(57)【要約】  本発明は、２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オン塩酸塩の製造方法、塩酸イルベサルタン、その新規な水和された及び無水の結晶形態、無定形塩酸イルベサルタン、該化合物を含有した製剤、その治療上の使用、及び該化合物を使用する治療方法に関するものである。  本発明の方法は、中間化合物である、２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンと５−（４'−ブロモメチル−ビフェニル−２−イル）−トリチル−１Ｈ−テトラゾールとを反応させることを含むワンポット法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の塩酸イルベサルタンのワンポット製造方法であって：
【化１】
2008517895.tif 000017
塩の形態でもよい式（ＩＩ）の中間化合物２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン、及び式（ＩＩＩ）の５−（４'−ブロモメチル−ビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを反応させることを含む、前記方法；
【化２】
2008517895.tif 000018
（式中、Ｈａｌは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを表す。）。
【請求項２】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物の反応が、塩の形態でもよい式（ＩＶ）の中間化合物２−ｎ−ブチル−３−［２'−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（トリチルイルベサルタン）を形成し、続いて脱トリチル化されて式（Ｉ）の塩酸イルベサルタンを生成する、請求項１記載の方法：
【化３】
2008517895.tif 000019
。
【請求項３】
脱トリチル化の前に、前記トリチルイルベサルタン（ＩＶ）を単離しない、請求項２記載の方法。
【請求項４】
下記反応スキームで表される、式（Ｉ）のイルベサルタンのワンポット製造方法：
【化４】
2008517895.tif 000020
（式中、Ｈａｌは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを表し、中間体（ＩＩ）及び（ＩＶ）のそれぞれは塩の形態で存在していてもよい。）。
【請求項５】
塩酸イルベサルタン（Ｉ）へ変換する前に、トリチルイルベサルタン（ＩＶ）を単離しない、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｈａｌが、ブロモを表す、請求項１から５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の中間化合物が、塩の形態で使用される、請求項１から６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の前記中間化合物が、塩酸塩として使用される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物の縮合が、約２０℃〜約９５℃の温度で実施される、請求項１から８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物の縮合が、約８５℃の温度で実施される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の塩酸イルベサルタンの製造方法であって：
【化５】
2008517895.tif 000021
塩の形態でもよい式（ＩＶ）の中間化合物２−ｎ−ブチル−３−［２'−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（トリチルイルベサルタン）を形成し、続いて、これを脱トリチル化して式（Ｉ）の塩酸イルベサルタンを得ることを含み、脱トリチル化の前に、該トリチルイルベサルタン（ＩＶ）を単離しない、前記方法；
【化６】
2008517895.tif 000022
。
【請求項１２】
次の形態、即ち、セスキ水和物、半水和物、無水物、又は無定形の中の１つである塩酸イルベサルタンを得る、請求項１から１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
相間移動触媒の存在下で実施される、請求項１から１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記相間移動触媒が、第四級アンモニウム化合物、第四級ホスホニウム化合物、及びクラウンエーテルからなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
反応系の溶媒として芳香族又は脂肪族炭化水素を含む、請求項１から１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が芳香族炭化水素である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒が、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、及びｍ−キシレンからなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒がトルエンである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒が脂肪族炭化水素である、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
前記溶媒が、アセトン又はＭＩＢＫである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記反応系が第一及び第二溶媒相を含む、請求項１から２０のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
前記第一溶媒相が、請求項１５から２０のいずれか１項記載の炭化水素溶媒を含み、且つそれと前記第二溶媒相の前記溶媒とが、実質的に非混和性である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記第二溶媒相の前記溶媒が水を含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
反応系に無機塩基が存在する、請求項１から２３のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
前記無機塩基が、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、及びアルコキシドからなる群から選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記無機塩基が、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、及びカリウムｔ−ブトキシドからなる群から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記塩基が、ＮａＯＨ、ナトリウムｔ−ブトキシド、又はカリウムｔ−ブトキシドである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記塩基が粉末形態で使用される、請求項２４から２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
前記塩基を、請求項２１から２３のいずれか１項記載の反応系の第二溶媒相の溶媒と組み合わせる、請求項２４から２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
前記塩基を、請求項２３記載の反応系の第二溶媒相の溶媒としての水と組み合わせる、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
脱トリチル化が、鉱酸を使用することによって達成される、請求項２から３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれか１項記載の方法に付け加えて、得られた反応混合物から塩酸イルベサルタンを直接的に単離することを含む、請求項１から３１のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
請求項１から３２のいずれか１項記載の方法により製造された塩酸イルベサルタンを、高温で溶媒に溶解することによってさらに精製し、且つ非溶媒で沈殿させる、請求項１から３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
前記溶媒がメタノールである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記非溶媒が酢酸エチルである、請求項３３又は３４記載の方法。
【請求項３６】
請求項１から３２のいずれか１項記載の方法により製造された塩酸イルベサルタンを、高温で溶媒に懸濁させ、かつ該懸濁液を室温で濾過することによってさらに精製する、請求項１から３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
前記溶媒が酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
請求項１から３７のいずれか１項記載の方法により製造された塩酸イルベサルタンを、イルベサルタン遊離塩基に変換することをさらに含む、請求項１から３７のいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
塩基を添加することを含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記塩基がアンモニア水を含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
請求項１から３１のいずれか１項記載の方法に付け加えて、得られた反応混合物から請求項３２に従って直接的に単離された、塩酸イルベサルタン。
【請求項４２】
塩酸イルベサルタンセスキ水和物である、請求項４１記載の塩酸イルベサルタン。
【請求項４３】
請求項３８から４０のいずれか１項記載の方法によって製造された、形態Ａ又は形態Ｂのイルベサルタン遊離塩基。
【請求項４４】
水和形態の結晶性塩酸イルベサルタン。
【請求項４５】
結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
【請求項４６】
図２に示すＩＲパターン、又は実質的に同一のＩＲパターンを有する、結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
【請求項４７】
約3638、3273、2451、1761、1639、1514、1477、1323、及び1302ｃｍ-1に、特徴的なＩＲ吸収を有する、結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
【請求項４８】
約５.７％〜７.５％の水分含有量を有することをさらに特徴とする、請求項４５から４７のいずれか１項記載の結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
【請求項４９】
図１に示す粉末Ｘ線図、又は実質的に同一の粉末Ｘ線図を有することを特徴とする、結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
【請求項５０】
特徴的なピーク（２θ）：7.49、8.24、11.01、14.92、15.32、16.28、17.38、22.52、22.98、23.42、24.68、26.57、27.00、及び28.47°を有することを特徴とする、結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
【請求項５１】
結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項５２】
図４に示すＩＲパターン、又は実質的に同一のＩＲパターンを有する、結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項５３】
約1772、1627、1519、1476、1226、1070、998、959、940、708、及び645ｃｍ-1に、特徴的なＩＲ吸収を有する、結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項５４】
約１.７％〜２.８％の水分含有量を有することをさらに特徴とする、請求項５１から５３のいずれか１項記載の結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項５５】
約１８６℃の融点を有する、請求項５１から５４のいずれか１項記載の結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項５６】
図３に示す粉末Ｘ線図、又は実質的に同一の粉末Ｘ線図を有することを特徴とする、結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項５７】
特徴的なピーク（２θ）：8.2、10.33、11.02、12.42、12.87、15.32、15.76、16.25、17.46、22.42、22.98、23.3、24.81、25.75、26.53、及び27.06°を有することを特徴とする、結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項５８】
結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項５９】
図６に示すＩＲパターン、又は実質的に同一のＩＲパターンを有する、結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項６０】
約3400、2958、1628、1515、1475、及び846ｃｍ-1に、特徴的なＩＲ吸収を有する、結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項６１】
約０.１％〜０.９％の水分含有量を有することをさらに特徴とする、請求項５８から６０のいずれか１項記載の結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項６２】
約１８６℃の融点を有する、請求項５８から６１のいずれか１項記載の結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項６３】
図５に示す粉末Ｘ線図、又は実質的に同一の粉末Ｘ線図を有することを特徴とする、結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項６４】
特徴的なピーク（２θ）：8.0、8.35、8.70、9.48、10.05、11.76、15.00、15.48、16.38、16.79、17.47、20.26、21.12、23.54、25.14、26.44、26.78、28.12、及び32.45°を有することを特徴とする、結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項６５】
無定形塩酸イルベサルタン。
【請求項６６】
図８に示すＩＲパターン、又は実質的に同一のＩＲパターンを特徴とする、無定形塩酸イルベサルタン。
【請求項６７】
約3402、1773、1625、666、及び624ｃｍ-1に、特徴的なＩＲ吸収を有する、無定形塩酸イルベサルタン。
【請求項６８】
図７に示す粉末Ｘ線図、又は実質的に同一の粉末Ｘ線図を有することを特徴とする、無定形塩酸イルベサルタン。
【請求項６９】
請求項１から３７のいずれか１項記載の方法によって製造された、塩酸イルベサルタンセスキ水和物、半水和物、又は無水物。
【請求項７０】
請求項４５から５０のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタンセスキ水和物から製造された、請求項５１から５７のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項７１】
請求項６５から６８のいずれか１項記載の無定形イルベサルタンから製造された、請求項５１から５７のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項７２】
請求項４５から５０のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタンセスキ水和物を乾燥することを含む、請求項５１から５７のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタン半水和物の製造方法。
【請求項７３】
請求項４５から５０のいずれか１項記載のイルベサルタンセスキ水和物を溶媒に溶解すること、残留物に至るまで濃縮すること、及び続いて非溶媒で沈殿させることを含む、請求項５１から５７のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタン半水和物の製造方法。
【請求項７４】
前記溶媒がメタノールである、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記非溶媒が酢酸エチルである、請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
請求項６５から６８のいずれか１項記載の無定形イルベサルタンを溶媒混合物に溶解すること、残留物に至るまで濃縮すること、及び続いて非溶媒で沈殿させることを含む、請求項５１から５７のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタン半水和物の製造方法。
【請求項７７】
前記溶媒混合物がメタノール及び水である、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
前記非溶媒が酢酸エチルである、請求項７６記載の方法。
【請求項７９】
請求項７２から７８のいずれか１項記載の方法で製造された、請求項５１から５７のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項８０】
請求項４５から５０のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタンセスキ水和物から製造された、請求項５８から６４のいずれか１項記載の無水塩酸イルベサルタン。
【請求項８１】
請求項４５から５０のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタンセスキ水和物を溶媒中で撹拌すること、及び続いて非溶媒で沈殿させることを含む、請求項５８から６４のいずれか１項記載の無水塩酸イルベサルタンの製造方法。
【請求項８２】
前記溶媒がメタノールである、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
前記非溶媒が酢酸エチルである、請求項８１記載の方法。
【請求項８４】
請求項８１から８３のいずれか１項記載の方法によって製造された、請求項５８から６４のいずれか１項記載の無水塩酸イルベサルタン。
【請求項８５】
治療有効投与量の、請求項４１から７１、７９、８０、又は８４のいずれか１項記載のイルベサルタンを、医薬として許容し得るその担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含有した、医薬組成物。
【請求項８６】
治療で使用するための、請求項４１から７１、７９、８０、又は８４のいずれか１項記載のイルベサルタン。
【請求項８７】
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬の投与によって予防され、改善され、又は除去される疾患状態の治療用薬剤の製造に使用するための、請求項４１から７１、７９、８０、又は８４のいずれか１項記載のイルベサルタン。
【請求項８８】
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬の投与によって予防され、改善され、又は除去される疾患状態の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に対して、治療有効量の請求項４１から７１、７９、８０、又は８４のいずれか１項記載のイルベサルタンを投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オン塩酸塩、即ち塩酸イルベサルタン、該化合物の新規な結晶形態の製造方法、該化合物を含有した製剤、該化合物の治療上での使用、及び該化合物を使用する治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イルベサルタン、即ち２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オンは、次の構造式で表すことができる。
【化１】
2008517895.tif 000002
【０００３】
イルベサルタンは、非ペプチド系アンジオテンシン−ＩＩ拮抗薬である。イルベサルタンは、アンジオテンシン−ＩＩのその受容体に対する作用を阻害し、そのため、ホルモン−受容体の相互作用によって引き起こされる血圧の上昇を防止する。従って、イルベサルタンは、高血圧及び心不全などの心血管病訴を治療するのに使用される。
【０００４】
米国特許第5,270,317号には、２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オンを始めとする特定のＮ−置換複素環誘導体、並びに該誘導体の製造及び使用方法が開示されている。
【０００５】
米国特許第5,629,331号には、２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オンの２種の多形形態、即ち形態Ａ及び形態Ｂ、それらの製造方法、並びに高血圧の治療のための該多形形態の使用が開示されている。
【０００６】
国際公開第99/67236号には、２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オンの形態Ａの新規な結晶晶癖、その製造方法、及び該結晶晶癖を含有する組成物が開示されている。
【０００７】
国際公開第03/050110A1号には、形態Ａ及び形態Ｂからの無定形２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オンの製造が開示されている。
国際公開第04/007482A2号には、トリチルイルベサルタンの段階で相間移動触媒を使用する、イルベサルタンの２相調製が開示されている。
【０００８】
国際公開第04/072064A1号には、相間移動触媒、無機塩基、及び溶媒の存在下で下記出発原料を反応させることを含む、ｉｒｂ−Ｔｒのいくつかの製造方法が開示されている。
【化２】
2008517895.tif 000003
【０００９】
国際公開第2004/072064号の方法は、イルベサルタンに変換する前に、ｉｒｂ−Ｔｒを（分離カラムクロマトグラフィー、及び場合によっては蒸留により）単離することを含んでいる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、次の理由により、イルベサルタンの改善された製造方法が求められている。
米国特許第5,270,317号、米国特許第5,559,233号、及び欧州特許第045451B号で考察されているようなイルベサルタンの合成は、ビフェニル環上のシアノ基とアジ化物、例えばトリブチルスズアジドとの反応からなる終わりから（後処理及び精製を除いて）２番前の反応ステップを含む。２１０時間もの長い反応時間が必要とされ（米国特許第5,270,317号の２０段５行目を参照のこと）、アジ化物の使用に関連する安全上の危険性のあることが、当技術分野で認識されている。
【００１１】
米国特許第5,629,331号には、また、アジ化物とシアノ基との上記のように反応が開示されており、その方法は、双極性非プロトン性溶媒、例えば、比較的沸点が高く除去が困難である場合もあるメチルピロリドンの存在下で実施される。米国特許第5,629,331号は、高温でのアジ化物の使用に伴う安全上の危険性を承知している（４段３９行を参照）。
【００１２】
国際公開第04/007482A2号には、トリチルイルベサルタンを２相反応で使用する、イルベサルタンの製造が開示されている。トリチルイルベサルタンを、まず製造し、残留物の形態で単離し、次いで、アセトン−ＨＣｌ混合物中で脱トリチル化し、さらに、塩基化し、トリタノールと共に濾過し、再酸性化してイルベサルタンを単離する。粗イルベサルタンの単離には、その方法を厄介で且つ工業的規模で使用するのに適さないものにする、塩基化、再酸性化、トルエン蒸留、及び単離が必要とされる。
【００１３】
さらに、上述の従来法で製造されるイルベサルタンを製剤するには、得られるイルベサルタン粉末が、その高い帯電性により装置の壁体に、例えば、ポンチの側面に、又は混合機の壁体に固着する傾向があるので、より多くの注意が必要であった。従って、イルベサルタンの改善された製造方法、特に、非帯電性であり、自由に移動する流動特性を有し、反応時間及び後処理時間がより短く、生産性及び良好な本質的溶解性を高める単純化された仕上げ操作を含む、イルベサルタンを提供可能な方法が必要とされている。このことは、優れた流動特性を有する塩酸イルベサルタンをもたらす本発明によるワンポット法によって本質的に達成されることとなった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
従って、本発明によれば、式（Ｉ）の塩酸イルベサルタンのワンポット製造方法が提供され、
【化３】
2008517895.tif 000004
該ワンポット方法は、中間化合物である、塩形態、好ましくは塩酸塩でもよい式（ＩＩ）の２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン、及び式（ＩＩＩ）の５−（４'−ブロモメチル−ビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを反応させることを含む。
【化４】
2008517895.tif 000005
（式中、Ｈａｌは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨード、好ましくはブロモである。）。
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物は当技術分野で周知である。
【００１５】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物を反応させると、下記式（ＩＶ）の中間化合物、即ち、塩形態、好ましくは塩酸塩でもよい２−ｎ−ブチル−３−［２'−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンが形成され、続いて脱トリチル化されて式（Ｉ）の塩酸イルベサルタンを生成する。
【化５】
2008517895.tif 000006
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
従って、本発明による塩酸イルベサルタンのワンポット製造方法は、下記反応スキームで表すことができ、
【化６】
2008517895.tif 000007
ここで、Ｈａｌは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨード、好ましくはブロモを表し、中間化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ）のそれぞれは、任意に、塩形態、好ましくは塩酸塩で存在できる。
【００１７】
本発明によるワンポット法は、自由に流動し、非固着性で、非帯電性である結晶性の水和又は無水形態の、或いは無定形形態の塩酸イルベサルタンを高い純度及び収率で提供できる。好ましくは、本発明によるワンポット法は、塩酸イルベサルタンを、セスキ水和物、半水和物、無水又は無定形形態として提供し、また、該方法は、イルベサルタンの遊離塩基を形態Ａ又は形態Ｂとして製造するのに使用できる。
【００１８】
典型的には、式（ＩＩ）の中間化合物は、塩形態で、好ましくは塩酸塩で使用される。
好ましくは、本発明によるワンポット法は、任意に、第一及び第二相を含む反応系中において、相間移動触媒の存在下で、さらには無機塩基の存在下で実施される。脱トリチル化は、好ましくは、鉱酸を使用して達成される。
【００１９】
類似タイプの反応に相間移動触媒を使用することは、前に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬ロサルタンの製造に関して記載されている。相間移動触媒は、少なくとも第一及び第二反応物が、それらの反応物に実質上共通な溶媒が存在せず、従って一方のための溶媒を他方のための溶媒と組み合わせると２相系が生じるような異なる溶解特性を有する場合に、特に有用性がある。いくつかの部類の化合物、例えば、第四級アンモニウム化合物、第四級ホスホニウム化合物、又はクラウンエーテルなどが相間移動触媒として作用する能力を有することが知られている。
【００２０】
本発明による方法は、好ましくは、ワンポット反応系の溶媒として芳香族又は脂肪族炭化水素を使用し、好ましい溶媒は、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、又はｍ−キシレンなどの芳香族炭化水素である。トルエンは、本発明に使用するのに特に好ましい芳香族炭化水素である。アセトン及びＭＩＢＫなどの脂肪族ケトンも、該反応系の溶媒として使用できる。本発明の実施において有用なその他の炭化水素は、当業者にとって明らかであろう。
【００２１】
本発明による方法におけるワンポット反応系で使用される溶媒は、本質的には、実質的に上述の炭化水素溶媒から構成できる。代わりに、反応系が、第一及び第二溶媒相を含むことが好ましい場合もある。適切には、第一溶媒相は実質的に上述の炭化水素溶媒を含み、それと第二溶媒相の溶媒は実質的に非混和性である。典型的には、第二溶媒相の溶媒は水を含み、その水は単独で使用してもよいし、或いはより好ましくはそれと無機塩基を組み合わせることができる。
【００２２】
本発明による反応系で使用される無機塩基は、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、又はアルコキシド、例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、及びカリウムｔ−ブトキシドなどからなる群から選択できる。本発明に使用するための無機塩基は、上記反応系の第二相の溶媒としての水と組み合わせることが可能であり、或いは、それ自体粉末形態として使用できる。本発明によるワンポット反応で使用するための好ましい塩基は、ＮａＯＨ、カリウムｔ−ブトキシド、又はナトリウムｔ−ブトキシドである。
【００２３】
本発明により提供されるようなワンポット合成法は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールと、ＨＣｌとしての式（ＩＩ）の２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４，４］−ノン−１−エン−４−オンとの反応を、炭化水素溶媒、好ましくはトルエンの存在下で、場合によってはワンポット反応系の第二相としての水の存在下で、塩基の存在下での相間移動触媒を用いて行うことにより、先に示した式（ＩＶ）の２−ｎ−ブチル−３−［２'−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン塩酸塩を製造することを含む。好ましくは、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物の縮合は、約２０℃〜約９５℃、好ましくは約８５℃の温度で実施する。該反応は、当業者により反応温度に従って調節されることが知られている時間で進行される。例えば、該反応温度が約９０℃である場合には、通常約１〜２時間の反応時間で十分である。該反応は、薄層クロマトグラフィーを用いて容易に監視できる。反応が完結した後、該反応物を約２５℃に冷却し、もし存在するなら水層を分離し、該反応物を水で洗浄し、層を分離する。ＨＣｌ（４Ｎ）などの適切な酸を該反応物に添加し、約５５℃で４０分〜１時間撹拌する。該反応は、やはり、薄層クロマトグラフィーを用いて容易に監視可能であり、該反応が完結した後、生成物を濾過することができる。濾過の際には、生成物を水で洗浄、乾燥し、水和形態の塩酸イルベサルタンを得る。
【００２４】
場合によっては、本発明による塩酸イルベサルタンを、高温でメタノールなどの溶媒に溶解することによってさらに精製し、酢酸エチルなどの非溶媒を用いて沈殿させることができる。また、本発明による塩酸イルベサルタンは、高温で、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、又は酢酸エチル−メタノール混合物などの溶媒に懸濁させること、及び該懸濁液を室温で濾過することによって精製することができる。水和の水は、上記の精製方法において塩酸イルベサルタンによって保持される。
【００２５】
本発明による方法は、さらに、任意に、該方法によって製造された塩酸イルベサルタンをイルベサルタン遊離塩基の形態Ａ又は形態Ｂに変換することを含むことができる。従って、適切には、該方法は、ｐＨを約６〜７に調節するためにアンモニア水などの塩基を添加すること、続いてイルベサルタン遊離塩基を形態Ａ又は形態Ｂとして単離することをさらに含む。本発明は、さらに、本明細書に記載の方法で製造された形態Ａ又は形態Ｂのイルベサルタン遊離塩基を提供する。
【００２６】
本発明によるワンポット法では、トリチルイルベサルタンの単離が回避され、国際公開第04/007482号で言及されているような、蒸留、反応物の塩基性化、及び酸性化などの厄介な後処理手順を含まない。本発明の特に有利な実施態様によれば、カップリング及び加水分解の２つのステップは、同一溶媒を使用して行われ、それ自体、ある溶媒を別の溶媒で置き換えることがない。本発明の上記特徴により、厄介な蒸留工程が排除され、そのため、従来方法の１つの特徴である不純物の形成が回避される。本発明の他の実施態様において、脱トリチル化後に、反応の副生物であるトリタノールはトルエンに溶解しており、それゆえ、イルベサルタンを純粋な塩酸塩の形態で直接濾過できる。従って、本発明は、トリタノールの濾過を必要とせず、全工程が、シングルポット(single pot)で完結し、トリチルイルベサルタンを単離する必要がない。
【００２７】
従って、有利には、トリチルイルベサルタンを形成するステップ、及びトリチルイルベサルタンをイルベサルタンに変換するステップは、同一の溶媒又は溶媒群中で実施される。有利には、イルベサルタンを塩酸イルベサルタンに変換するステップは、前のステップ（群）と同様の溶媒又は溶媒群中で実施される。
【００２８】
さらに、このワンポット反応において、イルベサルタンを単離するのに必要な総時間は約８〜１０時間であり、より長時間を必要とする従来方法と比較すると、本発明による生産性の莫大な利得につながる。本発明により得られる水和された塩酸イルベサルタン又は無水の塩酸イルベサルタンは、自由に移動する流動性、低帯電性、非固着性、非吸湿性であり、良好な本質的溶解性を有し、且つ高収率及び高純度で得られる。
【００２９】
本発明によれば、さらに、上述したように実質的に非吸湿性であり、且つ良好な流動特性を有する、結晶性の水和及び無水の塩酸イルベサルタンが提供される。本発明により、さらに、本発明による方法で製造されるような水和形態又は無水形態の結晶性塩酸イルベサルタンが提供される。本発明による塩酸イルベサルタンの水和物は、１重量％〜約１０重量％の水分含有量を有し、塩酸イルベサルタンの無水形態は、０．１重量％〜１．０重量％の範囲の水分含有量を有する。本発明は、さらに、無定形形態の塩酸イルベサルタンを提供する。
【００３０】
従って、具体的には、本発明は、塩酸イルベサルタンの無定形、無水物、半水和物、及びセスキ水和物の形態を開示する。
従って、本発明により、図２に示すＩＲパターン、又は実質的に同一のＩＲパターンを有する結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物が提供される。より詳細には、塩酸イルベサルタンセスキ水和物は、約3638、3273、2451、1761、1639、1541、1477、1323、及び1302ｃｍ-1に、特徴的なＩＲ吸収を有する。
【００３１】
本発明による結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物は、約５.７％〜７.５％の水分含有量を有することをさらに特徴とする。
本発明による結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物は、図１に示す粉末Ｘ線図、又は実質的に同一の粉末Ｘ線図を有することをさらに特徴とする。本発明による結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物は、特徴的なピーク（２θ）：7.49、8.24、11.01、14.92、15.32、16.28、17.38、22.52、22.98、23.42、24.68、26.57、27.00、及び28.47°を有することをさらに特徴とする。
【００３２】
Ｘ線回折で得られる本発明による結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物をさらに特徴とするデータを次表１に示す。
【表１】
2008517895.tif 000008
2008517895.tif 000009
【００３３】
従って、本発明により、図４に示すＩＲパターン、又は実質的に同一のＩＲパターンを有する結晶性塩酸イルベサルタン半水和物がさらに提供される。より詳細には、塩酸イルベサルタン半水和物は、約1772、1627、1519、1476、1226、1070、998、959、940、708、及び645ｃｍ-1に、特徴的なＩＲ吸収を有する。
【００３４】
本発明による結晶性塩酸イルベサルタン半水和物は、約１.７％〜２.８％の水分含有量、及び適切には約１８６℃の融点を有することをさらに特徴とする。
本発明による結晶性塩酸イルベサルタン半水和物は、図３に示す粉末Ｘ線図、又は実質的に同一の粉末Ｘ線図を有することをさらに特徴とする。本発明による結晶性塩酸イルベサルタン半水和物は、特徴的なピーク（２θ）：8.2、10.33、11.02、12.42、12.87、15.32、15.76、16.25、17.46、22.42、22.98、23.3、24.81、25.75、26.53、及び27.06°を有することをさらに特徴とする。
【００３５】
Ｘ線回折で得られる本発明による結晶性塩酸イルベサルタン半水和物をさらに特徴とするデータを次表２に示す。
【表２】
2008517895.tif 000010
2008517895.tif 000011
【００３６】
本発明により、図６に示すＩＲパターン、又は実質的に同一のＩＲパターンを有する結晶性無水塩酸イルベサルタンがさらに提供される。より詳細には、無水塩酸イルベサルタンは、約3400、2958、1628、1515、1475、及び846ｃｍ-1に、特徴的なＩＲ吸収を有する。
本発明による結晶性無水イルベサルタンは、約０.２％〜０.９％の水分含有量を有することをさらに特徴とする。
【００３７】
本発明による結晶性無水塩酸イルベサルタンは、図５に示す粉末Ｘ線図、又は実質的に同一の粉末Ｘ線図を有することをさらに特徴とする。本発明による結晶性無水塩酸イルベサルタンは、特徴的なピーク（２θ）：8.0、8.35、8.70、9.48、10.05、11.76、15.00、15.48、16.38、16.79、17.47、20.26、21.12、23.54、25.14、26.44、26.78、28.12、及び32.45°を有することをさらに特徴とする。
【００３８】
Ｘ線回折で得られる本発明による結晶性無水塩酸イルベサルタンをさらに特徴とするデータを次表３に示す。
【表３】
2008517895.tif 000012
2008517895.tif 000013
【００３９】
本発明は、さらに、無定形塩酸イルベサルタンを提供する。本発明により提供される無定形塩酸イルベサルタンは、図８に示すＩＲパターン、又は実質的に同一のＩＲパターンを特徴とすることができる。より詳細には、無定形塩酸イルベサルタンは、約3402、1773、1625、666、及び624ｃｍ-1に、特徴的なＩＲ吸収を有する。本発明による無定形塩酸イルベサルタンは、図７に示す粉末Ｘ線図、又は実質的に同一の粉末Ｘ線図を有することをさらに特徴とする。
【００４０】
本発明による塩酸イルベサルタン、好ましくは、塩酸イルベサルタンセスキ水和物は、本発明による方法を参照して前述の如く得られる最終反応混合物から直接単離され得る。より具体的には、該セスキ水和物のような塩酸イルベサルタンは、式（ＩＶ）の化合物の脱トリチル化を付け加えて得られる最終反応混合物から直接単離され得る。
【００４１】
本発明による塩酸イルベサルタン半水和物は、該セスキ水和物をより高い温度で乾燥することによって、或いは該セスキ水和物を高温でメタノールなどの溶媒に溶解すること、及び残留物に至るまで濃縮すること、続いて、酢酸エチルなどの非溶媒で沈殿させることによって製造され得る。別法として、該半水和物は、無定形イルベサルタン遊離塩基(当業界で公知である、例えば国際公開第03/050110号)から、該無定形形態を高温でメタノールと水の溶媒混合物に溶解すること、残留物に至るまで濃縮すること、及び続いて酢酸エチルなどの非溶媒での沈殿によって製造され得る。
【００４２】
本発明による無水塩酸イルベサルタンは、該セスキ水和物を、高温でメタノール、又はメタノール−酢酸エチル混合物などの溶媒中で繰り返し撹拌すること、及び続いて酢酸エチルなどの非溶媒で沈殿させることによって製造され得る。別法として、該無水物形態は、セスキ水和物形態又は半水和物形態のイルベサルタンから、高温（８０〜８５℃）で生成物を乾燥することによって製造され得る。
【００４３】
無定形塩酸イルベサルタンは、セスキ水和物形態、半水和物形態、又は無水物形態のイルベサルタンから、高温（９０〜１０５℃）で生成物を乾燥することによって製造され得る。
本発明により提供されるイルベサルタンは、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬であり、そのため、種々の心血管病訴、特に、高血圧、心不全、及び静脈不全の治療において、並びに緑内障、糖尿病性網膜症、及び中枢神経系の各種病訴、例えば不安、鬱、記憶欠損、又はアルツハイマー病の治療において有用である。
本発明は、従って、さらに、治療有効投与量の本発明のイルベサルタンを、医薬として許容し得るその担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。賦形剤は、製剤剤形及び所望される投与方式に従って選択される。
【００４４】
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸投与のための本発明の医薬組成物において、本発明によるイルベサルタンは、上記の障害又は疾患の予防又は治療のために、従来の医薬用担体と混合した単位投与剤形で、動物及びヒトに投与される。適切な単位投与剤形には、錠剤、ゼラチン、カプセル、粉末、顆粒、及び経口的に摂取される溶液又は懸濁液などの経口投与のための剤形、舌下、バッカル、気管内、又は鼻腔内投与のための剤形、皮下、筋内又は静脈内投与のための剤形、並びに直腸投与用の剤形が含まれる。局所適用の場合、本発明によるイルベサルタンは、クリーム、軟膏又はローション状で使用され得る。
【００４５】
所望の予防又は治療効果を達成するために、本発明によるイルベサルタンの投与量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１〜５０ｍｇの間で変更できる。各単位投与量は、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇの本発明によるイルベサルタンを、医薬用担体と組み合わせて含むことができる。この単位投与量は、０．５〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜２５００ｍｇの１日投与量を投与するように、１日に１〜５回投与できる。
【００４６】
錠剤形態の固体組成物を製造する場合には、本発明によるイルベサルタンを、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬用ビヒクルと混合する。該錠剤は、蔗糖、セルロース誘導体又はその他の適切な物質でコーティングすることができ、さもなければ、該錠剤を、延長された又は遅延された有効性を有するように、及び所定量の有効成分を連続的に放出するように処理することができる。
【００４７】
ゼラチンカプセル形態の製剤は、本発明によるイルベサルタンを希釈剤と混合すること、及び得られた該混合物を軟質又は硬質ゼラチンカプセル中に注入することによって得ることができる。
シロップ又はエレキシルの形態での、或いはドロップ形態で投与するための製剤は、好ましくはカロリーのない甘味料、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、並びに着香料及び適切な着色料と合わせた、本発明によるイルベサルタンを含むことができる。
【００４８】
水分散性顆粒又は粉末は、分散剤又は湿潤剤、或いはポリビニルピロリドンなどの懸濁剤、並びに甘味料又は風味修正剤と混合された、本発明によるイルベサルタンを含むことができる。
直腸投与は、直腸温度で融解する結合剤、例えば、ポリエチレングリコールを用いて製造された座剤を使用して達成される。
【００４９】
非経口投与は、薬理学的に適合性のある分散剤及び／又は湿潤剤、例えば、プロピレングリコール又はブチレングリコールを含む、水性懸濁液、等張性生理的食塩水溶液又は無菌且つ注射可能な溶液を用いて達成される。
本発明によるイルベサルタンは、適切なら、１種以上の担体又は添加剤を用いてマイクロカプセルとして製剤することもできる。
【００５０】
また、本発明により、治療で使用するための、実質的に上述のようなイルベサルタンも提供される。
本発明は、さらに、本明細書に記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬を投与することによって予防され、改善され、又は除去される疾患状態を治療するための薬剤の製造に使用するための実質的に上述のようなイルベサルタンを提供する。
【００５１】
本発明は、また、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬を投与することによって予防され、改善され、又は除去される疾患状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療有効量の実質的に上述のようなイルベサルタンを投与することを含む方法を提供する。
本発明は、以下の図及び非制限的実施例によりさらに例示することができる。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
３２.８ｇの粉末水酸化ナトリウムを、テトラブチルアンモニウムブロミド（４.３ｇ）の存在下に、トルエン（５００ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）と２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）からなる混合物に添加した。該混合物を約８５℃まで約２時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約２５℃まで冷却し、精製水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。トルエン層を分離した。これに４Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加した。内容物を約５５℃まで約４５分間加熱した。反応が完結した後、生成物を２５〜３０℃で濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約６０℃で乾燥して、水分含有量及び粉末Ｘ線回折によって塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される８７.５ｇ（９４％）の生成物を得た。
【００５３】
（実施例２）
３２.８ｇの水酸化ナトリウムを、４８０ｍＬの精製水に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド（４.３ｇ）の存在下に、トルエン（５００ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）と２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）−ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）からなる混合物に添加した。該混合物を約８５℃まで約２時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約２５℃まで冷却し、トルエン層を分離した。該トルエン層を水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。該トルエン層を再び分離した。これに４Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加した。次いで、内容物を約５５℃まで約４５分間加熱した。反応が完結した後、生成物を２５〜３０℃で濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約６０℃で乾燥して、水分含有量及び粉末Ｘ線回折によって塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される８４.５ｇ（９１％）の生成物を得た。
【００５４】
（実施例３）
３２.８ｇの粉末水酸化ナトリウムを、トルエン（５００ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）と２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）−ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）からなる混合物に添加した。該混合物を約８５℃まで約２〜４時間加熱した。
【００５５】
反応が完結した後、該反応物を、約２５℃まで冷却し、精製水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。トルエン層を分離し、４Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加した。内容物を約５５℃まで約７５分間加熱した。反応が完結した後、生成物を約２５〜３０℃で濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約６０℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される６０.５ｇ（６５％）の生成物を得た。
【００５６】
（実施例４）
４２.６ｇの粉末水酸化カリウムを、トルエン（５００ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）と２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）−ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）からなる混合物に添加した。該混合物を約８５℃まで約２時間加熱した
【００５７】
反応が完結した後、該反応物を、約２５℃まで冷却し、精製水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。トルエン層を分離した。これに４Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加した。内容物を約５５℃まで約４５分間加熱した。反応が完結した後、生成物を、２５〜３０℃で濾過して単離し、真空下に８０℃で乾燥して、６２.５ｇ（６９％）の塩酸イルベサルタン半水和物を得た。
【００５８】
（実施例５）
４８０ｍＬの精製水に溶解した３２.８ｇの水酸化ナトリウムを、トルエン（５００ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）、２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（４.３ｇ）からなる混合物に添加した。該混合物を約８５℃まで約２時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約２５℃まで冷却し、トルエン層を分離した。該トルエン層を水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。該トルエン層を再び分離した。これに４Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加した。次いで、内容物を約５５℃まで約４５分間加熱した。反応が完結した後、生成物を２５〜３０℃で濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約８０℃で乾燥して、塩酸イルベサルタン半水和物として特定される８５.５ｇ（９２％）の生成物を得た。
【００５９】
（実施例５Ａ）
本発明のワンポット法（実施例５）と従来技術の非ワンポット法（この実施例）の間の差異を例示するため、脱トリチル化の前に単離ステップを付加して実施例５を繰り返した。
２４０ｍＬの精製水に溶解した１６.４ｇの水酸化ナトリウムを、トルエン（２５０ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチル−ビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（５９.５ｇ）、２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（２５ｇ）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（２.１５ｇ）からなる混合物に添加した。該混合物を約８５℃まで約２時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約２５℃まで冷却し、トルエン層を分離した。水相をトルエン（１０５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をアセトン（２０８ｍＬ）に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加した。内容物を、反応が完結するまで室温で撹拌した（ＴＬＣで監視しながら）。反応が完結した後、ＫＯＨ（３０.４ｇ）の水（２０８ｍＬ）溶液を徐々に添加し、アセトンを減圧下で蒸発させた。沈殿したトリチルアルコールを濾過し、水（２×１０５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、トルエンで洗浄し、３Ｎ   ＨＣｌでｐＨ４まで徐々に酸性化した。懸濁液を０〜４℃まで冷却し、さらに３０分間撹拌し、濾過した。ケーキを冷イソプロパノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に５０〜６０℃で乾燥し、イルベサルタン遊離塩基を得た（９２.０％）
【００６０】
（実施例６）
４２.６ｇの水酸化カリウムを４８０ｍＬの精製水に溶解し、それを、トルエン（５００ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）、２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（４.３ｇ）からなる混合物に添加した。該混合物を約８５℃まで約２時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約２５℃まで冷却し、トルエン層を分離した。該トルエン層を水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。該トルエン層を再び分離した、これに４Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加した。次いで、内容物を約５５℃まで約４５分間加熱した。反応が完結した後、生成物を２５〜３０℃で直接濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約６０℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される８７.５ｇ（９４％）の生成物を得た。
【００６１】
（実施例７）
約３２.８ｇの粉末水酸化ナトリウムを、１８−クラウン−６（４.０ｇ）の存在下、キシレン（５００ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）、２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）からなる混合物に添加した。該混合物を約８５℃まで約２〜４時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約２５℃まで冷却し、キシレン層を、精製水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで分離した。これに４Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加した。内容物を約５５℃まで約４５分間加熱した。反応が完結した後、生成物を２５〜３０℃で直接濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約６０℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される８７.５ｇ（９４％）の生成物を得た。
【００６２】
（実施例８）
４２.６ｇの粉末水酸化カリウムを、テトラブチルアンモニウムブロミド（４.３ｇ）と一緒のキシレン（５００ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）と２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）からなる混合物に添加した。該混合物を約８５℃まで約２時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を約２５℃まで冷却し、キシレン層を水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。
【００６３】
該キシレン層を分離した。これに４Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加した。次いで、内容物を約５５℃まで約４５分間加熱した。反応が完結した後、生成物を２５〜３０℃で濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約６０℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される８７.５ｇ（９４％）の生成物を得た。
【００６４】
（実施例９）
３２.８ｇの炭酸カリウムを、アセトニトリル（５００ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）と２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）からなる混合物に添加した。内容物を約７０℃まで加熱して縮合生成物を得た。生成物を、該生成物が濾液中に存在する状態で、濾過よって単離した。濾液を残留物に至るまで減圧下で留去した。この混合物に、４Ｎ ＨＣｌ（４００ｍｌ）及びトルエン（４００ｍＬ）を添加し、約５５℃まで加熱し、１時間維持して、室温で濾過した。湿りケーキを真空下に約６０℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される８０ｇ（８５％）の生成物を得た。
【００６５】
（実施例１０）
１０９.３ｇの炭酸カリウムを、ＭＩＢＫ（５００ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）、２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（４.３ｇ）からなる混合物に添加した。該混合物を約８５℃まで約２時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約２５℃まで冷却し、精製水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。ＭＩＢＫ層を分離した。これに４Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加した。内容物を約５５℃まで約４５分間加熱した。反応が完結した後、生成物を２５〜３０℃で濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約６０℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される７５ｇ（８０％）の生成物を得た。
【００６６】
（実施例１１）
４８０ｍＬの精製水に溶解した１０９.３ｇの炭酸カリウムを、ＭＩＢＫ（５００ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）と２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）からなる混合物に添加した。該混合物を約８５℃まで約２時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約２５℃まで冷却し、ＭＩＢＫ層を分離した。該ＭＩＢＫ層を水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。該ＭＩＢＫ層を再び分離した。これに、４Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加した。次いで、内容物を、約５５℃まで約４５分間加熱した。反応が完結した後、生成物を２５〜３０℃で濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約８０℃で乾燥して、塩酸イルベサルタン半水和物として特定される６２.５ｇ（６９％）の生成物を得た。
【００６７】
（実施例１２）
１０９.３ｇの炭酸カリウムを、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）と２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）からなる混合物に添加した。内容物を約８５℃まで加熱した。無機物を濾別した。濾液を減圧下で残留物に至るまで留去した。この混合物に、ＨＣｌ水及びトルエンを添加し、約５５℃まで加熱し、室温で濾過した。湿りケーキを真空下に約６０℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される８０ｇ（８６％）の生成物を得た。
【００６８】
（実施例１３）
４４.２８ｇのナトリウムメトキシドを、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）と２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩からなる混合物に添加した。内容物を約８５℃まで加熱した。生成物が濾液中に存在する状態で無機物を濾過して生成物を単離した。濾液を減圧下で残留物に至るまで留去した。これに、塩酸とトルエンの混合物を添加し、約５５℃まで約１時間加熱し、室温で濾過し、真空下に６０℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物８０ｇを得た（８６％）。
【００６９】
（実施例１４）
約５２.０ｇのナトリウムｔ−ブトキシドを、テトラブチルアンモニウムブロミド（４.３ｇ）の存在下に、トルエン（５００ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）と２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）からなる混合物に添加した。該混合物を約２５℃（２０〜３０℃）で約４時間撹拌した。反応が完結した後、該反応物を精製水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。トルエン層を分離した。これに、４Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加した。内容物を約５５℃まで約４５分間加熱した。反応が完結した後、生成物を２５〜３０℃で濾過して単離した。湿りケーキを、真空下に約６０℃で乾燥して、水分含有量及び粉末Ｘ線回折によって塩酸イルベサルタンセスキ水和物と特定される８０.５ｇ（８６％）の生成物を得た。
【００７０】
（実施例１５）
約６１.０ｇのカリウムｔ−ブトキシドを、テトラブチルアンモニウムブロミド（４.３ｇ）の存在下に、トルエン（５００ｍＬ）中の５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１９ｇ）と２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（５０ｇ）からなる混合物に添加した。該混合物を約２５℃（２０〜３０℃）で約４時間撹拌した。反応が完結した後、該反応物を、約２５℃まで冷却し、精製水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。トルエン層を分離した。これに、４Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加した。内容物を約５５℃まで約４５分間加熱した。反応が完結した後、生成物を２５〜３０℃で濾過して単離した。湿りケーキを、真空下に約６０℃で乾燥して、水分含有量及び粉末Ｘ線回折によって塩酸イルベサルタンセスキ水和物と特定される８５.５ｇ（９１％）の生成物を得た。
【００７１】
（実施例１６）
８３.０ｇのナトリウムメトキシド粉末を、トルエン（２.４Ｌ）中の２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）−ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（１００ｇ）、５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（２３４ｇ）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１０ｇ）からなる混合物に添加した。内容物を８０〜９０℃まで２時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、２５〜３０℃まで冷却し、水（１.０Ｌ×３）で洗浄して過剰のアルカリを除去した。次いで、トルエン層に４Ｎ ＨＣｌ（１.２Ｌ）を添加し、内容物を約５０℃まで約２時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を２５〜３０℃まで冷却し、生成物を、濾過し、水で洗浄し、真空下に約６０℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物１４０ｇ（７６％）を得た。
【００７２】
（実施例１７）
トリチルイルベサルタン（２５ｇ）を２５０ｍＬのトルエンに溶解し、４Ｎ ＨＣｌ（１２５ｍＬ）を添加し、内容物を約５５℃まで加熱し、約１時間維持した。反応が完結した後、該反応物を約２５℃まで冷却し、濾過した。生成物を真空下に約６０℃で乾燥して、１５ｇの塩酸イルベサルタンセスキ水和物を得た（９５％）。
【００７３】
（実施例１８）
実施例１〜１７のいずれかで得られた塩酸イルベサルタン１００ｇを、酢酸エチル（３５０ｍＬ）とメタノール（１５０ｍＬ）の混合物に溶解した。該混合物を２００ｍＬになるまで留去した。これに、２００ｍＬの酢酸エチルを添加して、純粋の塩酸イルベサルタンを単離した。生成物を真空下に約１００℃で乾燥して、ＨＰＬＣで９９.５％を超える純度を有する９４ｇの無定形塩酸イルベサルタンを得た。
【００７４】
（実施例１９）
実施例１〜１７のいずれかで得られた塩酸イルベサルタン１００ｇを、３６０ｍＬの酢酸エチル、４０ｍＬのメタノール、及び２５ｍＬの精製水からなる混合物中、約４５℃で撹拌し、２５℃まで冷却し、濾過した。生成物を真空下に約６０℃で乾燥して、ＨＰＬＣで９９.５％を超える純度を有する９５ｇの塩酸イルベサルタンセスキ水和物を得た。
【００７５】
（実施例２０）
実施例１〜１７のいずれかで得られた塩酸イルベサルタン１００ｇを、３６０ｍＬの酢酸エチルと４０ｍＬのメタノールからなる混合物中、約６５℃で撹拌し、２５℃まで冷却し、濾過した。生成物を、同様の工程を繰り返すことによって再精製し、真空下に約６０℃で乾燥して、ＨＰＬＣで９９.５％を超える純度を有する９６ｇの無水塩酸イルベサルタンを得た。
【００７６】
（実施例２１）
実施例１〜１７のいずれかで得られた塩酸イルベサルタン１００ｇを、メタノール（２５０ｍＬ）に溶解した。混合物を残留物に至るまで留去した。これに２００ｍＬの酢酸エチルを添加して、純粋な塩酸イルベサルタンを単離した。生成物を真空下に約８０℃で乾燥して、ＨＰＬＣで９９.５％を超える純度を有する９４ｇの塩酸イルベサルタン半水和物を得た。
【００７７】
（実施例２２）
１００ｇの塩酸イルベサルタンセスキ水和物を、２５０ｍＬのトルエンと２５０ｍＬの水からなる混合物に入れた。該反応物のｐＨを、アンモニア水を用いて２５〜３０℃で６.５〜７.０に調整し、約３０分間撹拌し、濾過した。生成物を真空下に６０℃で乾燥してイルベサルタン遊離塩基の形態Ａを得た。
【００７８】
（実施例２３）
１００ｇの塩酸イルベサルタン半水和物を、２５０ｍＬのトルエンと２５０ｍＬの水からなる混合物に入れた。該反応物のｐＨを、アンモニア水を用いて２５〜３０℃で６.５〜７.０に調整し、約３０分間撹拌し、濾過した。生成物を真空下に６０℃で乾燥して、イルベサルタン遊離塩基の形態Ａを得た。
【００７９】
（実施例２４）
１００ｇの無水塩酸イルベサルタンを、２５０ｍＬのトルエンと２５０ｍＬの水からなる混合物に入れた。該反応物のｐＨを、アンモニア水を用いて２５〜３０℃で６.５〜７.０に調整し、約３０分間撹拌し、濾過した。生成物を真空下に６０℃で乾燥して、イルベサルタン遊離塩基の形態Ａを得た。
【００８０】
（実施例２５）
１００ｇのイルベサルタン遊離塩基（形態Ａ）を、５００ｍＬのトルエンと５００ｍＬの４Ｎ塩酸からなる混合物に入れ、約１００℃で約２時間加熱し、２５〜３０℃まで冷却し、濾過した。生成物を真空下に６０℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物を得た。
【００８１】
（実施例２６）−国際公開第2004/007482号の実施例１
５−（４'−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（２４.６ｇ）をトルエン（２４０ｍＬ）に添加した。これに、ＫＯＨ（１０.４ｇ）、２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン塩酸塩（１２.０ｇ）及びＢｕ4ＮＨＳＯ4（１.８ｇ）からなる水（４０ｍｌ）溶液を添加した。次いで、この２相混合物を、激しく撹拌しながら９０℃まで約９０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。トルエン層を分離し、水相をトルエン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。残留物をアセトン（１００ｍＬ）及び３Ｎ ＨＣｌ（５２ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した（ＴＬＣで監視）。ＫＯＨ（１４.６ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液を徐々に添加し、減圧下でアセトンを蒸発させた。沈殿したトリチルアルコールを、濾過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、トルエンで洗浄し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ４.０まで徐々に酸性化した。懸濁液を、０〜４℃まで冷却し、さらに３０分間撹拌し、濾過した。ケーキを、冷イソプロパノール（２×２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下に５０〜６０℃で乾燥して、イルベサルタン遊離塩基を得た（８４％）。
【００８２】
ＨＰＬＣ分析
実施例５、５Ａ、及び２６の生成物を、ＨＰＬＣを使用して分析した。ＨＰＬＣ分析のパラメーターは以下の通りとした。
注入容積：２０μＬ
チャネル：ＵＶ＿ＶＩＳ＿
１回の分析時間：４５分
波長：２３７ｎｍ
【００８３】
３種の生成物サンプルについての結果は以下の通りである。
【表４】
2008517895.tif 000014
【００８４】
【表５】
2008517895.tif 000015
【００８５】
【表６】
2008517895.tif 000016
【００８６】
要約すれば、同一のＨＰＬＣ条件を使用して、本発明の方法により、９５.２５％の純度を有する塩酸イルベサルタンが生じ、国際公開第2004/007482号の方法により、８７.１８％の純度を有するイルベサルタンが生じ、単離ステップを付加した本発明に類似の方法（即ち、非ワンポット法）では、８４.１０％の純度を有するイルベサルタンが生じる。従って、本発明の方法は、高い収率及び純度を有する、塩酸イルベサルタン、及びイルベサルタン遊離塩基の簡単で且つ高度に実際的な製造方法である。
本発明は付属の特許請求の範囲内で修正され得ることを認識されたい。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
図については、以下の通りである。
【図１】本発明による塩酸イルベサルタンセスキ水和物の、Rigaku Miniflexを２°〜４０°で使用することによって得られたXRPDである。
【図２】塩酸イルベサルタンセスキ水和物の、Parkin Elmer Paragon 500 Modelを使用することによって得られたＩＲパターンである。
【図３】塩酸イルベサルタン半水和物の、Rigaku Miniflexを２°〜４０°で使用することによって得られたXRPDである。
【図４】塩酸イルベサルタン半水和物の、Parkin Elmer Paragon 500 Modelを使用することによって得られたＩＲパターンである。
【図５】本発明による無水塩酸イルベサルタンの、Rigaku Miniflexを２°〜４０°で使用することによって得られたXRPDである。
【図６】無水塩酸イルベサルタンの、Parkin Elmer Paragon 500 Modelを使用することによって得られたＩＲパターンである。
【図７】本発明による無定形塩酸イルベサルタンの、Rigaku Miniflexを２°〜４０°で使用することによって得られたXRPDである。
【図８】無定形塩酸イルベサルタンの、Parkin Elmer Paragon 500 Modelを使用することによって得られたＩＲパターンである。
【図１】
2008517895.tif 000023
【図２】
2008517895.tif 000024
【図３】
2008517895.tif 000025
【図４】
2008517895.tif 000026
【図５】
2008517895.tif 000027
【図６】
2008517895.tif 000028
【図７】
2008517895.tif 000029
【図８】
2008517895.tif 000030
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月2日(2006.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の塩酸イルベサルタンのワンポット製造方法であって：
【化１】
2008517895.tif 000031
塩の形態でもよい式（ＩＩ）の中間化合物２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン、及び式（ＩＩＩ）の５−（４'−ブロモメチル−ビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを反応させることを含み；
【化２】
2008517895.tif 000032
（式中、Ｈａｌは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを表す。）；
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物の反応が、塩の形態でもよい式（ＩＶ）の中間化合物２−ｎ−ブチル−３−［２'−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（トリチルイルベサルタン）を形成し、続いて脱トリチル化され、必要に応じて塩酸塩に変換されて式（Ｉ）の塩酸イルベサルタンを生成し； 
【化３】
2008517895.tif 000033
ここで、該トリチルイルベサルタン（ＩＶ）を単離しない、前記方法。
【請求項２】
Ｈａｌが、ブロモを表す、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の中間化合物が、塩の形態で使用される、請求項１、又は２項記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の前記中間化合物が、塩酸塩として使用される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物の縮合が、約２０℃〜約９５℃の温度で実施される、請求項１から４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物の縮合が、約８５℃の温度で実施される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の塩酸イルベサルタンの製造方法であって：
【化４】
2008517895.tif 000034
塩の形態でもよい式（ＩＶ）の中間化合物２−ｎ−ブチル−３−［２'−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（トリチルイルベサルタン）を形成し、続いて、これを脱トリチル化して、必要に応じて塩酸塩に変換して、式（Ｉ）の塩酸イルベサルタンを得ることを含み、脱トリチル化の前に、該トリチルイルベサルタン（ＩＶ）を単離しない、前記方法；
【化５】
2008517895.tif 000035
。
【請求項８】
次の形態、即ち、セスキ水和物、半水和物、無水物、又は無定形の中の１つである塩酸イルベサルタンを得る、請求項１から７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
相間移動触媒の存在下で実施される、請求項１から８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記相間移動触媒が、第四級アンモニウム化合物、第四級ホスホニウム化合物、及びクラウンエーテルからなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
反応系の溶媒として芳香族又は脂肪族炭化水素を含む、請求項１から１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が芳香族炭化水素である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、及びｍ−キシレンからなる群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒がトルエンである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒が脂肪族炭化水素である、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が、アセトン又はＭＩＢＫである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記反応系が第一及び第二溶媒相を含む、請求項１から１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記第一溶媒相が、請求項１１から１６のいずれか１項記載の炭化水素溶媒を含み、且つそれと前記第二溶媒相の前記溶媒とが、実質的に非混和性である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記第二溶媒相の前記溶媒が水を含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
反応系に無機塩基が存在する、請求項１から１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
前記無機塩基が、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、及びアルコキシドからなる群から選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記無機塩基が、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、及びカリウムｔ−ブトキシドからなる群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記塩基が、ＮａＯＨ、ナトリウムｔ−ブトキシド、又はカリウムｔ−ブトキシドである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記塩基が粉末形態で使用される、請求項２０から２３のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
前記塩基を、請求項２１から２３のいずれか１項記載の反応系の第二溶媒相の溶媒と組み合わせる、請求項２０から２３のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
前記塩基を、請求項２３記載の反応系の第二溶媒相の溶媒としての水と組み合わせる、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
脱トリチル化が、鉱酸を使用することによって達成される、請求項１から２６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
請求項１から２７のいずれか１項記載の方法に付け加えて、得られた反応混合物から塩酸イルベサルタンを直接的に単離することを含む、請求項１から２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
請求項１から２７のいずれか１項記載の方法により製造された塩酸イルベサルタンを、高温で溶媒に溶解することによってさらに精製し、且つ非溶媒で沈殿させる、請求項１から２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
前記溶媒がメタノールである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記非溶媒が酢酸エチルである、請求項２９又は３０記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から２７のいずれか１項記載の方法により製造された塩酸イルベサルタンを、高温で溶媒に懸濁させ、かつ該懸濁液を室温で濾過することによってさらに精製する、請求項１から２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
前記溶媒が酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記塩酸イルベサルタンが、セスキ水和物形態であり、かつ続いて該セスキ水和物を、高温の溶媒中で繰り返し撹拌し、かつ非溶媒で沈殿させて、塩酸イルベサルタンの無水形態を得る、請求項１から２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
前記溶媒がメタノール、又はメタノール−酢酸エチル混合物である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記非溶媒が、酢酸エチルである、請求項３４、又は３５記載の方法。
【請求項３７】
前記水和生成物を高温で乾燥させ、塩酸イルベサルタンの無水形態を得ることをさらに含む、請求項１から３３のいずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
前記高温が、８０〜８５℃である、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記塩酸イルベサルタン生成物を高温で乾燥させ、無定形塩酸イルベサルタンを得ることをさらに含む、請求項１から３８のいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
前記高温が、９０〜１０５℃である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
請求項１から４０のいずれか１項記載の方法により製造された塩酸イルベサルタンを、イルベサルタン遊離塩基に変換することをさらに含む、請求項１から４０のいずれか１項記載の方法。
【請求項４２】
塩基を添加することを含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４３】
前記塩基がアンモニア水を含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４４】
請求項１から２７のいずれか１項記載の方法に付け加えて、得られた反応混合物から直接的に単離された、塩酸イルベサルタン。
【請求項４５】
塩酸イルベサルタンセスキ水和物である、請求項４４記載の塩酸イルベサルタン。
【請求項４６】
塩酸イルベサルタン半水和物である、請求項４４記載の塩酸イルベサルタン。
【請求項４７】
請求項４１から４３のいずれか１項記載の方法によって製造された、形態Ａ又は形態Ｂのイルベサルタン遊離塩基。
【請求項４８】
水和形態の結晶性塩酸イルベサルタン。
【請求項４９】
結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
【請求項５０】
図２に示すＩＲパターン、又は実質的に同一のＩＲパターンを有する、結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
【請求項５１】
約3638、3273、2451、1761、1639、1514、1477、1323、及び1302ｃｍ-1に、特徴的なＩＲ吸収を有する、結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
【請求項５２】
約５.７％〜７.５％の水分含有量を有することをさらに特徴とする、請求項４９から５１のいずれか１項記載の結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
【請求項５３】
図１に示す粉末Ｘ線図、又は実質的に同一の粉末Ｘ線図を有することを特徴とする、結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
【請求項５４】
特徴的なピーク（２θ）：7.49、8.24、11.01、14.92、15.32、16.28、17.38、22.52、22.98、23.42、24.68、26.57、27.00、及び28.47°を有することを特徴とする、結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
【請求項５５】
結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項５６】
図４に示すＩＲパターン、又は実質的に同一のＩＲパターンを有する、結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項５７】
約1772、1627、1519、1476、1226、1070、998、959、940、708、及び645ｃｍ-1に、特徴的なＩＲ吸収を有する、結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項５８】
約１.７％〜２.８％の水分含有量を有することをさらに特徴とする、請求項５５から５７のいずれか１項記載の結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項５９】
約１８６℃の融点を有する、請求項５５から５８のいずれか１項記載の結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項６０】
図３に示す粉末Ｘ線図、又は実質的に同一の粉末Ｘ線図を有することを特徴とする、結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項６１】
特徴的なピーク（２θ）：8.2、10.33、11.02、12.42、12.87、15.32、15.76、16.25、17.46、22.42、22.98、23.3、24.81、25.75、26.53、及び27.06°を有することを特徴とする、結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項６２】
結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項６３】
図６に示すＩＲパターン、又は実質的に同一のＩＲパターンを有する、結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項６４】
約3400、2958、1628、1515、1475、及び846ｃｍ-1に、特徴的なＩＲ吸収を有する、結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項６５】
約０.１％〜０.９％の水分含有量を有することをさらに特徴とする、請求項６２から６４のいずれか１項記載の結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項６６】
約１８６℃の融点を有する、請求項６２から６５のいずれか１項記載の結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項６７】
図５に示す粉末Ｘ線図、又は実質的に同一の粉末Ｘ線図を有することを特徴とする、結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項６８】
特徴的なピーク（２θ）：8.0、8.35、8.70、9.48、10.05、11.76、15.00、15.48、16.38、16.79、17.47、20.26、21.12、23.54、25.14、26.44、26.78、28.12、及び32.45°を有することを特徴とする、結晶性無水塩酸イルベサルタン。
【請求項６９】
無定形塩酸イルベサルタン。
【請求項７０】
図８に示すＩＲパターン、又は実質的に同一のＩＲパターンを特徴とする、無定形塩酸イルベサルタン。
【請求項７１】
約3402、1773、1625、666、及び624ｃｍ-1に、特徴的なＩＲ吸収を有する、無定形塩酸イルベサルタン。
【請求項７２】
図７に示す粉末Ｘ線図、又は実質的に同一の粉末Ｘ線図を有することを特徴とする、無定形塩酸イルベサルタン。
【請求項７３】
請求項１から４０のいずれか１項記載の方法によって製造された、塩酸イルベサルタンセスキ水和物、半水和物、又は無水物。
【請求項７４】
請求項４９から５４のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタンセスキ水和物から製造された、請求項５５から６１のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項７５】
請求項６９から７２のいずれか１項記載の無定形イルベサルタンから製造された、請求項５５から６１のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項７６】
請求項４９から５４のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタンセスキ水和物を乾燥することを含む、請求項５５から６１のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタン半水和物の製造方法。
【請求項７７】
請求項４９から５４のいずれか１項記載のイルベサルタンセスキ水和物を溶媒に溶解すること、残留物に至るまで濃縮すること、及び続いて非溶媒で沈殿させることを含む、請求項５５から６１のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタン半水和物の製造方法。
【請求項７８】
前記溶媒がメタノールである、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
前記非溶媒が酢酸エチルである、請求項７７記載の方法。
【請求項８０】
請求項６９から７２のいずれか１項記載の無定形イルベサルタンを溶媒混合物に溶解すること、残留物に至るまで濃縮すること、及び続いて非溶媒で沈殿させることを含む、請求項５５から６１のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタン半水和物の製造方法。
【請求項８１】
前記溶媒混合物がメタノール及び水である、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
前記非溶媒が酢酸エチルである、請求項８０記載の方法。
【請求項８３】
請求項７６から８２のいずれか１項記載の方法で製造された、請求項５５から６１のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタン半水和物。
【請求項８４】
請求項４９から５４のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタンセスキ水和物から製造された、請求項６２から６８のいずれか１項記載の無水塩酸イルベサルタン。
【請求項８５】
請求項４９から５４のいずれか１項記載の塩酸イルベサルタンセスキ水和物を溶媒中で撹拌すること、及び続いて非溶媒で沈殿させることを含む、請求項６２から６８のいずれか１項記載の無水塩酸イルベサルタンの製造方法。
【請求項８６】
前記溶媒がメタノールである、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
前記非溶媒が酢酸エチルである、請求項８５記載の方法。
【請求項８８】
請求項８５から８７のいずれか１項記載の方法によって製造された、請求項６２から６８のいずれか１項記載の無水塩酸イルベサルタン。
【請求項８９】
治療有効投与量の、請求項４４から７５、８２、８４、又は８８のいずれか１項記載のイルベサルタンを、医薬として許容し得るその担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含有した、医薬組成物。
【請求項９０】
治療で使用するための、請求項４４から７５、８２、８４、又は８８のいずれか１項記載のイルベサルタン。
【請求項９１】
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬の投与によって予防され、改善され、又は除去される疾患状態の治療用薬剤の製造に使用するための、請求項４４から７５、８２、８４、又は８８のいずれか１項記載のイルベサルタン。
【請求項９２】
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬の投与によって予防され、改善され、又は除去される疾患状態の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に対して、治療有効量の請求項４４から７５、８２、８４、又は８８のいずれか１項記載のイルベサルタンを投与することを含む、前記方法。
【国際調査報告】
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