(57)【要約】【課題】【解決手段】  本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスの治療に使用するための一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは本明細書に定義する通りである）、及びそれから調製される医薬組成物に関する。  【化１】2008514732.tif 000018【選択図】  なし
2008514732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法であって、治療有効量の一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、前記方法：
【化１】
2008514732.tif 000011
（式中、
Ａは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の残基であり：
【化２】
2008514732.tif 000012
Ｂは、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルであり；
Ｒ１は、同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ３基によって場合によっては置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は１個若しくは複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２は、イソブチル又は２−ヒドロキシイソブチルであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は酸素であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、同じでも異なってもよく、独立に：
水素；
同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ７基によって場合によっては置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルによって場合によっては置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜５個の基によって場合によっては置換されていてもよいフェニル；
５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択された同じでも異なってもよい１〜３個のヘテロ原子を含む飽和でも不飽和でもよい複素環であり；
或いはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択された別のヘテロ原子を場合によっては含んでもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜４個の基によって場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し；
ｎは０、１、又は２であり；
ｍは２〜４の整数である。）。
【請求項２】
Ａが式（ＩＩａ）の残基であり、Ｂがエチルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、２−モノアルキルアミノエチル、２−モノアルキルアミノプロピル、２−ジアルキルアミノエチル  ２−ジアルキルアミノプロピル、２−モノシクロアルキルアミノエチル、２−モノシクロアルキルアミノプロピル、２−ジシクロアルキルアミノエチル、又は２−ジアルキルアミノプロピルであり、アルキルが１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖であり、シクロアルキルが３〜６個の炭素原子を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｘが酸素又は硫黄である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｘが酸素である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｘが硫黄である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｘが硫黄であり、Ｒ１が、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、及びエチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体が：
３−メトキシシクロスポリン；
３−（２−アミノエトキシ）シクロスポリン；
３  （２  Ｎ，Ｎ  ジメチルアミノエトキシ）シクロスポリン；
３−（イソプロポキシ）シクロスポリン；
３−（２−エチルブトキシ）シクロスポリン；
３−（２，２−ジメチルプロポキシ）シクロスポリン；
３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロスポリン；
３−（３−ヒドロキシプロポキシ）シクロスポリン；
３−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］シクロスポリン；
３−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エトキシ］シクロスポリン；
３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］シクロスポリン；
３−［２−（Ｎ−モルホリン）エトキシ）シクロスポリン；
３−エトキシシクロスポリン；
３−（２−メトキシエチルチオ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−エチルチオシクロスポリン；
３−プロペニルチオシクロスポリン；
３−［（２−メトキシ）エチルチオ］シクロスポリン；
３−（メチルチオ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−（メトキシ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−（プロプ−２−エン−１−オキシ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−（イソプロポキシ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−（エトキシ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−［２−（メトキシ）エトキシ］−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−［３−（メトキシ）プロポキシ］−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
又は医薬として許容し得るその塩である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
シクロスポリン誘導体を経口投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
シクロスポリン誘導体の投与量が、約１〜約１０００ｍｇ／日である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
シクロスポリン誘導体の投与量が、約２５〜２００ｍｇ／日である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、インターフェロンでの処置に対して不応性である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記対象がＨＩＶに同時感染している、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体、又は医薬として許容し得るその塩の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の予防及び／又は治療用の医薬品の製造における使用：
【化３】
2008514732.tif 000013
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、及びＸは、請求項１から６のいずれか一項に記載の通りである。）。
【請求項１５】
対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法であって、治療有効量の３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の予防及び／又は治療用の医薬品の製造における使用。
【請求項１７】
対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法であって、治療有効量の一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法：
【化４】
2008514732.tif 000014
（式中、
Ａは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の残基であり：
【化５】
2008514732.tif 000015
Ｂは、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルであり；
Ｒ１は、同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ３基によって場合によっては置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は１個若しくは複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２は、イソブチル又は２−ヒドロキシイソブチルであり；
Ｘは酸素であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、同じでも異なってもよく、独立に：
水素；
同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ７基によって場合によっては置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルによって場合によっては置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜５個の基によって場合によっては置換されていてもよいフェニル；
５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択された同じでも異なってもよい１〜３個のヘテロ原子を含む飽和でも不飽和でもよい複素環であり；
或いはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択された別のヘテロ原子を場合によっては含んでもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜４個の基によって場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、同じでも異なってもよく、独立に水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり；
ｎは０、１、又は２であり；
ｍは２〜４の整数である。）。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体の医薬として許容し得る塩：
【化６】
2008514732.tif 000016
（式中、
Ａは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の残基であり：
【化７】
2008514732.tif 000017
Ｂは、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルであり；
Ｒ１は、同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ３基によって場合によっては置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は１個若しくは複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２は、イソブチル又は２−ヒドロキシイソブチルであり；
Ｘは酸素であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ：
水素；
同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ７基によって場合によっては置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルによって場合によっては置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜５個の基によって場合によっては置換されていてもよいフェニル；
５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択された同じでも異なってもよい１〜３個のヘテロ原子を含む飽和でも不飽和でもよい複素環を表し；
或いはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択された別のヘテロ原子を場合によっては含んでもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜４個の基によって場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、同じでも異なってもよく、独立に水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり；
ｎは０、１、又は２であり；
ｍは２〜４の整数である。）。
【請求項１９】
前記塩が、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、メタンスルホン酸塩、又はプロピオン酸塩である、請求項１８記載の医薬として許容し得る塩。
【請求項２０】
請求項１８記載の塩の水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(１．発明の分野)
本発明は、それを必要とする対象においてＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防で使用するためのシクロスポリン誘導体、及びそれから調製される医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、本発明は、感染を治療又は予防するのに有効な量の本発明の３−エーテル又は３−チオエーテルシクロスポリンを、それを必要とする対象に投与することによってＣ型肝炎感染を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
(２．背景)
１９８９年、非Ａ非Ｂ型輸血後肝炎の主な原因ウイルスが判明し、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）と命名された。それ以降、Ａ型、Ｂ型、及びＣ型に加えて、複数のタイプの肝炎ウイルスが判明し、ＨＣＶによって引き起こされる肝炎がＣ型肝炎と呼ばれる。ＨＣＶに感染している対象は、世界人口の数パーセントを含むと見なされ、ＨＣＶ感染は、特徴として慢性になる。
【０００３】
ＨＣＶは、ゲノムが一本鎖プラス鎖ＲＮＡであるエンベロープＲＮＡウイルスであり、フラビウイルス（Flavivirus）のヘパシウイルス属（Hepacivirus）に属する（国際ウイルス分類委員会、国際微生物学会連合）。同じ肝炎ウイルスのうち、例えばＤＮＡウイルスであるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は免疫系によって排除され、まだ未成熟な免疫能を有する新生児及び乳児を除いて、このウイルス感染は急性感染になる。一方、ＨＣＶは、未知の機構により宿主の免疫系を幾分回避する。このウイルスに一旦感染すると、成熟した免疫系を有する成人にさえ、持続的感染が頻繁に現れる。
【０００４】
慢性肝炎が持続的ＨＣＶ感染を伴う場合、高率で肝硬変又は肝癌に進行する。手術による腫瘍の摘出はあまり役に立たない。というのは、非癌部における続発炎症により、対象に再発性肝癌が現れることが多いからである。
【０００５】
したがって、Ｃ型肝炎感染を治療する有効な治療方法が望まれている。炎症を抗炎症剤で抑制するための対症療法は別として、ＨＣＶを炎症のない低レベルに低減し、ＨＣＶを根絶する治療剤の開発が強く求められている。最適の治療剤であれば、「持続性ウイルス学的著効」に分類されるウイルス学的著効を提供するはずである。これは、Ｃ型肝炎療法を終了して６か月以上後の血中ウイルスが検出不可能なレベルであると定義される。
【０００６】
現在では、インターフェロン単剤又はリバビリンとの組合せでの処置は、ＨＣＶの根絶で知られている唯一の有効な方法である。しかし、インターフェロンは、対象集団の約３３〜４６％においてしか、ウイルスを根絶することができない。残りの対象の場合には、効果がなく、或いは一時的効果しかもたらさない。したがって、インターフェロンの代わりに又はそれと同時に使用する抗ＨＣＶ薬が大いに期待して待たれる。
【０００７】
シクロスポリンＡは、その免疫抑制活性；抗真菌性、抗寄生虫性、及び抗炎症性を含めて、ある範囲の治療的用途；並びに抗ＨＩＶ活性でよく知られている。シクロスポリンＡ及びある種の誘導体は、抗ＨＣＶ活性を有していると報告されている。Watashiら、2003, Hepatology 38:1282-1288、Nakagawa ら、2004, Biochem. Biophys. Res. Commun. 313:42-7、並びにShimotohno及びWatashi、2004, American Transplant Congress, Abstract No. 648(American Journal of Transplantation、2004, 4(s8): 1-653)を参照のこと。
【０００８】
しかし、周知のシクロスポリンの問題はその腎毒性である。例えば、シクロスポリンＡ（シクロスポリン）は、腎毒性及び肝毒性を引き起こす恐れがある。シクロスポリン療法の重篤な合併症である腎毒性は、強い腎臓血管収縮を特徴とし、腎臓の構造的な不可逆的障害を伴う慢性傷害に進行することが多い（Busauschinaら、2004;Myersら、1988）。移植対象の２５〜３８％において、シクロスポリンと関連がある腎毒性が認められている。腎機能障害はいつでも生じる恐れがあり、早期可逆的障害から不可逆的慢性腎不全への遅延進行に及ぶ。乏尿、糸球体濾過量及び腎血漿流量の急性減少を伴う急性腎毒性は、移植の直後、又は何週間か若しくは何か月後に現れる恐れがある（Kahan, 1989）。
【０００９】
シクロスポリンの長期間投与では、慢性腎毒性は、進行性でほとんど不可逆的な腎機能障害を特徴とし、縞状線維化から房の虚血性虚脱、糸球体硬化、及び尿細管萎縮に及ぶ組織学的病変によって支持される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
世界中のウイルスに対処するために、Ｃ型肝炎感染の治療又は予防のための有効な方法及び組成物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（３．発明の要旨）
驚くべきことに、いくつかの３−置換シクロスポリン誘導体は、ＨＣＶに対する活性を有することが判明した。また、前記３−置換シクロスポリン誘導体のいくつかは、予想外に良好な毒性プロファイルを有することが判明した。
【００１２】
一態様では、本発明は、ＨＣＶに対する活性を有するシクロスポリン誘導体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、有効量の本発明の３−置換シクロスポリン誘導体を対象に投与することによってＣ型肝炎感染を治療又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、３−置換シクロスポリン誘導体は、３−エーテルシクロスポリン；３−エーテル、４−γ−ヒドロキシメチルロイシンシクロスポリン；３−チオエーテルシクロスポリン；及び３−チオエーテル、４−γ−ヒドロキシメチルロイシンシクロスポリンからなる群から選択される。
【００１３】
別の態様では、本発明は、安全域が改善された、ＨＣＶに対する活性を有するシクロスポリン誘導体を提供する（すなわち、有効なＨＣＶ制御をもたらすのに必要とされた化合物の用量レベルと毒性を産生する用量レベルの差異）。
別の態様では、本発明は、周知の化合物と比べて改善された腎毒性及び／又は肝毒性を有するシクロスポリン誘導体を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を提供する。いくつかの態様では、本発明の方法は、それを必要とする対象に、Ｃ型肝炎ウイルスに対する治療係数が高いシクロスポリン化合物の有効量を投与することを含む。治療係数、すなわち細胞毒性濃度とウイルス抑制濃度の比を下記に詳述する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、治療有効量の一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体、又は医薬として許容し得るその塩を投与することを含む方法を提供する：
【化１】
2008514732.tif 000003
（式中、
Ａは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の残基であり、
【化２】
2008514732.tif 000004
Ｂは、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルであり、
Ｒ１は、同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ３基によって場合によっては置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は１個若しくは複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルを表し、
Ｒ２は、イソブチル又は２−ヒドロキシイソブチルを表し、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は酸素を表し、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なってもよく、
水素；
同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ７基によって場合によっては置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルによって場合によっては置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜５個の基によって場合によっては置換されていてもよいフェニル；
５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択された同じでも異なってもよい１〜３個のヘテロ原子を含む飽和でも不飽和でもよい複素環を表し；
或いはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択された別のヘテロ原子を場合によっては含んでもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜４個の基によって場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し、
ｎは０、１、又は２であり、
ｍは２〜４の整数であり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。）。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＸはＯである。他の実施形態では、ＸはＳである。
いくつかの場合には、置換基Ａ、Ｂ、Ｒ１、及びＲ２は、光学及び／又は立体異性に寄与することができる。このような形はすべて、本発明によって包含される。
【００１７】
医薬として許容し得る塩の例としては、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム若しくはリチウム、又はアルカリ土類金属、例えばマグネシウム若しくはカルシウムとの塩、アンモニウム塩、或いは窒素塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リシン、ロイシン、又はジベンジルアミンとの塩を挙げることができる。
【００１８】
医薬として許容し得る酸との付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、若しくはリン酸、又は有機酸、例えばコハク酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、イセチオン酸、若しくはエンボン酸或いはこれらの化合物の置換誘導体で形成される塩を挙げることができる。好ましい塩は、コハク酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びプロピオン酸塩である。これらの塩のいくつかは新規であり、したがって、本発明の更なる特徴を構成する。
【００１９】
したがって、いくつかの態様では、本発明は、本明細書に記載する化合物の新規塩を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、及びエンボン酸塩からなる群から選択された塩を提供する。いくつかの実施形態では、塩は、コハク酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びプロピオン酸塩からなる群から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（４．好ましい実施態様の説明）
本発明は、それを必要とする対象においてＣ型肝炎感染を治療又は予防する方法、並びにこのような方法に有用な医薬組成物及び剤形を提供する。方法及び組成物を下記のセクションで詳述する。
【００２１】
４．１  定義
本発明の化合物及び複合体を述べる場合、下記の用語は、別段の指示のない限り下記の意味を有する。
「シクロスポリン」は、当業者に周知の任意のシクロスポリン化合物、又はその誘導体を指す。例えば、Rueggerら、1976, Helv. Chim. Acta. 59:1075-92; Borelら、1977, Immunology 32:1017-25を参照のこと。その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の例示的化合物は、シクロスポリン誘導体である。別段の注記のない限り、本明細書に記載するシクロスポリンはシクロスポリンＡであり、本明細書に記載するシクロスポリン誘導体はシクロスポリンＡの誘導体である。
【００２２】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書に定義する水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アルキル」は、具体的には約１１個までの炭素原子、より具体的には低級アルキルとして１〜８個の炭素原子、さらにより具体的には１〜６個の炭素原子を有する１価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。炭化水素鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどの基によって例示される。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００２４】
「アルキレン」は、具体的には約１１個までの炭素原子、より具体的には１〜６個の炭素原子を有する、２価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指し、これらは直鎖状でも分枝状でもよい。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００２５】
「アルケニル」は、好ましくは約１１個までの炭素原子、具体的には２〜８個の炭素原子、さらにより具体的には２〜６個の炭素原子を有する１価オレフィン性不飽和ヒドロカルビル基を指し、これらは直鎖状でも分枝状でもよく、少なくとも１個、具体的には１〜２個のオレフィン性不飽和部位を有する。特定のアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニル、及び置換ビニルなどが含まれる。
【００２６】
「アルケニレン」は、具体的には約１１個までの炭素原子、より具体的には２〜６個の炭素原子を有する２価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基を指し、これらは直鎖状でも分枝状でもよく、少なくとも１個、具体的には１〜２個のオレフィン性不飽和部位を有する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などの基によって例示される。
【００２７】
「アルキニル」は、具体的には約１１個までの炭素原子、より具体的には２〜６個の炭素原子を有するアセチレン性不飽和ヒドロカルビル基を指し、これらは直鎖状でも分枝状でもよく、少なくとも１個、具体的には１〜２個のアルキニル不飽和部位を有する。アルキニル基の特定の非限定的な例としては、アセチレニック、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００２８】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、アルキルである）を指す。特定のアルコキシ基には、例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが含まれる。
「アルキルアミノ」は、アルキル−ＮＲ’−基（式中、Ｒ’は水素及びアルキルから選択される）を指す。
【００２９】
「アリールアミノ」は、アリール−ＮＲ’−基（式中、Ｒ’は水素、アリール、及びヘテロアリールから選択される）を指す。
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ基（式中、アルコキシは本明細書に定義する通りである）を指す。
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００３０】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’基（式中、Ｒ及びＲ’は独立に、本明細書に定義するアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリール基を表す）を意味する。
【００３１】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨードを指す。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
「チオアルコキシ」は、−ＳＲ基（式中、Ｒはアルキルである）を指す。
【００３２】
「スルファニル」は、ＨＳ−基を指す。「置換スルファニル」は、ＲＳ−などの基（式中、Ｒは本明細書に記載する任意の置換基である）を指す。いくつかの実施形態では、「置換スルファニル」は、−ＳＲ基（式中、Ｒは、本明細書に定義するように場合によっては置換されていてもよい本明細書に定義するアルキル又はシクロアルキル基である）を指す。代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「スルフィニル」は−Ｓ（Ｏ）Ｈ基を指す。「置換スルフィニル」はＳ（Ｏ）−Ｒなどの基（式中、Ｒは本明細書に記載する任意の置換基である）を指す。
「スルホニル」は、２価の−Ｓ（Ｏ２）−基を指す。「置換スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒなどの基（式中、Ｒは本明細書に記載する任意の置換基である）を指す。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
【００３４】
「医薬として許容し得る塩」は、その生物学的特性を保持し、毒性ではない、又はその逆に薬剤用途に望ましくない本発明の化合物の任意の塩を指す。このような塩は、当技術分野で周知の様々な有機及び無機の対イオンに由来することができ、これらを含む。このような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−二スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸、及び同様な酸など、有機酸又は無機酸で形成された酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオン、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、及び水酸化バリウムなどアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アンモニアで置換され、又は（ｂ）アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなど、脂肪族、脂環式、若しくは芳香族の有機アミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成された塩が含まれる。
【００３５】
塩には、例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがさらに含まれ、化合物が塩基性官能基を含む場合は、ヒドロハリド塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−二スルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩など、非毒性の有機酸又は無機酸の塩が含まれる。
【００３６】
用語「生理的に許容し得るカチオン」は、酸性官能基の非毒性の生理的に許容し得るカチオン性対イオンを指す。このようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【００３７】
「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力で結合した化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む本発明の化合物又はその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間的な配置が異なる化合物は、「異性体」と名付けられていることを理解されたい。その原子の空間的な配置が異なる異性体は、「立体異性体」と名付けられている。
【００３８】
互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と名付けられ、互いの重ねることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と名付けられている。化合物が不斉中心を有する場合、例えば４個の異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーがあり得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇの規則に従って（Ｒ）又は（Ｓ）が指定され（Cahnら、1966, Angew. Chem. 78:413-447, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5:385- 414(訂正: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5:511); Prelog及びHelmchen, 1982, Angew. Chem. 94:614-631, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 21:567-583; Mata及びLobo, 1993, Tetrahedron: Asymmetry 4:657-668）、或いは分子が偏光面を回転させる方式を特徴とすることができ、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）−又は（−）−異性体）が指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はその混合物として存在することができる。等しい比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を有することができる。このような化合物は、したがって個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマー、又はその混合物として生成され得る。例えば式の任意の位置における立体化学の表示によって別段の指示のない限り、明細書及び特許請求の範囲の特定の化合物の説明又は呼称は、個々のエナンチオマーと、そのラセミ又はその他の混合物とを包含するものである。立体化学の決定方法及び立体異性体の分離方法は、当技術分野で周知である。特定の実施形態では、本発明は、塩基での処置時に本明細書に示す化合物の立体異性体を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、「立体化学的に純度が高い」。立体化学的に純度が高い化合物は、当業者によって「純度が高い」と認識されるはずの立体化学的純度レベルを有する。言うまでもなく、この純度レベルは、１００％未満である。いくつかの実施形態では、「立体化学的に純度が高い」は、代替となる異性体を実質的に含まない化合物を表す。特定の実施形態では、化合物は、他の異性体を８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．９％含まない。
「サルコシン」又は「Ｓａｒ」は、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−の構造を有する当業者に周知のアミノ酸残基を指す。当業者なら、サルコシンをＮ−メチルグリシンと認識することができる。
【００４１】
本明細書では、用語「対象」及び「患者」を本明細書では同義に使用する。用語「対象」及び「複数の対象」は、動物、好ましくは非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、及びマウス）及び霊長類（例えば、カニクイザル、チンパンジー、及びヒトなどのサル）を含めて、哺乳類、より好ましくはヒトを指す。一実施形態では、対象は、Ｃ型肝炎感染の現治療方法に対して不応性又は非応答性である。別の実施形態では、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタなど）又はペット（例えば、イヌ又はネコ）である。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【００４２】
本明細書では、用語「治療剤」及び「複数の治療剤」は、障害又は１つ若しくは複数のその症状の治療、管理、又は改善で使用することができる任意の作用剤を指す。いくつかの実施形態では、用語「治療剤」は本発明の化合物を指す。いくつかの他の実施形態では、用語「治療剤」は本発明の化合物を意味しない。好ましくは、治療剤は、障害又は１つ若しくは複数のその症状の治療、管理、予防、又は改善に有用であることが知られており、或いはそのために使用されたことがあり、又は現在使用されている作用剤である。
【００４３】
「治療有効量」は、対象に疾患を治療するために投与する場合、疾患に対してこのような治療をもたらすのに十分な量の化合物又は複合物又は組成物を意味する。「治療有効量」は、とりわけ化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて異なり得る。
【００４４】
任意の疾患又は障害の「治療している」又は「治療」は、一実施形態では、対象に存在する疾患又は障害を改善することを指す。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、対象によっては識別不可能である可能性がある少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害を身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）又は生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）又は両方で調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
【００４５】
本明細書では、使用されている用語「予防剤」及び「複数の予防剤」は、障害又は１つ若しくは複数のその症状の予防で使用することができる任意の作用剤を指す。いくつかの実施形態では、用語「予防剤」は本発明の化合物を指す。いくつかの他の実施形態では、用語「予防剤」は本発明の化合物を意味しない。好ましくは、予防剤は、障害の発症、発現、進行、及び／又は重症度の予防若しくは妨害に有用であることが知られており、或いはその予防若しくは妨害のために使用されたことがあり、又は現在使用されている作用剤である。
【００４６】
本明細書では、用語「予防する」、「予防している」、及び「予防」は、対象における障害の１つ又は複数の症状の再発、発症、又は発現の、治療剤（例えば、予防剤又は治療剤）の投与、又は治療剤の組合せ（例えば、予防剤又は治療剤の組合せ）の投与に起因する予防を指す。
【００４７】
本明細書では、語句「予防有効量」は、障害を伴う１つ又は複数の症状の発現、再発、又は発症の予防をもたらす（或いは、別の治療剤（例えば、別の予防剤）の予防効果を向上又は改善する））のに十分である治療剤（例えば、予防剤）の量を指す。
用語「ラベル」は、物品の直接容器上の記載物、印刷物、又は図示物の表示物、例えば活性薬剤を含有するバイアルに表示された記載物を指す。
【００４８】
用語「ラベリング」は、任意の物品、又は任意のその容器若しくは包装物上の、或いはこのような物品に添付されたすべてのラベル及び他の記載物、印刷物、若しくは図示物、例えば活性薬剤の容器に添付された又は付随した添付文書又は指示ビデオテープ若しくはＤＶＤを指す。
【００４９】
４．２  本発明の実施形態
本発明は、それを必要とする対象におけるＣ型肝炎感染の治療及び予防に、本発明の化合物が有効であるという発見に幾分基づいている。したがって、本発明は、それを必要とする対象におけるＣ型肝炎感染の治療方法を提供する。本発明は、それを必要とする対象におけるＣ型肝炎感染の予防方法をさらに提供する。一般に、本発明の方法は、それを必要とする対象にＣ型肝炎感染の治療又は予防に有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む。治療方法を下記のセクションで詳述する。化合物は、下記のセクションで詳述するような本発明の任意の化合物とすることができる。いくつかの実施形態では、化合物は、下記のセクションで詳述するような医薬組成物の形又は剤形である。
【００５０】
任意の特定の作動理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、現在のＨＣＶ療法の機構とは異なる機構によってＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製を阻害すると考えられる。ＨＣＶの現療法は、前述のように、インターフェロンとリバビリンの同時投与である。現療法は、対象の免疫系を調節して、ＨＣＶによる感染を治療又は予防することによって作用すると考えられる。本発明の化合物は、宿主におけるＨＣＶ複製でクリティカルな細胞過程を調節又は阻害することによって作用すると考えられる。このような機構を下記の実施例で述べる。本発明の化合物、組成物、及び方法は、新規機構で作用して、ＨＣＶ感染の治療又は予防のための新規療法をもたらす。したがって、これらは、ＨＣＶに感染しているか、又はＨＣＶ感染のリスクがある任意の対象、具体的には、現療法に応答したことのない対象に有利である。
【００５１】
本発明の実施形態では、対象は、ＨＣＶに感染しているか、又はＨＣＶ感染のリスクがある任意の対象とすることができる。感染、又は感染のリスクは、当業者によって適切であると思われる任意の技法に従って決定することができる。特に好ましい対象は、ＨＣＶに感染しているヒトである。
【００５２】
ＨＣＶは、当業者に周知の任意のＨＣＶとすることができる。現在、ＨＣＶは、少なくとも６個のゲノタイプ、及び少なくとも５０個のサブタイプが当業者に周知である。ＨＣＶは、当業者に周知の任意のゲノタイプ又はサブタイプとすることができる。いくつかの実施形態では、ＨＣＶは、まだ特性付けられていないゲノタイプ又はサブタイプを有するものである。いくつかの実施形態では、対象は単一ゲノタイプのＨＣＶに感染している。いくつかの実施形態では、対象は、複数のサブタイプ又は複数のゲノタイプのＨＣＶに感染している。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ＨＣＶはゲノタイプ１であり、任意のサブタイプを有するものとすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＣＶは、サブタイプ１ａ、１ｂ、又は１ｃである。ゲノタイプ１のＨＣＶ感染は、現在のインターフェロン療法にほとんど応答しないと考えられる。本発明の方法は、ゲノタイプ１のＨＣＶ感染の療法に有利であり得る。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＨＣＶはゲノタイプ１以外のものである。いくつかの実施形態では、ＨＣＶはゲノタイプ２であり、任意のサブタイプを有するものとすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＣＶはサブタイプ２ａ、２ｂ、又は２ｃである。いくつかの実施形態では、ＨＣＶはゲノタイプ３であり、任意のサブタイプを有するものとすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＣＶは、サブタイプ３ａ、３ｂ、又は１０ａである。いくつかの実施形態では、ＨＣＶはゲノタイプ４であり、任意のサブタイプを有するものとすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＣＶはサブタイプ４ａである。いくつかの実施形態では、ＨＣＶはゲノタイプ５であり、任意のサブタイプを有するものとすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＣＶは、サブタイプ５ａである。いくつかの実施形態では、ＨＣＶはゲノタイプ６であり、任意のサブタイプを有するものとすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＣＶは、サブタイプ６ａ、６ｂ、７ｂ、８ｂ、９ａ、又は１１ａである。例えば、Simmonds、2004, J.Gen Virol. 85:3173-88; Simmonds、2001, J.Gen. Virol, 82, 693-712を参照のこと。その内容は参照によりその全体が組み込まれる。
【００５５】
本発明のいくつかの実施形態では、対象は、ＨＣＶ感染の療法又は予防を受けたことがない。本発明の別の実施形態では、対象は、ＨＣＶ感染の療法又は予防を以前に受けたことがある。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、ＨＣＶ療法に応答していなかった。実際に、現在のインターフェロン療法では、最高５０％又はそれ以上のＨＣＶ対象は療法に応答しない。いくつかの実施形態では、対象は、療法を受けたが、ウイルス感染又は１つ若しくは複数のその症状を患い続けた対象とすることができる。いくつかの実施形態では、対象は、療法を受けたが、持続性ウイルス学的著効を実現することができなかった対象とすることができる。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＣＶ感染の療法を受けたことがあるが、１２週間の療法の後、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの２  ｌｏｇ１０の低下を示すことができなかった。１２週間の療法の後、血清ＨＣＶ  ＲＮＡの２  ｌｏｇ１０超の低下を示さなかった対象は、応答しない確率が９７〜１００％であると考えられる。本発明の化合物は、現在のＨＣＶ療法以外の機構によって働くので、本発明の化合物は、このような非応答者を治療する上で有効であるはずであると考えられる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、対象は、療法に付随した１つ又は複数の有害事象のためＨＣＶ療法を中断した対象である。いくつかの実施形態では、対象は、現療法の適応とならない対象である。例えば、いくつかのＨＣＶ療法は、神経精神事象を伴う。インターフェロン（ＩＦＮ）−αにリバビリンを加えたものは、高率のうつ病を伴う。うつ症状は、いくつかの医学的障害におけるより悪い結果に関連している。自殺、自殺及び他殺念慮、うつ病、薬物嗜癖／過量の再発、並びに攻撃行動を含めて、生命にかかわる又は致命的な神経精神事象は、ＨＣＶ療法中に、精神障害を以前にもつ対象及びもたない対象に起こる。インターフェロン誘導性うつ病は、Ｃ型慢性肝炎の治療、特に精神障害をもつ対象の場合に制約となる。精神医学的副作用は、インターフェロン療法には共通であり、ＨＣＶ感染の現療法の中断の約１０％〜２０％の原因となる。
【００５７】
したがって、本発明は、うつ病などの神経精神事象のリスクが現在のＨＣＶ療法での処置に禁忌を示す対象におけるＨＣＶ感染の治療又は予防方法を提供する。本発明は、うつ病などの神経精神事象又はこのようなリスクが、進行中のＨＣＶ療法での治療の中断が必要であることを示す対象におけるＨＣＶ感染の治療又は予防方法も提供する。本発明は、うつ病などの神経精神事象又はこのようなリスクが、進行中のＨＣＶ療法の用量低減が必要であることを示す対象におけるＨＣＶ感染の治療又は予防方法をさらに提供する。
【００５８】
現療法は、インターフェロン若しくはリバビリン、又はその両方、或いはインターフェロン若しくはリバビリンの投与用の薬剤製品の他の何らかの成分に過敏性である対象にも禁忌である。血色素障害（例えば、重症型サラセミア、鎌状赤血球貧血）の対象、及び現療法の血液学的副作用のリスクにある他の対象の場合には、現療法の適応とならない。一般的な血液学的副作用には、骨髄抑制、好中球減少、及び血小板減少が含まれる。さらに、リバビリンは、赤血球への毒性があり、溶血を伴う。したがって、本発明は、インターフェロン若しくはリバビリン、又は両方に過敏性である対象、血色素障害の対象、例えば重症型サラセミア対象及び鎌状赤血球貧血対象、並びに現療法の血液学的副作用のリスクがある他の対象においてＨＣＶ感染を治療又は予防する方法も提供する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、対象は、ＨＣＶ療法を受け、本発明の方法を投与する前にその療法を中断している。別の実施形態では、対象は療法を受け、本発明の方法の投与と共にその療法を受けることを継続している。当業者の判定に従って、本発明の方法を他のＨＣＶ療法と同時投与することができる。有利な実施形態では、他のＨＣＶ療法の用量を低減させて、本発明の方法又は組成物を同時投与することができる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本発明は、インターフェロンでの処置に対して不応性である対象の治療方法を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、インターフェロン、インターフェロンα、ペグ化されたインターフェロンα、インターフェロンにリバビリンを加えたもの、インターフェロンαにリバビリンを加えたもの、及びペグ化されたインターフェロンαにリバビリンを加えたものからなる群から選択された１つ又は複数の作用剤での処置に応答しなかった対象とすることができる。いくつかの実施形態では、対象は、インターフェロン、インターフェロンα、ペグ化されたインターフェロンα、インターフェロンにリバビリンを加えたもの、インターフェロンαにリバビリンを加えたもの、及びペグ化されたインターフェロンαにリバビリンを加えたものからなる群から選択された１つ又は複数の作用剤での処置にほとんど応答しない対象とすることができる。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、現療法が妊婦にも禁忌であるので、妊娠しているか、又は妊娠するかもしれない対象におけるＨＣＶ感染の治療方法を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、対象は、ＨＣＶとＨＩＶに同時感染し、又はそのリスクがある。例えば、米国では、ＨＩＶ対象の３０％は、ＨＣＶに同時感染しており、証拠が示すところによると、ＨＩＶに感染している人は、そのＣ型肝炎感染がはるかに急速な経過をたどる。Maier及びWu、2002, World J Gastroenterol 8:577-57。本発明の方法を使用して、このような対象においてＨＣＶ感染を治療又は予防することができる。これらの対象のＨＣＶをなくすと、末期肝疾患による死亡率を低下させると考えられる。実際には、進行性肝疾患のリスクが、重度エイズ指標免疫不全の対象の場合、そうでない対象の場合より高い。例えば、Lesensら、1999, J Infect Dis 179:1254-1258を参照のこと。有利には、本発明の化合物がＨＩＶ対象のＨＩＶを抑制することを示した。例えば、米国特許第５，９７７，０６７号；第５，９９４，２９９号、第５，９４８，８８４号、及び第６，５８３，２６５号、並びにＰＣＴの国際公開第９９／３２５１２号、国際公開第９９／６７２８０号を参照のこと。その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象におけるＨＩＶ感染及びＨＣＶ感染の治療又は予防方法を提供する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、肝移植の後に、本発明の方法又は組成物を対象に投与する。Ｃ型肝炎は、米国では肝移植の主要原因であり、肝移植を受ける多数の対象は、移植した後もＨＣＶ陽性のままである。本発明は、このような再発性ＨＣＶ対象を本発明の化合物又は組成物で処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、再発性ＨＣＶ感染を予防するのに肝移植の前、その最中、又はその後に対象を治療する方法を提供する。
【００６４】
４．２．１  本発明の化合物
いくつかの実施形態では、本発明は、対象に有効量の本発明の化合物を投与することによって、それを必要とする対象においてＣ型肝炎感染を治療又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする対象におけるＣ型肝炎感染の治療又は予防に有効なシクロスポリン誘導体である。別段の注記のない限り、本明細書では、用語「シクロスポリン」は、当業者に周知の化合物シクロスポリンＡを指す。例えば、Rueggerら、1976, Helv. Chim. Acta. 59:1075-92; Borelら、1977, Immunology 32:1017-25を参照のこと。その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。用語「シクロスポリン誘導体」は、天然、合成、又は半合成であろうと、Ｃ型肝炎感染に対抗する活性を有する任意のシクロスポリン誘導体を指す。
【００６５】
特定の実施形態では、シクロスポリン誘導体は、当業者に周知の通り、シクロスポリンＡと３位、すなわち、Ｎ−メチルグリシン位において異なる。いくつかの実施形態では、シクロスポリン誘導体は３−エーテルシクロスポリンである。別の実施形態では、シクロスポリン誘導体は３−チオエーテルシクロスポリンである。シクロスポリン誘導体は、当業者に周知の他のシクロスポリン改変物をさらに含むことができる。有利な実施形態では、シクロスポリンは、さらに４−γ−ヒドロキシメチルロイシン残基を含む。したがって、いくつかの実施形態では、シクロスポリン誘導体は、３−エーテル、４−γ−ヒドロキシメチルロイシンである。別の実施形態では、シクロスポリン誘導体は、３−チオエーテル、４−γ−ヒドロキシメチルロイシンである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象においてＣ型肝炎感染を治療又は予防する方法であって、対象に治療上又は予防有効量の一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【化３】
2008514732.tif 000005
式（Ｉ）において、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、及びＲ２は、上記に定義する通りである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ａは式（ＩＩａ）によるものである。別の実施形態では、Ａは式（ＩＩｂ）によるものである。好ましい実施形態では、Ａは上記の式（ＩＩａ）の残基である。
好ましい実施形態では、Ｂはエチルである。
【００６８】
好ましくは、Ｒ１は、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、２−モノアルキルアミノエチル、２−モノアルキルアミノプロピル、２−ジアルキルアミノエチル、２−ジアルキルアミノプロピル、２−モノシクロアルキルアミノエチル、２−モノシクロアルキルアミノプロピル、２−ジシクロアルキルアミノエチル、又は２−ジアルキルアミノプロピルである。ただし、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖であり、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含む。
【００６９】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ３基で場合によっては置換されていてもよい、１〜４個の炭素原子（より好ましくは、１又は２個の炭素原子）を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はイソブチルである。他の実施形態では、Ｒ２は２−ヒドロキシイソブチルである。
好ましくは、Ｘは酸素又は硫黄である。いくつかの実施形態では、Ｘは酸素である。別の実施形態では、Ｘは硫黄である。
【００７０】
Ｒ３は、好ましくはヒドロキシ又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、又は１〜６個の炭素原子（より好ましくは、１〜４個の炭素原子）を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表す）。別の好ましい実施形態では、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ５である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｘが硫黄である場合、好ましくはＲ１は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、及びＮ−エチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルからなる群から選択される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｘは硫黄であり、Ｒ２はイソブチルであり、Ｒ１は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、及びＮ−エチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルからなる群から選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｘは硫黄であり、Ｒ２は２−ヒドロキシイソブチルであり、Ｒ１は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、及びＮ−エチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルからなる群から選択される。
【００７４】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ１が、Ｒ３基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；又は２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニルであり、Ｒ３がヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、又はメトキシであるものである。
【００７５】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ、同じでも異なってもよく、水素；１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルであり、或いはＲ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６個の環原子を含む飽和環を形成し、窒素原子以外の環原子が独立に、炭素及び酸素から選択されるものである。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される。
好ましくは、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモ、より好ましくはフルオロ又はクロロである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは酸素であり、Ｒ１は２−メトキシエチルである）、又は医薬として許容し得るその塩も好ましい。
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５又はメトキシで置換されているプロピルである）、又は医薬として許容し得るその塩も好ましい。
【００７８】
本発明の方法で使用するこれらのより好ましい化合物には、下記に列挙するシクロスポリン誘導体、及び医薬として許容し得るその塩がある：
３−メトキシシクロスポリン；
３−エトキシシクロスポリン；
３−プロポキシシクロスポリン；
３−イソプロポキシシクロスポリン；
３−（２−アミノエトキシ）シクロスポリン；
３−（２−Ｎ−メチルアミノエトキシ）シクロスポリン；
３−（２−Ｎ−エチルアミノエトキシ）シクロスポリン；
３−（２−ジメチルアミノエトキシ）シクロスポリン；
３−（２−ジエチルアミノエトキシ）シクロスポリン；
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−メチルアミノエトキシ）シクロスポリン；
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−エチルアミノエトキシ）シクロスポリン；
３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］−シクロスポリン；
３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−シクロスポリン；
３−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］−シクロスポリン；
３−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］−シクロスポリン；
３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］−シクロスポリン；
３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−シクロスポリン；
３−（ｓｅｃ−ブトキシ）シクロスポリン；
３−［２−（１，４−ジヒドロピリド−１−イル）エトキシ）シクロスポリン。
【００７９】
本発明の方法に有用な特に好ましい化合物には、下記が含まれる。
化合物      名称
Ａ        ３−メトキシシクロスポリン
Ｂ        ３−（２−アミノエトキシ）シクロスポリン
Ｃ        ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）シクロスポリン
Ｄ        ３−（イソプロポキシ）シクロスポリン
Ｅ        ３−（２−エチルブトキシ）シクロスポリン
Ｆ        ３−（２，２−ジメチルプロポキシ）シクロスポリン
Ｇ        ３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロスポリン
Ｈ        ３−（３−ヒドロキシプロポキシ）シクロスポリン
Ｉ        ３−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］シクロスポリン
Ｊ        ３−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エトキシ］シクロスポリン
Ｋ        ３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］シクロスポリン
Ｌ        ３−［２−（Ｎ−モルホリン）エトキシ）シクロスポリン
Ｍ        ３−エトキシシクロスポリン
Ｎ        ３−（２−メトキシエチルチオ）−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン
Ｏ        ３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン
Ｐ        ３−エチルチオシクロスポリン
Ｑ        ３−プロペニルチオシクロスポリン
Ｒ        ３−［（２−メトキシ）エチルチオ］シクロスポリン
Ｓ        ３−（メチルチオ）−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン
Ｔ        ３−（メトキシ）−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン
Ｕ        ３−（プロプ−２−エン−１−オキシ）−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン
Ｖ        ３−（イソプロポキシ）−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン
Ｗ        ３−（エトキシ）−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン
Ｘ        ３−［２−（メトキシ）エトキシ］−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン
Ｙ        ３−［３−（メトキシ）プロポキシ］−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン
【００８０】
これ以降、化合物の文字Ａ〜Ｙを使用する。
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、有効量の化合物Ａ〜Ｙからなる群から選択された本発明の化合物、又は医薬として許容し得るその塩を投与することによって、対象においてＣ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法を提供する。
化合物Ｏ、又は医薬として許容し得るその塩は、下記の実施例で記載するように、その高いレベルの活性及びその毒性プロファイルのため特に好ましい。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本発明によるシクロスポリン誘導体（式中、Ｒ１は、１個又は複数のＲ３基で置換されているアルキルであり、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５又は−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は上記に定義する通りである）を、周知の方法で酸付加塩に変換することができる。これらの塩も、本発明の範囲内に入ることが理解される。本発明の例示的な塩及びその調製方法を、下記のセクションに記載する。
【００８２】
本発明の有用な実施形態では、化合物は純度の高い形である。純度は、絶対純度、立体化学的純度、又は両方など、当業者に周知の任意の純度とすることができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は、少なくとも９０％である。本発明の別の実施形態では、化合物の純度は、少なくとも９８％である。本発明の化合物の精製方法を下記に記載する。
【００８３】
４．２．２  本発明の化合物の調製
本発明の化合物を、当業者に自明の任意の方法で調製、単離、又は得ることができる。例示的な調製方法を下記の実施例で詳述する。
さらに、米国特許第５，９７７，０６７号；第５，９９４，２９９号、第５，９４８，８８４号、及び第６，５８３，２６５号、並びにＰＣＴの国際公開第９９／３２５１２号、国際公開第９９／６７２８０号に記載されている方法に従って、３位がチオエーテル又はエーテル基によって置換されているシクロスポリンを調製することができる。これらの参考文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８４】
合成した後、シクロスポリン誘導体を精製するための当業者に自明の任意の技法によって、化合物を精製することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物をクロマトグラフィーで精製する。例えば、本発明の化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して精製することができる。ＨＰＬＣ精製の有用な例は以下の通りである：５−μｍの逆相固定相（オクタデシル−シラン又はオクタ−シラン）を含む１０ｍｍ（ｄ）×５０ｍｍ（ｌ）の寸法のＨＰＬＣカラムを、０．１％のギ酸、５０〜９０％の水、及び５０〜１０％のアセトニトリルを含む移動相で平衡化する。重要なことに、カラムを、少なくとも６５℃に、又は潜在的に８５℃までに加熱する。移動相を１０〜１６ｍＬ／分で流し、６０℃に加熱する。約５〜２５ｍｇのシクロスポリン誘導体を、０．１〜０．８ｍＬの溶媒、好ましくはジメチルスルホキシドでカラムに装填する。移動相の流れを維持し、その組成物を、２０〜６０分間かけて最高９０％又は１００％のアセトニトリルの直線グラジエントで調整する。蒸発光散乱検出及び／又は可変紫外検出を使用して波長設定２０５〜２１５ｎｍにおいて、化合物ピークを検出する。化合物ピークを移動相中に回収し、移動相を真空中で除去する。試料を真空中で十分に乾燥し、ＮＭＲ、ＩＲ、及びＨＰＬＣ−ＭＳで分析して、アイデンティティー及び純度を決定する。
【００８５】
４．２．３．  本発明の化合物の薬剤塩
上記に述べる通り、本発明のシクロスポリン誘導体は、中性の形又は塩の形とすることができる。塩の形は、当業者に周知の任意の塩の形とすることができる。特に有用な塩の形は、ホスファート、シトラート、アセタート、クロリド、メタンスルホナート、又はプロピオナートと配位結合するものである。
【００８６】
本発明の化合物、例えば本発明の化合物が塩基性部分で置換されている場合、酸付加塩を形成することができる。酸付加塩を調製するのに使用することができる酸には、好ましくは遊離塩基と組み合わせた場合、医薬として許容し得る塩、すなわち塩の薬剤用量においてそのアニオンが対象に非毒性である塩を生成するものが含まれる。本発明の範囲内の医薬として許容し得る塩は、下記の酸に由来するものである：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、及び硝酸などの鉱酸；並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−二スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸、及び同様な酸などの有機酸。
【００８７】
対応する酸付加塩には、ヒドロハリド塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−二スルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩などが含まれる。
【００８８】
本発明の別の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は、周知の方法の応用又は適用により遊離塩基と適切な酸との反応によって調製することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、水性若しくは水性アルコール溶液、又は適切な酸を含有する他の適切な溶媒に、遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発させることによって塩を単離することによって、或いは遊離の塩基及び酸を有機溶媒中で反応させ、その場合に塩が直接分離し、又は溶液の濃縮によって得られることによって、調製することができる。
【００８９】
本発明の化合物の酸付加塩、例えば本発明の化合物は、周知の方法の応用又は適用により、塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、その酸付加塩からアルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液又はアンモニア水溶液での処置によって再生することができる。
【００９０】
本発明の化合物、例えば本発明の化合物が酸部分で置換されている場合、塩基付加塩を形成することができる。例えばアルカリ及びアルカリ土類金属塩を含めて、本発明の範囲内の医薬として許容し得る塩は、下記の塩基に由来するものである：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、水酸化バリウム、及びアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなど、脂肪族、脂環式、又は芳香族の有機アミンなどの有機アミン。
【００９１】
本発明の化合物の金属塩、例えば本発明の化合物は、選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩、又は同様な反応性化合物を、水性又は有機溶媒中で遊離酸の形の化合物と接触させることによって得ることができる。使用する水性溶媒は、水とすることができ、或いは水と有機溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールなどのアルコール、アセトンなどのケトン、テトラヒドロフランなどの脂肪族エーテル、又は酢酸エチルなどのエステルとの混合物とすることができる。通常は、このような反応を周囲温度で実施するが、望むなら加熱して実施することができる。
【００９２】
本発明の化合物のアミン塩、例えば本発明の化合物は、アミンを、水性又は有機溶媒中で遊離酸の形の化合物と接触させることによって得ることができる。適切な水性溶媒には、水、及び水とメタノールやエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトニトリルなどのニトリル、又はアセトンなどのケトンとの混合物が含まれる。アミノ酸塩を同様に調製することができる。
本発明の化合物の塩基付加塩、例えば本発明の化合物は、周知の方法の応用又は適用により塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、その塩基付加塩から酸、例えば塩酸での処置により再生することができる。
【００９３】
４．２．４  医薬組成物及び投与方法
本発明の方法で使用するシクロスポリン誘導体は、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物を、適切な場合には塩の形で、単独、或いは希釈剤又はアジュバントなど、１つ若しくは複数の相溶性で医薬として許容し得る担体との、又は別の抗ＨＣＶ剤との組合せの形態で含有する医薬組成物を使用して提供されることが好ましい。診療では、本発明のシクロスポリン誘導体を、任意の通常の経路、具体的には経口、非経口、直腸、又は吸入（例えば、エアゾールの形）で投与することができる。本発明のシクロスポリン誘導体は、経口投与することが好ましい。
【００９４】
経口投与用の固体組成物として、錠剤、丸剤、硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、又は顆粒剤を使用することができる。これらの組成物では、本発明による活性製品をスクロース、ラクトース、又はデンプンなど、１つ又は複数の不活性希釈剤又はアジュバントと混合する。
これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、又は制御放出のためのコーティングを含むことができる。
【００９５】
経口投与用の液体組成物として、水や流動パラフィンなどの不活性な希釈剤を含有する医薬として許容し得る液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を使用することができる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤、甘味、又は矯味製品も含むことができる。
【００９６】
非経口投与用の組成物は、乳剤又は無菌溶液とすることができる。溶媒又はビヒクルとして、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、具体的にはオリーブ油、又は注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを使用することができる。これらの組成物は、アジュバント、具体的には湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、及び安定化剤も含有することができる。滅菌は、いくつかの方式、例えば細菌フィルターを使用して、放射線又は加熱によって実施することができる。これらは、無菌の固体組成物の形で調製することもでき、使用時に無菌水又は他の何らかの注射可能な無菌の媒体で溶解することができる。
【００９７】
直腸投与用の組成物は、活性成分に加えて、カカオ脂、半合成グリセリド、又はポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有する坐剤又は直腸カプセル剤である。
組成物は、エアゾール剤とすることもできる。液体エアゾール剤の形で使用する場合、組成物は、安定な無菌溶液又は固体組成物とすることができ、使用時に非発熱性の無菌水、生理食塩水又は他の何らかの医薬として許容し得るビヒクルで溶解する。直接吸入することを意図したドライエアゾール剤の形で使用する場合、活性成分を微細化し、水溶性の固体希釈剤又はビヒクル、例えばデキストラン、マンニトール、若しくはラクトースと組み合わせる。
【００９８】
好ましい一実施形態では、本発明の組成物は、医薬組成物又は単回投与剤形である。本発明の医薬組成物及び単回投与剤形は、予防上又は治療有効量の１つ又は複数の予防剤又は治療剤（例えば、本発明の化合物、又は他の予防剤若しくは治療剤）、及び通常は１つ又は複数の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む。特有の実施形態及びこの文脈では、用語「医薬として許容し得る」は、動物、さらに具体的にはヒトにおいて使用するために、連邦又は州政府の規制官庁によって承認され、或いは米国薬局方又は他の一般に認められている薬局方に列挙されていることを意味している。用語「担体」は、治療薬と共に投与する希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントのアジュバント（完全及び不完全））、賦形剤、又はビヒクルを指す。このような薬剤担体は、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など、石油、動物、植物、又は合成由来のものを含めて、水及び油などの無菌の液体とすることができる。医薬組成物を静脈内投与する場合、水は好ましい担体である。生理食塩水溶液、並びにデキストロース及びグリセロール水溶液を、液体担体、具体的には注射可能な溶剤として使用することもできる。適切な薬剤担体の例は、E. W. Martinの「レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」に記載されている。
【００９９】
典型的な医薬組成物及び剤形は、１つ又は複数の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、調剤技術分野の技術者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉（ｆｌｏｕｒ）、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、ドライスキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組込みに適しているかどうかは、当技術分野で周知の様々な要因に依存する。この要因には、剤形が対象に投与される方式、及び剤形の特異的活性材料が含まれるが、これらに限定されない。組成物又は単回投与剤形は、望むなら少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
【０１００】
本発明のラクトース不含組成物は、当技術分野で周知であり、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列挙されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成物は、薬剤として相溶でき、医薬として許容し得る量の活性材料、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を含む。例示的なラクトース不含剤形は、活性材料、微結晶セルロース、プレアルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１０１】
本発明は、水が一部の化合物の崩壊を促進する恐れがあるので、活性材料を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、水の添加（例えば、５％）が、経時的な製剤の貯蔵寿命又は安定性などの諸特性を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として、薬剤技術分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen、「薬物安定性：原理＆慣例（Drug Stability: Principles & Practice）」、第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379 80を参照のこと。実際には、水と熱が一部の化合物の分解を促進する。したがって、一般的に製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用中に水分及び／又は湿気に遭遇するので、水が製剤に及ぼす影響は、極めて重大となる可能性がある。
【０１０２】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水材料又は低水分含有材料、及び低水分又は低湿度の条件を用いて調製することができる。ラクトースと、第一級又は第二級アミンを含む少なくとも１つの活性材料とを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包蔵、及び／又は貯蔵中に、水分及び／又は湿気との実質的な接触が予想される場合、無水であることが好ましい。
【０１０３】
無水医薬組成物を、その無水性が維持されるように調製し貯蔵すべきである。したがって、無水組成物は、適切な処方キットに含むことができるように水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装することが好ましい。適切な包装の例としては、密封箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、及びストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明は、活性材料の分解速度を下げる１つ又は複数の化合物を含む医薬組成物及び剤形をさらに含む。本明細書では「安定剤」と呼ばれるこのような化合物には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
医薬組成物及び単回投与剤形は、溶剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤などの形をとることができる。経口製剤には、薬剤グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的担体が含まれ得る。対象に適切に投与するための形を提供するために、このような組成物及び剤形は、予防上又は治療有効量の予防剤又は治療剤を好ましくは精製した形で、適切な量の担体と共に含有する。製剤は投与モードに適するべきである。好ましい実施形態では、医薬組成物又は単回投与剤形は、無菌で、対象、好ましくは動物対象、より好ましくは哺乳類の対象、最も好ましくはヒト対象に投与するための適切な形である。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合できるように調剤される。投与経路の例としては、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮下、経口、口腔内、舌下、吸入、鼻腔内、経皮、局所、経粘膜、腫瘍内、滑膜内、及び直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。特有の実施形態では、ルーチンの手順に従って、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、又は局所投与に適合している医薬組成物として、組成物を調剤する。一実施形態では、ルーチンの手順に従って、ヒトへの皮下投与用に医薬組成物を調剤する。通常は、静脈内投与用の組成物は、無菌の等張緩衝水溶液である。必要な場合には、組成物は、可溶化剤、及びリグノカムネなど注射部位における痛みを軽減するための局所麻酔薬も含むことができる。
【０１０７】
剤形の例としては、錠剤；カプレット剤；軟質弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ；分散剤；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布剤）；ペースト剤；散剤；包帯剤；クリーム；貼付剤；液剤；貼付剤；エアゾール剤（例えば、スプレー式点鼻薬又は吸入剤）；ゲル；懸濁剤（例えば、水性若しくは非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤）、液剤、及びエリキシル剤を含めて、対象への経口又は粘膜投与に適した液体剤形；対象への非経口投与に適した液体剤形；並びに対象への非経口投与に適した液体剤形をもたらすように再構成ことができる無菌の固体（例えば、結晶質又は非晶質の固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明の剤形の組成物、形状、及びタイプは、通常はその使用に応じて異なる。例えば、ウイルス感染の初期治療で使用する剤形では、含まれている活性材料のうちの１つ又は複数を、同じ感染の維持治療で使用される剤形より多量に含有することができる。同様に、非経口剤形では、含まれている活性材料の１つ又は複数を、同じ疾患又は障害を治療するために使用される経口剤形より少量含有することができる。本発明によって包含される特有の剤形が互いに異なる上記及びその他の方式は、当業者に容易に明らかであろう。例えば、「レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、第18版、 Mack Publishing, ペンシルバニア州Easton(1990）を参照のこと。
【０１０９】
一般に、本発明の組成物の材料を別々に供給し、或いは単位投与剤形で例えば活性剤の量を指示するアンプル又はサシェットなどの密封容器中の凍結乾燥散剤又は水不含濃縮物として一緒に混合する。組成物を注入投与しなければならない場合、無菌の薬剤グレードの水又は生理食塩水が入っている注入ボトルを用いて分注することができる。組成物を注射投与する場合、投与する前に材料を混合することができるように、注射用の無菌水又は生理食塩水を含むアンプルを提供することができる。
【０１１０】
本発明の典型的な剤形は、本発明の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは水和物を約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の範囲内で含み、午前中に１日１回の単回投与として与えられるが、好ましくは１日を通して分割投与として与えられ、食物と共に服用される。本発明の特定の剤形は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、１００、２００、２５０、５００、又は１０００ｍｇの活性シクロスポリンを有する。
【０１１１】
４．２．４．１  経口剤形
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤（例えば、フレーバー付きのシロップ剤）などであるがこれらに限定されない個別の剤形として与えることができる。このような剤形は、所定量の活性材料を含有し、当業者に周知の調剤方法で調製することができる。一般には、「レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、第18版、 Mack Publishing, ペンシルバニア州Easton(1990)を参照のこと。
好ましい実施形態では、経口剤形は固体であり、上記のセクションで詳述するように、無水条件下で無水材料を用いて調製する。しかし、本発明の範囲は、無水の固体経口剤形を超えて拡大する。したがって、別の形を本明細書に記載する。
【０１１２】
よく混じった混合物中の活性材料を、通常の薬剤コンパウンディング技法に従って少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって、本発明の典型的な経口剤形を調製する。賦形剤は、投与に望まれた調製の形に応じて広範囲の形をとることができる。例えば、経口液体又はエアゾール剤形での使用に適した賦形剤には、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味剤、防腐剤、及び着色剤が含まれるが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤）での使用に適した賦形剤の例としては、デンプン、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるので、最も有利な経口投与単位形態を表し、この場合、固体賦形剤を使用する。望むなら、錠剤を標準的な水性又は非水性技法で被覆することができる。このような剤形は、調剤方法のいずれかによって調製することができる。一般に、活性材料を液体担体、微細化固体担体、又は両方と均一にかつ緊密に混和し、次いで必要なら、生成物を所望のプレゼンテーションに造形することによって、医薬組成物及び剤形を調製する。
【０１１４】
例えば、圧縮又は成形によって、錠剤を調製することができる。圧縮錠は、粉末又は顆粒など、易流動性の形の活性材料を、賦形剤と場合によっては混合して適切な機械で圧縮することによって調製することができる。不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械で成形することによって、成形錠剤を作製することができる。
【０１１５】
本発明の経口剤形で使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形での使用に適した結合剤には、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、又は他のデンプン、ゼラチン；アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギナート、トラガカント粉末、グアーゴムなど、天然及び合成のゴム；セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プレアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、並びにその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本明細書で開示されている医薬組成物及び剤形での使用に適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末化セルロース、デクストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、プレアルファ化デンプン、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、通常は医薬組成物又は剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【０１１７】
適切な形の微結晶セルロースには、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０１、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ  ５８１、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０５（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, ペンシルバニア州Marcus Hookから入手可能）、及びその混合物として販売されている材料が含まれるが、これらに限定されない。特有の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ  ５８１として販売されている微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭが含まれる。
【０１１８】
崩壊剤を本発明の組成物で使用して、水性環境に曝露されたとき崩壊する錠剤を提供する。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵中に崩壊する恐れがあり、少なすぎる場合は、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しない恐れがある。したがって、活性材料の放出を不利益に変更する程多すぎることも少なすぎることもない十分な量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成すべきである。崩壊剤の使用量は、製剤のタイプに基づいて変わり、当業者に容易に識別可能である。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、具体的には約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１１９】
本発明の医薬組成物及び剤形で使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、プレアルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本発明の医薬組成物及び剤形で使用できる滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤には、例えばサイロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、米国メリーランド州BaltimoreのW.R.Grace Co.によって製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（米国テキサス州PlanoのDegussa Co.によって市販）、ＣＡＢ  Ｏ  ＳＩＬ（米国マサチューセッツ州ボストンのCabot Co.によって販売されている発熱性二酸化ケイ素製品）、及びそれらの混合物が含まれる。滑沢剤を使用するにしても、通常は滑沢剤が組み込まれる医薬組成物又は剤形の約１重量パーセント未満の量でしか使用しない。
【０１２１】
４．２．５  遅延放出剤形
本発明の化合物などの活性材料は、当業者に周知の制御放出手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、参照によりそれぞれ本明細書に組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；並びに第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、及び第５，７３３，５６６号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。このような剤形を使用して、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はその組合せを使用する１つ又は複数の活性材料の緩徐放出又は制御放出をもたらし、様々な比率の所望の放出プロファイルをもたらすことができる。本明細書に記載するものを含めて、当業者に周知の適切な制御放出製剤を、本発明の活性材料と共に使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御放出に適応する錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、及びカプレット剤などであるが、これらに限定されない、経口投与に適した単回投与剤形を包含する。
【０１２２】
制御放出薬剤製品はすべて、制御放出薬剤生成物はすべて、その非制御対応物によって実現されるものより薬物療法を改善させるという共通の目的を有している。理想的には、最適に設計された制御放出製剤の医療における使用は、最低限の薬物物質を使用して最少量の時間で病態を治癒又は制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点には、薬物活性の拡張、投与頻度の低減、及び対象の服薬遵守の向上が含まれる。さらに、制御放出製剤を使用して、作用の発現時間、又は薬物血中レベルなど他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって副（例えば、有害）作用の出現に影響を及ぼすことができる。
【０１２３】
制御放出製剤の多くは、最初に所望の治療効果を即座に生じるある一定量の薬物（活性材料）を放出し、別の量の薬物を徐々にかつ連続的に放出して、このレベルの治療又は予防効果を長期にわたって維持するように設計されている。身体における薬物のレベルをこの一定レベルに維持するためには、薬物を、代謝され身体から排出される量の薬物に置換する速度で剤形から放出しなければならない。活性材料の制御放出を、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理的状態、又は化合物に限定されないがこれらを含めて様々な条件によって刺激することができる。
【０１２４】
４．２．６  非経口剤形
固体の無水経口剤形が好ましいが、本発明は非経口剤形も提供する。非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含めて）、筋肉内、及び動脈内が含まれるが、これらに限定されない様々な経路で対象に投与することができる。これらの投与は、通常は汚染物質に対する対象の自然の防御を迂回するので、非経口剤形は、無菌であるか、又は対象に投与する前に滅菌できることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用に準備された液剤、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁するように準備された乾燥製品、注射用に準備された懸濁剤、及び乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の非経口剤形を提供するために使用することができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、米国薬局方注射用水；塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、デキストロース注射剤、デキストロースと塩化ナトリウム注射剤、及び乳酸リンゲル注射剤などであるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどであるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどであるがこれらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示する活性材料のうちの１つ又は複数の溶解性を高める化合物を、本発明の非経口剤形に組み込むこともできる。
【０１２６】
４．２．７  経皮、局所、及び経粘膜剤形
固体の無水経口剤形が好ましいが、本発明は経皮、局所、及び経粘膜剤形も提供する。本発明の経皮、局所、及び経粘膜剤形としては、眼液剤、スプレー、エアゾール剤、クリーム、ローション剤、軟膏、ゲル、液剤、乳剤、懸濁剤、又は当業者に周知の他の形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、第16版及び第18版, Mack Publishing, ペンシルバニア州Easton(1980 & 1990);及び「薬剤剤形へのイントロダクション（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」、第４版, Lea & Febiger, Philadelphia(1985)を参照のこと。口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形は、洗口剤又は口腔ゲルとして調剤することができる。さらに、経皮剤形には、「レザバータイプ」又は「マトリックスタイプ」の貼付剤が含まれる。これらは、皮膚に貼って、特定の期間着用して、所望量の活性材料の浸透を可能にすることができる。
【０１２７】
本発明に包含される経皮、局所、及び経粘膜剤形を提供するために使用することができる適切な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及び他の材料は、薬剤技術分野の技術者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形を適用する特定の組織に依存する。その点を考慮に入れると、典型的な賦形剤には、ローション剤、チンキ剤、クリーム、乳剤、ゲル、又は軟膏を形成するために水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン  １，３  ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。これらは、非毒性であり、医薬として許容し得るものである。望むなら、保湿剤又は保水剤を、医薬組成物及び剤形に添加することもできる。このような追加の材料の例は、当技術分野で周知である。例えば、「レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、第16版及び第18版, Mack Publishing, ペンシルバニア州Easton(1980 & 1990)を参照のこと。
【０１２８】
処置対象の特有の組織に応じて、本発明の活性材料での処置の前、それと共に、又はその後に追加の成分を使用することができる。例えば、浸透増強剤を使用して、活性材料を組織に送達するのを助けることができる。適切な浸透増強剤には、アセトン；エタノール、オレイルアルコール、及びテトラヒドロフリルアルコールなどの様々なアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；並びにＴｗｅｅｎ  ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ  ６０（ソルビタンモノステアレート）などの様々な水溶性又は不溶性糖エステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
医薬組成物若しくは剤形、又は医薬組成物若しくは剤形が適用される組織のｐＨを、１つ又は複数の活性材料の送達が改善されるように調整することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は緊張度を、送達が改善されるように調整することができる。ステアラートなどの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、１つ又は複数の活性材料の親水性又は親油性を、送達が改善するように有利に変更することもできる。この点に関しては、ステアラートは、製剤用の脂質ビヒクル、乳化剤、又は界面活性剤、及び送達改善剤又は浸透増強剤として働くことができる。活性材料の様々な塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られた組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１３０】
４．２．８  用量及び単位投与剤形
ヒトの治療では、予防的又は治療的処置に従って、かつ治療対象の対象に特異的な年齢、体重、感染の段階、及び他の要因に従って、医師が最も適切であると考えられる薬量を決定する。一般に、用量は、約１〜約１０００ｍｇ／日／成人、又は約５〜約２５０ｍｇ／日、又は約１０〜５０ｍｇ／日／成人である。いくつかの実施形態では、投与量は、約５〜約４００ｍｇ／日、より好ましくは２５〜２００ｍｇ／日／成人である。約５０〜約５００ｍｇ／日の用量も好ましい。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象に、Ｃ型肝炎ウイルスに対して治療係数が高い本発明の化合物、又は医薬として許容し得るその塩の有効量を投与することによって、対象においてＣ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法を提供する。治療係数は、下記の実施例で記載する方法など、当業者に周知の任意の方法に従って測定することができる。いくつかの実施形態では、治療係数は、化合物が毒性となる濃度とＣ型肝炎ウイルスに対して有効である濃度の比である。細胞毒性（例えば、ＩＣ５０又はＩＣ９０）及び致死用量（例えば、ＬＤ５０又はＬＤ９０）を含めて、毒性は当業者に周知の任意の技法で測定することができる。同様に、有効濃度（例えば、ＥＣ５０又はＥＣ９０）及び有効用量（例えば、ＥＤ５０又はＥＤ９０）を含めて、有効濃度は、当業者に周知の任意の技法で測定することができる。好ましくは、同様な測定値を比（例えば、ＩＣ５０／ＥＣ５０、ＩＣ９０／ＥＣ９０、ＬＤ５０／ＥＤ５０、又はＬＤ９０／ＥＤ９０）で比較する。いくつかの実施形態では、治療係数は、２．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１２５．０、１５０．０以上の高いものとすることができる。
【０１３２】
障害、又は１つ若しくは複数のその症状の予防、治療、管理、又は改善に有効となる本発明の化合物又は組成物の量は、疾患又は病態の性質及び重症度、並びに活性材料を投与する経路によって異なる。投与頻度及び投与量も、実施される特定の療法（例えば、治療剤又は予防剤）、障害、疾患、又は病態の重症度、投与経路、並びに対象の年齢、体重、応答、及び既往歴に応じて各対象に特異的な要因に従って、異なる。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系に由来する用量反応曲線から推定することができる。
【０１３３】
組成物の例示的な用量には、対象又は検体の重量の１キログラム当たり活性化合物の量（ミリグラム又はマイクログラム）（例えば、約１０マイクログラム／キログラム〜約５０ミリグラム／キログラム、約１００マイクログラム／キログラム〜約２５ミリグラム／キログラム、又は約１００マイクログラム／キログラム〜約１０ミリグラム／キログラム）が含まれる。本発明の組成物の場合、対象に投与される用量は、通常は対象の体重１ｋｇ当たり、活性化合物の重量に基づいて０．１４０ｍｇ〜３ｍｇである。好ましくは、対象に投与される用量は、対象の体重１ｋｇ当たり０．２０ｍｇ〜２．００ｍｇ、又は０．３０ｍｇ〜１．５０ｍｇである。
【０１３４】
一般に、本明細書に記載する病態用の本発明の組成物の推奨１日用量範囲は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の範囲内であり、１日１回の単回投与又は１日を通して分割投与で投与される。一実施形態では、１日用量を均等分割した投与量で１日２回投与する。１日用量は、具体的には約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ／日、より具体的には約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日、さらにより具体的には約２５〜約１００ｍｇ／日であるべきである。当業者に自明であるように、場合によっては、本明細書に開示する範囲外の投与量の活性材料を使用することが必要な場合がある。さらに、臨床医又は治療医は、対象の応答に関連して、療法の中断、調整、又は終結の方法と時期を見分けられることに留意されたい。
【０１３５】
当業者に容易に理解されるように、様々な治療有効量が、様々な疾患及び病態に適用可能であり得る。同様に、このような障害を予防、管理、治療、又は改善するのに十分であるが、本発明の組成物に付随する有害作用を引き起こすには不十分であり、又はそれを低減するには十分な量も、上記の投与量及び投与回数スケジュールに包含される。さらに、対象に反復投与量の本発明の組成物を多回投与する場合、投与量はすべて同じである必要はない。例えば、対象に投与する投与量は、組成物の予防又は治療の効果を改善するために増やすことができ、或いは特定の対象が経験している１つ又は複数の副作用を低減させるために減らすことができる。
【０１３６】
特定の実施形態では、対象において障害、又は１つ若しくは複数のその症状を予防、治療、管理、又は改善するために投与される本発明の組成物又は本発明の組成物の、活性化合物の重量に基づく投与量は、対象の体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、又は１５ｍｇ以上である。別の実施形態では、対象において障害、又は１つ若しくは複数のその症状を予防、治療、管理、又は改善するために投与される本発明の組成物又は本発明の組成物の投与量は、単位用量が０．１ｍｇ〜２００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜７．５ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇ、０．２５〜１５ｍｇ、０．２５〜１２ｍｇ、０．２５〜１０ｍｇ、０．２５ｍｇ〜７．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜２．５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１２ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜７．５ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、又は１ｍｇ〜２．５ｍｇである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又は組成物の１つ又は複数の負荷用量、続いて１つ又は複数の維持用量を用いて、治療又は予防を開始することができる。このような実施形態では、負荷用量は、例えば１日〜５週間、約６０〜約４００ｍｇ／日、又は約１００〜約２００ｍｇ／日とすることができる。負荷用量の後に、１つ又は複数の維持用量が続き得る。維持用量はそれぞれ独立に、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ／日、より具体的には約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日、さらにより具体的には約２５〜約８０ｍｇ／日とすることができる。維持用量を、好ましくは日毎に投与し、単回投与、又は分割投与として投与することができる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又は組成物の用量を投与して、対象の血液又は血清中で活性材料の定常状態濃度を実現することができる。定常状態濃度を、当業者が利用可能な技法に従った測定により決定することができ、或いは身長、体重、及び年齢など、対象の物理的諸特性に基づくことができる。いくつかの実施形態では、対象の血液又は血清中で約３００〜約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４００〜約１６００ｎｇ／ｍＬ、又は約６００〜約１２００ｎｇ／ｍＬの定常状態濃度が実現されるのに十分な量の本発明の化合物又は組成物を投与する。血液又は血清中の定常状態濃度の約１２００〜約８０００ｎｇ／ｍＬ、又は約２０００〜約４０００ｎｇ／ｍＬが１日〜５日間実現されるように、負荷用量を投与することができる。対象の血液又は血清中で約３００〜約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４００〜約１６００ｎｇ／ｍＬ、又は約６００〜約１２００ｎｇ／ｍＬの定常状態濃度が実現されるように、維持用量を投与することができる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本発明の同じ組成物の投与を反復することができ、投与間隔は少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、又は６か月とすることができる。他の実施形態では、同じ予防剤又は治療剤の投与を反復することができ、投与間隔は少なくとも少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、又は６か月とすることができる。
【０１４０】
いくつかの態様では、本発明は、本発明の化合物、又は医薬として許容し得るその塩を投与に適した形で含む単位投与量を提供する。このような形を先に詳述する。いくつかの実施形態では、単位投与量は、１〜１０００ｍｇ、５〜２５０ｍｇ、又は１０〜５０ｍｇの活性材料を含む。特定の実施形態では、単位投与量は、約１、５、１０、２５、５０、１００、１２５、２５０、５００、又は１０００ｍｇの活性材料を含む。このような単位投与量は、当業者に知られている技法に従って調製することができる。
【０１４１】
４．３  キット
本発明は、ＨＣＶ感染の治療又は予防方法に使用するためのキットも提供する。キットは、本発明の薬剤化合物又は組成物、及び細菌感染治療又は予防するための使用に関する情報を医療提供者に提供する説明書を含むことができる。説明書は、印刷された形、又はフロッピーディスク、ＣＤ、若しくはＤＶＤなどの電子媒体の形、又はこのような説明書が得られるウェブサイトアドレスの形で提供され得る。単位用量の本発明の化合物又は組成物は、対象に投与された場合に治療上又は予防上有効な血漿中レベルの化合物又は組成物を対象において少なくとも１日維持することができるような投与量を含むことができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、無菌の水性医薬組成物又は乾燥粉末（例えば、凍結乾燥）組成物として含まれ得る。一実施形態では、化合物が式（Ｉ）によるものである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、適切なパッケージングが提供される。本明細書では、「パッケージング」は慣例的に系で使用され、対象への投与に適した本発明の化合物又は組成物を固定された限度内に保持することができる固体マトリックス又は材料を指す。このような材料には、ガラス及びプラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリカルボナート）ビン、バイアル、紙、プラスチック、並びにプラスチック箔積層エンベロープなどが含まれる。電子線滅菌技法を使用する場合、パッケージングは、内容物の滅菌が可能になるように十分に低密度であるべきである。
本発明のキットは、本発明の化合物又は組成物に加えて、上記の方法で記載されるように化合物又は組成物と共に使用するための他の化合物又は組成物も含むことができる。
【０１４３】
下記の実施例は、本発明で使用される代表的シクロスポリン誘導体の合成を例示し、下記の参考例は、その調製における中間体の合成を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものでもなく、そのように解釈されるべきものでもない。具体的に本明細書に記載されている以外の別の方法で本発明を実施できることは明白であろう。本発明の多数の修正及び変形が本明細書の教示を考えると可能であり、したがって本発明の範囲内に入る。
【実施例】
【０１４４】
（５．実施例）
５．１  実施例１：  ３−メトキシシクロスポリン
３−（メルカプトベンズチアゾル−２−イルチオ）シクロスポリン（０．４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン及び乾燥メタノールの溶液を、５０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、飽和重炭酸ナトリウム、エーテル、及び水を添加した。層を分液し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ジクロロメタン及び酢酸エチルのミックスで溶離してシリカゲルクロマトグラフィーを繰り返すことによって、１２０ｍｇの３−メトキシシクロスポリン（化合物Ａ）を得た。
【０１４５】
重クロロホルム中でのこの化合物のＮＭＲシグナルは、５．８３ｐｐｍ（サルコシン  Ｈ）、３．４９ｐｐｍ（メトキシ  ＣＨ３）、８３．５ｐｐｍ（サルコシン  Ｃ）、及び５８．７ｐｐｍ（メトキシ  ＣＨ３）である。
【０１４６】
５．２  実施例２:  ３−（２−アミノエトキシ）シクロスポリン
３−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノエトキシ）シクロスポリン（０．５２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）溶液に、ピペリジン（４ｍｌ）を添加した。混合物を、窒素中で１．２５時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）で希釈した。有機相を、水（２０ｍｌ）、ブライン（２回×１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた材料を、メタノール／酢酸エチルから１００％メタノールへのグラジエントで溶離してシリカゲルクロマトグラフィーを繰り返すことによって精製し、白色ガムの３−（２−アミノエトキシ）シクロスポリン（化合物Ｂ）（１３０ｍｇ）を得た。重クロロホルム中でのこの化合物のＮＭＲシグナルは、５．９５ｐｐｍ（サルコシン  Ｈ）である。
【０１４７】
塩形成
化合物Ｂ（１３０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、メタンスルホン酸溶液（０．１Ｍジクロロメタン溶液１ｍｌ）で処理した。撹拌を１０分間継続した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉末にして、白色固体（１２０ｍｇ）を得た。
【０１４８】
５．３  実施例３：  ３−（２−ジメチルアミノエトキシ）シクロスポリン
３−（２−アミノエトキシ）シクロスポリン（０．３７５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ホルマリン（０．８ｍｍｏｌ）、及びギ酸（１．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液を、８０℃で５時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、メタノール／ジクロロメタンから１００％メタノールへのグラジエントで溶離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを繰り返すことによって精製して、３−（２−ジメチルアミノエトキシ）シクロスポリン（化合物Ｃ、２３０ｍｇ）を得た。
重クロロホルム中でのこの化合物のＮＭＲシグナルは、６．０１ｐｐｍ（サルコシン  Ｈ）及び８２．６ｐｐｍ（サルコシン  Ｃ）である。
【０１４９】
塩形成
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びメタノール中化合物Ｃ（１９４ｍｇ）の溶液に、塩酸の溶液（２．０Ｍエーテル溶液２ｍｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルで粉末にして、淡黄色固体（１５４ｍｇ）を得た。
【０１５０】
５．４  実施例４：３−メトキシ−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）−シクロスポリン
３−メトキシ−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）−シクロスポリン
１，４−ジ−アセチル−３−メトキシ−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）−シクロスポリン（２７５ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、メタノール（０．１２ｍＬ）中２５重量％ナトリウムメトキシドを添加し、得られた混合物を、窒素中、室温で２４時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去した後、分取液体クロマトグラフィーを使用して、残渣を精製して、表題化合物（化合物Ｔ）３３ｍｇを得た。
【０１５１】
重クロロホルム中でのこの化合物のＮＭＲシグナルは、（ｐｐｍ）で５．８０（一重線、サルコシン  Ｈ）、並びに７．１４、７．３９、７．６９、及び７．９６（二重線ＮＨシグナル４本）である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ６３Ｈ１１３Ｎ１１Ｏ１４：１２４７、実測値１２４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
５．５  実施例５〜１３：３−エーテルシクロスポリン
上記の式（Ｉ）の下記の化合物（式中、Ａは上記の式（ＩＩａ）の残基であり、Ｂはエチルであり、Ｘは酸素であり、Ｒ２はイソブチルである）も、各生成物について指定した実施例又は参考例で記載されている方式で同様に進めることによって調製した。
【表１】
2008514732.tif 000006
【０１５３】
５．６  実施例１４：３−（２−メトキシエチルチオ）−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン
窒素中、液体アンモニア（３０ｍＬ）をフラスコに凝縮した。ナトリウムアミド（１．０ｇ）、続いて４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）−シクロスポリン（１．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を−３５℃で９０分間撹拌した。２−メトキシエチルジスルフィド（５．９ｇ）を添加した。撹拌を−３５℃でさらに２時間継続する。固体の塩化アンモニウム（１．５ｇ）を添加し、混合物を−３３℃で１０分間撹拌した。室温にまで温めた後、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、残渣をまず酢酸エチル／ヘプタン、次いでメタノール／酢酸エチルで溶離して精製して、３−（２−メトキシエチルチオ）−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン（化合物Ｎ）５００ｍｇを得た。重クロロホルム中でのこの化合物のＮＭＲシグナルは、（ｐｐｍ）で５．９７（一重線、サルコシン  Ｈ）、並びに７．１４、７．４７、７．６２、及び７．９２（二重線ＮＨシグナル４本）である。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：計算値Ｃ６５Ｈ１１７Ｎ１１Ｏ１４Ｓ：１３０７、実測値１３０８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
５．７  実施例１５〜１９：３−チオエーテルシクロスポリン
上記の式（Ｉ）の下記の化合物（式中、Ａは上記の式（ＩＩａ）の残基であり、Ｂはエチルであり、Ｘは硫黄である）も、各生成物について指定した実施例又は参考例で記載されている方式で同様に進めることによって調製した。
【表２】
2008514732.tif 000007
【０１５５】
５．８  参考例１：  ３−（メルカプトベンズチアゾル−２−イルチオ）シクロスポリン
不活性雰囲気中、−７０℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液に、シクロスポリンＡ（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下し、撹拌を−７０℃で１時間継続し、この後、固体のビス−ベンゾチアゾールジスルフィド（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１回で添加した。得られた懸濁液を放置して室温にまで温め、１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で処理し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた茶色のゴム（３．３ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して精製して、ベージュ色固体の３−（メルカプトベンズチアゾル−２−イルチオ）シクロスポリン（０．３３ｇ）を得た。重クロロホルム中でのこの化合物のＮＭＲシグナルは、６．９８ｐｐｍ（サルコシン  Ｈ）である。
【０１５６】
５．９  参考例２：  ３−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノエトキシ）−シクロスポリン
３−（メルカプトベンズチアゾル−２−イルチオ）シクロスポリン（０．７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液に、カンファースルホン酸（０．１７５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を５０℃で４．５時間加熱した。反応ミックスを室温まで放冷し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈した。溶液を飽和硫酸ナトリウム（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残渣を酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離して精製し、ガムとして３−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノエトキシ）シクロスポリン（０．５２ｇ）を得た。重クロロホルム中でのこの化合物のＮＭＲシグナルは、５．９ｐｐｍ（サルコシン  Ｈ）である。
【０１５７】
５．１０  参考例：（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
６℃で、エタノールアミン（０．４９ｇ、８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン、水、及び重炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した中に、クロロギ酸９−フルオレニルメチル（２．２７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を１回で添加し、撹拌を１時間継続し、混合物を放置して室温にまで温めた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンで再結晶して、白色固体の（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．２ｇ）を得た。
【０１５８】
５．１１  参考例４：１，４−ジ−アセチル−３−メトキシ−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）−シクロスポリン
１，３，４−トリ−アセチル−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）−シクロスポリン（２９５ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、カンファースルホン酸（５５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、窒素中５０℃で５時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去した後、表題化合物２７５ｍｇを得、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０１５９】
重クロロホルム中でのこの化合物のＮＭＲシグナルは、（ｐｐｍ）で１．９２（一重線、ＯＡｃ）、２．００（一重線、ＯＡｃ）、５．７１ｐｐｍ（一重線、サルコシン  Ｈ）、並びに７．３３、７．４３、８．０３、及び８．５１（二重線ＮＨシグナル４本）である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ６３Ｈ１１３Ｎ１１Ｏ１４：１３３１、実測値１３３２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
５．１２  参考例５：  １，３，４−トリ−アセチル−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）−シクロスポリン
１，４−ジ−アセチル−３−フェニルチオ−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）−シクロスポリン（３８９ｍｇ）の氷酢酸（８ｍＬ）の溶液に、酢酸水銀（３８９ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、窒素中５０℃で３時間撹拌した。酢酸を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、残渣をまず酢酸エチル／ヘプタン（３０：７０）、次いでメタノール／酢酸エチル（０．２／１００）で溶離して精製して、表題化合物２８０ｍｇを得た。
【０１６１】
５．１３  参考例６：  １，４−ジ−アセチル−３−フェニルチオ−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）−シクロスポリン
３−フェニルチオ−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）−シクロスポリン（５５０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３１０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）、及び無水酢酸（０．１６ｍＬ）をこの順序で添加し、得られた混合物を、窒素中、室温で６０時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去し、真空乾燥した後、表題化合物３８９ｍｇが得られた。
【０１６２】
重クロロホルム中でのこの化合物のＮＭＲシグナルは、（ｐｐｍ）で２．００（３Ｈ、一重線、ＯＡｃ）、２．０４（３Ｈ、一重線、ＯＡｃ）、６．１１（１Ｈ、一重線、サルコシン  Ｈ）、７．２０−７．３７（６Ｈ、多重線、ＮＨ及びフェニル）、並びに７．４４、８．０３、及び８．５２（二重線ＮＨシグナル３本）である。
【０１６３】
５．１４  参考例７：  ３−フェニルチオ−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）−シクロスポリン
液体アンモニア（３０ｍＬ）を、窒素中、フラスコに凝縮させた。ナトリウムアミド（１．０ｇ）、続いて４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）−シクロスポリン（１．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を−３５℃で９０分間撹拌した。次いで、ジフェニルジスルフィド（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）溶液を添加した。撹拌を−３５℃でさらに２時間継続する。固体の塩化アンモニウム（１．５ｇ）を添加し、混合物を−３３℃で１０分間撹拌した。室温にまで温めた後、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、残渣をまず酢酸エチル／ヘプタン（３０：７０）、次いでメタノール／酢酸エチル（０．２：１００）で溶離して精製して、表題化合物５５０ｍｇを得た。
【０１６４】
重クロロホルム中でのこの化合物のＮＭＲシグナルは、（ｐｐｍ）で６．１２（１Ｈ、一重線、サルコシン  Ｈ）、７．３３（５Ｈ、多重線、Ｐｈ）、並びに７．１４、７．３９、７．６５、及び７．９６（二重線ＮＨシグナル４本）である。
【０１６５】
５．１６  実施例２１：  ［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４  シクロスポリン（化合物Ｏ）の塩
この実施例は、本発明の医薬として許容し得る塩が本発明の方法での使用に有利な溶解性を示すことを実証する。
【０１６６】
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４  シクロスポリンＡ（１．０ｇ）を１０ｍＬのエチルエーテルに溶解した。対応する酸（１．０当量）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、冷エーテルで洗浄し、真空乾燥し、分析した。酢酸塩及びプロピオン酸塩の実施例では、１０ｍＬのヘプタンをエーテル溶液に添加して、沈殿を促進した。濁度滴定を使用して、生理的緩衝液、すなわちダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中での各塩の溶解性を決定した（Schoteら、2002. J Pharm Sciences 91(3):856）。ｐＨ７．２の緩衝剤は、生理的濃度のカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リン酸塩、及び塩化物を有する。ＰＢＳ中でのシクロスポリンの溶解性は０．０１５〜０．０２０ｍＭであるが、塩は０．４５〜０．６５ｍＭの範囲で可溶である。化合物Ｏの下記の塩を調製した。
【表３】
2008514732.tif 000008
【０１６７】
（実施例２１）
ＨＣＶ活性
この実施例は、本発明の化合物がＨＣＶ感染に対して有効であることを実証する。さらに、この実施例は、本発明の化合物が、シクロスポリンＡに比べて、有利な有効性若しくは細胞毒性、又は両方を示すことを実証する。
【０１６８】
ＨＣＶに対する活性について、Krigerら、2001, Journal of Virology, 75:4614-4624、Pietschmannら、2002, Journal of Virology 76:4008-4021によって記述されているものから適応された方法、及び米国特許第６，６３０，３４３号に記載されているようなＨＣＶ  ＲＮＡコンストラクトを使用して、本発明の化合物（実施例１〜２１で記載されたように調製された塩として）を試験した。これらの参考文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６９】
安定なルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターを含むＨＣＶ  ＲＮＡレプリコンであるヒト肝癌細胞系ET（lub ubineo/ＥＴ）で、化合物を試験した。ＨＣＶ  ＲＮＡレプリコンＥＴは、ホタルルシフェラーゼ（ＬＵＣ）、ユビキチン、及びネオマイシンリン酸転移酵素（ＮｅｏＲ）融合タンパク質の産生を駆動するＨＣＶの５’末端（ＨＣＶ配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、及びＨＣＶコアタンパク質の最初の数個のアミノ酸を含む）を含む。ユビキチンの開裂によって、ＬＵＣ及びＮｅｏＲタンパク質が放出される。ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳエレメントは、ＨＣＶ構造タンパク質ＮＳ３−ＮＳ５の翻訳を制御する。ＮＳ３タンパク質によって、ＨＣＶポリタンパク質が開裂して、ＨＣＶ複製に必要とされる成熟したＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、及びＮＳ５Ｂタンパク質が放出される。レプリコンの３’末端に、ＨＣＶの標準の３’  ＮＴＲがある。ＬＵＣレポーターの活性は、ＨＣＶ複製レベルと正比例し、正の対照の抗ウイルス化合物は、ＬＵＣの端点を使用して再現性のある抗ウイルス応答をもたらす。
【０１７０】
化合物を、０．０２〜２．０μＭ、０．０３〜３μＭ、２．０〜２０μＭ、又は１〜１００μＭにわたってそれぞれ５つの半対数濃度でＤＭＳＯに溶解した。ＥＴのサブコンフルエントな培養物を、細胞数（細胞毒性）又は抗ウイルス活性の分析に供する９６ウェルプレートに播き、翌日、化合物を適切なウェルに添加した。細胞が依然としてサブコンフルエントであった７２時間後、細胞を処理した。抗ウイルス活性を、ＥＣ５０及びＥＣ９０として表した。ＥＣ５０及びＥＣ９０は、ウイルス複製をそれぞれ５０％及び９０％低減させた化合物の有効濃度である。化合物のＥＣ５０及びＥＣ９０値は、ＨＣＶ  ＲＮＡレプリコン由来のＬＵＣ活性として評価されたＨＣＶ  ＲＮＡレベルに由来した。細胞毒性を、ＩＣ５０及びＩＣ９０として表した。ＩＣ５０及びＩＣ９０は、細胞生存率をそれぞれ５０％及び９０％抑制した化合物の濃度である。比色試験を用いて、化合物のＩＣ５０及びＩＣ９０値を細胞数及び細胞毒性の指標として算出した。ＬＵＣレポーターの活性は、ヒト細胞系におけるＨＣＶ  ＲＮＡレベルに正比例する。インターフェロン−α−２ｂを正の対照として使用した平行実験で、ＨＣＶ−レプリコンアッセイを確証した。シクロスポリンも比較によって試験した。本発明の化合物は、ヒト肝臓細胞におけるＨＣＶ複製をシクロスポリンより大いに強力に阻害する。さらに、細胞毒性のレベルを考慮すると、本発明の化合物の多くは、シクロスポリンより広い安全域（例えば、細胞毒性ＩＣ５０  対  抗ウイルス剤ＥＣ５０）を発現する。  
【０１７１】
結果は以下の通りであった（別段の記述のない限り、値はすべて、ｎＭで表す）。「Ｎ／Ｄ」は、データが決定されなかったこと(not determined)を意味する。
【表４】
2008514732.tif 000009
【０１７２】
５．１７  実施例２２：  シクロフィリン結合及びＨＣＶ活性
この実施例は、それを必要とする対象におけるＨＣＶ感染を治療又は予防するための本発明の化合物の有効性を評価するための方法をさらに提供する。
【０１７３】
いくつかのシクロスポリンは、シクロフィリンＢ（ＣｙＰＢ）に結合にすることにより、ＨＣＶ感染を治療又は予防する際に有効であることが実証されている。Watashiら、2005, Molecular Cell 19:111-122; Nakagawaら、2005 Gastroenterology 129(3).1031-41を参照のこと。その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。任意の特定の作動理論に拘泥するものではないが、シクロフィリンＢは、ＨＣＶゲノムの効率的な複製にクリティカルであると考えられる。標準的アッセイにおいて、シクロフィリンＢを阻害するシクロスポリンＡ及びシクロスポリンの誘導体は、ＨＣＶの複製を劇的に低減することができる。
【０１７４】
したがって、シクロフィリン、例えばシクロフィリンＢとの結合又はその調節を評価することによって、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療又は予防に有効であることがわかる。本発明の化合物によるシクロフィリンの調節は、標準的技法、例えばWatashiら、2005に記載されているもの、Nakagawaら、2005に記載されているもの、又はBillichら、J. Virol. 69:2451-2461に記載されているものに従って測定する。その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７５】
５．１８  実施例２３：  ＨＩＶ活性
ヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ）に対する抗レトロウイルス活性について、ヒトＴ−リンパ芽球様細胞系ＣＥＭ−ＳＳがＨＩＶ株ＨＩＶ−１ＩＩＩＢに感染することを利用して、本発明の化合物を試験した（Weislowら、1989, J. Natl. Cancer Inst. 81:577- 586）。このＭＴＳ細胞保護アッセイでは、各実験は、細胞対照ウェル（細胞のみ）、ウイルス対照ウェル（細胞にウイルスを加えたもの）、薬物毒性ウェル（細胞に薬物のみを加えたもの）、薬物比色対照ウェル（薬物のみ）、及び実験ウェル（薬物に細胞及びウイルスを加えたもの）を含んだ。化合物をまずＤＭＳＯに溶解し、２０又は２μＭの高濃度で始めた６つの半対数希釈率を使用して試験した。５０μＬの体積のＨＩＶ−１ＲＦを各ウェルに添加した。このウイルス量は、感染して６日後、約９０％の細胞殺滅が得られるように決定された。アッセイ終了時に、アッセイプレートを可溶性テトラゾリウム系色素MTS（CellTiter 96 Reagent、Promega）で染色して、細胞生存率を決定し、化合物毒性を定量した。ＭＴＳを代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって代謝して、可溶性ホルマザン生成物が得られ、細胞生存率及び化合物細胞毒性の定量分析に供した。ジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、すなわちＡＺＴ）を正の対照として使用した平行実験で、アッセイを確証した。アッセイには、化合物のＥＣ５０（ウイルス複製を５０％抑制する濃度）、ＩＣ５０（細胞増殖を５０％抑制する濃度）、及び選択性指数（ＩＣ５０／ＥＣ５０）の決定を含まれた。
【０１７６】
選択された化合物の結果は以下の通りであった（別段の記述のない限り、値はすべて、ｎＭで表す）。
【表５】
2008514732.tif 000010
【０１７７】
５．１９  実施例２４：  経口剤形
本発明の化合物の１つ又は複数は、カプセル剤として調製することができる。このようなカプセル剤は、化合物１０〜２００ｍｇ、並びに微結晶セルロース、プレアルファ化デンプン、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポピドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素からなる群から選択された１つ又は複数の賦形剤を含むことができる。得られた組成物を、ゼラチン又は可塑剤など、１つ又は複数の標準的カプセル化組成物でカプセル化することができる。
【０１７８】
本発明の化合物の１つ又は複数を、塩としてシロップ剤又はエリキシル剤で調剤することができる。化合物又は複数の化合物は、全濃度が５〜５０ｍｇ／ｍＬであり得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、さらにポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールの混合物、ＰＥＧ  ４００、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー４０７）、ポリソルベート２０、エタノール、砂糖、クエン酸、及び／又は矯味剤を含むことができる。
【０１７９】
本明細書に引用された刊行物及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれるように示されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。本発明を様々な好ましい実施形態によって記述したが、その趣旨から逸脱することなく、様々な修正、置換、省略、及び変更を実施できることを当業者なら理解するであろう。したがって、本発明の範囲は、その等価物を含めて、下記の特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月2日(2007.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法であって、治療有効量の一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、前記方法：
【化１】
2008514732.tif 000019
（式中、
Ａは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の残基であり：
【化２】
2008514732.tif 000020
Ｂは、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルであり；
Ｒ１は、同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ３基によって場合によっては置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は１個若しくは複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２は、イソブチル又は２−ヒドロキシイソブチルであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は酸素であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、同じでも異なってもよく、独立に：
水素；
同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ７基によって場合によっては置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルによって場合によっては置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜５個の基によって場合によっては置換されていてもよいフェニル；
５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択された同じでも異なってもよい１〜３個のヘテロ原子を含む飽和でも不飽和でもよい複素環であり；
或いはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択された別のヘテロ原子を場合によっては含んでもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜４個の基によって場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し；
ｎは０、１、又は２であり；
ｍは２〜４の整数である。）。
【請求項２】
Ａが式（ＩＩａ）の残基であり、Ｂがエチルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、２−モノアルキルアミノエチル、２−モノアルキルアミノプロピル、２−ジアルキルアミノエチル  ２−ジアルキルアミノプロピル、２−モノシクロアルキルアミノエチル、２−モノシクロアルキルアミノプロピル、２−ジシクロアルキルアミノエチル、又は２−ジアルキルアミノプロピルであり、アルキルが１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖であり、シクロアルキルが３〜６個の炭素原子を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｘが酸素又は硫黄である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｘが酸素である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｘが硫黄である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｘが硫黄であり、Ｒ１が、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、及びエチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体が：
３−メトキシシクロスポリン；
３−（２−アミノエトキシ）シクロスポリン；
３  （２  Ｎ，Ｎ  ジメチルアミノエトキシ）シクロスポリン；
３−（イソプロポキシ）シクロスポリン；
３−（２−エチルブトキシ）シクロスポリン；
３−（２，２−ジメチルプロポキシ）シクロスポリン；
３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロスポリン；
３−（３−ヒドロキシプロポキシ）シクロスポリン；
３−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］シクロスポリン；
３−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エトキシ］シクロスポリン；
３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］シクロスポリン；
３−［２−（Ｎ−モルホリン）エトキシ）シクロスポリン；
３−エトキシシクロスポリン；
３−（２−メトキシエチルチオ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−エチルチオシクロスポリン；
３−プロペニルチオシクロスポリン；
３−［（２−メトキシ）エチルチオ］シクロスポリン；
３−（メチルチオ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−（メトキシ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−（プロプ−２−エン−１−オキシ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−（イソプロポキシ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−（エトキシ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−［２−（メトキシ）エトキシ］−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−［３−（メトキシ）プロポキシ］−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
又は医薬として許容し得るその塩である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
シクロスポリン誘導体を経口投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
シクロスポリン誘導体の投与量が、約１〜約１０００ｍｇ／日である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
シクロスポリン誘導体の投与量が、約２５〜２００ｍｇ／日である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、インターフェロンでの処置に対して不応性である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記対象がＨＩＶに同時感染している、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体、又は医薬として許容し得るその塩の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の予防及び／又は治療用の医薬品の製造における使用：
【化３】
2008514732.tif 000021
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、及びＸは、請求項１から６のいずれか一項に記載の通りである。）。
【請求項１５】
対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法であって、治療有効量の３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の予防及び／又は治療用の医薬品の製造における使用。
【請求項１７】
対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法であって、治療有効量の一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法：
【化４】
2008514732.tif 000022
（式中、
Ａは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の残基であり：
【化５】
2008514732.tif 000023
Ｂは、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルであり；
Ｒ１は、同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ３基によって場合によっては置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は１個若しくは複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２は、イソブチル又は２−ヒドロキシイソブチルであり；
Ｘは酸素であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、同じでも異なってもよく、独立に：
水素；
同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ７基によって場合によっては置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルによって場合によっては置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜５個の基によって場合によっては置換されていてもよいフェニル；
５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択された同じでも異なってもよい１〜３個のヘテロ原子を含む飽和でも不飽和でもよい複素環であり；
或いはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択された別のヘテロ原子を場合によっては含んでもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜４個の基によって場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、同じでも異なってもよく、独立に水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり；
ｎは０、１、又は２であり；
ｍは２〜４の整数である。）。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体の医薬として許容し得る塩：
【化６】
2008514732.tif 000024
（式中、
Ａは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の残基であり：
【化７】
2008514732.tif 000025
Ｂは、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルであり；
Ｒ１は、同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ３基によって場合によっては置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は１個若しくは複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２は、イソブチル又は２−ヒドロキシイソブチルであり；
Ｘは酸素であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ：
水素；
同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ７基によって場合によっては置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルによって場合によっては置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜５個の基によって場合によっては置換されていてもよいフェニル；
５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択された同じでも異なってもよい１〜３個のヘテロ原子を含む飽和でも不飽和でもよい複素環を表し；
或いはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択された別のヘテロ原子を場合によっては含んでもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜４個の基によって場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、同じでも異なってもよく、独立に水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり；
ｎは０、１、又は２であり；
ｍは２〜４の整数である。）。
【請求項１９】
前記塩が、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、メタンスルホン酸塩、又はプロピオン酸塩である、請求項１８記載の医薬として許容し得る塩。
【請求項２０】
請求項１８記載の塩の水和物。
【請求項２１】
３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンの、医薬として許容し得る塩。
【請求項２２】
前記塩がリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、メタンスルホン酸塩又はプロピオン酸塩である、請求項２１記載の塩。
【請求項２３】
請求項２１又は請求項２２記載の前記塩の水和物。
【請求項２４】
請求項１で定義されている一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａが請求項１で定義されている式（ＩＩａ）の残基であり、Ｂがエチルであり、Ｘが酸素であり、Ｒ１がメチルであり、かつＲ２が２−ヒドロキシイソブチルであり、３−メトキシ−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンである、前記化合物。
【請求項２５】
相溶性で、かつ医薬として許容し得る１種以上の担体を組み合わせた、請求項２４記載の化合物を含む組成物。
【国際調査報告】
2008514732.tif 000026