(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2008542266.tif 000076［式中、Ｘ、Ｚ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ２、ｎ、ｘ、ｙおよびｚはここで定義される］の化合物を合成する方法を対象とする。本発明はまた、式（ＶＩＩ）［式中、ＲはＨであり、Ｒ４、ｘ、ｙおよびｚはここで定義されるとおりであり、およびＰＧは保護基である］の酸化合物を製造する方法を含む。本発明はまた、（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド、それを含む組成物および癌を治療するために使用する方法を対象とする。
2008542266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008542266.tif 000043
の化合物または医薬的に許容されるその塩を製造する方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
2008542266.tif 000044
の化合物を脱保護する工程を含み、
式中、
Ｘは、場合により炭素数１−６の１またはそれ以上のアルキルで置換されていてもよい、炭素数３−７のシクロアルキル基であるか；または、場合によりハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一、二または三置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であるか；または
Ｘは、８−１２個の原子の二環式アリールまたは二環式へテロアリール環系であって、但し、前記二環式へテロアリール環は、Ｏ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件としてＮ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含み、および前記二環式アリールまたは二環式へテロアリール環は、場合によりハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一、二、三または四置換されていてもよく；または
Ｘは、式：
【化３】
2008542266.tif 000045
［式中、
Ａは、場合によりハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一または二置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；
Ｔは、Ａの炭素に結合しており、および
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ  Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ  Ｓ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−
であり；
Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一、二または三置換されているフェニル環であるか；または
Ｌは５または６員のヘテロアリール環であり、前記へテロアリール環は、Ｏ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件として、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含み、および前記へテロアリール環は、場合によりハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一または二置換されている］
を有するラジカルであり；
Ｖは、エチレンまたはアセチレンであり；
ＰＧはアミン保護基であり；
Ｒ４は、炭素数１−６のアルキルであり；
Ｚは、ＮＲＺ’［式中、ＲＺ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである］、ＯまたはＳであり；
Ｒ１、Ｇ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数２−６のアルケニルオキシ、炭素数２−６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１−６のアルカノイルオキシ、炭素数３−８のアルケノイルオキシ、炭素数３−８のアルキノイルオキシ、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４−９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４−９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、炭素数１−６のアルキルスルフィニル、炭素数１−６のアルキルスルホニル、炭素数１−６のアルキルスルホンアミド、炭素数２−６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２−６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１−４のアルコキシアミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４−１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６−１２のジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化４】
2008542266.tif 000046
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−、またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか；
またはＲ１とＲ３は上記で定義したとおりであり、およびＧ２はＲ２−ＮＨ−であるか；
または置換基Ｒ１、Ｇ２またはＲ３のいずれかが隣接炭素原子上に位置する場合、それらはひとまとまりとして二価ラジカル−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏ−を形成してもよく；
Ｙは、
【化５】
2008542266.tif 000047
から成る群より選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋、または−ＮＲ６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６、または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または単結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、および
【化６】
2008542266.tif 000048
から成る群より選択され；
但し、Ｈｅｔは、場合により炭素または窒素上でＲ６によって一または二置換されており、場合により炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２または−ＯＲ６によって一または二置換されており、場合により炭素上で一価ラジカル−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２によって一または二置換されており、および場合により飽和炭素上で二価ラジカル−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−によって一または二置換されており；
Ｒ６は、水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のシクロアルキル、炭素数２−７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数２−７）、フェニル、または場合により１またはそれ以上のハロゲン、炭素数１−６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１−３のアルキルアミノ、炭素数２−６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２−７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、または炭素数１−６のアルキルで置換されたフェニルであり；但し、前記アルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合されており；
Ｒ２は、
【化７】
2008542266.tif 000049
【化８】
2008542266.tif 000050
【化９】
2008542266.tif 000051
から成る群より選択され；
Ｒ３は、独立して水素、炭素数１−６のアルキル、カルボキシ、炭素数１−６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２−７のカルボアルキル、
【化１０】
2008542266.tif 000052
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−、
Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、または
Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−
であり；
Ｒ５は、独立して水素、炭素数１−６のアルキル、カルボキシ、炭素数１−６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２−７のカルボアルキル、
【化１１】
2008542266.tif 000053
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−、
Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、または
Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−
であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１−６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１であり；
ｇ＝１−６であり；
ｋ＝０−４であり；
ｎは０−１であり；
ｍは０−３であり；
ｐ＝２−４であり；
ｑ＝０−４であり；
ｒ＝１−４であり；
ｓ＝１−６であり；
ｕ＝０−４およびｖ＝０−４であり、但しｕ＋ｖの合計は２−４であり；
ｘ＝０−３であり；
ｙ＝０−１であり；および
ｚ＝０−３である、
方法。
【請求項２】
以下の条件：
Ｒ６が炭素数２−７のアルケニルまたは炭素数２−７のアルキニルであるとき、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合している；  
Ｙが−ＮＲ６−であり、およびＲ７が−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）３．Ｎ（Ｒ８）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２−６である；  
Ｍが−Ｏ−であり、およびＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１−４である；  
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２−４である；  
Ｙが−Ｏ−であり、およびＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１−４である；  
Ｗが、窒素原子を通して結合されたＨｅｔとの結合ではないとき、ｑ＝２−４である；
Ｗが窒素原子を通して結合されたＨｅｔとの結合であり、およびＹが−Ｏ−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２−４である；および
ｍ＞０であり、およびＴが−ＣＨ２ＮＨ−でも−ＣＨ２Ｏ−でもないときのみ、Ｌは非置換フェニル環であり得ることを条件とする
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物を形成するために、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2008542266.tif 000054
のアニリノキノリンを、式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2008542266.tif 000055
［式中、ＲはＨであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｇ２、Ｖ、ＰＧ、ｘ、ｙ、ｚおよびｎは先に定義したとおりである］
の酸とカップリングする工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ａ．式（Ｖ）：
【化１４】
2008542266.tif 000056
の化合物を式ＨＺ−（ＣＨ２）ｎＸの化合物でアリール化し、式（ＩＶ）：
【化１５】
2008542266.tif 000057
の中間体を形成する工程；および
ｂ．式（ＩＩＩ）のアニリノキノリン化合物を得るために、式（ＩＶ）の中間体を脱保護する工程
［式中、ＬＧは、ハロ、メシレート、トシレートおよびトリフレートの群から選択され、ＰＧ１はアミン保護基であり、およびＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｇ２、ＰＧおよびｎは先に定義したとおりである］
をさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
酸を用いてＰＧを除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2008542266.tif 000058
［式中、
ＲはＨであり；
Ｒ４はＨまたは炭素数１−６のアルキルであり；
Ｖはエチレンまたはアセチレンであり；
ｘは１、２または３であり；
ｙは０または１であり；
ｚは１、２または３であり；および
ＰＧはアミン保護基である］
の酸を形成するための方法であって、式（ＶＩＩ’）：
【化１７】
2008542266.tif 000059
［式中、Ｒ’は炭素数１−６のアルキルまたはアリールである］
の対応するエステルを加水分解して、式（ＶＩＩ）の酸を形成する工程を含む、方法。
【請求項７】
ａ．アミノエステル中間体を得るために、式（ＶＩ）：
【化１８】
2008542266.tif 000060
の化合物を式ＮＨ２Ｒ４の第一級アミンでアルキル化する工程；および
ｂ．その後、式（ＶＩＩ’）：
【化１９】
2008542266.tif 000061
のエステルを形成するために、保護基上でアルキル化することによってアミノエステル中間体
［式中、ＬＧ’はハロ、メシレート、トシレートおよびトリフレートから選択され、Ｒ’はアルキルまたはアリールであり、およびＲ４、Ｖ、ＰＧ、ｘ、ｙおよびｚは先に定義したとおりである］
を保護する工程
をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＰＧが、ｔ−ＢＯＣ、アセチル、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＥｔＯＣ（Ｏ）−、ＰｈＣ（Ｏ）−、ＰｈＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｏｃ、ＰｈｅｎｏｃおよびＴｅｏｃから成る群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＰＧがｔ−ＢＯＣである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記保護基を形成するために（ｔ−ＢＯＣ）２Ｏを工程ｂ．において使用する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ｚが０であり、ｙが１であり、およびＶがエチレンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＶＩＩ）の酸が、
【化２０】
2008542266.tif 000062
である、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2008542266.tif 000063
のアニリノキノリンを、式（ＶＩＩ’’）：
【化２３】
2008542266.tif 000064
の酸とカップリングする工程を含む、式（Ｉ）：
【化２１】
2008542266.tif 000065
の化合物を製造する方法であって、
式中、
Ｒ’’はＨであり；
Ｘは、場合により炭素数１−６の１またはそれ以上のアルキルで置換されていてもよい、炭素数３−７のシクロアルキル基であるか；または、場合によりハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一、二または三置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であるか；または
Ｘは、８−１２個の原子の二環式アリールまたは二環式へテロアリール環系であって、前記二環式へテロアリール環は、Ｏ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件としてＮ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含み、および前記二環式アリールまたは二環式へテロアリール環は、場合によりハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一、二、三または四置換されていてもよく；または
Ｘは、式：
【化２４】
2008542266.tif 000066
［式中、
Ａは、場合によりハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一または二置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；
Ｔは、Ａの炭素に結合しており、および
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ  Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ  Ｓ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−
であり；
Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一、二または三置換されているフェニル環であるか；または
Ｌは５または６員のヘテロアリール環であり、前記へテロアリール環は、Ｏ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件として、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含み、および前記へテロアリール環は、場合によりハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一または二置換されている］
を有するラジカルであり；
Ｖは、エチレンまたはアセチレンであり；
Ｒ４は、炭素数１−６のアルキルであり；
Ｚは、ＮＲＺ’［式中、ＲＺ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである］、ＯまたはＳであり；
Ｒ１、Ｇ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数２−６のアルケニルオキシ、炭素数２−６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１−６のアルカノイルオキシ、炭素数３−８のアルケノイルオキシ、炭素数３−８のアルキノイルオキシ、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４−９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４−９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、炭素数１−６のアルキルスルフィニル、炭素数１−６のアルキルスルホニル、炭素数１−６のアルキルスルホンアミド、炭素数２−６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２−６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１−４のアルコキシアミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４−１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６−１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化２５】
2008542266.tif 000067
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−、またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか；
またはＲ１とＲ３は上記で定義したとおりであり、およびＧ２はＲ２−ＮＨ−であるか；
または置換基Ｒ１、Ｇ２またはＲ３のいずれかが隣接炭素原子上に位置する場合、それらはひとまとまりとして二価ラジカル−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏ−を形成してもよく；
Ｙは、
【化２６】
2008542266.tif 000068
から成る群より選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋、または−ＮＲ６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６、または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または単結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、および
【化２７】
2008542266.tif 000069
から成る群より選択され；
但し、Ｈｅｔは、場合により炭素または窒素上でＲ６によって一または二置換されており、場合により炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２または−ＯＲ６によって一または二置換されており、場合により炭素上で一価ラジカル−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２によって一または二置換されており、および場合により飽和炭素上で二価ラジカル−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−によって一または二置換されており；
Ｒ６は、水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のシクロアルキル、炭素数２−７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数２−７）、フェニル、または場合により１またはそれ以上のハロゲン、炭素数１−６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１−３のアルキルアミノ、炭素数２−６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２−７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、または炭素数１−６のアルキルで置換されたフェニルであり；但し、前記アルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合されており；
Ｒ２は、
【化２８】
2008542266.tif 000070
【化２９】
2008542266.tif 000071
【化３０】
2008542266.tif 000072
【化３１】
2008542266.tif 000073
から成る群より選択され；  
Ｒ３は、独立して水素、炭素数１−６のアルキル、カルボキシ、炭素数１−６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２−７のカルボアルキル、
【化３２】
2008542266.tif 000074
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−、
Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、または
Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−
であり；
Ｒ５は、独立して水素、炭素数１−６のアルキル、カルボキシ、炭素数１−６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２−７のカルボアルキル、
【化３３】
2008542266.tif 000075
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−、
Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、または
Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−
であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１−６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１であり；
ｇ＝１−６であり；
ｋ＝０−４であり；
ｎは０−１であり；
ｍは０−３であり；
ｐ＝２−４であり；
ｑ＝０−４であり；
ｒ＝１−４であり；
ｓ＝１−６であり；
ｕ＝０−４およびｖ＝０−４であり、但しｕ＋ｖの合計は２−４であり；
ｘ＝０−３であり；
ｙ＝０−１であり；および
ｚ＝０−３である、
方法。
【請求項１５】
以下の条件：
Ｒ６が炭素数２−７のアルケニルまたは炭素数２−７のアルキニルであるとき、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合している；  
Ｙが−ＮＲ６−であり、およびＲ７が−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）３．Ｎ（Ｒ８）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２−６である；  
Ｍが−Ｏ−であり、およびＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１−４である；  
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２−４である；  
Ｙが−Ｏ−であり、およびＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１−４である；  
Ｗが、窒素原子を通して結合されたＨｅｔとの結合ではないとき、ｑ＝２−４である；  
Ｗが窒素原子を通して結合されたＨｅｔとの結合であり、およびＹが−Ｏ−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２−４である；および
ｍ＞０であり、およびＴが−ＣＨ２ＮＨ−でも−ＣＨ２Ｏ−でもないときのみ、Ｌは非置換フェニル環であり得ることを条件とする
をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２キナーゼ阻害剤の代謝産物であり、癌性腫瘍の治療において有用である、一連の置換キノリンを合成する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
（関連する背景技術）
プロテインキナーゼは、ＡＴＰからのリン酸基を、その多くが正常細胞増殖において役割を果たす、タンパク質基質上に位置するチロシン、セリン、トレオニンまたはヒスチジン残基に移入することを触媒する酵素のクラスである。対応して、いくつかの増殖因子受容体タンパク質は、シグナル伝達を生じさせるためにプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）として機能し、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）として知られる。
【０００３】
ＲＴＫはＰＴＫのより大きなファミリーの１つを含み、多様な生物活性を有する。現在、ＲＴＫの少なくとも１９の異なるサブファミリーが同定されている。そのようなサブファミリーの１つが、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む、ＲＴＫの「ＨＥＲ」ファミリーである。ある種の条件下では、突然変異または過剰発現の結果として、これらのＲＴＫが調節不全になることがある；その結果は、腫瘍増殖および癌へと導き得る制御不能の細胞増殖である［Ｗｉｌｋｓ，Ａ．Ｆ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０，４３（１９９３）およびＰａｒｓｏｎｓ，Ｊ．Ｔ．；Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｓ．Ｊ．，Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．Ｔ．Ｅｄ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａ．，３（１９９３）］。たとえばｅｒｂＢ−２癌遺伝子の受容体型キナーゼ産物の過剰発現は、ヒト乳癌および卵巣癌に結びついてきた［Ｓｌａｍｏｎ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４，７０７（１９８９）ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３５，１７７（１９８７）］。加えて、ＥＧＦ−Ｒキナーゼの調節不全は、類表皮腫瘍［Ｒｅｉｓｓ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５１，６２５４（１９９１）］、乳癌［Ｍａｃｉａｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７，４５９（１９８７）］、および他の主要な器官を含む腫瘍［Ｇｕｌｌｉｃｋ，Ｗ．Ｊ．，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，４７，８７（１９９１）］に結びついてきた。ＲＴＫ阻害剤は、それ故、癌および制御されないまたは異常な細胞増殖によって特徴づけられる他の疾患の治療のために潜在的な治療価値を有する。従って、多くの最近の試験は、潜在的な抗癌治療薬としての特異的ＲＴＫ阻害剤の開発に取り組んできた［最近の総説の一部：Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，８，１５９９（１９９８）およびＢｒｉｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，３，２７９（１９９８）］。
【０００４】
すべてＷｉｓｓｎｅｒらの、特許文献１、特許文献２および特許文献３は、そのようなＰＴＫ、特にＲＴＫ阻害剤化合物を述べている。Ｗｉｓｓｎｅｒら、特許の化合物はすべて置換３−シアノキノリンである。本発明によって合成される「脱アルキル（ｄｅｓ−ａｌｋｙｌ）」化合物は、Ｗｉｓｓｎｅｒら、において開示されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＨＥＲ２キナーゼ阻害剤の代謝産物である。
【特許文献１】米国特許第６，００２，００８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２８８，０８２号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２９７，２５８号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、式（ＩＩ）：
【０００６】
【化３５】
2008542266.tif 000003
の化合物を脱保護する工程を含む、式（Ｉ）：
【０００７】
【化３４】
2008542266.tif 000004
の化合物または医薬的に許容されるその塩を合成する方法を対象とし、
式中、
Ｘは、場合により炭素数１−６の１またはそれ以上のアルキルで置換されていてもよい、炭素数３−７のシクロアルキル基であるか；または、場合によりハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一、二または三置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であるか；またはＸは、炭素数８−１２の原子の二環式アリールまたは二環式へテロアリール環系であって、前記二環式へテロアリール環は、Ｏ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件としてＮ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含み、および前記二環式アリールまたは二環式へテロアリール環は、場合によりハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一、二、三または四置換されていてもよく；またはＸは、式：
【０００８】
【化３６】
2008542266.tif 000005
［式中、Ａは、場合によりハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一または二置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；Ｔは、Ａの炭素に結合しており、および
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ  Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ  Ｓ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−
であり；Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一、二または三置換されているフェニル環であるか；またはＬは５または６員のヘテロアリール環であり、前記へテロアリール環は、Ｏ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件として、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含み、および前記へテロアリール環は、場合によりハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノ、炭素数２−７のカルボキシアルキル、炭素数３−８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１−５のアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２−９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３−１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群より選択される置換基で一または二置換されている］
を有するラジカルであり；
Ｖは、エチレンまたはアセチレンであり；ＰＧはアミン保護基であり；Ｒ４は、炭素数１−６のアルキルであり；Ｚは、ＮＲＺ’［式中、Ｒｚ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである］、ＯまたはＳであり；Ｒ１、Ｇ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数２−６のアルケニルオキシ、炭素数２−６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１−６のアルカノイルオキシ、炭素数３−８のアルケノイルオキシ、炭素数３−８のアルキノイルオキシ、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４−９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４−９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、炭素数１−６のアルキルスルフィニル、炭素数１−６のアルキルスルホニル、炭素数１−６のアルキルスルホンアミド、炭素数２−６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２−６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１−４のアルコキシアミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４−１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６−１２のジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【０００９】
【化３７】
2008542266.tif 000006
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−、またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか；またはＲ１とＲ３は上記で定義したとおりであり、およびＧ２はＲ２−ＮＨ−であるか；または置換基Ｒ１、Ｇ２またはＲ３のいずれかが隣接炭素原子上に位置する場合、それらはひとまとまりとして二価ラジカル−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏ−を形成してもよく；Ｙは、
【００１０】
【化３８】
2008542266.tif 000007
から成る群より選択される二価ラジカルであり；Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋、または−ＮＲ６（ＯＲ６）であり；Ｍは、＞ＮＲ６、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６、または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または単結合であり；Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、および
【００１１】
【化３９】
2008542266.tif 000008
から成る群より選択され；但し、Ｈｅｔは、場合により炭素または窒素上でＲ６によって一または二置換されており、場合により炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２または−ＯＲ６によって一または二置換されており、場合により炭素上で一価ラジカル−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２によって一または二置換されており、および場合により飽和炭素上で二価ラジカル−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−によって一または二置換されており；Ｒ６は、水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数１−６のシクロアルキル、炭素数２−７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数２−７）、フェニル、または場合により１またはそれ以上のハロゲン、炭素数１−６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１−３のアルキルアミノ、炭素数２−６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２−７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、または炭素数１−６のアルキルで置換されたフェニルであり；但し、前記アルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合されており；Ｒ２は、
【００１２】
【化４０】
2008542266.tif 000009
【００１３】
【化４１】
2008542266.tif 000010
【００１４】
【化４２】
2008542266.tif 000011
【００１５】
【化４３】
2008542266.tif 000012
から成る群より選択され；Ｒ３は、独立して水素、炭素数１−６のアルキル、カルボキシ、炭素数１−６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２−７のカルボアルキル、
【００１６】
【化４４】
2008542266.tif 000013
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−、Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；Ｒ５は、独立して水素、炭素数１−６のアルキル、カルボキシ、炭素数１−６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２−７のカルボアルキル、
【００１７】
【化４５】
2008542266.tif 000014
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−、Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；Ｒ８およびＲ９は、各々独立して−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；Ｑは、炭素数１−６のアルキルまたは水素であり；ａ＝０または１であり；ｇ＝１−６であり；ｋ＝０−４であり；ｎは０−１であり；ｍは０−３であり；ｐ＝２−４であり；ｑ＝０−４であり；ｒ＝１−４であり；ｓ＝１−６であり；ｕ＝０−４およびｖ＝０−４であり、但しｕ＋ｖの合計は２−４であり；ｘ＝０−３であり；ｙ＝０−１であり；およびｚ＝０−３である。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）：
【００１９】
【化４６】
2008542266.tif 000015
の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【００２０】
【化４７】
2008542266.tif 000016
のアニリノキノリンを、式（ＶＩＩ’’）：
【００２１】
【化４８】
2008542266.tif 000017
［式中、Ｒ’’はＨであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｇ２、Ｖ、ｎ、ｘ、ｙおよびｚは先に定義したとおりである］
の酸とカップリングする工程を含む、前記方法を対象とする。
【００２２】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）：
【００２３】
【化４９】
2008542266.tif 000018
［式中、ＲはＨであり、Ｒ４、Ｖ、ｘ、ｙおよびｚは先に定義したとおりであり、およびＰＧはアミン保護基である］
の酸化合物を製造する方法であって、式（ＶＩＩ’）：
【００２４】
【化５０】
2008542266.tif 000019
［式中、Ｒ’は、炭素数１−６のアルキルまたは式（ＶＩＩ）の酸を形成するためのアリールである］
の対応するエステルの加水分解する工程を含む、前記方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド、または医薬的に許容されるその塩を対象とする。また、前記化合物を含有する組成物および癌を予防する、治療するまたは抑制するためにこの化合物を使用する方法も、本発明によって考慮される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）の６−デス−アルキルアミノキノリンは、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤の代謝産物であり、それら自体ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害活性を有する。本発明の特に好ましい実施形態は、最初に、保護された６−アニリノ−３−シアノキノリンをここで定義する式ＨＺ−（ＣＨ２）ｎＸの試薬によって４位でアリール化することにより、これらの化合物を製造する方法を対象とする。次にアニリンの窒素を脱保護し、化合物を、標準カップリング試薬を用いて式（Ｒ４）（ＰＧ）Ｎ−（ＣＨ２）ｘ（Ｖ）ｙ（ＣＨ２）ｚＣＯＯＨの酸に結合して、式（ＩＩ）の６−アミドキノリンを形成する。次にこの化合物の保護された第二級アミンを脱保護して、所望生成物を得ることができる。あるいは、式（Ｉ）の６−デス−アルキルアミノキノリンは、標準カップリング試薬を使用して式（ＩＩＩ）のアニリンを式（ＶＩＩ’’）の保護されていない酸、Ｒ４−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ（Ｖ）ｙ（ＣＨ２）ｚＣＯＯＨと結合することによって直接形成できる。
【００２７】
この方法は、酸塩化物を用いて６−アニリノキノリン化合物をアルキル化する、先行技術の方法に対する改善である。先行技術の方法は、反応条件下での酸化合物の不安定性のために低い収量しか生産しなかった。加えて、先行技術の方法はまた、精製が極めて難しい粗生成物を生じた。本発明の方法は、しかしながら、妥当な収量と１回のフラッシュクロマトグラフィーで容易に＞９７％純粋にすることができる粗生成物を与える。
【００２８】
本発明に関して「アルキル」という用語は、異なる指示がない限り、１２個までの炭素を含むことができる、直鎖および分枝アルキル部分の両方を包含する。好ましくは、アルキル部分は１−６個の炭素原子を含むが、１−４個の炭素原子がより好ましい。「アルケニル」という用語は、１個の二重結合を含むラジカル脂肪族炭化水素を指し、炭素数２−７の直鎖および分枝アルケニル部分の両方を包含する。そのようなアルケニル部分はＥまたはＺ立体配置で存在し得る；本発明の化合物は両方の立体配置を含む。「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を有する、２−６個の炭素原子を含む直鎖および分枝部分の両方を包含する。「シクロアルキル」という用語は、３−１２個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を指すが、好ましくは３−７個の炭素原子であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルまたはアダマンチルを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明に関して「アリール」という用語は、単環またはすべての二重結合が共役している多縮合環系であり得、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい、芳香族炭化水素部分と定義される。アリール基は、好ましくは６−１２個の炭素原子を含み、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルまたはフェナントレニル基の群から選択され得るが、これらに限定されない。アリール基は、場合により、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロプロピル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨアルキルおよび−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２から成る群より選択されるが、これらに限定されない置換基で一、ニ、三または四置換されていてもよい。アリールについての好ましい置換基は、アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリールアルキルおよびアルキルアリールを含む。
【００３０】
本発明に関して、「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分が、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１−４個のヘテロ原子を含む５または６員環であり、および（１）フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン；（２）フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環が、（ｉ）少なくとも１個のヘテロ原子を有する６員芳香族（不飽和）複素環に縮合している；（ｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５員芳香族または非芳香族（不飽和）複素環である、ニ環式芳香族複素環を含むがこれらに限定されない、芳香族複素環系（単環式またはニ環式）と定義される。好ましくは、ニ環式へテロアリール基は８−１２個の炭素原子を含む。ヘテロアリールについての好ましい置換基は、アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリールアルキルおよびアルキルアリールを含む。
【００３１】
本発明に関して、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、その部分が、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択される１−４個のヘテロ原子を含み、ピロリジン、ピロリン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチオキサン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼチジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびインドリンを含むがこれらに限定されない、
非芳香族複素環系（単環式またはニ環式）を指す。好ましくは、ヘテロシクロアルキル部分は、１−１１個の炭素原子を含む。これらの部分は、さらなる置換可能性がある。
【００３２】
本発明に関して「アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−と定義される；「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−と定義される；「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−と定義される［式中、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは上記で定義したとおりである］。
【００３３】
本発明に関して「アリールアルキル」という用語は、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−と定義される；アリールアルキル部分は、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等を含む。
【００３４】
本発明に関して「アルカノイルオキシメチル」という用語は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは炭素数１−６のアルキルである］と定義される。
【００３５】
本発明に関して「アルキルチオ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓと定義される。
【００３６】
本発明に関して「アルキルチオアルキル」および「アルコキシアルキル」は、上記で定義したアルコキシまたはアルキルチオでさらに置換されている、上記で定義したアルキル基を意味する。
【００３７】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、アルキル鎖が炭素数１−６の１または２個のアルキル基を有し、それらの基が同じであるかまたは異なっていてもよい部分を指す。「モノアルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、炭素数１−６のアルキル基に結合している窒素原子に結合した１または２個のアルキル基（同じかまたは異なる）を有するモノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ部分を指す。好ましくは、ジアルキルアミノアルキル部分は３−１０個の炭素原子から成り、アルキルアミノアルキル部分は２−９個の炭素原子から成る。
【００３８】
「アルキルアミノアルコキシ」および「ジアルキルアミノアルコキシ」という用語は、炭素数１−６のアルコキシ基に結合している窒素原子に結合した１または２個のアルキル基（同じかまたは異なる）を有するアルキルアミノおよびジアルキルアミノ部分を指す。好ましくは、ジアルキルアミノアルコキシ部分は３−１０個の炭素原子から成り、アルキルアミノアルコキシ部分は２−９個の炭素原子から成る。
【００３９】
本発明に関して「ベンゾイルアミノ」という用語は、Ｐｈ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−部分と定義される。
【００４０】
本発明に関して「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨ部分と定義される。
【００４１】
本発明に関して「アルカノイルアミノ」という用語は、−ＮＨ−ＣＯＯＲ部分［式中、Ｒは炭素数１−６のアルキルである］と定義される。
【００４２】
本発明に関して「アルケノイルアミノ」および「アルキノイルアミノ」という用語は、−ＮＨ−ＣＯＯＲ部分［式中、Ｒは炭素数３−８のアルケニルまたはアルキニルである］と定義される。
【００４３】
本発明に関して「カルボアルコキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｒ［式中、Ｒは炭素数１−６のアルキルである］と定義される。
【００４４】
本発明に関して「カルボアルキル」という用語は、−ＣＯＲ［式中、Ｒは炭素数１−６のアルキルである］と定義される。
【００４５】
本発明に関して「カルボキシアルキル」という用語は、ＨＯＯＣＲ−部分［式中、Ｒは炭素数１−６のアルキルである］と定義される。
【００４６】
本発明に関して「カルボアルコキシアルキル」という用語は、−Ｒ−ＣＯ２−Ｒ’部分［式中、ＲおよびＲ’はアルキルであり、共同して２−７個の炭素原子から成る。
【００４７】
本発明に関して「アミノアルキル」という用語は、Ｈ２Ｎ−アルキル［式中、アルキル基は１−５個の炭素原子から成る］と定義される。
【００４８】
「アジド」は、式−Ｎ３のラジカルである。
【００４９】
「アシル」は、式−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルまたは−（Ｃ＝Ｏ）−ペルフルオロアルキル［式中、アルキルラジカルまたはペルフルオロアルキルラジカルは１−６個の炭素原子である］のラジカルである；好ましい例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチルを含むが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明に関して「アルキルスルフィニル」という用語は、Ｒ’ＳＯ−［式中、Ｒ’は炭素数１−６のアルキルラジカルである］と定義される。アルキルスルホニルは、Ｒ’ＳＯ２−ラジカル［式中、Ｒ’は炭素数１−６のアルキルラジカルである］と定義される。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドは、Ｒ’ＳＯ２ＮＨ−ラジカル［式中、Ｒ’は、炭素数１−６のアルキルラジカル、炭素数２−６のアルケニルラジカル、または炭素数２−６のアルキニルラジカルである］である。
【００５１】
飽和または部分飽和非芳香族ヘテロアリール基は、本発明では、以下の部分：アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルから選択されるがこれらに限定されない複素環と定義される。好ましくは、そのような部分は３−１０個の環原子を含み、そのうち１−４個は、Ｓ、ＮおよびＯから成る群より選択されるヘテロ原子である。
【００５２】
「置換基」という用語は、ここでは、分子上の水素ラジカルを置換する原子ラジカル、官能基ラジカルまたは成分ラジカルを指すために使用される。明白に異なる指示がない限り、置換基のいずれもが、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、丸かぷと、ハロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、アシル、−ＣＯ２−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２ＮＨ−アルキルおよび−ＣＯ２Ｎ−（アルキル）２から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいことは了解されるべきである。
【００５３】
本発明に関して「置換された」という用語は、分子上の水素ラジカルがもう１つ別の原子ラジカル、官能基ラジカルまたは成分ラジカルによって置換されている場合を指し、これらのラジカルは一般に「置換基」と称される。
【００５４】
「保護基」という用語は、分子が、分子のもう１つの部分を変換するまたはもう１つの部分と反応する試薬または条件に暴露されるとき、分子上の感受性官能基または特定位置を反応から保護するために分子に導入される基を指す。その後保護基は除去することができる。適切な保護基は当技術分野において周知であり、酸不安定性、塩基不安定性、光除去可能、または中性条件下で除去可能なものを含む。たとえば、参照によりここに組み込まれる、Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  １９９１，２ｎｄ  ｅｄ．，ｐｐ．３０９−４０５参照。「アミン保護基」という用語は、アミン官能基を反応から保護することができる成分を指す。本発明のための例示的なアミン保護基は、アシル基（アセチルなど）、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＥｔＯＣ（Ｏ）−、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｐｈｅｎｏｃ、ＴｅｏｃおよびＰｈＣ（Ｏ）−基、および成形性（ｆｏｒｍｉｎｇ）環状イミド（たとえばフタルイミド、マレイミド、２，３−ジクロロマレイミド、スクシンイミドおよびジヒドロフタルイミド）およびピロール（たとえばジメチルピロール）を含む。
【００５５】
環状イミドは、第一級アミンをマスクするために有用な保護基である。それらは、マスクする第一級アミンを無水フタル酸または無水マレアミド酸などの試薬と反応させることによって形成され、それにより、以下に示すようにアミンを環状イミドに組み込む。
【００５６】
【化５１】
2008542266.tif 000020
その後、様々な条件下で環状イミドを開裂して、良好な収率で第一級アミンを得ることができる。Ｇｒｅｅｎ  ａｔ  ｐｐ．３５８−３５９参照。２，５−ジメチルピロールも同様に機能する。
【００５７】
「癌」という用語は、異常で制御不能の細胞分裂によって引き起こされる何らかの悪性増殖または腫瘍を指す。リンパ系または血流を通して身体の他の部分へと広がり得る。本出願の中で述べる癌を治療する方法に関して、癌は、リンパ性癌、乳癌、卵巣癌、類表皮腫瘍、結腸癌、前立腺癌、腎癌、膀胱癌、喉頭癌、食道癌、胃癌および肺癌を含む。
【００５８】
本発明によって合成される化合物は不斉炭素原子を含むことがあり、それ故鏡像異性体およびジアステレオマーなどの立体異性体を生じ得る。本発明の立体異性体はカーン‐インゴールド‐プレローグ則に従って命名される。式（Ｉ）では立体化学を考慮せずに示されているが、本発明は、個々の可能な立体異性体ならびにラセミ混合物およびＲとＳ立体異性体の他の混合物（不等量の鏡像異性体の混合物であるスケールミック混合物）のすべての合成を含む。キラル中心で同じ相対配置を有する本発明の立体異性体は、それに関わらず、指示されるキラル中心での置換に依存して異なるＲおよびＳ名称を有し得る。
【００５９】
本発明はまた、（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−フルオロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド、（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド、（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドおよび（Ｅ）Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−ベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドから選択される化合物の治療有効量、および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物を対象とする。本発明の組成物の好ましい実施形態では、化合物は（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドである。
【００６０】
本発明の組成物に含まれる医薬的に許容される担体は、たとえば希釈剤、エーロゾル、局所用担体、水溶液、非水溶液または固体担体であり得る。担体は、ポリマーまたはねり歯みがきであり得る。本発明における担体は、リン酸緩衝生理食塩水、酢酸緩衝生理食塩水、水、油／水乳剤またはトリグリセリド乳剤などの乳剤、様々なタイプの湿潤剤、錠剤、被覆錠剤およびカプセルなどの、標準的な医薬的に許容されるいかなる担体も包含する。本発明の組成物は、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、香味料または着色添加物などの従来の賦形剤と共に製剤され得る。
【００６１】
経口的または局所的に提供されるとき、そのような化合物は種々の担体中での送達によって被験者に与えられる。典型的には、そのような担体は、デンプン、乳、糖、ある種の粘土、ゼラチン、ステアリン酸、滑石、植物油脂、ゴムまたはグリセロールなどの賦形剤を含む。特定の担体は所望送達方法に基づいて選択する必要があり、たとえば静脈内または全身的送達のためにはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が使用でき、局所送達のためには植物性脂肪、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ，ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）またはゲルを使用し得る。
【００６２】
本発明の化合物は、適切な希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または新生物の治療または予防において有用な担体と共に送達され得る。そのような組成物は、液体であるかまたは凍結乾燥またはさもなければ乾燥製剤であり、様々な緩衝剤含量（たとえばトリス−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨおよびイオン強度の希釈剤、表面への吸収を防ぐためのアルブミンまたはゼラチンなどの添加物、界面活性剤（たとえばＴＷＥＥＮ  ２０、ＴＷＥＥＮ  ８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（たとえばグリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（たとえばアスコルビンさん、メタ重硫酸ナトリウム）、防腐剤（たとえばチメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、バルキング物質または張度調整剤（たとえばラクトース、マンニトール）、ポリエチレングリコールなどのポリマーの共有結合、金属イオンとの錯体形成、またはヒドロゲルまたはリポソームの微粒子製剤内または製剤上への化合物の組込み、マイクロエマルジョン、ミセル、単層または多重層ベシクル、赤血球ゴースト、またはスフェロブラストを含む。そのような組成物は、化合物または組成物の物理的状態、溶解度、安定性、インビボでの放出の速度、およびインビボでのクリアランスの速度に影響を及ぼす。組成物の選択は、新生物を治療するまたは予防することができる化合物の物理的および化学的性質に依存する。
【００６３】
本発明の化合物は、一定期間にわたって化合物の持続的放出を可能にするカプセルによって局所的に送達され得る。制御または持続放出性組成物は、親油性デポー剤（たとえば脂肪酸、ろう、油）中の製剤を含む。
【００６４】
本発明はさらに、ここで開示する化合物、（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−フルオロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド、（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド、（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドおよび（Ｅ）Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−ベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドを、癌を予防するまたは抑制するための活性治療物質として使用する方法を提供する。
【００６５】
本発明はさらに、本発明の化合物または医薬組成物の有効量を罹患個人に投与することを含む、ヒトにおいて癌を治療する方法を提供する。「治療有効量」は、癌の症状を治癒するまたは改善するために十分な量である。使用する有効成分の有効用量は、使用する特定化合物、投与様式および治療する状態の重症度に依存する。一般に、本発明の化合物を約０．５−約１０００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で、場合により１日２−４回の分割用量としてまたは持続放出形態で投与するとき、満足し得る結果が得られる。大部分の大型哺乳動物に関して、総１日用量は約１−１０００ｍｇ、好ましくは約２−５００ｍｇである。内服での使用に適する投与形態は、固体または液体の医薬的に許容される担体との密接な混合物中に活性化合物約０．５−１０００ｍｇを含む。この投与レジメンは、最適治療応答を与えるように調整し得る。たとえばいくつかの分割用量を毎日投与し得るか、または治療状況の緊急性によって指示されるように用量を比例的に低減し得る。
【００６６】
本発明の化合物は、単独でまたは癌を治療するために使用される他の化合物または放射線療法と組み合わせて送達し得る。そのような化合物は、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ）、ヒドロキシ尿素、ＩＦＮ−α、細胞傷害性薬剤、ＮＳＡＩＤＳ、ゲンシタビン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ、タキソール、ビンブラスチン、シスプラチン、シクロホスファミド５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、エトポシド、カンプトテシン、タモキシフェンまたはワートマニンを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
本出願において開示する、癌を治療する方法の好ましい実施形態では、治療される癌は、乳癌、卵巣癌、類表皮腫瘍、結腸癌、前立腺癌、腎癌、膀胱癌、喉頭癌、食道癌、胃癌および肺癌から選択される。もう１つの好ましい実施形態では、治療される癌は乳癌または卵巣癌である。
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物を脱保護することによって式（Ｉ）の化合物を合成するこの方法の好ましい実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【００６９】
【化５２】
2008542266.tif 000021
のアニリノキノリンを式（ＶＩＩ）：
【００７０】
【化５３】
2008542266.tif 000022
の酸とカップリングして式（ＩＩ）の化合物を形成することにより、式（ＩＩ）の化合物を形成する工程をさらに含み、式中、ＲはＨであり、およびＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｇ２、Ｖ、ＰＧ、ｎ、ｘ、ｙおよびｚは先に定義したとおりである。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物を合成するこの方法のさらにもう１つの好ましい実施形態は、
ａ．式（Ｖ）：
【００７２】
【化５４】
2008542266.tif 000023
の化合物を式ＨＺ−（ＣＨ２）ｎＸの化合物でアリール化して、式（ＩＶ）：
【００７３】
【化５５】
2008542266.tif 000024
の中間体を形成すること；および
ｂ．式（ＩＶ）の中間体を脱保護して、式（ＩＩＩ）のアニリノキノリン化合物を得ること
により、式（ＩＩＩ）のアニリノキノリンを形成する工程をさらに含み、式中、ＬＧは、ハロ、メシレート、トシレートおよびトリフレートの群から選択され、ＰＧ１はアミン保護基であり、およびＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｇ２、ＰＧおよびｎは先に定義したとおりである。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法のもう１つの実施形態は、前記方法がまた、ＤＣＣ、ベンゾトリアザリルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−エチル−（Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣＩ）から選択されるカップリング試薬を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と共に使用して、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の酸とカップリングすることによって式（ＩＩ）の化合物を形成する工程も含む場合であるが、ＤＣＣが最も好ましいカップリング試薬である。この方法がまた、好ましくはメチルスルホン酸を使用して、式ＨＺ−（ＣＨ２）ｎＸの試薬で式（Ｖ）の化合物の４位をアリール化して式（ＩＶ）の中間体を形成し、その後それを脱保護して式（ＩＩＩ）の化合物を生成する工程も含むことはさらに好ましい。式中、ＬＧはハロ、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、Ｃｌが最も好ましく、ＰＧ１はアミン保護基であり、例示的な基は、アシル基（アセチルなど）、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＥｔＯＣ（Ｏ）−、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｐｈｅｎｏｃ、Ｔｅｏｃ、トリフルオロアセチル、ベンズオキシカルボニル、ＰｈＣ（Ｏ）−、２，５−ジメチルピロール、フタルイミド、２，３−ジクロロマレイミド、スクシンイミド、ジヒドロフタルイミドまたはマレイミドである。また、ＰＧ１は酸を用いて除去されることが好ましい。当業者はまた、利用できる他の適切な脱離基を認識する。より好ましい保護基は、アセチル、ｔ−ＢＯＣ、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、２，５−ジメチルピロール、フタルイミドおよびマレイミドであり、ｔ−ＢＯＣおよびアセチルが最も好ましい。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法のもう１つの実施形態は、化合物が以下の条件：
（ｉ）Ｒ６が炭素数２−７のアルケニルまたは炭素数２−７のアルキニルであるとき、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合している；  
（ｉｉ）Ｙが−ＮＲ６−であり、およびＲ７が−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）３．Ｎ（Ｒ８）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２−６である；  
（ｉｉｉ）Ｍが−Ｏ−であり、およびＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１−４である；  
（ｉｖ）Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２−４である；  
（ｖ）Ｙが−Ｏ−であり、およびＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１−４である；
（ｖｉ）Ｗが、窒素原子を通して結合したＨｅｔとの結合ではないとき、ｑ＝２−４である；  
Ｗが窒素原子を通して結合したＨｅｔとの結合であり、およびＹが−Ｏ−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２−４である；および
ｍ＞０であり、およびＴが−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−ではないときのみ、Ｌは非置換フェニル環であり得ることを条件とする
によって限定されるものである。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物を製造する本発明の方法のもう１つの実施形態は、式中、Ｘが、場合により１またはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい、シクロアルキルであるか、または、場合により先に述べたように一、ニまたは三置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であるか、またはＸが、式：
【００７７】
【化５６】
2008542266.tif 000025
［式中、Ａ、ＴおよびＬは先に定義したとおりであり、およびＲ１、Ｇ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数２−６のアルケニルオキシ、炭素数２−６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１−６のアルカノイルオキシ、炭素数３−８のアルケノイルオキシ、炭素数３−８のアルキノイルオキシ、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４−９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４−９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、炭素数１−６のアルキルスルフィニル、炭素数１−６のアルキルスルホニル、炭素数１−６のアルキルスルホンアミド、炭素数２−６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２−６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１−４のアルコキシアミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４−１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、または炭素数６−１２のジアルケニルアミノである］
を有するラジカルであるものである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法のもう１つの実施形態では、化合物は、Ｘが、場合により１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、シクロアルキルであるか、または、場合により先に述べたように一、ニまたは三置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であることによって定義される。Ｚは、好ましくはＮＲｚ’である。ＺがＮＲｚ’であるとき、Ｘは、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環などの芳香族部分であることが好ましく、フェニルが最も好ましい。これらの芳香族部分は、一、ニまたは三置換されていてもよい。ＺがＮＲｚ’であるとき、ｚおよびｎは０であり、ｙは１であり、Ｖはエチレンであり、およびＲ１、Ｇ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１−６のアルキル、ハロメチル、炭素数１−６のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、または炭素数２−１２のジアルキルアミノであることも好ましい。この実施形態では、Ｘがフェニルであり、およびＺがＮＲｚ’であるとき、Ｒ１、Ｇ２およびＲ３は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシに限定されることおよびＸは、場合によってのみハロ、アルキル、トリフルオロメチルおよびアルコキシで置換されていることがさらに好ましい。また、Ｘがフェニルであり、およびＺがＮＲｚ’であるとき、Ｒ４はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒｚ’はＨであること、およびＲ１、Ｇ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにさらに限定されることが好ましい。特定実施形態は、製造される化合物が（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−フルオロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドであるものである。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法のもう１つの実施形態は、化合物が、Ｘが式：
【００８０】
【化５７】
2008542266.tif 000026
［式中、Ａ、ＴおよびＬは先に定義したとおりである］
を有するラジカルであることによって定義されるものである。Ａは、最も好ましくは場合により一または二置換されたフェニル環であり、およびＡがフェニル環であるとき、Ｔはエーテルまたはチオ結合を含むテザーであることが好ましいが、エーテル結合が最も好ましい。Ｚは、好ましくはＮＲＺ’であり、およびＬは、好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピリアジンまたはピラジンなどの、場合により一または二置換された５または６員ヘテロアリールである。キノリン環の６位のアミド部分は、好ましくはｚおよびｎが０であり、ｙが１であり、およびＶがエチレンであるものに限定され、一方Ｒ１、Ｇ２およびＲ３は、好ましくは水素、ハロゲン、炭素数１−６のアルキル、ハロメチル、炭素数１−６のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、または炭素数２−１２のジアルキルアミノである。Ｔがエーテル結合であるとき、ｍが１であることおよびＡが、場合によりハロゲン、炭素数１−６のアルキル、ハロメチル、炭素数１−６のアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノおよび炭素数２−１２のジアルキルアミノから成る群より選択される置換基で一または二置換されていることが好ましい。Ｔが−ＯＣＨ２−であるとき、Ｒ４はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒｚ’はＨであり、Ｌはピリジンであり、ＡおよびＬは、場合によりハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される置換基で一または二置換されていること、およびＲ１、Ｇ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにさらに限定されることが好ましい。特定実施形態は、製造される化合物が（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドであるものである。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法のもう１つの実施形態は、化合物が、Ｘが式：
【００８２】
【化５８】
2008542266.tif 000027
［式中、ＡおよびＬはフェニル環であり、ＺはＮＲ２’であり、Ｔはエーテルまたはチオ結合を含むテザーであることが好ましいが、エーテル結合が最も好ましい。キノリン環の６位のアミド部分は、好ましくはｚおよびｎが０であり、ｙが１であり、およびＶがエチレンであるものに限定され、一方Ｒ１、Ｇ２およびＲ３は、好ましくは水素、ハロゲン、炭素数１−６のアルキル、ハロメチル、炭素数１−６のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、または炭素数２−１２のジアルキルアミノである。Ｔがエーテル結合であるとき、ｍが１であることおよびＡが、場合によりハロゲン、炭素数１−６のアルキル、ハロメチル、炭素数１−６のアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノおよび炭素数２−１２のジアルキルアミノから成る群より選択される置換基で一または二置換されていることが好ましい。Ｔが−ＯＣＨ２−であるとき、Ｒ４はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒｚ’はＨであり、Ａは、場合によりハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される置換基で一または二置換されており、およびＬは、場合により前記置換基で一、ニまたは三置換されていること、およびＲ１、Ｇ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにさらに限定されることが好ましい。特定実施形態は、製造される化合物が（Ｅ）Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−ベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドまたは（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドであるものである。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法のもう１つの実施形態は、前記方法がまた、ＤＣＣ、ベンゾトリアザリルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−エチル−（Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣＩ）から選択されるカップリング試薬を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と共に使用して、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ’’）の酸とカップリングする工程も含む場合であるが、ＤＣＣが最も好ましいカップリング試薬である。あるいは、式（ＶＩＩ’’）の酸を対応する酸ハロゲン化物、たとえば酸塩化物に変換し、その後式（ＩＩＩ）のアニリン化合物にカップリングすることができる。当技術分野では、ＳＯＣｌ２および塩化オキサリルなどの試薬を用いてカルボン酸を対応する酸塩化物に変換するための方法が十分に存在する。カップリング試薬を用いたカップリングが好ましい方法である。この方法がまた、好ましくはメチルスルホン酸を使用して、式ＨＺ−（ＣＨ２）ｎＸの試薬で式（Ｖ）の化合物の４位をアリール化して式（ＩＶ）の中間体を形成し、その後それを脱保護して式（ＩＩＩ）の化合物を生成する工程も含むことはさらに好ましい。式中、ＬＧはハロ、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、Ｃｌが最も好ましく、およびＰＧ１はアミン保護基であり、例示的な基は、アシル基（アセチルなど）、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＥｔＯＣ（Ｏ）−、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｐｈｅｎｏｃ、Ｔｅｏｃ、トリフルオロアセチル、ベンズオキシカルボニル、ＰｈＣ（Ｏ）−、２，５−ジメチルピロール、フタルイミド、２，３−ジクロロマレイミド、スクシンイミド、ジヒドロフタルイミドまたはマレイミドである。また、ＰＧ１は酸を用いて除去されることが好ましい。当業者はまた、利用できる他の適切な脱離基を認識する。より好ましい保護基は、アセチル、ｔ−ＢＯＣ、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、２，５−ジメチルピロール、フタルイミドおよびマレイミドであり、ｔ−ＢＯＣおよびアセチルが最も好ましい。
【００８４】
式（ＶＩＩ）の酸化合物を製造する方法の１つの実施形態は、前記方法が、式ＮＨ２Ｒ４の第一級アミンで式（ＶＩ）の化合物をアルキル化してアミノエステル中間体を生成し、その後アミノエステル中間体を保護基上でアルキル化して保護し、式（ＶＩＩ’）のエステル化合物を形成する工程をさらに含む場合である。この実施形態ではまた、式（ＶＩＩ）の化合物が、ｚが０であり、ｙが１であり、およびＶがエチレンであることによって定義されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ４はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。特定実施形態は、式（ＶＩＩ）の酸化合物が、
【００８５】
【化５９】
2008542266.tif 000028
であるものである。
【００８６】
本発明によって合成される好ましい化合物は、
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−フルオロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド；
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド；
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド；および
（Ｅ）Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−ベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド
を含む。
【００８７】
一般的合成
スキーム１
【００８８】
【化６０】
2008542266.tif 000029
スキーム１は、出発物質である式（Ｖ）の保護されたアニリノキノリンからの式（Ｉ）のデス−アルキルアミノキノリンの合成を示し、式中、保護基は、アシル基（アセチルなど）、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＥｔＯＣ（Ｏ）−、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｐｈｅｎｏｃ、Ｔｅｏｃ、ＰｈＣ（Ｏ）−基、環状イミド（たとえばフタルイミド、マレイミド、２，３−ジクロロマレイミド、スクシンイミドおよびジヒドロフタルイミド）またはピロール（たとえばジメチルピロール）などの、アミンを保護するために通常使用されるもののいずれか１つであり得る。保護されたアニリノキノリンを、最初にメチルスルホン酸および式ＨＺ−（ＣＨ２）ｎＸ［式中、ＺはＮＲＺ’、ＯまたはＳであり得、およびＲＺ’はＨまたはアルキルであり、ｎは０または１であり、およびＸは先に定義したとおりである］の試薬と反応させ、式（ＩＶ）の中間体を形成する。塩酸ピリジニウム、ＨＣｌ、硫酸、トリフルオロ酢酸等のような試薬がメチルスルホン酸の代わりに使用できる。次に中間体を脱保護して、式（ＩＩＩ）のアニリノキノリンを生成する。
【００８９】
式（ＩＩＩ）のアニリノキノリンを、次に、ＤＣＣ、ベンゾトリアザリルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−エチル−（Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣＩ）などの標準カップリング試薬を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と共に使用して、式（ＶＩＩ）の酸とカップリングする。他のカップリング試薬に関する技術文献は豊富に存在し、当業者はそのような試薬を認識する。ＤＣＣが好ましい。式（ＶＩＩ）の酸は、Ｖがエチレンまたはアセチレン基であり、ｘが０、１、２または３であり、ｙが０または１であり、ｚが０、１、２または３であり、ＲがＨであり、Ｒ４が炭素数１−６のアルキル基であり、およびＰＧが、アシル基（アセチルなど）、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＥｔＯＣ（Ｏ）−、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｐｈｅｎｏｃ、ＴｅｏｃまたはＰｈＣ（Ｏ）−などの、塩基性条件に対して安定なアミン保護基であることによって定義される。ｔ−ＢＯＣが最も好ましい。これは網羅的なリストであることを意図せず、当業者は他の適切な保護基を認識する。そのような酸化合物の合成を以下のスキーム２に示す。このカップリング反応は式（ＩＩ）の化合物を生じる。
【００９０】
式（ＩＩ）のアミドキノリンを、次に、酸性または中性条件下で脱保護して、式（Ｉ）のデス−アルキル代謝産物を得ることができる。ＰＧがｔ−ＢＯＣ基である場合、酸は、好ましくはＨＣｌであるが、他の酸も適切である。
【００９１】
スキーム２
【００９２】
【化６１】
2008542266.tif 000030
スキーム２に示すように、式（ＶＩ）［式中、ＬＧ’はハロ、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、およびＲ’はアルキルまたはアリールである］のエステルを、最初に第一級アミンと反応させ、２番目にアミン窒素上の保護基をアルキル化する試薬と反応させて、式（ＶＩＩ’）の保護されたアルキルアミノエステルを生成する。ハロゲン、特に臭素が好ましい脱離基である。保護基は、アシル基（アセチルなど）、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＥｔＯＣ（Ｏ）−、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｐｈｅｎｏｃ、ＴｅｏｃまたはＰｈＣ（Ｏ）−などの、塩基性条件に安定な一般的に使用されるアミン保護基のいずれかであり得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが最も好ましく、（ＢＯＣ）２Ｏが保護基を組み込むための最も好ましい試薬である。エステルのけん化により、式（ＶＩＩ）［式中、ＲはＨである］の対応する酸を得る。置換４−アニリノキノリンと前記酸のカップリングおよびそれに続く脱保護により、スキーム１に示す式（Ｉ）のデス−メチル化合物を得る。
【００９３】
特定合成
スキーム３
【００９４】
【化６２】
2008542266.tif 000031
スキーム３では、６−（４−アルキルアミノ）−２−ブテンアミドキノリン６の特定合成を示す。約７５℃のエタノール中のメチルスルホン酸を使用して化合物１を化合物２でアリール化して、中間体３を得る。その後この中間体を、酸性状態で約２．７Ｍ  ＨＣｌを使用し脱保護し、７５℃で加熱する。その後炭酸カリウムでの塩基性後処理により６−アニリノキノリン４を得る。
【００９５】
次に化合物４を、ほぼ氷浴温度でＤＣＣとピリジンを使用してｔ−ＢＯＣ保護された４−メチルアミノクロトン酸とカップリングして、化合物５を生成する。化合物５を、その後、弱ＨＣｌ条件および塩基性後処理を用いて脱保護し、６−（４−アルキルアミノ）−２−ブテンアミドキノリン６の遊離塩基を生成する。精製後、化合物をエチルアセテート中のＨＣｌに暴露することによって対応するＨＣｌ塩を形成することができる。
【００９６】
スキーム４
【００９７】
【化６３】
2008542266.tif 000032
スキーム４は、６−（４−アルキルアミノ）−２−ブテンアミドキノリン９の合成を示す。化合物７は、３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用して、スキーム３における化合物４と同様にして形成した。化合物７を、次に、ＤＣＣとピリジンを使用してｔ−ＢＯＣ保護された４−メチルアミノクロトン酸とカップリングして、化合物８を生成し、それを、その後ＨＣｌを用いて脱保護して、６−（４−アルキルアミノ）−２−ブテンアミドキノリン９を得る。
【００９８】
以下は、上記スキームに示す方法を用いて製造される実施例である。これらの実施例は本発明によって想定される化合物の一部にすぎず、いかなる意味においても本発明を限定するとみなされるべきではない。
【実施例】
【００９９】
（実施例１）
４−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］クロトン酸
【０１００】
【化６４】
2008542266.tif 000033
メチル４−メチルアミノ−クロトネートＨＣｌの製造
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のメチル４−ブロモクロトネート（６６ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）の溶液およびＴＨＦ中の２．０Ｍメチルアミンの溶液（７００ｍＬ、１．４ｍｏｌ）を、−２０℃で３０分間にわたって添加漏斗を通して同時に添加した。反応混合物は明黄色懸濁液であった。添加後、反応混合物を−５℃で２時間攪拌し、その後ろ過して、ＴＨＦ（２ｘ３０ｍＬ）で洗った。ろ液を真空中で濃縮して、褐色油を得た。ＩＰＡ（１０．５％、２００ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を、０−５℃で添加漏斗を通して褐色油に添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、その後真空中で濃縮して、渇赤色油を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（〜２０ｍＬ）を添加し、溶液を冷蔵庫に入れて（〜５℃）結晶化させた。母液はいくつかの結晶のバッチを生じた。併合したバッチをＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化させて、所望化合物１７ｇ（２２％収率）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１６５．１１，１３８．３９，１２５．４３，５１．６２，４７．６９，３１．８１；ＩＲ（ＫＢｒ）：υｍａｘ３４２６，３２８５，３０３７，２９５４，２８０５，２４２３，１７１９，１６６７，１４３８，１３４８，１２７２，１２０９，１１５８，１０２７，１０００ｃｍ−１；分析  計算値Ｃ６Ｈ１２ＣｌＮＯ２：Ｃ，４３．５１；Ｈ，７．３０；Ｎ，８．４６．計測値：Ｃ，４３．４２；Ｈ，７．３６；Ｎ，８．３７。
【０１０１】
メチル４−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］クロトネートの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のメチル４−メチルアミノ−クロトネート（１４．１ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷浴中で冷却しながらＤＭＡＰ（１０．４ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５ｍＬ、１７９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２．４ｇ、１０２．４ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物をＮ２下に室温で１９時間攪拌し、その後Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチングした。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ１５０ｍＬ）、３Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、Ｎ−Ｂｏｃメチルクロトネート１７．３ｇ（８９％収率）を褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ６．８７（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｂｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ１６６．５１，１５５．３８，１４３．９１，１２１．３７，７９．９８，５１．６１，４９．６４，３４．３６，２８．５５；ＩＲ（ＫＢｒ）：υｍａｘ３５９１，３４４１，２９７６，２９５３，１７２６，１６９９，１４８０，１４５２，１３９２，１３６６，１２７６，１２２８，１１６９，１１４８，１０３９，９４７ｃｍ−１；分析  計算値Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ４：Ｃ，５７．６２；Ｈ，８．３５；Ｎ，６．１１．計測値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，８．５７；Ｎ，６．３０。
【０１０２】
４−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］クロトン酸の製造
氷浴中で冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル４−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］クロトネート（１７．５ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、添加漏斗を通してＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＫＯＨ（１７．１ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴中で１５分間攪拌した後、取り出してＮ２下に室温で攪拌した。１６時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、水層を得た。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ６０ｍＬ）で洗って有機不純物を除去し、その後３Ｎ  ＨＣｌ（〜１３０ｍＬ）でｐＨ＝１〜２に酸性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ８０ｍＬ）で抽出した。併合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、表題化合物１６．０ｇ（９７．５％収率）を明黄色油として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ６．９８（ｍ，Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｂｓ，２Ｈ），２．８７（ｂｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ１７０．３４，１５５．７２，１４５．６０，１２１．４４，８０．１８，４９．７０，３４．４７，２８．２３；ＩＲ（ＫＢｒ）：υｍａｘ３４１７，３１４４，２９７７，２９３４，１６９９，１４８２，１４５５，１３９４，１３６８，１２５２，１１５２，９４８ｃｍ−１；分析  計算値Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４：Ｃ，５５．８０；Ｈ，７．９６；Ｎ，６．５１．計測値：Ｃ，５４．４６；Ｈ，８．１０；Ｎ，６．３２。
【０１０３】
（実施例２）
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−フルオロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］−２−ブテンアミド
【０１０４】
【化６５】
2008542266.tif 000034
Ｎ−Ｂｏｃクロトン酸と４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリンのカップリング
氷浴中で冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の４−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］クロトン酸（１６．０ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６０ｍＬ、７４４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１５．３ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン（１３．３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を緩やかに添加した。反応フラスコをアルミナ箔で覆い、Ｎ２下に室温で攪拌した。３日後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）で希釈し、次にろ過した。ろ液をＨ２Ｏ（２ｘ６０ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、粗生成物を渇赤色残留物として得た。ＳｉＯ２によって精製し、ＥｔＯＡｃで溶出して、６−（４−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］−ブト−２−エニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン７．５ｇを得た。酢酸エチルからの再結晶化により、化合物４．９ｇ（１２％収率）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．１９−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．０２（ｂｓ，２Ｈ），２．８５（ｂｓ，３Ｈ），１．５３（ｔ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：υｍａｘ３３１３，２９５１，２８５５，２２１８，１７０７，１６７９，１６４０，１５３１，１５０２，１４５８，１３７７，１２７３，１１６４，１１４６，１０４２，８６９，８５５，７７４ｃｍ−１；ｍ．ｐ．：１０６．５−１０８．０℃；分析  計算値Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ４ＣｌＦ：Ｃ，６０．７６；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．６６．計測値：Ｃ，５９．７０；Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．８３。
【０１０５】
（実施例３）
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−フルオロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド
【０１０６】
【化６６】
2008542266.tif 000035
ｔ−ＢＯＣ保護基の加水分解
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例２の化合物（１．８６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸エチル（７４ｍＬ）中の１．２Ｎ  ＨＣｌを緩やかに添加した。黄色混濁混合物をＮ２下に室温で攪拌した。６．５時間後、反応混合物を真空中で濃縮して黄色固体を得た。（６０：４０）ＭｅＯＨ／ＩＰＡ中での結晶化による精製後、表題化合物の塩酸塩１．４１ｇ（８０．１％収率、ＨＰＬＣによる９６．９面積％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ１１．１（ｂｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｓ，２Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ，７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，６Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７６−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．５０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ１６３．１４，１５５．５９，１５５．３６，１５３．５９，１４９．４６，１３５．７７，１３５．１４，１２９．６，１２９．０，１２８．３，１２７．１，１２０．３，１２０．１，１１７．８，１１７．６，１１６．９，１１５．０，１１２．９，８７．２，６５．７，４８．６，３２．４，１４．４；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：υｍａｘ３５８０，３４９７，３１９２，２９００，２６９１，２４０３，２２２４，１６８２，１６４０，１５８４，１５３６，１４９２，１４６０，１３７７，１３１４，１２６４，１１９３，８８５，７２９ｃｍ−１。
【０１０７】
（実施例４）
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］−２−ブテンアミド
【０１０８】
【化６７】
2008542266.tif 000036
メチル４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］クロトネートの製造
１Ｌの４首フラスコを−１５から−２５℃に冷却する。ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中のメチル４−ブロモクロトネート（２５．０ｇ、８５％強度で０．１１１８ｍｏｌｅ）を添加漏斗に充填する。ＴＨＦ中の２．０Ｍメチルアミン溶液（１４９ｍｌ、０．３０ｍｏｌｅ、２．５当量）を２番目の添加漏斗に充填する。るつぼの温度を−１５から−２５℃に維持しながら、両方の溶液を３０分間にわたって同時に滴下する。混合物を−１０から−５℃に温め、２時間保持する。反応を完了するために必要であれば、ＴＨＦ中の２．０Ｍメチルアミン溶液（５０ｍｌ、０．１０ｍｏｌｅ）を添加する。ＴＬＣ（９：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって出発物質が検出されないときは、反応混合物を−６０から−６５℃に冷却する。トリエチルアミン（６０．０ｇ、８２．５ｍｌ、０．５９ｍｏｌｅ、５当量）を添加する。ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１０３．７５ｇ、０．４７５ｍｏｌｅ、４当量）の溶液を１時間にわたって滴下する。混合物を一晩保持して室温に温める。ＴＬＣ（９：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって反応が完了していることを確認する。沈殿物をろ取し、混合物を油に濃縮する。油をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に再溶解し、水（１２５ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１２５ｍｌ）および水（２ｘ１２５ｍｌ）で連続的に洗った。有機層を硫酸ナトリウム（５０ｇ）で１０分間乾燥した。混合物をろ過し、油に濃縮して、それをシリカゲルパッドに通して、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−Ｎ−メチルアミノクロトネート（１９．７ｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ６．７９（ｄｔ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ），５．８１（ｄｔ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ），３．９６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．７８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），１．３７（ｓ，９Ｈ，ｔ−ｂｕｔｙｌ）。
【０１０９】
メチル４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］クロトン酸の製造
１Ｌの３首フラスコにＴＨＦ（２９０ｍｌ）中のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−４−Ｎ−メチルアミノクロトネート（２５．０ｇ、０．１１ｍｏｌｅ）を充填し、０−５℃に冷却する。水酸化カリウム（２９．０ｇ、８５％、０．４４ｍｏｌｅ、４．０当量）の溶液を水（１４５ｍｌ）に溶解し、るつぼの温度を０から−１０℃に維持しながら３０分間にわたって滴下する。この段階でのｐＨは１１−１２である。１５分間攪拌し、その後混合物を一晩室温に温める。ＴＬＣ（８：２  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって反応が完了していることを確認したあと、反応混合物を真空下で濃縮する。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）で洗い、その後１０％ＨＣｌ（〜１５０ｍｌ）でｐＨ１−２に酸性化する。混合物をＣＨ２Ｃ１２（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出する。併合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮し、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−Ｎ−メチルアミノクロトン酸（１８．０ｇ、７５％）を明黄色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ１２．２８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ，Ｄ２Ｏｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），６．７５（ｄｔ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ），５．７５（ｄｔ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ），３．９６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．７８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），１．３９（ｓ，９Ｈ，ｔ−ｂｕｔｙｌ）。
【０１１０】
（実施例５）
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］−２−ブテンアミドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍｌ）中のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−４−Ｎ−メチルアミノクロトン酸（１８．０ｇ、８４ｍｍｏｌｅ、２．０当量）の溶液を０−１０℃に冷却した。ピリジン（６８ｍｌ、８４０ｍｍｏｌ、２０当量）とＤＣＣ（１７．５ｇ、８４ｍｍｏｌｅ、２当量）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（１４３ｍｌ）中の６−アミノ−Ｎ−４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリン（１９．０ｇ、４２ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を滴下し、反応混合物を５．５日間保持して、ＨＰＬＣによって観測した。その後反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）で希釈した。混合物をろ過し、ろ液を水（２ｘ１００ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ６０ｍｌ）および水（２ｘ１００ｍＬ）で洗って、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮し、粗生成物を渇赤色残留物として得た。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２と０−２％ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］−２−ブテンアミド１５．０ｇ（５６％、ＨＰＬＣ面積による〜５７％強度）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ９．６１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．５７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．９１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），８．６０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．４７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．８７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．３９−７．１８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），６．７４（ｄｔ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ），６．４７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ），５．２９（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ２Ｐｙｒ），４．３２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．９９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），１．４１（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３Ｃ）。
【０１１１】
（実施例６）
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド
【０１１２】
【化６８】
2008542266.tif 000037
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド遊離塩基の製造
メタノール（１２０ｍｌ）中の（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ］−２−ブテンアミド（１４．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に、酢酸エチル（５１５ｍｌ）中の１．１Ｎ  ＨＣｌを２時間にわたって滴下した。生じた黄色懸濁液混合物を室温で７．５時間攪拌した。５％ＮａＯＨ水溶液（５００ｍｌ）を添加することによって反応混合物をｐＨ８に塩基性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３ｘ２００ｍｉ、９：１）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３ｘ２００ｍｌ、９：１）で抽出した。併合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して７．８ｇを得、それを低温ＭｅＯＨ（２１０ｍｌ）中にスラリー化して、ろ過し、低温ＭｅＯＨ（６５ｍｌ）で洗って、室温で真空乾燥した後、表題化合物５．２３ｇ（４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），８．４１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．９７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．９２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．７６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），７．２４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．１４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．０９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），６．８９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），６．８３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ），６．１４（ｄｔ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ），５．２４（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ２Ｐｙｒ），４．２０（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ３），３．３８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ），２．１１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），１．５２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）１６４．６，１５６．８，１５２．６，１５１．２，１５０．６，１４９．３，１４７．４，１４５．５，１３７．２，１３３．０，１２８．０，１２７．６，１２４．８，１２３．７，１２３．５，１２３．０，１２１．４，１１７．３，１１３．７，１１３．３，１０９．８，１０８．８，８８．０，７１．６，６５．２，５２．５，３６．５，１４．８。
【０１１３】
（実施例７）
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドヒドロクロリド
【０１１４】
【化６９】
2008542266.tif 000038
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドの溶液（４．４０ｇ、８．１２ｍｍｏｌｅ）をメタノール（１０ｍｌ）と塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合物に溶解した。この溶液を、１５−２０分間にわたって酢酸エチル中の１．２８Ｎ  ＨＣｌの溶液（７５ｍｌ）に滴下し、その後塩化メチレン（５ｍｌ）で洗浄した。多少の発煙が起こり、沈殿物が形成される。この混合物を室温で２０分間保持し、ろ過して、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗う。黄色固体を真空ポンプ下に室温で３時間乾燥し、表題化合物４．２４ｇ（９０％収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ１１．４３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．０４（ｓ，１１４，ＮＨ），９．７４（ｂｄ，２Ｈ，ＮＨ，ＨＣｌ），９．１８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），９．０４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），８．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ａｒ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），７．９３（ｔ，１Ｈ，Ａｒ），７．８５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），６．９７−６．８５（ｄｔ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ），６．８１（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ），５．６６（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ２Ｐｙｒ），４．３３（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ３），３．７８（ｄｄ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ），２．５４（ｔ，３Ｈ，ＮＣＨ３），１．５１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１４．７，３２．６，４８．９，６６．２，６８．２，８６．８，１０１．６，１１２．７，１１４．６，１１５．３，１１７．９，１２２．６，１２５．５，１２６．６，１２７．７，１２９．２，１２９．５，１２９．９，１３２．５，１３５．６，１３７．７，１４４．４，１４５．１，１４８．６，１５２．４，１５３．３，１５４．８，１５６．４，１６３．６。
【０１１５】
分析
ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚ（１Ｈ）および７５または３００ＭＨｚ（１３Ｃ）のＧＥ  ＱＥ  ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ３０１またはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ３００で記録し、化学シフトをＴＭＳ内部標準に対してｐｐｍで同定した。分析および分取ＴＬＣは、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅより入手したＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｆ−２５４前被覆プレートで実施した。２５４ｎｍの紫外線、ブロモクレゾールグリーン指示薬またはリンモリブデン酸試薬（ＥｔＯＨ中２０重量％）を用いて化合物を視覚化した。ＨＰＬＣ分析は、ＰＤＡ（２９９６型）検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ装置で実施した。ＩＲスペクトルはＭａｔｔｓｏｎ  ５０２０  ＦＴ−ＩＲで記録した。
【０１１６】
生物学的データ
キナーゼアッセイ
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミド、実施例６の活性を、最初にＨＥＲ−２の細胞質キナーゼドメインを用いたＨＥＲ−２自己リン酸化アッセイにおいて測定した。（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドは、３．４ｎＭで受容体自己リン酸化を５０％（ＩＣ５０）低下させた（表１）。これは、このアッセイ（１．１ｎＭ）における、前記化合物が代謝されるジメチルアミノ化合物、（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドのＩＣ５０と類似する。
【０１１７】
表１．ＨＥＲ−２自己リン酸化アッセイ
【０１１８】
【表１】
2008542266.tif 000039
ＨＥＲ−２の精製組換えＣ末端フラグメントを一連の化合物濃度の不在下または存在下でＡＴＰと共にインキュベートした。
受容体の自己リン酸化はホスホチロシン抗体を用いて測定した。リン酸化を５０％阻害する化合物の濃度を示す。
ａ：平均および標準誤差をカッコ内の独立した測定の数と共に示している。
【０１１９】
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドの活性を、ＨＥＲ−２および関連ＥｒｂＢキナーゼ、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ−４を用いて特許のキナーゼアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）アッセイ；ＰｒｏＱｉｎａｓｅ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）においても試験し、表２に示す。ここでは、基質ペプチド［ポリ（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）またはポリ（Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ）］のリン酸化を阻害する化合物の能力を測定した。（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドは、ＨＥＲ−２（ＩＣ５０＝２１ｎＭ）、ＥＧＦＲ（ＩＣ５０＝７ｎＭ）およびＨＥＲ−４（ＩＣ５０＝１３ｎＭ）の活性を阻害した。ジメチルアミノ誘導体と比較したとき、（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドは、このアッセイにおいて３つのキナーゼすべてに対して類似の活性を示した。
【０１２０】
表２．ＥｒｂＢ基質リン酸化アッセイ
【０１２１】
【表２】
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ＥｒｂＢ受容体の精製組換えＣ末端ドメインを、一連の化合物濃度の不在下または存在下で［γ３３Ｐ］−ＡＴＰおよびペプチド基質と共にインキュベートした。ペプチドのリン酸化を５０％阻害する化合物の濃度を示す。
【０１２２】
細胞増殖アッセイ
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドは、ＨＥＲ−２癌遺伝子でトランスフェクトしたマウス線維芽細胞株、３Ｔ３／ｎｅｕの増殖を阻害したが（ＩＣ５０＝４０ｎＭ）、同系の非トランスフェクト細胞には最小限の作用しか及ぼさなかった（ＩＣ５０＝５４６０ｎＭ；表３）。前記化合物はまた、ＨＥＲ−２、ＢＴ４７４およびＳＫ−Ｂｒ−３を過剰発現する２つの他の乳癌細胞株も阻害した（それぞれＩＣ５０＝３、３４ｎＭ）。ＥＧＦＲキナーゼアッセイにおける作用と一致して、デス−メチルアミノ化合物はＥＧＦＲ依存性細胞株、Ａ４３１（ＩＣ５０＝６７ｎＭ）も阻害した。いずれの受容体も発現しないＳＷ６２０結腸癌細胞に対しては活性が実質的により低かった（ＩＣ５０＝１６０４ｎＭ）。ジメチルアミノ化合物と比較したとき、（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドは、３Ｔ３／ｎｅｕ細胞に対する効力は８倍低かったが、他のＨＥＲ−２およびＥＧＦＲ発現細胞株に対しては同程度に強力であった。
【０１２３】
表３．細胞増殖アッセイ
【０１２４】
【表３】
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細胞を様々な濃度の化合物と共に２日間（ＢＴ４７４については６日間）インキュベートした。タンパク質結合染料アッセイ（ＳＲＢ）を用いて細胞生存率を測定した。細胞生存率を５０％低下させる化合物の濃度を示す。細胞株におけるＥＧＦＲおよびＨＥＲ−２の相対発現も表示する。
ａ：平均および標準誤差をカッコ内の独立した測定の数と共に示している。
【０１２５】
インビボ活性
（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドのインビボ活性を、最初に３Ｔ３／ｎｅｕの異種移植片において検討した。５−４０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物の毎日の経口投与は腫瘍増殖に作用を及ぼさなかったが、４０ｍｇ／ｋｇ／日のジメチルアミノ化合物に関しては良好な抗腫瘍活性が認められた（７４％抑制、１８日目；データは示していない）。２番目の独立した試験では、デス−メチルアミノ化合物の用量を１００ｍｇ／ｋｇ／日に上昇させたが、やはり腫瘍増殖には作用を及ぼさず（表４）、一方ジメチルアミノ化合物は４０−８０ｍｇ／ｋｇ／日で良好な抗腫瘍活性を示した（９３−１００％抑制、１４日目）。
【０１２６】
ＢＴ４７４異種移植片を担持する動物において、（Ｅ）Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（メチルアミノ）−２−ブテンアミドは、表４に示すように、１０−４０ｍｇ／ｋｇ／日で作用を及ぼさなかった。これに対し、同じ用量のジメチルアミノ化合物による処置は良好な抗腫瘍活性を示した。最大腫瘍抑制は、２１日目に６４％（１０ｍｇ／ｋｇ／日）から９７％（４０ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲で認められた。
【０１２７】
表４．腫瘍異種移植片への作用
【０１２８】
【表４】
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マウスに２ｘ１０６の３Ｔ３／ｎｅｕ細胞または１個のＢＴ４７４腫瘍フラグメント（〜３ｍｍ３）を移植した。３Ｔ３／ｎｅｕ異種移植片を担持する動物を、移植後その当日から開始して１−１０日間（ＰＯ）、賦形剤または化合物（１群あたり１０匹のマウス）で処置した。ＢＴ４７４については、腫瘍が６５−１００ｍｇの大きさに達したとき病期判定して、動物を処置群に割り当て（１群あたり５匹のマウス、賦形剤対照については１０匹）、１−２０日間１日１回（ＰＯ）賦形剤または化合物で処置した。腫瘍容積（［長さ×幅２］／２）を週に１回測定した。ＢＴ４７４異種移植片については、腫瘍増殖を、相対腫瘍増殖：病期判定の日の腫瘍容積に対する平均腫瘍容積の比として表わした。Ｔ／Ｃ％：パーセンテージで表わした、対照動物に対する処置動物での腫瘍量の比。統計的有意性はスチューデントｔ検定を用いて決定した；ｐ＜０．０５を有意とみなす。示されている用量はｍｇ／ｋｇ／日である。＊３Ｔ３／ｎｅｕ異種移植片については８日目のデータ；ＢＴ４７４異種移植片については７日目のデータ。
【国際調査報告】
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