(57)【要約】  マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、例えばピメクロリムス、および日焼け止め剤、抗酸化剤またはＤＮＡ修復酵素のような少なくとも１種の光老化防止剤を含む組成物を提供する。それらは特に皮膚疾患のおよびＵＶＡ光およびＵＶＢ光のような光放射による皮膚の老化作用、例えば皮膚癌の発症を阻害することが望ましい状態の治療的処置または予防において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤と組み合わせてまたは併用して少なくとも１種の光老化防止剤と、少なくとも１種の薬学的におよび美容的に許容される希釈剤または担体を一緒に含む医薬組成物であって、
抗酸化剤が唯一の光老化防止剤であり、そしてトコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸もしくはその塩、または脂肪酸のアスコルビルエステルであるとき、該マクロライド系はタクロリムスまたはラパマイシン以外である、組成物。
【請求項２】
マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤がピメクロリムスまたはタクロリムスである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤がピメクロリムスである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
光老化防止剤がＵＶ保護剤（日焼け止め剤）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
光老化防止剤が抗酸化剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
光老化防止剤がＤＮＡ修復酵素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
光老化防止剤が二酸化チタンまたは二酸化チタン、テレフタリリデンジカンファースルホン酸、およびトコフェロールもしくは酢酸トコフェロールの混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
薬学的におよび美容的に有効量の請求項１に記載の組成物を共投与することを含む、炎症性成分を有するもしくは炎症性合併症を伴う皮膚病のまたは光放射による皮膚の老化作用を阻害することが望ましい状態の、このような状態を有するまたは危険性のある対象における、治療的処置法または予防法。
【請求項９】
別々の単位用量形で、請求項１に記載のマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤および光老化防止剤と、使用するための指示書を一緒に含む複数パーツのキット。
【請求項１０】
マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤と少なくとも１種の光老化防止剤、および少なくとも１種の薬学的におよび美容的に許容される希釈剤または担体を混合することを含む、請求項１に記載の組成物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物および特に皮膚疾患の処置におけるそれらの使用に関する。それはマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤および光老化防止剤を含む、医薬組成物に関する。
【０００２】
マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤および免疫抑制剤を、ＵＶ保護剤（日焼け止め剤）のような光老化防止剤と共にまたは併用して使用するとき、驚くほど有効であり、そして例えば皮膚の光老化における有益な効果が組み合わせたまたは併用の共投与で得るように、美容的／薬理学的活性の増強をもたらす相乗作用さえし得ることを見いだした。
【背景技術】
【０００３】
光放射、特に紫外線（ＵＶ）への過度の暴露は、皮膚の早期老化およびケラチン生成細胞のＤＮＡのＵＶ誘発特異的突然変異を誘導する。とりわけ日焼け止め剤の使用はこの紫外線の悪影響を緩和することができる(K.D. Cooper et al., Exp. Dermatol. 11 [2002], Suppl. 1, 20 27)。
【０００４】
さらに、ＵＶ光関連皮膚腫瘍の発症増加は、全身性マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤（カルシニューリン阻害剤）、例えばシクロスポリンＡまたはタクロリムスで例えば移植後の免疫抑制を受けている患者において既知の問題であり、そして同様の事項は、局所適用でのＵＶ光への暴露について示されている。したがってカルシニューリン阻害剤に関するユーザー情報は通常、処置を受けている患者の過剰な太陽光への暴露を警告する。
【０００５】
しかし最近、チミジン二量体構造に対するＵＶＢの効果で測定して、カルシニューリン阻害剤、例えばタクロリムスおよびピメクロリムスの局所適用がマウスの皮膚においてＵＶ光により誘発されるＤＮＡ損傷を減少させ、光防御効果を示すことが見いだされた(J. Investig. Dermatol. 121 [No. 1] [2003] Abstr. 1072)。１％のピメクロリムスクリーム、０．１％のタクロリムス軟膏または賦形剤単独で前処理した無毛マウスにおいて、１Ｊ／ｃｍ２のＵＶＢ照射の投与１時間後に測定した表皮のチミン二量体の量は未処理マウスと比較して各々８９％、８４％および４７％減少することを測定し、処理マウスにおいてＵＶＢ誘発アポトーシスが明白ではなく、局所カルシニューリン阻害剤が賦形剤および活性成分両方の、ならびにとりわけ活性成分のフィルター効果によってＤＮＡ損傷を阻害することが示唆された。
【０００６】
ピリミジン二量体をイムノスロットブロットによる視覚化および化学発光画像分析による定量化により測定して、ＤＮＡを照射１時間および２４時間後の生検を行った皮膚から抽出したとき、同様の結果が擬似太陽光放射へ暴露した皮膚疾患（アトピー性皮膚炎）を有するまたは有さない、ピメクロリムスを与えた対象の皮膚で得られる：照射１時間後、チミン二量体レベルは未処理対照と比較して明確に減少し、ピメクロリムスで前処理した皮膚部位の二量体生産の減少を示す。
【０００７】
これは、ＵＶ介在皮膚癌発症が全身性カルシニューリン阻害剤で長期間の免疫抑制で促進するという既知の事実と全く対照的であり、表面上は関連のない活性剤の組合せ使用のような、薬理学的／美容的開発に関する今までに認識されていない可能性を開く。
【０００８】
今回驚くべきことに、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤が光老化防止剤と容易に適合性があり、そしてそれらの有益な効果をより強化し得、したがってＵＶ誘発ＤＮＡ損傷および皮膚炎症の危険性を減少し、夏期休暇中の子供のような著しい紫外線へ暴露された患者において、カルシニューリン阻害剤での処置、特に局所的処置のさらに総合的に強化された安全性、および幼児の保護者などのための適用の利便性の改善をもたらすことを見いだした。
【０００９】
本発明はマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤と共にまたは併用して少なくとも１種の光老化防止剤を、少なくとも１種の薬学的におよび美容的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物に関し、以下“本発明の組成物”と簡潔に称する。
【００１０】
マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は、ラクトンまたはラクタム基を含む大環状化合物構造を有するＴ細胞免疫調節剤またはＴ細胞免疫抑制剤である。それが少なくとも幾分かのＴ細胞免疫調節または免疫抑制活性を有し、同時に、付随してまたは主にさらなる医薬的特性、とりわけ抗炎症活性も示すのが好ましい。それは例えばＦＫＢＰ１２−結合カルシニューリン阻害剤またはマイトージェン活性化キナーゼ調節剤もしくは阻害剤、特にアスコマイシンまたはラパマイシンである。それは好ましくはアスコマイシンである。それは好ましくは同じ構造クラスの他のメンバーと比較してより長期間作用活性を有する化合物、例えばアスコマイシンであり、それは例えば代謝的に不活性生成物にゆっくり分解される。
【００１１】
アスコマイシンまたはラパマイシンは、アスコマイシンまたはラパマイシンそれ自体、またはそれらの誘導体として理解されるべきである。誘導体は、基本構造を維持し、そして親化合物の少なくとも１つの生物学的特性、例えば免疫学的特性を調節する親化合物のアンタゴニスト、アゴニストまたはアナログとして理解されるべきである。
【００１２】
適当なアスコマイシンは、例えばＥＰ  １８４１６２、ＥＰ  ３１５９７８、ＥＰ  ３２３０４２、ＥＰ  ４２３７１４、ＥＰ  ４２７６８０、ＥＰ  ４６５４２６、ＥＰ  ４７４１２６、ＷＯ  ９１／１３８８９、ＷＯ  ９１／１９４９５、ＥＰ  ４８４９３６、ＥＰ  ５２３０８８、ＥＰ  ５３２０８９、ＥＰ  ５６９３３７、ＥＰ  ６２６３８５、ＷＯ  ９３／５０５９およびＷＯ  ９７／８１８２に記載のとおりである；
特に：
−アスコマイシン；
−タクロリムス（ＦＫ５０６；ＰｒｏｇｒａｆＲ）；
−イミダゾリルメトキシアスコマイシン（ＷＯ  ９７／８１８２、実施例１および式Ｉの化合物）；
−３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドル−５−イル）アスコマイシン（L-732531)(Transplantation 65 [1998] 10-18, 18-26、１１ページ、図１）；および
−（３２−デスオキシ，３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル）アスコマイシン（ABT-281)(J.Invest.Dermatol. 12 [1999] 729-738、７３０ページ、図１）；
【００１３】
好ましくは：
−以下“５，６−デヒドロアスコマイシン”と称する、｛１Ｒ，５Ｚ，９Ｓ，１２Ｓ−［１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝−１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコス−５，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＥＰ  ６２６３８５、実施例８）；
−以下“ＡＳＤ  ７３２”と称する、｛１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｅ，１３Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｓ，２０Ｓ｝−９−エチル−６，１６，２０−トリヒドロキシ−４−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１５，１７−ジメトキシ−５，１１，１３，１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザトリシクロ［１８．６．１．０（１，２２）］ヘプタコス−１０−エン−２，８，２１，２７−テトラオン（ＥＰ  ５６９３３７、実施例６ｄおよび７ｌ）；
および
−ピメクロリムス（ＩＮＮ推奨）（ＡＳＭ９８１；ＥｌｉｄｅｌＲ）、すなわち“３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン”としても既知の、式Ｉ
【化１】
2008517972.tif 000002
（ＥＰ  ４２７６８０、実施例６６ａ）の｛［１Ｅ（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）］１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝−１２−［２−（４−クロロ−３メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１７−エチル−１，１４ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８，ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６テトラオンである。
【００１４】
適当なラパマイシンは、例えばＵＳＰ  ３’９２９’９９２、ＷＯ  ９４／９０１０およびＵＳＰ  ５’２５８’３８９に記載のとおりのもの、好ましくはシクロリムス（ラパマイシン；ＲａｐａｍｕｎｅＲ）およびエベロリムス（ＲＡＤ００１；ＣｅｒｔｉｃａｎＲ）である。
【００１５】
マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤としてとりわけ好ましいのは、特に皮膚に耐容性の化合物である、ピメクロリムスである。
【００１６】
光老化防止剤は、紫外線放射の皮膚における有害な老化作用に対して、特に光線性角化症、光線性皮膚炎、日光皮膚炎、光線皮膚炎、紅斑、ＵＶ誘発免疫抑制および光、とりわけＵＶ光への暴露に関するこれらの悪影響に対して局所適用で保護する薬理学的なまたは美容的な薬剤であり、そして光老化は、光発癌を含むとして本明細書で理解されるべきである。光老化防止剤は、例えば一般に日焼け止め剤と呼ばれる局所適用されるＵＶ保護剤、または抗酸化剤もしくは抗酸化剤前駆物質、または局所的に適用されるＤＮＡ修復酵素である。
【００１７】
適当なＵＶ保護剤（日焼け止め剤）は、例えばＵＶＡおよびＵＶＢ吸収剤、好ましくはＵＶＡ（３１５−４００ｎｍ）およびＵＶＢ（２８０−３１５ｎｍ）の両方を吸収する化合物であり、例えば：
−ＵＶＢ：ケイ皮酸；ｐ−アミノ安息香酸；ベンジリデンカンファー誘導体のようなサリチル酸エステル；カンファー誘導体；ベンゾイミダゾール；トリアゾン；エトクリレン；オクトクリレン；およびウロカニン酸；
−ＵＶＡ：ベンゾフェノン；ベンジリデンカンファー誘導体のようなカンファー誘導体；ジベンゾイルメタン誘導体；アントラリネート；およびビスイミダゾレート；
−ＵＶＡおよびＵＶＢ：アニソトリアゾン、ドロメトリゾールトリシロキサン、メチレンビスベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール；ならびに二酸化チタンおよび酸化亜鉛のような無機日焼け止め剤；
例えば商品名Ｕｖｉｎｕｌ  Ｎ−５３９Ｒ（オクチレン）；Ｅｕｓｏｌｅｘ  ２３２Ｒ（フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸）；Ｐａｒｓｏｌ  １７８９Ｒ（アボベンゾン）；Ｍｅｘｏｒｙｌ  ＳＸＲ（ドロメトリゾールトリスルホネート）；Ｍｅｘｏｒｙｌ  ＸＬＲ（テレフタリリデンジカンファースルホン酸）；ＴｉｎａｓｏｒｂＲ、例えばＴｉｎａｓｏｒｂ  ＭＲ（メチレンビスベンゾトリアゾールテトラメチルブチルフェノール）およびＴｉｎａｓｏｒｂ  ＳＲ（アニゾトリアジン）の下に既知であるとおりの
−広域スペクトルの保護および１５またはそれ以上の太陽光線保護指数（ＳＰＦ）を有する日焼け止め剤の組合せ剤である；
【００１８】
それらは、例えば：
−ＣｏｐｐｅｒｔｏｎｅＲ  Ｓｈａｄｅ  Ｓｕｎｂｌｏｃｋ（エチルヘキシル−ｐ−メトキシケイ皮酸、２−エチルヘキシルサリチル酸、オキシベンゾンおよびホモサレートの混合物）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．）；
−ＰｒｅＳｕｎＲ  Ｕｌｔｒａ  Ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ（オクチルメトキシケイ皮酸、オクチルサリチル酸、オキシベンゾンおよびアボベンゾンの混合物［Ｐａｒｓｏｌ  １７８９］）（Ｗｅｓｔｗｏｏｄ−Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）；
−ＯｍｂｒｅｌｌｅＲ  Ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ（オクチルメトキシケイ皮酸、オキシベンゾンおよびアボベンゾンの混合物［Ｐａｒｓｏｌ  １７８９］（Ｏｍｂｒｅｌｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）；および
−ＨｅｌｉｏｂｌｏｃｋＲ（Ｇａｌｄｅｒｍａ，  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｐｏｓａｙ；例えばブチルメトキシジベンゾイルメタン、二酸化チタンおよびオクトクリレンの混合物）である。
【００１９】
それらは有機または無機であり得る。
さらに、ＵＶ保護剤（日焼け止め剤）は、例えば酸化ジルコニウムおよび酸化鉄の無機日焼け止め剤、ならびに下記の有機日焼け止め剤：ｐ−アミノ安息香酸、例えばエチル、イソブチル、グリセリルエステル、およびｐ−ジメチルアミノ安息香酸の塩および誘導体；アントラニル酸エステル、例えばｏ−アミノ−安息香酸エステル、例えばメチル、メチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、リナリル、テルペニル（ｔｅｒｐｅｎｙｌ）およびシクロヘキセニルエステル；さらにサリチル酸エステル、例えばアミル、フェニル、オクチル、ベンジル、メンチル、グリセリルおよびジ−プロピレングリコールエステル；さらにケイ皮酸誘導体、例えばメンチルおよびベンジルエステル、またはブチルシンナモイルピルビン酸エステル；ジヒドロキシケイ皮酸誘導体、例えばウンベリフェロン、メチルウンベリフェロン、酢酸メチルウンベリフェロン；トリヒドロキシケイ皮酸誘導体、例えばエスクレチン、メチルエスクレチン、ダフネチンならびにエスクリングルコシドおよびダフニングルコシド；炭化水素、例えばジフェニルブタジエンおよびスチルベン；ジベンザルアセトンおよびベンザルアセトフェノン；ナフトールスルホン酸塩、例えば２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸および２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸のナトリウム塩；ジ−ヒドロキシナフトエ酸およびその塩；ｏ−およびｐ−ヒドロキシビフェニルジスルホン酸エステル；クマリン誘導体、例えば７−ヒドロキシ、７−メチルまたは３−フェニルクマリン；ジアゾール、例えば２−アセチル−３−ブロモインダゾール、フェニルベンゾオキサゾール、メチルナフサオキサゾール、およびアリールベンゾチアゾール；キニーネ塩、例えば重硫酸塩、硫酸塩、塩化物塩、オレイン酸塩およびタンニン酸塩；キノリン誘導体、例えば８−ヒドロキシキノリン塩および２−フェニルキノリン；ヒドロキシ−またはメトキシ−置換ベンゾフェノン；尿酸およびビオルル酸；タンニン酸およびその誘導体、例えばヘキサエチルエーテル；（ブチルカルボトール）（６−プロピルピペロニル）エーテル；ヒドロキノン；ベンゾフェノン、例えばオキシベンゼン、スリソベンゾン、ジオキシベンゾン、ベンゾレゾルシノール、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノンおよびオクタベンゾン；４−イソプロピルジベンゾイルメタン；ブチルメトキシジベンゾイルメタン；エトクリレン；オクトクリレン；３−（４’−メチルベンジリデン）ボロナン−２−オン；テレフタリリデンジカンファースルホン酸；および４−イソプロピル−ジ−ベンゾイルメタンである。
【００２０】
好ましいＵＶ保護剤（日焼け止め剤）は、ｐ−アミノ安息香酸、二酸化チタン、酸化亜鉛、テレフタリリデンジカンファースルホン酸（Ｍｅｘｏｒｙｌ  ＸＬＲ）、および微粒子化有機日焼け止め剤、例えばメチレンビスベンゾトリアゾールテトラメチルブチルフェノール（Ｔｉｎａｓｏｒｂ  ＭＲ）である。
【００２１】
適当な抗酸化剤または抗酸化剤前駆物質は、例えば下記のものである：
−ポリフェノール、例えば茶のポリフェノール、例えば緑茶または白茶ポリフェノール抽出物；
−イソフラボン、例えばゲニステイン；
−グルタチオンまたはその前駆物質、例えばＮ−アセチルシステイン；および
−トコフェロールおよびトコフェロール誘導体。
【００２２】
さらに、抗酸化剤または抗酸化剤前駆物質は、例えば：アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、アスコルビン酸誘導体、例えばリン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウムおよびアスコルビルソルベート；ブチル化ヒドロキシ安息香酸およびその塩；６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸；没食子酸およびそのアルキルエステル、とりわけ没食子酸プロピル；尿酸ならびにその塩およびそのアルキルエステル；ソルビン酸およびその塩；リポ酸；アミン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミンおよびアミノグアニジン；スルフヒドリル化合物、例えばグルタチオン；ジヒドロキシフマル酸およびその塩；リシンピドレート（pidolate）；アルギニンピロレート（pilolate）；ノルジヒドログアヤレト酸；ビフラボノイド；クルクミン；リシン；メチオニン；プロリン；スーパーオキシドジスムターゼ；シリマリン；茶抽出物；ブドウの皮／種抽出物；メラニン；およびローズマリー抽出物である。
【００２３】
好ましい抗酸化剤は、トコフェロールおよびトコフェロール誘導体、例えばソルビン酸トコフェロール、とりわけ酢酸トコフェロール（ビタミンＥ）である。
【００２４】
抗酸化剤はその生物学的機能を発揮するが、それらはまた、補助的に本発明の組成物に向上した物理化学的安定性、例えば酸化ならびに出荷および保存に対する向上した安定性を与え得る。
【００２５】
適当な局所的適用されるＤＮＡ修復酵素は、例えばフォトリアーゼ含有リポソームの形である。
【００２６】
好ましいものは、数種の光老化防止剤、例えば少なくとも１種のＵＶ保護剤（日焼け止め剤）および抗酸化剤を含む本発明の組成物である。特に好ましいものは、二酸化チタンおよび／またはテレフタリリデンジカンファースルホン酸（pterethalydene dicamphor sulfonic acid）（Ｍｅｘｏｒｙｌ  ＸＬＲ）と、および／またはトコフェロールまたは酢酸トコフェロール（ビタミンＥ）と組み合わせたピメクロリムス、とりわけ二酸化チタンと組み合わせたピメクロリムス、または二酸化チタン、テレフタリリデンジカンファースルホン酸およびトコフェロールもしくは酢酸トコフェロールと組み合わせたピメクロリムスである。
【００２７】
本発明の組成物は、少なくとも光老化防止剤成分に関しては局所投与に適合させる。
【００２８】
しかし、それらはマクロライド剤成分に関して全身投与、例えば経口投与または静脈内投与に適合させ得、または両種の薬剤成分に関して局所投与に適合させ得る；好ましくはそれらは両方の局所投与に適合させる。
【００２９】
それらは、その中に含まれる特定の活性剤の既知の適応症における使用のために指示される。それらは特に、剥皮後の紅斑、乾皮症、アトピー性または接触性皮膚炎のような炎症性成分を有する皮膚疾患または炎症性合併症を伴う皮膚疾患、および例えば光放射、とりわけ太陽光による皮膚の老化作用を阻害することが望ましい状態、例えば光線性角化症、光線性皮膚炎、日光皮膚炎、光線皮膚炎、紅斑、免疫抑制および光、とりわけＵＶ光への暴露と関連する悪影響、例えば光発癌、例えば皮膚癌の発症の光保護における使用が指示される。これは特に、皮膚癌の危険因子または病歴を有する患者にも関係する。
【００３０】
組合せまたは併用により得られる組成物は、適当には、例えば湿布もしくはパップとして存在する薬用製剤、または自由な組合せ剤であり得る。
【００３１】
好ましいものは、少なくとも１種の光老化防止剤と組み合わせたアスコマイシン、とりわけ、好ましくは日焼け止め剤もしくは抗酸化剤と組み合わせた、または日焼け止め剤および抗酸化剤と組み合わせたピメクロリムスを含む組成物である。
【００３２】
本明細書で使用される“処置”なる用語は、既存の状態の緩和、すなわち治療的処置、または予防的処置、すなわち予防のために使用することを意味する。
【００３３】
光老化防止剤は、一剤をマクロライド系剤と組み合わせて使用してよく、または数種のこのような薬剤、例えば日焼け止め剤および抗酸化剤を組み合わせてよい。
【００３４】
本発明の使用に関して指示されるいくつかの光老化防止剤、例えばトコフェロールはまた、活性剤としてマクロライド系を含む医薬組成物の製造において、一般に例えば抗酸化剤として使用されることは既知である。このような組成物において、抗酸化剤は組成物それ自体の酸化を防止、すなわち安定にするために含まれ、その中にほんの少量、例えば組成物の全重量の０．１％存在することは認識すべきである。本発明に関して、それとは対照的に、通常、光老化防止剤の量はかなり多く、全重量の約９５％まで、例えば約１０％から約９０％ｗ／ｗで構成できることを意図する。
【００３５】
相乗作用は、Chou et al., Transpl. Proc. 26 (1994) 3043に記載のとおりに２種の薬剤間の機構の差を補正するための相互作用項を使用し、例えばBerenbaum, Clin. Exp. Immunol. 28 (1977) 1に記載のとおりに計算される。相乗作用の指数は：
【数１】
2008517972.tif 000003
（式中、化合物ＡおよびＢの用量は特定の組合せで使用されるそれらの量を示し、そしてＡＥおよびＢＥは同じ効果を得られる各々ＡおよびＢの個々の用量である）のとおりに計算する。結果が１より小さいとき、相乗作用であり；結果が１であるとき、効果は相加作用であり；結果が１より大きいとき、ＡおよびＢは拮抗作用である。Ａの用量／ＡＥ対Ｂの用量／ＢＥのアイソボログラムのプロットにより、最大の相乗作用の組合せが決定できる。次いで、アイソボログラムに沿って相乗作用量で、とりわけ最大の相乗作用の点でまたは近くで、２種の組成物の重量による比に関して示される相乗作用比は、最適な相乗作用比で２種の化合物を含む製剤を決定するために使用できる。
【００３６】
活性は、例えば組成物の各成分の活性を試験するために既知のアッセイモデルにおいて測定され得る。
【００３７】
存在するマクロライド剤のモル量は、光老化防止剤の量とほぼ同量から光老化防止剤の量より非常に少ない量であり、好ましくは半分またはそれ以下である。したがって、重量による抗炎症剤と光老化防止剤の相乗作用比は、適当には約１０：１から約１：５０、好ましくは約５：１から約１：２０、もっとも好ましくは約１：１から約１：１５、例えば約１：１２である。
【００３８】
本発明の組成物は、自由な組合せ剤として投与でき、または患者のために利便性を非常に高める固定された組合せ剤を処方できる。
【００３９】
化合物の絶対用量は、多くの因子、例えば選択された個々の化合物、投与経路、所望の持続時間、活性剤の放出速度ならびに処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。例えば、必要な活性剤の量およびそれらの放出速度は、どの程度長く血漿中の特定の活性剤濃度が治療効果のために許容されるレベルで維持するかを決定する、既知のインビトロおよびインビボ技術に基づき決定され得る。
【００４０】
例えば、上記定義の皮膚病の予防および処置において、維持量の約２−３倍の初期量を適当に投与し、続いて維持量の約２−３倍の一日用量を１から２週間投与し、そして、その後に用量は維持量に到達するまで約５％／週の割合で徐々に減少させる。したがって、大型動物、例えばヒトの上記定義の皮膚疾患の処置に使用するための、特に、ピメクロリムスに関して経口投与および日焼け止め剤に関して局所投与でのピメクロリムスおよび日焼け止め剤の相乗作用有効量は、記述したとおりの相乗作用割合で、約２ｍｇ／ｋｇ／日までの、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日の、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日のピメクロリムスの量と、約５０ｍｇ／ｋｇ／日までの、例えば約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の、好ましくは約２．５ｍｇ／ｋｇ／日の局所使用での日焼け止め剤の慣用の量の組合せまたは共投与である。したがって、マクロライド剤の経口投与に関する適当な単位用量形は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約３ｍｇから約３０ｍｇの量の薬剤、例えばピメクロリムスを含む。経口投与に関する一日量は、好ましくは単回投与であるが、一日あたり２、３または４回投与にわたって分散させてもよい。ｉ．ｖ．投与に関して、有効量は経口投与に関して必要である量より少なく、例えば経口量の約１／５である。マクロライド剤の局所投与に関して、その薬剤の量は、例えば１−３％濃度で、例えば約１０ｍｇ／ｋｇ／日まで、例えばピメクロリムスに関して約０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日から約５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００４１】
“共投与”とは、局所投与、例えば、両方の化合物が同時に皮膚に存在できるように、本発明の組成物の成分を同じ賦形剤中または別個の賦形剤中のいずれかで一緒にまたは実質上同時に、例えば１５分以内に投与することを意味する。好ましくは、該化合物は局所使用のために固定された組合せ剤として投与する。
【００４２】
本発明の組成物は、任意の慣用の局所経路での投与のために適当な固定された組成物、特に皮膚用クリーム、スプレー、軟膏、ムース、シャンプー、溶液、ローション、ジェル、エマルジェルまたは同様な製剤のような形態、とりわけクリームとして固定された組成物を含む；それらは各種成分の、例えば約０．１％から約３重量％、好ましくは約１重量％の濃度を有する。
【００４３】
本発明の組成物は、慣用の方法、例えばエマルジョンに関する慣用の製造方法にしたがって、クリーム製造のために、例えばマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤と少なくとも１種の光老化防止剤、および少なくとも１種の薬学的におよび美容的に許容される希釈剤または担体の混合により製造できる。
【００４４】
活性剤成分は、遊離形または存在するとき薬学的に許容される塩形であり得る。
【００４５】
本発明はまた、薬学的に有効量で、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、例えばピメクロリムス、タクロリムスまたは５，６−デヒドロアスコマイシン、および光老化防止剤、例えば日焼け止め剤および／または抗酸化剤を共投与するための生産物および方法、例えば：
−本発明の組成物の薬学的におよび美容的に有効量の共投与を含む、炎症性成分を有するもしくは炎症性合併症を伴う皮膚病のまたは光放射による皮膚の老化作用を阻害することが望ましい状態の、このような状態を有するまたは状態の危険性がある対象における、治療的処置法または予防法；
−薬学的に有効量で少なくとも１種の光老化防止剤と共投与するための薬剤の製造における、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の使用；
−薬学的に有効量でマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤と共投与するための薬剤の製造における、光老化防止剤の使用；
−好ましくは薬学的におよび美容的に有効量の薬剤成分の投与のために適当である、別々の単位用量形のマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤および光老化防止剤と、使用するための指示書、所望により成分化合物の投与のコンプライアンスを改善するためのさらなる手段、例えばラベルまたは図を一緒に含む複数パーツのキット；
−少なくとも１種の光老化防止剤との共投与を容易にするために使用される医薬的キットの製造における、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の使用；
−マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤との共投与を容易にするために使用される医薬的キットの製造における、光老化防止剤の使用；および
−例えば上記定義のとおりの皮膚病のまたは光放射による皮膚の老化作用を阻害することが望ましい状態の治療的処置または予防のために、好ましくは相乗作用有効量で同時に、個別にまたは連続して使用するための、組合せ医薬製剤としてのマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤および光老化防止剤
を提供する。
【実施例】
【００４６】
下記の実施例は、本発明の例示である。他に記載のない限り、化合物は遊離形、すなわち中性形または塩基形である。
【００４７】
実施例１：鉱物日焼け止め剤を含むクリーム（閉塞性）
【表１】
2008517972.tif 000004
製造は慣用のものである：薬剤を加熱した均一な油相に加える。並行して、水相を油相と同じ温度に加熱する。油相を水相に加え、均質化を行い、得られたクリームを室温に冷却する。
【００４８】
実施例２：日焼け止め剤および抗酸化剤の組合せ剤を有するクリーム（閉塞性）
【表２】
2008517972.tif 000005
製造は慣用のものであり、上記実施例１に記載のとおりに行う。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月26日(2007.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロライド系Ｔ細胞の免疫調節剤または免疫抑制剤と組み合わせてまたは併用して少なくとも１種の光老化防止剤と、少なくとも１種の薬学的におよび美容的に許容される希釈剤または担体を一緒に含む医薬組成物であって、
抗酸化剤が唯一の光による老化防止剤であり、そしてトコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸もしくはその塩、または脂肪酸のアスコルビルエステルであるとき、該マクロライドはタクロリムスまたはラパマイシン以外である、組成物。
【請求項２】
マクロライドＴ細胞の免疫調節剤または免疫抑制剤がピメクロリムスまたはタクロリムスである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
マクロライドＴ細胞の免疫調節剤または免疫抑制剤がピメクロリムスである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
光による老化防止剤がＵＶ保護剤（日焼け止め剤）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
光による老化防止剤が二酸化チタンまたは二酸化チタン、テレフタリリデンジカンファースルホン酸、およびトコフェロールもしくは酢酸トコフェロールの混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
別々の単位用量形で、請求項１に記載のマクロライドＴ細胞の免疫調節剤または免疫抑制剤および光老化防止剤と、使用するための指示書を一緒に含む複数パーツのキット。
【国際調査報告】
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