施例における、ならびに本明細書にわたる、全ての部およびパーセンテージは、重量による。
【０２６５】
調製実施例１：
【０２６６】
【化８７】
2008533018.tif 000046
工程Ａ：
２５℃で、ＴＦＡ（６．６ｍＬ）中フェノール（１．０ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、３−エチル−３−ペンタノール（１．４ｍＬ、１．１当量）続いて濃Ｈ２ＳＯ４（０．１４ｍＬ）で処理した。撹拌を２５℃で１８時間継続した。溶液を濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、１．９２ｇ（９４％）４−（１，１−ジエチル−プロピル）フェノールを得た。
【０２６７】
調製実施例２〜６：
表１の第２欄に示されるアルコールを代わりに使用しただけで、調製実施例１に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０２６８】
【化８９−１】
2008533018.tif 000047
調製実施例７：
【０２６９】
【化８９−２】
2008533018.tif 000048
工程Ａ：
４−ブロモアニソール（３．０１ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃へ冷却した。ｎ−ブチルリチウム（７．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．１０当量）を滴下し、反応物を４５分撹拌した。３−ペンタノン（１．４５ｇ、１．０４当量）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、そして前記反応物に滴下した。−７８℃で２．１５時間後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、そして室温へ加温した。該混合物をエーテル（３０ｍＬ）で１回抽出し、そして有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。収量２．６８ｇの４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）アニソール（８６％）。
【０２７０】
工程Ｂ：
前記アルコール（２．６６ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、そして０℃へ冷却した。トリエチルシラン（４．３ｍＬ、１．９６当量）および三フッ化ホウ素化硼素−エテラート複合体（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ−ｅｔｈｅｒａｔｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（３．４ｍＬ、１．９５当量）を連続的に添加した。前記反応物を１５時間撹拌し、室温へ加温した。飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）を添加し、そして該混合物をエーテル（１ｘ５０ｍＬ、１ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。収量２．４５ｇの４−（１−エチルプロピル）アニソール（１００％）。
【０２７１】
工程Ｃ：
前記アニソール（２．４４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃へ冷却した。三臭化ホウ素（２．８ｍＬ、２．１６当量）をゆっくりと添加し、そして該反応物を１５時間撹拌し、室温へ加温した。０℃へ冷却後、該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。５分後、有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（１ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。収量２．０１３ｇの４−（１−エチルプロピル）フェノール（９０％）。
【０２７２】
調製実施例８〜１３：
調製実施例７、工程Ａにおいて、表２の第２欄に示されるケトンまたはアルデヒドを代わりに使用しただけで、調製実施例７に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０２７３】
【化９１−１】
2008533018.tif 000049
調製実施例１４：
【０２７４】
【化９１−２】
2008533018.tif 000050
工程Ａ：
ヘキサン（１０ｍＬ）中の調製実施例１、工程Ａからの生成物（１．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）およびｐＨ７．４リン酸緩衝液（１０ｍＬ）を、２５℃で、塩化ロジウム水和物（３８％Ｒｈ  ｗ／ｗ、０．０６８ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を６０ｐｓｉで２０時間水素化した。溶液をセライトのパッドで濾過した。２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、シスおよびトランス異性体生成物の混合物が得られた。
【０２７５】
工程Ｂ：
２５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．１６ｇ、１．１０当量）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の調製実施例１４、工程Ａからの生成物（０．９２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）で処理した。トリフルオロ酢酸（０．３６ｍＬ、１．０当量）を添加し、そして溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２７ｍＬ）を滴下し、そして混合物を１時間撹拌し、そして有機層を分離した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、ケトンをオイルとして得た。
【０２７６】
調製実施例１５〜３２：
工程Ａにおいて、表３の第２欄に示されるフェノールを代わりに使用しただけで、調製実施例１４に記載されるのと実質的に同一の手順によって、表３の第３欄中の化合物を調製した：
【０２７７】
【化９２】
2008533018.tif 000051
【０２７８】
【化９３】
2008533018.tif 000052
調製実施例３３：
【０２７９】
【化９４−１】
2008533018.tif 000053
工程Ａ：
ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．１１ｇ、１．９８当量）を、無水１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）に懸濁した。ｎ−ブチルリチウム（４．９ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．９当量）を滴下し、そして該反応物を６０分間撹拌した。シクロヘキサンジオン−モノ−エチレン−ケタール（１．０１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＥ（３ｍＬ）に溶解し、そして前記反応混合物へ添加し、そして該反応物を１５時間室温で撹拌した。次いで、該反応物を７０℃へ加温し、そして２日間撹拌した。冷却後、反応物を減圧下で蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに懸濁し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（４−（２−ブチリデン）シクロヘキサノンエチレンケタール（５６％収率）を得た。
【０２８０】
調製実施例３４〜３９：
工程Ａにおいて、表４の第２欄に示されるトリフェニルホスホニウムハライドを代わりに使用しただけで、調製実施例３３に記載されるのと実質的に同一の手順によって、表４の第３欄中の化合物を調製した：
【０２８１】
【化９４−２】
2008533018.tif 000054
【０２８２】
【化９５−１】
2008533018.tif 000055
調製実施例４０：
【０２８３】
【化９５−２】
2008533018.tif 000056
工程Ａ：
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解した調製実施例３３からの生成物（０．７０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、１０％炭素担持パラジウム（０．４２９ｇ）で処理した。混合物を１気圧で１４時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、９５％収率で４−ブチルシクロヘキサノンエチレンケタール（０．６７３ｇ）を得た。
【０２８４】
調製実施例４１〜４２：
工程Ａにおいて、表５の第２欄に示されるケタールを代わりに使用しただけで、調製実施例４０に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０２８５】
【化９６−１】
2008533018.tif 000057
調製実施例４３：
【０２８６】
【化９６−２】
2008533018.tif 000058
工程Ａ：
エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１５．０１ｇ、８８．１６ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（５０ｍＬ）中、エチレングリコール（２１ｍＬ、４．２７当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２００ｇ、０．０１２当量）と混合し、そして混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、１８．１５ｇのエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートエチレンケタール（９６％収率）を得た。
【０２８７】
工程Ｂ：
エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートエチレンケタール（５．０１ｇ、２３．４２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９７１ｇ、１．３０当量）を添加し、そして該懸濁液を−２０℃へ冷却した。塩化メチルマグネシウム（２５ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ、３．２当量）を滴下し、そして反応物を−２０℃〜−１０℃で１時間撹拌した。塩化メチルマグネシウム（４０ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ、５．１当量）を添加し、そして反応物を−１０℃〜０℃で１．５時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、塩化マグネシウム錯体を分解した。混合物をエーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、４．２６ｇの４−アセチルシクロヘキサノンエチレンケタールを得た（９９％収率）。
【０２８８】
工程Ｃ：
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．３４ｇ、１．２５当量）を無水ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）に溶解し、そしてｎ−ブチルリチウム（１２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．３当量）を室温で滴下した。４５分撹拌後、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の４−アセチルシクロヘキサノンエチレンケタール（４．２７３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を５０℃で１４時間撹拌した。反応物を５℃へ冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、そしてエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３．６１ｇの４−イソプロペニルシクロヘキサノンエチレンケタールを得た（８５％収率）。
【０２８９】
工程Ｄ：
４−イソプロペニルシクロヘキサノンエチレンケタール（１．１８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（２．７ｍＬ、５．１５当量）、亜鉛−銅カップル（３．８８ｇ）、およびヨウ素（２片）を、無水１，３−ジメトキシエタン（７０ｍＬ）中で合わせ、そして７０℃で４日間撹拌した。室温へ冷却後、該混合物をセライトで濾過した。飽和塩化アンモニウム（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加し、および有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１：１．３３比の出発材料（３４％回収率）および４−（１−メチルシクロプロピル）シクロヘキサノンエチレンケタール（４５％収率）の分離不可能な混合物０．９８ｇを得た。
【０２９０】
前記ケタール混合物（２．１９ｍｍｏｌアルケンおよび２．９２ｍｍｏｌシクロプロパンを含有する）を、アセトン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、そして４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．０１ｇ、８．６ｍｍｏｌ、アルケンに基づいて３．９当量）およびＨ２Ｏ中４ｗｔ％四酸化オスミウム（１．０ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ、アルケンに基づいて０．０７当量）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（１．０３ｇ）を添加し、そして反応物をさらに４５分間撹拌した。反応物をブライン（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃをＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．５２５ｇの純粋な４−（１−メチルシクロプロピル）シクロヘキサノンエチレンケタール（９２％収率）を得た。
【０２９１】
調製実施例４４：
【０２９２】
【化９８】
2008533018.tif 000059
工程Ａ：
エチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートエチレンケタール（１．２０３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（２５ｍＬ）に溶解し、そして臭化メチルマグネシウム（５．６ｍＬ、エーテル中３Ｍ、３．０当量）を室温で滴下した。反応物を３．５時間還流し、次いで飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、１．１２ｇの４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロヘキサノンエチレンケタール（９９％収率）を得た。
【０２９３】
調製実施例４５：
工程Ｂにおいて、表６の第２欄に示されるグリニャールを代わりに使用しただけで、調製実施例４４に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０２９４】
【化９９−１】
2008533018.tif 000060
調製実施例４６：
【０２９５】
【化９９−２】
2008533018.tif 000061
工程Ａ：
調製実施例４０（０．６７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）からの生成物を、ＴＨＦ（４ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）中で１４時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（１２ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、４−ブチルシクロヘキサノン（０．４９ｇ、９４％収率）を得た。
【０２９６】
調製実施例４７〜５５：
工程Ａにおいて、表７の第２欄に示されるケタールを代わりに使用しただけで、調製実施例４６に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０２９７】
【化１００−１】
2008533018.tif 000062
調製実施例５６：
【０２９８】
【化１００−２】
2008533018.tif 000063
工程Ａ：
−１３℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中４−ｔｅｒｔ−アミル−シクロヘキサノン（５．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１．５当量）で処理した。トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ溶液、１．５当量）を２０分間にわたって滴下した。該溶液を−１３℃〜−１０℃で２時間撹拌し、そして２５℃へゆっくりと加温した。該溶液を冷Ｈ２Ｏへ注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。さらに精製することなく、該油性残渣を使用した。
【０２９９】
調製実施例５７：
工程Ａにおいて、表８の第２欄に示されるケトンを代わりに使用しただけで、調製実施例５６に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０３００】
【化１０１−１】
2008533018.tif 000064
調製実施例５８：
【０３０１】
【化１０１−２】
2008533018.tif 000065
工程Ａ：
４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２．０１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をペンタン（５０ｍＬ）に溶解し、炭素担持パラジウム触媒（１０％）（０．０５ｇ）を用いて１気圧で１４時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮し、１．５４ｇの４，４−ジメチルシクロヘキサノン（７５％収率）を得た。
【０３０２】
実施例１：
【０３０３】
【化１０２】
2008533018.tif 000066
工程Ａ：
鉱油中水素化ナトリウム６０％分散液（０．２２５ｇ、１．５４当量）を、無水エーテル（１２ｍＬ）へ懸濁し、そして０℃へ冷却した。４−イソプロピルシクロヘキサノン（０．５１１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．４５ｍＬ、１．５３当量）を、無水エーテル（５ｍＬ）に溶解し、そして前記ＮａＨ懸濁液へ添加した。エタノール（０．１５ｍＬ、０．７当量）を添加し、そして反応物を０℃で５時間撹拌し、そして２５℃へゆっくりと加温した。該懸濁液をＨ２Ｏ（１ｘ１５ｍＬ、２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた水性抽出物を、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．１５ｍＬ）でｐＨ３へ酸性化した。得られた懸濁液をエーテル（１ｘ２５ｍＬ、１ｘ１５ｍＬ、１ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、０．５３７ｇの２−ホルミル−４−イソプロピルシクロヘキサノン（８８％収率）を得た。
【０３０４】
工程Ｂ：
２−ホルミル−４−イソプロピルシクロヘキサノン（０．５２６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（６．５ｍＬ）に懸濁し、そしてピペリジンアセテートの溶液［ピペリジン（０．９４ｍＬ、３当量）、酢酸（０．５４ｍＬ、３当量）および水（１．８ｍＬ）から調製した］、続いて２−シアノチオアセトアミド（０．３２３ｇ、１．０３当量）を添加した。該混合物を１５分間１００℃へ加熱し、次いで１００℃で４０分間撹拌した。酢酸（２ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温へゆっくりと冷却した。反応混合物を濾過し、そして得られた固体を真空下で乾燥した。粗２−メルカプト−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル生成物（０．２７５ｇ）を、さらに精製することなく使用した。
【０３０５】
工程Ｃ：
前記粗メルカプト−ニトリル（０．２６５ｇ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そして２−クロロアセトニトリル（０．０７５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃へ冷却し、そして２０％水酸化カリウム水溶液（０．５２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃〜４℃で３時間撹拌し、次いで氷水（１６ｍＬ）で希釈した。氷が融解した後に、得られた懸濁液を濾過し、そして濾滓をアセトンに溶解し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１５９ｇの３−アミノ−６−イソプロピル５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを５１％収率で（ホルミルシクロヘキサノンから）得た。
【０３０６】
実施例３〜５２：
工程Ａにおいて、表９の第２欄に示されるケトンを代わりに使用しただけで、実施例１に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０３０７】
【化１０３】
2008533018.tif 000067
【０３０８】
【化１０４】
2008533018.tif 000068
【０３０９】
【化１０５】
2008533018.tif 000069
【０３１０】
【化１０６】
2008533018.tif 000070
【０３１１】
【化１０７】
2008533018.tif 000071
【０３１２】
【化１０８】
2008533018.tif 000072
【０３１３】
【化１０９】
2008533018.tif 000073
【０３１４】
【化１１０】
2008533018.tif 000074
【０３１５】
【化１１１−１】
2008533018.tif 000075
実施例５３：
【０３１６】
【化１１１−２】
2008533018.tif 000076
工程Ａ：
実施例５３を調製実施例４６に列挙される条件に従って調製した。
【０３１７】
実施例５４：
【０３１８】
【化１１２】
2008533018.tif 000077
工程Ａ：
−７８℃でＴＨＦ２４ｍＬ中の４−ｔｅｒｔ−アミルシクロヘキサノン（１．０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨＭＤＳ（１１．９ｍＬ、２当量）で処理した。溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ＣＳ２（０．３６ｍＬ、１当量）を数分にわたって滴下し、そして撹拌を−７８℃で０．５時間継続した。ＭｅＩ（０．８１ｍＬ、２．２当量）を滴下し、そして撹拌を−７８℃で２時間継続した。溶液を２５℃へゆっくりと加温し、そして撹拌を１０時間継続した。溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、０．３３９ｇ（２１％）を得た。
【０３１９】
工程Ｂ：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解されたＮａＯ（０．０１８ｇ、１．０当量）の溶液を、２−シアノアセトアミド（０．０６７ｇ、１．０当量）で処理した。溶液を２５℃で０．２５時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の実施例５４の工程Ａにおいて調製された生成物（０．２１ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を１８時間還流温度で加熱した。溶液を真空中で濃縮し、そして残渣をＨ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈した。水層をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）でｐＨ＝４へ調節した。黄色析出物を濾過し、そして真空下で乾燥した。５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、０．０５５ｇ（２４％）を得た。
【０３２０】
工程Ｃ：
フェニルホスホン酸ジクロライド（０．５ｍＬ）中の実施例５４の工程Ｂから調製された生成物（０．０５５ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で１時間加熱した。溶液を２５℃へゆっくりと冷却し、そして氷（５ｇ）で希釈した。ｐＨを濃ＮＨ４ＯＨ（約１ｍＬ）で約９〜１０へ調節した。析出物を濾過し、そして真空下で乾燥し、０．０５１１ｇの粗生成物を得、これを次の工程において直接使用した。
【０３２１】
工程Ｄ：
２５℃で、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１：２、１．６５ｍＬ）中の実施例５４の工程Ｃから調製された生成物（０．０５１ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液を、チオ尿素（０．１９ｇ、１５当量）で処理した。溶液を１７時間還流温度で加熱し、そして２５℃へ冷却した。溶液をＨ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮し、０．０４９３ｇの粗生成物を得、これを次の工程において直接使用した。
【０３２２】
工程Ｅ：
前記生成物を、実施例１の工程Ｃにおけるのと実質的に同一の手順によって調製した。ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３４６；ｍｐ（℃）＝１６９（ｄｅｃ．）。
【０３２３】
実施例５５：
【０３２４】
【化１１３】
2008533018.tif 000078
工程Ａ：
２５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）中の実施例４２（０．２０２ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。溶液を２５℃で１時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、そして析出物を濾過し、真空下で乾燥した。粗生成物を次の工程において直接使用した（７９％）。
【０３２５】
工程Ｂ：
２５℃で、ＣＨ３ＣＮ（２．２ｍＬ）中の実施例５５の工程Ａにおいて調製された生成物（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．０９ｇ、３．０当量）および（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０２３ｍＬ、１．１当量）で処理した。溶液を７０℃で６０時間加熱した。溶液を２５℃へ冷却し、そしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。ＭＳ：ＭＨ＋＝２８５；ｍｐ（℃）＝１７５（ｄｅｃ．）。
【０３２６】
実施例５６〜５７：
工程Ａにおいて、表１０の第２欄に示されるハロゲン化アルキルを代わりに使用しただけで、実施例５５に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０３２７】
【化１１４】
2008533018.tif 000079
実施例５８：
【０３２８】
【化１１５−１】
2008533018.tif 000080
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル：６５℃で撹拌された６ｍＬのＤＭＦ中の９０％亜硝酸ｔ−ブチル（５２６ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、６ｍＬのＤＭＦ中の３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル（８２０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を６５℃で３０分撹拌した。室温への冷却時に、それを１００ｍＬのＨ２Ｏへ添加した。これを１００ｍＬのＥｔＯＡｃによって抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、５００ｍｇ（６４％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２７１；ｍｐ（℃）＝１３３〜１３５。
【０３２９】
実施例５９〜６３：
工程Ａにおいて、表１１の第２欄に示される化合物を代わりに使用しただけで、実施例５８に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した。化合物６２および６３について、工程Ａ（実施例５８）の実質的に同一の手順を行った後に得られるエナンチオマーの初期ラセミ混合物（化合物５８）をキラルカラムに通過し、下記表１１に記載の化合物６２、（−）−エナンチオマーおよび化合物６３、（＋）−エナンチオマーを得た。キラル分離条件は、以下の通りであった：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３ｃｍ  ｉ．ｄｘ２５ｃｍＬ）；溶離剤：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（８５／１５）；温度：３０℃；検出：ＵＶ２２０ｎｍ。
【０３３０】
【化１１５−２】
2008533018.tif 000081
【０３３１】
【化１１６】
2008533018.tif 000082
実施例６４：
【０３３２】
【化１１７】
2008533018.tif 000083
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミド：０．８ｍＬのポリリン酸中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。それを室温へ冷却した後、２０ｍＬの氷冷Ｈ２Ｏを添加した。固体を濾過により回収し、そしてＨ２Ｏで洗浄し、２０ｍｇ（７５％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８９；ｍｐ（℃）＝２４３〜２４５。
【０３３３】
実施例６５〜６８：
工程Ａにおいて、表１２の第２欄に示される化合物を代わりに使用しただけで、実施例６４に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した。
【０３３４】
化合物６７および６８もまた以下の通りに調製した：極性の低いエチル６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレート（３７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ；化合物１１０〜１；実施例１０９〜１１０を参照のこと）をメタノールに溶解し、そして０℃で冷却した。該溶液にアンモニアを２０分間バブリングした。次いで、混合物をシールド管中においてｒ．ｔ．で２日間撹拌した。真空下での溶媒の除去により、白色固体が得られた。固体を広範囲にエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥し、（−）−６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシアミド（３００ｍｇ、８８％）（化合物６７）を白色固体として得た。［α］Ｄ２０−１０６ｏ（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．８２）、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２８９。
【０３３５】
同様に、より極性エチル６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ；化合物１１０〜２；実施例１０９〜１１０を参照のこと）を、（＋）−６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシアミド（２７３ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。［α］Ｄ２０＋１０５ｏ（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．７０）、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２８９。
【０３３６】
【化１１８】
2008533018.tif 000084
【０３３７】
【化１１９−１】
2008533018.tif 000085
実施例６９：
【０３３８】
【化１１９−２】
2008533018.tif 000086
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミジン：ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３５ｍＬ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１２０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で、シールド管中、１６時間加熱した。室温へ冷却後、それを３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。該溶液を１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、１５０ｍｇ（８８％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミジンを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８８；ｍｐ（℃）＝８６〜２１０（ｄｅｃ．）。
【０３３９】
実施例７０：
【０３４０】
【化１１９−３】
2008533018.tif 000087
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボチオ酸アミド：２．５ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳ（６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の雰囲気下、０．５時間還流した。室温へ冷却後、８ｍＬのＨ２Ｏを添加した。得られた混合物を濾過した。黄色固体をＨ２Ｏ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥し、４５ｍｇ（６０％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボチオ酸アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０５；ｍｐ（℃）＝２５２〜２５８（ｄｅｃ．）。
【０３４１】
実施例７１：
【０３４２】
【化１２０−１】
2008533018.tif 000088
工程Ａ：
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）中の実施例５９からの生成物（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０５ｇ、１．５当量）で処理した。溶液を０℃で２時間撹拌し、そして２５℃へ加温した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、０．０３９ｇの生成物（９２％）を得た。粗生成物をさらに精製することなしに次の工程において使用した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３０１；ｍｐ＝２１７〜２１９℃。
【０３４３】
実施例７２：
【０３４４】
【化１２０−２】
2008533018.tif 000089
工程Ａ：
２５℃で、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の実施例５９からの生成物（０．１３５ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＮ３（０．０３４ｇ、１．１当量）およびＮＨ４Ｃｌ（０．０２８ｇ、１．１当量）で処理した。溶液を１００℃で６８時間加熱した。溶液を２５℃へ冷却し、そして１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。溶液を濾過し、そして乾燥した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３２８；ｍｐ＝２０７℃（ｄｅｃ．）。
【０３４５】
実施例７３：
【０３４６】
【化１２０−３】
2008533018.tif 000090
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸：３ｍＬの８５％リン酸中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル（１９５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で４時間撹拌した。それを室温へ冷却した後、２０ｍＬの氷冷Ｈ２Ｏを添加した。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで真空下で乾燥した。母液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。該固体残渣を前回の濾過からの固体と合わせ、総収量２０５ｍｇ（９８％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２９０；ｍｐ（℃）＝２６９〜２７２。
【０３４７】
実施例７４〜７６：
【０３４８】
【化１２１】
2008533018.tif 000091
方法Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２中のカルボン酸７３（３２．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−エチル−１（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ、６４．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、４５．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６８．２ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．２２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温（ＲＴ）で１６〜２０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮し、黄色オイルを得た。ヘキサン中２５〜３０％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって、Ｎ−メチルアミド７４（Ｒ＝ＣＨ３）が白色固体（１８ｍｇ、５３％）として得られた。ｍｐ：１８６〜１８９℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２ＯＳについて計算値  ３０３．０７８６。実測値  ３０３．０７８４。
【０３４９】
方法Ｂ：２ｍＬのＤＭＦ中のカルボン酸７３（６０．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（４７．４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＲＴで１８時間撹拌した。大部分のＤＭＦをロータリーエバポレーターにおいて除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして水、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮＡＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。粗生成物への濃縮続いてＦＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール）によって、３７ｍｇ（５０％）の白色固体７５を得、これは、ジアステレオマーの混合物、即ち、（Ｒ）−（Ｓ）および（Ｓ）−（Ｓ）異性体の混合物｛Ｒ＝１−［１（Ｓ）−メチル］−２−ヒドロキシエチル｝である。ｍｐ：２０４℃（ｄｅｃ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）  Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値  ３４７．１７９４。実測値  ３４７．１７９１。
【０３５０】
方法Ｃ：三環式カルボン酸７３（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１．７ｍＬの塩化チオニルに溶解し、そして４時間還流温度（８０℃）で加熱した。塩化チオニルを蒸発により除去し、そしてトルエンとの共沸混合物形成によって最後の微量物質を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてラセミ（ｄｌ）２−アミノ−１−プロパノール（５０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。真空中での濃縮によって、粗黄色オイルを得た。ＦＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール）を用いて、所望のアミド７６［Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ］を黄色固体として単離した。ｍｐ：１９０℃（ｄｅｃ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）  Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算値  ３４７．１７９４。実測値  ３４７．１７９１。
【０３５１】
実施例７７〜１０３：
実施例７４〜７６に記載されるのと実質的に同一の手順によって、表１３の第４欄中の化合物を調製した：
【０３５２】
【化１２２】
2008533018.tif 000092
【０３５３】
【化１２３】
2008533018.tif 000093
【０３５４】
【化１２４】
2008533018.tif 000094
【０３５５】
【化１２５−１】
2008533018.tif 000095
実施例１０４：
【０３５６】
【化１２５−２】
2008533018.tif 000096
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド：１ｍＬのクロロギ酸メチル中のｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物へ、トリエチルアミン（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。それを３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして２ｍＬのＴＨＦで希釈した。得られた溶液を、４ｍＬのＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、該反応溶液から表題化合物が析出するまで、Ｈ２Ｏをゆっくりと添加した。この固体材料を濾過によって回収し、そしてＨ２ＯおよびＭｅＯＨで洗浄し、２３ｍｇ（２２％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０５；ｍｐ（℃）＝２１０〜２３６（ｄｅｃ．）。
【０３５７】
実施例１０５：
【０３５８】
【化１２５−３】
2008533018.tif 000097
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン：２．５ｍＬのキノリン中のｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、銅粉末（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１８５℃で１．５時間撹拌した。それを室温へ冷却した。それを４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、６０ｍｇ（８４％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリンを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２４６；ｍｐ（℃）＝７０〜７３。
【０３５９】
実施例１０６：
【０３６０】
【化１２６】
2008533018.tif 000098
工程Ａ：
（±）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１０６）：室温で、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−チオール（実施例１２８、工程Ｄを参照のこと）（０．３０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化エチルオキサリル（１．０ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、（±）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステルが白色固体（０．２ｇ、５１％収率）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１９；ｍｐ（℃）＝８４〜８６。
【０３６１】
実施例１０７〜１０８：
化合物１０６のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラム（１０％イソプロパノール／ヘキサン）を使用するキラルＨＰＬＣによって分離した。極性の低いエナンチオマー、（−）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１０７）が、白色固体として得られた；［α］Ｄ＝−７０．２（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．３５）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１９、ｍｐ（℃）＝８４〜８８。より極性のエナンチオマー、（＋）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１０８）を白色固体として得た；［α］Ｄ＝＋６４．２（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．０４）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１９、ｍｐ（℃）＝８５〜８８。
【０３６２】
実施例１０９：
【０３６３】
【化１２７−１】
2008533018.tif 000099
工程Ａ：
１２０ｍＬのリン酸中の三環式シアン化物５８（４．９３ｇ；１８．３ｍｍｏｌ；実施例５８を参照のこと）の溶液を、１００℃で４時間還流した。反応混合物を室温（ＲＴ）へ冷却し、氷および水（８００ｍＬ）へ注いだ。大部分の該リン酸を、１００ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ溶液の添加によって中和した。析出した三環式酸を濾過により回収し、より多くの水で洗浄し、そして乾燥し、５．２ｇ（約１００％）の黄色固体を得、これは、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（化合物１０９）であった。
【０３６４】
実施例１１０
【０３６５】
【化１２７−２】
2008533018.tif 000100
工程Ａ：
前記化合物６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（化合物１０９；実施例１０９）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３．７９ｇ；２７．４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４．１６ｇ；２７．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２．２ｍＬ；２７．４ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そしてＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。分離された水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をヘキサンで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。濃縮によって褐色固体が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、エチルエステル（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］−キノリン−２−エチルカルボキシレート；化合物１１０）を黄色固体（４．７２ｇ；８２％）として得た。
【０３６６】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ（９：１  ｖ／ｖ＝ヘキサン−イソプロパノール）を使用してのラセミ化合物１１０のキラルＨＰＬＣ分離によって、先ず、極性の低いエチル６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレート（（−）エナンチオマー；化合物１１０〜１）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１８。より極性のエチル６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレート（（＋）−エナンチオマー；化合物１１０〜２）もまた白色固体として得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１８。
【０３６７】
実施例１１１：
【０３６８】
【化１２８−１】
2008533018.tif 000101
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル：１ｍＬのアセトニトリル中の９０％ｔ−ブチルニトリル（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣｕＣｌ２（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で加熱し、この時、３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で２０分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、２１ｍｇ（３９％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０５；ｍｐ（℃）＝１０８〜１１０。
【０３６９】
実施例１１２：
【０３７０】
【化１２８−２】
2008533018.tif 000102
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル：１ｍＬのアセトニトリル中の９０％ｔ−ブチルニトリル（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣｕＢｒ２（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で加熱し、この時、３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で２０分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、そして残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶液へヘキサンを添加すると、出発材料が析出した。濾過後、母液を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、２０ｍｇ（３３％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３４９；ｍｐ（℃）＝１４６〜１４９。
【０３７１】
実施例１１３：
【０３７２】
【化１２９−１】
2008533018.tif 000103
工程Ａ：
０℃で、ＰＯＣｌ３（６．６ｍＬ）中の実施例７１からの生成物（１．０ｇ、３．３３４ｍｍｏｌ）の溶液を、２．５時間、還流温度で加熱した。溶液を２５℃へ冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。溶離剤として２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した（０．０３２ｇ、９７％）。
【０３７３】
【数１】
2008533018.tif 000104
実施例１１４：
【０３７４】
【化１２９−２】
2008533018.tif 000105
工程Ａ：
無水酢酸（０．１３ｍＬ）中の実施例７１からの生成物（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２．５時間加熱し、そして２５℃へ冷却した。溶液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、そして溶液を２５℃で０．２時間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。溶離剤として２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した（０．１８ｇ、７９％）。
【０３７５】
工程Ｂ：
ポリリン酸（１ｍＬ）中の実施例１１４、工程Ａからの生成物（０．０７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で４時間加熱した。溶液を２５℃へ冷却し、そしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。析出物を濾過し、真空下で乾燥した。溶離剤として１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した（０．０３４ｇ、５２％）。
【０３７６】
【数２】
2008533018.tif 000106
実施例１１５：
工程Ａにおいて、表１４の第２欄に示される化合物を代わりに使用しただけで、実施例１１４に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：  
【０３７７】
【化１３０】
2008533018.tif 000107
【０３７８】
【化１３１−１】
2008533018.tif 000108
実施例１１６：
【０３７９】
【化１３１−２】
2008533018.tif 000109
工程Ａ：
２５℃で、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：３、２ｍＬ）中の実施例１１５において調製された化合物（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（０．０３６ｇ、５当量）で処理した。溶液を１００℃で６０時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、次いで残渣を４８％ＨＢｒ（４ｍＬ）で希釈し、そして１００℃で０．５時間加熱した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加し、そして１００℃での加熱を２時間継続した。溶液を真空中で濃縮し、そして真空下で乾燥した。粗生成物を次の工程において直接使用した。
【０３８０】
工程Ｂ：
実施例１１６の工程Ａからの生成物を、塩化チオニル（５ｍＬ）で希釈し、そして２５℃で１時間撹拌した。残渣を真空中で濃縮した。残渣を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、そして６０時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。溶離剤として１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
【０３８１】
【数３】
2008533018.tif 000110
実施例１１８：
【０３８２】
【化１３２−１】
2008533018.tif 000111
工程Ａ：
３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミド：２ｍＬのＤＭＦ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−ブロモアセトアミド（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）続いて０．２５ｍＬの２０％ＫＯＨ水溶液を添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応内容物を２０ｍＬのＨ２Ｏによって希釈した。このように形成された固体を濾過によって回収し、そしてＨ２Ｏで洗浄し、５７ｍｇ（７７％）の３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０４；ｍｐ（℃）＝２７８〜２８０（ｄｅｃ．）。
【０３８３】
実施例１１９：
【０３８４】
【化１３２−２】
2008533018.tif 000112
工程Ａ：
７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ２Ｈ−１１−チア−２，３，４，１０−テトラアザベンゾ［ｂ］フルオレン−１−オン：２ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液中の３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、亜硝酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。この溶液へ、１０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。得られた混合物を濾過した。固体を希薄ＮａＨＣＯ３水溶液およびＨ２Ｏで洗浄し、次いで真空下で乾燥し、１８ｍｇ（５８％）の７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ２Ｈ−１１−チア−２，３，４，１０−テトラアザベンゾ［ｂ］フルオレン−１−オンを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３１５；ｍｐ（℃）＝１２０〜２５９（ｄｅｃ．）。
【０３８５】
実施例１２０：
【０３８６】
【化１３３−１】
2008533018.tif 000113
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−３−イルアミン：１．５ｍＬのＤＭＦ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物へ、０．２ｍＬの２０％ＫＯＨ水溶液続いてクロロメチルスルホニルメタン（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２のストリームに通すことによって、脱酸素化した。次いで、それをＮ２下において１１０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏへ注ぎ、そして２Ｎ  ＨＣｌ水溶液によって中和した。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。それを、６％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、さらに精製し、９７ｍｇ（７１％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−３−イルアミンを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３９；ｍｐ（℃）＝２１２〜２１３。
【０３８７】
実施例１２１：
【０３８８】
【化１３３−２】
2008533018.tif 000114
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−３−オール：４．３ｇの８５％リン酸中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−３−イルアミン（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２．５時間撹拌した。室温へ冷却後、それを７５ｍＬの氷冷Ｈ２Ｏへ注いだ。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。それを、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、さらに精製し、１１５ｍｇ（１００％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−３−オールを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３４０；ｍｐ（℃）＝７６〜１２０（ｄｅｃ．）。
【０３８９】
実施例１２２：
【０３９０】
【化１３４】
2008533018.tif 000115
工程Ａ：
トリフルオロメタンスルホン酸６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−３−イルエステル：−７８℃で撹拌された２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−３−オール（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）続いてＴｆ２Ｏ（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。それを、３ｍＬのＨ２Ｏを添加することによってクエンチし、そして５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、１０４ｍｇ（７８％）のトリフルオロメタンスルホン酸６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−３−イルエステルを得た。
【０３９１】
工程Ｂ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン：６５℃で撹拌された３ｍＬのＴＨＦ中のトリフルオロメタンスルホン酸６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−３−イルエステル（１０４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物へ、２ｍＬのＴＨＦ中のＢｕ３ＳｎＨ（９７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を３分間にわたってゆっくりと添加した。反応物を６５℃で１５分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、５０ｍｇ（７０％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリンを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２４；ｍｐ（℃）＝１５３〜１５４。
【０３９２】
実施例１２３：
【０３９３】
【化１３５】
2008533018.tif 000116
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン：−７８℃で撹拌された１．５ｍＬのＴＨＦ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（０．１６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応物を−７８℃で０．５時間撹拌し、この時、（ヨードメチル）トリメチルシラン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温へ１時間にわたって加温した。それを、２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することによってクエンチし、そして得られた混合物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、１３ｍｇ（２１％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリンを得た。
【０３９４】
工程Ｂ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−スルホン酸アミド：０．５ｍＬのＴＨＦ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−トリメチルシラニルエタンスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間還流した。それを室温へ冷却した。該混合物へ、酢酸ナトリウム（１６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、１ｍＬのＨ２Ｏ、およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって抽出し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、粗材料を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、５ｍｇ（３０％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−スルホン酸アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２５；ｍｐ（℃）＝１４０〜２２５（ｄｅｃ．）。
【０３９５】
実施例１２４：
【０３９６】
【化１３６】
2008533018.tif 000117
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステル：６ｍＬのＡｃＯＨおよび６ｍＬの９５％Ｈ２ＳＯ４中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２４時間加熱した。室温へ冷却後、それを５００ｍＬの氷冷Ｈ２Ｏ中へ注いだ。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この固体材料へ、１０ｍＬのＤＭＦ続いてＫ２ＣＯ３（４６２．３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（９５２ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。それを１００ｍＬのＥｔＯＡｃによって希釈し、そしてＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。１０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加すると、残渣が固化した。該混合物へ、３０ｍＬのＭｅＯＨをさらに添加した。固体材料を濾過によって回収し、次いで４０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）に溶解した。該溶液へ、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（５５４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサンの添加時に生成物が析出した。固体を濾過によって回収し、６３０ｍｇ（３工程にわたって５６％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０３９７】
工程Ｂ：
２−ベンジルスルファニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステル：７ｍＬのＤＭＦ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化ベンジル（４２５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）続いてＫ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。それを８０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：１）で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣へ２０ｍＬの氷冷アセトニトリルを添加し、このようにして形成された固体を濾過によって回収し、５９０ｍｇ（７１％）の２−ベンジルスルファニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０３９８】
工程Ｃ：
（２−ベンジルスルファニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノール：−７８℃で撹拌された２０ｍＬのＴＨＦ中の２−ベンジルスルファニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（７５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中１Ｍトリエチルホウ化水素リチウムの溶液（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で０．５時間撹拌し、この時、追加量のＴＨＦ中１Ｍトリエチルホウ化水素リチウム（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温へゆっくりと加温した。それを−７８℃へ冷却し、この時、２ｍＬのＨ２Ｏおよび１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下で濃縮し、７６０ｍｇ（１０９％）の粗（２−ベンジルスルファニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノールを得た。
【０３９９】
工程Ｄ：
（２−ベンジルスルファニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル：５ｍＬの塩化チオニル中の（２−ベンジルスルファニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノール（３７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、そして３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。得られた溶液を、８５℃で撹拌された１ｍＬのＤＭＳＯ中のＮａＣＮ（１０６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応物を８５℃で１５分間撹拌した。室温へ冷却後、それを５０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）によって希釈し、そしてＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、３００ｍｇ（７９％）の２−ベンジルスルファニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリルを得た。
【０４００】
工程Ｅ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イルアミン：Ｎ２下で撹拌された２ｍＬのベンゼン中のＡｌＢｒ３（５６３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、０．７ｍＬのベンゼン中の２−ベンジルスルファニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（３００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を室温でＮ２下において４８時間撹拌した。それを０℃へ冷却し、次いで３ｍＬのＨ２Ｏをゆっくりと添加した。混合物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、そして５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣をさらに精製し、１６０ｍｇ（７２％）の粗６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イルアミンを得た。
【０４０１】
工程Ｆ：
Ｎ−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）アセトアミド：１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の粗６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イルアミン（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（８．５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。それを２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣をさらに精製し、１０ｍｇ（３３％）のＮ−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０３；ｍｐ（℃）＝２６０〜３００（ｄｅｃ．）。
【０４０２】
実施例１２５：
【０４０３】
【化１３９】
2008533018.tif 000118
工程Ａ：
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）ウレア：５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の粗６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イルアミン（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、イソシアン酸トリクロロアセチル（１１３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、１０ｍＬのヘキサンを添加した。このように形成された固体を濾過によって回収し、そしてヘキサンで洗浄し、２７ｍｇの粗材料を得た。これを、２ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１）の溶液へ添加した。得られた溶液へ、１ｍＬの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。それを２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣をさらに精製し、１３ｍｇ（１４％）の（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）ウレアを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０４；ｍｐ（℃）＝１７５〜２３０（ｄｅｃ．）。
【０４０４】
実施例１２６：
【０４０５】
【化１４０】
2008533018.tif 000119
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノメチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル：０℃で冷却された２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（５２６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物へ、トリエチルアミン（２１６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）続いてクロロアセトニトリル（１７８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で４０分間撹拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。有機相を分離し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。次いで、それを真空下で濃縮し、そして１８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、５０４ｍｇ（８３％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノメチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリルを得た。
【０４０６】
工程Ｂ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノメタンスルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル：２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノメチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−クロロペルオキシ安息香酸（１２７ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で４５分間撹拌した。それを２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中の１００ｍｇの亜硫酸ナトリウムの溶液、次いで２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶し、７０ｍｇ（６６％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノメタンスルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリルを得た。
【０４０７】
工程Ｃ：
３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル：２ｍＬのＴＨＦ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノメタンスルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（４．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。残渣を室温で１時間撹拌した。それを１０滴の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチし、そして３ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液から固体材料が析出するまで、内容物を真空下で濃縮した。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そしてＴＨＦ／ヘキサンから再結晶し、２１ｍｇ（５４％）の３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０２；ｍｐ（℃）＝２９９〜３０２（ｄｅｃ．）。
【０４０８】
実施例１２７：
【０４０９】
【化１４１】
2008533018.tif 000120
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノメタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル：５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノメチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−クロロペルオキシ安息香酸（２４２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。それを２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中の５００ｍｇの亜硫酸ナトリウムの溶液、次いで２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶した。固体を濾過によって回収し、７５ｍｇ（６８％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノメタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリルを得た。
【０４１０】
工程Ｂ：
３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル：２ｍＬのＴＨＦ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノメタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（３．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。それを１０滴の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチし、そして４ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。固体材料が溶液から析出するまで、内容物を真空下で濃縮した。固体を濾過によって回収し、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、２０ｍｇ（６７％）の３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３１８；ｍｐ（℃）＝＞３００。
【０４１１】
実施例１２８：
【０４１２】
【化１４２】
2008533018.tif 000121
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−オール：１２０ｍＬのＨ２Ｏ中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルバルデヒド、ナトリウム塩（６．３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水性ピペリジニウムアセテート［４．７２ｍＬ、氷酢酸（４２ｍＬ）、ピペリジン（７２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）から調製した］を添加した。得られた溶液を１００℃で５分間撹拌し、この時、２−ニトロ−アセトアミド（３．２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を還流温度で１．５時間撹拌した。室温へ冷却後、固体を濾過によって回収し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄し、３．３５ｇ（４４％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−オールを得た。
【０４１３】
工程Ｂ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン：ＰＯＣｌ３（１５．０ｇ、９８ｍｍｏｌ）中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−オール（１．５０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ジイソプロピルエチルアミン（８１０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、内容物を氷冷Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）へ注ぎ、そして２Ｎ  ＮａＯＨによって中和した。固体を濾過によって回収し、そして１５０ｍＬの３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに再溶解した。これを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、１．５０ｇ（９３％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを得た。
【０４１４】
工程Ｃ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−チオール：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１８２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、０．３ｍＬのエタノールを添加した。反応物を１００℃で加温し、この時、０．２ｍＬのＨ２Ｏを滴下した。反応物を１００℃で３時間加熱した。それを室温へ冷却し、そして５ｍＬのＨ２Ｏを添加した。得られた固体を濾過によって回収し、２６ｍｇの黄色粉末中間体を得た。濾液を１００℃で１．５時間加熱した。それを室温へ冷却した。固体を濾過によって回収し、そしてＨ２Ｏで洗浄し、追加の１６ｍｇの黄色粉末中間体を得た。合わせた黄色中間体（４２ｍｇ）を、５ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液に溶解した。これへトリブチルホスフィン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間撹拌した。それを真空下で濃縮した。残渣がヘキサンから析出された。固体を濾過によって回収し、そして２５％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで洗浄し、３６ｍｇ（７３％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−チオールを得た。
【０４１５】
工程Ｄ：
３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−チオール：８ｍＬの無水エタノール中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−チオール（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、鉄（２４０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、およびＣａＣｌ２（７２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流した。それを室温へ冷却し、そしてセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液へ、４０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。析出物を濾過によって回収し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからさらに再結晶し、６０ｍｇ（４２％）の３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−チオールを得た。母液を真空下で濃縮し、そして３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、追加の８０ｍｇ（５６％）の３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−チオールを得た。
【０４１６】
工程Ｅ：
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−チオール：１．５ｍＬの無水エタノール中の３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−チオール（１１５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、およびエチルキサントゲン酸カリウム（１５６ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流した。それを真空下で濃縮した。残渣を３ｍＬのＨ２Ｏに溶解した。ＡｃＯＨを添加することによって、溶液のｐＨを５へ調節した。固体を濾過によって回収し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。これをＭｅＯＨから再結晶し、１７ｍｇ（１２．５％）の７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−チオールを得た。母液を濃縮し、そして１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣をさらに精製し、追加の８３ｍｇ（６１％）の７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−チオールを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２７９；ｍｐ（℃）＝２５９〜２７０（ｄｅｃ．）。
【０４１７】
実施例１２９：
【０４１８】
【化１４４】
2008533018.tif 000122
工程Ａ：
７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン：３ｍＬのＤＭＦ中の７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−チオール（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そして３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４に乾燥し、次いで真空下で濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、６４ｍｇ（９０％）の７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンを得た。
【０４１９】
【数４】
2008533018.tif 000123
実施例１３０：
【０４２０】
【化１４５】
2008533018.tif 000124
工程Ａ：
７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン：２．５ｍＬのＡｃＯＨ中の７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン（４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＭｎＯ４（１ｍＬのＨ２Ｏ中４３ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応物の色が透明になるまでＮａ２ＳＯ３の水溶液（Ｈ２Ｏ中１％ｗｔ．）を添加することによって、これをクエンチした。これを２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液によって中和し、そして２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、３７ｍｇ（８３％）の７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンを得た。
【０４２１】
工程Ｂ：
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル：１ｍＬのＤＭＦ中の７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＣＮ（７．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。それを５０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で希釈し、そして５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、１５ｍｇ（４８％）の７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２７２；ｍｐ（℃）＝９９〜１０１。
【０４２２】
実施例１３１：
【０４２３】
【化１４６−１】
2008533018.tif 000125
工程Ａ：
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミド：７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル（１５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および１ｇのポリリン酸の混合物を、１２０℃で４時間加熱した。これを氷冷Ｈ２Ｏの添加によってクエンチし、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を濃縮し、そして６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、１５ｍｇ（６９％）の７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２９０；ｍｐ（℃）＝２５９〜２６１。
【０４２４】
実施例１３１−Ａ：
【０４２５】
【化１４６−２】
2008533018.tif 000126
（−）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミド：（−）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（５１．７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）（化合物１０７、実施例１０７〜１０８を参照のこと）を含有するシールド管へ、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３の溶液４ｍＬを添加した。該管を１２０℃で１２時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、２５．３ｍｇ（５４％収率）の（−）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミドを白色固体として得た。［α］Ｄ＝−１２２．９（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．５）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２９０；ｍｐ（℃）＝２４７〜２４９。
【０４２６】
実施例１３１−Ｂ：
（＋）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミド
（＋）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（３２．３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）（化合物１０８、実施例１０７〜１０８を参照のこと）を代わりに使用しただけで、前節（実施例１３１−Ａ）に記載の類似の手順に従って、１４．１ｍｇ（４８％収率）の（＋）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミド（化合物１３１−Ｂ）を白色固体として得た。［α］Ｄ＝＋１２２．８（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．５）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２９０；ｍｐ（℃）＝２４７〜２４９。
【０４２７】
実施例１３２：
【０４２８】
【化１４７】
2008533018.tif 000127
工程Ａ：
（７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イル）−ウレア：１ｍＬのＤＭＳＯ中の尿素（４６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、この時、０．８ｍＬのＤＭＳＯ中の７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。それを３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、１８．５ｍｇ（６０％）の（７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イル）−ウレアを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０５；ｍｐ（℃）＝  ３００（ｄｅｃ．）。
【０４２９】
実施例１３３：
【０４３０】
【化１４８−１】
2008533018.tif 000128
工程Ａ：
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イルアミン：１．５ｍＬのＡｃＯＨ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ＫＳＣＮ（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣へ１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮し、１０９ｍｇの淡黄色固体を得、これを３００ｍｇの鉄および２ｍＬのＡｃＯＨと混合した。混合物を７５℃で３０分間撹拌した。室温へ冷却後、それをセライトで濾過し、そして１０ｍＬのＡｃＯＨでリンスした。濾液を濃縮した。８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、７３ｍｇ（７５％）の７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イルアミンを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６２；ｍｐ（℃）＝２１９〜２２１。
【０４３１】
実施例１３４：
【０４３２】
【化１４８−２】
2008533018.tif 000129
工程Ａ：
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イル）−ホルムアミド：２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イルアミン（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の無水酢酸（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびギ酸（２１．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。それを２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、７３ｍｇ（１００％）のＮ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イル）−ホルムアミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２９０；ｍｐ（℃）＝２４１〜２４４（ｄｅｃ．）。
【０４３３】
実施例１３５：
【０４３４】
【化１４９−１】
2008533018.tif 000130
工程Ａ：
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イル）−アセトアミド：１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イルアミン（１２．９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化アセチル（４．６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。追加の塩化アセチル（１．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温でさらに１０分間撹拌した。それを２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、１４．５ｍｇ（９７％）のＮ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イル）−アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０４；ｍｐ（℃）＝２７３〜７５（ｄｅｃ．）。
【０４３５】
実施例１４４：
【０４３６】
【化１４９−２】
2008533018.tif 000131
スーパーヒドリド（ｓｕｐｅｒ  ｈｙｄｒｉｄｅ）（ＴＨＦ中１Ｍ；２．９ｍＬ）を、−７８℃で、ＴＨＦ中のエステル１４３（２７７ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、そして３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＲＴへ加温した。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水およびブラインで洗浄した。粗生成物への濃縮およびＦＳＧＣ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）によって、第１級アルコール１４４（２２８ｍｇ、９５％）を黄色泡状固体として得た。ｍｐ：５２〜５４℃。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝Ｃ１６Ｈ２２ＮＯＳ）：２７６。
【０４３７】
実施例１４５：
【０４３８】
【化１４９−３】
2008533018.tif 000132
ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を、１．７ｍＬのＰＯＣｌ３中のアルコール１４４（２８７ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、そして該混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして氷へ注ぎ、そして２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和した。有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして水およびブラインで洗浄した。濃縮およびＦＳＧＣ（ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）によって、塩化物１４５（２７５ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。ｍｐ４８〜５０℃。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮＳ）：２９４。
【０４３９】
実施例１４６：
【０４４０】
【化１５０−１】
2008533018.tif 000133
スーパーヒドリド（６０％油懸濁液、１０ｍｇ）を、ＴＨＦ中のアルコール１４４（１９ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、続いてヨードメタン（１０μＬ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応物を水の添加によってクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃ中へ抽出し、そして水およびブラインで洗浄した。ＦＳＧＣ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって、２１ｍｇ（１００％）の１４６を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１；Ｃ１７Ｈ２４ＮＯＳ）＝２９０。
【０４４１】
実施例１４７：
１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の第１級アルコール１４４（２０ｍｇ；０．０７２ｍｍｏｌ）を、イソチアン酸トリクロロアセチル（２７ｍｇ；０．１４４ｍｍｏｌ）へ添加し、そしてＲＴで１時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をメタノール−水（１：１、１．４ｍＬ）に再溶解した。Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を添加し、そしてＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。粗生成物のＦＳＧＣによって、化合物１４７（１８ｍｇ；７９％）を白色固体として得た。ｍｐ：１８７℃（ｄｅｃ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３１９。
【０４４２】
実施例１４８（Ｓｃｈ−７２５５５８）：
【０４４３】
【化１５０−２】
2008533018.tif 000134
シアン化カリウム（６８ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）を、４．２ｍＬのＤＭＳＯ中の塩化物１４５（１２２ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。得られた溶液をＲＴで５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。粗残渣への濃縮およびＦＳＧＣ（ヘキサン中１０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって、４６ｍｇ（３９％）の化合物１４８を黄色固体として得た。ｍｐ：７８〜８０℃。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｓ）：２８５。
【０４４４】
実施例１４９：
ポリリン酸（１ｍＬ）中のシアン化物１４８（２８ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で３時間加熱し、次いで２０分間冷却し、そして粉砕された氷へ注いだ。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、ｐＨを約８へ調節した。有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮によって黄色固体（２８ｍｇ）を得、これをＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから再結晶し、１４９を白色固体として得た（１６ｍｇ；５４％）。ｍｐ：１９１（ｄｅｃ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３０３。
【０４４５】
実施例１５０：
【０４４６】
【化１５１−１】
2008533018.tif 000135
塩化物１４５（１６０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を、メタノール中５ｍＬのＮＨ３に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物の濃縮からの残渣を、ＦＳＧＣ（ヘキサン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、二量体アミド１５０を黄色固体（４５ｍｇ；理論の１６％）として得た。ｍｐ：１６０℃（ｄｅｃ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５３２。
【０４４７】
実施例１５１：
【０４４８】
【化１５１−２】
2008533018.tif 000136
塩化物１４５（２３ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）をメチルアミン（０．８ｍＬ）に溶解し、そして一晩撹拌した。過剰なメチルアミンを蒸発により除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。濃縮およびＦＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中８％メタノール）によって、１３ｍｇ（５８％）の１５１を黄色固体として得た。ｍｐ：８７〜９０℃。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝Ｃ１７Ｈ２５Ｎ２Ｓ）：２８９。
【０４４９】
実施例１５２：
１４５（３２ｍｇ；０．０１１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１ｍＬ）から１５１について記載されるように調製し、２４時間共に撹拌し、続いて標準的な後処理およびクロマトグラフィーを行った。ジメチルアミノ誘導体１５２を白色固体（１５ｍｇ；４５％）として得た。ｍｐ：９５〜９７℃。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３０３。
【０４５０】
実施例１５３：
【０４５１】
【化１５２−１】
2008533018.tif 000137
スーパーヒドリド（ＴＨＦ中１Ｍ；０．３２ｍＬ）を、−７８℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のシアン化物６４（２９ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、そして１時間撹拌した。反応物をＲＴへ加温し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水およびブラインで洗浄した。黄色固体（５０ｍｇ）への濃縮およびＦＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール）によって、淡黄色固体１５３（１５ｍｇ；５１％）を得た。ｍｐ：５７〜５９℃。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：２７５。
【０４５２】
実施例１５４：
【０４５３】
【化１５２−２】
2008533018.tif 000138
塩化アセチル（５μＬ）を、０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミン１５３（１３ｍｇ；０．０４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０μＬ）の溶液へ添加した。ＲＴで４０分間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。粗残渣への濃縮、続いてＦＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール）によって、アセトアミド１５４（１０ｍｇ；６８％）を黄色固体として得た。ｍｐ：９４〜９６℃。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３１７。
【０４５４】
実施例１５５：
アミン１５３（１６ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０μＬ）およびシクロプロピルカルボニルクロリド（７μＬ）から、１５４について上述したように調製し、続いて標準的な後処理および精製を行った。シクロプロピルカルボキサミド１５５（１５ｍｇ；７５％）は、黄色固体である。ｍｐ：６４〜６７℃。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３４３。
【０４５５】
実施例１５６：
シアン酸ナトリウム（１０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの氷酢酸中のアミン１５３（１４ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応物をＲＴで３時間撹拌し、次いで酢酸を蒸発によって除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。粗生成物への濃縮およびＦＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール）によって、尿素１５６（７ｍｇ；４４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１；Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３ＯＳ）＝３１８。
【０４５６】
実施例１５７：
【０４５７】
【化１５３】
2008533018.tif 000139
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニルクロライド：１５ｍＬの塩化チオニルおよび１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（１．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、４滴のＤＭＦを添加した。反応物を４０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣へ５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５ｍＬのトルエンを添加した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残りの塩化チオニルを除去した。残渣へ、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、続いて３０ｍＬのヘキサンを添加した。得られた固体を濾過によって回収し、そして真空下で一晩乾燥し、１．０５ｇ（９９％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニルクロライドを得た。
【０４５８】
工程Ｂ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル］アミド：２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オール（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニルクロライド（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。内容物を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３６ｍｇ（９５％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル］アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７５；ｍｐ（℃）＝１０１〜１０５。
【０４５９】
実施例１５８〜１６０：
工程Ｂにおいて、表１７の第２欄に示されるアミノアルコールを代わりに使用しただけで、実施例１５７に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０４６０】
【化１５４】
2008533018.tif 000140
実施例１６１：
【０４６１】
【化１５５】
2008533018.tif 000141
工程Ａ：
（２Ｓ）−２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル：２ｍＬのＤＭＦ中の（Ｌ）−チロシンメチルエステル（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｙｐｙｌ）エチルアミン（８４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニルクロライド（実施例１５７  工程Ａにおいて調製された）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。内容物を０．５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ水溶液により酸性化した。得られた溶液へ１５ｍＬの水を添加した。固体を濾過によって回収し、そして水で洗浄した。それを真空下で一晩乾燥し、７０ｍｇ（９２％）の（２Ｓ）−２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０４６２】
工程Ｂ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）エチル］アミド：１ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＥｔＯＨ中の（２Ｓ）−２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣａＣｌ２（１２．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）続いてＮａＢＨ４（５．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。それを、０．５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加、続いて１０ｍＬの水の添加によってクエンチした。白色固体が析出するまで、内容物を真空下で濃縮した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥し、２０ｍｇ（５７％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）エチル］アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４３９；ｍｐ（℃）＝１４３〜１５２（ｄｅｃ．）。
【０４６３】
実施例１６２：
【０４６４】
【化１５６】
2008533018.tif 000142
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル］アミド：６ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチルアミド（１９９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニルクロリド（実施例１５７  工程Ａにおけるように調製した）（２５０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。内容物を６ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって酸性化した。得られた溶液へ、１５０ｍＬの水を添加した。固体を濾過によって回収し、そして水で洗浄した。次いで、６０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、そして３０ｍＬの希薄Ｎａ２ＣＯ３水溶液および３０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、２６０ｍｇ（７５％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル］アミドを得た。
【０４６５】
工程Ｂ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シアノ−２−メチルプロピル］アミド：−５℃で撹拌された２ｍＬのピリジン中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル］アミド（２２８ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰＯＣｌ３（１００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０．５時間にわたって室温へゆっくりと加温した。それを５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９０ｍｇ（４２％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シアノ−２−メチルプロピル］アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７０；ｍｐ（℃）＝１８９〜１９１。
【０４６６】
実施例１６３：
【０４６７】
【化１５７】
2008533018.tif 000143
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル］アミド：６ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドＨＣｌ塩（２６１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニルクロリド（実施例１５７  工程Ａにおけるように調製した）（２５０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。内容物を６ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって酸性化した。得られた溶液へ、１５０ｍＬの水を添加した。固体を濾過によって回収し、そして水で洗浄した。次いで、それを６０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、３０ｍＬの希薄Ｎａ２ＣＯ３水溶液および３０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、２８０ｍｇ（７３％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル］アミドを得た。
【０４６８】
工程Ｂ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル）アミド：２ｍＬのＴＨＦ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル］アミド（２２４ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（３６８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を２時間にわたって滴下した。反応物を室温でさらに１５分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２００ｍｇ（９３％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル）アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４１８；ｍｐ（℃）＝１８９〜１９４（ｄｅｃ）。
【０４６９】
実施例１６４〜１６５：
工程Ａにおいて、表１８の第２欄に示されるアミノアミドを代わりに使用しただけで、実施例１６３に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０４７０】
【化１５８−１】
2008533018.tif 000144
実施例１６６：
【０４７１】
【化１５８−２】
2008533018.tif 000145
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−カルバモイルプロピル］アミド：３ｍＬのＭｅＯＨおよび０．５ｍＬの水中の（２Ｓ）−２−アミノ酪酸（１５５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、４ｍＬ  ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニルクロリド（実施例１５７  工程Ａにおけるように調製した）（２３０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。それを真空下で濃縮した。残渣へ１０ｍＬの水および１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加した。得られた混合物を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相を真空下で濃縮した。残渣を３ｍＬのＤＭＦに溶解した。得られる溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（９６．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）続いてヨードメタン（１０９ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、この時、それを３ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって酸性化した。混合物をさらに５０ｍＬの水によって希釈した。固体を濾過によって回収し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、２２５ｍｇのメチルエステル中間体を得た。これを１０ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨに溶解した。反応物を４０℃でシールド容器中７２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１９０ｍｇ（６８％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−カルバモイルプロピル］アミドを得た。
【０４７２】
工程Ｂ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シアノプロピル）アミド：６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル］アミドの代わりに６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−カルバモイルプロピル］アミドを使用しただけで、実施例１６３  工程Ｂに記載されるのと実質的に同一の手順によって、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シアノプロピル）アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３５６；ｍｐ（℃）＝２０９〜２１１。
【０４７３】
実施例１６７：
【０４７４】
【化１５９】
2008533018.tif 000146
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド：４ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、硫酸水素アミノアセトニトリル（４７０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎ−メチルモルホリン（４４２ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。それを４０ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。得られた混合物を、５０ｍＬの９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって抽出した。有機物を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２６０ｍｇ（９２％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸シアノメチル−アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２８；ｍｐ（℃）＝２１５〜２１６。
【０４７５】
実施例１６８：
【０４７６】
【化１６０】
2008533018.tif 000147
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸カルバミミドイルメチルアミド：０℃で冷却された２ｍＬのＥｔＯＨ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＣｌガスで飽和した。反応容器を密封し、そして５℃冷蔵室中に２４時間配置した。反応混合物へ２ｍＬのエーテルを添加した。固体を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥した。３０ｍｇのこの固体を２ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨに溶解した。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶し、２２ｍｇの６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸カルバミミドイルメチルアミドをそのＨＣｌ塩形態として得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３４５；ｍｐ（℃）＝１７８〜１９９。
【０４７７】
実施例１６９〜１７４：
表１９の第２欄に示されるシアノ化合物を代わりに使用しただけで、実施例１６８に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０４７８】
【化１６１】
2008533018.tif 000148
【０４７９】
【化１６２−１】
2008533018.tif 000149
実施例１７５：
【０４８０】
【化１６２−２】
2008533018.tif 000150
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−アミノメチル−２−メチルプロピル）アミド：−５℃で冷却された２ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：３）中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シアノ−２−メチルプロピル］アミド（３２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＣ℃ｌ２・６Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４を添加した。反応物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いで室温へ加温した。それを３ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。内容物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。水性残渣へ５ｍＬのＮＨ４ＯＨ水溶液を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、２０ｍｇ（６２％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−１−アミノメチル−２−メチルプロピル）アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７４；ｍｐ（℃）＝７６〜８８（ｄｅｃ．）。
【０４８１】
実施例１７６〜１８０
表２０の第２欄に示されるシアノ化合物を代わりに使用しただけで、実施例１７５に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０４８２】
【化１６３−１】
2008533018.tif 000151
実施例１８１：
【０４８３】
【化１６３−２】
2008533018.tif 000152
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン：１ｍＬのＴＨＦ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミジン（３３．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、クロロアセトアルデヒド（２６０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）続いて５滴の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。反応物を室温で６０時間撹拌した。それを６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、そして１０ｍＬの水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、１９．５ｍｇ（５５％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリンを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３１２；ｍｐ（℃）＝１４２〜１９０（ｄｅｃ．）。
【０４８４】
実施例１８２：
【０４８５】
【化１６４】
2008533018.tif 000153
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン：５ｍＬのＤＭＳＯ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（３７０ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。追加のヒドラジン一水和物（１８５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をこの時点で添加し、そして反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応溶液へ５０ｍＬの水を添加した。得られた固体（１７０ｍｇ）を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。前記固体の一部（３３ｍｇ）を０．５ｍＬのオルトギ酸トリエチルと混合し、そして得られた混合物を１４０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２１ｍｇのＵＶ−活性材料を得、これを次いで２ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に溶解し、そして室温で１時間撹拌した。これを２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液によって中和した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮し、１４．５ｍｇの６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリンを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３１３；ｍｐ（℃）＝１０２〜１２５（ｄｅｃ．）。
【０４８６】
実施例１８３：
【０４８７】
【化１６５−１】
2008533018.tif 000154
工程Ａ：
［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イル］メタノール：１．５ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミジン（１１８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，３−ジヒドロキシアセトン（７５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、反応瓶中に密封し、そして８０℃で１時間撹拌した。それを室温へ冷却後、１５ｍＬの水を添加した。固体を濾過によって回収し、そしてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶によってさらに精製し、７０ｍｇ（５０％）の［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イル］メタノールを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３４２；ｍｐ（℃）＝２２８〜２３７（ｄｅｃ．）。
【０４８８】
実施例１８４：
【０４８９】
【化１６５−２】
2008533018.tif 000155
工程Ａ：
［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イル］メチルアミン：１．５ｍＬの塩化チオニル中の［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イル］メタノール（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣へＮａＮ３（３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）続いて１．５ｍＬのＤＭＦを添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。それを１０ｍＬの水で希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、そして５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。該溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ）を添加した。得られた混合物を１ａｔｍの水素ガス下で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１８ｍｇ（４７％）の［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イル］メチルアミンを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３４１；ｍｐ（℃）＝１８５〜２２０（ｄｅｃ．）。
【０４９０】
実施例１８５：
【０４９１】
【化１６６】
2008533018.tif 000156
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン：６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミド（２００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロアセトン（４４８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１時間撹拌した。得られた暗色混合物を室温へ冷却した。それを２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１０ｍＬの水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、６０ｍｇ（２４％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリンを得た。
【０４９２】
工程Ｂ：
［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−ｙｌ）オキサゾール−５−イル］メタノール：１ｍＬのＤＭＳＯ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃でＮ２下において１時間加熱した。それを室温へ冷却し、そして６０ｍＬの水で希釈した。混合物を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣を３ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶解した。これへＮａＢＨ４（７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、２０ｍｇ（４７％）の［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）オキサゾール−５−イル］メタノールを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３４３；ｍｐ（℃）＝９３〜９７（ｄｅｃ．）。
【０４９３】
実施例１８６：
【０４９４】
【化１６７−１】
2008533018.tif 000157
工程Ａ：
［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）オキサゾール−５−イル］メチルアミン：１ｍＬのＤＭＦ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＮ３（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。該溶液へ２０ｍＬの水を添加した。混合物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって抽出した。有機相を濃縮し、残渣を得、これを２ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）に溶解した。該溶液へトリフェニルホスフィン（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１３ｍｇ（４６％）の［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）オキサゾール−５−イル］メチルアミンを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３４２；ｍｐ（℃）＝１４２〜１７８（ｄｅｃ．）。
【０４９５】
実施例１８７：
エチル３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（トリメチルシリル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレート：
【０４９６】
【化１６７−２】
2008533018.tif 000158
工程Ａ：窒素下、室温で、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のマグネシウムターニング（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（８．７ｇ、０．３６ｍｏｌ）の懸濁液へ、４−ブロモアニソール（３７．５ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）をほんの一部添加し、ここで、反応混合物を穏やかな還流状態に維持した。４−ブロモアニソールの添加後、混合物を７０℃でさらに３時間加熱した。反応混合物を０℃で冷却し、そしてテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の塩化トリメチルシリル（１６．５ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、その後、それを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水および酢酸エチルを添加した。層を分離し、そして分離された水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。真空中で溶媒を除去し、続いて高真空蒸留し、無色オイルを得た（３５ｇ、６５％）。
【０４９７】
工程Ｂ：
−３０℃で、液体アンモニア（５０ｍＬ）、エタノール（３０ｍＬ）およびエーテル（４０ｍＬ）の混合液中のトリメチルシリルアニソール（６．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液へ、ナトリウムを小片で添加した。ナトリウムの添加後、混合物の色が青色から無色に変化するまで、混合物を−３０℃で撹拌した。次いで、冷却浴を取り除き、そして混合物をゆっくりと室温へ加温した。全てのアンモニアが除去されるまで、混合物を室温で撹拌し、白色固体を得た。水を添加し、固体を溶解し、そして混合物をエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を濾液から除去し、無色オイルを得た。次いで、該無色オイルをエタノールおよび水の混合液に溶解した。シュウ酸水和物（８４０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。水およびエーテルを混合物へ添加し、そして層を分離した。分離された水層をエーテル（×２）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液中の溶媒を除去し、ケトン（４．５ｇ、７９％）を無色オイルとして得た。
【０４９８】
工程Ｃ：室温で、エーテル（１００ｍＬ）中のケトン（４．５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）およびギ酸エチル（３．２ｍＬ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液へ、ナトリウムエトキシドの溶液（１４ｍＬ、０．０４０ｍｏｌ、エタノール中２１ｗｔ％）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水およびエーテルを添加した。層を分離し、そして有機層を水で抽出した。全ての水層を合わせ、そしてピペリジン／酢酸およびシアノチオアセトアミドの溶液を添加した。次いで、混合物を１００℃で１時間加熱した。室温で冷却した後、水および酢酸エチルを添加した。層を分離し、そして水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。真空中で溶媒を除去した後、黄色固体を得た。黄色固体をエーテルで広範囲に洗浄し、次いで乾燥し、チオ（３．９ｇ、５７％）黄色固体を得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２６３。
【０４９９】
工程Ｄ：室温で、アセトン（１００ｍＬ）中のチオ（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、炭酸水素カリウム（１．５８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、続いてクロロ酢酸エチル（０．７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして溶媒を真空中で除去し、メタノールを添加し、そして混合物を１時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去した。水および酢酸エチルを添加した。層を分離し、そして分離された水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。真空中で溶媒を除去し、黄色固体を得た。黄色固体をエーテルで洗浄し、エチル３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（トリメチルシリル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレート（９６９ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３４９。
【０５００】
実施例１８８：
【０５０１】
【化１６９】
2008533018.tif 000159
エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（トリメチルシリル）チエノ［２，３ｂ］キノリン−２−カルボキシレート：室温で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中アミノエステル（４５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ニトロソニウム・テトラフルオロボレエート（２２６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、そして酸化銅（１８５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）を添加した。赤色懸濁液を室温でさらに１時間撹拌し、そして固体をセライトで濾過した。溶媒を真空中で除去し、赤色オイルを得た。カラム精製［ヘキサン／酢酸エチル、５：１（ｖ／ｖ）］によって、エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（トリメチルシリル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレート（３５３ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ（９：１ｖ／ｖ＝ヘキサン−イソプロパノール）を使用するキラルＨＰＬＣ分離によって、先ず、極性の低いエナンチオマーＡを白色固体として得た。より極性のエナンチオマーＢもまた白色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３３４。
【０５０２】
実施例１８９：
【０５０３】
【化１７０−１】
2008533018.tif 000160
５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（トリメチルシリル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド：０℃で、メタノール（５ｍＬ）中のエチル５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（トリメチルシリル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、エナンチオマーＢ）の溶液へ（要コメント）、該溶液にアンモニアを２０分間バブリングした。混合物を２日間シールド管中で撹拌した。真空中での溶媒の除去後、白色固体が得られた。固体をエーテルで広範囲に洗浄し、５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（トリメチルシリル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド（８５ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３０５。
【０５０４】
実施例１９０〜１９１について：
【０５０５】
【化１７０−２】
2008533018.tif 000161
エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（トリメチルシリル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレートおよび触媒シアン化ナトリウムの混合物を、対応のニートなアミン中、１３０℃で一晩加熱した。室温へ冷却した後、水および酢酸エチルを添加した。層を分離し、そして有機層を水（×２）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を真空中で除去し、そしてエーテルを添加し、生成物カルボキサミドの結晶化を誘発した。次いで、カルボキサミドをエーテルで広範囲に洗浄し、純粋なアミドを得た。
【０５０６】
実施例１９０：
【０５０７】
【化１７０−３】
2008533018.tif 000162
５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチルエチル）−６−（トリメチルシリル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド：表題化合物（２４ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３６３。
【０５０８】
実施例１９１：
【０５０９】
【化１７１−１】
2008533018.tif 000163
Ｎ−（２−アミノエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（トリメチルシリル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド：表題化合物（１１ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３４８。
【０５１０】
実施例１９２〜１９９について：
【０５１１】
【化１７１−２】
2008533018.tif 000164
エステルおよび触媒シアン化ナトリウムの混合物を、対応のニートなアミン中、１３０℃で一晩加熱した。室温へ冷却した後、水および酢酸エチルを添加した。層を分離し、そして有機層を水（×２）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を真空中で除去し、そしてエーテルを添加し、生成物カルボキサミドの結晶化を誘発した。次いで、カルボキサミドをエーテルで広範囲に洗浄し、純粋なカルボキサミドを得た。
【０５１２】
実施例１９２：
【０５１３】
【化１７１−３】
2008533018.tif 000165
３−アミノ−６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチルエチル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド：表題化合物（１５ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３６３。
【０５１４】
実施例１９３：
【０５１５】
【化１７１−４】
2008533018.tif 000166
３−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド：表題化合物（１２ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３４７。
【０５１６】
実施例１９４：
【０５１７】
【化１７２−１】
2008533018.tif 000167
６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド：表題化合物（９１ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４０２。
【０５１８】
実施例１９５：
【０５１９】
【化１７２−２】
2008533018.tif 000168
６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド：表題化合物（７２ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８６。
【０５２０】
実施例１９６：
【０５２１】
【化１７２−３】
2008533018.tif 000169
６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド：表題化合物（８６ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４１４。
【０５２２】
実施例１９７：
【０５２３】
【化１７２−４】
2008533018.tif 000170
６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−［２−（１−ピペラジニル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド：表題化合物（９４ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４０１。
【０５２４】
実施例１９８：
【０５２５】
【化１７３−１】
2008533018.tif 000171
６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド：表題化合物（９８ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４００。
【０５２６】
実施例１９９：
【０５２７】
【化１７３−２】
2008533018.tif 000172
６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド：表題化合物（１００ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８６。
【０５２８】
実施例２００：
【０５２９】
【化１７３−３】
2008533018.tif 000173
６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｎ−（４−モルホリニル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド：表題化合物（３５ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３７４。
【０５３０】
実施例２０１：
【０５３１】
【化１７３−４】
2008533018.tif 000174
メチル  ３−アミノ−６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレート：メタノール（２ｍＬ）中のエチル３−アミノ−６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、触媒量のナトリウムメトキシドを添加した。混合物を一晩加熱還流した。室温で冷却した後、水および酢酸エチルを添加した。層を分離し、そして有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。真空中で溶媒を除去し、黄色固体を得、これをエーテルで広範囲に洗浄し、メチル３−アミノ−６−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（８６ｍｇ、９０％）。エレクトロスプレーＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１９。
【０５３２】
実施例２０２：
【０５３３】
【化１７４】
2008533018.tif 000175
工程Ａ：
６−ブロモ−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン。０℃でエチレングリコール（１３０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノン（１０．０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、臭素（３．３ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温へ加温し、そして１２時間撹拌した。反応物をペンタンで希釈し、そして固体Ｎａ２ＣＯ３の添加によって０℃でクエンチした。反応物を２０分間撹拌し、そして水を添加し、そして層を分離した。ペンタン層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮し、６−ブロモ−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカンを無色液体として得た（１７．５ｇ、９７％収率）。
【０５３４】
工程Ｂ：
８−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−６−エン。ＤＭＳＯ（７３．５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン（１７．５ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコへ、ＮａＯＭｅ（１３．７ｇ、２５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で１２時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、そして水を添加した。水層をペンタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮し、８−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−６−エンを無色液体として得、それを工程Ｃに使用した。
【０５３５】
工程Ｃ：
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エノン。１，４−ジオキサン（３３ｍＬ）中の８−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−６−エン（１１ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４溶液（４０ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１６時間撹拌した。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エノンを無色液体として得た（６．９８ｇ、８２％収率、２工程）。
【０５３６】
工程Ｄ：
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−シクロヘキセノン。Ｅｔ２Ｏ（６１ｍＬ）中の臭化銅−硫化ジメチル錯体（１２．５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）でフラスコを充填した。混合物を−４０℃へ冷却し、そしてＭｅＬｉの溶液（５２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．５Ｍ、７７．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を−４０℃で２０分間撹拌し、次いで−７８℃へ冷却した。Ｅｔ２Ｏ中ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エノン（６．９８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、前記反応フラスコ中へゆっくりと添加した。黄色反応物をＮ２雰囲気下−７８℃で３時間撹拌し続けた。反応物を室温へゆっくりと加温し、そしてさらに１２時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加することによって、クエンチした。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−シクロヘキセノンを黄色オイルとして（２．０１ｇ、２６％収率）を得た。
【０５３７】
工程Ｅ：
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル２−オキソ−シクロハンカルバルデヒド（ｃｙｃｌｏｈａｎｅｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）。実施例１に示されるケトンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−シクロヘキセノン（２．０１ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例１、工程Ａに記載の類似の手順に従うことによって、２．３３ｇ（９９％収率）の５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−２−オキソ−シクロハンカルバルデヒドを黄色オイルとしてを得た。
【０５３８】
工程Ｆ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル。実施例１に示されるα−ホルミルケトンの代わりに５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルバルデヒド（２．３３ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例１、工程Ｂに記載の類似の手順に従うことによって、２．００ｇ（６５％収率）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得、これをさらに精製することなしに使用した。
【０５３９】
工程Ｇ：
３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル。実施例１に示されるメルカプト−ニトリルの代わりに６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（１．９０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例１、工程Ｃに記載の類似の手順に従うことによって、１．３４５ｇ（６１％収率）の３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを橙色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３００；ｍｐ（℃）＝１８１〜１９７。
【０５４０】
実施例２０３：
【０５４１】
【化１７６−１】
2008533018.tif 000176
６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３，−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル。実施例５８に示されるアミノ−ニトリルの代わりに６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（１．３５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例５８、工程Ａに記載の類似の手順に従うことによって、０．４８０４ｇ（３８％収率）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３，−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを橙色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２８５；ｍｐ（℃）＝１０７〜１１０。
【０５４２】
実施例２０４：
【０５４３】
【化１７６−２】
2008533018.tif 000177
６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３，−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミド。実施例６４に記載のカルボニトリルの代わりに６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３，−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル（０．３３５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例６４、工程Ａに記載の類似の手順に従うことによって、０．３３２７ｇ（９３％収率）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３，−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミドをクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３０３；ｍｐ（℃）＝１４５〜１５４（ｄｅｃ）。
【０５４４】
実施例２０５：
【０５４５】
【化１７７】
2008533018.tif 000178
工程Ａ：
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−シクロヘキセノン。実施例２０２に記載のＭｅＬｉの代わりに臭化エチルマグネシウム（１．７当量、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）を使用しただけで、実施例２０２、工程Ｄに記載の類似の手順に従うことによって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチルシクロヘキサノン（３１％収率）を黄色オイルとして得た。
【０５４６】
工程Ｂ：
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル２−オキソ−シクロハンカルバルデヒド（ｃｙｃｌｏｈａｎｅｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）。実施例１に記載のケトンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−シクロヘキセノン（２．２５８ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例１、工程Ａに記載の類似の手順に従うことによって、１．５２１ｇ（５８％収率）の５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル２−オキソ−シクロハンカルバルデヒドを黄色オイルとして得た。
【０５４７】
工程Ｃ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル。実施例１に記載のα−ホルミルケトンの代わりに５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−２−オキソ−シクロハンカルバルデヒド（１．５２１ｇ、７．２３３ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例１、工程Ｂに記載の類似の手順に従うことによって、１．５１８ｇ（７６％収率）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルを赤橙色固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０５４８】
工程Ｄ：
３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル。実施例１に記載のメルカプト−ニトリルの代わりに６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（１．２９１ｇ、４．７０６ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例１、工程Ｃに記載の類似の手順に従うことによって、１．１１１ｇ（７５％収率）の３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを橙色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１４；ｍｐ（℃）＝１７１〜１８６（ｄｅｃ）。
【０５４９】
実施例２０６：
【０５５０】
【化１７８−１】
2008533018.tif 000179
６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３，−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル。実施例５８に記載のアミノ−ニトリルの代わりに６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（１．０７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例５８、工程Ａに記載の類似の手順に従うことによって、０．８０８ｇ（８０％収率）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３，−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２９９；ｍｐ（℃）＝１６２〜１８４。
【０５５１】
実施例２０７：
【０５５２】
【化１７８−２】
2008533018.tif 000180
工程Ａ：６−ブロモ−８−イソプロピル１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン。実施例２０２に記載のケトンの代わりに４−イソプロピルシクロヘセノン（１０．１０ｇ、７２．０２ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例２０２、工程Ａに記載の類似の手順に従うことによって、１７．８８ｇ（９４％収率）の６−ブロモ−８−イソプロピル１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカンを淡黄色オイルとして得た。
【０５５３】
工程Ｂ：８−イソプロピル１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−６−エン。実施例２０２に記載のケタールの代わりに６−ブロモ−８−イソプロピル１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン（１７．８８ｇ、６７．９３ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例２０２、工程Ｂに記載の類似の手順に従うことによって、１１．８１ｇ（９５％収率）の８−イソプロピル１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−６−エンを淡黄色オイルとして得た。
【０５５４】
工程Ｃ：４−イソプロピルシクロヘキサ−２−エノン。実施例２０２に記載のケタールの代わりに８−イソプロピル１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−６−エン（１１．８１ｇ、６４．７８ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例２０２、工程Ｃに記載の類似の手順に従うことによって、５．６１ｇ（６３％収率）の４−イソプロピルシクロヘキサ−２−エノンを淡黄色オイルとして得た。
【０５５５】
工程Ｄ：５−イソプロピル３−メチル−シクロヘキサノン。実施例２０２に記載のエノンの代わりに４−イソプロピルシクロヘキサ−２−エノン（２．６５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例２０２、工程Ｄに記載の類似の手順に従うことによって、５−イソプロピル３−メチル−シクロヘキサノンのジアステレオマーの混合物１．４６ｇ（４９％収率）を淡黄色液体として得た。
【０５５６】
工程Ｅ：５−イソプロピル４−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルバルデヒド。実施例１に記載のケトンの代わりに５−イソプロピル３−メチル−シクロヘキサノン（１．４６ｇ、９．４６８ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例１、工程Ａに記載の類似の手順に従うことによって、０．６２８０ｇ（３６％収率）の５−イソプロピル４−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルバルデヒドを淡黄色液体として得た。
【０５５７】
工程Ｆ：６−イソプロピル２−メルカプト−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル。実施例１に記載のケトンの代わりに５−イソプロピル４−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルバルデヒド（０．６２８０ｇ、３．４４５ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例１、工程Ｂに記載の類似の手順に従うことによって、０．７４３６ｇ（８８％収率）の６−イソプロピル２−メルカプト−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルを１：１比のジアステレオマーとして得た。
【０５５８】
工程Ｇ：３−アミノ−６−イソプロピル７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル。実施例１に記載のメルカプト−ニトリルの代わりに６−イソプロピル２−メルカプト−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（０．４５６０ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例１、工程Ｃに記載の類似の手順に従うことによって、０．２３９５ｇ（４５％収率）の３−アミノ−６−イソプロピル７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを緑色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２８６；ｍｐ（℃）＝１９５〜２０６（ｄｅｃ）。
【０５５９】
実施例２０８：
【０５６０】
【化１８０−１】
2008533018.tif 000181
６−イソプロピル７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３，−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル。実施例５８に記載のアミノ−ニトリルの代わりに６−イソプロピル２−メルカプト−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（０．１２５８ｇ、０．４４０８ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例５８、工程Ａに記載の類似の手順に従うことによって、０．０４５０ｇ（３８％収率）の６−イソプロピル７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３，−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを、ジアステレオマーの混合物として得た。ろう様橙色固体。；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２７１；ｍｐ（℃）＝７６〜８０。
【０５６１】
実施例２０９：
【０５６２】
【化１８０−２】
2008533018.tif 000182
６−イソプロピル７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３，−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミド。実施例６４に記載のカルボニトリルの代わりに６−イソプロピル７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３，−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル（０．０２３３ｇ、０８６２ｍｍｏｌ）を使用しただけで、実施例６４、工程Ａに記載の類似の手順に従うことによって、６−イソプロピル７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３，−ｂ］キノリン−２−カルボン酸アミドのジアステレオマー混合物０．０１９４ｇ（７８％収率）を橙色フォームとして得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２８９。
【０５６３】
実施例２１０：
【０５６４】
【化１８１】
2008533018.tif 000183
工程Ａ：
（１Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン。ｎ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨの溶液（１５ｍＬのＨ２Ｏ中０．２４ｇ）続いてｔ−ＢｕＯＣｌ（０．６６ｇ）で処理した。室温で５分間撹拌した後、溶液を０℃へ冷却した。ｎ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（９６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１４ｍＬのｎ−ＰｒＯＨ中の３−ブロモスチレン（３６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、反応フラスコへ添加し、続いてＫ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４（２９．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を２０ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、０．４２ｇ（６７％収率）の（１Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミンを白色固体として得た。位置異性体もまた白色固体として単離した（０．１４ｇ、２２％）。
【０５６５】
工程Ｂ：
（１Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチルアミン。０℃で、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（１Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン（０．５８６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１７０μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）溶液の添加によってクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。
【０５６６】
粗メシラート（０．７３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、そしてアジ化ナトリウム（０．３６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で１０時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを添加した。層を分離し、そして水層を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、（１Ｓ）−［２−アジド−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色オイルとして得た。
【０５６７】
１：３  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の粗アジド（０．６３２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、そして希薄ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮し、（１Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチルアミンを得た。
【０５６８】
工程Ｃ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−アミド。０℃で、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニルクロリド（０．３８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（１Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（０．４５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）溶液の添加によってクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、０．４８ｇ（７７％収率）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−アミドを白色固体として得た。
【０５６９】
工程Ｄ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド。４：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド（０．０６３ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（６９μＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）続いてトリフェニルホスフィン（０．０６５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、４９．８ｍｇ（８３％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８８；ｍｐ（℃）＝９５〜１０４。
【０５７０】
実施例２１１：
【０５７１】
【化１８３】
2008533018.tif 000184
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ビフェニル−３−イル−エチル）−アミド。６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド（１８．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４．１ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、Ｐｈ３Ｐ（９．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１０ｍＬ）（ＤＭＥ（１ｍＬ）中）を、マイクロ波反応器瓶へ配置し、そして１４０℃で２０分間マイクロ波照射を用いて加熱した。混合物をセライトで濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製によって、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ビフェニル−３−イル−エチル）−アミド  １０．２ｍｇ（６０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８４；ｍｐ（℃）＝１０１〜１０８。
【０５７２】
実施例２１２：
【０５７３】
【化１８４−１】
2008533018.tif 000185
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−エチル］−アミド。６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸−［（１Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド（１３．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ピリジン４−ボロン酸（４．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３．１ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、Ｐｈ３Ｐ（７．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１０ｍＬ）（ＤＭＥ（１ｍＬ）中）を、マイクロ波反応器瓶へ配置し、そして１４０℃で２０分間マイクロ波照射を用いて加熱した。混合物をセライトで濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製によって、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−エチル］−アミド  ３．３ｍｇ（２５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８５；ｍｐ（℃）＝１２７〜１３８（ｄｅｃ．）。
【０５７４】
実施例２１３：
【０５７５】
【化１８４−２】
2008533018.tif 000186
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３−キノリン−８−イル−フェニル）−エチル］−アミド。６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド（１２．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、８−キノリンボロン酸（４．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、Ｐｈ３Ｐ（６．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１０ｍＬ）（ＤＭＥ（１ｍＬ）中）を、マイクロ波反応器瓶へ配置し、そして１４０℃で２０分間マイクロ波照射を用いて加熱した。混合物をセライトで濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製によって、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３−キノリン−８−イル−フェニル）−エチル］−アミド  １１．２ｍｇ（８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５３５；ｍｐ（℃）＝１２８〜１３４。
【０５７６】
実施例２１４〜２２１：
工程Ａにおいて、表２１の第２欄に示されるスチレンを代わりに使用しただけで、実施例２１７〜２２１の場合には実施例２２２の工程Ｂに記載の条件を使用してアジド還元を行った以外は、実施例２１０に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄の化合物を調製した：
【０５７７】
【化１８５】
2008533018.tif 000187
【０５７８】
【化１８６−１】
2008533018.tif 000188
実施例２２２：
【０５７９】
【化１８６−２】
2008533018.tif 000189
工程Ａ：
［２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］−２−（３−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（３−ニトロフェニル）エチル］アミド（５４８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（２４３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３４３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、５７３ｍｇ（８５％）の［２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］−２−（３−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０５８０】
工程Ｂ：
｛２−（３−アミノフェニル）−２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：４０ｍＬのＭｅＯＨ中の［２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］−２−（３−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％ｗｔ．Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）を添加した。反応物を室温でＨ２の雰囲気下４時間撹拌した。それをセライトによって濾過した。セライト層を８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）でさらにリンスした。溶媒を真空下で除去し、５４０ｍｇ（１００％）の｛２−（３−アミノフェニル）−２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０５８１】
工程Ｃ：
｛２−（３−アセチルアミノフェニル）−２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の｛２−（３−アミノフェニル）−２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（５．８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。それを２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機物を真空下で濃縮した。８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、２１ｍｇ（９７％）の｛２−（３−アセチルアミノフェニル）−２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０５８２】
工程Ｄ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［１−（３−アセチルアミノフェニル）−２−アミノエチル］アミド：１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の｛２−（３−アセチルアミノフェニル）−２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を２０ｍＬの２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２と１０ｍＬの希薄ＮａＯＨ水溶液との間に分配した。有機物を濃縮した。２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、１７ｍｇ（９８％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［１−（３−アセチルアミノフェニル）−２−アミノエチル］アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６５；ｍｐ（℃）＝１４２（ｄｅｃ．）。
【０５８３】
実施例２２３：
【０５８４】
【化１８８】
2008533018.tif 000190
工程Ａ：
（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）カルバミン酸エチルエステル：１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の｛２−（３−アミノフェニル）−２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（７．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（５．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。追加のクロロギ酸エチル（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を真空下で濃縮した。３５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、１２ｍｇ（５３％）の（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）カルバミン酸エチルエステルを得た。
【０５８５】
工程Ｂ：
（３−｛２−アミノ−１−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）カルバミン酸エチルエステル：１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の｛３−（２−アセチルアミノフェニル）−２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。得られた溶液へ、６滴の２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、続いて２０ｍＬの２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、および無水Ｎａ２ＳＯ４を添加した。次いで、それを濾過し、そして有機物を濃縮した。１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、１８ｍｇ（９０％）の（３−｛２−アミノ−１−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）カルバミン酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４９５；ｍｐ（℃）＝１０８〜１３０（ｄｅｃ．）。
【０５８６】
実施例２２４：
【０５８７】
【化１９０】
2008533018.tif 000191
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［２−アジド−１−（４−カルバモイルフェニル）エチル］アミド：１ｍＬのＤＭＳＯ中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［２−アジド−１−（４−シアノフェニル）エチル］アミド（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＨ２Ｏ２（５０％ｗｔ．）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。それを１５ｍＬの水で希釈し、次いで２Ｎ  ＨＣｌ水溶液によって酸性化した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥し、６７ｍｇ（９９％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［２−アジド−１−（４−カルバモイルフェニル）エチル］アミドを得た。
【０５８８】
工程Ｂ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（４−カルバモイルフェニル）エチル］アミド：８ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［２−アジド−１−（４−カルバモイルフェニル）エチル］アミド（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、５３ｍｇ（９６％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（４−カルバモイルフェニル）エチル］アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４５１；ｍｐ（℃）＝２１９（ｄｅｃ．）。
【０５８９】
実施例２２５：
【０５９０】
【化１９１】
2008533018.tif 000192
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［２（Ｓ）−アミノ−１−フェニル−エチル］−アミド。実施例２１０の工程ＡおよびＢに記載される同一の手順に従って、化合物（１Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチルアミンを調製した。その後、対応のエチルエステル（化合物１０８；４５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌの化合物１０８を使用した）から調製した（＋）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸クロリドを、工程Ｂ（実施例２１０の工程Ｃと手順が類似）において示されるように（１Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチルアミンと反応させ、アジドである、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチル］−アミドを得た。次いで、該アジドを工程Ｃ（実施例２１０の工程Ｄと手順が類似）において示されるように変換し、２４．３ｍｇ（５７％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［２（Ｓ）−アミノ−１−フェニル−エチル］−アミド（化合物２２５）を白色固体として得た。最小量のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［２（Ｓ）−アミノ−１−フェニル−エチル］−アミドの溶液へエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（５９μＬ）を添加することによって、ＨＣｌ塩を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４０９；ｍｐ（℃）＝２２５〜２３６（ｄｅｃ）。
【０５９１】
実施例２２６
【０５９２】
【化１９２】
2008533018.tif 000193
酸塩化物（１０９Ａ）：ジクロロメタン（ＤＣＭ；１５ｍＬ）中の三環式酸１０９（０．８７ｇ；３ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化チオニル（１５ｍＬ）および５滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を４０℃へ１．５時間加熱した。溶媒および未反応塩化チオニルをロータリーエバポレーターにおいて除去し、そして残渣を３ｍＬのＤＣＭに溶解した。ヘキサンを添加し析出物を得、これを濾過した。濾過ケーキをより多くのヘキサンで洗浄し、黄色固体が残った（０．９５ｇ；１００％）。
【０５９３】
方法Ａ：２−（１−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）カルボキサミド−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン：前記三環式酸塩化物（０．９５ｇ；３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＴＨＦ中の４−アミノフェノール（０．６８ｇ；６．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７５ｍＬ；９．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。上澄み反応混合物を粘着性褐色析出物から濾過し、これは未反応４−アミノフェノールである。固体非含有反応混合物を、水および１Ｎ  ＨＣｌ溶液で注意深くクエンチした。これによって褐色析出物が形成され、これを濾過によって回収した。溶媒（３×５ｍＬの２：１  ＤＣＭ−メタノール）での洗浄によって、所望のアリールカルボキサミドが白色固体２２６Ａ（０．６５ｇ；５６％）として生成された。
【０５９４】
方法Ｂ：３−アミノピリジン（０．０５５ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＣＭ中の前記三環式酸塩化物（０．０４５ｇ；０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮によって黄色固体が生成され、これを２ｍＬのＤＣＭで撹拌し、そして濾過した。濾過ケーキを５ｍＬのＤＣＭで洗浄し、白色固体２２６Ｂ（０．０２８ｇ；５３％）が残った。下記表２２に、一般構造２２６の種々の化合物、それらの製造方法、およびそれらの性質決定データを記載する。
【０５９５】
【化１９３】
2008533018.tif 000194
実施例２２７：
【０５９６】
【化１９４】
2008533018.tif 000195
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１−｛３−［（ピラジン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミド（２２７）：工程Ｃにおいて塩化アセチルの代わりにピラジン−２−カルボニルクロリドを使用しただけで、調製実施例２２２に記載されるのと実質的に同一の手順によって、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５２９；ｍｐ（℃）＝２１２（ｄｅｃ．）。
【０５９７】
実施例２２８〜２３０：
工程Ｃにおいて、表２２の第２欄中の酸塩化物を代わりに使用しただけで、実施例２２７に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０５９８】
【化１９５】
2008533018.tif 000196
実施例２３１：
【０５９９】
【化１９６】
2008533018.tif 000197
工程Ａ：
（２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｓ）−｛３−［（イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の｛２（Ｓ）−（３−アミノ−フェニル）−２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、イソオキサゾール−５−カルボン酸（１２．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２０．７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって回収し（Ｈ２Ｏで洗浄し）、そして真空下で乾燥し、２３ｍｇの（２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｓ）−｛３−［（イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを工程Ｂにおいて直接使用した。
【０６００】
工程Ｂ：
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１（Ｓ）−｛３−［（イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミド。０．２ｍＬ／０．６ｍＬ（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）中の（２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｓ）−｛３−［（イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１０．８ｍｇ（５５％、２工程）の６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１（Ｓ）−｛３−［（イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝５１８．３；ｍｐ＝９８〜１０２℃。
【０６０１】
ＨＣｌ塩を調製するための一般的手順：前記生成物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２および／またはＭｅＯＨ中に溶解し、該溶液を激しく撹拌しながら、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を添加した。Ｅｔ２Ｏを該懸濁液へ添加し、析出物を得た。析出物を濾過によって回収し、（濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し）、そして真空下で乾燥した。
【０６０２】
実施例２３２〜２６１：
工程１において、表２３の第２欄中の酸を代わりに使用しただけで、実施例２３１に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０６０３】
【化１９７】
2008533018.tif 000198
【０６０４】
【化１９８】
2008533018.tif 000199
【０６０５】
【化１９９】
2008533018.tif 000200
【０６０６】
【化２００】
2008533018.tif 000201
【０６０７】
【化２０１】
2008533018.tif 000202
【０６０８】
【化２０２】
2008533018.tif 000203
【０６０９】
【化２０３】
2008533018.tif 000204
【０６１０】
【化２０４】
2008533018.tif 000205
【０６１１】
【化２０５−１】
2008533018.tif 000206
実施例２６２
【０６１２】
【化２０５−２】
2008533018.tif 000207
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１−｛３−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミド：工程Ｃにおいて塩化アセチルの代わりにフラン−２−カルボニルクロリドを使用しただけで、調製実施例２２２における工程ＣおよびＤに記載されるのと実質的に同一の手順によって、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５１７；ｍｐ（℃）＝１９９（ｄｅｃ．）。
【０６１３】
実施例２６３
【０６１４】
【化２０６】
2008533018.tif 000208
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸  （２−アミノ−１−｛３−［（オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミド：１．５ｍＬのＤＭＦ中の｛２−（３−アミノフェニル）−２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、オキサゾール−２−カルボン酸（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベノトリアゾル（ａｚａｂｅｎｏｔｒｉａｚｏｌ）−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムＰＦ６（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。それを１５ｍＬの水で希釈した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。次いで、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（３：１）に溶解した。反応溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。それを１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液によって塩基性化した。混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。１４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、５５ｍｇ（９３％）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１−｛３−［（オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５１８；ｍｐ（℃）＝２０９（ｄｅｃ．）。
【０６１５】
実施例２６４
【０６１６】
【化２０７】
2008533018.tif 000209
工程Ａ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−１−｛３−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミド：４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１−｛３−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、０．０２ｍＬのＮＥｔ３および３２０ｍｇの無水Ｎａ２ＳＯ４を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。それを０℃へ冷却し、そして３．２ｍＬのＭｅＯＨを添加した。得られた混合物へ、ＮａＢＨ４（４．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で５分間撹拌した。それを２ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。混合物を室温で１時間撹拌した。それを１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液によって塩基性化し、そして３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機物を真空下で濃縮した。６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣をさらに精製し、６２ｍｇの粗６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）−１−｛３−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−アミドを得た。
【０６１７】
工程Ｂ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［１−｛３−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル］アミド：１．５ｍＬのＣＨＣｌ３および０．７５ｍＬのＣＨ３ＳＯ３Ｈ中の前記粗６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）−１−｛３−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミド（６２ｍｇ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。それを２０ｍＬの氷水へ添加した。それを２０ｍＬのエーテルで洗浄した。水性部分を１Ｎ  ＮａＯＨによって塩基性化し、そして９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）によって抽出した。有機物を濃縮し、そして１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、２５ｍｇの６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［１−｛３−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル］アミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５６１；ｍｐ（℃）＝１８３（ｄｅｃ．）。
【０６１８】
実施例２６５
【０６１９】
【化２０８−１】
2008533018.tif 000210
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−｛３−［（オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミド：工程Ａにおいて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１−｛３−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミドの代わりに６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１−｛３−［（オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝−エチル）アミドを使用しただけで、調製実施例２２９に記載されるのと実質的に同一の手順によって、この化合物を精製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５６２；ｍｐ（℃）＝１７９（ｄｅｃ．）。
【０６２０】
実施例２６６：
【０６２１】
【化２０８−２】
2008533018.tif 000211
工程Ａ：
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−１（Ｓ）−｛３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミド。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１（Ｓ）−｛３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミド（２２９）（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４（１２０ｍｇ）、およびベンジルオキシアセトアルデヒド（９．０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応物を０℃へ冷却し、ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）、続いてＮａＢＨ４（２．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１５分間続行した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３ｍＬ）で処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、２４．８ｍｇの生成物を得、これを工程Ｂにおいて直接使用した。
【０６２２】
工程Ｂ：
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１（Ｓ）−｛３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミド。ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−１（Ｓ）−｛３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミド（２４．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、メタンスルホン酸（９４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、それをＮ２雰囲気下においてｒｔで３時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。塩基性ｐＨが達成されるまで、反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（水性）で処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、桃色オイルを得た。生成物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１（Ｓ）−｛３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミドを淡黄色固体（５．５ｍｇ、２６％収率）として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５７６．３。
【０６２３】
実施例２６７〜２６８：
工程１において、アミン２２９の代わりに表２４の第２欄中のアミンを使用しただけで、実施例２６６に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０６２４】
【化２１０−１】
2008533018.tif 000212
実施例２６９：
【０６２５】
【化２１０−２】
2008533018.tif 000213
【０６２６】
【化２１１】
2008533018.tif 000214
工程１：
次亜塩素酸ｔ−ブチル。５ＬのＣｌｏｒｏｘを薄暗い光の下において５℃で撹拌した。これへ２−メチル−プロパン−２−オール（３７０ｍＬ）および酢酸（２４５ｍＬ）を添加した。反応物をこの温度で４分間撹拌した。上部の橙色層を分離し、そして５００ｍＬの冷却された１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液および水（５００ｍＬ）で洗浄した。それを無水ＣａＣｌ２で乾燥し、そして濾過した。次いで、新たに調製した次亜塩素酸ｔ−ブチル（約３００ｇ）を、２ｇのＣａＣｌ２と共に冷蔵室中において保存した。
【０６２７】
工程２：
（１Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン。ｎ−ＰｒＯＨ（８０ｍＬ）中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１８ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液を、新たに調製した溶液のＮａＯＨ（１５０ｍＬのＨ２Ｏ中の２．４６ｇ、後の使用のために１６ｍＬを貯蔵する）続いてｔ−ＢｕＯＣｌ（７ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。室温で５分間撹拌後、溶液を０℃へ冷却した。ｎ−ＰｒＯＨ（８０ｍＬ）中の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．９４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで、１４０ｍＬのｎ−ＰｒＯＨを添加し、続いてＫ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４溶液（上述の１６ｍＬ  ＮａＯＨ溶液中の３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌのＫ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４によって調製した）、および４−ニトロスチレン（４ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し（液体へと融解する場合は、滴下し）、重合を防止した。反応物を０℃で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、２．５３ｇの純粋な１つの生成物、および２つの異性体（３．０ｇ）を得、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離するクロマトグラフィーによって該混合物をさらに精製し、１．５１ｇの純粋な生成物、合わされた前記２つの生成物を得、４．０４ｇ（５３％収率）の（１Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミンを白色フォームとして得た。
【０６２８】
工程３：
（１Ｓ）−［２−アジド−１−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ジクロロメタン（６５ｍＬ）中の（１Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン（３．９２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．１ｇ、２．９ｍＬ、２０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、塩化メタンスルホニル（１．９ｇ、１．２９ｍＬ、１６．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した。それをジクロロメタン（６５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮し、５．６ｇの粗メシラートを固体として得た。
【０６２９】
上述の固体をＤＭＦ（６５ｍＬ）に溶解し、次いでアジ化ナトリウム（２．７ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃でＮ２下において４時間加熱した。温度をＲ／Ｔへ低下させ、５００ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏで洗浄し、濾過ケーキから黄色固体を回収し、１．７ｇの黄色固体を得た。次いで、残渣溶液を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出し、有機層を乾燥Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮し、粗黄色固体２．１ｇを得た。２つの固体を共に合わせ（３．８ｇ）、１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物および不純物の混合物１ｇならびに２．４ｇの純粋な（１Ｓ）−［２−アジド−１−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（＞５６％収率）。
【０６３０】
工程４：
（１Ｓ）−２−アジド−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン。１：３  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍＬ）中の前記アジド（１．６４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を室温で２．５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）に残渣を溶解し、ＰＨ＝９へ１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。水層に生成物がなくなるまで、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で多数回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、１．１ｇ（１００％収率）の（１Ｓ）−２−アジド−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミンを得、これを、さらに精製することなく、対応の酸塩化物とのカップリング反応において使用した。
【０６３１】
工程５：
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニルクロリド。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ／６０ｍＬ）中の６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（５．６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に残渣を溶解し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥し、前記酸を得た。この酸へジクロロメタン（８０ｍＬ）、ＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）、８滴のＤＭＦを添加した。反応物を４３℃で２時間撹拌した。均一な溶液を真空下で濃縮し、残存するＳＯＣｌ２を除去した。次いで、乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、続いてヘキサン（３００ｍＬ）を添加した。この固体を濾過によって回収し、そしてヘキサンで洗浄し、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニルクロリド（５．３ｇ）を得た。
【０６３２】
工程６：
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アジド−１−（４−ニトロフェニル）エチル］アミド。上述の（１Ｓ）−２−アジド−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンを乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液へジイソプロピルエチルアミン（２．０７ｇ、２．７９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。それを０℃へ冷却し、そして６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニルクロリド（１．９７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでＲ／Ｔへ加温し、Ｒ／Ｔで半時間撹拌し、質量をチェックし、Ｓ．Ｍを依然として有していたら、追加の塩化カルボニル（３００ｍｇ）を添加し、Ｒ／Ｔで５分間撹拌し続け、それをジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、有機層を合わせ、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮し、３．６ｇの粗生成物を得た。７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、白色フォーム２．３９ｇ（９４％収率）の６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ）−２−アジド−１−（４−ニトロフェニル）エチル］アミドを得た。
【０６３３】
工程７：
｛２（Ｓ）−（４−アミノフェニル）−２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸、［（１Ｓ）−２−アジド−１−（４−ニトロフェニル）エチル］アミド（４３３．８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３４０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）下で一晩撹拌した。それをセライトで濾過し、濾過ケーキを５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を濃縮し、黄色固体を得、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（１００：１０：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色フォーム３２２ｍｇ（８６％収率）の遊離アミンを得た。これをジクロロメタン（７．６ｍＬ）に溶解し、続いてＥｔ３Ｎ（１５４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。それを０℃へ冷却し、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物をＯ／Ｎで０℃からＲ／Ｔへ撹拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮した。６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてのシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、３４７．１ｍｇの｛２（Ｓ）−（４−アミノ−フェニル）−２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７％収率）を得た。
【０６３４】
工程８：
（２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｓ）−｛４−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０６３５】
１ｍＬのＤＭＦ中の｛２（Ｓ）−（４−アミノ−フェニル）−２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５．９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびピラジン−２−カルボン酸（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＭ（３８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＯ／ＮについてＲ／Ｔで撹拌した。Ｈ２Ｏで希釈し、濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏで洗浄した。白色固体を回収した。ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で精製し、３４．５ｍｇ白色固体の（２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｓ）−｛４−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが溶離された（８０％収率）。
【０６３６】
工程９：
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１（Ｓ）−｛４−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミド。ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ／０．３ｍＬ）中の（２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｓ）−｛４−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｒ／Ｔで１．５時間撹拌した。大部分の溶媒を蒸発させ、０．３ｍＬのＭｅＯＨに再溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、水層に生成物がなくなるまで多数回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、６１ｍｇの白色固体を得た。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を用いてのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２６ｍｇ白色固体の６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１（Ｓ）−｛４−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミドを溶離した（９０％収率）。
【０６３７】
ＨＣｌ塩を作製するための一般的手順：
前記純粋な生成物を最小量のＭｅＯＨに溶解し、次いで１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を添加し、追加のＥｔ２Ｏを添加し、析出物を得た。次いで濾過し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、固体濾過ケーキを回収する。
【０６３８】
実施例２７０〜２７３：
工程８において、表２５の第２欄に示される酸を代わりに使用しただけで、実施例２３１に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０６３９】
【化２１６】
2008533018.tif 000215
【０６４０】
【化２１７−１】
2008533018.tif 000216
実施例２７３：
【０６４１】
【化２１７−２】
2008533018.tif 000217
工程１：
（２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｓ）−｛４−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。１ｍＬのＤＣＭ中の｛２（Ｓ）−（４−アミノ−フェニル）−２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いて塩化２−フロ酸（８．４μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲ／Ｔで１時間撹拌した。次いで、追加のＭｅＯＨを添加した（１ｍＬ）。１時間撹拌し、６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で洗浄した。水層に生成物がなくなるまで、水層をＣＨ２Ｃｌ２で多数回逆抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、５９ｍｇを得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いてのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体３５．６ｍｇ（２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｓ）−｛４−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（８１％収率）。
【０６４２】
工程２：
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１（Ｓ）−｛４−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミド。ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．１５ｍＬ／０．４５ｍＬ）中の（２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｓ）−｛４−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｒ／Ｔで１．５時間撹拌した。大部分の溶媒を蒸発させた。０．１ｍＬのＭｅＯＨに再溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨでＰＨ＝１０へ塩基性化し、追加のＨ２Ｏを添加し、白色固体が析出した。濾過し、そして該固体を追加のＨ２Ｏで洗浄し、白色固体を回収し、２９．２ｍｇを得、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いてのシリカゲルクロマトグラフによって精製し、白色固体２２．１ｍｇの６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１（Ｓ）−｛４−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミドを溶離した（７４％収率）。
【０６４３】
ＨＣＬ塩を作製するための一般的手順：
純粋な生成物を最小量のＭｅＯＨに溶解し、次いで１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を添加し、追加のＥｔ２Ｏを添加し、析出物を得た。次いで、濾過し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過ケーキから固体を回収した。
【０６４４】
実施例２７３〜２７４：
工程１において、表２７の第２欄中の酸塩化物を代わりに使用することによって、実施例２２７に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０６４５】
【化２１９−１】
2008533018.tif 000218
実施例２７５：
【０６４６】
【化２１９−２】
2008533018.tif 000219
工程Ａ：
（２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｓ）−｛３−［（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１−メチル−ピペラジン（８．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、（３（Ｓ）−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そして３滴の２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を添加した。白色固体が溶液から析出した。反応混合物を数分間撹拌し、白色固体を濾過し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、淡黄色オイルを得、これを工程Ｂにおいて直接使用した。
【０６４７】
工程Ｂ：
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１（Ｓ）−｛３−［（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミド。（２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−２（Ｓ）−｛３−［（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコへ、２．０ｍＬの１：３  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加した。反応物をＮ２雰囲気下において１〜２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を２ｍＬのＭｅＯＨで処理し、続いて１０滴の飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ４（無水）を添加し、反応混合物を濾過し、そして濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、溶離した２×）によって精製し、６．０ｍｇ（３９％収率）の６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１（Ｓ）−｛３−［（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミドを得た。
【０６４８】
ＨＣｌ塩を作製するための一般的手順：前記生成物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして迅速に撹拌しながら１当量のＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を該溶液へ添加した。Ｅｔ２Ｏを添加し、そして溶液から前記生成物塩が析出した。固体を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４９；ｍｐ（℃）＝１９８（ｄｅｃ）。
【０６４９】
実施例２７６〜２８０：
工程１において、表２８の第２欄中のアミンを代わりに使用することによって、実施例２７５に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０６５０】
【化２２１】
2008533018.tif 000220
【０６５１】
【化２２２−１】
2008533018.tif 000221
実施例２８１：
【０６５２】
【化２２２−２】
2008533018.tif 000222
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２（Ｓ）−アミノ−１−｛３−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミド。１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中の｛２（Ｓ）−（３−アミノ−フェニル）−２−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｃ（１９μＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によってクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（１％ＮＨ４ＯＨを含有する、１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、２９．３ｍｇ（８７％収率）の６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２（Ｓ）−アミノ−１−｛３−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−アミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５１４．３；ｍｐ（℃）＝１１３〜１１７。
【０６５３】
実施例２８２〜２８３：
表２９の第２欄中のアルデヒドを代わりに使用することによって、実施例２８０に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０６５４】
【化２２３】
2008533018.tif 000223
実施例２８４：
【０６５５】
【化２２４】
2008533018.tif 000224
工程Ａ：
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−チオフェン−３−イル−酢酸。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ／６ｍＬ）中のアミノ−（Ｓ）−チオフェン−３−イル−酢酸（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（７６３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）へ添加した。反応混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。水相を２Ｎ  ＨＣｌ（水性）で酸性（ｐＨ約５〜６）にした。酸性の水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、白色固体５１０ｍｇ（６２％収率）を得た。さらなる精製なしに、生成物を工程Ｂにおいて直接使用した。
【０６５６】
工程Ｂ：
（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−チオフェン−３−イル−酢酸（５１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、シリンジを介してＢＨ３・ＴＨＦ（４ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）錯体の溶液をゆっくりと添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏをゆっくりと添加することによって０℃へ冷却しそしてクエンチした。酢酸エチルを反応混合物へ添加し、そして撹拌をｒｔで１時間継続した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、８８．３ｍｇ（１８％収率）の（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として単離した。
【０６５７】
工程Ｃ：
（２−アジド−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（３４μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃でＮ２雰囲気下において２．５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ  ＨＣｌ（水性）の添加によってクエンチした。有機層を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮し、淡黄色固体を得た。該黄色固体をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＮ３（７０．６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物６５℃で２０時間加熱した。反応物をｒｔへ冷却した。Ｈ２Ｏを添加すると、溶液から固体が析出した。固体を濾過によって回収し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。生成物を真空下で乾燥し、２−アジド−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体７２．１ｍｇ（７４％収率）として得た。
【０６５８】
工程Ｄ：
２−アジド−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチルアミン。ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の（２−アジド−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで１．５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水性）でクエンチした。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮し、４１．６ｍｇ（９２％収率）の２−アジド−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチルアミンを得た。
【０６５９】
工程Ｅ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アジド−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチル）−アミド。２−アジド−１−フェニル−エチルアミンの代わりに２−アジド−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチルアミン（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外、実施例２２５と同一の手順に従うことによって、６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アジド−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチル）−アミドを得た。
【０６６０】
工程Ｆ：
６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチル）−アミド。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アジド−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチル）−アミド（１１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。反応物をｒｔでＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下において３時間激しく撹拌した。反応物をセライトのパッド（溶離剤／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した）で濾過した。生成物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、２５．２ｍｇ（２３％収率、２工程）の６−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１（Ｓ）−チオフェン−３−イル−エチル）−アミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４１４．２、ｍｐ（℃）＝１１７〜１２１。
【０６６１】
実施例２８５：
【０６６２】
【化２２６】
2008533018.tif 000225
工程１：
２−アジド−１−ピリジン−２−イル−エタノン。酢酸（２８ｍＬ）中の１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オン（３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、３３％ＨＢｒ中の臭素溶液（４ｇ）へ滴下した。反応混合物を撹拌し４０℃へ加温しそして１．５時間撹拌し、続いて７５℃で１時間撹拌した。混合物を室温へ冷却し、そしてエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてエーテルで洗浄し、そして濃縮し、０．２５ｇのブロモ生成物を得た。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に取り、ＮａＨＣＯ３（７５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）、２当量のアジ化ナトリウム（１１６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。２００ｍＬのＥｔＯＡｃへ注ぎ、Ｈ２Ｏ（１×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＢｉｏｔａｇｅによって精製し、８８ｍｇの所望の生成物を得た。
【０６６３】
工程２：
２−アジド−１（Ｓ）−ピリジン−２−イル−エタノール。２００ｍＬ  ＲＢＦ中の（Ｒ）−メチル−ＣＢＳ−オキサジリジノン（１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液へ、トルエン（３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、１当量）中のＢＨ３・Ｍｅ２Ｓの２Ｍ溶液を添加し、そして室温で１０分間撹拌し、次いでトルエン（１０ｍＬ）中の２−アジド−１−ピリジン−２−イル−エタノン（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、シリンジを介して１時間にわたって添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃へ冷却し、ＭｅＯＨで注意深くクエンチし、そして濃縮した。３５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅでの精製によって、０．６４ｇの生成物を得た。
【０６６４】
工程３：
０℃で、２−アジド−１（Ｓ）−ピリジン−２−イル−エチルアミン。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＰｈ３Ｐ（２．０５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液へ、ＤＩＡＤ（１．５１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、２０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アジド−１（Ｓ）−ピリジン−２−イル−エタノール（０．６４ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、続いてフタルイミド（１．１５ｇ、７．８ｍｍｏｌ、２当量）を少量ずつ添加した。室温で１０時間撹拌した。真空中で濃縮し、そして３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅによって精製し、白色固体生成物を得た。白色固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ヒドラジン（０．６２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（溶液を均一にするための最小量）に溶解し、均一な溶液を室温で１０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）へ注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。３％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してＢｉｏｔａｇｅによって精製し、０．５ｇの生成物を得た。
【０６６５】
工程４：
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アジド−１（Ｓ）−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−アジド−１（Ｓ）−ピリジン−２−イル−エチルアミン（２００ｍｇ、１．２３、１．５当量）の溶液へ、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．６４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加し、−７８℃で、前記酸塩化物（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温へ加温し、そして１８時間撹拌した。２００ｍＬへ注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅによって精製し、３５０ｍｇ生成物を得た。
【０６６６】
工程５：
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１（Ｓ）−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド。２０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）中の６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アジド−１（Ｓ）−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｈ３Ｐ（１８１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｍ、２当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．１９５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。濃縮し、そして４％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してＢｉｏｔａｇｅによって精製し、９０ｍｇの生成物を得た。
【０６６７】
実施例２８６〜２８８：
工程９において、表３０の第２欄に示される酸を代わりに使用することによって、実施例２８６に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０６６８】
【化２２９−１】
2008533018.tif 000226
実施例２８６：
【０６６９】
【化２２９−２】
2008533018.tif 000227
【０６７０】
【化２３０】
2008533018.tif 000228
工程１：
（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、Ｂｏｃ２Ｏ（９．５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（０．３５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。濃縮し、そしてエーテルを添加し、濾過し、５ｇの固体生成物を得た。
【０６７１】
工程２：
（６−ビニル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、トリブチル−ビニル−スタンナン（１．６ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、４当量）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１５５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）へ注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。９／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用してＢｉｏｔａｇｅによって精製し、０．４ｇの生成物を得た。
【０６７２】
工程３：
［６−（１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合液２０ｍＬ中の（６−ビニル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、０℃で、ＡＤ−ｍｉｘ−β（２．５２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、次いで室温へ加温し、そして１８時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（３ｇ）を添加し、そして室温で３０分間撹拌を継続した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）へ注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃを使用してＢｉｏｔａｇｅによって精製し、０．２７ｇの生成物を得た。
【０６７３】
工程４：
トルエン−４−スルホン酸２−（６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルエステル。ピリジン（５ｍＬ）中の［６−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、０℃で、Ｐ−ＴｓＣｌ（５９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）へ注ぎ、Ｈ２Ｏ（１１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅによって精製し、１７０ｍｇの生成物を得た。
【０６７４】
工程５：
［６−（２−アジド−１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸２−（６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル（１７０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＮａＮ３（４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）へ注ぎ、そしてＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮し、１４０ｍｇの生成物を得、これをさらに精製することなしに次の工程において直接使用した。
【０６７５】
工程６：
［６−（１（Ｓ）−アミノ−２−アジド−エチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。第１工程は、上記実施例２８５、工程３と同一である。工程１から１７０ｍｇを取り、そして５ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのＨ２Ｏおよび最小量のＭｅＯＨを添加し、溶液を均質にし、５８μＬのヒドラジンを添加し、そして室温で１８時間撹拌し、次いで４０℃で２時間加熱し、そして室温で１８時間撹拌し続け、４０℃で２時間加熱し、そして室温で４８時間撹拌し続けた。２００ｍＬのＥｔＯＡｃへ注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過し、そして濃縮した。１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅによって精製し、１００ｍｇの生成物を得た。
【０６７６】
工程７：
（６−｛２−アジド−１−［（６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１−（Ｓ）−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。実施例２８５、工程４に記載されるのと同一の手順に従う。
【０６７７】
工程８
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−アジド−エチル］−アミド。実施例２３１、工程Ｂに記載されるのと同一の手順に従う。
【０６７８】
工程９：
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アジド−１（Ｓ）−｛６−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド。実施例２３１、工程Ａに記載されるのと同一の手順に従う。
【０６７９】
工程１０：
６（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸（２−アミノ−１（Ｓ）−｛６−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド。実施例ＸＸ、工程５に記載されるのと同一の手順に従う。
【０６８０】
実施例２８９〜２９１：
工程８において、表３１の第２欄中の酸を代わりに使用することによって、実施例２８９に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０６８１】
【化２３４】
2008533018.tif 000229
実施例２８９：
【０６８２】
【化２３５】
2008533018.tif 000230
化合物６（Ｒ，Ｓ）−（１，１−ジメチル−プロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステルを、実施例１１０について記載したような類似の手順に従うことによって、４−（１，１−ジメチル−プロピル）−シクロヘキサノンから調製した。化合物６（Ｒ，Ｓ）−（１，１−ジメチル−プロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステルを、０．５ＩＰＡ／９５．５％ヘキサンで溶離してＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳカラムにおいて分離した。ピークＡはＲ異性体であり、そしてピークＢはＳ異性体である。
【０６８３】
工程２〜工程６：実施例２６９、工程５〜工程９に記載の手順に従う。
【０６８４】
実施例２９２〜２９４：
工程４において、表３２の第２欄中の酸を代わりに使用することによって、実施例２９１に記載されるのと実質的に同一の手順によって、第３欄中の化合物を調製した：
【０６８５】
【化２３６】
2008533018.tif 000231
実施例２９１：
【０６８６】
【化２３７】
2008533018.tif 000232
工程１〜工程５：実施例２６９、工程５〜工程９に記載の手順に従う。
【０６８７】
（ＫＳＰアッセイ）
エンドポイントアッセイ：
４０％ＤＭＳＯ（Ｆｉｓｈｅｒ  ＢＰ２３１）を使用して低結合性９６−ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３６００）において、前記化合物の連続希釈物を調製した。希釈した化合物を、３８４−ウェルマイクロタイタープレート（Ｆｉｓｈｅｒ  １２−５６５−５０６）へ添加した。次いで、以下のものを３８４マイクロタイタープレートの各ウェルへ添加した：５５μｇ／ｍＬ精製された微小管（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ  ＴＬ２３８）、２．５〜１０ｎＭ  ＫＳＰモータードメイン（Ｈｏｐｋｉｎｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２０００）３９，２８０５〜２８１４に従って作製）、２０ｍＭ  ＡＣＥＳ  ｐＨ７．０（Ｓｉｇｍａ  Ａ−７９４９）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｅ−３８８９）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−２６７０）、２５ｍＭ  ＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−９３３３）、１０μＭパクリタキセル（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ  ＴＸＤ０１）、および１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ５５４５）（最終濃度）。１０分間のインキュベーションに続いて、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−３３７７）（ＡＴＰの最終濃度：１００μＭ）を添加し、反応を開始した。最終反応容積は２５μＬであった。最終試験化合物濃度は、５０μＭから５ｎＭまでの範囲であり、そして別の実施形態においては０．１２８ｎＭから１０μＭまでの範囲であった。反応物を１時間室温でインキュベートした。１ウェル当たり５０μＬのＢｉｏｍｏｌグリーン試薬（Ｂｉｏｍｏｌ  ＡＫ１１１）を添加することによって反応を停止し、そして室温で２０分間インキュベートした。次いで、３８４−ウェルマイクロタイタープレートを吸光度リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｐｌｕｓ）へ移し、そして単回の測定を６２０ｎｍで行った。
【０６８８】
動態アッセイ：
化合物希釈物を前述のように調製した。２５Ａ２５緩衝液は、以下からなった：２５ｍＭ  ＡＣＥＳ  ｐＨ６．９、２ｍＭ  ＭｇＯＡｃ（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−９１４７）、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ  １４４４７５〜０３８）、２５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ２−メルカプトエタノール（Ｂｉｏｒａｄ  １６１〜０７１０）、１０μＭパクリタキセル、および０．５ｍＭ  ＤＴＴ。溶液１は、以下からなった：１Ｘ２５Ａ２５緩衝液中、３．７５ｍＭ（最終濃度）ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ、２．５Ｘ）（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−７１２７）、０．７５ｍＭ  ＭｇＡＴＰ（２．５Ｘ）（Ｓｉｇｍａ  Ａ−９１８７）。溶液２は、以下からなった：１Ｘ２５Ａ２５緩衝液中、１００〜５００ｎＭ  ＫＳＰモータードメイン（２Ｘ）、６Ｕ／ｍＬピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ（２Ｘ）（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−０２９４）、１１０μｇ／ｍＬ精製された微小管（２Ｘ）、１．６μＭ  β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、還元型（ＮＡＤＨ、２Ｘ）（Ｓｉｇｍａ  Ｎ−８１２９）。化合物希釈物（８）を９６−ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  ９０１８）へ添加し、そして４０μＬの溶液１を各ウェルへ添加した。５０μＬの溶液２を各ウェルへ添加することによって、反応を開始した。各最終アッセイ濃度は以下であった：１．５ｍＭ  ＰＥＰ、０．３ｍＭ  ＭｇＡＴＰ、５０〜２５０ｎＭ  ＫＳＰモータードメイン、３Ｕ／ｍＬ  ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ、５５μｇ／ｍＬ精製された微小管、０．８μＭ  ＮＡＤＨ（最終濃縮物）。次いで、マイクロタイタープレートを吸光度リーダーへ移し、そして複数のリーディングを３４０ｎｍで動態モードにおいて各ウェルについて取った（おおよそ約５分タイムスパンで隔てられた、おおよそ１２秒毎で、各ウェルについて２５の測定）。各反応について、変化率（ｒａｔｅ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅ）を測定した。
【０６８９】
計算：
エンドポイントアッセイおよび動態アッセイの両方について、各濃度についてのパーセント活性は、以下の等式を使用して算出される：
Ｙ＝（（Ｘ−バックグラウンド）／（ポジティブコントロール−バックグラウンド））＊１００
Ｙは％活性であり、そしてＸは測定されたリーディング（ＯＤ６２０または速度（ｒａｔｅ））である。
【０６９０】
ＩＣ５０測定のために、シグモイド用量−応答についての非線形曲線適合プログラム（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ  ｐｒｏｇｒａｍ）（可変スロープ）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍ）を使用して以下の等式によって、％活性を適合した。
【０６９１】
Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘは、濃度の対数である。Ｙは、応答である。
Ｙはボトムで始まり、そしてシグモイド形状でトップへ行く。
【０６９２】
各化合物についてのＫＳＰ阻害活性（エンドポイントアッセイに基づく）を下記表１に示す。１００００ｎＭ（１０μＭ）を超えるＩＣ５０値は、Ｄクラスと指定される。１０００ｎＭ（１μＭ）および１００００ｎＭ（１０μＭ）の間のＩＣ５０値は、Ｃクラスと指定される。１００ｎＭ（０．１μＭ）および１０００ｎＭ（１μＭ）の間のＩＣ５０値は、Ｂクラスと指定される。１００ｎＭ（０．１μＭ）未満のＩＣ５０値は、Ａクラスと指定される。
【０６９３】
【化２３９】
2008533018.tif 000233
【０６９４】
【化２４０】
2008533018.tif 000234
【０６９５】
【化２４１】
2008533018.tif 000235
表１中の各化合物のいくつかについての正確なＩＣ５０値を、下記表２に示す：
【０６９６】
【化２４２】
2008533018.tif 000236
（参考文献）
標的としてのＫＳＰ／キネシン
１）Ｂｌａｎｇｙ，Ａら（１９９５）Ｃｅｌｌ  ８３，１１５９〜１１６９（ヒトＫＳＰのクローニング、有糸分裂における機能）．
２）Ｓａｗｉｎ，Ｋ．およびＭｉｔｃｈｉｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９２，４２８９〜４２９３（Ｘｅｎｏｐｕｓ  Ｅｇｄ５、保存的モータードメイン、機能）．
３）Ｈｕａｎｇ，Ｔ．−Ｇ．およびＨａｃｋｎｅｙ，Ｄ．Ｄ．（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１６４９３〜１６５０１（Ｄｒｏｓｐｈｉｌａキネシン最小モータードメイン定義、Ｅ．ｃｏｌｉからの発現および精製）．
４）Ｋａｉｓｅｒ  Ａ．ら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，１８９２５〜１８９３１（ＫＳＰモータードメインの過剰発現、有糸分裂における機能、標的ＫＳＰによる増殖阻害）．
５）Ｋａｐｏｏｒ  Ｔ．ＭおよびＭｉｔｃｈｉｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９６，９１０６〜９１１１（ＫＳＰモータードメイン、その阻害剤の使用）．
６）Ｍａｙｅｒ，Ｔ．Ｕ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６，９７１〜９７４（抗癌薬としてのＫＳＰ阻害剤）．
ＫＳＰアッセイ（エンドポイントおよび動態）
７）Ｗｏｈｌｋｅ，Ｇ．ら（１９９７）Ｃｅｌｌ  ９０，２０７〜２１６（キネシンモータードメインの発現および精製、動態アッセイ、エンドポイントアッセイ）．
８）Ｇｅｌａｄｅｏｐｏｕｌｏｓ，Ｔ．Ｐ．ら（１９９１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９２，１１２〜１１６（エンドポイントアッセイについての基礎）．
９）Ｓａｋｏｗｉｃｚ，Ｒ．ら（１９９８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８０，２９２〜２９５（動態アッセイ）．
１０）Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．Ｃ．ら（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３９，２８０５〜２８１４（エンドポイントアッセイおよび動態アッセイ）．
１１）Ｍａｌｉｇａ，Ｚ．ら（２００２）Ｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｌ．９，９８９〜９９６（動態アッセイ）．
その広い発明概念から逸脱することなく、上述の実施形態を変更することができることは、当業者によって理解される。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲によって規定されるように、本発明の精神および範囲内にある改変を含むように意図されることが理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月6日(2007.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉによって表される化合物：
【化２４４】
2008533018.tif 000268
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであって、式中：
環Ｙは、式Ｉに示されるように融合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルからなる群から選択される５〜７員環であり、ここで、該５〜７員環の各々において、各置換可能な環炭素は、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており、そして各置換可能な環ヘテロ原子は、独立して、Ｒ６で置換されており；
Ｗは、ＮまたはＣ（Ｒ１２）であり；
Ｘは、ＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｚは、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＲ９Ｒ１０）１−６ＯＨ、または−ＮＲ４（ＣＲ９Ｒ１０）１−２ＯＲ９であり；ここで、ｍは、０〜２であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルキルシリル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＯＲ７、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、必要に応じて１〜５のＲ９部分で置換されており；
あるいは、同一炭素原子上の２つのＲ２が、それらが結合している炭素原子と必要に応じて一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたはエチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ４０Ｒ４１）１−５−ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−５ＮＲ４Ｒ５、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−５ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、必要に応じて１〜５のＲ９部分で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合している窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、ここで、Ｈ以外のＲ７の各メンバーは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールの各々が該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリール内のどこかの隣接する炭素原子上に２つの基を含有する場合、このような基は、必要に応じてそして各出現において独立して、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく；
あるいは、２つのＲ８基は、同一の炭素に結合されている場合、それらが結合されている炭素原子と必要に応じて一緒になって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成し；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−４ＮＲ４Ｒ５、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；あるいはＲ９およびＲ１０は、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成し；ここで、該Ｒ１１アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、およびヘテロアリールの各々は、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールからなる群から選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＯＲ７、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ５ＯＲ７、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７（ＣＨ２）１−１０ＯＲ７、ハロアルキルおよびアルキルシリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、独立して、必要に応じて１〜５のＲ９部分で置換されており；
Ｒ４０およびＲ４１は、同一であるかまたは異なり得、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ４２は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択され；
但し、ＷがＣ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２およびＲ３は、それらが結合されている２つの環炭素原子と必要に応じて一緒になって、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択される６員環を形成し、ここで、該６員環は、オキソ、チオキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；
さらに但し、式（Ｉ）の化合物は、以下：
【化２４８−１】
2008533018.tif 000269
式中：
Ｒ１９は、−ＮＨＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ｎ−プロピル、または−Ｏ−ｉ−プロピルである；
【化２４８−２】
2008533018.tif 000270
式中：
Ｒ２０は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である；
【化２４８−３】
2008533018.tif 000271
式中：
Ｒ２１は、４−ＣｌＣ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）−または４−ＰｈＣ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）−である；
【化２４８−４】
2008533018.tif 000272
式中：
Ｒ２２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である；
【化２４８−５】
2008533018.tif 000273
式中：
Ｒ２３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、またはベンゾイルであり、そしてＲ２４は、Ｈまたはメチルである；
【化２４８−６】
2008533018.tif 000274
のもの以外である、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２４９−１】
2008533018.tif 000275
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化２４９−２】
2008533018.tif 000276
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮである、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮ−オキシドである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＳである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＳ（＝Ｏ）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＳ（＝Ｏ）２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｙが５〜７員のシクロアルキルであり、ここで、各置換可能な環炭素が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されている、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｙが５〜７員のシクロアルケニルであり、ここで、各置換可能な環炭素が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されている、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ｙが６員のシクロアルキル環であり、ここで、各置換可能な環炭素が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ｙが６員のシクロアルケニルであり、ここで、各置換可能な環炭素が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ｙが５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで、該環Ｙにおいて、各置換可能な環炭素が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており、そして各置換可能な環ヘテロ原子は、窒素の場合、独立してＲ６で置換されている、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｙが５〜７員のヘテロシクレニルであり、ここで、該環Ｙにおいて、各置換可能な環炭素が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており、そして各置換可能な環ヘテロ原子は、窒素の場合、独立してＲ６で置換されている、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＦ３、アルキルシリル、アルコキシまたは−ＮＲ４Ｒ５であるか；あるいは、同一の環炭素原子へ結合された２つのＲ２が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたはエチレンジオキシ基を形成している、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７はアルキルである、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、−ＮＲ４Ｒ５または−ＯＲ７である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、該アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、必要に応じて１〜３のＲ９部分で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、−Ｓ−アルキル、アルコキシまたはヒドロキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨまたは−ＳＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが、５〜７員のシクロアルキル環であり、ここで、各置換可能な環炭素原子が、独立して、１〜２のＲ２部分で置換されており；
ＸがＮであり；そして
ＺがＳである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキルからなる群から選択され、ここで、ｍは０であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルシリル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群から選択され；ここで、該アルキルまたはアルケニルは、非置換か、あるいは必要に応じてアリールまたはシクロアルキルで置換されており；
あるいは、同一の炭素原子上の２つのＲ２が、それらが結合されている炭素原子と必要に応じて一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたはエチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ７、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、または−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールは、必要に応じて１〜３のＲ９部分で置換されており；そして
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、−ＮＲ４Ｒ５、または−ＯＲ７である、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＩ−ａ：
【化２５１】
2008533018.tif 000277
によって表される、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が−ＣＮである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、同一の窒素原子に結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成する、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記Ｒ４およびＲ５アルキルの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ８ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分の各々は、非置換であるか、あるいはハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１〜３のＲ４２部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ４２アリールおよびヘテロアリールの各々が、該アリールまたはヘテロアリール内のどこかの隣接する炭素原子上に２つの基を含有する場合、このような基は、必要に応じてそして各出現において独立して、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく；
該Ｒ４およびＲ５シクロアルキルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５ヘテロシクリルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５アリールの各々は、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
該Ｒ４およびＲ５ヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
Ｒ４、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ５が結合されている窒素原子によって形成されている該３〜６員の複素環式環が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、ハロ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８が、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；
各Ｒ１０が、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ４２は、独立して、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される、
請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｒ８アリールがフェニルであり、そして前記Ｒ８ヘテロアリールが、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４２が−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１のＲ１０がＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１のＲ１１が、各々が必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１の前記Ｒ１１ヘテロシクリルが、各々必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、およびモルホリニルからなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１の前記Ｒ１１ヘテロアリールが、各々必要に応じて置換されている、ベンゾピラジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、およびピリミジルからなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３がアルキルであり、ここで、該アルキルが、非置換であるか、あるいは−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−４ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択される１〜３のＲ９部分で必要に応じて置換されている、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３３】
式ＩＩＩ−ａ：
【化２５４】
2008533018.tif 000278
によって表される、請求項３に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２がアルキルであり；そして
Ｒ３が、−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−６ＳＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される、
請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
各Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
あるいはＲ４およびＲ５が、同一の窒素原子に結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成する、
請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ｒ４およびＲ５アルキルの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ８ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分の各々が、非置換であるか、あるいはハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１〜３のＲ４２部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ４２アリールおよびヘテロアリールの各々が、該アリールまたはヘテロアリール内のどこかの隣接する炭素原子上に２つの基を含有する場合、このような基は、必要に応じてそして各出現において独立して、それらが結合している該炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく；
前記Ｒ４およびＲ５シクロアルキルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
前記Ｒ４およびＲ５ヘテロシクリルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
前記Ｒ４およびＲ５アリールの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
前記Ｒ４およびＲ５ヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
Ｒ４、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ５が結合されている窒素原子によって形成されている該３〜６員の複素環式環が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、ハロ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８が、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；
各Ｒ１０が、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、独立して、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ４２が、独立して、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される、
請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｒ８アリールがフェニルであり、そして前記Ｒ８ヘテロアリールが、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４２が−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１０がＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１が、各々が必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記Ｒ１１ヘテロシクリルが、各々が必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、およびモルホリニルからなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記Ｒ１１ヘテロアリールが、各々が必要に応じて置換されている、ベンゾピラジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、およびピリミジルからなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
式ＩＶ：
【化２５６】
2008533018.tif 000279
によって表される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１がＨであり；
Ｒ３が−ＣＮであり；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７はアルキルであり；そして
Ｒ１２が−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５の両方ともがＨである、
請求項３０に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４およびＲ５各々が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは１〜４のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、同一の窒素原子へ結合されている場合、それらが結合されている窒素原子と必要に応じて一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環を形成する、
請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
前記Ｒ４およびＲ５アルキルの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；該Ｒ８ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分の各々は、非置換であるか、あるいはハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される１〜３のＲ４２部分で必要に応じて置換されており；ここで、該Ｒ４２アリールおよびヘテロアリールの各々が、該アリールまたはヘテロアリール内のどこかの隣接する炭素原子上に２つの基を含有する場合、このような基は、必要に応じてそして各出現において独立して、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく；
前記Ｒ４およびＲ５シクロアルキルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
前記Ｒ４およびＲ５ヘテロシクリルの各々が、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
前記Ｒ４およびＲ５アリールの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
前記Ｒ４およびＲ５ヘテロアリールの各々が、非置換であるか、あるいは−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜３のＲ８部分で必要に応じて置換されており；
Ｒ４、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ５が結合されている窒素原子によって形成されている該３〜６員の複素環式環が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、ハロ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキルは、必要に応じて１〜４のＲ８部分で置換されており；
Ｒ８が、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該Ｒ８アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて１〜４のＲ４２部分で置換されており；
各Ｒ１０が、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、該Ｒ１１アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、独立して、必要に応じて、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３の部分で置換されており；そして
各Ｒ４２が、独立して、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から選択される、
請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Ｒ８アリールがフェニルであり、そして前記Ｒ８ヘテロアリールが、ピリジルおよびチオフェニルからなる群から選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４２が−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１０がＨであり、そして該−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１が、各々が必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
前記−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１における前記Ｒ１１ヘテロシクリルが、各々が必要に応じて置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、およびモルホリニルからなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１における前記Ｒ１１ヘテロアリールが、各々が必要に応じて置換されている、ベンゾピラジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、およびピリミジルからなる群から選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、以下：
【化２５９】
2008533018.tif 000280
【化２６０】
2008533018.tif 000281
【化２６１】
2008533018.tif 000282
【化２６２】
2008533018.tif 000283
【化２６３】
2008533018.tif 000284
【化２６４】
2008533018.tif 000285
【化２６５】
2008533018.tif 000286
【化２６６】
2008533018.tif 000287
【化２６７】
2008533018.tif 000288
【化２６８】
2008533018.tif 000289
【化２６９】
2008533018.tif 000290
【化２７０】
2008533018.tif 000291
【化２７１】
2008533018.tif 000292
【化２７２】
2008533018.tif 000293
【化２７３】
2008533018.tif 000294
【化２７４】
2008533018.tif 000295
【化２７５】
2008533018.tif 000296
【化２７６】
2008533018.tif 000297
あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、化合物番号６、１０、１２、２５、２６、２８、３０、４０、４３、５８、５９、６２、６３、６４、６５、６７、６８、７４、７５、７９、８３、８５、８６、９９、１０４、１２３、１３１、１３１Ａ、１３１Ｂ、１４４、１５７、１５８、１６０、１６７、１６８、１６９、１７０、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４，１８９、１９１、２１０、２１１、２１２、２１７、２１８、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６Ａ、２２６Ｂ、２２６Ｃ、２２６Ｄ、２２６Ｅ、２２６Ｆ、２２６Ｊ、および２２７、および２２８〜２８４；あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、化合物番号４０、５９、６３、６４、６５、６７、６８、９９、１４４、１６８、１７７、１７８、１８９、１９１、２１０、２１１、２１２、２１７、２１８、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６Ａ、２２６Ｂ、２２６Ｃ、２２６Ｄ、２２６Ｅ、２２６Ｆ、２２６Ｊ、および２２７、および２２８〜２８４；あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物の単離形態または精製形態。
【請求項５５】
治療有効量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体を組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項５６】
抗癌剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、および免疫増強薬からなる群から選択される１またはそれ以上の化合物をさらに含む、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
前記抗癌剤が、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、ならびにアポトーシス誘発剤からなる群から選択される、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
細胞増殖抑制薬、細胞毒性薬、タキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモン療法組み合わせおよびアロマターゼ組み合わせからなる群から選択される１またはそれ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項５７に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌアスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ゲムシタビン、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックスならびにそれらの混合物からなる群から選択される１またはそれ以上の薬剤をさらに含む、請求項５８に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
その必要がある被験体においてＫＳＰ活性を阻害するための組成物であって、有効量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはエステルを含む、組成物。
【請求項６１】
その必要がある被験体における細胞増殖性疾患を治療するための組成物であって、有効量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはエステルを含む、組成物。
【請求項６２】
前記細胞増殖性疾患が、癌、過形成、心臓肥大、自己免疫性疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、医学的処置後に誘発される細胞増殖である、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記癌が、脳、尿生殖器管、心臓、胃腸、肝臓、骨、神経系および肺の癌から選択される、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記癌が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌および乳癌から選択される、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６５】
放射線治療と組み合わせた投与に適する、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６６】
抗癌剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、および免疫増強薬からなる群から選択される少なくとも１つの化合物をさらに含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６７】
前記疾患が癌である、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
放射線治療と組み合わせた投与に適する、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記抗癌剤が、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、ならびにアポトーシス誘発剤からなる群から選択される、請求項６６〜６７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７０】
細胞増殖抑制薬、細胞毒性薬、タキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモン療法組み合わせおよびアロマターゼ組み合わせからなる群から選択される１またはそれ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７１】
ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌアスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ゲムシタビン、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックスならびにそれらの混合物からなる群から選択される１またはそれ以上の薬剤をさらに含む、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の組成物。
【国際調査報告】
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