(57)【要約】  本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用である、式Ｉ：式Ｉ：Ｉおよび式ＩＩ（式中の可変項Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書の中で定義するとおりである）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関係するこうした疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。2008515895.tif 000068
2008515895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008515895.tif 000058
（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり；
Ｒ１は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から、各々、独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
から、独立して選択され；または、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、または、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から選択され；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｘは、ＣまたはＳであり；
Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２
であるか、またはＹは、ＸがＳであるときにはＯ２であり；
Ｒ６は、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され；
Ｊは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）またはＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｑは、＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ７ａ）−から選択され；
Ｔは、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ７ｂ）−から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｓは、１、２または３である）
ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2008515895.tif 000059
（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり；
Ｙは、ＯまたはＮＣＮであり；
ｎは、０または１である）
を有する、式Ｉの化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2008515895.tif 000060
（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり；
ｎは、０または１である）
を有する、式Ｉの化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
2008515895.tif 000061
を有する、式Ｉの化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化５】
2008515895.tif 000062
（式中、Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２である）
を有する、式Ｉの化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化６】
2008515895.tif 000063
（式中、Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２である）
を有する、式Ｉの化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項７】
Ｒ１が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４；]および
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
から選択され；
Ｒ２が、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｌ）ＣＮ、
ｍ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４；]および
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
から選択され；または、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され；
Ｗが、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｒ６が、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され；および
Ｊが、結合であり、Ｖが結合であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、または
Ｊが結合であり、Ｖが結合であるか、または
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）またはＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）であるか、または
Ｖは、結合であり、およびＪは、結合、Ｃ（Ｒ５）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ５であり；
Ｑが、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から選択され；
Ｔが、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から選択され；
各Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍは、０から２であり；
ｓは、１から３である、
請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項８】
Ｒ１が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、この場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される］
から選択され；
Ｒ２が、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、この場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、この場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４；]および
２）アリールまたはヘテロアリール［フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択され、この場合の前記アリールまたはヘテロアリールは非置換または、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている］
から選択され；または、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１とが場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）を形成し；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル［非置換または、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され；
Ｗが、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｎ（Ｒ７ａ）−であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、または
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、または
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であるか、または
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジンまたはジアジン環を形成するか、または
Ｊが、結合であり、Ｖが、Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンまたはピリジン環を形成するか、または
Ｊが、Ｏであり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンまたはピリジン環を形成し；
Ｒ６が、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され；
各Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環（非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されている）を形成し；
ｐが、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍが、０から２であり；
ｓが、１から３である、
請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項９】
式ＩＩの化合物
【化７】
2008515895.tif 000064
（式中、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり；
Ｒ１は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
から、選択され、
Ｒ２は、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
から、独立して選択され；または、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から各々独立して選択され、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から選択され；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｘは、ＣまたはＳであり；
Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２
であるか、またはＹは、ＸがＳであるときにはＯ２であり；
Ｒ６は、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され；
Ｊは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ６であり；
Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ６であり；
Ｑは、＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ７ａ）−から選択され；
Ｔは、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ７ｂ）−から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂおよびこれらが結合している（単数または複数の）原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｓは、１、２または３である）
ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー。
【請求項１０】
【化８】
2008515895.tif 000065
2008515895.tif 000066
2008515895.tif 000067
から選択される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１１】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項１３】
頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛の治療、制御、改善、またはリスクの低減を、こうした必要がある哺乳動物患者において行うための方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量および、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗高血圧薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項１５】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項１６】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項１７】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびＮＥ再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項１８】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
ボツリヌス毒素ＡまたはＢから選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項１９】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン１拮抗薬、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、サブスタンスＰ拮抗薬、グランザイムＢ拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項２０】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンＨ１拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびレニン阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびＮＥ再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
ボツリヌス毒素ＡまたはＢから選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン１拮抗薬、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、サブスタンスＰ拮抗薬、グランザイムＢ拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンＨ１拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的オルタナティブプロセッシングにより生成され、中枢および末梢神経系に広く分布している、天然３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは、主として求心性および中枢性感覚ニューロンに局在し、血管拡張をはじめとする幾つかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、アルファ形およびベータ形で発現され、ラットおよびヒトでは、それぞれ１つおよび３つのアミノ酸によってこれらの形が変わる。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは、類似した生物学的特性を提示する。細胞から放出されたとき、ＣＧＲＰは、特異的細胞表面受容体への結合によりこの生体応答を開始し、これらは、多分にアデニリルシクラーゼの活性化と連動する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものをはじめとする幾つかの組織および細胞において、同定および薬理評価されている。
薬理特性に基づき、これらの受容体は、少なくとも２つのサブタイプ（ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２を指す）に分けられる。ヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）［７つのＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰのフラグメント］は、ＣＧＲＰ１の選択的拮抗薬であり、これに対してＣＧＲＰの線状類似体［ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）］は、ＣＧＲＰ２の選択的作動薬である。ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発性頭痛などの脳血管疾患の症状に関連付けられている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、頚静脈におけるＣＧＲＰのレベル上昇が、偏頭痛発作中に発生することが判明した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して血管拡張増加を導き、これが、偏頭痛発作中の頭痛の主発生源と考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。中硬膜動脈（硬膜内の主動脈）は、ＣＧＲＰをはじめとする幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維による刺激を受ける。ネコでは、三叉神経節刺激の結果、ＣＧＲＰのレベルが上昇し、ヒトでは、三叉神経系の活性化に起因して、顔が潮紅し、外頚静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて、硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増大させ、この効果は、ＣＧＲＰ（８−３７）［ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬］の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて、三叉者神経節刺激は、顔の血流を増加させ、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて、三叉神経節の電気刺激は、顔の血流増加を生じさせ、これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬ＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管効果は、ＣＧＲＰ拮抗薬によって減弱、防止または反転させることができる。
ＣＧＲＰにより媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、尾三叉神経核のニューロンを感作することが証明された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡大は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛をはじめとする一部の偏頭痛関連症状は、三叉神経ニューロン感作の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰ拮抗薬は、ニューロン感作の影響を減弱、防止または反転させる際に有益であり得る。
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。こうした疾患としては、偏頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管疾患；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支反応亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性におけるのぼせ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）ならびに膀胱炎が挙げられる。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。偏頭痛の治療についてのＣＧＲＰ拮抗薬の効力の注目すべき証拠が、静脈内投与ＢＩＢＮ４０９ＢＳを用いる臨床試験により提供された。このＣＧＲＰ拮抗薬は、偏頭痛にとっての安全で有効な急性治療薬であることが判明した（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０（１１），１１０４−１１１０）。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特に、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用である化合物、これらを調製するためのプロセス、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物、およびこれらを使用する治療方法に関する。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用である、式Ｉ：
【０００４】
【化９】
2008515895.tif 000003
および式ＩＩ：
【０００５】
【化１０】
2008515895.tif 000004
（これらの式中の可変項Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書の中で定義するとおりである）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにＣＧＲＰが関係するこうした疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１１】
2008515895.tif 000005
（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり；
Ｒ１は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、]
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
から、選択され、
Ｒ２は、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
から、独立して選択され；または、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、または、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から選択され；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｘは、ＣまたはＳであり；
Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２であるか、またはＹは、ＸがＳであるときにはＯ２であり；
Ｒ６は、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され；
Ｊは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、またはＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）から選択され；
Ｑは、＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、＝Ｎ−、および−Ｎ（Ｒ７ａ）−から選択され；
Ｔは、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、＝Ｎ−、および−Ｎ（Ｒ７ｂ）−から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｓは、１、２または３である）
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー、
を含む、ＣＧＲＰ拮抗薬に関する。
【０００８】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａ：
【０００９】
【化１２】
2008515895.tif 000006
（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり；
Ｙは、ＯまたはＮＣＮであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｙ、Ｒ３、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｖおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００１０】
本発明のなお、さらなる実施形態は、式Ｉｂ：
【００１１】
【化１３】
2008515895.tif 000007
（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｙ、Ｒ３、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｖおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００１２】
本発明の追加の実施形態は、式Ｉｃ：
【００１３】
【化１４】
2008515895.tif 000008
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｒ３、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｖおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００１４】
本発明の追加の実施形態は、式Ｉｄ：
【００１５】
【化１５】
2008515895.tif 000009
（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｒ３、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｖおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００１６】
本発明の追加の実施形態は、式Ｉｅ：
【００１７】
【化１６】
2008515895.tif 000010
（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｒ３、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｖおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００１８】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａ−ＩｅのＣＧＲＰ拮抗薬であり、式中
Ｒ１が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４；]および
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から選択され；]
Ｒ２が、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｌ）ＣＮ、
ｍ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４；]および
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
から選択され；または、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、選択され；
Ｗが、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｒ６が、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され；および
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、およびＴが、Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、次の構造：
【００１９】
【化１７】
2008515895.tif 000011
を形成し、
Ｊが、結合であり、およびＶが、結合であるとき、次の構造：
【００２０】
【化１８】
2008515895.tif 000012
を形成し、
Ｊが、結合であるとき、次の構造：
【００２１】
【化１９】
2008515895.tif 000013
を形成するか、または
Ｖが、結合であるとき、次の構造：
【００２２】
【化２０】
2008515895.tif 000014
を形成するように、Ｊが、結合、Ｃ（Ｒ５）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ５であり、およびＶが、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）またはＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｑが、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から選択され；
Ｔが、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍは、０から２であり；
ｓは、１から３である、
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体である。
【００２３】
本発明のなお、さらなる実施形態は、式Ｉａ−ＩｅのＣＧＲＰ拮抗薬であり、式中。
Ｒ１が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、この場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、この場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される］
から選択され；
Ｒ２が、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、この場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、この場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]および
２）アリールまたはヘテロアリール［フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択されこの場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、非置換または、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている］
から選択され；または、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から各々独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１とが場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）を形成し；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル［非置換または、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され；
Ｗが、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
次の構造：
【００２４】
【化２１】
2008515895.tif 000015
を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｎ（Ｒ７ａ）−であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、または
次の構造：
【００２５】
【化２２】
2008515895.tif 000016
を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、または
次の構造：
【００２６】
【化２３】
2008515895.tif 000017
を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であるか、または
【００２７】
【化２４】
2008515895.tif 000018
2008515895.tif 000019
から選択される構造を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジンもしくはジアジンを形成するか、または
【００２８】
【化２５】
2008515895.tif 000020
から選択される構造を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成するか、または
【００２９】
【化２６】
2008515895.tif 000021
から選択される構造を形成するように、Ｊが、Ｏであり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成し；
Ｒ６が、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され、
Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環（非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されている）を形成し；
ｐが、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍが、０から２であり；
ｓが、１から３である、
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体である。
【００３０】
本発明のもう１つの実施形態は、式ＩＩ：
【００３１】
【化２７】
2008515895.tif 000022
（式中、Ｂ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容されるおよび個々のジアステレオマーを含む、ＣＧＲＰ拮抗薬を包含する。
【００３２】
上で述べた構造またはサブ構造の１つまたはそれ以上が、同じ呼称を有する多数の置換基を述べている場合、各々のこうした可変項は、各々の同様に呼ばれている可変項と同じである場合もあり、異なる場合もあることは、理解されるはずである。
【００３３】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生し得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在することもある。各々のこうした不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じさせることとなり、混合物でのおよび純粋な化合物または部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含されると解釈する。本発明は、これらの化合物のすべてのこうした異性体形を包含ものとする。
【００３４】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特に別の指定がなければ、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を包含するものとする。
【００３５】
これらのジアステレオマーの独立した合成およびこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書の中で開示する方法論を適切に変更することにより、当該技術分野において知られているとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶生成物または必要な場合には絶対配置がわかっている不斉中心を有する試薬で誘導体化させた結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって判定することができる。
【００３６】
所望される場合、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とをカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当該技術分野では周知の方法により行うことができる。多くの場合、このカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、これらのジアステレオマー誘導体は、付加させたキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。本化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、これらの方法は、当該技術分野において周知である。
【００３７】
または、当該技術分野では周知の方法による、光学的に純粋な出発原料または立体配置がわかっている試薬を使用する立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００３８】
当業者には理解されるように、環を形成すると述べられているあらゆる置換基または置換基の組み合わせが、あらゆる環境または状況において環構造を形成できるとは限らない。さらに、環を形成することができる置換基でさえ、あらゆる環境または状況において、環構造を形成することもあり、しないこともある。
【００３９】
また、当業者には理解されるように、ここで用いるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含すると解釈する。
【００４０】
ここで用いる「アルキル」は、二重結合および三重結合を有さない線状、分枝状および環状構造を意味すると解釈する。従って、Ｃ１−６アルキルは、線状または分枝状配置の１、２、３、４、５または６個の炭素を有すると、この基を特定するために定義し、例えば、具体的に、Ｃ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」は、この一部またはすべてが原子数３またはそれ以上の環を形成している、アルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を特定するために定義する。
【００４１】
ここで用いる「アリール」は、各環の構成員数が７以下であり、少なくとも１つの環が芳香族である、あらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味すると解釈する。こうしたアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられる。
【００４２】
注記のある場合を除き、ここで用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和しているか、不飽和であり、ならびに炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な５から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環構造を表し、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されているされていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環がベンゼン環に融合しているあらゆる二環式の環を包含する。複素環は、結果として安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。こうした複素環基の例としては、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
注記のある場合を除きここで用いる用語「ヘテロアリール」は、芳香族環を含有する、および、このいずれかの環が、飽和している（例えば、ピペリジニル）ことがあり、部分飽和していることがあるか、または不飽和である（例えば、ピリジニル）ことがある、および、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な５から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式複素環構造を表し、この場合、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式の基を包含する。複素環は、結果的に安定な構造が生じる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合させることができる。こうしたヘテロアリール基の例としては、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシの場合のような用語「アルコキシ」は、直線状、分枝状および環状立体構造の炭素原子数１から６のアルコキシ基を包含することを指すと解釈する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００４５】
「医薬的に許容される」というフレーズは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に見合っている、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すためにここでは用いる。
【００４６】
ここで用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物がこの酸または塩基の塩を作ることにより変性されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、従来の非毒性の塩、または例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の第四アンモニウム塩を包含する。例えば、こうした従来の非毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩が挙げられる。
【００４７】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。こうした酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の１つの態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。ここで用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、これらの医薬的に許容される塩も包含することは理解されるであろう。
【００４８】
実施例および本明細書に開示する化合物の使用は、本発明のよい例となる。本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物およびこれらの医薬的に許容される塩およびこれらの個々のジアステレオマーから成る群より選択される化合物が挙げられる。
【００４９】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体に対する拮抗をこうした拮抗が必要な哺乳動物などの患者において行う方法において有用であり、前記方法は、本化合物の有効量の投与を含む。本発明は、本明細書に開示する化合物のＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００５０】
本発明のもう１つの実施形態は、患者におけるＣＧＲＰ受容体が関係する疾病もしくは疾患の治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは疾患のリスクの低減のための方法に関し、この方法は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬である化合物の治療有効量をこの患者に投与することを含む。
【００５１】
本発明は、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体に拮抗するための医薬品の製造方法にさらに関し、この方法は、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と併せることを含む。
【００５２】
本発明において治療される被験者は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望ましい哺乳動物、例えば、ヒト、男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求し続ける、組織、系、動物またはヒトの生体応答または医学的応答を惹起する本化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、挙げられている状態の、特にこうした疾病または疾患の素因を有する患者における、治療と予防または予防的治療の両方を指す。
【００５３】
ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関してこうした用語は、活性成分（単数または複数）および担体を構成する不活性成分（単数または複数）を含む製品、ならびに任意の２つもしくはそれ以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集により、または１つもしくはそれ以上の成分の解離により、または１つもしくはそれ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により、直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、またこの受容者に有害でないという意味である。
【００５４】
化合物「の投与」および「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要がある個体に供給することを意味すると理解すべきである。
【００５５】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗薬としての本発明の化合物の使用効果は、当該技術分野において公知の方法論により実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗は、次のように判定した：
天然受容体結合アッセイ：  本質的には記載されているとおりに（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害を行った。簡単に言えば、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰおよび拮抗薬を含有する１ｍＬの結合バッファ［１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によるろ過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファで３回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でカウントした。ＰｒｉｓｍおよびＫｉを使用することによりデータ解析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることによりＫｉを決定した。
【００５６】
天然受容体機能アッセイ：  ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  非必須アミノ酸、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬ  ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足した最小必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、湿度９５％および５％ＣＯ２で成長させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に細胞数５ｘ１０５／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで、無血清ＭＥＭ中３００μＭのイソブチルメチルキサンチンとともに３０分間、３７℃でプレインキュベートした。拮抗薬を添加し、これらの細胞を１０分間インキュベートした後、ＣＧＲＰを添加した。さらに１５分間インキュベーションを続け、次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ判定のために処理した。基底状態に対する最大刺激を１００ｎＭ  ＣＧＲＰを用いて定義した。Ｐｒｉｓｍに使用により用量応答曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を計算し、これらを用いて完全Ｓｃｈｉｌｄプロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  ＆  Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）。
【００５７】
組換え受容体：  Ｈｕｍａｎ  ＣＲＬＲ（ゲンバンクアクセッション番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。Ｈｕｍａｎ  ＲＡＭＰ１（ゲンバンクアクセッション番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。２９３細胞（ヒト胚性腎細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ  ペニシリンおよび１０ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足した、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭ  グルタミンを有するＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中０．１％ＥＤＴＡを伴う０．２５％トリプトファンでの処理により、細胞を２次培養した。７５ｃｍ２フラスコの中で１０ｕｇのＤＮＡを３０ｕｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ）でコトランスフェクトすることにより、安定な細胞株の作製を達成した。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１発現構築物を同量でコトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を希釈し、選択培地（成長培地＋３００ｕｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび１ｕｇ／ｍＬ  ピューロマイシン）を翌日添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる単個細胞堆積により、クローン細胞株を作製した。細胞増殖のために、成長培地を１５０ｕｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび０．５ｕｇ／ｍＬ  ピューロマイシンに調整した。
【００５８】
組換え受容体結合アッセイ：  組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する回収バッファに回収した。この細胞浮遊液を実験室用ホモジナイザーで粉砕し、４８，０００ｇで遠心分離して、膜を単離した。これらのペレットを回収バッファ＋２５０ｍＭ  スクロースに再び浮遊させ、−７０℃で保管した。結合アッセイのために、１０ｕｇの膜を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および拮抗薬を含有する１ｍＬ  結合バッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．２％ＢＳＡ）中で３時間、室温でインキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウエル・ＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によるろ過により、アッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でプレートをカウントした。非特異的結合を判定し、データ解析を行い、下の式にこの結合ＣＰＭデータを代入する非線形最小二乗の使用により見掛けの解離定数（Ｋｉ）を決定した：
【００５９】
【数１】
2008515895.tif 000023
【００６０】
式中、Ｙは、結合したＣＰＭの実測値であり、Ｙｍａｘは、全結合数であり、Ｙ  ｍｉｎは、非特異的結合数であり、（Ｙ  ｍａｘ  −  Ｙ  ｍｉｎ）は、特異的結合数であり、％Ｉ  ｍａｘは、最大阻害率であり、％Ｉ  ｍｉｎは、最小阻害率であり、放射性標識は、プローブであり、ならびにＫｄは、Ｈｏｔ飽和試験により判定したときの受容体についての放射性リガンドについての見掛けの解離定数である。
【００６１】
組換え受容体機能アッセイ：  完全成長培地中の細胞を、９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、細胞数８５，０００／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを伴うＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）中、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤とともにインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で細胞に添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で細胞に添加し、３７℃で５分間、インキュベートしながら放置した。α−ＣＧＲＰ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰ判定のために処理した。用量応答曲線をプロットし、式  ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ［式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、およびｂ＝傾き］により定義されるような４変数論理代入によりＩＣ５０値を決定した。
【００６２】
特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての活性を有し、一般に、約５０μＭより低いＫｉまたはＩＣ５０値を有した。こうした結果は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として使用する際の本化合物の固有活性を示している。
【００６３】
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物のこの能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。
【００６４】
本発明の化合物は、次の状態または疾病のうちの１つまたはそれ以上の治療、予防、改善もしくは制御、または次の状態または疾病のうちの１つまたはそれ以上に関するリスクの低減に有用である：頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；気管支反応亢進、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防することができる他の状態。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。
【００６５】
さらに、本化合物は、本明細書で述べる疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または前記疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
【００６６】
さらに、本化合物は、他の薬物と併用で、上述の疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または上述の疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
【００６７】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の他の薬物と、式Ｉの化合物または前記他の薬物が有用であり得る疾病もしくは状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減の際に併用することができ、この場合、前記薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全またはより有効である。こうした他の薬物（単数または複数）は、これらが通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときには、こうした他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、本併用療法は、式Ｉの化合物と１つまたはそれ以上の他の薬物を重なりのある別スケジュールで投与する治療法も包含する。１つまたはそれ以上の他の活性成分と併用するとき、本発明の化合物と他の活性成分は、各々を単独で使用するときより低い用量で使用できることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【００６８】
例えば、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、もしくは他のセロトニン拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン）、５ＨＴ１Ｄ作動薬（例えば、ＰＮＵ−１４２６３３）、および５ＨＴ１Ｆ作動薬（例えば、ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブもしくはパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症薬もしくはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物と；またはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィンとともに投与することができる。
【００６９】
加えて、本化合物は、インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗薬、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗薬；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン−１受容体拮抗薬；アデノシンＡ１受容体作動薬；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；アヘン剤作動薬、例えば、酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５−リポオキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体拮抗薬、例えば、インドラミン；アルファ受容体作動薬；バニロイド受容体拮抗薬；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰ拮抗薬；エンドセリン拮抗薬；ノルエピネルフィン前駆体；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体拮抗薬；オピオイド作動薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５作動薬、拮抗薬または強化薬；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレータ、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチン酸性拮抗薬または作動薬（ニコチンを含む）；ムスカリン性作動薬または拮抗薬；選択的セロトニン再吸収阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト；窒素酸化物の阻害剤または窒素酸化物合成の阻害剤と併用することができる。
【００７０】
また、本化合物は、ギャップジャンクション阻害剤；神経性カルシウムチャネル遮断薬、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、例えばＬＹ２９３５５８；シグマ受容体作動薬；およびビタミンＢ２と併用することができる。
【００７１】
また、本化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外のエルゴット麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセリジドと併用することができる。
【００７２】
加えて、本化合物は、ベータ−アドレナリン拮抗薬、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経弛緩薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラメート、ゾニサミド、トナベルサット（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルサット（ｃａｒｂｅｒｓａｔ）、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）ナトリウム；抗高血圧薬、例えば、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルべサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル）；またはボツリヌス毒素Ａ型またはＢ型と併用することができる。
【００７３】
本化合物は、増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去薬、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；消化管運動促進薬、例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンと併用することができる。本化合物は、制吐薬とも併用することができる。
【００７４】
特に好ましい実施形態において、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１作動薬、とりわけ５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、ならびに他のセロトニン作動薬；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用される。
【００７５】
上記併用は、本化合物と、１つの他の活性化合物ばかりでなく２つまたはそれ以上の他の活性化合物との併用を包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病もしくは状態の予防、治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減において使用される他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。
【００７６】
本発明の化合物の他の活性成分（単数または複数）に対する重量比は、変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００にわたるであろう。本発明の化合物と他の活性成分の併用も、一般に、上述の範囲内であろうが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００７７】
こうした併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に投与される場合もあり、一緒に投与される場合もある。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤（単数または複数）の投与の前である場合もあり、投与と同時である場合もあり、投与の後である場合もあり、ならびに同じ投与経路による場合もあり、異なる投与経路による場合もある。
【００７８】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレーによる投与、経鼻投与、経膣投与、直腸内投与、舌下投与、または局所投与経路により投与することができ、ならびに各投与経路に適する従来どおりの非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投薬単位調合物で、単独でまたは一緒に調合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
【００７９】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。すべての方法は、１つまたはそれ以上の補助成分を構成する担体と活性薬剤を会合させる段階を含む。一般に、本医薬組成物は、液体担体もしくは微粉固体担体または両方と活性成分を均一、および、均質に会合させること、およびこの後、必要な場合この生成物を所望の調合物に成形することにより、調製することができる。医薬組成物には、疾病の経過または状態に対して望ましい効果を生じさせるために充分な量で活性化合物が含まれる。ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。
【００８０】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用するための組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野には公知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、医薬として上品で美味な製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つまたはそれ以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物の状態で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があるか、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすために公知の技法によりコーティングされている場合もある。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを利用することができる。これらを米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている技法によりコーティングして、制御放出のための浸透治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、ファストメルト錠もしくはウェハース、急速溶解錠または急速溶解フィルムのように、即時放出用に調合することもできる。
【００８１】
経口使用のための調合物は、活性成分が不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００８２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物の状態で活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レシチン）であってもよいし、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）であってもよいし、長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）であってもよいし、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）であってもよいし、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液は、１つまたはそれ以上の保存薬（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の着香剤、および１つまたはそれ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含有することがある。
【００８３】
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）または鉱物油（例えば、液体パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより調合することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することがある。甘味剤（例えば、上に示したもの）および着香剤を添加して、美味な経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸の添加により、保存することができる。
【００８４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存薬との混合物の状態の活性成分をもたらす。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は、例えば上で既に述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在する場合もある。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態である場合もある。この油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）であってもよいし、鉱物油（例えば、液体パラフィン）であってもよいし、これらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有することがある。
【００８６】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合物は、粘滑薬、保存薬、着香剤および着色剤も含有することがある。
【００８７】
本医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態である場合もある。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。この目的には、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用の製剤として使用されている。
【００８８】
本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸内温度では液体であり、従って、直腸内で溶融してこの薬物を放出する、適する無刺激賦形剤と混合することにより、作製することができる。こうした材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００８９】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを利用する。同様に、経皮パッチも局所投与に用いることができる。
【００９０】
本発明の医薬組成物および方法は、上に挙げた病的状態の治療に通常適用される、本明細書に示すような他の治療活性化合物を、さらに含むことができる。
【００９１】
ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗を必要とする状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記状態のリスクの低減において適切な投薬レベルは、一般に、１日つき患者の体重のｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇであろう（これを１回量または複数回分の用量で投与することができる）。適する投薬レベルは、１日につき約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇである場合もある。経口投与のための組成物は、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、詳細には、治療する患者への投薬量を症状に基づき調整するのために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、１日に１回から４回の計画で投与してもよいし、１日１回または２回投与してもよい。
【００９２】
頭痛、偏頭痛、群発性頭痛もしくは本発明の化合物が指示される他の疾病を治療、予防、制御もしくは改善またはこれらのリスクを低減する際、一般に、本発明の化合物を動物の体重のキログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与する（１日１回量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形で与える）と、満足な結果が得られる。最も大きな哺乳動物についての全日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムであろう。この薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
【００９３】
しかし、いずれの特定の患者についてもこの具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変えることができること、およびこれが、利用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事および投与時間、排泄率、薬の組み合わせ、この特定の状態の重症度ならびに治療を受ける宿主をはじめとする様々な因子に依存するであろうことは、理解されるであろう。
【実施例】
【００９４】
本発明の化合物の幾つかの調製方法を以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、当該技術分野において公知の手順に従ってまたは本明細書で説明するとおり製造する。
【００９５】
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬および従来どおりの合成手順を用い、以下の図式および特定の実施例またはこれらの変法に従って、容易に調製することができる。これらの反応において、あまり詳細には触れていないが、これら自体、通常の当業者には公知である変形を用いることもできる。本発明において特許請求する化合物を製造するための一般手順は、以下の図式を見ることで当業者には容易に理解することができ、正しく認識することができる。中間体および最終化合物の合成は、図式１から１２に記載するように行うことができる。
【００９６】
（反応図式）
最終化合物の調製は、式ＩＩＩおよび式ＩＶのものなどの中間体を通して進行し、代表的な合成をここに記載する。
【００９７】
【化２８】
2008515895.tif 000024
【００９８】
一般に、式ＩＩＩおよびＩＶの中間体は、図式１に示すように尿素結合によりカップリングさせることができる。アミン中間体１、反応性カルバメート、例えば、ｐ−ニトロフェニルカルバメート２に転化させることができ、次いで、これを中間体３のもののようなアミンと反応させて、尿素４を生じさせる。当業者には公知の他の活性化中間体を使用して、４のような化合物を調製してもよい。例えば、アミン１を適切な塩化カルバモイルで直接アシル化することができる。
【００９９】
【化２９】
2008515895.tif 000025
【０１００】
スピロアザオキシインドール例を使用するスピロラクタム中間体の代表的な合成を図式２に示す。７−アザインドール５は、図式２に示す（トリメチルシリル）エトキシメチル基などの様々な保護基で保護することができる。ＭａｒｆａｔおよびＣａｒｔｅｒの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，４０２７−４０３０）に従って、過臭化臭化水素酸ピリジンで６を処理することによりジブロモアザオキシインドール７を生じさせ、これを亜鉛との反応により対応するアザオキシインドール８に還元することができる。ＤＭＦ中、炭酸セシウムを使用して、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンでの８のアルキル化を行って、スピロアザオキシインドール９を得る。標準条件下でのＳＥＭ保護基の除去、続く四酸化オスミウムを触媒として使用するジヒドロキシル化によって、ジオール中間体１１を生じさせる。ジオールの過ヨウ素酸酸化切断、続く二重還元アミノ化（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２６，４２０５−４２０８）により、スピロピペリジン１２を得る。図式２に示す方法論は、１２などのアザオキシインドールに限定されず、適切に保護された様々な複素環構造に適用して対応するスピロ化合物を得ることができる。
【０１０１】
【化３０】
2008515895.tif 000026
【０１０２】
関連スピロピリドベンゾオキサジノンの合成は、図式３に従って遂行することができる。２−アミノ−６−クロロピリジン１３は、ヘキサメチルジシラジドおよび二炭酸ジ−ｔ−ブチルの作用のもと、このＢｏｃ誘導体として保護することができる。Ｄａｖｉｅｓの条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，１７２１−１７２４）下でのオルトメタレーション、および結果として生じるアニオンのＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジノンへの付加により、インサイチュー環化後、生成物１５を得る。標準的な水素化分解条件下での最終的な脱保護および脱塩素により、中間体１６を得る。
【０１０３】
【化３１】
2008515895.tif 000027
【０１０４】
カリウムヘキサメチルジシラジドでのＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル１７の脱保護および続く臭化アリルでのアルキル化により１８を得る（図式４）。末端二重結合の酸化切断によりアルデヒド１９を生じさせ、これを２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと縮合させて、イミン２０を得る。このイミンへのフェニルリチウムの付加に付随して２１へと閉環する。メタノール中、ＨＣｌでこの保護基を除去することにより２２のような化合物を得る。
【０１０５】
【化３２】
2008515895.tif 000028
【０１０６】
図式５において、Ｎ−Ｂｏｃ−４−カルベトキシピペリジンのアニオンをアルキル化して、２４などの化合物を得ることができる。結果として生じる生成物２４のニトロおよびクロロ基を標準的な水素化条件下で還元して、アニリン２５を得ることができる。酢酸での閉環、続く標準条件下での最終的な脱保護により、所望のスピロピペリジン生成物２７を得る。
【０１０７】
【化３３】
2008515895.tif 000029
【０１０８】
図式６では、４−ケトピペリジン２８のＷｉｔｔｉｇ反応により、α，β−不飽和エステル２９を得る。得られた生成物２９は、塩基性条件下で、このβ，γ−不飽和エステル３０に異性体化することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００４，４４０１−４４０４）。トリメチルアルミニウムにより媒介される２−アミノ−３−ブロモピリジンでのアミド化、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルでの続くアミドアルキル化により、生成物３２を得る。パラジウムにより媒介される重要なスピロ環化は、Ｈｅｃｋ反応のＦｕ修飾（Ｊ．Ａｍｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，６９８９−７０００）によって行うことができる。標準条件下で二重結合還元と同時に二段階脱保護を行うことにより、所望のスピロナフチリジノン３４を得る。
【０１０９】
【化３４】
2008515895.tif 000030
【０１１０】
アミノエステル３５は、ＥＤＣなどの標準的なペプチドカップリング剤で第一アミン３６に転化させることができる（図式７）。ＣｂＺ基を水素化分解し、次いで、オルト安息香酸トリメチルと縮合させ、同時に閉環することにより、生成物３８を得る。標準的な脱保護により、複素環３９を得る。
【０１１１】
【化３５】
2008515895.tif 000031
【０１１２】
カプロラクタムは、図式８に概要を示すようなオレフィン複分解戦略に従って組み立てることができる。塩酸２，４−ジメトキシベンジルアミンを穏やかな塩基性条件下、２，３−ジブロモプロペンでアルキル化して、アミン４１を得る。公知の手順（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，３９６３−３９６８）に従って市販のＤ−アリルグリシンから一段階で調製した（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペント−４−エン酸（４２）を様々な条件下でアミン４１とカップリングさせて、アミド４３を得ることができる。様々な遷移金属触媒クロスカップリングを臭化ビニルを用いて行うことができ、例えば、フェニルボロン酸および炭酸ナトリウムを用いるパラジウム媒介アリール化により、スチレン誘導体４４を得ることができる。ジクロロメタン中、Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒の存在下、穏やかに加熱しながら閉環複分解を行って、ラクタム４５を得る。ジメトキシベンジル基の除去および水素化とこの第一アミンのインサイチューでの保護により、対応する飽和ラクタム４７を得る。臭化アルキルなどの様々な求電子試薬でのアミド窒素の選択的アルキル化の後、酸性条件下での脱保護により、一般式４９の化合物を生じさせる。
【０１１３】
【化３６】
2008515895.tif 000032
【０１１４】
または、図式９に概要を示すように、Ｃ６−アリール基を導入することができる。公知のグルタミン酸由来アルデヒド５０（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９８，３３８１−９４）へのニトロメタンの付加、続くインサイチューでの除去により、オレフィン５１を得る。ボロン酸誘導体によるアリール基の付加または同様同等のことを、キラル配位子−Ｒｈ触媒により立体選択的に遂行することができる。ニトロ還元とベンジルエステル水素化分解を同時に行うことにより、アミノ酸５３を得る。標準条件下で閉環し、続いて、ｔ−ブトキシカルボニル基を１つだけ除去することにより、４７  ４５を得る。５３などの中間体を図式１０におけるようにさらに処理してもよい。
【０１１５】
【化３７】
2008515895.tif 000033
【０１１６】
または、還元的にまたはＳＮ２置換によりアミノ酸５３をアルキル化して、５５などの中間体を得ることができる（図式１０）。標準条件下での閉環、続く保護基の除去により、ラクタム５７を得る。
【０１１７】
【化３８】
2008515895.tif 000034
【０１１８】
同様の戦略を利用することにより、カプロラクタムの６位での変異を導入することができる（図式１１）。Ｇｒｕｂｂｓ第二世代ルテニウム触媒を使用し、臭化ビニル４３に対して閉環複分解を直接行って、環状臭化ビニル５８を得ることができる。ジメトキシベンジル基の除去、およびパラジウムにより媒介される（この事例ではボロン酸との）クロスカップリングにより、一般式６０の化合物を得る。５９から６０への変換は、ボロン酸誘導体に限定されない。標準的な水素化の後、水素化ナトリウムを塩基として使用し、様々な求電子試薬、例えば臭化アルキルでアミド窒素を選択的にアルキル化することができる。脱保護により、一般式６３のラクタムを生じさせる。
【０１１９】
【化３９】
2008515895.tif 000035
【０１２０】
または、ニトロオレフィン５１へのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬または同様の試薬の付加、続くニトロ還元およびベンジルエステル水素化分解により、６５などの様々なアミノ酸を得る（図式１２）。ＥＤＣでの閉環により、カプロラクタム６６を得る。トリフルオロ酢酸での最終的な脱保護により、生成物６７を得る。
【０１２１】
【化４０】
2008515895.tif 000036
【０１２２】
場合によっては、最終生成物を、例えば置換基の操作により、さらに修飾することができる。これらの操作としては、当業者に一般に知られている、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、場合によっては、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物を回避するために、上述の反応図式を行う順序を変えてもよい。
【０１２３】
（中間体および実施例）
以下の実施例は、本発明をさらに充分に理解することができるように提供するものである。これらの実施例は、単に実例となるものであり、いかなる点においても本発明を限定すると解釈すべきでない。
【０１２４】
中間体１
【０１２５】
【化４１】
2008515895.tif 000037
【０１２６】
二塩酸スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．  １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１６．２ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）中の７−アザインドール（３９．８ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の溶液に２５分かけて少しずつ添加し、この混合物を１時間攪拌した。次に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（７１．８ｍＬ、０．４０４ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、１５分かけてゆっくりと添加した。１時間後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で反応を停止させ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１２７】
段階Ｂ．  ３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ジオキサン（３００ｍＬ）中の段階Ａからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（３００ｍＬ）中の過臭化臭化水素酸ピリジン（２７７ｇ、０．８６８ｍｏｌ）の懸濁液に、３０分かけて１滴ずつ添加した。オーバーヘッド攪拌機を使用してこの反応物を周囲温度で攪拌した。６０分後、この二相反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏ（４ｘ３００ｍＬ；最終洗液は、ｐＨ５から６であった）で洗浄し、次にブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液を、シリカのプラグにより、暗赤色がこのプラグから完全に溶出してしまうまでＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながらろ過した。ろ液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１２８】
段階Ｃ．  １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
亜鉛（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８８０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（２２０ｍＬ）中の段階Ｂからの３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応物をろ過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配し、この結果、白色の沈殿が形成した。両方の層をＣｅｌｉｔｅパッドに通してろ過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０で溶出しながらシリカゲルのプラグに通してろ過し、溶出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１２９】
段階Ｄ．  スピロ［シクロペント−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１７５ｍＬ）中のシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１．９８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３．４９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１０．７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とで分配した。水性層をＥｔ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のこの物質の溶液にトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を添加した。１時間後、この反応物を濃縮し、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を４５℃で４８時間加熱した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。併せた有機層を乾燥させ、濃縮した。０から５％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．６２ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７．１（Ｍ＋１）。
【０１３０】
段階Ｅ．  ３，４−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１１５ｍＬ）中のトリメチルアミン−Ｎ−オキシド・二水和物（４０８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）とスピロ［シクロペント−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６２２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノール中２．５％の溶液２５ｕＬ）を添加した。２４時間後、この反応混合物を濃縮した。この粗生成物を最小量のメタノールでシリカゲルクロマトグラフィーカラムに負荷し、５から２０％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出して、表題化合物を得た（０．６３ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１．０（Ｍ＋１）。
【０１３１】
段階Ｆ．  ２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチル
３：１のエタノール：水（１６０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６４０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（６２２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。出発原料が消費され次第、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。水酸化パラジウム（２００ｍｇ、２０％）を添加し、この反応物を５０ｐｓｉで水素化した。２４時間後、２００ｍｇの水酸化パラジウムを添加し、水素化をさらに２４時間継続した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮した。この物質をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６３５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（０．８１１ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、エーテルで抽出した（３ｘ）。併せた有機層を水で洗浄し（３ｘ）、乾燥させ、濃縮した。０から１０％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（４８９ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４．１（Ｍ＋１）。
【０１３２】
段階Ｇ．  塩酸スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４５１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎの塩酸の溶液（７．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２４時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物を得た（４０４ｍｇ）。ＭＳ２０４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｒｄｄ，２Ｈ），３．４７（ｂｒｄｄ，２Ｈ），２．３５（ｂｒｄｄｄ，２Ｈ），２．２１（ｂｒｄ，２Ｈ）。
【０１３３】
中間体２
【０１３４】
【化４２】
2008515895.tif 000038
【０１３５】
スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．  （６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロピリジン（５．２４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ、８９．８ｍＬ、８９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９．８０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２４時間後、この反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）とで分配した。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。併せた有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。２０から１００％ジクロロメタン：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（７．７３ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３．０（Ｍ−ｔＢｕ）。
【０１３６】
段階Ｂ．  ７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．３３５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の−２０℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．１５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。３０分後、この混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の（６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．３００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。１時間後、この反応物を−５０℃に冷却し、２時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジノン（０．４５９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。この反応物を放置して室温に温め、次いで、２４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。２５から５０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．１６０ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．０（Ｍ＋１）。
【０１３７】
段階Ｃ．  スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２’（１’Ｈ）−オン
炭素担持１０％パラジウム（３００ｍｇ）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル（１．８５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２４時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（１．０７ｇ）。ＭＳ２２０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，３＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０１３８】
中間体３
【０１３９】
【化４３】
2008515895.tif 000039
【０１４０】
二塩酸３−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ．  ４−アリルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル４−メチル
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（５．７０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中５．０Ｍ、７０．２ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、臭化アリル（６．６９ｍＬ、７７．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をこの温度で０．５時間攪拌し、次いで、０℃に温めた。３時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。０から８％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（６．０ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．２（Ｍ＋１）。
【０１４１】
段階Ｂ．  ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル４−メチル
３：１のジクロロメタン：メタノール中の４−アリルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル４−メチル（４．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液を３０分間オゾンでバブリングして、青色の溶液を生じさせた。この反応混合物を３０分間窒素でバブリングし、次いで、硫化ジメチル（５．２ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温に温めた。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。５から５０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１．７２ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．１（Ｍ−ｔＢｕ）。
【０１４２】
段階Ｃ．  ４−｛（２Ｅ）−２−［（ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］エチル｝ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル４−メチル
ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル４−メチル（８２２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（１．３８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３５４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で２４時間加熱した。この反応物を冷却し、ろ過し、濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とジクロロメタンとで分配し、分離させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。０から７％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．９ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋１）。
【０１４３】
段階Ｄ．  ２−（ｔ−ブチルスルフィニル）−１−オキソ−３−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
エーテル（１０ｍＬ）中の４−｛（２Ｅ）−２−［（ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］エチル｝ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル４−メチル（３５８ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、フェニルリチウム（１．８Ｍ、１．６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃に温めた。１時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。２から５５％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋１）。
【０１４４】
段階Ｅ．  二塩酸３−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
メタノール（４ｍＬ）中の２−（ｔ−ブチルスルフィニル）−１−オキソ−３−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（４ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加した。２４時間後、この反応物を濃縮することにより表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
中間体４
【０１４６】
【化４４】
2008515895.tif 000040
【０１４７】
二塩酸１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−キノリン］−２’−オン
段階Ａ．  ４−（２−アミノベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル４−エチル
炭素担持１０％パラジウム（２００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル４−エチル（２５０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（５５ｐｓｉ）を詰め戻した。２４時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（０．２０ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．１（Ｍ＋１）。
【０１４８】
段階Ｂ．  ２’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−キノリン］−１−カルボン酸ｔ−ブチル
酢酸（５ｍＬ）中の４−（２−アミノベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル４−エチル（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とジクロロメタンとで分配し、分離させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。０から５％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（７３ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．１（Ｍ＋１）。
【０１４９】
段階Ｃ．  二塩酸１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−キノリン］−２’−オン
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の２’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−キノリン］−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。２時間後、この反応物を濃縮し、ジクロロメタンとエーテル中２ＭのＨＣｌ（３当量）とで稀釈し、２時間攪拌した。この反応物を濃縮して、表題化合物を得た（６０ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７．１（Ｍ＋１）。
【０１５０】
中間体５
【０１５１】
【化４５】
2008515895.tif 000041
【０１５２】
１Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン
段階Ａ．  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ベンゼン（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジノン（５．０ｇ、２１．４ｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で４８時間加熱した。この反応物を濃縮し、エーテルで希釈し、沈殿をろ過して除去し、すすいだ液を濃縮した。２０から６０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（５．２５ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋１）。
【０１５３】
段階Ｂ．  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５．２５ｇ、１８．１ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．７１ｍＬ、１８．１ｍｏｌ）の溶液を、室温で攪拌した。３日後、この反応物を水で希釈し、エーテルで抽出した（４ｘ）。有機洗液を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。５から３０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２．４４ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０（ｓ，２Ｈ），２．２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１５４】
段階Ｃ．  ４−｛２−［（３−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
トリメチルアルミニウム（２．０Ｍ、２．０５ｍＬ、４．１０ｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（０．７９ｇ、２．７３ｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモピリジン（０．５２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくりと添加した。３０分後、この反応物を４８時間、５５℃に加熱した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を注意深く添加することにより反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（４ｘ）。併せた有機層を１Ｎの酒石酸カリウムナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５０から１００％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２．４４ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０（Ｍ＋１）。
【０１５５】
段階Ｄ．  ４−［２−（（３−ブロモピリジン−２−イル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１１７ｍｇ、４．８８ｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−｛２−［（３−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１．９１ｇ、４．４３ｍｏｌ）の溶液に１０分かけて少しずつ添加した。０．５時間後、反応混合物の温度を１０℃未満に保ちながら、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．８６１ｍＬ、４．８８ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。４時間後、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）および塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．４５ｍＬ）を添加し、この反応物を一晩放置して室温に温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ）。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０から７０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１．５１ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．２（Ｍ＋１）。
【０１５６】
段階Ｅ．  ２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−メチルジクロロヘキシルアミン（０．０４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と４−［２−（（３−ブロモピリジン−２−イル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この反応物を５０℃に加熱した。９０分後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ）を添加した。５０℃でさらに３０分後、この反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した（３ｘ）。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５から６０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（６８ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２（Ｍ＋１）。
【０１５７】
段階Ｆ．  １Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピぺリジン］−２（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（３８４ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。３時間後、この反応物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、エチレンジアミン（７２０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この反応物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とジクロロメタンとで分配し、層を分離した。水性相をさらなる分のジクロロメタンで抽出し（２ｘ）、有機層を併せ、乾燥させ、濃縮した。炭素担持１０％パラジウム（３００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のこの物質の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２４時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ）。ＭＳ２１８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５８】
中間体６
【０１５９】
【化４６】
2008515895.tif 000042
【０１６０】
２−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オン
段階Ａ．  ４−（アミノカルボニル）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル（２．０９ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１．２７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．３７３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９２４ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アンモニア（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１３．３ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と酢酸エチルとで分配し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。０から６％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．４３ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．２（Ｍ＋１）。
【０１６１】
段階Ｂ．  ４−アミノ−４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
炭素担持１０％パラジウム（２００ｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（アミノカルボニル）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２４時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（０．２９ｇ）。
【０１６２】
段階Ｃ．  ４−オキソ−２−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
トルエン（７ｍＬ）中の４−アミノ−４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびオルト安息香酸トリメチル（１９８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１８時間加熱した。この反応物を濃縮し、０から５％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．２（Ｍ＋１）。
【０１６３】
段階Ｄ．  ２−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−エン−４−オン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−オキソ−２−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。２時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．１（Ｍ＋１）。
【０１６４】
中間体１７
【０１６５】
【化４７】
2008515895.tif 000043
【０１６６】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
段階Ａ．  ２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン
トリエチルアミン（１６．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩酸２，４−ジメトキシベンジルアミン（１１．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロペン（１０．９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（７．８５ｇ）。
【０１６７】
段階Ｂ．  （１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル
塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（５５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン（７３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペント−４−エン酸（７１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（７７ｍｇ）。ＭＳ  ５１７（Ｍ＋１）。
【０１６８】
段階Ｃ：  （１Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（２−フェニルプロプ−２−エニル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１１ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５４ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル（２．４９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．６５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（水中２Ｍ；４．８１ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（２．０２ｇ）。ＭＳ  ５１５（Ｍ＋１）。
【０１６９】
段階Ｄ：  （３Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリクロロヘキシルホスフィン）ルテニウム］（Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒）（０．６８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３９５ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（２−フェニルプロプ−２−エニル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル（２．０２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、４０℃に加熱した。４０時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（１．００ｇ）。ＭＳ４８７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．０９（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０１７０】
段階Ｅ：  （３Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中のＬ−メチオニン（２．５６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（０．８４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮し、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し（２ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。リカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（０．４４ｇ）。ＭＳ  ３３７（Ｍ＋１）。
【０１７１】
段階Ｆ：  （３Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
炭素担持１０％パラジウム（７５ｍｇ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（５９６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７７３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。リカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、表題化合物を得た（２８９ｍｇ）。
【０１７２】
段階Ｇ：  （３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；６．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０１３ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。４時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。リカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（４１ｍｇ）。ＭＳ  ３６３（Ｍ＋１）。
【０１７３】
段階Ｈ：  （３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（４１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ２６３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０１７４】
中間体８
【０１７５】
【化４８】
2008515895.tif 000044
【０１７６】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン
段階Ａ．  ２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン
トリエチルアミン（１６．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩酸２，４−ジメトキシベンジルアミン（１１．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロペン（１０．９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（７．８５ｇ）。
【０１７７】
段階Ｂ．  （１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル
塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（５５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン（７３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペント−４−エン酸（７１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（７７ｍｇ）。ＭＳ  ５１７（Ｍ＋１）。
【０１７８】
段階Ｃ．  （１Ｒ）−１−｛［［２−（２，３−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エニル］（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル
ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム・ジクロロメタン付加体（０．７２６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル（９．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２．９５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（水中２Ｍ；１９．６ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を７５℃に加熱した。２時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→５５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（６．８ｇ）。ＭＳ  ５５１．２（Ｍ＋１）。
【０１７９】
段階Ｄ．  （３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリクロロヘキシルホスフィン）ルテニウム］（Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒）（２．６２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８００ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［［２−（２，３−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エニル］（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル（６．８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この溶液を４０℃に加熱した。４８時間後、追加の触媒（０．５２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに４８時間４０℃で加熱し続けた。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→５５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（３．７１ｇ）。ＭＳ  ５２３．１（Ｍ＋１）。
【０１８０】
段階Ｅ．  （３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（３．７０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を２５℃で濃縮し、メタノール（１５０ｍＬ）を添加し、沈殿をろ過した。ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→６５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（１．７５ｇ）。ＭＳ  ３７３．１（Ｍ＋１）。
【０１８１】
段階Ｆ．  （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
炭素担持１０％パラジウム（７００ｍｇ）を、トルエン（２００ｍＬ）中の（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（２．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．０３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２４時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。分取逆相クロマトグラフィー（ＤｅｌｔａＰａｋ  Ｃ１８、１５μ、４７ｍｍ  ｘ  ３００ｍｍ、７０ｍＬ／分；６０分かけて、８０％Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＡｃ：２０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮ）による精製によって、純粋なトランス表題化合物を得た（１．２ｇ）。ＭＳ３４１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１８２】
段階Ｇ：  （３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（８２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ２４１．０（Ｍ＋１）。
【０１８３】
または、中間体６８は、次の手法で製造することができる：
段階Ｈ：  Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸１−ベンジル５−メチル
ＤＣＭ（４００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＢｎ（５０．０ｇ、１４８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍの溶液８８．９ｍＬ、１１７．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加漏斗により１滴ずつ添加した。６０分間後、この反応物を濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）で希釈し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８．５ｇ、２２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＡＰ（１８．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％→６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（４８．２０ｇ、７２％）。ＭＳ  ２５２．２（Ｍ＋１−２Ｂｏｃ）。
【０１８４】
段階Ｉ．  （２Ｒ，５Ｅ）−２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘクス−５−エン酸ベンジル
Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中の−７８℃のＮ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸１−ベンジル５−メチル（４８．２ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１．０Ｍの溶液１３３．４ｍＬ、１３３．４ｍｍｏｌ）を、内部温度を−６５℃より高くさせないように、ゆっくりと添加した。１５分後、さらに２０ｍＬのＤＩＢＡＬを添加した。さらに２０分間攪拌した後、水（３００ｍＬ）を添加し、この反応物を室温に温め、３０分間攪拌した。この混合物をＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏでさらに希釈し、層を分離し、水性相をさらなるＥｔ２Ｏで抽出した。併せた有機抽出物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−Ｄ−ノルバリン酸ベンジル（４４．４ｇ）を得、これを次の段階に直接持っていった。ＭＳ４４４．１（Ｍ＋Ｎａ）。この材料をトルエン（３１０ｍＬ）に溶解し、ニトロメタン（５７．１ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１．３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間攪拌した後、ニトロアルドール反応は完了し、そこで塩化メタンスルホニル（１２．２ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２２．０ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応物を放置して室温に温めた。１時間後、４ｍＬのＭｓＣｌおよび５．５ｍＬのトリエチルアミンを添加した。さらに３０分間攪拌した後、この混合物をＥｔ２ＯおよびＮａＨＣＯ３で希釈し、相を分離し、水性層を別分のＥｔ２Ｏで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（３４．３ｇ、７０％）。ＭＳ  ４８７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８５】
段階Ｊ．  （５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル
ジオキサン（２４０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｅ）−２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘクス−５−エン酸ベンジル（３４．０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２８．９ｇ、１８３．０ｍｍｏｌ）および水（４．６２ｍＬ、２５６．２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間、アルゴンで脱気した。この溶液に、重炭酸ナトリウム（３．０８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（１．２８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびアセチルアセタノトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（０．４７２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２分間攪拌し、次いで、３５℃に加熱した。４時間後、２５５ｍｇの（Ｓ）−ＢＩＮＡＰおよび９４ｍｇのアセチルアセタノトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）を添加した。さらに２時間後、この反応物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離し、水性層を別分のＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％→６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、〜５％の５Ｒ異性体を不純物として有する表題化合物（３７．０ｇ、８７％）を得た。ＭＳ  ３７９．１（Ｍ＋１−２Ｂｏｃ）。
【０１８６】
段階Ｋ．  （５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン
ＥｔＯＨ（１７５ｍＬ、ＡｌｄｒｉｃｈからのＳｕｒｅＳｅａｌ）中の（５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル（１５．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．０ｇ）の溶液を５５ｐｓｉで一晩水素化した。１８時間後、別の４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、この反応物を５５ｐｓｉでさらに１８時間水素化した。この反応物をさらなるＥｔＯＨとともにＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（１２．０ｇ）。ＭＳ  ４５９．２（Ｍ＋１）。
【０１８７】
段階Ｌ．  （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン（２２．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１１．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（３．２７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を添加した。６０分間後、ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、環化化合物を得た（１８．０ｇ）。この物質の一部（２．６０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（１．２０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た（１．１４ｇ）。ＭＳ  ３４１．１（Ｍ＋１）。
【０１８８】
中間体９
【０１８９】
【化４９】
2008515895.tif 000045
【０１９０】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）アゼパン−２−オン
段階Ａ．  （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１７．６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０２５ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。３時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ４２１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９１】
段階Ｂ．  （３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）アゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（９９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この溶液を濃縮し、トルエンと共沸させた（２ｘ）。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ＝２９９．２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
中間体１０
【０１９３】
【化５０】
2008515895.tif 000046
【０１９４】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン
段階Ａ：  （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；７０．７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、−３５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（３０１ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、トリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．３１４ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を−３５℃で攪拌した。３０分後、追加量の水素化ナトリウム（２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．１４０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。リカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（３０６ｍｇ）。ＭＳ  ４２３（Ｍ＋１）。
【０１９５】
段階Ｂ：  （３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、この溶液を濃縮し、トルエンと共沸させた（２ｘ）。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ３２３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，３Ｈ）。
【０１９６】
中間体１１
【０１９７】
【化５１】
2008515895.tif 000047
【０１９８】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）アゼパン−２−オン
段階Ａ．  （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；３０ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、２−ブロモメチルピリジン（０．１２５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（２０２ｍｇ）。ＭＳ  ４３２．２（Ｍ＋１）。
【０１９９】
段階Ｂ．  （３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）アゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２０２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３３２．２（Ｍ＋１）。
【０２００】
中間体１２
【０２０１】
【化５２】
2008515895.tif 000048
【０２０２】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルアゼパン−２−オン
この中間体は、本質的には中間体９から１１の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ  ２５５．２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
中間体１３
【０２０４】
【化５３】
2008515895.tif 000049
【０２０５】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−２−オン
段階Ａ．  ［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソアゼパン−３−イル］イミド二炭酸ジ−ｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン（０．５６９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（０．２０２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２９ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で一晩加熱した。この反応物を濃縮乾固させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥＤＣ（０．３５８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．２５２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．６５０ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離し、水性層をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（０．２１ｇ）。ＭＳ５１３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），１．５（ｓ，１８Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）。
段階Ｂ．  （３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−２−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソアゼパン−３−イル］イミド二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．０９５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で抽出した。１時間後、この反応物を濃縮乾固させて、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ３１３．２（Ｍ＋１）。
【０２０６】
中間体１４
【０２０７】
【化５４】
2008515895.tif 000050
【０２０８】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アゼパン−２−オン
段階Ａ．  ［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アゼパン−３−イル］イミド二炭酸ジ−ｔ−ブチル
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン（０．８７１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、２−ホルミルチアゾール（０．１８３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１３７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩攪拌した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で稀釈し、層を分離し、水性相をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。有機洗液を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥＤＣ（０．５６９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．４０１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（０．４９ｇ）。ＭＳ５３８．０（Ｍ＋１）。）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ），１．５（ｓ，１８Ｈ）。
【０２０９】
段階Ｂ．  （３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アゼパン−２−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アゼパン−３−イル］イミド二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．４８１ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。１時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で稀釈し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗した（２ｘ）。有機洗液を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た（０．３０ｍｇ）。ＭＳ３３８．２（Ｍ＋１）。
【０２１０】
中間体１５
【０２１１】
【化５５】
2008515895.tif 000051
【０２１２】
（３Ｒ，６Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メチル｝−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン
この中間体は、本質的には中間体１３から１４の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ  ３３６．０（Ｍ＋１）。
【０２１３】
（実施例１）
【０２１４】
【化５６】
2008515895.tif 000052
【０２１５】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン（４８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（３０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６０分後、二塩酸スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（５ｍＬ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。この反応物を一晩攪拌し、濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で稀釈し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９１％ジクロロメタン／メタノール］による精製によって、表題化合物を得た（６５ｍｇ）。ＭＳ  ５６２．２０６０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），２．３２−１．７３（ｍ，８Ｈ）。
【０２１６】
（実施例２）
【０２１７】
【化５７】
2008515895.tif 000053
【０２１８】
２’−オキソ−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキサミド
本質的には実施例１についての手順に従って調製した。ＭＳ  ４３４．２２０２（Ｍ＋１）。
【０２１９】
本質的には、実施例１の調製について略述した手順に従って、表Ｅ−１の実施例を調製した。
【０２２０】
【表１】
2008515895.tif 000054
【０２２１】
（実施例１０）
【０２２２】
【化５８】
2008515895.tif 000055
【０２２３】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン（６２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（３９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６０分後、スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（３ｍＬ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。この反応物を一晩攪拌し、濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で稀釈し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９１％ジクロロメタン／メタノール］による精製によって、表題化合物を得た（５５ｍｇ）。ＭＳ  ５６８．２０２３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，４Ｈ），３．４５（ａｐｐｑ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０，１０Ｈｚ，１Ｈ），２．３−１．７（ｍ，８Ｈ）。
【０２２４】
本質的には、実施例１０の調製について略述した手順に従って、表Ｅ−２の実施例を調製した。
【０２２５】
【表２】
2008515895.tif 000056
2008515895.tif 000057
【０２２６】
本発明のある特定の実施形態を参照して本発明を説明および例証したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、修飾、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者には理解されるであろう。例えば、上に示した本発明の化合物で任意の適応症の治療を受ける哺乳動物の反応の変化の結果として、本明細書に記載する特定の投薬量以外の有効な投薬量が適用可能である場合もある。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに利用される調合物のタイプおよび投与方式に従っておよび依存して変わることがあり、結果に関するこうした予想される変化または違いは、本発明の目的および実施に従って熟慮される。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲により定義されるものとし、こうした特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈するものとする。
【国際調査報告】
2008515895.tif 000069