(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2008543919.tif 000133[式中、Ａは飽和炭化水素リンカー基であり；Ｅは単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；Ｌ１は結合、またはＣ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(ＮＲ１１)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｎ(Ｒ１１)２、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーであるか；あるいは、Ｌ１はＲ１６と一緒になって８〜１２員の縮合二環式ヘテロアリール環構造を形成し；Ｌ３は結合、またはＣＯＮＨおよびＨＮＣＯから選択されるリンカーであり；ただし、Ｌ１とＬ３は双方とも同時にリンカーとなることはできず；Ｒ１６は所望により置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは二環式炭素環式環または複素環式環であり；Ｌ２は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、Ｃ(Ｓ)−、−Ｎ(Ｒ１１)２、Ｃ３−４シクロアルカンジイル、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；Ｒ１７は存在しないか、またはＣ１−６アルキル、または所望により置換されていてもよい５〜１２員の炭素環式環もしくは複素環式環であり；ただし、Ｒ１７が存在しない場合には、Ｌ２も存在せず；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ'は特許請求の範囲で定義される通りである]の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
2008543919.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008543919.tif 000119
[式中、Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｌ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＬ３とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、オキソ、Ｃ１−４アルキル、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく(ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく)；
Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、Ｃ１−４アシルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシカルボニルから選択され、該ヒドロカルビル、アシルおよびヒドロカルビルオキシカルボニル部分は所望により、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および４〜７環員を有し、かつ、所望により、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか；
あるいはＲ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来の１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有し、かつ、所望により、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基の炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９は、基Ｒ９ａまたは(ＣＨ２)Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは、炭素環式または複素環式であり得る単環式基または二環式基であり；
該炭素環式基または複素環式基Ｒ９ａは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂ{ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置換されていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである}から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ１は結合、またはＣ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(＝ＮＲ１１)−、−Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ１１−、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；Ｒ'は水素またはメチルであり；各Ｒ１１は独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
あるいはＬ１は基Ｒ１６と一緒になって単環式または二環式５〜１２員のヘテロアリール環構造を形成し；
Ｌ３は結合、またはＣＯＮＨおよびＨＮＣＯから選択されるリンカーであり；ただし、Ｌ１とＬ３は双方とも同時にリンカーとなることはできず、かつ、Ｌ１とＬ３は双方とも同時に結合となることもできない；
Ｒ１６は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、５〜１２員の飽和、不飽和または部分飽和型の単環式もしくは二環式炭素環式環または複素環式環であり；
ここで、該Ｒ１６のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ置換基はそれら自体さらに、ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１は上記で定義される通りであり；
Ｌ２は存在しないか、または結合、もしくはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ１１−、Ｃ３−４シクロアルカンジイル、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；
Ｒ１７は存在しないか、あるいはＣ１−６アルキル、または５〜１２員の飽和、不飽和もしくは部分飽和型の炭素環式環もしくは複素環式環{所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｑ、ＯＲｑおよび−Ａｌｋ−Ｒｑから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ａｌｋは１〜４炭素原子の直鎖または分枝アルキレン基であり、Ｒｑは５〜７員の飽和または不飽和炭素環式環または複素環式環である}であり；ただし、Ｒ１７が存在しない場合には、Ｌ２も存在せず；
該Ｒ１７のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアルコキシ置換基はそれら自体、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮまたは炭素環式環もしくは複素環式環から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒ１１は上記で定義される通りである]
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
式(Ｉ０)：
【化２】
2008543919.tif 000120
[式中、Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｌ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＬ３とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、オキソ、Ｃ１−４アルキル、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく(ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく)；
Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択され、該ヒドロカルビルおよびアシル部分は所望により、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および４〜７環員を有し、かつ、所望により、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか；
あるいはＲ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来の１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有し、かつ、所望により、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基の炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９は、基Ｒ９ａまたは(ＣＨ２)Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは、炭素環式または複素環式であり得る単環式基または二環式基であり；
該炭素環式基または複素環式基Ｒ９ａは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂ{ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置換されていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである}から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ１は結合、またはＣ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(＝ＮＲ１１)−、−Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ１１−、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；Ｒ'は水素またはメチルであり；各Ｒ１１は独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
あるいはＬ１は基Ｒ１６と一緒になって８〜１２員の縮合二環式ヘテロアリール環構造を形成し；
Ｌ３は結合、またはＣＯＮＨおよびＨＮＣＯから選択されるリンカーであり；ただし、Ｌ１とＬ３は双方とも同時にリンカーとなることはできず、かつ、Ｌ１とＬ３は双方とも同時に結合となることもできない；
Ｒ１６は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、５〜１２員の飽和、不飽和または部分飽和型の単環式もしくは二環式炭素環式環または複素環式環であり；
ここで、該Ｒ１６のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ置換基はそれら自体さらに、ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１は上記で定義される通りであり；
Ｌ２は存在しないか、または結合、もしくはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ１１−、Ｃ３−４シクロアルカンジイル、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；
Ｒ１７は存在しないか、あるいはＣ１−６アルキル、または５〜１２員の飽和、不飽和もしくは部分飽和型の炭素環式環もしくは複素環式環{所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｑ、ＯＲｑおよび−Ａｌｋ−Ｒｑから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ａｌｋは１〜４炭素原子の直鎖または分枝アルキレン基であり、Ｒｑは５〜７員の飽和または不飽和炭素環式環または複素環式環である}であり；ただし、Ｒ１７が存在しない場合には、Ｌ２も存在せず；
該Ｒ１７のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアルコキシ置換基はそれら自体、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮまたは炭素環式環もしくは複素環式環から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒ１１は上記で定義される通りである]
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項３】
式(Ｉａ)：
【化３】
2008543919.tif 000121
[式中、Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｌ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＬ３とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、オキソ、Ｃ１−４アルキル、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく(ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく)；
Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択され、該ヒドロカルビルおよびアシル部分は所望により、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および４〜７環員を有し、かつ、所望により、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか；
あるいはＲ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来の１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有し、かつ、所望により、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基の炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９は、基Ｒ９ａまたは(ＣＨ２)Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは、炭素環式または複素環式であり得る単環式基または二環式基であり；
該炭素環式基または複素環式基Ｒ９ａは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂ{ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置換されていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである}から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ１は結合、または−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；各Ｒ１１は独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
あるいはＬ１は基Ｒ１６と一緒になって８〜１２員の縮合二環式ヘテロアリール環構造を形成し；
Ｌ３は結合、またはＣＯＮＨおよびＨＮＣＯから選択されるリンカーであり；ただし、Ｌ１とＬ３は双方とも同時にリンカーとなることはできず、かつ、Ｌ１とＬ３は双方とも同時に結合となることもできない；
Ｒ１６は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、５〜１２員の飽和、不飽和または部分飽和型の単環式もしくは二環式炭素環式環または複素環式環であり；
ここで、該Ｒ１６のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ置換基はそれら自体さらに、ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１は上記で定義される通りであり；
Ｌ２は存在しないか、または結合、もしくはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；
Ｒ１７は存在しないか、あるいはＣ１−６アルキル、または５もしくは６員の飽和、不飽和もしくは部分飽和型の炭素環式環もしくは複素環式環{所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｑ、および−Ａｌｋ−Ｒｑから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ａｌｋは１〜４炭素原子の直鎖または分枝アルキレン基であり、Ｒｑは５〜７員の飽和または不飽和炭素環式環または複素環式環である}であり；ただし、Ｒ１７が存在しない場合には、Ｌ２も存在せず；
該Ｒ１７のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環式ヘテロシクリルおよびアルコキシ置換基はそれら自体、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮまたは炭素環式環もしくは複素環式環から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒ１１は上記で定義される通りである]
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項４】
前記リンカー基Ａが最大鎖長３原子を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記リンカー基ＡがＬ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる鎖長３原子を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記リンカー基がＬ３とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長３原子を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ３が結合である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記リンカーＡが式：
【化４】
2008543919.tif 000122
[式中、文字「ａ」およびアステリスク＊はＬ１およびＬ３との結合点を表し；Ａ'はＡに関して定義されたリンカーであり(ただし、３原子までの長さである)；そして、Ｒ１５は水素、ＯＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはそれが結合している炭素原子、リンカーＡ'、Ｒ２およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよい５〜７員の複素環式環を形成する]
を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１５が水素、ＯＨまたはメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記リンカー基Ａ'が１または２原子の長さである、請求項９または請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記リンカー基Ａ'が非置換炭化水素鎖である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記リンカー基Ａ'が−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１１または請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記リンカー基Ａ'がＣＲ１５部分およびＮＲ３部分と一緒になって、所望により１以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５員環または６員環を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
前記の環が６員環である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記の環が酸素原子を含む、請求項１４または請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記リンカー基Ａが式：
【化５】
2008543919.tif 000123
[式中、Ｌ１、Ｌ３およびＮＲ２Ｒ３はリンカーＡの一部ではなく、それが分子の残部とどのように連結しているかを示すために含められており；
ｖは１または２であり；そして
ＣＨ２基のいずれか１つはヘテロ原子、例えばＯで置換されていてもよい]
のものである、請求項１４または請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ１が結合、または−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−(ここで、Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである)から選択されるリンカーであるか；あるいはＬ１は基Ｒ１６と一緒になって、８〜１２員の縮合ヘテロアリール環構造を形成する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ１が結合、またはＣ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、−Ｃ(Ｓ)−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−(ここで、Ｒ'は水素またはメチル(好ましくは、水素)であり、Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである)から選択されるリンカーであるか；あるいはＬ１は基Ｒ１６と一緒になって、８〜１２員の縮合ヘテロアリール環構造を形成する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、−Ｃ(Ｓ)−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−(ここで、Ｒ'は水素またはメチル(好ましくは、水素)である)から選択されるリンカーである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌ１がＣ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)−またはＣ(＝ＣＨＲ１１)(ここで、Ｒ'は水素またはメチル(好ましくは、水素)である)である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
リンカーＬ１が−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−Ｃ(Ｏ)−である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
リンカーＬ１が−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ１とＲ１６が一緒になって８〜１０員の縮合二環式ヘテロアリール環構造(ここで、各環は３個までの窒素原子を含む５員環または６員環であり、環のいずれのＣＨ基がＣ＝Ｏで置換されていてもよい)を形成する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ１とＲ１６が一緒になって、(ｉ)インドール、アザインドール、プリンまたはベンズイミダゾール環構造か；あるいは(ii)インドール、アザインドール、プリン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾールまたはベンズイミダゾール環構造を形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
基Ｒ１６が芳香基である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１６が単環式芳香基である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１６がフェニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１６が非置換型であるか、またはハロゲン、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル)およびヒドロキシから選択される５個までの置換基で置換されている、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ２が存在しないか、あるいは結合、またはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ２が−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌ２がＣ(Ｏ)−、−Ｏ−または−ＳＯ２−である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ｎがであり、Ｌ２が結合であり、そして、Ｒ１７がＲ１６と直接結合している、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１７が５員もしく６員のアリール基もしくはヘテロアリール基、または５員もしくは６員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクリル基である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１７がフェニル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１７がフェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピリダジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはベンゾキサゾリルである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１７が非置換型である、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ(Ｒ１１)２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル)、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｏ(Ｃ５−６カルボシクリル)、−Ｏ(ｃ５−６ヘテロシクリル)、５員もしくは６員の炭素環式環もしくは複素環式環、−Ｃ１−Ｃ４アルキル(カルボシクリル)または−Ｃ１−Ｃ４アルキル(ヘテロシクリル)で置換されている、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１７が非置換型であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル)、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｏ(Ｃ５−６カルボシクリル)、−Ｏ(ｃ５−６ヘテロシクリル)、５員もしくは６員の炭素環式環もしくは複素環式環、−Ｃ１−Ｃ４アルキル(カルボシクリル)または−Ｃ１−Ｃ４アルキル(ヘテロシクリル)で置換されている、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１７基が０〜３個の置換基を有する、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１７およびＬ２が双方とも存在しない、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２およびＲ３が独立に水素、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルから選択される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および４〜７環員を有し、かつ、所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成する、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が水素、メチルまたはエチル(好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素)である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５が水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９(ここで、Ｒ９は所望により置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである)から選択される、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５が水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９ｂおよびＮＨＣＯＮＨＲ９ｂ{ここで、Ｒ９ｂは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシまたはＣ１−４ヒドロカルビル(所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである}である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５が水素、メチルまたはエチル(好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素)である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｅが単環式基である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｅがアリール基またはヘテロアリール基である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｅが所望により置換されていてもよいフェニル、チオフェン、フラン、ピリミジンおよびピリジン基から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｅがフェニル基である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｅが、シクロヘキサンおよびシクロペンタンなどのシクロアルカン、ならびにピペラジンおよびピペラゾンなどの窒素含有環から選択される非芳香族単環式基である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
前記基Ａとピラゾール基がメタまたはパラ相対配向で基Ｅと結合し、すなわち、Ａとピラゾール基が基Ｅの隣接する環員と結合していない、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｅが１,４−フェニレン、１,３−フェニレン、２,５−ピリジレン、２,４−ピリジレン、１,４−ピペラジニルおよび１,４−ピペラゾニルから選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｅが非置換型であるか、あるいはヒドロキシ、オキソ(Ｅが非芳香族であるとき)、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル(所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい)から選択される４個までの置換基Ｒ８を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｅが０〜３個の置換基、より好ましくは０〜２個の置換基、例えば０または１個の置換基を有する、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｅが非置換型である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
前記基Ｅが、５員または６員を有し、そして、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含むアリール基またはヘテロアリール基であり、該基Ｅが式：
【化６】
2008543919.tif 000124
[式中、＊はピラゾール基との結合点を表し、「ａ」は基Ａの結合を表し；
ｒは０、１または２であり；
ＵはＮおよびＣＲ１２ａから選択され；
ＶはＮおよびＣＲ１２ｂから選択され；ここで、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは同じまたは異なり、各々水素であるか、またはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、ＣｌおよびＳから選択される１０個までの原子を含む置換基であるか(ただし、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂに存在する非水素原子の総数は併せて１０を超えない)；
あるいはＲ１２ａおよびＲ１２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む、非置換５員または６員の飽和環または不飽和環を形成し；そして
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、基Ｒａ−Ｒｂ{ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置換されていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである}から選択される]
で示される、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｅが式：
【化７】
2008543919.tif 000125
(式中、Ｐ、ＱおよびＴは同じまたは異なり、Ｎ、ＣＨおよびＮＣＲ１０から選択される。ただし、基Ａは炭素原子と結合している)
で示される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
前記基Ｅが表２の基Ｂ１〜Ｂ１３から選択される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
式(II)：
【化８】
2008543919.tif 000126
(式中、ｎは０、１、２または３であり、そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＡは請求項１〜５９のいずれか一項で定義される通りである)
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
式(III)：
【化９】
2008543919.tif 000127
[式中、Ｒ４ａは水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；Ｒ５ａは水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、シアノ、ＣＦ３およびＣＯＮＨ２から選択され；Ｌ１ａはＣ(Ｏ)ＮＨおよびＮＨＣ(Ｏ)から選択されるか、あるいは基Ｒ１６と一緒になって、ベンゾイミダゾールとベンズオキサゾールから選択される８〜１２員の縮合二環式ヘテロアリール環構造を形成し；ｎは０、１または２であり、そして、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ１７は請求項１〜６０のいずれか一項で定義される通りである]
を有する、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１６が、フェニル基、ピリジル基またはＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環(例えば、イミダゾール、チアゾールまたはチオフェン)などの５員または６員のアリール基またはヘテロアリール基である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
式(IV)：
【化１０】
2008543919.tif 000128
[式中、Ｌ１ｂはＮＨＣ(Ｏ)またはＣ(Ｏ)ＮＨであり；Ｌ２ａは結合またはエチニレン基であり；Ｑ１はＣＨまたはＮであり；Ｑ２はＣＨ＝ＣＨまたはＳであり；そして、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ８およびＲ１７は請求項１〜６１のいずれか一項で定義される通りである]
で示される、請求項６１または請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
式(Ｖ)：
【化１１】
2008543919.tif 000129
[式中、Ｒ１７ａはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキソ−オキサゾリジニルおよびベンゾキサゾリル{各々、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｑ、ＯＲｑおよび−Ａｌｋ−Ｒｑ(ここで、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝アルキレン基であり、Ｒｑは５〜７員の飽和または不飽和炭素環式基または複素環式環である)から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい}から選択され；
該Ｒ１７ａのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアルコキシ置換基はそれら自体、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮまたは炭素環式環もしくは複素環式環から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；ここで、Ｒ１１は上記で定義される通りであり、そして、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ８は請求項１〜６３のいずれか一項で定義される通りである]
を有する、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１７ａがフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾキサゾリル(各々所望により請求項６４で定義される通りに置換されていてもよい)から選択される、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１７ａの置換基がハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択される、請求項６４または６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１７ａに０〜２個の置換基が存在する、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１７ａが非置換基である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１７ａが非置換型であるか、または塩素、フッ素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１置換基で置換されている、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
式(VI)：
【化１２】
2008543919.tif 000130
(式中、Ｑ４はＮＨ、ＳまたはＯであり、そして、ｎ、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ８およびＲ１７は請求項１〜６９のいずれか一項で定義される通りである)
で示される、請求項６１に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｑ４がＮＨまたはＯである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｌ２がＯであるか、またはＬ２が結合であって、Ｒ１７が結合である、請求項７０または請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ４ａが水素およびメチルから選択され、より好ましくは水素である、請求項６１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ５ａが水素およびメチルから選択され、より好ましくは水素である、請求項６１〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ４ａおよびＲ５ａが双方とも水素である、請求項６１〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
部分Ａ−ＮＲ２Ｒ３が基：
【化１３】
2008543919.tif 000131
(式中、アステリスクは隣接する基との結合点を示す)
を形成する、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
部分(Ｒ８)ｎに関して、ｎが０、１または２であり、より好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である、請求項６０〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
１０００以下、より通常には７５０未満、例えば７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満の分子量を有する、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
分子量が５２５未満、例えば５００以下である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｎ−{３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−３−メトキシ−ベンズアミドホルメート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−メトキシ−フェニル)−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３,４−ジクロロ−フェニル)−アミドホルメート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−ピペリジン−１−イル−フェノキシ)−フェニル]−アミドジアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(２−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミドホルメート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート；
２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジアセテート；
６−(３−メトキシ−フェノキシ)−２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジホルメート；
ジメチル−[３−(２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ)−フェニル]−アミンジホルメート；
６−(２−メトキシ−フェノキシ)−２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾールアセテート；
６−(４−メトキシ−フェノキシ)−２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(２−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−フェノキシ)−フェニル]−アミドアセテート；
４−(３−ピペリジン−１−イル−フェノキシ)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−アミドジホルメート；
Ｎ−{２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(４−フェノキシ−フェニル)−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−ジメチルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミドアセテート；
６−フェノキシ−２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[３−(３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−フェノキシ]−フェニル}−アミド；
６−(３−ピペリジン−１−イル−フェノキシ)−２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾールトリアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−イソプロポキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミドアセテート；
４−(４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
４−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾイル]−ベンゾイルアミノ}−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１イルメチル)−ベンゾイル]−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
４−(３−メトキシ−フェノキシ)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
４−(２−メトキシ−フェノキシ)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
４−(２−ヒドロキシ−フェノキシ)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
Ｎ−{３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−４−(２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾイル)−ベンズアミド；
４−(３−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾイル]−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
４−(２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
Ｎ−{３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−{３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−３−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−{３−アミノ−１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピ(propy)}−４−フェノキシ−ベンズアミド；
Ｎ−{３−アミノ−１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピ(propy)}−４−ベンゼンスルホニル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンズアミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−シクロペンチルオキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミドホルメート；
Ｎ−[{−アミノ−１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピ(propy)}−ベンゾイル−ベンズアミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−フェニル]−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル)−フェニル]−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−チオフェン−３−イルエチニル−フェニル)−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(４,４−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール(pPyrazol)−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(４'−メチル−ビフェニル−３−イル)−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(４'−シアノ−ビフェニル−３−イル)−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[５−(３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−２−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル}−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[５−(４,４−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−２−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル}−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３'−メチル−ビフェニル−４−イル)−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−アミドアセテート；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アミド；
２−アミノ−Ｎ−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドアセテート；
２−アミノ−Ｎ−(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドアセテート；
１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−ピリミジン−２−イル−フェニル)−アミドジアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(４−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−フェニル]−アミドジアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−ピリジン−３−イル−フェニル)−アミドジアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル)−アミドジアセテート；
２−アミノ−Ｎ−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドヒドロクロリド；
２−アミノ−Ｎ−(３−イソプロポキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドヒドロクロリド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(５−フルオロ−ピリミジン−２−イル)−フェニル]−アミドジアセテート；
２−アミノ−Ｎ−(３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドヒドロクロリド；
２−アミノ−Ｎ−[３−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−[３−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−フェニル]−２−[４−(５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−オキサゾール−５−イル−フェニル)−アミドジアセテート；
４−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−シクロペンチルオキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミドホルメート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−アミドトリヒドロクロリド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(４−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(６−メチル−ピリダジン−３−イル)−フェニル]−アミドアセテート；
４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−フェニル]−アミドアセテート；
４−[４−(３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−フェニル]−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−ピペリジン−１−イル−フェニル)−アミドヒドロクロリド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−(３−ピペリジン−１−イル−フェニル)−アミドヒドロクロリド；
２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンゾオキサゾールヒドロクロリド；
４'−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−アミド,塩酸塩；
６−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−アミド,塩酸塩；
３−(５−メチル−テトラゾール−１−イル)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
Ｎ−(３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル)−２−ピペラジン−１−イル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドジアセテート；
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−メチル−チアゾール−２−イル)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドジアセテート；
２−アミノ−Ｎ−[３−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドジアセテート；
１−メチル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(５−フルオロ−ピリミジン−２−イル)−フェニル]−アミド；
４−[３−(５−フルオロ−ピリミジン−２−イル)−フェニルカルバモイル]−１,１−ジメチル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジニウム；
２−アミノ−Ｎ−[３−((Ｒ)−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
Ｃ−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−Ｃ−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチルアミン
である式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項８１】
塩、溶媒和物(水和物など)、エステルまたはＮ−オキシドの形態である、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
タンパク質キナーゼＢが介在する病態または状態の予防または処置に使用するための請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
タンパク質キナーゼＢが介在する病態または状態の予防または処置のための薬剤の製造を目的とした、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８４】
タンパク質キナーゼＢが介在する病態または状態を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８５】
哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または状態を処置する方法であって、その哺乳類に、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項８６】
哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または状態を処置する方法であって、その哺乳類に、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物を、ＰＫＢ活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項８７】
タンパク質キナーゼＢを阻害する方法であって、そのキナーゼを請求項１〜８１のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項８８】
請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物を用い、タンパク質キナーゼＢの活性を阻害することにより細胞プロセスを調節する方法。
【請求項８９】
哺乳類において免疫障害を処置する方法であって、その哺乳類に請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物を、ＰＫＢ活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項９０】
タンパク質キナーゼＡが介在する病態または状態の予防または処置に使用するための請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
タンパク質キナーゼＡが介在する病態または状態の予防または処置のための薬剤の製造を目的とした、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９２】
異常な細胞増殖から起こる病態または状態の予防または処置のための薬剤の製造を目的とした、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項９３】
増殖、アポトーシスまたは分化に障害がある疾病の予防または処置のための薬剤の製造を目的とした、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項９４】
タンパク質キナーゼＡが介在する病態または状態を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９５】
哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または状態を処置する方法であって、その哺乳類に、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物を、ＰＫＡを阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項９６】
タンパク質キナーゼＡを阻害する方法であって、そのキナーゼを請求項１〜８１のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項９７】
請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物を用い、タンパク質キナーゼＡの活性を阻害することにより細胞プロセスを調節する方法。
【請求項９８】
哺乳類において免疫障害を処置する方法であって、その哺乳類に請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物を、ＰＫＡ活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項９９】
癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、その癌細胞を請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項１００】
明細書に開示される病態または状態のいずれか１つの予防または処置のための、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
スクリーニングされ、タンパク質キナーゼＡに対して活性を有する化合物による処置に感受性である疾病または状態に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における、疾病または状態の処置または予防のための、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
スクリーニングされ、タンパク質キナーゼＢに対して活性を有する化合物による処置に感受性である疾病または状態に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における、疾病または状態の処置または予防のための、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
請求項１〜８１のいずれか一項に記載の新規化合物と医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１０４】
医療に用いるための、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
医療に用いるための、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
請求項１〜８１のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
式(Ｘ)の化合物と式(XI)の化合物またはそのＮ保護誘導体を、パラジウム触媒と塩基の存在下で反応させることを含む、方法：
【化１４】
2008543919.tif 000132
(式中、Ａ、Ｅ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ２〜Ｒ５、Ｒ１６およびＲ１７は請求項１〜１０５のいずれか一項で定義される通りであり、基ＸおよびＹの一方は塩素、臭素、ヨウ素およびトリフルオロメタンスルホネートから選択され、基ＸおよびＹの他方はボロネート残基、例えば、ボロン酸エステルまたはボロン酸残基である)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)およびタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ)の活性を阻害または調節するピラゾールを含有するアリール−アルキルアミン化合物およびヘテロアリール−アルキルアミン化合物、ＰＫＢおよびＰＫＡが介在する病態または状態の処置または予防における当該化合物の使用、ならびにＰＫＢおよびＰＫＡ阻害または調節活性を有する新規化合物に関する。また、当該化合物および新規な化学中間体を含有する医薬組成物も提供される。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞内の多様なシグナル伝達プロセスの制御に関与する、構造的に関連した大きな酵素ファミリーを構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。これらのキナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、脂質など)によりファミリーに分類され得る。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている(例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEBJ., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994))。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、それらの調節機構により特徴付けることができる。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のタンパク質キナーゼは、１種を超える機構により調節され得る。
【０００４】
キナーゼは、限定されるものではないが、リン酸基を標的タンパク質に付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスを含む多くの異なる細胞プロセスを調節する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物機能を調節または調節することができる分子オン／オフスイッチとしての働きをする。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル(ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化因子など)、細胞周期事象、環境ストレスまたは栄養ストレスなどに応答して起こる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば、代謝性酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を(直接または間接的に)活性化または不活性化する働きをする。タンパク質リン酸化の制御欠陥による細胞内シグナル伝達の不全が、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および症状、中枢神経系の疾病および症状、ならびに脈管形成をはじめとする多くの疾病に関連づけられている。
【０００５】
アポトーシスまたはプログラムされた細胞死は、生物がもはや必要としなくなった細胞を除去する重要な生理プロセスである。このプロセスは、細胞成分の非壊死性の制御された崩壊、除去および再生を可能とする初期の胚成長および胚発達に重要である。このアポトーシスによる細胞の除去はまた、増殖中の細胞集団の染色体およびゲノムの完全性の維持においても重要である。細胞増殖周期には、ＤＮＡの傷害やゲノム完全性が注意深く監視されるいくつかの既知のチェックポイントが存在する。このようなチェックポイントでの異常の検知に対する応答は、このような細胞の増殖を停止し、修復プロセスを開始させることである。その傷害または異常が修復できなければ、欠陥やエラーの伝播を防ぐために傷害を受けた細胞によりアポトーシスが誘導される。癌細胞は一貫して、それらの染色体に多くの突然変異、エラーまたは再配列を含む。これは大多数の腫瘍がアポトーシスプロセスの開始を担う１種以上のプロセスに欠陥を有するために一部起こると広く考えられている。通常の制御機構はこれらの癌細胞を死滅させることができず、エラーをコードする染色体またはＤＮＡが増殖し続ける。結果として、これらのプロアポトーシスシグナルを回復させること、または調節されない生存シグナルを抑制することが癌治療の魅力的な手段となる。
【０００６】
とりわけ酵素ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)、ＰＤＫ１およびＰＫＢを含むシグナル伝達経路が多くの細胞においてアポトーシスまたは生存シグナルに対する耐性の増強を媒介することは以前から知られていた。この経路がアポトーシスを抑制するために多くの増殖因子により用いられている重要な生存経路であることを示すかなりのデータが存在している。酵素ＰＩ３Ｋは、例えば、ＥＧＦ、ＰＤＧＦなどのある範囲の増殖因子または生存因子により、また、ポリホスファチジルイノシトールの生成によって活性化され、キナーゼＰＤＫ１およびＡｋｔとしても知られるタンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)の活性を含む下流のシグナル伝達事象の活性化を誘発する。このことはまた、例えば血管内皮細胞ならびに新生物などの宿主組織でも同様である。ＰＫＢは、Ｎ末端ＰＨドメインとＣ末端調節ドメインを伴うキナーゼドメインからなるタンパク質ｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼである。この酵素ＰＫＢはそれ自体、ＰＤＫ１によりＴｈｒ３０８上で、また、未同定のキナーゼによりＳｅｒ４７３上でリン酸化される。全面的な活性化には両部位でのリン酸化が必要であるが、脂質膜の細胞質面に酵素を固定して基質への最適なアクセスを得るには、ＰＩＰ３とＰＨドメインの間の会合が必要である。
【０００７】
次に、活性化されたＰＫＢは全体的な生存応答に寄与する一定範囲の基質をリン酸化する。我々はＰＫＢ依存性の生存応答の媒介を担う全ての因子を理解しているとの確信は持てないが、いくつかの重要な作用が、アポトーシス誘導因子ＢＡＤおよびカスパーゼ９のリン酸化および不活性化、フォークヘッド型転写因子(Forkhead transcription factor)、例えば、核からのそれらの排除をもたらすＦＫＨＲのリン酸化、そのカスケードの上流キナーゼのリン酸化によるＮｆｋａｐｐａＢ経路の活性化であると考えている。
【０００８】
ＰＫＢ経路の抗アポトーシス作用および生存促進作用の他、この酵素は細胞増殖の促進にも重要な役割を果たす。この作用はこの場合もまた、いくつかの作用が介在している可能性があり、そのいくつかが、ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のリン酸化および不活性化、ならびに細胞増殖のいくつかの側面を制御するキナーゼ、ｍＴＯＲのリン酸化および活性化であると考えられる。
【０００９】
ポリホスファチジル−イノシトールを脱リン酸化して不活性化するホスファターゼＰＴＥＮは、通常ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ生存経路を調節する働きをする重要な腫瘍抑制タンパク質である。ＰＴＥＮがヒト腫瘍における突然変異の最も多い標的の１つであり、このホスファターゼの突然変異は黒色腫(Guldberg et al 1997, Cancer Research 57, 3660-3663)および進行した前立腺癌(Cairns et al 1997 Cancer Research 57, 4997)の約５０％以上に見られるという知見から、腫瘍形成においてこのＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が重要であることが判断できる。これらの知見および他の知見から、広範な腫瘍タイプの増殖および生存がＰＫＢ活性の上昇に依存しており、ＰＫＢの適当な阻害剤に治療応答することが示唆される。
【００１０】
ＰＫＢには、α、βおよびγと呼ばれる密接な関連のある３つのイソ型が存在し、遺伝学的研究では、重複するが明瞭に異なる機能が示唆される。それらは全て癌において独立に役割を果たし得ることを示唆する証拠がある。例えば、ＰＫＢβは卵巣癌および膵臓癌の１０〜４０％で過剰発現または活性化されることが分かっており(Bellacosa et al 1995, Int. J. Cancer 64, 280-285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324-2330)、ＰＫＢαはヒト胃癌、前立腺癌および乳癌で増幅され(Staal 1987, PNAS 84, 5034−5037; Sun et al 2001, Am. J. Pathol. 159, 431−437)、また、ステロイド非依存性乳癌細胞系統および前立腺細胞系統ではＰＫＢγ活性の増強が見られている(Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528-21532)。
【００１１】
ＰＫＢ経路はまた、正常組織の増殖および生存にも機能し、正常な生理で調節されて細胞および組織の機能を制御することができる。よって、正常な細胞および組織の望ましくない増殖および生存に関連する障害もまた、ＰＫＢ阻害剤により処置から治療上利益を得ることができる。このような障害の例として、免疫応答の延長またはアップレギュレーションをもたらす細胞集団の増殖および生存の延長に関連する免疫細胞の障害がある。例えば、同起源の抗原またはインターロイキン−２などの増殖因子に対するＴリンパ球およびＢリンパ球の応答はＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路を活性化し、免疫応答中、抗原特異的リンパ球クローンの生存の維持に寄与する。リンパ球および他の免疫細胞が不適切な自己または外来の抗原に応答する条件下、あるいは他の異常が活性化の延長をもたらす条件下では、このＰＫＢ経路は、免疫応答が活性化された細胞集団のアポトーシスにより終結される正常な機構を妨げる重要な生存シグナルに寄与する。多発性硬化症および関節炎など、自己免疫症状において自己抗原に応答するリンパ球集団の拡大を示すかなりの証拠がある。外来抗原に不適切な応答を示すリンパ球集団の拡大は、アレルギー反応および喘息などの他の症状群の特徴である。要するに、ＰＫＢの阻害は、免疫障害に有益な処置をもたらし得る。
【００１２】
ＰＫＢが役割を果たし得る正常細胞の不適切な拡大、成長、増殖、肥大および生存の他の例としては、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、心筋疾患および糸球体腎炎を含む。
【００１３】
細胞の増殖および生存における役割の他、ＰＫＢ経路はインスリンによるグルコース代謝の制御において機能する。ＰＫＢのαおよびβイソ型を欠損したマウスから得られる結果は、この作用がβイソ型により媒介されることを示唆する。結論として、ＰＫＢ活性のモジュレーターはまた、糖尿病、代謝疾患および肥満症など、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵に障害のある疾病においても有用性が見出せる。
【００１４】
サイクリックＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＡ)は、広範な基質をリン酸化し、細胞増殖、細胞分化、イオンチャネルの伝導性、遺伝子転写および神経伝達物質のシナプス放出をはじめとする多くの細胞プロセスの調節に関与するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。その不活性型では、ＰＫＡホロ酵素は、２つの調節サブユニットと２つの触媒サブユニットを含む４量体である。
【００１５】
ＰＫＡはＧタンパク質介在シグナル伝達事象とそれらを調節する細胞プロセスの間のリンクとして働く。グルカゴンなどのホルモンリガンドが膜貫通型受容体に結合すると、受容体共役Ｇタンパク質(ＧＴＰ結合・加水分解タンパク質)が活性化される。活性化されると、Ｇタンパク質のαサブユニットが解離し、アデニル酸シクラーゼと結合し、これを活性化し、その後、ＡＴＰをサイクリック−ＡＭＰ(ｃＡＭＰ)に変換する。このようにして生成したｃＡＭＰはＰＫＡの調節サブユニットへ結合し、会合している触媒サブユニットの解離をもたらす。ＰＫＡの触媒サブユニットは調節サブユニットと会合している際は不活性であるが、解離すると活性となり、他の調節タンパク質のリン酸化に寄与する。
【００１６】
例えば、ＰＫＡの触媒サブユニットは、グリコーゲンを分解してグルコースを放出する働きをする酵素であるホスホリラーゼのリン酸化に関与するキナーゼホスホリラーゼキナーゼをリン酸化する。ＰＫＡはまた、グリコーゲンシンターゼをリン酸化および不活性化することによるグルコースレベルの調節にも関与する。よって、ＰＫＡ活性のモジュレーター(これらのモジュレーターはＰＫＡ活性を増強も低下もさせ得る)は、糖尿病、代謝疾患および肥満症などのグルコース代謝およびエネルギー貯蔵に障害のある疾病の処置または管理に有用であり得る。
【００１７】
ＰＫＡはまた、Ｔ細胞活性化の速効阻害剤としても確立されている。Anndahl et alは、ＨＩＶ感染患者由来のＴ細胞ではｃＡＭＰレベルが上昇し、正常なＴ細胞よりもｃＡＭＰ類似体による阻害に感受性がより高いということに基づき、ＨＩＶ誘導Ｔ細胞機能不全におけるＩ型ＰＫＡの役割の可能性を示唆している。彼らの研究から、Ｉ型ＰＫＡの活性化の増強はＨＩＶ感染における進行性のＴ細胞機能不全に寄与する可能性があり、従って、Ｉ型ＰＫＡは免疫調節療法の潜在的標的となり得ると結論されている。Aandahl, E. M., Aukrust, P., Skalhegg, B. S., Muller, F., Froland, S. S., Hansson, V., Tasken, K. Protein kinase A type I antagonists restores immune responses of T cells from HIV-infected patients. FASEB J. 12, 855--862 (1998)。
【００１８】
また、ＰＫＡの調節サブユニットにおける突然変異が内分泌組織の機能亢進をもたらし得ることも認識されている。
【００１９】
細胞調節のメッセンジャーとしてのＰＫＡの多様性および重要性のため、ｃＡＭＰの異常な応答は、不規則な細胞成長および増殖などの様々なヒト疾病をもたらし得る(Stratakis, C.A.; Cho-Chung, Y.S.; Protein Kinase A and human diseases.  Trends Endrocri. Metab. 2002, 13, 50-52)。ＰＫＡの過剰発現は、卵巣癌、乳癌および結腸癌患者を含む、様々なヒト癌細胞で見られている。従って、ＰＫＡの阻害は癌処置のアプローチとなり得る(Li, Q.; Zhu, G-D.; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 939-971)。
【００２０】
ヒト疾病におけるＰＫＡの役割に関するレビューとしては、例えば、Protein Kinase A and Human Disease, Edited by Constantine A. Stratakis, Annals of the New York Academy of Sciences, Volume 968, 2002, ISBN 1-57331-412-9を参照。
【００２１】
ｈＥＲＧ
１９９０年代後半、米国ＦＤＡが認可した多数の薬剤が、心不全による死亡に関連があることが発見された際、米国内での販売を撤退しなければならなかった。その後、これらの薬剤の副作用は心細胞のｈＥＲＧチャネルの遮断により起こる不整脈の発生であったことが判明した。このｈＥＲＧチャネルは、カリウムイオンチャネルファミリーの１つであり、その最初のメンバーが１９８０年代の後半に突然変異キイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster)で同定された(Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990) A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672参照)。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理学的特性は、Sanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., and Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299-307, and Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., and Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95に記載されている。
ｈＥＲＧ遮断活性の排除は、いずれの新薬の開発においても重要な懸念を残している。
【００２２】
先行技術
数種の化合物がＰＫＡおよびＰＫＢ阻害活性を有するとして開示されている。
例えば、ＰＫＢ阻害活性を有するイソキノリニル−スルホンアミド−ジアミン種がＷＯ０１／９１７５４(Yissum)に開示されている。
ＷＯＯ／０７９９６(Chiron)は、エストロゲン受容体アゴニスト活性を有する置換ピラゾールを開示している。これらの化合物は、とりわけ、エストロゲン受容体介在性の乳癌を処置または予防に有用であると記載されている。ＰＫＢ阻害活性については開示されていない。
ＷＯ００／３１０６３(Searle)は、ｐ３８キナーゼ阻害剤としての置換ピラゾール化合物を開示している。
【００２３】
ＷＯ０１／３２６５３(Cephalon)は、ピラゾロンキナーゼ阻害剤種を開示している。ＷＯ０３／０５９８８４(X-Ceptor Therapeutics)は、核受容体のモジュレーターとしてのＮ−置換ピリジン化合物を開示している。
ＷＯ０３／０６８２３０(Pharmacia)は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼモジュレーターとしての置換ピリドンを開示している。
ＷＯ００／６６５６２(Dr Reddy's Research Foundation)は、抗炎症薬として使用するための１−フェニル−置換ピラゾール種を開示している。この１−フェニル基は、スルホンアミド基またはスルホニル基としての硫黄含有置換基で置換されている。
【００２４】
ＷＯ００／１４０６６(Pfizer)およびＷＯ００／３９０９１(Pfizer)は各々、神経障害および胃腸障害、および乾癬などの炎症性症状を含む他の種々の疾病の処置に有用であると述べられている、オピオイド受容体活性を有する４,４−ジフェニルピペリジン化合物種を開示している。
ＷＯ２００５／０６１４６３(Astex)は、ＰＫＢおよびＰＫＡ阻害活性を有する置換ピラゾール化合物種を開示している。
【発明の開示】
【００２５】
発明の概要
本発明は、タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)およびタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害または調節活性を有し、ＰＫＢまたはＰＫＡが介在する病態または状態の予防または処置に有用であると考えられる化合物を提供する。
【００２６】
第１の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2008543919.tif 000003
[式中、Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｌ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＬ３とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、オキソ、Ｃ１−４アルキル、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく(ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく)；
Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、Ｃ１−４アシルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシカルボニルから選択され、該ヒドロカルビル、アシルおよびヒドロカルビルオキシカルボニル部分は所望により、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および４〜７環員を有し、かつ、所望により、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか；
あるいはＲ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来の１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有し、かつ、所望により、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基の炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
【００２７】
Ｒ９は、基Ｒ９ａまたは(ＣＨ２)Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは、炭素環式または複素環式であり得る単環式基または二環式基であり；
該炭素環式基または複素環式基Ｒ９ａは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂ{ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置換されていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである}から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ１は結合、またはＣ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ１１−、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；Ｒ'は水素またはメチルであり；各Ｒ１１は独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
あるいはＬ１は基Ｒ１６と一緒になって単環式または二環式５〜１２員のヘテロアリール環構造を形成し；
Ｌ３は結合、またはＣＯＮＨおよびＨＮＣＯから選択されるリンカーであり；ただし、Ｌ１とＬ３は双方とも同時にリンカーとなることはできず、かつ、Ｌ１とＬ３は双方とも同時に結合となることもできない；
Ｒ１６は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、５〜１２員の飽和、不飽和または部分飽和型の単環式もしくは二環式炭素環式環または複素環式環であり；
ここで、該Ｒ１６のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ置換基はそれら自体さらに、ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１は上記で定義される通りであり；
Ｌ２は存在しないか、または結合、もしくはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ１１−、Ｃ３−４シクロアルカンジイル、および−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；
Ｒ１７は存在しないか、あるいはＣ１−６アルキル、または５〜１２員の飽和、不飽和もしくは部分飽和型の炭素環式環もしくは複素環式環{所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｑ、ＯＲｑおよび−Ａｌｋ−Ｒｑから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ａｌｋは１〜４炭素原子の直鎖または分枝アルキレン基であり、Ｒｑは５〜７員の飽和または不飽和炭素環式環または複素環式環である}であり；ただし、Ｒ１７が存在しない場合には、Ｌ２も存在せず；
該Ｒ１７のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアルコキシ置換基はそれら自体、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮまたは炭素環式環もしくは複素環式環から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒ１１は上記で定義される通りである]
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００２８】
第２の態様において、本発明は、式(Ｉ０)：
【化２】
2008543919.tif 000004
[式中、Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｌ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＬ３とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、オキソ、Ｃ１−４アルキル、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく(ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく)；
Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択され、該ヒドロカルビルおよびアシル部分は所望により、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および４〜７環員を有し、かつ、所望により、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか；
あるいはＲ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来の１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有し、かつ、所望により、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基の炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
【００２９】
Ｒ９は、基Ｒ９ａまたは(ＣＨ２)Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは、炭素環式または複素環式であり得る単環式基または二環式基であり；
該炭素環式基または複素環式基Ｒ９ａは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂ{ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置換されていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである}から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ１は結合、またはＣ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；Ｒ'は水素またはメチルであり；各Ｒ１１は独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
あるいはＬ１は基Ｒ１６と一緒になって８〜１２員の縮合二環式ヘテロアリール環構造を形成し；
Ｌ３は結合、またはＣＯＮＨおよびＨＮＣＯから選択されるリンカーであり；ただし、Ｌ１とＬ３は双方とも同時にリンカーとなることはできず、かつ、Ｌ１とＬ３は双方とも同時に結合となることもできない；
Ｒ１６は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、５〜１２員の飽和、不飽和または部分飽和型の単環式もしくは二環式炭素環式環または複素環式環であり；
ここで、該Ｒ１６のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ置換基はそれら自体さらに、ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１は上記で定義される通りであり；
Ｌ２は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、Ｃ(Ｓ)−、−Ｎ(Ｒ１１)２、Ｃ３−４シクロアルカンジイルおよび−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；
Ｒ１７は存在しないか、あるいはＣ１−６アルキル、または５〜１２員の飽和、不飽和もしくは部分飽和型の炭素環式環もしくは複素環式環{所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｑ、ＯＲｑおよび−Ａｌｋ−Ｒｑから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ａｌｋは１〜４炭素原子の直鎖または分枝アルキレン基であり、Ｒｑは５〜７員の飽和または不飽和炭素環式環または複素環式環である}であり；ただし、Ｒ１７が存在しない場合には、Ｌ２も存在せず；
該Ｒ１７のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアルコキシ置換基はそれら自体、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮまたは炭素環式環もしくは複素環式環から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒ１１は上記で定義される通りである]
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００３０】
別の局面において、本発明は式(Ｉａ)：
【化３】
2008543919.tif 000005
[式中、Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｌ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＬ３とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、オキソ、Ｃ１−４アルキル、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく(ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく)；
Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択され、該ヒドロカルビルおよびアシル部分は所望により、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および４〜７環員を有し、かつ、所望により、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか；
あるいはＲ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来の１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有し、かつ、所望により、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基の炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
【００３１】
Ｒ９は、基Ｒ９ａまたは(ＣＨ２)Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは、炭素環式または複素環式であり得る単環式基または二環式基であり；
該炭素環式基または複素環式基Ｒ９ａは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂ{ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置換されていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである}から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ１は結合、または−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；各Ｒ１１は独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
あるいはＬ１は基Ｒ１６と一緒になって８〜１２員の縮合二環式ヘテロアリール環構造を形成し；
Ｌ３は結合、またはＣＯＮＨおよびＨＮＣＯから選択されるリンカーであり；ただし、Ｌ１とＬ３は双方とも同時にリンカーとなることはできず、かつ、Ｌ１とＬ３は双方とも同時に結合となることもできない；
Ｒ１６は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、５〜１２員の飽和、不飽和または部分飽和型の単環式もしくは二環式炭素環式環または複素環式環であり；
ここで、該Ｒ１６のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ置換基はそれら自体さらに、ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１は上記で定義される通りであり；
Ｌ２は存在しないか、またはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；
Ｒ１７は存在しないか、あるいはＣ１−６アルキル、または５もしくは６員の飽和、不飽和もしくは部分飽和型の炭素環式環もしくは複素環式環{所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｑ、および−Ａｌｋ−Ｒｑから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ａｌｋは１〜４炭素原子の直鎖または分枝アルキレン基であり、Ｒｑは５〜７員の飽和または不飽和炭素環式環または複素環式環である}であり；ただし、Ｒ１７が存在しない場合には、Ｌ２も存在せず；
該Ｒ１７のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアルコキシ置換基はそれら自体、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮまたは炭素環式環もしくは複素環式環から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒ１１は上記で定義される通りである]
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００３２】
本発明はさらに下記を提供する。
・本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)または式(Ｉ)の他のいずれかのサブグループもしくは具体例の化合物それ自体。
・タンパク質キナーゼＢが介在する病態または状態の予防または処置に使用するための、本明細書で定義される本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物。
・タンパク質キナーゼＢが介在する病態または状態予防または処置のための薬剤の製造を目的とした、本明細書で定義される本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの使用。
・タンパク質キナーゼＢが介在する病態または状態を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義される本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループを投与することを含む方法。
・哺乳類において異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含む、またはそれらから起こる疾病または状態の処置に使用するための、本明細書で定義される本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物。
【００３３】
・哺乳類において異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含む、またはそれらから起こる疾病または状態を処置するための薬剤の製造を目的とした、本明細書で定義される(Ｉ)、(Ｉａ)またはそのいずれかのサブグループの化合物の使用。
・哺乳類において異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含む、またはそれらから起こる疾病または状態を処置する方法であって、その哺乳類に、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物を、タンパク質キナーゼＢ活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
・タンパク質キナーゼＢを阻害する方法であって、そのキナーゼを、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループのキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む方法。
・本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物を用い、タンパク質キナーゼＢの活性を阻害することにより、細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調節する方法。
【００３４】
・タンパク質キナーゼＡが介在する病態または状態の予防または処置に使用するための、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例の化合物。
・タンパク質キナーゼＡが介在する病態または状態の予防または処置のための薬剤の製造を目的とした、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例の化合物の使用。
・タンパク質キナーゼＡが介在する病態または状態を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物を投与することを含む方法。
・哺乳類において異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含む、またはそれらから起こる疾病または状態を処置する方法であって、その哺乳類に、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例の化合物を、タンパク質キナーゼＡ活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
・タンパク質キナーゼＡを阻害する方法であって、そのキナーゼを、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む方法。
【００３５】
・本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例の化合物を用い、タンパク質キナーゼＡの活性を阻害することにより、細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調節する方法。
・異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死から起こる病態または状態の予防または処置のための薬剤の製造を目的とした、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物の使用。
・哺乳類において異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含む、またはそれらから起こる疾病または状態を処置する方法であって、その哺乳類に、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物を、異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を阻害するのに有効量で投与することを含む方法。
・哺乳類において異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含む、またはそれらから起こる疾病または状態を緩和する、またはその罹患率を軽減する方法であって、その哺乳類に、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効量で投与することを含む方法。
・本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物と医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【００３６】
・医療に用いるための、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物。
・本明細書で開示される病態または状態のいずれか１つの予防または処置のための、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物。
・本明細書で開示される病態または状態のいずれか１つの予防または処置のための薬剤の製造を目的とした、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物の使用。
・本明細書で開示される病態または状態のいずれか１つの処置または予防のための方法であって、患者(例えば、それを必要とする患者)に、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物(例えば、治療上有効な量)を投与することを含む方法。
・本明細書で開示される病態または状態の発生率を軽減または減少する方法であって、患者(例えば、それを必要とする患者)に、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物(例えば、治療上有効な量)を投与することを含む方法。
【００３７】
・タンパク質キナーゼＢが介在する病態または状態の診断および処置のための方法であって、(ｉ)患者が罹患している、または罹患する可能性のある疾病または状態が、タンパク質キナーゼＢに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものであるかどうかを判定するために患者をスクリーニングすること、および(ii)患者の疾病または状態にそのような感受性があることが示された場合、その後、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物を患者に投与することを含む方法。
・スクリーニングされ、タンパク質キナーゼＢに対して活性を有する化合物による処置に感受性があると考えられる疾病または状態に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または状態の処置または予防のための、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物。
・スクリーニングされ、タンパク質キナーゼＢに対して活性を有する化合物による処置に感受性があると考えられる疾病または状態に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または状態の処置または予防を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループの化合物の使用。
【００３８】
・タンパク質キナーゼＡが介在する病態または状態の診断および処置のための方法であって、(ｉ)患者が罹患している、または罹患する可能性のある疾病または状態が、タンパク質キナーゼＡに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものであるかどうかを判定するために患者をスクリーニングすること、および(ii)患者の疾病または状態にそのような感受性があることが示された場合、その後、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例の化合物を患者に投与することを含む方法。
・スクリーニングされ、タンパク質キナーゼＡに対して活性を有する化合物による処置に感受性があると考えられる疾病または状態に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または状態の処置または予防のための、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例の化合物。
・スクリーニングされ、タンパク質キナーゼＡに対して活性を有する化合物による処置に感受性があると考えられる疾病または状態に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または状態の処置または予防を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例の化合物の使用。
【００３９】
一般選択肢および定義
本明細書では、ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗプログラムを用いて構造式を作製した。場合によっては、水素原子が示されず、単に暗示されている。従って、例えば、アミノ基およびヒドロキシ基のいくつかは単に、
【化４】
2008543919.tif 000006
で示される。
このように明らかに不完全な構造が示されている場合には、特に断りのない限り、水素原子が存在するものと考えるべきである。
【００４０】
下記の一般選択肢および定義は、特に断りのない限り、部分Ａ、Ｅ、Ｌ１、Ｌ１ａ、Ｌ１ｂ、Ｌ２、Ｌ２ａ、Ｌ３、Ｒ２〜Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１７ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｑ、Ｘ１およびＸ２、ならびにその部分定義、サブグループまたは具体例の各々に当てはまる。
【００４１】
本明細書において式(Ｉ)、(Ｉ０)および(Ｉａ)という場合には、特に断りのない限り、式(Ｉ)、(Ｉ０)および(Ｉａ)の範囲内のいずれのサブグループの化合物も指すものと考えるべきである。
【００４２】
本明細書において「炭素環式」基および「複素環式」基とは、特に断りのない限り、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より一般的には９または１０環員を含むものがある。
【００４３】
炭素環式基または複素環式基は５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香性を有する複素環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは１以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式(例えば、二環式)環系を包含する。このような多環式系では、基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換型であっても、１以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【００４４】
「非芳香族基」とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系および複素環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
【００４５】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、あるいは縮合５員環および６員環、または２つの縮合６員環から形成された二環式構造(例えば、８〜１２員の縮合二環式ヘテロアリール環構造)；あるいは(１１員環および１２員環の場合は)７員環もしくは８員環と縮合した芳香族６員環であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。一般に、ヘテロアリール環は、３個までのヘテロ原子、より通常には２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一実施態様では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は、環のアミノ基置換基を含め、５個未満である。
【００４６】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基を含む。
【００４７】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンを含む。
【００４８】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選択される基であり得る。
ａ)１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環；
ｂ)１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環；
ｃ)１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環；
ｄ)１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環；
ｅ)１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環；
ｆ)１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環；
ｇ)１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環；
ｈ)１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｉ)１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｊ)１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環；
ｋ)１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環；
ｌ)１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環；
ｍ)１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環；
ｎ)１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環；
ｏ)１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【００４９】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン基を含む。
【００５０】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基を含む。
【００５１】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン、ベンゾ[１,３]ジオキソール、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基を含む。
【００５２】
本明細書において「８〜１２員の縮合二環式ヘテロアリール環構造」とは、上記また本明細書の他所で定義される二環式ヘテロアリール基の定義、サブグループ、選択肢および例の各々を包含するものと考えられる。
【００５３】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００５４】
非芳香族複素環式基の例としては、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有する基である。このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、一般に、通常窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員(より通常には１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員)を有する。
【００５５】
これらの複素環式基は、例えば、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合)、環状アミン部分(例えば、ピロリジンの場合)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびスルホレンの場合)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ(例えば、チオモルホリン)を含み得る。非芳香族複素環式基の他の例としては、環状アミド部分(例えば、ピロリドンの場合)、および環状エステル部分(例えば、ブチロラクトンの場合)を含む。非芳香基の別の例としては、オキサゾリジン−２−オンなどの環状ウレタン部分がある。
【００５６】
単環式非芳香族複素環式基の例としては、５員、６員および７員の単環式複素環式基を含む。特定の例としては、モルホリン、チオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド(特に、チオモルホリン)、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、Ｎ−アルキルピペリジン(Ｎ−メチルピペリジンなど)、ピペリドン、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、アゼチジン、ピラン(２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン(Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンなど)を含む。
【００５７】
単環式非芳香族複素環式基の１つのサブグループとしては、モルホリン、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピペリドン、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン(Ｎ−メチルピペラジンなど)を含む。一般に、好ましい非芳香族複素環式基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。上記の好ましい非芳香族複素環式の群の一部もなす、基非芳香族複素環式基のさらなる特定の例は、アゼチジンである。
【００５８】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロヘキシルおよびシクロペンチルなどのシクロアルカン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【００５９】
本明細書において炭素環式基および複素環式基の各定義は所望により次の部分のいずれか１つ、または２以上の組合せを排除してもよい。
・置換または非置換ピリドン環
・置換または非置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミド−４−オン
・置換または非置換ピラゾロン
【００６０】
本明細書において炭素環式基および複素環式基に関して、この炭素環式環または複素環式環は、特に断りのない限り、非置換型であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基{ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で所望により置換されていてもよく；Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである}から選択される１以上の置換基Ｒ１０で置換されている。
【００６１】
置換基Ｒ１０が炭素環式基または複素環式基を含んでなるか、または含む場合、該炭素環式基または複素環式基は非置換型であってもよいし、またはそれ自体、１以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式(Ｉ)の化合物の１つのサブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０は炭素環式基または複素環式基を含んでよく、これらは一般にそれ自体さらに置換されていない。式(Ｉ)の化合物のもう１つのサブグループでは、該さらなる置換基は炭素環式基または複素環式基を含まず、それ以外で、Ｒ１０の定義において上記で挙げた基から選択される。
【００６２】
これらの置換基Ｒ１０は、せいぜい２０個の非水素原子、例えば、せいぜい１５個の非水素原子、例えば、せいぜい１２個、または１０個、または９個、または８個、または７個、または６個、または５個の非水素原子を含むように選択することができる。
【００６３】
これらの炭素環式基および複素環式基が、隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２つの置換基は環式基を形成するように連結していてもよい。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１以上のヘテロ原子および所望により置換されていてもよいアルキレン基を介して連結し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。このような連結置換基の例としては、以下のものが挙げられる。
【化５】
2008543919.tif 000007
【００６４】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素は特に好ましい。
【００６５】
上記式(Ｉ)で表され、また、以下で使用される化合物の定義において、「ヒドロカルビル」とは、特に断りのない限り、全て炭素の主鎖を有する脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む一般用語である。本明細書で定義されるような特定の場合では、炭素主鎖を形成する１以上の炭素原子は明示された原子または原子群により置換されていてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換型であっても、または記載のように、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および選択肢は、特に断りのない限り、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物についての種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【００６６】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、特に断りのない限り、８個までの炭素原子を有することができる。１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−４ヒドロカルビル基(例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基)のようなＣ１−６ヒドロカルビル基があり、具体例は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選択されるいずれかの個別値または値の組合せである。
【００６７】
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖の双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−４アルキル基(例えば、Ｃ１−３アルキル基)のようなＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【００６８】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜８個までの炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【００６９】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル(ビニル)、１−プロペニル、２−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１,４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−４アルケニル基のようなＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【００７０】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【００７１】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル(プロパルギル)基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−４アルキニル基のようなＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【００７２】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル、ナフチル、インダンおよびインデン基が挙げられる。
【００７３】
シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、炭素環式アラルキル基、アラルケニル基およびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【００７４】
本明細書においてＣ１−８ヒドロカルビルとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル基を包含し、前記の各基の選択肢および例は上記で定義される通りである。この定義の範囲内で、特定のヒドロカルビル基としては、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル(例えば、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチル)基があり、ヒドロカルビル基のサブセットとしては、アルキル基およびシクロアルキル基からなり、特には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルなどのＣ１−４アルキル基およびシクロアルキル基からなる。
【００７５】
本明細書においてＣ１−４ヒドロカルビルとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を包含し、前記の基の選択肢および例は上記で定義される通りである。この定義の範囲内で、特定のＣ１−４ヒドロカルビル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルなどのアルキル基およびシクロアルキル基がある。
【００７６】
本明細書においてＣ１−５飽和ヒドロカルビルとは、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基およびシクロアルキル基を包含する。この定義の範囲内で、特定のＣ１−５飽和ヒドロカルビル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルがある。
【００７７】
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２(一般に３〜１０、より通常には５〜１０)の環員を有する単環もしくは二環炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一実施態様では、好ましい置換基としては、３〜７環員を有する単環炭素環式基および複素環式基が挙げられる。
【００７８】
記載のように、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１(式中、ＮＲｃ、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りである。ただし、ヒドロカルビル基の少なくとも１つの炭素原子は残っている)で所望により置換されていてもよい。例えば、ヒドロカルビル基の１個、２個、３個または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置換されていてもよく、置き換わる原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置換される直鎖または主鎖炭素原子の数は、それらを置換する基の直鎖または主鎖原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が上記で定義した置換原子または基で置換されている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル(ＯまたはＳで置換されたＣ)、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル(Ｘ１Ｃ(Ｘ２)またはＣ(Ｘ２)Ｘ１で置換されたＣ)、スルホンおよびスルホキシド(ＳＯまたはＳＯ２で置換されたＣ)、アミン(ＮＲｃで置換されたＣ)が挙げられる。さらなる例としては、尿素、カーボネート、およびカルバメート(Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置換されたＣ−Ｃ−Ｃ)を含む。
【００７９】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子と一緒に、かつ、場合によって窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒に、連結して４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【００８０】
本明細書において定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分または複素環部分に存在する置換基に関してか、または式(Ｉ)での化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、ＳＣ(Ｏ)、ＮＲｃＣ(Ｏ)、ＯＣ(Ｓ)、ＳＣ(Ｓ)、ＮＲｃＣ(Ｓ)、ＯＣ(ＮＲｃ)、ＳＣ(ＮＲｃ)、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｓ、Ｃ(Ｓ)ＮＲｃ、Ｃ(ＮＲｃ)Ｏ、Ｃ(ＮＲｃ)Ｓ、Ｃ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＯＣ(Ｏ)Ｏ、ＳＣ(Ｏ)Ｏ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ、ＳＣ(Ｓ)Ｏ、ＮＲｃＣ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＳＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)Ｓ、ＳＣ(Ｏ)Ｓ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｓ、ＯＣ(Ｓ)Ｓ、ＳＣ(Ｓ)Ｓ、ＮＲｃＣ(Ｓ)Ｓ、ＯＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＳＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＳＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＯＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＳＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＯＣ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＳＣ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＯ２(ここで、Ｒｃは上記で定義した通りである)から選択される化合物が含まれる。
【００８１】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜１２(一般に３〜１０、より一般的には５〜１０)環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに上記で定義されたように所望により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基の例は上記で示した通りである。
【００８２】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基であるとき、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ(例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ)、シクロアルコキシ(例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ)およびシクロアルキアルコキシ(cycloalkyalkoxy)(例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ)といった飽和ヒドロカルビルオキシを含む。
【００８３】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義した種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン(例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシエトキシの場合)、Ｃ１−２アルコキシ(例えば、メトキシエトキシの場合)、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル(ヒドロキシエトキシエトキシの場合)または環式基(例えば、上記で定義したシクロアルキル基または非芳香族複素環式基)で置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基の例は、その複素環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より一般にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【００８４】
アルコキシ基は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの単環式基、ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそのＮ−置換誘導体により置換されていてもよい。特定の例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシを含む。
【００８５】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基であるとき、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の特定の例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル(例えば、アルキル)基は上記で定義した種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基(特定の例としては、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびペルフルオロアルキル(トリフルオロメチルなど)が挙げられる)、またはヒドロキシで置換されたアルキル基(例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル)、Ｃ１−８アシルオキシで置換されたアルキル基(例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル)、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基(例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル)、アルコキシで置換されたアルキル基(例えば、メトキシエチルの場合のメトキシなどのＣ１−２アルコキシ)、ならびに上記で定義したシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基などの環式基で置換されたアルキル基を含む。
【００８６】
環式基で置換されたアルキル基の特定の例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より一般にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義したそのＮ−置換形態を含む。
【００８７】
アリール基またはヘテロアリール基で置換されたアルキル基の特定の例としては、ベンジル、フェネチルおよびピリジルメチル基を含む。
【００８８】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または所望により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるときのＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または所望によりＮ−置換されたピペラジン(Ｎ−メチルピペラジンなど)といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【００８９】
ＲａがＳＯ２であるときのＲａ−Ｒｂ基の例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基を含む。特定の例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルを含む。
【００９０】
ＲａがＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば、水素または所望により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基または複素環式基であってよい。ＲａがＮＲｃであるときのＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ)ならびにシクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ)を含む。
【００９１】
具体例および選択肢
基「Ａ」
式(Ｉ)では、Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基はＬ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＬ３とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、このリンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子は所望によりオキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよい(ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはない)。
【００９２】
本明細書において「飽和炭化水素」とは、その通常の意味において、水素原子と炭素原子から形成され、それらの基が隣接する炭素原子間に複数の(二重結合または三重結合)を含む基を表すのに用いられる。
【００９３】
飽和炭化水素リンカー基は非環式であっても環式であってもよく、あるいは非環式炭化水素部分と環式炭化水素部分の双方を含み得る。
【００９４】
本明細書において「最大鎖長」とは、対象とする２部分間に直接配置されている原子数を指し、存在し得る鎖内の分枝または水素原子は考慮に入れない。例えば、以下に示されている構造Ａ
【化６】
2008543919.tif 000008
では、Ｌ１とＮＲ２Ｒ３の間の鎖長は３原子であり、Ｌ３とＮＲ２Ｒ３の間の鎖長は２原子である。
【００９５】
一般に、該リンカー基が最大鎖長３原子(例えば、１または２原子)を有することが現在のところ好ましい。
一局面では、該リンカー基はＬ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる鎖長３原子を有する。
リンカー基はＬ３とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長３原子を有するのが好ましい。
【００９６】
窒素原子または酸素原子が存在する場合、その窒素原子または酸素原子とＮＲ２Ｒ３基は少なくとも２つの介在炭素原子により隔てられているのが好ましい。
一般に、ヒドロキシ基が存在する場合には、ＮＲ２Ｒ３基に対してβ位にある。一般に、ヒドロキシ基は１個だけ存在する。フッ素が存在する場合には、単独のフッ素置換基として存在してもよいし、あるいは例えばジフルオロメチレン基またはトリフルオロメチル基中に存在していてもよい。一局面では、フッ素原子はＮＲ２Ｒ３基に対してβ位にある。
【００９７】
オキソ基がＮＲ２Ｒ３基に隣接する炭素原子に存在する場合には、式(Ｉ)の化合物はアミドとなると考えられる。
本発明の一局面では、リンカー基Ａにフッ素原子は存在しない。
本発明の別の局面では、リンカー基Ａにヒドロキシ基は存在しない。
さらなる局面では、リンカー基Ａにオキソ基は存在しない。
【００９８】
式(Ｉ)のある化合物群では、リンカー基Ａにはヒドロキシ基もフッ素原子も存在せず
好ましくは、リンカー基Ａの炭素原子が窒素原子で置換されているとき、基Ａはヒドロキシ置換基を１個だけ有するか、より好ましくは、ヒドロキシ置換基を持たない。
リンカー基Ａの炭素原子が窒素原子で置換されているとき、該窒素原子はＬ１と直接結合せずに尿素基を形成しているのが好ましい。
【００９９】
リンカー基ＡはＮＲ２Ｒ３基と結合している炭素原子において分枝構造を有していてもよい。例えば、ＮＲ２Ｒ３基と結合しているこの炭素原子はｇｅｍ−ジメチル基対と結合させることができる。
【０１００】
好ましい局面では、リンカーＡは式：
【化７】
2008543919.tif 000009
[式中、Ｌ１およびＬ３との結合点はそれぞれ「ａ」および＊で表され；
Ａ'はＡに関して定義されたリンカーであるが、３原子長まで(例えば２原子まで、例えば１または２原子)であり；
Ｒ１５は水素、ＯＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはそれが結合している炭素原子、リンカーＡ'、Ｒ２およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の複素環式環を形成する]
を有する。
【０１０１】
Ｒ１５が複素環式環の一部をなしていない場合、これは水素、ＯＨまたはメチルであるのが好ましい。
この局面の範囲内の特に好ましい化合物群では、リンカー基Ａ'は１または２原子長である。また、これは単純な非置換型の炭化水素鎖、特に飽和炭化水素鎖、すなわち、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であるのも好ましい。
【０１０２】
さらに特に好ましい化合物群では、リンカー基Ａ'はＣＲ１５部分およびＮＲ３部分と一緒になって、１以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５員環または６員環を形成する。
好ましくは、この種の環は、１個のさらなるヘテロ原子、特に酸素原子を含んでいてもよい５員環または６員環である。
【０１０３】
よって、リンカー基Ａは式：
【化８】
2008543919.tif 000010
[式中、Ｌ１、Ｌ３およびＮＲ２Ｒ３はリンカーＡの一部ではなく、それが分子の残部とどのように連結しているかを示すために含められており；
ｖは１または２であり；そして
ＣＨ２基のいずれか１つはヘテロ原子、例えばＯで置換されていてもよい]
のものである。
【０１０４】
Ｌ３
Ｌ３は結合、またはＣＯＮＨおよびＨＮＣＯから選択されるリンカーであり；ただし、Ｌ１とＬ３は双方とも同時にリンカーとなることはできず、かつ、Ｌ１とＬ３は双方とも同時に結合となることもできない。
好ましい局面では、Ｌ３は結合である。
別の局面では、Ｌ３はＣＯＮＨまたはＨＮＣＯである。
【０１０５】
Ｌ１
Ｌ１は結合、またはＣ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｎ(Ｒ１１)２、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、−ＳＯ−および−ＳＯ２−(ここで、Ｒ'は水素またはメチルであり、Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである)から選択されるリンカーとして定義されるか、あるいは
Ｌ１は基Ｒ１６と一緒になって単環式または二環式５〜１２員のヘテロアリール環構造を形成する。
Ｌ１が−ＣＯＮＲ'−または−ＮＲ'ＣＯ−であるとき、Ｒ'は水素であるのが好ましい。
【０１０６】
一局面では、Ｌ１は結合、または−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＳＯ−および−ＳＯ２−(ここで、Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである)から選択されるリンカーであるか、あるいは
Ｌ１は基Ｒ１６と一緒になって８〜１２員の縮合ヘテロアリール環構造を形成する。
【０１０７】
別の局面では、Ｌ１は結合、またはＣ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、−Ｃ(Ｓ)−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−(ここで、Ｒ'は水素またはメチルであり、Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである)から選択されるリンカーであるか、あるいは
Ｌ１は基Ｒ１６と一緒になって８〜１２員の縮合ヘテロアリール環構造を形成する。
【０１０８】
さらなる局面では、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、−Ｃ(Ｓ)−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーである。
【０１０９】
Ｌ１とＬ３は双方とも同時にリンカーとなることはできない。Ｌ３がリンカーであるとき、Ｌ１は結合であるか、基Ｒ１６と一緒になって８〜１２員の縮合二環式ヘテロアリール環構造を形成するかのいずれかである。
【０１１０】
また、Ｌ１とＬ３は双方とも同時に結合となることもできない。
Ｌ３が結合であるとき、Ｌ１はリンカーであるか、基Ｒ１６と一緒になって８〜１２員の縮合二環式ヘテロアリール環構造を形成するかのいずれかである。
【０１１１】
好ましいリンカーＬ１の１つの群としては、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)−からなり、−ＣＯＮＨ−および−ＮＨＣＯ−が特に好ましい。
１つの一般的な局面では、Ｌ１は−ＣＯＮＨ−である。
別の一般的な局面では、Ｌ１は−ＮＨＣＯ−である。
【０１１２】
リンカーＬ１のもう１つの特定の群としては、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)−およびＣ(＝ＣＨＲ１１)からなる。
Ｌ１がＣ(＝ＣＨＲ１１)であるとき、基Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルである。より一般には、Ｒ１１はＣ１−４アルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【０１１３】
Ｃ１−Ｃ４アルケニレンリンカー基の例としては、エテニレン(ＣＨ＝ＣＨ)、プロペニレン(ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２)およびブテニレン(ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２)があり、この場合、Ｒ１６とＡはリンカーのどちらの末端と結合していてもよい。好ましいリンカー基はエテニレン(ＣＨ＝ＣＨ)である。
【０１１４】
Ｃ１−Ｃ４アルキニレンリンカー基の例としては、エチニレン(ＣＨ≡ＣＨ)、プロピニレン(ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ２)およびブチニレン(ＣＨ２−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ２またはＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２)があり、この場合、Ｒ１６とＡはリンカーのどちらの末端と結合していてもよい。好ましいリンカー基はエチニレン(ＣＨ≡ＣＨ)である。
【０１１５】
別の好ましい局面では、Ｌ１とＲ１６は一緒になって、８〜１２員(例えば、８〜１０員)の縮合二環式ヘテロアリール環構造(ここで、各環は３個までの窒素原子を含む５員環または６員環であり、環のいずれのＣＨ基がＣ＝Ｏで置換されていてもよい)を形成する。このような基の例としては、インドール、アザインドール、プリンおよびベンズイミダゾールが挙げられ、ベンズイミダゾールが特に好ましい。さらなる例では、Ｌ１とＲ１６は一緒になってベンズオキサゾール基またはベンゾチアゾール基(より好ましくは、ベンズオキサゾール基)を形成する。
【０１１６】
Ｌ１とＲ１６が一緒になってベンズイミダゾール環構造を形成する場合、リンカーＡは好ましくは、ベンズイミダゾール環の２個の窒素原子の間の炭素原子と結合している。
【０１１７】
同様に、Ｌ１とＲ１６が一緒になってベンズオキサゾールまたはベンゾチアゾール環構造を形成する場合、リンカーＡは好ましくは、ベンズオキサゾール／ベンゾチアゾール環の窒素原子と酸素／硫黄原子の間の炭素原子と結合している。
【０１１８】
別の局面では、Ｌ１とＲ１６は一緒になって、５員または６員の複素環式環構造、より好ましくは、イミダゾールまたはオキサゾール環構造などの５員複素環式環構造を形成する。この５員環構造がイミダゾールであるとき、それは窒素原子または炭素原子のいずれかを介して基Ａと結合することができる。
【０１１９】
Ｒ１６
基Ｒ１６は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、５〜１２員の飽和、不飽和または部分飽和型の単環式もしくは二環式炭素環式環または複素環式環{ここで、該Ｒ１のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ置換基はそれら自体さらに、ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１は上記で定義される通りである}として定義される。
【０１２０】
好適なＲ１６基は、「一般選択肢および定義」と題された節に示される基の一覧から選択することができる。
前述のように、Ｒ１６はまたＬ１と一緒になって縮合複素芳香環構造を形成することもできる。
Ｒ１６は芳香基であるのが好ましい。
【０１２１】
１つの好ましい局面では、Ｒ１６は単環式である。単環式アリール基およびヘテロアリール基の特定の例としては、２個までの窒素環員を含む６員のアリール基およびヘテロアリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される３個までのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基が挙げられる。このような基の例としては、フェニル、チオフェン、フラン、チアゾール、イミダゾール、ピリミジンおよびピリジンが挙げられる。
【０１２２】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ１６は、フェニル、チエニル、フラン、ピリミジンおよびピリジンから選択されるアリール基またはヘテロアリール基である。
１つの好ましい局面では、Ｒ１６はフェニル基である。
【０１２３】
さらなる局面では、Ｒ１６は二環式である。二環式アリール基およびヘテロアリール基の特に好適な例は、２個までの窒素環員を含み、２つの縮合６員環、５員環と縮合した６員環からなる。このような環構造の１つの特定の例としてベンゾオキサゾール、特に２−ベンゾオキサゾールがある。
【０１２４】
基Ｒ１６は(リンカーＬ１と一緒になっていてもなっていなくても)、非置換型であっても、あるいは上記に挙げたような５個までの置換基で置換されていてもよいが、好ましい置換基は、ハロゲン、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル)およびヒドロキシであり、塩素、フッ素、メトキシおよびヒドロキシが特に好ましい。
【０１２５】
５個までの置換基が存在してよいが、より一般には０、１、２、３または４個の置換基、好ましくは０、１、２または３個、より好ましくは０、１または２個が存在する。
【０１２６】
Ｌ２
Ｌ２は存在しなくてもよいし、あるいは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｎ(Ｒ１１)２、Ｃ(＝ＣＨＲ１１)、Ｃ３−４シクロアルカンジイル、−ＳＯ−および−ＳＯ２−{ここで、Ｒ'は水素またはメチル(好ましくは、水素)であり、Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである)から選択されるリンカーであってもよい。
【０１２７】
Ｒ１７が存在しない場合、Ｌ２もまた存在しないが、Ｒ１７が存在する場合には、Ｌ２は結合またはリンカーであり得る。
一局面では、Ｌ２はリンカーである。
Ｌ２が−ＣＯＮＲ'−または−ＮＲ'ＣＯ−であるとき、Ｒ'は水素であるのが好ましい。
【０１２８】
１つの化合物群では、Ｌ２は存在しないか、あるいは結合、またはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択されるリンカーである。
【０１２９】
式(Ｉ)の１つの好ましい化合物群では、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である。Ｌ２はＣ(Ｏ)−、−Ｏ−または−ＳＯ２−であるのが特に好ましい。
【０１３０】
もう１つの好ましい局面では、Ｌ２は結合であり、Ｒ１７はＲ１６に直接結合している。
特定の好ましいＣ１−Ｃ４アルケニレン基およびＣ１−Ｃ４アルキニレン基は、上記のリンカー基Ｌ１に関して定義される通りである。
【０１３１】
Ｃ３−４シクロアルカンジイルリンカーはシクロプロパンジイル基またはシクロブタンジイル基のいずれであってもよい。このような基の例としては、下記のものがある。
【化９】
2008543919.tif 000011
アステリスクはＲ１６およびＲ１７との結合点を示す。
【０１３２】
好ましいＣ３−４シクロアルカンジイルリンカーは、シクロプロパン−１,１−ジイルおよびシクロプロパン−１,２−ジイル、特に、シクロプロパン−１,２−ジイルである。
【０１３３】
Ｌ２がＣ１−Ｃ４アルキレンであるとき、このＣ１−Ｃ４アルキレン基は直鎖アルキレンであっても分枝アルキレンであってもよい。特定のアルキレン基はメチレン(ＣＨ２)およびエチレン(ＣＨ２ＣＨ２)である。
【０１３４】
Ｌ２がＣ(＝ＣＨＲ１１)であるとき、基Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルである。より一般には、Ｒ１１はＣ１−４アルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【０１３５】
Ｒ１７
式(Ｉ)では、Ｒ１７は存在しないか、あるいはＣ１−６アルキル、または５〜１２員(例えば、５もしくは６員)の飽和、不飽和もしくは部分飽和型の炭素環式環もしくは複素環式環{所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｑ、および−Ａｌｋ−Ｒｑから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ａｌｋは１〜４炭素原子の直鎖または分枝アルキレン基であり、Ｒｑは５〜７員の飽和または不飽和炭素環式環または複素環式環である}であり；ただし、Ｒ１７が存在しない場合には、Ｌ２も存在せず；該Ｒ１７のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアルコキシ置換基はそれら自体、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮまたは炭素環式環もしくは複素環式環から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒ１１は上記で定義される通りである。
【０１３６】
式(Ｉ)の１つの好ましい化合物群では、Ｒ１７は５員もしくは６員のアリール基もしくはヘテロアリール基、または５員もしくは６員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクリル基である。このような基の例は、「一般選択肢および定義」と題された節に挙げられている。
【０１３７】
１つの特定の化合物群では、特に好適なＲ１７基としては、フェニル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルなどの６員環構造が挙げられる。
【０１３８】
別の化合物群では。Ｒ１７基としては、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピリダジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルなどの６員環構造；ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルなどの５員環構造；ならびにベンゾキサゾリルなどの５.６縮合二環式環構造が挙げられる。
【０１３９】
別の化合物群では、Ｒ１７基としては、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピリダジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルなどの６員環構造；ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジノン、トリアゾリルおよびテトラゾリルなどの５員環構造；ならびにベンゾキサゾリルなどの５.６縮合二環式環構造が挙げられる。
【０１４０】
さらなる局面では、前述の化合物群の各々は、Ｒ１７がオキサゾリジノン環、例えば、オキサゾリジン−２−オンである化合物も含み得る。
Ｒ１７は非置換型であっても、あるいは上記に挙げられた５個までの置換基で置換されていてもよい。
【０１４１】
１つの化合物群では、Ｒ１７は非置換型であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル)、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｏ(Ｃ５−６カルボシクリル)、−Ｏ(ｃ５−６ヘテロシクリル)、５員もしくは６員の炭素環式環もしくは複素環式環、−Ｃ１−Ｃ４アルキル(カルボシクリル)または−Ｃ１−Ｃ４アルキル(ヘテロシクリル)で置換されている。
【０１４２】
この化合物群の範囲内で、このような置換基の特定の例としては、塩素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、モルホリニル、ピペリジニル、３,３−ジメチルピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、−ＯＣＨ２−ＯＣＨ３、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ２−(モルホリニル)、−ＣＨ２−(ピペラジニル)、−ＣＨ２−(Ｎ−ピペリジニル)、−ＣＨ２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)またはＣＨ２−(シクロペンチル)を含む。
【０１４３】
別の化合物群では、Ｒ１７は非置換型であるか、あるいはハロゲン(例えば、フッ素または塩素)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロ−Ｃ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)(例えば、メトキシ)、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル)、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｏ(Ｃ５−６カルボシクリル)、−Ｏ(Ｃ５−６ヘテロシクリル)、５員もしくは６員の炭素環式環もしくは複素環式環、−Ｃ１−Ｃ４アルキル(カルボシクリル)または−Ｃ１−Ｃ４アルキル(ヘテロシクリル)で置換されている。
【０１４４】
より好ましい化合物は、０〜３個の置換基を有するＲ１７基を有する。
式(Ｉ)の化合物の１つのサブグループでは、Ｒ１６は単環式アリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ１７は、Ｒ１６とＬ１の結合点に対してメタとなる環の位置でＲ１６に直接結合している。
【０１４５】
５員および６員のアリール環またはヘテロアリール環の場合、Ｒ１６、Ｒ１７およびＬ１に対して本明細書で用いるメタとは、下記のＲ１６、Ｒ１７およびＬ１の相対配向を指す。
【化１０】
2008543919.tif 000012
式(Ｉ)の別の化合物では、Ｒ１７およびＬ２は双方とも存在しない。
【０１４６】
部分Ｒ１７−Ｌ２−Ｒ１６−Ｌ１の特定の例を下表１に示す。部分Ａとの結合点をアステリスクで示す。
【表１】
2008543919.tif 000013
【０１４７】
【表２】
2008543919.tif 000014
【０１４８】
【表３】
2008543919.tif 000015
【０１４９】
【表４】
2008543919.tif 000016
【０１５０】
【表５】
2008543919.tif 000017
【０１５１】
部分Ｒ１７−Ｌ２−Ｒ１６−Ｌ１の例の１つのサブセットは、基Ａ１〜Ａ４２、Ａ４６、Ａ４９、Ａ５６、Ａ５９、Ａ６２、Ａ６３およびＡ６９からなる。
部分Ｒ１７−Ｌ２−Ｒ１６−Ｌ１の例の別のサブセットは、基Ａ４６、Ａ５１、Ａ５３、Ａ５５、Ａ５８、Ａ６２、Ａ６４、Ａ６８およびＡ７２からなる。
【０１５２】
部分Ｒ１７−Ｌ２−Ｒ１６−Ｌ１の例の好ましいサブセットは、基Ａ５５、Ａ５８およびＡ６４からなる。
部分Ｒ１７−Ｌ２−Ｒ１６−Ｌ１の例のさらに好ましいサブセットは、基Ａ５８およびＡ６４からなる。
【０１５３】
Ｒ２およびＲ３
１つの化合物群では、Ｒ２およびＲ３は独立に水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、Ｃ１−４アシル、およびＣ１−４ヒドロカルビルオキシカルボニルから選択され、ここで、該ヒドロカルビル、アシルおよびヒドロカルビルオキシカルボニル部分は所望により、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５４】
式(Ｉ)の別の化合物群では、Ｒ２およびＲ３は独立に水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択され、ここで、該ヒドロカルビルおよびアシル部分は所望により、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５５】
該ヒドロカルビル部分がヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメトキシ基で置換されているとき、一般にその置換基と基ＮＲ２Ｒ３の窒素原子との間には少なくとも２個の炭素原子が存在する。置換ヒドロカルビル基の特定の例としては、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルがある。
【０１５６】
本発明の別の化合物群では、Ｒ２およびＲ３は独立に水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択される。
【０１５７】
一般に、ヒドロカルビル基は、置換型であれ非置換型であれ、アルキル基、より通常にはＣ１、Ｃ２またはＣ３アルキル基、好ましくはメチル基である。化合物の１つの特定のサブグループでは、Ｒ２およびＲ３は独立に水素およびメチルから選択され、従って、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基であり得る。１つの特定の局面では、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基であり得る。別の特定の局面では、ＮＲ２Ｒ３はメチルアミノ基であり得る。
【０１５８】
別の局面では、Ｃ１−４ヒドロカルビル基はシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基またはシクロブチル基であり得る。
【０１５９】
一般に、Ｒ２およびＲ３の１つだけがＣ１−４ヒドロカルビルオキシカルボニル基である。存在する場合、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシカルボニル基は好ましくは飽和基であり、すなわち、炭素−炭素多重(例えば、二重)結合を含まない。従って、例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシカルボニル基は、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基またはシクロプロピルメトキシカルボニル基であり得る。アルコキシカルボニル基の特定の例はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ｂｏｃ)である。
【０１６０】
別の化合物では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、４〜７環員を有し、かつ、所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成する。
【０１６１】
さらなる化合物群では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有し、かつ、所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成する。
【０１６２】
該飽和単環式複素環式基は非置換型であるか、あるいは本願の上記「一般選択肢および定義」の節で定義された１以上の置換基Ｒ１０で置換することができる。しかしながら、一般に、この複素環式基上の置換基は、Ｃ１−４ヒドロカルビル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル)、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノなどの比較的小さな置換基である。特定の置換基はメチル基である。
【０１６３】
飽和単環式環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環などのアザシクロアルキル基であってよく、このような環は一般に非置換型である。あるいは、該飽和単環式環はＯおよびＮから選択される付加的なヘテロ原子を含むことができ、このような基の例としてはモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。環に付加的Ｎ原子が存在する場合、これはＮＨ基、またはＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピルもしくはＮ−イソプロピル基などのＮ−Ｃ１−４アルキル基の一部を形成することができる。
【０１６４】
ＮＲ２Ｒ３がイミダゾール基を形成する場合、このイミダゾール基は非置換型であるか、あるいは例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル(例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルおよびブチル)、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノなどの１以上の比較的小さな置換基で置換することができる。特定の置換基はメチル基である。
【０１６５】
さらなる化合物群では、Ｒ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有し、かつ、所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成する。
【０１６６】
このような化合物の例としては、ＮＲ２Ｒ３とＡが式：
【化１１】
2008543919.tif 000018
(式中、ｔおよびｕは各々０、１、２または３である。ただし、ｔとｕの和は２〜４の範囲内にある)
の単位を形成している化合物を含む。
【０１６７】
このような化合物のさらなる例としては、ＮＲ２Ｒ３とＡが式：
【化１２】
2008543919.tif 000019
(式中、ｖおよびｗは各々０、１、２または３である。ただし、ｖとｗの和は２〜５の範囲内にある)
の環式基を形成している化合物を含む。環式化合物の特定の例は、ｖおよびｗが双方とも２であるものである。
【０１６８】
このような化合物のさらなる例としては、ＮＲ２Ｒ３とＡが式：
【化１３】
2008543919.tif 000020
(式中、ｘおよびｗは各々０、１、２または３である。ただし、ｘとｗの和は２〜４の範囲内にある)
の環式基を形成している化合物を含む。環式化合物の特定の例は、ｘが２であり、ｗが１であるものである。
【０１６９】
ＮＲ２Ｒ３とＡが環式基を形成する前記局面の各々では、Ｒ３は本明細書で定義されるようなに、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、Ｃ１−４アシルまたはＣ１−４ヒドロカルビルオキシカルボニルであり得る。
【０１７０】
前記の例の各々では、リンカーＬ１およびＬ３は、Ａが分子の残部と結合している様式を表すために示される。これはＬ１およびＬ３が部分Ａそれ自体の一部を形成していることを表すものではない。
【０１７１】
Ｒ４
式(Ｉ)において、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択される。
【０１７２】
より一般には、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選択される。Ｒ４の好ましいものとしては、水素、メチルおよびエチルが挙げられる。ある特定の局面では、Ｒ４は水素またはメチルである。別の特定の局面では、Ｒ４は水素である。
【０１７３】
Ｒ５
式(Ｉ)において、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９{ここで、Ｒ９は基Ｒ９ａまたは(ＣＨ２)Ｒ９ａであり、Ｒ９ａは所望により置換されていてもよい単環式基または二環式基(炭素環式または複素環式であり得る)である}から選択される。
【０１７４】
炭素環式基および複素環式基の例は、上記の「一般選択肢および定義」の節に示されている。
【０１７５】
一般に、該炭素環式基および複素環式基は単環式である。
好ましくは、該炭素環式基および複素環式基は芳香族である。
Ｒ９の特定の例としては、所望により置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである。
【０１７６】
好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９(ここで、Ｒ９は所望により置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである)から選択される。
【０１７７】
より好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９(ここで、Ｒ９は所望により置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである)から選択される。
【０１７８】
基Ｒ９は一般に非置換型のフェニルまたはベンジル、あるいはハロゲン；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；Ｃ１−４アシルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；フェニル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５員および６員のヘテロアリール基；ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む飽和炭素環式基および複素環式基から選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルまたはベンジルである。
【０１７９】
部分Ｒ５の特定の例としては、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９ｂおよびＮＨＣＯＮＨＲ９ｂ{ここで、Ｒ９ｂは所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ(例えば、アルコキシ)およびＣ１−４ヒドロカルビル(例えば、アルキル)(所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである}が挙げられる。
【０１８０】
Ｒ５の好ましい例の１つのセットは、水素、メチル、エチルおよびシアノからなる。
Ｒ５の好ましい例の別のセットは、水素、メチルおよびシアノからなる。
好ましくは、Ｒ５は水素、メチルまたはエチルであり、より特には、Ｒ５は水素またはメチルである。
【０１８１】
より好ましくは、Ｒ５が水素であるとき、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５が水素またはメチルであるとき、Ｒ４は水素である。
【０１８２】
基「Ｅ」
式(Ｉ)において、Ｅは単環式もしくは二環式の炭素環式基または複素環式基であり、上記の「一般選択肢および定義」と題された節に示されている基から選択することができる。
【０１８３】
好ましい基Ｅは、単環式および二環式アリール基およびヘテロアリール基、特に、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたはピリミジン環、より詳しくはフェニル、ピリジン、ピラジンまたはピリミジン環、より好ましくはピリジンまたはフェニル環などの、６員の芳香環または複素芳香環を含む基である。
【０１８４】
二環式基の例としては、基Ａおよびピラゾール環が双方ともベンゾ部分またはピリド部分と結合しているベンゾ縮合基およびピリド縮合基が挙げられる。
【０１８５】
一局面では、Ｅは単環式基である。
単環式基の特定の例としては、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジンおよびピリジンなどの単環式アリール基およびヘテロアリール基が挙げられ、現在のところフェニルが好ましい。
【０１８６】
単環式アリール基およびヘテロアリール基の１つのサブセットは、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジンおよびピリジンを含む。
【０１８７】
非芳香族単環式基の例としては、シクロヘキサンおよびシクロペンタンなどのシクロアルカン、ならびにピペラジンおよびピペラゾンなどの窒素含有環が挙げられる。
【０１８８】
基Ａとピラゾール基は基Ｅの隣接する環員と結合していないことが好ましい。例えば、ピラゾール基は基Ｅとメタまたはパラ相対配向で結合することができる。このような基Ｅの例としては、１,４−フェニレン、１,３−フェニレン、２,５−ピリジレン、２,４−ピリジレン、１,４−ピペラジニルおよび１,４−ピペラゾニルが挙げられる。さらなる例としては、１,３−二置換５員環が挙げられる。
【０１８９】
基Ｅは非置換型であってもよいし、あるいは前記で定義された基Ｒ１０から選択され得る４個までの置換基Ｒ８を有してもよい。しかしながら、より一般には、置換基Ｒ８はヒドロキシ；オキソ(Ｅが非芳香族であるとき)；ハロゲン(例えば、塩素および臭素)；トリフルオロメチル；シアノ；所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ；ならびに所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルから選択される。
【０１９０】
好ましくは０〜３個の置換基が存在し、より好ましくは０〜２個の置換基、例えば０または１個の置換基が存在する。一局面では、基Ｅは非置換型である。
【０１９１】
Ｅは次のもの以外である。
・置換ピリドン基      
・置換チアゾール基
・置換または非置換ピラゾールまたはピラゾロン基
・置換または非置換二環式縮合ピラゾール基
・チオフェン環と縮合したフェニル環またはチオフェン環と縮合した６員の窒素含有ヘテロアリール環
・置換または非置換ピペラジン基
【０１９２】
基Ｅは、５員または６員を有し、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含むアリール基またはヘテロアリール基であってよく、この基Ｅは式：
【化１４】
2008543919.tif 000021
[式中、＊はピラゾール基との結合点を表し、「ａ」は基Ａの結合を表し；
ｒは０、１または２であり；
ＵはＮおよびＣＲ１２ａから選択され；
ＶはＮおよびＣＲ１２ｂから選択され；ここで、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは同じまたは異なり、各々水素であるか、またはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、ＣｌおよびＳから選択される１０個までの原子を含む置換基であり、ただし、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂに存在する非水素原子の総数は併せて１０を超えず；
あるいはＲ１２ａおよびＲ１２ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む、非置換５員または６員の飽和環または不飽和環を形成し；そして
Ｒ１０は上記に定義された通りである]
で示される。
【０１９３】
１つの好ましい化合物群では、Ｅは基：
【化１５】
2008543919.tif 000022
[式中、＊はピラゾール基との結合点を表し、「ａ」は基Ａの結合を表し；Ｐ、ＱおよびＴは同じまたは異なり、Ｎ、ＣＨおよびＮＣＲ１０から選択され(ただし、基Ａは炭素原子と結合しており；そして、Ｕ、ＶおよびＲ１０は以上で定義された通りである)]
である。
【０１９４】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの例としては、水素およびせいぜい１０個の非水素原子を有する、以上で定義された置換基Ｒ１０を含む。Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの特定の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、アセトアミド、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジノ、モルホリノ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メシルアミノおよびトリフルオロアセトアミドが挙げられる。
【０１９５】
好ましくは、ＵがＣＲ１２ａおよび／またはＶがＣＲ１２ｂであるとき、炭素原子環員Ｃと直接結合しているＲ１２ａおよびＲ１２ｂの原子または基は、Ｈ、Ｏ(例えば、メトキシの場合)、ＮＨ(例えば、アミノおよびメチルアミノの場合)、およびＣＨ２(例えば、メチルおよびエチルの場合)から選択される。
【０１９６】
リンカー基Ｅの特定の例を、基Ａとの結合点(ａ)およびピラゾール環に隣接する炭素との結合点(＊)とともに、下表２に示す。
【表６】
2008543919.tif 000023
【０１９７】
この表では、置換基Ｒ１３はメチル、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルから選択される。
好ましい基Ｅは基Ｂ１およびＢ１２であり、中でもＢ１がより好ましい。
【０１９８】
次の任意選択の排除条件は、本明細書で定義される式(Ｉ)およびそのサブグループまたは部分定義におけるＥの定義にも当てはまる。
・Ｅは、ピラゾール基に対してパラ位に結合している硫黄原子を有するフェニル基以外であり得る
・Ｅは置換または非置換ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾールまたはベンズチアゾール基以外であり得る
【０１９９】
式(Ｉ)の化合物の１つのサブグループでは、Ｅは、メタ位またはパラ位に結合している基Ａを有するベンゼン環であり、ベンゼン環上には０〜４個の置換基が存在する。このような化合物では、ｑは好ましくは０、１または２、より好ましくは０または１、最も好ましくは０である。好ましくは、基Ａはベンゼン環のパラ位に結合している。
【０２００】
化合物の特定の好ましいサブグループ
本発明の特定の１つの化合物群は式(II)：
【化１６】
2008543919.tif 000024
で示すことができるか、あるいはその塩、溶媒和物または互変異性体である。
【０２０１】
式(II)の範囲内で、化合物の１つのサブグループは式(III)：
【化１７】
2008543919.tif 000025
[式中、Ｒ４ａは水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；Ｒ５ａは水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、シアノ、ＣＦ３およびＣＯＮＨ２から選択され；そして、Ｌ１ａはＣ(Ｏ)ＮＨおよびＮＨＣ(Ｏ)から選択されるか、あるいは基Ｒ１と一緒になって、ベンゾイミダゾールとベンズオキサゾールから選択される８〜１２員の縮合二環式ヘテロアリール環構造を形成し；ｎは０、１または２であり、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ１７は本明細書で定義される通りである]
で示すことができる。
【０２０２】
式(III)の化合物の１つの好ましいサブセットでは、Ｒ１６は５員または６員のアリール基またはヘテロアリール基であり、より特には、フェニル基、ピリジル基、またはＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり得る。特定の５員ヘテロアリール環は、イミダゾール、チアゾールおよびチオフェンである。
【０２０３】
よって、式(III)の範囲内の一局面では、化合物は式(IV)：
【化１８】
2008543919.tif 000026
[式中、Ｌ１ｂはＮＨＣ(Ｏ)またはＣ(Ｏ)ＮＨであり；Ｌ２ａは結合またはエチニレン基であり；Ｑ１はＣＨまたはＮであり；Ｑ２はＣＨ＝ＣＨまたはＳであり；そして、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ８およびＲ１７は本明細書で定義される通りである]
で示される。
【０２０４】
別の局面では、本発明は、式(Ｖ)：
【化１９】
2008543919.tif 000027
[式中、Ｒ１７ａはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキソ−オキサゾリジニルおよびベンゾキサゾリル{各々所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒｑ、ＯＲｑおよび−Ａｌｋ−Ｒｑから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ａｌｋは１〜４炭素原子の直鎖または分枝アルキレン基であり、Ｒｑは５〜７員の飽和または不飽和炭素環式環または複素環式環である}から選択され；該Ｒ１７のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアルコキシ置換基はそれら自体、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮまたは炭素環式環もしくは複素環式環から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒ１１は上記で定義される通りであり、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ８は本明細書で定義される通りである]
を有する式(IV)の範囲内の化合物のサブグループを提供する。
【０２０５】
より詳しくは、Ｒ１７ａの置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択される。
好ましくは、Ｒ１７ａ上には０〜２個の置換基が存在する。
【０２０６】
一局面では、Ｒ１７ａは非置換基である。
別の局面では、Ｒ１７ａは非置換型であるか、あるいは塩素、フッ素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されている。
【０２０７】
式(Ｖ)の範囲内の化合物の１つのサブグループでは、Ｒ１７ａはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾキサゾリルから選択され、各々所望により上記に定義されたように置換されていてもよい。
【０２０８】
本発明の化合物の別の特定のサブグループは式(VI)：
【化２０】
2008543919.tif 000028
(式中、Ｑ４はＮＨ、ＳまたはＯであり、Ａ、ｎ、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ８およびＲ１７は本明細書で定義される通りである)
で示すことができる。
【０２０９】
好ましくは、Ｑ４はＮＨまたはＯである。
式(VI)の範囲内の１つの化合物群では、Ｌ２はＯであるか、あるいはＬ２は結合であって、Ｒ１７は存在しない。
【０２１０】
式(III)、(IV)、(Ｖ)および(VI)の各々において、Ｒ４ａは好ましくは水素およびメチルから選択され、より好ましくは水素である。
【０２１１】
式(III)、(IV)、(Ｖ)および(VI)の各範囲内で、Ｒ５ａも好ましくは水素およびメチルから選択され、より好ましくは水素である。好ましくは、Ｒ４ａおよびＲ５ａの双方が水素である。
【０２１２】
また、式(III)、(IV)、(Ｖ)および(VI)の範囲内で、部分Ａ−ＮＲ２Ｒ３は基：
【化２１】
2008543919.tif 000029
{式中、アステリスクは基Ｅ(ベンゼン環)およびＬ１／Ｌ１ａ／Ｌ１ｂとの結合点を示す}
を形成してもよい。
【０２１３】
式(III)、(IV)、(Ｖ)および(VI)の各々において、ｎは０、１または２であり得るが、より好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である。存在する場合(例えば、ｎが１の場合)、Ｒ８は上記で定義される通りであり得るが、好ましくは、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、シアノまたはトリフルオロメチルなどの小置換基である。
【０２１４】
不明確とならないように、基Ｒ１の各一般的および具体的選択肢、局面および例は、基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ９の各一般的および具体的選択肢、局面および例と組み合わせてもよく、このような組合せは全て本願に包含されるものと理解される。
【０２１５】
式(Ｉ)の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、一般に式(Ｉ)の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は７５０未満、例えば７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば５００以下である。
【０２１６】
本発明の特定の化合物は以下の例で示される通りであり、これらのものから選択される。
Ｎ−{３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−３−メトキシ−ベンズアミドホルメート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−メトキシ−フェニル)−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３,４−ジクロロ−フェニル)−アミドホルメート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−ピペリジン−１−イル−フェノキシ)−フェニル]−アミドジアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(２−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミドホルメート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート；
２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジアセテート；
６−(３−メトキシ−フェノキシ)−２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジホルメート；
ジメチル−[３−(２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ)−フェニル]−アミンジホルメート；
６−(２−メトキシ−フェノキシ)−２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾールアセテート；
６−(４−メトキシ−フェノキシ)−２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(２−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−フェノキシ)−フェニル]−アミドアセテート；
４−(３−ピペリジン−１−イル−フェノキシ)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−アミドジホルメート；
Ｎ−{２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(４−フェノキシ−フェニル)−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−ジメチルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミドアセテート；
６−フェノキシ−２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[３−(３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−フェノキシ]−フェニル}−アミド；
【０２１７】
６−(３−ピペリジン−１−イル−フェノキシ)−２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾールトリアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−イソプロポキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミドアセテート；
４−(４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
４−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾイル]−ベンゾイルアミノ}−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１イルメチル)−ベンゾイル]−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
４−(３−メトキシ−フェノキシ)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
４−(２−メトキシ−フェノキシ)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
４−(２−ヒドロキシ−フェノキシ)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
Ｎ−{３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−４−(２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾイル)−ベンズアミド；
４−(３−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾイル]−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
４−(２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
【０２１８】
Ｎ−{３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−{３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−３−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−{３−アミノ−１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピ(propy)}−４−フェノキシ−ベンズアミド；
Ｎ−{３−アミノ−１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピ(propy)}−４−ベンゼンスルホニル−ベンズアミド；
Ｎ−[３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンズアミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−シクロペンチルオキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミドホルメート；
Ｎ−[{−アミノ−１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピ(propy)}−ベンゾイル−ベンズアミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−フェニル]−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル)−フェニル]−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−チオフェン−３−イルエチニル−フェニル)−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(４,４−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(４'−メチル−ビフェニル−３−イル)−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(４'−シアノ−ビフェニル−３−イル)−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[５−(３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−２−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル}−アミド；
【０２１９】
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[５−(４,４−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−２−ヒドロキシ−フェノキシ]−フェニル}−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３'−メチル−ビフェニル−４−イル)−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−アミドアセテート；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アミド；
２−アミノ−Ｎ−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドアセテート；
２−アミノ−Ｎ−(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドアセテート；
１−ベンゾイル−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−ピリミジン−２−イル−フェニル)−アミドジアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(４−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−フェニル]−アミドジアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−ピリジン−３−イル−フェニル)−アミドジアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル)−アミドジアセテート；
２−アミノ−Ｎ−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドヒドロクロリド；
２−アミノ−Ｎ−(３−イソプロポキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドヒドロクロリド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(５−フルオロ−ピリミジン−２−イル)−フェニル]−アミドジアセテート；
２−アミノ−Ｎ−(３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドヒドロクロリド；
２−アミノ−Ｎ−[３−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−[３−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−フェニル]−２−[４−(５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
【０２２０】
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−オキサゾール−５−イル−フェニル)−アミドジアセテート；
４−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(３−シクロペンチルオキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミドホルメート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−アミドトリヒドロクロリド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[４−(４−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−アミド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(６−メチル−ピリダジン−３−イル)−フェニル]−アミドアセテート；
４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−フェニル]−アミドアセテート；
４−[４−(３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−フェニル]−アミドアセテート；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−ピペリジン−１−イル−フェニル)−アミドヒドロクロリド；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−(３−ピペリジン−１−イル−フェニル)−アミドヒドロクロリド；
２−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンゾオキサゾールヒドロクロリド；
４'−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−アミド,塩酸塩；
６−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−アミド,塩酸塩；
３−(５−メチル−テトラゾール−１−イル)−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アミド；
２−アミノ−２−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
３−[(Ｚ)−３,３−ジメチル−１−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ブト−１−エニル]−Ｎ−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンズアミド；
Ｎ−(３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル)−２−ピペラジン−１−イル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドジアセテート；
２−アミノ−Ｎ−[３−(５−メチル−チアゾール−２−イル)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドジアセテート；
【０２２１】
２−アミノ−Ｎ−[３−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミドジアセテート；
１−メチル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(５−フルオロ−ピリミジン−２−イル)−フェニル]−アミド；
４−[３−(５−フルオロ−ピリミジン−２−イル)−フェニルカルバモイル]−１,１−ジメチル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジニウム；
２−アミノ−Ｎ−[３−((Ｒ)−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
Ｃ−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−Ｃ−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチルアミン；
４−(５−フェニル−オキサゾール−２−イル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−フェニル−イミダゾール−１−イル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
Ｃ−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｃ−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチルアミン；
ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド。
【０２２２】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
この節では、本願の他の全ての節と同様に、特に断りのない限り、式(Ｉ)に対する言及は、本明細書で定義される式(Ｉ０)および(Ｉａ)ならびにそれらの全てのサブグループ、選択肢および例に対する言及を含む。
【０２２３】
特に断りのない限り、特定の化合物に対する言及は、例えば以下に論じるようなそのイオン、塩、溶媒和物および保護形態も含む。
【０２２４】
式(Ｉ)の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩またはある場合には、有機塩基および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。このような塩は全て本発明の範囲内にあり、式(Ｉ)の化合物という場合には、それら化合物の塩形態も含む。本願の前節同様、特に断りのない限り、式(Ｉ)の化合物という場合には常に、そのサブグループも指すと考えるべきである。
【０２２５】
塩形態は、PharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載されている方法に従って選択および製造することができる。例えば、酸付加塩は、その塩形態が不溶または難溶である有機溶媒に遊離塩基を溶解させた後、溶液から塩が沈殿するように、適当な溶媒に必要な酸を加えることにより製造することができる。
【０２２６】
酸付加塩は、無機および有機双方の多様な酸で形成できる。酸付加塩の例としては、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、Ｌ−アスコルビン酸)、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、(＋)樟脳酸、カンファー−スルホン酸、(＋)−(１Ｓ)−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、Ｄ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、Ｌ−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸(例えば、(＋)−Ｌ−乳酸および(±)−ＤＬ−乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、(±)−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−２−スルホン酸)、ナフタレン−１,５−二スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(＋)−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例えば、ｐ−トルエンスルホン酸)、ウンデシレ酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂により形成された塩を含む。
【０２２７】
酸付加塩の１つの特定の群としては、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸を伴って形成された塩を含む。
【０２２８】
酸付加塩の別の群としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸および酒石酸を含む。
【０２２９】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに従って一塩または二塩として存在し得る。より強酸中では、塩基性ピラゾール窒素、ならびに基ＮＲ２Ｒ３中の窒素原子は塩形態を採り得る。例えば、酸が約３未満のｐＫａを有する場合(例えば、塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸などの酸)、本発明の化合物は一般に２モル当量の酸と塩を形成する。
【０２３０】
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基(例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る)を有する場合には、塩は、好適な陽イオンを伴って形成できる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン(すなわち、ＮＨ４＋)および置換アンモニウムイオン(例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋)が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸類に由来するものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ(ＣＨ３)４＋が挙げられる。
【０２３１】
式(Ｉ)の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物も式(Ｉ)の範囲内にある。
【０２３２】
また、アミン官能基を含む式(Ｉ)の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含む式(Ｉ)の化合物という場合には、Ｎ−オキシドも含む。
【０２３３】
化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシドを形成できる。Ｎ−オキシドの特定の例として、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。
【０２３４】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)のような酸化剤で対応のアミンを処理することにより形成できる(例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.参照)。より具体的には、Ｎ−オキシドは、L.W.Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(ＭＣＰＢＡ)と反応させる。
【０２３５】
式の(Ｉ)の化合物は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在することができ、式(Ｉ)の化合物には、このような形態の全てが含まれる。不明確とならないように、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在でき、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の全てのものがやはり式(Ｉ)に含まれる。
【０２３６】
例えば、式(Ｉ)の化合物では、ピラゾール基は、以下の２つの互変異性体型ＡおよびＢのいずれかを採り得る。
【化２２】
2008543919.tif 000030
【０２３７】
簡単なように、一般式(Ｉ)はＡ型を示すが、この式はＡ型とＢ型の双方を包含すると考えるべきである。
【０２３８】
式(Ｉ)の化合物が１以上のキラル中心を含み、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式(Ｉ)の化合物という場合には、特に断りのない限り、その全ての光学異性型(例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体)を、個々の光学異性体として、または２個以上の光学異性体の混合物として含む。
【０２３９】
例えば、基Ａは１以上のキラル中心を含み得る。よって、Ｌ３(またはＥ)およびＬ１は双方とも、リンカー基Ａの同じ炭素原子に結合され、該炭素原子は一般にキラルであり、従ってこの式(Ｉ)の化合物は一対の鏡像異性体(または化合物に１を超えるキラル中心が存在する場合には１対を超える鏡像異性体)として存在する。
【０２４０】
これらの光学異性体はそれらの光学活性(すなわち、＋および−異性体として)特徴付けおよび同定することができるか、あるいは、それらの絶対的立体化学から、Cahn, Ingold and Prelog(Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114参照、また、Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415も参照)によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けることができる。
【０２４１】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー(キラル支持体上でのクロマトグラフィー)をはじめとするいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知のものである。
【０２４２】
キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、(＋)−酒石酸、(−)−ピログルタミン酸、(−)−ジ−トルロイル−Ｌ−酒石酸、(＋)−マンデル酸、(−)−リンゴ酸、および(−)−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離することができる。
【０２４３】
式(Ｉ)の化合物が２以上の光学異性型で存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する式(Ｉ)の化合物を含有し、式(Ｉ)の化合物の少なくとも５５％(例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％)が単一の光学異性体(例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体)として存在している組成物を提供する。一般的な一局面では、式(Ｉ)の化合物の総量の９９％以上(例えば、実質的に全部)が単一の光学異性体(例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体)として存在することができる。
【０２４４】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式(Ｉ)の化合物のエステル、例えば、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルも、式(Ｉ)に包含される。本発明の一局面では、式(Ｉ)はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式(Ｉ)の化合物のエステルを含む。本発明の別の局面では、式(Ｉ)はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式(Ｉ)の化合物のエステルを含まない。エステルの例としては、基−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ(式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である)を含む化合物が挙げられる。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ(逆エステル)基の例は、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ(式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である)で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３(アセトキシ)、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｐｈおよび−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０２４５】
また、式(Ｉ)には、化合物の多形相、化合物の溶媒和物(例えば、水和物)、複合体(例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接複合体または包接化合物、または金属との錯体)、および化合物のプロドラッグが含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで式(Ｉ)の生物有効化合物に変換される化合物を意味する。
【０２４６】
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル(例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル)である。代謝の際、エステル基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)のいずれかのエステル化により形成でき、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０２４７】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル(例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ)；
Ｃ１−７アミノアルキル(例えば、アミノエチル；２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチル；２−(４−モルホリノ)エチル)；および
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル(例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−(１−メトキシ−１−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル；１−(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；１−(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；および１−(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)である。
【０２４８】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物を生じるか、またはさらなる化学反応の際に有効化合物(例えば、antigen-directed enzyme pro-drug therapy (ADEPT)、gene-directed enzyme pro-drug therapy (GDEPT)およびligand-directed enzyme pro-drug therapy (LIDEPT)の場合)を生じる化合物である。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０２４９】
式(Ｉ)の化合物の製造方法
この節では、特に断りのない限り、本願の他の全ての節と同様に、式(Ｉ)という場合には、本明細書で定義される式(Ｉａ)およびその全てのサブグループ、選択肢および例も含む。
【０２５０】
式(Ｉ)の化合物は、式(Ｘ)の化合物と式(XI)の化合物またはそのＮ保護誘導体と反応させることにより製造することができる。
【化２３】
2008543919.tif 000031
[式中、Ｅ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ１６およびＲ１７は上記に定義された通りであり、基ＸおよびＹの一方は塩素、臭素またはヨウ素またはトリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)基であり、基ＸおよびＹの他方はボロネート残基、例えば、ボロン酸エステルまたはボロン酸残基である]
【０２５１】
この反応は、典型的な鈴木のカップリング条件下、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウムなどのパラジウム触媒および塩基(例えば、炭酸カリウムなどの炭酸塩)の存在下で行うことができる。この反応は、水性溶媒系、例えば、水性エタノール中で行うことができ、反応混合物は一般に、例えば１００℃を超える温度まで加熱する。
【０２５２】
これらの製造法において、アリールまたはヘテロアリール基Ｅとピラゾールのカップリングは、パラジウム触媒と塩基の存在下でハロ−ピラゾールまたはハロ−アリールまたはヘテロアリール化合物とボロン酸エステルまたはボロン酸を反応させることにより達成される。本発明の化合物の製造において用いるのに好適な多くのボロネートが、例えば、オーストラリア、ノーブルパークのBoron Molecular Limited、または米国サンディエゴのCombi-Blocksから市販されている。ボロネートが市販されていない場合は、例えば、N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457による総説に記載されいているものなど、当技術分野で公知の方法により製造することができる。例えば、ボロネートは、対応するブロモ化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させた後、ホウ酸エステルと反応させることにより製造することができる。得られたボロン酸エステル誘導体は、所望により、加水分解して対応するボロン酸を得てもよい。
【０２５３】
式(Ｘａ)：
【化２４】
2008543919.tif 000032
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ａ'、ＥおよびＸは上記で定義される通りであり、Ｌ３は結合であり、リンカーＬ１はＮＨＣ(Ｏ)で示される)
の化合物またはその保護形態を経て式(Ｉ)の化合物へ至る経路をスキーム１に示す。
【化２５】
2008543919.tif 000033
【０２５４】
式(Ｘａ)の化合物は、式(XX)：
Ｒ１７−Ｌ２−Ｒ１６−ＮＨ２      (XX)
(式中、Ｒ１７、Ｒ１６およびＬ２は上記で定義される通り)
の化合物を式(XXIａ)：
【化２６】
2008543919.tif 000034
{式中、Ｒ１５、Ａ'、ＥおよびＸは上記で定義される通りであり、Ｐはアミンに好適な保護基、例えば、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)またはＣ(Ｏ)Ｏ−ベンジル基である}
の保護化合物と反応させることにより製造することができる。
【０２５５】
この反応は好適なアミドカップリング法、例えば、以下の実施例で示される例Ａ１〜Ａ３のいずれかの方法により行うことができる。
【０２５６】
式(XXIａ)の化合物の製造を下記スキーム２に示す。
【化２７】
2008543919.tif 000035
【０２５７】
スキーム２で示されるように、式(XXIａ)の化合物は、式(XXI)：
【化２８】
2008543919.tif 000036
のアミンを、例えばフルオレニルメチルスクシンイミジルカルボキシレートと反応させるなど、好適ないずれかの方法で保護することにより製造することができる。
【０２５８】
式(XXI)の化合物は式(XXII)：
【化２９】
2008543919.tif 000037
(式中、Ｒ１５、Ａ'、ＥおよびＸは上記で定義される通り)
の化合物から、例えば塩酸などの水性酸中でニトリルを加熱することにより製造することができる。一般に、この反応は、ニトリルを水性酸に溶かし、還流下で数時間、さらには数日間加熱することにより行うことができる。必要であれば、この過程で濃酸を追加してもよい。
【０２５９】
式(XXII)のニトリルは、リンカーＡ'が炭化水素鎖であるときには既知の方法により製造することができる。
【０２６０】
しかしながら、式(XXIIａ)：
【化３０】
2008543919.tif 000038
(式中、ＸおよびＥは上記で定義される通りであり、ｖおよびｗは各々１〜３である。ただし、それらは双方ともに３となることはできない；そして、ＣＨ２基はいずれもＯ、ＳまたはＮＨで置換することができる)
の化合物は、このようにして製造することができない。
【０２６１】
式(XXIIａ)の化合物は、式(XXIIIａ)：
Ｚ−(ＣＨ２)ｖ−Ｎ(Ｐ)−(ＣＨ２)ｗ−Ｚ      (XXIIIａ)
(式中、ｖおよびｗは上記で定義される通りであり、Ｚは脱離基、特にＣｌまたはＢｒなどのハロゲンであり、Ｐはアミン保護基、例えばカルバメート、特にＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルカルバメートである)
の化合物から、ＷＯ−Ａ−２００４０２２５３９に記載されている環化法により製造することができる。
【０２６２】
式(XXIIIａ)の保護化合物は、式(XXIII)：
Ｚ−(ＣＨ２)ｖ−ＮＨ−(ＣＨ２)ｗ−Ｚ      (XXIII)
(式中、ｖ、ｗおよびＺは上記で定義される通り)
の非保護第二級アミンから、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 3444-3450に記載されている方法により製造することができる。
【０２６３】
式(XXIII)の化合物は容易に入手できるか、あるいは当業者に公知の方法により製造することができる。
【０２６４】
上記で定義されるような式(XX)の化合物は、Ｒ１６、Ｒ１７およびＬ２基の性質に応じていくつかの方法で製造することができる。
【０２６５】
例えば、Ｌ２が結合であり、Ｒ１７がアリール基またはヘテロアリール基であるとき、式(XX)の化合物は、式Ｈａｌ−Ｒ１６−ＮＨ２(式中、Ｈａｌはハロゲン原子である)のアミンを化合物Ｒ１７−Ｂｏｒ(ここで、Ｂｏｒはボロネート基である)と、例えば本明細書の他所に記載されるような鈴木のカップリング条件下で反応させることにより製造することができる。
【０２６６】
式(XX)の化合物を製造する別法として、式(XXIV)：
Ｒ１７−Ｌ２−Ｒ１６−ＮＯ２      (XXIV)
(式中、Ｒ１６およびＲ１７およびＬ２は上記で定義される通り)
の化合物を、例えば、実施例の方法Ｅに記載され、スキーム３でも示されるように、パラジウム／炭素触媒上での水素化を用いて還元することによるものがある。
【化３１】
2008543919.tif 000039
【０２６７】
式(XXIV)の化合物を得る方法は、大きくはＲ１６、Ｒ１７およびＬ２の性質によって異なる。例えば、Ｒ１７およびＬ２が存在しない化合物は、一般に、容易に入手できるか、あるいは当業者に公知の方法により製造することができる。
【０２６８】
リンカーＬ２がＳＯ２であるときにも、式(XXIV)の化合物の多くは容易に入手できるか、あるいは当業者に公知の方法により製造することができる。例えば、これらの化合物の好適な出発物質の１つがベンゼンスルホニル安息香酸である。他のスルホニル置換基を有する同等の酸も公知の方法で製造することができる。これはリンカーがＳＯであるときの化合物にも当てはまる。
【０２６９】
リンカーがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基である化合物もまた、例えば、求核置換反応を用いるなどの公知の方法、またはアルキニレンリンカーに関しては下記実施例の製法Ｃ１に記載されている園頭クロスカップリング反応により製造することができる。
【０２７０】
Ｌ２が−Ｏ−である式(XXIV)の化合物は、例えば、スキーム４またはスキーム５に示される１つの方法により製造することができる。
【０２７１】
スキーム４は、Ｌ２が酸素であり、Ｒ１７が窒素含有基で一置換されたフェニルであるニトロ化合物の製法を示す。スキーム４では、ＲｇおよびＲｈは各々水素、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＮＲｇＲｈは、所望により、ＯおよびＮから選択される別のヘテロ原子環員を含んでもよい５員または６員の複素環式環を形成し、このような複素環式環の例は、モルホリン、ピペリジンおよびＮ−メチルピペラジンである。
【化３２】
2008543919.tif 000040
【０２７２】
スキーム５は、Ｌ２が酸素であり、Ｒ１７が酸素含有基で一置換されたフェニル(phenyl and mono-substituted with a oxygen-containing group)であるニトロ化合物の製法を示す。スキーム５では、Ｒｋは一般にアルキル基である。
【化３３】
2008543919.tif 000041
【０２７３】
スキーム４および５は、Ｒ１７が一置換アリール基であるときに用いられる経路を示している。熟練した化学者であれば、Ｒ１７が二置換または三置換アリール基である式(XX)の化合物の製造のための同様の経路を考案することができる。
【０２７４】
スキーム４および５の方法では、式(XXV)：
Ｒ１７−ＯＨ      (XXV)
(式中、Ｒ１７は上記で定義される通り)
の化合物を式(XXVI)：
Ｘ−Ｒ１６−ＮＯ２      (XXVI)
(式中、Ｒ１６は上記で定義される通りであり、Ｘは脱離基、一般にＦなどのハロゲンである)
の化合物と反応させる。使用可能な反応条件の例は下記実施例の方法Ｄに記載されている。リンカーＬ２が−Ｓ−である化合物に関しても同様の反応を用いることができる。
【０２７５】
リンカーＬ２がＣＯＮＨ基またはＮＨＣＯ基であるとき、式(XXIV)の化合物は、式(XXVII)および(XXVIII)：
Ｒ１７−ＮＨ２      (XXVII)
ＨＯＯＣ−Ｒ１６−ＮＯ２      (XXVIII)
または(XIX)および(XXX)：
Ｒ１７−ＣＯＯＨ      (XXIX)
Ｈ２Ｎ−Ｒ１６−ＮＯ２      (XXX)
の化合物のアミドカップリング反応を用いて製造することができる。使用可能な反応条件の例は下記実施例の方法Ａに記載されている。
【０２７６】
リンカーＬ２が−Ｃ(Ｏ)−であるときの、上記で定義されるような式(XX)の化合物を製造する経路を下記スキーム６に示す。
【化３４】
2008543919.tif 000042
【０２７７】
式(XX)の化合物は式(XXXI)：
Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１６−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２      (XXXI)
(式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記で定義される通り)
の化合物から、標準的な条件を用いたホフマン転位反応により製造することができる。
【０２７８】
式(XXXI)のアミドは、式(XXXII)：
Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１６−Ｃ(Ｏ)ＯＨ      (XXXIIａ)
(式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記で定義される通り)
の同等のカルボン酸から、塩化スルホニルおよびアンモニア水で処理することにより製造することができる。
【０２７９】
式(XXXII)の化合物は、式(XXXIII)：
Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１６−Ｃ(Ｏ)Ｒ２０      (XXXIII)
(式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記で定義される通りであり、Ｒ２０はＣ１−６アルコキシである)
のエステルから、例えば、下記実施例の製法Ｄ７に記載されているようなアルカリ加水分解を用いて製造することができる。スキーム６では、Ｒ２０はメトキシであるが、好適ないずれのアルキルエステルも使用可能である。
【０２８０】
式(XXXIII)の化合物は、式(XXXIV)：
Ｒ１７−ＣＨ(ＯＨ)−Ｒ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ２０        (XXXIV)
(式中、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ２０は上記で定義される通り)
の化合物から、例えば、実施例の製法Ｄ６に記載されている酸化法により製造することができる。
【０２８１】
式(XXXIV)の化合物は、式(XXXV)：
ＨＣ(Ｏ)−Ｒ１６−Ｃ(Ｏ)Ｒ２０        (XXXV)
(式中、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ２０は上記で定義される通り)
の化合物を式(XXXVI)：
Ｒ１７−Ｈ      (XXXVI)
(式中、Ｒ１７は上記で定義される通り)
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０２８２】
好適な反応条件の例は下記実施例の製法Ｄ５に示されている。
リンカーＬ２が−Ｃ(Ｓ)−であるときの式(XX)の化合物の製造にも同等の方法を使用することができる。
【０２８３】
スキーム７および８は式(Ｘｂ)：
【化３５】
2008543919.tif 000043
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ａ'、Ｅ、Ｘ、ｐおよびｎは上記で定義される通りであり、リンカーＬ１はＮＨＣ(Ｏ)で示される)
の化合物、またはその保護形態を経た式(Ｉ)の化合物の製造を示す。
【０２８４】
【化３６】
2008543919.tif 000044
【０２８５】
【化３７】
2008543919.tif 000045
【０２８６】
スキーム７および８に示されるように、式(Ｘｂ)の化合物は式(XXXII)：
Ｒ１７−Ｌ２−Ｒ１６−ＣＯＯＨ      (XXXII)
(式中、Ｒ１７、Ｒ１６およびＬ２は上記で定義される通り)
の化合物を式(XXXVIIａ)：
【化３８】
2008543919.tif 000046
(式中、Ｒ１５、Ａ'、ＥおよびＸは上記で定義される通りであり、Ｐはアミンに好適な保護基、例えば、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)またはＣ(Ｏ)Ｏ−ベンジル基である)
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０２８７】
この反応は、好適なアミドカップリング法、例えば、下記実施例に示される方法Ａ１〜Ａ３のいずれかにより行うことができる。
【０２８８】
式(XXXVIIａ)の化合物は、上記式(XXIａ)の化合物から、下記実施例の製法Ｂに示され、スキーム７にも示されているようにトリエチルアミンおよびアジ化ナトリウムと反応させることにより製造することができる。
【０２８９】
式(XXXIIａ)の多くの化合物またはそれらのメチルエステルもしくはエチルエステルは容易に入手できるか、あるいは例えばスキーム９に示される加水分解法を用いるｂなど、当業者に周知の方法により製造することができる。このような化合物の例としては、４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾイル]−安息香酸エチルエステルおよび４−(４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル)−安息香酸エチルエステルが挙げられる。
【０２９０】
スキーム９において、Ｒｍは、上記でＲ２０に関して定義されたようなＣ１−６アルキル基であり得る。
【化３９】
2008543919.tif 000047
【０２９１】
式(XXXIIａ)の他の化合物は、スキーム１０に示されるように、式(XXXVII)：
Ｒ１７−Ｌ２−Ｒ１６−Ｃ≡Ｎ        (XXXVII)
(式中、Ｒ１７、Ｒ１６およびＬ２は上記で定義される通り)
のニトリルのアルキル加水分解により製造することができる。
【化４０】
2008543919.tif 000048
【０２９２】
この反応を行う手順は、下記実施例の方法Ｈに記載されている。
式(XXXVII)の化合物は、Ｒ１６部分がニトロ基ではなくニトリルに結合している化合物を用いること以外は、上記の化合物(XXIV)の製造に関して記載したものと同様の方法により製造することができる。
【０２９３】
リンカーＬ２が−Ｏ−である化合物では、式(XXXVII)のニトリルは式(XXXVIII)および(XXXIX)：
Ｒ１７ＯＨ      (XXXVIII)
Ｘ−Ｒ１６−Ｃ≡Ｎ      (XXXIX)
(式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記の通りであり、Ｘは脱離基、特に、Ｆ、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲンである)
の化合物から製造することができる。
この反応は弱アルカリ条件下で行い、下記実施例の方法Ｇに記載されている。
【０２９４】
式(Ｘｃ)：
【化４１】
2008543919.tif 000049
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ａ'、Ｅ、Ｌ２、Ｌ３およびＸは上記で定義される通り)
の化合物を経て式(Ｉ)の化合物へ至る経路を下記スキーム１１に示す。６員環に示されている「Ｎ」は、その環が炭素環式(例えば、ベンズイミダゾールの場合)であり得るか、または１もしくは２個の窒素原子を含むことを示す。スキーム１１では、示されているプロセスはベンズイミダゾールを生じるが、スキーム１１に示される経路はベンズイミダゾールのアザ類似体を製造するための使用に適合させることができる。また、スキーム１１の化合物では、リンカーＬ３は存在せず、従って、Ｅは直接Ａに結合している。しかしながら、スキーム１１に記載される方法はまた、リンカー基Ｌ３が存在する化合物に対しても適用することができる。
【化４２】
2008543919.tif 000050
【０２９５】
スキーム１１で示される方法は、ベンズイミダゾールの製造に標準的な方法である。Ｒ１６とＬ２の組合せが別の芳香族縮合二環式環構造であるとき、これらの化合物は公知の標準的な方法を用いて製造することができる。例えば、この合成方法は当業者に公知である。
【０２９６】
スキーム１１に示されるように、式(Ｘｃ)の化合物は、式(XL)：
【化４３】
2008543919.tif 000051
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ａ'、ＥおよびＸは上記で定義される通りであり、環「Ｎ」は炭素環式環または窒素含有環であり得る)
の化合物から、実施例の方法Ｃに記載されている方法を用いて製造することができる。
【０２９７】
式(XL)の化合物は、上記で定義されるような式(XXIａ)の保護化合物を式(XLI)：
【化４４】
2008543919.tif 000052
(式中、Ｒ１７は上記で定義される通り)
の化合物と反応させることにより製造することができる。いずれの好適なアミドカップリング反応を使用してもよく、このような反応の多くが下記実施例の方法Ａに示されている。
【０２９８】
式(XLI)の化合物は、式(XLII)：
【化４５】
2008543919.tif 000053
(式中、Ｒ１７は上記で定義される通り)
の化合物を、例えば、実施例の方法Ｅに示されているように、パラジウム触媒を用いた水素化により還元することで製造することができる。
【０２９９】
式(XLII)の化合物は市販されているか、あるいは例えば、スキーム１２に示されるように、式(XXIV)の化合物の製造に関して使用される方法と同様の方法を用いて製造することができる。
スキーム１２
【化４６】
2008543919.tif 000054
【０３００】
スキーム１２では、ＲｇおよびＲｈは各々水素、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはＮＲｇＲｈは、所望により、ＯおよびＮから選択される別のヘテロ原子環員を含んでもよい５員または６員の複素環式環を形成し、このような複素環式環の例は、モルホリン、ピペリジンおよびＮ−メチルピペラジンである。
【０３０１】
Ｌ３が、Ｅに直接結合しているＮＨＣＯ基またはＣＯＮＨ基である式(Ｘ)の化合物、およびＬ１が結合である式(Ｘ)の化合物は、式(XLIII)と(XLIV)または(XLV)と(XLVI)の化合物から製造することができる。
【化４７】
2008543919.tif 000055
(式中、Ｘ、Ｅ、Ａ、Ｌ２、Ｒ１６およびＲ１７は上記で定義される通りであり、Ｒ３'は好適なアミン保護基である。あるいは、Ｒ２およびＲ３が双方ともに水素以外のものである化合物の製造では、アミン保護基は無くてもよい。
このアミド結合形成反応は、下記実施例の方法Ａ１に記載されている。
【０３０２】
酸塩化物を用いてアミド結合を形成させる代わりに、このカルボン酸を、ペプチド結合の形成に一般に用いられるタイプの試薬などのアミドカップリング試薬の存在下で、アミンと反応させてもよい。このような試薬の例としては、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−(３'−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(本明細書ではＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ぶ)(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034)と組み合わせて使用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ(ＥＤＡＣ)およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０３０３】
式(XLIV)および(XLVI)の化合物を製造する方法は、本発明者らの特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０４／００５４６４に記載されている。
式(XLIII)および(XLV)の化合物は、当業者に公知の方法により製造することができる。
【０３０４】
Ｒ１６およびＬ１が一緒になってイミダゾール基を形成し、Ｌ２が結合であり、そして、Ｒ１６がアリール基またはヘテロアリール基である化合物は、スキーム１３に示される方法により製造することができる。
【化４８】
2008543919.tif 000056
【０３０５】
スキーム１３において、アミノ基が適宜保護されている(例えば、ＦＭＯＣ、ｂｏｃまたはＭＯＭ保護基で)アミノ酸(XXXIII)を、ＵＳ２００４／００７７６４０に記載されている方法に従い、α−ブロモケトンＲ１７−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｂｒおよび酢酸アンモニウムと反応させてイミダゾール化合物(XXXII)を得る。次に、このイミダゾール化合物(XXXIII)を、上記のような鈴木のカップリング条件に従ってボロン酸ピラゾリル化合物と反応させて生成物(XXXIII)を得る。
【０３０６】
Ｒ１６およびＬ１が一緒になってオキサゾール基を形成し、Ｌ２が結合であり、そして、Ｒ１６がアリール基またはヘテロアリール基である化合物は、スキーム１４に示される方法により製造することができる。
【化４９】
2008543919.tif 000057
【０３０７】
スキーム１４において、アミノ基ＮＲ２Ｒ３が保護されているアミノ酸(XXXI)をヒドロキシ−アミン(XXXIV)とカップリングさせてアミド(XXXV)を得る。このアミド形成工程は、アミドの形成に関して上記した方法を用いて行うことができる。次に、このヒドロキシ化合物を、ピリジニウムクロロクロメート(ＰＣＣ)などの酸化剤を用いて対応するケトン(XXXVI)へと酸化し、このケトンに対して、オキシ塩化リンなどの試薬を用い、環化脱水反応を行い、オキサゾール(XXXVIII)を得る。このオキサゾールに対して上記の鈴木のカップリング法を行い、化合物を得る。反応スキーム１３および１４のアミノ−カルボン酸出発物質は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法またはそれと類似の方法により製造することができる。Ｅが非芳香環であるアミノ酸化合物は、上記のスキーム２に記載されている方法により製造することができる。
【０３０８】
Ｒ１６およびＬ１が一緒になって、窒素原子を介して部分Ａに結合しているイミダゾール基を形成しており、Ｌ２が結合であり、そして、Ｒ１６がアリール基またはヘテロアリール基である式(Ｉ)の化合物は、スキーム１５に示される方法により製造することができる。
【化５０】
2008543919.tif 000058
【０３０９】
スキーム１５において、アミノ化合物(XXXIX)は、下記実施例の節の製法Ｍに示されている手順を用い、イミダゾールへと環化することができる。次に、このイミダゾール化合物(XXXX)を、上記の鈴木のカップリングを用い、ボロン酸ピラゾール化合物とカップリングさせ、化合物(XXXXI)を得る。
【０３１０】
形成すれば、式(Ｉ)の化合物の多くは、標準的な官能基の相互変換を用いて、式(Ｉ)の他の化合物へと変換することができる。例えば、ＮＲ２Ｒ３がニトリル基の一部をなす式(Ｉ)の化合物を対応するアミンへ還元することができる。ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２である化合物を、還元的アルキル化により対応するアルキルアミンへ、または環式基へ変換することができる。Ｒ１基が塩素または臭素などのハロゲン原子を含む化合物は、鈴木のカップリング反応により、Ｒ１基にアリールまたはヘテロアリール置換基を導入するために使用することができる。式(Ｉ)のある化合物を式(Ｉ)の別の化合物へ相互変換するさらなる例は、以下の例に見出すことができる。官能基の相互変換ならびにこのような変換を行うための試薬および条件のさらなる例は、例えば、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)、およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)に見出すことができる。
【０３１１】
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
【０３１２】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル(−ＯＲ)またはエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ)として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＯＡｃ)として保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第一級アルコールとの反応により、カルボニル基(＞Ｃ＝Ｏ)がジエーテル(＞Ｃ(ＯＲ)２)に転化される、それぞれ、アセタール(Ｒ−ＣＨ(ＯＲ)２)またはケタール(Ｒ２Ｃ(ＯＲ)２)として保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド(−ＮＲＣＯ−Ｒ)またはウレタン(−ＮＲＣＯ−ＯＲ)として、例えば、メチルアミド(−ＮＨＣＯ−ＣＨ３)；ベンジルオキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ)として；ｔ−ブトキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨ−Ｂｏｃ)として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ)として、９−フルオレニルメトキシアミド(−ＮＨ−Ｆｍｏｃ)として、６−ニトロベラトリルオキシアミド(−ＮＨ−Ｎｖｏｃ)として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｅｏｃ)として、２,２,２−トリクロロエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｒｏｃ)として、アリルオキシアミド(−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ)として、または２(−フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｐｓｅｃ)として保護することができる。アミン、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル(トシル)およびメタンスルホニル(メシル)基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル(例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル)；Ｃ１−７ハロアルキルエステル(例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル)；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル)；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル(−ＳＲ)、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル(−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３)として保護することができる。
【０３１３】
式(Ｉ)の化合物またはその前駆体のピラゾール基の１(Ｈ)位は種々の基で保護することができ、その保護基は、その基が曝される反応条件の性質に応じて選択される。ピラゾールＮ−Ｈの保護基の例としては、テトラヒドロピラニル、ベンジルおよび４−メトキシベンジル基が挙げられる。
【０３１４】
上記の化学中間体の多くは新規なものであり、このような新規な中間体は本発明のさらなる態様をなす。
【０３１５】
医薬製剤
有効化合物は単独で投与することもできるが、少なくとも１種類の本発明の有効化合物を１以上の医薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤または当業者に周知の他の物質、および所望により他の治療薬または予防薬とともに含む医薬組成物(例えば、製剤)として提供するのが好ましい。
【０３１６】
よって、本発明はさらに、上記で定義された医薬組成物、および上記で定義される少なくとも１種類の有効化合物を、１以上の医薬上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤または本明細書に記載される他の物質と混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０３１７】
本明細書において「医薬上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは懸念なく、対象(例えば、ヒト)の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０３１８】
式(Ｉ)の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術に従って調剤することができる(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.参照)。
よって、さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義される式(Ｉ)の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
【０３１９】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。組成物が非経口投与を意図したものであるとき、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方してもよいし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達できるように処方してもよい。この送達は、ボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものであってもよく、受動送達によるものでも好適な注入ポンプの利用を介したものであってもよい。
【０３２０】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、バッファー、制菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤(エマルション製剤を形成および安定化させるため)、リポソームを形成させるためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成させるためのゲル化ポリマー、凍結乾燥保護剤、およびとりわけ有効成分を可溶型で安定化させ、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にするためのそれらの組合せを含み得る水性および非水性の無菌注射溶液を含む。非経口投与用の医薬製剤はまた、沈殿防止剤および増粘剤(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230)を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液の形態をとってもよい。
【０３２１】
リポソームは、外側の脂質二重膜と内側の水性核からなり、全体の径が１００μｍ未満の、閉じられた球形小胞である。疎水性のレベルに応じ、ある程度の疎水性薬剤をリポソーム内に封入または取り込ませた場合、このような薬剤はリポソームにより可溶化され得る。また、疎水性薬剤も、その薬剤を脂質二重膜の一体部分なるようにすると、リポソームにより可溶化することができ、この場合、疎水性薬剤を脂質二重層の脂質部分に溶解させる。
【０３２２】
これらの製剤は単位用量または多回用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に無菌液体担体、例えば注射水を添加するだけのフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することもできる。
【０３２３】
該医薬製剤は、式(Ｉ)の化合物またはそのサブグループを凍結乾燥させることにより製造することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライさせる手法を指す。よって、フリーズドライと凍結乾燥は本明細書では同義語として用いられる。
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【０３２４】
非経口注射用の本発明の医薬組成物はまた、医薬上許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに使用直前に無菌注射溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油(オリーブ油など)、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０３２５】
本発明の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含んでもよい。微生物作用の回避は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などを含めることで確保することができる。また、糖類および塩化ナトリウムなどの等張剤を含めるのが望ましい場合もある。注射医薬形の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによりもたらすことができる。
【０３２６】
本発明の１つの好ましい局面では、医薬組成物は、例えば注射または注入による静脈内投与に好適な形態である。静脈内投与では、この溶液はそのまま投与することもできるし、あるいは投与前に点滴バッグ(０.９％生理食塩水または５％デキストロースなどの医薬上許容される賦形剤を含有する)へ注入することもできる。
もう１つの好ましい局面では、医薬組成物は、皮下投与(ｓ.ｃ.)に好適な形態である。
【０３２７】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、カシェ剤またはパッチ剤およびバッカルパッチ剤を含む。
【０３２８】
従って、錠剤組成物は、単位用量の有効化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有できる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤(例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸塩)、保存剤(例えば、パラベン)、酸化防止剤(例えば、ＢＨＴ)、緩衝剤(例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液)、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は周知のものであり、ここでは詳細に説明する必要はない。
【０３２９】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の等価物から形成できる。
【０３３０】
固形投与形(例えば、錠剤、カプセル剤など)はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング(例えば、ワックスまたはワニス)または放出制御コーティングを施す。コーティング(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(商標)型ポリマー)は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解して、選択的に胃または回腸もしくは十二指腸において化合物を放出するように選択することができる。
【０３３１】
コーティングの代わりまたはコーティングに加えて、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む固相マトリックス中に薬物を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、その投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー(例えば、無水マレイン酸ポリマー)の形態をとることができる。さらなる別法としては、有効化合物を、化合物の放出の浸透圧制御を与える送達系に処方することもできる。浸透圧放出および他の遅延放出もしくは徐放性製剤は当業者に周知の方法に従って製造することができる。
【０３３２】
当該医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態などの単位投与形であってもよい。
【０３３３】
経口投与用医薬組成物は、有効成分と固体担体を合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、適当な賦形剤を加えた後に、所望により、または必要であれば、その混合物を加工して錠剤、糖衣錠核またはカプセル剤とすることにより得ることができる。また、医薬組成物をプラスチック担体に配合し、有効成分を定量で分散または放出させることもできる。
【０３３４】
本発明の化合物はまた、固体分散物として調剤することもできる。固体分散物は２種類以上の固体の均質な微細分散相である。固体分散の一種である固溶体(分子分散系)は、製薬技術用として周知であり((Chiou  and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)参照)、溶解速度を上昇させ、水溶性の低い薬剤のバイオアベイラビリティを高めるのに有用である。
【０３３５】
本発明はまた、上記の固溶体を含む固体投与形も提供する。固体投与形としては、錠剤、カプセル剤およびチュアブル錠が挙げられる。既知の賦形剤この固溶体とブレンドし、所望の投与形とすることができる。例えば、カプセル剤は、(ａ)崩壊剤および滑沢剤と、または(ｂ)崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤とブレンドした固溶体を含むことができる。錠剤は、少なくとも１種類の崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、および磨砕剤とブレンドした固溶体を含むことができる。チュアブル錠は、増量剤、滑沢剤、および所望により付加的な甘味剤(人工甘味剤など)および好適な香味剤とブレンドした固溶体を含むことができる。
【０３３６】
これらの医薬製剤は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの処置薬を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、薬剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を封入しておけば、医師の指示に対する患者のコンプライアンスが改善されることが示されている。
【０３３７】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液滴および挿入物(例えば、眼内挿入物)が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０３３８】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、有効化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０３３９】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、周知である。吸入投与用の粉末製剤は、一般には有効化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０３４０】
式(Ｉ)の化合物は、一般的に単位投与形で提供され、それ自体、一般には所望のレベルの生物活性を得るのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は、１ng〜２ｇの有効成分、例えば、１ng〜２mgの有効成分を含有し得る。この範囲内での化合物の特定の部分範囲は、０.１mg〜２ｇの有効成分(より一般には１０mg〜１ｇ、例えば、５０mg〜５００mg)、または１mg〜２０mg(例えば、１mg〜１０mg、例えば、０.１mg〜２mgの有効成分)である。
【０３４１】
経口組成物では、単位投与形は、１mg〜２ｇ、より一般には１０mg〜１ｇ、例えば、５０mg〜１ｇ、例えば、１００mg〜１ｇの有効化合物を含み得る。
【０３４２】
有効化合物は、それを必要とする患者(例えば、ヒトまたは動物患者)に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０３４３】
タンパク質キナーゼ阻害活性
本発明の化合物の、タンパク質キナーゼＡおよびタンパク質キナーゼＢとしての活性は、下記実施例に示されるアッセイを用いて測定することができ、ある化合物が示す活性レベルはＩＣ５０値として定義することができる。本発明の好ましい化合物は、タンパク質キナーゼＢに対して１μM未満、より好ましくは０.１μM未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０３４４】
また、式(Ｉ)の化合物の多くが低いｈＥＲＧ活性を有し、そして、およびＰＨＢ／ＰＫＡ活性とｈＥＲＧ活性の間が十分離れていることも判明した。
【０３４５】
好ましい式(Ｉ)の化合物は、ｈＥＲＧに対して、細胞増殖アッセイのＩＣ５０値の３０倍より大きい、または４０倍より大きい、または５０倍より大きい平均ＩＣ５０値を有する。式(Ｉ)の化合物は、ｈＥＲＧに対して、５μMより大きい、より特には１０μMより大きい、より好ましくは１５μMより大きい平均ＩＣ５０値を有する。本発明のいくつかの化合物は、ｈＥＲＧに対して、３０μMより大きい、または４０μMより大きい、または５０μMより大きい平均ＩＣ５０値を有する。
【０３４６】
治療用途
増殖性疾患の予防または処置
式(Ｉ)の化合物はタンパク質キナーゼＡおよびタンパク質キナーゼＢの阻害剤である。当該化合物はそれ自体、新生物を阻害する、または新生物のアポトーシスを誘導する手段を提供するのに有用であると考えられる。よって、当該化合物は癌などの増殖性疾患の処置または予防に有用であると考えられる。特に、ＰＴＥＮの欠失もしくはＰＴＥＮの不活性突然変異、またはＰＴＥＮ発現の欠如、または(Ｔ細胞リンパ球)ＴＣＬ−１遺伝子の再配列を有する腫瘍は特にＰＫＢ阻害剤に対して感受性であり得る。また、ＰＫＢ経路シグナルのアップレギュレーションをもたらす他の異常を有する腫瘍も、ＰＫＢの阻害剤に対して感受性であり得る。このような異常の例としては、限定されるものではないが、１以上のＰＩ３Ｋサブユニットの過剰発現、１以上のＰＫＢイソ型の過剰発現、または着目する酵素の基礎活性に増強をもたらすＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１もしくはＰＫＢにおける突然変異、または上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)、繊維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)、血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)、インスリン様増殖因子１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)および血管内皮増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)ファミリーから選択される増殖因子など、増殖因子受容体のアップレギュレーションもしくは過剰発現もしくは突然変異的活性化が挙げられる。
【０３４７】
本発明の化合物はまた、例えば、ウイルス感染および神経変性疾患などの増殖または生存の障害から起こる他の症状の処置に有用であるとも考えられる。ＰＫＢは免疫応答中に免疫細胞の生存を維持する上で重要な役割を果たすことから、ＰＫＢ阻害剤は自己免疫状態を含む免疫障害に特に有用であり得る。
【０３４８】
よって、ＰＫＢ阻害剤は増殖、アポトーシスまたは分化に障害がある疾病の処置に有用であり得る。
ＰＫＢ阻害剤はまた、インスリン抵抗性および不応性、ならびに代謝疾患および肥満など、グルコース、エネルギーおよび脂肪貯蔵の混乱から起こる疾病にも有用であり得る。
【０３４９】
阻害可能な癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌(例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌)、腎臓癌、上皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、膵外分泌癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄急性白血病；甲状腺濾胞性癌；間葉起源の腫瘍、例えば、繊維肉腫または横紋筋肉腫(habdomyosarcoma)；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)；角化棘細胞腫(keratoctanthoma)；甲状腺濾胞性癌；またはカポジ肉腫を含む。
【０３５０】
よって、異常な細胞増殖を含む疾病または状態を処置するための本発明の医薬組成物、使用または方法では、この異常な細胞増殖を含む疾病または状態は一局面において癌である。
【０３５１】
癌の特定のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌が含まれる。
癌のさらなるサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、前立腺 癌、子宮内膜癌および神経膠腫が含まれる。
【０３５２】
また、いくつかのタンパク質キナーゼＢ阻害剤は他の抗癌薬と併用することもできる。例えば、異なる機構によって細胞増殖を調節する働きをする別の薬剤でアポトーシスを誘導する阻害剤を組合せることで、癌発達の２つの特徴を処置することが有益であり得る。このような組合せを下記に示す。
【０３５３】
免疫障害
ＰＫＡおよびＰＫＢ阻害剤が有益であり得る免疫障害としては、限定されるものではないが、自己免疫症状および慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏感反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患が挙げられる。
【０３５４】
その他の治療的使用
ＰＫＢはアポトーシス、増殖、分化に役割を果たすことから、ＰＫＢ阻害剤は癌および免疫不全関連のもの以外の下記疾病：ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の抑制；例えば心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患；例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症などの神経変性疾患；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群；心筋梗塞関連の虚血性傷害、卒中および再潅流傷害；例えば、骨粗鬆症および関節炎などの筋骨格系変性疾患；アスピリン感受性副鼻腔炎；嚢胞性繊維症；多発性硬化症；腎臓疾患の処置にも有用であり得る。
【０３５５】
処置方法
本明細書で定義される式(Ｉ)の化合物およびサブグループはタンパク質キナーゼＡおよび／またはタンパク質キナーゼＢが介在する一定範囲の病態または状態の予防または処置に有用であると考えられる。このような病態および症状の例は上記で示されている。
【０３５６】
当該化合物は、一般にこのような投与を必要とする被験者、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与する。
【０３５７】
当該化合物は、一般に治療的または予防的に有用であって、そして、一般的に無毒な量で投与される。しかしながら、一定の状況(例えば、生命をおびやかす疾病においては)式(Ｉ)の化合物を投与するメリットは、有毒作用または副作用の欠点に優り、このような場合では、化合物を、一定の毒性が伴う量で投与することが望ましいと考えられる。
【０３５８】
当該化合物は有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与してもよいし、あるいは短期間だけ投与してもよい。あるいは、それらは拍動的または連続的に投与してもよい。
【０３５９】
式(Ｉ)の化合物の一般的な一日量は、体重１kg当たり１００ｐｇ〜１００mg、より典型的には体重１kg当たり１０ng〜１５mg(例えば、１０ng〜１０mg、より典型的には体重１kg当たり１mg〜体重１kg当たり２０mg、例えば、体重１kg当たり１mg〜１０mg)であり得るが、必要に応じてより高い用量またはより低い用量を投与してもよい。式(Ｉ)の化合物は毎日投与することもできるし、あるいは例えば２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または１０日、または１４日、または２１日、または２８日おきに反復投与することもできる。
【０３６０】
本発明の化合物は、一定範囲の用量、例えば、１〜１５００mg、２〜８００mg、または５〜５００mg、例えば、２〜２００mgまたは１０〜１０００mgで経口投与することができ、特定の用量例としては、１０、２０、５０および８０mgである。当該化合物は１日１回、またはそれを超える回数で投与することができる。この化合物は連続投与(すなわち、治療計画中、絶え間なく毎日投与)可能である。あるいは、この化合物は間欠投与する(すなわち、治療計画中、１週間といったある期間連続投与し、その後、１週間といった期間中断し、その後また、１週間といったさらなる期間連続投与する)こともできる。間欠投与を含む治療計画の例としては、投与が、１週間投与して１週間休む、または２週間投与して１週間休む、または３週間投与して１週間休む、または２週間投与して２週間休む、または４週間投与して２週間休む、または１週間投与して３週間休むサイクルを、１回以上、例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回または１０回またはそれを超える回数という計画が挙げられる。
【０３６１】
ある特定の投与計画では、患者に毎日１時間、最大１０日間、特に、１週間に最大５日間、式(Ｉ)の化合物の注入を施し、この処置を２〜４週間といった所望の期間、特に３週間おきに繰り返す。
【０３６２】
より詳しくは、患者に、５日間毎日１時間、式(Ｉ)の化合物の注入を施し、この処置を３週間おきに繰り返す。
【０３６３】
別の特定の投与計画では、患者に３０〜１時間かけて注入を施した後、可変の時間、例えば、１〜５時間、例えば、３時間注入を維持する。
さらに特定の投与スケジュールにおいて、患者は、１２時間から５日間の連続注入、特に、２４時間から７２時間の連続注入を受け得る。
【０３６４】
しかしながら、結局のところ、投与される化合物の量および用いる組成物のタイプは、処置する疾病の性質または生理学的条件と見合うものであり、医師の裁量による。
【０３６５】
本明細書で定義される化合物は、単一の治療薬として投与してもよいし、または特定の病態、例えば、上記で定義した癌などの新生物性疾患を処置するための１種以上の他の化合物との併用療法で投与してもよい。式(Ｉ)の化合物とともに投与(同時であれ、時間差であれ)できる他の治療薬または療法の例としては、限定されるものではないが、下記のものが挙げられる。
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗薬
・チューブリン標的化剤
・ＤＮＡ結合・トポイソメラーゼII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン剤
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・クロマチン標的療法
・放射線療法、および
・他の治療薬または予防薬；例えば、化学療法に伴ういくつかの副作用を軽減または緩和する薬剤。このような薬剤の特定の例としては、制吐薬、および化学療法に伴う好中球減少症を予防する、またはその持続時間を短縮し、そして、赤血球または白血球のレベル低下から起こる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、および顆粒球−コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)が挙げられる。また、ビスホスホネート薬、例えば、ゾレドロネート(zoledronate)、パミドロネート(pamidronate)およびイバンドロネート(ibandronate)などの骨吸収を阻害する薬剤、炎症応答を抑制する薬剤(デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロンなど)、ならびに天然ホルモンのソマトスタチンを模倣する薬理特性を有する長時間作用型オクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンのソマトスタチンの合成形態など、先端巨大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中レベルを低下させるのに使用される薬剤も含まれる。さらに、それ自体葉酸またはフォリン酸のレベルを低下させる薬剤に対して解毒薬として使用されるロイコボリン(leucovorin)などの薬剤、ならびに浮腫および血栓塞栓(thromoembolic)事象を含む副作用の処置に使用可能な酢酸メゲストロールなどの薬剤も含まれる。
【０３６６】
本発明の組合せ中に存在する各化合物は、個々に異なる投与計画で、異なる投与経路によって投与してもよい。
【０３６７】
式(Ｉ)の化合物を１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の他の治療薬(好ましくは、１つまたは２つ、より好ましくは、１つ)との併用療法で投与する場合、これらの化合物は同時投与しても逐次投与してもよい。逐次投与する場合、それらは短時間間隔で(例えば、５〜１０分)投与してもよいし、長時間間隔で(例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上おいて、または必要であればいっそう長時間おいて)投与してもよく、厳密な投与計画はその治療薬の特性に見合ったものである。
【０３６８】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光線力学療法、遺伝子療法のような非化学療法薬処置；手術および食事制限と組み合わせて投与してもよい。
【０３６９】
別の化学療法薬との併用療法で用いるため、式(Ｉ)の化合物と１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の他の治療薬を例えば２つ、３つ、４つまたはそれ以上の治療薬を含有する投与形に一緒に処方することができる。別法として、個々の治療薬を個別に処方し、所望によりそれらの使用説明書を添えて、キットの形態で一緒に提供してもよい。
当業者ならば、共通の一般知識により、用いる投与計画および併用療法を知っている。
【０３７０】
診断方法
式(Ｉ)の化合物の投与の前に、患者が罹患している、または罹患する可能性のある疾病または状態がタンパク質キナーゼＡおよび／またはタンパク質キナーゼＢに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものであるかどうかを判定するために患者をスクリーニングしてもよい。
【０３７１】
例えば、患者から採取した生体サンプルを、患者が罹患している、または罹患する可能性のある癌などの疾病または状態が、ＰＫＡおよび／もしくはＰＫＢのアップレギュレーション、または正常なＰＫＡおよび／もしくはＰＫＢ活性への経路の増感、またはＰＫＢ、Ｐ１３Ｋ、ＧＦ受容体およびＰＤＫ  １および２の場合などにＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上流にあるシグナル伝達成分のアップレギュレーションをもたらす遺伝子異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定する分析を行えばよい。
【０３７２】
あるいは、患者から採取した生体サンプルを、ＰＴＥＮなどのＰＫＢ経路の負のレギュレーターまたはサプレッサーの欠損に関して分析してもよい。これに関して、「欠損」とは、そのレギュレーターまたはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、その遺伝子の末端切断(例えば、突然変異による)、その遺伝子の転写産物の末端切断、または転写産物の不活性化(例えば、点突然変異による)もしくは別の遺伝子産物による隔離を包含する。
【０３７３】
アップレギュレーションとは、遺伝子増幅(すなわち、多重遺伝子コピー)および転写作用による発現の増強、ならびに突然変異による活性化を含む活性亢進および活性化をはじめとする、発現の増強または過剰発現を含む。従って、患者にＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出する診断試験を行ってもよい。診断とは、スクリーニングを含む。本発明者らはマーカーに、例えば、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの突然変異の同定のためのＤＮＡ組成の測定を含む遺伝子マーカーを含める。マーカーという用語には、酵素活性、酵素レベル、酵素状態(例えば、リン酸化されているかいないか)および前述のタンパク質のｍＲＮＡレベルをはじめとする、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションに特徴的なマーカーも含む。
【０３７４】
上記の診断試験およびスクリーニングは一般に、腫瘍生検サンプル、血液サンプル(解離させた腫瘍細胞の単離および富化)、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
【０３７５】
ＰＫＡおよび／もしくはＰＫＢにおける突然変異またはＴＣＬ−１の再配列もしくはＰＴＥＮ発現の低下を有する個体を確認することは、その患者がＰＫＡ阻害剤および／またはＰＫＢ阻害剤による処置に特に好適であることを意味し得る。処置前に、腫瘍をＰＫＡ変異体および／またはＰＫＢ変異体の存在に関して優先的にスクリーニングすることができる。このスクリーニング方法は一般には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または突然変異特異的抗体を含む。
【０３７６】
突然変異およびタンパク質のアップレギュレーションの同定および分析の方法は当業者に周知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)またはin situハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が挙げられる。
【０３７７】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M. A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記載のような標準的な方法により行う。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販のキット(例えば、Roche Molecular biochemicals)、または米国特許第４,６６６,８２８号；同第４,６８３,２０２号；同第４,８０１,５３１号；同第５,１９２,６５９号；同第５,２７２,０５７号；同第５,８８２,８６４号および同第６,２１８,５２９号に示されている方法が使用でき、出典明示により本明細書の一部とされる。
【０３７８】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのin situハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光in situハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)がある(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649参照)。
【０３７９】
一般に、in situハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：(１)分析する組織の固定；(２)標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；(３)その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；(４)ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄；および(５)ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような適用で用いるプローブは一般に、例えば放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series :Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０３８０】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価してもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＰＫＢのアップレギュレーションの検出またはＰＫＢ変異体の検出のためのこのような周知の技術は全て本発明の場合にも適用可能であることが分かるであろう。
【０３８１】
よって、これらの技術は全て、ＰＫＡ阻害剤および／またはＰＫＢ阻害剤による処置に特に好適な腫瘍を同定するために使用することができる。
【０３８２】
例えば、前述のように、ＰＫＢβは卵巣癌および膵臓癌の１０〜４０％でアップレギュレーションされていることが分かっている(Bellacosa et al 1995, Int. J. Cancer 64, 280-285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al 2000, Oncogene19, 2324-2330)。従って、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢβの阻害剤は、卵巣癌および膵臓癌の処置に使用することができると考えられる。
【０３８３】
ＰＫＢαは、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌で増幅されている(Staal 1987, PNAS 84, 5034-5037; Sun et al 2001, Am. J. Pathol. 159, 431-437)。従って、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢαの阻害剤は、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌の処置に使用することができると考えられる。
【０３８４】
ＰＫＢγ活性はステロイド非依存性乳房および前立腺細胞系統に見られている(Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528-21532)。従って、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢγ阻害剤は、ステロイド非依存性乳癌および前立腺癌の処置に使用することができると考えられる。
【実施例】
【０３８５】
以下、本発明を、限定されるものではないが、以下の実施例に記載される具体例により説明する。
【０３８６】
これらの実施例では、以下の省略形を用いる場合がある。
【表７】
2008543919.tif 000059
【０３８７】
プロトン磁気共鳴(１Ｈ  ＮＭＲ)スペクトルは、特に断りのない限り、Bruker AV400機で、２７℃、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＭｅＯＨ−ｄ４(示されている場合)、４００.１３ＭＨｚで作動させて記録し、次のように報告した：化学シフトδ／ppm(プロトン数、多重度ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード)。内部標準としては残留プロトン性溶媒ＭｅＯＨを用いた。
【０３８８】
本実施例では、製造された化合物を、以下に示す系および作動条件を用いる液体クロマトグラフィーおよび質量分析により同定した。種々の同位体を有する原子が存在し、１つの質量が表示されている場合には、その化合物に関して表示されている質量はモノアイソトピック質量である(すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど)。以下に記載するように種々のシステムを用い、これらのシステムは厳密に同じ作動条件下で実施されるように装備および設定を行った。用いた作動条件も下記に示す。
【０３８９】
システムの説明：
システム１(分析システム)：
ＨＰＬＣシステム：Waters 2795
質量検出器：Micromass Plarform LC
ＰＤＡ検出器：Waters 2996 PDA
システム２(分取および分析システム)：
ＨＰＬＣシステム：Waters Fractionlynxシステム
質量検出器：Waters ZQ
ＰＤＡ検出器：Waters 2996 PDA
システム３(分取および分析システム)：
ＨＰＬＣシステム：Agilent 1100システム
質量検出器：LC/MSD
ＵＶ検出器：Agilent MWD
【０３９０】
作動条件：
酸性分析条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
勾配：３.５分間で５〜９５％溶離剤Ｂ(１５分間ｗ／カラム２)
流速：０.８ml／分
カラム１：Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A、2.0×50mm
カラム２：Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A、2.0×150mm
塩基性分析条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.５に調整した１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー)
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３.５分間で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：０.８ml／分
カラム：Phenomenex Gemini 5μ 2.0×50mm
ＭＳ条件(Watersシステム)：
キャピラリー電圧：３.６kV(ＥＳネガティブでは３.４０kV)
コーン電圧：２５Ｖ
イオン源温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００amu
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ、ネガティブ、またはポジティブ・ネガティブ
ＭＳ条件(Agilentシステム)：
キャピラリー電圧：４０００Ｖ(ＥＳネガティブでは３５００Ｖ)
フラグメンター／ゲイン：１５０／１
乾燥ガス温度／流速：３５０℃／１３.０Ｌ／分
ネブライザー圧：５０psig
スキャン範囲：１２５〜８００amu
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはネガティブ
特に断りのない限り、各実施例の出発物質は市販されている。
【０３９１】
Ａ.  一般合成法
方法Ａ
Ａ１.  アミドカップリング(酸塩化物法)
カルボン酸(１当量)と塩化チオニル(過剰量、一般に１〜５ml)の混合物を攪拌し、１〜６時間還流を維持する。この反応物を冷却した後、真空濃縮し、好適な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)から再濃縮した。次に、残渣を好適な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)に溶かし、０〜２５℃で、アミン(１当量)、トリエチルアミン(１〜３当量)および好適な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の攪拌混合物に滴下した。５〜７２時間攪拌した後、この混合物を一般に酢酸エチルで希釈し、飽和ブライン(および他の好適な無機水溶液)で洗浄した。有機層を真空下で減量乾固させ、生成物をそのまま用いるか、またはシリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶出)より精製した。所望により、水性後処理の際に固体が沈殿し、これを濾過し、生成物を含むことが示され、一般にそれ以上精製せずに用いた。
【０３９２】
Ａ２.  アミドカップリング(ＥＤＣ、ＨＯＢｔ法)
ＤＭＦ(１０ml)中、酸またはナトリウム塩(１当量)の攪拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１.２当量)、アミン(１〜１.２当量)およびジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン(１.２〜２.２当量)のいずれか、その後、Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(１.２当量)を加えた。この反応混合物を室温で攪拌するか、または５０〜６０℃で一晩加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、過剰量の水／飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空除去して生成物を得た。この生成物をそのまま用いるか、シリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶出)により精製した。
【０３９３】
Ａ３.  アミドカップリング(ポリマー支持試薬を用いる酸塩化物)
溶媒(例えば、ＤＣＭ)中、アミン(１当量)の溶液に、ポリマー支持ジイソプロピルエチルアミン(３当量)および酸塩化物(１当量)を加えた。この反応物を攪拌せずに２４〜５０時間放置した後、クエンチした。ポリマー支持イソシアネートとポリマー支持トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリスアミン)を加え、この反応混合物をさらに３〜１８時間放置した後、濾過した。濾液を真空濃縮して生成物を得、これをそれ以上精製せずにそのまま用いた。
【０３９４】
方法Ｂ１
鈴木カップリング
エタノール／メタノール／トルエン／水(およそ同比率)中、塩化アリール、臭化アリールまたはヨウ化アリール(１当量)、無機塩基(一般に、炭酸カリウムまたはリン酸カリウム、２〜６当量)、触媒(塩化アリールのカップリングには(ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)；臭化アリールまたはヨウ化アリールのカップリングにはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０))および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.１〜１.５当量)の混合物をCEM Explorer(商標)マイクロ波にて、≦１００ワット、８０〜１４５℃で１５〜３０分間照射した。この反応物を真空濃縮するか、またはそのまま酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨもしくは水とで分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を所望によりブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。後処理中に生成物が沈殿した場合には、濾取した。この段階で出発物質が相当量残留していれば、新しく反応物および試薬を加え、半物を照射した後、もう一度後処理を行った。この粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールまたはジクロロメタン／メタノール／アンモニア、もしくはジクロロメタン／メタノール／酢酸／Ｈ２Ｏの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)、および／または分取ＨＰＬＣにより精製し、目的化合物を得た。
【０３９５】
方法Ｂ２
加熱を用いる鈴木カップリング
この方法では、反応混合物を５０℃〜還流までの温度で３０分〜８時間の間加熱すること以外は方法Ｂ１で例示される鈴木のカップリングをＢ１に記載の通りに行った。
【０３９６】
方法Ｃ
縮合(ＡｃＯＨ環化)
酢酸(一般に、１〜５ml)中、アニリン−アミドの溶液をCEM Explorer(商標)マイクロ波にて、≦５０ワット、１２０℃で１０〜３０分間照射した。次に、この反応物を真空濃縮し、生成物をそのまま用いるか、またはジクロロメタン／メタノール／酢酸／Ｈ２Ｏ、もしくは酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋なベンズイミダゾール生成物を得た。
【０３９７】
方法Ｄ
Ｄ１.  ＳＮＡＲ−モノニトロ
ジメチルホルムアミド中、フェノール(１当量)、４−フルオロニトロベンゼン(１当量)、炭酸カリウム(２当量)の溶液を１００℃で１〜５時間加熱した。次に、この反応物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この液体を１種類以上の水溶液(水、塩化リチウム、重炭酸ナトリウムおよび飽和ブラインから選択される)で洗浄した後、真空濃縮した。このビアリールエーテルをそのまま用いるか、または酢酸エチル／石油の混合物で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３９８】
Ｄ２.  ＳＮＡＲ−ニトロアニリン
ジメチルホルムアミド中、フェノール(１当量)、４−クロロ−２−アミノニトロベンゼン(１.１当量)、炭酸カリウム(２当量)の溶液を１〜５時間、１４０℃に加熱した。生成物を後処理法１または２のいずれかにより単離した。後処理法１：次に、反応物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この液体を１種類以上の水溶液(水、塩化リチウム、重炭酸ナトリウムおよび飽和ブラインから選択される)で洗浄した後、真空濃縮した。後処理方法２：この反応物を酢酸エチルと水とで分液し、有機液を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。このビアリールエーテルをそのまま採取するか、酢酸エチル／石油エーテルの混合物で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３９９】
Ｄ３.  ＳＮＡＲ−モノニトロ−試験的反応
有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド)中、フェノール(１当量)、４−フルオロニトロベンゼン(１当量)、塩基(例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム、１−２当量)の溶液を室温で１〜５時間、１００℃で１〜１８時間攪拌した。次に、この反応物を水で希釈し、塩酸水溶液(２Ｎ)で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機液を１０％塩化リチウム水溶液および飽和ブライン溶液で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣を所望により、このような他の反応から得られたものと合わせ、酢酸エチル／石油エーテル混合物で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、残留不純物をいくらか含んだ目的化合物を得た。
【０４００】
Ｄ４.  ＳＮＡＲ−モノニトロ−アミン置換
ジメチルスルホキシド中、３−フルオロニトロベンゼン(１当量)およびアミン(１〜１０当量)の溶液を１００℃で４日間加熱した。この反応物に水性の後処理を行い、１０％塩化リチウム水溶液で洗浄し、有機液を真空濃縮して粗物質を得、これを１０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を得た。
【０４０１】
方法Ｅ
水素化
エタノール中、所望により酢酸補助溶媒(エタノールに対して１０％容量)を用い、ニトロベンゼンおよびパラジウム／炭素(一般に、ニトロベンゼンに対して１０重量％)の溶液を大気圧下、室温で１〜１８時間水素化した。必要な量の水素が消費されたところで、セライトパッドまたはガラス繊維フィルタのいずれかを用いてこの反応物を吸引濾過し、濃縮した後、目的のアニリンの遊離塩基または酢酸塩を得た。この物質は一般にはそのまま用い、場合によっては酢酸エチル／石油エーテルの混合物で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０４０２】
方法Ｆ１
Buchwaldのアミノ化
ジオキサン中、アリールブロミド(１当量)、アミン(１.５当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５mol％)、ｒａｃ−２,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１−ビナフチル(ＢＩＮＡＰ、１０mol％)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３当量)の溶液を窒素下、６５℃で１〜４時間加熱した。この反応物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルに抽出した(２回)。次に、合わせた液体を真空濃縮し、そのまま使用することができるか、または酢酸エチル／石油エーテル混合物で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することができた。あるいは、生成物を塩酸水溶液(１Ｎ)に抽出し、好適な塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液)で塩基性とし、酢酸エチルに逆抽出することができた。この生成物はそのまま用いることができるか、または上記のように精製することができた。
【０４０３】
方法Ｆ２
ジオキサン中、ハロゲン化アリール(好ましくは、ヨウ化物、１当量)、アミン(１.３当量)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.１当量)、ｔｒａｎｓ−ジアミノシクロヘキサン(０.２当量)および炭酸カリウム(２当量)の混合物を窒素下、１１０℃で一晩加熱した。次に、この反応物を冷却し、ジクロロメタンおよび水を加えた。この混合物を吸引濾過し、有機層を分離した。これらの液体を５％クエン酸、次いでブラインで洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を得た。
【０４０４】
方法Ｇ
ＳＮＡＲ−パラニトリル
リアクト−ｉ−バイアルにて、４−フルオロベンゾニトリル(１当量)を無水ＤＭＦ(０.７〜８ml)に溶かした。この溶液にフェノール(１.１当量)、次いで炭酸カリウム(１.１当量)を加えた。この懸濁液を攪拌しながら１５０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機液を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で蒸発乾固させた。生成物はそれ以上精製せずに次のステップのために採取した。
【０４０５】
方法Ｈ
ニトリルの加水分解
ベンゾニトリル(１当量)をエタノールおよび水の１：１混合物(４４ml)に懸濁させた。この懸濁液に固体水酸化ナトリウム(１２.７当量)を加えた。この懸濁液を攪拌しながら１００℃で１６時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却した後、真空下で蒸発乾固させた。残渣を水に溶かし、ジエチルエーテルで２回洗浄した。この水溶液を、濃ＨＣｌを用い、ｐＨ１(固体沈殿を濾過し、乾燥させる場合)またはｐＨ４(水溶液を酢酸エチルで２回抽出し、有機液を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で蒸発乾固させる場合)まで酸性化した。生成物はそれ以上精製せずに次のステップのために採取した。
【０４０６】
方法Ｉ
光延反応
窒素下、０℃にて、ＴＨＦ中、レゾルシノールモノベンジレート(１当量)、アルキルアルコール(１.１当量)およびトリフェニルホスフィン(１.３当量)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(１.１当量)を滴下した。この反応物をそのまま３０分間攪拌した後、室温まで温めた。室温で１〜１８時間後、この反応物を真空濃縮した後、好適な溶媒(一般には石油エーテル、場合によってはジエチルエーテル)によるチチュレーション(tituration)／結晶化を行った。次に、固体を吸引濾過し、有機液を濃縮し、目的のエーテルを油状物として得た。
【０４０７】
方法Ｊ
エステルの加水分解
エステル(１当量)にメタノール(２５ml)および水(２５ml)を加えた。水酸化ナトリウム(１.１当量)を固体として加え、この反応混合物を攪拌しながら５０℃で２０.５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空下で蒸発乾固させた。生成物はそれ以上精製せずに次のステップのために採取した。
【０４０８】
方法Ｋ
ベンゾエートの脱保護
エタノールおよび水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ、１：１)中、ベンジルレゾルシノールの溶液を室温で１８時間攪拌した。次に、この反応物を塩酸水溶液(２Ｎ)で酸性化し、生成物をエーテルで抽出した(３回)。合わせた液体を飽和ブラインで洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、その後真空濃縮した。生成物はそのまま用いるか、または酢酸エチル／石油エーテル混合物で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０４０９】
方法Ｌ
ＦＭＯＣの脱保護
好適な有機溶媒(一般に、ジクロロメタン)中、ＦＭＯＣ保護アミンの溶液にフルオレニルメチル陽イオンのスカベンジャー(例えば、モルホリン、ピペラジンまたはポリマー支持チオール樹脂、過剰量)、次いで２,３,４,６,７,８,９,１０−オクタヒドロピリミドール[１,２−ａ]アゼピン(ＤＢＵ、触媒量)を加えた。この混合物をそのまま４〜７２時間攪拌または振盪した。この段階で反応が完了していなければ、さらなる量のＤＢＵを加え、この反応物をさらに１〜１８時間攪拌した。固体を濾去し、溶媒を真空除去した。粗生成物をそのまま用いるか、またはイオン交換クロマトグラフィー(ＳＣＸ、メタノール性アンモニアで溶出)および／またはシリカカラムクロマトグラフィー(一般に、ジクロロメタン、メタノール、酢酸およびＨ２Ｏの混合物を使用)により精製した。
【０４１０】
方法Ｍ
Ｂｏｃおよび／またはＭＯＭの脱保護
保護アミン、所望により好適な有機溶媒(一般に、ジクロロメタン)に溶かしたものに、強有機酸(例えば、トリフルオロ酢酸)または無機酸(例えば、１,４−ジオキサン中、塩酸)を加えた。この混合物を室温で１０分〜１８時間の間攪拌し、粗アミンを塩として得た。必要に応じて、ジクロロメタン、メタノール、酢酸およびＨ２Ｏまたはジクロロメタン、メタノールおよびアンモニアの混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより、および／またはイオン交換クロマトグラフィーにより、および／または分取ＨＰＬＣにより精製を行うことができた。
【０４１１】
方法Ｎ
Ｂｏｃの保護
好適な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ)中、保護アミンの溶液に、塩基(例えば、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液または重炭酸ナトリウム水溶液、１当量〜過剰当量)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量〜過剰当量)を加えた。この混合物を室温で３０分〜１８時間攪拌した後、水性の後処理を行った。粗生成物を所望により、酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を得た。
【０４１２】
方法Ｏ
Ｏ１.  Ｚの脱保護−ブロモカテコールボラン
保護アミン(１当量)の溶液に、Ｂ−ブロモカテコールボラン(１.５当量)を加え、この反応混合物を室温で１７時間攪拌した。ジクロロメタンを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を水で抽出し、合わせた水層を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性とし、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。次に、粗生成物を、一般にジクロロメタン、メタノール、酢酸およびＨ２Ｏの混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０４１３】
Ｏ２.  Ｚの脱保護−ＨＢｒ
保護アミンをＡｃＯＨ中４５％のＨＢｒ溶液に溶かした後、室温で３時間攪拌した。次に、この反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣をメタノールに溶かし、イオン交換カラムに通した。その後、粗生成物をそれ以上精製せずに次の好適に用いた。
【０４１４】
方法Ｐ
Ｐ１.  脱アルキル化(ＢＢｒ３)−Buchwald後
窒素下、０℃にて、ジクロロメタン中、メチルエーテルの溶液に、三臭化ホウ素(２当量、ジクロロメタン中１Ｍ溶液)を加え、この反応混合物を室温で約１８時間攪拌した。この反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、ジクロロメタンと水とで分液し、水溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して生成物を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０４１５】
Ｐ２.  脱アルキル化(ＢＢｒ３)−最終化合物
ジクロロメタン中、メチルエーテルの溶液または懸濁液に、ジクロロメタン中、過剰量の三臭化ホウ素を加えた。室温で１〜１８時間攪拌した後、この反応物をメタノールでクエンチした後、真空濃縮した。イオン交換クロマトグラフィー(ＮＨ２、メタノール性塩酸またはメタノール性アンモニアで溶出)、および／または分取ＨＰＬＣ、および／またはシリカカラム(ジクロロメタン／メタノール／酢酸／Ｈ２Ｏ混合物またはジクロロメタン／アンモニア混合物で溶出)により精製し、脱メチル化化合物を得た。
【０４１６】
方法Ｑ
塩化スズ(II)の還元
エタノール(一般に、１〜５ml)中、置換ニトロベンゼン(１当量)および塩化スズ(II)(５〜１０当量)の溶液をCEM Explorer(商標)マイクロ波にて、＞５０ワットの電力を用い、１４０℃で１０分間照射した。次に、この反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して生成物を得、これをそれ以上精製せずに採取した。
【０４１７】
方法Ｒ
Ritter反応
メチルアミン(１０当量、エタノール中３３重量％)中、２−(４−ブロモフェニル)オキシラン(１当量)の溶液を室温で１７〜２４時間攪拌した。この反応物を真空濃縮し、ＤＭＡＷ  １２０で溶出するシリカカラムにより精製し、１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エタノールを得た。
【０４１８】
窒素下、ベンゾニトリル(５ml)中、１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エタノール(１当量)の溶液に、塩化アルミニウム(３当量)を加え、この反応物を５０℃で１２〜１８時間、その後、７０℃でさらに４５〜６０時間加熱した。冷却したところで、この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨとで分液し、有機抽出液を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。粗生成物をイオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
【０４１９】
方法Ｓ
園頭の方法
アセトニトリル中、アルキン(１.２当量)、ハロゲン化アリール(１当量)、トリエチレンジアミン(３当量)の混合物に、酢酸パラジウム(２〜５mol％)を加えた。この反応混合物を１〜３日間、通気下で攪拌し、濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。
【０４２０】
方法Ｔ
ジメチルスルホンアミド保護基の除去(所望により、Ｂｏｃの同時除去)
基質をメタノールに溶かした溶液に、触媒量または過剰量の濃塩酸を加えた。次に、この混合物を、出発物質が消費されるまで、１〜６時間加熱還流した。その後、この反応混合物を濃縮するか、または飽和無機塩基(例えば、重炭酸ナトリウム溶液)で塩基性とし、好適な有機溶媒(例えば、ジクロロメタンまたは酢酸エチル)で抽出した後、乾燥させ、濃縮した。次に、この粗物質をシリカおよび／または分取ＨＰＬＣで精製し、脱保護生成物を得た。
【０４２１】
方法Ｕ
イミダゾールの形成
特許出願ＵＳ２００４／００７７６４０Ａ１に詳述されている方法を用い、例えば、２−ブロモアセトフェノンを用いて、アルキル酸(一般に、製法Ｋ)をアリールイミダゾールに変換した。
【０４２２】
方法Ｖ
塩酸塩の製造
出発物質をＡｃＯＥｔまたはＭｅＯＨに溶かした後、１mol当量のＨＣｌ(ジオキサン中４Ｎ溶液)で処理した。蒸発乾固または濾取により生成物を得た。
【０４２３】
方法Ｗ
ベンズオキサゾールの形成
酢酸中、アミド−フェノール(例えば、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(２−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル)の溶液を１時間〜一晩、還流下で加熱した。得られた溶液を真空濃縮し、生成物をそのまま用いるか、またはジクロロメタン／メタノール／酢酸／水もしくは酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋なベンズオキサゾール生成物を得た。
【０４２４】
方法Ｘ
メチル化
ＤＭＦ中、第二級アミンの溶液に、ＤＭＦ中、ヨードメタン(２.０Ｍｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル)の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、ＮＨ２イオン交換カラムで精製し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。
【０４２５】
中間体の合成
製法Ａ
４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル
Ａ１.  ビス−(２−クロロ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2008543919.tif 000060
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000, p3444-3450に記載されている方法を用い、ビス−(２−クロロ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
【０４２６】
Ａ２.  ４−(４−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
2008543919.tif 000061
ＷＯ２００４／０２２５３９に記載されている方法を用い、４−(４−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
【０４２７】
Ａ３.  ４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−カルボニトリル
【化５３】
2008543919.tif 000062
４−(４−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５ｇ、４７mmol)、トリフルオロ酢酸(３０ml)およびジクロロメタン(３０ml)の溶液を室温で３０分間攪拌した。次に、この反応物を真空濃縮し、ジクロロメタンから再濃縮した(３回)。その後、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸水溶液で洗浄し、再び真空濃縮した。目的化合物を白色固体として得た(１１.４ｇ、収率１００％)。
【０４２８】
Ａ４.  ４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸
【化５４】
2008543919.tif 000063
塩酸水溶液(４Ｎ、５００ml)中、４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−カルボニトリルの溶液を、必要に応じて濃酸を追加しながら３日間還流した。次に、この反応物を濃縮し、真空炉で乾燥させ、目的化合物をベージュ色の固体として得た(１４.７ｇ、収率１００％)。
【０４２９】
Ａ５.  ４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル
【化５５】
2008543919.tif 000064
４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(２７６mg、１.０mmol)、フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート(３５４mg、１.１mmol)、水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ、２ml)、水(３ml)およびテトラヒドロフラン(５ml)の混合物を４時間激しく攪拌した。次に、この水性混合物を塩酸水溶液(２Ｎ、ｐＨ＜３)で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した(２回)。合わせた液体を飽和ブラインで洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、フルオレニル不純物を含んだ標題化合物を得た(純度およそ８５％、３７５mg)。
【０４３０】
製法Ｂ
４−アミノ−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂ１.  ４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2008543919.tif 000065
４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩(１.４ｇ、５.０７mmol)、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.２１ｇ、５.５７mmol)、水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ、１０ml)、水(１５ml)およびテトラヒドロフラン(２５ml)の混合物を１８時間激しく攪拌した。次に、この水性混合物を塩酸水溶液(２Ｎ、１１ml)で酸性化した後、酢酸エチルに抽出した(２回)。合わせた液体を飽和ブラインで洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を得た(１.４７ｇ、８６％)。
【０４３１】
Ｂ２.  ４−アミノ−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2008543919.tif 000066
アルゴン雰囲気下、−１０℃にて、テトラヒドロフラン(９ml)中、４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.８９mmol)およびトリエチルアミン(２４７μl、１.７７mmol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(１７２μl、１.３３mmol)を加えた。１時間攪拌した後、水中、アジ化ナトリウム(１１５mg、１.７７mmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温とし、さらに２０時間攪拌した。次に、水を加え、水相をジエチルエーテルで抽出した(２回)。合わせた有機液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。粗生成物をトルエン(２０ml)に溶かし、９０℃で２時間攪拌した。次に、この溶液を冷却し、１０％ＨＣｌ溶液を加えた。次に、この二相混合物を９０℃まで温め、２４時間攪拌した。二相に分け、有機層を蒸発乾固させた。次に、残渣をＴＨＦ(４ml)と２Ｎ  ＮａＯＨ溶液(４.４ml、８.８５mmol)の混合物に溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２１２mg、０.９７mmol)を加えた。この溶液を室温で１７時間攪拌した後、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分液した。その後、有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。次に、粗生成物を酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を得た(１１６mg、４２％)。
【０４３２】
製法Ｃ
[３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル
【化５８】
2008543919.tif 000067
ジクロロメタン(１７５ml)中、[３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.９８ｇ、１７.５mmol)の溶液に、クロロギ酸ベンジル(２.７５ml、１９.２５mmol)およびトリエチルアミン(４.８８ml、１０１.２mmol)を順次加えた。この反応混合物を室温で１７時間攪拌した後、水で分液した。次に、有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。その後、粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０４３３】
製法Ｄ
４−(２−フルオロ−３−メトキシ−６−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸
Ｄ１.  １−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン
【化５９】
2008543919.tif 000068
０℃にて、乾燥ＤＭＦ(５００ml)中、ＮａＨ(２８.８ｇ、０.６０mol)のスラリーに、２−フルオロフェノール(５０ｇ、０.４４６mol)を３０分かけてゆっくり加え、室温で１時間攪拌した。これにヨウ化メチル(１９０ｇ、１.３３mol)を加え、この反応混合物を窒素下で１６時間攪拌し、氷水(１.５Ｌ)中に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し(２×２００ml)、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空除去し、５５ｇ(９８％)の標題化合物を得た。
【０４３４】
Ｄ２.  １−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−エタノン
【化６０】
2008543919.tif 000069
窒素下、乾燥ジクロロメタン(５００ml)中、ＡｌＣｌ３(６３.５ｇ、０.４７６mol)のスラリーに、塩化アセチル(３７.３ｇ、０.４７６mol)を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。これにジクロロメタン(２００ml)中、１−フルオロ−２−メトキシベンゼン(５０ｇ、０.３９６mol)の溶液を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、これを氷水(２Ｌ)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空除去し、５０ｇ(７５％)の標題化合物を得た。
【０４３５】
Ｄ３.  ３−フルオロ−４−メトキシ−フェノール
【化６１】
2008543919.tif 000070
ジクロロメタン(１.５Ｌ)中、１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)エタノン(５０ｇ、０.２９７mol)の溶液に、ｍＣＰＢＡ(１００ｇ、７７％)を加え、この反応混合物を４２時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を１０％ＮａＯＨ溶液(２５０ml)に取り、４時間還流させた。この反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで洗浄した(３×２００ml)。水相を１.５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した(２×２００ml)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、２２ｇ(５２％)の標題化合物を得た。
【０４３６】
Ｄ４.  ２−フルオロ−１−メトキシ−４−メトキシメトキシ−ベンゼン
【化６２】
2008543919.tif 000071
０℃にて、乾燥ジクロロメタン(２００ml)中、３−フルオロ−４−メトキシフェノール(１０ｇ、０.０７０mol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(２１ｇ、０.１４mol)、次いでＭＯＭ−クロリド(１１.２ｇ、０.１４mol)を加えた。この反応混合物を室温で１５時間攪拌し、水(２００ml)で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させ、７ｇ(５３％)の標題化合物を得た。
【０４３７】
Ｄ５.  ４−[(２−フルオロ−３−メトキシ−６−メトキシメトキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−安息香酸メチルエステル
【化６３】
2008543919.tif 000072
−７８℃にて、乾燥ＴＨＦ(７０ml)中、２−フルオロ−１−メトキシ−４−(メトキシメトキシ)ベンゼン(３.５ｇ、０.０１８５mol)の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(９.３ml、３Ｍ、０.０２８mol)を加え、この混合物を２時間攪拌した。これに乾燥ＴＨＦ(２０ml)中、メチル−４−ホルミルベンゾエート(４.６ｇ、０.０２８mol)を加え、この混合物を１０時間かけて室温までゆっくり温めた。水(２００ml)を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した(２×１００ml)。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル(８／２)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、６０〜１２０メッシュ)により精製し、２.４ｇ(３７％)の標題化合物を得た。
【０４３８】
Ｄ６.  ４−(２−フルオロ−３−メトキシ−６−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸メチルエステル
【化６４】
2008543919.tif 000073
ジクロロメタン(７５ml)中、４−[[２−フルオロ−３−メトキシ−６−(メトキシメトキシ)−フェニル](ヒドロキシ)メチル]安息香酸メチル(２.４ｇ、０.００６８mol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(５.８ｇ、０.０１３７mol)を加え、この混合物を室温で５時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン(１００ml)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル(８／２)で溶出するクロマトグラフィー(シリカゲル、６０〜１２０メッシュ)により精製し、１.６ｇ(６７％)の標題化合物を得た。
【０４３９】
Ｄ７.  ４−(２−フルオロ−３−メトキシ−６−メトキシメトキシ−ベンゾイル)−安息香酸
【化６５】
2008543919.tif 000074
メタノール(２０ml)中、４−[２−フルオロ−３−メトキシ−６−(メトキシメトキシ)−ベンゾイル]安息香酸メチル(１.６ｇ、０.００４５mol)の溶液に、水(５ml)、次いで水酸化リチウム(０.２ｇ、０.００９mol)を加え、この混合物を室温で１５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を５％クエン酸溶液で酸性化した。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、吸引乾燥させ、１.２ｇ(８０％)の標題化合物を得た。
【０４４０】
製法Ｅ
(５−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ)−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの形成
【化６６】
2008543919.tif 000075
ジメチルホルムアミド(５ml)中、５−ブロモ−２−メトキシ−フェノール(ＷＯ−０１１９７８５に概説されている方法を用い、グアイアコールから製造、６.５ｇ、３２mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(５.３ｇ、３５ｍmmol)およびイミダゾール(２.４ｇ、３５mmol)の溶液を室温で攪拌した。３時間後に水を加え、この反応物を酢酸エチルに抽出した。有機液を１０％塩化リチウム水溶液(２回)および飽和ブラインで洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を橙色の油状物として得た(１０.６ｇ)。
【０４４１】
製法Ｆ
Ｆ.  ４,４−ジメチル−ピペリジン
【化６７】
2008543919.tif 000076
水素化リチウムアルミニウム(３.３６ｇ、８８.５５mmol)を無水ＴＨＦ(８９ml)に懸濁させ、この懸濁液を０℃まで冷却した。４,４−ジメチルグルタルイミド(５ｇ、３５.４２mmol)を無水ＴＨＦ(８９ml)に部分的に溶かし、これを、反応混合物の温度を０〜３℃の間に維持しつつ、水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に滴下した。次に、この反応混合物を５５℃で３０分間加熱した。その後、この反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(５０ml)を滴下した。この反応混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦおよび水で洗浄した。濾液を真空蒸発させ、大部分のＴＨＦを除去した。水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させ、標題化合物を黄色油状物として得た(２.４１ｇ、６０％)。
【０４４２】
製法Ｈ
４−アミノ−４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｈ１.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−４−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
2008543919.tif 000077
周囲温度で攪拌した氷酢酸(５ml)中、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０ｇ、５.４８mmol)の混合物に、濃硫酸(２.５ml)を滴下した。この混合物を５０℃で１６時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機部分を塩酸(２Ｍ)で再抽出し、合わせた水性部分を、水酸化ナトリウム(２Ｍ)を用いてｐＨ〜１４とした。得られた溶液に、ジオキサン(１００ml)中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.８９ｇ、８.２mmol)の溶液を加えた。この混合物を５０℃で７２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで抽出した(２回)。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで順次洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空減量し、標題化合物を灰白色固体として得た(２.２６ｇ)。
【０４４３】
Ｈ２.  ４−アミノ−４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６９】
2008543919.tif 000078
アセトニトリル−水(１：１、１６ml)中、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２０ｇ、３.１３mmol)および[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(１.３８ｇ、３.２０mmol)の混合物を周囲温度で１８時間攪拌した後、水(５０ml)で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空減量し、標題化合物を褐色油状物として得た(１.１ｇ、９９％)。
【０４４４】
製法Ｉ
３−メチル−１−スルホン酸ジメチルアミド−ピラゾール−４−ボロン酸
Ｉ１.  ４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化７０】
2008543919.tif 000079
アセトニトリル(５０ml)中、４−ブロモ−３−メチルピラゾール(５.０ｇ、３１.０mmol)の溶液に、室温で攪拌しながら、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ、３.８３ｇ、３４.１mmol)およびジメチルスルファモイルクロリド(３.３２ml、３１.０mmol)を順次加えた。６時間後、この反応物を水でクエンチした後、２Ｎ  ＨＣｌを加えた。この溶液を酢酸エチルで２回抽出し、有機液をブラインで洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテルから２回再濃縮し、白色泡沫を得た(６.７ｇ、８１％)。
【０４４５】
Ｉ２.  ３−メチル−１−スルホン酸ジメチルアミド−ピラゾール−４−ボロン酸
【化７１】
2008543919.tif 000080
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(８０ml)中、４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(７.３ｇ、２７.２mmol)およびトリエチルボレート(６.９ml、４０.８mmol)の溶液に、温度を−５５℃以下に維持しつつ、エーテル中メチルリチウムの溶液(１.６Ｍ、２２ml、３５.４mmol)を滴下した。この反応物をこの温度で２０分間攪拌した後、この反応物を室温まで温めた。そのまま一晩攪拌した後、この反応物を塩酸(２Ｎ)を注意深く加えることでクエンチし、その後、生成物を酢酸エチルに３回抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、油状物を得た。生成物を、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン勾配で溶出する４０＋ＭシリカBiotageカラムで精製し、標題化合物を淡黄色油状物として得た(４.２ｇ、６６％)。
【０４４６】
製法Ｊ
３−エチル−１−スルホン酸ジメチルアミド−ピラゾール−４−ボロン酸
Ｊ１.  ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化７２】
2008543919.tif 000081
アセトニトリル(１２５ml)中、ピラゾール(４.８ｇ、８１.９mmol)の溶液に、室温で攪拌しながら、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ、１０.１ｇ、９０.３mmol)およびジメチルスルファモイルクロリド(８.８ml、８２.９mmol)を順次加えた。１８時間後、この反応混合物を真空濃縮し、水と酢酸エチルとで分液した。有機層を取り出し、塩酸(２Ｎ)、次いでブラインで洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た(１３.１ｇ、９１％)。
【０４４７】
Ｊ２.  ３−エチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化７３】
2008543919.tif 000082
窒素雰囲気下、−７８℃にて、無水テトラヒドロフラン(１００ml)中、ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(１３.１ｇ、７４.９mmol)の溶液に、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液(１.６Ｍ、５１ml、８２.３mmol)を滴下した。この反応物を３０分間攪拌した後、ヨードエタン(６.６ml、８２.４mmol)を滴下した。この反応混合物を室温まで温めた後、そのまま週末まで攪拌した。次に、水を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。分離した有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、標題化合物を黄色／褐色油状物として得た(１２.６ｇ、８５％)。
【０４４８】
Ｊ３.  ４−ブロモ−３−エチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化７４】
2008543919.tif 000083
室温で、テトラヒドロフラン中、３−エチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(１２.６ｇ、６２.１mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１２.７ｇ、６８.３mmol)を加えた。２時間攪拌した後、水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。得られた油状物を、５％酢酸エチル／石油で溶出する４０＋ＭシリカBiotageカラムで精製し、標題化合物を淡黄色油状物として得た(７.７ｇ、４４％)。
【０４４９】
Ｊ４.  ４−ブロモ−３−エチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化７５】
2008543919.tif 000084
窒素雰囲気下、−７８℃で攪拌した無水テトラヒドロフラン中、４−ブロモ−３−エチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(２.４ｇ、８.５mmol)およびトリエチルボレート(２.１７ml、１２.８mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中メチルリチウム溶液(１.６Ｍ、６.９ml、１１.１mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温めつつ一晩攪拌した。次に、この反応混合物を塩酸(２Ｎ)でクエンチし、５分間攪拌した後、酢酸エチルに抽出した(３回)。合わせた有機液をブラインで洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣を、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン勾配で溶出する４０＋ＭシリカBiotageカラムで精製し、生成物を淡色の油状物として得た(１.２ｇ、５７％)。
【０４５０】
製法Ｋ
４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル
【化７６】
2008543919.tif 000085
この中間体は、４−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに４−ブロモフェニルアセトニトリルを用い、製法Ａに記載されている方法に従って製造した。しかし、Ａ３類似の脱保護工程は省き、ＢＯＣ基はニトリル加水分解(工程Ａ４)中に除去された。
【０４５１】
製法Ｌ
４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(５−フェニル−オキサゾール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
Ｌ１.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化７７】
2008543919.tif 000086
方法Ａ１に従い、４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(１ｇ、２.１６mmol)を２−アミノ−１−フェニル−エタノール(０.２９６ｇ、２.１６mmol)と反応させ、標題化合物を白色泡沫として得た(０.４８７ｇ、３６％)。
【０４５２】
Ｌ２.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化７８】
2008543919.tif 000087
４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(０.７６４ｇ、１.２２mmol)を無水ジクロロメタン(１６mL)に溶かし、ピリジニウムクロロクロメート(０.５２６ｇ、２.４４mmol)を加えた。この混合物を室温で１７時間攪拌した。次に、この反応混合物をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、水で洗浄した(２×５０mL)。有機液を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに予め吸着させ、５０／５０石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーより精製し、標題化合物を白色泡沫として得た(０.６７９ｇ、８９％)。
【０４５３】
Ｌ３.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(５−フェニル−オキサゾール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化７９】
2008543919.tif 000088
４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(０.３４ｇ、０.５４５mmol)をオキシ塩化リン(４mL)に溶かし、反応混合物を１１０℃で６.５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、氷水中に注いだ。水溶液をジクロロメタン(１００mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに予め吸着させ、７０／３０石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーより精製し、標題化合物を灰白色泡沫として得た(０.２０１ｇ、６１％)。
【０４５４】
製法Ｍ
Ｍ１.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−フェニル−イミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８０】
2008543919.tif 000089
４−アミノ−４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１９ｇ、０.５３５mmol；本化合物の合成の製法Ｈを参照)および炭酸カリウム(０.１２３ｇ、０.８９２mmol)を混合し、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)に懸濁させた。グリオキシル酸(５０％ｗ／ｗ水溶液０.０６６ｇ、０.４４６mmol)を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５mL)に溶かし、反応混合物に加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、１−(イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル)−４−メチル−ベンゼン(０.０８１ｇ、０.２９８mmol)を加えた。次に、この反応混合物を室温で１時間、その後、５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、水(２０mL)で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した(３×２０mL)。水溶液をさらにブライン(２０mL)で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した(２×２０mL)。有機液を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣を、５０／５０石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体として得た(０.０２７ｇ、１９％)。
【０４５５】
製法Ｎ
Ｎ１.  [(４−ブロモ−フェニル)−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８１】
2008543919.tif 000090
(４−ブロモ−フェニル)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(０.５ｇ、１.５１mmol；Phrmacoreから市販)および炭酸セシウム(０.２４７ｇ、０.７６mmol)をメタノール(４.６mL)に溶かし、この溶液を窒素下で２時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６.１mL)に溶かした。２−ブロモ−１−フェニル−エタノン(０.３０１ｇ、１.５１mmol)を加え、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をキシレン(７.６mL)に懸濁させた。酢酸アンモニウム(２.３３ｇ、３０.２mmol)を加え、この混合物を攪拌しながら４時間１３５℃で加熱した。この反応物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(５０mL)で希釈した。有機層を水(５０mL)、次いでブライン(５０mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに予め吸着させ、７０／３０石油エーテル／酢酸エチル、その後５０／５０石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色のガムとして得た(０.１７１ｇ、２６％)。
【０４５６】
製法Ｐ
[(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(４−ブロモ−フェニル)−メチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐ１.  [(２−アミノ−フェニルカルバモイル)−(４−ブロモ−フェニル)−メチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８２】
2008543919.tif 000091
方法Ａ２に従い、(４−ブロモ−フェニル)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(１.０ｇ、３.０３mmol；Phrmacoreから市販)をベンゼン−１,２−ジアミン(０.３６ｇ、３.３３mmol)と反応させ、標題化合物をクリーム色の固体として得た(０.７９７ｇ、６３％)。
【０４５７】
Ｐ２.  [(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(４−ブロモ−フェニル)−メチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８３】
2008543919.tif 000092
[(２−アミノ−フェニルカルバモイル)−(４−ブロモ−フェニル)−メチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４ｇ、０.９５２mmol)をトルエン(４.３mL)に懸濁させた。トルエン−４−スルホン酸(０.００８２ｇ、０.０４３mmol)を加え、この混合物を、ディーン・スターク・ウォーター・トラップを用い、還流下で２時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、酢酸エチル(５０mL)で希釈した。有機層を水(５０mL)、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(５０mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た(０.３６３ｇ、９５％)。この生成物をそれ以上精製せずに用いた。
【０４５８】
実施例
上記の方法に従い、下表に示される化合物を製造した。
【表８】
2008543919.tif 000093
【０４５９】
【表９】
2008543919.tif 000094
【０４６０】
【表１０】
2008543919.tif 000095
【０４６１】
【表１１】
2008543919.tif 000096
【０４６２】
【表１２】
2008543919.tif 000097
【０４６３】
【表１３】
2008543919.tif 000098
【０４６４】
【表１４】
2008543919.tif 000099
【０４６５】
【表１５】
2008543919.tif 000100
【０４６６】
【表１６】
2008543919.tif 000101
【０４６７】
【表１７】
2008543919.tif 000102
【０４６８】
【表１８】
2008543919.tif 000103
【０４６９】
【表１９】
2008543919.tif 000104
【０４７０】
【表２０】
2008543919.tif 000105
【０４７１】
【表２１】
2008543919.tif 000106
【０４７２】
【表２２】
2008543919.tif 000107
【０４７３】
【表２３】
2008543919.tif 000108
【０４７４】
【表２４】
2008543919.tif 000109
【０４７５】
【表２５】
2008543919.tif 000110
【０４７６】
【表２６】
2008543919.tif 000111
【０４７７】
【表２７】
2008543919.tif 000112
【０４７８】
【表２８】
2008543919.tif 000113
【０４７９】
【表２９】
2008543919.tif 000114
【０４８０】
【表３０】
2008543919.tif 000115
【０４８１】
【表３１】
2008543919.tif 000116
【０４８２】
実施例９１〜９６
上記の方法に従い、下表に示される実施例９１〜９６の化合物が製造される。
【表３２】
2008543919.tif 000117
【０４８３】
【表３３】
2008543919.tif 000118
【０４８４】
生物活性
実施例９７
ＰＫＡキナーゼ阻害活性(ＩＣ５０)の測定
本発明の化合物のＰＫ阻害活性は、Upstate Biotechnology(#14-440)からのＰＫＡ触媒ドメインと、基質として同じくUpstate Biotechnology(#12-257)からの９残基ＰＫＡ特異的ペプチド(ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ)を用いて調べることができる。２０mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.２、４０μM  ＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰおよび５μM基質を含むバッファー中、終濃度１nMの酵素を用いる。ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)溶液に化合物を加え、ＤＭＳＯ終濃度２.５％とする。２０分間反応を進行させた後、過剰量のオルトリン酸を加えて活性をクエンチする。次に、組み込まれなかったγ３３Ｐ−ＡＴＰをMillipore MAPHフィルタープレートにてリン酸化タンパク質から分離する。これらのプレートを洗浄し、シンチラントを加えた後、Packard Topcountにてプレートのカウントを行う。
【０４８５】
ＰＫＡ活性の阻害率％を算出し、ＰＫＢ活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を求めるためにプロットする。
【０４８６】
実施例１、２、３、５、９、１０、１１、１２、１３、１７、１９、２３、２５、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３７、３８、３９、４１、４２、４４、４５、４６、４７、４８、５０、５１、５２、５４、５５、５８、５９、６２、６３、６４、６７、６８、７０、７２、７４、７５、７６、７７、８１、８２、８３、８４および８７の化合物は全て１μM未満のＩＣ５０値を有し、一方、実施例６、２０、２２、３３、４０、４３、５６、５７、６６、７８および８６の化合物は５μM未満のＩＣ５０を有する。
【０４８７】
実施例９８
ＰＫＢキナーゼ阻害活性(ＩＣ５０)の測定
化合物によるタンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)活性の阻害は、本質的にAndjelkovicら(Mol. Cell. Biol. 19, 5061-5072 (1999))に記載されている通りに(ただし、ＰＫＢ−ＰＩＦと呼ばれる融合タンパク質を用いること以外)、また、Yangら(Nature Structural Biology 9, 940-944 (2002))に記載されている通りに測定することができる。このタンパク質を、Yangらが記載している通りに精製し、ＰＤＫ１で活性化する。Calbiochem(#123900)から入手されるペプチドＡＫＴｉｄｅ−２Ｔ(Ｈ−Ａ−Ｒ−Ｋ−Ｒ−Ｅ−Ｒ−Ｔ−Ｙ−Ｓ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｈ−Ａ−ＯＨ)を基質として使用する。２０mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.２、３０μM  ＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰおよび２５μM基質を含むバッファー中、終濃度０.６nMの酵素を用いる。化合物をＤＭＳＯ終濃度２.５％となるようにＤＭＳＯ溶液に加える。２０分間反応を進行させた後、過剰量のオルトリン酸を加えて活性をクエンチする。この反応混合物をホスホセルロースフィルタープレートに移し、そこでペプチドが結合し、用いられなかったＡＴＰを洗い流す。洗浄後、シンチラントを加え、組み込まれた活性をシンチレーション計数により測定する。
【０４８８】
ＰＫＢ活性の阻害率％を算出し、ＰＫＢ活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を求めるためにプロットする。
【０４８９】
上記のプロトコールによれば、実施例１〜４、９〜１３、１７、２１、２３、２７、２８、３１、３６、３９、４１、４２、４６、４７、５１、５８、６０、６３、６８、６９、７０、７１、７４、７５、８１、８３および８４の化合物のＩＣ５０値は０.１μM未満であることが分かり、一方、実施例５、６、１９、２０、２２、２４、２５、３３、３５、３７、３８、４０、４５、４８、５０、５２、５３、５４、６２、６４、６６、６７、７２、７８、８０、８２および８７の化合物は各々１μM未満のＩＣ５０値を有し、実施例４３、４４および７７の化合物は各々５μM未満のＩＣ５０値を有する。
【０４９０】
医薬製剤
実施例９９
(ｉ)錠剤製剤
式(Ｉ)の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０mgと、希釈剤としてのラクトース(ＢＰ)１９７mg、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３mgとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
【０４９１】
(ii)カプセル製剤
カプセル剤は、式(Ｉ)の化合物１００mgとラクトース１００mgを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬カプセルに充填することにより製造される。
【０４９２】
(iii)注射製剤Ｉ
注射による投与のための非経口組成物は、式(Ｉ)の化合物(例えば、塩の形態)を、１０％プロピレングリコールを含有する水に、有効化合物の濃度が１.５重量％となるように溶解させることにより作製することができる。その後、この溶液を濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【０４９３】
(iv)注射製剤II
注射用非経口組成物は、式(Ｉ)の化合物(例えば、塩の形態)(２mg／ml)およびマンニトール(５０mg／ml)を水に溶解させ、この溶液を濾過除菌し、密閉可能な１ml容のバイアルまたはアンプルに充填することにより作製される。
【０４９４】
(ｖ)注射製剤III
注射または注入による静脈送達用製剤は、式(Ｉ)の化合物(例えば、塩の形態)を水に２０mg／mlで溶解させることにより作製することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０４９５】
(vi)注射製剤IV
注射または注入による静脈送達用製剤は、式の化合物(例えば、塩の形態)を、バッファーを含む水(例えば、０.２Ｍ酢酸塩  ｐＨ４.６)に２０mg／mlで溶解させることにより作製することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０４９６】
(vii)皮下注射製剤
皮下投与用組成物は、式(Ｉ)の化合物を、濃度が５mg／mlとなるように、医薬級トウモロコシ油と混合することにより作製される。この組成物を滅菌し、好適な容器に充填する。
【０４９７】
(viiｉ)凍結乾燥製剤
式(Ｉ)の化合物の調剤したアリコートを５０ml容のバイアルに入れ、凍結乾燥した。凍結乾燥では、これらの組成物を一段階凍結プロトコール(−４５℃)を用いて凍結させる。アニーリングのために−１０℃まで昇温した後、−４５℃まで引き下げて凍結させ、その後、＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、次いで、温度が５０℃になれば、追加工程で二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は、８０ミリトルに設定する。
【０４９８】
均等性
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の局面に対して、本発明の原理から逸脱することなく、数多くの改変および変更をなし得ることが容易に分かるであろう。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2008543919.tif 000134
2008543919.tif 000135
2008543919.tif 000136
2008543919.tif 000137