(57)【要約】  アンギオテンシン受容体拮抗剤とＮＥＰｉとの特定的な組合せ剤、結合プロドラッグ又は化合物は、高血圧の処置に使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤；
（ｂ）中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）；及び要すれば
（ｃ）薬学的に許容されるカチオン
を含む、二作用性化合物。
【請求項２】
複合体の形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
超分子複合体の形である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
アンギオテンシン受容体拮抗剤とＮＥＰｉとが非共有結合を介して結合する、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
アンギオテンシン受容体拮抗剤とＮＥＰｉとが薬学的に許容されるカチオンを介して結合する、請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
アンギオテンシン受容体拮抗剤がバルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン及びその組合せからなる群から選択される、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。
【請求項７】
アンギオテンシン受容体拮抗剤がバルサルタンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＮＥＰｉが次式：
【化１】
2008542447.tif 000016
で示される（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルである、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
ＮＥＰｉが（３Ｓ，２'Ｒ）−３−｛１−［２'−（エトキシカルボニル）−４'−フェニルブチル］シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜８の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
カチオンがＮａ、Ｋ及びＮＨ４からなる群から選択される、請求項１〜９の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容されるカチオンがＮａである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
結晶体、部分結晶体、非晶体又は多形体、好ましくは結晶体の形である、請求項１〜１１の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
溶媒和物の形である、請求項１〜１２の何れかに記載の化合物。
【請求項１４】
水和物の形である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
アンギオテンシン受容体拮抗剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤がモル比１：１で存在する、請求項１〜１４の何れかに記載の化合物。
【請求項１６】
アンギオテンシン受容体拮抗剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤及びカチオンがモル比１：１：３で存在する、請求項１〜１５の何れかに記載の化合物。
【請求項１７】
化学式［ＡＲＢ（ＮＥＰｉ）］Ｎａ１−３・ｘＨ２Ｏ（ここにｘは０〜３、たとえば２．５である）で示される、請求項１〜１６の何れかに記載の化合物。
【請求項１８】
化学名（Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリン）（５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ３・ｘＨ２Ｏ（ここにｘは０〜３である）で示される、請求項１〜１７の何れかに記載の化合物。
【請求項１９】
化学名［（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリン）（（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ３・ｘＨ２Ｏ（ここにｘは０〜３である）で示される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｘが２.５である、請求項１８又は請求項１９の何れかに記載の化合物。
【請求項２１】
次の波数（ｃｍ−１）（±２ｃｍ−１）で示される吸収バンド：2956 (w), 1711 (st), 1637 (st), 1597 (st), 1488 (w), 1459 (m), 1401 (st), 1357 (w), 1295 (m), 1266 (m), 1176 (w), 1085 (m), 1010 (w), 1942(w), 907 (w), 862 (w), 763 (st), 742 (m), 698 (m), 533 (st) を持つ減衰全反射フーリエ変換赤外線（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ）スペクトルで特徴付けられる、請求項１８〜２０の何れかに記載の化合物。
【請求項２２】
Scintag XDS2000 粉末回折器で測定した粉末Ｘ線回折パターンに次の格子面間隔：d [Å] (±0.1Å): 21.2(s), 17.0(w), 7.1(s), 5.2(w), 4.7(w), 4.6(w), 4.2(w), 3.5(w), 3.3(w) を含むことで特徴付けられる、請求項１８〜２１の何れかに記載の化合物。
【請求項２３】
（ｉ）アンギオテンシン受容体拮抗剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）とを適当な溶媒に溶解する；
（ｉｉ）Ｃａｔの塩基性化合物を適当な溶媒に溶解する（ここにＣａｔはカチオンである）；
（ｉｉｉ）工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で得た各溶液を混和する；
（ｉｖ）固体を沈殿させ、乾燥して二作用性化合物を得る；
を包含する方法、あるいは
（ｉｖａ）得られた溶液を蒸発乾固する；
（ｖａ）固体を適切な溶媒に再溶解する；
（ｖｉａ）固体を沈殿させ、乾燥して二作用性化合物を得る；
を含む操作で工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で用いた各溶媒を交換する方法、
のいずれかによって製造できる二作用性化合物。
【請求項２４】
複合体の形である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
超分子複合体の形である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
工程（ｉ）と工程（ｉｖ）の適当な溶媒がアセトンである、請求項２３〜２５の何れかに記載の化合物。
【請求項２７】
（Ｃａｔ）の塩基性化合物が（Ｃａｔ）ＯＨ、（Ｃａｔ）２ＣＯ３、（Ｃａｔ）ＨＣＯ３、ＣａｔＯＭｅ、ＣａｔＯＡｃ又はＣａｔＯＣＨＯである、請求項２３〜２６の何れかに記載の化合物。
【請求項２８】
アンギオテンシン受容体拮抗剤がバルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン及びその複合体からなる群から選択される、請求項２３〜２７の何れかに記載の化合物。
【請求項２９】
アンギオテンシン受容体拮抗剤がバルサルタンである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＮＥＰｉが次式：
【化２】
2008542447.tif 000017
で示される（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルである、請求項２３〜２９の何れかに記載の化合物。
【請求項３１】
ＮＥＰｉが（３Ｓ，２'Ｒ）−３−｛１−［２'−（エトキシカルボニル）−４'−フェニルブチル］シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３〜２９の何れかに記載の化合物。
【請求項３２】
ＣａｔがＮａ、Ｋ及びＮＨ４からなる群から選択される、請求項２３〜３１の何れかに記載の化合物。
【請求項３３】
ＣａｔがＮａである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
結晶体、部分結晶体、非晶体、又は多形体、好ましくは結晶体の形である、請求項２３〜３３の何れかに記載の化合物。
【請求項３５】
溶媒和物の形である、請求項２３〜３４の何れかに記載の化合物。
【請求項３６】
水和物の形である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
アンギオテンシン受容体拮抗剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤とがモル比１：１で存在する、請求項２３〜３６の何れかに記載の化合物。
【請求項３８】
アンギオテンシン受容体拮抗剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤とカチオンがモル比１：１：３で存在する、請求項２３〜３７の何れかに記載の化合物。
【請求項３９】
化学式［ＡＲＢ（ＮＥＰｉ）］Ｎａ１−３・ｘＨ２Ｏ（ここにｘは０〜３、たとえば２．５である）で示される、請求項２１〜３６の何れかに記載の化合物。
【請求項４０】
化学名（Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリン）（５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ３・ｘＨ２Ｏ（ここにｘは０〜３である）で示される、請求項２１〜３７の何れかに記載の化合物。
【請求項４１】
化学名［（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリン）（（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ３・ｘＨ２Ｏ（ここにｘは０〜３である）で示される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
ｘが２．５である、請求項３８又は請求項３９の何れかに記載の化合物。
【請求項４３】
波数（ｃｍ−１）（±２ｃｍ−１）で示される次の吸収バンド：2956 (w), 1711 (st), 1637 (st), 1597 (st), 1488 (w), 1459 (m), 1401 (st), 1357 (w), 1295 (m), 1266 (m), 1176 (w), 1085 (m), 1010 (w), 1942(w), 907 (w), 862 (w), 763 (st), 742 (m), 698 (m), 533 (st) を持つ減衰全反射フーリエ変換赤外線（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ）スペクトルで特徴付けられる、請求項３８〜４０の何れかに記載の化合物。
【請求項４４】
Scintag XDS2000 粉末回折器で測定した粉末Ｘ線回折パターンに次の格子面間隔：d [Å] (±0.1Å): 21.2(s), 17.0(w), 7.1(s), 5.2(w), 4.7(w), 4.6(w), 4.2(w), 3.5(w), 3.3(w) を含むことで特徴付けられる、請求項３８〜４１の何れかに記載の化合物。
【請求項４５】
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤又はその薬学的に許容される塩；及び
（ｂ）中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）又はその薬学的に許容される塩；
を含む結合プロドラッグであり、ここで、アンギオテンシン受容体拮抗剤又はその薬学的に許容される塩とＮＥＰｉ又はその薬学的に許容される塩とが結合構造によって結合している、結合プロドラッグ。
【請求項４６】
結合構造が非共有結合である、請求項４５に記載の結合プロドラッグ。
【請求項４７】
結合構造がイオンである、請求項４５に記載の結合プロドラッグ。
【請求項４８】
イオンが金属イオンである、請求項４７に記載の結合プロドラッグ。
【請求項４９】
金属イオンが２価金属イオンである、請求項４８に記載の結合プロドラッグ。
【請求項５０】
２価金属イオンがカルシウムである、請求項４９に記載の結合プロドラッグ。
【請求項５１】
アンギオテンシン受容体拮抗剤がバルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン及びその複合体からなる群から選択される、請求項４４５に記載の結合プロドラッグ。
【請求項５２】
アンギオテンシン受容体拮抗剤がバルサルタンである、請求項５１に記載の結合プロドラッグ。
【請求項５３】
ＮＥＰｉが次式：
【化３】
2008542447.tif 000018
で示される（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルである、請求項４５に記載の結合プロドラッグ。
【請求項５４】
構造が式：
ＮＥＰｉ・Ｘａ・ＡＲＢ
［式中、
Ｘは、Ｃａ、Ｍｇ、Ｚｎ及びＦｅから選択される；及び 
ａは、１＋、２＋又は３＋である］
で示される、請求項４５に記載の結合プロドラッグ。
【請求項５５】
構造が式：
ＮＥＰｉ・ＸａＹｂ・ＡＲＢ
［式中、
Ｘは、Ｃａ、Ｍｇ、Ｚｎ又はＦｅである； 
ＹはＮａ、Ｋ又はＮＨ４である；及び
ａ及びｂは１＋、２＋又は３＋である］
で示される、請求項４５に記載の結合プロドラッグ。
【請求項５６】
構造が式：
ＮＥＰＩ・Ｚｃ・ＡＲＢ
［式中、
Ｚは、水素結合機能を提供する化合物である；及び 
ｃは、０である］
で示される、請求項４５に記載の結合プロドラッグ。
【請求項５７】
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤の薬学的に許容される塩；及び
（ｂ）中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）の薬学的に許容される塩；
を含む組合せ剤であり、ここで、アンギオテンシン受容体拮抗剤とＮＥＰｉとの薬学的に許容される塩は同じであって、Ｎａ塩、Ｋ塩又はＮＨ４塩から選択される、組合せ剤。
【請求項５８】
アンギオテンシン受容体拮抗剤がバルサルタン、 ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン及びその組合せ剤からなる群から選択される、請求項５７に記載の組合せ剤。
【請求項５９】
アンギオテンシン受容体拮抗剤がバルサルタンである、請求項５８に記載の組合せ剤。
【請求項６０】
ＮＥＰｉが次式：
【化４】
2008542447.tif 000019
で示される（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルである、請求項５７〜５９の何れかに記載の組合せ剤。
【請求項６１】
ＮＥＰｉが（３Ｓ，２'Ｒ）−３−｛１−［２'−（エトキシカルボニル）−４'−フェニルブチル］シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項５７〜５９の何れかに記載の組合せ剤。
【請求項６２】
薬学的に許容される塩がＮａ塩である、請求項５７〜６１の何れかに記載の組合せ剤。
【請求項６３】
アンギオテンシン受容体拮抗剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤がモル比１：１で存在する、請求項５７〜６２の何れかに記載の組合せ剤。
【請求項６４】
（ａ）請求項１〜４４の何れかに記載の化合物又は請求項４５〜５６の何れかに記載の結合プロドラッグ又は請求項５７〜６３の何れかに記載の組合せ剤；及び
（ｂ）薬学的に許容される添加剤少なくとも１種；
を含む医薬組成物。
【請求項６５】
薬学的に許容される添加剤が希釈剤又は賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、減摩剤、結合剤、着色剤及びその組合せ剤からなる群から選択される、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤；
（ｂ）中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）；及び
（ｃ）薬学的に許容されるカチオン；
を含む二作用性化合物を製造する方法であって、
（ｉ）アンギオテンシン受容体拮抗剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）とを適当な溶媒に溶解する：
（ｉｉ）Ｃａｔの塩基性化合物を適当な溶媒に溶解する（ここにＣａｔはカチオンである）；
（ｉｉｉ）工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で得る溶液を混合する；
（ｉｖ）固体を沈殿させ、乾燥して、二作用性化合物を得る；
を包含する方法、あるいは、
（ｉｖａ）得られた溶液を蒸発乾固する；
（ｖａ）固体を適切な溶媒に再溶解する；
（ｖｉａ）固体を沈殿させ、乾燥して、二作用性化合物を得る；
を含む操作で工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で用いた溶媒を交換する方法、
のいずれかによって二作用性化合物を製造する方法。
【請求項６７】
工程（ｉ）及び／又は工程（ｉｖａ）の適当な溶媒がアセトンである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
（Ｃａｔ）の塩基性化合物が（Ｃａｔ）ＯＨ、（Ｃａｔ）２ＣＯ３、（Ｃａｔ）ＨＣＯ３、ＣａｔＯＭｅ、ＣａｔＯＡｃ又はＣａｔＯＣＨＯである、請求項６６又は請求項６７の何れかに記載の方法。
【請求項６９】
工程（ｉ）のアンギオテンシン受容体拮抗剤が、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン及びその組合せ剤からなる群から選択される、請求項６６〜６８の何れかに記載の方法。
【請求項７０】
工程（ｉ）のアンギオテンシン受容体拮抗剤がバルサルタンである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
工程（ｉ）のＮＥＰｉが式：
【化５】
2008542447.tif 000020
で示される（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルである、請求項６６〜７０の何れかに記載の方法。
【請求項７２】
ＮＥＰｉが（３Ｓ,２'Ｒ）−３−｛１−［２'−（エトキシカルボニル）−４'−フェニルブチル］シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項６６〜７０の何れかに記載の方法。
【請求項７３】
カチオン（ｃ）及び工程（ｉｉ）のＣａｔがＮａ、Ｋ及びＮＨ４からなる群から選択される、請求項６６〜７２の何れかに記載の方法。
【請求項７４】
工程（ｉｉ）のＣａｔがＮａである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
（ａ）無機塩形成剤を溶媒に加えて結合プロドラッグ塩形成溶液を製造する；
（ｂ）この塩形成溶液をアンギオテンシン受容体遮断剤又はその薬学的に許容される塩とＮＥＰｉ又はその薬学的に許容される塩との混合物に加えてＡＲＢとＮＥＰｉとに結合プロドラッグを形成させる；及び
（ｃ）結合したプロドラッグを分離する；
段階を含む、アンギオテンシン受容体拮抗剤又はその薬学的に許容される塩及びＮＥＰｉ又はその薬学的に許容される塩を含む結合プロドラッグを製造する方法であり、ここで、アンギオテンシン受容体拮抗剤又はその薬学的に許容される塩とＮＥＰｉ又はその薬学的に許容される塩とが結合構造によって結合している、結合プロドラッグの製造方法。
【請求項７６】
無機塩形成剤が水酸化カルシウム、水酸化亜鉛、カルシウムメトキシド、酢酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、蟻酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酢酸マグネシウム、蟻酸マグネシウム又は炭酸水素マグネシウムから選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
溶媒が水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン及び塩化メチレン及びこの溶媒の混合物から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
分離工程がクロマトグラフィーである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
バルサルタンのカルシウム塩と（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルのナトリウム塩とを接触させ、混合塩を選択的結晶化によって単離することを含む、バルサルタンと（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルとの結合プロドラッグを合成する方法。
【請求項８０】
単離工程がリガンド特異的樹脂、逆相樹脂又はイオン交換樹脂を用いるクロマトグラフィーを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
請求項１〜４４の何れかに記載の化合物、又は請求項４５〜５６の何れかに記載の結合プロドラッグ、又は請求項５７〜６３の何れかに記載の組合せ剤の治療的有効量をこの処置を必要とする哺乳類に投与することを含む、高血圧、心不全（急性及び慢性）、うっ血性心不全、左心室機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈及び心室不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞及びその続発症、アテローム動脈硬化症、狭心症（不安定性又は安定性）、腎機能不全（糖尿病性及び非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性及び続発性肺高血圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、偏頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認識障害、緑内障及び卒中からなる群から選択される病状又は疾患を処置又は予防する方法。
【請求項８２】
高血圧症の処置である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
（ａ）請求項１〜４４の化合物又は請求項４５〜５６の結合プロドラッグ又は請求項５７〜６３の組合せ剤；
（ｂ）抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤及び抗高血圧剤から選択される治療剤；
（ｃ）薬学的に許容される添加剤少なくとも１種；
を含む医薬組成物。
【請求項８４】
治療剤がアムロジピンベシレートである、請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
治療剤がヒドロクロロチアジドである、請求項８３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明はアンギオテンシン受容体遮断剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤との二作用性化合物（dual-acting compound）及び組合せ剤（combination）；中でも、アンギオテンシン受容体遮断剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤とが非共有結合を介して結合している二作用性分子（dual-acting molecule）；又は、アンギオテンシン受容体遮断剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤との超分子複合体（supramolecular complex）；又は、たとえば混合塩又共結晶のような結合プロドラッグ（linked pro-drug）とも呼べるもの；並びにこのような二作用性化合物又は組合せ剤を含有する医薬組成物；このような二作用性化合物の製法；及び、このような二作用性化合物又は組合せ剤を用いて対象を処置する方法；に関する。さらに具体的には、本発明は、二作用性化合物又は超分子複合体であって、その分子内に作用機序が同一であるかまたは相異なる活性成分の２種の分子を含むものに関する。
【背景技術】
【０００２】
関連背景技術
アンギオテンシンＩＩは、血管収縮を起すホルモンである。これは翻って高血圧及び心臓圧迫を起す。アンギオテンシンＩＩは標的細胞表面上の特定受容体と相互作用することが知られている。今までにアンギオテンシンＩＩの受容体サブタイプ２種、即ちＡＴ１及びＡＴ２が確認されている。最近、ＡＴ１受容体に結合する物質の同定に大きな努力が傾注されている。アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤）は、今ではアンギオテンシンＩＩが血管壁に存在するその受容体に結合するのを防止して血圧低下を起すことが知られている。それ故、ＡＴ１受容体の阻害のために、そのような拮抗剤は、他の適応症の中でもとりわけ、抗高血圧剤として又はうっ血性心不全の処置用に使用できる。
【０００３】
中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３.４.２４.１１；エンケファリナーゼ；アトリオペプチダーゼ；ＮＥＰ）は、疎水性残基がアミノ側にある様々なペプチド基質を切断する亜鉛含有金属プロテアーゼである［Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993) を参照］。この酵素の基質には、これに限るものではないが、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、ＡＮＦとも呼ばれる）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、ｍｅｔ−及びｌｅｕ−エンケファリン、ブラジキニン、ニューロキニンＡ、エンドセリン−１及びサブスタンスＰを含む。ＡＮＰは、強力な血管拡張剤であり、ナトリウム利尿剤でもある［J. Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001) を参照］。ＡＮＰの正常人への注入は、ナトリウム分画排泄率、尿流率及び糸球体濾過量の増大を含む、ナトリウム利尿及び利尿を、再現性良く顕著に強化する［J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987) を参照］。しかしながら、ＡＮＰは循環系内での半減期が短い。腎臓皮質膜内にあるＮＥＰが、このペプチドを分解する主たる酵素であることが証明されている［Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988) を参照］。このように、ＮＥＰの阻害剤（中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ＮＥＰｉ）はＡＮＰの血中濃度を上昇させると思われており、そこで、ナトリウム利尿効果及び利尿効果を誘導することが期待されている。
【０００４】
たとえば、アンギオテンシン受容体遮断剤及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤のような物質は、高血圧の制御にも有用ではあろうが、本態性高血圧は多遺伝子病の一つであって、単剤療法では必ずしも適切に制御できるとは限らない。２０００年には、経済先進国では成人およそ３.３３億人、米国では約６千５百万人（成人３人に１人）が高血圧であった［Lancet, Vol. 365, p. 217 (2005); Hypertension, Vol. 44, p. 398 (2004) を参照］。長期間に及ぶ制御の不良な高血圧性血管疾患は、終にはたとえば心臓及び腎臓のような標的器官に様々な病理的変化を起す。同様に、長期の高血圧は脳卒中の発症を増加させることもある。それ故、抗高血圧療法の効果を評価し、血圧降下作用以外の心臓血管薬の評価項目も検討して、併用療法のさらなる利点を洞察する必要性が大きい。
【０００５】
高血圧性血管疾患の性格は多因性である。ある条件下では作用機序の異なる薬剤が併用されてきた。しかしながら、作用機序の異なる薬剤の併用を検討することだけでは、必ずしも優れた効果を持つ併用療法に至るとは限らない。従って、有害な副作用のない、効果的な併用療法が必要である。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の概要
第一の側面では、
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤；
（ｂ）中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）；及び要すれば
（ｃ）薬学的に許容されるカチオン；
を含む、二作用性化合物、たとえば超分子複合体のようなものに関する。
【０００７】
本発明はまた、たとえば、
（ｉ）アンギオテンシン受容体拮抗剤及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）を適当な溶媒に溶解する；
（ｉｉ）Ｃａｔの塩基性化合物を適当な溶媒に溶解する（ここに、Ｃａｔはカチオンである）；
（ｉｉｉ）工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で得られた溶液を混和する；
（ｉｖ）固体を沈殿させ、乾燥させて二作用性化合物を得る；
を包含する方法、あるいは、
（ｉｖａ）得られた溶液を蒸発乾固する；
（ｖａ）固体を適当な溶媒に再溶解する；
（ｖｉａ）固体を沈殿させ、乾燥して二作用性化合物を得る；
を含む操作で工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で用いた溶媒を交換する方法、
のいずれかによって製造される二作用性化合物、たとえば超分子複合体のようなものに関する。
【０００８】
本発明はまた、
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤又はその薬学的に許容される塩；及び
（ｂ）ＮＥＰｉ又はその薬学的に許容される塩；
を含む結合プロドラッグであり、ここで、アンギオテンシン受容体拮抗剤又はその薬学的に許容される塩とＮＥＰｉ又はその薬学的に許容される塩とが結合構造によって結合している、結合プロドラッグに関する。
【０００９】
本発明はまた、
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤の薬学的に許容される塩；及び
（ｂ）中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）の薬学的に許容される塩；
を含む組合せ剤であり、ここで、アンギオテンシン受容体拮抗剤とＮＥＰｉとの薬学的に許容される塩は同じであって、Ｎａ塩、Ｋ塩又はＮＨ４塩から選択される、組合せ剤に関する。
【００１０】
好適な態様では、アンギオテンシン受容体拮抗剤及びＮＥＰｉは酸性基を有し、これがたとえば本発明の超分子複合体のような二作用性化合物の形成を容易にする。
【００１１】
好ましくは、アンギオテンシン受容体拮抗剤は、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、エリサルタン及びその組み合わせからなる群から選択される。
【００１２】
好適な態様では、ＮＥＰｉはＳＱ２８,６０３；Ｎ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］イソセリン；Ｎ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン；Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］メチオニン；ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸；チオルファン；レトロチオルファン；ホスホラミドン；ＳＱ２９０７２；Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル；（Ｓ）−ｃｉｓ−４−［１−［２−（５−インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキシアミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸；３−（１−［６−ｅｎｄｏ−ヒドロキシメチルビシクロ［２,２,１］ヘプタン−２−エキソ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸；Ｎ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル；４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸；３−［１−（ｃｉｓ−４−カルボキシカルボニル−ｃｉｓ−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシメチル）−プロパン酸；Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン；Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン；（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）−メチルホスホン酸；（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール；β−アラニン；
【００１３】
３−［１，１`−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［（ジフェノキシホスフィニル）メチル］−Ｌ−アラニル；Ｎ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド；２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸；（Ｌ）−（１−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン；Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン；Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン；Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］メチオニンエチルエステル；Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］メチオニン；Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン；Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン；Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン；Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン；１,１'−［ジチオ−ビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］ビス−（Ｓ）−イソセリン；１,１'−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン；Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）プロピオニル）−（Ｓ）−４−（メチルメルカプト）メチオニン；Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオニル］−３−アミノ安息香酸；Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル］−３−アミノ安息香酸；Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン；Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル；３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタム；Ｎ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）メチオニンエチルエステル；及びその組合せからなる群から選択される。好ましくは、本二作用性化合物又は組合せ剤、特に超分子複合体は、混合塩又は共結晶である。結合プロドラッグが混合塩又は共結晶であることも好適である。
【００１４】
第二の側面では、本発明は、
（ａ）前記二作用性化合物又は組合せ剤、たとえば前記複合体のようなもの；及び
（ｂ）薬学的に許容される添加物少なくとも１種；
を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明はまた、
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤又はその薬学的に許容される塩；
（ｂ）ＮＥＰｉ又はその薬学的に許容される塩；
ここで、このアンギオテンシン受容体拮抗剤又はその薬学的に許容される塩とＮＥＰｉ又はその薬学的に許容される塩とは結合部分を介して結合しているものとする；及び
（ｃ）薬学的に許容される添加剤少なくとも１種；
を含む結合プロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【００１６】
第三の側面では、本発明は、
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤；
（ｂ）中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）；及び、要すれば
（ｃ）Ｎａ、Ｋ及びＮＨ４からなる群から選択される薬学的に許容されるカチオンを含んでいてもよい；
を含む二作用性化合物、殊に超分子複合体の製法に関し、この製法は次の各工程：
（ｉ）アンギオテンシン受容体拮抗剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）とを適当な溶媒に溶解する；
（ｉｉ）Ｃａｔの塩基性化合物を適切な溶媒に溶解する（ここにＣａｔはカチオンである）；
（ｉｉｉ）工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で得た溶液を混和する；
（ｉｖ）固体を沈殿させ、乾燥して二作用性化合物を得る；
を包含する方法、あるいは
次の各項の工程：
（ｉｖａ）得られた溶液を蒸発乾固する；
（ｖａ）固体を適切な溶媒に再溶解する；
（ｖｉａ）固体を沈殿させ、乾燥して、二作用性化合物を得る
を含む操作で工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で用いた溶媒を交換する方法、
によって二作用性化合物を製造するものである。
【００１７】
本発明はまた、
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤又はその薬学的に許容される塩；
（ｂ）ＮＥＰｉ又はその薬学的に許容される塩；
を含有する結合プロドラッグ（ここで、アンギオテンシン受容体拮抗剤又はその薬学的に許容される塩とＮＥＰｉ又はその薬学的に許容される塩とは結合構造を介して結合しているものとする）を、次の各項の工程：
アンギオテンシン受容体拮抗剤とＮＥＰｉとの混合物に結合構造及び溶媒を加える工程；及び
（ｄ）結合プロドラッグを単離する工程；
を包含する方法で製造する方法に関する。
【００１８】
第四の側面では、この発明は：たとえば高血圧、心不全（急性及び慢性）、うっ血性心不全、左心室機能不全及び肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈 及び心室不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞及びその続発症、アテローム動脈硬化症、狭心症（不安定性又は安定性）、腎機能不全（糖尿病性及び非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性及び続発性肺高血圧、腎不全の病状たとえば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、及び、また腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、脈管疾患、たとえば偏頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認識障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障及び卒中のような疾患又は病状を処置又は予防する方法に関し、特に前記二作用性化合物又は組合せ剤、殊に超分子複合体、又は前記結合プロドラッグ、好ましくは複合体をこの処置を要する対象に投与することを含む方法に関する。
【００１９】
図１には、不斉ユニット２個を含む、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物の超分子複合体の単位格子を図示する。ここでは次の色彩表示を用いる：灰色＝炭素原子；青色＝窒素原子；赤色＝酸素原子；紫色＝ナトリウム原子。
【００２０】
詳細な説明
本発明は、様々な循環器疾患及び／又は腎臓疾患を患う患者を処置するための、二作用性化合物又は組合せ剤、殊に超分子複合体又は結合プロドラッグ、又は、殊に作用機序の異なる薬剤２種、即ちアンギオテンシン受容体拮抗剤及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤を含む独特な分子を形成できる超分子複合体に関する。
【００２１】
本発明の態様の一つは、
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤の薬学的に許容される塩；及び
（ｂ）中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）の薬学的に許容される塩；
を含む物理的組合せ剤に関し、ここで、アンギオテンシン受容体拮抗剤とＮＥＰｉとの薬学的に許容される塩は同一であって、Ｎａ塩、Ｋ塩又はＮＨ４塩から選択される。
【００２２】
特に、この２種の活性成分が互いに結合して単一な二作用性化合物、殊に超分子複合体、を形成するものは好適である。そうすることによって、前記の物理的組合せ剤とは明確に異なる性質を持つ新分子又は超分子物質が生成する。
【００２３】
そこで、本発明は、
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤；
（ｂ）中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）；及び
（ｃ）好ましくはＮａ、Ｋ及びＮＨ４からなる群から選択される薬学的に許容されるカチオン；
を含む二作用性化合物、殊に超分子複合体、に関する。
【００２４】
本発明はまた、
（ｉ）アンギオテンシン受容体拮抗剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）とを適当な溶媒に溶解する；
（ｉｉ）Ｃａｔの塩基性化合物、たとえば（Ｃａｔ）ＯＨ、（Ｃａｔ）２ＣＯ３、（Ｃａｔ）ＨＣＯ３、を適切な溶媒に溶解する（ここに、Ｃａｔは好ましくはＮａ、Ｋ及びＮＨ４からなる群から選択されるカチオンである）；
（ｉｉｉ）工程（ｉ）と工程（ｉｉ）とで得られた溶液を混和する；
（ｉｖ）固体を沈殿させ、乾燥して二作用性化合物を得る；
を包含する方法、あるいは
（ｉｖａ）得られた溶液を蒸発乾固する；
（ｖａ）固体を適切な溶媒に再溶解する；
（ｖｉａ）固体を沈殿させ、乾燥して二作用性化合物を得る；
を含む操作で工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で用いた溶媒を交換する方法、
のいずれかによって製造される、二作用性化合物、殊に超分子複合体、に関する。
【００２５】
本発明はさらに、
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤又はその薬学的に許容される塩；及び
（ｂ）ＮＥＰｉ又はその薬学的に許容される塩；
を含む結合プロドラッグに関し、ここで、アンギオテンシン受容体拮抗剤又はその薬学的に許容される塩とＮＥＰｉ又はその薬学的に許容される塩とは結合構造によって結合しているものとする。
【００２６】
この二成分は互いに結合構造に結合することによって結合プロドラッグを形成する。好ましくは、この結合プロドラッグは実質的に純粋である。本明細書に記載する「実質的に純粋」は少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の純度を示す。
【００２７】
本発明の好適な態様の一つとして、この結合プロドラッグは結合構造を介してこの二つの成分が結合する構造を持つ、超分子複合体を形成する。
【００２８】
本発明の目的のために、「二作用性化合物」なる用語は、この化合物が一つの分子中に２種の異なる作用機序を有すること、すなわち一方では化合物のＡＲＢ分子構造に基づくアンギオテンシン受容体遮断作用を；他方では化合物のＮＥＰｉ分子構造に基づく中性エンドペプチダーゼ阻害作用を；有する化合物であるという記述を意図している。
【００２９】
本発明の目的のために、「化合物」なる用語は、医薬的活性成分２種、ＡＲＢとＮＥＰｉの分子構造内に共有結合を、及び医薬的活性成分２種、ＡＲＢとＮＥＰｉの分子構造の間に非共有結合相互作用を含む化学物質を記述することを意図している。典型的には、医薬的活性成分２種、ＡＲＢ分子構造とＮＥＰｉ分子構造との間には水素結合を観察できる。医薬的活性成分２種、ＡＲＢ分子構造とＮＥＰｉ分子構造の一方又は双方とカチオンとの間にはイオン結合を観察できる。他種の結合、例えばファンデルワールス力ようなものが分子内に存在してもよい。説明のためには本発明の二作用性化合物は次式で表現できよう：
（ＡＲＢ）−（Ｌ）m−（ＮＥＰｉ）
［式中、
Ｌは結合構造、たとえばカチオンであるか、又は非共有結合であり；
ｍは整数１又はそれ以上である］。
換言すれば、ＡＲＢ構造及びＮＥＰｉ構造は非共有結合たとえば水素結合を介しても連結できる。これに代えて又はこれに加えて、両構造は結合構造たとえばカチオンを介して連結できる。
【００３０】
態様の一つでは、二作用性化合物は結合プロドラッグであると考えてもよく、そこでは結合構造、たとえば医薬的活性成分２種、ＡＲＢ及びＮＥＰｉを結合するカチオンのようなものが、両薬剤のプロドラッグを形成し、結合プロドラッグが摂取され、吸収されたときに両薬剤が放出される。好適な態様では、二作用性化合物は組合せ剤、殊に超分子複合体である。
【００３１】
本発明の目的のために、「超分子複合体」なる用語は、医薬的活性成分２種、カチオン、その他のものたとえば溶媒、殊に水のような成分の間の非共有結合的、分子間結合による相互作用を記述することを意図する。この相互作用は、超分子複合体中に存在する分子種の会合を導き、この組合せ剤に各分子種の物理的混合物との相違を与える。
【００３２】
非共有結合的分子間結合は、当業界で知られている超分子複合体を形成するいかなる相互作用、たとえば水素結合、ファンデルワールス力及びπ−πスタックのようなもの、であってもよい。イオン結合も存在できる。好ましくは、組合せ剤内に相互作用網を形成するイオン結合及びそれに加えて水素結合が存在する。この超分子複合体は好ましくは固体として存在するが、液体媒体中に存在することもできる。本発明の好適な態様では、複合体は結晶性であって、この場合、好ましくは混晶であるか、共結晶である。
【００３３】
典型的には、二作用性化合物、殊に超分子複合体は各成分の物理的混合物の性質とは異なる性質、たとえば融点、ＩＲスペクトルなど、を示す。
【００３４】
好ましくは、二作用性化合物、殊に超分子複合体は、医薬的活性成分２種及び、存在するなら溶媒、好ましくは水との間に非共有結合、殊に水素結合の網状構造を有する。さらにその上、二作用性化合物、殊に超分子複合体が医薬的活性成分２種、カチオン及び、存在するなら溶媒、好ましくは水との間の非共有結合、殊にイオン結合及び水素結合、の網状構造を持つことは好適である。このカチオンは、好ましくは数種の酸素リガンドに配位して、この酸素リガンドとの間の連結を提供する。この酸素リガンドは医薬的活性成分２種に存在するカルボニル及びカルボキシレート基及び存在するなら好ましくは溶媒、好ましくは水、に由来する。
【００３５】
二作用性化合物はアンギオテンシン受容体拮抗剤の分子構造を含む。これはアンギオテンシン受容体拮抗剤に由来する分子構造が二作用性化合物の構築に関与していることを意味する。アンギオテンシン受容体拮抗剤は本化合物の一部分であり、ＮＥＰ阻害剤と直接的に又は非共有結合を介して間接的に連結している。便宜のために、本出願では「アンギオテンシン受容体拮抗剤」なる用語を、本化合物のこの部分を記述する時にも使用する。本発明での使用に適するアンギオテンシン受容体拮抗剤（ＡＲＢ）は、これに限定するものではないが、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、エリサルタン、コード番号Ｅ−１４７７の次式で示される化合物：
【化１】
2008542447.tif 000002
コード番号ＳＣ−５２４５８の次式で示される化合物：
【化２】
2008542447.tif 000003
及び
コード番号ＺＤ−８７３１の次式で示される化合物：
【化３】
2008542447.tif 000004
を含む。
適当なアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤はまた、これに限定するものではないが、酢酸サララシン、カンデサルタンシレキセチル、ＣＧＰ−６３１７０、ＥＭＤ−６６３９７、ＫＴ３−６７１、ＬＲ−Ｂ／０８１、バルサルタン、Ａ−８１２８２、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１８４６９８、カンデサルタン、ＣＶ−１１１９４、ＥＸＰ−３１７４、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、ＬＲ−Ｂ／０５７、ＬＹ−２３５６５６、ＰＤ−１５０３０４、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２.２Ｋ、ＹＭ−３１４７２、ロサルタンカリウム、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−７３４９５、エプロサルタン、ＨＮ−６５０２１、イルベサルタン、Ｌ−１５９２８２、ＭＥ−３２２１、ＳＬ−９１.０１０２、タソサルタン、テルミサルタン、ＵＰ−２６９−６、ＹＭ−３５８、ＣＧＰ−４９８７０、ＧＡ−００５６、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、ＰＤ−１２３１７７、Ａ−８１９８８、ＢＭＳ−１８０５６０、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤｕＰ−１６７、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ−Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、イソテオリン（isoteoline）、ＫＲＩ−１１７７、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９８７４、ＬＲ Ｂ０８７、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、サプリサルタン、サララシン、サルメシン（Sarmesin）、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５、ＺＤ−８７３１、ＢＩＢＳ３９、ＣＩ−９９６、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−５３２、ＥＸＰ−９２９、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−３０１８７５、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ゾラサルタン及びＰＤ−１２３３１９も含む。
【００３６】
本発明のこの側面の範囲内には前記ＡＲＢの組合せ剤も含む。
【００３７】
本発明による組合せ剤又は複合体を調製するために使用するＡＲＢは、商業的供給元から購入でき、また既知の方法に従って製造できる。ＡＲＢは遊離型、並びに適当な塩型又はエステル型としてこの発明の目的に使用してもよい。
【００３８】
好適な塩型は酸付加塩を含む。酸性基（たとえばＣＯＯＨ又は５−テトラゾリル）を少なくとも１個有する本化合物は塩基と共に塩を形成できる。塩基との適切な塩は、たとえば金属塩、たとえばアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム塩などのようなもの、又はアンモニア又は有機アミンとの塩、たとえばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルアミン、たとえばエチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−又はジメチルプロピル−アミン、又はモノ−、ジ−又はトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−又はトリ−エタノールアミンなどとの塩である。さらに、対応する分子内塩を形成してもよい。医薬用には不適当な塩であるが、たとえば遊離化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の分離又は精製などに使用できる塩も包含される。
【００３９】
なおさらに好適な塩は、たとえばバルサルタンの無晶型モノナトリウム塩；無晶型又は結晶型ジナトリウム塩、特にその水和物型、バルサルタンの無晶形モノカリウム塩；バルサルタンの無晶形又は結晶型ジカリウム塩、特にその水和物型；バルサルタンの結晶型カルシウム塩、特にその水和物型、主に四水和物；バルサルタンの結晶型マグネシウム塩、特にその水和物型、主に六水和物；バルサルタンの結晶型カルシウム／マグネシウム複合塩、特にその水和物型；バルサルタンの結晶型ビス−ジエチルアンモニウム塩、特にその水和物型；バルサルタンの結晶型ビス−ジプロピルアンモニウム塩、特にその水和物型；バルサルタンの結晶型ビス−ジブチルアンモニウム塩、特にその水和物型、主にそのヘミ水和物；バルサルタンの無晶型モノ−Ｌ−アルギニン塩；バルサルタンの無晶型ビス−Ｌ−アルギニン塩；バルサルタンの無晶型モノ−Ｌ−リジン塩；バルサルタンの無晶型ビス−Ｌ−リジン塩；などである。
【００４０】
好ましくは、二作用性化合物、殊に本発明の複合体、を調製する時には、ＡＲＢの遊離型を使用する。
【００４１】
この発明の好適な態様では、本発明の組合せ剤又は複合体に使用するアンギオテンシン受容体遮断剤は次の構造式：
【化４】
2008542447.tif 000005
で示されるバルサルタンである。バルサルタンはラセミ体であってもよく、又は次式：
【化５】
2008542447.tif 000006
又は
【化６】
2008542447.tif 000007
、好ましくは
【化７】
2008542447.tif 000008
で示される異性体２個の中の１個であってもよい。
【００４２】
本発明で使用するバルサルタン（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリン）は商業的供給元から購入でき、または既知方法に従って製造もできる。例えば、バルサルタンの製造は、米国特許第5,399,578号及び EP 0 443 983に記載されており、それぞれの全開示を引用により、本明細書の一部とする。この発明の目的には、バルサルタンは遊離の酸型並びに適当な塩型の何れで使用してもよい。これに加えて、カルボキシル基のエステルその他の誘導体並びにテトラゾール基の塩及び誘導体も結合プロドラッグの合成に利用してもよい。ＡＲＢに関する記載はその薬学的に許容される塩に関する記載でもある。
【００４３】
好ましくは、ＡＲＢは二プロトン酸である。そこで、アンギオテンシン受容体遮断剤は、溶液のｐＨに依存して０価、１価又は２価の電荷を持つ。
【００４４】
本発明の組合せ剤では、ＡＲＢはＮａ塩、Ｋ塩又はＮＨ４塩、好ましくはＮａ塩から選択される薬学的に許容される塩の形にある。これはこのカチオンのモノ塩及びジ塩の双方、好ましくはジ塩を含む。殊にバルサルタンの場合、このことはカルボン酸構造及びテトラゾール構造の双方が塩を形成することを意味する。
【００４５】
二作用性化合物、殊に本発明の超分子複合体では、製造には、典型的にはＡＲＢの遊離型が使用され、複合体に存在するカチオン分子種に塩基、たとえば（Ｃａｔ）ＯＨなどを用いて導入する。
【００４６】
二作用性化合物は、中性エンドペプチダーゼ阻害剤の分子構造を含む。これは中性エンドペプチダーゼ阻害剤から誘導される分子構造が二作用性化合物の構築に関与していることを意味する。中性エンドペプチダーゼ阻害剤は本化合物の一部分であって、直接的に、又は非共有結合を介して間接的に、ＡＲＢと連結している。便宜のために、本願では、「中性エンドペプチダーゼ阻害剤」なる用語は、化合物のこの部分を記述する時にも用いることとする。本発明での使用に適する中性エンドペプチダーゼ阻害剤は式（Ｉ）：
【化８】
2008542447.tif 000009
［式中、
Ｒ２は、炭素１〜７個を含むアルキル、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）１〜４−フェニル、又は−（ＣＨ２）１〜４−置換フェニルであり；
Ｒ３は、水素、炭素１〜７個を含むアルキル、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）１〜４−フェニル又は−（ＣＨ２）１〜４−置換フェニルであり；
Ｒ１はヒドロキシ、炭素１〜７個を含むアルコキシ又はＮＨ２であり；
ｎは、整数１〜１５である］
で示されるものを含む。ここに、用語「置換フェニル」では炭素１〜４個の低級アルキル、炭素１〜４個の低級アルコキシ、炭素１〜４個の低級アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦから選択される置換基を示す。
【００４７】
式（Ｉ）で示される好適な中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、式中、
Ｒ２がベンジルであり； 
Ｒ３が水素であり； 
ｎが整数１〜９であり；及び
Ｒ１がヒドロキシである；
化合物を含む。
【００４８】
その他の好適な中性エンドペプチダーゼ阻害剤には、（３Ｓ,２'Ｒ）−３−｛１−［２'−（エトキシカルボニル）−４'−フェニルブチル］シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸又はその薬学的に許容される塩がある。
【００４９】
本発明での使用に適する好適な中性エンドペプチダーゼ阻害剤には、これに限定するものではないが、ＳＱ２８,６０３；Ｎ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリン；Ｎ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン；Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］メチオニン；ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸；チオルファン；レトロチオルファン；ホスホルアミドン；ＳＱ２９０７２；（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル；Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸；（Ｓ）−ｃｉｓ−４−［１−［２−（５−インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキシアミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸；３−（１−［６−ｅｎｄｏ−ヒドロキシメチルビシクロ［２,２,１］ヘプタン−２−エキソ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸；Ｎ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル；４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−安息香酸；３−［１−（ｃｉｓ−４−カルボキシカルボニル−ｃｉｓ−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシメチル）プロパン酸；Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン；
【００５０】
Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン；（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルホスホン酸；（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール；β−アラニン；３−［１,１'−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル）メチル］−Ｌ−アラニル；Ｎ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド；２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸；（Ｌ）−（１−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン；Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン；Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン；Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］メチオニンエチルエステル；Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］メチオニン；Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン；Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン；Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン；Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン；１,１'−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン；１，１'−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３，１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン；Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）プロピオニル）−（Ｓ）−４−（メチルメルカプト）メチオニン；Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオニル］−３−アミノ安息香酸；Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル］−３−アミノ安息香酸；Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン；Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル；３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタム；Ｎ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）メチオニンエチルエステル；及びその組合せ剤を含む。
【００５１】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤は商業的購入元から購入するか、又はたとえば：米国特許第4,722,810号、米国特許第5,223,516号、米国特許第4,610,816号、米国特許第4,929,641号、南アフリカ特許出願84/0670、UK 69578、米国特許第5,217,996号、EP 00342850、GB 02218983、WO 92/14706、EP 00343911、JP 06234754、EP 00361365、WO 90/09374、JP 07157459、WO 94/15908、米国特許第5,273,990号、米国特許第5,294,632号、米国特許第5,250,522号、EP 00636621、WO 93/09101、EP 00590442、WO 93/10773、米国特許第5,217,996号、の何れかに記載のような既知方法に従って製造できる(それぞれの開示を引用により、本明細書の一部とする)。中性エンドペプチダーゼ阻害剤はこの発明の目的ではその遊離型並びに適当ないずれかの塩型で使用してもよい。中性エンドペプチダーゼ阻害剤についての記載には、その薬学的に許容される塩についての記載も含める。
【００５２】
これに加えて、いずれかのカルボキシル基のエステル又はその他の誘導体並びにその他の酸性基の塩及び誘導体は、結合プロドラッグの合成に利用できる。この発明の好適な態様では、ＮＥＰｉは式（ＩＩ）：
【化９】
2008542447.tif 000010
（ＩＩ）
で示される５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル又は対応する加水分解型５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸である。
【００５３】
式（ＩＩ）で示される化合物は、（２Ｒ，４Ｓ）、（２Ｒ，４Ｓ）、（２Ｒ，４Ｓ）又は（２Ｒ，４Ｓ）の各異性体として存在できる。好適なものは次式：
【化１０】
2008542447.tif 000011
で示される（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルである。
【００５４】
式（ＩＩ）で示される化合物はＮＥＰの特異的阻害剤であって、米国特許第5,217,996号に記載されている。これは商業的供給元から購入でき、また既知の方法に従って製造できる。式（ＩＩ）で示される化合物は本発明の目的には遊離型、並びに適当な塩型又はエステル型のいずれかで使用してもよい。
【００５５】
好ましくは、ＮＥＰｉはモノプロトン酸である。そこでは、ＮＥＰｉは溶液のｐＨに依存して、０価又は１価の電荷を持つ。
【００５６】
本発明の組合せ剤では、ＮＥＰｉは、Ｎａ塩、Ｋ塩又はＮＨ４塩、好ましくはＮａ塩から選択される薬学的に許容される塩型である。
【００５７】
本発明の二作用性化合物、殊に超分子複合体では製造に、典型的にはＮＥＰｉの遊離型を使用し、複合体に存在するカチオンは塩基、（Ｃａｔ）ＯＨを使用して導入する。
【００５８】
二作用性化合物は、好ましくは、ＡＲＢとＮＥＰｉとの間に非共有結合を含む。これに代えて又はこれに加えて、要すればたとえば薬学的に許容されるカチオンのような結合構造を含んでいてもよい。
【００５９】
結合構造には、これに限定するものではないが、一般的に安全と思われている（ＧＲＡＳ）化合物又はその他の薬学的に許容される化合物が含まれる。この結合構造はイオン又は中性分子であってもよい。結合構造がイオンである場合には結合プロドラッグは塩であり、結合構造が中性分子である場合には結合プロドラッグは共結晶である。いかなる特別の理論に拘泥するものではないが、ＡＲＢ及びＮＥＰｉの酸性部分は塩基性結合構造にプロトンを与えて、三つの成分を合せて一つの分子にする。結合プロドラッグが処置すべき対象に摂取される時は、摂取環境の酸性がより強いので、摂取及び吸収と同時に結合プロドラッグは各成分に分れて活性成分に変換され、意図された疾患を処置するために有益な生物学的活性を提供する。
【００６０】
結合プロドラッグ塩又は二作用性化合物の場合、結合構造又はカチオンの各々は、好ましくはプラス電荷１価、２価又は３価のカチオン、有機塩基又はアミノ酸である。結合プロドラッグ一般及び二作用性化合物、殊に複合体のための好適なカチオン（Ｃａｔ）は、塩基性カチオン、さらに好ましくは金属カチオンである。好適な金属カチオンは、これに限定するものではないがＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｆｅ又はＮＨ４を含む。アミン塩基及び塩形成剤には、たとえばベンザシン、ヒドラバミン、エチレンジアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｌ−アルギニン、コリンヒドロキシド、Ｎ−メチルグルカミン、（メグルミン）、Ｌ−リジン、 ジメチルアミノエタノール（デアノール）、ｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、トロメタニン（ＴＲＩＳ）、４−アセトアミドフェノール、２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチルプロパノール、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、イミダゾール、ピペラジン及びトリエタノールアミンのようなものを利用してもよい。
【００６１】
最も好ましくは、カチオンはＮａ、Ｋ又はＮＨ４、たとえばＮａである。態様の一つでは、Ｃａが好適である。
【００６２】
結合プロドラッグ共結晶の場合、結合構造は水素結合官能基を提供する中性分子であってもよい。
【００６３】
態様の一つでは、この発明の結合プロドラッグは次式で示されるが、ここに式（１）及び式（２）は塩を示し、式（３）は共結晶を示す：
ＮＥＰｉ・Ｘａ・ＡＲＢ      式（１）；
ＮＥＰｉ・ＸａＹｂ・ＡＲＢ  式（２）；
ＮＥＰｉ・Ｚｃ・ＡＲＢ      式（３）。
［式中、
ＸはＣａ、Ｍｇ、Ｚｎ又はＦｅであり；
ＹはＮａ、Ｋ又はＮＨ４であり；
Ｚは中性分子であり；また
ａ、ｂ及びｃは結合プロドラッグの化学量論を反映するが、好ましくは、ａ、ｂ及びｃは結合価、１＋価、２＋価又は３＋価を示す］
【００６４】
前記式（１）及び式（２）で示される結合プロドラッグについて、ＮＥＰｉは、好ましくはモノプロトン酸であり、ＡＲＢはジプロトン酸である。アンギオテンシン受容体遮断剤は０価、１価又は２価の電荷を持ち、ＮＥＰｉは０価又は１価の電荷を持つが、これは溶液のｐＨに依存する一方で、分子全体は中性である。ＡＲＢとＮＥＰｉとの比率は１：１、１：２、１：３、３：１、２：１、１：１、好ましくは１：１、１：２又は１：３、最も好ましくは１：１となろう。
【００６５】
特に亜鉛とカルシウムとの多成分塩は文献、たとえばChem Pharm Bull, Vol. 53, p. 654 (2005) などに報告されている。これらのイオンは多成分系の結晶化を促進する配位構造を必要とする。金属イオンは各原子の原子軌道に支配される配位構造を有する。
【００６６】
バルサルタンは酸性基２個：カルボン酸及びテトラゾールを含む。本発明のこの側面の一態様では、バルサルタンとＮＥＰｉとの結合プロドラッグの分子構造は、カルボン酸と結合構造との間の結合又はテトラゾール基と結合構造との間の結合を含む。さらに別な態様では、この結合プロドラッグは、バルサルタンのカルボン酸基とテトラゾール基とＮＥＰｉ基とが結合する三価の結合構造を含む。
【００６７】
本発明のこの側面の一態様では、バルサルタンと（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルとはカルシウム塩イオンを介して結合する。
【００６８】
本願の好適な態様では、組合せ剤並びに超分子複合体の中ではアンギオテンシン受容体拮抗剤及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤はモル比１：１、１：２、１：３、３：１、２：１、より好ましくは１：１で存在する。これは結合プロドラッグにも当てはまる。さらにその上、複合体中では、アンギオテンシン受容体拮抗剤と中性エンドペプチダーゼ阻害剤とカチオンとは分子比率１：１：１、１：１：２、１：１：３、より好ましくは１：１：３で存在する。これは結合プロドラッグにも同様に当てはまる。
【００６９】
本発明の組合せ剤又は二作用性化合物、殊に複合体は溶媒を含んでいてもよい。このことは二作用性化合物、殊に複合体の場合に、溶媒がたとえば超分子相互作用など分子間構造に寄与しているかもしれない場合には、特に好適である。好適な溶媒には水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、及び塩化メチレン、好ましくは水を含む。溶媒が存在するならば、活性成分１分子当り１分子又はそれ以上で存在できる。この場合、すなわち溶媒が化学量論的な量で存在するならば、活性成分１分子当り、溶媒、たとえば水、が好ましくは１分子、２分子、３分子、４分子又は５分子、より好ましくは３分子が存在できる。あるいは、溶媒は非化学量論的な量で存在することもある。これは、たとえば溶媒分子、たとえば水が好ましくは：０.２５、０.５、０.７５、１.２５、１.５、１.７５、２.２５、２.５、２.７５、３.２５、３.５、３.７５、４.２５、４.５及び４.７５、好ましくは２.５分子のように活性成分１分子当りいかなる化学量論的な割合ででも存在できることを意味する。二作用性化合物、殊に複合体が結晶型であれば、溶媒は分子充填の一部であって結晶格子中内に捕捉されていてもよい。
【００７０】
そこで本発明の好適な態様では、二作用性化合物、殊に超分子複合体は次式：
［ＡＲＢ（ＮＥＰｉ）］Ｎａ１−３・ｘＨ２Ｏ、ここにｘは０、１、２又は３、たとえば：３である；好ましくは、
［ＡＲＢ（ＮＥＰｉ）］Ｎａ３・ｘＨ２Ｏ、ここにｘは０、１、２又は３、たとえば３である；より好ましくは、
［バルサルタン（（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ３・ｘＨ２Ｏ［式中、ｘは０、１、２又は３、たとえば３である］
で示される。そこで本発明の好適な態様では二作用性化合物、殊に超分子複合体は次式：
［ＡＲＢ（ＮＥＰｉ）］Ｎａ１−３・ｘＨ２Ｏ、ここにｘは０〜３、たとえば２.５である；好ましくは
［ＡＲＢ（ＮＥＰｉ）］Ｎａ３・ｘＨ２Ｏ、ここにｘは０〜３、たとえば２.５である；より好ましくは
［（Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリン）（５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ３・ｘＨ２Ｏ；殊に
［（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−バリン）（（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ３・ｘＨ２Ｏ、ここにｘは０〜３、たとえば２.５である；
で示される。この最も好適な例では、複合体はトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物と名付けられる。
【００７１】
相対的分子量を形式的に計算するために使用するトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物の単純化された構造は次式の通りである。
【化１１】
2008542447.tif 000012
バルサルタンは、酸性基２個：カルボン酸及びテトラゾールを有する。本発明のこの側面における態様の一つでは、二作用性化合物、殊にバルサルタンとＮＥＰｉとの複合体の分子構造にはカルボン酸とカチオン、たとえばＮａ、又は溶媒、たとえば水との間の相互作用、又はテトラゾール基とカチオン、たとえばＮａ、又は溶媒、たとえば水との間の連結を含む。なお別な態様では、二作用性化合物、殊に複合体には、バルサルタンのカルボン酸基、テトラゾール基又はＮＥＰｉ基とカチオン、たとえばＮａのようなもの、又は溶媒、たとえば水のようなものとの間の相互作用が含まれる。
【００７２】
本発明の組合せ剤又は二作用性化合物、殊に複合体は、好ましくは固体である。固体では結晶体、部分結晶体、非晶体又は多形体、好ましくは結晶体になることができる。
【００７３】
本発明の二作用性化合物、殊に複合体は、活性成分２種を物理的に混合するだけで製造したＡＲＢとＮＥＰｉとの組合せとは別物である。そこで、製造及び治療的応用に有用な異なる性質を持つことができる。二作用性化合物、殊に複合体と混合物との間の相違は（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリンと（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルとからなる二作用性化合物によって例示でき、スペクトルの中に物理的混合物では観察されないピーク及びシフトが存在することによって特徴付けられる。
【００７４】
特定的には、そのような二作用性化合物は、好ましくは室温（２５℃）でScintag XDS2000粉末回折装置でＣｕ−Ｋα放射（λ＝１．５４０５６Å）を用いてPeltier−冷却シリコン検出装置で測定した粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。測定範囲２θが１．５°〜４０°、走査速度３°／分で測定した。Ｘ線回折ダイヤグラム中の最も重要な反射は下記の格子面間隔を含む。
【００７５】
トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物の好適な特徴付けはＸ線回折ダイヤグラムに確認される格子面間隔ｄから得られる。これを次の２θ［°］の平均値で示す（誤差範囲±０．２）：4.5, 5.5, 5.6, 9.9, 12.8, 15.7, 17.0, 17.1, 17.2, 18.3, 18.5, 19.8, 21.5, 21.7, 23.2, 23.3, 24.9, 25.3, 27.4, 27.9, 28.0, 30.2。誤差範囲±０．１では：4.45, 5.52, 5.57, 9.94, 12.82, 15.66, 17.01, 17.12, 17.2, 18.32, 18.46, 19.76, 21.53, 21.72, 23.17, 23.27, 24.88, 25.3, 27.4, 27.88, 28.04, 30.2となる。Ｘ線回折パターン中の最強反射は次の格子面間隔を示す：2θ[°]: 4.5, 5.6, 12.8, 17.0, 17.2, 19.8, 21.5, 27.4。殊に4.45, 5.57, 17.01, 17.2, 19.76, 21, 27.4。
【００７６】
所与の物質についてＸ線回折を実験的に測定して得た前記の格子面間隔及び強度の平均値をチェックする好適な方法は、広範囲な単一結晶構造決定法でこの間隔及び強度を計算することからなる。この構造決定で格子定数と原子位置が与えられ、それでコンピュータ援用計算法で計算すべき固体に対応するＸ線回折ダイヤグラム作製が可能になる。ソフトウエアMaterials Studio（Accelrys）のPowder Patternプログラムを使用する。データの比較、すなわちトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物の最も重要なピークの格子面間隔及び強度について測定から得たデータと単結晶から算出したデータの比較を次表に示す。
【表１】
2008542447.tif 000013
【００７７】
本発明は単結晶Ｘ線分析及び粉末Ｘ線回折パターンから得たデータとパラメータによって特徴付けられるトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物の結晶性固体に関する。単結晶Ｘ線回折法の理論及び評価された結晶データ及びパラメータの定義付けの詳細な検討は Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, Mac Millian Co., New York, N.Y. (1968) 第３章にも記載がある。
結晶データ
【表２】
2008542447.tif 000014
単結晶Ｘ線測定データ
【表３】
2008542447.tif 000015
構造解析に使用したコンピュータプログラム：SHELXD（Sheldrick, Goettingen）。
【００７８】
三次元では、単位格子は辺長３個ａ、ｂ及びｃ、及び軸間角度３個α、β及びγで定義する。こうして、ユニットセルＶｃの容積を決定する。この結晶パラメータの詳細な説明はStout & Jensen（前記）の第３章に記載がある。単結晶測定、特に原子配位、同位元素温度パラメータ、水素原子の配位並びに対応する同位元素温度パラメータの詳細から、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物には単斜晶系ユニットセルが存在すること、そのセル内容としてＣ４８Ｈ５５Ｎ６Ｏ８Ｎａ３・２．５Ｈ２Ｏで示される式単位が１２個二重位置内に不斉単位２個として存在することを示す。
【００７９】
単結晶Ｘ線構造から決定される非中心性の空間群Ｐ２１は、純粋なエナンチオマー分子に共通な空間群である。この空間群では一般的位置２個があり、これはユニットセル内の式ユニット１２個を意味し、その非対称ユニット内にはナトリウムイオン１８個及び水１５個があると思われる。
【００８０】
図１には、不斉ユニット２個を含むトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物の超分子複合体のユニットセルの図を示す。
【００８１】
単結晶構造解析によれば、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物超分子の不斉ユニットは、ＡＲＢ及びＮＥＰｉ構造各６個、ナトリウム原子１８個、及び水分子１５個を含む。トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物は、酸素リガンドが配位したナトリウム超分子複合体と考えてもよい。これらの酸素原子は前記構造のカルボキシレート基１２個及びカルボニル基１８個及び水分子１５個中の１３個に由来する。この結晶はこのナトリウム複合体の無限３次元ネットワークである。
【００８２】
この化合物は、減衰全反射フーリエ変換赤外線（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ）分光分析器（Attenuated Total Reflection Fourier Transform Infrared; Nicolet Magna-IR 560）を用いて測定して、次に波数（ｃｍ−１）で示す特徴的なバンド：2956 (w), 1711 (st), 1637 (st), 1597 (st), 1488 (w), 1459 (m), 1401 (st), 1357 (w), 1295 (m), 1266 (m), 1176 (w), 1085 (m), 1010 (w), 1942(w), 907 (w), 862 (w), 763 (st), 742 (m), 698 (m), 533 (st) を示す赤外線吸収スペクトルによって特徴付けることもできる。この複合体の特性ピークは、特に次のピークである：1711(st), 1637(st), 1597(st) and 1401(st)。ＡＴＲ−ＩＲによる全吸収帯の誤差範囲は±２ｃｍ−１である。吸収帯の強度は次のように記述する：（ｗ）＝弱；（ｍ）＝中；及び（ｓｔ）＝強。
【００８３】
このような化合物はまた７８５ｎｍのレーザ励起源を持つ分光ラマン光度計（Kaiser Optical Systems, Inc.）で測定するラマンスペクトルによっても特徴付けられ、次に顕著なバンドを波数（ｃｍ−１）で示す：3061 (m), 2930 (m, broad), 1612 (st), 1523 (m), 1461 (w), 1427 (w), 1287 (st), 1195 (w), 1108 (w), 11053 (w), 1041 (w), 1011 (w), 997 (m), 866(w), 850 (w), 822 (w), 808 (w), 735 (w), 715 (w), 669 (w), 643 (w), 631 (w), 618 (w), 602 (w), 557 (w), 522 (w), 453 (w), 410 (w), 328 (w)。ラマンバンドの誤差範囲は±２ｃｍ−１である。吸収バンドの強度は次のように記述する：（ｗ）＝弱；（ｍ）＝中；及び（ｓｔ）＝強。
【００８４】
このような化合物は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で測定される明確な溶融性によって特長付けてもよい。Q1000装置（TA Instruments）を用いて複合体の溶融開始温度及びピーク最高温度１３９℃及び１４５℃を観測する。加熱速度は１０°Ｋ／分である。
【００８５】
本発明の第二の態様は、本明細書に記載の組合せ剤、結合プロドラッグ又は二作用性化合物、殊に複合体と薬学的に許容される添加剤少なくとも１種とを含む医薬組成物に関する。ＡＲＢ及びＮＥＰｉを含む組合せ剤及び複合体に関する詳細は、本発明の第一の態様に関して前記してある。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、それ自体が公知の方法で製造でき；ヒトを含む哺乳類（温血動物）への、経腸投与、たとえば経口投与又は直腸投与のようなものに適するもの、及び非経腸投与に適するものであって；本組合せ剤又は二作用性化合物、殊に複合体の治療的有効量を単独で又は薬学的に許容される担体少なくとも１種との組合せ剤として含有し、特に経腸投与又は非経腸投与に適するものである。典型的な経口用製剤には錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシール剤及び懸濁液剤を含む。典型的な注射用製剤には液剤及び懸濁剤を含む。
【００８７】
本発明での使用に適する薬学的に許容される添加物は、これに限定するものではないが、本発明の組合せ剤又は二作用性化合物、殊に複合体に悪影響がないように化学的に不活性であることを限度として、希釈剤又は賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、減摩剤、結合剤、着色剤及びそれらの組合せ剤を含む。固体用量製剤中の各添加剤の量は当技術分野で常用の範囲内で変化してもよい。前記製剤中に使用される典型的な薬学的に許容される担体は：糖類、たとえば乳糖、蔗糖、マンニトール及びソルビトール；澱粉、たとえばコーンスターチ、タピオカ澱粉及び馬鈴薯澱粉；繊維素と誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース；燐酸カルシウム、たとえば燐酸ジカルシウム及び燐酸トリカルシウム；硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ステアリン酸；ステアリン酸アルカリ土類金属塩、たとえばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム；ステアリン酸；植物油、たとえばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油及びコーン油；非イオン性、カチオン性及びアニオン性界面活性剤；エチレングリコールポリマー；β−サイクロデキストリン；脂肪アルコール；及び穀類加水分解物、並びにその他の非毒性で適合性の賦形剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、風味剤、その他の医薬製剤に通常使用されるものなどで例示される。
【００８８】
経腸投与用または非経腸投与用の医薬製剤は、たとえば単位用量製剤、たとえばコーティング錠、錠剤、カプセル剤又は坐剤及びアンプル剤などである。これらはそれ自体が公知の様式、たとえば通常の混合、顆粒化、コーティング、可溶化、又は凍結乾燥などの各工程などを用いて製造される。そこで、経口投与用医薬組成物は、結合プロドラッグ、組合せ剤又は二作用性化合物、殊に複合体と固体の添加剤とを混合し、要すれば、得られた混合物を顆粒化し、また、所望であるか、必要であれば、混合物又は顆粒を必要な助剤を加えた後に錠剤又は被覆錠剤のコアに成形して、製造できる。
【００８９】
組合せ剤又は二作用性化合物、殊に複合体内における活性化合物の用量は、たとえば投与形態、温血動物種、年齢及び／又は個体の病状のような様々な因子に依存できる。動物の疾患モデルで予想される効力は経口投与で約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、ヒトの処置に予想される用量は約０．１ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲である。好適な範囲は、結合プロドラッグ約４０ｍｇ／日〜約９６０ｍｇ／日、好ましくは約８０ｍｇ／日〜約６４０ｍｇ／日である。ＡＲＢ成分は約４０ｍｇ／日〜約３２０ｍｇ／日の用量で投与され、ＮＥＰｉ成分は約４０ｍｇ／日〜約３２０ｍｇ／日の用量で投与される。さらに具体的には、ＡＲＢ／ＮＥＰｉ各々の用量には、各々４０ｍｇ／４０ｍｇ、８０ｍｇ／８０ｍｇ、１６０ｍｇ／１６０ｍｇ、３２０ｍｇ／３２０ｍｇ、４０ｍｇ／８０ｍｇ、８０ｍｇ／１６０ｍｇ、１６０ｍｇ／３２０ｍｇ、３２０ｍｇ／６４０ｍｇ、８０ｍｇ／４０ｍｇ、１６０ｍｇ／８０ｍｇ及び３２０ｍｇ／１６０ｍｇを含む。この用量は「治療的有効量」である。本発明の医薬組成物中の結合プロドラッグ、組合せ剤又は二作用性化合物、殊に複合体の好適な用量は治療的有効量である。
【００９０】
これに加えて、医薬組成物には他の治療剤を、たとえば当技術で報告されている治療的有効用量などで含んでいてもよい。このような治療用薬剤には次のものを含む：
ａ）抗糖尿病剤、たとえば次のようなもの：インスリン、インスリン誘導体及び模擬体；インスリン分泌促進剤たとえばスルホニルウレア、たとえばグリピジド、グリブリド、アマリール；インスリン分泌促進スルホニルウレア受容体リガンドたとえばメグリチニド、たとえばナテグリニド及びレパグリニドなど；ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）リガンド；プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤たとえばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、たとえばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１及びＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、たとえばＧＷ−０７９１及びＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコースコトランスポータ阻害剤、たとえばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、たとえばＢＡＹ Ｒ３４０１；ビグアナイド、たとえばメトホルミン；α−グルコシダーゼ阻害剤、たとえばアカルボース；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１類似体、たとえばエキセンジン−４及びＧＬＰ−１模擬体；及びＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、たとえばＬＡＦ２３７。
ｂ）脂質低下剤、たとえば次のようなもの：３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤、たとえば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン（velostatin）、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン及びリバスタチンなど；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）及びＬＸＲ（肝Ｘ受容体）リガンド；コレスチルアミン；フィブレート；ニコチン酸及びアスピリン。
ｃ）抗肥満剤、たとえばオルリスタットのようなもの；及び
ｄ）抗高血圧剤、たとえばループ利尿剤のようなもの、たとえばエタクリン酸、フロセミド及びトルセミド；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、たとえばベナゼプリル、 カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル（perinodopril）、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤、たとえばジゴキシン；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、たとえばオマパトリラト、サムパトリラト及びファシドトリル；ベータアドレナリン受容体遮断剤、たとえばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール及びチモロール；変力剤、たとえばジゴキシン、ドブタミン及びミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、たとえばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピン及びベラパミル；アルドステロン受容体拮抗剤；及びアルドステロンシンターゼ阻害剤のようなもの。最も好適な組合せ剤の併用相手は利尿剤、たとえばヒドロクロロチアジド及び／又はカルシウムチャネルブロッカー、たとえばアムロジピン又はその塩である。
【００９１】
その他の特別な抗糖尿病化合物はPatel Mona: Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633の図１〜図７に記載されており、引用により本明細書の一部とする。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前に、又は後に、同一又は相異なる投与経路で別々に又は同じ医薬製剤中で一緒に投与してもよい。
【００９２】
ここにコード番号、一般名、商品名で確認される治療剤の構造は標準的な概説「The Merck Index」の出版物又はデータベース、たとえばPatents International（たとえばIMS World Publications）などを参照できる。対応する内容を、引用により本明細書の一部とする。
【００９３】
従って、本発明はさらに、好ましくは前記の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤又は抗高血圧剤、最も好ましくは抗糖尿病剤、抗高血圧剤又は脂質低下剤から選択される他の治療剤の治療的有効量に添加した医薬組成物を提供する。
【００９４】
当業者は、本明細書に前記及び後記する治療上の処置における、本発明複合剤の効力を証明するための実験モデルを選択する完全な能力がある。代表的試験はトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物について、たとえば次の方法などを用いて行う：トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物の抗高血圧及び中性エンドペプチダーゼ２４.１１（ＮＥＰ）−阻害活性を覚醒ラットで評価する。血圧降下効果をヒトのレニンとその基質、ヒトのアンギオテンシノーゲンの双方を過剰発現する二重トランスジェニックラット（ｄＴＧＲ）で評価する（Bohlender, et al, High human renin hypertension in transgenic rats. Hypertension; 29(1 Pt 2):428-34, 1997）。従って、この動物はアンギオテンシンＩＩ依存性高血圧を示す。トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物のＮＥＰ阻害効果は外因的心房ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）を注入した覚醒Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで測定する。ＡＮＰ血中濃度の上昇を生体内ＮＥＰ阻害の指標に用いる。両モデルで、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物を粉末としてゼラチンミニカプセルに入れてとして経口投与する。この結果を以下に要約する。
【００９５】
トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物は、劇症高血圧のラットモデルである有意識ｄＴＧＲに経口投与した後に用量依存性の持続性で抗高血圧効果を示す。
【００９６】
外因性ＡＮＰを注入した有意識Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットでは、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物の経口投与は、急速に及び用量依存的に、血中ＡＮＰ免疫反応性（ＡＮＰｉｒ）の強化が示すように長期にわたって、ＮＥＰを阻害する。
【００９７】
生体内抗高血圧作用
ｄＴＧＲに動脈血圧及び心拍数を連続的に測定するための遠隔測定送信機を装着する。動物を、無作為にビヒクル（空カプセル）群又は処理（２、６、２０又は６０ｍｇ／ｋｇ、経口）群に割付ける。２４時間平均動脈血圧（ＭＡＰ）のベースラインは、全ての群で約１７０〜１８０ｍｍＨｇである。トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物は用量依存的にＭＡＰを低下させる。処置群から得られた値は用量依存性であって、高い方から三つまでの用量での結果はビヒクル対照群の結果とは有意差がある。
【００９８】
ＮＥＰの生体内阻害
トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物による生体内ＮＥＰ阻害の程度と持続性を以前に報告された方法で（Trapani, et al., CGS 35601 and its orally active prodrug CGS 37808 as triple inhibitors of endothelin-converting enzyme-1, neutral endopeptidase 24.11, and angiotensin-converting enzyme. J. Cardiovasc Pharmacol; 44(Suppl 1):S211-5, 2004）評価する。持続的にカニューレを挿入した覚醒雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにラットＡＮＰ（１−２８）を４５０ｎｇ／ｋｇ／分の速度で静脈内点滴する。１時間点滴後、ラットを無作為に次の６群のどれかに割付ける：無処理対照群、ビヒクル（空カプセル）対照群、又は薬剤４用量群の一つ（２、６、２０又は６０ｍｇ／ｋｇ、経口）。ＡＮＰ点滴をさらに８時間継続する。次の各時点で採血し、市販酵素免疫検定キットによって血中ＡＮＰｉｒを測定する：−６０分（すなわち、ＡＮＰ点滴開始前）、−３０分（ＡＮＰ点滴３０分後）、０分（「ベースライン」；ＡＮＰ点滴６０分後で、薬剤又はビヒクル投与前）、及び０.２５、０.５、１、２、３、４、５、６、７及び８時間後。
【００９９】
ＡＮＰ点滴前は、ＡＮＰｉｒは低く（０.９〜１.４ｎｇ／ｍＬ）、６群全てで類似である。ＡＮＰの点滴でＡＮＰｉｒは急速に（３０分で）〜１０ｎｇ／ｍＬまで上昇する。無処理対照群及びビヒクル対照群では、このＡＮＰｉｒ濃度は実験の時間中持続する。これとは対照的に、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物では急速に（１５分以内）、用量依存的にＡＮＰｉｒが上昇する。要約すれば、経口投与したＬＣＺ６９６は迅速な、用量依存的な血中ＡＮＰｉｒの強化を反映して、長時間にわたって持続する作用でＮＥＰを阻害する。
【０１００】
得られる結果は、本発明化合物の予期できなかった治療効果を示す。
【０１０１】
第三の側面では、本発明はＡＲＢ又はその薬学的に許容される塩及びＮＥＰｉ又はその薬学的に許容される塩の結合プロドラッグを、
（ａ）無機塩形成剤を溶媒に加えて、結合プロドラッグ塩形成溶液を形成する；
（ｂ）この塩形成溶液をＡＲＢとＮＥＰｉとの混合物に加えて、ＡＲＢとＮＥＰｉに結合プロドラッグを形成させる；及び
（ｃ）結合したプロドラッグを分離する；
の工程を包含する方法を用いて製造する方法に関する。好ましくは、各成分を当量で添加する。
【０１０２】
無機塩形成剤は、これに限定するものではないが、水酸化カルシウム、水酸化亜鉛、カルシウムメトキシド、酢酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、ギ酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酢酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム及び炭酸水素マグネシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウムを含む。無機塩形成剤は結合構造を溶媒中に放出し、ＡＲＢとＮＥＰｉが存在すると、結合プロドラッグが生成する。
【０１０３】
本発明の範囲内に含まれる溶媒は、これに限定するものではないが、好ましくはＡＲＢ、ＮＥＰｉ及び無機塩形成剤が低溶解度を示して、結合プロドラッグを結晶させるものである。この溶媒はこれに限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、及び塩化メチレン及びこの溶媒の混合物を含む。
【０１０４】
無機塩形成剤及び溶媒は、混合した時には結合プロドラッグの形成を促進するｐＨを示すべきである。このｐＨは、約２と約６との間、好ましくは約３と約５との間、最も好ましくは３.９と４.７との間であってもよい。
【０１０５】
結合プロドラッグは結晶化及びクロマトグラフィーで単離される。クロマトグラフィーの具体的な型には、たとえばリガンド特異的樹脂クロマトグラフィー、逆相樹脂クロマトグラフィー及びイオン交換樹脂クロマトグラフィーなどがある。
【０１０６】
具体例では、結合プロドラッグの一方の成分の２価塩と他の成分の１価塩とを接触させる。具体例ではバルサルタンと一塩基性ＮＥＰｉの混合塩は、バルサルタンのカルシウム塩とＮＥＰｉ成分のナトリウム塩とを接触させて合成する。所望する混合塩の単離は、選択的結晶化又はリガンド特異的樹脂、逆相樹脂又はイオン交換樹脂を使用するクロマトグラフィーによって行う。同様に、この工程は両成分の１価塩、たとえばナトリウム塩のようなものを用いて行うことができる。
【０１０７】
本発明のこの側面の別な態様では、結合プロドラッグの共結晶が得られる。結合プロドラッグ共結晶を製造する方法では、前記無機塩形成剤を水素結合性を提供する中性分子と交換する。溶媒は分子充填の一部になって結晶格子に捕捉されてもよい。
【０１０８】
第三の側面の好適な態様では、本発明は、
（ａ）アンギオテンシン受容体拮抗剤；
（ｂ）中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）；及び要すれば
（ｃ）薬学的に許容されるカチオン；
を含む二作用性化合物を製造する方法に関し、この方法は、
（ｉ）アンギオテンシン受容体拮抗剤及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）を適当な溶媒に溶解する；
（ｉｉ）Ｃａｔの塩基性化合物を適切な溶媒に溶解する（ここにＣａｔはカチオンである）；
（ｉｉｉ）工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で得られた溶液を混和する；
（ｉｖ）固体を沈殿させ、乾燥して二作用性化合物を得る；
の工程を包含する方法、あるいは
（ｉｖａ）得られた溶液を蒸発乾固する；
（ｖａ）固体を適切な溶媒に再溶解する；
（ｖｉａ）固体を沈殿させ、乾燥して二作用性化合物を得る；
を含む操作で工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で用いた溶媒を交換する方法、
のいずれかによって、二作用性化合物を製造するものである。
【０１０９】
ＡＲＢ、ＮＥＰｉ及びカチオンを含む複合体に関する詳細は、本発明の第一の態様に関連して上記した通りである。
【０１１０】
好ましくは、工程（ｉ）においては、等モル量のＡＲＢとＮＥＰｉとを添加する。ＡＲＢとＮＥＰｉとの双方は、好ましくは遊離形で使用する。工程（ｉ）で使用する溶媒は、ＡＲＢとＮＥＰｉとの双方を溶解できる如何なる溶媒であってもよい。好適な溶媒は前記のもの、すなわち水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＦ及び塩化メチレン、及びこのような溶媒の混合物であって、たとえば次のようなもの：エタノール−水、メタノール水、２−プロパノール−水、アセトニトリル−水、 アセトン−水、２−プロパノール−トルエン、酢酸エチル−ヘプタン、酢酸イソプロピル−アセトン、メチル−ｔ−ブチル、エーテル−ヘプタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル−エタノール、エタノール−ヘプタン、アセトン−酢酸エチル、アセトン−シクロヘキサン、トルエン−ヘプタンのようなもの、より好ましくはアセトンを含む。
【０１１１】
好ましくは、工程（ｉｉ）ではＣａｔの塩基性化合物は、ＡＲＢ及びＮＥＰｉの酸性官能基と塩を形成できる化合物である。その例は前記したもの、たとえば水酸化カルシウム、水酸化亜鉛、カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、酢酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、ギ酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酢酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、酢酸カリウム、ギ酸カリウム、水酸化アンモニウム、アンモニウムメトキシド、アンモニウムエトキシド及び炭酸アンモニウムを含む。過塩素酸塩を使用してもよい。たとえば前記ようなアミン塩基又は塩形成剤、殊にベンザシン、Ｌ−アルギニン、コリン、エチレンジアミン、Ｌ−リジン又はピペラジンを使用してもよい。典型的には本明細書に記載したＣａｔを持つ無機塩基を使用する。より好ましくは、塩基性化合物は（Ｃａｔ）ＯＨ、（Ｃａｔ）２ＣＯ３、（Ｃａｔ）ＨＣＯ３、さらになお好ましくはＣａｔ（ＯＨ）、たとえばＮａＯＨである。塩基性化合物は、ＡＲＢ又はＮＥＰｉのどちらかに対して少なくとも３当量、好ましくは二作用性化合物、殊にカチオン３個を持つ複合体、を得るための化学量論的な量で使用する。工程（ｉｉ）で使用する溶媒は、Ｃａｔ（ＯＨ）を溶解する溶媒又は溶媒混合物のいずれでもよい。好適な溶媒には水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、塩化メチレン及びこのような溶媒の混合物、より好ましくは水を含む。
【０１１２】
工程（ｉｉｉ）では、工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で得られた溶液を混和する。これは工程（ｉ）で得た溶液を工程（ｉｉ）で得た溶液に加えるか、その逆の操作をするが、工程（ｉｉ）で得た溶液を工程（ｉ）で得た溶液に加えるのが好ましい。
【０１１３】
第一の変法では混和後、好ましくは混合後、二作用性化合物、殊に複合体が工程（ｉｖ）で沈殿する。この混合と沈殿とは典型的には両溶液を適当な時間たとえば室温で２０分〜６時間、好ましくは３０分〜３時間、より好ましくは２時間、攪拌することによって行う。二作用性化合物の種晶を加えるのは有利である。この方法は沈殿を促進する。
【０１１４】
第一の変法における工程（ｉｖ）では、典型的には共溶媒を加える。使用する共溶媒は複合体形のＡＲＢ及びＮＥＰｉが低い溶解度を示して化合物を沈殿させる溶媒である。連続的か段階的かを問わず蒸留は、共溶媒による置換で主に共溶媒を含む混合物を与える。好適な溶媒にはエタノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、及び塩化メチレン及びそのような溶媒の混合物、より好ましくは酢酸イソプロピルを含む。好ましくは、最少量の溶媒を用いて沈殿を促進する。固体を、たとえば濾過などによって収集し、乾燥して本発明の二作用性化合物、殊に複合体を得る。乾燥工程は室温又は、たとえば３０〜６０℃、好ましくは３０〜４０℃のような昇温で行うことができる。溶媒の除去を促進するために減圧を採用でき、好ましくは、乾燥を常圧又は減圧、たとえば１０〜３０バール、たとえば２０バールで行う。
【０１１５】
第二の変法では、混和後、好ましくは混合後、二作用性化合物、殊に複合体を含む混合物は好ましくは透明な溶液を形成する。この混合は典型的には両溶液を適当な時間、たとえば室温で２０分〜６時間、好ましくは３０分〜３時間、より好ましくは１時間、攪拌して行う。要すれば、温度を上げて確実に透明な溶液としてもよい。
【０１１６】
次に得られる混合物に溶媒交換を行って、二作用性化合物、殊に複合体を得る。
【０１１７】
この第二変法の工程（ｉｖａ）では、溶液を好ましくはたとえば室温〜５０℃、より好ましくは３０〜４０℃に加温下に蒸発乾固する。
【０１１８】
好ましくは、工程（ｖａ）では、使用する溶媒又は溶媒混合物は、複合体形のＡＲＢ及びＮＥＰｉが低溶解度を示して二作用性化合物、殊に複合体を沈殿させるような溶媒である。好適な溶媒には、工程（ｉ）について前記したもの、たとえば水、エタノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、及び塩化メチレン及びこのような溶媒の混合物、より好ましくは酢酸イソプロピルを含む。好ましくは、最少量の溶媒又は溶媒混合物を用いて沈殿を促進する。
【０１１９】
工程（ｖｉａ）では沈殿を室温で行うことができる。沈殿は、混合物を放置又は攪拌、好ましくは攪拌によって行う。これは好ましくは攪拌及び／又は超音波処理によって行う。沈殿後、固体をたとえば濾過で収集し、乾燥して本発明の化合物を得る。乾燥工程は室温又は昇温、たとえば３０〜６０℃、好ましくは室温で行うことができる。溶媒除去を促進するために減圧を用いることもできるが、好ましくは乾燥を常圧で行う。
【０１２０】
第四の側面では、この発明は、前記の組合せ剤、結合プロドラッグ又は二作用性化合物、殊に複合体をこのような処置が必要な対象に投与することを含む、たとえば高血圧、心不全（急性及び慢性）、うっ血性心不全、左心室機能不全及び肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈及び心室不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞及びその続発症、アテローム動脈硬化症、狭心症（不安定性又は安定性）、腎機能不全（糖尿病性及び非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性及び続発性肺高血圧、腎不全の病状、たとえば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、及び腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、他の脈管疾患、たとえば偏頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認識障害（たとえばアルツハイマー病）、緑内障及び卒中のような疾患又は病状を処置又は予防する方法に関する。
【０１２１】
第一態様の組合せ剤、結合プロドラッグ又は二作用性化合物、殊に複合体は、単独で又は第二態様の医薬組成物の形で投与してもよい。投与に関する情報、すなわち治療的有効量などは、組合せ剤、結合プロドラッグ又は二作用性化合物、殊に複合体の投与法にかかわらず同じである。
【０１２２】
この組合せ剤、結合プロドラッグ又は二作用性化合物、殊に複合体は、一次選択治療剤としての使用、製剤化や製造のしやすさに関して、ＡＲＢ又は中性エンドペプチダーゼ阻害剤単独の組合せ剤又は他のＡＲＢ／ＮＥＰｉ組合せ剤よりも有益である。
【実施例】
【０１２３】
本発明の具体的態様を以下の実施例を参照して例示する。各実施例は本発明を説明するためにのみ開示されるものと理解すべきであって、如何なる意味でも本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【０１２４】
実施例１
［バルサルタン（（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ３・２．５Ｈ２Ｏの製造
バルサルタンと（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルとの二作用性化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル遊離酸（〜９５％純度）０．４２ｇとバルサルタン遊離酸０．４１ｇとをアセトン４０ｍＬに溶解して製造する。これとは別に、０．１１１ｇのＮａＯＨを７ｍＬのＨ２Ｏに溶解する。この溶液二つを混和し、室温で１時間攪拌すると透明な溶液を得る。溶液を３５℃で蒸発してガラス状固体を得る。ガラス状固体残渣にアセトン４０ｍＬを入れ、得られる混合物を沈殿ができるまで（〜５分）攪拌・超音波処理する。沈殿を濾取し、固体を室温で重量が一定になるまで２日間風乾して結晶性固体とする。様々な方法による測定値でバルサルタン及び（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルの双方の存在と複合体形成とを単純な物理的混合物と比較して、確認できた。たとえばＸＲＰＤ、ＩＲ及びラマン分光学などには物理的混合物には存在しない複合体に特有のスペクトルピークが観察される。測定結果の詳細は後記する。
【０１２５】
実施例２
［バルサルタン（（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ３・２．５Ｈ２Ｏの別途製法
バルサルタンと（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルとの二作用性化合物は（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル遊離酸（〜９５％純度）２２.９６ミリモルとバルサルタン（１０．００ｇ；２２．９６ミリモル）とをアセトン（３００ｍＬ）に溶解して製造する。この懸濁液を室温で１５分間攪拌して透明な溶液とする。次にこの溶液にＮａＯＨ（２．７６ｇ；６８．９０ミリモル）の水（８ｍＬ）溶液を１０分間にわたって加える。固体が１０分以内に沈殿し始める。あるいは、種晶で沈殿を誘導できる。懸濁液を２０〜２５℃で２時間攪拌する。懸濁液を減圧下（１８０〜２５０ミリバール）に１５〜３０℃で濃縮してバッチ容積〜１５０ｍＬとする。次にバッチに酢酸イソプロピル（１５０ｍＬ）を加え、懸濁液を再度減圧下（１８０〜２５０ミリバール）に１５〜３０℃で濃縮してバッチ容積〜１５０ｍＬとする。この操作（バッチに酢酸イソプロピル１５０ｍＬを加えてバッチを濃縮する）をもう一度反復する。この懸濁液を２０〜２５℃で１時間攪拌する。固体を窒素中、ブフナー漏斗で濾取し、酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗い、減圧下（２０ミリバール）に３５℃で乾燥して本化合物を得る。測定値は実施例１と同じ製品であることを示す。
【０１２６】
実施例３
［バルサルタン（（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ３・２.５Ｈ２Ｏの種晶を用いる別途合成法
反応機にＡＨＵ３７７のカルシウム塩２．００ｋｇ（２３２３ミリモル）と酢酸イソプロピル２０Ｌとを入れる。この懸濁液を２３±３℃で攪拌し、４．５６Ｌの２Ｎ−ＨＣｌを加える。混合物を２３±３℃で１５分間攪拌して透明な２層溶液を得る。有機層を分離し、水３×４．００Ｌで洗う。有機層を３０〜１００ミリバール圧、温度２２±５℃で濃縮して無色溶液としてＡＨＵ３７７遊離酸の酢酸イソプロピル溶液〜３．５Ｌ（３．４７ｋｇ）とする。ＡＨＵ３７７遊離酸の酢酸イソプロピル溶液約３．５Ｌ（３．４７ ｋｇ）の入った前記反応機にバルサルタン１．９８４ｋｇ（４５５６ミリモル）とアセトン４０Ｌとを加える。反応混合物を２３±３℃で攪拌して透明な溶液を得、これを濾過して反応機に入れる。この反応混合物にＮａＯＨ５４７．６ｇ（１３６９０ミリモル）の水１．０Ｌ溶液を２３±３℃（２０±５℃に予冷し、装着濾過機で濾過して注入）で１５〜３０分にわたって内温を２０〜２８℃に維持しながら（微発熱性）加える。フラスコを水１９０ｍＬで洗い、反応液に加える。反応混合物を２３±３℃で１５分間攪拌し、［バルサルタン（（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ３２．５Ｈ２Ｏ種晶４．０ｇの酢酸イソプロピル５０ｍＬスラリーを加える。混合物を２３±３℃で２時間攪拌して懸濁液を得る。懸濁液を内温４０±３℃に２０分間にわたって加熱し、内温を４０±３℃に維持しながら酢酸イソプロピル２０Ｌを２０分間にわたって加える。この懸濁液をこの温度でさらに３０分間攪拌する。混合物を減圧下（２００〜３５０ミリバール）、内温３５±５℃（Ｔｊ４５±５℃）で濃縮して白色スラリー（溶媒回収：〜２５Ｌ）〜３５Ｌを得る。酢酸イソプロピル３０Ｌを加え、混合物を内温３５±５℃（Ｔｊ４５±５℃）、減圧下（１００〜２５０ミリバール）に濃縮して白色スラリー〜３０Ｌ（溶媒回収：〜４０Ｌ）を得る。再び混合物に酢酸イソプロピル４０Ｌを加え、混合物を内温３５±５℃（Ｔｊ４５±５℃）で減圧下（１００〜２００ミリバール）に濃縮して白色スラリー〜３０Ｌ（溶媒回収：〜３０Ｌ）を得る。反応混合物を〜２０分間にわたって２３±３℃に冷却し、この温度でさらに３時間攪拌する。固体を窒素中、ブフナー漏斗でポリプロピレン床を用いて濾取する。固体を酢酸イソプロピル２×５Ｌで洗い、減圧下（２０ミリバール）に３５℃で酢酸イソプロピル含有量＜０．５％になるまで乾燥して前記生成物を白色固体として得る。測定値は実施例１と同じ製品であることを示す。
【０１２７】
粉末Ｘ線回折
Scintag XDS2000粉末回折装置で測定した検体の粉末Ｘ線パターンの重要なラインから計算した格子面間隔は次の結果を与える：d [Å] : 21.2(s), 17.0(w), 7.1(s), 5.2(w), 4.7(w), 4.6(w), 4.2(w), 3.5(w), 3.3(w)。格子面間隔の誤差範囲は±０.１Åである。各ピークの強度は次のように示す：（ｗ）＝弱；（ｍ）＝中；（ｓｔ）＝強。２θ平均値［°］は次の通り（誤差範囲±０.２）：4.5, 5.5, 5.6, 9.9, 12.8, 15.7, 17.0, 17.1, 17.2, 18.3, 18.5, 19.8, 21.5, 21.7, 23.2, 23.3, 24.9, 25.3, 27.4, 27.9, 28.0, 30.2。
【０１２８】
元素分析
元素分析は検体内に存在する元素の次の測定値を与える。元素分析の結果は、誤差範囲内で（Ｃ４８Ｈ５５Ｎ６Ｏ８Ｎａ３）２．５Ｈ２Ｏに対応する：
実験値 Ｃ：６０．０５％；Ｈ：６．２４％；Ｎ：８．８０％。
計算値*Ｃ：６０．１８％；Ｈ：６．３１％；Ｎ：８．７７％。
【０１２９】
赤外線スペクトル
検体の赤外線吸収スペクトルは減衰全反射フーリエ変換赤外線（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ）分光機（Nicolet Magna-IR 560）で測定し、得たバンドを逆数波数で示す（ｃｍ−1）：2956 (w), 1711 (st), 1637 (st), 1597 (st), 1488 (w), 1459 (m), 1401 (st), 1357 (w), 1295 (m), 1266 (m), 1176 (w), 1085 (m), 1010 (w), 1942(w), 907 (w), 862 (w), 763 (st), 742 (m), 698 (m), 533 (st)。ＡＴＲ−ＩＲの吸収バンド全ての誤差範囲は±２ｃｍ−1である。各吸収バンドの強度は次のように示す：（ｗ）＝弱；（ｍ）＝中；（ｓｔ）＝強。
【０１３０】
ラマンスペクトル
検体のラマンスペクトルは７８５ｎｍレーザ励起源を持つ分散ラマン分光器（Kaiser Optical Systems, Inc.）で測定して次の特徴的バンドを得、波数（ｃｍ−1）で示す：3061 (m), 2930 (m, broad), 1612 (st), 1523 (m), 1461 (w), 1427 (w), 1287 (st), 1195 (w), 1108 (w), 11053 (w), 1041 (w), 1011 (w), 997 (m), 866(w), 850 (w), 822 (w), 808 (w), 735 (w), 715 (w), 669 (w), 643 (w), 631 (w), 618 (w), 602 (w), 557 (w), 522 (w), 453 (w), 410 (w), 328 (w)。ラマンバンド全ての誤差範囲は±２ｃｍ−1である。各吸収バンドの強度は次のように示す：（ｗ）＝弱； （ｍ）＝中；（ｓｔ）＝強。
【０１３１】
高解像度ＣＰ−ＭＡＳ １３Ｃ−ＮＭＲスペクトル
検体をBruker-BioSpin AVANCE 500 ＮＭＲ分光器を用い、３００ワット強力１Ｈ、５００ワット強力Ｘ−増幅器２個、強力プレ増幅器、「ＭＡＳ」コントローラ及び４ｍｍ BioSolids high resolution Brukerプローブを装着して、高解像度ＣＰ−ＭＡＳ高解像度ＣＰ−ＭＡＳ（Cross Polarization Magic Angle Spinning）１３Ｃ−ＮＭＲ分光学で検討する。各検体は４ｍｍＺｒＯ２ロータに充填する。実験パラメータは、１３Ｃ接触時間３ｍｓｅｃ、マジック角度でスピニング速度１２ＫＨｚ、「SPINAL64」１Ｈ−デカップリング方式を用いる「傾斜」接触時間、リサイクルディレイ１０秒、２９３°Ｋで１０２４スキャンである。化学シフトは外部基準グリシンカルボニル１７６．０４ｐｐｍによる。高解像度ＣＰ−ＭＡＳ１３Ｃ−ＮＭＲは次の特徴的ピークを示す（ｐｐｍ）：179.0, 177.9 177.0, 176.7, 162.0, 141.0, 137.2, 129.6, 129.1, 126.7, 125.3, 64.0, 61.5, 60.4, 50.2, 46.4, 40.6, 38.6, 33.5, 32.4, 29.8, 28.7, 22.3, 20.2, 19.1, 17.8, 16.8, 13.1, 12.1, 11.1。バルサルタンＮａ塩及び（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルＮａ塩の物理的混合物は、この塩２種の単純な混合を示した。しかし、実施例１で製造する複合体の検体は、ナトリウム塩の１：１混合物と比較すると、明らかに異なる特徴を持つスペクトルを示した。
【０１３２】
ＤＳＣ及びＴＧＡ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）Q1000（TA Instruments）装置を用いて測定すると本検体の溶融開始温度及びピーク最大温度は各々１３９℃及び１４５℃に観察される。ＤＳＣ及び熱重量分析（ＴＧＡ）に見られるように、加熱により、水和物の水は２段階で放出される：第一段階は１００℃以下、第二段階は１２０℃以上である。ＤＳＣとＴＧＡ装置は双方共、加熱速度１０°Ｋ／分で操作する。
【０１３３】
実施例４
式（１）で示される結合プロドラッグの製造
バルサルタンのカルシウム塩と（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルとの結合プロドラッグを、室温でバルサルタンのカルシウム塩１１４ｍｇと（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル遊離酸８６ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、続いてメタノールを蒸発することによって調製する。ガラス状固体残渣にアセトニトリル３ｍＬを入れ、１０分間超音波処理、続いて２０時間磁気攪拌して平衡させる。白色固体約１２０ｍｇを濾取する。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）及び元素分析は（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルとバルサルタンとの比率１：１を示す。粉末Ｘ線回折によればこの検体は非晶形である。
【０１３４】
式（２）の結合プロドラッグ
バルサルタンカルシウム塩と（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルとＴｒｉｓとの結合プロドラッグを、バルサルタンのカルシウム塩５７ｍｇ、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル遊離酸４３ｍｇ、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）１２．６ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、メタノールを蒸発することによって室温で製造する。ガラス状固体残渣にアセトニトリル３ｍＬを加え、１０分間超音波処理し、続いて２０時間磁気攪拌して平衡させる。白色固体約８３ｍｇを濾取する。ＬＣ及び元素分析は、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルとバルサルタンとの比率１：１を示す。粉末Ｘ線回折によればこの検体は非晶形である。
【０１３５】
以上に本発明を特定の態様を参照して記載したが、本明細書に開示した発明の概念から離れずに多くの変更、修飾、及び変形を行うことができることは明らかである。従って、添付する請求項の広義の範囲内にあるそのような変更、修飾及び変形の全てを包含されることが意図されている。本明細書に引用する特許出願、特許及びその他の出版物は全てその全体を参考のために引用するものである。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】図１には、不斉ユニット２個を含む、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３'−メチル−２'−（ペンタノイル｛２''−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４'−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物の超分子複合体の単位格子を図示する。ここでは次の色彩表示を用いる：灰色＝炭素原子；青色＝窒素原子；赤色＝酸素原子；紫色＝ナトリウム原子。
【図１】
2008542447.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月7日(2007.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学名［（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリン）（（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ１−３・ｘＨ２Ｏ（ここにｘは０〜３である）で示される、二作用性化合物。
【請求項２】
複合体の形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
超分子複合体の形である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリン）部分、および（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル部分が、非共有結合により結合している、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリン）部分、および（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル部分が、ナトリウムイオンにより結合している、請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
結晶体、部分結晶体、非晶体又は多形体の形である、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。
【請求項７】
結晶体の形である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
水和物の形である、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
化学名［（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリン）（（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ３・ｘＨ２Ｏ（ここにｘは０〜３である）で示される、請求項１〜８の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
ｘが２．５である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
次の波数（ｃｍ−１）（±２ｃｍ−１）で示される吸収バンド：2956 (w), 1711 (st), 1637 (st), 1597 (st), 1488 (w), 1459 (m), 1401 (st), 1357 (w), 1295 (m), 1266 (m), 1176 (w), 1085 (m), 1010 (w), 1942(w), 907 (w), 862 (w), 763 (st), 742 (m), 698 (m), 533 (st) を持つ減衰全反射フーリエ変換赤外線（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ）スペクトルで特徴付けられる、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１２】
Scintag XDS2000 粉末回折器で測定した粉末Ｘ線回折パターンに次の格子面間隔：d [Å] (±0.1Å): 21.2(s), 17.0(w), 7.1(s), 5.2(w), 4.7(w), 4.6(w), 4.2(w), 3.5(w), 3.3(w) を含むことで特徴付けられる、請求項９〜１１の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
化学名（Ｎ）−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリン）（５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル］Ｎａ３・ｘＨ２Ｏ（ここにｘは０〜３である）で示される、二作用性化合物。
【請求項１４】
（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリン）またはその塩、および（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルまたはその塩を適当な溶媒に溶解する；
（ｉｉ）Ｎａの塩基性化合物を適当な溶媒に溶解する；
（ｉｉｉ）工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で得た溶液を混和する；
（ｉｖ）固体を沈殿させ、乾燥して二作用性化合物を得る；
を包含する方法、あるいは
（ｉｖａ）得られた溶液を蒸発乾固する；
（ｖａ）固体を適切な溶媒に再溶解する；
（ｖｉａ）固体を沈殿させ、乾燥して二作用性化合物を得る；
を含む操作で工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で用いた各溶媒を交換する方法、
のいずれかによって製造できる二作用性化合物。
【請求項１５】
複合体の形である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
超分子複合体の形である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
工程（i）の適当な溶媒がアセトンである、請求項１４〜１６の何れかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎａの塩基性化合物がＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＡｃ又はＮａＯＣＨＯである、請求項１４〜１７の何れかに記載の化合物。
【請求項１９】
結晶体、部分結晶体、非晶体、又は多形体の形である、請求項１４〜１８の何れかに記載の化合物。
【請求項２０】
結晶体の形である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
水和物の形である、請求項１４〜２０の何れかに記載の化合物。
【請求項２２】
（ａ）請求項１〜２１の何れかに記載の化合物；及び
（ｂ）薬学的に許容される添加剤少なくとも１種；
を含む医薬組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容される添加剤が希釈剤又は賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、減摩剤、結合剤、着色剤及びその組合せ剤からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１３の何れかに記載の二作用性化合物を製造する方法であって、
（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝バリン）またはその塩、および（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル４−イル−５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステルまたはその塩を適当な溶媒に溶解する；
（ｉｉ）Ｎａの塩基性化合物を適当な溶媒に溶解する；
（ｉｉｉ）工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で得た溶液を混和する；
（ｉｖ）固体を沈殿させ、乾燥して二作用性化合物を得る；
を包含する方法、あるいは、
（ｉｖａ）得られた溶液を蒸発乾固する；
（ｖａ）固体を適切な溶媒に再溶解する；
（ｖｉａ）固体を沈殿させ、乾燥して二作用性化合物を得る；
を含む操作で工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）で用いた各溶媒を交換する方法、
のいずれかによって二作用性化合物を製造する方法。
【請求項２５】
工程（ｉ）の適当な溶媒がアセトンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｎａの塩基性化合物がＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＡｃ又はＮａＯＣＨＯである、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１〜２１の何れかに記載の化合物を含む、高血圧、心不全（急性及び慢性）、うっ血性心不全、左心室機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈及び心室不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞及びその続発症、アテローム動脈硬化症、狭心症（不安定性又は安定性）、腎機能不全（糖尿病性及び非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性及び続発性肺高血圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、偏頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認識障害、緑内障及び卒中からなる群から選択される病状又は疾患を処置又は予防するための医薬。
【請求項２８】
高血圧症の処置である、請求項２７に記載の医薬。
【請求項２９】
（ａ）請求項１〜２１の化合物；
（ｂ）抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤及び抗高血圧剤から選択される治療剤；および、
（ｃ）薬学的に許容される添加剤少なくとも１種；
を含む医薬組成物。
【請求項３０】
治療剤がアムロジピンベシレートである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
治療剤がヒドロクロロチアジドである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2008542447.tif 000022
2008542447.tif 000023
2008542447.tif 000024
2008542447.tif 000025