(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2008517942.tif 000041［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＷは、本明細書に示す通りである］で表される化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩に向けたものであり、これらは蛋白質チロシンキナーゼ、特にｃ−ｆｍｓキナーゼを阻害する。
2008517942.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008517942.tif 000040
［式中、
Ａは、
各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはビフェニル、または
Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよい５員から７員の単環式もしくは８員から１０員の二環式複素芳香環、
であり、
Ｒ１は、−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
Ｘは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−または−ＣＲａＲｂ−であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂであるか、或は
Ｒ２とＲ３は、結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から３個含有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５員から７員の複素環式もしくは複素芳香環を形成しており、そして
Ｗは、
各々が場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ
、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはビフェニル、または
Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５員から６員の単環式もしくは８員から１０員の二環式複素環もしくは複素芳香環、
であり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである］
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
Ａがフェニルであり、
Ｒ１が−Ｈであり、そして
Ｒ２およびＲ３が結合している窒素と一緒になって場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよいピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジンもしくはイミダゾリン環を形成しており、
ＲａおよびＲｂが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよいフェニル、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンもしくはトリアジン環であり、
ＲａおよびＲｂが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−メトキシ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−イミダゾール−１−イル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−エトキシ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（３−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（３−メチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（アセチル−メチル−アミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−アセチルアミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミドのビス（トリフルオロ酢酸塩）、
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミドのビス（トリフルオロ酢酸塩）、または
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩、および
これらの製薬学的に受け入れられる塩、
の中の１つである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項６】
蛋白質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法であって、キナーゼを有効阻害量の請求項１記載の少なくとも１種の化合物と接触させることを含んで成る方法。
【請求項７】
前記蛋白質チロシンキナーゼがｃ−ｆｍｓである請求項１１記載の方法。
【請求項８】
哺乳動物における炎症を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与すること含んで成る方法。
【請求項９】
哺乳動物における癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与すること含んで成る方法。
【請求項１０】
哺乳動物における心疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与すること含んで成る方法。
【請求項１１】
哺乳動物における糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、再狭窄、統合失調症またはアルツハイマー型認知症を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与すること含んで成る方法。
【請求項１２】
製薬学的に受け入れられる担体および請求項１記載の少なくとも１種の化合物を約０．
５ｍｇから約１０ｍｇ含有して成る製薬学的投薬形態物。
【請求項１３】
非経口または経口投与に適した請求項１２記載の投薬形態物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
他の出願との関連および優先権の主張
本出願は、２００４年４月２６日付けで出願したＵＳＳＮ  １０／８３１，２１６（現在では ）［２００３年４月２５日付けで出願した仮出願番号６０／４６５，２０４の利点を３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で請求した］の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規な化合物に関する。より詳細には、本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として機能する新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
蛋白質キナーゼは、ＡＴＰの末端ホスフェートを蛋白質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基が有するヒドロキシ基に移す転移に触媒作用を及ぼすことでシグナル伝達経路の鍵となる成分として働く酵素である。その結果として、蛋白質キナーゼの阻害剤および基質は蛋白質キナーゼが活性化する結果として生理学的に起こる事を評価するに価値有るツールである。哺乳動物に正常または変異蛋白質キナーゼが過剰に発現するか或は不適切に発現することが数多くの疾患（癌および糖尿病を包含）の発症に重要な役割を果たすことが立証されている。
【０００４】
蛋白質キナーゼは下記の２種類に分類分け可能である：チロシン残基を優先的に燐酸化する蛋白質キナーゼ（蛋白質チロシンキナーゼ）およびセリンおよび／またはトレオニン残基を優先的に燐酸化する蛋白質キナーゼ（蛋白質セリン／トレオニンキナーゼ）。蛋白質チロシンキナーゼは多様な機能を果たし、その機能は細胞の増殖および分化の刺激から細胞増殖の阻止の範囲に及ぶ。それらは受容体蛋白質チロシンキナーゼまたは細胞内蛋白質チロシンキナーゼのいずれかであるとして分類分け可能である。受容体蛋白質チロシンキナーゼは細胞外リガンド結合領域および固有のチロシンキナーゼ活性を有する細胞内触媒領域を有し、２０のサブファミリーに分けられる。
【０００５】
上皮細胞増殖因子（「ＥＧＦ」）ファミリーの受容体チロシンキナーゼ［ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕおよびＨＥＲ−３受容体を包含］は、細胞外結合領域、膜貫通領域および細胞内細胞質触媒領域を含有する。受容体との結合によって、多数の細胞内チロシンキナーゼ依存燐酸化プロセスの開始がもたらされ、それによって最終的に腫瘍遺伝子の転写がもたらされる。このファミリーの受容体は乳癌、結腸直腸癌および前立腺癌と関係している。
【０００６】
インスリン受容体（「ＩＲ」）とインスリン様成長因子Ｉ受容体（「ＩＧＦ−１Ｒ」）は構造的および機能的に関連しているが、それらが及ぼす生物学的効果は異なる。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は乳癌に関係している。
【０００７】
血小板由来成長因子（「ＰＤＧＦ」）受容体は細胞反応（増殖、移動および生存を包含）を媒介し、そしてそれには、ＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびｃ−ｆｍｓが含まれる。そのような受容体はアテローム性動脈硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症などの如き疾患に関係している。
【０００８】
線維芽細胞増殖因子（「ＦＧＲ」）受容体は、血管形成、四肢増殖、いろいろな種類の細胞の増殖および分化に関与する４種類の受容体で構成されている。
【０００９】
内皮細胞の効力のある分裂促進因子である血管内皮細胞増殖因子（「ＶＥＧＦ」）をいろいろな腫瘍（卵巣癌を包含）が多量に産生する。ＶＥＧＦの公知受容体はＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と表示される。関連した群の受容体であるｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２キナーゼが血管内皮細胞および造血細胞内に同定された。ＶＥＧＦ受容体は脈管形成および血管新生に関係している。
【００１０】
また、細胞内蛋白質チロシンキナーゼは非受容体型蛋白質チロシンキナーゼとしても知られる。そのようなキナーゼが２４種類以上同定されて、１１のサブファミリーに分類分けされた。セリン／トレオニン蛋白質キナーゼも細胞蛋白質チロシンキナーゼと同様に主に細胞内に存在する。
【００１１】
蛋白質チロシンキナーゼ活性が異常であることに関連した病理学的状態の例は糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼疾患、統合失調症、関節リウマチ、心疾患および癌である。従って、効力のある選択的低分子蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性が存在する。特許文献１、２、３、４、５、６および７は、そのような阻害剤を合成する最近の試みを示すものである。
【特許文献１】米国特許第６，３８３，７９０号
【特許文献２】米国特許第６，３４６，６２５号
【特許文献３】米国特許第６，２３５，７４６号
【特許文献４】米国特許第６，１００，２５４号
【特許文献５】ＰＣＴ国際出願ＷＯ  ０１／４７８９７
【特許文献６】ＰＣＴ国際出願ＷＯ  ００／２７８２０
【特許文献７】ＰＣＴ国際出願ＷＯ  ０２／０６８４０６
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの効力のある阻害剤を提供することで、そのような効力のある選択的低分子蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の現在の必要性を取り扱うものである。本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2008517942.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ａは、
各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはビフェニル、または
Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよい５員から７員の単環式もしくは８員から１０員の二環式複素芳香環、
であり、
Ｒ１は、−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
Ｘは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−または−ＣＲａＲｂ−であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂであるか、或は
Ｒ２とＲ３は、結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から３個含有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５員から７員の複素環式もしくは複素芳香環を形成しており、そして
Ｗは、
各々が場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはビフェニル、または
Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５員から６員の単環式もしくは８員から１０員の二環式複素環もしくは複素芳香環、
であり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００１５】
式ＩおよびＩＩで表される化合物は特にｃ−ｆｍｓ蛋白質チロシンキナーゼの効力のある阻害剤である。式ＩＩＩで表される化合物も同様な阻害能力を示すと期待する。
【００１６】
本発明は、また、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することで哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法にも関する。
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化２】
2008517942.tif 000004
【００１８】
［式中、
Ａは、
各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはビフェニル、または
Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよい５員から７員の単環式もしくは８員から１０員の二環式複素芳香環、
であり、
Ｒ１は、−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
Ｘは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−または−ＣＲａＲｂ−であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂであるか、或は
Ｒ２とＲ３は、結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ
原子を１から３個含有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５員から７員の複素環式もしくは複素芳香環を形成しており、そして
Ｗは、
各々が場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはビフェニル、または
Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５員から６員の単環式もしくは８員から１０員の二環式複素環もしくは複素芳香環、
であり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００１９】
式Ｉで表される好適な化合物は、
Ａがフェニルであり、
Ｒ１が−Ｈであり、そして
Ｒ２およびＲ３が結合している窒素と一緒になって場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよいピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジンもしくはイミダゾリン環を形成しており、
ＲａおよびＲｂが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである、
化合物である。
【００２０】
式Ｉで表される特に好適な化合物は、
Ａがフェニルであり、
Ｒ１が−Ｈであり、
Ｒ２およびＲ３が結合している窒素と一緒になって場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、
アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよいピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジンもしくはイミダゾリン環を形成しており、そして
Ｗが場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよいフェニル、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンもしくはトリアジン環であり、
ＲａおよびＲｂが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである、
化合物である。
【００２１】
式Ｉで表される最も好適な化合物には、これらに限定するものでないが、５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−メトキシ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−イミダゾール−１−イル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−エトキシ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（３−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（３−メチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド、５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（アセチル−メチル−アミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド、５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−アセチルアミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミドのビス（トリフルオロ酢酸塩）、３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミドのビス（トリフルオロ酢酸塩）または５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩およびこれらの製薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【００２２】
本発明は、また、哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、本式で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。
【００２３】
本発明は式Ｉで表される化合物全部の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体形態ばかりでなくそれらのラセミ混合物も包含すると考えている。加うるに、式Ｉで表される化合物の数種はプロドラッグ、即ち有効薬剤の誘導体でもあり得、これは、有効薬剤に比べて優れた送達能力および治療値を有する。プロドラッグは生体内で酵素または化学
プロセスによって有効薬剤に変化する。
Ｉ．  定義
用語「アルキル」は、特に明記しない限り、炭素原子数が１２以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指し、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルを包含する。
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子数が３から８の飽和もしくは部分不飽和環を指す。その環に場合によりアルキル置換基が存在していてもよい。その例にはシクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００２５】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する炭素原子数が３から７の非芳香（即ち飽和もしくは部分不飽和）環を指す。その環に場合によりアルキル置換基が存在していてもよい。その例にはテトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ピペリジル、２，５−ジメチルピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニルおよびイミダゾリニルが含まれる。
【００２６】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。その例にはジヒドロピラニルエチルおよび２−モルホリニルプロピルが含まれる。
【００２７】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル鎖に沿った炭素原子のいずれかにヒドロキシル基が少なくとも１個結合していることを指す。
【００２８】
用語「アミノアルキル」は、アルキル鎖に沿った炭素原子のいずれかに第一級もしくは第二級アミノ基が少なくとも１個結合していることを指す。
【００２９】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル鎖に沿った炭素原子のいずれかにアルコキシ基が少なくとも１個結合していることを指す。
【００３０】
用語「ポリアルコキシアルキル」は長鎖アルコキシ化合物を指し、大きさが控えめであるか或は単分散しているポリエチレングリコールを包含する。
【００３１】
用語「チオアルキル」は、アルキル鎖に沿った炭素原子のいずれかに硫黄基が少なくとも１個結合していることを指す。その硫黄基の酸化状態は如何なる酸化状態であってもよく、それにはスルホキサイド、スルホンおよびスルフェートが含まれる。
【００３２】
用語「カルボキシアルキル」は、アルキル鎖に沿った炭素原子のいずれかにカルボキシレート基が少なくとも１個結合していることを指す。用語「カルボキシレート基」はカルボン酸およびカルボン酸のアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルエステルを包含する。
【００３３】
用語「複素芳香」または「ヘテロアリール」は、環のいずれかがＮ、ＯまたはＳ（この窒素および硫黄原子は許容される如何なる酸化状態で存在していてもよい）から選択されるヘテロ原子を１から４個含有していてもよい５員から７員の単環式もしくは８員から１０員の二環式の芳香環系を指す。その例にはベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリルおよびチエニルが含まれる。
【００３４】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ１−６アルキル基を指す。その例にはフリルエチルおよび２−キノリニルプロピルが含まれる。
【００３５】
用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子（この窒素および硫黄原子は許容される如何なる酸化状態で存在していてもよい）を指す。
【００３６】
用語「アルコキシ」は、特に明記しない限り、酸素原子と結合している炭素原子数が１２以下の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。その例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが含まれる。
【００３７】
用語「アリール」は、環内に炭素を６から１２個含有する単環式もしくは二環式芳香環系を指す。その環に場合によりアルキル置換基が存在していてもよい。その例にはベンゼン、ビフェニルおよびナフタレンが含まれる。
【００３８】
用語「アラルキル」は、アリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。その例にはベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが含まれる。
【００３９】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。その例にはフリルメチルおよびピリジルプロピルが含まれる。
【００４０】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子がアリール置換基と結合していることを指す。その例にはフェノキシおよびベンジルオキシが含まれる。
【００４１】
用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基がアリール置換基と結合していることを指す。その例にはフェニルメチルエーテルが含まれる。
【００４２】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒａ［ここで、Ｒａはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである］を指す。「アシル化剤」は−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基を分子に付加させる作用剤である。
【００４３】
用語「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ［ここで、Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである］を指す。「スルホニル化剤」は−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ基を分子に付加させる作用剤である。
【００４４】
ＩＩ．  治療用途
前記式Ｉで表される化合物は蛋白質チロシンキナーゼ、例えばｃ−ｆｍｓなどの効力のある新規な阻害剤に相当し、そのようなキナーゼの作用の結果としてもたらされる疾患の予防および治療で用いるに有用であり得る。
【００４５】
本発明は、また、蛋白質チロシンキナーゼを阻害する方法も提供し、この方法は、前記蛋白質チロシンキナーゼを有効阻害量の式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。蛋白質チロシンキナーゼを阻害する１つの態様では、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種を公知のチロシンキナーゼ阻害剤と一緒にする。
【００４６】
本発明のいろいろな態様において、前記式Ｉで表される化合物で阻害する蛋白質チロシンキナーゼは細胞内、哺乳動物内または生体外に存在する。哺乳動物（ヒトを包含）の場
合、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる形態を治療的に有効な量で投与する。
【００４７】
本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを包含）における癌を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物の製薬学的に受け入れられる組成物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。典型的な癌には、これらに限定するものでないが、乳癌、結腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病および非小細胞肺癌が含まれる。本発明の１つの態様では、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を有効量の化学療法薬と組み合わせて有効量で投与する。
【００４８】
本発明は、また、哺乳動物（ヒトを包含）における心臓血管および炎症疾患を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる形態を治療的に有効な量で投与することによる方法である。有効に治療可能な疾患の例には、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、再狭窄、統合失調症およびアルツハイマー型認知症が含まれる。
【００４９】
本発明の化合物を蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として用いる時、これを約０．５ｍｇから約１０ｇ、好適には約０．５ｍｇから約５ｇの投薬範囲内の有効量で日に１回または分割して投与してもよい。その投薬量は投与経路、受益者の健康、体重および年齢、治療頻度および同時治療および非関連治療の存在の如き要因の影響を受けるであろう。
【００５０】
前記式Ｉで表される化合物は公知の製薬学的に受け入れられる担体のいずれかを含有して成る製薬学的組成物に調製可能である。典型的な担体には、これらに限定するものでないが、適切な溶媒、分散用媒体、被膜、抗菌剤、抗菌・カビ剤および等張剤のいずれも含まれる。本製剤の成分になり得る典型的な賦形剤には、また、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤も含まれる。
【００５１】
前記式Ｉで表される化合物の製薬学的に受け入れられる塩には、無機もしくは有機酸もしくは塩基から生じる通常の無毒の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、しゅう酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、硫酸塩および酒石酸塩が含まれる。塩基塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩など、およびアミノ酸、例えばアルギニンなどとの塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基に第四級化を例えばアルキルハライドなどを用いて受けさせることも可能である。
【００５２】
本発明の製薬学的組成物は、これの意図した目的を達成する如何なる手段で投与されてもよい。その例には、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔または眼経路による投与が含まれる。別法としてか或は同時に、投与を経口経路で実施することも可能である。非経口投与に適した製剤には、水溶性形態の本活性化合物、例えば水溶性塩などが入っている水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水溶液、等張性炭水化物溶液およびシクロデキストリン包接錯体が含まれる。
【００５３】
ＩＩＩ．  製造方法
前記式Ｉで表される化合物の調製は固相担持方法または溶液相合成のいずれかで実施可能である。本発明のアミドを生じさせるに適した典型的な合成経路を以下に記述する。
【００５４】
【化３】
2008517942.tif 000005
【００５５】
スキーム１に、式Ｉで表される化合物の一般的製造方法を示す。
【００５６】
式１−２で表される化合物は、式１−３（式中、Ｌ１は脱離基、例えばハロゲン、好適にはフルオロまたはクロロなどである）で表される化合物に求核芳香置換をアミンＲ２Ｒ３ＮＨを用いて受けさせた後にニトロ基に還元を受けさせることで得ることができる。求核芳香置換は適切な塩基、例えば過剰量のＲ２Ｒ３ＮＨ、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）またはＫ２ＣＯ３などの存在下の適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など中で実施可能である。ニトロの還元は標準的な合成方法（論評に関してはＭ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ（１９８４）を参照）に従って実施可能であり、それには、パラジウム触媒を用いた水素化分解または鉄（０）およびＮＨ４Ｃｌを用いた処理などの如き好適な方法が含まれる（例えばＳ．Ｍｉｔｓｕｍｏｒｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：２４３６−４５（２００３）を参照）。
【００５７】
別法として、式１−１で表されるアミノ化合物にオルソハロゲン置換（好適には臭素置換）を受けさせた後にＲ２Ｒ３ＮＨを用いた金属触媒使用アミノ化を受けさせることで式１−２で表される化合物を得ることも可能である（論評に関してはＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ他、Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．、２１９：１３１−２０９（２００１）およびＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ「Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮＹ（２００２）およびそれらに示されている実施例を参照）。アミノ化で用いるに適した触媒には、以下に記述しかつ上述した文献に記述されている如き金属錯体およびパラジウムおよび銅の塩が含まれる。連成前にＮＨ２基に場合によりいろいろな保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを用いた保護を受けさせておいてもよい（例えばＭ．Ｃ．Ｈａｒｒｉｓ他、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、４：２８８５−８（２００２）を参照）（アミン保護基およびそれらの使用の例に関してはＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｘ，Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。好適な臭素置換条件はＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルに入れて用いる条件である。金属触媒使用アミノ化を標準的方法に従って、好適にはパラジウム触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２など、配位子、例えばＢＩＮＡＰまたは好適には２−ジフェニルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなど、塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばトルエン、ジオキサンまたはＤＭＥなどの存在下で実施可能である。保護基を存在させた場合、その後、その時点で適切な反応体、好適には保護基がＢＯＣの場合にはトリフルオロ酢酸をＤＣＭに入れて用いることでそれを除去ｓｕｋｏになるであろう。
【００５８】
式１−４で表される化合物の調製は、アミド結合を生じさせるに適した標準的な手順（論評に関してはＭ．ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ＮＹ（１９８４）を参照）に従って式１−２で表される化合物をカルボン酸ＷＣＯＯＨと反応させるか或は酸クロライドＷＣＯＣｌまたは活性エステルＷＣＯ２Ｒｑ（ここで、Ｒｑは脱離基、例えばペンタフルオロフェニルまたはＮ−スクシニミドなどである）と反応させることで実施可能である。ＷＣＯＯＨを用いた連成に好適な反応条件は下記である：Ｗがフランの時には、塩化オクザリルをＤＣＭに入れてＤＭＦを触媒として用いることで酸クロライドＷＣＯＣｌを生じさせた後に連成をトリアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの存在下で起こさせ、Ｗがピロールの時には、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用い、そしてＷがイミダゾールの時の好適な条件は、ヘキサフルオロ燐酸ブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ）およびＤＩＥＡをＤＣＭに入れて用いる条件である。
【００５９】
式Ｉに存在させてもよい任意の置換は出発材料１−１または１−３に存在していてもよくそしてそのような場合にはそれがスキーム１に概略を示した合成全体に渡って保持されるであろうと理解する。別法として、以下に記述するいろいろな方法を用いて式Ｉで表される化合物にいろいろな置換基を導入することで式Ｉに関して挙げた任意の置換をもたらすことも可能である。例えば、式１−１または１−３で表される化合物に存在する脱離基に置換を受けさせる時期はスキーム１の前またはスキーム１中の如何なる段階であってもよい。そのような脱離基（好適にはフルオロまたはクロロ）に求核攻撃の目的で式１−３のニトロ基による活性化を受けさせる時、それらにアンモニアおよびアジドアニオンを用いるか或はアミン、アルコール、チオールおよび他の求核剤を用いた直接的求核芳香置換を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３などの存在下で受けさせてもよい。そのような脱離基が金属触媒を用いた連成に適する（好適にはブロモまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）場合には、いろいろなクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅ反応など）を実施することでアリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはシクロアルケニル基を導入することができる（論評に関してはＮ．Ｍｉｙａｕｒａ、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５：２４５７（１９９５）、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、２５：５０８０２４（１９８６）およびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８）を参照）。金属触媒使用クロスカップリング（好適にはホウ素酸またはホウ素酸エステルを用いたＳｕｚｕｋｉ反応）は標準的方法に従い、好適にはパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ０（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）など、塩基水溶液、例えばＮａ２ＣＯ３水溶液などおよび適切な溶媒、例えばトルエン、エタノール、ＤＭＥまたはＤＭＦなどの存在下で実施可能である。使用可能な他の金属触媒使用連成反応には、芳香および複素芳香アミノ化およびアミド化が含まれる（論評に関してはこの上に式１−１から１−２の変換に関して引用したアミノ化化学を参照）。
【００６０】
ある場合には、生じさせた初期の置換基にさらなる誘導体化を以下に記述する如く受けさせることで式Ｉの最終的置換をもたらすことも可能である。
【００６１】
最後に、式１−４で表される化合物が有する置換基にさらなる誘導体化を受けさせることで式１−５で表される化合物を生じさせることができると理解する。式１−４で表される化合物に持たせた保護基の除去は標準的な合成方法に従って実施可能であり（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）参照）、その後、それにさらなる誘導体化を受けさせてもよい。１−４で表される化合物から式１−５で表される化合物を生じさせるさらなる誘導体化の例には、これらに限定するものでないが、式１−４で表される化合物が第一級もしくは第二級アミンを含有する場合にそのアミンをアルデヒドもしくはケトンと還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの存在下で反応（この上に示したＡｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄの文献を参照）させることでアミンに還元アルキル置換を受けさせてもよいか、酸クロライドまたはカルボン酸およびこの上に記述した如きアミド結合形成剤と反応させることでアミドを生じさせてもよいか、塩化スルホニルと反応させることでスルホンアミドを生じさせてもよいか、イソシアネートまたはカルバミルクロライドと反応させることで尿素を生じさせてもよいか、ハロゲン化アリールもしくはヘテロアリールとこの上に記述した如きパラジウム触媒の存在下で反応（この上に示したＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇの文献を参照）させることでアリールおよびヘテロアリール基をアミンと結合させてもよいことが含まれる。加うるに、式１−４で表される化合物がハロゲン化（好適には臭素化）アリールもしくはヘテロアリールまたはアリールもしくはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を含有する場合、そのような化合物に更にホウ素酸を用いた金属触媒使用反応（例えばこの上に記述した如きＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅ連成）を受けさせることでアリールもしくはヘテロアリール基を結合させてもよいか、或はアミン、アルコールまたはチオールを用いた金属触媒使用反応（ＢｕｃｈｗａｌｄまたはＨａｒｔｗｉｇ型の連成、この上に示したＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇの文献を参照）を受けさせることでいろいろなアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオまたはアリールチオ基を結合させることも可能である。式１−４で表される化合物がシアノ基を含有する場合、この基に加水分解を酸性もしくは塩基性条件下で受けさせることでアミドもしくは酸を生じさせてもよい。その結果として生じた酸とアミンの連成をこの上に記述した方法を用いて起こさせることでアミドを生じさせることができる。塩基性アミンに酸化を受けさせてＮ−オキサイドを生じさせてもよく、そして逆に、Ｎ−オキサイドに還元を受けさせて塩基性アミンを生じさせることも可能である。式１−４で表される化合物が非環状もしくは環状のいずれかのスルフィドを含有する場合、そのスルフィドにさらなる酸化を受けさせることで相当するスルホキサイドまたはスルホンを生じさせることも可能である。適切な酸化剤、例えば１当量のメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を用いた酸化またはＮａＩＯ４を用いた処理（例えばＪ．Ｒｅｇａｎ��、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：４６７６−８６（２００３）を参照）でスルホキサイドを得ることができ、そして二当量のＭＣＰＢＡを用いるか或は４−メチルモルホリンＮ−オキサイドおよび触媒量の四酸化オスミウムを用いた処理でスルホンを得ることができる（例えばＰＣＴ出願ＷＯ  ０１／４７９１９を参照）。
【実施例１】
【００６２】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【００６３】
【化４】
2008517942.tif 000006
【００６４】
ａ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸
【００６５】
【化５】
2008517942.tif 000007
【００６６】
２．８ｇの２−ホルミル−５−フランカルボン酸（２０ミリモル）と２．７ｇの塩酸ヒドロキシルアミン（４０ミリモル）にＡｒ下で無水ピリジン（５０ｍＬ）を加えた。その混合物を８５℃に加熱し、無水酢酸（４０ｍＬ）を加えた後、その混合物を３時間撹拌した。６０℃になるまで冷却した後、水（２５０ｍＬ）を加え、そしてその混合物を室温で７０時間撹拌した。その混合物を濃塩酸で酸性にしてｐＨ２にした後、３：１のジクロロメタン−イソプロパノール（８ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして水（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで表題の化合物を黄褐色の固体として得た（１．２６ｇ、４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ１４．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
ｂ）酢酸４−アセチルアミノ−ピペリジニウム
【００６７】
【化６】
2008517942.tif 000008
【００６８】
４−アミノピペリジン（５２４μｌ、５．００ミリモル）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に無水酢酸（５６７μＬ、０．６００ミリモル）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１０分かけて加えた後、その結果として得た混合物を室温で１時間撹拌した。固体をブフナー漏斗で集め、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として８６７ｍｇ（８６％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．２０−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．１３（ｍ、２Ｈ）。
ｃ）Ｎ−［１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【００６９】
【化７】
2008517942.tif 000009
【００７０】
フラスコに酢酸４−アセチルアミノ−ピペリジニウム（この上に示した段階で調製したまま）（８００ｍｇ、４．００ミリモル）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）、２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（４２２μＬ、４．００ミリモル）、トリエチルアミン（８３６μＬ、６．００ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用調製用ＴＬＣにかけてジクロロメタン／ヘキサン／アセトニトリル（４７．５／４７．５／５  体積：体積：体積）で溶離させることによる精製を実施することで表題の化合物をオレンジ色の結晶性固体として５５ｍｇ（５％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、２Ｈ）。
ｄ）Ｎ−［１−（２−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【００７１】
【化８】
2008517942.tif 000010
【００７２】
Ｎ−［１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド（この上に示した段階で調製したまま）（５５ｍｇ、０．２１ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に炭素に１０％担持されているパラジウム（５０ｍｇ）を加えた後、その混合物を水素（１気圧）下室温で１時間撹拌した。その混合物をセライトの短いカラムに通して濾過した後、溶媒を真空下で除去することで表題の化合物を紫色の固体として４８ｍｇ（１００％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８２−６．６７（ｍ、４Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｏとして計算した値：２３４．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３４．０。
ｅ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（この実施例の段階（ａ）で調製したまま、５８ｍｇ、０．４２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＤＭＦ（５０μＬ）および塩化オクザリル（４０μＬ、０．４６ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）で取り上げた。その溶液をＮ−［１−（２−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド（この上に示した段階で調製したまま）（４８ｍｇ／０．２１ミリモル）とＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６３ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に撹拌しながら加えた。その混合物を室温で１７時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲルを用いた調製用ＴＬＣにかけてジクロロメタン中１０％のメタノールで溶離させることによる精製を実施することで表題の化合物を褐色の固体として２３ｍｇ（３１％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、７．５Ｈｚ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．７、３．４Ｈｚ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ３として計算した値：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３５３．０。
【実施例２】
【００７３】
５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００７４】
【化９】
2008517942.tif 000011
【００７５】
ａ）５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
【００７６】
【化１０】
2008517942.tif 000012
【００７７】
５−１０℃に冷却しておいたＤＭＦ（１．３ｍＬ、１７ミリモル）にオキシ塩化燐（１．５ｍＬ）を滴下した後、その混合物を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）で希釈した。次に、そのフラスコを−１０℃に冷却した後、ピロール−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ、１４．４ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に入れて５分かけて滴下した。その混合物を還流に１５分間加熱し、室温に冷却した後、酢酸エチル（１５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加えた。層分離を起こさせた後、その水層にジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を真空下で除去した。その結果として得た固体をシリカゲル（３００ｇ）使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶離させることによる精製で表題の化合物を淡黄色の結晶性固体として１．０ｇ（４２％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、４．３８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１）。
ｂ）５−（ヒドロキシイミノ−メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
【００７８】
【化１１】
2008517942.tif 000013
【００７９】
５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、３００ｍｇ、１．８０ミリモル）と塩酸ヒドロキシルアミン（５６０ｍｇ、８．１０ミリモル）とエタノール（１０ｍＬ）と酢酸ナトリウム（１．１０ｇ、１３．４ミリモル）と水（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で３０分間撹拌した。その溶媒を真空下で除去し、その固体をブルナー漏斗で集めた後、水（１０ｍＬ）で洗浄することで表題の化合物を白色の固体として２２６ｍｇ（６９％）得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１１Ｎ２Ｏ３として計算した値：１８３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１８３．０。ｃ）５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
【００８０】
【化１２】
2008517942.tif 000014
【００８１】
５−（ヒドロキシイミノ−メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）（５００ｍｇ、２．７５ミリモル）を無水酢酸（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１４０℃で２時間撹拌した。その混合物を冷却し、氷で急冷した後、ジクロロメタンを加え、そしてその混合物を重炭酸ナトリウム固体で塩基性にした。層分離を起こさせ、その有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ１０ｍＬ）そして水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで表題の化合物を明褐色の結晶性固体として２６０ｍｇ（５８％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ｄ）５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【００８２】
【化１３】
2008517942.tif 000015
【００８３】
２６０ｍｇの５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）（１．５９ミリモル）をエタノール（６ｍＬ）に入れて、これに１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍＬ、３．００ミリモル）を加えた後、その混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た溶液を濃塩酸で酸性にしてｐＨ３にした。固体をフィルターで集め、水（１ｍＬ）で洗浄した後、高真空下で乾燥させることで表題の化合物を明黄褐色の固体として得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
ｅ）５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００８４】
【化１４】
2008517942.tif 000016
【００８５】
２４．５ｍｇ（０．１８０ミリモル）の５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（この上に示した段階で調製したまま）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れて、これに５３ｍｇ（０．２８ミリモル）の塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、３０ｍｇ、０．２２ミリモル）および２−ピペリジノアニリン（３８ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で６．５時間撹拌した。その混合物を食塩水（５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。その結果として得た残留物をシリカゲルを用いた調製用ＴＬＣにかけてヘキサンン中３０％の酢酸エチルで溶離させることによる精製を実施することで表題の化合物を褐色の固体として２４ｍｇ（４２％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．９０および１０．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ロトマー）、９．６０および９．３８（ｓ、１Ｈ、ロトマー）、８．６０および８．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ロトマー）、７．２９−６．７４（ｍ、５Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４Ｏとして計算した値：２９５．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２９５．２。
【実施例３】
【００８６】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−メトキシ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００８７】
【化１５】
2008517942.tif 000017
【００８８】
ａ）１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
１．７５ｇ（１０．０ミリモル）の４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンを１５ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた冷（０℃）溶液に２．９７ｍＬ（３０．０ミリモル）のピペリジンを５分かけて滴下した。その溶液を０℃で１０分間撹拌した後、２３℃で３０分間撹拌した。その混合物を水（２２５ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その抽出液を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水（各々３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濃縮を実施することで表題の化合物をオレンジ色の油として２．３３ｇ（９７％）得たが、これは放置すると結晶化した：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２として計算した値：２４１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２４１．１。
ｂ）１−（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（１９７ｍｇ、０．８１０ミリモル）を１．５ｍＬにＤＭＦに入れて、これにＭｅＯＨ中０．５ＭのＮａＯＭｅを４ｍＬ（２．５当量）加えた。その結果として生じた溶液を６０℃に一晩に続いて９０℃に２４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。調製用ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製で表題の化合物を８０ｍｇ（４１％）得たが、それと一緒に出発材料を８０ｍｇ（４０％）回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６、９．１Ｈｚ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．０１−３．０４（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．６４（ｍ、２Ｈ）。
ｃ）４−メトキシ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン
１−（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（８０ｍｇ、０．３３ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で５５ｍｇの５％Ｐｄ−Ｃと一緒にＨ２バルーン圧力下で２時間撹拌した。その反応物をセライトに通して濾過した後、真空下で濃縮することで表題の化合物を赤色がかった固体として６７ｍｇ（９８％）得て、これをさらなる精製無しに直ちに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏとして計算した値：２０７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２０７．２。
ｄ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−メトキシ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
実施例１の段階（ｅ）と同様な手順を用いて、５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド（６６ｍｇ、０．４３ミリモル）と４−メトキシ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（６７ｍｇ、０．３２ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＤＩＥＡ（１６４μＬ、０．９４０ミリモル）の存在下で２時間反応させることで表題の化合物を黄色の固体として６２ｍｇ（６０％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、８．９Ｈｚ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．６５（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として計算した値：３２６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３２６．１。
【実施例４】
【００８９】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−イミダゾール−１−イル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００９０】
【化１６】
2008517942.tif 000018
【００９１】
ａ）１−（５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（１８４ｍｇ、０．７６０ミリモル、実施例３の段階（ａ）で調製したまま）とイミダゾール（６７．８ｍｇ、０．９９ミリモル）を３ｍＬのＤＭＳＯに入れて、これにＫＯＨ（６４ｍｇ、１．１ミリモル）を加えた。その反応物を９０℃に一晩加熱した。その暗色の溶液を４０ｍＬの水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで表題の化合物を黄色の固体として１９０ｍｇ（９２％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ２として計算した値：２７３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２７３．１。
ｂ）４−イミダゾール−１−イル−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン
１−（５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（１１７ｍｇ、０．４３０ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）を３ｍＬのＴＨＦに入れて、これにＨ２Ｏ中１０％のＴｉＣｌ３（６．５ｍＬ）を３分かけて滴下した。１０分後の反応物に２０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた後、その有機層を廃棄した。その水層を１０ＭのＮａＯＨで塩基性にしてｐＨ＞９にした後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで表題の化合物を明褐色の固体として７４ｍｇ（６６％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４として計算した値：２４３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２４３．２。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−イミダゾール−１−イル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
実施例３の段階（ｄ）と同様な手順を用いて、４−イミダゾール−１−イル−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（６９ｍｇ、０．２８ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）と５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド（５６ｍｇ、０．３６ミリモル）をＤＩＥＡ（１３８μＬ、０．７９０ミリモル）の存在下で反応させることで表題の化合物を黄色の固体として４４．９ｍｇ（４４％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．２８−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２０（ｍ、３Ｈ）、２．９３−２．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２として計算した値：３６２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３６２．２。
【実施例５】
【００９２】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００９３】
【化１７】
2008517942.tif 000019
【００９４】
ａ）１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．０９ｇ、１３．１ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた周囲温度の溶液にピペリジン（３．３５ｇ、３９．４ミリモル）を滴下した。その反応物を一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製で表題の化合物を油として１．１０（３７％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２として計算した値：２２５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２２５．１。
ｂ）ジメチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（２９４ｍｇ、１．３１ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）を８ｍＬのＥｔＯＨ−ＤＭＦ（体積／体積）に入れることで生じさせた溶液にＮａＣＮ（１２８ｍｇ、２．６ミリモル）を加えた。その反応物を密封管内で１３０℃に２４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した後、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その粗生成物をクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけることで表題の化合物を８８ｍｇ（２７％）得ることに加えて（１−（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジンを黄色の固体として７８ｍｇ（２４％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として計算した値：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２５０．０。
ｃ）４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−ベンゼン−１，４−ジアミン
実施例３の段階（ｃ）と同様な手順を用いて、ジメチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン（１００ｍｇ、０．４ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）を５ｍＬのＭｅＯＨ中で８０ｍｇの５％Ｐｄ−Ｃと一緒にＨ２下で撹拌することで表題の化合物を油として８９ｍｇ（１００％）得て、これをさらなる精製無しに直ちに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３として計算した値：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２２０．１。
ｄ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
実施例３の段階（ｄ）と同様な手順を用いて、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−ベンゼン−１，４−ジアミン（８９ｍｇ、０．４ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）と５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド（２３６ｍｇ、１．５ミリモル）をＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ミリモル）の存在下で反応させることで表題の化合物を黄色の粉末として８４．７ｍｇ（６３％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、９．０Ｈｚ）、２．９５（ｓ、６Ｈ）、２．８４−２．８７（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２として計算した値：３３９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３３９．１。
【実施例６】
【００９５】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【００９６】
【化１８】
2008517942.tif 000020
【００９７】
ａ）４，４−ジフルオロ−１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
２−フルオロ−ニトロベンゼン（１１６ｍｇ、０．８２ミリモル）と４−ジフルオロピペリジンの塩酸塩（１４２ｍｇ、０．９ミリモル）を３ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＣｓ２ＣＯ３（７３１ｍｇ、２．２ミリモル）を加えた。その反応物を８０℃に４時間加熱した。その時点で混合物を水（２０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、ＣＨＣｌ３（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで黄色の固体を１２８ｍｇ（６４％）得て、それをさらなる精製無しに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ２として計算した値：２４３．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２４３．２。
ｂ）２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン
実施例３の段階（ｃ）と同様な手順を用いて、４，４−ジフルオロ−１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（１２８ｍｇ、０．５２０ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）を４ｍＬのＭｅＯＨ中で８０ｍｇの５％Ｐｄ−Ｃと一緒にＨ２下で撹拌することで表題の化合物を暗色の油として７６ｍｇ（６９％）得て、これは明らかに不安定であったことからこれを直ちに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１４Ｆ２Ｎ２として計算した値：２１３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２１３．１。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例３の段階（ｄ）と同様な手順を用いて、２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（７６ｍｇ、０３５ミリモル）と５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド（６２ｍｇ、０．４０ミリモル）をＤＩＥＡ（１３４μＬ、０．７７０ミリモル）の存在下で反応させることで表題の化合物を黄褐色の固体として４２ｍｇ（３６％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３、８．１Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．２７−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ、４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２として計算した値：３３２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３３２．１。
【実施例７】
【００９８】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−エトキシ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００９９】
【化１９】
2008517942.tif 000021
【０１００】
ａ）１−（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（１９７ｍｇ、０．８１０ミリモル、実施例３の段階（ａ）で調製したまま）を１．５ｍＬのＤＭＦに入れて、これにＥｔＯＨ中０．５ＭのＮａＯＥｔを４ｍＬ（１．９４ミリモル）加えた。その結果として生じた溶液を９０℃に２４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。調製用ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製で表題の化合物を１１０ｍｇ（５４％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３として計算した値：２５１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２５１．１。
ｂ）４−エトキシ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン
実施例３の段階（ｃ）と同様な手順を用いて、１−（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（７８ｍｇ、０．３１ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）を４２ｍｇの５％Ｐｄ−Ｃと一緒にＨ２下で撹拌することで表題の化合物を６４ｍｇ（９４％）得て、これをさらなる精製無しに直ちに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏとして計算した値：２２１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２２１．１。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−エトキシ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
実施例３の段階（ｄ）と同様な手順を用いて、４−エトキシ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（６４ｍｇ、０．２９ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）と５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド（６６．６ｍｇ、０．４３０ミリモル）をＤＩＥＡ（１１１μＬ、０．６３ミリモル）の存在下で反応させることで表題の化合物を明黄色の固体として５３ｍｇ（５４％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ、２．８、８．９Ｈｚ）、２．８２（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８２（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３として計算した値：３４０．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３４０．１。
【実施例８】
【０１０１】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（３−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０１０２】
【化２０】
2008517942.tif 000022
【０１０３】
ａ）１−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
フラスコに２，３−ジクロロニトロベンゼン（３８７ｍｇ、２．０１ミリモル）を入れて、これにピペリジンを３ｍＬ加えた後、その結果として生じたものを８０℃に一晩加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。調製用ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製で表題の化合物を黄色の固体として３２０ｍｇ（６６％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．５６−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．０４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．６９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．５９（ｂｒ  水で不明瞭なｓ、２Ｈ）。
ｂ）３−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン
実施例３の段階（ｃ）と同様な手順を用いて、１−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（７９ｍｇ、０．３２ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）を４４ｍｇの５％Ｐｄ−Ｃと一緒にＨ２下で１時間３０分撹拌することで表題の化合物を５４ｍｇ（８０％）得て、これには脱クロロ誘導体が混入していたが、それをさらなる精製無しに直ちに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２として計算した値：２１１．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２１１．１。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（３−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
実施例３の段階（ｄ）と同様な手順を用いて、３−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（５４ｍｇ、０．２５ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）と５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド（５５．８ｍｇ、０．３６０ミリモル）をＤＩＥＡ（９５μＬ、０．５５ミリモル）の存在下で反応させることで表題の化合物を黄色の固体として８．４ｍｇ（１０％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１０．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４、８．１Ｈｚ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、３．７Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．１７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４、８．１Ｈｚ）、３．５８−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．３８（ｍ、１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２として計算した値：３３０．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３３０．１。
【実施例９】
【０１０４】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（３−メチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０１０５】
【化２１】
2008517942.tif 000023
【０１０６】
ａ）１−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
実施例８の段階（ａ）と同様な手順を用いて、２−クロロ−３−メチルニトロベンゼン（２６４ｍｇ、１．５３ミリモル）を３ｍＬのピペリジンに入れて１１０℃に一晩加熱することで表題の化合物を１２８ｍｇ（３５％）および出発材料を不確定量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．６９−２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）。
ｂ）３−メチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン
実施例３の段階（ｃ）と同様な手順を用いて、１−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（７４ｍｇ、０．３８ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）を５％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）と一緒にＨ２下で撹拌することで表題の化合物を油として６６ｍｇ（９１％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２として計算した値：１９１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１９１．１。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（３−メチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
実施例３の段階（ｄ）と同様な手順を用いて、３−メチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（６８ｍｇ、０．３５ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）と５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド（６５ｍｇ、０．４２ミリモル）をＤＩＥＡ（１３４μＬ、０．７７ミリモル）の存在下で反応させることで表題の化合物を黄色の蝋固体として１３ｍｇ（１２％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１０．７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、３．７Ｈｚ）、７．１２（ｔ、１
Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．７、７．７Ｈｚ）、３．２２−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．４３−１．４７（ｍ、１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として計算した値：３１０．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３１０．２。
【実施例１０】
【０１０７】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド
【０１０８】
【化２２】
2008517942.tif 000024
【０１０９】
ａ）１−（２−ニトロ−５−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ピペリジン
実施例４の段階（ａ）と同様な手順を用いて、１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（９８ｍｇ、０．４３ミリモル、実施例５の段階（ａ）で調製したまま）とピラゾール（６７．８ｍｇ、０．６００ミリモル）とＮａＯＨ（２２．４ｍｇ、０．５６０ミリモル）から生じさせた溶液を３ｍＬのＤＭＳＯに入れて一晩加熱することで表題の化合物を黄色の固体として１００ｍｇ（８５％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ２として計算した値：２７３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２７３．１。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド
実施例４の段階（ｂ）と同様な手順を用いて、１−（２−ニトロ−５−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ピペリジン（１００ｍｇ、０．３１ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）とＴｉＣｌ３（１．８０ｍＬ、２．９４ミリモル）を３ｍＬのＴＨＦ中で反応させることで２−ピペリジン−１−イル−４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミンを７２ｍｇ（９４％）得た後、それを実施例３の段階（ｄ）と同様な様式で５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド（６７．５ｍｇ、０．４３ミリモル）とＤＩＥＡ（１１１μＬ、０．６ミリモル）の存在下で反応させることで表題の化合物を明黄色の固体として５２．７ｍｇ（４７％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．４６−６．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８９（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２として計算した値：３６２．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３６２．２。
【実施例１１】
【０１１０】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（アセチル−メチル−アミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
【０１１１】
【化２３】
2008517942.tif 000025
【０１１２】
ａ）Ｎ−メチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（２００ｍｇ、０．８９ミリモル、実施例５の段階（ａ）で調製したまま）をＭｅＯＨ中２Ｍのメチルアミン（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を真空下の密封管内で８０℃の溶媒中で１２時間加熱することでメチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン（２０９ｍｇ、１００％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算した値：２３６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３６．１。
ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アセトアミド
メチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン（８０ｍｇ、０．３４ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）とトリエチルアミン（１１８μＬ、０．８５０ミリモル）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液に無水酢酸（３２０μＬ、３．４０ミリモル）をミクロシリンジで加えた後、その反応物を一晩撹拌した。その時点でそれをＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。その溶媒の濃縮を真空下で実施した後、その粗材料に調製用ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）を用いた精製を受けさせることで表題の化合物を油として６７ｍｇ（７１％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として計算した値：２７８．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２７８．１。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（アセチル−メチル−アミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
実施例３の段階（ｃ）と同様な手順を用いて、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アセトアミド（６７ｍｇ、０．２４ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）を５％Ｐｄ−Ｃ（４５ｍｇ）と一緒にＨ２下で撹拌することでＮ−（４−アミノ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを得て、それを直ちに用いた。実施例３の段階（ｄ）と同様な手順を用いて、それと５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド（５２ｍｇ、０．３３ミリモル）をＤＩＥＡ（１０７μＬ、０．５５ミリモル）の存在下で連成させることで表題の化合物を蝋状固体として７．３ｍｇ（８％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．０３−７．０１（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．８６（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３として計算した値：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３６７．２。
【実施例１２】
【０１１３】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−アセチルアミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０１１４】
【化２４】
2008517942.tif 000026
【０１１５】
ａ）メチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（２００ｍｇ、０．８９ミリモル）をＭｅＯＨ中２Ｍのメチルアミン（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を密封管内で８０℃に１２時間加熱した。溶媒を真空下で除去することでメチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン（２０９ｍｇ、１００％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算した値：２３６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３６．１。
ｂ）Ｎ−（４−アミノ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アセトアミド
４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（６４ｍｇ、０．２８ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）とＤＩＥＡ（１２２μＬ、０．７００ミリモル）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れて塩化アセチル（２８μＬ、０．４０ミリモル）で処理した。その反応物を１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。その溶媒の濃縮を真空下で実施することでＮ−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アセトアミドを５１ｍｇ（７８％）得た。実施例３の段階（ｃ）と同様な手順を用いて、４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（５１ｍｇ、０．２１ミリモル）を５％Ｐｄ−Ｃ（３５ｍｇ）と一緒にＨ２下で撹拌することで表題の化合物を暗色の半固体として４０ｍｇ（６１％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏとして計算した値：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２３４．２。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−アセチルアミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
実施例３の段階（ｄ）と同様な手順を用いて、Ｎ−（４−アミノ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アセトアミド（４０ｍｇ、０．１７ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）と５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド（２７ｍｇ、０．１７ミリモル）をＤＩＥＡ（６５μＬ、０．３７ミリモル）の存在下で反応させることで表題の化合物を黄色の固体として２３ｍｇ（３８％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６、８．９Ｈｚ）、２．８５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ３として計算した値：３５３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３５３．２。
【実施例１３】
【０１１６】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミドのビス（トリフルオロ酢酸塩）
【０１１７】
【化２５】
2008517942.tif 000027
【０１１８】
ａ）１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン
【０１１９】
【化２６】
2008517942.tif 000028
【０１２０】
３−クロロ過安息香酸（１９ｇ、５７−８６％）を２００ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた−１０℃の懸濁液に４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（３．００ｇ、１５．８ミリモル）を１５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を滴下し、その混合物を室温に到達させた後、１０時間撹拌した。次に、その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１５０ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。次に、その粗残留物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えることで白色固体の沈澱を起こさせ、それを濾過で除去した後、その濾液に濃縮を受けさせることで４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを得た。この生成物を１００ｍＬのＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却し、４−メチルピペリジン（５．００ｇ、５０．８ミリモル）を加えた後、その溶液を室温で１０時間撹拌した。この反応物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、食塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その粗油を２０ｇの固相抽出（ＳＰＥ）用カートリッジ（シリカ）から５０％ＤＣＭ／ヘキサンで溶離させることによる精製を実施することで表題の化合物を黄色の油として３．４ｇ（７２％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２として計算した値：２９９．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２９９．１。
ｂ）４−ブロモ−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン
【０１２１】
【化２７】
2008517942.tif 000029
【０１２２】
フラスコに１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン（１．０ｇ、３．３ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）、塩化アンモニウム（１．８ｇ、３３ミリモル）、鉄粉（０．９３ｇ、１６ミリモル）、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）を仕込んで、８０℃に１時間加熱した。その反応物をセライトに通して濾過し、濃縮した後、２０ｇのＳＰＥ用カートリッジ（シリカ）から１００％ＤＣＭで溶離させることで表題の化合物を黄色の油として０．８０ｇ（９１％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２として計算した値：２６９．１／２７１．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２６９．１／２７１．１。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０１２３】
【化２８】
2008517942.tif 000030
【０１２４】
４−ブロモ−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）と５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（実施例１の段階（ａ）で調製したまま）の連成を実施例１の段階（ｅ）に示した手順に従って起こさせることで表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２として計算した値：３８８．１／３９０．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３８８．１／３９０．１。
ｄ）フラン−２，５−ジカルボン酸２−アミド５−｛［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミド
【０１２５】
【化２９】
2008517942.tif 000031
【０１２６】
フラスコに５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（０．０４８ｇ、０．１２ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）、ピリジル−４−ホウ素酸（０．０２２ｇ、０．１８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｇ、１０モル％）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を仕込んで、７５℃に１２時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した後、食塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した後、表題の生成物（０．４０ｇ、８３％）を１０ｇのＳＰＥ用カートリッジ（シリカ）から１００％ＥｔＯＡｃで溶離させた。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２として計算した値：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４０５．２。
ｅ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミドのビス（トリフルオロ酢酸塩）
フラスコにフラン−２，５−ジカルボン酸２−アミド５−｛［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピリジン−４−イル−フェニル］−アミド（０．０４０ｇ、０．１０ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）、ピリジン（０．０２５ｍＬ、０．３０ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．０３０ｇ、０．１５ミリモル）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を仕込んで、１００℃に２時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した後、その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中４０−７０％のＣＨ３ＣＮで１０分かけて溶離させることによる精製で表題の化合物を０．０２１ｇ（３４％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８４（ｄ、２Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２として計算した値：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３８７．２。
【実施例１４】
【０１２７】
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミドのビス（トリフルオロ酢酸塩）
【０１２８】
【化３０】
2008517942.tif 000032
【０１２９】
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０１３０】
【化３１】
2008517942.tif 000033
【０１３１】
フラスコに１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．２９ｇ、２．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．６０ｇ、４．３ミリモル）、ＳＥＭ−Ｃｌ（０．４５ｍＬ、２．５ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を仕込んで、８０℃に１２時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物を２０ｇのＳＰＥ用カートリッジ（シリカ）から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させることによる精製を実施することで１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを０．５０ｇ（８５％）得た。この化合物をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１．９ｍＬ）に入れて室温で一晩撹拌した後、濃縮することで表題の化合物を白色の固体として０．４３ｇ（７０％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓｉとして計算した値：２４３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２４３．１。
ｂ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０１３２】
【化３２】
2008517942.tif 000034
【０１３３】
フラスコに１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩（７０ｍｇ、０．２６ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）、２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（３６ｍｇ、０．２０ミリモル）、ＥＤＣＩ（６０ｇ、０．３１ミリモル）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を仕込んで、室温で３時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を５ｇのＳＰＥ用カートリッジ（シリカ）から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで白色の固体を８０ｍｇ（９７％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏ２Ｓｉとして計算した値：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：４０１．１。
ｃ）３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミドのビス（トリフルオロ酢酸塩）
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（８０ｍｇ、０．２０ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加えた後、その混合物を７５℃に６時間加熱した。その混合物に濃縮を受けさせた後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中５−３０％のＣＨ３ＣＮで１０分かけて溶離させることによる精製を実施することで白色の固体を３５ｍｇ（３５％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏとして計算した値：２７１．２（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２７１．２。
【実施例１５】
【０１３４】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０１３５】
【化３３】
2008517942.tif 000035
【０１３６】
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０１３７】
【化３４】
2008517942.tif 000036
【０１３８】
フラスコにイミダゾール−４−カルボニトリル（０．５０ｇ、５．２ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７（２００３））、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ、５．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．４ミリモル）およびアセトン（５ｍＬ）を仕込んで、室温で１０時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を２０ｇのＳＰＥ用カートリッジ（シリカ）から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで表題の化合物を無色の油として０．８０ｇ（７０％）得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４）、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３ＯＳｉとして計算した値：２２４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２２４．１。
ｂ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０１３９】
【化３５】
2008517942.tif 000037
【０１４０】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ、３．１ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＣＣｌ４（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮＢＳ（０．６１ｇ、３．４ミリモル）およびＡＩＢＮ（２ｍｇ、触媒）を加えた後、その混合物を６０℃に４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０ｇのＳＰＥ用カートリッジ（シリカ）から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで黄色の固体を０．７３ｇ（７７％）得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４）、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ３ＯＳｉとして計算した値：３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ）；測定値：３０２．１／３０４．１。
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０１４１】
【化３６】
2008517942.tif 000038
【０１４２】
２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５５ｇ、１．８ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦ（６ｍＬ）に入れることで生じさせた−４０℃の溶液にＴＨＦ中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液（１ｍＬ）を滴下した。その反応物を−４０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却し、そしてシアノ蟻酸エチル（０．３ｇ、３．０ミリモル）を加えた。この反応物を室温に到達させて、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応を消滅させ、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０ｇのＳＰＥ用カートリッジ（シリカ）から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで無色の油を０．４０ｇ（７４％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓｉとして計算した値：２９６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２９６．１。
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０１４３】
【化３７】
2008517942.tif 000039
【０１４４】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．３ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をエタノール（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６ＭのＫＯＨ溶液（０．２０ｍＬ）を加え、その反応物を１０分間撹拌した後、濃縮することで表題の化合物を黄色の固体として０．４０ｇ（１００％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓｉとして計算した値：２６６．１（Ｍ−Ｈ）；測定値：２６６．０。
ｅ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（この上に示した段階で調製したまま）と２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミンの連成を実施例１４の段階（ｂ）に示した手順に従って起こさせた後にＳＥＭの脱保護を実施例１４の段階（ｃ）に示した手順に従って起こさせることで表題の化合物を生じさせた。その表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０−７０％のＣＨ３ＣＮで１５分かけて溶離させることによる精製を実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．７２ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／
ｚ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏとして計算した値：２９６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２９６．１。
【国際調査報告】
2008517942.tif 000042
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