(57)【要約】本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルおよびカルシウムイオンチャネルの阻害剤として有用な、式（Ｉ）のインダン誘導体（式中、変数は特許請求の範囲において規定される）に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害（急性、慢性、神経障害性または炎症性の痛み、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の痛み、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、あるいは癌の痛みが挙げられるがこれらに限定されない）においてこの組成物を使用する方法もまた提供する。2008543785.tif 000076
2008543785.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉ：
【化６４】
2008543785.tif 000051
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；
ここで、
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから選択される少なくとも１つの環のヘテロ原子を有する５−７員不飽和または芳香族環であり、ここで、該環Ｚは、ＲＺのｚの存在で任意に置換され；
ｚは０−４であり；
ＲＺはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択され；
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＲ２、またはＣ（Ｒ２）２であり；
Ｑは、結合またはＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、ここで、２つまでの隣接しないＱのメチレン単位は、任意にかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、またはスピロシクロアルキレン部分によって置き換えられ；
ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０−３個のヘテロ原子を有する、Ｃ１−６脂肪族基、３−８員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０−５個のヘテロ原子を有する、８−１２員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の二環式系であり；
ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される５個までの置換基で任意に選択され；
ＲＭおよびＲＮは独立してＲ２であり；
Ｒ１はオキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６または（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であり；あるいは
隣接する環原子上の２つのＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで、各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換され；
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ７置換基で任意に置換されており；
Ｒ７はＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換され、ここで、ｍは０−２であり；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；および
Ｒ８はアセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルであり；
以下の条件：
（ｉ）環Ｚが任意に置換されたピリミジン−２−イルであり、スルホニル基が５位に結合され、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）基が２位に結合され、Ｒ２がＨであり、そしてＸおよびＱが各々結合である場合、ＲＱは、任意に置換されたフェニルまたは６−クロロ−キノリン−８−イル、フルオレン−９−イルエチル、フルオレン−９−イルメチル、インドリン−１−イル、シクロヘキシル、（フェニルチオ）メチル、３−メトキシ−チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、（フェノキシ）メチル、３−クロロ−チオフェン−２−イル、（任意に置換されたフェニル）エチル、もしくはブチルではなく；
（ｉｉ）環Ｚが任意に置換されたピリミジン−２−イルであり、スルホニル基が５位に結合され、そしてＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）基が２位に結合され、Ｒ２がＨであり、そしてＸおよびＱが各々結合である場合、ＲＱは２−メチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルではなく；
（ｉｉｉ）環Ｚが任意に置換されたピリミジン−２−イルであり、スルホニル基が５位に結合され、そしてＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）基が２位に結合され、Ｒ２がＨであり、そしてＸが−Ｏ−であり、Ｑが結合である場合、ＲＱはエチルまたはベンジルではなく；および
（ｉｖ）環Ｚが任意に置換されたピリミジン−２−イルであり、スルホニル基が５位に結合され、そしてＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）基が２位に結合され、Ｒ２がＨであり、そしてＸが−Ｎ（Ｍｅ）−であり、およびＱが結合である場合、ＲＱは２−メチルフェニルではない、
である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｚが
【化６６】
2008543785.tif 000052
【化６７−１】
2008543785.tif 000053
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｚが０−２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが
【化６７−２】
2008543785.tif 000054
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが
【化６７−３】
2008543785.tif 000055
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが
【化６７−４】
2008543785.tif 000056
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが
【化６７−５】
2008543785.tif 000057
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが
【化６８−１】
2008543785.tif 000058
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが
【化６８−２】
2008543785.tif 000059
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが
【化６８−３】
2008543785.tif 000060
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが
【化６８−４】
2008543785.tif 000061
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが
【化６８−５】
2008543785.tif 000062
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが
【化６８−６】
2008543785.tif 000063
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが
【化６９−１】
2008543785.tif 000064
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが
【化６９−２】
2008543785.tif 000065
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚが
【化６９−３】
2008543785.tif 000066
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＺがＲ１、Ｒ２、またはＲ５から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＺが、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環から独立して選択される任意に置換された基から選択され；ここで該脂環式、該アリール、該複素環式、または該ヘテロアリールは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５から選択される３個までの置換基で任意に置換される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＺが水素、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分枝アルケニル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＭが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＮが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが、結合、ＣＨ２、またはＯから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑが結合またはＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖から選択され、ここで、該アルキリデンの２個までのメチレン単位がＯ、Ｓ、ＯＣＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ２）、またはスピロシクロアルキレン基によって独立して置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑが−Ｘ２−（Ｘ１）ｐ−であり、
ここで、
Ｘ２が結合または、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ｐは０または１であり；および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ２である、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ２が結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルキリデンであり、該アルキルまたはアルキリデンが、独立してかつ任意にＲ１またはＲ４で置換される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、または−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ１がＮＨまたは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＱが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される４個までの置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲＱ  が任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＱが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０−３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された３−８員の飽和、部分飽和、または芳香族の単環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲＱが、任意に置換された３−８員脂環式環である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＱが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される任意に置換された環である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＱが任意に置換されたフェニルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
前記フェニルが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または  Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される３個までの置換基で任意に置換されている、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＲＱが
【化７１】
2008543785.tif 000067
【化７２】
2008543785.tif 000068
から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲＱが任意に置換された３−７員単環式複素環である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３７】
ＲＱが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０−３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５−６員の飽和、部分飽和、または芳香族の単環である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
ＲＱが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される任意に置換された環である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ＲＱが
【化７３】
2008543785.tif 000069
【化７４−１】
2008543785.tif 000070
から選択される任意に置換された環である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
ＲＱが、任意に置換されたフェニル環に任意に縮合される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ＲＱが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０−５個のヘテロ原子を有する、任意に置換された８−１２員の飽和、部分飽和、または完全不飽和の二環式環系である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
ＲＱが任意に置換されたナフチルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記ナフチルが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される５個までの置換基で任意に置換されている、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
ＲＱが、任意に置換された８−１０員二環式芳香族複素環である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲＱが、任意に置換された８−１０員二環式複素環である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
ＲＱが、以下：
【化７４−２】
2008543785.tif 000071
【化７５−１】
2008543785.tif 000072
から選択される、任意に置換された環である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４７】
ＲＱが、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，５−ジメチル−４−モルホリン−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、インドール−１−イル、４−フルオロ−インドール−１−イル、５−クロロ−インドール−１−イル、７−クロロ−インドール−１−イル、テトラヒドロキノリン−１−イル、７−トリフルオロメチル−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−メチル−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−クロロ−テトラヒドロキノリン−１−イル、テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−クロロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−フルオロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、６−メチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
化学式Ｉ−Ａ：
【化７５−２】
2008543785.tif 000073
を有し、ここで、環Ｚ、Ｘ、Ｑ、およびＲＱは上記に定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
化学式Ｉ−Ｂ：
【化７６−１】
2008543785.tif 000074
を有し、ここで、環Ｚ、Ｘ、Ｑ、およびＲＱは上記に定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
表２から選択される化合物。
【請求項５１】
請求項１−５０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項５２】
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的試料における、
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の１つ以上の活性を阻害する方法であって、
該方法は、該患者に化学式Ｉ：
【化７６−２】
2008543785.tif 000075
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程、または該生物学的試料を化学式Ｉの化合物と接触させる工程を包含し、
ここで、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから選択される、少なくとも１個の環のヘテロ原子を有する５−７員不飽和または芳香族環であり、ここで、該環ＺはＲＺのｚの存在で任意に置換され；
ｚは０−４であり；
ＲＺはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択され；
Ｘは結合、Ｏ、ＮＲ２、またはＣ（Ｒ２）２であり；
Ｑは、結合またはＣ１−Ｃ６直鎖または分枝アルキリデン鎖であり、ここで、２個までの隣接しないＱのメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、またはスピロシクロアルキレン部分によって任意にかつ独立して置き換えられ；
ＲＱは、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０−３個のヘテロ原子を有する３−８員飽和、部分飽和、もしくは完全不飽和単環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０−５個のヘテロ原子を有する８−１２員飽和、部分飽和、もしくは完全不飽和二環系であり；
ここで、ＲＱはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される４個までの置換基で任意に置換され；
ＲＭおよびＲＮは独立してＲ２であり；
Ｒ１はオキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６または（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であり；あるいは
隣接する環原子上の２個のＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで、各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換され；
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で任意に置換された、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで、Ｒ６はＲ７置換基で任意に置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換され、ここで、ｍは０−２であり；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；ならびに
Ｒ８は、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである、
方法。
【請求項５３】
前記化合物が化学式Ｉ、化学式Ｉ−Ａ、または化学式Ｉ−Ｂを有する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
急性、慢性、神経障害性、または炎症性の痛み、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかん、またはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば、不安およびうつ病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の痛み、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、双極性障害、または癌の痛みから選択される疾患、障害、または状態の重篤度を治療または軽減する方法であって、化学式Ｉ、化学式Ｉ−Ａ、または化学式Ｉ−Ｂに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５５】
前記化合物が請求項１−５０のいずれか一項に記載されている、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記疾患、状態、または障害が電位依存性ナトリウムチャネルの活性化または機能亢進に関与する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患、状態、または障害が、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部痛、頸部痛、または神経障害である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記疾患、状態、または障害が、重篤または難治性疼痛、急性痛、術後疼痛、背痛、または癌の痛みである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾患、状態、または障害が電位依存性カルシウムチャネルの活性化または機能亢進に関与する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患、状態、または障害が、急性痛、慢性痛、神経障害性の痛み、または炎症性の痛み、炎症性突出痛である、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国仮特許出願第６０／６８８，９１９号（２００５年６月９日出願、発明の名称「ＩＮＤＡＮＥ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＡＳ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＯＦ  ＩＯＮ  ＣＨＡＮＮＥＬＳ」）に対し、米国特許法の下の優先権を主張する。上記の優先権を有する出願の内容全体は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用である化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の治療においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンおよび筋細胞などのすべての興奮性細胞における活動電位の生成の中心である。これらは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道を含む興奮性組織において鍵となる役割を果たす。このようにして、これらは、以下のような種々の疾患状態において鍵となる役割を果たす：てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１を参照のこと）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（１９９９）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６（１４）：７６３５−９およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら（２０００）「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ」Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８を参照のこと）、筋緊張症（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．およびＶ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）「Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３−６１ならびにＭａｎｋｏｄｉ，Ａ．およびＣ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ  （２００２）「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５−５２を参照のこと）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１を参照のこと）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ、Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（２０００）「Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９７（２１）：１１５９８−６０２、およびＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．、Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら（２００３）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５−４２）、過敏性腸（Ｓｕ、Ｘ．、Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら（１９９９）「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ」Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：Ｇ１１８０−８、およびＬａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．  Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２）「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２−６を参照のこと）、尿失禁および内臓痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．、Ｓ．Ｓｅｋｉら（２００１）「Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ）ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０−６を参照のこと）、ならびに不安およびうつ病なとの一連の精神医学的機能障害（Ｈｕｒｌｅｙ、Ｓ．Ｃ．（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０−７３を参照のこと）など。
【０００４】
電位依存性Ｎａチャネルは９個の異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１−ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを含む。表１に示すように、これらのサブタイプは、組織特異的局在化および機能的な違いを示す（非特許文献１を参照のこと）。この遺伝子メンバーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）は、周知のＮａチャネル遮断剤ＴＴＸによって遮断されることに対して抵抗性であり、この遺伝子ファミリーの中でのサブタイプの特異性を実証する。変異分析は、ＴＴＸ結合のための決定的な残基としてグルタミン３８７を同定した（非特許文献２を参照のこと）。
【０００５】
表１（略号：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝後根神経節、ＴＧ＝三叉神経節）：
【０００６】
【化２】
2008543785.tif 000003
一般的に、電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、正常および異常な痛みの感覚を構成し、かつコード化する電気信号を伝達する、神経系の興奮性組織における活動電位の急速な上昇を開始する原因である。ＮａＶチャネルのアンタゴニストは、これらの痛みのシグナルを緩和することができ、急性、慢性、炎症性および神経障害性の痛みを含むがこれらに限定されない種々の痛みの状態を治療するために有用である。公知のＮａＶアンタゴニスト、例えば、ＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．およびＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ」Ｐａｉｎ  ８７（１）：７−１７を参照のこと）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（補遺Ａ）：６１−８を参照のこと）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ、Ｔ．Ｄ．（２００１）「Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ」Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  補遺１：Ｓ２５−３２およびＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（補遺Ａ）：６１−８を参照のこと）、およびカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）「Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５補遺２）：Ｓ１４−７）は、ヒトおよび動物モデルにおける疼痛を軽減する際に有用であることが示されてきた。
【０００７】
組織損傷または炎症の存在下で発生する痛覚過敏症（有痛性の何かに対する極度の感受性）は、少なくとも部分的に、損傷の部位を神経支配する高閾値の一次求心性ニューロンの興奮性の増加を反映する。電位感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロン活動電位の生成および伝播のために決定的である。ＮａＶ電流の調節は、ニューロンの興奮性を制御するために使用される内因性の機構であることを示す多数の証拠が増大しつつある（非特許文献１）。いくつかの反応速度論的および薬理学的に区別できる電位依存性ナトリウムチャネルは、後根神経節（ＤＲＧ）神経節において見い出される。ＴＴＸ抵抗性電流は、マイクロモル濃度のテトロドトキシンに非感受性であり、遅い活性化および不活性化の反応速度論を示し、他の電位依存性ナトリウムチャネルと比較したときに、より脱分極した活性化閾値を示す。ＴＴＸ−抵抗性ナトリウム電流は、痛覚に関与するらしい感覚ニューロンの亜集団に主として制限される。具体的には、ＴＴＸ−抵抗性ナトリウム電流は、小さな細胞体直径を有し；かつ小さな直径のゆっくりと作動する軸索を生じ、そしてカプサイシンに応答性であるニューロンの中でほぼ独占的に伝達される。大量の実験的証拠が、ＴＴＸ−抵抗性ナトリウムチャネルがＣ繊維上で発現され、脊髄への侵害受容情報の伝達において重要であることを実証している。
【０００８】
ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の独特な領域を標的とするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドのくも膜下腔内投与は、ＰＧＥ２−誘導性痛覚過敏症の有意な減少を生じた（Ｋｈａｓａｒ、Ｓ．Ｇ．、Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（１９９８）「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７−２０を参照のこと）。より最近では、ノックアウトマウス系統がＷｏｏｄおよび同僚によって生成され、これは機能的なＮａＶ１．８を欠いている。この変異は、炎症剤カラギーナンに対する動物の応答を評価する試験において鎮痛効果を有する（Ａｋｏｐｉａｎ、Ａ．Ｎ．、Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（１９９９）「Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ」Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１−８を参照のこと）。加えて、機械刺激および温度刺激の両方の受容の欠損が、これらの動物において観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウト変異によって示された無痛は、痛覚におけるＴＴＸ抵抗性電流の役割に関する観察と一致している。
【０００９】
免疫組織化学実験、インサイチュハイブリダイゼーション実験、およびインビトロ電気生理学実験のすべては、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が後根神経節および三叉神経節の小型感覚ニューロンに選択的に局在化する（Ａｋｏｐｉａｎ、Ａ．Ｎ．、Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら（１９９６）「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：２５７−６２を参照のこと）。これらのニューロンの主要な役割は、痛覚刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学の証拠もまた、神経障害性の痛みにおけるＮａＶ１．８の役割を支持する（Ｌａｉ，Ｊ．、Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（２００２）「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８」Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：１４３−５２、およびＬａｉ、Ｊ．、Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら（２０００）「Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１−１３を参照のこと）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接する損傷していないＣ繊維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス治療は、神経に沿ったＮａＶ１．８の再分配を予防し、神経障害性の痛みを逆転させる。まとめると、遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスのデータは、炎症性および神経障害性の痛みの検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割を支持する。
【００１０】
神経障害性の痛みの状態において、Ｎａチャネルの分配およびサブタイプの再構築が存在する。損傷した神経において、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現は大きく減少されるのに対して、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３の発現は、５−１０倍アップレギュレートされる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ、Ｓ．Ｄ．、Ｊ．Ｆｊｅｌｌら（１９９９）「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１−６００を参照のこと）。ＮａＶ１．３の増加の時間経過は、動物モデルにおける神経損傷に続く異痛症の出現と平行する。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、これが活動電位に続く不活性化後に非常に速い再初回刺激を示すという点で独特である。このことは、損傷した神経においてしばしば見られるように、高度な炎症の割合の持続を可能にする（Ｃｕｍｍｉｎｓ、Ｔ．Ｒ．、Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏら（２００１）「Ｎａｖ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２−６１を参照のこと）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢系および末梢系において発現される。ＮａＶ１．９は、これが根神経節および三叉神経節の小型感覚ニューロンに選択的に局在化しているので、ＮａＶ１．８に類似している（Ｆａｎｇ，Ｘ．、Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉら（２００２）「Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９（ＮａＮ）  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５−３３を参照のこと）。これは、遅い速度の不活性化および活性化のための左にシフトした電位依存性を有する（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．、Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋら（２００２）「ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：２５３−９を参照のこと）。これらの２つの生物物理学的特性は、侵害受容ニューロンの静止膜電位を確立する際にＮａＶ１．９が役割を果たすことを可能にする。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は、大部分の他の末梢ニューロンおよび中枢ニューロンの−６５ｍＶと比較して、−５５から−５０ｍＶの範囲である。この持続性の脱分極は、ＮａＶ１．９チャネルの持続する低レベルの活性化に大部分起因する。この脱分極は、侵害刺激に応答して活動電位を発するための閾値にニューロンがより容易に達することを可能にする。ＮａＶ１．９チャネルを遮断する化合物は、痛み刺激の検出のためのセットポイントを確立するた���に重要な役割を果たし得る。慢性的な痛み状態において、神経および神経終末は、膨張されかつ過剰増殖性になり得、これは軽度の刺激または刺激なしさえのより頻繁な活動電位の発生を示す。これらの病的な神経の膨張は神経腫と呼ばれており、これらの中で発現される主要なＮａチャネルはＮａＶ１．８およびＮａｖ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．、Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌら（２００２）「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０を参照のこと）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７もまた、後根神経節ニューロンにおいて発現され、これらの細胞において見られる小さなＴＴＸ感受性成分に寄与する。ＮａＶ１．７は、特に、神経内分泌興奮性におけるその役割に加えて、潜在的な痛みの標的であり得る（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．、Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａら（１９９５）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：１０８４−９０を参照のこと）。
【００１１】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．、Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら（２００１）「Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３−５を参照のこと）およびＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ、Ｔ．、Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら（２００１）「Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９８（１１）：６３８４−９を参照のこと）は、熱性発作を含むてんかん状態に関連付けられてきた。熱性発作と関連するＮａＶ１．１における９個を超える遺伝的変異が存在している（Ｍｅｉｓｌｅｒ、Ｍ．Ｈ．、Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１を参照のこと）。
【００１２】
ＮａＶ１．５のアンタゴニストが開発されており、心不整脈を治療するために使用されてきた。電流に対するより大きな不活性化因子ではない成分を生じるＮａＶ１．５の遺伝子欠損は、ヒトにおいて長いＱＴに関連付けられており、経口的に利用可能な局所的麻酔剤メキシレチンがこの状態を治療するために使用されてきた（Ｗａｎｇ、Ｄ．Ｗ．、Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０を参照のこと）。
【００１３】
いくつかのＮａチャネル遮断剤が、てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１を参照のこと）、急性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ、Ｐ．、Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３を参照のこと）、慢性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．、Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３、およびＧｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）「Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０−８１を参照のこと）、炎症性疼痛（Ｇｏｌｄ、Ｍ．Ｓ．（１９９９）「Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６（１４）：７６４５−９を参照のこと）、および神経障害性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ、Ｇ．Ｒ．、Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ「Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１、およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．、Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ」Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１−４を参照のこと）；心不整脈（Ａｎ、Ｒ．Ｈ．、Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら（１９９６）「Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：１０３−８、およびＷａｎｇ、Ｄ．Ｗ．、Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０を参照のこと）を治療するために；神経防護作用として（Ｔａｙｌｏｒ、Ｃ．Ｐ．およびＬ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７−９８を参照のこと）；および麻酔剤として（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．、Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａ���  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１を参照のこと）、現在使用されているか、または病院において試験されている。
【００１４】
臨床的な意味を有する種々の動物モデルが、多数の痛みの徴候のためのナトリウムチャネル調節因子の研究のために開発されてきた。例えば、悪性慢性疼痛、Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３を参照のこと；大腿癌の痛み（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３を参照のこと）；非悪性慢性骨痛（Ｃｉｏｃｏｎ、Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６を参照のこと）；関節リウマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ、Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９を参照のこと）；骨粗鬆症（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４を参照のこと）；脊髄狭窄（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８を参照のこと）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ、Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９を参照のこと）；
神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ、Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９を参照のこと）；筋筋膜疼痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ  ＆  Ｄｏｄｄｓ、Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ  ＫＡら、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）：３７−４６を参照のこと）；線維筋痛（Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｔａｉ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９を参照のこと）；顎関節痛（Ｉｍｅ  Ｈ、Ｒｅｎ  Ｋ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７を参照のこと）；腹部を含む慢性内臓痛（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ、Ｅ．Ｄ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５を参照のこと）；骨盤／会陰部痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６を参照のこと）；膵臓（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４を参照のこと）；ＩＢＳ痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．ら、Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０；Ｌａ  ＪＨら、Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５を参照のこと）；慢性頭痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ  ＆  Ｓｔａｒｋ、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１を参照のこと）；片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ、Ｈ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３を参照のこと）；群発性頭痛を含む緊張性頭痛（Ｃｏｓｔａ，Ａ．ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１を参照のこと）；ヘルペス後神経痛を含む慢性神経障害性疼痛（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２、Ｐａｉｎ  ５０：３５５を参照のこと）；糖尿病性神経障害（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａら、Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．ら、Ｐａｉｎ．１９９３；５３（１）：８１−８を参照のこと）；ＨＩＶ関連神経障害（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ  ＆  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫら、Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５を参照のこと）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．ら、Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３を参照のこと）；シャルコー・マリー・ツース神経障害（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０を参照のこと）；遺伝性感覚ニューロン障害（Ｌｅｅ、Ｍ．Ｊ．ら、Ｈ��ｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．  ２００３；１２（１５）：１９１７−２５を参照のこと）；末梢神経損傷（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２、Ｐａｉｎ  ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ、１９８８、Ｐａｉｎ  ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．  ＆  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．、２０００，Ｐａｉｎ  ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，Ｙ．  ＆  Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２を参照のこと）；有痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ  ＆  Ｒａｂｅｒ、Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３を参照のこと）；異所性近位および遠位排出（Ｌｉｕ，Ｘ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００１；９００（１）：１１９−２７を参照のこと）；神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ、Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２０００；１６（３）：２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎら、Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５を参照のこと）；化学療法で誘導される神経障害性疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）：２５９−６５を参照のこと）；放射線治療で誘導される神経障害性疼痛；
乳腺切除後の痛み（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ、Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８を参照のこと）；中心性疼痛（Ｃａｈａｎａ、Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４を参照のこと）、脊髄損傷痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７を参照のこと）；脳卒中後の痛み；視床痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊら．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３を参照のこと）；複合性局所疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ  Ｄら、Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；５（３補遺２）：Ｓ１を参照のこと）；幻肢痛（ｐｈａｎｔｏｎ  ｐａｉｎ）（Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．、Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ  ＆  Ｈｅｙｂａｃｋ、Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３を参照のこと）；難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３を参照のこと）；急性痛、急性術後疼痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ、Ｗ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ、Ｔ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１を参照のこと）；急性筋骨格系疼痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．ら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２を参照のこと）；機械的腰痛（Ｋｅｈｌ、Ｌ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３を参照のこと）；頸痛；腱炎；傷害／運動痛（Ｓｅｓａｙ、Ｍ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３を参照のこと）；腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニアなどを含む急性内臓痛（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ、Ｍ．Ａ．ら、Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９を参照のこと）；心臓痛を含む胸痛（Ｖｅｒｇｏｎａ、Ｒ．Ａ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４を参照のこと）；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含む急性産科痛（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９を参照のこと）；帝王切開痛；急性炎症性の火傷および外傷の痛み；子宮内膜症を含む急性間欠痛（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．ら、Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１を参照のこと）；
急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１を参照のこと）；突出痛；静脈洞炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．ら、Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．ら．、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７を参照のこと）；多発性硬化症（ＭＳ）痛（Ｓａｋｕｒａｉ  ＆  Ｋａｎａｚａｗａ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８を参照のこと）；うつ病における痛み（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７を参照のこと）；ライ病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ  ＆  Ｏｒａｎｊｅ、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９９９；２４（３）：２４０−１を参照のこと）；静脈炎痛；ギラン・バレー痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；先端紅痛症痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．ら、Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３を参照のこと）；ファブリー病痛（Ｇｅｒｍａｉｎ、Ｄ．Ｐ．、Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０を参照のこと）；尿失禁を含む膀胱および尿生殖器疾患（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．ら．、Ｊ  Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５  Ｐｔ  １）：１５４０−３を参照のこと）；過活動膀胱（Ｃｈｕａｎｇ、Ｙ．Ｃ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０を参照のこと）；有痛性膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６を参照のこと）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ、Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）：３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（１）：２０３−８を参照のこと）；および前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．、Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ、Ｉ．Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８を参照のこと）。
【００１５】
電位依存性カルシウムチャネルは、膜の脱分極に応答して開口し、細胞外環境からのＣａの流入を許容する膜貫通型のマルチサブユニットタンパク質である。カルシウムチャネルは、チャネルの開口の時間および電位依存性に基づいて、ならびに薬理学的な遮断に対する感受性に基づいて、最初に分類された。これらのカテゴリーは、低電位活性化型（主としてＴ型）および高電位活性化型（Ｌ、Ｎ、Ｐ、ＱまたはＲ型）であった。この分類スキームは、表Ｂに要約されるように、分子サブユニット組成に基づく命名法によって置き換えられた（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ  ＧＨ、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＢＺ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＢＤ、Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．１９９７．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：３６１−９６；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ  Ｊ．１９９９．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９：２４２−６９）。カルシウムチャネルを作っている４つの主要なサブユニット型−α１、α２β、βおよびγが存在する（例えば、Ｄｅ  Ｗａａｒｄら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ所収（Ｔ．Ｎａｒａｈａｓｈｉ編）４１−８７（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６）を参照のこと）。α１サブユニットは、薬理学的特性の主要な決定基であり、チャネルポアおよび電位センサーを含む（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎら、１９９７；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ、１９９９）。以下の表Ｉに示すように、α１サブユニットの１０個のアイソフォームが公知である。α２δサブユニットは、主として、細胞外である２つのジスルフィド連結サブユニットα２、および膜貫通δサブユニットからなる。α２δの４個のアイソフォーム、α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３およびα２δ−４が公知である。βサブユニットは、α１サブユニットに結合する非グリコシル化細胞質タンパク質である。β１〜β４と呼ばれる４個のアイソフォームが公知である。γサブユニットは、Ｃａｖ１チャネルおよびＣａｖ２チャネルの成分として生化学的に単離されてきた膜貫通タンパク質である。少なくとも８個のアイソフォームが知られている（γ１〜γ８）［Ｋａｎｇ  ＭＧ、Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＫＰ．２００３．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：２１３１５−８］。電位依存性カルシウムチャネルの命名法は、表Ｉに示すように、α１サブユニットの内容に依存する。α１サブユニットの各型は、種々のβサブユニット、α２βサブユニットまたはγサブユニットと結合することができ、その結果、各Ｃａｖ型は多くの異なるサブユニットの組み合わせに対応する。
【００１６】
表Ｂ
【００１７】
【化１１】
2008543785.tif 000004
Ｃａｖ２電流は、中枢神経系および末梢神経系、ならびに神経内分泌細胞においてほぼ独占的に見い出され、シナプス前電位依存性カルシウム電流の優勢な型を構成する。シナプス前活動電位はチャネル開口を引き起こし、神経伝達物質放出は、引き続くカルシウムの流入に急勾配で依存する。このようにして、Ｃａｖ２チャネルは、神経伝達物質放出を媒介する際に中心的な役割を果たす。
【００１８】
Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．２は、ペプチド毒素ω−コノトキシンＭＶＩＩＣおよびω−コノトキシン−ＧＶＩＡについての高親和性結合部位をそれぞれ含み、これらのペプチドは、各チャネル型の分布および機能を決定するために使用されてきた。Ｃａｖ２．２は、後根神経節からのニューロンのシナプス前神経終末、および後角の薄層（ｌａｍｉｎａ）ＩおよびＩＩのニューロンにおいて高く発現されている（Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ  ＲＥ、Ｈｏｓｋｉｎｓ  Ｌ、Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．１９９８．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８：６３１９−３０；Ｃｉｚｋｏｖａ  Ｄ、Ｍａｒｓａｌａ  Ｊ、Ｌｕｋａｃｏｖａ  Ｎ、Ｍａｒｓａｌａ  Ｍ、Ｊｅｒｇｏｖａ  Ｓら．２００２．Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １４７：４５６−６３）。Ｃａｖ２．２チャネルはまた、脊髄中の二次および三次の介在ニューロン間のシナプス前終末においても見い出される。両方の部位の神経伝達が、脳に痛みの情報をリレーする際に非常に重要である。
【００１９】
痛みは、３つの異なる型：急性、炎症性、および神経障害性に大まかに分けることができる。急性の痛みは、組織損傷を生じ得る刺激から生物を安全に保つ際の重要な保護的機能を提供する。重篤な熱的、機械的、または化学的な入力は、注意されない場合に、生物に重篤な損傷を引き起こす潜在能力を有する。急性の痛みは、損傷を与える環境から個体を迅速に取り除く役目を行う。急性の痛みは、その本当の性質により、短く続きかつ強烈である。他方、炎症性の痛みは、はるかに長時間続く可能性があり、その強度はより段階的である。炎症は、組織損傷、自己免疫応答、および病原体の侵入を含む多くの理由のために起こり得る。炎症性の痛みは、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ、および神経伝達物質放出からなる「炎症スープ」によって媒介される。痛みの第３のクラスは神経障害性であり、長年の間続く慢性痛を生じ得る病的な「感作」状態を産生する、ニューロンのタンパク質および回路の再組織化を生じる神経損傷を含む。この型の痛みは、適応できる利点を提供せず、既存の治療を用いて治療することが特に困難である。
【００２０】
痛み、特に神経障害性および難治性の痛みは、大きな満たされていない医学的必要性である。何百万人のもの個体が、現在の治療によっては良好に制御されない重篤な痛みに苦しんでいる。痛みを治療するために使用される現在の薬物には、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤、オピオイド、三環系抗うつ剤、および抗けいれん剤が含まれる。神経障害性の痛みは、これが高用量に達するまでオピオイドに十分に応答しないので、特に治療することが困難であった。ガバペンチンは、現在のところ、神経障害性の痛みの治療のために好ましい治療剤であるが、これが適度な効力を示す場合に、６０％の患者においてのみ作用する。しかし、この薬物は、非常に安全性が高くかつ副作用は一般的に耐容性であるが、より高用量では鎮静が１つの問題である。
【００２１】
神経障害性の痛みの治療のための標的としてのＣａｖ２．２の確証、このチャネルの選択的ペプチド遮断剤であるジコニチド（ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＡとしても公知）を用いる研究によって提供される（Ｂｏｗｅｒｓｏｘ  ＳＳ、Ｇａｄｂｏｉｓ  Ｔ、Ｓｉｎｇｈ  Ｔ、Ｐｅｔｔｕｓ  Ｍ、Ｗａｎｇ  ＹＸ、Ｌｕｔｈｅｒ  ＲＲ．１９９６．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７９：１２４３−９；Ｊａｉｎ  ＫＫ．２０００．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ９：２４０３−１０；Ｖａｎｅｇａｓ  Ｈ、Ｓｃｈａｉｂｌｅ  Ｈ．２０００．Ｐａｉｎ  ８５：９−１８）。ヒトにおいて、ジコニチドのくも膜下腔内注入は、難治性疼痛、癌の痛み、オピオイド抵抗性の痛み、および神経障害性の痛みの治療のために有効である。この毒素は、ヒトにおける痛みの治療に８５％の成功率を有し、モルヒネよりも高い効力を有する。Ｃａｖ２．２の経口的に利用可能なアンタゴニストは、くも膜下腔内注入の必要なしで同様の効力を有するべきである。Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．３もまた、侵害受容経路のニューロン中にあり、これらのチャネルのアンタゴニストは、痛みを治療するために使用可能であった。
【００２２】
Ｃａｖ２．１、Ｃａｖ２．２、またはＣａｖ２．３のアンタゴニストもまた、過度のカルシウム流入を見かけ上含む、中枢神経系の他の病理を治療するために有用であるべきである。脳虚血および脳卒中は、ニューロンの脱分極に起因する過度のカルシウム流入と関連している。Ｃａｖ２．２アンタゴニストであるジコニチドは、実験用動物を使用する局所的虚血モデルにおける梗塞のサイズを減少する際に有効であり、Ｃａｖ２．２アンタゴニストが脳卒中の治療のために使用可能であることを示唆する。同様に、ニューロンへの過度のカルシウム流入を減少させることは、てんかん、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、多発性梗塞性認知症および他のクラスの認知症、筋萎縮性側索硬化症、健忘症、または毒もしくは他の毒性物質によって引き起こされるニューロンの損傷の治療のために有用であり得る。
【００２３】
Ｃａｖ２．２はまた、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出を媒介し、アンタゴニストは、高血圧症、心不整脈、狭心症、心筋梗塞、およびうっ血性心不全などの循環器疾患を治療するために使用可能であった。
【００２４】
不運にも、上記のように、上記の疾患状態のために現在使用されているナトリウムチャネル遮断剤およびカルシウムチャネル遮断剤の効力は、多くの副作用によって広範囲で制限されていた。これらの副作用には、種々のＣＮＳ撹乱、例えば、視覚障害、眩暈、悪心、および鎮静、ならびにより強力に生命を脅かす心不整脈および心不全が含まれる。従って、さらなるＮａチャネルおよびＣａチャネルのアンタゴニスト、好ましくは、より高い効力およびより少ない副作用を有するものを開発する必要性が残っている。不運にも、上記のように、上記の疾患状態のために現在使用されているナトリウムチャネル遮断剤およびカルシウムチャネル遮断剤の効力は、多くの副作用によって広範囲で制限されていた。これらの副作用には、種々のＣＮＳ撹乱、例えば、視覚障害、眩暈、悪心、および鎮静、ならびにより強力に生命を脅かす心不整脈および心不全が含まれる。従って、さらなるＮａチャネルおよびＣａチャネルのアンタゴニスト、好ましくは、より高い効力およびより少ない副作用を有するものを開発する必要性が残っている。
【非特許文献１】Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４
【非特許文献２】Ｎｏｄａ、Ｍ．，Ｈ．、Ｓｕｚｕｋｉら（１９８９）「Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ」ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１３−６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩が、電位依存性ナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることがここで見い出された。これらの化合物は一般式Ｉ：
【００２６】
【化１５−１】
2008543785.tif 000005
またはその薬学的に受容可能な塩を有する。
【００２７】
これらの化合物または薬学的に受容可能な組成物は、急性、慢性、神経障害性、または炎症性の痛み、関節炎、片頭痛（ｍｉｇｒａｎｅ）、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかん、またはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば、不安およびうつ病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の痛み、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌の痛みを含むがこれらに限定されない種々の疾患、障害、または状態の重篤度を治療または軽減するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、化学式Ｉ：
【００２９】
【化１５−２】
2008543785.tif 000006
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで、
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから選択される少なくとも１つの環のヘテロ原子を有する５−７員不飽和または芳香族環であり、ここで、該環Ｚは、ＲＺのｚの存在で任意に置換され；
ｚは０−４であり；
ＲＺはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択され；
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＲ２、またはＣ（Ｒ２）２であり；
Ｑは、結合またはＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、ここで、２つまでの隣接しないＱのメチレン単位は、任意にかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、またはスピロシクロアルキレン部分によって置き換えられ；
ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０−３個のヘテロ原子を有する、Ｃ１−６脂肪族基、３−８員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０−５個のヘテロ原子を有する、８−１２員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の二環式系であり；
ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される５個までの置換基で任意に置換され；
ＲＭおよびＲＮは独立してＲ２であり；
Ｒ１はオキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６または（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１または２；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であり；あるいは
隣接する環原子上の２つのＲ１は、一緒になって、１，２−エチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで、各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換され；
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ７置換基で任意に置換されており；
Ｒ７はＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換され、ここで、ｍは０−２であり；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；および
Ｒ８はアセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである。
【００３０】
１つの実施形態において、以下の化合物は化学式Ｉの化合物から除外される：
ｉ）環Ｚが任意に置換されたピリミジン−２−イルであり、スルホニル基が５位に結合され、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）基が２位に結合され、Ｒ２がＨであり、そしてＸおよびＱが各々結合である場合、ＲＱは、任意に置換されたフェニルまたは６−クロロ−キノリン−８−イル、フルオレン−９−イルエチル、フルオレン−９−イルメチル、インドリン−１−イル、シクロヘキシル、（フェニルチオ）メチル、３−メトキシ−チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、（フェノキシ）メチル、３−クロロ−チオフェン−２−イル、（任意に置換されたフェニル）エチル、もしくはブチルではない；
ｉｉ）環Ｚが任意に置換されたピリミジン−２−イルであり、スルホニル基が５位に結合され、そしてＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）基が２位に結合され、Ｒ２がＨであり、そしてＸおよびＱが各々結合である場合、ＲＱは２−メチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルではない；
ｉｉｉ）環Ｚが任意に置換されたピリミジン−２−イルであり、スルホニル基が５位に結合され、そしてＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）基が２位に結合され、Ｒ２がＨであり、そしてＸが−Ｏ−であり、Ｑが結合である場合、ＲＱはエチルまたはベンジルではなく；および
ｉｖ）環Ｚが任意に置換されたピリミジン−２−イルであり、スルホニル基が５位に結合され、そしてＮ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）基が２位に結合され、Ｒ２がＨであり、そしてＸが−Ｎ（Ｍｅ）−であり、およびＱが結合である場合、ＲＱは２−メチルフェニルではない。
【００３１】
本発明の目的のために、化学元素はｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ  Ｅｄの周期表に従って同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ、Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、これらの全体の内容は参照により本明細書に援用される。
【００３２】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。これらの置換基は、例えば、上記に一般的に記載されており、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示される。「任意に置換される」という語句は、「置換されるか、または置換されない」という語句と交換可能に使用されることが認識される。一般的に、「置換される」という用語は、「任意に」という用語が先行するか否かに関わらず、特定の基を有する所定の構造における水素基の置き換えをいう。他に示さない限り、任意に置換された基は、その基の各々の置換可能な（すなわち、所定の置換基のために利用可能である必須の価数を有する）位置において置換基を有し得、所定の構造における１つよりも多くの位置が、特定の基から選択される１つより多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、すべての位置で同じであってもよいか、または異なっていてもよいかのいずれかである。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定であるか、または化学的に実行可能である化合物の形成を生じるものである。「安定である」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの製造、検出、ならびに好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書に開示された１つ以上の目的のための使用を可能にする条件に供したときに、実質的に変化しない化合物をいう。ある実施形態において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿度または他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間保持したときに、実質的に変化しないものである。
【００３３】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。他に特定しない限り、脂肪族基は、１−２０個の脂肪族炭素原子を含む。ある実施形態において、脂肪族基は１−１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１−８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１−６個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は１−４個の脂肪族炭素原子を含む。適切な脂肪族基には、直鎖状または分枝状の、置換または非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基が含まれるがこれらに限定されない。「脂環式」という用語は、完全に飽和しているか、または１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りに結合の単一点を有する、単環式、二環式、または三環式の炭化水素を意味する。ある実施形態において、「脂環式」とは、完全に飽和しているか、または１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りに結合の単一点を有する単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素をいい、ここで、二環系における任意の個々の環は３−７員を有する。
【００３４】
他に特定されない限り、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式脂肪族」、または「複素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ以上の環メンバーにおける１つ以上の環原子が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族、単環式、二環式、または三環式の環系をいう。複素環は飽和され得、または１つ以上の不飽和結合を含み得る。ある実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」基は、１つ以上の環メンバーが、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、環系における各環が３〜７個の環メンバーを含む３〜１４個の環メンバーを有する。
【００３５】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素を意味する（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化型；任意の塩基性窒素の四級化型；または複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中）、ＮＨ（ピロリジニル中）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニル中）を含む）。
【００３６】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３７】
「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）原子を通して主炭素鎖に結合された、以前に定義したようなアルキル基をいう。
【００３８】
単独でまたはより大きな部分の一部として、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」として使用される「アリール」という用語は、全体で５〜１４個の環炭素原子を有する、単環、二環、および三環系をいい、ここで、系における少なくとも１個の環が芳香族であり、系における各環は３〜７個の環炭素原子を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。
【００３９】
単独でまたはより大きな部分の一部として「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるように使用される「ヘテロアリール」という用語は、全体で５〜１４個の環メンバーを有する単環系、二環系、および三環系をいい、ここで、系における少なくとも１個の環が芳香族であり、系における少なくとも１個の環が１個以上のヘテロ原子を含み、そして、系における各環が３〜７個の環メンバーを含む。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用され得る。
【００４０】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和されてもよく、または１つ以上の不飽和単位を有してもよく、かつ分子の残りへの２つの結合点を有する、直鎖または分枝鎖の炭素鎖をいう。
【００４１】
「スピロシクロアルキレン」とは、同じ炭素原子から、分子の残りへの結合の２つの点を有するシクロ脂肪族環をいう。
【００４２】
他に言及しない限り、本明細書に示されるものはまた、構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー性、ジアステレオマー性、および幾何異性体性（または立体配座性））の型、例えば、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことが意味される。それゆえに、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー性、ジアステレオマー性、および幾何異性体性（または立体配座性）混合物は本発明の範囲内にある。他に言及しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体は本発明の範囲内にある。加えて、他に言及しない限り、本明細書に示す構造はまた、１つ以上の同位体が富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置き換え以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００４３】
１つの実施形態において、Ｚは
【００４４】
【化２１】
2008543785.tif 000007
から選択される、任意に置換された環である。
【００４５】
１つの実施形態において、Ｚは
【００４６】
【化２２−１】
2008543785.tif 000008
から選択され、ここで、Ｚは、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ５から選択される２個までの置換基を有する。
【００４７】
他の実施形態において、Ｚは
【００４８】
【化２２−２】
2008543785.tif 000009
から選択される。
【００４９】
または、Ｚは化学式ａ−ｉ−ａである。
【００５０】
他の実施形態において、Ｚは
【００５１】
【化２３−１】
2008543785.tif 000010
から選択される。
【００５２】
本発明の特定の態様において、Ｚは
【００５３】
【化２３−２】
2008543785.tif 000011
から選択される。
【００５４】
または、Ｚは
【００５５】
【化２３−３】
2008543785.tif 000012
から選択される。
【００５６】
または、Ｚは
【００５７】
【化２３−４】
2008543785.tif 000013
から選択される。
【００５８】
特定の態様において、Ｚは
【００５９】
【化２３−５】
2008543785.tif 000014
から選択される。
【００６０】
特定の態様において、Ｚは
【００６１】
【化２３−６】
2008543785.tif 000015
から選択される。
【００６２】
特定の態様において、Ｚは
【００６３】
【化２４−１】
2008543785.tif 000016
から選択される。
【００６４】
他の態様において、Ｚは
【００６５】
【化２４−２】
2008543785.tif 000017
から選択される。
【００６６】
他の態様において、Ｚは
【００６７】
【化２４−３】
2008543785.tif 000018
から選択される。
【００６８】
特定の態様において、Ｚは
【００６９】
【化２４−４】
2008543785.tif 000019
から選択される。
【００７０】
特定の態様において、Ｚは
【００７１】
【化２４−５】
2008543785.tif 000020
から選択される。
【００７２】
他の態様において、Ｚは
【００７３】
【化２５】
2008543785.tif 000021
から選択される。
【００７４】
化学式（Ｉ）の１つの実施形態に従って、ＲＺはＲ１、Ｒ２、またはＲ５から選択される。
【００７５】
化学式（Ｉ）の１つの実施形態に従って、Ｚは０−２である。化学式（Ｉ）の１つの実施形態に従って、Ｚは０である。化学式（Ｉ）の別の実施形態に従って、Ｚは１である。化学式（Ｉ）のさらに別の実施形態に従って、Ｚは２である。
【００７６】
化学式（Ｉ）の１つの実施形態に従って、Ｒ１はオキソである。または、Ｒ１は、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、または＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）である。別の実施形態に従って、Ｒ１はＲ６である。
【００７７】
１つの実施形態に従って、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。または、Ｒ１はＹである。
【００７８】
例示的なＹには、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＮＲ（Ｃ１−４脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−４脂肪族）またはＯ（Ｃ１−４脂肪族）が含まれる。または、隣接する環原子上の２つのＲ１は、一緒になって、１，２−エチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成する。別の実施形態において、Ｙは、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ，またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。別の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００７９】
別の実施形態において、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。１つの実施形態において、ｎは  ０または１である。または、ｎは２である。１つの実施形態において、Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、またはＣＯＯＲ６である。別の実施形態において、Ｙはハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。
【００８０】
１つの実施形態において、隣接する環原子上の２つのＲ１は、一緒になって、１，２−エチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成する。
【００８１】
化学式（Ｉ）の別の実施形態に従って、Ｒ２は、２個までのＲ１置換基で任意に置換された直鎖または分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはアルキニルである。
【００８２】
１つの実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６脂肪族である。別の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１またはＲ４から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換される。または、Ｒ２は、Ｒ１またはＲ５から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換される。
【００８３】
１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式である。例示的な脂環式には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルが含まれる。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。例示的なアリール環には、フェニルまたはナフチルが含まれる。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８複素環である。例示的な複素環には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルが含まれる。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基で任意に置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環には、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリリニル（ｎａｐｈｔｈｙｌｉｒｉｎｙｌ）、またはプテリジニルが含まれる。
【００８４】
１つの実施形態において、Ｒ４は、ＯＲ５またはＯＲ６から選択される。または、Ｒ４は、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６またはＯＣ（Ｏ）Ｒ５から選択される。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。なお別の実施形態において、Ｒ４は、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、またはＮ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。または、Ｒ４は、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、またはＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される。
【００８５】
１つの実施形態において、Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式である。例示的な脂環式には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルが含まれる。別の実施形態において、Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。例示的なアリール環には、フェニルまたはナフチルが含まれる。別の実施形態において、Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８複素環である。例示的な複素環には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルが含まれる。別の実施形態において、Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で任意に置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環には、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル、またはプテリジニルが含まれる。
【００８６】
１つの実施形態において、Ｒ６はＨである。別の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６脂肪族、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。または、Ｒ６は、Ｒ７置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【００８７】
１つの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または、ｍが０−２である（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式である。例示的な脂環式には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルが含まれる。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または、ｍが０−２である（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。例示的なアリール環には、フェニルまたはナフチルが含まれる。または、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または、ｍが０−２である（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８複素環である。例示的な複素環には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルが含まれる。または、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または、ｍが０−２である（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環には、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル、またはプテリジニルが含まれる。
【００８８】
１つの実施形態において、Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択される。
【００８９】
１つの実施形態において、ＲＭは水素である。別の実施形態において、ＲＮは水素である。
【００９０】
１つの実施形態において、Ｘは結合である。
【００９１】
別の実施形態において、ＸはＯである。または、ＸはＣ（Ｒ２）２である。または、ＸはＮＲ２である。
【００９２】
１つの実施形態において、ＸはＣＨ２である。または、ＸはＣＨＭｅである。または、ＸはＣ（Ｍｅ）２である。
【００９３】
１つの実施形態において、ＸはＮＭｅである。
【００９４】
１つの実施形態において、Ｑは結合である。
【００９５】
別の実施形態において、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＲ２である。実施形態において、ＱはＯである。または、ＱはＳである。または、ＱはＮＲ２である。または、ＱはＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９６】
別の実施形態において、ＱはＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキリデン鎖であり、ここで、１個までのＱのメチレン単位が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって置き換えられる。
【００９７】
別の実施形態において、ＱはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、１個のメチレン基が、スピロシクロプロピレンなどのスピロシクロアルキレン基によって置き換えられている。
【００９８】
別の実施形態において、Ｑは−Ｘ２−（Ｘ１）ｐ−であって、ここで：
Ｘ２はＲ１、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される２個までの置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族であり；および
ｐは０または１であり；および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ２である。
【００９９】
１つの実施形態において、Ｘ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキリデンである。または、Ｘ２は、Ｒ１またはＲ４で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、または−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｘ１はＮＨである。または、Ｘ１は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である。
【０１０１】
１つの実施形態において、ｐは０である。
【０１０２】
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＯである。
【０１０３】
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＳである。
【０１０４】
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＮＲ２である。好ましくは、Ｒ２は水素である。
【０１０５】
１つの実施形態において、ＲＱはＣ１−６脂肪族基であり、ここで、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される４個までの置換基で任意に置換されている。
【０１０６】
別の実施形態において、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０−３個のヘテロ原子を有する、３−８員の飽和、部分飽和、または芳香族の単環であり、ここで、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される４個までの置換基で任意に置換されている。１つの実施形態において、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される３個までの置換基で任意に置換される。
【０１０７】
１つの実施形態において、ＲＱは、任意に置換されたフェニルであり、ここで、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される４個までの置換基で任意に置換されている。１つの実施形態において、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される３個までの置換基で任意に置換されたフェニルである。
【０１０８】
１つの実施形態において、ＲＱは、任意に置換されたナフチルであり、ここで、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される４個までの置換基で任意に置換されている。１つの実施形態において、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される５個までの置換基で任意に置換されたナフチルである。
【０１０９】
または、ＲＱは、任意に置換された３−８員脂環式環であり、ここで、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される４個までの置換基で任意に置換される。１つの実施形態において、ＲＱは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される。
【０１１０】
または、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含む、任意に置換された５−６員の単環式、不飽和、部分飽和、または芳香族環である。または、ＲＱは、３−７員単環式、複素環である。
【０１１１】
１つの実施形態において、ＲＱは、
【０１１２】
【化３０】
2008543785.tif 000022
から選択される任意に置換された環から選択される。
【０１１３】
別の実施形態において、ＲＱは、環ｉ−ｘｉｖまたはｘｖｉのいずれかから選択され、ここで、上記環は任意に置換されたフェニル環に縮合される。
【０１１４】
別の実施形態において、ＲＱは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される任意に置換された環から選択される。
【０１１５】
別の実施形態において、ＲＱは、
【０１１６】
【化３１−１】
2008543785.tif 000023
から選択される任意に置換された環である。
【０１１７】
別の実施形態において、ＲＱは、上記の環ｘｖｉｉ−ｘｘｉｖのいずれか１つであり、ここで、上記環は任意に置換されたフェニル環に縮合される。
【０１１８】
別の実施形態において、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０−５個のヘテロ原子を有する、８−１２員の飽和、部分飽和、または完全不飽和の二環式環系であり、ここで、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される４個までの置換基で任意に置換される。１つの実施形態において、ＲＱは任意に置換されたナフチルである。または、ＲＱは、任意に置換された８−１０員二環式芳香族複素環である。または、ＲＱは、任意に置換された８−１０員二環式複素環である。
【０１１９】
１つの実施形態において、ＲＱは、
【０１２０】
【化３１−２】
2008543785.tif 000024
から選択される任意に置換された環である。
【０１２１】
別の実施形態において、ＲＱは、
【０１２２】
【化３２−１】
2008543785.tif 000025
から選択される任意に置換された環である。
【０１２３】
別の実施形態において、ＲＱは、
【０１２４】
【化３２−２】
2008543785.tif 000026
から選択される任意に置換された環である。
【０１２５】
別の実施形態において、ＲＱは以下から選択される：
【０１２６】
【化３２−３】
2008543785.tif 000027
【０１２７】
【化３３】
2008543785.tif 000028
【０１２８】
【化３４−１】
2008543785.tif 000029
。
【０１２９】
別の実施形態において、ＲＱは、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，５−ジメチル−４−モルホリン−１−イル、インドール−１−イル、５−クロロ−インドール−１−イル、テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−クロロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−フルオロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、６−メチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルから選択される。
【０１３０】
１つの実施形態において、本発明は、化学式Ｉ−Ａ：
【０１３１】
【化３４−２】
2008543785.tif 000030
の化合物を提供し、ここで、Ｚ、Ｘ、Ｑ、およびＲＱは上記に定義した通りである。
【０１３２】
１つの実施形態において、本発明は、化学式Ｉ−Ｂ：
【０１３３】
【化３４−３】
2008543785.tif 000031
の化合物を提供し、ここで、Ｚ、Ｘ、Ｑ、およびＲＱは上記に定義した通りである。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明は、以下の表２の化合物を提供する。
【０１３５】
表２
【０１３６】
【化３６】
2008543785.tif 000032
【０１３７】
【化３７】
2008543785.tif 000033
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法を使用して容易に調整され得る。スキーム１において以下に図示するものは、本発明の化合物を調製するための１つのこのような方法である。
【０１３８】
スキーム１：
【０１３９】
【化３８】
2008543785.tif 000034
使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
上記に議論したように、本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルおよび／またはカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない疾患、障害、または状態の治療のために有用である：急性、慢性、神経障害性、または炎症性の痛み、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかん、またはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば、不安およびうつ病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失調症。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書に記載されるような化合物のいずれかを含み、および任意に薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、さらに任意に、１種以上のさらなる治療剤を含む。
【０１４０】
特定の本発明の化合物が、治療のために遊離型で、または適切な場合、薬学的に受容可能なその誘導体として存在することができることが認識される。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体は、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または、必要がある患者への投与の際に、その他の点では本明細書に記載されるような化合物、もしくはその代謝物または残渣を、直接的もしくは間接的に提供することが可能である任意の他の付加物もしくは誘導体を含むがこれらに限定されない。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」という用語は、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適切であり、健全な医学的判断の範囲内にあり、かつ合理的な損益比と釣り合いがとれている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、レシピエントへの投与の際に、直接的または間接的のいずれかで、本発明の化合物または阻害的に活性なその代謝物または残渣を提供することが可能である、本発明の化合物の任意の非毒性塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で使用される場合、「阻害的に活性なその代謝物または残渣」という用語は、その代謝物または残渣もまた、電位依存性ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネルの阻害剤であることを意味する。
【０１４２】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に受容可能な、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成したアミノ基の塩、あるいはイオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することによる塩である。他の薬学的に受容可能な塩には以下が含まれる：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性または油溶性または分散性製品が、このような四級化によって得られてもよい。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、カウンターイオンを使用して形成した、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩が含まれる。
【０１４３】
上記に記載されるように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、これは、本明細書で使用される場合、所望される特定の剤形に適合されるように、任意のおよびすべての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、濃厚剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を製剤化する際に使用される種々のキャリア、およびその調製のための公知の技術を開示している。例えば、望ましくない生物学的効果を生じることによる、またはさもなくば薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と、有害な様式で相互作用することによる、任意の従来的なキャリア媒体が本発明の化合物と適合性でない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内にあることが意図される。薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる材料のいくつかの例には、以下が含まれるがこれらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ウールファット、糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油；およびダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；等張性生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性適合性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色料、遊離剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、保存料および抗酸化剤もまた、製剤者の判断に従って、組成物中に存在することができる。
【０１４４】
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
さらに別の局面において、急性、慢性、神経障害性、または炎症性の痛み、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば、不安およびうつ病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の痛み、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌の痛みの治療のため、またはその重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、急性、慢性、神経障害性、または炎症性の痛みの治療のため、またはその重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。特定の他の実施形態において、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部痛、または頸部痛の治療のため、またはその重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。なお他の実施形態において、重篤または難治性疼痛、急性痛、術後疼痛、背痛、耳鳴りまたは癌の痛みの治療のため、またはその重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
【０１４５】
本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、急性、慢性、神経障害性、または炎症性の痛み、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば、不安およびうつ病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の痛み、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴り、または癌の痛みの１つ以上の重篤度を治療または軽減するために有効な量である。
【０１４６】
本発明の化合物および組成物は、本発明の方法に従って、急性、慢性、神経障害性、または炎症性の痛み、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば、不安およびうつ病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の痛み、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴り、または癌の痛みの１つ以上の重篤度を治療または軽減するために有効である任意の投与の経路を使用して投与されてもよい。必要とされる正確な量は、被験体の人種、年齢、および一般的状態、感染の重篤度、特定の薬剤、投与のその様式などに依存して、被験体から被験体で変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、治療される患者にとって適切である薬剤の物理的に別々の単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の全体の日々の使用は、健全な医療的判断の範囲内にある担当医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物のための特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重篤度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別、および食事；利用される特定の化合物の投与の時間、投与の経路、および排出の速度；治療の期間；利用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用した薬物；ならびに医学分野で周知である同様の要因を含む種々の要因に依存する。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１４７】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療される感染の重篤度に依存して、経口的に、直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏、またはドロップ剤により）、口腔に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口または鼻スプレーとしてなどで、ヒトまたは他の動物に投与することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日あたり被験体の体重あたりで約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで、１日に数回投与されてもよい。
【０１４８】
経口投与のための液体剤形には、例えば、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれるがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物などの、当該分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０１４９】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液が、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。利用されてもよい受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒および懸濁媒体として慣用的に利用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射液の調製において使用される。
【０１５０】
注射用製剤は、例えば、細菌残留フィルターを通しての濾過によって、または滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に、使用前に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の型で滅菌薬剤を取り込むことによって、滅菌することができる。
【０１５１】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることがしばしば所望される。このことは、乏しい水溶性を有する結晶性またはアモルファス性材料の液体懸濁液の使用によって達成されてもよい。次いで、化合物の吸収の速度は、溶解のその速度に依存し、これは次には、結晶サイズおよび結晶型に依存する可能性がある。代替として、非経口的に投与された化合物型の吸収の遅延は、油ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー型は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比率、および利用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出の速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射製剤もまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を包接することによって調製される。
【０１５２】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、大気温度においては固体であるが、しかし、体温においては液体であり、それゆえに、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する適切な非炎症性賦形剤またはキャリア、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと、本発明の化合物を混合することによって調製可能である坐剤である。
【０１５３】
経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固形剤形において、活性化合物は以下と混合される：クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性の薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトもしくはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液保持剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸着剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物。カプセル、錠剤、および丸薬の場合において、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【０１５４】
類似の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、ソフトまたはハード充填ゼラチンカプセル中で充填剤として利用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティングおよび製剤分野において周知である他のコーティングなどのコーティングおよびシェルとともに調製することができる。これらは、任意に乳白剤を含んでもよく、活性成分のみを放出する組成物であり得、または選択的に、腸管の特定の部分において、任意に、遅延様式で活性成分を放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。類似の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、ソフトまたはハード充填ゼラチンカプセル中で充填剤として利用されてもよい。
【０１５５】
活性化合物はまた、上記に記した１種以上の賦形剤を伴うマイクロカプセル化型であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒錠の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製剤分野において周知である他のコーティングなどのコーティングおよびシェルとともに調製することができる。このような固形剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤とともに混合されてもよい。このような剤形はまた、通常の実務として、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸薬の場合において、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。これらは、任意に乳白剤を含んでもよく、活性成分のみを放出する組成物であり得、または選択的に、腸管の特定の部分において、任意に、遅延様式で活性成分を放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。
【０１５６】
本発明の化合物の局所的投与および経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリア、および任意の必要とされる保存剤または必要とされ得る緩衝剤とともに混合される。眼科的製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあるものとして意図される。加えて、本発明は、経皮パッチの使用を意図し、これは、化合物の身体への制御された送達を提供するという付加的な利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分配することによって調製される。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る化合物の流入を増大するために使用することができる。その速度は、速度制御メンブレンを提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲルの中に化合物を分配することのいずれかによって制御することができる。
【０１５７】
上記に一般的に記載されるように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネル、好ましくはＮ型カルシウムチャネルの阻害剤として有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の１つ以上の阻害剤であり、従って、任意の特定の理論に束縛されることはないが、これらの化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の１つ以上の活性化または機能亢進がその疾患、状態、または障害に関与している疾患、状態、または障害の重篤度を治療または軽減するために特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の活性化または機能亢進が特定の疾患、状態、または障害に関与している場合、疾患、状態、または障害はまた、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９媒介性の疾患、状態、または障害」または「ＣａＶ２．２媒介性状態または障害」と呼ばれてもよい。従って、別の局面において、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の１つ以上の活性化または機能亢進が疾患状態に関与している疾患、状態、または障害の重篤度を治療または軽減するための方法を提供する。
【０１５８】
本発明において、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の阻害剤として利用される化合物の活性は、本明細書の実施例において一般的に記載される方法に従って、または当業者に利用可能である方法に従って、アッセイされてもよい。
【０１５９】
特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．３の阻害剤として有用である。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．３およびＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、ＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。
【０１６０】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が、組み合わせ治療において利用できること、すなわち、化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１種以上の他の所望の治療または医学的手順と同時に、その前に、またはその後に投与できることもまた認識される。組み合わせレジメンにおいて利用するための治療（治療剤または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療剤および／または手順の適合性、ならびに達成される所望の治療効果を考慮に入れる。利用される治療が、同じ障害について所望の効果所望の効果を達成してもよく（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与されてもよい）、またはこれらの治療は異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成してもよいこともまた認識される。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「治療される疾患または状態のために適切である」として知られている。例えば、例示的なさらなる治療剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：非オピオイド性鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスピリン、トリサルチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサルなどのサリチル酸；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナム酸；およびフェニルブタゾンなどのピラゾール）；またはオピオイド（麻酔薬）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン）。加えて、非薬物的な鎮痛アプローチが、本発明の１つ以上の化合物の投与とともに利用されてもよい。例えば、麻酔学的なアプローチ（髄腔内注入、神経遮断）、脳神経外科アプローチ（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的アプローチ（経皮電気的神経刺激、脊柱刺激）、理学療法的アプローチ（理学療法、矯正装置、透熱療法）、または心理的アプローチ（認識方法−催眠、バイオフィードバック、または行動論的方法）もまた、利用されてもよい。さらなる適切な治療剤またはアプローチは、一般的に、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｒｋ  Ｈ．ＢｅｅｒｓおよびＲｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ編、Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１９９９、ならびにｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに記載されており、これらの全体の内容は参照により本明細書に援用される。
【０１６１】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤として治療剤を含む組成物中で通常投与される量を超えない。好ましくは、現在開示されている組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤として薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１６２】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルなどの移植可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に取り込まれてもよい。従って、本発明は、別の局面において、上記に一般的に記載されるような、ならびにそこにおけるクラスおよびサブクラスの本発明の化合物、ならびに移植用デバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む、移植用デバイスをコーティングするための組成物を含む。さらに別の局面において、本発明は、上記に一般的に記載されるような、ならびにそこにおけるクラスおよびサブクラスの本発明の化合物、ならびに移植用デバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む組成物でコーティングされた移植用デバイスを含む。適切なコーティングおよびコーティングされた移植用デバイスの一般的調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。これらのコーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。これらのコーティングは、組成物に制御放出特性を付与するために、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組み合わせの適切なトップコートによってさらに任意に覆われてもよい。
【０１６３】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の１つ以上の活性を阻害することに関し、この方法は、化学式Ｉの化合物または上記化合物を含む組成物を患者に投与する工程、あるいはこれらの化合物または組成物を上記生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。「生物学的サンプル」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞培養またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液またはその抽出物を非限定的に含む。
【０１６４】
生物学的サンプルにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の１つ以上の活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例には、生物学的または病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；および新規なナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれるがこれらに限定されない。
【実施例】
【０１６５】
一般的方法。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）スペクトルは、重水素置換クロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド−Ｄ６  （ＤＭＳＯ）中の溶液として得た。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ５０×４．６０ｍｍ  ｌｕｎａ−５  Ｃ１８カラムを装着したＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ＥＸ  ＬＣ／ＭＳシステムを使用して得た。ＬＣ／ＭＳ溶出システムは、４．５分間の直線状グラジエントおよび４．０ｍＬ／分の流速を使用する、０．０３５％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中の１０−９９％アセトニトリルであった。シリカゲルクロマトグラフィーは、２３０−４００メッシュの粒径を有するシリカゲル−６０を使用して実施した。ピリジン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、乾燥窒素下で保持したＡｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルからであった。すべての反応は、他に注記しない限りは磁石で攪拌した。他に特定しない限り、すべての温度は内部反応温度をいう。
【０１６６】
実施例１
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【０１６７】
【化５０−１】
2008543785.tif 000035
Ｎ２下で−７５℃において、トリフルオロ酢酸を、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（ＨＣｌ塩、８．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４．９ｍｌ、１０６．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１６０ｍｌ）の攪拌溶液に加えた。この溶液を室温まで温めた後、これをＨ２ＯとＤＣＭの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中でエバポレートした。残渣をヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１：１）とともに摩砕し、白色固体として生成物を得た（８．９ｇ、収率８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１６．４，７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６８】
実施例２
２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリド
【０１６９】
【化５０−２】
2008543785.tif 000036
クロロスルホン酸（３．０  ｍｌ）を窒素下で−７８℃まで冷却後、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド（５００．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温まで温めた。この溶液を氷冷混液（１００．０ｍｌ）に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃを用いる抽出を行った。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中でエバポレートした。残渣をＥｔ２Ｏとともに摩砕し、白色固体として生成物を得た（５１０．０ｍｇ、収率７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．９１−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７０】
実施例３
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アセトアミド
【０１７１】
【化５１−１】
2008543785.tif 000037
２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリド（７．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（２．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をピリジン中で室温にて２時間攪拌した。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌおよびＤＣＭの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中でエバポレートした。残渣をＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ（４：１）中に溶解後、形成した沈殿を濾過し、真空乾燥して、白色固体として生成物を得た（３．７ｇ、収率４４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％ＣＨ３ＣＮ）、Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝３９２．１；ｔＲ＝２．６４分。
【０１７２】
実施例３
２−アミノ−インダン−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１７３】
【化５１−２】
2008543785.tif 000038
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アセトアミド（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４３０．０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０．０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２．０ｍｌ）を室温で３時間攪拌した。ＡｃＯＨを滴下して加えてｐＨを７にしながら、形成した沈殿を迅速に濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして真空下で乾燥して白色固体として生成物を得た（７１０．０ｍｇ、収率９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝２９６．２；ｔＲ＝０．５５分。
【０１７４】
実施例４
一般的手順１：
【０１７５】
【化５２−１】
2008543785.tif 000039
Ｎ２下で−７８℃において、酸塩化物（０．１７ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−インダン−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４７μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．２０ｍｌ）の溶液に加えた。この溶液を１５分間の時間にわたって室温まで温めた。この反応混液をＧｉｌｓｏｎ調製用ＨＰＬＣ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）を用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０１７６】
実施例５
２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アセトアミド
【０１７７】
【化５２−２】
2008543785.tif 000040
一般的手順１に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝４６４．３；ｔＲ＝２．９８分。
【０１７８】
実施例６
４−フルオロ−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−ベンズアミド
【０１７９】
【化５３−１】
2008543785.tif 000041
一般的手順１に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝４１８．２；ｔＲ＝２．６７分。
【０１８０】
実施例７
一般的手順２：
【０１８１】
【化５３−２】
2008543785.tif 000042
カルボン酸（０．１７  ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２５μｌ）およびＤＭＦ（０．３ｍｌ）を室温で１９時間攪拌した。この反応混液をＧｉｌｓｏｎ調製用ＨＰＬＣ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）によって精製し、所望の生成物を得た。
【０１８２】
実施例８
２−インドール−１−イル−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−プロピオンアミド
【０１８３】
【化５４−１】
2008543785.tif 000043
一般的手順２に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝４６７；ｔＲ＝２．９２分。
【０１８４】
実施例９
３−（５−クロロ−インドール−１−イル）−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−プロピオンアミド
【０１８５】
【化５４−２】
2008543785.tif 000044
一般的手順２に従って合成。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝５０１．２；ｔＲ＝２．９９分。
【０１８６】
本発明の例示的な化合物の分析データは表３において以下に示す。
【０１８７】
表３
【０１８８】
【化５５】
2008543785.tif 000045
化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性は、以下のようにして評価した。目的のＮａＶを発現している細胞をマイクロタイタープレート上に配置した。インキュベーション時間後、膜電位に感受性である蛍光色素を用いて細胞を染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。細胞は、遮断されていないチャネルからのＮａＶ依存性膜電位の変化を誘発するための化学的手段または電気的手段のいずれかを用いて刺激し、この変化は膜電位感受性色素を用いて検出および測定した。アンタゴニストは、刺激に対する膜電位の応答の減少として検出した。光学的膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照のこと）によって記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、電位／イオンプローブリーダー（Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ）（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）などの蛍光変化を測定するための機器と組み合わせて利用した。
【０１８９】
Ｂ）化学的刺激を用いるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
細胞の取り扱いおよび色素負荷
ＶＩＰＲでのアッセイの２４時間前に、内因性にＮａＶ１．２型電位依存性ＮａＶを発現するＣＨＯ細胞は、９６ウェルポリリジンコートされたプレート中で、ウェルあたり６０，０００細胞で播種した。他のサブタイプは、目的のＮａＶを発現する細胞系統中で、類似の様式で実施する。
１）アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を２２５μＬのバス溶液（Ｂａｔｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）＃２  （ＢＳ＃２）で２回洗浄する。
２）１５μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を、５ｍＭクマリンストック溶液を１０％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  １２７と１：１で混合すること、および次いで、適切な量のＢＳ＃２にこの混合物を溶解することによって調製する。
３）バス溶液を９６ウェルプレートから除去した後、細胞に８０μＬのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を負荷する。プレートを暗所で３０分間、室温にてインキュベートする。
４）細胞をクマリンで染色する一方、ＢＳ＃２中の１５μＬ  オキソノール溶液を調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加えて、この溶液は、０．７５ｍＭ  ＡＢＳＣ１および３０μＬベラトリジン（１０ｍＭ  ＥｔＯＨストックから調製、Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４）を含むべきである。
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞を２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。以前と同様に、残渣体積は４０μｌであるはずである。
６）バスから取り出す際に、細胞に８０μＬのＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を負荷し、その後、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を加えて、薬物添加プレートから各ウェルに所望の試験濃度を達成し、徹底的に混合した。ウェル中の量はおよそ１２１μＬであるはずである。次いで、細胞を２０−３０分間インキュベートする。
７）一旦インキュベーションが完了すると、細胞は、ナトリウム加減プロトコールを用いてＶＩＰＲ（登録商標）上でアッセイされるための準備ができている。１２０μＬのバス溶液＃１は、ＮａＶ依存性脱分極を刺激するために加える。２００μＬテトラカインを、ＮａＶチャネルの遮断のためのアンタゴニストポジティブコントロールとして使用した。
【０１９０】
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析
データは、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャンネルで測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の標準化した比率として分析および報告する。次いで、バックグラウンド強度を、各アッセイチャンネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない、同一に処理したアッセイウェルから、同じ時間の間に発光強度を測定することによって得られる。次いで、時間の関数としての応答が、以下の数式を使用して得られる比率として報告される。
【０１９１】
【化５７】
2008543785.tif 000046
データは、初期比率（Ｒｉ）および最終比率（Ｒｆ）を計算することによってさらに変形される。これらは、刺激前の時間の一部またはすべての間、および刺激時間の間のサンプル点の間の平均比率の値である。次いで、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。Ｎａ＋加減分析時間ウィンドウについて、ベースラインは２−７秒であり、最終応答は１５−２４秒でサンプリングする。
【０１９２】
コントロール応答は、テトラカインなどの所望の特性を有する化合物の存在下で（ポジティブコントロール）、および薬理学的因子の非存在下で（ネガティブコントロール）、アッセイを実施することによって得る。ネガティブコントロール（Ｎ）およびポジティブコントロール（Ｐ）に対する応答は上記のように計算する。化合物のアンタゴニスト活性Ａは
【０１９３】
【化５８】
2008543785.tif 000047
として定義され、ここで、Ｒは試験化合物の応答比率である。
【０１９４】
溶液［ｍＭ］
バス溶液＃１：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨでｐＨ  ７．４にする
バス溶液＃２：ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＯＨでｐＨ  ７．４にする（最終Ｋ濃度〜５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中の５ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃で保存
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中の１２ｍＭストックとして調製し、−２０℃で保存
ＡＢＳＣ１：蒸留Ｈ２Ｏ中の２００ｍＭストックとして調製し、室温で保存
細胞培養
ＣＨＯ細胞は、１０％  ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、検査済；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１６１４０−０７１）および１％  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１５１４０−１２２）を補充したＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１０５６９−０１０）中で増殖させた。細胞は、通気孔のあるキャップ付きフラスコの中で、９０％湿度および１０％ＣＯ２で１００％コンフルエンスまで増殖させた。これらは、通常、スケジューリングの必要性に依存して、トリプシン処理によって１：１０または１：２０に分けられ、次の分割前の２−３日間増殖させる。
【０１９５】
Ｃ）電気的刺激を用いるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
以下は、ＮａＶ１．３阻害活性が、いかにして光学的膜電位法＃２を使用して測定されるかの例である。他のサブタイプは、目的のＮａＶを発現する細胞系統において、類似の様式で実施する。
【０１９６】
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートにプレーティングする。適切なインキュベーション時間後、細胞を、以下のように電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）を用いて染色する。
【０１９７】
試薬：
１００ｍｇ／ｍＬ  プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）、乾燥ＤＭＳＯ中
１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）乾燥ＤＭＳＯ中
１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）乾燥ＤＭＳＯ中
２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１  Ｈ２Ｏ中
ハンクスバランス塩溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２６８．０２）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５６３０−０８０）を補充
負荷プロトコール
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを等量の１０％プルロニックとともにボルテックスし、続いて、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含む必要量のＨＢＳＳ中でのボルテックスを行う。各細胞プレートは、５ｍＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とする。５０μＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥは、洗浄した細胞を含むウェルに加え、１０μＭ最終染色濃度を生じる。細胞は、暗所にて、３０分間、室温で染色する。
【０１９８】
ＡＢＳＣ１を伴う２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭ  ＡＢＳＣ１：必要量の１０ｍＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）を、５０ｍｌコニカルチューブに加え、作製される溶液の各ｍＬについて１μＬ  １０％プルロニックと混合し、そして一緒にボルテックスする。次いで、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを加えて、２×溶液を作製する。最後に、ＡＢＳＣ１を加える。
【０１９９】
２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液は、化合物プレートを溶媒和させるために使用することができる。化合物プレートは、２×薬物濃度で作製されることに注意のこと。再度染色プレートを洗浄し、５０μＬの残渣量を静置する。５０μＬ／ウェルの２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣ１を加える。３０分間、暗所にて室温で染色する。
【０２００】
電気的刺激機器および使用の方法は、参照により本明細書に援用される、ＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。この機器は、マイクロタイタープレートハンドラー、クマリンおよびオキソノールの発光を同時に記録しながらクマリン色素を励起させるための光学システム、波形発生器、電流または電圧制御増幅器、およびウェル中に電極を挿入するためのデバイスを備える。一体型のコンピュータ制御下で、この機器は、マイクロタイタープレートのウェル中の細胞に、ユーザーによってプログラムされた電気的刺激プロトコールを通す。
【０２０１】
試薬
アッセイ緩衝液＃１
１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  グルコース、ｐＨ  ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニックストック（１０００×）：１００ｍｇ／ｍＬ  プルロニック１２７、乾燥ＤＭＳＯ中
オキソノールストック（３３３３×）：１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）、乾燥ＤＭＳＯ中
クマリンストック（１０００×）：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ、乾燥ＤＭＳＯ中
ＡＢＳＣ１ストック  （４００Ｘ）：２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１、水中
アッセイプロトコール
１．アッセイされる各ウェルに電極を挿入または使用する。
２．電流制御増幅器を使用して、３秒間刺激波形パルスを送達する。刺激記録前２秒間の記録は、非刺激強度を得るために実施する。刺激後の５秒間の記録は、緩和から静止状態を試験するために実施する。
【０２０２】
データ分析
データは、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャンネルで測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の標準化した比率として分析および報告する。次いで、バックグラウンド強度を、各アッセイチャンネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない、同一に処理したアッセイウェルから、同じ時間の間に発光強度を測定することによって得られる。次いで、時間の関数としての応答が、以下の数式を使用して得られる比率として報告される。
【０２０３】
【化６１−１】
2008543785.tif 000048
データは、初期比率（Ｒｉ）および最終比率（Ｒｆ）を計算することによってさらに変形される。これらは、刺激前の時間の一部またはすべての間、および刺激時間の間のサンプル点の間の平均比率の値である。次いで、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。
【０２０４】
コントロール応答は、テトラカインなどの所望の特性を有する化合物の存在下で（ポジティブコントロール）、および薬理学的因子の非存在下で（ネガティブコントロール）、アッセイを実施することによって得る。ネガティブコントロール（Ｎ）およびポジティブコントロール（Ｐ）に対する応答は上記のように計算する。化合物のアンタゴニスト活性Ａは
【０２０５】
【化６１−２】
2008543785.tif 000049
として定義され、ここで、Ｒは試験化合物の応答比率である。
【０２０６】
ＮａＶ活性および試験化合物の阻害のための電気生理学アッセイ
パッチクランプ電気生理学を、後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネル遮断剤の効力および選択性を評価するために使用した。ラットニューロンを、後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で２〜１０日間の培養で維持した（培養培地は、Ｂ２７、グルタミンおよび抗生物質を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなった）。小さな直径のニューロン（侵害受容器、直径８−１２μｍ）を目視的に同定し、増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続した先の細いガラス電極で探索した。「電位固定」モードは、−６０ｍＶに細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価するために使用した。加えて、「電流固定」モードは、電流注入に応答した活動電位の生成を遮断する際に化合物の効力を試験するために利用した。これらの実験の結果は、化合物の効力プロフィールの決定に寄与した。
【０２０７】
ＤＲＧニューロンにおける電圧固定アッセイ
ＴＴＸ−抵抗性ナトリウム電流は、パッチクランプ技術の全細胞バリエーションを使用して、ＤＲＧ細胞体から記録した。記録は、壁の厚いホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗  ３−４ＭΩ）を用いて、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、室温（〜２２℃）で行った。全細胞構成を確立した後、約１５分間、記録開始前に細胞内でピペット溶液を平衡させた。電流を、２−５ｋＨｚの間のローパスフィルターに通し、１０ｋＨｚでデジタルサンプリングを行った。直列抵抗を６０−７０％補正し、実験全体を通して連続的にモニターした。細胞内ピペット溶液の間の液間電位差（−７ｍＶ）および外部記録溶液は、データ分析において説明されなかった。試験溶液は、重力駆動型の迅速灌流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて細胞に適用した。
【０２０８】
用量−応答の関連性は、６０秒毎に１回、実験特異的な保持電位から、＋１０ｍＶの試験電位まで、細胞を反復して脱分極することによって行った電位固定において決定した。遮断効果は、次の試験濃度に進む前に、プラトーに到達させた。
【０２０９】
溶液
細胞内溶液（ｍＭ）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０２１０】
細胞外溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）
化合物のＮａＶチャネル阻害活性についての電流−固定アッセイ
細胞は、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ  ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）を用いて全細胞構成で電流固定を行った。ホウケイ酸ピペット（４−５ＭＯｈｍ）を、以下（ｍＭ）で満たした：１５０  Ｋ−グルコン酸、１０  ＮａＣｌ、０．１  ＥＧＴＡ、１０  Ｈｅｐｅｓ、２  ＭｇＣｌ２（ＫＯＨでｐＨ  ７．３４に緩衝化）。細胞を以下（ｍＭ）に浸漬した：１４０  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ、１  ＣａＣｌ、および１０  Ｈｅｐｅｓ。ピペット電位は、シール形成前にゼロにした；液間電位差は、獲得中に補正しなかった。記録は室温で行った。
【０２１１】
ＮａＶ１．３チャネルに対する選択した化合物の活性データを以下の表４に示す。活性範囲は以下の通りである：
「＋＋＋」＜２μＭ＜「＋＋」５μＭ＜「＋」
表４
【０２１２】
【化６３】
2008543785.tif 000050
当業者に明らかであるように、本明細書に記載された実施形態の多くの改変およびバリエーションが、本発明の範囲から逸脱することなく行われ得る。本明細書に記載された特定の実施形態は、例示目的のみのために提供される。
【国際調査報告】
2008543785.tif 000077
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2008543785.tif 000079