(57)【要約】  糖尿病の治療に有用な医薬組成物を提供する。本組成物は、医薬品として許容できる担体と、糖尿病に関連する遺伝子の発現を変える、治療または予防に有効量のニトロキシド抗酸化剤と、を含む。糖尿病の治療または予防における本医薬組成物の使用方法も提供する。好ましい態様においては、ニトロキシド抗酸化剤はＴｅｍｐｏｌ（4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル）である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病に関連する１種以上のタンパク質の細胞内レベルを上昇させる方法であって、
糖尿病に関連するタンパク質のレベルを上昇させる必要のある個体を特定する工程と、
前記個体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程と
を含む方法。
【請求項２】
前記ニトロキシド抗酸化剤が、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記糖尿病に関連するタンパク質が、ケラチノサイト増殖因子である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記糖尿病に関連するタンパク質が、アディポネクチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が１〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が２〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が５〜１２５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が７〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が１０〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が１５〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
タンパク質に関連する糖尿病の進行を抑制する方法であって、
前記タンパク質に関連する糖尿病に罹患しているかまたは前記タンパク質に関連する糖尿病のリスクのある個体を特定する工程と、
前記個体に、前記タンパク質に関連する糖尿病に関連する遺伝子の発現を増大させるための有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程と
を含む方法。
【請求項１４】
前記遺伝子がケラチノサイト増殖因子である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記遺伝子がアディポネクチンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ニトロキシド抗酸化剤が、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が１〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が２〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が５〜１２５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が７〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が１０〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が１５〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
膵臓β細胞の増殖を増大させるかあるいはインシュリン抵抗性を改善するための有効量のニトロキシド抗酸化剤を糖尿病患者に投与することを含む、糖尿病の治療方法。
【請求項２６】
前記ニトロキシド抗酸化剤が、膵臓β細胞の増殖の増大に関連する少なくとも１種のタンパク質の細胞内レベルを上昇させるための有効量で投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ニトロキシド抗酸化剤が、インシュリン抵抗性の改善に関連する少なくとも１種のタンパク質の細胞内レベルを上昇させるための有効量で投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が１〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が２〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が５〜１２５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が１０〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
ニトロキシド抗酸化剤の前記有効量が１５〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
前記タンパク質がケラチノサイト増殖因子である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記タンパク質がアディポネクチンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
糖尿病に関連する１種以上のタンパク質の細胞内レベルを上昇させるための医薬の調製におけるニトロキシド抗酸化剤の使用。
【請求項３８】
タンパク質に関連する糖尿病の進行を抑制するための医薬の調製におけるニトロキシド抗酸化剤の使用。
【請求項３９】
糖尿病を治療するための医薬の調製におけるニトロキシド抗酸化剤の使用。
【請求項４０】
膵臓β細胞の増殖を増大させるためあるいはインシュリン抵抗性を改善するための医薬の調製におけるニトロキシド抗酸化剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病を治療または予防するために有用な医薬組成物、および糖尿病の治療または予防におけるこれらの組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、いずれも高血糖の一般的な症状を共有する多数の代謝障害に対する包括的用語である。真性糖尿病は、２つの広義のカテゴリーに分類される：１型は、一般に、インシュリンを産生する膵臓β細胞の自己免疫性破壊に起因し、インシュリンの欠乏およびケトーシスを発症する傾向によって特徴付けられる。２型は、インシュリンの作用および／または分泌の種々の遺伝的および代謝的な欠陥に起因し、様々な程度のインシュリン耐性、インシュリン分泌の低下、およびグルコースの産生の増加によって特徴付けられる。
【０００３】
糖尿病は、世界的に良く見られ、疾患の発生率は過去２０年間に亘って劇的に上昇している。米国では、人口の約6％が糖尿病患者であり、約800,000の新たな患者が毎年生じる。この疾患の罹患率は、アフリカ系アメリカ人、ネイティヴアメリカ人、およびラテンアメリカ系アメリカ人の間で、非ラテンアメリカ系白人の間でよりも約2倍高い。
【０００４】
糖尿病である人は、この疾患に罹っていることに気付かないことが多い；研究によれば、２型糖尿病は診断に先だって最高で10年間までの間存在している可能性があり、２型糖尿病患者の半数は１種以上の糖尿病に関連した合併症（例えば、眼疾患、感覚神経障害および運動神経障害、神経障害、血管疾患、胃腸機能障害または尿生殖器機能障害）に罹っている。空腹時の血漿グルコースを用いたスクリーニングが、この疾患のこのような「無症状の」患者を診断するために一般的に採用されている。
【０００５】
糖尿病の長期管理は複雑であり、患者の積極的な参加が成功するために不可欠である。長期管理には、個人に合わせた栄養および運動療法が含まれ、患者のグルコースレベルの自己監視、および、適切な場合には、インシュリン製剤の自己投与を伴う。治療計画が遵守されないことがしばしば問題となり、鬱病および摂食障害に遭遇することが多い。
【特許文献１】米国特許第5,352,442号明細書
【特許文献２】米国特許第5,462,946号明細書
【非特許文献１】Movassatら、Diabetologia 46:822-829 (2003)
【非特許文献２】Hugら、Current Opinion In Pharmacology 5 (2005) at 131-132
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、糖尿病は、重篤な潜在的な合併症がある非常に一般的な疾患であり、管理が困難である。これらの課題を、課題を生じさせるインシュリンに関連した問題を直接取り除く方法を開発することによって回避することが望ましい。１つの可能性のある方法は、糖尿病の原因となる細胞機能障害を標的とする遺伝療法である。この目的のために、糖尿病に関連する遺伝子を同定し、これらの遺伝子の発現パターンを変更する方法を開発して、疾患の発症を予防しあるいは一旦この疾患が発症した場合にはその影響を軽減することが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
糖尿病を予防および治療するために有用な医薬組成物を提供する。本組成物は、医薬品として許容できる担体と、糖尿病に関連する遺伝子の発現パターンを変更する、治療または予防に有効な量の薬剤とを含む。糖尿病関連タンパク質の細胞内レベルを変えるための、この医薬組成物の使用方法も提供する。好ましい態様では、前記薬剤はニトロキシド抗酸化剤、例えば、Ｔｅｍｐｏｌ（4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル）等である。
【０００８】
［発明の詳細な説明］
上述したように、糖尿病を治療および予防するために有用な組成物および方法を開示する。好ましい態様では、糖尿病に関連する遺伝子を変更するために用いる薬剤は、ニトロキシド抗酸化剤である。Ｔｅｍｐｏｌは、化学式4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルによって特徴づけられる、抗酸化特性を有する安定なニトロキシドラジカルである。本出願人は、Ｔｅｍｐｏｌが、糖尿病の改善に関連するタンパク質をコードする遺伝子の発現を変える新規な特性を有することも見出した（以下の表１および２を参照されたい）。従来の治療法は、一般に、このような糖尿病関連遺伝子の発現パターンを変えることに焦点を当てていない。  
【０００９】
その他のニトロキシド化合物の使用も企図する。特定の態様によれば、本ニトロキシド化合物は下記式から選択することができる。  
【００１０】
【化１】
2008528694.tif 000002
（式中、Ｘは、Ｏ・及びＯＨから選択され、Ｒは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ、ＣＮ、およびＣＨ２ＮＨ２から選択される。）  
【００１１】
【化２】
2008528694.tif 000003
（式中、Ｘは、Ｏ・及びＯＨから選択され、Ｒ１は、ＣＨ３およびスピロシクロヘキシルから選択され、Ｒ２はＣ２Ｈ５およびスピロシクロヘキシルから選択される。）  
【００１２】
【化３】
2008528694.tif 000004
（式中、ＸはＯ・及びＯＨから選択され、ＲはＣＯＮＨから選択される。）  
【００１３】
【化４】
2008528694.tif 000005
（式中、ＸはＯ・及びＯＨから選択され、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、およびＮＨ２から選択される。）  
【００１４】
適切なニトロキシド化合物はまた、Proctorの米国特許第5,352,442号明細書、およびMitchellらの米国特許第5,462,946号明細書にあり、これら両者は、参照によりその全体が本願に援用される。  
【００１５】
ニトロキシド化合物の限定されないリストには以下が含まれる：
2-エチル-2,5,5-トリメチル-3-オキサゾリジン-1-オキシル（ＯＸＡＮＯ）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル（ＴＥＭＰＯ）、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル（ＴＥＭＰＯＬ）、4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ（Ｔｅｍｐａｍｉｎｅ）、3-アミノメチル-ＰＲＯＸＹＬ、3-シアノ-ＰＲＯＸＹＬ、3-カルバモイル-ＰＲＯＸＹＬ、3-カルボキシ-ＰＲＯＸＹＬ、および4-オキソ-ＴＥＭＰＯ。ＴＥＭＰＯはまた、典型的には４位で置換されていてもよく、例えば、4-アミノ、4-(2-ブロモアセトアミド)、4-(エトキシフルオロホスホニルオキシ)、4-ヒドロキシ、4-(2-ヨードアセトアミド)、4-イソチオシアネート、4-マレイミド、4-(4-ニトロベンゾイルオキシル)、4-ホスホノオキシなどで置換されていてもよい。  
【００１６】
［試験プロトコル］
遺伝子発現に対するＴｅｍｐｏｌの作用を評価するために、Ｔｅｍｐｏｌを生後１４ヶ月〜３１ヶ月まで食餌１ｇ当たり５ｍｇの用量で実験用マウスに投与した。Ｔｅｍｐｏｌを添加せずに同じ食餌を与えたマウスをネガティブコントロールとして用いた。３１ヶ月の年齢のとき、実験用マウスを犠牲にし、その心臓を手術で取り出した。心臓組織中の遺伝子の幅広いスペクトルの発現を、チップベースのマイクロアレイ技術を用いて評価した。このようなチップは当技術分野では周知であり、遺伝子発現を評価するために広く用いられている。試験結果は、糖尿病に関連する遺伝子であるケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ；線維芽細胞増殖因子-７としても知られている）が、２倍より多い発現増加を示した。この遺伝子を表１に示す。    
【表１】
2008528694.tif 000006
【００１７】
さらなる遺伝子発現研究において、Ｔｅｍｐｏｌを、食餌１ｋｇ当たり５ｇの用量で、実験用マウスに１２ヶ月〜１５ヶ月まで投与した。Ｔｅｍｐｏｌを添加せずに同じ食餌を与えたマウスをネガティブコントロールとして用いた。１５ヶ月の年齢で、実験用マウスの脂肪組織をとった。脂肪組織中の広範囲のスペクトルの遺伝子の発現を、チップベースのマイクロアレイ技術を用いて評価した。特にこの場合、１２９６０遺伝子を含むＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＭＯＥ４３０Ａ２．０アレイを用いた。このようなチップは当技術分野で周知であり、遺伝子発現を評価するために広く用いられている。脂肪組織についての試験結果は、糖尿病に関連する遺伝子であるアディポネクチン（Ｃ１Ｑおよびコラーゲンドメインを含む）（ＡＤＩＰＯＱ）が、発現の増加を示したことを示している。これらの遺伝子を表２に示す。
【表２】
2008528694.tif 000007
【００１８】
表１及び２に記載した遺伝子についての短い概要を以下に提示する。
【００１９】
［ケラチノサイト増殖因子（線維芽細胞増殖因子-７）］
ＫＧＦは、ヘパリン結合性線維芽細胞成長因子のメンバーであり、最初はヒト肺線維芽細胞株から単離された。ＫＧＦは、in vitroおよびin vivoの両方で、上皮細胞に対して高度の特異性を示す。最近の研究は、ヒト胎児の膵臓に由来する膵島様細胞集団における成長および分化に対するＫＧＦの作用を詳細に調べている（Movassatら、Diabetologia 46:822-829 (2003)）。培養条件下でヒト胎児のβ-島細胞をＫＧＦに曝しても、インシュリン含量またはＤＮＡ含量で測定したインシュリン産生細胞の数に全く影響を与えないにもかかわらず、ヒト胎児島細胞移植後48時間に開始して10日間連続してＫＧＦを与えられたRowlett無胸腺ヌードマウスからの8週齢の異種移植片において、β細胞数の増加が認められた。このことは、ＫＧＦによって誘発された膵管細胞の増殖、および膵管細胞の機能性β細胞への分化の結果として認められている。さらに、ＫＧＦで処置した動物にグルコースを投与すると、移植が機能を果たさなかった対照群とは異なって、移植された細胞にインシュリンを産生する能力が十分にあることが示された。例えばＴＥＭＰＯＬを投与することによってＫＧＦの濃度が上昇すると、このように、糖尿病を引き起こす病変の影響を弱める可能性が与えられる。
【００２０】
表１に示したように、実験用マウスの心臓組織中のＫＧＦの発現は、Ｔｅｍｐｏｌで処置した動物で２．１倍増大した。  
【００２１】
［アディポネクチン（Ｃ１Ｑおよびコラーゲンドメインを含む）］
アディポネクチンは、分化脂肪細胞から特異的に分泌されるアディポカインである。アディポネクチンは、血漿中に最高で10μｇ／ｍｌまでの濃度で存在する。アディポネクチンは、糖尿病患者の血漿中では低いレベルで存在する。さらに、外因性のアディポネクチンを投与すると、インシュリン抵抗性に関連する代謝障害が修正されることがわかった（Hugら、Current Opinion in Pharmacology 5 (2005) 129-134）。アディポネクチンレベルの低下は、インシュリン抵抗性の進展を示唆する（Hottaら、Diabetes 50 (2001) 1126-1133）。アディポネクチンおよびＴＮＦ-αが、対抗する制御経路において作動し、これらの作用の最終的な均衡の結果としてグルコースおよび脂肪酸代謝の適切な恒常性がもたらされることが示唆された。アディポネクチンレベルが血漿中で低下すると、例えば肥満のように、脂肪のＴＮＦ-α活性がシフトしてインシュリン抵抗性につながりうる（Hugら、Current Opinion In Pharmacology 5 (2005) at 131-132）。例えばＴＥＭＰＯＬを投与することによってアディポネクチンの血漿濃度が上昇すると、このように、制御経路における均衡が再構築され、インシュリン抵抗性へのシフトを食い止める可能性が与えられる。
【００２２】
表２に示したように、実験用マウスの脂肪細胞中のアディポネクチンの発現は、Ｔｅｍｐｏｌで処置した動物で１．２２倍増大した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
［好ましい実施形態：糖尿病の予防および治療プロトコル］
上述したように、Ｔｅｍｐｏｌは糖尿病に関連する遺伝子であるＫＧＦおよびアディポネクチンの発現レベルを上昇させる作用を有する。これらの遺伝子の発現が増大されるため、Ｔｅｍｐｏｌの投与は、この疾患への対抗に有利な遺伝子産物の濃度を上昇させることによる有利な作用を有するであろう。したがって、本発明の好ましい態様では、Ｔｅｍｐｏｌが、糖尿病の発症を予防するために、糖尿病の症状を全く示していない哺乳動物ホスト、例えばヒト、に投与される。特に好ましい患者は、糖尿病の素因があるかまたはリスクがある患者であり、例えば、糖尿病の家族歴がある患者、または糖尿病に関連する遺伝子マーカーもしくは血清マーカーを有する患者である。あるいは、Ｔｅｍｐｏｌは、この疾患が患者に与える影響を改善するために、糖尿病を示している患者に投与することができる。この目的のために、Ｔｅｍｐｏｌ、その非毒性塩、その酸付加塩、またはその水和物を、通常は経口または非経口の投与によって、全身的にまたは局所的に投与することができる。
【００２４】
投与すべき用量は、例えば、年齢、体重、症状、所望する治療効果、投与経路、および治療の期間に応じて決定される。ヒトの成人では、一回に一人当たりの用量は、一般に経口投与で約0.01〜約1000ｍｇであり、一日当たり最高で数回までである。経口投与で意図される特定量の具体例には、約0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.10, 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440
, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, 1000 またはそれより多いｍｇ量が含まれる。一回当たり一人当たりの用量は、一般に非経口投与（好ましくは静脈内投与）で約0.01〜約300ｍｇ／ｋｇであり、一日あたり１回〜４回あるいはそれ以上の回数である。意図される特定量の具体例には、約0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.10, 0.15,0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195,
200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300またはそれより多いｍｇ／ｋｇが含まれる。連続的静脈内投与も、約0.01ｍｇ／Ｌ〜約100ｍｇ／Ｌの標的濃度を達成するために、一日当たり１〜２４時間で意図される。この経路を介して意図される特定量の具体例には、約0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.10, 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13.5, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 またはそれより多いｍｇ／Ｌ量が含まれる。しかし、用いるべき用量は、様々な条件に左右され、上で特定した範囲よりも少ないかまたは多い用量が使用される場合があり得る。
【００２５】
Ｔｅｍｐｏｌは、例えば、経口投与のための固形組成物、液体組成物、またはその他の組成物、非経口投与のための注入剤、塗布薬、または座剤などの形態で投与されうる。  
【００２６】
経口投与のための固体組成物には、圧縮錠、丸薬、カプセル、散剤、および顆粒が含まれる。カプセルには、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。そのような固体組成物において、Ｔｅｍｐｅｌを、賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶性セルロース、澱粉）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはマグネシウムメタシリケートアルミネート）、崩壊剤（例えば、セルロースカルシウムグリコレート）、潤滑剤（例えば、マグネシウムステアレート）、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸）、またはその他のものと混合することができる。所望する場合は、本薬剤は、コーティング剤（例えば、糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）で被覆されているか、あるいは２種以上のフィルムで被覆されていてもよい。さらに、被覆には、ゼラチンなどの吸収性物質のカプセル内へ閉じ込めることも含まれる。  
【００２７】
経口投与のための液体組成物には、医薬品として許容できる溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。このような組成物において、Ｔｅｍｐｏｌを、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノール、またはこれらの混合物）中に溶解し、懸濁し、または乳化することができる。さらに、このような液体組成物は、湿潤剤もしくは懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、着香料、保存料、緩衝剤などを含んでもよい。  
【００２８】
非経口投与のための注入剤には、溶液、懸濁液、エマルション、および溶解もしくは懸濁される固体、が含まれる。注入剤において、Ｔｅｍｐｏｌを、溶媒中に溶解し、懸濁し、および乳化することができる。溶媒は、例えば、注入のための蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールなどのアルコール、またはこれらの混合物である。さらに、注入剤は、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはPOLYSORBATE 80（登録商標））、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存料なども含むことができる。これらは最終工程で滅菌され、あるいは無菌法によって製造および調製される。これらは、滅菌固体組成物の形態（例えば、凍結乾燥組成物）で製造されてもよく、これらは、滅菌されるかあるいは使用直前に注入のための滅菌蒸溜水またはいくつかの他の溶媒中に溶解されてもよい。  
【００２９】
非経口投与のための他の組成物には、Ｔｅｍｐｏｌを含有し、当分野で公知の方法で投与される、外用液体、軟膏、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、直腸投与用座剤、および膣投与用ペッサリーが含まれる。  
【００３０】
スプレー組成物は、希釈剤以外の追加の物質を含むことができる。例えば、安定化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム）、等張緩衝液（例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、またはクエン酸）である。このようなスプレー組成物の調製については、例えば、米国特許第2,868,691号明細書または同3,095,355号明細書に記載された方法を用いることができる。手短に言えば、本医薬の有効な分配のために有用な小さなエアロゾル粒子径は、噴射剤組成物中に分散された微粒子形態の薬剤を含む自己噴射性組成物を用いることによって得られる。微細に分割された薬物粒子の有効な分散液は、微細化された薬物粒子上にコーティングとして存在する、ごく少量の懸濁化剤の使用で達成されうる。エアロゾル容器からスプレーされた後、エアロゾル粒子から噴射剤が蒸発して、懸濁化剤の薄い膜でコーティングされた微細に分割された薬物粒子が残る。微細化された形態では、平均粒径は約5ミクロン未満である。この噴射剤組成物は、懸濁化剤として、オレイルアルコールなどの脂肪アルコールを用いることができる。懸濁化剤の最小量は、全組成物の約0.1〜0.2重量％である。懸濁化剤の量は、10ミクロン未満、好ましくは5ミクロン未満の上限の粒子径限度を維持するために、全組成物の約4重量％未満であることが好ましい。用いることができる噴射剤には、ハイドロフルオロアルカン噴射剤およびクロルフルオロカーボン噴射剤が含まれる。乾燥粉末吸入剤も用いることができる。  
【実施例】
【００３１】
［実施例１］
７０ｋｇの糖尿病患者に、一日当たり１５００ｍｇ用量のＴｅｍｐｏｌを１８０日間投与する。これは単一用量で投与してもよく、あるいは２４時間にわたっていくつかのより少ない用量で投与してもよい。例えば、８時間間隔で３回の５００ｍｇ用量である。処置の後、膵管細胞中のケラチノサイト増殖因子のタンパク質レベル、および血漿中のアディポネクチンレベルが上昇する。
【００３２】
［実施例２］  
糖尿病のリスクがあるがまだ糖尿病であると診断されていない７０ｋｇの患者に、一日当たり１５００ｍｇ用量のＴｅｍｐｏｌを１８０日間投与する。これは単一用量で投与してもよく、あるいは２４時間にわたっていくつかのより少ない用量で投与してもよい。例えば、８時間間隔で３回の５００ｍｇ用量である。処置の後、膵管細胞中のケラチノサイト増殖因子のタンパク質レベルおよび血漿中のアディポネクチンレベルが上昇する。  
【国際調査報告】
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