(57)【要約】  本発明は、心不整脈などを治療するためのカリウムチャンネルとして有用な構造を有する化合物に関する。2008508285.tif 000101
2008508285.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又は式Ｉを有する薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2008508285.tif 000093
（式中：
Ａ、Ｂ及びＣは、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びにヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環からなる群から選択される。）
からなる群から独立に選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換は１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
但し、置換基Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも１つはヘテロアリール環であり；
Ｄは、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びに
ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
３）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個の複素原子環原子を有する４ないし６員の飽和複素環、からなる群から選択され、複素環への結合点は炭素原子であり、
前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環は非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換は１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在する。）
からなる群から選択され；
Ｘ及びＹは、Ｈ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｆ、ＣＮ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から独立に選択され；
Ｒａは、これが出現する各事例において、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）、
６）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７）ＯＲ５、
からなる群から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はＲ６から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｒ４は、これが出現する各事例において、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ５）２、
６）Ｃ≡ＣＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
９）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
１０）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
１２）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１７）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｒ５、
１８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
２０）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２１）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
２２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
２３）Ｎ３、及び
２２）＝Ｏ、
からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、これが出現する各事例において、
１）水素、
２）置換されていない又は置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
３）置換されていない又は置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）置換されていない又は置換されたアリール、
５）置換されていない又は置換された複素環、
６）ＣＦ３、
７）置換されていない又は置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び、
８）置換されていない又は置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から独立に選択され、
又はＲ５がＲ５で二置換された窒素原子に結合している場合には、各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され、及び窒素原子は、各Ｒ５と一緒に環を形成し、
Ｒ６は、これが出現する各事例において、
１）水素、
２）置換されていない又は置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）ＯＲ５、
５）ＣＦ３、
６）置換されていない又は置換されたアリール、
７）置換されていない又は置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
８）置換されていない又は置換された複素環、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１２）ＣＮ、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１４）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１９）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
２０）ＮＯ２、及び
２１）Ｎ（Ｒ５）２、
からなる群から独立に選択され；
ｍは、独立に、０、１又は２であり；及び
ｎは、独立に、０、１、２、３、４、５又は６である。）
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（Ａは、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環である。）
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換は１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Ｂは、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、及びヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、及び
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環、
からなる群から選択される。）
からなる群から独立に選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換は１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Ｃは、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環である。）
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換は１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Ｄは、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びにヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、及び
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環
からなる群から選択される。）、並びに
３）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個の複素原子環原子を有する５員の飽和複素環（複素環への結合点は炭素原子である。）
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環は非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換は１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、並びに
Ｘ及びＹは、Ｈ、ＯＲ５及び−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立に選択される。））
【請求項３】
請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（Ａは、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、１又は２個のＮ環原子を有する６員の不飽和単環式環である。）
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＮヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換は１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Ｂは、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びにヘテロアリール環は、
ａ）１又は２個のＮ環原子及び０又は１個のＯ原子を有する５員の不飽和単環式環、及び
ｂ）１又は２個のＮ原子を有する６員の不飽和単環式環、
からなる群から選択される。）
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＮヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、
前記ヘテロアリール環のＲ４置換は１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Ｃは、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、１個の原子を有する６員の不飽和単環式環である。）
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＮヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換は１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、並びに
Ｄは、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びに、ヘテロアリール環は、
ａ）４個のＮ環原子を有する５員の不飽和単環式環、及び
ｂ）１又は２個のＮ環原子を有する６員の不飽和単環式環、
からなる群から選択される。）及び
３）１個のＮ環原子を有する５員の飽和複素環（複素環への結合点は炭素原子である。）、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環は非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＮヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換は１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在する。））
【請求項４】
請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（Ｘは、水素及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｙは、水素、−ＯＨ及び−ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ａは、
【化２】
2008508285.tif 000094
からなる群から選択され；
Ｂは、
【化３】
2008508285.tif 000095
からなる群から選択され；
Ｃは、
【化４】
2008508285.tif 000096
2008508285.tif 000097
からなる群から選択され；
Ｄは、
【化５】
2008508285.tif 000098
2008508285.tif 000099
2008508285.tif 000100
からなる群から選択される。）
【請求項５】
（Ｒ）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−３−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−４−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−４−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−クロロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−クロロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−クロロ−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−フルオロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ν，Ν−ジメチルピリジン−２−アミン、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−２−（｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エタノール、
（±）−Ｎ−エチル−Ｎ’−［２−（｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド、
（±）−３−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンジルカルバミン酸メチル、
（±）−４−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンジルカルバミン酸メチル、
（±）−３−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾアミド、
（±）−３−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）安息香酸、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−２−（｛３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エタノール、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−［２−（｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド、
（±）−６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−５−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝グリシン、
（±）−３−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−１−ピリジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝尿素、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
（±）−Ｎ−［２−（｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド、
（±）−Ｎ−［２−（｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−メチル尿素、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−メチル尿素、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−Ｎ−｛６−［２−（３−シアノフェニル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［２−（３−シアノフェニル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−カルボニトリル、
（±）−Ｎ−［６−（ｌ−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
（±）−６−（ｌ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
（±）−Ｎ−（｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−［６−（２−フェニル−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−［６−（２−フェニル−１，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−［６−（２−ピリジン−２−イル−１，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝尿素、
（±）−６−（２−フェニル−１，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−Ｎ−［６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
（±）−６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
（±）−６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（±）−６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
（±）−２−メトキシ−３−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン、
（±）−２−メトキシ−３−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
３−（１，２−ジピリジン−３−イル−２−ピリミジン−２−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３−［１−（２−エトキシピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−３−｛ｌ−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−２−［（６−｛ｌ−［６−（２−ヒドロキシエチル）アミノピリジン−２−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタノール、
（±）−６−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−１−ピリジン−３−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−６−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−１−ピリジン−２−イル］−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−フェニル−２−ピリジン−２−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−２−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）イソニコチノニトリル、
（±）−３−（２，２−ジピリジン−３−イル−１−ピリミジン−２−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３−［２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−１−（６−アンモニオピリジン−２−イル）−２−（３−シアノフェニル）エチル］ピリジン、
２，２’，２’’，２’’’−エタン−１，１，２，２−テトライルテトラピリジン、
（±）−４−クロロ−２−（１，２，２−トリピリジン−２−イルエチル）ピリジン、
（±）−１，２，２−トリピリジン−３−イル−１−ピリミジン−４−イルエタノール、
（±）−１−フェニル−２，２−−ジピリジン−３−イル−１−ピリミジン−２−イルエタノール、
（±）−１，２，２−トリピリジン−３−イル−１−ピリミジン−２−イルエタノール、
Ｌ，１−ジフェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（±）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ｌ，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−２−（メチルチオ）ピリミジン、
（±）−４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ビス（２−フルオロピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ビス（２−フルオロピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ビス（２−フルオロピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝尿素、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ビ（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
（±）−Ｎ−｛６−［２，２−ビス（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［２，２−ビス（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］−２−アミノピリミジン、
Ｎ−｛６−［２−（３−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［２−（４−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［（１Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［（ｌＲ）−２−（４−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
２−［２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピラジン、
２−［２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピラジン
６−（２−ピラジン−２−イル−１，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
６−（２−ピラジン−２−イル−１，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−［６−（２−ピラジン−２−イル−１，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
２−メトキシ−３−［１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−２−ピペリジン−１−イルピリジン、
３−｛ｌ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
３−（２，２−ジピリジン−３−イル−１−ピリミジン−５−イルエチル）ベンゾニトリル、
Ｎ−｛６−［１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
４−［１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ，３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ，３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（ｌ，３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（ｌ，３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
２−ヒドロキシ−ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，２−ジ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−エチル］ピリジン−２−アミン、
２−クロロ−４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
３−［２，２−ビス（６−アミノピリジン−２−イル）−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］ベンゾニトリル、
Ｎ−｛４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝尿素、
Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−オキシドピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
５−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−チアジゾール−２−アミン、
６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−２−アミン、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル−２−（４−クロロフェニル）エチル］ピリジン−２−アミン、
４−［２，２−ビス（６−アミノピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロピリジン−３−イル）エチル］ベンゾニトリル、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
４−［１，２−ビス（６−アミノピリジン−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
４−［１，２−ビス（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）エチル］ベンゾニトリル、
４−［２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
Ｎ−｛６−［２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
４−［１，２−ビ（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−アミノピリミジン、
６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸エチル、
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］尿素、
６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イルホルムアミド、
｛［６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニルカルバミン酸エチル、
Ｎ−［６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メチル）アセトアミド、
６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン、
４−［１，２，２−トリス（６−アミノピリジン−２−イル）エチル］フルオロベンゼン、
３−［１，２，２−トリス（６−アミノピリジン−２−イル）エチル］ベンゾニトリル、
Ｎ−２−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルグリシンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ビス（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
６−［１−（６−メトキシピリミジン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（６−メチルカルボニルアミノピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
２−｛２，２−ジピリジン−３−イル−１−［６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］エチル｝−６−メトキシピリジン、
Ｎ−２−｛４−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルグリシンアミド、
４−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
４−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
６−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
Ｎ−｛６−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジピリジ−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−（６−｛２，２−ジピリジン−３−イル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド、
４−［１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
４−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミンビス（トリフルオロアセタート）、
Ｎ−｛６−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
４−［１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−ｎ−メチルピリミジン−２−アミン、
Ｎ−｛６−［１−（４−シアノフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−シアノフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン、
４−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリミジン、
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
５−（２，２−ジピリジン−３−イル−１−ピリミジン−４−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
４−［ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
４−｛２，２−ジピリジン−３−イル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリミジン−２−アミン、
４−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
４−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
６−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
６−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−４−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
２−［１−（３−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−４−（メチルチオ）ピリミジン、
２−［１−（３−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−４−アミン、
３−［１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
３−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）−２−ピラジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
２−［２−（４−アンモニオピリミジン−２−イル）−２−（３−シアノフェニル）−１−ピリジニウム−３−イルエチル］ピラジン−１−イウムトリス（トリフルオロアセタート）及び
２−［２−（４−アンモニオピリミジン−２−イル）−２−（３−シアノフェニル）−１−ピリジニウム−３−イルエチル］ピラジン−１−イウムトリス（トリフルオロアセタート）
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項６】
（Ｒ）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、及び
（Ｓ）−３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項７】
Ｋｖ１．５を阻害するのに有効である量で、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、Ｋｖ１．５の阻害によってその治療が遂行又は促進される哺乳動物中の症状を治療する方法。
【請求項８】
症状が心不整脈である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
心不整脈が心房性細動である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｋｖ１．５を阻害するのに有効である量で、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、Ｋｖ１．５の阻害によってその予防が遂行又は促進される哺乳動物中の症状を予防する方法。
【請求項１１】
症状が心不整脈である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
心不整脈が心房性細動である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体と請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその結晶形態若しくは水和物を含む薬学的製剤。
【請求項１４】
請求項１の化合物と薬学的に許容される担体を組み合わせることによって作製される薬学的組成物。
【請求項１５】
Ｋｖ１．５遮断活性を有する抗不整脈剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャンネル遮断薬、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、選択的及び非選択的β遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択的ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、分画されていないヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤及びＰ２Ｔ受容体アンタゴニストからなる化合物のクラスの一つから選択される化合物とともに、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、心不整脈を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、広範に、カリウムチャンネル阻害剤として有用である化合物に関する。このクラスの化合物は、心不整脈などを治療及び予防するためのＫｖ１．５アンタゴニストとして有用であり得る。
【０００２】
心房性細動（ＡＦ）は、臨床業務において最も一般的な持続的心不整脈であり、集団の加齢とともに有病率が増加する傾向がある。ＡＦが致命的であることは稀であるが、心機能を損ない、うっ血性心不全、血栓塞栓症又は心室性細動の発症などの合併症をもたらし得る。
【０００３】
現在入手可能な抗不整脈薬が、心室性及び心房性／上心室性不整脈の治療のために開発されている。悪性の心室性不整脈は、直ちに命に危険を及ぼすので、緊急の治療が必要である。心室性不整脈のための薬物治療には、クラスＩａ（例えば、プロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えば、フレカイニド（ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ）、プロパフェノン）及びクラスＩＩＩ（アミオダロン）剤が含まれ、これらは、催不整脈の著しいリスクを呈する。これらのクラスＩ及びＩＩＩ薬物は、ＡＦを洞律動へ変換し、ＡＦの再発を予防することが示されているが（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）、致死的な心室性催不整脈を引き起こし得る許容できないリスクを呈するため、死亡率を増加させ得る（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ，Ｍｏｙｅ，ＬＡ，Ａｍ  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ，６５：２０Ｂ−２９Ｂ，１９９０；Ｗａｌｄｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ，３４８：７−１２，１９９６；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。これらの観察は、心房性不整脈を治療するための、より安全且つより効果的な薬物の開発に対する明瞭で、未だ満たされていない医学的要求があることを示している。クラスＩＩＩ抗不整脈薬は、心臓の伝導又は収縮機能を著しく低下させることなく、ＡＰＤの選択的な延長を引き起こす。心房性細動での臨床的使用について承認されている唯一の選択的クラスＩＩＩ薬は、ドフェチリドであり、Ｉｋｒ（ヒトでは、心房と心室の両方に見られるＩｋの迅速に活性化される成分）を遮断することによって、その抗不整脈効果を媒介する（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）。Ｉｋｒ遮断薬は、伝導そのものに影響を与えずに、心房と心室の両方で、ＡＰＤ及び不応状態を増加するので、理論的には、ＡＦのような不整脈を治療するための有用な薬剤となり得る可能性を秘めている（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。しかしながら、これらの薬剤は、遅い心拍数で催不整脈を亢進するリスクが増大する大きな傾向を有している。
【０００４】
超迅速な遅延した整流Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）は、ヒトの心房に特異的に観察され、心室では観察されない。ヒト心房でのＩＫｕｒの分子的相関物は、Ｋｖ１．５と表記されるカリウムチャンネルである。ＩＫｕｒは、ヒト心房での再分極に著しく寄与していると考えられている。その結果、Ｋｖ１．５を遮断する化合物であるＩＫｕｒの特異的遮断薬は、脱分極後の不整脈の発生及び現行のクラスＩＩＩ薬物を用いた治療中に観察される後天的ＱＴ延長症候群の原因となる心室の再分極の遅延を引き起こさずに、ヒト心房での再分極を遅延させることを通じて不応状態を延長することによって、他の化合物の欠点を克服する。これらの特性を示すＫｖ１．５遮断薬が記載されている（Ｐｅｕｋｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，４６：４８６−４９８，２００３；Ｋｎｏｂｌｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３６６：４８２−２８７，２００２；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．  ＷＯ０２２４６５５，２００２）。
【０００５】
本発明に記載されている化合物は、Ｋｖ１．５アンタゴニストの新規構造的クラスに相当する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、Ｋｖ１．５カリウムチャンネルを拮抗する式Ｉの化合物に関する。
【０００７】
【化６】
2008508285.tif 000003
【０００８】
本発明の化合物は、心不整脈などの治療及び予防において有用である。式Ｉの化合物及び薬学的担体を含む薬学的製剤も、本発明の範囲に属する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
Ｋｖ１．５カリウムチャンネルを拮抗する式Ｉの化合物。
【００１０】
【化７】
2008508285.tif 000004
（式中：
Ａ、Ｂ及びＣは、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びにヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環からなる群から選択される。）
からなる群から独立に選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換は１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
但し、置換基Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも１つはヘテロアリール環であり；
Ｄは、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びに
ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
３）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個の複素原子環原子を有する４ないし６員の飽和複素環、からなる群から選択され、複素環への結合点は炭素原子であり、
前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環は非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換は１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在する。）
からなる群から選択され；
Ｘ及びＹは、Ｈ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｆ、ＣＮ、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から独立に選択され；
Ｒａは、これが出現する各事例において、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）ヘテロシクリル、
６）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７）ＯＲ５、
からなる群から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はＲ６から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｒ４は、これが出現する各事例において、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ５）２、
６）Ｃ≡ＣＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
９）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
１０）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
１２）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１７）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｒ５、
１８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
２０）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２１）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
２２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；
２３）Ｎ３、及び
２２）＝Ｏ、
からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、これが出現する各事例において、
１）水素、
２）置換されていない又は置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
３）置換されていない又は置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）置換されていない又は置換されたアリール、
５）置換されていない又は置換された複素環、
６）ＣＦ３、
７）置換されていない又は置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び、
又はＲ５がＲ５で二置換された窒素原子に結合している場合には、各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され、及び窒素原子は、各Ｒ５と一緒に環を形成し、
Ｒ６は、これが出現する各事例において、
１）水素、
２）置換されていない又は置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）ＯＲ５、
５）ＣＦ３、
６）置換されていない又は置換されたアリール、
７）置換されていない又は置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
８）置換されていない又は置換された複素環、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１２）ＣＮ、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１４）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１９）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
２０）ＮＯ２、及び
２１）Ｎ（Ｒ５）２、
からなる群から独立に選択され；
ｍは、独立に、０、１又は２であり；及び
ｎは、独立に、０、１、２、３、４、５又は６である。）
「但し、置換基Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも１つはヘテロアリール環である。」という用語は、本発明が、Ａ、Ｂ及びＣが同時にアリールである化合物を含まないことを意味する。本発明の化合物には、Ａ、Ｂ及びＣの何れか１つがヘテロアリール環である化合物、Ａ、Ｂ及びＣの２つがヘテロアリール環である化合物、並びにＡ、Ｂ及びＣの３つ全てがヘテロアリール環である化合物が含まれる。
【００１１】
本発明の一実施形態は、
Ａが、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環である。）
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環が非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換が１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Ｂが、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、及びヘテロアリール環が、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環、
からなる群から選択される。）
からなる群から独立に選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環が非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換が１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Ｃが、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環である。）
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環が非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換が１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Ｄが、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びにヘテロアリール環が、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、及び
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環
からなる群から選択される。）、並びに
３）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個の複素原子環原子を有する５員の飽和複素環（複素環への結合点は炭素原子である。）
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環が非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換が１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、並びに
Ｘ及びＹが、Ｈ、ＯＲ５及び−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立に選択される、化合物である。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態は、
Ａが、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、１又は２個のＮ環原子を有する６員の不飽和単環式環である。）
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環が非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＮヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換が１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Ｂが、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びにヘテロアリール環が、
ａ）１又は２個のＮ環原子及び０又は１個のＯ原子を有する５員の不飽和単環式環、及び
ｂ）１又は２個のＮ原子を有する６員の不飽和単環式環、
からなる群から選択される。）
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環が非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＮヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、
前記ヘテロアリール環のＲ４置換が１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Ｃが、
１）アリール環、及び
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、１個の原子を有する６員の不飽和単環式環である。）
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環が非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＮヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換が１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、並びに
Ｄが、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びに、ヘテロアリール環は、
ａ）４個のＮ環原子を有する５員の不飽和単環式環、及び
ｂ）１又は２個のＮ環原子を有する６員の不飽和単環式環、
からなる群から選択される。）及び
３）１個のＮ環原子を有する５員の飽和複素環（複素環への結合点は炭素原子である。）、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環が非置換であるか、Ｒ４で一置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で二置換されており、Ｒ４から独立に選択される基で三置換されており、又はＲ４から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なＮヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のＲ４置換が１つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在する、化合物である。
【００１３】
本発明のさらに好ましい実施形態は、
Ｘが、水素及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｙが、水素、−ＯＨ及び−ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ａが、
【００１４】
【化８】
2008508285.tif 000005
からなる群から選択され；
Ｂが、
【００１５】
【化９】
2008508285.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｃが、
【００１６】
【化１０】
2008508285.tif 000007
2008508285.tif 000008
からなる群から選択され；
Ｄが、
【００１７】
【化１１】
2008508285.tif 000009
2008508285.tif 000010
2008508285.tif 000011
からなる群から選択される、化合物である。
【００１８】
本発明の別のさらに好ましい実施形態は、
Ｘが、水素及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｙが、水素、−ＯＨ及び−ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ａが、
【００１９】
【化１２】
2008508285.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｂが、
【００２０】
【化１３】
2008508285.tif 000013
からなる群から選択され；
Ｃが、
【００２１】
【化１４】
2008508285.tif 000014
2008508285.tif 000015
からなる群から選択され；
Ｄが、
【００２２】
【化１５】
2008508285.tif 000016
2008508285.tif 000017
からなる群から選択される、化合物である。
【００２３】
本発明の化合物の例は、
（Ｒ）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−３−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−４−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−４−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−クロロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−クロロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−クロロ−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−フルオロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ν，Ν−ジメチルピリジン−２−アミン、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−２−（｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エタノール、
（±）−Ｎ−エチル−Ｎ’−［２−（｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド、
（±）−３−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンジルカルバミン酸メチル、
（±）−４−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンジルカルバミン酸メチル、
（±）−３−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾアミド、
（±）−３−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）安息香酸、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−２−（｛３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エタノール、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−［２−（｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド、
（±）−６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−５−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝グリシン、
（±）−３−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−１−ピリジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝尿素、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
（±）−Ｎ−［２−（｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド、
（±）−Ｎ−［２−（｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−メチル尿素、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−メチル尿素、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−Ｎ−｛６−［２−（３−シアノフェニル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［２−（３−シアノフェニル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−カルボニトリル、
（±）−Ｎ−［６−（ｌ−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
（±）−６−（ｌ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
（±）−Ｎ−（｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−［６−（２−フェニル−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−［６−（２−フェニル−１，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−［６−（２−ピリジン−２−イル−１，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝尿素、
（±）−６−（２−フェニル−１，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−Ｎ−［６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
（±）−６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
（±）−６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（±）−６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
（±）−２−メトキシ−３−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン、
（±）−２−メトキシ−３−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
３−（１，２−ジピリジン−３−イル−２−ピリミジン−２−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３−［１−（２−エトキシピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−３−｛ｌ−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−２−［（６−｛ｌ−［６−（２−ヒドロキシエチル）アミノピリジン−２−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタノール、
（±）−６−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−１−ピリジン−３−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−６−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−１−ピリジン−２−イル］−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−フェニル−２−ピリジン−２−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−２−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）イソニコチノニトリル、
（±）−３−（２，２−ジピリジン−３−イル−１−ピリミジン−２−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３−［２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−１−（６−アンモニオピリジン−２−イル）−２−（３−シアノフェニル）エチル］ピリジン、
２，２’，２’’，２’’’−エタン−１，１，２，２−テトライルテトラピリジン、
（±）−４−クロロ−２−（１，２，２−トリピリジン−２−イルエチル）ピリジン、
（±）−１，２，２−トリピリジン−３−イル−１−ピリミジン−４−イルエタノール、
（±）−１−フェニル−２，２−−ジピリジン−３−イル−１−ピリミジン−２−イルエタノール、
（±）−１，２，２−トリピリジン−３−イル−１−ピリミジン−２−イルエタノール、
Ｌ，１−ジフェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（±）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ｌ，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
（±）−４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−２−（メチルチオ）ピリミジン、
（±）−４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ビス（２−フルオロピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ビス（２−フルオロピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ビス（２−フルオロピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝尿素、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ビ（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
（±）−Ｎ−｛６−［２，２−ビス（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛６−［２，２−ビス（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（±）−４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］−２−アミノピリミジン、
Ｎ−｛６−［２−（３−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［２−（４−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［（１Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［（ｌＲ）−２−（４−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
２−［２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピラジン、
２−［２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピラジン
６−（２−ピラジン−２−イル−１，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
６−（２−ピラジン−２−イル−１，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−［６−（２−ピラジン−２−イル−１，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
２−メトキシ−３−［１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−２−ピペリジン−１−イルピリジン、
３−｛ｌ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
３−（２，２−ジピリジン−３−イル−１−ピリミジン−５−イルエチル）ベンゾニトリル、
Ｎ−｛６−［１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
４−［１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ，３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ，３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（ｌ，３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（ｌ，３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニル−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
２−ヒドロキシ−ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルアセトアミド、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，２−ジ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−エチル］ピリジン−２−アミン、
２−クロロ−４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
３−［２，２−ビス（６−アミノピリジン−２−イル）−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］ベンゾニトリル、
Ｎ−｛４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝尿素、
Ｎ−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−オキシドピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
５−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−チアジゾール−２−アミン、
６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−２−アミン、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル−２−（４−クロロフェニル）エチル］ピリジン−２−アミン、
４−［２，２−ビス（６−アミノピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロピリジン−３−イル）エチル］ベンゾニトリル、
（±）−６−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
４−［１，２−ビス（６−アミノピリジン−２−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
４−［１，２−ビス（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）エチル］ベンゾニトリル、
４−［２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
Ｎ−｛６−［２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
４−［１，２−ビ（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−アミノピリミジン、
６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸エチル、
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］尿素、
６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イルホルムアミド、
｛［６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニルカルバミン酸エチル、
Ｎ−［６−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メチル）アセトアミド、
６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン、
４−［１，２，２−トリス（６−アミノピリジン−２−イル）エチル］フルオロベンゼン、
３−［１，２，２−トリス（６−アミノピリジン−２−イル）エチル］ベンゾニトリル、
Ｎ−２−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルグリシンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ビス（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
６−［１−（６−メトキシピリミジン−２−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（６−メチルカルボニルアミノピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
（±）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イルエチル］ピリジン−２−アミン、
２−｛２，２−ジピリジン−３−イル−１−［６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］エチル｝−６−メトキシピリジン、
Ｎ−２−｛４−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルグリシンアミド、
４−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
４−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
６−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
Ｎ−｛６−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジピリジ−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−（６−｛２，２−ジピリジン−３−イル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド、
４−［１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
４−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミンビス（トリフルオロアセタート）、
Ｎ−｛６−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
４−［１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−ｎ−メチルピリミジン−２−アミン、
Ｎ−｛６−［１−（４−シアノフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−シアノフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン、
４−（１，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリミジン、
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
５−（２，２−ジピリジン−３−イル−１−ピリミジン−４−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
４−［ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
４−｛２，２−ジピリジン−３−イル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリミジン−２−アミン、
４−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
４−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン、
６−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
６−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸メチル、
Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−４−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
２−［１−（３−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−４−（メチルチオ）ピリミジン、
２−［１−（３−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−４−アミン、
３−［１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
３−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）−２−ピラジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
２−［２−（４−アンモニオピリミジン−２−イル）−２−（３−シアノフェニル）−１−ピリジニウム−３−イルエチル］ピラジン−１−イウムトリス（トリフルオロアセタート）及び
２−［２−（４−アンモニオピリミジン−２−イル）−２−（３−シアノフェニル）−１−ピリジニウム−３−イルエチル］ピラジン−１−イウムトリス（トリフルオロアセタート）
からなる群から選択される化合物である。
【００２４】
本発明の化合物の具体例は、
（Ｒ）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、及び
（Ｓ）−３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
からなる群から選択される化合物である。
【００２５】
上掲されている化合物は、以下に記載されているＫｖ１．５に対するアッセイの１つ以上において活性を示す。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、Ｋｖ１．５を阻害するのに有効である式Ｉの化合物の量を投与することを含む、Ｋｖ１．５の阻害によって治療又は予防が遂行又は促進される哺乳動物中の症状を治療又は予防する方法である。
【００２７】
好ましい実施形態は、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、哺乳動物中の心不整脈（例えば、心房性細動、心房性粗動、心房性不整脈及び上室性頻脈症）を治療又は予防する方法である。
【００２８】
別の好ましい実施形態は、発作などの血栓塞栓性事象を予防する方法である。
【００２９】
別の好ましい実施形態は、うっ血性心不全を予防する方法である。
【００３０】
別の好ましい実施形態は、免疫低下又はＡＩＤＳなどの免疫低下を伴う疾患、癌、老年性認知症、外傷（創傷治癒、手術及びショックを含む。）慢性細菌感染、ある種の中枢神経系疾患及び臓器又は組織の移植による耐性、骨髄の移植によってもたらされる移植片対宿主病を含む症状などを治療又は予防する方法である。本実施例に属するのは、免疫抑制化合物とともに本発明の化合物を投与することによって免疫低下を治療又は予防する方法である。
【００３１】
別の好ましい実施形態は、より低い及びより高い悪性度の神経膠腫を含む神経膠腫、好ましくは、より高い悪性度の神経膠腫を治療又は予防する方法である。
【００３２】
別の好ましい実施形態は、本発明の化合物で患者を治療することを含む、心房性細動を有する患者に正常な洞律動の状態を誘導する方法（誘導される律動は、患者と同様の大きさ及び年齢特性を有する個体に対して正常と考えられる律動に対応する。）である。
【００３３】
別の好ましい実施形態は、請求項１の化合物と組み合わせて抗頻脈装置（例えば、除細動器又はペースメーカー）を用いて患者を治療することを含む、患者の頻脈（すなわち、速い心拍数、例えば、１００拍／秒）を治療する方法である。
【００３４】
本発明は、薬学的に許容される担体と式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその結晶形態若しくは水和物を含む薬学的製剤も包含する。好ましい実施形態は、さらに第二の薬剤を含む、式Ｉの化合物の薬学的組成物である。
【００３５】
本発明の化合物は、キラル中心、例えば１つのキラル中心（２つの立体異性体（Ｒ）及び（Ｓ）を与える。）又は２つのキラル中心（最大４つの立体異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）を与える。）を有し得る。本発明は、光学異性体及びこれらの混合物の全てを含む。明示的に別段の記載がなければ、１つの異性体に対する記載は、可能な異性体の全てに当てはまる。異性体組成物が特定されていない場合には常に、想定可能な全ての異性体が含まれる。
【００３６】
式Ｉに定義されている化合物の互変異性体も、本発明の範囲に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形態）を含む化合物は、互変異性を生じて、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形態）を形成し得る。ケト及びエノール形態の両方が、本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ及びＥ型で存在する場合があり得、化合物の全ての異性体形態が本発明に含まれる。
【００３８】
略号のリスト：
ＡＡＳ  原子吸光分光法
ＡＩＤＳ  後天性免疫不全症候群
ＡＦ  心房性細動
ＡＣＥ  アンギオテンシン変換酵素
ＡＰＤ  活動電位持続時間
Ａｒ  アルゴン
Ｂｏｃ  ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨＯ  チャイニーズハムスター卵巣
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ  エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸
ＥＳＩ  電子スプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３ＯＢＦ４  トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＡＡＳ  炎光原子吸光分光法
ＦＢＳ  ウシ胎児血清
ＨＢＳＳ  Ｈａｎｋのバランス塩溶液
ＨＥＰＥＳ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ  高分解質量スペクトル
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ  イソプロピル塩化マグネシウム
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール
ＩＮＨ  阻害
ＬＤＡ  ジイソプロピルアミドリチウム
ＬｉＨＭＤＳ  ヘキサメチルジシラジドリチウム
ＬＲＭＳ  低分解質量スペクトル
ＬＹＳ  溶解液
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量スペクトル
ｎ−ＢｕＬｉ
ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＮＳＡＩＤ  非ステロイド抗炎症薬
ＰＢＳ  リン酸緩衝化生理的食塩水
ＳＵＰ  上清
ＴＡＦＩ  トロンビン活性化可能な繊維素溶解阻害剤
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ  ｐ−トルエンスルホン酸
本明細書において使用される「アルキル」は、炭素原子の指定された数を有する、分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（全ての異性体を含む。）の両方を含むものとする。アルキル基に対して一般的に使用される略号が、本明細書を通じて使用され、例えば、メチルは、「Ｍｅ」又はＣＨ３によって表すことができ、エチルは、「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３によって表すことができ、プロピルは、「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことができ、ブチルは、「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことができるなど。「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、例えば、炭素原子の指定された数を有する、直鎖又は分岐鎖のアルキル基（全ての異性体を含む。）を意味する。Ｃ１−６アルキルには、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体の全て並びにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルが含まれる。Ｃ１−４アルキルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを意味する。「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を通じて結合された、炭素原子の表記の数を有する直鎖又は分岐アルキル基を表す。
【００３９】
「アルケニル」という用語には、二重結合によって結合された少なくとも２つの炭素原子を含有する分岐及び直鎖不飽和炭化水素基の両方が含まれる。アルケンであるエチレンは、例えば、「ＣＨ２ＣＨ２」によって、あるいは「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」によって表される。「Ｃ２−５アルケニル」（又は「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」）は、例えば、２から５個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意味し、ペンテニル異性体の全て並びに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（又はエチレニル）が含まれる。「Ｃ２−３アルケニル」などの類似の用語は、類似の意味を有する。
【００４０】
「アルキニル」という用語には、三重結合によって結合された少なくとも２つの炭素原子を含有する分岐及び直鎖不飽和炭化水素基が含まれる。アルキンであるアセチレンは、例えば、「ＣＨＣＨ」、あるいは「ＨＣ≡ＣＨ」によって表される。「Ｃ２−５アルキニル」（又は「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」）は、例えば、２から５個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル基を意味し、ペンチニル異性体の全て並びに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（又はアセチレニル）が含まれる。「Ｃ２−３アルキニル」などの類似の用語は、類似の意味を有する。
【００４１】
具体的に「置換されていない」という記載のみ、又は「置換されている」という記載のみが表記されている場合を除いて、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、置換されていないか、又は、各炭素原子上の１ないし３個の置換基で、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−，−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている。
【００４２】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で使用される「Ｃ０」という用語は、直接の共有結合を意味する。同様に、基の中の原子の一定数の存在を規定する整数が０に等しい場合には、これに隣接する原子が、結合によって直接接続されていることを意味する。例えば、構造
【００４３】
【化１６】
2008508285.tif 000018
において、ｓは、０、１又は２に等しい整数であり、この構造は、ｓがゼロである場合、
【００４４】
【化１７】
2008508285.tif 000019
である。
【００４５】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、合計３ないし８個の炭素原子を有するアルカンの環状環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などの用語は、類似の意味を有する。
【００４６】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す（あるいは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（ｂｒ）及びヨード（Ｉ）と称される。）。
【００４７】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」又は「ハロゲン化されたＣ１−Ｃ６アルキル」とも称され得る。）は、１又は複数のハロゲン置換基を有する、上記定義のＣ１−Ｃ６直鎖又は分岐アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は、類似の意味を有する。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されることを除き、類似の意味を有する。適切なフルオロアルキルには、系列（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が含まれる。
【００４８】
本明細書において使用される「炭素環」という用語（及び「炭素環式」又は「カルボシクリル」などのその変形）は、別段の記載がなければ、（ｉ）Ｃ３ないしＣ８単環式飽和若しくは不飽和環又は（ｉｉ）Ｃ７ないしＣ１２二環式飽和若しくは不飽和環系を表す。（ｉｉ）中の各環は、独立しているか、又は他の環に縮合されており、各環は飽和又は不飽和である。炭素環は、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子において、分子の残りに結合され得る。縮合二環式炭素環は、炭素環のサブセットである；すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般的には、各環が飽和又は不飽和であり、２つの隣接する炭素原子が環系中の環のそれぞれによって共有されているＣ７ないしＣ１０二環式環系を表す。一方の環が飽和であり、且つ他方が飽和である縮合二環式炭素環が、飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、且つ他方が飽和である縮合二環式炭素環が、不飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、且つ他方が不飽和である縮合二環式炭素環が、不飽和環系である。飽和炭素環式環は、シクロアルキル環、例えば、シクロアルキル、シクロブチルなどとしても表される。別段の記載がなければ、炭素環は、置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２若しくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の亜群は、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子を介した結合を有し、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和又は不飽和である二環式炭素環である。
【００４９】
この亜群の代表的な例には、以下のものが含まれる。
【００５０】
【化１８】
2008508285.tif 000020
【００５１】
「アリール」という用語は、多環系中の各炭素環式環が縮合されているか、又は単一の結合を介して、互いに結合されている、芳香族一及び多炭素環式環系を表す。適切なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルが含まれる。
【００５２】
「複素環」という用語（及び「複素環式」又は「ヘテロシクリル」など、その変形語）は広く、（ｉ）安定な４ないし８員の飽和若しくは不飽和単環式環、又は（ｉｉ）安定な７ないし１２員の二環式環系を表し、（ｉｉ）中の各環は、独立しているか、又は、一若しくは複数の他の環に縮合されており、各環は飽和又は不飽和であり、単環式環又は二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は複数の複素原子（例えば、１から６個までの複素原子、又は１から４個までの複素原子）並びに炭素原子の残りを含有し（単環式環は、典型的には、少なくとも１個の炭素原子とを含有し、環系は、典型的には、少なくとも２個の炭素原子を含有する。）、窒素及び硫黄複素原子の何れか１又は複数は必要に応じて酸化されており、窒素複素原子の何れか１又は複数は、必要に応じて、四級化されている。別段の記載がなければ、複素環式環は、結合が安定な構造の生成をもたらす限り、あらゆる複素原子又は炭素原子に結合され得る。別段の記載がなければ、複素環式環が置換基を有する場合、安定な化学構造をもたらす限り、置換基は、複素原子又は炭素原子であると否とを問わず、環中のあらゆる原子に結合され得ることが理解される。
【００５３】
具体的に「置換されていない」という記載のみ、又は「置換されている」という記載のみが表記されている場合を除いて、シクロアルキル、アリール及び複素環基は置換されていない、又は置換されている。本明細書において使用される「置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル」、「置換されたアリール」及び「置換された複素環」という用語には、化合物の残りへの結合点に加えて、１から３個までの置換基を含有する環状基が含まれるものとする。好ましくは、置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む（これらに限定されない。）群から選択される。
【００５４】
飽和複素環は、複素環の亜群を形成する。すなわち、「飽和複素環式」という用語は、一般的に、全体の環系（単環式又は多環式であるかどうかを問わない。）が飽和である上記定義の複素環を表す。「飽和複素環式環」という用語は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は複数の複素原子からなる４ないし８員の飽和単環式環又は安定な７ないし１２員の二環式環系を表す。代表的な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）が含まれる。
【００５５】
複素芳香族は、複素環の別の亜群を形成する。すなわち、「複素芳香族」（あるいは、ヘテロアリール）という用語は、一般的に、全体の環系（単環式又は多環式であるかどうかを問わない。）が芳香環系である上記定義の複素環を表す。「複素芳香環」という用語は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は複数の複素原子からなる５ないし６員の単環式芳香環又は７ないし１２員二環を表す。少なくとも１つの窒素原子を含有する置換されたヘテロアリール環（例えば、ピリジン）の場合には、このような置換は、Ｎオキシド形成をもたらす置換とすることが可能である。複素芳香環の代表的な例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが含まれる。
【００５６】
二環式複素環の代表的な例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００５７】
【化１９】
2008508285.tif 000021
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、（すなわち、
【００５８】
【化２０】
2008508285.tif 000022
）及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００５９】
【化２１】
2008508285.tif 000023
）が含まれる。本明細書のある文脈において、
【００６０】
【化２２】
2008508285.tif 000024
は、置換基として、隣接する２つの炭素原子に結合されたメチレンジオキシを有するフェニルと表記される。
【００６１】
明示的に反対の旨の記載がある場合を除き、「不飽和」環は、部分的に又は完全に不飽和な環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを表す。
【００６２】
明示的に反対の旨の記載がある場合を除き、本明細書に引用されている全ての範囲は、両端を含む。例えば、「１から４個までの複素原子」を含有すると記載されている複素環は、１、２、３又は４個の複素原子を含有することが可能であることを意味する。
【００６３】
何れかの基が、本発明の化合物を図示及び記載する何れかの構成要素中又は何れかの式に２回以上出現する場合には、各出現に対するその定義は、他の全ての出現におけるその定義とは独立している。また、置換基及び／又は基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。
【００６４】
「置換された」という用語（例えば、「１又は複数の置換基で必要に応じて置換されたアリール」など）には、このような単一及び複数の置換（同一部位への複数の置換を含む。）が化学的に許容される限度までの、表記置換基による一置換及び多置換が含まれる。
【００６５】
ピリジル−Ｎ−オキシド部分を有する本発明の化合物では、ピリジル−Ｎ−オキシド部分は、
【００６６】
【化２３】
2008508285.tif 000025
などの慣用の表記を用いて、構造的に図示され、これらは、等価な意味を有する。
【００６７】
反復される用語を有する用語を含有する基の定義の場合、例えば、（ＣＲｉＲｊ）ｒでは、ｒは整数２であり、Ｒｉは規定された基であり、Ｒｊは規定された基であり、Ｒｉは、それが出現する各事例において異なることができ、Ｒｊは、それが出現する各事例において異なることができる。例えば、Ｒｉ及びＲｊは、独立に、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から独立に選択され、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【００６８】
【化２４】
2008508285.tif 000026
であることが可能である。
【００６９】
薬学的に許容される塩には、金属（無機）塩及び有機塩の両方が含まれ、そのリストは、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｇ．  １４１８  （１９８５）」に掲載されている。適切な塩形態は、物理的及び化学的な安定性、流動性、含水性（ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃｉｔｙ）及び溶解度に基づいて選択されることは、当業者に周知である。当業者であれば自明であるように、薬学的に許容される塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩などの無機酸の塩又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはパモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容される陽イオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウム（特に、二級アミンとのアンモニウム塩）が含まれるがこれらに限定されるものではない。上記理由のため、本発明の好ましい塩には、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が含まれる。同じく本発明の範囲に含まれるのは、式Ｉの化合物の結晶形態、水和物及び溶媒和物である。
【００７０】
本発明の化合物を調製するための方法は、以下のスキームに例示されている。他の合成プロトコールは、当業者に自明であろう。実施例は、式Ｉの化合物の調製を例示するものであり、このため、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記されている本発明を限定するものと解釈してはならない。
【００７１】
【化２５】
2008508285.tif 000027
【００７２】
スキーム中の基Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、「式Ｉ」に定義されているとおりである。
【００７３】
（実施例１−１）
（Ｒ及びＳ）Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド
【００７４】
【化２６】
2008508285.tif 000028
【００７５】
段階Ａ
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（６．１２ｇ、３２．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、４−フルオロフェニル臭化マグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ、１７．２７ｍＬ）を滴加した。反応を０℃まで加温し、１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止した。合わせた有機物を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、（６−ブロモピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），７．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４），ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２８２．０，実測値：２８２．０。
【００７６】
段階Ｂ
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の（６−ブロモピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノールの混合物に、ＳＯＣｌ２（５．８７０ｇ、４９．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温までゆっくり加温し、１６時間撹拌した。混合物を、再度０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−３０％  ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２−ブロモ−６−［クロロ（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジンを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），７．４７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７），６．０８（ｓ，１Ｈ，），ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３００．０，実測値：３００．０。
【００７７】
段階Ｃ
Ｎ２下の無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の３−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン（２．５ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物を−７８℃まで冷却し、ＬＤＡ（１２．２４ｍＬ、１．８Ｍ）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２−ブロモ−６−［クロロ（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン（４．６４ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで加温し、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１−３％  ＭｅＯＨ）によって精製して、２−ブロモ−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジンを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），８．３５−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．９），７．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．９），７．３５−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），６．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０）ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４３４．０、実測値：４３４．０。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（ヘキサン中３０  ％  ｉＰｒＯＨ＋ＤＥＡ  １ｍＬ／Ｌ）によって、ラセミ混合物を分割した。最初のピークは、２−ブロモ−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジンの鏡像異性体Ａであった；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：  ４３４．０６６３、実測値：４３４．０６４８。２番目のピークは、２−ブロモ−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジンの鏡像異性体Ｂであった；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４３４．０６３３、実測値：  ４３４．０６４６。
【００７８】
段階Ｄ
２−ブロモ−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］（鏡像異性体Ａ）（０．５５０ｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．１４４ｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５７８ｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（４４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ジオキサン（５ｍＬ）中で撹拌した。混合物を脱気（３×ポンプ／Ｎ２）し、１００℃まで、１６時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＣＨＣｌ３で希釈し、セライトのパッドを通してろ過した。ＣＨＣｌ３及びＥｔＯＡＣでセライトを洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１−５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミドの鏡像異性体Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ，），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），８．２３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６，１．５），７．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．９），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），６．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），５．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５），３．４３（ｓ，３Ｈ），ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４４９．１４４２、実測値：４４９．１４５０。２−ブロモ−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジンの鏡像異性体Ｂを用いたことを除き、上記方法を用いて、Ｎ−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミドの鏡像異性体Ｂ（ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４４９．１４４２、実測値：４４９．１４５９）を合成した。
【００７９】
（実施例１−２）
（Ｒ及びＳ）Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド
【００８０】
【化２７】
2008508285.tif 000029
【００８１】
段階Ａ
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（６ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０．１３ｍＬ、２．５Ｍ）を滴加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ、５ｍＬで濯ぎ）中の３−シアノベンゾアルデヒド（３．３２ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ）を添加したした。混合物を、−７８℃で２０分間撹拌した後、０℃まで加温し、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で混合物を反応停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５−３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−［（６−ブロモピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリルを得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２８９．０、実測値２８９．１。
【００８２】
段階Ｂ
Ｎ２下、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の３−［（６−ブロモピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリル（４．８８ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（２．０１ｍＬ、１６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、４８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−５０％  ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、３−［（６−ブロモピリジン−２−イル）（クロロ）メチル］ベンゾニトリルを得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３０７．０、実測値３０７．０。
【００８３】
段階Ｃ
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン（０．７００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＤＡ（３．４３ｍＬ、１．８Ｍ）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、３−［（６−ブロモピリジン−２−イル）（クロロ）メチル］ベンゾニトリルを添加した。反応を０℃まで加温し、２時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１−４％  ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミの３−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリルを得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４４１．０、実測値４４１．０。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（ヘキサン中４０％ｉＰｒＯＨ＋１ｍＬ／Ｌ  ＤＥＡを、４５分にわたって、ヘキサン中８０％ｉＰｒＯＨ＋１ｍＬ／Ｌ  ＤＥＡ）によって、ラセミ混合物を分割した。最初のピークは、３−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリルの鏡像異性体Ａであり、第２のピークは、３−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリルの鏡像異性体Ｂであった。
【００８４】
段階Ｄ
３−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリルの鏡像異性体Ａ（０．３１８ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．０８２ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３２９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ジオキサン（５ｍＬ）中で撹拌した。混合物を脱気（３×ポンプ／Ｎ２）し、１００℃まで、１６時間、Ｎ２下で加熱した。反応を室温まで冷却し、ＣＨＣｌ３で希釈し、セライトのパッドを通してろ過した。不純物を除去するためにＣＨＣｌ３及びＥｔＯＡＣでセライトを洗浄した。次いで、ＭｅＯＨでセライトを洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１−５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミドの鏡像異性体Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ，），８．６３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，２．０），８．２９−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ，），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，４．８），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２），３．４６（ｓ，３Ｈ），ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４５６．１４８９，実測値：４５６．１４６０。３−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリルの鏡像異性体Ｂを用いたことを除き、上述の方法を用いて、Ｎ−｛６−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミドの鏡像異性体Ｂ（ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４５６．１４８９、実測値４５６．１４６９）を合成した。
【００８５】
（実施例１−３）
（Ｒ及びＳ）Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド
【００８６】
【化２８】
2008508285.tif 000030
【００８７】
段階Ａ
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン（５．００ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１１．７０１ｍＬ、２．５Ｍ）を滴加した。混合物を２０分間撹拌し、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（４．９５ｇ、２６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで加温し、１時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（６−ブロモピリジン−２−イル）（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノールを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，１．５），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４），５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４），３．９７（ｓ，３Ｈ），ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２９５．０、実測値２９５．１。
【００８８】
段階Ｂ
Ｎ２下、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍＬ）中の（６−ブロモピリジン−２−イル）（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（５．１１ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（３．０９ｇ、２５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−３５％  ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２−ブロモ−６−［クロロ（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），６．０２（ｓ，１Ｈ，），３．８６（ｓ，３Ｈ），ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３１３．０，実測値：３１２．９。
【００８９】
段階Ｃ
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン（２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＤＡ（９．７９ｍＬ、１．８Ｍ）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２−ブロモ−６−［クロロ（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］ピリジンを添加した。混合物を０℃まで加温し、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１−５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、２−ブロモ−６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．７），８．３６−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，２．０），７．５８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．９）７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，４．８），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．９），６．８６（ｄ，１Ｈ，３Ｊ＝７．３），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５），３．９５（ｓ，３Ｈ），ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４４７．１，実測値：４４７．１。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（ヘキサン中４０％  ＥｔＯＨ＋ＤＥＡ  １ｍＬ／Ｌ）によって、ラセミ混合物を分割した。第一のピークは、２−ブロモ−６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジンの鏡像異性体Ａであり、第二のピークは、２−ブロモ−６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジンの鏡像異性体Ｂであった。
【００９０】
段階Ｄ
Ｎ２下にある、無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の、２−ブロモ−６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジンの鏡像異性体Ａ（１．００ｇ、２．２３５ｇ）、メタンスルホンアミド（０．２５５ｇ、２．６８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（７８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し（３×ポンプ／Ｎ２）、１００℃まで１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＣＨＣｌ３で希釈した。セライトのパッドを通して混合物をろ過し、ＣＨＣｌ３及びＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１−５％ＭｅＯＨ）によって精製した。次いで、酸性逆相ＨＰＬＣ（９５％  Ｈ２Ｏ：５％ＣＨ３ＣＮを、１００％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡに）によって混合物を精製した。混合物を濃縮し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ，），８．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３），８．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２），７．９１（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２，１．８，７．５５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ）７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２），５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４６２．１５９５，実測値４６２．１５９７。２−ブロモ−６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジンの鏡像異性体Ｂを用いたことを除き、上述の方法を用いて、Ｎ−｛６−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミドの鏡像異性体Ｂ（ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４６２．１５９５、実測値４６２．１５９７）を合成した。
【００９１】
（実施例１−４）
（Ｒ及びＳ）−３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル
【００９２】
【化２９】
2008508285.tif 000031
【００９３】
段階Ａ
０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（５ｍＬ、２．０Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。３−シアノベンゾアルデヒド（１．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−｛ヒドロキシ［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］メチル｝ベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，１Ｈ，５Ｊ＝５．１），７．７２（ｓ，１Ｈ，），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１），５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１），２．６０（ｓ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２５８．３，実測値：２５８．１。
【００９４】
段階Ｂ
ＣＣｌ４（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−｛ヒドロキシ［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］メチル｝ベンゾニトリルの溶液（１．６５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．３６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、３−｛クロロ［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］メチル｝ベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１），７．７９（ｓ，１Ｈ，），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９），５．９２（ｓ，１Ｈ，），２．５１（ｓ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２７６．８，実測値：２７６．０。
【００９５】
段階Ｃ
−７８℃のＴＨＦ（３２ｍＬ）中の３−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン（１．２４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（４．４ｍＬ、１．８Ｍ）を添加し、１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−｛クロロ［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］メチル｝ベンゾニトリル（２．０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。氷で反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得た。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％  ＭｅＯＨ）によって精製して、（±）３−｛１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリルを得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４１０．５、実測値４１０．１。
【００９６】
段階Ｄ
０℃のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の３−｛１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル（１．２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過酸化安息香酸（０．６５７ｇ、７７％、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中６％  ＭｅＯＨ）によって精製して、（±）−３−｛１−［２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリルのジアステレオマー混合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４２６．６，実測値：４２６．１。
【００９７】
段階Ｅ
ＮＨ３飽和ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（±）−３−｛１−［２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリルのジアステレオマー混合物（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中で２時間、１００℃まで加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨ）によって残留物を精製して、（±）−３−｛１−［２−（アミノピリミジン−４−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８），７．９５（ｓ，１Ｈ，），７．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．４），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．６），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．６），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１），６．５４（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３７９．４、実測値：３７９．２．。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（ヘキサン中５０％  ｉＰｒＯＨ）によって、ラセミ混合物を分割した。最初のピークは、（−）−３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリルであった。２番目のピークは、（＋）−３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリルであった。
【００９８】
（実施例１−５）
６−［１−（６−アミノピリミジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン
【００９９】
【化３０】
2008508285.tif 000032
【０１００】
段階Ａ
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（４．７２ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．８ｍＬ、２．５Ｍ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（３．７１ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。氷で反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得た。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ビス（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノールを得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４５．０、実測値３４４．９。
【０１０１】
段階Ｂ
ＣＣｌ４（１５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のビス（６−ブロモピリジン−２−イル］メタノール（１．０７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５−１０％  ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、２−ブロモ−６−［（６−ブロモピリジン−２−イル）（クロロ）メチル］ピリジンを得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３６２．５．、実測値３６２．８。
【０１０２】
段階Ｃ
−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン（０．０８５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（０．３ｍＬ、１．８Ｍ）を添加し、１時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−［（６−ブロモピリジン−２−イル）（クロロ）メチル］ピリジン（０．１８１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。氷で反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得た。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−ブロモ−６−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９），８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．５），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．４４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．７），７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），７．１５（ｄｄ，２Ｈ５，Ｊ＝７．７，４．７），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，４．８），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，４．８），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０），５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４９７．２．、実測値４９６．９。
【０１０３】
段階Ｄ
ジオキサン（５ｍＬ）中の、２−ブロモ−６−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン（０．１８０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０２ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１７ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３１ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３３１ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、１００℃まで１４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得た。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２−４％  ＭｅＯＨ）によって精製して、６−（１−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：５６９．７、実測値５６９．２。
【０１０４】
段階Ｅ
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の６−（１−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−ピリジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶かした。炭酸カリウム（２００ｍｇ）を添加し、０．５時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，４．７），７．１５（ブロード，４Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３），４．９８（ブロード，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３６９．４、実測値３６９．１。
【０１０５】
スキームＩに従って、以下の化合物を作製した。スキーム中の中間体は、文献の方法に従って修飾した。実施例１−１３０−Ｉ−１３５は、適切なアリールリチウム試薬を４−クロロ−６−カルボメトキシ−ピリジンに添加することによって調製した。各事例において、得られたケトンを還元（ＮａＢＨ４）して、アルコールを取得し、スキームＩに従って合成した。
【０１０６】
実施例Ｉ−６−Ｉ−２５０
【０１０７】
【表１】
2008508285.tif 000033
2008508285.tif 000034
2008508285.tif 000035
2008508285.tif 000036
2008508285.tif 000037
2008508285.tif 000038
2008508285.tif 000039
2008508285.tif 000040
2008508285.tif 000041
2008508285.tif 000042
2008508285.tif 000043
2008508285.tif 000044
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2008508285.tif 000046
2008508285.tif 000047
2008508285.tif 000048
2008508285.tif 000049
2008508285.tif 000050
2008508285.tif 000051
2008508285.tif 000052
2008508285.tif 000053
2008508285.tif 000054
2008508285.tif 000055
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2008508285.tif 000059
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2008508285.tif 000061
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2008508285.tif 000065
2008508285.tif 000066
2008508285.tif 000067
2008508285.tif 000068
2008508285.tif 000069
2008508285.tif 000070
2008508285.tif 000071
2008508285.tif 000072
2008508285.tif 000073
2008508285.tif 000074
【０１０８】
【化３１】
2008508285.tif 000075
【０１０９】
上記スキームＩＩ及び下記段階Ａ−Ｃに従って、３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリルを調製し、スキームＩに従って、このアルコール中間体を実施例ＩＩ−１ないしＩＩ−３に変換した。段階Ｂにおける２，４−ジクロロピリミジンを２−クロロピリミジンに置き換え、同様にして実施例ＩＩ−４及びＩＩ−５を調製した。
【０１１０】
段階Ａ
３−シアノベンズアルデヒド（８．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を添加し、モルホリン（１０．６３ｇ、１２２．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１２．１８ｇ、６４．０５ｍｍｏｌ）、次いで、１２ｍＬの水中のシアン化カリウム（３．９７ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を７５分間還流した後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンの間に分配した。塩化メチレン（１×）で水性部分を抽出し、得られた有機部分を飽和重亜硫酸ナトリウム（１×）で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。熱いエタノールからの結晶化によって、３−［シアノ（モルホリン−４−イル）メチル］ベンゾニトリル（１１．８３ｇ、８５％）が得られた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２２８．３、実測値２２８．１。
【０１１１】
段階Ｂ
３−［シアノ（モルホリン−４−イル）メチル］ベンゾニトリル（５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を１７５ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、０℃で２５分間撹拌する。２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，９．８３ｇ、６６，０ｍｍｏｌ）を一度に添加する。１０分後、さらなる水素化ナトリウム（１．１６ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、槽を室温まで加温する。１５時間後、水で反応を停止し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。酢酸エチル（２×）を用いて水性部分を抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。７０％（ｖ／ｖ）の酢酸／水１７５ｍＬ中に未精製物質を採取し、４５分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した後、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム（１×）上で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。未精製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３−３５％  酢酸エチル）によって精製し、産物を含有する画分を真空中で濃縮して、３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（３．０ｇ、５６％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２４４．７、実測値２４４．０。
【０１１２】
段階Ｃ
３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（３ｇ，１２．３１ｍｍｏｌ）を、９０ｍＬの無水メタノール中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（Ａｃｒｏｓ，０．５１２ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの無水メタノール中に溶解し、注射器を用いてゆっくり添加し、反応混合物を０℃で１００分間撹拌した。１５ｍＬの無水メタノール中に、さらなる水素化ホウ素ナトリウム（０．２５６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を溶解し、注射器を用いて添加した。２０分後、塩化メチレンで反応混合物を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて反応を停止した。得られた混合物を、塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。塩化メチレン（３×）を用いて水性部分を抽出し、合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリル（２．９ｇ、９６％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２４６．７、実測値２４６．０。
【０１１３】
実施例ＩＩ−１−ＩＩ−１３
【０１１４】
【表２】
2008508285.tif 000076
2008508285.tif 000077
2008508285.tif 000078
【０１１５】
【化３２】
2008508285.tif 000079
【０１１６】
スキーム中の基Ａ及びＢは、「式Ｉ」に定義されているとおりである。
【０１１７】
（実施例ＩＩＩ−１）
２，２’，２’’，２’’’−エタン−１，１，２，２−テトライルテトラピリジン
【０１１８】
【化３３】
2008508285.tif 000080
【０１１９】
段階Ａ
５ｍＬのＴＨＦ中のビス（３−フェニル）メタン（１２８ｍｇ）の溶液を−７８℃まで冷却する。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．７５３ｍＬ）を添加し、−７８℃で１．２５時間撹拌する。カニューラを介して、２ｍＬのＴＨＦ中の４−クロロ−２−［クロロ（ピリジン）−２−イル］メチル］ピリジン（１５０ｍｇ、スキーム１参照）の溶液を添加する。−７８℃で３分撹拌した後、０℃まで加温し、１時間撹拌する。氷槽を取り除き、周囲温度で２０時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２と炭酸水素ナトリウムの間に分配し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、水溶液をもう一度抽出する。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（０−８％  ＭｅＯＨ−ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）によって黄褐色の油が得られ、この油を、逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、図示されたオレフィン異性体の２：１混合物１０９ｍｇを得た。
【０１２０】
段階Ｂ
オレフィン異性体（４０ｍｇ）の上記混合物を、９５％ＥｔＯＨ約１ｍＬ中の１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）の懸濁液と混合した。混合物にＡｒを吹き付けた後、Ｈ２を短時間吹き付け、Ｈ２バルーン下、８時間、室温で撹拌した。バルーンを取り除き、反応物にアルゴンを吹き付けた。セライトを通したろ過、ＥｔＯＨによる濯ぎ及び濃縮によって残留物が得られ、この残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４、実測値３３９．１６１４。
【０１２１】
スキームＩＩＩに従って、以下の化合物を作製し、上記段階Ｂの産物として単離した。
【０１２２】
実施例ＩＩＩ−２−ＩＩＩ−３
【０１２３】
【表３】
2008508285.tif 000081
【０１２４】
【化３４】
2008508285.tif 000082
【０１２５】
（実施例ＩＶ−１）
（±）−１，２，２−トリピリジン−３−イル−１−ピリミジン−４−イルエタノール
【０１２６】
【化３５】
2008508285.tif 000083
【０１２７】
炎で乾燥された、Ｎ２下にあるフラスコ中で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を０℃まで冷却した。ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、０．２１５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応を０℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン（０．０８７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり滴加した。反応は、暗赤色になった。１０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のピリジン−３−イル（ピリミジン−４−イル）メタノン（０．０９９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ３４，  １７  （１９９７））の溶液を、ゆっくり滴加した。反応を０℃で３時間撹拌した後、氷槽を取り除いた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液を添加し、反応を激しく撹拌した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して油を得、逆相ＨＰＬＣ（５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によってこの油を精製した。画分を合わせて、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ），８．３８−８．３３（ｍ，３Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ，），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ，），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ，），５．１２（ｓ，１Ｈ，）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３５６．１５０６，実測値：３５６．１５１９。
【０１２８】
スキームＩＶに従って、以下の化合物を作製した。スキーム中の中間体は、文献の方法に従って修飾した。
【０１２９】
実施例ＩＶ−２−ＩＶ−４
【０１３０】
【表４】
2008508285.tif 000084
【０１３１】
【化３６】
2008508285.tif 000085
【０１３２】
（実施例Ｖ−１）
（Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジフェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１３３】
【化３７】
2008508285.tif 000086
【０１３４】
段階Ａ
炎で乾燥された、Ｎ２下にあるフラスコ中で、無水ジオキサン（５ｍＬ）中にベンゾフェノン（０．５１４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｔｉ（ＩＶ）エトキシド（１．４７９ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した後、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．３７６ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１０５℃まで加熱した。４．５時間後、反応を室温まで冷却し、塩水（１５ｍＬ）を添加した。沈殿が形成され、１０分間、反応物を素早く撹拌した。セライトを通して懸濁液をろ過し、塩水及び酢酸エチルでろ過ケーキを洗浄した。ろ液の層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０ヘキサン／酢酸エチル）によって、油を精製した。画分を合わせて、真空中で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４３（ブロードｍ，１０Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．１。
【０１３５】
段階Ｂ
炎で乾燥された、Ｎ２下にあるフラスコ中で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（ピリジン）−３−イルメチル）ピリジン（０．０７２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を０℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．４６５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応を０℃で１５分間撹拌した。反応は、暗赤色になった。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−（ジフェニルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１２１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり滴加した。反応を０℃で１時間撹拌した後、氷槽を取り除いた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液を添加し、反応を激しく撹拌した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によってこの油を精製した。画分を合わせて、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。硫黄における（Ｓ）鏡像異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．４９−７．３３（ｍ，１１Ｈ，），７．２５−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ，），１．０８（ｓ，１Ｈ，）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：４７８．１９２０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３６】
【化３８】
2008508285.tif 000087
【０１３７】
スキーム中の基Ａ及びＣは、「式Ｉ」に定義されているとおりである。
【０１３８】
（実施例ＶＩ−１）
（±）２−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマーＡ）
【０１３９】
【化３９】
2008508285.tif 000088
【０１４０】
段階Ａ：
エーテル２５ｍＬ中のＮ−ベンジルピロリジノン（２．１８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２．１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を周囲温度まで加温し、３０分間撹拌し、この間、反応から固体生成物が沈殿した。デカンテーションによってエーテルを除去し、残存した残留物をエーテルで３回洗浄した。残留溶媒を真空中で除去して、１−ベンジル−５−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリウムテトラフルオロボラートを得た。
【０１４１】
段階Ｂ：
リチウムヘキサメチルジシラジド溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍの８．３９ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦに添加し、−７８℃まで冷却した。フェニル酢酸メチル（１．１５ｍＬ，７．９９ｍＬ）を滴加し、反応を１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン５ｍＬ中の１−ベンジル−５−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリウムテトラフルオロボラートの溶液を滴加し、１時間後、反応を室温まで加温した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で混合物を急冷し、周囲温度まで加温し、水中に注いだ。ＥｔＯＡｃで水性層を抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製して、２−（１−ベンジルピロリジン−２−イリデン）（フェニル）酢酸メチルを得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：３０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
段階Ｃ
メタノール５ｍＬ中の２−（１−ベンジルピロリジン−２−イリデン）（フェニル）酢酸メチル（０．５０５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（ＩＩ）（２３１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、水素気体のバルーン下で、反応を撹拌した。３日後、セライトを通して混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでパッドを濯ぎ、真空中でろ液を濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物として、フェニル（ピロリジン−２−イル）酢酸メチルを得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
段階Ｄ：
テトラヒドロフラン５ｍＬ中のフェニル（ピロリジン−２−イル）酢酸メチル（０．３６０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジカルボナートジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７１７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：２６４．２［Ｍ＋Ｈ−イソブチレン］＋。
【０１４４】
段階Ｅ：
３−ブロモピリジン（０．７９０ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を、無水Ｅｔ２Ｏ３０ｍＬ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。１０分にわたり、注射器を用いて、ｎ−ブチルリチウム（３．２８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、８．２０ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分間撹拌した後、エーテル５ｍＬ中の２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を、−７８℃で４５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機層を塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。調製用逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し、合わせた純粋な画分を、ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機画分の濃縮によって、表題化合物の単一のジアステレオマーが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，），８．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８及び４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８及び４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３２Ｎ３Ｏ３計算値４４６．２４３８、実測値４４６．２４２４。
【０１４５】
スキームＶＩに従って、以下の化合物を作製した。スキーム中の中間体は、文献の方法に従って修飾した。カルバマートＶＩ−１の酸脱保護によって実施例ＶＩ−２を調製した。無水酢酸を用いたＶＩ−２のアセチル化によって、ＶＩ−３が得られた。Ｂｏｃ保護段階を省略し、スキームに従って、Ｎ−メチルピロリジノンから実施例ＶＩ−４およびＶＩ−５を作製した。
【０１４６】
実施例ＶＩ−２−ＶＩ−５
【０１４７】
【表５】
2008508285.tif 000089
【０１４８】
【化４０】
2008508285.tif 000090
【０１４９】
スキーム中の基Ａ、Ｂ、Ｃ及びＲ４は、「式Ｉ」に定義されているとおりである。Ｘは、ハロゲン化物などの脱離基である。
【０１５０】
（実施例ＶＩＩ−１）
（±）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール
【０１５１】
【化４１】
2008508285.tif 000091
【０１５２】
段階Ａ：
トルエン１００ｍＬ中の（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（５．００ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（７．２２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ水溶液（９．２５ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で一晩、反応を加熱した。溶液を室温まで冷却し、水で及び１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で抽出した。合わせた水層をエーテルで洗浄し（３×）、濃ＨＣｌ水溶液で酸性にし、得られた沈殿をろ過によって集めて、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で濯いだ。得られた固体をトルエンから共沸させて、５−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾールを得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：１７８．９［Ｍ＋Η］＋。
【０１５３】
段階Ｂ：
アセトニトリル１０ｍＬ中の５−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール（０．５００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．２２７ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２時間、溶液をマイクロ波照射にかけた後、室温まで冷却した。混合物を、水とＥｔＯＡｃの間に分配し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液及び塩水で有機層を抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、５−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール及び５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールの１：１混合物を得、次の反応で使用する前に、トルエンから共沸させた。両異性体について、ＥＳＩ＋  ＭＳ：  １９３．２［Ｍ＋Η］＋。
【０１５４】
段階Ｃ：
−７８℃の１：１のエーテル：テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の、５−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール及び５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールの１：１混合物（０．２０９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍの０．４３４ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン３ｍＬ中のジピリジン−３−イルメタノン（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。３０分後、濃ＨＣｌ水溶液１ｍＬを含有するエーテル１００ｍＬの−７８℃溶液に、カニューラを介して移すことによって、反応を停止させた。混合物を真空中で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ中に得られた残留物を採取し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び塩水で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。調製用逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製して、位置異性体とともに表題化合物（実施例ＶＩＩ−４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７及び５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ６Ｏ計算値３７７．１５２１、実測値３７７．１５２７。
【０１５５】
スキームＶＩＩに従って、以下の化合物を作製した。スキーム中の中間体は、文献の方法に従って修飾した。２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イル−２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタノールの酸脱保護によって、実施例ＶＩＩ−２を得た。
【０１５６】
実施例ＶＩＩ−２−ＶＩＩ−６
【０１５７】
【表６】
2008508285.tif 000092
【０１５８】
以下に記載されている方法を用いて、本発明の代表的な化合物を評価し、Ｋｖ１．５アッセイで活性を示すことを見出し、これによって、Ｋｖ１．５阻害剤及び抗不整脈薬としての本発明の化合物の有用性を実証及び確認した。この種の化合物は、前向きの心拍数依存性を示し、より大きな程度で、又は、好ましくは、脱分極若しくは心拍数のより速い速度で外向きのＫ＋電流を遮断する場合があり得る。このような化合物は、以下に記載されているように、電気生理学的研究において同定することが可能である。例えば、１Ｈｚ及び３Ｈｚの周波数で伝えられる一連の脱分極の間、３Ｈｚで１０秒の列の間に観察される遮断の量が、１Ｈｚで観察される遮断の量より大きければ、遮断は「心拍数依存的」である。Ｋｖ１．５遮断薬は、使用依存性も示す場合があり、その間、外向きＫ＋電流の遮断が使用とともに、又は心臓細胞の反復的脱分極の間に増加する。遮断の使用依存性は、ある拍数又は頻度での一連の又は一続きの拍動又は脱分極における、それぞれの連続的脱分極とともに、より大きな程度で起こる。例えば、１Ｈｚの頻度での一連の１０回の脱分極の間、遮断の量が、最初のパルス列より、１０番目のパルス列の方が大きければ、遮断は「使用依存性」である。Ｋｖ１．５遮断薬は、使用依存性及び心拍数依存性をともに示し得る。
【０１５９】
Ｋｖ１．５遮断薬は、ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル、フェレット、ウサギ、モルモット又はヤギを含む（これらに限定されない。）様々な種から得られる心筋細胞又はその他の組織を用いて、固有のＩｋｕｒの電気生理学的研究を通じて同定することもできる。固有の組織では、Ｋｖ１．５は、ホモオリゴマーとして、又は他のＫｖファミリーの一員とのヘテロオリゴマーとして存在することができ、又はβサブユニットとの複合体中で存在し得る。本発明の化合物は、Ｋｖ１．５ホモオリゴマー若しくはヘテロオリゴマー又はβサブユニットとの複合体を形成するＫｖ１．５を遮断し得る。
【０１６０】
Ｋｖ１．５アッセイ
高処理Ｋｖ１．５平面式パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーニングである。高処理Ｋｖ１．５平面式パッチクランプアッセイは活性を確認し、Ｋｖ１．５カリウムチャンネルに特異的に影響を与える因子の効力の機能的指標を与える。Ｋｉｓｓら（Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈ．，１（１−２）：１２７−１３５，２００３）及びＳｃｈｒｏｅｄｅｒら（Ｊ．  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ．，８（１）；５０−６４，２００３）は、Ｋｖ１．５及び他の電位開口型イオンチャンネルに対するこの装置の使用について記載している。
【０１６１】
ヒト心臓からクローニングされたＫｖ１．５カリウムチャンネルαサブユニットを安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、９０−１００％の集密度になるまで、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１０００μｇ／ｍＬＧ４１８サルファートが補充されたＨａｍのＦ１２培地中で増殖させる。Ｖｅｒｓｅｎｅでの処理によって、細胞を二次培養した後、リン酸緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ）中に懸濁し、遠心する。ＰＢＳ中に細胞ペレットを再懸濁し、得られた懸濁液を、ＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）ＨＴ装置の細胞貯蔵槽中に入れる。
【０１６２】
ｐＨ７．３になるように調整された、グルコン酸カリウム１００、ＫＣｌ４０、ＭｇＣｌ２３．２、ＥＧＴＡ  ３、Ｎ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）５（ｍＭ）を含有する細胞内溶液を用いて、電気生理学的記録を行う。３０ｍｇ／ｍＬの原溶液としてアムホテリシン（Ｓｉｇｍａ）を調製し、内部緩衝液中で０．１ｍｇ／ｍｌの最終実効濃度になるように希釈する。外部溶液は、ＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、ＣａＣｌ２  ０．９０、ＫＣｌ  ２．６７、Ｋ３ＰＯ４  １．４７、ＭｇＣｌ２  ０．５０、ＮａＣｌ  １３８、Ｎａ３ＰＯ４  ８．１０（ｍＭ）を含有し、７．４のｐＨを有する。全ての化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原溶液として調製される。化合物を外部緩衝液中に希釈した後、実験の間（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．６６％容量）、薬物プレートからＰａｔｃｈｐｌａｔｅに移す。
【０１６３】
Ｋｖ１．５イオン電流を、室温で記録する。膜電流を増幅し（ＲＭＳ約１０ｐＡ）、１０ｋＨｚでサンプリングを行う。漏出電気伝導度を測定するために、検査パルスの２００ｍ秒前に、１６０ｍ秒の過分極（１０ｍＶ）プレパルスを印加することによって、全ての実験で、漏出の差し引きを行う。
【０１６４】
パッチクランプ刺激プロトコールは、以下のとおりである。
【０１６５】
１．Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅのウェルに、外部緩衝液３．５μＬを加える。
２．各ホールを横切って、１０ｍＶ、１６０ｍ秒の電位差を印加することによって、平面式マイクロピペットホール抵抗（Ｒｐ）を測定する（ホール試験）。
３．ピペットで、細胞をＰａｔｃｈｐｌａｔｅ中に入れ、各Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅウェルの底部に１ないし２μｍの穴を有する高い抵抗のシールを形成する。どれだけ多くのＰａｔｃｈｐｌａｔｅウェルがシールを形成した細胞を有するかを決定するために、シール試験スキャンを実施する。
４．細胞への電気的アクセスを得るために、Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅの底部上で、４分間、アムホテリシンを含有する細胞内溶液を循環させる。
５．化合物添加前試験パルスを、Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅ上の各ウェルに印加する。プロトコール：−８０ｍＶの膜固定電位で、１５秒間、細胞の電圧を固定する。この後、５Ｈｚの刺激列（＋４０ｍＶになるように、２７×１５０ｍ秒の脱分極）を与える。＋４０ｍＶまでの膜電位段階は、外向き（正の）イオン電流を誘発する。
６．Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅの各ウェルに化合物を添加する。化合物を、５分間インキュベートする。
７．化合物添加後試験パルスプロトコールを適用する。プロトコール：−８０ｍＶの膜固定電位で、１５秒間、細胞の電圧を固定する。この後、５Ｈｚの刺激列（＋４０ｍＶになるように、２７×１５０ｍ秒の脱分極）を与える。
【０１６６】
データ解析は、オフラインで行う。各化合物の阻害効果を測定するために、薬物添加前と薬物添加後の対にした比較を使用する。＋４０ｍＶまでの２７番目の脱分極（５Ｈｚの列）の間、ピーク対照電流の阻害％を、アンタゴニスト濃度の関数としてプロットする。Ｈｉｌｌ方程式に濃度応答データをフィッティングすることによって、電流を５０％阻害するために必要とされる薬物の濃度（ＩＣ５０）を求める。対照の％＝１００×（１＋［薬物］／ＩＣ５０）ｐ）−１
各細胞に対して、４つの算術的計量が得られる。
【０１６７】
１）シールの抵抗
２）ベースラインの計量（＋４０ｍＶまでの最初の脱分極から５ないし４５ｍｓ前の、−７０ｍＶでの平均電流）
３）電流上昇計量（＋４０ｍＶまでの最初の脱分極中の前化合物平均電流振幅−＋４０ｍＶまでの２７番目の脱分極中の前化合物平均電流振幅）
４）ピーク電流（５Ｈｚの列の間、＋４０ｍＶまでの２７番目の脱分極中の最大電流振幅）
全ての計量は、化合物添加前追跡と化合物添加後追跡の両者の間に得られる。
【０１６８】
１）シール抵抗が５０ＭΩ未満、
２）前化合物の間、ベースライン計量が±１００ｐＡより大きい、
３）電流上昇計量が、−０．２ｎＡより大きい、
４）前読み取りピーク計数が４００ｐＡより小さければ、細胞をさらなる解析から除去する。
【０１６９】
上掲の化合物は、上記高処理Ｋｖ１．５平面式パッチクランプアッセイにおいて、３３μＭ以下の濃度で２０％以上の阻害を与える。
【０１７０】
原子吸光分光法のプロトコール：
本アッセイは、炎光原子原子吸光分光法（ＦＡＡＳ）を用いたＲｂ＋外向き電流によって測定される、ＣＨＯ細胞中で異種的に発現されたヒトＫｖ１．５Ｋ＋チャンネルを特異的に遮断する薬剤を同定する。イオンチャンネル活性の測定へのＦＡＡＳの適用は、「Ｔｅｒｓｔａｐｐｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２７２：１４９−１５５，１９９９」から改変した。
【０１７１】
上述のように、ヒトＫｖ１．５を発現するＣＨＯ細胞を培養した後、トリプシン−ＥＤＴＡで採集し、培地で洗浄した。
【０１７２】
１．４０００細胞／ウェルを、９６ウェル細胞培養プレート（アッセイプレート）中に播種し、３７℃で４８時間、細胞を増殖させる。
２．溶媒を除去し、５％ＣＯ２下、３７℃で３時間、Ｒｂ  Ｌｏａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ）２００μＬを添加する。
３．Ｈａｎｋのバランス援用液（ＨＢＳＳ）２００μＬで細胞を５回洗浄した後、検査化合物又は０．５％ＤＭＳＯを含有する１００μＬを添加した。
４．１０分後、１４０ｍＭＫＣｌを含有する、ＨＥＰＥＳで緩衝化された生理的食塩水１００μＬを添加し、穏やかに振盪させながら、室温で５分間、プレートをインキュベートする。
５．その直後、新鮮な９６ウェルプレートに上清１５０μＬを移し、残りの上清を吸引する。
６．Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ）１２０μＬをアッセイプレートに添加し、分析の前に１０分間振盪する。
７．ＩＣＲ−８０００自動ＡＡＳ装置（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ）を用いて、上清（ＳＵＰ）及び可溶化液（ＬＹＳ）の試料中のＲｂ含量を測定する。
【０１７３】
％ＦＬＵＸ＝１００％＊（ＳＵＰ／（ＬＹＳ＋ＳＵＰ））。％ＩＮＨ＝１００％＊（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））（Ａは、検査化合物存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｂは、１０ｍＭ  （６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウムクロリドの存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｃは、０．２５％ＤＭＳＯ存在下での％ＦＬＵＸである。）。
【０１７４】
上掲の化合物は、上記ＡＡＳアッセイにおいて、２５μＭ以下の濃度で２５％以上の阻害を与える。
【０１７５】
本発明の化合物は、活性成分化合物の、温血動物の身体中の作用部位との接触に影響を与える任意の手段によって、本発明に従って、苦痛、疾病及び病気の治療又は予防のために投与することが可能である。例えば、投与は、経口、局所（経皮、眼内、口内、鼻内、吸入、膣内、直腸、腔内を含む。）及び非経口とすることができる。本明細書において使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は注入、胸骨内及び腹腔内を含む投与様式を表す。
【０１７６】
化合物は、個別の治療剤として、又は治療剤の組み合わせとして、医薬とともに使用するために利用できる任意の慣用手段によって投与することが可能である。化合物は、単独で投与することが可能であるが、一般的には、選択された投与経路及び標準的な薬学的慣行に基づいて選択された薬学的担体とともに投与される。
【０１７７】
本開示において、温血動物とは、恒常的な機構を有する動物界の一員であり、哺乳動物及び鳥類が含まれる。
【０１７８】
投与される投薬量は、投与を受ける者の年齢、健康及び体重、疾病の程度、同時に行われている治療の種類（存在する場合）、治療の頻度及び所望される効果の性質に依存する。通常、活性成分化合物の一日投薬量は、約１から５００ｍｇ／日までである。通常、所望の結果を得るために、１又は複数の適用で１０から１００ｍｇ／日が有効である。これらの投薬量は、上記されている苦痛、疾病及び病気（例えば、心房性細動、心房性粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍症などの心不整脈、発作及びうっ血性心不全などの血栓塞栓性事象並びに免疫低下）の治療及び予防に有効な量である。
【０１７９】
活性成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、顆粒及び粉末などの固体剤形で、又はエリキシル、シロップ、エマルジョン、分散液及び懸濁液などの液体剤形で経口投与することが可能である。活性成分は、分散液、懸濁液又は溶液などの無菌液体剤形で、非経口的に投与することも可能である。局所投与用の、軟膏、クリーム、ドロップ、経皮パッチ若しくは粉末として、眼内投与のための、眼溶液又は懸濁液形成（すなわち、点眼薬）として、吸入若しくは鼻内投与のためのエアロゾルスプレー若しくは粉末組成物として、又は直腸若しくは膣投与のためのクリーム、軟膏、スプレー又は坐薬として活性成分を投与するために使用することも可能な他の剤形。
【０１８０】
ゼラチンカプセルは、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末化された担体とを含有する。圧縮された錠剤を作製するために、類似の希釈剤を使用することが可能である。錠剤及びカプセルは何れも、一定の時間（ｈｏｕｒ）にわたって、医薬の持続的な放出を与えるために、徐放性製品として製造することが可能である。圧縮された錠剤は、あらゆる不快な味を覆い隠し、周囲から錠剤を保護するために糖衣若しくはフィルムコートを施すことが可能であり、又は胃腸管内で選択的に崩壊させるために腸溶コートを施すことが可能である。
【０１８１】
経口投与用の液体剤形は、患者の受容を増大させるために、着色剤及び着香剤を含有することが可能である。
【０１８２】
一般に、水、適切な油、生理的食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液及び関連糖溶液及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコールが、非経口溶液のための適切な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤を含有し、必要であれば、緩衝物質を含有する。単独の又は組み合わされた、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸などの抗酸化剤が、適切な安定化剤である。クエン酸及びその塩並びにＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口溶液は、塩化ベンズアルコニウム、メチル又はプロピルパラベン及びクロロブタノールなどの防腐剤を含有することが可能である。
【０１８３】
適切な薬学的担体は、本分野における標準的な参考図書である「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．  Ｏｓｏｌ」に記載されている。
【０１８４】
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、加圧されたパック又は噴霧器からのエアロゾルスプレー付与の形態で便利に送達され得る。化合物は、製剤化され得る粉末として送達してもよく、粉末組成物は、通気粉末吸入装置の補助を得て吸入され得る。吸入のための好ましい送達系は、定量吸入（ＭＤＩ；ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）エアロゾルであり、これは、フッ化炭素又は炭化水素などの適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として調合することができる。
【０１８５】
眼投与の場合、化合物が、十分な時間にわたって、眼表面と接触し続けて、化合物が眼の角膜及び内部領域に浸透できるように、適切な眼用ビヒクル中の、式Ｉの化合物の適切な重量％の溶液又は懸濁液を用いて、眼用調製物を調合することができる。
【０１８６】
本発明の化合物は、場合によっては、冠動脈ステントを患者内に配置することによって、Ｋｖ１．５の阻害を必要としている患者に投与され得る。ステントは、当業者に公知のあらゆる標準的な手段（例えば、コーティング若しくはステント表面に化合物を会合させるための他の手段、又はステント内への化合物の含浸）によって、化合物を含み得る。このようなステントは、カテーテル又は鼓動をモニターする他の装置によって、心膜内投与及び心臓内投与の両方で使用され得る。
【０１８７】
本発明の化合物を投与するための有用な薬学的剤形には、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤及び経口懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８８】
粉末化された活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇによって、２片の標準的な硬ゼラチンカプセルそれぞれを充填することによって、多数の単位カプセルが調製される。
【０１８９】
大豆油、綿実油又はオリーブオイルなどの消化可能な油中の活性成分の混合物が調製され、活性成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセルを形成するために、容積式ポンプを用いて、ゼラチン中に注入される。カプセルは、洗浄及び乾燥される。
【０１９０】
投薬単位が、活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微晶質セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ及びラクトース９８．８ｍｇであるように、慣用の手順によって多数の錠剤が調製される。口当たりをよくするために、又は吸収を遅延させるために適切なコーティングを施してもよい。
【０１９１】
注射による投与に適した非経口組成物は、１０容量％のプロピレングリコール中で活性成分１．５重量％を撹拌することによって調製される。注射用の水で溶液を所定の容量とし、滅菌する。
【０１９２】
水性懸濁液は、各５ｍＬが、細かく分割された活性成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液（米国薬局方）１．０ｇ及びバニリン０．０２５ｍＬを含有するように、経口投与用に調製される。
【０１９３】
本発明の化合物が段階的に投与され、又は別の治療剤とともに投与される場合には、一般に、同一の剤形を使用することが可能である。薬物が物理的な組み合わせで投与される場合には、組み合わされる薬物の適合性に応じて、剤形及び投与経路を選択すべきである。このように、同時投与という用語は、２つの薬剤を同時若しくは順次に投与すること、又は２つの成分の一定用量の組み合わせとして投与することが含むものと理解される。
【０１９４】
本発明の化合物は、単一の活性成分として投与することが可能であり、又は、キニジン、プロパフェノン、アムバシリド（ａｍｂａｓｉｌｉｄｅ）、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムなどのＫｖ１．５遮断活性を有する他の抗不整脈薬、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃｉｎｅ）、エリスロマイシン、ベラパミル、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドなどのＫｖ１．５遮断活性を有する他の化合物、又はＡＣＥ阻害剤（ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリルなど）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンなど）、強心配糖体（ジゴキシンなど）、Ｌ型カルシウムチャンネル遮断薬、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、選択的および非選択的β遮断薬など（これらに限定されない。）のその他の心血管薬、免疫抑制化合物、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、ナプロキセンなどのアスピリン以外の非選択的ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、分画されていないヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、チロビファンなどのＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤及びＰ２Ｔ受容体アンタゴニストの第二の活性成分と組み合わせて投与することが可能である。本発明の化合物は、単一の活性成分として、又はペースメーカー若しくは除細動装置と組み合わせて投与することも可能である。
【国際調査報告】
2008508285.tif 000102