(57)【要約】式(I)：2008530045.tif 000147［式中、R1、R2、XおよびNは、明細書の定義と同意義である；EはN、CHである；A'およびA”は、明細書の定義と同意義の末端基である］で示される化合物。該化合物は、HIV−1プロテアーゼインヒビターとしても有用である。
2008530045.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
2008530045.tif 000137
［式中、R1は、−R1'、−OR1'、−SR1'である；
R1'は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R2は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Xは、H、F、OH、C1−C3AlkまたはC0−C3アルカンジイル−O−C1−C3アルキルである；
Lは、OH、F、NH2、−NHC1−C3Alk；−N(C1−C3Alk)2である；
nは、0、1または2である；
Eは、NまたはCHである；
A'は、酸素ヘテロ原子を必要に応じて含み、ヒドロキシおよび／またはメチルで必要に応じて置換された第1の5または6員飽和環、それに縮合した、S、OおよびNから選ばれる1個または2個のヘテロ原子を必要に応じて含み、モノまたはジフルオロで必要に応じて置換された第2の5または6員不飽和環を含む二環式環系である；または
A'は、式(II)、(II')、(III)または(IV)：
2008530045.tif 000138
［式中、R3は、H；またはR3は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R11から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R4は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R5は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Zは、結合、−NH−または−O−である；
Rxは、H、C1−C3アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、C1−C3アルキルオキシで必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分枝鎖アルキル；またはRxは、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロまたはC1−C3Alkで必要に応じて置換された縮合フラニルまたはピラニル環を形成する；
tは、0または1である］
で示される化合物；
A''は、式(V)、(VI)(VII)または(VIII)；
2008530045.tif 000139
［式中、R8は、H；またはR8は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R11から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R9は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Wは、結合、−NR13−または−O−である；
R13は、H、C1−C6Alk、またはR13とR9は、それらが結合するN原子と一緒になって、5または6個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族N含有環を形成し、R10から選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Dは、OまたはNHである；
RyはH、またはRyは、隣接するC原子と一緒になって、縮合フランまたはピラン環を形成する；
Qは、O、CHR8または結合である；
R15は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれかは、C1−C3Alk、ヒドロキシ、オキソ、ハロから独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
qおよびrは、独立して、0または1である］
で示される化合物；
R10は、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORbまたはY−NRaC(＝O)ORbである；ここで、Yは、結合またはC1−C3アルカンジイルである；Raは、HまたはC1−C3Alkである；Rbは、HまたはC1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−C3アルカンジイルヘテロシクリルである；pは、1または2である；
R11は、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C1−C3Alk、Y−NRaRa'、Y−O−Raである；ここで、Ra'は、HまたはC1−C3Alk；またはRaとRa'とそれらが結合する窒素原子は、メチルまたはアセチルで必要に応じて4−置換されたピロリジン、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジンを形成する］
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
R1'が、必要に応じて置換されたC0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−C3アルカンジイルヘテロシクリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1'が、必要に応じて置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1'カルボシクリル部分が、必要に応じて置換されたフェニルまたはR1'ヘテロシクリル部分が、必要に応じて置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
R1'に対する少なくとも１つの任意の置換基が、ハロ、オキソ、シアノ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRb、Y−O−Rbから選ばれ；ここで、Yが、結合またはC1−C3Alkであり、Raが、HまたはC1−C3Alkであり、Rbが、HまたはC1−C3Alkである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R1'に対する任意の置換基が、フルオロ、C1−C3Alk、C0−C1アルカンジイルカルボシクリル、C0−C1アルカンジイルヘテロシクリルから選ばれる請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R1'が、モノまたはジハロ置換フェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
R1'が、モノまたはジフルオロ置換フェニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R1'が、フェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
部分構造式：
2008530045.tif 000140
で示される立体化学を有する前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
R2が、必要に応じて置換されたC0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−C3アルカンジイルヘテロシクリルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R2が、必要に応じて置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
R2カルボシクリル部分が、必要に応じて置換されたフェニルであるか、またはR2ヘテロシクリル部分が、必要に応じて置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R2に対する少なくとも１つの任意の置換基が、ハロ、オキソ、シアノ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRb、Y−O−Rbから選ばれ；ここで、Yが、結合またはC1−C3Alkであり、Raが、HまたはC1−C3Alkであり、Rbが、HまたはC1−C3Alkである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
R2に対する任意の置換基が、フルオロ、C1−C3Alk、C0−C1アルカンジイルカルボシクリル、C0−C1アルカンジイルヘテロシクリルから選ばれる請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
R2が、カルボシクリルまたはヘテロシクリル置換フェニルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
R2が、アリールまたはヘテロアリール置換フェニルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
R2が、ピリジル置換フェニルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Xが、HまたはOHである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
nが、1である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Eが、Nである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
A'が、式II)または(IV)の基である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
R3が、H、必要に応じて置換されたC1−C6Alkまたは必要に応じて置換されたC0−C3アルカンジイルヘテロシクリルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
R3が、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C6Alkである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
R3が、ハロまたは特に、i−プロピルまたはt−ブチルで必要に応じて置換されたC1−C6Alkである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
R3に対する任意の置換基が、オキソ、シアノまたは特に、ハロまたはY−O−Raであり、ここでYが、結合またはC1−C3Alkであり、Raが、HまたはC1−C3Alkである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
R4が、必要に応じて置換されたC1−C6Alk、特に、メチルまたは必要に応じて置換されたメチルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
R4に対する任意の置換基が、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRbまたはY−O−Rbであり；ここで、
Yが、結合またはC1−C3Alkである；
Raが、HまたはC1−C3Alkである；
Rbが、HまたはC1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−C3アルカンジイルヘテロシクリルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
任意の置換基が、ハロ、オキソ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルまたはY−O−Rbである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
任意の置換基が、ハロまたはY−O−Rbである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
R4が、メチルである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
部分構造式：
2008530045.tif 000141
で示される立体化学を有する請求項２２−３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Rxが、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、フルオロメチル、1−フルオロエチルまたは1−フルオロプロピルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項３４】
Rxが、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、1−エトキシエチル、1−メトキシプロピルまたは1−エトキシプロピルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項３５】
A'が、
【化１】
2008530045.tif 000142
である請求項２２に記載の化合物。
【請求項３６】
A'が、酸素ヘテロ原子を必要に応じて含み、ヒドロキシまたはメチルで必要に応じて置換された第1の5または6員飽和環、それに縮合した、S、OおよびNから選ばれる1個または2個のヘテロ原子を必要に応じて含み、モノまたはジフルオロで必要に応じて置換された第2の5または6員不飽和環を含む二環式環系である請求項１−２１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３７】
分子の残りの部分への結合が、該飽和環の炭素1から伸びる請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
任意のヒドロキシ置換基が、該飽和環の炭素2にある請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
酸素ヘテロ原子が、5員飽和環の3位または6員飽和環の4位にある請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項４０】
該第2の環が5員であり、イオウヘテロ原子または酸素ヘテロ原子を含む請求項３６−３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
該第2の環が必要に応じて置換されたフェニルである請求項３６−３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
置換基が、モノまたはジフルオロである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
A'が：
2008530045.tif 000143
である請求項３６に記載の化合物。
【請求項４４】
A'が、
2008530045.tif 000144
または
2008530045.tif 000145
である請求項３６に記載の化合物。
【請求項４５】
A”が式(V)である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
R8が、H、必要に応じて置換されたC1−C6Alkまたは必要に応じて置換されたC0−C3アルカンジイルカルボシクリルである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
R8が、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C6Alk、特に、イソプロピルまたはt−ブチルである請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
R8に対する任意の置換基が、オキソ、シアノ、C1−C3Alkまたは特に、ハロまたはY−O−Raである；ここで、
Yが、結合またはC1−C3Alkである；
Raが、HまたはC1−C3Alkである請求項４５−４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
R9が、必要に応じて置換されたC1−C6AlkまたはC0−C3アルカンジイルカルボシクリルである請求項４５−４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
R9が、必要に応じて置換されたメチルである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
R9に対する任意の置換基が、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRbまたはY−O−Rbである；ここで、
Yが、結合またはC1−C3Alkである；
Raが、HまたはC1−C3Alkである；
Rbが、HまたはC1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−C3アルカンジイルヘテロシクリルである請求項４５−５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
任意の置換基が、ハロ、オキソ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルまたはY−O−Rbである請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
R9が、メチルである請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Wが、−O−である請求項４５−５３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
部分構造式：
2008530045.tif 000146
で示される立体化学を有する請求項４５−５４のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
前記請求項のいずれかに定義する化合物およびその医薬的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項５７】
さらに、１−３種のさらなるHIV抗ウイルス薬を含む請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
HIV感染症の予防または治療用の医薬の製造における請求項１−５５のいずれかに定義する化合物の使用。
【請求項５９】
HIV感染症に感染するか、または前兆がある患者に、有効量の請求項１−５５のいずれかに定義する化合物を投与することを含む、HIV感染症の医療的治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
２種の別個のレトロウイルスであるヒト免疫不全ウイルス(HIV)１型(HIV−1)または２型(HIV−2)は、免疫抑制疾患である後天性免疫不全症候群(AIDS)に病因学的に関連している。HIV血清陽性個体は、最初は無症候であるが、典型的には、エイズ関連症候群(ARC)に続いてエイズになる。患者は、彼らを衰弱させる重篤な免疫抑制を示し、最終的に致命的な日和見感染症になる。
【０００２】
エイズという疾患は、HIV−1またはHIV−2の複雑なライフサイクルに従うそれらの最終的結果である。ウイルス粒子のライフサイクルは、ウイルス粒子の保護被膜の表面上の糖タンパク質とリンパ球細胞上のCD4糖タンパク質との結合を介して、ウイルス粒子自体が宿主ヒトT4リンパ球免疫細胞に付着することから開始する。いったん付着すると、ウイルス粒子はその糖タンパク質被膜を脱ぎ捨て、宿主細胞の膜を貫通し、その脱殻してRNAを放出する。ビリオンの酵素である逆転写酵素は、単鎖DNAにRNAを転写する過程を指揮する。ウイルスRNAは、分解され、第2のDNA鎖が生成される。生成した二本鎖DNAがヒト細胞の遺伝子に組み込まれ、この遺伝子がウイルス複製のために用いられる。
【０００３】
この時点で、RNAポリメラーゼが、組み込まれたDNAをウイルスRNAに転写する。ウイルスRNAは、前駆体であるgag−pol融合ポリタンパク質に翻訳され、次いで、このポリタンパク質は、酵素HIVプロテアーゼによって切断され、成熟ウイルスタンパク質が得られる。したがって、HIVプロテアーゼは、完全な感染能力を有するウイルスへのウイルス粒子の成熟に至る切断イベントのカスケードの調節に関与する。
【０００４】
ウイルスが感染し、免疫系のT細胞を殺すので、侵入するビリオンを殺す典型的なヒト免疫系応答は、重い負担をかけられる。さらに、新しいビリオン粒子を作成する際に用いられる酵素であるウイルス逆転写酵素は、あまり特異的ではなく、ウイルス保護被膜の表面上の糖タンパク質の持続的変化をもたらす転写ミスを引き起こす。1つの糖タンパク質に対して特異的に産生された抗体が、もう1つの糖タンパク質に対して役に立たない可能性があり、したがってウイルスと戦うのに利用しうる抗体の数を減少させるので、この特異性の欠如が、免疫系の有効性を低下させる。ウイルスは、免疫系が弱り続ける間中、複製を継続する。最終的に、HIVは、身体の免疫系に対する自由な支配を大いに獲得し、日和見感染症が始まり、抗ウイルス薬、免疫調節薬またはその両方を投与しない場合、死が訪れる。
【０００５】
ウイルスのライフサイクルには、抗ウイルス薬の可能な標的として同定されている少なくとも3つの臨界点がある：(1)T4リンパ球またはマクロファージ部位へのビリオンの最初の付着、(2)ウイルスDNAへのウイルスRNAの転写(逆転写酵素、RT)、および(3)HIVプロテアーゼによるgag−polタンパク質のプロセシング。
【０００６】
レトロウイルスのゲノムは、1個以上のpolおよびgag遺伝子産物などのポリタンパク質前駆体のタンパク質プロセシングに関与するプロテアーゼをコード化する。最も一般的には、レトロウイルスプロテアーゼが、gag前駆体をプロセシングしてコアタンパク質にし、またpol前駆体をプロセシングして逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼにする。レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の正確なプロセシングが、感染性ビリオンの組み立てに必要である。プロテアーゼ欠損ウイルスを生み出すインビトロ突然変異誘発が、感染性を欠如した未成熟なコア体の産生をもたらすことが明らかにされている。したがって、レトロウイルスプロテアーゼの阻害が、抗ウイルス療法のための魅力的な目標を提供する。
【０００７】
現在市販されているプロテアーゼインヒビターおよび臨床試験中のプロテアーゼインヒビターからも明らかなように、多種多様の化合物が、可能性のあるHIVプロテアーゼインヒビターとして研究されている。感染症と闘うことが認可されたいわゆるレトロウイルスアスパラギン酸塩プロテアーゼの最初のインヒビターは、サキナビルであった。その後、インジナビル(Merck)、リトナビル(Abbott)、アンプレナビルおよびそのプロドラッグアンプレナビルリン酸塩(Vertex/GSK)、ロピナビル(Abbott)、ネルフィナビル(Aguoron/Pfizer)、チプラナビル(Pharmacia/Boehringer)およびアタザナビル(Novartis/BMS)などの他のインヒビターが続いている。
【０００８】
これらの従来化合物のそれぞれは、最適以下の治療計画、脂肪異栄養症などの副作用および患者のコンプライアンスの低下がもたらされる治療状況における不利点を有する。HIV遺伝子機構の複製的非忠実性およびウイルスのインビボ代謝回転が非常に高いことと併せて、従来のHIVプロテアーゼインヒビターの最適以下の遂行および薬物動態が、薬物回避突然変異体の急速な生成を可能にする。HIVが素早く耐性をもつようになり、および／または患者が薬物自体またはその副作用に身体的または精神的嫌悪を感じるようになるので、このことが、現在のHIV薬の効果的な治療期間を次々と劇的に制限している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、特に、細胞におけるウイルス複製に対する高度の阻害活性、サキナビル、リトナビルおよびインジナビルなどの既知化合物に耐性があるウイルスなどの数多くのウイルス株に対する高い抗ウイルス活性、およびたとえば、高バイオアベイラビリティおよび高血中レベルおよび／または高選択性などの良好な薬物動態などの特に有利な薬理学的特性を備えた新規なタイプの化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明にしたがって、式(I)：
2008530045.tif 000003
［式中、R1は、−R1'、−OR1'、−SR1'である；
R1'は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R2は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Xは、H、F、OH、C1−C3AlkまたはC0−C3アルカンジイル−O−C1−C3アルキルである；
Lは、OH、F、NH2、−NHC1−C3Alk；−N(C1−C3Alk)2である；
nは、0、1または2である；
Eは、NまたはCHである；
A'は、酸素ヘテロ原子を必要に応じて含み、ヒドロキシおよび／またはメチルで必要に応じて置換された第1の5または6員飽和環、それに縮合した、S、OおよびNから選ばれる1個または2個のヘテロ原子を必要に応じて含み、モノまたはジフルオロで必要に応じて置換された第2の5または6員不飽和環を含む二環式環系である；または
A'は、式(II)、(II')、(III)または(IV)：
2008530045.tif 000004
［式中、R3は、H；またはR3は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R11から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R4は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R5は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Zは、結合、−NH−または−O−である；
Rxは、H、C1−C3アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、C1−C3アルキルオキシで必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分枝鎖アルキル；またはRxは、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロまたはC1−C3Alkで必要に応じて置換された縮合フラニルまたはピラニル環を形成する；
tは、0または1である］
で示される化合物；
A''は、式(V)、(VI)(VII)または(VIII)；
2008530045.tif 000005
［式中、R8は、H；またはR8は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R11から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R9は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Wは、結合、−NR13−または−O−である；
R13は、H、C1−C6Alk、またはR13とR9は、それらが結合するN原子と一緒になって、5または6個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族N含有環を形成し、R10から選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Dは、OまたはNHである；
RyはH、またはRyは、隣接するC原子と一緒になって、縮合フランまたはピラン環を形成する；
Qは、O、CHR8または結合である；
R15は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれかは、C1−C3Alk、ヒドロキシ、オキソ、ハロから独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
rおよびqは、独立して、0または1である］
で示される化合物；
R10は、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORbまたはY−NRaC(＝O)ORbである；ここで、Yは、結合またはC1−C3アルカンジイルである；Raは、HまたはC1−C3Alkである；Rbは、HまたはC1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−C3アルカンジイルヘテロシクリルである；pは、1または2である；
R11は、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C1−C3Alk、Y−NRaRa'、Y−O−Raである；ここで、Ra'は、HまたはC1−C3Alk；またはRaとRa'とそれらが結合する窒素原子は、メチルまたはアセチルで必要に応じて4−置換されたピロリジン、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジンを形成する］
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、上記化合物およびその医薬的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物を包含する。本発明のさらなる態様は、HIV感染症の予防または治療用の医薬の製造における上記化合物の使用を想定する。本発明のさらなる態様は、HIV感染症に感染するか、または前兆がある患者に有効量の上記化合物を投与することを含む、HIV感染症の医療的治療または予防方法を提供する。
【００１２】
理論にしばられること、あるいは特定の変量に対する仮の結合様式に起因することを決して望むものではなく、本明細書で用いる抽象的概念P1、P1'、P2およびP2は、便宜上のみのために提供され、Schechter & Berger、(1976) Biochem Biophys Res Comm 27 157−162に説明されているように、実質的にそれらの慣習的意味を有し、酵素のS1,S1'、S2およびS2'サブサイトをそれぞれ満たすと考えられるインヒビターの部分を意味し、ここで、一方の側にある切断部位に、S1は隣接し、S2は遠位にあり、他方の側にある切断部位に、S1'は隣接し、S2'は遠位にある。
【００１３】
結合様式にかかわらず、式(I)で定義される化合物は、本発明の範囲に入ることが意図される。R1およびR2はそれぞれ、S1およびS1'サブサイトを満たし、一方、A'およびA”はS2およびS2'と相互作用することが考えられるが、逆の配置も考えられる。
【００１４】
本発明化合物が、式(I)に示されるヒドロキシル基およびR1メチレン官能基によって共有される炭素の周囲で、少なくとも75%、好ましくは95%以上といったような少なくとも90%のエナンチオマー純度を示すのが都合がよい。該化合物が、部分構造式：
2008530045.tif 000006
で示される立体異性体の高いエナンチオマー純度を示すのが一般に好ましい。X基は、RまたはS立体化学のいずれかでありうる。
【００１５】
前述のとおり、Xは、H、OH、C1−C3AlkまたはC0−C3アルカンジイル−O−C1−C3アルキルである。都合がよいXは、OHおよびC0−C3アルカンジイル−O−C1−C3アルキル、特に、メトキシ(すなわち、C0)およびヒドロキシメチルである。
【００１６】
前述のとおり、Lは、OH、F、NH2、NHC1−C3Alk、N(C1−C3Alk)2である（ここで、NHC1−C3AlkおよびN(C1−C3Alk)2が、それぞれNHMeおよびNHMe2であるのが好ましい）。一般に好ましいLは、フルオロであり、OHがより好ましい。
【００１７】
本発明化合物は、式(I)に示すカルボニルと官能基Eの間に2個の鎖原子を有することができる(すなわち、nは、0)。本発明の他の実施態様は、カルボニルと官能基Eの間に3または4個の鎖原子を含み、それぞれnは、1または2である。本発明の好ましい実施態様において、化合物は、カルボニルと官能基Eの間に3個の鎖原子を含み、すなわち、nは、1である。
【００１８】
たとえば、A”が式(V)である場合など、この立体配置が、HIVプロテアーゼのS1'(またはS1)ポケットに対する有利な角度でR2−メチレン側鎖を定めると考えられるので、本発明化合物がヒドラジン官能基を含む、すなわち、EがNであるのが都合がよい。しかし、最適角度は、もちろん化合物の骨格、側鎖および末端に沿って起こる他の相互作用によって変わり、したがって、本発明のさらなる実施態様は、官能基EとしてCHを含む。
【００１９】
前述のとおり、R1は、R1'、OR1'またはSR1'であり、ここで、R1'は、C1−C6アルキル、特に好ましくはC0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−3アルカンジイルヘテロシクリルである。このような化学種の典型例を以下に列挙する。これらの化学種のいずれかは、前述のR10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される。R1'への都合がよい任意の置換基として、ハロ、オキソ、シアノ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRb、Y−O−Rb（ここで、Yは、結合またはC1−C3Alk、Raは、HまたはC1−C3Alkであり、Rbは、HまたはC1−C3Alkである）から選ばれる1個または2個の置換基が挙げられる。特に好ましい置換基として、フルオロ、C1−C3Alk、C0−C1アルカンジイルカルボシクリル、C0−C1アルカンジイルヘテロシクリルが挙げられる。
【００２０】
R1'またはそれへの任意の置換基としてのこのようなC0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−3アルカンジイルヘテロシクリル化学種のC0−C3アルカンジイルリンカー部分は、メチレンまたはより好ましくは結合である、すなわち、R1'または置換基が、単に、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルなどの必要に応じて置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリルであるのが都合がよい。R1が、R1'またはOR1'であるのが好ましい。
【００２１】
本発明の1つの実施態様において、R1のR10置換基は、Y−O−Rb（ここで、Yは、結合であり、Rbは、必要に応じて置換されたC0−C3アルカンジイルアリールまたはC0−C3アルカンジイルヘテロアリールである）である。任意の置換基が、メチルなどのC1−C3Alkであるのが好ましい。
【００２２】
この実施態様のR1が、
2008530045.tif 000007
であるのが好ましい。
【００２３】
したがって、他の適当なR1として、フェニル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピラジン−3−イルまたはピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イルまたはトリアジニル；またはモノまたはジフルオロ置換フェニルなどのモノまたはジハロ置換フェニルが挙げられる。
【００２４】
前述のとおり、R2は、C1−C6Alk、特に、 C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−3アルカンジイルヘテロシクリルであり、その化学種のいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で置換されうる。任意の置換基が、ハロ、オキソ、シアノ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRb、Y−O−Rb（ここで、Yは、結合またはC1−C3Alk、Raは、HまたはC1−C3Alkであり、Rbは、HまたはC1−C3Alkである）から選ばれる1個または2個のメンバーであるのが好ましい。たとえば、R2環式基のパラ配位において、一般に好ましい置換基として、フルオロ、C1−C3Alk、メチレンカルボシクリルまたはメチレンヘテロシクリル、特に、必要に応じて置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリルなどの置換基が挙げられる。
【００２５】
R2またはそれへの任意の置換基としてのこのようなC0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−3アルカンジイルヘテロシクリル化学種のC0−C3アルカンジイルリンカー部分は、メチレンまたはより好ましくは結合である、すなわち、R2または置換基が、単に、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルなどの必要に応じて置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリルであるのが都合がよい。
【００２６】
したがって、適当なR2として、フェニル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピラジン−3−イルまたはピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イルまたはトリアジニル；またはで、特にパラ配位において置換されたフェニルなどのアリール炭素環式環またはたとえば、ピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イルなどの下記に定義するヘテロアリール基などの複素環式環が挙げられる。
【００２７】
末端アミドA'については、1つの都合がよい実施態様は、酸素ヘテロ原子を必要に応じて含み、ヒドロキシまたはメチルで必要に応じて置換された第1の5または6員飽和環、それに縮合した、S、OおよびNから選ばれる1個または2個のヘテロ原子を必要に応じて含み、モノまたはジフルオロで必要に応じて置換された第2の5または6員不飽和環を含む
【００２８】
この実施態様においては、アミドおよび分子の残りの部分への結合が、該飽和環の炭素1から伸びるのが都合がよい。この実施態様において、任意のヒドロキシ置換基が、該飽和環の炭素2にあるのが好適である。別の態様において、酸素ヘテロ原子は、5員飽和環の3位または6員飽和環の4位において提供されるのが典型的である。
【００２９】
A'のこの実施態様において、第2の環が5員であり、イオウヘテロ原子または酸素ヘテロ原子を含むのが都合がよい。別の態様において、WO9845330に記載されているように、該第2の環が縮合ピリジルであるか、またはたとえば、置換基がモノまたはジフルオロである縮合フェニルなどの必要に応じて置換されたフェニルであるのが典型的である。
【００３０】
本発明のこの実施態様における代表的なA'基として、
2008530045.tif 000008
、および特に、
2008530045.tif 000009
または
2008530045.tif 000010
が挙げられる。
【００３１】
本発明化合物の別の実施態様は、A'が式(II)で示される基である化合物を含み、それによって、式：
2008530045.tif 000011
で示される化合物が定義される。
【００３２】
本発明化合物の別の実施態様は、A'が式(II')で示される基である化合物を含み、それによって、式：
2008530045.tif 000012
で示される化合物が定義される。
【００３３】
前述のとおり、R3は、H；またはR3は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R11から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される。都合がよいR3として、必要に応じて置換されたC0−C3アルキルヘテロシクリル、特に、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C6Alkが挙げられる。好ましいR3として、ヒドロキシまたはメトキシまたはフルオロなどのハロで必要に応じて置換されたイソプロピルまたはt−ブチルなどのC1−C6Alkが挙げられる。
【００３４】
好ましいR3は、イソプロピル、t−ブチル、2−フルオロ−1−メチルエチル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2−メトキシ−1−メチルエチル、2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルおよび2−メトキシ−1,1−ジメチルエチルである。
R3に対する任意の置換基は、前述のとおりである。代表的な置換基として、オキソ、シアノまたは特に、ハロまたはY−O−Ra（ここで、Yは、結合またはC1−C3Alkであり、Raは、HまたはC1−C3Alkである）が挙げられる。
【００３５】
前述のとおり、式I、IIaおよびII'aにおけるR4は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−C3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される。好ましいR4として、必要に応じて置換されたC1−C6Alk、特に、メチルまたはエチルまたは必要に応じて置換されたメチルまたはエチルが挙げられる。
【００３６】
R4に対する都合がよい任意の置換基として、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRbまたはY−O−Rbが挙げられる；ここで、
Yは、結合またはC1−C3Alkである；
Raは、HまたはC1−C3Alkである；
Rbは、HまたはC1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−C3アルカンジイルヘテロシクリルである。
【００３７】
好ましいR4は、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルおよびメトキシエチルである。
R4に対する好ましい任意の置換基として、ハロ、オキソ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルまたはY−O−Rb、特に、ハロまたはY−O−Rbが挙げられる。
【００３８】
式IIは、R3が結合するキラル中心におけるSまたはR立体化学またはそのラセミ化合物を含むが、部分構造式：
2008530045.tif 000013
で示される立体化学を有するのが一般に好ましい。
【００３９】
別の態様において、A'は、下部構造式：
2008530045.tif 000014
［式中、R3は、H；またはR3は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R11から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；R5は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；およびZは、結合、−NH−、−O−である；好ましいR3は、式IIにおける前述のとおりである］
を含むことができる。
【００４０】
式IIIは、R3が結合するキラル中心におけるSまたはR立体化学またはそのラセミ化合物を含むが、部分構造式：
2008530045.tif 000015
で示される立体化学を有するのが一般に好ましい。
一般に好ましいZは、Oである。好ましいR5として、必要に応じて置換されたC1−C6Alk、特に、メチルまたは必要に応じて置換されたメチルが挙げられる。
【００４１】
好ましいA'は、式IVであり、したがって、式：
2008530045.tif 000016
で示される化合物が定義される。
【００４２】
代表的な式IVとして、Rxが、H、C1−C3アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、C1−C3アルキルオキシで必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分枝鎖アルキルである単環式フランが挙げられる。このシリーズに含まれる代表的な化合物として、RxがHである化合物、またはRxが、鎖炭素1においてハロ、ヒドロキシまたはC1−C2Alkで置換されたC1−C3Alkである化合物が挙げられる。好ましい化合物として、Rxが、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、フルオロメチル、1−フルオロエチルまたは1−フルオロプロピルである化合物、およびRxが、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、1−エトキシエチル、1−メトキシプロピルまたは1−エトキシプロピルである化合物が挙げられる。特に好ましい式IVaで示される化合物は、nが1および／またはLがOHである化合物である。
【００４３】
別の態様において、Rxは、描かれたフランに縮合し、ハロまたはC1−C3Alkで必要に応じて置換された、さらなるフラニルまたはピラニル環を定義する。代表的な例として、複素環式酸素が以下のように位置する化合物が挙げられる。
【化１】
2008530045.tif 000017
【００４４】
他の末端アミドA”に関しては、前述のとおり、これは、式V、VI、VIIまたはVIIIから選ばれる。
代表的な式VIの化合物として（特にA'が式II、IVまたは二環式環系である場合）、式：
2008530045.tif 000018
および
2008530045.tif 000019
で示される化合物が挙げられる。
【００４５】
この実施態様の好ましい化合物として、式VIaおよびVIb：
【化２】
2008530045.tif 000020
で示される化合物が挙げられる。
【００４６】
この実施態様のさらなる好ましい化合物として、式VIcおよびVId：
【化３】
2008530045.tif 000021
で示される化合物が挙げられる。
【００４７】
特に好ましい式VIa、VIb、VIcおよびVIdで示される化合物は、nが1、R1がフェニルおよび／またはLがOHである化合物である。
本発明のこの実施態様の化合物の製造のための適当な結合ブロックは、本明細書ならびにWO99/48885およびWO94/05639に記載される。
【００４８】
A”が、式Vであり、したがって、式：
2008530045.tif 000022
で示される化合物が定義されるのが都合がよい。
【００４９】
前述のとおり、R8は、H；またはR8は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R11から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される。R8が、H、必要に応じて置換されたC1−C6Alkまたは必要に応じて置換されたC0−C3アルカンジイルカルボシクリルであるのが都合がよい一般に好ましいR8として、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C6Alk、特に、i−プロピルまたはt−ブチルが挙げられる。
【００５０】
R8は、R11から独立して選ばれる1−3個の置換基で必要に応じて置換される。代表的な任意の置換基として、オキソ、シアノ、C1−C3Alkまたは特に、ハロまたはY−O−Ra（ここで、Yは、結合またはC1−C3Alkであり、Raは、HまたはC1−C3Alkである）が挙げられる。
【００５１】
前述のとおり、R9は、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−3アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R10から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；Wは、結合、−NR13−または−O−である。R9が、必要に応じて置換されたC1−C6AlkまたはC0−C3アルカンジイルカルボシクリル、特に、必要に応じて置換されたメチルまたは非置換メチルであるのが都合がよい。
【００５２】
R9に対する代表的な任意の置換基として、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRbまたはY−O−Rb（ここで、Yは、結合またはC1−C3Alkであり、Raは、HまたはC1−C3Alkであり、Rbは、HまたはC1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−C3アルカンジイルヘテロシクリルである）が挙げられる。特に好ましい任意の置換基として（たとえば、R9が、メチルである場合）、ハロ、オキソ、C1−C6Alk、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルまたはY−O−Rbが挙げられる。
A”が式Vである場合、Wが−O−であるのが一般に好ましい。
【００５３】
式Vは、R8が結合するキラル中心におけるSまたはR立体化学またはそのラセミ化合物を含むが、部分構造式：
2008530045.tif 000023
で示される立体化学を有するのが一般に好ましい。
【００５４】
A”がVである場合の1つの実施態様として、R9が、Wに直接結合する(すなわち、C0)か、またはたとえば、メチレン鎖(すなわち、C1)などのC1−C3アルカンジイル鎖を介するかのいずれかである必要に応じて置換されたヘテロシクリルである化合物が挙げられる。
【００５５】
この実施態様の好ましい化合物として、式VaおよびVb：
2008530045.tif 000024
および
2008530045.tif 000025
で示される構造式を有する化合物が挙げられる。
特に好ましい式VaおよびVbで示される化合物は、nが1、R1がフェニルおよび／またはLがOHである化合物である。
本発明のこの実施態様の化合物の製造のための適当な結合ブロックは、本明細書ならびにWO98/00410およびWO96/039398に記載される。
【００５６】
A”が式Vであるもう1つの実施態様として、Wが結合であり、R9がC0−C3アルカンジイルカルボシクリルまたはC0−C3アルカンジイルヘテロシクリルであり、該カルボシクリルおよびヘテロシクリルが必要に応じて置換される化合物が挙げられる。
【００５７】
この実施態様の好ましい化合物として、式VcおよびVd：
2008530045.tif 000026
および
2008530045.tif 000027
で示される構造式を有する化合物が挙げられる。
特に好ましい式VcおよびVdで示される化合物は、nが1、R1がフェニルおよび／またはLがOHである化合物である。
本発明のこの実施態様の化合物の製造のための適当な結合ブロックは、本明細書ならびにUS5196438に記載される。
【００５８】
A”が式VIIである場合、R8が前述のとおりであり、R9が、メチルなどのC1−C6Alkであるのが一般に好ましい。
A”が式VIIIであり、したがって、式VIIIa：
2008530045.tif 000028
で示される化合物が定義されるのが都合がよい。
【００５９】
前述のとおり、R15は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれかは、C1−C3Alk、ヒドロキシ、オキソ、ハロから独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換され、Qは、O、NR8または結合であり、rおよびqは独立して0または1である。
【００６０】
代表的なR15は、5−6員の、必要に応じて置換された、N、OおよびSから独立して選ばれる0−2個のヘテロ原子を含む芳香族環である。
R15に対する都合がよい任意の置換基として、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルなどのC1−C3Alkが挙げられる。
【００６１】
本発明のこの実施態様の代表的な化合物は、Qが結合であり、rおよびqの両方が0である化合物である。
この実施態様における好ましい化合物は、構造式VIIIbおよびVIIIc：
で示される化合物である。
【化４】
2008530045.tif 000029
特に好ましい式VIIIbおよびVIIIcで示される化合物は、nが1、R1がフェニルおよび／またはLがOHである化合物である。
本発明のこの実施態様の化合物の製造のための適当な結合ブロックは、本明細書ならびにUS 5484926およびUS 5952343に記載される。
【００６２】
さらに好ましいA”が式VIIIである化合物は、QがOである化合物である。
この実施態様における好ましい化合物として、式VIIId、VIIIe、VIIIfおよびVIIIg：
2008530045.tif 000030
【化５】
2008530045.tif 000031
で示される構造式を有する化合物が挙げられる。
特に好ましい式VIIId、VIIIe、VIIIfおよびVIIIgで示される化合物は、nが1、R1がフェニルおよび／またはLがOHである化合物である。
本発明のこの実施態様の化合物の製造のための適当な結合ブロックは、本明細書ならびにWO98/00410およびWO96/39398に記載される。
【００６３】
さらに好ましいA”が式VIIIである化合物は、QがCR8である化合物である。
この実施態様における好ましい化合物として、式VIIIhおよびVIIIi：
【化６】
2008530045.tif 000032
で示される構造式を有する化合物が挙げられる。
特に好ましい式VIIIhおよびVIIIiで示される化合物は、nが1、R1がフェニルおよび／またはLがOHである化合物である。
本発明のこの実施態様の化合物の製造のための適当な結合ブロックは、本明細書ならびにUS6372905およびWO97/21685に記載される。
【００６４】
nが0である式(I)で示される化合物の合成に特に有用な都合がよい中間体として、下記一般構造式：
2008530045.tif 000033
［式中、A'およびR1は、前記と同意義である］
を有するエポキシドが挙げられる。
【００６５】
nが1である式(I)で示される化合物の合成に特に有用なさらなる中間体として、下記構造式：
2008530045.tif 000034
［式中、R1は、前記と同意義である］
を有するエポキシドおよびアルコールが挙げられる。
【００６６】
本明細書で用いる「C0−C3アルカンジイル−O−C1−C3アルキル」は、直接結合する(すなわち、C0)か、または中間のメチレン、エタンジイル、1,2−プロパンジイルまたは1,3−プロパンジイル鎖を介するメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシなどのC1−C3アルコキシ基を含むことを意図する。
【００６７】
本明細書で用いる「C1−C6Alk」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルおよびその単純な異性体などの1−6個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖脂肪族炭素鎖置換基を含むことを意図する。Alk基は不飽和結合を含んでもよい。さらに、C1−C6Alk中のいずれかのC原子は必要に応じて、1、2または結合価が許す場合、3個のハロゲンおよび／またはヘテロ原子S、O、NHで置換される。もし、ヘテロ原子が鎖末端に位置するならば、OHまたはNH2などの1または2個の水素原子で適当に置換される。C1−C6Alkが、小さく、飽和および非置換またはフルオロなどのハロで置換されるのが好ましい。C1−C4AlkおよびC1−C5Alkは、炭素数のために必要なように調節されたC1−C6Alkに対応する意味をもつ。Meは、メチル基を意味する。
【００６８】
本明細書で用いる「C1−C3Alk」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルを含むことを意図し、そのいずれかは、上述のように必要に応じて置換されるか、またはC2またはC3の場合、CH＝CH2などの不飽和結合を有する。
【００６９】
本明細書で用いる「C0−C3アルカンジイル」は、メチレン、エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,2−プロパンジイルなどの二価の直鎖および分枝鎖脂肪族炭素鎖を含むことを意図する。
【００７０】
「アミノ」として、NH2、NHC1−C3AlkまたはN(C1−C3−Alk)2が挙げられる。
本明細書で用いる「ハロ」またはハロゲンは、F、Cl、Br、I、特にクロロ、好ましくはフルオロを含むことを意図する。
【００７１】
本明細書で用いる「C0−C3アルカンジイルアリール」は、フェニル、ナフチルまたはインダニルなどのC3−C7シクロプロピルに縮合したフェニル（アリールは、上記C0−C3アルカンジイルについて定義したとおり、直接結合する(すなわち、C0)か、または中間のメチレン、エタンジイル、1,2−プロパンジイルまたは1,3−プロパンジイル基を介する）を含むことを意図する。他に特記しない限り、アリールおよび／またはその縮合シクロアルキル部分は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−C6Alk、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシ−C1−C6Alk、C1−C6アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、C0−C3アルカンジイルカルボシクリル、C0−C3アルカンジイルヘテロシクリルから選ばれる1−3個の置換基で必要に応じて置換される。「アリール」は、対応する意味を有する。
【００７２】
本明細書で用いる「C0−C3アルカンジイルカルボシクリル」は、C0−C3アルカンジイルアリールおよびC0−C3アルカンジイルC3−C7シクロアルキルを含むことを意図する。他に特記しない限り、アリールまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−C6Alk、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6Alk、C1−C6アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、C0−C3アルカンジイルカルボシクリルおよび／またはC0−C3アルカンジイルヘテロシクリルから選ばれる1−3個の置換基で必要に応じて置換される。「カルボシクリル」は、対応する意味を有し、すなわち、C0−C3アルカンジイル結合がない。
【００７３】
本明細書で用いる「C0−C3アルカンジイルヘテロシクリル」は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル；またはキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアジノリル、ベンズイソチアジノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾ−1,2,3−トリアゾリル、ベンゾ−1,2,4−トリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピリジル、ベンゾピリミジニル、ベンゾピリダジニル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラゾリルなどのフェニル環に縮合したこのような基のいずれかなどの単環式、飽和または不飽和、ヘテロ原子含有環（環は、上記C0−C3アルカンジイルについて定義したとおり、直接結合する(すなわち、C0)か、または中間のメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を介する）を含むことを意図する。
【００７４】
芳香族特性を有するこのような不飽和環は、本明細書においてヘテロアリールとも称する。他に特記しない限り、ヘテロ環および／またはその縮合フェニル部分は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−C6Alk、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6Alk、C1−C6アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、C0−C3カルボシクリル、C0−C3ヘテロシクリルから選ばれる1−3個の置換基で必要に応じて置換される。「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」は、対応する意味を有し、すなわち、C0−C3アルカンジイル結合がない。
【００７５】
典型的には、用語「必要に応じて置換されたC0−C3アルカンジイルカルボシクリル」および「必要に応じて置換されたC0−C3アルカンジイルヘテロシクリル」は、炭素環式または複素環式環の置換を意味するのが好ましい。
したがって、典型的には、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、5もしくは特に6個の環原子を有する単環式環または4、5または6員環に縮合した6員環を含む二環式環構造である。
【００７６】
典型的なこのような基として、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニルおよびキノキサリニルなどのヘテロシクリルが挙げられ、そのいずれかが必要に応じて、本明細書に定義するように置換されてもよい。
【００７７】
したがって、飽和複素環部分として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニルアミン、ジヒドロ−オキサゾリル、1,2−チアジナニル−1,1−ジオキシド、1,2,6−チアジアジナニル−1,1−ジオキシド、イソチアゾリジニル−1,1−ジオキシドおよびイミダゾリジニル−2,4−ジオンなどの基が挙げられるが、不飽和複素環として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリルなどの芳香族的特徴をもつ基が挙げられる。各ケースにおいて、複素環はフェニル環と縮合して、二環式環系を形成することができる。
【００７８】
本発明化合物は、本発明のさらなる態様である塩を形成することができる。式Iの化合物の適当な医薬的に許容しうる塩として、有機酸の塩、特に、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、イセチオン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボレート（pivolate）、ショウノウ酸塩、ウンデカン酸塩およびコハク酸塩などのカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−クロロベンゼンスルスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；および塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩およびスルホン酸塩などの無機酸塩が挙げられる（これらに限定されるものではない）。式(I)で示される化合物は、いくつかの場合、水和物として単離することもできる。
【００７９】
当然のことながら、本発明は、インビボにおいて式(I)で示される化合物を放出するプロドラッグ、溶媒和物、錯体および他の形体にまで及ぶ。
【００８０】
有効成分を単独投与することが可能であるが、医薬製剤の一部として存在するのが好ましい。このような製剤は、上記定義した有効成分とともに1つ以上の許容しうる担体／賦形剤および必要に応じてその他の治療成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で許容可能でなければならず、レシピエントにとって有害であってはならない。
【００８１】
製剤として、直腸、経鼻、局所（バッカルおよび舌下など）、軽膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内など）投与に適する製剤が挙げられるが、経口投与製剤が好ましい。製剤は、たとえば、錠剤および徐放性カプセル剤などの単位投与剤形であるのが好都合であり、製薬業界の当業者に周知のいずれかの方法によって製造することができる。
【００８２】
このような方法として、上記定義した有効成分と担体を混合するステップが挙げられる。一般に、製剤は、有効成分と液体担体または微細に分割された固体担体もしくはその両方を均一および十分に混合することによって製造し、次いで、要すれば、製品を成形する。本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩と併せて医薬的に許容しうる担体またはビヒクルを含む医薬組成物の製造方法を提供する。もし医薬製剤の製造に医薬賦形剤と塩である活性成分の十分な混合が含まれるなら、自然界において非塩基性、すなわち、酸性もしくは中性である賦形剤を使用するのが好ましいことが多い。
【００８３】
本発明の経口投与用製剤は、それぞれが予め決められた量の有効成分を含む、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水液体中の有効成分の溶液剤または懸濁液剤として；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして；およびボーラス剤として製剤する。
【００８４】
経口投与用組成物（たとえば、錠剤およびカプセル剤）に関して、用語「適当な担体」として、たとえば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプンなどの結合剤；たとえば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸ジカルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸などの増量剤および担体；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびその他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、液体シリコン、タルク、ワックス、オイルおよびコロイダルシリカなどの滑沢剤といったような通例の賦形剤などのビヒクルが挙げられる。ペパーミント、冬緑油、チェリーフレーバーなどの風味剤もまた用いることができる。着色剤を加えて、投与剤形を容易に識別できるようにするのが望ましい。錠剤もまた当業界で公知の方法によってコーティングすることができる。
【００８５】
錠剤は、必要に応じて１種またはそれ以上の副成分とともに、圧縮または成型によって作成することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動体である有効成分を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面有効成分または分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することによって製造することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成型することによって作成することができる。錠剤は、必要に応じてコーティングするか、または刻み目を入れることができ、有効成分の遅延放出製剤または徐放性製剤に製剤することができる。
【００８６】
経口投与に適する他の製剤として、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントである香味基剤中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含むトローチ；および適当な液体担体中に有効成分を含む口腔洗浄剤が挙げられる。
【００８７】
適当な用量は、適応症および患者に応じて変わり、慣例の動物薬物代謝および薬物動態（DMPK）または臨床試験によって、およびシリコプレディクションソフトウェア（silico prediction software）において容易に決定される。
【００８８】
HIVの治療において、式(I)で示される化合物を、300〜2000 nMなどの約100〜5000 nMの血漿レベルを達成する量で典型的に投与する。これは、製剤のバイオアベイラビリティに応じて、0.01〜10 mg/kg/日、好ましくは0.1〜2 mg/kg/日の用量に対応する。正常成人に対する典型的な用量は、1〜4投与単位/日として、約0.05〜5 g/日、好ましくは500−750 mgなどの0.1〜2 g/日である。すべての医薬と同様に、用量は患者の体型および代謝状態ならびに感染の重篤度に応じて変化し、併用薬に対して調節することが必要である。
【００８９】
一般に、一人当たり約3 mg−約1.6 g／日、1−3単回投与に分けての用量が適当である。成人患者に対する典型的な用量は、1日当たり、50−800、より好ましくは400−600を2回、最も好ましくは1回である。以下に詳しく述べるように、HIVインヒビターは、典型的には、単位投与剤形で他のHIVインヒビターまたは代謝調節剤とともに併用投与され、このような併用投与薬物のための投与計画(QQ、1日2回  1日3回、空腹時/食物とともになど)は、もちろん式(I)で示される化合物のための投与計画との併用調節が必要である。
【００９０】
抗ウイルス療法における良好な処方実践により、薬物回避突然変異体の生成を避けるために、式(I)で示される化合物は、典型的に、他のHCV療法薬と併用投与される。しかし、ある種の抗感染薬は、相乗性応答を引き起こして、一方または両方の有効成分を対応する単剤療法よりも低い用量で投与されることを可能にする。たとえば、Cyp3A4により急速に代謝される傾向にある薬物において、HIVプロテアーゼインヒビターであるリトナビルとの併用投与は、投与される用量を低くすることができる。本発明化合物およびさらなる抗ウイルス薬は、典型的に、それら各自の活性およびバイオアベイラビリティを反映するモル比で併用投与される。一派に、このような比率は、式(I)で示される化合物に対して、およそ25:1〜1:25であるが、たとえば、リトナビルなどのチロクロームアンタゴニストの場合、より低くてもよい。
【００９１】
代表的なHIV抗ウイルス薬として、アロブジン(FLT)、ズドブジン(AZT、ZDV)、スタブジン(d4T、Zerit)、ザルシタビン(ddC)、ジダノシン(ddI、Videx)、アバカビル(ABC、Ziagen)、ラミブジン(3TC、Epivir)、エントリシタビン(FTC、Emトリva)、ラセビル(racemic FTC)、アデフォビル(ADV)、エンタカビル(BMS 200475)、アロブジン(FLT)、テノフォビルジソプロキシルフマレート(TNF、Viread)、アムドキサビル(DAPD)、D−d4FC(DPC−817)、−dOTC(Shire SPD754)、エルブシタビン(Achillion ACH−126443)、BCH 10681(Shire)SPD−756、ラシビル、D−FDOC、GS7340、INK−20(チオエーテルホスホリピドAZT、Kucera)、2'3'−ジデオキシ−3'−フルオログアノシン(FLG)およびMIV−210などのそのプロドラッグ、レバーセット(RVT、D−D4FC、Pharmasset DPC−817)などのNRTIが挙げられる。
【００９２】
代表的なNNRTIとして、デラビルジン(Rescriptor)、エファビレンツ(DMP−266、Sustiva)、ネビラピン(BIRG−587、Viramune)(+)カラノリドAおよびB(Advanced Life Sciences)、カプラビリン(AG1549f S−1153；Pfizer)、GW−695634(GW−8248；GSK)、MIV−150(Medivir)、MV026048(R−1495；Medivir AB/Roche)、NV−05 2 2(Idenix Pharm.)、R−278474(Johnson & Johnson)、RS−1588(Idenix Pharm.)、TMC−120/125(Johnson & Johnson)、TMC−125(R−165335；Johnson & Johnson)、UC−781(Biosyn Inc.)およびYM215389(Yamanoushi)が挙げられる。
【００９３】
代表的なHIVプロテアーゼインヒビターとして、PA−457(Panacos)、KPC−2(Kucera Pharm.)、5 HGTV−43(Enzo Biochem)、アムプレナビル(VX−478、Agenerase)、アタザナビル(Reyataz)、インジナビルスルフェート(MK−639、Crixivan)、レキシバ(fosamprenavir calcium、GW−433908または908、VX−175)、リトナビル(Norvir)、ロピナビル＋リトナビル(ABT−378、Kaletra)、チプラナビル、ネルフィナビルメシレート(Viracept)、サキナビル(Invirase、Fortovase)、AG1776(JE−2147、KNI−764；Nippon Mining Holdings)、AG−1859(Pfizer)、DPC−681/684(BMS)、GS224338(Gilead Sciences)、KNI−272(Nippon Mining Holdings)、Nar−DG−35(Narhex)、P(PL)−100(P−1946；Procyon Biopharma)、P−1946(Procyon Biopharma)、R−944(Hoffmann−LaRoche)、RO−0334649(Hoffmann−LaRoche)、TMC−114(Johnson & Johnson)、VX−385(GW640385；GSK/Vertex)、VX−478(Vertex/GSK)が挙げられる。
【００９４】
他のHIV抗ウイルス薬として、融合インヒビター、CD4受容体のインヒビター、CCR5共同受容体のインヒビターおよびCXCR4共同受容体のインヒビターまたはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグなどの侵入インヒビターが挙げられる。侵入インヒビターの例は、AMD−070(AMD11070；AnorMed)、BlockAide/CR(ADVENTRX Pharm.)、BMS 806(BMS−378806；BMS)、エンフルビチド(T−20、R698、Fuzeon)、KRH1636(Kureha Pharmaceuticals)、ONO−4128(GW−873140、AK−602、E−913；小野薬品工業)、Pro−140(Progenics Pharm)、PRO542(Progenics Pharm.)、SCH−D(SCH−417690；Schering−Plough)、T−1249(R724；Roche/Trimeris)、TAK−220(武田薬品工業)、TNX−355(Tanox)およびUK−427,857(Pfizer)である。インテグラーゼインヒビターの例は、L−870810(Merck & Co.)、c−2507(Merck & Co.)およびS(RSC)−1838(塩野義/GSK)である。
【００９５】
多くのHIV患者は、他の感染性疾患に同時感染しているか、または重複感染する傾向がある。したがって、したがって、本発明のさらなる態様は、同じ投与単位内に一緒に製剤されるか、または一緒にパッケージされた本発明化合物および少なくとも1つのさらなる抗感染症薬を含む併用療法を提供する。本発明化合物および少なくとも1つのさらなる抗感染症薬は、典型的には関与する作用薬にとっての単剤療法の用量に対応する用量で、同時または連続投与する。
【００９６】
典型的な同時感染または重複感染ウイルスとして、B型肝炎ウイルス(HBV)またはC型肝炎ウイルス(HCV)が挙げられる。したがって、本発明化合物は、少なくとも1つのHCV抗ウイルス薬および／または少なくとも1つのHBV抗ウイルス薬とともに有利に併用投与される（同じ投与単位、一緒にパッケージングまたは別々に処方された投与単位のいずれかにおいて）。
【００９７】
HBV抗ウイルス薬の例として、ラミブジンおよび2'3'−ジデオキシ−3'−フルオログアノシン(FLG)および5'−O−バリル−L−ラクチルプロドラッグMIV−210などのそのプロドラッグが挙げられる。これらのHBV抗ウイルス薬は、HBVとHIVの両方に対して同時に活性があるので特に好都合である。
式(I)で示される化合物との併用投与のためのHCV抗ウイルス薬の例として、リバビリンまたはインターフェロンなどの免疫調節薬、ヌクレオシドHCVポリメラーゼインヒビターまたはHCVプロテアーゼインヒビターが挙げられ、これらの多くは、現在、研究開発中である。
【００９８】
本発明化合物は、従来のHIVプロテアーゼインヒビターの副作用として現れるLDL−コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルの上昇を抑制すると考えられる。したがって、本発明化合物は、患者の現行の投与計画において、このような従来のインヒビターと置き換えるのに有用である。このような患者は、典型的に、一種以上のHIVプロテアーゼインヒビターを用いる抗レトロウイルス療法を受けたことがあるか、または現在受けており、上昇した血漿LDL−コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルを示す。このような他のHIVプロテアーゼインヒビターは、単剤療法として、または一種以上の逆転写酵素インヒビターまたは非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターなどの他の抗レトロウイルス療法薬も含む抗レトロウイルス療法の一部として与えることができる。このような候補は、それらが満足できるウイルス抑制を示すとはいえ、高脂血症および早発性心血管イベントの危険率を増加させる。
【００９９】
本明細書で用いる用語「上昇した血漿LDL−コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベル」は、成人の高コレステロールの予防および管理のための全米コレステロール教育プログラム(NCEP)臨床実践ガイドラインに基づいている。
2001年に発行された最新のガイドラインにおいては、LDL−コレステロール＞130 mg/dLおよびトリグリセリド＞150 mg/dLという血漿レベルが、上昇した、または「高い」とみなされる。本発明方法は、血漿トリグリセリドレベルが＞200 mg/dLである患者、およびLDL−コレステロールが＞160 mg/dLである、危険因子または既往心血管イベントがない患者に特に有用である。
【０１００】
NCEPが、心臓発作危険因子の評価を継続するので、「上昇した」LDL−コレステロールおよびトリグリセリドレベルの定義は、もちろん、将来的に変わる。したがって、使用した用語「上昇したLDL−コレステロールおよびトリグリセリドレベル」は、現在のNCEPガイドラインと一致することを意図するものである。
【０１０１】
その態様の１つにおいて、本発明は、上記投与計画から原因物質(上昇した血漿LDL−コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルの原因である薬物)HIVプロテアーゼインヒビターを中止すること、その結果として、HIVを阻害し、血漿LDL−コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルを低下させるのに有用な量の式(I)で示される化合物で代用することに関する。
使用される本発明化合物の用量は、処置される患者の体重、年齢および個々の身体状態および投与様式などの因子に応じて変わる。
【０１０２】
本発明のいくつかの実施態様の化合物は、ある種の製剤において、チトクロームP450モノオキシゲナーゼと有利に相互作用することができ、この酵素によって代謝される薬物（特に、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アラプレナビル、チプラナビルおよびロピナビルなどの他のHIVプロテアーゼインヒビターを含む）の薬物動態を改善することができると考えられる。したがって、それは、米国特許6,037,157に記載されたリトナビルと同様の方法で作用して、併用投与されたHIVプロテアーゼインヒビターの血中レベルを上昇させる。都合よく、そしてリトナビルと対照的に、本発明化合物は、他のHIVプロテアーゼインヒビターとの併用療法において、リトナビルとともに用いられる治療量以下の用量レベルではなく、その通常の治療用量レベルで使用されうると考えられる。チトクロームP450モノオキシゲナーゼによって代謝される他のHIVプロテアーゼインヒビターにおけるこのような増強効果のいずれかは、他のHIVプロテアーゼインヒビターと併用しての本発明化合物の使用を可能にし、それによって、ウイルス抑制を同程度に維持しながら、このような用いられる他のHIVプロテアーゼインヒビターの用量を減少させることができるようにする。考えられるところでは、本発明化合物は、プロテアーゼインヒビター療法を受けているエイズ患者において、他のHIVプロテアーゼインヒビターと併用して、所望のウイルス抑制レベルを維持しながら、LDL−コレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させることができる。
【０１０３】
本発明化合物と併用するHIVプロテアーゼインヒビターの適当な用量は、WO03020206に記載されたアタザナビル／サキナビル併用のために用いられた以下の方法によって決定することができる。アタザナビルは、ネルフィナビルおよびインジナビルに相当する酵素チトクロームP450 3Aの中程度のインヒビターであり、Ki＝2.4 μMである。後者の2つの化合物は、サキナビル（1200 mg、1日3回(TID)投与）の曝露を、定常状態にて、それぞれ392および364%増加させる。アタザナビルとサキナビルの併用について同様の増加が予測できるかどうかを評価するために複数回投与薬理学実験が行われた。1日1回1200 mgのサキナビル投与を持続しながら、アタザナビルとの併用により曝露において3倍以上の増加を示したこの実験は、1200 mg TIDという現在市販されているサキナビル投薬計画とに匹敵した。一定用量のアタザナビルを用いて、サキナビルの用量の範囲を実験して、文献と類似するサキナビル曝露(AUC(濃度曲線下面積)およびCMIN(最低濃度))を標的にした。同様に、本発明化合物と併用する他のHIVプロテアーゼインヒビターの適当な投与を計算することができる。
【０１０４】
本発明化合物は、典型的に、下記に概略を説明するとおり合成される。
EがNであり、nが0である本発明化合物を製造する方法は、反応工程式1に示すように、適当なエポキシドと所望のヒドラジド誘導体を反応させることによる。
【０１０５】
反応工程式1
2008530045.tif 000035
【０１０６】
マンニッヒ反応に続いてインシトゥ脱炭酸反応を行うことにより、適当なマロン酸誘導体(1a)（ここで、R1は前述のとおり）をアクリル酸誘導体(1b)に変換することができる。種々のマロン酸誘導体が市販のものを用いるか、あるいはそれらを文献に記載の手順にしたがって当業者が容易に製造することができる。次いで、たとえば、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)、N−メチルモルホリン(NMM)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を用いるなどの標準的ペプチドカップリング条件、または当業者に周知のいずれかの他の適当な条件を用いて、アクリル酸を所望のアミン A'−NH2（ここで、A'は、前記と同意義である）にカップリングして、アクリルアミド誘導体(1c)を得る。たとえば、3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)などの過酸化物を用いるようないずれかの適当な方法による二重結合のエポキシ化により、対応するエポキシド(1d)が提供される。JOC、50、1985 p1557に記載されているような、続いての、必要に応じてチタン(IV)イソプロポキシドの存在下での適当なヒドラジド(1e)による、形成したエポキシドの開環により、第三級アルコール(1f)を得る。次いで、下記反応工程式2に示すように、要すれば、得られたヒドロキシ基をフルオリドまたは第一級または第二級アミンに変換して、nが0、XがH、EがNであり、LがF、NHC1−C3アルキルまたはN(C1−C3アルキル)2である一般式(I)で示される化合物を得ることができる。
【０１０７】
反応工程式2
【化７】
2008530045.tif 000036
【０１０８】
たとえば、Singh、R．P．およびShreve、J．M．、Synthesis、17、1999、p．2561−2578などに記載されているように、ジクロロメタンなどの溶媒中でのDASTまたはDeoxofluorなどの適当なフッ化剤とアルコール(1f)との反応により、対応するフッ化化合物(2a)を得る。別法として、文献に記載の都合のよい方法のいずれかを用いて、アルコール(1f)のヒドロキシ基をアミンに変換することができる。たとえば、ミツノブ手順を用いて、すなわち、トリフェニルホスフィンの存在下で、アルコール(1f)とDIADなどのアゾジカルボキシレートとを反応させ、次いで、所望のアミンと置換して、対応するアミノ誘導体(2b)を得ることができる。アミン(2b)に至る別の経路は、必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下で、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することにより、メシレート、トリフレート、トシレートといったようなスルホン酸誘導体などの脱離基にヒドロキシ基を変換し、次いで、所望の第一級または第二級アミン NH2C1−C3アルキルまたはNH(C1−C3アルキル)2で脱離基を置換することによる。別法として、脱離基をアジドで置換するか、またはジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などのアジド転移剤を用いてヒドロキシ基をアジドに直接変換し、次いで、必要に応じてたとえば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、たとえば、トリフェニルホスフィンにより、導入されたアジドをアミンに還元して、LがNH2である化合物を得ることができるが、所望のアルデヒドまたはケトンによる得られたアミンの還元的アミノ化により、第二級または第三級アミンが提供される。
【０１０９】
上記の中間体、たとえば、エポキシド1d（A'およびR1前記と同意義である）は、新規化合物であり、本発明のさらなる態様を構成する。
【０１１０】
反応工程式1で用いた種々のアミン A'−NH2は、市販のものを用いるか、あるいは、文献に記載の手順にしたがって製造することができる。たとえば、A'が式(IV)であるアミンは、B．Samuelssonら、Bioorg．Med．Chem.、11、2003、p．1107−1115に記載のように製造することができる。別法として、ヒドロキシ基をアミノ基に変換することによって、対応するアルコール A'−OHから、それらを製造することができる。たとえば、臭化物、塩化物またはヨウ化物などのハロゲン化物などの脱離基、あるいはメシレート、トリフレートまたはトシレートなどのスルホン酸誘導体にヒドロキシ基を変換し、次いで、アジドで求核置換反応を行い、最後に触媒水素添加などの適当な還元方法を用いてアジドを還元してアミンを得るなどの当業者に公知の適当な方法によって、変換を成し遂げることができる。適当なアルコールは、たとえば、A．K．Goshら、J．Med．Chem.、1996、39、3278−3290なども記載されている。
【０１１１】
A'が、式(IV)であるアミン A'−NH2を製造するさらに別の方法を反応工程式3に示す。
反応工程式3
【化８】
2008530045.tif 000037
【０１１２】
たとえば、N−ブロモスクシンイミドとプロパルギルアルコールとの反応によって成し遂げられた不飽和環(3a)への二重結合へのブロミドおよびプロパルギルオキシ基の付加、および続いての1,1'−アゾビス(イソブチロニトリル)などのラジカルイニシエーターの存在下で水素化トリ−n−ブチルチンにより促進される還元的閉環反応により、二環式オレフィン(3c)を得る。次いで、過ヨウ素ナトリウムと組み合わせた四酸化オスミウムによる処理などの適当な酸化条件にオレフィン化合物を付すことにより環外二重結合を酸化的に開裂して、ケト誘導体(3d)を得ることができる。形成したケト基とO−ベンジルヒドロキシルアミンとを反応させ、次いで、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で還元して、対応するアミン(3f)をラセミ混合物で得る。その後、当業界で公知の手順によってラセミ混合物を分離することができる。たとえば、クロマトグラフィー法により分離することができるジアステレオマー混合物は、標準的ペプチドカップリング方法を用いて、たとえばBoc−L−フェニルアラニンといったようなキラルアミノ酸などのキラル補助化合物のカップリングによって製造することができる。次いで、混合物の分離およびその後の補助アミノ酸の切断により、所望アミン(3f)の純粋なジアステレオマーを得る。
【０１１３】
A'が式(II)である、特に反応工程式1で用いたアミン誘導体 A'−NH2の製造の例を下記反応工程式4に示す。
反応工程式4
2008530045.tif 000038
【０１１４】
ジメチルホルムアミドなどの活性溶媒中でEDAC、NMMおよびHOBTなどのカップリング試薬を用いるなどの標準的ペプチドカップリング条件を用いて、適当にN−保護された、たとえばBoc保護された、所望の側鎖R3を有するアミノ酸(4a)を、R3およびR4が前記と同意義であるアミノ誘導体(4b)にカップリングすることにより、アミド(4c)を得る。Boc保護基の場合、たとえば、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いるなどの酸性処理によりN−保護基を除去して、アミン(4d)を得る。上記反応工程式にて用いたアミノ酸(4a)は市販のものを用いるか、あるいは、文献に記載の手順にしたがって製造することができる。分枝側鎖を有するアミノ酸を製造する方法を、反応工程式4Aに例示する。
【０１１５】
反応工程式4A
【化９】
2008530045.tif 000039
【０１１６】
Rapoportら、J．Org．Chem.、55、(1990)p．5017−5025の記載のように達成される、カリウムbis−(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)およびヨウ化メチルなどの塩基を1つまたは2つ連続的添加するアミノ酸(4Aa)の処置により、それぞれ、モノまたはジメチル化アミノ酸(4Ab)を得る。DIBALなどの試薬を用いて側鎖エステルを還元し、次いで、Boc2OおよびPd/Cなどの触媒の存在下で触媒的水素添加を行うことにより、PhFl基をBoc基と交換することにより、アルコール(4Ac)を得る。要すれば、次いで、たとえば、ヨウ化メチルなどの適当なメチル化剤およびNaHなどの塩基で処理することにより、得られたアルコールのヒドロキシ基をメチル化して、メトキシ化合物(4Ae)を得ることができる。別法として、DASTなどのフッ化剤で処理するか、または本明細書に記載もしくは他に用いることができるいずれかの他の適当なフッ化方法により、アルコールを対応するフッ化化合物(4Ad)に変換することができる。
【０１１７】
A'が式(III)であるアミン A'−NH2は、反応工程式5に例示するように製造することができる。
反応工程式5
【化１０】
2008530045.tif 000040
【０１１８】
前記と同意義である適当な側鎖R3を有する天然または非天然アミノ酸(5a)を所望のアシル化剤；(i)WがOである化合物の形成の場合、クロロホルメート；(ii)Wが結合である化合物の形成の場合、酸クロリド；または(iii)WがNHである化合物の形成の場合、イソシアネート；と反応させて、酸(5b)を得る。次いで、たとえば、ジメトキシエタンなどの溶媒中、クロロギ酸イソブチルおよびN−メチルモルホリンの存在下にてアンモニア溶液で処理することなどにより酸(5b)を対応する第一級アミド(5c)変換し、次いで、J−A．Fehreentz、J．Med．Chem.、2003、46、1191−1203に記載されているように、必要に応じてピリジンの存在下にて[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼンで処理することにより引き起こされる転移反応によって、アミン A'−NH2(5d)を達成することができる。
【０１１９】
標準的ペプチドカップリング条件下にて、酸 A”COOHまたはたとえば酸クロリドまたは酸無水物などのその誘導体とヒドラジン R2CH2NHNH2との反応によって、反応工程式1で用いたヒドラジド誘導体(1e)を製造することができる。反応工程式6は、酸 A”COOHにおけるA”が、前述の式(V)である例を示す。
反応工程式6
【化１１】
2008530045.tif 000041
【０１２０】
前記と同意義の適当な側鎖R8を有する天然または非天然アミノ酸(6a)と反応工程式５で記載したような所望のアシル化剤との反応により、酸(6b)を得る。次いで、前述の標準的ペプチドカップリング条件を用いる、市販品または文献中から入手可能なヒドラジン誘導体(6c)のカップリングによって、ヒドラジド誘導体(6d)を達成することができる。上述の経路にしたがって、しかし、アミノ酸5aとの反応で示したアシル化剤i、iiまたはiiiのいずれかの代わりに、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下にてアルキルスルホニルクロリド R9−S(＝O)2Clなどの適当なスルホニル化剤を用いて、A”が式(VII)である化合物を都合よく製造することができる。
【０１２１】
反応工程式7に示すように、クロロホルメートまたは活性カーボネートなどのカルボニル化合物とヒドラジン誘導体 R2CH2NHNH2との反応によって、A”が式(VI)であるヒドラジド(1e)を製造することができる。
反応工程式7
【化１２】
2008530045.tif 000042
【０１２２】
アルコール(7a)を、必要に応じてトリエチルアミンまたはイミダゾールなどの塩基の存在下での、ヒドロキシル基とジピリジルカーボネートといったようなカーボネートまたはパラ−ニトロフェニルクロロホルメートなどの適当なアシル化剤との反応によって、対応する活性化カーボネート(7b)またはクロロホルメートに変換するか、または必要に応じて炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下での、ホスゲンとの反応によって、クロロホルメートに変換することができる。次いで、得られた求電子化合物を所望のヒドラジン誘導体(7c)と反応させて、対応するヒドラジド(7d)を得ることができる。アルコール(7a)は、市販のものを用いるか、あるいは、たとえば、A．K．Ghoshら、J．Med．Chem.、1996、39、3278−3290に記載の手順にしたがって製造することができる。
【０１２３】
反応工程式7に記載の手順は、たとえば、必要に応じて置換されたカルボシクリルメタノール、必要に応じて置換されたヘテロシクリルメタノール、必要に応じて置換されたカルボシクロアルコールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクロアルコールなどの他のアルコールにも適用して、A”が前述の式(VIII)であるヒドラジドを得ることができる。
【０１２４】
EがNであり、nが1である一般式(I)で示される化合物への経路を反応工程式8に示す。
反応工程式8
【化１３】
2008530045.tif 000043
【０１２５】
ベンゼンまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中のカリウムt−ブトキシドなどの塩基の存在下でのγ−ブチロラクトン(8a)と適当なアルデヒド(8b)との縮合により、オレフィン化合物(8c)を得る。次いで、たとえば、触媒量のAIBNなどのラジカルイニシエーターの存在下、mCPBAを用いることなどによって、二重結合のエポキシ化を達成して、ジオール(8f)を得ることができる。たとえば、Pt(IV)Oなどの触媒の存在下での触媒的水素添加などによるエポキシドの還元的開環に続いて、所望のアミン A'−NH2によりラクトンの開環を行い、ジオールを得る。たとえば、デス−マーチン・ペルヨージネートを用いるなどのいずれかの適当な酸化方法による第一級アルコールの酸化により、アルデヒド(8g)を得、次いで、NaCNBH4などの還元剤を用いる還元的アミノ化反応において適当なヒドラジド誘導体(8h)と反応させて、ヒドラジド(8i)を得る。次いで、所望のアルキル化剤(8j)（ここで、R2は前記と同意義であり、Xはクロリド、ブロミドまたはヨージドといったようなハライドなどの脱離基である）またはトリフレート、メシレートまたはトシレートなどのスルホン酸誘導体によるヒドラジドのβ−窒素のアルキル化によって、N−置換基 CH2−R2を導入して、N−アルキル化化合物(8k)を得ることができる。上記合成経路をβ−プロピオラクトンから出発して行い、nが0である一般式(I)で示される化合物を得ることもできる。アルデヒド(8g)を反応工程式3の化合物3dなどのすでにN−アルキル化したヒドラジン誘導体と反応させることによって、より直接的にN−アルキル化ヒドラジド(8k)を製造することもできる。
R1が前記と同意義であるエポキシド8dおよびアルコール8eなどの上記中間体は、新規化合物であり、本発明の別の態様を構成する。
【０１２６】
下記反応工程式9に示すように、化合物(8k)の所望のヒドロキシ基をフルオリドまたは第一級または第二級アミンに変換するならば、nが1、XがH、EがNおよびLがF、NHC1−C3アルキルまたはN(C1−C3アルキル)2である一般式(I)で示される化合物を得ることができる。
反応工程式9
【化１４】
2008530045.tif 000044
【０１２７】
たとえば、Singh、R．P．およびShreve、J．M．、Synthesis、17、1999、p．2561−2578などに記載されているように、ジクロロメタンなどの溶媒中のアルコール8kとDASTまたはDeoxofluorなどの適当なフッ化剤との反応により、対応するフッ化化合物9aを得る。別法として、文献に記載されているいずれかの都合のよい方法を用いて、化合物8kのヒドロキシ基をアミンに変換することができる。たとえば、ミツノブ手順を用いて、すなわち、トリフェニルホスフィンの存在下で、アルコール(8k)とDIADなどのアゾジカルボキシレートとを反応させ、次いで、所望のアミンと置換して、対応するアミノ誘導体(9b)を得ることができる。アミン(9b)に至る別の経路は、必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下で、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することにより、メシレート、トリフレートまたはトシレートといったようなスルホン酸誘導体などの脱離基にヒドロキシ基を変換し、次いで、所望の第一級または第二級アミン NH2C1−C3アルキルまたはNH(C1−C3アルキル)2で脱離基を置換することによる。別法として、脱離基をアジドで置換するか、またはジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などのアジド転移剤を用いてヒドロキシ基をアジドに直接変換し、次いで、必要に応じてたとえば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、たとえば、トリフェニルホスフィンにより、導入されたアジドをアミンに還元して、LがNH2である化合物を得ることができるが、所望のアルデヒドまたはケトンによる得られたアミンの還元的アミノ化により、第二級または第三級アミンが提供される。
【０１２８】
反応工程式10に示すように、一般式Iにおいてnが1、EがNおよびX＝L＝OHまたはFであるジヒドロキシル化またはジフッ化化合物を製造することができる。
反応工程式10
【化１５】
2008530045.tif 000045
【０１２９】
第一級アルコールをメシレートなどの脱離基に変換し、次いで、たとえば、必要に応じてクラウンエーテルの存在下、DMSO、DMFまたはジクロロメタンなどの溶媒中でのt.BuOKまたはDBUなどの塩基での処理などにより引き起こされた脱離反応を行うことによって、反応工程式8で記載したように製造したアルコール(8f)から、オレフィン誘導体(10a)を達成することができる。次いで、ジクロロメタンなどの溶媒中でmCPBAまたはBuOOKなどの適当な酸化試薬で処理することによって、得られた不飽和化合物(10a)をエポキシ化して、エポキシド(10b)を得ることができる。反応工程式1に記載したように、所望のヒドラジド誘導体によりエポキシドを開環して、ジオール(10d)を得る。別法として、たとえば、OsO4およびNMMOなどの酸化系で処理することなどによって、オレフィン(10a)中の二重結合のジヒドロキシル化を行って、トリオール(10c)を得ることができる。上述のように第一級アルコールを脱離基に変換し、次いで、所望のヒドラジド誘導体との置換反応を行って、ジヒドロキシヒドラジド(10d)を得る。要すれば、次いで、たとえば、Rajendraら、Synthesis 17、2002、p．2561−2578に記載されているように、DASTまたはDeoxofluorなどのフッ化試薬を用いることなどによる当業界で公知のフッ化手順によって、2つのヒドロキシ基をフッ化物に変換して、ジフルオロヒドラジド(10e)を得ることができる。
【０１３０】
反応工程式11に例示するように、nが1、EがN、XがOHであり、LがF、NH(C1−C3アルキル)またはN(C1−C3アルキル)2である一般式(I)で示される化合物を製造することができる。
反応工程式11
【化１６】
2008530045.tif 000046
必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することによって、反応工程式8に記載のように製造した第一級アルコール8fをメシレート、トリフレートまたはトシレートなどのスルホン酸誘導体などの脱離基に変換し、次いで、たとえば、必要に応じてクラウンエーテルの存在下、DMSO、DMFまたはジクロロメタンなどの溶媒中でのt.BuOKまたはDBUなどの塩基での処理、またはいずれかの他の適当な脱離条件などにより引き起こされた脱離反応を行う。次いで、たとえば、Singh、R．P．およびShreve、J．M．ら、Synthesis 17、2002、p．2561−2578に記載されているように、ジクロロメタンなどの溶媒中、DASTまたはDeoxofluorなどの適当なフッ化試薬との反応などにより、得られた不飽和化合物(11b)のヒドロキシ基をフッ化物に変換して、対応するフッ化化合物(11c)を得ることができる。別法として、文献に記載されているいずれかの都合のよい方法を用いて、化合物(11b)のヒドロキシ基をアミンに変換することができる。たとえば、ミツノブ手順を用いて、すなわち、トリフェニルホスフィンの存在下で、アルコール(11b)とDIADなどのアゾジカルボキシレートとを反応させ、次いで、所望のアミンと置換して、対応するアミノ誘導体(11c)を得ることができる。アミン(11c)に至る別の経路は、必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下で、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することにより、メシレート、トリフレートまたはトシレートといったようなスルホン酸誘導体などの脱離基にヒドロキシ基を変換し、次いで、所望の第一級または第二級アミン NH2C1−C3アルキルまたはNH(C1−C3アルキル)2で脱離基を置換することによる。別法として、脱離基をアジドで置換するか、またはジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などのアジド転移剤を用いてヒドロキシ基をアジドに直接変換し、次いで、必要に応じてたとえば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、たとえば、トリフェニルホスフィンにより、導入されたアジドをアミンに還元して、LがNH2である化合物を得ることができるが、所望のアルデヒドまたはケトンによる得られたアミンの還元的アミノ化により、第二級または第三級アミンが提供される。
反応工程式10において化合物10aについて記載したように、オレフィン化合物(11c)を処理する、すなわち、二重結合のエポキシ化に続いて所望のヒドラジド誘導体と反応させるか、または二重結合のジヒドロキシル化に続いてメシル化、置換を行い、最終的に所望のヒドラジド誘導体と反応させるかのいずれかによって、ヒドラジド誘導体(11d)を得る。要すれば、前述のようにDASTなどで処理することによって、化合物11dのヒドロキシ基をフッ化物に変換して、XがFである一般式(I)で示される化合物を得ることができる。
【０１３１】
nが1、EがN、XがFであり、LがOH、F、NH(C1−C3アルキル)またはN(C1−C3アルキル)2である一般式(I)で示される化合物への経路を反応工程式12に示す。
反応工程式12
【化１７】
2008530045.tif 000047
【０１３２】
特にBaklouti、A．ら、Synthesis 1999、p．85−89に記載の(HF)x/ピリジン、またはHara、S．ら、Tetrahedron 55、1999、p.4947−4954に記載の(i−PrO)2TiF2−ET4NF−nHF、またはいずれかの他の適当なフッ化剤などのフッ化剤の使用によるエポキシド(10b)の開環により、フルオロヒドリン(12a)を得る。次いで、必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下で、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することにより、メシレート、トリフレートまたはトシレートといったようなスルホン酸誘導体などの脱離基に第一級ヒドロキシ基を変換し、次いで、所望のヒドラジド誘導体と反応させて、ヒドラジド(12b)を得る。要すれば、DASTなどで処理することによって、ヒドラジド(12b)のヒドロキシ基をフッ化物に変換して、LがFである一般式(I)で示される化合物を得ることができる；またはたとえばミツノブ反応を手段として、DIADなどの存在下で所望のアミンで処理すること、またはヒドロキシ基をアジドに変換し、次いで、アジドをアミンに還元することによって、ヒドロキシ基をアミンに変換して、LがNH2である一般式(I)で示される化合物を得ることができる；または前述のように、得られたアミンを還元的アミノ化において所望のアルデヒドまたはケトンと反応させて、Lが置換アミンである一般式(I)で示される化合物を得ることができる。
【０１３３】
反応工程式13に示すように、LがF、XがC1−C3アルキル、nが1であり、EがNである一般式(I)で示される化合物を製造することができる。
反応工程式13
2008530045.tif 000048
【０１３４】
ジクロロメタンなどの溶媒中のmCPBAまたはt.BuOOKなどの適当な酸化剤との反応による反応工程式11で記載したように製造したオレフィン化合物(11c)のエポキシ化により、エポキシド(13a)を得る。たとえば、特にMaruoka、K．ら、Tetrahedron Lett.、40、1999、p．5369−5372に記載のように、ジクロロメタンなどの溶媒中、水の存在下で(アルキル)2AlOAlアルキルまたは(アルキル)3Alなどのアルミニウム試薬を用いるか、またはTanaka、T．ら、Tetrahedron Lett。45、2004、p．75−78に記載のようにアルキルチタン試薬を用いることなどによりもたらされるエポキシドの位置選択的開環によって、アルキル化化合物(13b)を達成することができる。必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下で、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することにより、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハライドなどの脱離基またはメシレート、トリフレートまたはトシレートといったようなスルホン酸誘導体に第一級アルコールを変換し、次いで、Et3Nまたはt.BuOKなどの塩基の存在下で所望のヒドラジド誘導体と反応させて、ヒドラジド(13d)を得る。
【０１３５】
の合成は、ヒドラジド(8h文献に記載されている（たとえば、J．Med．Chem．1998、41、p．3387を参照）。その一般例を反応工程式14に示す。
【０１３６】
反応工程式14
2008530045.tif 000049
【０１３７】
標準的手順を用いるペプチドカップリング反応において、市販のt−ブチルカルバゼート(14a)を酸(14b)（ここで、A”は、前記と同意義である）にカップリングして、対応するBoc保護ヒドラジド(14c)を得ることができる。たとえば、ジクロロメタン中のTFAなどの酸性処理などの標準的条件を用いてBocを除去して、非保護ヒドラジド(8h)を得る。
【０１３８】
反応工程式15に例示するように、EがCHであり、nが0または1である式(I)で示される化合物を製造することができる。
反応工程式15
【化１８】
2008530045.tif 000050
【０１３９】
所望のアミノ酸またはホモアミノ酸誘導体(15a)を、EDAC、HOBTまたはトリエチルアミンの存在下などのペプチドカップリング条件下でN,O−ジメチルヒドロキシルアミンで処理し、次いで、形成されたワインレブ(Weinreb)アミドをLiAlH4などの還元剤で還元することよって、アルデヒド(15b)を製造することができる。たとえば、A．Nadineら、Bioorg．Med．Chem．Lett.、2003、13、37−41に記載されているように、ホーナー−エモンズ反応において、形成されたアルデヒドをホスホネートとカップリングさせて、アルケン(15e)を得る。次いで、反応工程式8に記載のように、たとえばmCPBAなどを用いて、二重結合をエポキシ化し、Pt(IV)Oなどの触媒の存在下での水素添加により、形成されたエポキシド(15f)を還元的に開環することができる。標準的ペプチドカップリング方法を用い、すなわち、Boc基の除去、酸 A”COOHのカップリング、次いで、エステル基の加水分解およびアミン A'−NH2のカップリングを行うことにより、一般式Iについて定義された残りのフラグメントA”およびA'のカップリングを行って、アミド(15h)を得る。(15g)のN−非保護誘導体を、酸 A”−COOHの代わりに、反応工程式4に記載のように製造した所望の誘導体の活性化カーボネートまたはクロロホルメートと反応させることによって、A”が式(VI)である化合物を都合よく製造することができる。
【０１４０】
下記反応工程式16に示すように、化合物(15h)のヒドロキシ基をフッ化物または第一級または第二級アミンに変換して、XがH、EがCHであり、LがF、NHC1−C3アルキルまたはN(C1−C3アルキル)2である一般式(I)で示される化合物を得ることができる。
反応工程式16
【化１９】
2008530045.tif 000051
【０１４１】
たとえば、Singh、R．P．およびShreve、J．M．、Synthesis、17、1999、p．2561−2578に記載のように、ジクロロメタンなどの溶媒中、アルコール(15h)をDASTまたはDeoxofluorなどの適当なフッ化剤と反応させて、対応するフッ化化合物(16a)を得る。別法として、文献に記載されているいずれかの都合のよい方法を用いて、化合物(15h)のヒドロキシ基をアミンに変換することができる。たとえば、ミツノブ手順を用いて、すなわち、トリフェニルホスフィンの存在下で、アルコール(15h)とDIADなどのアゾジカルボキシレートとを反応させ、次いで、所望のアミンと置換して、対応するアミノ誘導体(16b)を得ることができる。アミン(16b)に至る別の経路は、必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下で、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することにより、メシレート、トリフレートまたはトシレートといったようなスルホン酸誘導体などの脱離基にヒドロキシ基を変換し、次いで、所望の第一級または第二級アミン NH2C1−C3アルキルまたはNH(C1−C3アルキル)2で脱離基を置換することによる。別法として、脱離基をアジドで置換するか、またはジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などのアジド転移剤を用いてヒドロキシ基をアジドに直接変換し、次いで、必要に応じてたとえば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、たとえば、トリフェニルホスフィンにより、導入されたアジドをアミンに還元して、LがNH2である化合物を得ることができるが、所望のアルデヒドまたはケトンによる得られたアミンの還元的アミノ化により、第二級または第三級アミンが提供される。
【０１４２】
反応工程式17に示すように、一般式IにおいてEがCHであり、X＝L＝OHまたはFであり、nが0または1であるジヒドロキシル化またはジフッ化化合物を製造することができる。
反応工程式17
【化２０】
2008530045.tif 000052
【０１４３】
たとえば、エポキシドを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、たとえば希過塩素酸、硫酸もしくはギ酸などのプロトン酸またはBiCl3などのルイス酸で処理するといったような酸性条件に付すことなどの当業界で公知のいずれかの都合のよい手順を用いることによって、反応工程式15から得られたエポキシド(15f)の加水分解を行って、ジオール(17a)を得ることができる。続いて、反応工程式15に記載のように、酸 A”−COOHおよびアミン A'−NH2のカップリングを行って、ジヒドロキシアミド(17b)を得る。要すれば、次いで、DASTまたはDeoxofluorなどのフッ化試薬を用いることによって、2つのヒドロキシ基をフッ化物に変換して、ジフルオロヒドラジド(17c)を得ることができる。
【０１４４】
EがCH、XがOH、LがFであり、nが0または1である一般式(I)で示される化合物への経路を反応工程式18に示す。
反応工程式18
【化２１】
2008530045.tif 000053
【０１４５】
特にBaklouti、A．ら、Synthesis 1999、p．85−89に記載の(HF)x/ピリジン、またはHara、S．ら、Tetrahedron 55、1999、p.4947−4954に記載の(i−PrO)2TiF2−ET4NF−nHF、またはいずれかの他の適当なフッ化剤などのフッ化剤の使用によるエポキシド(15f)の開環により、フルオロヒドリン(18a)を得る。続いて、反応工程式7に記載のように、酸 A”−COOHおよびアミン A'−NH2のカップリングを行って、フルオロヒドリン(18d)を得る。要すれば、前述のようにDASTなどで処理することによって、化合物18a、18bまたは18cのいずれかのヒドロキシ基をフッ化物に変換して、XおよびLがFである一般式(I)で示される化合物への別の経路を提供することができる。
【０１４６】
反応工程式19に示すように、EがCH、LがOH、F、NHC1−C3アルキルまたはN(C1−C3アルキル)2、XがC1−C3アルキルであり、nが0または1である一般式(I)で示される化合物を製造することができる。
反応工程式19
【化２２】
2008530045.tif 000054
【０１４７】
ジエチルエーテルまたはTHFなどの溶媒中、ジアルキル銅リチウムなどの有機銅試薬を用いる、反応工程式15に記載のように製造したエポキシド(15f)のアルキル化により、アルキル化化合物(19a)を得る。次いで、反応工程式15に記載したように、いずれかの適当な順序での酸 A”−COOHおよびアミン A'−NH2のカップリングを行って、ヒドラジド誘導体(19b)を得る。要すれば、DASTなどで処理することによって、化合物(19b)のヒドロキシ基をフッ化物に変換して、LがFである一般式(I)で示される化合物を得ることができる；またはたとえばミツノブ反応を手段として、DIADなどの存在下で所望のアミンで処理すること、またはヒドロキシ基をアジドに変換し、次いで、アジドをアミンに還元することによって、ヒドロキシ基をアミンに変換して、LがNH2である一般式(I)で示される化合物を得ることができる；または前述のように、得られたアミンを還元的アミノ化において所望のアルデヒドまたはケトンと反応させて、Lが置換アミンである一般式(I)で示される化合物を得ることができる。
【０１４８】
EがCHであり、nが1である化合物への別の経路を反応工程式20に示す。
反応工程式20
2008530045.tif 000055
【０１４９】
Jewら、Heterocycles、46、1997、p．65−70に記載のように、加水分解−還元手順に続いて、形成された第一級アルコールのブロミドへの変換を行うことによって、適当なアルキル化マロネート誘導体(20a)から、ブロモ誘導体(20b)を製造することができる。アルキル化マロネート誘導体は、市販品を入手するか、または当業者に周知の文献手順にしたがって、所望のアルキル化剤でジエチルマロネートをアルキル化することによって得ることができる。Duduら、Tetrahedron 50、1994、p．2415−2432に記載のように、得られたブロモ誘導体(20b)の第三級アルコールを、たとえば、ピリジン中などの無水酢酸で処理して得られるアセテートとして必要に応じて保護し、次いで、天然または非天然アミノ酸から製造された銅−亜鉛試薬(20d)にカップリングさせて、(20e)を得ることができる。次いで、反応工程式15に記載のように、一般式Iについて定義された残りのフラグメントA”およびA'を導入することができる。
【０１５０】
合成のいずれかの都合のよい段階で、文献から公知のいずれかの適当な方法を用い、上記化合物のいずれかのR2基を所望の基で置換することができる。ヘテロアリール基をアリール基に付加する方法を、反応工程式21に例にする。
反応工程式21
【化２３】
2008530045.tif 000056
【０１５１】
たとえば、マイクロウェーブでの加熱などによって達成された高温にて、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、CuOの存在下、Pd(PPh3)2Cl2などのパラジウム(0)試薬を用いるカップリング反応において、所望の置換基のトリ−n−ブチルチン誘導体を反応させることによって、化合物(21a)のアリール基を、たとえばピリジル基などのアリールまたはヘテロアリール基で置換することができる。反応工程式21に記載された方策は、ピリジル基のみに限定されるものではなく、他の必要に応じて置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリール基にも適用できることも理解すべきである。その多くが文献に広く記載されている、他の方法をR2−基の置換に用いてもよいことも理解すべきである。
【０１５２】
nが2であり、EがNである式(I)で示される化合物に至る一般的経路を反応工程式22に示す。
反応工程式22
【化２４】
2008530045.tif 000057
所望の3−置換 2−ヒドロキシプロピオン酸(22a)の2つのヒドロキシ基を、たとえば、触媒量のピリジニウムトシレート(PPTS)、pTSまたはCSAの存在によって達成された酸性条件下で2,2−ジメトキシプロパンまたは2−メトキシプロペンなどの適当なアセタール化剤と該酸を反応させることによって、環式アセタールとして保護して、環式アセタール(22b)を得ることができる。続いて、LDAなどの塩基医の存在下、得られたアセタールに、メチルアクリレートのマイケル付加を行って、α−アルキル化化合物(22c)を得る。高温にてTFAなどの酸で処理することにより達成されたアセタールの加水分解および得られた中間体アルコールの閉環によって、ラクトン(22d)を得る。EDAC、HOBtなどの試薬および必要に応じてトリエチルアミンなどの塩基を用いるなどの標準的ペプチドカップリング条件を用いるアミン A'−NH2のカップリングにより、ジオール(22f)を得る。次いで、前述の方法のいずれかを用いることによって、ヒドラジド誘導体(22g)を達成することができる。たとえば、特に反応工程式8に記載した酸化−還元的アミノ化シーケンスを用いることができ、すなわち、たとえば、デス−マーチン・ペルヨージネートなどの都合のよい酸化剤のいずれかを用いて第一級ヒドロキシ基を酸化してアルデヒドを得、次いで、Na(OAc)3BHなどの適当な還元剤の存在下にて所望のヒドラジド誘導体で還元的アミノ化を行う。別法として、特に反応工程式10に記載した置換反応によりヒドラジド部分を導入することができ、すなわち、第一級アルコールを、メシレートなどの脱離基に変換した後、脱離基を所望のヒドラジド誘導体で置換する。要すれば、前述のいずれかの方策を用いて、ヒドラジド(22g)のヒドロキシ置換基をアミンまたはフルオロ置換基に変換して、LがF、NH2、NHC1−C6アルキルまたはN(C1−C6アルキル)2、XがH、nが2であり、EがNである一般式(I)で示される化合物を得ることができる。
【０１５３】
有機合成の分野の当業者であればわかるように、式(I)で示される化合物の製造における合成ステップを、適当な場合には、別の順序で行うことができる。たとえば、反応工程式1に示すように、置換ヒドラジド誘導体を用いることによって、EがNである化合物のヒドラジド窒素の置換基 −CH2−R2を導入することができ、または反応工程式8に示すように、別法として非置換もしくは必要に応じて一時的にN−保護されたヒドラジド誘導体を用い、その後にN−置換基を導入することができる。たとえば、反応工程式18および19に示すように、逆の順序でアミノおよび酸誘導体の導入を行う、すなわち、アミン A'−NH2に先だって、酸 A”−COOHをカップリングさせることができることも理解すべきである。
【０１５４】
本発明化合物の製造において用いた構成化合物のいずれかに存在する官能基のいずれかを、適当な場合には、適切に保護する。たとえば、ペプチド合成において適切なように、天然または非天然アミノ酸上の官能基を典型的に保護する。当業者であれば当然のことながら、適切な保護基の選択および使用は、反応条件によって変わる。適当な保護基は、Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、John Wiley & Sons、New York(1981)および“The Peptides：Analysis、Synthesis、Biology”、Vol．3、Academic Press、New York(1981)に記載されており、これは、全体として参照することにより本発明に援用される。
【０１５５】
詳細な記載
本発明化合物の種々の具体例およびこのような化合物への重要中間体を、添付の非制限的化学的および生物学的実施例を参照して、説明の手段としてのみ記載する。
【０１５６】
化学的性質。一般情報。移動相として0.05%水性HCOOH中のMeCNを流速4 mL/分で通すChromolith Performance RP−18e 4.6 × 100 mm(Merck KGaA)カラムを用いるFinnigan AQA四極子質量分析計を備えたGilson HPLCシステムにおいて分析的RP−LC−MSを行った。
移動相として0.05%水性HCOOH中のMeCNを流速15 mL/分で通すZorbax SB−C8、5 μm 21.2 × 150 mm(Agilent technologies)カラムを用いるFinnigan AQA四極子質量分析計を備えたGilson HPLCシステムにおいてプレパラティブRP−LC−MSを行った。Perkin−Elmer 241旋光計において旋光度を測定した。比旋光度([α]D)は、deg/dmで報告し、濃度(c)は、特定の溶媒中におけるg/100 mLで表す。1Hおよび13C NMRスペクトルは、それぞれ300および75.45 MHz、または399.78および100.53 MHzにて、Varian Mercury Plus装置で記録した。化学シフトは、溶媒残留シグナルを介してTMSを基準として間接的にδ値(ppm)として報告する。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(40−63 μm)またはMerckシリカゲル60 RP−18(40−63 μm)にて行った。分析的薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル60 F254で予めコーティングしたアルミニウムシートを用いて行った。UV光およびリンモリブデン酸のエタノール性溶液、次いで加熱処理を行って成分を視覚化した。Analytische Laboratorien、Lindlar、Germanyが元素分析を行った。
【０１５７】
実施例1
2008530045.tif 000058
2−ベンジル−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アクリルアミド(1)
2−ベンジルアクリル酸(J．Organomet.、Chem．646、212−222、2002)(2.72 g、16.8 mmol)をEtOAc(50 mL)およびEDAC(3.54 g、18.5 mmol)に溶解し、HOBT(2.49 g、18.4 mmol)およびNMM(2.21 mL、20.1 mmol)を加える。反応混合物を室温にて30分撹拌し、次いで、(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノール(2.75 g、18.4 mmol)を加え、撹拌を一夜継続する。飽和NaHCO3(水性)および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、有機溶媒を蒸発して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン、40:60−50:50)に付して、2(3.34 g、68%)を得る。
[α]D22 +23.9゜(c 0.77、MeOH)；1H NMR(CDCl3)δ 7.40−7.11(m、8H)、6.97(m、1H)、6.42(d、J＝8.27 Hz、1H)、5.87(s、1H)、5.35(m、2H)、4.55(m、1H)、3.77(d、J＝15.6 Hz、1H)、3.70(d、J＝15.6 Hz、1H)、3.14(dd、J＝5.21、16.6 Hz、1H)、2.89(dd、J＝1.89、16.6 Hz、1H)、2.18(d、J＝4.90 Hz、1H)；13C NMR(CDCl3)δ 168.9、144.3、140.7、140.1、138.5、129.2、128.9、128.4、127.4、126.9、125.5、124.6、120.5、73.7、57.9、40.0、39.2。MS(m/z 294、M＋H+、587)；元素分析(C19H19NO2)C、H、N。
【０１５８】
実施例2
2008530045.tif 000059
(2S)−2−ベンジル−オキシラン−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−2−カルボン酸アミド((S)−3)(2a)および
(2R)−2−ベンジル−オキシラン−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−2−カルボン酸アミド((R)−3)(2b)
化合物1(1.57 g、5.36 mmol)をCH2Cl2(30 mL)に溶解し、mCPBA(77%、2.40 g、10.7 mmol)を加える。反応混合物を48時間加熱還流し、冷却し、10% Na2S2O3(水性)、飽和NaHCO3(水性)および食塩水で洗浄する。
有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発し、次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン、40:60−100:0)により精製して、2つのジアステレオマーエポキシドを得る；淡黄色固体で2a(0.414 g)および白色固体で2b(0.460 g)、合計収率53%。
【０１５９】
2a：Rf＝0.58(EtOAc/ペンタン 50:50)；[α]D19 −60.1゜(c 1.00、CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ 7.35−7.11(m、8H)、7.07(m、1H)、5.18(d、J＝5.12 Hz、1H)、4.42(ddd、J＝1.50、4.97、5.12 Hz、1H)、3.63(d、J＝14.8 Hz、1H)、3.11(dd、J＝4.97、16.5、1H)、2.97(d、J＝14.8 Hz、1H)、2.91(d、J＝4.99 Hz、1H)、2.87(dd、J＝1.50、16.5、1H)、2.85(d、J＝4.99 Hz、1H)；13C NMR(CDCl3)δ 170.4、140.4、140.0、136.0、130.1、128.7、128.6、127.38、127.39、125.6、124.2、73.4、60.4、57.5、53.0、39.6、37.2；MS(m/z 310、M＋H+、619)；元素分析(C19H19NO3)C、H、N。
【０１６０】
2b Rf＝0.13(EtOAc/ペンタン 50:50)；[α]D19 +73.3゜(c 1.00、CHCl3)；1H NMR(CD3OD/CDCl3 1:1＋2滴のD2O)δ 7.37−7.08(m、7H)、6.98(m、1H)、6.41(m、1H)、5.16(ddd、J＝1.14、5.04、9.23 Hz、1H)、4.43(ddd、J＝1.33、4.97、5.04 Hz、1H)、3.73(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.07(m、1H)、3.00(d、J＝5.09 Hz、1H)、2.93(d、J＝5.09 Hz、1H)、2.84(m、1H)、2.75(d、J＝14.5 Hz、1H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3 1:1＋2滴のD2O)δ 171.3、141.1、140.6、136.7、130.5、129.0、128.5、127.6、127.5、125.6、124.7、73.3、60.8、57.4、53.4、40.5、37.8；MS(m/z 310、M＋H+、619)；元素分析(C19H19NO3)C、H、N。
【０１６１】
ヒドラジドの製造のための一般手順
EtOAc(20 mL)中のベンジルヒドラジン×2HClおよびEt3Nを室温にて30分撹拌し、次いで、EtOAc(40 mL)中のN−官能化アミノ酸(下記)、EDAC、HOBTおよびNMMの溶液に加えた後、反応混合物を室温にて一夜撹拌する。EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水性)、H2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、有機相を減圧濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH、100:0−95:5)により精製する。
【０１６２】
実施例3
2008530045.tif 000060
[(1S)−1−(N'−ベンジル−ヒドラジノカルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(3)
Cbz−(L)−バリン(0.540 g、2.15 mmol)、EDAC(0.450 g、2.35 mmol)、HOBT(0.320 g、2.37 mmol)、NMM(0.260 mL、2.36 mmol)、ベンジルヒドラジン×2HCl(0.500 g、2.56 mmol)およびEt3N(0.710 mL、5.09 mmol)を用いて、上記のヒドラジドの製造のための一般手順を行い、標記化合物(0.502 g、66%)を白色固体で得る。
[α]D21 −41.7゜(c 0.35、MeOH/CH2Cl2 50:50)；1H NMR(DMSO−d6＋2滴のD2O)δ 7.42−7.18(m、10H)、5.01(s、2H)、3.82(s、2H)、3.72(d、J＝7.61、1H)、1.83(m、1H)、0.78(d、J＝6.86、3H)、0.76(d、J＝6.86、3H)；13C NMR(DMSO−d6＋2滴のD2O)δ 170.8、156.7、139.2、137.7、129.1、129.0、128.8、128.5、128.3、127.6、66.1、59.5、55.0、30.9、19.7、19.0；MS(m/z 356、M＋H+)；元素分析(C20H25N3O3)C、H、N。
【０１６３】
実施例4
2008530045.tif 000061
[(1S)−1−(N'−ベンジル−ヒドラジノカルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(4)
Cbz−(L)−tert−ロイシン(2.00 g、4.48 mmol)、EDAC(0.969 g、5.05 mmol)、HOBT(0.669 g、4.95 mmol)、NMM(0.542 mL、4.93 mmol)、ベンジルヒドラジン×2HCl(0.962 g、4.93 mmol)およびEt3N(1.38 mL、9.85 mmol)を用いて、上記のヒドラジドの製造のための一般手順を行い、標記化合物(1.11 g、67%)を低融点固体で得る。
[α]D19 −17.5゜(c 1.0、CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ 7.38−7.15(m、10H)、5.05(d、J＝12.3 Hz、1H)、4.99(d、J＝12.3 Hz、1H)、3.99(s、1H)、3.90(s、2H)、0.92(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 171.3、158.0、138.6、137.9、129.8、129.3、129.2、128.9、128.7、128.3、67.6、62.5、56.2、35.2、27.0；MS(m/z 370、M＋H+)；元素分析(C21H27N3O3)C、H、N。
【０１６４】
実施例5
2008530045.tif 000062
[(1S)−1−(N'−ベンジル−ヒドラジノカルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル(5)
N−(メトキシカルボニル)−(L)−バリン(J．Med．Chem.、39、3203−3216、1996)(2.11 g、12.0 mmol)、EDAC(2.41 g、12.6 mmol)、HOBT(1.70 g、12.6 mmol)、NMM(1.38 mL、12.6 mmol)、ベンジルヒドラジン×2HCl(2.45 g、12.6 mmol)およびEt3N(3.52 mL、25.0 mmol)を用いて、上記のヒドラジドの製造のための一般手順を行い、標記化合物(2.08 g、65%)を明黄色固体で得る。
[α]D19 −45.5°(c 1.0、CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ 8.00(s、1H)7.40−7.25(m、5H)、5.50(d、J＝9.04 Hz、1H)、4.85(s、1H)、3.96(s、2H)、3.89(dd、J＝7.04、9.04、1H)、3.64(s、3H)、2.05(m、1H)、0.94(d、J＝4.94 Hz、3H)、0.92(d、J＝4.94 Hz、3H)；13C NMR(CDCl3)δ 171.2、157.3、137.5、129.2、128.7、127.9、59.4、56.1、52.6、31.2、19.4、18.2；MS(m/z 280、M＋H+、559)；元素分析(C14H21N3O3)C、H、N。
【０１６５】
実施例6
2008530045.tif 000063
[(1S)−1−(N'−ベンジル−ヒドラジノカルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル(6)
N−(メトキシカルボニル)−(L)−tert−ロイシン(J．Med．Chem.、41、3387−3401、1998)(1.56 g、8.24 mmol)、EDAC(1.74 g、9.08 mmol)、HOBT(1.22 g、9.03 mmol)、NMM(0.995 mL、9.05 mmol)、ベンジルヒドラジン×2HCl(1.61 g、8.25 mmol)およびEt3N(2.53 mL、18.0 mmol)を用いて、上記のヒドラジドの製造のための一般手順を行い、標記化合物(1.21 g、50%)を明黄色固体で得る。
[α]D19 −40.7゜(c 0.98、CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ 8.07(s、1H)7.38−7.24(m、5H)、5.63(d、J＝9.64 Hz、1H)、4.95(s、1H)、4.00(d、J＝12.4 Hz、1H)、3.95(d、J＝12.4 Hz、1H)、3.92(d、J＝9.64 Hz、1H)、3.68(s、3H)、0.98(s、9H)；13C NMR(CDCl3)δ170.2、157.1、137.3、128.9、128.4、127.6、61.1、55.8、52.3、34.5、26.4；MS(m/z 294、M＋H+)；元素分析(C15H23N3O3)C、H、N。
【０１６６】
実施例7
2008530045.tif 000064
N−[(1S)−1−(N'−ベンジル−ヒドラジノカルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−メタンスルホンアミド(7)
1M NaOH(7.60 mL、15.2 mmol)およびTHF(10 mL)中のメタンスルホニルクロリド(0.593 mL、7.62 mmol)の溶液を、THF(7.6 mL)およびH2O(12 mL)に溶解した(L)−tert−ロイシン(1.0 g、7.6 mmol)の撹拌混合物に0 ℃にて滴下する。反応混合物を0 ℃にて3時間、次いで、室温にて一夜撹拌する。混合物を4M HClで酸性化し、EtOAcで抽出する。有機相を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、(2S)−2−メタンスルホニルアミノ−3,3−ジメチル−酪酸(0.486 g、30%)を得、NMRにより分析し、次いで、さらに精製することなく用いる。次いで、粗(2S)−2−メタンスルホニルアミノ−3,3−ジメチル−酪酸(0.476 g、2.27 mmol)、EDAC(0.481 g、2.51 mmol)、HOBT(0.338 g、2.50 mmol)、NMM(0.275 mL、2.50 mmol)、ベンジルヒドラジン×2HCl(0.489 g、2.51 mmol)およびEt3N(0.700 mL、4.98 mmol)を用いて、上記のヒドラジドの製造のための一般手順を行い、標記化合物(0.416 g、58%)を白色固体で得る。
[α]D21 +24.4゜(c 1.02、CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ 7.44−7.20(m、5H)、4.01(d、J＝13.1 Hz、1H)、3.95(d、J＝13.1 Hz、1H)、3.47(s、1H)、2.71(s、3H)、0.94(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 171.1、139.0、129.9、129.5、128.5、64.5、56.1、40.8、35.3、27.0；MS(m/z 314、M＋H+)；元素分析(C14H23N3O3S)C、H、N。
【０１６７】
実施例8
2008530045.tif 000065
1−ベンジル−3−[(1S)−1−(N'−ベンジル−ヒドラジノカルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−ウレア(8)
(L)−tert−ロイシン(0.500 g、3.81 mmol)をジオキサン(23 mL)に溶解し、2M NaOH(6.3 mL、12.6 mmol)を加える。10分間撹拌後、フェニルイソシアネート(0.900 mL、7.29 mmol)を滴下して、透明溶液を得る。反応混合物を室温にて18時間撹拌し、次いで、濃HClを加えて酸性にした後、EtOAcで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発して、(2S)−2−(3−ベンジル−ウレイド)−3,3−ジメチル−酪酸(0.36 g、36%収率)を得、NMRによって分析し、次いで、さらに精製することなく用いる。次いで、粗(2S)−2−(3−ベンジル−ウレイド)−3,3−ジメチル−酪酸(0.646 g、2.44 mmol)、EDAC(0.515 g、2.67 mmol)、HOBT(0.363 g、2.69 mmol)、NMM(0.300 mL、2.73 mmol)、ベンジルヒドラジン×2HCl(0.528 g、2.71 mmol)およびEt3N(0.753 mL、5.38 mmol)を用いて、上記のヒドラジドの製造のための一般手順を行う。ショートシリカカラム(CHCl3/MeOH、100:0−95:5)を通して生成物を濾過し、次いで、さらに精製することなく次のステップに用いる。
【０１６８】
実施例9
2008530045.tif 000066
{(1S)−1−[N'−(4−ブロモ−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(9)
N−(Mエトキシカルボニル)−(L)−tert−ロイシン(J．Med．Chem.、41、3387−3401、1998)(1.74 g、9.20 mmol)をEtOAc(50 mL)に溶解し、EDAC(1.94 g、10.1 mmol)、HOBT(1.37 g、10.1 mmol)およびNMM(1.11 mL、10.1 mmol)を加える。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、次いで、EtOAc(20 mL)中の4−ブロモ−ベンジルヒドラジン(Zh．Org．Khim.、28、43−50、1992に記載のように製造)(2.31 g、11.5 mmol)を加え、撹拌を一夜継続する。反応混合物を飽和NaHCO3(水性)、H2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH、100:0−96:4)により精製して、標記化合物(1.85 g、54%)を白色固体で得る。
[α]D22 −26.4゜(c 0.84、MeOH)；1H NMR(CD3OD)δ 7.45(m、2H)、7.29(m、2H)、3.90(s、2H)、3.81(s、1H)、3.64(s、3H)、0.90(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 170.5、157.9、137.2、131.3、130.8、121.0、61.7、54.2、51.5、33.9、25.8；MS(m/z 372、M＋H+、374、M＋H+)；元素分析(C15H22BrN3O3)C、H、N。
【０１６９】
実施例10
2008530045.tif 000067
{(1S)−1−[N'−(4−ブロモ−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2−メチル−プロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(10)
Cbz−(L)−バリン(1.04 g、4.14 mmol)をEtOAc(50 mL)に溶解し、EDAC(0.870 g、4.54 mmol)、HOBT(0.610 g、4.51 mmol)およびNMM(0.500 mL、4.55 mmol)を加える。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、次いで、EtOAc(5 mL)中の4−ブロモ−ベンジルヒドラジン(1.00 g、4.97 mmol)を加え、撹拌を2時間継続する。溶媒を蒸発した後、CHCl3を加え、溶液を、飽和NaHCO3(水性)および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、有機溶媒を蒸発する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH、100:0−95:5)により精製して、標記化合物(1.42 g、79%)を白色固体で得る。
[α]D21 +6.2゜(c 0.47、DMF)；1H NMR(DMSO−d6＋2滴のD2O)δ 7.53−7.18(m、9H)、4.98(s、2H)、3.79(s、2H)、3.69(d、J＝7.65 Hz、1H)、1.80(m、1H)、0.75(d、J＝6.92 Hz、3H)、0.72(d、J＝6.92 Hz、3H)；13C NMR(DMSO−d6＋2滴のD2O)δ 170.8、156.6、138.8、137.7、131.6、131.4、129.0、128.5、128.3、120.6、66.1、59.5、54.2、30.8、19.7、19.0；MS(m/z 434、M＋H+、436、M＋H+)；元素分析(C20H24BrN3O3)C、H、N。
【０１７０】
インヒビターの合成のための一般手順
方法A
エポキシド2aまたは2bおよびヒドラジドをiPrOH(6 mL)に溶解し、反応混合物を80 ℃にて示された時間撹拌する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、下記に示す精製に付す。
方法B
エポキシド2aまたは2bおよびヒドラジドを無水THF(30 mL)に溶解し、Ti(OiPr)4を窒素雰囲気下で加える。室温にて2.5時間、次いで、40℃にて30分間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3(水性)およびEt2Oを加え、得られる混合物を室温にて10分間撹拌する。濾過し、2つの相を分離し、有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(RP−シリカ、MeCN/H2O、50:50−90:10)により精製する。
【０１７１】
実施例11
2008530045.tif 000068
{(1S)−1−[N'−ベンジル−N'−((2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2−メチル−プロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(11)
方法Aにしたがって、エポキシド2a(0.0950 g、0.307 mmol)およびヒドラジド3(0.218 g、0.614 mmol)を90時間加熱することによって、標記化合物を製造する。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン 30:70−100:0)により精製して、生成物(0.112 g、55%)を白色固体で得る。
[α]D19 −10.8゜(c 0.94、DMF)；1H NMR(CD3OD)δ 7.38−6.97(m、18H)、6.81(m、1H)、5.04(s、2H)、4.99(d、J＝4.92 Hz、1H)、4.20(d、J＝14.0 Hz、1H)、4.11(m、1H)、4.02(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.87(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.61(d、J＝7.18 Hz、1H)、3.08−2.76(m、5H)、1.61(m、1H)、0.60(d、J＝6.81、3H)、0.46(d、J＝6.81、3H)；13C NMR(CD3OD)δ 177.5、173.2、158.4、142.1、141.4、138.6、138.2、137.6、131.6、129.8、129.5、129.2、129.0、128.9、128.8、128.7、128.4、127.7、127.6、126.0、125.6、79.3、73.9、68.1、67.7、62.9、60.8、58.5、44.5、40.8、31.7、19.2、18.4；MS(m/z 665、M＋H+)；元素分析(C39H44N4O6×0.25H2O)C、H、N：計算値、70.03、6.71、8.38：実測値、69.98、6.56、8.15。
【０１７２】
実施例12
2008530045.tif 000069
{(1S)−1−[N'−ベンジル−N'−((2R)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2−メチル−プロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(12)
方法Aにしたがって、エポキシド2b(0.104 g、0.336 mmol)およびヒドラジド3(0.240 g、0.676 mmol)を120時間加熱することによって、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(20−80% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の30分間の勾配)により0.170 gの粗生成物を精製して、生成物(44 mg、39%)を白色固体で得る。
[α]D19 +10.8゜(c 0.58、DMF)；
1H NMR(CD3OD)δ 7.42−7.07(m、17H)、6.97(m、1H)、6.25(m、1H)、5.04(d、J＝5.22、1H)、5.01(s、2H)、4.37(m、1H)、4.05(s、2H)、3.68(m、2H)、3.10−2.72(m、5H)、1.78(m、1H)、0.70(d、J＝6.74 Hz、3H)、0.67(d、J＝6.74 Hz、3H)；
13C NMR(DMSO−d6)δ 174.2、171.1、156.6、142.7、140.9、138.5、137.7、137.4、131.3、129.2、130.0、128.6、128.44、128.39、128.3、127.7、127.6、126.8、126.7、125.3、124.7、78.4、72.7、72.6、68.0、66.1、61.7、59.5、56.8、43.3、30.9、19.5、18.6；MS(m/z 664、M＋H+)；元素分析(C39H44N4O6)C、H、N。
【０１７３】
実施例13
2008530045.tif 000070
{(1S)−1−[N'−ベンジル−N'−((2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(13)
方法Aにしたがって、エポキシド2a(0.0996 g、0.322 mmol)およびヒドラジド4(0.143 g、0.387 mmol)を用い、96時間加熱することによって、標記化合物を製造する。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン、40:60−100:0)、次いで、RP−LC−MS(20−100% CH3CN／0.05%HCOOH水溶液の30分間の勾配)により精製して、生成物(0.0880 g、40%)を白色固体で得る。
[α]D19 −61.6゜(c 1.01、CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ 7.38−7.02(m、17H)、6.95(m、1H)、6.75(m、1H)、5.03(s、2H)、4.97(d、J＝5.01 Hz、1H)、4.22(d、J＝14.3 Hz、1H)、4.09(ddd、J＝1.50、4.96、5.01 Hz、1H)、4.03(d、J＝14.3 Hz、1H)、3.87(d、J＝13.8 Hz、1H)、3.64(s、1H)、3.04−2.73(m、5H)、0.57(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 177.5、172.3、158.3、142.0、141.4、138.8、138.2、137.6、131.6、129.6、129.5、129.3、129.0、128.9、128.8、128.7、128.4、127.7、127.5、126.0、125.6、79.2、73.9、68.4、67.7、63.0、62.8、58.5、44.4、40.1、34.9、26.6；MS(m/z 679、M＋H+)；元素分析(C40H46N4O6)C、H、N。
【０１７４】
実施例14
2008530045.tif 000071
{(1S)−1−[N'−ベンジル−N'−((2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2−メチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(14)
方法Aにしたがって、エポキシド2a(0.100 g、0.323 mmol)およびヒドラジド5(0.117 g、0.419 mmol)を用い、96時間加熱することによって、標記化合物を製造する。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン、40:60−100:0)、次いで、RP−LC−MS(20−100% CH3CN／0.05%HCOOH水溶液の30分間の勾配)により精製して、生成物(0.0358 g、19%)を白色固体で得る。
[α]D19 −50.9゜(c 0.99、CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ 7.59(s、1H)、7.44−7.00(m、14H)、6.36(s、1H)、5.17(m、2H)、4.30(d、J＝13.0 Hz、1H)、4.14(m、1H)、4.06(d、J＝7.38 Hz、1H)、4.02(d、J＝7.38 Hz、1H)、3.78−3.62(m、4H)、3.06−2.74(m、5H)、1.81(m、1H)、1.72(s、1H)、0.66−0.52(m、7H)；13C NMR(CDCl3)δ 174.8、171.4、157.2、140.6、140.2、136.8、136.6、130.9、128.8、128.7、128.3、128.1、128.0、127.2、127.0、125.3、124.1、78.3、73.4、67.1、62.5、59.3、58.0、52.8、43.9、39.1、30.8、18.9、17.7；MS(m/z 589、M＋H+)；元素分析(C33H40N4O6)C、H、N。
【０１７５】
実施例15
2008530045.tif 000072
{(1S)−1−[N'−ベンジル−N'−((2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(15)
方法Aにしたがって、96時間加熱することによって、エポキシド2a(0.101 g、0.326 mmol)およびヒドラジド6(0.125 g、0.426 mmol)から標記化合物を製造する。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン、40:60−100:0)、次いで、RP−LC−MS(20−100% CH3CN／0.05%HCOOH水溶液の30分間の勾配)に付して、生成物(0.0919 g、46%)を白色固体で得る。
[α]D21 −44.8゜(c 1.01、CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ 7.53(s、1H)、7.44−6.98(m、14H)、6.52(s、1H)、5.43(d、J＝9.04 Hz、1H)、5.15(dd、J＝4.64、9.04 Hz、1H)、4.35(d、J＝14.7 Hz、1H)、4.09(m、2H)、4.02(d、J＝14.7 Hz、1H)、3.71(m、4H)、3.05−2.74(m、5H)、1.76(s、1H)、0.69(s、9H)、0.52(m、1H)；13C NMR(CDCl3)δ 174.8、170.8、157.3、140.6、140.2、136.8、136.7、131.0、128.8、128.6、128.2、128.1、128.0、127.2、127.0、125.2、124.3、78.3、73.4、67.6、62.2、61.6、57.8、52.9、43.9、39.1、34.6、26.2；MS(m/z 603、M＋H+)；元素分析(C34H42N4O6)C、H、N。
【０１７６】
実施例16
2008530045.tif 000073
{(1S)−1−[N'−ベンジル−N'−((2R)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(16)
方法Aにしたがって、96時間加熱することによって、エポキシド2b(0.100 g、0.323 mmol)およびヒドラジド6(0.147 g、0.501 mmol)から標記化合物を製造する。RP−LC−MS(20−100% CH3CN／0.05%HCOOH水溶液の30分間の勾配)により精製して、生成物(0.103 g、53%)を白色固体で得る。
[α]D21 −6.06゜(c 0.99、CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ 7.44−7.05(m、11H)、6.97(m、2H)、6.25(d、J＝7.44 Hz、1H)、5.08(m、1H)、4.40(m、1H)、4.09(d、J＝13.8 Hz、1H)、4.02(d、J＝13.8 Hz、1H)、3.70(m、2H)、3.56(s、3H)、3.10−2.77(m、5H)、0.76(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 176.5、172.1、158.8、141.9、141.2、138.5、137.6、131.9、130.0、129.2、129.0、128.7、128.4、127.61、127.56、125.8、125.4、79.4、74.1、67.8、63.1、62.9、58.2、52.7、44.1、40.8、35.1、26.8；MS(m/z 603、M＋H+)；元素分析(C34H42N4O6)C、H、N。
【０１７７】
実施例17
2008530045.tif 000074
(2S)−2−ベンジル−3−[N−ベンジル−N'−((2S)−2−メタンスルホニルアミノ−3,3−ジメチル−ブチリル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−プロピオンアミド(17)
方法Aにしたがって、96時間加熱することによって、エポキシド2a(0.100 g、0.323 mmol)およびヒドラジド7(0.131 g、0.418 mmol)を用いて標記化合物を製造する。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン、40:60−100:0)、次いで、RP−LC−MS(20−100% CH3CN／0.05%HCOOH水溶液の30分間の勾配)により精製して、生成物(0.0864 g、43%)を白色固体で得る。
[α]D21 −8.70゜(c 1.0、CHCl3)；1H NMR(CD3OD/CDCl3、1:1)δ 7.36−7.02(m、13H)、6.84(m、1H)、5.12(d、J＝5.04 Hz、1H)、4.29(ddd、J＝5.11、5.04、1.94 Hz、1H)、4.24(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.00(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.93(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.15(s、1H)、3.07−3.96(m、2H)、2.90−2.83(m、2H)、2.74(d、J ＝14.4 Hz、1H)、2.42(s、3H)、0.51(s、9H)；13C NMR(CDCl3)δ 174.7、170.2、140.3、139.9、136.4、136.2、130.8、128.5、128.4、128.3、128.0、127.9、127.0、126.8、125.1、124.1、77.8、73.1、67.2、63.6、62.3、57.4、43.4、40.9、39.0、34.2、26.0；MS(m/z 623、M＋H+)。元素分析(C33H42N4O6S)C、H、N。
【０１７８】
実施例18
2008530045.tif 000075
(2S)−2−ベンジル−3−{N−ベンジル−N'−[(2S)−2−(3−ベンジル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−プロピオンアミド(18)
方法Aにしたがって、72時間加熱することによって、エポキシド2a(0.0655 g、0.212 mmol)およびヒドラジド8(0.102 g、0.277 mmol)から標記化合物を製造する。RP−LC−MS(0−90% CH3CN／0.05%HCOOH水溶液の30分間の勾配)により精製して、生成物(0.0353 g、25%)を白色固体で得る。
[α]D21 +30.7゜(c 0.45、CHCl3/MeOH、2:1)；1H NMR(CD3OD)δ 7.38−7.02(m、17H)、6.96(m、1H)、6.77(m、1H)、4.98(d、J＝4.98 Hz、1H)、4.28(s、2H)、4.25(d、J＝19.1 Hz、1H)、4.05(m、2H)、3.90(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.76(m、1H)、3.05−2.76(m、5H)、0.58(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 177.5、173.0、160.3、142.0、141.4、141.1、138.9、137.6、131.6、129.6、129.5、129.3、128.9、128.7、128.4、128.2、128.0、127.6、127.5、126.0、125.6、79.3、73.9、68.5、62.8、61.3、58.5、44.7、44.5、40.8、34.9、26.7；MS(m/z 678、M＋H+)；元素分析(C40H47N5O5)C、H、N。
【０１７９】
実施例19
2008530045.tif 000076
{(1S)−1−[N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−((2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(19)
方法Bにしたがって、エポキシド2a(0.250 g、0.809 mmol)およびヒドラジド9(0.331 g、0.889 mmol)から標記化合物を製造して、生成物(0.304 g、55%)を白色固体で得る。
[α]D19 +2.65゜(c 0.72、DMF)；1H NMR(CD3OD)δ 7.35−7.03(m、11H)、6.92(m、1H)、6.77(m、1H)、4.96(d、J＝4.97 Hz、1H)、4.14(d、J＝14.7 Hz、1H)、4.13(m、1H)、4.02(d、J＝14.7 Hz、1H)、3.87(d、J＝13.9 Hz、1H)、3.60(m、4H)、3.09−2.75(m、5H)、0.60(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 177.5、172.4、158.9、142.1、141.4、138.2、137.5、132.3、131.6、131.4、128.9、128.8、127.6、127.4、126.0、125.6、122.0、79.2、73.7、68.4、62.9、62.0、58.4、52.7、44.3、40.7、34.8、26.6；MS(m/z 681、M＋H+、683、M＋H+)；元素分析(C34H41BrN4O6)C、H、N。
【０１８０】
実施例20
2008530045.tif 000077
{(1S)−1−[N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−((2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル］−2−メチル−プロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(20)
方法Aにしたがって、168時間加熱することによって、エポキシド2a(0.550 g、0.178 mmol)およびヒドラジド10(0.0650 g、0.150 mmol)から標記化合物を製造する。RP−LC−MS(25分勾配の30−80% CH3CN／0.05%HCOOH水溶液)により精製して、生成物(0.0172 g、13%)を白色固体で得る。
[α]D22 −24.4゜(c 0.88、MeOH/DMF 2:1)；1H NMR(DMSO−d6＋2滴のD2O)δ 7.40−7.01(m、16H)、6.76(m、2H)、4.97(d、J＝12.9 Hz、1H)、4.93(d、J＝12.9 Hz、1H)、4.87(d、J＝4.99 Hz、1H)、4.05(m、3H)、3.72(d、J＝14.3 Hz、1H)、3.51(m、1H)、3.02−2.55(m、5H)、1.53(m、1H)、0.53(d、J＝6.70 Hz、3H)、0.39(d、J＝6.70 Hz、3H)；13C NMR(DMSO−d6＋2滴のD2O)δ 175.2、171.5、156.6、142.6、141.1、137.9、137.6、137.0、131.3、130.94、130.86、129.0、128.5、128.32、128.27、127.9、126.9、126.5、125.5、124.7、120.6、78.2、72.3、67.7、66.1、60.8、59.5、57.0、43.4、40.5、30.5、19.2、18.6；MS(m/z 743、M＋H+、745、M＋H+)；元素分析(C39H43BrN4O6)C、H、N。
【０１８１】
実施例21
ステップa)
2008530045.tif 000078
3−[1−フェニル−メト−(E)−イリデン]−ジヒドロ−フラン−2−オン(21a)
Tetrahedron、57、25、2000、p．5353−5360に記載のように標記化合物を製造する。
【０１８２】
ステップb)
2008530045.tif 000079
2−フェニル−1,5−ジオキサ−スピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(21b)
1,2−ジクロロエタン(70 mL)中の3−[1−フェニル−メト−(E)−イリデン]−ジヒドロ−フラン−2−オン(21a)(4.0 g、22.9 mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(6.18 g、27.6 mmol)の溶液に、触媒量のAIBN(50 mg)を80℃にて加え、暗所で6時間還流する。得られる溶液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに溶解する。有機相をNaHCO3の飽和水溶液(20 mL)、KI(20 mL)、Na2S2O3(20 mL)およびNaHCO3(20 mL)で連続的に洗浄し、次いで、無水MgSO4上で乾燥し、減圧蒸発する。酢酸エチル：石油エーテル(1:4)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物2.62 gを60 %収率で得る。
MS(ESI+)：m/z：191(M++1)1H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 7.39(m、3H)、7.26(m、2H)、4.54(dt、J＝9.5 Hz、3.3 Hz、1H)、4.39(s、1H)、4.29(m、1H)、2.49(m、1H)、2.07(m、1H)；13C NMR(CDCl3、100 MHz)：δ 173.2、133.1、129.1、128.8、126.4、64.8、62.4、61.7、22.7
【０１８３】
ステップc)
2008530045.tif 000080
3−ベンジル−3−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−2−オン(21c)
方法A：
酢酸エチル(40 mL)中の2−フェニル−1,5−ジオキサ−スピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(21b)(2.0 g、10.5 mmol)の溶液に、酸化白金(IV)(0.1 g)を加えParr水素添加装置中に50 Psiにて3時間置く。触媒を濾過し、濾液を蒸発し、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.3 g、64%収率)を得る。
方法B：
反応管中の2−フェニル−1,5−ジオキサ−スピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(21b)(1.903 g、10 mmol)およびPd/C(DegussaタイプE101 NE/W、0.530 g、2.5 mol% Pd)および20 mL EtOAcの混合物に、ギ酸(0.604 mL、16 mmol)およびトリエチルアミン(2.09 mL、15 mmol)を加える。管をねじぶたで密封し、80 ℃にて3時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾去し、揮発物を減圧蒸発する。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 1:1)により精製して、標記化合物(1.851g、9.627mmol、96%)を無色固体で得る。
MS(ESI+)：m/z：192(M+)1H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 7.34−7.23(m、5H)、4.26(m、1H)、3.75(m、1H)、3.05(s、2H)、3.04(s、1H)、2.39−2.24(m、2H)；13C NMR(CDCl3、100 MHz)：δ 178.9、134.2、130.1、128.7、128.5、127.5、75.5、65.3、43.4、34.0
【０１８４】
ステップd)
2008530045.tif 000081
(S)−2−ベンジル−2,4−ジヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−ブチルアミド(21d−(S))および
(R)−2−ベンジル−2,4−ジヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−ブチルアミド(21d−(R))
無水ジクロロメタン(15 mL)中の3−ベンジル−3−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−2−オン(21c)(0.5 g、2.6 mmol)および2−ヒドロキシピリジン(0.27 g、2.8 mmol)を(1S、2R)−(−)−cis−1−アミノ−2−インダノール(0.43 g、2.8 mmol)に加える。反応混合物を50℃にて24時間撹拌し、次いで、蒸発する。残渣を酢酸エチル(80 mL)に溶解し、1M HCl(20 mL)、次いで、飽和水性NaHCO3(20 mL)で洗浄し、その後、乾燥し、濾過し、濃縮する。石油エーテル：アセトン(3:1)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.26 gの第1溶出物(化合物21d−(S))および0.33 gの第2溶出物(化合物21d−(R))を標記化合物の合計収率66%で得る。
【０１８５】
21d−(S)：MS(ESI+)：m/z：342(M++1)
1H NMR(DMSO−d6、400 MHz)：δ 7.64(m、1H)、7.31−7.10(m、9H)、5.52(s、1H)、5.05(m、2H)、4.73(s、1H)、4.16(m、1H)、3.61(m、2H)、3.05−3.00(m、2H)、2.86(d、J＝13.36 Hz、1H)、2.76(d、J＝16.48 Hz、1H)、2.14(m、1H)、1.73(m、1H)；13C NMR(DMSO−d6、100 MHz)：δ 174.8、143.0、141.0、137.4、130.9、128.1、127.7、126.8、126.6、125.5、124.5、77.8、72.4、57.8、56.9、45.8、41.4、40.5(DMSOに隠れている)
【０１８６】
21d−(R)：MS(ESI+)：m/z：342(M++1)
1H NMR(CD3OD、400 MHz)：δ 7.61(d、J＝8.79 Hz、1H)、7.33−7.24(m、5H)、7.17 −7.10(m、2H)、6.97(m、1H)、6.25(d、J＝7.32 Hz、1H)、5.10(m、1H)、4.46(m、1H)、3.77(m、2H)、3.16(d、J＝13.36 Hz、1H)、3.07(dd、J＝16.48、4.94 Hz、1H)、2.91(d、J＝13.36 Hz、1H)、2.82(d、J＝16.48 Hz、1H)、2.28(m、1H)、1.91(m、1H)；13C NMR(CD3OD、100 MHz)：δ 175.6、140.4、140.0、136.5、130.5、127.6、127.5、126.2、124.6、123.8、77.9、72.7、57.8、56.9、56.8、45.5、41.3、39.3
【０１８７】
ステップe)
2008530045.tif 000082
(S)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−ブチルアミド(21e)
無水ジクロロメタン(25 mL)中の(S)−2−ベンジル−2,4−ジヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−ブチルアミド(21d−(S))(0.245 g、0.72 mmol)およびイミダゾール(0.73g、1.08 mmol)の撹拌溶液に、TBDPS−Cl(0.2 g、0.75 mmol)を加え、一夜放置する。反応混合物を希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.334 g(80%)の標記化合物を得る。
MS(ESI+)：m/z：580(M+)1H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 7.71−7.66(m、4H)、7.48−7.36(m、8H)、7.34−7.24(m、4H)、7.22−7.18(m、2H)、7.12−7.04(m、2H)、5.37(s、1H)、5.24(m、1H)、4.17(m、1H)、4.15(dd、J＝10.4 Hz、2.4 Hz、1H)、4.10(m、1H)、3.10(d、J＝13.6 Hz、1H)、3.05(m、2H)、2.81(d、J＝16.4 Hz、1H)、2.40(m、1H)、2.15(m、1H)、1.09(s、9H)；13C NMR(CDCl3、100 MHz)：δ 174.6、140.5、137.5、135.7、135.6、132.4、131.0、130.4、128.3、128.2、128.1、127.1、126.9、125.3、124.0、80.9、73.4、63.5、57.4、46.0、39.0、38.8、30.0、27.0
【０１８８】
ステップf)
2008530045.tif 000083
(S)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ−ブタン−1−オン(21f)
無水ジクロロメタン(20 mL)中の(S)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−ブチルアミド(21e)(0.325 g、0.56 mmol)およびピリジニウム p−トルエンスルホン酸(15 mg、0.05 mmol)の冷溶液(0℃)に、2−メトキシプロペン(0.4 g、5.6 mmol)を加え、同じ温度で6時間撹拌する。飽和NaHCO3溶液を加え、有機相を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧蒸発する。粗標記生成物をそのまま次反応に用いる。
【０１８９】
ステップg)
2008530045.tif 000084
(S)−2−ベンジル−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロキシ−ブタン−1−オン(21g)
THF(20 mL)中の(S)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ−ブタン−1−オン(21f)(0.33 g、0.53 mmol)の溶液に、TBAF(0.278 g、1.06 mmol、1M THF溶液)を室温にて加え、3時間撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発する。石油エーテル：アセトン(4:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を精製して、0.145 gの標記生成物を2つのステップから69%収率で得る。 
MS(ESI+)：m/z：382(M++1)1H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 7.34−7.25(m、4H)、7.20−7.09(m、5H)、5.25(m、1H)、4.23(m、1H)、4.10−4.00(m、2H)、3.15(d、J＝12.8 Hz、1H)、3.06(dd、J＝16.4 Hz、5.6 Hz、1H)、2.96(d、J＝13.2 Hz、1H)、2.83(d、J＝16.4 Hz、1H)、2.40(m、1H)、2.16(s、6H)、2.10(m、1H)；13C NMR(CDCl3、100 MHz)：δ 175.4、140.6、140.4、136.7、130.9、128.2、128.0、127.3、127.2、127.1、125.4、123.9、80.2、73.3、61.2、57.5、46.2、39.3、39.2、31.1、29.4
【０１９０】
ステップh)
2008530045.tif 000085
(S)−3−ベンジル−4−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチルアルデヒド(21h)
無水CH2Cl2(5 mL)中の(S)−2−ベンジル−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロキシ−ブタン−1−オン(21g)(0.13 g、0.34 mmol)の溶液を、無水CH2Cl2(10 mL)中のデス−マーチン・ペルヨージネート(0.16 g、0.37 mmol)の撹拌溶液に1分間かけて加える。30分後、均質な混合物をエーテルで希釈し、Na2S2O3(2.2 g)を含む冷飽和NaHCO3(10 mL)に注ぎ入れる。有機層を水性飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。20℃以下で溶媒を蒸発して、標記化合物 (0.082 g、64%)を得る。残渣[MS(ESI+)：380(M+ +1)]をすばやく次のステップに用いる。
【０１９１】
ステップi)
2008530045.tif 000086
((S)−1−{N'−[(S)−3−ベンジル−4−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(21i)
無水THF(10 mL)中の(S)−3−ベンジル−4−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチルアルデヒド(21h)(0.082 g、0.21 mmol)および[N−(メトキシカルボニル)−L−tert−ロイシニル]ヒドラジン(0.048 g、0.23 mmol、JMC、41、3387、1998に報告されたように製造)を3時間撹拌し[LCMS(ESI+)は、565(M+)を示す]、次いで、Na(OAc)3BH(0.137 g、0.64 mmol)を加え、一夜撹拌する。
反応混合物に水を加えて反応を停止し、蒸発する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥する。粗生成物をLCMS(ESI+)によって分析すると、567(M+)の標記化合物およびインダノール部分に保護基を含まない少量の該化合物[MS(ESI+)：527(M+)]を示す。混合物を精製することなく次のステップによってアルキル化する。
【０１９２】
ステップj)
2008530045.tif 000087
((R)−(1−{N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−[(R)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(22)
化合物21i(0.105 g)を2−ブタノン(10 mL)に溶解し、K2CO3(0.045 g、0.32 mmol)および4−ブロモベンジルブロミド(0.054 g、0.21 mmol)を加え、80℃にて3時間撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、水、食塩水で洗浄し、0℃に冷却する。TFA(1.0 mL)をゆっくりと加え、30分間撹拌し、次いで、蒸発する。残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥する。残渣を分析的プレパラティブLCMSにより精製して、0.023 g(15 % 全収率)の標記化合物を得る。
MS(ESI+)：m/z：695、697(M+)1H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 7.40−7.12(m、11H)、7.04−6.98(m、2H)、6.42(s、1H)、6.08(s、1H)、5.18(m、2H)、4.16(m、1H)、3.97(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.77(d、J＝13.2 Hz、1H)、3.66(s、3H)、3.56(d、J＝9.6 Hz、1H)、3.12−3.01(m、4H)、2.82(m、2H)、2.32(m、1H)、1.94(m、1H)、0.79(s、9H)
【０１９３】
実施例22
2008530045.tif 000088
((R)−(1−{N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−[(S)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(22)
化合物21−(S)について記載したように、実施例21のステップa−jを通して化合物22d−(R)を処理して、標記化合物を得る。
【０１９４】
実施例23
ステップa)
2008530045.tif 000089
5,6−ジヒドロ−シクロペンタ[b]チオフェン−4−オン(23a)
DCE(300 mL)中のトリフリック無水物(triflic anhydride)(84.7g、0.30 mol)の溶液を、DCE(2700mL)中のN,N−ジメチルアクリルアミド(29,8 g、0.30 mol)の冷溶液に10分間にわたって加える。混合物を0℃にて15分間撹拌する。チオフェン(25,3 g、0.30 mol)の溶液を加え、混合物を7時間還流する。炭酸カリウム( 水2000mL中、150g)の溶液を加える。混合物を乾燥(硫酸ナトリウム)したDCMで2回抽出し、減圧蒸発する。化合物を酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収率：36.8 g＝53%
1H−NMR CDCl3 7.32(dd、1H)、7.14(dd、1H)、3.20(m、2H)、3.00(m、2H)
【０１９５】
ステップb
2008530045.tif 000090
5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−シクロペンタ[b ] チオフェン−4−オン(23b)
MeOH(500mL)中の水酸化カリウム85%(52.7 g、0.798 mol)の溶液に、MeOH(1000mL)中の5,6−ジヒドロ−シクロペンタ[b]チオフェン−4−オン(36.8 g、0.266 mol)を約5℃にて加える。0℃と5℃の間で、ヨードベンゼンジアセテート(94.4g、0.293 mol)を少しずつ加え、混合物を室温にする。混合物を室温にて一夜撹拌する。混合物を蒸発し、炭酸カリウムの20% 溶液(500mL)を加える。乾燥(硫酸ナトリウム)したDCMで混合物を4回抽出し、減圧蒸発する。残渣を1,4−ジオキサン(400 mL)および水(150 mL)に溶解し、濃塩酸(150mL)を加える。混合物を室温にて2時間撹拌する。炭酸カリウムを加えて、混合物を中和し、ジクロロメタンで4回抽出する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。生成物をエーテル酢酸エチルで結晶化し、トルエンおよびアセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、母液を精製する。収率：33.5 g＝81.6%。
1H−NMR  CDCl3  δ 7.36(dd、1H)、7.18(d、1H)、4.76(m、1H)、3.64(m、2H)、3.10(m、1H)
【０１９６】
ステップc)
2008530045.tif 000091
5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−シクロペンタ[b]チオフェン−4−オン O−ベンジル−オキシム(23c)
ピリジン(300 mL)中の5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−シクロペンタ[b]チオフェン−4−オン(33.4 g、0.216 mol)の溶液に、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(38.3 g、0.240 mol)を加え、混合物を室温にて週末にかけて撹拌する。混合物を減圧蒸発し、トルエンで2回共蒸発する。酢酸エチルを加え、有機相を5%クエン酸および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。収率：55.1 g＝98%
1H−NMR  CDCl3 δ 7.40−7.20 (m、7H)、5.20(m、3H)、3.45(m、2H)、3.0(m、1H)
【０１９７】
ステップd)
2008530045.tif 000092
cis−4−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−オール(ラセミ体)(23d)
5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−シクロペンタ[b]チオフェン−4−オン O−ベンジル−オキシム(55.1 g、0.212 mol)の溶液を、THF(650 mL)中のボランの1.0 M溶液に約5℃にて滴下し、混合物を室温にて一夜撹拌する。混合物を2時間還流し、約5℃に冷却する。水(70 mL)および20% 水酸化カリウム溶液(80 mL)を滴下する。混合物を2時間還流し、冷却する。食塩水を加え、THFを減圧除去する。混合物をDCMで5回抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。生成物をDCMおよび10% メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。収率：17.8 g＝54%
1H−NMR  DMSO−d6  δ 7.30(d、1H)、6.92 (d、1H)、4.46(m、1H)、4.20(m、1H) 3.99−3.84(dd、2H)
【０１９８】
実施例24
実施例23からのエナンチオマーの分離
ステップa)
2008530045.tif 000093
[1−(5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−4−イルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(24a)
無水DMF(400 mL)中のラセミのcis−4−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−オール(17.5 g、0.112 mol)の混合物に、Boc−L−フェニルアラニン(30.51 g、0.115 mol)、HOBT(15.6 g、0.115 mol)およびEDAC(22,0 g、0.115 mol)を加える。撹拌混合物に、TEA(16 mL、0.115 mol)を加え、混合物を室温にて一夜撹拌する。混合物を5%クエン酸に加え、酢酸エチルで3回抽出する。有機相を食塩水および飽和炭酸水素ナトリウム(2回)で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。収率：43 g＝95%
【０１９９】
ステップb)
2008530045.tif 000094
2−アミノ−N−(5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−4−イル)−3−フェニル−プロピオンアミド(24b)
化合物24aをクロロホルム(400 mL)に溶解し、TFA(100 mL)を加え、混合物を室温にて3時間撹拌する。有機相を15 %アンモニア溶液(300 mL)および食塩水で2回洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。3〜10%のメタノールを含むDCMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を精製する。
収率A：12.5 g 第1ジアステレオマー＝40%
収率B：12.5 g 第2ジアステレオマー＝40%
【０２００】
ステップc)
2008530045.tif 000095
4−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−オール(24c)
第1ジアステレオマー(12.4 g、41 mmol)をEtOH(400 mL)に溶解し、水(300 mL)中の水酸化ナトリウム(21.0 g、525 mmol)の溶液を加える。混合物を一夜還流する。エタノールを除去し、アルカリ相をDCMで6回抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。収率：6.2 g＝97%。1H−NMR  DMSO−d6 δ 7.30(d,1H)、6.92(d、1H)、4.46(m、1H)、4.20(m、1H)、3.99−3.84(dd、2H)。
【０２０１】
実施例25
2008530045.tif 000096
{(1S)−1−[N’−(3−ブロモ−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(25)
N−(Mエトキシカルボニル)−(L)−tert−ロイシン(3.25 g、17.1 mmol)をEtOAc(40 mL)に溶解し、HOBT(2.55 g、18.9 mmol)、EDAC(3.62 g、18.9 mmol)およびNMM(2.08 mL、18.9 mmol)を続いて加える。反応混合物にEtOAc(20 mL)に溶解した3−ブロモ−ベンジルヒドラジン(4.14 g、20.6 mmol)を加え、その後、室温にて一夜撹拌する。有機相を飽和NaHCO3(水性、50 mL)、H2O(50 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄する。水相を合わせ、EtOAc(3×50 mL)で抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH、100:0−95:5)により精製して、2(4.88 g、76%)を得る。残渣の少量のフラクションでRP−LC−MS(35−80% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)を行って、特性決定のためのより純度の高いサンプルを得、生成物を白色固体で単離する。
[α]D20 −28.0゜(c 1.2、CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ 7.56(m、1H)、7.40(m、1H)、7.32(m、1H)、7.22(m、1H)、3.93(s、2H)、3.81(s、1H)、3.63(s、3H)、0.89(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 171.7、159.0、141.8、132.9、131.5、131.1、128.8、123.3、62.9、55.5、52.7、35.1、26.9；
MS(m/z 372、M＋H+、374、M＋H+)。
【０２０２】
実施例26
2008530045.tif 000097
{(1S)−1−[N'−(3−ブロモ−ベンジル)−N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−ヒドラジノカルボニル］−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(26)
(2S)−2−ベンジル−オキシラン−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−2−カルボン酸アミド(0.930 g、3.01 mmol)および化合物25(1.23 g、3.31 mmol)を無水THF(40 mL)に溶解し、Ti(OiPr)4(1.79 mL、6.02 mmol)を加え、混合物を40 ℃にて2時間撹拌する。Et2O(100 mL)および飽和NaHCO3(水性、100 mL)を反応混合物に加え、相を分離する。次いで、有機相をH2O(2×200 mL)で洗浄する。すべての水相をCHCl3(100 mL)で再抽出し、有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(RP−シリカ、CH3CN /H2O、50:50−70:30)により精製して、3(0.95 g、46%)を明黄色固体で得る。
[α]D19 −55.2゜(c 0.95、CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ 7.50(m、1H)、7.36−7.16(m、7H)、7.13−6.93(m、4H)、6.80(m、1H)、4.96(d、J＝4.82 Hz、1H)、4.17(d、J＝14.7 Hz、1H)、4.14(m、1H)、4.00(d、J＝14.7 Hz、1H)、3.88(d、J＝13.9 Hz、1H)、3.60(m、4H)、3.07−2.77(m、5H)、0.60(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 177.5、172.4、159.0、142.0、141.6、141.4、137.5、132.2、131.6、131.5、131.0、128.9、128.8、128.2、127.71、127.67、126.0、125.5、123.5、79.2、73.8、68.6、62.9、62.0、58.4、52.7、44.3、40.7、34.9、26.6；
MS(m/z 681、M＋H+、683、M＋H+)。
【０２０３】
Pd−触媒反応のための一般手順:
方法A
アリールブロミド19または26、スズ試薬、Pd(PPh)3Cl2、CuOおよびDMF(2 mL)を、マイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で130 ℃にて20分間撹拌する。混合物にCH2Cl2(30 mL)を加え、次いで、飽和NaHCO3(水性、3×20 mL)で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発する。
残渣をCH3CN(70 mL)に再溶解し、イソヘキサン(3×20 mL)で洗浄した後、CH3CN相を蒸発し、RP−LC−MSを用いて粗生成物を精製する。
方法B
アリールブロミド19または26、ボロン酸、Pd(PPh)3Cl2、2 M Na2CO3(水性)、EtOHおよびDMEをマイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で120 ℃にて30分間撹拌する。混合物に5滴のギ酸を加え、次いで、溶媒を蒸発する。残渣をCH3CN/H2O/DMFに再溶解し、濾過した後、RP−LC−MSにより精製する。
方法C
アリールブロミド26、アセチレン、Et2NH、Pd(PPh3)2Cl2、CuIおよびDMFをマイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で140 ℃にて30−40分間撹拌する。混合物をCH2Cl2(2 mL)およびH2O(2×2 mL)で抽出することにより、調製を行う。有機相を濾過し、蒸発した後、生成物をRP−LC−MSにより精製する。
方法D
アリールブロミド19、アセチレン、Et3N、Pd(PPh3)2Cl2、CuIおよびDMFをマイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で130 ℃にて60分間撹拌する。濾過し、大部分の溶媒を蒸発して、粗生成物を得、RP−LC−MSにより精製する。
【０２０４】
2008530045.tif 000098
{(1S)−1−[N'−(ビフェニル−4−イル−メチル)−N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(27)
方法Bにしたがって、化合物19(90.0 mg、0.132 mmol)、フェニルボロン酸(80.5 mg、0.660 mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.60 mg、0.0065 mmol)、2 M Na2CO3(水性、0.198 mL、0.396 mmol)、EtOH(0.6 mL)およびDME(2.4 mL)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(40分間勾配、10−100% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液)により精製して、生成物(33.7 mg、38%)を白色固体で得る。
[α]D20 −59.3゜(c 1.4、CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3、1:1)δ 7.55−7.16(m、14H)、7.13−6.92(m、3H)、6.82(m、1H)、5.05(d、J＝4.80 Hz、1H)、4.24(d、J＝14.3 Hz、1H)、4.09(m、1H)、4.05(d、J＝14.3 Hz、1H)、3.92(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.58(m、4H)、3.04−2.71(m、5H)、0.56(s、9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3、1:1)δ 176.2、171.3、157.9、141.5、141.0、140.6、140.5、136.81、136.78、131.0、129.3、129.2、128.4、128.3、127.6、127.4、127.3、127.2、127.1、125.4、124.8、78.5、73.3、67.6、61.9、61.7、57.8、52.6、43.8、39.6、34.6、26.2；
MS(m/z 679、M+H+)。
【０２０５】
実施例28
2008530045.tif 000099
{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[4−(ピリジン−2−イル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(28)
方法Aにしたがって、化合物19(100 mg、0.147 mmol)、2−(1,1,1−トリブチルスタンニル)ピリジン(220 mg、0.598 mmol)、Pd(PPh)3Cl2(5.12 mg、0.0072 mmol)およびCuO(11.7 mg、0.147 mmol)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(40分間勾配、10−100% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液)により精製して、生成物を白色固体で得る(17.2 mg、17%)。
[α]D19 −28.8゜(c 0.99、CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ 8.57(m、1H)、7.94−6.93(m、15H)、6.75(m、1H)、4.99(m、1H)、4.27(d、J ＝14.3 Hz、1H)、4.14(m、1H)、4.12(d、J＝14.3 Hz、1H)、3.90(d、J＝14.9、1H)、3.68−3.52(m、4H)、3.08−2.74(m、5H)、0.59(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 176.4、171、2、157.8、157.5、149.1、140.9、140.2、138.9、138.3、137.7、136.4、130.5、128.9、127.7、127.6、126.8、126.5、126.4、124.8、124.5、122.5、121.2、78.1、72.7、67.2、61.8、61.3、57.3、51.5、43.2、39.6、33.7、25.4；HRMS(M+H+)：680.3450、C39H46N5O6 計算値 680.3448。
【０２０６】
実施例29
2008530045.tif 000100
{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[4−(ピリジン−3−イル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(29)
方法Aにしたがって、化合物19(90.0 mg、0.132 mmol)、3−(1,1,1−トリブチルスタンニル)ピリジン(194 mg、0.527 mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.63 mg、0.0065 mmol)およびCuO(10.5 mg、0.132 mmol)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(40分間勾配、10−100% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液)により精製して、生成物(24.0 mg、27%)を白色固体で得る。
[α]D19 −37.5゜(c 1.4、CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ 8.70(m、1H)、8.49(m 1H)、7.99(m、1H)、7.56−7.42(m、5H)、7.34−7.18(m、5H)、7.15−6.94(m、3H)、6.72(m、1H)、4.99(m、1H)、4.27(d、J ＝14.5 Hz、1H)、4.13(m、1H)、4.11(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.91(m、1H)、3.66−3.53(m、4H)、3.07−2.76(m、5H)、0.59(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 176.4、171、2、157.8、147.5、147.0、140.9、140.3、138.2、137.3、136.5、136.4、135.2、130.5、129.3、127.7、127.6、126.8、126.5、126.2、124.8、124.5、124.3、78.1、72.6、67.2、61.7、61.2、57.3、51.5、43.2、39.6、33.7、25.4；
HRMS(M+H+)：680.3465、C39H46N5O6 計算値 680.3448。
【０２０７】
実施例30
2008530045.tif 000101
{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[4−(ピリジン−4−イル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(30)
方法Bにしたがって、化合物19(90.0 mg、0.132 mmol)、ピリジン−4−ボロン酸(81.0 mg、0.659 mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.60 mg、0.0065 mmol)、2 M Na2CO3(水性、0.198 mL、0.396 mmol)、EtOH(0.4 mL)およびDME(1.6 mL)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(40分間勾配、0−80% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液)により精製して、生成物(15.6 mg、17%)を白色固体で得る。
[α]D20 −41.5゜(c 0.47、CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ 8.55(m、2H)、7.68−6.91(m、14H)、6.70(m、1H)、4.97(d、J＝5.15、1H)、4.26(d、J ＝14.6 Hz、1H)、4.14(m、1H)、4.12(d、J＝14.6 Hz、1H)、3.90(m、1H)、3.64−3.51(m、4H)、3.07−2.75(m、5H)、0.58(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 176.4、171、2、157.8、149.4、149.3、140.9、140.3、139.4、136.7、136.4、130.4、129.3、127.7、127.6、126.8、126.5、126.2、124.8、124.5、121.8、78.1、72.6、67.3、61.7、61.2、57.3、51.5、43.2、39.6、33.7、25.4；HRMS(M+H+)：680.3432、C39H46N5O6 計算値 680.3448。
【０２０８】
実施例31
2008530045.tif 000102
{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[4−(ピラジン−2−イル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(31)
方法Aにしたがって、化合物19(91.3 mg、0.134 mmol)、2−(1,1,1−トリブチルスタンニル)ピラジン(198 mg、0.537 mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.70 mg、0.0067 mmol)およびCuO(10.7 mg、0.134 mmol)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(20−90% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製して、生成物(17.3 mg、19%)を白色固体で得る。
[α]D20 −26.5(c 0.87、MeOH)；
1H NMR(CD3OD)δ 9.00(m、1H)、8.65(m、1H)、8.49(m、1H)、7.88(m、2H)、7.47(m、2H)、7.34 −6.91(m、8H)、6.72(m、1H)、4.97(d、J＝5.00、1H)、4.27(d、J ＝14.5 Hz、1H)、4.14(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.13(m、1H)、3.90(d、1H)、3.63(s、1H)、3.57(s、3H)、3.05−2.77(m、5H)、0.59(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 177.5、172.4 159.0、154.1、145.7、143.9、142.9、142.1、141.4、141.2、137.6、136.6、131.6、130.3、128.9、128.8、127.9、127.7、127.5、126.0、125.7、79.3、73.8、68.4、62.9、62.5、58.5、52.7、44.4、40.8、34.9、26.6；HRMS(M+H+)：681.3385、C38H44N6O6 計算値 681.3401。
【０２０９】
実施例32
2008530045.tif 000103
{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[4−(ベンゾ[b］チオフェン−2−イル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(32)
方法Bにしたがって、19(83.4 mg、0.123 mmol)、ベンゾ[b]チオフェン−2−ボロン酸(109 mg、0.613 mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.32 mg、0.00615 mmol)、2 M Na2CO3(水性、0.185 mL、0.369 mmol)、EtOH(0.4 mL)およびDME(1.6 mLを用いて、標記化合物を製造する)。RP−LC−MS(20−100% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製して、生成物(56.4 mg、62%)を白色固体で得る。
[α]D19 −68.5゜(c 1.0、CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3 2:1)δ 7.82−7.67(m、3H)、7.58−7.06(m、11H)、7.10(m、1H)、7.03(m、1H)、6.95(m、1H)、6.80(m、1H)、4.96(d、J＝5.04 Hz、1H)、4.17(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.06(m、1H)、4.01(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.85(d、J＝13.9 Hz、1H)、3.55(s、1H)、3.53(s、3H)、3.05−2.72(m、5H)、0.53(s、9H)；13C NMR(DMSO−d6、室温における回転異性体の存在により60 ℃)δ 174.4、169.8、156.1、143.2、141.8、140.3、140.1、138.3、138.2、136.3、132.0、130.0、128.6、127.3、126.8、125.8、125.6、125.3、124.4、124.2、123.9、123.3、122.1、119.3、119.2、77.3、71.6、66.7、61.1、60.4、56.4、56.3、51.1、42.7、33.2、25.9；MS(m/z 735、M+H+)。
【０２１０】
実施例33
2008530045.tif 000104
{(1S)−1−[N'−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ベンジル)−N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(33)
方法Bにしたがって、化合物19(91.9 mg、0.135 mmol)、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(112 mg、0.676 mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.70 mg、0.0067 mmol)、2 M Na2CO3(水性、0.203 mL、0.405 mmol)、EtOH(0.4 mL)およびDME(1.6 mL)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(30−100% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製して、生成物(47.7 mg、49%)を白色固体で得る。
[α]D19 −62.3゜(c 0.65、CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3 2:1)δ 7.36−7.15(m、9H)、7.12−6.90(m、5H)、6.85−6.73(m、2H)、5.93(s、2H)、5.01(d、J＝4.88 Hz、1H)、4.22(d、J＝14.2 Hz、1H)、4.10(m、1H)、4.04(d、J＝14.2 Hz、1H)、3.90(d、J＝13.8 Hz、1H)、3.58(m、4H)、3.07−2.72(m、5H)、0.56(s、9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3 3:2)δ 176.7、176.6、171.6、158.2、148.9、147.9、141.02、141.00、140.9、140.7、136.9、136.7、136.1、131.2、129.5、128.50、128.46、127.29、127.25、125.6、125.1、109.1、107.9、101.9、78.7、73.5、67.8、62.0、58.05、57.96、52.7、43.9、40.0、34.7、26.3；MS(m/z 723、M+H+)。
【０２１１】
実施例34
2008530045.tif 000105
{(1S)−1−[N'−[4−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−ベンジル]−N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(34)
方法Bにしたがって、化合物19(95.1 mg、0.139 mmol)、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−ボロン酸(98.5 mg、0.699 mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.84 mg、0.0069 mmol)、2 M Na2CO3(水性、0.210 mL、0.419 mmol)、EtOH(0.4 mL)およびDME(1.6 mL)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(20−90% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製して、生成物(30.2 mg、31%)を白色固体で得る。
[α]D20 −53.5゜(c 0.72、CHCl3)；
1H NMR(CD3OD)δ 7.42(m、2H)、7.34−7.16(m、5H)、7.15−6.96(m、5H)、6.71(m、1H)、4.97(d、J＝5.11 Hz、1H)、4.27(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.13(m、1H)、4.08(d、J＝14.5 Hz、3.93(d、J＝13.9 Hz、1H)、3.63(s、1H)、3.60(s、3H)、3.09−2.76(m、5H)、2.34(s、3H)、2.18(s、3H)、0.58(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 177.6、172.3、166.8、159.9、159.0、142.2、141.5、138.7、137.5、131.6、130.4、130.13、130.10、128.9、128.7、127.7、127.4、126.0、125.7、117.8、79.3、73.8、68.5、62.9、62.4、58.5、52.7、44.3、40.8、34.9、26.7、11.4、10.7；MS(m/z 698、M+H+)。
【０２１２】
実施例35
2008530045.tif 000106
((1S)−1−{N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[4−((E)−スチリル)−ベンジル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(35)
方法Bにしたがって、化合物19(89.5 mg、0.132 mmol)、trans−フェニルエテニルボロン酸(97.3 mg、0.658 mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.56 mg、0.0065 mmol)、2 M Na2CO3(水性、0.197 mL、0.395 mmol)、EtOH(0.4 mL)およびDME(1.6 mL)を用いて、化合物35を製造する。RP−LC−MS(20−90% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製して、生成物(54.4 mg、59%)を白色固体で得る。
[α]D20 −68.0゜(c 0.81、CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3 2:1)δ 7.48(m、2H)、7.39−6.91(m、17H)、6.81(m、1H)、5.01(d、J＝4.97 Hz、1H)、4.20(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.11(m、1H)、4.03(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.88(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.63(s、1H)、3.59(s、3H)、3.05−2.74(m、5H)、0.59(s、9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3 2:1)δ 176.9、171.8、158.4、141.3、140.9、138.2、137.7、137.6、137.1、131.3、129.5、129.4、129.1、129.0、128.61、128.56、128.3、127.4、127.2、127.1、125.7、125.2、78.8、73.6、67.9、62.4、62.3、58.1、52.7、44.1、40.3、34.7、26.4；MS(m/z 705、M+H+)。
実施例36
2008530045.tif 000107
{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−(4−フェニルエチニル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(36)
方法Dにしたがって、化合物19(88.4 mg、0.130 mmol)、フェニルアセチレン(0.0285 mL、0.260 mmol)、Et3N(0.181 mL、1.30 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.49 mg、0.0064 mmol)、CuI(2.46 mg、0.0129 mmol)およびDMF(2.1 mL)を用いて、化合物36を製造する。RP−LC−MS(40−100% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、標記化合物(20.4 mg、22%)を白色固体で得る。
[α]D19 −58.0゜(c 1.3、CHCl3)；
1H NMR(CD3OD)δ 7.59−7.04(m、16H)、6.95(m、1H)、6.81(m、1H)、4.98(d、J＝4.97 Hz、1H)、4.22(d、J＝14.5、1H)、4.14(m、1H)、4.07(d、J＝14.5、1H)、3.89(d、J＝14.0、1H)、3.63(s、1H)、3.61(s、3H)、3.07−2.77(m、5H)、0.62(s、9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3 2:1)δ 176.7、171.7、162.2、141.1、140.8、138.5、137.0、132.17、132.16、132.07、131.2、129.1、129.0、128.9、128.6、128.5、127.3、125.6、125.0、124.0、123.1、89.7(2 C)、78.6、73.5、68.0、62.2、62.1、58.0、52.7、44.0、40.1、34.7、26.4；MS(m/z 703、M+H+)。
【０２１３】
実施例37
2008530045.tif 000108
{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−(4−ピリジン−2−イルエチニル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(37)
方法Dにしたがって、化合物19(92.7 mg、0.136 mmol)、2−(エチニル)ピリジン(0.0280 mL、0.272 mmol)、Et3N(0.190 mL、1.36 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.80 mg、0.0068 mmol)、CuI(2.60 mg、0.0136 mmol)およびDMF(2.1 mL)を用いて、化合物37を製造する。RP−LC−MS(20−100% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、標記化合物(34.2 mg、34%)を白色固体で得る。
[α]D19 −25.0゜(c 0.56、CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ 8.52(m、1H)、7.85(m、1H)、7.62(m、1H)、7.46−6.90(m、13H)、6.78(m、1H)、4.97(d、J＝5.10 Hz、1H)、4.23(d、J＝14.8 Hz、1H)、4.12(m、1H)、4.10(d、J＝14.8 Hz、1H)、3.89(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.62(s、1H)。3.59(s、3H)、3.08−2.76(m、5H)、0.60(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 177.5、172.4、159.0、150.6、144.0、142.1、141.4、140.7、138.7、137.5、132.9、131.6、129.8、128.92、128.88、128.7、127.7、127.5、126.1、125.7、124.7、122.1、90.7、88.7、79.3、73.8、68.5、62.9、62.5、58.5、52.7、44.3、40.8、34.9、26.6；MS(m/z 704、M+H+)。
【０２１４】
実施例38
2008530045.tif 000109
{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−(4−ピリジン−3−イルエチニル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(38)
方法Dにしたがって、化合物19(85.8 mg、0.126 mmol)、3−(エチニル)ピリジン(0.0260 mL、0.252 mmol)、Et3N(0.176 mL、1.26 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.42 mg、0.0063 mmol)、CuI(2.40 mg、0.0126 mmol)およびDMF(2.1 mL)を用いて、化合物38を製造する。RP−LC−MS(25−100% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、標記化合物(40.3 mg、45%)を白色固体で得る。
[α]D18 −24.2゜(c 0.94、CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ 8.69(m、1H)、8.50(m、1H)、7.96(m、1H)、7.59−6.89(m、13H)、6.79(m、1H)、4.98(d、J＝5.05 Hz、1H)、4.24(d、J＝14.6 Hz、1H)、4.12(m、1H)、4.09(d、J＝14.6 Hz、1H)、3.90(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.63(s、1H)、3.60(s、3H)、3.08−2.73(m、5H)、0.61(s、9H)；13C NMR(CD3OD)δ 177.5、172.4、159.0、152.4、149.1、142.1、141.4、140.5、140.3、137.5、132.6、131.6、129.8、128.92、128.86、127.7、127.5、126.1、125.6、122.6、93.9、86.1、79.3、73.8、68.5、62.9、62.5、58.4、52.7、44.4、40.8、34.9、26.6(他のシグナルとオーバーラップしている2つの芳香族炭素シグナル)；MS(m/z 704、M+H+)。
【０２１５】
実施例39
2008530045.tif 000110
{(1S)−1−[N'−(ビフェニル−3−イル−メチル)−N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]− ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(39)
方法Bにしたがって、化合物26(80.5 mg、0.118 mmol)、フェニルボロン酸(72.5 mg、0.595 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.50 mg、0.00926 mmol)、2 M Na2CO3(水性、0.177 mL、0.354mmol)、DME(1.6 mL)およびEtOH(0.4 mL)を用いて、標記化合物を製造し、RP−LC−MS(40−100% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)後に、生成物(21.2 mg、26%)を白色固体で得る。
[α]D19 −88.0゜(c 0.96、CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3、4:1)δ 7.62(m、1H)、7.52−7.17(m、14H)、7.04−6.87(m、2H)、6.53(m、1H)、5.00(d、J＝4.68 Hz、1H)、4.28(d、J＝14.45 Hz、1H)、4.10(m、1H)、4.06(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.93(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.58(m、4H)、3.03−2.70(m、5H)、0.52(s、9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3、4:1)δ 176.9、171.8、158.4、142.1、141.8、141.1、140.8、138.7、137.1、131.3、129.4、128.6、128.4、128.1、127.9、127.77、127.76、127.72、127.42、127.41、126.9、125.6、125.0、78.7、73.5、68.1、62.4、62.3、58.1、52.7、44.1、40.1、34.7、26.4；MS(m/z 680、M＋H+)。
実施例40
2008530045.tif 000111
{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[3−(ピリジン−2−イル)−ベンジル)］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(40)
方法Aにしたがって、化合物26(80.2 mg、0.118 mmol)、2−(1,1,1−トリブチルスタンニル)−ピリジン(174 mg、0.474 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.50 mg、0.00641 mmol)、CuO(10.5 mg、0.132 mmol)およびDMF(2 mL)を用いて、標記化合物を合成する。RP−LC−MS(20−80% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、生成物(14.1 mg、18%)を白色固体で得る。
[α]D19 −59.6゜(c 0.94、CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3、1:1)δ 8.53(m、1H)、7.84(m、1H)、7.79−7.59(m、3H)、7.40−7.17(m、8H)、7.01(m、1H)、6.92(m、2H)、6.58(m、1H)、5.00(d、J＝5.08 Hz、1H)、4.27(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.12(d、J＝14.5、1H)、4.10(m、1H)、3.94(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.60(s、1H)、3.58(s、3H)、3.03−2.71(m、5H)、0.51(s、9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3、1:1)δ 176.6、171.7、158,1、149.5、141.0、140.7、139.7、138.7、138.3、137.0、132.6、131.2、129.8、129.5、128.5、128.3、127.7、127.3、127.2、126.9、125.4、124.9、123.1、122.4、78.5、73.4、67.8、62.11、62.08、57.9、52.6、43.9、40.0、34.6、26.3；HRMS(M+H+)：680.3428、C39H46N5O6 計算値 680.3448。
【０２１６】
実施例41
2008530045.tif 000112
{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[3−(ピリジン−3−イル)−ベンジル)］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(41)
方法Aに記載したように、化合物26(79.1 mg、0.116 mmol)、3−(1,1,1−トリブチルスタンニル)−ピリジン(175 mg、0.476 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.10 mg、0.00584 mmol)およびCuO(11.0 mg、0.138 mmol)およびDMF(2 mL)から標記化合物を合成する。RP−LC−MS(10−85% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製した後、生成物(19.7 mg、25%)を白色固体で得る。
[α]D19 −72.8゜(c 1.13、CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3、1:1)δ 8.58(m、1H)、8.40(m、1H)、7.83(m、2H)、7.67−7.16(m、9H)、6.98(m、1H)、6.85(m、2H)、6.45(m、1H)、4.96(d、J＝5.08 Hz、1H)、4.29(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.10(d、J＝14.5、1H)、4.08(m、1H)、3.95(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.58(m、4H)、3.03−2.71(m、5H)、0.48(s、9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3、1:1)δ 176.9、171.8、158.3、148.0、147.9、141.3、140.8、139.4、138.0、137.0、136.1(ghsqcにより2つの炭素)、131.2、129.8、129.1、128.6、128.3、127.9、127.4、127.1、126.7、125.5、125.0、124.9、78.8、73.3、68.1、62.24、62.21、58.0、52.7、44.0、40.2、34.6、26.3；HRMS(M+H+)：680.3458、C39H46N5O6 計算値 680.3448。
【０２１７】
実施例42
2008530045.tif 000113
((1S)−1−{N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[3−((E)−スチリル)−ベンジル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(42)
方法Bにしたがって、化合物26(80.0 mg、0.117 mmol)、trans−フェニルエテニルボロン酸(86.9 g、0.587 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.90 g、0.00983 mmol)、2 M Na2CO3(水性、0.176 mL、0.352 mmol)、DME(1.6 mL)およびEtOH(0.4 mL)を用いて、標記化合物の合成を行う。RP−LC−MS(0−80% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、生成物(39.7 mg、48%)を白色固体で得る。
[α]D18 −71.0゜(c 1.17、CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3、5:2)δ 7.53(m、1H)、7.46−7.13(m、14H)、7.10−6.93(m、4H)、6.75(m、1H)、5.00(d、J＝4.69 Hz、1H)、4.24(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.11(m、1H)、4.05(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.96(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.60(m、4H)、3.04−2.75(m、5H)、0.58(s、9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3、5:2)δ 176.7、171.7、158.3、141.0、140.8、138.5、138.3、138.1、137.0、131.3、129.5、129.23、129.19、129.1、128.6、128.5、128.3、128.1、127.6、127.4、127.2、127.1、126.2、125.5、125.0、73.5、68.1、62.3、62.2、58.0、52.7、44.0、40.1、34.7、26.4(他のシグナルとオーバーラップしている1つの脂肪族炭素シグナル)；
MS(m/z 706、M＋H+)。
【０２１８】
実施例43
2008530045.tif 000114
{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−(3−フェニルエチニル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(43)
化合物26(79.2 mg、0.116 mmol)、フェニルアセチレン(0.0150 mL、0.139 mmol)、Et2NH(0.110 mL、1.01 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.10 g、0.00869 mmol)、CuI(1.90 mg、0.00998 mmol)およびDMF(2 mL)を用いて、方法Cを行う。RP−LC−MS(20−90% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、標記化合物(22.2 mg、27%)を白色固体で得る。
[α]D18 −96.6゜(c 0.87、CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3、3:1)δ 7.49(m、1H)、7.45−7.14(m、13H)、7.08(m、1H)、7.00(m、2H)、6.83(m、1H)、5.01(d、J＝4.68 Hz、1H)、4.22(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.13(m、1H)、4.04(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.91(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.61(m、4H)、3.05−2.78(m、5H)、0.61(s、9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3、3:1)δ 177.1、172.0、158.6、141.4、140.9、138.9、137.2、132.3、132.0、131.40、131.38、129.24、129.18、129.16、129.1、128.7、128.6、127.7、127.5、125.8、125.3、124.4、124.3、90.01、90.03、78.9、73.6、68.4、62.5、62.1、58.1、52.7、44.1、40.4、34.8、26.5；
MS(m/z 704、M＋H+)。
【０２１９】
実施例44
2008530045.tif 000115
{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(44)
方法Cにしたがって、化合物26(79.4 mg、0.117 mmol)、2−(エチニル)ピリジン(15.3 mg、0.148 mmol)、Et2NH(0.105 mL、1.01 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.50 mg、0.00926 mmol)、CuI(1.50 mg、0.00788 mmol)およびDMF(2 mL)を用いて、標記化合物を合成する。RP−LC−MS(0−100% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、生成物(15.9 mg、19%)を白色固体で得る。 
[α]D19 −367゜(c 0.60、CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3、1:1)δ 8.48(m、1H)、7.73(m、1H)、7.56−7.15(m、11H)、7.08−6.92(m、3H)、6.82(m、1H)、5.01(d、J＝4.68 Hz、1H)、4.19(d、J ＝14.7 Hz、1H)、4.09(m、1H)、4.02(d、J＝14.7 Hz、1H)、3.92(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.60(s、3H)、3.59(s、1H)、3.00−2.74(m、5H)、0.59(s、9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3、1:1)δ 176.3、171.4、158.0、149.8、143.4、140.7、140.5、138.6、137.6、136.8、132.2、131.6、131.8、129.8、129.0、128.4、128.3、128.1、127.3、127.2、125.4、124.8、123.8、122.6、90.4、88.4、78.6、73.4、68.0、61.9、61.6、57.8、52.7、43.8、39.7、34.6、26.2；
HRMS(M+H+)：704.3438、C41H46N5O6 計算値 704.3448。
【０２２０】
実施例45
2008530045.tif 000116
{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[3−(ピリジン−3−イルエチニル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル 塩酸塩(45)
方法Cにしたがって、化合物26(89.5 mg、0.131 mmol)、3−(エチニル)ピリジン(16.3 mg、0.158 mmol)、Et2NH(0.118 mL、1.14 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(7.70 mg、0.0110 mmol)、CuI(1.80、0.00945 mmol)およびDMF(2 mL)を用いて、標記化合物を合成する。粗生成物をRP−LC−MS(10−85% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製する。生成物をCH2Cl2に溶解し、次いで、すべての生成物が沈澱するまでエーテル中のHClを添加することによって、生成物のHCl塩を製造する。蒸発後、塩をCH3CN and H2Oに溶解し、次いで、凍結乾燥して、標記化合物(21.6 mg、23%)を白色固体で得る。
[α]D19 −65.7゜(c 1.15、CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3、9:1)δ 8.25(m、1H)、7.61(m、1H)、7.52−7.17(m、11H)、7.10−6.91(m、3H)、6.74(m、1H)、5.00(d、J＝5.07 Hz、1H)、4.23(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.14(m、1H)、4.08(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.93(d、J＝13.7 Hz、1H)、3.62(s、1H)、3.60(s、3H)、3.05−2.77(m、5H)、0.59(m、9H)；13C NMR(DMSO−d6)δ 174.6、170.1、156.5、149.8、147.2、142.1、140.5、140.4、138.7、136.4、130.9、130.2、130.1、129.1、128.3、127.6、127.0、126.2、125.9、124.7、124.0、121.1、(他のシグナルとオーバーラップしている2つの芳香族炭素シグナル)、93.4、85.1、79.2、77.5、71.8、67.6、61.3、60.7、56.4、51.5、42.9、33.5、26.1；
HRMS(M+H+)：704.3468、C41H46N5O6 計算値 704.3448。
【０２２１】
実施例46
2008530045.tif 000117
(R)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2−ヒドロキシブタン−1−オン(46)
無水ジクロロメタン(25 mL)中の(R)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−ブチルアミド(22)(0.4 g、0.69 mmol)およびピリジニウム p−トルエンスルホン酸(15 mg、0.059 mmol)の冷(0℃)溶液に、2−メトキシプロペン(0.5 g、6.9 mmol)を加え、同じ温度で6時間撹拌する。飽和NaHCO3溶液を加え、有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧蒸発する。標記化合物(0.325 g)をさらに精製することなく次のステップに用いる。
MS(ESI+)：620(M+)。
【０２２２】
実施例47
2008530045.tif 000118
(R)−2−ベンジル−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロキシ−ブタン−1−オン(47)
THF(20 mL)中の(R)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ−ブタン−1−オン(46)(0.325 g、0.52 mmol)の溶液に、TBAF(0.274 g、1.05 mmol、1M THF溶液)を室温にて加え、3時間撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水および食塩水で洗浄し、蒸発する。生成物を石油エーテル：アセトン(4:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.140 gの標記化合物を2つのステップから53%収率で得る。
MS(ESI+)：m/z：382(M++1)；
1H NMR(CD3OD、400 MHz)：δ 7.62(m、1H)、7.34−7.28(m、5H)、7.16−7.12(m、3H)、5.20(m、1H)、4.02(m、1H)、3.91−3.85(m、2H)、3.12(d、J＝13.20 Hz、1H)、2.98(d、J＝13.20 Hz、1H)、2.82−2.68(m、2H)、2.58(m、1H)、2.00(m、1H)、1.56(s、3H)、1.13(s、3H)；13C NMR(CD3OD、100 MHz)：δ 171.6、142.4、140.5、136.6、131.0、127.8、127.4、126.8、126.4、126.2、124.7、98.0、80.7、79.6、67.2、59.0、43.1、35.1、25.7、23.9。
【０２２３】
実施例48
2008530045.tif 000119
(R)−3−ベンジル−4−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチルアルデヒド(48)
無水CH2Cl2(5 mL)中の(R)−2−ベンジル−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロキシブタン−1−オン(47)(0.12 g、0.31 mmol)の溶液を、無水CH2Cl2(10 mL)中のデス−マーチン・ペルヨージネート(0.146 g、0.35 mmol)の撹拌溶液に1分間にわたって加える。30分後、均質な混合物をエーテルで希釈し、Na2S2O3(2.2 g)を含む冷飽和NaHCO3(10 mL)に注ぎ入れる。有機相を水性飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を20℃以下で蒸発して、標記化合物(0.086 g、72%)を得る。残渣を素早く次のステップに用いる。
MS(ESI+)：380(M+ +1)。
【０２２４】
実施例49
2008530045.tif 000120
((S)−1−{N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−[(R)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(49)
方法B
無水THF(10.0 mL)中の(R)−3−ベンジル−4−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチルアルデヒド(48)(0.086 g、0.23 mmol)および{(S)−1−[N'−(4−ブロモ−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(0.084 g、0.23 mmol)に、酢酸(0.027 g、0.45 mmol)を加え、10分間撹拌し、次いで、Na(OAc)3BH(0.144 g、0.68 mmol)を加え、一夜撹拌する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、蒸発する。残渣をジクロロメタン(20.0 mL)に溶解し、水、食塩水で洗浄し、トリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、有機層を20分間撹拌する。混合物を蒸発し、水性NaHCO3、水、食塩水で連続的に洗浄し、乾燥する。
アセトン：石油エーテル(1：3)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、0.057 g(36 %)の標記化合物を得る。
MS(ESI+)：m/z：695、697(M+)；
1H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 7.40−7.24(m、11H)、7.20−7.10(m、2H)、7.00(m、1H)、6.24(m、1H)、5.18(m、1H)、4.42(m、1H)、3.85(s、1H)、3.66(s、3H)、3.12−2.82(m、6H)、2.62(s、1H)、2.20(m、1H)、1.90(m、1H)、0.88(s、9H)；13C NMR(CD3OD、100 MHz)：δ 176.2、171.1、159.0、140.7、140.2、136.8、131.5、130.7、127.8、127.5、124.7、124.0、121.2、79.4、73.1、61.7、57.0、54.8、51.6、45.9、39.5、34.5、33.4、28.3、25.6。
【０２２５】
実施例50
2008530045.tif 000121
{(S)−1−[N'−[(S)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−N'−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(50)
DMF(2.0 mL)中の((S)−1−{N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−[(S)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(22)(75 mg、0.108 mmol)、3−(1,1,1−トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジン(159 mg、0.431 mmol)およびCuO(8.6 mg、0.108 mmol)の溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(3.84 mg、0.0054mmol)を加え、マイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で120 ℃にて50分間撹拌する。混合物をCH2Cl2(20.0 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO3(3 x 15.0 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。残渣をCH3CN(50.0 mL)に再溶解し、イソヘキサン(3 x 20.0 mL)で洗浄する。アセトニトリル相を蒸発し、RP−LC−MS(45分間勾配、15−70% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液)を用いて粗生成物を精製して、標記生成物(23.1 mg、31%)を白色固体で得る。
MS(ESI+)：m/z：694(M+)；
1H NMR(CD3OD 400 MHz)：δ 8.66(m、1H)、8.45(m、1H)、8.00(m、1H)、7.52−7.44(m、6H)、7.30−7.04(m、9H)、5.04(m、1H)、4.24(m、1H)、3.82(m、2H)、3.68(s、1H)、3.60(s、3H)、3.10−2.78(m、6H)、2.62(s、1H)、2.20(m、1H)、1.96(m、1H)、0.78(s、9H)；13C NMR(CD3OD、100 MHz)：δ 176.9、171.1、157.8、147.8、147.0、141.3、140.3、137.0、136.8、135.2、130.5、130.0、127.6、126.8、126.5、126.3、124.9、124.1、78.7、72.5、61.9、61.7、57.2、53.6、51.5、39.6、34.3、33.5、28.3、25.7
【０２２６】
実施例51
2008530045.tif 000122
{(S)−1−[N'−[(S)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−N'−(4−ピリジン−2−イル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(51)
DMF(2.0 mL)中の((S)−1−{N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−[(S)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(22)(90 mg、0.129 mmol)、2−(1,1,1−トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジン(191 mg、0.51 mmol)およびCuO(10.3 mg、0.129 mmol)の溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(4.61 mg、0.0065mmol)を加え、マイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で120 ℃にて50分間撹拌する。混合物をCH2Cl2(25.0 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO3(3 x 15.0 mL)で洗浄し、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。残渣をCH3CN(60.0 mL)に再溶解し、イソヘキサン(3 x 20.0 mL)で洗浄する。アセトニトリル相を蒸発し、RP−LC−MS(45分間勾配、15−70% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液)を用いて粗生成物を精製して、標記生成物(36.2 mg、40%)を白色固体で得る。
MS(ESI+)：m/z：694(M+)；
1H NMR(CD3OD 400 MHz)：δ 8.56(m、1H)、7.82(m、1H)、7.72−7.60(m、4H)、7.54(m、1H)、7.44(m、1H)、7.34−7.16(m、6H)、7.06−7.00(m、3H)、6.96(m、1H)、4.96(m、1H)、4.16(m、1H)、3.82(m、2H)、3.70(m、1H)、3.60(s、3H)、3.08−2.78(m、6H)、2.10(m、1H)、1.94(m、1H)、0.78(s、9H)；13C NMR(CD3OD、100 MHz)：δ 176.9、171.5、158.2、157.7、149.1、141.5、140.5、138.6、138.1、138.0、137.2、132.9、132.3、132.2、130.8、129.9、129.2、129.1、127.9、127.3、126.9、126.6、125.0、124.5、122.8、121.7、79.3、73.1、62.3、57.7、53.6、51.9、46.6、39.8、34.5、33.9、26.1。
【０２２７】
実施例52
2008530045.tif 000123
(2S)−2−ベンジル−N−((1S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−ブチルアミド(52S)
反応管中で3−ベンジル−3−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−2−オン(21c)(0.961 g、5.00 mmol)、H−tLeu−NHMe(1.80 g、12.5 mmol)および2−ピリドン(0.476 g、5.0 mmol)を10 mLの1,2−ジクロロエタンに懸濁する。容器をねじぶたで密封し、金属加熱ブロック内で80 ℃にて24時間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を最少量の25%アセトニトリル水溶液に再溶解し、混合物を精製し、RP(C−18)−シリカおよびマニュアル10−50%アセトニトリル／水勾配(0.05% HCOOHを含む)を用いるカラムクロマトグラフィーによって、ジアステレオマーを分離する。得られるフラクションを、分析的RP−LC−MSによって分析し、純粋フラクションを一緒に溜め、溶媒を蒸発して、(2S)−2−ベンジル−N−((1S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−ブチルアミド(0.424 g、25%)および(2R)−2−ベンジル−N−((1S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−ブチルアミド(0.631 g、38%)を得る。
MS(ESI+)：m/z 337(M+H)+；
1H NMR(CD3OD、400 MHz)：δ7.20−7.14(m、5H)、4.05(s、1H)、3.82−3.68(m、2H)、3.03(d、J＝13.4 Hz、1H)、2.85(d、J＝13.4 Hz、1H)、2.85(s、3H)、2.29−2.21(m、2H)、1.98−1.89(m、2H)、0.93(s、9H)。13C NMR(CD3OD、100.5 MHz)：δ 176.2、172.2、137.3、131.3、128.8、127.4、79.6、61.5、59.6、47.1、41.7、35.7、27.0、26.0。
【０２２８】
実施例53
2008530045.tif 000124
(1−{N'−(4−ブロモベンジル)−N'−[3−(2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}2,2−ジメチルプロピル)カルバミン酸メチルエステル(53)
ねじぶたで密封した反応バイアル中の(2S)−2−ベンジル−N−((1S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−ブチルアミド(52S)(0.337 g、1.00 mmol)、IBX(0.560 g、2.0 mmol)および10 mLの1,2−ジクロロエタンの混合物を80 ℃にて2時間加熱する。得られる懸濁液を20 mLのシリンジに移し、火力乾燥した、セプタムを有する50 mLの丸底フラスコに入れた15 mLのDCE中のヒドラジド(9)(0.372 g、1.00 mmol)の溶液内へ、シリンジフィルターを通して濾過する。これに、酢酸(0.12 mL 2.0 mmol)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.636 g、3.0 mmol)を加える。セプタム密封フラスコを窒素でフラッシュし、反応物を室温にて24時間撹拌する。反応物に水を加えて反応を停止し、揮発物を蒸発する。残渣を50% MeCN/水に溶解し、プレパラティブRP−LC−MS(1 mL注入の繰り返し)により精製して、0.191 gの標記化合物を得る(28%収率)。
MS(ESI+)：m/z 690、692(M+H)+
1H NMR(CD3OD、400 MHz)：δ7.47(AA'XX'システムのAA'、2H)、7.33(AA'XX'システムのXX'、2H)、7.19−7.16(m、5H)、4.02(s、1H)、3.85(s、2H)、3.75(s、1H)、3.68(s、3H)、3.04−2.87(m、3H)、2.77(d、J＝13.2 Hz、1H)、2.61(s、3H)、2.23−2.13(m、1H)、2.02−1.90(m、1H)、0.89(s、9H)、0.80(s、9H)。
13C NMR(CD3OD、100.5 MHz)：δ176.5、172.3、172.1、158.9、137.5、137.2、132.3、131.4、128.7、127.3、122.4、79.7、63.0、62.4、61.5、54.8、52.8、47.1、35.7、35.6、34.7、27.1、26.9、26.0。
【０２２９】
実施例54
2008530045.tif 000125
{1−[N'−(3−(2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−N'−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}カルバミン酸メチルエステル(54)
2.0 mLのマイクロウエーブバイアル中の化合物(53)(69 mg、0.10 mmol)、3−ピリジルボロン酸(37 mg、0.30 mmol)、Pd(OAc)2(1.1 mg、0.0050 mmol)、[(t−Bu)3PH]BF4(3.0 mg、0.010 mmol)およびK2CO3(41.5 mg、0.30 mmol)、H2O(0.30 mL)および1,2−ジメトキシエタン(1.0 mL)の混合物に80 ℃にて20分間放射線照射する。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧蒸発する。残渣をプレパラティブRP−LC−MSにより精製して、30.1 mgの標記化合物(44%収率)を無色固体で得る。
MS(ESI+)：m/z 690(M+H)+
1H NMR(CD3OD、400 MHz)：δ8.78(m、1H)、8.54(m、1H)、8.07(m、1H)、7.65−7.51(m、5H)、7.27−7.15(m、5H)、4.03−3.89(m、3H)、3.77(s、1H)、3.62(s、3H)、3.08−2.92(m、3H)、2.76(d、J＝13.2 Hz、1H)、2.61(s、3H)、2.24−2.15(m、1H)、2.04−1.93(m、1H)、0.89(s、9H)、0.79(s、9H)。13C NMR(CD3OD、100.5 MHz)：δ176.6、172.3、172.1、159.0、148.7、148.2、138.4、138.3、137.9、137.6、136.6、136.5、131.4、128.7、128.1、127.3、125.5、79.8、63.1、62.9、61.6、54.8、52.7、47.0、35.7、35.6、34.8、27.1、26.9、26.0。
【０２３０】
実施例55
2008530045.tif 000126
{1−[N'−[3−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−N'−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(55)
Pd(PPh3)2Cl2(5.05 mg、0.0072mmol)を、((S)−1−{N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−[(S)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(12)(100 mg、0.143 mmol)、ピリジン−4−ボロン酸(71.0 mg、0.575 mmol)、2 M 水性Na2CO3(0.215 mL、0.432 mmol)、EtOH(0.4 mL)およびDME(1.6 mL)の溶液に加え、マイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で120 ℃にて30分間撹拌する。5滴のギ酸を混合物に加え、次いで、溶媒を蒸発する。
RP−LC−MS(40分間勾配、15−85% CH3CN／0.05%ギ酸水溶液)を用い、粗生成物を精製して、生成物(35.3 mg、35%)を白色固体で得る。
MS(ESI+)：m/z：694(M+)
1H NMR(CD3OD 400 MHz)：δ 8.52(m、2H)、7.57(m、4H)、7.46(m、2H)、7.29−7.02(m、9H)、5.04(d、J ＝14.6 Hz、1H)、4.23(m、1H)、3.81(m、2H)、3.65(m、1H)、3.58(s、3H)、3.07−2.78(m、6H)、2.20(m、1H)、1.94(m、1H)、0.69(s、9H)。
【０２３１】
実施例56
2008530045.tif 000127
(S)−5−ベンジル−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−オン(56)
クロロホルム中の(S)−2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオン酸(1.662 g、10.0 mmol)、2,2−ジメトキシプロパン(8.328 g、80.0 mmol)およびPPTSA(1.257 g、5.0 mmol)の溶液を70 ℃にて1時間撹拌し、濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、10% EtOAc−PEを用いてシリカゲルにて精製して、標記化合物(2.010 g、97%)を白色固体で得る。
1H NMR(CDCl3、400 MHz)δ 1.37(s、3H)、1.50(s、3H)、3.05(dd、J＝14.4、6.4 Hz、1H)、3.20(dd、J＝14.4、4.4 Hz、1H)、4.66(dd、J＝6.4、4.4 Hz、1H)、7.20− 7.40(m、5H)；13C NMR(CDCl3、100 MHz)δ 26.4、27.2、37.9、75.3、111.1、127.3、128.6、130.1、136.0、172.7。
【０２３２】
実施例57
2008530045.tif 000128
3−(4−ベンジル−2,2−ジメチル−5−オキソ−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル(57)
THF中の化合物56(3.180 g、15.42 mmol)の溶液に、9.42 mLのLDA(1.8 M THF溶液、16.96 mmol)を−78 ℃にて加える。15分後、溶液にメチルアクリレート(1.460 g、16.96 mmol)を−78℃にて加える。
1時間後、飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を停止し、EtOAc 3x30 mLで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、8−17% EtOAc−PEを用いてシリカゲルにて精製して、標記化合物(2.418 g、54%)を無色油状物で得る
1H NMR(CDCl3、400 MHz)δ 0.95(s、3H)、1.51(s、3H)、2.15(t、J＝8.0 Hz、2H)、2.36−2.62(m、2H)、2.92(d、J＝13.6 Hz、1H)、3.10(d、J＝13.6 Hz、1H)、3.67(s、3H)、7.15−7.30(m、5H)；13C NMR(CDCl3、100 MHz)δ 27.7、28.8、28.9、33.1、42.5、52.1、83.3、110.4、127.5、128.6、131.1、135.1、173.1、174.1。
【０２３３】
実施例58
2008530045.tif 000129
(R)−2−ベンジル−5−オキソ−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド(58a)
6 mLのTFA／H2O(6:1)中の化合物57(2.418 g、8.272 mmol)の溶液を80 ℃にて一夜撹拌する。溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、再度数回濃縮して、TFAを除去する。原生成物が固化するまで、得られる残渣を減圧乾燥する。(1S、2R)−(−)−cis−1−アミノ−2−インダノール(1.234 g、8.272 mmol)、EDAC(1.744 g、9.099 mmol)、HOBt(1.229 g、9.099 mmol)および60 mL 無水ジクロロメタンを加える。混合物を室温にて1時間撹拌する。30 mLの水を加えて反応を停止し、濾過し、2 x 30mL ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン層を合わせ、濃縮し、残渣を、MeOH−CH2Cl2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.206 g、41%)を白色固体で得る。他の異性体(58b)がカラムから送れて溶出する。標記化合物の絶対配置をX線で確認する。
1H NMR(CDCl3、400 MHz)δ 0.93(d、J＝4.4 Hz、1H、OH)、2.32−2.48(m、2H)、2.50−2.64(m、1H)、2.76−2.86(m、2H)、3.04(dd、J＝16.4、5.2 Hz、1H)、3.13(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.36(d、J＝14.0 Hz、1H)、4.18−4.26(m、1H)、5.23(dd、J＝8.8、4.8 Hz、1H)、6.68(d、J＝8.8 Hz、1H)、7.02−7.08(m、1H)、7.14−7.24(m、3H)、7.28−7.38(m、5H)；13C NMR(CDCl3、100 MHz)δ 28.1、31.0、39.2、44.2、57.4、73.0、88.3、123.7、125.2、127.1、127.6、128.3、128.5、130.5、134.8、139.4、140.1、171.4、175.0。
【０２３４】
実施例59
2008530045.tif 000130
(R)−2−ベンジル−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−ペンタン酸 [(1S,2R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インダン−1−イル]−アミド(59)
ジクロロメタン中の化合物58(1.206 g、3.432 mmol)およびトリエチルアミン(1.042 g、10.30 mmol)の溶液に、TBDMS−OTf(1.3606 g、5.148 mmol)を0 ℃にて加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌する。溶液を濃縮し、ジエチルエーテル／水で抽出する。エーテル溶液にLiBH4(223.8 mg、10.30 mmol)を室温にて加える。1時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、得られる溶液を濃縮して、粗中間体を得る。得られる粗中間体にピリジン(15 mL)および0.845 mLのPvCl(0.828 g、6.864 mmol)を加え、溶液を一夜撹拌する。飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を停止し、エーテルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮し、EtOAc−PEで溶離するシリカゲルにて精製する。MS 554(M++1)フラグメントを含むすべてのフラクションを合わせ、濃縮して、1.243 gの中間体を得る。中間体(1.243 g、2.245 mmol)および937.4 μLのTEA(0.6815 g、6.734 mmol)を15 mLのDCMに溶解し、TBDMS−OTf(0.8899 g、3.367 mmol)を0 ℃にて加える。溶液を室温にて1時間撹拌し、次いで、濃縮し、ジエチルエーテル／水で抽出する。エーテル層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、LiBH4(146.3 mg、6.734 mmol)をエーテル溶液に室温にて加える。さらに1時間後、混合物を濾過し、濃縮し、20%−50% EtOAc−PEにより精製して、標記化合物(783.2 mg、39%)を無色油状物で得る。
1H NMR(CDCl3、400 MHz)δ 0.00(s 3H)、0.01(s、3H)、0.05(s、3H)、0.08(s、3H)、0.75(s、9H)、0.81(s、9H)、1.04−1.28(m、1H)、1.48−1.64(m、2H)、1.75(Br s、1H)、1.92− 2.06(m、1H)、2.83(dd、J＝15.6、6.0 Hz、1H)、2.91(d、J＝14.0 Hz、1H)、2.99(dd、J＝15.6、6.0 Hz、1H)、3.12(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.26−3.42(m、2H)、4.54−4.62(m、1H)、5.13(dd、J＝8.0、6.0 Hz、1H)、7.05−7.20(m、8H)、7.30−7.40(m、2H)；13C NMR(CDCl3、100 MHz)δ −4.7、−4.3、−2.0、−1.5、18.5、18.7、26.2、26.4、27.1、35.0、39.9、47.5、56.6、62.3、74.1、82.6、124.9、125.7、126.7、126.9、128.0、128.2、130.4、136.5、139.6、141.8、174.4。
【０２３５】
実施例60
2008530045.tif 000131
[(S)−1−(N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−{(R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−[(1S,2R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インダン−1−イルカルバモイル]−5−フェニル−ペンチル}−ヒドラジノカルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル(60)
化合物59(412.9 mg、0.7070 mmol)およびデス−マーチン・ペルヨージナン(314.9 mg、0.7424 mmol)の混合物に、15 mLの無水ジクロロメタンを加える。混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、濃縮し、15 mLのエーテルに溶解し、15 mLの水で洗浄する。水相をエーテル2x15 mLで抽出する。エーテル層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をTHF(20 ml)に溶解し、{(S)−1−[N'−(4−ブロモ−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(263.2 mg、0.7070 mmol)を加える。次いで、溶液に酢酸(85.0 mg、1.414mmol)を加え、溶液を室温にて撹拌する。15分後、Na(OAc)3BH(599.3 mg、2.828 mmol)を加え、室温にてさらに2時間撹拌を継続する。飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を停止し、ジクロロメタン3x20 mLで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮し、20−40% EtOAc−PEで溶離するシリカゲルにて精製して、標記化合物(300.0 mg、45%)を白色固体で得る。165 mgの化合物59を回収する。
1H NMR(CDCl3、400 MHz)δ 0.05(s 3H)、0.06(s、3H)、0.10(s、3H)、0.11(s、3H)、0.806(s、9H)、0.812(s、9H)、0.90(s、9H)、1.25−1.40(m、1H)、1.45−1.65(m、2H)、1.95− 2.12(m、1H)、2.55−2.70(m、1H)、2.80−3.00(m、3H)、3.07(dd、J＝15.6、6.0 Hz、1H)、3.12(d、J＝13.6 Hz、1H)、3.50−3.65(m、4H)、3.75−3.90(m、2H)、4.60−4.70(m、1H)、5.15−5.25(m、1H)、5.33(d、J＝9.2 Hz、1H)、6.77(s、1H)、7.06−7.28(m、10H)、7.34−7.46(m、4H)；13C NMR(CDCl3、100 MHz)δ −4.7、−4.3、−1.9、−1.6、18.5、18.6、21.8、26.1、26.3、26.4、34.4、36.9、39.9、46.7、52.4、55.7、56.5、59.4、61.2、74.2、82.7、121.2、124.9、125.9、126.6、126.8、128.0、128.2、130.4、130.9、131.3、136.5、136.6、139.7、141.9、156.8、169.7、174.2。
【０２３６】
実施例61
2008530045.tif 000132
{(S)−1−[N'−[(R)−4−ヒドロキシ−4−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−5−フェニル−ペンチル]−N'−(4−ピリジン−4−イル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(61)
化合物60(100.0 mg、0.1066 mmol)、4−ピリジニルボロン酸(39.2 mg、0.3198 mmol)、パラダサイクル(5.0 mg、0.00533 mmol)、HP(t−Bu)3BF4(3.1 mg、0.01066 mmol)、K2CO3(44.2 mg、0.3198 mmol)、DME(1.0 mL)、H2O(0.3 mL)を2−5 mLのバイアルに加える。マイクロウェーブ下で、混合物を120℃にて20分間照射する。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。得られる残渣に、THF(1.066 mmol)中のTBAF(1.06 mL)を加え、溶液を室温にて一夜撹拌する。溶液に水(10 mL)を加え、次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。残渣を、1%−5% MeOH−CH2Cl2を用いるシリカゲルで精製して、標記化合物(52.9 mg、70%)を白色固体で得る。
1H NMR(CD3OD、400 MHz)δ 0.75(s、9H)、1.56−1.70(m、1H)、1.70−1.86(m、2H)、2.03−2.16(m、1H)、2.74−2.94(m、4H)、3.01−3.14(m、2H)、3.46(s、3H)、3.70(s、1H)、3.88−4.00(m、2H)、4.16−4.22(m、1H)、5.09(d、J＝4.8 Hz、1H)、7.10−7.30(m、9H)、7.50−7.70(m、6H)、8.50−8.60(m、2H)；13C NMR(CDCl3、100 MHz)δ 21.4、25.7、33.7、36.6、39.7、45.8、51.5、57.1、57.6、61.2、61.8、72.8、78.4、105.0、121.8、124.2、125.0、126.3、126.65、126.68、127.62、127.67、130.3、130.5、136.6、137.0、139.0、140.4、141.3、149.4、157.7、170.7、176.1。
【０２３７】
実施例62
2008530045.tif 000133
{(S)−1−[N'−[(R)−4−ヒドロキシ−4−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−5−フェニル−ペンチル]−N'−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(62)(AHA−625)
化合物60(100.0 mg、0.1066 mmol)、3−ピリジニルボロン酸(39.2 mg、0.3198 mmol)、パラダサイクル(5.0 mg、0.00533 mmol)、HP(t−Bu)3BF4(3.1 mg、0.01066 mmol)、K2CO3(44.2 mg、0.3198 mmol)、1.0mLのDME、0.3 mLのH2Oを2−5 mLのバイアルに加える。マイクロウェーブ下で、混合物を120℃にて20分間照射する。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。得られる残渣に、THF(1.066 mmol)中のTBAF(1.06 mL)を加え、溶液を室温にて一夜撹拌する。溶液に水(10 mL)を加え、次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。残渣を、1%−5% MeOH−CH2Cl2を用いるシリカゲルで精製して、標記化合物(60.5 mg、80%)を白色固体で得る。
1H NMR(CD3OD、400 MHz)δ 0.76(s、9H)、1.56−1.71(m、1H)、1.71−1.86(m、2H)、2.04−2.16(m、1H)、2.74−2.95(m、4H)、3.00−3.14(m、2H)、3.46(s、3H)、3.71(s、1H)、3.88−3.98(m、2H)、4.16−4.22(m、1H)、5.10(d、J＝4.8 Hz、1H)、7.10−7.30(m、9H)、7.46−7.56(m、5H)、7.98−8.06(m、1H)、8.49(dd、J＝4.8、0.8 Hz、1H)、8.74(d、J＝1.2 Hz、1H)；13C NMR(CDCl3、100 MHz)δ 22.6、26.9、34.9、37.8、40.9、47.0、52.6、58.3、58.7、62.4、63.0、73.9、79.5、125.3、125.5、126.2、127.5、127.9、128.8、128.85、131.5、131.6、136.4、137.6、138.2、138.4、138.8、141.6、142.5、148.3、148.6、158.9、171.8、177.3。
【０２３８】
生物学的実施例
突然変異HIV株および突然変異RTの単離および／または選択などの酵素レベルおよび細胞培養における試験化合物のアッセイ上の広範な手引きは、DAIDS（エイズ治療研究部） Virology Manual for HIV Laboratories complied by Division of AIDS、NIAID（国立アレルギー感染病研究所） USA 1997に見出される。種々の薬物回避突然変異体に対する理論的解釈などの耐性実験は、HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance Studies（1999年8月31日およびその後に改訂）に記載されている。
【０２３９】
細胞アッセイ
たとえば、MT−4細胞におけるXTTでの多重測定(Weislowら、J Nat Cancer Inst 1989、vol 81 no 8、577以下参照)など、好ましくは、タンパク質結合の寄与を示すための40−50%ヒト血清の存在下での測定を用いて、HIV活性について本発明化合物をアッセイする。要するに、XTTアッセイは、ウエル当たり10−20 TCID50のHIV−1IIIB(野生型)またはRT Ile 100、Cys 181またはAsn 103突然変異を有するウイルスなどの突然変異ウイルスに感染した、96ウエルマイクロプレートに播種(2ｘ104 細胞/ウエル)された、10%ウシ胎児血清(または必要に応じて40−50%ヒト血清)、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地中で成長するヒトT細胞系MT4細胞を用いる。連続希釈した試験化合物を各ウエルに加え、培養物をCO2富化大気中で37℃にてインキュベートし、生体染色色素XTTで第5日または第6日に細胞の生存率を測定する。結果を典型的に、ED50 μMとして表す。
酵素測定に適したHIV−1プロテアーゼの発現は、Danielssonら、Adv．Exp．Med．Biol.、1998、436、99−103にも記載されている。Ki測定のための蛍光アッセイは、Antimicrob．Agents Chemother.、1997、41、2383−2388にも記載されている。この定期刊行物は、MT4細胞を用いるED50のための細胞アッセイおよび比色XTTアッセイも記載している。
【０２４０】
耐性のための時間
マイクロタイタープレートのウエル当たり2ｘ104個のMT4細胞を5−10 TCID50のHIV−1 IIIBに感染させる。濃度あたり8回の繰り返し試験を採用し、試験される化合物をおよそED50の濃度で加える。インキュベーションの6日後に、10μLの上清中のRT活性を測定する。
以下の手順を、培養の次の継代にて行う。非処理感染細胞のRT活性の＞50%を示す試験化合物の濃度(SIC、出発阻害濃度)で産生されたウイルスを、新鮮なMT4細胞に継代する。たとえば、8回の繰り返し試験それぞれからの上清のアリコート15μlを、試験化合物を含まない細胞(コントロール)および同じ濃度にて試験化合物を含む細胞、さらに、2つのそれぞれさらに5倍高濃度で含む細胞に移す（下記第2表を参照）。
ウイルスの成長が、最高無毒濃度(5−40 μM)にて許容されるときに、2−4個のパラレルウエルを集め、シーケンス分析および交差耐性のための材料を与えるように拡張する。
【０２４１】
第2表
許容されたウイルス成長
阻害されたウイルス産生
【表１】
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【０２４２】
P450代謝
ヒトシトクロム系P450の主要イソ型を経由する本発明化合物の代謝は、ヒトシトクロムP450 cDNAをトランスフェクトされたバキュロウイルス感染昆虫細胞(Supersomes、Gentest Corp. Woburn USA）において決定されるのが都合がよい。
CYP1A2＋P450レダクターゼ、CYP2A6＋P450レダクターゼ、CYP2C9−Arg 144＋P450レダクターゼ、CYP2C19＋P450レダクターゼ、CYP2D6−Val 374＋P450レダクターゼおよびCYP3A4＋P 450レダクターゼなどの種々のシトクロムP450イソ型を過剰発現しているSupersomesの存在下、濃度0.5、5および50 μMにて試験化合物を2回インキュベートする。インキュベート物は、固定濃度のシトクロムP450(たとえば、50 pM)を含み、1時間にわたってインキュベートを行う。試験化合物の代謝におけるあるイソ型の関与は、親化合物の消滅をクロマトグラフ的に測定するUV HPLCによって決定される。
【０２４３】
たとえば、以下の表は、本発明化合物の代表的な選択についてのKiおよびED50の数を示す。カテゴリーAは、Kiが＜10 nMである阻害を示し、カテゴリーBは、11−50 nMである阻害を示し、カテゴリーCは、50−100 nMである阻害を示し、カテゴリーDは、ED50＜2 μMを示し、カテゴリーEは、2−10 μMを示し、カテゴリーEは、＞10 μMを示す:
【０２４４】
第1表：細胞培養における酵素阻害および抗ウイルス薬活性  a
【表２】
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【表３】
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【国際調査報告】
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