(57)【要約】  本発明は、一般式（IA）又は（IB）の化合物に関する。この化合物は、グリシントランスポーター阻害剤に関連する疾患の処置に使用することができる。
2008528526.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（IA）又は（IB）：
【化１】
2008528526.tif 000119
［式中、
Ｒ1は、アリール、環状アミン、又はＯＲ11、ＳＲ11若しくはＮ（Ｒ12）2であり；
Ｒ11は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ12は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、ＮＯ2、ＣＮ又はＳ（Ｏ）2−低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、非環状アミン、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ5／Ｒ6は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
Ｘ1は、Ｎ又はＣ−Ｒ′であり；
Ｘ2は、Ｎ又はＣ−Ｒ″であり；
Ｒ′は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ″は、水素、ハロゲンにより置換されたアルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、シアノ、ＣＯＯ−低級アルキル、ベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）又はＳ（Ｏ）2−環状アミンであるか；あるいは
Ｒ3とＲ″又はＲ4とＲ′又はＲ″とＲ4は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−（ＣＨ2）1,2−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ2）2,3−又は−（ＣＨ2）2,3−Ｏ−、又は下記式：
【化２】
2008528526.tif 000120
で示される基であり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物及び薬学的に許容されるその酸付加塩。
【請求項２】
式（IA-1）及び（IB-1）：
【化３】
2008528526.tif 000121
［式中、
Ｒ1は、アリール、環状アミン、又はＯＲ11、ＳＲ11、若しくはＮ（Ｒ12）2であり；
Ｒ11は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ12は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、ＮＯ2、ＣＮ又はＳ（Ｏ）2−低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、非環状アミン、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ5／Ｒ6は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその酸付加塩。
【請求項３】
式（IA-2）及び（IB-2）：
【化４】
2008528526.tif 000122
［式中、
Ｒ1は、アリール、環状アミン、又はＯＲ11、ＳＲ11、若しくはＮ（Ｒ12）2であり；
Ｒ11は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ12は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、ＮＯ2、ＣＮ又はＳ（Ｏ）2−低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、非環状アミン、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ5／Ｒ6は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
Ｒ′は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか；あるいは
Ｒ4とＲ′は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−（ＣＨ2）1,2−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ2）2,3−又は−（ＣＨ2）2,3−Ｏ−、又は下記式：
【化５】
2008528526.tif 000123
で示される基であり；
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその酸付加塩。
【請求項４】
式（IA-3）及び（IB-3）：
【化６】
2008528526.tif 000124
［式中、
Ｒ1は、アリール、環状アミン、又はＯＲ11、ＳＲ11、若しくはＮ（Ｒ12）2であり；
Ｒ11は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ12は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、ＮＯ2、ＣＮ又はＳ（Ｏ）2−低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、非環状アミン、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ5／Ｒ6は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
Ｒ″は、水素、ハロゲンにより置換されたアルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、シアノ、ＣＯＯ−低級アルキル、ベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）又はＳ（Ｏ）2−環状アミンであるか；あるいは
Ｒ3とＲ″又はＲ″とＲ4は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−（ＣＨ2）1,2−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ2）2,3−又は−（ＣＨ2）2,3−Ｏ−、又は下記式：
【化７】
2008528526.tif 000125
で示される基であり；
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその酸付加塩。
【請求項５】
式（IA-4）及び（IB-4）：
【化８】
2008528526.tif 000126
［式中、
Ｒ1は、アリール、環状アミン、又はＯＲ11、ＳＲ11、若しくはＮ（Ｒ12）2であり；
Ｒ11は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ12は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、ＮＯ2、ＣＮ又はＳ（Ｏ）2−低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、非環状アミン、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ5／Ｒ6は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
Ｒ′は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ″は、水素、ハロゲンにより置換されたアルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、シアノ、ＣＯＯ−低級アルキル、ベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）又はＳ（Ｏ）2−環状アミンであるか；あるいは
Ｒ3とＲ″又はＲ4とＲ′又はＲ″とＲ4は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−（ＣＨ2）1,2−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ2）2,3−又は−（ＣＨ2）2,3−Ｏ−、又は下記式：
【化９】
2008528526.tif 000127
で示される基であり；
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその酸付加塩。
【請求項６】
Ｒ1が、ＯＲ11であり、そしてＲ2が、ＳＯ2ＣＨ3である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ3、Ｒ″、Ｒ4又はＲ′の少なくとも１つが、ハロゲンである、請求項５記載の式（IA-4）の化合物。
【請求項８】
化合物が、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
である、請求項７記載の式（IA-4）の化合物。
【請求項９】
Ｒ3、Ｒ″、Ｒ4又はＲ′の少なくとも１つが、ハロゲンにより置換されたアルキルである、請求項５記載の式（IA-4）の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン又は
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン
である、請求項９記載の式（IA-4）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3、Ｒ″、Ｒ4又はＲ′の少なくとも１つが、ＣＮである、請求項５記載の式（IA-4）の化合物。
【請求項１２】
化合物が、２−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボニトリルである、請求項１１記載の式（IA-4）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3、Ｒ″、Ｒ4又はＲ′の少なくとも１つが、低級アルコキシである、請求項５記載の式（IA-4）の化合物。
【請求項１４】
化合物が、（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンである、請求項１３記載の式（IA-4）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が、Ｓ−低級アルキルである、請求項５記載の式（IA-4）の化合物。
【請求項１６】
化合物が、（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンである、請求項１５記載の式（IA-4）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ3とＲ″又はＲ4とＲ′又はＲ″とＲ4のうちの１つが、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−又は下記式：
【化１０】
2008528526.tif 000128
で示される基である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
化合物が、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（１１−メチル−１，２，４，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−３−イル）−メタノン又は
（（４，９−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
である、請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
化合物が、（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノンである、請求項４記載の式（IA-3）の化合物。
【請求項２０】
請求項１記載の式（IA）又は（IB）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（IIA）又は（IIB）：
【化１１】
2008528526.tif 000129
で示される化合物を、式（III）：
【化１２】
2008528526.tif 000130
で示される化合物と、ＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）のような活性化剤の存在下、反応させて、式（IA）又は（IB）：
【化１３】
2008528526.tif 000131
（式中、置換基は、請求項１と同義である）で示される化合物にすること、あるいは
ｂ）式（IVA）又は（IVB）：
【化１４】
2008528526.tif 000132
で示される化合物を、式：
【化１５】
2008528526.tif 000133
で示される化合物と、場合により、Ｃｕ（Ｉ）Ｉのような触媒及び塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム又はナトリウムなど）の存在下、反応させて、式（IA1）又は（IB1）：
【化１６】
2008528526.tif 000134
（式中、Ｘは、ハロゲンであり、他の置換基は、請求項１と同義である）で示される化合物にすること、あるいは
ｃ）式（IVA）又は（IVB）：
【化１７】
2008528526.tif 000135
で示される化合物を、式：ＮＨ（Ｒ12）2の化合物又は環状アミンと、場合により、Ｃｕ（Ｉ）Ｉのような触媒及び塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム又はナトリウムなど）の存在下、反応させて、式（IA10）又は（IB10）：
【化１８】
2008528526.tif 000136
（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ12は、請求項１と同義であるか、又は２個のＲ12は、Ｎ原子と一緒に、環状アミンを形成してもよく、そして他の置換基は、請求項１と同義である）で示される化合物にすること、あるいは
ｄ）式（VA）又は（VB）：
【化１９】
2008528526.tif 000137
で示される化合物を、式：
【化２０】
2008528526.tif 000138
で示される化合物と、塩基の存在下及び場合によりマイクロ波の存在下、反応させて、式（IA1）又は（IB1）：
【化２１】
2008528526.tif 000139
（式中、Ｘは、ハロゲン、メシラート又はトリフラートであり、そしてＲ11は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は（ＣＨ2）n−シクロアルキルである）で示される化合物にすること、あるいは
ｅ）式（VA）又は（VB）：
【化２２】
2008528526.tif 000140
で示される化合物を、式：
【化２３】
2008528526.tif 000141
で示される化合物と、光延反応条件下で、ホスフィンの存在下、反応させて、式（IA1）又は（IB1）：
【化２４】
2008528526.tif 000142
（式中、置換基は、上記と同義である）で示される化合物にすること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に活性な酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法によるか、又は同等の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に適切な賦形剤を含む医薬。
【請求項２３】
グリシン取り込み阻害剤に基づく疾患の処置用の請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
病気が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、精神分裂症、認知症並びに注意欠陥障害又はアルツハイマー病のような認知過程が損傷されている他の疾患である、請求項２３記載の医薬。
【請求項２５】
精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能障害、精神分裂症、認知症並びに注意欠陥障害又はアルツハイマー病のような認知過程が損傷されている他の疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
本明細書に前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（IA）又は（IB）：
【０００２】
【化２５】
2008528526.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、アリール、環状アミン、又はＯＲ11、ＳＲ11若しくはＮ（Ｒ12）2であり；
Ｒ11は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ12は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、ＮＯ2、ＣＮ又はＳ（Ｏ）2−低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、非環状アミン、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ5／Ｒ6は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
Ｘ1は、Ｎ又はＣ−Ｒ′であり；
Ｘ2は、Ｎ又はＣ−Ｒ″であり；
Ｒ′は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ″は、水素、ハロゲンにより置換されたアルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、シアノ、ＣＯＯ−低級アルキル、ベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）又はＳ（Ｏ）2−環状アミンであるか；あるいは
Ｒ3とＲ″又はＲ4とＲ′又はＲ″とＲ4は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−（ＣＨ2）1,2−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ2）2,3−又は−（ＣＨ2）2,3−Ｏ−、又は下記式：
【０００４】
【化２６】
2008528526.tif 000004
【０００５】
で示される基であり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物及び薬学的に許容されるその酸付加塩に関する。
【０００６】
下記の化合物の群は、式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化２７】
2008528526.tif 000005
【０００８】
［式中、
Ｒ1は、アリール、環状アミン、又はＯＲ11、ＳＲ11若しくはＮ（Ｒ12）2であり；
Ｒ11は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ12は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、ＮＯ2、ＣＮ又はＳ（Ｏ）2−低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、非環状アミン、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ5／Ｒ6は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
Ｒ′は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ″は、水素、ハロゲンにより置換されたアルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、シアノ、ＣＯＯ−低級アルキル、ベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）又はＳ（Ｏ）2−環状アミンであるか；あるいは
Ｒ3とＲ″又はＲ4とＲ′又はＲ″とＲ4は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−（ＣＨ2）1,2−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ2）2,3−又は−（ＣＨ2）2,3−Ｏ−、又は下記式：
【０００９】
【化２８】
2008528526.tif 000006
【００１０】
で示される基であり；
ｎは、１又は２である］
及び薬学的に許容されるその酸付加塩に関連している。
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、これらを含む医薬組成物並びに神経障害及び神経精神障害の処置におけるこれらの使用に関する。驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であり、かつこれらは、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対して良好な選択性を有することが見出された。
【００１２】
精神分裂症は、錯覚、幻覚、思考障害及び精神病のような挿間性陽性症状並びに感情鈍麻(flattened affect)、注意障害及び引きこもりのような持続性陰性症状、並びに認知損傷により特徴付けられる、進行性で荒廃的な神経疾患である（Lewis DAとLieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。数十年の間、研究は「ドーパミン作動系活動亢進」仮説に集中し、それがドーパミン作動系の遮断を伴う治療介入をもたらしている（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001；Nakazato A and Okuyama S et. al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、機能転帰(functional outcome)の予測因子である、陰性症状及び認知症状への対処が不充分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl.28):44-51, 1999）。
【００１３】
非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェニルシクリジン（ＰＣＰ）及び関連剤（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断に起因する精神異常作用に基づいて、精神分裂症の相補的モデルが、1960年代半ばに提唱された。興味深いことに、健常ボランティアにおいて、ＰＣＰ誘導精神異常作用は、陽性及び陰性症状、その外に認知機能不全を組み入れ、そのため、患者における精神分裂症に酷似している（Javitt DC et. al., Biol. Psychiatry, 45:668-679, 1999）。更に、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少したトランスジェニックマウスは、精神分裂症の薬理学的誘導モデルにおいて観察されるものと類似の行動異常を示し、このことが、減少されるＮＭＤＡ受容体活性が精神分裂症様挙動に帰着するモデルを支持している（Mohn AR et. al., Cell, 98:427-236, 1999）。
【００１４】
グルタミン酸神経伝達、特に、ＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において決定的に重要な役割を果たすため、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の閾を開閉するための段階的なスイッチになる(serve as)と考えられる（Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361:31-39, 1993）。ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強並びに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JP et. al., Nature, 401:63-69, 1999）。
【００１５】
よって、グルタミン酸欠乏が、精神分裂症の病態生理に関係しているならば、グルタミン酸伝達の増強、特に、ＮＭＤＡ受容体活性化を介しての増強が、抗精神病作用と認知増強作用の両方を生み出すと予測されよう。
【００１６】
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。それは、阻害性アミノ酸として作用して、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合し、そして、興奮性活動にも影響し、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対して、グルタミン酸との必須コアゴニストとして作用する。グルタミン酸は、シナプス終末から活動依存的な態様で放出されるが、グリシンは、もっと一定レベルで明らかに存在し、グルタミン酸への応答のために、受容体を調節／制御するようにみえる。
【００１７】
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスにおいて、これらの再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより作用し、細胞外寿命を制御することができ、それによって、シナプス伝達の規模を調節することができる（Gainetdinov RR et. al., Trends in Pharm. Sci., 23(8):367-373, 2002）。
【００１８】
神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成するグリシントランスポーターは、シナプス前神経終末及び周囲の細かいグリア過程(processes)へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作用の終了及び細胞外グリシン低濃度の維持において、重要な役割を果たす。
【００１９】
２つの異なるグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物脳からクローン化（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）されており、これらは、〜５０％アミノ酸配列相同性を持つ、２種のトランスポーターを発生させる。ＧｌｙＴ−１は、二者択一のスプライシング及び二者択一のプロモーター利用から生じる４種のアイソホームを与える（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。これらのアイソホームのうち２種だけが齧歯類脳において見出された（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の不均一性を与える。２種のＧｌｙＴ−２アイソホーム（２ａ及び２ｂ）が齧歯類脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているが、一方、ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、グリア分布が支配的であり、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に対応する領域だけでなく、これらの領域の外側にも見出されており、そこでは、ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関与していると仮定されている（Lopez-Corcuera B et. al., Mol. Mem. Biol., 18:13-20, 2001）。よって、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの体の阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所微小環境において、グリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:15730-15734, 1998；Chen L. et. al., J. Neurophysiol., 89(2):691-703, 2003）。
【００２０】
グリシントランスポーター阻害剤は、神経障害及び神経精神障害の処置に適している。関係する大多数の病状は、精神病、精神分裂症（Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4):563-572, 2001）、重症大鬱病性障害のような精神病性気分障害、急性躁病又は双極性障害を伴う鬱病のような精神障害を伴う気分障害、及び精神分裂症を伴う気分障害（Pralong ET et. al., Prog. Neurobiol., 67:173-202, 2002）、自閉症（Carlsson ML, J. Neural Trans., 105:525-535, 1998）、認知症（加齢に伴う認知症及びアルツハイマー型の老年性認知症を含む）のような認知障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害並びに疼痛である（Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4):563-572, 2001）。
【００２１】
よって、ＧｌｙＴ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化の増大は、精神病、精神分裂症、認知症、及び注意欠陥障害又はアルツハイマー病のような認知過程が損傷される他の疾患を処置する薬剤をもたらしうる。
【００２２】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自体、ＧｌｙＴ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の使用、これらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びその生産、その外に精神病、記憶及び学習における機能障害、精神分裂症、認知症、及び注意欠陥障害又はアルツハイマー病のような、認知過程が損傷される他の疾患などの病気の制御又は予防における、式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００２３】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、精神分裂症、認知障害及びアルツハイマー病である。
【００２４】
更に、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。
【００２５】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖状又は分岐鎖状基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを指す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００２６】
本明細書において使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を含む、飽和炭素環を指す。
【００２７】
「ハロゲンにより置換されたアルキル」という用語は、「アルキル」に関する上記の定義のような、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖状又は分岐鎖状基を指し、そこでは、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子により置換され、例えば、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、ＣＦ2ＣＨＦＣＦ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＦ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3又はＣＨ（ＣＨ2Ｆ）ＣＨ2Ｆである。好ましいものは、ＣＨ2ＣＦ3又はＣＦ3である。
【００２８】
「低級アルコキシ」という用語は、上記の記載のような、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖状又は分岐鎖状基を指し、それは、酸素原子を介して結合している。
【００２９】
「環状アミン」という用語は、少なくとも１個のＮ原子含み、このＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよい、５〜７員の非芳香族環状基を指し、例えば、ピロール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルである。
【００３０】
「アリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香性である、１個以上の環からなる、１価の環状芳香族炭化水素基を指し、例えば、フェニル又はナフチルである。
【００３１】
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００３２】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がＯＲ11であり、Ｒ2がＳＯ2ＣＨ3である化合物である。最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（IA-4）の化合物である。
【００３３】
特に好ましいものは、Ｒ3、Ｒ″、Ｒ4又はＲ′の少なくとも１つがハロゲンである、この群の化合物であり、例えば、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンである。
【００３４】
更に好ましいものは、Ｒ3、Ｒ″、Ｒ4又はＲ′の少なくとも１つが、ハロゲンにより置換されたアルキルである、この群の化合物であり、例えば、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン又は
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンである。
【００３５】
更に好ましいものは、Ｒ3、Ｒ″、Ｒ4又はＲ′の少なくとも１つがＣＮである、この群の化合物であり、例えば、
２−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボニトリルである。
【００３６】
更に好ましいものは、Ｒ3、Ｒ″、Ｒ4又はＲ′の少なくとも１つが低級アルコキシである、この群の化合物であり、例えば、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンである。
【００３７】
式（IA-4）の化合物の更に好ましい群は、Ｒ1がＳ−低級アルキルである化合物であり、例えば、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンである。
【００３８】
好ましいものは、Ｒ3とＲ″又はＲ4とＲ′又はＲ″とＲ4のうちの１つが、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−又は下記式：
【００３９】
【化２９】
2008528526.tif 000007
【００４０】
で示される基であり、例えば、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（１１−メチル−１，２，４，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−３−イル）−メタノン又は
（（４，９−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンである。
【００４１】
好ましい群の化合物は、式（IA-3）からの化合物であり、例えば、
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノンである。
【００４２】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述のプロセスにより製造することができ、このプロセスは、
ａ）式（IIA）又は（IIB）：
【００４３】
【化３０】
2008528526.tif 000008
【００４４】
で示される化合物を、式（III）：
【００４５】
【化３１】
2008528526.tif 000009
【００４６】
で示される化合物と、ＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）のような活性化剤の存在下で反応させて、式（IA）又は（IB）：
【００４７】
【化３２】
2008528526.tif 000010
【００４８】
（式中、置換基は、上記と同義である）で示される化合物とし、あるいは
ｂ）式（IVA）又は（IVB）：
【００４９】
【化３３】
2008528526.tif 000011
【００５０】
で示される化合物を、式：
【００５１】
【化３４】
2008528526.tif 000012
【００５２】
で示される化合物と、場合により、Ｃｕ（Ｉ）Ｉのような触媒及び塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム又はナトリウムなど）の存在下で、反応させて、式（IA1）又は（IB1）：
【００５３】
【化３５】
2008528526.tif 000013
【００５４】
（式中、Ｘは、ハロゲンであり、他の置換基は、上記と同義である）で示される化合物とし、あるいは
ｃ）式（IVA）又は（IVB）：
【００５５】
【化３６】
2008528526.tif 000014
【００５６】
で示される化合物を、式：ＮＨ（Ｒ12）2の化合物又は環状アミンと、場合により、Ｃｕ（Ｉ）Ｉのような触媒及び塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム又はナトリウムなど）の存在下で、反応させて、式（IA10）又は（IB10）：
【００５７】
【化３７】
2008528526.tif 000015
【００５８】
（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ12は、上記と同義であるか、又は２個のＲ12は、Ｎ原子と一緒に、環状アミンを形成してもよく、他の置換基は、上記と同義である）で示される化合物とし、あるいは
ｄ）式（VA）又は（VB）：
【００５９】
【化３８】
2008528526.tif 000016
【００６０】
で示される化合物を、式：
【００６１】
【化３９】
2008528526.tif 000017
【００６２】
で示される化合物と、塩基及び、場合により、マイクロ波の存在下で、反応させて、式（IA1）又は（IB1）：
【００６３】
【化４０】
2008528526.tif 000018
【００６４】
（式中、Ｘは、ハロゲン、メシラート又はトリフラートであり、Ｒ11は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は（ＣＨ2）n−シクロアルキルである）
で示される化合物とし、あるいは
ｅ）式（VA）又は（VB）：
【００６５】
【化４１】
2008528526.tif 000019
【００６６】
で示される化合物を、式：
【００６７】
【化４２】
2008528526.tif 000020
【００６８】
で示される化合物と、光延反応条件下、ホスフィンの存在下で、反応させて、式（IA1）又は（IB1）：
【００６９】
【化４３】
2008528526.tif 000021
【００７０】
（式中、置換基は、上記と同義である）で示される化合物にすることを含む。
【００７１】
式（IIA）又は（IIB）の化合物は、市販されているか、その製造法が化学文献に記載されているか、又は当該分野において既知の方法により製造することができる。
【００７２】
式（III）の化合物は、以下のとおり製造することができる：
【００７３】
【化４４】
2008528526.tif 000022
【００７４】
例えば、Ｒ11が、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである、式（IIIa）の化合物は、式（VI）のハロゲン化合物と式：Ｒ11ＯＨのアルコールとの、場合により、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒのような銅塩及びトリエチルアミン（スキーム１）のような塩基の存在下で、高温での反応により製造することができる。
【００７５】
【化４５】
2008528526.tif 000023
【００７６】
あるいは、Ｒ11が、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである、式（IIIa）の化合物は、式（VII）のヒドロキシ化合物を式：Ｒ11ＯＨのアルコールと、光延反応条件下、ホスフィン（トリフェニルホスフィン又はジフェニル−２−ピリジルホスフィンなど）、及びジアルキルアゾジカルボキシラート（ジエチルアゾジカルボンキシラート又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラートなど）の存在下で、反応させることにより、式（VIII）の中間体化合物を得、続いて、水性塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなど）の存在下の加水分解によって製造することができる（スキーム２）。
【００７７】
【化４６】
2008528526.tif 000024
【００７８】
Ｒ11が、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである、式（IIIb）の化合物は、式（VI）のハロゲン化合物と式：Ｒ11ＳＨのチオールとの、場合により、塩基（炭酸セシウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなど）（スキーム３）の存在下での、高温での反応により製造することができる。
【００７９】
【化４７】
2008528526.tif 000025
【００８０】
Ｒ1が、環状アミン又はＮＨ（Ｒ12）2である、式（IIIc）の化合物は、式（VI）のハロゲン化合物とアミンとの、場合により、塩基（炭酸セシウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなど）（スキーム４）の存在下での、高温での反応により製造することができる。
【００８１】
式（VI）のハロゲン置換及びヒドロキシ置換出発物質は、市販されているか、さもなければ化学文献において既知であるか、又は当該分野において周知の種々の方法を用いて製造することができる。
【００８２】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される、化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順により行うことができる。適切な分離及び単離手順の具体的説明は、後述の製造法及び実施例を参照することにより得られる。しかし、他の同等な分離又は単離手順もまた、当然ながら、利用することができよう。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｒ1残基が、脂肪族又は芳香族アミン部分のような塩基性基を含む場合には、塩基性でありうる。このような場合に、式（Ｉ）の化合物は、対応する酸付加塩に変換しうる。
【００８４】
変換は、少なくとも、化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸）での処理により達成される。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）に溶解して、類似の溶媒中の酸を加える。温度は、０℃と５０℃の間に維持する。生じる塩は、自発的に沈殿するか、又は極性の低い溶媒を用いて、溶液から取り出すことができる。
【００８５】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも、化学量論当量の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又水酸化はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）での処理により、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用しうる付加塩は、有用な薬理学的特性を持つ。具体的には、本発明の化合物は、グリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見出された。
【００８７】
本化合物は、後述の試験により研究された。
【００８８】
溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：  栄養混合物Ｆ−１２（ギブコ・ライフ−テクノロジーズ（Gibco Life-technologies））、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、グルタミン１mM（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）
【００８９】
取り込み緩衝液（ＵＢ）：  １５０mM  ＮａＣｌ、１０mMヘペス−トリス、ｐＨ７．４、１mM  ＣａＣｌ2、２．５mM  ＫＣｌ、２．５mM  ＭｇＳＯ4、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂ  ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトされるＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（インビトロジェン（Invitrogen）カタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。
【００９０】
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ  ｃＤＮＡでトランスフェクトされた哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ）を、ハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地中、４０，０００細胞/ウェルの密度で、９６ウェル培養プレートに置いた。２日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次に、細胞を、（ｉ）潜在的競合物質なしで、（ii）１０mM非放射活性グリシンと共に、（iii）ある濃度の潜在的阻害剤と共のいずれかで、２２℃で２０分間インキュベートした。潜在的阻害剤の濃度範囲を使用し、５０％の効果となる阻害剤の濃度（例えば、５０％のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度、ＩＣ50）を算出するためのデータを得た。次に、［3Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μM非放射活性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。プレートを、穏やかに振盪させながらインキュベートして、混合物の吸引により、反応を停止させ、氷冷ＵＢでの洗浄（３回）した、細胞を、シンチレーション液で溶解し、３時間振盪して、シンチレーションカウンターを用いて、細胞中の放射活性をカウントした。
【００９１】
好ましい化合物は、下記表に示されるように、０．０４０〜０．５００の範囲のＧｌｙＴ−１でのＩＣ50（μM）を示す。
【００９２】
【表１】
2008528526.tif 000026
【００９３】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００９４】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのための担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００９５】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療的に有用な物質を更に含有することができる。
【００９６】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療的に不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療的に価値ある物質の１種以上とを、治療的に不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、それらの製造方法と同様に、本発明の目的である。
【００９７】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、神経分裂症、認識障害及びアルツハイマー病の処置又は予防である。
【００９８】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で、１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgで変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００９９】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目      成分                  mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【０１００】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１０１】
カプセルの処方
項目      成分                  mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【０１０２】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１０３】
実験の部：
全ての出発物質は、市販されているか、文献（CA抄録番号が示されている）に記載されているか、当該技術で周知の方法により製造することもできる。
【０１０４】
下記略語が使用されている：
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＤＩＰＥＡ＝エチル−ジイソプロピル−アミン
オキソン（Oxone）（登録商標）＝ペルオキシ一硫酸カリウム  ２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4
【０１０５】
実施例１．１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノンの製造
【０１０６】
【化４８】
2008528526.tif 000027
【０１０７】
アセトニトリル５ml中の２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（CA [74737-17-7]; WO2004069162）０．２３mmol、２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）０．２３mmol及びＤＩＰＥＡ １．１mmolの溶液を、ＴＢＴＵ ０．２５mmolで処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水５mlで加水分解した。酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；酢酸エチル）により精製して、ジエチルエーテル中でつき砕き、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝８３％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
実施例１．２
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノンの製造
【０１０９】
【化４９】
2008528526.tif 000028
【０１１０】
実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（CA [74737-17-7]; WO2004069162）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．３）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
実施例１．３
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノンの製造
【０１１２】
【化５０】
2008528526.tif 000029
【０１１３】
実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（CA [74737-17-7]; WO2004069162）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
実施例１．４
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノンの製造
【０１１５】
【化５１】
2008528526.tif 000030
【０１１６】
実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（CA [74737-17-7]; WO2004069162）及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸(実施例２．５）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
実施例１．５
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノンの製造
【０１１８】
【化５２】
2008528526.tif 000031
【０１１９】
実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン塩酸塩（CA [741736-98-1]; WO2004069162）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
実施例１．６
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノンの製造
【０１２１】
【化５３】
2008528526.tif 000032
【０１２２】
実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン塩酸塩（CA [741736-98-1]; WO2004069162）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
実施例１．７
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノンの製造
【０１２４】
【化５４】
2008528526.tif 000033
【０１２５】
実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン塩酸塩（CA [741736-98-1]; WO2004069162）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．３）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
実施例１．８
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノンの製造
【０１２７】
【化５５】
2008528526.tif 000034
【０１２８】
実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン塩酸塩（CA [741736-98-1]; WO2004069162）及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例２．５）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
実施例１．９
６−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸  エチルエステルの製造
【０１３０】
【化５６】
2008528526.tif 000035
【０１３１】
実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩（CA [741736-90-3]; WO2004069162）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
実施例１．１０
６−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸  エチルエステルの製造
【０１３３】
【化５７】
2008528526.tif 000036
【０１３４】
実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩（CA [741736-90-3]; WO2004069162）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．３）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
実施例１．１１
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノンの製造
（ａ）２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸  tert−ブチルエステル
【０１３６】
【化５８】
2008528526.tif 000037
【０１３７】
エタノール２５ml中の、３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（CA [157327-41-8]）８．０mmol及びＯ−メチルイソウレア塩酸塩１０mmolの混合物を、トリエチルアミン１１mmol及び水５滴で処理する。懸濁液を一晩還流し、濃縮し、水１００mlで希釈する。酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：１）に付して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得る。収率＝２８％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
（ｂ）２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１３９】
【化５９】
2008528526.tif 000038
【０１４０】
２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸  tert−ブチルエステル２mmolを、ジクロロメタン１５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸１０mmolを加える。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和する。酢酸エチルで抽出して、粗の標記化合物を褐色を帯びた油状物として得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
（ｃ）［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン
【０１４２】
【化６０】
2008528526.tif 000039
【０１４３】
実施例１．１と同様にして、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
実施例１．１２
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
（ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０１４５】
【化６１】
2008528526.tif 000040
【０１４６】
ジクロロメタン１０ml中の２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミン１４mmolの溶液を、ジクロロメタン１０ml中のトリフルオロ酢酸無水物４２mmolの氷冷溶液に撹拌しながら１５分間かけて加える。添加の完了後、反応混合物を室温で更に２時間撹拌し、次に、水１００mlに注いだ。固体の炭酸水素ナトリウムを加えて、ｐＨを７に注意深く調整する。有機層を乾燥し、濃縮して、標記化合物を無色の油状物として得て、それを放置すると固化する。収率＝９４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１４７】
（ｂ）  ２，２，２−トリフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン及び
２，２，２−トリフルオロ−１−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン
【０１４８】
【化６２】
2008528526.tif 000041
【０１４９】
酢酸１５mlを濃硫酸（９７％）２０mlにゆっくりと加え；反応は強力な発熱性である。室温に冷却した後、２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド１１mmol及びパラホルムアルデヒド１６mmolを加える。溶液を室温で一晩撹拌し、次に、氷水の混合物１００mlに注ぐ。酢酸エチルで抽出して、２つの標記位置異性体の混合物からなる粗生成物を得る。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；酢酸エチル／シクロヘキサン １：９）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノンを最も早く溶離する画分として得る。無色の固体の収率＝４３％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．１（Ｍ−Ｈ＋）。
より長く溶離時間を要する化合物は、２，２，２−トリフルオロ−１−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノンである。無色の固体。収率＝３０％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
（ｃ）６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【０１５１】
【化６３】
2008528526.tif 000042
【０１５２】
エタノール１２ml中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン４mmolの溶液を、２M水酸化ナトリウム水溶液１１mlで処理する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得る。収率＝８３％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
（ｄ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン
【０１５４】
【化６４】
2008528526.tif 000043
【０１５５】
実施例１．１と同様にして、６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
実施例１．１３
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
【０１５７】
【化６５】
2008528526.tif 000044
【０１５８】
実施例１．１と同様にして、６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸（実施例２．４）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
実施例１．１４
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
【０１６０】
【化６６】
2008528526.tif 000045
【０１６１】
実施例１．１と同様にして、６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
実施例１．１５
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
【０１６３】
【化６７】
2008528526.tif 000046
【０１６４】
実施例１．１と同様にして、６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例２．５）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
実施例１．１６
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
（ａ）８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【０１６６】
【化６８】
2008528526.tif 000047
【０１６７】
実施例１．１２（ｃ）と同様にして、２，２，２−トリフルオロ−１−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン（実施例１．１２（ｂ））及び水酸化ナトリウムから製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
（ｂ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン
【０１６９】
【化６９】
2008528526.tif 000048
【０１７０】
実施例１．１と同様にして、８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．１（Ｍ＋ＣＨ3ＣＯＯ＋）。
【０１７１】
実施例１．１７
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
【０１７２】
【化７０】
2008528526.tif 000049
【０１７３】
実施例１．１と同様にして、８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
実施例１．１８
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの製造
【０１７５】
【化７１】
2008528526.tif 000050
【０１７６】
実施例１．１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [33537-99-4]）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
実施例１．１９
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０１７８】
【化７２】
2008528526.tif 000051
【０１７９】
実施例１．１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [33537-99-4]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例１．２０
２−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボニトリルの製造
【０１８１】
【化７３】
2008528526.tif 000052
【０１８２】
実施例１．１と同様にして、６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [166398-34-1]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
実施例１．２１
（７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０１８４】
【化７４】
2008528526.tif 000053
【０１８５】
実施例１．１と同様にして、ジメチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン（CA [138276-84-3]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
実施例１．２２
［７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
（ａ）７−エトキシカルボニルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルエステル
【０１８７】
【化７５】
2008528526.tif 000054
【０１８８】
テトラヒドロフラン３００ml中の、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−オール２０mmol及びトリエチルアミン１４０mmolの溶液を、５℃に冷却し、ギ酸クロロエチル１２０mmolを滴下して処理する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水５０mlで加水分解し、ジエチルエーテルで３回抽出する。有機相を濃縮し、粗混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；酢酸エチル／シクロヘキサン １：９）により精製して、標記化合物を得る。
収率＝５４％。
【０１８９】
（ｂ）７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルエステル
【０１９０】
【化７６】
2008528526.tif 000055
【０１９１】
７−エトキシカルボニルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルエステル１１mmol、炭酸カリウム１４mmol、水０．６ml及びエタノール２００mlの混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水１００mlで希釈し、希塩酸を加えてｐＨ ７に調整する。ジエチルエーテルで抽出し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；酢酸エチル／シクロヘキサン １：１）により精製して、標記化合物を得る。収率＝９２％。
【０１９２】
（ｃ）７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルエステル
【０１９３】
【化７７】
2008528526.tif 000056
【０１９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ml中の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルエステル１０mmolの溶液を、炭酸カリウム２０mmolで処理し、５℃に冷却し、４−クロロベンジルブロミド１２．５mmolを加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；酢酸エチル／シクロヘキサン １：９）により精製して、標記化合物を得る。収率＝７１％。
【０１９５】
（ｄ）７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩
【０１９６】
【化７８】
2008528526.tif 000057
【０１９７】
エタノール１００ml及び５M水酸化ナトリウム水溶液３５ml中の７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  エチルエステル７．２mmolの溶液を、一晩還流する。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、濃塩酸で酸性化する。沈殿物を濾別し、乾燥して、標記化合物を得る。収率＝７７％。
【０１９８】
（ｅ）［７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１９９】
【化７９】
2008528526.tif 000058
【０２００】
実施例１．１と同様にして、７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
実施例１．２３
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［７−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノンの製造
【０２０２】
【化８０】
2008528526.tif 000059
【０２０３】
実施例１．１と同様にして、７−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [185059-05-6]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
実施例１．２４
（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２０５】
【化８１】
2008528526.tif 000060
【０２０６】
実施例１．１と同様にして、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [1745-07-9]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
実施例１．２５
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２０８】
【化８２】
2008528526.tif 000061
【０２０９】
実施例１．１と同様にして、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [82771-60-6]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
実施例１．２６
（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２１１】
【化８３】
2008528526.tif 000062
【０２１２】
実施例１．１と同様にして、７，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [61563-24-4]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
実施例１．２７
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
【０２１４】
【化８４】
2008528526.tif 000063
【０２１５】
実施例１．１と同様にして、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [42923-79-5]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
実施例１．２８
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノンの製造
【０２１７】
【化８５】
2008528526.tif 000064
【０２１８】
実施例１．１と同様にして、７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [741674-53-3]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
実施例１．２９
（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２２０】
【化８６】
2008528526.tif 000065
【０２２１】
実施例１．１と同様にして、５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [73075-43-1]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
実施例１．３０
（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２２３】
【化８７】
2008528526.tif 000066
【０２２４】
実施例１．１と同様にして、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [61563-33-5]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
実施例１．３１
（５，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２２６】
【化８８】
2008528526.tif 000067
【０２２７】
実施例１．１と同様にして、５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [89315-56-0]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
実施例１．３２
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２２９】
【化８９】
2008528526.tif 000068
【０２３０】
実施例１．１と同様にして、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [473443-13-9]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
実施例１．３３
［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２３２】
【化９０】
2008528526.tif 000069
【０２３３】
実施例１．１と同様にして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [620606-78-2]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
実施例１．３４
（６，９−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］イソキノリン−８−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２３５】
【化９１】
2008528526.tif 000070
【０２３６】
実施例１．１と同様にして、６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］イソキノリン（CA [87091-23-4]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
実施例１．３５
（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２３８】
【化９２】
2008528526.tif 000071
【０２３９】
実施例１．１と同様にして、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [17680-55-6]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．２（｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ＋）、４５２．１（｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
実施例１．３６
（６，７−ジメトキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２４１】
【化９３】
2008528526.tif 000072
【０２４２】
実施例１．１と同様にして、６，７−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [57553-25-0]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
実施例１．３７
（４，４−ジエチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２４４】
【化９４】
2008528526.tif 000073
【０２４５】
実施例１．１と同様にして、４，４−ジエチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
実施例１．３８
［６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２４７】
【化９５】
2008528526.tif 000074
【０２４８】
実施例１．１と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [620606-74-8]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
実施例１．３９
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
【０２５０】
【化９６】
2008528526.tif 000075
【０２５１】
実施例１．１と同様にして、４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [110841-71-9]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
実施例１．４０
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
【０２５３】
【化９７】
2008528526.tif 000076
【０２５４】
実施例１．１と同様にして、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [42923-77-3]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
実施例１．４１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
【０２５６】
【化９８】
2008528526.tif 000077
【０２５７】
実施例１．１と同様にして、４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [42923-77-3]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
実施例１．４２
（４−エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２５９】
【化９９】
2008528526.tif 000078
【０２６０】
実施例１．１と同様にして、４−エチル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
実施例１．４３
（６，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２６２】
【化１００】
2008528526.tif 000079
【０２６３】
実施例１．１と同様にして、６，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [88207-92-5]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
実施例１．４４
２−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オンの製造
【０２６５】
【化１０１】
2008528526.tif 000080
【０２６６】
実施例１．１と同様にして、６，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（CA [206763-75-9]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
実施例１．４５
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
【０２６８】
【化１０２】
2008528526.tif 000081
【０２６９】
実施例１．１と同様にして、５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [103030-70-2]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
実施例１．４６
（５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２７１】
【化１０３】
2008528526.tif 000082
【０２７２】
実施例１．１と同様にして、６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [189745-29-7]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
実施例１．４７
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（１１−メチル−１，２，４，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−３−イル）−メタノンの製造
【０２７４】
【化１０４】
2008528526.tif 000083
【０２７５】
実施例１．１と同様にして、１１−メチル−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
実施例１．４８
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
【０２７７】
【化１０５】
2008528526.tif 000084
【０２７８】
実施例１．１と同様にして、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [42923-76-2]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
実施例１．４９
２−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボニトリルの製造
【０２８０】
【化１０６】
2008528526.tif 000085
【０２８１】
実施例１．１と同様にして、７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [149355-52-2]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
実施例１．５０
（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２８３】
【化１０７】
2008528526.tif 000086
【０２８４】
実施例１．１と同様にして、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン（CA [94143-83-6]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
実施例１．５１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（７−メトキシ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
【０２８６】
【化１０８】
2008528526.tif 000087
【０２８７】
実施例１．１と同様にして、７−メトキシ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
実施例１．５２
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−メトキシ−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］イソキノリン−８−イル）−メタノンの製造
【０２８９】
【化１０９】
2008528526.tif 000088
【０２９０】
実施例１．１と同様にして、４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］イソキノリン（CA [110103-21-4]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
実施例１．５３
（（４，９−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２９２】
【化１１０】
2008528526.tif 000089
【０２９３】
実施例１．１と同様にして、４，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
実施例１．５４
（４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２９５】
【化１１１】
2008528526.tif 000090
【０２９６】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA[537033-79-7]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９７】
実施例１．５５
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２９８】
【化１１２】
2008528526.tif 000091
【０２９９】
実施例１．１と同様にして、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（CA [635-46-1]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．３（Ｍ＋）。
【０３００】
実施例１．５６
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０３０１】
【化１１３】
2008528526.tif 000092
【０３０２】
実施例１．１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [33537-99-4]）及び２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．６）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０３】
実施例１．５７
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０３０４】
【化１１４】
2008528526.tif 000093
【０３０５】
実施例１．１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [33537-99-4］）及び２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．７）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
実施例１．５８
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノンの製造
【０３０７】
【化１１５】
2008528526.tif 000094
【０３０８】
実施例１．１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [33537-99-4]）及び２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（実施例２．８）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０９】
実施例１．５９
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０３１０】
【化１１６】
2008528526.tif 000095
【０３１１】
実施例１．１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [33537-99-4]）及び２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．９）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
実施例１．６０
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンの製造
【０３１３】
【化１１７】
2008528526.tif 000096
【０３１４】
実施例１．１と同様にして、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（CA [120-15-0]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
実施例１．６１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンの製造
【０３１６】
【化１１８】
2008528526.tif 000097
【０３１７】
実施例１．１と同様にして、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（CA [91-61-2]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．９（Ｍ＋ＣＨ3ＣＯＯＨ）。
【０３１８】
実施例１．６２
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
【０３１９】
【化１１９】
2008528526.tif 000098
【０３２０】
実施例１．１と同様にして、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（CA[90562-35-9]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
実施例１．６３
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンの製造
【０３２２】
【化１２０】
2008528526.tif 000099
【０３２３】
実施例１．１と同様にして、７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（CA [450-62-4])及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．１（Ｍ＋ＣＨ3ＣＯＯＨ）。
【０３２４】
実施例２．１
２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の製造
（ａ）２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０３２５】
【化１２１】
2008528526.tif 000100
【０３２６】
メタノール４００ml中の２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸９９mmolに、オキソン（登録商標）２９６mmolを０℃で加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を３×酢酸エチル４００mlで抽出し、合わせた有機相を２×１N ＨＣｌ ３００ml及び飽和ＮａＣｌ水溶液３００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で蒸発して、標記化合物を得た。
【０３２７】
（ｂ）２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０３２８】
【化１２２】
2008528526.tif 000101
【０３２９】
ＮＥｔ3  ５ml及びイソプロパノール２５ml中の、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸２．１３mmol、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ ０．６４mmolの混合物を、密閉管中で１２０℃に１６時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣を１N ＨＣｌ ７０mlに取った。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を乾燥し、蒸発して、残渣を得、それをアセトニトリル／水のグランジエントで溶離する、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．０（Ｍ−Ｈ＋、１００％）。
【０３３０】
実施例２．２
５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸の製造
（ａ）rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸  メチルエステル
【０３３１】
【化１２３】
2008528526.tif 000102
【０３３２】
ＤＭＦ ８７ml中の、２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸  メチルエステル[68029-77-6]２１．７mmol、トリフルオロ−メタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル３２．５mmol[212556-43-9]、炭酸カリウム４３．４mmolの混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却し、混合物を真空下で濃縮し、水に取り、１時間撹拌した。濾過により標記化合物を得た。
【０３３３】
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸  メチルエステル
【０３３４】
【化１２４】
2008528526.tif 000103
【０３３５】
標記化合物を、キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD、１５％エタノール／ヘプタン、流量３５ml、２２０nm、保持時間：８６分間）により、rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸  メチルエステルを分離して得た。
【０３３６】
（ｃ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
【０３３７】
【化１２５】
2008528526.tif 000104
【０３３８】
５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸  メチルエステルから、過剰量の１N ＮａＯＨを用いて、６０℃で１５分間、けん化により製造する。１N ＨＣｌで反応混合物を酸性化して、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（Ｍ−Ｈ＋、１００％）。
【０３３９】
実施例２．３
５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸の製造
（ａ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸  メチルエステル
【０３４０】
【化１２６】
2008528526.tif 000105
【０３４１】
標記化合物を、キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD、１５％エタノール／ヘプタン、流量３５ml、２２０nm、保持時間：７４分）により、rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸  メチルエステルを分離して得た。
【０３４２】
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
【０３４３】
【化１２７】
2008528526.tif 000106
【０３４４】
化合物を、化合物２．２（ｃ）と同様にして、５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸  メチルエステルから製造した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（Ｍ−Ｈ＋、１００％）。
【０３４５】
実施例２．４
５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸の製造
（ａ）２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０３４６】
【化１２８】
2008528526.tif 000107
【０３４７】
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（CAS: 51546-12-4； ２．５ｇ、１１．８mmol）の溶液を、メタノール（５０ml）に溶解し、０℃に冷却した。オキソン（登録商標）（２１．９ｇ、３５．５mmol）を５分以内に少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間、次に、室温で２２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を水（２００ml）に注いだ。水層をジクロロメタン（５×５０ml）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。固体をエーテル（３０ml）中で撹拌し、濾過し、乾燥して、標記化合物（１．９６ｇ、７０％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．９（Ｍ−Ｈ＋、１００％）。
【０３４８】
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
【０３４９】
【化１２９】
2008528526.tif 000108
【０３５０】
モルホリン２ml中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸１６３．８mg（０．７mmol）の混合物を、１００℃に１６時間加熱した。すべての揮発物を蒸発した後、残渣をメタノール／ギ酸 ３／１ ２mlに取り、アセトニトリル／水のグラジエントで溶離する、逆相ＨＰＬＣ精製に付して、生成物の画分を蒸発した後、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３５１】
実施例２．５
４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸の製造
（ａ）２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０３５２】
【化１３０】
2008528526.tif 000109
【０３５３】
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸４．２６mmol、銅粉末０．３９mmol及び２５％水酸化アンモニウム１０mlの混合物を、撹拌しながら、１２５〜１３０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１N ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥（高真空下、５０℃、１時間）して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．１（Ｍ−Ｈ＋、１００％）。
【０３５４】
（ｂ）２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０３５５】
【化１３１】
2008528526.tif 000110
【０３５６】
硫酸１．７ml及び水１．７mlの混合物中の２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸３．０mmolの懸濁液に、温度が３℃を超えない速度で、水１．７ml中の亜硝酸ナトリウム３．９２mmolの溶液を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。水１．７ml中のＫＩ ３．０mmolの溶液を、０℃で滴下した。褐色の懸濁液を室温に温め、３０分間撹拌した。過剰量のヨウ素を亜硫酸水素ナトリウム溶液を数滴加えて、分解した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥（高真空、５０℃、１時間）して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．０（Ｍ−Ｈ、１００％）。
【０３５７】
（ｃ）４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【０３５８】
【化１３２】
2008528526.tif 000111
【０３５９】
水１００ml中の、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸１５mmol、フェニルボロン酸３１mmol、炭酸ナトリウム４５mmol及びパラジウム（II）−アセタート３４mgの混合物を、室温で６０時間撹拌する。濃塩酸を注意深く加えて、反応混合物を酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮し、残渣をジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物（３．８７ｇ、９１％）を、僅かに黄色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５．０（Ｍ−Ｈ＋、１００％）。
【０３６０】
実施例２．６
２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸の製造
【０３６１】
【化１３３】
2008528526.tif 000112
【０３６２】
２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸３．０ｇ（CA 247569-56-8; WO200501453）を、ジエチルアミン３０mlに溶解し、一晩還流した。反応混合物を水で希釈し、希塩酸を加えて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、標記化合物を僅かに褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２．１（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）。
【０３６３】
実施例２．７
２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸の製造
【０３６４】
【化１３４】
2008528526.tif 000113
【０３６５】
ａ）２−フルオロ−５−メチルスルファニル−安息香酸
【０３６６】
【化１３５】
2008528526.tif 000114
【０３６７】
標記化合物をJournal of Organometallic Chemistry 1991, 419(1-2), 1-8に記載の手順に従って製造した
【０３６８】
ｂ）２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０３６９】
【化１３６】
2008528526.tif 000115
【０３７０】
メタノール５ml中の２−フルオロ−５−メタンスルファニル−安息香酸２．６８mmolに、０℃でオキソン（登録商標）８．０５mmolを加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、ジクロロメタン４００mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸発し、標記化合物を白色の結晶質固体として（収率７９％）得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７．２（Ｍ−Ｈ＋、１００％）。
【０３７１】
ｃ）２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０３７２】
【化１３７】
2008528526.tif 000116
【０３７３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１５．２mol及び２−プロパンチオール１０．１mmolを加え、混合物を９０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、塩酸を加えて、ｐＨ １に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の液体として得て、それを更に精製しないで、次の工程に使用した（収率９９％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４．１（Ｍ＋、３５％）、２３２．１（［Ｍ−Ｃ3Ｈ6］＋、３０％、２１４．１（Ｍ−Ｃ3Ｈ6−Ｈ2Ｏ）＋、１００％）。
【０３７４】
実施例２．８
２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸の製造
【０３７５】
【化１３８】
2008528526.tif 000117
【０３７６】
ジオキサン（５０ml）中の２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（４．８６ｇ、２６．２mmol）の溶液に、モルホリン（１１．５ml）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶解し、混合物を２N ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（６．２ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．２（Ｍ−Ｈ、１００％）。
【０３７７】
実施例２．９
２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の製造
【０３７８】
【化１３９】
2008528526.tif 000118
【０３７９】
この化合物（CA 845616-03-7）をWO2005014563に記載のように製造した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９．１（ＭＨ−、８９％）。
【国際調査報告】
2008528526.tif 000143
2008528526.tif 000144