(57)【要約】  a) ブロモインドール化合物(i)を、リガンド、パラジウム触媒および塩基の存在下に、ジアルコキシルC1-5ボランと反応させて、一般式(ii)の化合物を製造するか、或いは、化合物(i)をトリアルキルマグネシアート試薬と反応させ、次いでホウ酸塩で処理する工程；b) 工程aの生成物をR2-Hal (R2-Halは、明細書中に定義している)と反応させる工程からなる、一般式Iの化合物のような2,3 ジ置換インドール化合物の製造方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2008530117.tif 000055
を有する2,3 ジ置換インドール類またはその製薬上許容し得る塩の製造方法であって、以下の工程、
a) 下記のブロモインドール化合物(i)：
【化２】
2008530117.tif 000056
を、ジアルコキシルC1-5ボランと、リガンド、パラジウム触媒および塩基の存在下に反応させて、下記の一般式ii：
【化３】
2008530117.tif 000057
を有する化合物を製造するか、又は、
化合物(i)をトリアルキルマグネシアート試薬と反応させ、次いでホウ酸塩で処理して、
前記一般式iiの化合物を製造する工程；
b) 工程aの生成物をR2-Halと反応させて、一般式Iの化合物を調製する工程；
(式中、R1は、Hまたは(C1-6)アルキルであり；
R2は、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり；Hetまたはアリールは、任意に、R21によって置換されており、ここでR21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた１個、２個または３個の置換基であり；前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、任意に、１個、２個または３個のハロゲン原子によって置換されており；
R3は、任意に１〜４個のハロゲン原子によって置換される(C5-6)シクロアルキルであり；
Xは、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
【化４】
2008530117.tif 000058
であり；
Halは、BrまたはIであり；
Lは、H、または更に下記の一般式iiiからなっている：
【化５】
2008530117.tif 000059
(式中、R4およびR7は、各々個々に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2およびハロゲンから選ばれ；
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ；ここで、Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成されたいかなる複素環は、任意にR50によって置換されており；ここでR50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた１個、2個または３個の置換基であり；
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ；
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり；ここで前記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか；又は、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し；ここで前記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、任意に、(C1-4)アルキルによって置換されている)をさらに含む基であり；
RN1は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ；前記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；かつ
RN2は、Hまたは(C1-6)アルキルであるか；或いは、RN2およびRN1は、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子をさらに含み；RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
Hetは、O、NおよびSから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として；或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの１〜５個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義する)、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
R1が、Hまたは(C1-6)アルキルであり；
R2が、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり；Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており；R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた１個、２個または３個の置換基であり；上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、１個、２個または３個のハロゲン原子によって置換されており；
R3が、シクロペンチルであり；
Xが、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
【化６】
2008530117.tif 000060
であり；
Halが、BrまたはIであり；
Lが、H、または下記の一般式iii：
【化７】
2008530117.tif 000061
(式中、R4およびR7は、各々個々に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2およびハロゲンから選ばれ；
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ；Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており；R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた１個、2個または３個の置換基であり；
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ；
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり；上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか；或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し；上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり；
RN1が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ；上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
RN2が、Hまたは(C1-6)アルキルであるか；或いは、RN2およびRN1が、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子をさらに含み；RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環が、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
Hetが、O、NおよびSから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として；或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの１〜５個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
R1が、Hまたは(C1-6)アルキルであり；
R2が、下記：
【化８】
2008530117.tif 000062
から選ばれ；
R3が、必要に応じて１〜４個のハロゲン原子で置換した(C5-6)シクロアルキルであり；
Xが、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
【化９】
2008530117.tif 000063
であり；
Halが、BrまたはIであり；
Lが、H、または下記の一般式iii：
【化１０】
2008530117.tif 000064
(式中、R4およびR7は、各々個々に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2およびハロゲンから選ばれ；
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ；Het、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており；R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた１個、2個または３個の置換基であり；
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ；
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり；上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか；或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し；上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり；
RN1が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ；上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
RN2が、Hまたは(C1-6)アルキルであるか；或いは、RN2およびRN1が、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子をさらに含み；RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環が、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
Hetが、O、NおよびSから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として；或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの１〜５個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義される、請求項２記載の方法、またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項４】
R1が、Hまたは(C1-6)アルキルであり；
R2が、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり；Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており；R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた１個、２個または３個の置換基であり；上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、１個、２個または３個のハロゲン原子によって置換されており；
R3が、シクロペンチルであり；
Xが、カルボキシメチルであり；
Halが、BrまたはIであり；
Lが、H、または下記の一般式iii：
【化１１】
2008530117.tif 000065
(式中、R4およびR7は、各々個々に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2およびハロゲンから選ばれ；
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ；Het、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており；R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた１個、2個または３個の置換基であり；
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ；
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり；上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか；或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し；上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり；
RN1が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ；上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
RN2が、Hまたは(C1-6)アルキルであるか；或いは、RN2およびRN1が、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子をさらに含み；RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環が、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
Hetが、O、NおよびSから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として；或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの１〜５個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
下記の一般式III：
【化１２】
2008530117.tif 000066
を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩の製造方法であって、以下の工程、
a) 下記のブロモインドール化合物(iv)：
【化１３】
2008530117.tif 000067
を、ジアルコキシルボランと、リガンドおよびパラジウム触媒および塩基の存在下に反応させて、下記の一般式(v)：
【化１４】
2008530117.tif 000068
を有する化合物を得る工程；
b) 工程aの生成物をR2-Halと反応させて、一般式IIIの所望化合物を調製する工程；
(上記各式中、R1は、Hまたは(C1-6)アルキルであり；
R2は、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり；Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており；R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた１個、２個または３個の置換基であり；上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、１個、２個または３個のハロゲン原子によって置換されており；
R3は、必要に応じて１〜４個のハロゲン原子によって置換された(C5-6)シクロアルキルであり；
Xは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、
【化１５】
2008530117.tif 000069
であり；
Halは、BrまたはIであり；
Lは、H、または下記の一般式iii：
【化１６】
2008530117.tif 000070
(式中、R4およびR7は、各々個々に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2およびハロゲンから選ばれ；
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ；Het、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており；R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた１個、2個または３個の置換基であり；
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ；
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり；上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか；或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し；上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり；
RN1は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ；上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
RN2は、Hまたは(C1-6)アルキルであるか；或いは、RN2およびRN1は、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子をさらに含み；RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環は、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
Hetは、O、NおよびSから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として；或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの１〜５個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義する)
を含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
前記ジアルコキシルボランが、パラジウム触媒ボリル化法を使用する場合、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランである、パラジウム触媒ボリル化において使用する請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記ホウ酸塩が、Br-Mg交換法を使用する場合、イソプロポキシ-4,4,5,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランである、一般式Iの化合物の請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
一般式Iの化合物の請求項１記載の製造方法であって、工程(a)が、下記の式(vi)：
【化１７】
2008530117.tif 000071
を有するブロモインドール化合物を4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランと反応させて、下記の(vii)：
【化１８】
2008530117.tif 000072
を調製する工程からなり；
b) 工程aの生成物を、下記：
【化１９】
2008530117.tif 000073
と反応させて、下記：
【化２０】
2008530117.tif 000074
を調製し；
c) NaOHによる加水分解を行なって、下記(ix)：
【化２１】
2008530117.tif 000075
を調製する方法。
【請求項９】
前記リガンドが、Pd触媒ボリル化法によるviのviiへの転換においてはトリ(2-フリル)ホスフィンおよび2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルから選択され、かつPd触媒鈴木カップリング反応によるviiのviiiへの転換においてはトリ(2-フリル)ホスフィンである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記パラジウム触媒を、Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3CHCl3、[Pd(ally)Cl]2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd/Cおよびカプセル化Pdから選択する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
viをviiに転換するPd触媒ボリル化法においては、溶媒がDMEまたはTHFであり、塩基がトリエチルアミンであり；鈴木カップリング法においては、溶媒がDME、THFまたは2-プロパノールであり、塩基がリン酸カリウムまたは炭酸カリウムである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記ブロモ-マグネシウム交換用の試薬が、G1-3MgLi (式中、Gは、任意のC1-6アルキル基である)のトリアルキルマグネシアートであり、好ましくは、i-Pr(n-Hex)2MgLiまたはi-Pr(n-Bu)2MgLi、n-Bu3MgLiから選ばれたG1-3MgLiである、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、2005年2月11日に出願された米国仮出願第60/652,072号の権利を主張し、該出願の内容は、本明細書に合体させる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、薬剤、とりわけ、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療用薬剤として有用な2,3 ジ置換インドール類の製造方法に関する。
（背景技術）
置換インドール類は、薬剤として有用である。薬剤として使用する置換インドール類の例としては、抗炎症剤のインドメタシンおよびトロペシン、抗ヒスタミン剤のメブヒドロリン、および血管拡張剤のビンポセチンがある。薬剤として使用するインドール化合物の他の例は、2002年7月7日に出願された米国特許出願第10/198,384号および2004年2月20日に出願された米国仮出願第60/546,213号に開示されているようなインドール化合物である。
ジ置換インドール類合成の重要な局面の１つは、インドールの2,3位置での置換基のカップリングであり、多くの一般的方法を使用して該カップリングを行なっている。１つの方法は、2004年3月8日に出願された米国仮特許出願第60/551,107号に示されているように、ジピリジル亜鉛中間体およびパラジウム触媒を使用して例示された。この方法は、本明細書においては、方法Aと称する。
【化１】
2008530117.tif 000002
もう１つの試みは、内部アルキン類を含む2-ブロモ-またはクロロ-アニリン類のPd触媒インドール化を使用しており、2004年3月16日に出願された米国仮特許出願第60/553,596号に記載されている。この方法は、本明細書においては、方法Bと称する。
【化２】
2008530117.tif 000003
【０００３】
方法AおよびBは2,3 ジ置換インドール類の製造において使用し得るものの、両方法は、幾つかの制約を有する。生成物が以下に示す場合のように臭化アリール成分を含有する場合、プロセスAは、所望生成物と求核性、即ち、亜鉛試薬との拮抗性副反応による重合生成物の形成をもたらし得る。
【化３】
2008530117.tif 000004
同様に、内部アルキン類の置換基が、パラジウム触媒への酸化的挿入のための2-ハロゲン-アニリンと拮抗する臭化ビニル、ヨウ化ビニル、臭化アリールおよびヨウ化アリール成分を含有する場合、プロセスBは、貧弱な効率を有し得る。
【化４】
2008530117.tif 000005
パラジウム触媒ボリル化によるアリールボロン酸エステル類 1-3の製造のための合成経路は、MiyauraおよびMurataにより、ビス(ピナコラト)ジボラン1-1とハロゲン化アリールとの反応[Ishiyama, T.; Murata, M.; Miyaura, N.  J. Org. Chem. 1995, 60, 7508]、またはジアルコキシヒドロボラン1-2とハロゲン化アリールまたはトリフラート類[Murata, M.; Oyama, T.; Watanabe, S., Masuda, Y.  J. Org. Chem. 2000, 65, 164] から開発された。しかしながら、最適反応条件は、多くの場合、基質の構造により、有意に変動する。
【化５】
2008530117.tif 000006
従って、2,3 ジ置換インドール類の新たな製造方法の設計が、当該技術において求められている。
【０００４】
（発明の開示）
本発明は、下記の一般式(I)：
【化６】
2008530117.tif 000007
を有する2,3-ジ置換インドール類の製造方法を提供し、該方法は、下記の工程を含むことを特徴とする：
a) 下記のブロモインドール化合物(i)：
【化７】
2008530117.tif 000008
を、ジアルコキシルC1-5ボランと、リガンド、パラジウム触媒および塩基の存在下に反応させて、下記の一般式ii：
【化８】
2008530117.tif 000009
を有する化合物を製造するか、或いは、化合物(i)をトリアルキルマグネシアート(magnesiate)試薬と反応させ、次いでホウ酸塩で処理して上記一般式iiの化合物を製造する工程；
b) 工程aの生成物をR2-Halと反応させて、一般式Iの所望化合物を調製する工程；
(上記各式中、R1、R2およびR3、XおよびHalは、本明細書において定義している)。
【０００５】
また、本発明は、下記の一般式IIIの化合物の製造方法も提供する：
【化９】
2008530117.tif 000010
(式中、R1〜R10は、本明細書において定義している)。
また、本発明は、HCVインヒビターのような薬剤として活性である、また、当該化合物の中間体の製造におけるHCVインヒビターの合成の中間体として有用である化合物も提供する。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
定義および用語
本明細書において特に定義していない用語は、本開示および背景に照らして、当業者がこれら用語に対して認識しているであろう意味を与えるべきである。しかしながら、本明細書において使用するとき、別に断らない限り、以下の用語は明示した意味を有し、以下の約束ごとを付する。
以下で定義する基(group)、ラジカルまたは成分においては、炭素原子数は、多くの場合、基の前に記入しており、例えば、(C1-8)アルキルは1〜8個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、(C3-7)シクロアルキルは環内に3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。一般に、２個以上の下位基を含む基においては、最後に命名した基は、基結合点であり、例えば、“シクロアルキルアルキル”は式：シクロアルキル-アルキル-の1価の基を意味し、フェニルアルキルは、式：フェニル-アルキル-の1価の基を意味する。以下で特に断らない限り、用語の通常の定義が支配し、通常の安定な原子価が全ての式および基において推定され且つ付与される。
本明細書において使用するときの用語“アルキル”は、単独または他の置換基との組合せのいずれでも、特定数の炭素原子を含有する非環式の直鎖または枝分れ鎖のアルキル置換基を意味する。
本明細書において使用するときの用語“アルコキシ”は、単独または他の置換基との組合せのいずれでも、酸素原子を介しての置換基として結合する上記で定義したアルキル基：アルキル-O-を意味する。
一般に、化学構造体または化合物の、個々の幾何異性体または光学異性体または異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物のいずれであれ、全ての互変異性体形および異性体形および混合物を、特定の立体化学または異性体形を化合物名または構造において明確に示さない限り意図する。
【０００７】
本明細書において使用するときの用語“製薬上許容し得る塩”としては、製薬上許容し得る塩基から誘導される塩類がある。適切な塩基の例としては、コリン、エタノールアミンおよびエチレンジアミンがある。また、Na+、K+およびCa++塩も本発明の範囲内に意図する(また、本明細書に参考として合体させるPharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい)。
本明細書において使用するときの用語“製薬上許容し得るエステル”は、単独または他の置換基との組合せのいずれであれ、分子の任意のカルボキシル官能基、好ましくはカルボキシ末端がアルコキシカルボニル官能基によって置換されている式Iの化合物のエステルを意味する：
【化１０】
2008530117.tif 000011
上記エステルのRe成分は、必要に応じてC1-4アルキルまたはC1-4アルコキシによって置換されたアルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、t-ブチル、n‐ブチル)；アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)；アルコキシアシル(例えば、アセトキシメチル)；アラルキル(例えば、ベンジル)；アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)；アリール(例えば、フェニル)から選ばれる。他の適切なプロドラッグエステル類は、本明細書に参考として合体させるDesign of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)において見出される。そのような製薬上許容し得るエステル類は、哺乳類に注入したとき、生体内で通常加水分解し、式Iの化合物の酸形に転換する。上述のエステル類に関しては、特に断らない限り、存在する任意のアルキル成分は、有利には1〜16個の炭素原子、とりわけ1〜6個の炭素原子を含有する。そのようなエステル中に存在する任意のアリール成分は、有利には、フェニル基を含む。とりわけ、上記エステル類は、少なくとも１個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルによって置換されたC1-16アルキルエステル、未置換ベンジルエステルまたはベンジルエステルであり得る。
【０００８】
以下の化学物は、それらの略号によって示し得る：
表１
2008530117.tif 000012
【０００９】
一般的合成方法
下記の合成方式においては、特に断らない限り、化学式中の置換基は、全て、一般式(I)におけるのと同じ意味を有する。下記の合成方式において使用する反応物は、本明細書において説明するようにして取得し得るか、或いは、本明細書において説明していない場合、それら自体商業的に入手可能であるかまたは商業的に入手可能な物質から当該技術において既知の方法により調製し得る。ある種の出発物質は、例えば、2004年2月20日に出願された米国特許出願第60/546,213号に記載された方法により取得し得る。
最適の反応条件および反応時間は、使用する特定の反応物によって変化し得る。特に断らない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者であれば、容易に選定し得ることである。特定の手順は、合成実施例の項において示している。典型的には、反応進行は、所望であれば、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によってモニターし得、中間体および生成物は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによりおよび/または再結晶化により精製し得る。
【００１０】
I. ブロモインドール類の調製
下記の方式は、本発明方法におけるブロモインドール出発物質の一般的調製方法を示している。
【化１１】
2008530117.tif 000013
インドール誘導体(１)の縮合は、シクロプロパノンまたはシクロヘキサノンのようなシクロアルキラノン(２)により水性塩基の存在下に実施し得る。水性水酸化ナトリウムのような適切な塩基を使用して3-シクロアルケニル化合物R3' (３)を調製し得、その後、この化合物を、炭素上の触媒量のパラジウムの存在下に、水素化に供して相応するシクロアルキルインドール誘導体(４)を得ることができる。X置換基が活性種を有する場合には、活性種の保護を必要とし得る。例えば、Xがカルボン酸基である場合、カルボン酸基のメチル化を行い得る。インドール環上の窒素のメチル化も、この段階で実施し得る。その後、インドール誘導体のアセトニトリル中での臭素による臭素化を行なって、2-ブロモ-3-シクロアルキルインドール生成物(６)を得る。
【００１１】
II. ブロモインドール類からの2,3 ジ置換インドール類の製造における一般的手順
【化１２】
2008530117.tif 000014
ブロモインドール誘導体化合物(１)は、TFPのようなリガンド、パラジウム触媒および塩基の存在下にジアルコキシルボランを用いる方法Aを使用して、ジアルキルボロネートインドール誘導体化合物(２)に転換し得る。好ましい反応条件は、以下のとおりである：DMEまたはTHFのような溶媒中の1.2当量のピナコールボラン、1.5当量のEt3N、触媒量のPd(OAc)2 (3モル%)およびトリ(2-フリル)ホスフィン(12モル%)。反応は、70〜80℃で実施する。
また、方法Bを使用しても生成物(２)を得ることができる。方法Bは、トリアルキルマグネシアート試薬を反応させること、その後のホウ酸塩による処理を含む。この反応における許容条件範囲は、イソ-PrHex2MgLiのようなトリアルキルマグネシアート(0.5当量〜0.7当量)による20℃〜0℃の温度でのブロモインドール１の処理、その後の2-イソプロポキシ-4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランのようなホウ酸塩の0℃での添加である。その後、インドール誘導体(２)をヨウ素または一般式R2-Halのブロモ複素環化合物と反応させて、一般式Iの所望生成物を得ることができる。
【００１２】
リガンド：本発明方法において使用し得るリガンドとしては、鈴木(Suzuki)方式カップリング反応の穏やかな条件下での実施を可能にするトリ(2-フリル)ホスフィンがある。トリ(2-フリル)ホスフィンの使用は、K2CO3またはK3PO4のような単純水性無機塩の使用も可能にする。さらに、トリ(2-フリル)ホスフィンは、第１工程プロセス(ボリル化)も同様に触媒作用し、従って、上記２工程手順のワンポット反応での組合せを可能にする。
マグネシアート：本発明方法のもう１つの局面は、マグネシアートを用いる2-ブロモインドールのBr-金属交換の使用に関する。使用し得るマグネシアートの例としては、G1-3 MgLi (式中、Gは任意のC1-6アルキル基である)がある。好ましいマグネシアートは、i-Pr(n-Hex)2MgLiまたはi-Pr(n-Bu)2MgLi等である。方法Bにおけるマグネシアートの使用は、X位置でのカルボキシレート官能性の存在下に-20℃よりも上での2-インドールアニオンの容易な発生を可能にし得る。
塩基：本発明方法のもう１つの局面は、水性塩基の使用に関する。本発明の方法において使用し得る塩基としては、K2CO3またはK2PO4がある。
ワンポット反応：ある種の実施態様においては、本発明方法は、2,3 ジ置換インドール類を2-ブロモインドール中間体からパラジウム触媒ボリル化および鈴木カップリング反応によって製造するのに“ワンポット”法として実施し得る。この方法は、費用高のパラジウム触媒を二度使用することなしに種々の2,3-ジ置換インドール類を製造する方法を提供する。トリ(2-フリル)ホスフィンは、該方法の２工程(即ち、ボリル化および鈴木カップリング反応)における共通リガンドとして使用でき、本発明方法における好ましいリガンドである。
【００１３】
一般式IIIの化合物の調製
米国仮出願第60/546,213号に記載されている誘導体、とりわけ該出願の表１の誘導体のような一般式IIIに従うインドール誘導体は、本発明に従って、好ましくは、以下の方式１に概略する以下の一般的手順を使用して合成し得る。
方式１：
【化１３】
2008530117.tif 000015
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10が本明細書において前記で定義したとおりである一般式IIIの化合物は、好ましくは、上記の方式１に例示しているようにして、一般式I'のカルボン酸を、一般式IIのアミン類と、当業者にとって周知のカルボキシル活性化試薬を使用してカップリングさせることによって調製する。そのような試薬としては、限定するものではないが、TBTU、HATU、BOP、BrOP、EDAC、DCC、イソブチルクロロホルメート等がある。また、一般式I'のカルボン酸は、標準試薬を使用して相応する酸クロリドに転化し、次いで一般式IIのアミン誘導体とカップリングさせることもできる。R5またはR6のいずれかがエステル保護カルボン酸成分を含有する場合には、鹸化反応を実施して(当業者にとって周知のプロトコールを使用して)、最終インヒビター生成物を遊離カルボン酸として得る。
一般式I'の中間カルボン酸は、WO 03/010141号に記載されている手順により或いは下記の実施例において説明している手順により調製し得る。式IIの中間アミンは、以下の方式２および３に概略している一般的手順に従って調製し得る。
【００１４】
方式２：
【化１４】
2008530117.tif 000016
方式１は、一般式IV'の相応するジアミンプレカーサーから、適切なα,α-ジ置換アミノ酸クロリド塩酸塩とカップリングさせることによって調製し得る。適切なα,α-ジ置換アミノ酸クロリド塩酸塩の相応するα,α-ジ置換アミノ酸からの調製は、WO 03/007945号またはWO 03/010141号に記載されているようにして、或いはE. S. Uffelman等(Org. Lett. 1999, 1, 1157)によって開示された手順またはその適合化法を使用することにより実施し得る。その後、上記カップリング反応において形成されたアミド中間体を環状化して一般式IIのアミン中間体を得る。
【００１５】
方式３：
【化１５】
2008530117.tif 000017
また、方式１における一般式IIのアミン中間体は、一般式IVの相応するジアミンプレカーサーから、TBTU、HATU、BOP、BrOP、EDAC、DCC、イソブチルクロロホルメート等のような当業者にとって周知のカップリング試薬を使用し、上記方式３に例示しているようにして、適切なBoc保護α,α-ジ置換アミノ酸とカップリングさせることによって調製し得る。適切なBoc保護α,α-ジ置換アミノ酸は、遊離のα,α-ジ置換アミノ酸から、トリエチルアミンのような第三級アミンの存在下でのBoc2Oとの反応等のような当業者にとって周知の標準条件を使用して調製し得る。そのあと、該カップリング反応において形成されたアミド中間体を、酢酸または塩酸のような酸の存在下に加熱することによって環状化する。方式１における一般式IIのアミン中間体を得るためのBoc基の脱保護は、当業者にとって周知の標準試薬を使用して実施する。そのような試薬としては、限定するものではないが、トリフルオロ酢酸、ジオキサン中のHCl溶液等がある。
方式２および３における一般式IVのジアミンプレカーサーの調製は、好ましくは、実施例において概略したような手順(これらの手順の任意の適応化を含む)を使用するおよび/または当業者とって既知のさらなる合成工程を使用することによって実施する。
R5およびR6の１つが-CH=C(R50)-COOR (R50は、(C1-6)アルキルおよびハロゲンから選ばれ、Rは、例えば、メチルまたはエチルである)である方式１における一般式IIのアミン中間体は、R5およびR6の１つがCOOR (Rは、例えば、メチルまたはエチルである)である一般式IIIの相応するアミン中間体またはその適切な保護誘導体から、下記の方式４の手順を使用することによって調製し得る。方式４は、R5が -CH=C(R50)-COORである一般式IIのアミン中間体の調製を具体的に例示しているが、当業者であれば、R6が -COORである場合、例示した手順またはその適応化法は、R6が-CH=C(R50)-COORである生成物を生ずるものと理解されたい。また、当業者であれば、方式４の手順またはその適応化法は、R5およびR6の１つがCOORである上記方式２および３における一般式IV'のジアミンプレカーサーまたはその適切に保護された誘導体またはその調製における適切な中間体を、R5およびR6の１つが-CH=C(R50)-COOR (R50およびRは上記で定義したとおりである)である一般式IV'のジアミンプレカーサーまたはその適切に保護された誘導体またはその調製における適切な中間体に転化する場合にも使用し得ることを理解されたい。
【００１６】
方式４：
【化１６】
2008530117.tif 000018
上記方式４における一般式IIIa'の適切に保護されたアミン中間体は、一般式IIIb'のアルコール中間体に、DIBAL-H等のような適切な還元剤による処理によって転換し得る。適切な保護基(PG)としては、限定するものではないが、Boc (tert-ブチルオキシカルボニル)等のようなカルバメート保護基がある。上記方式１における一般式IIのアミン中間体からの一般式IIIaの保護アミン中間体の調製は、当業者にとって周知の標準手法によって実施し得る。
アルコール中間体IIIb'は、アルデヒド中間体IIIc'に、1,1,1-トリス(アセチルオキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズイオドキソル-3-(1H)-オン(デス・マーティン(Dess-Martin)ペリオジナンとしても知られている)等のような当業者にとって周知の標準の酸化剤を使用して転換し得る。
アルデヒド中間体IIIc'は、一般式IIId'のアミン中間体に、当業者にとって周知の標準のホーナー・エモンズ(Horner-Emmons)手法、またはビッティッヒ(Wittig)手法のような関連手法等を使用し、次いで、周知の標準手法を使用してPG基を脱保護するによって転換し得る。PG基がBocである場合、そのような手法としては、限定するものではないが、トリフルオロ酢酸、ジオキサン中に溶解させたHCl等のような酸性条件による処理がある。
【００１７】
本発明において開示する化合物の製薬上許容し得る塩類としては、製薬上許容し得る無機および有機酸および塩基類から誘導される塩類がある。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸およびベンゼンスルホン酸がある。シュウ酸のような他の酸類は、それ自体は製薬上許容し得るものではないものの、上記化合物およびその製薬上許容し得る酸付加塩を得るに当っての中間体として有用な塩類の製造において使用し得る。適切な塩基類から誘導される塩類としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩およびN-(C1〜C4アルキル)4+塩がある。
【００１８】
本発明の実施態様
本発明の第１の実施態様は、下記の一般式(I)：
【化１７】
2008530117.tif 000019
を有する2,3 ジ置換インドール類またはその製薬上許容し得る塩の製造方法を提供し、該方法は、下記の工程を含むことを特徴とする：
a) 下記のブロモインドール化合物(i)：
【化１８】
2008530117.tif 000020
を、ジアルコキシルC1-5ボランと、リガンド、パラジウム触媒および塩基の存在下に反応させて、下記の一般式ii：
【化１９】
2008530117.tif 000021
を有する化合物を製造するか、或いは、化合物(i)をトリアルキルマグネシアート試薬と反応させ、次いでホウ酸塩で処理して上記一般式iiの化合物を製造する工程；
b) 工程aの生成物をR2-Halと反応させて、一般式Iの化合物を調製する工程；
(上記各式中、R1は、Hまたは(C1-6)アルキルであり；
R2は、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり；Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており；R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた１個、２個または３個の置換基であり；上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、１個、２個または３個のハロゲン原子によって置換されており；
R3は、必要に応じて１〜４個のハロゲン原子によって置換された(C5-6)シクロアルキルであり；
Xは、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
【化２０】
2008530117.tif 000022
であり；
Halは、BrまたはIであり；
Lは、H、または下記の一般式iii：
【化２１】
2008530117.tif 000023
(式中、R4およびR7は、各々個々に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2およびハロゲンから選ばれ；
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ；Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており；R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた１個、2個または３個の置換基であり；
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ；
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり；上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか；或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し；上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり；
RN1は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ；上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
RN2は、Hまたは(C1-6)アルキルであるか；或いは、RN2およびRN1は、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子をさらに含み；RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環は、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
Hetは、O、NおよびSから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として；或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの１〜５個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義する)。
【００１９】
本発明の第２の実施態様は、
R1が、Hまたは(C1-6)アルキルであり；
R2が、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり；Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており；R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた１個、２個または３個の置換基であり；上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、１個、２個または３個のハロゲン原子によって置換されており；
R3が、シクロペンチルであり；
Xが、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
【化２２】
2008530117.tif 000024
であり；
Halが、IまたはBrであり；
Lが、H、または下記の一般式iii：
【化２３】
2008530117.tif 000025
(式中、R4およびR7は、各々個々に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2およびハロゲンから選ばれ；
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ；Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており；R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた１個、2個または３個の置換基であり；
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ；
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり；上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか；或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し；上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり；
RN1が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ；上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
RN2が、Hまたは(C1-6)アルキルであるか；或いは、RN2およびRN1が、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子をさらに含み；RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環が、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
Hetが、O、NおよびSから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として；或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの１〜５個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義される；
ことを特徴とする一般式(I)の2,3 ジ置換インドール類の製造方法を提供する。
【００２０】
本発明の第３の実施態様は、
R1が、Hまたは(C1-6)アルキルであり；
R2が、下記：
【化２４】
2008530117.tif 000026
から選ばれ；
R3が、必要に応じて１〜４個のハロゲン原子で置換した(C5-6)シクロアルキルであり；
Xが、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
【化２５】
2008530117.tif 000027
であり；
Halが、BrまたはIであり；
Lが、H、または下記の一般式iii：
【化２６】
2008530117.tif 000028
(式中、R4およびR7は、各々個々に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2およびハロゲンから選ばれ；
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ；Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており；R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた１個、2個または３個の置換基であり；
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ；
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり；上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか；或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し；上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり；
RN1が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ；上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
RN2が、Hまたは(C1-6)アルキルであるか；或いは、RN2およびRN1が、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子をさらに含み；RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環が、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
Hetが、O、NおよびSから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として；或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの１〜５個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義される；
ことを特徴とする一般式(I)の2,3 ジ置換インドール類またはその製薬上許容し得る塩の製造方法を提供する。
【００２１】
本発明のもう１つの実施態様は、
R1が、Hまたは(C1-6)アルキルであり；
R2が、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり；Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており；R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた１個、２個または３個の置換基であり；上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、１個、２個または３個のハロゲン原子によって置換されており；
R3が、シクロペンチルであり；
Xが、カルボキシメチルであり；
Halが、BrまたはIであり；
Lが、H、または下記の一般式iii：
【化２７】
2008530117.tif 000029
(式中、R4およびR7は、各々個々に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2およびハロゲンから選ばれ；
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ；Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており；R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた１個、2個または３個の置換基であり；
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ；
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり；上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか；或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し；上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり；
RN1が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ；上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
RN2が、Hまたは(C1-6)アルキルであるか；或いは、RN2およびRN1が、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子をさらに含み；RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環が、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
Hetが、O、NおよびSから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として；或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの１〜５個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義される；
ことを特徴とする請求項１記載の方法を提供する。
【００２２】
本発明のもう１つの実施態様は、下記の一般式III：
【化２８】
2008530117.tif 000030
を有する化合物の製造方法を提供し、該方法は、下記の工程を含むことを特徴とする：
a) 下記のブロモインドール化合物(iv)：
【化２９】
2008530117.tif 000031
を、ジアルコキシルボランと、リガンドおよびパラジウム触媒および塩基の存在下に反応させて、下記の一般式(v)：
【化３０】
2008530117.tif 000032
を有する化合物を得る工程；
b) 工程aの生成物をR2-Halと反応させて、一般式IIIの所望化合物を調製する工程；
(上記各式中、R1は、Hまたは(C1-6)アルキルであり；
R2は、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり；Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており；R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた１個、２個または３個の置換基であり；上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、１個、２個または３個のハロゲン原子によって置換されており；
R3は、必要に応じて１〜４個のハロゲン原子によって置換された(C5-6)シクロアルキルであり；
Xは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、
【化３１】
2008530117.tif 000033
であり；
Halは、BrまたはIであり；
Lは、H、または下記の一般式iii：
【化３２】
2008530117.tif 000034
(式中、R4およびR7は、各々個々に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2およびハロゲンから選ばれ；
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ；Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており；R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた１個、2個または３個の置換基であり；
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ；
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり；上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか；或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し；上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり；
RN1は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ；上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
RN2は、Hまたは(C1-6)アルキルであるか；或いは、RN2およびRN1は、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた１〜３個のヘテロ原子をさらに含み；RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環は、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
Hetは、O、NおよびSから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として；或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの１〜５個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義する)。
【００２３】
本発明のもう１つの実施態様は、上記アルコキシルボランが4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランである、パラジウム触媒ボリル化法を提供する。
本発明のもう１つの実施態様は、Br-Mg交換法において使用するホウ酸塩がイソプロポキシ-4,4,5,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランである、一般式Iの化合物の製造方法を提供する。
本発明のもう１つの実施態様は、
工程(a)が、下記の式(vi)：
【化３３】
2008530117.tif 000035
を有するブロモインドール化合物を4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランと反応させて、下記の(vii)：
【化３４】
2008530117.tif 000036
を調製する工程からなり；
b) 工程aの生成物を、下記：
【化３５】
2008530117.tif 000037
と反応させて、下記：
【化３６】
2008530117.tif 000038
を調製し；
c) NaOHによる加水分解を行なって、下記(ix)：
【化３７】
2008530117.tif 000039
を調製することを特徴とする、一般式Iの化合物の製造方法を提供する。
【００２４】
本発明のもう１つの実施態様においては、リガンドは、Pd触媒ボリル化法によるviのviiへの転換においてはトリ(2-フリル)ホスフィンおよび2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルから、Pd触媒鈴木カップリング反応によるviiのviiiへの転換においてはトリ(2-フリル)ホスフィンから選択する。
本発明のもう１つの実施態様においては、パラジウム触媒は、Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3CHCl3、[Pd(ally)Cl]2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd/Cおよびカプセル化Pdから選択する。
本発明のもう１つの実施態様においては、viをviiに転換するPd触媒ボリル化法においては、溶媒はDMEまたはTHFであり、塩基はトリエチルアミンである。鈴木カップリング法においては、溶媒はDME、THFまたは2-プロパノールであり、塩基はリン酸カリウムまたは炭酸カリウムである。
本発明のもう１つの実施態様においては、ブロモ-マグネシウム交換用の試薬は、G1-3MgLi (Gは、任意のC1-6アルキル基である)であるトリアルキルマグネシアート、好ましくは、i-Pr(n-Hex)2MgLiまたはi-Pr(n-Bu)2MgLi、n-Bu3MgLiから選ばれたG1-3MgLiである。
公表された学術論文もしくは要約、または発行された相応する米国もしくは外国出願、または米国もしくは外国特許、またはあらゆる他の文献のような本明細書において引用した文献は、全て、これら引用した文献に提示されたあらゆる表、図面および文章を含み、参考として本明細書に全体的に合体させる。
【００２５】
合成実施例
表１に示す化合物は、以下の実施例に従って製造した。
【化３８】
2008530117.tif 000040
【００２６】
実施例１：ワンポットボリル化/鈴木カップリング法
【化３９】
2008530117.tif 000041
乾燥DME (100mL)中の2-ブロモインドール(１) (13.45g、40.0ミリモル)の溶液に、Et3N (13.4mL、96.0ミリモル)、トリ-(2-フリル)ホスフィン(２) (1.11g、4.8ミリモル、0.12当量)およびPd(OAc)2 (269.4mg、1.2ミリモル、0.03当量)を添加した。混合物をN2により脱ガスし、ピナコールボラン(14.12mL、94.40ミリモル、2.36当量)を、滴下により、混合物に室温で添加した。得られた混合物を70℃に加熱し、同じ温度で16時間撹拌し、この時点で、反応を終了させた。そのようにして得られた反応混合物を、次のカップリング反応に直接使用した。
上記のようにしてボリル化により得られたピナコレートボロネート(３)の反応混合物(71.4mLのDME中20.0ミリモル)に、H2O (11mL、DME容量の15％)、K3PO4・H2O (25.0g、108.56ミリモル、5.4当量)および４ (6.5g、22.82ミリモル、1.1当量)を順次投入した。反応混合物を80℃に温め、同じ温度で約7時間撹拌し、この時点で、HPLCでモニターしながら反応を終了させた。反応混合物を室温に冷却し、100mLの10%NaCl水溶液により失活させた。次いで、混合物をEtOAc (2×120mL)で抽出し、混ぜ合せた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、回転蒸発させた。粗固形物を20mLの冷アセトン中でスラリー化し、次いで、濾別した。固形物を２部の冷アセトン(2×10ml)でさらに洗浄して、6.23gの生成物５を帯黄色固形物として得た(収率75%、純度97.9A%)。
1H NMR (300 HMz、CDCl3) δ 8.94 (2H, s)、8.15 (1H, s)、7.81〜7.75 (2H, m)、3.96 (3H, s)、3.90 (3H, s)、3.73 (1H, m)、2.20〜1.95 (6H, m)、1.74〜1.71 (2H, m)；
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.1、158.8、157.7、138.2、135.6、129.2、124.6、123.4、121.0、119.8、118.2、112.6、52.0、36.8、33.3、31.9、26.7。
【００２７】
実施例２
【化４０】
2008530117.tif 000042
フラスコに、ピナコールボロベート(pinacol borobate) (383.0mg、1.0ミリモル)、2-イオドチオフェン(231.0mg、1.1ミリモル)、Pd(OAc)2 (11.2mg、0.05ミリモル)、TFP (46.4mg、0.2ミリモル)、K2CO3 (690.0mg、5ミリモル)、水(3mL)およびDME (2mL)を投入した。３回の真空/アルゴンサイクル後、得られた混合物を80℃に加熱し、30分後、HPLCにより、全てのボロネートが消失していることを確認した。C-H、カップリング生成物および二量体の面積比は、HPLC上で約3.2：92.7：4.1であった。反応混合物を室温に冷却後、EtOAc (5mL)を添加した。水性相を分離し、EtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、上記インドール(0.31g、91%)を得た。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.10 (1H, s)、7.78 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.71 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.49 (1H, d, J = 3.9 Hz)、7.18〜7.10 (1H, m)、7.09 (1H, d, J = 0.9 Hz)、3.94 (3H, s)、3.64 (3H, s)、3.21 (1H, m)、2.01〜1.88 (6H, m)、1.68〜1.65 (2H, m)；
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.2、137.2、133.1、132.0、129.8、129.2、127.9、127.3、123.4、120.0、119.9、119.8、112.1、52.0、37.5、33.5、30.8、26.5。
【００２８】
実施例３
【化４１】
2008530117.tif 000043
フラスコに、ピナコールボロベート(383.0mg、1.0ミリモル)、1-フルオロ-4-イオドベンゼン(244.2mg、1.1ミリモル)、Pd(OAc)2 (11.2mg、0.05ミリモル)、TFP (46.4mg、0.2ミリモル)、K2CO3 (690.0mg、5ミリモル)、水(3mL)およびDME (2mL)を投入した。３回の真空/アルゴンサイクル後、得られた混合物を80℃に加熱し、90分後、HPLCにより、全てのボロネートが消失していることを確認した。C-H、カップリング生成物および二量体の面積比は、HPLC上で約10.7：87.3：2.0であった。反応混合物を室温に冷却後、EtOAc (5mL)を添加した。水性相を分離し、EtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、上記インドール(0.28g、80%)を得た。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.11 (1H. s)、7.80 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.70 (1H, d, J = 6.3Hz)、7.34〜7.31 (2H, m)、7.20〜7.14 (2H, m)、3.98 (3H, s)、3.55 (3H, s)、3.02 (1H, m)、2.02〜1.89 (6H, m)、1.26 (2H, bs)；
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.3、139.9、137.0、132.5、132.5、129.6、123.0、112.0、119.7、117.4、115.7、115.5、112.0、51.9、37.4、33.5、30.8、26.4。
【００２９】
実施例４
【化４２】
2008530117.tif 000044
フラスコに、ピナコールボロベート(383.0mg、1.0ミリモル)、2-クロロ-5-イオドピリジン(263.4mg、1.1ミリモル)、Pd(OAc)2 (11.2mg、0.05ミリモル)、TFP (46.4mg、0.2ミリモル)、K2CO3 (690.0mg、5ミリモル)、水(3mL)およびDME (2mL)を投入した。３回の真空/アルゴンサイクル後、得られた混合物を80℃に加熱し、30分後、HPLCにより、全てのボロネートが消失していることを確認した。C-H、カップリング生成物および二量体の面積比は、HPLC上で約8.0：90.2：1.8であった。反応混合物を室温に冷却後、EtOAc (5mL)を添加した。水性相を分離し、EtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、上記インドール(0.32g、86%)を得た。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz)、8.12 (1H, s)、7.80 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.74〜7.68 (2H, m)、7.50 (1H, d, J = 6.3 Hz)、3.96 (3H, s)、3.62 (3H, s)、2.98 (1H, m)、2.05〜1.89 (6H, m)、1.69〜1.66 (2H, m)；
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.1、151.6、151.0、140.5、137.5、135.5、129.2、126.8、124.2、123.7、120.2、120.0、119.1、112.1、52.0、37.3、33.5、31.0、26.4。
【００３０】
実施例５
【化４３】
2008530117.tif 000045
フラスコに、ピナコールボロベート(383.0mg、1.0ミリモル)、ブロモベンゼン(172.7mg、116μL、1.1ミリモル)、Pd(OAc)2 (11.2mg、0.05ミリモル)、TFP (46.4mg、0.2ミリモル)、K2CO3 (690.0mg、5ミリモル)、水(3mL)およびDME (2mL)を投入した。３回の真空/アルゴンサイクル後、得られた混合物を80℃に加熱し、120分後、HPLCにより、全てのボロネートが消失していることを確認した。C-H、カップリング生成物および二量体の面積比は、HPLC上で約13.2：80.0：6.8であった。反応混合物を室温に冷却後、EtOAc (5mL)を添加した。水性相を分離し、EtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、上記インドール(0.25g、76%)を得た。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.11 (1H, s)、7.79 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.72 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.52〜7.37 (5H, m)、3.95 (3H, s)、3.60 (3H, s)、3.07 (1H, m)、2.04〜1.88 (6H, m)、1.66〜1.63 (2H, m)；
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.3、141.1、137.0、131.9、130.7、129.6、128.4、122.8、119.8、119.6、117.2、112.0、51.9、37.3、33.4、30.9、26.4。
【００３１】
実施例６
【化４４】
2008530117.tif 000046
フラスコに、ピナコールボロベート(383.0mg、1.0ミリモル)、イオドベンゼン(204.0mg、1.1ミリモル)、Pd(OAc)2 (11.2mg、0.05ミリモル)、TFP (46.4mg、0.2ミリモル)、K2CO3 (690.0mg、5ミリモル)、水(3mL)およびDME (2mL)を投入した。３回の真空/アルゴンサイクル後、得られた混合物を80℃に加熱し、60分後、HPLCにより、全てのボロネートが消失していることを確認した。C-H、カップリング生成物および二量体の面積比は、HPLC上で約3.6：95.5：0.9であった。反応混合物を室温に冷却後、EtOAc (5mL)を添加した。水性相を分離し、EtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、上記インドール(0.30g、91%)を得た。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.11 (1H, s)、7.79 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.72 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.52〜7.37 (5H, m)、3.95 (3H, s)、3.60 (3H, s)、3.07 (1H, m)、2.04〜1.88 (6H, m)、1.66〜1.63 (2H, m)；
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.3、141.1、137.0、131.9、130.7、129.6、128.4、122.8、119.8、119.6、117.2、112.0、51.9、37.3、33.4、30.9、26.4。
【００３２】
実施例７
【化４５】
2008530117.tif 000047
フラスコに、ピナコールボロベート(383.0mg、1.0ミリモル)、4-イオドアセトフェノン(270.7mg、1.1ミリモル)、Pd(OAc)2 (11.2mg、0.05ミリモル)、TFP (46.4mg、0.2ミリモル)、K2CO3 (690.0mg、5ミリモル)、水(3mL)およびDME (2mL)を投入した。３回の真空/アルゴンサイクル後、得られた混合物を80℃に加熱し、30分後、HPLCにより、全てのボロネートが消失していることを確認した。C-H、カップリング生成物および二量体の面積比は、HPLC上で約9.1：90.3：1.6であった。反応混合物を室温に冷却後、EtOAc (5mL)を添加した。水性相を分離し、EtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、上記インドール(0.31g、83%)を得た。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.12〜8.05 (3H, m)、7.80 (1H, d, J = 6.6 Hz)、7.72 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.50 (2H, d, J = 6.0 Hz)、3.96 (3H, s)、3.62 (3H, s)、3.05 (1H, m)、2.68 (3H, s)、2.04〜1.90 (6H, m)、1.67〜1.64 (2H, m)；
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 197.6、168.2、139.6、137.4、136.8、136.6、130.9、129.5、129.0、128.4、127.5、123.3、120.0、119.9、118.0、112.1、52.0、37.3、33.4、31.1、26.7、26.4。
【００３３】
実施例８
【化４６】
2008530117.tif 000048
フラスコに、ピナコールボロベート(383.0mg、1.0ミリモル)、4-イオドベンゾトリフルオライド(299.2mg、1.1ミリモル)、Pd(OAc)2 (11.2mg、0.05ミリモル)、TFP (46.4mg、0.2ミリモル)、K2CO3 (690.0mg、5ミリモル)、水(3mL)およびDME (2mL)を投入した。３回の真空/アルゴンサイクル後、得られた混合物を80℃に加熱し、30分後、HPLCにより、全てのボロネートが消失していることを確認した。C-H、カップリング生成物および二量体の面積比は、HPLC上で約7.5：89.9：2.6であった。反応混合物を室温に冷却後、EtOAc (5mL)を添加した。水性相を分離し、EtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、上記インドール(0.33g、83%)を得た。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.13 (1H, s)、7.83〜7.73 (4H, m)、7.50 (2H, J = 6.0 Hz)、3.92 (3H, s)、3.59 (3H, s)、3.03 (1H, m)、2.03〜1.90 (6H, m)、1.65 (2H, bs)；
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ168.1、139.2、137.4、135.6、131.1、129.4、125.5、125.4、123.4、120.1、119.9、118.1、112.2、51.9、37.3、33.5、31.0、26.4、25.2。
【００３４】
実施例９
【化４７】
2008530117.tif 000049
フラスコに、ピナコールボロベート(383.0mg、1.0ミリモル)、イオドピラゾール(226.6mg、1.1ミリモル)、Pd(OAc)2 (11.2mg、0.05ミリモル)、TFP (46.4mg、0.2ミリモル)、K2CO3 (690.0mg、5ミリモル)、水(3mL)およびDME (2mL)を投入した。３回の真空/アルゴンサイクル後、得られた混合物を80℃に加熱し、45分後、HPLCにより、全てのボロネートが消失していることを確認した。C-H、カップリング生成物および二量体の面積比は、HPLC上で約3.3：85.3：11.4であった。反応混合物を室温に冷却後、EtOAc (5mL)を添加した。水性相を分離し、EtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、上記インドール(0.27g、81%)を得た。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ8.77 (2H, bs)、8.60 (1H, s)、8.16 (1H, s)、7.82〜7.76 (2H, m)、3.96 (3H, s)、3.78 (3H, s)、3.20 (1H, m)、2.08〜1.92 (6H, m)、1.72〜1.69 (2H, m)；
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ168.0、147.4、146.6、144.4、143.2、138.0、135.3、129.0、124.2、120.5、120.3、120.0、112.4、52.0、37.3、33.6、31.3、26.5。
【００３５】
実施例１０
【化４８】
2008530117.tif 000050
フラスコに、ピナコールボロベート(383.0mg、1.0ミリモル)、2-イオドピリジン(226.6mg、1.1ミリモル)、Pd(OAc)2 (11.2mg、0.05ミリモル)、TFP (46.4mg、0.2ミリモル)、K2CO3 (690.0mg、5ミリモル)、水(3mL)およびDME (2mL)を投入した。３回の真空/アルゴンサイクル後、得られた混合物を80℃に加熱し、60分後、HPLCにより、全てのボロネートが消失していることを確認した。C-H、カップリング生成物および二量体の面積比は、HPLC上で約23.5：74.2：2.3であった。反応混合物を室温に冷却後、EtOAc (5mL)を添加した。水性相を分離し、EtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、上記インドール(0.23g、68%)を得た。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ8.81 (1H, d, J = 0.6 Hz)、8.14 (1H, s)、7.83〜7.75 (3H, m)、7.46 (1H, d, J = 5.4 Hz)、7.35 (1H, m)、3.95 (3H, s)、3.74 (3H, s)、2.04 (1H, m)、2.04〜1.91 (6H, m)、1.69〜1.66 (2H, m)；
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ168.3、151.4、150.0、139.1、137.5、136.3、129.4、126.2、123.4、122.6、120.1、119.7、118.6、112.2、51.9、37.3、33.4、31.1、26.5。
【００３６】
実施例１１
【化４９】
2008530117.tif 000051
フラスコに、ピナコールボロベート(766.0mg、2.0ミリモル)、2-イオドアニソール(514.9mg、2.2ミリモル)、Pd(OAc)2 (22.4mg、0.1ミリモル)、TFP (92.9mg、0.4ミリモル)、K2CO3 (1380mg、10ミリモル)、水(6mL)およびDME (4mL)を投入した。３回の真空/アルゴンサイクル後、得られた混合物を80℃に加熱し、30分後、HPLCにより、全てのボロネートが消失していることを確認した。C-H、カップリング生成物および二量体の面積比は、HPLC上で約4.6：94.5：0.9であった。反応混合物を室温に冷却後、EtOAc (5mL)を添加した。水性相を分離し、EtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、上記インドール(0.64g、88%)を得た。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.11 (1H, s)、7.80 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.71 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.21 (2H, d, J = 6.6 Hz)、7.00 (2H, d, J = 6.3Hz)、3.92 (3H, s)、3.83 (3H, s)、3.56 (3H, s)、3.07 (1H, m)、2.02〜1.87 (6H, m)、1.65〜1.62 (2H, m)；
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.4、159.8、141.1、136.9、131.9、129.7、124.0、122.6、119.8、119.5、117.0、114.0、112.0、55.3、51.9、37.5、33.4、30.8、26.4。
【００３７】
実施例１２：ブロモインドールの調製
１つの実施態様においては、本発明は、下記の方式Iに示すような、一般式Iの中間体化合物を製造するための下記の一般的多工程合成方法、並びに該方式において示すここの工程および中間体に関する：
【化５０】
2008530117.tif 000052
インドールカルボン酸とシクロペンタノンとの水性水酸化ナトリウムの存在下での縮合により3-シクロペンテンイルインドールカルボン酸を得、これを炭素上の触媒量のパラジウムの存在下に水素化に供して、80%の全体的収率で相応するシクロペンチルカルボン酸を得た。NMP中130℃での炭酸メチルによるカルボン酸と窒素の二重メチル化により、90%の収率でN-メチルインドールカルボン酸メチルエステルが得られた。該インドールカルボキシレートをアセトニトリル中で臭素により臭素して、2-ブロモ-3-シクロペンチルインドールカルボキシレートを90%の収率で得た。
【００３８】
実施例１３：Pd触媒ボリル化によるボロネート３の調製
【化５１】
2008530117.tif 000053
コンデンサー、温度制御および滴下漏斗を装着したオーブン乾燥三口1L丸底フラスコに、臭素(50g、148.7ミリモル)、乾燥THF (500ml)、Et3N (49.6ml、357ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル(2.08g、6ミリモル)およびPd(OAc)2 (0.33g、1.5ミリモル)を投入した。ピナコールボラン(32.4ml、223ミリモル)を滴下漏斗に加え、系を5〜10分間脱気し、N2で充たし戻した。その後、ピナコールボランを反応混合物に滴下により添加し、添加を終えたとき(約30〜45分)、混合物を、反応を終了させるまで(HPLCモニタリング)、60℃に加熱した。
残留物を濾別し、THF (100ml)で洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をMeOH (100ml)中に約15分間でスラリー化し、その後、濾別した。ケーキをMeOHのさらなる一部(100ml)で洗浄し、次いで、一定質量まで風乾させた(53.74g、94%、97A%)。
【００３９】
実施例１４：マグネシアート試薬を使用してのBr-Mg交換によるボロネート３の調製
【化５２】
2008530117.tif 000054
22.5mLのTHF中のi-PrMgCl (9.75mL、19.5ミリモル、THF中2M)の溶液に、0℃で、n-HexLi (16.96mL、39ミリモル、ヘキサン中2.3M)を添加した。得られた混合物を10分間撹拌した。i-Pr(n-Hex)2MgLi溶液の濃度は、THF中0.4Mであった。
もう１つのフラスコに、THF (30mL)中の臭化インドール(33.6g、0.1ミリモル)溶液を投入した。溶液を-15℃に冷却した後、i-Pr(n-Hex)2MgLiを、-15℃辺りの内部温度を維持しながら、滴下により添加した。反応は、添加後約15分で終了した。
ニート(neat)の2-イソプロポキシ-4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(40.8mL、0.2モル)を-15℃の上記溶液に添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分撹拌した後、反応混合物をEtOAcおよびNH4Cl水溶液で希釈した。有機相を分離し、水洗した。溶媒を除去して、油状生成物を得た。油状物をMeOH (約30mL)で希釈した。溶液を室温でしばらくの間撹拌して固形沈降物を形成させた。固形物を集め、真空下に乾燥させ、鈴木カップリングにおいて直接使用した。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.07 (1H, s)、7.73 (1H, d, J = 6.6 Hz)、7.68 (1H, d, J = 6.3 Hz)、3.99 (3H, s)、3.96 (3H, s)、3.88 (1H, m)、 2.02〜1.94 (6H, m)、1.78〜1.75 (2H, m)、1.37 (12H, s)；
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 166.1、137.6、130.4、127.2、122.0、118.5、116.7、110.2、81.4、49.7、35.1、31.8、30.2、24.6、22.6。
2'位置にシクロペンチル基以外の成分を有するブロモインドール類は、上述した同じ一般的手順を使用して製造し得る。
【国際調査報告】
2008530117.tif 000076
2008530117.tif 000077
2008530117.tif 000078