(57)【要約】  本発明は，式VIの４−（スルホニルフェニル）ピペリジン及びその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって，式VII又は式VIIIのスルフィドを酸化して，各々式IX又は式Xの化合物を得て，続いて該式IXの化合物の接触還元又は該式Xの化合物の脱水により式IXの化合物を得た後の該式IXの化合物の接触還元により，式VIの化合物を得ることを含む方法に関する。
2008515952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式VI：
2008515952.tif 000051
（式中，Ｒ１は，
（１）−ＣＨ３及び
（２）−ＣＨ２ＣＨ３；から成る群より選択され，
Ｒ２は，
（１）−ＣＨ２ＣＨ３，
（２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，
（３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，
（４）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，
（５）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，
（６）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び
（７）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；から成る群より選択され，
Ｒ３は，
（１）水素及び
（２）フッ素から成る群より選択され，
Ｒ４は，
（３）水素及び
（４）フッ素；から成る群より選択される）
の化合物及びその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって，
式VII：
2008515952.tif 000052
又は式VIII：
2008515952.tif 000053
のスルフィドを酸化して，各々次式IX：
2008515952.tif 000054
又は式X：
2008515952.tif 000055
の化合物を得て，続いて該式IXの化合物の接触還元又は該式Xの化合物の脱水により前記式IXの化合物を得た後の該式IXの化合物の接触還元により，次式VI：
2008515952.tif 000056
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を得ることを含む方法。
【請求項２】
次式VI：
2008515952.tif 000057
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義した意味を表す）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって，
次式VII：
2008515952.tif 000058
のスルフィドを酸化して，各々次式IX：
2008515952.tif 000059
の化合物を得て，続いて該式IXの化合物の接触還元により，次式VI：
2008515952.tif 000060
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を得ることを含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
次式VIII：
2008515952.tif 000061
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義した意味を表す）のアルコール及びその薬学的に許容され得る塩を強酸により脱水して，次式VII：
2008515952.tif 000062
のスルフィドを得て，続いて請求項２記載の工程を行い，式VI：
2008515952.tif 000063
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を得ることを含む請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記強酸が，硫酸，塩酸，フッ化水素酸，リン酸，ポリ燐酸，硝酸及びトリフルオロ酢酸から選択される請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記式VIIIのアルコールの強酸による脱水を，トルエン，キシレン，ヘキサン及び水から選択される溶媒中で行う請求項３又は４記載の方法。
【請求項６】
前記式VIIのスルフィドの酸化工程を２未満のｐＨで行う請求項３〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＨ３であり，Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり，Ｒ３がＦであり，Ｒ４がＨである請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＨ３であり，Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり，Ｒ３がＨであり，Ｒ４がＦである請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
次式VI：
2008515952.tif 000064
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義した意味を表す）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって，
次式VIII：
2008515952.tif 000065
のスルフィドを酸化して，次式X：
2008515952.tif 000066
の化合物を得て，続いて該式Xの化合物の脱水により次式IX：
2008515952.tif 000067
の化合物を得て，続いて該式IXの化合物の接触還元により，次式VI：
2008515952.tif 000068
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を得ることを含む請求項１記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＣＨ３であり，Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり，Ｒ３がＦであり，Ｒ４がＨである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が−ＣＨ３であり，Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり，Ｒ３がＨであり，Ｒ４がＦである請求項９記載の方法。
【請求項１２】
前記式VII又は前記式VIIIのスルフィドの酸化を接触酸化剤及びオキシダントを用いて行う請求項１〜１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記接触酸化剤が，タングステン，ルテニウム，レニウム，モリブデン，オスミウム，ケイタングステン酸塩又はクロム酸化剤である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記接触酸化剤が，タングステン酸ナトリウムのようなタングステン酸化剤である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記オキシダントが過酸化物である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記過酸化物が過酸化ナトリウム，過酸化水素，次亜塩素酸ナトリウム，臭素酸ナトリウム，ナトリウム過ヨウ素酸，ペルオキシ酢酸又はペルオキシ安息香酸である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記式VII又は前記式VIIIのスルフィドの酸化を化学量論のオキシダントを使用して行う請求項１〜１１いずれか１記載の方法。
【請求項１８】
前記オキシダントが，過酸化物，オキソン，ＭＣＰＢＡ又はＫＭｎＯ４である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記式IIのスルフィドの酸化工程を，40℃〜60℃の温度で行う請求項１〜１８いずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
前記式IXの化合物の接触還元が，パラジウム触媒，白金触媒又はルテニウム触媒による接触水素化を含む請求項１〜１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
前記式IXの化合物の接触還元が，パラジウム触媒による接触水素化を含む請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記式IXの化合物の接触還元が，炭素触媒上のパラジウムによる接触水素化を含む請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
前記式IIIの化合物の接触還元が，炭素触媒上の10％のパラジウムによる接触水素化を含む請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記式IIIの化合物の接触還元の工程が，アルコールを含む水溶液中で行われる請求項２０〜２３いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
４−（３−メタンスルホニルフェニル）−１−Ｎ−プロピルピペリジンは，ドーパミン神経伝達のモジュレータとして有用であり，例えば，アルツハイマー病，パーキンソン病及び精神分裂病の治療における治療用途を有する。４−（スルホニルフェニル）ピペリジンを製造するための合成方法は，国際特許公開ＷＯ０１／４６１４５号公報及び国際特許公開ＷＯ０１／４６１４６号公報に記載されている。
【０００２】
本発明により，４−（スルホニルフェニル）ピペリジン及びその薬学的に許容され得る塩の製造のための方法が提供される。本方法は，４−（スルホニルフェニル）ピペリジンを高収率かつ高純度で提供するが，合成工程の数は最小限となる。
【０００３】
発明の要約
本発明は，式VI：
2008515952.tif 000003
（式中，Ｒ１は，
（１）−ＣＨ３及び
（２）−ＣＨ２ＣＨ３；から成る群より選択され，
Ｒ２は，
（１）−ＣＨ２ＣＨ３，
（２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，
（３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，
（４）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，
（５）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，
（６）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び
（７）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；から成る群より選択され，
Ｒ３は，
（１）水素及び
（２）フッ素から成る群より選択され，
Ｒ４は，
（１）水素及び
（２）フッ素；から成る群より選択される）
の４−（スルホニルフェニル）ピペリジン及びその薬学的に許容され得る塩の製造方法に関する。
【０００４】
発明の詳細な説明
本発明は，医薬品製剤として有用な４−（スルホニルフェニル）ピペリジンの製造方法に関する。
【０００５】
本発明の実施態様の一つは，式VI：
2008515952.tif 000004
（式中，Ｒ１は，
（１）−ＣＨ３及び
（２）−ＣＨ２ＣＨ３；から成る群より選択され，
Ｒ２は，
（１）−ＣＨ２ＣＨ３，
（２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，
（３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，
（４）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，
（５）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，
（６）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び
（７）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；から成る群より選択され，
Ｒ３は，
（１）水素及び
（２）フッ素から成る群より選択され，
Ｒ４は，
（１）水素及び
（２）フッ素；から成る群より選択される）
の４−（スルホニルフェニル）ピペリジン及びその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって，
式VII：
2008515952.tif 000005
又は式VIII：
2008515952.tif 000006
のスルフィドを酸化して，各々式IX：
2008515952.tif 000007
又は式X：
2008515952.tif 000008
の化合物を得て，続いて該式IXの化合物の接触還元又は該式Xの化合物の脱水により式IXの化合物を得た後の該式IXの化合物の接触還元により，次式VI：
2008515952.tif 000009
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を得ることを含む方法に関する。
【０００６】
本発明は，個々の上記経路にも関する。本発明の好ましい実施態様においては，Ｒ１がメチル基であり，Ｒ２がｎ−プロピル(n-Pr)である時，Ｒ３及びＲ４はＨではない。
【０００７】
本発明の実施態様の一つは次式I：
2008515952.tif 000010
の１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって，
次式II
2008515952.tif 000011
のスルフィドを酸化して，次式III：
2008515952.tif 000012
の化合物を得て，続いて該式IIIの化合物の接触還元により，次式I：
2008515952.tif 000013
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を得ることを含む方法に関する。
【０００８】
本発明の別の実施態様は，次式I：
2008515952.tif 000014
の１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって，次式IV：
2008515952.tif 000015
のスルフィドを酸化して，次式V：
2008515952.tif 000016
の化合物を得て，続いて該式Vの化合物を強酸で脱水することにより次式III：
2008515952.tif 000017
の化合物を得て，続いて該式IIIの化合物の接触還元により，次式I：
2008515952.tif 000018
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を得ることを含む方法に関する。
【０００９】
本発明の別の実施形態は次式I：
2008515952.tif 000019
の１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって，次式IV：
2008515952.tif 000020
のアルコールを強酸で脱水して，次式II：
2008515952.tif 000021
のスルフィドを得て，該式IIのスルフィドを酸化して，次式III：
2008515952.tif 000022
の化合物を得て，該式IIIの化合物の接触還元により次式I：
2008515952.tif 000023
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を得ることを含む方法に関する。
【００１０】
本発明の別の実施形態は，次式XI：
2008515952.tif 000024
の１−エチル−４−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって，次式XII：
2008515952.tif 000025
のスルフィドを酸化して次式XIII：
2008515952.tif 000026
の化合物を得て，該式XIIIの化合物の接触還元により，次式XI：
2008515952.tif 000027
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を得ることを含む方法に関する。
【００１１】
本発明の別の実施形態は，次式XI：
2008515952.tif 000028
の１−エチル−４−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって，次式XIV：
2008515952.tif 000029
のアルコールを強酸で脱水して，次式XII：
2008515952.tif 000030
のスルフィドを得て，続いて，該式XIIのスルフィドを酸化して次式XIII：
2008515952.tif 000031
の化合物を得て，続いて該式XIIIの化合物の接触還元により，次式XI：
2008515952.tif 000032
又はその薬学的に許容され得る塩を得ることを含む方法に関する。
【００１２】
本発明の別の実施形態は，次式XI：
2008515952.tif 000033
のｌ−エチル−４−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって，
次式XIV：
2008515952.tif 000034
のスルフィドを酸化して，次式XV：
2008515952.tif 000035
の化合物を得て，続いて該式XVの化合物を強酸で脱水して，式XIII：
2008515952.tif 000036
の化合物を得て，該式XIIIの化合物の接触還元によって次式XI：
2008515952.tif 000037
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を得ることを含む方法に関する。
【００１３】
本発明の実施形態においては，前記強酸は強い無機酸又は強い有機酸である。本発明の実施形態においては，該強酸は，硫酸，塩酸，フッ化水素酸，リン酸，ポリ燐酸，硝酸及びトリフルオロ酢酸から選択される。所望により，式VIII，IV，XIV，X，V又はXVのアルコールの強酸による脱水は，そのまま又は溶媒中で行われる。本発明の実施形態において，該溶媒は，トルエン，キシレン，ヘキサン及び水から選択される。
【００１４】
本発明の実施形態において，式VII，II，XII，IV，XIV又はVIIIのスルフィドの酸化は，タングステン，ルテニウム，レニウム，モリブデン，オスミウム，ケイタングステン酸塩 (例えば（Ｂｕ４Ｎ）４［γ−ＳIＷ１０Ｏ３４（Ｈ２Ｏ）２］）又はクロム酸化剤のような接触酸化剤を使用して行われる。イミダゾール，リン酸塩又はカルボン酸塩の添加により，有機スルフィド酸化速度が著しく増強される。
【００１５】
本発明の実施形態において，前記接触酸化剤はタングステン酸化剤である。この実施形態の一態様において，タングステン酸化剤はタングステン酸ナトリウムである。
【００１６】
本発明の実施形態において，前記オキシダントは過酸化物である。この実施形態の一態様において，該過酸化物は過酸化ナトリウム，過酸化水素，次亜塩素酸ナトリウム，臭素酸ナトリウム，ナトリウム過ヨウ素酸(sodium periodate)，ペルオキシ酢酸又はペルオキシ安息香酸である。この実施形態の別の態様では，該過酸化物は過酸化ナトリウムである。この実施形態の範囲内において，該過酸化物は過酸化ナトリウムの水溶液である。
【００１７】
本発明の別の実施形態においては，式VII，II，XII，IV，XIV又はVIIIのスルフィドの酸化を化学量論のオキシダントを使用して行う。好ましい化学量論のオキシダントは過酸化物，オキソン(oxone)，ＭＣＰＢＡ又はＫＭｎＯ４である。しかしながら，上記に詳述したような接触酸化剤が望ましい。
【００１８】
本発明の実施形態において，式VII，II，XII，IV，XIV又はVIIIのスルフィドを酸化する工程は，３未満のｐＨで行われる。この実施形態の範囲内において，式VII，II，XII，IV，XIV又はVIIIのスルフィドを酸化する工程は，２未満のｐＨで行われる。さらに，この実施形態の範囲内において，式VII，II，XII，IV，XIV又はVIIIのスルフィドを酸化する工程は，１未満のｐＨで行われる。
【００１９】
本発明の実施形態において，式VII，II，XII，IV，XIV又はVIIIのスルフィドを酸化する工程は，30℃以上の温度で行われる。この実施形態の範囲内において，式VII，II，XII，IV，XIV又はVIIIのスルフィドを酸化する工程は，40℃以上の温度で行われる。さらに，この実施形態の範囲内において，式VII，II，XII，IV，XIV又はVIIIのスルフィドを酸化する工程は，40℃以上，60℃以下の温度で行われる。さらに，この実施形態の範囲内において，式VII，II，XII，IV，XIV又はVIIIのスルフィドを酸化する工程は，50℃以上，55℃以下の温度で行われる。
【００２０】
式VII，II，XII，IV，XIV又はVIIIのスルフィドを酸化する工程を行うための好ましい溶媒は，トルエン，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジエチルエーテル，ジグリム及びメチルｔ−ブチルエーテルから選択される有機溶媒を含む水溶液を含む。最も好ましい有機溶媒はトルエンである。
【００２１】
本発明の実施形態においては，式IX，III又はXIIIの化合物の接触還元の工程は，接触水素化を含む。この実施形態の範囲内において，式IX，III又はXIIIの化合物の接触還元の工程は，パラジウム触媒，白金触媒又はルテニウム触媒による接触水素化を含む。この実施形態の範囲内において，式IX，III又はXIIIの化合物の接触還元の工程は，パラジウム触媒による接触水素化を含む。この実施形態の範囲内において，式IX，III又はXIIIの化合物の接触還元の工程は，炭素触媒上のパラジウムによる接触水素化を含む。さらに，この実施形態の範囲内において，式IX，III又はXIIIの化合物の接触還元の工程は，炭素触媒上の10％のパラジウム又は炭素触媒上の5％のパラジウムによる接触水素化を含む。
【００２２】
本発明の別の実施形態においては，式IX，III又はXIIIの化合物の接触還元の工程は，接触転移水素化(catalytic transfer hydrogenation)を含む。この実施形態の範囲内において，式IX，III又はXIIIの化合物の接触還元の工程は，ロジウム触媒又はルテニウム触媒及び水素転移源による接触転移水素化を含む。この実施形態の範囲内において，ロジウム触媒は，所望により別のリガンドの存在下での，ビス（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウムクロライド）及びビス（（シクロペンタジエニル）ロジウムクロライド）から選択され得る。この実施形態の範囲内において，ルテニウム触媒は，所望により別のリガンドの存在下での，ビス((４−イソプロピル-トルエニル）ルテニウムクロライド及びビス（（シクロペンタジエニル）ルテニウムクロライド）から選択され得る。この実施形態の範囲内において，水素転移源は，ギ酸，メタノール，エタノール，イソプロパノール，イソブタノール又はｎ−ブタノールのような，酸又はアルコールであり得る。この実施形態では，所望により，塩基が水素転移源と共に存在する。該塩基は，水酸化カリウムもしくはナトリウム，炭酸カリウムもしくはナトリウム，重炭酸カリウムもしくはナトリウム，カリウムもしくはナトリウムアルコキシド等から選択される塩基のような無機塩基であり得る。該アルコキシドは低級（C1〜C5），高級（＞C6）の第一，第二又は第三アルコールから誘導され得る。
【００２３】
式IX，III又はXIIIの化合物の接触還元の工程を行うための溶媒は，メタノール，エタノール，イソプロパノール，イソブタノール又はｎ−ブタノールから選択されるアルコールのようなアルコールを含む水溶液を含む。この実施形態の範囲内において，アルコールはメタノールであり得る。
【００２４】
「薬学的に許容され得る塩」の用語は，薬学的に許容され得る非毒性の塩基又は酸，例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸から製造される塩を意味する。塩は，無機及び有機酸を含む薬学的に許容され得る非毒性の酸から調製されてもよい。そのような酸には，酢酸，ベンゼンスルホン酸，安息香酸，カンフルスルホン酸，クエン酸，エタンスルホン酸，フマル酸，グルコン酸，グルタミン酸，臭化水素酸，塩酸，イセチオン酸，乳酸，マレイン酸，リンゴ酸，マンデル酸，メタンスルホン酸，ムチン酸，硝酸，パモン酸，パントテン酸，リン酸，コハク酸，硫酸，酒石酸，p-トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいのは，ベンゼンスルホン酸，クエン酸，臭化水素酸，塩酸，マレイン酸，フマル酸，コハク酸及び酒石酸である。ここで使用される限り，本発明の化合物への言及は，薬学的に許容され得る塩も含む意味であることが理解されるであろう。
【００２５】
本発明の方法のための出発物質及び試薬は市販されているか，文献により公知であるか，又は類似の化合物について記載された文献記載の方法により製造され得る。該反応及び得られた反応生成物の精製を行うのに必要な技術は，当該分野の技術者に公知である。精製方法には，結晶化，蒸留，順相又は逆相クロマトグラフィーが含まれる。
【００２６】
下記の実施例は，説明のためにのみ提供されるものであって，いかなる場合も本発明の範囲を制限するものではない。
【００２７】
実施例１
2008515952.tif 000038
窒素雰囲気下，-50℃のテトラヒドロフラン中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの溶液に，ヘキシルリチウムを添加した（-50℃〜-30℃）。この混合物を室温に温め，-78℃のテトラヒドロフラン中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン及びジメチルジスルフィドの溶液に添加した（-80℃〜-60℃）。この混合物をゆっくり室温に加温し，0℃に冷却し，添加中の反応温度を30℃未満に維持しながらメチルアクリレートでクエンチし，続いてＮａＯＨ（2M）を添加した。有機溶媒を蒸発させ，水相を第三ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を塩酸の水溶液（2M）で洗浄し，合わせた有機相を蒸発乾固して，油状物質を得た。残留物を，残留物に対して７質量当量のシリカを用い，溶離剤としてヘプタンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し，標記化合物を得た。MS m/z（相対強度，70eV）222（M＋，bp），220（M＋，91），189（24），187（25），126（97）。
【００２８】
実施例２
2008515952.tif 000039
窒素雰囲気下，ＴＨＦ中の１−ブロモ−２−フルオロ−３−（メチルチオ）ベンゼンの-78℃の溶液に，添加中の反応温度を-60℃未満に維持しながら，50分間かけてヘキシルリチウムを添加した。この混合物を-78℃で1分間撹拌し，その後，１−エチル−４−ピペリドンを，添加中の反応温度を-60℃未満に維持しながら，50分間かけて添加した。この混合物を-75℃〜-70℃で60分間撹拌した。その後，この反応混合物を9分間かけて-70℃〜-60℃で，メタノール(MeOH)によりクエンチし，その後，室温にした。この反応混合物を50分間かけて，0℃〜15℃で，5MのＨＣｌで処理した。この水性混合物を，まずヘプタンで，続いてＴＢＭＥで抽出した。その後，水層を50分間かけて，0℃〜15℃で30％のＮａＯＨで塩基性とし，その後，酢酸イソプロピル（i-PrOAc）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し，続いて蒸発乾固して，油状の残留物11.2kgを得た。MS m/z（相対強度，70eV）269（M＋，49），254（bp），236（36），169（13），109（17）。
【００２９】
実施例３
2008515952.tif 000040
トルエン（200ml）中の１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］ピペリジン−４−オール（42g，156mmol）及び硫酸（18M，8.5ml，156mmol）の溶液を，ディーン−スターク（Dean-Stark）水分離器の下で15時間還流させた。この溶液を室温に冷却し，水を添加し，相を分液漏斗で分離した。この水相を0℃に冷却し，水酸化ナトリウム溶液（5M）で塩基性とし，酢酸エチル（2×100ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濃縮して，標記化合物（22.6g）を得た。MS m/z（相対強度，70eV）251（M＋，bp），236（85），147（65），146（45），110（44）。
【００３０】
実施例４
2008515952.tif 000041
反応器に，１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］ピペリジン−４−オール及びトリフルオロ酢酸を入れ，窒素でパージした（発熱を伴う）。この混合物を82℃〜85℃に20時間加熱した。その後，この溶液を室温に冷却した。MS m/z（相対強度，70eV）251（M＋，bp），236（85），147（65），146（45），110（44）。
【００３１】
実施例５
2008515952.tif 000042
硫酸（1N，180ml）中の１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（22.5g，89.6mmol）の溶液に，タングステン酸ナトリウム二水和物（0.29g，0.89mmol）を添加し，過酸化水素（水中30％，22,9ml，224mmol）を温度が55℃より下に維持される速度で添加した。この混合物を2時間撹拌し，10℃に冷却した。水相を，水酸化ナトリウム溶液（5M）で塩基性とし，酢酸エチル（2×100ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濃縮し，フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール  1:1）により精製して，標記化合物（17.2g）を得た。MS m/z（相対強度，70eV）283（M＋，63），282（29），268（bp），146（51），110（87）。
【００３２】
実施例６
2008515952.tif 000043
実施例４からの溶液を，各々23.5Lの二つに分割した。第１の部分を-3.5℃〜7.5℃で水で希釈した（発熱を伴う）。オキソンを90分間，-7℃〜-8.5℃で添加し，この反応混合物を-7℃〜0℃に4.5時間維持し，続いて120分間かけて20℃に暖めた。最終反応混合物を室温で12時間撹拌した。その後，6〜10時間の間隔をあけ，室温で，オキソンを３回再投入した。この最終反応混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液で0℃でクエンチした。この反応溶液を酢酸イソプロピルで抽出し，続いて30％のＮａＯＨにより0℃で塩基性とした。最終水溶液を，酢酸イソプロピルで２回抽出し，合わせた有機相を塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ，最終油状残留物を，溶出系としてヘプタン／酢酸エチル（EtOAc）（1:1）＋5％のＮＥｔ３を使用するクロマトグラフィーにより精製して，標記化合物（17.2g）を得た。MS m/z（相対強度，70eV）283（M＋，63），282（29），268（bp），146（51），110（87）。
【００３３】
実施例７
2008515952.tif 000044
２−プロパノール（50ｍｌ）中の１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（5.0g，17.7mmol），炭素上のパラジウム（1.1g）及びギ酸（3.4ml）の混合物を，水素下，50psiで15時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによってろ過し，濾液を濃縮し，蒸発乾固した。
炭酸ナトリウム水溶液（10％，100ml）及び酢酸エチル（100ml）を添加し，相を分離した。水相を酢酸エチル（2×50ml）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発させ，油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，1:1）により精製して標記化合物2.5g（50％）を得た。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点279℃〜280℃。MS m/z（相対強度，70eV）285（M＋，12），271（15），270（bp），147（7）133（8）。
【００３４】
実施例８
2008515952.tif 000045
この反応器に，Ｐｄ／Ｃ触媒及び酢酸カルシウム（Ca(OAc)2）を入れた。その後，この反応器を窒素でパージし，続いて１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン，エタノール(EtOH)及び酢酸を添加した。この混合物を，水素ガスで12時間かけて水素化した。その後，この混合物をセライトパッドでろ過し，該セライトパッドをエタノールで濯いだ。その後，エタノールを蒸発させ，残りの残留物を5MのＮａＯＨ溶液で処理した。その後，水相をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し，濃縮して油状の残留物を産出し，次に，溶出系としてヘプタン／酢酸エチル（1:1）＋5％ＮＥｔ３を使用して，クロマトグラフィーで精製し，標記化合物を得た。その後，このアミンをエタノールに溶解し，エタノール中のＨＣｌを60℃で添加した。この最終溶液を20℃にゆっくり冷却し，結晶化を始めた。この最終懸濁液を20℃で1時間撹拌し，その後結晶を濾取し，乾燥して最終生成物3.2kgを得た。融点284℃。MSm/z（相対強度，70eV）285（M＋，12），271（15），270（bp），147（7）133（8）。
【００３５】
実施例９
2008515952.tif 000046
ジメチルホルムアミド（40ml）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（5.0g，25.9mmol）の溶液に，ナトリウムチオメチラート（1.81g，25.9mmol）を添加し，この混合物を10分間150℃に加熱した。この反応混合物を室温にし，塩化アンモニウムの飽和水溶液（100ml）でクエンチし，酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），真空下で濃縮し，純粋な標記化合物（3.84g）を得た。MS m/z（相対強度，70eV）222（M＋，100），220（M＋，100），189（49），187（50），126（75）。
【００３６】
実施例１０
2008515952.tif 000047
実施例２による製造：１−ブロモ−３−フルオロ−５−（メチルチオ）ベンゼン（3.8g，17.4 mmol），乾燥したテトラヒドロフラン（70ml），ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M，7.7ml，19.1mmol），１−エチル−４−ピペリドン（2.2g，17.4mmol）。収量：4.7g。MS m/z（相対強度，70eV）269（M＋，73），254（bp），236（34），109（136），84（75）。
【００３７】
実施例１１
2008515952.tif 000048
塩化メチレン（40ml），アセトニトリル（40ml）及び水（80ml）中の１−エチル−４−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］ピペリジン−４−オール（8.3g，30.7mmol）の溶液に，ナトリウム過ヨウ素酸（19.7g，92.1mmol）及び塩化ルテニウム（III）（15mg，0.05mol％）を添加した。この混合物を0.5時間撹拌し，水酸化ナトリウム溶液（1M，50ml）で塩基性とし，酢酸エチル（2×100ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濃縮して標記化合物（5.2g）を得た。MS m/z（相対強度，70eV）301（M＋，21），287（16），286（bp），256（64），84（42）。
【００３８】
実施例１２
2008515952.tif 000049
１−エチル−４−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン−４−オール（5.2g，17.3mmol）及びポリリン酸（15ml）の混合物を110℃で1時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ，5Mの水酸化ナトリウムで塩基性とした。この混合物を酢酸エチル（3×100ml）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），ろ過し，蒸発乾固してまた油状物質を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール  1:1）により精製し，標記化合物（2.2g）を得た。MS m/z（相対強度，70eV）283（M＋，76），282（36），268（bp），146（18），110（19）。
【００３９】
実施例１３
2008515952.tif 000050
実施例１による製造：１−エチル−４−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（2.2g，7.7mmol），炭素上のパラジウム（0.43g），ギ酸（1.5ml）及び２−プロパノール（50ml）。収量：1.9ｇ（87％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点176℃〜178℃。MS m/z（相対強度，70eV）285（M＋，15），284（16），271（16），270（bp），84（15）。
【００４０】
本発明をその特定の実施形態に関して記述し，説明してきたが，当業者は操作及びプロトコルの様々な適合化，変更，修正，置き換え，削除又は追加を，本発明の精神及び範囲を逸脱することなく行い得ることを認識するであろう。例えば，ここに上記で述べられたような特定の条件以外の反応条件は，上記の本発明の方法により化合物を製造する試薬又は方法における変形の結果として適用可能であり得る。同様に，出発物質の特定の反応性は特定の置換基の存在又は製造条件により，またこれに応じて変化し得る。そのような予期される変化又は結果における差異は，本発明の目的及びプラクティスにより意図されている。従って，本発明は，下記の請求の範囲によって定義されることが意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月8日(2006.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式VI：
2008515952.tif 000069
（式中，Ｒ１は，
（１）−ＣＨ３及び
（２）−ＣＨ２ＣＨ３；から成る群より選択され，
Ｒ２は，
（１）−ＣＨ２ＣＨ３，
（２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，
（３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，
（４）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，
（５）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，
（６）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び
（７）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；から成る群より選択され，
Ｒ３は，
（１）水素及び
（２）フッ素から成る群より選択され，
Ｒ４は，
（１）水素及び
（２）フッ素；から成る群より選択される）
の化合物及びその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって，
式VIII：
2008515952.tif 000070
のスルフィドを酸化して，式X：
2008515952.tif 000071
の化合物を得て，続いて該式Xの化合物の脱水により式IX：
2008515952.tif 000072
の化合物を得た後の該式IXの化合物の接触還元により，次式VI：
2008515952.tif 000073
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を得ることを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ３であり，Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり，Ｒ３がＦであり，Ｒ４がＨである請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨ３であり，Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり，Ｒ３がＨであり，Ｒ４がＦである請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記式Xの化合物の脱水を硫酸，塩酸，フッ化水素酸，硝酸及びトリフルオロ酢酸から選択される強酸で行う請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記式Xのアルコールの強酸による脱水をトルエン，キシレン，ヘキサン及び水から選択される溶媒中で行う請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記式VIIIのスルフィドの酸化工程を２未満のｐＨで行う請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
前記式VIIIのスルフィドの酸化を接触酸化剤及びオキシダントを用いて行う請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記接触酸化剤が，タングステン，ルテニウム，レニウム，モリブデン，オスミウム，ケイタングステン酸塩又はクロム酸化剤である請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記接触酸化剤が，タングステン酸ナトリウムのようなタングステン酸化剤である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記オキシダントが過酸化物である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記過酸化物が過酸化ナトリウム，過酸化水素，次亜塩素酸ナトリウム，臭素酸ナトリウム，ナトリウム過ヨウ素酸，ペルオキシ酢酸又はペルオキシ安息香酸である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記式VIIIのスルフィドの酸化を化学量論のオキシダントを使用して行う請求項１〜６いずれか１記載の方法。
【請求項１３】
前記オキシダントが，過酸化物，オキソン，ＭＣＰＢＡ又はＫＭｎＯ４である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記式IIのスルフィドの酸化工程を，40℃〜60℃の温度で行う請求項１〜１３いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記式IXの化合物の接触還元が，パラジウム触媒，白金触媒又はルテニウム触媒による接触水素化を含む請求項１〜１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記式IXの化合物の接触還元が，パラジウム触媒による接触水素化を含む請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記式IXの化合物の接触還元が，炭素触媒上のパラジウムによる接触水素化を含む請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記式IXの化合物の接触還元が，炭素触媒上の10％のパラジウムによる接触水素化を含む請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
前記式IXの化合物の接触還元の工程が，アルコールを含む水溶液中で行われる請求項１５〜１８いずれか１項記載の方法。
【国際調査報告】
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