(57)【要約】  ジベンジルアミン化合物および誘導体、そのような化合物を含有する医薬組成物、ならびに高密度リポタンパク質コレステロールを含むある種の血漿脂質レベルを上昇させるため、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドなどのある種の他の血漿脂質レベルを低下させるため、したがって、ヒトを含む一部の哺乳動物において、アテローム性動脈硬化や心血管疾患などの、低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドによって悪化する疾患を治療するためのそのような化合物の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物
【化１】
2008520645.tif 000113
または前記化合物の薬学的に許容できる塩［式中、
Ａは、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、またはチアジアゾリルであり、Ａは、Ｒ０で一、二、または三置換されていてもよく、
Ｘは、ＣまたはＮであり、ＸがＮである場合、Ｒ４は不在であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、あるいはＲ１１とＲ１２が一緒になって、１個〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成していてもよく、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｂは、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、ハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、または−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルでそれぞれ独立に一、二、または三置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキル、およびアルコキシ置換基はそれぞれ、１個〜９個のハロ、１個または２個のヒドロキシ、１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または２個のアミノ、１個または２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシでそれぞれ独立に置換されていてもよく、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記アルキルは、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記アルキルは、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、Ｒ１３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキルは、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、Ｒ１４は、水素、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記アルキルは、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、
各Ｒ０は、それぞれ独立に、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルであり、前記アルキルまたはアルコキシ置換基は、１個または２個のオキソ、１個または２個のヒドロキシ、または１個〜９個のハロでそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオであり、前記アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオ置換基はそれぞれ、１個〜９個のハロ、１個または２個のシアノ、または１個または２個のヒドロキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい］。
【請求項２】
式Ｉの化合物
【化２】
2008520645.tif 000114
そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩［式中、
Ａは、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、またはチアジアゾリルであり、Ａは、Ｒ０で一、二、または三置換されており、
Ｘは、ＣまたはＮであり、ＸがＮである場合、Ｒ４は不在であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、あるいはＲ１１とＲ１２が一緒になって、１個〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成していてもよく、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｂは、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、ハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルでそれぞれ独立に一、二、または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ置換基はそれぞれ、１個〜９個のハロ、１個または２個のヒドロキシ、１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または２個のアミノ、１個または２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシでそれぞれ独立に置換されていてもよく、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはカルボキシであり、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ１３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、
各Ｒ０は、それぞれ独立に、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は、１個または２個のオキソ、１個または２個のヒドロキシ、または１個〜９個のハロでそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ置換基はそれぞれ、１個〜９個のハロ、１個または２個のシアノ、または１個または２個のヒドロキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい］。
【請求項３】
Ｙが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ４が不在または水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７が、それぞれ独立に水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基がそれぞれ、１個〜９個のフッ素でそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がそれぞれ、水素、メチル、シアノ、またはＣＦ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がそれぞれ、水素、メチル、シアノ、またはＣＦ３であり、Ａが、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、
【化３】
2008520645.tif 000115
であり、
各Ｒ０が、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、アルキルまたはアルコキシが、１個〜９個のハロまたはヒドロキシルでそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−１−テトラゾリル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでそれぞれ独立に一または二置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基がそれぞれ、１個〜４個のフッ素または１個または２個のヒドロキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ０が、それぞれ独立に水素、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、
Ｂが、
【化４】
2008520645.tif 000116
であり、
Ｒ１４が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキル置換基が、１個〜４個のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ１５が、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−１−テトラゾリル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基がそれぞれ、１個〜４個のフッ素または１個または２個のヒドロキシルでそれぞれ独立に置換されていてもよく、Ｒ１６が、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−１−テトラゾリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキル置換基が、１個〜４個のフッ素または１個または２個のヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−メトキシ−５’−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カルバミン酸メチル、
２’−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−クロロ−５’−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
［２’−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］アセトニトリル、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’，５’−ジメトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
２’−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボニトリル、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５’−フルオロ−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［３’−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−（トリフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−フルオロ−５’−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−メトキシ−５’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５’−［（ジメチルアミノ）メチル］−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−｛［２’−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−Ｎメチルグリシン酸メチル、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
１−［２’−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エタノン、および
４−｛１−［２−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝ベンズアミド、
からなる群から選択される化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
哺乳動物において、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、または心筋梗塞を治療するための、そのような治療を必要とする哺乳動物に、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、または心筋梗塞を治療する量の請求項１、２、または１０に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することによる方法。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１、２、または１０に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる媒体、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１、２、または１０に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩である第１の化合物と、
ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、徐放性ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組合せ、ナイアシンとシンバスタチンの組合せ、ナイアシンとアトルバスタチンの組合せ、アムロジピンとアトルバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸金属イオン封鎖剤である第２の化合物と、
医薬用の媒体、希釈剤、または担体と
を含む治療有効量の組成物を含む複合型医薬組成物。
【請求項１４】
第２の化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、またはナイアシンである、請求項１３に記載の複合型医薬組成物。
【請求項１５】
第２の化合物が、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、またはピタバスタチンである請求項１４に記載の複合型医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジベンジルアミン化合物および誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールを含むある種の血漿脂質レベルを上昇させるため、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールおよびトリグリセリドなどのある種の他の血漿脂質レベルを低下させるため、したがって、ヒトを含むある種の哺乳動物（すなわち、その血漿中にＣＥＴＰを有する哺乳動物）において、アテローム性動脈硬化や心血管疾患などの、低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドによる影響を受ける疾患を治療するためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化およびそれに伴う冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、工業化した世界の主な死亡原因である。二次的なリスクファクター（喫煙、肥満、運動不足）を修正する試みおよび食事の修正および薬物療法による異脂肪血症の治療にもかかわらず、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は依然として米国で最も一般的な死因であり、心血管疾患は、すべての死亡の４４％を占め、その５３％がアテローム硬化型の冠動脈心疾患に関連するものである。
【０００３】
この状態が出現するリスクは、ある種の血漿脂質レベルと強い相関があることが示されている。ＬＤＬ−Ｃの上昇は、最も認められた形の異脂肪血症であるが、脂質に関連した重要なＣＨＤの一因は決してこれだけでない。低いＨＤＬ−Ｃも、ＣＨＤの既知のリスクファクターである（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら、「Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９８９年）、第７９巻：８〜１５ページ）。
【０００４】
高いＬＤＬコレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルは、心血管疾患にかかるリスクと正の相関があり、高レベルのＨＤＬコレステロールは負の相関がある。したがって、異脂肪血症は、ＣＨＤの一元のリスクプロフィールでなく、１種または複数の脂質異常からなるといえる。
【０００５】
血漿レベルを制御する、これらの疾患依存的な原理の多くの要因の中でも、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性は、３種すべてに影響を及ぼす。ヒトを含むいくつかの動物種で見られるこの７００００ダルトンの血漿糖タンパク質の役割は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、およびカイロミクロンを含むリポタンパク質粒子間でコレステリルエステルおよびトリグリセリドを移動させることである。ＣＥＴＰ活性の正味の結果は、ＨＤＬコレステロールの低下およびＬＤＬコレステロールの増大である。リポタンパク質プロフィールに対するこの効果は、特に、脂質プロフィールがＣＨＤのリスク増大の構成要素となっている対象ではアテローム生成性であると考えられる。
【０００６】
今日の市場に完全に満足なＨＤＬ増加療法はない。ナイアシンは、有意にＨＤＬを増加させ得るが、コンプライアンスを低下させる重大な忍容性の問題を有する。フィブラートおよびＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤はＨＤＬ−Ｃを上昇させるが、一部の患者では、結果は中程度の割合の増加（約１０〜１２％）である。その結果として、血漿ＨＤＬレベルを上げ、それによってアテローム性動脈硬化の進行を逆転させまたは緩慢にする承認された治療薬に対する医学的な必要性は未だ対処されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、様々な抗アテローム性動脈硬化療法があるとはいえ、この技術分野では代替療法が引き続き求められ、その探索が続けられている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、次式Ｉに従う化合物
【０００９】
【化１】
2008520645.tif 000002
または前記化合物の薬学的に許容できる塩［式中、
Ａは、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、またはチアジアゾリルであり、Ａは、Ｒ０で一、二、または三置換されていてもよく、
ＸはＣまたはＮであり、ＸがＮである場合、Ｒ４は不在であり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、あるいはＲ１１とＲ１２が一緒になって、１個〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成していてもよく、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｂは、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、ハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルでそれぞれ独立に一、二、または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ置換基はそれぞれ、１個〜９個のハロ、１個または２個のヒドロキシ、１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または２個のアミノ、１個または２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシでそれぞれ独立に置換されていてもよく、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはカルボキシであり、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ１３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、
各Ｒ０は、それぞれ独立に、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は、１個または２個のオキソ、１個または２個のヒドロキシ、または１個〜９個のハロでそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ置換基はそれぞれ、１個〜９個のハロ、１個または２個のシアノ、または１個または２個のヒドロキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい。］を対象とする。
【００１０】
本発明は、
Ａが、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、またはチアジアゾリルであり、ＡがＲ０で一、二、または三置換されており、
ＸがＣまたはＮであり、ＸがＮである場合、Ｒ４が不在であり、
Ｙが、結合、−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、あるいはＲ１１とＲ１２が一緒になって、１個〜９個のハロで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成していてもよく、
Ｂが、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｂは、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｒ１４、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、ハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、または−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルでそれぞれ独立に一、二、または三置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ置換基がそれぞれ、１個〜９個のハロ、１個または２個のヒドロキシ、１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または２個のアミノ、１個または２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシでそれぞれ独立に置換されていてもよく、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、Ｒ１３が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、Ｒ１４が、水素、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、
各Ｒ０が、それぞれ独立に、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は、１個または２個のオキソ、１個または２個のヒドロキシ、または１個〜９個のハロでそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ置換基はそれぞれ、１個〜９個のハロ、１個または２個のシアノ、または１個または２個のヒドロキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい式Ｉの化合物も対象とする。
【００１１】
本発明は、次式Ｖの化合物
【００１２】
【化２】
2008520645.tif 000003
または前記化合物の薬学的に許容できる塩［式中、
Ｘは、ＣまたはＮであり、ＸがＮである場合、Ｒ４は不在であり、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｂは、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、ハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルでそれぞれ独立に一、二、または三置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ置換基はそれぞれ、１個〜９個のハロ、１個または２個のヒドロキシ、１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または２個のアミノ、１個または２個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシでそれぞれ独立に置換されていてもよく、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはカルボキシであり、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ１３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個〜９個のハロで置換されていてもよく、
各Ｒ０は、それぞれ独立に、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は、１個または２個のオキソ、１個または２個のヒドロキシ、または１個〜９個のハロでそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ置換基はそれぞれ、１個〜９個のハロ、１個または２個のシアノ、または１個または２個のヒドロキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい。］も対象とする。
【００１３】
本発明は、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−メトキシ−５’−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カルバミン酸メチル、
２’−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−クロロ−５’−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
［２’−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］アセトニトリル、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’，５’−ジメトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
２’−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボニトリル、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５’−フルオロ−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［３’−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−（トリフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−フルオロ−５’−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−メトキシ−５’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５’−［（ジメチルアミノ）メチル］−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
Ｎ−｛［２’−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−Ｎメチルグリシン酸メチル、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、
１−［２’−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エタノン、および
４−｛１−［２−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝ベンズアミド、
からなる群から選択される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩も対象とする。
【００１４】
さらに、本発明は、治療有効量の本発明の化合物もしくは前記化合物の薬学的に許容できる形態と、薬学的に許容できる媒体、希釈剤、もしくは担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、または心筋梗塞の治療のための、治療有効量の本発明の化合物もしくは前記化合物の薬学的に許容できる形態と、薬学的に許容できる媒体、希釈剤、もしくは担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、
本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる形態である第１の化合物と、
ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、血圧降下薬、徐放性ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸金属イオン封鎖剤（好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン、またはピタバスタチン）である第２の化合物と、
医薬用の媒体、希釈剤、または担体と
を含む治療有効量の組成物を含む複合型医薬組成物を提供する。この組成物を使用して、アテローム性動脈硬化を含む上述の疾患を治療することができる。
【００１７】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む第１の治療薬、治療有効量のＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、徐放性ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、もしくは胆汁酸金属イオン封鎖剤と、薬学的に許容できる担体とを含む第２の治療薬、ならびに治療効果を実現するための前記の第１および第２の薬剤の投与の説明書を共に包装されて含む、哺乳動物において治療効果を実現するためのキットも提供する。
【００１８】
前述の一般の記述および以下の詳細な記述は、例示的で説明的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載の本発明を制限するものでないことを理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、本発明の例示的な実施形態およびその中に含まれる実施例からなる以下の詳細な記述を参照することで、より容易に理解することができる。
【００２０】
本発明の化合物、組成物、および方法を開示し記載する前に、本発明は、当然様々でよい詳細な製造合成方法に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態について述べる目的のためのものに過ぎず、限定するものでないことも理解されたい。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。上述の本発明の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用する酸は、非毒性の酸付加塩（すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）などの、薬理学的に許容できるアニオンを含む塩）を形成するものである。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。性質が酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基の塩の調製に試薬として使用することのできる化学的な塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基の塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基の塩には、その限りでないが、アルカリ金属カチオン（たとえば、カリウムおよびナトリウム）やアルカリ土類金属カチオン（たとえば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンの誘導体であるもの、Ｎメチルグルカミン−（メグルミン）や低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性のアミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基の塩が含まれる。
【００２３】
通常の化学技術者ならば、ある種の本発明の化合物が、立体異性体および立体配置の異性体を生じさせるある特定の立体化学的または幾何的な配置にあってよい１個または複数の原子を含むことはわかるであろう。そのようなすべての異性体およびその混合物が本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物および溶媒和物も含まれる。
【００２４】
本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有し、その名称に絶対または相対の立体化学が示される場合では、それぞれ呼称ＲおよびＳが、各分子の従来のＩＵＰＡＣ番号スキームに従って昇順の番号（１、２、３など）で各不斉中心を指示する。本発明の化合物が１個または複数の不斉中心を有し、その名称または構造に立体化学が示されていない場合では、その名称または構造は、ラセミ体を含めて化合物のすべての形態を含むと理解される。
【００２５】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含んでいてもよい。そのような結合が存在するとき、本発明の化合物は、シスおよびトランス配置として、またこれらの混合物として存在する。用語「シス」とは、互いおよび環の平面に関する２個の置換基の配向を指す（両方とも「上」または両方とも「下」のいずれか）。同様に、用語「トランス」とは、互いおよび環の平面に関する２個の置換基の配向を指す（置換基が環の反対側にある）。
【００２６】
αおよびβは、環の平面に関する置換基の配向を指す。βは環の平面の上であり、αは環の平面の下である。
【００２７】
本発明は、１個または複数の原子が、特定の原子質量または質量数を有する１個または複数の原子によって置換されているという点を除き、式ＩおよびＩＩによって述べられるものと同一である、同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。ある種の同位体標識された本発明の化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。トリチウム標識した（すなわち３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるので特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性のために生じるある種の治療上の利点、たとえば、インビボ半減期の延長または投与必要量の縮小をもたらすことができ、したがってある場合において好ましいといえる。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、スキームおよび／または以下の実施例で開示する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて実施することによって調製できる。
【００２８】
本明細書および添付の請求項では、以下の意味を有すると定義されるはずのいくつかの用語に言及する。
【００２９】
本明細書では、哺乳動物という用語は、雄雌（男女）を含めて、その血漿中にＣＥＴＰを含むすべての哺乳動物、たとえば、ウサギ、およびサルやヒトなどの霊長類を指す意味である。他のある種の哺乳動物、たとえば、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、およびウマは、その血漿中にＣＥＴＰを含まないので、本明細書に含めない。
【００３０】
用語「治療すること」、「治療する」、または「治療」とは、本明細書では、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ、ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）および姑息的な治療を含む。
【００３１】
「薬学的に許容できる」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントにとって無害でなければならないことを意味する。
【００３２】
「化合物」とは、本明細書で使用するとき、任意の薬学的に許容できる誘導体、または立体配座異性体（たとえば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（たとえば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、およびそのような異性体の他の混合物を含む変形形態、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形、互変異性体、エステル、塩の形、およびプロドラッグを含む。「互変異性体」とは、通常は水素原子の位置が異なる、平衡状態にある異なる構造（異性体）の２種以上の形態で存在し得る化学化合物を意味する。ケト−エノール環−鎖および環−環互変異性を含む、様々な種類の互変異性が起こり得る。表現「プロドラッグ」とは、投与の後、ある種の化学的または生理的過程を経てｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（たとえば、プロドラッグは、生理的ｐＨに導かれ、または酵素の作用を受けて所望の薬物形態に変換される）。好例となるプロドラッグは、切断された後、対応する遊離酸を放出するが、本発明の化合物のそのような加水分解性のエステル形成残基には、その限りでないが、遊離の水素が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルなどの）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルフォリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルによって置換されているカルボキシル部分を有するものが含まれる。
【００３３】
以下の段落では、本明細書に含まれる包括的な環の記述のために、好例となる環について述べる。
【００３４】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロを意味する。
【００３５】
「アルキル」とは、直鎖の飽和炭化水素または分枝鎖の飽和炭化水素を意味する。そのようなアルキル基の例は（示した長さが特例を含むものとして）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、およびオクチルである。
【００３６】
「アルケニル」は、本明細書では、直鎖状でも分枝状でもよく、また環式（たとえば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）でも二環式でもよく、または環式の基を含んでいてもよい。アルケニルは、シスでもトランスでもよい１〜３個の炭素−炭素二重結合を含む。
【００３７】
「アルコキシ」とは、オキシを介して結合している直鎖の飽和アルキルまたは分枝鎖の飽和アルキルを意味する。そのようなアルコキシ基の例は（示した長さが特例を含むものとして）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、およびオクトキシである。
【００３８】
用語「アリール」とは、縮合していてもよい１個、２個、または３個の環を含む炭素環式の芳香族系を意味する。用語「縮合」とは、２個の近接する原子を第１の環と共有する（すなわち分け合う）ことによって、第２の環が存在する（すなわち、結合しまたは形成されている）ことを意味する。用語「縮合（ｆｕｓｅｄ）」は、用語「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」と同じである。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニルなどの芳香族基を含む。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、および硫黄からそれぞれ独立に選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、縮合していてもよい１個、２個、または３個の環を有する炭素環式の芳香族系を意味する。用語「縮合した」とは、２個の近接する原子を第１の環と共有する（すなわち分け合う）ことによって、第２の環が存在する（すなわち、結合しまたは形成されている）ことを意味する。用語「縮合（ｆｕｓｅｄ）」は、用語「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」と同じである。用語「ヘテロアリール」は、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ピラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、およびチアジアゾリルなどの芳香族基を含む。
【００４０】
用語「複素環」とは、酸素、窒素、および硫黄からそれぞれ独立に選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、縮合していてもよい１個、２個、または３個の環を有する芳香族でない炭素環系を意味し、縮合は、上で定義している。用語「複素環」は、その限りでないが、ラクトン、ラクタム、環式エーテル、および環式アミンを含み、以下の好例となる環系、すなわち、エポキサイド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンがこれに含まれる。
【００４１】
炭素環式または複素環式の部分が、示された基質に、詳細な結合点を表示することなく異なる環原子を介して結合し、または別な方法で付着する場合があるならば、炭素原子またはたとえば三価の窒素原子のいずれを介するにせよ、すべての考えられる点が意図されることを理解されたい。たとえば、用語「ピリジル」とは、２−、３−または４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」とは、２−または３−チエニルなどを意味する。
【００４２】
本明細書では、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」とは、出発材料、試薬、中間体、または生成物と、所望の生成物の収率に不利に影響を及ぼすように相互作用しない溶媒またはその混合物を指す。
【００４３】
本発明の化合物の一実施形態では、ＸはＣである。
【００４４】
別の実施形態では、Ａは、次式である。
【００４５】
【化３】
2008520645.tif 000004
［式中、各Ｒ０は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、アルキルまたはアルコキシは、１個〜９個のハロまたはヒドロキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい。］
【００４６】
別の実施形態では、Ａは次式である。
【００４７】
【化４】
2008520645.tif 000005
【００４８】
別の実施形態では、Ａは次式である。
【００４９】
【化５】
2008520645.tif 000006
【００５０】
別の実施形態では、Ａは、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＯＣＨ３である。
【００５１】
別の実施形態では、Ｒ０は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、アルキルまたはアルコキシは、１個〜９個のハロまたはヒドロキシルでそれぞれ独立に置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ０は、水素、ＣＨ３、またはＣＦ３である。
【００５２】
Ｂは、次式である。
【００５３】
【化６】
2008520645.tif 000007
［式中、Ｒ１４は、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキル置換基は、１個〜４個のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ１５は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−１−テトラゾリル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基はそれぞれ、１個〜４個のフッ素または１個または２個のヒドロキシルでそれぞれ独立に置換されていてもよく、Ｒ１６は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−１−テトラゾリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アルキル置換基は、１個〜４個のフッ素または１個または２個のヒドロキシルで置換されていてもよい。］
【００５４】
別の実施形態では、Ｂは、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−１−テトラゾリル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルでそれぞれ独立に一または二置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基はそれぞれ、１個〜４個のフッ素または１個または２個のヒドロキシルでそれぞれ独立に置換されていてもよい。］
【００５５】
別の実施形態では、Ｙは結合である。
【００５６】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ６はそれぞれ水素であり、Ｒ４は不在または水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ置換基はそれぞれ、１個〜９個のフッ素でそれぞれ独立に置換されていてもよい。
【００５７】
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７はそれぞれ、水素、メチル、シアノ、またはＣＦ３である。
【００５８】
別の実施形態では、ＸはＣであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ６はそれぞれ水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ置換基はそれぞれ、１個〜９個のフッ素でそれぞれ独立に置換されていてもよく、Ａは、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３であり、各Ｒ０は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、アルキルまたはアルコキシは、１個〜９個のハロまたはヒドロキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい。
【００５９】
別の実施形態では、Ｂは、フェニルＮＲ８Ｒ９、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−１−テトラゾリル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルでそれぞれ独立に一または二置換されていてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ置換基はそれぞれ、１個〜４個のフッ素または１個または２個のヒドロキシでそれぞれ独立に置換されていてもよく、Ａは、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３である。
【００６０】
本発明の方法の一実施形態では、アテローム性動脈硬化を治療する。
【００６１】
本発明の方法の別の実施形態では、末梢血管疾患を治療する。
【００６２】
本発明の方法の別の実施形態では、異脂肪血症を治療する。
【００６３】
本発明の方法の別の実施形態では、高βリポタンパク血症を治療する。
【００６４】
本発明の方法の別の実施形態では、低αリポタンパク血症を治療する。
【００６５】
本発明の方法の別の実施形態では、家族性高コレステロール血症を治療する。
【００６６】
本発明の方法の別の実施形態では、冠動脈疾患を治療する。
【００６７】
本発明の方法の別の実施形態では、心筋梗塞を治療する。
【００６８】
本発明の組合せまたはキットの一実施形態では、第２の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはＰＰＡＲモジュレーターである。
【００６９】
本発明の組合せまたはキットの別の実施形態では、第２の化合物は、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、またはピタバスタチンである。
【００７０】
本発明の組合せまたはキットの別の実施形態では、組合せは、コレステロール吸収阻害剤をさらに含み、コレステロール吸収阻害剤は、エゼチミベでよい。
【００７１】
一般に、本発明の化合物は、化学分野で知られているものと類似の方法を含む方法によって、特に本明細書に含まれる記述に照らして製造することができる。本発明の化合物の特定の製造方法は、本発明の別の特色として提供し、以下の反応スキームによって例示する。他の方法を実験の項に記載する場合もある。
【００７２】
類似の方法は、その全体が参照により本明細書に援用される以下の米国特許、すなわち、米国特許第６１４０３４２号、米国特許第６３６２１９８号、米国特許第６１４７０９０号、米国特許第６３９５７５１号、米国特許第６１４７０８９号、米国特許第６３１００７５号、米国特許第６１９７７８６号、米国特許第６１４０３４３号、米国特許第６４８９４７８号、および国際公開ＷＯ００／１７１６４で開示されている。
【００７３】
本明細書に記載の反応スキームは、示した実施例の多くの調製で使用される方法の一般の記述を提供するものである。しかし、実験の項で示す詳細な記述から、用いられる調製の方式が、本明細書に記載の一般の手順よりさらに広がることが明らかとなろう。特に、これらのスキームに従って調製される化合物をさらに改変して、本発明の範囲内で新しい実施例を提供する場合もあることを留意されたい。たとえば、エステル官能基を、当業界でよく知られている手順を使用してさらに反応させて、別のエステル、アミド、カルビノール、またはケトンを得ることができる。
【００７４】
【化７】
2008520645.tif 000008
【００７５】
反応スキーム１によれば、Ｈａｌがハロゲンであり、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が上述のとおりであるスキーム１の所望の中間体化合物は、市販されている式２および式６の化合物から調製することができる。式２および６の化合物は、割り当てられたメタル化反応化学によるものや、二酸化炭素、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはＮ−ホルミルモルホリンなどの適切な求電子剤での捕捉によるものなどの、当業者に知られている方法によって調製することができる。より詳細には、エーテルやテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性の非プロトン溶媒中、低温で、好ましくは−１００℃〜−７８℃の間の温度で、好ましくは−１００℃のＴＨＦ中で、式１の化合物を１−リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンで処理し、二酸化炭素で失活させると（Ｆ．Ｍｏｎｇｉｎ、Ｏ．Ｄｅｓｐｏｎｄｓ、Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ＊（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３７巻１６号、２７６７〜２７７０ページ、１９９６年）、式２および６の化合物が得られる。あるいは、式２および６の化合物は、市販され、または当業者に知られている方法によって調製することのできる式５の化合物を、硫酸などの適切な酸で加水分解して調製することができる。
【００７６】
スキーム１に示すように、式７の化合物は、様々な条件を使用する、化合物と式５および式１２との遷移金属交差カップリングによって調製することができ、式１２のＭは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ）２、ハロゲン化Ｚｎ、−ＳｎＲ３などの化学種を指す。アリールボロン酸を用いる鈴木交差カップリングが好ましい。一般の参考文献については、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎの「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｖｉａ  Ｂｏｒａｎｅｓ」第３巻「Ｓｕｚｕｋｉ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ」、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｃ）２００３を参照されたい。Ｈａｌ＝Ｃｌであるとき、変更型の鈴木条件（Ｆｕら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０００年、第１２２巻、４０２０〜４０２８ページを参照されたい）を使用することが好ましい。好ましい触媒は、ｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸付加物を含むトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。好ましい溶媒は、好ましい塩基としてフッ化カリウムを含む、２０℃〜１２０℃の間、好ましくは６０℃〜１１０℃の間の温度のジオキサンである。
【００７７】
スキーム１に示すように、式８の化合物は、ＴＨＦ、ジオキサン、塩化メチレンなどの適切な溶媒中で、式７の化合物を適切な水素化物還元剤、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して調製することができる。好ましい溶媒は、−７８℃〜６８℃の間の温度、好ましくは−１０〜２０℃のＴＨＦである。
【００７８】
スキーム１に示すように、式３および９の化合物は、ジオキサン、塩化メチレン、エタノール、ＴＨＦなどの溶媒中で、式２、式６の化合物、または式８の化合物を、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などの適切な還元剤で還元して調製することができる。式２の化合物の還元に好ましい還元剤は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体であり、好ましい溶媒は、−７８〜１００℃の間の温度、好ましくは０〜５０℃のＴＨＦであった。式６および８の化合物の好ましい還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムであり、好ましい溶媒は、−７８〜１００℃の間の温度、好ましくは０〜５０℃のエタノールである。
【００７９】
スキーム１に示すように、式４および１０の化合物は、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサンなどの不活性溶媒中で、それぞれ式３または９の化合物を、トリブロモホスフィンや、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンの組合せなどの適切な臭素化剤を使用して臭素化することで調製できる。好ましい臭素化剤は、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンの組合せであり、好ましい溶媒は、−７８℃〜１００℃の間の温度、好ましくは−１０℃〜−２０℃の塩化メチレンである。
【００８０】
スキーム１に示すように、式１３および１１の化合物は、ＬＡＨなどの適切な還元剤、またはパラジウム担持炭素や水酸化パラジウムなどの適切な水素化触媒を使用して、それぞれ式５または７の化合物を還元または水素化することで調製できる。一般に好まれる還元剤は、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサンなどの適切な溶媒中のＬＡＨである。一般に好まれる溶媒は、−７８℃〜６８℃の間の温度、好ましくは−７８℃〜−４０℃のＴＨＦである。
【００８１】
【化８】
2008520645.tif 000009
【００８２】
反応スキーム２によれば、スキーム２で、Ｈａｌがハロゲンであり、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が上述のとおりである式２３として示される所望の化合物は、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、Ｎメチルピロリジノンなどの適切な極性溶媒中で、式１６の化合物および式４の化合物を、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、金属置換されたヘキサメチルジシラジンなどの適切な塩基を用いてアルキル化することで調製できる。一般に好まれる塩基は、カリウム−ｔ−ブトキシドであり、好ましい溶媒は、０℃〜６７℃の間の温度、好ましくは２０℃〜６７℃のＴＨＦである。
【００８３】
式１６の化合物は、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン、トルエンなどの適切な溶媒中で、式１５のアミン、および水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いる、式１４のアルデヒド化合物の還元的アミノ化によって調製することができる。一般に好まれる方法は、４Å分子ふるいの存在下、２０℃〜１１１℃の間の温度、好ましくは１００℃〜１１１℃のトルエン中でイミンを生成した後、溶媒を除去し、残渣を極性溶媒、好ましくはエタノール中に溶解させ、次いで適切な水素化物還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用い０℃〜７８℃の温度、好ましくは２０℃〜５０℃で還元するものである。
【００８４】
あるいは、式２３の化合物は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムなどの適切な塩基を使用し、式２１の化合物を式２２の化合物でアルキル化またはアシル化することで調製できる。好ましい塩基は、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサンなどの適切な不活性溶媒中のジイソプロピルエチルアミンである。好ましい溶媒は、−４０℃〜４０℃の間の温度、好ましくは０〜２０℃の塩化メチレンである。
【００８５】
式２１の化合物は、式６の化合物および式１８の化合物の、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤による還元的アミノ化によって調製することができる。好ましい還元剤は、エタノール、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン、トルエンなどの適切な溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムである。好ましい溶媒は、−７８℃および６７℃の温度、好ましくは０〜５０℃のエタノールである。
【００８６】
あるいは、式２１の化合物は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、式１３の化合物および式２０の化合物をアルキル化することで調製できる。好ましい塩基は、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサンなどの適切な不活性溶媒中のジイソプロピルエチルアミンである。好ましい溶媒は、−４０℃〜４０℃の間の温度、好ましくは０〜２０℃の塩化メチレンである。
【００８７】
【化９】
2008520645.tif 000010
【００８８】
反応スキーム３によれば、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が上述のとおりであり、Ｒ２２が上述のようなＲ１１またはＲ１２であり、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７が、上述のようなＢのオプションの置換基である、式２４として示される所望の化合物は、式２３の化合物から、ｔＢｕＬｉ、ｎＢｕＬｉ、またはｉＰｒＭｇＣｌを用いるリチウム−ハロゲン交換の後、トリメチルホウ酸塩で失活させ、酸でボロン酸に加水分解するなどの、当業者による一定範囲のメタル化反応によって調製することができる。あるいは、遷移金属で補助するカップリングを使用することもできる。一般に好まれる方法は、Ｍｉｙａｕｒａら、ＪＯＣ、１９９５年、第６０巻、７５０８ページに記載されているように、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２などの適切な触媒、好ましくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２を、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの適切な溶媒中、好ましくはジメチルスルホキシド中で、ＫＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基、好ましくはＫＯＡｃと共に使用する、ビス（ピナコラト）ジボロンのカップリングである。
【００８９】
式２７の化合物は、様々な条件を使用する、式２３および式２４の化合物とそれぞれ式２５および式２６の化合物との遷移金属交差カップリングによって調製することができ、式２５および式２６の化合物のＢは、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ）２、ハロゲン化Ｚｎ、−ＳｎＲ３などの化学種を指す。Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎの「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｖｉａ  Ｂｏｒａｎｅｓ」第３巻、「Ｓｕｚｕｋｉ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ」、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｃ）２００３に記載されているように、アリールボロン酸を用いる鈴木交差カップリングが好ましい。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。好ましい溶媒は、好ましい塩基として水中炭酸ナトリウムを含む、２０℃〜１０２℃の間、好ましくは６０℃〜１０２℃の間の温度のジオキサン／エタノール２：１である。
【００９０】
スキーム３に示すように、式２９の化合物は、式２３の化合物および式２８の化合物からの、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの適切な塩基を用いる合成によって調製することができる。Ｙが酸素リンカーである場合の好ましい塩基は、ジメチルホルムアミドやＮメチルピロリジノンなどの適切な溶媒中の炭酸セシウムである。一般に好まれる溶媒は、２０℃〜１５３℃の温度、好ましくは４０〜１１０℃のジメチルホルムアミドである。スキーム３に示すように、式３０の化合物は、ブチルリチウム、塩化マグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムなどの適切なメタル化剤を使用する、式２３の化合物の金属ハロゲン交換によって調製することができる。一般に好まれるメタル化剤は、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサンなどの適切な不活性溶媒中の塩化イソプロピルマグネシウムである。好ましい溶媒は、Ｇａｒｓｔら、Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ第２４８巻（２００４年）６２３〜６５２ページに記載されているように、−７８℃〜６７℃、好ましくは０〜２０℃の温度のＴＨＦである。
【００９１】
スキーム３に示すように、式３２の化合物は、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｏ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第１巻（１９８１年）１〜２９ページに記載されているように、光延条件を使用する式３０と式３１の化合物のエーテル生成によって調製することができる。好ましい試薬は、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなどの適切な溶媒中のトリフェニルホスフィンとジイソプロピルカルボジイミドの組合せである。好ましい溶媒は、−１０℃〜６７℃の間の温度、好ましくは０〜２０℃のＴＨＦである。
【００９２】
【化１０】
2008520645.tif 000011
【００９３】
反応スキーム４によれば、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が上述のとおりである式３５の所望の化合物は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を使用する、式８および式３３の化合物の還元的アミノ化によって調製することができる。好ましい還元剤は、エタノール、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン、トルエンなどの適切な溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムである。好ましい溶媒は、−７８℃〜６７℃の間、好ましくは０〜５０℃のエタノールである。
【００９４】
あるいは、式３５の化合物は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基を使用して式１１の化合物を式２０の化合物でアルキル化することで調製できる。好ましい塩基は、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサンなどの適切な不活性溶媒中のジイソプロピルエチルアミンである。好ましい溶媒は、−４０℃〜４０℃の温度、好ましくは０〜２０℃の塩化メチレンである。
【００９５】
式２７の化合物は、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、Ｎメチルピロリジノンなどの適切な極性溶媒中で水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、金属置換されたヘキサメチルジシラジンなどの適切な塩基を使用して、式１０の化合物を式１６の化合物でアルキル化することで調製できる。一般に好まれる塩基は、カリウム−ｔ−ブトキシドであり、好ましい溶媒は、０℃〜６７℃の間の温度、好ましくは２０℃〜６７℃のＴＨＦである。
【００９６】
あるいは、式２７の化合物は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基を使用する、式３５の化合物と式２２の化合物のアルキル化またはアシル化によって調製することができる。好ましい塩基は、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサンなどの適切な不活性溶媒中のジイソプロピルエチルアミンである。好ましい溶媒は、−４０℃〜４０℃の温度、好ましくは０〜２０℃の塩化メチレンである。
【００９７】
【化１１】
2008520645.tif 000012
【００９８】
反応スキーム５によれば、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が上述のとおりである式４１の所望の化合物は、ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリジノンのような適切な溶媒中で式２３の化合物とシアン化銅（Ｉ）を反応させて、式３６の化合物を得ることで調製できる。一般に好まれる溶媒は、１００℃〜１７０℃の間の温度、好ましくは１７０℃のＤＭＦである。
【００９９】
式３６のニトリルは、ＴＨＦやエーテルなどの適切な不活性溶媒中で、エチル、ｎ−プロピル、またはブチルマグネシウム塩化物などのグリニャール試薬を加えて、式３６ａのケトンに、続いて式３９のケトンに変換することができる。マイクロ波反応器では、好ましい溶媒は、４０℃〜６０℃の間の温度、好ましくは６０℃のＴＨＦである。
【０１００】
式３９の対応するケトンを、４０〜１１０℃の間の温度、好ましくは１１０℃で１〜１２時間、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）での処理にかけると、式４０の化合物を生成することができる。５５〜９５℃の温度、好ましくは９５℃の、メタノールやエタノールなどの極性溶媒中で、式４０の化合物を付加アルキルまたはアリールヒドラジンと１〜３．５時間反応させると、Ｒ２２およびＲ２８がオプションの本明細書に記載のＢ置換基である、式４１の化合物が得られる。
【０１０１】
あるいは、式３６ａのケトンは、還流ＣｕＢｒ２を酢酸エチルなどの溶媒に溶かした溶液に、塩化メチレンやクロロホルムなどの溶媒を１〜６時間、好ましくは２時間かけて加えて式３７のαブロモケトンを得ることで、式３８の化合物に変換することができる。次いで、式３７のαブロモケトンをメタノールまたはエタノール、好ましくはエタノールに溶解させ、対応するチオアセタミドに加える。反応混合物を６〜１２時間、好ましくは１２時間かけて５０〜９０℃、好ましくは９０℃に加熱すると、Ｒ２２およびＲ２８がオプションの本明細書に記載のＢ置換基である、式３８の化合物を得ることができる。
【０１０２】
化合物の調製における最初の留意点として、本明細書に記載の化合物の調製に有用な調製方法の一部には、離れた官能基（たとえば、中間体中の一級アミン、二級アミン、カルボキシル）の保護が必要となる場合もあることを留意されたい。そのような保護の必要は、離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて様々となる。そのような保護の必要は、当業者によって容易に決定される。そのような保護／脱保護の方法の使用も、当該分野の技量の範囲内である。保護基およびその使用の一般の記述については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、米ニューヨーク、１９９１年を参照されたい。
【０１０３】
たとえば、反応スキームにおいて、一級アミンまたはカルボン酸官能基を含むある種の化合物は、無保護のままであると、分子の他の部位での反応の妨げとなりかねない。したがって、そのような官能基は、後続のステップで除去することのできる適切な保護基によって保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に適する保護基には、（アミンではＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、およびカルボン酸では低級アルキルやベンジルエステルなどの）ペプチド合成で一般に使用される保護基が含まれ、これらは、記載される反応条件下で一般に化学的に反応性でなく、通常は、化合物中の他の官能基を変更することなく化学的に除去することができる。
【０１０４】
本発明の化合物のプロドラッグは、当業者に知られている方法に従って調製することができる。好例となる方法を以下で述べる。
【０１０５】
化合物のカルボン酸のカルボキシル基がエステルによって置換されている本発明のプロドラッグは、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、カルボン酸と適切なハロゲン化アルキルとを、約０〜１００℃の温度で約１〜約２４時間かけて混ぜ合わせることで調製できる。あるいは、濃硫酸などの触媒量の酸の存在下、約２０〜１００℃、好ましくは還流温度で、酸と溶媒としての適切なアルコールとを約１時間〜約２４時間かけて混ぜ合わせる。別の方法は、酸と化学量論量のそのアルコールとを、触媒量の酸の存在下、トルエンやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させ、同時に、物理的手段（たとえば、ディーンスタークトラップ）または化学的手段（たとえば、分子ふるい）によって、生成する水を除去するものである。
【０１０６】
アルコール官能基がエーテルとして誘導体化されている本発明のプロドラッグは、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、アルコールと適切なアルキル臭化物またはヨウ化物とを約０〜１００℃の温度で約１〜約２４時間かけて混ぜ合わせることで調製できる。アルカノイルアミノメチルエーテルは、ＵＳ４９９７９８４に記載されている方法に従って、触媒量の酸の存在下、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中でアルコールとビス−（アルカノイルアミノ）メタンとを反応させて得ることができる。あるいは、これらの化合物は、ＨｏｆｆｍａｎらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、第５９巻、３５３０ページに記載の方法によって調製することができる。
【０１０７】
グリコシドは、酸の存在下、トルエンなどの不活性溶媒中でアルコールと炭水化物とを反応させて調製する。通常、上述のように水が生成するので、反応の際に生成した水を除去する。代替の手順は、アルコールと適切に保護されたグリコシルハロゲン化物とを塩基の存在下で反応させた後、脱保護するものである。
【０１０８】
Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）メチル）アミドは、親アミドと適切なアルデヒドとを中性または塩基性の条件下（たとえば、エタノール中のナトリウムエトキシド）、２５〜７０℃の間の温度で反応させて調製することができる。Ｎ−アルコキシメチルまたはＮ−１−（アルコキシ）アルキル誘導体は、Ｎ−非置換型化合物と必要なハロゲン化アルキルとを、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて得ることができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患／状態を治療するために他の医薬品（たとえば、ＬＤＬコレステロール低下薬、トリグリセリド低下薬）と共に使用してもよい。たとえば、本発明の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、別のＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、およびフィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤などの他のコレステロール低下薬と組み合わせて使用することができる。他の医薬品には、次のもの、すなわち、胆汁酸再取込み阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、（ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）などの）血圧降下薬、選択的エストロゲン受容体調節物質、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、抗生物質、（メトホルミン、ＰＰＡＲγ活性化剤、スルホニル尿素、インスリン、アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）、ソルビトール脱水素酵素阻害剤（ＳＤＩ）などの）抗糖尿病薬、およびアスピリン（アセチルサリチル酸または一酸化窒素遊離型アスピリン）も含まれるはずである。徐放形態のナイアシンも利用可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であり、以下でさらに記述するスタチン、すなわちロバスタチンなどの他の治療薬と組み合わせてもよい。この併用療法は、ＡＤＶＩＣＯＲ（登録商標）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）として知られている。併用療法治療では、本発明の化合物と他の薬物療法の両方を、従来の方法によって哺乳動物（たとえば、男性または女性のヒト）に施す。
【０１１０】
本発明の組合せの態様では、どんなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用してもよい。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒されるヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡからメバロン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、当業者によって標準のアッセイ法（たとえば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８１年、第７１巻：４５５〜５０９ページおよびその中に引用されている参考文献）に従い容易に判定される。様々なこれらの化合物を以下に記載し、参照用に載せるが、しかし、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤も当業者の知るところとなる。米国特許第４２３１９３８号（この開示を参照により本明細書に援用する）は、アスペルギルス属に属する微生物を培養した後に単離される、ロバスタチンなどのある種の化合物を開示している。また、米国特許第４４４４７８４号（この開示を参照により本明細書に援用する）は、シンバスタチンなどの、上述の化合物の合成の誘導体を開示している。また、米国特許第４７３９０７３号（この開示を参照により本明細書に援用する）は、フルバスタチンなどのある種の置換インドールを開示している。また、米国特許第４３４６２２７号（この開示を参照により本明細書に援用する）は、プラバスタチンなどのＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示している。また、ＥＰ−４９１２２６Ａ（この開示を参照により本明細書に援用する）は、セリバスタチンなどのある種のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を開示している。さらに、米国特許第５２７３９９５号（この開示を参照により本明細書に援用する）は、アトルバスタチンなどのある種の６−［２−（置換ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンおよびその任意の薬学的に許容できる形態（すなわちＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））を開示している。追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、ロスバスタチンおよびピタバスタチンが含まれる。スタチンには、Ｕ．Ｓ．ＲＥ３７３１４Ｅで開示されているロスバスタチン、ＥＰ３０４０６３Ｂ１およびＵＳ５０１１９３０で開示されているピチバスタチン（ｐｉｔｉｖａｓｔａｔｉｎ）、参照により本明細書に援用されるＵ．Ｓ．３９８３１４０で開示されているメバスタチン、どちらも参照により本明細書に援用されるＵ．Ｓ．４４４８７８４およびＵ．Ｓ．４４５０１７１で開示されているベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、参照により本明細書に援用されるＵ．Ｓ．４８０４，７７０で開示されているコンパクチン、欧州特許出願公開第７３８５１０Ａ２号で開示されているダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、欧州特許出願公開第３６３９３４Ａ１号で開示されているフルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ならびに参照により本明細書に援用されるＵ．Ｓ．４４５０１７１で開示されているジヒドロコンパクチン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｍｐａｃｔｉｎ）などの化合物が含まれる。
【０１１１】
本発明の組合せの態様では、どんなＰＰＡＲモジュレーターを使用してもよい。ＰＰＡＲモジュレーターという用語は、哺乳動物、特にヒトにおいてペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体（ＰＰＡＲ）活性をモジュレートする化合物を指す。そのようなモジュレーションは、文献で知られている標準のアッセイ法に従い当業者によって容易に判定される。このような化合物は、ＰＰＡＲ受容体をモジュレートすることによって、脂肪酸酸化におけるもの、また高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の組立てに関与するもの（たとえば、アポリポタンパク質ＡＩ遺伝子転写）などの、脂質およびグルコース代謝に関与する鍵遺伝子の転写を調節し、したがって全体の体脂肪を減少させ、ＨＤＬコレステロールを増大させると考えられている。その活性によって、これらの化合物はまた、哺乳動物、特にヒトにおいてトリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、およびアポリポタンパク質Ｂなどのそれに伴う構成要素の血漿レベルを低下させ、ＨＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質ＡＩを増大させる。したがって、これらの化合物は、低αリポタンパク血症および高トリグリセリド血症を含む、アテローム性動脈硬化および心血管疾患の出現および発病に関連することが認められる様々な異脂肪血症の治療および矯正に有用である。様々なこれらの化合物を以下で記載し、参考文献として挙げられるが、しかし、他のものも当業者の知るところとなる。国際公開ＷＯ０２／０６４５４９および０２／０６４１３０、ならびに２００３年１１月２４日出願の米国特許出願１０／７２０９４２、２００４年３月１０日出願の米国特許出願６０／５５２１１４、および２００４年６月２９日出願の米国特許出願６０／５８３７２１（これらの開示を参照により本明細書に援用する）は、ＰＰＡＲα活性化剤であるある種の化合物を開示している。
【０１１２】
本発明の組合せの態様では、他のどんなＰＰＡＲモジュレーターを使用してもよい。特に、ＰＰＡＲβおよび／またはＰＰＡＲγのモジュレーターは、本発明の化合物と組み合わせるのに有用となり得る。例となるＰＰＡＲ阻害剤は、｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸としてＵＳ２００３／０２２５１５８に記載されている。
【０１１３】
本発明の組合せの態様では、どんなＭＴＰ／ＡｐｏＢ（ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質およびまたはアポリポタンパク質Ｂ）分泌阻害剤を使用してもよい。ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤という用語は、トリグリセリド、コレステリルエステル、およびリン脂質の分泌を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準のアッセイ法（たとえば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ，Ｊ．Ｒ．１９９２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２５８巻：９９９ページ）に従い当業者によって容易に判定される。様々なこれらの化合物を、以下で記載し、参照用に載せるが、しかし、ｉｍｐｕｔａｐｒｉｄｅ（Ｂａｙｅｒ）ならびにＷＯ９６／４０６４０およびＷＯ９８／２３５９３（２件の好例となる公開）で開示されているものなどの追加の化合物を含む他のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤も当業者の知るところとなる。
【０１１４】
たとえば、以下のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤が特に有用である。
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４，］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド、
１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド，１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］、および
Ｎ−［（１ｓ）−２−（ベンジルメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１１５】
本発明の組合せの態様では、どんなＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤を使用してもよい。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼによって触媒される、アセチルコエンザイムＡおよびアセトアセチル−コエンザイムＡからのヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡの生合成を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準のアッセイ法（Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７５年、第３５巻：１５５〜１６０ページ：Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５年、第１１０巻：１９〜２６ページ、およびその中に引用されている参考文献）に従い当業者によって容易に判定される。様々なこれらの化合物を以下で記載し、参照用に載せるが、しかし、他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤も当業者の知るところとなる。米国特許第５１２０７２９号（この開示を参照により本明細書に援用する）は、ある種のβラクタム系薬物を開示している。米国特許第５０６４８５６号（この開示を参照により本明細書に援用する）は、微生物（ＭＦ５２５３）を培養して調製されるある種のスピロ−ラクトン誘導体を開示している。米国特許第４８４７２７１号（この開示を参照により本明細書に援用する）は、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエン酸誘導体などのある種のオキセタン化合物を開示している。
【０１１６】
本発明の組合せの態様では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子の発現を減少させるどんな化合物を使用してもよい。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写をブロックするＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を妨げまたは縮小させる翻訳阻害剤でよい。そのような化合物は、転写または翻訳に直接影響を及ぼすもの、あるいはコレステロール生合成カスケードの中の１種または複数の酵素によって上述の活性を有する化合物へと生体内で変換されるもの、あるいは上述の活性を有するイソプレン代謝物の蓄積をもたらすもののいずれかでよい。このような化合物は、ｓｉｔｅ−１プロテアーゼ（Ｓ１Ｐ）の活性を抑制し、またはｏｘｚｇｅｎａｌ受容体もしくはＳＣＡＰのアゴニストとなることで、ＳＲＥＢＰ（ステロール受容体結合タンパク質）のレベルを低下させて効果を引き起こし得る。このような調節は、標準のアッセイ法（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５年、第１１０巻：９〜１９ページ）に従い当業者によって容易に判定される。いくつかの化合物を以下で記載し、参照用に載せるが、しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の他の阻害剤も当業者の知るところとなる。米国特許第５０４１４３２号（この開示を参照により本明細書に援用する）は、ある種の１５−置換ラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する他の酸素化ステロールは、Ｅ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３年、第３２巻：３５７〜４１６ページ）によって論述されている。
【０１１７】
本発明の併用療法の態様では、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有するどんな追加の化合物も第２の化合物として役立ち得る。ＣＥＴＰ阻害剤という用語は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を媒介とする、様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドのＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの輸送を阻害する化合物を指す。このようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準のアッセイ法（たとえば、米国特許第６１４０３４３号）に従い当業者によって容易に判定される。様々なＣＥＴＰ阻害剤、たとえば、本願の譲受人に譲渡された米国特許第６１４０３４３号および本願の譲受人に譲渡された米国特許第６１９７７８６号で開示されているものが、当業者の知るところとなる。これらの特許で開示されているＣＥＴＰ阻害剤には、トルセトラピブとしても知られている［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルなどの化合物が含まれる。ＣＥＴＰ阻害剤は、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを含むいくつかのＣＥＴＰ阻害剤を含む米国特許第６７２３７５２にも記載されている。さらに、本明細書に含まれるＣＥＴＰ阻害剤は、２００４年３月２３日出願の米国特許出願第１０／８０７８３８号にも記載されている。米国特許第５５１２５４８は、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有するある種のポリペプチド誘導体を開示しており、一方、ある種のＣＥＴＰ阻害性のロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステルのリン酸含有類似体は、それぞれＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、第４９巻（８）：８１５〜８１６ページ（１９９６年）およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、第６巻：１９５１〜１９５４ページ（１９９６年）で開示されている。
【０１１８】
本発明の組合せの態様では、任意のスクアレン合成酵素阻害剤を使用してもよい。スクアレン合成酵素阻害剤という用語は、酵素スクアレン合成酵素によって触媒される、スクアレン生成のための２分子のファルネシルピロリン酸の縮合を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準のアッセイ法（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９６９年、第１５巻：３９３〜４５４ページおよびＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５年、第１１０巻：３５９〜３７３ページ、ならびにその中に含まれる参考文献）に従い当業者によって容易に判定される。様々なこれらの化合物を以下で記載し、参照用に載せるが、しかし、他のスクアレン合成酵素阻害剤も当業者の知るところとなる。米国特許第５０２６５５４号（この開示を参照により本明細書に援用する）は、ザラゴジン酸を含む、微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵産物を開示している。特許を取得した他のスクアレン合成酵素阻害剤の概要がまとめられている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３年）８６１〜４ページ）。
【０１１９】
本発明の組合せの態様では、任意のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を使用してもよい。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレンエポキシダーゼによって触媒される、スクアレンと分子状酸素のスクアレン−２，３−エポキシドへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準のアッセイ法（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１９８４年、第７９４巻：４６６〜４７１ページ）に従い当業者によって容易に判定される。様々なこれらの化合物を以下で記載し、参照用に載せるが、しかし、他のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤も当業者の知るところとなる。米国特許第５０１１８５９号および同第５０６４８６４号（これらの開示を参照により本明細書に援用する）は、スクアレンのある種のフルオロ  類似体を開示している。ＥＰ公開３９５７６８Ａ（この開示を参照により本明細書に援用する）は、ある種の置換アリルアミン誘導体を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ９３１２０６９Ａ（この開示を参照により本明細書に援用する）は、ある種のアミノアルコール誘導体を開示している。米国特許第５０５１５３４号（この開示を参照により本明細書に援用する）は、ある種のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【０１２０】
本発明の組合せの態様では、第２の構成要素として任意のスクアレン環化酵素阻害剤を使用してもよい。スクアレン環化酵素阻害剤という用語は、酵素スクアレン環化酵素によって触媒されるスクアレン−２，３−エポキシドのラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準のアッセイ法（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９８９年、第２４４巻：３４７〜３５０ページ）に従い当業者によって容易に判定される。さらに、以下で記載し、参照用に載せる化合物がスクアレン環化酵素阻害剤であるが、しかし、他のスクアレン環化酵素阻害剤も当業者の知るところとなる。ＰＣＴ公開ＷＯ９４１０１５０（この開示を参照により本明細書に援用する）は、Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８（β）−トリメチル−６（β）−イソキノリンアミンなどの、ある種の１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８（β）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体を開示している。フランス特許公開２６９７２５０（この開示を参照により本明細書に援用される）は、１−（１，５，９−トリメチルデシル）−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノールなどの、ある種のβ，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体を開示している。
【０１２１】
本発明の組合せの態様では、任意の組合せ型のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレン環化酵素阻害剤を第２の構成要素として使用してもよい。組合せ型のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレン環化酵素阻害剤という用語は、スクアレン−２，３−エポキシド中間体を経る、スクアレンのラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。一部のアッセイ法では、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とスクアレン環化酵素阻害剤を区別することは不可能であるが、しかし、これらのアッセイ法は当業者に認められている。したがって、組合せ型のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレン環化酵素阻害剤による阻害は、スクアレン環化酵素阻害剤またはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤用の上述の標準のアッセイ法に従い当業者によって容易に判定される。様々なこれらの化合物を以下で記載し、参照用に載せるが、しかし、他のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレン環化酵素阻害剤も当業者の知るところとなる。米国特許第５０８４４６１号および同第５２７８１７１号（これらの開示を参照により本明細書に援用する）は、ある種のアザデカリン誘導体を開示している。ＥＰ公開４６８４３４（この開示を参照により本明細書に援用する）は、２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシドおよび２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドなどの、ある種のピペリジルエーテルおよびチオ−エーテル誘導体を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ９４０１４０４（この開示を参照により本明細書に援用する）は、１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンなどの、ある種のアシル−ピペリジンを開示している。米国特許第５１０２９１５号（この開示を参照により本明細書に援用する）は、ある種のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【０１２２】
本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させる働きをする、自然に存在する化合物と組み合わせて投与してもよい。これらの自然に存在する化合物は、一般に栄養補助食品と呼ばれ、たとえば、ニンニク抽出物およびナイアシンがこれに含まれる。徐放形態のナイアシンが入手可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンは、ロバスタチンなどの他の治療薬と組み合わせることもでき、または別のものは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。このロバスタチンとの併用療法は、ＡＤＶＩＣＯＲ（商標）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）として知られている。
【０１２３】
本発明の組合せの態様では、任意のコレステロール吸収阻害剤を追加として使用することができる。コレステロール吸収阻害という用語は、化合物が、腸の管腔内に含まれるコレステロールが腸の細胞に入り、かつ／または腸細胞内からリンパ系および／もしくは血流へと通過するのを妨げ得る能力を指す。そのようなコレステロール吸収阻害活性は、標準のアッセイ法（たとえば、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．（１９９３年）第３４巻：３７７〜３９５ページ）に従い当業者によって容易に判定される。コレステロール吸収阻害剤は、当業者に知られており、たとえば、ＰＣＴＷＯ９４／００４８０に記載されている。最近承認されたコレステロール吸収阻害剤の例は、ＺＥＴＩＡ（商標）（エゼチミベ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋ）である。
【０１２４】
本発明の併用療法の態様では、任意のＡＣＡＴ阻害剤を使用してもよい。ＡＣＡＴ阻害剤という用語は、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食事性のコレステロールの細胞内でのエステル化を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．、第２４巻：１１２７ページ（１９８３年）に記載されているＨｅｉｄｅｒらの方法などの標準のアッセイ法に従い、当業者によって容易に判定することができる。様々なこれらの化合物が当業者に知られており、たとえば、米国特許第５５１０３７９号は、ある種のカルボキシスルホン酸を開示し、一方でＷＯ９６／２６９４８およびＷＯ９６／１０５５９はどちらも、ＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。ＡＣＡＴ阻害剤の例には、アバシミベ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ−５０５（三共）、およびエフルシミベ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）（Ｅｌｉ  ＬｉｌｌｙおよびＰｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）などの化合物が含まれる。
【０１２５】
本発明の併用療法の態様では、リパーゼ阻害剤を使用してもよい。リパーゼ阻害剤は、食事性のトリグリセリドまたは血漿リン脂質を遊離脂肪酸および対応するグリセリド（たとえばＥｌ、ｈｌなど）にする代謝的な切断を阻害する化合物である。通常の生理的条件下では、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化したセリン部分のアシル化を含む二段階の過程を経て起こる。これによって、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体が産生され、次いでこれが切断されて、ジグリセリドが遊離する。さらに脱アシル化された後、リパーゼ−脂肪酸中間体は切断されて、遊離のリパーゼ、グリセリド、および脂肪酸となる。腸では、その結果として生じる遊離脂肪酸およびモノグリセリドが、胆汁酸−リン脂質ミセルに組み込まれ、これがその後、小腸刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは、最終的にカイロミクロンとして末梢循環に入る。このようなリパーゼ阻害活性は、標準のアッセイ法（たとえば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．第２８６巻：１９０〜２３１ページ）に従い当業者によって容易に判定される。
【０１２６】
膵リパーゼは、トリグリセリドからの第１および第３の炭素位での代謝的な脂肪酸の切断を媒介する。摂取された脂肪が膵リパーゼによって主に代謝される部位は、十二指腸および近位の空腸にあり、膵リパーゼは、通常、上部の小腸において脂肪の分解に必要な莫大に過剰な量で分泌される。膵リパーゼは、食事性のトリグリセリドの吸収に必要となる主な酵素であるので、阻害剤は、肥満および他の関連した状態の治療において有用である。そのような膵リパーゼ阻害活性は、標準のアッセイ法（たとえば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．第２８６巻：１９０〜２３１ページ）に従い当業者によって容易に判定される。
【０１２７】
胃リパーゼは、食事性脂肪の消化の約１０〜４０％を司る免疫学的に異なるリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食品摂取、脂肪性の食事の存在に応答して、または交感神経系の薬剤によって分泌される。摂取された脂肪の胃での脂肪分解は、腸での膵リパーゼ活性を誘発するのに必要な脂肪酸の供給において生理学的に重要であり、膵不全に関連する様々な生理学的および病理学的な状態における脂肪吸収にとって重要である。たとえば、Ｃ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、第９２巻、１２５ページ（１９８７年）を参照されたい。そのような胃リパーゼ阻害活性は、標準のアッセイ法（たとえば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．第２８６巻：１９０〜２３１ページ）に従い当業者によって容易に判定される。
【０１２８】
様々な胃および／または膵リパーゼ阻害剤が当業者に知られている。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、テトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）（オーリスタット）、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラスチン（ｅｓｔｅｒａｓｔｉｎ）、エベラクトンＡ、およびエベラクトンＢからなる群から選択される阻害剤である。テトラヒドロリプスタチン化合物が特に好ましい。リパーゼ阻害剤のＮ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素およびそれに関連した様々な尿素誘導体は、米国特許第４４０５６４４号で開示されている。リパーゼ阻害剤のエステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）は、米国特許第４１８９４３８号および同第４２４２４５３号で開示されている。リパーゼ阻害剤のシクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシム、およびそれに関連した様々なビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ  Ａｎｎａｌｅｎ、第５６２巻、２０５〜２２９ページ（１９４９年）に記載されているとおりに調製することができる。
【０１２９】
様々な膵リパーゼ阻害剤を本明細書で以下に記載する。膵リパーゼ阻害剤のリプスタチン、すなわち（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトン、およびテトラヒドロリプスタチン（オーリスタット）、すなわち（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクトン、ならび様々に置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体およびその立体異性体は、米国特許第４５９８０８９号で開示されている。たとえば、テトラヒドロリプスタチンは、たとえば、米国特許第５２７４１４３号、同第５４２０３０５号、同第５５４０９１７号、および同第５６４３８７４号に記載されているとおりに調製される。膵リパーゼ阻害剤のＦＬ−３８６、すなわち１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、およびそれに関連した様々に置換されたスルホン酸誘導体は、米国特許第４４５２８１３号で開示されている。膵リパーゼ阻害剤のＷＡＹ−１２１８９８、すなわち４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシラート、ならびにそれに関連した様々なカルバミン酸エステルおよび薬学的に許容できる塩は、米国特許第５５１２５６５号、同第５３９１５７１号、および同第５６０２１５１号で開示されている。膵リパーゼ阻害剤のバリラクトン、および放線菌系統ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその調製方法は、Ｋｉｔａｈａｒａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第４０巻（１１）、１６４７〜１６５０ページ（１９８７年）で開示されている。膵リパーゼ阻害剤のエベラクトンＡおよびエベラクトンＢ、ならびに放線菌系統ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるその調製方法は、Ｕｍｅｚａｗａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第３３巻、１５９４〜１５９６ページ（１９８０年）で開示されている。モノグリセリド生成の抑制におけるエベラクトンＡおよびＢの使用は、１９９６年６月４日公開の特開平０８−１４３４５７で開示されている。高コレステロール血症を含む高脂血症用に市販されており、アテローム性動脈硬化の予防または治療を助けるものである他の化合物には、Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）などの胆汁酸金属イオン封鎖剤、およびＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）などのフィブル酸（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体が含まれる。
【０１３０】
糖尿病は、糖尿病（特にＩＩ型）、インスリン抵抗性、耐糖能障害、メタボリックシンドロームなどに罹患し、または神経障害、腎症、網膜症、白内障などの糖尿病の合併症のいずれかに罹患している患者に、治療有効量の本発明の化合物を、糖尿病の治療に使用することのできる他の薬剤（たとえば、インスリン）と組み合わせて投与することで治療できる。これには、本明細書に記載の抗糖尿病薬（および特定の薬剤）のクラスが含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物と組み合わせて、任意のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を第２の薬剤として使用することができる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤という用語は、酵素グリコーゲンホスホリラーゼによって触媒される、グリコーゲンのグルコース−１−リン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。そのようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、標準のアッセイ法（たとえば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４１巻（１９９８年）２９３４〜２９３８ページ）に従い当業者によって容易に判定される。ＷＯ９６／３９３８４およびＷＯ９６／３９３８５に記載されているものを含めて、様々なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が当業者に知られている。
【０１３２】
本発明の化合物と組み合わせて、任意のアルドース還元酵素阻害剤を使用することができる。アルドース還元酵素阻害剤という用語は、酵素のアルドース還元酵素によって触媒される、グルコースのソルビトールへの生物変換を阻害する化合物を指す。アルドース還元酵素の阻害は、標準のアッセイ法（たとえば、Ｊ．Ｍａｌｏｎｅ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第２９巻：８６１〜８６４ページ（１９８０年）、「Ｒｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，ａｎ  Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」）に従い当業者によって容易に判定される。様々なアルドース還元酵素阻害剤が当業者に知られている。
【０１３３】
本発明の化合物と組み合わせて、任意のソルビトール脱水素酵素阻害剤を使用することができる。ソルビトール脱水素酵素阻害剤という用語は、酵素のソルビトール脱水素酵素によって触媒される、ソルビトールのフルクトースへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのようなソルビトール脱水素酵素阻害剤活性は、標準のアッセイ法（たとえば、Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０００年）第２８０巻：３２９〜３３１ページ）に従い当業者によって容易に判定される。様々なソルビトール脱水素酵素阻害剤が知られており、たとえば、米国特許第５７２８７０４号および同第５８６６５７８号は、酵素のソルビトール脱水素酵素を阻害することによる、糖尿病の合併症を治療または予防するための化合物および方法を開示している。
【０１３４】
本発明の化合物と組み合わせて、任意のグルコシダーゼ阻害剤を使用することができる。グルコシダーゼ阻害剤は、グリコシド加水分解酵素、たとえばアミラーゼまたはマルターゼによる、複合糖質を生物が利用可能な単純な糖、たとえばグルコースにする酵素的な加水分解を阻害する。特に高レベルの炭水化物摂取の後、グルコシダーゼの急速な代謝作用は、食事性高血糖の状態をもたらし、これによって、脂肪質または糖尿病の対象では、インスリン分泌が高まり、脂肪合成が増大し、脂肪分解が低下する。そのような高血糖に続いて、存在するインスリンレベルの増大のために低血糖が頻繁に起こる。また、胃の中に残存する消化粥が、胃液の産生を促進し、このことが胃炎または十二指腸潰瘍出現の発端または助力となることは知られている。それに応じて、グルコシダーゼ阻害剤は、炭水化物の胃の通過を加速し、腸からのグルコースの吸収を阻害するのに有用であることが知られている。さらに、炭水化物の脂肪組織の脂質への変換、および後続の食事性脂肪の脂肪組織蓄積物への取込みが、それに応じて低減または遅延し、その結果として起こる有害な異常を軽減または予防するという利益が同時に生じる。このようなグルコシダーゼ阻害活性は、標準のアッセイ法（たとえば、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６９年）第８巻：４２１４ページ）に従い当業者によって容易に判定される。
【０１３５】
一般に好ましいグルコシダーゼ阻害剤には、アミラーゼ阻害剤が含まれる。アミラーゼ阻害剤は、デンプンまたはグリコーゲンをマルトースにする酵素的な分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。そのようなアミラーゼ阻害活性は、標準のアッセイ法（たとえば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９５５年）第１巻：１４９ページ）に従い当業者によって容易に判定される。そのような酵素的な分解の阻害は、グルコースおよびマルトースを含む、生物が利用可能な糖の量を減少させ、その結果として起こる不随する有害な状態を軽減するのに有益である。
【０１３６】
様々なグルコシダーゼ阻害剤が当業者に知られており、以下に例を挙げる。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アディポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、テンダミステート（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔｅ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、プラディマイシンＱ、およびサルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）からなる群から選択される阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤のアカルボースおよびそれに関連した様々なアミノ糖誘導体は、それぞれ米国特許第４０６２９５０号および同第４１７４４３９号で開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のアディポシンは、米国特許第４２５４２５６号で開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のボグリボース、すなわち３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール、およびそれに関連した様々なＮ置換擬アミノ糖は、米国特許第４７０１５５９号で開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のミグリトール、すなわち（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール、およびそれに関連した様々な３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４６３９４３６で開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のエミグリテート、すなわちｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−安息香酸エチル、それに関連した様々な誘導体、および薬学的に許容できるその酸付加塩は、米国特許第５１９２７７２号で開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のＭＤＬ−２５６３７、すなわち２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノ−シル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−ヘプチトール、それに関連した様々なホモ二糖、および薬学的に許容できるその酸付加塩は、米国特許第４６３４７６５号で開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のカミグリボース、すなわちメチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−ａ−Ｄ−グルコピラノシドセスキ水和物、それに関連したデオキシ−ノジリマイシン誘導体、様々な薬学的に許容できるその塩、ならびにその調製のための合成方法は、米国特許第５１５７１１６号および同第５５０４０７８号で開示されている。グリコシダーゼ阻害剤のサルボスタチンおよびそれに関連した様々な擬糖類は、米国特許第５０９１５２４で開示されている。
【０１３７】
様々なアミラーゼ阻害剤が当業者に知られている。アミラーゼ阻害剤のタンデミステートおよびそれに関連した様々な環状ペプチドは、米国特許第４４５１４５５で開示されている。アミラーゼ阻害剤のＡＩ−３６８８およびそれに関連した様々な環状ポリペプチドは、米国特許第４６２３７１４号で開示されている。アミラーゼ阻害剤、トレスタチンＡ、トレスタチンＢ、およびトレスタチンＣの混合物からなるトレスタチン、ならびにそれに関連した様々なトレハロース含有アミノ糖は、米国特許第４２７３７６５号で開示されている。
【０１３８】
本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用することのできる追加の抗糖尿病性化合物には、たとえば、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、インスリン分泌促進物質（たとえば、スルホニル尿素およびグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲβ作動薬、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ−３の阻害剤、グルカゴン拮抗薬、ｆ−１，６−ＢＰａｓｅの阻害剤（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ／三共）、ＧＬＰ−１／類似体（ＡＣ２９９３、エキセンジン−４としても知られている）、インスリン、およびインスリン模倣物（Ｍｅｒｃｋ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）が含まれる。他の例には、ＰＫＣ−β阻害剤およびＡＧＥ破壊剤が含まれるはずである。
【０１３９】
本発明の化合物は、抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。そのような組合せではどんな抗肥満薬を第２の薬剤として使用してもよく、ここに例を挙げる。そのような抗肥満活性は、当業界で知られている標準のアッセイ法に従い当業者によって容易に判定される。
【０１４０】
適切な抗肥満薬には、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、β３アドレナリン受容体作動薬、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤（たとえばシブトラミン）、交感神経刺激薬、セロトニン作動薬、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）拮抗薬（たとえば、米国特許第５６２４９４１号に記載されているリモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ）、米国特許公開第２００４／００９２５２０号に記載されているものなどのプリン化合物、２００４年１月２１日に出願の米国非仮特許出願第１０／７６３１０５号に記載されているものなどのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン化合物、および２００３年１１月７日に出願の米国仮出願第６０／５１８２８０号に記載されているものなどの二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物）、ドーパミン作動薬（たとえばブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（たとえば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタット）、ボンベシン作動薬、食欲低下薬（たとえば、ボンベシン作動薬）、ニューロペプチドＹ拮抗薬、サイロキシン、甲状腺模倣薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬、繊毛様神経栄養因子（たとえば、Ａｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆作動薬、ニューロメディンＵ受容体作動薬などが含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物と組み合わせて、任意の甲状腺模倣物を第２の薬剤として使用することができる。そのような甲状腺模倣物活性は、標準のアッセイ法（たとえば、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９９６年）第１２６巻：５３〜６３ページ）に従い当業者によって容易に判定される。様々な甲状腺模倣薬、たとえば、米国特許第４７６６１２１号、同第４８２６８７６号、同第４９１０３０５号、同第５０６１７９８号、同第５２８４９７１号、同第５４０１７７２号、同第５６５４４６８号、および同第５５６９６７４号で開示されているものが当業者に知られている。他の抗肥満薬には、米国特許第４９２９６２９に記載のとおりに調製できるシブトラミン、ならびに米国特許第３７５２８１４号および同第３７５２８８８号に記載のとおりに調製できるブロモクリプチンが含まれる。
【０１４２】
本発明の化合物は、他の降圧薬と組み合わせて使用することもできる。そのような組合せではどんな抗高血圧薬を第２の薬剤として使用してもよく、ここに例を挙げる。そのような血圧降下薬活性は、標準のアッセイ法（たとえば、血圧測定）に従い当業者によって容易に判定される。
【０１４３】
現在市販されている、降圧剤を含有する製品の例には、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｉｌａｃｏｒ（登録商標）、ＤｙｎａＣｉｒｃ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｖａｓｃｏｒ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標）、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、Ｐｌｅｎｄｉｌ（登録商標）などのカルシウムチャネル拮抗薬；Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）、Ａｌｔａｃｅ（登録商標）、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標）、Ｍａｖｉｋ（登録商標）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標）、Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標）、Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標）などのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が含まれる。
【０１４４】
アムロジピンおよび関連したジヒドロピリジン化合物は、本明細書に参照により援用される米国特許第４５７２９０９号で、強力な抗虚血薬および降圧薬として開示されている。本明細書に参照により援用される米国特許第４８７９３０３は、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸アムロジピンとも呼ばれる）を開示している。アムロジピンおよびベシル酸アムロジピンは、強力かつ長時間効果のあるカルシウムチャネル拮抗薬である。それとして、アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、およびアムロジピンの他の薬学的に許容できる酸付加塩は、降圧薬および抗虚血薬として有用である。ベシル酸アムロジピンは、現在Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として販売されている。アムロジピンは、次式を有する。
【０１４５】
【化１２】
2008520645.tif 000013
【０１４６】
本発明の範囲内のカルシウムチャネル拮抗薬には、その限りでないが、米国特許第３９６２２３８号または米国再発行第３０５７７号で開示されているとおりに調製できるベプリジル、米国特許第４５６７１７５号で開示されているとおりに調製できるクレンチアゼム、米国特許第３５６２号で開示されているとおりに調製できるジルチアゼム、米国特許第３２６２９７７で開示されているとおりに調製できるフェンジリン（ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ）、米国特許第３２６１８５９号で開示されているとおりに調製できるガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、米国特許第４８０８６０５号で開示されているとおりに調製できるミベフラジル、米国特許第３１５２１７３号で開示されているとおりに調製できるプレニルアミン、米国特許第４７８６６３５号で開示されているとおりに調製できるセモチアジル、米国特許第３３７１０１４号で開示されているとおりに調製できるテロジリン、米国特許第３２６１８５９号で開示されているとおりに調製できるベラパミル、米国特許第４５７２９０９号で開示されているとおりに調製できるアラニピン（ａｒａｎｉｐｉｎｅ）、米国特許第４２２０６４９号で開示されているとおりに調製できるバルニジピン、欧州特許出願公開第１０６２７５号で開示されているとおりに調製できるベニジピン、米国特許第４６７２０６８号で開示されているとおりに調製できるシルニジピン、米国特許第４８８５２８４で開示されているとおりに調製できるエフォニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、米国特許第４９５２５９２号で開示されているとおりに調製できるエルゴジピン（ｅｌｇｏｄｉｐｉｎｅ）、米国特許第４２６４６１１号で開示されているとおりに調製できるフェロジピン、米国特許第４４６６９７２号で開示されているとおりに調製できるイスラジピン、米国特許第４８０１５９９号で開示されているとおりに調製できるラシジピン、米国特許第４７０５７９７号で開示されているとおりに調製できるレルカニジピン、米国特許第４８９２８７５号で開示されているとおりに調製できるマニジピン、米国特許第３９８５７５８号で開示されているとおりに調製できるニカルジピン、米国特許第３４８５８４７号で開示されているとおりに調製できるニフェジピン、米国特許第４３３８３２２号で開示されているとおりに調製できるニルバジピン、米国特許第３７９９９３４号で開示されているとおりに調製できるニモジピン、米国特許第４１５４８３９号で開示されているとおりに調製できるニソルジピン、米国特許第３７９９９３４号で開示されているとおりに調製できるニトレンジピン、米国特許第２８８２２７１号で開示されているとおりに調製できるシンナリジン、米国特許第３７７３９３９号で開示されているとおりに調製できるフルナリジン、米国特許第３２６７１０４号で開示されているとおりに調製できるリドフラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）、米国特許第４６６３３２５号で開示されているとおりに調製できるロメリジン、ハンガリー特許第１５１８６５号で開示されているとおりに調製できるベンシクラン、ドイツ特許第１２６５７５８号で開示されているとおりに調製できるエタフェノン、ならびにイギリス特許第１０２５５７８で開示されているとおりに調製できるペルヘキシリンが含まれる。このようなすべての米国特許の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０１４７】
本発明の範囲のアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）には、その限りでないが、米国特許第４２４８８８３号で開示されているとおりに調製できるアラセプリル、米国特許第４４１０５２０号で開示されているとおりに調製できるベナゼプリル、米国特許第４０４６８８９号および同第４１０５７７６号で開示されているとおりに調製できるカプトプリル、米国特許第４４５２７９０号で開示されているとおりに調製できるセロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、米国特許第４３８５０５１号で開示されているとおりに調製できるデラプリル、米国特許第４３７４８２９号で開示されているとおりに調製できるエナラプリル、米国特許第４３３７２０１号で開示されているとおりに調製できるフォシノプリル、米国特許第４５０８７２７号で開示されているとおりに調製できるイマダプリル（ｉｍａｄａｐｒｉｌ）、米国特許第４５５５５０２号で開示されているとおりに調製できるリシノプリル、ベルギー特許第８９３５５３号で開示されているとおりに調製できるモベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）、米国特許第４５０８７２９号で開示されているとおりに調製できるペリンドプリル、米国特許第４３４４９４９号で開示されているとおりに調製できるキナプリル、米国特許第４５８７２５８号で開示されているとおりに調製できるラミプリル、米国特許第４４７０９７２号で開示されているとおりに調製できるスピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、米国特許第４６９９９０５号で開示されているとおりに調製できるテモカプリル、ならびに米国特許第４９３３３６１号で開示されているとおりに調製できるトランドラプリルが含まれる。このようなすべての米国特許の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０１４８】
本発明の範囲内のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（Ａ−ＩＩ拮抗薬）には、その限りでないが、米国特許第５１９６４４４号で開示されているとおりに調製できるカンデサルタン、米国特許第５１８５３５１号で開示されているとおりに調製できるエプロサルタン、米国特許第５２７０３１７号で開示されているとおりに調製できるイルベサルタン、米国特許第５１３８０６９号で開示されているとおりに調製できるロサルタン、および米国特許第５３９９５７８号で開示されているとおりに調製できるバルサルタンが含まれる。このようなすべての米国特許の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０１４９】
本発明の範囲のβアドレナリン受容体遮断薬（ベータまたはβ遮断薬）には、その限りでないが、米国特許第３８５７９５２号で開示されているとおりに調製できるアセブトロール、オランダ特許出願第６６０５６９２号で開示されているとおりに調製できるアルプレノロール、米国特許第４２１７３０５号で開示されているとおりに調製できるアモスラロール、米国特許第３９３２４００号で開示されているとおりに調製できるアロチノロール、米国特許第３６６３６０７号または同第３８３６６７１号で開示されているとおりに調製できるアテノロール、米国特許第３８５３９２３号で開示されているとおりに調製できるベフノロール、米国特許第４２５２９８４号で開示されているとおりに調製できるベタキソロール、米国特許第３８５７９８１号で開示されているとおりに調製できるベバントロール、米国特許第４１７１３７０号で開示されているとおりに調製できるビソプロロール、米国特許第４３４０５４１号で開示されているとおりに調製できるボピンドロール、米国特許第３６６３５７０号で開示されているとおりに調製できるブクモロール、米国特許第３７２３４７６号で開示されているとおりに調製できるブフェトロール、米国特許第３９２９８３６号で開示されているとおりに調製できるブフラロール、米国特許第３９４０４８９号および同第３９６１０７１号で開示されているとおりに調製できるブニトロロール、米国特許第３３０９４０６号で開示されているとおりに調製できるブプランドロール（ｂｕｐｒａｎｄｏｌｏｌ）、フランス特許第１３９００５６号で開示されているとおりに調製できる塩酸ブチリジン（ｂｕｔｉｒｉｄｉｎｅ）、米国特許第４２５２８２５号で開示されているとおりに調製できるブトフィロロール（ｂｕｔｏｆｉｌｏｌｏｌ）、ドイツ特許第２２４０５９９号で開示されているとおりに調製できるカラゾロール、米国特許第３９１０９２４号で開示されているとおりに調製できるカルテオロール、米国特許第４５０３０６７号で開示されているとおりに調製できるカルベジロール、米国特許第４０３４００９号で開示されているとおりに調製できるセリプロロール、米国特許第４０５９６２２号で開示されているとおりに調製できるセタモロール（ｃｅｔａｍｏｌｏｌ）、ドイツ特許第２２１３０４４で開示されているとおりに調製できるクロラノロール（ｃｌｏｒａｎｏｌｏｌ）、Ｃｌｉｆｔｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８２年、第２５巻、６７０ページで開示されているとおりに調製できるジレバロール、欧州特許公開出願第４１４９１号で開示されているとおりに調製できるエパノロール（ｅｐａｎｏｌｏｌ）、米国特許第４０４５４８２号で開示されているとおりに調製できるインデノロール、米国特許第４０１２４４４号で開示されているとおりに調製できるラベタロール、米国特許第４４６３１７６号で開示されているとおりに調製できるレボブノール、Ｓｅｅｍａｎら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９７１年、第５４巻、２４１ページで開示されているとおりに調製できるメピンドロール（ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ）、チェコスロバキア特許出願第１２８４７１号で開示されているとおりに調製できるメ��プラノロール、米国特許第３８７３６００号で開示されているとおりに調製できるメトプロロール、米国特許第３５０１７６９ｌ号で開示されているとおりに調製できるモプロロール（ｍｏｐｒｏｌｏｌ）、米国特許第３９３５２６７号で開示されているとおりに調製できるナドロール、米国特許第３８１９７０２号で開示されているとおりに調製できるナドキソロール（ｎａｄｏｘｏｌｏｌ）、米国特許第４６５４３６２号で開示されているとおりに調製できるｎｅｂｉｖａｌｏｌ、米国特許第４３９４３８２号で開示されているとおりに調製できるニプラジロール、英国特許第１０７７６０３で開示されているとおりに調製できるオクスプレノロール、米国特許第３５５１４９３号で開示されているとおりに調製できるペルブトロール（ｐｅｒｂｕｔｏｌｏｌ）、スイス特許第４６９００２号および同第４７２４０４号で開示されているとおりに調製できるピンドロール、米国特許第３４０８３８７号で開示されているとおりに調製できるプラクトロール、英国特許第９０９３５７号で開示されているとおりに調製できるプロネタロール（ｐｒｏｎｅｔｈａｌｏｌ）米国特許第３３３７６２８号および同第３５２０９１９号で開示されているとおりに調製できるプロプラノロール、Ｕｌｏｔｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６６年、第９巻、８８ページで開示されているとおりに調製できるソタロール、ドイツ特許第２７２８６４１で開示されているとおりに調製できるスフィナロール（ｓｕｆｉｎａｌｏｌ）、米国特許第３９３５２５９号および同第４０３８３１３号で開示されているとおりに調製できるタリンドール（ｔａｌｉｎｄｏｌ）、米国特許第３９６０８９１号で開示されているとおりに調製できるテルタトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、米国特許第４１２９５６５号で開示されているとおりに調製できるチリソロール、米国特許第３６５５６６３号で開示されているとおりに調製できるチモロール、米国特許第３４３２５４５号で開示されているとおりに調製できるトリプロロール（ｔｏｌｉｐｒｏｌｏｌ）、ならびに米国特許第４０１８８２４号で開示されているとおりに調製できるキシベノロール（ｘｉｂｅｎｏｌｏｌ）が含まれる。このようなすべての米国特許の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０１５０】
本発明の範囲内のαアドレナリン受容体遮断薬（アルファまたはα遮断薬）には、その限りでないが、米国特許第４２１７３０７号で開示されているとおりに調製できるアモスラロール、米国特許第３９３２４００号で開示されているとおりに調製できるアロチノロール、米国特許第４２５２７２１号で開示されているとおりに調製できるダピラゾール（ｄａｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、米国特許第４１８８３９０号で開示されているとおりに調製できるドキサゾシン、米国特許第３３９９１９２号で開示されているとおりに調製できるフェンスピリド（ｆｅｎｓｐｉｒｉｄｅ）、米国特許第３５２７７６１号で開示されているとおりに調製できるインドラミン、ラベトロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、米国特許第３９９７６６６号で開示されているとおりに調製できるナフトピジル、米国特許第３２２８９４３号で開示されているとおりに調製できるニセルゴリン、米国特許第３５１１８３６号で開示されているとおりに調製できるプラゾシン、米国特許第４７０３０６３号で開示されているとおりに調製できるタムスロシン、米国特許第２１６１９３８号で開示されているとおりに調製できるトラゾリン、米国特許第３６６９９６８号で開示されているとおりに調製できるトリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）、および当業界でよく知られている方法に従って天然供給源から単離することができるヨヒンビンが含まれる。このようなすべての米国特許の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０１５１】
用語「血管拡張剤」とは、本明細書で使用する場合、大脳の血管拡張剤、冠状動脈の血管拡張剤、および末梢の血管拡張剤を含む意味である。本発明の範囲内の大脳の血管拡張剤には、その限りでないが、ベンシクラン；シンナリジン；Ｋｅｎｎｅｄｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９５５年、第７７巻、２５０ページで開示されているとおりに天然供給源から単離し、またはＫｅｎｎｅｄｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９５６年、第２２２巻、１８５ページで開示されているとおりに合成することができるシチコリン；米国特許第３６６３５９７号で開示されているとおりに調製できるシクランデラート；ドイツ特許第１９１０４８１号で開示されているとおりに調製できるシクロニカート；英国特許第８６２２４８号で開示されているとおりに調製できるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン；Ｈｅｒｍａｎｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７９，１０１，１５４０で開示されているとおりに調製できるエブルナモニン；米国特許第４６７８７８３号で開示されているとおりに調製できるファスジル；米国特許第３８１８０２１号で開示されているとおりに調製できるフェノキセジル（ｆｅｎｏｘｅｄｉｌ）；米国特許第３７７３９３９号で開示されているとおりに調製できるフルナリジン；米国特許第３８５０９４１号で開示されているとおりに調製できるイブジラスト；米国特許第３５０９１６４号で開示されているとおりに調製できるイフェンプロジル；米国特許第４６６３３２５号で開示されているとおりに調製できるロメリジン；米国特許第３３３４０９６号で開示されているとおりに調製できるナフロニル（ｎａｆｒｏｎｙｌ）；Ｂｌｉｃｋｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４２年、第６４巻、１７２２ページで開示されているとおりに調製できるニカメタート；上記で開示されているとおりに調製できるニセルゴリン；米国特許第３７９９９３４号で開示されているとおりに調製できるニモジピン；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、Ｃｈｅｍ．Ｐｒｏｄ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｗｓ、１９５４年、第１７巻、３７１ページで総説されているとおりに調製できるパパベリン；ドイツ特許第８６０２１７号で開示されているとおりに調製できるペンチフィリン（ｐｅｎｔｉｆｙｌｌｉｎｅ）；米国特許第３５６３９９７号で開示されているとおりに調製できるチノフェドリン（ｔｉｎｏｆｅｄｒｉｎｅ）；米国特許第３７７０７２４号で開示されているとおりに調製できるビンカミン；米国特許第４０３５７５０号で開示されているとおりに調製できるビンポセチン；ならびに米国特許第２５００４４４号で開示されているとおりに調製できるビキジル（ｖｉｑｕｉｄｉｌ）が含まれる。このようなすべての米国特許の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０１５２】
本発明の範囲内の冠状動脈の血管拡張剤には、その限りでないが、米国特許第３０１０９６５号で開示されているとおりに調製できるアモトリフェン（ａｍｏｔｒｉｐｈｅｎｅ）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８年、２４２６ページで開示されているとおりに調製できるベンダゾール（ｂｅｎｄａｚｏｌ）；米国特許第３３５５４６３号で開示されているとおりに調製できるヘミコハク酸ベンフロジル（ｂｅｎｆｕｒｏｄｉｌ）；米国特許第３０１２０４２号で開示されているとおりに調製できるベンジオダロン（ｂｅｎｚｉｏｄａｒｏｎｅ）；英国特許第７４０９３２号で開示されているとおりに調製できるクロラシジン（ｃｈｌｏｒａｃｉｚｉｎｅ）；米国特許第３２８２９３８号で開示されているとおりに調製できるクロモナール（ｃｈｒｏｍｏｎａｒ）；英国特許第１１６０９２５で開示されているとおりに調製できるクロベンフラル（ｃｌｏｂｅｎｆｕｒａｌ）；当業界でよく知られている方法に従ってプロパンジオールから調製できるクロニトラート（ｃｌｏｎｉｔｒａｔｅ）（たとえば、Ａｎｎａｌｅｎ、１８７０年、第１５５巻、１６５ページを参照されたい）；米国特許第４４５２８１１号で開示されているとおりに調製できるクロリクロメン（ｃｌｏｒｉｃｒｏｍｅｎ）；米国特許第３５３２６８５号で開示されているとおりに調製できるジラゼプ；英国特許第８０７８２６号で開示されているとおりに調製できるジピリダモール；ドイツ特許第２５２１１１３号で開示されているとおりに調製できるドロプレニラミン（ｄｒｏｐｒｅｎｉｌａｍｉｎｅ）；英国特許第８０３３７２号および同第８２４５４７号で開示されているとおりに調製できるエフロキサート；当業者によく知られた方法に従うエリスリトールのニトロ化によって調製できる四硝酸エリスリチル；ドイツ特許第１２６５７５８号で開示されているとおりに調製できるエタフェノン；米国特許第３２６２９７７号で開示されているとおりに調製できるフェンジリン（ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ）；ドイツ特許第２０２０４６４号で開示されているとおりに調製できるフロレジル（ｆｌｏｒｅｄｉｌ）；ソビエト連邦特許第１１５９０５号で開示されているとおりに調製できるガングレフェン（ｇａｎｇｌｅｆｅｎｅ）；米国特許第２３５７９８５号で開示されているとおりに調製できるヘキセストロール；米国特許第３２６７１０３号で開示されているとおりに調製できるヘキソベンジン（ｈｅｘｏｂｅｎｄｉｎｅ）；スウェーデン特許第１６８３０８号で開示されているとおりに調製できるトシル酸イトラミン（ｉｔｒａｍｉｎ）；Ｂａｘｔｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４９年、Ｓ３０で開示されているとおりに調製できるケリン（ｋｈｅｌｌｉｎ）；米国特許第３２６７１０４号で開示されているとおりに調製できるリドフラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）；当業者によく知られた方法に従うマンニトールのニトロ化によって調製できる六硝酸マンニトール；米国特許第３１１９８２６号で開示されているとおりに調製できるメジバジン（ｍｅｄｉｂａｚｉｎｅ）；ニトログリセリン；当業者によく知られた方法に従うペンタエリスリトールのニトロ化によって調製できる四硝酸ペンタエ���スリトール；ドイツ特許第６３８４２２−３号で開示されているとおりに調製できるペントリニトール（ｐｅｎｔｒｉｎｉｔｒｏｌ）；上記で開示されているとおりに調製できるペルヘキシリン；米国特許第３３５０４００号で開示されているとおりに調製できるピメフィリン（ｐｉｍｅｆｙｌｌｉｎｅ）；米国特許第３１５２１７３号で開示されているとおりに調製できるプレニルアミン（ｐｒｅｎｙｌａｍｉｎｅ）；フランス特許第１１０３１１３号で開示されているとおりに調製できる硝酸プロパチル（ｐｒｏｐａｔｙｌ）；東ドイツ特許第５５９５６号で開示されているとおりに調製できるトラピジル；米国特許第２７６９０１５号で開示されているとおりに調製できるトリクロミル（ｔｒｉｃｒｏｍｙｌ）；米国特許第３２６２８５２号で開示されているとおりに調製できるトリメタジジン；当業者によく知られた方法に従ってトリエタノールアミンをニトロ化した後、リン酸沈殿を行うことで調製できるリン酸トロールニトラート；米国特許第２８１６１１８号および同第２９８０６９９で開示されているとおりに調製できるビスナジン（ｖｉｓｎａｄｉｎｅ）が含まれる。このようなすべての米国特許の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０１５３】
本発明の範囲内の末梢性血管拡張剤には、その限りでないが、米国特許第２９７００８２号で開示されているとおりに調製できるニコチン酸アルミニウム；Ｃｏｒｒｉｇａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４５年、第６７巻、１８９４ページで開示されているとおりに調製できるバメタン；上記で開示されているとおりに調製できるベンシクラン；Ｗａｌｔｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４１年、第６３巻、２７７１ページで開示されているとおりに調製できるベタヒスチン；Ｈａｍｂｕｒｇら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、１９５８年、第７６巻、２５２ページで開示されているとおりに調製できるブラジキニン；米国特許第４１４６６４３号で開示されているとおりに調製できるブロビンカミン；米国特許第３５４２８７０号で開示されているとおりに調製できるブフェニオド（ｂｕｆｅｎｉｏｄｅ）；米国特許第３８９５０３０号で開示されているとおりに調製できるブフロメジル；米国特許第３３３８８９９号で開示されているとおりに調製できるブタラミン；フランス特許第１４６０５７１号で開示されているとおりに調製できるセチエジル；ドイツ特許第１９１０４８１号で開示されているとおりに調製できるシクロニカート；ベルギー特許第７３０３４５号で開示されているとおりに調製できるシネパジド；上記で開示されているとおりに調製できるシンナリジン；上記で開示されているとおりに調製できるシクランデラート；上記で開示されているとおりに調製できるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン；英国特許第９８４８１０で開示されているとおりに調製できるエレドイシン；上記で開示されているとおりに調製できるフェノキセジル（ｆｅｎｏｘｅｄｉｌ）；上記で開示されているとおりに調製できるフルナリジン；米国特許第３３８４６４２号で開示されているとおりに調製できるヘプロニカート；上記で開示されているとおりに調製できるイフェンプロジル；米国特許第４６９２４６４号で開示されているとおりに調製できるイロプロスト；Ｂａｄｇｅｔｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４７年、第６９巻、２９０７年で開示されているとおりに調製できるナイアシン酸イノシトール；米国特許第３０５６８３６号で開示されているとおりに調製できるイソクスプリン；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９６１年、第６巻、２１０ページで開示されているとおりに調製できるカリジン；ドイツ特許第１１０２９７３号で開示されているとおりに調製できるカリクレイン；ドイツ特許第９０５７３８号で開示されているとおりに調製できるモキシシリト；上記で開示されているとおりに調製できるナフロニル；上記で開示されているとおりに調製できるニカメタート；上記で開示されているとおりに調製できるニセルゴリン；スイス特許第３６６５２３号で開示されているとおりに調製できるニコフラノース；米国特許第２６６１３７２号および同第２６６１３７３号で開示されているとおりに調製できるニリドリン；上記で開示されているとおりに調製できるペンチフィリン（ｐｅｎｔｉｆｙｌｌｉｎｅ）；米国特許第３４２２１０７号で開示されているとおりに調製できるペントキシフィリン；米国特許第３２９９０６７号で開示されているとおりに調製できるピリベジル；Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版、Ｂｕｄａｖｅｒｉ編、米ニュージャージー州、１９９６年、１３５３ページで参照される方法のいずれかによって調製できるプロスタグランジンＥ１；ドイツ特許第２３３４４０４号で開示されているとおりに調製できるスロクチジル；米国特許第２１６１９３８号で開示されているとおりに調製できるトラゾリン；ならびにドイツ特許第１１０２７５０号またはＫｏｒｂｏｎｉｔｓら、Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｈｕｎｇ．、１９６８年、第３８巻、９８ページで開示されているとおりに調製できるナイアシン酸キサンチノールが含まれる。このようなすべての米国特許の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０１５４】
用語「利尿薬」とは、本発明の範囲内では、利尿ベンゾチアジアジン誘導体、利尿有機水銀剤、利尿プリン、利尿ステロイド、利尿スルホンアミド誘導体、利尿ウラシル、ならびにオーストリア特許第１６８０６３号で開示されているとおりに調製できるアマノジン（ａｍａｎｏｚｉｎｅ）；ベルギー特許第６３９３８６号で開示されているとおりに調製できるアミロライド；Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ、Ａｎｎａｌｅｎ、１９３０年、第４７９巻、３０３ページで開示されているとおりに調製できるアルブチン；オーストリア特許第１６８０６３号で開示されているとおりに調製できるクロラザニル（ｃｈｌｏｒａｚａｎｉｌ）；米国特許第３２５５２４１号で開示されているとおりに調製できるエタクリン酸；米国特許第３０７２６５３号で開示されているとおりに調製できるエトゾリン（ｅｔｏｚｏｌｉｎ）；英国特許第８５６４０９号で開示されているとおりに調製できるヒドラカルバジン；米国特許第３１６０６４１号で開示されているとおりに調製できるイソソルビド；マンニトール；Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇら、Ｂｅｒ．、１９５７年、第９０巻、９５７ページで開示されているとおりに調製できるメトカルコン（ｍｅｔｏｃｈａｌｃｏｎｅ）；米国特許第４０１８８９０号で開示されているとおりに調製できるムゾリミン（ｍｕｚｏｌｉｍｉｎｅ）；上記で開示されているとおりに調製できるペルヘキシリン；米国特許第３７５８５０６号で開示されているとおりに調製できるチクリナフェン；米国特許第３０８１２３０号で開示されているとおりに調製できるトリアムテレン；および尿素などの他の利尿薬を含む意味である。このようなすべての米国特許の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０１５５】
本発明の範囲の利尿ベンゾチアジアジン誘導体には、その限りでないが、英国特許第９０２６５８号で開示されているとおりに調製できるアルチアジド（ａｌｔｈｉａｚｉｄｅ）；米国特許第３２６５５７３号で開示されているとおりに調製できるベンドロフルメサイアザイド；ベンズサイアザイド、ＭｃＭａｎｕｓら、第１３６回Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｍｅｅｔｉｎｇ（米アトランティックシティー、１９５９年９月）、論文の概要１３−Ｏページ；米国特許第３１０８０９７号で開示されているとおりに調製できるベンジルヒドロクロロチアジド；英国特許第８６１３６７号および同第８８５０７８号で開示されているとおりに調製できるブチアジド（ｂｕｔｈｉａｚｉｄｅ）；米国特許第２８０９１９４号および同第２９３７１６９号で開示されているとおりに調製できるクロロチアジド；米国特許第３０５５９０４号で開示されているとおりに調製できるクロルサリドン；ベルギー特許第５８７２２５号で開示されているとおりに調製できるシクロペンチアジド；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６１年、第２６巻、２８１４ページで開示されているとおりに調製できるシクロチアジド；米国特許第３００９９１１号で開示されているとおりに調製できるエピチアジド（ｅｐｉｔｈｉａｚｉｄｅ）；英国特許第８６１３６７号で開示されているとおりに調製できるエチアジド；米国特許第３８７０７２０号で開示されているとおりに調製できるフェンキゾン（ｆｅｎｑｕｉｚｏｎｅ）；米国特許第３５６５９１１号で開示されているとおりに調製できるインダパミド；米国特許第３１６４５８８号で開示されているとおりに調製できるヒドロクロロチアジド；米国特許第３２５４０７６号で開示されているとおりに調製できるヒドロフルメチアジド；Ｃｌｏｓｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９６０年、第８２巻、１１３２ページで開示されているとおりに調製できるメチクロチアジド；フランス特許第Ｍ２７９０号および同第１３６５５０４号で開示されているとおりに調製できるメチクラン；米国特許第３３６０５１８号で開示されているとおりに調製できるメトラゾン；ベルギー特許第６２０８２９号で開示されているとおりに調製できるパラフルチジド（ｐａｒａｆｌｕｔｉｚｉｄｅ）；米国特許第３００９９１１号で開示されているとおりに調製できるポリチアジド；米国特許第２９７６２８９号で開示されているとおりに調製できるキネサゾン；Ｃｌｏｓｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９６０年、第８２巻、１１３２ページで開示されているとおりに調製できるテクロチアジド（ｔｅｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）；ならびにｄｅＳｔｅｖｅｎｓら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、１９６０年、第１６巻、１１３ページで開示されているとおりに調製できるトリクロルメチアジドが含まれる。このようなすべての米国特許の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０１５６】
本発明の範囲内の利尿スルホンアミド誘導体には、その限りでないが、米国特許第２９８０６７９号で開示されているとおりに調製できるアセタゾラミド；米国特許第３１８８３２９号で開示されているとおりに調製できるアンブシド（ａｍｂｕｓｉｄｅ）；米国特許第３６６５００２号で開示されているとおりに調製できるアゾセミド；米国特許第３６３４５８３号で開示されているとおりに調製できるブメタニド；英国特許第７６９７５７号で開示されているとおりに調製できるブタゾールアミド（ｂｕｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）；米国特許第２８０９１９４号、同第２９６５６５５号、および同第２９６５６５６号で開示されているとおりに調製できるクロラミノフェンアミド（ｃｈｌｏｒａｍｉｎｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）；Ｏｌｉｖｉｅｒ、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．、１９１８年、第３７巻、３０７ページで開示されているとおりに調製できるクロフェナミド；米国特許第３４５９７５６号で開示されているとおりに調製できるクロパミド；米国特許第３１８３２４３号で開示されているとおりに調製できるクロレキソロン；英国特許第８５１２８７号で開示されているとおりに調製できるジスルファミド（ｄｉｓｕｌｆａｍｉｄｅ）；英国特許第７９５１７４号で開示されているとおりに調製できるエトキソールアミド（ｅｔｈｏｘｏｌａｍｉｄｅ）；米国特許第３０５８８８２号で開示されているとおりに調製できるフロセミド；米国特許第３３５６６９２号で開示されているとおりに調製できるメフルシド；米国特許第２７８３２４１号で開示されているとおりに調製できるメタゾラミド；米国特許第４０１０２７３号で開示されているとおりに調製できるピレタニド；米国特許第４０１８９２９号で開示されているとおりに調製できるトラセミド；日本特許第７３  ０５５８５号で開示されているとおりに調製できるトリパミド；ならびに米国特許第３５６７７７７号で開示されているとおりに調製できるキシパミド（ｘｉｐａｍｉｄｅ）が含まれる。このようなすべての米国特許の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０１５７】
骨粗鬆症は、結果として骨の脆弱性および骨折し易さが増す、低い骨質量および骨組織の劣化を特徴とする全身性の骨格疾患である。米国では、この状態は、２５００万を超える人々が罹患し、毎年１３００万件を超える骨折を引き起こしており、年間で５０万件の脊椎骨折、２５万件の股関節骨折、および２４万件の手関節骨折がこれに含まれる。股関節骨折は、骨粗鬆症の最も重大な成り行きであり、患者の５〜２０％が１年以内に死亡し、生存者の５０％以上が無能力になる。
【０１５８】
高齢者は骨粗鬆症のリスクが最も高く、したがって、この問題は、人口の高齢化と共に有意に増加することが予想される。世界中の骨折発生率は、次の６０年で３倍に増大することが予測され、ある研究は、２０５０年には股関節骨折が世界中で４５００万件にのぼるであろうと推定している。
【０１５９】
女性は、男性よりも骨粗鬆症のリスクがより高い。女性は、閉経の後の５年間にはっきりした骨減少の加速を経験する。リスクを増大させる他の要因には、喫煙、アルコール中毒、座りがちの生活習慣、および低いカルシウム摂取が含まれる。
【０１６０】
当業者ならば、本発明の化合物と共に、抗吸収性の薬剤（たとえば、プロゲスチン、ポリホスホネート、ビスフォスフォネート、エストロゲン作動薬／拮抗薬、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチンの組合せ、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）、エストロン、エストリオール、または１７α−もしくは１７β−エチニルエストラジオール）を使用してもよいことがわかるであろう。
【０１６１】
好例となるプロゲスチンは、市販の供給源から入手可能であり、アルゲストンアセトフェニド（ａｌｇｅｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔｏｐｈｅｎｉｄｅ）、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン（ａｍａｄｉｎｏｎｅ）、酢酸アナゲストン（ａｎａｇｅｓｔｏｎｅ）、酢酸クロルマジノン、シンゲストール（ｃｉｎｇｅｓｔｏｌ）、酢酸クロゲストン（ｃｌｏｇｅｓｔｏｎｅ）、酢酸クロメゲストン（ｃｌｏｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、酢酸デルマジノン（ｄｅｌｍａｄｉｎｏｎｅ）、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン（ｅｔｈｙｎｅｒｏｎｅ）、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル（ｅｔｏｎｏｇｅｓｔｒｅｌ）、酢酸フルロゲストン（ｆｌｕｒｏｇｅｓｔｏｎｅ）、ゲスタクロン（ｇｅｓｔａｃｌｏｎｅ）、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン（ｍｅｄｒｏｇｅｓｔｏｎｅ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール（ｍｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌ）、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノレチノドレル（ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ）、ノルゲスチメート、ノルジェストメット、ノルゲストレル、フェンプロピオン酸オキソゲストン（ｏｘｏｇｅｓｔｏｎｅ）、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール（ｑｕｉｎｇｅｓｔａｎｏｌ）、キンゲストロン（ｑｕｉｎｇｅｓｔｒｏｎｅ）、およびチゲストール（ｔｉｇｅｓｔｏｌ）がこれに含まれる。
【０１６２】
好ましいプロゲスチンは、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、およびノルエチノドレルである。
【０１６３】
好例となる骨吸収阻害性のポリホスホネートには、本明細書に参照により援用される米国特許第３６８３０８０号で開示されているタイプのポリホスホネートが含まれる。好ましいポリホスホネートは、ジェミナルなジホスホン酸（ビス−ホスホネートとも呼ばれる）である。チルドロネート二ナトリウムは、特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネートおよびレジンドロネートは、特に好ましいポリホスホネートである。ゾレドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは、酸の形態、または可溶性のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩の形態で投与することができる。ポリホスホネートの加水分解性エステルも同様に含まれる。詳細な例には、エタン−１−ヒドロキシ１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ならびにこれらの薬学的に許容できるエステルおよび塩が含まれる。
【０１６４】
特に、本発明の化合物は、哺乳類のエストロゲン作動薬／拮抗薬と組み合わせることができる。本発明の組合せの態様では、どんなエストロゲン作動薬／拮抗薬を使用してもよい。エストロゲン作動薬／拮抗薬という用語は、エストロゲン受容体と結合し、骨代謝を抑制し、かつ／または骨減少を妨げる化合物を指す。特に、エストロゲン作動薬は、本明細書では、哺乳類の組織でエストロゲン受容体部位に結合し、１種または複数の組織でエストロゲンの作用を模倣することのできる化学化合物であると定義される。エストロゲン拮抗薬は、本明細書では、哺乳類の組織でエストロゲン受容体部位に結合し、１種または複数の組織でエストロゲンの作用をブロックすることのできる化学化合物であると定義される。このような活性は、エストロゲン受容体結合実験、標準の骨組織形態計測的な方法および濃度計による方法、ならびにＥｒｉｋｓｅｎ  Ｅ．Ｆ．ら、「Ｂｏｎｅ  Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ」、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、米ニューヨーク、１９９４年、１〜７４ページ；Ｇｒｉｅｒ  Ｓ．Ｊ．ら、「Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｄｕａｌ−Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ  Ｉｎ  Ａｎｉｍａｌｓ」、Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．、１９９６年、第３１巻（１）：５０〜６２ページ；Ｗａｈｎｅｒ  Ｈ．Ｗ．およびＦｏｇｅｌｍａｎ  Ｉ．、「Ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ  Ｌｔｄ．、英ロンドン、１９９４年、１〜２９６ページ）を含む、標準のアッセイ法の分野の技術者によって容易に判定される。様々なこれらの化合物を以下で記載し、参照用に載せる。
【０１６５】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、Ｗｉｌｌｓｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９７年、第１３８巻、３９０１〜３９１１ページで開示されている３−（４−（１，２−ジフェニル−ブタ−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸である。
【０１６６】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、本明細書に参照により援用される米国特許第４５３６５１６号で開示されているタモキシフェン、すなわち（エタンアミン，２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシ−１２３−プロパントリカルボキシラート（１：１））および関連化合物である。
【０１６７】
別の関連化合物は、本明細書に参照により援用される米国特許第４６２３６６０号で開示されている４−ヒドロキシタモキシフェンである。
【０１６８】
好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、本明細書に参照により援用される米国特許第４４１８０６８号で開示されているラロキシフェン、すなわち（メタノン，（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−塩酸塩）である。
【０１６９】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、本明細書に参照により援用される米国特許第４９９６２２５号で開示されているトレミフェン、すなわち（エタンアミン，２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−、（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１２３−プロパントリカルボキシラート（１：１）である。
【０１７０】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、本明細書に参照により援用される米国特許第３８２２２８７号で開示されているセントクロマン（ｃｅｎｔｃｈｒｏｍａｎ）、すなわち１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２、ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンである。レボルメロキシフェンも好ましい。
【０１７１】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、本明細書に参照により援用される米国特許第４８３９１５５号で開示されているイドキシフェン、すなわち（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブタ−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンである。
【０１７２】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、本明細書に参照により援用される米国特許第５４８８０５８号で開示されている２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールである。
【０１７３】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、本明細書に参照により援用される米国特許第５４８４７９５号で開示されている６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールである。
【０１７４】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃに割り当てられたＰＣＴ公開第ＷＯ９５／１０５１３号で調製方法と共に開示されている（４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。
【０１７５】
他の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬には、化合物ＴＳＥ−４２４（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびアラゾキシフェン（ａｒａｚｏｘｉｆｅｎｅ）が含まれる。
【０１７６】
他の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬には、本明細書に参照により援用される、本願の譲受人に譲渡された米国特許第５５５２４１２号に記載されている化合物が含まれる。その中に記載されている特に好ましい化合物は、
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、
（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（ラソフォキシフェンとしても知られている）、
シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、
シス−１−（６’−ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、および
１−（４’−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０１７７】
他のエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第４１３３８１４号（この開示を本明細書に参照により援用する）に記載されている。米国特許第４１３３８１４号は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を開示している。
【０１７８】
本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用することができる他の抗骨粗鬆症薬には、たとえば、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）（骨同化剤）；上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）分泌促進物質（たとえば、米国特許第６１３２７７４号を参照されたい）、特にカルシウム受容体拮抗薬；カルシトニン；ならびにビタミンＤおよびビタミンＤ類似体が含まれる。
【０１７９】
本発明の化合物と組み合わせて、任意の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）を使用してもよい。選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）は、アンドロゲン活性を有し、組織選択的な効果を発揮する化合物である。ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体作動薬、部分作動薬、部分拮抗薬、または拮抗薬として機能し得る。適切なＳＡＲＭの例には、酢酸シプロテロン、クロルマジノン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、スピロノラクトン、４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピロリジノ［３，２−ｇ］キノリン誘導体、１，２−ジヒドロピリジノ［５，６−ｇ］キノリン誘導体、およびピペリジノ［３，２−ｇ］キノリノン誘導体などの化合物が含まれる。
【０１８０】
（１ｂ，２ｂ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３’Ｈ−シクロプロパ［１，２］プレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオンとしても知られているシプロテロンは、米国特許第３２３４０９３号で開示されている。１７−（アセチルオキシ）−６−クロロプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンとしても知られているクロルマジノンは、その酢酸塩の形で、抗アンドロゲンとして作用し、米国特許第３４８５８５２で開示されている。商品名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）によって５，５−ジメチル−３−［４−ニト−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−イミダゾリジンジオンとしても知られているニルタミドは、米国特許第４０９７５７８号で開示されている。２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドおよび商品名Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）としても知られているフルタミドは、米国特許第３８４７９８８号で開示されている。４’−シアノ−ａ’，ａ’，ａ’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピノ−ｍ−トルイジドおよび商品名Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）としても知られているビカルタミドは、ＥＰ−１００１７２で開示されている。ビクルタミド（ｂｉｃｌｕｔａｍｉｄｅ）の鏡像異性体は、ＴｕｃｋｅｒおよびＣｈｅｓｔｅｒｔｏｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８年、第３１巻、８８５〜８８７ページで論述される。ほとんどの組織における既知のアンドロゲン受容体拮抗薬であるヒドロキシフルタミドは、Ｈｏｆｂａｕｅｒら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１９９９年、第１４巻、１３３０〜１３３７で開示されているように、造骨細胞によるＩＬ−６産生に対する効果のためにＳＡＲＭとして機能することが示唆されている。追加のＳＡＲＭは、米国特許第６０１７９２４号、ＷＯ０１／１６１０８、ＷＯ０１／１６１３３、ＷＯ０１／１６１３９、ＷＯ０２／００６１７、ＷＯ０２／１６３１０、米国特許出願公開第２００２／００９９０９６号、米国特許出願公開第２００３／００２２８６８号、ＷＯ０３／０１１３０２、およびＷＯ０３／０１１８２４で開示されている。上記参考文献はすべて、参照により本明細書に援用される。
【０１８１】
上述の化合物のための出発材料および試薬も、容易に入手でき、または従来の有機合成の方法を使用して当業者によって容易に合成することができる。たとえば、本明細書で使用する化合物の多くは、科学的利益および商業的なニーズが大きい化合物に関連し、またはそれから派生するものであり、したがって多くのこのような化合物は、市販され、または文献で報告されており、あるいは一般に入手できる他の物質から文献で報告されている方法によって容易に調製される。
【０１８２】
本発明の化合物またはその合成の中間体は、不斉炭素原子を有し、したがって鏡像異性体またはジアステレオ異性体である。ジアステレオ異性体混合物は、その物理化学的な差異に基づいて、それ自体が知られている方法、たとえば、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によってその個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、たとえば、キラルＨＰＬＣ法によって、または鏡像異性体混合物を光学活性のある適切な化合物（たとえば、アルコール）と反応させてジアステレオ異性体混合物に変換し、そのジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（たとえば、加水分解）して分離することができる。また、酸性または塩基性の部分を含む化合物またはその合成の中間体の鏡像異性体混合物は、光学的に純粋なキラルな塩基または酸（たとえば、１−フェニル−エチルアミン、酒石酸ジベンジルまたは酒石酸）とのジアステレオ異性体の塩を生成し、分別再結晶によってジアステレオ異性体を分離した後、中和して塩を壊し、すなわち対応する純粋な鏡像異性体を得ることによって、その対応する純粋な鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体、鏡像異性体、およびその混合物を含むすべてのこのような異性体は、本発明の化合物を含めて、本発明の化合物のすべてについて本発明の一部として考える。また、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（たとえば、置換ビアリール）であり、本発明の一部として考える。
【０１８３】
より詳細には、本発明の化合物は、０〜５０％の間のイソプロパノール（好ましくは２〜２０％の間）および０〜５％の間のアルキルアミン（好ましくは０．１％のジエチルアミン）を含有する炭化水素（好ましくはヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相を用いる、不斉樹脂（好ましくはＣｈｉｒａｌｃｅｌ（商標）ＡＤまたはＯＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米ペンシルヴェニア州Ｅｘｔｏｎから入手される））上のクロマトグラフィー（好ましくは高圧液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］）を使用して、最終化合物またはその合成中間体のラセミ化合物を分割することにより、鏡像異性的が濃縮されている形で得ることができる。画分を含む生成物を濃縮すると、所望の材料が得られる。
【０１８４】
本発明の化合物の一部は酸性であり、薬学的に許容できるカチオンとの塩を形成する。本発明の化合物の一部は塩基性であり、薬学的に許容できるアニオンとの塩を形成する。このようなすべての塩は、本発明の範囲内であり、適宜水性、非水性、または部分的に水性のいずれかの媒質中で、酸性と塩基性の実在物を通常は化学量論的な比で合わせるなどの従来の方法によって調製することができる。塩は、適宜、濾過、非溶媒を用いて沈殿させた後の濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合では凍結乾燥のいずれかによって回収する。化合物は、エタノール、ヘキサン、または水／エタノール混合物などの適切な溶媒に溶解させることにより結晶の形で得ることができる。
【０１８５】
さらに、本発明の化合物が水和物または溶媒和物を形成するとき、これらも本発明の範囲内である。
【０１８６】
本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、哺乳動物、特にヒトにおいてコレステロールエステル転送タンパク質の活性を阻害する薬剤としてのすべての治療用途に適合している。すなわち、本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、血漿ＨＤＬコレステロール、その関連する構成要素、およびそれによって担われる機能を向上させる。その活性によって、これらの薬剤は、哺乳動物、特にヒトにおいて、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、Ａｐｏ−Ｂ、ＬＤＬコレステロール、およびそれに伴う構成要素の血漿レベルも低下させる。さらに、これらの化合物は、ＬＤＬコレステロールとＨＤＬコレステロールを同等にするのに有用である。したがって、これらの化合物は、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、低αリポタンパク血症、高βリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、低いＨＤＬおよび関連する構成要素、ＬＤＬおよび関連する構成要素の上昇、Ｌｐ（ａ）の上昇、小型高密度ＬＤＬの上昇、ＶＬＤＬおよび関連する構成要素の上昇、および食後の脂肪血症を含む、アテローム性動脈硬化および心血管疾患の出現および発生率に関連することが認められている様々な異脂肪血症の治療および矯正に有用である。
【０１８７】
さらに、ＣＥＴＰを欠いている動物（マウス）に機能ＣＥＴＰ遺伝子を導入すると、ＨＤＬレベルが低下し（Ａｇｅｌｌｏｎ、Ｌ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９１年）第２６６巻：１０７９６〜１０８０１ページ）、アテローム性動脈硬化の感受率が増大する（Ｍａｒｏｔｔｉ、Ｋ．Ｒ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９３年）第３６４巻：７３〜７５ページ）。また、阻害性の抗体でＣＥＴＰ活性を抑制すると、ハムスター（Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｆ．ら、Ｊ．ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９４年）第３５巻：１６３４〜１６４５ページ）およびウサギ（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９８９年）第８４巻：１２９〜１３７）でＨＤＬコレステロールが上昇する。ＣＥＴＰ  ｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの静脈内注射によって血漿ＣＥＴＰの増加を抑制すると、コレステロールを与えたウサギでアテローム性動脈硬化が低減した（Ｓｕｇａｎｏ，Ｍ．ら、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８年）第２７３巻：５０３３〜５０３６ページ）。重要なことに、遺伝子突然変異のために血漿ＣＥＴＰの不足したヒト対象では、血漿ＨＤＬコレステロールレベル、およびＨＤＬの主要なアポタンパク質構成要素であるアポリポタンパク質Ａ−Ｉが顕著に上昇している。さらに、大部分は、血漿ＬＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬ主要なアポリポタンパク質構成要素）の顕著な低下を示す（Ｉｎａｚｕ，Ａ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｌ．、Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９０年）第３２３巻：１２３４〜１２３８ページ）。
【０１８８】
心血管、脳血管、および末梢血管疾患の出現と、ＨＤＬコレステロールおよびＨＤＬ関連リポタンパク質レベルとの負の相関、ならびに血中のトリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、およびその関連するアポリポタンパク質との正の相関を考えて、本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、その薬理作用によって、アテローム性動脈硬化およびその関連する疾患状態の予防、阻止、および／または退縮に有用である。これら疾患には、心血管障害（たとえば、狭心症、虚血、心臓虚血、および心筋梗塞）、心血管疾患療法による合併症（たとえば、再灌流傷害および血管形成再狭窄）、高血圧、高血圧を随伴する心血管リスクの上昇、発作、臓器移植に随伴するアテローム性動脈硬化、脳血管疾患、認知機能不全（その限りでないが、アテローム性動脈硬化、一過性脳虚血発作、神経変性、ニューロンの欠損、およびアルツハイマー病の発生または進行の遅延に付随する認知症を含む）、酸化ストレスレベルの上昇、Ｃ反応性タンパク質レベルの上昇、メタボリックシンドローム、およびＨｂＡ１Ｃレベルの上昇が含まれる。
【０１８９】
ヒトにおいてＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤は、その有益な効果がＨＤＬレベルの上昇と広く関連付けられるので、そのＨＤＬを増加させる能力によって、その上にいくつかの他の疾患領域の療法のための価値ある達成法ともなる。
【０１９０】
すなわち、本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩が、コレステロールエステルの転送の阻害によってリポタンパク質組成を変更し得る能力を考えると、これらは、糖尿病に随伴する血管合併症、糖尿病に随伴するリポタンパク質の異常、および糖尿病および血管疾患に随伴する性機能不全の治療に役立つ。高脂血症は、真性糖尿病のほとんどの対象に存在する（Ｈｏｗａｒｄ，Ｂ．Ｖ．、１９８７年、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．第２８巻、６１３ページ）。正常な脂質レベルの存在下でさえ、糖尿病の対象は、心血管疾患のリスクがより高い（Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．およびＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｌ．、１９７９年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ第２巻、１２０ページ）。ＣＥＴＰを媒介とするコレステリルエステルの転送は、インスリン依存性（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．、Ｓｕｂｂａｉａｈ，Ｐ．Ｖ．、およびＲｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．、１９９１年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第２１巻、１６１ページ）および非インスリン依存性（Ｂａｇｄａｄｅ．Ｊ．Ｄ．、Ｒｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．、Ｌａｎｅ，Ｊ．、およびＳｕｂｂａｉａｈ．、１９９３年、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ第１０４巻、６９ページ）の両方の糖尿病で異常に増加することが知られている。コレステロール転送の異常な増加は、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬについて、よりアテローム生成的なリポタンパク質組成の変化をもたらすことが示唆されている（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．、Ｗａｇｎｅｒ、Ｊ．Ｄ．、Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．Ｌ．、およびＣｌａｒｋｓｏｎ，Ｔ．Ｂ．、１９９５年、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．第３６巻、７５９ページ）。これらの変化は、日常的な脂質スクリーニングの際には必ずしも観察されないはずである。したがって、本発明は、糖尿病状態の結果としての血管合併症のリスクの低減において有用となる。
【０１９１】
記載した薬剤は、肥満および肥満に随伴する心血管リスクの上昇の治療において有用である。ヒト（Ｒａｄｅａｕ，Ｔ．、Ｌａｕ，Ｐ．、Ｒｏｂｂ，Ｍ．、ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．、Ａｉｌｈａｕｄ，Ｇ．、およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．、１９９５年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．第３６巻（１２）：２５５２〜６１ページ）およびヒトでない霊長類（Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．、Ｔａｌｌ，Ａ．、Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｒ．、およびＲｕｄｅｌ，Ｌ．、１９９１年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．第８７巻（５）：１５５９〜６６ページ）の両方において、脂肪組織中ではＣＥＴＰのｍＲＮＡが高レベルで発現される。脂肪性のメッセージは、脂肪の摂食と共に増大し（Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｊ．、Ｃｏｎｎｅｌｌｙ，Ｐ．Ｗ．、Ｎａｎｃｏｏ，Ｄ．、Ｗｏｏｄ，Ｎ．、Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｊ．、Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｇ．、Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．、Ｔａｌｌ，Ａ．Ｒ．、Ｍａｒｃｅｌ，Ｙ．Ｌ．、およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．、１９９３年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．第３４巻（３）：４３７〜４６ページ）、機能的な転送タンパク質に翻訳され、分泌されると血漿ＣＥＴＰレベルに有意に寄与する。ヒト脂肪細胞には、血漿ＬＤＬおよびＨＤＬによって大量のコレステロールがもたらされる（Ｆｏｎｇ，Ｂ．Ｓ．およびＡｎｇｅｌ，Ａ．、１９８９年、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ．第１００４巻（１）：５３〜６０ページ）。ＨＤＬコレステリルエステルの取込みは、大部分がＣＥＴＰに依存的である（Ｂｅｎｏｉｓｔ，Ｆ．、Ｌａｕ，Ｐ．、ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．、Ｄｏｅｌｌｅ，Ｈ．、Ｍｉｌｎｅ，Ｒ．、およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．、１９９７年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第２７２巻（３８）：２３５７２〜７ページ）。ＨＤＬコレステリル取込みを刺激し得るＣＥＴＰのこの能力は、肥満対象におけるＨＤＬの脂肪細胞への結合の強化と合わせて（Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｊ．Ｇ．、Ｆｏｎｇ，Ｂ．、Ｊｕｌｉｅｎ，Ｐ．、Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ．Ｐ．、Ｒｏｔｓｔｅｉｎ，Ｌ．、およびＡｎｇｅｌ，Ａ．、１９８９年、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ．第１３巻（５）：６９９〜７０９ページ）、ＣＥＴＰが、これらの対象に対して低いＨＤＬ表現型を生じることにおいてだけでなく、コレステロール蓄積を促進することによって肥満それ自体の出現においても役割を担うことを示唆するものである。したがって、この過程をブロックするＣＥＴＰ活性の阻害剤は、減量を引き起こす際に食事療法の有用な補助薬として役立つ。
【０１９２】
ＣＥＴＰ阻害剤は、グラム陰性敗血症および敗血症ショックによる炎症の治療において有用である。たとえば、グラム陰性敗血症の全身性の毒性は、大部分が、広範囲にわたる炎症応答を引き起こす、細菌の外側表面から放出されるリポ多糖（ＬＰＳ）であるエンドトキシンによるものである。リポ多糖は、リポタンパク質との複合体を形成し得る（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．、およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｂ．、１９８１年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第６７巻、８２７〜３７ページ）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究では、ＬＰＳのＨＤＬへの結合が、炎症のメディエーターの産生および放出を実質的に低減することが実証されている（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、Ｊｏｈｈｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．、１９７８年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第６２巻、１３１３〜２４ページ）。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、ヒトａｐｏ−ＡＩを発現させ、ＨＤＬレベルの上昇を示すトランスジェニックマウスが敗血症ショックから守られることを示している（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．、Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．、Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．、およびＲｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．、１９９３年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第９０巻、１２０４０〜４４ページ）。重要なことに、エンドトキシンを接種したヒトに再形成されたＨＤＬを投与すると、炎症応答が低下した（Ｐａｊｋｒｔ，Ｄ．、Ｄｏｒａｎ，Ｊ．Ｅ．、Ｋｏｓｔｅｒ，Ｆ．、Ｌｅｒｃｈ，Ｐ．Ｇ．、Ａｒｎｅｔ，Ｂ．、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｌｌ，Ｔ．、ｔｅｎ  Ｃａｔｅ，Ｊ．Ｗ．、およびｖａｎ  Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｈ．、１９９６年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．第１８４巻、１６０１〜０８ページ）。ＣＥＴＰ阻害剤は、ＨＤＬレベルを上昇させることによって、炎症および敗血症ショックの出現を弱める。これらの化合物は、内毒血症、自己免疫疾患、他の全身性の疾患適応症、臓器移植または組織移植拒絶反応、ならびに癌の治療においても有用となるはずである。
【０１９３】
哺乳動物（たとえば男女のヒト）において上述の疾患／状態を治療する際の本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩の医薬としての有用性は、従来のアッセイ法および以下で述べるｉｎ  ｖｉｖｏアッセイでの本発明の化合物の活性によって実証される。ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ（当該分野の技量の範囲内で適切な変更を加えたもの）を使用して、脂質またはトリグリセリドをコントロールする他の薬剤ならびに本発明の化合物の活性を判定することができる。このようなアッセイ法は、本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩（または本明細書に記載の他の薬剤）の活性を、互いにおよび他の知られている化合物の活性と比べることのできる手段ともなる。これらの比較の結果は、このような疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の投与量レベルを決定するのに有用である。
【０１９４】
以下のプロトコルは当然、当業者によって様々に変更されてよい。
【０１９５】
化合物の高αコレステロール血活性は、本質的に、ＭｏｒｔｏｎのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２５６巻、１１９９２ページ、１９８１年およびＤｉａｓのＣｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．第３４巻、２３２２ページ、１９８８年に以前から記載されているように、放射標識された脂質の、リポタンパク質画分間の相対的な転送比を測定することによって、コレステリルエステル転送タンパク質の作用に対するこれらの化合物の効果を評価して決定することができる。
【０１９６】
ＣＥＴＰｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
以下は、９７％（そのまま）または希釈したヒト血漿（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）ならびに動物血漿（ｅｘ  ｖｉｖｏ）でのコレステリルエステル転送のアッセイ法の簡単な説明である。すなわち、それぞれヒト血漿中における外来のトレーサーＨＤＬもしくはＬＤＬから非ＨＤＬもしくはＨＤＬリポタンパク質画分への、または動物血漿における３Ｈ標識されたＬＤＬからＨＤＬ画分への、３Ｈ標識されたオレイン酸コレステリル（ＣＯ）の転送を測定することによって、薬物の存在下または不在下でＣＥＴＰ活性を検定する。標識されたヒトリポタンパク質基質は、血漿中の内因性のＣＥＴＰ活性を使用して、リン脂質リポソームから血漿中のすべてのリポタンパク質画分へと３Ｈ−ＣＯを移動させる、Ｍｏｒｔｏｎによって記載されている方法と同様に調製する。その後、３Ｈ−標識されたＬＤＬおよびＨＤＬを、それぞれ１．０１９〜１．０６３および１．１０〜１．２１ｇ／ｍｌの密度範囲での連続した超遠心によって単離する。
【０１９７】
９７％または完全血漿活性のアッセイ法では、３Ｈ標識されたＨＤＬを、１０〜２５ナノモルＣＯ／１ｍｌで血漿に加え、サンプルを３７℃で２．５〜３時間インキュベートする。次いで、同等の体積の２０％（ｗｔ／ｖｏｌ）ポリエチレングリコール８０００（Ｄｉａｓ）を加えて非ＨＤＬリポタンパク質を沈殿させる。サンプルを７５０ｇ×２０分間遠心分離し、ＨＤＬ含有上清中に含まれる放射能を液体シンチレーション計数によって定量する。ジメチルスルホキシド溶液としての様々な量の本発明の化合物をヒト血漿に導入した後、放射標識されたオレイン酸コレステリルを加え、阻害化合物を含まないインキュベート物と比べて、転送された放射標識の量を比較すると、コレステリルエステル転送阻害活性があるかどうかを判定することが可能になる。
【０１９８】
より高感度のアッセイ法が望ましいとき、希釈したヒト血漿を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを利用する。このアッセイでは、３Ｈ標識されたＬＤＬを５０ナノモルＣＯ／ｍｌで血漿に加え、サンプルを３７℃で７時間インキュベートする。次いで、１００ｍＭの最終濃度までリン酸カリウムを加えた後、２０ｍＭの最終濃度まで塩化マンガンを加えて、非ＨＤＬリポタンパク質を沈殿させる。ボルテックスした後、サンプルを７５０ｇ×２０分間遠心分離し、ＨＤＬ含有上清中に含まれる放射能を液体シンチレーション計数によって定量する。ジメチルスルホキシド溶液としての様々な量の本発明の化合物を希釈したヒト血漿に導入した後、放射標識されたオレイン酸コレステリルを加え、阻害剤化合物を含まないインキュベート物と比べて、転送された放射標識の量を比較すると、コレステリルエステル転送阻害活性があるかどうかを判定することが可能になる。このアッセイは、Ｗａｌｌａｃプレートリーダーを使用して実現される液体シンチレーション計数を用いるマイクロタイタープレートフォーマットで実施するように適合させてある。
【０１９９】
あるいは、化合物のＣＥＴＰ阻害剤活性は、自己消光コレステリルエステル類似体（Ｂｏｄｉｐｙ−ＣＥ）の、ヒトＡｐｏＡＩ含有エマルジョン粒子から血漿中の内在リポタンパク質へのＣＥＴＰ依存性の転送をモニターする、マイクロタイタープレート系蛍光転送アッセイを使用して決定することができる。
【０２００】
蛍光Ｂｏｄｉｐｙ−ＣＥドナーは、真空オーブンに入れて１４ｍｇのＰＣ、１．６ｍｇのトリオレイン、および３．５ｍｇのＢＯＤＩＰＹ−ＣＥになるように６０℃で乾燥させ、次いで、Ｎ２流中で、１２ｍｌのＰＢＳ中に入れた脂質を（全出力の２５％の設定での）プローブ超音波処理によって８０℃で２分間かけて水和させることで調製する。次いで、脂質混合物を４５℃に冷却し、５ｍｇ（０．１２５μＭ）のヒトアポリポタンパク質ＡＩ（Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ、米メイン州ソーコからのもの）を加え、プローブが冷えるように毎分後に休止しながら、さらに４５℃で２０分間（全出力の２５％で）超音波処理する。得られる乳濁液を３０００×ｇで３０分間遠心分離して金属プローブ断片を除去し、次いで臭化ナトリウムを用いて１．１２ｇｍ／ｍｌに調整し、ＮａＢｒ１．１０ｇ／ｍｌの溶液（１６ｍｌ）の下に層状に重ね、５００００×ｇで２４時間の密度勾配超遠心にかけて、取り込まれないアポリポタンパク質ＡＩおよび勾配の下部に残っている密度の小さい粒子を除去する。勾配の上部からより浮力のある乳濁液粒子を収集し、６リットル（２交替）のＰＢＳ／０．０２％アジ化物中で透析し、使用前に適切な濃度に希釈する。
【０２０１】
蛍光ヒトアポリポタンパク質ＡＩ含有ドナー粒子、こうした場合では希釈したヒト血漿中に存在するＣＥＴＰ供給源およびアクセプターリポタンパク質を含むインキュベート物における、蛍光ＣＥ類似体のＣＥＴＰ依存的な転送をモニターする。インキュベートしていないドナー粒子ではドナー粒子のＢｏｄｉｐｙＣＥ蛍光は消光され、ＢｏｄｉｐｙＣＥがアクセプター粒子にＣＥＴＰ依存的に転送されると、蛍光が増加する。
【０２０２】
高感度のアッセイが所望されるとき、２．５％血漿の３８４ウェルマイクロタイタープレートアッセイで、１００％のジメチルスルホキシド中の化合物を試験する。ｃｌｏｎｅｍａｓｔｅｒ溶液移動装置を使用して、１００％ジメチルスルホキシド中の１μｌの化合物を、２０ｕｌの３．７５％ヒト血漿（ＰＢＳで希釈したもの）を含むウェルに加える。１０ｕｌの７．５％ドナー（これもＰＢＳで希釈したもの）を加えて転送を開始する。混合の後、蒸発を回避するために各プレートをテープでくくり、またはＭａｔｒｉｐｒｅｓｓプレートスタッカーに入れ、室温で終夜（１６〜２０時間）インキュベートする。蛍光プレートリーダー、４８５／５３０ｎｍフィルター、５０５ｎｍ二色性フィルターで蛍光を定量する。液体取扱い能力に応じて、血漿および蛍光ドナーの中間希釈液ならびにそうした希釈液のアリコートサイズは、必要に応じて調節できることを留意されたい。
【０２０３】
感度が低めのアッセイが所望されるとき、化合物は、概念上２．５％アッセイに類似した２０％血漿アッセイで試験する。乾燥した９６ウェルハーフエリアマイクロタイタープレートに２μｌの化合物を加えた後、４８ｕｌの４０％ヒト血漿（ＰＢＳで希釈したもの）および５０ｕｌの４０％ドナー溶液を加える。室温で３時間インキュベートした後、蛍光強度をモニターする。２．５％または２０％のいずれかのアッセイの場合では、化合物によるＣＥ転送の阻害パーセントは、蛍光ドナーおよび血漿を含むが化合物を含まないウェルと比較して算出する。
【０２０４】
ＣＥＴＰｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
これらの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの活性は、対照と比較した、コレステリルエステル転送活性をｅｘ  ｖｉｖｏの様々な時点で５０％阻害する、またはＣＥＴＰを含む動物種においてＨＤＬコレステロールを所与のパーセンテージまで上昇させるために投与する必要のある薬剤の量によって決定することができる。ヒトＣＥＴＰおよびヒトアポリポタンパク質ＡＩの両方を発現させるトランスジェニックマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、マサチューセッツ州ボストン）を使用して、化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで評価することができる。調べる化合物は、２０％（ｖ：ｖ）のオリーブ油および８０％のタウロコール酸ナトリウム（０．５％）を含有する乳濁液媒体に含めて経口胃管栄養法によって投与する。投与前の血液サンプルが望ましいなら、投薬前にマウスの眼窩後方から血液を採取する。４〜２４時間の範囲の投薬後の様々な時期に、動物を屠殺し、心穿刺によって血液を得、総コレステロール、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロール、ならびにトリグリセリドを含む脂質パラメータを測定する。ＣＥＴＰ活性は、ＨＤＬとは対照的に３Ｈ−オレイン酸コレステリル含有ＬＤＬをドナー供給源として使用することを除き、上述の方法に類似した方法によって測定する。脂質および転送活性について得られた値を、投薬前に得られた値および／または媒体のみを与えているマウスの値と比較する。
【０２０５】
血漿脂質アッセイ
これらの化合物の活性は、ある種の哺乳動物、たとえば、ヒトに類似したＣＥＴＰ活性および血漿リポタンパク質プロフィールを有するマーモセットの血漿中で、血漿脂質レベル、たとえば、ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、ＶＬＤＬコレステロールレベル、またはトリグリセリドを変化させるのに必要な薬剤量を決定することによって実証することもできる（Ｃｒｏｏｋら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ第１０巻、６２５ページ、１９９０年）。成体マーモセットを、各群が、血漿総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、および／またはＬＤＬコレステロール濃度について同様の平均±ＳＤを有するように投与群に割り振る。群割当後、マーモセットに、化合物を食餌混合物として、または胃内挿管によって１〜８日間毎日与える。対照マーモセットには投薬媒体のみを与える。血漿総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、およびＨＤＬコレステロール値は、前腕前部の静脈から血液を得、密度勾配遠心分離によって血漿リポタンパク質をその個々のサブクラスに分離し、さらに以前から記載されているように（Ｃｒｏｏｋら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ第１０巻、６２５ページ、１９９０年）コレステロール濃度を測定することによって、試験中の任意の時点で決定することができる。
【０２０６】
ｉｎ  ｖｉｖｏアテローム性動脈硬化アッセイ
化合物の抗アテローム硬化の効果は、ウサギ大動脈において脂質の沈着を低減するのに必要な化合物の量によって決定することができる。オスのニュージーランド白ウサギに、０．２％のコレステロールおよび１０％のヤシ油を含む食餌を４日間与える（１日１回の食事支給）。ウサギの耳翼辺縁静脈から採血し、これらのサンプルから総血漿コレステロール値を測定する。次いで、各群が、総血漿コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、トリグリセリド濃度、および／またはコレステリルエステル転送タンパク質活性について同様の平均±ＳＤを有するように、ウサギを投与群に割り振る。群割当後、ウサギに、所与の化合物を食餌混合物として、またはゼラチンを主体とする菓子の小片に載せて毎日与える。対照ウサギには、投薬媒体のみを食物またはゼラチン菓子にして与える。コレステロール／ヤシ油食は、化合物投与と共に試験を通して継続する。血漿コレステロール値およびコレステリルエステル転送タンパク質活性は、耳翼辺縁静脈から血液を得て、試験中の任意の時点で決定することができる。３〜５ヶ月後、ウサギを屠殺し、胸の弓部から腸骨動脈の分岐部までの大動脈を取り出す。大動脈の外膜をきれいにし、縦方向に開き、次いで染色せずに、またはＨｏｌｍａｎら（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９５８年、第７巻、４２〜４７ページ）によって記載されているようにＳｕｄａｎ  ＩＶで染色して分析する。Ｏｐｔｉｍａｓ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用する濃度測定によって、病変のある表面積のパーセントを定量する。脂質沈着の減少は、化合物を与えている群で、病変のある表面積のパーセントが対照ウサギと比べて減少していることによって示される。
【０２０７】
抗肥満プロトコル
ＣＥＴＰ阻害剤の体重減少を引き起こし得る能力は、体型指数（ＢＭＩ）が≧３０ｋｇ／ｍ２である肥満のヒト対象において評価することができる。ＨＤＬコレステロールレベルの≧２５％の増大をもたらすのに十分な阻害剤の用量を投与する。３〜６ヶ月の試験の過程で、ＢＭＩ、およびウエスト（Ｗ）対ヒップ（Ｈ）比（ＷＨＲ）として定義される体脂肪分布をモニターし、投与群での結果を偽薬投与群と比較する。
【０２０８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ敗血症アッセイ
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、ヒトａｐｏ−ＡＩを発現させ、ＨＤＬレベルの上昇を示すトランスジェニックマウスが敗血症ショックから守られることを示している。したがって、ＣＥＴＰ阻害剤の敗血症ショックからの防護能は、ヒトａｐｏ−ＡＩおよびヒトＣＥＴＰの両方の導入遺伝子を発現させるトランスジェニックマウスで実証することができる（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．、Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．、Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．、およびＲｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．、１９９３年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第９０巻、１２０４０〜４４ページ）。ＣＥＴＰ阻害剤を適切な用量で投与してＨＤＬを上昇させてある動物に、大腸菌由来のＬＰＳを腹腔内注射によって３０ｍｇ／ｋｇで投与する。ＬＰＳを注射してから４８時間後までの各時点で生存しているマウスの数を決定し、媒体（ＣＥＴＰ阻害剤を引いたもの）のみを投与したマウスと比較する。
【０２０９】
ｉｎ  ｖｉｖｏ血圧アッセイ
ｉｎ  ｖｉｖｏウサギモデル
方法：オスのニュージーランド白ウサギ（３〜４ｋｇ）をペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で麻酔し、耳静脈カテーテルでペントバルビタールナトリウムを連続的に注入して（１６ｍｇ／ｋｇ／時間）外科的な水準の麻酔を維持する。腹側正中頸部を切開して気管切開を実施し、陽圧人工呼吸器を使用して、ウサギに１００％の酸素の人工呼吸を施す。ＹＳＩ温度制御装置モデル７２（Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米メリーランド州Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ）に接続された加熱パッドを使用して、体温を３８．５℃に維持する。モデル２４８血液ガス分析計（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、マサチューセッツ州ノーウッド）を使用して、液体で満たされたカテーテルを、（静脈内の薬物投与用に）右頸静脈に、動脈圧モニタリングおよび血液ガス分析用に右頸動脈に入れる。人工呼吸器は、血液のｐＨおよびｐＣＯ２をウサギの正常な生理的範囲内に維持するために必要に応じて調整する。動脈圧は、水銀血圧計を使用して予め較正し、心臓の高さに配置し、動脈カテーテルに接続したストレインゲージ変換器（Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｄ、カリフォルニア州オックスナード）を使用して測定する。動脈圧の信号を５００Ｈｚでデジタル化し、Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ  Ｄａｔａ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米オハイオ州Ｖａｌｌｅｙ  Ｖｉｅｗ）を使用して分析して、動脈圧および心拍数の平均値を得る。平均動脈圧および心拍数が安定化したときに基線値を収集する。次いで、試験化合物を皮下（ＳＣ）ボーラス投与または静脈内（ＩＶ）注入のいずれかとして投与する。皮下（ＳＣ）の投薬では、試験化合物を、５％の水中エタノール（５％のＥｔＯＨ：９５％のＨ２Ｏ）などの適切な媒体に溶解させることができ、静脈内の投薬では、試験化合物を０．９％の正常な生理食塩水などの適切な媒体に溶解させることができる。動脈圧および心拍数は、試験化合物の投薬後に４時間、または試験化合物を４時間連続的に注入する間継続的にモニターする。投薬後、または試験化合物を注入する間に血液を試料として採取して、試験化合物の血漿濃度を決定する。
【０２１０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ霊長類モデル
方法：下行胸大動脈中に皮下の血管アクセスポートを予め取り付け、特別に設計された霊長類拘束用の椅子に静かに座るように条件づけられた、成体の霊長類カニクイザル（６〜８ｋｇ）を使用する。すべての霊長類を、実験前に１２〜１８時間絶食させる。実験当日、椅子に拘束された霊長類を用い、水銀血圧計を使用して予め較正されたストレインゲージ圧力変換器（Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｄ、カリフォルニア州オックスナード）を心臓の高さに配置し、血管アクセスポートに接続して、動脈圧を測定する。少なくとも１時間かけて霊長類が椅子に慣らす。動脈圧の信号を５００Ｈｚでデジタル化し、実験を通して持続的に記録し、Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ  Ｄａｔａ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米オハイオ州Ｖａｌｌｅｙ  Ｖｉｅｗ）を使用して分析し、平均動脈圧および心拍数の測定値を得る。霊長類が穏やかに座っており、かつ平均動脈圧および心拍数が安定化したときに基線値を収集する。次いで、試験化合物を、試験化合物を５％の水中エタノール（５％のＥｔＯＨ：９５％のＨ２Ｏ）などの適切な媒体に溶かした溶液の皮下（ＳＣ）ボーラス投与として投与する。試験化合物の溶液または媒体は、注射の前に０．２２ミクロンのフィルターで濾過し、典型的な投薬体積は０．２ｍｌ／ｋｇとする。動脈圧および心拍数を、試験化合物の投薬の後４時間継続的にモニターし、データ比較（媒体対試験化合物）のために、選択した時間間隔で記録する。血液サンプル（１．５ｍｌ）を採取して試験化合物の血漿濃度を決定し、採取した血液を直ちに０．９％の無菌生理食塩水と交換して、血液量を維持する。
【０２１１】
本発明の化合物は、本発明の化合物を全身および／または局所に送達するどんな方法によって投与してもよい。これらの方法には、経口経路、非経口、十二指腸内経路などが含まれる。一般に、本発明の化合物は経口投与されるが、たとえば、経口投与がターゲットに不適当な場合、または患者が薬物を摂取することができない場合では、非経口投与（たとえば、静脈内、筋肉内、皮下、または髄内）を利用してもよい。
【０２１２】
一般に、所望される治療効果（たとえば、ＨＤＬの上昇）を実現するのに十分な量の本発明の化合物を使用する。
【０２１３】
一般に、本発明の化合物の有効投与量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。特に好ましい投与量は、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【０２１４】
ＣＥＴＰ阻害剤と共に使用する組合せ医薬品の投与量は、治療対象となる適応症に有効な量を使用する。
【０２１５】
たとえば、通常、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。一般に、ＰＰＡＲモジュレーターの有効投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０２１６】
本発明の化合物は、一般に本発明の化合物の少なくとも１種と、以下で記載する薬学的に許容できる媒体、希釈剤、もしくは担体とを含む医薬組成物の形で投与する。したがって、本発明の化合物は、任意の従来の経口、非経口、直腸、または経皮的剤形にして個々または一緒に投与することができる。
【０２１７】
経口投与では、医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末などの形をとり得る。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどの様々な賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、好ましくはジャガイモまたはタピオカデンプンや、ある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、ならびにポビドン、スクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤と共に使用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤はしばしば、打錠する目的のために非常に有用である。同様の種類の固体組成物が、軟および硬ゼラチンカプセルの充填剤としても使用され、この点について好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコールも含まれる。好ましい製剤は、たとえば軟ゼラチンカプセルでは、油、たとえば、オリーブ油などの植物油；Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）の名称で市販されているものなどのトリグリセリド；またはＣａｐｍｕｌ（商標）の名称で市販されているものなどのモノグリセリドもしくはジグリセリドの溶液または懸濁液である。長期的な分解を防ぐために、適宜抗酸化剤を加えてもよい。水性の懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に所望されるとき、本発明の化合物は、様々な甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤、および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの様々な同様の組合せなどの希釈剤と組み合わせることができる。
【０２１８】
コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤の固体の非晶質分散系および増粘ポリマーを含む医薬組成物は、参照により本明細書に援用される国際公開第ＷＯ０２／１１７１０号に記載されている。コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤の自己乳化型製剤は、参照により本明細書に援用される国際公開第ＷＯ０３／０００２９５号に記載されている。小さい薬物結晶を賦形剤に付着させる方法は、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７年、第３９巻：７６９〜７７３ページなどの文献に記載されている。
【０２１９】
非経口投与の目的では、ゴマ油もしくはラッカセイ油またはプロピレングリコール水溶液の溶液、ならびに対応する水溶性の塩の無菌水溶液を使用することができる。このような水溶液は、必要であれば適切に緩衝剤処理し、液体希釈剤はまず十分な生理食塩水またはグルコースで等張性にすることができる。これらの水溶液は特に、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与の目的に適する。この点について、使用する無菌の水性培地はすべて、当業者によく知られた標準の技術によって容易に得られる。
【０２２０】
経皮的（たとえば局所的）な投与の目的では、他のすべての点では上記非経口溶液に類似した、水性または部分的に水性の薄い無菌溶液（通常は約０．１％〜５％の濃度）を調製する。
【０２２１】
ある量の活性成分を用いる様々な医薬組成物の調製方法は、当業者に知られており、またはこの開示に照らして明白となろう。医薬組成物の調製方法の例については、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米ペンシルヴェニア州Ｅａｓｔｅｒ、第１５版（１９７５年）を参照されたい。
【０２２２】
本発明による医薬組成物は、０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の本発明の化合物を含有していてよい。いずれにせよ、投与する組成物または製剤は、本発明による化合物を、治療対象となる対象の疾患／状態、たとえばアテローム性動脈硬化を治療するのに有効な量で含む。
【０２２３】
本発明は、別々に投与することのできる活性成分の組合せを用いる、本明細書に記載の疾患／状態の治療に関する側面を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキット形で合体させることに関する。キットは、２種の別個の医薬組成物、すなわち、本発明の化合物、そのプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上述のような第２の化合物とを含む。キットは、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの、別個の組成物を含むための手段を含む。通常、キットは、別個の構成要素の投与についての説明書を含む。キット形態は、別個の構成要素を異なる剤形（たとえば、経口および非経口）で投与し、異なる投与間隔で投与することが好ましいとき、または処方する医師が組合せの個々の構成要素の滴定を所望するときに特に有利である。
【０２２４】
このようなキットの例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装産業でよく知られており、医薬品の単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用される。ブリスター包装は、一般に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔を被せた比較的堅い材料のシートからなる。包装工程の間、プラスチック箔にくぼみが形成される。くぼみは、包装する錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤をくぼみの中に入れ、比較的堅い材料のシートを、プラスチック箔のくぼみが形成された方向と反対の箔面に押しつけて密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチック箔とシートの間のくぼみの中に密閉される。シートの強度は、くぼみに対して手で圧力をかけ、それによってシートのくぼみの場所に開口部が形成されて、ブリスター包装から錠剤またはカプセル剤を取り出すことのできるものであることが好ましい。次いで、錠剤またはカプセル剤を前記開口部から取り出すことができる。
【０２２５】
たとえば、そう指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべき治療計画の日にちに相当する、錠剤またはカプセル剤の隣の番号の形で、キットにメモリーエイドを設けることが望ましい場合もある。そのようなメモリーエイドの別の例は、たとえば、「第１週、月曜日、火曜日、．．．など．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．」などのように、カードに印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形形態は容易に明らかとなろう。「１日量」は、所与の１日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセル剤、またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤となり得る。また、本発明の化合物の１日量は、１個の錠剤またはカプセル剤からなるものでよく、一方第２の化合物の１日量は、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなるものでよく、逆もまた同じである。メモリーエイドは、これを反映すべきである。
【０２２６】
本発明の別の具体的な実施形態では、１日量をその目的の使用の順序で１回分ずつ分配するように設計されたディスペンサーを提供する。治療計画のコンプライアンスをさらに促進するために、ディスペンサーは、メモリーエイドが備え付けられていることが好ましい。そのようなメモリーエイドの例は、分配された１日量の番号を表示する機械的なカウンターである。そのようなメモリーエイドの別の例は、液晶読出し装置とつなげられた、バッテリーで動くマイクロチップメモリ、またはたとえば、最近の１日量が服用された日にちを読み上げ、かつ／または次の用量をいつ服用するかを気付かせる可聴合図信号である。
【０２２７】
単独、または互いにもしくは他の化合物と組み合わせた形の本発明の化合物は、一般に、好都合な製剤にして投与される。以下の製剤の例は、例示的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものでない。
【０２２８】
以下の製剤中の「活性成分」とは、本発明の化合物を意味する。
【０２２９】
製剤１：ゼラチンカプセル剤
硬ゼラチンカプセルは、以下のものを使用して調製する。
【０２３０】
【表１】
2008520645.tif 000014
【０２３１】
錠剤製剤は、以下の成分を使用して調製する。
製剤２：錠剤
【０２３２】
【表２】
2008520645.tif 000015
【０２３３】
構成成分をブレンドし、圧縮して、錠剤を生成する。
【０２３４】
あるいは、それぞれが０．２５〜１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤を次のように製造する。
製剤３：錠剤
【０２３５】
【表３】
2008520645.tif 000016
【０２３６】
活性成分、デンプン、およびセルロースを４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかけ、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液をその結果得られる粉末と混合し、次いでこれを１４番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかける。そのように生成された顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、１８番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかける。次いで、予め６０番Ｕ．Ｓ．ふるいにかけたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクをその顆粒に加え、これを混合した後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
【０２３７】
５ｍｌの用量あたりそれぞれが０．２５〜１００ｍｇの活性成分を含有する懸濁液は、次のように製造する。
製剤４：懸濁液
【０２３８】
【表４】
2008520645.tif 000017
【０２３９】
活性成分を４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを生成する。安息香酸溶液、着香剤、および着色剤を水の一部で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて必要な体積を与える。
【０２４０】
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
製剤５：エアロゾル
【０２４１】
【表５】
2008520645.tif 000018
【０２４２】
活性成分をエタノールと混合し、混合物を噴射剤２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス鋼製容器に送り込み、残りの噴射剤で希釈する。次いで、バルブユニットを容器に据え付ける。
【０２４３】
坐剤は、次のように調製する。
製剤６：坐剤
【０２４４】
【表６】
2008520645.tif 000019
【０２４５】
活性成分を６０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかけ、必要な最小限の熱を使用して予め融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、混合物を名目上２ｇの体積の坐剤鋳型に注ぎ、冷ます。
【０２４６】
静脈内製剤は、次のように調製する。
製剤７：静脈内溶液
【０２４７】
【表７】
2008520645.tif 000020
【０２４８】
上記成分の溶液を、毎分約１ｍＬの速度で患者に静脈投与する。
【０２４９】
軟ゼラチンカプセルは、以下のものを使用して調製する。
製剤８：油処方を用いる軟ゼラチンカプセル
【０２５０】
【表８】
2008520645.tif 000021
【０２５１】
上記の活性成分は、薬剤の組合せでもよい。
【実施例】
【０２５２】
一般実験手順
以下の例は、本明細書で特許を請求する化合物、組成物、および方法をどのように製造し（行い）、評価するかについての開示および記述を当分野の技術者に提供するために示すものであり、本発明を例示するものに過ぎず、本発明者らが自らの発明であると考える範囲を限定するものでない。別段の指摘がない限り、パーセントは、構成成分および組成物の総重量を考えた重量パーセントであり、温度は℃であり、または周囲温度であり、圧力は、大気圧またはほぼ大気圧である。市販の試薬は、それ以上精製せずに利用した。室温または周囲温度とは、２０〜２５℃を指す。すべての非水性の反応は、利便性を考え、また収率を最大にするために窒素雰囲気中で実施した。真空中での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。本発明の化合物の名称は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ  ＧｍｂＨ（ＩＳＢＮ３−８９５３６−９７６−４）のＡｕｔｏｎｏｍ２．０ＰＣ−バッチバージョンによって創案した。示される化学構造は、一般の構造または限定的な異性体の実例に過ぎず、化学名で挙げられるような詳細な立体化学を含まない場合もある。
【０２５３】
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｃｏ．、米カリフォルニア州パロアルト）ＮＭＲ分光計によって周囲温度で記録した。化学シフトは、外部標準（テトラメチルシラン）に対する百万分率（δ）で示す。ピーク形状は、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線のように表示し、接頭辞ｂｒは、幅の広い信号を示す。所与の結合定数（Ｊ）データは、得られるスペクトルの数字化のために±０．４１Ｈｚの最大誤差を有する。質量スペクトルは、（１）Ｆｉｓｏｎｓ  ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓＭＺＤ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、英マンチェスター）を使用する、交替式の陽イオンおよび陰イオン方式の大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、（２）ＭｉｃｒｏｍａｓｓＭＺＤ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、英マンチェスター）をＧｉｌｓｏｎＬＣ−ＭＳインターフェース（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米ウィスコンシン州Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ）と共に使用する、交替式の陽イオンおよび陰イオン方式のエレクトロスプレーイオン化、または（３）エレクトロスプレーイオン化または大気圧化学イオン化を利用して単独の陽イオンまたは陰イオンモニタリング方式で作動するＱＰ−８０００質量分析計（島津製作所、京都）によって得た。塩素または臭素含有イオンの強度を記載する場合では、想定される強度比が認められたが（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンでは約３：１および７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンでは１：１）、質量が小さい方のイオンのみの位置を示す。
【０２５４】
カラムクロマトグラフィーは、Ｂａｋｅｒ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米ニュージャージー州フィリップスバーグ）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（４０〜６３μｍ）（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米ニュージャージー州Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ）のいずれかを用いて実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｆｌａｓｈ１２またはＦｌａｓｈ４０カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｄｙａｒ  Ｃｏｒｐ．、ヴァージニア州シャーロッツヴィル）を使用して実施した。円形クロマトグラフィーは、ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ７９２４Ｔ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カリフォルニア州パロアルト）を使用して実施した。分取ＨＰＬＣ精製は、モデルＳＩＬ−１０Ａオートサンプラおよびモデル８Ａ  ＨＰＬＣポンプを使用する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ１０Ａ分取ＨＰＬＣシステム（島津製作所、京都）で実施した。
【０２５５】
分取ＨＰＬＣ精製は、モデル２７６７インジェクター／コレクター；流れを作るためにモデル５１５低流量ポンプ、モデル５１５低流量ポンプによって変更したモデル２５２５高流量バイナリポンプ；モデルＧＳスプリッター；低流量サイドにモデルＺＱ単収束四重極型質量分析計；プレコレクター配置で高流量サイドにモデル９９６フォトダイオードアレイＵＶ検出器；およびポストコレクター配置で高流量サイドにモデル２４８７二重ＵＶ検出器を備え付けたＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘＬＣ／ＭＳ／ＵＶシステム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米マサチューセッツ州ミルフォード）で実施した。フラクショントリガーは、シングルマストリガリングで作動するエレクトロスプレー陽（ＥＳＩ＋）イオン化方式でＺＱ検出器によって実施する。クロマトグラフィー法は、０．０５％のトリフルオロ酢酸または０．１％のアンモニアのどちらかによって加減したアセトニトリル−水の勾配である。酸によって加減した勾配の場合では、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ８またはＣ１８（１９×５０ｍｍ、５ｕｍ）を、塩基性の条件ではＷａｔｅｒｓ  ＸｔｅｒｒａＭＳＣ８またはＭＳ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５ｕｍ）を通常は使用する。
【０２５６】
旋光性は、ＪａｓｃｏＰ−１０２０  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（Ｊａｓｃｏ  Ｉｎｃ．、米メリーランド州イーストン）を使用して決定した。
【０２５７】
ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、トルエン、およびジクロロメタン（「ＤＣＭ」）は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（米ウィスコンシン州ミルウォーキー）によって供給される無水グレードのものとした。別段に指定しない限り、市販品として得た試薬を使用した。用語「濃縮」および「蒸発」とは、ロータリーエバポレーターによる１〜２００ｍｍの水銀圧、４５℃未満の浴温度での溶媒の除去を指す。略語「ｍｉｎ」は「分」を表し、「ｈ」または「ｈｒ」は「時間」を表す。略語「ｇｍ」または「ｇ」はグラムを表す。略語「μｌ」または「μＬ」はマイクロリットルを表す。
【０２５８】
調製例１：２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０２５９】
【化１３】
2008520645.tif 000022
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液２６．７ｍＬ、６６．７ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２２．５ｍＬ、１３３．４ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで液体窒素を使用して慎重に−１００℃に下げた。未希釈の１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５ｇ、６６．７ミリモル）を加えた。混合物を６時間−１００℃に保ち、新たに砕いたドライアイス上に注いだ。得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。残りの溶媒を蒸発によって除去した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬで３回）で抽出した。濃塩酸（ＨＣｌ）を使用して水層を酸性化し、塩化メチレン（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）（７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体（５．４１ｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：２６７．９３；実測値：２６６．７（Ｍ−１）。
【０２６０】
調製例２：（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【０２６１】
【化１４】
2008520645.tif 000023
氷冷２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．１６ｇ、１９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ＭのＴＨＦ溶液７０ｍＬ、７０ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をメタノールで失活させた。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬで３回）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、表題化合物を油（４．８５ｇ）として得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ４．８（ｓ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６２】
調製例３：１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０２６３】
【化１５】
2008520645.tif 000024
（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（４．７ｇ、１８ミリモル）の−１０℃の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（ＣＢｒ４）（７．１７ｇ、２１．６ミリモル）を加えた。得られる混合物を−１０℃で１５分間攪拌した。次いで、トリフェニルホスフィン（５．６１ｇ、２１．４ミリモル）を少量ずつゆっくりと加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）（５０ｍｌ）と塩化メチレン（２×５０ｍＬ）とに分配した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（３：１のヘキサン−酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物を白色固体（４．０１ｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ４．６（ｓ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）。
【０２６４】
調製例４：２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０２６５】
【化１６】
2008520645.tif 000025
２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（５０ｇ、０．５９モル）の入った水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（５．１２５Ｍ溶液１１８ｍＬ、０．６モル）に、温度が９５℃を超えないようにしながら硫酸ジメチル（３８ｇ、０．３モル）をゆっくりと加えた。得られる混合物を９５℃で１時間攪拌した。反応液を５℃に冷却し、１６時間５℃に保った。沈殿を濾過した。得られる濾液を濃縮し、残渣を８５％のトルエン／エタノール（１００ｍＬ）で再結晶化した。生成した固体を収集し、トルエン（１３ｍＬ）から再結晶化した。その後の沈殿を収集し、クロロホルムから再結晶化した。得られる固体を濾過して、５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを得、濾液を濃縮して、表題化合物（１５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ６．０（ｓ，２Ｈ）、４．１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６６】
調製例５：Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０２６７】
【化１７】
2008520645.tif 000026
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４ｇ、１６．５ミリモル）、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１．９６ｇ、１９．８ミリモル）、および分子ふるい（５〜１０Åビーズ）をトルエン（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、４時間加熱還流し、その後溶媒を除去した。エタノール（５０ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ、３３ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬで２回）とに分配した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体（４．７ｇ）として得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ４．２（ｓ，３Ｈ）４．７（ｓ，１Ｈ）４．７（ｓ，１Ｈ）５．０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）７．９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：３２５．０８、実測値：３２５．８（Ｍ＋１）。
【０２６８】
調製例６：Ｎ−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０２６９】
【化１８】
2008520645.tif 000027
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（３．９ｇ、１２ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温でカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）（１Ｍ溶液１３．２ｍｌ、１３．２ミリモル）を加えた後、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４ｇ、１２．６ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。追加のＴＨＦ中ＫＯｔＢｕ（１Ｍ溶液１３．２ｍＬ、１３．２ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬで３回）とに分配した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（３：１のヘキサン−酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物（４．７２ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ４．２（ｓ，３Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ）４．９（ｓ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５６１．０２、実測値：５６１７（Ｍ＋１）。
【０２７０】
調製例７：Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０２７１】
【化１９】
2008520645.tif 000028
Ｎ−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（５６１ｍｇ、１ミリモル）を装入した炎で乾燥させたフラスコに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５ｍＬ）を加えた後、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３０４．８ｍｇ、１．２ミリモル）および酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（２９４．５ｍｇ、３ミリモル）を加えた。得られる混合物を窒素（Ｎ２）でパージした。［１，１’−ビス）ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体と共にジクロロメタン（１６３．３３ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（１〜５％のトルエン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物をペースト（２７０ｍｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．２（ｓ，１２Ｈ）４．２（ｓ，３Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｓ，１Ｈ）７．６（ｓ，２Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６０９．１２、実測値：６１０．２（Ｍ＋１）。
【０２７２】
調製例８：（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノール
【０２７３】
【化２０】
2008520645.tif 000029
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（７．５ｇ、２６．４ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（１Ｍ溶液６１ｍＬ、６１ミリモル）をゆっくりと加えた。混合物を２時間かけてゆっくりと室温に温めた。反応混合物を１０％ｗ／ｖクエン酸（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬで２回）とに分配した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、表題化合物を白色固体（７．３ｇ）として得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ４．８（ｓ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：２５４．９５、実測値：２５５．７（Ｍ＋１）。
【０２７４】
調製例９：２−ブロモ−３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン
【０２７５】
【化２１】
2008520645.tif 000030
（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノール（６．５３ｇ、２５．５ミリモル）の−１０℃の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、ＣＢｒ４（１０．５８ｇ、３１．９ミリモル）を加えた。混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、トリフェニルホスフィン（８．０２ｇ、３０．６ミリモル）をゆっくりと加えた。得られる溶液を室温で終夜攪拌し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で失活させ、塩化メチレン（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（９：１のヘキサン−酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物を白色固体（３．４２ｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ４．６（ｓ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７６】
調製例１０：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン
【０２７７】
【化２２】
2008520645.tif 000031
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１ｇ、３．０８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（１Ｍ溶液３．４ｍＬ、３．４ミリモル）を加えた後、２−ブロモ−３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１．０８ｇ、３．４ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬで２回）とに分配した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（３：１のヘキサン−酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（１．３ｇ）として得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ４．２（ｓ，３Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ）４．９（ｓ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｓ，２Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５６２．０２、実測値：５６２．７（Ｍ＋１）。
【０２７８】
調製例１１：１−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール
【０２７９】
【化２３】
2008520645.tif 000032
Ｎ−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（７０ｍｇ、０．１２５ミリモル）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム溶液（２ＭのＴＨＦ溶液０．１２５ｍＬ、０．２５ミリモル）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、プロピオンアルデヒド（１００μＬ）を加えた。反応をＴＬＣによってモニターした。追加の塩化イソプロピルマグネシウム（２００μＬ）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、プロピオンアルデヒド（１００μＬ）を加えた。反応を塩化アンモニウムで失活させた。酢酸エチルを加えた。有機層を硫酸マグネシウムで濾過し、蒸発にかけた。残渣を１２ｇｍシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）２．４（ｍ，２Ｈ）４．２（ｓ，３Ｈ）４．８（ｍ，４Ｈ）５．１（ｍ，１Ｈ）７．４（ｓ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５４１．１５、実測値：５４２．１（Ｍ＋１）。
【０２８０】
調製例１２：５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニトリル
【０２８１】
【化２４】
2008520645.tif 000033
磁気攪拌子および冷却器を備え付けた、炎で乾燥させた５００ｍｌ容フラスコに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５ｇ、７３ミリモル）、５−イソプロピル−２−メトキシフェニルボロン酸（１４．１７ｇ、７３ミリモル）、フッ化カリウム（１２．７ｇ、２１９ミリモル）、および１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）を装入した。得られる混合物を窒素（Ｎ２）でパージした。トリ−ｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸付加物（２．１２ｇ、７．３ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．３４ｇ、３．６５ミリモル）を加え、混合物を再びＮ２でパージした。次いで、混合物を加熱し、１１０℃で終夜攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を１Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を収集し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を油として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜５％のヘキサン中酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（２３．２ｇ、９２％）が透明な油状物として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）３．８（ｓ，３Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８２】
調製例１３：５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルバルデヒド
【０２８３】
【化２５】
2008520645.tif 000034
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニトリル（１０ｇ、３１．３２ミリモル）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、室温でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍのトルエン溶液７８ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られる溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却した。３Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を極めて慎重に加えて反応を失活させた。混合物を０℃、次いで室温で２時間攪拌した。混合物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を収集し、飽和ＮａＣｌ、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のヘキサン中酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（６．０５ｇ、６０％）を油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）３．７（ｓ，３Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）９．８（ｓ，１Ｈ）
【０２８４】
調製例１４：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン
【０２８５】
【化２６】
2008520645.tif 000035
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．６２ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、室温で３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１５１ｍｇ、０．６２ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で２時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（９４．２４ｍｇ、２．４８ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％のヘキサン中酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（３２４ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）３．７（ｓ，３Ｈ）３．７（ｍ，４Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｓ，２Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
調製例１５：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ブロモ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン
【０２８７】
【化２７】
2008520645.tif 000036
表題化合物は、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンを出発材料として使用し、Ｎ−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（調製例６）の合成について上で述べたのと類似の手順を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ４．２（ｓ，３Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．２（ｓ，１Ｈ）７．２（ｓ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｓ，２Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：４９３．０３、実測値：４９３．９（Ｍ＋１）。
【０２８８】
調製例１６：（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノール
【０２８９】
【化２８】
2008520645.tif 000037
５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルバルデヒド（１．０９ｇ、３．３９ミリモル）の０℃のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４２ｍｇ、３．７３ミリモル）をゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応を１Ｍ塩酸で慎重に失活させ、および酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去して、表題化合物を白色固体／ゴム質として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）３．８（ｓ，３Ｈ）４．５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：３２４．１３、実測値：３６９．１（Ｍ＋４５）。
【０２９０】
調製例１７：２−ブロモメチル−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル
【０２９１】
【化２９】
2008520645.tif 000038
（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノール（７００ｍｇ、２．１６ミリモル）およびＣＢｒ４（８６１ｍｇ、２．６ミリモル）の−１０℃の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６７６ｍｇ、２．５７ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムと塩化メチレン（１０ｍＬで２回）とに分配した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３：１のヘキサン−酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物を無色の油状物（５６２ｍｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）３．８（ｓ，３Ｈ）４．３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２９２】
（実施例１）
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（ナフタレン−１−イル）フェニル）メチル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０２９３】
【化３０】
2008520645.tif 000039
ナフタレン−１−イル−１−ボロン酸（４３ｍｇ、０．２７ミリモル）の脱酸素されたエタノール（０．８ｍＬ）溶液に、脱酸素された１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）中の調製例６の生成物（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた後、脱酸素された１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（２１ｍｇ、０．０１８ミリモル）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２ＣＯ３）（０．７２ｍＬ、１．４４ミリモル）を加えた。得られる混合物を９５℃で３時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（９：１のヘキサン−酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ４．１（ｓ，３Ｈ）４．５（ｍ，４Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，４Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６０９．１６、実測値：６０９．９（Ｍ＋１）。
【０２９４】
実施例２〜６０では、分析用のＨＰＬＣ／ＭＳは、オートサンプラ、２１５ｎｍでモニターするＵＶ検出（ＷａｔｅｒｓＤＡＤ９９６、Ｗａｔｅｒｓ、米マサチューセッツ州ミルフォード）、ＥＬＳＤ検出（ＳＥＤＥＸ７５、Ｓｅｄｅｒｅ、米ニュージャージー州Ｓｏｍｅｒｓｅｔ）、およびＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、英マンチェスター）を使用する質量検出を備えたＷａｔｅｒｓ２７９５システムによって実施した。利用した移動相は、１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水とし、２５％〜９５％（％アセトニトリル）の５分間の勾配を使用し、Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６ｘ５０ｍｍ、５ｕｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、米マサチューセッツ州ミルフォード）を使用した。
【０２９５】
（実施例２）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０２９６】
【化３１】
2008520645.tif 000040
フェニル−ボロン酸（４３ｍｇ、０．２７ミリモル）の脱酸素されたエタノール（０．８ｍＬ）溶液に、脱酸素された１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）中の調製例６の生成物（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた後、脱酸素された１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（２１ｍｇ、０．０１８ミリモル）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２ＣＯ３）（０．７２ｍＬ、１．４４ミリモル）を加えた。得られる混合物を９５℃で３時間振盪した。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（９．１４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５８９．１５、実測値：５９０．３（Ｍ＋１）。保持時間２．８４分
【０２９７】
以下の表１で一覧にした化合物は、市販品として入手でき、当業者によく知られた調製法を使用して調製され、または他の中間体について上で述べた経路と同様にして調製される適切な出発材料を使用し、実施例１および２の合成について上で述べたのと類似の手順を使用して調製した。
【０２９８】
【表９−１】
2008520645.tif 000041
【０２９９】
【表９−２】
2008520645.tif 000042
【０３００】
【表９−３】
2008520645.tif 000043
【０３０１】
【表９−４】
2008520645.tif 000044
【０３０２】
【表９−５】
2008520645.tif 000045
【０３０３】
【表９−６】
2008520645.tif 000046
【０３０４】
【表９−７】
2008520645.tif 000047
【０３０５】
【表９−８】
2008520645.tif 000048
【０３０６】
【表９−９】
2008520645.tif 000049
【０３０７】
（実施例４３）
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［（５’−クロロ−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）メチル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン
【０３０８】
【化３２】
2008520645.tif 000050
調製例７の生成物（４５ｍｇ、０．０７５ミリモル）のエタノール（０．２ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）中２−ブロモ−４−クロロ−１−メトキシベンゼン（１１ｍｇ、０．０５ミリモル）を加えた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ、０．４ミリモル）を加えた。混合物を９５℃で２時間攪拌し、その後溶媒を除去した。残渣を水（２ｍｌ）と酢酸エチル（２ｍｌで２回）とに分配した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（９．７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６２３．１１、実測値：６２３．９（Ｍ＋１）。
【０３０９】
以下の表２で一覧にした化合物は、市販品として入手でき、当業者によく知られた調製法を使用して調製され、または他の中間体について上で述べた経路と同様にして調製される適切な出発材料を使用し、実施例４３の合成について上で述べたのと類似の手順を使用して調製した。
【０３１０】
【表１０】
2008520645.tif 000051
【０３１１】
（実施例４６）
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン
【０３１２】
【化３３】
2008520645.tif 000052
２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（０．１５ミリモル）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）中の調製例１０の生成物（０．１ミリモル）を加えた後、エタノール（０．５ｍＬ）中Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３（０．８ミリモル）を加えた。得られる混合物を９５℃で１６時間振盪し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、１０％ｗ／ｖのＮａ２ＣＯ３で洗浄した。混合物を、非極性酸性法を使用するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４３．２ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ２．３（ｓ，３Ｈ）３．７（ｓ，３Ｈ）４．２（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）４．８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｓ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６０４．１６、実測値：６０５．２（Ｍ＋１）。
【０３１３】
以下の表３で一覧にした化合物は、市販品として入手でき、当業者によく知られた調製法を使用して調製され、または他の中間体について上で述べた経路と同様にして調製される適切な出発材料を使用し、実施例４６の合成について上で述べたのと類似の手順を使用して調製した。
【０３１４】
【表１１】
2008520645.tif 000053
【０３１５】
（実施例４９）
４−［１−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロポキシ］−ベンズアミド
【０３１６】
【化３４】
2008520645.tif 000054
調製例１１の生成物（２１ｍｇ、０．０３８ミリモル）および４−ヒドロキシベンズアミド（７．９８ｍｇ、０．０５８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１５ｍｇ、０．０５８ミリモル）およびジイソプロピルカルボジイミド（２４ｍｇ、０．１１６ミリモル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ２で風乾した。残渣を、（１：１  ヘキサン−酢酸エチルを溶離液として）ｒｅｄｉｓｅｐ１２ｇｍカラム（シリカゲル）で精製して油状物を得た。この油状物をＳｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（５．３ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．７（ｍ，１Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｓ，２Ｈ）４．２（ｓ，３Ｈ）４．６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）４．８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９２，２Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，４Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６６０．１９、実測値：６６１．２（Ｍ＋１）。
【０３１７】
（実施例５０）
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン
【０３１８】
【化３５】
2008520645.tif 000055
調製例１０の生成物（２３．９ｍｇ、０．０４２４ミリモル）および２，５−ジメチルフェノール（１０．７ｍｇ、０．０８７５ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、炭酸セシウム（６９．３ｍｇ、０．２１２ミリモル）を加えた。混合物を８０〜９６℃で２時間加熱し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、１０％ｗ／ｖのＮａ２ＣＯ３で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をＳｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２５．６ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ２．０（ｓ，３Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）４．２（ｓ，３Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ）４．９（ｓ，２Ｈ）６．８（ｓ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｓ，２Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６０４．１６、実測値：６０５．２（Ｍ＋１）。
【０３１９】
（実施例５１）
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド
【０３２０】
【化３６】
2008520645.tif 000056
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン（１１０ｍｇ、０．２ミリモル）を３ｍＬの塩化メチレンに溶かした溶液に、Ａｃ２Ｏ（２８．３ｕＬ、３０．６ｍｇ、０．３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５６．６ｕＬ、３９ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、２０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、（硫酸ナトリウム）で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２０％のヘキサン中酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１０６ｍｇ、９０％）が透明なペーストとして得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．１４、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．１５、１．２２（Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）２．０１、２．０９（ｓ，３Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）３．６１、３．６９（ｓ，３Ｈ）４．２、４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７（ｍ，１Ｈ）６．７９−６．９２（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ）７．５８−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５９１．１８、実測値：５９１．９（Ｍ＋１）。
【０３２１】
（実施例５２）
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステルの調製
【０３２２】
【化３７】
2008520645.tif 000057
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン（１１０ｍｇ、０．２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（５１．７ｍｇ、０．４ミリモル）の室温の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（２８．３ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させた。溶液を、４０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液、４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％のヘキサン中酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（８５ｍｇ、７０％）が透明なペーストとして得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．２（ｍ，６Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７２、３．７６（ｓ，３Ｈ）４．３（ｍ，４Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｓ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｓ，２Ｈ）７．６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６０７．１８、実測値：６０８．０（Ｍ＋１）。
【０３２３】
（実施例５３）
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
【０３２４】
【化３８】
2008520645.tif 000058
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ブロモ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（１００ｍｇ、０．２ミリモル）の脱酸素された１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、脱酸素されたエタノール（１ｍＬ）中の５−イソプロピル−２−メトキシフェニルボロン酸（５８．８ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ミリモル）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．８ｍＬ、１．６ミリモル）を加えた。得られる混合物を９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（３：１のヘキサン−酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．７（ｍ，１Ｈ）３．６（ｓ，３Ｈ）４．０（ｓ，３Ｈ）４．３（ｓ，２Ｈ）４．５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，４Ｈ）７．３（ｓ，２Ｈ）７．６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５６３．２１、実測値：５６３．９（Ｍ＋１）。
【０３２５】
以下の表４で一覧にした化合物は、市販品として入手でき、当業者によく知られた調製法を使用して調製され、または上述の経路と同様にして調製される適切な出発材料を使用し、実施例５３の合成について上で述べたのと類似の手順を使用して調製した。
【０３２６】
【表１２】
2008520645.tif 000059
【０３２７】
（実施例５７）
２’−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド
【０３２８】
【化３９】
2008520645.tif 000060
表題化合物は、３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸を出発材料として使用し、実施例１の合成について上で述べたのと類似の手順を使用して調製した。Ｍｓ（ｅｓ＋）計算値：６１７．４８，実測値：６１８．３０（ｍ＋１）；保持時間１．５０。
【０３２９】
（実施例５８）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［２’−メトキシ−５’−４［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈテトラゾール−５−アミン
【０３３０】
【化４０】
2008520645.tif 000061
実施例５７の生成物（２７ｍｇ、４４ｕｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、４−メチルピペラジン（５．３ｕｌ、４８ｕｍｏｌ）を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、９０ｕｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨと塩化メチレンとに分配した。有機層を濃縮し、残渣をＳｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：７０１．６４、実測値：７０２．００（Ｍ＋１）保持時間１．９０。
【０３３１】
以下の表５で一覧にした化合物は、市販品として入手でき、当業者によく知られた調製法を使用して調製され、または上述の経路と同様にして調製される適切な出発材料を使用し、実施例５８の合成について上で述べたのと類似の手順を使用して調製した。
【０３３２】
【表１３】
2008520645.tif 000062
【０３３３】
調製例１８：２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０３３４】
【化４１】
2008520645.tif 000063
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（４．０ｇ、７．１１ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（０．７６ｇ、８．５４ミリモル）を加えた。混合物を１７０℃で１２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、塩化アンモニウムで失活させた。酢酸エチルを加えた。有機層を硫酸マグネシウムで濾過し、蒸発にかけた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．２ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ４．２（ｓ，３Ｈ）４．９（ｓ，２Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）７．６（ｄ，１Ｈ）７．６５（ｓ，２Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５０８．１、実測値：５０９．１（Ｍ＋１）。
【０３３５】
調製例１９：１−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１−オン
【０３３６】
【化４２】
2008520645.tif 000064
２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１．０ｇ、１．９６ミリモル）のトルエン（１８ｍＬ）溶液に、ｎ−プロピルＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、２．１６ｍＬ、４．３３ミリモル）を加えた。混合物を電子レンジ（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）に入れて６０℃で０．５時間加熱した。反応液を１Ｎ塩酸で失活させ、０．５時間攪拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を硫酸マグネシウムで濾過し、蒸発にかけて油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．７９ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｔ，２Ｈ）４２（ｓ，３Ｈ）４．９（ｓ，２Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．７０（ｓ，２Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：５５３．４、実測値：５５４（Ｍ＋１）。
【０３３７】
調製例２０：１−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ジメチルアミノ−２−エチル−プロパ−２−エン−１−オン
【０３３８】
【化４３】
2008520645.tif 000065
ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（５ｍＬ）を１−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１−オン（０．５０ｇ、０．９０３ミリモル）に加えた。混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応液を室温にし、真空中で濃縮して油状物を得、それをそれ以上精製せずに使用した（０．６２ｇ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９５（ｔ，３Ｈ）、２．２（ｓ，６Ｈ）２．６０（ｍ，２Ｈ）４．２（ｓ，３Ｈ）４．９（ｓ，２Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｓ，２Ｈ）８．００（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６０８．１実測値：６０９（Ｍ＋１）。
【０３３９】
調製例２１：２−［３−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−エチル−ピラゾール−１−イル］−エタノール
【０３４０】
【化４４】
2008520645.tif 000066
１−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ジメチルアミノ−２−エチル−プロパ−２−エン−１−オン（０．６２ｇ、１．０３ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（０．１２ｇ、１．５４ミリモル）を加えた。混合物を９５℃で３．５時間加熱した。反応液を室温にし、真空中で濃縮して未精製の油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１９ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．０２（ｔ，３Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）４．０（ｍ，２Ｈ）４．２（ｓ，３Ｈ）４．２５（ｍ，２Ｈ）４．６（ｓ，３Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６２１．１実測値：６２２（Ｍ＋１）。
【０３４１】
調製例２２：｛３−［２−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチル
【０３４２】
【化４５】
2008520645.tif 000067
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−Ｎ−［２−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（０．０２５ｇ、０．０４ミリモル）を０．５ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、水素化ナトリウム（０．００８ｇ、０．２１ミリモル）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物を６５℃で０．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。ブロモ酢酸エチル（０．０３６ｇ、０．２１ミリモル）および反応液を１２時間かけて６５℃に加熱した。反応を水で失活させた。酢酸エチルを加えた。有機層を硫酸マグネシウムで濾過し、蒸発にかけて油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０２８ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．０２（ｔ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）２．４（ｍ，２Ｈ）４．２（ｓ，３Ｈ）４．２５（ｍ，２Ｈ）４．６（ｓ，２Ｈ）４．８５（ｓ，２Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．５９（ｓ，２Ｈ）７．７５（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値６６３．１：実測値：６６４．４（Ｍ＋１）。
【０３４３】
調製例２３：１−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ブロモ−ブタン−１−オン
【０３４４】
【化４６】
2008520645.tif 000068
１−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１−オン（１．０８ｇ、１．９５ミリモル）を１２ｍＬのクロロホルムに溶かした溶液を、ＣｕＢｒ２（０．８８ｇ、３．９０ミリモル）を２０ｍＬの酢酸エチルに溶かした還流溶液に加えた。混合物を２時間還流させ、次いで室温に冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ＠で濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．２３ｇの表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．０３（ｔ，３Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）４．２（ｓ，３Ｈ）４．８５（ｍ，５Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．５（ｄ，１Ｈ）７．６５（ｄ，２Ｈ）７．７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値実測値：（Ｍ＋１）。
【０３４５】
（実施例６１）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−［５−エチル−２−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０３４６】
【化４７】
2008520645.tif 000069
１−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ブロモ−ブタン−１−オン（１５．１ｍｇ、０．０２３ミリモル）および２−メトキシ−チオアセタミド（３．７６ｍｇ、０．０３５ミリモル）を０．０５ｍＬのエタノールに溶解させた。反応混合物を１２時間かけて９０℃に加熱した。反応液を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．１（ｔ，３Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）４．１（ｓ，３Ｈ）４．５（ｓ，２Ｈ）４．６（ｓ，２Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）７．５（ｍ，４Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）計算値６３８．５実測値：６３９．３（Ｍ＋１）。
【０３４７】
以下の表６で一覧にした化合物は、市販品として入手でき、当業者によく知られた調製法を使用して調製され、または上述の経路と同様にして調製される適切な出発材料を使用し、実施例６１の合成について上で述べたのと類似の手順を使用して調製した。
【０３４８】
【表１４−１】
2008520645.tif 000070
【０３４９】
【表１４−２】
2008520645.tif 000071
【０３５０】
【表１４−３】
2008520645.tif 000072
【０３５１】
【表１４−４】
2008520645.tif 000073
【０３５２】
【表１４−５】
2008520645.tif 000074
【０３５３】
【表１４−６】
2008520645.tif 000075
【０３５４】
【表１４−７】
2008520645.tif 000076
【０３５５】
【表１４−８】
2008520645.tif 000077
【０３５６】
【表１４−９】
2008520645.tif 000078
【０３５７】
【表１４−１０】
2008520645.tif 000079
【０３５８】
【表１４−１１】
2008520645.tif 000080
【０３５９】
【表１４−１２】
2008520645.tif 000081
【０３６０】
【表１４−１３】
2008520645.tif 000082
【０３６１】
【表１４−１４】
2008520645.tif 000083
【０３６２】
【表１４−１５】
2008520645.tif 000084
【０３６３】
【表１４−１６】
2008520645.tif 000085
【０３６４】
【表１４−１７】
2008520645.tif 000086
【０３６５】
【表１４−１８】
2008520645.tif 000087
【０３６６】
【表１４−１９】
2008520645.tif 000088
【０３６７】
【表１４−２０】
2008520645.tif 000089
【０３６８】
【表１４−２１】
2008520645.tif 000090
【０３６９】
調製例２４：３−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【０３７０】
【化４８】
2008520645.tif 000091
２０％メタノール中（２Ｅ）−３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アクリル酸（１．６ｇ、６．２２ミリモル）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、２．０Ｍのエチルエーテル中トリメチルシリルジアゾメタン（６ｍＬ、１２．４ミリモル）を加えた。得られる黄色の溶液を、反応液が無色になるまで氷酢酸で失活させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物を黄褐色の固体（１．７５ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）ＭＳ：計算値：２７１．１１、実測値：（ＧＣ）２７０（Ｍ，７９Ｂｒ同位体）。
【０３７１】
調製例２５：３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
【０３７２】
【化４９】
2008520645.tif 000092
３−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（８６９ｍｇ、３．２ミリモル）を装入したフラスコに、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）を加えた後、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２２ｇ、４．８ミリモル）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（４７１ｍｇ、４．８ミリモル）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）（１８０ｍｇ、０．６４ミリモル）を加えた。空気を窒素（Ｎ２）でパージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４７ｍｇ、０．１６ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライトおよびシリカゲルのパッドで濾過した。母液を水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（１５〜３５％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物を褐色がかった固体（６２０ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ：計算値：３１８．１７、実測値：（ＧＣ）３１８（Ｍ）。
【０３７３】
（実施例１４４）
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アクリル酸メチルエステル
【０３７４】
【化５０】
2008520645.tif 000093
Ｎ−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１４７ｍｇ、０．２６１ミリモル）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３１４ミリモル）を加えた後、リン酸カリウム（２０５ｍｇ、０．９６５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ、０．０１３ミリモル）を加えた。得られる混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１：１のジエチルエーテル／酢酸エチルで希釈した。反応混合物をセライト／シリカゲルのパッドで濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。母液を水とエチルエーテルとに３回分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（２０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とする）によって精製して、表題化合物（１４５ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．７０（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｓ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）４．６９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６７３．５３、実測値：６７４．０（Ｍ＋１）。
【０３７５】
（実施例１４５）
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アクリル酸
【０３７６】
【化５１】
2008520645.tif 000094
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アクリル酸メチルエステル（１４５ｍｇ、０．２１５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４３ｍＬ）を加えた。メタノール（０．５ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を２日間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をエチルエーテル／酢酸エチルと水とに分配した。有機層を２Ｎ塩酸および水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物を白色固体（１２１ｍｇ）として得る。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．７１（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｓ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６５９．５、実測値：６６０．１（Ｍ＋１）。
【０３７７】
（実施例１４６）
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−プロパン酸
【０３７８】
【化５２】
2008520645.tif 000095
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アクリル酸（１７ｍｇ、０．０２５ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム担持木炭（８ｍｇ）を加えた。得られる混合物を、４０ｐｓｉの水素（Ｈ２）存在下、Ｐａｒｒ製水素化装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）で４時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールですすいだ。濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（４０〜７０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物（３．３ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．６９（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｓ，２Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）２．６１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）計算値：６６１．５２，実測値：６６０．１（Ｍ−１）。
【０３７９】
（実施例１４７）
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−プロパン酸メチルエステル
【０３８０】
【化５３】
2008520645.tif 000096
表題化合物は、３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−プロパン酸から、トリメチルシリルジアゾメタンを使用し、３−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成について上で述べたのと同様の方法を用いて調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（１０−２０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物をゴム質として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．６９（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｓ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｍ，２Ｈ）２．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６７５．５５、実測値：６７６．４（Ｍ＋１）。
【０３８１】
（実施例１４８）
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−プロパン−１−オール
【０３８２】
【化５４】
2008520645.tif 000097
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−プロパン酸（４６ｍｇ、０．０６９ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、窒素（Ｎ２）中でボランジメチルスルフィド（１３μＬ、０．１３９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウムで失活させた。得られる混合物を３０分間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（３０％〜５５％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物（３７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．６９（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｍ，２Ｈ）１．８３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６４７．５４、実測値：６４８．４（Ｍ＋１）。
【０３８３】
調製例２６：３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ブタ−２−エン酸エチルエステル
【０３８４】
【化５５】
2008520645.tif 000098
（２Ｅ）−３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）ブタ−２−エン酸エチル（１７２ｍｇ、０．５７ミリモル）を装入したフラスコに、１，４−ジオキサン（２．９ｍＬ）を加えた後、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１９０ｍｇ、０．７４ミリモル）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（８５ｍｇ、０．８６１ミリモル）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）（２７ｍｇ、０．０９８ミリモル）を加えた。空気を窒素（Ｎ２）でパージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１ｍｇ、０．０２３ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。反応混合物をセライトおよびシリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（１０〜３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（１２８ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｓ，１２Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：３４６．２３、実測値：３４７．０（Ｍ＋１）。
【０３８５】
（実施例１４９）
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル
【０３８６】
【化５６】
2008520645.tif 000099
Ｎ−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（４１２ｍｇ、０．７３２ミリモル）のジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ）溶液に、３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ブタ−２−エン酸エチルエステル（３８１ｍｇ、１．１ミリモル）を加えた後、リン酸カリウム（５７３ｍｇ、２．７ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２ｍｇ、０．０３６ミリモル）を加えた。得られる混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。反応混合物をセライト／シリカゲルパッドで濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。母液を水とエチルエーテルとに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（１０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とする）によって精製して、表題化合物（５２９ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．７０（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，２Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７２，１Ｈ）６．０７（ｍ，１Ｈ）４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：７０１．５８、実測値：７０２．１（Ｍ＋１）。
【０３８７】
（実施例１５０）
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酪酸エチルエステル
【０３８８】
【化５７】
2008520645.tif 000100
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．０８５ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０ｗｔ％のパラジウム担持活性炭（２０ｍｇ）を加えた。得られる混合物を、４０ｐｓｉの水素（Ｈ２）の存在下、Ｐａｒｒ製水素化装置で振盪した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、エタノールですすいだ。有機物を濃縮して、表題化合物（５９ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．６９（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）４．６４（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）４．１４（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，２Ｈ）１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：７０３．６、実測値：７０４．４（Ｍ＋１）。
【０３８９】
（実施例１５１）
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酪酸
【０３９０】
【化５８】
2008520645.tif 000101
表題化合物は、３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酪酸エチルエステルから、３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アクリル酸の合成について上で述べたのと同様の加水分解手順を使用して調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（０〜５％の塩化メチレン中メタノールを溶離液とする）によって精製して、表題化合物をゴム質として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．７０（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｓ，２Ｈ）７．３１（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）６．９５（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｍ，１Ｈ）４．６０（ｍ，２Ｈ）４．４５（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｍ，１Ｈ）２．５４（ｍ，２Ｈ）１．２７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６７５．５４、実測値：６７６．３（Ｍ＋１）。
【０３９１】
（実施例１５２）
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ブチルアミド
【０３９２】
【化５９】
2008520645.tif 000102
３−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酪酸（２７ｍｇ、０．０４０ミリモル）の窒素中の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣に塩化メチレンを加えた。溶媒を蒸発乾燥させ、この手順をもう２回繰り返して、塩化チオニルの除去を完了した。残渣に、０．５Ｍのアンモニアの１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（０〜２％の塩化メチレン中メタノールを溶離液とする）によって精製して、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．７１（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，２Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｂｓ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｂｍ，２Ｈ）４．５９（ｍ，２Ｈ）４．４９（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｍ，２Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６７４．５６、実測値：６７５．２（Ｍ＋１）。
【０３９３】
調製例２７：３−ブロモ−４−クロロ−Ｎメチルベンズアミド
【０３９４】
【化６０】
2008520645.tif 000103
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（６．０ｇ、２５．４８ミリモル）を２５０ｍＬの塩化メチレンに溶かした溶液を０℃に冷却し、０．５ｍＬのジメチルホルムアミドを加えた。次いで、塩化オキサリル（２．６６７ｍＬ、３０．５８ミリモル）を溶液に滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで３時間かけて室温に温めた。メチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、５０ｍＬ）を反応混合物に滴下した。反応混合物を終夜攪拌した。２５０ｍＬの塩化メチレンを反応混合物に加えた。溶液を３００ｍＬの水および３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、表題化合物（６．１５ｇ）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δｐｐｍ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４（ｂ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０３９５】
調製例２８：（３−ブロモ−４−クロロベンジル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【０３９６】
【化６１】
2008520645.tif 000104
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（６．１ｇ、２４．７ミリモル）を１２５ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液５０ｍＬを加えた。得られる溶液を終夜加熱還流した。反応液を室温に冷却し、４Ｎ塩酸（２０ｍｌ）をゆっくりと加えて失活させた。得られる混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却した。水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ、４Ｎ）をゆっくりと反応混合物に加えた後、５００ｍＬの塩化メチレンを加えた。有機層を収集し、５００ｍＬの水、５００ｍＬの飽和したブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、二級アミンを粗生成物（５．８ｇ）として得た。この粗生成物を１５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。次いで二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６．４８ｇ、２９．７ミリモル）を加え、得られる溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を１５０ｍＬの水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ、勾配：０％〜１５％のヘキサン中酢酸エチル）で精製して、２１．７２ｇの表題化合物を無色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δｐｐｍ７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ，）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０３９７】
（実施例１５３）
１−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−エタノン
【０３９８】
【化６２】
2008520645.tif 000105
１０〜２０ｍｌ容Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｉａｌに、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミン（２．２ｇ、３．８ミリモル）、１−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−エタノン（０．９８８ｇ、４．６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）粉末（０．４３８ｇ、０．３８ミリモル）を加えた後、ジオキサン（１４ｍｌ）エタノール（７ｍｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、７ｍｌ）を加え、これを、使用前に窒素ガスを攪拌溶媒に２０分間バブルすることで脱酸素した。反応バイアルを密閉し、次いでマイクロ波照射（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標））のもとで１０分間かけて１５０℃に加熱した。反応を室温に冷却し、水（７５ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチル（２回  ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の残渣とし、これをシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２０Ｇ、５〜２０％のヘキサン中酢酸エチルの勾配、流速４０ｍｌ／分）によって精製して、表題化合物を黄色の油状物（１．０６５ｇ、４４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δｐｐｍ７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｍ，２Ｈ）４．４４（ｑ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６１５．１６８、実測値：６１６．０（Ｍ＋１）。
【０３９９】
実施例１５４〜１６０では、オートサンプラ、２１５ｎｍでモニターするＵＶ検出（ＷａｔｅｒｓＤＡＤ９９６、Ｗａｔｅｒｓ、米マサチューセッツ州ミルフォード）、ＥＬＳＤ検出（ＳＥＤＥＸ７５、Ｓｅｄｅｒｅ、米ニュージャージー州Ｓｏｍｅｒｓｅｔ）、およびＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、英マンチェスター）を使用する質量検出を備えたＷａｔｅｒｓ２７９５システムで分析用ＨＰＬＣ／ＭＳを実施した。利用した移動相は、１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水とし、２５％〜９５％（アセトニトリル％）の５分間の勾配を使用し、Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０ｍｍ、５ｕｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、米マサチューセッツ州ミルフォード）を使用した。
【０４００】
（実施例１５４）
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２’−メチル−５’−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン
【０４０１】
【化６３】
2008520645.tif 000106
１−（２’−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−エタノン（２３ｍｇ、０．０３７ミリモル）の室温のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５ｍｌ）溶液に、モルホリン（６．５ｍｇ、０．０７４ミリモル）を加え、１６時間攪拌した。反応液をエタノール（２．０ｍｌ）で希釈し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｍｇ、０．０７４ミリモル）を一度に加え、２時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈した。これに水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加えると、白色の沈殿が生成した。溶液をセライトで濾過し、ジクロロメタンですすいだ（２回  ５ｍｌ）。有機物をブライン（２０ｍｌ）で抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の残渣とし、これをジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ［Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｘｔｔｅｒａ  ｃｏｌｕｍｎ３０×５０  Ｃ１８、３０〜９５％、０．１％ＮａＯＨ、８分間の勾配、２２０ＵＶ］で精製して、３．０ｍｇ（１２％）の表題化合物を透明な油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６８６．２、実測値：６８７．１（Ｍ＋１）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９分間。
【０４０２】
（実施例１５５）
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５’−（１−ジメチルアミノ−エチル）−２’−メチル−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン
【０４０３】
【化６４】
2008520645.tif 000107
表題化合物は、実施例１５４の方法で適切な材料を使用して調製し、９．５ｍｇ（３０％）を透明な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６４４．２、実測値：６４５．１（Ｍ＋１）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．５分間。
【０４０４】
（実施例１５６）
｛［２’−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【０４０５】
【化６５】
2008520645.tif 000108
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（３０５ｍｇ、０．５ミリモル）の脱酸素されたエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−４−クロロベンジルメチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１６７ｍｇ、０．５ミリモル）の脱酸素された１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、脱酸素された１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（２９ｍｇ、０．０２５ミリモル）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２ＣＯ３）（１．５ｍＬ、３．０ミリモル）を加えた。得られる混合物を９５℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（５％〜３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、表題化合物（９．１４５ｍｇ）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δｐｐｍ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５４（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５）、４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１５）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：７３６．２、実測値：７３７（Ｍ＋１）。
【０４０６】
（実施例１５７）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（｛２’−クロロ−５’−［（メチルアミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル｝メチル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０４０７】
【化６６】
2008520645.tif 000109
｛［２’−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１３４ｍｇ、０．１８ミリモル）を２ｍＬの塩化メチレンに溶かした溶液に、２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。得られる溶液を窒素中にて４時間室温で攪拌した。次いで、溶媒および過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。残渣を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、２０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、１０８ｍｇの表題生成物を無色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δｐｐｍ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５４（ｍ，４Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６３６．２、実測値：６３７（Ｍ＋１）。
【０４０８】
（実施例１５８）
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（｛２’−クロロ−５’−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル｝メチル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０４０９】
【化６７】
2008520645.tif 000110
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（｛２’−クロロ−５’−［（メチルアミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル｝メチル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１０ｍｇ、０．０１６ミリモル）を２ｍＬのクロロホルムに溶かした溶液に、ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、４．４ｕＬ、０．１６ミリモル）および固体としてのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２．２ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に加えた後、１０ｍＬのクロロホルムを加えた。有機層を収集し、飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％のヘキサン中酢酸エチルを展開液とする）で精製して、８．４ｍｇの表題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６５０．２、実測値：６５１．３（Ｍ＋１）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．１分間。
【０４１０】
（実施例１５９）
｛［２’−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸メチル
【０４１１】
【化６８】
2008520645.tif 000111
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（｛２’−クロロ−５’−［（メチルアミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル｝メチル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１０ｍｇ、０．０１６ミリモル）を４ｍＬの塩化メチレンに溶かした溶液に、トリエチルアミン（２２ｕＬ、０．１６ミリモル）およびクロロギ酸メチル（６．２ｕＬ、０．０８ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を残渣に加えた後、１０ｍＬの塩化メチレンを加えた。有機層を１０ｍＬの水および１０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％のヘキサン中酢酸エチルを展開液とする）で精製して、８．０ｍｇの表題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：６９４．２、実測値：６９５．３（Ｍ＋１）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５分間。
【０４１２】
（実施例１６０）
Ｎ−｛［２’−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−Ｎメチルメタンスルホンアミド
【０４１３】
【化６９】
2008520645.tif 000112
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（｛２’−クロロ−５’−［（メチルアミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル｝メチル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１０ｍｇ、０．０１６ミリモル）を４ｍＬの塩化メチレンに溶かした溶液に、トリエチルアミン（２２ｕＬ、０．１６ミリモル）および塩化メタンスルホニル（６．２ｕＬ、０．０８ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を残渣に加えた後、１０ｍＬの塩化メチレンを加えた。有機層を１０ｍＬの水および１０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％のヘキサン中酢酸エチルを展開液とする）によって精製して、１０．０ｍｇの表題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：７１４．３、実測値：７１５．３（Ｍ＋１）。ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５分間。
【０４１４】
本出願のいたるところで、様々な出版物を参考文献として挙げている。これらの出版物の開示は、その全体がすべての目的で参照により本出願に援用される。当業者には、本発明において本発明の範囲または精神から逸脱することなく様々な変更形態および変形形態を行ってよいことが明白となろう。本発明の他の実施形態は、本明細書を考察し、本明細書で開示する本発明を実施することで当業者に明らかとなろう。本明細書および実施例は、単に実例として考えるものであり、本発明の真の範囲および精神は、以下の請求項によって示される。
【国際調査報告】
2008520645.tif 000117
2008520645.tif 000118