(57)【要約】  本発明は、フマギロール誘導体、医薬上許容しうるその塩、及びその製造方法に関するものである。  本発明の化合物は、アシル化、加水分解及びアルキル化を通して製造することができる。また、本発明の化合物は医薬上許容しうる塩又は包接化合物の形態に製造することができる。  本発明は、従来の血管新生阻害剤と比較して、より優れた血管新生阻害効果と、低い毒性を有し、溶解度及び化学的安定性に優れたフマギロール誘導体及びその製造方法を提供するものである。  本発明の化合物は、抗癌剤、癌転移阻害剤、又はリウマチ性関節炎、乾癬、糖尿病性網膜炎又は肥満を治療するための治療剤として使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式1のフマギロール誘導体、及び医薬上許容しうるその塩：
【化１】
2008528574.tif 000017
(式中、A、B、Cはそれぞれ独立に、または同時に水素原子、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、4-ヒドロキシメチルフェノキシ基、-X-(CH2)n-OHまたは-X-(CH2CH2O)m-CH2CH2OHであり、式中、Xは窒素原子または酸素原子を表し、nは3、4、5または6；mは0、1または2である。但し、前記のA、B、Cの少なくとも１つは4-ヒドロキシメチルフェノキシ基、-X-(CH2)n-OH及び-X-(CH2CH2O)m-CH2CH2OHから選択される置換基である。) 
【請求項２】
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール,
O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3,5-ジメトキシ-4-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエトキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシエトキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-シアノ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(4-ヒドロキシブトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-メチル-4-(4-ヒドロキシブトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(5-ヒドロキシペントキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-ニトロ-4-(5-ヒドロキシペントキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-トリフルオロメチル-4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)シンナモイル)フマギロール、及び
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシエトキシ)シンナモイル)フマギロールから成る群から選択される、請求項１に記載のフマギロール誘導体。
【請求項３】
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、及び
O-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)シンナモイル)フマギロールからなる群から選択される、請求項２に記載のフマギロール誘導体。
【請求項４】
医薬上許容しうる塩が塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、蟻酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩又はカンファースルホン酸塩であることを特徴とする、請求項1に記載のフマギロール誘導体の塩。
【請求項５】
塩基の存在下で化学式5の化合物を化学式6の化合物又は化学式7の化合物とアルキル化させることを含む、化学式1のフマギロール誘導体の製造方法。
【化２】
2008528574.tif 000018
（式中、A、B及びCは請求項１での定義と同様であり；Yはハロゲン原子を表し；nは3、4、5又は6であり；mは0、1又は2であり；G、H及びIは独立に又は同時に水素原子、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、4-ヒドロキシメチルフェノキシ基、ヒドロキシ基又はアミン基である。但し、上記のG、H、Iのうちの少なくとも1つは4-ヒドロキシメチルフェノキシ基、ヒドロキシ基又はアミン基から選択される1つの置換基である。）
【請求項６】
フマギロール誘導体が、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(3-2-ヒドロキシエトキシエトキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエトキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシエトキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-シアノ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(4-ヒドロキシブトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-メチル-4-(4-ヒドロキシブトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(5-ヒドロキシペントキシ)シンナモイル)フマギロール
O-(3-ニトロ-4-(5-ヒドロキシペントキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-トリフルオロメチル-4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)シンナモイル)フマギロール、及び
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシエトキシ)シンナモイル)フマギロールからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基の存在下で化学式4の化合物を加水分解することにより化学式5の化合物が得られることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【化３】
2008528574.tif 000019
（式中、G、H及びIは請求項５での定義と同様であり；D、E及びFは独立に、又は同時に、水素原子、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセトキシ基、アセトアミノ基又は4-アセトキシメチルフェノキシ基を表す。但し、上記のD、E、Fのうちの少なくとも１つは、アセトキシ基、アセトアミノ基又は4-アセトキシメチルフェノキシ基から選択される１つの置換基である。）
【請求項８】
化学式1の化合物又は医薬上許容しうるその塩を有効成分として含み、医薬上許容しうる担体を含む、請求項１に記載の抗腫瘍組成物。
【請求項９】
包接化合物を含有する医薬用組成物であって、当該包接化合物が化学式1の化合物又は医薬上許容しうるその塩、及びヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンを含有することを特徴とする医薬用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フマギロール誘導体またはその製造方法およびこれを含む医薬用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
血管新生(angiogenesis)とは、新たな毛細血管が生成される現象であり、これは正常な生理作用の一つであると同時に様々な疾病から起こる病的な現象の一つである。
また、血管新生は固形癌の成長と転移、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬等と深い関係があり[Billington,D.C.Drug Design and Discovery, (1991), 8. 3]、血管新生を阻害する化合物は肥満治療効果を表す[J. Folkman, PNAS, (2002), 99, 10730〜10735]。
【０００３】
多くの研究を通して血管新生を阻害する化合物が開発され報告されてきた。近年は血管新生の調節による治療剤の臨床的重要性が強調されてきたため、血管新生についての研究が増加している。血管新生阻害剤を利用した抗癌剤の臨床結果により、特に、血管新生阻害剤は一般的な抗癌剤によってもたらされる副作用や耐性の問題がほとんど無いと期待されている。言い換えると、血管新生阻害剤は腫瘍細胞に直接作用するのではなく生体の内皮細胞に作用することにより耐性の問題が起こる可能性がほとんど無い。従って、現在までに開発されていいる通常の抗癌剤との併用療法によって相乗的な抗癌作用が期待される。
【０００４】
現在知られているフマギロール誘導体に関連する特許としては、公知の欧州特許B1-357061によるO-クロロアセチルカルバモイルフマギロール及び本発明の発明者等によって出願された米国特許6063812AによるO-(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)フマギロールがある。上記のフマギロール誘導体の血管新生阻害作用は優れているという強みはあるが、毒性、化学的安定性及び溶解性について改善の必要があるという問題点があった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、従来の問題点を解決するために、血管新生を阻害して低い毒性、化学的安定性の改善および優れた溶解度を示すフマギロール誘導体又はその製造方法を提供するためのものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物は、下記化学式1のフマギロール誘導体、医薬上許容しうるその塩；およびその製造方法に関するものである。
化学式1 
【化１】
2008528574.tif 000002
(式中、A、B、Cはそれぞれ独立に、または同時に水素原子、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、4-ヒドロキシメチルフェノキシ基、-X-(CH2)n-OHまたは-X-(CH2CH2O)m-CH2CH2OHであり、式中、Xは窒素原子または酸素原子を表し、nは3、4、5または6；mは0、1または2である。但し、前記のA、B、Cの少なくとも１つは4-ヒドロキシメチルフェノキシ基、-X-(CH2)n-OH及び-X-(CH2CH2O)m-CH2CH2OHから成る群から選択される置換基である。) 
【０００７】
本発明の化合物は、好ましくは
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3,5-ジメトキシ-4-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエトキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシエトキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-シアノ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(4-ヒドロキシブトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-メチル-4-(4-ヒドロキシブトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(5-ヒドロキシペントキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-ニトロ-4-(5-ヒドロキシペントキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-トリフルオロメチル-4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)シンナモイル)フマギロール、または
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシエトキシ)シンナモイル)フマギロールである。
【０００８】
本発明の化合物はさらに好ましくは、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロール、
O-(4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、
O-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール、または
O-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)シンナモイル)フマギロールである。
【０００９】
本発明の化合物は、最も好ましくは、
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、
O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール、または
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロールである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
前記化学式1で表される本発明のフマギロール誘導体は、医薬上許容しうる塩の形態に製造することができ、無機酸又は有機酸を使用して製造することもできる。
【００１１】
無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸または硝酸等を使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、グルコン酸、コハク酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸等を使用することができる。
【００１２】
前記化学式1で表される本発明のフマギロール誘導体またはその塩は、医薬上許容しうるシクロデキストリンを使用して包接化合物の形態に製造することもでき、シクロデキストリンとしてヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、またはスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンを使用することができる。
【００１３】
本発明の化合物の好ましい態様によると、前記化学式1で表される化合物は、アシル化、加水分解及びアルキル化を通して製造することができる。その過程を反応スキームにより以下に説明する。
【００１４】
(1) アシル化工程
反応スキーム1 
【化２】
2008528574.tif 000003
(式中、D、E、Fはそれぞれ独立に、または同時に、水素原子、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセトキシ基、アセトアミノ基または4-アセトキシメチルフェノキシ基である。但し、前記のD、E、Fの少なくとも１つは、アセトキシ基、アセトアミノ基及び4-アセトキシメチルフェノキシ基から成る群から選択される置換基である。) 
【００１５】
反応スキーム1のアシル化反応は、出発物質である化学式2の化合物を、化学式3の置換されたシンナモイル酸誘導体、またはその反応性誘導体、例えば、酸無水物、混合酸無水物、酸塩化物、酸p-トルエンスルホン酸無水物、酸メシル酸無水物、2-ピリジンチオールエステルまたはフェニルエステル等と、塩基の存在下で反応させて行うことができる。
【００１６】
化学式3で表される置換されたシンナモイル酸誘導体またはその反応性誘導体は、化学式2の化合物の量に対して1から5当量、好ましくは2から3当量を使用することができる。
【００１７】
前記アシル化反応に使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の3級アミンまたは水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物を1から10当量使用することができる。好ましくは、トリエチルアミン、水素化ナトリウムをアシル化反応の塩基として、4から6当量使用することができる。
【００１８】
前記アシル化反応に使用される溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼンまたはトルエン等を使用することができ、好ましくはジメチルホルムアミド、トルエンまたはジクロロメタンを使用する。
【００１９】
アシル化反応の温度は0から50℃であり、好ましくは20から30℃である。
【００２０】
(2) 加水分解工程
反応スキーム2 
【化３】
2008528574.tif 000004
(式中、D、E、Fは、前記定義と同様であり；
G、H、Iはそれぞれ独立に、または同時に水素原子、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、4-ヒドロキシメチルフェノキシ基、ヒドロキシ基またはアミン基を表すが、但し、前記のG、H、Iの少なくとも１つは4-ヒドロキシメチルフェノキシ基、ヒドロキシ基及びアミン基から成る群から選択される置換基である。)
【００２１】
前記加水分解は、反応スキーム1でアシル化反応を行って得られた化学式4の化合物と、通常の塩基を使用して行うことができる。好ましい塩基としては、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを1から5当量、好ましくは1から2当量使用することができる。前記の加水分解の溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールまたは精製水を使用することができ、好ましくはメタノールまたはエタノールを使用することができる。この際、加水分解の反応温度は0から50℃であり、好ましくは20から30℃である。
【００２２】
(3) アルキル化工程
反応スキーム3 
【化４】
2008528574.tif 000005
(式中、A、B、C、G、H、Iは前記定義と同様であり；
Yはハロゲン原子を表し；nは3、4、5または6であり;mは0、1または2である。) 
【００２３】
前記アルキル化反応は、反応スキーム2で加水分解反応を行って得られた化学式5の化合物を、化学式6の化合物または化学式7の化合物と反応させることにより行うことができる。化学式6の化合物は、例えば3-クロロプロパノール、4-クロロブタノール、5-クロロペンタノールまたは6-クロロヘキサノールであり、化学式7の化合物は例えば2-ヨウ素エタノール、2-クロロエタノール、2-(2-クロロエトキシ)エタノールまたは2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エタノールであり、それらは化学式5の化合物に対して1から10当量、好ましくは3から5当量を使用することができる。
【００２４】
前記のアルキル化反応に使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを使用することができ、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムを5から7当量使用する。
【００２５】
前記のアルキル化反応の溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、またはアセトンを使用することができ、好ましくはジメチルホルムアミドが使用される。この際、アルキル化の反応温度は50から100℃であり、好ましくは80から100℃である。
【００２６】
本発明は、化学式1の化合物または医薬上許容しうるその塩を有効成分として含み、医薬上許容しうる担体を含む抗癌剤組成物を提供するものである。
【００２７】
前記化学式1の化合物またはその塩は優れた血管新生阻害作用を有することにより、抗癌剤若しくは癌転移阻害剤として、又はリウマチ性関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症及び肥満の治療剤として使用することができる。
【００２８】
本発明の医薬用組成物は、経口投与用製剤、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水溶性又は油性懸濁液、調製粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、及びシロップ又はエリキシル剤の形態に製造することができる。
【００２９】
錠剤およびカプセル等の形態に製造するには、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース及びゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシデンプン及びサツマイモデンプンのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びポリエチレングリコールワックスのような潤滑剤が含有されていてもよい。
【００３０】
カプセル剤の場合には、前述した物質に加えて脂肪油のような液体担体を含有することもできる。
【００３１】
この場合、投与のための製剤には滅菌された水溶液、非水性溶媒、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥剤が含まれる。非水性溶媒及び懸濁用溶媒としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びオリーブオイルのような植物油、並びにエチルオレートのような注射用エステルを使用することができる。
【００３２】
本発明による化学式1の化合物の有効投与量は0.2〜200mg/kgであり、1日1回又は数回に分けて投与することができる。しかしながら、投与量は変える必要があり、患者の体重及び身体状態の特有性、疾病の種類および重症度、製剤の特性、薬物投与の特性・期間及び頻度によって特に変化する。
【００３３】
本発明の化合物を下記の実施例によってより詳しく説明するが、本発明は決して下記の実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例1：O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
工程1：O-(4-アセトキシシンナモイル)フマギロールの製造
4-アセトキシケイ皮酸(1.825g, 8.85mmol)をトルエン(20ml)中で撹拌し、チオニルクロライド(1.29ml, 1.77mmol)を滴下混合して、得られた混合液を4時間還流撹拌した。その後、溶媒を減圧留去し、ジメチルホルムアミド(20ml)で残渣を溶解した。そこに水素化ナトリウム(850mg, 21.25mmol)及び化学式2の化合物(1.0g, 3.54mmol)を滴下混合し、得られた混合液を常温で4時間撹拌した。この溶液を飽和酢酸アンモニウム水溶液(200ml)に加え、酢酸エチル(250ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200ml)で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：n-ヘキサン＝1：4)で精製して、無色シロップの表題化合物775mg（46%)を得た。
【００３５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.64 (d, 1H, J = 16Hz), 7.53 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H, J = 11.1, 2.7Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.62 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.19 - 1.80 (m, 5H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (m, 1H) 
【００３６】
工程2：O-(4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロールの製造
工程1で得られたO-(4-アセトキシシンナモイル)フマギロール(770mg, 1.636mmol)をメタノール(3ml)に溶かし、炭酸カリウム(226mg, 1.636mmol)を添加し、得られた混合液を常温で1時間撹拌し、この反応液を飽和酢酸アンモニウム水溶液(200ml)に加え、酢酸エチル(250ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200ml)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：n-ヘキサン＝1：2)で精製し、白色固体の表題化合物384mg(55%)を得た。
【００３７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.44 (d, 1H, J = 16Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.6Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.6Hz), 6.50 (brs, 1H), 6.00 (d, 1H, J = 16Hz), 5.76 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.50 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.70 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.58 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.41 (m, 1H), 2.20 - 1.87 (m, 5H), 1.87 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.06 (m, 1H) 
【００３８】
工程3：O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
工程2で得られたO-(4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール(150mg, 0.35mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶かし、炭酸カリウム(290mg, 2.10mmol)及び2-ヨウ素エタノール(0.11ml, 1.40mmol)を添加した。反応温度を約80℃で6時間撹拌し、常温に冷却した。この反応液を飽和酢酸アンモニウム(200ml)に加え、酢酸エチル(250ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200ml)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：n-ヘキサン＝2：3)で精製して白色固体の表題化合物95mg(56%)を得た。
【００３９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.61 (d, 1H, J = 16Hz), 7.46 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 16Hz), 5.73 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.45 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.60 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.0 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (m, 1H). 
【００４０】
実施例2：O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
工程1：O-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシシンナモイル)フマギロールの製造
化学式2の化合物(1.0g)、4-アセトキシ-3,5-ジメトキシケイ皮酸(2.36g)、チオニルクロライド(1.29ml)、トルエン(20ml)、水素化ナトリウム(850mg)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程1で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物1.36g(72%)を得た。
【００４１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.59 (d, 1H, J = 16Hz), 6.77 (s, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 16Hz), 5.71 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.45 (s, 3H), 3.0 (d, 1H, J = 4.0Hz), 2.62 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4.0Hz), 2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (m, 1H). 
【００４２】
工程2：O-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシシンナモイル)フマギロール(1.04g)、炭酸カリウム(270mg)、及びメタノール(20ml)を使用する以外は実施例1の工程2で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物839mg(88%)を得た。
【００４３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.58 (d, 1H, J = 16Hz), 6.78 (s, 2H), 6.37 (d, 1H, J = 16Hz), 5.72 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.71 (dd, 1H, J = 11, 2.8Hz), 3.45 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J = 4Hz), 2.62 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.36 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (m, 1H).
【００４４】
工程3：O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール(630mg)、炭酸カリウム(1.07g)、2-ヨウ素エタノール(0.4ml)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物610mg(89%)を得た。
【００４５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.58 (d, 1H, J = 16Hz), 6.76 (s, 3H), 6.42 (d, 1H, J = 16Hz), 5.72 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 4Hz), 2.61 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.41 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 4H), 1.92 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (m, 1H).
【００４６】
実施例3：O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
工程1：O-(4-アセトキシ-3-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
化学式2の化合物(1.0g)、4-アセトキシ-3-メトキシケイ皮酸(2.09g)、チオニルクロライド(1.29ml)、トルエン(20ml)、トリエチルアミン(2.7ml)、及びジクロロメタン(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、薄黄色シロップの表題化合物1.0g(56%)を得た。
【００４７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.62 (d, 1H, J = 16Hz), 7.13-7.03 (m, 3H), 6.44 (d, 1H, J = 16Hz), 5.73 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J = 11.2, 2.8Hz), 3.45 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J = 4Hz), 2.62 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (m, 1H). 
【００４８】
工程2：O-(4-ヒドロキシ-3-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-アセトキシ-3-メトキシシンナモイル)フマギロール(1.0g)、炭酸カリウム(276mg)、及びメタノール(20ml)を使用する以外は実施例1の工程2で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物825mg(90%)を得た。
【００４９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.59 (d, 1H, J = 16Hz), 7.03 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 7.9Hz), 6.34 (d, 1H, J = 16Hz), 5.86 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J = 11.2, 2.8Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 4Hz), 2.60 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.11 (m, 1H). 
【００５０】
工程3：O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-ヒドロキシ-3-メトキシシンナモイル)フマギロール(565mg)、炭酸カリウム(1.02g)、2-ヨウ素エタノール(0.39ml)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物380mg(61%)を得た。
【００５１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.61 (d, 1H, J = 16Hz), 7.06 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 7.9Hz), 6.38 (d, 1H, J = 16Hz), 5.72 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.16(m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J = 11.2, 2.8Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 4Hz), 2.62 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.38 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (m, 1H).
【００５２】
実施例4：O-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
工程1：O-(3-アセトキシ-4-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
化学式2の化合物(1.0g)、3-アセトキシ-4-メトキシケイ皮酸(2.09g)、チオニルクロライド(1.29ml)、トルエン(20ml)、トリエチルアミン(2.7ml)、及びジクロロメタン(20ml)を使用する以外は実施例1の工程1で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物1.01g(59%)を得た。
【００５３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.58 (d, 1H, J = 16Hz), 7.73 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.34 (d, 1H, J = 16Hz), 5.72 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.45 (s, 3H), 3.04 (d, 1H, J = 4Hz), 2.61 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.12 (m, 1H). 
【００５４】
工程2：O-(3-ヒドロキシ-4-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
O-(3-アセトキシ-4-メトキシシンナモイル)フマギロール(550mg)、炭酸カリウム(156mg)、及びメタノール(10ml)を使用する以外は実施例1の工程2で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物450mg(87%)を得た。
【００５５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.58 (d, 1H, J = 16Hz), 7.12 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.34 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J = 4Hz), 2.62 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.57 (d, 1H, 4Hz), 2.34 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.12 (m, 1H). 
【００５６】
工程3：O-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
O-(3-ヒドロキシ-4-メトキシシンナモイル)フマギロール(720mg)、炭酸カリウム(1.34g)、2-ヨウ素エタノール(0.51ml)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物400mg(50%)を得た。
【００５７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.59 (d, 1H, J = 16Hz), 7.12 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.37 (d, 1H, J = 16Hz), 5.73(m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J = 4Hz), 2.62 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.12 (m, 1H).
【００５８】
実施例5：O-(4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロールの製造
工程1：O-(4-アセトアミノシンナモイル)フマギロールの製造
化学式2の化合物(560mg)、4-アセトアミノケイ皮酸(1.02g)、チオニルクロライド(0.72ml)、トルエン(30ml)、水素化ナトリウム(478mg)、及びジメチルホルムアミド(10ml)を使用する以外は実施例1の工程1で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物200mg(21%)を得た。
【００５９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.66 (d, 1H, J = 16Hz), 7.54 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 16Hz), 5.75 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J = 4Hz), 2.60 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 7H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (m, 1H).
【００６０】
工程2：O-(4-アミノシンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-アセトアミノシンナモイル)フマギロール(200mg)、炭酸カリウム(58mg)、及びエタノール(20ml)を使用する以外は実施例1の工程2で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物100mg(54%)を得た。
【００６１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.55 (d, 1H, J = 16Hz), 7.34 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.29 (d, 1H, J = 16Hz), 5.73 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J = 4Hz), 2.64 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4Hz), 2.36 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (m, 1H).
【００６２】
工程3：O-(4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-アミノシンナモイル)フマギロール(100mg)、炭酸ナトリウム(149mg)、2-ヨウ素エタノール(73μL)、及びジメチルホルムアミド(5ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、黄色固体の表題化合物10mg(9%)を得た。
【００６３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.57 (d, 1H, J = 16Hz), 7.34 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.00 (d, 1H, J = 4Hz), 2.63 (m, 1H), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.40 (m, 1H), 2.20 - 1.88 (m, 5H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.11 (m, 1H). 
【００６４】
実施例6：O-(3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロールの製造
工程1：O-(3-アセトアミノシンナモイル)フマギロールの製造
化学式2の化合物(1.0g)、3-アセトアミノケイ皮酸(1.8g)、トルエン(30ml)、チオニルクロライド(1.29ml)、水素化ナトリウム(850mg)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程1で述べたものと同様な手順を反復して、無色シロップの表題化合物300mg(18%)を得た。
【００６５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.65 (d, 1H, J = 16Hz), 7.20 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J = 4Hz), 2.63 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4Hz), 2.38 (m, 1H), 2.19 - 1.88 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.11 (m, 1H) 
【００６６】
工程2：O-(3-アミノシンナモイル)フマギロールの製造
O-(3-アセトアミノシンナモイル)フマギロール(200mg)、炭酸カリウム(58mg)、及びエタノール(20ml)を使用する以外は実施例1の工程2で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物120mg(65%)を得た。
【００６７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.66 (d, 1H, J = 16Hz), 7.20 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.45 (d, 1H, J = 16Hz), 5.75 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J = 4Hz), 2.63 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4Hz), 2.38 (m, 1H), 2.19 - 1.88 (m, 5H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (m, 1H) 
【００６８】
工程3：O-(3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(3-アミノシンナモイル)フマギロール(100mg)、炭酸ナトリウム(149mg)、2-ヨウ素エタノール(73μl)、及びジメチルホルムアミド(5ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物15mg(15%)を得た。
【００６９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.57 (d, 1H, J = 16Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.8Hz), 6.92 (d, 1H, J = 7.6Hz), 6.88 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.87 (t, 2H, J = 5.1Hz), 3.71 (dd, 1H, J = 11, 2.8Hz), 3.47 (s, 3H), 3.36 (t, 2H, J = 5.1Hz), 3.00 (d, 1H, J = 4Hz), 2.63 (m, 1H), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.40 (m, 1H), 2.20 - 1.89 (m, 5H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (m, 1H). 
【００７０】
実施例7：O-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロールの製造
工程1：O-(4-クロロ-3-アセトアミノシンナモイル)フマギロールの製造
化学式2の化合物(1.0g)、4-クロロ-3-アセトアミノケイ皮酸(2.02g)、チオニルクロライド(1.29ml)、トルエン(30ml)、水素化ナトリウム(850mg)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程1で述べたものと同様な手順を反復して、無色シロップの表題化合物200mg(11%)を得た。
【００７１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.65 (d, 1H, J = 16Hz), 7.20 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J = 4Hz), 2.63 (t, 1H J = 6.3Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4Hz), 2.38 (m, 1H), 2.19 - 1.89 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.11 (m, 1H). 
【００７２】
工程2：O-(4-クロロ-3-アミノシンナモイル)フマギロールの製造
O-(3-アセトアミノ-4-クロロシンナモイル)フマギロール(200mg)、炭酸カリウム(55mg)、及びエタノール(20ml)を使用する以外は実施例1の工程2で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物100mg(54%)を得た。
【００７３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.65 (d, 1H, J = 16Hz), 7.20 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 4Hz), 2.63 (t, 1H J = 6.3Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4Hz), 2.38 (m, 1H), 2.19 - 1.89 (m, 5H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (m, 1H). 
【００７４】
工程3：O-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(3-アミノ-4-クロロシンナモイル)フマギロール(100mg)、炭酸ナトリウム(140mg)、2-ヨウ素エタノール(69μl)、及びジメチルホルムアミド(5ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物60mg(54%)を得た。
【００７５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.65 (d, 1H, J = 16Hz), 7.20 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.01 (d, 1H, J = 4Hz), 2.63 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4Hz), 2.38 (m, 1H), 2.19 - 1.88 (m, 5H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.11 (m, 1H).
【００７６】
実施例8：O-(4-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
工程1：O-(4-(4-アセトキシメチルフェノキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
化学式2の化合物(827mg)、4-(4-アセトキシメチルフェノキシ)ケイ皮酸(2.29g)、チオニルクロライド(1.07ml)、トルエン(40ml)、水素化ナトリウム(703mg)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程1で述べたものと同様な手順を反復して、無色シロップの表題化合物1.14g(67%)を得た。
【００７７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.63 (d, 1H, J = 16Hz), 7.48(d, 2H, J = 8.6Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.6Hz), 6.40 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.70 (d, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 4Hz), 2.61 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.36 (m, 1H), 2.19 - 1.88 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.12 (m, 1H).
【００７８】
工程2：O-(4-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-(4-アセトキシメチルフェノキシ)シンナモイル)フマギロール(1.14g)、炭酸セシウム(644mg)、及びメタノール(20ml)を使用する以外は実施例1の工程2で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物811mg(77%)を得た。
【００７９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.63 (d, 1H, J = 16Hz), 7.48(d, 2H, J = 8.6Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.6Hz), 6.40 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.70 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 4Hz), 2.61 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.36 (m, 1H), 2.19 - 1.88 (m, 5H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (m, 1H). 
【００８０】
実施例9：O-(3,5-ジメトキシ-4-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
工程1：O-(4-(4-アセトキシメチルフェノキシ)-3,5-ジメトキシシンナモイル)フマギロールの製造
化学式2の化合物(1.0g)、4-(4-アセトキシメチルフェノキシ)-3,5-ジメトキシケイ皮酸(3.3g)、チオニルクロライド(1.29ml)、トルエン(40ml)、水素化ナトリウム(850mg)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程1で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物1.2g(53%)を得た。
【００８１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.64 (d, 1H, J = 16Hz), 7.36(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.76 (s, 2H), 6.40 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.70 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 4Hz), 2.61 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.36 (m, 1H), 2.19 - 1.88 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (m, 1H). 
【００８２】
工程2：O-(3,5-ジメトキシ-4-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-(4-アセトキシメチルフェノキシ)-3,5-ジメトキシシンナモイル)フマギロール(1.2g)、炭酸セシウム(614mg)、及びメタノール(20ml)を使用する以外は実施例1の工程2で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物1.0g(89%)を得た。
【００８３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.64 (d, 1H, J = 16Hz), 7.36(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.76 (s, 2H), 6.40 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.70 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 4Hz), 2.61 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.36 (m, 1H), 2.19 - 1.88 (m, 5H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (m, 1H).
【００８４】
実施例10：O-(4-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
工程1：O-(4-(4-アセトキシメチルフェノキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
化学式2の化合物(1.0g)、4-(4-アセトキシメチルフェノキシ)-3-メトキシケイ皮酸(3.03g)、チオニルクロライド(1.29ml)、トルエン(30ml)、水素化ナトリウム(850mg)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程1で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物1.05g(49%)を得た。
【００８５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.63 (d, 1H, J = 16Hz), 7.48(d, 1H, J = 8.6Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.76 (s, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 4Hz), 2.61 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.36 (m, 1H), 2.19 - 1.89 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (m, 1H). 
【００８６】
工程2：O-(4-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
O-4-(4-アセトキシメチルフェノキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール(1g)、炭酸セシウム(537mg)、及びメタノール(20ml)を使用する以外は実施例1の工程2で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物800mg(86%)を得た。
【００８７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.63 (d, 1H, J = 16Hz), 7.48(d, 1H, J = 8.6Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.4Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.76 (s, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 4Hz), 2.61 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.36 (m, 1H), 2.20 - 1.88 (m, 5H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (m, 1H). 
【００８８】
実施例11：O-(3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
工程1：O-(3-(4-アセトキシメチルフェノキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
化学式2の化合物(1.0g)、3-(4-アセトキシメチルフェノキシ)-4-メトキシケイ皮酸(3.03g)、チオニルクロライド(1.29ml)、トルエン(30ml)、水素化ナトリウム(850mg)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程1で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物950g(44%)を得た。
【００８９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.63 (d, 1H, J = 16Hz), 7.48(d, 1H, J = 8.6Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.41 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.61 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.57 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.20 - 1.88 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (m, 1H). 
【００９０】
工程2：O-(3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
O-(3-(4-アセトキシメチルフェノキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロール(950mg)、炭酸セシウム(510mg)、及びメタノール(20ml)を使用する以外は実施例1の工程2で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物760mg(86%)を得た。
【００９１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.63 (d, 1H, J = 16Hz), 7.48(d, 1H, J = 8.6Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.41 (d, 1H, J = 16Hz), 5.74 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.61 (t, 1H, J = 6.3Hz), 2.57 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.20 - 1.88 (m, 5H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (m, 1H). 
【００９２】
実施例12：O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール(500mg)、炭酸カリウム(968mg)、2-(2-クロロエトキシ)エタノール(0.49ml)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物300mg(50%)を得た。
【００９３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.61 (d, 1H, J = 16Hz), 7.19 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 16Hz), 5.73 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.69 - 3.70 (m, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.60 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (m, 1H). 
【００９４】
実施例13：O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール(500mg)、炭酸カリウム(849mg)、2-(2-クロロエトキシ)エタノール(0.43ml)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物325mg(55%)を得た。
【００９５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.61 (d, 1H, J = 16Hz), 6.35 (d, 1H, J = 16Hz), 6.26 (s, 2H), 5.73 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.69 - 3.70 (m, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.60 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (m, 1H). 
【００９６】
実施例14：O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-ヒドロキシ-3-メトキシシンナモイル)フマギロール(500mg)、炭酸カリウム(904mg)、2-(2-クロロエトキシ)エタノール(0.46ml)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物290mg(49%)を得た。
【００９７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.61 (d, 1H, J = 16Hz), 6.75 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 16Hz), 5.73 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 - 3.70 (m, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.60 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (m, 1H). 
【００９８】
実施例15：O-(3-(2-ヒドロキシエトキシエトキシ)-4-メトキシシンナモイル)フマギロールの製造
O-(3-ヒドロキシ-4-メトキシシンナモイル)フマギロール(500mg)、炭酸カリウム(904mg)、2-(2-クロロエトキシ)エタノール(0.46ml)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物250mg(42%)を得た。
【００９９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.61 (d, 1H, J = 16Hz), 6.75 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 16Hz), 5.73 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 - 3.70 (m, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.60 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (m, 1H). 
【０１００】
実施例16：O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-アミノシンナモイル)フマギロール(500mg)、炭酸カリウム(970mg)、2-(2-クロロエトキシ)エタノール(0.49ml)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物100mg(17%)を得た。
【０１０１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.61 (d, 1H, J = 16Hz), 7.08 (m, 2H), 6.38 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 16Hz), 5.73 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.69 - 3.70 (m, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.60 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (m, 1H). 
【０１０２】
実施例17：O-(3-(2-ヒドロキシエトキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(3-アミノシンナモイル)フマギロール(500mg)、炭酸カリウム(970mg)、2-(2-クロロエトキシ)エタノール(0.49ml)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物95mg(16%)を得た。
【０１０３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.61 (d, 1H, J = 16Hz), 6.99 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 16Hz), 6.31 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.69 - 3.70 (m, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.60 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (m, 1H). 
【０１０４】
実施例18：O-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシエトキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(3-アミノ-4-クロロシンナモイル)フマギロール(300mg)、炭酸カリウム(538mg)、2-(2-クロロエトキシ)エタノール(0.27ml)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物55mg(15%)を得た。
【０１０５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.61 (d, 1H, J = 16Hz), 7.00 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 16Hz), 5.71 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.70 - 3.72 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.59 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.55 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (m, 1H). 
【０１０６】
実施例19：O-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール(200mg)、炭酸カリウム(387mg)、3-クロロプロパノール(0.16ml)、及びジメチルホルムアミド(10ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物175mg(77%)を得た。
【０１０７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.64 (d, 1H, J = 16Hz), 7.19 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.36 (d, 1H, J = 16Hz), 5.72 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.53 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.59 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.90 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.08 (m, 1H).
【０１０８】
実施例20：O-(3-シアノ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(3-シアノ-4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール(300mg)、炭酸カリウム(509mg)、3-クロロプロパノール(0.21ml)、及びジメチルホルムアミド(10ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物250mg(74%)を得た。
【０１０９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.62 (d, 1H, J = 16Hz), 7.23 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 16Hz), 6.26 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.53 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.61 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.55 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 4H), 1.90 - 1.88 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.07 (m, 1H). 
【０１１０】
実施例21：O-(4-(4-ヒドロキシブトキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール(200mg)、炭酸カリウム(387mg)、4-クロロブタノール(0.19ml)、及びジメチルホルムアミド(15ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物150mg(64%)を得た。
【０１１１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.62 (d, 1H, J = 16Hz), 7.19 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.34 (d, 1H, J = 16Hz), 5.75 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.97 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.61 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.54 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.07 (m, 1H).
【０１１２】
実施例22：O-(3-メチル-4-(4-ヒドロキシブトキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(3-メチル-4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール(200mg)、炭酸カリウム(339mg)、4-クロロブタノール(0.16ml)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、白色固体の表題化合物100mg(43%)を得た。
【０１１３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.63 (d, 1H, J = 16Hz), 7.23 (m, 2H), 6.38 (d, 1H, J = 16Hz), 6.26 (s, 2H), 5.71 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.60 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 4H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (m, 1H).
【０１１４】
実施例23：O-(4-(5-ヒドロキシペントキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール(300mg)、5-クロロペンタノール(0.32ml)、炭酸カリウム(580mg)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、無色シロップの表題化合物200mg(56%)を得た。
【０１１５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.61 (d, 1H, J = 16Hz), 7.20 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 16Hz), 5.72 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.53 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.98 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.61 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.07 (m, 1H).
【０１１６】
実施例24：O-(3-ニトロ-4-(5-ヒドロキシペントキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(3-ニトロ-4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール(500mg)、炭酸カリウム(849mg)、5-クロロペンタノール(0.47ml)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、無色シロップの表題化合物300mg(51%)を得た。
【０１１７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.64 (d, 1H, J = 16Hz), 7.23 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 16Hz), 6.26 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.52 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.60 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.55 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 5H), 1.65 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (m, 1H). 
【０１１８】
実施例25：O-(4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール(100mg)、炭酸カリウム(194mg)、6-クロロヘキサノール(0.12ml)、及びジメチルホルムアミド(10ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、無色シロップの表題化合物50mg(41%)を得た。
【０１１９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.64 (d, 1H, J = 16Hz), 7.20 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 16Hz), 5.72 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.53 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.61 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.55 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (m, 1H).
【０１２０】
実施例26：O-(3-トリフルオロメチル-4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール(200mg)、炭酸カリウム(339mg)、6-クロロヘキサノール(0.22ml)、及びジメチルホルムアミド(10ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、無色シロップの表題化合物70mg(29%)を得た。
【０１２１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.62 (d, 1H, J = 16Hz), 7.23 (m, 2H), 6.36 (d, 1H, J = 16Hz), 6.26 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H, J = 11, 2.7Hz), 3.54 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.98 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.59 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.55 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.36 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.09 (m, 1H).
【０１２２】
実施例27：O-(4-(2-ヒドロキシエトキシエトキシエトキシ)シンナモイル)フマギロールの製造
O-(4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール(400mg)、炭酸カリウム(774mg)、2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エタノール(0.54ml)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を使用する以外は実施例1の工程3で述べたものと同様な手順を反復して、無色シロップの表題化合物400mg(76%)を得た。
【０１２３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.66 (d, 1H, J = 16Hz), 7.46 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 16Hz), 5.73 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.69 (m, 3H), 3.54 (m, 6H), 3.45 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.60 (t, 1H, J = 6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.35 (m, 1H), 2.20 - 1.88 (m, 5H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (m, 1H).
【０１２４】
実施例28：O-(4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロールマレイン酸塩の製造
O-(4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)シンナモイル)フマギロール(200mg, 0.424mmol)をメタノール(10ml)に溶かし、マレイン酸(49mg, 0.424mmol)をそれに添加して、常温で1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、真空乾燥して白色固体の表題化合物240mg(96%)を得た。
【０１２５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.57 (d, 1H, J = 16Hz), 7.34 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 16Hz), 6.37 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.00 (d, 1H, J = 4Hz), 2.63 (m, 1H), 2.57 (d, 1H, J = 4Hz), 2.40 (m, 1H), 2.20 - 1.88 (m, 5H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.11 (m, 1H). 
【０１２６】
実施例1〜27による化合物の構造を表1に示した。
【０１２７】
【表１】
2008528574.tif 000006
2008528574.tif 000007
2008528574.tif 000008
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2008528574.tif 000011
2008528574.tif 000012
【０１２８】
製剤例1：錠剤の製造
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール    ：5.0mg 
ラクトース BP                                           ：150.0mg
デンプン BP                                             ：30.0mg
α化トウモロコシデンプン BP                             ：15.0mg
ステアリン酸マグネシウム                                ：1.0mg
【０１２９】
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール(実施例1の化合物)をふるいにかけ、ラクトース、デンプンおよびα化トウモロコシデンプンと混合した。それに適当な量の精製水を加え、この混合物を顆粒化した。得られた顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合した後、圧縮して錠剤を得た。
【０１３０】
製剤例2：カプセル剤の製造
O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール    ：5.0mg
デンプン 1500                                                          ：100.0mg
ステアリン酸マグネシウム BP                                            ：1.0mg
【０１３１】
O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール(実施例2の化合物)をふるいにかけ、賦形剤と混合した。その後、この混合物をゼラチンカプセル中に充填してカプセル剤を得た。
【０１３２】
製剤例3：カプセル剤の製造
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール            ：5.0mg
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン                        ：50.0mg
デンプン 1500                                                   ：100.0mg
ステアリン酸マグネシウム BP                                     ：1.0mg
【０１３３】
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール(実施例1の化合物)及びヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを水に溶解し、乾燥させて、ふるいにかけ、包接複合体粉末を得た。この包接複合体を残りの賦形剤と混合した後、ゼラチンカプセル中に充填してカプセルを得た。
【０１３４】
製剤例4：注射剤の製造
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール：100μg/ml
希塩酸 BP                                                      ：pH3.5になるまで
注射用塩化ナトリウム BP                                        ：最大1ml
【０１３５】
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール(実施例3の化合物)を適当な容量の注射用塩化ナトリウムBPに溶解した。得られた溶液のpHを希塩酸BPでpH3.5に調節し、次いで注射用塩化ナトリウムBPで容量を調節し、溶液を完全に混合した。その後、溶液を透明ガラス製の5mlのタイプ1アンプル中に充填した。ガラスを溶解して上部格子中に空気を封入した。アンプル中に含まれる溶液を120℃で15分以上オートクレーブにかけて殺菌し、注射剤を得た。
【０１３６】
製剤例5：注射剤 の製造
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール           ：100μg/ml
スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリン                   ：500μg/ml
希塩酸 BP                                                      ：pH3.5になるまで
注射用塩化ナトリウム BP                                        ：最大1ml
【０１３７】
O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール(実施例1の化合物)及びスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンを適当な容量の注射用塩化ナトリウムBPに溶解した。得られた溶液のpHを希塩酸BPでpH3.5に調節し、次いで注射用塩化ナトリウムBPで容量を調節し、溶液を完全に混合した。その後、溶液を透明ガラス製の5mlのタイプ1アンプル中に充填した。ガラスを溶解して上部格子中に空気を封入した。アンプル中に含まれる溶液を120℃で15分以上オートクレーブにかけて殺菌し、注射剤を得た。
【０１３８】
実験例1：細胞増殖に対する阻害活性試験（インビトロ）
(1)細胞株の培養
CPAE(ウシ肺動脈内皮細胞)の安全性指数(SI)をHUVEC(ヒト臍静脈内皮細胞)のそれと比較するために、マウスの胸腺から単離したL5178Yリンパ腫を使用した。安全性指数はCPAEに対するL5178YのIC50比(IC50L5178Y/IC50CPAE)と定義した。全ての細胞株は、液体窒素タンク中に保管されていたものを、解凍してTフラスコ中で2〜3回継代培養した後に使用した。CPAEはMEM培地(20% FBS、50-100μg/ml ECGS、0.15% 重曹、0.05 mg/ml ゲ
ンタマイシン)、HUVECはM199培地(20% FBS、0.22% 重曹、100μg/ml ヘパリン、3 ng/ml bFGF、0.05 mg/ml ゲンタマイシン)、及びL5178YはRPMI1640培地(10% FBS、0.2% 重曹、0.05 mg/ml ゲンタマイシン)中でそれぞれ、37℃、5% CO2の条件下で培養した。
【０１３９】
(2)細胞の接種および薬物処理
薬物はPBSを用いて2倍または10倍の段階希釈により調製し、この溶液を20μlずつ96ウェルプレートの各ウェルにトリプリケートで加えた。培養中の細胞をトリプシン処理して細胞懸濁液を得た。その後、細胞数をカウントし、各ウェルに溶液180μlを接種し培養した。
【０１４０】
(3)SRB分析(CPAE、HUVEC)
細胞を薬物とともに3日間培養した後、そこに50%TCAを50μl加えた(最終濃度10%)。続いて、4℃で1時間放置して細胞を固定した。蒸留水でウェルを4回洗浄した後、乾燥させた。その後、SRB(スルホローダミンB、Sigma Chemical Co.)溶液(1% 酢酸中、0.4% w/v)を100μl加え、常温で30分間放置した。その後、1%酢酸でウェルを4回洗浄し乾燥させた。次いで、10mMトリス緩衝液200μlを加えて、570nmでの吸光度を自動マイクロプレートリーダー(Model: Elx 808, Bio-Tek Instruments,INC)で測定した。薬物を加えていない対照の吸光度と薬物を加えたウェルの吸光度の比から生存率を計算した。50% 生存率を示す薬物濃度をIC50として表2に記載した。
【０１４１】
(4)MTT分析(L5178Y)
癌細胞を薬物とともに3日間培養した後、MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Sigma Chemical Co.)溶液(PBS中、2.5 mg/ml)をそれに50μl加えた。37℃で4時間さらに培養した。培地をていねいに除去し、150μlのDMSOを加えてホルマザン結晶を溶かした後、570nmでの吸光度を測定した。SRB分析で述べたものと同様な方法によりIC50を計算し、表2に記載した。
【０１４２】
【表２】
2008528574.tif 000013
2008528574.tif 000014
1) TNP-470：O-クロロアセチルカルバモイルフマギロール(欧州特許B1-357061参照) 
2) CKD-732：O-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール(米国特許6063812A参照)
3)CKD-731： O-(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)フマギロール(米国特許6063812A参照) 
【０１４３】
表2の結果から分かるように、公知の化合物の中で細胞増殖阻害効果が最も優れた化合物であることが知られるCKD-731よりも、本発明の化合物はより優れた細胞増殖阻害効果を有する。特に、実施例1、2及び3の化合物はCPAEに対してCKD-731と同等又は2倍以上の効果を示し、実施例1、2、3、12及び21の化合物はHUVECに対してCKD-731の10〜100倍以上の効果を示し、また、実施例2及び3の化合物はSIに対してCKD-731と同等又はそれ以上の効果を示す。このような結果から、本発明の化合物は血管内皮細胞腫の増殖を強力に阻害すること、及び本発明の化合物を血管新生阻害剤として使用できることが確認された。
【０１４４】
実験例2：ラットに対する経口投与急性毒性実験（インビボ）
本発明の化合物の急性毒性を調べるために、下記のような実験を行った。
6週齢のSDラットを使用して急性毒性試験を行った。O-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール(実施例1の化合物)、O-(3,5-ジメトキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シンナモイル)フマギロール(実施例2の化合物)、及びO-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシシンナモイル)フマギロール(実施例3の化合物)を、それぞれ0.5%メチルセルロースに懸濁して、1g/kg/15mlの投与量で、グループ当りオス、メスそれぞれ5匹ずつのラットに、単回経口投与した。試験物質を投与した後、ラットの死亡、臨床症状及び体重変化を観察した。また血液学検査及び血液生化学検査を実施し、剖検して肉眼で腹部及び胸部臓器の異常を観察した。その結果、試験物質を投与した全てのラットにおいて、剖検による観察で、特記すべき臨床症状や、毒性による死亡例や変化はなかった。
【０１４５】
上記試験の結果から、本発明の化合物は全てのラットで2g/kgまでの投与量で毒性変化を示さず、本発明の化合物は、経口投与による50%致死量(LD50)が2g/kg以上の安全な化合物であると評価された。
【０１４６】
溶解度試験
本発明の各化合物の一定量(400mg)に、脱イオン水、メタノール及びエタノールを別々に一定量ずつ加え、溶液を常温で撹拌した。各化合物の溶解度を表3に記載する。
【０１４７】
【表３】
2008528574.tif 000015
【０１４８】
表3の結果から分かるように、本発明の化合物は従来公知の化合物であるTNP-470、CKD-732及びCKD-731と比較して脱イオン水、メタノール及びエタノールにおいて5〜13倍以上の溶解度を示す。このような結果から、本発明の化合物は体内吸収が優れており、それによって有効量が少なくすむと考えられる。
【０１４９】
化学的安定性試験
本発明の各化合物を気密容器中で、40±2℃、相対湿度75±5%で1ヶ月間保管した後、HPLC純度試験を行った。
【０１５０】
(1) 試験液の調製：
公知の化合物並びに実施例1、2、3、4、5、6、7、12、21及び27の化合物を精密に30mg秤量し、100mLメスフラスコに入れ、アセトニトリル/20mM酢酸アンモニウム水溶液(50:50)を加えて溶解し、総容量を100mlにした。この容液25mlを正確に採取して100mLメスフラスコに入れた。それにアセトニトリル/20mM酢酸アンモニウム水溶液(50:50)を加えて、総容量を100mlにした。この溶液をろ過し、ろ液を試験液として使用した。
【０１５１】
(2) 機器作動条件
カラム：Kromasil(登録商標)C18 (UG 100Å、5μm、4.6 mm(×250 mm) 
カラム温度：30℃
移動相：20mM酢酸アンモニウム(pH 4.2)緩衝液：アセトニトリル(55:45) 
注入量：20μL 
流出速度：1.2mL/min 
検出器：紫外部吸光光度計(検出波長：306nm)
【０１５２】
【表４】
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【０１５３】
表4の結果から分かるように、実施例1、2、3、4、5、6、7、12、21及び27の化合物はTNP-470、CKD-732及びCKD-731よりも優れた化学的安定性を示した。特に1、2、3、4、12、21及び27の化合物は純度の変化を殆ど示さなかった。この結果から、本発明の化合物は前記条件下で非常に安定な化合物と評価された。
【産業上の利用可能性】
【０１５４】
本発明の化合物は、上述の公知の化合物と比較して3つの長所を有する。
第一に、本発明の化合物は血管内皮細胞の成長を阻害することにより、癌の成長および転移を優れて阻害及び減少させるだけでなく、治療領域が広く、毒性が低く、また安定性に優れている。
第二に、本発明の化合物は脱イオン水、メタノール、及びエタノールにおける溶解度が高いため、容易に体内に吸収され、それによって、薬物の有効量を減らすことができる。
第三に、本発明の化合物は化学的安定性の面でも非常に安定な化合物と評価される。
従って、化学式1の化合物は血管新生阻害剤として使用することができる。
【国際調査報告】
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