(57)【要約】  プロスタグランジン媒介疾患又は病態の治療又は予防のために有用なアシルスルホンアミドペリ置換縮合二環式環状化合物を開示する。化合物は一般式（Ｉ）で表されるものである。代表例は一般式（ＩＩ）である。
2008515971.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2008515971.tif 000074
（式中、
Ａ及びＢは、一対の縮合５、６又は７員環を表し、前記縮合Ａ／Ｂ環系は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、前記両環は更に、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、オキシド基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、オルトエステル基、アシル基、アシルアルキル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、低級アルキルスルホン基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、スピロチアゾリジニル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換され；
ａ及びｂは、それぞれ残基Ｙ及びＷの結合点を表し、ａ及びｂは、前記縮合Ａ／Ｂ環系で互いにペリ位の関係にあり；
ｄ及びｅは、前記縮合Ａ／Ｂ環系におけるＡ環とＢ環の間の縮合点を表し；
Ｗ及びＹは、鎖に０〜８個の原子を含むリンカーであり；
Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル基及び置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキル基から選択され；
Ｑは、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−、−Ｎ（ＣＯＲ１）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１）−、−Ｎ［ＰＯ（Ｏ−アルキル）２］−、−ＮＨＮＲ１０（ＳＯ２Ｒ１）から選択され、Ｗが−ＣＦ２−又は−ＣＨ２ＣＦ２−である場合、Ｑは更に、−ＮＨ−であることができ；
Ｒ１は、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０アルキル基及びフルオロアルキル基から選択され；並びに
Ｒ１０は、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される）
で表される化合物。
【請求項２】
Ｗ及びＹがＣ１〜Ｃ８アルキル基から独立に選択され、そこで１又は２個の−ＣＨ２−を、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−により置き換えることができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ及びＹが鎖に１原子又は２原子を含むリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＦ２−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−及び−ＮＨＣＨ２−から選択され；
Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、＝ＮＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から選択され；並びに左手の結合が、Ａ環又はＢ環への結合点を示す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが−Ｎ［ＰＯ（Ｏ−アルキル）２］−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが−Ｎ（ＣＯＲ１）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１）−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がフェニル基、置換されたフェニル基、５員環ヘテロアリール基、置換された５員環ヘテロアリール基、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＦ３から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がフェニル基、置換されたフェニル基、５員環ヘテロアリール基、置換された５員環ヘテロアリール基及びＣＦ３から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がフルオロフェニル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍがアリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基及び置換されたヘテロアリール基から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｍがフェニル基、置換されたフェニル基、ナフチル基、置換されたナフチル基、ヘテロアリール基及び置換されたヘテロアリール基から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｍがフルオロフェニル基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ／Ｂ環系が一対の縮合５員環：
【化２】
2008515971.tif 000075
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ／Ｂ環系が：
【化３】
2008515971.tif 000076
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ／Ｂ環系が一対の縮合６員環：
【化４】
2008515971.tif 000077
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ／Ｂ環系が：
【化５】
2008515971.tif 000078
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ／Ｂ環系が縮合５及び６員環の対：
【化６】
2008515971.tif 000079
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ／Ｂ環系がインドール、インドリン、インドロン、テトラヒドロインドロン、ペルヒドロインドロン、イサチン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾリノン、ベンゾフラン及びインダゾールから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ／Ｂ環系がインドール又はインドロンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ／Ｂ環系がインドールである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑが−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−であり、Ｒ１がフェニル基、置換されたフェニル基、５員環ヘテロアリール基、置換された５員環ヘテロアリール基、フルオロフェニル基及びＣＦ３から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｍが置換されたフェニル基、ナフチル基及び二環式窒素へテロアリール基から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１及びＭのうち少なくとも一つがフルオロフェニル基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ／Ｂ環系が一般式：
【化７】
2008515971.tif 000080
で表される二置換のインドールである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｍが２，４−ジクロロフェニル基であり、Ｒ１が４，５−ジクロロチエン−２−イル基である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
一般式：
【化８】
2008515971.tif 000081
（式中、
Ｕは、−Ｏ−及び−ＮＨ−から選択され；並びに
Ｒ２０〜Ｒ２５は、水素原子、ハロゲン原子及びメチル基から独立に選択される）
で表される化合物。
【請求項２９】
プロスタグランジン媒介疾患又は病態の治療的治療及び／又は予防的治療のための医薬の製造における、請求項１〜４又は２０〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物のエステル、薬学的に許容可能な塩若しくは水和物の使用。
【請求項３０】
前記疾患又は病態が、
痛み、リウマチ熱・インフルエンザ若しくは他のウイルス感染と関連する発熱又は炎症、風邪、腰痛及び頸痛、骨の痛み、分娩後の痛み、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ・変形性関節疾患（変形性関節症）を含む関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線及び腐食性薬品傷害を含むやけど、日焼け、外科手術及び歯科処置後の痛み、免疫及び自己免疫疾患；
細胞性悪性形質転換又は転移性腫瘍増殖；
糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成；
月経困難症、早期分娩、喘息又は好酸球関連障害と関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮；
アルツハイマー病；
緑内障；
骨量減少；
骨粗鬆症；
パジェット病；
消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又は他の胃腸障害；胃腸出血；
低プロトロンビン血症、血友病及び他の出血問題から選択される凝固障害；
腎臓疾患；
血栓症、心筋梗塞、脳卒中；並びに
閉塞性血管疾患
から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記疾患が閉塞性血管疾患である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
アテローム性動脈硬化症の治療において斑を減少させるための医薬の製造における、請求項１〜４又は２０〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物のエステル、薬学的に許容可能な塩若しくは水和物の使用。
【請求項３３】
骨形成の促進のための又は細胞保護のための医薬の製造における、請求項１〜４又は２０〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物のエステル、薬学的に許容可能な塩若しくは水和物の使用。
【請求項３４】
痛み、炎症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中又は血管閉塞性障害の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜４又は２０〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物のエステル、薬学的に許容可能な塩若しくは水和物の使用。
【請求項３５】
薬学的に許容可能な担体、及び、請求項１〜４又は２０〜２８のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物のエステル、薬学的に許容可能な塩若しくは水和物を含む医薬製剤。
【請求項３６】
血小板凝集阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗高脂血症剤、及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤から選択される追加の治療剤を含む、請求項３５に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記血小板凝集阻害剤が、チロフィバン、ジピリダモール、クロピドグレル、及びチクロピジンから選択される、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、及びフルバスタチンから選択される、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、
ロフェコキシブ、メロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、シミコキシブ、ジクロフェナク、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ケトプロフェン、ピロキシカム、及びＬＡＳ−３４４７５から選択される、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
標識した請求項１〜４又は２０〜２８のいずれか一項に記載の化合物を、プロスタノイド受容体と接触させること、及び、試験化合物によりその置換を測定することを含む、選択的プロスタノイド受容体リガンドのためのインビトロでのスクリーニング方法。
【請求項４１】
前記標識した化合物をクローン化されたヒトＥＰ３受容体と接触させること、及び、試験化合物によりその置換を測定することを含む、選択的ＥＰ３リガンドのためのインビトロでの請求項４０に記載のスクリーニング方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、閉塞性動脈疾患及び関連するプロスタグランジン媒介障害の治療及び予防のためのぺリ置換二環式アシルスルホンアミドの化学的属（chemical genus）に関する。
【発明の背景】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症は、人類の大多数の致死性疾患（例えば、心筋梗塞及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ））のいくつかの基盤となる病理である。ＰＡＯＤは、四肢大動脈及び中動脈、特に下肢大動脈のアテローム性動脈硬化症を代表し、大動脈及び腸骨動脈を含む。それは、多くの場合、冠動脈疾患及び脳血管疾患と共存する。ＰＡＯＤを有する人々は、心筋梗塞や脳卒中などの他の血管イベントのリスクが増大する［Ｗａｔｅｒｓ，ＲＥ，Ｔｅｒｊｕｎｇ  ＲＬ，Ｐｅｔｅｒｓ  ＫＧ  ＆  Ａｎｎｅｘ  ＢＨ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４；Ｏｕｒｉｅｌ  Ｋ．Ｌａｎｃｅｔ，２００１，２５８：１２５７−６４；Ｋｒｏｇｅｒ，Ｋ．Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，２００４，５５：１３５−１３８］。臨床的に重大な病変部は、末梢血管を次第に狭くし、休息により通常軽減する歩行時の痛み（跛行）、虚血性潰瘍、壊疽、及び時には手足の切断の原因となることがある。医薬による治療は一般に効果が無いが、バイパス形成手術又は病変部を人工移植若しくは静脈移植で置き換える手術は、少なくとも再狭窄になるまでは、末梢血流を改善する［Ｈａｕｓｔｅｉｎ，Ｋ．Ｏ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，３５：２６６（１９９７）］。最近、ヒトの遺伝子連鎖研究により、プロスタグランジンＥ２受容体サブタイプ３（ＥＰ３として知られる）をコードするＰＴＧＥＲ３遺伝子のＤＮＡ変異体が、ＰＡＯＤになっている個人のリスクを増大することが発見されている（米国出願公開２００３／０１５７５９９参照）。従って、ＥＰ３受容体に結合するプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）アンタゴニストは、ＰＡＯＤのための有効な治療又は予防を提供することができる。
【０００３】
多様な細胞外刺激に応答して、シクロオキシゲナーゼ及びシンターゼの連続的作用によって、アラキドン酸からプロスタグランジン類が速やかに生成される。プロスタグランジン類はそれらの合成部位のごく近傍で作用を及ぼす。これまで、８種類のプロスタノイド受容体がクローニングされ、特徴づけられている。これらの受容体は、増大しつつあるＧタンパク質共役型受容体クラスの構成員である。ＰＧＥ２は、優先的にＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、及びＥＰ４受容体に結合する。ＰＧＤ２はＤＰ及びＦＰ受容体に、ＰＧＦ２αはＦＰ及びＥＰ３受容体に、ＰＧＩ２はＩＰ受容体に、そしてＴＸＡ２はＴＰ受容体に優先的に結合する。ＥＰ３受容体に結合するＰＧＥ２は、イオン輸送の調節、胃腸管の平滑筋収縮、酸分泌、受精及び着床における子宮収縮、発熱並びに感覚過敏において重要な役割を果たすことが見出されている。ＥＰ３受容体は、多くの器官（例えば、腎臓、胃腸管、子宮及び脳）で検出されている。心臓血管系において、ＥＰ３は、血管内皮細胞及び平滑筋によって発現され、少なくとも４種のＥＰ３イソ型がヒトの血小板に発現される［Ｐａｕｌ，Ｂ．Ｚ．，Ｂ．Ａｓｈｂｙ，ａｎｄ  Ｓ．Ｂ．Ｓｈｅｔｈ，Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ＩＰ  ａｎｄ  ＥＰ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９８．１０２（５）：ｐ．１２０４−１１］。
【０００４】
プロスタノイドは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲｓ）のスーパーファミリーに属する特異的膜受容体を介して作用するが、血小板機能調節を含む血管ホメオスタシスにおいて本質的役割を有している。プロスタノイドのうちで、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）は、血小板凝集の強力な刺激物質であり、一方プロスタグランジン（ＰＧ）Ｉ２は、その活性化を阻害する。それに対して、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、低濃度では血小板凝集を増強し、高濃度ではそれを阻害するという、血小板応答に二相性の効果を有することが報告されている。血小板凝集に対するＰＧＥ２の刺激効果は主に、ＰＧＥ２によって活性化される受容体の４種類のサブタイプのうちの一つであるＥＰ３受容体を介して及ぼされることが示されている。
【０００５】
動脈血管壁におけるプロスタグランジン類の局所合成は、アテローム性動脈硬化症において深い役割を果たすことがある。健康な血管壁にはＣＯＸ−１のみが存在するのに対して、アテローム硬化斑にはＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の両方が存在する［Ｓｃｈｏｎｂｅｃｋ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９９．１５５（４）：ｐ．１２８１−９１；Ｃｉｐｏｌｌｏｎｅ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅｓ  ａｓ  ａ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＰＧＥ２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｌａｑｕｅ  ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１．１０４（８）：ｐ．９２１−７］。それらの発現増大は、プロスタグランジンＥシンターゼの発現増大と一緒に、前記ＰＧＥ２産生増大を説明することができる。低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ−Ｒ）を欠く遺伝子組み換えマウスにおいて、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるロフェコキシブを用いる治療により、ＰＧＥ２及び他のプロスタグランジン類の産生を減少させることによって、アテローム硬化斑形成を減少させることができる［Ｂｕｒｌｅｉｇｈ  ＭＥ，Ｂａｂａｅｖ  ＶＲ，Ｏａｔｅｓ  ＪＡ，Ｈａｒｒｉｓ  ＲＣ，Ｇａｕｔａｍ  Ｓ，Ｒｉｅｎｄｅａｕ  Ｄ，Ｍａｒｎｅｔｔ  ＬＪ，Ｍｏｒｒｏｗ  ＪＤ，Ｆａｚｉｏ  Ｓ，Ｌｉｎｔｏｎ  ＭＦ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｅａｒｌｙ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＬＤＬ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００２  Ａｐｒ  １６；１０５（１５）：１８１６−２３］。
【０００６】
アテローム硬化斑の内部において、血管平滑筋細胞がＥＰ３受容体を発現することが示されており、ＰＧＥ２がアテローム硬化斑形成の目印である血管平滑筋細胞の増殖及び遊走を促進する［Ｂｌｉｎｄｔ  Ｒ，Ｂｏｓｓｅｒｈｏｆｆ  ＡＫ，ｖｏｍ  Ｄａｈｌ  Ｊ，Ｈａｎｒａｔｈ  Ｐ，Ｓｃｈｒｏｒ  Ｋ，Ｈｏｈｌｆｅｌｄ  Ｔ，Ｍｅｙｅｒ−Ｋｉｒｃｈｒａｔｈ  Ｊ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＰ  ａｎｄ  ＥＰ（３）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｌｔｅｒｓ  ｃＡＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２Ｍａｙ２４；４４４（１−２）：３１−７］。従って、慢性的に炎症を起こした血管が十分な量のＰＧＥ２を産生し、血管平滑筋細胞（アテローム硬化性病変部形成に寄与する）及び血小板（血栓症に寄与する）のＥＰ３受容体を活性化することはもっともらしく思われる。局所的に産生されるＰＧＥ２（血小板自体、血管壁成分、及び炎症細胞からの）は、それ自体では凝集を引き起こさないかもしれない最適下限量のプロトロンビン組織因子により、プロテインキナーゼＣのプライミングを介して、血小板凝集を増強する。ＥＰ３受容体の活性化により引き起こされる細胞内イベントは、ＰＧＩ２の効果を妨害すること、及び、一次凝集因子（例えば、コラーゲン）の効果を高めることにより、血小板凝集を高めることができる。従って、ＥＰ３受容体の活性化は、アテローム性動脈硬化症に寄与し、そして、例えば、血管炎及びＰＡＯＤの病理状態において観察される血栓症のリスクに寄与する。
【０００７】
現行のＰＡＯＤ治療は、心臓血管イベント（例えば、心筋梗塞及び脳卒中）のリスク増大に焦点をあてるか又は跛行の症状軽減を与える。これらの治療はすべて血小板機能に影響する。心臓血管イベントのリスクを減少する治療は、低用量アスピリン（血管壁によるＰＧＩ２産生をなお許容しながら血小板凝集を減少させるに十分な）及び血小板アデノシン二リン酸受容体阻害剤（クロピドゲル）の阻害剤を含む。血小板アデノシン二リン酸受容体へのアデノシン二リン酸の結合は、血小板ｃＡＭＰの低下を引き起こし、結果的に血小板の活性化及び凝集を引き起こす。跛行からの症状軽減を与える治療は、細胞内ｃＡＭＰ濃度を増加するように作用するシロスタゾールなどの血小板ホスホジエステラーゼ３型阻害剤を含む。血小板アデノシン二リン酸受容体阻害剤、又は血小板ホスホジエステラーゼ３型阻害剤は、直接に又は間接に作用して血小板のｃＡＭＰ含有量を増加し、それにより、血栓形成を伴う血小板活性化及びその結果生じる凝集を阻害する。ＥＰ３に結合するＰＧＥ２は、ｃＡＭＰを減少するように作用する。従って、ＥＰ３受容体に結合するＰＧＥ２のアンタゴニストは、血小板活性化及びその結果生じる凝集を引き起こすのに必要なＰＧＥ２依存性のｃＡＭＰ減少を妨害することにより、又は遊走を刺激するのに必要なＰＧＥ２依存性の血管平滑筋細胞ｃＡＭＰ減少を妨害することにより、ＰＡＯＤにおいて治療的（therapeutic）利益を与えることが期待されよう。更に、前記アンタゴニストは、アテローム硬化斑形成を阻害又は減少することにより、疾患を緩和することができる。
【０００８】
その上、プロスタグランジン類は、例えば、痛み、リウマチ熱・インフルエンザ若しくは他のウイルス感染と関連する発熱又は炎症、風邪、腰痛及び頸痛、骨の痛み、分娩後の痛み、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ・変形性関節疾患（変形性関節症）を含む関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線及び腐食性薬品傷害を含むやけど、日焼け、外科手術及び歯科処置後の痛み、免疫及び自己免疫疾患；細胞性悪性形質転換又は転移性腫瘍増殖；糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成；月経困難症、早期分娩、喘息又は好酸球関連障害と関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮；アルツハイマー病；緑内障；骨量減少；骨粗鬆症；パジェット病；消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又は他の胃腸障害；胃腸出血；低プロトロンビン血症、血友病及び他の出血問題から選択される凝固障害；並びに腎臓疾患の様々な疾患状態に関係している。
【０００９】
プロスタノイドの循環濃度は健康な諸個人では極めて低い［ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ  ＧＡ，Ｂｒａｓｈ  ＡＲ，Ｆａｌａｒｄｅａｕ  Ｐ  ＆  Ｏａｔｅｓ  ＪＡ．ＪＣＩ  １９８１  ６８：１２４７２−１２７５］のに対して、局所のＰＧＥ２濃度は炎症状態では劇的に増加し得る。例えば、局所のＰＧＥ２産生量は、大動脈腸骨動脈閉塞性疾患においてインビトロで、３０倍を超える増加を示した［Ｒｅｉｌｌｙ  Ｊ，Ｍｉｒａｌｌｅｓ  Ｍ，Ｗｅｓｔｅｒ  Ｗ  ＆  Ｓｉｃａｒｄ  Ｇ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９９，１２６：６２４−６２８］。従って、慢性的に炎症を起こした血管が十分な量のＰＧＥ２を産生して、血小板のＥＰ３受容体を活性化することはもっともらしく思われる。この環境において、ＥＰ３受容体の活性化により引き起こされる細胞内イベントは、ＰＧＩ２の効果を妨害すること及びＡＤＰなどの一次凝集因子の効果を高めることにより、血小板凝集を高めることができる。従って、ＥＰ３受容体の活性化は、血管炎及びアテローム性動脈硬化症などの病理状態で観察される血栓症に寄与することができる。末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）は、末梢大動脈、主に大腿動脈の管腔の閉塞の結果として主に高齢者を冒すアテローム硬化性の病気であり、心筋梗塞又は脳卒中のような血管イベントのリスク増大と関連する［Ｗａｔｅｒｓ，ＲＥ，Ｔｅｒｊｕｎｇ  ＲＬ，Ｐｅｔｅｒｓ  ＫＧ  ＆  Ａｎｎｅｘ  ＢＨ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４；Ｏｕｒｉｅｌ  Ｋ．Ｌａｎｃｅｔ，２００１，２５８：１２５７−６４；Ｋｒｏｇｅｒ，Ｋ．Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，２００４，５５：１３５−１３８］。いくつかの臨床研究は、プロスタグランジン類を用いる治療がＰＡＯＤの症状を改善することを示しており［Ｒｅｉｔｅｒ  Ｍ，Ｂｕｃｅｋ  Ｒ，Ｓｔｕｍｐｆｌｅｎ  Ａ  ＆  Ｍｉｎａｒ  Ｅ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．２００４，１：ＣＤ０００９８６；Ｂａｎｄｉｅｒａ  Ｇ，Ｆｏｒｌｅｔｔａ  Ｍ，Ｄｉ  Ｐａｏｌａ  ＦＭ，Ｃｉｒｉｅｌｌｉ  Ｃ．Ｉｎｔ．Ａｎｇｉｏｌ．２００３，２２：５８−６３；Ｍａｔｓｕｉ  Ｋ，Ｉｋｅｄａ  Ｕ，Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｙ，Ｙｏｓｈｉｏｋａ  Ｔ，Ｓｈｉｍａｄａ  Ｋ．  Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００３，１４５：３３０−３３３］、ＰＡＯＤとプロスタノイド受容体機能の間の関連を支持している。
【００１０】
オルト置換されたフェニルアシルスルホンアミド、及びプロスタグランジン媒介障害を治療するためのその有用性は、米国特許第６，２４２，４９３号明細書並びに２件の論文、Ｊｕｔｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．［ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９，１９７７−１９８４（２００１）］及びＧａｌｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．［ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１２，２５８３−２５８６（２００２）］に記載されている。前記の開示は参照することによりここに含まれる。
【発明の要約】
【００１１】
或る観点において、本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2008515971.tif 000003
（式中、Ａ及びＢは、一対の縮合５、６又は７員環を表す）で表される化合物に関する。縮合Ａ／Ｂ環系は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有することができ、更にハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、オキシド基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アシル基、アシルアルキル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、スピロチアゾリジニル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換することができる。ａ及びｂにより表される結節点は、それぞれ残基Ｙ及びＷの結合点であり、ａ及びｂは、縮合Ａ／Ｂ環系で互いにペリ位の関係にある。ｄ及びｅにより表される結節点は、縮合Ａ／Ｂ環系におけるＡ環とＢ環の間の縮合点である。各結節点ａ、ｂ、ｄ及びｅは炭素原子又は窒素原子のいずれかであることができる。
Ｗ及びＹは、鎖に０〜８個の原子を含むリンカーである。
Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル基及び置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキル基から選択される。
【００１２】
一つの亜属（subgenus；Ｉａ）において、Ｑは、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−、−Ｎ（ＣＯＲ１）−、−Ｎ［ＰＯ（Ｏ−アルキル）２］−、−ＮＨＮＲ１０（ＳＯ２Ｒ１）から選択され、Ｗが−ＣＦ２−又は−ＣＨ２ＣＦ２−である場合、Ｑは更に、−ＮＨ−であることができ；Ｒ１は、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０アルキル基及びフルオロアルキル基から選択され；並びにＲ１０は、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される。もう一つの亜属（Ｉｂ）において、Ｑは−Ｏ−であり、化合物はカルボン酸である。下記のクレームは亜属（Ｉａ）に関する。本出願を出願したあとに出願される、発明の名称“Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｐｅｒｉ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｂｉｃｙｃｌｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ”を有する関連出願におけるクレームは、亜属Ｉｂに関するものである。
【００１３】
閉塞性動脈疾患及び関連プロスタグランジン媒介障害を治療することに有用性を有するその他の関連化合物は、一般式Ｉｃ：
【化２】
2008515971.tif 000004
（式中、Ｕは、−Ｏ−及び−ＮＨ−から選択され；並びに
Ｒ２０〜Ｒ２５は、水素原子、ハロゲン原子及びメチル基から独立に選択される）
で表される化合物を含む。
【００１４】
第２の観点において、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び前記化合物又は前記化合物のエステル、薬学的に許容可能な塩若しくは水和物を含む医薬製剤に関する。
【００１５】
第３の観点において、本発明はプロスタグランジン媒介疾患又は病態の治療又は予防（prophylaxis）のための方法に関する。前記方法は、ここに記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む。
【００１６】
前記疾患又は病態は、例えば、痛み、リウマチ熱・インフルエンザ若しくは他のウイルス感染と関連する発熱又は炎症、風邪、腰痛及び頸痛、骨の痛み、分娩後の痛み、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ・変形性関節疾患（変形性関節症）を含む関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線及び腐食性薬品傷害を含むやけど、日焼け、外科手術及び歯科処置後の痛み、免疫及び自己免疫疾患であることができる。中枢神経系に浸透する本発明のＥＰ３アンタゴニスト化合物は、特に痛みの治療技術に適している。
【００１７】
血小板凝集を阻害し及び局所血流を増加させる本発明の化合物は、一次血栓塞栓症、血栓症及び閉塞性血管疾患の治療に有用である。前記化合物は有利に、他の血小板凝集阻害剤と組み合わせて及びコレステロールの生合成又は取り込みの阻害剤と組み合わせて使用することができる。更に前記化合物を有利に、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と組み合わせて使用し、炎症病態を治療することもできる。
【００１８】
更に他の疾患又は病態、例えば、細胞性悪性形質転換又は転移性腫瘍増殖；糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成；月経困難症、早期分娩、喘息又は好酸球関連障害と関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮；アルツハイマー病；緑内障；骨量減少；骨粗鬆症又はパジェット病；消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又は他の胃腸障害；胃腸出血；低プロトロンビン血症、血友病及び他の出血問題から選択される凝固障害並びに腎臓疾患を治療することもできる。更に本発明の方法態様は、骨形成の促進方法、細胞保護方法及びアテローム性動脈硬化症の治療における斑（plaque）を減少する方法を含む。
【００１９】
第４の観点において、本発明は、選択的プロスタノイド受容体（特に、ＥＰ３リガンド）のためのスクリーニング方法に関する。前記スクリーニング方法はインビトロのスクリーニングであることができる。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
前記一般式Ｉａ及びＩｃにより表される諸属の化合物は、ＥＰ３受容体のアンタゴニストである。それ故に、前記化合物は、上記のように、プロスタグランジン媒介病態（特に、閉塞性血管疾患）の治療及び予防（preventing）において有用性を有する。
【００２１】
本発明の組成物は、前記化合物の有効用量即ち医薬的有効量又は治療的有効量を含み、更に他の治療剤、例えば血小板凝集阻害剤（チロフィバン、ジピリダモール、クロピドグレル、チクロピジンなど）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチンなど）；及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤を含むことができる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗高脂血症剤の非限定例の更なるリストは米国特許第６，４９８，１５６号明細書の第５〜６欄に見出すことができる。前記米国特許明細書の開示は参照することによりここに含まれる。好ましいシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−１と比較してシクロオキシゲナーゼ−２に選択的な阻害剤である。本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、以下これらの又は他の既知のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤に限定されるものではないが、ロフェコキシブ、メロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、シミコキシブ（cimicoxib）、ジクロフェナク、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ケトプロフェン、ピロキシカム及びＬＡＳ−３４４７５を含む。
【００２２】
本発明の方法は、組成物及び製剤に対応する。この方法は、本発明によるペリ置換された縮合Ａ／Ｂ環状化合物の治療的有効量を、治療の必要な患者に投与することを含む。更に本発明は、選択的プロスタノイド受容体アゴニスト及びアンタゴニストのインビトロでのスクリーニング方法も対象にしている。プロスタノイド受容体は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＩＰ及びＦＰ受容体を含む。選択的ＥＰ３リガンドは、大いに興味がある。前記リガンドに対して、この方法は、本発明の標識した化合物をクローニングしたヒトＥＰ３受容体と接触させること及び試験化合物によるその置換を測定することを含む。
【００２３】
本発明の属は、次の一般式Ｉａ：
【化３】
2008515971.tif 000005
（式中、Ｑは、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−、−Ｎ（ＣＯＲ１）−及び−Ｎ［ＰＯ（Ｏ−アルキル）２］−から選択され、Ｗが−ＣＦ２−であるとき、Ｑは更に、−ＮＨ−であることができる）で表される化合物を含む。Ｑに付く置換基は、Ｑが結合している水素原子を酸性にするために選択される。一つの亜属において、Ｑは−Ｎ［ＰＯ（Ｏ−アルキル）２］である。もう一つの亜属において、Ｑは−Ｎ（ＣＯＲ１）−である。第３の亜属において、Ｑは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）である。Ｒ１は、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基及びＣＦ３から選択される。或る実施態様において、Ｒ１は、フェニル基、置換されたフェニル基、５員環へテロアリール基、置換された５員環へテロアリール基及びＣＦ３から選択される。
【００２４】
Ａ及びＢの各々は独立に、５、６又は７員環を表す。縮合Ａ／Ｂ環系は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、両方の環は更に、０〜４個の置換基で置換される。適当な置換基は、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、オキシド基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、オルトエステル基、アシル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、スピロチアゾリジニル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基を含む。縮合Ａ／Ｂ環系が窒素原子又は硫黄原子を含むことができるので、置換基は、酸化物、例えばＮ→Ｏ及びＳ→Ｏを含むことができる。
【００２５】
一つの亜属において、Ａ／Ｂ環系は一対の縮合５員環である：
【化４】
2008515971.tif 000006
【００２６】
前記５／５環系の例は：
【化５】
2008515971.tif 000007
である。
【００２７】
もう一つの亜属において、Ａ／Ｂ環系は一対の縮合６員環である：
【化６】
2008515971.tif 000008
【００２８】
前記６／６環系の例は：
【化７】
2008515971.tif 000009
である。
もう一つの亜属において、Ａ／Ｂ環系は５及び６員環の対である：
【化８】
2008515971.tif 000010
【００２９】
前記５／６環系の例は、インドール、インドリン、インドロン、イサチン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾリノン、ベンゾフラン及びインダゾールである：
【化９】
2008515971.tif 000011
【００３０】
先に示したように、環系を置換することができる。例えば：
【化１０】
2008515971.tif 000012
【００３１】
Ｗ及びＹは、鎖に０〜８個の原子を含むリンカーである。好ましくは、リンカーはＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、そこで１又は２個の−ＣＨ２−を、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−により置き換えることができる。より好ましくは、Ｗ及びＹは２原子鎖、即ちＣ１又はＣ２アルキル基であり、その一方又は両方の−ＣＨ２−を前記指定の基によって置き換えることができる。或る実施態様において、Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＦ２−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−及び−ＮＨＣＨ２−から選択され；並びにＹは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−から選択される。左手の結合は、Ａ環又はＢ環への結合点を示す。
【００３２】
Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル基及び置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキル基から選択される。或る好ましい実施態様において、Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基及び置換されたヘテロシクリル基から選択され、より好ましくは、フェニル基、置換されたフェニル基、ナフチル基、置換されたナフチル基、ヘテロアリール基及び置換されたヘテロアリール基から選択される。
【００３３】
或る実施態様において、Ａ／Ｂ環系はインドールである。更なる実施態様において、Ｑは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−であり、Ｒ１は、フェニル基、置換されたフェニル基、５員環ヘテロアリール基、置換された５員環ヘテロアリール基及びＣＦ３から選択される。更なる実施態様において、Ｍは、置換されたフェニル基、ナフチル基及び二環式窒素へテロアリール基から選択される。更なる実施態様において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３４】
以上の要素をすべて組み込んだ一つの亜属は、一般式：
【化１１】
2008515971.tif 000013
で表される２基置換のインドールの亜属である。
【００３５】
前記亜属における好ましい化合物は、Ｍが２，４−ジクロロフェニル基であり、Ｒ１が４，５−ジクロロチエン−２−イル基である化合物（例Ｐ０６７）：
【化１２】
2008515971.tif 000014
（式中、Ｕは、−Ｏ−及び−ＮＨ−から選択され；並びに
Ｒ２０〜Ｒ２５は独立に、水素原子、ハロゲン原子及びメチル基から選択される）
である。
【００３６】
いくつかの実施態様において、ＵはＯである。他の実施態様において、ＵはＯであり、そして、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５はハロゲン原子である。特定の実施態様において、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５はすべて塩素原子である。
【００３７】
他の実施態様において、Ｕは−ＮＨ−である。いくつかの実施態様において、Ｕは−ＮＨ−であり、そして、Ｒ２２及びＲ２３はハロゲン原子である。
【００３８】
本発明の化合物は、塩として与えられることを可能にする酸である。用語「薬学的に許容可能な塩」は、対イオンが薬学的に許容可能な非毒性の酸及び塩基から由来する塩を指す。本発明の化合物に適合する薬学的に許容可能な塩基付加塩は、以下に限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくられる金属塩、又は、リシン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピペリジン−１−酢酸及びモルホリン−４−酢酸）、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからつくられる有機塩を含む。化合物が塩基性の残基を含む場合、本発明の化合物に適合する薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機酸及び有機酸を含む。例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などを挙げることができる。
《定義》
【００３９】
本明細書の全体にわたり、用語及び置換基はその定義を保持する。
【００４０】
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びそれらの組み合わせを含むことを意味する。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などを挙げることができる。好ましいアルキル基及びアルキレン基は、Ｃ２０以下のアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、炭素原子３〜８個の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ノルボルニル基、アダマンチル基などを挙げることができる。
【００４１】
Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びそれらの組み合わせを含む。例としては、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基を挙げることができる。
【００４２】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合する炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造及びそれらの組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを挙げることができる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００４３】
オキサアルキル基は、1個以上の炭素原子（及びそれに付属する水素原子）を酸素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基、３，６，９−トリオキサデシル基などを挙げることができる。用語「オキサアルキル基」は、それが技術的に理解されているとおりの意味である［Ｎａｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，¶１９６参照。但し¶１２７（ａ）の限定無し］。即ち化合物中の酸素原子がその隣接する原子に単結合で結合（エーテル結合を形成）している化合物を指す。同様に、チアアルキル基及びアザアルキル基は、１個以上の炭素原子をそれぞれ硫黄原子又は窒素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチル基及びメチルチオプロピル基を挙げることができる。置換基を指す用語「オキソ基」は、二重結合した酸素原子（カルボニル基）を意味する。従って、例えば、本発明の２−オキソキノリン基は次のようである：
【化１３】
2008515971.tif 000015
【００４４】
アシル基は、親構造にカルボニル官能基を介して結合する炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族並びにそれらの組み合わせの基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えることができる。例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。低級アシル基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。アシルアルキル基は、アシル基が、親構造に結合するアルキル基に結合している残基を指す。例えば、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−である。この種の残基は、「オキソアルキル」残基として特徴づけることもできる。
【００４５】
アリール基及びヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む５又は６員の芳香環基または複素芳香環基；Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む二環式９又は１０員の芳香環系基又は複素芳香環系基；あるいは、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む三環式１３又は１４員の芳香環系基又は複素芳香環系基を意味する。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを挙げることができ、そして、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを挙げることができる。
【００４６】
アリールアルキル基は、アリール環に結合するアルキル残基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基などである。
【００４７】
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基などは、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基の各残基における３個までのＨ原子を、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基ともいう）、カルボキサミド基（アルキルアミノカルボニル基ともいう）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。下記クレームにおいて、メチレンジオキシ基およびエチレンジオキシ基は、置換基として言及される。メチレンジオキシ基が環上の隣接炭素原子に結合するのに対して、エチレンジオキシ基は環上の隣接炭素原子又は同じ炭素原子のいずれかに結合することができ、後者の場合スピロチアゾリジニル基に類似のスピロジオキソール（ケタール）基を形成することができる。多様な選択肢が化合物１１４、１４４及び１６０の実例で説明される。
【００４８】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００４９】
用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性になる化合物を指す。インビボでの活性化は、化学的作用により又は酵素の仲介により実現することができる。胃腸管における微生物叢もインビボでの活性化に寄与できる。
【００５０】
可変構造要素の特性記述において、Ａ及びＢが一対の縮合５、６又は７員環を表すこと並びに縮合Ａ／Ｂ環系が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有できることが述べられている。これらの環が完全に飽和した状態から芳香族の状態まで多様な不飽和度を示すことができるということを意味している。芳香族環及び部分的に不飽和な環が好ましい。
【００５１】
可変構造要素の特性記述において、縮合環が、可変構造要素の定義のリストから選択される０〜４個の置換基で更に置換されることができるということが述べられている。次の構造式はその言葉の意味を説明する。この例において、縮合環は、３個の置換基、即ち−ＣＨ３、−ＯＨ及びオキソ基で置換される：
【化１４】
2008515971.tif 000016
【００５２】
本発明の化合物が放射能標識した形態で存在できること、即ち、前記化合物が通常天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を含有する１個以上の原子を含有することができるということは認識されるであろう。水素原子、炭素原子、リン原子、フッ素原子、及び塩素原子の放射性同位体は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを含む。これらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する化合物は本発明の範囲内にある。トリチウム（即ち３Ｈ）、及び炭素１４（即ち１４Ｃ）放射性同位体は、その製造容易性及び検出可能性のため特に好ましい。放射能標識した本発明の一般式Ｉａ及び一般式Ｉｃで表される化合物並びにそれらのプロドラッグは、一般に当業者によく知られた方法によって製造することができる。好都合なことに、前記放射能標識化合物は、放射能標識していない試薬の代わりに容易に入手可能な放射能標識した試薬を用いて、実施例及び反応工程式で開示した手順を実施することにより製造することができる。
【００５３】
当業者なら理解されるであろうが、ここに使用する「化合物」という記述は、塩、溶媒和物、共結晶、及びその化合物の包接錯体を含むことを意味する。
【００５４】
用語「溶媒和物」は、固体状態にある一般式Ｉの化合物であって、そこで適当な溶媒分子が結晶格子に組み込まれている化合物を指す。治療的投与に適した溶媒は、投与用量において生理学的に許容可能なものである。治療的投与に適した溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒のとき、溶媒和物は水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和物は化合物を適当な溶媒に溶解し、冷却して又は反溶媒（antisolvent）を用いて溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的には周囲条件下に乾燥されるか又は共沸される。共結晶は、２種以上の別個の分子を組み合わせて独自の結晶形態をつくるようにアレンジしたものであり、その物理的特性はそれの純粋な諸成分の特性とは異なるものである。薬学的共結晶は近年、例えば、イトラコナゾール［Ｒｅｍｎａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，８４５６−８４５７（２００３）参照］及びフルオキセチンの薬物の溶解性、製剤及び生体利用率を改良するために重要な興味の対象になってきている。包摂錯体はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９ｔｈＥｄ．（１９９５）ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐａｇｅ１７６−１７７に記載されている。最も一般的に用いられる包摂錯体は、シクロデキストリンとの包摂錯体であり、米国特許第５，３２４，７１８号及び第５，４７２，９５４号明細書に記載のように、添加剤及びポリマー（類）の添加の有無を含めて、天然及び合成のすべてのシクロデキストリン錯体が特にクレームの範囲内に包含される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ並びに‘７１８及び９５４号特許明細書の開示は、参照することによりここに含まれる。
【００５５】
用語「治療（treating）又は予防（preventing）の方法」は、脂質障害と関連する諸症状及び／又は諸影響の改善（amelioration）、予防（prevention）又は軽減（relief）を意味する。ここに使用する用語「予防」は、急性症状の発現を未然に防ぐため又は緩和するために事前に医薬を投与することを指す。医学技術の当業者（本発明の方法クレームが向けられている）は、用語「予防する」が絶対的用語でないことを認識している。医学技術においては、病態の可能性又は重症度を実質的に少なくするために薬物の予防的（prophylactic）投与を指すことが理解されており、これが出願人のクレームにおいて意図する意味である。本明細書中に使用する、患者の「治療」への言及は、予防（prophylaxis）を含むことを意味している。本明細書の全体にわたり、様々な引用文献に言及している。これらの刊行物の開示はその全体が、あたかもここに書いたかのように、参照することによりここに含まれる。
【００５６】
用語「哺乳動物」は、その辞書的意味で使用される。ヒトは哺乳動物の群に含まれ、ヒトは治療方法の好ましい対象である。
《立体異性体》
【００５７】
ここに記載する化合物は、不斉中心を含むことができるので、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じさせることができる。それぞれのキラル中心は、絶対立体化学の用語で（Ｒ）−又は（Ｓ）−と定義することができる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造することができるし、又は従来技術を用いて分割することができる。ここに記載する化合物が、オレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合で他に特に指定されない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。同じように、すべての互変異性体が含まれることも意味する。
【００５８】
ここに使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物つまり鏡像異性体的に純粋な化合物の図式的表現は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）から引き出している。楔形の実線及び破線は、キラルな元素の絶対配置を示すために使用され；波線及び単一の細線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；楔形の輪郭線及び点線又は破線は不定の絶対配置の鏡像異性体的に純粋な化合物を示す。従って、式ＩＩは、純粋な鏡像異性体並びにラセミ混合物及び両鏡像異性体のいずれかの中間にある混合物を包含することを意味する：
【化１５】
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【００５９】
一方、式ＩＩＩは、その構造の純粋な鏡像異性体のいずれかを包含することを意味する：
【化１６】
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【００６０】
そして式ＩＶは、純粋な、単一の、特定の（Ｓ）−鏡像異性体を表す：
【化１７】
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【００６１】
本明細書中の任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜のためにのみ選択され、明示的に述べない場合は、特定の立体配置を示すことを意味しない。従って、上で任意にＥとして描いた炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ、又はいずれかの割合の二者の混合物であることができる。
【００６２】
「保護」、「脱保護」及び「保護した」官能基に関する用語は、本明細書中の至る所に出現する。前記用語は、当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含む工程の文脈において使用される。その文脈において、保護基は、保護しないと反応してしまいその反応が望ましくないような工程段階において、官能基をマスクするために使用する。保護基は、その段階での反応を防ぐ、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去つまり「脱保護」は、その反応（つまり、官能基が妨害となる反応）の完結後に行なわれる。従って、本発明の工程におけるように一続きの試薬を指定する場合、当業者は「保護基」としてふさわしい基を容易に想定することができる。その目的にふさわしい基は、化学のその分野の標準的教科書、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］において議論されている。前記教科書は参照することによりここに含まれる。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  １，２−ａｎｄ  １，３−Ｄｉｏｌｓ”（１０〜８６頁）に特別の注意が引かれる。
【００６３】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ及びＭｓという略語は、それぞれメチル基、エチル基、フェニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トルエンスルホニル基及びメタンスルホニル基を表す。有機化学者（即ち当業者）により使用される略語の包括的なリストはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。“Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ”という表題の表に典型的に与えられているリストは、参照することによりここに含まれる。
《医薬製剤》
【００６４】
一般式Ｉ又は一般式Ｉｃで表される化合物をそのまま化学物質として投与することは可能であるが、それらを医薬組成物として与えるのが好ましい。更なる観点によれば、本発明は、一般式Ｉで表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び場合により１種以上の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。なお更なる観点によれば、本発明は、一般式Ｉｃで表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び場合により１種以上の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（類）は、他の製剤成分と適合性がよくその受容者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【００６５】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤を含む。もっとも適した経路は、受容者の病態と障害によって決めることができる。製剤は、単位投与形態で便利に提供することができ、薬学の技術においてよく知られている方法のいずれかで調製することができる。すべての方法は、一般式Ｉ若しくは一般式Ｉｃの化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（「活性成分」）を、１種以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する段階を含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、均等に十分に配合し、次いで、必要な場合に、その生成物を望ましい製剤に成形することにより調製される。
【００６６】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々あらかじめ決めた量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤（微粉化散剤及びナノ粒子状散剤を含む）若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として；又は水中油型の液体乳剤若しくは油中水型の液体乳剤として提供することができる。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤又はパスタ剤として提供することができる。
【００６７】
錠剤は、任意に１種以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤のような流動性の形態にある活性成分を、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合し、適当な機械の中で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合により、コーティングしたり印をつけたりすることができ、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化することができる。
【００６８】
医薬組成物は「薬学的に許容可能な不活性担体」を含むことができ、この表現は、デンプン、ポリオール、顆粒化剤、微結晶セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む１種以上の不活性賦形剤を含むことを意味する。必要に応じて、開示した組成物の投薬錠剤は、標準的な水性又は非水性手法によりコーティングすることができる。「薬学的に許容可能な担体」は、制御放出手段も包含する。
【００６９】
本発明の組成物はまた更に、場合により、他の治療成分、アンチケーキング剤、保存剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、乾燥剤、可塑剤、染料等を含むこともできる。もちろん、前記任意の成分はいずれも、製剤の安定性を保証するために本発明の化合物と適合性がよくなければならない。
【００７０】
成人に対する用量範囲は、一般に０．１μｇ〜１０ｇ／日である。錠剤又は個別単位で供給される他の体裁の形態は、そのような用量で、又は例えば０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常およそ５ｍｇ〜２００ｍｇを含む複数の個別単位として、有効な量の本発明の化合物を含むことができる。患者に投与される化合物の正確な量は、付き添う医師の責任であろう。しかしながら、採用する用量は、患者の年齢及び性、治療される正確な障害、及びその重症度を含む多数の因子に依存するであろう。投与頻度は個々の化合物及び投与形態の製剤の薬力学に依存するであろう。そしてそれは技術的によく知られた方法（例えば、制御又は持続放出錠剤、腸溶コーティングなど）により最適化することができる。
【００７１】
併用療法は、それぞれ別々に製剤化して投与する２種以上の薬剤を投与することにより、又は２種以上の薬剤を単一製剤にして投与することにより達成できる。他の組み合わせもまた、併用療法に包含される。例えば、２種の薬剤を一緒に製剤化して、第３の薬剤を含む別の製剤と併せて投与することができる。併用療法において２種以上の薬剤を同時に投与することができるが、必要というわけではない。
【００７２】
本発明の代表的な約３００個の化合物を合成した。それらの構造を以下の表１〜２に示す。これらの表において、ダッシュ記号は直接結合である。従って、例えば、Ｘ２及びＸ６が直接結合である化合物Ｐ１５９は、イミダゾロチアゾール（即ち一対の縮合５員環）である。飽和又は不飽和は水素カウントにより指示する；従って、化合物Ｐ２６４は、ヘキサヒドロインドール−２−オンである：
【化１８】
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【表１】
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【化１９】
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【００７３】
【表２】
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【００７４】
本発明の化合物を、Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．［Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４７３，２８５−２９３（２０００）］の方法に従い、プロスタノイドＥＰ３受容体への結合についてアッセイを行なった。図表１は第２列に活性を示す。ＩＣ５０＜１μＭを有する化合物を＋＋＋＋で示し；ＩＣ５０  １〜１０μＭを有する化合物を＋＋＋で示し；及びＩＣ５０＞１０μＭを有する化合物を＋＋で示す。表１及び２にある全実施例を合成し、キャラクタリゼーションし、ＥＰ３受容体結合について試験した。
【００７５】
本発明の化合物を、インビトロで血小板凝集に対する効果についてアッセイを行なった。ヒト血小板を用いる実験においては、一晩絶食した複数のヒトドナーから全血を採取した。各実験を一人の個人からの血液を用いて行なった。げっ歯類動物を用いる実験においては、イソフルラン（Ａｂｂｏｔｔ）麻酔下に、複数の雌マウス又は雄ラットの心臓から全血を集めた。それぞれラット及びマウス実験の場合、各実験に対して、２又は１０匹のげっ歯類動物から血液をプールした。全例において、血液を３．８％クエン酸ナトリウム試験管（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）中に集めた。多血小板血漿（ＰＲＰ）は、ヒトについては２５℃で１００ｘｇで１５分間の遠心分離により、ラットについては１５０ｘｇでの遠心分離により、マウスについては８０ｘｇで１０分間の遠心分離により得た。貧血小板血漿は、残った血液について２５℃で２，４００ｘｇで１０分間の遠心分離により得た。オートカウンター（Ｍｏｄｅｌ  ９２０ＥＯ，Ｓｗｅｌａｂ）でカウント後、血小板を必要に応じて、０．９％ＮａＣｌ等張液（Ｂｒａｕｎ）を用いて、望ましい貯蔵濃度（２００，０００〜３００，０００個の血小板／μｌ）まで希釈した。
【００７６】
血小板凝集は、定速電磁撹拌を備えた血小板アグリゴメーター（Ｍｏｄｅｌ  ４９０，Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｐ．，Ｈａｖｅｒｔｏｗｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて、キュベット当たり容量５００μｌを用いて、吸光度により測定した。実験遂行中、血小板溶液を軽い水平振盪により連続的に撹拌した。コラーゲン（Ｓｉｇｍａ）及びＰＧＥ２又はスルプロストン（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を血小板凝集促進剤として使用した。このアッセイに用いる化合物を、１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し保存した。希釈後、アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％ｖ／ｖよりも低かった。この濃度のＤＭＳＯはアッセイにおいて血小板凝集を抑制しないことが測定された。促進剤及びＥＰ３試験化合物を所望濃度の等張液に希釈した。Ｓ字状非線形回帰を用いて、血小板凝集を５０％だけ抑制するのに必要な試験化合物濃度（ＩＣ５０）を計算した。試験化合物のＩＣ５０値を、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ＵＳＡ）を用いて計算した。データを表３に示す。
【表３】
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【００７７】
複数の化合物を、ヒトについて、ＰＧＥ２（９４０ｎＭ）又はスルプロストン（１００ｎＭ）及びコラーゲン（０．１２５ｕｇ．ｍＬ）に対して試験し、９０％凝集を生じた。
【００７８】
複数の化合物を、ラットについて、ＰＧＥ２（９４０ｎＭ）又はスルプロストン（１００ｎＭ）及びコラーゲン（２．０ｕｇ．ｍＬ）に対して試験し、６０％凝集を生じた。
【００７９】
更に本発明の化合物を、インビボで血小板凝集に対する効果についてアッセイを行なった。血小板活性化のインビボ試験は、プロスタグランジン形成の前駆体であるアラキドン酸による肺血栓性塞栓症の誘導である。例えば、ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、アスピリン）のプロスタグランジン合成阻害剤は、アッセイにおける保護剤である。肺血栓性塞栓症アッセイのために、意識下雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに試験化合物を経口投与して、３０分後に、アラキドン酸を３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で尾静脈内に注射して、血栓塞栓症を誘導した。生存をアラキドン酸投与後１時間で評価した。その長さの時間生存するマウスは通常完全に回復するからである。アラキドン酸注射は、赤外線灯下に短時間加温したマウスの側尾静脈を経由して与えた（熱による尾静脈の膨張が注射を容易にする）。投与には０．５ｍＬのインスリン注射筒（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ提供）を用いた。試験化合物及びアラキドン酸の両方について与える投与用量は、マウスの体重に適応させた（試験化合物に対する経口投与用量及びアラキドン酸溶液に対する静脈内投与用量は、それぞれ体重グラム当たり１０μＬ及び５μＬであった）。アラキドン酸のみで処理したマウスの生存率は、評価したマウス１０匹につき１匹、即ち１０％であった。試験化合物（１００ｍｇ／ｋｇ、経口）及びそのあとアラキドン酸で処理したマウスの生存率は、次の表４に示す。
【表４】
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【００８０】
一般に、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、例えば下記のような一般的な反応工程式で説明される方法か、又は、その修正方法により調製することができる。これらの反応において、それ自体既知であるがここに言及していない変形方法を使用することも可能である。出発物質は、適当に置換された縮合Ａ／Ｂ環化合物の場合、市販品として入手可能であるか又は当業者によく知られた方法により得ることができる。
《図表１》
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【００８１】
《化学合成》
一般に、一般式Ｉで表される化合物は、反応工程式１〜１７に示すように、適当に官能化され置換されたビシクロ核から調製することができる。特に、結節点“ａ”が窒素原子である場合、最初にビシクロ核Ｇ１の結節点“ｂ”の炭素原子を官能化して（反応工程式１ではハロゲン原子である）、パラジウムを介したＨｅｃｋカップリング反応により炭素に結合したエステル（Ｇ２）又はアミド（Ｇ４）を得ることができる。さもなければ、結節点ｂ＝Ｃにおける結合は、反応工程式２に示すようにヘテロ原子を介することができる（Ｇ６）。次いで、中間体Ｇ２及びＧ６を、結節点“ａ”（ビシクロ核の窒素原子）で官能化して、ペリ位に置換されたエステルＧ３及びＧ７（それぞれ反応工程式１及び２）を得ることができる。窒素原子への置換基の導入を、カルボン酸の官能化の前か（Ｇ３若しくはＧ７）、又は、カルボン酸の官能化の後に（Ｇ４若しくはＧ８）達成して、一般式Ｉに包含されるアシルアミド／アシルスルホンアミドＧ５及びＧ９を得ることができる。
【化２０】
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【化２１】
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【００８２】
結節点“ｂ”の炭素原子がエステル又はニトリル官能基を有する場合、反応工程式３及び４のように、相当するアルコール又はアミンＧ１０が還元により生じる。前記アルコール又はアミンを、そのあとアルキル化、アシル化又はイソシアネートと反応させることにより、ペリ置換二環式中間体Ｇ１１を得ることができ、それを今度は、Ｇ１２に描くような一般式Ｉで表される化合物（式中、アシルスルホンアミドなどは多様なつなぎ鎖を含有する）に転化することができる。あるいは、アミンＧ１０を、カルボキシレートエステルを有する環状（飽和又はアリール／ヘテロアリール）イソシアネートと反応させて、Ｇ１４（反応工程式４）のように、二環式核とアシルスルホンアミド官能基とを隔てる比較的剛性の環状リンカーを得ることができる。同様にして、二環式核の炭素原子が直接に窒素原子（例えばニトロ基／アミン基、Ｇ１５／Ｇ１６）を有する誘導体は、反応工程式５に示すように、アシルスルホンアミドＧ１８に対するスペーサとして、相当するアミド又は尿素を与える。
【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
2008515971.tif 000059
【００８３】
結節点“ａ”及び“ｂ”が両方とも炭素原子である二環式核は、Ｇ１９のような出発物質から得ることができる。Ｂｕｃｈｗａｌｄ化学反応によってパラジウム触媒によるエーテル又はアミン形成を経由して、炭素原子を有するハロゲン原子を官能化した後に、求電子反応によってアシル基又はホルミル基を導入して、ペリ位を官能化した重要中間体Ｇ２０を得る。後者の反応は、二環式核の環（ｂ）が電子過剰である場合、特に適用可能である。Ｗｉｔｔｉｇ試薬によるケトン又はアルデヒドの反応は、望ましいオレフィンに結合したエステルを生じる。必要に応じて前記エステルを還元して、相当する飽和リンカーを得ることができる。あるいは、ケトン又はアルデヒドを適当なエノレート（又はホモエノレートでさえも）と反応させて、リンカー部分に付加的官能基（例えば、Ｙ４＝ＯＨ）を得て、Ｇ２２を得ることができる。官能基Ｙ４を更に誘導体化又は脱離して、オレフィン結合を得ることができる。加えて、Ｇ２１のベンジル型アルコールをハロゲン化物に転化して、それにより、ベンジル型ハロゲン化物をＨｅｃｋカップリング反応により転化するか、又は、代わりにＩＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲと反応させるかして［Ｈｉｇｕｃｈｉ  Ｋ．ｅｔ．Ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３  ３７０４−３７０４］、生成物Ｇ２４を得ることができる。アルデヒド／ケトンＧ２０をホモエノレートと反応させて、エステルＧ２２を得る。そのあとにＧ２２又はＧ２４を誘導体化して、それぞれ、生成物Ｇ２３及びＧ２６を得る。
【化２５】
2008515971.tif 000060
【００８４】
高度に反応性／求電子性である二環式核の追加例であって、ヘテロ原子に結合した官能基が、両方とも炭素原子に結合したペリ位の官能基へのアクセスを可能にする例を、反応工程式７及び８に示す。これらの合成経路は、様々なリンカーを含有するフラグメントのアシル基部分を導入する方法を提供する。これらの化学反応は、硫黄原子に結合したアリール基及びヘテロアリール基の導入を可能にし、その上、硫黄原子の酸化状態の調整を可能にし、それにより、Ｇ３１及びＧ３６で表される類縁化合物へのアクセスが可能になる。あるいは、ケトンＧ３７を用いて、Ｇ３１／Ｇ３６に関連する化合物を製造することができ、それにより、ベンゾフラン及びベンゾチオフェンのような核Ｇ４０へのアクセスが可能になる。
【化２６】
2008515971.tif 000061
【化２７】
2008515971.tif 000062
【化２８】
2008515971.tif 000063
【００８５】
チオールの高い求核性は、反応工程式８においてＧ３３からＧ３４への転化に示されるように、Ｇ２７のような核の使用を可能にする。相当するアザ（又はオキサ）結合したアリール／ヘテロアリール／アルキル基（Ｒ１）を製造するために、反応工程式１０のＧ４１から得られるＧ４３によって示されるように、イサチン関連の反応性中間体を使用することができる。反応工程式１０に示されるように、中間体Ｇ４３は、多様なアザ結合した化合物へのアクセスを可能にする。前記化合物はすべて二環式核への炭素原子に結合した結合により誘導される。もう一つのイサチンベースの中間体（反応工程式１１に示す）は、ペリ置換二環式化合物を与える；この経路は、核になる二環式系の炭素原子及び窒素原子を介して結合する官能基へのアクセスを可能にする。加えて、Ｒ１及びＲ２で終わるペリ位の置換基から遠位にある反応性カルボニル基を含有する重要な中間体Ｇ５６へのアクセスは、反応工程式１１に概説される様々な化学反応の応用を可能にする。これらの化学反応（例えば、ケタール形成、カルボニル基への付加、及び、ＤＡＳＴとの反応）は、Ｇ５６〜Ｇ６０に示される多様な官能基を有する類縁化合物へのアクセスを可能にする。更に、反応工程式１０及び１１にある類縁化合物は、一方又は両方の環が非芳香族性の環を含有する二環式核へのアクセスを可能にする。
【化２９】
2008515971.tif 000064
【化３０】
2008515971.tif 000065
【００８６】
上記に概説した合成経路は本質的にすべて、一般式Ｉで表される化合物を得るために適切に誘導体化される、二環式核を利用するものである。以下の化学反応は、二環式核の構成部分として少なくともペリ位のフラグメントの導入を可能にする。反応工程式１２にある化学反応は、３成分縮合反応を含み、その場合、α，γ−ジケトエステル（Ｇ６２）がアルデヒド及び第一級アミンと反応して、単環式生成物Ｇ６３を生じる。生成物Ｇ６３は、例えばヒドラジン（又は一置換ヒドラジン）と反応して、ペリ置換二環式核（この場合、Ｇ６４に示されるように、５−５環系）を与え、これが次いで結局、類縁化合物Ｇ６５になる。
【化３１】
2008515971.tif 000066
【００８７】
二環式核の形成を含む化学反応のその他の例は、ベンズイミダゾールベースの核を与える反応工程式１３及び１４で概説される。ペリ置換系を製造するために、Ｇ６７〜Ｇ６８の工程で、Ｒ１基を位置特異的に導入し、そのあとに閉環して、望ましいペリ置換誘導体Ｇ６９を得る。反応工程式１４において、望ましい位置特異的Ｒ１基の導入は、ＯからＮへのアシル基移動に続くアミドの第二級アミンへの還元によって達成される。この場合、閉環もまた、Ｇ７７のように、望ましいペリ置換基を与える。
【化３２】
2008515971.tif 000067
【化３３】
2008515971.tif 000068
【００８８】
望ましいペリ位官能基を有する二環式核形成に関する化学反応のもう一つの例を反応工程式１５に示す。ここで、環状配置γ−ケト酸Ｇ８２とアミンとの熱環化反応が、所要の二環式中間体Ｇ８３を与える。臭素化後の例えばＨｅｃｋ反応は、望ましいペリ二環式誘導体Ｇ８５を与え、これが更に誘導体化して、化合物Ｇ８７を与える。この化学反応は、本質的に非芳香族環系の合成を可能にし、更に、（ａ）環が５員環である、二環式環系の形成を与える。（ａ）環は環化反応間で生じるが、（ｂ）環のサイズが合成の最初の工程で環状ケトンを用いて制御され、こうして“５−Ｎ”二環式系の形成が可能になる。サイズに加えて、環状ケトンにおけるヘテロ原子の存在及び置換基が、柔軟性をも与える。更に、第三級基の種類を変えることもでき、これを環状ケトンの工程で導入し、その位置化学を支配して著しい制御が可能になる。Ｘ５／Ｘ６の位置はヘテロ原子であることができ、及び／又はなお追加の置換基を含有することができる。
【化３４】
2008515971.tif 000069
【００８９】
求電子反応によりアシルフラグメント（Ｒ２を有する）の導入を可能にする例を反応工程式１６に示す。これはＧ９０及びＧ９１で表される類縁化合物の調製を導く。Ｇ９０及びＧ９１に存在するベンジル型カルボニル基は、更に、例えばアルコール又はＣＨ２への還元、オキシム、イミン若しくはヒドラジド、ケタールなどの形成などにより誘導体化することができる。後期の還元は更に、放射能標識した炭素原子（１４Ｃ）又はトリチウム（３Ｈ）を導入することを可能にして、多様なインビトロ及び又はインビボ研究用の類縁化合物を与える。
【化３５】
2008515971.tif 000070
【００９０】
一般構造Ｇ９２（下に示す）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか又は文献記載の手順により市販品として入手可能な物質から容易にアクセス可能である。Ｇ９２のＹ（ハロゲン原子／トリフレート）の置換を達成して、それぞれアリールエーテル、スルフィド又はアニリン（Ｇ９３）を得ることができる。ＷがＮＨであるＧ９３において、Ｎ−アルキル化又はアクリレート（又はプロピオネート）へのＭｉｃｈａｅｌ付加のいずれかにより、Ｎ−誘導体化生成物Ｇ９４を得ることができる。エステルＧ９４はそのあと、上の諸反応工程式に記載されるようにして化合物Ｇ９５に合成される。しかしながら、Ｇ９３が、Ｗ＝ＣＨの二環式複素環を表す場合、エステル官能基を有する側鎖の導入によりＧ９７を得る。Ｇ９３からの誘導体化は、ホルミル化（Ｇ９６，Ｘ＝ＣＨＯ）に続くＷｉｔｔｉｇ又は派生化学反応により、相当するエステルＧ９７を与えることができる。あるいは、Ｇ９３をハロゲン化して、Ｇ９６（Ｘ＝ハロゲン原子）を得る。このハロゲン原子をヘテロ原子型求核試薬（ヒドロキシル基、メルカプト基又はアミノエステル基）で置換することにより、エーテル、チオエーテル又はアミン由来の生成物Ｇ９７（式中、Ｚ７＝Ｏ、Ｎ、又はＳ）を得る。次いでこれらの化合物を、上記のように、望ましいアシルスルホンアミド又は関連生成物Ｇ９８に合成する。Ｇ９８を更に誘導体化して、化合物Ｇ９９を得る。加えて、Ｇ９４及び／又はＧ９７由来のカルボン酸を、Ｈ２Ｎ−Ｚ３（式中、Ｚ３＝ＮＨ２−Ｚ２−Ｒ２（Ｚ２＝ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯ又はＮＨＰＯの場合））とカップリングして、それぞれ、アシルヒドラジド（ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ）、アシルスルフヒドラジド（acylsulphydrazide；ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ）、又はアシルホスホルヒドラジド（acyl phosphorhydrazide；ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ１Ｒ２）を得る。事実、この種の変換はまた、前記の反応工程式１〜１６に記載した化学反応由来のカルボン酸に対しても実施することができる。
【化３６】
2008515971.tif 000071
【００９１】
最後に、いくつかの適当に官能化した二環式核は市販品として入手可能であるか、又は、その合成法が公表された文献に記載されているか若しくは当業者により推測することができるかいずれかである。これらのうちのいくつかの例は、具体的な実施例の一部として記載される。これらのいくつかを以下に要約する。
【００９２】
結節点の一つが窒素原子である二環式系に対して、インドール誘導体は、容易にアクセス可能な有用な核として役立つ。４−ブロモ及び４−ヒドロキシインドールは、市販品として入手可能である。７位を置換されたインドール（例えば、７−ＣＯ２Ｒ、７−アルコキシ、７−ベンジルオキシなど）は、適当に置換された２−ニトロトルエンから、Ｂａｔｃｈｏ−Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ化学反応により製造することができる（Ｏｒｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏ，Ｖｏｌ．７）。このアプローチは、官能基操作により、７−Ｍｅ、７−ＣＨＯ、７−ＣＮ、及び７−ＯＨインドールへのアクセスをも与える。あるいは、７−ハロインドールは、２−ハロアニリンから、Ｂａｒｔｏｌｉ化学反応（Ｂａｒｔｏｌｉ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８９，３０，２１２９−２１３２）によりアクセス可能である。更に様々な７−置換インドールを、Ｓｎｉｅｃｋｕｓの手順［ＳｎｉｅｃｋｕｓＶ．ｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，１８９９−１９０２］に従って、オルトメタル化（directed ortho metalation）によるインドールの選択的官能化によって調製することもできる。これらの多様なアプローチは、他の置換インドール誘導体へのアクセスをも与える。［６：６］ベースの核である８−ヒドロキシテトラヒドロキノリンは、市販品として入手可能な８−ヒドロキシキノリンから還元により得ることができる。８−ＯＨ−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ＯＨ−３，４ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。２，６−ジヒドロキシアニリン又は関連複素環は、５−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、５−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、二環式誘導体に変換することができる。インドールベースの１，７−二置換又は３，４−二置換ビシクロ類縁化合物の酸化は、相当するオキシインドール誘導体を与える。様々なアニリンを、文献の手順を用いてイサチン類縁化合物に変換することができ、これらの例は、以下の具体的な実施例の項に記載される。一連の［５：５］ビシクロ核（例えば、イミダゾチアゾール及びピロロピラゾロン）の合成は、具体的な実施例に記載される。［６：５］ビシクロ核の多様な群はまた、核の合成の文献、例えばイミダゾピリジン及びイミダゾピリミジン［Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  Ａ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．ＪＯＣ  ２００３，６８，４９３５−３７］、ピロロピリミド（pyrrolopyrimides）［Ｎｏｒｍａｎ  Ｍ．ｅｔ．ａｌ．ＪＭＣ  ２０００，４３，４２８８−４３１２］に類似の方法で得ることもできる。次いで、これらの様々なビシクロ核を誘導体化して、一般式Ｉで表される類縁化合物を得ることができる。
【００９３】
全体として、前記化学反応の範囲は、効力のあるプロスタノイドアンタゴニスト／アゴニストの製造を可能にする。この化学反応は、核構造の操作と最適官能基の導入を可能にし、望ましい疎水性／親水性バランスを与える；それは、望ましい位相学での、水素結合ドナー及びアクセプターの導入を可能にし；そして、それは、望ましい医薬特性及びＡＤＭＥ特性（例えば、膜透過性、低血漿タンパク質結合、望ましい代謝プロフィールなど）を達成するのに適した望ましい物理的特性の調整を可能にする。生理化学的特性を調整する能力は、経口生体利用率に適した製剤を可能にし、それが今度は、望ましい薬理学的応答を達成するために哺乳動物に投与する投与量のサイズと頻度とを支配する制御を可能にする。代謝プロフィールを調整する能力は、薬物−薬物相互作用の可能性を最小限に抑えることを可能にする。従って、本発明の範囲は、研究のための有用なツールである適切なアイソザイム選択性を有する効力のあるプロスタノイドアンタゴニストの製造を提供するだけでなく、治療において価値のある化合物をも提供するものである。
《実施例》
【００９４】
以下の具体的非限定的な実施例は、本発明の例証となる。
【００９５】
実施例１．Ｐ００１の製造
インドール−７カルボキサルデヒド（Ｉ−１）：インドール−７ｍカルボン酸エチルを文献の手順（Ｂａｔｃｈｏ Ｂ．ａｎｄ Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，Ｋ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｖｏｌ ＩＩＶ，ｐａｇｅ ３４−４０）に従って製造した。７−インドールカルボン酸メチル（１３ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）／２５０ｍｌ無水ＴＨＦ溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１０．９ｇ，０．２８８ｍｏｌ）を少しずつ添加して、反応混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却後、過剰の水素化物を、水（１２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１２ｍＬ）及び水（２６ｍＬ）の添加によりクエンチした。固体を、セライトパッドを通して濾過により除去し、濾液を真空下に蒸発させて、（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタノール（１０．７ｇ，９８％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）．前記アルコール、即ち（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタノール（８．０ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）／４００ｍＬ塩化メチレン溶液に、活性酸化マンガン（ＩＶ）（８５％，４１．０ｇ，０．４０ｍｏｌ）を添加して、周囲温度で７２時間撹拌した。反応混合物に２００ｍＬ塩化メチレン及び４００ｍＬメタノールを添加後、全混合物をシリカゲルパッドを通して濾過して、固体物質を除去した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒド，Ｉ−１（６．５５ｇ，８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）．
【００９６】
３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸エチルエステル（Ｉ−２）：ＮａＨ（鉱油中６０％，３２０ｍｇ，８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液を含有した丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、０℃で、トリエチルホスホノアセテート（１．５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温まで温まるままにし２時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。この溶液に、インドール−７−カルボキサルデヒドＩ−１（４５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた反応混合物を室温まで温まるままにし２時間撹拌しておき、次いで７８℃まで加熱して、７８℃で１４時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却して、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和，１５ｍＬ）の添加でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）抽出を行なった。合わせた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、溶媒を減圧下に除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２０〜１：８）により精製して、所望の３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸エチルエステルＩ−２（４５０ｍｇ，６８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ（２１６．３，１００％）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）．
【００９７】
３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸（Ｉ−３）：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、５℃で、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸エチルエステル２（３．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温まで温まるままにし１０分間撹拌しておき、次いで７８℃まで加熱して、４時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却して、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５，３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをアセトン／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により精製して、所望の３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸Ｉ−３（２．４ｇ，８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ（１８６．２，１００％）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ−）＞９５％．
【００９８】
チオフェン−２−スルホン酸（（Ｅ）−３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）：ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のチオフェンスルホンアミド（１．０５ｇ，６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１．５６ｇ，１３ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，２．４ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、室温で、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸Ｉ−３（１．２ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で７２時間撹拌しておき、次いで５℃まで冷却して、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１，３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０：２０〜１：２０：１０）により精製して、所望のチオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミドＩ−４（１．２ｇ，５６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ（３３１．１，１００％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９５％．
【００９９】
チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミドのＮ−アルキル化のための一般手順（Ａ−１）：ＮａＨ（鉱油中６０％，５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、０℃で、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミドＩ−４（２０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。［但し、用いたＡｒ／Ｒ−ＣＨ２Ｂｒ（Ｃｌ）が塩、例えばＨＣｌ塩の形態にある場合は、追加の当量のＮａＨを使用した］。生じた混合物を室温まで温まるままにし２時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。この溶液に、ＡｒＣＨ２Ｂｒ（又はＣｌ）（０．０７２ｍｍｏｌ，１．１当量）を０℃で添加して、生じた反応混合物を室温まで温まるままにし１６〜４８時間撹拌しておいた。反応混合物を５℃まで冷却して、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１，３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，＝１：８〜１：２）、エーテルからの再結晶又は摩砕により精製して、所望のＮ−アルキル化チオフェン−２−スルホン酸（３［ＣＨ２Ｒ］−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミドを得た。
【０１００】
実施例２．Ｐ００２の製造
一般手順（Ａ−１）を用い、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）を臭化ベンジルでアルキル化して、化合物Ｐ００２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４２１．２，（１００％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞８０％．
【０１０１】
実施例３．Ｐ００６の製造
一般手順（Ａ−１）を用い、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）を２−トリフルオロメチルベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ００６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ．＝４８９．４，（１００％），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞８５％．
【０１０２】
実施例４．Ｐ００７の製造
一般手順（Ａ−１）を用い、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）を３−トリフルオロメチルベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ００７を得た。
【０１０３】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）；５．７５（２Ｈ，ｓ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（８６％）ＥＳＩ−計算値：４９０．５ｍ／ｚ，実測値：４８９．４ｍ／ｚ（Ｍ−１）．
【０１０４】
実施例５．Ｐ００８の製造
一般手順（Ａ−１）を用い、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）を２，５−ジメチルベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ００８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ．４４９．３，（１００％），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞７０％．
【０１０５】
実施例６．Ｐ００９の製造
一般手順（Ａ−１）を用い、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）を３，４−ジメチルベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ００９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ．＝４４９．４，（１００％），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９１％．
【０１０６】
実施例７．Ｐ０１０の製造
一般手順（Ａ−１）を用い、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）を２，６−ジクロロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４８９．３，（１００％），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞７０％．
【０１０７】
実施例８．Ｐ０１１の製造
【０１０８】
一般手順（Ａ−１）を用い、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を３，４−ジクロロベンジルブロミド（５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）でアルキル化して、粗生成物（７５ｍｇ，５１％）を得、これを更にエーテルからの再結晶により精製して、５３ｍｇ（＞９０％）の化合物Ｐ０１１を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４８９．４，（１００％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９０％．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），
【０１０９】
実施例９．Ｐ０１７の製造
一般手順（Ａ−１）を用い、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）を４−メトキシベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０１７を得た。
【０１１０】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）；６．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（６５％）ＥＳＩ−計算値：５２４．６ｍ／ｚ，実測値：５２３．５ｍ／ｚ（Ｍ−１）．
【０１１１】
実施例１０．Ｐ０３５の製造
一般手順（Ａ−１）を用い、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）を５−ブロモメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソールでアルキル化して、化合物Ｐ０３５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ．＝４６５．３，（１００％），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞８１％．
【０１１２】
実施例１１．Ｐ３６の製造
一般手順（Ａ−１）を用い、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）を３，５−ジメトキシ−ベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ３６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４８１．２，（１００％），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞７７％．
【０１１３】
実施例１２．Ｐ０４３の製造
一般手順（Ａ−１）を用い、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）を（２−フェニル）ベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０４３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４９７．６（１００％），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞８５％．
【０１１４】
実施例１３．Ｐ０５４の製造
一般手順（Ａ−１）を用い、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）を３−ピリジルメチルブロミド臭化水素酸塩でアルキル化して、化合物Ｐ０５４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ．＝，４２２．３，（１００％），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９５％．
【０１１５】
実施例１４．Ｐ０５５の製造
一般手順（Ａ−１）を用い、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド（Ｉ−４）を２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジルメチルブロミド臭化水素酸塩でアルキル化して、化合物Ｐ０５５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４８０．３，（１００％），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞８０％．
【０１１６】
実施例１５．Ｐ０５６の製造
７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（Ｉ−５）の製造：文献の手順（Ｄｏｂｂｓ  Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．２００１，６６，６３８−６４１）に従って、２−ブロモニトロベンゼンを臭化アリルマグネシウムと反応させて、７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドールを得た。
【０１１７】
（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸メチルエステル（Ｉ−６）の製造：トリエチルアミン（１ｍｌ）中の化合物Ｉ−５（３００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（１８３ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下に室温で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（１２９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密封加圧管中、１００℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５０ｍｇの化合物Ｉ−６を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ＭＳ（ＥＳＩ−）．２１４．５（Ｍ−１）．
【０１１８】
（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸（Ｉ−７）の製造：ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸メチルエステル（２，１８０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（４ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、１７０ｍｇのＩ−７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０１１９】
チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）の製造：ジクロロメタン（２０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の酸Ｉ−７（１７０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（１６３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０７ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３２５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７０ｍｇの化合物Ｉ−８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０１２０】
Ｉ−８のＮ−アルキル化のための一般手順（Ａ−２）：アシルスルホンアミド（Ｉ−８）／ＤＭＦ溶液（室温）に、２．８当量のＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液）を添加した。［但し、Ａｒ／Ｒ−ＣＨ２Ｂｒ（Ｃｌ）を塩、例えばＨＣｌ塩の形態で用いる場合、追加の当量のＮａＨを使用した］。相当するハロゲン化アリールを添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ＨＣｌで酸性にした。有機層を水（３ｘ）、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下に濃縮して、残渣を、溶離液としてジクロロメタンを用いるＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製するか又は再結晶して、表題化合物を得た。
【０１２１】
実施例１６．Ｐ０５７の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）を２−（ブロモメチル）ナフタレンでアルキル化して、化合物Ｐ０５７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．ＭＳ（ＥＳＩ−）：４８５．５（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９７％純度．
【０１２２】
実施例１７．Ｐ０８４の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）を臭化ベンジルでアルキル化して、化合物Ｐ０８４を得た。ＥＳＩＭ．Ｓ．実測値（Ｍ−１）：４３５．４（９１％）１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１２３】
実施例１８．Ｐ０８６の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）を２−クロロフェニルクロリドでアルキル化して、化合物Ｐ０８６を得た。
【０１２４】
実施例１９．Ｐ０８７の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）を３，４−ジクロロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０８７を得た。ＥＳＩＭ．Ｓ．実測値（Ｍ−１）：５０３．３，ＬＣＭＳ＝８４％１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１２５】
実施例２０．Ｐ０８８の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）を３，５−ジフルオロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０８８を得た。ＥＳＩＭ．Ｓ．実測値（Ｍ−１）：４７１．４，ＬＣＭＳ８４％１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１２６】
実施例２１．Ｐ０８９の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）を５−クロロ−６−クロロメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソールでアルキル化して、化合物Ｐ０８９を得た。ＥＳＩ−Ｍ．Ｓ．実測値（Ｍ−１）：５１３．６，ＬＣＭＳ＝８０％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１２７】
実施例２２．Ｐ０９９の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）を２−クロロメチルキノリンでアルキル化して、化合物Ｐ０９９を得た。ＥＳＩＭ．Ｓ．実測値（Ｍ−１）：４８６．５，ＬＣＭＳ＝９２％
【０１２８】
実施例２３．Ｐ１００の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）を２−ピリジニルメチルブロミド臭化水素酸塩でアルキル化して、化合物Ｐ１００を得た。ＥＳＩＭ．Ｓ．実測値（Ｍ−１）＝４３６．４，ＬＣＭＳ＝８６％
【０１２９】
実施例２４．Ｐ１０１の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）を５−ブロモメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソールでアルキル化して、化合物Ｐ１０１を得た。ＥＳＩＭ．Ｓ．実測値（Ｍ−１）：４７９．３，ＬＣＭＳ＝８７％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１３０】
実施例２５．Ｐ１０２の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）を５−ブロモメチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンでアルキル化して、化合物Ｐ１０２を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３５（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝８５％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ−Ｈ）５１１．６；実測値：５１１．５．
【０１３１】
実施例２６．Ｐ１０３の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）を３，４−ジフルオロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１０３を得た。ＥＳＩＭ．Ｓ（Ｍ−１）＝４７１．４，ＬＣＭＳ＝８４％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１３２】
実施例２７．Ｐ１０９の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）を３−ピリジニルメチルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１０９を得た。ＥＳＩＭ．Ｓ（Ｍ−１）＝４３６．４，ＬＣＭＳ＝８８％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１３３】
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）の製造：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸（Ｉ−７）（１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，２ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４〜４０時間撹拌した。反応混合物を更に３０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ〜１〜２（ｐＨストリップ）まで酸性にした。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０：２０〜１：２０：１０）により精製して、所望の生成物，Ｉ−９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ＥＳＩＭ．Ｓ．実測値（Ｍ−１）：４３６．４（８８％）．
実施例２８．Ｐ１１８の製造
【０１３４】
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を３，４−ジクロロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１１８を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５７３．１，ＬＣＭＳ＝９７％．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で構造を確認する。
【０１３５】
実施例２９．Ｐ１１９の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を３−トリフルオロメチルベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１１９を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５７３．０ＬＣＭＳ＝９６％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１３６】
実施例３０．Ｐ１２０の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を４−フルオロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１２０を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５２３．１ＬＣＭＳ＝８８％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１３７】
実施例３１．Ｐ１２１の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１２１を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５６８．３ＬＣＭＳ＝９６％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１３８】
実施例３２．Ｐ１２２の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を臭化ベンジルでアルキル化して、化合物Ｐ１２２を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５０５．０，ＬＣＭＳ＝９１％．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で構造を確認する。
【０１３９】
実施例３３．Ｐ１２３の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を２−クロロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１２３を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５３９．３，ＬＣＭＳ＝９４％．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で構造を確認する。
【０１４０】
実施例３４．Ｐ１２４の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を２，６−ジクロロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１２４を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５７３．２，ＬＣＭＳ＝９９％．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で構造を確認する。
【０１４１】
実施例３５．Ｐ１２５の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を２−ブロモメチル−ビフェニルでアルキル化して、化合物Ｐ１２５を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５７９．５，ＬＣＭＳ＝８８％．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で構造を確認する。
【０１４２】
実施例３６．Ｐ１３５の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を３，４−ジフルオロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１３５を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５４１．２ＬＣＭＳ＝９６％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１４３】
実施例３７．Ｐ１３６の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を３，５−ジフルオロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１３６を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５４１．２ＬＣＭＳ＝９６％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１４４】
実施例３８．Ｐ１３７の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を４−クロロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１３７を得た。ＥＳＩＭ．Ｓ．実測値（Ｍ−１）：５３９．２，（９９％）
【０１４５】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で構造を確認する。
【０１４６】
実施例３９．Ｐ１３８の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を２，５−ジメチルベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１３８．ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５３１．３，ＬＣＭＳ＝９９％．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で構造を確認する。
【０１４７】
実施例４０．Ｐ１３９の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を５−ブロモメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソールでアルキル化して、化合物Ｐ１３９を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２７（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９５％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ−Ｈ＋２）５４９；実測値：５４９．
【０１４８】
実施例４１．Ｐ１４０の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を３−トリフルオロメトキシベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１４０を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５８７．３，ＬＣＭＳ＝９８％．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で構造を確認する。
【０１４９】
実施例４２．Ｐ１４１の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を３，５−ジメトキシベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１４１を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５６３．３，ＬＣＭＳ＝９３％．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で構造を確認する。
【０１５０】
実施例４３．Ｐ１４２の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を３−メトキシベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１４２を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５３５．２，ＬＣＭＳ＝８６％．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で構造を確認する。
【０１５１】
実施例４４．Ｐ１４３の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１４３を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５８７．５，ＬＣＭＳ＝９９％．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で構造を確認する。
【０１５２】
実施例４５．Ｐ１４４の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を４−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピランでアルキル化して、化合物Ｐ１４４を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．０２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９６％）ＥＳＩ−計算値５１３．５ｍ／ｚ，実測値：５１１．５ｍ／ｚ
【０１５３】
実施例４６．Ｐ１４５の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を４−ジフルオロメトキシベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ１４５を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２８（ｓ，３Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ＝９５％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ−Ｈ）５６９；実測値：５６９．
【０１５４】
実施例４７．Ｐ１４６の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−９）を２−ブロモメチル−キノリンでアルキル化して、化合物Ｐ１４６を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ−１）＝５５６．０，ＬＣＭＳ＝９６％．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で構造を確認する。
【０１５５】
実施例４８．Ｐ０７２の製造
（３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル），（Ｉ−１０）：メタノール（１５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸メチルエステル（Ｉ−６ａ）（１９０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５％，１００ｍｇ）の混合物を、４０ｐｓｉの水素圧で室温で一晩水素化した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、パッドをＥｔＯＡｃ及びメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、１７０ｍｇの生成物Ｉ−１０（３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０１５６】
３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−プロピオン酸，（Ｉ−１１）：ＴＨＦ（８ｍｌ）及びメタノール（８ｍｌ）中のエステルＩ−１０（１７０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨを酸性にした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒除去後、残渣をエーテル／ヘキサンで洗浄して、７５ｍｇの３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−プロピオン酸（Ｉ−１１）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０１５７】
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−プロピオニル］−アミド，Ｉ−１２：ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の酸Ｉ−１１（７５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（１０３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１４１ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒除去後、残渣をエーテルで洗浄して、６０ｍｇのアシル−スルホンアミドＩ−１２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０１５８】
化合物Ｐ０７２の合成：スルホンアミドＩ−１２（３５ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（油中６０％，１５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間撹拌後、２，４−ジクロロ−ベンジルクロリド（４７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで塩化メチレン（１２ｍｌ）で希釈した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液（２ｘ８ｍｌ）、水（４ｘ８ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒除去後、残渣をエーテル／ヘキサンで洗浄して、３３ｍｇのＰ０７２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）＝５７５．２（Ｍ−１），ＬＣＭＳ：８６％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０１５９】
実施例４９．Ｐ０７３の製造
スルホンアミドＩ−１２（３５ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（油中６０％，１５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間撹拌後、２−（ブロモメチル）ナフタレン（５３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで塩化メチレン（１２ｍｌ）で希釈した。反応混合物希ＨＣｌ水溶液（２ｘ８ｍｌ）、水（４ｘ８ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒除去後、残渣をエーテル／ヘキサンで洗浄して、３５ｍｇの化合物Ｐ０７３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）＝５５７．０（Ｍ−１），ＬＣＭＳ：７０％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０１６０】
実施例５０．Ｐ０７８及びＰ０７９の製造
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，（Ｉ−１３）の合成：メチルエステル（Ｉ−６ａ）（７３０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（油中６０％，２７２ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌後、２，４−ジクロロベンジルクロリド（１３２６ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで塩化メチレン（１５０ｍｌ）で希釈した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍｌ）、水（４ｘ１００ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒除去後、残渣を、溶離液としてヘキサン及びＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇのメチルエステル，Ｉ−１３及び４７０ｍｇのエステルＩ−１４（３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸２，４−ジクロロ−ベンジルエステル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０１６１】
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１５の合成：ＴＨＦ（６ｍｌ）及びメタノール（６ｍｌ）中のエステルＩ−１３（３００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２ＮＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性にした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒除去後、残渣をエーテルで洗浄して、２８０ｍｇの酸Ｉ−１５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０１６２】
Ｐ０７９の合成：ジクロロメタン（５ｍｌ）中の酸Ｉ−１５（５４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（４２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液（２ｘ１０ｍｌ）、水（４ｘ１０ｍｌ）、及びブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒除去後、残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇの化合物Ｐ０７９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）＝５７３．１（Ｍ−１），ＬＣＭＳ：９３％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０１６３】
実施例５１．Ｐ０９０の製造
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の酸Ｉ−１５（５４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液（２ｘ１０ｍｌ）、水（４ｘ１０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒除去後、残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０ｍｇの化合物Ｐ０９０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）＝４９９．３（Ｍ−１），ＬＣＭＳ：９２％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０１６４】
実施例５２．Ｐ０７４の製造
Ｐ００１（４０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を含有した丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、室温で、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。フラスコを真空にし、Ｈ２（３ｘ）を充填して、生じた反応混合物を、Ｈ２圧下に室温で７２時間撹拌した。触媒を濾別し、ＥｔＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下に除去して、残渣を得、これをアセトン／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる再結晶により精製して所望のＰ０７４（２５ｍｇ，６０％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）＝４７３．４（Ｍ−１），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９０％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）．
【０１６５】
実施例５３．Ｐ００５の製造
ＮａＨ（鉱油中６０％，５ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液に、０℃で、チオフェン−２−スルホン酸（３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミド，Ｉ−８（２０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌し、０℃まで冷却して、２−ナフトイルクロリド（１３ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍｌ）を添加して、混合物をエーテル／ＥｔＯＡｃ８：２（２Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、混合物を濾過して、溶媒を除去して、粗生成物を塩化メチレン、２％ＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．５ｍｇの化合物Ｐ００５を得た。
【０１６６】
実施例５４．Ｐ０１６の製造
トリフルオロ−Ｎ−（３−１Ｈ−インドール−７−イル−プロピオニル）−メタンスルホンアミド，Ｉ−１７の合成：ＮａＨ（鉱油中６０％，３６０ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸、１−７（５６０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温まで温まるままにし２時間撹拌しておき、次いで０℃まで再冷却した。この溶液に、２−ブロモメチルナフタレン（６８０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加して、生じた反応混合物を室温まで温まるままにし１６時間撹拌しておいた。反応混合物を５℃まで冷却して、１０％ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ１に達するまで酸性にした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１，３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，＝１：８〜１：２）により精製して、所望のアクリル酸，Ｉ−１７（４００ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ（３２６，１００％），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９５％．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）．
【０１６７】
Ｐ０１６の合成：撹拌しているＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のトリフルオロメチルスルホンアミド（１７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，３２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、中間体Ｉ−１７（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温で７２時間撹拌しておき、次いで５℃まで冷却して、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあとＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１，３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４〜２：１）により精製して、淡黄色固体のＰ０１６（２６ｍｇ，５６％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；６．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，３Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９９％）ＥＳＩ−計算値：４５８．５ｍ／ｚ，実測値：４５７．４ｍ／ｚ（Ｍ−１）．
【０１６８】
実施例５５．Ｐ００３の製造
チオフェン−２−スルホン酸（（Ｅ）−３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミドＩ−８（２０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）／氷酢酸（１ｍｌ）懸濁液に、０℃で少しずつシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５％，８ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温まるままにし４時間撹拌しておいた。反応混合物を濃縮し、次いで水（１ｍｌ）でクエンチした。混合物に５％ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨ＝５に調整し、塩化メチレン（２Ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、生成物，Ｉ−１８を得た。これを更に精製することなく使用した。炭酸カリウム（１７ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液に、インドリンＩ−１８（２０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチルナフタレン（１３．５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。水（６ｍｌ）を添加して、混合物をエーテル（２Ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２ｍｌ）、ブライン（２ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空で濃縮した。粗製物を分取用クロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｐ００３を得た。
【０１６９】
実施例５６．Ｐ０４５の製造
チオフェン−２−スルホン酸（（Ｅ）−３−１Ｈ−インドール−７−イル−アクリロイル）−アミドＩ−４（１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）／氷酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に、室温で少しずつシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５％，１５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を加熱しておき７０℃で４時間撹拌しておいた。反応混合物を０℃まで冷却して、０℃で水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物をＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１，３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５〜１：１）により精製して、所望のインドリンＩ−１８（８０ｍｇ，６５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３３５．２．インドリンＩ−１８（３７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及び次いで２−ナフタレンスルホニルクロリド（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温まで温まるままにし室温で２４時間撹拌しておいた。反応混合物を０℃まで冷却し、次いでＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあとＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１，３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５〜１：１）により精製して、所望の生成物Ｐ０４５（１２ｍｇ，２１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５２３．５，１００％），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞７０％．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）２．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７０】
実施例５７．Ｐ０８５の製造
（Ｅ）−３−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１９：予め乾燥した丸底フラスコ（１００ｍＬ）であってメチルエステルＩ−２ａ（６４５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）／ＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を含有した丸底フラスコに、０〜５℃で、ＰＯＣｌ３（３３０ｕＬ）を滴下した。生じた反応混合物を室温まで温まるままにし室温で２０分間撹拌しておき、次いで４０℃まで加熱して、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却して、氷−水懸濁液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＮａＯＨ水溶液（０．５ｇ／１０ｍＬ水）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、所望のＩ−１９（４５０ｍｇ，５８％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）＝２５６．３（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０１７１】
（Ｅ）−３−［３−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−２０：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＩ−１９（４００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３００ｍｇ）及びＣｓＣＯ３（６００ｍｇ）の撹拌懸濁液を含有した丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、室温で、２，４−ジクロロ−ベンジルクロリド（３５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：８〜１：２）により精製して，Ｉ−２０（４８０ｍｇ，７４％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４１６．７（Ｍ）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０１７２】
（Ｅ）−３−［３−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−２１：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３００ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、５℃でＩ−２０（３００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を５０℃まで加熱して、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にして、そのあと水（１００ｍＬ）を添加し、次いでジクロロメタン−ＭｅＯＨ（１０：１，３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を真空下に除去して、粗製物を得、これをアセトン／ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いる再結晶により精製して、酸Ｉ−２１（２６０ｍｇ，９０％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）＝３８６．４（Ｍ−２）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９０％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）．
【０１７３】
Ｐ０８５の合成：ｃ（５ｍＬ）中の２−チオフェンスルホンアミド（２８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，２３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、室温でアクリル酸Ｉ−２１（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で７２時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の添加後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあとＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１，３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１：４，ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物Ｐ０８５（３５ｍｇ，４０％収率）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；２．５３（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（７８％）ＥＳＩ−計算値：５３３．５ｍ／ｚ，実測値：５３５．１ｍ／ｚ（Ｍ）．
【０１７４】
実施例５８．Ｐ０９１の製造
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−イソプロペニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−２２：予め乾燥した丸底フラスコ（２５０ｍＬ）であってＰｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（１３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５５ｍＬ）撹拌溶液を含有した丸底フラスコに、０℃でＢｕＬｉ（２．０ｍＬ，１．６Ｍ／エーテル）を添加した。生じた反応混合物を室温まで温まるままにし、次いで４０℃まで加熱して４０℃で２時間撹拌撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、０℃で-Ｉ−２０（４６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、次いで４０℃まで加熱して、４０℃で３時間撹拌した。０℃まで冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、そのあとＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：８〜１：４）により精製して、所望のＩ−２２（３８０ｍｇ，８５％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１４．８（Ｍ）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０１７５】
３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−７−イル］−プロピオン酸メチルエステル，Ｉ−２３：Ｉ−２２（２６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（５５ｍＬ）溶液を含有した丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、室温で含水Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。それを真空にしＨ２を充填することを３回繰り返した後、生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。触媒を濾別し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を真空下に除去して，Ｉ−２３（２４０ｍｇ，９５％収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）．
【０１７６】
３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−７−イル］−プロピオン酸，Ｉ−２４：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、５℃でＩ−２３（１８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を５０℃まで加熱して、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあと水（１００ｍＬ）を添加し、次いでジクロロメタン−ＭｅＯＨ（１０：１，３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、粗製物を得、これをアセトン／ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いる再結晶により精製して、所望のＩ−２４（１５０ｍｇ，９０％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）＝３８８．３（Ｍ−１）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞８５％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）．
【０１７７】
Ｐ０９１の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の２−チオフェンスルホンアミド（２８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、室温でプロピオン酸Ｉ−２４（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で４８時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の添加後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあとＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１，ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の目的物Ｐ０９１（４０ｍｇ，４０％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５３５．２，（Ｍ＋）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９５％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）．
【０１７８】
実施例５９．Ｐ０９２の製造
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の４，５−ジクロロチオフェンスルホンアミド（２１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、室温でアクリル酸Ｉ−２４（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で４８時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の添加後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあとＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１，ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の目的物Ｐ０９２（１５ｍｇ，３２％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６０３．２，（Ｍ−１）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９５％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）．
【０１７９】
実施例６０．Ｐ０９３の製造
Ｐ０９１（３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ−ｄ６（１ｍＬ）撹拌溶液を含有したバイアル（１０ｍＬ）に、０℃でゆっくり濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。生じた混合物を、室温まで温まるままにし室温で４時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。生じた固体を濾別し、水で洗浄し、空気で乾燥し次いで真空下に乾燥して、オキシインドール誘導体Ｐ０９３（１．５ｍｇ，４８％収率）を灰白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）；０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７１（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９７％）ＥＳＩ−計算値：５５１．５ｍ／ｚ，実測値：５５１．２ｍ／ｚ（Ｍ）．
【０１８０】
実施例６１．Ｐ０６９の製造
（Ｅ）−３−（３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−２３：予め乾燥した丸底フラスコ（１００ｍＬ）であってＩ−２（２．６ｇ，１３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５．２ｍＬ）溶液を含有した丸底フラスコに、０〜５℃でＰＯＣｌ３（１２５０ｕＬ）を滴下した。生じた反応混合物を、室温まで温まるままにし室温で２０分間撹拌しておき、次いで４０℃まで加熱して４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却して、氷−水懸濁液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、そのあとＮａＯＨ水溶液（１．５ｇ／２０ｍＬ水）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、所望のＩ−２３（２．０ｇ，７５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：２４２．２（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０１８１】
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−２４．：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＩ−２３（４８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５００ｍｇ）及びＣｓＣＯ３（１ｇ）の撹拌懸濁液を含有した丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、室温で２，４−ジクロロ−ベンジルクロリド（４４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、そのあとＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４〜１：２）により精製して、所望のＩ−２４（４００ｍｇ，５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０２．３（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０１８２】
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−２５：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、５℃でＩ−２４（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を５０℃まで加熱して、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあと水（２０ｍＬ）を添加し、次いでジクロロメタン−ＭｅＯＨ（１０：１，３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、粗製物を得、これをアセトン／ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いる再結晶により精製して、所望のＩ−２５（６０ｍｇ，８０％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３７２．１（Ｍ−２）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）．
【０１８３】
Ｐ０６９の合成：ｃ（５ｍＬ）中の２−チオフェンスルホンアミド（９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，２５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、室温でアクリル酸Ｉ−２５（９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で７２時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の添加後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあとＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１，３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１：４，ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の目的物Ｐ０６９（６．３ｍｇ，４５％収率）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）；５．７０（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（７１％）ＥＳＩ−計算値：５１９．４ｍ／ｚ，実測値：５１７．４ｍ／ｚ（Ｍ−２）．
【０１８４】
実施例６２．Ｐ０６２の製造
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−２６：Ｉ−２４（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）撹拌懸濁液を含有した丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、０℃でＮａＢＨ４（１００ｍｇ，過剰）を添加した。生じた反応混合物を室温まで温まるままにし室温で４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、そのあとＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４〜１：１勾配）により精製して、アルコールＩ−２６（８５ｍｇ，８４％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０６．２（Ｍ＋２）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０１８５】
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−２７：Ｉ−２６（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を含有した丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、室温でＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，０．５ｍＬ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあと水（２０ｍＬ）を添加し、次いでジクロロメタン−ＭｅＯＨ（１０：１，３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４〜１：１，ＥｔＯＡｃ）により精製して、酸Ｉ−２７（６５ｍｇ，８０％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）＝３７４．３（Ｍ−２）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９０％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）．
【０１８６】
Ｐ０６２の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−チオフェンスルホンアミド（３５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、室温でアクリル酸Ｉ−２７（２５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で４８時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の添加後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあとＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１，ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｐ０６２（１６ｍｇ，３５％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５１９．３，（Ｍ−２）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞８５％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）．
【０１８７】
実施例６３．Ｐ０７０の製造
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−２８：ＮａＨ（１５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌懸濁液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、０℃でＩ−２６（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、室温まで温まるままにし室温で９０分間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却して、ＭｅＩ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温まで温まるままにし室温で７２時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、そのあとＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：８）により精製して，Ｉ−２８（１７ｍｇ，５０％収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０１８８】
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−２９：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、室温でエステルＩ−２８（１７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を５０℃まで加熱し、５０℃で４時間撹拌し、次いで５℃まで冷却して、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にした。水（１０ｍＬ）で希釈後、混合物をジクロロメタン−ＭｅＯＨ（１０：１，３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４〜１：１，ＥｔＯＡｃ）により精製して、酸Ｉ−２９（１５ｍｇ，９０％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）＝３８８．３（Ｍ−２）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）．
【０１８９】
Ｐ０７０の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−チオフェンスルホンアミド（１５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，２５ｍｇ，０，２５ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、室温でアクリル酸Ｉ−２９（１０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で４８時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の添加後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあとＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）により精製して、Ｐ０７０（１．５ｍｇ，１０％収率）を灰白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）；３．３９（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（７８％）ＥＳＩ−計算値：５３５．５ｍ／ｚ，実測値：５３５．０ｍ／ｚ（Ｍ−１）．
【０１９０】
実施例６４．Ｐ０６０の製造
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−３０の合成：トリエチルアミン（１．５ｍｌ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール［既知の方法（Ｄｏｂｂｓ，Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，６３８−６４１（２００１））に従って製造した］（４００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（２４１ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下に室温で酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（１７０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密封加圧管中１００℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇの化合物Ｉ−３０を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１９１】
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸，Ｉ−３１の合成：ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）中の化合物Ｉ−３０（２１９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（４ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、１８０ｍｇの酸Ｉ−３１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：２０４．２（Ｍ−１）．
【０１９２】
チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド，Ｉ−３２の合成：ジクロロメタン（２０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の酸Ｉ−３１（１８０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（１７２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２１５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３３６ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５０ｍｇのスルホンアミドＩ−３２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０１９３】
Ｐ０６０の合成：Ｉ−３２（４５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％，１６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌して、次いで２−（ブロモメチル）ナフタレン（５７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液（２ｘ８ｍｌ）、水（４ｘ８ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇの化合物Ｐ０６０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ−）：４８９．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８０％．
【０１９４】
実施例６５．Ｐ０６１の製造
Ｉ−３２（４５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％，１６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、次いで２，４−ジクロロベンジルクロリド（５１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液（２ｘ８ｍｌ）、水（４ｘ８ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５５ｍｇの化合物Ｐ０６１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ−）：５０９．３（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９３％．
【０１９５】
実施例６６．Ｐ０６３の製造
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−３３の合成：トリエチルアミン（４ｍｌ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール［Ｄｏｂｂｓ，Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，６３８−６４１（２００１）の方法に従って，Ｉ−３０と同様にして製造した］（８７０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（８１９ｍｇ，９．５ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下に室温で酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（４２８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密封加圧管中１００℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ４０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６９０ｍｇの化合物Ｉ−３３を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０１９６】
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸，Ｉ−３４の合成：ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）中の化合物Ｉ−３３（２３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、２１０ｍｇの酸Ｉ−３４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０１９７】
チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド，Ｉ−３５の合成：ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の酸Ｉ−３４（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（９０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１７６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈して、希ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄した。生じた固体を濾過し、固体を水、ジクロロメタンで洗浄して、５５ｍｇの化合物４を得た。残りのジクロロメタン母液を、溶離液としてメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇのアシルスルホンアミドＩ−３５を得た。全量１００ｍｇの化合物Ｉ−３５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０１９８】
Ｐ０６３の製造：
【０１９９】
化合物Ｉ−３５（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％，１５ｍｇ，０３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、次いで２，４−ジクロロベンジルクロリド（４７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌してＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）で希釈した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液（２ｘ８ｍｌ）、水（４ｘ８ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をエーテルで洗浄して、５５ｍｇの化合物Ｐ０６３を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２５（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．４（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９４％）ＥＳＩ−計算値５２１．４ｍ／ｚ，実測値：５２１．６ｍ／ｚ
【０２００】
実施例６７．Ｐ０６５の製造
化合物Ｐ０６３（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、濃塩酸塩（３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（４ｘ１０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４ｍｇの化合物Ｐ０６５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），ＭＳ（ＥＳＩ−）：５３７．３（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：７７％．
【０２０１】
実施例６８．Ｐ０６４の製造
化合物Ｉ−３５（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％，１５ｍｇ，０３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、次いで２−（ブロモメチル）ナフタレン（５３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）で希釈した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液（２ｘ８ｍｌ）、水（４ｘ８ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をエーテル／ヘキサンで洗浄して、５５ｍｇの化合物Ｐ０６４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ−）：５０３．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９５％．
【０２０２】
実施例６９．Ｐ０６６の製造
化合物Ｐ０６４（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、濃塩酸塩（３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（４ｘ１０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４ｍｇの化合物Ｐ０６６を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（８０％）ＥＳＩ−計算値５１９．６ｍ／ｚ，実測値：５１９．４ｍ／ｚ．
【０２０３】
実施例７０．Ｐ０６７の製造
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド，Ｉ−３６の合成：ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の酸Ｉ−３４（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（１２８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１７６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄した。生じた固体を濾過し、固体を水、ジクロロメタンで洗浄して、１４０ｍｇの化合物Ｉ−３６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ−）：４３３．１（Ｍ−１）ＬＣ−ＭＳ：９７
【０２０４】
【０２０５】
Ｐ０６７の合成：スルホンアミドＩ−３６（５２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％，１５ｍｇ，０３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、次いで２，４−ジクロロベンジルクロリド（４７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）で希釈した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液（２ｘ８ｍｌ）、水（４ｘ８ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５ｍｇの化合物Ｐ０６７を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２５（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９８％）ＥＳＩ−計算値５９１．３ｍ／ｚ，実測値：５９１．１ｍ／ｚ
【０２０６】
実施例７１．Ｐ０６８の製造
化合物Ｉ−３６（５２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％，１５ｍｇ，０３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、次いで２−（ブロモメチル）ナフタレン（５３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）で希釈した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液（２ｘ８ｍｌ）、水（４ｘ８ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４４ｍｇの化合物Ｐ０６８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ−）：５７１．３（Ｍ−１）ＬＣ−ＭＳ：９７％．
【０２０７】
実施例７２．Ｐ０７７の製造
メタノール（５ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物Ｐ０６４（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５％，５０ｍｇ）の混合物を、４０ｐｓｉの水素圧で、室温で一晩水素化した。反応混合物をセライトで濾過して、メタノールで洗浄した。溶媒除去後、残渣をエーテルで洗浄して、１６ｍｇの化合物Ｐ０７７を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：５０５．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８６％．
【０２０８】
実施例７３．Ｐ０７６の製造
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の化合物Ｐ０６８（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（２滴）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで希ＨＣｌ水溶液（２ｘ８ｍｌ）、水（４ｘ８ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５ｍｇの化合物Ｐ０７６を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０９】
実施例７４．Ｐ０５８の製造
化合物Ｐ０５６（７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、濃塩酸塩（３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（４ｘ６ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６ｍｇの化合物Ｐ０５８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ＭＳ（ＥＳＩ−）：５１９．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：７６％．
【０２１０】
実施例７５．Ｐ０５９の製造
化合物Ｐ０５７（３３ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に、濃塩酸塩（２ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５ｍｇの化合物Ｐ０５９を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．３（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９９％）ＥＳＩ−計算値５０１．６ｍ／ｚ，実測値：５０１．４ｍ／ｚ
【０２１１】
実施例７６．Ｐ１０７の製造
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸（Ｉ−３７）の合成：化合物Ｉ−１５（１３５ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液に、４０ｍｌのＡｃＯＨ／濃ＨＣｌ（４：１）混合物を室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水（４ｘ２００ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をエーテルで洗浄して、１０５ｍｇの化合物Ｉ−３７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２１２】
Ｐ１０７の合成：ジクロロメタン（８ｍｌ）中の酸Ｉ−３７（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（４２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液（２ｘ１０ｍｌ）、水（４ｘ１０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０ｍｇの化合物Ｐ１０７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：５８９．０（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８７％．
【０２１３】
実施例７７．Ｐ１１２の製造
化合物（Ｅ）−３−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸（Ｉ−３９）の合成：Ｉ−３９の加水分解：酸Ｉ−７（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％，１８０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、次いで０℃で２−（ブロモメチル）ナフタレン（３６５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液（２ｘ１００ｍｌ）、水（４ｘ１００ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、１６５ｍｇの化合物Ｉ−３９を得た。収率：３２％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２１４】
（Ｅ）−３−（３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸、（Ｉ−４０）の合成：化合物Ｉ−３９（１０２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液に、４０ｍｌのＡｃＯＨ／濃ＨＣｌ（４：１）混合物を室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水（４ｘ２００ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をエーテルで洗浄して、８０ｍｇの化合物Ｉ−４０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２１５】
Ｐ１１２の合成：ジクロロメタン（８ｍｌ）中の酸Ｉ−４０（５３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（４２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液（２ｘ１０ｍｌ）、水（４ｘ１０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０ｍｇの化合物Ｐ１１２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：５６９．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８２％．
【０２１６】
実施例７８．Ｐ１１０の製造
ＴＨＦ（１５ｍｌ）及び９５％ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）中の化合物Ｐ０５７（１６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、９５％ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）中の、ＮＢＳ（１２５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＮＢＳ（１２５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。溶媒除去後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水（３ｘ５０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をエーテルで洗浄して、１３５ｍｇの化合物Ｐ１１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：５８１．１（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８２％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２１７】
実施例７９．Ｐ１１１の製造
ＴＨＦ（６ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中の化合物Ｐ０５７（５８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，０．１５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６ｍｇの化合物Ｐ１１１を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．７３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（８１％）ＥＳＩ＋計算値５１７．６ｍ／ｚ，実測値：５１７．４ｍ／ｚ
【０２１８】
実施例８０．の製造Ｐ１６１
（Ｅ）−３−（３−フルオロ−３−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸、（Ｉ−４１）の合成：アセトニトリル（８ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中の化合物Ｉ−３９（１６０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、セレクトフルオル（Selectfluor）（５００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６５ｍｇの化合物Ｉ−４１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２１９】
Ｐ１６１の合成：ジクロロメタン（５ｍｌ）中の酸Ｉ−４１（３２ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（２３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液（２ｘ１０ｍｌ）、水（４ｘ１０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２ｍｇの化合物Ｐ１６１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：５８９．０（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９１％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）．
【０２２０】
実施例８１．Ｐ１６０の製造
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の酸Ｉ−４１（３２ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液（２ｘ１０ｍｌ）、水（４ｘ１０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇの化合物Ｐ１６０を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．９０（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，３Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９３％）ＥＳＩ−計算値５１９．６ｍ／ｚ，実測値：５１９．３ｍ／ｚ
【０２２１】
実施例８２．Ｐ０４４の製造
１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル、（Ｉ−４１）の合成：文献の手順［Ｂａｔｃｈｏ  Ｂ．ａｎｄ  Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，Ｋ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｖｏｌ  ＩＩＶ，ｐａｇｅ３４−４０］に従って、１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステルを製造し、前記エステル（１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％，２７５ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、次いで２−（ブロモメチル）ナフタレン（１．２６ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを除去して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を水（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を除去した。反応により１．５９ｇの化合物Ｉ−４１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０２２２】
（１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−メタノール、（Ｉ−４２）の合成：ＬｉＡｌＨ４（２１６ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）／１５ｍｌ無水ＴＨＦ氷冷懸濁液に、Ｎ２下に、エステルＩ−４１（９４０ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）／８ｍＬ無水ＴＨＦ溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温まるままにしておいた。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は出発物質を示さなかった。０℃で１ｍｌの水、１ｍｌの１ＮＮａＯＨ、１．５ｍｌの水をゆっくり添加して混合物をクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌した。懸濁液を濾別して、固体をＴＨＦ及びＥｔＯＡｃで数回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、８００ｍｇの粗製物を得た。５％〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５０ｍｇのアルコールＩ−４２を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２２３】
Ｐ０４４の合成：アルコールＩ−４２（５７．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）／１ｍｌ無水塩化メチレン溶液に、０℃でジエトキシホスフィニルイソシアネート（３４ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で更に３時間撹拌した。水性処理（aqueous workup）後、ＣＨ２Ｃｌ２〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７９ｍｇの化合物Ｐ０４４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２１−１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，４Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｓ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（９３％）：ＥＳＩ−計算値４６６ｍ／ｚ，実測値：４６５．
【０２２４】
実施例８３．Ｐ１０８の製造
【化３７】
2008515971.tif 000072
７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン，Ｉ−４５の合成：抱水クロラール（１２ｇ，６６ｍｍｏｌ）／水（１５０ｍＬ）撹拌溶液を含有した丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、室温でＮａ２ＳＯ４（１４ｇ１００ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアニリン（９ｇ，５０ｍｍｏｌ）／２ＮＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）懸濁液を添加した。生じた反応混合物を３０分間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。生じた固体を濾別し、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、粗製のＮ−（２−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド、（Ｉ−４４）（９ｇ）を得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。濃Ｈ２ＳＯ４（８０ｍＬ）の予熱した（５０℃まで）撹拌溶液を含有した丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、５０℃で中間体Ｉ−４４を少しずつ添加した。生じた反応混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却し、６００ｍＬの撹拌している氷−水溶液に注ぎ入れた。生じた固体を濾別し、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、所望のＩ−４５（５．２ｇ，２工程に対して４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２７（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０２２５】
Ｉ−４６の合成：乾燥ベンゼン（２００ｍＬ）中の７−ブロモ−インドール−２，３−ジオンＩ−４５（５ｇ，２２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５００ｍｇ，１０ｍｏｌ．％）の溶液を含有した丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、エチレングリコール（５ｇ，８２ｍｍｏｌ，３．８当量）を添加した。水を共沸除去（ディーンスタークトラップ）しながら、生じた反応混合物を２３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒除去後、６ｇの粗製物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いる再結晶により精製して、所望のアセタール，Ｉ−４６（５．４ｇ，９０％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７０（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２２６】
Ｉ−４７の合成：トリエチルアミン（２０ｍＬ）中のＩ−４６（５．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．２，７ｍｍｏｌ，０．３当量）及び酢酸パラジウム（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ，０．１当量）の溶液を含有した管に、室温でアクリル酸メチル（５ｇ，７０ｍｍｏｌ，３．５当量）を添加した。管を密封して、反応混合物を加熱し、１００℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、６００ｍＬの撹拌している氷−水溶液に注ぎ入れて、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒除去後、６ｇの粗製物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いる再結晶及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，ｖ／ｖ／ｖ＝１：１０：２０〜１：２０：１０；ＥｔＯＡｃ）の組み合わせにより精製して、所望のＩ−４７（全量４．５ｇ，８１％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：２７４（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２２７】
Ｉ−４８の合成：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＩ−４７（３ｇ，１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０ｇ，５５ｍｍｏｌ，５当量）の撹拌懸濁液を含有した丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、２，４−ジクロロ−ベンジルクロリド（２．４ｇ，１２ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加した。生じた反応混合物を５０℃まで加熱し、５０℃で３時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を６００ｍＬの撹拌している氷−水溶液に注ぎ入れた。生じた固体を濾別し、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、所望のＩ−４８（２．８ｇ）を灰白色固体として得た。ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）抽出及び次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，ｖ／ｖ／ｖ＝１：１０：２０〜１：２０：１０；ＥｔＯＡｃ）後に、残渣から追加の１ｇのＩ−４８を得た。生成物Ｉ−４８の全量，３．８ｇ，（８０％）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３４．３（Ｍ），４３６．３（Ｍ＋２）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２２８】
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−４９の合成：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＮａＯＨ（５００ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（２００ｍＬ）に、５℃でＩ−４８（４５０ｍｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温まで温まるままにし１０分間撹拌し、加熱し、５０℃で２時間撹拌し、次いで７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあと水（１５０ｍＬ）を添加した。生じた固体を濾別し、水（３ｘ６０ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、所望のＩ−４９（４３０ｍｇ，９５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４１８．２（Ｍ−２）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２２９】
Ｐ１０８の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド（２４３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，３５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，４５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（２００ｍＬ）に、室温でアクリル酸Ｉ−４９（４２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で４日間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１，３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２〜１：０）により精製して、所望の目的物Ｐ１０８（３５０ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）；４．３６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．５１（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９９．５％）ＥＳＩ−計算値：６３４．３ｍ／ｚ，実測値：６３３．２ｍ／ｚ（Ｍ−１）．
【０２３０】
実施例８４．Ｐ１１３の製造
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−５０の合成：Ｉ−４８（２．１ｇ，５ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌懸濁液に、室温で濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。生じた反応混合物を９０℃まで加熱し、９０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却して、２００ｍＬの撹拌している氷−水溶液に注ぎ入れた。生じた固体を濾別し、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、１．７ｇ（８３％）の所望のイサチン誘導体，Ｉ−５０を橙色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９０．３（Ｍ），３９２．２（Ｍ＋２）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２３１】
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−５１の合成：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１ｇ，２５ｍｍｏｌ）溶液を含有した丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、５℃でＩ−５０（１．６ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温まで温まるままにし室温で１０分間撹拌し、次いで５０℃まで加熱して、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあと水（２５０ｍＬ）を添加した。生じた固体を濾別し、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、所望の酸Ｉ−５１（１．３４ｇ，８５％）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３７４．１（Ｍ−２），３７６．２（Ｍ）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２３２】
Ｐ１１３の合成：
【０２３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド（１．２８ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，１．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、室温でアクリル酸Ｉ−５１（１．９ｇ，５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で７２時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にした。１５０ｍＬの氷−水を添加した後、混合物を３０分間激しく撹拌しておいた。生じた固体を濾別し、水（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、所望の生成物Ｐ１１３（２．３ｇ，７７％）を橙色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；４．９６（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９９％）ＥＳＩ−計算値：５９０．３ｍ／ｚ，実測値：５８９．１ｍ／ｚ（Ｍ−１）．
【０２３４】
実施例８５．Ｐ１２８の製造
Ｐ１１３（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）／アセトン（５ｍＬ）溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、０℃でＥｔ２ＮＨ（０．５ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で７２時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却して、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）添加でｐＨ＝１まで酸性にした。２００ｍＬの氷−水を添加した後、生じた固体を濾別し、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、所望の生成物Ｐ１２８（３０ｍｇ，５５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ（６４７，Ｍ−１）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９５％．ＨＮＭＲ．
【０２３５】
実施例８６．Ｐ１３４の製造
Ｐ１１３（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）／ＣＨ３ＮＯ２（５ｍＬ）溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、０℃でＥｔ２ＮＨ（０．５ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で７２時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却して、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）添加でｐＨ＝１まで酸性にした。２００ｍＬの氷−水を添加した後、生じた固体を濾別し、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、所望の生成物Ｐ１３４（３０ｍｇ，５５％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）；５．０８−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．３２，（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９９％）ＥＳＩ−計算値：６５１．３ｍ／ｚ，実測値：６５０．２ｍ／ｚ（Ｍ−１）．
【０２３６】
実施例８７．Ｐ１２９の製造
Ｐ１１３（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、０℃でＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を添加した。生じた混合物を室温まで温まるままにし室温で２時間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却し、２０ｍＬの氷−水でクエンチして、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）添加でｐＨ＝１まで酸性にした。混合物をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，ｖ／ｖ／ｖ＝１：１０：２０〜１：２０：１０；ＥｔＯＡｃ）により分離して、６ｍｇのＰ１２９（１０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ（５５９，Ｍ−１）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９５％．ＨＮＭＲ．
【０２３７】
実施例８８．Ｐ１３０の製造
Ｐ１１３（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、−７８℃でＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を添加した。生じた混合物を−７８℃で６時間撹拌しておき、次いでＨＣｌ水溶液（２Ｎ）添加でｐＨ＝１にしてクエンチした。１００ｍＬで希釈後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を真空下に除去して、混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，ｖ／ｖ／ｖ＝１：１０：２０〜１：２０：１０；ＥｔＯＡｃ）により精製して、２０ｍｇのＰ１３０（７０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）；５．０２−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９６％）ＥＳＩ−計算値：５９２．３ｍ／ｚ，実測値：５９１．０ｍ／ｚ（Ｍ−１）．
【０２３８】
実施例８９．Ｐ１３３の製造
Ｐ１１３（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液を含有した丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、−７８℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｎ／エーテル，０．５ｍＬ）を滴下した。生じた混合物を室温まで温まるままにし室温で３０分間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）添加でｐＨ＝１にしてクエンチした。１００ｍＬの水で希釈後、混合物をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，ｖ／ｖ／ｖ＝１：１０：２０〜１：２０：１０；ＥｔＯＡｃ）により分離して、Ｐ１３３（２０ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．５１（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９５％）ＥＳＩ−計算値：６０６．３ｍ／ｚ，実測値：６０５．３ｍ／ｚ（Ｍ−１）．
【０２３９】
実施例９０．Ｐ１３２の製造
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−５２の合成：Ｉ−５０（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、５℃でジエチルアミノサルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ，０．５ｍＬ，過剰）を添加した。生じた反応混合物を室温まで温まるままにし３日間撹拌しておき、次いで５℃まで冷却した。０℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）添加で反応をクエンチして、０℃で２０分間撹拌し、次いで室温で１０分間撹拌した。反応容器を５℃まで冷却し、５℃で水（１０ｍＬ）を添加して、生じた混合物を室温まで温まるままにし室温で３０分間撹拌しておき、そのあとジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を真空下に除去して、粗製のＩ−５２（２００ｍｇ，９５％）を淡黄色固体として得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：（４１０．３，Ｍ−２）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０２４０】
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−５３の合成：ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１２０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、５℃でＩ−５２（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温まで温まるままにし室温で２時間撹拌しておき、次いで５０℃まで加熱して、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却して、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあと水（５０ｍＬ）を添加し、次いでジクロロメタン−ＭｅＯＨ（１０：１，５ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、粗製物を得、これをアセトン／ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いる再結晶により精製して、所望の酸Ｉ−５３（９０ｍｇ，７５％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：（３９６．１，Ｍ−２；３９８．０，Ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）９５％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６））．
【０２４１】
Ｐ１３２の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，７０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、室温でアクリル酸Ｉ−５３（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で２日間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の添加後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にして、室温で３０分間撹拌した。生じた固体を濾別し、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、粗製の１９（８０ｍｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４〜１：２）により精製して、所望の目的物Ｐ１３２（５５ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；５．０５（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９９％）ＥＳＩ−計算値：６１２．３ｍ／ｚ，実測値：６１１．０ｍ／ｚ（Ｍ−１）．
【０２４２】
実施例９２．Ｐ２１６の製造
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のチオフェン−２−スルホンアミド（１７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，２３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、室温でアクリル酸Ｉ−５３（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で２日間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の添加後、反応混合物をＨＣｌ（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあとＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１，３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１：４，ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望のアシルスルホンアミドＰ２１６（１５ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）；５．０４（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９２％）ＥＳＩ−計算値：５４３．４ｍ／ｚ，実測値：５４１．４ｍ／ｚ（Ｍ−２）．
【０２４３】
実施例９３．Ｐ１２７の製造
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−５４の合成：Ｉ−５１（４３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を含有した耐圧フラスコ（３５０ｍＬ）に、室温でＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を密封し、１３０℃まで加熱して、１３０℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。氷−水（３００ｍＬ）の添加後、反応混合物をＨＣｌ（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にして、室温で３０分間撹拌した。生じた固体を濾別し、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、所望のオキシインドール誘導体，Ｉ−５４（３００ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３６０．１，（Ｍ−２）；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）．
【０２４４】
Ｐ１２７の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド（１３０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，１８０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、室温でアクリル酸Ｐ−５４（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で２日間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）の添加後、反応混合物をＨＣｌ（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にして、室温で３０分間撹拌した。生じた固体を濾別し、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、所望の生成物Ｐ１２７（１４３ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ＝５７４．９（Ｍ−１）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９５％．ＨＰＬＣ＞９５％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２４５】
実施例９４．Ｐ２１９の製造
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のチオフェンスルホンアミド（１７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，２３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、室温でアクリル酸Ｉ−５４（２６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で２日間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の添加後、反応混合物をＨＣｌ（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあとＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１，３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１：４，ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物Ｐ２１９（２３ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ（５０５．２，Ｍ−２）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）＞９５％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２４６】
実施例９５．Ｐ１３１の製造
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−５５の合成：Ｉ−５４（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）撹拌懸濁液を含有した耐圧フラスコ（５０ｍＬ）に、室温で濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。生じた反応混合物を密封し、８５℃まで加熱し、８５℃で５時間撹拌し、０℃まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）の添加で中和し、水（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去して，Ｉ−５５（１０３ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：（３７４．２，Ｍ−２）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２４７】
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−５６の合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−５５（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ）の撹拌懸濁液を含有した丸底フラスコ（２０ｍＬ）に、０℃でヨウ化メチル（０．５ｍＬ，過剰）を添加した。生じた反応混合物を室温まで温まるままにし室温で３日間撹拌しておいた。混合物を３０ｍＬの撹拌している氷−水溶液に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、溶媒を減圧下に除去して、粗製の２５を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５）により精製して、所望の生成物Ｉ−５６（３５ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：（４０４．２，Ｍ）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２４８】
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−５７：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、５℃でＩ−５６（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温まで温まるままにし室温で１６時間撹拌しておいた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあと水（１０ｍＬ）を添加し、次いでジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、粗製のＩ−５７（２０ｍｇ，８０％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：（３８８，３，Ｍ−２）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０２４９】
Ｐ１３１の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド（７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，９ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，１２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液を含有した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、室温でアクリル酸Ｉ−５７（１０ｍｇ，０．０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で２日間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の添加後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％）添加でｐＨ＝１まで酸性にし、そのあとＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１，３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１：４，ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｐ１３１（６．５ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．４０（ｓ，６Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（８５％）ＥＳＩ−計算値：６０４．４ｍ／ｚ，実測値：６０３．０ｍ／ｚ（Ｍ−１）．
【０２５０】
実施例９６．Ｐ０１９の製造
５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，Ｉ−５８の合成：２−アミノ−３−ニトロフェノール（１．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１．６７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５４ｇ，１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。あわせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥（ブライン，硫酸ナトリウム）し、濃縮し、高真空で乾燥して、５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，Ｉ−５８（１．６ｇ）を得た。
【０２５１】
４−ナフタレン−２−イルメチル−５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，Ｉ−５９の合成：水素化ナトリウム（９４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を、５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，Ｉ−５８（３８８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ溶液に少しずつ添加した。３０分後、２−ブロモメチルナフタレン（４４２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥（ブライン，硫酸ナトリウム）し、濃縮し、高真空で乾燥して、４−ナフタレン−２−イルメチル−５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，Ｉ−５９（６５３ｍｇ）を得た。
【０２５２】
５−アミノ−４−ナフタレン−２−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，Ｉ−６０の合成：メタノール（３０ｍＬ）及びジオキサン（７．０ｍＬ）中の４−ナフタレン−２−イルメチル−５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，Ｉ−５９（０．６５ｇ）の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ存在下に、４５ｐｓｉで２２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、５−アミノ−４−ナフタレン−２−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，Ｉ−６０（６２０ｍｇ）を得た。
【０２５３】
Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル）−オキサルアミド酸（oxalamic acid）メチルエステル，Ｉ−６１の合成：ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の５−アミノ−４−ナフタレン−２−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，Ｉ−６０（１２０ｍｇ，０４ｍｍｏｌ）及びエチルグリオキシリルクロリド（５２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、溶離液としてクロロホルム：メタノール（９７：３）を用いてシリカゲルで精製して、Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル）−オキサルアミド酸（oxalamic acid）メチルエステル，Ｉ−６１（１０２ｍｇ）を得た。
【０２５４】
Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル）−オキサルアミド酸（oxalamic acid），Ｉ−６２の合成： Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル）−オキサルアミド酸（oxalamic acid）メチルエステル，Ｉ−６１（９５ｍｇ）／メタノール（２．０ｍＬ）懸濁液に、１．０ＭＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、そのあとＴＨＦ（２．０ｍＬ）を添加して透明な溶液を得た。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、水（２．０ｍＬ）中に取り込み、１．０ＭＨＣｌで酸性にして、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた抽出層を水（５．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ブライン，Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル）−オキサルアミド酸（oxalamic acid），Ｉ−６２（６９ｍｇ）を得た。ＡＰＣＩｍ／ｚ３７５（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２５５】
Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル）−２−オキソ−２−（チフェン−２−スルホニルアミノ）−アセトアミド、Ｐ０１９の合成：塩化メチレン中のＮ−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル）−オキサルアミド酸（oxalamic acid），Ｉ−６２（５２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、チオフェンスルホンアミド（２８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応物をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈して、６．０ＭＨＣｌ（３．０ｍＬｘ４）、水（３．０ｍＬ）で洗浄した。クロロホルム層を濃縮し、残渣を、溶離液としてクロロホルム：メタノール（９０：１０）を用いてシリカゲルで精製して、Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル）−２−オキソ−２−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−アセトアミド、Ｐ０１９（７．０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．５９（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ＋）５２１．６；実測値：５２０．７（Ｍ−１）．
【０２５６】
実施例９７．Ｐ０４９の製造
（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルアミノ）−酢酸エチルエステル，Ｉ−６３の合成：トルエン（４．０ｍＬ）中の５−アミノ−４−ナフタレン−２−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，Ｉ−６０（１５２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸エチル（５０％／トルエン，３７０ｍｇ）、無水Ｎａ２ＳＯ４（５２０ｍｇ）の混合物を、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、メタノール（４．０ｍＬ）中に取り込み、室温でホウ水素化ナトリウム（４０ｍｇ）を添加した。１８時間撹拌後、メタノールを蒸発させた。残渣に水（１０ｍＬ）を添加して、クロロホルム（１０．０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ブライン，Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、乾燥して、（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルアミノ）−酢酸エチルエステル，Ｉ−６３（１０５ｍｇ）を得た。
【０２５７】
（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルアミノ）−酢酸，Ｉ−６４の合成：（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルアミノ）−酢酸エチルエステル，Ｉ−６３（１０５ｍｇ）、メタノール（３．０ｍＬ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及び２．０ＭＮａＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を水（３．０ｍＬ）中に取り込み、２．０ＭＨＣｌでｐＨ１まで酸性にして、白色固体の沈殿を得た。固体をクロロホルム（１０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた抽出層を乾燥（ブライン，無水硫酸ナトリウム）し、濃縮し、高真空で乾燥して、（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルアミノ）−酢酸，Ｉ−６４（１０２ｍｇ）を得た。
【０２５８】
Ｐ０４９の合成：チオフェン−２−スルホン酸［２−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルアミノ）−アセチル］−アミド：ＣＨ２Ｃｌ２中の（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルアミノ）−酢酸，Ｉ−６４（１０２ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−スルホンアミド（４６ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）で希釈し、６ＮＨＣｌ（５ｍＬｘ３）、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ブライン，Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、得られた残渣を、溶離液としてクロロホルム：メタノール（９５：５）を用いてシリカゲルで精製して、チオフェン−２−スルホン酸［２−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルアミノ）−アセチル］−アミド、Ｐ０４９（１６ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９３．８％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ＋）５１１．６；実測値：５１１．５（Ｍ−１）．
【０２５９】
実施例９８．Ｐ０１８の製造
（３−メトキシカルボニルメトキシ−２−ニトロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル，Ｉ−６５の合成：ブロモ酢酸メチル（２３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトン（２５０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中の２−ニトロ−ベンゼン−１，３−ジオール（９．３ｇ，６０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．８ｇ，１８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で週末の間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）に分配した。固体を濾過して、水、ＥｔＯＡｃ及びエーテルで洗浄した。乾燥後、９．５ｇの化合物２を白色固体として得た。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄して、４ｇの化合物Ｉ−６５を得た。全量１３．５ｇの化合物２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２６０】
２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル，Ｉ−６６の合成：ＴＨＦ（３００ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）中の化合物Ｉ−６５（３．９ｇ，１３ｍｍｏｌ）及び１．４ｇのＰｄ／Ｃ（５％）の混合物を、室温で２日間にわたり水素化した。反応混合物をセライトで濾過して、セライトをＥｔＯＡｃ、及びメタノールで洗浄した。溶媒を真空下に除去後、固体をエーテルで洗浄して、３．０７ｇの化合物Ｉ−６６を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２６１】
２−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル，Ｉ−６７の合成：ＤＭＦ（８ｍｌ）及び水（１０滴）中の化合物Ｉ−６６（３５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ナフタレン（５００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３７４ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（４ｘ３０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇの化合物Ｉ−６７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２６２】
２−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−プロピオン酸，Ｉ−６８の合成：ＥｔＯＨ（５ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物Ｉ−６７（３００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をエーテルに溶解して、固体を濾別した。エーテル除去後、１４０ｍｇの化合物Ｉ−６８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２６３】
Ｐ０１８の合成：ジクロロメタン（８ｍｌ）中の酸Ｉ−６８（１４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（７６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１４７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、固体をエーテルで洗浄して、１３５ｍｇの化合物Ｐ０１８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：５０７．５（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８３％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２６４】
実施例９９．Ｐ０２０の製造
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−酢酸，Ｉ−６９の合成：ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）及びＴＨＦ（３５ｍｌ）中の化合物Ｉ−６６（１．５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で週末の間撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性に調整した。生じた固体を濾過して、水、ＥｔＯＡｃ及びエーテルで洗浄した。乾燥後、１．３ｇの化合物Ｉ−６９を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２６５】
チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０の合成：ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の酸Ｉ−６９（１．１１ｇ，５ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（９１３ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を添加してｐＨを酸性に調整した。生じた固体を濾過して、希ＨＣｌ水溶液、水、ＣＨ２Ｃｌ２及びエーテルで洗浄した。乾燥後、１．６ｇの化合物Ｉ−７０を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．ＭＳ（ＥＳＩ−）：３６７．２（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９６％．
【０２６６】
Ｉ−７０のＮ−アルキル化のための一般合成手順（Ａ−３）：
【０２６７】
ＤＭＦ（３ｍｌ）及び水（３滴）中の化合物Ｉ−７０（５０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、置換した臭化（又は塩化）ベンジル（０．２７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５日間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を添加してｐＨを酸性に調整した。生じた固体を濾過して、希ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、不溶固体を濾別した。溶媒除去後、残渣をエーテルで洗浄して、生成物を得た。
【０２６８】
Ｐ０２０の合成：一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を３，４−ジメチルベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０２０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：４８５．４（Ｍ−１）ＬＣ−ＭＳ：８５％．
【０２６９】
実施例１００．Ｐ０２１の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を２，５−ジメチルベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０２１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ−）：４８５．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９５％
【０２７０】
実施例１０１．Ｐ０２２の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を臭化ベンジルでアルキル化して、化合物Ｐ０２２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：４５７．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９３％．
【０２７１】
実施例１０２．Ｐ０２３の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を４−メチルベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０２３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ−）：４７１．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８７％．
【０２７２】
実施例１０３．Ｐ０２４の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を４−フルオロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０２４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ−）：４７５．２（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８７％．
【０２７３】
実施例１０４．Ｐ０２５の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を４−クロロベンジルクロリドでアルキル化して、化合物Ｐ０２５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：４９１．３（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９０％．
【０２７４】
実施例１０５．Ｐ０２６の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を１−ブロモメチル−４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンでアルキル化して、化合物Ｐ０２６を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．５７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９１％）ＥＳＩ−計算値５２３．５ｍ／ｚ，実測値５２３．４ｍ／ｚ
【０２７５】
実施例１０６．Ｐ０２７の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０２７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：５４１．５（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９０％．
【０２７６】
実施例１０７．Ｐ０２８の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を３−トリフルオロメトキシベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０２８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：５４２．９（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８１％．
【０２７７】
実施例１０８．Ｐ０２９の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を３−トリフルオロメチルベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０２９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：５２６．９（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８３％．
【０２７８】
実施例１０９．Ｐ０３０の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を３−メトキシベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０３０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：４８７．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８３％
【０２７９】
実施例１１０．Ｐ０３１の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を２−トリフルオロメチルベンジルブロミドでアルキル化して化合物Ｐ３０１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：５２５．５（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９０％．
【０２８０】
実施例１１１．Ｐ０３２の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を４−メチルスルホンベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０３２を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１５（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９８％）ＥＳＩ−計算値５３５．６ｍ／ｚ，実測値：５３５．３ｍ／ｚ
【０２８１】
実施例１１２．Ｐ０３９の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を３，４−ジクロロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０３９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：５２５．５（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９０％．
【０２８２】
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を２，４−ジクロロベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０４０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：５２５．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：７８％．
【０２８３】
実施例１１４．Ｐ０４１の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を３，５−ジメトキシベンジルブロミドでアルキル化して、化合物Ｐ０４１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：５１７．５（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９４％．
【０２８４】
実施例１１５．Ｐ０４２の製造
一般手順（Ａ−３）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−７０を５−ブロモメチル−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールでアルキル化して、化合物Ｐ０４２を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．５５（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．５（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９２％）ＥＳＩ−計算値４９９．５ｍ／ｚ，実測値：４９９．８ｍ／ｚ
【０２８５】
実施例１１６．Ｐ００４の製造
（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−イルオキシ）−酢酸メチルエステル，Ｉ−７１の合成：ブロモ酢酸メチル（３６７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン［文献の手順（Ｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９７，８７−９０）に従って製造した］（３２２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（３ｘ５０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をエーテルで洗浄して、２５０ｍｇの化合物Ｉ−７１を得た。
【０２８６】
（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−イルオキシ）−酢酸メチルエステル，Ｉ−７２の合成：ＤＭＦ（８ｍｌ）及び水（２滴）中の化合物Ｉ−７１（２３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ナフタレン（３３２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）       、ＫＩ（２５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で週末の間撹拌し、次いでジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（４ｘ５０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液として２％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇの化合物Ｉ−７２、及び５０ｍｇのＯ−アルキル化副生成物，（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−イルオキシ）−酢酸メチルエステルを得た。化合物Ｉ−７２について：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０２８７】
（１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−８−イルオキシ）−酢酸，Ｉ−７３の合成：化合物Ｉ−７２（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（８ｍｌ）溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をエーテルで洗浄して、１００ｍｇの化合物Ｉ−７３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０２８８】
Ｐ００４の合成：ジクロロメタン（５ｍｌ）中の酸Ｉ−７３（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、固体をエーテルで洗浄して、３５ｍｇの化合物Ｐ００４を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．３６（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９０％）ＥＳＩ−計算値５０３．６ｍ／ｚ，実測値：５０３．４ｍ／ｚ
【０２８９】
実施例１１７．Ｐ０１２の製造
８−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン，Ｉ−７４の合成：２−（ブロモメチル）ナフタレン（５３０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の８−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン（３２２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（３ｘ５０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をエーテルで洗浄して、４７０ｍｇの化合物Ｉ−７４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２９０】
［８−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル，Ｉ−７５の合成：ＤＭＦ（８ｍｌ）及び水（２滴）中の化合物Ｉ−７４（２１０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（２３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（４ｘ５０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてヘキサン、ヘキサン／ジクロロメタン（１：１）、ジクロロメタン、１％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６０ｍｇの化合物Ｉ−７５、及び３０ｍｇのＯ−アルキル副生成物［８−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−キノリン−２−イルオキシ］−酢酸メチルエステルを得た。化合物Ｉ−７５について：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２９１】
［８−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸，Ｉ−７６の合成：ＴＨＦ（３ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の化合物Ｉ−７５（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，３ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、エーテルで洗浄して、２５ｍｇの酸Ｉ−７６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２９２】
Ｐ０１２の合成：ジクロロメタン（５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の酸Ｉ−７６（２５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（１４ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、固体をエーテルで洗浄して、３０ｍｇの化合物Ｐ−１２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：５０３．３（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９１％．
【０２９３】
実施例１１９．Ｐ０１５の製造
８−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−キノリン，Ｉ−８１の合成：２−（ブロモメチル）ナフタレン（６６３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトン（２０ｍｌ）中の８−ヒドロキシキノリン（４３５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２１ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で週末の間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ１００ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、エーテルで洗浄して、６５０ｍｇの化合物Ｉ−８１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２９４】
８−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン，Ｉ−８２の合成：化合物Ｉ−８１（２８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）／ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）溶液に、室温でＮａＣＮＢＨ３（２５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、溶媒を真空下に除去した。残渣をジクロロメタンと水に分配し、ＮＨ４ＯＨ水溶液を添加してｐＨを８−８に調整した。水相をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてジクロロメタン及び２％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇの化合物Ｉ−８２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２９５】
［８−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル，Ｉ−８３の合成：ＤＭＦ（１０ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）中の化合物Ｉ−８２（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１５３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２３３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（４ｘ５０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、２５０ｍｇの粗製化合物Ｉ−８３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２９６】
［８−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸，Ｉ−８４の合成：ＴＨＦ（３ｍｌ）及びＥｔＯＨ（６ｍｌ）中の化合物Ｉ−８３（２５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，４ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をエーテルで洗浄して、１２０ｍｇの化合物Ｉ−８４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２９７】
化合物Ｐ０１５の合成：ジクロロメタン（６ｍｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の酸Ｉ−８４（２５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてジクロロメタン及び２％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｍｇのＰ０１５を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９７％）ＥＳＩ−計算値４９１．６ｍ／ｚ，実測値：４９１．２ｍ／ｚ
【０２９８】
実施例１２０．Ｐ０４６の製造
【０２９９】
２−アミノ−ベンゼン−１，３−ジオール，Ｉ−８５の合成：メタノール（１００ｍｌ）中の２−ニトロベンゼン−１，３−ジオール（３．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び１ｇのＰｄ／Ｃ（５％）の混合物を、室温で、３０ｐｓｉのＨ２で２日間水素化した。反応混合物をセライトで濾過して、セライトをエタノール、水及びメタノールで洗浄した。真空下に溶媒除去後、２．６ｇの化合物Ｉ−８５を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３００】
２−［（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゼン−１，３−ジオール，Ｉ−８６の合成：メタノール（２０ｍｌ）中の化合物Ｉ−８５（２５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及び２−ナフトアルデヒド（３４３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで−１０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（３０４ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を、−１０〜０℃で、反応混合物にゆっくり添加した。０℃で３０分間そして室温で２時間撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却して、水でクエンチした。反応混合物をｐＨ〜４まで調整して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。塩化ナトリウムを水層に添加して、ジクロロメタンで抽出した。固体を水／ＣＨ２Ｃｌ２から生じさせた。固体を濾過し、水及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、１４０ｍｇの化合物Ｉ−８６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３０１】
４−ヒドロキシ−３−ナフタレン−２−イルメチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン，Ｉ−８７の合成：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物Ｉ−８６（１４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、１４０ｍｇの化合物Ｉ−８７を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３０２】
（３−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，Ｉ−８８の合成：アセトン（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物Ｉ−８７（１４０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、１６０ｍｇの化合物Ｉ−８８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０３０３】
（３−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ）−酢酸，Ｉ−８９の合成：化合物Ｉ−８８（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、室温でＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、エーテルで洗浄して、１３０ｍｇの化合物Ｉ−８９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．２（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９９％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３０４】
化合物Ｐ０４６の合成：ジクロロメタン（５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の酸Ｉ−８９（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、固体をエーテルで洗浄して、３０ｍｇの化合物Ｐ０４６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：４９３．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８１％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３０５】
実施例１２１．Ｐ０４７の製造
ジクロロメタン（５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の酸Ｉ−８９（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ブロモ−フェニルスルホンアミド（３２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４ｍｇの化合物Ｐ０４７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：５９７．２（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９４％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３０６】
実施例１２２．Ｐ０４８の製造
ジクロロメタン（５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の酸Ｉ−８９（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルスルホンアミド（１８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、３０ｍｇの化合物Ｐ０４８をＤＭＡＰ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：４７９．３（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９６％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３０７】
実施例１２３．Ｐ０５０の製造
【０３０８】
４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン，Ｉ−９０の合成：ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２−アミノ−ベンゼン−１，３−ジオール（２．０３ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．６３ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流した。真空下にＴＨＦ除去後、残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、固体をエーテルで洗浄して、１．９ｇの化合物Ｉ−９０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３０９】
炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルエステル，Ｉ−９１の合成：ＴＨＦ（２０ｍｌ）、水（８ｍｌ）及びＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，１３ｍｌ）中の化合物Ｉ−９０（１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１６ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１５ｍｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、氷で冷却し、次いでＨＣｌ水溶液（２Ｎ）添加によりｐＨを約２〜３に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、２．３ｇの化合物Ｉ−９１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３１０】
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン，Ｉ−９２の合成：アセトン（１０ｍｌ）及び水（５滴）中の化合物Ｉ−９１（２５１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、３，４メチレンジオキシベンジルクロリド（２５５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２４９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、中間体Ｏ−ＢＯＣ化合物（炭酸３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、次いで室温でＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌して、溶媒を真空下に除去した。残渣をエーテルで洗浄して、１００ｍｇの化合物Ｉ−９２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３１１】
（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，Ｉ−９３の合成：アセトン（８ｍｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の化合物Ｉ−９２（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、１００ｍｇの化合物Ｉ−９３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０３１２】
（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ）−酢酸，Ｉ−９４の合成：化合物Ｉ−９３（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、室温でＴＦＡ（８ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌して、溶媒を真空下に除去した。残渣をエーテルで洗浄して、８０ｍｇの化合物Ｉ−９４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４２．２（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：＞９０％．
【０３１３】
Ｐ０５０の合成：ジクロロメタン（５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の酸Ｉ−９４（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５ｍｇのＰ０５０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：４８７．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８７％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３１４】
実施例１２４．Ｐ０５１の製造
３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン，Ｉ−９５の合成：アセトン（１０ｍｌ）及び水（５滴）中の化合物Ｉ−９１（２５１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンジルクロリド（２９２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２４９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、Ｏ−ＢＯＣ生成物（炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルエステル）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、次いで室温でＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌して、溶媒を真空下に除去した。残渣をエーテルで洗浄して、８０ｍｇの化合物Ｉ−９５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３１５】
［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，Ｉ−９６の合成：アセトン（８ｍｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の化合物Ｉ−９５（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、９０ｍｇの化合物Ｉ−９６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０３１６】
［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ］−酢酸，Ｉ−９７：２０の合成：化合物Ｉ−９６（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、室温でＴＦＡ（８ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌して、溶媒を真空下に除去した。残渣をエーテルで洗浄して、７０ｍｇの酸Ｉ−９７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３６７．９（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：＞９０％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３１７】
Ｐ０５１の合成：ジクロロメタン（５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の酸Ｉ−９７（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２ｍｇの化合物Ｐ０５１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：５１１．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８９％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３１８】
実施例１２５．Ｐ０５２の製造
３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン，Ｉ−９８の合成：アセトン（１０ｍｌ）及び水（５滴）中の化合物Ｉ−９１（２５１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンジルクロリド（２９２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２４９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、Ｏ−ＢＯＣ誘導体（炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルエステル）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、次いで室温でＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌して、溶媒を真空下に除去した。残渣をエーテルで洗浄して、１１０ｍｇの化合物Ｉ−９８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３１９】
３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，Ｉ−９９の合成：アセトン（８ｍｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の化合物Ｉ−９８（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、１４０ｍｇの化合物Ｉ−９９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０３２０】
３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ］−酢酸，Ｉ−１００の合成：化合物Ｉ−９９（９０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、室温でＴＦＡ（８ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で時間撹拌して、溶媒を真空下に除去した。残渣をエーテルで洗浄して、１０５ｍｇの化合物Ｉ−１００を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３６６．２（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：＞９０％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３２１】
Ｐ０５２の合成：ジクロロメタン（５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の酸Ｉ−１００（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３４ｍｇの化合物Ｐ０５２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：５１１．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：８９％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
実施例１２６．Ｐ０５３の製造
３−（２，５−ジメチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン，Ｉ−１０１の合成：アセトン（１０ｍｌ）及び水（５滴）中の化合物Ｉ−９１（２５１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２，５−ジメチルベンジルクロリド（２３３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２４９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、Ｏ−ＢＯＣ誘導体（炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（２，５−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルエステル）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、次いで室温でＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌して、溶媒を真空下に除去した。残渣をエーテルで洗浄して、１１０ｍｇの化合物Ｉ−１０１を得た。
【０３２２】
３−（２，５−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，Ｉ−１０２の合成：アセトン（８ｍｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の化合物Ｉ−１０１（１１０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、１５０ｍｇの化合物Ｉ−１０２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０３２３】
［３−（２，５−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ］−酢酸，Ｉ−１０３の合成：化合物Ｉ−１０２（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、室温でＴＦＡ（８ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌して、溶媒を真空下に除去した。残渣をエーテルで洗浄して、１２０ｍｇの化合物Ｉ−１０３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３２６．４（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：＞９０％，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３２４】
Ｐ０５３の合成：ジクロロメタン（５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の酸Ｉ−１０３（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３７ｍｇの化合物Ｐ０５３を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），１２．５（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（８８％）ＥＳＩ−計算値４７１．５ｍ／ｚ，実測値：４７１．４ｍ／ｚ
【０３２５】
実施例１２７．Ｐ０８３の製造
【化３８】
2008515971.tif 000073
Ｉ−１０４の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ−４７（０．７ｇ，２．５４ｍｍｏｌ，１当量）、２−ブロモメチルナフタレン（０．５９ｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（１．７６ｇ，１２．７２ｍｍｏｌ，５当量）の混合物を、５０℃で１時間加熱した。懸濁液を濾過し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、０．８９ｇ（８４％）の生成物Ｉ−１０４を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１６（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０３２６】
Ｉ−１０５の合成：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１，２２ｍＬ）中のエステルＩ−１０４（６００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，１．１５当量）溶液を、４５℃で５時間撹拌した。反応物を真空下に濃縮して、残渣に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加した。沈殿をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下に濃縮した。残渣をエーテル（８ｍＬ）とともに摩砕して、酸Ｉ−１０５［３６２ｍｇ（６２％）］を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：４００（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０３２７】
Ｐ０８３の合成：酸Ｉ−１０５（７１ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ，１当量）／２ｍＬジクロロメタン混合物に、ＤＭＡＰ（４３ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ，２当量）、２−チオフェンスルホンアミド（３７ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８２ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で抽出した。抽出層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去した。エーテル（２ｍＬ）とともに残渣を摩砕して、８６ｍｇ（８６％）のスルホンアミドＰ０８３を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：５４５（Ｍ−１）（８１％）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０３２８】
実施例１２８．Ｐ０９７の製造
スルホンアミドＰ０８３（５７ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ−ＴＨＦ（２４ｍＬ，５：１）に溶解して、溶液を水素で飽和させた。水素を有するバルーンを装置に取り付け、反応混合物を室温で２０時間撹拌し、そのあと６０℃で２２時間撹拌した。生じた溶液を、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５mｍフィルターを通して濾過した。溶媒を真空下に除去した。エーテル（２´２ｍＬ）とともに残渣を摩砕して、４４ｍｇ（６７％）のスルホンアミドＰ０９７を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：５４７（Ｍ−１）（９５％）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０３２９】
実施例１２９．Ｐ０９６の製造
（Ｅ）−３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸，Ｉ−１０６の合成：濃ＨＣｌ及びｉ−ＰｒＯＨの混合物（１：１，４ｍＬ）中のＩ−１０５（４８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、水で洗浄して、２８ｍｇ（６６％）のイサチン誘導体Ｉ−１０６を、エーテル、ＥｔＯＡｃ又はＣＨ２Ｃｌ２に不溶の鮮橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）３５６（Ｍ−１）．
【０３３０】
Ｐ０９６の合成：Ｉ−１０６（２１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，１当量）／０．５ｍＬジクロロメタン混合物に、ＤＭＡＰ（１９ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ，２．６当量）、２−チオフェンスルホンアミド（１３ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，１．３当量）、及びＥＤＣＩ（３０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ，２．６当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出層を水、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解して、濾過した。ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：１）を用いるＳｉＯ-２（５ｇ）クロマトグラフィーにより、１０ｍｇ（３３％）のスルホンアミドＰ０９６を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：５０１（Ｍ−１）（９８％）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０３３１】
実施例１３０．Ｐ１２６の製造
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のイサチン類縁化合物Ｐ１１３（６４ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，１当量）、２−メルカプトエチレンアミン（８．３ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を、１００℃で２０分間加熱した。別量の２−メルカプトエチレンアミン（４．３ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加して、更に１０分間加熱を継続した。反応混合物を蒸発させて、生じた油状物をＴＨＦ−エーテル１：３とともに摩砕し、溶液を濾別して、チアゾリジン誘導体Ｐ１２６（２８．３ｍｇ，４０％）を赤色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．５−３．７（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９９％）：ＥＳＩ−計算値５４７ｍ／ｚ，実測値：５４７
【０３３２】
実施例１３１．Ｐ０３７の製造
２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−フェニルアミン，Ｉ−１０７の合成：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ニトロ−フェノール（１．５４ｇ，０．０１ｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．７１ｇ，０．０１ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５４ｇ，０．０１１ｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。２０時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を２ＮＮａＯＨ（２０ｍＬｘ３）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−フェニルアミン，Ｉ−１０７（２．０１ｇ）を得た。
【０３３３】
Ｎ−（２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−フェニル）アセトアミド，Ｉ−１０８の合成：２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−フェニルアミン（Ｉ−１０７，１．５２ｇ，０．００６２ｍｏｌ）／無水酢酸（１．２７ｇ，０．０１２５ｍｏｌ）溶液に、室温で４滴の濃Ｈ２ＳＯ４を添加し、１分間撹拌し、次いで反応フラスコを９０℃に維持した油浴に浸した。２分後、固化した反応混合物を水（２０ｍＬ）に取り込み、固体を濾過した。固体を更に水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、高真空下に乾燥して、Ｎ−（２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−フェニル）アセトアミド，Ｉ−１０８（１．５９ｇ）を得た。
【０３３４】
Ｎ−（２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−フェニル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−アセトアミド，Ｉ−１０９の合成：Ｎ−（２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−フェニル）アセトアミド（０．５７６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、鉱油中のＮａＨの６０％分散液（１６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、室温で１０分間にわたり少しずつ添加した。２−（ブロモメチル）ナフタレン（４４２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、室温で１．５時間撹拌した。ＤＭＦを高真空下に除去して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に取り込み、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。得られた暗褐色油状シロップに、４０ｍＬのエーテル／ヘキサン（１：１）を添加し、１時間撹拌して、固体沈殿を得、これを濾過し、乾燥して、Ｎ−（２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−フェニル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−アセトアミド，Ｉ−１０９（４７８ｍｇ）を得た。
【０３３５】
７−ベンジルオキシ−２−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，Ｉ−１１０の合成：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）中のＮ−（２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−フェニル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−アセトアミド（５１７ｍｇ）の撹拌した懸濁液に、少しずつＦｅ（４７０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１７時間加熱還流し、次いで濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮し、得られた残渣を水（５ｍＬ）に取り込み、６ＮＮａＯＨでｐＨを１４まで調整し、次いで塩化メチレン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた画分を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でクロロホルム／メタノール（９７：３ｖ／ｖ）で溶離して精製し、７−ベンジルオキシ−２−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，Ｉ−１１０（２１２ｍｇ）を得た。
【０３３６】
２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール，Ｉ−１１１の合成：メタノール（１２ｍＬ）及び酢酸（１．０ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−２−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２１１ｍｇ）を、１０％Ｐｄ−Ｃ存在下に、４５ｐｓｉで２０時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール，Ｉ−１１１（２１１ｍｇ）を得た。
【０３３７】
２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−酢酸，Ｉ−１１２の合成：２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール（２００ｍｇ）、ブロモ酢酸メチル（１６２ｍｇ）、炭酸カリウム（５３０ｍｇ）及びアセトン（２０ｍＬ）の混合物を、３６時間加熱還流した。反応混合物を濾過した。得られた濾液を濃縮して、得られた残渣をメタノール（１．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び２ＮＮａＯＨ（１．０ｍＬ）に取り込み、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（５．０ｍＬ）に取り込み、１．０ＮＨＣｌでｐＨ−１まで酸性にした。これを酢酸エチル（１０ｍＬｘ４）で抽出して、合わせた有機層を乾燥（ブライン，硫酸ナトリウム）し、濃縮し、乾燥して、２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−酢酸，Ｉ−１１２（７７ｍｇ）を得た。
【０３３８】
チオフェン−２−スルホン酸［２−（２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−アセチル］アミド，Ｐ０３７の合成：塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−酢酸（７７ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−スルホンアミド（３６ｍｇ，２．２．ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上で溶離液としてクロロホルム：メタノール（９７：３）を用いて精製して、チオフェン−２−スルホン酸［２−（２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−アセチル］アミド，Ｐ０３７（５．２ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）２．４７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ．１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９５．７％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ＋）４９１．５；実測値：４９０．５（Ｍ−１）．
【０３３９】
実施例１３２．Ｐ１４９の製造
２，４−ジクロロ−安息香酸２−アミノ−３−ニトロ−フェニルエステル，Ｉ−１１３の合成：電磁撹拌子と隔膜を備えた５００ｍＬの丸底一口フラスコに、２−アミノ−３−ニトロフェノール（４．２５ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．３７ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（５．７８ｇ，３．８７ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩しておいた。ＴＬＣ分析は出発物質の完全消費を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、混合物をＨ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、８．９１ｇ（９８．７％）の黄橙色固体を得た。１ＨＮＭＲ分析は、物質Ｉ−１１３が次の工程まで続けるのに十分純粋であることを示した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０３４０】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド，Ｉ−１１４の合成：Ｉ−１１３（８．９１ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの丸底一口フラスコに、電磁撹拌子及び無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）を添加して、反応容器をＮ２雰囲気下に置いた。水素化ナトリウム（１．０８ｇ，４４．９ｍｍｏｌ，油中６０％分散液）を、撹拌している反応混合物に少しずつ注意深く２分間にわたり添加した。更に２分後に、Ｈ２ガス発生が起こり（かなり速やかに）、わずかな発熱が観察された。混合物を室温で１時間撹拌した。この時点でのＴＬＣ分析は反応完結を示す。混合物を室温で一晩撹拌しておいた。水（５０ｍｌ）を１滴ずつ次いで少しずつゆっくり添加して、混合物を注意深くクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）及び水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ〜１まで酸性にして、抽出した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、Ｉ−１１４（９．３６ｇ）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０３４１】
Ｎ−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２，４−ジクロロ−ベンズアミドＩ−１１５の合成：２５０ｍＬの水素化容器に、ラネーニッケル（７００ｍｇ）の水性スラリーを添加し、それをＥｔＯＨ（６０ｍＬ）で注意深く希釈した。化合物Ｉ−１１４（７００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を固体のまま添加した。容器の内側をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）ですすぎ洗いし、混合物を、Ｐａｒｒシェーカー中、５０ｐｓｉのＨ２ガスで、室温で一晩水素化にかけた。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＨ（４００ｍＬ）ですすぎ洗いした。濾液を濃縮して、定量的収率の暗褐色固体のＩ−１１５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３４２】
３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェノール，Ｉ−１１６の合成：電磁撹拌子、還流冷却器を備え、Ｎ２雰囲気下に置かれた２５０ｍＬの丸底一口フラスコに、化合物Ｉ−１１５（６３５ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＴＨＦ（３１ｍＬ）を添加し、そのあと１ＭＢＨ３／ＴＨＦ（８．６ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一晩加熱還流した。冷却した反応混合物を、メタノール（５０ｍＬ）の滴下により注意深くクエンチした。生じた混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、再びメタノール（５０ｍＬ）に溶解して、再濃縮した。この残渣のメタノールへの再溶解と再濃縮を更に２回繰り返して、定量的収率の褐色油状物のＩ−１１６を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３４３】
３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール，Ｉ−１１７の合成：電磁撹拌子を含有している２０ｍＬのバイアルに、化合物Ｉ−１１６（９８０ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）及び無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）を添加した。この撹拌している懸濁液に、オルトギ酸トリエチル（０．６３４ｍＬ，３．８１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をして、７５℃で１時間油浴中に置いた。この時点でバイアルから蓋を外し、油浴の温度を９５〜１００℃に上げて、溶媒を沸騰させて取り除いた。最後の微量の溶媒を高真空下に除去した。残渣を１：１ヘキサン／アセトン（各回６ｍｌ）とともに２回摩砕し、生じた暗褐色固体を濾過し、乾燥して、５７０ｍｇ（５６％）のＩ−１１７を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３４４】
［３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ］−酢酸メチルエステル，Ｉ−１１８の合成：電磁撹拌子及び化合物Ｉ−１１７（６０ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を含有している５ｍＬのバイアルに、無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）、無水炭酸カリウム（３４ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（２４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得、これを１：１ヘキサン／アセトン（１ｍＬ）に溶解し、溶離液として４：１ヘキサン／アセトン次いで７：３ヘキサン／アセトンを用いるフラッシュシリカゲル（６ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４０ｍｇ（５４％）のＩ−１１８を半固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０３４５】
［３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ］−酢酸，Ｉ−１１９の合成：化合物Ｉ−１１８（３２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を含有している５０ｍＬの丸底一口フラスコに、無水エタノール（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及び１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０２５ｍＬ，０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌しておいた。混合物を濃縮して固体を得た。固体を水（３ｍＬ）に溶解して、１ＮＨＣｌ（０．２５ｍＬ）添加により酸性にした。溶液のｐＨはリトマス試験紙により２〜３であった。生じた沈殿を濾過して乾燥した。濾液水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を濃縮して固体を得た。この固体を単離した沈殿と合わせて、２８ｍｇ（９１％）のＩ−１１９を灰白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＬＣ／ＭＳ＝９６％，ＥＳＩ／−３４９．２．
【０３４６】
Ｐ１４９の合成：電磁撹拌子及び化合物Ｉ−１１９（２１ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を含有している３ｍＬバイアルに、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加し、そのあとＤＭＡＰ（１４．７ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を均一にした。４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド（１５．５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとＥＤＣＩ（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２及び水（各５ｍＬ）で希釈した。水層を１ＮＨＣｌ添加でｐＨ２〜３に達するまで（リトマス試験紙）酸性にした。層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して真空下に乾燥した。生じた固体を熱ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）とともに摩砕して、冷却した溶液を濾過し、乾燥して、２６ｍｇ（７１％）のＰ１４９を灰白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．５９（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９７．８％純度，ＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値（Ｍ＋Ｈ）５６４．４；実測値：５６４．４．
【０３４７】
実施例１３３．Ｐ１５２の製造
ナフタレン−２−カルボン酸２−アミノ−３−ニトロ−フェニルエステル，Ｉ−１２０の合成：化合物Ｉ−１１３を合成する方法に類似した方法で、２−アミノ−３−ニトロフェノールから化合物Ｉ−１１９を合成した（９９％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０３４８】
ナフタレン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−６−ニトロ−フェニル）−アミド，Ｉ−１２１の合成：化合物Ｉ−１１３から化合物Ｉ−１１４を合成する方法に類似した方法で、化合物Ｉ−１２０から化合物Ｉ−１２１を合成した（定量的収率）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０３４９】
ナフタレン−２−カルボン酸（２−アミノ−６−ヒドロキシ−フェニル）−アミド，Ｉ−１２２の合成：電磁撹拌子、冷却器及びＮ２入口／出口アダプターを備えた５０ｍＬの丸底一口フラスコに、化合物Ｉ−１２１（１００．７ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＮ２雰囲気下に油浴中に置いた。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７３８ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと６ＮＨＣｌ（２．１８ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。７０℃に１時間加熱後、反応混合物を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃ（各５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く添加して塩基性（ｐＨ〜８）にした。溶液を濾過し、沈殿したスズ塩を除去して、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、８１ｍｇ（８９％）のＩ−１２２を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ；ＡＰ−２７７．０．
【０３５０】
３−アミノ−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−フェノール，Ｉ−１２３の合成：化合物Ｉ−１１５から化合物Ｉ−１１６を合成する方法に類似した方法で、化合物Ｉ−１２１から化合物Ｉ−１２２を合成した（定量的収率）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３５１】
３−ナフタレン−２−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール，Ｉ−１２４の合成：化合物Ｉ−１１６から化合物Ｉ−１１７を合成する方法に類似した方法で、化合物Ｉ−１２３から化合物Ｉ−１２４を合成した（３５％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３５２】
（３−ナフタレン−２−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル，Ｉ−１２５の合成：化合物Ｉ−１１７から化合物Ｉ−１１８を合成する方法に類似した方法で、化合物Ｉ−１２４から化合物Ｉ−１２５を合成した（５５％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３５３】
（３−ナフタレン−２−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−酢酸，Ｉ−１２６の合成：化合物Ｉ−１１８から化合物Ｉ−１１９を合成する方法に類似した方法で、化合物Ｉ−１２５から化合物Ｉ−１２６を合成した（５５％）。ＬＣ／ＭＳ＝９５．７％，ＥＳＩ／−３３１．１，１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０３５４】
Ｐ１５２の合成：化合物Ｉ−１１９から化合物Ｐ１４９を合成する方法に類似した方法で、化合物Ｉ−１２６から化合物Ｐ１５２を合成した（５２％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６５（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９６％純度，ＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値（Ｍ＋Ｈ）５４６．５；実測値：５４６．７．
【０３５５】
実施例１３４．Ｐ２５３の製造
ヘキサヒドロ２−オキシインドール誘導体の一般合成：
【０３５６】
２−メチル−２−アリルシクロヘキサノン，Ｉ−１２７の合成：５℃で窒素雰囲気下にある水素化ナトリウム（１当量；鉱油中６０％分散液）／ジメトキシエチレングリコール溶液に、２−メチルシクロヘキサノンを滴下する。溶液を室温まで温まるままにし、そのあと８０℃まで１．５時間加熱した。そのあと溶液を室温まで冷却し、次いで５℃まで冷却した。アリルブロミド（１当量）を滴下し、そのあと反応混合物を８０℃まで１．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、水（〜１４当量）を滴下した。水層をエチルエーテルで２回抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物を、２．５％エチルエーテル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−１２７を３５％収率で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で構造を確認する。
【０３５７】
（１−メチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸，Ｉ−１２８の合成：窒素雰囲気下にあるＨ２Ｏ／ＡｃＮ／ＣＣｌ４中の１−メチル−１−アリルシクロヘキサノン，Ｉ−１２７の二相溶液に、ＮａＩＯ４（２０当量）を添加し、そのあとＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。２−プロパノール（〜８８当量）を滴下したところ、反応混合物が黒くなった。混合物を水及びエチルエーテルで希釈し、セライトパッドを通して濾過して、エチルエーテルで洗浄した。水層をジクロロメタン及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、化合物Ｉ−１２８を定量的収率で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で構造を確認する。
【０３５８】
ヘキサヒドロ−インドール−２−オン類，Ｉ−１２９ｘの製造のための一般手順（Ａ−４）：ｍ−キシレン中の（１−メチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸，Ｉ−１２８（１当量）、及び適当なアリールアミン（１当量）の溶液を、１４５℃で３時間加熱還流した。反応物を真空下に濃縮し、残渣を、粗製のまま取り出すか、又は溶離液としてヘキサン／ジクロロメタン（１０〜２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製するかして、所望の生成物，Ｉ−１２９ｘを得た。生成物の構造を１ＨＮＭＲにより確認した。
【０３５９】
ヘキサヒドロ−インドール−２−オン類，Ｉ−１２９ｘの臭素化によりビニルブロミド類Ｉ−１３０ｘを得るための一般手順（Ａ−５）：０℃にある適当なヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９／ジクロロメタン溶液に、臭素（１当量）を滴下した。反応混合物を臭素の色が消失するまで撹拌し、次いで更に５分間撹拌した。トリエチルアミン（３当量）を一度に添加して、室温で１０分間撹拌した。反応物を水（３ｘ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタン溶液を真空下に濃縮した。残渣を、次の工程のために粗製のまま取り出すか、又は溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製するかして、適当なビニルブロミド，Ｉ−１３０ｘを得た。生成物の構造を１ＨＮＭＲにより確認した。
【０３６０】
１−１３０ｘのＨｅｃｋカップリング反応によりアクリル酸エステルＩ−１３１ｘを得るための一般手順（Ａ−６）：還流冷却器及び窒素ガスの入口／出口を備えた丸底フラスコに、ＤＭＦ中の適当な７−ブロモ−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン及びトリエチルアミン（１０当量）の溶液を入れた。この溶液に、順々に、アクリル酸メチル（１．１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）、及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．３当量）を添加した。反応物を１００℃で１６時間加熱し、次いで室温まで放冷した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、次いでジクロロメタン及び水で希釈して、層を分離した。有機層を水（２ｘ）及びブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで有機層を真空下に濃縮した。残渣を、粗製のまま取り出すか、又は溶離液として１５％ヘキサン／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製するかして、アクリル酸エステルＩ−１３１ｘを得た。生成物の構造を１ＨＮＭＲにより確認した。
【０３６１】
メチルエステルの加水分解によりアクリル酸，Ｉ−１３２ｘを得るための一般手順（Ａ−７）：適当なメチルエステル，Ｉ−１３１ｘ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３当量）を添加して、反応物を室温で２４〜７２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで２回洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌでｐＨを２〜３に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、酸Ｉ−１３２−ｘ化合物を得た。生成物の構造を１ＨＮＭＲにより確認した。
【０３６２】
１−１３２ｘのカップリング反応によりアシルスルホンアミドを得るための一般手順（Ａ−８）：ＣＨ２Ｃｌ２中の適当な酸Ｉ−１３２ｘ、適当なスルホンアミド（１．２当量）及びＤＭＡＰ（２．４当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（２当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ＮＨＣｌ水溶液、水、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下に濃縮した。残渣を、溶離液としてメタノール（０〜３％）／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、又はジクロロメタン／ヘキサンとともに摩砕により精製して、所望のアシルスルホンアミド生成物を得た。生成物の構造を１ＨＮＭＲにより確認し、純度をＥＳＩＬＣ／ＭＳにより測定した。
【０３６３】
Ｐ２５３の合成、３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ａの合成：一般手順Ａ−４に従い、（１−メチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸，Ｉ−１２８を、Ｉ−１２９Ａに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３６４】
７−ブロモ−３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ａの合成：一般手順Ａ−５に従い、３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ａを、Ｉ−１３０Ａに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３６５】
（Ｅ）−３−（３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ａの合成：一般手順Ａ−６に従い、７−ブロモ−３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ａを、Ｉ−１３１Ａに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３６６】
（Ｅ）−３−（３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸，Ｉ−１３２Ａの合成：一般手順Ａ−７に従い、（Ｅ）−３−（３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ａを、Ｉ−１３２Ａに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣＭＳ（Ｍ−１＝３６２．６）
【０３６７】
Ｐ２５３の合成：
【０３６８】
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−（３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸，Ｉ−１３２Ａを、Ｐ２５３に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５７５．２）
【０３６９】
実施例１３５．Ｐ２６９の製造
窒素保護下にピリジン（１当量）及びジクロロメタンに溶解したＩ−１３２Ａを含有している丸底フラスコに、フッ化シアヌル（８当量）を添加した。生じた混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を冷水（０℃）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過して、真空下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解して、それに４−ジメチルアミノピリジン（１．４当量）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド（１．７当量）を添加し、その結果できた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣を、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、残渣を得、これを酢酸に溶解し、水で沈殿させ、濾過して、Ｐ２６９を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５８３．５）
【０３７０】
実施例１３６．Ｐ２６２の製造
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｂの合成：一般手順Ａ−４に従い、（１−メチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸，Ｉ−１２８を、Ｉ−１２９Ｂに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３７１】
７−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｂの合成：一般手順Ａ−５に従い、１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｂを、Ｉ−１３０Ｂに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３７２】
（Ｅ）−３−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｂの合成：一般手順Ａ−６に従い、７−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｂを、Ｉ−１３１Ｂに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３７３】
（Ｅ）−３−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｂの合成：一般手順Ａ−７に従い、（Ｅ）−３−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｂを、Ｉ−１３２Ｂに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣＭＳ（Ｍ−１＝３３０．６）．
【０３７４】
Ｐ２６２の合成：一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｂを、Ｐ２６２に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５４１．５）．
【０３７５】
実施例１３７．Ｐ２６３の製造
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｃの合成：一般手順Ａ−４に従い、（１−メチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸，Ｉ−１２８を、Ｉ−１２９Ｃに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３７６】
７−ブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｃの合成：一般手順Ａ−５に従い、１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｃを、Ｉ−１３０Ｃに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３７７】
（Ｅ）−３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｃの合成：一般手順Ａ−６に従い、７−ブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｃを、Ｉ−１３１Ｃに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３７８】
（Ｅ）−３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｃの合成：一般手順Ａ−７に従い、（Ｅ）−３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｃを、Ｉ−１３２Ｃに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣＭＳ（Ｍ−１＝３３０．５）．
【０３７９】
Ｐ２６３の合成：一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｃを、Ｐ２６３に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５４３．３）
【０３８０】
実施例１３８．Ｐ２９４の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｃを、Ｐ２９４に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５０３．７）．
【０３８１】
実施例１３９．Ｐ２９５の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｃを、Ｐ２９５に変換した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１８（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９８％）ＥＳＩ−計算値５０４．５ｍ／ｚ，実測値：５０３．７ｍ／ｚ
【０３８２】
実施例１４０．Ｐ３００の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｃを、Ｐ３００に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５２１．８）．
【０３８３】
実施例１４１．Ｐ２６４の製造
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｄの合成：一般手順Ａ−４に従い、（１−メチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸，Ｉ−１２８を、Ｉ−１２９Ｄに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３８４】
７−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｄの合成：一般手順Ａ−５に従い、１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｄを、Ｉ−１３０Ｄに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３８５】
（Ｅ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｄの合成：一般手順Ａ−６に従い、７−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｄを、Ｉ−１３１Ｄに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３８６】
（Ｅ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｄの合成：一般手順Ａ−７に従い、（Ｅ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｄを、Ｉ−１３２Ｄに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣＭＳ（Ｍ−１＝３４８．５）．
【０３８７】
Ｐ２６４の合成：一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｄを、Ｐ２６４に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５６１．３）．
【０３８８】
実施例１４２．Ｐ２６６の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｄを、Ｐ２６６に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５５７．０）．
【０３８９】
実施例１４３．Ｐ２６７の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｄを、Ｐ２６７に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５４１．９）．
【０３９０】
実施例１４４．Ｐ３０４の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｄを、Ｐ３０４に変換した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９５％）ＥＳＩ−計算値５２２．５ｍ／ｚ，実測値：５２１．６ｍ／ｚ
【０３９１】
実施例１４５．Ｐ３０５の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｄを、Ｐ３０５に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３９２】
実施例１４６．Ｐ２７４の製造
１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｅの合成：一般手順Ａ−４に従い、（１−メチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸，Ｉ−１２８を、Ｉ−１２９Ｅに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３９３】
７−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｅの合成：一般手順Ａ−５に従い、１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｅを、Ｉ−１３０Ｅに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３９４】
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｅの合成：一般手順Ａ−６に従い、７−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｅを、Ｉ−１３１Ｅに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０３９５】
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｅの合成：一般手順Ａ−７に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｅを、Ｉ−１３２Ｅに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝３８０．３）．
【０３９６】
Ｐ２７４の合成：一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｅを、Ｐ２７４に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５３６．４）．
【０３９７】
実施例１４７．Ｐ２７５の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｅを、Ｐ２７５に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５７３．３）．
【０３９８】
実施例１４８．Ｐ２７６の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｅを、Ｐ２７６に変換した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９３％）ＥＳＩ−計算値５２５．５ｍ／ｚ，実測値：５２５．５ｍ／ｚ
【０３９９】
実施例１４９．Ｐ２７８の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｅを、Ｐ２７８に変換した。
【０４００】
実施例１５０．Ｐ２７９の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｅを、Ｐ２７９変換した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９６％）ＥＳＩ−計算値５５９．９ｍ／ｚ，実測値：５５９．３ｍ／ｚ
【０４０１】
実施例１５１．Ｐ２８０の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｅを、Ｐ２８０に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５８７．１）．
【０４０２】
実施例１５２．Ｐ２８１の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｅを、Ｐ２８１に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５５３．３）．
【０４０３】
実施例１５３．Ｐ２８２の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｅを、Ｐ２８２に変換した。
【０４０４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl３）１．２６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９９％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ／Ｚ）５５５；実測値：５５５．
【０４０５】
実施例１５４．Ｐ２８３の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｅを、Ｐ２８３に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５５５．３）．
【０４０６】
実施例１５５．Ｐ２８５の製造
１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｆの合成：一般手順Ａ−４に従い、（１−メチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸，Ｉ−１２８を、Ｉ−１２９Ｆに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４０７】
７−ブロモ−１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｆの合成：一般手順Ａ−５に従い、１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｆを、Ｉ−１３０Ｆに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４０８】
（Ｅ）−３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｆの合成：一般手順Ａ−６に従い、７−ブロモ−１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｆを、Ｉ−１３１Ｆに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４０９】
（Ｅ）−３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｆの合成：一般手順Ａ−７に従い、（Ｅ）−３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｆを、Ｉ−１３２Ｆに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ
【０４１０】
Ｐ２８５の合成：一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｆを、Ｐ２８５に変換した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２４（ｓ，１Ｈ），１．７（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４１．６，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ）．７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．５，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９６％）ＥＳＩ−計算値：５５９．９１，実測値：５５９．３ｍ／ｚ
【０４１１】
実施例１５６．Ｐ２９６の製造
１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｇの合成：一般手順Ａ−４に従い、（１−メチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸，Ｉ−１２８を、Ｉ−１２９Ｇに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４１２】
７−ブロモ−１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｇの合成：一般手順Ａ−５に従い、１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｇを、Ｉ−１３０Ｇに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４１３】
（Ｅ）−３−［１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｇの合成：一般手順Ａ−６に従い、７−ブロモ−１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｇを、Ｉ−１３１Ｇに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４１４】
（Ｅ）−３−［１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｇの合成：一般手順Ａ−７に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｇを、Ｉ−１３２Ｇに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ
【０４１５】
Ｐ２９６の合成：一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｇを、Ｐ２９６に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５７３．３）．
【０４１６】
実施例１５７．Ｐ２９７の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｇを、Ｐ２９７に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５５３．４）
【０４１７】
実施例１５８．Ｐ２９８の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｇを、Ｐ２９８に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５５３．４）．
【０４１８】
実施例１５９．Ｐ２９９の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｇを、Ｐ２９９に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５９３．３）
【０４１９】
実施例１６０．Ｐ３０６の製造
１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｈの合成：一般手順Ａ−４に従い、（１−メチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸，Ｉ−１２８を、Ｉ−１２９Ｈに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４２０】
７−ブロモ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｈの合成：一般手順Ａ−５に従い、１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１２９Ｈを、Ｉ−１３０Ｈに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４２１】
（Ｅ）−３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｈの合成：一般手順Ａ−６に従い、７−ブロモ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−２−オン，Ｉ−１３０Ｈを、Ｉ−１３１Ｈに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４２２】
（Ｅ）−３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｈの合成：一般手順Ａ−７に従い、（Ｅ）−３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−１３１Ｈを、Ｉ−１３２Ｈに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４２３】
Ｐ３０６の合成：一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｈを、Ｐ３０６に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４２４】
実施例１６１．Ｐ３０７の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｈを、Ｐ３０７に変換した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２３（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９６％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ／Ｚ）５１６；実測値：５１５．
【０４２５】
実施例１６２．Ｐ３０８の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｈを、Ｐ３０８に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４２６】
実施例１６３．Ｐ２６０の製造
一般手順Ａ−８に従い、（Ｅ）−３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３２Ｈを、Ｐ２６０に変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１＝５５３．４）．
【０４２７】
実施例１６４．Ｐ１５１の製造
（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル，Ｉ−１３８の合成：アセトン（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−インドール（１．３３ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ，１５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でブロモ酢酸メチル（１．８４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾過により除去した。溶媒を真空下に除去後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、固体をエーテル／ヘキサンで洗浄して、２．０２ｇのＩ−１３８を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４２８】
（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−酢酸，Ｉ−１３９の合成：ＴＨＦ（６ｍｌ）及びメタノール（６ｍｌ）中のＩ−１３８（４１０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，３ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、３７０ｍｇのＩ−１３９を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４２９】
Ｉ−１３９のスルホンアミドとのカップリング反応のための一般手順（Ａ−９）：
【０４３０】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（８ｍｌ）中の酸Ｉ−１３９（２５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、適当なスルホンアミド（１．５７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３１７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４９７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で週末の間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−１４０ｘを得た。
【０４３１】
スルフィド製造のための一般手順（Ａ−１０）：
【０４３２】
エタノール（５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の化合物１４０ｘ（０．１２ｍｍｏｌ）及び適当なチオール（０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、０．２５ｍｌのヨウ素−ヨウ化カリウム（１Ｎ／エタノール／Ｈ２Ｏ，１：１）を添加して、室温で週末の間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）で洗浄して、所望のスルフィドを得た。
【０４３３】
スルホン製造のため一般手順（Ａ−１１）：
【０４３４】
メタノール（２ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）中のスルフィド［一般手順（Ａ−１０）から］（０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、オキソン（４４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ／０．５ｍｌ水）を添加して、室温で６時間撹拌した。応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてジクロロメタン、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的のスルホン化合物を得た。
【０４３５】
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−１４０Ａの合成：一般手順Ａ−９に従い、Ｉ−１３９を、スルホンアミド４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４３６】
Ｐ１５１の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、ナフタレン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ１５１を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４３７】
実施例１６５．Ｐ１５０の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１５１を、スルホンＰ１５０に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４３８】
実施例１６６．Ｐ１６４の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、キノリン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ１６４を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．２６（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．７４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９５％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ／Ｚ）５６４；実測値：５６２．
【０４３９】
実施例１６７．Ｐ１６９の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１６４を、スルホンＰ１６９に酸化した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．３１（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９５％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ／Ｚ）５９６；実測値：５９４．
【０４４０】
実施例１６８．Ｐ１６５の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、２，４−ジメチル−ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ１６５を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４４１】
実施例１６９．Ｐ１７２の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１６５を、スルホンＰ１７２に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４４２】
実施例１７０．Ｐ１６７の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、３，４−ジメトキシ−ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ１６７を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４４３】
実施例１７１．Ｐ１７０の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１６７を、スルホンＰ１７０に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４４４】
実施例１７２．Ｐ１６８の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ１６８を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４４５】
実施例１７３．Ｐ２３４の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１６８を、スルホンＰ２３４に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４４６】
実施例１７４．Ｐ１７３の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、４−クロロ−ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ１７３を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４４７】
実施例１７５．Ｐ１９０の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１７３を、スルホンＰ１９０に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４４８】
実施例１７６．Ｐ１７８の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、３，４−ジクロロ−ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ１７８を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４４９】
実施例１７７．Ｐ２０４の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１７８を、スルホンＰ２０４に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４５０】
実施例１７８．Ｐ１８１の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、ベンゾオキサゾール−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ１８１を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４５１】
実施例１７９．Ｐ１８２の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、ベンゾチアゾール−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ１８２を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４５２】
実施例１８０．Ｐ１９６の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１８２を、スルホンＰ１９６に酸化した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．５４（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．１４（ｍ，Ｊ＝７．５２Ｈ），７．５８（ｍ，Ｊ＝６．０，３Ｈ），７．９６（ｍ，Ｊ＝３．５，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），１２．５８  ＬＣ／ＭＳ（８０％）ＥＳＩ−計算値：６０２．５２， 実測値：６０２．０ｍ／ｚ
【０４５３】
実施例１８１．Ｐ１９４の製造
一般手順Ａ−１０に従いスルホンアミドＩ−１４０Ａを、２，５−ジメトキシ−ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ１９４を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４５４】
実施例１８２．Ｐ２０２の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１９４を、スルホンＰ２０２に酸化した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９７％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ＋）６０５．５；実測値：６０５．２．
【０４５５】
実施例１８３．Ｐ１９５の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ１９５を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４５６】
実施例１８４．Ｐ１９７の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、２，４−ジフルオロ−ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ１９７を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４５７】
実施例１８５．Ｐ２０６の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１９７を、スルホンＰ２０６に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４５８】
実施例１８６．Ｐ１９８の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ１９８を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４５９】
実施例１８７．Ｐ２０７の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１９８を、スルホンＰ２０７に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４６０】
実施例１８８．Ｐ２００の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、４−メトキシ−ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ２００を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４６１】
実施例１８９．Ｐ２１０の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ２００を、スルホンＰ２１０に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４６２】
実施例１９０．Ｐ２０１の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、ピリジン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ２０１を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４６３】
実施例１９１．Ｐ２２１の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ２０１を、スルホンＰ２２１に酸化した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．５８（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．５２，（ｍ，１Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９６％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ／Ｚ）５４６；実測値：５４４．
【０４６４】
実施例１９２．Ｐ２０５の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、２，４−ジクロロ−ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ２０５を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４６５】
実施例１９３．Ｐ２３８の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ２０５を、スルホンＰ２３８に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４６６】
実施例１９４．Ｐ２０８の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、３−メトキシ−ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ２０８を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４６７】
実施例１９５．Ｐ２０９の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、３，４−ジフルオロ−ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ２０９を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４６８】
実施例１９６．Ｐ２１１の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、ピリミジン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ２１１を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．４５（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９５％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ／Ｚ）５１５；実測値：５１３．
【０４６９】
実施例１９７．Ｐ２１２の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、２−メトキシ−ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ２１２を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４７０】
実施例１９８．Ｐ２２２の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ２１２を、スルホンＰ２２２に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４７１】
実施例１９９．Ｐ２１３の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、２−クロロ−ベンゼンチオールと反応させて、化合物Ｐ２１３を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４７２】
実施例２００．Ｐ２３２の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ２１３を、スルホンＰ２３２に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４７３】
実施例２０１．Ｐ２３３の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、Ｎ−（４−メルカプト−フェニル）−アセトアミドと反応させて、化合物Ｐ２３３を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４７４】
実施例２０２．Ｐ２３５の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ２３３を、スルホンＰ２３５に酸化した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．０５（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９０％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ／Ｚ）６０２；実測値：６００．
【０４７５】
実施例２０３．Ｐ２２０の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、１Ｈ−イミダゾール−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ２２０を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４７６】
実施例２０４．Ｐ２２７の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールと反応させて、化合物Ｐ２２７を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４７７】
実施例２０５．Ｐ２３９の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ２２７を、スルホンＰ２３９に酸化した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．２６（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ）ＬＣ／ＭＳ（８９％）ＥＳＩ−計算値：５５１．４１，実測値：５４９．２ｍ／ｚ
【０４７８】
実施例２０６．Ｐ２２８の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールと反応させて、化合物Ｐ２２８を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６５（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．０），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），及び１１．６０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９４％）ＥＳＩ＋計算値：５０４．４０， 実測値：５０６．１ｍ／ｚ．
【０４７９】
実施例２０７．Ｐ２４０の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ２２８を、スルホンＰ２４０に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４８０】
実施例２０８．Ｐ２３０の製造
一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ａを、５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ２３０を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４８１】
実施例２０９．Ｐ２３１の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ２３０を、スルホンＰ２３１に酸化した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．７１（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９６％純度，ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値（Ｍ／Ｚ）５６７；実測値：５６７．．
【０４８２】
実施例２１０．Ｐ１６６の製造
チオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−１４０Ｂの合成：一般手順Ａ−９に従い、Ｉ−１３９を、チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ｂを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４８３】
Ｐ１６６の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ｂを、ナフタレン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ１６６を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４８４】
実施例２１１．Ｐ１６３の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１６６を、スルホンＰ１６３に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４８５】
実施例２１２．Ｐ１７４の製造
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−１４０Ｃの合成：一般手順Ａ−９に従い、Ｉ−１３９を、５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ｃを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４８６】
Ｐ１７４の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ｃを、ナフタレン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ１７４を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４８７】
実施例２１３．Ｐ１８７の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１７４を、スルホンＰ１８７に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４８８】
実施例２１４．Ｐ１７５の製造
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−１４０Ｄの合成：一般手順Ａ−９に従い、Ｉ−１３９を、ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ｄを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４８９】
Ｐ１７５の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ｄを、ナフタレン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ１７５を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４９０】
実施例２１５．Ｐ１８８の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１７５を、スルホンＰ１８８に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４９１】
実施例２１６．Ｐ１７６の製造
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−１４０Ｅの合成：一般手順Ａ−９に従い、Ｉ−１３９を、２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ｅを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４９２】
Ｐ１７６の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ｅを、ナフタレン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ１７６を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４９３】
実施例２１７．Ｐ１８９の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１７６を、スルホンＰ１８９に酸化した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９５％）ＥＳＩ−計算値５７９．６ｍ／ｚ，実測値：５７９．５ｍ／ｚ
【０４９４】
実施例２１８．Ｐ１７７の製造
３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−１４０Ｆの合成：一般手順Ａ−９，に従い、Ｉ−１３９を、３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ｆ．１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４９５】
Ｐ１７７の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ｆを、ナフタレン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ１７７を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４９６】
実施例２１９．Ｐ１８６の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１７７を、スルホンＰ１８６に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４９７】
実施例２２０．Ｐ１８３の製造
２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−１４０Ｇの合成：一般手順Ａ−９に従い、Ｉ−１３９を、スルホンアミド２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４９８】
Ｐ１８３の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ｇを、ナフタレン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ１８３を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０４９９】
実施例２２１．Ｐ１９１の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１８３を、スルホンＰ１９１に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５００】
実施例２２２．Ｐ１８４の製造
３−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−１４０Ｈの合成：一般手順Ａ−９に従い、Ｉ−１３９を、３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ｈを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５０１】
Ｐ１８４の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ｈを、ナフタレン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ１８４を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５０２】
実施例２２３．Ｐ１９２の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１８４を、スルホンＰ１９２に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５０３】
実施例２２４．Ｐ１８５の製造
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−１４０Ｉの合成：一般手順Ａ−９に従い、Ｉ−１３９を、４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ｉを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５０４】
Ｐ１８５の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ｉを、ナフタレン−２−チオールを反応させて、化合物Ｐ１８５を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５０５】
実施例２２５．Ｐ１９３の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１８５を、スルホンＰ１９３に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５０６】
実施例２２６．Ｐ１９９の製造
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−１４０Ｊの合成：一般手順Ａ−９に従い、Ｉ−１３９を、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ｊを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５０７】
Ｐ１９９の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ｊを、ナフタレン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ１９９を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５０８】
実施例２２７．Ｐ２０３の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ１９９を、スルホンＰ２０３に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した
【０５０９】
実施例２２８．Ｐ２１４の製造
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−１４０Ｋの合成：一般手順Ａ−９に従い、Ｉ−１３９を、スルホンアミド３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ｋを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５１０】
Ｐ２１４の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ｋを、ナフタレン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ２１４を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５１１】
実施例２２９．Ｐ２２３の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ２１４を、スルホンＰ２２３に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５１２】
実施例２３０．Ｐ２１５の製造
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−１４０Ｌの合成：一般手順Ａ−９に従い、Ｉ−１３９を、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ｌを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５１３】
Ｐ２１５の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ｌを、ナフタレン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ２１５を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５１４】
実施例２３１．Ｐ２２４の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ２１５を、スルホンＰ２２４に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５１５】
実施例２３２．Ｐ２２５の製造
４−フルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−１４０Ｍの合成：一般手順Ａ−９に従い、Ｉ−１３９を、４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ｍを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５１６】
Ｐ２２５の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ｍを、ナフタレン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ２２５を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５１７】
実施例２３３．Ｐ２３６の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ２２５を、スルホンＰ２３６に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５１８】
実施例２３４．Ｐ２２６の製造
２，４，５−トリフルオロＮ−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−１４０Ｎの合成：一般手順Ａ−９に従い、Ｉ−１３９を、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｉ−１４０Ｎを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５１９】
Ｐ２２６の合成：一般手順Ａ−１０に従い、スルホンアミドＩ−１４０Ｎを、ナフタレン−２−チオールと反応させて、化合物Ｐ２２６を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５２０】
実施例２３５．Ｐ２３７の製造
一般手順Ａ−１１に従い、スルフィドＰ２２６を、スルホンＰ２３７に酸化した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５２１】
実施例２３６．Ｐ２４３の製造
［３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］−酢酸メチルエステル，Ｉ−１４１の合成：エタノール（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中のＩ−１３８（１０２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びナフタレン−２−チオール（１６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物に、１ｍｌのヨウ素−ヨウ化カリウム（１Ｎ／エタノール／Ｈ２Ｏ，１：１）を添加して、室温で週末の間撹拌した。水（〜５ｍｌ）を反応混合物に添加して、室温で３０分間撹拌した。固体を濾過し、水、水／エタノール（１：１）、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（５ｍｌ／５ｍｌ）で洗浄して、５０ｍｇの化合物Ｉ−１４１を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５２２】
［３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］−酢酸，Ｉ−１４２の合成：ＴＨＦ（３ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）中のＩ−１４１（５０ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，１．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、３５ｍｇの化合物Ｉ−１４２を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５２３】
Ｐ２４３の合成：ジクロロメタン（５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の酸Ｉ−１４２（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルスルホンアミド（３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３ｍｇの化合物Ｐ２４３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：４７９．２（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９４％純度，１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＲＰ−ＨＰＬＣ：９２％純度．
【０５２４】
実施例２３７．Ｐ２７７の製造
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１３３の合成：ＮａＨ（油中６０％，６００ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、−１０℃で４−ブロモインドール（１．９６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、次いで−１０℃でヨードメタン（６．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈した。反応混合物を水（３ｘ２００ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、３ｇの粗製のＩ−１３３を得た。更に精製することなく、Ｉ−１３３を次の工程の反応に直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５２５】
一般手順（Ａ−１２）、４−ブロモインドールのフェノールとのカップリング反応：
【０５２６】
ジオキサン（４ｍｌ）中のＩ−１３３（４２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，０．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ塩（８４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，０．３当量）、フェノール（３ｍｍｏｌ，１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，４ｍｍｏｌ，２当量）の混合物を、Ａｒ下に１０５℃で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１３４を得た。
【０５２７】
１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール，Ｉ−１３４Ａの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、ナフタレン−２−オールと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５２８】
１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ａの合成：一般手順（Ａ−１３）、インドールの３−ホルムアルデヒドインドールへの変換：Ｉ−１３４（１．６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に、室温でＰＯＣｌ３（１．８ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、氷−水に注ぎ入れた。生じた混合物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）添加により８〜９に調整し、次いで室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（３ｘ５０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、Ｉ−１３５を固体として得た。
【０５２９】
一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ａを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ａに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５３０】
（Ｅ）−３−［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ａの合成：一般手順（Ａ−１４）、３−ホルムアルデヒドインドールの３−アクリル酸エチルエステルインドールへの変換：ＮａＨ（油中６０％，１００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，２．５当量）／ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、−１０℃でホスホノ酢酸トリエチル（４９３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，２．２当量）を添加し、室温で１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したＩ−１３５（１ｍｍｏｌ）を、−１０℃で添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液水（２ｘ１００ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、粗生成物Ｉ−１３６を得た。更に精製することなく、Ｉ−１３６を次の工程反応で直接に使用した。
【０５３１】
一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ａを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ａに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５３２】
（Ｅ）−３−［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ａの合成：
【０５３３】
一般手順（Ａ−７Ａ）、３−アクリル酸エチルエステルの３−アクリル酸への加水分解：ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，１０ｍｌ）中の粗製のＩ−１３６（１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨの除去後、反応混合物を水（〜２０ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）添加によりｐＨを酸性に調整し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ３０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、エーテルで洗浄して、Ｉ−１３７を得た。
【０５３４】
一般手順Ａ−７Ａに従い、Ｉ−１３６Ａを、アクリル酸Ｉ−１３７Ａに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５３５】
一般手順（Ａ−８Ａ）、酸のアリールスルホンアミドへの変換：ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の酸Ｉ−１３７（０．１６ｍｍｏｌ）、スルホンアミド（０．２０ｍｍｏｌ，１．２当量）、４−ジメチルアミノピリジン（４１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，２当量）及びＥＤＣＩ（６３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，２当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣を、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０５３６】
Ｐ２７７の合成：一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｐ２７７を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
実施例２３８．Ｐ３４３の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３４３を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８９（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．９８（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．６（ｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ（９７％）ＭＳＥＳＩ−計算値５３５．５ｍ／ｚ，実測値：５３５．７ｍ／ｚ．
実施例２３９．Ｐ３３４の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３３４を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８９（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６−７．８（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９７（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（９９％）ＭＳＥＳＩ−計算値５１７．５ｍ／ｚ，実測値：５１７．７ｍ／ｚ．
【０５３７】
実施例２４０．Ｐ２９０の製造
４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１３４Ｂの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、３，４−ジクロロ−フェノールと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ｂを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５３８】
４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ｂの合成：一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ｂを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ｂに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５３９】
（Ｅ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ｂの合成：一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ｂを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ｂに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５４０】
（Ｅ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ｂの合成：一般手順Ａ−７Ａに従い、Ｉ−１３６Ｂを、アクリル酸Ｉ−１３７Ｂに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５４１】
Ｐ２９０の合成：一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｂを、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｐ２９０を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５４２】
実施例２４１．Ｐ２９２の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｂを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ２９２を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５４３】
実施例２４２．Ｐ２９３の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｂを、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ２９３を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５４４】
実施例２４３．Ｐ２９１の製造
４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１３４Ｃの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、２，３−ジクロロ−フェノールと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ｃを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５４５】
４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ｃの合成：一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ｃを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ｃに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５４６】
（Ｅ）−３−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ｃの合成：一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ｃを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ｃに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５４７】
（Ｅ）−３−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ｃの合成：一般手順Ａ−７Ａに従い、Ｉ−１３６Ｃを、アクリル酸Ｉ−１３７Ｃに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５４８】
Ｐ２９１の合成：一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｃを、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｐ２９１を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５４９】
実施例２４４．Ｐ３０３の製造
４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１３４Ｄの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、２，４−ジクロロ−フェノールと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ｄを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５５０】
４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ｄの合成：一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ｄを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ｄに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５５１】
（Ｅ）−３−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ｄの合成：一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ｄを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ｄに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５５２】
（Ｅ）−３−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ｄの合成：一般手順Ａ−７Ａに従い、Ｉ−１３６Ｄを、アクリル酸Ｉ−１３７Ｄに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５５３】
Ｐ３０３の合成：一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｄを、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｐ３０３を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５５４】
実施例２４５．Ｐ３０１の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｄを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３０１を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５５５】
実施例２４６．Ｐ３０２の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｄを、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３０２を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５５６】
実施例２４７．Ｐ３１１の製造
４−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１３４Ｅの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、４−クロロ−フェノールと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ｅを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５５７】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ｅの合成：一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ｅを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ｅに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５５８】
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ｅの合成：一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ｅを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ｅに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５５９】
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ｅの合成：一般手順Ａ−７Ａに従い、Ｉ−１３６Ｅを、アクリル酸Ｉ−１３７Ｅに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
Ｐ３１１の合成：一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｅを、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｐ３１１を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８７（ｓ，３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｂｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ（９７％）ＭＳＥＳＩ−計算値５４１．８ｍ／ｚ，実測値：５４１．４ｍ／ｚ
【０５６０】
実施例２４８．Ｐ３０９の製造
【０５６１】
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｅを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３０９を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５６２】
実施例２４９．Ｐ３１０の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｅを、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３１０を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５６３】
実施例２５０．Ｐ３２０の製造
４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１３４Ｆの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、３，４−ジフルオロ−フェノールと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ｆを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５６４】
４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ｆの合成：一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ｆを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ｆに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５６５】
（Ｅ）−３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ｆの合成：一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ｆを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ｆに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５６６】
（Ｅ）−３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ｆの合成：一般手順Ａ−７Ａに従い、Ｉ−１３６Ｆを、アクリル酸Ｉ−１３７Ｆに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５６７】
Ｐ３２０の合成：一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−３７Ｆを、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｐ３２０を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５６８】
実施例２５１．Ｐ３１８の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｆを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３１８を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５６９】
実施例２５２．Ｐ３１９の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｆを、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３１９を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５７０】
実施例２５３．Ｐ３２６の製造
４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１３４Ｇの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、２，４−ジフルオロ−フェノールと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５７１】
４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ｇの合成：一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ｇを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ｇに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５７２】
（Ｅ）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ｇの合成：一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ｇを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ｇに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５７３】
（Ｅ）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ｇの合成：一般手順Ａ−７Ａに従い、Ｉ−１３６Ｇを、アクリル酸Ｉ−１３７Ｇに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５７４】
Ｐ３２６の合成：一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｇを、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｐ３２６を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５７５】
実施例２５４．Ｐ３２４の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｇを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３２４を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５７６】
実施例２５５．Ｐ３２５の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｇを、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３２５を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）ＬＣ／ＭＳ（９６％）（ＥＳＩ−）計算値５９４．３４ｍ／ｚ，実測値５９３．３ｍ／ｚ．
【０５７７】
実施例２５６．Ｐ３３０の製造
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１３４Ｈの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、３−クロロ−４−フルオロ−フェノールと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ｈを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５７８】
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ｈの合成：一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ｈを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ｈに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５７９】
（Ｅ）−３−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ｈの合成：一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ｈを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ｈに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５８０】
（Ｅ）−３−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ｈの合成：一般手順Ａ−７Ａに従い、Ｉ−１３６Ｈを、アクリル酸Ｉ−１３７Ｈに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５８１】
Ｐ３３０の合成：一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｈを、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｐ３３０を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５８２】
実施例２５７．Ｐ３２８の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｈを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３２８を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５８３】
実施例２５８．Ｐ３２９の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｈを、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３２９を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５８４】
実施例２５９．Ｐ３３３の製造
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１３４Ｉの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、４−クロロ−３−フルオロ−フェノールと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ｉを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５８５】
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ｉの合成：一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ｉを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ｉに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５８６】
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ｉの合成：一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ｉを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ｉに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５８７】
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ｉの合成：一般手順Ａ−７Ａに従い、Ｉ−１３６Ｉを、アクリル酸Ｉ−１３７Ｉに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５８８】
Ｐ３３３の合成：一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｉを、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｐ３３３を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５８９】
実施例２６０．Ｐ３３１の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｉを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３３１を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８８（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０及び３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），１２．６（ｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ（９３％）ＭＳＥＳＩ−計算値５３７．９ｍ／ｚ，実測値：５３７．４ｍ／ｚ
【０５９０】
実施例２６１．Ｐ３３２の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｉを、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３３２を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５９１】
実施例２６２．Ｐ３３９の製造
４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１３４Ｊの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、４−クロロ−２−フルオロ−フェノールと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ｊを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５９２】
４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ｊの合成：一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ｊを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ｊに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５９３】
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ｊの合成：一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ｊを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ｊに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５９４】
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ｊの合成：一般手順Ａ−７Ａに従い、Ｉ−１３６Ｊを、アクリル酸Ｉ−１３７Ｊに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５９５】
Ｐ３３９の合成：一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｊを、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｐ３３９を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８７（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．５（ｂｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ（８９％）ＭＳＥＳＩ−計算値５５８．８ｍ／ｚ，実測値：５５９．１ｍ／ｚ
【０５９６】
実施例２６３．Ｐ３３７の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｊを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３３７を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５９７】
実施例２６４．Ｐ３３８の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｊを、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３３８を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５９８】
実施例２６５．Ｐ３４２の製造
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１３４Ｋの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、２−クロロ−４−フルオロ−フェノールと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ｋを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０５９９】
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ｋの合成：一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ｋを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ｋに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０６００】
（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ｋの合成：一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ｋを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ｋに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０６０１】
（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ｋの合成：一般手順Ａ−７Ａに従い、Ｉ−１３６Ｋを、アクリル酸Ｉ−１３７Ｋに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０６０２】
Ｐ３４２の合成：一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｋを、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｐ３４２を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８７（ｓ，３Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．５（ｂｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ（８６％）ＭＳＥＳＩ−計算値５５８．８ｍ／ｚ，実測値：５５９．１ｍ／ｚ
【０６０３】
実施例２６６．Ｐ３４０の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｋを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３４０を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０６０４】
実施例２６７．Ｐ３４１の製造
一般手順Ａ−８Ａに従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｋを、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３４１を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０６０５】
実施例２６８．Ｐ０３４の製造
５−アミノ−１−（２，２−ジエトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル，Ｉ−１４１の合成：還流温度で撹拌したヒドラジン水和物（１７．５ｍｌ，０．３５５ｍｏｌｅｓ）／６０ｍｌ無水エタノール溶液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２０ｇ，０．１０１ｍｏｌｅｓ）を滴下した。混合物を一晩還流した。冷却した反応混合物を真空下に濃縮し、３ｇＮａＣｌと混合した２５ｍｌの３５％ＮａＯＨ溶液を添加して、これをエーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、１２．３ｇの油状物（Ｉ−１３８）を得た。これを精製することなく次の工程に使用した。Ｉ−１３８（２，２−ジエトキシ−エチル）−ヒドラジン，１２．３ｇ，０．０８３１ｍｏｌｅｓ）／２５ｍｌ無水エタノール溶液に、エチルエトキシメチレンシアノアセテート（１４ｇ，０．０８３１ｍｏｌｅｓ）／７５ｍｌ無水エタノール溶液を添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を除去して、油状残渣（５−アミノ−１−（２，２−ジエトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル，Ｉ−１４１）を得、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０６０６】
１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸エチルエステル，Ｉ−１４２の合成：粗製のＩ−１４１（２ｇ／１０ｍｌ無水エタノール）の溶液に、２０％硫酸水溶液（１２ｍｌ）を添加した。混合物を１時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去し、混合物を氷に注ぎ入れて、重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調整した。不溶物質を濾別して、濾液を塩化メチレン（２Ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、１．２ｇの残渣を得た。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８０ｍｇ生成物Ｉ−１４２を得た。Ｈｎｍｒ．
【０６０７】
１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸，Ｉ−１４３の合成：０℃にあるＮａＨ（鉱油中６０％，６５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）／５ｍｌＤＭＦ懸濁液に、化合物Ｉ−１４２（２４０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却して、２−ブロモメチルナフタレンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物にＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒蒸発後、３００ｍｇの粗製物を得た。５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０８ｍｇの化合物Ｉ−１４３を得た。Ｈｎｍｒ．
【０６０８】
（１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−イル）−メタノール，Ｉ−１４４の合成：−７０℃まで冷却して撹拌した化合物Ｉ−１４３（１００ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）／無水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液，０．９４ｍｌ，３当量）を滴下した。反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし次いで酒石酸カリウムナトリウムの５０％飽和溶液でクエンチして、室温まで温まるままにした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、７０ｍｇの粗製のアルコール，Ｉ−１４４を得た。これを精製することなく次の工程に使用した。
【０６０９】
１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルバルデヒド，Ｉ−１４５の合成：活性ＭｎＯ２（１１０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を、アルコール（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）／１０ｍｌ無水塩化メチレン懸濁液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣが少しの未反応アルコールを示したので反応をもう１日継続した。処理後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇの化合物Ｉ−１４５を得た。
【０６１０】
３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−イル）−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１４６の合成：ＮａＨ（鉱油中６０％，２１ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、０℃でトリエチルホスホノアセテート（９２mｌ，０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温した。室温で１時間後、混合物を０℃まで冷却し、化合物Ｉ−１４５（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）／２ｍｌ無水ＴＨＦ溶液を添加した。混合物を室温まで温まるままにし１時間撹拌し、次いで７０℃まで加熱してこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去し、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を１ｍｌのＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して、７０ｍｇの粗製の化合物Ｉ−１４６を得、１ＨＮＭＲで確認した。これを精製することなく加水分解に使用した。
【０６１１】
３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−イル）−アクリル酸，Ｉ−１４７の合成：化合物Ｉ−１４６（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、１ｍｌの１ＮＮａＯＨ溶液を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を除去し、残渣に１ｍｌの１０％ＨＣｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、５０ｍｇの粗製の酸を得た。短いシリカゲルプラグを通して、化合物Ｉ−１４７（２５ｍｇ）を精製した。
【０６１２】
３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−イル）−アクリル酸，Ｐ０３４の合成：酸Ｉ−１４７（１８．６ｍｇ，０．０５８６ｍｍｏｌ）／無水塩化メチレン（１．５ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＡＰ（１４．３ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホニルアミド（９．６ｍｇ，０．０５８６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２２．５ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）添加によりクエンチして、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した後、１０ｍｇの粗製の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５ｍｇの化合物Ｐ０３４を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．４（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９２％）：ＡＰＣＩ−計算値４６２ｍ／ｚ，実測値：４６１（Ｍ−１）．
【０６１３】
実施例２６９．Ｐ０１３の製造
１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸，Ｉ−１４８の合成：化合物Ｉ−１４５（２４ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）／１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、１ＭＬｉＯＨ水溶液（０．４ｍｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、この温度で出発物質が消失するまで（約５時間）撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨ＝３にした。懸濁液を濾別し、固体をエーテルとともに摩砕して、２０ｍｇの酸Ｉ−１４８を得た。ＬＣＭＳ（９５％）．
【０６１４】
Ｐ０１３の合成：酸Ｉ−１４８（２０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（２ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液が変化して均一な溶液になった。この溶液に、チオフェン−５−スルホニルアミド（１１ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＥＤＣＩ（２６ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解して、１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒蒸発後、２０ｍｇの粗生成物を得た。塩化メチレン〜３％メタノール／塩化メチレンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０ｍｇの化合物Ｐ０１３を得た。
実施例２７０．Ｐ０３３の製造
ｐ−トルエンスルホニルイソシアネート（２７ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃でアルコールＩ−１４４（２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２及び３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５ｍｇのＰ０３３を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９５％）：ＡＰＣＩ−計算値４３０ｍ／ｚ，実測値：４２９（Ｍ−１）．
【０６１５】
実施例２７１．Ｐ１１６の製造
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−ペンタン酸メチルエステル，Ｉ−１４９：２５ｗｔ．％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１１ｍＬ，４８ｍｏｌ，２当量）を、メタノール（５５ｍＬ）中の２，４−ジクロロフェニルアセトン（４．８８ｇ，２４ｍｍｏｌ，１当量）及びシュウ酸ジメチル（４．８ｇ，４０ｍｍｏｌ，１．７当量）の溶液に徐々に（４分で）添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液を添加し、沈殿した油状物を分離して、水で洗浄した。ヘキサンの添加により油状物が結晶化した。沈殿を濾過し、ＭＴＢＥ（１２ｍＬ）から再結晶して、０．７８ｇ（１１％）のＩ−１４９を得た。ＭＳ（ＡＰ−）：２８８（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６１６】
（Ｅ）−３−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１５０：メチルアミン（２８ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ，１．１当量）の４０％水溶液を、ＡｃＯＨ−ジオキサン，１：１（０．４ｍＬ）中のピルベートＩ−１４９（９６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１当量）及び（Ｅ）−４−オキソブテン酸エチルエステル（４５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０５当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。エーテルを添加し、生じた混合物を濾過した。母液を真空下に濃縮して、粗製のピロールジオンＩ−１５０（１１７ｍｇ，８７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：３９７（Ｍ−１）（８７％）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６１７】
（Ｅ）−３−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１５１：ヒドラジン水和物（１８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．２当量）を、ピロールジオン１−１５０（１１７ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ，１当量）／ＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）溶液に一度に添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ-３水溶液でクエンチし、そのあとＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣（１２０ｍｇ）を得た。この残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてＳｉＯ２（５ｇ）でクロマトグラフを行ない、ピラゾールピロールジオン１−１５１（２０ｍｇ，１７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３９２（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６１８】
（Ｅ）−３−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−アクリル酸，Ｉ−１５２：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．２ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ，１．２当量）を、ピラゾールピロールジオンＩ−１５１（４８ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ，１当量）／ＭｅＯＨ−水−ＴＨＦ，１：１：１（１．２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、酸Ｉ−１５２（１８．５ｍｇ，４２％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７（Ｍ＋１）．
【０６１９】
Ｐ１１６の合成：酸Ｉ−１５２（１８．５ｍｇ，０．０５０５ｍｍｏｌ，１当量）／ジクロロメタン（０．５ｍＬ）混合物に、ＤＭＡＰ（１２．４ｍｇ，０．０１０１０ｍｍｏｌ，２当量）、４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（１１．７ｍｇ，０．０５０５ｍｍｏｌ，１当量）、及びＥＤＣＩ（１９．４ｍｇ，０．１０１０ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣を、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１９：１を用いてＳｉＯ２（１ｇ）でクロマトグラフを行い、２ｍｇ（７％）のスルホンアミドＰ１１６を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：５７９（Ｍ−１）（８６％）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）で構造を確認した。
【０６２０】
実施例２７２．Ｐ１１７の製造
３−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−４−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸，Ｉ−１５３：２．０ＭメチルアミンＴＨＦ溶液（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ，１．１当量）を、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中のピルベートＩ−１４９（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１当量）及び１５％スクシンセミアルデヒド水溶液（２５０ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ，７当量）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで別量のメチルアミン（０．１ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ，０．５５当量）を添加して、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ-４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ピロールジオンＩ−１５３（１４７ｍｇ，１１４％）を黄色油状物として得た。この油状物を、ＭＴＢＥ−ヘキサン１：１とともに摩砕して、ベージュ色固体（１０４ｍｇ，８１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３７１（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）で構造を確認した。
【０６２１】
３−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−プロピオン酸，Ｉ−１５４：ヒドラジン水和物（２３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，３．４当量）を、ピロールジオンＩ−１５３（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ，１当量）／ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に一度に添加して、反応混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そのあとＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（６０ｍｇ）を油状物として得た。これをエーテルとともに摩砕して、ピラゾールピロールジオンＩ−１５４（４０ｍｇ，８０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰ−）：３６６（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）で構造を確認した。
【０６２２】
Ｐ１１７の合成：ピラゾールピロールジオンＩ−１５４（３０ｍｇ，０．０８１５ｍｍｏｌ，１当量）／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）混合物に、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ，２当量）、２−チオフェンスルホンアミド（１９ｍｇ，０．０８１５ｍｍｏｌ，１当量）、及びＥＤＣＩ（３１ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６．５ｍｇ（１４％）のスルホンアミドＰ１１７を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４−２．０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），１２．４（ｂｓ，１Ｈ），１３．３（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（８９％）：ＥＳＩ−計算値５８０ｍ／ｚ，実測値：５８０．
【０６２３】
実施例２７３．Ｐ３４４の製造
１−アリル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル，Ｉ−１５５：冷却器、電磁撹拌子を備え窒素雰囲気下にある１Ｌの丸底フラスコに、２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１９．０ｇ，１１２ｍｍｏｌ）、アリルブロミド（１４．２ｇ，１１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２２３ｍＬ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．２ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を油浴（６７℃）中還流させ、１８時間反応させた。反応物を冷却して、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。混合物が糊状物から濁った溶液に変わるまで１ＭＨＣｌ水溶液を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に濃縮して、２１．８ｇ（９３％）のＩ−１５５を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ分析は、物質が次の工程まで続けるのに十分純粋であることを示した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０６２４】
１−カルボキシメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル，Ｉ−１５６：オーバーヘッド式撹拌機及び２個のゆるい蓋を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに、化合物Ｉ−１５５（２１．８ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を入れた。撹拌子を備えた１Ｌのエルレンマイヤーフラスコに、室温で過ヨウ素酸ナトリウム（１８２ｇ，８５０ｍｍｏｌ）、過マンガン酸カリウム（３．２８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．９ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）及び水（４３０ｍＬ）を添加した。この酸化混合物を５分間撹拌し、次いでオレフィンＩ−１５５を含有しているフラスコに一度に添加した。混合物を室温で２４時間の間撹拌しておいた。この反応時間の後、反応混合物に、追加の過マンガン酸カリウム（０．８２０ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコ内容物を更に２．５時間撹拌した。混合物が暗褐色混合物から透明黄色溶液に変わるまで、亜硫酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり添加して反応をクエンチした。含水混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に濃縮して、１８．６ｇ（７９％）のＩ−１５６を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ分析は、物質が次の工程まで続けるのに十分純粋であることを示した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０６２５】
１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−３ａ−カルボン酸エチルエステル，Ｉ−１５７：冷却器及び撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物Ｉ−１５６（５．００ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）、ｍ−キシレン（４５ｍＬ）及び２，４−ジクロロベンジルアミン（２．９５ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を油浴（１３８℃）において還流させ、６時間反応させた。次いで反応物を室温まで冷却した。溶媒を蒸発により除去して、７．９２ｇ（９８％）の化合物Ｉ−１５７を、赤味を帯びた橙色油状物として得た。１ＨＮＭＲ分析は、物質が次の工程まで続けるのに十分純粋であることを示した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０６２６】
７−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−３ａ−カルボン酸エチルエステル，Ｉ−１５８：撹拌子及び蓋を備えた４０ｍＬのバイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に溶解した化合物Ｉ−１５７（６００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を氷浴中０℃まで冷却して、臭素（４１６mＬ，８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。徐々に室温まで加温しながら、混合物を２時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（７５０mＬ，５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に４５分間撹拌しておき、次いで水（１５ｍＬ）で反応をクエンチした。３０分間撹拌後、有機成分を抽出し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発により除去し、褐色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。用いた溶媒系は、２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘからなっていた。精製後、４３１ｍｇの化合物Ｉ−１５８を黄褐色固体として単離した（５９％）。１ＨＮＭＲ分析は、物質が次の工程まで続けるのに十分純粋であることを示した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０６２７】
７−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−インドール−３ａ−カルボン酸エチルエステルＩ−１５９：撹拌子及び蓋を備えた１８ｍＬのバイアルに、化合物Ｉ−１５８（４３１ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４．８ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．３４ｍＬ，９．６４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を撹拌しながら、１０分間窒素で脱気した。脱気後、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２３mＬ，２．８９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１．６ｍｇ，０．０９６４ｍｍｏｌ）及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（８８．０ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を更に３分間窒素で脱気し、次いでバイアルを蓋で密封した。バイアルを油浴中２２時間の間１００℃まで加熱した。次いで反応物を冷却して、セライトを通して濾過した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、次いで水（２ｘ７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、ｔ−ブチルエステル生成物を褐色油状物として得た。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２（４．４ｍＬ）に溶解して、０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（４４０mＬ，５．９当量）を添加して、混合物を室温で撹拌しておいた。４．５時間撹拌後、追加量のトリフルオロ酢酸（４４０mＬ，５．９当量）を入れて、混合物を２０分間撹拌した。溶媒を窒素気流により除去し、物質をエーテルに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。ＮａＨＣＯ３での２回目の洗浄において、層をよりよく分離するために少量の３ＭＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。水層を合わせて、３ＭＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性にした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機成分を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、１８２ｍｇのＩ−１５９を淡黄色固体として得た（Ｉ−１５８からＩ−１５９への収率４３％）。１ＨＮＭＲ分析は、物質が次の工程まで続けるのに十分純粋であることを示した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ＬＣ／ＭＳ純度＝８１．０％
【０６２８】
Ｐ３４４の合成：撹拌子を備えた８ｍＬのバイアルに、酸Ｉ−１５９（５０．０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）、２，４，５−トリフルオロフェニルスルホンアミド（２８．９ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３３．５ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５４．６ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、有機成分を１ＭＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、水（３ｘ３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、淡黄色固体を得た。乾燥後、反応では４０．２ｍｇのＰ３４４を淡黄色固体として得た（５６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ＡＢｑ，Ｊ＝１７．２，１７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９５％），ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：６３０．５ｍ／ｚ，実測値：６３１．３ｍ／ｚ
【０６２９】
実施例２７４．Ｐ３４５の製造
Ｐ３４５の合成：Ｐ３４４の合成について概説した手順に従い、酸Ｉ−１５９（５０．０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）、４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド（３１．８ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３３．５ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５４．６ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）は、４９．０ｍｇのＰ３４５を淡黄色固体として生じた（６６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ＡＢｑ，Ｊ＝１７．２，１７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．スルホンアミドのプロトンは観察されなかった。ＬＣ／ＭＳ（９５％），ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：６５１．４ｍ／ｚ，実測値：６５１．４ｍ／ｚ
【０６３０】
実施例２７５．Ｐ３４６の製造
Ｐ３４６の合成：Ｐ３４４の合成について概説した手順に従い、酸Ｉ−１５９（３５．０ｍｇ，０．０７９９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）、３，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド（１８．５ｍｇ，０．０９５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３．５ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３８．３ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）は、３０．８ｍｇのＰ３４６を淡黄色固体として生じた（６３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ＬＣ／ＭＳ純度＝８６．５％．
【０６３１】
実施例２７６．Ｐ０７５の製造
酢酸１Ｈ−インドール−４−イルエステル，Ｉ−１６０：無水酢酸（１６．７５ｍＬ，１６９ｍｍｏｌ，１．５当量）を、室温で４−ヒドロキシインドール（１５ｇ，１１３ｍｍｏｌ，１当量）／ピリジン（１１３ｍＬ）溶液にゆっくり（７分間にわたり）添加した（温度は２５から３２℃まで上昇した）。更に５分間撹拌後、反応混合物を氷−水により冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液（３４０ｍＬ）を添加し、そのあとＥｔＯＡｃ（５６５ｍＬ）を添加した。有機溶液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、水（２ｘ３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び溶媒蒸発により、１９．３ｇ（９８％）のＩ−１６０を淡褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），６．４３ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０６３２】
酢酸３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イルエステル，Ｉ−１６１：臭化メチルマグネシウム（２６ｍＬ，７８ｍｍｏｌ，１．０５当量，エーテル中３．０Ｍ溶液）を、室温で注射器により、アセテートＩ−１６０（１３ｇ，７４ｍｍｏｌ，１当量）／無水ＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍＬ）溶液にゆっくり（１０分間にわたり）添加した。室温で５分間撹拌後、塩化亜鉛（２２３ｍＬ，３．０当量，エーテル中１．０Ｍ溶液）を、室温で注射器により、５分間で添加した。室温で１０分間撹拌後、２−ナフトイルクロリド（１４．８５ｇ，１．０５当量）／無水ＣＨ２Ｃｌ２（８７ｍＬ）溶液を、３分間にわたり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８６６ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ´２）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２４．４ｇ（１００％）を褐色固体として得た。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を固体に添加し、加熱還流し、３０〜４０℃まで冷却し、濾過し、残渣をフィルター上で、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ，２５ｍＬ，５ｍＬ´２）で洗浄し、次いでエーテル（５ｍＬ´２）で洗浄して、１６．０ｇ（６５％）のＩ−１６１を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３２９．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．４１（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．７９（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），８．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０６３３】
３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−４−オール，Ｉ−１６２：ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ／ＴＨＦ，１２０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ，３．３当量）を、０℃で窒素雰囲気下に、Ｉ−１６１（１２．０ｇ，３６．４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温まるままにして、一晩撹拌した。反応混合物にメタノール（１２０ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチし、蒸発させ、ＭｅＯＨ（３´１２０ｍＬ）と一緒に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５０ｇ，ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｉ−１６２（６．２ｇ，６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：２７１（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６３４】
（３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル，Ｉ−１６３：ブロモ酢酸メチル（３．１０ｇ，１．９ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ，１．０５当量）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＤＭＦ（５１ｍＬ）中のＩ−１６２（５．２９ｇ，１９．４ｍｍｏｌ，１当量）及びＫ２ＣＯ３（３．２１ｇ，２３．２ｍｍｏｌ，１．２当量）の混合物にゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩（１７時間）撹拌した。水−ブライン（５：１，１８０ｍＬ）を添加して、生じた溶液をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ，１４０ｍＬ，７０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２´２１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、７．８ｇを固体として得た。この残渣をエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、濾過して、５．０ｇ（７５％）のＩ−１６３を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４６（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６３５】
（３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−酢酸，Ｉ−１６４：２ＮＮａＯＨ溶液（９．５ｍＬ，１９ｍｍｏｌ，２当量）を、Ｉ−１６３（３．３ｇ，９．５５ｍｍｏｌ，１当量）／ＴＨＦ−ＭｅＯＨ，２：１（１３２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を〜２０ｍＬまで濃縮し、１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、そのあと水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｉ−１６４（２．９５ｇ，９２％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）で構造を確認した。
【０６３６】
Ｐ０７５の合成：Ｉ−１６４（２．８７ｇ，８．６５ｍｍｏｌ，１当量）／ジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２．１１ｇ，１７．３０ｍｍｏｌ，２当量）、４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（２．１１ｍｇ，９．０８ｍｍｏｌ，１．０５当量）、及びＥＤＣＩ（３．２２ｇ，１７．３０ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、そのあとＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２´５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ-４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣（３．３１ｇ，６３％）を得た。この残渣をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）とともに摩砕し、加熱還流し、次いで０℃まで冷却し、濾別して、２．９７ｇ（７１％）の半粗製物としてスルホンアミド４を得た。ＨＰＬＣ：９６．２％．：ＥＳＩ−計算値５４４ｍ／ｚ，実測値：５４４．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で構造を確認した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．３２（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），１０．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０６３７】
実施例２７７．Ｐ１６２の製造
２−（３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル，Ｉ−１６５：ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中のインドールＩ−１６２（１２５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１当量）、ブロモプロピオン酸メチル（８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．０５当量）、及びＫ２ＣＯ３（７６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液を、５０℃で１６時間加熱撹拌した。水−ブライン５：１を添加し、懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、エステルＩ−１６５（１５０ｍｇ，９１％）を緑色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰ＋）：３６０（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６３８】
２−（３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−プロピオン酸，Ｉ−１６６：２ＮＮａＯＨ（０．４４ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ，２．１当量）溶液を、エステルＩ−１６５（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１当量）／ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２：１，６ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下に濃縮し、残渣に１０％ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を添加しそのあと水（６ｍＬ）を添加した。沈殿をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ，４ｍＬ）で抽出した。溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、酸Ｉ−１６６（１４９ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４４（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６３９】
Ｐ１６２の合成：酸Ｉ−１６６（１３４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１当量）／ジクロロメタン（４ｍＬ）に、ＤＭＡＰ（９５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，２当量）、４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（９４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．０５当量）、及びＥＤＣＩ（１４８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチしそのあと水（４ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。生じた残渣のＣＨ２Ｃｌ２を用いるＳｉＯ-２（５ｇ）クロマトグラフィーにより、スルホンアミドＰ１６２（１０１ｍｇ，４７％）を、緑色を帯びた固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：５５８（Ｍ−１）（９９％）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）で構造を確認した。
【０６４０】
実施例２７８．Ｐ１７１の製造
２−メチル−２−（３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル，Ｉ−１６７：ＤＭＦ（１３．３ｍＬ）中のインドールＩ−１６２（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，１当量）、ブロモイソ酪酸メチル（６０９ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ，３当量）、Ｋ２ＣＯ３（６０７ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ，４当量）、及びＭｇＳＯ-４（１３２ｍｇ，１．１当量）の溶液を、７５℃で２４時間加熱撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、〜０．４ｇを得た。ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，１：４を用いるＳｉＯ２（２０ｇ）クロマトグラフィーにより、Ｉ−１６７（９６ｍｇ，２３％）を油状物として得た。Ｒ-ｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，１：３）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６４１】
２−メチル−２−（３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−プロピオン酸，Ｉ−１６８：２ＮＮａＯＨ（０．５３ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ，４．１当量）溶液を、エステルＩ−１６７（９６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１当量）／ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２：１，３ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を７５℃で１．５時間撹拌した。反応物を真空下に濃縮し、残渣に１０％ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で抽出した。溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、酸Ｉ−１６８（９２ｍｇ，１００％）を油状物として得た。Ｒ-ｆ＝０．６１（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，１：７）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５８（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６４２】
Ｐ１７１の合成：酸Ｉ−１６８（８８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１当量）／４ｍＬジクロロメタンに、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，２当量）、４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．０５当量）、及びＥＤＣＩ（９４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチしそのあと水（４ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、残渣を、エーテルで抽出して、スルホンアミドＰ１７１（１２０ｍｇ，８７％）を黄色固体として得た。Ｒ-ｆ＝０．５６（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，１：７）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３４（ｓ，６Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．７０−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９９％）：ＥＳＩ−計算値５７２ｍ／ｚ，実測値：５７２
【０６４３】
実施例２７９．Ｐ２５９の製造
３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−２−イルスルファニル）−ベンゾフラン−４−オール，Ｉ−１６９：２．０ＭＨＣｌ／エーテル（３．７５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，５当量）溶液を、エタノール（３．７５ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンゾフラン（２２５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１当量）及び１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（Ａｌｄｒｉｃｈ，２４６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１当量）の予熱した（４０℃）懸濁液に添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで〜０．５ｍＬまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン（８ｍＬ，１：１）を添加し、水（８ｍｌ´２）、ブライン（６ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。エーテル（４ｍＬ）を添加し、固体を濾別し、母液を濃縮して、２７７ｍｇの粗製物質を赤色油状物として得た。この物質をＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）とともに摩砕し、濾別して２６０ｍｇを得た。油状物を、３：７ジクロロメタン／Ｈｅｘ、１：１ジクロロメタン／Ｈｅｘ、１００％ジクロロメタンを用いＳｉＯ-２（１０ｇ）でクロマトグラフを行なって、スルフィドＩ−１６９（５２ｍｇ，１１％）を黄色油状物として得た。Ｒｆ０．２８（ジクロロメタン）．ＭＳ（ＡＰ−）：３０９（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６４４】
［３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−２−イルスルファニル）−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−酢酸メチルエステル，Ｉ−１７０：ブロモ酢酸メチル（２７ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，１．２当量）／アセトン（０．２ｍＬ）溶液を、アセトン（０．２ｍＬ）中のスルフィドＩ−１６９（４５ｍｇ，０．１４４５ｍｍｏｌ，１当量）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に添加した。反応混合物を４ｍＬバイアル中に密封し、５０℃で５時間加熱した。水を添加しそのあとＥｔＯＡｃを添加し、乳濁液を１０％ＨＣｌでクエンチしてｐＨ＝２とした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、５０ｍｇを橙色油状物として得、これを放置して一部結晶化した。この物質をＭＴＢＥとともに摩砕しそのあとＭＴＢＥ／Ｈｅｘ，１：１とともに摩砕して、エステルＩ−１７０（３６ｍｇ，６５％）を橙色固体として得た。Ｒｆ０．４９（ジクロロメタン）．ＭＳ（ＥＳＩ−）：３８１（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６４５】
［３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−２−イルスルファニル）−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−酢酸，Ｉ−１７１：２ＮＮａＯＨ（０．１ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ，２．５当量）溶液を、エステルＩ−１７０（３２ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，１当量）／ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１，０．５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を真空下に濃縮し、水を添加しそのあとＥｔＯＡｃを添加した。懸濁液を１０％ＨＣｌでクエンチした。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、酸Ｉ−１７１（２７ｍｇ，８８％）を灰白色固体として得た。Ｒ-ｆ＝０．３７（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン，１：４）．ＭＳ（ＥＳＩ−）：３６７（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６４６】
Ｐ２５９の合成：酸Ｉ−１７１（２４ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，１当量）／０．５ｍＬジクロロメタンに、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ，２当量）、４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（１５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，１．０５当量）、及びＥＤＣＩ（２５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１０％ＨＣｌでクエンチしそのあと水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、固体残渣をＭＴＢＥ／ヘキサン，１：１で、次いでエーテルで抽出した。溶液を濃縮して、２４．５ｍｇを黄色油状物として得た。油状物をＳｉＯ-２-（ｗｉｔｈＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，１：３，２：３）でクロマトグラフを行なって、スルホンアミドＰ２５９（１０ｍｇ，２６％）を黄色油状物として得た。Ｒ-ｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９４％）：ＥＳＩ−計算値５８１ｍ／ｚ，実測値：５８１．
【０６４７】
実施例２８０．Ｐ１５３の製造
化合物Ｉ−１６２（０．５０ｇ，０．００１８ｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．００ｇ，０．００７２ｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。ブロモジフルオロ酢酸エチル（２．５ｍＬ，０．０８７ｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を７０℃で一晩撹拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）でクロマトグラフを行ない、ジフルオロ−（３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（約３０％，ＨＮＭＲ，ＬＣ−ＭＳ）に富む画分を得、これをそのまま次の工程に使用した。約３０ｍｇの実含量を有するジフルオロエステルを、密閉バイアル中で、７ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）とともに室温で一晩処理した。ＲＰ−クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル；ＭｅＣＮ／水の勾配）により、５．８ｍｇの化合物Ｐ１５３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．２９（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９-７．４８（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７６-７．８６（ｍ，３Ｈ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｓ，１Ｈ），１１．１５（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（８６．３％）ＥＳＩ−計算値Ｍ＝３６６．４，実測値：３６５．３ｍ／ｚ
【０６４８】
実施例２８１．Ｐ１５９の製造
５−ブロモ−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル，Ｉ−１７１の合成：臭素（２２ｇ，７．２ｍｌ，１３８．８ｍｍｏｌ）を、室温でＮ２気流下に１／２時間の間、レブリン酸エチル（２０ｇ，１３８．８ｍｍｏｌ）／２５０ｍｌＥｔＯＨ溶液に添加した。添加完了後、反応混合物を室温で更に１／２時間撹拌し、次いで１．５時間還流した。ＨＮＭＲサンプル分析で、比率ＳＭ：モノブロモ：ジブロモ＝１：２．５：０．５を示した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下に濃縮した。残渣を、エーテルに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（３Ｘ５０ｍｌ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２０．３ｇのＩ−１７１を暗褐色油状物として得た。これを精製することなく次の工程に使用した。１ＨＮＭＲ
【０６４９】
エチル２−アミノ−４−チアゾリル−３−プロピオネート，Ｉ−１７２の合成：粗製のブロミドＩ−１７１（８ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）／５０ｍｌエタノール溶液を、チオ尿素（２．８５ｇ，３７．５９ｍｍｏｌ）／２０ｍｌエタノール溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで４時間還流した。溶媒を除去し、残渣を、１００ｍｌＥｔＯＡｃに溶解し、水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状粗製物を得た。粗製物を、塩化メチレン〜５％ＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．７５ｇの生成物Ｉ−１７２を得た。１ＨＮＭＲ，ＭＳ
【０６５０】
３−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル−プロピオン酸エチルエステル，Ｉ−１７３の合成：ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（８ｇ，４０．３１ｍｍｏｌ）／６０ｍｌの３ＮＨＣｌ水溶液を、１時間還流した。溶液を室温まで冷却し、エーテル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで還流している３．７５ｇエチル２−アミノ−４チアゾリル−３−プロピオネート，Ｉ−１７２／１００ｍｌＥｔＯＨ溶液に滴下した。蒸留エーテルを採取した。エーテル採取終了後、反応混合物を８時間還流した。溶媒を除去し、残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。混合物を塩化メチレン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、３ｇの粗製物を得た。２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより、１ｇの純粋な生成物Ｉ−１７３を得た。１ＨＮＭＲ
【０６５１】
３−（５−ホルミル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル，Ｉ−１７４：撹拌した０．１ｍｌＤＭＦ溶液中にＰＯＣｌ３（０．０８５ｍｌ，０．８９２ｍｍｏｌ）を滴下することにより、フィルスマイヤー試薬を０℃〜５℃で調製した。混合物を０℃で１／２時間撹拌し、次いでイミダゾチアゾールＩ−１７３（１００ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）／２ｍｌＣＨＣｌ３を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで２４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、１／２時間撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、３０ｍｇの生成物，Ｉ−１７４を得た。１ＨＮＭＲ．
【０６５２】
３−［５−（（Ｅ）−２−ナフタレン−２−イル−ビニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル，Ｉ−１７５：ＮａＨ（鉱油中６０％分散液，１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）／３ｍｌ無水ＴＨＦ懸濁液に、（２−ナフチル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いでアルデヒド，Ｉ−１７４（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）／２ｍｌＴＨＦを添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗製物を２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇの純粋な生成物，Ｉ−１７５を得た。１ＨＮＭＲ．
【０６５３】
３−［５−（（Ｅ）−２−ナフタレン−２−イル−ビニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−プロピオン酸，Ｉ−１７６：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ／０．５ｍｌ）混合物中のエチルエステル，Ｉ−１７５（３０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１６ｍｌの１ＮＬｉＯＨを添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）が反応完了を示した。反応混合物を真空下に濃縮し、この残渣に、１０％ＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＝５〜６とした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、２０ｍｇの粗生成物，Ｉ−１７６を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）で構造を確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）：３４８（Ｍ−１），９０％．
【０６５４】
Ｐ１５９の合成：酸Ｉ−１７６（１０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）懸濁液に、２，３−ジクロロチオフェン−５−スルホンアミド（７ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を続けて添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ＝５〜６まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、２０ｍｇの粗製物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｍｇの純粋な生成物，Ｐ１５３を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）：５６２（Ｍ−１），６０％．
【０６５５】
実施例２８２．Ｐ２４４の製造
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（Ｉ−１７７）及び６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（Ｉ−１７８）（２ａ）の合成：  抱水クロラール（５０．０ｇ，０．２４７ｍｏｌ）／水（２３７ｍＬ）溶液に、激しく撹拌しながら、Ｎａ２ＳＯ４（６９．０ｇ，０．４８６ｍｏｌ）、並びに３７％ＨＣｌ（２５ｍｌ，０．３０２ｍｏｌ）および水（６３２ｍｌ）の混合物中の３−ブロモアニリン（４０．０ｇ，０．２３３ｍｏｌ）を続けて添加した。添加完了後、生じた反応混合物を１０分間加熱還流して、室温まで放冷した。生じた沈殿を濾過して集め、水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、真空下に乾燥して、粗製のイソニトロソアセトアニリドを得た。この生成物を、速やかに撹拌した濃Ｈ２ＳＯ４（７９０ｍｌ）に、反応温度を５０〜７０℃に維持する速度で、少しずつ添加した。反応混合物を８０℃に２０分間加熱し、室温まで放冷した。冷えた混合物を砕いた氷（約３２００ｇ）に注ぎ入れた。混合物を１時間放置した。橙色沈殿を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥して、Ｉ−１７７とＩ−１７８（４０ｇ，８３％）の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２７（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０６５６】
エチレンケタールＩ−１７９の合成：Ｉ−１７７とＩ−１７８（２５．０ｇ，０．１１１ｍｏｌ）の混合物に、エチレングリコール（２７．５ｇ，０．４４２ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）／ベンゼン（５００ｍｌ）を添加し、発生した水を除去するためにディーンスタークトラップを備えて、加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し次いで水で洗浄した。濃縮後、粗生成物（２５ｇ）を得、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中で再結晶により精製して、４−ブロモイソチン−３−エチレンケタール，Ｉ−１７９（８．２ｇ，２７％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７０（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０６５７】
エチレンアセタールＩ−１８０（Ｎ−Ｈ誘導体）の合成：封管中にあるトリエチルアミン（２０ｍｌ）及びアクリル酸メチル（５ｇ，７０ｍｍｏｌ）中のＩ−１７９（５．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．２ｇ，７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃まで加熱し、１００℃で６時間撹拌し、次いで冷却した。反応混合物を６００ｍｌの撹拌している氷−水溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１８０（全量４．５ｇ，８１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０６５８】
エチレンアセタールＩ−１８１（Ｎ−ＣＨ３誘導体）の合成：ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のケタールＩ−１８０（３ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（ｇ，ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０ｇ，５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を６００ｍＬの氷−水溶液に撹拌しながら注ぎ入れた。生成物を酢酸エチルで抽出して単離し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−メチル化合物Ｉ−１８１を灰白色固体（２．８ｇ，８０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０６５９】
Ｉ−１８２（Ｎ−Ｈ誘導体）への加水分解：エステルＩ−１８０（２．０ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（０．４５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）／水溶液を添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。メタノール除去後、残渣水溶液を、−５℃まで冷却して、１０％ＨＣｌでｐＨ〜２まで酸性にした。沈殿を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥して、Ｉ−１８２（１．８ｇ，８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０６６０】
Ｉ−１８３（Ｎ−ＣＨ３誘導体）への加水分解：化合物Ｉ−１８３を、化合物Ｉ−１８２の製造と同様にして、Ｉ−１８１から９５％収率で製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０６６１】
（Ｅ）−３−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−アクリル酸，Ｉ−１８４：撹拌しているＩ−１８２（２．１ｇ，５ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）懸濁液に、室温で濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）を添加した。生じた反応混合物を５０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、２００ｍｌの撹拌している氷−水溶液に注ぎ入れた。生じた沈殿を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥して、Ｉ−１８４の混合物を橙色固体（１．６ｇ，９０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０６６２】
（Ｅ）−３−（１−メチル−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−アクリル酸，Ｉ−１８５の製造：化合物Ｉ−１８５を、化合物Ｉ−１８４の製造と同様にして、Ｉ−１８３から９０％収率で製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０６６３】
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−アクリロイル］−アミド，Ｉ−１８６：酸Ｉ−１８４（１．４ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍｌ）混合物に、室温で順次、４−ジメチルアミノピリジン（１．４８ｇ，１２．１１ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロチオフェンスルホンアミド（１．５６ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３２ｇ，１２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間撹拌した。溶媒除去後、残渣を酢酸（１ｇ／１ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）で希釈した。生じた沈殿を濾過して集め、水で洗浄し、真空下に乾燥して、化合物Ｉ−１８６（２．１ｇ，７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０６６４】
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（１−メチル−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−アクリロイル］−アミド，Ｉ−１８７の製造：化合物Ｉ−１８７を、化合物Ｉ−１８６の製造と同様にして、Ｉ−１８５から７９％収率で製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０６６５】
「３−アミノオキシインドール」類縁化合物の製造のための一般手順：
【０６６６】
一般手順Ａ−１５：ＭｅＯＨ中のＩ−１８７（１当量）、アニリン（１．２当量）及びｐ−ＴｓＡ一水和物（０．０５当量）の混合物を、６５℃に６時間加熱し、室温まで放冷した。真空下に濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、イミンを得た。イミン（１当量）／氷酢酸溶液に、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を添加し、２時間撹拌を継続した。生じた反応物を水でクエンチした。混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥して、３−アミノ−２−オキシインドール誘導体を得た。
【０６６７】
一般手順Ａ−１６：トルエン中のＩ−１８７（１当量）、アニリン（１．２当量）及びｐ−ＴｓＡ一水和物（０．０５当量）の混合物を、１６時間加熱還流して、室温まで放冷した。反応物を塩化メチレンで希釈した。この混合物に、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３を少しずつ添加した。室温で２時間撹拌後、反応物を水でクエンチした。生じた沈殿を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥して、３−アミノ−２−オキシインドール誘導体を得た。
【０６６８】
Ｐ２４４の合成：方法Ａ−１５を用いて、Ｉ−１８６を２−ナフチルアミンと反応させて、Ｐ２４４を７６％収率で得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．７８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，４Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，５Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）ＬＣ／ＭＳ（７８％）（ＥＳＩ−）計算値５５６．４６ｍ／ｚ，実測値５５６．０ｍ／ｚ．
【０６６９】
実施例２８３．Ｐ２４１の製造
方法Ａ−１６を用いて、Ｉ−１８６を２−ナフチルアミンと反応させて、Ｐ２４１を８２％で得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５．４０（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２６．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）ＬＣ／ＭＳ（８２％）（ＥＳＩ−）計算値５５８．４６ｍ／ｚ，実測値５５８．０ｍ／ｚ．
【０６７０】
実施例２８４．Ｐ２４５の製造
方法Ａ−１５を用いて、Ｉ−１８６を２−ナフチルアミンと反応させて、Ｐ２４５を７１％で得た。ＬＣ／ＭＳ９４％．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１７（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，５Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）ＬＣ／ＭＳ（７１％）（ＥＳＩ−）計算値５７０．４８ｍ／ｚ，実測値５６８．５ｍ／ｚ．
【０６７１】
実施例２８５．Ｐ２４２の製造
方法Ａ−１６を用いて、Ｉ−１８７を２−ナフチルアミンと反応させて、Ｐ２４２を９４％収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０６７２】
実施例２８６．Ｐ２５２の製造
方法Ａ−１６を用いて、Ｉ−１８７を２，４−ジクロロアニリンと反応させて、Ｐ２５２を９９％収率で得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１８（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）ＬＣ／ＭＳ（９９％）（ＡＰＣＩ−）計算値５８９ｍ／ｚ，実測値５８８ｍ／ｚ．
【０６７３】
実施例２８７．Ｐ２６８の製造
方法Ａ−１６を用いて、Ｉ−１８６を２，４−ジクロロアニリンと反応させて、Ｐ２６８を９９％収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０６７４】
実施例２８８．Ｐ２７０の製造
方法Ａ−１６を用いて、Ｉ−１８６を３，４−ジフルオロアニリンと反応させて、Ｐ２７０を９９％収率で得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１５（ｓ，３Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）ＬＣ／ＭＳ（９５％）（ＥＳＩ−）計算値５５８．４１ｍ／ｚ，実測値５５７ｍ／ｚ
【０６７５】
実施例２８９．Ｐ２４７の製造
【０６７６】
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−アクリロイル］−アミド，Ｉ−１８８：イサチン誘導体Ｉ−１８７（３５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、〜５℃でＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌しておき、次いで５０ｍＬの水で希釈した。生じた沈殿を濾過して集め、空気で乾燥し、次いで氷酢酸（８ｍＬ）に懸濁した。この混合物に、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ）を添加し、２時間撹拌を継続した。生じた反応物を水でクエンチした。混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥して、アミノ誘導体Ｉ−１８８（３００ｍｇ，８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ；ＭＳ．
【０６７７】
Ｐ２４７の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアミンＩ−１８８（４５ｍｇ０．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４５ｍｇ）の溶液に、０℃でナフタレン−２−カルボニルクロリド（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌しておいた。溶媒除去後、残渣を酢酸（３ｍＬ）に溶解して、氷−水（５０ｍＬ）で希釈した。生じた沈殿を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥して、粗製物（６０ｍｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ２４７（２５ｍｇ，４０％）を灰白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．２０（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９７％）ＥＳＩ−計算値：６００．５ｍ／ｚ，実測値：５９９．３ｍ／ｚ（Ｍ−１）．
【０６７８】
実施例２９０．Ｐ２６５の製造
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−アクリロイル］−アミドＩ−１８８（０．１１０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３ｍＬ）に溶解した。氷酢酸（０．０４３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと亜硝酸イソアミル（０．３４ｍＬ，０．２５２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌して、１時間にわたり室温まで放冷し、そのあと窒素下に濃縮し、デカント（廃棄せず）により水で３回洗浄し、窒素下に乾燥して、ジアゾニウム塩を得た。それをそのまま次の工程に使用した。ＩＲ（ｎｅａｔ）は、２１００ｃｍ−１に強い吸収を示す。
【０６７９】
２−ナフトール（０．０５４０ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥トルエンに溶解した。四酢酸二ロジウム（ＩＩ）（０．００５５ｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下に６５℃まで加熱した。この時点で、４−［（Ｅ）−３−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−オキソ−プロペニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−ジアゾニウム（推定０．２５０ｍｍｏｌ）／１ｍＬ無水トルエン溶液を添加した。生じた混合物を６５℃でもう３０分間撹拌し、そのあと１時間にわたり室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲル（勾配ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフを行なった。画分８１は、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛（Ｅ）−３−［１−メチル−３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−アクリロイル｝−アミド，Ｐ２６５を６．５ｍｇ含有した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．３０（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９-７．８（ｍ，９Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（８７．３％）ＥＳＩ−計算値Ｍ＝５７３．５，実測値：５７３．３ｍ／ｚ
【０６８０】
実施例２９１．Ｐ２８４の製造
２−フルオロ−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル，Ｉ−１８９の合成：電磁撹拌子を含有している２０ｍＬのバイアルに、水素化ナトリウム（１０３．７ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）を添加し、そのあと無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。その結果ガスが発生した。この撹拌している反応混合物に、２−ナフトール（６２３ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を固体のまま少しずつ５分間にわたり添加した。混合物を室温で３分間撹拌し、次いで２，６−ジフルオロベンゾニトリル（６０１ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦを一度に添加した。反応混合物を油浴中１００℃で全部で２時間加熱し、室温まで放冷した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機抽出層を水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、その後の工程に使用するのに十分な純度（２−ナフトールを含有）のＩ−１８９を褐色固体（１．２１６ｇ）として得た。１ＨＮＭＲ．
【０６８１】
１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン，Ｉ−１９０の合成：２−フルオロ−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル（９６６ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）及び電磁撹拌子を含有している２０ｍＬのバイアルに、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加し、混合物が溶液になるまで撹拌した。メチルヒドラジン（３９ｕＬ，７．３４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに蓋をし、反応混合物を油浴中１２０℃におき、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を１３０℃で更に３時間加熱した。冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、１．０３ｇの黄褐色固体を得た。この残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２次いで９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル（１２０ｇ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７７０ｍｇのＩ−１９０の灰白色固体を得た。この物質は、その後の反応に使用するのに十分な純度があると判断された。１ＨＮＭＲ，ＭＳ．
【０６８２】
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド，Ｐ２８４の合成：電磁撹拌子を備えた５ｍＬのバイアルに、Ｉ−１９０（３７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１７．２ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）及び４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロリドを添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、生じた固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ洗いして、乾燥後、１８．５ｍｇのＰ２８４を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．１６（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値（Ｍ＋Ｈ）５０４．４；実測値：５０４．４
【０６８３】
実施例２９２．Ｐ０５６の製造
一般手順（Ａ−２）を用い、チオフェン−２−スルホン酸［（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−アミド（Ｉ−８）を、２，４−ジクロロベンジルブロミドと反応させて、化合物Ｐ０５６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．ＭＳ（ＥＳＩ−）：５０５．１（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９６％純度．
【０６８４】
実施例２９３．Ｐ３４７の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｂを、４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３４７を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０６８５】
実施例２９４．Ｐ３５０の製造
７−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１９１の合成：ＮａＨ（油中６０％，５２６ｍｇ，１３．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）を、−１０℃で、７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール［Ｄｏｂｂｓ，Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，６３８−６４１（２００１）の方法に従い、Ｉ−３０と同様にして製造した］（２ｇ，８．７７ｍｍｏｌ，１当量）／ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温まで加温して、３０分間撹拌した。２，４−ジクロロベンジルクロリド（２．０６ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ，１．２当量）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、−１０℃で２．５分間にわたり徐々に添加した。反応混合物を室温まで温まるままにして１時間撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ／水／エーテル（１：１：２，４０ｍＬ）混合物の撹拌した溶液に注ぎ入れて、水層をエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物にエーテル（４ｍＬ）を添加し、−７８℃まで冷却し、濾過して、Ｉ−１９１（２．４９ｇ，７３％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６８６】
１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルエステル，Ｉ−１９２の合成：ＢｕＬｉ（１．６Ｍ／ヘキサン，０．９７ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ，１．５当量）を、−７８℃でＡｒ雰囲気下に７分間にわたりゆっくり、Ｉ−１９１（４００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１当量）／エーテル（７ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物にクロロギ酸エチル（０．２ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ，２当量）をゆっくり添加し、室温まで温まるままにして、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）添加によりクエンチした。有機層を水（２´１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｉ−１９２（ｍｇ，９８％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰ＋）：３８０，３８２（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６８７】
１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸，Ｉ−１９３の合成：２ＮＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ，５ｍｍｏｌ，５当量）を、エステルＩ−１９２（３８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１当量）／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１，４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を７５℃で１時間加熱撹拌した。反応混合物を濃縮し、−７０℃まで冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ４ｍＬ）、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。生じた物質をヘキサン（２ｘ２ｍＬ）とともに摩砕し、乾燥して、Ｉ−１９３（２６２ｍｇ，７４％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６８８】
Ｐ３５０の合成：４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（２３．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１当量）を、室温で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のＩ−１９３（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１当量）及びＤＭＡＰ（２４．５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，２当量）の溶液に添加し、そのあとＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃で２日間放置した。反応混合物を室温まで加温し、１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出した。有機層を水−ブライン，１：１（３´１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（５１ｍｇ）を淡褐色固体として得た。粗製物質をヘキサン（２ｘ１ｍＬ）とともに摩砕し、そのあとヘキサン−ＭｅＯＨ，３０：１（１ｍＬ）とともに摩砕して、Ｐ３５０（４５ｍｇ，７９％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（９５％）：ＥＳＩ−計算値５６４ｍ／ｚ，実測値：５６４．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０６８９】
実施例２９５．Ｐ４１７の製造
Ｐ３５０の製造について記載した手順と同様にして、３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１９．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１当量）を、室温で、無水ＣＨ２ＣＬ２（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．５ｍＬ）中のＩ−１９３（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１当量）及びＤＭＡＰ（２４．５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，２当量）の溶液に添加し、そのあとＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，２当量）を添加して、Ｐ４１７（４２ｍｇ，７９％）をベージュ色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（９８％）：ＥＳＩ−計算値５２６ｍ／ｚ，実測値：５２６．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ）．
【０６９０】
実施例２９６．Ｐ３５４の製造
［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−オキソ−酢酸エチルエステル，Ｉ−１９４の合成：ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン，０．３１ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ，１．５当量）の溶液を、−７８℃でアルゴン雰囲気下に７分間にわたりゆっくり、ブロミドＩ−１９１（２００ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ，１当量）／無水Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。シュウ酸エチル（０．１４６ｍＬ，１．０３４ｍｍｏｌ，２．０当量）を、−７８℃で２分間にわたりゆっくり添加し、反応混合物を水−氷浴中０℃まで加温した。反応混合物を室温まで加温し、１０％ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）添加によりクエンチして、エーテル（３ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ６ｍＬ）、ブライン（６ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｉ−１９４（２１５ｍｇ，１００％）を橙色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６９１】
［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−オキソ−酢酸，Ｉ−１９５の合成：２ＮＮａＯＨ水溶液（０．２９ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ，１．１当量）を、０℃で２分間にわたりゆっくり、Ｉ−１９４（２１５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１当量）／ＴＨＦ−ＭｅＯＨ，１：１（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで加温した。２ＮＮａＯＨ水溶液（０．２４ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ，０．９当量）を一度に添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、そのあとエーテル（２ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３ｘ２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｉ−１９５（１４１ｍｇ，９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（９８％）：ＥＳＩ−計算値３８０．２ｍ／ｚ，実測値：３８０．２．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０６９２】
Ｐ３５４の合成：Ｐ３５０の製造について記載した手順と同様にして、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミド（２２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１当量）を、室温で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中のＩ−１９５（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１当量）及びＤＭＡＰ（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，２当量）の溶液に添加し、そのあとＥＤＣＩ（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，２当量）を添加して、粗生成物を黄色固体として得た。粗製物質をＭＴＢＥ（２ｍＬ）とともに摩砕し、１分間沸騰させ、溶液を濾過し、室温でＭＴＢＥ（２ｘ０．５ｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄して、Ｐ３５４（２８ｍｇ，４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（１００％）：ＡＰ−計算値５７２ｍ／ｚ，実測値：５７２．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）．
【０６９３】
実施例２９７．Ｐ３５１の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３５１を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０６９４】
実施例２９８．Ｐ３５２の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３５２を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０６９５】
実施例２９９．Ｐ３５３の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３５３を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０６９６】
実施例３００．Ｐ３５５の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３５５を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０６９７】
実施例３０１．Ｐ３５６の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３５６を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０６９８】
実施例３０２．Ｐ３５７の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３５７を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０６９９】
実施例３０３．Ｐ３５８の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３５８を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０７００】
実施例３０４．Ｐ３５９の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３５９を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０７０１】
実施例３０５．Ｐ３６０の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３６０を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０７０２】
実施例３０６．Ｐ３６１の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３６１を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０７０３】
実施例３０７．Ｐ３６３の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３６３を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０７０４】
実施例３０８．Ｐ３６４の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３６４を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０７０５】
実施例３０９．Ｐ３６５の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、４−クロロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３６５を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０７０６】
実施例３１０．Ｐ３６６の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３６６を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０７０７】
実施例３１１．Ｐ３７３の製造
一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ａを、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３７３を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
実施例３１２．Ｐ３６７の製造
２，４，５−トリフルオロＮ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−１９６の合成：撹拌子を備えた８ｍＬのバイアルに、室温で酸Ｉ−３４（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃl２（４ｍＬ）、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミド（３４６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを蓋で密封し、室温で１７時間反応させておいた。バイアル内容物を分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃl２（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、水（２０ｍＬ）及び１ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）を漏斗に添加し、有機層を取り出した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層部分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物を氷冷ＣＨ２Ｃl２（２ｍＬ）とともに摩砕して、不溶固体を得た。この固体を吸引濾過により集め、氷冷ＣＨ２Ｃl２（４ｍＬ）で洗浄して、１３５ｍｇのＩ−１９６を黄色固体として得た（２４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（８７％）
【０７０８】
アシルスルホンアミドのアルキル化のための一般手順（Ａ−１７）：
【０７０９】
室温にあるアシルスルホンアミド／ＴＨＦ溶液に、３当量のカリウムｔ−ブトキシドを添加した。相当するハロゲン化アリールを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌで酸性にした。有機層を水（３ｘ）、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣を、４０℃でジクロロメタンとともに摩砕することにより又は溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０７１０】
Ｐ３６７の合成：一般手順（Ａ−１７）に従い、アシルスルホンアミドＩ−１９６を、３−メトキシベンジルブロミドでアルキル化して、Ｐ３６７を得た（３０％）。ＬＣ／ＭＳ（９５％）ＥＳＩ−計算値５３２．５ｍ／ｚ，実測値：５３１．５ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０７１１】
実施例３１３．Ｐ３６８の製造
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−１９７の合成：Ｉ−１９６について記載した手順に従い、Ｉ−３４を、３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、Ｉ−１９７を得た。濾過後、２２３ｍｇのＩ−１９７を黄色固体として単離した（４１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９９％）
【０７１２】
一般手順（Ａ−１７）に従い、アシルスルホンアミドＩ−１９７を、３−メトキシベンジルブロミドでアルキル化して、Ｐ３６８を得た（１９％）。ＬＣ／ＭＳ（９７％）ＥＳＩ−計算値５１４．５ｍ／ｚ，実測値：５１３．７ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０７１３】
実施例３１４．Ｐ３６９の製造
一般手順（Ａ−１７）に従い、アシルスルホンアミドＩ−１９７を、４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールでアルキル化して、Ｐ３６９を得た（３１％）。ＬＣ／ＭＳ（９２％）ＥＳＩ−計算値５０３．５ｍ／ｚ，実測値：５０２．４ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０７１４】
実施例３１５．Ｐ３７０の製造
一般手順（Ａ−１７）に従い、アシルスルホンアミドＩ−１９６を、４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールでアルキル化して、Ｐ３７０を得た（１８％）。ＬＣ／ＭＳ（９６％）ＥＳＩ−計算値５２１．５ｍ／ｚ，実測値：５２０．６ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．８（ｓ，１Ｈ）
【０７１５】
実施例３１６．Ｐ３７４の製造
一般手順（Ａ−１７）に従い、アシルスルホンアミドＩ−１９７を、３，５−ジメトキシベンジルブロミドでアルキル化して、Ｐ３７４を得た（２０％）。ＬＣ／ＭＳ（９７％）ＥＳＩ−計算値５４４．６ｍ／ｚ，実測値：５４３．６ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０７１６】
実施例３１７．Ｐ３７５の製造
一般手順（Ａ−１７）に従い、アシルスルホンアミドＩ−１９６を、３，５−ジメトキシベンジルブロミドでアルキル化して、Ｐ３７５を得た（３７％）。ＬＣ／ＭＳ（９８％）ＥＳＩ−計算値５６２．５ｍ／ｚ，実測値：５６１．５ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０７１７】
実施例３１８．Ｐ３７８の製造
（５−フルオロ−３−メチル−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール（Ｉ−１９８Ａ）の合成：一般方法Ａ−１８：撹拌子を備えた４０ｍＬのバイアルに、室温で、７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール［Ｄｏｂｂｓ，Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，６３８−６４１（２００１）の方法に従い、Ｉ−３０と同様にして製造した］（１．１０ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）、無水ジオキサン（９．５ｍｌ）、２−ナフトール（１．０３ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９１．０ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．１２ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１５分間アルゴンで脱気し、蓋で密封し、次いで６５時間の間１００℃で油浴中に置いた。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層部分を合わせ、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、暗褐色油状物を得た。油状物を、溶離液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７９１ｍｇのＩ−１９８Ａを黄色固体として得た（５７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０７１８】
３−［５−フルオロ−３−メチル−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−インドール−１−イル］−プロピオン酸（１−２００Ａ）の合成：一般方法Ａ−１９：撹拌子を備えた１８ｍＬのバイアルに、室温で、化合物Ｉｂ−１（５００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（３．１０ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２５７ｕＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを１分間Ｎ２でパージし、蓋で密封し、室温で１８時間反応させた。反応を１ＭＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）でクエンチして、１０分間撹拌した。分液漏斗に移した後、更に１ＭＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、そのあとＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層部分を合わせ、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、７４９ｍｇのＩ−１９９Ａを黄色油状物として得た。撹拌子を備えた４０ｍＬのバイアルに、室温で、粗製の化合物１ｂ−２（６００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７．４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．７０ｍＬ）及び５０％ＮａＯＨ水溶液（３．３４ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を入れた。１０分後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ｍＬ）でクエンチして、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。Ｅｔ２Ｏ層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。水層部分をあわせて、３ＭＨＣｌでｐＨ１まで酸性にして、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層部分を合わせて、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、３３８ｍｇのＩ−２００Ａを橙色油状物として得た（１−１９８ＡからＩ−２００Ａへの収率５４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０７１９】
Ｐ３７８の合成：２，４，５−トリフルオロＮ−｛３−［５−フルオロ−３−メチル−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−インドール−１−イル］−プロピオニル｝−ベンゼンスルホンアミド：一般方法Ａ−２０：撹拌子を備えた８ｍＬのバイアルに、Ｉ−２００Ａ（６５．０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）、２，４，５−トリフルオロフェニルスルホンアミド（４５．４ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５２．５ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８５．９ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を１ＭＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチして、１０分間撹拌した。分液漏斗に移した後、更に１ＭＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、そのあとＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層部分を合わせて、水（３５ｍＬ）、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、７８．３ｍｇのＰ３７８を白色固体として得た（７９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ＬＣ／ＭＳ純度（９２％）
【０７２０】
実施例３１９．Ｐ３８０の製造
Ｐ３７８の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２００Ａ（６５．０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド（４９．９ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５２．５ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８５．９ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＡｃＯＨの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃縮及びトルエン共沸（３ｘ７５ｍＬ）後、６４．５ｍｇのＰ３８０を白色固体として単離した（６３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ純度（９９％），ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：５７６．５ｍ／ｚ，実測値：５７７．１ｍ／ｚ
【０７２１】
実施例３２０．Ｐ３７９の製造
Ｐ３７８の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２００Ａ（６５．０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の３，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド（４９．９ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５２．５ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８５．９ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＡｃＯＨの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃縮及びトルエン共沸（３ｘ７５ｍＬ）後、４８．３ｍｇのＰ３７９を白色固体として単離した（５０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＨＰＬＣ純度（９７％）．
【０７２２】
実施例３２１．Ｐ３８１の製造
Ｐ３７８の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２００Ａ（６５．０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の３−クロロフェニルスルホンアミド（４９．９ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５２．５ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８５．９ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＡｃＯＨの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃縮及びトルエン共沸（３ｘ７５ｍＬ）後、８６．７ｍｇのＰ３８１を白色固体として単離した（９０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．ＨＰＬＣ純度（９５％），ＭＳ：理論値（５３７．０），実測値（５３５．３）
【０７２３】
実施例３２２．Ｐ３８２の製造
７−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１９８Ｂの合成：一般方法Ａ−１８に従い、７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（１．６０ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（１４ｍＬ）中の２，４−ジクロロフェノール（１．７２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３４ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２９３ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．５７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７４６ｍｇのＩ−１９８Ｂを黄色油状物として得た（３４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０７２４】
３−［７−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル］−プロピオン酸（Ｉ−２００Ｂ）の合成：一般方法Ａ−１９に従い、Ｉ−１９８Ｂ（６９０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を、アクリル酸メチル（４．００ｍＬ，４４．４ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（３４８mＬ，２．３３ｍｍｏｌ）と反応させた。濃縮後、８８２ｍｇのＩ−１９９Ｂを橙色油状物として単離した。粗製のＩ−１９９Ｂ（８８０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．１７ｍＬ）及び５０％ＮａＯＨ水溶液（４．６６ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を用いて鹸化した。最初の処理で、３２０ｍｇのＩ−２００Ｂを白色固体として得た。エーテル層の容積を減らし、１ＭＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）で洗浄して、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層部分を合わせて、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮後、２７９ｍｇのＩ−２００Ｂを淡橙色固体として単離した。化合物Ｉ−２００Ｂの二つの部分は１ＨＮＭＲにより同一であったので、合わせて、５９９ｍｇのＩ−２００Ｂを得た（Ｉ−１９８ＢからＩ−２００Ｂへ７０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０７２５】
Ｐ３８２の合成：Ｐ３７８の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２００Ｂ（７０．０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロフェニルスルホンアミド（４６．５ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５３．６ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８７．８ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＡｃＯＨの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃縮及びトルエン共沸（３ｘ７５ｍＬ）後、７３．０ｍｇのＰ３８２を黄色油状物として単離した（７０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＨＰＬＣ純度（８５％）
【０７２６】
実施例３２３．Ｐ３８４の製造
Ｐ３７８の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２００Ｂ（７０．０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド（５１．１ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５３．６ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８７．８ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＡｃＯＨの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃縮及びトルエン共沸（３ｘ７５ｍＬ）後、８４．８ｍｇのＰ３８を黄褐色固体として単離した（７８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＨＰＬＣ純度（９４％）
【０７２７】
実施例３２４．Ｐ３８３の製造
Ｐ３７８の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２００Ｂ（７０．０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の３，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド（４２．５ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５３．６ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８７．８ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＡｃＯＨの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃縮及びトルエン共沸（３ｘ７５ｍＬ）後、６６．５ｍｇのＰ３８３を白色固体として単離した（６５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），１２．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ純度（８８％），ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：５５６．４ｍ／ｚ，実測値：５５５．１ｍ／ｚ．
【０７２８】
実施例３２５．Ｐ３８５の製造
Ｐ３７８の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２００Ｂ（７０．０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の３−クロロフェニルスルホンアミド（４２．２ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５３．６ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８７．８ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＡｃＯＨの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃縮及びトルエン共沸（３ｘ７５ｍＬ）後、７２．２ｍｇのＰ３８５を白色固体として単離した（７１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＨＰＬＣ純度（９０％）
【０７２９】
実施例３２６．Ｐ３８６の製造
７−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（１−１９８Ｃ）の合成：一般方法Ａ−１８に従い、７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（７２７ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（６．４ｍＬ）中の３，４−ジクロロフェノール（７７９ｍｇ，４．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０．８ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１３４ｍｇ，０．９５７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．０７ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０６ｍｇのＩ−１９８Ｃを黄色油状物として得た（３４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０７３０】
３−［７−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル］−プロピオン酸（Ｉ−２００Ｃ）の合成：一般方法Ａ−１９に従い、Ｉ−１９８Ｃ（４５０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、アクリル酸メチル（２．６１ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（２２７mＬ，１．５２ｍｍｏｌ）と反応させた。濃縮後、５８４ｍｇのＩ−１９９Ｃを橙色油状物として単離した。粗製のＩ−１９９Ｃ（５８０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．８０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．４０ｍＬ）及び５０％ＮａＯＨ水溶液（３．０７ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を用いて鹸化した。エーテル層の容積を減らし、１ＭＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）で洗浄して、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層部分を合わせて、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮後、２４０ｍｇのＩ−２００Ｃを黄色油状物として単離した（Ｉ−１９８ＣからＩ−２００Ｃへの収率４３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０７３１】
Ｐ３８６の合成：Ｐ３７８の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２００Ｃ（６５．０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロフェニルスルホンアミド（４３．１ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４９．８ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８１．５ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＡｃＯＨの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃縮及びトルエン共沸（３ｘ７５ｍＬ）後、８０．６ｍｇのＰ３８６を緑色固体として単離した（８２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．ＨＰＬＣ純度（９３％）
【０７３２】
実施例３２７．Ｐ３８８の製造
Ｐ３７８の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２００Ｃ（７５．０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド（５４．５ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５７．４ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（９３．９ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＡｃＯＨの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃縮及びトルエン共沸（３ｘ７５ｍＬ）後、９３．０ｍｇのＰ３８８を緑色固体として単離した（７９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＨＰＬＣ純度（９３％）．
【０７３３】
実施例３２８．Ｐ３８７の製造
Ｐ３７８の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２００Ｃ（６５．０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の３，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド（３９．４ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４９．８ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８１．５ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＡｃＯＨの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃縮及びトルエン共沸（３ｘ７５ｍＬ）後、６２．７ｍｇのＰ３８７を緑色固体として単離した（６６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），１２．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ純度（９５％），ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：５５６．４ｍ／ｚ，実測値：５５６．９ｍ／ｚ
【０７３４】
実施例３２９．Ｐ３８９の製造
撹拌子を備えた８ｍＬのバイアルに、室温で、Ｉ−３６（２５０ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２．８ｍＬ）を入れた。黄色溶液を、氷浴を用いて０℃まで冷却し、次いでＮａＨ（６０％）（６９．２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり少しずつ添加した。溶液は黄色から鮮紅色に変わった。混合物を室温まで温まるままにし、次いで０℃まで再冷却して、そのあと２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１９２ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアル内容物を１８時間の間反応させておいた。反応を水（１ｍＬ）及び１ＭＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で注意深くクエンチして、１０分間撹拌しておいた。物質を分液漏斗に移した後、水（１５ｍＬ）及び１ＭＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層部分を合わせて、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物質を氷冷ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とともに摩砕し、固体を吸引濾過により集め、そのあと更に氷冷ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、１９３ｍｇのＰ３８９を淡黄色固体として単離した（６１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）．ＨＰＬＣ純度（９５％）
【０７３５】
実施例３３０．Ｐ３９０の製造
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛（Ｅ）−３−［１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリロイル｝−アミド：Ｐ３８９の製造に類似した方法で、化合物Ｉ−３６（２５０ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中のＮａＨ（６０％）（６９．２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）及び３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１９２ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化した。濾過後、１８６ｍｇのＰ３９０を黄緑色固体として単離した（５９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２６（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ純度（８７％），ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：５４７．５ｍ／ｚ，実測値：５４６．２ｍ／ｚ．
【０７３６】
実施例３３１．Ｐ３９１の製造
Ｐ３８９の製造に類似した方法で、化合物Ｉ−３６（２５０ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中のＮａＨ（６０％）（６９．２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１９２ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化した。濾過後、９０．８ｍｇのＰ３９１を黄緑色固体として単離した（２９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）．ＨＰＬＣ純度（９５％）
【０７３７】
実施例３３２．Ｐ３９６の製造
Ｐ０６７（４．０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液に、水（１．６ｍＬ）を添加した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（４．６ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、生じた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、有機溶媒を除去して、エタノール（６０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１時間加熱還流して、一晩室温まで自然に放冷した。生じた懸濁液を濾過して、洗液が無色になるまでエタノールで洗浄した。生じた固体をアセトニトリルとともに還流して、残存Ｐ０６７を除去し、一晩室温まで放冷した。生じた固体を還流しているエタノールで処理し、室温まで冷却し、濾過し、５５℃で真空下に一晩乾燥して、１．７２ｇのＰ３９６を得た（４２％）。ＭＳＥＳＩ−計算値６０６．３ｍ／ｚ，実測値：６０５．１ｍ／ｚ．ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０７３８】
実施例３３３．Ｐ３９７の製造
Ｐ３９６（１．３ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液に、水（０．５２ｍＬ）を添加して、溶液を０〜５℃まで冷却した。ホウ水素化ナトリウム（４０９ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少しずつ添加して、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈して、半飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ８０ｍＬ）、水（２ｘ４０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を真空下に濃縮し、生じた固体をＥｔＯＡｃとともに摩砕し、濾過し、真空下に乾燥した。生じた固体をジエチルエーテルとともに２回摩砕し、真空下に乾燥して、１．０７ｇ（８２％）のＰ３９７を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０７３９】
実施例３３４．Ｐ３９８の製造
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＰ３９６（３００ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−ブテン（４９５ｕＬ，０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたり、水（３．６ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（２４６ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（４１６ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、追加量の水（３．６ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（２４６ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（４１６ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で更に２時間撹拌した。層を分離して、有機層を１Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ）、水（２ｘ１５ｍＬ）、及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。生じた溶液を真空下に濃縮し、生じた固体をジクロロメタンとともに４０℃で２時間処理し、一晩室温まで自然に放冷した。生じた懸濁液を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、３５℃で真空下に乾燥して、１５１ｍｇのＰ３９８を得た（５０％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９３％）ＥＳＩ−計算値６２２．３ｍ／ｚ，実測値：６２１．３ｍ／ｚ
【０７４０】
実施例３３５．Ｐ４０２の製造
Ｐ４０２の合成：撹拌子を備えた８ｍＬのバイアルに、室温で、化合物Ｉ−１９６（１００ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５００μＬ）を入れた。黄色溶液を氷浴中０℃まで冷却し、次いでＮａＨ（６０％）（２９．２ｍｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）を添加した。赤色混合物を室温まで加温し、次いで０℃まで再冷却し、そのあと２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４８．７ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、１７時間の間反応させておいた。水（２ｍＬ）及び１ＭＨＣｌ（４ｍＬ）で反応をクエンチした。生じた固体を吸引濾過により集め、氷冷ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で洗浄し、高真空オーブン中７０℃で５時間乾燥した。乾燥後、１４．３ｍｇのＰ４０２を黄褐色固体として単離した（１１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（７４％）
【０７４１】
実施例３３６．Ｐ３９５の製造
Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−３６（２５０ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中の２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１１５ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（１３８ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、２３３ｍｇのＰ３９５を黄褐色固体として単離した（７２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２２（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ純度（８９％），ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：５６２．５ｍ／ｚ，実測値：５６３．１ｍ／ｚ
【０７４２】
実施例３３７．Ｐ３９９の製造
Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−１９７（１００ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５００μＬ）中の２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５０．８ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（３０．５ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、１６．２ｍｇのＰ３９９を黄褐色固体として単離した（１２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９４％）
【０７４３】
実施例３３８．Ｐ４００の製造
３−クロロ−Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−２０１の合成：Ｉ−１９６の製造方法に従い、Ｉ−３４（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、３−クロロベンゼンスルホンアミド（３１４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｉ−２０１を合成した。濾過後、２８６ｍｇのＩ−２０１を黄色固体として単離した（５３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９８％）
【０７４４】
Ｐ４００の合成：Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２０１（１００ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５００μＬ）中の２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５１．０ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（３０．７ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、８３．０ｍｇのＰ４００を黄色固体として単離した（６２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２４（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９５％），ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：５２２．０ｍ／ｚ，実測値：５２１．５ｍ／ｚ
【０７４５】
実施例３３９．Ｐ４０１の製造
３−フルオロ−Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−２０２の合成：Ｉ−１９６の製造方法に従い、Ｉ−３４（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、３−フルオロベンゼンスルホンアミド（２８７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｉ−２０２を合成した。濾過後、２１２ｍｇのＩ−２０２を黄色固体として単離した（４１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９７％）
【０７４６】
Ｐ４０１の合成：Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２０２（１００ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５００μＬ）中の２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５３．１ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（３２．０ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、７４．９ｍｇのＰ４０１を黄褐色固体として単離した（５５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９７％）
【０７４７】
実施例３４０．Ｐ４１３の製造
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−２０３の合成：Ｉ−１９６の製造方法に従い、Ｉ−３４（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３１７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｉ−２０３を合成した。濾過後、２９７ｍｇのＩ−２０３をを黄色固体として単離した（５５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９７％）
【０７４８】
Ｐ４１３の合成：Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２０３（１００ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ））を、無水ＤＭＦ（５００μＬ）中の２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５０．８ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（３０．５ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、１０３ｍｇのＰ４１３を黄褐色固体として単離した（７７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９９％）
【０７４９】
実施例３４１．Ｐ４０３の製造
４−フルオロ−Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−２０４の合成：Ｉ−１９６の製造方法に従い、Ｉ−３４（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２８７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｉ−２０４を合成した。濾過後、２７３ｍｇのＩ−２０４を黄色固体として単離した（５３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９６％）
【０７５０】
Ｐ４０３の合成：Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２０４（１００ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５００μＬ）中の２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５３．１ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（３２．０ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、９０．９ｍｇのＰ４０３を黄褐色固体として単離した（６７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９５％）
【０７５１】
実施例３４２．Ｐ４０４の製造
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−２０５の合成：Ｉ−１９６の製造方法に従い、Ｉ−３４（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３１７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｉ−２０５を合成した。濾過後、２７８ｍｇのＩ−２０５を黄色固体として単離した（５１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９８％）
【０７５２】
Ｐ４０４の合成：Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２０５（１００ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５００μＬ）中の２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５０．８ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（３０．５ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、９０．２ｍｇのＰ４０４を黄褐色固体として単離した（６８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２４（ｓ，３Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９５％），ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：５２３．５ｍ／ｚ，実測値：５２３．６ｍ／ｚ．
【０７５３】
実施例３４３．Ｐ４０５の製造
４−クロロ−Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−２０６の合成：Ｉ−１９６の製造方法に従い、Ｉ−３４（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、４−クロロベンゼンスルホンアミド（３１４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｉ−２０６を合成した。濾過後、２１３ｍｇのＩ−２０６を黄色固体として単離した（４０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９８％）
【０７５４】
Ｐ４０５の合成：Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２０６（１００ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ））を、無水ＤＭＦ（５００μＬ）中の２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５１．０ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（３０．７ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、１１０ｍｇのＰ４０５を黄褐色固体として単離した（８３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９６％）
【０７５５】
実施例３４４．Ｐ４０６の製造
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−２０７：Ｉ−１９６の製造方法に従い、Ｉ−３４（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（３７１ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｉ−２０７を合成した。濾過後、３２１ｍｇのＩ−２０７を黄色固体として単離した（５５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９９％）
【０７５６】
Ｐ４０６の合成：Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２０７（１００ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５００μＬ）中の２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４６．８ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（２８．０ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、９５．１ｍｇのＰ４０６を黄色固体として単離した（７３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９５％）
【０７５７】
実施例３４５．Ｐ４０７の製造
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−２０８の合成：Ｉ−１９６の製造方法に従い、Ｉ−３４（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３１７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｉ−２０８を合成した。濾過後、２８４ｍｇのＩ−２０８を黄色固体として単離した（５３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９９％）
【０７５８】
Ｐ４０７の合成：Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２０８（１００ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５００μＬ）中の２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５０．８ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（３０．５ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、１０６ｍｇのＰ４０７を黄色固体として単離した（８０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９７％）．
【０７５９】
実施例３４６．Ｐ４０８の製造
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−２０９の合成：Ｉ−１９６の製造方法に従い、Ｉ−３４（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド（３７１ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｉ−２０９を合成した。濾過後、２１５ｍｇのＩ−２０９を黄色固体として単離した（３７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９８％）．
【０７６０】
Ｐ４０８の合成：Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２０９（１００ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５００μＬ）中の２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４６．８ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（２８．０ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、１１７ｍｇのＰ４０８を黄褐色固体として単離した（９０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９６％）
【０７６１】
実施例３４７．Ｐ４０９の製造
２−フルオロ−Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリロイル］−ベンゼンスルホンアミド，Ｉ−２１０の合成：Ｉ−１９６の製造方法に従い、Ｉ−３４（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、２−フルオロベンゼンスルホンアミド（２８７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｉ−２１０を合成した。濾過後、２７５ｍｇのＩ−２１０を黄色固体として単離した（５３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９９％）
【０７６２】
Ｐ４０９の合成：Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２１０（１００ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５００μＬ）中の２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５３．１ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（３２．０ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、９８．１ｍｇのＰ４０９を黄褐色固体として単離した（７３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（９８％）．
【０７６３】
実施例３４８．Ｐ３９５の製造
Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−３６（２５０ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中の２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１１５ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（１３８ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、２３３ｍｇのＰ３９５を黄褐色固体として単離した（７２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２２（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ純度（８９％），ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：５６２．５ｍ／ｚ，実測値：５６３．１ｍ／ｚ
【０７６４】
水素化のための一般手順（Ａ−２１）：
【０７６５】
化合物Ｉ−１３１Ｄ／エタノール溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ／ｇ化合物１）を添加した。生じた混合物を脱気し、雰囲気を水素で３回置き換えた。混合物を周囲圧力にある水素下に５日間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ケーキをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製の反応混合物を、溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そのあと溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−２１１及びＩ−２１２を得た。Ｉ−２１１：３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−オクタヒドロ−インドール−７−イル］−プロピオン酸メチルエステル，ＭＳＥＳＩ＋計算値３６５．４ｍ／ｚ，実測値：３６６．０ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）．Ｉ−２１２：３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−プロピオン酸メチルエステル．ＭＳＥＳＩ＋計算値３６３．４ｍ／ｚ，実測値：３６４ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０７６６】
メチルエステルの加水分解のための一般手順（Ａ−２２）：
【０７６７】
適当なメチルエステル／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３当量）を添加して、反応物を室温で２４〜７２時間撹拌した。混合物を濃縮して、有機層を除去し、水で希釈して、ジクロロメタンで２回洗浄した。１ＮＨＣｌでｐＨを２〜３（リトマス）に調整して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、所望の化合物を得た。
【０７６８】
アシルスルホンアミド生成のための一般手順（Ａ−２３）：
【０７６９】
ＣＨ２Ｃｌ２中の適当な出発酸、適当なスルホンアミド（１．０５当量）及びＤＭＡＰ（２．４当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（２．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１〜５日間撹拌した。反応物を１ＮＨＣｌ水溶液、水、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下に濃縮した。残渣を、溶離液として勾配のメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、又はジクロロメタン／ヘキサンとともに摩砕することにより精製して、表題化合物を得た。
【０７７０】
実施例３４９．Ｐ４１０の製造
３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−オクタヒドロ−インドール−７−イル］−プロピオン酸Ｉ−２１３の合成：
【０７７１】
一般手順（Ａ−２２）に従い、化合物Ｉ−２１１を定量的収率でＩ−２１３に変換した。ＬＣ／ＭＳ（１００％）ＡＰＣＩ−計算値３５１．４ｍ／ｚ，実測値：３５０．２ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０７７２】
Ｐ４１０の合成：一般手順Ａ−２３に従い、化合物Ｉ−２１３を２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドとカップリングさせて、Ｐ４１０を４６％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（８４％）ＥＳＩ−計算値，５４４．５ｍ／ｚ実測値：５４３．５ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０７７３】
実施例３５０．Ｐ４１１の製造
３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−プロピオン酸，Ｉ−２１４の合成：
【０７７４】
一般手順（Ａ−２２）に従い、化合物Ｉ−２１２を６１％収率でＩ−２１４に変換した。ＬＣ／ＭＳ（９８％）ＥＳＩ＋計算値３４９．４ｍ／ｚ，実測値：３５０．９ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０７７５】
Ｐ４１１の合成：一般手順Ａ−２３に従い、化合物Ｉ−２１４を２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドとカップリングさせて、Ｐ４１１を８１％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（８１％）ＥＳＩ−計算値５４２．５ｍ／ｚ，実測値：５４２．３ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０７７６】
実施例３５１Ｐ４１５の製造
一般手順Ａ−２３に従い、化合物Ｉ−２１３を４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミドとカップリングさせて、Ｐ４１５を７０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（９３％）ＥＳＩ−計算値５６３．５ｍ／ｚ，実測値：５６３．４ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０７７７】
実施例３５２Ｐ４１４の製造
一般手順Ａ−２１に従い、Ｐ３０６を水素化条件にかけて、Ｐ４１４を４０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（９８．９％）ＥＳＩ−計算値５３７．５ｍ／ｚ，実測値：５３７．５ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０７７８】
実施例３５３．Ｐ４１２の製造
３−［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，Ｉ−２１５の合成：一般手順Ａ−２１に従い、Ｉ−１３７Ａを水素化条件にかけて、Ｉ−２１５を４０％収率で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０７７９】
Ｐ４１２の合成：一般手順Ａ−２３に従い、化合物Ｉ−２１５を２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドとカップリングさせて、Ｐ４１２を４６％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（９０％）ＥＳＩ−計算値５３８．４ｍ／ｚ，実測値：５３７．８ｍ／ｚ．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０７８０】
実施例３５４．Ｐ３６２の製造
一般手順Ａ−２３に従い、化合物Ｉ−２１５を３，４，−ジフルオロベンゼンスルホンアミドとカップリングさせて、Ｐ３６２を５４％収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ＭＳ（ＥＳＩ−）：５１９．６（Ｍ−１），ＲＰ−ＨＰＬＣ：９４％
【０７８１】
実施例３５５．Ｐ２５７の製造
４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン，Ｉ−２１６の合成：電磁撹拌子を備えた３３０ｍＬの圧力容器に、２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（４．５ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４５ｍＬ）、及びメチルヒドラジン（１．２ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。容器をＮ２ガスで置換し、密封し、８７℃で一晩加熱して、１２０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈して、水で洗浄した。水層を抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出層を水（３ｘ１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１，１０ｍＬ）とともに摩砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で洗浄し、乾燥して、４．０４ｇ（８１％）のＩ−２１６をベージュ色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０７８２】
ナフタレン−２−カルボン酸（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド，Ｉ−２１７の合成：無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解したＩ−２１６（４７０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（４７７ｕＬ，３４６ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌している反応混合物を窒素雰囲気下に０℃まで冷却した。この撹拌している溶液に、２−ナフトイルクロリド（３２６ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を一度に添加して、反応混合物を室温まで温まるままにし一晩撹拌しておいた。反応混合物を濾過し、得られた固体をＴＨＦ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。固体をエタノール（１５ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、得られた固体をエタノールで洗浄し、乾燥して、４７６ｍｇ（６５％）のＩ−２１７を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０７８３】
（Ｅ）−３−｛１−メチル−３−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−２１８の合成：電磁撹拌子を備えた圧力管に、Ｉ−２１７（２００ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（４３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間溶液を通してＮ２ガスをバブリングすることにより、溶液を脱気した。アクリル酸メチル（９５６ｍｇ，１ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を更に５分間脱気し、次いで管を密封し、７５℃で３０分間次いで１００℃で６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び追加量の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を再び脱気し、密封し、油浴中１０５℃で６時間加熱し、次いで室温まで放冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出層を水（３ｘ）、ブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶液を濾過し、濃縮して、次の工程まで続けるのに十分な純度であると判断される２１０ｍｇのＩ−２１８を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０７８４】
（Ｅ）−３−｛１−メチル−３−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−アクリル酸，Ｉ−２１９の合成：電磁撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底一口フラスコに、Ｉ−２１８（２１０ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）、メタノール及びＴＨｆ（各５ｍＬ）を添加した。この撹拌している溶液に２ＭＮａＯＨ水溶液（０．８５ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、追加分量の２ＭＮａＯＨ水溶液（０．５４ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を４０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を１ＭＨＣｌ水溶液で酸性にして、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出層をブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒蒸発から得た残渣を、２：２：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ／ヘキサン及び次いで６：６：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ／メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、９５ｍｇのＩ−２１９を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０７８５】
Ｐ２５７の合成：一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−２１９を、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドと反応させて、化合物Ｐ２５７を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．０６（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２０．０），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）ＬＣ／ＭＳ（９６％）ＥＳＩ＋計算値：５８５．４９，      実測値：５８５．４ｍ／ｚ
【０７８６】
実施例３５６．Ｐ２４６の製造
１，３−ビス−トリメチルシラニルオキシ−２−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−ベンゼン，Ｉ−２２０の合成：
【０７８７】
１ＭＬｉＨＭＤＳ（５２ｍＬ，５１．８ｍｍｏｌ，３．１５当量）／ＴＨＦ溶液を、２，６−ジヒドロアセトフェノン（２．５ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，１当量）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に徐々に添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。クロロトリメチルシラン（７．３ｍＬ，５７．４ｍｍｏｌ，３．５当量）を一度に添加して（発熱）、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を約１１ｇまで濃縮した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、沈殿を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、母液を濃縮して、Ｉ−２２０（６．０４ｇ，１００％）を褐色液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０７８８】
４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−オン，Ｉ−２２１の合成：Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．２ｇ，１８．０２ｍｍｏｌ，１．１当量）／アセトニトリル（２２ｍＬ）溶液を、Ｉ−２２０（６．０４ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，１当量）／アセトニトリル（７２ｍＬ）溶液に徐々に添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。粗製の混合物を濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を順次、飽和ＮａＨＣＯ-３水溶液（３０ｍＬ）、１ＮＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ´２）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、濃縮した。ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）を添加した。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）をゆっくり添加し、溶液を１５分間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）を添加して、混合物を真空下に濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、黄色固体（３．２１ｇ）を得た。アセトン（８０ｍＬ）を添加し、そのあと室温でＫ２ＣＯ３（４．８ｇ）を添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで濾過して、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加しそのあと１０％ＨＣｌを添加した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、粗製のＩ−２２１（２．０ｇ，８４％粗収率）を橙色固体として得た。ＭＴＢＥ（６ｍＬ）を添加し、懸濁液を０℃まで冷却し、濾別して、純粋なＩ−２２１（１．２４ｇ，５０％）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＡＰ＋）：１５１（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０７８９】
３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ベンゾフラン−４−オール，Ｉ−２２２の合成：ＨＣｌ溶液（２．０Ｍ／エーテル，３．７５ｍＬ，５当量）を、ＥｔＯＨ（３．７５ｍＬ）中のＩ−２２１（２２５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１当量）及び２−ナフタレンチオール（２４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１当量）の４０℃に予熱した溶液に添加して、室温で２３時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、４７０ｍｇを黄色固体として得た。固体をヘキサン（４ｍＬ）とともに室温で摩砕し、次いでヘキサン（２ｍＬ）とともに還流で摩砕し、濾過して、Ｉ−２２２（２９１ｍｇ，６６％）を黄色固体として得た。
【０７９０】
［３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−酢酸メチルエステル，Ｉ−１２３の合成：ブロモ酢酸メチル（１５６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１．２当量）／アセトン（１ｍＬ）溶液を、アセトン（２ｍＬ）中のＩ−２２２（２４９ｍｇ，０．８５ｍｍｐｏｌ，１当量）及びＫ２ＣＯ３（１７６ｍｇ，１．２７５ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に添加した。反応混合物を２０ｍＬバイアル中に密封し、７０〜８０℃で３時間加熱した。水（８ｍＬ）を添加しそのあとＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を添加して、混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性にした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、Ｉ−２２３（３１０ｍｇ，１００％）を赤色油状物として得、これを放置して結晶化させた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６６（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０７９１】
［３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−酢酸，Ｉ−２２４の合成：２ＮＮａＯＨ水溶液（１．０５ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ，２．５当量）を、Ｉ−２２３（３０５ｍｇ，０．８３４ｍｍｏｌ，１当量）／ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１，５ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を真空下に濃縮し、水を添加しそのあとＥｔＯＡｃを添加した。混合物を１０％ＨＣｌで酸性にした。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、Ｉ−２２４（２９３ｍｇ，１００％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４９（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０７９２】
Ｐ２４６の合成：Ｉ−２２４（２２ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，１当量）／０．５ｍＬジクロロメタンに、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ，２当量）、４，５−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（３１ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ，２．１当量）、及びＥＤＣＩ（２４ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、１０％ＨＣｌでそのあと水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出層を水、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，３：７そのあと１：１を用い、シリカゲル上でクロマトグラフを行ない、Ｐ２４６（１３ｍｇ，３７％）を、黄色を帯びた油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：５６３（Ｍ−１）（９２％）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．５３（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｓ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９９％）：ＥＳＩ−計算値５６３ｍ／ｚ，実測値：５６３
【０７９３】
実施例３５７．Ｐ２５６の製造
オキソン（１３１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，３当量）／水（０．７ｍＬ）溶液を、室温で撹拌しているＰ２４６（４０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，１当量）／ジオキサン／ＭｅＯＨ（１：１，２ｍＬ）溶液に徐々に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、沈殿を濾過し、水（２ｘ１．５ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、Ｐ２５６（３２ｍｇ，７８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（９８％）：ＥＳＩ−計算値５７９ｍ／ｚ，実測値：５７９．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，４Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０７９４】
実施例３５８．Ｐ２５４の製造
Ｐ２５４の合成：過酢酸（０．４５ｍＬ，３２％，２．１３ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しているＰ２４６（４０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，１当量）／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に徐々に添加した。反応物を室温で３日間撹拌しておいた。水／ＣＨ２Ｃｌ２（各４ｍＬ）の添加で反応をクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、Ｐ２５４（３２ｍｇ，７６％）を油状物として得、これを白色固体に結晶化させた。ＬＣ−ＭＳ（９２％）：ＥＳＩ−計算値５９５ｍ／ｚ，実測値：５９５．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．６７（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０７９５】
実施例３５９．Ｐ３１７の製造
Ｐ４０２の製造について記載した手順と同様にして、化合物Ｉ−２０５（７８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンジルブロミド（３７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％）（１３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と反応させた。乾燥後、５７ｍｇのＰ３１７を黄色固体として単離した（７３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９５％）：ＥＳＩ−計算値５２０．５ｍ／ｚ，実測値：５２０．５．
【０７９６】
実施例３６０．Ｐ３２１の製造
Ｐ０６８の製造に類似した方法で、化合物Ｉ−３６（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中のＮａＨ（６０％）（８．５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及び３，４−ジフルオロベンジルブロミド（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化した。濾過及びカラムクロマトグラフィー後、５０ｍｇのＰ３２１を黄色固体として単離した（５５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５．５１（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（９２％）（ＥＳＩ−）計算値５５８ｍ／ｚ，実測値５５７ｍ／ｚ
【０７９７】
実施例３６１．の製造Ｐ２５８
４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン，Ｉ−２２５の合成：４−メトキシイサチン（Ｈｅｗａｗａｓａｍ，Ｐ．ａｎｄ  Ｍｅａｎｗｅｌｌ，Ｎ．Ａ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，７３０３−７３０６の手順に従い製造，１．５ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）を、アセトン（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．９ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．３ｍＬ，３．０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトンですすぎ洗いして、１．５ｇの残渣を得た。この残渣を、エタノール（１３ｍＬ）及び３３％ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）中、７０℃で１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで希ＨＣｌ水溶液で酸性にした。生じた赤色固体を濾過し、乾燥して、０．８ｇのＩ−２２５を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０７９８】
４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン，Ｉ−２２６の合成：化合物Ｉ−２２５（０．４４６ｇ，０．００２３ｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、窒素下に０℃まで冷却した。１ＭＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２（９．２ｍＬ，０．００９２ｍｏｌ）溶液を滴下した。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、そのあと濃縮し、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（２：１）に溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｉ−２２６（０．３００ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）＝１７６．３（Ｍ−１）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）９１．３％．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０７９９】
（１−メチル−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル，Ｉ−２２７の合成：Ｉ−２２６（０．３００ｇ，０．００１７ｍｏｌ）をＥｔＣＯＭｅ（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（０．２５７３ｇ，０．００１８６ｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（０．２１ｍＬ，０．００２２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｉ−２２７（０．３００ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝２５０．２（Ｍ＋１）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）９２．８％．
【０８００】
（１−メチル−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−酢酸，Ｉ−２２８の合成：
【０８０１】
Ｉ−２２７（０．３００ｇ，０．００１２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。１ＭＬｉＯＨ水溶液（２．４ｍＬ，０．００２４ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣を、２ＭＨＣｌ水溶液とともに摩砕し次いで水とともに摩砕し、乾燥して、Ｉ−２２８（０．２８０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝２３６．２（Ｍ＋１）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）８６．４％．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０８０２】
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（１−メチル−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−アセチル］−アミド，Ｉ−２２９の合成：
【０８０３】
Ｉ−２２８（０．２８０ｇ，０．００１２ｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）、ＥＤＣＩ（０．４６０１ｇ，０．００２４ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２９２８ｇ，０．００２４ｍｏｌ）、及び２，３−ジクロロチオフェン−５−スルホンアミド（０．３０６２ｇ，０．００１３２ｍｏｌ）の添加後、混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮し、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（２：１）に溶解して、２ＭＨＣｌ水溶液を用いて分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）とともに摩砕して、Ｉ−２２９（０．１４０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）＝４４７．２（Ｍ−１）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０８０４】
Ｐ２５８の合成：Ｉ−２２９（０．１００ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。３，４−ジクロロアニリン（０．０４３ｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．００２ｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、閉じたバイアル中、８０℃で一晩撹拌し、そのあと室温まで冷却し、濃縮し、酢酸（１ｍＬ）に再溶解して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１００ｇ，１．５９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、そのあと濃縮し、水で洗浄し、シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０．５％〜２０％勾配）でクロマトグラフを行ない、Ｐ２５８（９ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．０７（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９０．２％）ＥＳＩ＋計算値Ｍ＝５９５．３，実測値：５９６．１ｍ／ｚ
【０８０５】
実施例３６２．Ｐ２４９の製造
方法Ａ−１５を用い、アニリンの代わりに２−ナフチルスルホンアミドを用いて、Ｉ−１８６を７０％でＰ２４９に変換した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１５（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ）
【０８０６】
実施例３６３．Ｐ２５１の製造
方法Ａ−１６を用い、アニリンの代わりに２−ナフチルスルホンアミドを用いて、Ｉ−１８６を８０％収率でＰ２４２に変換した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．０９（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８０７】
実施例３６４．Ｐ３２３の製造
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸メチルエステル，Ｉ−２３０の合成：Ｉ−１９１（３２０ｍｇ，０．８２６ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．６ｍｇ，０．０２０６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２５．２ｍｇ，０．０８２４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５７４ｍＬ，４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間溶液を通してＮ２ガスをバブリングすることにより、混合物を脱気した。アクリル酸メチル（３７０ｕＬ，４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を更に５分間脱気し、バイアルに蓋をして、１００℃で油浴中においた。４０時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水（各４ｍｌ）で希釈して、抽出した。水層を抽出（２ｘ４ｍＬ）し、合わせた有機抽出層を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶液を濾過し、濃縮して、次の工程まで続けるのに十分な純度を有する３３７ｍｇのＩ−２３０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０８０８】
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリル酸，Ｉ−２３１の合成：撹拌子を備えた１８ｍＬのバイアルに、室温でエステルＩ−ＸＸＸ（３３７ｍｇ，０．８５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び１５％ＮａＯＨ水溶液（１．２８ｍＬ，４．８１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で２４時間撹拌しておいた。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、１ＭＨＣｌでｐＨ１の酸性にして、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３５ｍＬ）で抽出した。有機層部分を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、２５９ｍｇの酸Ｉ−ＸＸＸを黄緑色固体として得た（８０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０８０９】
Ｐ３２３の合成：撹拌子を備えた８ｍＬのバイアルに、室温でＩ−２３１（４１ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミド（２３．２ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１．６ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、及びＥＤＣＩ（５１．８ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを蓋で密封し、室温で２２時間反応させておいた。バイアル内容物を１ＭＨＣｌ（５ｍＬ）、水（３ｘ５ｍＬ）及び次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、Ｐ３２３を黄緑色固体として得た。この粗製物質を沸騰しているＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、そのあとヘキサン（１ｍＬ）を添加した。生じた固体を吸引濾過により集めて、２３．９ｍｇのＰ３２３を黄緑色固体として得た（３９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．２９（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９６％）ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：５７０．４ｍ／ｚ，実測値：５６９．４ｍ／ｚ
【０８１０】
実施例３６５．Ｐ３７１の製造
４−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール，Ｉ−１３４Ｌの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、３−メトキシ−フェノールと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ｌを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８１１】
４−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ｌの合成：一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ｌを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ｌに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８１２】
（Ｅ）−３−［４−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ｌの合成：一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ｌを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ｌに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８１３】
（Ｅ）−３−［４−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ｌの合成：一般手順Ａ−７に従い、Ｉ−１３６Ｌを、アクリル酸Ｉ−１３７Ｌに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８１４】
Ｐ３７１の合成：一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｌを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３７１を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８１５】
実施例３６６．Ｐ３７２の製造
Ｐ３７２の合成：一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｌを、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３７２を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８１６】
実施例３６７．Ｐ３７６の製造
６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−キノリン，Ｉ−１３４Ｍの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、６−ヒドロキシキノリンと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ｍを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８１７】
１−メチル−４−（キノリン−６−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ｍの合成：一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ｍを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ｍに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８１８】
（Ｅ）−３−［１−メチル−４−（キノリン−６−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ｍの合成：一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ｍを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ｍに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８１９】
（Ｅ）−３−［１−メチル−４−（キノリン−６−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ｍの合成：一般手順Ａ−７に従い、Ｉ−１３６Ｍを、アクリル酸Ｉ−１３７Ｍに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８２０】
Ｐ３７６の合成：一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｍを、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３７６を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８２１】
実施例３６７．Ｐ３７７の製造
Ｐ３７７の合成：一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｍを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３７７を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８２２】
実施例３６８．Ｐ３９３の製造
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−キノキサリン，Ｉ−１３４Ｎの合成：一般手順Ａ−１２に従い、Ｉ−１３３を、６−ヒドロキシキノリンと反応させて、化合物Ｉ−１３４Ｎを得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８２３】
１−メチル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド，Ｉ−１３５Ｎの合成：一般手順Ａ−１３に従い、Ｉ−１３４Ｎを、ホルムアルデヒドＩ−１３５Ｎに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８２４】
（Ｅ）−３−［１−メチル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸エチルエステル，Ｉ−１３６Ｎの合成：一般手順Ａ−１４に従い、Ｉ−１３５Ｎを、アクリル酸エチルエステルＩ−１３６Ｎに変換した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８２５】
（Ｅ）−３−［１−メチル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−アクリル酸，Ｉ−１３７Ｎの合成：一般手順Ａ−７に従い、Ｉ−１３６Ｎを、アクリル酸Ｉ−１３７Ｎに加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８２６】
Ｐ３９３の合成：一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｎを、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３９３を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８２７】
実施例３６９．Ｐ３９４の製造
Ｐ３７２の合成：一般手順Ａ−８に従い、アクリル酸Ｉ−１３７Ｎを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、化合物Ｐ３９４を得た。１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０８２８】
実施例３７１．Ｐ３４９の製造
ａ，ａ−ジ−［２Ｈ］−２，４−ジクロロベンジルアルコール，Ｉ−２３８の合成：２，４−ジクロロ安息香酸メチル（２．０ｇ，９．７５ｍｍｏｌ）／エーテル（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下に０℃でＬｉＡｌＤ４（０．４１ｇ，９．７５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌後、水−ＮａＯＨ（１５％水溶液）−水（１：１：３）で反応物をクエンチした。生じた固体を濾別して、濾液を真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２３８を得た。（１．２ｇ，６９％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０８２９】
ａ，ａ−ジ−［２Ｈ］−２，４−ジクロロベンジルブロミド，Ｉ−２３９の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＩ−２３８（０．６ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．９７ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下に０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（０．６６ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌して、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を１０％エーテル／ヘキサンとともに摩砕し、シリカゲルパッドを通して濾過して、Ｉ−２３９（０．６２ｇ，７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０８３０】
Ｉ−２４０の合成：抱水クロラール（１１．３ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）／水（１４３ｍＬ）溶液に、激しく撹拌しながら、３７％ＨＣｌ（１．２ｍＬ，５７．９ｍｍｏｌ）及び水（５４ｍＬ）の混合物中のＮａ２ＳＯ４（１５．７ｇ，０．４８６ｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロアニリン（１０．０ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、得られた反応混合物を１０分間加熱還流して、室温まで放冷した。生じた沈殿を濾過により集め、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に乾燥して、粗製のイソニトロソアセトアニリドを得た。この生成物を、速やかに撹拌した濃Ｈ２ＳＯ４（１７８ｍＬ）に、５０〜７０℃に反応温度を維持する速度で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間８０℃まで加熱してから、室温まで放冷した。冷却した混合物を砕いた氷（約３２００ｇ）に注ぎ入れた。混合物を１時間放置しておいた。生じた固体を濾別し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下に濃縮後、残渣を、２０％エーテル／ヘキサンとともに摩砕して、Ｉ−２４０（２ｇ，１７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：２４３（Ｍ−１）．
【０８３１】
Ｉ−２４１の合成：Ｍｇ（０．４４ｇ−ａｔｏｍ）／無水エーテル（４ｍＬ）混合物に、室温で３時間にわたり、ＣＤ３Ｉ／無水エーテル（１００ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物を更に３０分間撹拌した。
【０８３２】
Ｉ−２４０（１．６５ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液に、上で調製したＣＤ３ＭｇＩを、−７８℃で３０分間にわたり添加して、１時間撹拌した。−１０℃まで加温後、水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２４１（１．５ｇ，８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：２６２（Ｍ−１）．
【０８３３】
Ｉ−２４２の合成：Ｉ−２４１（１．２ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＢＨ３（１Ｍ／ＴＨＦ，１１ｍＬ，１１ｍｍｏＬ）を添加して、室温で５時間撹拌した。１ＮＨＣｌ水溶液添加により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２４２（１ｇ，９５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０８３４】
Ｉ−２４３の合成：トリエチルアミン（６ｍＬ）中のＩ−２４２（１．０ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（０．７５ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）、並びにＤＭＦ（２０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（９７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２６ｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ４０ｍＬ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２４３（０．９ｇ，９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：２３５（Ｍ−１）．
【０８３５】
Ｉ−２４４の合成：ＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中のＩ−２４３（１．０ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１ＮＮａＯＨ水溶液（０．５１ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、Ｉ−２４４（０．９ｇ，９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０８３６】
Ｉ−２４５の合成：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＩ−２４４（０．９ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロ−２−チオフェンスルホンアミド（１．０ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．９９ｇ，８．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１．５５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ水溶液および水で洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２４５（１．６ｇ，８８％）を得た。
【０８３７】
Ｐ３４９の合成：   Ｉ−２４５（０．８ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％，９７ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、Ｉ−２３９（０．４３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）で希釈した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ３４９（０．３４ｇ，３４％）を得た。１Ｈ＆１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；ＨＰＬＣ：９９％純度．元素分析．Ｃ２３Ｈ１５Ｃｌ４ＦＮ２Ｏ３Ｓ２に対する計算値：Ｃ，４６．６４；Ｈ，２．５５；Ｎ，４．７３；Ｃｌ，２３．９４；Ｓ，１０．８３．実測値：Ｃ，４６．３１；Ｈ，２．６３；Ｎ，４．７０；Ｃｌ，２３．７８；Ｓ，１０．７２
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月13日(2006.6.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2008515971.tif 000082
（式中、
Ａ及びＢは、一対の縮合５、６又は７員環を表し、前記縮合Ａ／Ｂ環系は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、前記両環は更に、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、オキシド基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、オルトエステル基、アシル基、アシルアルキル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、低級アルキルスルホン基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、スピロチアゾリジニル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換され；
ａ及びｂは、それぞれ残基Ｙ及びＷの結合点を表し、ａ及びｂは、前記縮合Ａ／Ｂ環系で互いにペリ位の関係にあり；
ｄ及びｅは、前記縮合Ａ／Ｂ環系におけるＡ環とＢ環の間の縮合点を表し；
Ｗ及びＹは、鎖に１原子又は２原子を含むリンカーであり；
Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル基及び置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキル基から選択され；
Ｑは、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−、−Ｎ（ＣＯＲ１）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１）−、−Ｎ［ＰＯ（Ｏ−アルキル）２］−、−ＮＨＮＲ１０（ＳＯ２Ｒ１）から選択され、Ｗが−ＣＦ２−又は−ＣＨ２ＣＦ２−である場合、Ｑは更に、−ＮＨ−であることができ；
Ｒ１は、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０アルキル基及びフルオロアルキル基から選択され；並びに
Ｒ１０は、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される）
で表される化合物。
【請求項２】
Ｗ及びＹがＣ１〜Ｃ２アルキル基から独立に選択され、そこで１又は２個の−ＣＨ２−を、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−により置き換えることができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＦ２−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−及び−ＮＨＣＨ２−から選択され；
Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、＝ＮＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から選択され；並びに左手の結合が、Ａ環又はＢ環への結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、−Ｎ［ＰＯ（Ｏ−アルキル）２］−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、−Ｎ（ＣＯＲ１）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１）−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニル基、置換されたフェニル基、５員環ヘテロアリール基、置換された５員環ヘテロアリール基、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＦ３から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がフェニル基、置換されたフェニル基、５員環ヘテロアリール基、置換された５員環ヘテロアリール基及びＣＦ３から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がフルオロフェニル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍがアリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基及び置換されたヘテロアリール基から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍがフェニル基、置換されたフェニル基、ナフチル基、置換されたナフチル基、ヘテロアリール基及び置換されたヘテロアリール基から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｍがフルオロフェニル基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ／Ｂ環系が一対の縮合５員環：
【化２】
2008515971.tif 000083
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ／Ｂ環系が：
【化３】
2008515971.tif 000084
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ／Ｂ環系が一対の縮合６員環：
【化４】
2008515971.tif 000085
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ／Ｂ環系が：
【化５】
2008515971.tif 000086
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ／Ｂ環系が縮合５及び６員環の対：
【化６】
2008515971.tif 000087
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ／Ｂ環系がインドール、インドリン、インドロン、テトラヒドロインドロン、ペルヒドロインドロン、イサチン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾリノン、ベンゾフラン及びインダゾールから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ／Ｂ環系がインドール又はインドロンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ／Ｂ環系がインドールである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑが−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−であり、Ｒ１がフェニル基、置換されたフェニル基、５員環ヘテロアリール基、置換された５員環ヘテロアリール基、フルオロフェニル基及びＣＦ３から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｍが置換されたフェニル基、ナフチル基及び二環式窒素へテロアリール基から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１及びＭのうち少なくとも一つがフルオロフェニル基である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化７】
2008515971.tif 000088
で表される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｍが、２，４−ジクロロフェニル基であり、Ｒ１が４，５−ジクロロチエン−２−イル基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
一般式：
【化８】
2008515971.tif 000089
（式中、
Ｕは、−Ｏ−及び−ＮＨ−から選択され；並びに
Ｒ２０〜Ｒ２５は、水素原子、ハロゲン原子及びメチル基から独立に選択される）
で表される化合物。
【請求項２８】
プロスタグランジン媒介疾患又は病態の治療的治療及び／又は予防的治療のための医薬の製造における、請求項１〜３又は１９〜２７のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物のエステルの使用。
【請求項２９】
前記疾患又は病態が、
痛み、リウマチ熱・インフルエンザ若しくは他のウイルス感染と関連する発熱又は炎症、風邪、腰痛及び頸痛、骨の痛み、分娩後の痛み、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ・変形性関節疾患（変形性関節症）を含む関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線及び腐食性薬品傷害を含むやけど、日焼け、外科手術及び歯科処置後の痛み、免疫及び自己免疫疾患；
細胞性悪性形質転換又は転移性腫瘍増殖；
糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成；
月経困難症、早期分娩、喘息又は好酸球関連障害と関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮；
アルツハイマー病；
緑内障；
骨量減少；
骨粗鬆症；
パジェット病；
消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又は他の胃腸障害；胃腸出血；
低プロトロンビン血症、血友病及び他の出血問題から選択される凝固障害；
腎臓疾患；
血栓症、心筋梗塞、脳卒中；並びに
閉塞性血管疾患
から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記疾患が閉塞性血管疾患である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
アテローム性動脈硬化症の治療において斑を減少させるための医薬の製造における、請求項１〜３又は１９〜２７のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物のエステルの使用。
【請求項３２】
骨形成の促進のための又は細胞保護のための医薬の製造における、請求項１〜３又は１９〜２７のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物のエステルの使用。
【請求項３３】
痛み、炎症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中又は血管閉塞性障害の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜３又は１９〜２７のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物のエステルの使用。
【請求項３４】
薬学的に許容可能な担体、並びに、請求項１〜３又は１９〜２７のいずれか一項に記載の化合物又は前記化合物のエステルを含む、医薬製剤。
【請求項３５】
血小板凝集阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗高脂血症剤、及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤から選択される追加の治療剤を含む、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記血小板凝集阻害剤が、チロフィバン、ジピリダモール、クロピドグレル、及びチクロピジンから選択される、請求項３５に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、及びフルバスタチンから選択される、請求項３５に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、
ロフェコキシブ、メロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、シミコキシブ、ジクロフェナク、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ケトプロフェン、ピロキシカム、及びＬＡＳ−３４４７５から選択される、請求項３５に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
標識した請求項１〜３又は１９〜２７のいずれか一項に記載の化合物を、プロスタノイド受容体と接触させること、及び、試験化合物によりその置換を測定することを含む、選択的プロスタノイド受容体リガンドのためのインビトロでのスクリーニング方法。
【請求項４０】
前記標識した化合物をクローン化されたヒトＥＰ３受容体と接触させること、及び、試験化合物によりその置換を測定することを含む、選択的ＥＰ３リガンドのためのインビトロでの請求項３９に記載のスクリーニング方法。
【国際調査報告】
2008515971.tif 000090
2008515971.tif 000091
2008515971.tif 000092