(57)【要約】  式Ｍ−Ｌ−Ｍ（Ｉ）の化合物（式中、Ｌはリンカーであり、各Ｍは独立に式（ＩＩ）の基である）は、例えば呼吸器疾患の治療で有用である。
2008543920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
Ｍ−Ｌ−Ｍ    （Ｉ）
（式中、Ｌはリンカーであり、各Ｍは独立に式（ＩＩ）
【化１】
2008543920.tif 000064
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｄは、酸素または硫黄であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立にそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ（ここで、アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケノキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシアノ（ここで、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルは、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびトリ−（アルキル）−シリルからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換されていてもよく、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アルキルでさらに置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ４は、式（ＶＩＩＩ）
【化２】
2008543920.tif 000065
（式中、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｄ、Ｒ４Ｅ、Ｒ４Ｇ、Ｒ４Ｈ、Ｒ４ＩおよびＲ４Ｊは、独立に、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ４ＨおよびＲ４Ｉは、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよく、
Ｒ４Ｆは孤立電子対であるか、あるいはＲ４Ｆはアルキルであり、それが結合している窒素原子は第４級で正電荷を有し、
Ｒ４Ｃは孤立電子対であるか、あるいはＲ４Ｃはアルキルであり、それが結合している窒素原子は第４級で正電荷を有するか、あるいはＲ４Ｃ、Ｒ４ＤまたはＲ４Ｅのいずれか２つは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含む環を形成していてもよく、
ｖ１は１〜３であり、
ｖ２は１〜６である）の基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）からなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはＲ５はアミノであり、
Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ（ここで、アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換されていてもよい）であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、独立にそれぞれＣまたはＮである（但し、それらを含む環は、２個以下のＮ原子を含む）］  
の基である）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
基Ｍが、下記に示す立体化学を有する、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2008543920.tif 000066
【請求項４】
Ｒ１が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−ＣＮである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、請求項１で定義した通りの式（ＶＩＩＩ）を有する、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がトリフルオロメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のいずれもＮではない、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄが酸素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＶ）
（Ｍ−Ｌ）ｔ−Ｇ  （ＩＶ）
［式中、ｔは２〜２０であり、
Ｇは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、窒素、デンドリマー、または式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）
【化４】
2008543920.tif 000067
（ここで、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｕは２〜２０である）のいずれかの基である］を有する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇが、フェノキシフェニル、ビフェニル、ビピリジル、エチレンジアミノ、プロピレンジアミノ、またはデンドリマーである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが、式（ＩＩＩ）
−Ｌａ−Ｒ７−Ｌｂ−Ｗ−Ｌｂ−Ｒ７−Ｌａ−  （ＩＩＩ）
［式中、
Ｌａは、結合または基−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｌｂは、結合または基−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７は、結合、またはアルキレンもしくはシクロアルキレン基であり、
Ｗは、結合であるか、あるいは次の二価の基
−（Ｏ−Ｒ８Ａ）ｍ１−Ｏ−
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−（Ｏ−Ｒ８Ａ）ｍ１−Ｒ８Ａ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ１０Ｂ）Ｃ（＝ＮＲ１０Ａ）（ＮＲ１０Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−
【化５】
2008543920.tif 000068
［ここで、
ｍ１は、１〜４であり、
Ｒ８Ａは、アルキレンまたはシクロアルキレン基であり、
Ｒ８Ｂは、アルキレンもしくはシクロアルキレン基、または式Ａ２の基であり、
Ｒ９Ａは、水素またはアルキルであり、
Ｒ９ＢまたはＲ９Ｃの一方は孤立電子対であり、他方は水素またはアルキルであるか、あるいはＲ９ＢおよびＲ９Ｃの両方がアルキル（この場合、それらが結合している窒素は、第４級であり正電荷を有する）であるか、あるいはＲ９ＢおよびＲ９Ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成し、
Ｒ１０Ａは、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０ＢおよびＲ１０Ｃは、独立に水素またはアルキルであるか、あるいはＲ１０ＢおよびＲ１０Ｃは一緒になって環を形成していてもよく、
ｍ２は、１〜３であり、
Ａ１は、−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９Ａ）−、または−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０Ｂ）Ｃ（＝ＮＲ１０Ａ）（ＮＲ１０Ｃ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９Ａ）−であり、
Ａ２は、次の基
【化６】
2008543920.tif 000069
（式中、Ａｒ１，Ａｒ２は、それぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリール基である）の１つである］から選択される］の基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｌａが、独立に、−Ｃ（Ｏ）−または共有結合である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌａが基Ｃ（Ｏ）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７およびＬｂが結合を含む、請求項１５から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗが、−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−である、請求項１５から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗが、−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ１０Ｂ）Ｃ（＝ＮＲ１０Ａ）（ＮＲ１０Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）である、請求項１５から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗが、
【化７】
2008543920.tif 000070
である、請求項１５から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗが、−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−である、請求項１５から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗが、
【化８】
2008543920.tif 000071
である、請求項１５から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが、−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−である、請求項１５から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｄが、酸素または硫黄であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立にそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ（ここで、アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換されていてもよい）であり、
Ｒ４が、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケノキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシアノ（ここで、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルは、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびトリ−（アルキル）−シリルからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換されていてもよく、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アルキルでさらに置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ４が、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
2008543920.tif 000072
（ここで、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｄ、Ｒ４Ｅ、Ｒ４Ｇ、Ｒ４Ｈ、Ｒ４ＩおよびＲ４Ｊは、独立に、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ４ＨおよびＲ４Ｉは、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよく、
Ｒ４Ｆは孤立電子対であるか、あるいはＲ４Ｆはアルキルであり、それが結合している窒素原子は第４級で正電荷を有し、
Ｒ４Ｃは孤立電子対であるか、あるいはＲ４Ｃはアルキルであり、それが結合している窒素原子は第４級で正電荷を有するか、あるいはＲ４Ｃ、Ｒ４ＤまたはＲ４Ｅのいずれか２つは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含む環を形成していてもよく、
ｖ１は１〜３であり、
ｖ２は１〜６である）の基を表し、
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、および基−Ｏ−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）からなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはＲ５はアミノであり、
Ｒ６が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ（ここで、アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換されていてもよい）であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、独立にそれぞれＣまたはＮ（但し、それらを含む環は、２個以下のＮ原子を含む）である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
実施例１から３８のいずれかで定義した通りの、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
実施例１から１７のいずれかで定義した通りの、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
実施例７、８、１６、１８、２１、３２、３４、３６、３７、３８のいずれかで定義した通りの、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
治療に使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１から２８のいずれかの化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
喘息、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気種、喫煙誘発性肺気腫、サルコイドーシス、気管支拡張症、または嚢胞性線維症（ＣＦ）から選択される状態の治療で使用するための薬剤を製造するための、請求項１から２８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
状態がＣＯＰＤである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
状態がＣＦある、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
状態が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
状態が、呼吸性であり、薬剤が吸入経路で投与される、請求項３１から３４のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式化合物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト好中球エラスターゼは、好中球のアズール顆粒中に見出される３２ｋＤａのセリンプロテイナーゼである。それは、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン、ＩＩＩ型およびＩＶ型コラーゲン、ならびにエラスチンを含む広範囲の細胞外マトリックスタンパク質の分解に関して役割を有する（Ｂｉｅｔｈ，Ｇの論文「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｔｒｉｘ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ」Ｍｅｃｈａｍ，Ｒ．Ｐ．（編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、ＵＳＡ  １９８６年、２１７〜３０６頁）。ＨＮＥは、組織構造タンパク質の分解を介した損傷組織の修復および処分を通したホメオスタシスにおいて重要な役割を演じると長く考えられてきた。それは、細菌本体の分解による細菌侵入に対する防御にも関連している。マトリックス組織に対するその効果に加え、ＨＮＥは、ＩＬ−８遺伝子発現の上向き調節に関連しており、さらには肺上皮細胞からのＩＬ−８の放出を誘発する。タバコ煙への暴露で誘発される慢性閉塞性肺疾患の動物モデルにおいて、ＨＮＥの小分子阻害剤およびタンパク質阻害剤は、両方とも炎症応答および肺気腫発症を抑制する（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｌ．らの論文、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００２年、１６６巻、９５４〜９６０頁；Ｃｈｕｒｇ，Ａ．らの論文、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００３年、１６８巻、１９９〜２０７頁）。このように、ＨＮＥは、マトリックス破壊、および好中球の流入が特徴的な特色である慢性呼吸器疾患での炎症応答を増幅することの両方において役割を演じている可能性がある。実際、ＨＮＥは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、肺炎、重症喘息、サルコイドーシス、気管支拡張症および肺線維症を含むいくつかの肺疾患で役割を演じていると考えられる。それは、組織の再構築が関係しているいくつかの心血管疾患、例えば、心不全、および急性心筋梗塞に続く虚血性組織損傷の発生にも関連している。ＨＮＥレベルの上昇は、炎症性腸疾患における炎症の重症度とも相互に関連し（Ｓｉｌｂｅｒｅｒ，Ｈ．らの論文、Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ．２００５年、５１（３〜４）巻、１１７〜２６頁）、潰瘍性大腸炎を有する患者における障害粘膜の修復で役割を演じている可能性がある。
【０００３】
ＣＯＰＤは、そのすべてが気流制限の一因となる３つの異なる病理学的状態、すなわち、慢性気管支炎、肺気腫および小気道疾患を包含する包括的用語である。一般に、３つのすべてが、ＣＯＰＤを呈する患者に様々な程度で存在し、ＣＯＰＤ患者の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中で観察される好中球数の増加で支持されるように、３つは、すべて好中球介在性炎症のためである可能性がある（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｂ．；Ｄａｕｇｈｔｏｎ，Ｄ．らの論文、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８９年、１４０巻、１５２７〜１５３７頁）。ＣＯＰＤの主な発症決定因子は、プロテアーゼ−アンチプロテアーゼ・バランス（エラスターゼ：アンチエラスターゼ仮説としても知られている）であり、そこでは、ＨＮＥと、α１−アンチトリプシン（α１−ＡＴ）、分泌型白血球プロテアーゼ阻害剤（ＳＬＰＩ）およびプレ−エラフィンなどの内因性アンチプロテアーゼとの不均衡が、ＣＯＰＤの種々の炎症性障害に導くと長く考えられてきた。プロテアーゼ阻害剤α１−アンチトリプシン（α１−ＡＴ）の遺伝子欠損を有する個体は、時間経過に伴って重症度が増大する肺気腫を発症する（Ｌａｕｒｒｅｌｌ，Ｃ．Ｂ．；Ｅｒｉｋｋｓｏｎ，Ｓ．の論文、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９６３年、１５巻、１３２〜１４０頁）。従って、過剰なＨＮＥは、破壊的であり、弾性の喪失を伴う肺形態の崩壊および肺気道の肺胞接着の破壊（肺気腫）に至らしめ、同時に、微小血管浸透性および粘液分泌過剰を同時的に増大させる（慢性気管支炎）。
【０００４】
多量体リガンドは、適切な骨格を通して一緒になった複数の結合ドメインから構成される。それ故、個々の結合ドメインは、１つの分子中に一緒に連結され、多量体が、複数の活性部位と同時に結合して高親和性相互作用を引き起こす確率を高める（Ｈａｎｄｌ，Ｈ．Ｌ．らの論文、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００４年、８巻、５６５〜５８６頁；Ｈａｎ，Ｙ．Ｆ．らの論文、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｌｅｔｔｓ．１９９９年、７巻、２５６９〜２５７５頁）。また、比較的高い解離速度（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）を有する複数の結合相互作用は、連合して、多量体リガンドに対して総体的に低い解離速度をもたらすことができる。従って、適切なリンカーおよびリガンドからなる分子は、作用の効力および／または持続時間に関して単量体リガンド単独に優る利点を示すことが期待できる。多量体化合物は、経口で生物学的に利用可能である見込みはなく（リピンスキーの「５の法則」により予測されるように）、吸入経路で肺に投与することを目標にしている場合には、吸入投与の後でさえ、たぶん大部分の薬物がＧＩ管に入り込むので、このことは有利である可能性がある。従って、このような化合物は、吸入投与後における全身暴露の低減、それ故、経口投与療法に優る毒性プロフィールの改善を示すことが期待できる。
【０００５】
式（ＩＩ）の単量体は、国際公開第２００４／０２４７００号、国際公開第２００４／０２４７０１号、英国特許第２３９２９１０号、国際公開第２００５／０８２８６３号および国際公開第２００５／０８２８６４号にヒト好中球エラスターゼの阻害剤として記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１態様は、式（Ｉ）または式（ＩＶ）の化合物、
（Ｍ）−（Ｌ）−（Ｍ）      （Ｉ）
［（Ｍ）−（Ｌ）］ｔ−Ｇ      （ＩＶ）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
各Ｍは、独立にＨＮＥの阻害剤であり、
各Ｌは、独立にリンカー基であり、
ｔは、２〜２０であり、
Ｇは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、窒素、デンドリマー、または式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）、すなわち、
【０００７】
【化１】
2008543920.tif 000003
【０００８】
（ここで、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｕは、２〜２０である）のいずれかの基であり、
Ｍは、式（ＩＩ）の基
【０００９】
【化２】
2008543920.tif 000004
【００１０】
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｄは、酸素または硫黄であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立にそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ（ここで、アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケノキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシアノ（ここで、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルは、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびトリ−（アルキル）−シリルからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換されていてもよく、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アルキルでさらに置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ４は、式（ＶＩＩＩ）の基
【００１１】
【化３】
2008543920.tif 000005
【００１２】
（ここで、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｄ、Ｒ４Ｅ、Ｒ４Ｇ、Ｒ４Ｈ、Ｒ４ＩおよびＲ４Ｊは、独立に、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ４ＨおよびＲ４Ｉは、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよく、
Ｒ４Ｆは孤立電子対であるか、あるいはＲ４Ｆはアルキルであり、それが結合している窒素原子は第４級で正電荷を有し、
Ｒ４Ｃは孤立電子対であるか、あるいはＲ４Ｃはアルキルであり、それが結合している窒素原子は第４級で正電荷を有するか、あるいはＲ４Ｃ、Ｒ４ＤまたはＲ４Ｅのいずれか２つは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含む環を形成していてもよく、
ｖ１は１〜３であり、
ｖ２は１〜６である）を表し、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）からなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換されていてもよいアルキルであるか、あるいはＲ５はアミノであり、
Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ（ここで、アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換されていてもよい）であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、独立にそれぞれＣまたはＮであり（但し、それらを含む環は、２個以下のＮ原子を含む）］であり、
Ｌは、式（ＩＩＩ）
−Ｌａ−Ｒ７−Ｌｂ−Ｗ−Ｌｂ−Ｒ７−Ｌａ−    （ＩＩＩ）
のリンカー基
［式中、
Ｌａは、結合または基−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｌｂは、結合または基−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７は、結合、またはアルキレンもしくはシクロアルキレン基であり、
Ｗは、結合であるか、あるいは次の二価の基
−（Ｏ−Ｒ８Ａ）ｍ１−Ｏ−
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−（Ｏ−Ｒ８Ａ）ｍ１−Ｒ８Ａ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ１０Ｂ）Ｃ（＝ＮＲ１０Ａ）（ＮＲ１０Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−
【００１３】
【化４】
2008543920.tif 000006
【００１４】
（ここで、
ｍ１は、１〜４であり、
Ｒ８Ａは、アルキレンまたはシクロアルキレン基であり、
Ｒ８Ｂは、アルキレンもしくはシクロアルキレン基、または式Ａ２の基であり、
Ｒ９Ａは、水素またはアルキルであり、
Ｒ９ＢまたはＲ９Ｃの一方は孤立電子対で、他方が水素またはアルキルであるか、あるいはＲ９ＢおよびＲ９Ｃの両方がアルキル（この場合、それらが結合している窒素は、第４級であり正電荷を有する）であるか、あるいはＲ９ＢおよびＲ９Ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、
Ｒ１０Ａは、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０ＢおよびＲ１０Ｃは、独立に水素またはアルキルであるか、あるいはＲ１０ＢおよびＲ１０Ｃは一緒になって環を形成していてもよく、
ｍ２は、１〜３であり、
Ａ１は、基−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９Ａ）−、−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０Ｂ）Ｃ（＝ＮＲ１０Ａ）（ＮＲ１０Ｃ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９Ａ）−から選択され、
Ａ２は、次の基
【００１５】
【化５】
2008543920.tif 000007
【００１６】
（式中、Ａｒ１，Ａｒ２は、独立に、アリールまたはヘテロアリール基である）の１つから選択される）から選択される］である。
【００１７】
本発明の化合物は、２つの基Ｍが存在する場合、二量体として記述できる。しかし、リンカーＬは、１つまたは複数のさらなる基Ｍを保有することができる。
【００１８】
本発明の任意の化合物はプロドラッグの形態で使用できることが認識されるであろう。
【００１９】
本発明の化合物は、ＨＮＥが関与している疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、喫煙誘発性肺気腫、重症喘息、サルコイドーシス、気管支拡張症、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療または予防で有用であり得る。
【００２０】
本発明の別の態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物である。
【００２１】
本発明の別の態様は、ＨＮＥが関与している疾患または状態の治療または予防のための薬剤の製造のための本発明化合物の使用である。従って、本発明の化合物は、上で明示した通りの状態または疾患に苦しむ患者を治療するための治療方法で使用され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
好ましい実施形態の説明
「アルキルカルボニル」は、そのアルキル基が本明細書に記載の通りである−ＣＯ−アルキル基を意味する。典型的なアシル基には、−ＣＯＣＨ３および−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。
【００２３】
「アシルアミノ」は、そのＲおよびアシルが本明細書に記載の通りである−ＮＲ−アシル基を意味する。典型的なアシルアミノ基には、−ＮＨＣＯＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３が含まれる。
【００２４】
「アルケノキシ」は、そのアルケニルが以下に記載する通りである−Ｏ−アルケニル基を意味する。典型的な基には、−Ｏ−アリル（−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれる。
【００２５】
「アルケノキシカルボニル」は、そのアルケニルが以下に記載する通りである−ＣＯＯ−アルケニル基を意味する。典型的な基には、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリルが含まれる。
【００２６】
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、そのアルキルが以下に記載する通りである−Ｏ−アルキル基を意味する。典型的なアルコキシ基には、メトキシ（−ＯＣＨ３）およびエトキシ（−ＯＣ２Ｈ５）が含まれる。
【００２７】
「アルコキシカルボニル」は、そのアルキルが以下で定義される通りである−ＣＯＯ−アルキル基を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。
【００２８】
基または基の一部としての「アルキル」または「低級アルキル」は、鎖中に１〜１２個の、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルが含まれる。
【００２９】
基または基の一部としての「アルケニル」は、鎖中に１〜１２個の、好ましくは１〜６個の炭素原子および１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。典型的なアルケニル基には、エテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが含まれる。
【００３０】
「アルキルアミノ」は、そのアルキルが上で定義した通りである−ＮＨ−アルキル基を意味する。典型的なアルキルアミノ基には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。
【００３１】
「アルキレン」は、そのアルキルが前に定義した通りである−アルキル−基を意味する。典型的なアルキレン基には、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−および−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２−が含まれる。
【００３２】
「アルケニレン」は、そのアルケニルが前に定義した通りである−アルケニル−基を意味する。典型的なアルケニレン基には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
【００３３】
「アルキルチオ」は、そのアルキルが上で定義した通りである−Ｓ−アルキル基を意味する。典型的なアルキルチオ基には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。
【００３４】
「アミノ」は、そのＲ１およびＲ２が、独立に水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であってもよい−ＮＲ１Ｒ２基を意味する。（すなわち、アミノ基は、第１級、第２級または第３級であってもよい）。典型的なアミノ基には、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、−ＮＨＰｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２などが含まれる。
【００３５】
「アミノカルボニル」は、そのＲが本明細書中で説明する通りである−ＣＯ−ＮＲＲ基を意味する。典型的なアミノカルボニル基には、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３および−ＣＯＮＨ−フェニルが含まれる。
【００３６】
「アミノアルキル」は、そのアルキルが前に説明した通りであるアルキル−ＮＨ２基を意味する。典型的なアミノアルキル基には、−ＣＨ２ＮＨ２が含まれる。
【００３７】
「アンモニウム」は、そのＲ１、Ｒ２およびＲ３がアルキル、アリール、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、窒素原子が見かけの正電荷を有する、第４級窒素基−Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３を意味する。
【００３８】
基または基の一部としての「アリール」は、フェニルまたはナフチルのように、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子からなる、必要に応じて置換された単環式または多環式の芳香族炭素環部分を意味する。アリール基は、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
「アリールアルキル」は、そのアリールおよびアルキル部分が前記の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、フェネチルおよびナフタレンメチルが含まれる。
【００４０】
「アリールアルキルオキシ」は、そのアリールおよびアルキルオキシ部分が前記の通りであるアリール−アルキルオキシ−基を意味する。好ましいアリールアルキルオキシ基は、Ｃ１〜４アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基には、ベンジルオキシが含まれる。
【００４１】
「アリールカルボニル」は、カルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）に連結した芳香環を意味する。典型的な基には、ベンゾイル（−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ）が含まれる。
【００４２】
「アリールオキシ」は、そのアリールが上で説明された−Ｏ−アリール基を意味する。典型的なアリールオキシ基には、フェノキシが含まれる。
【００４３】
「環状アミン」は、その環炭素原子の１つが窒素で置き換えられ、Ｏ、ＳまたはＮＲ（ここで、Ｒは本明細書に記載の通りである）から選択されるさらなるへテロ原子を任意選択で含んでいてもよく、必要に応じて置換された３〜８員の単環式シクロアルキル環系を意味する。典型的な環状アミンには、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペラジンが含まれる。環状アミン基は、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子からなる、必要に応じて置換された飽和の単環式または二環式環系を意味する。典型的な単環式シクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
「シクロアルキレン」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子からなる二価の基としての、必要に応じて置換された飽和の単環式または二環式環系を意味する。典型的なシクロアルキレン基には、シクロヘキサン−１，４−ジイルが含まれる。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」は、そのシクロアルキルおよびアルキル部分が前記の通りであるシクロアルキル−アルキル−基を意味する。典型的な単環式シクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが含まれる。
【００４７】
「デンドリマー」は、各官能部位に結合した分枝基を有する多官能性コア−基を意味する。各分枝部位は、別の分枝分子に結合することができ、この過程を多数回繰り返すことができる。
【００４８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００４９】
「ハロアルコキシ」は、そのアルキルが１つまたは複数のハロゲン原子で置換されている−Ｏ−アルキル基を意味する。典型的なハロアルキル基には、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシが含まれる。
【００５０】
「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロ原子で置換されているアルキル基を意味する。典型的なハロアルキル基には、トリフルオロメチルが含まれる。
【００５１】
基または基の一部としての「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子からなり、その１つまたは複数の環原子が炭素以外の元素（単数又は複数）、例えば窒素、酸素または硫黄である、必要に応じて置換された芳香族の単環式または多環式有機部分を意味する。このような基の例には、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基が含まれる。ヘテロアリール基は、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、任意の利用できる炭素または窒素原子で本発明の化合物の残余に結合していてもよい。
【００５２】
「ヘテロアリールカルボニル」は、カルボニル基−Ｃ（Ｏ）−に結合しているヘテロアリール基を意味する。典型的な基が、ピリジン−２−カルボニル、チオフェン−２−カルボニルである。
【００５３】
「ヘテロアリールオキシ」は、そのヘテロアリールが前記の通りであるヘテロアリールオキシ−基を意味する。典型的なヘテロアリールオキシ基には、ピリジルオキシが含まれる。
【００５４】
「ヘテロシクロアルキル」は、（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮＲから選択される１つまたは複数のへテロ原子を含む４〜８個の環員からなり、必要に応じて置換されたシクロアルキル基、（ｉｉ）ＣＯＮＲおよびＣＯＮＲＣＯを含む４〜８個の環員からなるシクロアルキル基（このような基の例にはスクシンイミジルおよび２−オキソピロリジニルが含まれる）を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、任意の利用できる炭素または窒素原子で化合物の残余に結合していてもよい。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、そのヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分が前記の通りであるヘテロシクロアルキル−アルキル−基を意味する。
【００５６】
「ヒドロキシカルボニル」は、基−ＣＯＯＨを意味する。
【００５７】
「薬学的に許容される塩」は、生理学的または毒物学的に許容できる塩を意味し、適切なら、薬学的に許容される塩基付加塩および薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。例えば、（ｉ）本発明の化合物が１つまたは複数の酸性基、例えば、カルボキシ基を含む場合、形成される可能性のある薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩、あるいはジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンまたはアミノ酸（例えば、リシン）などの有機アミンとの塩が含まれ、（ｉｉ）本発明の化合物がアミノ基などの塩基性基を含む場合、形成される可能性のある薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。「薬学的に許容される塩」は、第４級アンモニウム塩も意味する。この場合、許容される塩は、クロリド、ブロミド、ヨージド、メシラート、トシラート、スクシナートなどでよい。
【００５８】
本明細書中で使用する場合、本発明の化合物に対する言及は、薬学的に許容される塩をも包含することを理解されたい。
【００５９】
「プロドラッグ」は、代謝的手段（例えば、加水分解、還元または酸化）によってインビボで本発明の化合物に変換できる化合物を指す。例えば、ヒドロキシ基を含む本発明化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親分子に変換され得る。ヒドロキシ基を含む本発明化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ナフタレンビススルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキニン酸エステルである。別の例として、カルボキシ基を含む本発明化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解により親分子に変換され得る。エステルプロドラッグの例が、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒの論文、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７年、１８巻、３７９頁に記載されているものである。
【００６０】
本明細書中で使用する場合、本発明の化合物に対する言及は、プロドラッグの形態も包含することを意味すると理解されたい。
【００６１】
「飽和の」は、いかなる炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合も有さない化合物および／または基に関する。
【００６２】
上で言及した環状基、すなわち、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。適切な任意選択の置換基には、アシル（例えば、−ＣＯＣＨ３）、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯＯＣＨ３）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３）、アルキルスルフィニル（例えば、−ＳＯＣＨ３）、アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アルキルチオ（例えば、−ＳＣＨ３）、−ＮＨ２、アミノアシル（例えば、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２）、アミノアルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、アリールアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ハロ、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＮＯ２、アリール（アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルで必要に応じて置換されている）、ヘテロアリール（アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３）、アミノスルホニル（例えば、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３）、アシルアミノ（例えば、−ＮＨＣＯＣＨ３）、スルホニルアミノ（例えば、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３）、ヘテロアリールアルキル、環状アミン（例えば、モルホリン）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）およびヘテロアリールアルキルオキシが含まれる。
【００６３】
アルキレンまたはアルケニレン基は、必要に応じて置換されていてもよい。適切な任意選択の置換基には、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３）、アルキルスルフィニル（例えば、−ＳＯＣＨ３）、アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アルキルチオ（例えば、−ＳＣＨ３）、−ＮＨ２、アミノアルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、アリールアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ハロ、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＨ、−ＣＨＯ、および−ＮＯ２が含まれる。
【００６４】
本発明の化合物は、限定はしないが、シス−およびトランス型、Ｅ−およびＺ型、Ｒ−、Ｓ−およびメソ型、ケト−およびエノール型を含む、１つまたは複数の幾何異性、光学異性、エナンチオ異性、ジアステレオ異性および互変異性の形態で存在できる。特記しない限り、特定の化合物に対する言及は、そのラセミおよびその他の混合物を含むこのような異性形のすべてを包含する。適切な場合、このような異性体は、既知の方法（例えば、クロマトグラフィー技術および再結晶技術）の適用または適合によってそれらの混合物から分離できる。適切なら、このような異性体は、既知の方法（例えば、不斉合成）の適用または適合によって調製できる。
【００６５】
Ｇは、式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）のいずれかの基またはデンドリマーであり得る。式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）の基の例には、限定はしないが、フェノキシフェニル、ビフェニル、ビピリジル、エチレンジアミノ、プロピレンジアミノなどが含まれる。可能な結合点の数は、当該基の原子価によって規定され、それ故、例えば、ビフェニルは、１０までの可能な結合（各フェニル環に５つ）を含むことができ、エチレンジアミンは、４つまでの可能な結合（各末端アミンに２つ）を有することができる。本発明で使用するのに適したデンドリマーの例が、
【００６６】
【化６】
2008543920.tif 000008
【００６７】
である。
【００６８】
特定の化合物および置換基の組合せが好ましい。特定の選択は、従属請求項で示される。
【００６９】
好ましい実施形態において、各Ｍは、同一または異なって、本明細書で定義された通りの式（ＩＩ）の基である。式（ＩＩ）で、矢印は、リンカーＬに対するＭの結合点を示す。好ましくは、Ｌは、本明細書で定義された通りの式（ＩＩＩ）の基である。
【００７０】
好ましい実施形態において、化合物は、式（Ｉ）を有する。
【００７１】
好ましい実施形態において、Ａは、フェニル環である。
【００７２】
一実施形態において、Ｒ１はシアノ基であり、Ｒ２は水素原子である。
【００７３】
好ましい実施形態において、Ｄは、酸素原子である。
【００７４】
別の好ましい実施形態において、基Ｍは、下で示される立体化学
【００７５】
【化７】
2008543920.tif 000009
【００７６】
を有する。
【００７７】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ６は、ハロアルキル基である。
【００７８】
１つの好ましい実施形態において、Ｙ１〜Ｙ５は、炭素原子である。
【００７９】
好ましい実施形態において、Ｌａは、基Ｃ（Ｏ）である。
【００８０】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ７およびＬｂは、結合である。
【００８１】
好ましい実施形態において、Ｗは、基
【００８２】
【化８】
2008543920.tif 000010
【００８３】
である。
【００８４】
さらに好ましい実施形態において、Ｗは、基−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−である。
【００８５】
別の好ましい実施形態において、Ｗは、基−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ１０Ｂ）Ｃ（＝ＮＲ１０Ａ）（ＮＲ１０Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−である。
【００８６】
別の好ましい実施形態において、Ｗは、基−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−である。
【００８７】
さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、アルキル基である。
【００８８】
さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、メチル基である。
【００８９】
一実施形態において、Ｒ４は、水素原子である。
【００９０】
さらなる実施形態において、Ｒ４は、式（ＶＩＩＩ）
【００９１】
【化９】
2008543920.tif 000011
【００９２】
の基である。
【００９３】
本発明の好ましい化合物には、実施例、例えば、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３２、３４、３６、３７および３８の化合物が含まれる。
【００９４】
本発明化合物の治療上の有用性は、ヒト好中球エラスターゼの作用が少なくとも部分的に介在することが知られている任意の疾患に関連する。例えば、本発明化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、肺炎、および肺線維症の治療で有益であり得る。
【００９５】
本発明は、また、有効成分として本発明の化合物を含有する医薬製剤に関する。肺の炎症性疾患の予防および治療のために、その他の化合物を本発明の化合物と組み合わせることができる。従って、本発明は、また、治療上有効な量の本発明化合物および１種または複数のその他の治療薬を含有する、肺の炎症性疾患を予防および治療するための医薬組成物に関する。
【００９６】
本発明化合物との併用療法に適した治療薬には、（１）コルチコステロイド、例えば、フルチカゾン、シクレソニド、ブデソニド、（２）β２−アドレナリン受容体作用薬、例えば、サルメテロール、インダカテロールまたはフォルメテロール、（３）ロイコトリエン調節薬、例えば、モンテルカストまたはプランルカスト、（４）ムスカリン−３（Ｍ３）受容体拮抗薬、例えば、臭化チオトロピウム、（５）１つの分子中にＭ３受容体拮抗作用およびβ２−アドレナリン受容体作動作用の両方を有する気管支拡張薬、（６）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬、例えば、ロフルミラストまたはシロミラスト、（７）鎮咳薬、例えば、コデインまたはデキストロメトルファン、（８）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェンまたはケトプロフェン、（９）キナーゼ阻害薬、例えば、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＩＫＫ２阻害薬、および（１０）サイトカインおよびケモカイン、例えば、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＴＮＦαおよびＩＬ−１βに対する受容体拮抗薬が含まれる。
【００９７】
第１および第２有効成分の重量比は、変えることができ、各成分の有効投与量に依存する。一般には、それぞれの有効投与量を使用する。
【００９８】
本発明化合物の予防または治療上の投与量の大きさは、もちろん、治療すべき状態の重症度の本質、ならびに個々の化合物およびその投与経路で異なる。それは、また、個々の患者の年齢、体重および応答により異なる。一般に、１日あたり投与量の範囲は、哺乳類の体重１ｋｇにつき、１回または分割投与で、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇの範囲内にある。一方、場合によっては、これらの限界を超えた投与量を用いることが必要な場合もある。
【００９９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。用語「組成物」は、医薬組成物の場合、有効成分（単数又は複数）および担体を構成する不活性成分（単数又は複数）（薬学的に許容される賦形剤）を含有する製品、ならびに、任意の２種またはそれ以上の成分の組合せ、複合または集成から、１種または複数の成分の解離から、あるいは１種または複数の成分のその他のタイプから直接的または間接的に由来する任意の製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、さらなる有効成分（単数又は複数）、および薬学的に許容される賦形剤を混合することによって作られる任意の組成物を包含する。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有し、さらには薬学的に許容される担体および任意選択でその他の治療用成分を含むことができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機の塩基または酸および有機の塩基または酸を含む薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。
【０１０１】
任意の適切な投与経路を採用して、哺乳動物  特にヒトに対して有効な投与量の本発明化合物を提供できる。治療上の使用では、有効化合物を任意の都合のよい適切なまたは有効な経路で投与できる。適切な投与経路は、当業者に公知であり、経口、静脈内、直腸、非経口、局所、眼内、鼻内、口腔内、肺が含まれる。吸入による送達が好ましい。
【０１０２】
吸入での投与に適した組成物は、公知であり、このような組成物での使用が知られている担体および／または希釈剤を含むことができる。組成物は、０．０１〜９９重量％の有効化合物を含むことができる。好ましくは、単位用量は、１μｇ〜１０ｍｇの量の有効化合物を含有する。
【０１０３】
最も適切な投与量レベルは、当業者に公知である任意の適切な方法で決定できる。しかし、任意の個々の患者に対する具体的な量は、使用する具体的化合物の活性、患者の年齢、体重、食餌、一般的健康状態および性別、投与時間、投与経路、排泄速度、なんらかの別な薬剤の使用、治療を受けている疾患の重症度を始めとする種々の因子によって決まる。
【０１０４】
吸入で送達する場合、有効化合物は、ミクロ粒子の形態であるのが好ましい。ミクロ粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥および微粉化を始めとする種々の技術で調製できる。
【０１０５】
例を挙げれば、本発明の組成物は、ネブライザーから送達するための懸濁液として、または、例えば、加圧定量投与吸入器（ＰＭＤＩ）で使用するための液体噴射剤中のエアゾールとして調製され得る。ＰＭＤＩで使用するのに適した噴射剤は、当業者に公知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）およびＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２およびイソブタン）が含まれる。
【０１０６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用する送達のための乾燥粉末形態である。多くのタイプのＤＰＩが知られている。
【０１０７】
投与によって送達するためのミクロ粒子は、送達および放出を助ける賦形剤と共に製剤化できる。例えば、乾燥粉末製剤で、ミクロ粒子は、ＤＰＩから肺への流れを助ける大きな担体粒子と共に製剤化できる。適切な担体粒子は、公知であり、乳糖粒子が含まれ、それは、９０μｍを超える質量メディアン空気力学的直径を有してもよい。
【０１０８】
エアゾールをベースにした製剤の場合、好ましい組成は、次の通りである。すなわち、
本発明の化合物                  ２４ｍｇ／缶
レシチン、ＮＦ  液状濃縮物      １．２ｍｇ／缶
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ  ４．０２５ｇ／缶
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ  １２．１５ｇ／缶である。
【０１０９】
本発明の化合物は、本発明化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善で使用されるその他の薬剤と組み合わせて使用できる。このようなその他の薬剤は、そのために通常的に使用される経路および量で本発明の化合物と同時存在的にまたは逐次的に投与できる。本発明の化合物が、１種または複数のその他の薬剤と同時存在的に使用される場合には、本発明の化合物に加えて、このようなその他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種または複数のその他の有効成分をも含有する組成物が含まれる。
【０１１０】
本発明の薬剤は、吸入形態で投与できる。エアゾールの発生は、例えば、圧力駆動のジェットアトマイザーまたは超音波アトマイザーを使用して、好ましくは、噴射剤駆動計量エアゾール、あるいは例えば吸入カプセルまたはその他の「乾燥粉末」送達装置からのミクロ化された有効化合物の噴射剤不含投与を使用して実施できる。
【０１１１】
有効化合物は、使用する吸入装置に応じて説明されている通りに投与できる。投与形態は、有効化合物に加えて、例えば、噴射剤（例えば、計量エアゾールの場合のＦｒｉｇｅｎ）、界面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、着香料、増量剤（例えば、粉末吸入器の場合の乳糖）などの賦形剤、あるいは、適切ならさらなる有効化合物をさらに含有できる。
【０１１２】
吸入目的のためには、患者に適した吸入技術を使用して最適粒子径のエアゾールを発生し、投与できる多数のシステムを利用できる。特に粉末吸入器の場合の計量エアゾールのための、アダプター（スペーサー、エキスパンダー）および梨型容器（例えば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））ならびにパフスプレーを放散する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））の使用に加え、いくつかの技術的解決策（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）または例えば欧州特許出願公開第Ａ−０５０５３２１号に記載されているような吸入器）を利用できる。
【０１１３】
本発明の化合物は、適切な材料を使用して以下のスキームおよび実施例の方法に従って調製することができ、以下の具体的な実施例によりさらに例示する。さらに、本明細書に含まれる開示により説明されている方法を利用することによって、当業者は、本出願で特許請求された本発明のさらなる化合物を容易に調製できる。しかし、実施例で説明する化合物を、本発明と考えられる唯一の部類を形成するものとして解釈すべきではない。実施例は、本発明化合物の調製に関する詳細をさらに説明する。当業者は、以下の調製方法の条件および工程に関する既知の変形形態を使用してこれらの化合物を調製できることを理解するであろう。
【０１１４】
本発明の化合物は、前に本明細書中で説明したような、薬学的に許容されるそれらの塩の形態で単離できる。単離される塩に対応する遊離酸の形態は、酢酸および塩酸などの適切な酸を用いる中和、および遊離した酸の有機溶媒中への抽出、それに続く蒸発によって生成することができる。この方法で単離された遊離酸の形態は、有機溶媒への溶解、それに続く適切な塩基の添加、その後の蒸発、沈殿または結晶化により薬学的に許容される別の塩にさらに変換できる。
【０１１５】
本発明の化合物の調製で使用される中間体中の反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護し、化合物の形成に至る反応中でのそれら官能基の望ましくない関与を回避する必要がある場合もある。通常の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの著作、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年に記載の保護基を使用できる。
【０１１６】
次の反応スキームは、本発明の化合物、特に実施例の化合物をどのように調製できるかを例示している。下記で詳細に示す方法は、単に本発明を例示する目的のためであり、制限するものとして解釈すべきでないことを理解されたい。また、当業者にとって公知である同様のまたは類似の試薬および／または条件を利用する方法を使用して本発明の化合物を得ることができる。
【０１１７】
次の反応スキームは、本発明の化合物、特に実施例の化合物をどのように調製できるかを例示している。下記で詳細に示す方法は、単に本発明を例示する目的のためであり、制限するものとして解釈すべきでないことを理解されたい。また、当業者にとって公知である同様のまたは類似の試薬および／または条件を利用する方法を使用して本発明の化合物を得ることができる。
【０１１８】
複数のモノマーは、一連の標準的な化学作用、例えば、適切な試薬および必要に応じた溶媒の存在下での適切な２官能性リンカー分子との反応によって一緒に連結され得る（スキーム１（経路Ａ）参照）。代わりの方法論は、第２官能基を組み込んだスペーサー基の結合を含み、その第２官能基は、続いて二座リンカー分子の結合を可能にする（スキーム１（経路Ｂ））。二量体のリンカー部分は、二量化の後に修飾できる。
【０１１９】
【化１０】
2008543920.tif 000012
【０１２０】
スキーム１
実施例の化合物に関してより具体的には、モノマーと適切なジアミンまたはジオールとの反応は、塩基、カップリング剤（例えばＨＡＴＵ）、および任意選択の溶媒の存在下で実施できる。モノマーを、保護されたアミノアルデヒド（アセタールとして保護された）と、適切な塩基、カップリング剤、および任意選択の溶媒の存在下で反応させ、続いて脱保護すると、ジアミンなどの適切な二座の種と反応して本発明の化合物を生成することのできる中間体をもたらす（スキーム２）。
【０１２１】
【化１１】
2008543920.tif 000013
【０１２２】
スキーム２
式（ＩＩ）のモノマーは、国際公開第２００４／０２４７００号、国際公開第２００４／０２４７０１号、英国特許第２３９２９１０号、国際公開第２００５／０８２６３号および国際公開第２００５／０８２８６４号に記載されている方法によりラセミ化合物として調製できる。モノマーは、キラルＨＰＬＣによってそれらのエナンチオマーに分離できる。別法として、モノマー（カルボン酸など）は、ノルエフェドリンなどの適切なキラル塩基とのジアステレオマー塩を形成し、続いて分別再結晶を行なうことによって分割できる（スキーム３）。
【０１２３】
Ｎ−３は、適切な塩基、例えば水素化金属、および必要に応じて溶媒の存在下での適切に活性化されたアルカンを用いるアルキル化によって官能化できる。適切な脱離基には、ハロゲンおよびスルホネートが含まれる。同様に、モノマーのＮ−３は、同様の条件下で酸ハライドを用いてアシル化できる。この基（スキーム１〜４のＲ）は、続く段階でさらに修飾できる。望ましくない副反応を防止するために、例えば、対応するアリルエステルに変換することによってカルボン酸を事前に保護する必要がある。
【０１２４】
【化１２】
2008543920.tif 000014
【０１２５】
スキーム３
リンカー基中に環状グアニジン部分を含む式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４に概略を示した方法により調製できる。
【０１２６】
【化１３】
2008543920.tif 000015
【０１２７】
スキーム４
第４級アンモニウム塩である化合物は、親アミンと適切に活性化されたアルカンとの反応で生成できる。適切な脱離基には、ハロゲンおよびスルホネートが含まれる。
【０１２８】
以下の実施例により本発明を例示する。
【実施例】
【０１２９】
共通実験の詳細
生成物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジを使用して精製した場合、「Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  Ｓｉカートリッジ」は、５０μｍの平均サイズおよび公称６０Åの細孔径を有する不定形粒子を用いた非結合の活性シリカを含むプレパックポリプロピレンカラムを指す。Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジを使用する場合、「ＩｓｏｌｕｔｅＳＣＸ−２カートリッジ」は、プロピルスルホン酸で官能化されたシリカの非エンドキャップ型強カチオン交換吸着剤を含むプレパックポリプロピレンカラムを指す。溶媒および市販試薬は、すべて、受け入れたものをそのまま使用した。ＨＰＬＣ精製の後、生成物を含む画分を合わせて凍結乾燥し、白色またはオフホワイトの固体として生成物を得た。化合物が塩基中心を含む場合、生成物は、ギ酸塩として得られた。分取ＨＰＬＣの条件は、次の通りである、すなわち、
ＨＰＬＣシステム１：
Ｃ１８−逆相カラム（１００×２２．５ｍｍ内径のＧｅｎｅｓｉｓカラム、粒子サイズ７μｍ）、Ｂが１％／分で増加する、Ａ（水＋０．１％ギ酸）とＢ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）との勾配で溶離、流量５ｍｌ／分、ＵＶ２３０ｎｍで検出。
【０１３０】
ＨＰＬＣシステム２：
フェニルヘキシルカラム（２５０×２１．２０ｍｍのＬｕｎａカラム、粒子サイズ５μｍ）、Ａ（水＋０．１％ＴＦＡ）とＢ（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶離、流量５ｍｌ／分、ＵＶ２５４ｎｍで検出。
【０１３１】
ＨＰＬＣシステム３：
アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（２５０×２０ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡカラム、粒子サイズ５μｍ）、１５％エタノール／ｎ−ヘプタン＋０．１％ＴＦＡのイソクラティック混合物で溶離、流量１０ｍｌ／分、ＵＶ２５４ｎｍで検出。
【０１３２】
使用した液体クロマトグラフィー質量分光法（ＬＣ／ＭＳ）システムを使用した、すなわち、
ＬＣ−ＭＳ  方法１
Ｃ１８−逆相カラム（１００×３．０ｍｍのＨｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ、粒子サイズ５μｍ）を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＴ、Ａ（水＋０．１％ギ酸）とＢ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）の勾配で溶離。
【０１３３】
【表１】
2008543920.tif 000016
【０１３４】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して１００μｌのスプリット）
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオン）。
【０１３５】
ＬＣ−ＭＳ  方法２
Ｃ１８−逆相カラム（３０×４．６ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、粒子サイズ３μｍ）を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＴ、Ａ（水＋０．１％ギ酸）とＢ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）の勾配で溶離。
【０１３６】
【表２】
2008543920.tif 000017
【０１３７】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して１００μｌのスプリット）
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽および陰イオン）。
ＬＣ−ＭＳ  方法３
Ｃ１８−逆相カラム（３０×４．６ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、粒子サイズ３μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、Ａ（水＋０．１％ギ酸）とＢ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）の勾配で溶離。
【０１３８】
【表３】
2008543920.tif 000018
【０１３９】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して１００μｌのスプリット）
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽および陰イオン）。
【０１４０】
ＬＣ−ＭＳ  方法４
Ｃ１８−逆相カラム（３０×４．６ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、粒子サイズ３μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ、Ａ（水＋０．１％ギ酸）とＢ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）の勾配で溶離。
【０１４１】
【表４】
2008543920.tif 000019
【０１４２】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して１００μｌのスプリット）
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽および陰イオン）。
【０１４３】
実験の部で使用される略語
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，１−ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ＝ジ−イソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＲＴ＝室温
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ｒｔ＝保持時間
ＩＭＳ＝工業用変性アルコール
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＳＰＥ＝固相抽出
ＳＣＸ＝強カチオン交換
中間体１
【０１４４】
【化１４】
2008543920.tif 000020
【０１４５】
中間体１は国際公開第２００４／０２４７００号に従い調製した。
【０１４６】
中間体２
【０１４７】
【化１５】
2008543920.tif 000021
【０１４８】
ポリリン酸（３５０ｇ）をＴＨＦ（１．９ｌ）に懸濁し、機械的に撹拌しながら、３−（トリフルオロメチル）フェニル尿素（１２９ｇ）、４−シアノベンズアルデヒド（１００ｇ）およびアセト酢酸ベンジル（１２１．３ｇ）を添加した。得られた混合物を一夜加熱還流した。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機相を、水、Ｋ２ＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと共に磨り潰し、黄色固体として中間体２を得た。
収量：２１６．６ｇ（７０％）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (1H, d), 7.84 (2H, m), 7.80-7.55 (6H m), 7.30 (3H, m), 7.15 (2H, m), 5.13 (1H, d), 5.06 (1H, d), 5.39 (1H, d), 2.08 (3H, s).
中間体３
【０１４９】
【化１６】
2008543920.tif 000022
【０１５０】
中間体２（２１５ｇ、０．５４モル）をＥｔＯＡｃ（１．５ｌ）に懸濁し、ＩＭＳ（５００ｍｌ）を添加した。混合物を温水浴（約４０℃）に浸漬して均一になるまでわずかに温め、次いで、窒素下にＰｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｇ、２０％ｗ／ｗ、５０％水湿潤）で処理した。フラスコを密封、排気し、次いで、混合物を、温水浴に再浸漬して温かく保ちながら、水素雰囲気下で撹拌した。約４〜６時間後、フラスコを排気し、混合物を「ｈｙｆｌｏ」を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと共に磨り潰し、固体として中間体３を得た。この固体は、次の段階でそのまま使用した。
【０１５１】
中間体４
【０１５２】
【化１７】
2008543920.tif 000023
【０１５３】
中間体３（１５６．２ｇ）をＩＰＡ（１５００ｍｌ）に懸濁し、Ｌ−（−）−ノルエフェドリンで処理した。混合物は、均一になり、次いで固体の沈殿が始まった。約６時間撹拌した後、固体を、濾取し、フィルター上でＩＰＡを用いて洗浄し、できるだけ乾燥するように吸引した。ケーキを取り出し、最小量の熱ＩＰＡ（約２．５ｌ）に溶解し、撹拌しながら一夜放冷した。混合物を濾過し、ＩＰＡで洗浄し、乾燥して白色固体を得た。これをＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＨＣｌの間に固体が溶解してしまうまで分配させた。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて無色の泡状物として中間体４を得た（６１．７ｇ）。
収量６１．７ｇ（２９％）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.48 (1H, br s), 8.32 (1H, d), 7.88 (2H, m), 7.79-7.54 (6H, m), 5.36 (1H, d), 4.03 (2H, q), 2.05 (3H, s), 1.18 (3H, t).
中間体４および５
【０１５４】
【化１８】
2008543920.tif 000024
【０１５５】
中間体３を、ＨＰＬＣ（システム３）を使用してそのエナンチオマーに分離した。最初に溶離するエナンチオマーが中間体５であった。
【０１５６】
中間体６
【０１５７】
【化１９】
2008543920.tif 000025
【０１５８】
中間体４（１．４０ｇ、３．４９ミリモル）、１−アミノ−２，３−ジエトキシプロパン（５１３ｍｇ、３．４９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２．２５ｇ、１７．４５ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液にＨＡＴＵ（１．５９２ｇ、４．１９ミリモル）を添加した。溶液を室温で２時間放置し、そしてＤＭＦを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水（２００ｍｌ）の間に分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を、水（２００ｍｌ）食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。粗生成物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（２０ｇ）を用いて精製し、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン、次いで１００％ＥｔＯＡｃで溶離してクリーム色の固体を得た。
収量：１．５９ｇ（８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０６分、ｍ／ｚ５５３［ＭＮａ］＋。
【０１５９】
中間体７
【０１６０】
【化２０】
2008543920.tif 000026
【０１６１】
中間体６（１．５９ｇ、３．００ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理した。溶液を室温で１５分間放置した後、ＴＨＦを真空で濃縮した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を、分離し、水（１００ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（２０ｇ）を使用し、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離するクロマトグラフィーにより、白色泡状物としてアルデヒドを得た。
収量：８２０ｍｇ（６０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．９６分，ｍ／ｚ  ４５７［ＭＨ］＋。
【０１６２】
中間体８
【０１６３】
【化２１】
2008543920.tif 000027
【０１６４】
中間体４（５．００ｇ、１２．４７ミリモル）をトルエン（２５０ｍｌ）に溶解し、オキサリルクロリド（１．３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、触媒量のＤＭＦ（２５滴）を添加しながら撹拌した。１時間撹拌した後、アリルアルコール（１．８１ｍｌ、３１．１８ミリモル）を添加し、次いで、反応混合物をさらに２．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に溶解した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ、淡黄色の泡状物を得た。
収量：４．８０ｇ（８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．７７分、ｍ／ｚ  ４４２［ＭＨ］＋。
【０１６５】
中間体９
【０１６６】
【化２２】
2008543920.tif 000028
【０１６７】
中間体８（７３０ｍｇ、１．６５５ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、その溶液をアルゴン下で−１０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル分散物）（９９ｍｇ、２．４８ミリモル）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した後、ブロモ酢酸メチル（２７９ｍｇ、１．８２１ミリモル）を添加した。１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２０ｍｌ）を添加して反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。粗生成物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（１０ｇ）を用いて精製し、ペンタン、次いで３０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離した。白色の泡状物として生成物を得た。
収量：６１２ｍｇ（７２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ４．００分、ｍ／ｚ  ５１４［ＭＨ］＋。
【０１６８】
中間体１０
【０１６９】
【化２３】
2008543920.tif 000029
【０１７０】
中間体９（６１２ｍｇ、１．１９３ミリモル）およびモルホリン（１ｍｌ、１１．９３ミリモル）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００８ミリモル）を添加した。溶液を窒素下に室温で１．５時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて淡黄色の泡状物として生成物を得た。
収量：５５３ｍｇ（９８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．３５分、ｍ／ｚ  ４７４［ＭＨ］＋。
【０１７１】
中間体１１
【０１７２】
【化２４】
2008543920.tif 000030
【０１７３】
Ｂａｒｔｏｌｉ，Ｓ．；Ｊｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ｂ．；Ｋｉｌｂｕｒｎ，Ｊ．Ｄ．の論文、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３年）、６８巻、９４１６〜９４２２頁に従い調製した。
【０１７４】
中間体１２
【０１７５】
【化２５】
2008543920.tif 000031
【０１７６】
Ｂａｒｔｏｌｉ，Ｓ．；Ｊｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ｂ．；Ｋｉｌｂｕｒｎ，Ｊ．Ｄ．の論文、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３年）、６８巻、９４１６〜９４２２頁により調製した。
【０１７７】
中間体１３
【０１７８】
【化２６】
2008543920.tif 000032
【０１７９】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のＢｏｃ−ピペラジン（０．５ｇ、２．６９ミリモル）１，２−ジブロモエタン（２５３ｍｇ、１．３４ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（５６４ｍｇ、６．７２ミリモル）を９０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）に溶解した。有機溶液を、水（５０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ、白色固体として中間体１３を得た。
収量：４２６ｍｇ（８０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ０．３４／２．０５分、ｍ／ｚ３９９［ＭＨ＋］。
【０１８０】
中間体１４
【０１８１】
【化２７】
2008543920.tif 000033
【０１８２】
ピペラジン（１４４ｍｇ、１．６８ミリモル）、３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピルブロミド（８００ｍｇ、３．３６ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（７２２ｍｇ、８．４ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中、９０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、水（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を添加し、次いで層を分離した。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。
収量：５８８ｍｇ（８８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ０．３５／１．８４分、４０１ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０１８３】
中間体１５
【０１８４】
【化２８】
2008543920.tif 000034
【０１８５】
ＤＣＥ（３０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃピペラジン（２．０ｇ、１０．７５ミリモル）、グルタルアルデヒド（５０％水溶液、１．０８ｍｌ、５．３７ミリモル）およびソディウムトリアセトキシボロヒドリド（３．６８ｇ、１７．２ミリモル）を窒素下に室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水を使用して反応を停止し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて無色のオイルを得た。このオイルは放置すると固化した。
収量：２．００ｇ（４２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．２６／１．５分、４４１  ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０１８６】
中間体１６
【０１８７】
【化２９】
2008543920.tif 000035
【０１８８】
４，４’−ビフェニルジカルボン酸（２．０ｇ、８．３ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．３８ｇ、１８．２ミリモル）、ＨＡＴＵ（６．５５ｇ、１８．２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（９．４ｍｌ、５５ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。混合物を３分割し、それぞれにマイクロ波を１００℃で５分間照射した後、サンプルを再び合わせ、ジエチルエーテルで希釈し、濾過した。固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引で乾燥し、オフホワイトの粉末を得た。
収量：３．０４ｇ（６３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ３．７９分、５７９  ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０１８９】
二酸およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンから、中間体１６の合成に使用したのと類似の方法で次の化合物を調製した。
【０１９０】
【表５】
2008543920.tif 000036
【０１９１】
中間体２２
【０１９２】
【化３０】
2008543920.tif 000037
【０１９３】
中間体１５（１．０ｇ、２．２７ミリモル）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（４ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに適用した。１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨで洗浄した後、生成物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。溶媒を除去した。
収量：６７６ｍｇ（１００％、溶媒を含む）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ０．２６分、２４１  ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０１９４】
中間体２２の合成に使用したのと類似の方法で次の化合物を調製した。
【０１９５】
【表６】
2008543920.tif 000038
［実施例１］
【０１９６】
【化３１】
2008543920.tif 000039
【０１９７】
中間体３（２００ｍｇ、０．４９９ミリモル）、ＤＭＡＰ（６５ｍｇ、０．５３３ミリモル）、ＥＤＣｌ（９６ｍｇ、０．５０３ミリモル）、および１，１０−デカンジオール（３９ｍｇ、０．２４４ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、溶液を１７時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をＨＰＬＣ（システム２）で精製した。
収量：４２ｍｇ（１８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ１５．４５分、ｍ／ｚ  ９４１．１３［ＭＨ］＋。
［実施例２］
【０１９８】
【化３２】
2008543920.tif 000040
【０１９９】
実施例２は、中間体３（１００ｍｇ）およびテトラ（エチレン）グリコールから、実施例１で使用したのと類似の方法で調製し、ＨＰＬＣ（システム２）を使用して精製した。
収量：６２ｍｇ（５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ１２．８０分、ｍ／ｚ  ９６１．１７［ＭＨ＋］。
［実施例３］
【０２００】
【化３３】
2008543920.tif 000041
【０２０１】
中間体３（２００ｍｇ、０．４９９ミリモル）、１，１０−ジアミノデカン（３９ｍｇ、０．２２７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（８７μｌ、０．５００ミリモル）、およびＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５００ミリモル）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を室温で１７時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をＨＰＬＣ（システム２）で精製した。
収量：６７ｍｇ（２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ１２．６４分、ｍ／ｚ  ９３９．３０［ＭＨ］＋。
［実施例４］
【０２０２】
【化３４】
2008543920.tif 000042
【０２０３】
実施例４は、中間体３および４，９−ジオキサ−１，１２−ドデカンジアミンから、実施例３の合成で使用したのと類似の方法で調製した。
収率：５８％
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １１．３０分、ｍ／ｚ  ９７１．２０［ＭＨ］＋。
［実施例５］
【０２０４】
【化３５】
2008543920.tif 000043
【０２０５】
中間体４（１１７ｇ、０．２９２ミリモル）、３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン（２１ｍｇ、０．１４６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２５４μｌ、１．４６ミリモル）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５０ミリモル）を添加し、溶液を室温で２．５時間放置した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した。有機溶液をＮａＨＣＯ３水（６０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を除去し、粗生成物をＨＰＬＣ（方法１）を使用して精製した。
収量：３８ｍｇ（１４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ７．９２分、ｍ／ｚ  ９１２．２３［ＭＨ＋］。
【０２０６】
次の実施例を類似の方法で調製した。
【０２０７】
【表７−１】
2008543920.tif 000044
【０２０８】
【表７−２】
2008543920.tif 000045
［実施例１５］
【０２０９】
【化３６】
2008543920.tif 000046
【０２１０】
実施例１５は、中間体１０および３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミンから、実施例５の合成で使用したのと類似の方法を使用して調製した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨで前処理したＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に注入した。カートリッジをＭｅＯＨで洗い流し、次いで、生成物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。中間体１５は、淡黄色の泡状物として得られた。
収率：３０％
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ  ３．８３分、ｍ／ｚ  １０５６［ＭＨ］＋。
［実施例１６］
【０２１１】
【化３７】
2008543920.tif 000047
【０２１２】
実施例１６は、中間体４およびトリエチレンテトラミンから、実施例５の合成で使用したのと類似の方法を用いて調製した。粗生成物を、０〜５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（１０ｇ）で精製し、白色固体として単離した。少量のサンプルをＨＰＬＣ（方法１）を使用してさらに精製した。
収率：２１％
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：６．８９分、ｍ／ｚ  ９１３．０５分。
［実施例１７］
【０２１３】
【化３８】
2008543920.tif 000048
【０２１４】
実施例１５（２１２ｍｇ、０．２０１ミリモル）を１Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）を使用して混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。蒸発させると二酸が白色固体として得られた。
収量：１１５ｍｇ（５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ２．７３分、ｍ／ｚ  １０２８［ＭＨ］＋。
［実施例１８］
【０２１５】
【化３９】
2008543920.tif 000049
【０２１６】
実施例１８は、実施例１７および４当量の３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミンから、実施例５の合成で使用した条件を使用して調製した。精製は、ＨＰＬＣ（システム１）を使用して達成され、実施例１８が白色固体として得られた。
収率：１３％
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ５．７８分、ｍ／ｚ  １１６８．３３［ＭＨ］＋。
［実施例１９］
【０２１７】
【化４０】
2008543920.tif 000050
【０２１８】
実施例１５（１５０ｍｇ、０．１４２ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ヨードメタン（５ｍｌ）を添加した。溶液を室温で６０時間放置した。揮発性物質を蒸発させた。
収率：定量的
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．８６分、ｍ／ｚ  １０７０［Ｍ］＋。
［実施例２０］
【０２１９】
【化４１】
2008543920.tif 000051
【０２２０】
実施例２０は、実施例１９から、実施例１７の合成で使用したのと類似の方法を使用して調製した。精製は、Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ（５：１）と共に磨り潰して達成され、淡黄色固体として二酸を得た。
収率：８０％
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．７４分、ｍ／ｚ  １０４２［Ｍ］＋。
［実施例２１］
【０２２１】
【化４２】
2008543920.tif 000052
【０２２２】
実施例２１は、実施例２０および４当量の３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミンから、実施例５の合成で使用した条件を使用して調製した。精製は、ＨＰＬＣ（システム１）を使用して達成され、実施例２１が淡クリーム色の固体として得られた。
収率：４％
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ５．９６分、ｍ／ｚ  １１８２．０７［Ｍ］＋。
［実施例２２］
【０２２３】
【化４３】
2008543920.tif 000053
【０２２４】
中間体７（８２ｍｇ、０．１８０ミリモル）および１，７−ジアミノヘプタン（１１ｍｇ、０．０９０ミリモル）をＤＣＥ（４ｍｌ）に溶解した。該溶液に４Åのモレキュラーシーブおよびソディウムトリアセトキシボロヒドリド（４３ｍｇ、０．２０３ミリモル）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＥ（２０ｍｌ）で希釈し、濾過した。蒸発させると残留物が得られ、これをＨＰＬＣ（方法１）で精製して白色固体を得た。
収量：１０ｍｇ（５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ６．９６分、ｍ／ｚ１０１１．３６［ＭＨ］＋。
【０２２５】
中間体７および示したジアミンから類似の方法で次の実施例を調製した。
【０２２６】
【表８−１】
2008543920.tif 000054
【０２２７】
【表８−２】
2008543920.tif 000055
［実施例３１］
【０２２８】
【化４４】
2008543920.tif 000056
【０２２９】
実施例１６（１０２ｍｇ、０．１１２ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、１，１’−チオカルボニルジピリドン（１３ｍｇ、０．０５５９ミリモル）を添加した。溶液を還流下に４時間加熱し、次いで、室温で３日間放置した。ＤＣＭを蒸発させ、残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（５ｇ）でのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  ＳＣＸ−２カートリッジを通して溶出させ、ＭｅＯＨで洗い流した。蒸発させると白色固体が得られた。
収量：６６ｍｇ（７８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．４５分、ｍ／ｚ  ９５５［ＭＨ］＋。
［実施例３２］
【０２３０】
【化４５】
2008543920.tif 000057
【０２３１】
実施例３１（６６ｍｇ、０．０６９１ミリモル）およびヨードメタン（２ｍｌ）をＩＭＳ（６ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で２４時間放置した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を２Ｍ  ＮＨ３／ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。溶液を５０℃で２時間加熱し、その時間の後、溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣ（システム１）を使用して生成物を精製した。実施例３２が白色固体として得られた。
収量：１２ｍｇ（１９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ８．０２分、ｍ／ｚ  ９３８．０５［ＭＨ］＋。
［実施例３３］
【０２３２】
【化４６】
2008543920.tif 000058
【０２３３】
中間体１１（１８１ｍｇ、０．４１１ミリモル）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を３時間放置した後、トルエン（５０ｍｌ）を添加し、揮発性物質を蒸発させた。残留物をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、中間体４（３２９ｍｇ、０．９０３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）およびＨＡＴＵ（３４３ｍｇ、０．９０３ミリモル）を添加した。溶液を室温で１時間放置した後、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した。有機溶液をＮａＨＣＯ３水（６０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を除去し、残留ゴム状物をジエチルエーテルと共に磨り潰した。さらなる精製は、ＥｔＯＡｃ、次いで２〜４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（１０ｇ）でのクロマトグラフィーにより達成され、実施例３３が白色固体として得られた。
収量：１９０ｍｇ（４６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．４４分，ｍ／ｚ  １００８［ＭＨ］＋。
［実施例３４］
【０２３４】
【化４７】
2008543920.tif 000059
【０２３５】
実施例３３（１９０ｍｇ、０．１８９ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ミリモル）の水（４ｍｌ）溶液で処理した。この溶液を３０分間撹拌した後、水（７０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。精製は、ＨＰＬＣ（システム１）を使用して達成され、白色固体を得た。
収量：９３ｍｇ（５４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ８．０７分、ｍ／ｚ  ９１２．２１［ＭＨ］＋。
［実施例３５］
【０２３６】
【化４８】
2008543920.tif 000060
【０２３７】
実施例３５は、中間体４および中間体１２から、実施例３３の合成で使用したのと類似の方法で調製した。
収率：７０％
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．６１分、ｍ／ｚ  １０３６［ＭＨ］＋。
［実施例３６］
【０２３８】
【化４９】
2008543920.tif 000061
【０２３９】
実施例３６は、実施例３５から、実施例３４の調製で使用したのと類似の方法を使用して合成した。精製はＨＰＬＣ（システム１）を使用して達成した。
収率：２８％
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ７．９３分、ｍ／ｚ  ９４０．１５［ＭＨ］＋。
［実施例３７］
【０２４０】
【化５０】
2008543920.tif 000062
【０２４１】
実施例６（１３１ｍｇ、０．１４４ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ヨードメタン（４ｍｌ）を添加した。反応混合物を６５時間放置した後、揮発性物質を蒸発させた。混合物をＨＰＬＣ（システム１）で精製した。
収量：５２ｍｇ（３４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ７．８８分、ｍ／ｚ  ９２６．０７［Ｍ］＋。
［実施例３８］
【０２４２】
【化５１】
2008543920.tif 000063
【０２４３】
実施例３８は、実施例８から、実施例３７の調製で使用したのと類似の方法を使用して合成した。
収率：３１％
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ７．９８分、ｍ／ｚ  ８９８．３３［Ｍ］＋。
【０２４４】
エラスターゼ阻害アッセイ
本発明の種々の化合物を、ＨＮＥに対するそれらの阻害活性について試験した。
【０２４５】
蛍光ペプチド基質
アッセイは、９６−ウェルのプレート中、１００μｌの総アッセイ容積で実施した。酵素（ヒト白血球エラスターゼ、Ｓｉｇｍａ  Ｅ８１４０）の最終濃度は０．０００３６単位／ウェルであった。ペプチド基質（ＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＶａｌＡＭＣ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃３２４７４５）を１００μＭの最終濃度で使用した。ＤＭＳＯの最終濃度は、アッセイ緩衝液（０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１Ｍ  ＮａＣｌ；０．１Ｍ  ＣａＣｌ２；０．０００５％ｂｒｉｊ−３５）中で１％であった。
【０２４６】
酵素反応は酵素を添加することによって開始した。酵素反応は、室温で実施し、３０分後に５０μｌの大豆トリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ  Ｔ−９００３）を５０μｇ／ウェルの最終濃度で添加して停止させた。蛍光は、３８０ｎｍの励起および４６０ｎｍの発光フィルターを使用するＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。化合物の効力は、１０００ｎＭ〜０．０５１ｎＭの範囲の１０種の濃度からなる濃度系列から測定した。結果は、２回の独立した実験の平均であり、それぞれの実験は２回反復で実施した。
【０２４７】
試験した化合物は、ＨＮＥに対して１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０２４８】
蛍光標識化エラスチンの使用
アッセイは、９６−ウェルのプレート中、１００μｌの総アッセイ容積で実施した。酵素（ヒト白血球エラスターゼ、Ｓｉｇｍａ  Ｅ８１４０）の最終濃度は０．００２単位／ウェルであった。ウシ首靭帯に由来する蛍光標識された可溶化エラスチン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅ−１２０５６）は、１５μｇ／ｍｌの最終濃度で使用した。ＤＭＳＯの最終濃度は、アッセイ緩衝液（０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭのアジ化ナトリウムを含有）中で２．５％であった。
【０２４９】
酵素反応は酵素を添加することによって開始した。酵素反応は、室温で実施し、１２０分後に読み取った。蛍光は、４８５ｎｍの励起および５３０ｎｍの発光フィルターを使用するＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。化合物の効力は、２５０００ｎＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の濃度からなる濃度系列から測定した。結果は、２回の独立した実験の平均であり、それぞれの実験は２回反復で実施した。
【０２５０】
試験した化合物は、ＨＮＥに対して１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有することが判った。
【０２５１】
エラスターゼ選択性アッセイ
化合物を６種のプロテアーゼのパネル、すなわち、プラスミン、トロンビン、カテプシンＧ、プロテイナーゼ３、トリプシン、キモトリプシン（すべてＳｉｇｍａから供給されている、カタログ番号はそれぞれ、Ｐ１８６７、Ｔ１０６３、Ｃ４４２８、Ｐ０６１５、Ｔ６４２４、Ｃ８９４８）に対して試験することによりエラスターゼ阻害に関する選択性を測定した。アッセイは、９６−ウェルのプレート中、１００μｌの総アッセイ容積で実施した。すべてのプロテアーゼに対して、広く知られた一般的な基質、すなわち蛍光標識化カゼイン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅ−６６３９）を、２０μｇ／ｍｌ（カテプシンＧおよびキモトリプシン）、１０μｇ／ｍｌ（プラスミンおよびトロンビン）または５μｇ／ｍｌ（プロテイナーゼ３およびトリプシン）の最終濃度で使用した。基質の最終濃度は、この基質について測定されているような各Ｋｍ値に近かった。ＤＭＳＯの最終濃度は、アッセイ緩衝液（０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１Ｍ  ＮａＣｌ；０．１Ｍ  ＣａＣｌ２；０．０００５％ｂｒｉｊ−３５）中で５％であった。酵素を添加して酵素反応を開始した。酵素反応は、室温で６０分間実施した。蛍光は、５８９ｎｍの励起および６１７ｎｍの発光フィルターを使用するＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。化合物の効力は、５００μＭ〜０．２μＭの範囲の８種の濃度からなる濃度系列から測定した。結果は、２回の独立した実験の平均であり、それぞれの実験は２回反復で実施した。
【０２５２】
試験した化合物は、一連のプロテアーゼに対して１〜＞３００倍の選択性を示した。
【０２５３】
膜結合エラスターゼ
健康なヒト志願者から血液を集めた。ＰＭＮを、フィコール法での密度遠心で単離し、赤血球低張溶解細胞を、パラホルムアルデヒド／グルタルアルデヒドで固定し、遠心で洗浄した。化合物を、細胞を含むＨＢＳＳ中で調合し、３７℃で５分間インキュベートした。各ウェルに蛍光発生ＡＡＰＶ基質（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃３２４７４５）を添加して１００μｌの最終容積とし、Ｅｘ３８０ｎｍ、Ｅｍ４６０のＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉを用いてプレートを３７℃で３０分間読み取った。このアッセイで調べた本発明の化合物は、１００ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示すことが見出された。
【０２５４】
細胞内エラスターゼ（溶解細胞エラスターゼで制御された）
ＰＭＮを前に説明したように単離した。ＰＭＮを９６−ウェルのポリプロピレンプレートに添加し、各ウェルにＤＭＳＯまたは化合物を添加して容積を１５０μｌとした。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。細胞を、遠心で洗浄し、０．０４％トリトンを含むＨＢＳＳで溶解した。細胞破片をペレットとし、上清液を、化合物またはＤＭＳＯと共に新たなプレートに移した。すべてのウェルに蛍光発生ＡＡＰＶ基質を添加し、プレートをＥｘ３８０ｎｍ、Ｅｍ４６０のＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉを用いて３７℃で３０分間読み取った。
【０２５５】
好中球放出エラスターゼ活性アッセイ（ヒト、マウス、モルモット）
放出好中球エラスターゼの生成（モルモットから）
モルモットをＬＰＳエアゾールで処理した。動物を４時間放置し、安楽死させ、肺を洗浄してＰＭＮを回収した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を４００ｇで１０分間回転し、細胞をＨＢＳＳに再懸濁した。細胞懸濁液に１０μＭサイトカラシンＢを添加し、３７℃で５分間インキュベートした後、１μＭ  ｆＭＬＰを添加してさらに５分間インキュベートした。細胞を４００ｇで１０分間遠心した。「エラスターゼに富む上清液」を新たなチューブに移した。
【０２５６】
放出好中球エラスターゼの生成（マウスから）
マウスをＬＰＳ（経鼻）で麻酔、処理した。動物を４時間放置し、安楽死させ、肺を洗浄してＰＭＮを回収した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を４００ｇで１０分間遠心し、細胞を１ｍｌのＨＢＳＳに再懸濁した。細胞懸濁液に１０μＭサイトカラシンＢを添加し、３７℃で５分間インキュベートした後、１μＭ  ｆＭＬＰを添加してさらに５分間インキュベートした。細胞を４００ｇで１０分間遠心した。「エラスターゼに富む上清液」を新たなチューブに移した。
【０２５７】
ヒト放出好中球エラスターゼの生成（ヒトから）
ヒトＰＭＮを前記のように単離した。細胞懸濁液に１０μＭサイトカラシンＢを添加し、３７℃で５分間インキュベートした後、１μＭ  ｆＭＬＰを添加してさらに５分間インキュベートした。細胞を４００ｇで１０分間遠心した。「エラスターゼに富む上清液」を新たなチューブに移した。
【０２５８】
透明底９６−ウェルプレートに化合物を添加し、「エラスターゼに富む」上清液と共に３７℃で５分間インキュベートした。すべてのウェルに蛍光発生ＡＡＰＶ基質を添加し、プレートをＥｘ３８０ｎｍ、Ｅｍ４６０のＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉを用いて３７℃で３０分間読み取った。比較のため、ヒトエラスターゼの活性を合わせた対照についても実験した。
【０２５９】
ラットにおけるＨＮＥ誘発肺出血
ラットの肺にヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を点滴注入すると急性の肺傷害が起こる。この損傷の度合いは、肺出血を測定することによって評価できる。完全隔離で飼育され、受入れ時の特定微生物フリーの証明がある雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１７５〜２２０ｇ）は、Ｈａｒｌａｎ  ＵＫ  Ｌｔｄ．から入手した。動物の体重を測定し、ランダムに処理群（１群あたり動物７〜１２）に割り当てた。
【０２６０】
使用するビヒクルは、１％ＤＭＳＯ／生理食塩水とした。阻害剤を１％ＤＭＳＯに溶解した後、０．９％生理食塩水を添加した。
【０２６１】
種々の経路で肺に局所的に送達されるエラスターゼ阻害剤の効力を測定するために、各研究で動物を使用した。ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）投与の３０分〜６時間前に投与する場合には、ラットを吸入麻酔薬イソフルラン（４％）で麻酔し、あるいは、ＨＮＥ投与の３０分未満前に投与し、Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ微量噴霧器を用いて経口による気管内で、または鼻孔に流体を滴下することによる鼻腔内で事前投与する場合には、ラットをＨｙｐｎｏｒｍ：Ｈｙｐｎｏｖｅｌ：水（１．５：１：２、２．７ｍｌ／ｋｇ）で最終的に麻酔した。動物は０．５ｍｌ／ｋｇの投与量でビヒクルまたは化合物を受け入れた。
【０２６２】
投与後に回復できた動物は、ｈｙｐｎｏｒｍ：ｈｙｐｎｏｖｅｌ：水（１．５：１：２、２．７ｍｌ／ｋｇ）で最終的に麻酔した。十分に麻酔したら、ＨＮＥ（６００単位／ｍｌ）または滅菌生理食塩水を、Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ微量噴霧器を用いる経口気管点滴注入により１００μｌの量で投与した。終末まで、温度を調節した箱の中で動物を保温し、連続麻酔を確実にするのに必要な場合には補充量の麻酔薬を与えた。
【０２６３】
ＨＮＥチャレンジの１時間後、動物を犠牲にした（０．５ｍｌ〜１ｍｌのペントバルビトンナトリウム）。気管を露出し、２つの気管輪の間にカニューレ（１０ゲージ、外径２〜１０ｍｍ、Ｐｏｒｔｅｘ  Ｌｔｄ．）を肺に向かって気管内に約２ｃｍ挿入できる小さな切開を形成した。これを綿の結紮糸で場所を固定した。次いで、肺をヘパリン添加（１０単位／ｍｌ）リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）の新鮮な４ｍｌアリコートで３回洗浄（ＢＡＬ）した。得られたＢＡＬＦは、遠心するまで氷上に保った。
【０２６４】
ＢＡＬＦを４〜１０℃に冷却した遠心機中、１０００ｒｐｍで１０分間遠心した。上清液を棄て、細胞ペレットを１ｍｌの０．１％ＣＥＴＡＢ／ＰＢＳに再懸濁して細胞を溶解した。細胞溶解物を、血液含有量に関する分光光度分析を行なうことができるまで凍結した。基準は、ラット全血の０．１％ＣＥＴＡＢ／ＰＢＳ溶液を調製して準備した。
【０２６５】
解凍したら、１００μｌの各溶解細胞懸濁液を９６ウェル平底プレートの別々のウェルに入れた。すべてのサンプルを二重に試験し、ブランクとしてプレートに１００μｌの０．１％ＣＥＴＡＢ／ＰＢＳを含めた。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）を用い、各ウェルの内容物のＯＤを４１５ｎｍで測定した。
【０２６６】
０．１％ＣＥＴＡＢ／ＰＢＳ中の異なる血液濃度（３０、１０、７、３、１、０．３、０．１μｌ／ｍｌ）のＯＤ（４１５ｎｍで）を測定することにより標準曲線を描いた。
【０２６７】
標準曲線と比較して各実験サンプル中の血液量を計算した。次いでデータを以下のように解析した。すなわち、
１）２回の反復値の平均ＯＤを計算し、
２）ブランク値をその他すべてのサンプル値から控除し、
３）分布の正規性を評価するため、データを査定する。
【０２６８】
化合物は、望ましいＨＮＥ阻害活性を有することが判った。
【国際調査報告】
2008543920.tif 000073
2008543920.tif 000074