(57)【要約】  本発明は、コラゲナーゼ注射が肩関節包におけるコラーゲン癒着を溶解するのに効果的であり、該障害、癒着性関節包炎を処置するという発見に関する。このように本発明は、有効量のコラゲナーゼを肩のコラーゲン癒着に注射すること、または送達することを含む、かかる処置を必要とする被験体における癒着性関節包炎または有痛性肩拘縮症の処置方法または予防方法に関する。本発明はまた、癒着性関節包炎を処置するための医薬の製造におけるコラゲナーゼの使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のコラゲナーゼを肩のコラーゲン性癒着に送達することを含む、処置を必要とする被験体における癒着性関節包炎の処置または予防方法。
【請求項２】
コラゲナーゼがヒストリチクス菌由来である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
コラゲナーゼが少なくとも約700 SRC単位を含む用量で注射される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
コラゲナーゼが0.5 ml未満の容量で注射される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
コラゲナーゼがコラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIを含む、請求項３記載の方法。
【請求項６】
注射液が、三角筋と胸筋の間の間隔に１回の注射で送達される、請求項４記載の方法。
【請求項７】
被験体がヒト患者である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
患者が、90度だけの能動的前方挙上(active forward elevation)および50度未満の能動的外旋(active external rotation)を特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
コラゲナーゼの少なくとも１回の投与を受けた１ヶ月後、患者がベースラインと比べて15°より大きい能動外旋を達成する、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、2005年1月21日に出願された米国仮特許出願第60/645,772号、2005年5月3日に出願された米国仮特許出願第60/677,440号；および2005年9月22日に出願された米国仮特許出願第60/719,470号の利益を主張する。上記出願（単数か複数）の全体の教示は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
（政府支援）
本発明は、全体または部分的に、国立衛生研究所からの助成MO1RR10710により支援された。政府は本発明における特定の権利を有する。
【０００３】
（発明の背景）
癒着性関節包炎（有痛性肩拘縮症）は、外傷後特発的に、または糖尿病および／もしくは甲状腺障害を有する患者に起こり得る、激痛および有意に減少した肩運動の臨床症候である。障害の持続期間は、数ヶ月〜数年であり得、生活の質にひどく影響を与える。時々コルチゾン注射および／または麻酔下での触診（manipulation）および／または肩関節鏡検査を含む長期理学療法は、現在整形外科治療の基準である。しかしながら、より効果的な治療が必要とされている。
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、コラゲナーゼ注射が肩関節包におけるコラーゲン癒着を溶解するのに効果的であり、該障害、癒着性関節包炎を処置するという発見に関する。このように本発明は、有効量のコラゲナーゼを肩のコラーゲン癒着に注射すること、または送達することを含む、かかる処置を必要とする被験体における癒着性関節包炎または有痛性肩拘縮症の処置方法または予防方法に関する。本発明はまた、癒着性関節包炎を処置するための医薬の製造におけるコラゲナーゼの使用にも関する。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、コラゲナーゼ注射が肩関節包におけるコラーゲン癒着を溶解するのに効果的であり、該障害、癒着性関節包炎を処置するという発見に関する。このように本発明は、有効量のコラゲナーゼを肩関節包のコラーゲン癒着に注射すること、または送達することを含む、かかる処置を必要とする被験体における癒着性関節包炎または有痛性肩拘縮症の処置方法または予防方法に関する。本発明はまた、癒着性関節包炎を処置するための医薬の製造におけるコラゲナーゼの使用に関する。
【０００６】
コラゲナーゼ注射は、デュピュイトラン（Duptyren）病およびペーロニー病等の疾患を処置するために提案されている。両疾患は、コラーゲンプラークまたはコラーゲン帯と関連する。Wegman, Thomas L., 1996年12月31日米国特許第5,589,171号、2000年7月11日米国特許第6,086,872号、および2000年2月8日米国特許第6,022,539号は、参照によって本明細書に援用される。
【０００７】
コラゲナーゼは、コラーゲンを分解するための特異的能力を有する酵素である。コラゲナーゼの好ましい形態は、ヒストリチクス菌による発酵に由来し、クロマトグラフィー法で精製される。
【０００８】
1mgにつき50ABC単位の最小アッセイを有する滅菌凍結乾燥のコラゲナーゼ粉末が、市販で入手可能である。アッセイは、バッチごとにかなり変動し得るが、処置のための所望の濃度を調製する工程で、薬学的に許容され得る担体、例えば通常の食塩水と共に用いるための粉末質量を決定する工程において考慮される。
【０００９】
好ましいコラゲナーゼ組成物は、質量比が約1：1のコラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIの混合物を含み、少なくとも約700 SRC単位／mg、例えば少なくとも約1000 SRC単位／mg、より好ましくは少なくとも約1500 SRC単位／mgの特異的活性を有する。1SRC単位は、ラットの尾のコラーゲンを25℃、pH7.4にて、1分間につき、1ナノモルのロイシンと同等のニンヒドリン反応物質中に溶解させる。その上コラゲナーゼはABC単位で記載される。コラゲナーゼのこの効能アッセイは、20〜24時間37℃、pH7.2にて、非変性コラーゲン（ウシの腱由来）の分解に基づく。切断されたペプチド結合の数は、ニンヒドリンとの反応によって測定される。トリプシン分解制御で放出されるアミノ基は控除される。1ネットABC単位のコラゲナーゼを、1分につき、1.09ナノモルのロイシンと同等のニンヒドリン反応物質中に溶解させる。1SRC単位は、およそ6.3ABC単位または18.5GPA単位に等しい。
【００１０】
好ましくは、コラゲナーゼは、薬学的に許容され得る液状担体で注射により投与される。好ましくは、担体はコラゲナーゼと相互作用せず、またはコラゲナーゼを非活性化にしない。例としては、通常の食塩水、（例えば0.9% NaClおよび2mM CaCl2を含有する）NaCl/CaCl2緩衝水溶液、デキストラン水溶液、およびヘタスターチ水溶液である。例えば、凍結乾燥製剤は、1,000ABC単位につき、0.1mgラクトース一水和物を含有し得る。以下に使用される各ガラスバイアルは、5,150ABC単位の酵素を含有した。
【００１１】
本発明にしたがって、液状担体中のコラゲナーゼを、肩関節包内のコラーゲン癒着中に注射する。使用されるコラゲナーゼの量および濃度は、癒着を軟化および緩和するか、または破壊するのに効果的である。
【００１２】
注射される液体の全容量は、好ましくは、約0.50mlを超えない。約0.25mlまで、約0.1mlまで下げたより小さな容量は、一般にさらに好ましい。
【００１３】
好ましくは、注射剤は、三角筋と胸筋との間隔に与えられる滅菌したものである。5〜10ml滅菌1%リドカインの麻酔注射は、好ましくは、患者の安楽のためにコラゲナーゼ注射より先に行われる。
【００１４】
全投薬量は、好ましくは、一回で注射されるが、肩関節包中の同一ヶ所または異なる所での2回以上、好ましくは病巣内（intralesionally）または癒着内（intra-adhesionally）も可能である。これらの手順の目的は、癒着の小さい容量内でのコラゲナーゼの良好な分布を確実にするためである。好ましくは注射後、患者はおよそ5〜6時間肩を固定するために三角布を身に着ける。通常の範囲での肩運動を取り戻す補助のために、患者は少なくとも1ヶ月間理学療法を自宅で行う。
【００１５】
他の態様において、コラゲナーゼは、局部的および局所的に（例えば経皮パッチまたは局所クリームまたは軟膏により）、好ましくは患部の肩に近位の部位に投与され得るか、またはインプラント（例えば、コラゲナーゼを長期にわたり放出するマイクロカプセルまたはミクロスフェア）によって投与され得る。
【００１６】
被験体は任意の動物、好ましくは哺乳類またはヒト患者であり得る。本発明にしたがって処置され得る動物の例としては、屋内動物（例えばネコ、イヌ等）、家畜（例えばウマ、ウシ、ブタ等）および外来動物（例えばサル、類人猿等）が挙げられる。好ましいヒト患者は、外傷後特発的に、または糖尿病および／もしくは甲状腺障害を有する患者に起こった、低下した肩運動を有するものである。
【００１７】
一態様において、該患者は、能動的挙上、能動的内旋（親指が背中に届いた脊椎レベル）、能動的外旋、受動的挙上、側面での受動的外旋、90度での受動的外旋、機能スコアを含む、全ての平面における極端に低下した肩運動を有するとして特徴付けられる。痛みは、日常生活の活動を害し、生活の質を落とすレベルにまで増大する。本発明は、全ての平面における肩運動の改善、または減少した痛み、または該障害の別の症状の緩和を達成し得る。
【００１８】
単独の処置の結果が不十分であると考えられる場合、同一の手順、コラゲナーゼの総量および濃度が繰り返され得る。4〜6週間間隔での繰り返しの注射によって、首尾よい臨床結果が達成された。
【００１９】
（実験）
実施例1
方法
11人の男性および29人の女性、平均年齢52±8.9歳の40人の患者が研究プロトコルに参加した。最初の説明のとき、全ての患者が癒着性関節包炎を有した時間の平均的長さは16ヶ月（2〜144ヶ月の範囲）であった。18人の患者は特発性であり、6人の患者はI型糖尿病、および6人の患者はII型糖尿病であり、5人の患者は甲状腺低下症を有し、3人の患者は甲状腺低下症と糖尿病を有し、ならびに2人の患者は外傷後癒着性関節包炎を罹患した。局所麻酔のための10ml 2%リドカイン注射の後、すべての患者は、0.145mg、0.29mgもしくは0.58mgクロストリジウム属のコラゲナーゼか、または前関節包（anterior capsule）に指向された総量0.5mlのプラセボ（2mMカルシウムを含有する0.9%食塩水）のいずれかの第一の無作為プラセボコントロール二重盲検注射を受けた。患者を、痛み、肩運動、強度、安定性および機能をスコアする米国肩肘関節外科学会(American Society of Shoulder and Elbow Surgeons)の肩の評価形式に基づいて一ヶ月間連続して評価した。肩運動の評価を角度で測定し、能動的／受動的挙上、能動的／受動的外旋、90度での受動的外旋、および能動的内旋（親指が背中に届いた脊椎レベル）からなった。肩運動スコアまたは痛みスコアが基準値から統計的に有意でなかった場合、患者は、4〜6週間間隔で投与されるさらなるオープンラベル0.58mgコラゲナーゼ注射（単回か複数回）へと前進する選択肢を有した。9人の患者が一回のみの（無作為プラセボ二重盲検）注射を受けた。30人の患者が第二オープンラベル0.58mgコラゲナーゼ注射を受けた。第一の無作為プラセボ二重盲検注射に対する対照処置コード（用量反応）は、合計60人の患者が登録されるまで非マスク化され得ない。しかし、オープンラベルコラゲナーゼ注射の結果は、明確で有意なメリットを示した。全患者を、肩の評価形式を用いて最後の注射の2、3、6、9、12および24ヵ月後に追跡した。追跡調査の平均的長さは10.8±8.2ヶ月であった。統計的分析は、スチューデントt検定による基準肩評価からの平均変化を試験する工程からなった。
【００２０】
（結果）
40人の患者のうち30人が、第一の無作為プラセボコントロール二重盲検注射後に、一連の短い反復オープンラベル0.58mgコラゲナーゼ注射を必要とした。表1は、ベースラインパラメータを一ヵ月後の二回目および三回目の注射の追跡調査と比較して、患部の肩における肩（should）の運動範囲、機能および痛みの平均増加を示す。全ての増加は統計的に有意であり、p<0.0001であった。糖尿病患者（n=15）は、特発性患者（n=18）と比較したとき、能動的および受動的外旋、内旋（脊椎レベル）ならびに受動的挙上においてベースラインからのより小さな増加を示した。例えば、二回目の注射の一ヵ月後での能動的外旋では、特発性患者における平均増加は、31.4°±14.1°であったが、糖尿病患者では20.5°±15.5°のみ（p=0.02）であった。甲状腺低下症を有する患者、および外傷後の患者は、特発性患者と比較して、肩運動の回復で同等の割合を示した。肩運動、痛みおよび機能における改善は、より長期間にわたって維持され、追跡調査の平均的長さは10.8±8.2ヶ月であった。
【００２１】
注射の有害な効果として、全患者の注射部位での圧痛およびおよそ患者の2／3の二頭筋斑状出血を含んだ。これらは、7〜14日もしないで消散した。
【００２２】
2008528498.tif 000002
【００２３】
（結論）
第一の無作為プラセボ二重盲検注射後、肩運動、痛みおよび機能において有意な改善が見られる前に、大多数の患者（40のうち30）が、一連の短いオープンラベル（0.58mg）コラゲナーゼ注射を必要とした。したがって、用量反応に対する最初の注射処置がまだ研究者にマスクされるという事実にもかかわらず、癒着性関節包炎のコラゲナーゼ注射が有意なメリットを示したということは明確である。オープンラベルコラゲナーゼ処置は、標準的な整形治療と比較するとき、痛みのない機能への代償として有意に減少した時間をもたらし、それは数ヶ月または数年でさえ持続し得る。この第2相研究は、FDA規制プロセス内での継続研究を保証する、肩関節包のコラゲナーゼ注射が癒着性関節包炎に対して安全で有効な処置方法であることを示した。
【００２４】
（実施例2）
このFDAに規制された、予想される第II相無作為プラセボコントロール二重盲検用量反応試験の目的は、コラゲナーゼ注射治療を用いて、癒着性関節包炎（有痛性肩拘縮症）の処置のための非手術的方法を発展させることであった。
【００２５】
47人の女性および13人の男性、平均年齢52歳、癒着性関節包炎の平均持続期間が17ヶ月である60人の患者が、研究プロトコルに参加した。すべての患者は、生理的食塩水（n=15）、または前肩関節包に指向された総量0.5mlの0.145mg（n=16）、もしくは0.29mg（n=15）、もしくは0.58mg（n=14）コラゲナーゼのいずれかの第一の無作為プラセボコントロール二重盲検関節外注射を受けた。全ての平面における肩運動の範囲、痛みおよび機能に対して、患者を1ヶ月間連続して評価した。ひと月で、運動、痛みおよび機能スコアが有意にベースラインと違いがなかった場合、患者は6週間隔てて与えられる、4回までのさらなる0.58mgコラゲナーゼ注射を受ける選択肢を有した。
【００２６】
試験のオープンラベル部分において、第一オープンラベルコースに対し、5,000単位群ではn=9の能動的挙上および受動的挙上を除いて、プラセボ、2,500単位、5,000単位および10,000単位では、それぞれn=13、12、9および10であった。第二オープンラベルコースに対し、プラセボ、2,500単位、5,000単位および10,000単位処置群では、それぞれn=7、7、4および6であった。ベースラインにて測定された反対の肩を有する被験体では、第一オープンラベルコースにおいて、プラセボ、2,500単位、5,000単位および10,000単位処置群では、それぞれn=10、8、8および8であった。第二オープンラベルコースに対し、ベースラインにて測定された反対の肩を有する被験体について、プラセボ、2,500単位、5,000単位および10,000単位処置群では、それぞれn=4、5、3および5であった。認められたデータ中の3つの被験体は、第三のデータを有した。
【００２７】
無作為プラセボコントロール用量反応試験の結果は、最小の痛みを有する通常の肩運動および機能の回復における薬物処置対プラセボに統計的に有意な差異が存在することを示し、0.58mg用量が最も効果的であると方向付けられる（trending）。大多数の患者は、第二（n=19）および第三（n=19）のオープンラベル0.58mgコラゲナーゼ注射を必要とし、運動、機能および痛みにおける有意な改善を示し続けた。この研究は、癒着性関節包炎のための肩関節包の一連の短いコラゲナーゼ注射が、FDA規制プロセス内の継続調査を保証する処置の安全でかつ効果的な方法であることを示した。
【００２８】
60人の被験体が、二重盲検相における名目上30日間の往診を完了し、統計的分析のためのデータを提供した。プラセボ、2,500単位、5,000単位、および10,000単位処置に対する試料の規模は、それぞれ、15、16、15および14であった。これら60人の被験体のうち、46人はベースラインでの反対の肩に対するデータを有した：プラセボ、2,500単位、5,000単位および10,000単位処置群では、それぞれn=12、10、12および12被験体であった。
【００２９】
2008528498.tif 000003
【００３０】
プロトコル定義の好結果の基準（criteria）では、プラセボと比較して、どの評価結果（outcome measure）も任意の積極的治療に対する統計的有意性に近づかなかった。公表された基準（standard）から引き出されたプロトコル定義の好結果の基準は、この研究における母集団に対して厳しすぎると思うかもしれない。反対の肩と公表された基準との比較は、それを支持しないように思われる。例えば、能動的挙上および能動的内旋（脊椎レベル）に対するプロトコル定義基準は、それぞれ160度および10度であるが、表1より、これら2つの評価結果の反対の肩において、この試験の被験体は、ベースラインにて、公表された基準が規定するものよりも良好な機能性を有した。
【００３１】
2008528498.tif 000004
【００３２】
共分散の解析によって、二重盲検相処置平均値をその異なるベースライン値に対して調整し、そのため各処置は、実質的にベースラインにて処置した肩に対して同一の平均値を有した。この調整によって、分析された8つの評価結果のうち4つが5,000単位または10,000単位処置に対して活性度（activity）を示した（表2）。10,000単位用量は、プラセボと比べて、能動的挙上、受動的挙上および機能スコアに対し活性度を示した。5,000単位処置は能動的外旋に対して活性度を示した。これらの4つの評価結果の各々に対して、プラセボ群の被験体は、平均して、積極的治療を受ける任意の群よりもさほど好ましくない、またはほとんど（just about）さほど好ましくない結果を有した。
【００３３】
オープンラベルデータの調査分析は、二重盲検データの共分散の解析の結果を支持した。
【００３４】
1つのオープンラベルコース後、被験体は、二重盲検相における処置群に応じて、全体で10,000単位、12,500単位、15,000単位または20,000単位のコラゲナーゼを受けた。能動的挙上では、処置した肩の基準または反対の肩の基準からの変化は、積極的なコラゲナーゼ処置と一致する。例えば、処置した肩の基準に関して、能動的挙上は10,000単位群では43.6度改善したが、プラセボ群では28.3度だけであった。機能スコアでは、60ポイント段階で、プラセボ群では20.6ポイントの改善に対して、10,000単位群では改善は21.6ポイントだった。いくつかの評価結果は、実際、コラゲナーゼ処置群よりもプラセボ群で改善を示した。例えば、能動的外旋では、二重盲検相でプラセボを受けた群（n=15）は、オープンラベル処置の1つのコースの後、ベースラインから35.2度の変化を有した（n=13の被験体が二重盲検相から続けた）が、二重盲検相で10,000単位を受けた群（n=14）は、さらなる10,000単位の後、ベースラインから27度のみの変化を有した（n=10被験体が二重盲検相から続けた）。
【００３５】
（考察）
本研究は、癒着性関節包炎に対して、プラセボ注射よりも2,500、5,000または10,000単位の単回コラゲナーゼ注射が効果的であることを実証するために計画された。プロトコルは、11の評価結果に対する二分法「好結果」基準および明確に満たさなかったものを規定する。プロトコルはまた、共分散の解析を用いるデータのより高感度な解析を規定し、そのアプローチは実際、コラゲナーゼがこの研究において活性を有するという証拠を提供する。
【００３６】
8つの評価結果を共分散の解析を用いて解析し、8つのうち4つが実際コラゲナーゼ活性の証拠を示した。能動的拳上、受動的拳上、および機能スコアは、プラセボと10,000単位処置との比較では、0.05未満のp値を有した。能動的外旋では、5,000単位処置は0.05未満のp値を有したが、10,000単位用量は有さなかった。90度での受動的外拳上では、10,000単位処置での87.9の調整平均に対して、プラセボは83.8度の調整平均を有するが、この差異のp値は0.05未満である。残り3つの評価結果：能動的内旋（脊椎レベル）、受動的挙上および痛みのスコアは、プラセボおよびコラゲナーゼが非常に類似しているので、任意のコラゲナーゼ効果に対して全く高感度でなかった。
【００３７】
臨床試験における判断基準（gold standard）は、無作為プラセボコントロール二重盲検研究において収集されたデータのプロトコル特定分析であり、上記のようなこの判断基準でもって、コラゲナーゼが癒着性関節包炎に活性を有する証拠が存在する。
【００３８】
判断基準により収集された証拠のほかに、支持的分析または調査的分析が重大な確証を提供し得る。特に能動的挙上および機能スコアに対し、この研究のオープンラベル部分は、実際に二重盲検部分を確証する。該研究のオープンラベル部分は、さらなる注射がためになり得ることを示唆する。
【００３９】
（結論）
二重盲検データの共分散の解析において解析されるように、能動的挙上、能動的外旋、受動的挙上および機能スコアの評価結果は、実際に肩の癒着性関節包炎において活性である証拠を示す。この試験で投与される3つのコラゲナーゼ用量は、「好結果」のためのプロトコル定義の基準を満たさなかったので、10,000単位の最大用量にてさえ、コラゲナーゼの単回注射が効果的であると結論し得ない。
【００４０】
（実施例3）
全60人の患者における第一の無作為プラセボコントロール二重盲検注射の一ヵ月後に、肩運動は改善されたが、標準値ではなかった。最大コラゲナーゼ用量（0.58mg）は、最も効果的として方向付けられた（図2）。機能スコアはプラセボでは通常の70％、0.145mgコラゲナーゼでは73％、0.29mgでは81％、および0.58mgでは83％であった。痛みのスコアは、プラセボおよび0.145mg用量では通常の66％、ならびに0.29mgおよび0.58mg用量の両方では通常の74％であった。背中に届いた脊椎レベル（能動的内旋）は、プラセボではL3、全コラゲナーゼ用量ではL2であった。標準的な脊椎レベルはT8であった。14人の患者は一ヵ月後に通常の反応を示したので、一回の注射のみを必要とした。
【００４１】
23人の患者が、0.58mgコラゲナーゼからなる第二オープンラベル注射を受けた。オープンラベル注射の一日後から始めて、能動的挙上、能動的外旋、能動的内旋、受動的挙上、側部での受動的挙上、90度での受動的挙上、機能および痛みスコアにおける改善は、有意に（p<0.01）めざましいものであった（図3）。図3においてベースライン値を0日目で示す。標準値はy軸上にある。注射の一ヵ月後に、全パラメータは、反対の非罹患側の平均値に基づいて、標準値に達した。全パラメータにおけるわずかな改善が、毎月の追跡調査を通して起こった。20人の患者が第三のオープンラベル、0.58mgコラゲナーゼ注射へ進んだ。全パラメータにおける一年後の結果は、図2に示されるように、二回目の注射を受けた人と同様であった。これらの患者の全てが12ヶ月の追跡調査に参加した。
【００４２】
注射領域圧痛および二頭筋斑状出血からなる有害な事象は、局所的および最小であった。これらは7〜14日で完全に消散した。有害な免疫事象はなかった。
【００４３】
（考察）
この研究は、癒着性関節包炎のためのコラゲナーゼ注射が、肩運動、機能の初期回復、および痛みの消散のための新規方法であることを示した。使用される最大用量（0.58mg）は、制御された試験において最も効果的だと方向付けられた。しかしながら、0.58mg用量を用いる一連の短い注射が、オープンラベル研究においてより効果的であることは明らかだった。
【００４４】
（さらなる結果）
独立した実施例の使用は、独立した結果の分析よりもむしろ、単独で明瞭な研究を意味する意図ではないことに留意したい。もちろん、本発明はまた、これらの結果に記載される結果を達成するために、本発明のコラゲナーゼ製剤の使用にも関する。これらの研究の結果はまた、以下の表に示されるデータも含む。
【００４５】
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【００４６】
本発明を、その好ましい態様を参照して具体的に示し、記載したが、形態および詳細における種々の変形が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずになされ得ることは、当業者によって理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図1は、三回目のコラゲナーゼ注射を受けた12人の患者における、向上した可動性、または能動的拳上を示す棒グラフである。
【図２】図2は、通常の肩運動対コラゲナーゼ投薬群の平均の折れ線グラフである。
【図３】図3は、0.58オープンラベルコラゲナーゼ注射後の肩運動の平均の折れ線グラフである。
【図４Ａ】図4Aは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｂ】図4Bは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す棒グラフである。
【図４Ｃ】図4Cは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｄ】図4Dは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す棒グラフである。
【図４Ｅ】図4Eは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｆ】図4Fは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す棒グラフである。
【図４Ｇ】図4Gは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｈ】図4Hは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す棒グラフである。
【図４Ｉ】図4Iは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｊ】図4Jは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す棒グラフである。
【図４Ｋ】図4Kは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｌ】図4Lは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す棒グラフである。
【図４Ｍ】図4Mは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｎ】図4Nは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す棒グラフである。
【図４Ｏ】図4Oは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｐ】図4Pは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す棒グラフである。
【図４Ｑ】図4Qは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｒ】図4Rは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す棒グラフである。
【図４Ｓ】図4Sは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｔ】図4Tは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す棒グラフである。
【図４Ｕ】図4Uは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す棒グラフである。
【図４Ｖ】図4Vは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｗ】図4Wは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｘ】図4Xは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｙ】図4Yは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４Ｚ】図4Zは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４ＡＡ】図4AAは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４ＢＢ】図4BBは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４ＣＣ】図4CCは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４ＤＤ】図4DDは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図４ＥＥ】図4EEは、本明細書に記載される臨床試験で得られたデータを示す折れ線グラフである。
【図１】
2008528498.tif 000021
【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
2008528498.tif 000024
【図４Ｄ】
2008528498.tif 000025
【図４Ｂ】
2008528498.tif 000026
【図４Ｃ】
2008528498.tif 000027
【図４Ｅ】
2008528498.tif 000028
【図４Ｆ】
2008528498.tif 000029
【図４Ｇ】
2008528498.tif 000030
【図４Ｈ】
2008528498.tif 000031
【図４Ｉ】
2008528498.tif 000032
【図４Ｊ】
2008528498.tif 000033
【図４Ｋ】
2008528498.tif 000034
【図４Ｌ】
2008528498.tif 000035
【図４Ｍ】
2008528498.tif 000036
【図４Ｎ】
2008528498.tif 000037
【図４Ｏ】
2008528498.tif 000038
【図４Ｐ】
2008528498.tif 000039
【図４Ｑ】
2008528498.tif 000040
【図４Ｒ】
2008528498.tif 000041
【図４Ｓ】
2008528498.tif 000042
【図４Ｔ】
2008528498.tif 000043
【図４Ｕ】
2008528498.tif 000044
【図４Ｖ】
2008528498.tif 000045
【図４Ｗ】
2008528498.tif 000046
【図４Ｘ】
2008528498.tif 000047
【図４Ｙ】
2008528498.tif 000048
【図４Ｚ】
2008528498.tif 000049
【図４ＡＡ】
2008528498.tif 000050
【図４ＢＢ】
2008528498.tif 000051
【図４ＣＣ】
2008528498.tif 000052
【図４ＤＤ】
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【図４ＥＥ】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年9月11日(2007.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癒着性関節包炎の処置または予防のための医薬の製造におけるコラゲナーゼの使用。
【請求項２】
コラゲナーゼがヒストリチクス菌由来である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
コラゲナーゼが少なくとも約700 SRC単位を含む用量で注射される、請求項２記載の使用。
【請求項４】
コラゲナーゼが0.5 ml未満の容量で注射される、請求項３記載の使用。
【請求項５】
コラゲナーゼがコラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIを含む、請求項３記載の使用。
【請求項６】
注射液が、三角筋と胸筋の間の間隔に１回の注射で送達される、請求項４記載の使用。
【請求項７】
被験体がヒト患者である、請求項１記載の使用。
【請求項８】
患者が、90度だけの能動的前方挙上(active forward elevation)および50度未満の能動的外旋(active external rotation)を特徴とする、請求項７記載の使用。
【請求項９】
コラゲナーゼの少なくとも１回の投与を受けた１ヶ月後、患者がベースラインと比べて15°より大きい能動外旋を達成する、請求項１記載の使用。
【国際調査報告】
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