(57)【要約】  本発明は、薬理活性を有する新規な縮合チアゾール誘導体、その製法、該誘導体を含有する組成物ならびに神経および精神障害の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008533117.tif 000107
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は−Ｃ２−６アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基はＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｘはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｙ−Ｈ、−Ｙ−Ｃ１−６アルキル、−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｙ−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−ヘテロシクリルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−ヘテロアリールであり、ここでＲ８およびＲ９は、独立して、水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｙは結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＳＯ２−Ｏ−、ＳＯ２ＮＲ３、ＮＲ３ＳＯ２、ＯＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ２またはＮＲ３ＣＯＮＲ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリルまたは−ヘテロアリールである）であり；
ここで、Ｘ中のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルからなる群より選択される、１個または複数（例えば、１，２または３個）の置換基により置換されていてもよく；
ここで、Ｒ２中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、または基−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＣ１−６アルキル−Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、ＣＯＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ５、−ＳＨＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＯＳＯ２Ｒ５、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５ＣＯＲ６、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか、または−ＮＲ５Ｒ６は含窒素ヘテロシクリル基であってもよい）からなる群より選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい：ただし、Ｒ１が−Ｃ２−６アルキルまたは−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ２中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は−ＣＯ２Ｒ５で置換されておらず；
ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルからなる群より選択される、１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい：
ただし、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７中のアリールおよびヘテロアリール基は、置換されている基が芳香族基である場合、＝Ｏで置換されているだけでもよい］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ３−７シクロアルキルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がシクロブチルであるところの、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が
−水素；
−ハロゲン；
−シアノ；
＝Ｏ；
−Ｙ−Ｈ；
−Ｙ−Ｃ１−６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−ヘテロシクリル；または
−Ｙ−ヘテロアリール
であるところの、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＯ２またはＣＯＮＲ３であり、ここでＲ３が水素であるところの、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２中のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が、同一または異なっていてもよく、シアノ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｒ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、および−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５およびＲ６はハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群より選択される、１個または複数の置換基により置換されていてもよい：ただし、Ｒ１が−Ｃ２−６アルキルまたは−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ２中のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は−ＣＯ２Ｒ５で置換されていなくてもよく、Ｒ２中のアリールおよびヘテロアリール基はその置換されている基が芳香族基である場合には＝Ｏで置換されているだけでもよいところの、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｅ１−Ｅ１１６の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
１−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−２−ピロリジノン；
６−シクロブチル−２−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン；
６−シクロブチル−２−｛１−［（５−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン；
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボニトリル；
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキシアミド；
１−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−３−メチル−２−イミダゾリジノン；
１−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−２−イミダゾリジノン；
（＋）−５−［３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジニル］−２−ピリジンカルボニトリル；
（±）−６−シクロブチル−２−［１−（６−メチル−３−ピリジニル）−３−ピロリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン；
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
療法にて用いるための請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
神経系疾患の治療にて用いるための請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
神経系疾患の治療用の医薬の製造における請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
神経系疾患の治療法であって、その必要とする宿主に、有効量の請求項１ないし８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
神経系疾患の治療にて用いるための医薬組成物であって、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と、医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2008533117.tif 000108
（ＩＩ）
［式中、ＸおよびＲ２は請求項１の記載と同じである］
で示される化合物を、式：Ｒ１’＝Ｏ
［式中、Ｒ１’は＝Ｃ２−６アルキル、＝Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルまたは＝Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここでシクロアルキル基はＣ１−３アルキルで置換されていてもよい］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008533117.tif 000109
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は請求項１の記載と同じである］
で示される化合物を、式：Ｒ２Ｘ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２
［式中、Ｒ２およびＸは請求項１の記載と同じ］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護するか；
（ｄ）式（Ｉ）の一の化合物を別の化合物に相互変換するか；
（ｅ）式（Ｘ）：
【化４】
2008533117.tif 000110
（Ｘ）
［式中：
Ｒ１は請求項１の記載と同じであり、Ｌ１はハロゲンなどの脱離基を意味する］
で示される化合物を、式（ＸＩ）：
Ｒ２−Ｘ−Ｌ２
［式中：Ｒ２およびＸは請求項１の記載と同じであり、Ｌ２は脱離基である］
で示される有機金属化合物と反応させるか；または
（ｆ）式（ＩＩ）：
【化５】
2008533117.tif 000111
（ＩＩ）
［式中：ＸおよびＲ２は請求項１の記載と同じ］
で示される化合物を、式：Ｒ１−Ｌ３
［式中：Ｒ１は請求項１の記載と同じであり、Ｌ３はハロゲンなどの脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬理活性を有する新規なチアゾール誘導体に、その製法に、その含有組成物に、および神経系および精神系障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体はある種の交感神経を除いて末梢組織にて最小限発現されるだけで、主に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）にて発現される（Leursら、（１９９８）、Trends Pharmacol. Sci. １９、１７７−１８３）。Ｈ３受容体が選択的アゴニストまたはヒスタミンにより活性化されると、ヒスタミン作動性およびコリン作動性ニューロンを含む、種々の神経集団から神経伝達物質の放出が阻害される（Schlickerら、（１９９４）、Fundam. Clin. Pharmacol. ８、１２８−１３７）。加えて、インビトロおよびインビボにおける研究により、Ｈ３アンタゴニストが認知に関連する大脳皮質および海馬などの脳の領域での神経伝達物質の放出を促進しうることが明らかにされた（Onoderaら、（１９９８）： The Histamine H3 receptor、LeursおよびTimmerman編、２５５−２６７頁、Elsevier Science B.V.）。その上、文献での多数の報告は、５種の選択タスク、物体認識、高所プラス迷路、新規なタスクの獲得および受動回避を含む、齧歯類実験におけるＨ３アンタゴニスト（例えば、チオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファンおよびＧＴ−２３３１）の認知力強化特性を示した（Ｇiovanniら、（１９９９）、Behav. Brain Res. １０４、１４７−１５５）。これらのデータは新規なＨ３アンタゴニストおよび／または逆アゴニスト、例えば現行のシリーズがアルツハイマー病および関連する神経変性障害などの神経系疾患における認識障害の治療に有用であり得ることを示唆する。
【０００３】
ＷＯ２００５／００９３８７（X-ceptor Therapeutics Inc.）は一連のアゼピン誘導体を開示しており、それがファルネソイドＸ受容体の調節剤であると開示し、脂質異常症を含む、多くの障害の治療にて有用であると主張している。米国特許第５６０７９４４号（Karl Thomae ＧmbHに讓渡）は二環式複素環化合物を記載し、蓄積を阻害することにおけるその使用を記載する。日本国特許出願１０−０１７５６９（山之内製薬株式会社）は５−ＨＴ３アゴニストである、一連の２−フェニル−置換チアゾール誘導体を記載する。該化合物は胃腸管運動障害の治療にて有用であると開示されている。ＷＯ  ９６／０４２７１（Karl Thomae ＧmbH）は一連の縮合アゼピン誘導体ならびに静脈および動脈血栓症を含む、多くの疾患の治療におけるその使用を記載する。
【０００４】
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2008533117.tif 000002
（Ｉ）
【０００５】
［式中：
Ｒ１は−Ｃ２−６アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は、所望により、Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｘはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｙ−Ｈ、−Ｙ−Ｃ１−６アルキル、−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｙ−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−ヘテロシクリルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−ヘテロアリールであり、ここでＲ８およびＲ９は、独立して、水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｙは結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＳＯ２−Ｏ−、ＳＯ２ＮＲ３、ＮＲ３ＳＯ２、ＯＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ２またはＮＲ３ＣＯＮＲ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリルまたは−ヘテロアリールである）であり；
ここで、Ｘ中のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、所望により、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルからなる群より選択される、１個または複数（例えば、１，２または３個）の置換基により置換されていてもよく；
【０００６】
ここで、Ｒ２中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、所望により、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、または基−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＣ１−６アルキル−Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、ＣＯＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ５、−ＳＨＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＯＳＯ２Ｒ５、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５ＣＯＲ６、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか、または−ＮＲ５Ｒ６は含窒素ヘテロシクリル基であってもよい）からなる群より選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい：ただし、Ｒ１が−Ｃ２−６アルキルまたは−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ２中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は−ＣＯ２Ｒ５で置換されておらず；
ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、所望により、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルからなる群より選択される、１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい：
ただし、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７中のアリールおよびヘテロアリール基は、置換されている基が芳香族基である場合、＝Ｏで置換されているだけでもよい］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【０００７】
もう一つ別の態様において、Ｘ中のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は５員または６員環、特に６員環を含む。
さらなる態様において、Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、−Ｙ−Ｈ、−Ｙ−Ｃ１−６アルキル、−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｙ−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−ヘテロシクリルまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−ヘテロアリールを示す。
【０００８】
さらなる態様において、Ｒ２中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、所望により、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、または基−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＣ１−６アルキル−Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ６、−ＣＯＲ５、ＣＯＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ５、−ＳＨＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＯＳＯ２Ｒ５、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５ＣＯＲ６、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか、または−ＮＲ５Ｒ６は含窒素ヘテロシクリル基を表す）からなる群より選択される、１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい。
【０００９】
Ｒ１が−Ｃ２−６アルキルであり、Ｘがフェニルであるさらなる態様においては、Ｒ２はハロゲン、−Ｙ−Ｈまたは−Ｙ−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｙは結合、ＯまたはＳを示す）以外の基である。
【００１０】
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：ここで、
Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、そのシクロアルキル基は、所望により、Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｘはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、−Ｙ−Ｈ、−Ｙ−Ｃ１−６アルキル、−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｙ−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｙ−ヘテロアリールであり；
【００１１】
Ｙは結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、Ｏ、ＳＨ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＳＯ２−Ｏ−、ＳＯ２ＮＲ３、ＮＲ３ＳＯ２、ＯＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ２またはＮＲ３ＣＯＮＲ４であり（ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリルまたは−ヘテロアリールである）；
ここで、Ｘ中のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、所望により、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルからなる群より選択される、１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよく；
【００１２】
ここで、Ｒ２中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、所望により、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、または基−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＣ１−６アルキル−Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、ＣＯＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ５、−ＳＨＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＯＳＯ２Ｒ５、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５ＣＯＲ６、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか、または−ＮＲ５Ｒ６は含窒素ヘテロシクリル基である）からなる群より選択される、１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよく；および
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、所望により、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルからなる群より選択される、１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい。
【００１３】
この態様のさらに特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ３−７シクロアルキルであり、該シクロアルキル基は、所望により、Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよい。最も具体的には、Ｒ１は置換されていない−Ｃ３−７シクロアルキルである。
【００１４】
基として、または基の一部として本明細書にて使用される「Ｃｘ−ｙアルキル」なる語は、ｘないしｙ個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基をいう。Ｃ１−６アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシル等が挙げられる。
本明細書にて使用される「Ｃｘ−ｙアルコキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃｘ−ｙアルキル基をいい、ここでＣｘ−ｙアルキルは前記したとおりである。Ｃ１−６アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ等が挙げられる。
【００１５】
本明細書にて使用される「Ｃｘ−ｙシクロアルキル」なる語は、炭素数ｘないしｙの飽和単環式炭化水素環をいう。Ｃ３−８シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル等が挙げられる。
本明細書にて使用される「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
本明細書にて使用される「ハロＣｘ−ｙアルキル」なる語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンと置換されている、上記したＣｘ−ｙアルキル基をいう。ハロＣ１−６アルキル基の例として、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル等をいう。
本明細書にて使用される「アリール」なる語は、少なくとも１個の環が芳香族である、Ｃ６−１２の単環式または二環式炭化水素環をいう。かかる基の例として、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
【００１６】
本明細書にて使用される「ヘテロアリール」なる語は、５−６員の単環式芳香族環または８−１０員の縮合二環式芳香族環をいい、その単環式または二環式環は酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する。かかる単環式芳香族環の例として、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられる。かかる縮合芳香族環の例として、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。
【００１７】
「ヘテロシクリル」なる語は、飽和または部分的に不飽和の４ないし７員の単環式環あるいは架橋または縮合した８ないし１２員の二環式環をいい、その単環式環または二環式環は酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する。かかる単環式環の例として、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニル等が挙げられる。かかる二環式環の例として、インドリニル、イソインドリニル、ベンズオキサジニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられる。
「含窒素ヘテロシクリル」なる語は、そのヘテロシクリル環が少なくとも１個の窒素原子を含有する、上記した単環式または二環式ヘテロシクリル環をいう。
【００１８】
一の実施形態において、Ｒ１は：
所望によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
シクロアルキル基が所望によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロヘキシル）；または
−Ｃ２−６アルキル（例えば、エチル、メチルプロピルまたはメチルエチル）である。
【００１９】
より具体的な実施形態において、Ｒ１は：
所望によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；または
シクロアルキル基が所望によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロヘキシル）である。
【００２０】
さらにより具体的な態様において、Ｒ１は所望により１個または複数のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、特に置換されていない−Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。
最も具体的には、Ｒ１は置換されていないシクロブチルである。
【００２１】
もう一つ別の実施形態において、Ｘは：
アリール（例えば、フェニル）；
ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル）；または
ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、（１Ｈ）−ピリミジニルまたはベンズオキサジニル）である。
【００２２】
より具体的には、Ｘは：
アリール（例えば、フェニル）；
ヘテロアリール（例えば、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−５−イルまたはピラジン−２−イル）；または
ヘテロシクリル（例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルまたは１,４−ベンズオキサジン−７−イル）である。
【００２３】
さらにより詳しくは、Ｘがアリール（例えば、フェニル）またはヘテロシクリル（例えば、ピペリジン−４−イルまたはピロリジン−３−イル）である。
最も詳しくは、Ｘはヘテロシクリル（例えば、ピペリジン−４−イルまたはピロリジン−３−イル）、特にピペリジン−４−イルである。
【００２４】
一の実施形態において、Ｘは、所望により、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルキルより選択される、１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい。
より詳細には、Ｘは置換されていないものである。
Ｘがピペリジン−４−イルまたはピロリジン−３−イルである特定の実施形態において、この基は窒素原子を介してＲ２に結合している。
さらなる実施形態において、Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、−Ｙ−Ｈ、−Ｙ−Ｃ１−６アルキル、Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリールまたは−ＮＲ８Ｒ９であり、ここでＲ８およびＲ９は水素およびメチルからなる群より独立して選択される。
【００２５】
一の実施形態において、Ｙは結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＯ２またはＣＯＮＲ３であり、Ｒ３は水素である。より詳細には、Ｙは結合またはＣＯである。
一の形態において、Ｒ２中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、所望により、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｒ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、および−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクリル（例えば、イミダゾリジン−１−イル）であり、Ｒ５およびＲ６は所望によりハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される１個または複数（１、２または３個）の置換基によりさらに置換されていてもよい）からなる群より選択される、１個または複数（１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい。より詳しくは、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素または−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は所望によりさらに１個または複数のハロゲン原子により置換されていてもよい。
【００２６】
その上さらに詳細には、Ｒ２中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、所望により、同一または異なっていてもよい、
ハロゲン（例えば、ブロモまたはクロロ）；
シアノ；
＝Ｏ；
Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｍｅ）またはハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）などの−Ｒ５；
−ＣＯ２Ｒ５（例えば、−ＣＯ２Ｈ）または
−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｍｅ）（Ｍｅ））
からなる群より選択される、１個または複数（１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい。
【００２７】
より詳細には、Ｒ２中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、所望により、同一または異なっていてもよい、
シアノ；
＝Ｏ；
Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｍｅ）またはハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）などの−Ｒ５；および
−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮ（Ｍｅ）（Ｍｅ））
からなる群より選択される１個または複数（１、２または３個）で置換されていてもよい。
【００２８】
さらに詳細には、Ｒ２は：
−水素；
−ハロゲン（例えば、Ｂｒ）；
シアノ；
＝Ｏ；
−Ｙ−Ｈ（例えば、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＮＨ２）；
所望により１個または複数のハロゲン（例えば、フッ素）で置換されていてもよい−Ｙ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、−Ｏ−メチル、−ＣＯ２−メチル、−ＣＯ２−ｔ−ブチル、−ＣＯＮＨ−メチル、−ＣＯＮＨ−エチルまたは−ＣＯＮＨ−（１−メチルエチル））（すなわち、−ＣＦ３）；
所望により１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、シアノまたはハロゲン（例えば、クロロ）基で置換されていてもよい−Ｙ−アリール（例えば、フェニル、−ＣＯ−フェニルまたは−ＣＯＮＨ−フェニル）；
所望により１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）および＝Ｏより選択される置換基で置換されていてもよい−Ｙ−ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＯ−イソチアゾリジニルまたは−ＣＯ−モルホリニル）；
所望により１個または複数のシアノ、Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｍｅ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＯＲ５（例えば、−ＣＯ−イミダゾリジニル）、−ＣＯ２Ｒ５（例えば、−ＣＯ２Ｈ）または−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮ（Ｍｅ）（Ｍｅ））から選択される置換基で置換されていてもよい−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−チアジアゾリル、−ピリジニル、オキサジアゾリル、−ＣＯ−チアジアゾリル、−ＣＯ−ピリジニル、−ＣＯ−ピラジニル、−ＣＯ−イソキサゾリル、−ＣＯ−ピラゾリル、−ＣＯ−ピリミジニル、−ＣＯ−ピリダジニル、−ＣＯ−イミダゾリルまたは−ＣＯ−ピロリル）；あるいは
−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される）
である。
【００２９】
その上、さらに詳細には、Ｒ２は：
所望により、１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）および＝Ｏ（１−ピロリジン−２−オンまたは１−イミダゾリジン−２−オン）から選択される置換基で置換されていてもよい−Ｙ−ヘテロシクリル（例えば、ピロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯ−イソチアゾリジン−２−イルまたは−ＣＯ−モルホリン−４−イル）；または
所望により、１個または複数のシアノ、Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｍｅ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＯＲ５（例えば、−ＣＯ−イミダゾリジニル）、−ＣＯ２Ｒ５（例えば、−ＣＯ２Ｈ）または−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮ（Ｍｅ）（Ｍｅ））より選択される−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル、−ピリジン−３−イル、−ピリジン−２−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、−ＣＯ−１,２,３−チアジアゾール−４−イル、−ＣＯ−ピリジン−３−イル、−ＣＯ−ピリジン−２−イル、−ＣＯ−ピリジン−４−イル、−ＣＯ−ピラジン−２−イル、−ＣＯ−イソキサゾール−３−イル、−ＣＯ−イソキサゾール−５−イル、−ＣＯ−ピラゾール−３−イル、−ＣＯ−ピリミジン−４−イル、−ＣＯ−ピリミジン−５−イル、−ＣＯ−ピリダジン−３−イル、−ＣＯ−イミダゾール−５−イル、−ＣＯ−イミダゾール−４−イルまたは−ＣＯ−ピロール−２−イル）
である。
【００３０】
Ｒ２が１,２,３−チアジアゾール−４−イルまたは−ＣＯ−１,２,３−チアジアゾール−４−イルである特定の実施形態において、そのヘテロアリール基は置換されていない。
Ｒ２が−ピリジン−３−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは、所望により、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＣＯＲ５（例えば、−ＣＯ−イミダゾリジニル）、−ＣＯ２Ｒ５（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｍｅ）および−ＣＯＮ（Ｍｅ）（Ｍｅ））またはシアノより選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。
Ｒ２が−ピリジン−２−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは、所望により、１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基により置換されていてもよい。
【００３１】
Ｒ２が１,２,４−オキサジアゾール−５−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは、所望により、１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基により置換されていてもよい。
Ｒ２が−ＣＯ−ピリジン−３−イルである一の実施形態において、、そのヘテロアリールは、所望により、１個または複数のハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはシアノにより置換されていてもよい。
Ｒ２が−ＣＯ−ピリジン−２−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは、所望により、１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基により置換されていてもよい。
【００３２】
Ｒ２が−ＣＯ−ピリジン−４−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリール基は置換されていない。 
Ｒ２が−ＣＯ−ピラジン−２−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは所望により１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよい。
Ｒ２が−ＣＯ−イソキサゾール−３−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは所望により１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよい。
Ｒ２が−ＣＯ−イソキサゾール−５−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは所望により１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよい。
【００３３】
Ｒ２が−ＣＯ−ピラゾール−３−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは所望により１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよい。 
Ｒ２が−ＣＯ−ピリミジン−４−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは所望により１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよい。
Ｒ２が−ＣＯ−ピリミジン−５−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは所望により１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよい。
Ｒ２が−ＣＯ−ピリダジン−３−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは所望により１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよい。
【００３４】
Ｒ２が−ＣＯ−イミダゾール−５−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは所望により１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよい。
Ｒ２が−ＣＯ−イミダゾール−４−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは所望により１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよい。
Ｒ２が−ＣＯ−ピロール−２−イルである一の実施形態において、そのヘテロアリールは所望により１個または複数のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよい。
【００３５】
一の態様において、本発明は：
Ｒ１が−Ｃ２−６アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここでシクロアルキル基は所望によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｘがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、−Ｙ−Ｈ、−Ｙ−Ｃ１−６アルキル、Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリールまたは−ＮＲ８Ｒ９であり、ここでＲ８およびＲ９は、独立して、水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｙが結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＯ２またはＣＯＮＲ３であり、ここでＲ３は水素であり；
ここで、Ｘ中のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が、同じでも異なっていてもよく、所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルからなる群より選択される、１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよく；
ここで、Ｒ２中のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が、同じでも異なっていてもよく、所望により、シアノ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｒ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５および−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクリルであり、そのＲ５およびＲ６は所望によりハロゲンまたは−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基によりさらに置換されていてもよい）からなる群より選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１が−Ｃ２−６アルキルまたは−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ２中のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は−ＣＯ２Ｒ５で置換されておらず、ＸおよびＲ２中のアリールおよびヘテロアリール基はその置換されている基が芳香族である場合には＝Ｏでのみ置換されていてもよい；
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３６】
一の態様において、本発明は：
Ｒ１が−Ｃ２−６アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここでシクロアルキル基は所望によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｘがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン−Ｙ−Ｃ１−６アルキル、Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリールであり；
Ｙが結合、ＣＯまたはＣＯ２；
ここで、Ｘ中のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同じでも異なっていてもよく、所望により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルからなる群より選択される、１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよく；
ここで、Ｒ２中のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が、同じでも異なっていてもよく、所望により、シアノ、＝Ｏ、Ｒ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５および−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクリルであり、そのＲ５およびＲ６は所望によりハロゲンまたは−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基によりさらに置換されていてもよい）からなる群より選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１が−Ｃ２−６アルキルまたは−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ２中のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は−ＣＯ２Ｒ５で置換されておらず、Ｒ２中のアリールおよびヘテロアリール基はその置換されている基が芳香族である場合には＝Ｏでのみ置換されていてもよい；
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は：
Ｒ１が−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｘがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン−Ｙ−Ｃ１−６アルキル、Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリールであり；
Ｙが結合またはＣＯであり；
ここで、Ｒ２中のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が、同じでも異なっていてもよく、所望により、シアノ、＝Ｏ、Ｒ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５および−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素または−Ｃ１−６アルキルであり、そのＲ５およびＲ６は所望により１個または複数（例えば、１、２または３個）のハロゲン原子によりさらに置換されていてもよい）からなる群より選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１が−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである場合、Ｒ２中のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は−ＣＯ２Ｒ５で置換されておらず、Ｒ２中のアリールおよびヘテロアリール基はその置換されている基が芳香族である場合には＝Ｏでのみ置換されていてもよい；
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３８】
最も具体的な態様において、本発明は：
Ｒ１が−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｘがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン−Ｙ−Ｃ１−６アルキル、Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリールであり；
Ｙが結合またはＣＯであり；
ここで、Ｒ２中のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が、同じでも異なっていてもよく、所望により、シアノ、＝Ｏ、Ｒ５、−ＣＯＲ５および−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素または−Ｃ１−６アルキルであり、そのＲ５およびＲ６は所望により１個または複数（例えば、１、２または３個）のハロゲン原子によりさらに置換されていてもよい）からなる群より選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により置換されていてもよい；
ただし、Ｒ２中のアリールおよびヘテロアリール基はその置換されている基が芳香族である場合には＝Ｏでのみ置換されていてもよい；
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３９】
本発明の化合物は、以下に示す実施例Ｅ１ないしＥ１１６の化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する。
【００４０】
さらに具体的な態様において、本発明の化合物は：
１−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−２−ピロリジノン；
６−シクロブチル−２−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン；
６−シクロブチル−２−｛１−［（５−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン；
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボニトリル；
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキシアミド；
１−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−３−メチル−２−イミダゾリジノン；
１−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−２−イミダゾリジノン；
（＋）−５−［３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジニル］−２−ピリジンカルボニトリル； 
（±）−６−シクロブチル−２−［１−（６−メチル−３−ピリジニル）−３−ピロリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン；
またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する。
【００４１】
医薬にてその使用の可能性があるため、式（Ｉ）の化合物は医薬上許容されることが好ましい。
【００４２】
医薬上許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物と、適当な無機または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば、２−ナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸）とを、所望により有機溶媒などの適当な溶媒中にて反応させて塩を得、その塩を、通常、例えば、結晶化させて濾過するか、あるいは蒸発させることにより単離することで形成され得る。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含んでいても、その物であってもよい。
【００４３】
遊離塩基の化合物は、メタノール中にて、塩化水素のジエチルエーテル中溶液で処理することによりその対応する塩酸塩に変換し、つづいて溶媒を蒸発させてもよい。
本発明は、その範囲内に、可能性のあるすべての化学量論的および非化学量論的形態の、水和物および溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物の塩を含む。
式（Ｉ）の特定の化合物は異性体の形態にて存在しうる。本発明はこれらの化合物の幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ体を含むその混合物のすべてを含む。互変異性体もまた本発明の態様を形成する。
【００４４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2008533117.tif 000003
（ＩＩ）
［式中、ＸおよびＲ２は上記と同意義である］
で示される化合物を、式：Ｒ１’＝Ｏ
［式中、Ｒ１’は＝Ｃ２−６アルキル、＝Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルまたは＝Ｃ３−７シクロアルキルであり、そのシクロアルキル基は所望によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよい］
で示される化合物と反応させるか；または
【００４５】
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008533117.tif 000004
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は上記と同意義である］
で示される化合物を、式：Ｒ２Ｘ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２
［式中、Ｒ２およびＸは上記と同意義である］
で示される化合物と反応させるか；または
【００４６】
（ｃ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護するか；
（ｄ）式（Ｉ）の一の化合物を別の化合物に相互変換するか；
【００４７】
（ｅ）式（Ｘ）：
【化４】
2008533117.tif 000005
（Ｘ）
［式中：Ｒ１は上記と同意義であり、Ｌ１はハロゲン（例えば、ヨウ素）などの脱離基を意味する］
で示される化合物を、式（ＸＩ）：
Ｒ２−Ｘ−Ｌ２
［式中：Ｒ２およびＸは上記と同意義であり、Ｌ２は脱離基（例えば、トリメチルスタンニル（trimethylstannanyl））である］
で示される有機金属化合物と反応させるか；または
【００４８】
（ｆ）式（ＩＩ）：
【化５】
2008533117.tif 000006
（ＩＩ）
［式中：ＸおよびＲ２は上記と同意義である］
で示される化合物を、式：Ｒ１−Ｌ３
［式中：Ｒ１は上記と同意義であり、Ｌ３はハロゲン（例えば、ヨウ素）などの脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させることを含む、方法を提供する。
【００４９】
工程（ａ）は、典型的には、所望により酢酸などの酸の存在下、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、室温などの適当な温度で、還元条件（ホウ水素化物、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムでの処理など）を用いることを含む。
工程（ｂ）は、典型的には、エタノールまたはプロパノールなどの適当な溶媒中、適当な温度、例えば還流温度で実施されてもよい。
【００５０】
工程（ｃ）において、保護基の例およびその除去手段は、T. W. Ｇreene ’Protective Ｇroups in Organic Synthesis’（J. WileyおよびSons、１９９１）にて見ることができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’,２’,２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を包含し、それは、適宜、加水分解（例えば、塩酸／ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンなどの酸を用いる加水分解）により除去されるか、あるいは還元的（例えば、ベンジルオキシ基の水素化分解または亜鉛／酢酸を用いる２’,２’,２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）に除去される。他の適当なアミノ保護基はトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）を包含し、それは塩基触媒の加水分解により除去され、あるいはメリーフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）などの固相樹脂結合ベンジル基は、例えば、トリフルオロ酢酸を用いる酸触媒の加水分解により除去され得る。
【００５１】
工程（ｄ）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、デカルボキシル化、求核または求電子芳香族置換、求核置換によるアミンの活性化、エステル加水分解、シアノ基の加水分解、アミド結合形成または遷移金属介在カップリング反応などの通常の相互変換操作を用いて行うことができる。相互変換操作として有用な遷移金属介在カップリング反応の例として以下の反応：アリールハライドなどの有機求電子物質と、有機金属試薬、例えばボロン酸との間のパラジウム触媒のカップリング反応（鈴木交差カップリング反応）；アリールハライドなどの有機求電子物質と、アミンおよびアミドなどの求核物質との間のパラジウム触媒のアミノ化およびアミド化反応；有機求電子物質（アリールハライドなど）と、アミドなどの求核物質との間の銅触媒のアミド化反応；およびフェノールとボロン酸との間の銅介在のカップリング反応が挙げられる。
【００５２】
工程（ｅ）は、典型的には、所望により、塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒中、還流温度などの適当な温度でのパラジウム触媒（例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））を必要とする。
工程（ｆ）は、典型的には、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、エタノール）中、還流温度などの適当な温度で起こる。
【００５３】
式（ＩＩ）および（Ｘ）の化合物は、以下のスキームに従って調製されうる：
【化６】
2008533117.tif 000007
【００５４】
式中：Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＬ１は上記と同意義であり、Ｐ１はトリフルオロアセテートなどの適当な保護基を示す。
【００５５】
工程（ｉ）は、適当には、適当なアミン保護反応を含む。適当な保護基は工程（ｃ）にて上記したとおりである。Ｐ１がトリフルオロアセテートである場合、工程（ｉ）は、典型的には、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、−５℃と室温との間の適当な温度での無水トリフルオロ酢酸との反応を含む。
工程（ｉｉ）は臭素化反応であり、酢酸などの適当な溶媒中、適当な温度、例えば室温で、あるいは６０℃で加熱しながら臭素を用いて行うことができる。
【００５６】
工程（ｉｉｉ）は環化反応であり、エタノールまたはプロパノールなどの適当な溶媒中、適当な温度、例えば、還流温度にて行うことができる。
工程（ｉｖ）は脱保護反応を含み、工程（ｃ）に従って実施することができる。Ｐ１がトリフルオロアセテートである場合、工程（ｉｖ）は、典型的には、メタノールなどの適当な溶媒中、室温などの適当な温度での、炭酸カリウムなどの塩基を用いる処理を含む。
工程（ｖ）はチオ尿素との環化反応であり、エタノールまたはプロパノールなどの適当な溶媒中、適当な温度、例えば、還流温度で行うことができる。
【００５７】
Ｌ１がヨウ素である場合、工程（ｖｉ）は、典型的には、酸（例えば、硫酸）の存在下、水などの適当な溶媒中、１０℃などの適当な温度での、亜硝酸ナトリウムおよびヨウ化カリウムとの反応を含む。
工程（ｖｉｉ）は脱保護反応を含み、工程（ｃ）に従って行うことができる。Ｐ１がトリフルオロアセテートである場合、工程（ｖｉｉ）は、典型的には、メタノールなどの適当な溶媒中、室温などの適当な温度での炭酸カリウムなどの塩基を用いる処理を含む。
工程（ｖｉｉｉ）は上記した工程（ａ）に記載される方法と同様の方法にて還元条件下で実施されてもよい。
上記したように（工程ｉｘを参照）、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、工程（ｅ）に記載のカップリング反応を用いて、式（ＸＩＩＩ）の化合物より調製されうる。
【００５８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキームに従って調製されうる：
【化７】
2008533117.tif 000008
式中：Ｒ１は上記と同意義である。
【００５９】
工程（ｉ）は上記した工程（ａ）に記載の方法と同様の方法にて還元条件下で実施されてもよい。
工程（ｉｉ）は臭素化反応であり、上記した工程（ｉｉ）と同様の方法にて実施され得る。
式（ＩＶ）の化合物は、J. Heterocycl. Chem、１９９２、２９、４、７７９−７８６に従って調製されうる。
式（ＶＩＩ）の化合物は、商業上入手可能であるか、確立された文献に記載の方法、例えば、シンセシス、１９９２に記載の条件を用いて容易に調製されるかのいずれかである。
【００６０】
式（ＸＩ）の化合物は、式：Ｒ２−Ｘ−Ｌ３（Ｌ３はハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）などの脱離基である）の化合物を、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、トルエンなどの適当な溶媒中、還流温度などの適当な温度で、適当な錫化合物と反応させることにより調製されうる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩はヒスタミンＨ３受容体に対して親和性を有しており、該受容体のアンタゴニストおよび／または逆アゴニストであり、アルツハイマー病、認知症（レヴィー小体認知症および血管性認知症を含む）、加齢記憶機能不全、軽度認識障害、認知障害、てんかん、神経痛、神経炎および背痛を含む神経障害に由来する痛み、骨関節炎、関節リウマチ、急性炎症性疼痛および背痛を含む炎症性の痛み、偏頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作および睡眠障害（ナルコレプシーおよびパーキンソン病に付随する睡眠不足を含む）；統合失調症を含む精神障害（特に、統合失調症の認知障害）、注意欠陥多動性障害、鬱病、不安および依存症；および肥満および胃腸障害を含む他の疾患の治療に有用である可能性があると考えられる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ１受容体などの他の亜型のヒスタミン受容体と比べてヒスタミンＨ３受容体に対して選択であると考えられる。一般に、本発明の化合物はＨ１よりもＨ３に対して、例えば、少なくとも１００倍選択的であるとするように、少なくとも１０倍選択的である。
かくして、本発明はまた、上記した障害、特にアルツハイマー病および関連する神経変性疾患などの疾患における認識障害の治療または予防にて治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６３】
本発明はさらには、ヒトを含む哺乳動物における上記した障害の治療または予防方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をその対象に投与することを含む方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、上記した障害の治療にて用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６４】
治療にて用いる場合、式（Ｉ）の化合物は、通常、標準的な医薬組成物に処方されている。かかる組成物は標準的操作を用いて調製することができる。
かくして、本発明はさらには、上記した障害の治療にて用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
本発明はさらには、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療薬、例えば、アルツハイマー病の修飾または対処療法として有用であると主張されている医薬と組み合わせて用いることができる。かかる他の医薬の適当な例は、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリン性アゴニスト、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤などのコリン作動性伝達を修飾することが知られている薬剤であってもよい。該化合物が他の治療剤との併用にて用いられる場合、該化合物はいずれかの経路により連続して、あるいは同時に投与され得る。
本発明は、かくして、さらなる態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらなる治療剤との組み合わせを提供する。
【００６６】
上記した組み合わせは医薬組成物の形態にて用いるために提供されるのが都合よく、かくして上記した組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物も本発明の態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別個のあるいは組み合わせた医薬処方にて連続して、または同時に投与されてもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ病態に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は該化合物が単独で使用される場合とは異なるかもしれない。適当な用量は当業者であれば容易に理解するであろう。
【００６７】
適当には、外界温度および大気圧にて混合することにより調製されうる、本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適合しており、その物が錠剤、カプセル、経口用液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射または注入可能な溶液または懸濁液あるいは坐剤の形態であってもよい。一般には、経口投与可能な組成物が好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形であってもよく、結合剤、充填剤、錠剤の滑沢剤、崩壊剤および許容可能な湿潤剤などの従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は通常の薬務にてよく知られている方法に従ってコーティングされていてもよい。
【００６８】
経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤、および所望により従来のフレーバーまたは着色剤などの慣用的な添加剤を含有してもよい。
【００６９】
非経口用投与の場合、流体単位剤形は、本発明の化合物または医薬上許容される塩、および滅菌ビヒクルを利用して調製される。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物は該ビヒクルに懸濁させるか、あるいは溶解させるかのいずれかとすることができる。溶液の調製においては、化合物を注射に用いるために溶解させ、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過滅菌して密封する。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶かす。安定性を強化するために、組成物をバイアルに充填した後に凍らせ、真空下で水を除去することができる。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理を濾過により行うことができないことを除いて、実質的に同じ方法にて調製される。該化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝露することにより滅菌され得る。有利には、界面活性剤または湿潤剤を該組成物に含め、化合物の均質な分散を容易にする。
【００７０】
組成物は、投与方法に応じて、活性物質を０.１重量%から９９重量%まで、好ましくは１０重量％から６０重量%まで含有してもよい。上記した障害の治療に使用される化合物の用量は、通常、障害の重度、対象の体重、および他の同様の因子で変化するであろう。しかしながら、一般的ガイドラインによれば、適当な用量は、０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０．１ないし２００ｍｇ、さらにより適当には１．０ないし２００ｍｇであり、かかる単位用量を一日に１回以上、例えば、一日に２回または３回投与してもよい。かかる療法を数週間または数ヶ月の間続けることも可能である。
【００７１】
以下の記載例および実施例は本発明の化合物の調製を説明する。指示どおり、マスダイレクテッド自動精製またはＭＤＡＰはSupelco LCABZ＋＋カラム（２０ｍｍｘ１００ｍｍ）を用いて実施された。固定相の粒径は５μｍである。使用する溶媒系は溶媒Ａ（水＋０.１%ギ酸）および溶媒Ｂ（アセトニトリル：水  ９５：５＋０.０５%ギ酸）を含む。化合物を溶媒Ｂ／溶媒Ａのグラジエントで溶出させた。
【００７２】
記載例１
１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（Ｄ１）
方法Ａ
ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン塩酸塩（３ｇ、２０.１ミリモル）（J. Heterocycl. Chem、１９９２、２９、４、７７９−７８６の記載に従って調製してもよい）のジクロロメタン（７５ｍｌ）中懸濁液に、シクロブタノン（１５ｍｌ、２０１ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（２.８０ｍｌ、２０.１ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌させた。この後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６.３８ｇ、３０.２ミリモル）を添加し、攪拌をさらに３時間続けた。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ）を用いてクエンチし、その混合物をジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上、２Ｍアンモニア／メタノール溶液およびジクロロメタンの混合液で一定の勾配（０−４%  ２Ｍアンモニア／メタノール）で溶出して精製し、標記化合物（３.０６ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２.９４−２.８６（１Ｈ，ｍ）、２.６３−２.５１（８Ｈ，ｍ）、２.０９−２.０２（２Ｈ，ｍ）、１.８８−１.７８（４Ｈ，ｍ）、１.７２−１.５６（２Ｈ，ｍ）。
【００７３】
方法Ｂ
ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン塩酸塩（３ｇ、２０.１ミリモル）（J. Heterocycl. Chem、１９９２、２９、４、７７９−７８６の記載に従って調製してもよい）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（２.８０ｍｌ、２０.１ミリモル）およびシクロブタノン（１５ｍｌ、２０１ミリモル）で処理した。得られた混合物をアルゴン下、室温で１８時間攪拌させた。該混合物を氷浴にて冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６.３９ｇ、３０.２ミリモル）を滴下し、該混合物を５分間攪拌した。該混合物を室温にまで加温させ、２時間攪拌した。該混合物を氷浴中にて冷却し、該反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）を少しずつ添加してクエンチさせた。混合物を室温にまで加温させ、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合した抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上、ジクロロメタンで、つづいて２Ｍアンモニア／メタノール溶液およびジクロロメタン（２：９８）の混合液で溶出して精製し、標記化合物（Ｄ１）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２.９４−２.８６（１Ｈ，ｍ）、２.６３−２.５１（８Ｈ，ｍ）、２.０９−２.０２（２Ｈ，ｍ）、１.８８−１.７８（４Ｈ，ｍ）、１.７２−１.５６（２Ｈ，ｍ）。
【００７４】
記載例２
５−ブロモ−１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（Ｄ２）
１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例１の記載に従って調製してもよい）（０.２ｇ、１.２ミリモル）および臭素（０.０６１ｍｌ、１.２ミリモル）の酢酸中混合物を室温で８時間攪拌させた。混合物を減圧下で減量させ、粗製生成物（Ｄ２）をさらに精製することなく直接使用してもよい。
【００７５】
記載例３
１−（トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（Ｄ３）
トリフルオロ酢酸無水物を、内部温度が−５℃より下に維持されるような速度で、氷／メタノール中に冷却した、ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン塩酸塩（２０ｇ、０.１３４モル）（J. Heterocycl. Chem、１９９２、２９、４、７７９−７８６の記載に従って調製してもよい）およびトリエチルアミン（１８.６ｍｌ、０.２６８モル）のジクロロメタン（７５ｍｌ）中懸濁液に滴下した。完全に添加した後、該混合物を室温にまで加温させ、１８時間攪拌した。混合物を水（２ｘ１００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２ｘ１００ｍｌ）、ブライン（２ｘ１００ｍｌ）およびクエン酸（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて標記化合物（Ｄ３）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３.８６−３.７４（４Ｈ，ｍ）、２.７６−２.６９（４Ｈ，ｍ）、１.９６−１.８８（２Ｈ，ｍ）。
【００７６】
記載例４
６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−アミン（Ｄ４）
臭素（５.２ｍｌ、０.１０２モル）の酢酸（１２０ｍｌ）中溶液を１−（トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例３の記載に従って調製してもよい）（２１.３７ｇ、０.１０２モル）の酢酸（１２０ｍｌ）中溶液に、次に添加する前に該溶液が脱色するような速度でゆっくりと添加した。添加終了の際に、混合物を蒸発させて黄色の可動性油を得、それをエタノール（２００ｍｌ）に溶かし、チオ尿素（７.７６ｇ、０.１０２モル）で処理し、還流温度で１８時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を水（２５０ｍｌ）に溶かした。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液を用いて塩基性にし、ジクロロメタン（６ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させてクリーム色固体を得、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して標記化合物（Ｄ４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
記載例５
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｄ５）
６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−アミン（記載例４の記載に従って調製することができる）（４.７９ｇ、１８.１ミリモル）を水（５０ｍｌ）に懸濁させ、氷浴にて冷却し、濃硫酸（２５ｍｌ）で滴下処理した。得られた混合物を氷／メタノール浴にて冷却し、亜硝酸ナトリウム（１.２５ｇ、１８.１ミリモル）の水中溶液を滴下した。得られた混合物を−１０℃で２５分間攪拌し、ヨウ化カリウム（４.５ｇ、２７.２ミリモル）の水（２５ｍｌ）中溶液を滴下した。得られた褐色スラリーを室温にまで加温させ、３０分間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（８００ｍｌ）に注意して注いだ。この溶液をジクロロメタン（ｘ４）で抽出した。該ジクロロメタン抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで、つづいて酢酸エチル／ジクロロメタン（５：９５）で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物（Ｄ５）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）  ｍ／ｅ  ３７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
記載例６
２−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｄ６）
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５の記載に従って調製することができる）（１００ｍｇ、０.２７ミリモル）、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（５９ｍｇ、０.３０ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１９ｍｇ、０.０３ミリモル）および炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０.５９ミリモル）をトルエン（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）に一緒に加え、得られた混合物を、アルゴン下、還流温度で１８時間加熱した。さらなる量の（４−ブロモフェニル）ボロン酸（５９ｍｇ、０.３０ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１９ｍｇ、０.０３ミリモル）を添加し、得られた混合物を還流温度で２時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。該酢酸エチル層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ペンタン（１：９）で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物（Ｄ６）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）  ｍ／ｅ  ４０７  ［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【００７９】
記載例７
１−メチル−３−｛４−［６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル］フェニル｝−２−イミダゾリジノン（Ｄ７）
２−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例６の記載に従って調製することができる）（５０ｍｇ、０.１２ミリモル）、１−メチル−２−イミダゾリジノン（２４ｍｇ、０.２４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６ｍｇ、０.００６ミリモル）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１０ｍｇ、０.０１８ミリモル）および炭酸セシウム（５９ｍｇ、０.１８ミリモル）をジオキサン（２ｍｌ）に一緒に加え、得られた混合物をアルゴン下の還流温度で４時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、水で希釈し、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。該酢酸エチル層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ペンタン（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物（Ｄ７）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）  ｍ／ｅ  ４２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
記載例８
１−メチル−３−［４−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（Ｄ８）
１−メチル−３−｛４−［６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル］フェニル｝−２−イミダゾリジノン（記載例７の記載に従って調製することができる）（３２ｍｇ、０.０８ミリモル）をメタノール（１ｍｌ）に懸濁させ、炭酸カリウム（５５ｍｇ）および水（１ｍｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラムに通した。ベーシックフラクションを合し、真空下で蒸発させ、標記生成物（Ｄ８）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）  ｍ／ｅ  ３２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
記載例９
３−（アミノカルボノチオイル）−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９）
３−シアノ−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（５.００ｇ、２５.５ミリモル）の１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｍｌ）中溶液に、ヘキサメチルジシラチアン（１２.７ｇ、７１.４ミリモル）およびナトリウムメトキシドのメタノール（９.７０ｍｌ）中３０％溶液を同時に滴下した。得られた青色／緑色混合物を室温で一夜攪拌させ、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ９）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １.４６（Ｈ，ｓ）、２.１２−２.２５（２Ｈ，ｍ）、３.２１−３.４２（２Ｈ，ｍ）、３.５５−３.７４（３Ｈ，ｍ）、７.０４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.４８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００８２】
記載例１０
４−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ１０）
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５の記載に従って調製することができる）（０.０６５ｇ、０.１７ミリモル）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（０.０３ｇ、０.２１ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２ｍｇ、０.０１７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０.０４３ｇ、０.４１ミリモル）を一緒にトルエン（２ｍｌ）および水（０.５ｍｌ）に加え、得られた混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、水およびメタノールで希釈し、ついでイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、ベーシックフラクションを減量させ、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（５：９５）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｄ１０）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
記載例１１
２−ヨード−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｄ１１）
方法Ａ
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５の記載に従って調製することができる）（３５０ｍｇ、０.９３ミリモル）および炭酸カリウム（６４２ｍｇ、４.６５ミリモル）を一緒にメタノール（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）に加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌させた。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ベーシックフラクションを合し、蒸発させて生成物（Ｄ１１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
方法Ｂ
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５の記載に従って調製することができる）（３００ｍｇ、０.８ミリモル）のメタノール−水（２０ｍＬ−１０ｍＬ）中懸濁液に、炭酸カリウム（５５ｍｇ、４.０ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌させた。この時間の経過後、反応物を２Ｍ塩酸で酸性にし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、ベーシックフラクションを真空下で蒸発させ、生成物（Ｄ１１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
記載例１２
６−シクロブチル−２−ヨード−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｄ１２）
方法Ａ
２−ヨード−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例１１の記載に従って調製することができる）（２４５ｍｇ、０.８８ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、酢酸（２滴）およびシクロブタノン（０.１３ｍｌ、１.７６ミリモル）で処理した。その混合物を１５分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３７３ｍｇ、１.７６ミリモル）を添加し、該混合物をアルゴン下室温で１時間攪拌した。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ベーシックフラクションを合し、蒸発させて生成物（Ｄ１２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
方法Ｂ
２−ヨード−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例１１、方法Ｂの記載に従って調製することができる）（１８０ｍｇ、０.６４ミリモル）のジクロロメタン（７ｍＬ）中懸濁液に、酢酸（３滴）、シクロブタノン（７２μＬ、０.９６ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０３ｍｇ、０.９６ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌させた。その反応混合物を２Ｍ塩酸で酸性にし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、ベーシックフラクションを真空下で蒸発させ、生成物（Ｄ１２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
記載例１３
５−（トリメチルスタンニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ１３）
５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（５００ｍｇ、２.７３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５８ｍｇ、０.１４ミリモル）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１.１１ｇ、３.００ミリモル）を一緒にトルエン（１０ｍｌ）に添加し、ヘキサメチルジスズ（９８５ｍｇ、３.００ミリモル）のトルエン中溶液で処理し、得られた混合物をアルゴン下還流温度の下で３０分間加熱した。該混合物を室温にまで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／ペンタン（１：９）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。該生成物をさらにジクロロメタン（１００%）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｄ１３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
記載例１４
２−クロロ−５−（トリメチルスタンニル）ピリジン（Ｄ１４）
２−クロロ−５−ヨードピリジン（１.００ｇ、４.１８ミリモル）、ヘキサメチルジスズ（１.９４ｇ、５.９２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.４９ｇ、０.４２ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物をアルゴン下還流温度で３時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、濾過した。濾液を蒸発させ、ペンタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ１４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
記載例１５
２−クロロ−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン（Ｄ１５）
０℃でのヘキサブチルジスズ（５.２０ｍｌ、１０.４ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ溶液／ヘキサン）（６.５ｍｌ、１０.４ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１５分間攪拌させた。この時間の経過後、２−クロロ−５−ブロモピリジン（１.００ｇ、５.２０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を添加し、得られた黄色／褐色溶液を室温にまで４時間にわたって加温させた。該混合物を蒸発させ、ペンタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｄ１５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４０２＆４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
記載例１６
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｄ１６）
方法Ａ
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５の記載に従って調製することができる）（１００ｍｇ、０.２７ミリモル）、２−クロロ−５−（トリメチルスタンニル）ピリジン（記載例１４の記載に従って調製することができる）（９７ｍｇ、０.３５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０.０１６ミリモル）を一緒にトルエン（２ｍｌ）に添加し、得られた混合物をアルゴン下還流温度の下で６時間加熱した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０.０１６ミリモル）を加え、該混合物をアルゴン下還流温度の下で１８時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／ペンタン（１：４ないし１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｄ１６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
方法Ｂ
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５の記載に従って調製することができる）（２００ｍｇ、０.５３ミリモル）、２−クロロ−５−（トリメチルスタンニル）ピリジン（記載例１４の記載に従って調製することができる）（１９０ｍｇ、０.６９ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３ｍｇ、０.０６ミリモル）を一緒にトルエン（５ｍｌ）に添加し、得られた混合物をアルゴン下還流温度の下で１８時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／ペンタン（１：４）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｄ１６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
方法Ｃ
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５の記載に従って調製することができる）（２００ｍｇ、０.５３ミリモル）、２−クロロ−５−（トリメチルスタンニル）ピリジン（記載例１４の記載に従って調製することができる）（１９１ｍｇ、０.６９ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４.０ｍｇ、０.０６４ミリモル）のトルエン（４ｍｌ）中混合物をアルゴン下還流温度で一夜加熱した。さらなる部のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７.０ｍｇ、０.０３２ミリモル）を添加し、その混合物を還流温度で２.５時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、蒸発させ、酢酸エチルおよびペンタン（２５−５０%）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ１６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
方法Ｄ
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５の記載に従って調製することができる）（１５０ｍｇ、０.４０ミリモル）、２−クロロ−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン（記載例１５の記載に従って調製することができる）（３５７ｍｇ、０.８９ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２８.０ｍｇ、０.０４ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を還流温度で２.５時間、ついでウィークエンドにわたって加熱した。該反応混合物を室温にまで冷却させ、蒸発させ、酢酸エチルおよびペンタン（０−１００%）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ１６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
方法Ｅ
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５の記載に従って調製することができる）（２５０ｍｇ、０.６６５ミリモル）、２−クロロ−５−（トリメチルスタンニル）ピリジン（記載例１４の記載に従って調製することができる）（２３９ｍｇ、０.８６５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０.０４ミリモル）のトルエン（２ｍｌ）中溶液をアルゴン下還流温度の下で３時間加熱した。さらなる部の（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０.０４ミリモル）を添加し、得られた混合物をアルゴン下還流温度の下で一夜加熱した。反応物を冷却させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ１６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
方法Ｆ
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５に記載されるように調製することができる）（１２０ｍｇ、０.３１９ミリモル）、２−クロロ−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン（記載例１５に記載されるように調製することができる）（１６０ｍｇ、０.４１５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ、６モル%）のトルエン（２ｍｌ）中溶液をアルゴン下還流温度の下で３時間加熱した。さらなる量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ、６モル%）を添加し、得られた混合物をアルゴン下還流温度の下で一夜加熱した。反応物を冷却させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ１６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
方法Ｇ
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５の記載に従って調製することができる）（２００ｍｇ、０.５３ミリモル）、２−クロロ−５−（トリメチルスタンニル）ピリジン（記載例１４の記載に従って調製することができる）（１９１ｍｇ、０.６９ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４.０ｍｇ、０.０６４ミリモル）のトルエン（４ｍｌ）中混合物をアルゴン下の還流温度で一夜加熱した。さらなる部のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７.０ｍｇ、０.０３２ミリモル）を添加し、該混合物を還流温度で２.５時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、蒸発させ、酢酸エチルおよびペンタン（２５−５０%）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ１６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
方法Ｈ
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５の記載に従って調製することができる）（１５０ｍｇ、０.４０ミリモル）、２−クロロ−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン（記載例１５の記載に従って調製することができる）（３５７ｍｇ、０.８９ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２８.０ｍｇ、０.０４ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を還流温度で２.５時間、ついでウィークエンドにわたって加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、蒸発させ、酢酸エチルおよびペンタン（０−１００%）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ１６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
記載例１７
１−｛５−［６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル］−２−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（Ｄ１７）
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例１６、方法Ａの記載に従って調製することができる）（５１ｍｇ、０.１４ミリモル）、２−ピロリジノン（０.０２ｍｌ、０.２８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６ｍｇ、０.００７ミリモル）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１２ｍｇ、０.０２１ミリモル）および炭酸セシウム（６８ｍｇ、０.２１ミリモル）を一緒にジオキサン（２ｍｌ）に加え、得られた混合物をアルゴン下の還流温度の下で１.５時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、酢酸エチルで希釈し、水を添加した。酢酸エチルの層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ペンタン（１：１ないし４：１）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｄ１７）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
記載例１８
１−［５−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｄ１８）
１−［５−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノンを１−｛５−［６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル］−２−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（記載例１７の記載に従って調製することができる）および炭酸カリウムより、記載例１１に記載の方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
記載例１９
１−メチル−３−｛５−［６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル］−２−ピリジニル｝−２−イミダゾリジノン（Ｄ１９）
１−メチル−３−｛５−［６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル］−２−ピリジニル｝−２−イミダゾリジノンを２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例１６、方法Ｂの記載に従って調製することができる）および１−メチル−２−イミダゾリジノンより、記載例１７に記載の方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
記載例２０
１−メチル−３−［５−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジニル］−２−イミダゾリジノン（Ｄ２０）
１−メチル−３−［５−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジニル］−２−イミダゾリジノンを１−メチル−３−｛５−［６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル］−２−ピリジニル｝−２−イミダゾリジノン（記載例１９の記載に従って調製することができる）および炭酸カリウムより、記載例１１に記載の方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
記載例２１
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｄ２１）
方法Ａ
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピンを２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例１６、方法Ｄの記載に従って調製することができる）および炭酸カリウムより、記載例１１、方法Ａに記載の方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
方法Ｂ
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例１６の記載に従って調製することができる）（１１０ｍｇ、０.３１ミリモル）をメタノール（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１.５２ミリモル）で処理した。その混合物を室温で３時間攪拌させた。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、ベーシックフラクションを減量させ、生成物（Ｄ２１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
方法Ｃ
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例１６、方法ＥまたはＦに記載されるように調製することができる）（１７５ｍｇ、０.４８５ミリモル）のメタノール−水（８ｍｌ−４ｍｌ）中懸濁液に、炭酸カリウム（３３５ｍｇ、２.４２５ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この時間の経過後、反応物を２Ｍ塩酸で酸性にし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを真空下で蒸発させ、生成物（Ｄ２１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
記載例２２
６−（トリブチルスタンニル）−３−ピリジンカルボニトリル（Ｄ２２）
０℃でのヘキサブチルジスズ（３.９８ｍｌ、７.９４ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２.７Ｍ溶液／ヘプタン）（２.９４ｍｌ、７.９４ミリモル）を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌させた。この時間の経過後、６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（１.００ｇ、７.２２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を添加した。得られた褐色溶液を室温にまで一夜にわたってゆっくりと加温させた。蒸発させ、酢酸エチル／ペンタン（０−１０%）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ２２）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０.８９（９Ｈ，ｍ）、１.１４（６Ｈ，ｍ）、１.３５（６Ｈ，ｍ）、１.５３（６Ｈ，ｍ）、７.５５（１Ｈ，ｄ）、７.７１（１Ｈ，ｄｄ）、８.９５（１Ｈ，ｄ）。
【０１０６】
記載例２３
６−［６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（Ｄ２３）
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５の記載に従って調製することができる）（１２０ｍｇ、０.３２ミリモル）、６−（トリブチルスタンニル）−３−ピリジンカルボニトリル（記載例２２の記載に従って調製することができる）（１８８ｍｇ、０.４８ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１.０ｍｇ、０.０１６ミリモル）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を還流温度で３.５時間加熱した。さらなる部のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１.０ｍｇ、０.０１６ミリモル）を添加し、還流を３時間、ついで一夜続けた。該混合物を蒸発させ、酢酸エチル／ペンタン（０−５０%）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｄ２３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
記載例２４
６−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリル（Ｄ２４）
６−［６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（記載例２３の記載に従って調製することができる）（７０.０ｍｇ、０.２０ミリモル）のジオキサン（２ｍｌ）および水（０.５ｍｌ）中溶液に、炭酸ナトリウム（４２.０ｍｇ、０.４０ミリモル）を添加し、得られた混合物を還流温度で３.５時間加熱した。室温にまで冷却させ、２ＭＨＣｌを用いて酸性にした。ついで、該混合物をイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、該ベーシックフラクションを合し、蒸発させて生成物（Ｄ２４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
記載例２５
６−メチル−２−ピラジンカルボン酸（Ｄ２５）
２,６−ジメチルピラジン（５００ｍｇ、４.６０ミリモル）を水（１０ｍｌ）に溶かし、７０℃で加熱し、ＫＭｎＯ４／水（２５ｍｌ）を滴下した。その混合物を攪拌し、一夜加熱した。室温に冷却した後、ＭｎＯ２ケーキを濾過し、水で数回洗浄した。濾液を５ＭＨＣｌ溶液で酸性（ｐＨ１.５）にし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。残渣を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物（Ｄ２５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
記載例２６
２−メチル−４−ピリジンカルボン酸（Ｄ２６）
水素充填のバルーンを２−クロロ−６−メチル−４−ピリジンカルボン酸（３５０ｍｇ、２.１０ミリモル）、活性炭上１０%パラジウム（８８.０ｍｇ、０.０８ミリモル）、トリエチルアミン（１ｍｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）を含有するフラスコに取り付けた。該混合物を室温で午後の間および一夜にわたって攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過して生成物（Ｄ２６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
記載例２７
２−（４−ピペリジニル）−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｄ２７）
１−（トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例３の記載に従って調製することができる）（１.００ｇ、４.７８ミリモル）を酢酸（１０ｍｌ）に溶かし、該混合物を６０℃で加熱した。ついで、臭素（０.２５ｍｌ、４.７８ミリモル）／酢酸（１０ｍｌ）を添加の間に該溶液が脱色するような速度で滴下した。該混合物を６０℃で３０分間攪拌させた。酢酸を蒸発させ、トルエンと共沸蒸留に付した。該混合物をエタノールに再度溶かし、４−（アミノカルボノチオイル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２.３４ｇ、９.５７ミリモル）で処理し、還流温度で４時間、ついで一夜加熱した。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを合し、蒸発させて粗生成物を得、それを２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（１０%）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ２７）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
記載例２８
２−［１−（４−ピリジニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｄ２８）
４−ピリジンカルボン酸（７４.０ｍｇ、０.６０ミリモル）、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−オール（８１.０ｍｇ、０.６０ミリモル）、およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレン（２.１ミリモル／ｇ）（２８６ｍｇ、０.６０ミリモル）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌させた。この時間の経過後、２−（４−ピペリジニル）−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例２７の記載に従って調製することができる）（１００ｍｇ、０.３０ミリモル）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で３時間、ついで７０℃で１.５時間攪拌した。該混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。炭酸カリウム（２４９ｍｇ、１.８ミリモル）、メタノール（３ｍｌ）および水（０.５ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で一夜攪拌した。ついで、該混合物を酢酸でｐＨ４の酸性にし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（７%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ２８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
記載例２９
２−メチルピリミジン１−オキシド（Ｄ２９）
２−メチルピリミジン（J. Med. Chem.、２００５、４８、１３６７に記載の操作に従って調製することができる）（２５０ｍｇ、２.６６ミリモル）を酢酸（５ｍｌ）に溶かし、水性過酸化水素（水中２７.５%溶液）で処理し、アルゴン下で７０℃に５.５時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、溶媒を蒸発させ、水に再度溶解させ、再度蒸発させた。１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）を添加して塩基性にし、クロロホルム（５ｘ３０ｍｌ）で抽出した。該クロロホルムの層を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物（Ｄ２９）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２.７５（３Ｈ，ｓ）、７.２１（１Ｈ，ｄｄ）、８.１７（１Ｈ，ｄｄ）、８.４０（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１１３】
記載例３０
２−メチル−４−ピリミジンカルボニトリル（Ｄ３０）
２−メチルピリミジン１−オキシド（記載例２９の記載に従って調製することができる）（１００ｍｇ、０.９１ミリモル）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶かし、シアン化トリメチルシリル（３６３μｌ、２.７３ミリモル）およびトリエチルアミン（２５２μｌ、１.８２ミリモル）で処理した。該混合物をアルゴン下の還流温度で５時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、溶媒を蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ）（１０ｍｌ）とジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）の間に分配させた。ジクロロメタンの層を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物（Ｄ３０）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
記載例３１
２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（Ｄ３１）
２−メチル−４−ピリミジンカルボニトリル（記載例３０の記載に従って調製することができる）（６２.０ｍｇ、０.５２ミリモル）をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、１０%水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）で処理し、還流温度で５時間加熱した。該エタノールを蒸発させ、該混合物を水に溶かし、５ＭＨＣｌ溶液で酸性（ｐＨ１）にした。酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物（Ｄ３１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
記載例３２
２−ホルミル−３−オキソプロパン酸エチル（Ｄ３２）
乾燥した２５０ｍｌの３口フラスコ中のジエチルエーテル（３５ｍｌ）に、水素化ナトリウム（油中６０%）（７７８ｍｇ、３２.４ミリモル）を添加した。冷却器を取り付け、該フラスコをアルゴン雰囲気下に置いた。該混合物を攪拌し、０℃に冷却した。ギ酸エチル（２２ｍｌ、２７０ミリモル）を滴下し、つづいて３,３−ビス（メチルオキシ）プロパン酸メチル（３.８３ｍｌ、２７.０ミリモル）のジエチルエーテル（２５ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下した。該混合物を０℃で１.５時間攪拌し、ついで室温に一夜加温した。１００ｍｌの氷水に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、その相を捨てた。水相を濃ＨＣｌ（３ｍｌ）で酸性（ｐＨ３）にし、ジクロロメタン（５ｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノールおよびジクロロメタン（０−２５%）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ３２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １４３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１６】
記載例３３
２−メチル−５−ピリミジンカルボン酸エチル（Ｄ３３）
２−ホルミル−３−オキソプロパン酸エチル（記載例３２の記載に従って調製することができる）（７４５ｍｇ、５.１７ミリモル）をエタノール（１５ｍｌ）に溶かした。アセトアミジン塩酸塩（４８９ｍｇ、５.１７ミリモル）およびナトリウムエトキシド／エタノール（０.４１ｍｌ、５.１７ミリモル）を添加し、該混合物をアルゴン下還流温度で６時間加熱し、ついで一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテル（４ｘ３０ｍｌ）で抽出した。該ジエチルエーテル層を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルおよびペンタン（２０−５０%）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ３３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
記載例３４
２−メチル−５−ピリミジンカルボン酸（Ｄ３４）
２−メチル−５−ピリミジンカルボン酸エチル（記載例３３の記載に従って調製することができる）（６０.０ｍｇ、０.３６ミリモル）をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０.５４ｍｌ、１.０８ミリモル）で処理し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。エタノールを蒸発させ、水（５０ｍｌ）を加え、該溶液を２ＭＨＣｌ溶液で酸性にした。酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物（Ｄ３４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
記載例３５
（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（Ｄ３５）
アセトニトリル（１.７ｍｌ、３２.９ミリモル）と、ヒドロキシルアミン（２.５ｍｌ、３７.９ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）中５０％水溶液との混合物を還流温度で４.５時間加熱した。溶媒を蒸発させて白色結晶固体を得、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空オーブンで乾燥させて生成物（Ｄ３５）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １.６２（３Ｈ，ｓ）、５.３４（２Ｈ，ｂｒｓ）、８.６５（１Ｈ，ｓ）。
【０１１９】
記載例３６
５−（トリメチルスタンニル）−２−ピラジンカルボン酸メチル（Ｄ３６）
５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル（１.０ｇ、５.８１ミリモル）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２.３６ｇ、６.４ミリモル）を２０ｍｌの乾燥トルエン中にて１０分間にわたってガス抜きし、その一方でヘキサメチルジスズ（２.１ｇ、６.４ミリモル）を１０ｍｌのガス抜きした乾燥トルエンに添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４０ｍｇ、５%モル）を、乾燥トルエン中のヘキサメチレンジスズと一緒に該反応混合物に添加した。得られた混合物をアルゴン下の還流温度の下で２時間加熱した。反応物を冷却させ、揮発物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｄ３６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
記載例３７
３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ３７）
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０.４ミリモル）（記載例５の記載に従って調製することができる）、（３−シアノフェニル）ボロン酸（８７ｍｇ、０.６ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５ｍｇ、０.０４ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）の混合液中混合物を還流温度で１８時間加熱した。該混合物を冷却させ、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノールで溶出する５ｇのＳＣＸイオン交換カートリッジ上で精製した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させて標記化合物（Ｄ３７）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
記載例３８
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）アニリン（Ｄ３８）
２−ヨード−６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例５の記載に従って調製することができる）（１００ｍｇ、０.２６６ミリモル）、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸（５３ｍｇ、０.３２ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１９ｍｇ、１０%モル）および炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１.０ミリモル）を一緒にジオキサン（２ｍｌ）および水（０.５ｍｌ）に加え、得られた混合物をアルゴン下還流温度の下で２時間加熱した。この時間の経過後、さらなる量の炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１.０ミリモル）／０.５ｍＬの水を添加し、得られた混合物をアルゴン下の還流温度の下でさらに１時間加熱した。この時間の経過後、反応混合物を冷却し、２Ｎ塩酸でｐＨ＝１の酸性にし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを真空下で蒸発させ、生成物（Ｄ３８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例１
６−シクロブチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１）
【化８】
2008533117.tif 000009
【０１２３】
５−ブロモ−１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例２の記載に従って調製することができる）（１.２ミリモル）および４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド（０.３８ｇ、１.８５ミリモル）のエタノール中粗混合物を還流温度の下で１８時間加熱した。ついで、該反応物を冷却し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、残渣を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例２
２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ２）
【化９】
2008533117.tif 000010
【０１２５】
方法Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ２）を、５−ブロモ−１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例２の記載に従って調製することができる）および４−ブロモベンゼンカルボチオアミドより、実施例１に記載される方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６３および３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
方法Ｂ
１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例１、方法Ｂの記載に従って調製することができる）（５００ｍｇ、２.９９ミリモル）を酢酸（３ｍｌ）に溶かし、臭素（０.１５ｍｌ、２.９９ミリモル）で処理し、アルゴン下、室温で６時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、トルエンと共沸混合させた。粗生成物をエタノール（５ｍｌ）に溶かし、４−ブロモベンゼンカルボチオアミド（９６９ｍｇ、４.４９ミリモル）で処理し、還流温度の下で１８時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、得られた固体を濾過により集め、ジクロロメタン／メタノール／ジメチルホルムアミドの混合液中に再び溶かした。この溶液をイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させて生成物（Ｅ２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例３
１−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（Ｅ３）
【化１０】
2008533117.tif 000011
【０１２８】
２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例２の記載に従って調製することができる）（０.０５ｇ、０.１４ミリモル）、ピロリジノン（０.０１４ｇ、０.１７ミリモル）、炭酸セシウム（０.０６４ｇ、０.２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.００６５ｇ、０.００７ミリモル）および４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチル−キサンテン（Xantphos）（０.０１２ｇ、０.０２１ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍｌ）中混合物をアルゴン下の１００℃で加熱した。ついで、該反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減量させた。ついで、その粗反応混合物を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、標記生成物（Ｅ３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例４
６−シクロブチル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ４）
【化１１】
2008533117.tif 000012
【０１３０】
６−シクロブチル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ４）を、５−ブロモ−１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例２の記載に従って調製することができる）および６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボチオアミドより、 実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例５
６−シクロブチル−２−［４−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ５）
【化１２】
2008533117.tif 000013
【０１３２】
６−シクロブチル−２−［４−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ５）を、５−ブロモ−１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例２の記載に従って調製することができる）および４−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）ベンゼンカルボチオアミドより、実施例１に記載される方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例６
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｅ６）
【化１３】
2008533117.tif 000014
【０１３４】
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｅ６）を、５−ブロモ−１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例２の記載に従って調製することができる）および４−（アミノカルボノチオイル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルより、実施例１に記載される方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例７
６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ７）
【化１４】
2008533117.tif 000015
【０１３６】
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（実施例６の記載に従って調製することができる）（０.３０ｇ、０.７７ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を用いて処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌させた。ついで、該反応物をイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量し、生成物（Ｅ７）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例８
６−シクロブチル−２−｛１−［（６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ８）
【化１５】
2008533117.tif 000016
【０１３８】
６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（０.０１９ｇ、０.１４ミリモル）、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−オール（１９ｍｇ、０.１４ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレン（２.１ミリモル／ｇ）（０.０６７ｇ、０.１４ミリモル）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中懸濁液を室温で１時間攪拌させた。この時間の経過後、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（０.０２ｇ、０.０７ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。ついで、反応物をイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して生成物（Ｅ８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例９
５−｛［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ９）
【化１６】
2008533117.tif 000017
【０１４０】
５−｛［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ９）を、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）および６−シアノ−３−ピリジンカルボン酸より、実施例８に記載されている方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例１０
６−シクロブチル−２−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１０）
【化１７】
2008533117.tif 000018
【０１４２】
６−シクロブチル−２−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１０）を、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）および６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸より、実施例８に記載されている方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例１１
６−シクロブチル−２−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１１）
【化１８】
2008533117.tif 000019
【０１４４】
６−シクロブチル−２−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１１）を、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）および６−メチル−２−ピリジンカルボン酸より、実施例８に記載されている方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.６０−１.７８（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９２（４Ｈ，ｍ）、２.０１−２.２０（４Ｈ，ｍ）、２.５８（３Ｈ，ｓ）、２.６１、（４Ｈ，ｍ）、２.８７−２.８９（２Ｈ，ｍ）、２.９３−３.０５（４Ｈ，ｍ）、３.１３−３.２２（２Ｈ，ｍ）、３.９８（１Ｈ，ｍ）、４.７９（１Ｈ，ｍ）、７.１９（１Ｈ，ｄ）、７.３７（１Ｈ，ｄ）、７.６６（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１４５】
実施例１２
６−シクロブチル−２−｛１−［（５−メチル−２−ピラジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１２）
【化１９】
2008533117.tif 000020
【０１４６】
６−シクロブチル−２−｛１−［（５−メチル−２−ピラジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１２）を、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）および５−メチル−２−ピラジンカルボン酸より、実施例８に記載されている方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例１３
６−シクロブチル−２−｛１−［（５−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１３）
【化２０】
2008533117.tif 000021
【０１４８】
６−シクロブチル−２−｛１−［（５−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１３）を、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）および５−メチル−３−ピリジンカルボン酸より、実施例８に記載されている方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.５４−２.０９（６Ｈ，ｍ）、２.１１−２.１６（４Ｈ，ｍ）、２.３８（３Ｈ，ｓ）、２.６４（４Ｈ，ｍ）、２.８９（２Ｈ，ｍ）、２.９７−３.０７（４Ｈ，ｍ）、３.１０−３.２３（２Ｈ，ｍ）、３.８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.７３（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.５７（１Ｈ，ｄｄ）、８.４６（１Ｈ，ｄ）、８.４９（１Ｈ，ｄ）。
【０１４９】
実施例１４
６−シクロブチル−２−｛１−［（４−メチルフェニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１４）
【化２１】
2008533117.tif 000022
【０１５０】
６−シクロブチル−２−｛１−［（４−メチルフェニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１４）を、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）および４−メチル安息香酸より、実施例８に記載されている方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例１５
６−シクロブチル−２−｛１−［（５−メチル−３−イソキサゾリル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１５）
【化２２】
2008533117.tif 000023
【０１５２】
６−シクロブチル−２−｛１−［（５−メチル−３−イソキサゾリル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１５）を、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）および５−メチル−３−イソキサゾールカルボン酸より、実施例８に記載されている方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例１６
６−シクロブチル−２−［１−（１,２,３−チアジアゾール−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１６）
【化２３】
2008533117.tif 000024
【０１５４】
６−シクロブチル−２−［１−（１,２,３−チアジアゾール−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１６）を、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）および１,２,３−チアジアゾール−４−カルボン酸より、実施例８に記載されている方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例１７
６−シクロブチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１７）
【化２４】
2008533117.tif 000025
【０１５６】
６−シクロブチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１７）を、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸より、実施例８に記載されている方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例１８
６−シクロブチル−２−｛１−［（３−メチル−５−イソキサゾリル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１８）
【化２５】
2008533117.tif 000026
【０１５８】
６−シクロブチル−２−｛１−［（３−メチル−５−イソキサゾリル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１８）を、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）および３−メチル−５−イソキサゾールカルボン酸より、実施例８に記載されている方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例１９
６−シクロブチル−２−［１−（６−メチル−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１９）
【化２６】
2008533117.tif 000027
【０１６０】
６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（０.０７ｇ、０.２４ミリモル）、５−ブロモ−２−メチルピリジン（０.１２４ｇ、０.７２ミリモル）、ナトリウムtert−ブトキシド（０.０９２ｇ、０.９６ミリモル）、酢酸パラジウム（０.０１０ｇ、０.０４ミリモル）および１,１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ）（０.０６２ｇ、０.１０ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍｌ）中混合物をアルゴン下の還流温度で１８時間加熱した。ついで、該反応物をイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ１９）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例２０
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ２０）
【化２７】
2008533117.tif 000028
【０１６２】
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ２０）を、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）および５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリルより、実施例１に記載される方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.５５−２.２４（１０Ｈ，ｍ）、２.７１（４Ｈ，ｍ）、２.９５−３.２１（８Ｈ，ｍ）、３.９４（２Ｈ，ｍ）、７.１０（１Ｈ，ｄｄ）、７.５０（１Ｈ，ｄ）、８.２５（１Ｈ，ｄ）。
【０１６３】
実施例２１
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボン酸（Ｅ２１）
【化２８】
2008533117.tif 000029
【０１６４】
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボニトリル（１４１ｍｇ、０.３６ミリモル；実施例２０の記載に従って調製することができる）をギ酸（２ｍｌ）に溶かし、濃塩酸（２ｍｌ）で処理した。混合物を還流温度で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンと一緒に共沸混合し、標記生成物（Ｅ２１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例２２
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ２２）
【化２９】
2008533117.tif 000030
【０１６６】
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボン酸（６０ｍｇ、０.１５ミリモル；実施例２１の記載に従って調製することができる）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１ｍｇ、０.４５ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレン（２.１ミリモル／ｇ、２１４ｍｇ、０.４５ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中混合物を室温で１時間攪拌させた。アンモニア（０.８８溶液）（９μｌ）を添加し、該混合物を室温でウィークエンドの間攪拌した。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させた。残渣（５０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４０ｍｇ、０.２４ミリモル）で処理し、室温で一夜攪拌した。アンモニア（０.８８溶液）を加え、該混合物を室温で５時間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、その生成物を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（５：９５）の混合液を用いるカラムクロマトグラフィー（Biotage）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを合し、蒸発させて標記生成物（Ｅ２２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例２３
６−シクロブチル−２−｛１−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３−ピリジニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ２３）
【化３０】
2008533117.tif 000031
【０１６８】
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボン酸（実施例２１の記載に従って調製することができる）（１４０ｍｇ、０.３４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を１,１’−カルボニルジイミダゾール（１１０ｍｇ、０.６８ミリモル）で処理し、４０℃で２時間加熱した。該混合物を蒸発乾固させて生成物（Ｅ２３）を得た。それはさらに精製されることなく使用されてもよい。
【０１６９】
実施例２４
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ２４）
【化３１】
2008533117.tif 000032
【０１７０】
６−シクロブチル−２−｛１−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３−ピリジニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例２３の記載に従って調製することができる）（１１９ｍｇ、０.２５ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液をジメチルアミン（０.５０ｍｌ、１.００ミリモル）で処理し、室温で４時間攪拌し、室温で一夜放置させた。ついで、その粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、逆相クロマトグラフィーを用いて再び精製し、標記生成物（Ｅ２４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例２５
６−シクロブチル−２−｛１−［（２−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ２５）
【化３２】
2008533117.tif 000033
【０１７２】
２−メチル−３−ピリジンカルボン酸（４７.０ｍｇ、０.３４ミリモル）、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−オール（４６ｍｇ、０.３４ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレン（２.１ミリモル／ｇ）（１６２ｍｇ、０.３４ミリモル）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中懸濁液を室温で１.５時間攪拌させた。この時間の経過後、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（５０.０ｍｇ、０.１７ミリモル）のジメチルホルムアミド中溶液を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌させた。ついで、反応物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ２５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例２６
１−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−３−メチル−２−イミダゾリジノン（Ｅ２６）
【化３３】
2008533117.tif 000034
【０１７４】
２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例２の記載に従って調製することができる）（４５ｍｇ、０.１２ミリモル）、１−メチル−２−イミダゾリジノン（２４ｍｇ、０.２４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６ｍｇ、０.００６ミリモル）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１０ｍｇ、０.０１８ミリモル）および炭酸セシウム（５９ｍｇ、０.１８ミリモル）を一緒にジオキサン（２ｍｌ）に添加し、得られた混合物をアルゴン下の還流温度の下で６時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、メタノールで希釈し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラムに通した。そのベーシックフラクションを合し、真空下で蒸発させて標記化合物（Ｅ２６）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）  ｍ／ｅ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例２７
１−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（Ｅ２７）
【化３４】
2008533117.tif 000035
【０１７６】
２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例２の記載に従って調製することができる）（１３０ｍｇ、０.３６ミリモル）、２−イミダゾリジノン（１８５ｍｇ、２.１５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６.５ｍｇ、０.０１８ミリモル）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３１ｍｇ、０.０５４ミリモル）および炭酸セシウム（１７６ｍｇ、０.５４ミリモル）を一緒にジオキサン（５ｍｌ）に加え、得られた混合物をアルゴン下の還流温度の下で１８時間加熱した。その反応混合物を室温にまで冷却させ、メタノールで希釈し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラムに通した。そのベーシックフラクションを合し、真空下で蒸発させた。残渣をマスダイレクテッド自動分取性クロマトグラフィー（mass directed autoprep）に付して精製し、標記化合物（Ｅ２７）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）  ｍ／ｅ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例２８
１−［４−（６−シクロペンチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−３−メチル−２−イミダゾリジノン（Ｅ２８）
【化３５】
2008533117.tif 000036
【０１７８】
１−メチル−３−［４−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（記載例８の記載に従って調製することができる）（２１ｍｇ、０.０６ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かし、シクロペンタノン（０.０１ｍｌ）および酢酸（１滴）で処理した。得られた混合物をアルゴン下の室温で２０分間攪拌させた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０.１２ミリモル）を添加し、その混合物を１８時間攪拌させた。その反応混合物をメタノールで希釈し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラムに通した。そのベーシックフラクションを合し、真空下で蒸発させ、標記化合物（Ｅ２８）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）  ｍ／ｅ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例２９−３２（Ｅ２９−Ｅ３２）
実施例２９ないし３２（Ｅ２９−Ｅ３２）を、１−メチル−３−［４−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（記載例８の記載に従って調製することができる）および適当なカルボニル化合物から、実施例２８に記載されている方法と同様の方法により調製されうる。
【０１８０】
【表１】
2008533117.tif 000037
【０１８１】
実施例３３
３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｅ３３）
【化３６】
2008533117.tif 000038
【０１８２】
方法Ａ
５−ブロモ−１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例２の記載に従って調製することができる）（７.０ミリモル）および３−（アミノカルボノチオイル）−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（記載例９の記載に従って調製することができる）（１.９３ｇ、８.４０ミリモル）のエタノール中粗混合物を還流温度の下で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、当該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーおよびイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）を用いて精製し、生成物（Ｅ３３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
方法Ｂ
臭素（０.３６ｍｌ、７.００ミリモル）を１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例１の記載に従って調製することができる）（１.１７ｇ、７.００ミリモル）のジクロロメタン（１７.５ｍｌ）中溶液に０℃にて滴下した。添加終了後、該混合物を室温にまで加温させ、１時間攪拌した。ついで、溶媒を蒸発させ、エタノール（１７.５ｍｌ）に再び溶かし、３−（アミノカルボノチオイル）−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（記載例９の記載に従って調製することができる）（１.９３ｇ、８.４０ミリモル）で処理し、還流温度で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーおよびイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）を用いて精製し、生成物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例３４
６−シクロブチル−２−（３−ピロリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ３４）
【化３７】
2008533117.tif 000039
【０１８５】
３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（実施例３３の記載に従って調製することができる）（９３０ｍｇ、２.４７ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４５分間攪拌させた。該反応物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ３４）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.５５−１.７５（２Ｈ，ｍ）、１.８３−１.９３（２Ｈ，ｍ）、１.９６−２.０３（１Ｈ，ｍ）、２.０５−２.１４（２Ｈ，ｍ）、２.２２−２.３１（１Ｈ，ｍ）、２.５５−２.７０（５Ｈ，ｍ）、２.８２−２.８７（２Ｈ，ｍ）、２.９５−３.００（３Ｈ，ｍ）、３.０２−３.１１（１Ｈ，ｍ）、３.１３−３.２０（１Ｈ，ｍ）、３.２６−３.３２（１Ｈ，ｍ）、３.５０−３.５８（１Ｈ，ｍ）。
【０１８６】
実施例３５
（±）−５−［３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジニル］−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ３５）
【化３８】
2008533117.tif 000040
【０１８７】
６−シクロブチル−２−（３−ピロリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例３４の記載に従って調製することができる）（７０.０ｍｇ、０.２５ミリモル）、５−ブロモ−２−シアノピリジン（５４.０ｍｇ、０.３０ミリモル）、炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０.３５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２.０ｍｇ、０.０１ミリモル）および４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（２４.０ｍｇ、０.０４ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍｌ）中混合物をアルゴン下１００℃で１６時間加熱した。ついで、該反応物を酸性にし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、逆相クロマトグラフィーに付して精製し、生成物（Ｅ３５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例３６
（−）−５−［３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジニル］−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ３６）
【化３９】
2008533117.tif 000041
【０１８９】
キラルＨＰＬＣを用いて（±）−５−［３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジニル］−２−ピリジンカルボニトリルのエナンチオマー（実施例３５の記載に従って調製することができる）を分離することで、（−）−５−［３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジニル］−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ３６）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例３７
（＋）−５−［３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジニル］−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ３７）
【化４０】
2008533117.tif 000042
【０１９１】
キラルＨＰＬＣを用いて（±）−５−［３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジニル］−２−ピリジンカルボニトリルのエナンチオマー（実施例３５の記載に従って調製することができる）を分離することで、（＋）−５−［３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジニル］−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ３７）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例３８
（±）−６−シクロブチル−２−［１−（６−メチル−３−ピリジニル）−３−ピロリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ３８）
【化４１】
2008533117.tif 000043
【０１９３】
６−シクロブチル−２−（３−ピロリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例３４の記載に従って調製することができる）（４８.０ｍｇ、０.１７ミリモル）、５−ブロモ−２−メチルピリジン（４４.０ｍｇ、０.２６ミリモル）、ナトリウムtert−ブトキシド（３３.０ｇ、０.３４ミリモル）、酢酸パラジウム（４.００ｍｇ、０.０２ミリモル）および１,１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ）（２２.０ｍｇ、０.０３ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍｌ）中混合物をアルゴン下の還流温度で１６時間加熱した。ついで、反応物を酸性にし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ３８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例３９
５−［３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボニトリル（Ｅ３９）
【化４２】
2008533117.tif 000044
【０１９５】
５−［３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボニトリル（Ｅ３９）を、６−シクロブチル−２−（３−ピロリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例３４に記載されるように調製することができる）および５−ブロモ−３−ピリジンカルボニトリルより、実施例３８に記載される方法と同様の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例４０
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）安息香酸メチル（Ｅ４０）
【化４３】
2008533117.tif 000045
【０１９７】
方法Ａ
１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例１、方法Ｂの記載に従って調製することができる）（３００ｍｇ、１.８０ミリモル）を酢酸（３ｍｌ）に溶かし、臭素（０.０９ｍｌ、１.８０ミリモル）で処理し、アルゴン下、６０℃で１.５時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、減圧下で蒸発させ、トルエンと一緒に共沸混合に付した。粗生成物をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、４−（アミノカルボノチオイル）安息香酸メチル（ＷＯ２００５０１１６８５の記載に従って調製することができる）（２８０ｍｇ、１.４４ミリモル）で処理し、アルゴン下の還流温度の下で３時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、一夜静置した。得られた固体を濾過により集めて捨てた。該濾液をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させ、残渣を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（２：９８）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物（Ｅ４０）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
方法Ｂ
１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例１、方法Ｂの記載に従って調製することができる）（４００ｍｇ、２.４０ミリモル）を酢酸（３ｍｌ）に溶かし、臭素（０.１２ｍｌ、２.４０ミリモル）で処理し、アルゴン下の６０℃で１時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、減圧下で蒸発させ、トルエン（ｘ２）と一緒に共沸混合した。該粗生成物をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、４−（アミノカルボノチオイル）安息香酸メチル（ＷＯ２００５０１１６８５の記載に従って調製することができる）（５６１ｍｇ、２.９０ミリモル）で処理し、アルゴン下の還流温度の下で１８時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、メタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。該ベーシックフラクションを合し、蒸発させ、残渣を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（２：９８）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物（Ｅ４０）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
方法Ｃ
１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例１、方法Ｂの記載に従って調製することができる）（３４６ｍｇ、２.０７ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、臭素（０.１１ｍｌ、２.０７ミリモル）で処理し、アルゴン下の室温で２.５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、明褐色固体を得た。該粗生成物をエタノール（３ｍｌ）に懸濁させ、４−（アミノカルボノチオイル）安息香酸メチル（ＷＯ２００５０１１６８５の記載に従って調製することができる）（４８５ｍｇ、２.４９ミリモル）で処理し、還流温度の下で１８時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、得られた固体を濾過により集めて捨てた。該濾液をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させ、残渣を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（２：９８）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物（Ｅ４０）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例４１
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）安息香酸（Ｅ４１）
【化４４】
2008533117.tif 000046
【０２０１】
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）安息香酸メチル（実施例４０の記載に従って調製することができる）（６７ｍｇ、０.２０ミリモル）をエタノール（１ｍｌ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０.３ｍｌ、０.６０ミリモル）で処理し、室温で３時間攪拌させた。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させて生成物（Ｅ４１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例４２
６−シクロブチル−２−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ４２）
【化４５】
2008533117.tif 000047
【０２０３】
２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例２の記載に従って調製することができる）（４３ｍｇ、０.１２ミリモル）、（３,５−ジメチル−４−イソキサゾリル）ボロン酸（２０ｍｇ、０.１４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０.００６ミリモル）および０.５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を一緒にエタノール（１ｍｌ）に加え、得られた混合物をアルゴン下の還流温度の下で１８時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、２Ｍ塩酸溶液で酸性にし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ４２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例４３
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ４３）
【化４６】
2008533117.tif 000048
【０２０５】
１−シクロブチルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（記載例１、方法Ｂの記載に従って調製することができる）（２２０ｍｇ、１.３２ミリモル）を酢酸（２ｍｌ）に溶かし、臭素（０.０７ｍｌ、１.３２ミリモル）で処理し、アルゴン下、室温で６時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、トルエンと一緒に共沸混合した。粗生成物をエタノール（２ｍｌ）に溶かし、４−（アミノカルボノチオイル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＷＯ  ２００２０４６１８６の記載に従って調製することができる）（３８４ｍｇ、１.９８ミリモル）で処理し、還流温度の下で１８時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、得られた固体を濾過により除去し、濾液をイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させ、残渣を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（４：９６）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。該生成物をさらに逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ４３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例４４
３−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（Ｅ４４）
【化４７】
2008533117.tif 000049
【０２０７】
３−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（Ｅ４４）を、実施例２６に記載されている方法と同様の方法を用いて、２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例２、方法Ｂの記載に従って調製することができる）および１,３−オキサゾリジン−２−オンより調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例４５
６−シクロブチル−２−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ４５）
【化４８】
2008533117.tif 000050
【０２０９】
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）安息香酸（実施例４１の記載に従って調製することができる）（５２ｍｇ、０.１６ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（７８ｍｇ、０.４８ミリモル）で処理し、アルゴン下、４０℃で２時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させた。ピロリジン（０.０８ｍｌ、０.９６ミリモル）を加え、該混合物をアルゴン下の室温で１.５時間攪拌した。該混合物をシリカカラムに直接加え、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（３：９７）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｅ４５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例４６
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）ベンズアミド（Ｅ４６）
【化４９】
2008533117.tif 000051
【０２１１】
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）安息香酸（実施例４１の記載に従って調製することができる）（７４ｍｇ、０.２３ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１１８ｍｇ、０.６９ミリモル）で処理し、アルゴン下の４０℃で２時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させた。０.８８アンモニア溶液（０.１ｍｌ）を添加し、該混合物をアルゴン下の室温で１８時間攪拌した。該固体を濾過し、ジクロロメタン／メタノールの混合液に溶かした。該混合物を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（７：９３）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。該生成物をメタノールに溶かし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させて生成物（Ｅ４６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例４７
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド（Ｅ４７）
【化５０】
2008533117.tif 000052
【０２１３】
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）安息香酸（実施例４１の記載に従って調製することができる）（１４６ｍｇ、０.４５ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２１９ｍｇ、１.３５ミリモル）で処理し、還流温度の下で２時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させた。エチルアミン塩酸塩（２２０ｍｇ、２.７０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３８ｍｌ、２.７０ミリモル）を添加し、該混合物をアルゴン下、室温で１８時間攪拌した。該混合物をシリカカラムに直接充填し、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（２：９８）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｅ４７）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例４８
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｅ４８）
【化５１】
2008533117.tif 000053
【０２１５】
４−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）ベンゾニトリル（記載例１０の記載に従って調製することができる）（２９ｍｇ、０.１１ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、シクロブタノン（０.０２ｍｌ、０.２２ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４７ｍｇ、０.２２ミリモル）および酢酸（１滴）で処理し、得られた混合物をアルゴン下の室温で２時間攪拌させた。その混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させて生成物（Ｅ４８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例４９
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ４９）
【化５２】
2008533117.tif 000054
【０２１７】
方法Ａ
６−シクロブチル−２−ヨード−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例１２の記載に従って調製することができる）（１１７ｍｇ、０.３５ミリモル）、５−（トリメチルスタンニル）−２−ピリジンカルボニトリル（記載例１３の記載に従って調製することができる）（１１２ｍｇ、０.４２ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３７ｍｇ、０.０５ミリモル）を一緒にジオキサン（３ｍｌ）に加え、得られた混合物をアルゴン下の還流温度の下で５４時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、メタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させ、その残渣を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（３：９７）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｅ４９）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
方法Ｂ
６−シクロブチル−２−ヨード−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例１２の記載に従って調製することができる）（１００ｍｇ、０.３０ミリモル）、５−（トリメチルスタンニル）−２−ピリジンカルボニトリル（記載例１３の記載に従って調製することができる）（９６ｍｇ、０.３６ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１ｍｇ、０.０３ミリモル）を一緒にジオキサン（２ｍｌ）に添加し、得られた混合物をアルゴン下の還流温度の下で１８時間加熱した。その混合物を室温にまで冷却させ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１ｍｇ、０.０３ミリモル）を加え、得られた混合物をアルゴン下の還流温度の下で１８時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、メタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させ、残渣を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（３：９７）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｅ４９）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例５０
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｅ５０）
【化５３】
2008533117.tif 000055
【０２２０】
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４ Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジンカルボニトリル（実施例４９、方法Ｂの記載に従って調製することができる）（３９ｍｇ、０.１３ミリモル）をエタノール（１ｍｌ）に溶かし、１０%水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）で処理し、還流温度の下で１時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、メタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させて生成物（Ｅ５０）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例５１
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ５１）
【化５４】
2008533117.tif 000056
【０２２２】
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸（実施例５０の記載に従って調製することができる）（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かし、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３９ｍｇ、０.２４ミリモル）で処理し、アルゴン下の還流温度の下で２時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、５４時間攪拌した。２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン（０.２４ｍｌ、０.４８ミリモル）溶液を添加し、該混合物をアルゴン下の室温で１時間攪拌した。該混合物をシリカカラムに直接充填し、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（２：９８）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｅ５１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例５２
１−［５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｅ５２）
【化５５】
2008533117.tif 000057
【０２２４】
１−［５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｅ５２）を、記載例１２に記載の方法と同様の方法を用いて、１−［５−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（記載例１８の記載に従って調製することができる）およびシクロブタノンより調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例５３
１−［５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジニル］−３−メチル−２−イミダゾリジノン（Ｅ５３）
【化５６】
2008533117.tif 000058
【０２２６】
１−［５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジニル］−３−メチル−２−イミダゾリジノン（Ｅ５３）を、記載例１２に記載の方法と同様の方法を用いて、１−メチル−３−［５−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジニル］−２−イミダゾリジノン（記載例２０の記載に従って調製することができる）およびシクロブタノンより調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例５４
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ５４）
【化５７】
2008533117.tif 000059
【０２２８】
方法Ａ
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ５４）を、記載例１２に記載の方法と同様の方法を用いて、２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例２１、方法Ａの記載に従って調製することができる）およびシクロブタノンより調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
方法Ｂ
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例２１、方法Ｂの記載に従って調製することができる）（６０.０ｍｇ、０.２３ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、酢酸（１滴）およびシクロブタノン（０.０３４ｍｌ、０.４６ミリモル）で処理した。該混合物をアルゴン下の室温で１９分間攪拌させ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９８.０ｍｇ、０.４６ミリモル）を添加した。室温で１時間攪拌した後、該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、生成物（Ｅ５４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
方法Ｃ
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例２１、方法Ｃに記載されるように調製することができる）（１２５ｍｇ、０.４７２ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液に、３滴の酢酸、シクロブタノン（５３μＬ、０.７１ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、０.７１ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌させた。反応混合物を２Ｍ塩酸で酸性にし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを真空下で蒸発させ、生成物（Ｅ５４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例５５
６−シクロブチル−２−［６−（１−ピペリジニル）−３−ピリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ５５） 
【化５８】
2008533117.tif 000060
【０２３２】
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例５４の記載に従って調製することができる）（２６ｍｇ、０.０８ミリモル）をトルエン（２ｍｌ）に溶かし、ピペリジン（０.０２ｍｌ、０.１６ミリモル）で処理し、アルゴン下の還流温度の下で１８時間加熱した。ピペリジン（０.０２ｍｌ、０.１６ミリモル）を加え、該混合物をアルゴン下の還流温度の下で１８時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンに溶かし、ピペリジン（０.０２ｍｌ、０.１６ミリモル）で処理し、マイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間加熱した。該混合物をマイクロ波反応器中でさらに２０分間１２０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をピペリジン（２ｍｌ）に溶かし、還流温度の下で１８時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（２：９８）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｅ５５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例５６および５７
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリミジンカルボニトリル（Ｅ５６）および６−シクロブチル−２−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ５７）
【化５９】
2008533117.tif 000061
【０２３４】
６−シクロブチル−２−ヨード−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例１２の記載に従って調製することができる）（１６７ｍｇ、０.５０ミリモル）、５−（トリメチルスタンニル）−２−ピリミジンカルボニトリル（ＷＯ  ２００４０４３４３５８の記載に従って調製することができる）（１７４ｍｇ、０.６５ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５３ｍｇ、０.０７５ミリモル）を一緒にジオキサン（５ｍｌ）に溶かし、得られた混合物をアルゴン下の還流温度の下で７時間加熱した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１８ｍｇ、０.０２６ミリモル）を添加し、該混合物をアルゴン下の還流温度の下で１８時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、メタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させた。残渣を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（３：９７）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。該生成物を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（２：９８）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、生成物Ｅ５６；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋：およびＥ５７；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２３５】
実施例５８
６−シクロブチル−２−（５−ピリミジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ５８）
【化６０】
2008533117.tif 000062
【０２３６】
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリミジンカルボニトリル（実施例５６の記載に従って調製することができる）（３５ｍｇ、０.１１ミリモル）をギ酸（０.７ｍｌ）に溶かし、濃硫酸（０.７ｍｌ）を滴下処理し、室温で３０分間攪拌させた。該混合物を還流温度の下で１時間加熱し、室温にまで冷却させた。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させた。残渣を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（３：９７）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｅ５８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例５９
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｅ５９）
【化６１】
2008533117.tif 000063
【０２３８】
６−シクロブチル−２−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例５７の記載に従って調製することができる）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かし、氷バッチ中にて冷却し、三臭化ホウ素のジクロロメタン中１Ｍ溶液（０.４０ｍｌ、０.４０ミリモル）を滴下処理した。該混合物を２０分間攪拌させ、室温にまで加温させ、１時間攪拌した。該混合物を還流温度の下で２時間加熱し、室温にまで冷却させ、三臭化ホウ素のジクロロメタン中１Ｍ溶液（０.４０ｍｌ、０.４０ミリモル）を添加し、その混合物を還流温度の下で２時間加熱した。該混合物を室温で一夜放置した。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合して蒸発させた。残渣を５Ｍ塩酸溶液（２ｍｌ）に溶かし、室温で２時間攪拌させた。該混合物を５０℃で１時間加熱し、室温にまで冷却させ、メタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合して蒸発させ、生成物（Ｅ５９）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例６０
２−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ６０）
【化６２】
2008533117.tif 000064
【０２４０】
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリミジニノン（実施例５９の記載に従って調製することができる）（３０ｍｇ、０.１ミリモル）をオキシ塩化リン（０.５ｍｌ）に懸濁させ、アルゴン下の還流温度の下で７時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、一夜放置した。該混合物を蒸発させて生成物（Ｅ６０）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例６１
６−シクロブチル−２−［２−（１−ピペリジニル）−５−ピリミジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ６１）
【化６３】
2008533117.tif 000065
【０２４２】
２−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例６０の記載に従って調製することができる）（３１ｍｇ、０.１ミリモル）をピペリジン（２ｍｌ）に溶かし、還流温度の下で１８時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタン（２：９８）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｅ６１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例６２
１−｛４−［６−（シクロヘキシルメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル］フェニル｝−３−メチル−２−イミダゾリジノン（Ｅ６２）
【化６４】
2008533117.tif 000066
【０２４４】
１−｛４−［６−（シクロヘキシルメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル］フェニル｝−３−メチル−２−イミダゾリジノン（Ｅ６２）を、実施例２８に記載されている方法と同様の方法により、１−メチル−３−［４−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（記載例８の記載に従って調製することができる）およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドより調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例６３
１−［４−（６−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−３−メチル−２−イミダゾリジノン（Ｅ６３）
【化６５】
2008533117.tif 000067
【０２４６】
１−メチル−３−［４−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（記載例８の記載に従って調製することができる）（２０ｍｇ、０.０６ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（１２ｍｇ、０.０９ミリモル）およびヨードエタン（０.００５ｍｌ、０.０６ミリモル）で処理し、アルゴン下の還流温度の下で６時間加熱した。ヨードエタン（０.００１ｍｌ、０.０１２ミリモル）および炭酸カリウム（１２ｍｇ、０.０９ミリモル）を加え、該混合物を還流温度の下で１８時間加熱した。ヨードエタン（０.００５ｍｌ、０.０６ミリモル）および炭酸カリウム（１２ｍｇ、０.０９ミリモル）を添加し、該混合物を還流温度の下で５時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却させ、一夜放置した。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させて生成物（Ｅ６３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例６４
６−シクロブチル−２−｛１−［（６−メチル−３−ピリダジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ６４）
【化６６】
2008533117.tif 000068
【０２４８】
６−メチル−３−ピリダジンカルボン酸（J. Ｈeterocyclic Chem、１９９２、２９、１、９３−５の記載に従って調製することができる）（４７ｍｇ、０.３４ミリモル）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチル ポリスチレン（２.１ミリモル／ｇ）（１６２ｍｇ、０.３４ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０.３４ミリモル）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に懸濁させ、アルゴン下の室温で３０分間攪拌した。６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（５０ｍｇ、０.１７ミリモル）を添加し、得られた混合物をアルゴン下の室温で１.５時間攪拌した。ついで、該反応物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタンの混合液（３：９７ないし５：９５）で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物（Ｅ６４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例６５
６−シクロブチル−２−｛１−［（６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ６５）
【化６７】
2008533117.tif 000069
【０２５０】
６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（３３.０ｍｇ、０.２４ミリモル）、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−オール（３３.０ｍｇ、０.２４ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチル ポリスチレン（２.１ミリモル／ｇ）（１１４ｍｇ、０.２４ミリモル）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中懸濁液を室温で約３０分間攪拌させた。この時間の経過後、６−シクロブチル−２−（３−ピロリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例３４の記載に従って調製することができる）（３３.０ｍｇ、０.１２ミリモル）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液を添加し、該反応混合物を室温で一夜攪拌した。その反応混合物をイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、ジクロロメタン中２Ｍアンモニア／メタノール（０−４％）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ６５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例６６
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−３−ピリジンカルボニトリル（Ｅ６６）
【化６８】
2008533117.tif 000070
【０２５２】
６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（５０.０ｍｇ、０.１７ミリモル）、５−ブロモ−３−ピリジンカルボニトリル（３７.０ｍｇ、０.２０ミリモル）、炭酸セシウム（７８.０ｍｇ、０.２４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８.００ｍｇ、０.００９ミリモル）および９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１７.０ｍｇ、０.０３ミリモル）のジオキサン（２ｍｌ）中混合物を１００℃で一夜加熱した。該混合物をイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、ジクロロメタン中２Ｍアンモニア／メタノールの混合液（０−５%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ６６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例６７
４−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］ベンゾニトリル（Ｅ６７）
【化６９】
2008533117.tif 000071
【０２５４】
４−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］ベンゾニトリル（Ｅ６７）を、実施例６６に記載されている方法と同様の方法を用いて、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（５０.０ｍｇ、０.１７ミリモル）および４−ブロモベンゾニトリル（３８.０ｍｇ、０.２０ミリモル）より調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例６８
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ６８）
【化７０】
2008533117.tif 000072
【０２５６】
６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（５０.０ｍｇ、０.１７ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液をホスゲン（トルエン中２０%溶液）（０.２７ｍｌ、０.５１ミリモル）に滴下した。得られた懸濁液を室温で９０分間攪拌させた。この時間の経過後、該混合物を蒸発させ、ジクロロメタン（１ｍｌ）に再び溶かし、トリエチルアミン（２４.０μｌ、０.１７ミリモル）で処理し、ついでメチルアミン（水中４０%溶液）（２９μｌ、０.３４ミリモル）に添加した。その混合物を室温でウィークエンドの間にわたって攪拌させ、ついでイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、ジクロロメタン中２Ｍアンモニア／メタノールの混合液（０−６%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、ＭＤＡＰを用いて再び精製し、生成物（Ｅ６８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例６９
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ６９）
【化７１】
2008533117.tif 000073
【０２５８】
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ６９）を、実施例６８に記載の方法と同様の方法を用いて、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（５０.０ｍｇ、０.１７ミリモル）およびイソプロピルアミン（２９μｌ、０.３４ミリモル）より調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例７０
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ７０）
【化７２】
2008533117.tif 000074
【０２６０】
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ７０）を、実施例に記載の方法と同様の方法を用いて、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（５０.０ｍｇ、０.１７ミリモル）および２−メチルアニリン（３６μｌ、０.３４ミリモル）より調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例７１
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ７１）
【化７３】
2008533117.tif 000075
【０２６２】
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ７１）を、実施例６８に記載の方法と同様の方法を用いて、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（５０.０ｍｇ、０.１７ミリモル）および３−メチルアニリン（３６μｌ、０.３４ミリモル）より調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例７２
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ７２）
【化７４】
2008533117.tif 000076
【０２６４】
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジンカルボキシアミド（Ｅ７２）を、実施例６８に記載の方法と同様の方法を用いて、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（５０.０ｍｇ、０.１７ミリモル）および４−メチルアニリン（３６μｌ、０.３４ミリモル）より調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例７３
６−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリル（Ｅ７３） 
【化７５】
2008533117.tif 000077
【０２６６】
６−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリル（記載例２４の記載に従って調製することができる）（３３.０ｍｇ、０.１３ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）および酢酸（２滴）中懸濁液に、シクロブタノン（１４.０μｌ、０.１９ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で約１０分間攪拌させた。この時間の経過後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４０.０ｍｇ、０.１９ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２.５時間攪拌させた。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、ジクロロメタン中２Ｍアンモニア／メタノールの混合液（０−５%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、ＭＤＡＰを用いて再び精製し、生成物（Ｅ７３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例７４
６−（６−シクロペンチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリル（Ｅ７４）
【化７６】
2008533117.tif 000078
【０２６８】
６−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリル（記載例２４の記載に従って調製することができる）（３３.０ｍｇ、０.１３ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）および酢酸（２滴）中懸濁液に、シクロペンタノン（１７.０μｌ、０.１９ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で約１０分間攪拌させた。この時間の経過後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４０.０ｍｇ、０.１９ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２.５時間攪拌させた。さらなる部分のシクロペンタノン（１７.０μｌ、０.１９ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４０.０ｍｇ、０.１９ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で３０分間攪拌させた。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、ジクロロメタン中２Ｍアンモニア／メタノールの混合液（０−５%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、ＭＤＡＰを用いて再び精製し、生成物（Ｅ７４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例７５
６−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−３−ピリジンカルボン酸（Ｅ７５）
【化７７】
2008533117.tif 000079
【０２７０】
６−［６−（トリフルオロアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（記載例２３の記載に従って調製することができる）（２７.０ｍｇ、０.０８ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（５２.０ｍｇ、０.３８ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌させた。該反応混合物を２ＭＨＣｌで酸性にし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを合し、蒸発させて６−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−３−ピリジンカルボン酸メチルおよび６−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリルの混合物（２：１）を得た。該混合物をジクロロメタン（２ｍｌ）および酢酸（１滴）に懸濁させた。この懸濁液に、シクロブタノン（１６μｌ、０.２２ミリモル）を、つづいてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４６.０ｍｇ、０.２２ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌させた。該混合物をメタノールでクエンチさせ、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを合し、蒸発させて６−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−３−ピリジンカルボン酸メチルおよび６−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリルの混合物（２：１）を得た。該混合物をギ酸（１ｍｌ）に溶かし、濃塩酸（１ｍｌ）で処理し、還流温度で１時間加熱した。該反応混合物を蒸発させ、トルエンおよびエタノールと一緒に共沸混合し、生成物（Ｅ７５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例７６
６−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ７６） 
【化７８】
2008533117.tif 000080
【０２７２】
６−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−３−ピリジンカルボン酸（実施例７５の記載に従って調製することができる）（２０.０ｍｇ、０.０６ミリモル）、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−オール（１６.０ｍｇ、０.１２ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレン（２.１ミリモル／ｇ）（５７.０ｍｇ、０.１２ミリモル）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中混合物を室温で約３０分間攪拌させた。この時間の経過後、メチルアミンの水中４０％溶液（１０μｌ、０.１２ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で一夜攪拌した。さらなる部分のメチルアミンの水中４０％溶液（１０μｌ、０.１２ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間攪拌させた。該反応混合物をイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、ジクロロメタン中２Ｍアンモニア／メタノールの混合液（０−５%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ７６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例７７
５−［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ７７）
【化７９】
2008533117.tif 000081
【０２７４】
６−シクロブチル−２−｛１−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３−ピリジニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例２３の記載に従って調製することができる）（４９.０ｍｇ、０.２５ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、メチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（０.５０ｍｌ、１.００ミリモル）で処理し、室温で２.５時間攪拌させた。該混合物をジクロロメタン中２Ｍアンモニア／メタノールの混合液（０−７%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて直接精製した。その生成物をジクロロメタン中２Ｍアンモニア／メタノールの混合液（３%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて再び精製し、生成物（Ｅ７７）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例７８−９３（Ｅ７８−Ｅ９３）
実施例７８ないし９３（Ｅ７８−Ｅ９３）を、実施例８に記載の方法と同様の方法を用いて、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）および適当なカルボン酸より調製してもよい。
【０２７６】
【表２−１】
2008533117.tif 000082
【表２−２】
2008533117.tif 000083
【０２７７】
実施例９４
６−シクロブチル−２−［１−（４−ピリジニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ９４）
【化８０】
2008533117.tif 000084
【０２７８】
２−［１−（４−ピリジニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例２８の記載に従って調製することができる）（１２.０ｍｇ、０.０３５ミリモル）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かし、シクロブタノン（５.００μｌ、０.０７ミリモル）および酢酸（１滴）で処理し、室温で攪拌させた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５.０ｍｇ、０.０７ミリモル）を加え、該混合物を２時間攪拌させた。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、該生成物を含有するフラクションを減量させ、生成物（Ｅ９４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例９５
６−シクロブチル−２−｛１−［（２−メチル−４−ピリミジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ９５）
【化８１】
2008533117.tif 000085
【０２８０】
２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（記載例３１の記載に従って調製することができる）（３０.０ｍｇ、０.２２ミリモル）、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−オール（２９.０ｍｇ、０.２２ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレン（２.１ミリモル／ｇ）（１０５ｍｇ、０.２２ミリモル）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌させた。この時間の経過後、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（４３.０ｍｇ、０.１５ミリモル）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタンの混合液（５%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ９５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例９６
６−シクロブチル−２−｛１−［（２−メチル−５−ピリミジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ９６）
【化８２】
2008533117.tif 000086
【０２８２】
６−シクロブチル−２−｛１−［（２−メチル−５−ピリミジニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ９６）を、実施例９５に記載の方法と同様の方法を用いて、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（３０.０ｍｇ、０.１０ミリモル）および２−メチル−５−ピリミジンカルボン酸（記載例３４の記載に従って調製することができる）（２０.０ｍｇ、０.１５ミリモル）より調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例９７
６−シクロブチル−２−［１−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ９７）
【化８３】
2008533117.tif 000087
【０２８４】
６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（５０.０ｍｇ、０.１７ミリモル）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶かした。４−モルホリンカルボニルクロリド（４０.０μｌ、０.３４ミリモル）およびトリエチルアミン（４７.０μｌ、０.３４ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物をメタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタンの混合液（０−５%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ９７）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例９８
６−シクロブチル−２−［１−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ９８） 
【化８４】
2008533117.tif 000088
【０２８６】
６−シクロブチル−２−［１−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ９８）を、実施例９７に記載の方法と同様の方法を用いて、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（５０.０ｍｇ、０.１７ミリモル）および１−ピロリジンカルボニルクロリド（３８.０μｌ、０.３４ミリモル）より調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例９９
６−シクロブチル−２−［４−（１,１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ９９）
【化８５】
2008533117.tif 000089
【０２８８】
２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例２の記載に従って調製することができる）（５７.０ｍｇ、０.１６ミリモル）、イソチアゾリジン１,１−ジオキシド（３８.０ｍｇ、０.３１ミリモル）、炭酸セシウム（７８.０ｍｇ、０.２４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７.００ｍｇ、０.００８ミリモル）および４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチル−キサンテン（Xantphos）（１４.０ｍｇ、０.０２４ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍｌ）中混合物を、アルゴン下の１０６℃で３時間加熱した。ついで、該反応物を室温にまで冷却し、メタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタンの混合液（１−２.５%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ９９）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例１００
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジンカルボキシアミド（Ｅ１００）
【化８６】
2008533117.tif 000090
【０２９０】
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸（実施例５０の記載に従って調製することができる）（１３０ｍｇ、０.４０ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１２８ｍｇ、０.７９ミリモル）で処理し、室温で５時間、ついで２日間攪拌させた。さらなる部分のＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６４.０ｍｇ、０.４０ミリモル）を添加し、該混合物を４０℃で１時間加熱した。該混合物を蒸発させ、その残渣の３分の１をジクロロメタン（３ｍｌ）に再び溶かし、０.８８０アンモニア（０.０２３ｍｌ、１.２０ミリモル）で処理した。該混合物を室温で２時間攪拌させた。ついで、該混合物を２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタンの混合液（３%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ１００）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例１０１
６−シクロブチル−２−［６−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−ピリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１０１） 
【化８７】
2008533117.tif 000091
【０２９２】
６−シクロブチル−２−［６−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−ピリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１０１）を、実施例１００に記載の方法と同様の方法を用いて、５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸（実施例５０の記載に従って調製することができる）およびピロリジンより調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例１０２
６−シクロブチル−２−［６−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１０２）
【化８８】
2008533117.tif 000092
【０２９４】
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸（実施例５０の記載に従って調製することができる）（１３０ｍｇ、０.４０ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１２８ｍｇ、０.７９ミリモル）で処理し、室温で５時間、ついで２日間攪拌させた。さらなる部分のＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６４.０ｍｇ、０.４０ミリモル）を添加し、該混合物を４０℃で１時間加熱した。該混合物を蒸発させ、その３分の１をトルエン（３ｍｌ）に再び溶かし、（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（記載例３５の記載に従って調製することができる）（８８.０ｍｇ、１.２０ミリモル）で処理した。該混合物を攪拌し、還流温度で４時間加熱した。室温にまで冷却させ、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタンの混合液（４%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ１０２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例１０３
１−［５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピリジニル］−２−イミダゾリジノン（Ｅ１０３）
【化８９】
2008533117.tif 000093
【０２９６】
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例５４、方法Ｂの記載に従って調製することができる）（５４.０ｍｇ、０.１７ミリモル）、２−イミダゾリジノン（８８.０ｍｇ、１.０２ミリモル）、炭酸セシウム（８３.０ｍｇ、０.２６ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７.８０ｍｇ、０.００９ミリモル）および４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチル−キサンテン（Xantphos）（１５.０ｍｇ、０.０２６ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍｌ）中混合物をアルゴン下の還流温度で４時間加熱した。ついで、該反応物を室温にまで冷却し、蒸発させ、メタノールで希釈し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）を通し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、２Ｍアンモニア／メタノールおよびジクロロメタンの混合液（３%）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、ＭＤＡＰを用いて再び精製し、生成物（Ｅ１０３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例１０４
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピラジンカルボン酸メチル（Ｅ１０４）
【化９０】
2008533117.tif 000094
【０２９８】
５−（トリメチルスタンニル）−２−ピラジンカルボン酸メチル（記載例３６の記載に従って調製することができる）（２２７ｍｇ、０.７５３ミリモル）、６−シクロブチル−２−ヨード−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例１２、方法Ｂに記載されるように調製することができる）（２１０ｍｇ、０.６２８ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２５ｍｇ、５%モル）を１０ｍｌのジオキサンに溶かした。得られた混合物をアルゴン下の還流温度の下で一夜加熱した。さらなる量のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２５ｍｇ、５%モル）を添加し、該反応物をアルゴン下の還流温度の下でさらに別に８時間加熱した。この時間の経過後、該反応混合物をイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを真空下で蒸発させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび分取性逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、生成物（Ｅ１０４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例１０５
４−｛［３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（Ｅ１０５）
【化９１】
2008533117.tif 000095
【０３００】
４−｛［３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピロリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（Ｅ１０５）を、実施例８に記載の方法と同様の方法を用いて、６−シクロブチル−２−（３−ピロリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例３４に記載されるように調製することができる）および４−シアノ安息香酸より調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例１０６
６−シクロブチル−２−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン）（Ｅ１０６）
【化９２】
2008533117.tif 000096
【０３０２】
６−シクロブチル−２−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン）（Ｅ１０６）を、実施例８に記載の方法と同様の方法を用いて、６−シクロブチル−２−（３−ピロリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例３４に記載されるように調製することができる）および６−メチル−２−ピリジンカルボン酸より調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例１０７
６−シクロブチル−２−［６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１０７） 
【化９３】
2008533117.tif 000097
【０３０４】
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例５４、方法Ｃに記載されるように調製することができる）（３７.８ｍｇ、０.１１８ミリモル）、ピロリジン（５０μＬ、０.５９ミリモル）および炭酸カリウム（８２ｍｇ、０.５９ミリモル）を１ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かした。得られた混合物を室温で２時間攪拌させた。この時間の経過後、該反応物を一夜にわたって６０℃に加温した。該反応物を冷却させ、２Ｍ塩酸で酸性にし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。そのメタノール性フラクションを合し、真空下で蒸発させ、もう一つ別のイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、両方のカートリッジからのベーシックフラクションを真空下で蒸発させ、その粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー、分取性逆相ＨＰＬＣ、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）およびジクロロメタンとの蒸留操作を用いて精製し、生成物（Ｅ１０７）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例１０８
６−シクロブチル−２−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１０８）
【化９４】
2008533117.tif 000098
【０３０６】
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例５４、方法Ｃの記載に従って調製することができる）（６０ｍｇ、０.１８９ミリモル）をニートなモルホリン（１ｍＬ）に溶かした。得られた混合物を１００℃で一夜攪拌した。該反応物を冷却させ、トルエンと一緒に共沸混合し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを真空下で蒸発させ、該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ１０８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例１０９
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキシアミド（Ｅ１０９）
【化９５】
2008533117.tif 000099
【０３０８】
５−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−２−ピラジンカルボン酸メチル（実施例１０４の記載に従って調製することができる）（３０ｍｇ、０.０８７ミリモル）を１ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶かし、塩化マグネシウム（４.１５ｍｇ、０.０４４ミリモル）およびメチルアミンのテトラヒドロフラン中２Ｍ溶液（１３１μｌ、０.２６１ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で６時間攪拌させた。この時間の経過後、さらなる部分のメチルアミンのテトラヒドロフラン中２Ｍ溶液（１３１μｌ、０.２６１ミリモル）を加え、該混合物を放置しながら一夜攪拌させた。減圧下で揮発性成分を除去し、該反応物をメタノールに溶かし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを真空下で蒸発させ、該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー、分取性ＨＰＬＣおよびイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）を用いて精製し、生成物（Ｅ１０９）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例１１０
６−シクロブチル−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１１０）
【化９６】
2008533117.tif 000100
【０３１０】
６−シクロブチル−２−ヨード−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例１２の記載に従って調製することができる）（９０ｍｇ、０.２７ミリモル）、４−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン（９４ｍｇ、０.３２４ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１９ｍｇ、１０%モル）および炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１.０ミリモル）を一緒にジオキサン（２ｍｌ）および水（０.５ｍｌ）に加え、得られた混合物をアルゴン下の還流温度の下で２時間加熱した。この時間の経過後、該反応混合物を冷却させ、２Ｎ塩酸でｐＨ＝１の酸性とし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを真空下で蒸発させ、該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ１１０）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例１１１
６−シクロブチル−２−（４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−７−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１１１）
【化９７】
2008533117.tif 000101
【０３１２】
６−シクロブチル−２−ヨード−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（記載例１２に記載されるように調製することができる）（８９ｍｇ、０.２６６ミリモル）、４−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン（８９ｍｇ、０.３２ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１９ｍｇ、１０%モル）および炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１.０ミリモル）を一緒にジオキサン（２ｍｌ）および水（０.５ｍｌ）に添加し、得られた混合物をアルゴン下の還流温度の下で一夜加熱した。この時間の経過後、該反応混合物を冷却させ、２Ｎ塩酸で酸性にし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを真空下で蒸発させ、該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー、分取性ＨＰＬＣおよびイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）を用いて精製し、生成物（Ｅ１１１）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例１１２
３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｅ１１２）
【化９８】
2008533117.tif 000102
【０３１４】
３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）ベンゾニトリル（記載例３７の記載に従って調製することができる）（５０ｍｇ、０.２ミリモル）、シクロブタノン（１４μｌ、０.４ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８６ｍｇ、０.４ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中混合物を酢酸（１滴）で処理し、室温で２時間攪拌した。該混合物をメタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノールで溶出する５ｇのＳＣＸイオン交換カートリッジ上で精製した。そのベーシックフラクションを合し、蒸発させた。残渣を５−９５のジクロロメタン中２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製した。フラクション含有の生成物を合し、蒸発させ、標記化合物（Ｅ１１２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例１１３
３−（６−シクロペンチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｅ１１３）
【化９９】
2008533117.tif 000103
【０３１６】
３−（６−シクロペンチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｅ１１３）は、シクロブタノンの代わりにシクロペンタノンを用いて、３−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｅ１１２）と同様にして、３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）ベンゾニトリル（記載例３７の記載に従って調製することができる）より調製され得る。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１１４
（±）−６−シクロブチル−２−［１−（６−メチル−２−ピリジニル）−３−ピロリジニル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（Ｅ１１４）
【化１００】
2008533117.tif 000104
【０３１８】
６−シクロブチル−２−（３−ピロリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例３４の記載に従って調製することができる）（４８.０ｍｇ、０.１７ミリモル）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（４４.０ｍｇ、０.２６ミリモル）、ナトリウムtert−ブトキシド（３３.０ｍｇ、０.３４ミリモル）、酢酸パラジウム（４.００ｍｇ、０.０２ミリモル）および１,１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ）（２２.０ｍｇ、０.０４ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍｌ）中混合物をアルゴン下の還流温度で１６時間加熱した。ついで、該反応物を酸性にし、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ１１４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例１１５
４−｛［４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（Ｅ１１５）
【化１０１】
2008533117.tif 000105
【０３２０】
４−シアノ安息香酸（０.０７３ｇ、０.５ミリモル）、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−オール（０.０６７ｇ、０.５ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレン（２.１ミリモル／ｇ）（０.４７ｇ、１ミリモル）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中懸濁液を室温で２０分間攪拌させた。この時間の経過後、６−シクロブチル−２−（４−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン（実施例７の記載に従って調製することができる）（０.０５ｇ、０.５ミリモル）のジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌させた。ついで、該反応物をイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に充填し、メタノールで、ついで２Ｍアンモニア／メタノール溶液で洗浄した。ついで、そのベーシックフラクションを減量させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（Ｅ１１５）（０.０３ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例１１６
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（Ｅ１１６）
【化１０２】
2008533117.tif 000106
【０３２２】
４−（６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（Ｅ１１６）を、実施例５４、方法Ｃに記載されている方法と同様の方法を用いて、Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−イル）アニリン（記載例３８の記載に従って調製することができる）より調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
限定されるものではないが、特許および特許出願を含む、本願明細書中にて引用されるすべての刊行物をその出典を明示することにより本願明細書の一部とする。
【０３２４】
略語
ＳＣＸ          強カチオン交換
ジオキサン      １，４−ジオキサン
【０３２５】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含有する膜調製物は以下の操作に従って調製することができる：
【０３２６】
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞株の生成
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子（Huvar, A.ら、(1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107）をコードするＤＮＡを、ホールディングベクター、ｐＣＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ（InVitrogen）中にクローン化し、プラスミドＤＮＡを制限酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１で制限消化することによりそのｃＤＮＡをこのベクターから単離し、同じ酵素で消化された誘導可能な発現ベクターｐＧｅｎｅ（InVitrogen）にライゲートさせた。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（登録商標）システム（導入遺伝子の発現がインデューサーの不在の下でオフとなり、インデューサーの存在下でオンとなるシステム）を米国特許第５３６４７９１号；第５８７４５３４号；および第５９３５９３４号の記載に従って行った。ライゲートさせたＤＮＡをコンピテントＤＨ５αイー・コリ宿主細菌細胞中に形質転換し、Zeocin（登録商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質）を含有する、ルリア・ブロス（Luria Broth）（ＬＢ）寒天に５０μｇ／ｍｌの濃度でプレートした。再びライゲートさせたプラスミドを含有するコロニーを制限分析により同定した。ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌の培養物（２５０ｍｌ）から、哺乳動物の細胞にトランスフェクトするためのＤＮＡを調製し、ＤＮＡ調製キット（Qiagen Midi-Prep）を用いて製造業者（Qiagen）の使用説明書に従って単離した。
【０３２７】
予めｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（InVitrogen）でトランスフェクトしたＣＨＯ Ｋ１細胞を、使用する２４時間前に、１０％ｖ／ｖの透析したウシ胎児血清、Ｌ−グルタミンおよびヒグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補足したＨａｍｓ Ｆ１２（GIBCOBRL, Life Technologies）培地を含有する、完全培地にＴ７５フラスコ当たり２×１０６細胞で播種した。プラスミドＤＮＡを、リポフェクタミン・プラスを用いて、製造業者（InVitrogen）の指示に従って細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間経過した後、Ｚｅｏｃｉｎ（登録商標）（５００μｇ／ｍｌ）を補足した完全培地に細胞を置いた。
【０３２８】
選択から１０−１４日経過後、１０ｎＭのミフェプリストン（InVitrogen）を培地に加えて受容体の発現を誘発した。誘発から１８時間経過後、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；InVitrogen）を用いて細胞をフラスコから取り出し、リン酸塩緩衝化セイライン（ｐＨ７．４）で数回洗浄し、最小必須培地（ＭＥＭ）を含有し、フェノールレッド不含の、アール塩および３％Ｆｏｅｔａｌ Ｃｌｏｎｅ １１（Hyclone）を補足したソーティング培地に再び懸濁させた。ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに拮抗して惹起されたウサギポリクローナル抗体、４ａを用いて染色し、６０分間氷上でインキュベートし、つづいて、ソーティング培地で２回洗浄することで約１×１０７の細胞を受容体発現について試験した。該細胞をＡｌｅｘａ ４８８蛍光マーカー（Molecular Probes）とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体と一緒に氷上で６０分間インキュベートすることにより、受容体結合抗体を検出した。さらにソーティング培地で２回洗浄した後、細胞を５０μｍのＦｉｌｃｏｎ（登録商標）（BD Biosciences）を介して濾過し、ついで、自動細胞沈降装置を備えたＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒで分析した。対照細胞は同様の方法で処理した非誘発細胞であった。陽性染色の細胞を５００μｇ／ｍｌのＺｅｃｉｎ（登録商標）含有の完全培地を含有する９６−ウェルプレートに単細胞として分類し、増殖させ、抗体を介する受容体発現について再度分析し、リガンド結合実験を行った。一のクローン、３Ｈ３を膜調製のために選択した。
【０３２９】
（ｉｉ）培養した細胞からの膜調製物
プロトコルのすべての工程は、４℃で、かつ試薬を前もって冷却して行う。細胞ペレットを、１０−６Ｍのロイペプチン（Leupeptin）（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Sigma L2884）、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン（bacitracin）（Sigma B0125）、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および２×１０−６ＭのペプスタインＡ（pepstain A）（Sigma）を補足した、１０倍容量の均質化緩衝液（５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＫＯＨによりｐＨ７．４）に再び懸濁させる。ついで、１リットルのガラスワーリング・ブレンダーでの２×１５秒バーストにより細胞を均質化し、つづいて５００ｇで２０分間遠心分離に付す。ついで、上清を４８，０００ｇで３０分間スピン処理に付す。このペレットを、均質化緩衝液（元の細胞ペレットの４倍容量）に、５秒間渦流させて再び懸濁させ、つづいて、Dounceホモジナイザー（１０〜１５ストローク）で均質化させる。この時点で、調製物をポリプロピレン管にアリコートし、−８０℃で貯蔵する。
【０３３０】
（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１細胞株の生成
ヒトＨ１受容体を文献［Biochem, Biophys. Res. Commun. 1994, 201(2), 894］に記載の既知の操作を用いてクローン化した。ヒトＨ１受容体を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を文献［Br. J. Pharmacol. 1996, 117(6), 1071］に記載の既知の操作に従って生成した。
【０３３１】
本発明の化合物は、以下のアッセイに従って、インビトロ生物学的活性について試験することができる：
【０３３２】
（Ｉ）ヒスタミンＨ３機能性アンタゴニストアッセイ
アッセイする各々の化合物について、白色の固相３８４ウェルプレートに：
（ａ）ＤＭＳＯ中に必要な濃度に希釈した０．５μｌの試験化合物（または対照としての０．５μｌのＤＭＳＯ）；
（ｂ）Ｗｈｅａｔ Ｇｅｒｍ Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ Ｌｅａｄ Ｓｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ ＰＳ ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上記の方法に従って調製した）と混合し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭのＮａＣｌ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ＮａＯＨでｐＨ７．４）で希釈して、ウェル当たり５μｇの蛋白質および０．２５ｍｇのビーズを含有する３０μｌの最終容量とし、室温で６０分間ローラー上でインキュベートし、プレートに添加する直前に、１０μＭの最終濃度のグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ；アッセイ緩衝液で希釈した）を加えることで調製した、３０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物；
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射活性濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比活性＝１１６０Ｃｉ／ミリモル）、ヒスタミン（ＥＣ８０である最終アッセイ濃度をもたらす濃度のヒスタミン）
を加える。
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離に付し、６１３／５５フィルターを用いるＶｉｅｗｌｕｘカウンターで、プレート当たり５分間計数する。データを４−パラメータのロジスティック式を用いて分析する。基底活性、すなわちヒスタミンをウェルに加えないものを最小活性として用いた。
【０３３３】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ１機能性アンタゴニストアッセイ
ヒスタミンＨ１細胞株を、コーティングしていない側壁が黒色で底部が透明な３８４−ウェル組織培養プレートにある、１０％透析ウシ胎児血清（Gibco／Invitrogen、カタログ番号１２４８０−０２１）および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Gibco／Invitrogen、カタログ番号２５０３０−０２４）を補足した、アルファ必須最小培地（Gibco／Invitrogen、カタログ番号２２５６１−０２１）に播種し、５％ＣＯ２、３７℃で一夜維持した。
【０３３４】
１０μｌを残すように、過剰な培地を各ウェルから除去した。３０μｌのローディングダイ（２５０μＭのBrilliant Black、Tyrodesバッファー＋プロベネシド（probenecid）（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．５ｍＭ  プロベネシド、１．０ＭのＮａＯＨでｐＨを７．４０に調整）にて希釈した２μＭのＦｌｕｏ−４）を各ウェルに加え、そのプレートを、５％ＣＯ２、３７℃で６０分間インキュベートした。
【０３３５】
Tyrodesバッファー＋プロベネシド中で必要な濃度に希釈した１０μｌの試験化合物（あるいは対照としての１０μｌのTyrodesバッファー＋プロベネシド）を各ウェルに加え、該プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。ついで、該プレートをＦＬＩＰＲＴＭ（Molecular Devices、UK）中に置き、ヒスタミンのＥＣ８０である最終アッセイ濃度をもたらす濃度の１０μｌのヒスタミンを添加する前後で、細胞の蛍光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）を、Sullivanら（Lambert DG（編）、Calcium Signaling Protocols、New Jersey：Humana Press、１９９９、１２５−１３６）に記載されている方法にてモニター観察した。
【０３３６】
機能性アンタゴニスト作用を、ＦＬＩＰＲＴＭシステム（Molecular Devices）により測定されるように、ヒスタミンの蛍光における増加の誘発の抑制作用で示す。濃度−効果曲線により、標準的な薬理解析学を用いて機能性アフィニティを測定する。
【０３３７】
結果
実施例Ｅ１−Ｅ５、Ｅ８−Ｅ２０、Ｅ２２、Ｅ２４−Ｅ３２、Ｅ３５−Ｅ３９、Ｅ４２−Ｅ４９、Ｅ５１−Ｅ５３、Ｅ５５−Ｅ５８、Ｅ６１−Ｅ７４、Ｅ７６−Ｅ１０３、Ｅ１０５−Ｅ１０６、Ｅ１０８−Ｅ１１０およびＥ１１２−Ｅ１１６の塩酸塩を、ヒスタミンＨ３機能性アンタゴニストアッセイで試験した。結果を、機能性ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）値として示す。機能性ｐＫｉは、培養したＨ３細胞から調製された膜を用いるＨ３機能性アンタゴニストアッセイで測定した、アンタゴニスト平衡解離定数の負の対数である。付与されている結果は多数の実験の平均値である。これらの化合物は７．５より大きなｆｐＫｉ値を示した。より具体的には、Ｅ３、Ｅ５、Ｅ８、Ｅ１１−Ｅ２０、Ｅ２２、Ｅ２４−Ｅ３２、Ｅ３５−Ｅ３９、Ｅ４３−Ｅ４４、Ｅ４８、Ｅ５１−Ｅ５３、Ｅ５５、Ｅ６６−Ｅ６７、Ｅ７０、Ｅ７７−Ｅ８３、Ｅ８５、Ｅ８８、Ｅ９０、Ｅ９２−Ｅ９３、Ｅ９５、Ｅ９９−Ｅ１００、Ｅ１０３、Ｅ１０５、Ｅ１０８、Ｅ１１０、Ｅ１１４およびＥ１１６の塩酸塩は８．９よりも大きなｆｐＫｉ値を示した。最も具体的には、Ｅ３、Ｅ１１、Ｅ１３、Ｅ２０、Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ２８、Ｅ３２、Ｅ３６、Ｅ４４、Ｅ５２−Ｅ５３、Ｅ６７、Ｅ７８、Ｅ８１およびＥ１１４の塩酸塩は９．５以上のｆｐＫｉ値を示した。
【０３３８】
実施例Ｅ１０７およびＥ１１０の塩酸塩もまたヒスタミンＨ３機能性アンタゴニストアッセイにて試験し、各々、８．１、７．８１よりも小さなｆｐＫｉ値を示した。
【０３３９】
実施例Ｅ１−Ｅ５、Ｅ８−Ｅ２０、Ｅ２２、Ｅ２４−Ｅ３２、Ｅ３５−Ｅ３９、Ｅ４２−Ｅ４９、Ｅ５１−Ｅ５３、Ｅ５５−Ｅ５８、Ｅ６１−Ｅ７４、Ｅ７６−Ｅ１０３およびＥ１０５−Ｅ１１５の塩酸塩をヒスタミンＨ１機能性アンタゴニストアッセイにて試験した。結果を機能性ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）値として示し、それらは多数の実験の平均値である。機能性ｐＫｉは、Ｈ１機能性アンタゴニストアッセイにて、Cheng-Prusoffの式（Cheng, Y. C.およびPrusoff、W. H.、１９７３、Biochem. Pharmacol. ２２、３０９９−３１０８）に従って、ｐＩＣ５０（５０％阻害をもたらす濃度）の負の対数より誘導してもよい。試験したすべての化合物は５．６よりも小さなｆｐＫｉ値を示した。
【国際調査報告】
2008533117.tif 000112
2008533117.tif 000113
2008533117.tif 000114