(57)【要約】本願は、化合物、あるいはこの化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグ、あるいはこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示する。この化合物は、式１に示される一般構造、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを有する。ケモカインにより媒介される疾患を処置する方法もまた開示され、この方法は、例えば、特定の疾患および状態の、式１の化合物を使用する待機的治療、治癒的治療、予防的治療であり、これらの疾患および状態は、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶、感染性疾患、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および腫瘍である。2008530218.tif 000254
2008530218.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１５５】
2008530218.tif 000171
に示される一般構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式１において：
Ｚは、Ｎ、Ｃ（Ｒ２９）、ＮＯまたはＮＯＨであり；
Ｘは、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシ、尿素、−Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルからなる群より独立して選択されるか；あるいは、ＸがＮである場合、Ｒ１およびＲ２と一緒に作用するＮは、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を形成し；
Ｒ３部分、Ｒ４部分、Ｒ６部分およびＲ２９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２および−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より独立して選択されるか；または、一緒に作用するＲ７およびＲ８は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）またはシクロアルキルであり；
該Ｒ１０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
該Ｒ１１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
該Ｒ１２部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｄは、５〜９員の、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、０〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環であり、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択され、ここで、環Ｄは、非置換であるか、または１〜５個の独立して選択されるＲ２０部分で必要に応じて置換され；
該Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択されるか；あるいは、２つのＲ２０部分が、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環を形成し、ここで、該５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環は、環Ｄと縮合し、そして該縮合環は、０〜４個のＲ２１部分で必要に応じて置換され；
該Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択され；
Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリール−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択されるか；あるいはＹは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルは、環Ｄと縮合しており；
該Ｒ１３部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＨ、ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；
該Ｒ３０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
該Ｒ３１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、１〜５から選択され；そして
ｒは、１〜４であり；
ただし、いずれの環においても、２つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が２つのアルキル基により置換される場合、該２つのアルキル基は、必要に応じて、互いに接合して、環を形成し得る、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、アミジニル、カルボキサミド、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、尿素、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑアミジニル、シクロプロピル、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より独立して選択され；そして
ｑは、１〜５の整数である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、フルオロフェニルメチレン、トリフルオロメチルフェニルメチレン、インダニル、シアノフェニルメチレン、ジフルオロフェニルメチレン、ブロモフェニルメチレン、クロロフェニルメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、シクロペンチル、ブロモクロロフェニルメチレン、フルオロクロロフェニルメチレン、ジクロロフェニルメチレン、フェニルメチレン、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ２ＣＦ３、メトキシフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、イソオキサゾリル、イソオキサゾイル、オキサジアゾイル、アミノオキサジアゾイル、置換されたイソオキサゾイル、置換されたオキサジアゾイル、置換されたアミノオキサジアゾイル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、ピラゾリル、５−メチル−イソオキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、シクロピリジル、ピリジルメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、チアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
【化１６０】
2008530218.tif 000172
からなる群から独立して選択されるか；または、ＸがＮである場合、Ｘが結合することが示されているＲ１およびＲ２と一緒に作用するＮは、−Ｎ−シクロプロピル、−Ｎ−シクロブチル、−Ｎ−シクロヘキシルまたは
【化１６１−１】
2008530218.tif 000173
を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ジフルオロフェニルメチレン、シクロプロピル、ジクロロフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、イソオキサゾイル、オキサジアゾイル、アミノオキサジアゾイル、置換されたイソオキサゾイル、置換されたオキサジアゾイル、置換されたアミノオキサジアゾイル、ジフルオロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、チアゾリル、
【化１６１−２】
2008530218.tif 000174
【化１６２−１】
2008530218.tif 000175
からなる群から独立して選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、Ｎ、Ｏ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−、−ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、シクロプロピル、
【化１６２−２】
2008530218.tif 000176
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ＮまたはＯである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｎである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、ＮまたはＣ（Ｒ２９）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、Ｎである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（アルキル）、Ｃ（ハロゲン）、Ｃ（ＣＦ３）またはＣ（Ｎ（Ｒ３０）２）である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、Ｃ（アルキル）、Ｃ（Ｆ）またはＣ（ＮＨ２）である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ３０、またはＣＦ３からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＮおよび−Ｆからなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７およびＲ８が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ２）アルキル、および−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいは、一緒に作用するＲ７およびＲ８が、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｏアルキル）、または＝Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７およびＲ８が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、および−ＯＨからなる群より独立して選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子と共に作用するＲ７およびＲ８は、
【化１６３−１】
2008530218.tif 000177
である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７およびＲ８が、各々Ｈであるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子と共に作用するＲ７およびＲ８は、
【化１６３−２】
2008530218.tif 000178
である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、そしてｍが、０〜２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１が、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１２が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１２が、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮおよび−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｄの環原子が、独立して、ＣまたはＮであり、そして独立して選択された０〜４個のＲ２０部分により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｄが、５員〜６員の、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、そして独立して選択された０〜４個のＲ２０部分により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｒ２０部分が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｒ２０部分が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
２つのＲ２０部分が、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、該５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環が、環Ｄに縮合しており、そして該縮合環が、０〜４個のＲ２１部分により必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
前記Ｒ２０部分が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
【化１６５】
2008530218.tif 000179
からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙが、−（ＣＨＲ１３）ｒ−、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが０〜３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが０〜２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ｑが１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ｒが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚが、Ｎ、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（アルキル）、Ｃ（Ｆ）またはＣ（ＮＨ２）であり；
Ｘが、Ｎであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑアミジニル、シクロプロピル、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、および＝Ｎ（Ｏアルキル）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１が：Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１２が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択され；
環Ｄが、５員〜６員の、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、そして０〜４個のＲ２０部分により置換されており；
該Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、
【化１６６】
2008530218.tif 000180
、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択され；
ｍが、０〜２であり；
ｎが、０〜２であり；
ｑが、１または２であり；そして
ｒが、１または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
構造式２、構造式３、構造式４または構造式５：
【化１６７】
2008530218.tif 000181
によって表される請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、ここで：
Ｒ１およびＲ２が、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、フルオロフェニルメチレン、トリフルオロメチルフェニルメチレン、インダニル、シアノフェニルメチレン、ジフルオロフェニルメチレン、ブロモフェニルメチレン、クロロフェニルメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、シクロペンチル、ブロモクロロフェニルメチレン、フルオロクロロフェニルメチレン、ジクロロフェニルメチレン、フェニルメチレン、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ２ＣＦ３、メトキシフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、イソオキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、ピラゾリル、５−メチル−イソオキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、シクロピリジル、ピリジルメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、チアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
【化１６８】
2008530218.tif 000182
【化１６９−１】
2008530218.tif 000183
からなる群から独立して選択されるか；または、ＸがＮである場合、Ｘが結合することが示されているＲ１およびＲ２と共に作用するＮは、−Ｎ−シクロブチル、−Ｎ−シクロヘキシルまたは
【化１６９−２】
2008530218.tif 000184
を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１３が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択され；
前記Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；そして
ｍ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ３０およびＲ３１が、請求項１において定義されたとおりである、
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４１】
以下：
【化１７０】
2008530218.tif 000185
【化１７１】
2008530218.tif 000186
【化１７２】
2008530218.tif 000187
【化１７３】
2008530218.tif 000188
【化１７４】
2008530218.tif 000189
【化１７５】
2008530218.tif 000190
【化１７６】
2008530218.tif 000191
【化１７７】
2008530218.tif 000192
【化１７８】
2008530218.tif 000193
【化１７９】
2008530218.tif 000194
【化１８０】
2008530218.tif 000195
【化１８１】
2008530218.tif 000196
【化１８２】
2008530218.tif 000197
【化１８３】
2008530218.tif 000198
【化１８４】
2008530218.tif 000199
【化１８５】
2008530218.tif 000200
【化１８６】
2008530218.tif 000201
【化１８７】
2008530218.tif 000202
【化１８８】
2008530218.tif 000203
【化１８９】
2008530218.tif 000204
【化１９０】
2008530218.tif 000205
【化１９１】
2008530218.tif 000206
【化１９２】
2008530218.tif 000207
【化１９３】
2008530218.tif 000208
【化１９４】
2008530218.tif 000209
【化１９５】
2008530218.tif 000210
【化１９６】
2008530218.tif 000211
【化１９７】
2008530218.tif 000212
【化１９８】
2008530218.tif 000213
【化１９９】
2008530218.tif 000214
【化２００】
2008530218.tif 000215
【化２０１】
2008530218.tif 000216
【化２０２】
2008530218.tif 000217
【化２０３】
2008530218.tif 000218
【化２０４】
2008530218.tif 000219
【化２０５】
2008530218.tif 000220
【化２０６】
2008530218.tif 000221
【化２０７】
2008530218.tif 000222
【化２０８】
2008530218.tif 000223
【化２０９】
2008530218.tif 000224
【化２１０】
2008530218.tif 000225
【化２１１】
2008530218.tif 000226
【化２１２】
2008530218.tif 000227
【化２１３】
2008530218.tif 000228
【化２１４】
2008530218.tif 000229
【化２１５】
2008530218.tif 000230
【化２１６】
2008530218.tif 000231
【化２１７】
2008530218.tif 000232
【化２１８】
2008530218.tif 000233
【化２１９】
2008530218.tif 000234
【化２２０】
2008530218.tif 000235
【化２２１】
2008530218.tif 000236
【化２２２】
2008530218.tif 000237
【化２２３】
2008530218.tif 000238
【化２２４】
2008530218.tif 000239
【化２２５】
2008530218.tif 000240
【化２２６】
2008530218.tif 000241
【化２２７】
2008530218.tif 000242
【化２２８】
2008530218.tif 000243
【化２２９】
2008530218.tif 000244
【化２３０】
2008530218.tif 000245
【化２３１】
2008530218.tif 000246
【化２３２】
2008530218.tif 000247
【化２３３】
2008530218.tif 000248
【化２３４】
2008530218.tif 000249
【化２３５−１】
2008530218.tif 000250
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項４２】
以下の式：
【化２３５−２】
2008530218.tif 000251
【化２３６−１】
2008530218.tif 000252
の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項４３】
式６および式７：
【化２３６−２】
2008530218.tif 000253
からなる化合物の群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項４４】
精製形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
少なくとも１種の請求項１または４１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
【請求項４６】
ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターをさらに含有する、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患の処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
前記患者に、（ａ）有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターと同時にかまたは連続的に、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与する工程を包含する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、ＣＸＣＲ３レセプターに結合する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
（ａ）治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患改変抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼインヒビター、サイトカインインヒビター、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答改変因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患が、炎症性疾患である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
Ｔ細胞により媒介される化学走性の阻害または遮断を必要とする患者において、Ｔ細胞により媒介される化学走性を阻害または遮断する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
【請求項５４】
前記方法が、前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、Ｔ細胞レセプター指向性治療、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
移植拒絶の処置または予防を必要とする患者において、移植拒絶を処置または予防する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２化合物、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５８】
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５９】
慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビター、および慢性関節リウマチの処置のために指標される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６０】
乾癬の処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡ化合物およびビタミンＤ化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
眼の炎症またはドライアイの処置を必要とする患者において、眼の炎症またはドライアイを処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６２】
処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症、結核様らいおよび癌からなる群より選択される疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
【請求項６３】
処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および癌からなる群より選択される疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患改変抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答改変因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性を有する、ピペリジンおよびフェニルで置換された新規のピペラジン−ピペリジン、１種以上のこのようなアンタゴニストを含有する薬学的組成物、ケモカイン活性を有する他の化合物と組み合わせた１種以上のこのようなアンタゴニスト、公知の免疫抑制薬剤（非限定的な例として、メトトレキサート、インターフェロン、シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびＦＴＹ７２０が挙げられる）と組み合わせた１種以上のこのようなアンタゴニスト、このようなアンタゴニストを調製する方法、ならびにＣＸＣＲ３活性を調節するためにこのようなアンタゴニストを使用する方法に関する。本発明はまた、ＣＸＣＲ３が関与する疾患および状態の処置（非限定的な例として、待機的治療、治癒的治療、および予防的治療が挙げられる）のために、このようなＣＸＣＲ３アンタゴニストを使用する方法を開示する。ＣＸＣＲ３が関与する疾患および状態としては、炎症状態（乾癬および炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、慢性関節リウマチ）、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らいが挙げられるが、これらに限定されない。ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性はまた、腫瘍増殖の抑制、ならびに移植拒絶（例えば、同種移植拒絶および異種移植拒絶）のための治療として、指標されている。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ケモカインは、炎症において産生され、そして白血球の漸増を調節する、サイトカインのファミリーを構成する（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ら，Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５５：９７−１７９（１９９４）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏ．，５７：８２７−８７２（１９９５）；およびＳｃｈａｌｌ，Ｔ．Ｊ．およびＫ．Ｂ．Ｂａｃｏｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，６：８６５−８７３（１９９４））。ケモカインは、血液の有形成分（赤血球以外）（白血球（例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球）、肥満細胞、ならびにリンパ球（例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞）が挙げられる）の化学走性を選択的に誘導し得る。化学走性を刺激することに加えて、他の変化（細胞の形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオンの濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の一時的な上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生物活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成、および白血球の活性化に関連する呼吸バーストが挙げられる）が、応答性細胞において、ケモカインによって選択的に誘導され得る。従って、ケモカインは、炎症応答の初期のトリガーであり、炎症媒介物質の放出、化学走性および血管外遊出を、感染または炎症の部位に引き起こす。
【０００３】
ケモカインは、一次構造が関連しており、そして４つの保存システイン（これらは、ジスルフィド結合を形成する）を共有する。この保存システインモチーフに基づいて、このファミリーは、異なる種類に分割され得る。これらの種類は、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン（α−ケモカイン）（これらのケモカインにおいて、最初の２つの保存システインが、介在残基により分離されている）（例えば、ＩＬ−８、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、Ｉ−ＴＡＣ、ＰＦ４、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯδ、ＮＡＰ−２、ＮＡＰ−４）、ならびにＣ−Ｃケモカイン（β−ケモカイン）（これらのケモカインにおいて、最初の２つの保存システインは、隣接する残基である）（例えば、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、Ｉ−３０９）を含む（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．およびＤａｈｉｎｄｅｎ，Ｃ．Ａ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，１５：１２７−１３３（１９９４））。ほとんどのＣＸＣ−ケモカインは、好中球白血球を誘引する。例えば、ＣＸＣ−ケモカインであるインターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＧＲＯアルファ（ＧＲＯα）、および好中球活性化ペプチド２（ＮＡＰ−２）は、好中球の強力な化学誘引物質であり、かつ活性化因子である。Ｍｉｇ（γインターフェロンにより誘導されるモノカイン）およびＩＰ−１０（インターフェロン−γを誘導可能な１０ｋＤａのタンパク質）と称されるＣＸＣ−ケモカインは、活性化された末梢血のリンパ球の化学走性を誘導する際に、特に活性である。ＣＣ−ケモカインは、一般に、選択性が低く、そして種々の白血球の細胞型（単球、好酸球、好塩基球、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞が挙げられる）を誘引し得る。ヒト単球走化性タンパク質１〜３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３）、ランテス（ＲＡＮＴＥＳ：Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、ならびにマクロファージ炎症タンパク１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βなどのＣＣ−ケモカインは、単球またはリンパ球の化学誘引物質およびアクチベーターとして特徴付けられているが、好中球についての化学誘引物質ではないようである。
【０００４】
ＣＸＣ−ケモカインＩＰ−１０およびＭｉｇに結合するケモカインレセプターはクローニングされ、特徴付けられ（Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８４：９６３−９６９（１９９６））、そして、ＣＸＣＲ３と命名されている。ＣＸＣＲ３は、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役レセプターであり、活性化Ｔ細胞、選択的にヒトＴｈ１細胞において限定的に発現されていることが示されている。その適切なリガンドが結合する際に、ケモカインレセプターは、その共役Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を急速に増大させる。
【０００５】
このＣＸＣＲ３レセプターは、ＩＰ−１０およびＭｉｇに対する応答における、Ｃａ２＋（カルシウムイオン）動員および走性に介在するものである。ＣＸＣＲ３発現細胞は、ＣＸＣ−ケモカインであるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２、ＧＣＰ−２（顆粒球走化タンパク質−２）、ＥＮＡ７８（上皮由来好中球活性化ペプチド７８）、ＰＦ４（血小板第４因子）、またはＣＣ−ケモカイン、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＩＰ−Ｉα、ＭＩＰ−１β、ランテス、Ｉ３０９、エオタキシンまたはリンホタクチンに対しては有意な応答を示さない。さらに、ＣＸＣＲ３に対する第３のリガンドであるインターフェロン誘導Ｔ細胞α化学誘引物質（Ｉ−ＴＡＣ；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ  ｃｅｌｌ  Ａｌｐｈａ  Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ）は、高い親和性をもってそのレセプターに結合し、機能的応答を介在することが見出されている（Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。
【０００６】
活性Ｔリンパ球におけるヒトＣＸＣＲ３の限定的な発現およびＣＸＣＲ３のリガンド選択性は、注目すべきことである。このヒトレセプターは、ＩＬ−２活性化Ｔリンパ球において非常によく発現しているが、休止Ｔリンパ球、単球、または顆粒球においては検出されない（Ｑｉｎ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１：７４６−７５４（１９９８））。レセプター分布についてさらに研究することによって、次のことが示される。すなわち、ＣＤ２０＋（Ｂ）細胞およびＣＤ５６＋（ＮＫ）細胞の一部もＣＸＣＲ３を発現するものの、そのレセプターを発現するのは、そのほとんどが、ＣＤ３＋細胞であり、それまでの活性化と一致した表現型であるＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＯ＋およびＣＤ４５ＲＡｌｏｗである細胞を含む。活性化Ｔリンパ球における選択的な発現は興味深いものである。なぜならば、リンパ球を誘引することが報告されているケモカイン（例えば、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ランテス）に対する他のレセプターはまた、顆粒球（例えば、好中球、好酸球および好塩基球）ならびに単球によって発現されているからである。これらの結果によって示唆されることは、そのＣＸＣＲ３レセプターは、エフェクターＴ細胞の選択的補充に関与しているということである。
【０００７】
ＣＸＣＲ３は、通常とは違うＣＸＣ−ケモカインを認識し、これらは、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣと示される。これらは、ＩＬ−８や好中球に対する強力な化学誘引物質である他のＣＸＣ−ケモカインとは対照的に、ＣＸＣサブファミリーに属し、そのＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣの主要な標的は、リンパ球であり、特に、エフェクター細胞（例えば、活性化Ｔリンパ球または刺激Ｔリンパ球ならびにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）である（Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：１８０９０−１８１４（１９９３）；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：３８７７−３８８８（１９９５）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））（ＮＫ細胞は、巨大顆粒球系リンパ球であり、抗原認識のための特異的なＴ細胞レセプターを欠いているものの、腫瘍細胞およびウイルス感染細胞のような細胞に対する細胞溶解活性を保持している）。一貫して、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは、好中球走性を効果的に誘導するそのＣＸＣ−ケモカインにおける必須結合エピトープであるＥＬＲモチーフを欠いている（Ｃｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，Ｉ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：２３１２８−２３１３４（１９９１）；Ｈｅｂｅｒｔ，Ｃ．Ａ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：１８９８９−１８９９４（１９９１）；ならびにＣｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，１．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：３５７４−３５７７（１９９３））。さらに、組換えヒトＭｉｇおよび組換えヒトＩＰ−１０の双方とも、腫瘍浸潤リンパ球（ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ；ＴＩＬ）におけるカルシウム流を誘導することが報告されている（Ｌｉａｏ，Ｆ．ら，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１８２：１３０１−１３１４（１９９５））。ＩＰ−１０は、インビトロで単球について走性を誘導することが報告されているものの（Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：１８０９−１８１４（１９９３）、その原因であるレセプターはいまだ同定されていない）、ヒトのＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは、非常に選択的であり、このような効果を示さない（Ｌｉａｏ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１３０１−１３１４（１９９５）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。ＩＰ−１０発現は、炎症状態（例えば、乾癬，固定薬疹，皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい）にある種々の組織、ならびに腫瘍および動物モデル（実験系における急性糸球体腎炎およびアレルギー性脳脊髄炎）において誘導されている。ＩＰ−１０は、Ｔ細胞依存的であるインビボにおける強力な抗腫瘍性効果を有し、インビボにおける新脈管形成のインヒビターであることが報告されており、インビトロでのＮＫ細胞における走性および脱顆粒を誘導し得、これによって、（例えば、腫瘍細胞の消滅における）ＮＫ細胞動員および脱顆粒のメディエーターとしての役割が示唆される（Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ａｎｄ  Ｐ．Ｌｅｄｅｒ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７８：１０５７−１０６５（１９９３）；Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．���．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：２１９−２３１（１９９５）；Ａｎｇｉｏｌｉｌｌｏ，Ａ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１５５−１６２（１９９５）；  Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：３８７７−３８８８（１９９５））。ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣの発現パターンもまた、次の点で他のＣＸＣケモカインのそれとは区別されるものである。すなわち、その各々の発現は、インターフェロン−γ（ＩＦＮδ）によって誘導されるが、ＩＬ−８の発現は、ＩＦＮσによってダウンレギュレートされるのである（Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１５：６７２−６７６（１９８５）；Ｆａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：５２３８−５２４２（１９９０）；  Ｆａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９２（１）：２２３−２３０（１９９３），Ｌｉａｏ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１３０１−１３１４（１９９５）；Ｓｅｉｔｚ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８７：４６３−４６９（１９９１）；Ｇａｌｙ，Ａ．Ｈ．Ｍ．ａｎｄ  Ｈ．Ｓｐｉｔｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：３８２３−３８３０（１９９１）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７  ：２００９−２０２１（１９９８））。
【０００８】
ケモカインは、リンパ球の補充のための念願のメディエーターとして認識されている。数個のＣＣ−ケモカインが、リンパ球走性を誘導することが見出されているが（Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｐ．ら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，８：１０５５−１０６０（１９９４））、これらはまた、顆粒球においても単球においても活性である（Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ，Ｍ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２５：６４−６８（１９９５）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｄａｈｉｎｄｅｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１５：１２７−１３３（１９９４））。このような状況は、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣにとっては違うものであって、そのＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは、活性化Ｔリンパ球およびＮＫ細胞を含むリンパ球に対して選択的に作用し、かつ他のケモカインが認識せず選択的な発現パターンを提示するレセプターとしてのＣＸＣＲ３に結合するのである。
【０００９】
これらの観察された事実に鑑みて、炎症による病変部（例えば、遅延型過敏性応答、ウイルス感染部位、およびある種の腫瘍）における特徴的な浸潤形成は、ＣＸＣＲ３が介在する過程であり、ＣＸＣＲ３発現によって調節されていると結論付けられるのが妥当である。リンパ球、特に、Ｔリンパ球は、活性化の結果としてＣＸＣＲ３レセプターを保持するために、インターフェロン−γによって局所的に誘導されるＩＰ−１０、Ｍｉｇおよび／またはＩ−ＴＡＣによって、炎症による病変部、感染部および／または腫瘍に補充され得る。したがって、ＣＸＣＲ３は、リンパ球、特に、活性Ｔリンパ球または刺激Ｔリンパ球のようなエフェクター細胞の選択的な補充という役割を担う。よって、活性化されエフェクターとなったＴ細胞は、移植片拒絶反応、炎症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）および乾癬といった多くの疾患状態に関係しているのである。したがって、ＣＸＣＲ３は、新規治療の開発のための有望な標的であることを示している。
【００１０】
特許文献１（出願人：Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；公開：１９９３年５月２７日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
【００１１】
【化６−１】
2008530218.tif 000003
を有する、フィブリノーゲン依存性血小板凝集のインヒビターとしてのピペリジン酢酸誘導体を開示する。
【００１２】
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
【００１３】
【化６−２】
2008530218.tif 000004
特許文献２（出願人：Ｊ．Ｕｒｉａｃｈ  ＆  ＣＩＡ．Ｓ．Ａ．；公開：１９９９年４月２９日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
【００１４】
【化６−３】
2008530218.tif 000005
を有する、血小板凝集インヒビターとしてのピペラジンを開示する。
【００１５】
特許文献３（出願人：Ｈａｎｃｏｃｋら；公開：２００２年２月１４日）を参照のこと。これは、移植拒絶を処置する方法を開示する。
【００１６】
特許文献４（出願人：Ｒｅｎｏｖａｒ，Ｉｎｃ．；公開：２００３年１１月２７日）を参照のこと。この公報は、ケモカイン、例えば、尿中のＣＸＣＲ３およびＣＣＬケモカインの検出によって臓器移植拒絶反応を診断および予測する方法を開示する。
【００１７】
特許文献５（出願人：Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．；公開：２００３年１０月９日）を参照のこと。この公報は、ＣＸＣＲ３リガンドをスクリーニングする方法、および生物学的サンプル中のＣＸＣＲ３リガンドの発現量を検出することによってＩＩ型糖尿病の診断方法を開示する。
【００１８】
特許文献６（出願人：Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；公開：２００２年１０月３１日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
【００１９】
【化７−１】
2008530218.tif 000006
を有する、ＣＸＣＲ３アンタゴニストとしてのイミダゾリジン化合物およびその使用を開示する。
【００２０】
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
【００２１】
【化７−２】
2008530218.tif 000007
特許文献７（出願人：Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；公開：２００３年１２月１１日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
【００２２】
【化８−１】
2008530218.tif 000008
を有する、ＣＸＣＲ３アンタゴニストとしてのイミダゾリウム（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ）化合物を開示する。
【００２３】
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
【００２４】
【化８−２】
2008530218.tif 000009
特許文献８（出願人：Ｍｅｄｉｎａら；公開：２００３年３月２０日）を参照のこと。これらは、以下の式：
【００２５】
【化８−３】
2008530218.tif 000010
を有する、化合物を開示する。
【００２６】
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
【００２７】
【化８−４】
2008530218.tif 000011
特許文献９（出願人：ＭａｃＣｏｓｓら；発行：２０００年９月６日）を参照のこと。これは、以下の式：
【００２８】
【化９−１】
2008530218.tif 000012
を有する、ケモカインレセプター調節因子として有用な化合物を開示する。
【００２９】
特許文献１０（出願人：ＣＥＬＬＴＥＣＨ  Ｒ＆  Ｄ  ｌｉｍｉｔｅｄ；公開：２００３年８月２８日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
【００３０】
【化９−２】
2008530218.tif 000013
を有する、「炎症性疾患の処置のためのケモカインレセプターインヒビター」として有用な化合物を開示する。
【特許文献１】国際公開第９３／１００９１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９／２０６０６号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２／００１８７７６号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０９８１８５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０８２３３５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／０８５８６１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／１０１９７０号パンフレット
【特許文献８】米国特許出願公開第２００３／００５５０５４号明細書
【特許文献９】米国特許第６，１２４，３１９号明細書
【特許文献１０】国際公開第０３／０７０２４２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
ＣＸＣＲ３活性を調節することができる化合物の必要性が存在する。例えば、炎症状態（乾癬および炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、慢性関節リウマチ）および移植拒絶（例えば、同種移植片拒絶反応および異種移植片拒絶反応）のようなＣＸＣＲ３が関連する疾患および状態に対する新規の処置および治療の必要性が存在する。
【００３２】
ＣＸＣＲ３が関連する疾患および症状の１以上の症状の処置、予防または回復を行う方法の必要性が存在する。本明細書中で提供される化合物を使用するＣＸＣＲ３活性を調節するための方法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
（発明の要旨）
多くの実施形態において、本発明は、式１：
【００３４】
【化１０】
2008530218.tif 000014
の新規の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示し、式１において、
Ｚは、Ｎ、Ｃ（Ｒ２９）、ＮＯまたはＮＯＨであり；
Ｘは、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシ、尿素、−Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルからなる群より独立して選択されるか；あるいは、ＸがＮである場合、Ｒ１およびＲ２と一緒に作用するＮは、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を形成し；
Ｒ３部分、Ｒ４部分、Ｒ６部分およびＲ２９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２および−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいは、一緒に作用するＲ７およびＲ８は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）またはシクロアルキルであり；
Ｒ１０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ１１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ１２部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｄは、５〜９員の、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、０〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環であり、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択され、ここで、環Ｄは、非置換であるか、または独立して選択される１〜５個のＲ２０部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択されるか；あるいは２つのＲ２０部分が、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環は、環Ｄに縮合し、そしてこの縮合環は、０〜４個のＲ２１部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択され；
Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリール−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択されるか；あるいはＹは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、このシクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルは、環Ｄと縮合し；
Ｒ１３部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＨ、ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；
Ｒ３０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、１〜５から選択され；そして
ｒは、１〜４であり；
ただし、いずれの環においても、２つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が２つのアルキル基により置換される場合、これらの２つのアルキル基は、必要に応じて、互いに連結して、環を形成し得る。
【００３５】
本発明のさらなる特徴は、活性成分として少なくとも１種の式１の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に含有する、薬学的組成物である。
【００３６】
本発明は、式１の化合物を調製する方法、および疾患を処置するための方法（例えば、特定の疾患および状態（例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症）、移植拒絶（例えば、同種移植拒絶、異種移植拒絶）、眼の炎症またはドライアイ、感染性疾患および腫瘍）の処置（例えば、待機的治療、治癒的治療、予防的治療））を提供する。本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカインにより媒介される疾患の処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ３ケモカインにより媒介される疾患を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００３７】
本発明は、疾患を処置する方法（例えば、特定の疾患および状態（例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症）、移植拒絶（例えば、同種移植拒絶、異種移植拒絶）、感染性疾患、ならびに癌および腫瘍、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症またはドライアイ、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らい）の処置（例えば、待機的治療、治癒的治療、予防的治療））を提供する。この方法は、（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患改変抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質（例えば、シクロスポリンおよびメトトレキサート）；ステロイド（グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）などのコルチコステロイドが挙げられる）；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼ（ＴＡＣＥ）インヒビター、ＭＭＰインヒビター、サイトカインインヒビター、糖質コルチコイド、他のケモカインインヒビター（例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５）、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答改変因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００３８】
本発明はまた、炎症応答の調節（阻害または促進）を必要とする患者において、炎症応答を調節する方法を提供する。この方法は、哺乳動物のＣＸＣＲ３機能の阻害または促進を必要とする個体において、ＣＸＣＲ３の機能を阻害または促進する、治療有効量の化合物（例えば、有機低分子）を投与する工程を包含する。Ｔ細胞により媒介される化学走性の処置または遮断を必要とする患者において、Ｔ細胞により媒介される化学走性を阻害または遮断する方法もまた、開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００３９】
炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００４０】
炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、Ｔ細胞レセプター指向性治療（例えば、抗ＣＤ３抗体）、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００４１】
移植拒絶の処置を必要とする患者において、移植拒絶を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００４２】
移植拒絶の処置を必要とする患者において、移植拒絶を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノレート（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００４３】
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）β−インターフェロン、グラチラマーアセテート（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ）、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２インヒビター、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００４４】
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン（β−ｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト（ｅｔｏｎｅｒｃｅｐｔ）、およびインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００４５】
慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビター、ならびに慢性関節リウマチの処置のために指標されている他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００４６】
乾癬の処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡ化合物およびビタミンＤ化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００４７】
眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、シェーグレン症候群が挙げられる）またはドライアイの処置を必要とする患者において、目の炎症またはドライアイを処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００４８】
炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、およびシェーグレン症候群が挙げられる）、結核様らいならびに癌からなる群より選択される疾患を、このような疾患の処置を必要とする患者において処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００４９】
本発明はまた、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎ならびに癌からなる群より選択される疾患を、このような疾患の処置を必要とする患者において処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患改変抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答改変因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される用語は、その元の意味を有し、そしてこのような用語の意味は、その各々の出現において独立している。それにもかかわらず、他に言及される場合を除いて、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を記載するために、交換可能に使用され得る。これらの定義は、他に示されない限り、ある用語が単独で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」と、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分とに適用される。
【００５１】
上記および本明細書全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。アルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としては、エステルが挙げられる）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル（非限定的な例としては、アルデヒドが挙げられる）、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル））、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ））ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例としては、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルが挙げられる）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００５２】
「アルキル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもこれらの組み合わせであってもよく、そして鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としては、エステルが挙げられる）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル））、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、アミジニル、ヒドラジジル、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル））、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、ｔｈｉｏ、アルキルチオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例としては、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルが挙げられる）およびＯＳｉ（アルキル）３からなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００５３】
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル基が先に記載されたとおりであり、そして親部分への結合がヘテロアリール基を介する、アルキル−ヘテロアリール基を意味する。
【００５４】
「アルキルアミノ」とは、窒素上の水素原子のうちの１つ以上が、上で定義されたようなアルキル基によって置き換えられている、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。親への結合は、窒素を介する。
【００５５】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが、本明細書中に記載されるとおりである、アルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを介する。
【００５６】
「アルキルチオ」とは、アルキル基が本明細書中に記載されるとおりである、アルキル−Ｓ基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００５７】
「アルキルチオカルボキシ」とは、アルキル−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、カルボキシを介する。
【００５８】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００５９】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００６０】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。アルキニル基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群より独立して選択される。
【００６１】
「アルコキシ」とは、アルキル基が先に記載されたとおりである、アルキル−Ｏ基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシおよびメチルヒドロキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００６２】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６３】
「アミノアルキル」とは、アルキルが先に定義されたとおりである、アミン−アルキル基を意味する。好ましいアミノアルキルは、低級アルキルを含む。適切なアミノアルキル基の非限定的な例としては、アミノメチルおよび２−ジメチルアミノ−２−エチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６４】
「アミジニル」とは、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨＲ基を意味する。Ｒ基は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、エステル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、および−ＮＨアルキルとして定義される。親部分への結合は、炭素を介する。
【００６５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、アリール基に結合した低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６６】
「アラルケニル」とは、アリールおよびアルケニルが先に記載されたとおりである、アリール−アルケニル基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００６７】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が先に記載されたとおりである、アラルキル−Ｓ基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００６８】
「アラルコキシ」とは、アラルキル基が上に記載されたとおりである、アラルキル−Ｏ基を意味する。親部分への結合は、酸素基を介する。
【００６９】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００７０】
「アロイル」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００７１】
「アリール」（時々、「Ａｒ」と略して書かれる）とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７２】
「アリールオキシ」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｏ基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００７３】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００７４】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）２基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００７５】
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００７６】
「アリールチオ」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｓ基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００７７】
「カルボキシアルキル」とは、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を意味する。親部分への結合は、カルボキシを介する。
【００７８】
「カルボキサミド」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリールおよびカルボキサミドである、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲを意味する。親部分への結合は、カルボキシを介する。
【００７９】
カルバメートおよび尿素置換基は、酸素と窒素とのそれぞれがアミドに隣接している基をいう。代表的なカルバメート置換基および尿素置換基としては、
【００８０】
【化２３】
2008530218.tif 000015
が挙げられる。
【００８１】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして上で定義されたとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００８２】
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして上で定義されたとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。用語「シクロアルケニル」は、シクロブテンジオン、シクロペンテノン、シクロペンテンジオンなどのような部分を、さらに意味する。
【００８３】
「ハロゲン」（またはハロ）とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素および臭素である。
【００８４】
「ハロアルキル」とは、アルキル上の１つ以上の水素原子が、上で定義されたようなハロ基によって置き換えられている、上で定義されたようなアルキルを意味する。
【００８５】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、これらの環原子のうちの１つ以上が、単独または組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００８６】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、この環系の原子のうちの１つ以上が、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味する。隣接する酸素原子および／または硫黄原子は、この環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００８７】
「ヘテロシクレニル」とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、これらの環系における原子のうちの１つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味する。隣接する酸素原子および／または硫黄原子は、この環系に存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基で必要に応じて置換され得、この「環系置換基」は、本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。適切な単環式アザテヘロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、ジヒドロ−２−ピロリニル、ジヒドロ−３−ピロリニル、ジヒドロ−２−イミダゾリニル、ジヒドロ−２−ピラゾリニル、ジヒドロ−４，５−トリアゾリルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００８８】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−（３−イル）メチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００８９】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリールおよびアルケニルが先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルケニル基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００９０】
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが先に定義されたとおりである、ＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００９１】
「ヒドロキサメート」とは、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−基を意味する。親部分への結合は、酸素基を介する。
【００９２】
「スピロアルキル」とは、アルキル基の２つの炭素原子が、親分子基の１つの炭素原子に結合し、これによって、３個〜１１個の原子の炭素環式環または複素環式環を形成している、アルキレン基を意味する。代表的な構造としては、例えば、以下の例が挙げられる：
本発明のスピロアルキル基：
【００９３】
【化２６】
2008530218.tif 000016
は、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、ここで、「環系置換基」は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９４】
「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香族環系に結合する置換基であって、例えば、この環系上の利用可能な水素を置き換える、置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としては、エステルが挙げられる）、シアノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル（非限定的な例としては、アルデヒドが挙げられる）、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−アミジノ、ヒドラジド、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、チオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例としては、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルが挙げられる）およびＯＳｉ（アルキル）３からなる群より独立して選択される。
【００９５】
「環系置換基」はまた、３個〜７個の環原子（これらの環原子のうちの１個または２個は、ヘテロ原子であり得る）の環式環であって、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環上の２つの環水素原子を同時に置換することによって、これらのアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環に結合する、環式環を意味する。非限定的な例としては、
【００９６】
【化２７】
2008530218.tif 000017
などが挙げられる。
【００９７】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定された基、ラジカルまたは部分での、利用可能な位置での必要に応じた置換を意味する。
【００９８】
化合物中の部分（非限定的な例としては、置換基、基または環が挙げられる）の数に関して、他に規定されない限り、語句「１つ以上」または「少なくとも１つ」は、化学的に許容される限り多くの部分が存在し得ることを意味し、そしてこのような部分の最大数の決定は、充分に、当業者の知識の範囲内である。好ましくは、１個〜３個の置換基が存在するか、またはより好ましくは、１個〜２個の置換基が存在し、少なくとも１つが、パラ位に存在する。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含有する製品、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じるあらゆる製品を包含することを意図される。
【０１００】
結合としての直線
【０１０１】
【化２８−１】
2008530218.tif 000018
は、一般に、可能な異性体の混合物またはいずれかを示す。非限定的な例としては、（Ｒ）−立体化学および（Ｓ）−立体化学を含むものが挙げられる。例えば、
【０１０２】
【化２８−２】
2008530218.tif 000019
は、
【０１０３】
【化２８−３】
2008530218.tif 000020
の両方を含むことを意味する。
【０１０４】
環系において描かれる線（例えば、
【０１０５】
【化２８−４】
2008530218.tif 000021
）は、示された線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいずれにも結合し得ることを示す。
【０１０６】
当該分野において周知であるように、特定の原子から引かれる結合であって、この結合の末端にいずれの部分も記載されていない結合は、他に言及されない限り、この結合を介してその原子に結合するメチル基を示す。例えば、
【０１０７】
【化２８−５】
2008530218.tif 000022
は、
【０１０８】
【化２８−６】
2008530218.tif 000023
を表す。
【０１０９】
本明細書中の文章、スキーム、実施例、構造式、および任意の表において、満たされていない原子価を有するあらゆるヘテロ原子は、その原子価を満足するために、水素原子を有するとみなされることにもまた、留意すべきである。
【０１１０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、被験体に投与されると代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学転換を起こして、式１の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を与える、薬物前駆体である化合物を記載する。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）第１４巻（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらの両方が、本明細書中に参考として援用される。
【０１１１】
「代謝抱合体（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）」（例えば、式１の化合物の可逆的転換を起こし得るクルクロニドおよびスルフェート）は、本願において企図される。
【０１１２】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＸＣＲ３を拮抗し、これによって、適切な患者において望ましい治療効果を生じるために有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【０１１３】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１１４】
「患者」は、ヒトと動物との両方を含む。
【０１１５】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合には、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が関与する。特定の例において、溶媒和物は、例えば、溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒と単離可能な溶媒との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである、溶媒和物である。
【０１１６】
式１の化合物は、塩を形成し、これらの塩もまた、本発明の範囲内である。本明細書における式１の化合物に対する言及は、他に示されない限り、これらの化合物の塩に対する言及を包含することが理解される。用語「塩」とは、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩をいう。さらに、式１の化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）と、酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）との両方を含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、そして本明細書中で使用される場合の用語「塩」に包含される。薬学的に受容可能な塩（非限定的な例としては、非毒性の塩、生理学的に受容可能な塩が挙げられる）が好ましいが、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物を、ある量（例えば、当量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿する媒体、または水性媒体の後に凍結乾燥）中で反応させることによって、形成され得る。塩基性（または酸性）の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩のために適切であると一般的に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）-３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１１７】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしてもまた公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１１８】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩）が挙げられる。塩基性窒素を含む基は、低級アルキルハロゲン化物（非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの、塩化物、臭化物、およびヨウ化物が挙げられる）、ジアルキルスルフェート（非限定的な例としては、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルが挙げられる）、長鎖ハロゲン化物（非限定的な例としては、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物が挙げられる）、アラルキルハロゲン化物（非限定的な例としては、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルが挙げられる）などの試薬を用いて、四級化され得る。
【０１１９】
全てのこのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的で、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１２０】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシル基のエステル化により得られるカルボン酸エステル（ここで、このエステル分類のカルボン酸の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されているフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルならびに（５）モノホスホン酸エステル、ジホスホン酸エステルまたはトリホスホン酸エステル。ホスホン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によってか、あるいは２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。
【０１２１】
式１の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。このような全ての互変異性体形態は、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【０１２２】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）は、本発明の範囲内であると企図される。これらの立体異性体は、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得、エナンチオマー形態（これらは、不斉炭素の非存在下でさえも存在し得る）、ラセミ形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が挙げられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても、例えばラセミ体として混合されても、他の全ての立体異性体と混合されても、他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるような、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに、等しく適用されることが意図される。
【０１２３】
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、満たされていない原子価を有するあらゆる式、化合物、部分または化学的図示は、その文脈が結合を示さない限り、その原子価を満足させるために、水素原子を有すると仮定されることもまた、留意されるべきである。
【０１２４】
１つの実施形態において、本発明は、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性を有する式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を開示し、種々の定義は、上に提供されている。
【０１２５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、アミジニル、カルボキサミド、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、尿素、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【０１２６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−アミジニル、シクロプロピル、シクロプロピルヒドロキシ、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ｑは、１から５までの整数である。
【０１２７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、フルオロフェニルメチレン、トリフルオロメチルフェニルメチレン、インダニル、シアノフェニルメチレン、ジフルオロフェニルメチレン、ブロモフェニルメチレン、クロロフェニルメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、シクロペンチル、ブロモクロロフェニルメチレン、フルオロクロロフェニルメチレン、ジクロロフェニルメチレン、フェニルメチレン、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ２ＣＦ３、メトキシフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、イソオキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、ピラゾリル、５−メチル−イソオキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、シクロピリジル、ピリジルメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、チアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
【０１２８】
【化３３】
2008530218.tif 000024
【０１２９】
【化３４−１】
2008530218.tif 000025
からなる群より独立して選択され；または、ＸがＮである場合、Ｘが結合することが示されているＲ１およびＲ２と一緒に作用するＮは、−Ｎ−シクロプロピル、−Ｎ−シクロブチル、−Ｎ−シクロヘキシルまたは
【０１３０】
【化３４−２】
2008530218.tif 000026
を形成する。
【０１３１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ジフルオロフェニルメチレン、シクロプロピル、ジクロロフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、イソオキサゾイル、オキサジアゾイル、アミノオキサジアゾイル、置換されたイソオキサゾイル、置換されたオキサジアゾイル、置換されたアミノオキサジアゾイル、ジフルオロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、チアゾリル、
【０１３２】
【化３５】
2008530218.tif 000027
からなる群から独立して選択される。
【０１３３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ジフルオロフェニルメチレン、シクロプロピル、ジクロロフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ジフルオロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、チアゾリル、
【０１３４】
【化３６−１】
2008530218.tif 000028
からなる群から独立して選択される。
【０１３５】
本発明の別の実施形態において、Ｘは、Ｎ、Ｏ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−、−ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、シクロプロピル、
【０１３６】
【化３６−２】
2008530218.tif 000029
からなる群より選択される。
【０１３７】
本発明の別の実施形態において、Ｘは、ＮまたはＯである。
【０１３８】
本発明の別の実施形態において、Ｘは、Ｎである。
【０１３９】
本発明の別の実施形態において、Ｚは、ＮまたはＣ（Ｒ２９）である。
【０１４０】
本発明の別の実施形態において、Ｚは、Ｎである。
【０１４１】
本発明の別の実施形態において、Ｚは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（アルキル）、Ｃ（ハロゲン）、Ｃ（ＣＦ３）またはＣ（Ｎ（Ｒ３０）２）である。
【０１４２】
本発明の別の実施形態において、Ｚは、Ｃ（アルキル）、Ｃ（Ｆ）またはＣ（ＮＨ２）である。
【０１４３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１４４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される。
【０１４５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ３０、またはＣＦ３からなる群より選択される。
【０１４６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいは、一緒に作用するＲ７およびＲ８は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）またはシクロアルキルである。
【０１４７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択される。
【０１４８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＮおよび−Ｆからなる群より選択される。
【０１４９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−Ｓ（Ｏ２）アルキル、および−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいは、一緒に作用するＲ７およびＲ８が、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｏアルキル）、または＝Ｓである。
【０１５０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ７およびＲ８が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、および−ＯＨからなる群より独立して選択されるか；あるいは、一緒に作用するＲ７およびＲ８は、
【０１５１】
【化３７】
2008530218.tif 000030
である。
【０１５２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、各々Ｈであるか；あるいは、一緒に作用するＲ７およびＲ８は、
【０１５３】
【化３８】
2008530218.tif 000031
である。
【０１５４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択される。
【０１５５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１０は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、ｍは、０〜２である。
【０１５６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択される。
【０１５７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
【０１５８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択される。
【０１５９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮおよび−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。
【０１６０】
本発明の別の実施形態において、環Ｄの環原子は、独立してＣまたはＮであり、０〜４個の独立して選択されるＲ２０部分により置換されている。
【０１６１】
本発明の別の実施形態において、環Ｄは、５〜６員のアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、０〜４個の独立して選択されるＲ２０部分により置換されている。
【０１６２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択される。
【０１６３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択される。
【０１６４】
本発明の別の実施形態において、２つのＲ２０部分が、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環、またはヘテロアリール環を形成し、ここで、該５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環、およびヘテロアリール環は、環Ｄと縮合し、そして該縮合環は、０〜４個のＲ２１部分で必要に応じて置換される。
【０１６５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
【０１６６】
【化３９】
2008530218.tif 000032
からなる群より独立して選択される。
【０１６７】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、−（ＣＨＲ１３）ｒ−、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択される。
【０１６８】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択される。
【０１６９】
本発明の別の実施形態において、ｍは、０〜３である。
【０１７０】
本発明の別の実施形態において、ｎは、０〜２である。
【０１７１】
本発明の別の実施形態において、ｑは、１、２または３である。
【０１７２】
本発明の別の実施形態において、ｒは、１または２である。
【０１７３】
本発明の別の実施形態において、Ｚは、Ｎ、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（アルキル）、Ｃ（Ｆ）またはＣ（ＮＨ２）であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑアミジニル、シクロプロピル、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、および＝Ｎ（Ｏアルキル）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択され；
環Ｄは、５員〜６員の、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、そして０〜４個のＲ２０部分により置換されており；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、
【０１７４】
【化４０】
2008530218.tif 000033
、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択され；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｑは、１または２であり；そして
ｒは、１または２である。
【０１７５】
【化４１】
2008530218.tif 000034
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、ここで：
Ｒ１およびＲ２が、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、フルオロフェニルメチレン、トリフルオロメチルフェニルメチレン、インダニル、シアノフェニルメチレン、ジフルオロフェニルメチレン、ブロモフェニルメチレン、クロロフェニルメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、シクロペンチル、ブロモクロロフェニルメチレン、フルオロクロロフェニルメチレン、ジクロロフェニルメチレン、フェニルメチレン、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ２ＣＦ３、メトキシフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、イソオキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、ピラゾリル、５−メチル−イソオキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、シクロピリジル、ピリジルメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、チアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
【０１７６】
【化４２】
2008530218.tif 000035
【０１７７】
【化４３−１】
2008530218.tif 000036
からなる群から独立して選択されるか；または、ＸがＮである場合、Ｘが結合することが示されているＲ１およびＲ２と共に作用するＮは、−Ｎ−シクロブチル、−Ｎ−シクロヘキシルまたは
【０１７８】
【化４３−２】
2008530218.tif 000037
を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；そして
ｍ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ３０およびＲ３１が、式１において定義されたとおりである。
【０１７９】
本発明のなお別の実施形態において、化合物は、以下の表１に示される化合物のリスト（またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル）から選択される。この表１において、化合物は、それらのＩＣ５０評点と一緒に示される。ＩＣ５０値が等級付けられており、ＩＣ５０値についての「Ａ」は、約２５ナノモル濃度（ｎＭ）未満であり、ＩＣ５０値についての「Ｂ」は、約２５ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲であり、そしてＩＣ５０値についての「Ｃ」は、約１００ｎＭより大きい。例えば、化合物番号２１２は、０．２ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【０１８０】
【化４５】
2008530218.tif 000038
【０１８１】
【化４６】
2008530218.tif 000039
【０１８２】
【化４７】
2008530218.tif 000040
【０１８３】
【化４８】
2008530218.tif 000041
【０１８４】
【化４９】
2008530218.tif 000042
【０１８５】
【化５０】
2008530218.tif 000043
【０１８６】
【化５１】
2008530218.tif 000044
【０１８７】
【化５２】
2008530218.tif 000045
【０１８８】
【化５３】
2008530218.tif 000046
【０１８９】
【化５４】
2008530218.tif 000047
【０１９０】
【化５５】
2008530218.tif 000048
【０１９１】
【化５６】
2008530218.tif 000049
【０１９２】
【化５７】
2008530218.tif 000050
【０１９３】
【化５８】
2008530218.tif 000051
【０１９４】
【化５９】
2008530218.tif 000052
【０１９５】
【化６０】
2008530218.tif 000053
【０１９６】
【化６１】
2008530218.tif 000054
【０１９７】
【化６２】
2008530218.tif 000055
【０１９８】
【化６３】
2008530218.tif 000056
【０１９９】
【化６４】
2008530218.tif 000057
【０２００】
【化６５】
2008530218.tif 000058
【０２０１】
【化６６】
2008530218.tif 000059
【０２０２】
【化６７】
2008530218.tif 000060
【０２０３】
【化６８】
2008530218.tif 000061
【０２０４】
【化６９】
2008530218.tif 000062
【０２０５】
【化７０】
2008530218.tif 000063
【０２０６】
【化７１】
2008530218.tif 000064
【０２０７】
【化７２】
2008530218.tif 000065
【０２０８】
【化７３】
2008530218.tif 000066
【０２０９】
【化７４】
2008530218.tif 000067
【０２１０】
【化７５】
2008530218.tif 000068
【０２１１】
【化７６】
2008530218.tif 000069
【０２１２】
【化７７】
2008530218.tif 000070
【０２１３】
【化７８】
2008530218.tif 000071
【０２１４】
【化７９】
2008530218.tif 000072
【０２１５】
【化８０】
2008530218.tif 000073
【０２１６】
【化８１】
2008530218.tif 000074
【０２１７】
【化８２】
2008530218.tif 000075
【０２１８】
【化８３】
2008530218.tif 000076
【０２１９】
【化８４】
2008530218.tif 000077
【０２２０】
【化８５】
2008530218.tif 000078
【０２２１】
【化８６】
2008530218.tif 000079
【０２２２】
【化８７】
2008530218.tif 000080
【０２２３】
【化８８】
2008530218.tif 000081
【０２２４】
【化８９】
2008530218.tif 000082
【０２２５】
【化９０】
2008530218.tif 000083
【０２２６】
【化９１】
2008530218.tif 000084
【０２２７】
【化９２】
2008530218.tif 000085
【０２２８】
【化９３】
2008530218.tif 000086
【０２２９】
【化９４】
2008530218.tif 000087
【０２３０】
【化９５】
2008530218.tif 000088
【０２３１】
【化９６】
2008530218.tif 000089
【０２３２】
【化９７】
2008530218.tif 000090
【０２３３】
【化９８】
2008530218.tif 000091
【０２３４】
【化９９】
2008530218.tif 000092
【０２３５】
【化１００】
2008530218.tif 000093
【０２３６】
【化１０１】
2008530218.tif 000094
【０２３７】
【化１０２】
2008530218.tif 000095
【０２３８】
【化１０３】
2008530218.tif 000096
【０２３９】
【化１０４】
2008530218.tif 000097
【０２４０】
【化１０５】
2008530218.tif 000098
【０２４１】
【化１０６】
2008530218.tif 000099
【０２４２】
【化１０７】
2008530218.tif 000100
【０２４３】
【化１０８】
2008530218.tif 000101
【０２４４】
【化１０９】
2008530218.tif 000102
【０２４５】
【化１１０−１】
2008530218.tif 000103
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【０２４６】
例えば、式１による化合物は、以下の式の化合物：
【０２４７】
【化１１０−２】
2008530218.tif 000104
【０２４８】
【化１１１】
2008530218.tif 000105
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルからなる群より選択され得る。上記化合物のヒトＩＣ５０値（ｎＭ）が上に提供される（化合物構造の下のカッコ内）。
【０２４９】
なお別の局面において、本発明は、式６および式７の化合物：
【０２５０】
【化１１２】
2008530218.tif 000106
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する。
【０２５１】
なお別の局面において、式１による化合物は、精製形態である。
【０２５２】
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物を提供する。
【０２５３】
なお別の実施形態において、本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターさらに含有する、式１の薬学的組成物を提供する。
【０２５４】
組み合わせ治療において、このような投与を患者に投与される場合、組み合わせでの治療剤、またはこれらの治療剤を含有する薬学的組成物が、任意の順序で（例えば、連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）など）投与され得る。このような組み合わせ治療における種々の活性物質の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても同じ量（同じ投薬量）であってもよい。従って、非限定的な例示の目的で、式ＩＩＩの化合物およびさらなる治療剤は、単一の投薬形態（例えば、カプセル、錠剤など）中に、一定量（投薬量）で存在し得る。一定量の２種の異なる活性化合物を含有する、このような単一投薬単位の市販の例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）である。
【０２５５】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明の式１の複素環で置換されたピペラジン化合物を活性成分として含有する、薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、これらの活性成分は、代表的に、適切なキャリア物質と混合されて投与される。これらの適切なキャリア物質は、意図される投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体を満たされるか、半固体を満たされるか、または液体を満たされるかのいずれか）、構成のための粉末、経口ゲル、エリキシル、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁剤など）に関して、従来の製薬の実施に一致するように、適切に選択される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のためには、活性薬物成分は、任意の経口用の非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（たとえば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と組み合わせられ得る。さらに、望ましい場合または必要とされる場合に、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、この混合物に組み込まれ得る。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ由来の甘味料（ｃｏｒｎ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシアゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびに蝋が挙げられる。滑沢剤のうちでも、これらの投薬形態における使用のために言及され得るものは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、がーゴムなどが上げられる。甘味料および矯味矯臭剤ならびに防腐剤もまた、適切である場合、含有され得る。上記用語のうちのいくつか（すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など）は、以下でより詳細に議論される。
【０２５６】
さらに、本発明の組成物は、徐放形態で処方されて、治療効果（すなわち、抗炎症活性など）を最適にするように、任意の１種以上の成分または活性成分の、速度を制御された放出を提供し得る。徐放のための適切な投薬形態としては、様々な崩壊速度を有する複数の層を含む層状錠剤、または活性成分を含浸されて錠剤形態に形作られた制御放出ポリマーマトリックス、またはこのような含浸もしくは封入された多孔性ポリマーマトリックスを含むカプセルが挙げられる。
【０２５７】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−ポリエチレングリコール溶液、あるいは経口液剤、懸濁剤およびエマルジョンのための甘味料および鎮静剤の追加が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための液剤が挙げられる。
【０２５８】
吸入のために適切なエアロゾル調製物としては、液体および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０２５９】
坐剤の調製のためには、低融点の蝋（例えば、ココアバターなどの脂肪酸グリセリドの混合物）が、まず融解され、そして活性成分が、攪拌または類似の混合によって、この融解した蝋に均質に分散される。次いで、この融解した均質な混合物は、従来のサイズ決めされた金型に注がれ、冷却され、これによって、固化する。
【０２６０】
さらに包含されるものは、使用の直前に、経口投与または非経口投与のための液体形態の調製物に転換されることが意図される、固体形態の調製物である。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。
【０２６１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を採り得、そしてこの目的で当該分野において従来的であるように、マトリックスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０２６２】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０２６３】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために効果的な量）を含有する、適切なサイズの単位用量に細分される。
【０２６４】
単位用量の調製物中の、本発明の活性成分の量は、特定の用途に依存して、一般に、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０ミリグラム〜約９５０ミリグラム、より好ましくは、約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラム、そして代表的には、約１ミリグラム〜約２５０ミリグラムに変化し得るかまたは調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重、および処置される状態の重篤度に依存して、変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。
【０２６５】
一般に、活性成分を含有する、ヒト用の経口投薬形態は、１日あたり１回または２回投与され得る。投与の量および頻度は、看護する臨床医の判断に従って、調節される。経口投与について一般に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、単一の用量または分割された用量において、１日あたり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０２６６】
いくつかの有用な用語が、以下に記載される：
「カプセル剤」とは、活性成分を含有する組成物を保持または収容するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくは変性デンプンから作製された、特殊な容器または封入体をいう。硬いシェルのカプセル剤は、代表的に、比較的高ゲル強度の骨と、ブタの皮膚のゼラチンとのブレンドから作製される。カプセル剤自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
【０２６７】
「錠剤」とは、活性成分を適切な希釈剤と共に含有する、圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓ）または成型された固体の投薬形態をいう。錠剤は、湿式顆粒化、乾式顆粒化、または圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって得られる、混合物または顆粒の圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）により調製され得る。
【０２６８】
「経口ゲル」とは、親水性の半固体マトリックス中に分散または可溶化された活性成分をいう。
【０２６９】
「構成のための粉末」とは、水または汁に懸濁し得る、活性成分および適切な希釈剤を含有する粉末ブレンドをいう。
【０２７０】
「希釈剤」とは、通常、組成物または投薬形態の主要部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン；ならびにセルロース（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは、約２５重量％〜約７５重量％、より好ましくは、約３０重量％〜約６０重量％、なおより好ましくは、約１２重量％〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０２７１】
「崩壊剤」とは、組成物に添加されて、この組成物を破壊（崩壊）し、そして医薬を放出することを補助する、物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」改変デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースおよび架橋微結晶セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）；アルギネート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％〜約１５重量％、より好ましくは、約４重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０２７２】
「結合剤」とは、顆粒を形成することにより、粉末を一緒に結合させるかまたは「接着」させてこれらの粉末を密着させ、処方物中で「接着剤」として働く物質をいう。結合剤は、希釈剤または増量剤においてすでに利用可能な密着強度を高める。適切な結合剤としては、糖（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海草の誘導体（例えば、アルギニン酸、アルギニン酸ナトリウムおよびアルギニン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース性物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物質（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２重量％〜約２０重量％、より好ましくは、約３重量％〜約１０重量％、なおより好ましくは、約３重量％〜約６重量％の範囲であり得る。
【０２７３】
「滑沢剤」とは、摩擦または磨耗を低下させることによって、錠剤、顆粒などが圧縮された後に、これらの錠剤、顆粒などが、鋳型またはダイから解放されることを可能にするために、投薬形態に添加される物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点の蝋；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、通常、圧縮の前の最後の工程において、添加される。なぜなら、これらの滑沢剤は、これらの顆粒の表面に、かつこれらの顆粒と錠剤プレス機の部品との間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２％、より好ましくは、約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０２７４】
「潤滑剤（Ｇｌｉｄｅｎｔ）」とは、流れが滑らかかつ均一であるように、ケーキングを防止し、そして顆粒化の流れ特徴を改善する物質である。適切な潤滑剤としては、二酸化炭素および滑石が挙げられる。組成物中の潤滑剤の量は、組成物全体の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％の範囲であり得る。
【０２７５】
「着色剤」とは、組成物または投薬形態に着色を提供する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品等級の色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）上に吸着された食品等級の色素が挙げられ得る。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１％に変化し得る。
【０２７６】
「バイオアベイラビリティ」とは、標準またはコントロールと比較される場合に、活性薬剤の成分または治療部分が、投与される投薬形態から体循環へと吸収される、速度および程度をいう。錠剤を調製するための従来の方法は、公知である。このような方法としては、乾式方法（例えば、直接の圧縮および圧縮により製造された顆粒の圧縮）、または湿式方法または他の特殊な手順が挙げられる。他の投与形態（例えば、カプセル剤、坐剤など）を作製するための従来の方法もまた、周知である。
【０２７７】
本開示に対する多くの改変、バリエーションおよび変更が、材料および方法の両方に対して、実施され得ることが、当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
【０２７８】
先に言及されたように、本発明は、化合物の互変異性体、エナンチオマーおよび他の立体異性体もまた包含する。従って、当業者に公知であるように、特定のイミダゾール化合物は、互変異性体の形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。本発明の全ての物理的形態が、企図される。
【０２７９】
天然ではない割合の原子の同位体を含む本発明の化合物（すなわち、「放射能標識された化合物」）は、それらの使用が治療試薬であっても、診断試薬であっても、研究試薬としてであっても、本発明において企図される。
【０２８０】
本発明の別の実施形態は、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患の疾患の処置を必要とする患者における、このような処置のための、上に開示される薬学的組成物の使用を開示し、この使用は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【０２８１】
別の実施形態において、上記方法は、患者に、（ａ）有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターと同時にかまたは連続的に、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与することに関する。
【０２８２】
別の実施形態において、少なくとも１種の式１の化合物は、ＣＸＣＲ３レセプターに結合する。
【０２８３】
上記方法は、（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患改変抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質（例えば、シクロスポリンおよびメトトレキサート）；ステロイド（グルココルチコイドなどのコルチコステロイドが挙げられる）；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼ（ＴＡＣＥ）インヒビター、ＭＭＰインヒビター、サイトカインインヒビター、糖質コルチコイド、他のケモカインインヒビター（例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５）、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答改変因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは組み合わせて、投与する工程をさらに包含し得る。上記疾患は、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）であり得る。
【０２８４】
本発明の別の実施形態は、Ｔ細胞により媒介される化学走性の阻害または遮断を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【０２８５】
本発明の別の実施形態は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【０２８６】
本発明の別の実施形態は、炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、Ｔ細胞レセプター指向性治療（例えば、抗ＣＤ３抗体）、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０２８７】
本発明の別の実施形態は、移植拒絶の処置または予防を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【０２８８】
本発明の別の実施形態は、上記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法に関する。
【０２８９】
本発明の別の実施形態は、多発性硬化症の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２インヒビター、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０２９０】
本発明の別の実施形態は、多発性硬化症の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量のａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０２９１】
本発明の別の実施形態は、慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビターおよび慢性関節リウマチの処置のために指標されている他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０２９２】
本発明の別の実施形態は、乾癬の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量のａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡ化合物およびビタミンＤ化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０２９３】
本発明の別の実施形態は、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、シェーグレン症候群が挙げられる）またはドライアイの処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量のａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−αからなる群より選択される少なくとも１種の化合物化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０２９４】
本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、およびシェーグレン症候群が挙げられる）、結核様らいおよび癌からなる群より選択される疾患の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、このような方法は、この患者に、有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【０２９５】
本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎ならびに癌からなる群より選択される疾患の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、このような方法は、この患者に、有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患改変抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答改変因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０２９６】
本発明の別の実施形態は、上に開示された、本発明の化合物を作製する方法を開示する。
【０２９７】
他に言及されない限り、以下の略号は、以下の実施例において、記載される意味を有する：
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ＝Ｎ−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＭＡＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＣＳＡ＝ショウノウ硫酸
ＮａＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシリルアジ化ナトリウム
ＨＲＭＳ＝高解像度質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝低解像度質量分析法
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体についての解離定数
ｐＡ２＝Ｊ．Ｈｅｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），第２９４巻，３２９−３３５によって規定される場合の−ｌｏｇＥＣ５０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比活性の尺度）
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
Ｔｒｉｓ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。
【０２９８】
（一般合成）
本発明の化合物は、当業者に明らかな多数の方法によって、調製され得る。好ましい方法としては、本明細書中に記載される一般合成手順が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、１つの経路が、付属する置換基の選択に依存して、最適であることを認識する。さらに、当業者は、いくつかの場合において、官能基の非適合性を回避するために、工程の順序が制御される必要があることを、理解する。当業者は、より収束性の経路（すなわち、分子の特定の部分の非線形または予備構築）が、目標化合物の構築の、より効率的な方法であることを認識する。変数［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｙ、Ｘ、Ｚ、Ｌ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒなど］が上で定義された通りである、一般式１の化合物の調製のための２つのこのような方法が、スキーム１、スキーム２およびスキーム３に示される。Ｐｒ１、Ｐｒ２およびＰｒ３は、以下に例示される保護基である。
【０２９９】
このように調製される化合物は、それらの組成および純度について分析され得、そして標準的な分析技術（例えば、元素分析、ＮＭＲ、質量分析法、およびＩＲスペクトル）によって、特徴付けられ得る。
【０３００】
（スキーム１．方法Ａ）
Ｒ１Ｒ２Ｎ−の後期導入
【０３０１】
【化１２４】
2008530218.tif 000107
（スキーム２．方法Ｂ）
Ｒ１Ｒ２Ｎ−の早期導入
【０３０２】
【化１２５】
2008530218.tif 000108
（スキーム３．方法Ｃ）
Ｒ１Ｒ２Ｎ−の早期導入
【０３０３】
【化１２６】
2008530218.tif 000109
記載される化合物を調製する際に使用される、出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）などの市販供給源から入手可能であるか、または当業者に公知である文献の方法によって調製されたかの、いずれかである。
【０３０４】
中間体ＩＩＩに関連するアリールピペラジン化合物の調製は、ＷＯ−０３０３７８６２（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ）に報告されている。
【０３０５】
当業者は、式１の化合物の合成が、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的での誘導体化）を必要とし得ることを認識する。カルボン酸のための適切な保護基（Ｐｒ１、Ｒ８と一緒に作用するＲ７が＝Ｏである場合）としては、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、またはベンジルエステルなどが挙げられる。アミンのための適切な保護基（Ｐｒ２およびＰｒ３）としては、メチル、ベンジル、エトキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタロイルなどが挙げられる。全ての保護基は、当業者に公知である文献の方法によって、付加および除去され得る。
【０３０６】
当業者は、式１の化合物が、アミド結合の構築を必要とし得ることを認識する。この方法としては、反応性カルボキシル誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、または高温におけるエステル）の使用、または０℃〜１００℃における、アミンとのカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ）との酸の使用が挙げられるが、これらに限定されない。この反応のための適切な溶媒は、水素化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。この反応は、圧力下または密封容器内で実施され得る。
【０３０７】
当業者は、式１の化合物の合成が、アミド結合の構築を必要とし得ることを認識する。１つのこのような方法は、第一級アミンまたは第二級アミンと、反応性カルボニル（例えば、アルデヒドまたはケトン）との、還元的アミノ化条件下での反応であるが、これに限定されない。中間体イミンの適切な還元剤は、０℃〜１００℃で、ホウ素化水素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどである。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。別のこのような方法は、例えば、第一級アミンまたは第二級アミンと、反応性アルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、メシレート、トシレートなど）との反応である。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。この反応は、圧力下または密封容器内で、０℃〜１００℃で実施され得る。
【０３０８】
当業者は、式１の化合物の合成が、還元性官能基の還元を必要とし得ることを認識する。適切な還元剤としては、−２０℃〜１００℃で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが挙げられる。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。
【０３０９】
当業者は、式１の化合物の合成が、官能基の酸化を必要とし得ることを認識する。適切な酸化剤としては、−２０℃〜１００℃で、酸素、過酸化水素、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などが挙げられる。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、水などである。
【０３１０】
反応の出発物質および中間体は、所望であれば、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して、単離および精製され得る。このような物質は、従来の手段（物理定数およびスペクトルデータが挙げられる）を使用して、特徴付けられ得る。
【０３１１】
（方法Ａおよび方法Ｂの一般的説明）
（工程Ａおよび工程Ａ’．アミノ化）
適切に保護された、構造Ｉの２−ハロピラジンを、構造ＩＩまたは構造ＸＩＶのピペラジンと反応させて、一般構造ＩＩＩまたはＩＸの化合物を形成する。好ましくは、この反応は、ジオキサンなどの溶媒中で、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行われる。必要に応じて、触媒（例えば、酢酸パラジウム）が、添加され得るか、またこの反応を、３５℃と１５０℃の間の温度まで加熱し得る。
【０３１２】
レジオ選択性が必要とされないか、または、レジオ選択性がピペラジン窒素の異なる反応性により決定される特定の場合、ピペラジンの保護は、必要とされない。
【０３１３】
（工程Ｂ．）
工程Ａの生成物が、構造ＩＩＩの保護されたピペラジンである場合、脱保護が必要とされる。Ｐｒ２がベンジルまたは置換ベンジルである場合、脱保護は、水素ガスの圧力下で、パラジウムなどの触媒の存在下での反応により、行われ得る。Ｐｒ２が、エトキシエチルである場合、脱保護は、トリメチルシリルヨージドとの反応により、行われ得る。Ｐｒ２が、ｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸などの強酸を用いて行われ得る。
【０３１４】
（工程Ｃおよび工程Ｄ’’）
構造ＩＶまたは構造ＸＩのピペラジンは、構造Ｖの活性化ピペリジンと反応される。一般構造ＶにおいてＸ＝Ｏの場合、この反応は、還元剤の存在下で行われて、Ｒ１２が水素である構造ＶＩまたは構造ＸＩＩの化合物を形成する。あるいは、構造ＩＶのピペラジンは、精巧なピペリジンと反応されて、構造ＶＩＩＩを形成する。この還元的アミノ化反応の条件は、本明細書中に記載されている。
【０３１５】
（工程Ｃ’）
構造ＩＶまたは構造ＸＩのピペラジンは、構造Ｖのケトンと、還元剤の存在下で反応して、Ｒ１２がシアニド残基である構造ＶＩまたは構造ＸＩＩの化合物を形成する。代表的な条件は、等モル当量の、構造ＩＶまたは構造ＸＩのピペラジンと構造Ｖのケトンとの、チタンイソプロポキシドの存在下での、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒中での、１〜４８時間の反応である。シアニド供給源（例えば、ジメチルアルミニウムシアニド）の引き続く添加により、Ｒ１２がシアニド残基である構造ＶＩまたは構造ＸＩＩの化合物が得られる。
【０３１６】
（工程Ｃ’’）
構造ＸＩのピペラジンは、構造ＸＶのケトンと、還元剤の存在下で反応して、Ｒ１２が水素である構造ＩＸの化合物を形成する。還元的アミノ化反応の一般的条件は、上に記載されている。
【０３１７】
（工程Ｄ）
必要に応じて、Ｒ３＝ＣｌまたはＢｒの場合、構造ＶＩまたは構造ＸＩＩの化合物は、有機金属アルキル化剤（例えば、アルキルボロン酸またはハロゲン化アルキル）と、ヘテロカップリング（ｈｅｔｅｒｏｃｏｕｐｌｉｎｇ）を促進する金属または求核剤の存在下で反応して、Ｒ３位のハロゲンがＲ３について記載された適切な基で置換されている異なる構造の一般構造ＶＩまたは一般構造ＸＩＩを生じる。
【０３１８】
（工程Ｄ’）
構造ＶＩまたは構造ＸＩＩの保護されたピペリジンは、脱保護されて、構造ＶＩＩまたは構造ＸＩＩＩの第二級アミンを提供する。Ｐｒ２がベンジルまたは置換ベンジルである場合、脱保護は、水素ガスの圧力下で、パラジウムなどの触媒の存在下での反応により、行われ得る。Ｐｒ２が、エトキシエチルである場合、脱保護は、トリメチルシリルヨージドとの反応により、行われ得る。Ｐｒ２が、ｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸などの強酸を用いて行われ得る。
【０３１９】
（工程Ｅ）
構造ＶＩＩまたは構造ＸＩＩＩの第二級アミンは、アルキル化されるかまたはアシル化されるかのいずかによって、構造ＶＩＩＩまたは構造ＩＸの化合物を提供する。このようなアルキル化およびアシル化の一般的な方法は、上に記載されており、そして当業者に周知である。
【０３２０】
（工程Ｆ）
一緒に作用するＲ７およびＲ８が＝Ｏであり、Ｐｒ１がアルキルである、構造ＶＩＩＩ（方法Ａ）または構造ＩＩＩ（方法Ｂ）の適切な保護されたエステルは、第一級アミンまたは第二級アミンと反応して、構造ＩＸの標的化合物または中間体Ｘを提供する。代表的な条件としては、このエステルとこのアミンとの、メタノールなどの極性溶媒中での、密封チューブにおける、２５℃〜１００℃での反応が挙げられる。
【０３２１】
（工程Ｆ’）
必要に応じて、構造ＩＸの化合物の官能基操作が、行われて、構造ＩＸのさらなる関連化合物を提供し得る。
【０３２２】
式１の化合物は、スキーム１およびスキーム２に概説されている一般的な方法によって、調製され得る。スキーム１およびスキーム２に記載されている反応と類似の反応は、固相において、スキーム３に概説されるように、達成され得る。具体的に例示される化合物の合成は、以下に詳述される。以下の調製実施例は、本発明をさらに説明するために提供されている。これらの実施例は、例示のみの目的であり、本発明の範囲は、これらの実施例によって、いかなる方法においても限定されるとみなされない。
【実施例】
【０３２３】
（調製実施例）
以下の調製実施例は、説明することを意図されているが、本発明の範囲を限定することを意図されていない。
【０３２４】
（調製実施例１．）
【０３２５】
【化１３１−１】
2008530218.tif 000110
丸底フラスコに、５，６−ジクロロニコチン酸（３０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）、エチルアミンＨＣｌ塩（１４ｇ，１７０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、トリエチルアミン（２６．１ｍｌ、１８７ｍｍｏｌ）、および１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２．９ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その溶媒を真空中で除去し、その残渣を、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾過し、真空中で濃縮して、目的の５，６−ジクロロ−Ｎ−エチル−ニコチンアミド２（２９ｇ，８５％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１９
（調製実施例２．）
【０３２６】
【化１３１−２】
2008530218.tif 000111
丸底フラスコに、５，６−ジクロロ−Ｎ−エチル−ニコチンアミド２（０．２００ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−エチル−５−（Ｒ）−メチル−ピペラジン（０．２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．８ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を入れた。この混合物を、９０℃で一晩攪拌した。濾過後、溶媒を真空中で除去し、その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物３（０．１７２ｇ，４８％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１１
（調製実施例３．表１の化合物番号２１４の調製）
【０３２７】
【化１３１−３】
2008530218.tif 000112
丸底フラスコに、中間体３（０．０５０ｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。この混合物を１時間攪拌し、その揮発物を真空中で除去した。この粗製物質に、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）および塩化メチレン（１ｍＬ）を添加して、ＴＦＡ塩を中和した。揮発物を、真空中で除去した。その残渣に、１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−オン（０．０３６ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および３％酢酸／ジクロロエタンを添加した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１０２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物を、室温で一晩攪拌した。通常のワークアップ後、この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、目的の化合物４（０．０３０ｇ，３６％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１８
（調製実施例４．）
【０３２８】
【化１３２−１】
2008530218.tif 000113
光開裂性樹脂５（Ａｒｇｏｇｅｌ，０．７５０ｇ，０．８ｍｍｏｌ／ｇ）を含むペプチド振とう容器に、３，４−ジフルオロベンジルアミン（１．７１ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）を入れた。この容器を、室温で一晩振とうした。その溶媒を抜き取り、その樹脂を、ジメチルホルムアミド（３×１０ｍＬ）および塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。第二級アミンの存在についてのクロラニルビーズ試験は、陽性であった。（上記の式における記号
【０３２９】
【化１３２−２】
2008530218.tif 000114
は、当業者に明らかであるように、光開裂性樹脂を示す。）
（調製実施例５．）
【０３３０】
【化１３２−３】
2008530218.tif 000115
アミン中間体７を有する振とう容器を、ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．６８５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６３ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）、およびブロモピリジルカルボン酸８（０．６９５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この容器を、室温で一晩振とうした。その溶媒を抜き取り、その樹脂を、ジメチルホルムアミド（３×１０ｍＬ）および塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。第二級アミンの存在についてのクロラニルビーズ試験は、陰性であった。
【０３３１】
（調製実施例６．）
【０３３２】
【化１３３−１】
2008530218.tif 000116
ブロモ中間体９を含む振とう容器を、３０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン溶液（Ｖ／Ｖ）で処理した。この容器を、室温で１時間振とうした。その溶媒を抜き取り、その樹脂を、塩化メチレン（３×１０ｍＬ）、５％トリエチルアミン／塩化メチレン（３×１０ｍＬ）および塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。第二級アミンの存在についてのクロラニルビーズ試験は、陽性であった。
【０３３３】
（調製実施例７．）
【０３３４】
【化１３３−２】
2008530218.tif 000117
中間体１０を含む振とう容器を、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）で処理した。この容器を、室温で振とうし、３０分後に口をあけて、圧力を放出した。室温で一晩振とうした後、その溶媒を抜き取り、その樹脂を、１：１メタノール／塩化メチレン（３×１０ｍＬ）、１：１塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（３×１０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２×１０ｍＬ）、１：１塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（１×１０ｍＬ）、塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。第二級アミンの存在についてのクロラニルビーズ試験は、陰性であった。
【０３３５】
（調製実施例８．）
【０３３６】
【化１３３−３】
2008530218.tif 000118
ブロモ中間体１２を含む振とう容器を、３０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン溶液（ｖ／ｖ）で処理した。この容器を、室温で１時間振とうした。その溶媒を抜き取り、その樹脂を、塩化メチレン（３×１０ｍＬ）、５％トリエチルアミン／塩化メチレン（３×１０ｍＬ）および塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。第二級アミンの存在についてのクロラニルビーズ試験は、陽性であった。
【０３３７】
（調製実施例９．）
【０３３８】
【化１３４−１】
2008530218.tif 000119
中間体１３（０．１５０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を含む振とう容器を、４−クロロベンズアルデヒド（０．１６９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２５４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）で処理した。この容器を、室温で振とうし、３０分後に口をあけて、圧力を放出した。室温で一晩振とうした後、その溶媒を抜き取り、その樹脂を、メタノール（３×２ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（３×２ｍＬ）、塩化メチレン（３×２ｍＬ）で洗浄した。第二級アミンの存在についてのクロラニルビーズ試験は、陰性であった。
【０３３９】
（調製実施例１０．）
【０３４０】
【化１３４−２】
2008530218.tif 000120
次いで、樹脂１４を、バイアルに移し、３％トリフルオロ酢酸／メタノール（ｖ／ｖ）で処理し、３６５ｎｍで２．０時間５０℃で、激しく攪拌しながら光分解させた。次いで、この樹脂を、濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この濾過物を、真空中で濃縮した。この粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物１５（０．０２７４ｇ，６０％）を提供した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１８．１
（調製実施例１１．）
【０３４１】
【化１３４−３】
2008530218.tif 000121
酢酸（１２．５ｍＬ）中の攪拌された６−ヒドロキシニコチン酸（６．９５ｇ，５０ｍｍｏｌ）懸濁物に、臭素（３．８ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、５０℃まで加熱し、一晩攪拌し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。この粗残渣に、オキシ塩化リン（１２．５ｍＬ，１３４ｍｍｏｌ）および五塩化リン（２１．０，１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、還流で一晩加熱した。浴槽の温度を５０℃未満に維持しながら、過剰のオキシ塩化リンを、真空中で除去した。茶色の粗残渣を、塩化メチレン（６２ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、還流で２時間加熱した。その溶媒を、真空中で除去した。その残渣を、エーテルおよび飽和重炭酸ナトリウム水で抽出した。その有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカクロマトグラフィー（５％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）によるさらなる精製により、目的の生成物を、６０％収量（７．５ｇ）として得た。
【０３４２】
【数１】
2008530218.tif 000122
丸底フラスコに、先の生成物（３．０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．９５ｇ，７２．０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．４６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）を入れた。この混合物を６５℃で一晩加熱し、その溶媒を真空中で除去した。その残渣を、酢酸エチルに溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、０．５Ｎ  ＮａＯＨ、およびブラインで洗浄した。その有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。４．７９ｇの生成物１７を得、これをさらに精製しなかった。
【０３４３】
【数２】
2008530218.tif 000123
（調製実施例１２．）
【０３４４】
【化１３５】
2008530218.tif 000124
丸底フラスコに、中間体１７（３．３５ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１．０９ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）、および１：１のメタノール／水（ｖ／ｖ、５０ｍＬ）を入れた。この混合物を、室温で一晩攪拌した。その溶媒を真空中で除去した。その残渣を、水に溶解し、ｐＨ６まで濃塩酸により酸性にした。その溶媒を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。３．２ｇの生成物１８を得て、これを現状のままで用いた。
【０３４５】
（調製実施例１３．）
【０３４６】
【化１３６−１】
2008530218.tif 000125
丸底フラスコに、中間体１８（０．４７１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１５８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルアルコール（４ｍＬ）を入れ、３０分攪拌した。この溶液に、酢酸カリウム（０．００２４ｇ，０．０１０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００３１ｇ，０．０１１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１４９ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）および水（０．８ｍＬ）を添加し、この溶液を、さらに１．５時間攪拌した。この反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この生成物を、シリカクロマトグラフィー（５％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、中間体１９（０．４８ｇ，９５％）を得た。
【０３４７】
【数３】
2008530218.tif 000126
（調製実施例１４．）
【０３４８】
【化１３６−２】
2008530218.tif 000127
実施例１４の化合物を、実施例４〜１０に示されたのと同じ方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６４８．２
（調製実施例１５．）
【０３４９】
【化１３６−３】
2008530218.tif 000128
密封チューブに、中間体１８（４．１４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を、攪拌した。トリメチルシリルアセチレン（１．２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌後、このチューブを、真空下に置き、密封した。このチューブを、８０℃で油浴中で一晩加熱した。室温まで冷却した後、その溶液を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この生成物を、シリカクロマトグラフィー（７：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、中間体２０（１．０８ｇ，２６％）を得た。
【０３５０】
（調製実施例１６．）
【０３５１】
【化１３７−１】
2008530218.tif 000129
丸底フラスコに、中間体２０（１．０８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）中の１Ｎ水酸化カリウムを入れた。この混合物を、一晩室温で攪拌した。その溶媒を、真空中で除去した。その残渣を、水（１０ｍＬ）に溶解し、エチルエーテル（１×１０ｍＬ）で抽出した。その水相を、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、中間体２１（１．０ｇ，定量的収量）を得た。
【０３５２】
（調製実施例１７．）
【０３５３】
【化１３７−２】
2008530218.tif 000130
調製実施例１７の化合物を、実施例４〜１０に示されたのと同じ方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６４．２
（調製実施例１８．）
【０３５４】
【化１３８−１】
2008530218.tif 000131
エステル１８（１．８ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＤＭＦ中、トリメチルボロキシン（０．６３ｍｌ；４．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８７ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）と共に、９０℃まで加熱した。ＤＭＦを、真空中で除去し、その反応物を、シリカクロマトグラフィーにより直接精製して、２２（１．２４ｇ；８２％収量）を得た。
【０３５５】
（調製実施例１９．）
【０３５６】
【化１３８−２】
2008530218.tif 000132
丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル（ｆｌｕｏｒｏｎｉｃｉｔｉｎｏｙｌ）クロリド（２０．０ｇ，８８．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１４０ｍＬ）を入れた。この混合物を、氷／水浴中で冷却し、滴で添加したトリエチルアミン（１８．０ｍＬ，１２９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物を、２．２５時間室温で攪拌した。その溶媒を、真空中で除去した。次いで、得られた生成物（８．０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．２ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（４０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、８０℃で一晩攪拌した。その溶媒を、真空中で除去した。その残渣を、１Ｎ濃塩酸（７５ｍＬ）で洗浄し、トルエン（７５ｍＬ）で抽出した。その有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この生成物を、シリカクロマトグラフィー（１０％〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物２４（１０．４８ｇ，８１％）を提供した。
【０３５７】
【数４】
2008530218.tif 000133
（調製実施例２０．）
【０３５８】
【化１３８−３】
2008530218.tif 000134
丸底フラスコに、中間体２４（１．０ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この混合物を、室温で３０分間攪拌した。この反応容器を、真空下に置き、アルゴン（２×）で満たした。次いで、この容器に、炭素（０．０８０ｇ）上の１０％パラジウムを添加した。再び、このフラスコを、空にし、アルゴンで洗い流した。アルゴンを抜き、その中身を、水素ガスの風船下に置いた。この混合物を、室温で一晩攪拌し、セライトを通して濾過して、触媒を除去した。この濾過物を、乾燥するまで真空中で濃縮し、ヘキサンで洗浄した。この固体を、濾過により除去し、この濾過物を、乾燥するまでエバポレートした。生成物２５（０．８４０ｇ，９２％）を得た。
【０３５９】
【数５】
2008530218.tif 000135
（調製実施例２１．）
【０３６０】
【化１３９−１】
2008530218.tif 000136
丸底フラスコに、中間体２５（３．６ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、水酸化カリウム（８５％，２．０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）および水（０．８ｍＬ）を入れた。次いで、この混合物を、８０℃で１．５時間攪拌した。その溶媒を真空中で除去し、その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を、エチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ塩酸（３８ｍＬ）でｐＨ＝３まで酸性にした。この溶液を、エチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、中間体２６（３．１６ｇ，９５％）を得た。
【０３６１】
（調製実施例２２．）
【０３６２】
【化１３９−２】
2008530218.tif 000137
調製実施例２２に示される化合物を、実施例４〜１０に示されたのと同じ方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０．２
（調製実施例２３．）
【０３６３】
【化１４０−１】
2008530218.tif 000138
ブロモ中間体９（０．２５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含む振とう容器を、シアン化亜鉛（０．０７０ｇ，０．６ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。この容器を、８５℃で一晩振とうした。排水後、その樹脂を、ジメチルホルムアミド（３×２ｍＬ）および塩化メチレン（３×２ｍＬ）で洗浄した。
【０３６４】
（調製実施例２４．）
【０３６５】
【化１４０−２】
2008530218.tif 000139
調製実施例２４の化合物を、実施例１〜３に従って調製し得る。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６５．２
（調製実施例２５．）
【０３６６】
【化１４０−３】
2008530218.tif 000140
パイレックス（登録商標）チューブに、中間体２８（０．０５０ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００１ｇ，０．００４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０３５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．００５ｍＬ，０．００８ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ｍｌ）を入れた。このチューブを、回転オーブン中で一晩、８０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、この溶液を、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルＳＰＥプラグを通して濾過した。このプラグを、酢酸エチル（５ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）、および５％メタノール／塩化メチレン（ｖ／ｖ，５ｍＬ）で洗浄した。その溶媒を、真空中で除去した。この粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２８（Ｉ＝Ｈである、２０％の中間体Ｎ１が夾雑している）を提供した。ＭＳ，Ｍ＋Ｈ＝４９１．１，５７６．１
（調製実施例２６．表１の化合物番号４６０の調製）
【０３６７】
【化１４１−１】
2008530218.tif 000141
生成物３０を、実施例１〜３に示されたのと同じ方法によって調製した（Ｉ＝Ｈである、２０％の中間体２８が夾雑している）。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７６．２，５６１．１
（調製実施例２７．）
【０３６８】
【化１４１−２】
2008530218.tif 000142
ジフルオロ酢酸エチル（１２．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）乾燥エチルエーテル（１５ｍＬ）を含む丸底フラスコを、−７８℃まで冷却した。このフラスコに、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ，２５ｍＬ中１Ｍ）を、ゆっくりと１０分間にわたり添加した。この混合物を、−７８℃で２時間攪拌した。エタノール（３ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、室温まで温めた。その溶媒を真空中で除去し、２０％Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を、エーテルで３回抽出した。その有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を除去した後、５．５ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を、蒸留により精製して、無色の液体として４．５ｇ（３６％）の生成物を得た。
【０３６９】
ヘミアセタール（２．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）に、４−クロロベンジルアミン（２．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を、１００℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、３．４ｇ（８５％）の粗生成物を得た。この粗化合物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３７０】
前の工程のイミン（２．６ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を、３−トリメチルシリルオキシ−１−メトキシ−１，３−ブタンジエン（３．７ｍｌ，１９．２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（３．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）と合わせた。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この溶液を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、茶色の油状物として１．３ｇ（３８％）の目的の生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７２
エタノール（５ｍＬ）中の上記の中間体（０．３０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を加熱して、２時間還流した。ワークアップの後、得られたアルコールを、フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、液体として０．２９ｇの還元型アルコールを得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７６。二首フラスコに、塩化メチレン（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１６０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を入れ、−６０℃まで冷却した。一部分に、ジメチルスルホキシド（０．２１ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、５分間攪拌した。塩化メチレンの上記アルコール（２ｍＬ）を、１０分間かけて滴下した。−６０℃での１５分間の撹拌の後、トリエチルアミン（０．８ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を、室温まで温めた。この反応混合物に、水（１０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を、塩化メチレンで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、０．２８０ｇ（９３％）の所望生成物３２を液体として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７４
（調製実施例２８．）
【０３７１】
【化１４２】
2008530218.tif 000143
調製実施例２８において示す化合物を、実施例１〜３と同じ方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６８
（調製実施例２９．）
【０３７２】
【化１４３−１】
2008530218.tif 000144
丸底フラスコに、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（５．０ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）、スルフリル酸（０．８４ｇ，８．６ｍｍｏｌ）、およびメタノール（６０ｍＬ）を入れた。この溶液を、還流で一晩加熱した。メタノールを、真空中で除去した。残渣を、酢酸エチルで（５回）抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、４．７３ｇ（８８％）を得た。
【０３７３】
丸底フラスコに、エステル中間体（４．７３ｇ，２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４５ｇ，２５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５９ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６ｍＬ）を入れた。この混合物を、６５℃で一晩加熱し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル中に溶解し、そして０．５Ｎ  ＨＣｌ、０．５Ｎ  ＮａＯＨ、およびブラインで洗浄した。この有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。４．７９ｇの中間体３４を得、これをさらに精製しなかった。
【０３７４】
（調製実施例３０．）
【０３７５】
【化１４３−２】
2008530218.tif 000145
調製実施例３０に示す化合物を、調整実施例４〜１０と同じ方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０７．５
（調製実施例３１．）
【０３７６】
【化１４３−３】
2008530218.tif 000146
シアン化銅（１．４ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（２．５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、７０℃まで加熱し、そして１５分間撹拌した。５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（２．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）に、さらなるアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。この茶色の溶液を、７０℃で５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、水を加えて、この溶液を酢酸エチルで抽出した。この有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。２．３１ｇの生成物３６を得、これをさらに精製しなかった。
【０３７７】
（調製実施例３２．）
【０３７８】
【化１４４−１】
2008530218.tif 000147
丸底フラスコに、−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（０．２９４ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１，４９ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）、４−（２−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３５ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を入れた。この混合物を、７０℃で一晩加熱し、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣を、水中に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。０．９１０ｇの生成物３８を得、これをさらに精製しなかった。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７８
（調製実施例３３．）
【０３７９】
【化１４４−２】
2008530218.tif 000148
中間体３８（０．３０６ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の塩化水素を加えた。この混合物を、室温で１０分間撹拌し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この得られた混合物に、４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．２０２ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を加えた。１５分間の撹拌の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２７１ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮した。この生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン，酢酸エチル，５％メタノール／酢酸エチル）によって精製した。０．３３１ｇ（９８％）の生成物を得た。
【０３８０】
エタノール（２ｍＬ）中の上記の生成物（０．０８１ｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを、室温で一晩撹拌した。次いで、このフラスコに、ＮａＢＨ４（０．０１８ｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、塩化アンモニウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、０．０４２ｇ（５３％）の生成物３９を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０８．１
（調製実施例３４．）
【０３８１】
【化１４５−１】
2008530218.tif 000149
丸底フラスコに、５，６−ジクロロ−ニコチン酸メチルエステル（０．３５３ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、尿素過酸化水素付加化合物（０．３４０ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ無水酢酸（０．４８６ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物に、チオ硫酸ナトリウムの水溶液を加えた。１５分間の撹拌の後、この溶液を、０．５Ｍ  ＨＣｌ中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。この有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。０．３０６ｇの生成物４１が得られ、これをさらに精製しなかった。
【０３８２】
【数６】
2008530218.tif 000150
（調製実施例３５．）
【０３８３】
【化１４５−２】
2008530218.tif 000151
丸底フラスコに、中間体４２（０．１０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−ベンゼン（０．０７２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３６ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）を入れた。この溶液を、８０℃まで２日間加熱した。この反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、そして水で洗浄した。この有機層を蒸発させ、そして粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物４４の分離した異性体（異性体Ａ，０．０３０ｇ、異性体Ｂ，０．０２２ｇ、混合物０．０４２ｇ）を得た。
【０３８４】
（調製実施例３６．）
【０３８５】
【化１４６−１】
2008530218.tif 000152
丸底フラスコに、４−クロロ−ベンゾニトリル（０．１３８ｇ，１３ｍｍｏｌ）および無水エタノール（１００ｍＬ）を入れた。次いで、塩化水素ガスを、分散チューブを介してこの溶液中に通気した。この反応は、非常に発熱性であり、そしてこれを、１５分間の撹拌の後、水浴（２２℃）中で冷却した。この溶液を、室温で一晩静置した。溶媒を除去し、中間体４６（２．３８ｇ，９５％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８４
（調製実施例３７．）
【０３８６】
【化１４６−２】
2008530218.tif 000153
丸底フラスコに、中間体４７（０．１５９ｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−ベンゾイミド酸エチルエステル４６（０．１０４ｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２×０．１０ｍＬ）を入れた。この溶液を、４０℃まで２日間加熱した。この反応混合物を、固体まで濃縮し、エタノール（２ｍＬ）中に再懸濁し、そして６０℃で一晩加熱した。この混合物を、濾過し、そして油状物まで濃縮した。この油状物に、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および４−クロロ−ベンゾイミド酸エチルエステル（０．１０４ｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、１００℃で２時間加熱した。この溶液を、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物４８（０．０４０ｇ，１８％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８９
（調製実施例３８．）
【０３８７】
【化１４７−１】
2008530218.tif 000154
丸底フラスコに、中間体４９（０．２１０ｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）を入れた。この溶液に、水素化ホウ素リチウム（１．８ｍＬ，テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）を加えた。この溶液を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。この有機物を、真空中で濃縮して、０．１９０ｇを得た。この粗生成物（０．０６０ｇ）を、シリカクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、０．０１２８ｇの生成物５０を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５０．１
（調製実施例３９．）
【０３８８】
【化１４７−２】
2008530218.tif 000155
丸底フラスコに、中間体５１（０．２０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を入れ、そして氷浴中で冷却した。この溶液に、ＬＡＨ（０．０２３８ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、その後、４時間室温で撹拌した。さらなるＬＡＨ（０．０１２ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。この反応を、氷片の添加によってクエンチし、そして２時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機物を、真空中で濃縮し、そして粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（９６．５：２．５：１塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって精製し、０．０３３ｇ（１７％）の生成物５２を得た。
【０３８９】
（調製実施例４０．表１の化合物番号３６８の調製）
【０３９０】
【化１４８−１】
2008530218.tif 000156
丸底フラスコに、中間体５２（０．２７ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）、およびエチルイソシアネート（０．０２０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン次いで、９３：５：２塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって精製し、０．０３１ｇ（定量的）の生成物５３を得た。
【０３９１】
（調製実施例４１．）
【０３９２】
【化１４８−２】
2008530218.tif 000157
１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−オン５５（０．２２３ｇ；１ｍｍｏｌ）および３−Ｓ−Ｍエチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５４（２９０ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（６ｍｌ）中でチタンイソプロポキシド（０．４ｍｌ，０．９６３ｍｍｏｌ）の存在下で室温で一晩撹拌した。Ａｌ（Ｅｔ）２ＣＮ（３ｍｌの１Ｍトルエン溶液，３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、そしてその反応物を、さらに２０時間撹拌した。塩化メチレンを真空中で除去し、そして残渣を、酢酸エチルと１０％炭酸水素ナトリウムとの間で抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、０．１７０ｇの無色油状物を得た（４１％収率）。
【０３９３】
（調製実施例４２．）
【０３９４】
【化１４８−３】
2008530218.tif 000158
中間体５６（０．２１６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の丸底フラスコを、臭化メチルマグネシウム（１．７ｍｌの３Ｍエーテル溶液；５ｍｍｏｌ）で処理した。６０℃まで２．５時間加熱した後、この反応を水（１ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５７（０．１４１ｇ；６７％収率）を得た。
【０３９５】
（調製実施例４３．）
【０３９６】
【化１４９−１】
2008530218.tif 000159
中間体５７（０．１２７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１ｍｌの６Ｍ溶液）と共に、酢酸エチル中で室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を、ｐＨ＝９まで加え、そしてその混合物を、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、５８（０．０９０ｇ；９３％収率）を得た。
【０３９７】
（調製実施例４４．）
【０３９８】
【化１４９−２】
2008530218.tif 000160
アミン５８（０．０３２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、中間体５８（０．０３２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（０．００３ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（０．００２３ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．０７０ｇ，２ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン中で９０℃で１６時間撹拌した。ジオキサンを真空中で除去し、そして残渣を分取逆相クロマトグラフィーを介して直接精製し、生成物６０を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０２．０
（調製実施例４５．）
【０３９９】
【化１４９−３】
2008530218.tif 000161
１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン６０（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（２ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４．２ｇ；２０ｍｍｏｌ）、および酢酸（１ｍｌ）を、ジクロロエタン（３０ｍｌ）中で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、そしてこの混合物を、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中での濃縮の後、この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、中間体６１を得た（１．２ｇ；３７％収率）。
【０４００】
（調製実施例４６．）
【０４０１】
【化１５０−１】
2008530218.tif 000162
中間体６１（１．２ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２４０ｇ）と共にメタノール（５０ｍｌ）中で、水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒をセライトによる濾過によって除去した後、メタノールを真空中で除去して、中間体６２（０．８３９ｇ，９３％）を得た。
【０４０２】
（調製実施例４７．）
【０４０３】
【化１５０−２】
2008530218.tif 000163
中間体６２（０．４２６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、４−塩化クロロベンジル（０．２９０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）と共にジクロロエタン（３０ｍｌ）中で７０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そしてこの反応物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体６３（０．２４０ｇ；５９％収率）を得た。
【０４０４】
（調製実施例４８，表１の化合物番号２２９の調製）
【０４０５】
【化１５０−３】
2008530218.tif 000164
表１化合物番号２２９を、実施例１〜３と類似の方法によって調製した。ＭＳ：ｍ／ｅＭ＋Ｈ＝５３９．５
（調製実施例４９．表１の化合物番号２１４の調製）
【０４０６】
【化１５０−４】
2008530218.tif 000165
表１化合物番号２１４を、調製実施例１〜３と類似の方法によって調製した。ＭＳ：ｍ／ｅＭ＋Ｈ＝５１９．５
（調製実施例５０，表１の化合物番号２１５の調製）
【０４０７】
【化１５１−１】
2008530218.tif 000166
表１化合物番号２１５を、調製実施例１〜３と類似の方法によって調製した。ＭＳ：ｍ／ｅＭ＋Ｈ＝５３５．５
（調製実施例５１，表１の化合物番号２１６の調製）
【０４０８】
【化１５１−２】
2008530218.tif 000167
表１化合物番号２１６を、調製実施例１〜３と類似の方法によって調製した。ＭＳ：ｍ／ｅＭ＋Ｈ＝５１９．５
（調製実施例５２，表１の化合物番号２１７の調製）
表１化合物番号２１７を、調製実施例１〜３と類似の方法によって調製した。ＭＳ：ｍ／ｅＭ＋Ｈ＝５３７．５
（調製実施例５３，表１の化合物番号３６７の調製）
【０４０９】
【化１５１−３】
2008530218.tif 000168
表１化合物番号３６７を、調製実施例４０〜４１と類似の方法によって調製した。ＭＳ：ｍ／ｅＭ＋Ｈ＝６０９．０
（調製実施例５４，表１の化合物番号３６９の調製）
【０４１０】
【化１５２−１】
2008530218.tif 000169
表１化合物番号３６９を、調製実施例４０〜４１と類似の方法によって調製した。ＭＳ：ｍ／ｅＭ＋Ｈ＝６０６．５
（調製実施例５５，表１の化合物番号２１２の調製）
【０４１１】
【化１５２−２】
2008530218.tif 000170
表１化合物番号２１２を、実施例１〜３と類似の方法によって調製した。ＭＳ：ｍ／ｅＭ＋Ｈ＝５２３．５
（生物学的実施例：）
本発明の化合物を、既知の方法、例えば、ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）結合アッセイを展開するといった方法により、容易に評価し得、ＣＸＣＲ３レセプターでの活性を決定し得る。
【０４１２】
（ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）のクローニングおよび発現：）
ヒトＣＸＣＲ３をコードするＤＮＡを、ヒトゲノムＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）をテンプレートとして使用するＰＣＲによってクローニングした。そのＰＣＲプライマーを、ヒトオーファンレセプターＧＰＲ９の公表されている配列（１）に基づいて設計した。このプライマーには、制限部位、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列、ＣＤ８リーダーおよびＦｌａｇタグが組み込まれている。このＰＣＲ産物を、ＳＲα発現ベクターの誘導体である、哺乳類発現ベクターｐＭＥ１８Ｓｎｅｏにサブクローニングした（これを、ｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）として示す）。
【０４１３】
ＩＬ３依存性マウスプロＢ細胞Ｂａ／Ｆ３を、４×１０６細胞を含む０．４ｍｌダルベッコＰＢＳにおけるエレクトロポレーションにより、２０μｇのｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）プラスミドＤＮＡでトランスフェクションした。細胞に対して、４００ボルト，１００ＯＨＭ，９６０μＦｄでパルスをかけた。そのトランスフェクションした細胞を、１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いる選択条件下においた。Ｇ４１８耐性Ｂａ／Ｆ３クローンを、［１２５Ｉ］ＩＰ−１０（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）に対する特異的結合により、ＣＸＣＲ３発現についてスクリーニングした。
【０４１４】
（Ｂａ／Ｆ３−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）膜の調製：）
ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）を発現するＢａ／Ｆ３細胞を、ペレット化して、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）およびＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼインヒビター（１００ｍｌ当り１錠）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を含む溶解緩衝液に、細胞密度２０×１０６個（細胞）／ｍｌで再懸濁した。氷上で５分間インキュベートした後に、細胞を、４６３９加圧式細胞破砕機（Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｍｏｌｉｎｅ，ＩＬ）に移して、氷上で３０分間にわたり、１，５００ｐｓｉの窒素で加圧した。大きな細胞破砕片は、１，０００×ｇ遠心分離により取り出した。その上清にある細胞膜を、１００，０００×ｇで沈降させた。その膜を、１０％スクロースを補充した上述の溶解緩衝液に再懸濁して、−８０℃で保存した。その膜における総タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）によるＢＣＡ法で決定した。
【０４１５】
（ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ；ＳＰＡ）：）
アッセイポイントの各々について、２μｇの膜を、結合緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１２５ｍＭ  ＮａＣｌ，０．００２％  ＮａＮ３，１．０％  ＢＳＡ）中にて、３００μｇのコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）でコートしたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）とともに１時間にわたって室温で事前にインキュベートした。このビーズを遠心分離して、一度洗浄し、その結合緩衝液に再懸濁して、９６ウェル型Ｉｓｏｐｌａｔｅ（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に移した。２５ｐＭの［１２５Ｉ］ＩＰ−１０を、一連の滴定で試験対象とした化合物に加えることで反応を開始させた。室温で３時間反応させた後で、そのＳＰＡビーズに結合した［１２５Ｉ］ＩＰ−１０の量を、Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ｃｏｕｎｔｅｒを用いて決定した。
【０４１６】
本発明に種々の化合物に対するＫｉ等級付けは、上述の表１において示した。その等級付けおよび値の範囲によると、本発明の化合物が、ＣＸＣＲ３レセプターアンタゴニストとして優れた有用性を有することが当業者によって明らかである。
【０４１７】
本発明は、上述した具体的な実施形態をとともに記載されるが、その実施形態の代替形態、改変形態、およびバリエーションは、当業者にとって明らかである。そのすべての代替形態、改変形態、およびバリエーションは、本願発明の精神および範囲にあることが企図される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月11日(2007.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１５５】
2008530218.tif 000255
に示される一般構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式１において：
Ｚは、Ｎ、Ｃ（Ｒ２９）、ＮＯまたはＮＯＨであり；
Ｘは、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシ、尿素、−Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルからなる群より独立して選択されるか；あるいは、ＸがＮである場合、Ｒ１およびＲ２と一緒に作用するＮは、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を形成し；
Ｒ３部分、Ｒ４部分、Ｒ６部分およびＲ２９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２および−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より独立して選択されるか；または、一緒に作用するＲ７およびＲ８は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）またはシクロアルキルであり；
該Ｒ１０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
該Ｒ１１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
該Ｒ１２部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｄは、５〜９員の、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、０〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環であり、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択され、ここで、環Ｄは、非置換であるか、または１〜５個の独立して選択されるＲ２０部分で必要に応じて置換され；
該Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択されるか；あるいは、２つのＲ２０部分が、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環を形成し、ここで、該５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環は、環Ｄと縮合し、そして該縮合環は、０〜４個のＲ２１部分で必要に応じて置換され；
該Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択され；
Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリール−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択されるか；あるいはＹは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルは、環Ｄと縮合しており；
該Ｒ１３部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＨ、ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；
該Ｒ３０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
該Ｒ３１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、１〜５から選択され；そして
ｒは、１〜４であり；
ただし、いずれの環においても、２つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が２つのアルキル基により置換される場合、該２つのアルキル基は、必要に応じて、互いに接合して、環を形成し得る、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、アミジニル、カルボキサミド、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、尿素、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑアミジニル、シクロプロピル、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より独立して選択され；そして
ｑは、１〜５の整数である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、フルオロフェニルメチレン、トリフルオロメチルフェニルメチレン、インダニル、シアノフェニルメチレン、ジフルオロフェニルメチレン、ブロモフェニルメチレン、クロロフェニルメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、シクロペンチル、ブロモクロロフェニルメチレン、フルオロクロロフェニルメチレン、ジクロロフェニルメチレン、フェニルメチレン、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ２ＣＦ３、メトキシフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、イソオキサゾリル、イソオキサゾイル、オキサジアゾイル、アミノオキサジアゾイル、置換されたイソオキサゾイル、置換されたオキサジアゾイル、置換されたアミノオキサジアゾイル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、ピラゾリル、５−メチル−イソオキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、シクロピリジル、ピリジルメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、チアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
【化１６０】
2008530218.tif 000256
からなる群から独立して選択されるか；または、ＸがＮである場合、Ｘが結合することが示されているＲ１およびＲ２と一緒に作用するＮは、−Ｎ−シクロプロピル、−Ｎ−シクロブチル、−Ｎ−シクロヘキシルまたは
【化１６１−１】
2008530218.tif 000257
を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ジフルオロフェニルメチレン、シクロプロピル、ジクロロフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、イソオキサゾイル、オキサジアゾイル、アミノオキサジアゾイル、置換されたイソオキサゾイル、置換されたオキサジアゾイル、置換されたアミノオキサジアゾイル、ジフルオロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、チアゾリル、
【化１６１−２】
2008530218.tif 000258
【化１６２−１】
2008530218.tif 000259
からなる群から独立して選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、Ｎ、Ｏ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−、−ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、シクロプロピル、
【化１６２−２】
2008530218.tif 000260
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ＮまたはＯである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｎである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、ＮまたはＣ（Ｒ２９）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、Ｎである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（アルキル）、Ｃ（ハロゲン）、Ｃ（ＣＦ３）またはＣ（Ｎ（Ｒ３０）２）である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、Ｃ（アルキル）、Ｃ（Ｆ）またはＣ（ＮＨ２）である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ３０、またはＣＦ３からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＮおよび−Ｆからなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７およびＲ８が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ２）アルキル、および−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいは、一緒に作用するＲ７およびＲ８が、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｏアルキル）、または＝Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７およびＲ８が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、および−ＯＨからなる群より独立して選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子と共に作用するＲ７およびＲ８は、
【化１６３−１】
2008530218.tif 000261
である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７およびＲ８が、各々Ｈであるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８が結合する炭素原子と共に作用するＲ７およびＲ８は、
【化１６３−２】
2008530218.tif 000262
である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、そしてｍが、０〜２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１が、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１２が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１２が、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮおよび−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｄの環原子が、独立して、ＣまたはＮであり、そして独立して選択された０〜４個のＲ２０部分により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｄが、５員〜６員の、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、そして独立して選択された０〜４個のＲ２０部分により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｒ２０部分が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｒ２０部分が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
２つのＲ２０部分が、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、該５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環が、環Ｄに縮合しており、そして該縮合環が、０〜４個のＲ２１部分により必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
前記Ｒ２０部分が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
【化１６５】
2008530218.tif 000263
からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙが、−（ＣＨＲ１３）ｒ−、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが０〜３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが０〜２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ｑが１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ｒが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚが、Ｎ、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（アルキル）、Ｃ（Ｆ）またはＣ（ＮＨ２）であり；
Ｘが、Ｎであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑアミジニル、シクロプロピル、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、および＝Ｎ（Ｏアルキル）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１が：Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１２が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択され；
環Ｄが、５員〜６員の、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、そして０〜４個のＲ２０部分により置換されており；
該Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、
【化１６６】
2008530218.tif 000264
、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択され；
ｍが、０〜２であり；
ｎが、０〜２であり；
ｑが、１または２であり；そして
ｒが、１または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
構造式２、構造式３、構造式４または構造式５：
【化１６７】
2008530218.tif 000265
によって表される請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、ここで：
Ｒ１およびＲ２が、独立して存在しないかまたは存在し、存在する場合、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、フルオロフェニルメチレン、トリフルオロメチルフェニルメチレン、インダニル、シアノフェニルメチレン、ジフルオロフェニルメチレン、ブロモフェニルメチレン、クロロフェニルメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、シクロペンチル、ブロモクロロフェニルメチレン、フルオロクロロフェニルメチレン、ジクロロフェニルメチレン、フェニルメチレン、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ２ＣＦ３、メトキシフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、イソオキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、ピラゾリル、５−メチル−イソオキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、シクロピリジル、ピリジルメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、チアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
【化１６８】
2008530218.tif 000266
【化１６９−１】
2008530218.tif 000267
からなる群から独立して選択されるか；または、ＸがＮである場合、Ｘが結合することが示されているＲ１およびＲ２と共に作用するＮは、−Ｎ−シクロブチル、−Ｎ−シクロヘキシルまたは
【化１６９−２】
2008530218.tif 000268
を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１３が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択され；
前記Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；そして
ｍ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ３０およびＲ３１が、請求項１において定義されたとおりである、
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４１】
以下：
【化１７０】
2008530218.tif 000269
【化１７１】
2008530218.tif 000270
【化１７２】
2008530218.tif 000271
【化１７３】
2008530218.tif 000272
【化１７４】
2008530218.tif 000273
【化１７５】
2008530218.tif 000274
【化１７６】
2008530218.tif 000275
【化１７７】
2008530218.tif 000276
【化１７８】
2008530218.tif 000277
【化１７９】
2008530218.tif 000278
【化１８０】
2008530218.tif 000279
【化１８１】
2008530218.tif 000280
【化１８２】
2008530218.tif 000281
【化１８３】
2008530218.tif 000282
【化１８４】
2008530218.tif 000283
【化１８５】
2008530218.tif 000284
【化１８６】
2008530218.tif 000285
【化１８７】
2008530218.tif 000286
【化１８８】
2008530218.tif 000287
【化１８９】
2008530218.tif 000288
【化１９０】
2008530218.tif 000289
【化１９１】
2008530218.tif 000290
【化１９２】
2008530218.tif 000291
【化１９３】
2008530218.tif 000292
【化１９４】
2008530218.tif 000293
【化１９５】
2008530218.tif 000294
【化１９６】
2008530218.tif 000295
【化１９７】
2008530218.tif 000296
【化１９８】
2008530218.tif 000297
【化１９９】
2008530218.tif 000298
【化２００】
2008530218.tif 000299
【化２０１】
2008530218.tif 000300
【化２０２】
2008530218.tif 000301
【化２０３】
2008530218.tif 000302
【化２０４】
2008530218.tif 000303
【化２０５】
2008530218.tif 000304
【化２０６】
2008530218.tif 000305
【化２０７】
2008530218.tif 000306
【化２０８】
2008530218.tif 000307
【化２０９】
2008530218.tif 000308
【化２１０】
2008530218.tif 000309
【化２１１】
2008530218.tif 000310
【化２１２】
2008530218.tif 000311
【化２１３】
2008530218.tif 000312
【化２１４】
2008530218.tif 000313
【化２１５】
2008530218.tif 000314
【化２１６】
2008530218.tif 000315
【化２１７】
2008530218.tif 000316
【化２１８】
2008530218.tif 000317
【化２１９】
2008530218.tif 000318
【化２２０】
2008530218.tif 000319
【化２２１】
2008530218.tif 000320
【化２２２】
2008530218.tif 000321
【化２２３】
2008530218.tif 000322
【化２２４】
2008530218.tif 000323
【化２２５】
2008530218.tif 000324
【化２２６】
2008530218.tif 000325
【化２２７】
2008530218.tif 000326
【化２２８】
2008530218.tif 000327
【化２２９】
2008530218.tif 000328
【化２３０】
2008530218.tif 000329
【化２３１】
2008530218.tif 000330
【化２３２】
2008530218.tif 000331
【化２３３】
2008530218.tif 000332
【化２３４】
2008530218.tif 000333
【化２３５−１】
2008530218.tif 000334
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項４２】
以下の式：
【化２３５−２】
2008530218.tif 000335
【化２３６−１】
2008530218.tif 000336
の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項４３】
式６および式７：
【化２３６−２】
2008530218.tif 000337
からなる化合物の群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項４４】
精製形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
少なくとも１種の請求項１または４１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
【請求項４６】
ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターをさらに含有する、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患の処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する、組成物。
【請求項４８】
有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する組成物であって、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターと同時のかまたは連続的な、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた投与に適する、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記化合物が、ＣＸＣＲ３レセプターに結合する、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する組成物であって、疾患改変抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼインヒビター、サイトカインインヒビター、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答改変因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時のかまたは連続的な投与に適する、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５１】
前記疾患が、炎症性疾患である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５２】
Ｔ細胞により媒介される化学走性の阻害または遮断を必要とする患者において、Ｔ細胞により媒介される化学走性を阻害または遮断するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する、組成物。
【請求項５３】
炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する、組成物。
【請求項５４】
治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する組成物であって、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、Ｔ細胞レセプター指向性治療、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時のかまたは連続的な投与に適する、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
移植拒絶の処置または予防を必要とする患者において、移植拒絶を処置または予防するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する、組成物。
【請求項５６】
治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する組成物であって、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時のかまたは連続的な投与に適する、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する組成物であって、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２化合物、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時のかまたは連続的な投与に適する、組成物。
【請求項５８】
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する組成物であって、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時のかまたは連続的な投与に適する、組成物。
【請求項５９】
慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する組成物であって、非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビター、および慢性関節リウマチの処置のために指標される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時のかまたは連続的な投与に適する、組成物。
【請求項６０】
乾癬の処置を必要とする患者において、乾癬を処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する組成物であって、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡ化合物およびビタミンＤ化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時のかまたは連続的な投与に適する、組成物。
【請求項６１】
眼の炎症またはドライアイの処置を必要とする患者において、眼の炎症またはドライアイを処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する組成物であって、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時のかまたは連続的な投与に適する、組成物。
【請求項６２】
処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症、結核様らいおよび癌からなる群より選択される疾患を処置するための組成物であって、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する、組成物。
【請求項６３】
処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および癌からなる群より選択される疾患を処置するための組成物であって、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含有する組成物であって、疾患改変抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答改変因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時のかまたは連続的な投与に適する、組成物。
【国際調査報告】
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