(57)【要約】  4,5-ジアシル-[1,4,5]-オキシジアゼピンを塩基と反応させることによる、[1,4,5]-オキシジアゼピン誘導体の調製方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
[1,4,5]-オキサジアゼピン誘導体の調製方法であって、極性溶媒中、且つ上昇させた温度で4,5-ジアシル-[1,4,5]-オキサジアゼピンを塩基と反応させることを含んで成る方法。
【請求項２】
前記使用される塩基がアルカリ金属水酸化物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応が該反応混合物中で可溶な塩の存在中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項１の記載により調製される[1,4,5]-オキサジアゼピンの、テトラヒドロピラゾロジオン型の除草剤の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、[1,4,5]-オキサジアゼピン(oxadiazepine)の調製のための新規方法、及びテトラヒドロピラゾロジオンタイプの除草剤の調製における中間体としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 03/051853によれば、[1,4,5]-オキサジアゼピンは、多様なN,N'-ジアシル化ヒドラジンを、例えば2,2'-ジクロロジエチルエーテルと、極性溶媒中で反応させ、4,5-ジアシル-[1,4,5]-オキサジアゼピンを形成し、その後、ハロゲン化水素酸を用いて２つのアシル基を除去することによって調製され得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
驚くことに、[1,4,5]-オキサジアゼピン誘導体の調製は、塩基を用いて、4,5-ジアシル-[1,4,5]-オキサジアゼピンを対応の[1,4,5]-オキサジアゼピンに変換することにより、更に改良され得ることがここに見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、極性溶媒中、且つ温度を上昇させて、4,5-ジアシル-[1,4,5]-オキサジアゼピンを塩基と反応させることによる、[1,4,5]-オキサジアゼピン誘導体の新規の調製方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
好適な4,5-ジアシル-[1,4,5]-オキサジアゼピンは、式Ｉ
【化１】
2008517965.tif 000002
（式中、R1及びR2は、互いに独立して水素、C1-C5アルキル、C1-C5ハロアルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、フェニル、アルキルフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ベンジル、アルキルベンジル、ハロベンジル、アルコキシベンジル、C1-C5アルコキシ-C1-C5アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキルであり、またはR1及びR2は一緒になって、C1-C4アルキレン、1,2-フェニレン、または1,8-ナフチレンであり、そしてR3及びR4は互いに独立して水素、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ-C1-C5アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、もしくはベンジルである。好適には、R1及びR2は、互いに独立して、水素またはC1-C5アルキル、特にメチルである。R3及びR4は好適には水素である。）に対応する。
【０００６】
本発明によって出発原料として使用される式Ｉの4,5-ジアシル-[1,4,5]-オキサジアゼピンは公知であり、且つそれ自体が公知の方法（例えば、WO 03/051853で発表された方法）において調製され得る。かかる出発原料の収率は、N,N'-ジアシル化ヒドラジンの、例えば2,2'-ジクロロジエチルエーテルとの反応の場合に、塩基としてアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物を使用することにより、及び相間移動触媒（例えば、TBACI(テトラブチルアンモニウムクロライド)、TBABr(テトラブチルアンモニウムブロマイド)、TMACI(テトラメチルアンモニウムクロライド)またはTMABr(テトラブチルアンモニウムブロマイド)またはベンジル-トリエチルアンモニウムクロライド、ベンジル-トリエチルアンモニウムブロマイド、またはアリコート(Aliquat)等）の付加による反応を実施することにより、及び/または反応混合物から反応の間に形成される水を継続して蒸留することにより、改良され得る。
【０００７】
N,N'-ジアシル化ヒドラジンは、ヒドラジン水和物を、アシルエステルと最初に反応させ、モノアシル化ヒドラジンを形成させ、その後、モノアシル化ヒドラジンの中間体単離をせずに、高度に濃縮した水性アルコール性反応混合物にアシル無水物を付加することによって調製され得る。溶媒は、例えば蒸発によって、反応混合物から完全に除去することができ、そして残渣は更なる精製をしないで、後に使用できる。
【０００８】
式Ｉの化合物の置換基の定義におけるアルキルラジカルは、1〜5個の炭素原子を含み、そして例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルもしくはペンチル、または分岐したそれらの異性体である。アルコキシラジカルは、上記のアルキルラジカルから誘導される。アルケニル及びアルキニルラジカルは、それぞれ2〜5個の炭素原子を有し、そして例えばエテニル、プロペニル、エチニル、及びプロピニル、並びに分岐したそれらの異性体、そして更に、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル及び更にそれらの分岐し且つ２箇所が不飽和である異性体である。フェニルラジカルは、更にハロゲン、アルキル、またはアルコキシにより、モノ-またはポリ-置換され得、例えば、これらは個々に1〜4個の炭素原子を有し、好適には、オルトもしくはメタ位、またはオルト及びパラ位を占有する。ハロゲンは、好適には、フッ素、塩素、または臭素である。
【０００９】
本発明に係る反応は、極性溶媒、好適には水、またはアルコール中で実施される。当該極性溶媒は好適には、100℃を超える沸点を有し、例えば、n-ブタノール、n-ペンタノール、シクロヘキサノール、フェノール、ベンジルアルコール、及び特にグリコール、ジエチレングリコール、グリセロール、並びにメトキシイソプロパノール及びエトキシエタノール等のC1-C4アルコキシ-C1-C4アルコールであり、及び更にDMSO[(CH3)2SO]、スルホラン[(CH2)4SO2]、NMP[(CH2)3CONCH3], DMA[CH3CON(CH3)2]もしくはDMF[HCON(CH3)2]またはそれらの混合物等であり、NMP、DMSO及び、特に水が好適である。また、例えば水及び芳香族系溶媒（トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレンまたはアニソール等）を含む２相系を使用することも可能である。
【００１０】
表現"上昇した温度"とは、好適には50〜15O℃の範囲の温度を意味する。特に好都合には、80〜100℃の範囲で使用される。
【００１１】
更に当該反応は、加圧下でも実施され得、好適には10 barまでの圧力が使用され得る。
【００１２】
相間移動触媒、例えば、TBACI(テトラブチルアンモニウムクロライド)、TBABr(テトラブチルアンモニウムブロマイド)、TMACI(テトラメチルアンモニウムクロライド)またはTMABr(テトラブチルアンモニウムブロマイド)、またはベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、またはベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、またはアリコート(Aliquat)等を付加することによって、当該反応を収率に関して更に改善させることができる。
【００１３】
本発明に係る反応に適した塩基は、好適には水酸化物、カルボネート、並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコラートであり、アルカリ金属水酸化物であるものが好適である。水酸化カリウムは、特に適している。好適には、1〜2当量、特に1〜1.3当量の塩基が除去されるアシル基ごとに使用される。塩基は、固体形態で使用でき、または上記の極性溶媒の一つ、例えば水中において、10〜70％、好適には40〜65％の濃度にある溶液中で使用され得る。
【００１４】
単離された[1,4,5]-オキサジアゼピンの収率は、一般的に60〜95％である。[1,4,5]-オキサジアゼピンの純度は、一般的に約90％である。
【００１５】
[1,4,5]-オキサジアゼピン誘導体の合成における通常の手順は、4,5-ジアシル-[1,4,5]-オキサジアゼピンを極性溶媒へ導入すること、及び当該混合物を加熱することである。その後、化学量論的な量または適宜過剰量の塩基を付加し、そして当該反応混合物を選定された温度で、およそ1〜10時間、好適には、2〜6時間、維持する。当該反応混合物を、クロロベンゼン等の反応媒体と貧混和性である芳香族性溶媒を用いて、20〜100℃、好適には60〜80℃の範囲の温度で抽出し、それによって、[1,4,5]-オキサジアゼピンを含む溶液を産し、その後、慣用方法、例えば芳香族溶媒の蒸留によって、当該溶液から単離され得る。当該抽出は、バッチ式で、または連続して実施され得る。
【００１６】
しかしながら原理上は、塩基の代わりに4,5-ジアシル-[1,4,5]-オキサジアゼピンを計測すること、または塩基及び4,5-ジアシル-[1,4,5]-オキサジアゼピンの両成分を計測することも可能である。
【００１７】
製品の単離を促進するために、当該反応混合物に対して不活性であり且つそれらに溶解性である塩を、そこに付加することができる。その目的のために使用される塩は、好適には、アシル基の除去の際に得られる塩と同一、即ち、酢酸塩、例えば、酢酸カリウムである。適切な塩濃度での、直接的な[1,4,5]-オキサジアゼピンの分離は、その方法で達成され得る。
【００１８】
本発明に係る方法は、連続的に、またはバッチ(不連続的、バッチ式)で実施することができ、バッチでの手順が好適である。反応時間は、一般的に1〜10時間である。バッチ式での反応手順は、好適には攪拌容器中で、及び継続反応手順は例えば攪拌容器カスケード中で実施される。
【００１９】
ハロゲン化水素酸を用いる公知のアシル基除去と比較して、本発明に係る方法は、以下の利点を有す：
−より高い容量の収率が達成され得る。ハロゲン化水素酸を使用する反応の場合は、[1,4,5]-オキサジアゼピンの水素ハロゲン化物(hydrohalide)を含む問題の粘性結晶性懸濁物がある特定の濃度で形成され、それにより反応塊(reaction mass)の攪拌性が深刻に損なわれる。
−塩基及び／または4,5-ジアシル-[1,4,5]-オキサジアゼピンを計測することによって、当該反応を単純な方法で制御することができる。
−容易に溶解可能な塩の付加は、[1,4,5]-オキサジアゼピンの広範囲な抽出の実行を可能にする。
−[1,4,5]-オキサジアゼピン誘導体の熱安定は、対応の水素ハロゲン化物(hydrohalide)の熱安定よりもはるかに良いので、プロセスの信頼性が改良される。
−抽出による[1,4,5]-オキサジアゼピンの単離は、対応の水素ハロゲン化物(hydrohalide)の単離よりもかなり単純である。
−サイクル時間がかなり短い。
【００２０】
本発明により調製される[1,4,5]-オキサジアゼピン誘導体は、例えばWO 99/47525で発表されるテトラヒドロピラゾロジオン型の除草剤の調製おける中間体として特に使用される。以下の実施例は本発明を更に説明する。
【実施例１】
【００２１】
[1,4,5]-オキサジアゼピンの調製
96.6 gの4,5-ジアセチル-[1,4,5]-オキサジアゼピン(96.5％含有)を75〜80℃で、67.2 gの水及び100 gの酢酸カリウムの溶液に導入する。その後、これと同じ温度で、134.4 gの水性50%水酸化カリウム溶液を30分間かけて滴下付加する。その後、反応混合物を90〜100℃で、4時間維持する。50〜75℃に冷却後、クロロベンゼンでの抽出を行う(1 x 200 g、2 x 100 g)。組合せたクロロベンゼン抽出物は65％収率に相当する33.4 gの[1,4,5]-オキサジアゼピンを含む。
【実施例２】
【００２２】
[1,4,5]-オキサジアゼピンの調製
96.6 gの4,5-ジアセチル-[1,4,5]-オキサジアゼピン(96.5％含有)を15分間かけて、80〜85℃で、10.8 gの水、100 gの酢酸カリウム、及び123.2 gの水性50%水酸化カリウム溶液中に導入する。その後、反応混合物を90〜100℃に、4時間維持する。50〜75℃に冷却後、クロロベンゼンでの抽出を行う(1 x 200 g, 2 x 100 g)。組合せたクロロベンゼン抽出物は、80.9％収率に相当する41.3 gの[1,4,5]-オキサジアゼピンを含む。
【実施例３】
【００２３】
[1,4,5]-オキサジアゼピンの調製
バッチ1：47.2 gの水、110 gの98%酢酸カリウム及び111.0 gの4,5-ジアセチル-[1,4,5]-オキサジアゼピン(92.1％含有)から成る混合物を１時間かけて、90〜95℃に調整し、75〜80℃に加熱した118.2 gの水性60％水酸化カリウム溶液を滴下付加する。その後、反応混合物を95〜100℃に、4時間維持する。70〜75℃に冷却後、クロロベンゼンでの抽出を行う(第一の抽出：1 x 225 g、第二及び第三の抽出はそれぞれ112 g)。収率：抽出物中、理論値の86.4％に相当する、48.5 gの[1,4,5]-オキサジアゼピン。
【００２４】
バッチ2：最初の充填としてバッチ１から３回抽出した水性相(1.05 gの標題の化合物を含む)の半分を用いて、114.O gの4,5-ジアセチル-[1,4,5]-オキサジアゼピン(89.5％含有)を１時間かけて、90〜95℃で導入し、118.2 gの75〜80℃に加熱した水性60％水酸化カリウム溶液を滴下付加する。その後、反応混合物を95〜100℃に4時間維持する。70〜75℃に冷却後、抽出を行う。第一の抽出：バッチ１からの組合せた第二及び第三のクロロベンゼン抽出物(9.3 gの標題の化合物を含む)；第二及び第三の抽出：それぞれ112 gの新しいクロロベンゼンによる。収率：抽出物中、理論値の94.1％に相当する、52.7 gの[1,4,5]-オキサジアゼピン。
【実施例４】
【００２５】
[1,4,5]-オキサジアゼピンの調製
35.2 gの水、205 gのクロロベンゼン、100 gの酢酸カリウム、及び96.6 gの4,5-ジアセチル-[1,4,5]-オキサジアゼピン(96.5%含有)の混合物を、90〜95℃に加熱する。この温度で、75〜80℃に加熱した107 gの水性60％水酸化カリウム溶液を、10分間かけて付加する。その後、反応混合物を、90〜100℃で、4時間維持する。70〜75℃に冷却後、相を分離し、その後、水性相を、100 gのクロロベンゼンを用いて毎回２回抽出する。収率：抽出物中、理論値の83.8％に相当する、42.8 gの[1,4,5]-オキサジアゼピン。
【実施例５】
【００２６】
4,5-ジアセチル-[1,4,5]-オキサジアゼピンの調製
792 gのジメチルスルホキシド、140 gのN,N'-ジアセチルヒドラジン(99.5%含有)、33 gの炭酸カリウム、142 gの水酸化カリウム(95%含有)、及び6.6 gのテトラメチルアンモニウムクロライドから成る混合物を、80〜85℃に調整し、そして20〜40 mbarの真空にする。この真空及び同一の温度下で、258 gの2,2'-ジクロロ-ジエチルエーテルを、２時間かけて滴下付加し、その後、反応混合物をその条件下で３時間維持する。滴下付加する間、及び当該維持期間、当該反応条件下で形成した水を蒸留により除去する。20〜25℃に冷却した後、無機酸をろ過し、ろ液を蒸発により濃縮し、そして残渣を1-ペンタノールから晶出させる。52.3％の収率に相当する93％の含有量を有する125.6 gの4,5-ジアセチル-[1,4,5]-オキサジアゼピンが得られる。
【実施例６】
【００２７】
N.N'-ジアセチルヒドラジンの調製
191 gの無水酢酸を計測して、エタノール/酢酸エチルが残存している、133.4 gのモノアセチルヒドラジン、3.8%のN.N'-ジアセチルヒドラジン、18%の水の279 gの溶液中に、3時間かけて、40〜45℃で付加し、その後、反応混合物を同じ温度で１時間維持する。その後、165〜170℃に徐々に温度を上昇させながら、全ての溶媒を蒸留し、そして同時に、10〜20 mbarに減圧する。208 gの残渣は、＞98％の収率に相当する、＞98％のN.N'-ジアセチルヒドラジンを含む。
【実施例７】
【００２８】
[1,4,5]-オキサジアゼピンの調製
18.6 gの4,5-ジアセチル-[1,4,5]-オキサジアゼピン(100%)、0.54 gのテトラメチルアンモニウムクロライド、及び100 gのスルホランの混合物を、Ti=120〜125℃に加熱する。30分間かけて、4.0 gの水酸化カリウム(95%)を付加し、そして当該反応混合物をこの温度に維持する。その後、0.50 gの水を付加する。更に8.0 gの水酸化カリウム(95%)を２時間かけて付加した後、当該反応混合物を更に３時間、一定温度で維持する。その後、当該反応混合物を室温に冷却し、そしてろ過し、そして残渣をスルホランで連続して洗浄する。得られたスルホランろ液(214.9 gの重量)は、3.74 g/100％、または、理論値の38.1％に相当する1.74％の含有量を有する。
【実施例８】
【００２９】
[1,4,5]-オキサジアゼピンの調製
10.7 gの4,5-ジプロピオニル-[1,4,5]-オキサジアゼピン(100%)及び2.0 gの水の混合物を、95〜100℃に調整する。12.9 gの水酸化カリウム(50%)を計測し、１時間かけて付加し、その後、混合物を２時間攪拌する。
【００３０】
反応を終わらせるために、0.27 gのテトラメチルアンモニウムクロライドを付加し、更に8.0 gの水酸化カリウム(95％)を計り入れ、その後、攪拌を95〜110℃で５時間行う。その後、7.0 gのクロロベンゼン及び10.0 gの水を当該反応混合物に90℃で付加し、そして当該相を70℃で分離する。
水性相：32.5 gは、理論値の18.0％の収率に相当する、2.82％の[1,4,5]-オキサジアゼピンの含有量を有す。
クロロベンゼン相：13.0 gは、理論値の26.6％の収率に相当する、10.45％の[1,4,5]-オキサジアゼピンの含有量を有す。
【実施例９】
【００３１】
[1,4,5]-オキサジアゼピンの調製
15.53 gの4,5-ジベンゾイル-[1,4,5]-オキサジアゼピン(100%)及び168.0 gの水の混合物を、95〜100℃に調整し、2.0 gの水酸化カリウム(95%)を計測し、その後、１時間攪拌する。反応を完了させるために、0.27 gのテトラメチルアンモニウムクロライドを付加し、更に18.34 gの水酸化カリウム(95%)を計測し、数時間かけて付加し、その後、95〜110℃で、更に５時間攪拌を行う。その後、反応混合物を、室温に冷却し、ろ過し、そして200.0 gの水で連続して洗浄する。
ろ過物：276.8 gは、理論値の33.6％の収率に相当する、0.62%の[1,4,5]-オキサジアゼピンの含有量を有する。
【実施例１０】
【００３２】
[1,4,5]-オキサジアゼピンの調製
11.6 gの6,7,9,10-テトラヒドロ-8-オキサ-5a,10a-ジアザシクロヘプタ[b]ナフタレン-5,11-ジオン(100%)及び23.0 gの水の混合物を、95〜100℃に調整し、そして6.78 gの水酸化カリウム(95%)を計測し、数時間かけて付加する。反応を終わらせるために、0.27 gのテトラメチルアンモニウムクロライドを付加し、更に13.56 gの水酸化カリウム(95%)を計測し、数時間かけて付加し、その後、95〜110℃で、更に５時間攪拌を行う。反応混合物が攪拌できるままであるために、更に25 gの水を全体に付加する。仕上げに、28.0 gのクロロベンゼン及び45 gの水を95℃で付加する。形成したエマルションを冷却し、そして分離せずに分析する。
クロロベンゼン/水エマルション：152.8 gは、理論値の58.4％の収率に相当する、1.95%の[1,4,5]-オキサジアゼピンの含有量を有する。
【実施例１１】
【００３３】
[1,4,5]-オキサジアゼピンの調製
210.9 gのペンタノール-湿式4,5-ジアセチル-[1,4,5]-オキサジアゼピン(186.2 g-100%)及び42.9 gの水の混合物を、Ti=100-105℃に加熱する。減圧下で全ての水及び1-ペンタノールを蒸留する。同じ温度で、184.0 gの水酸化ナトリウム溶液(50%)を１時間かけて付加する。水酸化ナトリウムを付加する間、溶液中の反応混合物を保持するために、並行して36.8 gの水を付加する。１時間連続して攪拌した後、反応混合物をTi=90-95℃に冷却し、410 gのクロロベンゼンを付加し、そして当該相をTi=90℃で分離する。
水性相：420.0 gは、理論値の22.1％の収率に相当する、5.38％の[1,4,5]-オキサジアゼピンの含有量を有する。
クロロベンゼン相：484.0 gは、理論値の51.7％の収率に相当する、10.91％の[1,4,5]-オキサジアゼピンの含有量を有する。
【実施例１２】
【００３４】
[1,4,5]-オキサジアゼピンの調製
210.9 gのペンタノール-湿式4,5-ジアセチル-[1,4,5]-オキサジアゼピン (186.2 g-100%)、及び42.9 gの水の混合物を、Ti=100-105℃に加熱する。真空下で、全ての水及び1-ペンタノールを蒸留する。同一の温度で、550 gの水酸化リチウム溶液(10%)を１時間かけて付加する。
【００３５】
９時間連続して攪拌した後、反応混合物をTi=90〜95℃に冷却し、410 gのクロロベンゼンを付加し、そして相をTi=90℃で分離する。
水性相：708.4 gは、理論値の8.2％の収率に相当する、1.18％の[1,4,5]-オキサジアゼピンの含有量を有する。
クロロベンゼン相：424.0 gは、理論値の51.2％の収率に相当する、12.34％の[1,4,5]-オキサジアゼピンの含有量を有する。
【国際調査報告】
2008517965.tif 000003
2008517965.tif 000004
2008517965.tif 000005