(57)【要約】本明細書で記述する生分解性薬物送達システムは、様々な爪ユニットの状態を治療するために、爪ユニットおよびその周囲組織内に植え込むために処方される。この送達システムは重量にして３０％を超える活性因子を含有し、溶液、固体、半固体、微粒子、または結晶として処方され得る。本明細書で記載されるのは、爪ユニットの状態を治療するための薬物送達システム及び方法である。一般的に、この薬物送達システムには、爪ユニットの状態を治療するのに有用な局所的持続性放出用活性因子を重量にて３０％を超えて有する治療的有効量の組成物が含まれる。この組成物・薬物送達システムは、通常、爪ユニットに植え込まれるように構成され、活性因子の局所的持続性放出を提供してこの爪ユニットの状態を治療する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遠位部、中位部及び近位部を有する指趾内に、３０重量％を超える活性因子を含む組成物を局所的に投与することを含む、爪ユニットの状態を治療するための方法。
【請求項２】
前記爪ユニットの状態が真菌感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記真菌感染が爪真菌症である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が前記指趾の遠位部分に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記指趾の遠位部が、爪板、爪床、爪郭、および爪母基を有する爪ユニットを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が前記爪母基に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が前記爪郭に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が前記指趾の中位部に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が前記指趾の近位部に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記指趾が手指である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記指趾が足指である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が導管を介する注入によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記導管がニードルを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ニードルの一部分が、前記組成物を注入した後に前記指趾内に留まるように構成されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が液体溶液を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が懸濁液を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が乳剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が固体インプラントを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が半固体インプラントを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記半固体インプラントがゲル剤を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記半固体インプラントがペースト剤を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記活性因子が、鎮痛剤、麻酔剤、抗感染剤、抗炎症剤、化学療法剤、他の小分子、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記活性因子が抗感染剤を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗感染剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および防腐剤からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記活性成分が抗真菌剤を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗真菌剤が、アモロルフィン、シクロピロックス、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、ヨウ化ナトリウムピリチオン酸カリウム、ウンデシレン酸、イミダゾール誘導体、トリアゾール誘導体、アリルアミン、ポリエン抗真菌性抗生物質、抗真菌性有機酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記イミダゾール誘導体が、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、およびスルコナゾールからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記トリアゾール誘導体がイタコナゾール、フルコナゾール、およびテルコナゾールからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記アリルアミンが、ナフチフィンまたはテルビナフィンを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記アリルアミンがテルビナフィンを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ポリエン抗真菌性抗生物質が、アンホテリシンＢまたはナイスタチンを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗真菌性有機酸が、安息香酸、サリチル酸、プロピオン酸およびカプリル酸からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記活性因子が抗炎症剤を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗炎症剤がステロイド系抗炎症剤または非ステロイド系抗炎症剤を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記活性因子が化学療法剤を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
前記化学療法剤がアルカロイド、アルキル化剤、抗新生物抗生物質、代謝拮抗物質からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記活性因子が核酸、ペプチド、またはタンパク質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
爪ユニットの状態を治療するのに有用な局所的持続性放出のための活性因子を３０重量パーセントを超えて有する治療的有効量の組成物を含む薬物送達システムであって、該組成物が爪ユニット内に植え込まれるように構成されている、薬物送達システム。
【請求項３９】
前記爪ユニットの状態が真菌感染である、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項４０】
前記真菌感染が爪真菌症である、請求項３９に記載の薬物送達システム。
【請求項４１】
前記活性因子が、鎮痛剤、麻酔剤、抗感染剤、抗炎症剤、化学療法剤、他の小分子、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項４２】
前記活性因子が抗感染剤を含む、請求項４１に記載の薬物送達システム。
【請求項４３】
前記抗感染剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および防腐剤からなる群から選択される、請求項４２に記載の薬物送達システム。
【請求項４４】
前記活性因子が抗真菌剤を含む、請求項４３に記載の薬物送達システム。
【請求項４５】
前記抗真菌剤が、アモロルフィン、シクロピロックス、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、ヨウ化ナトリウムピリチオン酸カリウム、ウンデシレン酸、イミダゾール誘導体、トリアゾール誘導体、アリルアミン、ポリエン抗真菌性抗生物質、抗真菌性有機酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４４に記載の薬物送達システム。
【請求項４６】
前記イミダゾール誘導体がビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、およびスルコナゾールからなる群から選択される、請求項４５に記載の薬物送達システム。
【請求項４７】
前記トリアゾール誘導体がイタコナゾール、フルコナゾール、およびテルコナゾールからなる群から選択される、請求項４５に記載の薬物送達システム。
【請求項４８】
前記アリルアミンがナフチフィンまたはテルビナフィンを含む、請求項４５に記載の薬物送達システム。
【請求項４９】
前記アリルアミンがテルビナフィンを含む、請求項４８に記載の薬物送達システム。
【請求項５０】
前記ポリエン抗真菌性抗生物質がアンホテリシンＢまたはナイスタチンを含む、請求項４５に記載の薬物送達システム。
【請求項５１】
前記抗真菌有機酸が、安息香酸、サリチル酸、プロピオン酸、およびカプリル酸からなる群から選択される、請求項４５に記載の薬物送達システム。
【請求項５２】
前記活性因子が抗炎症剤を含む、請求項４１に記載の薬物送達システム。
【請求項５３】
前記抗炎症剤がステロイド系抗炎症剤または非ステロイド系抗炎症剤を含む、請求項５２に記載の薬物送達システム。
【請求項５４】
前記活性因子が化学療法剤を含む、請求項４１に記載の薬物送達システム。
【請求項５５】
前記化学療法剤が、アルカロイド、アルキル化剤、抗新生物抗生物質、代謝拮抗物質からなる群から選択される、請求項５４に記載の薬物送達システム。
【請求項５６】
前記活性因子が核酸、ペプチド、またはタンパク質である、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項５７】
前記組成物が、結晶性形態である活性因子を含む、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項５８】
前記組成物が固体を含む、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項５９】
前記組成物が液体溶液を含む、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項６０】
前記組成物が半固体を含む、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項６１】
前記組成物が懸濁液を含む、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項６２】
前記組成物が乳剤を含む、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項６３】
さらに薬学的に受容可能な担体を含む、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項６４】
前記薬学的に受容可能な担体がポリマーを含む、請求項６３に記載の薬物送達システム。
【請求項６５】
前記ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（リン酸エステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）またはポリ（ヒドロキシ酪酸）を含有する共重合体、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルの共重合体、生分解性ポリウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）共重合体、またはこれらの配合物もしくは共重合体からなる群から選択される、請求項６４に記載の薬物送達システム。
【請求項６６】
前記薬学的に受容可能な担体が生分解性ポリマーを含む、請求項６３に記載の薬物送達システム。
【請求項６７】
前記生分解性ポリマーがポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）共重合体を含む、請求項６６に記載の薬物送達システム。
【請求項６８】
前記薬学的に受容可能な担体がポリエチレングリコールを含む、請求項６３に記載の薬物送達システム。
【請求項６９】
前記活性因子が重量で前記組成物の７０％以上を占める、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項７０】
前記組成物が液体溶液であり、前記活性因子が抗真菌剤を含む、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項７１】
前記組成物が半固体であり、前記活性因子が抗真菌剤を含む、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項７２】
前記組成物が抗真菌剤の結晶を含む、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項７３】
前記組成物が懸濁液を含み、前記活性因子が抗真菌剤を含む、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【請求項７４】
前記組成物が乳剤を含み、前記活性因子が抗真菌剤を含む、請求項３８に記載の薬物送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６０／５９３，１０６号に対する優先権を主張し、この仮特許出願は、その全体が参考として援用される。
【０００２】
分野
本明細書で記述する組成物及び方法は、薬物送達の分野に属する。より具体的には、記述される組成物及び方法は、活性因子を爪ユニットおよびその周囲組織へ局所的に送達することに関係する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ヒトの爪に影響を及ぼすことが可能な状態は、様々に存在する。例えば、爪は、乾癬および扁平苔癬等の炎症状態、グロムス腫瘍または指粘液嚢胞等の爪腫瘍、および爪周囲炎および爪真菌症等の感染症を被り得る。各状態の病態生理学は、爪の構造及び機能と密接に結びついている。即ち、爪の状態に対する治療を開発するには、爪の解剖学及び機能を理解することが必要である。
【０００４】
概略を述べると、ヒトの爪は皮膚が変化した構造物であり、いくつかの部分；爪母基、爪床、爪板、爪郭、及び爪小皮、を含むユニットとして記載されることが多い。爪母基は近位後爪郭の下部に位置し、爪板を作る爪ユニットの胚芽部分である。爪床は、半月（通常近位後爪郭上皮から末端側に向かって伸びる灰白色の半月模様として目視される爪母基の部分）と爪下皮（爪の自由端にある指趾上皮）との間に広がる上皮層である。爪板（手指爪または足指爪）は、爪母基によって作られ、新たな爪板が形成されるにつれて手指先または足指先に向かって伸張する。爪ユニットを枠付けし、爪板の近位部及び側部を陥入させる皮膚組織は、爪郭と呼ばれる。爪板の基本的な機能は、その下にある指趾を保護することであるが、手指爪および足指爪はしばしば多くの患者にとって美容上重要でもある。
【０００５】
爪感染は、よくある爪の状態である。爪床、爪母基、または爪板の真菌感染である爪真菌症は、最も一般的な爪感染症である。爪真菌症の基本的臨床学的特徴は、指趾爪離床症（爪板の爪床からの分離）、爪下過角化症、および異栄養変色爪である。爪真菌症を患う患者は一般的に爪の外見不良を恥じるが、この感染症は美容的な問題に留まらない。これは運動性を限定して間接的に末梢循環を減少させ、よって静脈鬱血および糖尿病性潰瘍等の状態を悪化させる。また、爪の真菌感染は、身体の他の部分に広がることが可能であり、他の人に広がる可能性もある。爪の真菌感染は、皮膚糸状菌（例えばＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍおよびＴ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）によって引き起こされることが可能であるが、Ｃａｎｄｉｄａ種、または、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種、Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｓｉｓ  ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ種、およびＳｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ種等の非皮膚糸状菌糸状菌による感染に起因し得る。
【０００６】
現在、爪真菌症に対する治療の主軸は、経口抗真菌剤である。例えば、ケタコナゾール、Ｓｐｏｒｏｎｏｘ（登録商標）カプセル（イトラコナゾール）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．，Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ，ＮＪ  およびＯｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪ）、Ｌａｍｉｓｉｌ（登録商標）錠（塩酸テルビナフィン）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪ）、Ｄｉｆｌｕｃａｎ（登録商標）錠（フルコナゾール）（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、およびグリセオフルビン経口剤が、一般に処方される抗真菌剤である。しかし、これらの経口抗真菌製剤は、頭痛、胃不調、皮膚発疹、および光過敏症等多数の軽度な全身性副作用、及び、心不全および肝不全等の重篤な全身性副作用を伴う。さらに、フルコナゾールは、真菌性爪感染症の治療に関しては米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されていない。その上、抗真菌剤の経口治療は好ましいものであるが、これに伴う治癒率は高くはなく、再発することが一般的である。また、１日１回を３ヶ月以上、または１週間に１回を９ヶ月から１２ヶ月という長期治療計画は、患者の経口抗真菌剤治療の服薬遵守の低下に繋がる。
【０００７】
フコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、テルビナフィン、トルナフテート、およびウンデシレン酸アルカノールアミド等の抗真菌剤を用いる局所的治療は、抗真菌剤の経口治療が禁忌である患者にとっての代替治療である。また、軽度から中程度の爪真菌症の局所治療に関して、局所用溶液であるペンラック（登録商標）ネイルラッカー（８％シクロピロクス溶液）（Ｄｅｒｍｉｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｅｒｗｙｎ，ＰＡ）が最近ＦＤＡによって認可された。しかし活性因子は効果的に爪に浸透することができないため、局所投与様式は中程度を超える爪ユニット感染症の治療にはめったに効果がない。爪を化学的または物理的に磨耗させることによる局所治療も、大半は成功していない。また、局所的な抗真菌剤治療は、通常、数ヶ月間毎日爪に塗布することを必要とし、よってこれも服薬遵守の問題が生じる。
【０００８】
爪真菌症を治療するための他の用量・用法は、特許文献１においてＢｉｒｎｂａｕｍら、および特許文献２においてＪａｃｋｓｏｎらによって記載されている。具体的には、Ｂｉｒｎｂａｕｍらのものでは、例えば固形石鹸等の半固形物で手指爪をこすることによって、または爪下皮を通過させて爪板下に因子を注入することによって、抗真菌剤を手指爪の下側に塗布する。Ｊａｃｋｓｏｎらのものでは、テルビナフィンの液体またはペースト組成物を、真菌感染部位の下側にて皮下注入する。続いて、この液剤またはペースト剤は体温に達すると固化する。Ｊａｃｋｓｏｎらは、少ない充填量で短時間に高量の薬物を送達することが可能な彼らの組成物を記載している。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／００６２７３３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００４２２９３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、爪ユニットの状態の治療ための、抗真菌剤または他の活性因子を爪ユニットおよびその周囲組織に局所的に送達するための薬物送達システムを得ることが望ましい。また、治療を必要とする爪ユニットの部位に正確に送達することが可能な薬物送達システムを得ることが望ましい。同様に、治療剤の用法が簡便となり、患者の服薬遵守が改善される薬物送達システムを得ることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
要旨
本明細書で記載されるのは、爪ユニットの状態を治療するための薬物送達システム及び方法である。一般的に、この薬物送達システムには、爪ユニットの状態を治療するのに有用な局所的持続性放出用活性因子を重量にて３０％を超えて有する治療的有効量の組成物が含まれる。この組成物・薬物送達システムは、通常、爪ユニットに植え込まれるように構成され、活性因子の局所的持続性放出を提供してこの爪ユニットの状態を治療する。
【００１１】
この薬物送達システムは、固体、液体、半固体、微粒子、ナノ粒子、または結晶として処方され得る。担体が含まれる場合、担体の選択は通常、送達システムの形態、使用する特定の活性因子、および意図される治療期間等の要因に依存する。しかし、全ての事例において、担体は生体適合性を有する。１つのバリエーションでは、担体は生分解性を有する。別のバリエーションでは、担体は生物侵食性を有する。さらに別のバリエーションでは、担体は生物吸収性を有する。
【００１２】
様々な活性因子がこの薬物送達システムに組み入れられ得、これにはタンパク質、ペプチド、核酸、小分子、または、爪もしくは他の組織の増殖および再生を刺激する、脈管形成を刺激する、血液供給または循環を増強する、そして／または免疫系を調節する、瘢痕化を軽減する、または治癒を向上させる他の分子が含まれるが、これらに限定されない。１つのバリエーションでは、アモロルフィン；シクロピロックス；フルシトシン；グリセオフルビン；ハロプロジン（ｈａｌｏｐｒｏｇｒｉｎ）；ヨウ化ナトリウムピリチオン酸カリウム；ウンデシレン酸；ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、およびスルコナゾール等のイミダゾール誘導体；イトラコナゾール、フルコナゾール、およびテルコナゾール等のトリアゾール類；ナフチフィンおよびテルビナフィン、テルビナフィンＦＢ等のアリルアミン類；アンホテリシンＢおよびナイスタチン等のポリエン抗真菌性抗生物質；安息香酸、サリチル酸、プロピオン酸、カプリル酸等の抗真菌性有機酸；およびこれらの誘導体等を含む抗真菌剤が使用され得るが、これらに限定されない。１つのバリエーションでは、抗真菌剤は、１つ以上のさらに別の抗真菌剤と組み合わされ得る。別のバリエーションでは、抗真菌剤は、異なる薬物クラスに由来する１つ以上の活性因子と組み合わされ得る。例えば、抗真菌剤は、抗生物質、ステロイド系抗炎症剤、鎮痛剤、または麻酔剤等の１つ以上の活性因子と組み合わされ得るが、これらに限定されない。
【００１３】
この薬物送達システムは、様々な爪ユニットの状態を治療するために使用され得る。当該爪ユニットの状態の例には、感染、炎症、および腫瘍等の医学的状態が含まれるが、これらに限定されない。爪感染症の例には、指趾および側部爪下の爪真菌症、ｅｎｄｏｎｙｘ型爪真菌症、白色表在性爪真菌症、近位部爪下の爪真菌症、全異栄養性爪真菌症、カンジタ性爪真菌症、および爪周囲炎が含まれるが、これらに限定されない。爪炎症の例には、乾癬および扁平苔癬等の炎症性疾患に伴う状態が含まれるが、これらに限定されない。爪腫瘍の例には、グロムス腫瘍、指趾粘液様（粘液）嚢腫、爪下外骨腫、および爪周囲の血管線維腫が含まれるが、これらに限定されない。この薬物送達システムは、点食、脆性、または変色等の爪の美容状態を処置するためにも使用され得る。１つのバリエーションでは、この薬物送達システムは、爪ユニットの状態を治療する他の従来の方法と併用して使用され得る。
【００１４】
一般に、爪ユニットの状態を治療するための方法には、例えば遠位部分、中位部分、および（または）近位部分等指趾の任意の部分内に、重量にして３０％を超える活性因子を有する組成物を、局所的に投与することが包含される。この薬物送達システムは様々な方法を利用して塗布され、これにはピンセットによる塗布、套管針およびニードル等の導管を通じての塗布、およびこの送達システムを直接皮膚に到達させるために構成されたアプリケーターを使用する塗布が含まれるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
詳細な説明
本明細書で記載するのは、爪ユニットの状態を治療するための組成物及び方法である。爪ユニットは指趾の遠位部に位置する（即ち、手指および足指の先端）。本明細書で使用する「爪ユニット」という語は、爪母基、爪板、爪床、爪郭、及び爪小皮の組み合わせ、及び指趾骨におけるこれらの構造体に隣接する組織を指す。当該隣接組織の例には、遠位指節間間接（または最遠位指節間間接）から指趾先端の領域内にある、表皮組織、真皮組織、皮下組織（脂肪組織を含む）、筋肉、腱、および骨が含まれる。本明細書で使用する「爪ユニットの状態」という語は、爪ユニットの任意の部分に影響を及ぼす医学的または美容学的状態を指す。さらに、本明細書で使用する「治療する」、「治療すること」、または「治療」という語は、爪状態の症状またはその原因の消散または軽減、もしくは爪状態の予防を指す。本明細書で使用する「爪」または「爪板」という語は、交換可能なものとして使用され、手指の爪または足指の爪を指す。
【００１６】
この組成物は、様々な形態であり得る。１つのバリエーションでは、この組成物は爪ユニットの状態を局所的に治療するための活性因子及び薬学的に受容可能な担体またはマトリックス物質を含む。「薬学的に受容可能な」によって、生体適合性があり、著しく有害な生理学的影響を引き起こすことなく患者に投与できる物質、およびこれを含有する組成物の任意の他の成分と著しく有害な様式で相互作用しない物質を意味する。別のバリエーションでは、この組成物は純結晶の形態をとり、担体またはマトリックス物質を含まない。
【００１７】
また、この組成物は一般に、爪ユニットに経皮的に送達される、および、活性成分を持続的に放出するように処方される。またこれらは、薬物充填量が高量となるように処方される。一旦投与されると、この組成物は、１週間未満、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、または少なくとも約１２週間またはそれ以上の期間に渡って、爪ユニットの状態を治療するための活性成分を放出する。
【００１８】
組成物  上記のように、本明細書で記載される組成物（薬物送達システム）は、使用する特定の因子、治療する爪状態の種類、および患者の病歴等の要因に応じて、例えば固体、半固体、溶液、乳液、相転移組成物、微粒子、ナノ粒子、結晶等、様々な形態であり得る。しかし、全ての事例において、これらは高量に充填された薬物を含有し、治療的有効量の活性因子を送達して爪ユニットの状態を治療するよう作られる。「治療的有効量」によって、爪ユニットの状態を治療するのに効果的な、活性因子の量を意味する。
【００１９】
本明細書で記載する薬物送達システムは、この送達システムが所望する薬物量および放出動態を有し、目標とする爪の状態に治療効果のある量の活性因子を送達する限り、植え込む部位に適合する任意の大きさ、形状、および／または容量で送達され得る。例えば、固体薬物送達システムは、粒子、およびシート、平円形物、繊維、棒等として形成され得る。この固体送達システムは、約０ｍｍ３から約２０ｍｍ３の間、約５．０ｍｍ３から約２０ｍｍ３の間、約１０ｍｍ３から約２０ｍｍ３の間、または約１５ｍｍ３から約２０ｍｍ３の間の容積を持つよう形成され得る。しかし、１つのバリエーションでは、この容積は２０ｍｍ３を超え得る。
【００２０】
１つのバリエーションでは、この薬物送達システムは、固体インプラントとして処方され、一般的には生体適合性のある担体またはマトリックス物質内に分散された活性成分を含む（実施例１３〜１９）。この担体またはマトリックス物質は、任意の生体適合性ポリマーまたは非ポリマー物質であり得る。この生体適合性物質は、生分解性、生物腐食性、または生物吸収性も有し得る。本明細書で使用する「生体適合性」という語は、標的部位にて著しい組織刺激を引き起こさない担体またはマトリックス物質を指す。「生物分解性」という語は、標的部位にて、酵素または加水分解作用、もしくは他の機構によって、時間と共に分解される担体またはマトリックス物質を指す。「生物腐食性」によって、担体またはマトリックス物質が、細胞活動を通じて、または他の生理学的分解機構を通じて周囲の組織液に接触することによって、時間と共に腐食するまたは分解することが意味される。「生物吸収性」によって、担体またはマトリックス物質が分解されて細胞、組織、または他の機構によって吸収されることが意味される。
【００２１】
生体適合性ポリマーマトリックスを使用する場合、このマトリックス物質の選択は、所望される放出動態、および組成の制約、治療される状態の性質等よって様々に異なる。考慮されるポリマー特性には、対象とする活性成分および加工温度との適合性が含まれるが、これらに限定されない。この生体適合性ポリマーマトリックスは通常、薬物送達システムの約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、約５、約２．５、または約ゼロ重量パーセント未満を構成する。１つのバリエーションでは、この生体適合性ポリマーは、薬物送達システムの重量にして約０パーセントを構成する。他のバリエーションでは、この生物適合性ポリマーは、薬物送達システムの重量にして約３０パーセントを構成する。
【００２２】
使用され得る生体適合ポリマーには、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリグルコール酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリホスホエステル、ポリ（ヒドロキシ酪酸）もしくはポリ（ヒドロキシ酪酸）を含有する共重合体、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物（ｐｏｌｙａｎｈｉｄｒｉｄｅ）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとの共重合体、生分解性ポリウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）共重合体、またはこれらの配合物、共重合体および混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
１つのバリエーションでは、グリコール酸と乳酸の共重合体が使用される。ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体における各単量体の割合は、０〜１００％、約１５〜８５％、約２５〜７５％、約３５〜６５％であり得る。所望される場合、５０／５０  ＰＬＧＡ共重合体が使用され得る。末端がキャップ修飾された（例えば酸キャップ修飾、またはエステルキャップ修飾）またはキャップされていないＰＬＧＡ、もしくはこの２つの形態の混合物が使用され得る。
【００２４】
単独で、または上記の生体適合性ポリマーと併用して使用され得る他のマトリックス形成物質には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ビタミンＥおよびその誘導体、ジメチルスルホン（ＭＳＭ）、カルバミド、およびこれらの配合物および混合物が含まれるが、これらに限定されない。また、キトサン、アルギン酸塩、ゼラチン等の天然多糖類が使用され得る。さらに、コラーゲン、ラミニン、ヒアルロン酸（ｈｙｌａｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）等の細胞外マトリックス成分が使用され得る。１つのバリエーションでは、マトリックス形成物質としてＰＥＧが使用される。この薬物送達システムに混合されるマトリックス形成物質の量は、通常、生体適合性ポリマーマトリックスに関して記載したものと同じである。１つのバリエーションでは、この薬物送達システムは、マトリックス形成物質として２０％のＰＥＧを含有する。
【００２５】
別のバリエーションでは、この固体薬物送達システムは、以下の方法によって形成され得る。２グラムのファーマコート６０６（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を２．０ｇの水で湿らせる。このペーストに、サイズ画分が約２５０から３００ミクロンの範囲にある、後に記載するように作られた微粒子を３．０ｇ加える。十分に混合した後、続いて、得られたペーストを成形プレスを用いて約０．５ｍｍの厚さの平らなフィルムに成形する。次に、薄肉のテフロン（登録商標）製ストローを使用して、プレスしたフィルムを約１．０ｍｍ２、約２．０ｍｍ２、または約５．０ｍｍ２の平円形に切断する。最初にプレスしたフィルムを切り取り、次にこれを所望する幅に切断することによって、所望する長さ及び幅のフィルムから正方形状の角柱形物を切り出すこともできる。続いて、この平円形の、または正方形状角柱様の送達システムを、真空乾燥機内で一晩乾燥させる。
【００２６】
この薬物送達システムが微粒子として処方される場合、任意の上記ポリマーが使用され得る。例えば、ＰＬＧＡが使用され得る。大きな微粒子は通常溶媒蒸発法を用いて調製される。一般に溶媒蒸発法では、様々な撹拌技術を利用して、第２相に薬物を含有するポリマー溶液を乳化して小滴を生成することが関係する。第２相または連続相は、第１相の成分に対して難溶性でもある低揮発性溶媒内に乳化剤を含有する。第１相から高揮発性溶媒を蒸発させる過程で、このポリマーと薬物とが含まれる小滴が固化する。続いてこの形成された微粒子を連続相溶媒から濾過によって分離し、さらに洗浄して残存する乳化剤を除去する。
【００２７】
連続相の体積、容器及び撹拌器の形態、撹拌速度、乳化剤の濃度、非連続相の体積及び粘度等は全て、最終粒子サイズの分布に影響を及ぼす重要な要因であり、一方、ポリマーデポー物質と薬物との比、及びポリマー沈着に関係する化学的性質は、生分解性及び因子放出速度を限定する。微粒子のサイズは、所望される放出特性または送達方法に合わせて調整され得る。
【００２８】
半固体として処方される場合、この薬物送達システムは、通常、半固形の乳剤、ゲル剤、またはペースト剤である。半固形乳剤は水中油型か油中水型乳剤のいずれかである。ゲル剤は、典型的には、懸濁型の送達システムである。単相ゲル剤は、典型的には水様であるが、アルコールおよび随意で油剤が含有され得る液体担体中にほぼ均一に分布するゲル化剤を含有する。使用され得るゲル化剤の例には、例えばＣａｒｂｏｐｏｌＴＭという商標で商業的に入手され得るカルボキシポリアルキレン等のポリマーのカルボマーファミリー等の架橋結合アクリル酸ポリマー；ポリエチレン酸化物、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、およびポリビニルアルコール等の疎水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロース等のセルロース性ポリマー；トラガカントゴムおよびキサンゴム等のゴム；アルギン酸ナトリウム；およびゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。均質なゲルを調製するため、アルコールまたはグリセリン等の分散剤を加えることができる、または、粉砕、機械による混合または撹拌、またはこれらの組み合わせ等によって、このゲル化剤を分散させることができる。ペースト剤は適切な基剤に活性因子が懸濁されている半固形の製剤である。基剤の性質に応じて、ペースト剤は脂肪性ペースト剤、または単相水性ゲルから作られるものに分類される。脂肪性ペースト剤の基剤は一般に、流動パラフィンまたは親水性流動パラフィン等である。単相水性ゲルから作られたペースト剤は一般に、基剤としてカルボキシメチルセルロース等を含む。
【００２９】
活性因子  本明細書で使用する「活性因子」および「薬物」という語は、交換可能なものとして使用され、爪の状態を治療するために使用される任意の物質を指す。この薬物送達システムで使用される活性因子には一般に、鎮痛剤（麻酔性または非麻酔性鎮痛剤）、麻酔剤、抗感染剤、抗炎症剤、化学療法剤、その他の小分子、およびこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。抗感染剤には一般に、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および防腐剤が含まれる。抗炎症剤の例には、非ステロイド系抗炎症剤およびステロイド系抗炎症剤が含まれる。化学療法剤の例には、アルカロイド、アルキル化剤、抗新生物抗生物質、および代謝拮抗物質が含まれる。核酸、ペプチド、およびタンパク質は、使用され得る活性因子の他の部類である。
【００３０】
この薬物送達システムに混合され得る抗真菌剤の例には、アモロルフィン；シクロピロックス；フルシトシン；グリセオフルビン；ハロプロジン；ヨウ化ナトリウムピリチオン酸カリウム；ウンデシレン酸；ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、およびスルコナゾール等のイミダゾール誘導体；イタコナゾール、フルコナゾールおよびテルコナゾール等のトリアゾール類；ナフチフィン、テルビナフィン、およびテルビナフィンＦＢ等のアリルアミン；アンホテリシンＢおよびナイスタチン等のポリエン抗真菌性抗生物質；安息香酸、サリチル酸、プロピオン酸、カプリル酸等の抗真菌性有機酸；およびこれらの誘導体及び組み合わせ物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
具体的な抗真菌剤の選択は、当分野の技術者には容易に明白である。例えば、皮膚糸状菌爪真菌症は、テルビナフィン等の皮膚糸状菌に対して効果のある抗真菌剤によって治療され得る。別の例として、特定できない真菌性病因による爪真菌症の患者は、イトラコナゾール等の、皮膚糸状菌、非皮膚糸状菌糸状菌、および酵母に対して効果のあるスペクトル範囲の広い抗真菌剤で治療され得る。
【００３２】
活性因子は、この薬物送達システムの、重量にして約３０％を超える部分、約３５％を超える部分、約４０％を超える部分、約４５％を超える部分、約５０％を超える部分、約５５％を超える部分、約６０％を超える部分、約６５％を超える部分、約７０％、約７５％を超える部分、約８０％を超える部分、約８５％を超える部分、約９０％を超える部分、約９５％を超える部分、または約１００％を構成し得る。１つのバリエーションでは、活性成分は薬物送達システムを、１００％を超えて構成する。薬物充填量は、多量の初期薬物放出（バースト放出）が達成されるよう変更され得る。１つのバリエーションでは、活性成分は、この薬物送達システムの重量にして約７０％を構成する。
【００３３】
活性成分に関して送達される全投与量は、治療される爪ユニットの状態の種別、使用する活性因子、および治療期間等の要因に応じて変わる。また、投与計画は、治療される爪ユニットの状態の種別、この爪ユニットの状態の重篤度、および使用する具体的な活性成分等の要因に応じて異なるが、通常は意図する治療期間に渡って爪ユニットの状態を治療することができる量の活性成分の送達が含まれる。即ち、爪真菌症の患者では、投与計画は、一般に、投与された抗真菌剤の組織濃度が、疑われる感染因子（インビトロ試験によって得られる）に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）と相関するように調整される。例えば、表１に列挙したＭＩＣ濃度が、投与計画の策定に利用され得る（Ｋａｒａｃａ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ４８：２５９−２６４（２００４）、参考としてその全体が本明細書に援用される）。
【００３４】
表１  選択した真菌種に関するインビトロＭＩＣ濃度の例
【００３５】
【表１】
2008523101.tif 000002
様々な目的のために、他の物質がこの組成物に含まれ得る。例えば、緩衝剤および保存剤が使用され得る。使用され得る保存剤には、亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、およびフェニルエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。使用され得る緩衝剤の例には、所望される投与経路に対してＦＤＡが認可するもので、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。また、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム等の電解質がこの組成物に含まれ得る。
【００３６】
投与  ピンセットを使用する留置、套管針およびニードルなどの導管、およびこの送達システムを直接皮膚内に導くよう構成されたアプリケーターを含む様々な方法によって、１つ以上の薬物送達システムが指趾の遠位部分内または爪ユニットの任意の部分に挿入され得る。導管は展性を持つよう構成され得る。所望される場合、例えばニードル等の導管が、その一部分が注入後に標的部位に留まることができるよう適合され得る。例えば、このニードルの遠位端は、ニードルの残りの部分から分離することができるように構成され得る。
【００３７】
導管またはアプリケーターは、１つ以上の薬物送達システムがあらかじめ注入され得る。１つのバリエーションでは、この薬物送達システム（１個もしくは複数個）は、導管の内管内に滞留し得る。別のバリエーションでは、この薬物送達システム（１個もしくは複数個）は、先端が鋭利なアプリケーターの先端部に取り込まれる、または、例えばバネ式アプリケーター等のアプリケーターで使用するカートリッジ内に取り込まれ得る。
【００３８】
１つのバリエーションでは、植え込み方法は一般に、最初に指趾の遠位部分内の標的部分に導管で侵入することが包含される。例えば胚芽層等の標的部分内に入ると、押出し棒、加圧ガス、またはジェット注入を利用して、この薬物送達システムが導管から標的部分内に押し出され得る。一般に、この薬物送達システムは、爪状態が影響を及ぼす領域内に、またはこの領域の近傍に留置される。即ち、爪真菌症が治療される爪の状態である場合、通常は、胚芽層に、または胚芽層の極近傍にこの薬物送達システムを留置して、成長している爪への活性因子の取り込みを可能にする。同様に、爪囲炎が治療される爪の状態である場合は、通常、爪郭に、または爪郭の極近傍に薬物送達システムを留置する。
【００３９】
この薬物送達システムが爪ユニット内、または指趾の遠位部分内に留置されると記載してきたが、投与方法はこのようなものに限定されない。所望される場合、この薬物送達システムを指趾の任意の部分の組織内にて、これらの部分に影響を及ぼす状態を治療し得る。例えば、指趾の中位部に、および／または指趾の近位部分にこれらを留置し得る。指趾の中位部分とは一般に、中節骨（第２指節骨）を囲む組織または構造物を指す。指趾の近位部分とは、一般に、基節骨（第１指節骨）および／または中手骨を囲む組織または構造物を指す。
【００４０】
適用  この記載される薬物送達システムで治療され得る爪ユニットの状態の例には、感染、炎症、および腫瘍等の医学的状態が含まれるが、これらに限定されない。爪感染の例には、遠位および側部爪下爪真菌症、ｅｎｄｏｎｙｘ型爪真菌症、白色表在性爪真菌症、近位爪下爪真菌症、全異栄養性爪真菌症、カンジダ性爪真菌症、および爪囲炎が含まれるが、これらに限定されない。爪炎症の例には、乾癬および扁平苔癬などの炎症性疾患に伴う状態が含まれるが、これらに限定されない。爪腫瘍の例には、グロムス腫瘍、指趾粘液様（粘液性）嚢胞、爪下外骨腫、および爪周囲血管線維腫が含まれるが、これらに限定されない。また、この薬物送達システムは点食、脆弱性、または変色等、爪ユニットの美容学的状態を処置するために使用され得る。
【実施例】
【００４１】
以下の例は、上記の組成物を作製する方法、および使用する方法をより完全に記載するのに役立つ。これらの例は、本発明の範囲を制限する目的ではなく、説明という目的のために提示されると理解される。
【００４２】
他に指定がない限り、この例で使用する物質は以下に列挙する供給源から入手した。：
Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ
バンコマイシン
Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ
ＨＰＭＣ
ＰＥＧ  ３３５０
Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｌｌａｎｇｅｆｎｉ，Ａｎｇｌｅｓｅｙ，ＵＫ
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ
ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ
ＥＤＴＡ
Ｆｌｕｋａ，Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，ＰＡ
シプロフロクサシン
ＪＫ  Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ
カルバミド
Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ
ＰＬＧＡ
Ｎｏｒｌａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｆｉｓｈｇｅｌａｔｉｎ，Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ
ゼラチン
Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ  Ｅｓｐａｎａ  Ｓ．Ｌ１，Ｂｅｎｉｅｌ（Ｍｕｒｃｉａ）
フルコナゾール
イトラコナゾール
Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ  Ｓ．ｐ．Ａ．，Ｍｉｌａｎｏ，Ｉｔａｌｙ
テルビナフィン
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ
デキサメタゾン
ケトロラック
リドカイン
ポリビニルアルコール
Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｆｒ．，Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ
ビタミンＥコハク酸塩。
【００４３】
さらに、他に指定のない限り、以下の例では、製薬組成および医学化学等の従来技術が使用されることとなり、これらは当分野の技術の範囲内におさまる。当該技術は文献にて十分に説明されている。数値（例えば量、温度等）に関しては、正確性を確保するために努力を払ったが、一部の実験的誤りおよび偏向性は報告されるべきである。他に指定のない限り、部分は重量部であり、温度は摂氏（℃）であり、圧力は平均海面での大気圧、または平均海面での大気圧に近い値である。他に指定のない限り、全ての化合物は商業的に入手可能である。
【００４４】
実施例１：テルビナフィン微粒子の調製とテルビナフィンのインビトロ放出
前もって決定された量の薬物テルビナフィンＨＣｌ（３．３ｇ）を油相（溶媒中のポリマー、５．０ｇ／７．０ｇ）に加える。このポリマーは、約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する５０／５０ポリ乳酸／グリコール酸であり、溶媒は塩化メチレンである。水相（２３．５ｇ）には、粘度を調整するために乳化剤であるポリビニルアルコール（２．５ｇ）が含まれている。この水相に約３滴のオクタノールを加え、泡立ちを防ぐ、または最小にする。さらに、水相中に薬物が消散するのを防ぐため、水相をこの薬物で飽和させる。
【００４５】
次に、１インチ（２．５４ｃｍ）の撹拌羽を使用して、約６００ｒｐｍで連続相を撹拌する。続いて油相を水相にゆっくりと加える、この混合物を約１時間撹拌し、空気を送り込んで蒸発する溶媒を除去する。１０分後、撹拌速度を４０００ｒｐｍに落とす。約３０分で塩化メチレンの大半が蒸発することとなり、乳剤小滴が固化する。撹拌を約  ６０ｒｐｍでさらに４５分間続けて凝塊形成を防ぐ。次に、真空漏斗及び濾紙を使用して、固化した微粒子を水相から分離する。あらゆる乳化剤を除去するために洗浄を繰り返した後、この微粒子を乾燥させてふるい分ける。４００ミクロンよりも小さな粒子のみを残す。連続相の撹拌速度を調整することによって、様々な種類の粒子サイズの産物を調整することができる。
【００４６】
次に、この微粒子からのテルビナフィンの放出を以下のように測定することができる。上記の方法に従って作製した半径が約３３０ミクロンの大きなテルビナフィン粒子を、１０ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を入れたネジキャップ付きガラスバイアル内に入れ、温度が３５℃に保たれた振盪湯浴内に置く。遠心分離を行った後、明示した時間に試料を１．０ｍｌ取り出し、新しいＰＢＳに置き換える。次に、分光測定、ＨＰＬＣ、質量分析等、当分野にて周知の技法によって、薬物濃度に関して試料を分析する。この微粒子は以下の表に示すような薬物放出プロファイルを有することが期待される：
【００４７】
【表２】
2008523101.tif 000003
この微粒子は、一般に、大きな初期放出（バースト放出）を提供する。これは、例えば組織に素早く十分に行き渡らせ、注入初期に分生胞子が分散するのを防ぐために望ましい。その後の薬物放出はより低い速度になるよう調整され得るが、この抗真菌剤の適切な最小阻止濃度（ＭＩＣ）および／または最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）を保つのに十分な放出となる。
【００４８】
実施例２：イトラコナゾール微粒子とイトラコナゾールのインビトロ放出
実施例１に記載した方法に従って、イトラコナゾールを含有する微粒子を約４００ミクロンの大きさで調製する。実施例１と同じ方法でインビトロの薬物放出を測定する。この微粒子は以下の表に示すような薬物放出プロファイルを有することが期待される：
【００４９】
【表３】
2008523101.tif 000004
実施例３：シプロフロクサシン微粒子とシプロフロクサシンのインビトロ放出
テルビナフィンの代わりにシプロフロクサシンを加える点と除いて、実施例１に記載したように微粒子を調製する。微粒子の大きさは約２５０ミクロンであるべきである。この微粒子は以下の表に示すような薬物放出プロファイルを有することが期待される：
【００５０】
【表４】
2008523101.tif 000005
この微粒子は高量の活性因子の初期バーストを提供し、これによって、臨床的環境では一般に局所的な高い抗感染濃度レベルが生じる。これは、例えば、手術作業の過程で持ち込まれ得る微生物が手術後に複製する、および創傷部位の感染を引き起こすのを防ぐために所望される。その後の薬物放出はより低量となり得るが、手術部位での微生物の再定着を妨げることができるインビボ維持量が生じるのに十分な放出である。７日目に、累積薬物放出は理論的薬物充填量と等しくなる。
【００５１】
実施例４：テルビナフィン固体薬物送達システム
テルビナフィン薬物送達システムの調製は、２．０ｇのメトロースＭＲ（９０ＳＨ、１０００００ＳＲ、メチルセルロース、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ）を２．０ｇの水で湿らせることによって達成され得る。このペーストに４．５ｇのテルビナフィンを加える。完全に混合した後、続いて、得られたペーストを、成形プレス機を使用して約０．４ｍｍの厚みの平坦なフィルム内で成形する。次に、薄肉のテフロン（登録商標）性ストローを使用して、プレスしたフィルムを約１．０ｍｍ２、約２．０ｍｍ２、もしくは約５．０ｍｍ２、の平円形に切断する。最初にプレスしたフィルムを切り取り、次にこれを所望する幅に切断することによって、所望する長さ及び幅のフィルムから正方形状の角柱形を切り出すこともできる。続いて、この平円形の、または正方形状角柱様の送達システムを、真空乾燥機内で一晩乾燥させる。
【００５２】
別のバリエーションでは、このテルビナフィン薬物送達システムは細片として形成され得る。ゼラチンの飽和水溶液を調製する。微粒化したテルビナフィンを加えて、ポリマー物質対薬物の割合が３０：７０である混合物を達成する。得られた混合物を、標準的にシリコンコーティングされたポリエステル剥離ライナーで覆われたガラスプレート上に注ぐ。園芸用ハサミを使用して約３００ｍｍの厚さのフィルムを作る。得られたフィルムのついたガラスプレートを真空乾燥機内に置き、８０℃で一晩乾燥させる。次にこの得られたフィルムを所望する長さ及び幅の細片に切断する。
【００５３】
実施例５：バンコマイシン固体薬物送達システム
バンコマイシン薬物送達システムは、２．０ｇのメトロースＳＲを２．０ｇの水で湿らせることによって作られ得る。このペーストに３．６ｇのバンコマイシンを加える。完全に混合した後、続いて、得られたペーストを、成形プレスを使用して約１．０ｍｍの厚みの平坦なフィルム内で成形する。次に、薄肉のテフロン（登録商標）性ストローを使用して、プレスしたフィルムを約１．０ｍｍ２、約２．０ｍｍ２、もしくは約５．０ｍｍ２の平円形に切断する。最初にプレスしたフィルムを切り取り、次にこれを所望する幅に切断することによって、所望する長さ及び幅のフィルムから正方形状の角柱形を切り出すこともできる。続いて、この平円形の、または正方形状角柱様の送達システムを、真空乾燥機内で一晩乾燥させる。
【００５４】
別のバリエーションでは、バンコマイシン薬物送達システムは、２．０ｇのＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−２０、ヒドロキシプロピルセルロース低置換体）（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を２．０ｇの水で湿らせることによって作られる。このペーストに３．６ｇのバンコマイシンを加える。完全に混合した後、続いて、得られたペーストを、成形プレスを使用して約１．０ｍｍの厚みの平坦なフィルム内で成形する。次に薄肉のテフロン（登録商標）性ストローを使用して、プレスしたフィルムを約１．０ｍｍ２、約２．０ｍｍ２、もしくは約５．０ｍｍ２の平円形に切断する。最初にプレスしたフィルムを切り取り、次にこれを所望する幅に切断することによって、所望する長さ及び幅のフィルムから正方形状の角柱形を切り出すこともできる。続いて、この平円形の、または正方形状角柱様の送達システムを、真空乾燥機内で一晩乾燥させる。
【００５５】
実施例６：イトラコナゾール固体薬物送達システム
イトラコナゾール薬物送達システムは、２．０ｇのメトロースＭＲを２．０ｇの水で湿らせることによって作られ得る。このペーストに４．０ｇのイトラコナゾールを加える。完全に混合した後、続いて、得られたペーストを、成形プレス機を使用して約１．０ｍｍの厚みの平坦なフィルム内で成形する。次に、薄肉のテフロン（登録商標）性ストローを使用して、プレスしたフィルムを約１．０ｍｍ２、約２．０ｍｍ２、もしくは約５．０ｍｍ２の平円形に切断する。最初にプレスしたフィルムを切り取り、次にこれを所望する幅に切断することによって、所望する長さ及び幅のフィルムから正方形状の角柱形を切り出すこともできる。続いて、この平円形の、または正方形状角柱様の送達システムを、真空乾燥機内で一晩乾燥させる。
【００５６】
実施例７：デキサメタゾン固体薬物送達システム
デキサメタゾン薬物送達システムは、２．０ｇのＬ−ＨＰＣを２．０ｇの水で湿らせることによって形成され得る。このペーストに４．０ｇのデキサメタゾンを加える。完全に混合した後、続いて、得られたペーストを、成形プレス機を使用して約１．０ｍｍの厚みの平坦なフィルム内で成形する。次に、薄肉のテフロン（登録商標）性ストローを使用して、プレスしたフィルムを約１．０ｍｍ２、約２．０ｍｍ２、もしくは約５．０ｍｍ２の平円形に切断する。最初にプレスしたフィルムを切り取り、次にこれを所望する幅に切断することによって、所望する長さ及び幅のフィルムから正方形状の角柱形を切り出すこともできる。続いて、この平円形の、または正方形状角柱様の送達システムを、真空乾燥機内で一晩乾燥させる。
【００５７】
実施例８：リドカイン固体薬物送達システム
リドカイン薬物送達システムは、２．０ｇのメトロースＭＲを２．０ｇの水で湿らせることによって作られ得る。このペーストに２．０ｇのリドカインを加える。完全に混合した後、続いて、得られたペーストを、成形プレス機を使用して約１．０ｍｍの厚みの平坦なフィルム内で成形する。続いてプレスしたフィルムの片面に、０．５ｗｔ％  ＣＡ−３９８−１０ＮＦアセトン溶液を含む溶液を噴霧する。次に約３．０ｍｍかける約５．０ｍｍの細片を切断し、真空乾燥機内で一晩乾燥させる。
【００５８】
実施例９：ケトロラック固体薬物送達システム
ケトロラック薬物送達システムは、最初にヒアルロン酸の飽和水溶液を調製することによって形成され得る。続いて微粒化したＳ（−）ケトラックをこの溶液に加えて、４０：６０というポリマー対薬物の割合を有する混合物を達成する。得られた混合物を、標準的にシリコンコーティングされたポリエステル剥離ライナーで覆われたガラスプレート上に注ぐ。園芸用ハサミを使用してこの混合物を広げ、約３００ｍｍの厚さのフィルムを作製する。得られたフィルムのついたガラスプレートを真空乾燥機内に置き、８０℃で一晩乾燥させる。次にこの得られたフィルムを所望する長さ及び幅の細片に切断する。
【００５９】
実施例１０：メタドン固体薬物送達システム
メタドン薬物送達システムは、最初にヒアルロン酸の飽和水溶液を調製することによって形成され得る。続いて微粒化したＲ（−）メサドンをこの溶液に加えて、４０：６０というポリマー対薬物の割合を有する混合物を達成する。得られた混合物を、標準的にシリコンコーティングされたポリエステル剥離ライナーで覆われたガラスプレート上に注ぐ。園芸用ハサミを使用してこの混合物を広げ、約３００ｍｍの厚さのフィルムを作製する。得られたフィルムのついたガラスプレートを真空乾燥機内に置き、８０℃で一晩乾燥させる。次にこの得られたフィルムを所望する長さ及び幅の細片に切断する。
【００６０】
実施例１１：デキサメタゾンとイトラコナゾールとの組み合わせ薬物送達システム
デキサメタゾンとイトラコナゾールとの組み合わせ薬物送達システムは、２．０ｇのＡＱＯＡＴ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ（ＡＳ／ＨＦ、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を２ｇの水で湿らせることによって作られ得る。このペーストに、１．５ｇのデキサメタゾン及び３．５ｇのイトラコナゾールを加える。完全に混合した後、続いて、得られたペーストを、成形プレス機を使用して約１．０ｍｍの厚みの平坦なフィルム内で成形する。次に、薄肉のテフロン（登録商標）性ストローを使用して、プレスしたフィルムを約１．０ｍｍ２、約２．０ｍｍ２、もしくは約５．０ｍｍ２の平円形に切断する。最初にプレスしたフィルムを切り取り、次にこれを所望する幅に切断することによって、所望する長さ及び幅のフィルムから正方形状の角柱形を切り出すこともできる。続いて、この平円形の、または正方形状角柱様の送達システムを、真空乾燥機内で一晩乾燥させる。
【００６１】
別のバリエーションでは、デキサメタゾンとイトラコナゾールとの組み合わせ薬物送達システムは、２．０ｇのゼラチンを２ｇの水で湿らせることによって作られ得る。このペーストに、１．５ｇのデキサメタゾン及び３．０ｇのイトラコナゾールを加える。完全に混合した後、続いて、得られたペーストを、成形プレス機を使用して約１．０ｍｍの厚みの平坦なフィルム内で成形する。次に、薄肉のテフロン（登録商標）性ストローを使用して、プレスしたフィルムを約１．０ｍｍ２、約２．０ｍｍ２、もしくは約５．０ｍｍ２の平円形に切断する。最初にプレスしたフィルムを切り取り、次にこれを所望する幅に切断することによって、所望する長さ及び幅のフィルムから正方形状の角柱形を切り出すこともできる。続いて、この平円形の、または正方形状角柱様の送達システムを、真空乾燥機内で一晩乾燥させる。
【００６２】
実施例１２：デキサメタゾンとシプロフロクサシンとの組み合わせ薬物送達システム
デキサメタゾンとシプロフロクサシンとの組み合わせ薬物送達システムは、２．０ｇのゼラチンを２ｇの水で湿らせることによって作られ得る。このペーストに、１．５ｇのデキサメタゾン及び１．５ｇのシプロフロクサシンを加える。完全に混合した後、続いて、得られたペーストを、成形プレス機を使用して約１．０ｍｍの厚みの平坦なフィルム内で成形する。次に、薄肉のテフロン（登録商標）性ストローを使用して、プレスしたフィルムを約１．０ｍｍ２、約２．０ｍｍ２、もしくは約５．０ｍｍ２の平円形に切断する。最初にプレスしたフィルムを切り取り、次にこれを所望する幅に切断することによって、所望する長さ及び幅のフィルムから正方形状の角柱形を切り出すこともできる。続いて、この平円形の、または正方形状角柱様の送達システムを、真空乾燥機内で一晩乾燥させる。
【００６３】
実施例１３：デキサメタゾン押出し成形薬物送達システム
１グラムの、デキサメタゾンと、０．２４の固有粘度を有する５０／５０ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体との十分に混合した粉体を計量し、バッチ押出し成形機に充填して９５℃で１時間加熱した。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約０．４ｍｍの直径を持つフィラメントを作製した。このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し、ｐＨ７．４のＰＢＳ中でＵＳＰ  Ｐａｄｄｌｅ装置を使用してインビトロ薬物放出に関して試験した。４００μｍの円形開口部を通過して押し出された２．２ｍｍの長さのフィラメントからのデキサメタゾンの放出を以下の表に示す：
【００６４】
【表５】
2008523101.tif 000006
実施例１４：テルビナフィン押出し成形薬物送達システム−７０％テルビナフィンの投薬
ＰＥＧマトリックス  テルビナフィン押出し成形送達システムは、最初にテルビナフィンＨＣｌとＰＥＧを、それぞれ７０：３０の割合で混合することによって作製した（この混合物の合計重量は０．５ｇであった）。この混合物をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱した。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約０．４ｍｍの直径を持つフィラメントを作製した。このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し、各試料から１．０ｍｌを取り出す代わりに各試料から８．０ｍｌを取り出す点を除いて実施例１に記載されているようにインビトロ薬物放出に関して試験した。３．０ｍｍの長さのフィラメントからのテルビナフィンの放出を以下の表に示す：
【００６５】
【表６】
2008523101.tif 000007
ＰＥＧ／ビタミンＥ  ＴＰＧＳマトリックス  テルビナフィン押出し成形送達システムは、最初に、それぞれ７０：１５：１５の割合でテルビナフィンＨＣｌ、ＰＥＧ  ３３５０、及びＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）を含有する十分に混合した粉体を調製することによって作製した（この混合物の合計重量は０．２５ｇであった）。この十分に混合した粉体をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱した。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約３３０μｍの直径を持つフィラメントを作製した。このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し、実施例１に記載されているようにインビトロ薬物放出に関して試験した。上記のように、受容媒体はＰＢＳで、各試料から取り出した容積は８ｍｌであった。試料のｐＨは７．４であった。３．０ｍｍの長さのフィラメントからのテルビナフィンの放出を以下の表に示す：
【００６６】
【表７】
2008523101.tif 000008
ＰＥＧ／ＰＬＧＡマトリックス  テルビナフィン押出し成形送達システムは、最初にテルビナフィンＨＣｌ、ＰＥＧ、及びＰＬＧＡがそれぞれ７０：１５：１５の割合である混合物を調製することによって作製した（この混合物の合計重量は０．２５ｇであった）。この十分に混合した粉体をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱した。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約３３０μｍの直径を持つフィラメントを作製した。このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し、実施例１に記載されているようにインビトロ薬物放出に関して試験した。上記のように、受容媒体はＰＢＳで、各試料から取り出した容積は８ｍｌであった。試料のｐＨは７．４であった。３．０ｍｍの長さのフィラメントからのテルビナフィンの放出を以下の表に示す：
【００６７】
【表８】
2008523101.tif 000009
さらに別のバリエーションでは、テルビナフィン押出し成形送達システムは、最初にテルビナフィンＨＣｌ、ＰＥＧ、及びＰＬＧＡがそれぞれ７０：２０：１０の割合である混合物を調製することによって作製した（この混合物の合計重量は０．２５ｇであった）。この十分に混合した粉体をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱した。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約４１５μｍの直径を持つフィラメントを作製した。このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し、実施例１に記載されているようにインビトロ薬物放出に関して試験した。上記のように、受容媒体はＰＢＳで、各試料から取り出した容積は８ｍｌであった。試料のｐＨは７．４であった。３．０ｍｍの長さのフィラメントからのテルビナフィンの放出を以下の表に示す：
【００６８】
【表９】
2008523101.tif 000010
ＰＬＧＡ／ビタミンＥコハク酸塩マトリックス  テルビナフィン押出し成形送達システムは、最初にテルビナフィンＨＣｌ、ＰＬＧＡ、及びビタミンＥコハク酸塩がそれぞれ７０：２７．５：２．５の割合である混合物を調製することによって作製した（この混合物の合計重量は０．２５ｇであった）。この十分に混合した粉体をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱した。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約４１５μｍの直径を持つフィラメントを作製した。このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し、実施例１に記載されているようにインビトロ薬物放出に関して試験した。上記のように、受容媒体はＰＢＳで、各試料から取り出した容積は８ｍｌであった。試料のｐＨは７．４であった。３．０ｍｍの長さのフィラメントからのテルビナフィンの放出を以下の表に示す：
【００６９】
【表１０】
2008523101.tif 000011
ビタミンＥコハク酸塩／ＰＥＧ  ３３５０マトリックス  テルビナフィン押出し成形送達システムは、最初に、それぞれ７０：１５：１５の割合でテルビナフィンＨＣｌ、ビタミンＥコハク酸塩、及びＰＥＧ  ３３５０を含有する混合物を調製することによって作製した（この混合物の合計重量は０．２５ｇであった）。この十分に混合した粉体をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱した。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約４１５μｍの直径を持つフィラメントを作製した。このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し、実施例１に記載されているようにインビトロ薬物放出に関して試験した。上記のように、受容媒体はＰＢＳで、各試料から取り出した容積は８ｍｌであった。試料のｐＨは７．４であった。３．０ｍｍの長さのフィラメントからのテルビナフィンの放出を以下の表に示す：
【００７０】
【表１１】
2008523101.tif 000012
ＰＬＧＡ／ジメチルスルホンマトリックス  テルビナフィン押出し成形送達システムは、最初に、それぞれ７０：２５：５の割合でテルビナフィンＨＣｌ、ＰＬＧＡ、及びジメチルスルホンを含有する混合物を調製することによって作製した（この混合物の合計重量は０．２５ｇであった）。この十分に混合した粉体をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱した。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約４１５μｍの直径を持つフィラメントを作製した。このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し、実施例１に記載されているようにインビトロ薬物放出に関して試験した。上記のように、受容媒体はＰＢＳで、各試料から取り出した容積は８ｍｌであった。試料のｐＨは７．４であった。３．０ｍｍの長さのフィラメントからのテルビナフィンの放出を以下の表に示す：
【００７１】
【表１２】
2008523101.tif 000013
カルバミドマトリックス  テルビナフィン押出し成形送達システムは、最初に、それぞれ７０：３０の割合でテルビナフィンＨＣｌとカルバミドとを含有する混合物を調製することによって作製した（この混合物の合計重量は０．２５ｇであった）。この十分に混合した粉体をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱した。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約４１５μｍの直径を持つフィラメントを作製した。このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し、実施例１に記載されているようにインビトロ薬物放出に関して試験した。上記のように、受容媒体はＰＢＳであ、各試料から取り出した容積は８ｍｌであった。試料のｐＨは７．４であった。３．０ｍｍの長さのフィラメントからのテルビナフィンの放出を以下の表に示す：
【００７２】
【表１３】
2008523101.tif 000014
実施例１５：テルビナフィン押出し成形薬物送達システム−８０％テルビナフィン充填
テルビナフィン押出し成形送達システムは、最初に、それぞれ８０：２０の割合でテルビナフィンＨＣｌとマトリックス形成物質となるＰＥＧを混合することによって作製した（この混合物の合計重量は０．５ｇであった）。この混合物をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱した。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約０．４ｍｍの直径を持つフィラメントを作製した。このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し、実施例１に記載されているようにインビトロ薬物放出に関して試験した。但し、各試料から１．０ｍｍを取り出す代わりに各試料から８ｍｌを取り出した。試料のｐＨは７．４であった。３．０ｍｍの長さのフィラメントからのテルビナフィンの放出を以下の表に示す：
【００７３】
【表１４】
2008523101.tif 000015
実施例１６：フルコナゾール押出し成形薬物送達システム−８０％フルコナゾール充填
フルコナゾール押出し成形送達システムは、最初に、それぞれ８０：２０の割合で、フルコナゾールとマトリックス形成物質となるＰＥＧを混合物することによって作製した（この混合物の合計重量は０．５ｇであった）。この混合物をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱した。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約０．４ｍｍの直径を持つフィラメントを作製した。このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し、実施例１に記載されているようにインビトロ薬物放出に関して試験した。但し、各試料から１．０ｍｍを取り出す代わりに、各試料から８ｍｌを取り出した。試料のｐＨは７．４であった。３．０ｍｍの長さのフィラメントからのフルコナゾールの放出を以下の表に示す：
【００７４】
【表１５】
2008523101.tif 000016
実施例１７：イタコナゾール押出し成形薬物送達システム
イタコナゾール押出し成形送達システムは、最初に、それぞれ８０：２０の割合でイタコナゾールとマトリックス形成物質となるＰＥＧを混合することによって作製した（この混合物の合計重量は０．５ｇであった）。この混合物をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱した。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約０．４ｍｍの直径を持つフィラメントを作製した。このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し、実施例１に記載されているようにインビトロ薬物放出に関して試験した。但し、各試料から１．０ｍｍを取り出す代わりに、各試料から８ｍｌを取り出した。試料のｐＨは７．４であった。３．０ｍｍの長さのフィラメントからのイタコナゾールの放出を以下の表に示す：
【００７５】
【表１６】
2008523101.tif 000017
実施例１８：ケトロラック押出し成形薬物送達システム
最初に、１グラムの、活性因子Ｓ（−）ケトロラックと平均分子量が２０，０００ｇ／ｍｏｌの５０／５０ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体を５０：５０の割合で含有する十分に混合した粉体を調製する。この十分に混合した粉体をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱する。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約０．３３ｍｍの直径を持つフィラメントを作製する。続いて、このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し得る。
【００７６】
実施例１９：メタドン押出し成形薬物送達システム
メタドン押出し成形薬物送達システムは、最初に、Ｒ（−）メタドンと平均分子量が４５，０００ｇ／ｍｏｌの５０／５０ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体をそれぞれ６０：４０の割合で混合することによって作製され得る（この混合物の合計重量は０．５ｇである）。この十分に混合した粉体をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱する。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約０．９ｍｍの直径を持つフィラメントを作製する。続いて、このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し得る。
【００７７】
実施例２０：クリンダマイシン押出し成形薬物送達システム
クリンダマイシン押出し成形薬物送達システムは、クリンダマイシンと平均分子量が２０，０００ｇ／ｍｏｌの５０／５０ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体をそれぞれ５０：５０の割合で混合することによって作製され得る（この混合物の合計重量は０．５ｇである）。この十分に混合した粉体をバッチ押出し成形機に充填し、１１５℃で１時間加熱する。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約０．５ｍｍの直径を持つフィラメントを作製する。続いて、このフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し得る。
【００７８】
実施例２１：ガンシクロビル押出し成形薬物送達システム
それぞれ８０：２０の割合でガンシクロビルと平均分子量が５０，０００ｇ／ｍｏｌの５０／５０ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体とを含有する十分に混合した粉体を１グラム調製する。この十分に混合した粉体をバッチ押出し成形機に充填し、１１０℃で１時間加熱する。続いて、この融解物を円形開口部に通して押出し成形し、約１．１ｍｍの直径を持つフィラメントを作製する。この押出し成形したフィラメントの切片を、ファーマコート６１５の３  ｗｔ％水溶液に浸す。続いて、コーティングされたフィラメント切片を常温にて真空乾燥機内で乾燥させる。続いて、この保護コーティングされたフィラメントから様々な長さのサブユニットを切断し得る。
【００７９】
実施例２２：デキサメタゾン及びビタミンＥ併用押出し成形薬物送達システム
デキサメタゾン及びビタミンＥ併用押出し成形薬物送達システムは、ビタミンＥエステルであるｄ−α−酢酸トコフェリルとデキサメタゾン粉体を５０：５０の割合で混合し、続いて、この混合物を、５０℃で、約０．５ｍｍの直径を持つ円形開口部に通して押出し成形することによって作製され得る。続いて、この融解物を様々な長さの単位製剤に分割し、一晩冷却する。
【００８０】
別のバリエーションでは、ビタミンＥエステルであるｄ−α−酢酸トコフェリルとデキサメタゾン粉体を５０：５０の割合で混合し、続いて、９０℃で、約０．５ｍｍの直径を持つ円形開口部に通して押出し成形する。続いて、この融解物を様々な長さの単位製剤に分割し、一晩冷却する。
【００８１】
実施例２３：テルビナフィン液体薬物送達システム
カルバミドとテルビナフィンを、それぞれ７０：３０、６０：４０、５０：５０、４０：６０、および３０：７０の割合で混合し、続いて、最大１７０℃で、小型のＨＰＬＣガラスバイアル内で加熱した。得られた液体を注入の成否に関して試験した。試験はこの溶液の物理的特性を温度の関数として探求するために実行した。
【００８２】
実施例２４：遊離塩基型テルビナフィン
テルビナフィンＨＣｌの水溶液を、７．５から１３．０のｐＨで水酸化ナトリウムと反応させ、この薬物の遊離塩基型形態を作製し得る。この遊離塩基型形態は、その部位に送達することができる油性溶液をこの形態で形成するものである。遊離塩基と塩との混合物が使用され得る。
【００８３】
本明細書で引用した全ての刊行物、特許、および特許出願書は、全ての目的に関して、各々の個々の刊行物、特許、および特許出願書が具体的且つ個別に参考として援用されるように示されるのと同程度に、参考としてその全体が援用される。上記組成物および方法は明確な理解という目的のための説明及び例示のために、一部詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲から逸脱することなく一部の変更および修正がなされる得ることは、当業者にはこの記載を鑑みて容易に明白である。
【国際調査報告】
2008523101.tif 000018
2008523101.tif 000019
2008523101.tif 000020