(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される新規の化合物、および、それらの医薬組成物、および、それらの使用方法に関する。これらの新規の化合物は、癌の治療を提供する。2008530190.tif 000050
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008530190.tif 000040
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され；ここで、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ８によって置換されていてもよく；さらに、ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ９から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、＝Ｎ−、または、＝ＣＲ１０−であり；
Ｒ３およびＲ１０は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ１１−、または、複素環−Ｒ１２−から選択され；ここで、Ｒ３およびＲ１０は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１３によって置換されていてもよく；さらに、ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ１４から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、または、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり；ここで、前記任意の置換基は、１個またはそれ以上のＲ１５から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１６によって置換されていてもよく；さらに、ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ１７から選択される基によって置換されていてもよく；
Ａは、直接結合、または、Ｃ１〜２アルキレンであり；ここで、前記Ｃ１〜２アルキレンは、任意に、１個またはそれ以上のＲ１８によって置換されていてもよく；
環Ｃは、炭素環または複素環であり；ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ１９から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され；ここで、Ｒ７は、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ２０によって置換されていてもよく；さらに、ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２１から選択される基によって置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；ここで、Ｒ７の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、および、Ｒ２０は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ２２−、または、複素環−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ２０は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ２４によって置換されていてもよく；さらに、ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２５から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２５は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ２６によって置換されていてもよく；
Ｒ２４およびＲ２６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され；ここで、Ｒ２４およびＲ２６は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ２７によって置換されていてもよく；さらに、ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２８から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３２）−、または、−Ｎ（Ｒ３３）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され、ｓは、０〜２であり；
Ｒ２７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、または、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；および、
Ｒ２８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択される、上記化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、および、炭素環から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２が、水素である、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ３は、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１３によって置換されていてもよく；および、Ｒ１３は、ヒドロキシである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１６によって置換されていてもよく；ここで、Ｒ１６は、ヒドロキシである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項７】
Ａが、直接結合、または、Ｃ１〜２アルキレンであり；ここで、前記Ｃ１〜２アルキレンは、任意に、１個またはそれ以上のＲ１８によって置換されていてもよく；ここで、Ｒ１８は、ヒドロキシである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項８】
環Ｃが、フェニル、ピリジル、１，３−ベンゾジオキソリル、または、１Ｈ−インドリルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ７が、ハロ、および、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒ７は、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ２０によって置換されていてもよく；ここで、Ｒ２０は、ハロである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１０】
ｎが、０、１または２であり；ここで、Ｒ７の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化２】
2008530190.tif 000041
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩であって、式中：
Ｒ１は、メチル、イソプロポキシ、および、シクロプロピルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、＝Ｎ−、または、＝ＣＲ１０−であり；
Ｒ３は、水素、シアノ、カルバモイル、メチル、ヒドロキシメチル、および、メトキシカルボニルから選択され；
Ｒ１０は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メチル、アミノメチル、および、アセチルアミノメチルから選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、または、ヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ６は、水素、または、ヒドロキシメチルから選択され；
Ａは、直接結合、メチレン、または、ヒドロキシメチレンであり；
環Ｃは、フェニル、ピリダ−２−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、または、１Ｈ−インドール−３−イルであり；
Ｒ７は、トリフルオロメチル、および、フルオロであり；および、
ｎは、０、１または２であり；ここで、Ｒ７の意味は、同一でもよいし、または異なっていてもよい、上記化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１２】
以下から選択される式（Ｉ）：
【化３】
2008530190.tif 000042
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩：
（２Ｒ）−２−［９−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−｛［９−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−９−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン；
３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）エタノール；
６−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン；
３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン；および、
Ｎ−（（１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）アセトアミド。
【請求項１３】
式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の製造方法であって（ここで可変基は、特に他の規定がない限り、請求項１で定義された通りである）：
工程ａ）式（ＩＩ）で示される化合物と、式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応（下記式中Ｐｇは、窒素保護基であり、下記式中Ｌは置換可能な基である）：
【化４】
2008530190.tif 000043
【化５】
2008530190.tif 000044
工程ｂ）式（Ｉ）で示され、Ｒ５がヒドロキシメチルであり、Ｒ６が水素である化合物の場合；式（ＩＩ）で示される化合物と、式（ＩＶ）で示されるエポキシドとの反応：
【化６】
2008530190.tif 000045
工程ｃ）式（Ｉ）で示され、Ｘ１が＝ＣＲ１０−である化合物の場合；式（Ｖ）で示される化合物と、式（ＶＩ）で示される化合物との反応：
【化７】
2008530190.tif 000046
【化８】
2008530190.tif 000047
工程ｄ）式（Ｉ）で示され、Ｘ１が＝Ｎ−である化合物の場合；式（Ｖ）で示される化合物と、ＮａＮＯ２水溶液との反応；
工程ｅ）式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）で示されるアミンとを反応させること（下記式中Ｌは置換可能な基であり、Ｐｇは、窒素保護基である）：
【化９】
2008530190.tif 000048
【化１０】
2008530190.tif 000049
および、その後、必要に応じて：
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、その他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
ｉｉ）全ての保護基を除去すること；
ｉｉｉ）製薬上許容できる塩を形成すること、
で構成される、上記方法。
【請求項１４】
医薬品として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１５】
Ｔｒｋ活性を阻害するのに使用する医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項１６】
癌の治療または予防に使用する医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項１７】
増殖抑制効果を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項１８】
Ｔｒｋ活性を阻害する治療が必要な宿主に、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、Ｔｒｋ活性の阻害方法。
【請求項１９】
治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、癌の治療または予防方法。
【請求項２０】
増殖抑制効果による治療が必要な温血動物（例えばヒト）に、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、増殖抑制効果による治療が必要な温血動物（例えばヒト）において増殖抑制効果を生じさせる方法。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２２】
Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２３】
癌の治療または予防に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２４】
温血動物（例えばヒト）において増殖抑制効果を生じさせるのに使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２５】
Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２６】
癌の治療または予防に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２７】
増殖抑制効果を生じさせるのに使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２８】
前記癌は、先天性線維肉腫、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌（分泌乳癌を含む）、結腸直腸癌、前立腺癌（ホルモン抵抗性前立腺癌を含む）、膀胱癌、黒色腫、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、リンパ腫、甲状腺癌（甲状腺乳頭癌を含む）、中皮腫、および、白血病から選択される、請求項１６、１９、２３または２６に記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規のピラゾール誘導体、それらの医薬組成物、および、使用方法に関する。加えて、本発明は、癌の治療および予防的処置方法、および、これらのピラゾール誘導体の癌の治療および予防に使用する医薬品の製造における使用に関する。
【０００２】
発明の背景
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞のシグナル伝達において重要な役割を果たすプロテインキナーゼのサブファミリーであり、細胞増殖、生存、血管新生および転移などの多種多様な癌に関連するプロセスに関与する。現在のところ、トロポミオシン関連のキナーゼ（Ｔｒｋ）を含む１００種もの異なるＲＴＫが同定されている。
【０００３】
Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性増殖因子群によって活性化される高親和性受容体である。Ｔｒｋ受容体ファミリーには、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および、ＴｒｋＣの３種類が存在する。ＮＴのなかでも、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来の増殖因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、および、（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３が存在する。Ｔｒｋ受容体はそれぞれ、細胞外ドメイン（リガンド結合）、膜貫通領域、および、細胞ドメイン（キナーゼドメインを含む）を含む。リガンドと結合する際、このようなキナーゼは自己リン酸化を触媒し、下流のシグナル伝達経路を開始させる。
【０００４】
Ｔｒｋは、神経組織が発達する間にそこで広範囲に発現され、そこにおいてＴｒｋは、これらの細胞の維持と生存にとって重要である。しかしながら、Ｔｒｋ／ニューロトロフィン軸（または経路）に関する後胚期の役割は、疑問を残したままである。Ｔｒｋは、神経系の発達と機能の両方において重要な役割を果たすことを示す報告がなされている（Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．等，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２〜２８０）。
【０００５】
過去１０年間で、Ｔｒｋシグナル伝達と癌との関連を示す相当数の文献調査が公開されている。例えば、成人においてＴｒｋは神経系の外側では低いレベルで発現される一方で、後期前立腺癌においてＴｒｋ発現は増加する。正常な前立腺組織とアンドロゲン依存性の前立腺腫瘍はいずれも、低いレベルのＴｒｋＡを発現し、ＴｒｋＢおよびＣは検出不可能なのレベルでしか発現されない。しかしながら、Ｔｒｋ受容体の全てのアイソフォーム、同様にそれらの同源のリガンドは、後期のアンドロゲン非依存性前立腺癌においてアップレギュレートされる。さらに、これらの後期前立腺癌細胞は、それらの生存に関してＴｒｋ／ニューロトロフィン軸依存性になるという追加の証拠がある。それゆえに、Ｔｒｋ阻害剤は、アンドロゲン非依存性前立腺癌に特異的なアポトーシス誘導物質のクラスをもたらす可能性がある（Ｗｅｅｒａｒａｔｎａ，Ａ．Ｔ．等，Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０００，４５，Ｉ４０−Ｉ４８）。
【０００６】
その上、ごく最近の文献によれば、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅および／または突然変異が、分泌乳癌（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００２，２，３６７〜３７６）、結腸直腸癌（Ｂａｒｄｅｌｌｉ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３００，９４９〜９４９）、および、卵巣癌（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｂ．等，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９，２２４８〜２２５９）に関連していることも示されている。
【０００７】
選択的なＴｒｋチロシンキナーゼ阻害剤がいくつか報告されている。セファロン（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）は、Ｔｒｋ阻害剤として、ＣＥＰ−７５１、ＣＥＰ−７０１（Ｇｅｏｒｇｅ，Ｄ．等，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，５９，２３９５〜２３４１）およびその他のインドロカルバゾール類似体（ＷＯ０１１４３８０）を説明している。ＣＥＰ−７０１および／またはＣＥＰ７５１は、外科的な、または化学的に誘導されたアンドロゲン除去療法と組み合わせると、単剤治療だけの場合と比較して優れた有効性を提供したことが示されている。グラクソ・スミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、ＷＯ０２２０４７９、および、ＷＯ０２２０５１３でＴｒｋＡ阻害剤としてのある種のオキシインドール化合物を開示している。近年、日本たばこ（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）は、Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾリル縮合環化合物を報告している（ＪＰ２００３２３１６８７Ａ）。
【０００８】
上記に加えて、バーテックス・ファーマシューティカルズ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、ＷＯ０２５００６５、ＷＯ０２６２７８９，ＷＯ０３０２７１１１、および、ＷＯ２００４３７８１４で、ＧＳＫ３、オーロラなどの阻害剤としてのピラゾール化合物を説明しており；さらに、アストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は、ＩＧＦ−１受容体キナーゼに対する阻害剤としてのピラゾール化合物を報告している（ＷＯ０３４８１３３）。
【０００９】
発明の概要
本発明によれば、本出願人はここで、Ｔｒｋキナーゼ阻害活性を有することから、それらの抗増殖および／またはアポトーシス促進（例えば抗癌）活性に有用であり、さらにヒトまたは動物の体の治療方法において有用である新規のピラゾール化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を見出した。本発明はまた、前記ピラゾール化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の製造方法、それらをを含む医薬組成物、および、温血動物（例えばヒト）において抗増殖および／またはアポトーシス促進作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【００１０】
また本発明によれば、本出願人は、癌の治療においてこのようなピラゾール化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を用いる方法も提供する。
本発明で特許請求された化合物の特性は、細胞増殖に関連する病態、例えば癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに、網膜血管の増殖を伴う眼疾患の治療に有用であると予想される。
【００１１】
その上、本発明の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩は、先天性線維肉腫、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌（分泌乳癌を含む）、結腸直腸癌、前立腺癌（ホルモン抵抗性前立腺癌を含む）、膀胱癌、黒色腫、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、リンパ腫、甲状腺癌（甲状腺乳頭癌を含む）、中皮腫、および、白血病；具体的には卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、および、肺癌−ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ；より具体的には、前立腺癌；および、より具体的には、ホルモン抵抗性前立腺癌から選択される癌の治療または予防に有用であると予想される。
【００１２】
発明の詳細な記述
従って、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を提供する：
【００１３】
【化１】
2008530190.tif 000002
【００１４】
式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され；ここで、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ８によって置換されていてもよく；さらに、ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ９から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、＝Ｎ−、または、＝ＣＲ１０−であり；
Ｒ３およびＲ１０は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ１１−、または、複素環−Ｒ１２−から選択され；ここで、Ｒ３およびＲ１０は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１３によって置換されていてもよく；さらに、ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ１４から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、または、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり；ここで、前記任意の置換基は、１個またはそれ以上のＲ１５から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１６によって置換されていてもよく；さらに、ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ１７から選択される基によって置換されていてもよく；
Ａは、直接結合、または、Ｃ１〜２アルキレンであり；ここで、前記Ｃ１〜２アルキレンは、任意に、１個またはそれ以上のＲ１８によって置換されていてもよく；
環Ｃは、炭素環または複素環であり；ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ１９から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され；ここで、Ｒ７は、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ２０によって置換されていてもよく；さらに、ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２１から選択される基によって置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；ここで、Ｒ７の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、および、Ｒ２０、および、は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ２２−、または、複素環−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ２０は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ２４によって置換されていてもよく；さらに、ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２５から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２５は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ２６によって置換されていてもよく；
Ｒ２４およびＲ２６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され；ここで、Ｒ２４およびＲ２６は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ２７によって置換されていてもよく；さらに、ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２８から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３２）−、または、−Ｎ（Ｒ３３）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され、ｓは、０〜２であり；
Ｒ２７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、または、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；および、
Ｒ２８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択される。
【００１５】
式（Ｉ）に含まれる可変基の具体的な値は、以下の通りである。このような値は、定義、請求項または、上記または下記で定義された実施態様のいずれかに従って用いてもよい。
【００１６】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、および、炭素環から選択される。
Ｒ１は、メチル、イソプロポキシ、および、シクロプロピルから選択される。
Ｒ２は、水素である。
【００１７】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、および、炭素環から選択される。
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、メチル、イソプロポキシ、および、シクロプロピルから選択される。
【００１８】
Ｘ１は、＝ＣＲ１０−であり、Ｘ２およびＸ３は、独立して、−Ｎ＝から選択される。
Ｘ１およびＸ２は、独立して、＝ＣＲ１０−から選択され、Ｘ３は、−Ｎ＝である。
Ｘ１およびＸ３は、独立して、＝ＣＲ１０−から選択され、Ｘ２は、−Ｎ＝である。
【００１９】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、＝ＣＲ１０−から選択される。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、−Ｎ＝から選択される。
Ｒ３は、水素、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ３は、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１３によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ヒドロキシである。
【００２０】
Ｒ３は、水素、シアノ、カルバモイル、メチル、および、メトキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ３は、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１３によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ヒドロキシである。
【００２１】
Ｒ３は、水素、および、Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、Ｒ３は、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１３によって置換されていてもよく；ここで、Ｒ１３は、ヒドロキシである。
【００２２】
Ｒ３は、水素、シアノ、カルバモイル、メチル、ヒドロキシメチル、および、メトキシカルボニルから選択される。
Ｒ３は、水素、メチル、および、ヒドロキシメチルから選択される。
【００２３】
Ｒ３およびＲ１０は、独立して、水素、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ３およびＲ１０は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１３によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アミノ、および、Ｃ１〜６アルカノイルアミノから選択される。
【００２４】
Ｒ３およびＲ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メチル、および、エトキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ３およびＲ１０は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１３によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アミノ、および、アセチルアミノから選択される。
【００２５】
Ｒ３およびＲ１０は、独立して、水素、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ３およびＲ１０は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１３によって置換されていてもよく；ここで、Ｒ１３は、ヒドロキシである。
【００２６】
Ｒ３およびＲ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メチル、アミノメチル、アセチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、および、エトキシカルボニルから選択される。
【００２７】
Ｒ３およびＲ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メチル、ヒドロキシメチル、および、エトキシカルボニルから選択される。
Ｒ１０は、水素、ハロ、シアノ、カルバモイル、および、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒ１０は、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１３によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、アミノ、および、Ｃ１〜６アルカノイルアミノから選択される。
【００２８】
Ｒ１０は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、および、メチルから選択され；ここで、Ｒ１０は、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１３によって置換されていてもよく；
Ｒ１３は、アミノ、および、アセチルアミノから選択される。
【００２９】
Ｒ１０は、水素、ハロ、シアノ、カルバモイル、および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択される。
Ｒ１０は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メチル、アミノメチル、および、アセチルアミノメチルから選択される。
【００３０】
Ｒ１０は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、および、エトキシカルボニルから選択される。
Ｒ４は、水素である。
【００３１】
Ｒ４は、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり；ここで、前記任意の置換基は、１個またはそれ以上のＲ１５から選択される。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１６によって置換されていてもよく；ここで、
Ｒ１６は、ヒドロキシである。
【００３２】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、メチル、エチル、または、ヒドロキシメチルから選択される。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、メチル、または、ヒドロキシメチルから選択される。
【００３３】
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、または、ヒドロキシメチルから選択される。
Ｒ５は、水素、メチル、または、ヒドロキシメチルから選択される。
Ｒ６は、水素、または、ヒドロキシメチルから選択される。
【００３４】
Ｒ６は、水素である。
Ａは、直接結合である。
Ａは、Ｃ１〜２アルキレンであり；ここで、前記Ｃ１〜２アルキレンは、任意に、１個またはそれ以上のＲ１８によって置換されていてもよい。
【００３５】
Ａは、直接結合、または、Ｃ１〜２アルキレンであり；ここで、前記Ｃ１〜２アルキレンは、任意に、１個またはそれ以上のＲ１８によって置換されていてもよく；ここで、
Ｒ１８は、ヒドロキシである。
【００３６】
Ａは、直接結合、または、メチレンであり；ここで、前記Ｃ１〜２アルキレンは、任意に、１個またはそれ以上のＲ１８によって置換されていてもよく；ここで、
Ｒ１８は、ヒドロキシである。
【００３７】
Ａは、直接結合、メチレン、または、ヒドロキシメチレンである。
環Ｃは、複素環であり；ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ１９から選択される基によって置換されていてもよい。
【００３８】
環Ｃは、炭素環である。
環Ｃは、炭素環または複素環である。
環Ｃは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、または、１Ｈ−インドリルである。
【００３９】
環Ｃは、フェニル、ピリジル、１，３−ベンゾジオキソリル、または、１Ｈ−インドリルである。
環Ｃは、フェニル、ピリダ−２−イル、ピリミジン−２−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、または、１Ｈ−インドール−３−イルである。
【００４０】
環Ｃは、フェニル、ピリダ−２−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、または、１Ｈ−インドール−３−イルである。
環Ｃは、フェニルである。
【００４１】
環Ｃは、ピリジルである。
環Ｃは、ピリダ−２−イルである。
環Ｃは、ピリミジニルである。
【００４２】
環Ｃは、ピリミジン−２−イルである。
Ｒ７は、ハロ、および、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒ７は、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ２０によって置換されていてもよく；ここで、
Ｒ２０は、ハロである。
【００４３】
Ｒ７は、フルオロ、および、メチルから選択され；ここで、Ｒ７は、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ２０によって置換されていてもよく；ここで、
Ｒ２０は、フルオロである。
【００４４】
Ｒ７は、ハロである。
Ｒ７は、トリフルオロメチル、および、フルオロである。
Ｒ７は、フルオロである。
【００４５】
ｎは、０、１または２であり；ここで、Ｒ７の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
ｎは、０または１である。
【００４６】
ｎは、１である。
環Ｃ、Ｒ７、および、ｎは、一緒になって、４−フルオロフェニル、５−フルオロピリダ−２−イル、または、５−フルオロピリミジン−２−イルを形成する。
【００４７】
環Ｃ、Ｒ７、および、ｎは、一緒になって、４−フルオロフェニルを形成する。
環Ｃ、Ｒ７、および、ｎは、一緒になって、５−フルオロピリダ−２−イルを形成する。
【００４８】
環Ｃ、Ｒ７、および、ｎは、一緒になって、５−フルオロピリミジン−２−イルを形成する。
それゆえに、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩（上記で示した通り）が提供され、式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、および、炭素環から選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、＝Ｎ−、または、＝ＣＲ１０−であり；
Ｒ３およびＲ１０は、独立して、水素、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ３およびＲ１０は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１３によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１６によって置換されていてもよく；
Ａは、直接結合、または、Ｃ１〜２アルキレンであり；ここで、前記Ｃ１〜２アルキレンは、任意に、１個またはそれ以上のＲ１８によって置換されていてもよく；
環Ｃは、炭素環または複素環であり；
Ｒ７は、ハロ、および、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒ７は、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ２０によって置換されていてもよく；
ｎは、０、１または２であり；ここで、Ｒ７の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アミノ、および、Ｃ１〜６アルカノイルアミノから選択され；
Ｒ１６は、ヒドロキシであり；
Ｒ１８は、ヒドロキシであり；
Ｒ２０は、ハロである。
【００４９】
それゆえに、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩（上記で示した通り）が提供され、式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、および、炭素環から選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、＝Ｎ−、または、＝ＣＲ１０−であり；
Ｒ３およびＲ１０は、独立して、水素、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ３およびＲ１０は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１３によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、任意に、炭素上で、１個またはそれ以上のＲ１６によって置換されていてもよく；
Ａは、直接結合であり；
環Ｃは、炭素環であり；
Ｒ７は、ハロであり；
ｎは、１であり；
Ｒ１３は、ヒドロキシであり；および、
Ｒ１６は、ヒドロキシである。
【００５０】
それゆえに、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩（上記で示した通り）が提供され、式中：
Ｒ１は、メチル、イソプロポキシ、および、シクロプロピルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、＝Ｎ−、または、＝ＣＲ１０−であり；
Ｒ３は、水素、シアノ、カルバモイル、メチル、ヒドロキシメチル、および、メトキシカルボニルから選択され；
Ｒ１０は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メチル、アミノメチル、および、アセチルアミノメチルから選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、または、ヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ６は、水素、または、ヒドロキシメチルから選択され；
Ａは、直接結合、メチレン、または、ヒドロキシメチレンであり；
環Ｃは、フェニル、ピリダ−２−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、または、１Ｈ−インドール−３−イルであり；
Ｒ７は、トリフルオロメチル、および、フルオロであり；
ｎは、０、１または２であり；ここで、Ｒ７の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
【００５１】
それゆえに、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩（上記で示した通り）が提供され、式中：
Ｒ１は、メチル、イソプロポキシ、および、シクロプロピルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、＝Ｎ−、または、＝ＣＲ１０−であり；
Ｒ３は、水素、メチル、および、ヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル、または、ヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ６は、水素、または、ヒドロキシメチルから選択され；
Ａは、直接結合であり；
環Ｃは、フェニルであり；
Ｒ７は、フルオロであり；
ｎは、１であり；および、
Ｒ１０は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、および、エトキシカルボニルから選択される。
【００５２】
本発明のその他の形態において、本発明の好ましい化合物は、実施例に記載のいずれか一種、またはそれらの製薬上許容できる塩である。
本発明のさらなる形態において、実施例１、３、８、１３、２１、２２、２３、２４、２７または４３、またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
【００５３】
さらなる実施態様において、本発明は、医薬品として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害に使用する医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
【００５４】
さらなる実施態様において、本発明は、癌の治療または予防に使用する医薬品の製造において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
【００５５】
さらなる実施態様において、本発明は、温血動物（例えばヒト）において癌の治療に使用する医薬品の製造において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
【００５６】
さらなる実施態様において、本発明は、温血動物（例えばヒト）において、癌（充実性腫瘍、および、白血病）、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに、網膜血管の増殖を伴う眼疾患の治療または予防に使用する医薬品の製造において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
【００５７】
さらなる実施態様において、本発明は、増殖抑制効果を生じさせるのに使用する医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
【００５８】
さらなる実施態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害による治療が必要な宿主に、治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、Ｔｒｋ活性の阻害方法を提供する。
【００５９】
さらなる実施態様において、本発明は、癌の治療が必要な宿主に、治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【００６０】
さらなる実施態様において、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、癌の治療または予防方法を提供する。
【００６１】
さらなる実施態様において、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、温血動物（例えばヒト）における、癌（充実性腫瘍、および、白血病）、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに、網膜血管の増殖を伴う眼疾患の治療または予防方法を提供する。
【００６２】
さらなる実施態様において、本発明は、増殖抑制効果による治療が必要な温血動物（例えばヒト）に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、このような温血動物（例えばヒト）において増殖抑制効果を生じさせる方法を提供する。
【００６３】
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００６４】
さらなる実施態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
さらなる実施態様において、本発明は、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００６６】
さらなる実施態様において、本発明は、癌の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００６７】
さらなる実施態様において、本発明は、癌（充実性腫瘍、および、白血病）、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに、網膜血管の増殖を伴う眼疾患の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
さらなる実施態様において、本発明は、温血動物（例えばヒト）において増殖抑制効果を生じさせるのに使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００６９】
さらなる実施態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、癌の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
【００７０】
さらなる実施態様において、本発明は、温血動物（例えばヒト）における癌の治療に使用するための、式（I）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
【００７１】
さらなる実施態様において、本発明は、温血動物（例えばヒト）において、癌（充実性腫瘍、および、白血病）、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに、網膜血管の増殖を伴う眼疾患の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
【００７２】
さらなる実施態様において、本発明は、増殖抑制効果を生じさせるのに使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
一実施態様において、Ｔｒｋ活性の阻害と言う場合、これは、具体的にはＴｒｋＡ活性の阻害を意味する。
【００７３】
その他の実施態様において、Ｔｒｋ活性の阻害と言う場合、これは、具体的にはＴｒｋＢ活性の阻害を意味する。
【００７４】
癌の治療（または予防）という場合、これは、具体的には、先天性線維肉腫、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌（分泌乳癌を含む）、結腸直腸癌、前立腺癌（ホルモン抵抗性前立腺癌を含む）、膀胱癌、黒色腫、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、リンパ腫、甲状腺癌（甲状腺乳頭癌を含む）、中皮腫、白血病、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、例えば先天性線維肉腫および骨肉腫の治療（または予防）を意味する。より具体的には、上記癌は、前立腺癌を意味する。加えて、より具体的には、上記癌は、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌および／または乳癌を意味する。さらなる形態において、上記癌は、ホルモン抵抗性前立腺癌を意味する。
【００７５】
本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の製造方法が提供され、本方法（ここで可変基は、特に他の規定がない限り、式（Ｉ）で定義された通りである）は、以下で構成される：
工程ａ）式（ＩＩ）で示される化合物と、式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応（下記式中Ｐｇは、窒素保護基であり、下記式中Ｌは置換可能な基である）：
【００７６】
【化２】
2008530190.tif 000003
【００７７】
【化３】
2008530190.tif 000004
【００７８】
工程ｂ）式（Ｉ）で示され、Ｒ５がヒドロキシメチルであり、Ｒ６が水素である化合物の場合；式（ＩＩ）で示される化合物と、式（ＩＶ）で示されるエポキシドとの反応：
【００７９】
【化４】
2008530190.tif 000005
【００８０】
工程ｃ）式（Ｉ）で示され、Ｘ１が＝ＣＲ１０−である化合物の場合；式（Ｖ）で示される化合物と、式（ＶＩ）で示される化合物との反応：
【００８１】
【化５】
2008530190.tif 000006
【００８２】
【化６】
2008530190.tif 000007
【００８３】
工程ｄ）式（Ｉ）で示され、Ｘ１が＝Ｎ−である化合物の場合；式（Ｖ）で示される化合物と、ＮａＮＯ２水溶液との反応；
工程ｅ）式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）で示されるアミンとを反応させること（下記式中Ｌは置換可能な基であり、Ｐｇは、窒素保護基である）：
【００８４】
【化７】
2008530190.tif 000008
【００８５】
【化８】
2008530190.tif 000009
【００８６】
および、その後、必要に応じて：
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、その他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
ｉｉ）全ての保護基を除去すること；
ｉｉｉ）製薬上許容できる塩を形成すること。
【００８７】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌに適した値は、例えば、ハロ、または、スルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００８８】
Ｐｇは、窒素保護基である。Ｐｇに適した値は、以下で説明する。
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
工程ａ）式（ＩＩ）で示される化合物と（ＩＩＩ）とを、標準的な求核付加反応下で一緒に反応させてもよく、例えば、適切な塩基（例えば炭酸カリウム）、および、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下で、２５〜１００℃の範囲の温度で反応させてもよい。
【００８９】
式（ＩＩ）で示される化合物は、スキーム１に従って製造してもよい：
【００９０】
【化９】
2008530190.tif 000010
【００９１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｄ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、もしくは文献において既知のものでもよく、または、当業界既知の標準的な方法によって製造してもよい。
【００９２】
工程ｂ）式（ＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は、エポキシド環を開環させる反応条件下で一緒に反応させることができ、例えば、適切な触媒、（例えばＬｉＣｌＯ４、ＮａＣｌＯ４、Ｍｇ（ＣｌＯ４）２）、および、適切な溶媒（例えばＣＨ３ＣＮ）の存在下で、２５〜８０℃の範囲の温度で反応させることができる。
【００９３】
式（ＩＶ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、もしくは文献において既知のものでもよく、または、当業界既知の標準的な方法によって製造してもよい。
工程ｃ）式（Ｖ）で示される化合物、および、式（ＶＩ）で示される化合物は、適切な溶媒（例えばエタノール）中で、還流温度で一緒に反応させることができる。
【００９４】
化合物（Ｖ）は、スキーム２に従って製造してもよい：
【００９５】
【化１０】
2008530190.tif 000011
【００９６】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）および（ＶＩ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、もしくは文献において既知のものでもよく、または、当業界既知の標準的な方法によって製造してもよい。
【００９７】
工程ｄ）式（Ｖ）で示される化合物とＮａＮＯ２水溶液とは、酢酸水溶液中で一緒に反応させることができる。
工程ｅ）式（ＶＩＩ）で示される化合物および（ＶＩＩＩ）は、工程ａ）で列挙した条件下で一緒に反応させることができる。
【００９８】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、スキーム３に従って製造してもよい：
【００９９】
【化１１】
2008530190.tif 000012
【０１００】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、もしくは文献において既知のものでもよく、または、当業界既知の標準的な方法によって製造してもよい。
本明細書で開示された特定の中間体は新規であり、このような中間体も本発明のさらなる特徴として提供される。
【０１０１】
当然のことながら、本発明の化合物における所定の様々な環の置換基は、上述の工程の前に、またはその直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入してもよいし、または、従来の官能基の修飾によって作製してもよく、そのようなものとして本発明の方法の形態に含まれる。このような反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および、置換基の酸化が挙げられる。このような手法の試薬および反応条件は、化学技術において周知である。芳香族置換反応の具体例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えばフリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アシルとルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキルとルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；および、ハロゲノ基の導入が挙げられる。修飾の具体例としては、例えばニッケル触媒を用いた接触水素化によるニトロ基のアミノ基への還元、または、塩酸の存在下で加熱しながら鉄を用いた処理；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【０１０２】
また当然ながら、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいて、化合物中のいずれかの感受性の基を保護することが必要であるか、または望ましい場合がある。保護が必要であるか、または望ましい場合、適切な保護方法は当業者既知である。標準的な技法に従って従来の保護基を用いてもよい（説明としては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ），１９９１を参照）。従って、反応物にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基が含まれる場合、本明細書で述べられた反応のうちいくつかでそのような基を保護することが望ましい場合がある。
【０１０３】
アミノまたはアルキルアミノ基に適切な保護基は、例を挙げれば、アシル基、例えばアルカノイル基、具体的にはアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、または、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に関する脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々である。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイル、または、アルコキシカルボニル基、または、アロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去することもできる。あるいは、アシル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、塩化水素酸、硫酸またはリン酸、または、トリフルオロ酢酸のような適切な酸を用いた処理によって除去してもよいし、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えばパラジウムを担持した炭素のような触媒上での水素添加によって、または、ホウ素トリス（トリフルオロ酢酸塩）のようなルイス酸を用いた処理によって除去してもよい。一級アミノ基に適切なその代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、または、ヒドラジンを用いた処理によって除去してもよい。
【０１０４】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例を挙げれば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に関する脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々であると予想される。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去することもできる。あるいは、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、パラジウムを担持した炭素のような触媒上での水素添加によって除去してもよい。
【０１０５】
カルボキシ基に適した保護基は、例を挙げれば、エステル化基、例えばメチルまたはエチル基であり、これらは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基を用いた加水分解によって除去してもよく、または、例えばｔ−ブチル基であり、これは、例えば、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸などの酸を用いた処理によって除去してもよく、または、例えばベンジル基であり、これは、例えばパラジウムを担持した炭素のような触媒上での水素添加によって除去してもよい。
【０１０６】
保護基は、化学技術において周知の従来技術を用いて合成中のいずれの都合のよい段階で除去してもよい。
【０１０７】
定義
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖アルキル基と分枝アルキル基の両方を含むが、「プロピル」のように個々のアルキル基を述べる場合、直鎖の形態のみに特定される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および、ｔ−ブチルを含む。しかしながら、「プロピル」のように個々のアルキル基を述べる場合、直鎖の形態のみに特定され、一方で、「イソプロピル」のように個々の分枝アルキル基を述べる場合、分枝鎖の形態のみに特定される。同様の慣例をその他のラジカルにも適用する。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを意味する。
【０１０８】
任意の置換基が「１個またはそれ以上の」基から選択される場合、当然ながら、この定義は、規定された基のいずれか１種から選択されるいずれかの置換基、または、規定された基の２種またはそれ以上から選択される置換基を含む。
【０１０９】
「複素環」は、４〜１２個の原子を含む飽和、部分的に飽和、または不飽和の単環または二環式の環であり、上記原子のうち少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、これらは、特に他の規定がない限り、炭素または窒素に連結されており、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、環の硫黄原子は、酸化されてＳ−酸化物を形成してもよい。用語「複素環」の例と適切な値は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−酸化物、および、キノリン−Ｎ−酸化物である。用語「複素環」のさらなる例および適切な値は、モルホリノ、ピペラジニル、および、ピロリジニルである。本発明の一形態において、「複素環」は、５または６個の原子を含む飽和、部分的に飽和、または不飽和の単環式または二環式の環であり、上記原子のうち少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、これらは、特に他の規定がない限り、炭素または窒素に連結されており、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えらえていてもよく、環の硫黄原子は、酸化されてＳ−酸化物を形成してもよい。
【０１１０】
「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」は、３〜１２個の原子を含む飽和、部分的に飽和、または不飽和の単環または二環式の炭素環であり；ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えらえていてもよい。具体的には、「炭素環」は、５または６個の原子を含む単環式の環、または、９または１０個の原子を含む二環式の環である。「炭素環」に適した値としては、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル（ｔｅｔｒａｌｉｎｙｌ）、インダニル、または、１−オキソインダニルが挙げられる。
【０１１１】
単独で、または、接頭辞として用いられる用語「Ｃｍ〜ｎ」または「Ｃｍ〜ｎ基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するあらゆる基を意味する。
用語「任意に置換された」は、置換されている基、構造または分子のいずれかを意味し、さらに置換さていない基、構造または分子のいずれかも意味する。
【０１１２】
「Ｃ１〜６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」の例としては、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルコキシ」の例としては、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、メトキシ、エトキシ、および、プロポキシが挙げられる。「Ｃ１〜６アルコキシイミノ」の例としては、Ｃ１〜４アルコキシイミノ、Ｃ１〜３アルコキシイミノ、メトキシイミノ、エトキシイミノ、および、プロポキシイミノが挙げられる。「Ｃ１〜６アルカノイルアミノ」の例としては、ホルムアミド、アセトアミド、および、プロピオニルアミノが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）」の例としては、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、および、エチルスルホニルが挙げられる。の例「Ｃ１〜６アルキルチオ」としては、メチルチオ、および、エチルチオが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ」の例としては、メチルスルホニルアミノ、および、エチルスルホニルアミノが挙げられる。「Ｃ１〜６アルカノイル」の例としては、Ｃ１〜４アルカノイル、プロピオニル、および、アセチルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」の例としては、メチルアミノ、および、エチルアミノが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ」の例としては、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ、および、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。「Ｃ２〜６アルケニル」の例は、ビニル、アリル、および、１−プロペニルである。「Ｃ２〜６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、および、２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル、および、Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル、および、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニル、および、エチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル、および、メチルエチルアミノカルボニルである。
【０１１３】
「ＲＴ」または「ｒｔ」は、室温を意味する。
本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、例えば、本発明の十分に塩基性の化合物の酸付加塩であり、例えば無機または有機酸との酸付加塩であり、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。加えて、本発明の十分に酸性の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または、生理学的に許容できるカチオンを生じさせる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、または、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１１４】
注目すべきことに、本発明において特許請求された化合物は様々な共鳴構造で存在する可能性があるため、っ本発明において特許請求された化合物は、可能性のあるあらゆる共鳴構造を含み、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびに全ての互変異性型が挙げられる。
【０１１５】
また当然ながら、ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒和、加えて非溶媒和の形態、例えば水和物の形態で存在する可能性がある。本発明は、このような溶媒和型全てを包含する。
【０１１６】
調合物
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔内、膣、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下、脳室内投与してもよいし、注射によって関節に投与してもよい。
【０１１７】
一人一人の患者に最適なそれぞれの処方計画および投与量レベルを決定する際に、投与量は、投与経路、病気の重症度、患者の年齢と体重、および、担当医によって一般的に考察されるその他の因子に依存すると予想される。
【０１１８】
本発明の化合物の癌治療に使用するための有効量は、温血動物（特にヒト）において、症状の面で、癌の症状を軽減する、癌の進行を遅らせる、または、癌の症状を示す患者において悪化する危険を低減するのに十分な量である
。
【０１１９】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性の製薬上許容できるキャリアーは、固体または液体のいずれかが可能である。固形製剤としては、粉末、錠剤、分散性の顆粒、カプセル、カシェ剤、および、坐剤が挙げられる。
【０１２０】
固形キャリアーは、希釈剤、矯味矯臭薬剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、または、錠剤崩壊剤としても作用する可能性がある１種またはそれ以上の物質であってもよいし、カプセル封入のための材料であってもよい。
【０１２１】
粉末の場合、キャリアーは微粉化した固体であり、これは、微粉化した活性成分と混合されている。錠剤の場合、活性成分と、必要な結合特性を適切な比率で有するキャリアーとを混合し、望ましい形状およびサイズに圧縮する。
【０１２２】
坐剤組成物を製造するためには、まず低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物およびカカオバターを融解し、そこに、例えば撹拌によって活性成分を分散させる。次に、溶融した均一な混合物を手ごろなサイズの型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。
【０１２３】
適切なキャリアーとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられる。
【０１２４】
本発明の化合物のうちいくつかは、様々な無機および有機酸ならびに塩基と塩を形成することができ、このような塩も本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタメート、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、および、ウンデカン酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、および、アミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシン、オルニチンなどが挙げられる。また、塩基性窒素を含む基は、以下のような物質で四級化されていてもよい：低級ハロゲン化アルキル、例えばハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル；硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えばハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルなど。非毒性の生理学的に許容できる塩が好ましいが、その他の塩も有用であり、例えば生成物を単離したり、または、精製したりする場合に有用である。
【０１２５】
このような塩は、従来の手段で形成することができ、例えば、塩が不溶性の溶媒または媒体中で、または、水のような溶媒中で、生成物の遊離塩基の形態と、適切な酸の１種またはそれ以上の等価体とを反応させ、真空中で、または、凍結乾燥によって、または、適切なイオン交換樹脂上で存在する塩のアニオンをその他のアニオンに交換することによって回収を行うことによって形成される。
【０１２６】
ヒトなどの哺乳動物の治療的処置（予防的処理を含む）のために式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を使用するために、本化合物は、一般的には、標準的な製薬上の実施に従って医薬組成物として製剤化される。
【０１２７】
本明細書で述べられた１またはそれ以上の病気の状態の治療において、本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、１またはそれ以上の薬理作用のある有用な物質を含んでいてもよいし、または、それらと（同時に、または、連続的に）共投与してもよい。
【０１２８】
組成物という用語は、活性成分または製薬上許容できる塩と、製薬上許容できるキャリアーとの調合物を含むこととする。例えば、本発明は、当業界既知の手段によって、例えば、錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、鼻腔用スプレー、坐剤、吸入のための微粉またはエアロゾルまたはネブライザーの形態に製剤化されてもよいし、さらに、非経口で使用するための（例えば静脈内、筋肉内、または、輸液）、滅菌水性もしくは油性溶液、または、懸濁液、または、滅菌エマルジョンの形態に製剤化されてもよい。
【０１２９】
液状組成物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。非経口投与に適した液状製剤の例として、活性な化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液も挙げられる。また、液状組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液として製剤化してもよい。経口投与用水溶液は、水に活性成分を溶解させ、必要に応じて適切な着色剤、矯味矯臭薬剤、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。経口で使用するための水性懸濁液は、天然ゴム類、合成ゴム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性物質、および、医薬製剤の技術分野において既知のその他の懸濁化剤と共に、水に微粉化した活性成分を分散することによって製造することができる。
【０１３０】
医薬組成物は、１回投与量の形態であってもよい。このような形態において、本組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。１回投与量は、パッケージ化された製剤であってもよく、このパッケージにはそれぞれ独立した形態の調製物が含まれ、例えば、箱詰めされたバイアルまたはアンプル中の錠剤、カプセルおよび粉末である。また、１回投与量は、カプセル、カシェ剤または錠剤そのものであってもよいし、または、適切な数の上記パッケージ化された形態のいずれかであってもよい。
【０１３１】
併用治療
本明細書において定義される抗癌治療は、単独療法として施してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術、または、放射線治療、または、化学療法を併用してもよい。このような化学療法は、以下のカテゴリーの抗癌剤の１種またはそれ以上を含んでいてもよい：
（ｉ）内科的腫瘍学的手法で用いられるような抗増殖性／抗新生物薬、および、それらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、および、ニトロソウレア類）；代謝拮抗物質（例えば、抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン様５−フルオロウラシル、および、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、および、ヒドロキシ尿素；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン様アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、および、ミトラマイシン）；細胞分裂抑制薬（例えば、ビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびに、タキソイド様タキソールおよびタキソテール）；および、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン様エトポシド、および、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、および、カンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制性剤、例えば抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、および、ヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、および、ブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、および、エキセメスタン）、および、５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する物質（例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤様マリマスタット、および、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体の機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子の機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤としては、以下が挙げられる：増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）］、および、抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、および、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ，ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ，ＯＳＩ−７７４）、および、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、および、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチン（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）］、化合物、例えば国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、および、ＷＯ９８／１３３５４で開示されたもの）、および、その他のメカニズムによって作用する化合物（例えば、リノマイド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、および、アンギオスタチン）；
（ｖｉ）血管に障害を与える物質、例えばコンブレタスタチンＡ４、ならびに、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、および、ＷＯ０２／０８２１３で開示された化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上記で列挙した標的を対象とする療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ、例えば、異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３、または、異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子−酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または、細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いたアプローチ、および、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線治療に対する患者の耐性を高めるアプローチなど；
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボでのアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４、または、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のようなトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチなど；
（ｘ）そ他の治療計画処理としては、以下が挙げられる：デキサメタゾン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、イソトレチノイン（１３−シスレチノイン酸）、サリドマイド、レベミド（ｒｅｖｅｍｉｄ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｍａｂ）、アリムタ（ＡＬＩＭＴＡ）、セファロン（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）のキナーゼ阻害剤ＣＥＰ−７０１、および、ＣＥＰ−２５６３、抗Ｔｒｋ、または、抗ＮＧＦモノクローナル抗体、１３１Ｉ−メタヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）を用いた標的放射線療法、化学療法の後の、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）使用または不使用の抗Ｇ（Ｄ２）モノクローナル抗体治療。
【０１３２】
このような併用治療は、個々の治療成分の同時の、連続的な、または、別々の投与方法のいずれで達成してもよい。このような組み合わせ製品において、本発明の化合物は、上記で説明されている用量範囲内で用いられ、その他の製薬的に活性な物質は、その承認された用量の範囲で用いられる。このような組み合わせ製品において、本発明の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩は、上記で説明されている投与量の範囲内で用いられ、その他の製薬的に活性な物質は、その承認された投与量の範囲で用いられる。
【０１３３】
合成
本発明の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩は、有機合成分野の当業者には周知の多数の方法で製造することができる。本発明の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩は、以下で説明されている方法を、合成有機化学分野において既知の合成方法、または、当業者に認められるようなそれらの改変法と共に用いて合成することができる。このような方法としては、これらに限定されないが、以下で説明されている方法が挙げられる。本明細書で引用された全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に包含される。
【０１３４】
本発明の新規の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩は、本明細書で説明されている反応および技術を用いて製造してもよい。このような反応は、用いられる試薬および材料に適しており、さらに実行される変換に適している溶媒中で行われる。また当然ながら、以下で説明されている合成方法の記載において、全ての提唱されている反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間、および、精製手法などは、その反応にとって標準的な条件になるように選択され、それらは当業者であれば容易に理解されるものと思われる。有機合成分野の当業者であれば当然ながら、分子の様々な部分に存在する官能基は、提唱されている試薬および反応に適合していなければならない。このように、反応条件に適合する置換基が制限されることは当業者であれば容易に理解できると思われ、その場合は、その代わりの方法を使用しなければならない。
【０１３５】
実施例
以下、以下の説明に役立つ例を参照しながら本発明をさらに説明するが、特に他の指定がない限り、以下の通りとする：
（ｉ）温度は、セルシウス度（℃）で示される；操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行われる；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧下で（４．５〜３０ｍｍＨｇ）用いて、６０℃以下の槽温度で行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；
（ｉｖ）一般的に、反応経過はＴＬＣ、または、液体クロマトグラフィー／マススペクトロスコピー（ＬＣ／ＭＳ）に従い、反応時間は、説明のためだけに示した；
（ｖ）最終産物は、条件を満たしたプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、および／または、マススペクトルデータを有していた；
（ｖｉ）収量は、説明のためだけに示したが、この収量は、必ずしも念入りなプロセス開発により得ることができる値ではない；より多くの材料が必要な場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータが示されている場合、ＮＭＲデータは、主要な特徴を示すプロトンのデルタ値の形態であり、この値は、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示され、特に他の指定がない限りＤＭＳＯ−ｄ６中で３００ＭＨｚで決定された；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、それらの通常の意味を有する；
（ｉｘ）溶媒比は、体積：体積（ｖ／ｖ）という単位で示される。
【０１３６】
（ｘ）以下の略語を用いた：
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＥｔＯＨ  エタノール；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＯＨ  メタノール；および、
ＤＣＭ  ジクロロメタン。
【０１３７】
実施例１
（２Ｒ）−２−［９−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中の（Ｒ）−２−［５−アミノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法４０；０．３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、および、酢酸ホルムアミジン（０．２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間加熱還流した。次に、この反応液を濃縮した、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、表題の化合物を得た（０．１１ｇ，３５％）。NMR(400 MHz, CD3OD) 8.32 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H). MS: 計算値: 393; 実測値: [M+H]+ 394。
【０１３８】
実施例２〜８
実施例１と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なアミノピリミジンから酢酸ホルムアミジン（または、実施例６では塩酸アセトアミジン）での処理によって合成した。
【０１３９】
【表１】
2008530190.tif 000013
【０１４０】
実施例９
（２Ｒ）−２−［３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
（Ｒ）−２−［５−アミノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法４０；０．１８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の酢酸水溶液（５％、３ｍｌ）溶液に、２５℃でＮａＮＯ２水溶液（０．０３２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１ｍｌのＨ２Ｏ）を一滴ずつ添加した。この反応液をさらに５分間撹拌し、水で処理し（１０ｍｌ）、ＤＣＭで抽出した（３×２５ｍｌ）。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、表題の化合物を得た（０．１５ｇ，８１％）。NMR(400 MHz, CD3OD) 7.46-7.42 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.11-1.08 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H).MS:計算値:394;実測値:[M+H]+ 395。
【０１４１】
実施例１０
３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
（Ｓ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４，５−トリアミン（方法８；０．０４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）の酢酸水溶液（５％，３ｍｌ）溶液に、ＮａＮＯ２水溶液（０．００８ｇ，０．１ｍｍｏｌ，１ｍｌのＨ２Ｏ）をゆっくり添加した。この反応液をさらに５分間撹拌し、水で処理し（１０ｍｌ）、ＤＣＭで抽出した（３×２５ｍｌ）。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、表題の化合物を得た（０．０１５ｇ，４０％）。NMR(400 MHz, CD3OD) 9.05 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.11-1.09 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H).MS:計算値:364;実測値:[M+H]+365。
【０１４２】
実施例１１
エチル９−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−９Ｈ−プリン−６−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−エチル５−アミノ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−カルボキシラート（方法４７；０．６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、および、酢酸ホルムアミジン（０．３２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間加熱還流した。次に、この反応液を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、表題の化合物を得た（０．０５８ｇ，８％）。NMR(400 MHz, CD3OD) 8.48 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H). MS: 計算値: 435; 実測値: [M+H]+ 436。
【０１４３】
実施例１２
［９−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］メタノール
エチル９−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−９Ｈ−プリン−６−カルボキシラート（実施例１１；０．０３ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）の溶液を０℃に冷却した。これに、水素化リチウムアルミニウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液，０．０７６ｍｌ，１．１当量）をゆっくり添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その時点で硫酸ナトリウム十水化物を泡立ちが止まるまで添加した。次に、この反応を、セライトのプラグを通過させてろ過し、ＴＨＦ（３×３０ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、表題の化合物を得た（０．０９ｇ，３３％）。NMR(400 MHz, CDCl3) 8.27 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.65-5.64 (m, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08-1.06 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H). MS: 計算値: 393; 実測値: [M+H]+ 394。
【０１４４】
実施例１３
３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２，３，６−トリアミン（方法４８；０．２４０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、および、酢酸ホルムアミジン（０．１１３ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。２５℃に冷却した後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．１４４ｇ，５８％）。NMR(400 MHz) 12.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.10 (m 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.78-0.69 (m, 2H). MS: 計算値: 362; 実測値: [M+H]+ 363。
【０１４５】
実施例１４〜２６
実施例１３と類似の手法に従って、 以下の化合物を、適切なアミノ-ピリジンから合成し、続いて酢酸ホルムアミジンで処理した。
【０１４６】
【表２】
2008530190.tif 000014
【０１４７】
【表３】
2008530190.tif 000015
【０１４８】
実施例２７
３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１，３，４−トリアミン（方法６２；０．３９５ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、および、酢酸ホルムアミジン（０．２３４ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。２５℃に冷却した後、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．２０５ｇ，５０％）。NMR(400 MHz) 12.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 361; 実測値: [M+H]+ 362。
【０１４９】
実施例２８〜３２
実施例２７と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なアミノベンゼンから酢酸ホルムアミジンでの処理によって合成した。
【０１５０】
【表４】
2008530190.tif 000016
【０１５１】
実施例３３
１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−５−アミノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ベンゾニトリル（方法６９；３．８５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、および、酢酸ホルムアミジン（２．１３ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。冷却した後、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（３．２３ｇ，８２％）。NMR(400 MHz) 12.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 386; 実測値: [M+H]+ 387。
【０１５２】
実施例３４
１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例３３；０．３０ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、続いて、２５％ＫＯＨ水溶液（０．８７ｍｌ、３．８８ｍｏｌ）、１５滴の３０％Ｈ２Ｏ２溶液を添加した。この反応液を７５℃で４８時間加熱した。冷却した後、この反応液をＨ２Ｏ（５ｍｌ）で希釈した。得られた固体をろ過によって回収し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（０．１３７ｇ，４４％）。NMR(400 MHz) 12.70 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (br, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.74 (m, 2H). MS: 計算値: 404; 実測値: [M+H]+ 405。
【０１５３】
実施例３５
実施例３３と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なアミノベンゼンから酢酸ホルムアミジンでの処理によって合成した。
【０１５４】
【表５】
2008530190.tif 000017
【０１５５】
実施例３６
３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１，３，４−トリアミン（方法７１；０．３７０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、および、酢酸ホルムアミジン（０．２０９ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。冷却した後、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、ブライン（３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．１２５ｇ，３３％）。NMR(400 MHz) 12.79 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (m, 2H), 0.77 (m, 2H). MS: 計算値: 379; 実測値: [M+H]+380。
【０１５６】
実施例３７
実施例３６と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なアミノベンゼンから酢酸ホルムアミジンでの処理によって合成した。
【０１５７】
【表６】
2008530190.tif 000018
【０１５８】
実施例３８
３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フルオロ−Ｎ１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１，３，４−トリアミン（方法７３；０．３０２ｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）、および、酢酸ホルムアミジン（０．１７０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。冷却した後、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、ブライン（３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．１７０ｇ，５５％）。NMR(400 MHz) 12.69 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 379; 実測値: [M+H]+380。
【０１５９】
実施例３９
実施例３８と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なアミノベンゼンから酢酸ホルムアミジンでの処理によって合成した。
【０１６０】
【表７】
2008530190.tif 000019
【０１６１】
実施例４０
１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，４，５−トリアミン（方法８８，０．１５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、および、酢酸ホルムアミジン（０．０８９ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。２５℃に冷却した後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０９２ｇ，６０％）。1H NMR(400 MHz) 12.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 362; 実測値: [M+H]+ 363。
【０１６２】
実施例４１
（２Ｒ）−２−（１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法９３，０．１４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、および、酢酸ホルムアミジン（０．０７９ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。２５℃に冷却した後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．２２ｇ，３２％）。1H NMR(400 MHz) 12.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.77 (m, 2H). MS: 計算値: 378; 実測値: [M+H]+ 379。
【０１６３】
実施例４２
６−（アミノメチル）−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例３３、１．２５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、および、１０％パラジウムを担持した炭素（０．６９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）に、１５滴の濃ＨＣｌを添加した。この反応液を、４５ｐｓｉの水素下で３０時間振盪した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮの５〜５０％水溶液）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．８１ｇ，６１％）。1H NMR(400 MHz) 12.65 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (m, 2H), 0.72 (m, 2H). MS: 計算値: 390; 実測値: [M+H]+ 391。
【０１６４】
実施例４３
Ｎ−（（１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）アセトアミド
丸底フラスコに、０℃で、ＴＨＦ−ＤＣＭ（１：１，３ｍｌ）の混合物中の６−（アミノメチル）−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン（実施例４２；０．１０ｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、および、酢酸を充填したＴＦＰ樹脂（１．０ｍｍｏｌ／ｇで充填，０．２５６ｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を０℃で１時間徹底的に撹拌し、ジョーンズチューブ（Ｊｏｎｅｓ  ｔｕｂｅ）でろ過した。得られた樹脂をＴＨＦ−ＤＣＭ溶液で洗浄した（１：１，３×５ｍｌ）。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０８３ｇ，７５％）。1H NMR(400 MHz) 12.67 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.93 (s, 3h), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 432; 実測値: [M+H]+ 433。
【０１６５】
実施例４４
１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ベンゾニトリル（方法９６，３．９５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および、酢酸ホルムアミジン（２．２ｇ，２１ｍｍｏｌ）の混合物を３６時間加熱還流した。冷却した後、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．０５ｇ，２６％）。1H NMR(400 MHz) 12.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.75 (m, 2H). MS: 計算値: 386; 実測値: [M+H]+ 387。
【０１６６】
実施例４５
１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ベンズアミド（方法１００，３．９５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および、酢酸ホルムアミジン（２．２ｇ，２１ｍｍｏｌ）の混合物を３６時間加熱還流した。冷却した後、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．４５ｇ，１１％）。1H NMR(400 MHz) 12.79 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.59 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 404; 実測値: [M+H]+ 405。
【０１６７】
実施例４６
３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンゼン−１，３，４−トリアミン（方法１０１，０．２７８ｇ，０．７１８ｍｍｏｌ）、および、酢酸ホルムアミジン（０．１４９ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（３ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．１２０ｇ，４２％）。1H NMR(400 MHz) 12.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.15 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 397; 実測値: [M+H]+ 398。
【０１６８】
実施例４７
（２Ｒ）−２−（３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，６−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法１０４，０．２３０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、および、酢酸ホルムアミジン（０．１１９ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（３ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０７０ｇ，３０％）。1H NMR(400 MHz) 12.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.14 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.97 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 413; 実測値: [M+H]+ 414。
【０１６９】
実施例４８
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法７７，７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ピペロニルアミン（５４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍｌ）、および、無水１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）の混合物１００℃で３時間を加熱した。この反応液を室温に冷却し、ジェネバック（Ｇｅｎｅｖａｃ）で溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、亜鉛末（１９５ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、ギ酸（１４０μＬ，３．７１ｍｍｏｌ）、および、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）で処理し、得られた混合物を１００℃に再加熱した。４時間加熱した後に、この反応液を冷却し、ジェネバックを用いて揮発性成分を蒸発させた。濃縮した反応混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、および、Ｎａ２ＣＯ３（１２５ｍｇ）で処理した。この混合物をを室温で４５分間撹拌し、その時点で混合物全部を、シリカゲルの短いカラムの上部にローディングした（長さ〜３ｃｍ×直径１．５ｃｍ）。カラムをＭｅＯＨ（〜１５ｍｌ）で洗い流し、ジェネバックで溶出液を濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（７．２ｍｇ）から結晶化させて、表題の化合物を得た。1H NMR(400 MHz) 0.65-0.76 (m, 2 H), 0.99 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 4.41 (m, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 6.52 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 12.60 (s, 1 H). MS: 計算値: 374; 実測値: [M+H]+ 375。
【０１７０】
実施例４９〜５４
実施例４８と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なピリジンから合成した。
【０１７１】
【表８】
2008530190.tif 000020
【０１７２】
出発原料の製造：
方法１
（Ｒ）−２−［４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（方法７５；１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、および、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（０．５８ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）の溶液を、６０℃で２時間に加熱した。次に、この反応液を２５℃に冷却し、濃縮し、ヘキサンで処理した。得られた固体をろ過によって回収し、表題の化合物を得た（１．３ｇ，９３％）。ＭＳ：計算値：４１３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４。
【０１７３】
方法２〜７
方法１と類似の手法に従って、以下の化合物を、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（方法７６）、または、２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（方法８７）、および、適切なアミンから合成した。
【０１７４】
【表９】
2008530190.tif 000021
【０１７５】
方法８
（Ｓ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４，５−トリアミン
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１，５０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（方法９；０．８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（０．７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２５℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）をゆっくり添加した。３時間後に、この反応混合物をＮＨ４ＯＡｃ水溶液（４０ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌した。次に、この反応を、セライトのプラグをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で通過させてろ過し、得られた水層を（２×１００ｍｌ）ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た（０．０４ｇ，５％）。ＭＳ：計算値：３５３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３５４。
【０１７６】
方法９
（Ｓ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（方法７６；１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌し、続いて、濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製し、表題の化合物を得た（０．８ｇ，６０％）。ＭＳ：計算値：３８３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４。
【０１７７】
方法１０
（Ｓ）−エチル６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシラート
エチル２−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシラート（方法１１；１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、および、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．４３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応液を濃縮し、水（５０ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次に、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製し、表題の化合物を得た（０．７ｇ，５３％）。ＭＳ：計算値：４５５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５６。
【０１７８】
方法１１
エチル２−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシラート
エチル２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシラート（１．０ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．４８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。この反応液を０℃で１０分間撹拌し、水（５０ｍｌ）で処理し、続いて、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た（１．２ｇ）。ＭＳ：計算値：３５２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３５３。
【０１７９】
方法１２
（Ｓ）−Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
封管中で、ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法７７；０．３０ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）エチルアミン（０．２３ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．４１ｇ，９９％）。NMR(400 MHz) 12.22 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.64 (m 2H). MS: 計算値: 382; 実測値: [M+H]+ 383。
【０１８０】
方法１３〜１５
方法１２と類似の手法に従って、以下の化合物を、６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法７７）、および、適切なアミンから合成した。
【０１８１】
【表１０】
2008530190.tif 000022
【０１８２】
方法１６
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
封管中で、ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の５，６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法７９；０．２６ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）エチルアミン（０．１７ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．２２ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン黄色の固体としてを得た（０．３４ｇ，９９％）。NMR(400 MHz) 12.29 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.61 (m, 2H). MS: 計算値: 416; 実測値: [M+H]+ 417。
【０１８３】
方法１７〜２５
方法１６と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切な出発原料、および、アミンから合成した。
【０１８４】
【表１１】
2008530190.tif 000023
【０１８５】
【表１２】
2008530190.tif 000024
【０１８６】
方法２６
（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン
封管中で、ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法８２；０．２７ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（０．７２ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．２７ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を２３０℃で２３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．３８ｇ，９７％）。NMR(400 MHz) 12.25 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.60 (br, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.70 (m 2H). MS: 計算値: 381; 実測値: [M+H]+ 382。
【０１８７】
方法２７〜３１
方法２６と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切な出発原料から合成した。
【０１８８】
【表１３】
2008530190.tif 000025
【０１８９】
方法３２
（Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−５−ニトロベンゾニトリル
封管中で、ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）中の４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（方法３３；３．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）エチルアミン（１．６０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（２．３ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物を２３０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．１ｇ，９７％）。NMR(400 MHz) 12.41 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.72 (m 2H). MS: 計算値: 406; 実測値: [M+H]+ 407。
【０１９０】
方法３３
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル
２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（方法３４，５．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（５．４ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．２ｇ，２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（５．５ｇ，７４％）。NMR(400 MHz) 12.54 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 1.91 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.72 (m, 2H). MS: 計算値: 287; 実測値: [M+H]+ 288。
【０１９１】
方法３４
２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル
０℃で、硝酸カリウム（１６．４ｇ，１４７．４ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（８５ｍｌ、１５８２ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１１．０ｇ，７９．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この懸濁液をこの温度でさらに４時間撹拌し、氷／水でクエンチした（８００ｍｌ）。得られた固体をろ過によって回収し、乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１３．８ｇ，９５％）。NMR(400 MHz, CDCl3) 8.48 (m, 1H), 7.24 (m, 1H)。
【０１９２】
方法３５
方法３２と類似の手法に従って、以下の化合物を、４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（方法３３）、および、適切なアミンから合成した。
【０１９３】
【表１４】
2008530190.tif 000026
【０１９４】
方法３６
（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン
封管中で、ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法８５；０．４００ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）エチルアミン（０．２０９ｇ，１．５０ｍｍｏｌ、および、ＤＩＥＡ（０．３７３ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（０．４０ｇ，７０％）。NMR(400 MHz) 11.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.66 (m, 2H). MS: 計算値: 399; 実測値: [M+H]+400。
【０１９５】
方法３７
方法３６と類似の手法に従って、以下の化合物を、５−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法８５）、および、適切なアミンから合成した。
【０１９６】
【表１５】
2008530190.tif 000027
【０１９７】
方法３８
（Ｓ）−Ｎ１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ３−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン
封管中で、ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法８６；０．３００ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）エチルアミン（０．１６４ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．２８０ｍｌ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物１６０℃で１６時間を加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（０．３６０ｇ，８４％）。NMR(400 MHz) 12.29 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.52 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS: 計算値: 399; 実測値: [M+H]+400。
【０１９８】
方法３９
方法３８と類似の手法に従って、以下の化合物を、５−シクロプロピル−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法８６）、および、適切なアミンから合成した。
【０１９９】
【表１６】
2008530190.tif 000028
【０２００】
方法４０
（Ｒ）−２−［５−アミノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１，７０ｍｌ）の混合物中の（Ｒ）−２−［４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メチル−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法１，１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（０．７９ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）をゆっくり添加した。３時間後に、この反応液を飽和ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（４０ｍｌ）で処理し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、この反応を、セライトのプラグをＥｔＯＡｃで通過させてろ過した（１００ｍｌ）。得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、０．８ｇ（９０％）を得た。ＭＳ：計算値：３８３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４。
【０２０１】
方法４１〜４６
方法４０と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なニトロ−ピリミジンから合成した。
【０２０２】
【表１７】
2008530190.tif 000029
【０２０３】
方法４７
（Ｓ）−エチル５−アミノ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−カルボキシラート
ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１：１，２０ｍｌ）中の（Ｓ）−エチル６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシラート（方法１０；０．７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（０．５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍｌ）をゆっくり添加した。１時間後に、この反応混合物を０℃に冷却し、そこに、飽和ＮＨ４ＯＡｃ溶液（１０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて、セライトのプラグをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で通過させてろ過した。得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得て（０．６０ｇ，９２％）、これをそれ以上精製しないで用いた。
【０２０４】
方法４８
（Ｓ）−Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２，３，６−トリアミン
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１，１２ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（方法１２；０．２６ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（０．２２３ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム溶液（１．５ｍｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、そこに飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。表題の化合物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２０５】
方法４９〜６１
方法４８と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なニトロ−ピリジンから合成した。
【０２０６】
【表１８】
2008530190.tif 000030
【０２０７】
方法６２
（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１，３，４−トリアミン
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１，２４ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン（方法２６；０．３７ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（０．３１７ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム（３．０ｍｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、これに飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ：計算値：３５１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３５２。
【０２０８】
方法６３〜６８
方法６２と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なニトロベンゼンを還元することによって合成した。
【０２０９】
【表１９】
2008530190.tif 000031
【０２１０】
方法６９
（Ｓ）−５−アミノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ベンゾニトリル
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１，１００ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−５−ニトロベンゾニトリル（方法３２；４．１０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（３．３０ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム（４０ｍｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、そこに飽和酢酸アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。表題の化合物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ：計算値：３７６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３７７。
【０２１１】
方法７０
方法６９と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なニトロベンゼンから合成した。
【０２１２】
【表２０】
2008530190.tif 000032
【０２１３】
方法７１
（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１，３，４−トリアミン
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１，１０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン（方法３６；０．４０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（０．３２７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム（４ｍｌ）をゆっくり添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌し、これに飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。表題の化合物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２１４】
方法７２
方法７１と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なニトロベンゼンから合成した。その化合物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２１５】
【表２１】
2008530190.tif 000033
【０２１６】
方法７３
（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フルオロ−Ｎ１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン−１，３，４−トリアミン
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１，１０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ３−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン（方法３８；０．３３ｇ，０．８２６ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（０．２７０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム（４ｍｌ）をゆっくり添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌し、そこに、飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離した、および、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、表題の化合物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２１７】
方法７４
方法７３と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なニトロベンゼンから合成した。その化合物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２１８】
【表２２】
2008530190.tif 000034
【０２１９】
方法７５
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−アミン
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２５ｍｌ）溶液を、２，４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン（３．０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（２．４ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（６０ｍｌ）溶液にゆっくり添加した。５分後、この反応液をヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した。得られた沈殿をろ過によって回収し、表題の化合物を得た（４．１ｇ，９６％）。ＭＳ：計算値：２９４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２９５。
【０２２０】
方法７６
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
ｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（２．４ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくり添加した。得られた溶液を２５℃で５分間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を得た（３．１ｇ）。NMR (CDCl3) 0.80 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 9.20 (s,1H), 9.70 (br s, 1H), 10.40 (br s, 1H)。
【０２２１】
方法７７
６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（０．６７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．４６ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２６ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．５８ｇ，９８％）。NMR(400 MHz) 12.36 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 0.96 (m,2 H), 0.71 (m, 2H). MS: 計算値: 279; 実測値: [M+H]+ 280。
【０２２２】
方法７８
方法７７と類似の手法に従って、以下の化合物を、ニトロピリジンと適切なアミンとを反応させることによって合成した。
【０２２３】
【表２３】
2008530190.tif 000035
【０２２４】
方法７９
５，６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジン（１．６２ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（１．２４ｍｌ，７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．７０ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１．５：１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．８３ｇ，４７％）。NMR(400 MHz) 12.39 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.95 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS: 計算値: 313; 実測値: [M+H]+ 314。
【０２２５】
方法８０〜８１
方法７９と類似の手法に従って、以下の化合物を、２，３，６−トリクロロ−５−ニトロと適切なアミンとを反応させることによって合成した。
【０２２６】
【表２４】
2008530190.tif 000036
【０２２７】
方法８２
５−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１．７６ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（１．９３ｍｌ，１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．９１ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝２：１：１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．６２ｇ，３２％）。NMR(400 MHz) 12.37 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.72 (m, 2H)。
【０２２８】
方法８３〜８４
方法８２と類似の手法に従って、以下の化合物を、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン、および、適切なアミンから合成した。
【０２２９】
【表２５】
2008530190.tif 000037
【０２３０】
方法８５
５−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（３．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（４．２ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を２５℃で２１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：２）で精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）、および、ヘキサン（〜１００ｍｌ）から再結晶させ、表題の化合物を赤色の結晶として得た（１.５ｇ，３３%）。NMR(400 MHz) 11.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.89 (m, 2 H), 0.65 (m, 2H). MS: 計算値: 280; 実測値: [M+H]+ 281。
【０２３１】
方法８６
５−シクロプロピル−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（３．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（４．２ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。次にこれを、４０℃で４０時間に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：２）で精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）、および、ヘキサン（〜１００ｍｌ）から再結晶させ、表題の化合物を赤色の結晶として得た（０．８ｇ，１８％）。NMR(400 MHz) 12.36 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.72 (m, 2H). MS: 計算値: 280; 実測値: [M+H]+281。
【０２３２】
方法８７
２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．４１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．３１ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．１９ｇ，４５％）。ＭＳ：計算値：２９８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２９９。
【０２３３】
方法８８
（Ｓ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，４，５−トリアミン
ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１，１６ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（方法８９，０．１５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（０．１３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、そこに、飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ：計算値：３５２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３５３。
【０２３４】
方法８９
（Ｓ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−ニトロピリジン−２，４−ジアミン
封管中で、ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−４−アミン（方法９０，０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（０．０９３ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．１２ｍｌ，０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で３２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．１６８ｇ，８２％）。1H NMR(400 MHz) 12.37 (s, 1H), 9.59 (b, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (b, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.69 (b, 1H), 5.88 (b, 1H), 5.29 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.71 (m 2H). MS: 計算値: 382; 実測値: [M+H]+ 383。
【０２３５】
方法９０
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（方法９１，０．４２ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．４６ｍｌ，２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３１ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．５４ｇ，８９％）。1H NMR(400 MHz) 12.55 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 0.97 (m,2 H), 0.71 (m, 2H). MS: 計算値: 279; 実測値: [M+H]+ 280。
【０２３６】
方法９１
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン
濃ＨＣｌ（７０ｍｌ）中の４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−アミン（方法９２，４．４０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）に、亜硝酸ナトリウム（４．３６ｇ，６３．１ｍｍｏｌ）を０〜５℃で一部ずつ添加した。０〜５℃で１時たった後、この反応液を室温に温め、５０時間撹拌した。氷（１００ｇ）を添加し、この混合物をエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＤＣＭ＝１：５）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（１．４７ｇ，３３％）。1H NMR(400 MHz) 9.18 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)。
【０２３７】
方法９２
４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−アミン
液体アンモニウム（５００ｍｌ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（１０．０ｇ，６３．１ｍｍｏｌ）に、過マンガン酸カリウム（１９．９ｇ，１２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液をこの温度（−３３℃）で５時間撹拌し、続いて室温にゆっくり温めた。アンモニアを蒸発させた後、水（１Ｌ）を添加した。形成された固体をろ過によって回収し、水（２Ｌ）で洗浄した。その固体を、１：１＝ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（５ｘ５００ｍｌ）で抽出した。溶媒を除去し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）から再結晶させ、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．４ｇ，３３％）。1H NMR(400 MHz) 8.88 (s, 1H), 7.65 (b, 2H), 6.62 (s, 1H)。
【０２３８】
方法９３
（Ｒ）−２−（５−アミノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１，１６ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法９４，０．１４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（０．１２ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム（２．０ｍｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、これに飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ：計算値：３６８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９。
【０２３９】
方法９４
（Ｒ）−２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
封管中で、ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−４−アミン（方法９０，０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（０．１０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．１２ｍｌ，０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１９５℃で５２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．１５ｇ，７２％）。1H NMR(400 MHz) 12.38 (s, 1H), 9.59 (b, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (b, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.75 (b, 1H), 5.92 (b, 1H), 5.25 (b, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.72 (m, 2H). MS: 計算値: 398; 実測値: [M+H]+ 399。
【０２４０】
方法９５
６−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．７７ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．５０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃で３日間、続いて６０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．６２ｇ，５９％）。1H NMR(400 MHz) 12.25-11.66 (s, 1H), 10.46-10.13 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.11-7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08-5.97 (s, 1H), 4.70-4.48 (m, 1H), 1.32-1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: 計算値: 297; 実測値: [M+H]+ 298。
【０２４１】
方法９６
（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ベンゾニトリル
ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１，１００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−２−ニトロベンゾニトリル（方法９７，４．２０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（３．４０ｇ，５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム（４０ｍｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、これに飽和酢酸アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ：計算値：３７６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３７７。
【０２４２】
方法９７
（Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−２−ニトロベンゾニトリル
封管中で、ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）中の３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（方法９８，３．５０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）エチルアミン（１．８７ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（２．６ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ）の混合物を２３０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．４ｇ，８９％）。1H NMR(400 MHz) 12.38 (s, 1H), 10.12 (b, 1H), 8.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.89 (b, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.63 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.70 (m 2H). MS: 計算値: 406; 実測値: [M+H]+407。
【０２４３】
方法９８
３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（方法９９，５．８ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（５．５ｍｌ，３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４．６６ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（５．５ｇ，６１％）。1H NMR(400 MHz) 12.43 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 11.2-2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS: 計算値: 287; 実測値: [M+H]+ 288。
【０２４４】
方法９９
３，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゾニトリル
０℃で、硝酸カリウム（６．５６ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（３３．７ｍｌ，６３３ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、３，５−ジフルオロベンゾニトリル（４．４ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この懸濁液を、この温度でさらに３時間撹拌し、氷水（５００ｍｌ）でクエンチした。得られた固体をろ過によって回収し、乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（５．５５ｇ，９５％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H)。
【０２４５】
方法１００
（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ベンズアミド
ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１，１００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−２−ニトロベンゾニトリル（方法９７；４．２０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（３．４０ｇ，５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム（４０ｍｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、これに飽和酢酸アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ：計算値：３９４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３９５。
【０２４６】
方法１０１
（Ｓ）−Ｎ３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロ−Ｎ１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンゼン−１，３，４−トリアミン
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍｌ，１：１）中の（Ｓ）−Ｎ１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン（方法１０２，０．３０ｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（０．２３５ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム（４ｍｌ）の溶液をゆっくり添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を添加し、この混合物をさらに３０分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、ケークをＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２４７】
方法１０２
（Ｓ）−Ｎ１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン
オイルバスセット中に置かれた封管中で、ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法１０３，０．３００ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（０．１５４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．２６３ｍｌ，１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（０．３０ｇ，７１％）。1H NMR(400 MHz) 11.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=13.6 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, 1H, 7.6 Hz), 5.39 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.90 (m, 2H), 0.62 (m, 2H). MS: 計算値: 417; 実測値: [M+H]+ 418。
【０２４８】
方法１０３
５−シクロプロピル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラフルオロ−５−ニトロベンゼン（３．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（３．７ｍｌ，２１．０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製した。これをＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）、および、ヘキサン（〜１５０ｍｌ）から再結晶させ、表題の化合物を赤色の結晶として得た（０．６５０ｇ，１６％）。1H NMR(400 MHz) 11.84 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 1.82 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). MS: 計算値: 298; 実測値: [M+H]+ 299。
【０２４９】
方法１０４
（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍｌ，１：１）中の（Ｒ）−２−（３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法１０５，０．２５０ｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）、および、亜鉛末（０．１８９ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム（４ｍｌ）溶液をゆっくり添加した。この混合物を２５℃で５分間撹拌した。飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を添加し、この混合物をさらに３０分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、ケークを、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２５０】
方法１０５
（Ｒ）−２−（３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
オイルバスセット中に置かれた封管中で、ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（方法１０３，０．３００ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（０．１７２ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．２６３ｍｌ，１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（０．２５ｇ，５７％）。1H NMR(400 MHz) 11.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.70 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.61 (b, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.07 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.61 (m, 2H). MS: 計算値: 433; 実測値: [M+H]+ 434。
【０２５１】
有用性
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、より具体的にはＴｒｋＡおよびＢを阻害することにより、癌治療において有用性を有する。治療方法は、多種多様な癌関連のプロセスに関与するチロシンキナーゼ活性、特にＴｒｋ活性、より具体的にはＴｒｋＡおよびＢ活性を標的とする。従って、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、より具体的にはＴｒｋＡおよびＢの阻害剤は、腫瘍性疾患、例えば乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺またはその他の組織の癌腫、同様に、白血病、および、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および、その他の腫瘍タイプ、例えば黒色腫、線維肉腫、および、骨肉腫に対して活性であると予想される。また、チロシンキナーゼ阻害剤、特にＴｒｋ阻害剤、および、より具体的にはＴｒｋＡおよびＢ阻害剤は、その他の増殖性疾患の治療、例えば、これらに限定されないが、自己免疫、炎症性の、神経学な、および、心臓血管疾患の治療に有用であるとも予想される。
【０２５２】
加えて、本発明の化合物は、これらに限定されないが、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合体、ＴＲＰ−ＴｒｋＡ融合体タンパク質、ＡＭＬ−ＥＴＯ（ｔ８；２１）を生成する腫瘍形成性の再構成、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ノイロトロピンの血清レベルを高める自己分泌またはパラ分泌シグナル伝達などの構成的に活性化されたＴｒｋキナーゼのアップレギュレートに関して選択された癌、または、病気の攻撃性、腫瘍の成長および増殖または生存のシグナル伝達に関連する構成的に活性なＴｒｋを含む腫瘍の治療または予防において有用であると予想される。
【０２５３】
本発明の化合物は、本明細書で説明されているＴｒｋＡ分析で決定されたように、チロシンキナーゼ、具体的にはＴｒｋ、より具体的にはＴｒｋＡおよびＢを阻害することが示されている。
【０２５４】
また、本発明が提供する化合物は、チロシンキナーゼ、具体的にはＴｒｋ、より具体的にはＴｒｋＡおよびＢを阻害する可能性がある製薬の能力を決定する際の標準および試薬としてとして有用であることも予想される。これらは、本発明の化合物を含む商業的なキットに提供されると予想される。
【０２５５】
ＴｒｋＡ 分析のフォーマット
増幅ルミネッセンス近接分析（アルファスクリーン（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ））技術（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ），５４９アルバニーストリート，ボストン，マサチューセッツ州）を用いて、ＴｒｋＡキナーゼ活性を、一般的なポリペプチド基質において合成チロシン残基をリン酸化するそれらの能力に関して測定した。
【０２５６】
ＴｒｋＡキナーゼ活性を測定するために、ＨＩＳタグを有するヒトＴｒｋＡキナーゼの細胞内ドメイン（ＴｒｋＡのアミノ酸４４２〜７９６，スイスプロット（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ）の一次登録番号Ｐ０４６２９）を、ＳＦ９細胞で発現させ、標準的なニッケルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。キナーゼを、ビオチン化した基質とアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と室温で２０分間インキュベートした後に、３０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によってキナーゼ反応を止めた。この反応は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートで行われ、反応生成物は、ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐａｖｉｄｉｎ）で被覆したドナービーズ、および、ホスホチロシン特異抗体で被覆したアクセプタービーズを添加して、室温で一晩インキュベートした後にエンヴィジョン（ＥｎＶｉｓｉｏｎ）のマルチラベルプレートリーダーを用いて検出した。
【０２５７】
【表２６】
2008530190.tif 000038
【０２５８】
式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的な特性は、構造変化に応じて様々であるが、一般的に、式（Ｉ）で示される化合物が有する活性は、ＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）で、または、所定範囲の用量（０．０１μＭ〜１０μＭ）で実証が可能である。上記のインビトロ分析で試験した際に、以下の実施例のＴｒｋ阻害活性は、以下のＩＣ５０として測定された。
【０２５９】
【表２７】
2008530190.tif 000039
【国際調査報告】
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2008530190.tif 000052
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