(57)【要約】  本発明は、ポリ不飽和脂肪酸（PUFA）を高含有量で有するオイルと、少なくとも1つのポリマーとスタチンとからなるマイクロカプセルと、からなる懸濁液から構成される医薬組成物に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ不飽和脂肪酸（PUFA）アルキルエステルを高含有量で有するオイルと、少なくとも1つのポリマーとスタチンとからなるマイクロカプセルと、からなる懸濁液から構成されることを特徴とする医薬製剤。
【請求項２】
前記PUFAがオメガ３系に属することを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記PUFAがエイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、その混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記PUFAアルキルエステルは、エチルエステル、メチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、その混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から３のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記スタチンは、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、その混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から４のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項６】
スタチンの前記マイクロカプセルを覆う前記ポリマーは、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、その混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項７】
スタチンのマイクロカプセルを覆う前記ポリマーは、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー（Eudragit（登録商標）  LおよびS）、ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー（Eudragit（登録商標）  E）、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートコポリマー（Eudragit（登録商標）  RLおよびRS）、乳酸およびグリコール酸のポリマーおよびコポリマーまたはその混合、からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から６のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項８】
抗酸化剤、好ましくはビタミンEアセテートをさらに含むことを特徴とする請求項１から７のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項９】
カルニチンをさらに含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記マイクロカプセルは、前記製剤の全重量の１％から６０％であることを特徴とする請求項１から９のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記マイクロカプセルに含まれるスタチンの量は、マイクロカプセルの全重量に対して、１重量％から80重量％、好ましくは、１重量％から４０重量％である請求項１から１０のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記PUFAアルキルエステルを高含有量で有するオイルは、PUFAアルキルエステルについて、６０％以上の純度を有することを特徴とする請求項１から１１のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
ポリマーの可塑剤である添加剤をさらに含み、好ましくは、前記可塑剤は、クエン酸トリエチル、フタル酸ブチル、その混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から１２のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸の間の比は、0．5から２の間であることを特徴とする請求項３から１３のいずれか1つに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記マイクロカプセル懸濁液は、経口投与のためのソフトゼラチンカプセルにより封入されることを特徴とする請求項１から１４のいずれかの製剤。
【請求項１６】
前記ソフトゼラチンカプセルは、腸溶コーティングを有することを特徴とする請求項１５に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スタチンの投与のための新規な医薬組成物とその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
循環器疾患の１次および２次予防におけるスタチンの有効性が、数多くの臨床的研究で示されている。最近の証拠は、スタチンを用いた治療で得られる臨床的利点が、コレステロールレベルの減少だけではなく、全身性炎症マーカーの減少に関与している可能性があることを示唆している（Ridker P.M., et al.; N. Engl, J. Med. 344:1959-65, 2001）。循環器疾患の減少におけるスタチンの抗炎症メカニズムの直接的な反応が存在することを証明することはできないが、最近の研究は、スタチンを用いた治療が血小板の安定性を改善し、また、動脈内膜切除を受ける患者の、動脈の炎症反応を抑えることを示している（Crisby M., et. al.; Circulation 103:926-33, 2001）。加えて、実験モデルにおけるスタチンを用いた治療は、例えば、マクロファージ侵潤部分（macrophage infiltration content）(Van der Wal A.C., et a).; Circulation 89:36-44,1994)、VCAM-1の放出、インターロイキン−1β、および動脈硬化性病変における組織因子(Sukhova GK, et al.; Arterioscler Thromb Vaso Biol 22:1452-8, 2002)のような、炎症性病変の発現因子の減少が認められる。
【０００３】
オメガ−３型のポリ不飽和脂肪酸（Ω-3  PUFA）は、おそらく、抗炎症、抗血栓症、抗不整脈メカニズムにより(Sethi S, et al.; Blood 2002:100:-1340-6; Billman GE, et al.; Circulation 1999: 99:2452-7)、循環器疾患の予防に有益な効果を示している（Bucher HC, et al.; Am. J. Med. 2002; 112:298-304）。
【０００４】
例示するような、スタチンの医療製剤を示す、種々の特許が開示されている。
【０００５】
米国特許5,180,589号、または米国特許5,356,896号は、低pHにおけるスタチンの安定化のための医薬組成物形態を示す。
【０００６】
米国特許6,235,311号は、スタチンとアスピリンを組み合わせた医薬組成物を示す。
【０００７】
米国特許5,225,202号は、低pHにおける製造物を保護するための腸溶コーティングを有するペレットの形態である、スタチンの医薬組成物を示す。
【０００８】
国際公開00/76482号、国際公開00/57918号、および国際公開00/57859号は、オイル中、または界面活性剤中で液体制御剤により形成される医薬組成物を示す。
【０００９】
国際公開02/100394号および国際公開03/103640号は、医薬的に許容されるオイル中に分散され、保護被膜を有していない純スタチンナノ粒子により形成される医薬組成物を示す。しかしながら、この類型の製剤は、ほとんどの経口剤の場合に見られる、調製システムの温度が40℃を超えるような場合に、スタチンの安定性に問題がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の要約
発明者らにより行われた調査の結果、スタチンが、胃腸液（gastrointestinal medium）中で容易に分解されるポリマー膜により、PUFAのアルキルエステルとの接触から隔離される、スタチンのマイクロカプセルのPUFAアルキルエステル懸濁液からなる、新規な製剤が開発された。
【００１１】
当該被覆は、マイクロカプセル懸濁液の調製過程や、製造物を投与するための最終システム（ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、タブレット、など）の中に上述したスタチンのマイクロカプセルのPUFAアルキルエステル懸濁液を組み込むときの間に、これらの過程が40℃以上の温度で行われる場合であっても、スタチンの分解生成物の発生をなくすことにより、スタチンの安定性を提供する。
【００１２】
本発明の詳細な説明
スタチンの新規な調合剤は、PUFAアルキルエステルを高含有量で有するオイルの存在下で調製される場合に、驚くほどにスタチンの有する分解の問題を回避して、開発された。
【００１３】
従って、第１の本質的な態様として、本発明は、ポリ不飽和脂肪酸（PUFA）アルキルエステルを高含有量で有するオイルと、少なくとも1つのポリマーとスタチンとからなるマイクロカプセルと、からなる懸濁液から構成されることを特徴とする医薬製剤に関する。
【００１４】
前記ポリ脂肪酸（PUFA）アルキルエステルは、オメガ３系に属することが好ましく、より好ましくは、それらはエイコサヘキサエン酸、ドコサヘキサエン酸、その混合からなる群から選択される。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態によれば、PUFAのアルキルエステルは、エチルエステル、メチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、その混合からなる群から選択される。
【００１６】
スタチンは、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、その混合からなる群から選択されることが好ましい。
【００１７】
スタチンのマイクロカプセルを覆うポリマーは、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、その混合からなる群から選択されることが好ましい。より好ましくは、スタチンのマイクロカプセルを覆うポリマーは、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルアクリル酸コポリマー（Eudragit（登録商標）  LおよびS）、ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー（Eudragit（登録商標）  E）、トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートコポリマー（Eudragit（登録商標）  RLおよびRS）、乳酸およびグリコール酸のポリマーおよびコポリマーまたはその混合、からなる群から選択される。
【００１８】
随意に、本発明の医薬製剤は、抗酸化剤、好ましくはビタミンEアセテートを含む。本発明の好ましい実施形態において、医薬製剤はカルニチンを含む。
【００１９】
好ましくは、マイクロカプセルは、本発明の医薬製剤の全重量の１％から６０％であり、前記マイクロカプセルに含まれるスタチンの量は、マイクロカプセルの全重量に関して、１重量％から80重量％、好ましくは、１重量％から４０重量％である。PUFAのアルキルエステルを高含有量で有するオイルは、PUFAアルキルエステルについて、６０％以上の純度を有する。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態において、ポリマーは可塑剤である添加剤を含み、好ましくは当該可塑剤は、クエン酸トリエチル、フタル酸ブチル、その混合からなる群から選択される。例えば、流動性付与剤、好ましくはタルク (talc)のような、他の技術的なポリマーの添加剤が、封入過程を改善または促進するために付加的に組み合わされることが可能である。
【００２１】
エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の間の比は、０．５から２の間となることが好ましい。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態において、マイクロカプセル懸濁液は、経口投与のために、ソフトゼラチンカプセルにより封入される。前記ソフトゼラチンカプセルは、好ましくは腸溶コーティングを有する。
【００２３】
マイクロカプセルの調製は、記載中に示した、以下のいずれかの方法に従って行われることが可能である。説明を目的とするものであり、それに限定されるものではないが、マイクロカプセルを得るための様々な方法は、以下のカテゴリーにグループ化されることが可能である。
【００２４】
A)単純コアセルベーション法
可能なポリマーの添加剤を含む、適当な溶媒を用いたポリマー溶液が用意される。封入される薬物が前記溶液中で拡散され、薬物の結晶にポリマーを付着させるために、ポリマーの不溶剤が加えられる。これらの方法の例は、スペイン国特許2009346号、欧州特許0052510号、欧州特許0346879号のような特許文献において認められる。
【００２５】
B)複合コアセルベーション法
当該方法は、封入される薬物の微粒子に付着される不溶な複合体を産生させ、薬物を隔離する膜を形成させるために、反対の電荷を有する２つのコロイド間の相互作用を基とする。これらの方法の例は、英国特許1393805号のような特許文献において認められる。
【００２６】
C)二重エマルジョン法
封入される薬物は水、または他のコアジュバント溶液中で溶解され、次に、適当な溶媒、例えばジクロロメタンを用いたポリマーと添加剤の溶液中で乳化される。生じたエマルジョンは、次に水またはポリビニルアルコールのような乳化剤の水性溶液中で乳化される。当該第２の乳化が行われた後、ポリマーと可塑剤が溶解している溶媒は、濃縮または抽出により除去される。生じたマイクロカプセルは、ろ過または濃縮により直接的に得られる。これらの方法の例は、米国特許4,652,441号でも認められる。
【００２７】
D)単純エマルジョン法
封入される薬物、ポリマー、および添加剤が、共に、適当な溶媒に溶解される。この溶液は水、またはポリビニルアルコールのような適当な乳化液中で乳化され、濃縮または抽出により有機溶媒が除かれる。生じたマイクロカプセルはろ過または乾燥により回収される。これらの方法の例は、米国特許5,445,832号のような特許文献でも認められる。
【００２８】
E)溶媒濃縮法
封入される薬物、ポリマー、および添加剤が、共に、適当な溶媒に溶解される。この溶液は濃縮され、生じた残渣は適当な大きさに微粉化（micronized）される。これらの方法の例は、英国特許2,209,937号のような特許文献でも認められる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
実施例
例 no.１:複合コアセルベーション法による、ゼラチンとカルボキシメチルセルロースを用いたシンバスタチンのマイクロカプセルの調製
溶液A：１％ゼラチン水溶液が用意され、ｐHが７以上となるように調整された。
溶液B：１％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液が用意され、ｐHが７以上となるように調整された。
１００ｍLの溶液Aと１００ｍLの溶液Bが混合され、40℃に加熱された。1．2ｇの粉末のシンバスタチンが混合液に分散された。すべての粉末が分散され、また、塊が確認されない場合、酢酸を加えることにより、ｐHが4.0に調整された。攪拌しながら1時間、40℃で維持され、その後、10℃に冷やされ、この温度でさらに一時間維持された。水を用いた50%グルタルアルデヒド溶液１ｍLが加えられた。
生じた懸濁液は噴霧乾燥により乾燥され、37％でシンバスタチンを含むマイクロカプセル粉末が得られた。
このマイクロカプセル粉末は、エイコサペンタエン酸（EPA）/ドコサヘキサエン酸（DHA）の比が1．2であるPUFAエチルエステルを８８％含むオイルに直接分散された。
【００３０】
例 no.２:単純コアセルベーション法による、ゼラチンを用いたシンバスタチンのマイクロカプセルの調製
１％ゼラチン水溶液が用意された。
この溶液100ｍLを調整し、それに、１ｇのシンバスタチン粉末が分散された。すべてのシンバスタチンが分散されたとき、３０ｍLの飽和硫化ナトリウム水溶液が加えられた。攪拌しながら１時間維持され、0．5mLの50％グルタルアルデヒド水溶液が加えられた。
形成されたマイクロカプセルはろ過により回収され、水で洗い、真空オーブンで乾燥した。これらのマイクロカプセルにおけるシンバスタチンは４５％でる。
マイクロカプセル粉末は、EPA/DHAの比が0．8であるPUFAメチルエステルを７０％含むオイルに直接分散された。
【００３１】
例 no.３:ポリエチレングリコールを用いたロバスタチンのマイクロカプセルの調製
１０％の、分子量が35000であるポリエチレングリコール（PEG-35000）水溶液が用意された。
６ｇのロバスタチンが、激しく攪拌することにより、この溶液に分散された。
塊のない十分な分散が得られたとき、当該溶液は噴霧乾燥により乾燥された。
得られたマイクロカプセル粉末は４０％のロバスタチン濃度を有し、EPA/DHAの比が1であるPUFAエチルエステルを８５％含むオイルに直接分散された。
例 no.4:セルロースアセトフタレートを用いたシンバスタチンのマイクロカプセルの調製
【００３２】
２％アセトフタレートナトリウム（sodium acetophthalate）水溶液が用意された。５ｇのシンバスタチン粉末が100mLのこの溶液に懸濁された。生じた懸濁液は、噴霧乾燥により乾燥された。
得られたマイクロカプセル粉末は、EPA/DHAの比が0.5であるPUFAエチルエステルを８５％含むオイルに直接分散された。
【００３３】
例 no.５:ポリ（乳酸−グリコール酸）（PLGA）コポリマーおよびビタミンEを用いたシンバスタチンのマイクロカプセルの調製。単純エマルジョン法（水中油滴）
溶液A：固有粘度が0．17であり、乳酸/グリコール酸の比が1/1である、１０％のPLGAのジクロロメタン（DCM）溶液が用意された。
溶液B:5gのシンバスタチンと1gのビタミンEアセテートが100mLの溶液Aに溶解された。
溶液C：1%ポリビニルアルコール（PVA）水溶液が用意された。乳白色のエマルジョンが得られるまで、激しく攪拌しながら、100ｍLの溶液Bが1000ｍLの溶液Cにゆっくりと加えられた。
攪拌が維持される間、DCMのほとんどを除くために、上述のエマルジョンに2時間、窒素流が通された。
生じた懸濁液は凍結され、そして凍結乾燥された。
余剰であるPVAを除くために多量の水で洗われ、および減圧下で乾燥され、粉末が得られた。
生じた粉末は、EPA/DHAの比が1.5であるPUFAエチルエステルを８５％含むオイルに直接分散された。
【００３４】
例 no.６:カルニチンとポリエチレングリコールを用いたシンバスタチンのマイクロカプセルの調製
10%の、分子量が35000であるポリエチレングリコール（PEG-35000）水溶液が用意された。
５ｇのシンバスタチンと１ｇのカルニチンが、激しく攪拌することにより、この溶液に分散された。塊のない十分な分散が得られたとき、この溶液は噴霧乾燥により乾燥された。
得られたマイクロカプセル粉末は、EPA/DHAの比が１であるPUFAエチルエステルを８５％含むオイルに直接分散された。
【００３５】
例 no.７:カルニチン、ビタミンEおよびPLGAを用いたシンバスタチンのマイクロカプセルの調製、３重エマルジョン法（油中および水中水滴）
溶液A:10%のカルニチン水溶液が用意された。
溶液B：固有粘度が0．17であり、乳酸/グリコール酸の比が1/1である、１０％のPLGAのジクロロメタン（DCM）溶液が用意された。
溶液C：10gのシンバスタチンと1gのビタミンEアセテートが100mLの溶液Bに溶解された。
20mLの溶液Aが、溶液C中で、Ultra Turraxホモジナイザーを用いた激しい攪拌により乳化された。生じたエマルジョンは次に1000mLの１％PVA溶液中で乳化された。
攪拌が維持される間、DCMのほとんどを除くために、上述のエマルジョンに2時間、窒素流が通された。
生じた懸濁液は凍結され、そして凍結乾燥された。
余剰であるPVAを除くために多量の水で洗われ、および真空オーブン中において減圧下で乾燥され、粉末が得られた。
得られたマイクロカプセル粉末は４０％のシンバスタチン濃度を有し、EPA/DHAの比が1.2であるPUFAエチルエステルを８５％含むオイルに直接分散された。
【００３６】
例 no.８:カルニチンとポリエチレングリコールを用いたシンバスタチンのマイクロカプセルの調製
10gのシンバスタチンが、100mLのEudragit FS 30D (メタクリル酸、メチルメタクリル酸、およびメチルアクリレートのコポリマーの30％水懸濁液)に、十分なエマルジョンが得られるまで懸濁された。クエン酸トリエチル（ポリマーの可塑剤）が、濃度が５％となるまでこの懸濁液に加えられた。
生じた懸濁液は噴霧乾燥により乾燥された。
生じたマイクロカプセル粉末は、EPA/DHAの比が1.2であるPUFAエチルエステルを８５％含むオイルに直接分散された。
【国際調査報告】
2008517040.tif 000002
2008517040.tif 000003
2008517040.tif 000004
2008517040.tif 000005
2008517040.tif 000006
2008517040.tif 000007