(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、および、特に糖尿病性網膜症の治療のための、カスパーゼ−１０阻害剤としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008521841.tif 000021
［式中：
・Ｘ、ＹおよびＺは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、−ＣＨ＝基または窒素原子を表し；
・ｍは、０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；
・ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数であり；
・Ｒ１は、−ＣＯＯＲ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＣＯＯＲから選択される基を表し、
式中、
Ｒは、水素原子、または、ハロゲン原子によって、もしくは−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｌｋ、−Ａｒ、−ＯＲ’、−ＮＯ2、−ＮＲＲ’、−アルキルアリールおよび−ペルハロアルキルから選択される基によって任意選択で置換された−アルキルから選択される基を表すか、
あるいは、Ｒは、−アリール、−アルキルアリールまたは−ヘテロアリール基を表し、それぞれ、ハロゲン原子によって、もしくは−ＯＲ、−ＣＮ、−Ａｒ、ＮＯ2、−ＮＲＲ’、−アルキルアリールおよび−ペルハロアルキルから選択される基によって任意選択で置換されており、
式中、
Ｒ’は、ハロゲン原子によって、もしくは−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールおよびペルハロアルキルから選択される基によって任意選択で置換された−アルキル基を表し；
・Ｒ２の各々は、同じであっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子、あるいは、−ＯＲ’、−ＮＯ2、−ＮＲＣＯＲ’、任意選択でペルハロゲン化された−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−アルキルアリール、−ヘテロアリール、−アリールから選択される基、あるいは、ハロゲン原子によって、または基−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールもしくはペルハロアルキルによって置換されたアルキル基を表し；
・Ｒ３の各々は、同じであっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子、あるいは、任意選択でペルハロゲン化された−アルキル、任意選択でペルハロゲン化された−Ｏアルキル、−Ｓ(Ｏ)pアルキル、−ＮＲＲ’、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールから選択される基、あるいは、ハロゲン原子によって、または−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールおよびペルハロアルキルから選択される基によってそれぞれ任意選択で置換された−アルキル基を表し、
式中、ｐ＝０、１または２である。］
さらに互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに薬学的に許容される塩の、網膜症の予防および／または治療のための医薬の調製のための使用。
【請求項２】
式（Ｉ）において、Ｒ３がフェニル核に対してパラ位にある、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（Ｉ）において、Ｒ２がフェニル核に対してパラ位にある、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
式（Ｉ）において、ｍ＝０、１または２である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）において、ｎ＝０または１である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）において、Ｘ，ＹおよびＺがそれぞれ−ＣＨ＝基を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
式（Ｉ）において、Ｘ，ＹおよびＺの中の１つだけが窒素原子を表し、他の２つは−ＣＨ＝基を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＮまたは−ＣＨ2ＯＨ基を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
式（Ｉ）において、Ｒ１が−ＣＯＯＨ基を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、Ｒ２の各々が、同じであっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子、あるいは、−Ｏアルキル、−ぺルハロアルキル、−ＮＯ2および−ＮＨＣＯアルキルから選択される基を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）において、Ｒ２がハロゲン原子を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
式（Ｉ）において、Ｒ３の各々が、同じであっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子、あるいは、−アルキル、−ＳＯ2アルキル、−アルキルアルキル’、−Ｏアルキル、ペルハロアルキルまたは−Ｏペルハロアルキル基を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、Ｒ３がフェニル核に対してパラ位にあり、ハロゲン原子、あるいは、−アルキル、−ペルハロアルキルまたは−Ｏアルキル基を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が次の化合物：
（４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
［４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４'−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル］酢酸
（２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
［４−クロロ−４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−クロロ−４'−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル］酢酸
（５−クロロ−２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（５−クロロ−２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
（５−メトキシ−２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（５−メトキシ−２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
（４−クロロ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４−クロロ−４'−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジクロロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−クロロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４−クロロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロビフェニル−２−イル）酢酸
（３',４−ジクロロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−クロロ−４'−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４,４'−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（２'−プロポキシビフェニル−２−イル）酢酸
（５'−クロロ−２'−エトキシビフェニル−２−イル）酢酸
［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸エチル
［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
（４−フルオロ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジフルオロビフェニル−２−イル）酢酸
（４−フルオロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−フルオロ−４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
［４'−（ジメチルアミノ）−４−フルオロビフェニル−２−イル］酢酸
（４−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
（４−メトキシ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−フルオロ−４−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジメトキシビフェニル−２−イル）酢酸
［４−メトキシ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−メトキシ−４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４'−（ジメチルアミノ）−４−メトキシビフェニル−２−イル］酢酸
（５−フルオロ−２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（５−フルオロ−２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
（４'−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−メトキシ−４−ニトロビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−クロロ−４−ニトロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−ニトロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−メトキシビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−クロロビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４’−メチルビフェニル−２−イル］酢酸
２−（４−クロロビフェニル−２−イル）エタノール
２−（４'−クロロビフェニル−２−イル）エタノール
３−（４−クロロビフェニル−２−イル）プロパンニトリル
３−（４−クロロビフェニル−２−イル）プロパン酸
さらに互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに薬学的に許容される塩から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が次の化合物：
（４−クロロ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジクロロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−クロロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４−クロロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
さらに互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに薬学的に許容される塩から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
網膜症が糖尿病性網膜症である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
それを必要としている患者においてカスパーゼ−１０を特異的に阻害する医薬の調製のための、前記請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
前記医薬が糖尿病の微小血管合併症の予防および／または治療に適している、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
一般式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2008521841.tif 000022
［式中、
・Ｘ、ＹおよびＺは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、−ＣＨ＝基または窒素原子を表し；
・ｍは、０、１、２、３、４および５の間で選択される整数であり；
・Ｒ１は、−ＣＯＯＲ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＣＯＯＲから選択される基を表し、
式中、
Ｒは、水素原子、または、ハロゲン原子によって、もしくは−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｌｋ、−Ａｒ、−ＯＲ’、−ＮＯ2、−ＮＲＲ’、−アルキルアリールおよび−ペルハロアルキルから選択される基によって任意選択で置換された−アルキルから選択される基を表すか、
あるいは、Ｒは、−アリール、−アルキルアリールまたは−ヘテロアリール基を表し、それぞれ、ハロゲン原子によって、もしくは−ＯＲ、−ＣＮ、−Ａｒ、ＮＯ2、−ＮＲＲ’、−アルキルアリールおよび−ペルハロアルキルから選択される基によって任意選択で置換されており、
式中、Ｒ'は、ハロゲン原子によって、もしくは−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールおよびペルハロアルキルから選択される基によって任意選択で置換された−アルキル基を表し；
・Ｒ２は、ハロゲン原子、あるいは、−ＯＲ’、−ＮＯ2、−ＮＲＣＯＲ’、任意選択でペルハロゲン化された−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−アルキルアリールから選択される基、あるいは、ハロゲン原子によって、または基−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールもしくはペルハロアルキルによって置換されたアルキル基を表し；
・Ｒ３の各々は、同じであっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子、あるいは、任意選択でペルハロゲン化された−アルキル、任意選択でペルハロゲン化された−Ｏアルキル、−Ｓ(Ｏ)pアルキル、−ＮＲＲ’、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールから選択される基、あるいは、ハロゲン原子によって、または−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールおよびペルハロアルキルから選択される基によってそれぞれ任意選択で置換された−アルキル基を表し、
式中、ｐ＝０、１または２である。］
さらに互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに薬学的に許容される塩［但し、以下である一般式（Ｉ）の化合物は除外される：
Ｘ＝Ｙ＝Ｃである場合、
Ｒ２＝−Ｃｌのとき、Ｒ１＝−ＣＯ2Ｈ、ｍ＝０、または
Ｒ１＝−ＣＯ2Ｈ、ｍ＝２、Ｒ３＝（２−Ｃｌ、６−Ｃｌ）；
Ｒ２＝−ＯＭｅのとき、Ｒ１＝−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｍｅ、ｍ＝１、Ｒ３＝４−Ｃｌ、または、
Ｒ１＝−ＣＨ2ＯＨ、ｍ＝０、または
Ｒ１＝ＣＨ2ＣＯ2ＯＨ、ｍ＝２、Ｒ３＝（３−ＯＭｅ、２−ＯＭｅ）もしくは（３−ＯＭｅ、４−ＯＭｅ）、または、
Ｒ１＝ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ｍ＝３、Ｒ３＝（２−ＯＭｅ、３−ＯＭｅ、４−ＯＭｅ）；
Ｒ２＝−Ｍｅのとき、Ｒ１＝ＣＯ2Ｅｔ、ｍ＝０。］。
【請求項２０】
式（ＩＩ）において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはｍが、請求項１から１３のいずれか一項により定義される通りである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
次の化合物：
［４−クロロ−４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−クロロ−４'−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル］酢酸
（５−クロロ−２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（５−クロロ−２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
（５−メトキシ−２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（５−メトキシ−２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
（４−クロロ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４−クロロ−４'−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジクロロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−クロロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４−クロロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロビフェニル−２−イル）酢酸
（３',４−ジクロロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−クロロ−４'−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４,４'−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
（４−フルオロ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジフルオロビフェニル−２−イル）酢酸
（４−フルオロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−フルオロ−４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
［４'−（ジメチルアミノ）−４−フルオロビフェニル−２−イル］酢酸
（４−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
（４−メトキシ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−フルオロ−４−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジメトキシビフェニル−２−イル）酢酸
［４−メトキシ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−メトキシ−４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４'−（ジメチルアミノ）−４−メトキシビフェニル−２−イル］酢酸
（５−フルオロ−２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（５−フルオロ−２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
（４'−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−メトキシ−４−ニトロビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−クロロ−４−ニトロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−ニトロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−メトキシビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−クロロビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−メチルビフェニル−２−イル］酢酸
２−（４−クロロビフェニル−２−イル）エタノール
２−（４'−クロロビフェニル−２−イル）エタノール
３−（４−クロロビフェニル−２−イル）プロパンニトリル
３−（４−クロロビフェニル−２−イル）プロパン酸
さらに互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに薬学的に許容される塩から選択される、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
次の化合物：
（４−クロロ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジクロロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−クロロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４−クロロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
さらに互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに薬学的に許容される塩から選択される、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１９から２２のいずれか一項により定義される一般式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
対応する式（ＩＩ’）の化合物：
【化３】
2008521841.tif 000023
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは、請求項１９および２０のいずれかにより定義された通りであり、Ｒ１'、Ｒ２'およびＲ３'はそれぞれ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、またはＲ１、Ｒ２およびＲ３の前駆体基を表す］を、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2008521841.tif 000024
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、Ｒ１’、Ｒ２'およびＲ３'は、上で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］のカップリングにより調製するステップを含み、
場合によっては、その後、Ｒ１'、Ｒ２'および／またはＲ３'の中の少なくとも１つがそれぞれ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の前駆体基を表す場合、得られた化合物（ＩＩ’）に存在する前駆体基であるＲ１'、Ｒ２'および／またはＲ３'の１つまたは複数の、式（ＩＩ）の生成物における所望の基であるＲ１、Ｒ２および／またはＲ３への、１つまたは複数の誘導体化を行う、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の調製方法。
【請求項２５】
前記カップリング反応がパラジウム触媒を用いて実施される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＩＩ）の生成物を分離および／または精製するステップをさらに含む、請求項２４または２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
糖尿病性網膜症は糖尿病の最も衰弱させる微小血管合併症の１つであり、最終段階では失明に至ることもある(Grangeの「La Retinopathie diabetique(糖尿病性網膜症)」(Masson, Paris, Milan, Barcelona, 1995) 632ページ；Frankによる「Diabetic Retinopathy (第１章)」、Progress in Retinal and Eye Research、14巻 (No.2) (Elsevier Science Ltd (英国), 1995)の361−392ページ；Aiello et al., Diabetes Care, 21, 1998, 227-293」。それは、加齢黄斑変性症に次いでフランスにおける後天性失明の第２番目の原因であり(Nathan et al., Diabetes Care, 14, 1991, 26-33）、糖尿病患者が失明する危険は一般国民のそれの２５倍大きいと見積もられている(Kahn et al., Am.J.Ophthalmol. 78, 1974, 58-67）。現在、この合併症を予防または治癒できる薬物療法は存在せず、唯一の治療法は、レーザーによる網膜光凝固、または一層重篤な場合には硝子体切除(vitreotectomy)である(Frankによる「Diabetic Retinopathy (第１章)」、Progress in Retinal and Eye Research、14巻 (No.2) (Elsevier Science Ltd (英国), 1995)の361-392ページ；Aiello et al., Diabetes Care, 21, 1998, 227-293）。
【０００２】
糖尿病性網膜症の初期には、網膜毛細血管(図１参照)における細胞変化、特に、周皮細胞の選択的消失が起こり、網膜毛細血管の内皮細胞に対する周皮細胞の数の比率を変え、正常な状態における１：１から、病気の状態の０．３：１に、最終段階では０．１：１にさえ進行する(Cogan et al., Arch.Ophthalmol. 60, 1961, 100-112；Kuwabara et al．， Arch.Ophthalmol. 69, 1963, 492-502）。この時期の間にはアポトーシスによる周皮細胞の死が確認されている(Mizutani et al., J.Clin.Invest. 97, 1996, 2883-2890；Li et al., Chin.Med.J.(Engl.) 110, 1997, 659-663；Podesta et al., Am.J.Pathol. 156, 2000, 1025-1032）が、細胞内の(複数の)シグナル伝達経路(これによって周皮細胞が消失する)は分からなかった。周皮細胞の数の減少と網膜症の臨床徴候の悪化との間の関係は、最近、成長因子ＰＤＧＦ−β遺伝子のトランスジェニックマウスモデルの研究により示された。遺伝子を失活させたマウス(ＰＤＧＦ−β −/−)は、周皮細胞を全くもたず、生存できない。１コピーのみを失活させたヘテロ接合体マウス(ＰＤＧＦ−β ＋/−)は生存でき、野生型マウス(ＰＤＧＦ−β ＋/＋)より３０％少ない周皮細胞をもつ。糖尿病のヘテロ接合体マウス(ＰＤＧＦ−β ＋/−)は、糖尿病の野生型マウスより少ない周皮細胞をもち、ヘテロ接合体マウスでは、無細胞毛細血管により定量化された微小血管修復が２倍速く進行し、網膜周皮細胞の喪失と網膜症の進行との間の直接的な関係を示唆している(Hammes et al., Diabetes 51, 2002, 3107-3112）。
【０００３】
特許出願ＦＲ００/１３６４０(ＷＯ０２/３４２０１ Ａ２)は、ＡＧＥ(Advanced Glycation End products、終末糖化産物）により誘発される周皮細胞のアポトーシスに至る、この一連の事象の解明を記載する。１系列のターゲット(これらの中にカスパーゼ−１０がある)が確認されたので、周皮細胞の消失を予防するために薬理学的介入が可能になり、前記特許は、糖尿病性網膜症の初期に認められるアポトーシスによる周皮細胞の喪失過程を根絶するために、これらのターゲットの阻害剤(単独で、または組み合わせて使用される)の使用に関する。このような薬理学的阻害剤(例えば、カスパーゼ−１０の阻害剤)の使用は、周皮細胞をアポトーシスに対して保護し、こうしてこの合併症の最終段階(最も深刻である)に向かう進行を遅くすることによって、糖尿病性網膜症の治療または予防にとって有益であるはずである。
【０００４】
本発明は、式（ＩＩ）の新規カスパーゼ−１０選択的阻害剤に関し、これらの阻害剤は５〜２５μＭで活性であり、初期段階における糖尿病性網膜症の治療または予防のために、周皮細胞のＡＧＥ誘発アポトーシスを抑制する。
【０００５】
糖尿病性網膜症は糖尿病の進行性合併症であり、「基礎的」段階（非増殖性網膜症(background retinopathy)）から、「増殖性網膜症」として知られる最終期まで移行し、最終期には、新しく脆い網膜血管の形成があり、ひどい出血に至り、時に網膜の剥離を伴い、視力の喪失に至る(Grangeの「La Retinopathie diabetique(糖尿病性網膜症)」(Masson、Paris、Milan、Barcelona、1995)632ページ；Frankによる「Diabetic Retinopathy (第１章)」、Progress in Retinal and Eye Research、14巻 (No.2) (Elsevier Science Ltd (英国）、1995)の361-392ページ）。非増殖性網膜症では、微小血管障害は、微小動脈瘤、小さな点状出血、滲出液および静脈拡張により特徴付けられる(Palmberg, Diabetic Retinopathy，Diabetes 26, 1977, 703-709；ETDRS, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group, Report No.10, Ophthalmology 98, 1991, 786-791）。この非増殖性網膜症は、長い期間、臨床的には症状がないままであり得る。この「非増殖性」段階で、網膜毛細血管の細胞および構造変化が、死後に集められ同じぐらいの年齢の正常な個人の網膜と比較された糖尿病患者の網膜の検査から、認められた。
【０００６】
網膜毛細血管は、血管の管腔側では内皮細胞により覆われており、外側に位置する周皮細胞(壁細胞)を有し、血管の基底膜に埋め込まれている。図１は網膜毛細血管を示す。
【０００７】
ヒト網膜またはラット網膜において、周皮細胞と内皮細胞の数の比は１：１である(Kuwabara et al., Arch.Ophthalmol. 69, 1963, 492-502）。この初期段階で観察される悪化は、毛細血管の基底膜の肥厚(Friedenwald, Diabetic Retinopathy, Am.J.Ophthalmol. 33, 1950, 1187-1199）、および周皮細胞の選択的消失（Cogan et al., Arch.Ophthalmol. 60, 1961, 100-112；Kuwabara et al., Arch.Ophthalmol. 69, 1963, 492-502）からなり、周皮細胞と内皮細胞の数の比が１：１未満になる(Kuwabara et al., Arch.Ophthalmol. 69, 1963, 492-502）。長期の糖尿病患者から死後に取り出されたヒト網膜を用いて実施された最近の研究により、ネクローシス(毒物の攻撃の後に観察される突然の死)によるよりも、むしろアポトーシス(プログラムされた細胞死)により周皮細胞が死んだことを示すことを可能にした(Mizutani et al., J.Clin.Invest. 97, 1996, 2883-2890；Li et al., Chin.Med.J.(Engl.)110, 1997, 659-663；Podesta et al., Am.J.Pathol. 156, 2000, 1025-1032）。アポトーシス周皮細胞の検出は、アポトーシスに入る細胞の核を染色する技術であるＴＵＮＥＬ法(ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ仲介ｄＵＴＰニック末端標識)によって全網膜についてｉｎ ｓｉｔｕで実施された(Mizutani et al., J.Clin.Invest. 97, 1996, 2883-2890)。別の最近の研究はまた、抗周皮細胞自己抗体が２型糖尿病患者において検出可能であり、それらは糖尿病性網膜症の初期段階に関連していることを示し、糖尿病の間の「活性」周皮細胞による新規抗体の発現を示唆している(Nayak et al., Diabetologia 46, 2003, 511-513）。
【０００８】
周皮細胞がアポトーシスによって死ぬ、根底にある細胞機構は依然として大部分は知られていない。糖尿病のコントロールと合併症に関する試験調査グループ(The Diabetes Control Complications Trial Research Group、DCCT)によって(N.Engl.J.Med. 239, 1993, 977-986）、または英国の将来の糖尿病の研究グループ(UK Prospective Diabetes Study Group、UKPDS）によって過去に行なわれた研究(Lancet 352（33,1998a,837-853、および、34,1998b,854-865）は、糖尿病性網膜症の進展における高血糖のコントロールの重要な役割を示した。グルコースが周皮細胞を死に至らしめ得る可能な機構は、タンパク質、ＤＮＡまたは脂質の非酵素的グリコシル化−すなわち糖化−(メイラード反応)によって生成する終末糖化産物すなわちＡＧＥの産生増加および蓄積であり、これらは糖尿病の間の多くの研究において実際に示された(Thornalley, Clin.Lab. 45, 1999, 261-273）。糖尿病患者の皮膚で測定されたＡＧＥの量は、さらに血管合併症の重篤度に強い相関がある(Beisswenger et al., Diabetes 44, 1995, 824-829）。
【０００９】
ＡＧＥは、タンパク質への還元糖の結合で始まる複雑なカスケード反応の後に生成する：糖は開環した状態で、最初にタンパク質に存在する塩基性アミノ酸(リシン、アルギニン)の遊離アミン基と反応し、シッフ塩基を生成し、次にこれがアマドリ生成物として安定化される。図２はメイラード経路を示している。
【００１０】
これらのステップは可逆的であり、基質(タンパク質および糖)の濃度に依存する。一旦生成すると、アマドリ生成物は、酸化的フラグメンテーションと「糖酸化反応」生成物(例えばカルボキシメチルリシン(ＣＭＬ))の生成、またはジカルボニル(例えば３−デオキシグルコソン)の生成のいずれかに至る一連の変化を受け、これらは、次にタンパク質の遊離アミンと反応してメイラード反応を増幅させ得る(Thornalley, Clin.Lab. 45, 1999, 261−273）。糖尿病の進展の間に生成したＡＧＥと、長い耐用年数を有するタンパク質に蓄積するＡＧＥは、グルコールとの反応に由来するが、グルコースから誘導される他の反応性ジカルボニル、例えばメチルグリオキサールにもまた由来する。メチルグリオキサールは、トリオースリン酸のフラグメンテーションおよび肝臓におけるアセトンの酸化(モノオキシゲナーゼによる)により生成し、糖尿病患者の血漿で増加する(McLellan et al., Clin.Sci 7, 1994, 21−29）。さらに、メチルグリオキサールとの反応後に生成するタンパク質のＡＧＥは、糖尿病の間に認められる主な生成物として記載されており(Degenhardt et al, Cell.Mol.Biol. 44, 1998, 1139−1145）、メチルグリオキサールによる細胞内タンパク質でのＡＧＥ生成は、細胞内における主な生成経路であるようである(Nishikawa et al., Nature 404, 2000, 787-790； Shinohara et al, J.Clin.Invest. 101, 1998, 1142-1147）。本発明者等は、ＦＲ００/１３６４０(ＷＯ０２/３４２０１ Ａ２)において、メチルグリオキサールから生成したＡＧＥを記載し、それらが周皮細胞のアポトーシスを誘発し、カスパーゼ−１０が周皮細胞の死に至る生化学的カスケードの初期段階で関与していることを示した。
【００１１】
網膜周皮細胞は、毛細血管の基底膜に埋め込まれており、基底膜を構成する耐用年数の長いタンパク質と接触しており、糖尿病患者では、毛細血管において検出可能なアマドリ生成物(Schalkwijk et al, Diabetes 48, 1999, 2446-2453)およびＡＧＥ(Endo et al., Horm.Metab.Res. 33, 2001, 317-322)を蓄積する。ＡＧＥ受容体、例えばＲＡＧＥ(終末糖化産物受容体) (Brett et al., Am.J.Pathol. 143, 1993, 1699-1712；Yonekura et al., Biochem.J. 370, 2003, 1097-1109）、p.60、p.90 (Stitt et al., Am.J.Pathol. 150, 1997, 523-531; Chibber et al., Diabetologia 40, 1997, 156-164)が、周皮細胞の細胞膜に存在していると記載されている。ＡＧＥおよび網膜周皮細胞に存在するＡＧＥ受容体の共存(co-localization)は、網膜症の初期段階において認められる周皮細胞の死にＡＧＥが関与しているかもしれないということを示している。周皮細胞へのＡＧＥの直接的毒性作用の可能性が、動物で実施された実験から生じ、その実験では、予め生成させたＡＧＥを非糖尿病ラットに静脈注射することにより、処置の２週間後に、網膜毛細血管に存在する周皮細胞の数が２５％減少し(Xu et al., Graefe's Arch.Clin.Exp. Ophthalmol. 241, 2003, 56-62）、網膜周皮細胞の内部および周囲でのＡＧＥの蓄積を伴う(Stitt et al., Am.J.Pathol. 150, 1997, 523-531）。ＡＧＥの網膜周皮細胞の死への影響についての間接的な論拠は、網膜症の進展への糖化阻害剤(例えばアミノグアニジンまたはピリドキサミン)の作用を試験するための動物による薬理学的研究から生じる。糖尿病ラットをピリドキサミンにより２９週間処置することにより、未処理ラットに認められる周皮細胞の死と、さらに網膜毛細血管におけるＡＧＥ(Ｎ(ε)−(カルボキシメチル)リシン)の生成が予防される(Stitt et al., Diabetes 51, 2002, 2826-2832）。同様に、２６週間アミノグアニジンにより処理された糖尿病ラットは、網膜毛細血管におけるＡＧＥの蓄積の減少と、さらに様々なマーカーにより評価される網膜症の進行の遅れ(例えば、周皮細胞の喪失、微小動脈瘤、および無細胞毛細血管の生成の８０％の減少)を示す(Hammes et al., Proc.Natl Acad.Sci.USA 88, 1991, 11555-11558）。
【００１２】
周皮細胞のＡＧＥ誘発アポトーシスに至る生化学的カスケードにおけるカスパーゼ−１０の確認と、本発明の主題を成す特定の阻害剤の使用により、アポトーシスによる周皮細胞の喪失とさらに「増殖性網膜症」の臨床段階に向かう網膜症の進行とを遅くすることによって、初期の段階で糖尿病性網膜症を治療または予防することが可能になると思われる。しかし、(ａ)本発明の主題であるカスパーゼ−１０阻害剤は、基本的な網膜症(眼底当たりに２個未満の微小動脈瘤)、および臨床的に確定した網膜症の両方の治療または予防の手段を提供すること、(ｂ)本発明において用いられる「糖尿病性網膜症」という用語は、基本的網膜症および臨床的に確定された網膜症の両方を表す、ということが指摘されるべきである。
【００１３】
本発明の化合物に似た化合物は、J.Am.Chem.Soc. 1955, 2325;DE 1815 802；JP 5 612 5333、J.Med.Chem. 1981, 24, 1006-10；JP 5 612 5333、JP 5 612 5338、Chem.Ind. 1980, 888-9；Compt.Rend. 1964, 258, 943-6；Can.J.Chem. 1992, 70, 1237-49；Helv.Chim.Acta 1989, 72, 1690-6；J.Indian Chem.Soc. 1936, 13, 593に記載されており、これらの化合物は除外陳述の主題を成す。しかし、これらのどの文書も網膜症の治療のための使用を記載していない。
【００１４】
第１の主題によれば、本発明は、網膜症の予防および／または治療のための医薬の調製のための、一般式（Ｉ）の化合物、さらに互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１５】
【化１】
2008521841.tif 000002
【００１６】
一般式（Ｉ）において、
・Ｘ、ＹおよびＺは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、−ＣＨ＝基または窒素原子を表し；
・ｍは、０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；
・ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数であり；
・Ｒ１は、−ＣＯＯＲ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＣＯＯＲから選択される基を表し、
式中、
Ｒは、水素原子、または、ハロゲン原子によって、もしくは−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｌｋ、−Ａｒ、−ＯＲ’、−ＮＯ2、−ＮＲＲ’、−アルキルアリールおよび−ペルハロアルキルから選択される基によって任意選択で置換された−アルキルから選択される基を表すか、
あるいは、Ｒは、−アリール、−アルキルアリールまたは−ヘテロアリール基を表し、それぞれ、ハロゲン原子によって、もしくは−ＯＲ、−ＣＮ、−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＲＲ’、−アルキルアリールおよび−ペルハロアルキルから選択される基によって任意選択で置換されており、
式中、Ｒ'は、ハロゲン原子によって、もしくは−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールおよびペルハロアルキルから選択される基によって任意選択で置換された−アルキル基を表し；
・Ｒ２の各々は、同じであっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子、あるいは、−ＯＲ’、−ＮＯ2、−ＮＲＣＯＲ’、任意選択でペルハロゲン化された−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−アルキルアリール、−ヘテロアリール、−アリールから選択される基、あるいは、ハロゲン原子によって、または基−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールもしくはペルハロアルキルによって置換されたアルキル基を表し；
・Ｒ３の各々は、同じであっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子、あるいは、任意選択でペルハロゲン化された−アルキル、任意選択でペルハロゲン化された−Ｏアルキル、−Ｓ(Ｏ)pアルキル、−ＮＲＲ’、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールから選択される基、あるいは、ハロゲン原子によって、または−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールもしくはペルハロアルキルから選択される基によってそれぞれ任意選択で置換された−アルキル基を表し、
式中、ｐ＝０、１または２である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ３はフェニル核に対してパラ位にある。
【００１８】
好ましくは、Ｒ２はフェニル核に対してパラ位にある。
【００１９】
好ましくは、ｍ＝０、１または２であり、より好ましくは１である。
【００２０】
好ましくは、ｎ＝０または１であり、より好ましくは１である。
【００２１】
好ましくは、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ、−ＣＨ＝基を表す。
【００２２】
好ましくは、Ｘ、ＹおよびＺの中から１つだけが窒素原子を表し、他の２つは−ＣＨ＝基を表す。
【００２３】
好ましくは、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＮまたは−ＣＨ2ＯＨ基を表し、より一層好ましくは、−ＣＯＯＨ基を表す。
【００２４】
好ましくは、Ｒ２の各々は、同じであっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子、あるいは、−Ｏアルキル、−ペルハロアルキル、−ＮＯ2、および−ＮＨＣＯアルキルから選択される基を表し、より一層好ましくは、ハロゲン原子を表す。
【００２５】
好ましくは、Ｒ３の各々は、同じであっても異なっていてもよく、独立に、水素原子、あるいは、ハロゲン原子、あるいは、−アルキル、−ＳＯ2アルキル、Ｎアルキルアルキル’、−Ｏアルキル、ペルハロアルキルまたは−Ｏペルハロアルキル基を表す。より一層好ましくは、ｍ＝１であり、Ｒ３は、フェニル核に対してパラ位にあり、ハロゲン原子、あるいは−アルキル、−ペルハロアルキルまたは−Ｏアルキル基を表す。
【００２６】
本発明により有用である化合物として、特に次の化合物から選択される化合物、さらに互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに薬学的に許容される塩を挙げることができる。
【００２７】
（４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
［４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４'−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル］酢酸
（２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
［４−クロロ−４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−クロロ−４'−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル］酢酸
（５−クロロ−２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（５−クロロ−２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
（５−メトキシ−２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（５−メトキシ−２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
（４−クロロ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４−クロロ−４'−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジクロロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−クロロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４−クロロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロビフェニル−２−イル）酢酸
（３',４−ジクロロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−クロロ−４'−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４,４'−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（２'−プロポキシビフェニル−２−イル）酢酸
（５'−クロロ−２'−エトキシビフェニル−２−イル）酢酸
［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸エチル
［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
（４−フルオロ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジフルオロビフェニル−２−イル）酢酸
（４−フルオロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−フルオロ−４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
［４'−（ジメチルアミノ）−４−フルオロビフェニル−２−イル］酢酸
（４−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
（４−メトキシ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−フルオロ−４−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジメトキシビフェニル−２−イル）酢酸
［４−メトキシ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−メトキシ−４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４'−（ジメチルアミノ）−４−メトキシビフェニル−２−イル］酢酸
（５−フルオロ−２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（５−フルオロ−２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
（４'−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−メトキシ−４−ニトロビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−クロロ−４−ニトロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−ニトロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−メトキシビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−クロロビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−メチルビフェニル−２−イル］酢酸
２−（４−クロロビフェニル−２−イル）エタノール
２−（４'−クロロビフェニル−２−イル）エタノール
３−（４−クロロビフェニル−２−イル）プロパンニトリル
３−（４−クロロビフェニル−２−イル）プロパン酸。
【００２８】
本発明により有用である化合物として、以下の化合物から選択される化合物、さらに互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに薬学的に許容される塩が特に好ましい。
【００２９】
（４−クロロ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジクロロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−クロロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４−クロロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
好ましくは、網膜症は糖尿病性網膜症である。より一層好ましくは、網膜症は初期の段階にある。
【００３０】
別の態様によれば、本発明はまた、それを必要としている患者、好ましくは新たに糖尿病であると診断された患者および／または初期の網膜症を患っている患者において、カスパーゼ−１０を特異的に阻害する医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３１】
好ましい態様によれば、前記医薬は、糖尿病の微小血管合併症、好ましくは網膜症の予防および／または治療に適している。
【００３２】
別の主題によれば、本発明はまた一般式（ＩＩ）の新規化合物、さらに互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに薬学的に許容される塩にも関する。
【００３３】
【化２】
2008521841.tif 000003
【００３４】
式中、
・Ｘ、ＹおよびＺは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、−ＣＨ＝基または窒素原子を表し；
・ｍは、０、１、２、３、４および５の間で選択される整数であり；
・Ｒ１は、−ＣＯＯＲ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＣＯＯＲから選択される基を表し、
式中、
Ｒは、水素原子、または、ハロゲン原子によって、もしくは−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｌｋ、−Ａｒ、−ＯＲ’、−ＮＯ2、−ＮＲＲ’、−アルキルアリールおよび−ペルハロアルキルから選択される基によって任意選択で置換された−アルキルから選択される基を表すか、
あるいは、Ｒは、−アリール、−アルキルアリールまたは−ヘテロアリール基を表し、それぞれ、ハロゲン原子によって、もしくは−ＯＲ、−ＣＮ、−Ａｒ、−ＮＯ2、−ＮＲＲ’、−アルキルアリールおよび−ペルハロアルキルから選択される基によって任意選択で置換されており、
式中、Ｒ’は、ハロゲン原子によって、もしくは−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールおよびペルハロアルキルから選択される基によって任意選択で置換された−アルキル基を表し；
・Ｒ２は、ハロゲン原子、あるいは、−ＯＲ’、−ＮＯ2、−ＮＲＣＯＲ’、任意選択でペルハロゲン化された−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−アルキルアリールから選択される基、あるいは、ハロゲン原子によって、または基−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールもしくはペルハロアルキルによって置換されたアルキル基を表し；
・Ｒ３の各々は、同じであっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子、あるいは、任意選択でペルハロゲン化された−アルキル、任意選択でペルハロゲン化された−Ｏアルキル、−Ｓ(Ｏ)pアルキル、−ＮＲＲ’、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールから選択される基、あるいは、ハロゲン原子によって、または−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＯ2、−アリール、−アルキルアリールおよびペルハロアルキルから選択される基によってそれぞれ任意選択で置換されたアルキル基を表し、
式中、ｐ＝０、１または２であるが、
但し、以下である一般式（Ｉ）の化合物は除外される：
Ｘ＝Ｙ＝Ｃである場合、
Ｒ２＝−Ｃｌ、    Ｒ１＝−ＣＯ2Ｈ、ｍ＝０、または
Ｒ１＝−ＣＯ2Ｈ、ｍ＝２でＲ３＝（２−Ｃｌ、６−Ｃｌ）；
Ｒ２＝−ＯＭｅ    Ｒ１＝−ＣＯ2Ｈもしくは−ＣＯ2Ｍｅ、ｍ＝１でＲ３＝４−Ｃｌ、または、
Ｒ１＝−ＣＨ2ＯＨ、ｍ＝２でＲ３＝（３−ＯＭｅ、２−ＯＭｅ）もしくは（３−ＯＭｅ、４−ＯＭｅ）、または、
Ｒ１＝ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ｍ＝３でＲ３＝（２−ＯＭｅ、３−ＯＭｅ、４−ＯＭｅ）；
Ｒ２＝−Ｍｅ      Ｒ１＝ＣＯ2Ｅｔ、ｍ＝０。
【００３５】
好ましくは、Ｒ３はフェニル核に対してパラ位にある。
【００３６】
好ましくは、ｍ＝０、１または２であり、より好ましくは１である。
【００３７】
好ましくは、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ−ＣＨ＝基を表す。
【００３８】
好ましくは、Ｘ、ＹおよびＺの中の１つだけが窒素原子を表し、他の２つは−ＣＨ＝基を表す。
【００３９】
好ましくは、Ｒ１は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨ2ＯＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＮまたは−ＣＨ2ＯＨ基を表し、より一層好ましくは−ＣＯＯＨ基を表す。
【００４０】
好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン原子、または、−Ｏアルキル、−ペルハロアルキル、−ＮＯ2および−ＮＨＣＯアルキルから選択される基を表し、より一層好ましくはハロゲン原子である。
【００４１】
好ましくは、Ｒ３の各々は、同じであっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子、あるいは、−アルキル、−ＳＯ2アルキル、−Ｎアルキルアルキル、−Ｏアルキル、ペルハロアルキルまたは−Ｏペルハロアルキル基を表す。より一層好ましくは、ｍ＝１であり、Ｒ３はフェニル核に対してパラ位にあり、ハロゲン原子、あるいは、−アルキル、−ペルハロアルキルまたは−Ｏアルキル基を表す。
【００４２】
本発明による化合物として、次の化合物から選択される化合物、さらに互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに薬学的に許容される塩を特に挙げることができる。
【００４３】
［４−クロロ−４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−クロロ−４'−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル］酢酸
（５−クロロ−２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（５−クロロ−２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
（５−メトキシ−２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（５−メトキシ−２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
（４−クロロ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４−クロロ−４'−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジクロロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−クロロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４−クロロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロビフェニル−２−イル）酢酸
（３',４−ジクロロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−クロロ−４'−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４,４'−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
（４−フルオロ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジフルオロビフェニル−２−イル）酢酸
（４−フルオロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−フルオロ−４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
［４'−（ジメチルアミノ）−４−フルオロビフェニル−２−イル］酢酸
（４−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
（４−メトキシ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−フルオロ−４−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
（４，４'−ジメトキシビフェニル−２−イル）酢酸
［４−メトキシ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−メトキシ−４'−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４'−（ジメチルアミノ）−４−メトキシビフェニル−２−イル］酢酸
（５−フルオロ−２−ピリジン−３−イルフェニル）酢酸
（５−フルオロ−２−ピリジン−４−イルフェニル）酢酸
（４'−メチル−４−ニトロビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−メトキシ−４−ニトロビフェニル−２−イル）酢酸
（４'−クロロ−４−ニトロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−ニトロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−メトキシビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−クロロビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
［４−（アセチルアミノ）−４’−メチルビフェニル−２−イル］酢酸
２−（４−クロロビフェニル−２−イル）エタノール
２−（４'−クロロビフェニル−２−イル）エタノール
３−（４−クロロビフェニル−２−イル）プロパンニトリル
３−（４−クロロビフェニル−２−イル）プロパン酸。
【００４４】
本発明による化合物として、以下の化合物から選択される化合物、さらに互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに薬学的に許容される塩が特に好ましい。
【００４５】
（４−クロロ−４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
（４,４'−ジクロロビフェニル−２−イル）酢酸
［４−クロロ−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］酢酸
（４−クロロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸
本発明によれば、アルキル基は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から５個の炭素原子の直鎖または分岐鎖である飽和炭化水素系の基を表す。
【００４６】
それらが線状である場合、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシル基を挙げることができる。
【００４７】
それらが分岐状である、あるいは１つまたは複数のアルキル基により置換されている場合、特に、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチルおよび３−メチルヘプチル基を挙げることができる。
【００４８】
「ペルハロアルキル」という用語は、全ての水素原子がハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を意味する。−ＣＦ3基が特に好ましい。
【００４９】
本発明におけるアルコキシ基は、式−Ｏ−アルキルの基であり、このアルキルは上で定義された通りである。同様に、「ペルハロゲン化−Ｏアルキル」または「−Ｏペルハロアルキル」という用語は、そのアルキル基の全ての水素がハロゲン原子により置き換えられたアルコキシ基を意味する。−ＯＣＦ3基が特に好ましい。
【００５０】
一層特別に挙げられるハロゲン原子の中には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子があり、好ましくはフッ素である。
【００５１】
アルケニル基は、直鎖または線状鎖の炭化水素系の基を表し、１つまたは複数のエチレン性不飽和を含む。特に挙げることができるアルケニル基は、アリルまたはビニル基である。
【００５２】
アルキニル基は、直鎖または線状鎖の炭化水素系の基を表し、１つまたは複数のアセチレン性不飽和を含む。アルキニル基の中で、特にアセチレンを挙げることができる。
【００５３】
シクロアルキル基は、飽和もしくは部分不飽和で、非芳香族で、３から１０個の炭素原子の、１、２または３環の炭化水素系の基であり、特に、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはアダマンチル、さらには１つまたは複数の不飽和を含むこれらに対応する環である。
【００５４】
アリールまたはＡｒは、６から１０個の炭素原子の、単環または２環の炭化水素系芳香族基である。
【００５５】
特に挙げることができるアリール基の中には、フェニルおよびナフチル基がある。
【００５６】
−アルキルアリール基の中では、ベンジルおよびフェネチル基を特に挙げることができる。
【００５７】
Ｈｅｔはヘテロアリール基を表す。ヘテロアリール基は、５から１０個の炭素原子の単環または２環の芳香族基であり、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を含む。挙げることができるヘテロアリール基の中には、ピラジニル、チエニル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリル、１,２,４−チアジアゾリル、ナフチリジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、シンノリニル、トリアジニル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンズアザインドール、１,２,４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリルおよびカルバゾリル、さらには、これらの縮合により、またはフェニル核との縮合により誘導される対応する基がある。好ましいヘテロアリール基には、チエニル、ピロリル、キノキサリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、カルバゾリルおよびチアジアゾリル、ならびにフェニル核との縮合により誘導される基が含まれ、特に好ましくは、キノリニル、カルバゾリルおよびチアジアゾリルである。
【００５８】
「薬学的に許容される塩」という表現は、本発明の化合物の、比較的無毒の無機および有機酸付加塩と、比較的無毒の無機および有機塩基付加塩を表す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離と精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで調製され得る。特に、酸付加塩は、精製された形の精製化合物と有機または無機酸とを改めて反応させ、こうして生成した塩を分離することによって調製できる。酸付加塩の例の中には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレンビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩−ラウリルスルホン酸塩、ならびに類似物がある(例えば、S.M.Berge et al．”Pharmaceutical Salts” J.Pharm.Sci, 66：pp.1-19(1977)を参照、この文献は参照を通じて本明細書に組み込まれる）。酸付加塩もまた、酸の形の精製化合物と有機または無機塩基とを改めて反応させ、こうして生成した塩を分離することによって調製できる。酸付加塩にはアミン塩および金属塩が含まれる。適切な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウムの塩が含まれる。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。適当な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化亜鉛が含まれる金属塩基から調製される。適当なアミン塩基付加塩は、安定な塩を生成するのに塩基性が十分であるアミンから調製され、好ましくは、低毒性および医療用途での許容性のために薬化学において頻繁に用いられる次のアミンを含む：アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン(ephenamine)、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸(例えば、リシンおよびアルギニン）、およびジシクロヘキシルアミン、ならびに類似物。
【００５９】
「前駆体基」という用語は、本明細書において「誘導体化反応」と呼ばれている１つまたは複数の適切な化学反応によって所望の化学官能基が生成され得る何らかの化学官能基を意味する。
【００６０】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマーおよび有機または無機塩にも関する。
【００６１】
十分に酸性である官能基もしくは十分に塩基性である官能基、またはこれらの両方を含む、上で定義された式（Ｉ）の本発明の化合物は、有機または無機酸あるいは有機または無機塩基の薬学的に許容される対応する塩を含み得る。
【００６２】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それ自体は知られており、および／または、当業者の能力に範囲内にある任意の方法(特に、Larock「Comprehensive Organic Transformations」(VCH Pub.,1989)に記載されているもの)の応用または適用によって、あるいは、後の実施例に記載されている方法の応用または適用によって調製できる。
【００６３】
別の主題によれば、本発明はまた、上で定義された式（ＩＩ）の化合物の調整方法にも関する。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、適切な出発材料から出発して類似の方法によって調製できることが理解される。
【００６５】
本発明によれば、式（ＩＩ）の化合物の調製方法は、対応する式（ＩＩ’）の化合物：
【００６６】
【化３】
2008521841.tif 000004
【００６７】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは、上で定義された通りであり、Ｒ１'、Ｒ２'およびＲ３'はそれぞれ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、またはＲ１、Ｒ２およびＲ３の前駆体基を表す］を、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物：
【００６８】
【化４】
2008521841.tif 000005
【００６９】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、Ｒ１'、Ｒ２'およびＲ３'は、上で定義された通りであり、Ｒの各々は水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは、Ｒはそれらが結合しているホウ素原子と共に次の基：
【００７０】
【化５】
2008521841.tif 000006
【００７１】
を形成し、Ｔはトリフラート基(−ＯＴｆ)もしくはハロゲン原子(好ましくは臭素)である］によってＳｕｚｕｋｉカップリングにより調製するステップを含む。
【００７２】
一般に、この反応はパラジウム触媒により、特に、(ＰＰｈ3)4Ｐｄ、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2、またはＰｄ(ＯＡｃ)2＋ＰＰｈ3のような触媒を用いて、特に、メタノール、ベンゼン、水またはＴＨＦのような溶媒(単独でまたは混合物として)中、Ｎａ2ＣＯ3、ＥｔＯＮａ、Ｅｔ3Ｎ、Ｋ3ＰＯ4、ＴｌＯＨまたはＢａ(ＯＨ)2のような塩基性媒体中で実施される。
【００７３】
好ましくは、反応混合物は、２５℃と混合物の還流温度との間の温度に加熱される。
【００７４】
本発明による方法はまた、得られた式（ＩＩ）の生成物を分離および／または精製する次のステップを含み得る。
【００７５】
式（ＩＩ’）において、Ｒ１'、Ｒ２'および／またはＲ３'がそれぞれ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の前駆体を表す場合、本発明による方法はまた、式（ＩＩ）の所望の化合物を得るために、Ｒ１'、Ｒ２'および／またはＲ３'をそれぞれ、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３に変換する、次のステップを含む。
【００７６】
これらの誘導体化反応は、それら自体は一般に知られており、当業者の能力の範囲内にある。
【００７７】
この場合、本発明による方法は、得られた式（ＩＩ’）の生成物：
【００７８】
【化６】
2008521841.tif 000007
【００７９】
を、式（ＩＩ）の所望の生成物に変換することからなるステップを含む。
【００８０】
例として、化合物（ＩＩ’）において、Ｒ１’が−ＣＯ2アルキルまたは−ＣＯ2Ｐｏｌ基（Ｐｏｌは固体担体、例えば樹脂を表す）を表す場合、Ｒ１が−ＣＯ2Ｈ基を表す式（ＩＩ）の所望の化合物は、鹸化または加水分解によって得ることができる。
【００８１】
好ましくは、鹸化は、塩基性媒体中で、例えば、水酸化ナトリウムまたはＫＯＨの存在下に実施される。樹脂の加水分解は、特に、トリフルオロ酢酸のような酸を用いて実施される。
【００８２】
式（ＩＩ’）において、Ｒ１'が−ＣＯ2アルキル基を表す場合、Ｒ１が−ＣＨ2ＯＨ基を表す式（ＩＩ）の所望の化合物は還元によって得ることができる。ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、ＳｉＨＣｌ3、ＮａＢＨ(ＯＭｅ)3、ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓなどのような還元剤を用いて実施することが特に好ましい。
【００８３】
Ｒ１＝−ＣＨ2ＣＮである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１＝−ＣＨ2ＯＨである式（ＩＩ）の対応する化合物から、−ＣＨ2ＯＨ基の−ＣＨ2Ｈａｌへのハロゲン化と、それに続くハロゲン原子の−ＣＮ基による求核置換によって得ることができる。
【００８４】
好ましくは、ハロゲン化反応は、ＰＨａｌ3型の試薬、特にＰＢｒ3またはＰＣｌ3を用いて、あるいは別法として、ＳＯＣｌ2、ＰＰｈ3／ＣＢｒ4、ＳＯＢｒ2、ＰＰｈ3／ＮＢＳ、ＨＢｒ、ＰＢｒ5、ＴＭＳＣｌ、ＰＣｌ5またはＺｎＣｌ2／ＨＣｌのような試薬を用いて実施される。
【００８５】
好ましくは、求核置換反応は、試薬であるＮａＣＮ、ＫＣＮ、Ｅｔ2+ＣＮ-、ＬｉＣＮまたはＴＳＭ−ＣＮを用いて実施される。
【００８６】
Ｒ１が−ＣＨ2ＣＯＯＨ基を表す式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１＝−ＣＨ2ＣＮである式（ＩＩ）の対応する化合物から、−ＣＮ基をカルボキシル基−ＣＯ2Ｈに変換することによって得ることができる。
【００８７】
好ましくは、この反応は、エタノールおよび水の存在の下で、塩基性媒体中で実施される。
【００８８】
Ｒ１＝−ＣＨ2ＣＯ2アルキルである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１＝−ＣＨ2ＣＯ2Ｈである式（ＩＩ）の対応する化合物から、対応するアルコールであるアルキル−ＯＨを用いるエステル化によって得ることができる。
【００８９】
同様に、Ｒ２'および／またはＲ３'が、所望の基Ｒ２および／またはＲ３の前駆官能基を表す対応する化合物（ＩＩ’）から、それら自体は知られている方法による基Ｒ２'および／またはＲ３'の誘導体化によって、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００９０】
例として、Ｒ２が基−ＮＲＣＯＲ'(ＲおよびＲ'は式（ＩＩ）において定義された通りである)を表す式（ＩＩ）化合物は、Ｒ２'が−ＮＯ2基を表す式（ＩＩ’）の対応する化合物から、−ＮＯ2基の−ＮＨ2基への触媒的水素化、その後のアミド化によって得ることができる。
【００９１】
言うまでもなく、適切な誘導体化反応は、それら自体は知られている方法の応用または適用によって、当業者の能力の範囲内で実施できる。
【００９２】
【化７】
2008521841.tif 000008
【００９３】
【化８】
2008521841.tif 000009
【００９４】
【化９】
2008521841.tif 000010
【００９５】
【化１０】
2008521841.tif 000011
【００９６】
【化１１】
2008521841.tif 000012
【００９７】
上記反応において、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシル基）は、それらが最終生成物に存在することが望まれる場合、反応に加わることを避けるために保護される必要がある。通常の保護基は、標準的な実例に従って用いることができ、例えば以下を参照：「Protective Groups in Organic Chemistry」 (John Wiley and Sons、1991)中のT.W.GreenおよびP.G.M.Wuts；「Protective Groups in Organic Chemistry」 (Plenum Press、1973)中のJ.F.W.McOmie。
【００９８】
こうして調製された式（ＩＩ）の化合物は、反応混合物から通常の手段によって回収できる。例えば、本発明の化合物は、反応混合物から溶媒を留去することによって、あるいは、必要であれば、溶液の混合物から溶媒を留去した後で、残留物を水に注ぎ、その後、水と混和しない有機溶媒により抽出し、抽出物から溶媒を留去することによって回収できる。さらに、生成物はまた、所望により様々な技法(例えば、再結晶、再沈殿、または様々なクロマトグラフィー法、特にカラムクロマトグラフィーもしくは分取(preparative)薄層クロマトグラフィー)により精製できる。
【００９９】
本発明による有用である化合物は不斉中心を含み得ることが理解されるであろう。これらの不斉中心は、独立にＲまたはＳ配置であり得る。本発明における有用である特定の化合物はまた、幾何異性も示し得ることが当業者には明らかであろう。本発明は、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体、ならびにこれらの混合物（ラセミ混合物も含まれる）を含むと理解されるべきである。このタイプの異性体は、それらの混合物から公知の方法（例えば、クロマトグラフィー法または再結晶法）の応用または適用によって分離できる、あるいはそれらの中間体の適切な異性体から別々に調製される。
【０１００】
本明細書の目的では、互変異性体は、所定の基の列記、例えばチオ／メルカプトまたはオキソ／ヒドロキシルに含まれると理解されている。
【０１０１】
酸付加塩は、塩基性官能基（例えば、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基）が存在する、本発明による有用である化合物により生成される。薬学的に許容される（すなわち毒性のない）酸付加塩が好ましい。選択される塩は、通常の医薬ビヒクルと共存でき、経口または非経口投与にとって適切であるように、最適に選択される。本発明による有用である化合物の酸付加塩は、知られている方法の応用または適用によって、遊離塩基と適切な酸とを反応させることによって調製できる。例えば、本発明による有用である化合物の酸付加塩は、その遊離塩基を、水、または塩基性水溶液、または適当な酸を含む適切な溶媒に溶かし、溶液を蒸発させることにより溶媒を分離することによって、あるいは、遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させることによって（この場合には、塩は直ちに分離されるか、または溶液を濃縮することによって得ることができる）調製できる。これらの塩の調製に使用するのに適する酸の中には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、様々な有機カルボン酸およびスルホン酸、例えば、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、脂肪酸、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、グリセロリン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、チオシアン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸、ウンデカン酸塩、ニコチン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩(heptonate)、ヘキサン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩などがある。
【０１０２】
本発明による有用である化合物の酸付加塩は、知られている方法の応用または適用によって塩から再生され得る。例えば、本発明による有用である親化合物は、それらの酸付加塩から、アルカリ（例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液）による処理によって再生できる。
【０１０３】
本発明による有用である化合物は、知られている方法の応用または適用によって、それらの塩基付加塩から再生できる。例えば、本発明による有用である親化合物は、それらの塩基付加塩から酸（例えば塩酸）による処理によって再生できる。
【０１０４】
塩基付加塩は、本発明による有用である化合物がカルボキシル基、または十分に酸性の生物学的等価体(bioisostere)を含む場合に、生成され得る。好ましくは、塩基付加塩を調製するために使用され得る塩基には、それらが遊離酸と一緒になった場合に、薬学的に許容される塩（すなわち、遊離塩基に固有の有益な阻害効果が陽イオンに起因する副作用によって打ち消されないように、塩を投薬される患者にとってそれらの陽イオンが無毒である塩）を生成するものが含まれる。薬学的に許容される塩には、アルカリ土類金属塩から誘導されるものを含めて、以下の塩基から誘導されるものが本発明の範囲内に含まれる：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなど。
【０１０５】
本発明による有用な化合物は、溶媒和化合物の形（例えば水和物）で、容易に調製されるかまたは本発明のプロセスの間に生成され得る。本発明による有用な化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒の混合物からの再結晶化によって容易に調製することができる。
【０１０６】
別の主題によれば、本発明はまた、上で定義された一般式（ＩＩ）の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物にも関する
好ましくは、前記組成物は本発明による化合物の有効量を含む
好ましくは、前記組成物はそれを必要としている患者に投与される
本発明による医薬組成物は、非経口、経口、直腸、経粘膜(permucous)または経皮投与を意図した形態で提供できる。
【０１０７】
それらは、したがって、注射可能な溶液または懸濁液あるいは多数回使用容器の形態として、被覆されていないかまたは被覆された錠剤、糖衣錠、ウェハーカプセル、ゲルカプセル、ピル、サシェ、粉末、座薬または直腸カプセル、極性溶媒中の経皮使用のための、もしくは経粘膜使用のための、溶液または懸濁液の形態として、提供されるであろう。
【０１０８】
このような投与に適する賦形剤は、固体の形態では、セルロースまたは微結晶性セルロース誘導体、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸マグネシウム、デンプン、変性デンプンおよびラクトースである。
【０１０９】
直腸使用では、ココアバターまたはステアリン酸ポリエチレングリコールが好ましい賦形剤である
非経口使用では、水、水溶液、生理学的食塩水および等張溶液が、最も適切に使用される溶媒である。
【０１１０】
投薬量は、治療適用および投与経路に、さらに患者の年齢と体重に応じて、広い範囲内（０．５ｍｇから１０００ｍｇ）で変わり得る。
【０１１１】
使用される基本的な製品または試薬は、市販されているか、および／または、知られている方法（例えば、参考実施例に記載されている方法またはこれらの明らかな化学的等価物）の応用または適用によって調製できる。
【０１１２】
以下の実施例は、本発明の非限定的な例示として記載されている。出発材料は市販されているか、あるいは、それら自体は知られている方法により調製できる。
【０１１３】
下記実施例のプロトンスペクトルを記録するために使用したＮＭＲ装置の周波数は３００ＭＨｚである。縮約形のｓは、シングレット；ｄはダブレット；ｔはトリプレット；ｑはカルテットを、またｍは多重線(multiplet)を表す。値はｐｐｍで表されている。
【０１１４】
ＬＣ−ＭＳスペクトルは、エレクトロスプレープローブを装備した単純４重極子装置で得られている。
【０１１５】
（実施例１）
（４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
ａ）（４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸エチル
２４３．１ｍｇ(１ｍｍｏｌ)の２−(２−ブロモフェニル)酢酸エチル、３．７ｍｌのトルエン、５７．８ｍｇ(０．０５ｍｍｏｌ)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよび１２７．２ｍｇ(１．２ｍｍｏｌ)の無水炭酸ナトリウムを含む混合物に、１６９．９ｍｇ(１．２５ｍｍｏｌ)の４−メチルフェニルボロン酸、次いで、２．２１ｍｌ(０．０５５ｍｍｏｌ)のメタノールを加える。反応媒体を撹拌しながら８５℃で１６時間加熱する。冷却後に、１０ｍｌの水および８ｍｌの酢酸エチルを撹拌しながら加え、次いで、襞付き濾紙を通してこの混合物を濾過する。有機相を回収し、水性相を酢酸エチルで再び抽出する。
【０１１６】
合わせた有機相を水(２×１０ｍｌ)で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮して３１０ｍｇのオイルを得て、これをジクロロメタン／ヘプタンの混合物（１：１）中、シリカカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。２０１ｍｇの無色のオイルを得る。
【０１１７】
収率：７９％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ）；２．５（ｓ,３Ｈ）；３．７（ｍ,２Ｈ）、４．１（ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ）；７．３（ｍ,８Ｈ）。
【０１１８】
ｂ）（４'−メチルビフェニル−２−イル）酢酸
２０１ｍｇ(０．７９ｍｍｏｌ)の実施例１ａにおいて調製した化合物、１．５８１ｍｌ(１．５８１ｍｍｏｌ)のＫＯＨ水溶液(１Ｎ）、１．５ｍｌの水および４ｍｌのエタノールの混合物を２時間還流させる。冷却、および真空下の濃縮によるエタノールの除去の後、１０ｍｌの水を加え、次いで反応媒体をエーテルで洗浄する。
【０１１９】
水性相を１６％ＨＣｌで酸性にする。生成した析出物を濾過により回収し、水で洗浄する。真空下での乾燥後、１７１ｍｇの白色固体を得る。
【０１２０】
収率：９５．６％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．３（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；７．２（ｍ，８Ｈ）；１２．２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ-）＝２２５．２（Ｍ−１）。
【０１２１】
（実施例２から２２）
表１の化合物を、実施例１ａ（エステル）および１ｂ（酸）と同様に行なうことによって得た。
【０１２２】
【表１−１】
2008521841.tif 000013
【０１２３】
【表１−２】
2008521841.tif 000014
【０１２４】
（実施例２３）
（４'−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）酢酸エチル
実施例１ａと同様にして得た
収率：７０．１％
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．１(ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ)；３．５(ｓ,２Ｈ)；４．０(ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ)；７．４(ｍ,８Ｈ）。
【０１２５】
（実施例２４）
（４'−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）酢酸
実施例１ｂと同様にして得た
収率：７３．７％
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：３．５(ｓ,２Ｈ)；７，３(ｍ,１Ｈ)；７．４(ｍ,３Ｈ)；７．５(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ）；７．８(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ)；１２．３(ｓ,１Ｈ)。
【０１２６】
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ-）：２７９．２（Ｍ−１）。
【０１２７】
（実施例２５）
（４−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
ａ）４−(ベンジルオキシ)ベンジル(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)酢酸樹脂
３ｇ(２．７３ｍｍｏｌ)のＷａｎｇ樹脂(ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂、１００〜２００メッシュ)のジクロロメタン(４９ｍｌ)懸濁液を、室温で１５分間撹拌(回転撹拌)する。次いで、２０ｍｌのジクロロメタンに溶かした２．８ｇ(１２．０ｍｍｏｌ)の(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)酢酸を加え、その後、０．０６７ｇ(０．５５ｍｍｏｌ)の４−ジメチルアミノピリジンおよび１．８８ｍｌ(１２．０ｍｏｌ)のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドを加える。
【０１２８】
反応媒体を室温で１６時間撹拌し、次いで濾過する。次に、樹脂をＤＭＦ(４×１０ｍｌ)、ＴＨＦ(４×１０ｍｌ)、メタノール(４×１０ｍｌ)およびジクロロメタン(４×１０ｍｌ)で洗浄し、次いで、真空下に５０℃で乾燥する。０．７６ｍＭ／ｇの理論担持量を有する３．５９ｇの樹脂を得る。
【０１２９】
ｂ）４−(ベンジルオキシ)ベンジル(４−フルオロビフェニル−２−イル)酢酸樹脂
１９７．４ｍｇ(０．１５ｍｍｏｌ)の実施例２５ａで調製した樹脂のＤＭＦ(４．５ｍｌ)懸濁液に、７３．２ｇ(０．６ｍｍｏｌ)のフェニルボロン酸、０．２７ｍｌ(０．３ｍｍｏｌ)の１．１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液および３４．７ｍｇ(０．０３ｍｍｏｌ)のテトラキス(トリスフェニルホスフィン)パラジウムを加える。反応媒体を１００℃で１７時間撹拌する。冷却後、反応媒体を濾過し、樹脂を、ＤＭＦ(３ｍｌ)、ＴＨＦ(３ｍｌ)により、０．０５Ｍジエチルジチオカルバメート三水和物のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液(５×３ｍｌ)により、そして再びＴＨＦ(５×３ｍｌ)により、またジクロロメタン(６×３ｍｌ)によりリンスする。真空下での乾燥後、２０５ｍｇの樹脂を得る。
【０１３０】
ｃ）（４−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸
トリフルオロ酢酸の２０％ジクロロメタン溶液(５ｍｌ)中の、実施例２５ｂにおいて調製した樹脂１９６．１ｍｇ(０．１５ｍｍｏｌ)の懸濁液を室温で１時間撹拌する。反応媒体を濾過した後、樹脂をジクロロメタン(３×５ｍｌ)でリンスする
濾液を真空下に濃縮して３９ｍｇのクリーム−白色の固体を得る
収率：定量的
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ-）：２２９．１（Ｍ−１）。
【０１３１】
（実施例２６から４５）
表２の化合物を実施例２５と同様にして得た。
【０１３２】
【表２−１】
2008521841.tif 000015
【０１３３】
【表２−２】
2008521841.tif 000016
【０１３４】
（実施例４６）
［４−（アセチルアミノ）−４'−メトキシビフェニル−２−イル］酢酸
ａ）（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）酢酸エチル
５．２１ｇ(２０ｍｍｏｌ)の(２−ブロモ−５−ニトロフェニル)酢酸(Zhumal Organicheskoi Khimii (1974) 10, 92−5）、８０ｍｌの無水エタノールおよび０．１ｍｌの濃硫酸からなる混合物を６時間還流する。冷却後、反応媒体を真空下に濃縮し、エーテルに溶かす。この有機相を飽和Ｎａ2ＨＣＯ3溶液、次いで水で洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。真空下での濃縮後、５．５４ｇのベージュ色の固体を得る。
【０１３５】
収率：９６．１％
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．３(ｍ,３Ｈ)；３．９(ｓ,２Ｈ)；４．２(ｍ,２Ｈ)；７．８(ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,１Ｈ)；８．０(ｄｄ,Ｊ＝８．７,２．７Ｈｚ,１Ｈ)；８．２(ｄ,Ｊ＝２．７Ｈｚ,１Ｈ）。
【０１３６】
ｂ）（４’−メトキシ−４−ニトロビフェニル−２−イル）酢酸エチル
実施例４６ａにおいて調製した化合物の５７６．２ｍｇ(２ｍｍｏｌ)、１１５．６ｍｇ(０．１ｍｍｏｌ)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、２５４．４ｍｇ(２．４ｍｍｏｌ)の炭酸セシウムおよび７．４ｍｌのトルエン(窒素の流れにより脱酸素したもの)の混合物に、３７９．９ｍｇ(２．５ｍｍｏｌ)の４−メトキシフェニルボロン酸を加え、次いで４．４２ｍｌの無水エタノールを加える。反応媒体を９０℃に１６時間加熱する。冷却後、１０ｍｌの水および１０ｍｌの酢酸エチルを反応媒体に加え、次にこれを濾過する。
【０１３７】
落ち着かせることによって有機相を分離し、水性相を酢酸エチルにより再抽出する。合わせた有機画分を水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下に濃縮する。得られた残留物を、ジクロロメタン／ヘプタンの混合物（３：１）によるシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４０３ｍｇのオレンジ色のオイルを得る。
【０１３８】
収率：６３．９％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；３．７（ｓ，２Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；４．１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２（ｄｄ，Ｊ＝８．４；２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３９】
ｃ）（４−アミノ−４’−メトキシビフェニル−２−イル）酢酸エチル
実施例４６ｂにおいて調製した化合物の３４５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび５ｍｌの無水メタノールの混合物を、大気圧、室温で水素化する。
【０１４０】
次いで、Ｐｄ／Ｃを濾別し、エタノールでリンスする
濾液を真空下に濃縮して、２７４ｍｇのベージュ色の固体を得る
収率：８７．８％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；３．４（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；５．５（ｓ，２Ｈ）；６．６（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｍ，３Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４１】
ｄ）［４−(アセチルアミノ)−４'−メトキシビフェニル−２−イル］酢酸エチル
実施例４６ｃにおいて調製した化合物の１４２．７ｍｇ(０．５ｍｍｏｌ)、０．１３９ｍｌ(１ｍｍｏｌ)のトリエチルアミンおよび８ｍｌのジクロロメタンの混合物に、１５℃で、３９μｌ(０．５５ｍｍｏｌ)の塩化アセチルを加える。
【０１４２】
室温で一夜撹拌した後、反応媒体を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下に濃縮する。得られた残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチルの混合物（９：１）によるシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１４２ｍｇのオイルを得る。
【０１４３】
収率：８６．７％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
ｅ）［４−（アセチルアミノ）−４’−メトキシビフェニル−２−イル］酢酸
実施例１ｂと同様にして、実施例４６ｄにおいて調製した化合物から得る
収率：５７．４％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．０（ｍ，３Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｍ，３Ｈ）：７．０（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；１０．０（ｓ，１Ｈ）；１２．３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
（実施例４７から５０）
表３の化合物を、実施例４６と同様にして得た。
【０１４６】
【表３】
2008521841.tif 000017
【０１４７】
（実施例５１）
２−（４−クロロビフェニル−２−イル）エタノール
ａ）（４−クロロビフェニル−２−イル）酢酸エチル
９００ｍｇ(３．６５ｍｍｏｌ)の(４−クロロビフェニル−２−イル)酢酸(J.Am.Chem.Soc. (1955), 77, 2325）、２５ｍｌの無水エタノールおよび５０μｌの濃硫酸からなる混合物を８時間還流する。冷却および真空下での濃縮の後、反応媒体をエーテルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、次いで水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥する。真空下での濃縮後、１ｇの黄色のオイルを得る。
【０１４８】
収率：定量的
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；４．０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２（ｍ，３Ｈ）；７．３（ｍ，４Ｈ）。
【０１４９】
ｂ）２−（４−クロロビフェニル−２−イル）エタノール
窒素雰囲気下に、４１４．４ｍｇ(１０．９ｍｍｏｌ)のＬｉＡｌＨ4ペレットを３０ｍｌのＴＨＦ中で粉々に崩し、その後、実施例５１ａにおいて調製し１５ｍｌのＴＨＦに溶かした化合物１ｇ(３．６４ｍｍｏｌ)を１５分間かけて滴下して加える。
【０１５０】
反応媒体を６０℃で４３時間加熱する。冷却後、水を加えることによって混合物を加水分解し、その後、３５ｍｌのエチルエーテル、次いで、１０ｇの硫酸ナトリウムを加える。濾過し、濾液を真空下に濃縮した後、薄い黄色のオイルを得て、これを、ジクロロメタン中、シリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７９１ｍｇの黄色のオイルを得る。
【０１５１】
収率：９３．４％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３（ｓ，１Ｈ）；２．８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３（ｍ，３Ｈ）；７．４（ｍ，４Ｈ）。
【０１５２】
（実施例５２）
２−（４'−クロロビフェニル−２−イル）エタノール
ａ）（４'−クロロビフェニル−２−イル）酢酸エチル
実施例５１ａと同様にして、(４'−クロロビフェニル−２−イル)酢酸(J.Am.Chem.Soc. (1955), 77, 2325)から調製する
収率：定量的
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；４．０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２（ｍ，８Ｈ）。
【０１５３】
ｂ）２−（４'−クロロビフェニル−２−イル）エタノール
実施例５１ｂと同様にして得る
収率：９２．１％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２（ｓ，１Ｈ）；２．８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２（ｍ，８Ｈ）。
【０１５４】
（実施例５３）
３−（４−クロロビフェニル−２−イル）プロパンニトリル
ａ）２−（２−ブロモエチル）−４−クロロビフェニル
５℃に保った、７１０ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロビフェニル−２−イル）エタノール（実施例５１において調製したもの）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、９７μｌ（１．０２ｍｍｏｌ）のＰＢｒ3を加え、反応媒体を放置して室温に戻す。２０時間撹拌した後、反応媒体を１００ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下に濃縮して、黄色の液体を得る。これをジクロロメタン中、シリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。３６０ｍｇの薄い黄色のオイルを得る。
【０１５５】
収率：３９．９％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）；７．３（ｍ，３Ｈ）。
【０１５６】
ｂ）３−（４−クロロビフェニル−２−イル）プロパンニトリル
実施例５３ａにおいて調製した化合物３５０ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、９８．７ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のＮａＣＮおよび３ｍｌのＤＭＦ(モレキュラーシーブで乾燥したもの)の混合物を、８０℃で４時間加熱し、次いで４０ｍｌの水に注ぎ、エチルエーテル(２×５０ｍｌ)により抽出する。有機相を０．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液、次いで水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後真空下で濃縮して２８６ｍｇの薄い黄色の液体を得る。
【０１５７】
収率：定量的
ＩＲ：ν＝２２４７ｃｍ-1（ＣＮ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２（ｍ，５Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）。
【０１５８】
（実施例５４）
３−（４−クロロビフェニル−２−イル）プロパン酸
実施例５３において調製した３−(４−クロロビフェニル−２−イル)プロパンニトリル２８０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）、１３８ｍｇ（３．４７５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ、４ｍｌのエタノールおよび４ｍｌの水からなる混合物を、６時間還流する。冷却後、エタノールを真空下に濃縮する。次いで、１６ｍｌの水を加え、この混合物を酢酸エチル(２×２０ｍｌ)で洗浄し、その後１６％ＨＣｌにより水性相を酸性にする。得られた混合物をジクロロメタンにより抽出し、次いで抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥する。真空下に有機相を濃縮した後に、オイルを得て、これをペンタン中、撹拌後に結晶化させて、１７１ｍｇの白色固体を得る。
【０１５９】
収率：５６．６％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．４（ｔ，２Ｈ）；２．８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．４（ｍ，８Ｈ）、１２．１（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ-）＝２５９．１／２６１．１；１塩素原子。
【０１６０】
生化学試験
目的
遅延時間蛍光法による、選択されたカスパーゼ活性の阻害の実証
方法の原理
カスパーゼは、アスパラギン酸残基の後で、それらの基質を開裂する厳格な特異性を有するシステインプロテアーゼである。
【０１６１】
用いた基質は、このカスパーゼに特異的なテトラペプチドであり、その末端の一方に蛍光ユーロピウムマーカー(Ｗ１２８４)を、他方の末端にユーロピウムキレート蛍光クエンチャー(ＱＳｙ−７)を有する：Ｅｕ−Ｗ１２８４−ＣＩＥＴＤＫ−ＱＳｙ−７。そのユーロピウムキレート(Ｗ１２８４)およびその蛍光クエンチャー(ＱＳｙ−７)は、保護された分子であり、Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ(Perkin Elmerの一部門)の財産である。
【０１６２】
カスパーゼは基質を開裂し、クエンチャーを放出する。こうして、３４０ｎｍでの励起により、ユーロピウムの蛍光によって放出された信号が、６１５ｎｍでＷＡＬＬＡＣ Ｖｉｃｔｏｒ2リーダーによって読み取られる。
【０１６３】
この酵素の活性を阻害できる生成物は、阻害剤なしでインキュベートされた試料で検出される蛍光（１００％）に対しての蛍光の抑制によって検出される。
【０１６４】
手順
試薬
・カスパーゼ反応の緩衝液：Ｐｉｐｅｓ（ピペラジン−Ｎ,Ｎ'−ビス[２−エタンスルホン酸]）、スクロース、ＥＤＴＡ−Ｎａ２(エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩)、ＣＨＡＰＳ(３−[(３−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−１−プロパンスルホネート)およびＤＴＴ(ジチオトレイトール)を、Ｓｉｇｍａから入手し、１Ｎ溶液としての水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)、ＮａＣｌおよびＤＭＳＯは分析グレードのものであり、Ｍｅｒｃｋから入手し、また蒸留水をＢＤＨ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手する。
【０１６５】
・カスパーゼの基質：カスパーゼ２および３の基質は、Ｅｕ−Ｗ１２８４−ＣＤＥＶＤＫ−ＱＳｙ−７であり、カスパーゼ６の基質は、Ｅｕ−Ｗ１２８４−ＣＶＥＩＤＫ−ＱＳｙ−７であり、カスパーゼ８および１０の基質は、Ｅｕ−Ｗ１２８４−ＣＩＥＴＤＫ−ＱＳｙ−７であり、またカスパーゼ９の基質は、Ｅｕ−Ｗ１２８４−ＣＬＥＨＤＫ−ＱＳｙ−７であり、これらを全てＷａｌｌａｃ Ｏｙ(Perkin Elmerの一部門)から入手する。
【０１６６】
・組換えヒトカスパーゼ：カスパーゼ２、３、６および１０をＢｉｏｍｏｌから入手し、カスパーゼ８および９を、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ(Merck Biosciencesの一部門)から入手する。
【０１６７】
・標準的なカスパーゼ阻害剤：カスパーゼ２に対する標準として選択した非可逆的阻害剤は、ｚ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ(ＯＭｅ)ＶＡＤ(ＯＭｅ)−ｆｍｋ(フルオロメチルケトン)、カスパーゼ３に対しては、ｚ−Ｄ(ＯＭｅ)Ｅ(ＯＭｅ)ＶＤ(ＯＭｅ)−ｆｍｋ、カスパーゼ６に対しては、ｚ−ＶＥ(ＯＭｅ)ＩＤ(ＯＭｅ)−ｆｍｋ、カスパーゼ８およびカスパーゼ−１０に対しては、ｚ−ＩＥ(ＯＭｅ)ＴＤ(ＯＭｅ)−ｆｍｋ、またカスパーゼ９に対しては、ｚ−ＬＥ(ＯＭｅ)ＨＤ(ＯＭｅ)−ｆｍｋである。全ての阻害剤をＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ(Merck Biosciencesの一部門)から入手する。
【０１６８】
・特異的カスパーゼ−１０阻害剤は、式Ｉを基に化学合成により得られ、粉末状で提供される。
【０１６９】
調製
・カスパーゼ緩衝液(Stennicke and Salvesen, J.Biol.Chem. 272 (1997) 25719−25723）：２０ｍＭのＰｉｐｅｓ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＣＨＡＰＳ、１０％のスクロース、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．２。この緩衝液は、最終容量の９/１０で調製し、４℃に保管し、続いて必要に応じてアッセイの当日に、１/１０の容量のＤＴＴ(１００ｍＭ)を加えて即時に調合する。
【０１７０】
・基質：−８０℃に保管し、５〜１０分間で氷の上で解凍する。粉末をペレット化した後、フラスコを開き、０．４ｍｌの蒸留Ｈ2Ｏに内容物を溶かして、１０μＭの最終濃度を得る。溶解を氷の上で１５分間続け、これで、基質を使用する準備が整い、あるいはアリコートに分割し、−８０℃で保存してもよい。基質はカスパーゼ緩衝液で２５倍に稀釈し(４００ｎＭ)、次いで、最終濃度の１２０ｎＭ(希釈 １/３．３)でアッセイウェルに入れる(１０μｌ)。
【０１７１】
・カスパーゼ：カスパーゼ９(これは凍結乾燥する)以外の全てのカスパーゼは、溶液の形で供給される(５０Ｕ/μＬ)。それらはすぐに使用できる状態であり、またはアリコートに分割し、−８０℃に保管してもよい。アッセイは、１ウェル当たり２５Ｕのカスパーゼにより実施され、ウェルの数に見合った容量の酵素(５０Ｕ/μｌ)を取り出し、カスパーゼ緩衝液で４０倍に希釈する(１．２５Ｕ/μｌ)。この溶液の２０μｌをアッセイプレートの１ウェル当たりに配分する。カスパーゼ９では、凍結乾燥物をＰＢＳに再溶解し(１Ｕ/μＬ)、カスパーゼ緩衝液で２０倍に希釈する(０．０５Ｕ/μＬ)。アッセイは、１ウェル当たり２０μｌの希釈溶液を配分することにより、１ウェル当たり１Ｕの酵素で実施する。
【０１７２】
・標準阻害剤：標準阻害剤はＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶かす。これらが阻害するカスパーゼについてＩＣ20およびＩＣ50でこれらを試験する(次の表を参照)。表に記載する濃度は、アッセイウェルにおける最終濃度である。
【０１７３】
【表４】
2008521841.tif 000018
【０１７４】
ＩＣ20およびＩＣ50に対する標準は、ＤＭＳＯで中間の濃度に希釈し(例えば、カスパーゼ−１０に対する８０ｎＭのｚ−ＩＥＴＤ−ｆｍｋに対しては２３．５μＭ、１５ｎＭに対しては４．４１μＭ)、カスパーゼ緩衝液で全て希釈する(４０μｌ(最終容量)のカスパーゼ緩衝液に１．５μｌ) (１/２６.６７)。次いで、それらは、この溶液を用いてウェルに配分されて、ＩＣ20およびＩＣ50の最終濃度に達する、すなわち、３３μｌの最終反応容量に３μｌ(希釈 １/１１)。このため、ウェル内でのＤＭＳＯの最終濃度は０．３％(ｖ/ｖ)である。Zhang et al. J.Biomol.Screen. 4 (1999) 67-73において記載されている因子ｚは、ＩＣ50で試験し、阻害のない(１００％)それぞれのコントロールと比較して、上の表に列挙された標準の阻害剤の全てにおいて常に０．５を超えている。
【０１７５】
・カスパーゼ−１０の特異的阻害剤：合成による生成物をＤＭＳＯに２０ｍＭの濃度で溶かす。この濃厚溶液の１０μｌを６６μｌ(最終容量)のＤＭＳＯに希釈することによって、ＤＭＳＯ中の中間希釈(１/６．６)を調製する。次に、標準阻害剤と同様に、この溶液の１．５μｌを４０μｌ(最終容量)の緩衝液に希釈することによって、これらをカスパーゼ緩衝液で予備希釈する(１/２６．６７)。次いで、阻害剤はウェルに配分されて、最終のスクリーニング濃度(１０μＭ)(すなわち、３３μｌの最終反応容量に３μｌ(希釈 １/１１)）、およびウェル内でのＤＭＳＯの最終濃度０．３％(ｖ/ｖ)に達する。
【０１７６】
プロトコル：
アッセイを、未処理表面を有する黒色３８４または９６ウェルマイクロアッセイプレート(ＣＯＳＴＡＲ)で実施する。容量およびプロトコルを自動化された使用に対して最適化した。
【０１７７】
【表５】
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【０１７８】
インキュベーションを室温で３時間３０分行ない、その後、ユーロピウムの蛍光に対応するフィルター(励起フィルター：３４０ｎｍ、発光フィルター：６１５ｎｍ)を有するＷＡＬＬＡＣ Ｖｉｃｔｏｒ2リーダーにより遅延時間における蛍光を読み取る。
【０１７９】
信号≦(阻害剤のないコントロール(１００％)の６０％)を有し、カスパーゼ−１０に対して特異的である、すなわち、他のカスパーゼを阻害しない(≧(コントロールの６０％))阻害剤を、カスパーゼ−１０および他のカスパーゼでのＩＣ50の決定のために選択する。
【０１８０】
・カスパーゼ−１０および他のカスパーゼでのＩＣ50の決定：阻害の特異性：次に、すでに記載したものと同じプロトコルで、１０μｍでのカスパーゼ−１０の阻害特異性の故に選択された阻害剤を、１００ｎＭから２００μＭで、カスパーゼ−１０と、さらに他のカスパーゼ（２、３、６、８および９）について試験する。阻害剤はＤＭＳＯ中２０ｍＭ未満の濃度を有する溶液を用いて希釈し、次いで、カスパーゼ緩衝液で予備希釈する。これらの予備希釈液は、５μｌの保存溶液を４０μｌ(最終容量)のカスパーゼ緩衝液に希釈することによって調製し、濃度範囲の様々な点(０．１２３；０．３７；１．１１、３．３；１０；２５；５０；７５；１００および２００μＭ)は、これらの溶液の３μｌを分配して３３μｌの最終容量にする(希釈 １／１１)ことによってウェル内で到達される。同様に、ＩＣ50およびＩＣ20での標準のカスパーゼ−１０阻害剤は、５μｌの保存溶液(ＩＣ50での８０ｎＭでは、ＤＭＳＯ中７．９μＭ)を４０μｌのカスパーゼ緩衝液に希釈することによって予備希釈する。ＩＣ50値では、ウェルでの最終ＤＭＳＯ濃度は、スクリーニングプロトコルにおける０．３％でなく１％である。こうして、カスパーゼ−１０の特異的阻害剤に対して、ＩＣ50の値を全てのカスパーゼについて求める。カスパーゼ−１０に対する特異性因子を次の比として計算する。
【０１８１】
特異性因子＝比［カスパーゼｘでのＩＣ50／カスパーゼ−１０でのＩＣ50］
ｘ＝２、３、６、８または９
結果を次の表に要約する。
【０１８２】
【表６】
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【図面の簡単な説明】
【０１８３】
【図１】網膜毛細血管を示す図である。
【図２】メイラード経路を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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