(57)【要約】  式I〜XVIの化合物、その立体異性体、および薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、それらの調製、ならびにC型肝炎ウイルス感染症、癌、糖尿病、および他の疾患を含むウイルス疾患治療のためのそれらの使用が記載される。式（I）：2008508319.tif 000298
2008508319.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、またはその異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩：
2008508319.tif 000283
（I）
（式中：
X'はO、S、S-O、またはNR20であり、ここでR20はHまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、OR20'、もしくはO(C=O)R20'であり、ここでR20'はH、低級アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；
Yは-O-、-S-、-N-、-C(R20')-、または-CH2-であり；
R19はHまたは置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、もしくはC2-4アルキニル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、CN、または-C=CR21R22であり、ここでR21およびR22は独立にHまたは低級アルキルであるか；
あるいはR19は存在しないか；またはR19はR17と一緒になって-(CH2)p-、-O-(CH2)p-を形成し、ここでpは0から4であり；
R18は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子、C1-4アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、またはアルコキシで置換されていてもよく；
R17はH、ハロゲン、1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、C1-3アルコキシもしくは1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-10アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
R16およびR15は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつC2-4アルケニルおよびC2-4アルキニルはそれぞれC1-3アルコキシ、カルボキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノの一つまたは複数で置換されていてもよく；
Bは下記から選択され
2008508319.tif 000284
（式中：
A、D、E、J、およびGはそれぞれCおよびNからなる群より独立に選択され；
LはOまたはSから選択され；
MはO、S、およびSeからなる群より選択され；
X1は存在しないか、またはX1はH、-OH、-SH、-NH2、-COOR11、-CONH2、-CSNH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、アルコキシ、CF3、および-NHCORX1からなる群より選択され、ここでRX1はH、低級アルキル、または低級アルコキシであり、かつR11はHまたはC1-4アルキルであり；
X2は存在しないか、またはX2はH、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、およびC1-C6アルキルからなる群より独立に選択され；
X3、X4およびX6はそれぞれ独立に存在しないか、またはX3、X4およびX6はそれぞれH、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、OH、SH、NH2、CF3、アルキル、アミノ、ハロゲン、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
X5は存在しないか、またはX5はH、-CN、-NO2、-アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、-NHCONH2、-CONR11R11'、-CSNR11R11'、-COOR11'、-C(=NH)NH2、-ヒドロキシ、-C1-3アルコキシ、-アミノ、-アルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、ハロゲン、-(1,3-オキサゾール-2-イル)、-(1,3-チアゾール-2-イル)、および-(イミダゾール-2-イル)からなる群より選択され；ここでアルキルは無置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1-3アルコキシからなる群より独立に選択される1から3個の基で置換されており；かつR11およびR11'は独立にHまたはC1-4アルキルである）；
Z'は-CH(R23)-OH、-O-、-CH(R23)-O-、C1-4シクロアルキル、-OC(R23)2PO3H2、-CH2C(R23)2PO3H2、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでR23はH、F、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはフルオロメチルまたは-CH2N3、-CH2-NR21R22であり、かつR21およびR22は前述の定義のとおりであり；かつ
Z''は存在しないか、またはZ''はR24(C=O)-、R24-O-(C=O)-、もしくはR24CH(NH2)(C=O)-であり、ここでR24は置換されていてもよいC1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであるか；あるいはZ''は
2008508319.tif 000285
（式中：
V、W、およびW'は独立にH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、または置換されていてもよい1-アルキニルであり；かつ
Zは-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、および-(CH2)q-SRz、ハロゲン、-CN、-CORy、-CONRz2、-CO2Ry、-SO2Ry、または-SO2NRz2であり、ここでqは2または3であり、RzはRyまたは-Hであり、かつRyはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルである）であるか；または
Z''はP(O)Y'R11Y''R11であり；ここでR11はそれぞれ独立にHであり；Y'およびY''はそれぞれ-O-、および-NRv-からなる群より独立に選択され；かつ
Y'およびY''が両方-O-であるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル（環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む）、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-Sアルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択されるか；または
Y'およびY''が両方-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか；または
Y'が-O-であり、かつY''がNRvであるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル（環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む）、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択され；かつ-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか；または
Y'およびY''が-O-および-NRv-から独立に選択されるとき、R11およびR11は一緒になって-アルキル-S-S-アルキル-を含む環式基を形成し、ここで
qは整数2または3であり；
RzはそれぞれRyおよび-Hからなる群より選択され；
Ryはそれぞれアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択され；
Rxはそれぞれ-H、およびアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはRxおよびRxは一緒になってシクロアルキル基を形成し；かつ
Rvはそれぞれ-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択され、
ただし以下を条件とする：
a）V、Z、W、W'のすべてが-Hということはなく；
b）Zが-Rzであるとき、V、W、およびW'の少なくとも一つは-H、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルではなく；
c）Z'が-CH2OHであり、かつR17がHであるとき、R15、R16、R17およびR18の一つはH以外であり；かつ
d）Z'が-CH2O-であり、Z''が-(C=O)R24であり、かつR17がHであるとき、R15、R16、R17およびR18の一つはH以外である）。
【請求項２】
Z''は存在しないか、またはZ''はR24(C=O)-、R24-O-(C=O)-、もしくはR24CH(NH2)(C=O)-であり、ここでR24は置換されていてもよいC1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
X'はOであり、YはOであり、かつR19は存在しない、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
X'はSである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R16は-CH3である、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
Z''は存在せず、Z'は-CH(R23)OHであり、R16はC1-4アルキルであり、かつR15はHまたはC1-4アルキルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項７】
下記からなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
2008508319.tif 000286
2008508319.tif 000287
2008508319.tif 000288
2008508319.tif 000289
2008508319.tif 000290
2008508319.tif 000291
2008508319.tif 000292
【請求項８】
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、5〜7個の原子を含む環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、かつ残りの原子は、リンに結合している両方のO基から原子3個離れた炭素原子に結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている炭素であるか；または
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、かつ残りの原子は炭素であるか；または
VおよびWは追加の3個の炭素原子を介して一緒に連結されて、6個の炭素原子を含み、かつリンに結合しているOから原子3個離れた炭素原子の一つに結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される1個の置換基で置換されている、置換されていてもよい環式基を形成するか；または
ZおよびWは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、かつVはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならないか；または
WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成し、ここで0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、かつVはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
式II'の化合物、またはその異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩：
2008508319.tif 000293
（II'）
（式中：
X'はO、S、S-O、またはNR20であり、ここでR20はHまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、OR20'、もしくはO(C=O)R20'であり、ここでR20'はH、低級アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；
Yは-O-、-S-、-N-、-C(R20')-、または-CH2-であり；
R19はHまたは置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、もしくはC2-4アルキニル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、CN、または-C=CR21R22であり、ここでR21およびR22は独立にHまたは低級アルキルであるか；
あるいはR19は存在しないか；またはR19はR17と一緒になって-(CH2)p-、-O-(CH2)p-を形成し、ここでpは0から4であり；
R18は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子、C1-4アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、またはアルコキシで置換されていてもよく；
R17はH、ハロゲン、1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、C1-3アルコキシもしくは1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-10アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
R16およびR15は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつC2-4アルケニルおよびC2-4アルキニルはそれぞれC1-3アルコキシ、カルボキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノの一つまたは複数で置換されていてもよく；
Bはプリンもしくはピリミジン塩基またはその類縁体もしくは誘導体であり；
Z'は-O-、-CH(R23)-O-、C1-4シクロアルキレン、C2-4シクロアルケニレン、またはC2-4アルキニレンであり；ここでR23はメチル、エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、-CH2N3、-CH2-NR21R22であり；かつR21およびR22は前述の定義のとおりであり；
V、W、およびW'は独立にH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、または置換されていてもよい1-アルキニルであり；かつ
Zは-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、および-(CH2)q-SRz、ハロゲン、-CN、-CORy、-CONRz2、-CO2Ry、-SO2Ry、または-SO2NRz2であり、ここでqは2または3であり、RzはRyまたは-Hであり、かつRyはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルであり；
ただし以下を条件とする：
a）V、Z、W、W'のすべてが-Hということはなく；かつ
b）Zが-Rzであるとき、V、W、およびW'の少なくとも一つは-H、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルではない）。
【請求項１０】
X'はOであり、YはOであり、かつR19は存在しない、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R15、R16、R17およびR18が独立にHまたはC1-4アルキルである請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
Bは下記から選択される、請求項9に記載の化合物。
2008508319.tif 000294
（式中：
A、D、E、J、およびGはそれぞれCおよびNからなる群より独立に選択され；
LはOまたはSから選択され；
MはO、S、およびSeからなる群より選択され；
X1は存在しないか、またはX1はH、-OH、-SH、-NH2、-COOR11、-CONH2、-CSNH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CF3、および-NHCORX1からなる群より選択され、ここでRX1はH、低級アルキル、または低級アルコキシであり、かつR11はHまたはC1-4アルキルであり；
X2は存在しないか、またはX2はHおよびC1-C6アルキルからなる群より独立に選択され；
X3、X4およびX6はそれぞれ独立に存在しないか、またはX3、X4およびX6はそれぞれH、OH、SH、NH2、CF3、アルキル、アミノ、ハロゲン、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
X5は存在しないか、またはX5はH、-CN、-NO2、-アルキル、-NHCONH2、-CONR11R11'、-CSNR11R11'、-COOR11、-C(=NH)NH2、-ヒドロキシ、-C1-3アルコキシ、-アミノ、-アルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、ハロゲン、-(1,3-オキサゾール-2-イル)、-(1,3-チアゾール-2-イル)、および-(イミダゾール-2-イル)からなる群より選択され；ここでアルキルは無置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1-3アルコキシからなる群より独立に選択される1から3個の基で置換されており；かつR11およびR11'は独立にHまたはC1-4アルキルである）。
【請求項１３】
Vはフェニル；ハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル；単環式ヘテロアリール；ならびにハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで単環式ヘテロアリールおよび置換単環式ヘテロアリールはN、O、およびSからなる群より独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有し；ここでR2はHまたはR3であり、R3はC1-6アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルであり、かつR12はHまたは低級アシルであり；ただし以下を条件とする
a）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか；または
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成する、請求項9に記載の化合物。
【請求項１４】
Vはフェニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されているフェニル；ピリジル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているピリジル；フラニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているフラニル；チエニル；ならびに-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているチエニルからなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
Z''は下記である、請求項9に記載の化合物。
2008508319.tif 000295
【請求項１６】
Z''は下記である、請求項9に記載の化合物。
2008508319.tif 000296
2008508319.tif 000297
【請求項１７】
請求項1または請求項9に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
それを必要としている患者におけるウイルス複製の阻害法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項１９】
ウイルス複製がRNA依存性RNAウイルス複製である、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
ウイルス複製がHCV複製である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
それを必要としている患者におけるウイルス感染症の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２２】
ウイルス感染症がRNA依存性RNAウイルス感染症である、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
ウイルス感染症がHCV感染症である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
化合物をHCVに対して活性な第二の薬剤の治療上有効な量と併用する、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
HCVに対して活性な第二の薬剤がリバビリン；レボビリン；ビラミジン；チモシンアルファ-1；インターフェロン-β；NS3セリンプロテアーゼの阻害剤；イノシン三リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤；インターフェロン-αあるいはペグ化インターフェロン-α単独またはリバビリンもしくはレボビリンとの組み合わせである、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
それを必要としている患者における癌、肝線維症、糖尿病、高脂血症、肥満または非アルコール性脂肪肝炎の治療法であって、患者に請求項1または請求項9記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２７】
それを必要としている患者における血小板障害または糖尿病の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がP2受容体アンタゴニストである方法。
【請求項２８】
それを必要としている患者における糖尿病の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がAMPK活性化剤である方法。
【請求項２９】
それを必要としている患者における糖尿病または心血管疾患の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がアデノシン受容体に結合する方法。
【請求項３０】
それを必要としている患者における炎症またはCNS障害の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がアデノシン類縁体として作用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規2',3'-環式炭酸エステル含有ヌクレオシドおよび5'-一リン酸誘導体を含むそれらの誘導体、それらの調製およびそれらの使用を目的とする。より具体的には、新規化合物は、ヌクレオシド誘導体による治療が有用または有効である、C型肝炎ウイルス感染症を含むウイルス感染症、ならびに癌や他の疾患および障害の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
下記の本発明の背景に関する記載は、本発明の理解を助けるために提供するが、本発明の先行技術であると認められるものではなく、または本発明の先行技術を記載するものでもない。すべての出版物はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００３】
C型肝炎は肝臓の炎症を引き起こすウイルス疾患で、肝硬変、原発性肝臓癌、および他の長期合併症につながることもある。ヌクレオシドは、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、およびヘルペスウイルスによるものを含む様々なウイルス感染症に対して有効であることが示されている、よく知られた化合物群である。
【０００４】
ヌクレオシドは一般に、ヌクレオシドが対応するヌクレオシド5'-三リン酸（NTP）に変換された後に抗ウイルス剤として有効である。変換は、様々な細胞内キナーゼの作用を通じて細胞内部で起こる。第一段階、すなわち、ヌクレオシドの5'-一リン酸（NMP）への変換は一般にはゆっくり起こる段階で、ウイルスまたは宿主のいずれかによってコードされるヌクレオシドキナーゼに関係する。NMPのNTPへの変換は一般に、宿主ヌクレオチドキナーゼによって触媒される。NTPはウイルスポリメラーゼの阻害および/または伸長中のDNAもしくはRNA鎖への取り込みと、続く連鎖停止によって、ウイルス複製を妨害する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
肝ウイルス感染症を治療するためのヌクレオシドの使用は、二つの問題の一つによってしばしば複雑になる。いくつかの場合には、所望のヌクレオシドは優れたキナーゼ基質であり、したがってNTPを肝臓ならびに体中の他の細胞や組織において産生する。NTP産生は毒性を伴うことが多いため、有効性は肝外毒性によって制限されることがある。他の場合には、所望のヌクレオシドはキナーゼ基質として劣っており、NMPや、最終的にはNTPに効率よく変換されない。
【０００６】
例えば、米国特許第6,312,662号は、C型肝炎、B型肝炎および肝細胞癌などの肝疾患を有する患者を治療するための、ヌクレオシドを含む様々な薬物を肝特異的に送達するための特定のリン酸プロドラッグの使用を開示している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は、例えば、ウイルス感染症および癌を含む、活性医薬成分としてヌクレオシドを含む医薬組成物に反応性の疾患および障害を治療するための、新規ヌクレオシド誘導体、それらの調製およびそれらの使用を目的とする。
【０００８】
いくつかの局面において、本発明は、2',3'-環式炭酸エステルヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物とそれらの誘導体、ならびにそのプロドラッグに関する。本発明はさらに、開示する2',3'-環式炭酸エステルヌクレオシドもしくはヌクレオチド化合物、誘導体、またはそのプロドラッグを用いての疾患または障害の治療に関する。
【０００９】
したがって、いくつかの局面において、本発明は、式Iの化合物、またはその異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩に関する：
2008508319.tif 000003
式I
（式中：
X'、Y、R19、R18、R17、R16、R15、B、Z'、およびZ''は下記の定義のとおりである）。
【００１０】
本発明は、式IIの化合物、またはその異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩も目的とする：
2008508319.tif 000004
式II
（式中、X'、Y、R19、R18、R17、R16、R15、B、V、Z、W、およびW'は下記の定義のとおりである）。
【００１１】
本発明はさらに、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を目的とする。
【００１２】
本発明はさらに、活性医薬成分としてヌクレオシド誘導体を含む医薬組成物による治療に反応性の疾患または障害の治療法を目的とする。
【００１３】
本発明はさらに、それを必要としている患者におけるウイルス感染症の治療法であって、患者に本発明の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を目的とする。
【００１４】
本発明はさらに、それを必要としている患者におけるHCVまたはHBVウイルス感染症の治療法であって、患者に本発明の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を目的とする。
【００１５】
本発明は、それを必要としている患者におけるウイルス複製の阻害法であって、患者に本発明の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も目的とする。
【００１６】
本発明は、それを必要としている患者における癌の治療法であって、患者に本発明の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も目的とする。
【００１７】
本発明は、それを必要としている患者における血小板障害または糖尿病の治療法であって、患者にP2受容体アンタゴニストである本発明の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も目的とする。
【００１８】
本発明は、それを必要としている患者における糖尿病または心血管疾患の治療法であって、患者にアデノシン受容体に結合する本発明の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も目的とする。
【００１９】
本発明は、それを必要としている患者における炎症またはCNS障害の治療法であって、患者にアデノシン類縁体として作用する本発明の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も目的とする。
【００２０】
定義
本発明に従い、本明細書において用いられる、下記の用語は、明確にそうではないと記載されていないかぎり、下記の意味で定義される。
【００２１】
「アルキル」なる用語は、炭素原子12個以下、またはより好ましくは炭素原子10個以下、または炭素原子6個以下の、直鎖、分枝鎖および環式基を含む飽和脂肪族基を意味する。適当なアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルが含まれる。アルキルは1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
「アリール」なる用語は、5〜14個の環原子、および共役パイ電子系を有する少なくとも一つの環を有する芳香族基を意味し、炭素環アリール、複素環アリールおよびビアリール基が含まれ、これらはすべて置換されていてもよい。アリール基は1〜6個の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
炭素環アリールは、芳香環上の環原子が炭素原子である、6〜14個の環原子を有する基である。炭素環アリール基には、単環式炭素環アリール基および置換されていてもよいナフチル基などの多環式または縮合化合物が含まれる。
【００２４】
複素環アリールまたはヘテロアリール基は、1から4個のヘテロ原子が芳香環の環原子であり、環原子の残りは炭素原子である、5〜14個の環原子を有する基である。適当なヘテロ原子には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。適当なヘテロアリール基には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-低級アルキルピロリル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、インドリルなどが含まれ、すべて置換されていてもよい。
【００２５】
「単環式アリール」なる用語は、5〜6個の環原子を有する芳香族基を意味し、炭素環アリールおよび複素環アリールが含まれる。適当なアリール基には、フェニル、フラニル、ピリジル、およびチエニルが含まれる。アリール基は置換されていてもよい。
【００２６】
「単環式ヘテロアリール」なる用語は、1から4個のヘテロ原子が芳香環の環原子であり、環原子の残りは炭素原子である、5〜6個の環原子を有する芳香族基を意味する。適当なヘテロ原子には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。
【００２７】
「ビアリール」なる用語は、縮合環系および他のアリール基で置換されているアリール基の両方を含む、複数の芳香環を含む、5〜14個の原子を有するアリール基を意味する。そのような基は置換されていてもよい。適当なビアリール基には、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。
【００２８】
「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環式アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、パーハロアルコキシ、アラルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハロゲン、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシル、低級アシルアルキル、低級カルボキシエステル、スルホニル、スルホニルアミド、カルボキシル、-カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アラルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級カルボキサミドアルキルアリール、低級-カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ-、低級アミノカルボキサミドアルキル-、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級パーハロアルキル、および低級アリールアルキルオキシアルキルから独立に選択される、1から4個の置換基で置換されている基を含む。「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」とは、前述の置換基の1〜6個で置換されているアリールおよびヘテロアリールを意味する。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級パーハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より選択されるものである。
【００２９】
「アラルキル」なる用語は、アリール基で置換されているアルキレン基を意味する。適当なアラルキル基には、ベンジル、ピコリルなどが含まれ、置換されていてもよい。アリール部分は5〜14個の環原子を有していてもよく、アルキル部分は10個以下の炭素原子を有していてもよい。「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されているアルキレン基を意味する。
【００３０】
「アルキルアリール-」なる用語は、アルキル基で置換されているアリール基を意味する。「低級アルキルアリール-」とは、アルキルが低級アルキルである、そのような基を意味する。アリール部分は5〜14個の環原子を有していてもよく、アルキル部分は10個以下の炭素原子を有していてもよい。本明細書において有機基または化合物と共に言及される「低級」なる用語はそれぞれ、それらが10個以下、一つの局面においては6個以下、もう一つの局面においては1から4個の炭素原子を有すると定義する。そのような基は直鎖、分枝、または環式であってもよい。
【００３１】
「環式アルキル」または「シクロアルキル」なる用語は、炭素原子3から10個、一つの局面においては炭素原子3から6個の環式であるアルキル基を意味する。適当な環式基には、ノルボルニルおよびシクロプロピルが含まれる。そのような基は置換されていてもよい。
【００３２】
「複素環式」、「複素環式アルキル」または「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、少なくとも1個のヘテロ原子、さらなる局面においては1から3個のヘテロ原子を含む、原子3から10個、一つの局面においては原子3から6個の環式基を意味する。適当なヘテロ原子には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。ヘテロ環式基は環の窒素または炭素原子を通じて結合していてもよい。ヘテロ環式アルキル基には、不飽和環式、縮合環式およびスピロ環式基が含まれる。適当なヘテロ環式基には、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチル、およびピリジルが含まれる。
【００３３】
「アリールアミノ」（a）および「アラルキルアミノ」（b）なる用語はそれぞれ、（a）Rがアリールであり、かつR'が水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールである、および（b）Rがアラルキルであり、かつR'が水素、アラルキル、アリール、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである、NRR'なる基を意味する。
【００３４】
「アシル」なる用語は、Rがアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールである-C(O)Rを意味する。「低級アシル」なる用語は、Rが低級アルキルである場合を意味する。C1-C4アシルなる用語は、RがC1-C4である場合を意味する。
【００３５】
「カルボキシエステル」なる用語は、Rがアルキル、アリール、アラルキル、環式アルキル、またはヘテロシクロアルキルである-C(O)ORを意味し、すべて置換されていてもよい。
【００３６】
「カルボキシル」なる用語は、-C(O)OHを意味する。
【００３７】
「オキソ」なる用語は、アルキルまたはヘテロシクロアルキル基における=Oを意味する。
【００３８】
「アミノ」なる用語は、RおよびR'が水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立に選択される-NRR'を意味し、ここでH以外はすべて置換されていてもよく、かつRおよびR'は環構造を形成することができる。
【００３９】
「カルボキシルアミド」なる用語は、Rがそれぞれ独立に水素またはアルキルであるCONR2を意味する。
【００４０】
「-スルホニル（sulphonyl）アミド」または「-スルホニル（sulfonyl）アミド」なる用語は、Rがそれぞれ独立に水素またはアルキルである-S(=O)2NR2を意味する。
【００４１】
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、-F、-Cl、-Brおよび-Iを意味する。
【００４２】
「アルキルアミノアルキルカルボキシ」なる用語は、「alk」がアルキレン基であり、かつRがHまたは低級アルキルであるアルキル-NR-alk-C(O)-O-なる基を意味する。
【００４３】
「スルホニル（sulphonyl）」または「スルホニル（sulfonyl）」なる用語は、RがH、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである-SO2Rを意味する。
【００４４】
「スルホン酸エステル（sulphonate）」または「スルホン酸エステル（sulfonate）」なる用語は、RがH、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである-SO2ORを意味する。
【００４５】
「アルケニル」なる用語は、2から12個の原子、2から10個の原子、または2から8個の原子を有し、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基を含む。アルケニル基は置換されていてもよい。適当なアルケニル基には、アリルが含まれる。「1-アルケニル」とは、二重結合が一位と二位の炭素原子の間にあるアルケニル基を意味する。1-アルケニル基が別の基に結合している場合、例えば、環式リン酸エステル基に結合しているW置換基である場合、これは一位の炭素に結合している。
【００４６】
「アルキニル」なる用語は、2から12個の原子、2から10個の原子、または2から8個の原子を有し、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基を含む。アルキニル基は置換されていてもよい。適当なアルキニル基には、エチニルが含まれる。「1-アルキニル」とは、三重結合が一位と二位の炭素原子の間にあるアルキニル基を意味する。1-アルキニル基が別の基に結合している場合、例えば、環式リン酸エステル基に結合しているW置換基である場合、これは一位の炭素に結合している。
【００４７】
「アルキレン」なる用語は、二価直鎖、分枝鎖または環式飽和脂肪族基を意味する。一つの局面において、アルキレン基は10個以下の原子を含む。もう一つの局面において、アルキレン鎖は6個以下の原子を含む。さらなる局面において、アルキレン基は4個以下の原子を含む。アルキレン基は直鎖、分枝または環式のいずれであってもよい。アルキレンは1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【００４８】
「アシルオキシ」なる用語は、RがH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルであるエステル基-O-C(O)Rを意味する。
【００４９】
「アミノアルキル-」なる用語は、「alk」がアルキレン基であり、かつRが-H、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される、NR2-alk-なる基である。
【００５０】
「アルキルアミノ-」なる用語は、RがHまたはアルキルである、アルキル-NRなる基を意味する。「低級アルキルアミノ-」とは、アルキルが低級アルキルである基を意味する。
【００５１】
「アルキルアミノアルキル-」なる用語は、「alk」がそれぞれ独立に選択されるアルキレンであり、かつRがHまたは低級アルキルである、アルキル-NR-alk-なる基を意味する。「低級アルキルアミノアルキル-」とは、アルキルおよびアルキレン基がそれぞれ低級アルキルおよびアルキレンである基を意味する。
【００５２】
「アリールアミノアルキル-」なる用語は、「alk」がアルキレン基であり、かつRが-H、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである、アリール-NR-alk-なる基を意味する。「低級アリールアミノアルキル-」では、アルキレン基は低級アルキレンである。
【００５３】
「アルキルアミノアリール-」なる用語は、「アリール」が二価の基であり、かつRが-H、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである、アルキル-NR-アリール-なる基を意味する。「低級アルキルアミノアリール-」では、アルキル基は低級アルキルである。
【００５４】
「アルコキシアリール-」なる用語は、アルキルオキシ基で置換されているアリール基を意味する。「低級アルキルオキシアリール-」では、アルキル基は低級アルキルである。
【００５５】
「アリールオキシアルキル-」なる用語は、アリールオキシ基で置換されているアルキル基を意味する。
【００５６】
「アラルキルオキシアルキル-」なる用語は、「alk」がアルキレン基である、アリール-alk-O-alk-なる基を意味する。「低級アラルキルオキシアルキル-」とは、アルキレン基が低級アルキレンである、そのような基を意味する。
【００５７】
「アルコキシ-」または「アルキルオキシ-」なる用語は、アルキル-O-なる基を意味する。「低級アルコキシ-」では、アルキルはそれぞれ低級アルキルである。
【００５８】
「アルコキシアルキル-」または「アルキルオキシアルキル-」なる用語は、「alk」がアルキレン基である、アルキル-O-alk-なる基を意味する。「低級アルコキシアルキル-」において、アルキルおよびアルキレンはそれぞれ低級アルキルおよびアルキレンである。
【００５９】
「アルキルチオ-」なる用語は、アルキル-S-なる基を意味する。
【００６０】
「アルキルチオアルキル-」なる用語は、「alk」がアルキレン基である、アルキル-S-alk-なる基を意味する。「低級アルキルチオアルキル-」において、アルキルおよびアルキレンはそれぞれ低級アルキルおよびアルキレンである。
【００６１】
「アルコキシカルボニルオキシ-」なる用語は、アルキル-O-C(O)-O-を意味する。
【００６２】
「アリールオキシカルボニルオキシ-」なる用語は、アリール-O-C(O)-O-を意味する。
【００６３】
「アルキルチオカルボニルオキシ-」なる用語は、アルキル-S-C(O)-O-を意味する。
【００６４】
「アミド」なる用語は、RおよびR1が-H、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルを含む、NR2-C(O)-、RC(O)-NR1-、NR2-S(=O)2-およびRS(=O)2-NR1-におけるような、アシルまたはスルホニル基に隣接するNR2基を意味する。
【００６５】
「カルボキサミド」なる用語は、RおよびR1が-H、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルを含む、NR2-C(O)-およびRC(O)-NR1-を意味する。この用語は、尿素、-NR-C(O)-NR-は含まない。
【００６６】
「スルホンアミド（sulphonamido）」または「スルホンアミド（sulfonamido）」なる用語は、RおよびR1が-H、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルを含む、NR2-S(=O)2-およびRS(=O)2-NR1-を意味する。この用語は、スルホニル尿素、-NR-S(=O)2-NR-は含まない。
【００６７】
「カルボキサミドアルキルアリール」および「カルボキサミドアリール」なる用語はそれぞれ、「ar」がアリールであり、「alk」がアルキレンであり、R1およびRがH、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルを含む、アリール-alk-NR1-C(O)、およびar-NR1-C(O)-alk-を意味する。
【００６８】
「スルホンアミドアルキルアリール」および「スルホンアミドアリール」なる用語はそれぞれ、「ar」がアリールであり、「alk」がアルキレンであり、R1およびRが-H、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルを含む、アリール-alk-NR1-S(=O)2-、およびar-NR1-S(=O)2-を意味する。
【００６９】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は、1個の-OHで置換されているアルキル基を意味する。
【００７０】
「ハロアルキル」なる用語は、1個のハロゲンで置換されているアルキル基を意味する。
【００７１】
「シアノ」なる用語は、
2008508319.tif 000005
を意味する。
【００７２】
「ニトロ」なる用語は、-NO2を意味する。
【００７３】
「アシルアルキル」なる用語は、「alk」がアルキレンであるアルキル-C(O)-alk-を意味する。
【００７４】
「アミノカルボキサミドアルキル-」なる用語は、Rがアルキル基またはHであり、かつ「alk」がアルキレン基である、NR2-C(O)-N(R)-alk-なる基を意味する。「低級アミノカルボキサミドアルキル-」とは、「alk」が低級アルキレンである、そのような基を意味する。
【００７５】
「ヘテロアリールアルキル」なる用語は、ヘテロアリール基で置換されているアルキレン基を意味する。
【００７６】
「パーハロ」なる用語は、脂肪族またはアリール基上のすべてのC-H結合がC-ハロ結合で置き換えられている基を意味する。適当なパーハロアルキル基には、-CF3および-CFCl2が含まれる。
【００７７】
「プリン」なる用語は、窒素性二環式複素環を意味する。「ピリミジン」なる用語は、窒素性単環式複素環を意味する。「プリン」または「ピリミジン」塩基なる用語は、アデニン、N6-アルキルプリン、N6-アシルプリン（ここでアシルはC(O)(アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル)である、N6-ベンジルプリン、N6-ハロプリン、N6-ビニルプリン、N6-アセチレンプリン、N6-アシルプリン、N6-ヒドロキシアルキルプリン、N6-チオアルキルプリン、N2-アルキルプリン、N2-アルキル-6-チオプリン、チミン、シトシン、5-フルオロシトシン、5-メチルシトシン、6-アザシトシンを含む6-アザピリミジン、2-および/または4-メルカプトピリミジン、ウラシル、5-フルオロウラシルを含む5-ハロウラシル、C5-アルキルピリミジン、C5-ベンジルピリミジン、C5-ハロピリミジン、C5-ビニルピリミジン、C5-アセチレンピリミジン、C5-アシルピリミジン、C5-ヒドロキシアルキルプリン、C5-アミドピリミジン、C5-シアノピリミジン、C5-ニトロピリミジン、C5-アミノピリミジン-、N2-アルキルプリン、N2-アルキル-6-チオプリン、5-アザシチジニル、5-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルを含むが、それらに限定されるわけではない。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、2,6-ジアミノプリン、および6-クロロプリンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。塩基上の酸素および窒素官能基は、必要に応じて、または望まれるとおりに、保護することができる。適当な保護基は当業者には周知で、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル、およびt-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、ならびにアセチルおよびプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、およびp-トルエンスルホニルが含まれる。
【００７８】
「治療上有効な量」なる句は、特定の疾患もしくは状態の一つもしくは複数の症状を改善、減弱もしくは解消する、または特定の疾患もしくは状態の一つもしくは複数の症状の発症を予防、変更、もしくは遅延させる、化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。
【００７９】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、本発明の化合物と有機または無機酸または塩基との組み合わせから誘導される、式I〜XVIの化合物を含む本発明の化合物およびそのプロドラッグの塩を含む。適当な酸には、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、(＋)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-メタンスルホン酸、クエン酸、1,2-エタンジスルホン酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸塩ヘミエタノール酸、HBr、HCl、HI、2ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、臭化メチル酸、メチル硫酸、2-ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、4,4'-メチレンビス[3-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸]、リン酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テルフタル酸、およびpトルエンスルホン酸が含まれる。
【００８０】
「天然L-アミノ酸」なる用語は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、およびヒスチジンを含む、自然界にタンパク質分子の成分として通常見いだされるアミノ酸を意味する。一つの局面において、この用語は荷電官能基としてアミンおよびカルボン酸だけを有するL-アミノ酸、すなわち、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システインおよびチロシンを含むことが意図される。もう一つの局面において、それらはアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、およびグリシンである。さらなる局面において、それはバリンである。
【００８１】
「L-アミノ酸のエステル」なる用語は、化合物のヒドロキシル基と天然L-アミノ酸のカルボン酸とのカップリングにより生成されるエステルを意味する。
【００８２】
「患者」なる用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヒトなどの哺乳動物を含む、治療中の動物を意味する。もう一つの局面は、雄および雌両方の哺乳動物を含む。
【００８３】
本明細書において用いられる「プロドラッグ」なる用語は、生物系に投与されると、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、および/もしくは代謝化学反応、またはそれぞれの組み合わせの結果として生物活性化合物を生じる、いかなる化合物も意味する。標準的プロドラッグは、薬物に付随する官能基、例えば、HO-、HS-、HOOC-、R2N-に結合している基であって、インビボで切断する基を用いて生成される。標準的プロドラッグには、基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに結合している基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸エステルまたは硫酸エステルであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８４】
例えば、ホスホン酸エステルまたは一リン酸エステルのプロドラッグは、インビボで化学的または酵素的に分解してホスホン酸もしくは一リン酸エステルまたはホスフィン酸基あるいはそのモノエステルを生じる化合物である。本明細書において用いられるとおり、この用語は下記の基およびこれらの基の組み合わせを含むが、それらに限定されるわけではない：
文献に詳細に記載されているアシルオキシアルキルエステル（Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72:324-325 (1983)）。
【００８５】
環式アルキル環が形成される他のアシルオキシアルキルエステルも可能である。これらのエステルは、エステル分解で始まり、一連の脱離反応が続くと推定される反応連鎖を通じて、細胞内でリン含有ヌクレオチドを生成することが明らかにされている（例えば、Freed et al., Biochem. Pharm, 38:3193-3198 (1989)）。
【００８６】
式Aに示す、アルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルとして知られるこれらの二重エステルのもう一つのクラス（ここで、Rはアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、およびアリールアミノであり；R'、およびR''は独立に-H、アルキル、アリール、アルキルアリール、およびヘテロシクロアルキルである）が、β-ラクタム抗生物質の分野で研究されている（Nishimura et al., J. Antibiotics 40(1):81-90 (1987)；総説についてはFerres, H., Drugs of Today, 19:499 (1983)参照）。最近、Cathy, M. S. et al. (Abstract from AAPS Western Regional Meeting, April, 1997）は、(9-[(R)-2-ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン（PMPA）のこれらのアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルプロドラッグがイヌの30％で生物利用可能であることを示した。
2008508319.tif 000006
式A
（式中、R、R'、およびR''は独立にH、アルキル、アリール、アルキルアリール、および脂環式である）（例えば、国際公開公報第90/08155号および第90/10636号参照）。
【００８７】
式Bに示すような環式アルキル環が形成される他のアシルオキシアルキルエステルも可能である。これらのエステルは、エステル分解で始まり、一連の脱離反応が続くと推定される反応連鎖を通じて、細胞内でリン含有ヌクレオチドを生成することが明らかにされている（例えば、Freed et al., Biochem. Pharm, 38:31933198 (1989)）。
2008508319.tif 000007
式B
（式中、Rは-H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルである）。
【００８８】
アリールエステルもリンプロドラッグとして用いられている（例えば、DeLambert et al., J. Med. Chem. 37(7):498-511 (1994)；Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38(8):1372-1379 (1995)）。フェニルならびに一および多置換フェニルプロエステルは、動物およびヒトで実施された研究において、親化合物であるホスホン酸を生成した（式C）。Yがリン酸基に対してオルトのカルボン酸エステルである、もう一つのアプローチが報告されている（Khamnei et al., J. Med. Chem. 39:4109-4115 (1996)）。
2008508319.tif 000008
式C
（式中、Yは-H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、およびヘテロシクロアルキルである）。
【００８９】
ベンジルエステルも、親化合物であるホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合には、パラ位の置換を用いることで加水分解を加速させることができる。4-アシルオキシまたは4-アルキルオキシ基を有するベンジル類縁体（下記の式D、ここでX=-H、ORまたはO(CO)RまたはO(CO)ORである）は、酵素、例えば、オキシダーゼ、エステラーゼなどの作用を通じて、4-ヒドロキシ化合物をより容易に生成することができる。このクラスのプロドラッグの例は、Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992)；国際公開公報第91/19721号に記載されている。
2008508319.tif 000009
式D
（式中、XおよびYは独立に-H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、パーハロアルキル、ハロ、またはアルキルオキシカルボニルであり；かつR'およびR''は独立に-H、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、および環式アルキルである）。
【００９０】
チオ含有ホスホン酸プロエステルも、薬物の肝細胞への送達において有用でありうる。これらのプロエステルは、式Eに示すとおり、保護チオエステル部分を含む。ホスホン酸の酸素の一つまたは複数をエステル化することができる。エステル分解を引き起こすメカニズムは遊離チオレートの生成を必要とするため、様々なチオール保護基が可能である。例えば、ジスルフィドは還元酵素仲介性のプロセスにより還元される（Puech et al., Antiviral Res. 22:155-174 (1993)）。チオエステルもエステラーゼ仲介性加水分解の後に遊離チオレートを生成するBenzaria, et al., J. Med. Chem. 39(25):4958-4965 (1996)）。環式類縁体も可能で、摘出ラット肝細胞においてホスホン酸エステルを遊離することが示された。下記の環式ジスルフィドはこれまでに報告されたことはなく、新規である。
2008508319.tif 000010
式E
（式中、Zはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアルキルチオである）。
【００９１】
適当なプロドラッグの他の例には、BillerおよびMagnin（米国特許第5,157,027号）；Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38(8):1372-1379 (1995)；Starrett et al., J. Med. Chem. 37:1857 (1994)；Martin et al., J. Pharm. Sci. 76:180 (1987)；Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994)；およびEP 0 632 048 A1によって例示されたプロエステルのクラスが含まれる。下記などのオメガ位で結合されている縮合ラクトン（式E-1およびE-2）およびホスホン酸の酸素にメチレンを通じて結合されている、置換されていてもよい2-オキソ-1,3-ジオキソレン（式E-3）を含む、記載された構造クラスのいくつかは置換されていてもよい：
2008508319.tif 000011
2008508319.tif 000012
（式中、Rは-H、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；かつYは-H、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、ヘテロシクロアルキル、およびアルコキシカルボニルである）。
【００９２】
式E-3のプロドラッグは、環式部分が「炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」の例である。
【００９３】
プロピルホスホン酸プロエステルも、薬物を肝細胞に送達するために用いることができる。これらのプロエステルは、式Fに示すとおり、プロピル基の3位にヒドロキシルおよびヒドロキシル基誘導体を含んでいてもよい。RおよびX基は式Fに示す環構造を形成することができる。ホスホン酸の酸素の一つまたは複数をエステル化することができる。
2008508319.tif 000013
式F
（式中、Rはアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Xは水素、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシであり；かつYはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノである）。
【００９４】
2008508319.tif 000014
（alkyl：アルキル）
【００９５】
環式ホスホラミデートは非環式ホスホラミデートに比べて安定性が高いと推測されるため、これらもホスホン酸プロドラッグとして研究されている（例えば、Starrett et al., J. Med. Chem. 37:1857 (1994)）。
【００９６】
ホスホラミデートプロドラッグのもう一つの型が、式Jに示す、S-アシル-2-チオエチルエステルとホスホラミデートとの組み合わせとして報告された（Egron et al., Nucleosides Nucleotides 18:981 (1999)）：
2008508319.tif 000015
【００９７】
置換エチル、例えば、McGuigan, et al., Bioorg Med. Chem. Lett. 3:12071210 (1993)によって開示されたビス(トリクロロエチル)エステル、およびMeier, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99104 (1997)によって報告されたフェニルとベンジルとの組み合わせヌクレオチドエステルなどの文献報告に基づき、他のプロドラッグも可能である。
【００９８】
示した基は例示的なものであって、網羅しているわけではなく、当業者であれば他の公知の様々なプロドラッグを調製しうると考えられる。式Iの化合物のそのようなプロドラッグは、この範囲内に入る。プロドラッグはある型の化学変換を受け、生物学的に活性である、または生物学的に活性な化合物の前駆体である化合物を生成しなければならない。いくつかの場合には、プロドラッグは生物学的に活性であるが、通常は薬物自体よりも活性が低く、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的半減期などの改善を通じて薬物の有効性または安全性を改善するのに役立つ。化合物のプロドラッグ型は、例えば、バイオアベイラビリティを改善する、苦味もしくは胃腸刺激性などの不快な特徴をマスクするなどにより被検者の許容性を改善する、静脈内使用などのために溶解性を変える、長期もしくは持続性の放出もしくは送達を提供する、製剤の容易さを改善する、または化合物の部位特異的送達を提供するために利用することができる。プロドラッグはThe Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego (1992)；Chapter 8: ''Prodrugs and Drug delivery Systems,'' pp.352-401；Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam (1985)；Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E.B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington (1977)；およびDrug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford (1980)に記載されている。
【００９９】
塩基の場合、プリン類縁体の6位の「プロドラッグ」が好ましい。そのような置換には、H、ハロゲン、アミノ、アセトキシまたはアジドまたはアルキルカルバモイル基が含まれうる。グアノシン類縁体の6位の水素置換プロドラッグは、インビボでアルデヒド酸化酵素またはキサンチン酸化酵素による酸化を受けて、所望の官能基を生じる（Rashidi et al., Drug Metab. Dispos. 25:805 (1997)）。エステラーゼはアセトキシ基のマスキングを除去する一方、アミンおよびハロゲン置換基はデアミナーゼの基質であることが知られている。6-アジド置換化合物も、還元酵素の作用により、対応するアミノ誘導体を生じることが知られている（Koudriakova, et al., J. Med Chem. 39:4676 (1996)）。
【０１００】
下記の構造
2008508319.tif 000016
は、V=WかつVおよびWが両方上向きまたは両方下向きのいずれかである場合、リン-酸素二重結合を通って走る対称面を有する。
【０１０１】
「1,3-プロパンジオールの環式リン酸エステル」、「1,3-プロパンジオールの環式リン酸ジエステル」、「2オキソ2λ5[1,3,2]ジオキサホスホリナン」、「2-オキソ-[1,3,2]-ジオキサホスホリナン」、または「ジオキサホスホリナン」なる用語は下記を意味する：
2008508319.tif 000017
【０１０２】
「VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位で結合しているアリール基に縮合している、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成する」なる表現は下記を含む：
2008508319.tif 000018
【０１０３】
上に示すとおり、VおよびZは4個の追加原子を介して一緒に連結されている。「WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて、0〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成し、かつVはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない」なる表現は下記を含む：
2008508319.tif 000019
【０１０４】
上に示すとおり、WおよびW'は追加の2個の原子を介して一緒に連結されている。前述の構造はV=アリール、ならびにWおよびW'についてはスピロ縮合シクロプロピル基を有する。
【０１０５】
「環式リン酸エステル」なる用語は、下記を意味する
2008508319.tif 000020
【０１０６】
Vに結合している炭素はC-H結合を有していなければならない。Zに結合している炭素もC-H結合を有していなければならない。
【０１０７】
「シス」立体化学なる用語は、V基と6員2-オキソ-ホスホリナン環の環外一重結合を介してリン原子に結合している置換基との空間的関係を意味する。下記の構造KおよびLは、2-および4-置換2-オキソ-ホスホリナンの二つの可能なシス-異性体を示している。構造Kは(2S,4R)-配置のシス-異性体を示しているが、Lは(2R,4S)-配置のシス-異性体を示している。
2008508319.tif 000021
K                    L
【０１０８】
「トランス」立体化学なる用語は、V基と6員2-オキソ-ホスホリナン環の環外一重結合を介してリン原子に結合している置換基との空間的関係を意味する。下記の構造MおよびNは、2-および4-置換2-オキソ-ホスホリナンの二つの可能なトランス-異性体を示している。構造Mは(2S,4S)-配置のトランス-異性体を示しているが、Nは(2R,4R)-配置のトランス-異性体を示している。
2008508319.tif 000022
M                    N
【０１０９】
「鏡像異性体過剰率パーセント（％ee）」なる用語は光学純度を意味する。これは下記の式を用いて求める：
[R]−[S]×100=％R−％S
[R]＋[S]
（式中、[R]はR異性体の量であり、[S]はS異性体の量である。この式ではRが主となる異性体である場合の％eeが得られる。
【０１１０】
「エナンチオ富化された」または「鏡像異性体富化された」なる用語は、他方よりも多くの一方の鏡像異性体からなるキラル化合物の試料を意味する。試料が鏡像異性体富化されている程度は、鏡像異性体比または鏡像異性体過剰率で定量化する。
【０１１１】
「肝臓」なる用語は臓器の肝臓を意味する。
【０１１２】
「増強すること」なる用語は、特定の性質を増大または改善することを意味する。
【０１１３】
「肝特異性」なる用語は、薬物またはプロドラッグで治療した動物で測定した下記の比を意味する：
[肝組織中の薬物または薬物代謝物]      
[血中または別の組織中の薬物または薬物代謝物]
この比は特定の時間に組織レベルを測定することにより求めることができ、または3点以上の時点で測定した値に基づくAUCを表していてもよい。
【０１１４】
「増大または増強された肝特異性」なる用語は、親薬物で治療した動物に対しプロドラッグで治療した動物における肝特異性比の増大を意味する。
【０１１５】
「増強された経口バイオアベイラビリティ」なる用語は、親薬物用量の吸収の少なくとも50％の増大を意味する。さらなる局面において、プロドラッグの経口バイオアベイラビリティにおける増大（親薬物に比べて）は、少なくとも100％、すなわち吸収の倍増である。経口バイオアベイラビリティの測定とは、通常は、非経口投与後の測定と比べて、経口投与後の血液、血漿、組織、または尿中のプロドラッグ、薬物、または代謝物の測定を意味する。
【０１１６】
「治療指数」なる用語は、死亡、毒性の指標となるマーカーの上昇、および/または薬理学的副作用などの望まれない反応を生じる用量に対する、治療上有益な反応を生じる薬物またはプロドラッグの用量の比を意味する。
【０１１７】
「持続送達」なる用語は、プロドラッグの存在により治療上有効な薬物レベルの延長が見られる期間の増大を意味する。
【０１１８】
「薬物耐性を回避すること」なる用語は、薬物の生物活性を生じ、維持するのに重要な生化学経路および細胞活性における変化が原因の、薬物の治療的有効性の損失または部分的損失（薬物耐性）と、物質が代替経路の使用を通じてこの耐性を回避する能力または物質が耐性につながる変化の誘導に失敗することを意味する。
【０１１９】
疾患を「治療すること」または疾患の「治療」なる用語は、疾患を阻害すること（その発生を遅延または停止させること）、疾患の症状または副作用からの解放を提供すること（待期療法を含む）、および疾患を軽減すること（疾患の退行を引き起こすこと）を含む。
【０１２０】
発明の詳細な説明
本発明は、式Iの化合物、ならびにその異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、共結晶、および薬学的に許容される塩に関する：
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式I
（式中：
X'はO、S、S-O、またはNR20であり、ここでR20はHまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、OR20'、もしくはO(C=O)R20'であり、ここでR20'はH、低級アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；
Yは-O-、-S-、-N-、-C(R20')-、または-CH2-であり；
R19はHまたは置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、もしくはC2-4アルキニル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、CN、または-C=CR21R22であり、ここでR21およびR22は独立にHまたは低級アルキルであるか；
あるいはR19は存在しないか；またはR19はR17と一緒になって-(CH2)p-、-O-(CH2)p-を形成し、ここでpは0から4であり；
R18は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子、C1-4アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、またはアルコキシで置換されていてもよく；
R17はH、ハロゲン、1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、C1-3アルコキシもしくは1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-10アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
R16およびR15は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつC2-4アルケニルおよびC2-4アルキニルはそれぞれC1-3アルコキシ、カルボキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノの一つまたは複数で置換されていてもよく；
Bはプリンもしくはピリミジン塩基またはその類縁体もしくは誘導体であり；
Z'は-CH(R23)-OH、-O-、-CH(R23)-O-、C1-4シクロアルキル、-OC(R23)2PO3H2、-CH2C(R23)2PO3H2、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4シクロアルキレン、C2-4アルケニレン、またはC2-4アルキニレンであり；ここでR23はH、F、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、-CH2N3、-CH2-NR21R22、-CH2-、または-CH2-NH2であり；かつ
Z''は存在しないか、またはZ''はR24(C=O)-、R24-O-(C=O)-、もしくはL-バリンエステルなどのL-アミノ酸のエステルR24CH(NH2)(C=O)-であり、ここでR24は置換されていてもよいC1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであるか；あるいはZ''は
2008508319.tif 000024
（式中：
V、W、およびW'は独立にH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、または置換されていてもよい1-アルキニルであり；かつ
Zは-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz2)OH、-CH(C三CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、および-(CH2)q-SRz、ハロゲン、-CN、-CORy、-CONRz2、-CO2Ry、-SO2Ry、または-SO2NRz2であり、ここでqは2または3であり、RzはRyまたは-Hであり、かつRyはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルである）であるか；または
Z''はP(O)Y'R11Y''R11であり、ここでR11はそれぞれ独立にHまたはC1-4アルキルであり；YおよびY'はそれぞれ-O-、および-NRv-からなる群より独立に選択され；かつ
Y'およびY''が両方-O-であるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル（環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む）、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択されるか；または
Y'およびY''が両方-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか；または
Y'が-O-であり、かつY''がNRvであるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル（環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む）、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択され；かつ-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか；または
Y'およびY''が-O-および-NRv-から独立に選択されるとき、R11およびR11は一緒になって-アルキル-S-S-アルキル-を含む環式基を形成し；
ここでqは整数2または3であり；
RzはそれぞれRyおよび-Hからなる群より選択され；
Ryはそれぞれアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択され；
Rxはそれぞれ-H、およびアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはRxおよびRxは一緒になってシクロアルキル基を形成し；かつ
Rvはそれぞれ-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される）。
【０１２１】
本発明のいくつかの局面において、下記の条件が適用される：（a）V、Z、W、W'のすべてが-Hということはなく；（b）ZがRzであるとき、V、W、およびW'の少なくとも一つは-H、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルではなく；c）Z'が-CH2OHであり、かつR17がHであるとき、R15、R16、R17およびR18の一つはH以外であり；かつd）Z'が-CH2O-であり、Z''が-(C=O)R24であり、かつR17がHであるとき、R15、R16、R17およびR18の一つはH以外である。
【０１２２】
本発明のいくつかの局面において、式Iの化合物はX'がOまたはSである化合物である。例えば、いくつかの局面において、式Iの化合物はX'がOである化合物である。他の局面において、式Iの化合物はX'がSである化合物である。
【０１２３】
いくつかの局面において、式Iの化合物はX'がNR20である化合物である。これらの局面において、R20の適当な値にはH、C1-10アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール(C1-6)アルキル、またはC3-6シクロアルキルが含まれる。他の局面において、R20の適当な値にはOH、OR20'、またはO(C=O)R20'が含まれ、ここでR20'はH、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルである。
【０１２４】
いくつかの局面において、式Iの化合物はYが-O-、-S-、-N-、または-CH2-である化合物である。他の局面において、Yは-C(R20')-である。さらに他の局面において、Yは-O-である。
【０１２５】
いくつかの局面において、R19は式Iの化合物に存在しない。他の局面において、R19は存在し、H、-OH、-O-低級アルキル、例えば、-OCH3であるか、またはR19は置換されていてもよいC1-4アルキル、例えば、メチルである。さらに他の局面において、R19はR17と一緒になって-O-(CH2)pを形成し、ここでpは2または3である。
【０１２６】
いくつかの局面において、R18はH、C1-4アルキルであり、ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子で置換されていてもよい。他の局面において、R18はHまたはC1-4アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。
【０１２７】
いくつかの局面において、R18、R17、R16、およびR15は独立にHまたは低級アルキル、例えば、メチル、エチル、またはプロピルなどのC1-6アルキルである。
【０１２８】
上の式Iに示す変数Bはプリンもしくはピリミジン塩基またはその類縁体もしくは誘導体を意味する。Bは好ましくは式Iのリボース環にプリンまたはピリミジン塩基Bのそれぞれ9位または1位で結合することになる。「プリンもしくはピリミジン塩基またはその類縁体もしくは誘導体」とは、天然ヌクレオシドで見られるプリンもしくはピリミジン塩基、または構造（原子の種類とそれらの配置）は天然の塩基に類似であるが、天然塩基の官能性に加えてさらに官能性を有するか、もしくは特定の官能性を欠くことがあるという点で、そのような塩基によく似ている、その類縁体を意味する。そのような類縁体には、CH部分の窒素による置き換えにより誘導されるもの（例えば、5-アザシトシンなどの5-アザピリミジン）もしくはその逆（例えば、7-デアザアデニンまたは7-デアザグアニンなどの7-デアザプリン）または両方（例えば、7-デアザ,8-アザプリン）が含まれる。そのような塩基の誘導体または類縁体とは、環置換基が当技術分野において公知の通常の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびC1-6アルキルで組み込まれた、除去された、または変更された化合物を意味する。そのようなプリンまたはピリミジン塩基、類縁体、および誘導体は、当業者には周知である。
【０１２９】
したがって、本発明のいくつかの局面において、Bは下記から選択される：
2008508319.tif 000025
（式中：
A、D、E、J、およびGはそれぞれCおよびNからなる群より独立に選択され；
LはOまたはSから選択され；
MはO、S、およびSeからなる群より選択され；
X1は存在しないか、またはX1はH、-OH、-SH、-NH2、-CO、-COOR11、-CONH2、-CSNH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、アルコキシ、CF3、および-NHCORX1からなる群より選択され、ここでRX1はH、低級アルキル、または低級アルコキシであり、かつR11はHまたはC1-4アルキルであり；
X2は存在しないか、またはX2はH、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、およびC1-C6アルキルからなる群より独立に選択され；
X3、X4およびX6はそれぞれ独立に存在しないか、またはX3、X4およびX6はそれぞれH、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、OH、SH、NH2、CF3、アルキル、アミノ、ハロゲン、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立に選択され；かつ
X5は存在しないか、またはX5はH、-CN、-NO2、-アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、-NHCONH2、-CONR11R11'、-CSNR11R11'、-COOR11'、-C(=NH)NH2、-ヒドロキシ、-C1-3アルコキシ、-アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、-(1,3-オキサゾール-2-イル)、-(1,3-チアゾール-2-イル)、および-(イミダゾール-2-イル)からなる群より選択され；ここでアルキルは無置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1-3アルコキシからなる群より独立に選択される1から3個の基で置換されており；かつR11およびR11'は独立にHまたはC1-4アルキルである）。
【０１３０】
本発明の一つの局面において、Bは下記から選択される：
2008508319.tif 000026
、
2008508319.tif 000027
、
2008508319.tif 000028
、
2008508319.tif 000029
、
2008508319.tif 000030
、および
2008508319.tif 000031
；
（式中、R25はHおよびNH2からなる群より独立に選択され；かつR26はNH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、SCH3、OH、Cl、Br、SH、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、およびシクロペンチルアミノからなる群より選択される）。
【０１３１】
他の局面において、Bは下記から選択される：
2008508319.tif 000032
2008508319.tif 000033
2008508319.tif 000034
2008508319.tif 000035
、
2008508319.tif 000036
【０１３２】
本発明のもう一つの局面において、Bは下記から選択される：
2008508319.tif 000037
2008508319.tif 000038
2008508319.tif 000039
2008508319.tif 000040
2008508319.tif 000041
2008508319.tif 000042
（式中：
R4およびR5はそれぞれ独立にH、アシル、C1-C6アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり；
W1、W2、W3およびW4はそれぞれ独立にN、CH、CF、Cl、CBr、CCl、CCN、CCH3、CCF3、CCH2CH3、CC(O)NH2、CC(O)N(R4)2、CC(O)OH、CC(O)OR4またはCT3であり；ここでT3は下記の定義のとおりであり；
W5はO、S、NHまたはNR4であり；
T2はH、置換されていてもよいアルキル（例えば、CH3、CF3、C(Y3)3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、またはCH2OHなど）、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、COOH、COOR4、COO-アルキル、COO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CONH2、CONHR4、CON(R4)2、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、CN、N3、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SHまたはSR5であり、ここでY3は下記の定義のとおりであり、
T3は置換されていてもよいアルキル（例えば、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OHなどの低級アルキルを含む）、ハロゲン化アルキル（例えば、CF3、C(Y3)3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3などのハロゲン化低級アルキルを含む）、置換されていてもよいアルケニル、ハロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロアルキニル、Br-ビニル、N3、CN、-C(O)OH、-C(O)OR4、-C(O)O(低級アルキル)、-C(O)NH2、-CONHR4、-C(O)NH(低級アルキル)、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(低級アルキル)2、OH、OR4、-O(アシル)、-O(低級アシル)、-O(アルキル)、-O(低級アルキル)、-O(アルケニル)、-O(アルキニル)、-O(アラルキル)、-O(シクロアルキル)、-S(アシル)、-S(低級アシル)、-S(アルキル)、-S(低級アルキル)、-S(アルケニル)、-S(アルキニル)、-S(アラルキル)、-S(シクロアルキル)、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、NH2、NHR4、NR4R5、-NH(低級アルキル)、-NH(アシル)、-N(低級アルキル)2、-NH(アルケニル)、-NH(アルキニル)、-NH(アラルキル)、-O(シクロアルキル)、または-N(アシル)2であり、ここでY3は下記の定義のとおりであり；
Y1はH、Br、Cl、I、F、CN、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SHまたはSR4であり、ここでR4およびR5は下記の定義のとおりであり；
Y2はO、S、NHまたはNR4であり、ここでR4は下記の定義のとおりであり；
Y3はH、Br、Cl、I、Fであり；
Y4はH、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N2、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONR2、または(CH2)mCONHRであり；ここでRはH、アルキルまたはアシルであり、かつmは0、1または2であり；
ここで、塩基（B）では、W1、W2、およびW3がNの場合、W4はCHであることはできず；かつ
塩基（E）、（F）、（K）、（L）、（W）、および（X）では、W1がNの場合、W4はCHであることはできない）。
【０１３３】
本発明のいくつかの局面において、式Iの化合物はZ'が-CHR23-OH、C1-4シクロアルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり、ここでR23はメチル、エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、-CH2N3、-CH2-NR21R22、-CH2-、または-CH2-NH2であり、ここでR21およびR22は独立にHまたは低級アルキルである化合物である。他の局面において、Z'は-CHR23-OH、-OC(R23)2PO3H2または-CH2C(R23)2PO3H2であり、ここでR23はメチルまたはエチルである。
【０１３４】
いくつかの局面において、Z'は-O-、-CH(R23)-O-、C1-4シクロアルキレン、C2-4アルケニレン、またはC2-4アルキニレンであり；ここでR23はH、F、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、-CH2N3、-CH2-NR21R22、-CH2-、または-CH2-NH2であり、ここでR21およびR22は独立にHまたは低級アルキルである。
【０１３５】
本発明のいくつかの局面において、Z''は存在しない。他の局面において、Z''はR24(C=O)-、R24-O-(C=O)-、もしくはL-バリンエステルなどのL-アミノ酸のエステル、例えば、R24CH(NH2)(C=O)-であり、ここでR24は置換されていてもよいC1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはアラルキルであるか；またはZ''は
2008508319.tif 000043
（式中：
V、W、およびW'は独立にH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、または置換されていてもよい1-アルキニルであり；かつ
Zは-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz2)OH、-CH(C三CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、および-(CH2)q-SRz、ハロゲン、-CN、-CORy、-CONRz2、-CO2Ry、-SO2Ry、または-SO2NRz2であり、ここでqは2または3であり、RzはRyまたは-Hであり、かつRyはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルである）である。
【０１３６】
本発明のいくつかの局面において、Z''は
2008508319.tif 000044
；
（式中
V、Z、W、W'、q、Rz、およびRyは前述の定義のとおりである）である。
【０１３７】
Z''が下記である、本発明のいくつかの局面において
2008508319.tif 000045
；
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、5〜7個の原子を含む環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、かつ残りの原子は、リンに結合している両方のO基から原子3個離れた炭素原子に結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている炭素である。
【０１３８】
他の局面において、VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、かつ残りの原子は炭素である。さらに他の局面において、VおよびWは追加の3個の炭素原子を介して一緒に連結されて、6個の炭素原子を含み、かつリンに結合しているOから原子3個離れた前述の炭素原子の一つに結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される1個の置換基で置換されている、置換されていてもよい環式基を形成する。
【０１３９】
他の局面において、ZおよびWは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、かつVはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない。
【０１４０】
または、さらに他の局面において、WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成し、ここで0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、かつVはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない。
【０１４１】
Z''が下記である本発明の局面において
2008508319.tif 000046
,
以下の条件が適用される：
a）V、Z、W、W'のすべてが-Hということはなく；かつ
b）Zが-Rzであるとき、V、W、およびW'の少なくとも一つは-H、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
【０１４２】
本発明のいくつかの局面において、Vはフェニル；ハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル；単環式ヘテロアリール；ならびにハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで単環式ヘテロアリールおよび置換単環式ヘテロアリールはN、O、およびSからなる群より独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有し；ここでR2はHまたはR3であり、R3はC1-6アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルであり、かつR12はHまたは低級アシルであり；ただし以下を条件とする
a）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか；または
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成する。
【０１４３】
他の局面において、Vはフェニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2t-ブチル、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2、および-CNからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル；単環式ヘテロアリール；ならびに-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2t-ブチル、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2および-CNからなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで単環式ヘテロアリールおよび置換単環式ヘテロアリールはN、O、およびSからなる群より独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有し、ただし以下を条件とする
a）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか；または
VおよびZは追加の4個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でフェニルまたは置換フェニルに縮合している、6員環を形成する。
【０１４４】
本発明のさらに他の局面において、Vはフェニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されているフェニル；ピリジル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているピリジル；フラニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているフラニル；チエニル；ならびに-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているチエニルからなる群より選択される。
【０１４５】
さらなる局面において、Vはフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-ブロモ-4-フルオロフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、および4-ピリジルからなる群より選択される。他の局面において、Vは3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-ピリジル、および4-ピリジルからなる群より選択される。
【０１４６】
いくつかの局面において、Vはフェニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、-CF3、-COCH3、-OMe、-NH2、-NMe2、-OEt、-CO2t-ブチル、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2および-CNからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル；単環式ヘテロアリール；ならびに-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、-CF3、-COCH3、-OMe、-NH2、-NMe2、-OEt、-CO2t-ブチル、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2および-CNからなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで単環式ヘテロアリールおよび置換単環式ヘテロアリールはN、O、およびSからなる群より独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有し；ただし以下を条件とする
a）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか；または
VおよびZは追加の4個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でフェニルまたは置換フェニルに縮合している、6員環を形成する。
【０１４７】
いくつかの局面において、Zは-H、-OMe、-OEt、フェニル、C1-3アルキル、-N(R4)2、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6および-OCOR5からなる群より選択され；ここでR4はC1-C4アルキルであり；R5はC1-C4アルキル、単環式アリール、および単環式アラルキルからなる群より選択され；かつR6はC1-C4アシルである。さらなる局面において、ZはH、-OMe、-OEt、およびフェニルからなる群より選択される。
【０１４８】
いくつかの局面において、WおよびW'はH、C1-6アルキル、およびフェニルからなる群より独立に選択されるか；またはWおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成する。さらに他の局面において、WおよびW'はH、メチル、およびVからなる群より独立に選択されるか、またはWおよびW'はそれぞれメチルであり、ただしWがVであるとき、W'はHであることを条件とする。
【０１４９】
いくつかの局面において、Vは置換されていてもよい単環式アリールおよび置換されていてもよい単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；
WおよびW'は-H、メチル、およびVからなる群より独立に選択されるか；またはWおよびW'はそれぞれメチルであり；ただしWがVであるとき、W'はHであることを条件とし；かつ
Zは-H、-OMe、-OEt、フェニル、C1-3アルキル、-N(R4)2、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6および-OCOR5からなる群より選択され、ここでR4はC1-4アルキルであり；R5はC1-4アルキル、単環式アリール、および単環式アラルキルからなる群より選択され；かつR6はC1-4アシルであるか；または
ZおよびVは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか；または
ZおよびWは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか；または
WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成する。
【０１５０】
他の局面において、Vはフェニル；ハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル；単環式ヘテロアリール；ならびにハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで単環式ヘテロアリールおよび置換単環式ヘテロアリールはN、O、およびSからなる群より独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有し；ここでR2はHまたはR3であり、R3はC1-6アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルであり、かつR12はHまたは低級アシルであり；ただし以下を条件とする
a）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか；または
WおよびW'は-H、メチル、およびVからなる群より独立に選択されるか；またはWおよびW'はそれぞれメチルであり、ただしWがVであるとき、W'はHであることを条件とし；
Zは-H、-OMe、-OEt、フェニル、C1-3アルキル、-N(R4)2、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6および-OCOR5からなる群より選択され；ここでR4はC1-C4アルキルであり、R5はC1-C4アルキル、単環式アリール、および単環式アラルキルからなる群より選択され、かつR6はC1-C4アシルであるか；または
ZおよびVは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか；または
ZおよびWは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか；または
WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成する。
【０１５１】
他の局面において、Vはフェニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2t-ブチル、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2および-CNからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル；単環式ヘテロアリール；ならびに-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2t-ブチル、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2および-CNからなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで単環式ヘテロアリールおよび置換単環式ヘテロアリールはN、O、およびSからなる群より独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有し；ただし以下を条件とする
a）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか；または
WおよびW'は-H、メチル、およびVからなる群より独立に選択されるか、またはWおよびW'はそれぞれメチルであり、ただしWがVであるとき、W'はHであることを条件とし；
Zは-H、-OMe、-OEt、フェニル、C1-3アルキル、-N(R4)2、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6および-OCOR5からなる群より選択され、ここでR4はC1-C4アルキルであり、R5はC1-C4アルキル、単環式アリール、および単環式アラルキルからなる群より選択され、かつR6はC1-C4アシルであるか；または
ZおよびVは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか；または
ZおよびWは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか；または
WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成する。
【０１５２】
さらに他の局面において、Vはフェニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されているフェニル；ピリジル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているピリジル；フラニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているフラニル；チエニル；ならびに-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているチエニルからなる群より選択され；
WおよびW'は-H、メチル、およびVからなる群より独立に選択されるか、またはWおよびW'はそれぞれメチルであり、ただしWがVであるとき、W'はHであることを条件とし；かつ
Zは-H、-OMe、-OEt、フェニル、C1-3アルキル、-N(R4)2、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6および-OCOR5からなる群より選択され、ここでR4はC1-C4アルキルであり、R5はC1-C4アルキル、単環式アリール、および単環式アラルキルからなる群より選択され、かつR6はC1-C4アシルであるか；または
ZおよびWは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか；または
WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成する。
【０１５３】
さらなる局面において、Vはフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-ブロモ-4-フルオロフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、および4-ピリジルからなる群より選択され；
Zは-H、OMe、OEt、およびフェニルからなる群より選択され；かつ
WおよびW'は-Hおよびフェニルからなる群より独立に選択されるか、またはWおよびW'はそれぞれメチルである。
【０１５４】
いくつかの局面において、Z、W、およびW'はそれぞれ-Hである。他の局面において、VおよびWは同じであり、それぞれ置換されていてもよい単環式アリールおよび置換されていてもよい単環式ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１５５】
本発明のいくつかの局面において、Z''は
2008508319.tif 000047
（式中
Vは前述の定義のとおりである）である。
他の局面において、Z''は下記の非限定例から選択される：
2008508319.tif 000048
2008508319.tif 000049
2008508319.tif 000050
【０１５６】
本発明のいくつかの局面において、Z''はP(O)Y'R11Y''R11であり、ここでR11はそれぞれ独立にHまたはC1-4アルキルであり；
Y'およびY''はそれぞれ-O-、および-NRv-からなる群より独立に選択され；かつ
Y'およびY''が両方-O-であるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル（環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む）、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択されるか；または
Y'およびY''が両方-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか；または
Y'が-O-であり、かつY''がNRvであるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル（環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む）、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択され；かつ-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか；または
Y'およびY''が-O-および-NRv-から独立に選択されるとき、R11およびR11は一緒になって-アルキル-S-S-アルキル-を含む環式基を形成し；
ここでqは整数2または3であり；
RzはそれぞれRyおよび-Hからなる群より選択され；
Ryはそれぞれアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択され；
Rxはそれぞれ-H、およびアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはRxおよびRxは一緒になってシクロアルキル基を形成し；かつ
Rvはそれぞれ-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される。
【０１５７】
一つの局面において、Z''は-P(O)Y'R11Y''R11である。
【０１５８】
一つの局面において、Z''は-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]からなる群より選択される、
【０１５９】
もう一つの局面において、Z''は-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、および-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]からなる群より選択される。
【０１６０】
もう一つの局面において、Z''は-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-Oalk-SC(O)Ry]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、および-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]からなる群より選択される。
【０１６１】
一つの局面において、Z''は-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy[-OR11]、-P(O)(OH)(OR11)、-P(O)(ORe)(ORe)、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry](ORe)、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy](ORe)、および-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy](ORe)からなる群より選択される、
【０１６２】
もう一つの局面において、Z''は-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(ORe)(ORe)、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry](ORe)、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy](ORe)、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy](ORe)からなる群より選択され、かつ
【０１６３】
一つの局面において、Z''は-P(O)[-OCH2OC(O)-t-ブチル]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-プロピル]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-メチレンジオキシフェニル]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-メチレンジオキシフェニル]、-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2、および-P(O)[-OCH(3-クロロフェニル)CH2CH2O-]からなる群より選択される。さらなる局面において、Z''は-P(O)[-OCH2OC(O)-t-ブチル]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-プロピル]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-メチレンジオキシ-フェニル]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-メチレンジオキシフェニル]、および-P(O)[-OCH(3-クロロフェニル)CH2CH2O]からなる群より選択される。
【０１６４】
さらにもう一つの局面において、Z''は-P(O)[-OCH2OC(O)-t-ブチル]2および-P(O)[-OCH2OC(O)-i-プロピル]2からなる群より選択される。もう一つの局面において、Z''は-P(O)[-OCH2OC(O)-t-ブチル]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-プロピル]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-メチレンジオキシフェニル]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-メチレンジオキシフェニル]、-P(O)[-OCH2OC(O)-t-ブチル](OCH3)、-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-プロピル](OCH3)、-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-ブチル](OCH3)、-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-プロピル](OCH3)、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)、および-P(O)(OH)(NH2)からなる群より選択される。
【０１６５】
一つの局面において、Z''は-P(O)[-OCH2OC(O)O-エチル]2および-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-プロピル]2からなる群より選択される。もう一つの局面において、Z''は-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2および-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2からなる群より選択される。さらなる局面において、Z''は-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2である。もう一つの局面において、Z''は-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-メチレンジオキシフェニル]および-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-メチレンジオキシフェニル]からなる群より選択される。さらなる局面において、Z''は-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]および-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]からなる群より選択される。もう一つの局面において、Z''は-P(O)[-OCH2OC(O)-t-ブチル]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-i-プロピル]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-メチレンジオキシフェニル]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-メチレンジオキシフェニル]、および-P(O)[-OCH(3クロロフェニル)CH2CH2O-]からなる群より選択される。
【０１６６】
いくつかの局面において、本発明は、式II〜VIIIの化合物、ならびにその立体異性体およびその立体異性体の混合物を含む、その水和物、溶媒和物、プロドラッグ、共結晶、および薬学的に許容される塩に関する：
2008508319.tif 000051
（式中X'、Y、B、R15、R16、R17、R18、R19、Z'、Z''、V、Z、W、およびW'は式Iについての前述の定義のとおりである）。
【０１６７】
式I〜VIIIの化合物のいくつかは立体化学が明記されていない不斉中心を有し、一般に式I〜VIIIの化合物に言及する場合、これらの化合物のジアステレオマー混合物、ならびに個々の立体異性体が含まれる。
【０１６８】
いくつかの局面において、式II〜VIIIは式Iの立体化学を有する。
【０１６９】
例えば、前述の式IIの化合物には下記の構造を有する化合物が含まれる：
2008508319.tif 000052
式II'
【０１７０】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、ケト-エノール互変異性体およびイミン-エナミン互変異性体などの互変異性体として存在することもある。個々の互変異性体ならびにその混合物は式I〜VIIIの化合物に含まれる。
2008508319.tif 000053
【０１７１】
本発明の化合物に含まれることが意図されるイミン-エナミン互変異性体の例を以下に例示する：
2008508319.tif 000054
【０１７２】
本発明のさらなる局面は、式XVIの化合物およびその異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩を含む：
2008508319.tif 000055
式XVI
（式中：
BおよびX'は前述の式Iの定義のとおりであり；
Vは置換されていてもよい単環式アリールおよび置換されていてもよい単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
Vおよびリボース糖部分の5'オキシメチレン基は互いにシスである）。
【０１７３】
さらなる局面において、本発明は式XVIの化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を含み、ここで：
BおよびX'は前述の式Iの定義のとおりであり；
Vは置換されていてもよい単環式アリールおよび置換されていてもよい単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
Vおよびリボース糖部分の5'オキシメチレン基は互いにシスである。
【０１７４】
さらなる局面において、式XVIの化合物は、Vがフェニル；ハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル；単環式ヘテロアリール；ならびにハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでR3はC1-6アルキルであり、R12はHおよびC1-6アルキルであり、かつ単環式ヘテロアリールおよび置換単環式ヘテロアリールはN、O、およびSからなる群より独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有し；ただし
a）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないことを条件とする化合物である。
【０１７５】
さらなる局面において、式XVIのVはフェニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2t-ブチル、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2および-CNからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル；単環式ヘテロアリール；ならびに-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2t-ブチル、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2および-CNからなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで単環式ヘテロアリールおよび置換単環式ヘテロアリールはN、O、およびSからなる群より独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有し；ただし以下を条件とする
a）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか；または
VおよびZは追加の4個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でフェニルまたは置換フェニルに縮合している、6員環を形成する。
【０１７６】
さらなる局面において、式XVIのVはフェニル；-Cl、-Br、-F、C1-C3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されているフェニル；ピリジル；-Cl、-Br、-F、C1-C3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているピリジル；フラニル；-Cl、-Br、-F、C1-C3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているフラニル；チエニル；ならびに-Cl、-Br、-F、C1-C3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているチエニルからなる群より選択される。
【０１７７】
さらに他の局面において、Vはフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-ブロモ-4-フルオロフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、および4-ピリジルからなる群より選択される。他の局面において、Vは3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-ピリジル、および4-ピリジルからなる群より選択される。
【０１７８】
いくつかの局面において、式XVIのVはフェニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2t-ブチル、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2および-CNからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル；単環式ヘテロアリール；ならびに-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2t-ブチル、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2および-CNからなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールからなる群より選択される。他の局面において、Vはフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-ブロモ-4-フルオロフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、および4-ピリジルからなる群より選択される。
【０１７９】
本発明のいくつかの局面において、本発明の化合物はV-結合炭素においてR-立体化学を有し、リン中心においてS-立体化学を有する。他の局面において、本発明の化合物はV-結合炭素においてS-立体化学を有し、リン中心においてR-立体化学を有する。
【０１８０】
いくつかの局面において、本発明には下記の化合物が含まれるが、化合物はこれらの例示的化合物に限定されるわけではない。
【０１８１】
下記のプロドラッグは本発明の好ましい化合物である。化合物は、ジアステレオマー混合物として、または単一の立体異性体として生物活性であるため、立体化学は示していない。表1に挙げる化合物は、以下のきまりを用いて式の変数に割り付けた数字で示す：M1.V.L1.L2。M1は、基P(O)(O-CH(V)CH2CH2-O)でリン酸化されている5'-ヒドロキシル基を介して結合されて式XVの化合物を形成する、式IX〜XIVのヌクレオシドを表す。Vは指定の位置に2個の置換基L1およびL2を有するアリールまたはヘテロアリール基である。Vは追加の置換基を有していてもよい。
2008508319.tif 000056
式XV
【０１８２】
変数M1：
2008508319.tif 000057
1）式IX          2）式X          3）式XI
2008508319.tif 000058
4）式XII          5）式XIII        6）式XIV
（式中Y、R19、R18、R17、R16、R15、X'およびBは式Iについての定義のとおりである）。
【０１８３】
変数V：グループV1
1）2-(L1)-3(L2)-フェニル
2）2-(L1)-4(L2)-フェニル
3）2-(L1)-5(L2)-フェニル
4）2-(L1)-6(L2)-フェニル
5）3-(L1)-4(L2)-フェニル
6）3-(L1)-5(L2)-フェニル
7）3-(L1)-6(L2)-フェニル
8）2-(L1)-6(L2)-3-クロロフェニル
9）4-(L1)-5(L2)-3-クロロフェニル
【０１８４】
変数V：グループV2
1）2-(L1)-3(L2)-4-ピリジル
2）2-(L1)-5(L2)-4-ピリジル
3）2-(L1)-6(L2)-4-ピリジル
4）3-(L1)-5(L2)-4-ピリジル
5）3-(L1)-6(L2)-4-ピリジル
6）2-(L1)-4(L2)-3-ピリジル
7）2-(L1)-5(L2)-3-ピリジル
8）2-(L1)-6(L2)-3-ピリジル
9）4-(L1)-5(L2)-3-ピリジル
【０１８５】
変数V：グループV3
1）4-(L1)-6(L2)-3-ピリジル
2）5-(L1)-6(L2)-3-ピリジル
3）3-(L1)-4(L2)-2-ピリジル
4）3-(L1)-5(L2)-2-ピリジル
5）3-(L1)-6(L2)-2-ピリジル
6）4-(L1)-5(L2)-2-ピリジル
7）4-(L1)-6(L2)-2-ピリジル
8）3-(L1)-4(L2)-2-チエニル
9）3-(L1)-4(L2)-2-フラニル
【０１８６】
変数L1
1）水素
2）クロロ
3）ブロモ
4）フルオロ
5）メチル
6）トリフルオロメチル
7）メトキシ
8）ジメチルアミノ
9）シアノ
【０１８７】
変数L2
1）水素
2）クロロ
3）ブロモ
4）フルオロ
5）メチル
6）トリフルオロメチル
7）メトキシ
8）ジメチルアミノ
9）シアノ
【０１８８】
好ましい化合物群は、変数M1およびV1およびL1およびL2をこの順に記したものを用いて表1に示すものである。例えば、「1.3.6.7」は変数M1の構造1（例えば、YはOであり、R19は存在せず、R15〜R18はそれぞれHであり、かつBは7-デアザ-2'-メチルアデニンである場合、7-デアザ-2'-メチルアデノシンの2',3'-環式炭酸エステル）；グループV1の構造3（すなわち、2-(L1)-5-(L2)フェニル）；変数L1の構造6（すなわち、トリフルオロメチル）；および変数L2の構造7（すなわち、メトキシ）を表す。したがって、グループ1.3.6.7は、リボース環の5'-一級ヒドロキシルに結合したP(O)(O-CH(V)CH2CH2O)基が[1-(2-トリフルオロメチル-5-メトキシフェニル)-1,3-プロピル]ホスホリルである、7-デアザ-2'-メチルアデノシン2',3'-環式炭酸エステルを含む。
【０１８９】
好ましい化合物群は、4桁の数字がM1.V2.L1.L2を表す、変数M1およびV2を用いて表1に示すものでもある。
【０１９０】
好ましい化合物群は、4桁の数字がM1.V3.L1.L2を表す、変数M1およびV3を用いて表1に示すものでもある。
【０１９１】
【表１】
2008508319.tif 000059
【表２】
2008508319.tif 000060
【表３】
2008508319.tif 000061
【０１９２】
【表４】
2008508319.tif 000062
【表５】
2008508319.tif 000063
【表６】
2008508319.tif 000064
【０１９３】
【表７】
2008508319.tif 000065
【表８】
2008508319.tif 000066
【表９】
2008508319.tif 000067
【０１９４】
【表１０】
2008508319.tif 000068
【表１１】
2008508319.tif 000069
【表１２】
2008508319.tif 000070
【０１９５】
【表１３】
2008508319.tif 000071
【表１４】
2008508319.tif 000072
【表１５】
2008508319.tif 000073
【０１９６】
【表１６】
2008508319.tif 000074
【表１７】
2008508319.tif 000075
【表１８】
2008508319.tif 000076
【０１９７】
式Iおよび式IIの範囲内の化合物のさらなる例には下記が含まれる。
2008508319.tif 000077
2008508319.tif 000078
2008508319.tif 000079
【発明の効果】
【０１９８】
本発明の化合物は、X'が、下記の式Iの囲み内に示すとおり、リボース糖上の2'Cおよび3'C位に結合しているO、S、NR20、またはS-O（R20はH、置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、OR21、またはO(C=O)R21であり、R21はH、低級アルキルまたはC3-6シクロアルキルである）であるとき、炭酸エステル基またはその誘導体を組み込む：
2008508319.tif 000080
式I
【０１９９】
炭酸エステル基の存在により、同じ位置に炭酸エステル基のない同じ化合物に比べて、本発明の化合物の特性が驚くほど増強されることになる。本発明の化合物は下記の一つまたは複数を含む改善された薬理学的特性を有する：吸収性の増強、化学的安定性の増大、代謝的安定性の増大、および肝分布の増大。
【０２００】
いかなる特定のメカニズムにも縛られてはいないが、薬理学的特性における予想外の改善は下記の一つまたは複数に関与していると考えられる：
a）下記の一つまたは複数を含む、ヌクレオシドの物理的特性の改善による吸収性の増強：親油性の増大、溶媒和の低減、溶解性の増大、および生物体液中の溶解性増大；
b）経口吸収または初回通過肝曝露を制限する化学的不安定性の低減。安定性の増大は、下記の一つまたは複数を含む化合物の物理的特性の変化によって得られる：
i）グリコシル結合付近の好ましい立体配座および/または電子の変化を通じてのグリコシル結合切断に対する感受性低下による、胃腸管内での化学的不安定性の低減；
ii）親油性増大の結果、水への曝露低減による胃腸管内での加水分解の低減；
c）経口吸収または初回通過肝曝露を制限する代謝的不安定性の低減。安定性の増大は、化合物の代謝を触媒する酵素への感受性を低下させる、化合物の物理的特性の変化によって得られる。
【０２０１】
2',3'-環式炭酸エステルによって影響を受けうるヌクレオシドおよびヌクレオチド分解の例には下記の一つまたは複数が含まれる：
i）プリンまたはピリミジン塩基脱アミノ化を触媒することが知られている酵素による脱アミノ化低減。これらの酵素は特定のヌクレオシド、特にアデニンおよびシトシン関連類縁体を含むヌクレオシドの吸収を制限する。脱アミノ化を触媒することが知られている酵素には、シトシンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、およびアデニル酸デアミナーゼが含まれる。リボフラノシル含有ヌクレオシドおよびヌクレオチドの2'およびより多くは3'ヒドロキシルの一つまたは複数は（例えば、AMPデアミナーゼと）タンパク質残基と相互作用する（シチジンデアミナーゼ、Marquez 1984）、（アデノシンデアミナーゼ、Sharff, 1992）。環式炭酸エステルは、触媒効率を促進することが知られている2'および3'ヒドロキシルを両方とも除去する。
ii）ヌクレオシダーゼによるグリコシル結合切断の低減。これらの酵素はプリン、ピリミジン、および他の関連ヌクレオシドのC=N結合の切断を触媒することにより、吸収を制限する。例えば、3'の修飾に対して感受性のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Parks et al., 1981）。環式炭酸エステルは、触媒効率を促進することが知られている2'および3'ヒドロキシルを両方とも除去する。
iii）2'もしくは3'ヒドロキシルのケトンへの酸化またはグルクロニド、硫酸エステル、リン酸エステル、もしくはアシル化類縁体といった生成物への誘導体化を触媒する酵素による、2'または3'ヒドロキシルのいずれか、または両方の修飾低減。
【０２０２】
本発明の炭酸エステル化合物の特性改善により、これらはヌクレオシドおよびヌクレオチド含有化合物の持続送達のために特に有用となる。ヌクレオシドのアシル化類縁体などの標準的プロドラッグはインビボで速やかに加水分解されて、ヌクレオシドを速やかに産生することになる。よりゆっくり切断される化合物は活性薬物（ヌクレオシドまたはヌクレオシドのリン酸化代謝物）の持続送達のために有用である。
【０２０３】
本発明の炭酸エステル化合物の、肝分布/標的指向増大を含む特性改善により、これらはヌクレオシドおよびヌクレオチド含有化合物の肝送達のためにも特に有用となる。肝臓におけるプロドラッグの活性化は、肝臓における薬物レベルの上昇と有効性改善、肝臓外の薬物レベル低下としたがって安全性の改善、またはその両方をもたらしうる。体内に広く分布する酵素によって効率的に活性化されるプロドラッグは、広い薬物分布と、ヌクレオシドの場合には、例えば、神経障害、骨髄抑制、胃腸毒性、腎毒性および心臓血管毒性を含む様々な毒性を引き起こすことがよくある。
【０２０４】
本発明の炭酸エステル化合物の特性改善により、これらはウイルス性肝炎、原発性肝臓癌、肝臓に転位した癌、肝線維症、ならびに糖尿病、高脂血症、肥満および非アルコール性脂肪肝炎を含む、ヌクレオシドおよびヌクレオシドのリン酸化代謝物に対して感受性の肝臓内経路に関わる代謝疾患を含む、慢性肝疾患の治療のために特に有用となる。
【０２０５】
本発明の化合物は、B型肝炎、C型肝炎、およびウイルス性肝炎、原発性肝臓癌、二次性肝臓癌を引き起こす他のウイルスを含むヌクレオチドに反応性の肝疾患の治療を含む、ヌクレオシドおよびヌクレオチド反応性疾患の治療のためにも有用である。本発明の化合物は、ウイルス感染症および癌を含む、肝外であるが、ヌクレオチド類縁体に反応性の疾患の治療のためにも有用である。本発明の化合物は、呼吸器系合胞体ウイルス（RSV）、単純ヘルペス1型および2型、陰部ヘルペス、ヘルペス角膜炎、ヘルペス脳炎、帯状ヘルペス、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、インフルエンザA型ウイルス、ハンタンウイルス（出血熱）、ヒトパピローマウイルス（HPV）、麻疹、真菌感染症、原虫感染症、抗血小板療法（P2受容体アンタゴニスト）、糖尿病（例えば、アデノシン受容体に結合する化合物、P2受容体リガンド、AMP活性化タンパク質キナーゼ（「AMPK」）活性化剤、心臓血管疾患（例えば、アデノシン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであるアデノシンを基本とする化合物による）、免疫賦活薬（例えば、イノシン-5'-一リン酸脱水素酵素（「IMPDH」）阻害剤、グアノシン関連化合物）、炎症（例えば、アデノシン関連化合物）、CNS障害（例えば、アデノシン類縁体によりすべて影響を受けうる睡眠、発作、卒中、疼痛）を含む、ヌクレオチドおよびヌクレオシド類縁体に反応性の肝外疾患の治療のためにも有用である。
【０２０６】
本発明のプロドラッグ化合物の活性化により、ヌクレオシド一リン酸（「NMP」）が生成される。NMPはしばしば肝細胞内でさらにリン酸化されて生物学的に活性なヌクレオシド三リン酸（「NTP」）になる。肝細胞からの薬物排出は典型的に、リン酸化代謝物を分解して肝細胞から腎による排出のために血中へ、または胆汁中排泄のために胆汁中へと輸送することが可能な種に戻すことが必要となる。ヌクレオシドを基本とする薬物ではしばしば、リン酸化代謝物は脱リン酸化されて非荷電ヌクレオシドとなる。
【０２０７】
全身循環へと逆に漏出するヌクレオシドは全身曝露されることになる。ヌクレオシドが全身性に活性である場合、例えば、ウイルス感染した細胞に入り、活性種へとリン酸化されることによって、ヌクレオシドの肝臓からの流出は肝外（すなわち、肝外組織、血球）での生物活性につながる。この場合、本発明のプロドラッグは肝外での疾患、例えば、ウイルス感染症を治療するために有効でありうる。多くのヌクレオシドは胃腸管内での酵素的（例えば、アデノシンデアミナーゼによる脱アミノ化）または化学的（例えば、酸不安定性）いずれかの分解により、経口バイオアベイラビリティが不良であるため、プロドラッグは経口薬物送達のために用いることができる。さらに、いくつかの場合にはプロドラッグは、例えば、ほとんどのエステル型プロドラッグに比べてゆっくり分解されると想定すれば、プロドラッグは都合よくヌクレオシドをゆっくり持続的に全身放出されうる。
【０２０８】
しかし、他の場合には、ヌクレオシドへの全身曝露は毒性を引き起こすことがある。これは、胆汁を通じて優先的に排出されるヌクレオシドまたは組織中でリン酸化を受けることができないヌクレオシドまたは速やかな肝内代謝を受けて生物学的に不活性な代謝物となるヌクレオシドを選択することにより最小限に抑えることができる。肝細胞中にはヌクレオシドを分解し、したがって曝露を最小限に抑えることができるいくつかの酵素が存在する（例えば、I相およびII相酵素）。一例はアデノシンデアミナーゼで、この酵素はいくつかのアデノシンを基本とするヌクレオシドを脱アミノ化し、対応するイノシン類縁体を生成することができる。ヌクレオシドへの脱リン酸化後、ヌクレオシドを速やかに細胞内脱アミノ化することで、ヌクレオシドへの全身曝露が制限され、毒性のリスクが低減する。
【０２０９】
下記の生物学的実施例の実施例A〜Dに記載する方法を用い、本発明の活性化を試験する。実施例Eの方法を用いて、本発明の化合物がNTPを生成する能力を評価することができる。
【０２１０】
ヒト肝組織におけるHCV複製を、実施例Fのとおりに評価する。実施例Gの方法により、プロドラッグの肝特異性をヌクレオシドと比較して測定する。
【０２１１】
組織分布を、実施例Hの方法に従って評価することができる。経口バイオアベイラビリティを、実施例Iに記載の方法によりもとめる。ヌクレオシド類縁体の代謝に対する感受性を、実施例Jのとおりに評価する。
【０２１２】
本発明のいくつかの局面において、RNA依存性RNAウイルス感染症は一本鎖ポジティブセンスRNA依存性ウイルス感染症である。他の局面において、一本鎖ポジティブセンスRNA依存性ウイルス感染症はフラビウイルス科のウイルス感染症またはピコルナウイルス科のウイルス感染症である。このクラスのサブクラスにおいて、ピコルナウイルス科のウイルス感染症はライノウイルス感染症、ポリオウイルス感染症、またはA型肝炎ウイルス感染症である。このクラスの第二のサブクラスにおいて、フラビウイルス科のウイルス感染症はC型肝炎ウイルス感染症、黄熱ウイルス感染症、デングウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウイルス感染症、バンジウイルス感染症、およびウシウイルス性下痢ウイルス感染症からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、フラビウイルス科のウイルス感染症はC型肝炎ウイルス感染症である。
【０２１３】
さらなる局面において、本発明の化合物を用いて親薬物の経口バイオアベイラビリティを増強することができる。いくつかの局面において、本発明の化合物を用いて親薬物の経口バイオアベイラビリティを少なくとも5％増強することができる。他の局面において、本発明の化合物を用いて親薬物の経口バイオアベイラビリティを少なくとも10％増強することができる。さらに他の局面において、経口バイオアベイラビリティは経口投与した親薬物に比べて50％増強される。さらなる局面において、経口バイオアベイラビリティは少なくとも100％増強される。
【０２１４】
いくつかの局面において、本発明の化合物を用いて薬物の治療指数を高めることができる。
【０２１５】
いくつかの局面において、本発明の化合物を用いて薬物耐性を回避することができる。
【０２１６】
他の局面において、本発明の化合物を用いて癌を治療することができる。
【０２１７】
したがって、本発明は、ウイルス複製の阻害法であって、患者に本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【０２１８】
本発明は、RNA依存性RNAウイルス複製の阻害法であって、患者に本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も提供する。
【０２１９】
本発明は、HCV複製の阻害法であって、患者に本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法をさらに提供する。
【０２２０】
本発明は、ウイルス感染症の治療法であって、患者に本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も提供する。
【０２２１】
本発明は、肝臓のウイルス感染症の治療法であって、患者に本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も提供する。
【０２２２】
本発明は、RNA依存性RNAウイルス感染症の治療法であって、患者に本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も提供する。
【０２２３】
本発明は、B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染症の治療法であって、患者に本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も提供する。
【０２２４】
本発明は、ウイルス性肝炎、原発性肝臓癌、肝臓に転位した癌、肝線維症、ならびに糖尿病、高脂血症、肥満および非アルコール性脂肪肝炎を含む、ヌクレオシドおよびヌクレオシドのリン酸化代謝物に対して感受性の肝臓内経路に関わる代謝疾患を含む、慢性肝疾患の治療法であって、患者に本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も提供する。
【０２２５】
本発明は、血小板障害または糖尿病の治療法であって、患者にP2受容体アンタゴニストである本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も提供する。
【０２２６】
本発明は、糖尿病の治療法であって、患者にAMPK活性化剤である本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も提供する。
【０２２７】
本発明は、糖尿病または心臓血管疾患の治療法であって、患者にアデノシン受容体を結合する本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も提供する。
【０２２８】
本発明は、免疫不全疾患の治療法であって、患者にIMPDHを阻害する免疫賦活薬として作用する本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も提供する。
【０２２９】
本発明の化合物は、炎症またはCNS障害の治療法であって、患者にアデノシン類縁体として作用する本発明の化合物、またはその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も提供する。
【０２３０】
製剤
本発明の化合物は、0.01から1000mg/kgの合計1日用量で投与する。本発明のいくつかの局面において、範囲は約0.1mg/kgから約100mg/kgである。他の局面において、範囲は0.5から20mg/kgである。用量は都合のよい数の分割用量で投与してもよい。
【０２３１】
本発明の化合物は、他の抗ウイルス剤と併用する場合、1日用量または1日用量を適当に分割して（例えば、1日2回）投与してもよい。プロドラッグ化合物の投与は、他の抗ウイルス剤を投与する時点もしくはその近辺で行ってもよく、または異なる時点で行ってもよい。本発明の化合物は、併用または「カクテル」療法としても知られている多剤投与法で用いてもよく、この場合、複数の薬剤を一緒に投与してもよく、同じ時もしくは異なる間隔で別々に投与してもよく、または逐次投与してもよい。本発明の化合物は、別の薬剤による治療クール後、薬剤による治療クール中に投与してもよく、治療法の一部として投与してもよく、または治療プログラム中、別の薬剤による治療の前に投与することもできる。
【０２３２】
本発明の目的のために、化合物を薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含む製剤中、経口、非経口、吸入噴霧、局所、または直腸内を含む様々な手段により投与してもよい。本明細書において用いられる非経口なる用語は、様々な注入技術による皮下、静脈内、筋肉内、および動脈内注射を含む。本明細書において用いられる動脈内および静脈内注射は、カテーテルによる投与を含む。静脈内投与が一般に好ましい。
【０２３３】
薬学的に許容される塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、臭化物、カンシル酸塩、塩化物、クエン酸塩、エジシレート、エストレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒプリン酸塩、ヒクレート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルモエート、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テルフタル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジドが含まれる。
【０２３４】
活性成分を含む医薬組成物は、意図される投与法に適したいかなる剤形であってもよい。例えば、経口用に使用する場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップまたはエリキシル剤を調製してもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野において公知のいかなる方法で調製してもよく、そのような組成物は美味な製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および保存剤を含む一つまたは複数の物質を含んでいてもよい。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物で含む錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの造粒および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤はコーティングしていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期にわたる持続作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術でコーティングすることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を単独またはワックスと共に用いてもよい。
【０２３５】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセルとして、あるいは活性成分が水または落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒質と混合されているゼラチン軟カプセルとして提供してもよい。
【０２３６】
本発明の水性懸濁剤は、活性材料を水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなどの懸濁化剤、ならびに天然ホスファチド（例えば、レシチン）、酸化アルキレンの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、酸化エチレンの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、酸化エチレンの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散または湿潤剤が含まれる。水性懸濁剤は、p-ヒドロキシ-安息香酸エチルまたはn-プロピルなどの一つまたは複数の保存剤、一つまたは複数の着色剤、一つまたは複数の着香剤、およびショ糖またはサッカリンなどの一つまたは複数の甘味料を含んでいてもよい。
【０２３７】
油懸濁剤は、アラキド油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することにより製剤してもよい。経口懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでいてもよい。前述のものなどの甘味料、および着香剤を加えて、美味な経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより保存することができる。
【０２３８】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した本発明の分散性散剤および顆粒剤は、活性成分を分散または湿潤剤、懸濁化剤、および一つまたは複数の保存剤との混合物で提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、上で開示したものにより例示される。その他の賦形剤、例えば、甘味料、着香剤および着色剤も含まれていてもよい。
【０２３９】
本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の剤形であってもよい。油相はオリーブ油もしくはアラキド油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤には、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ゴム、ダイズレシチンなどの天然ホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、ならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの、これらの部分エステルの酸化エチレンとの縮合生成物が含まれる。乳剤は甘味料および着香剤も含むことができる。
【０２４０】
シロップおよびエリキシル剤を、グリセロール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味料と共に製剤してもよい。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤、または着色剤を含んでいてもよい。
【０２４１】
本発明の医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤などの滅菌注射用製剤の形であってもよい。この懸濁剤は、前述の適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術に従って製剤することができる。滅菌注射用製剤は、1,3-ブタンジオール中の液剤などの、非毒性の非経口で許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用液剤もしくは懸濁剤であってもよく、または凍結乾燥散剤として製剤してもよい。用いてもよい許容される媒体および溶媒は水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油は溶媒または懸濁媒質として従来通りに用いてもよい。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む、いかなる無刺激性の固定油も用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の製剤において用いることができる。
【０２４２】
担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変動することになる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される徐放性製剤は、全組成物の約5から約95％まで変動しうる適当かつ好都合な量の担体材料と混合した活性材料20から2000μmol（約10から1000mg）を含んでいてもよい。投与のために容易に測定可能な量を提供する医薬組成物を製剤することが好ましい。例えば、静脈内注入が意図される水性液剤は、約30mL/hの速度で適当な体積の注入ができるために、液剤1ミリリットルあたり約0.05から約50μmol（約0.025から25mg）の活性成分を含むべきである。
【０２４３】
前述のとおり、経口投与に適した本発明の製剤は、あらかじめ決められた量の活性成分をそれぞれ含むカプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤などの個別の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油液状乳剤もしくは油中水液状乳剤として提供してもよい。活性成分はボーラス、舐剤、またはペーストとして投与してもよい。
【０２４４】
錠剤を、任意に一つまたは複数の補助成分と共に、圧縮または成形により調製してもよい。圧縮錠は、適当な機器中、粉末または顆粒などの流動性の形の活性成分を、任意に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）界面活性または分散剤と混合して圧縮することにより製剤することができる。成形錠は、適当な機器中、不活性液状希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を成形することにより製剤することができる。錠剤は任意にコーティングされているか、または刻み目が入っていてもよく、所望の放出特性を提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で用いて、活性成分の遅延または制御放出を提供するよう製剤してもよい。錠剤は、胃以外の消化管の一部で放出されるよう、任意に腸溶コーティングを施して提供してもよい。これは、式Iの化合物が酸加水分解に対して感受性である場合に、そのような化合物で特に好都合である。
【０２４５】
口腔内の局所投与に適した製剤には、着香基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適当な液状担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０２４６】
直腸内投与用の製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチル酸エステルを含む適当な基剤を用いた坐剤として提供することができる。
【０２４７】
腟内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適当であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧製剤として提供することができる。
【０２４８】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図された受容者の血液と等張にする溶質を含んでいてもよい、水性および非水性等張滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい、水性および非水性滅菌懸濁剤が含まれる。製剤は単位用量または複数用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中で提供してもよく、使用直前に、滅菌液状担体、例えば、注射用水の添加だけを必要とする、凍結乾燥状態で保存してもよい。注射用の液剤および懸濁剤は、前述した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することもできる。
【０２４９】
非経口投与に適した製剤は、留置ポンプまたは病院袋により持続注入様式で投与してもよい。持続注入は、外部ポンプによる注入を含む。注入はHickmanもしくはPICCまたは非経口もしくはi.v.のいずれかで製剤を投与するいかなる他の適当な手段で行ってもよい。
【０２５０】
好ましい単位用量製剤は、薬物の1日用量もしくは単位1日サブ用量、またはその適当な一部を含むものである。
【０２５１】
しかし、いかなる特定の患者に対する特定の用量レベルも、当業者には十分に理解されているとおり、用いる特定の化合物の活性；治療中の個人の年齢、体重、全般的健康、性別および食事；投与の時間および経路；排泄速度；過去に投与されていた他の薬物；ならびに治療中の特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することが理解されると思われる。
【０２５２】
本発明のもう一つの局面は、本発明の化合物をHCV感染症を治療するのに有用な一つまたは複数の薬剤と併用しての、HCV複製の阻害法またはHCV感染症の治療法に関する。そのようなHCVに対して活性な薬剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ-1、インターフェロン-β、インターフェロン-α、ペグ化インターフェロン-α（ペグインターフェロン-α）、インターフェロン-αとリバビリンとの組み合わせ、ペグインターフェロン-αとリバビリンとの組み合わせ、インターフェロン-αとレボビリンとの組み合わせ、およびペグインターフェロン-αとレボビリンとの組み合わせが含まれるが、それらに限定されるわけではない。インターフェロン-αには、組換えインターフェロン-α2a（Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なRoferonインターフェロンなど）、ペグ化インターフェロン-α2a（登録商標Pegasys）、インターフェロン-α2b（Schering Corp., Kenilworth, NJから入手可能なIntron-Aインターフェロンなど）、ペグ化インターフェロン-α2b（登録商標PegIntron）、組換えコンセンサスインターフェロン-α（インターフェロンアルファコン-1など）、および精製インターフェロン-α産物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。Amgenの組換えコンセンサスインターフェロンは登録商標Infergenなる商品名を有する。レボビリンはリバビリンのL-鏡像異性体で、リバビリンと同様の免疫調節活性を示している。ビラミジンは、国際公開公報第01/60379号（ICN Pharmaceuticalsに譲渡された）に開示されたリバビリンの肝標的プロドラッグである。本発明のこの方法に従い、組み合わせの個々の成分を治療クール中の異なる時点で別々に投与することもでき、または分割もしくは単一組み合わせ剤形で同時に投与することもできる。したがって、本発明は、そのような同時または交互治療法すべてを含むと理解されるべきであり、「投与すること」なる用語は適宜に解釈されるべきである。本発明の化合物の、HCV感染症を治療するのに有用な他の薬剤との組み合わせの範囲は、原理的には、HCV感染症を治療するためのいかなる医薬組成物とのいかなる組み合わせも含むことが理解されると思われる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、HCVに対して活性な第二の治療薬との組み合わせで用いる場合、それぞれの化合物の用量は化合物を単独で用いる場合の用量と同じでもよく、または異なっていてもよい。
【０２５３】
本発明の範囲内に同様に含まれるものは、式Iの化合物、溶媒和物、水和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と、ウイルス感染症、特にHCV感染症を治療するのに有用な少なくとも一つの薬剤とを含む医薬組成物である。
【０２５４】
HCV感染症の治療のために、本発明の化合物をHSV NS3セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤との併用で投与してもよい。HCV NS3セリンプロテアーゼは基本的ウイルス酵素であり、HCV複製を阻害するための優れた標的であることが報告されている。HCV NS3プロテアーゼ阻害剤の基質型と非基質型阻害剤の両方が国際公開公報第98/22496号、第98/46630号、第99/07733号、第99/07734号、第99/38888号、第99/50230号、第99/64442号、第00/09543号、第00/59929号、第02/48116号、第02/48172号；GB-2337262；ならびに米国特許第6,323,180号および第6,410,531号に開示されている。本発明の化合物と併用するためのNS3プロテアーゼ阻害剤の特定の態様は、BILN 2061（Boehringer Ingelheim）およびVX-950/LY-570310である。HCV複製阻害剤開発およびHCV感染症治療の標的としてのHCV NS3プロテアーゼは、Dymock, B.W., ''Emerging therapies for hepatitis C virus infection,'' Emerging Drugs 6:13-42 (2001)に論じられている。
【０２５５】
リバビリン、レボビリン、およびビラミジンは、細胞内酵素であるイノシン一リン酸脱水素酵素（「IMPDH」）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することにより、それらの抗HCV効果を発揮すると考えられる。IMPDHは新規グアニンヌクレオチド生合成における生合成経路の律速酵素である。リバビリンは細胞内で容易にリン酸化され、一リン酸誘導体はIMPDHの阻害剤である。したがって、IMPDHの阻害はHCV複製阻害剤を発見するためのもう一つの有用な標的である。したがって、本発明の化合物は、国際公開公報第第97/41211号および第01/00622号（Vertexに譲渡）に開示されているVX-497（メリメポジブ）などのIMPDH阻害剤；国際公開公報第00/25780号（Bristol-Myers Squibbに譲渡）に開示されているものなどの別のIMPDH阻害剤；またはミコフェノール酸モフェチル（Allison, A.C. and Eugui, E.M., Agents Action 44 (Suppl.):165 (1993)参照）との併用で投与してもよい。
【０２５６】
HCV感染症の治療のために、本発明の化合物を抗ウイルス剤であるアマンタジン（1-アミノアダマンタン）およびその塩酸塩（この薬剤の包括的記載については、Kirschbaum, J., Anal. Profiles Drug Subs. 12:1-36 (1983)参照）との併用で投与してもよい。
【０２５７】
本発明の化合物は、HCV感染症の治療のために、R. E. Harry-O'kuru, et al., J. Org. Chem. 62:1754-1759 (1997)；M. S. Wolfe, et al., Tetrahedron Lett. 36:7611-7614 (1995)；米国特許第3,480,613号（1969年11月25日）；国際公開公報第01/92282号（2001年12月6日）；および国際公開公報第02/32920号（2002年4月25日）に開示されている抗ウイルス性1'-C、2'-C-、または3'-C-分枝リボヌクレオシドと併用してもよく、前述の引用文献の内容はそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。そのような分枝リボヌクレオシドには、2'-C-メチルシチジン、2'-C-メチルウリジン、2'-C-メチルアデノシン、2'-C-メチルグアノシン、および9-(2-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジアミノプリン、ならびにそのプロドラッグが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２５８】
本発明の化合物は、HCV感染症の治療のために、Mitsubishi Pharma Corp.に譲渡された国際公開公報第02/51425号（2002年7月4日）；Pharmasset, Ltd.に譲渡された国際公開公報第01/79246号、第02/32920号（2002年4月25日）、および第02/48165号（2002年6月20日）；ICN Pharmaceuticalsに譲渡された国際公開公報第01/68663号（2001年9月20日）；国際公開公報第99/43691号（1999年9月2日）；Hoffmann-LaRocheに譲渡された国際公開公報第02/18404号（2002年3月7日）；米国特許第2002/0019363号（2002年2月14日）；Merck & Co.およびIsis Pharmaceuticalsに譲渡された国際公開公報第02/057287号（2002年7月25日）；ならびにMerck & Co.およびIsis Pharmaceuticalsに譲渡された国際公開公報第02/057425号（2002年7月25日）に開示されているものなどの、抗HCV特性を有する他のヌクレオシドと併用してもよい。
【０２５９】
本発明の化合物は、HCV感染症の治療のために、Tularik, Inc.に譲渡された国際公開公報第01/77091号（2001年10月18日）；Japan Tobacco, Inc.に譲渡された国際公開公報第01/47883号（2001年7月5日）；Boehringer Ingelheimに譲渡された国際公開公報第02/04425号（2002年1月17日）；Istituto di Ricerche di Biologia Moleculare P. Angeletti S.P.A.に譲渡された国際公開公報第02/06246号（2002年1月24日）；および国際公開公報第02/20497号（2002年3月3日）に開示されているものなどの、HCVポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤と併用してもよい。国際公開公報第01/47883号は、経口で活性なNS5Bの阻害剤であると主張され、現在臨床評価を受けているJTK-003などの多数のベンズイミダゾール誘導体を開示している。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２６０】
ヌクレオシド化合物誘導体の合成
下記の記載は、本発明の2',3'-環式炭酸エステルNMPプロドラッグの合成法を提供し、3つの項にまとめている：（1）2',3'-炭酸エステルの合成、（2）リン酸化前駆体の合成、および（3）NMPプロドラッグの合成。
【０２６１】
ヌクレオシド誘導体の2',3'-環式炭酸エステルの合成：
式Iのヌクレオシド誘導体の2',3'-炭酸エステルの合成は、以下の2つの項にまとめることができる：（i）ヌクレオシド類縁体の2',3'-炭酸エステルの合成；および（ii）ヌクレオチド類縁体の2',3'-炭酸エステルの合成。
【０２６２】
（i）ヌクレオシド類縁体の2',3'環式炭酸エステルの合成：
ヌクレオシド類縁体の2',3'-炭酸エステルの合成は、様々な公知の方法によって達成することができる（Greene T.W., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York (1999)）。下記は2つの一般的経路であって、経路Aは5'-ヒドロキシ保護ヌクレオシドの2',3'-ビシナルジオールのカルボニル化を介するアプローチであり、経路Bは無保護ヌクレオシド上で直接カルボニル化を行うアプローチである。
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（Base：塩基、protective group：保護基）
【０２６３】
経路Aによる合成は、保護5'-ヒドロキシ基を有するヌクレオシドのカルボニル化を含む。5'-ヒドロキシ基の保護は、シリルまたはトリチル基などの酸に不安定な官能基によって達成しうる。これらの保護5'-ヒドロキシを含むヌクレオシド誘導体を、次いで、N,N'-カルボニルジイミダゾール（Kutney et al., Synth. Commun. 5:47 (1975)）またはクロロギ酸p-ニトロフェニル（Cook et al., J. Org. Chem. 33:3589 (1968)）などの一連の試薬により、緩和な条件下でカルボニル化する。そのような方法は、多様な糖ならびに塩基置換された様々なヌクレオシドに適用可能である。一連の反応（経路A）の最終段階は、弱酸性または中性反応条件下での5'-保護基の除去を含む。
【０２６４】
経路Bに示す直接カルボニル化を介するリボヌクレオシド誘導体の2',3'-炭酸エステルの合成は、5'位の保護基なしで達成することができる。DMFまたはN-メチルピロリジンなどの極性溶媒中、ヌクレオシドとの反応後のジアリール炭酸エステルの熱反応により、ヌクレオシドから所望の2',3'-炭酸エステル誘導体への速やかな変換が起こる（Hampton et al., Biochemistry 5:2076 (1966)）。ジフェニル炭酸エステルとのそのような反応はマイクロ波仲介性の熱条件により加速されることが判明した。直接カルボニル化は、ウリジンヌクレオシド類縁体の場合にはクロロギ酸p-ニトロフェニルでも達成することができる（Letsinger et al., J Org. Chem. 32:296 (1967)）。
【０２６５】
（ii）ヌクレオチド類縁体の2',3'-炭酸エステルの合成
2',3'-炭酸エステル含有ヌクレオチド類縁体は、2つの異なるプロトコルによって調製することができる。これらの化合物は、経路Aによって示すとおりヌクレオシドの2',3'-炭酸エステル誘導体から出発して、またはリン酸化ヌクレオシド類縁体からの経路Bから調製することができる。経路Aのとおり、ヌクレオシドの2',3'-炭酸エステル誘導体をP(III)またはP(V)中間体を用いてリン酸化し、ヌクレオシド一リン酸（NMP）プロドラッグを生成することができる（Mackman et al., Ann. Rep. Med. Chem. 39:305 (2004)）。または、そのようなプロドラッグは、経路Bに示すとおり、前の項に記載の条件によって調製してもよい。
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（mon, di or triphosphate：モノ、ジまたはトリホスフェート）
【０２６６】
2'3'-チオノ炭酸エステルプロドラッグの合成：
本発明の2',3'-チオノ炭酸エステル含有化合物（X'がSである化合物）は、前の一連の合成反応からカルボニル化反応をチオノ炭酸エステル生成で置き換えることにより、前述の方法で調製することができる。そのような変換には、いくつかの周知の方法を利用することができる。例えば、チオノ炭酸エステル生成は、ヌクレオシド誘導体のビシナルジオールを1,1'-チオカルボニルジイミダゾール（Yu et al., Org. Lett. 4:1919 (2002)）または1,1'-チオカルボニルジ-2(1H)-ピリドン（Kim et al., J. Org. Chem. 51:2615 (1986)）で処理することにより達成することができる。クロロチオノギ酸フェニル（Halila et al., Carbohydrate Res.337:69 (2002)）、またはチオホスゲン（He et al., J. Org. Chem. 65:7627 (2000)）の反応も、ビシナル1,2-ジオールを対応するチオノ炭酸エステルに変換することが知られている。そのような緩和な反応条件を用いて、プロドラッグ合成のいかなる所望の段階でも2',3'-チオノ炭酸エステル官能基を生成することができる。
【０２６７】
リン酸化前駆体の合成：
リン酸化前駆体の合成は二段階で達成される：1. 1,3-ジオールの合成；および2. リン酸化前駆体の合成。
【０２６８】
1,3-ジオールの合成：
以下のタイプの1,3-ジオールを調製するために、様々な合成法が知られている：a）1-置換；b）2-置換；およびc）1,2-または1,3-環式型でそれらのラセミ体またはエナンチオ富化体。式IIのZ''のV、W、Z基（すなわち、式IIのV、W、およびZ基）は、ジオールの合成中またはプロドラッグの合成後のいずれかに導入または修飾することができる。
【０２６９】
1-(アリール)-プロパン-1,3-ジオールの合成：
1,3-ジオールの適当な調製法は以下の二つのタイプに分類される：1）ラセミ1-(アリール)-プロパン-1,3-ジオールの合成；および2）エナンチオ富化1-(アリール)-プロパン-1,3-ジオールの合成。
【０２７０】
ラセミ1-(アリール)-プロパン-1,3-ジオールの合成：
1,3-ジヒドロキシ化合物は、いくつかの文献から周知の方法により合成することができる。置換芳香族アルデヒドを用い、酢酸アルキルのリチウムエノレートの添加と、続くエステル還元により、ラセミ1-(アリール)プロパン-1,3-ジオールを合成する（経路A）（Turner, J. Org. Chem. 55:4744 (1990)）。または、1-ヒドロキシプロパン-3-アールへのアリールリチウムまたはアリールグリニャール添加によっても、1-(アリール置換)プロパン-1,3-ジオールが得られる（経路B）。この方法は、様々なハロゲン化置換アリールの1-(アリール置換)-1,3-プロパンジオールへの変換を可能にする（Coppi, et al., J. Org. Chem. 53:911 (1988)）。ハロゲン化アリールを用いて、1,3-ジオキシ-4-エンのヘックカップリングと、続く還元および加水分解により、1-置換プロパンジオールを合成することもできる（Sakamoto, et al., Tetrahedron Lett. 33:6845 (1992)）。無水酢酸存在下、N-オキシド生成と、続く転位により、ピリジル-、キノリル-、イソキノリル-プロパン-3-オール誘導体をヒドロキシル化して1-置換-1,3-ジオールとすることができる（経路C）（Yamamoto, et al., Tetrahedron 37:1871 (1981)）。ビニルリチウムまたはビニルグリニャール添加と、続く炭化水素反応によって、様々な芳香族アルデヒドを1-置換-1,3-ジオールに変換することもできる（経路D）。
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（Aryl：アリール、benzyl：ベンジル、Halide or null：ハライドまたは無）
【０２７１】
鏡像異性体富化1-(アリール)-プロパン-1,3-ジオールの合成：
ジオール鏡像異性体を調製するために、化学または酵素物質による2級アルコール分割のための様々な公知の方法を用いることができる（Harada, et al., Tetrahedron Lett. 28:4843 (1987)）。置換3-アリール-3-オキソ-プロピオン酸またはエステルの遷移金属触媒による水素添加は、ベータヒドロキシ酸またはエステルのR-またはS-異性体を高い鏡像体純度で調製するための効率的な方法である（Comprehensive Asymmetric Catalysis, Jacobsen, E.N., et al., eds., Springer (1999); Noyori, R., Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, John Wiley (1994)）。これらのベータヒドロキシ酸またはエステル生成物をさらに還元して、必要とされる1-(アリール)-プロパン-1,3-ジオールを高い鏡像体過剰率（ee）で得ることができる。（経路A）。高圧水素添加または水素転移反応のβ-ケト酸またはエステル基質は、塩基存在下、アセトフェノンのジメチル炭酸エステルとの縮合（Chu, et al., J. Het Chem. 22:1033 (1985)）、エステル縮合（Turner, et al., J. Org. Chem. 54:4229 (1989)）またはハロゲン化アリールから（Kobayashi, et al., Tetrahedron Lett. 27:4745 (1986)）などの様々な方法により調製することができる。または、高い鏡像体純度の1,3-ジオールを、β-ヒドロキシエチルアリールケトン誘導体またはβ-ケト酸誘導体のエナンチオ選択的ボラン還元により得ることができる（経路B）（Ramachandran, et al., Tetrahedron Lett. 38:761 (1997)）。もう一つの方法において、市販のシンナミルアルコールを、接触不斉エポキシ化条件下でエポキシアルコールに変換することもできる。これらのエポキシアルコールをRed-Alで還元して、高eeの1,3-ジオールを得る（経路C）（Gao, et al., J. Org. Chem. 53:4081 (1980)）。エナンチオ選択的アルドール縮合は、芳香族アルデヒドから出発して、高eeの1,3-酸素化官能基を合成するための、もう一つの詳細に記載された方法である。（経路D）（Mukaiyama, Org. React. 28:203 (1982)）。
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【０２７２】
2-置換1,3-ジオールの合成：
様々な2-置換-1,3-ジオールを市販の2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパン-ジオールから調製することができる。ペンタエリトリトールを、二酸の脱カルボキシル化と、続く還元により、トリオールに変換することができ（経路a）（Werle, et al., Liebigs. Ann. Chem. 944 (1986)）、またはジオール-モノカルボン酸誘導体を、公知の条件下での脱カルボキシル化により得ることもできる（Iwata, et. al., Tetrahedron Lett. 28:3131 (1987)）。ニトロトリオールも、還元的脱離によりトリオールを生成することが知られている（経路b）（Latour, et. al., Synthesis 8:742 (1987)）。トリオールを、塩化アルカノイルまたはクロロギ酸アルキルで処理してのモノアシル化または炭酸エステル生成により、誘導体化することができる（経路d）（Greene and Wuts, Protective groups in organic synthesis, John Wiley, New York (1990)）。アリール置換は、アルデヒドへの酸化とグリニャール添加によって行うことができる（経路c）。アルデヒドは、還元的アミノ化反応によって、置換アミンに変換することもできる（経路e）。
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【０２７３】
環式-1,3-ジオールの合成：
V-ZまたはV-Wが4つの炭素で融合されている式IIの化合物を、シクロヘキサンジオール誘導体から調製する。市販のシス,シス-1,3,5-シクロヘキサン-トリオールをそのまま、または2-置換プロパン-1,3-ジオールの場合に記載したとおりに修飾して用い、様々な類縁体を得ることができる。これらの修飾は、エステル生成の前または後のいずれかに行うことができる。様々な1,3-シクロヘキサン-ジオールを、ジエンとしてピロンを用いてのディールス-アルダー法により調製することができる（Posnerm, et. al., Tetrahedron Lett. 32:5295 (1991)）。シクロヘキサンジオール誘導体は、酸化ニトリル-オレフィン付加によっても調製される（Curran, et. al., J. Am. Chem. Soc. 107:6023 (1985)）。または、シクロヘキシル前駆体を、市販のキナ酸からも調製する（Rao, et. al., Tetrahedron Lett. 32:547 (1991)）。
【０２７４】
置換1,3-ヒドロキシアミンおよび1,3-ジアミンの合成：
天然化合物において置換1,3-ヒドロキシアミンおよび1,3-ジアミンは広範に存在するという特性ゆえ、これらの置換基調製のために多くの合成法が利用可能である。これらの方法のいくつかを下記のとおりにまとめる：1. 置換1,3-ヒドロキシアミンの合成；2. 置換1,3-アミンの合成ならびに3. キラル置換1,3-ヒドロキシアミンおよび1,3-ジアミンの合成。
【０２７５】
置換1,3-ヒドロキシアミンの合成：
前の項に記載の1,3-ジオールは、ヒドロキシ官能基を脱離基に変換し、無水アンモニアまたは必要とされる1級もしくは2級アミンで処理することにより、ヒドロキシアミンまたは対応するジアミンに選択的に変換することができる（Corey, et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207: Gao, et al., J. Org. Chem. 53:4081 (1988)）。類似の変換を、光延型の反応条件下でアルコールから直接達成してもよい（Hughes, D. L., Org. React. 42 (1992)）。
【０２７６】
3-アリール-3-ヒドロキシ-プロパン-1-アミン型のプロドラッグ部分の一般合成法は、アリールエステルのアルキルニトリルとのアルドール型縮合と、その後の得られた置換ベンゾイルアセトニトリルの還元を含む（Shih et al., Heterocycles 24:1599 (1986)）。この方法は、置換アルキルニトリルを用いることにより、2-置換アミノプロパノールの生成にも適用することができる。もう一つのアプローチにおいて、3-アリール-3-アミノ-プロパン-1-オール型のプロドラッグ基を、酢酸アンモニウム存在下、マロン酸の縮合と、その後の得られた置換β-アミノ酸の還元により、アリールアルデヒドから合成する。これらの方法はいずれも、アリール基の多様な置換基の導入を可能にする（Shih, et al., Heterocycles. 9:1277 (1978)）。別のアプローチにおいて、スチレン型の化合物から生成した1-アミノ-1-アリールエチルジアニオンのβ-置換有機リチウム化合物に、カルボニル化合物の付加を行い、カルボニル化合物の変異により様々なW,W'置換を得る（Barluenga, et al., J.Org. Chem. 44:4798 (1979)）。
【０２７７】
置換1,3-ジアミンの合成：
置換1,3-ジアミンを、様々な基質から出発して合成する。アリールグルタロニトリルを、アミドへの加水分解およびホフマン転移条件により1-置換ジアミンに変換することができる（Bertochio, et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1809 (1962）。一方、マロノニトリル置換は電子吸引基の導入と、その後の対応するジアミンへの水素化物還元により、様々なZ置換を可能にする。もう一つのアプローチにおいて、シンナムアルデヒドはヒドラジンまたは置換ヒドラジンと反応して、対応するピラゾリンを生成し、これは接触水素添加により置換1,3-ジアミンを生じる（Weinhardt, et al., J. Med. Chem. 28:694 (1985)）。1,3-置換の高いトランス-ジアステレオ選択性は、ピラゾリンへのアリールグリニャール付加と、続く還元によっても達成可能である（Alexakis, et al., J. Org. Chem. 576:4563 (1992)）。1-アリール-1,3-ジアミノプロパンは、ニトリル置換芳香族化合物から調製される3-アミノ-3-アリールアクリロニトリルのジボラン還元により得られる（Dornow, et al., Chem Ber. 82:254 (1949)）。対応する1,3-カルボニル化合物から得られる1,3-ジイミンの還元は、様々な活性化基Vおよび/またはZを可能にする1,3-ジアミンプロドラッグ部分のもう一つの供給源である（Barluenga, et al., J. Org. Chem. 48:2255 (1983)）。
【０２７８】
キラル置換1,3-ヒドロキシアミンおよび1,3-ジアミンの合成：
鏡像異性的に純粋な3-アリール-3-ヒドロキシプロパン-1-アミンを、β-クロロプロピオフェノンのCBSエナンチオ選択的接触反応と、続くハロ基の置換により必要に応じて2級または1級アミンを生成して、合成する（Corey, et al., Tetrahedron Lett. 30:5207 (1989)）。キラル3-アリール-3-アミノプロパン-1-オール型のプロドラッグ部分は、鏡像異性的に純粋なオレフィンおよびアリールアルデヒドの置換ニトロンの1,3-双極子付加と、その後の得られたイソキサゾリジンの還元により得ることができる（Koizumi, et al., J. Org. Chem. 47:4005 (1982)）。置換イソキサゾリジンを生成するための1,3-極性付加におけるキラル誘導は、キラルホスフィンパラジウム錯体によっても達成され、アミノアルコールがエナンチオ選択的に生成する（Hori, et al., J. Org. Chem. 64:5017 (1999)）。または、光学的に純粋な1-アリール置換アミノアルコールを、対応するキラルエポキシアルコールの所望のアミンによる選択的開環によって得る（Canas et al., Tetrahedron Lett. 32:6931 (1991)）。
【０２７９】
1,3-二置換アミノアルコールのジアステレオ選択的合成についていくつかの方法が知られている。例えば、(E)-N-シンナミルトリクロロアセトアミドを次亜塩素酸で処理することにより、トランス-ジヒドロオキサジンを生成し、これは容易に加水分解されて高いジアステレオ選択性でエリトロ-β-クロロ-γ-ヒドロキシ-γ-フェニルプロパンアミンを生じる（Commercon et al., Tetrahedron Lett. 31:3871 (1990)）。1,3-アミノアルコールのジアステレオ選択的生成は、光学的に純粋な3-ヒドロキシケトンの還元的アミノ化によっても達成される（Haddad et al., Tetrahedron Lett. 38:5981 (1997)）。別のアプローチにおいて、選択的水素化物還元により、3-アミノケトンを1,3-二置換アミノアルコールに高い立体選択性で変換する（Barluenga et al., J. Org. Chem. 57:1219 (1992)）。
【０２８０】
リン酸化前駆体の合成：
リン酸化前駆体の合成は2つの項に分類される：（a）P(III)リン酸化前駆体の合成、および（b）P(V)リン酸化前駆体の立体選択的合成。
【０２８１】
P(III)リン酸化前駆体の合成：
2008508319.tif 000086
5'-アルコールのリン酸化は、P(III)酸化状態にあるリン酸化剤の環式1',3'-プロパニルエステルを用いて達成される。一つの好ましいリン酸化剤はクロロホスホラン（L'=クロロ）である。環式クロロホスホランは、三塩化リンの置換1,3-ジオールとの反応により、緩和な条件下で調製される（Wissner, et al, J. Med. Chem. 35:1650 (1992)）。または、ホスホラミダイトをリン酸化剤として用いることもできる（Beaucage、et al., Tetrahedron 49:6123 (1993)）。適当に置換されたホスホラミダイトを、環式クロロホスホランをN,N-ジアルキルアミンと反応させることにより（Perich, et al., Aust. J. Chem. 43:1623 (1990)；Perich, et al, Synthesis 2:142 (1988)）または市販のジアルキルアミノホスホロクロリデートの置換プロパン-1,3-ジオールとの反応により調製することができる。
【０２８２】
P(V)リン酸化前駆体の合成：
2008508319.tif 000087
一般に、リン酸エステルの合成は、アルコールを対応する活性化リン酸前駆体とカップリングさせることにより達成され、例えば、クロロリン酸エステル（L'=クロロ）とヌクレオシドの5'-ヒドロキシとの縮合はヌクレオシドリン酸モノエステル調製のための周知の方法である。活性化前駆体はいくつかの周知の方法によって調製することができる。プロドラッグの合成に有用なクロロリン酸エステルは置換-1,3-プロパンジオールから調製する（Wissner, et al, J. Med Chem. 35:1650 (1992)）。クロロリン酸エステルは、置換ジオールの三塩化リンとの反応により得られる対応するクロロホスホランの酸化により調製する（Anderson, et al, J. Org. Chem. 49:1304 (1984)）。または、クロロリン酸エステル物質は置換-1,3-ジオールを対応するオキシ塩化リンで処理することにより調製する（Patois, et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I:1577 (1990)）。クロロリン酸エステル種は、クロロホスホランまたはホスホラミデート中間体のいずれかから調製しうる対応する環式亜リン酸エステルからインサイチューで生成してもよい（Silverburg, et al., Tetrahedron Lett. 37:771 (1996)）。ピロリン酸エステルまたはリン酸のいずれかから調製されるホスホロフルオリデート中間体も、環式プロドラッグの調製における前駆体としてはたらくことができる（Watanabe et al., Tetrahedron Lett. 29:5763 (1988)）。
【０２８３】
ホスホラミデート（L'=NRR'）もリン酸エステルの合成のための周知の中間体である。モノアルキルまたはジアルキルホスホラミデート（Watanabe, et al, Chem Pharm Bull 38:562 (1990)）、トリアゾロホスホラミデート（Yamakage, et al., Tetrahedron 45:5459 (1989)）およびピロリジノホスホラミデート（Nakayama, et al, J. Am. Chem. Soc. 112:6936 (1990)）はリン酸エステル調製のために用いる公知の中間体の一部である。もう一つの有効なリン酸化法は、2-オキサゾロンの環式クロロリン酸エステル付加物の金属触媒付加である。この中間体は2級ヒドロキシル基存在下での1級ヒドロキシ基のリン酸化における高選択性を達成する（Nagamatsu, et al, Tetrahedron Lett. 28:2375 (1987)）。これらの物質は、クロロリン酸エステルとアミンとの反応によって、または対応するホスホラミダイトの生成と、続く酸化によって得られる。
【０２８４】
鏡像異性体富化P(V)リン酸化前駆体の合成：
2008508319.tif 000088
(S)-      (4S,2S)-        (R)-      (4R,2R)-
鏡像異性体富化活性化リン酸化剤を、鏡像異性体富化1-(V)-1,3-プロパンジオールの塩基存在下での式L-P(O)Cl2のホスホロジクロリデートによるリン酸化によって合成する（Ferroni, et al., J. Org. Chem. 64:4943 (1999)）。鏡像異性的に純粋な置換ジオールの、例えば、市販のホスホロジクロリデートR-OP(O)Cl2（ROは脱離基、好ましくはニトロまたはクロロなどの電子吸引基で置換されているアリールである）によるリン酸化は、2つのジアステレオマー中間体を生成する。リン原子の相対的配置は、31P NMRスペクトルの比較によって容易に決定される。エカトリアルのホスホリルオキシ部分（トランス異性体）の化学シフトはアキシアル異性体（シス異性体）のものよりも常に高磁場である（Verkade, et al, J. Org. Chem. 42:1549 (1977)）。これらのジアステレオマーを、トリエチルアミンまたはDBUなどの塩基存在下でさらに平衡化して、トランス-2,4-置換リン酸化剤を得ることができる。2,4-シス-ジアステレオマーの反転を完了するための平衡化は、適当に置換されたナトリウムフェノキシド存在下でも達成される。平衡化段階により単離トランス-リン酸化剤の光学純度は95％eeよりも高くなる。
【０２８５】
ヌクレオシドの合成
式Iおよび式IIのヌクレオシド部分はすべて文献中に詳しく記載されている。2'-C-メチル-アデノシンおよび2'-C-メチル-グアノシン類縁体は、過シリル化塩基および1'-酢酸または安息香酸エステル糖中間体のルイス酸触媒反応によって調製する（Walton et al., J.  Am.  Chem.  Soc. 88:4524 (1966)；Harry-O'Kuru et al., J. Org. Chem. 62:1754 (1997)；国際公開公報第01/90121号）。7-デアザ類縁体は、1'-ブロモ糖中間体から塩基のナトリウム塩の反応を介して以前に記載されたとおりに調製する（US2002-0147160A1または国際公開公報第02/057827号）。グリコシル化生成物を脱保護し、アンモノリシス反応を介してアミノ化する。
【０２８６】
本発明の化合物のヌクレオシド部分およびその誘導体は、ヌクレオシド文献に記載されている多くの十分に確立された一般法によって合成することができる。本明細書に記載のいくつかのヌクレオシド類縁体は、国際公開公報第04/046331号に例示されているとおり、およびその中で引用されている方法により合成する。本発明のこれらの化合物は、様々な市販の塩基から、2'-メチルリボグリコシル化前駆体（US2002-0147160A1または国際公開公報第02/057827号）を用い、一連の周知のグリコシル化反応（Vorbruggen and Ruh-Pohlenz, Handbook of Nucleoside Synthesis, Wiley, New York (2001)）を介して調製することもできる。さらに、デアザおよびアザヌクレオシド類縁体を、対応するリボ-類縁体の場合に報告された方法を用い、2'-メチルグリコシル化前駆体でのグリコシル化により調製することもできる（Robins, et al., Advances in Antiviral Drug Design, Vol. 1, De Clercq, ed., JAI Press, Greenwich, CT (1993), pp 39-85）。加えて、ヌクレオシドの新しい塩基類縁体を、入手可能なヌクレオシドの修飾により、または新しい塩基の合成と、その後のグリコシル化を介して合成することができる（Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Vols. 1-3, Townsend, ed., Plenum, New York (1988)；およびNucleic Acid Chemistry, Vols. 1-4, Townsend and Tipson Eds., Wiley, New York (1986)）。
【０２８７】
ヌクレオシドとプロドラッグ部分とのカップリングによるプロドラッグの合成
プロドラッグの調製における以下の方法は、NMPプロドラッグを調製するために用いる一般法を例示する。プロドラッグ部分は合成の異なる段階で導入することができる。これらの基は様々な反応条件に対して一般に敏感であるため、後半の段階で調製することが最も多い。リン中心に一つの異性体を含む光学的に純粋なプロドラッグは、鏡像異性体富化活性化リン酸エステル中間体のカップリングにより調製する。
【０２８８】
Z''の-P(O)Y'R11Y''R11のY'およびY''が酸素である、本明細書に記載の方法はすべて、それらがNRvであるプロドラッグの調製に対しても、窒素の適当な置換または保護により適用可能である。
【０２８９】
プロドラッグの調製はさらに（1）P(III)中間体を介する合成、（2）P(V)中間体を介する合成、および（3）その他の方法にまとめられる。
【０２９０】
P(III)中間体を介するプロドラッグの合成：
2008508319.tif 000089
（coupling：カップリング、oxidation：酸化）
（式中、QはNまたはOHであり；LはHであり、かつMはNH2であるか、またはMはOHであり、かつLはNH2である）。
【０２９１】
クロロホスホランを用いて、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）存在下でヌクレオシド上のアルコールをリン酸化する。または、ヌクレオシドをテトラゾールまたはベンズイミダゾリウムトリフレートなどのカップリング促進剤存在下でホスホラミデートとカップリングさせることにより、亜リン酸エステルを得ることができる（Hayakawa et al., J. Org. Chem.、1996, 61, 7996）。亜リン酸エステルジアステレオマーはカラムクロマトグラフィまたは結晶化により単離してもよい（Wang, et al, Tetrahedron Lett 38:3797 (1997)；Bentridge et al., J. Am. Chem. Soc. 111:3981 (1989)）。アルコールとクロロホスホランまたはホスホラミダイトとの縮合はSN2(P)反応であるため、生成物は反転した配置を有すると予想される。これにより、環式亜リン酸エステルの立体選択的合成が可能となる。リン酸化反応の異性体混合物を平衡化（例えば、熱平衡か）して、熱力学的により安定な異性体を得ることもできる。
【０２９２】
得られた亜リン酸エステルを続いて、分子酸素またはt-ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤を用いて酸化し、対応するリン酸エステルプロドラッグを得る（Meier et al., Bioorg, Med. Chem. Lett. 7:1577 (1997)）。光学的に純粋な亜リン酸エステルの酸化は、立体選択的に光学活性プロドラッグを生成すると予想される（Mikolajczyk, et al., J. Org. Chem. 43:2132 (1978）。 Cullis, P.M., J. Chem. Soc., Chem Commun. 1510 (1984)；Verfurth, et al., Chem. Ber. 129:1627 (1991)）。
【０２９３】
P(V)中間体を介するプロドラッグの合成：
式Iおよび式IIのシス-プロドラッグの合成のために、プロドラッグ部分を合成の異なる段階で導入することができる。これらの基は様々な反応条件に対して一般に敏感であるため、後半の段階で調製することが最も多い。合成は、化合物中に存在する官能基の反応性に応じて、保護または未保護のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体を用いて進めることができる。シス-プロドラッグの一つの立体異性体を、カラムクロマトグラフィおよび/もしくは結晶化の組み合わせによるジアステレオ異性体/鏡像異性体の分離、または鏡像異性体富化活性化リン酸エステル中間体を用いてのエナンチオ特異的もしくはエナンチオ選択的合成のいずれかにより調製することができる。
【０２９４】
鏡像異性体富化プロドラッグの合成：
2008508319.tif 000090
（Protection：保護、Phosphorylation：リン酸化、Deprotection：脱保護）
（式中、QはNまたはCHであり；LはHであり、かつMはNH2であるか、またはMはOHであり、かつLはNH2である）。
保護ヌクレオシドのリン酸化のための一般法は、適当に保護したヌクレオシドを塩基と反応させ、生成したアルコキシドをリン酸化試薬と反応させることにより達成される。保護ヌクレオシドは、当業者であれば、ヌクレオシドの保護について記載された多くの方法の一つを用いて調製することができる（Greene T.W., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York (1999)）。ヌクレオシドは、リン酸基を付加するヒドロキシル基は曝露するが、リン酸化段階を妨害するか、または位置異性体を生じる可能性がある、残りのヒドロキシルおよび他の官能基はすべて保護するような様式で保護する。一つの局面において、選択する保護基は強塩基に抵抗性、例えば、エーテル、シリルエーテルまたはケタールである。一つの局面において、保護基は置換されていてもよいMOMエーテル、MEMエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよび対称ケタールである。もう一つの局面において、保護基はtブチルジメチルシリルエーテルおよびイソプロピリデンである。さらなる保護は、いかなる酸性プロトンも除去するために、塩基部分があればそのアミノ基のマスキングを必要とする。一つの局面において、選択されるN-保護基はジアルキルホルムアミジン、モノおよびジアルキルイミン、モノおよびジアリールイミンからなる群より選択される。一つの局面において、N-保護基はジアルキルホルムアミジンならびにモノ-アルキルイミンおよびモノアリールイミンからなる群より選択される。一つの局面において、モノ-アルキルイミンはベンジルイミンであり、モノ-アリールイミンはフェニルイミンである。もう一つの局面において、N-保護基は、ジメチルホルムアミジンおよびジエチルホルムアミジンからなる群より選択される、対称ジアルキルホルムアミジンである。
【０２９５】
適当に保護したヌクレオシド上の曝露されたヒドロキシル基のアルコキシドの生成は、THF、ジアルキルおよび環式ホルムアミド、エーテル、トルエンならびにそれらの溶媒の混合物などの、塩基に敏感でない非プロトン性溶媒中、塩基によって達成される。一つの局面において、溶媒はDMF、DMA、DEF、N-メチルピロリジン、THF、およびそれらの溶媒の混合物である。
【０２９６】
ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド化合物の環式および非環式リン酸化剤によるリン酸化のために、多くの異なる塩基が用いられている。例えば、トリエチルアミン（Roodsari et al., J. Org. Chem. 64:7727 (1999)）またはN,N-ジイソプロピルエチルアミン（Meek et al., J. Am. Chem. Soc. 110:2317 (1988)）などのトリアルキルアミン；ピリジン（Hoefler et al., Tetrahedron 56(11), 1485 (2000)）、Nメチルイミダゾール（Vankayalapati et al., J. Chem. Soc. Perk T 1 14:2187(2000)）、1,2,4-トリアゾール（Takaku et al., Chem. Lett. (5):699 (1986)）またはイミダゾール（Dyatkina et al., Tetrahedron Lett. 35:1961 (1994)）などの窒素含有複素環式アミン；カリウムt-ブトキシド（Postel et al., J. Carbohyd. Chem. 19:171 (2000)）、ブチルリチウム（Torneiro et al., J. Org. Chem. 62:6344 (1977)）、塩化tブチルマグネシウム（Hayakawa et al., Tetrahedron Lett. 28:2259 (1987)）またはLDA（Aleksiuk et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1), 11 (1993)）などの有機金属塩基；フッ化セシウム（Takaku, et al., Nippon Kagaku Kaishi (10), 1968 (1985)）、水素化ナトリウム（Hanaoka et al., Heterocycles 23:2927 (1985)）、ヨウ化ナトリウム（Stromberg, et al., J. Nucleos. Nucleot. 6:815 (1987)）、ヨウ素（Stromberg, et al., J. Nucleos. Nucleot. 6:815 (1987)）または水酸化ナトリウム（Attanasi, et al., Phosphorus Sulfur 35:63 (1988)）などの無機塩基；銅（Bhatia, et al., Tetrahedron Lett. 28:271 (1987)）などの金属。しかし、以前に記載された方法を用いてリン酸化試薬のカップリングを試みたところ、リン不斉中心の反応またはラセミ化はまったく観察されなかった。特に、水素化ナトリウム（Thuong et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 667 (1974)）、ピリジン（Ayral-Kaloustian et al., Carbohydr. Res. 187 (1991)）、ブチル-リチウム（Hulst et al., Tetrahedron Lett. 1339 (1993)）、DBU（Merckling et al., Tetrahedron Lett. 2217 (1996)）、トリエチルアミン（Hadvary et al., Helv. Chim. Acta 69:1862 (1986)）、N-メチルイミダゾール（Li, et al., Tetrahedron Lett. 6615 (2001)）またはナトリウムメトキシド（Gorenstein et al., J. Am. Chem. Soc. 5077 (1980)）などの、以前に置換環式リン酸化剤と共に用いて対応する環式リン酸エステルを高収率で得た塩基では、反応はまったく見られなかった。グリニャール試薬の使用はリン酸化を促進し、リン中心のエピマー化は最小であることが判明した。一つの局面において、グリニャール試薬はアルキルおよびアリールグリニャールである。もう一つの局面において、グリニャール試薬はハロゲン化t-ブチルマグネシウムおよびハロゲン化フェニルマグネシウムである。もう一つの局面において、グリニャール試薬は塩化t-ブチルマグネシウムおよび塩化フェニルマグネシウムである。
【０２９７】
もう一つの局面において、マグネシウムアルコキシドを用いてヌクレオシドのマグネシウム5'-アルコキシドを生成する。一つの局面において、マグネシウムアルコキシドはMg(O-t-Bu)2、およびMg(O-iPr)2からなる群より選択される。
【０２９８】
前述のとおりに生成した保護プロドラッグを、次いで、脱保護段階に供して、当業者には公知で（Greene, T.W., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York (1999)）、リン酸エステルプロドラッグの安定性に適合している多くの方法の一つを用いて保護基をすべて除去する。一つの局面において、脱保護試薬には、シリル保護基を除去するためのフッ化物塩、シリルおよび/またはケタールならびに存在する場合にはN-保護基などの酸に不安定な保護基を除去するための鉱酸または有機酸が含まれる。他の局面において、試薬はフッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF）、塩酸溶液およびTFA水溶液である。最終プロドラッグ、ならびにすべての中間体の単離および精製は、カラムクロマトグラフィおよび/または結晶化の組み合わせで達成される。
【０２９９】
この一連の手順が式Iおよび式IIの化合物の単一異性体の合成法を提供する。式IIの化合物では、環式リン酸エステル試薬上でVが結合している炭素に不斉中心があるため、この炭素原子は二つの異なる配向、すなわちRまたはSを有しうる。したがって、ラセミジオールから調製したトランス-リン酸エステル試薬は、S-トランスまたはR-トランス配置のいずれかで存在する可能性があり、S-シスおよびR-シスプロドラッグ混合物を生じる。C'-S-トランス-リン酸エステル試薬の反応はヌクレオシドのC'-S-シス-プロドラッグを生成する一方で、C'-R-トランス-リン酸エステル試薬での反応はC'-R-シス-プロドラッグを生成する。
【０３００】
その他のリン酸化法：
活性化リン酸エステルとアルコールとのカップリングは有機塩基存在下で達成される。例えば、前述のとおりに合成したクロロリン酸エステルをアルコールと、ピリジンまたはN-メチルイミダゾールなどの塩基存在下で反応させる。いくつかの場合には、リン酸化はクロロリン酸エステルからヨードリン酸エステルのインサイチューでの生成により増強される（Stomberg, et al., Nucleosides & Nucleotides. 5:815 (1987)）。環式プロドラッグを生成するために、ホスホロフルオリデート中間体もCsFまたはn-BuLiなどの塩基存在下でのリン酸化反応において用いられている（Watanabe et al., Tetrahedron Lett. 29:5763 (1988)）。ホスホラミデート中間体は遷移金属触媒によってカップリングすることが知られている（Nagamatsu, et al., Tetrahedron Lett. 28:2375 (1987)）。
【０３０１】
ホスホラミデート中間体の光学的に純粋なジアステレオマーとヌクレオシドのヒドロキシルとの酸存在下での反応は、直接SN2(P)反応により光学的に純粋なリン酸エステルプロドラッグを生成する（Nakayama, et al., J. Am. Chem. Soc. 112:6936 (1990)）。または、光学的に純粋なリン酸エステル前駆体とフッ化物供給源、好ましくはフッ化セシウムまたはTBAFとの反応は、より反応性の高いホスホロフルオリデートを生じ、これはヌクレオシドのヒドロキシルと反応して、リン原子における立体配置を全般に保持することにより、光学的に純粋なプロドラッグを生じる（Ogilvie, et al., J. Am. Chem. Soc., 99:1277 (1977)）。
【０３０２】
式Iのプロドラッグは対応するホスホジクロリデートとアルコールとの反応により合成する（Khamnei, et al., J. Med. Chem. 39:4109 (1996)）。例えば、ホスホジクロリデートと置換1,3-ジオールとの塩基（ピリジンおよびトリエチルアミンなど）存在下での反応により、式Iの化合物が得られる。
【０３０３】
そのような反応性ジクロリデート中間体は、対応する酸および塩化チオニル（Starrett, et al, J. Med. Chem. 1857 (1994)）、塩化オキサリル（Stowell, et al., Tetrahedron Lett. 31:3261 (1990)）、および五塩化リン（Quast, et al., Synthesis 490 (1974)）などの塩素化剤から調製することができる。
【０３０４】
アルコールのリン酸化は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル存在下、リン酸の環式1',3'-プロパニルエステルを用いて、光延反応条件下でも達成される（Kimura, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 52:1191 (1979)）。この方法は対応するリン酸から鏡像異性的に純粋なリン酸エステルを調製するために拡大することができる。リン酸エステルプロドラッグは、光延反応により遊離酸から（Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981)；Campbell, J. Org. Chem. 52:6331 (1992)）、ならびにカルボジイミド（Alexander, et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994)；Casara, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:145 (1992)；Ohashi, et al., Tetrahedron Lett. 29:1189 (1988)）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム塩（Campagne, et al., Tetrahedron Lett. 34:6743 (1993)）を含むが、それらに限定されるわけではない、他の酸カップリング試薬からも調製される。リン酸エステルの環式-1,3-プロパニルプロドラッグは、NMPおよび置換プロパン-1,3-ジオールから、塩基（例えば、ピリジン）存在下で1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）などのカップリング試薬を用いても合成される。1,3-ジイソプロピルカルボジイミドおよび水溶性試薬、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）などの他のカルボジイミド型カップリング試薬も、環式プロドラッグの合成のために用いることができる。
【０３０５】
リン酸エステルプロドラッグは、リン酸エステル対応テトラブチルアンモニウム塩および1,3-ジオールから調製した置換-1,3-ジヨードプロパンとの間のアルキル化反応によって調製することができる（Farquhar, et al., Tetrahedron Lett. 36:655 (1995)）。さらに、リン酸エステルプロドラッグは、ヌクレオシドの亜リン酸トリエチル存在下、塩化ホスホリルによるジクロリデート中間体への変換、および置換-1,3-プロパンジオールでの反応停止により調製することができる（Farquhar et al., J. Org. Chem. 26:1153 (1983)）。
【０３０６】
リン酸化は、リン酸の環式ジエステルと塩化スルホニル、好ましくは塩化8-キノリンスルホニルとの混合無水物を調製し、ヌクレオシドのヒドロキシルを塩基、好ましくはN-メチルイミダゾール存在下で反応させることによっても達成することができる（Takaku, et al., J. Org. Chem. 47:4937 (1982)）。加えて、分割によって得た鏡像異性的に純粋なリン酸の環式ジエステル（Wynberg, et al., J. Org. Chem. 50:4508 (1985)）から出発して、鏡像異性的に純粋なリン酸エステルを得ることができる。
【０３０７】
Z''はP(O)Y'R11Y''R11であり、R11はそれぞれ独立に非環式基で置換されており、Y'およびY''はそれぞれ独立に-O-、および-NRv-からなる群より選択される、式Iの化合物の合成は、環式プロドラッグについて前述の方法によって達成することもできる。
【０３０８】
6-置換プロドラッグの合成：
6位のプロドラッグは、ヌクレオシドの対応するハロ誘導体から調製することができる。プロドラッグ置換はヌクレオシドの段階（5'-プロドラッグ生成の前）で、Bがプリン塩基または6位で置換された（例えば、N3、H、-COR、CO2R）プリン塩基誘導体である化合物の場合、対応するクロロまたはヒドロキシ官能基から行う。そのようなヌクレオシド前駆体の合成は、以前に記載されたとおりに達成される（国際公開公報第02/057287号）。これらのプロドラッグ類縁体のアジド置換（Aso et al., J. Chem Soc Perkin Trans II 8:1637 (2000)）または水素添加（Freer et al., Tetrahedron 56:45 (2000)）による調製は周知の方法である。続いて、これらのプロドラッグ官能基置換ヌクレオシドを対応する式Iまたは式IIのモノリン酸エステル環式プロドラッグに変換する。
【実施例】
【０３０９】
本発明において用いる化合物およびそれらの調製は、実施例によってさらに理解することができ、これらの実施例はこれらの化合物を調製する方法のいくつかを例示するものである。しかし、これらの実施例は本発明を特に限定すると解釈されるべきではなく、現在公知であるか、または後に開発される化合物の変形は、添付の特許請求の範囲で主張する本発明の範囲内であると考えられる。
【０３１０】
式Iの化合物は以下に概略を示すとおりに調製する。示したTLC条件は、Analtech UNIPLATE、シリカゲルGHLF、10×20cm、250ミクロンのプレートを用いている。
【０３１１】
ラセミ1-(アリール)プロパン-1,3-ジオールの合成
実施例1
グリニャール付加およびヒドロホウ素化による1-(2'-フラニル)-プロパン-1,3-ジオールの調製
THF（60mL）中の2-フルアルデヒド（3g、31.2mmol）の溶液に、THF中の1M臭化ビニルマグネシウム（34mL）を0℃で加えた。1時間撹拌した後、THF中の1M BH3.THF複合体を加えた。反応を0℃で3N NaOH（20mL）および30％過酸化水素（10mL）により停止した。有機分画を分離し、濃縮した。粗生成物を5％メタノール-ジクロロメタン溶出によるクロマトグラフィにかけ、1-(2'-フリル)プロパン-1,3-ジオール（1g）を得た。
【０３１２】
実施例2
ベンジルの酸化による1-(2'-ピリジル)-プロパン-1,3-ジオール
段階A：（J. Org. Chem. 22:589 (1957)）
酢酸（75mL）中の3-(2'-ピリジル)プロパン-1-オール（10g、72.9mmol）の溶液に、30％過酸化水素をゆっくり加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を無水酢酸（100mL）に溶解し、110℃で終夜加熱した。反応完了後、無水酢酸を蒸発させた。混合物をメタノール-塩化メチレン（1：9）溶出によるクロマトグラフィにかけ、純粋な酢酸エステルを得た（10.5g）。
【０３１３】
段階B：
メタノール-水（3：1、40mL）中の二酢酸エステル（5g、21.1mmol）の溶液に、炭酸カリウム（14.6g、105.5mmol）を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をメタノール塩化メチレン（1：9）溶出によるクロマトグラフィにかけ、結晶性ジオールを得た（2.2g）。
【０３１４】
実施例3
グリニャール付加によるプロパン-1,3-ジオールからの1-(アリール)-プロパン-1,3-ジオールの調製
段階A：（J. Org. Chem. 53：911 (1988)）
ジクロロメタン（200mL）中の塩化オキサリル（5.7mL、97mmol）の溶液に、-78℃でジメチルスルホキシド（9.2mL、130mmol）を加えた。反応混合物を-78℃で20分間撹拌した後、ジクロロメタン（25mL）中の3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール（11g、65mmol）を加えた。-78℃で1時間後、反応をトリエチルアミン（19mL、260mmol）で停止し、室温に戻した。後処理し、ジクロロメタン溶出によるクロマトグラフィにかけ、3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-アールを得た（8g）。
【０３１５】
段階B：
THF中の3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-アール（1g、6.1mmol）の溶液に、0℃でTHF中の臭化4-フルオロフェニルマグネシウムの1M溶液（6.7mL、6.7mmol）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。後処理し、ジクロロメタン溶出によるクロマトグラフィにかけ、アルコールを得た（0.7g）。
【０３１６】
段階C：
酢酸エチル（10mL）中のベンジルエーテル（500mg）の溶液に、10％Pd(OH)2C（100mg）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル-ジクロロメタン（1：1）溶出によるクロマトグラフィにかけ、生成物を得た（340mg）。
【０３１７】
実施例4
アリールアルデヒドからの1-アリール置換-プロパン-1,3-ジオール調製の一般法
段階A：（J. Org. Chem. 55：4744 (1990)）
THF（0.7mL/mmolジイソプロピルアミン）中のジイソプロピルアミン（2mmol）の-78℃溶液に、n-ブチルリチウム（2mmol、ヘキサン中2.5M溶液）をゆっくり加えた。次いで、反応混合物を-78℃で15分間撹拌した後、THF（0.14mL/mmol酢酸エチル）中の酢酸エチル（2mmol）の溶液をゆっくり加えた。-78℃でさらに30分間撹拌した後、アリールアルデヒド（1.0mmol/0.28mL THF）を含むTHF溶液を加えた。次いで、反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。水性溶液での後処理（0.5M HCl）後、有機層を濃縮して粗製油状物（ベータ-ヒドロキシエステル）。
【０３１８】
段階B；
粗製ヒドロキシエステルをエーテル（2.8mL/mmol）に溶解し、氷浴温度に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（3mmol）をバッチで加えた。反応混合物を撹拌して冷却浴を融解させ、反応混合物を室温に戻した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を再度氷浴温度に冷却し、酢酸エチルで反応停止した。水性溶液での後処理（0.5M HCl）により粗製ジオールを得、これをクロマトグラフィまたは蒸留のいずれかで精製した。
【０３１９】
実施例4a
1-(3-メトキシカルボニルフェニル)-1,3-プロパンジオールの合成
1-(3-ブロモフェニル)-1,3-プロパンジオールを実施例4のとおりに調製し、下記のとおりにさらに誘導体化した：
【０３２０】
加圧容器に1-(3-ブロモフェニル)-1,3-プロパンジオール（2g、8.6mmol）、メタノール（30mL）、トリエチルアミン（5mL）および二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0.36g、05mmol）を加えた。密封容器を一酸化炭素で55psiに加圧し、85℃で24時間加熱した。冷却した容器を開け、反応混合物をセライトを通してろ過し、メタノールで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 1/1）で精製し、表題化合物を得た（1.2g）。
TLC：ヘキサン/酢酸エチル 2/8；Rf=0.5
1H NMR (CDCl3, Varian Gemini 200 MHz): 5.05-4.95 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 2-1.8 (m, 2H）。
【０３２１】
実施例4b
1-(4-メトキシカルボニルフェニル)-1,3-プロパンジオールの合成
1-(4-ブロモフェニル)-1,3-プロパンジオールを実施例4のとおりに調製し、実施例4aのとおりにさらに誘導体化した。
TLC：ヘキサン/酢酸エチル 3/7；Rf=0.35
1H NMR (CDCl3, Varian Gemini 200 MHz): 5.1-5 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.05-1.9 (m, 2H）。
【０３２２】
鏡像異性体富化1-(アリール)-プロパン-1,3-ジオールの合成：
実施例5
ラセミ1,3-ジオール分割の一般法
実施例1〜4のとおりに合成したラセミジオールを、下記の方法に記載のとおりに分割して、両方の鏡像異性体を得ることができる。
【０３２３】
段階A：
THF（1.0ml）中のジオール（1.0mmol）の溶液に、ヘキサメチルジシラザン（2.1mmol）と、続いて触媒量のトリメチルシリルトリフレート（2〜3滴）を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をヘキサン（4mL）で希釈し、氷冷水で後処理した。得られたジシリルエーテルをクロマトグラフィで精製するか、または十分に純粋である場合は、次の反応に未精製で用いた。
【０３２４】
段階B：
ジクロロメタン（2.0ml）中のジシリルエーテル（1.0mmol）および(-)-メントン（1.1mmol）の溶液に、-40℃でトリメチルシリルトリフレート（0.11mmol）をゆっくり加えた。次いで、反応混合物を-50℃から-60℃で48時間維持した後、ピリジンを加えて反応停止した。室温まで加温した後、粗製混合物をヘキサン（4.0ml）で希釈し、水性溶液で後処理した。二つのケタールをクロマトグラフィで分離した。
【０３２５】
段階C：
分離したケタールを、それぞれのメタノール（4.0mL/mmol）溶液に触媒量の濃塩酸を加えることにより加水分解した。室温で終夜撹拌した後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を水性溶液で後処理した。分割したジオールをクロマトグラフィまたは蒸留のいずれかでさらに精製した。
【０３２６】
実施例6
シャープレス不斉エポキシ化による鏡像異性体富化1-(3'-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロキシプロパンの合成
段階A：
エタノール（275mL）中のm-クロロ-ケイ皮酸（25g、137mmol）の分散液に、濃硫酸（8mL）を室温で加えた。反応混合物を終夜還流し、濃縮した。氷冷水を粗生成物に加え、沈殿した白色固体をろ過し、冷水で洗浄した。沈殿を終夜減圧下で乾燥し、エステルを得た（25g）。（シリカ上、ジクロロメタン中のRf=0.5）
【０３２７】
段階B：
ジクロロメタン中のm-クロロケイ皮酸エチル（23g、109.5mmol）の溶液に、-78℃でジクロロメタン中の1M DIBAL-H（229mL、229mmol）を1時間かけて滴下した。反応混合物を-78℃でさらに3時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、過剰のDIBAL-Hを失活させ、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、塩を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出液を濃縮し、120℃/0.1mmで蒸留して、純粋なアリルアルコールを得た（14g）。（シリカ上、酢酸エチル：ヘキサン1：1中のRf=0.38）
【０３２８】
段階C：
ジクロロメタン（220mL）中のm-クロロシンナミルアルコール（5g、29.76mmol）の溶液に、活性化4Åモレキュラーシーブス粉末（2.5g）を加え、混合物を-20℃まで冷却した。(＋)-酒石酸ジエチル（0.61mL、3.57mmol）を-20℃で加え、15分間撹拌した後、チタンテトライソプロポキシド（0.87g、2.97mmol）を加えた。反応混合物をさらに30分間撹拌し、内部温度を-20から-25℃に維持しながらヘプタン中のt-ブチルヒドロペルオキシドの5〜6M溶液（10mL、60mmol）を滴下した。混合物を-20℃でさらに3時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液（7.5mL）中の10％水素化ナトリウムと、続いてエーテル（25mL）を加えた。反応混合物を10℃まで加温し、15分間撹拌した後、無水硫酸マグネシウム（10g）およびセライト（1.5g）を加えた。混合物をさらに15分間撹拌し、ろ過し、25℃で濃縮して、粗製エポキシアルコールを得た。（シリカ上、酢酸エチル：ヘキサン1：1中のRf=0.40）。
【０３２９】
段階D：
ジメトキシエタン（300mL）中の前反応から得た粗製m-クロロエポキシシンナミルアルコールの溶液に、トルエン中の65％Red-Al溶液（18.63mL、60mmol）を窒素雰囲気下、0℃で滴下した。室温で3時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（400mL）で希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液（50mL）で反応停止した。室温で30分間撹拌した後、生じた白色沈殿をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を乾燥して濃縮した。粗生成物を125〜130℃/0.1mmで蒸留し、鏡像異性体富化(R)-1-(3'-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロキシプロパンを得た（3.75g）。（酢酸エチル：ジクロロメタン1：1中のRf=0.40）。
【０３３０】
鏡像体過剰率を二酢酸エステル（ジクロロメタン中ジオールの無水酢酸、トリエチルアミン、触媒DMAPでの処理により調製）として、HPLC（Regisから購入した(S,S) Whelko-0、250cm×4.0mm ID）によりもとめた。
【０３３１】
(R)-1-(3'-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロキシプロパン：91％ee
【０３３２】
(＋)酒石酸ジイソプロピルは(R)-1-(3'-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロキシプロパン中で＞96％eeを提供した。
【０３３３】
(S)-1-(3'-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロキシプロパンも、不斉エポキシ化および(-)-酒石酸エステルを用いての還元プロトコルにより同じ条件下、同様の収率で調製した。(S)-3-(3'-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロキシプロパンを79％eeで得た。
【０３３４】
実施例7
水素転移反応による鏡像異性体富化1-(3'-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロキシプロパンの合成
段階A：3-(3'-クロロフェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルの調製：
22Lの三頚丸底フラスコに撹拌機、サーモウェル/温度計および窒素注入口（インラインのバブラー）を取り付けた。フラスコに窒素を流し、THF（6L）、カリウムt-ブトキシド（1451g）、およびTHF（0.5L）を逐次加えた。得られた混合物を周囲温度で15分間撹拌し、20℃の水浴を適用した。3Lの丸底フラスコに3'-クロロアセトフェノン（1000g）および炭酸ジエチル（1165g）を加え、得られた黄色溶液を撹拌中のカリウムt-ブトキシド溶液に、温度を16から31℃の間に維持しながらゆっくり加えた。添加完了後（1時間10分）、冷却浴を取り除き、溶液を1時間30分間撹拌した。TLCにより反応完了が示された。5ガロンの固定分液漏斗に氷水（4L）および濃塩酸（12M溶液1.3L）を加えた。暗赤色反応溶液を酸水溶液に加えて反応停止し、混合物を15分間撹拌した。層を分離し、水相（下相）をトルエン（4L）で再度抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水（2×3L、それぞれ撹拌時間10分）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た（1480g）。油状物を高減圧下（10torr）で終夜置き、1427gを得た。この材料を減圧蒸留（短路カラム、分画カッター受器）し、108〜128℃/1〜0.5torrの分画を回収して、黄色油状物を得た（1273.9g）。（20％酢酸エチル/ヘキサン中のRf=0.36）。
【０３３５】
段階B：(S)-3-(3'-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピオン酸メチルの調製：
2008508319.tif 000091
12Lの三頚丸底フラスコに撹拌機、温度計、滴下漏斗（500mL）および窒素注入口（インラインのバブラー）を取り付けた。フラスコに窒素を流し、ギ酸（292mL、350g）を加えた。トリエチルアミン（422mL、306g）を滴下漏斗に入れ、撹拌し、温度を45℃未満に維持しながら、ゆっくり加えた。滴下完了後（1時間30分）、溶液を氷浴中で20分間と、次いで周囲温度でさらに1時間撹拌した。フラスコに3-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチル（1260g）、DMF（洗浄量を含めて2.77L）および(S,S)-Ts-DPEN-Ru-Cl-(p-シメン)（3.77g）を逐次加えた。フラスコにマントルヒーターを装備し、滴下漏斗を冷却器（冷却器用の5℃循環冷却液）に付け替えた。反応溶液を撹拌しながら60℃までゆっくり加熱し（60℃に達するのに90分）、内容物を60℃で4.25時間維持した。HPLCにより3％の出発原料残留が示された。溶液を60℃でさらに8時間撹拌し、次いで周囲温度まで徐々に冷却して終夜放置した。HPLCにより0.5％の出発原料残留が示された。5ガロンの固定分液漏斗に水（10L）およびMTBE（1L）を加えた。反応溶液を水性混合物に注ぎ、反応フラスコを追加のMTBE（1L）で分液漏斗中に洗い込んだ。内容物を数分間撹拌し、層を分離した。水相を追加のMTBE（2×1L）で抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し（1L）、減圧下で濃縮して、赤色油状物を得た（1334g）。この油状物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０３３６】
粗製ヒドロキシエステル（10mg、0.046mmol）をジクロロメタン（1mL）に溶解した。無水酢酸（22μL、0.23mmol）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（22mg、0.18mmol）を加え、溶液を周囲温度で15分間撹拌した。溶液をジクロロメタン（10mL）で希釈し、1M塩酸（3×3mL）で洗浄した。有機相を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留油状物をメタノールに溶解し、キラルHPLC（Zorbax Rx-C18、250×4.6mm；移動相：65/35（v/v）水/アセトニトリル、一定濃度溶出；流速=1.5mL/分；注入量=15μL；UV検出220nm。保持時間：生成物=9.3分、出発原料=17.2分）で分析した。キラルHPLCによる分析のためにヒドロキシエステルを酢酸エステルに誘導体化し、91％eeが示された。（HPLC条件：カラム：Pirkle covalent (S,S) Whelk-O 10/100 krom FEC、250×4.6mm；移動相：70/30（v/v）メタノール/水、一定濃度溶出；流速：1.5mL/分；注入量=10μL；UV検出220nm。保持時間：S-ヒドロキシエステル（酢酸エステル）=9.6分、R-ヒドロキシエステル（酢酸エステル）=7.3分）。
【０３３７】
段階C：(S)-3-(3'-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸の調製：
10Lロータリーエバポレーターフラスコ中の粗製ヒドロキシエステルに水酸化ナトリウム溶液（2M溶液2.5L）を加えた。得られた溶液をロータリーエバポレーター上、周囲圧および温度で2時間撹拌した。HPLCにより5％の出発原料がまだ残留していることが示された（HPLC条件：カラム：Zorbax Rx-C18、250×4.6mm；移動相：65/35（v/v）水/アセトニトリル、一定濃度溶出；流速=1.5mL/分；注入量=15μL；UV検出220nm。保持時間：生成物=3.8分、出発原料=18.9分）。溶液のpHは11（広範囲pH試験紙）であった。さらに2M NaOH溶液を追加して、pHを14に調節し（約100mL）、溶液をさらに30分間撹拌した。HPLCにより反応完了が示された。溶液を5ガロン固定分液漏斗に移し、MTBE（2L）で抽出した。層を分離し、有機抽出物を廃棄した。水相を分液漏斗に戻し、12M HCl溶液（600mL）で酸性化した。混合物をMTBE（1×2L、2×1L）で抽出した。合わせた酸性有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色油状半固体を得た（1262g）。残渣を酢酸エチル（1L）でスラリー化し、撹拌機、マントルヒーター、冷却器および温度計を備えた12L三頚丸底フラスコに移した。撹拌混合物を加熱してすべての固体を溶解し（28℃）、暗色溶液を10℃に冷却した（11℃で沈殿生成）。混合物をヘキサンでゆっくり希釈（1時間かけて4L）し、得られた混合物を<10℃で2時間撹拌した。混合物をろ過し、回収した固体を冷却した4/1ヘキサン/酢酸エチル（1L）で洗浄し、一定重量になるまで乾燥した（-30in.Hg、50℃、4時間）。回収=ベージュ色固体837g。mp=94.5〜95.5℃。ヒドロキシ酸の試料50mgをボラン-THFで還元してジオールとした（段階D参照）。得られた粗製ジオールをジアセチル化し（段階Bに記載のとおり）、キラルHPLCで分析した。保持時間：S-ジオール（二酢酸エステル）=12.4分、R-ジオール（二酢酸エステル）=8.8分）。ee=98％
【０３３８】
ヒドロキシ酸の第二収量を単離した。上からのろ液を減圧下で濃縮し、褐色スラッジを得た（260g）。この材料を酢酸エチル（250mL）に溶解し、暗色溶液を撹拌しながらヘキサン（1000mL）でゆっくり希釈し、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をろ過し、回収した固体を5/1ヘキサン/酢酸エチル（200mL）で洗浄し、一定重量になるまで乾燥した（-30in.Hg、50℃、16時間）。回収=ベージュ色固体134g。ee=97％
【０３３９】
段階D：(S)-(-)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールの調製：
2008508319.tif 000092
22L三頚丸底フラスコに撹拌機、サーモウェル/温度計および窒素注入口（インラインのバブラー）を取り付けた。フラスコに2Mボラン-THF（3697g、4.2L）を加え、溶液を撹拌しながら5℃に冷却した。THF（1245mL）中の(S)-3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸（830g）の溶液を撹拌しながら調製した（わずかに吸熱性）。反応フラスコに滴下漏斗（1L）を取り付け、ヒドロキシ酸溶液を撹拌中のボラン溶液に、温度を<16℃に維持しながらゆっくり加えた。滴下完了後（3時間）、混合物を氷浴温度で1.5時間撹拌した。水（2.5L）を注意深く加えて、反応を停止した。添加完了後（30分）、3M NaOH溶液（3.3L）を加え（温度が35℃に上昇）、得られた混合物をさらに20分間撹拌した（温度=30℃）。反応混合物を5ガロンの固定分液漏斗に移し、層を分離した。水相をMTBE（2.5L）で抽出し、合わせた有機抽出液（THFおよびMTBE）を20重量％NaCl溶液（2L）で洗浄し、MgSO4（830g）と共に30分間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、粘稠褐色油状物を得た（735g）。
【０３４０】
油状物を減圧蒸留により精製し、135〜140℃/0.2mmHgの分画を回収して、無色油状物を得た（712.2g）。
【０３４１】
ジオールをジアセチル化し、キラルHPLCで分析した（e.e.=98％）（段階B参照）。保持時間：S-ジオール（二酢酸エステル）=12.4分、R-ジオール（二酢酸エステル）=8.9分。[α]D=-51.374（CHCl3中5mg/mL）
【０３４２】
実施例8
水素転移反応による鏡像異性体富化1-(4'-ピリジル)-1,3-ジヒドロキシプロパンの合成：
段階A：3-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-プロパン酸メチルの合成
50L三頚フラスコにオーバーヘッド撹拌機、マントルヒーター、および窒素注入口を取り付けた。フラスコにTHF（8L）、カリウムt-ブトキシド（5kg、44.6mol）、およびTHF（18L）を加えた。4-アセチルピリジン（2.5kg、20.6mol）と、続いて炭酸ジメチル（3.75L、44.5mol）を加えた。反応混合物を加熱せずに2.5時間と、次いで57〜60℃に加熱しながら3時間撹拌した。加熱を切り、混合物をゆっくり冷却しながら終夜（15時間）放置した。混合物を45cmブフナー漏斗でろ過した。固体を50Lフラスコに戻し、酢酸水溶液（水15L中の酢酸3L）で希釈した。混合物をMTBE（1×16L、1×12L）で抽出した。合わせた有機層をNa2CO3水溶液（水12.5L中の1750g）、飽和NaHCO3水溶液（8L）、および食塩水（8L）で洗浄し、MgSO4（500g）で終夜（15時間）乾燥した。溶液をろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、6.4kgとした。得られた懸濁液を氷浴中で撹拌しながら2時間冷却した。固体をろ取し、MTBE（500mL）で洗浄し、20℃の減圧乾燥器で15時間乾燥して、ケトエステルを淡黄色固体で得た（2425g）。
【０３４３】
MTBE母液を約1Lまで濃縮した。得られた懸濁液を氷浴中で1時間冷却した。固体をろ取し、MTBE（2×150mL）で洗浄し、減圧乾燥器で乾燥して、第二収量を得た（240g）。
【０３４４】
TLC. Merckシリカゲルプレート、1：2THF/ヘキサン、UVランプ、SMのRf=0.25、生成物のRf=0.3。
【０３４５】
融点：74〜76℃。
【０３４６】
段階B：3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-プロパン酸S-メチルの合成
2008508319.tif 000093
22L三頚丸底フラスコにオーバーヘッド撹拌機、サーモウェル/温度計、滴下漏斗（1L）、および冷却容器（空）を取り付けた。フラスコに窒素を流し、ギ酸（877g）を加えて氷浴で冷却した。トリエチルアミン（755g）を滴下漏斗に入れ、撹拌中のギ酸に50分かけてゆっくり加えた。添加完了後、冷却浴を取り除き、反応溶液をDMF（5.0L）で希釈した。ケトエステル（2648g）を一度に加えた後、DMF（0.5L）を追加した。フラスコにマントルヒーターをあて、混合物を撹拌しながら16℃まで徐々に加温して、すべての固体を溶解した。触媒(S,S)-Ts-DPEN-Ru-Cl-(p-シメン)（18.8g）を一度に加え、混合物を撹拌しながら1時間かけて55℃まで加熱した。得られた暗色溶液を55℃で16時間撹拌した。TLCにより反応完了が示された。溶媒を減圧下で濃縮（高減圧下のBuchi R152ロータリーエバポレーター、浴温=60℃）し、褐色油状物を得た（3574g）。油状物をジクロロメタン（10L）に溶解し、5ガロン固定分液漏斗に移した。暗色溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（3.0L）で洗浄し、水相をジクロロメタン（3.0L）で逆抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液をMgSO4（300g）で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た（3362g）。
【０３４７】
カラム：Chiralpak AD、0.46×25cm；移動相=10：90、エタノール：ヘキサン、一定濃度溶出；流速=1.5mL/分；注入量=10μL UV検出254nm。
保持時間：R-ヒドロキシエステル=19.9分
S-ヒドロキシエステル=21.7分
保持時間：R-ジオール=14.2分
S-ジオール=15.5分
【０３４８】
ヒドロキシエステル：
1H NMR (CDCl3)：  δ 2.73 (d, 2H, J=1.5Hz), 3.73 (s, 3H), 4.35 (s, 1H), 5.11-5.19 (m, 1H), 7.31 (d, 2H, J=6.6Hz), 8.53 (d, 2H, J=6.0Hz）。
【０３４９】
Merckシリカゲル60プレート、2.5×7.5cm、250ミクロン；UVランプ：5％MeOH/CH2Cl2；S.M.のRf=0.44、生成物のRf=0.15。
【０３５０】
e.e.=87％ヒドロキシステルのS異性体。
【０３５１】
段階C：S-(-)-1-(ピリド-4-イル)-1,3-プロパンジオールの合成
2008508319.tif 000094
22L四頚丸底フラスコにオーバーヘッド撹拌機、サーモウェル/温度計、滴下漏斗（2L）、冷却器および冷却容器（空）を取り付けた。フラスコに窒素を流し、水素化ホウ素ナトリウム（467g、12.3mol）、1-ブタノール（9.0L）、および水（148mL、8.23mol）を逐次加えた。粗製ヒドロキシエステルを1-ブタノール（1.0L）に溶解し、溶液を滴下漏斗に入れた。溶液を3.25時間かけ、温度を62℃未満に保つよう、必要に応じて冷却を用いながら加えた。添加完了後、混合物を0.5時間撹拌し、次いでフラスコにマントルヒーターをあて、混合物を撹拌しながら0.75時間かけて90℃まで加熱した。混合物を90〜93℃で2.25時間撹拌し、次いで1.5時間かけて28℃まで冷却した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液（10％ wt/vol、6L）を加えて反応停止し、混合物を10分間撹拌した。層を分離し、ブタノール相を炭酸カリウム水溶液（10％ wt/vol、2L）および塩化ナトリウム（15％ wt/vol、2L）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去（Buchi R152ロータリーエバポレーター、高減圧、浴温=60℃）して濃縮溶液を得、留出液は10.5Lが回収されていた。アセトニトリル（3L）をエバポレーターのフラスコに加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。アセトニトリル（9L）をエバポレーターのフラスコに再度加え、スラリーを約60℃（浴温=70℃、大気圧）で15分間撹拌（ロータリーエバポレーターで回転）した。熱スラリーをセライト521（アセトニトリル1L中のスラリーとして250gを24cmブフナー漏斗にあらかじめ充填）を通してろ過した。ろ液を減圧下で部分濃縮（留出液5Lを回収）し、得られたスラリーをロータリーエバポレーター上、大気圧で加熱して、すべての固体を溶解した（浴温=65℃）。熱源を切り、得られた溶液をロータリーエバポレーター上で周囲温度まで徐々に冷却しながら10時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、回収した固体をアセトニトリル（2×200mL）で洗浄し、一定重量になるまで乾燥し（-30in.Hg、55℃、4時間）、S-(-)-1-(4-ピリジル)-1,3-プロパンジオールを黄色固体で得た（496g）。
融点=98〜100℃。
【０３５２】
HPLC条件：
カラム：Chiralpak AD、0.46×25cm；移動相=10：90、エタノール：ヘキサン、一定濃度溶出；流速=1.5mL/分；注入量=10μL UV検出254nm。
2008508319.tif 000095
【０３５３】
Merckシリカゲル60プレート、2.5×7.5cm、250ミクロン；UVランプ；15％MeOH/CH2Cl2；出発原料のRf=0.38、生成物のRf=0.17、ボロン複合体のRf=0.26。
【０３５４】
実施例9
(-)-β-クロロジイソピノカンフェイルボラン（DIPCl）還元による(S)-3-(3'-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロキシプロパンの合成
段階A：3-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-プロパン酸の調製：
12L三頚丸底フラスコに撹拌機および滴下漏斗（2L）を取り付けた。フラスコに窒素を流し、ジイソプロピルアミン（636mL）およびTHF（1.80L）を加えた。熱電対プローブを反応溶液につけ、内容物を撹拌しながら-20℃に冷却した。n-ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液1.81L）を滴下漏斗に入れ、温度を-20から-28℃の間に維持するよう、撹拌しながらゆっくり加えた。添加完了後（30分）、滴下漏斗をヘキサン（30mL）で洗浄し、溶液を撹拌しながら-62℃まで冷却した。トリメチルシリル酢酸エステル（300g）を、温度を<-60℃に維持するよう、撹拌しながらゆっくり加えた。添加完了後（30分）、溶液を-60℃で15分間撹拌した。塩化3クロロベンゾイル（295mL）を、温度を<-60℃に維持するよう、撹拌しながらゆっくり加えた。添加完了後（65分）、冷却浴を取り除き、反応溶液を0℃までゆっくり加温しながら1.25時間撹拌した。反応フラスコを氷浴で冷却し、次いで水（1.8L）を撹拌中の溶液に加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、t-ブチルメチルエーテル（1.0L）で希釈した。下の水相を分離し、撹拌機を備えた12L三頚フラスコに移した。t-ブチルメチルエーテル（1.8L）を加え、混合物を撹拌しながら<10℃まで冷却した（氷浴）。濃HCl溶液（12M溶液300mL）を加え、混合物を激しく撹拌した。層を分離し、水相を濃HCl（30mL）でさらに酸性化し、t-ブチルメチルエーテル（1.0L）で再度抽出した。合わせたMTBE抽出液を食塩水（1L）で洗浄し、乾燥（MgSO4、70g）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た（827g）。粗製固体をヘキサン（2.2L）中でスラリー化し、撹拌機を備えた5L三頚フラスコに移した。混合物を<10℃（氷浴）で1時間撹拌し、次いでろ過し、ヘキサン（4×100mL）で洗浄し、一定重量になるまで乾燥した（-30in.Hg、周囲温度、14時間）。回収=淡黄色粉末309g。
【０３５５】
段階B：(S)-3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸の調製：
2008508319.tif 000096
12L三頚丸底フラスコに撹拌機および滴下漏斗（1L）を取り付けた。フラスコに窒素を流し、3-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-プロパン酸（275.5g）およびジクロロメタン（2.2L）を加えた。熱電対プローブを反応スラリーにつけ、内容物を撹拌しながら-20℃に冷却した。トリエチルアミン（211mL）を撹拌中のスラリーに5分かけて加え、すべての固体を溶解した。()-β-クロロジイソピノカンフェイルボレート（1.60M、1.04L）を滴下漏斗に入れ、次いで温度を-20から-25℃の間に維持するよう、撹拌しながらゆっくり加えた。添加完了後（35分）、溶液を氷浴温度（2〜3℃）まで加温し、4時間撹拌した。混濁橙色反応混合物に、水（1.2L）と、続いて3M NaOH溶液（1.44L）を加えた。混合物を5分間激しく撹拌し、次いで分液漏斗に移した。層を分離し、塩基性の水相を酢酸エチル（1.0L）で洗浄した。水相を濃HCl（300mL）で酸性化し、酢酸エチル（2×1.3L）で抽出した。二回の酢酸エチル抽出液を合わせ、食塩水（600mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4、130g）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た（328g、油状物は放置後結晶化した）。固体を酢酸エチル（180mL）中でスラリー化し、撹拌機を備えた2L三頚丸底フラスコに移した。混合物を撹拌しながら<10℃（氷浴）に冷却し、ヘキサン（800mL）で希釈した。得られた混合物を氷浴温度で4時間撹拌し、次いでろ過した。回収した固体を4：1ヘキサン：酢酸エチル（3×50mL）で洗浄し、一定重量になるまで乾燥した（-30in.Hg、周囲温度、12時間）。回収=白色粉末207.5g。
【０３５６】
段階C：(S)-(-)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールの調製：
2008508319.tif 000097
この化合物を実施例7、段階Dに記載のとおりに調製した。
【０３５７】
残渣をメタノール（1mL）に溶解し、キラルHPLCで分析した（実施例7；段階B参照）。ee>98％。
【０３５８】
実施例10
接触不斉水素添加による1,3-ジオールの調製：
段階A：
ベータ-ケトエステル出発原料を実施例7、段階Aに記載のとおりに合成した。
【０３５９】
段階B：
メタノールまたはエタノール（5〜10mL/mmolケトエステル）のいずれかにベータ-ケトエステル（1mmol）を含む溶液を、室温でポンプ/通気（N2）サイクルを数回繰り返して脱気した。脱気溶液をグローブバッグ内に移し、N2雰囲気下で撹拌子および1.0mole％Ru-BINAP触媒を含むステンレススチールの高圧容器に注いだ。高圧容器を密封し、グローブバッグから取り出し、H2をパージした後、室温およびH2 150psiで18〜24時間撹拌した。水素圧を抜いた後、高圧容器を開け、反応混合物を取り出して濃縮した。粗製ベータ-ヒドロキシエステルを加水分解に用いた。
【０３６０】
段階C：
粗製ベータ-ヒドロキシエステルを実施例7、段階Cに記載のとおりに加水分解した。
【０３６１】
段階D：
光学活性ベータ-ヒドロキシ酸を実施例7、段階Dに記載のとおりに還元した。
【０３６２】
ラセミリン酸化剤の合成：
実施例11
トランス-4-(アリール)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成のための一般法
2008508319.tif 000098
式O
実施例11.1：トランス-4-(3-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
THF中の1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール（25g、134mmol）およびトリエチルアミン（62.5mL、442mmol）の溶液を、THF中の4-ニトロフェニル-ホスホロジクロリデート（37.7g、147mmol）の溶液に室温で加え、得られた溶液を加熱還流した。2時間後、TLCにより出発原料ジオールの完全な消費と、シスおよびトランス異性体の60/40の比（HPLC）での生成が示された。澄明黄色溶液を30℃まで冷却し、ナトリウム4-ニトロフェノキシド（56g、402mmol）を加え、反応混合物を加熱還流した。90分後、帯赤色反応混合物を冷却し、室温で2時間撹拌し、次いで冷蔵庫で終夜放置した。最終比はHPLCによりトランス/シス 96/4ともとめられた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を、ニトロフェノールを除去するために0.3N水酸化ナトリウムで4回と、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して、大きいオフホワイトの針状結晶を得た（45g、mp=115〜116℃、純度98 A％）。
【０３６３】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：シス-異性体5.6-5.8 (m, 1H)、トランス-異性体5.5-5.6 9 (m, 1H）。
【０３６４】
TLC条件：Merckシリカゲル60 F254プレート、厚さ250μm；移動相=60/40ヘキサン/酢酸エチル；Rf：ジオール=0.1、シス-リン酸エステル=0.2、トランス-リン酸エステル=0.35。
【０３６５】
HPLC条件：カラム=Waters μ Bondapack C18 3.9×300mm；移動相=40/60アセトニトリル/リン酸緩衝液pH6.2；流速=1.4mL/分；検出=UV（270nm）；保持時間（分）：シス-異性体=14.46、トランス-異性体=16.66、4-ニトロフェノール=4.14。
【０３６６】
実施例11.2：トランス-4-(3-ピリド-3-イル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3-ピリジル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。
【０３６７】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.6-5.8 (m, 1H)
【０３６８】
実施例11.3：トランス-4-(3,-5-ジフルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3,-5-ジフルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC条件：Merckシリカゲル60 F254プレート、厚さ250μm；移動相=50/50 ヘキサン/酢酸エチル；Rf：ジオール=0.1、シス-リン酸エステル=0.25、トランス-リン酸エステル=0.4。
【０３６９】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.7-5.5 (m, 1H)
【０３７０】
実施例11.4：トランス-4-(4-メチルフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(4-メチルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC：50/50ヘキサン/酢酸エチル；Rf：シス-リン酸エステル=0.25；トランス-リン酸エステル=0.35。
【０３７１】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.65-5.5 (m, 1H)
【０３７２】
実施例11.5：トランス-4-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3,5-ジメチルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC：50/50 ヘキサン/酢酸エチル；Rf：シス-リン酸エステル=0.2；トランス-リン酸エステル=0.3。
【０３７３】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.6-5.45 (m, 1H)
【０３７４】
実施例11.6トランス-4-(3,5-ジクロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC：70/30 ヘキサン/酢酸エチル；Rf：シス-リン酸エステル=0.3；トランス-リン酸エステル=0.5。
【０３７５】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.85-5.7 (m, H)
【０３７６】
実施例11.7：トランス-4-(ピリド-4-イル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(ピリド-4-イル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC：95/5ジクロロメタン/エタノール；Rf：トランス-リン酸エステル=0.35。
【０３７７】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.7-5.55 (m, 1H)
【０３７８】
実施例11.8：トランス-4-(3-メトキシカルボニルフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3-メトキシカルボニルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC：30/70ヘキサン/酢酸エチル；Rf：シス-リン酸エステル=0.5；トランス-リン酸エステル=0.6。
【０３７９】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.7-5.6 (m, 1H)
【０３８０】
実施例11.9：トランス-4-(4-メトキシカルボニルフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(4-メトキシカルボニルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC：30/70 ヘキサン/酢酸エチル；Rf：シス-リン酸エステル=0.35；トランス-リン酸エステル=0.5。
【０３８１】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.7-5.6 (m, 1H)
【０３８２】
実施例11.10：トランス-4-(5-ブロモピリド-3-イル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(5-ブロモピリド-3-イル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。
【０３８３】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.8-5.65 (m, 1H)
【０３８４】
実施例11.11：トランス-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2,3-ジクロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13aのとおり4-ニトロフェノールおよび水素化リチウムで行った以外は実施例11.1と同じ。
【０３８５】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体6-5.9 (m, 1H)
【０３８６】
実施例11.12：トランス-4-(2,3,5-トリクロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2,3,5-トリクロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
【０３８７】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.9-5.7 (m, 1H)
【０３８８】
実施例11.13：トランス-4-(2-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13aのとおり4-ニトロフェノールおよび水素化リチウムで行った以外は実施例11.1と同じ。
【０３８９】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体6-5.9 (m, 1H)
【０３９０】
実施例11.14：トランス-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
【０３９１】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.55-5.45 (m, 1H), 3.3 (s, 6H)
【０３９２】
実施例11.15：トランス-4-(2-ブロモフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2-ブロモフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13aのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
【０３９３】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.95-5.85 (m, 1H)
【０３９４】
実施例11.16：トランス-4-(3-ブロモ-5-エトキシフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3-ブロモ-5-エトキシフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
【０３９５】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.9-5.75 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 1.39 (t, 3H）。
【０３９６】
実施例11.17：トランス-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
【０３９７】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体6-5.75 (m, 1H）。
【０３９８】
実施例11.18：トランス-4-(4-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(4-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。TLC：ヘキサン/酢酸エチル1/1；Rf：シス-リン酸エステル=0.2；トランス-リン酸エステル=0.6。
【０３９９】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.6-5.5 (m, 1H）。
【０４００】
実施例11.19：トランス-4-(3-メチルフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3-メチルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。TLC：ヘキサン/酢酸エチル6/4；Rf：シス-リン酸エステル=0.2；トランス-リン酸エステル=0.5。
【０４０１】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.65-5.5 (m, 1H）。
【０４０２】
実施例11.20：トランス-4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(4-フルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。
【０４０３】
1H NMR (DMSO-d6、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.78-5.85 (m, 1H）。
【０４０４】
実施例11.21：トランス-4-(2-フルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2-フルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。
【０４０５】
1H NMR (DMSO-d6、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.9-6.1 (m, 1H）。
【０４０６】
実施例11.22：トランス-4-(3-フルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3-フルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。
【０４０７】
1H NMR (DMSO-d6、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.8-5.9 (m, 1H）。
【０４０８】
実施例11.23：トランス-4-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。
【０４０９】
1H NMR (DMSO-d6、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.75-5.9 (m, 1H）。
【０４１０】
実施例11.24：トランス-4-(3-ブロモフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3-ブロモフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。TLC：ヘキサン/酢酸エチル1/1；Rf：シス-リン酸エステル=0.25；トランス-リン酸エステル=0.5。
【０４１１】
1H NMR (DMSO-d6、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.8-5.95 (m, 1H）。
【０４１２】
実施例11.25：トランス-4-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。TLC：ヘキサン/酢酸エチル1/1；Rf：トランス-リン酸エステル=0.6。
【０４１３】
1H NMR (DMSO-d6、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.8-5.9 (m, 1H）。
【０４１４】
実施例11.26：トランス-4-(2-フルオロ-4-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2-フルオロ-4-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。TLC：ヘキサン/酢酸エチル1/1；Rf：トランス-リン酸エステル=0.7。
【０４１５】
1H NMR (DMSO-d6、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.9-6 (m, 1H）。
【０４１６】
実施例11.27：トランス-4-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2,6-ジクロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。TLC：ヘキサン/酢酸エチル1/1；Rf：トランス-リン酸エステル=0.65。
【０４１７】
1H NMR (DMSO-d6、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体6.2-6.4 (m, 1H）。
【０４１８】
実施例11.28：トランス-4-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。
【０４１９】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.8-5.95 (m, 1H)、3.8 (s、3H）。
【０４２０】
実施例11.29：トランス-4-(3-フルオロ-4-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3-フルオロ-4-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
【０４２１】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.4-5.6 (m, 1H）。
【０４２２】
実施例11.30：トランス-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
【０４２３】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.5-5.6 (m, 1H）。
【０４２４】
実施例11.31：トランス-4-(2-フルオロ-5-ブロモフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2-フルオロ-5-ブロモフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
【０４２５】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.8-5.9 (m, 1H）。
【０４２６】
実施例11.32：トランス-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
【０４２７】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.9-6 (m, 1H）。
【０４２８】
実施例11.33：トランス-4-(2,3,6-トリフルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2,3,6-トリフルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
【０４２９】
1H NMR (CDCl3、Varian Gemini 200 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.9-6 (m, 1H）。
【０４３０】
実施例11.34：トランス-4(R)-(フェニル)-2-(4-クロロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1(R)-(フェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにカラムにより単離して、実施例11.1と同じ。
【０４３１】
Rf=0.5（50％EtOAc/ヘキサン）。融点90〜92℃。元素分析（C15H14ClO4P）計算値：C：55.49；H：4.35  実測値：C：55.64；H：3.94
【０４３２】
実施例11.35：トランス-4(R)-(フェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1(R)-(フェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにカラムにより単離して、実施例11.1と同じ。
【０４３３】
Rf=0.4（50％EtOAc/ヘキサン）。融点130〜131℃。元素分析（C15H14NO6P）計算値：C：53.74；H：4.21；N：4.18  実測値：C：53.86；H：0.07；N：4.00
【０４３４】
実施例11.36：トランス-4(S)-(フェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1(S)-(フェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。
【０４３５】
Rf=0.2（5％EtOAc/CH2Cl2）。融点128〜129℃。元素分析（C15H14NO6P）計算値：C：53.74；H：4.21；N：4.18  実測値：C：53.69；H：4.53；N：4.23
【０４３６】
実施例11.37：トランス-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。
【０４３７】
Rf=0.32（35％EtOAc/ヘキサン）。融点78〜81℃。元素分析（C16H13F3NO6P）計算値：C：47.66；H：3.25；N：3.47  実測値：C：47.69；H：3.77；N：3.52
【０４３８】
実施例11.38：トランス-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。
【０４３９】
Rf=0.32（35％EtOAc/ヘキサン）。融点154〜157℃。元素分析（C15H12Cl2NO6P）計算値：C：44.58；H：2.99；N：3.47  実測値：C：44.63；H：3.07；N：3.47
【０４４０】
実施例11.39：トランス-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。Rf=0.2（5％EtOAc/CH2Cl2）。融点108℃。元素分析（C15H12NO6BrFP）計算値：C：41.69；H：2.80；N：3.24  実測値：C：41.90；H：2.76；N：3.05
【０４４１】
実施例11.40：トランス-4-(2-ピリジル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2-ピリジル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。融点99〜102℃。元素分析（C14H13N2O6P）計算値：C：50.01；H：3.90；N：8.33  実測値：C：49.84；H：3.41；N：8.14
【０４４２】
実施例11.41：トランス-4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。Rf=0.15（35％EtOAc/ヘキサン）。融点126〜129℃。元素分析（C15H12Cl2NO6P）計算値：C：44.58；H：2.99；N：3.47  実測値：C：44.71；H：3.49；N：3.41
【０４４３】
実施例11.42：トランス-4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(4-tert-ブチルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。Rf=0.20（35％EtOAc/ヘキサン）。融点108〜111℃。元素分析（C19H22NO6P）計算値：C：58.31；H：5.67；N：3.58  実測値：C：58.04；H：5.67；N：3.55
【０４４４】
実施例11.43：トランス-4-(3-チオフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3-チオフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。融点94〜96℃。元素分析（C13H12NO6PS）計算値：C：45.75；H：3.54；N：4.10  実測値：C：45.65；H：3.21；N：4.24
【０４４５】
実施例11.44：トランス-4-(3-フラニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(3-フラニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。融点108〜111℃。元素分析（C13H12NO7P）計算値：C：48.01；H：3.72；N：4.31  実測値：C：48.06；H：3.61；N：4.26
【０４４６】
実施例11.45：トランス-4-(2-ブロモ-5-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2-ブロモ-5-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。Rf=0.20（5％MeOH/CH2Cl2）。融点105〜106℃。元素分析（C15H12NO6BrClP）計算値：C：40.16；H：2.70；N：3.12  実測値：C：39.97；H：2.86；N：3.06
【０４４７】
実施例11.46：トランス-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。Rf=0.50（50％EtOAc/ヘキサン）。融点120〜122℃。元素分析（C15H12F2NO6P）計算値：C：48.53；H：3.26；N：3.77  実測値：C：48.46；H：3.52；N：3.87
【０４４８】
実施例11.47：トランス-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。Rf=0.50（50％EtOAc/ヘキサン）。融点85〜87℃。元素分析（C15H12F2NO6P）計算値：C：48.53；H：3.26；N：3.77  実測値：C：48.82；H：3.55；N：3.84
【０４４９】
実施例11.48：トランス-4-シス-6-(ジフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
トランス-1,3-ジフェニル-1,3-プロパンジオール（Yamamura, H., Araki, S., Tetrahedron 53: 46 15685-15690 (1997)）で出発し、平衡化なしで、実施例11.1と同じ。Rf=0.29（35％EtOAc/ヘキサン）。融点118〜121℃。元素分析（C21H18NO6P）計算値：C：61.32；H：4.41；N：3.41  実測値：C：60.94；H：4.44；N：3.53
【０４５０】
実施例11.49：トランス-4-トランス-6-(ジフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
シス-1,3-ジフェニル-1,3-プロパンジオール（Yamamura, H., Araki, S., Tetrahedron 53: 46 15685-15690 (1997)）で出発し、平衡化なしで、実施例11.1と同じ。Rf=0.65（5％EtOAc/CH2Cl2）。融点144〜147℃。元素分析（C21H18NO6P）計算値：C：61.32；H：4.41；N：3.41  実測値：C：61.21；H：4.58；N：3.36
【０４５１】
実施例11.50：シス-4-シス-6-(ジフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
シス-1,3-ジフェニル-1,3-プロパンジオール（Yamamura, H., Araki, S., Tetrahedron 53: 46, 15685-15690 (1997)）で出発し、平衡化なしで、実施例11.1と同じ。Rf=0.3（5％EtOAc/CH2Cl2）。融点135〜138℃。元素分析（C21H18NO6P）計算値：C：61.32；H：4.41；N：3.41  実測値：C：61.29；H：4.77；N：3.46
【０４５２】
実施例11.51：シス-4-シス-5-(ジフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
シス-1,2-ジフェニル-1,3-プロパンジオール（Kristersson, P, Lindquist, K., Acta Chem. Scand. B 34: 213-234 (1980)）で出発し、平衡化なしで、実施例11.1と同じ。Rf=0.35（5％EtOAc/CH2Cl2）。融点136〜139℃。元素分析（C21H18NO6P）計算値：C：61.32；H：4.41；N：3.41  実測値：C：60.95；H：4.41；N：3.82
【０４５３】
実施例11.52：トランス-4-トランス-5-(ジフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
シス-1,2-ジフェニル-1,3-プロパンジオール（Kristersson, P, Lindquist, K., Acta Chem. Scand. B 34: 213-234 (1980)）で出発し、平衡化なしで、実施例11.1と同じ。Rf=0.65（5％EtOAc/CH2Cl2）。融点176〜178℃。元素分析（C21H18NO6P）計算値：C：61.32；H：4.41；N：3.41  実測値：C：61.09；H：4.46；N：3.80
【０４５４】
実施例11.53：トランス-4,4-ジメチル-6-(フェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成：
段階A：
無水エーテル（500mL）中のジイソプロピルアミン（58.4g、577mmol）の溶液を窒素雰囲気下で-78℃に冷却し、これにn-BuLi（215mL、2.5Mヘキサン溶液、538mmol）を30分かけて加えた。反応混合物を10分間撹拌した後、酢酸エチル（55mL、558mmol）を30分かけて加えた。エーテル（50mL）中の新しく蒸留したベンズアルデヒド（47mL、443mmol）を30分かけてゆっくり加え、混合物を室温に戻した。反応を0℃で飽和塩化アンモニウム（150mL）により停止した。有機層を洗浄し、乾燥（無水Na2SO4）し、濃縮して、粗製付加生成物を得た。
【０４５５】
段階B：
無水エーテル中の粗製縮合生成物（10.6g、54.6mmol）の溶液に、-78℃でMeMgBr（60mL、3.0MTHF溶液、180mmol）を加えた。混合物を室温に戻し、終夜撹拌した。反応を0℃で塩化アンモニウム（50mL）により停止し、EtOAc（350mL）で希釈した。有機層を洗浄し、乾燥（無水Na2SO4）し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ（0〜10％EtOAc/CH2Cl2）で精製して、3,3-ジメチル-1-フェニル-1,3-プロパンジオールを淡黄色油状物で得た（7g）。
【０４５６】
段階C：
3,3-ジメチル-1-フェニル-1,3-プロパンジオールで出発し、平衡化なしで、実施例11.1と同じ。Rf=0.18（35％EtOAc/ヘキサン）。融点131〜133℃。元素分析（C17H18NO6P）計算値：C：56.20；H：4.99；N：3.86  実測値：C：56.00；H：5.03；N：3.86
【０４５７】
実施例11.54：シス-4-(3-クロロフェニル)-シス-5-メトキシ-(2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンおよびトランス-4-(3-クロロフェニル)-シス-5-メトキシ-(2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン（実施例11.55）の合成：
段階A：
THF（500mL）中のリチウムジイソプロピルアミド（356mmol）の溶液を-78℃に冷却し、これに2-メトキシ-メチルアセテート（38.8mL、392mmol）を滴下漏斗からゆっくり加えた。反応混合物を-78℃で30分間撹拌した後、3-クロロベンズアルデヒド（20.1mL、178mmol）を加えた。反応混合物を室温に戻し、飽和NH4Cl水溶液（500mL）で反応停止した。混合物をEtOAc（3×200mL）で抽出し、合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（無水Na2SO4）した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（5〜50％EtOAc/ヘキサン）で精製して、3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-メトキシ-メチルプロピオネートを淡黄色油状物で得た（39g）。
【０４５８】
段階B：
エタノール（500mL）中の段階Aから得たエステル（39g、159mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（6.2g、159mmol）を三回に分け、10分かけて加えた。反応混合物を3時間還流し、エタノールを減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc（500mL）に溶解し、水で洗浄し、乾燥（無水Na2SO4）した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（1〜5％MeOH/CH2Cl2）で精製して、ジオールを無色油状物で得た（28g）。
【０４５９】
段階C：
アセトン（250mL）中のジオール（28g、129mmol）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（10mL）と、続いてp-トルエンスルホン酸（500mg、2.64mmol）を加え、反応混合物を終夜加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却し、アセトンを減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3、水で洗浄し、乾燥（無水Na2SO4）した。ケタールをカラムクロマトグラフィ（5〜10％EtOAc/ヘキサン）で分離して、1,2-シス（7.26g）および1,2-トランスケタール（0.9g）ジアステレオマーを得た。
【０４６０】
段階D：
1,2-シスケタール（4.5g、17.5mmol）を70％TFA水溶液（10mL）に溶解し、室温で終夜反応させた。反応混合物をアセトニトリル（30mL）で希釈し、揮発物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAc（300mL）に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、水で洗浄し、乾燥（無水Na2SO4）した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（1〜5％MeOH/CH2Cl2）で精製して、1,2-シスジオールジアステレオマーを得た（3.5g）。
【０４６１】
1,2-トランスケタールジアステレオマーも前述の方法で加水分解して、1,2-トランス-ジオールジアステレオマーを得た。
【０４６２】
段階E：
1,2-シス-ジオールジアステレオマーを、実施例11.1に記載の方法を用いてリン酸化し、平衡化せずに、下記の二つの異性体を得た。
【０４６３】
実施例11.54：Rf=0.57（5％EtOAc/CH2Cl2）。融点110〜112℃。
元素分析（C16H15NO7PCl）計算値：C：48.08；H：3.78；N：3.50  実測値：C：48.35；H：3.56；N：3.69
【０４６４】
実施例11.55：Rf=0.34（5％EtOAc/CH2Cl2）。融点131〜134℃。
元素分析（C16H15NO7PCl.0.3 H2O）計算値：C：47.44；H：3.88；N：3.46  実測値：C：47.23；H：4.01；N：3.46
【０４６５】
実施例12
トランス-4-(アリール)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン合成のためのオキシ塩化リンを用いての一般法
オキシ塩化リン（3.4mL、36.3mmol）をジクロロメタン中の1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールの溶液に0℃で加え、続いてトリエチルアミン（10.2mL、73mmol）を加えた。2時間後、ナトリウム4-ニトロフェノキシド（10.63g、66mmol）をシス/トランスホスホロクロリデート試薬の溶液に加え、橙色の反応混合物を1時間加熱還流した。冷却した溶液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をTHFに溶解し、ナトリウム4-ニトロフェノキシド（10.63g、66mmol）を加え、橙色の反応混合物を3時間加熱還流した（HPLC、95/5トランス/シス）。冷却した溶液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で分配した。有機層を分離し、0.3N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。実施例10と同様の酢酸エチルからの再結晶により、リン酸エステル試薬を得た。
【０４６６】
実施例13
4-(アリール)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンのシス/トランス混合物のトランス-異性体富化法
4-(3-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンのシス/トランス混合物を実施例11のとおりに調製したが、ただし4-ニトロフェノール添加前にシスおよびトランス異性体をカラムクロマトグラフィで分離した。
【０４６７】
シス-4-(3-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンを、下記の塩基で調製した4-ニトロフェノキシドの溶液にシス異性体の溶液を加えることによりトランス異性体へと異性体化した。
【０４６８】
実施例13a：
水素化ナトリウム（19.4mg、2.44mmol）をTHF中の4-ニトロフェノールの溶液に室温で加えた。黄色溶液を室温で30分間撹拌した。THF中のシス-4-(3-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン（300mg、0.813mmol）の溶液を、リチウム4-ニトロフェノキシドの溶液に加えた。橙色の反応混合物を室温で撹拌した。5時間後、比は92.9/5.4トランス/シス（HPLC定量）であった。
【０４６９】
実施例13b：
水素化リチウムの代わりにトリエチルアミンを用いて、上と同じ。20時間後、トランス/シス比は90.8/5.3であった。
【０４７０】
実施例13c：
水素化リチウムの代わりにDBUを用いて、上と同じ。3時間後、トランス/シス比は90.8/5.3であった。
【０４７１】
鏡像異性体富化リン酸化試薬の合成
実施例14
鏡像異性体富化トランス-4-(アリール)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン合成のための一般法：
2008508319.tif 000099
【０４７２】
実施例14a：(＋)-(4R)-トランス-4-(3-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成
THF（80mL）中の(＋)-(R)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール（3g、16.1mmol）およびトリエチルアミン（6.03ml、59.6mmol）の溶液を、THF（150mL）中の4-ニトロフェノキシホスホロジクロリデート（7.63g、29.8mmol）の溶液に0℃で滴下した。約2時間後、出発原料ジオールは消費され、二つの異性体リン酸4-ニトロフェニルが生成し、トリエチルアミン（8.31mL）と、続いて4-ニトロフェノール（8.29g、59.6mmol）を追加した。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を洗浄（0.4M NaOH、水および飽和NaCl溶液）し、MgSO4で乾燥した。残渣を濃縮し、30％酢酸エチル/ヘキサンを用いてのクロマトグラフィにかけて、所望の生成物を得た（4.213g）。
【０４７３】
1H NMR (200MHz, CDCl3): 8.26 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.2-7.5 (6H, m), 5.56 (1H, 見かけのd, J = 11.7 Hz), 4.4-4.7 (2H, m), 2.2-2.6 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m）。
【０４７４】
融点：114〜115℃。[α]D=＋91.71。元素分析（C15H13NO6ClP）計算値：C：48.73、H：3.54、N：3.79  実測値：C：48.44、H：3.20、N：3.65
【０４７５】
実施例14b：(-)-(4S)-トランス-4-(3-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成
2008508319.tif 000100
同様の様式で、(-)-(S)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール（3.116g）から所望のリン酸エステル（4.492g）を得た。1H NMR (200MHz, CDCl3): 8.26 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.2-7.5 (6H, m), 5.56 (1H, 見かけのd, J = 11.7 Hz), 4.4-4.7 (2H, m), 2.2-2.6 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m）。融点：114〜115℃。[α]D=-91.71。元素分析（C15H13NO6ClP）計算値：C：48.73、H：3.54、N：3.79  実測値：C：48.61、H：3.36、N：3.66
【０４７６】
実施例14c：(-)-(4S)-トランス-フェニル-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成
S-(-)-1-フェニル-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
【０４７７】
TLC：ヘキサン/酢酸エチル 4/1)；Rf=0.4
【０４７８】
1H NMR (DMSO-d6、Varian Gemini 300 MHz)：C'-プロトン：トランス-異性体5.85-5.75 (m, 1H）。
【０４７９】
実施例15
鏡像異性体富化リン酸化試薬の合成中に鏡像異性体過剰率を維持するための一般法：
実施例15a：(-)-(4S)-トランス-(ピリド-4-イル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成
2008508319.tif 000101
オーバーヘッド撹拌機および窒素注入口を備えた12Lの丸底フラスコに、(S)-(-)-1-(ピリド-4-イル)-1,3-プロパンジオール（1.2kg、7.83mol）およびピリジン（6L）を加えた。混合物を室温ですべての固体が溶解するまで0.5時間激しく撹拌した。その間に、22L三頚フラスコにオーバーヘッド撹拌機、熱電対、冷却浴、および窒素注入口を取り付けた。この容器に4-ニトロフェニルホスホロジクロリデート（2.01kg、7.83mol）およびピリジン（6L）を加えた。得られた混合物を3.3℃に冷却した。ジオールが完全に溶解した（0.5時間）後、トリエチルアミン（190mL、1.36mol）を加え、わずかに混濁した黄褐色溶液を22Lフラスコ上の2L滴下漏斗に少しずつ移した。溶液を冷ホスホロジクロリデート溶液に3.25時間かけて加えた。添加完了後、冷却浴を排液し、撹拌を3時間続けた。この間に、50L三頚フラスコにオーバーヘッド撹拌機、熱電対、滴下漏斗、冷却浴（氷水）、および窒素注入口を取り付けた。次いで、このフラスコに水素化ナトリウム（180g、4.5mol）およびTHF（1L）を加え、滴下漏斗にTHF（1L）中の4-ニトロフェノール（817g、5.87mol）の溶液を入れた。ニトロフェノール溶液を水素化ナトリウムの冷懸濁液にゆっくり加えた。添加完了後、得られた明るい橙色の懸濁液を室温で1時間撹拌した。ジオール-ジクロリデート反応が完了したと判断した後、暗色懸濁液を減圧ろ過にかけた。ガラス器具およびろ過ケーク（トリエチルアミン-HCl）をTHF（1L）で洗浄し、合わせたろ液および洗液を橙色のナトリウム4-ニトロフェノキシド懸濁液に注いだ。次いで、得られた混合物を40℃で3.5時間加熱し、その後マントルヒーターを切り、反応混合物を室温でさらに11時間撹拌した。粗製反応混合物を45〜50℃、減圧下（オイルポンプ）のロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粘稠黒色泡状タールを1.5M HCl水溶液（12L）および酢酸エチル（8L）に溶解した。混合物を12.5ガロン分液漏斗に移し、10分間撹拌し、層を分離させた。酢酸エチル層を追加の1.5M HCl水溶液（1.3L）で洗浄した。合わせた水層にジクロロメタン（8L）を加え、混合物を激しく撹拌しながら、固形炭酸水素ナトリウムで注意深く中和した。層を分離し、水層をジクロロメタン（8L）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム（600g）で乾燥し、ろ過した。溶液を、溶媒のほとんどが除去されるまでロータリーエバポレーターで濃縮し、粘稠懸濁液を得た。2-プロパノール（5L）を加え、4Lの留出液を回収するまで蒸発を続けた。2-プロパノール（3L）を加え、3Lの留出液を回収するまで蒸発を続けた。粘稠スラリーを2-プロパノール（2L）で希釈し、混合物を冷却（氷浴）しながら1時間撹拌した。固体をろ取し、2-プロパノール（2L）で洗浄し、減圧乾燥器で一定重量になるまで乾燥（-30in.Hg、55℃、18時間）した（1.86kg）。融点140-142℃
【０４８０】
比旋光度=-80.350（c=1.0、MeOH）；ee=99＋％トランス。
【０４８１】
HPLC条件：
カラム：Chiralpak AD、0.46×25cm；移動相=50：50、2-プロパノール：ヘキサン、一定濃度溶出；流速=1.0mL/分；注入量=10μL UV検出254nm。
【０４８２】
シス/トランス平衡化をHPLCでモニターした。92％トランス、6.6％シスで停止し、r.t.=トランス異性体6.9分およびシス異性体10.9分。
【０４８３】
1H NMR (DMSO-d6)：δ=2.23-2.29 (m, 2H), 4.56-4.71 (m, 2H), 5.88-5.95 (m, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 5.8Hz), 7.59 (d, 2H, J = 9.2Hz), 8.34 (d, 2H, J = 9.4Hz), 8.63 (d, 2H, J = 5.8Hz)
【０４８４】
実施例15b：(-)-(4S)-(-)-(ピリド-4-イル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成
1リットル三頚丸底フラスコに撹拌機、滴下漏斗、熱電対およびN2注入口を取り付けた。フラスコにS-(-)-1-(ピリド-4-イル)-プロパン-1,3-ジオール（25g、163.4mmol）および酢酸エチル（250mL）を加え、得られた懸濁液をジオキサン中の4N HCl溶液（43mL、176mmol）で15分かけてゆっくり処理した。室温で30分間撹拌した後、4-ニトロフェニルホスホロジクロリデート（41.81g、163.4mmol）を固体のまま正のN2流下、できるだけ速やかに加えた。反応混合物の内部温度をドライアイス-アセトン冷却浴により-10℃に調節した。酢酸エチル（100mL）中のトリエチルアミン（79mL、572mmol）の溶液を、反応温度を<-5℃に維持しながら加えた。トリエチルアミン溶液の添加完了後30分の時点で、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過してトリエチルアミン-塩酸塩を除去し、この塩を酢酸エチル（3×30mL）でろ液がかすかな吸収しか示さなくなるまで洗浄した。ろ液を減圧下で150〜175mLの量まで蒸発させた。4-ニトロフェノール（7.5g、54.3mmol）およびトリエチルアミン（9mL）を濃縮溶液に加え、得られた橙色反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物中に生成した固体をろ取し、酢酸エチル（2×25mL）およびメチルt-ブチルエーテル（25mL）で洗浄し、減圧下、55℃で乾燥して、所望の生成物を得た（31.96g）。実施例14aと同じ分析データ。
【０４８５】
実施例16
トランス-リン酸エステル付加による2'-C-ベータ-メチル-7-デアザアデノシンのプロドラッグの調製：
実施例16.1：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000102
段階A：
無水アセトン（145mL）および無水DMF（35mL）中の4-アミノ-7-(2-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(US2002-0147160A1、国際公開公報第02/057827号）（10g、0.356mol）の溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物（33.8g、0.18mol）およびオルトギ酸トリエチル（31.2mL、28.5mol）を室温で加えた。反応混合物を約80℃に加温し、窒素雰囲気下で3時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。油状残渣をカラムクロマトグラフィ（5％MeOH/CH2Cl2）で精製して、イソプロピリデン誘導体を白色固体で得た（8.6g）。
【０４８６】
段階B：
DMF（1.5mL）中の2',3'-O-イソプロピリデン-4-アミノ-7-(2-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン（0.094g、0.29mmol）の溶液に塩化t-ブチルマグネシウムを加え、窒素雰囲気下で30分間撹拌した。反応混合物を-55℃に冷却し、DMF（1.5mL）中のリン酸化剤（調製は実施例11.1に記載）（0.13g、0.35mmol）を滴下した。反応混合物を室温に戻し、窒素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィ（5％MeOH/CH2Cl2）で精製して、2',3'-O-イソプロピリデン保護プロドラッグを黄色固体で得た（0.070g）。
【０４８７】
段階C：
前段階で得たプロドラッグ（0.15g、0.27mmol）をあらかじめ冷却した75％TFA/H2O（20mL）に溶解し、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（1％NH4OH水/10％MeOH/CH2Cl2）で精製して、表題化合物をオフホワイト固体で得た（0.142g）。
【０４８８】
Rf=0.40（10％MeOH/CH2Cl2）。融点138〜141℃。元素分析（C21H24ClN4O7P.0.4 CH2Cl2）計算値：C：47.18；H：4.59；N：10.28  実測値：C：46.97；H：4.59；N：10.11
【０４８９】
以下の実施例を、実施例1〜15のリン酸化剤を用い、実施例16.1の段階A〜Cに記載のとおりに合成した。
【０４９０】
実施例16.2：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000103
Rf=0.35（10％MeOH/CH2Cl2）。融点145〜148℃。元素分析（C21H23N4O7F2P.1.35 H2O.1.0 CF3CO2H）計算値：C：42.45；H：4.14；N：8.62  実測値：C：42.18；H：3.77；N：8.42
【０４９１】
実施例16.3：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000104
Rf=0.30（10％MeOH/CH2Cl2）。融点128〜130℃。元素分析（C21H23N4O7FClP.2H2O.1.9CF3CO2H）計算値：C：38.11；H：3.73；N：7.17  実測値：C：38.04；H：3.28；N：7.02
【０４９２】
実施例16.4：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[6,6-ジメチル-4-フェニル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000105
Rf=0.40（10％MeOH/CH2Cl2）。融点140〜142℃。元素分析（C23H29N4O7P.1H2O.0.4 CF3CO2H）計算値：C：50.32；N：5.57；N：9.86  実測値：C：50.38；H：5.12；N：9.96
【０４９３】
実施例16.5：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000106
Rf=0.45（10％MeOH/CH2Cl2）。融点135〜138℃。元素分析（C21H24ClN4O7P.0.2 H2O.0.4 CH2Cl2）計算値：C：46.87；H：4.63；N：10.22  実測値：C：47.02；H：4.25；N：9.99
【０４９４】
実施例16.6：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンメタンスルホン酸塩
2008508319.tif 000107
Rf=0.45（10％MeOH/CH2Cl2）。融点125〜128℃。元素分析（C21H24N4O7ClP.1.6 CH3SO3H.1.0 H2O）計算値：C：39.76；H：4.78；N：8.21；S：7.52  実測値：C：39.39；H：4.30；N：8.30；S：7.96
【０４９５】
実施例16.7：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(S)-(ピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000108
Rf=0.40（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。融点183〜185℃。元素分析（C20H24N5O7P. 1.6H2O）計算値：C：47.45；H：5.42；N：13.83  実測値：C：47.78；H：5.47；N：13.77
【０４９６】
実施例16.8：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000109
Rf=0.15（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C21H24FN4O7P. 0.3 H2O）計算値：C：50.46；H：4.96；N：11.21  実測値：C：50.63；H：5.35；N：10.94
【０４９７】
実施例16.9：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-ブロモフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000110
Rf=0.48（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C21H24BrN4O7P. 0.5 H2O）計算値：C：44.70；H：4.47；N：9.93  実測値：C：44.58；H：4.52；N：9.56
【０４９８】
実施例16.10：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000111
Rf=0.15（10％MeOH/CH2Cl2）。融点132〜135℃。元素分析（C21H24BrN4O7P. 0.5 H2O）計算値：C：44.7；H：4.47；N：9.93  実測値：C：44.73；H：4.69；N：9.82
【０４９９】
実施例16.11：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000112
Rf=0.35（10％MeOH/EtOAc）。融点132〜135℃。元素分析（C20H23N5O7BrP. 0.5 H2O. 0.5 EtOAc）計算値：C：43.36；H：4.63；N：11.49  実測値：C：43.37；H：4.80；N：11.16
【０５００】
実施例16.12：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(S)-フェニル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000113
Rf=0.42（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。融点115〜118℃。元素分析（C21H25N4O7P. 0.4 EtOAc. 1.0 H2O）計算値：C：51.25；H：5.75；N：10.58  実測値：C：51.07；H：5.88；N：10.35
【０５０１】
実施例16.13：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4,5-シス-ジフェニル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000114
Rf=0.45（10％MeOH/CH2Cl2）。融点174〜177℃。元素分析（C29H30F3N4O9P.1.75 H2O）計算値：C：49.90；H：4.48；N：8.03  実測値：C：49.68；H：4.82；N：8.1
【０５０２】
実施例16.14：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000115
Rf=0.48（10％MeOH/CH2Cl2）。融点187〜190℃。元素分析（C21H24ClN4O7P. H2O. 0.2 DMF）計算値：C：47.72；H：5.05；N：10.77  実測値：C：47.66；H：5.02；N：10.96
【０５０３】
実施例16.15：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2-フルオロ-5-ブロモフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000116
Rf=0.48（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C21H23BrFN4O7P. 1.3H2O）計算値：C：42.27；H：4.32；N：9.39  実測値：C：42.26；H：4.03；N：9.36
【０５０４】
実施例16.16：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4,6-シス-ジフェニル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000117
Rf=0.20（10％MeOH/CH2Cl2）。融点140〜143℃。元素分析（C27H29N4O7P.1.25 H2O.CF3CO2H）計算値：C：50.55；H：4.75；N：8.13  実測値：C：50.25；H：4.88；N：7.99
【０５０５】
実施例16.17：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000118
Rf=0.15（10％MeOH/CH2Cl2）。融点130〜134℃。元素分析（C23H23N4O7P. 0.6 H2O）計算値：C：44.33；H：3.91；N：8.99  実測値：C：44.29；H：4.13；N：8.98
【０５０６】
実施例16.18：4-アミノ-7-(トランス-5'-O-[4,6-シス-ジフェニル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000119
Rf=0.48（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。融点>220℃。元素分析（C27H29N4O7P.0.9 H2O）計算値：C：57.02；H：5.46；N：9.85  実測値：C：57.55；H：5.97；N：9.88
【０５０７】
実施例16.19：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000120
Rf=0.3（10％MeOH/EtOAc）。融点116〜120℃。元素分析（C20H23N5O7BrP.1 H2O. 0.6 EtOAc）計算値：C：42.90；H：4.79；N：11.17  実測値：C：42.90；H：4.42；N：10.82
【０５０８】
実施例16.20：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000121
Rf=0.15（10％MeOH/CH2Cl2）。融点184〜188℃。元素分析（C22H24F3N4O7P. 0.6 H2O）計算値：C：47.59；H：4.57；N：10.09  実測値：C：47.46；H：4.96；N：10.10
【０５０９】
実施例16.21：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000122
Rf=0.15（10％MeOH/CH2Cl2）。融点120〜124℃。元素分析（C21H23Cl2N4O7P.0.5 H2O）計算値：C：45.50；H：4.36；N：10.11  実測値：C：45.32；H：4.58；N：10.26
【０５１０】
実施例16.22：4-アミノ-7-(トランス-5'-O-[4,5-シス-ジフェニル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000123
Rf=0.75（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。融点160〜163℃。元素分析（C27H29N4O7P.1.2 H2O）計算値：C：56.48；H：5.51；N：9.76  実測値：C：56.34；H：5.75；N：9.71
【０５１１】
実施例16.23：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[シス-(5-メトキシ-4-フェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000124
Rf=0.25（10％MeOH/CH2Cl2）。融点116〜120℃。元素分析（C22H26N4O8PCl.1.75 H2O.1.5 CF3CO2H）計算値：C：40.39；H：4.20；N：7.54  実測値：C：39.95；H：3.85；N：7.38
【０５１２】
実施例16.24：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[トランス-(5-メトキシ-4-フェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000125
Rf=0.30（10％MeOH/CH2Cl2）。融点140〜143℃。元素分析（C22H26N4O8PCl.2.5 H2O.2.2 CF3CO2H）計算値：C：37.89；H：4.00；N：6.70  実測値：C：37.73；H：3.61；N：6.85
【０５１３】
実施例16.25：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2-ブロモ-5-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000126
Rf=0.3（10％MeOH/CH2Cl2）。融点193〜196℃。元素分析（C21H23N4O7PClBr.1.75 H2O.1 CF3CO2H）計算値：C：37.57；H：3.77；N：7.62  実測値：C：37.20；H：3.49；N：7.36
【０５１４】
実施例16.26：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3,5-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000127
Rf=0.3（10％MeOH/CH2Cl2）。融点182〜185℃。元素分析（C21H23N4O7Cl2P.0.3 MeOH.0.5 H2O）計算値：C：45.37；H：4.50；N：9.93  実測値：C：45.36；H：4.18；N：9.58
【０５１５】
実施例16.27：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000128
Rf=0.35（10％MeOH/CH2Cl2）。融点135〜140℃。元素分析（C21H23N4O7F2P.1.0 H2O）計算値：C：47.55；H：4.75；N：10.56  実測値：C：47.29；H：4.51；N：10.28
【０５１６】
実施例16.28：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(R)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000129
Rf=0.45（10％MeOH/CH2Cl2）。融点126〜128℃。元素分析（C21H24ClN4O7P.1.0 H2O）計算値：C：47.69；H：4.96；N：1059  実測値：C：47.31；H：4.77；N：10.3
【０５１７】
実施例16.29：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000130
Rf=0.5（10％MeOH/CH2Cl2）。融点115〜120℃。元素分析（C22H24F3N4O7P.1.0 H2O.1.0 CF3CO2H）計算値：C：42.61；H：4.02；N：8.28  実測値：C：42.78；H：4.07；N：8.27
【０５１８】
実施例16.30：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(R)-(ピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000131
Rf=0.3（20％MeOH/EtOAc）。融点132〜136℃。元素分析（C20H24N5O7P.0.03 H2O.0.7 CH2Cl2）計算値：C：46.52；H：4.79；N：13.14  実測値：C：46.13；H：4.39；N：13.50
【０５１９】
実施例16.31：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000132
Rf=0.35（10％MeOH/EtOAc）。融点122〜125℃。元素分析（C21H23N4O7FBrP.0.2 CF3CO2H）計算値：C：43.12；H：3.92；N：9.40  実測値：C：42.82；H：3.76；N：9.57
【０５２０】
実施例16.32：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(4-(ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000133
Rf=0.30（10％MeOH/EtOAc）。融点134〜138℃。元素分析（C20H24N5O7P.1.5 H2O）計算値：C：47.62；H：5.40；N：13.88  実測値：C：47.89；H：5.08；N：13.97
【０５２１】
実施例16.33：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000134
Rf=0.50（10％MeOH/CH2Cl2）。融点88〜90℃。元素分析（C20H24N5O7P.2.3 H2O.1.3 CF3CO2H）計算値：C：40.69；H：4.52；N：10.50  実測値：C：40.38；H：4.86；N：10.90
【０５２２】
実施例16.34：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(R)-(フェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000135
Rf=0.30（10％MeOH/CH2Cl2）。融点177〜180℃。元素分析（C21H25N4O7P. 0.1 EtOAc. 0.2 CF3CO2H）計算値：C：51.54；H：5.16；N：11.03  実測値：C：51.92；H：4.78；N：10.75
【０５２３】
実施例16.35：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000136
Rf=0.45（10％MeOH/CH2Cl2）。融点182〜184℃。元素分析（C21H24N4O7ClP.2.0 H2O.2.9 CF3CO2H）計算値：C：36.68；H：3.55；N：6.38  実測値：C：36.33；H：3.35；N：6.44
【０５２４】
実施例16.36：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000137
Rf=0.5（10％MeOH/CH2Cl2）。融点177〜180℃。元素分析（C21H23F2N4O7P.1.9 H2O.1.1CF3CO2H）計算値：C：41.46；H：4.18；N：8.34  実測値：C：42.07；H：4.02；N：8.68
【０５２５】
実施例16.37：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000138
Rf=0.4（10％MeOH/CH2Cl2）。融点80〜85℃。元素分析（C22H26N4O8FP.0.4 H2O.2.0 CF3CO2H）計算値：C：41.11；H：3.82；N：7.37  実測値：C：41.13；H：3.50；N：7.54
【０５２６】
実施例16.38：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000139
Rf=0.46（15％MeOH/CH2Cl2）。融点138〜141℃。元素分析（C21H23ClFN4O7P. 0.3 H2O. 0.9 CF3CO2H）計算値：C：43.00；H：3.88；N：8.80  実測値：C：42.73；H：4.21；N：8.55
【０５２７】
実施例16.39：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000140
Rf=0.48（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。融点101〜103℃。元素分析（C21H24FN4O7P. 1.5 H2O）計算値：C：48.37；H：5.22；N：10.74  実測値：C：48.70；H：5.47；N：10.43
【０５２８】
実施例16.40：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000141
Rf=0.42（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C22H24N5O7P. 2 H2O. 0.1 CF3CO2H）計算値：C：48.58；H：5.16；N：12.76  実測値：C：48.86；H：5.51；N：12.70
【０５２９】
実施例16.41：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000142
Rf=0.45（10％MeOH/CH2Cl2）。融点145〜148℃。元素分析（C21H24N4O7PCl.0.7 CH2Cl2.1.2 CF3CO2H）計算値：C：40.93；H：3.79；N：7.92；F：9.67  実測値：C：40.43；H：3.77；N：8.22；F：9.47
【０５３０】
実施例16.42：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-フェニル-5,6-テトラメチレン-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000143
Rf=0.24（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。融点110〜113℃。元素分析（C25H31N4O7P. 2.0 H2O）計算値：C：53.00；H：6.23；N：9.89  実測値：C：53.03；H：5.93；N：9.91
【０５３１】
実施例16.43：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-シアノフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000144
Rf=0.51（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。融点157〜160℃。元素分析（C22H24N5O7P. 2.5H2O）計算値：C：48.35；H：5.35；N：12.82  実測値：C：48.50；H：5.72；N：12.77
【０５３２】
実施例16.44：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000145
Rf=0.25（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C21H23N4O7PCl2.0.2 H2O.0.3 EtOAc）計算値：C：46.34；N：4.52；N：9.74  実測値：C：46.00；H：4.26；N：9.43
【０５３３】
実施例16.45：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(S)-(3-ピリジル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000146
Rf=0.3（10％MeOH/EtOAc）。
【０５３４】
実施例16.46：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(S)-(3-ピリジル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000147
Rf=0.3（10％MeOH/EtOAc）。
【０５３５】
実施例16.47：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-フェニル-2-オキソ-6-スピロシクロヘキシル-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000148
Rf=0.35（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C26H33N4O7P.0.2 H2O.0.2 CF3CO2H.0.2 EtOAc）計算値：C：55.51；H：6.03；N：9.52  実測値：C：55.72；H：5.87；N：9.18
【０５３６】
実施例16.48：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-フェニル-2-オキソ-6-スピロシクロペンチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000149
Rf=0.6（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C25H31N4O7P.1.0 CF3CO2H）計算値：C：50.31；H：5.00；N：8.69  実測値：C：49.99；H：4.99；N：8.68
【０５３７】
実施例16.49：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4,4-ジメチル-6-(4-ピリジル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000150
Rf=0.35（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。MH＋（C22H28N5O7P）計算値：506  実測値：506
【０５３８】
実施例16.50：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(4-シアノフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000151
Rf=0.40（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C22H24N5O7P.2.2 H2O）計算値：C：48.67；H：5.31；N：12.90  実測値：C：48.74；H：5.61；N：12.54
【０５３９】
実施例16.51：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000152
Rf=0.58（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C23H28ClN4O7P. 2.0 H2O）計算値：C：48.05；H：5.61；N：9.74  実測値：C：48.36；H：5.74；N：9.62
【０５４０】
実施例16.52：4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-6-スピロシクロプロピル-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000153
Rf=0.35（12％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C25H27ClF3N4O9P. 1.6 H2O. 0.5 CH2Cl2）計算値：C：42.26；H：4.34；N：7.72  実測値：C：41.95；H：3.95；N：7.43
【０５４１】
実施例17
トランス-リン酸エステル付加による2'-C-ベータ-メチル-7-デアザグアノシンのプロドラッグの調製
親ヌクレオシドである2-アミノ-7-(2-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンをUS2002-0147160A1および国際公開公報第02/057827号に記載のとおりに合成した。
【０５４２】
ヌクレオシドを、実施例16の段階A、BおよびCの方法に従い、対応するプロドラッグに変換した。
【０５４３】
以下の実施例を段階A〜Cに記載のとおりに合成した。
【０５４４】
実施例17.1：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000154
Rf=0.30（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C21H24CIN4O8P.1.2 CF3CO2NH4.1.0 CF3CO2H）計算値：C：38.22；H：3.76；N：9.13  実測値：C：37.93；N：3.80；N：9.40
【０５４５】
実施例17.2：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000155
Rf=0.15（10％MeOH/CH2Cl2）。融点175℃。元素分析（C21H24ClN4O8P.0.5H2O）計算値：C：47.07；H：4.70；N：10.46  実測値：C：46.73；H：4.90；N：10.16
【０５４６】
実施例17.3：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000156
Rf=0.41（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C21H23BrFN4O8P. 0.5 H2O. 0.2 CF3CO2H）計算値：C：41.38；H：3.93；N：9.02  実測値：C：41.60；H：4.32；N：8.77
【０５４７】
実施例17.4：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-ブロモフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000157
Rf=0.38（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。融点142〜145℃。元素分析（C21H24N4O8P. 0.7H2O. 0.9 CF3CO2H）計算値：C：39.89；H：3.86；N：8.16  実測値：C：39.53；H：3.65；N：8.43
【０５４８】
実施例17.5：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000158
Rf=0.45（20％MeOH/CH2Cl2。元素分析（C21H23N4O8FClP. 1.4 H2O）計算値：C：44.24；H：4.78；N：9.83  実測値：C：43.77；H：4.78；N：10.31
【０５４９】
実施例17.6：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000159
Rf=0.35（20％MeOH/CH2Cl2）。融点170〜173℃。元素分析（C21H23F2N4O8P.2.0 H2O.0.4 CF3CO2NH4）計算値：C：42.45；H：4.67；N：9.99  実測値：C：42.28；H：4.76；N：9.96。
【０５５０】
17.7：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000160
Rf=0.25（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C21H24ClN4O8P. 1.25 H2O. 0.2 CF3CO2H）計算値：C：44.92；H：4.70；N：9.79  実測値：C：44.93；H：5.09；N：10.08
【０５５１】
17.8：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000161
Rf=0.4（15％MeOH/CH2Cl2）。融点180〜190℃。元素分析（C20H24N5O8P.1.3 CF3CO2H.0.3 CH2Cl2）計算値：C：41.23；H：3.91；N：10.50  実測値：C：40.96；H：3.46；N：11.05
【０５５２】
17.9：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000162
Rf=0.4（10％MeOH/CH2Cl2）。融点185〜188℃。元素分析（C22H24N4O8F3P.0.8 CF3CO2H）計算値：C：43.50；H：3.84；N：8.60  実測値：C：43.55；H：3.97；N：8.98
【０５５３】
17.10：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(R)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000163
Rf=0.50（15％MeOH/CH2Cl2）。融点170〜180℃。
【０５５４】
実施例17.11：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000164
Rf=0.30（10％MeOH/CH2Cl2）。融点182〜185℃。元素分析（C21H23N4O8F2P.0.3 EtOAc. 0.2 CF3CO2H）計算値：C：46.99；H：4.47；N：9.70  実測値：C：47.26；H：4.32；N：9.46
【０５５５】
実施例17.12：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3,5-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000165
Rf=0.35（10％MeOH/CH2Cl2）。融点177〜180℃。元素分析（C21H23N4O8Cl2P.0.1 EtOAc .0.2 CF3CO2H）計算値：C：44.16；H：4.08；N：9.45  実測値：C：44.33；H：4.44；N：9.18
【０５５６】
実施例17.13：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(S)-(ピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000166
Rf=0.21（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。融点138〜141℃。元素分析（C20H24N5O8P. 2.2 H2O）計算値：C：45.07；H：5.33；N：13.14  実測値：C：45.12；H：5.40；N：12.89
【０５５７】
実施例17.14：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000167
Rf=0.25（10％MeOH/CH2Cl2）。融点170℃。元素分析（C21H24FN4O8P.1.5 H2O）計算値：C：46.93；H：5.06；N：10.42  実測値：C：46.92；H：5.12；N：10.44
【０５５８】
実施例17.15：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000168
Rf =0.25（10％MeOH/CH2Cl2）。融点175〜179℃。元素分析（C21H23BrFN4O8P. 0.5 H2O. 0.5 EtOAc）計算値：C：43.01；H：4.39；N：8.72  実測値：C：43.03；H：4.49；N：8.49
【０５５９】
実施例17.16：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(R)-フェニル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000169
Rf=0.30（10％MeOH/CH2Cl2）。融点128〜133℃。元素分析（C21H25N4O8P. 1.1 H2O.0.3 CF3CO2H）計算値：C：47.48；H：5.07；N：10.25  実測値：C：47.61；H：5.36；N：9.91
【０５６０】
実施例17.17：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4,5-シス-ジフェニル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000170
Rf=0.45（20％MeOH/CH2Cl2）。融点187〜190℃。元素分析（C27H29N4O8P.2 H2O.1.3 CF3CO2H）計算値：C：47.23；H：4.59；N：7.44  実測値：C：46.83；H：4.33；N：7.31
【０５６１】
実施例17.18：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[6,6-ジメチル-4-フェニル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000171
Rf=0.40（20％MeOH/CH2Cl2）。融点192〜194℃。元素分析（C23H29N4O8P.2.0 H2O.1.0 CF3CO2H）計算値：C：44.78；H：5.11；N：8.36  実測値：C：44.40；H：4.67；N：8.22
【０５６２】
実施例17.19：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[シス-(5-メトキシ-4-フェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000172
Rf=0.30（20％MeOH/CH2Cl2）。融点148〜151℃。元素分析（C22H26N4O9ClP.1.0 H2O）計算値：C：45.96；H：4.91；N：9.75  実測値：C：46.03；H：4.80；N：9.64
【０５６３】
実施例17.20：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000173
Rf=0.5（10％MeOH/CH2Cl2）。融点215〜220℃。元素分析（C21H23N4O8F2P.1.0 H2O.1.0 CF3CO2H）計算値：C：41.83；H：3.97；N：8.48  実測値：C：41.70；H：3.77；N：8.50
【０５６４】
実施例17.21：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000174
Rf=0.15（10％MeOH/CH2Cl2）。融点180℃。元素分析（C21H24BrN4O8P.1.1 H2O）計算値：C：42.67；H：4.47；N：9.48  実測値：C：42.51；H：4.60；N：9.58
【０５６５】
実施例17.22：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000175
Rf=0.30（10％MeOH/CH2Cl2）。融点192〜195℃。元素分析（C21H23N4O8Cl2P.0.2 CF3CO2H. 0.2 EtOAc）計算値：C：44.31；H：4.15；N：9.31  実測値：C：44.40；H：3.94；N：9.21
【０５６６】
実施例17.23：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3,5-ビス-(トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000176
Rf=0.15（10％MeOH/CH2Cl2）。融点155〜175℃。元素分析（C23H23F6N4O8P.0.6 H2O）計算値：C：43.22；H：3.82；N：8.76  実測値：C：43.08；H：4.03；N：8.94
【０５６７】
実施例17.24：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000177
Rf=0.15（10％MeOH/CH2Cl2）。融点145〜165℃。元素分析（C22H24F3N4O8P.1 H2O）計算値：C：45.68；H：4.53；N：9.69  実測値：C：45.31；H：4.88；N：9.71
【０５６８】
実施例17.25：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000178
Rf=0.15（10％MeOH/CH2Cl2）。融点175℃。元素分析（C21H23Cl2N4O8P.1H2O）計算値：C：43.54；H：4.35；N：9.67  実測値：C：43.32；H：4.35；N：9.55
【０５６９】
実施例17.26：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000179
Rf=0.3（10％MeOH/CH2Cl2）。融点185〜189℃。元素分析（C20H23N5O8BrP .1.5 CF3CO2H）計算値：C：37.16；H：3.32；N：9.42  実測値：C：37.23；H：3.44；N：9.33
【０５７０】
実施例17.27：2-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2008508319.tif 000180
Rf=0.15（10％MeOH/CH2Cl2）；元素分析（C20H24N5O8P.1 H2O.0.4 EtOAc）計算値：C：47.46；H：5.38；N：12.81  実測値：C：47.40；H：5.17；N：12.78
【０５７１】
実施例18
5'-O-[4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチルアデノシン：
2008508319.tif 000181
2'-C-メチルアデノシンを国際公開公報第01/90121号に記載のとおりに調製した。
【０５７２】
段階A：
置換ジオールからの環式ホスホラミダイト合成のための一般法：
【０５７３】
THF（5mL）中の市販の二塩化ジイソプロピルホスホルアミドス（1mmol）の溶液にTHF（5mL）中の1,3-ジオール（1mmol）およびトリエチルアミン（4mmol）を-78℃で30分かけて加えた。反応混合物を室温までゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応混合物をろ過して塩を除去し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより純粋な1,3-ジオールの環式ジイソプロピルホスホラミダイトを得た。
【０５７４】
段階B：
ヌクレオシド-環式ホスホラミダイトカップリングおよび酸化の一般法（J. Org. Chem. 61：7996 (1996)）：
【０５７５】
DMF（10mL）中のヌクレオシド（1mmol）および環式ホスホラミダイト（1mmol）の溶液にベンズイミダゾリウムトリフレート（1mmol）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を-40℃に冷却した後、t-ブチルヒドロペルオキシド（2mmol）を加え、室温で終夜放置した。減圧下で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィにかけて、純粋な環式プロピルプロドラッグを得た。
【０５７６】
Rf=0.46（12％MeOH/CH2Cl2）。融点153℃。元素分析（C20H23ClN5O7P）計算値：C：46.93；H：4.53；N：13.63  実測値：C：47.06；H：4.36；N：13.68
【０５７７】
実施例19
シス-5'-O-[4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-グアノシン：
2008508319.tif 000182
2'-C-メチルグアノシンを国際公開公報第01/90121号に記載のとおりに調製した。
【０５７８】
ヌクレオシドを、実施例16の段階A、BおよびCの方法に従い、対応するプロドラッグに変換した。
【０５７９】
Rf=0.35（25％MeOH/CH2Cl2）。融点>230℃。元素分析（C20H23ClN5O8P）計算値：C：45.51；H：4.39；N：13.27  実測値：C：45.89；H：4.44；N：13.23
【０５８０】
実施例20
シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-グアノシン
2008508319.tif 000183
この化合物を、調製を実施例14に記載したリン酸化剤を用い、実施例19と同様の一連の手順で合成した。
【０５８１】
Rf=0.35（20％MeOH/CH2Cl2）。融点>180℃。元素分析（C20H23N5O8ClP.1.0 H2O.0.8 CF3CO2H）計算値：C,40.72；H：4.08；N：10.99  実測値：C：40.43；N：4.41；N：11.34
【０５８２】
実施例21
トランス-リン酸エステル付加による2'-C-ベータ-メチル-アデノシンのプロドラッグの調製：
2'-C-メチルアデノシンを国際公開公報第01/90121号に記載のとおりに調製した。
【０５８３】
ヌクレオシドを、実施例16の段階A、BおよびCの方法に従い、対応するプロドラッグに変換した。段階Bで用いたトランス-リン酸化剤は実施例1〜15に記載の方法により合成した。
【０５８４】
実施例21.1：シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000184
Rf=0.3（5％MeOH/EtOAc）。融点125〜128℃。元素分析（C20H23ClN5O7P.1.7 CF3CO2H）計算値：C：39.83；H：3.53；N：9.92  実測値：C；39.52；H；3.46ｌN；10.21
【０５８５】
実施例21.2：シス-5'-O-[4-(3-シアノフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000185
Rf=0.43（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。融点153〜156℃。元素分析（C21H23N6O7P.1.1 H2O）計算値：C：48.30；H：4.86；N：16.09  実測値：C：48.53；H：5.11；N：15.75
【０５８６】
実施例21.3：シス-5'-O-[4-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000186
Rf=0.60（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。融点75〜78℃。元素分析（C20H22F2N5O7P.0.3 CH2Cl2）計算値：C：45.25；H：4.23；N：13.00  実測値：C：45.07；H：3.94；N：12.69
【０５８７】
実施例21.4：シス-5'-O-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000187
Rf=0.65（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。融点120〜123℃。元素分析（C20H22F2N5O7P.1.5 H2O.0.1 C6H14）計算値：C：45.07；H：4.85；N：12.76  実測値：C：45.04；H：5.25；N：12.59
【０５８８】
実施例21.5：シス-5'-O-[4-(S)-(ピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000188
Rf=0.55（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C19H23N6O7P.2.5H2O）計算値：C：43.60；H：5.39；N：16.06  実測値：C：43.35；H：5.54；N：16.05
【０５８９】
実施例21.6：シス-5'-O-[4-(3-ブロモフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチルアデノシン 
2008508319.tif 000189
Rf=0.5（10％MeOH/CH2Cl2）。融点108〜110℃。元素分析（C20H23N5O7BrP.1.5 H2O.0.4 CF3CO2H）計算値：C：39.72；H：4.23；N：11.14  実測値：C：39.44；H：4.55；N：11.18
【０５９０】
実施例21.7：シス-5'-O-[4-(ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000190
Rf=0.4（10％MeOH/CH2Cl2）。融点118〜120℃。元素分析（C19H23N6O7P.2.0 H2O.1.0 CF3CO2H）計算値：C：40.14；H：4.49；N：13.37  実測値：C：40.36；H：4.92；N：13.63
【０５９１】
実施例21.8：シス-5'-O-[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000191
Rf=0.3（10％MeOH/CH2Cl2）。融点185〜187℃。元素分析（C21H26N5O9PS.0.6 H2O.0.6 CF3CO2H）計算値：C：42.01；H：4.41；N：11.03  実測値：C：41.93；H：4.73；N：10.97
【０５９２】
実施例21.9：シス-5'-O-[4-(ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000192
Rf=0.2（10％MeOH/EtOAc）。融点137〜140℃。元素分析（C19H23N6O7P.1.5 H2O.0.4 EtOAc）計算値：C：45.76；H：15.54；N：5.44  実測値：C；45.88；H：15.19；N：5.09
【０５９３】
実施例21.10：シス-5'-O-[4-(5-ブロモ-3-ピリジル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000193
Rf=0.15（10％MeOH/EtOAc）。元素分析（C19H22N6O7BrP.1.0 H2O.0.4 EtOAc）計算値：C：40.52；H：4.49；N：13.76  実測値：C：40.39；H：4.22；N：13.42
【０５９４】
実施例21.11：シス-5'-O-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000194
Rf=0.35（5％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C20H23BrN5O7P.1.5 H2O.0.1 CH2Cl2）計算値：C：40.79；H：4.46；N：11.83  実測値：C：40.49；H：4.46；N：11.49
【０５９５】
実施例21.12：シス-5'-O-[4-(3-メチルスルホニルフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]2-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000195
Rf=0.3（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C21H26N5O9PS.1.4 H2O.1.0 CH2Cl2）計算値：C：39.70；H：4.66；N：10.52  実測値：C：39.61；H：4.11；N：10.22
【０５９６】
実施例21.13：シス-5'-O-[4-(3,5-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-ベータ-C-メチル-アデノシントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000196
Rf=0.15（10％MeOH/EtOAc）。元素分析（C20H22N5O7Cl2P.1.0 H2O .1.0 CF3CO2H）計算値：C：38.95；H：3.71；N：10.32  実測値：C：38.56；H：3.52；N：10.57
【０５９７】
実施例21.14：シス-5'-O-[4-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000197
Rf=0.5（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C20H23N5O7FP.0.4 CF3CO2H）計算値：C：46.18；H：4.36；N：12.94  実測値：C：46.09；H：4.39；N：13.01
【０５９８】
実施例21.15：シス-5'-O-[6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,3-ジオキサホスポスホリン-2-イル]-2'-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000198
Rf=0.50（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C22H27ClN5O7P.1.0 H2O.0.5 CH3OH）計算値：C：47.09；H：5.44；N：12.20  実測値：C：47.00；H：5.81；N：12.21
【０５９９】
実施例21.16：シス-5'-O-[4-(3,4-ジクロロ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000199
Rf=0.40（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C20H22N5O7Cl2P.1.7 CF3CO2H. 2.7 H2O）計算値：C：35.63；H：3.72；N：8.88  実測値：C：35.17；H：3.55；N：8.80
【０６００】
実施例21.17：シス-5'-O-[4-(3-フルオロ,4-クロロ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000200
Rf=0.45（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C20H22N5O7PClF. 0.8 CF3CO2H.0.9 H2O）計算値：C：40.71；H：3.89；N：10.99  実測値：C：40.46；H：3.93；N：10.98
【０６０１】
実施例21.18：シス-5'-O-[4-(3-アセトフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスポスホリン-2-イル]-2'-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000201
Rf=0.40（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C22H26N5O8P.0.4 CH2Cl2.1.0 H2O）計算値：C：47.08；H：5.08；N：12.26  実測値：C：47.03；H：4.94；N：12.15
【０６０２】
実施例21.19：シス-5'-O-{4-[3-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスポスホリン-2-イル}-2'-ベータ-メチル-アデノシン
Rf=0.60（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C24H31N6O10PS.0.6 H2O. 0.5 CH2Cl2）計算値：C：43.28；H：4.92；N：12.36  実測値：C：43.65；H：4.88；N：11.98
2008508319.tif 000202
【０６０３】
実施例21.20：シス-5'-O-{4,4-ジメチル-6-(4-ピリジル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスポスホリン-2-イル}-2'-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000203
Rf=0.40（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C21H27N6O7P.0.9 H2O . 0.4 CH2Cl2）計算値：C：46.18；H：5.36；N：15.10  実測値：C：46.00；H：4.98；N：15.09
【０６０４】
実施例21.21：シス-5'-O-[4-(R)-(3-クロロフェニル)-1,3,2-ジオキサホスホラン-2-イル]-2'-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000204
Rf=0.3（5％MeOH/EtOAc）。元素分析（C20H23N5O7ClP.1.0 H2O.0.2 EtOAc）計算値：C：45.63；H：4.90；N：12.79  実測値：C：45.53；H：4.75；N：12.50
【０６０５】
実施例21.22：シス-5'-O-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000205
Rf=0.35（15％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C20H22N5O7F2P.0.75 H2O）計算値：C：45.59；H：4.50；N：13.29  実測値：C：45.49；H：4.08；N：13.30
【０６０６】
実施例21.23：シス-5'-O-[4-(R)-(4-ピリジル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-ベータ-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000206
Rf=0.3（20％MeOH/EtOAc）。元素分析（C19H23N6O7.1.7 H2O）計算値：C：44.83；H：5.23；N：16.51  実測値：C：44.73；H：5.06；N：16.30
【０６０７】
実施例21.24：シス-5'-O-[4,4-ジメチル-6-フェニル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホラン-2-イル]-2'-ベータ-メチル-アデノシントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000207
Rf=0.3（10％MeOH/EtOAc）。元素分析（C22H28N5O7P.1.0 H2O.1.5 CF3CO2H . 0.1 EtOAc）計算値：C：43.38；H：4.63；N：9.96  実測値：C：43.38；H：4.71；N：9.71
【０６０８】
実施例21.25：シス-5'-O-[4-(4-シアノフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスポスホリン-2-イル]-2'-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000208
Rf=0.60（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C21H23N6O7P.1.0 H2O.0.1 EtOAc）計算値：C：48.47；H：4.84；N：16.15  実測値：C：48.89；H：4.42；N：15.68
【０６０９】
実施例21.26：シス-5'-O-[4-フェニル-2-オキソ-6-スピロシクロヘキシル-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-ベータ-C-メチル-アデノシントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000209
Rf=0.3（10％MeOH/EtOAc）。元素分析（C21H23N6O7P.1.0 H2O.0.1 EtOAc）計算値：C：44.69；H：5.02；N：9.31  実測値：C：44.40；H：5.00；N：9.39
【０６１０】
実施例21.27：シス-5'-O-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスポスホリン-2-イル}-2'-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000210
Rf=0.55（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C21H22F4N5O7P. H2O）計算値：C：43.38；H：4.16；N：12.05  実測値：C：43.41；H：3.85；N：12.04
【０６１１】
実施例21.28：シス-5'-O-{4-[3-(2-フラニル)ピリジル]-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル}-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000211
Rf=0.5（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C23H25N6O8P.3.0 H2O.0.1 CF3CO2H）計算値：C：45.69；H：5.14；N：13.78  実測値：C：45.64；H：5.03；N：14.05
【０６１２】
実施例21.29：シス-5'-O-{4-[3-(2-チオフェニル)ピリジル]-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル}-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000212
Rf=0.55（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C23H25N6O7SP.2.3 H2O.2.0 CF3CO2H）計算値：C：39.07；H：3.84；N：10.13  実測値：C：38.70；H：3.64；N：10.28
【０６１３】
実施例21.30：シス-5'-O-[4-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000213
Rf=0.3（15％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C20H25N6O8P.1.0 CF3CO2H.1.2 H2O）計算値：C：41.03；H：4.44；N：13.05  実測値：C：40.96；H：4.97；N：13.70
【０６１４】
実施例21.31：シス-5'-O-[4,4-ジメチル-6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000214
Rf=0.25（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C22H26Cl2N5O7P.1.3 H2O.0.6 CH2Cl2）計算値：C：41.70；H：4.62；N：10.74  実測値：C：41.57；H：4.78；N：10.83
【０６１５】
実施例21.32：シス-5'-O-[6-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000215
Rf=0.28（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C22H26F2N5O7P.2.0 H2O.0.3 CF3CO2H）計算値：C：44.38；H：4.99；N：11.45  実測値：C：44.56；H：5.18；N：11.21
【０６１６】
実施例21.33：シス-5'-O-[4-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-ベータ-C-メチル-アデノシントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000216
Rf=0.3（10％MeOH/EtOAc）。元素分析（C20H22N5O7BrFP.3.4 H2O. 2.2 CF3CO2H. 0.1 EtOAc）計算値：C：33.27；H：3.58；N：7.82  実測値：C：32.94；H：3.24；N：7.52
【０６１７】
実施例21.34：シス-5'-O-[4,4-ジメチル-6-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000217
Rf=0.5（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C22H27N5O7FP.1.8 H2O.1.5 CF3CO2H）計算値：C：41.31；H：4.45；N：9.63  実測値：C：40.94；H：4.50；N：9.38
【０６１８】
実施例21.35：シス-5'-O-[4,4-ジメチル-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-y]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000218
Rf=0.4（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C22H26F2N5O7P.0.5 H2O）計算値：C：48.00；H：4.94；N：12.72  実測値：C：47.62；H：4.90；N：12.67
【０６１９】
実施例21.36：シス-5'-O-[6,6-ジメチル-4-(3,5-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-ベータ-C-メチル-アデノシントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000219
Rf=0.2（10％MeOH/EtOAc）。MH＋（C22H26Cl2N5O7P）計算値：575  実測値：575
【０６２０】
実施例21.37：シス-5'-O-{4-[4-(2-フラニル)ピリジル]-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル}-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000220
Rf=0.5（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C23H25N6O8P.1.5 H2O.1.5 CF3CO2H）計算値：C：42.06；H：4.00；N：11.32  実測値：C：41.67；H：4.30；N：11.13
【０６２１】
実施例21.38：シス-5'-O-{[4-(2-チオメチル-ピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000221
Rf=0.3（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C22H26F3N6O9PS.2.4 H2O）計算値：C：38.76；H：4.55；N：12.33  実測値：C：38.39；H：4.12；N：12.09
【０６２２】
実施例21.39：シス-5'-O-[4-(2-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000222
Rf=0.3（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C20H22N7O7P.0.5 H2O. 2.2 CF3CO2H）計算値：C：38.40；H：3.33；N：12.85  実測値：C：38.09；H：3.25；N：12.57
【０６２３】
実施例21.40：シス-5'-O-[4,4-ジエチル-6-フェニル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000223
Rf=0.55（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C24H32N5O7P.0.3 H2O）計算値：C：53.49；H：6.10；N：13.00  実測値：C：53.97；H：6.40；N：12.61
【０６２４】
実施例21.41：シス-5'-O-[4-(5-メチル-3-ピリジル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000224
Rf=0.2（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C20H25N6O7P.1.2 H2O）計算値：C：46.73；H：5.37；N：16.35  実測値：C：46.64；H：5.21；N：16.15
【０６２５】
実施例21.42：シス-5'-O-[6-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル--2-オキソ-1,3,2-ジオキサ-ホスホリン-2-イル]-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000225
Rf=0.45（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C22H25BrF2N5O7P. 1.0 CH3OH）計算値：C：42.34；H：4.48；N：10.73  実測値：C：42.82；H：4.84；N：10.66
【０６２６】
実施例23
2'-C-ベータ-メチル-7-デアザアデノシンプロドラッグの2',3'-環式炭酸エステルプロドラッグ調製のための一般法：
DMF（2.5mL）中の5'-置換環式プロピルプロドラッグ（0.25mmol）の溶液にカルボニルジイミダゾール（CDI）（0.5mmol）を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィにかけて、2',3'-炭酸エステルを固体で得た。
【０６２７】
実施例23.1：4-アミノ-7-(2',3'-カルボニル-シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000226
Rf=0.45（10％MeOH/CH2Cl2）。融点127〜130℃。元素分析（C22H22N4O8PCl.1.0 H2O）計算値：C：47.62；H：4.36；N：10.10  実測値：C：47.94；H：4.10；N：10.13
【０６２８】
実施例23.2：4-アミノ-7-(2',3'-カルボニル-シス-5'-O-[4-(S)-(ピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000227
Rf=0.4（20％MeOH/CH2Cl2）。融点192〜195℃。元素分析（C21H22N5O8P.1.0 H2O）計算値：C：48.37；H：4.64；N：13.43  実測値：C：48.41；H：4.39；N：13.60
【０６２９】
実施例26
親ヌクレオシドをUS2002-0147160A1、国際公開公報第02/057827号に記載のとおりに調製する。
【０６３０】
プロドラッグを実施例16の段階A、BおよびCに記載のとおりに合成する。リン酸化剤を実施例11〜16に記載のとおりに調製した。
【０６３１】
実施例26.1：シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-ベータ-C-メチル-2-アミノ-7-デアザ-アデノシントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000228
Rf=0.3（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C21H25N5O7ClP.2.0 CF3CO2H）計算値：C：39.83；H：3.61；N：9.29  実測値：C：39.70；H：3.57；N：9.55
【０６３２】
実施例26.2：シス-5'-O-[4-(3,5-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-ベータ-C-メチル-2-アミノ-7-デアザ-アデノシン
2008508319.tif 000229
Rf=0.2（10％MeOH/EtOAc）。元素分析（C21H24Cl2N5O7P.1.0 H2O.0.25 CH3OH）計算値：C：43.53；H：4.64；N：11.94  実測値：C：43.50；H：4.25；N：11.55
【０６３３】
実施例26.3：シス-5'-O-[4-(3-ピリジル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-ベータ-C-メチル-2-アミノ-7-デアザ-アデノシン
2008508319.tif 000230
Rf=0.2（15％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C20H25N6O7P.1.2 H2O）計算値：C：46.73；H：5.37；N：16.35  実測値：C：46.41；H：5.02；N：16.14
【０６３４】
実施例26.4：シス-5'-O-[6-(-2,3-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,2,3-ジオキサ-2-オキソ-ホスホリン-2-イル]-2'-C-メチル-2-アミノ-7-デアザ-アデノシン
2008508319.tif 000231
Rf=0.40（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C23H28F2N5O7P. 0.8 H2O）計算値：C：48.47；H：5.24；N：12.29  実測値：C：48.67；H：5.39；N：11.94
【０６３５】
実施例26.5：シス-5'-O-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,3-ジオキサ-2-オキソ-ホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-2-アミノ-7-デアザ-アデノシン
2008508319.tif 000232
Rf=0.60（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C21H24F2N5O7P.1.0 H2O）計算値：C：46.24；H：4.80；N：12.84  実測値：C：46.12；H：4.87；N：12.63
【０６３６】
実施例26.6：シス-5'-O-(4,4-ジメチル-6-フェニル-1,2,3-ジオキサ-2-オキソ-ホスホリン-2-イル)-2'-C-メチル-2-アミノ-7-デアザ-アデノシン
2008508319.tif 000233
Rf=0.64（15％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C23H30N5O7P.0.8 H2O）計算値：C：51.74；H：5.97；N：13.12  実測値：C：51.91；H：5.90；N：12.75
【０６３７】
実施例26.7：シス-5'-[4-(4-(S)-ピリジル)-1,2,3-ジオキサ-2-オキソ-ホスホリン-2-イル]-2'-C-メチル-2-アミノ-7-デアザ-アデノシン
2008508319.tif 000234
Rf=0.3（20％MeOH/CH2Cl2-1％NH4OH）。元素分析（C20H25N6O7P. 1.3 H2O.1.1 CF3CO2H）計算値：C：41.58；H：4.51；N：13.11  実測値：C：41.14；H：4.10；N：13.59
【０６３８】
実施例27
実施例27.1：2,4-ジアミノ-5-フルオロ-7-ベータ-D-(5-(4-(S)-(3-クロロフェニル)-1,3-ジオキサ-2-オキソホスホリナン-2-イル)-2-メチルリボフラノシル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン
プロドラッグを実施例18の段階AおよびBに記載のとおりに調製した。
2008508319.tif 000235
MH＋（C21H24ClFN5O7P）計算値：544  実測値：544
【０６３９】
実施例28
プロドラッグを実施例21に記載のとおりに合成した。
【０６４０】
N6-カルバミン酸エステル生成のための一般法（Bioorg. Med. Chem. 8:1697 (2000)）：
無水THF（6mL）およびピリジン（4mL）中のプロドラッグ（1mmol）の溶液にクロロギ酸n-ペンチル（0.37mL、2mmol）を0℃で15分かけて滴下した。混合物を室温まで加温し、さらに30分間撹拌した後、メタノール（3mL）で反応を停止した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
【０６４１】
実施例28.1：シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-N-6-n-ペンチルカルバモイル-アデノシントリフルオロ酢酸
2008508319.tif 000236
Rf=0.6（5％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C26H33N5O9ClP.0.8 CF3CO2H）計算値：C：46.22；H：4.75；N：9.76  実測値：C：46.00；H：4.84；N：9.97
【０６４２】
実施例30
5'-モノリン酸エステルプロドラッグを実施例21に記載のとおりに調製した。2',3'-炭酸エステルを実施例23に記載の方法により調製した。
【０６４３】
実施例30.1：シス-5'-O-[4-(S)-(ピリド-4-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000237
Rf=0.4（15％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C20H21N6O8P.1.2 H2O）計算値：C：45.67；H：4.48；N：15.98  実測値：C：45.18；H：3.99；N：15.74
【０６４４】
実施例30.2：シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000238
Rf=0.45（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C21H21N5O8ClP.1.0 H2O）計算値：C：45.38；H：4.17；N：12.60  実測値：C：45.21；H：3.97；N：12.41
【０６４５】
実施例30.3：シス-5'-O-[4-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000239
Rf=0.6（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C21H21N5O8FP.0.7 CH2Cl2）計算値：C：44.87；H：3.89；N：12.06  実測値：C：44.67；H：3.86；N：12.01
【０６４６】
実施例30.4：シス-5'-O-[4-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000240
Rf=0.35（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C21H20N5O8F2P.1.0 H2O）計算値：C：45.25；H：3.98；N：12.56  実測値：C：44.88；H：3.74；N：12.47
【０６４７】
実施例30.5：シス-5'-O-[6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000241
Rf=0.42（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C23H25ClN5O8P.1.0 H2O）計算値：C：47.31；H：4.66；N：11.99  実測値：C：47.15；H：4.83；N：11.95
【０６４８】
実施例30.6：シス-5'-O-[6-フェニル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000242
Rf=0.50（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C23H26N5O8P. 0.5 H2O）計算値：C：51.11；H：5.04；N：12.96  実測値：C：51.16；H：5.28；N：13.09
【０６４９】
実施例30.7：シス-5'-O-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホラン-2-イル]-2',3'-カルボニル 2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000243
Rf=0.35（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C21H20Cl2N5O8P）計算値：C：44.07；H：3.52；N：12.39  実測値：C：43.68；H：3.90；N：12.43
【０６５０】
実施例30.8：シス-5'-O-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000244
Rf=0.40（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C21H20F2N5O8P.1.5 H2O）計算値：C：44.53；H：4.09；N：12.36  実測値：C：44.31；H：3.75；N：12.18
【０６５１】
実施例30.9：シス-5'-O-[6-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000245
Rf=0.39（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C23H24F2N5O8P. 0.3 CH2Cl2）計算値：C：47.20；H：4.18；N：11.81  実測値：C：47.56；H：3.84；N：11.51
【０６５２】
実施例30.10：シス-5'-O-[6-(2,3-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000246
Rf=0.35（5％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C23H24F2N5O8P. 0.6 H2O）計算値：C：47.77；H：4.39；N：12.11  実測値：C：47.30；H：3.92；N：11.90
【０６５３】
実施例30.11：シス-5'-O-[6-(3,4-ジクロロフェニル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000247
Rf=0.45（10％MeOH/CH2Cl2）。MH＋C23H24Cl2N5O8P）計算値：601  実測値：601
【０６５４】
実施例30.12：シス-5'-O-[6-(3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000248
Rf=0.4（5％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C23H25N5O8FP.0.4 H2O）計算値：C：49.63；H：4.67；N：12.58  実測値：C：49.43；H：4.60；N：12.71
【０６５５】
実施例30.13：シス-5'-O-[6-(ピリド-4-イル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000249
Rf=0.32（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C22H25N6O8P.2.0 H2O）計算値：C：46.48；H：5.14；N：14.78  実測値：C：46.30；H：4.80；N：14.56
【０６５６】
実施例30.14：シス-5'-O-[4-(3,5-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000250
Rf=0.3（10％MeOH/EtOAc）。元素分析（C21H20ClN5O8P.1.0 H2O.0.5イミダゾール）計算値：C：43.28；H：3.87；N：13.46  実測値：C：43.28；H：3.92；N：13.79
【０６５７】
実施例30.15：シス-5'-O-[6-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000251
Rf=0.3（5％MeOH/EtOAc）。元素分析（C23H24Cl2N5O8P）計算値：C：46.02；H：4.03；N：11.67  実測値：C：45.39；H：3.10；N：10.79
【０６５８】
実施例30.16：シス-5'-O-[6-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000252
Rf=0.5（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C23H23BrF2N5O8P.1.2 CH2Cl2）計算値：C：38.85；H：3.42；N：9.36  実測値：C：38.51；H：3.38；N：9.66
【０６５９】
実施例30.17：シス-5'-O-[4-(5-ブロモ-ピリド-4-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホラン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000253
Rf=0.30（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C20H20N6O8BrP.0.9 H2O.1.0 CF3CO2H）計算値：C：37.03；H：3.22；N：11.78  実測値：C：36.68；H：3.11；N：12.15
【０６６０】
実施例31
5'-保護ヌクレオシドによる2',3'-炭酸エステルヌクレオシド調製のための一般法
段階A：
DMF（5mL）中のヌクレオシド類縁体（0.5mmol）の溶液にイミダゾール（1.5mmol）と、続いて塩化t-ブチルジメチルシリル（0.6mmol）を0℃で加えた。反応混合物を室温に戻し、3時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2で抽出し、水で洗浄し、乾燥した。有機抽出液を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィで精製した。
【０６６１】
段階B：
DMF（2.5mL）中の5'-t-ブチルジメチルシリルオキシ-保護ヌクレオシド（0.25mmol）の溶液にカルボニルジイミダゾール（CDI）（0.5mmol）を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィにかけて、2',3'-炭酸エステルを固体で得た。
【０６６２】
段階C：
5'-t-ブチルジメチルシリルオキシ-保護ヌクレオシド2',3'-炭酸エステル（0.15mmol）をあらかじめ冷却した75％TFA水溶液）3mL）に溶解し、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製した。
【０６６３】
実施例31.1：8-ブロモ-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000254
Rf=0.65（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C12H12N5O5Br.0.2 CH3OH）計算値：C：37.33；H：3.29；N：17.84  実測値：C：37.48；H：3.37；N：17.45
【０６６４】
実施例31.2：4-アミノ-7-(2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000255
Rf=0.5（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C13H14N4O5. 1.0 H2O.2.0 CF3CO2H）計算値：C：36.97；H：3.28；N：10.14  実測値：C：37.18；H：3.10；N：9.80
【０６６５】
実施例31.3：2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-シチジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000256
Rf=0.2（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C11H13N3O6. 0.8 H2O .0.9 CF3CO2H：C：38.41；H：3.90；N：10.50  実測値：C：38.14；H：3.72；N：10.77
【０６６６】
実施例31.4：2',3'-カルボニル-2'-C-ベータ-メチル-イノシン
2008508319.tif 000257
Rf=0.25（20％MeOH-ジクロロメタン）。元素分析（C12H12N4O6.0.3 CF3CO2H.0.1C2H5O）計算値：C：45.02；H：3.88；N：16.28  実測値：C：44.63；H：3.65；N：16.15
【０６６７】
実施例31.5：2',3'-カルボニル-2'-C-ベータ-メチル-アデノシン
2008508319.tif 000258
Rf=0.5（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C12H13N5O5. 0.7 CF3CO2H）計算値：C：41.58；H：3.57；N：18.09  実測値：C：41.26；H：3.42；N：18.02
【０６６８】
実施例31.6：2',3'-カルボニル-2'-ベータ-C-メチルグアノシン
2008508319.tif 000259
Rf=0.1（10％MeOH/CH2Cl2）。Rf=0.25（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C12H13N5O6. 0.2 CF3CO2H）計算値：C：43.04；H：3.84；N：20.24  実測値：C：43.15；H：3.86；N：20.52
【０６６９】
実施例31.7：2',3'-カルボニル-4'-C-メチル-シチジン
2008508319.tif 000260
Rf=0.45（15％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C11H13N3O6. 0.8 CF3CO2H）計算値：C：40.42；H：3.71；N：11.22  実測値：C：40.26；H：3.77；N：11.60
【０６７０】
実施例32
シングルポット5'-保護および2',3'-カルボニル化による2',3'-炭酸エステルヌクレオシド調製のための一般法
段階A：
DMF（5mL）中のヌクレオシド類縁体（0.5mmol）の溶液にイミダゾール（1.5mmol）と、続いて塩化t-ブチルジメチルシリル（0.6mmol）を0℃で加えた。反応混合物を室温に戻し、3時間撹拌した。出発原料がすべて消費された後、カルボニルジイミダゾール（CDI）（0.6mmol）を反応混合物に0℃で加えた。次いで、反応混合物を室温まで加温し、さらに3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。混合物をCH2Cl2で抽出し、水で洗浄し、乾燥した。有機抽出液を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィで精製した。
【０６７１】
段階B：
実施例31の段階Ｃと同じ。
【０６７２】
実施例32.1：4,6-ジアミノ-7-(2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン
2008508319.tif 000261
Rf=0.4（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C13H15N5O5. 0.6 CF3CO2H）計算値：C：43.77；H：4.03；N：17.99  実測値：C：43.51；H：3.97；N：17.60
【０６７３】
実施例33
2',3'-炭酸エステルヌクレオシドのシングルポット合成のための方法
実施例31.5は下記の方法で調製することもできる。
【０６７４】
DMF（2mL）中の2'-C-メチル-アデノシン（28mg、0.1mmol）の溶液に炭酸ジフェニル（32mg、0.15mmol）を加えた。密封容器中の反応混合物をマイクロ波条件下、250℃で5分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、5から10％MeOH/CH2Cl2溶出によるクロマトグラフィにかけて、所望の生成物を得た（13mg）。
【０６７５】
実施例34
2',3'-炭酸エステル置換ヌクレオシドからのNMPプロドラッグ調製のための一般法
DMF（1.5mL）中の2',3'-炭酸エステルヌクレオシド（0.25mmol）の溶液に塩化t-ブチルマグネシウムを加え、反応混合物を窒素雰囲気下で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を-55℃に冷却し、DMF（1.5mL）中のリン酸化剤（実施例14bおよび15aに記載のとおりに調製）（0.35mmol）を滴下した。反応混合物を室温に戻し、窒素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。混合物を10％MeOH/CH2Cl2で抽出し、水で洗浄し、乾燥した。有機抽出液を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィで精製した。
【０６７６】
実施例34.1：4,6-ジアミノ-7-[(シス-5'-O-4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル)-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル]-7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000262
Rf=0.6（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C22H23N5O8ClP. 1.1 CF3CO2H）計算値：C：42.92；H：3.59；N：10.34  実測値：C：42.49；H：3.37；N：10.23
【０６７７】
実施例34.2：4,6-ジアミノ-7-(シス-5'-O-[4-(S)-(ピリド-4-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000263
Rf=0.4（15％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C21H23N6O8P. 2.3 CF3CO2H）計算値：C：39.39；H：3.27；N：10.77  実測値：C：39.97；H：2.96；N：10.70
【０６７８】
実施例35
2'-C-メチル-シチジンを国際公開公報第04/052899号に記載のとおりに調製した。
【０６７９】
段階A：
2'-C-メチル-シチジンを、実施例16の段階Aの方法に従い、対応する2',3'-アセトニドに変換した。
【０６８０】
段階B：
アミンのジメチルアミノメチレン保護のための一般法：
ピリジン（30mL）中の2'-C-メチル-シチジンの2',3'-アセトニド（1.4g、4.71mmol）の溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（0.8mL、5.87mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上、5％MeOH/ジクロロメタン溶出によるクロマトグラフィにかけ、ジメチルアミノ-メチレン付加物を得た（900mg）。
【０６８１】
段階C：
プロドラッグ生成を実施例16の段階Bの方法を用いて実施した。
【０６８２】
段階Cで用いるトランス-リン酸化剤は、実施例14および15に記載の方法により合成した。
【０６８３】
段階D：
上の段階から得たアミン保護4-ピリジルプロドラッグ（0.15g）をあらかじめ冷却した75％TFA/H2O（10mL）に溶解し、0℃で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（1％NH4OH水溶液/10％MeOH/CH2Cl2）で精製して、脱保護プロドラッグをオフホワイト固体で得た（0.1g）。
【０６８４】
実施例35.1：シス-5'-O-[4-(S)-(ピリド-4-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル] -2'-C-メチル-シチジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000264
Rf=0.2（10％MeOH/CH2Cl2）。MH＋（C18H23N4O8P）計算値：455  実測値：455
【０６８５】
実施例35.2：シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2'-C-メチル-シチジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000265
Rf=0.3（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C19H23N3O8ClP.0.5 H2O. 0.3 CF3CO2H）計算値：C：44.33；H：4.61；N：7.91  実測値：C：44.39；H：4.42；N：7.84
【０６８６】
実施例36
実施例35.1の2',3'-カルボニル化を実施例23に記載の方法に従って実施した。
【０６８７】
実施例36.1：シス-5'-O-[4-(S)-(ピリド-4-イル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-シチジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000266
Rf=0.3（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C19H21N4O9P.1.7 H2O. 2.0 CF3CO2H）計算値：C：37.38；H：3.60；N：7.58  実測値：C：37.17；H：3.23；N：7.97
【０６８８】
実施例36.2：シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリン-2-イル]-2',3'-カルボニル-2'-C-メチル-シチジントリフルオロ酢酸塩
2008508319.tif 000267
Rf=0.35（10％MeOH/CH2Cl2）。元素分析（C20H21N3O9P.1.6 イミダゾール.1.4 H2O. 0.2 CF3CO2H）計算値：C：45.23；H：4.34；N：12.98  実測値：C：45.11；H：4.12；N：13.31
【０６８９】
実施例38
4'-C-メチル-シチジンを国際公開公報第01/90121号に記載のとおりに調製した。
【０６９０】
4'-C-メチル-シチジンの2',3'-炭酸エステルを実施例31に記載のとおりに合成し、5'-モノリン酸エステルプロドラッグを実施例34の場合と同様に調製した。
【０６９１】
実施例38.1：シス-5'-O-[4-(S)-(4-ピリジル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホラン-2-イル]-2',3'-カルボニル-4'-C-アルファ-メチルシチジン
2008508319.tif 000268
Rf=0.45（40％MeOH-アセトン）。MH＋（C19H21N4O9P）計算値：481  実測値：481
【０６９２】
実施例38.2：シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホラン-2-イル]-2',3'-カルボニル-4'-C-アルファ-メチルシチジン
2008508319.tif 000269
Rf=0.3（20％MeOH-ジクロロメタン）。MH＋（C20H21N3O9ClP）計算値：514  実測値：514。元素分析（C20H21N3O9PCl. 1.0 CF3CO2H. 0.2 H2O）計算値：C：42.11；H：3.69；N：6.58  実測値：C：41.89；H：3.63；N：6.77
【０６９３】
生物学的実施例
本発明の組成物および方法の使用の実施例には以下が含まれる。これらの実施例は例示的なものであり、本発明の方法はこれらの実施例だけに限定されるものではないことが理解されると思われる。
【０６９４】
明瞭および簡潔のために、以下の生物学的実施例において、化合物は合成実施例番号で呼ぶ。
【０６９５】
実施例A：様々な種由来の肝臓S9における化合物31.5の2'-β-メチルアデノシンへの変換
化合物31.5のヌクレオシドへの変換速度を、ラット、イヌ、サルおよびヒト肝臓から得た肝臓S9で評価した。
【０６９６】
方法：
ラット肝臓S9を、新しく採取した肝臓を氷冷100mMリン酸カリウム緩衝液（pH7.4）中でホモジナイズして調製した。ホモジネートをSorvall RC-5B Refrigerated Superspeed Centrifugeで遠心分離（10,000gで30分）し、得られた上清をアッセイで用いた。他のS9試料はIn Vitro Technologiesから購入した。
【０６９７】
化合物31.5を肝臓S9（1〜10mg/mLタンパク質）を含む100mMリン酸カリウム緩衝液（pH7.4）中、Eppendorf Thermomixer R（37℃、850rpm）で120分までインキュベートした。反応混合物の一定量を適当な時間間隔で2倍量の氷冷アセトニトリル/0.2％ギ酸（pH3.0）により反応停止し、短時間ボルテックスにかけ、次いでただちにドライアイス上に置いた。すべての時点で採取した後、試料をEppendorf微量遠心機で遠心分離した（14,000rpm、10分）。上清分画をプロドラッグ消失（および2'-β-メチルアデノシン出現）についてAgilent Zorbax SB-Aqカラム（5μm、4.6×150mm）での逆相HPLCにより分析した。ローディング移動相緩衝液（緩衝液A）は9：1（v/v）比の20mMリン酸カリウム（pH6.2）およびアセトニトリルであった。カラムを16分間で緩衝液Aから60％アセトニトリルの勾配、流速1.0mL/分で溶出した。反応成分の溶出を260nmでモニターした。定量は、肝臓S9中で調製し、未知の試料と同じ様式で処理した、標準試料との比較により行った。プロドラッグの変換速度を、反応曲線の直線部分で計算し、反応時間1分につきS9タンパク質1mgあたりの変換されたnmoleで表した。
【０６９８】
結果：
試験した様々な種由来の肝臓S9における化合物31.5の活性化速度を以下の表に示す：
2008508319.tif 000270
*プロドラッグの消失速度
【０６９９】
結論：
ラット、イヌ、サルおよびヒト肝臓由来のS9分画は化合物31.5の2'-β-メチルアデノシンへの変換を触媒した。したがって、4つの種由来の肝臓はすべて、炭酸エステルプロドラッグ変換に必要とされる酵素機構を発現する。
【０７００】
実施例B：ラット肝臓ミクロソームにおけるHepDirect-炭酸エステルプロドラッグ活性化。副産物捕捉アッセイ。
副産物捕捉アッセイにより、ラットまたはヒト肝臓ミクロソームにおけるプロドラッグの活性化を試験した。
【０７０１】
方法：
In Vitro Technologiesから購入したラットまたはヒト肝臓ミクロソームによるプロドラッグの活性化を試験した。試験は、Eppendorf Thermomixer 5436（37℃、850rpm）中、肝臓ミクロソーム2mg/mL、100mM KH2PO4、10mMグルタチオン、25μMまたは250μM化合物、および2mM NADPHで、0〜7.5分間行った。反応を、2分間の予備インキュベーション後、NADPHの添加により開始した。反応を、0、2.5、5、および7.5分の時点で60％メタノールにより停止した。反応混合物を1.5倍量のメタノールで抽出後、L-グルタミル-L-(S-(3-オキソ-3-(3-クロロフェニル)プロピル)システイニルグリシン、プロドラッグ活性化の副産物のグルタチオン付加物、3-クロロフェニルビニルケトンを定量した。抽出試料をEppendorf微量遠心機、14,000rpmで遠心分離し、上清をHPLCでL-グルタミル-L-(S-(3-オキソ-3-(3-クロロフェニル)プロピル)システイニルグリシン含有量について分析した。スパイクL-グルタミル-L-(S-(3-オキソ-3-(3-クロロフェニル)プロピル)システイニルグリシン標準（1〜30μM）を反応条件下のミクロソーム2mg/mL中で調製し、次いで未知の試料と同じ様式で反応停止し、処理した。HPLC分析のために、ローディング移動相緩衝液（緩衝液A）は9：1（v/v）比の20mMリン酸カリウム（pH6.2）およびアセトニトリルであった。抽出液（100μL）をBeckman Ultrasphere ODSカラム（4.6×250mM）に注入した。カラムを60％アセトニトリルまでの勾配で溶出した。反応成分の溶出を260nmでモニターした。定量は、肝臓S9中で調製し、未知の試料と同じ様式で処理した、標準試料との比較により行った。プロドラッグの変換速度を、反応曲線の直線部分で計算し、反応時間1分につきS9タンパク質1mgあたりの変換されたnmoleで表した。L-グルタミル-L-(S-(3-オキソ-3-(3-クロロフェニル)プロピル)システイニルグリシン（保持時間10.4分）の溶出を245nmでモニターした。
【０７０２】
結果：
ラットおよびヒト肝臓ミクロソーム（それぞれHLMおよびRLM）におけるグルタチオン捕捉生成物アッセイの生成により評価した、化合物34.1のHepDirectプロドラッグ部分の酵素切断速度を以下の表に示す：
2008508319.tif 000271
【０７０３】
結論：
ラットおよびヒト肝臓ミクロソームは、HepDirect-炭酸エステルプロドラッグからのHepDirect保護基の除去を触媒する。
【０７０４】
実施例C：ヒト肝臓ミクロソームによるHepDirect-炭酸エステルプロドラッグのヌクレオシドモノリン酸エステルへの変換の速度論
プロドラッグ類縁体のNMPへの活性化の速度論をヒト肝臓のミクロソーム分画において評価した。
【０７０５】
方法：
ヒト肝臓ミクロソームはIn Vitro Technologiesから購入した。試験は、Eppendorf Thermomixer 5436（37℃、850rpm）中、ヒト肝臓ミクロソーム2mg/mL、100mM KH2PO4、10mMグルタチオン、0〜250μM化合物、および2mM NADPHで、0〜7.5分間行った。反応を、2分間の予備インキュベーション後、NADPHの添加により開始した。反応を、0、2.5、5、および7.5分の時点で60％メタノールにより停止した。得られた抽出液をEppendorf微量遠心機、14,000rpmでの遠心分離（20分間）により清澄化した。上清（200μL）を減圧下で蒸発させ、加熱して乾固した。乾燥残渣を200μLの水で再構成し、混合物を14,000rpmで10分間遠心分離した。上清35μLおよび移動相A（20％メタノール中の20mM N-N-ジメチルヘキシルアミンおよび10mMプロピオン酸）35μLの混合物を、Agilent 1100バイナリポンプおよびLEAPインジェクターを備えたLC-MS/MS（Applied Biosystems、API 4000）で分析した。NMPをMS/MSモード（M-/78.8）を用いて検出し、ラミブジン一リン酸の標準との比較に基づき定量した。速度論パラメーターを、SigmaPlot 9.0ソフトウェアを用い、データのラインウィーバー-バークプロットからもとめた。
結果：
2008508319.tif 000272
【０７０６】
結論：
評価したHepDirect-炭酸エステルプロドラッグ（化合物30.1および30.10）はヒト肝臓ミクロソーム中で対応するNMPに活性化され、HepDirectおよび炭酸エステルプロドラッグ部分の両方を除去するのに必要とされる酵素がこの反応系に存在することが示された。加えて、比較的低い見かけのKm値によって示されるとおり、プロドラッグの酵素系への親和性は高かった。
【０７０７】
実施例D：ヒト肝臓ミクロソームにおけるHepDirect-炭酸エステルプロドラッグ活性化。LC-MSアッセイ。
プロドラッグ類縁体のNMPへの活性化を、ヒト肝臓のミクロソーム分画において評価した。
【０７０８】
方法：
NMP生成を、ヒト肝臓ミクロソームにおいて基本的には実施例Cで前述したとおりに評価した。各プロドラッグの単一の濃度を試験した（25μM）。
【０７０９】
結果：
評価したプロドラッグの活性加速度を、ミクロソームタンパク質1mgあたり1分間に生成したNMPのnmoleで表して、以下の表に示す：
2008508319.tif 000273
【０７１０】
2008508319.tif 000274
【０７１１】
結論：
評価したプロドラッグは、ヒト肝臓ミクロソームにおいて一般によく活性化されて、NMPを生成する。
【０７１２】
実施例E：2'-β-C-メチルアデノシンならびにその2',3'-炭酸エステルおよびHepDirectプロドラッグのインビトロおよびインビボでの非生産的代謝に対する感受性
2'-β-C-メチルアデノシンおよびその2',3'-炭酸エステルプロドラッグの非生産的代謝に対する感受性をインビトロおよびインビボで評価した。
【０７１３】
方法：
インビトロ--2'-β-C-メチルアデノシンならびに化合物31.5、30.1、および30.10を別々に、ヘパリン加ラット全血または血漿中、38℃でインキュベートした。血液および血漿試料の一定量を定期的に取り出し、それぞれ過塩素酸およびメタノールで抽出し、次いで遠心分離した。酸性上清を炭酸カリウムで中和し、再度遠心分離した。次いで、中和上清およびメタノール抽出液を2'-β-C-メチルアデノシンの主代謝物、すなわち2'-β-メチルイノシンについて、以下に記載のとおりに分析した。
【０７１４】
血漿のメタノール抽出液を、Agilent 1100を用い、HPLCで分析した。分析（50μL）は、Agilent Zorbax SB-Aqカラム（4.6×150mm）で、緩衝液A（20mMリン酸カリウム、pH6.2）および緩衝液B（アセトニトリル）の混合物からなる勾配（0〜10分、0〜10％；10〜20分、10〜80％、20〜21分、80〜0％；21〜30分、0〜0％）で溶出し、265nmでUV吸光度をモニターして行った。流速は1.5mL/分で、カラム温度は40℃に設定した。代謝物の濃度を、既知量の標準を血漿に添加し、前述のとおりに処理して調製した検量線からもとめた。2'-β-C-メチルイノシンのLOQは1μMであった。
【０７１５】
インビボ--2'-β-C-メチルアデノシンならびに化合物31.5、30.1、および30.10を別々の雄Sprague-Dawleyラット群にIVボーラスまたは経口胃管栄養法で投与した。投与後20分、1、3、5、8、12、16、および24時間のあらかじめ決められた時点で、肝臓、心臓、および大腿筋試料（約1g）を凍結-クランピングにより採取し、3倍量の氷冷アセトニトリル中でホモジナイズした。遠心分離によりホモジネートを清澄化した後、組織抽出液の一定量を、2'-β-C-メチルイノシンなどの脱アミノ化生成物および他のヌクレオシド代謝物について、HPLCで実施例Eに記載のとおりに分析した。また、あらかじめ決められた時点で、大静脈から血液（ヘパリン加）を採取し、短時間遠心分離して血漿を得た。血漿を1.5倍量のメタノールで抽出した後、試料をボルテックスにかけ、遠心分離して沈殿を除去した。次いで、上清を脱アミノ化生成物および他のヌクレオシド代謝物について、前述のとおりLC-UVで分析した。最終測定可能時点までの曲線下面積（AUC）を、主代謝物2'-β-C-メチルイノシンの血漿、肝臓、心臓、および筋濃度-時間図の台形公式により算出した。
【０７１６】
結果：
2'-β-C-メチルアデノシンおよび化合物31.5をラット全血中、インビトロでインキュベートした後に2'-β-C-メチルイノシンが観察されたが、化合物30.1および30.10のインキュベーション後に脱アミノ化生成物は検出されなかった。以下の表（IVデータのみ示す）にまとめているとおり、化合物31.5のラットへのIVまたは経口投与後、2'-β-C-メチルイノシンが血漿、肝臓、心臓、および筋中で検出されたが、化合物30.1および30.10の投与後には、脱アミノ化生成物は測定不可能または痕跡レベルのみであった。
2008508319.tif 000275
nd=定量されなかった
*5.5mg/kgヌクレオシド等価物に対して正規化した用量
【０７１７】
結論：
2'-β-C-メチルアデノシンのプロドラッグ、化合物30.1および30.10は遊離ヌクレオシドに比べて、インビトロおよびインビボの両方で脱アミノ化および他の非生産的代謝に対する感受性が有意に低かった。化合物31.5は2'-β-C-メチルアデノシンに比べても脱アミノ化に対する感受性が低かった。酵素に対する安定性の改善により、2'-β-C-メチルアデノシンのバイオアベイラビリティが増強され、その結果高レベルのヌクレオシドの活性リン酸化型が標的臓器（肝臓）に送達されることが期待される。
【０７１８】
実施例F：ヌクレオシド類縁体およびそれらのプロドラッグとインキュベートした後の肝細胞中のNTP生成
ヌクレオシド類縁体およびそれらのプロドラッグを、新しく単離したラット肝細胞中でNTPを生成する能力について評価した。
【０７１９】
方法：
肝細胞を、BerryおよびFriend (Berry, M.N. Friend, D.S., J. Cell Biol. 43：506-520 (1969)）の方法をGroen（Groen, A.K. et al., Eur. J. Biochem 122：87-93 (1982）が改変したものに従い、給餌Sprague-Dawleyラット（250〜300g）から調製した。肝細胞（20mg/mL湿重量、>85％トリパンブルー生存度）を、20mMグルコース、および1mg/mL BSAを含むクレブス-炭酸水素緩衝液（2mL）中、1〜250μMヌクレオシドまたはプロドラッグ（DMSO中の25mM保存溶液から）存在下、37℃で2時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞懸濁液の一定量（1600μL）を遠心分離し、ペレットにアセトニトリル300μLを加え、ペレットが崩れるまでボルテックスおよび超音波処理した。水200μLを加えて60％アセトニトリル溶液とした。14,000rpmで10分間遠心分離した後、得られた上清を新しいバイアルに移し、Savant SpeedVac Plus中、室温でほぼ乾固するまで蒸発させた。乾燥残渣を水200μLで再構成し、混合物を14,000rpmで10分間遠心分離した。上清の一定量（35μL）および移動相A（20％メタノール中の20mM N-N-ジメチルヘキシルアミンおよび10mMプロピオン酸）（35μL）の混合物を、Agilent 1100バイナリポンプおよびLEAPインジェクターを備えたLC-MS/MS（Applied Biosystems、API 4000）で分析した。NTPをMS/MSモード（M-/78.8）を用いて検出し、ラミブジン三リン酸の標準との比較に基づき定量した。
【０７２０】
結果：
25μM濃度のヌクレオシドおよびプロドラッグのインキュベーション後、肝細胞中で2時間の間に生成したNTPの量を下記の表に示す：
2008508319.tif 000276
【０７２１】
2008508319.tif 000277
【０７２２】
結論：
本発明の化合物は、新しく単離したラット肝細胞中でNTPを生成する能力を示した。ヌクレオシドのNTP型は活性な抗ウイルス剤であることは一般に認められている。
【０７２３】
実施例G：HCV感染したヒト肝切片におけるヌクレオシドおよびプロドラッグの抗ウイルス活性
ヒト肝組織におけるHCV複製に対する様々な化合物の効果を、下記のとおりに評価した。
【０７２４】
方法：
HCV抗体陽性の脳死ヒト患者からの氷冷Viaspan（Dupont Pharmaceutical）保存溶液で潅流し、Viaspan中の氷上で受け取った。
【０７２５】
厚さ約200〜250μm、直径8cmの精密に切断した肝切片を調製し、10％ウシ胎仔血清および10mL/L Fungi-Bactを補足したWaymouthの細胞培養培地（Gibco, Inc.）中、37℃、0.75リットル/分で炭素通気（95％O2、5％CO2）して培養した。組織切片を培養中で72時間維持した。試験化合物溶液を含む細胞培養培地を1日1回交換した。
【０７２６】
肝切片インキュベーションの適当な時点で、HCV RNA（組織および培地）およびヌクレオチドレベル（NTP）の分析のために肝切片および培地を回収した。回収した培地および組織切片はすべて、分析まで液体N2中で維持した。
【０７２７】
培地および組織試料を、自動多周期ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）技術を用いる既報の方法（Bonacini et. al., 1999）に従い、HCV RNAレベルについて分析した。このアッセイのHCV RNAの検出下限は100ウイルスコピー/mlである。
【０７２８】
凍結肝切片を、10％（v/v）過塩素酸（PCA）200μl中、超音波プローブ処理、Branson Sonifier 450（Branson Ultrasonics, Danbury, CT）およびDounce乳棒を用いてのホモジナイゼーションの組み合わせにより粉砕した。2,500×gで5分間の遠心分離後、上清を3M KOH/3M KHCO3を用いて中和し、十分に混合した。中和試料2,500gで5分間遠心分離し、NTPレベルをWhatman Partisil 5 SAX（5μm、4.6×250mm）カラムを用いたイオン交換相HPLC（Hewlett Packard 1050）により定量した。試料（50μL）を、6％エタノールを含む70％10mMリン酸アンモニウム緩衝液および30％1Mリン酸アンモニウム緩衝液（いずれもpH3.5）中のカラムに注入した。ヌクレオシド三リン酸をカラムから、80％1Mリン酸アンモニウム（pH3.5）/6％エタノール緩衝液までの直線勾配を用い、流速1.25mL/分で溶出し、UV吸光度（254nm）で検出した。
【０７２９】
結果：
2'-β-メチルアデノシンならびに化合物30.1および31.5と共にインキュベートした後、肝切片培養培地中のHCV RNAレベルは対照の未処理切片におけるレベルから低下した（下記の表参照）。対応するNTPの用量依存的生成が処理切片で観察された。肝切片ATPレベルは高く、処理によって影響されなかった。
2008508319.tif 000278
*未処理肝切片に比べてのウイルスRNA低下％
【０７３０】
結論：
2'-β-メチルアデノシンならびに化合物30.1および31.5はHCV感染したヒト肝切片アッセイにおいてC型肝炎ウイルスRNAレベルを低下させた。切片中でヌクレオシドおよびプロドラッグの活性NTPへの用量依存的変換が観察された。良好な薬動力学的性質を仮定すると、この結果は化合物30.1および31.5はヒト患者におけるウイルス価を低下させることを示唆している。
【０７３１】
実施例H：ヌクレオシド類縁体およびそれらのプロドラッグを経口投与した後の肝NTP生成
様々なヌクレオシドおよびプロドラッグの経口での有効性を、ラットで経口投与後の肝NTP生成を調べることにより評価した。
【０７３２】
方法：
ヌクレオシド類縁体およびそれらのプロドラッグを、30mg/kg（ヌクレオシド等価物として）で経口胃管栄養法によりSprague-Dawleyラットに投与した。薬物投与後2または3時間の時点で、肝試料（約1g）を採取し、スナップ凍結し、3倍量の氷冷60％アセトニトリル中でホモジナイズした。遠心分離してホモジネートを清澄化した後、上清の一定量（100μL）をSavant Speed-Vac Plus（室温で1時間）上で蒸発乾固させた。得られた乾燥残渣を移動相100μLで再構成し、次いで下記のとおりLC-MS/MS法によりヌクレオチドについて分析した。
【０７３３】
移動相A（20％メタノール中の20mM N,N-ジメチルヘキシルアミンおよび10mMプロピオン酸）中で再構成した抽出物をAgilent 1100バイナリポンプおよびLEAPインジェクターを備えたLC-MS/MS（Applied Biosystems、API 4000）で分析した。試料10μLをSecurityGuard C18ガードカラム（5um、4.0×3.0mm、Phenomenex）付きのXterra MS C18カラム（3.5 um、2.1×50mm、Waters Corp.）に注入し、流速0.3mL/分の勾配移動相AおよびB（80％メタノール中の20mM N-N-ジメチルヘキシルアミンおよび10mMプロピオン酸）（0分、0％B、0〜1分、0〜50％B；1〜3分、50〜100％B、3〜6分、100％B；6〜6.1分、100〜0％B；6.1〜9分、0％B）で溶出した。NTPをMS/MSモード（M-/78.8）を用いて検出した。ヌクレオチド標準が入手可能な場合、肝NTPの定量分析をそれぞれの標準から作成した検量線（0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、3、10、and 30μM）に基づき算出した。
結果：
2008508319.tif 000279
【０７３４】
2008508319.tif 000280
【０７３５】
結論：
評価した本発明の化合物のほとんどは、ラットに経口投与した後、肝で対応するNTPを生成した。これは、化合物が良好な経口バイオアベイラビリティを有し、HCVは肝親和性ウイルスであるため、インビボで抗ウイルス活性を示す可能性を有することを示している。
【０７３６】
実施例I：ラットにおける2'-β-C-メチルアデノシンの2',3'-炭酸エステルプロドラッグの、肝ヌクレオチド濃度に基づく経口バイオアベイラビリティの評価
2'-β-C-メチルアデノシンおよびその炭酸エステルプロドラッグの経口バイオアベイラビリティ（OBAV）をラットで、5'-三リン酸エステル（活性抗ウイルス剤であると一般に考えられているヌクレオシドの型）を含む、生成したヌクレオチドの肝濃度-時間図に基づいて評価した。
【０７３７】
方法：
2'-β-C-メチルアデノシンならびにその炭酸エステルプロドラッグ、化合物31.5、化合物30.1、および化合物30.10を、別々の雄Sprague-Dawleyラット群にIVボーラスおよび経口胃管栄養法により投与した。投与後20分、1、3、5、8、16、および24時間のあらかじめ決められた時点で、肝試料（約1g）を凍結-クランピングにより採取し、3倍量の氷冷60％アセトニトリル中でホモジナイズした。遠心分離によりホモジネートを清澄化した後、上清の一定量（100μL）をSavant Speed-Vac Plus（室温で1時間）上で蒸発乾固させた。得られた乾燥残渣を移動相100μLで再構成し、次いで下記のとおりLC-MS/MS法によりヌクレオチドについて分析した。
【０７３８】
移動相A（20％メタノール中の20mM N,N-ジメチルヘキシルアミンおよび10mMプロピオン酸）中で再構成した抽出物をAgilent 1100バイナリポンプおよびLEAPインジェクターを備えたLC-MS/MS（Applied Biosystems、API 4000）で分析した。試料10μLをSecurityGuard C18ガードカラム（5um、4.0×3.0mm、Phenomenex）付きのXterra MS C18カラム（3.5 um、2.1×50mm、Waters Corp.）に注入し、流速0.3mL/分の勾配移動相AおよびB（80％メタノール中の20mM N-N-ジメチルヘキシルアミンおよび10mMプロピオン酸）（0分、0％B、0〜1分、0〜50％B；1〜3分、50〜100％B、3〜6分、100％B；6〜6.1分、100〜0％B；6.1〜9分、0％B）で溶出した。NMP、NDP、およびNTPをMS/MSモード（M-/78.8）を用いて検出した。可能な場合、肝NMP、NDP、およびNTPの定量分析をそれぞれの標準から作成した検量線（0.01〜30μM）に基づき算出した。
【０７３９】
最終測定可能時点までの曲線下面積（AUC）を、全ヌクレオチドおよびNTPの肝濃度-時間図の台形公式により算出した。OBAVを、経口投与後の用量正規化AUCをIV投与後のAUCで除することによりもとめた。
【０７４０】
結果：
2'-β-C-メチルアデノシンならびにその炭酸エステルプロドラッグ、化合物31.5、30.1、および30.10のラットにおけるOBAV値を下記の表にまとめている。遊離ヌクレオシドのOBAVは非常に低い（<5％）が、その炭酸エステルプロドラッグのOBAVは>20％であった。
2008508319.tif 000281
【０７４１】
結論：
2'-β-C-メチルアデノシンのOBAVは2',3'-炭酸エステルプロドラッグとして有意に増強された。炭酸エステル部分の存在は、腸内のヌクレオシドの透過性を高めることにより、および/またはヌクレオシドを非生産的代謝（実施例E参照）から保護することにより、OBAVを改善すると思われる。
【０７４２】
実施例J：抗ウイルスヌクレオシド類縁体およびその2',3'-炭酸エステルプロドラッグの肝選択性の評価
抗ウイルスヌクレオシド、2'-β-C-メチルアデノシン、およびその2',3'-炭酸エステルプロドラッグの肝選択性を、ラットで肝ヌクレオチド濃度を血漿中の主代謝物のレベルまたは肝外ヌクレオチドの濃度と比較することにより評価した。高い肝選択性指数は、抗ウイルス剤の肝標的指向の改善、および毒性の標的となりうる他の臓器への曝露低下を示すものである。
【０７４３】
方法：
2'-β-C-メチルアデノシンならびにその炭酸エステルプロドラッグ、化合物31.5、化合物30.1、および化合物30.10を、別々の雄Sprague-Dawleyラット群にIVボーラスおよび経口胃管栄養法により投与した。投与後20分、1、3、5、8、16、および24時間のあらかじめ決められた時点で、肝臓、心臓、および大腿筋試料（約1g）を凍結-クランピングにより採取し、3倍量の氷冷アセトニトリル中でホモジナイズした。遠心分離によりホモジネートを清澄化した後、組織抽出液の一定量をSavant Speed-Vac Plus（室温で1時間）上で蒸発乾固させた。得られた乾燥残渣を移動相100μLで再構成し、次いで実施例Iに記載のLC-MS/MS法によりヌクレオチドについて分析した。固体組織に加えて、あらかじめ決められた時点で血液をヘパリンチューブに採取し、遠心分離して血漿を得た。血漿試料（100μL）を1.5倍量のメタノールで抽出し、微量遠心機のトップスピードで20分間遠心分離した。2'-β-C-メチルアデノシンの主代謝物、すなわち2'-β-C-メチルイノシンの血漿濃度を、実施例Eに記載のとおりLC-UVで定量した。
【０７４４】
最終測定可能時点までの曲線下面積（AUC）を、全ヌクレオチドおよびNTPの肝臓、心臓、および筋濃度-時間図、ならびに主代謝物2'-β-C-メチルイノシンの血漿濃度-時間図の台形公式により算出した。肝選択性指数を二つの方法でもとめた：（1）肝NTP AUCを心臓ヌクレオチドAUCで除する、および（2）肝NTP AUCを血漿2'-β-C-メチルイノシンAUCで除する。
【０７４５】
結果：
2'-メチルアデノシンのヌクレオチドの濃度は、遊離ヌクレオシド投与後の心臓および筋組織で測定可能であったが、2',3'-炭酸エステルプロドラッグ投与後には、これらの組織でヌクレオチドはほとんど検出不可能であった。主代謝物2'-β-C-メチルイノシンの血漿濃度は、遊離ヌクレオシド投与後には検出可能であったが、プロドラッグ投与後には検出されなかった。したがって、肝標的指向の尺度である肝選択性指数は、下記の表に示すとおり、2',3'-炭酸エステルプロドラッグで有意に高い。
2008508319.tif 000282
*肝NTP AUC/心臓ヌクレオチドAUC
**肝NTP AUC/血漿2'-β-C-メチルイノシンAUC
【０７４６】
結論：
抗ウイルスヌクレオシド類縁体、2'-β-C-メチルアデノシンの、その炭酸エステルプロドラッグによる肝への送達は、肝における治療薬の増加につながるだけでなく、末梢薬物曝露およびその結果として起こるいかなる毒性も低減した。毒性の可能性がある要素の全身循環中への放出を減らすことにより、肝抽出および/または代謝はヌクレオシド類縁体の肝標的指向指数を改善した。
【国際調査報告】
2008508319.tif 000299