(57)【要約】本発明は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を提供する。本発明はまた、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を調製するための方法及びＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
７．６、９．５、１１．４、１５．０、１６．８、１８．２、１８．５及び２１．２の２θ値でピークがないＸ線回折ピークパターンを有するＣＣＩ−７７９多形。
【請求項２】
前記多形が、以下の特徴：
（ａ）約６．６、９．８、１４．０、１４．１、１４．５及び１８．８の２θにピークを含むＸ線回折ピークパターン；及び
（ｂ）約１１０℃の開始温度での吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラム
を有するＩＩ型である、請求項１に記載のＣＣＩ−７７９多形。
【請求項３】
２５℃〜１５０℃で加熱した際に１重量％未満の重量減少の熱重量分析を有する、請求項１に記載のＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型。
【請求項４】
非晶質ＣＣＩ−７７９及びｔ−ブチルメチルエーテルを含有する懸濁液からＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を沈殿させることによって入手可能なＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型。
【請求項５】
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を調製するための方法であって、
（ａ）ＣＣＩ−７７９を開始溶媒に溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）の前記開始溶媒を除去して、固体泡状物質を形成する工程；
（ｃ）固体泡状物質をｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢＭＥ）と混合する工程；及び
（ｄ）前記ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を収集する工程
を含む、前記方法。
【請求項６】
前記開始溶媒がアセトンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ｔ−ＢＭＥを、固体懸濁液を形成するのに十分な量で添加する、請求項５又は請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ｔ−ＢＭＥで懸濁液を洗浄する工程及び乾燥結晶ＩＩ型固体を得るために真空下で乾燥する工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
固体懸濁液を形成するためにｔ−ＢＭＥと固体泡状物質の混合物にｎ−ヘプタンを混合する工程をさらに含む、請求項５又は請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
固体を収集する工程、前記固体をｎ−ヘプタンで洗浄する工程、及び乾燥結晶ＩＩ型固体を得るために真空下で乾燥する工程をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型及び薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型及び哺乳動物被験体への投与に適する担体を含む、キット。
【請求項１３】
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する医薬組成物を調製する方法であって、
（ｉ）ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型；
（ｉｉ）金属キレート化剤；
（ｉｉｉ）ｐＨ調整剤；
（ｉｖ）界面活性剤；
（ｖ）少なくとも１つの充填剤；
（ｖｉ）結合剤；
（ｖｉｉ）崩壊剤；及び
（ｖｉｉｉ）潤滑剤
の１又はそれ以上を組み合わせることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、ＣＣＩ−７７９多形、その調製のための方法及び前記多形を含有する医薬組成物及びキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）は、ラパマイシンのエステルである。シロリムスとも称されるラパマイシンは、ストレプトミセス・ハイグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）によって生産される大環状トリエン抗生物質である。ＣＣＩ−７７９を含む、ラパマイシンのヒドロキシエステルの調製及び使用は、米国特許第５，３６２，７１８号及び同第６，２７７，９８３号に記載されている。
【０００３】
ＣＣＩ−７７９は多くの腫瘍細胞型に対してインビトロ及びインビボでの活性を有すると記述されてきた。ＣＣＩ−７７９は、腫瘍の進行までの時間又は腫瘍再発までの時間を遅延させるとの仮説が立てられている。この作用機構は、細胞傷害性薬剤よりも細胞増殖抑制性薬剤により典型的であり、シロリムスの作用機構に類似する。
【０００４】
ＣＣＩ−７７９は、酵素ｍＴＯＲ（ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン関連タンパク質（ＦＲＡＰ）としても知られる、ラパマイシンの哺乳動物標的）を阻害する、細胞質タンパク質ＦＫＢＰと結合して、複合体を形成する。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、様々なシグナル伝達経路、例えばサイトカイン刺激性細胞増殖、細胞周期のＧ１期を調節するいくつかの重要なタンパク質についてのｍＲＮＡの翻訳、及びＩＬ−２誘導性転写を阻害し、Ｇ１期からＳ期への細胞周期の進行の阻害を導く。
【０００５】
ＣＣＩ−７７９を含む、ラパマイシンのヒドロキシエステルの調製及び使用は、米国特許第５，３６２，７１８号及び同第６，２７７，９８３号に記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
１つの態様では、本発明は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を提供する。
【０００７】
もう１つの態様では、本発明は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を調製するための方法を提供する。
【０００８】
さらなる態様では、本発明は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
さらにもう１つの態様では、本発明は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含むキットを提供する。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する医薬組成物を調製する方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の態様及び利点を、以下の本発明の好ましい実施形態の詳細な説明においてさらに記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を提供する。ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を単離し、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって特性決定した。
【００１３】
ベンチ規模で、ＣＣＩ−７７９ ＩＩ型（プレート状）についての形態学から、ＣＣＩ−７７９がＩ型（針状）よりも良好な粉体流特性を有することが観察されている。他の予備的データでは、一部の証拠が、ＩＩ型がＩ型よりも熱力学的により安定であることを示した。
【００１４】
（Ｉ．定義）
本明細書において使用される場合、「ＣＣＩ−７７９」又は「ＣＣＩ−７７９ Ｉ型」という用語は、特徴的で容易に使用可能な又は入手可能な高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）保持時間、Ｘ線結晶構造、粉末ＸＲＤパターン及びＤＳＣサーモグラムによって同定される、現在当該分野で入手可能なＣＣＩ−７７９型を指す。ＣＣＩ−７７９の粉末ＸＲＤパターンは当業者に容易に入手可能であり、約７．６°、９．５°、１１．４°、１５．０°、１６．８°、１８．２°、１８．５°及び２１．２°の２θで様々な強さのいくつかの特徴的ピークを含む。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、１６０〜１６６℃の開始温度を有する単一融解吸熱によって特徴付けられる。
【００１５】
本明細書によって使用される場合、「多形」という用語は、固体構造をとるとき、異なる形態として存在する化合物（例えばＣＣＩ−７７９）を指す。望ましくは、ＣＣＩ−７７９多形は、化合物の固体形態、例えば中でも特に、結晶、微結晶、泡状物質及び粉末を含む。好ましくは、本発明のＣＣＩ−７７９多形は結晶質である。多形は、典型的には、多形の格子内の分子の配列（order）のためにそれらの物理的性質が異なる。加えて、多形の物理的性質は、多形の格子内に組み込まれた溶媒和物又は他の分子の存在のために異なり得る。典型的には、多形は、融点、溶解速度、赤外（ＩＲ）分光法及びラマン分光法、並びにＸ線回折、例えば結晶及び粉末手法のような手法を用いて容易に識別される。
【００１６】
本明細書において使用される場合、「非晶質（無定形）」という用語は、決まった結晶構造又は形態を持たない化合物を指す。本出願において、非晶質という用語は、固体として又は溶液中で非晶質形態で存在し得る非晶質ＣＣＩ−７７９を指す。
【００１７】
「沈殿」又は「沈殿する（させる）こと」という用語によって、それによって溶解した化合物を含有する溶液から固体形態の化合物が析出する工程を表わすことが意味されている。本明細書において使用される場合、沈殿によって、好ましくはｔ−ブチルメチルエーテル中の、ＣＣＩ−７７９の溶液からＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を沈殿させることを表わすことが意味されている。
【００１８】
従って本発明は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を調製するための方法を提供し、その方法は、
（ａ）ＣＣＩ−７７９を開始溶媒（例えばアセトン）に溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）の前記開始溶媒を除去して、固体泡状物質を形成する工程；
（ｃ）固体泡状物質をｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢＭＥ）と混合する工程；及び
（ｄ）前記ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を収集する工程
を含む。
【００１９】
工程ｃ）において、固体懸濁液を形成するのに十分な量でｔ−ＢＭＥを添加し得る。懸濁液をｔ−ＢＭＥで洗浄し、真空下で乾燥させて乾燥結晶ＩＩ型固体を得ることができる。
【００２０】
工程ｃ）から生じるｔ−ＢＭＥと固体泡状物質の混合物を、固体懸濁液を形成するためにｎ−ヘプタンと混合し得る。さらなる工程では、固体を収集し、ｎ−ヘプタンで洗浄して、真空下で乾燥させて、乾燥結晶ＩＩ型固体を得る。
【００２１】
「室温」という用語によって、約２３〜約２５℃の温度を表わすことが意味されている。しかし当業者は、具体的な室温は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の形成の間に使用される条件及び環境条件に依存して異なり得ることを容易に理解する。
【００２２】
（ＩＩ．ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の特性決定）
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の特性決定及びＣＣＩ−７７９からそれを識別することは、当業者に公知の手法を用いて達成される。具体的には、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型が沈殿の後に存在することの確認は、融点、赤外分光法（ＩＲ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）、燃焼分析、ラマン分光法、元素分析、及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含むクロマトグラフィーを含む手法を用いて実施することができる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線回折（ＸＲＤ）を含む他の技法も、多形を識別する上で、具体的にはＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型からＣＣＩ−７７９多形Ｉ型を識別する上で有用である。
【００２３】
（Ａ）分光を用いた同定
ＨＰＬＣは、上述したようにして得た生成物がＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型であることを確認するために利用できる。好ましくは、ＣＣＩ−７７９ ＩＩ型多形は、French et al., Clinical Chemistry, 47(7): 1316 (2001)およびHolt et al, Clinical Chemistry, 46(8): 1179 (2000)（これらは、これによって参考として援用される）に記載されている手法を用いて、ＨＰＬＣ−紫外（ＵＶ）分光法又はＨＰＬＣ−質量スペクトル分析（ＭＳ）分光法を使用して分析される。
【００２４】
望ましくは、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のＨＰＬＣクロマトグラフは、上記Ｆｒｅｎｃｈ及びＨｏｌｔに記載されている条件を用いたＣＣＩ−７７９のＨＰＬＣクロマトグラフと同じである。ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のＨＰＬＣクロマトグラフは、当業者によって容易に特定され得る不純物に対応する付加的なピークを含み得る。しかし当業者は、不純物の存在がＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の同定及び特性決定を妨げないことを容易に理解する。
【００２５】
ＨＰＬＣクロマトグラフを得るために有用な様々なＨＰＬＣ条件は、当業者が容易に決定することができ、本発明に対する限定と解釈されるべきではない。これらのＨＰＬＣ条件は、中でも特に、カラム温度、流速、検出波長、カラムの種類、カラムの大きさ、移動相のバリエーションを含む。他の実施形態では、ＨＰＬＣ−ＭＳ条件としては、上述したＨｏｌｔに述べられている条件が挙げられる。例えば条件としては、５ミクロン（μ）ＯＤＳ粒子を含む１５ｃｍ×４．６ｍｍのＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＴＭＬＣ−１８−ＤＢカラム、約５０℃の温度、及び約１．０ｍＬ／分の流速が挙げられる。ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のＨＰＬＣ−ＵＶクロマトグラフを得るために様々な移動相が利用できる。１つの実施形態では、移動相は、必要により酢酸アンモニウム溶液又は他の溶媒、例えば特にアセトニトリル及び／又はジオキサンを添加した、メタノール：水（例えば８０：２０の容積比）溶液である。
【００２６】
上述したようなＨＰＬＣ−ＭＳ条件を使用することにより、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型についてのＨＰＬＣクロマトグラフはＣＣＩ−７７９多形Ｉ型のものと同じ保持時間を有する。ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラフを、次に、同じＨＰＬＣ−ＭＳ条件を用いてＣＣＩ−７７９のＨＰＬＣ−ＭＳと比較することができる。本発明において、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型についての保持時間はＣＣＩ−７７９ Ｉ型についての保持時間と同じでなければならない。
【００２７】
典型的には、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型が存在することを実証するためのさらなる確認としてＸＲＤ及びＤＳＣの手法が使用される。
【００２８】
（Ｂ）Ｘ線回折を用いた同定
ＸＲＤ手法は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型をＣＣＩ−７７９から識別するために利用される。当業者は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のＸＲＤパターンを得るために必要な条件を容易に決定することができる。様々なＸＲＤ機器が使用可能であり、中でも特に、回折マネージメントソフトウエアＮＴプログラムを用いたScintagTMX-2 Advanced Diffraction System機器が挙げられる。
【００２９】
このように、本明細書において記載されるＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の粉末ＸＲＤパターンは、当業者に公知のＸ線結晶学手法を用いて得られた。１つの実施形態では、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のＸＲＤパターンは、ＣＣＩ−７７９ Ｉ型について得られたＸＲＤピークとは異なる多数のピークを含む。もう１つの実施形態では、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のＸＲＤパターンは、１つの大きなピークといくつかのより小さなピークとを含む。さらなる実施形態では、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のＸＲＤパターンは、約６．６°、９．８°、１４．０°、１４．１°、１４．５°及び１８．８°の２θで代表的なピークを含む。
【００３０】
他のピークもＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のＸＲＤパターンに存在することがあり、これは試料中の不純物に対応する。その他のピークは、典型的には少量のＣＣＩ−７７９及び／又はＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のマトリックスに組み込まれていない遊離ｔ−ブチルメチルエーテルに対応する。
【００３１】
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を特性決定することに加えて、ＸＲＤは、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の形成をモニタリングするために使用できる。典型的には、試料は、溶解溶媒中で溶解の間及びＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の沈殿の間の様々な段階で、例えば使用する溶媒系のスラリーとして、溶媒湿潤ケークとして、恒量及びそれらから得られるＸＲＤパターンによって測定される、部分乾燥（空気又は窒素ガス下で）固体として及び乾燥固体として得られる。
【００３２】
（Ｃ）示差走査熱量測定を用いた同定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）手法も、ＣＣＩ−７７９からＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を識別するために利用できる。当業者は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のＤＳＣサーモグラムを得るために必要な条件を容易に決定することができる。様々な示差走査熱量計が当業者に使用可能であり、数多くの機器及び条件の中でも特に、約２５℃〜約２２０℃の温度及び５℃／分、１０℃／分及び３０℃／分を含む様々な速度での昇温を使用する、ＰｙｒｉｓＴＭ１  ＤＳＣ装置が挙げられる。
【００３３】
本発明に従って調製したＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のＤＳＣサーモグラムは、Ｉ型多形についてのＤＳＣサーモグラムには存在しない、約１０５℃の開始温度を有する吸熱を含む。図２を参照のこと。ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のＤＳＣサーモグラムはまた、分解吸熱を含み得る。
【００３４】
（Ｄ）熱重量分析（ＴＧＡ）を用いた同定
ＴＧＡも、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の試料中の、ｔ−ＢＭＥ分子のような溶媒和分子の存在を測定するために利用できる。本発明において、ＩＩ型多形についてのＴＧＡデータは、２５℃〜１５０℃で加熱した際に１重量％未満の緩やかな重量減量を示す。当業者は、ＴＧＡにおいて使用される機器及び条件を容易に決定することができる。
【００３５】
（ＩＩＩ．ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する組成物）
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する組成物も本発明に従って調製することができる。そのような組成物は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型と薬学的に受容可能な担体を組み合わせることによって調製される。
【００３６】
１つの実施形態では、本発明は、１又はそれ以上の他の結晶、多形、溶媒和物、非晶質、又は他の形態のＣＣＩ−７７９と共にＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の組成物又は混合物を提供する。例えばそのような組成物は、１又はそれ以上の他の形態のＣＣＩ−７７９、例えばＣＣＩ−７７９及び／又はＣＣＩ−７７９多形Ｉ型と共にＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有し得る。例えば組成物は、組成物の総量に基づき１重量％、２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％又は５０重量％未満のＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型又はＣＣＩ−７７９多形Ｉ型を含有し得る。
【００３７】
投与の前に、及びさらなる実施形態では、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型は、１又はそれ以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わせてＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の有効投与量を含有する医薬組成物として製剤化され得る。
【００３８】
さらにもう１つの実施形態では、医薬組成物は、少なくともあるパーセンテージのＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型（組成物中に存在するＣＣＩ−７７９の総量に基づく、すなわちＣＣＩ−７７９の総量を１００％とする）を含むＣＣＩ−７７９組成物の有効量を含有する。言い換えると、医薬組成物内に存在するＣＣＩ−７７９の少なくともあるパーセンテージはＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型として存在し、ＣＣＩ−７７９の残りの部分は、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＩ−７７９多形Ｉ型、又は何らかの他の結晶、多形、溶媒和物又は非晶質形態を含む（がこれらに限定されない）、異なる形態である。本明細書において記載されるＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する組成物は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の薬学的有効量を使用して所望の送達経路に適した何らかの形態で製剤され得る。例えば本発明の組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、膣、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内のような経路によって、又は持続放出によって送達することができる。好ましくは、送達は経口的である。
【００３９】
本発明の経口投与錠剤組成物はまた、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の誘導体、例えば、限定を伴わずに、エステル、カルバミン酸塩、硫酸塩、エーテル、オキシム、炭酸塩、当業者に公知の同様のものを含有する経口投与錠剤を製造するために使用できる。
【００４０】
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の薬学的有効量は、特定化合物、送達様式、処置する状態の重症度、及び組成物中で使用される何らかの他の有効成分に依存して異なり得る。投与レジメンも、最適治療応答を与えるように調整することができる。いくつかの分割用量を１日に送達する、例えば分割用量を１日２〜４回送達することができ、あるいは単回用量を送達することができる。用量は、しかしながら、治療状況の緊急性によって指示される場合には比例的に減少又は増加することができる。１つの実施形態では、送達は、毎日、毎週又は毎月ベースである。もう１つの実施形態では、送達は毎日の送達である。しかし、定期的送達に基づき１日用量を低下してもよいし上昇させてもよい。
【００４１】
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型は、１又はそれ以上の薬学的に受容可能な担体又は賦形剤、例えば、限定を伴わずに、本発明の組成物と適合性の固体担体及び液体担体と組み合わせることができる。そのような担体としては、中でも特に、アジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、界面活性剤、水溶性ポリマー、潤滑剤、界面活性剤、造粒剤、崩壊剤、皮膚軟化薬、金属キレート化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、懸濁化剤及び安定化剤、並びにそれらの組合せが挙げられる。１つの実施形態では、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型は、金属キレート化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤及び結合剤と組み合わされる。
【００４２】
アジュバントとしては、限定を伴わずに、着香料、着色料、防腐剤、及びビタミンＥ、クエン酸、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｄ，ｌ−α−トコフェロール、モノチオグリセロール及び没食子酸プロピルを含み得る、補助抗酸化剤を含み得る。本発明において使用される経口製剤中で利用される抗酸化剤の典型的濃度は、０．０００５〜０．５％ｗ／ｖの範囲の濃度で使用され得る。
【００４３】
潤滑剤は、中でも特に、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、滑石、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含み得る。１つの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はフマル酸ステアリルナトリウムである。もう１つの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００４４】
造粒剤は、限定を伴わずに、中でも特に二酸化ケイ素、微結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、及びクロスポビドン、ポリプラスドンを含み得る。
【００４５】
結合剤、充填剤及び崩壊剤としては、デンプン、マンニトール、リン酸カルシウム、スクロースのような糖、カオリン、ラクトース及びデキストロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、アカシアゴム及びアラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、微結晶セルロース、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリビニルアルコール、置換重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、プレゼラチン化デンプン（pregelatinized starch）、クロスポビドン、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、（ポビドン、ＰＶＰ）、コレステロール、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）を挙げることができ、同様のものを経口製剤に組み入れることもできる。
【００４６】
皮膚軟化薬としては、限定を伴わずに、ステアリルアルコール、ミンク油、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、オリーブ油、石油ゼリー、パルミチン酸、オレイン酸及びミリスチルミリステートを挙げることができる。
【００４７】
界面活性剤としては、非イオン性物質及び陰イオン性物質、例えばポリソルベート２０及び８０のようなポリソルベート、ソルビタンエステル、ポロキサマー１８８のようなポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス（cetomacrogol emulsifying wax）、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、又はレシチンと組み合わせ得る胆汁酸の塩（タウロコレート（taurocholate）、グリココレート、コレート、デオキシコレート等）を挙げることができる。界面活性剤としてはまた、エトキシル化植物油、例えばクレモフォールＥＬ又はペグ化ヒマシ油（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ＢＡＳＦの製品名で、固体であるＰＥＧ−３５ヒマシ油など）、ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコールスクシネート（ビタミンＥ  ＴＧＰＳ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、及びポロキサマーを挙げることができる。界面活性剤は、組成物の０．５〜１００％ｗ／ｖ、０．５〜１０％ｗ／ｖ、５〜８０％ｗ／ｖ、１０〜７５％ｗ／ｖ、１５〜６０％ｗ／ｖ、及び好ましくは組成物の少なくとも５％ｗ／ｖ又は少なくとも１０％ｗ／ｖを構成し得ると予想される。
【００４８】
金属キレート化剤は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の安定性を高めることができる、生理的に受容可能なキレート化剤、例えばエデト酸、リンゴ酸、フマル酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、又はグリシンのようなアミノ酸を含み得る。１つの実施形態では、金属キレート化剤は、エデト酸である。
【００４９】
ｐＨ調節剤はまた、ＣＣＩ−７７９を含有する溶液のｐＨを約４〜約６に調整するために使用できる。１つの実施形態では、ＣＣＩ−７７９を含有する溶液のｐＨは、約４．６のｐＨに調整される。ｐＨ調整剤は、生理的に受容可能な物質、例えばクエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸又は希塩酸、及びそれらの塩を含み得る。１つの実施形態では、ｐＨ調整剤はクエン酸である。
【００５０】
水溶性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びシクロデキストリン又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーは、２．５〜６０キロダルトンの間の分子量を有するＰＶＰであることが好ましい。本発明において有用な任意の所与の経口製剤は、各々のクラスの構成成分からなる複数の成分を含有し得る。例えば抗酸化剤を含有する経口製剤は、１又はそれ以上の抗酸化剤を抗酸化剤成分として含み得る。
【００５１】
懸濁化剤又は安定化剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、滑石、乾燥デンプン及び粉糖を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５２】
希釈剤としては、水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレン４００、ポリエチレン６００、ポリエチレン１０００、又はこれらのポリエチレングリコールの１又はそれ以上を含む混合物、プロピレングリコール及び他の薬学的に受容可能な共溶媒又は溶液浸透圧を調節する物質、例えば塩化ナトリウム、ラクトース、マンニトール又は他の非経口的に受容可能な糖、ポリオール及び電解質が挙げられる。
【００５３】
１つの実施形態では、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する組成物は、錠剤、カプレット又はカプセル、マイクロカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁液、シロップ、エリキシル及びエーロゾルによって経口的に送達される。望ましくは、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する組成物が経口的に送達されるとき、送達は、錠剤及び硬カプセル又は液体充填カプセルによる。
【００５４】
非アルコール性溶媒は、中でも特に、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はそれらの混合物を含み得る。
【００５５】
アルコール性溶媒は、製剤のアルコール性溶媒成分としての１又はそれ以上のアルコールを含み得る。
【００５６】
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のための特に適切な経口製剤としては、ＣＣＩ−７７９に関して使用される経口製剤があげられ、米国特許公開第ＵＳ−２００４００７７６７７号及び国際公開公報第ＷＯ２００４／０２６２８０号（これらは、これによって参考として援用される）に記載されている。そのような経口製剤は、湿式造粒工程を用いて調製される顆粒を含む。顆粒は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型、水溶性ポリマー、ｐＨ調節剤、界面活性剤及び抗酸化剤を含有し得る。１つの実施形態では、製剤は、０．１〜３０％、０．５〜２５％、１〜２０％、５〜１５％、又は７〜１２％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型；０．５〜５０％、１〜４０％、５〜３５％、１０〜２５％、又は１５〜２０％（ｗ／ｗ）の水溶性ポリマー；０．５〜１０％、１〜８％、又は３〜５％（ｗｔ／ｗｔ）の界面活性剤；及び０．００１〜１％、０．０１〜１％、又は０．１〜０．５％（ｗｔ／ｗｔ）の抗酸化剤を含有する。しかし、他の実施形態は、より多い又はより少ないこれらの成分を含有し得る。
【００５７】
もう１つの実施形態では、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する組成物は、無菌注射用溶液、懸濁液、分散、及び容易に注射できる程度に流動性である粉末の形態で、静脈内、筋肉内、皮下、非経口的及び腹腔内経路で送達され得る。そのような注射用組成物は、無菌で、製造及び保存の条件下で安定であり、微生物、例えば細菌及び真菌の汚染作用を含まない。通常の保存及び使用の条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を予防するための防腐剤を含有する。
【００５８】
本発明において有用な非経口製剤は、単一溶液として調製され得るか、又は好ましくは、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型、アルコール性溶媒及び抗酸化剤を含有する共溶媒濃縮物として調製することができ、その後希釈溶媒及び適切な界面活性剤を含有する希釈剤と組み合わされる。
【００５９】
単一溶液又は分散として調製されるとき、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型は希釈剤と組み合わされる。１つの実施形態では、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型は水と組み合わされ、必要によりヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混合される。分散は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの油中混合物において調製することができる。
【００６０】
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型のための特に適切な注射用製剤としては、国際公開公報第ＷＯ２００４／０１１０００号及び米国特許公開第ＵＳ２００４−０１６７１５２−Ａｌ号（これらは、これによって参考として援用される）においてＣＣＩ−７７９のために使用される注射用製剤が挙げられる。本発明において有用な任意の所与の製剤は、各々のクラスの構成成分からなる複数の成分を含有し得る。１つの実施形態では、非経口的に受容可能な溶媒は、非アルコール性溶媒、アルコール性溶媒又はそれらの混合物を含み得る。本発明の製剤において有用な溶媒の例としては、限定を伴わずに、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、又はそれらの混合物が挙げられる。酸化及びラクトン開裂による分解がこれらの共溶媒についてはより低い程度で起こるので、これらの溶媒が特に望ましい。さらに、より可燃性の低い生成物を生産するためにエタノールとプロピレングリコールを組み合わせることができるが、混合物中のエタノールの量がより多いことが一般により良好な化学的安定性を生じさせる。混合物中のエタノールの３０〜１００％ｖ／ｖの濃度が好ましい。
【００６１】
非経口的に受容可能なアルコール性共溶媒におけるＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の安定性は、製剤への抗酸化剤の添加によって高めることができる。一般に、本発明のこの実施形態において有用な非経口製剤は、共溶媒濃縮物の０．００１〜１％ｗ／ｖ、又は０．０１〜０．５％ｗ／ｖの範囲の濃度で抗酸化剤成分を含有するが、より低い濃度又はより高い濃度が望ましいこともあり得る。抗酸化剤のうちで、ｄ，ｌ−α−トコフェロールは特に望ましく、共溶媒濃縮物の０．０１〜０．１％ｗ／ｖの濃度で使用され、好ましい濃度は０．０７５％ｗ／ｖである。
【００６２】
好都合には、本発明において有用な非経口製剤のある実施形態では、水性注入液又は血液で希釈されたときのＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の沈殿は、希釈剤溶液中に含有される界面活性剤の使用を通して予防される。１つの特に望ましい界面活性剤は、以下で述べるように、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。しかし、当業者は他の適切な界面活性剤を容易に選択し得る。
【００６３】
使用前に、共溶媒濃縮物を、希釈溶媒を含む希釈剤及び界面活性剤と混合する。ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を本発明に従った共溶媒濃縮物として調製するとき、濃縮物は、０．０５ｍｇ／ｍＬから、２．５ｍｇ／ｍＬから、５ｍｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｍＬから又は２５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでのＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の濃度を含み得る。濃縮物は、１ｍｇ／ｍＬから、５ｍｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｍＬから、２０ｍｇ／ｍＬから約２５ｍｇ／ｍＬまでのＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の濃度を有する所与の非経口製剤を与えるために、およそ濃縮物１：希釈剤１の割合までの希釈剤と混合することができる。例えば非経口製剤中のＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の濃度は、約２．５〜１０ｍｇ／ｍＬであり得る。本発明はまた、共溶媒濃縮物中のＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の濃度がより低い製剤、及び１の割合の濃縮物が１より大きい割合の希釈剤と混合されている、例えば濃縮物：希釈剤を約１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５又は１：９ｖ／ｖ等の比率で混合して、最低検出レベルまでの低さのＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型濃度を有するＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型非経口製剤の使用を包含する。
【００６４】
本開示の目的に対して、経皮投与は、上皮及び粘膜組織を含む体表面及び身体通路の内層を横切る全ての投与を含むことが理解される。そのような投与は、ローション、クリーム、泡状物質、パッチ、懸濁液、溶液及び坐薬（直腸及び膣）中でＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型又は薬学的に受容可能なその塩を使用して実施され得る。
【００６５】
経皮投与は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型と、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型に対して不活性であり、皮膚に非毒性であって、皮膚を通した血流中への全身吸収のための薬剤の送達を可能にする担体とを含有する経皮パッチの使用を通して達成され得る。担体は、いかなる形態をとってもよく、例えばクリーム及び軟膏、ペースト、ゲル及び閉塞デバイス（occlusive device）であり得る。クリーム及び軟膏は、水中油型又は油中水型のいずれかの粘性液体又は半固体乳剤であり得る。ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する石油又は親水性石油中に分散した吸収性粉末から成るペーストも適切であり得る。様々な閉塞デバイス、例えば担体と共に又は担体なしでＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有するレザバーを覆う半透膜、又はＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有するマトリックスは、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を血流中に放出するために使用し得る。他の閉塞デバイスが文献において公知である。
【００６６】
さらなる実施形態では、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する組成物は、従来の坐薬の形態で直腸経路によって送達することができる。坐薬製剤は、従来の材料から、例えば坐薬の融点を変化させるためのろうを添加した又は添加していないココアバター、及びグリセリンから製造することができる。水溶性坐薬基剤、例えば様々な分子量のポリエチレングリコールも使用できる。
【００６７】
もう１つの実施形態では、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する組成物は、従来の坐薬、クリーム、ゲル、リング又はコーティングされた子宮内器具（ＩＵＤ）の形態で膣経路によって送達することができる。
【００６８】
さらにもう１つの実施形態では、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する組成物は、エーロゾルの形態で鼻内又は気管支内経路で送達することができる。
【００６９】
また、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する本発明の組成物は、抗拒絶反応化学療法剤を含む１又はそれ以上の他の薬剤と同時投与できることも企図される。
【００７０】
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の投与必要量は、呈する症状の重症度、処置される特定被験者及び投与経路に依存して異なり得る。当業者は、必要なＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の量を容易に決定することができる。１つの実施形態では、約２〜約１００ｍｇ／日のＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を投与する。他の実施形態では、５ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日〜３５ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日のＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を投与する。
【００７１】
処置は、所望効果を生じさせるために必要な投与量よりも低く、一般にＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の最適用量より低い、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の投与量で開始することができる。その後、状況下で最適効果が達成されるまで投与量を増加することができる。厳密な投与量は、処置される個々の被験者に関する経験に基づき、投与する医師によって決定される。一般に、本発明の組成物は、最も望ましくは、いかなる有害又は有毒な副作用を生じさせることなく有効な結果を与える濃度で通常投与される。
【００７２】
（ＩＶ．ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する投与可能な組成物を調製する方法）
１つの態様では、本発明は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する医薬組成物を調製する方法を含む。組成物は、上述したようないくつかの異なる経路によって哺乳動物被験体に投与することができ、望ましくは固体形態又は液体形態で経口的に投与される。
【００７３】
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する経口製剤は、何らかの慣例的に使用される経口形態、例えば錠剤、カプセル、口腔形態、トローチ、ロゼンジ及び経口液体、懸濁液又は溶液を含み得る。ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有するそのような経口製剤は、上述した成分の１又はそれ以上とＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を混合することによって形成できる。１つの実施形態では、組成物の成分を乾式又は湿式で混合する。もう１つの実施形態では、成分を乾式造粒する。さらなる実施形態では、成分を液体中に懸濁又は溶解し、哺乳動物被験体への投与に適した形態に添加する。経口製剤はまた、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の吸収を変化させるための標準的な遅延放出剤又は持続放出製剤を含み得る。経口製剤はまた、必要に応じて適切な可溶化剤又は乳化剤を含有する、水又は果汁中でＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を投与することから成り得る。
【００７４】
カプセルは、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型と充填剤及び／又は希釈剤、例えば上述した薬学的に受容可能なデンプン（例えばトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶セルロース及び微結晶セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴム等との混合物を含有し得る。
【００７５】
有用な錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒又は乾式造粒法によって製造でき、薬学的に受容可能な希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）を使用し得る。水とアルコールを含むハイドロアルコール溶媒系（hydroalcoholic solvent system）で湿式造粒を実施することが好ましく、エタノールが好ましいアルコール成分である。
【００７６】
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する液体形態は、哺乳動物被験体への投与に適した液体中にＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を溶解又は懸濁することによって形成され得る。
【００７７】
１つの実施形態では、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する医薬組成物を調製する方法は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型、金属キレート化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤を組み合わせることを含む。
【００７８】
もう１つの実施形態では、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する医薬組成物を調製する方法は、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型、金属キレート化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、少なくとも１つの充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤を組み合わせることを含む。
【００７９】
本発明はまた、本発明における使用のために設計された医薬組成物のキット又は包装を提供する。本発明のキットは、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型及び上述したような哺乳動物被験体への投与に適する担体を含み得る。本発明は、それ故、哺乳動物を処置するときに使用するためのＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する製品を含む。本発明はまた、個々の哺乳動物のための新生物の一連の処置物質（treatment）を含む医薬パックを包含し、前記パックは、単位投与形態のＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含有する。
【００８０】
このように、本発明のＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型は医薬組成物として製剤することができ、必要により、哺乳動物の処置における使用のためにキットの形態に構築され得る。
【００８１】
（Ｖ．ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を使用する方法）
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型は、ＣＣＩ−７７９が処置又は予防することが公知である、当業者に公知の様々な条件の処置又は予防において使用できる。ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型は、それ故、免疫抑制、抗拒絶反応、抗真菌、抗炎症、抗腫瘍及び抗増殖の活性を有し得る。
【００８２】
具体的には、ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型単独又は上述したように調製した組成物又はキット中のＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型は、抗腫瘍薬として、特に肉腫及び癌腫を含む固形腫瘍の処置において、より特定すると神経膠星状細胞腫、前立腺癌、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌及び卵巣癌；並びに成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫に対して、使用することができる。ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型を含む組成物及びキットはまた、移植片拒絶反応、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓（膵島細胞）、角膜、小腸及び皮膚の同種異系移植片、及び心臓弁異種移植片に対する拒絶反応の処置又は抑制において；対宿主性移植片病の処置又は抑制において；自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデスを含む狼瘡、慢性関節リウマチ、糖尿病、重症筋無力症及び多発性硬化症の処置又は抑制において；及び炎症性疾患、例えば乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、炎症性腸疾患を含む腸疾患、肺炎症（喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸促迫症候群、気管支炎等を含む）、心臓炎症性疾患、及びブドウ膜炎のような眼炎症；貧血；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；真菌感染；悪性癌；再狭窄のような過増殖性血管病；移植血管アテローム性動脈硬化症（graft vascular atheroscleosis）；及び心臓血管疾患、大脳血管疾患、及び末梢血管疾患、例えば冠状動脈疾患、脳血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、非アテローム性動脈硬化症（nonatheromatous arteriosclerosis）、免疫媒介性血管損傷を導く細胞事象からの血管壁損傷、平滑筋細胞増殖及び血管損傷後の内膜肥厚の処置又は抑制において；及び卒中又は多発梗塞性痴呆（multiinfarct dementia）を抑制することにおいても有用である。
【００８３】
適切な投与レジメンは、本明細書において提供される情報に基づいて容易に決定することができる。
【００８４】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供するものであり、その範囲を限定しない。当業者は、特定の試薬及び条件が以下の実施例において概説されるが、修正が可能であり、それらは本発明の精神及び範囲に包含されることが意図されていることを認識する。
【実施例１】
【００８５】
結晶ＩＩ型の調製
【００８６】
Ａ．方法１
ＣＣＩ−７７９（Ｉ型）０．０３２ｇを５ｍＬガラスバイアルに添加した。アセトン（２ｍｌ）を添加し、混合物を２２℃で攪拌して透明な溶液を得た。この溶液を０．４５μｍシリンジフィルターでろ過し、次に２２〜３０℃及び１００ｍｍＨｇ真空で蒸留して、固体泡状物質を得た。ｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢＭＥ、１ｍＬ）をその泡状物質に添加して、固体懸濁液を得た。懸濁液を２２℃で１５時間攪拌し、その後ろ過した。生じた固体をｔ−ＢＭＥ（１ｍＬ）で洗い、真空下に２２℃で乾燥して、乾燥結晶ＩＩ型固体（０．０２５ｇ）を得た。
【００８７】
Ｂ．方法２
ＣＣＩ−７７９（Ｉ型）０．７５ｇを、間接攪拌（overhead stirring）しながら５０ｍＬガラス反応器に添加した。アセトン（２０ｍｌ）を添加し、混合物を２２℃で攪拌して透明な溶液を得た。溶液を０．４５μｍシリンジフィルターでろ過し、次に２２〜３０℃及び１００ｍｍＨｇ真空で蒸留して、固体泡状物質を得た。ｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢＭＥ、３０ｍＬ）をその泡状物質に添加して、混濁溶液を得た。ｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）を４０ｍＬ／時の速度でｔ−ＢＭＥ溶液に添加した。ｎ−ヘプタンの添加を続けると固体沈殿物が認められた。生じた懸濁液（固体沈殿物が溶媒中に懸濁している）を２２℃で１５時間攪拌し、その後ろ過した。湿潤固体をｎ−ヘプタン（５ｍＬ）で洗い、真空下に２２℃で乾燥して、乾燥結晶ＩＩ型固体（０．６６ｇ）を得た。
【００８８】
安定なＩＩ型は、上述したように調製し、室温及び常圧下でＩ型へ変換することなく３ヶ月間以上保存することができる。
【実施例２】
【００８９】
ＣＣＩ−７７９多形ＩＩ型の特性決定
【００９０】
Ａ．Ｉ型及びＩＩ型の粉末ＸＲＤパターン
粉末Ｘ線回折パターンを、基本的に製造者の指示に従って操作したＲｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｒｉｇａｋｕ  ＭＳＣ  Ｉｎｃ．）で得た。粉末試料をゼロバックグラウンドの研磨したシリコン試料ホルダー上に置いた。３．００から４０．００°２θまで０．２５°／分のＮｉ Ｋβフィルター走査を備える０．４５ｋＷの標準焦点銅Ｘ線管（normal focus copper x-ray tube）をＸ線源として使用した。データ処理は、Ｊａｄｅ６．０ソフトウエアを使用して実施した。
【００９１】
結果を図１に示す。
【００９２】
Ｂ．Ｘ線回折パターン
ＩＩ型についての代表的ＸＲＤパターンは、６．６°、９．８°、１４．０°、１４．１°、１４．５°及び１８．８°の２θ値で特徴的な線を示す。これらの結果を図２に示す。
【００９３】
Ｃ．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータを、製造者の指示に従って操作した、Ｑ１０００  ＤＳＣ（ＴＡ機器）を用いて収集した。試料は、１０℃／分の勾配（ramp rate）で２５〜２００℃に加熱した。
【００９４】
ＤＳＣデータは、Ｉ型についてのＤＳＣプロフィールと容易に識別される、１０５〜１１５℃の特徴的な開始温度を有する広い融解事象を示す。これらの結果を図３Ａ及び図３Ｂに示す。
【００９５】
Ｄ．熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータを、製造者の指示に従って操作した、Ｑ５００熱重量分析計（ＴＡ機器）を用いて収集した。試料は、１０℃／分で２５〜３００℃に加熱した。
【００９６】
ＴＧＡデータは、２５〜１５０℃に加熱した際の約１重量％の緩やかな重量減量を示す。これらの結果を図４に示す。
【００９７】
本明細書の中で引用する全ての刊行物は、本明細書において参考として援用される。本発明を特に好ましい実施形態への参照とともに説明したが、本発明の精神から逸脱することなく修正を行い得ることは認識される。そのような修正は、添付される特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】図１は、ＣＣＩ−７７９ Ｉ型（上部セットのピーク）及びＩＩ型（下部の２セットのピーク）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンである。粉末ＸＲＤ回折パターンは、Ｒｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｒｉｇａｋｕ  ＭＳＣ  Ｉｎｃ．）で得た。粉末試料をゼロバックグラウンドの研磨したシリコン試料ホルダー上に置いた。３．００から４０．００°２θまで０．２５°／分のＮｉ  Ｋβフィルター走査を備える０．４５ｋＷの標準焦点銅Ｘ線管をＸ線源として使用した。データ処理は、Ｊａｄｅ６．０ソフトウエアを使用して実施した。
【図２】図２は、６．６°、９．８°、１４．０°、１４．１°、１４．５°及び１８．８°の２θ値で特徴的な線を示す、ＣＣＩ−７７９ ＩＩ型についての代表的ＸＲＤパターンである。
【図３Ａ】図３Ａ及び図３Ｂは、ＩＩ型についての代表的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィールである。図３Ａは、ｔ−ＢＭＥスラリーから得たＩＩ型試料である。図３Ｂは、ｔ−ＢＭＥ／ｎ−ヘプタンスラリーから得たＩＩ型試料である。これらの図は、Ｉ型についてのＤＳＣプロフィールと容易に識別される、１０５〜１１０℃の特徴的な開始温度を有する広い融解事象を示す。ＤＳＣデータはＱ１０００  ＤＳＣ（ＴＡ機器）を用いて収集した。試料は、窒素流下に１０℃／分の勾配で２５〜２００℃に加熱した。
【図３Ｂ】図３Ａ及び図３Ｂは、ＩＩ型についての代表的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィールである。図３Ａは、ｔ−ＢＭＥスラリーから得たＩＩ型試料である。図３Ｂは、ｔ−ＢＭＥ／ｎ−ヘプタンスラリーから得たＩＩ型試料である。これらの図は、Ｉ型についてのＤＳＣプロフィールと容易に識別される、１０５〜１１０℃の特徴的な開始温度を有する広い融解事象を示す。ＤＳＣデータはＱ１０００  ＤＳＣ（ＴＡ機器）を用いて収集した。試料は、窒素流下に１０℃／分の勾配で２５〜２００℃に加熱した。
【図４】図４は、ＣＣＩ−７７９ ＩＩ型のサーモグラフィ分析（ＴＧＡ）であり、２５〜１５０℃に加熱した際にで約１重量％の緩やかな重量減量を示す。ＴＧＡデータはＱ５００熱重量分析計（ＴＡ機器）を用いて収集した。試料は、窒素流下に１０℃／分で２５〜３００℃に加熱した。
【図１】
2008530090.tif 000002
【図２】
2008530090.tif 000003
【図３Ａ】
2008530090.tif 000004
【図３Ｂ】
2008530090.tif 000005
【図４】
2008530090.tif 000006
【国際調査報告】
2008530090.tif 000007
2008530090.tif 000008