(57)【要約】   本発明は、ｎが０〜４の整数で；Ｒ１がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２-ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣ≡ＣＨからなる群から選択される基で；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルからなる群から独立して選択される基で；Ｒ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、Ｒ７、ＣＨ＝ＣＨ-Ｒ７及びＯ-ＣＨ２-Ｒ７からなる群から選択される基であり；ここでＲ７は、フェニル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル又は(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルで独立して一置換又は二置換されたフェニルである、式(Ｉ)を有する化合物に関する。上述の化合物は、アミグダリン(その走化性がペプチドＴに類似している天然産物)に類似した走化性指標を有し、よって乾癬等の炎症性及び／又はアレルギー性皮膚症の処置に使用可能であり、また該化合物には、アミグダリンより非常に毒性が低いという利点がある。2008521777.tif 000012
2008521777.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
2008521777.tif 000011
［ここで、ｎは０〜４の整数；Ｒ１はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２-ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣ≡ＣＨからなる群から選択される基；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルからなる群から独立して選択される基；Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、Ｒ７、ＣＨ＝ＣＨ-Ｒ７及びＯ-ＣＨ２-Ｒ７からなる群から選択される基であり；
ここでＲ７は、フェニル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル又は(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルで独立して一置換又は二置換されたフェニルである］
の化合物又はそのエナンチオマー又はその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はその薬学的に許容可能な溶媒和物の、炎症性及び／又はアレルギー性皮膚症の予防的及び／又は治療的処置のための医薬の製造における使用。
【請求項２】
ｎが０〜２の整数である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシル及びメチルからなる群から独立して選択される基であり；Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシル、メチル、２-フェニルビニル及びフェニルからなる群から選択される基である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
式(Ｉ)の化合物が、４-メトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
式(Ｉ)の化合物が、ベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項６】
式(Ｉ)の化合物が、(１ＲＳ)-１-フェニルエチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項７】
式(Ｉ)の化合物が、(１ＲＳ)-１-フェニルプロピル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項８】
式(Ｉ)の化合物が、(１ＲＳ)-１-フェニル−２,２−ジメチルプロピル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項９】
式(Ｉ)の化合物が、(２Ｒ)-(６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ)フェニル酢酸である、請求項３に記載の使用。
【請求項１０】
式(Ｉ)の化合物が、(２Ｒ)-２-[(６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ]フェニルアセトアミドである、請求項３に記載の使用。
【請求項１１】
式(Ｉ)の化合物が、(１ＲＳ)-１-フェニル-２-プロピニル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項１２】
式(Ｉ)の化合物が、２-ブロモベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項１３】
式(Ｉ)の化合物が、２-クロロベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項１４】
式(Ｉ)の化合物が、２,４-ジメトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項１５】
式(Ｉ)の化合物が、２-(２-クロロ-６-フルオロフェニル)エチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項１６】
式(Ｉ)の化合物が、(Ｚ)-４-スチルベンメチル-[６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-Ｄ-グルコピラノシド]である、請求項３に記載の使用。
【請求項１７】
式(Ｉ)の化合物が、４-ビフェニルメチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項１８】
式(Ｉ)の化合物が、４-エトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項１９】
式(Ｉ)の化合物が、４-ｔ-ブチルベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項２０】
式(Ｉ)の化合物が、２-フェニルエチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の使用。
【請求項２１】
皮膚症が乾癬である、請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
処置が、経口、非経口又は局所経路により適用される、請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、乾癬及び他の炎症性及び／又はアレルギー性皮膚症の治療及び予防の分野に関する。
【０００２】
(発明の背景)
炎症性又はアレルギー性皮膚症は、ヒト及び動物の身体的及び心理学的問題が原因である可能性がある。これらの疾患のいくつか、例えば乾癬の治療法はまだない。乾癬は慢性かつ再発性の疾患である。乾癬の細胞増殖加速の原因は知られていないが、免疫メカニズムが重要な役割を担っていると考えられている。
【０００３】
ペプチドＴは、ヒト免疫不全ウイルスのｇｐ１２０プロテイン配列セグメントに相当する配列ASTTTNYTのオクタペプチドである。薬理学的プロファイルの分析により、ペプチドＴが乾癬の処置に効果的であることが示されている(例えば、E. M. Faberら, Proc. Natl. Acad. Sci. 1991, vol. 25, p. 658; T. Talmeら, Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, vol. 287, p. 553)。しかしながら、低吸収性、代謝不安定性、及び免疫原性効果のために、医薬としてのペプチドＴの使用は望ましくない。完全に満足のいく乾癬の処置方法が未だないため、新規の抗乾癬薬を開発することには、大きな関心が寄せられている。
【０００４】
ペプチドＴ類似体の走化性に基づく構造-活性の研究(例えば、M. Marastoniら, Int. J. Pept. Proetin Res. 1993, vol. 41, pp. 441-454)から、ペプチドＴの生理活性立体構造モデルが提案されている(例えば、N.B. Centenoら, J. Comp.-Aided Mol. Design 1998, vol. 12, p. 7-14)。また、この研究は、ファーマコフォア、並びに単球の良好な走化活性に必要な位置を定めるに至った(例えば、O. Llorensら, Lett. Pept. Sci. 1998, vol. 5, pp. 179-182)。このファーマコフォアは、ペプチドＴのペプチド模倣体としての天然生成物アミグダリン(ＶＩＩ)に至る化合物の種々のデータベースのインシリコアッセイに後で使用されている。その後の走化性の研究では、アミグダリン(ＶＩＩ)がペプチドＴに類似した走化性を示し、よって、おそらくは類似した抗乾癬活性を示すことが実証されている(例えば、O. Llorensら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, vol. 8, pp. 781-786)。しかし、アミグダリン(ＶＩＩ)は毒性プロファイルを有する天然産物である。その毒性は、インビボでシアニドイオンを放出するためであることが知られている。
2008521777.tif 000003
【０００５】
(発明の説明)
本発明者らは、アミグダリンの一群の構造的類似化合物が、それらを炎症性及び／又はアレルギー性皮膚症の予防的及び／又は治療的処置、特に乾癬の処置に潜在的に有用なものにするアミグダリンのものに類似した走化性を有していることを見出した。式(Ｉ)の化合物が本発明に関連した活性を有することは、過去に示唆はない。
【０００６】
本発明の態様は、ｎが０〜４の整数であり；Ｒ１がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２-ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣ≡ＣＨからなる群から選択される基であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルからなる群から独立して選択される基であり；及びＲ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、Ｒ７、ＣＨ＝ＣＨ-Ｒ７及びＯ-ＣＨ２-Ｒ７からなる群から選択される基であり；ここでＲ７は、フェニル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル又は(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルで独立して一置換又は二置換されたフェニルである、式(Ｉ)の化合物、又はそのエナンチオマー又はその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はその薬学的に許容可能な溶媒和物の、炎症性及び／又はアレルギー性皮膚症、特に乾癬を予防的及び／又は治療的処置のための医薬の製造における使用に関する。よって、本発明は、薬学的有効量の式(Ｉ)の化合物、又はそのエナンチオマー又はその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はその薬学的に許容可能な溶媒和物を、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に、(特に経口、非経口又は局所経路により)投与することを含む、炎症性及び／又はアレルギー性皮膚症、特に乾癬を患っている患者を処置するための、予防及び／又は治療法に関する。式(Ｉ)の化合物には、アミグダリンよりも毒性が非常に低いという利点がある。
2008521777.tif 000004
【０００７】
本発明の好ましい実施態様では、ｎは０〜２の整数である。また、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシル及びメチルからなる群から独立して選択される基であり；Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシル、メチル、２-フェニルビニル及びフェニルからなる群から選択される基である式(Ｉ)の化合物の使用が好ましい。また、ここに開示されている実施例に調製法が記載されている以下の特定の化合物：
−  ４-メトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；
−  ベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；
−  (１ＲＳ)-１-フェニルエチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；
−  (１ＲＳ)-１-フェニルプロピル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；
−  (１ＲＳ)-１-フェニル−２,２−ジメチルプロピル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；
−  (２Ｒ)-(６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ)フェニル酢酸；
−  (２Ｒ)-２-[(６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ]フェニルアセトアミド；
−  (１ＲＳ)-１-フェニル-２-プロピニル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；
−  ２-ブロモベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；
−  ２-クロロベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；
−  ２,４-ジメトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；
−  ２-(２-クロロ-６-フルオロフェニル)エチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；
−  (Ｚ)-４-スチルベンメチル-[６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-Ｄ-グルコピラノシド]；
−  ４-ビフェニルメチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；
−  ４-エトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；
−  ４-ｔ-ブチルベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；及び
−  ２-フェニルエチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；
の使用が特に好ましい。
【０００８】
式(Ｉ)の化合物は、例えば、好ましくは還流温度で、メタノール中においてナトリウムメトキシドを用いて処理することによる加水分解によって、それぞれヘプタアセチル化された中間体(ＩＩ)を脱保護することで得ることができる。
2008521777.tif 000005
【０００９】
ヘプタアセチル化された中間体(ＩＩ)は、例えば低温のジクロロメタン中、触媒量のＢＦ３.ＯＥｔ２を用いて、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)で、それぞれ式(ＩＩＩ)のアルコールをグリコシド化することにより得ることができる。
2008521777.tif 000006
2008521777.tif 000007
【００１０】
アセトイミダート中間体(ＩＶ)は、実施例に示されるように、例えばトリクロロアセトニトリルとの反応により、アルコール中間体(Ｖ)から得ることができる。
2008521777.tif 000008
【００１１】
アルコール中間体(Ｖ)は、化学文献において既に知られており、好ましくは触媒としてＰｄ(ＯＨ)２を用い、ヘプタアセチルアミグダリン(ＶＩ)を接触水素化することにより得られうる。この後者のものは、文献において既に知られており、実施例に示されるように、アミグダリン(ＶＩＩ)のアセチル化により得ることができる。
2008521777.tif 000009
実施例中の走化性研究により示されるように、式(Ｉ)の化合物は、アミグダリンのプロファイルに類似したプロファイルを有し、よって乾癬等の皮膚症に対して潜在的な活性を有している。
【００１２】
ｎが０〜４の整数であり；Ｒ１がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２-ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣ≡ＣＨからなる群から選択される基であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルからなる群から独立して選択される基であり；及びＲ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、Ｒ７、ＣＨ＝ＣＨ-Ｒ７及びＯ-ＣＨ２-Ｒ７からなる群から選択される基であり；ここでＲ７は、フェニル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル又は(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルで独立して一置換又は二置換されたフェニルである式(Ｉ)の新規の化合物、そのエナンチオマー又はその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はその薬学的に許容可能な溶媒和物を提供することがまた本発明の目的であり、但し、式(Ｉ)の化合物は、次の任意のもの：ベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；1-フェニルエチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド；(６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ)フェニル酢酸；及び２-[(６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ]フェニルアセトアミドではない。
【００１３】
本発明の他の目的、利点及び特徴は、一部には本明細書、一部には本発明の実施から、当業者には明らかになるであろう。以下の実施例と図面は例証のために提供されるものであり、本発明を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【００１４】
(特定の実施態様の詳細な説明)
ヘプタアセチルアミグダリン(ＶＩ)又は(Ｒ)-ａ-[(２,３,４,６-テトラ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-グルコピラノシル(１→６)-２,３,４-トリ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)オキシ]フェニルアセトニトリルの調製
この生成物は、C. Bliardら, Tetrahedron Lett. 1993, 32, 5083-5084; H. Grossら, Ztschr. Chem., 1978, 201; I. Farkasら, Liebigs Ann. Chem., 1976, 440に記載されている。ジクロロメタン(２００ｍＬ)にアミグダリン(９．１５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ)が入った溶液に、触媒量(０．２ｇ)の４-ジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を０℃での攪拌下に保持した。ついで、無水酢酸(３５ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加し、温度を０℃に保持した。混合物を放置して室温まで到達させ、この温度で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＡｃＯＥｔ(１５０ｍＬ)に溶解させ、引き続き、有機層を３容量の水、３容量のＣｕＳＯ４飽和水溶液、及び３容量の塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させたところ、白色の固形物として表題の化合物が得られた(１４．８ｇ、９８％)。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)：７．４３(１Ｈ、ｓ)、５．５２(１Ｈ、ｓ)、５．２５(１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．３)、５．１０-４．９６(４Ｈ、ｍ)、４．８７(１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．３)、４．６４(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８)、４．３８(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８)、４．２５(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、Ｊ＝１２．４)、４．０８(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、Ｊ＝１２．４)、３．８２(１Ｈ、ｍ)、３．７１(１Ｈ、ｍ)、３．６０(２Ｈ、ｍ)、２．１０-１．９０(２１Ｈ、ｍ)；１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)：１７０．０５、１７０．０６、１７０．０２、１６９．５１、１６９．４７、１６９．４２、１６８．９３、１３２．０９、１３０．３８、１２９．２４、１２７．６３、１１７．１２、１００．４１、９７．７８、７３．６４、７２．４８、７２．３５、７１．８３、７１．２８、７０．８０、６８．６２、６８．０９、６７．８３、６７．６７、６１．６８、２０．９０-２０．６０(７Ｃ)。
【００１５】
中間体(Ｖ)又は２,３,４,６-テトラ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-グルコピラノシル(１→６)-２,３,４-トリ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-グルコピラノシドの調製
この生成物はM. Bergmannら, Chem. Ber. 1929, 62, 2783に記載されている。ヘプタ-Ｏ-ベンゾイルアミグダリンのヘプタ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-ゲンチオビオース(gentiobiose)への形質転換について記載されたプロセスを適合化(例えば、T. Zieglerら, Carbohydr. Chem. 1991, 10, 813-831)させて、トルエン-アセトン(３：２ｖ：ｖ、５００ｍＬ)の混合物に、先の工程で得られたヘプタアセチルアミグダリン(ＶＩ)(９．０ｇ、１２ｍｍｏｌ)、及び２０％のＰｄ(ＯＨ)２カーボン(３．６ｇ)が入った懸濁液に、アミグダリンが低移動性産物(３−５時間)へ完全に転化したことを薄層クロマトグラフィーによるコントロールが示すまで、１．０バール圧下、室温で水素化を施した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(２００ｍＬ)に溶解させ、続いて、１容量の１Ｎの塩化水素及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣をエタノールから再結晶化させたところ、白色の固形物として表題の化合物が６．８０ｇ(８６％)得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)：５．５０(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、Ｊ＝１０．２)、５．１９(１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．６)、５．０７(１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．６)、４．９４(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、Ｊ＝９．６)、４．８８-４．８１(２Ｈ、ｍ)、４．５５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０)、４．２６-４．１２(２Ｈ、ｍ)、３．８５-３．８０(１Ｈ、ｍ)、３．７２-３．６５(１Ｈ、ｍ)、３．６３-３．５６(２Ｈ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)：１７０．２７、１７０．１７、１７０．０９、１６９．７０、１６９．３９、１６９．３６、１６９．２１、１０１．０５、８９．９５、７２．５５、７１．９６、７１．１８、７１．００、６９．８５、６９．１３、６８．７６、６８．０７、６７．９６、６２．５１、６１．６０、２０．５０-２０．３０(７Ｃ)。
【００１６】
トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)又はＯ-(２,３,４,６-テトラ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-グルコピラノシル(１→６)-２,３,４-トリ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)トリクロロアセトイミダートの製造
鉱物性油(約０．０２５ｍｍｏｌ)に触媒量の６０％ＮａＨが入ったものを、ジクロロメタン(２０ｍＬ)に中間体(Ｖ)(５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ)とトリクロロアセトニトリル(０．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、薄層クロマトグラフィーにより、反応混合物中の出発物質の完全な消失が観察され、薄層クロマトグラフィー下にて、高移動性を有する新規産物に転換するまで(通常は１５〜３０分)、混合物を室温で攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、得られた残渣(本質的に粗トリクロロアセトイミダートから構成される)を、さらなる精製をすることなく、次のグリコシル化反応に直ぐに使用した。
【００１７】
以下に記載する化合物(Ｉ)の実施例は、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)と対応するアルコール(ＩＩＩ)を使用して各ヘプタアセチル化中間体(ＩＩ)を得て、これを加水分解することで前記化合物(Ｉ)が得られる。
【００１８】
参照例１：化合物(Ｉ-１)又は４-メトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝０；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝ＯＣＨ３)の製造
ａ）ヘプタアセチル化中間体(ＩＩ-１)又はＯ-４-メトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドの製造
ドライ窒素雰囲気下、１５ｍＬのジクロロメタンに４-メトキシベンジルアルコール(ＩＩＩ-１)(３２３．１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ)が入った溶液を、−５０℃以下の温度を維持することにより、１０ｍＬの無水ジクロロメタンにトリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)(５００ｍｇ)が入った溶液に、ゆっくりと添加した。触媒量のＢＦ３.ＯＥｔ２(０．１２ｍｏｌ-当量)を添加し、この温度で１５分攪拌した。ついで、冷却槽を取り除き、反応混合物の温度を、室温に到達するまでゆっくりと上昇させた。３時間攪拌した後、２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加して反応を停止させ、３分割した２０ｍＬのＡｃＯＥｔを用いて抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させたところ、褐色の固形残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９：１)し、所望のフラクションを組合せて蒸発させることにより、表題化合物が１１９．５ｍｇ(０．１６ｍｍｏｌ、ヘプタ-Ｏ-アセチルゲンチオビオースから計算して２０％収率)得られた。
【００１９】
ｂ）ヘプタアセチル化中間体(ＩＩ-１)の脱保護による化合物(Ｉ-１)の製造
得られたヘプタアセチル-Ｏ-４-メトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド誘導体(１１９．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を、５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨにＮａＯＭｅを溶解させた２５μＬの新たに調製された０．１Ｍ溶液を添加した。出発物質が消失するまで攪拌しつつ、混合物を還流まで加熱し、ついで冷却し、蒸発乾固させたところ、無色、吸湿性固形物で、ＨＰＬＣにより９５％以上の純度を有する表題化合物が６８．５ｍｇ(０．１５ｍｍｏｌ、９４％)得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：７．３４(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、６．８９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、４．８８(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ)、４．５９(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ)、４．４２(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５)、４．３４(１Ｈ、ｄ)、４．１８(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、Ｊ＝１１．４)、３．９１-３．８０(２Ｈ、ｍ)、３．７８(３Ｈ、ｓ)、３．６５-３．５８(１Ｈ、ｍ)、３．４５-３．２２(７Ｈ、ｍ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１６０．９０、１３０．９９、１３０．９０、１１４．６４、１０４．８７、１０３．０７、７８．０２、７７．９３、７７．１３、７５．１１、７５．０３、７１．７０、６９．７４、６２．７２、５５．６６(２Ｃ)。ＩＲ(ＫＢｒ)、νｍａｘ(ｃｍ−１)：３５００-３１００、２９７０-２９４０、１６３５、１６２０、１５４５、１５２５。
【００２０】
実施例２：化合物(Ｉ-２)又はベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝０；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、２２％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．４５-７．２６(５Ｈ、ｍ)、４．９３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０)、４．６６(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０)、４．４２(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８)、４．３７(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７,５)、４．１８(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、Ｊ＝１１．７)、３．９０-３．７５(２Ｈ、ｍ)、３．６７(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、Ｊ＝１１．９)、３．４８-３．２１(８Ｈ、ｍ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１３９．０１、１２９．２７、１２９．２０、１２８．６８、１０４．８９、１０３．４０、７８．０４、７８．００、７９．９６、７７．１６、７５．１０、７５．１０、７１．９５、７１．５７、７１．５５、６９．７６、６２．７２。ＩＲ(蒸発フィルム)、νｍａｘ(ｃｍ−１)：３６００-３１００、２９７０-２９４０、１６４５、１５５０、１５０５。
【００２１】
実施例３：化合物(Ｉ-３)又は(１ＲＳ)-１-フェニルエチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝０；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、３３％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．４５-７．２２(５Ｈ、ｍ)、５．０５-４．９５(１Ｈ、ｍ)、４．４９-４．３２(２Ｈ、ｍ)、４．１６-４．０２(２Ｈ、ｍ)、３．９０-３．６０(２Ｈ、ｍ)、３．２０-３．０５(８Ｈ、ｍ)  ２．６０-２．７０(３Ｈ、ｍ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１４５．０９、１４４．０８、１２９．３９、１２９．１０、１２８．５８、１２８．２３、１２７．９５、１２７．４４、１０４．８１、１０４．７９、１０２．３５、７８．０４(２Ｃ)、７７．８５、７７．８５、７７．２８、７７．２７、７７．０１、７６．１８、７５．１５(２Ｃ)、７５．１０(２Ｃ)、７１．５０、７１．４９、６９．６２(２Ｃ)、６２．６５(２Ｃ)、２４．７２、２２．２０。ＩＲ(蒸発フィルム)、νｍａｘ(ｃｍ−１)：３６００-３１００、２９７０-２９４０、１６４５、１５５０、１５０５。
【００２２】
実施例４：化合物(Ｉ-４)又は(１ＲＳ)-１-フェニルプロピル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝０；Ｒ１＝ＣＨ２-ＣＨ３；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、６３％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．４５-７．２２(５Ｈ、ｍ)、５．０５-４．９５(１Ｈ、ｍ)、４．５１-４．３２(２Ｈ、ｍ)、４．１６-４．０２(２Ｈ、ｍ)、３．９０-３．６０(２Ｈ、ｍ)、３．２０-３．０５(８Ｈ、ｍ)、２．６０-２．７０(２Ｈ、ｍ)、１．０４(ｔ、３Ｈ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１４４．９７、１４４．２１、１２９．３９、１２９．１２、１２８．４３、１２８．３２、１２８．１１、１２７．４４、１０４．８１、１０４．７９、１０２．３５、７８．１４、７８．１１、７８．０８、７７．９５、７７．４８、７７．３３、７７．１１、７６．３８、７５．１３(２Ｃ)、７５．１０(２Ｃ)、７１．５０、７１．４９、６９．６２(２Ｃ)、６２．６５(２Ｃ)、２４．７２、２２．４０、１４．３４。ＩＲ(蒸発フィルム)、νｍａｘ(ｃｍ−１)：３６００-３１００、２９７０-２９４０、１６４５、１５５０、１５１０。
【００２３】
実施例５：化合物(Ｉ-５)又は(１ＲＳ)-１-フェニル-２,２-ジメチルプロピル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝０；Ｒ１＝Ｃ(ＣＨ３)３；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、ＮＭＲによりベンジルカーボン中エピマー３：２の混合物として、６０％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．４２-７．１９(５Ｈ、ｍ)、４．６６(１Ｈ、ｓ)、４．５７(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８)、４．３９-４．３４(２Ｈ、ｍ)、４．１１-３．９９(４Ｈ、ｍ)、３．９０-３．７６(４Ｈ)、３．７０-３．５６(２Ｈ、ｍ)、３．３１-３．２６(６Ｈ、ｍ)、０．９６(９Ｈ、ｓ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１４２．０４、１４０．１２、１３０．４１、１２９．６６、１２８．２７、１２７．９９、１２７．８７、１０５．４６、１０４．９４、１０４．５２、１００．９７、９１．１１、８６．６３、７８．０６、７７．９１、７７．５９、７７．４６、７７．３３、７５．９６、７５．１５、７１．９５、７１．５６、７１．４０、６９．７１、６９．５４、６２．６８、６２．５０、３７．０７、３５．９９、２６．９３、２６．７１。ＩＲ(蒸発フィルム)、νｍａｘ(ｃｍ−１)：３６００-３１００、２９７０-２９４０、１６４５、１５１０。
【００２４】
実施例６：化合物(Ｉ-６)又は(２Ｒ)(６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ)-フェニル酢酸(ｎ＝０；Ｒ１＝ＣＯＯＨ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、３４％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．６０-７．２５(５Ｈ、ｍ)、５．２９(１Ｈ、ｓ)、４．５０(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５)、４．３３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５)、４．２０-４．０８(２Ｈ、ｍ)、３．９１-３．６５(４Ｈ、ｍ)、３．３５-３．１６(６Ｈ、ｍ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１７３．５３、１３７．８０、１２９．６３、１２９．４４、１２８．９９、１２８．５７、１０４．９４、１０３．１１、１０１．２３、７９．０４、７７．９３、７７．７４、７７．３２、７７．３６、７５．１５、７１．４９、７１．３７、６９．８７、６２．６５。
【００２５】
実施例７：化合物(Ｉ-７)又は(２Ｒ)-２-[(６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ]フェニル-アセトアミド(ｎ＝０；Ｒ１＝ＣＯＮＨ２；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、２２％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．６０-７．２５(５Ｈ、ｍ)、５．５４(１Ｈ、ｓ)、４．４５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８)、４．３８(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６)、４．２０-４．０８(１Ｈ、ｍ)、３．９１-３．６５(４Ｈ、ｍ)、３．３５-３．０４(６Ｈ、ｍ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１７６．５３、１３８．７６、１２９．３１、１２８．５８、１０４．９５、１０３．４０、８１．２３、７７．８４、７７．４１、７５．１１、７４．９９、７１．３８、６９．９２、６２．５８。
【００２６】
実施例８：化合物(Ｉ-８)又は(１ＲＳ)-１-フェニル-２-プロピニル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝０；Ｒ１＝Ｃ≡ＣＨ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、ベンジルカーボン中エピマー１：１の混合物として、５５％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．６０-７．５７(２Ｈ、ｍ)、７．４０-７．３１(３Ｈ、ｍ)、５．７５(０．５Ｈ、ｂｓ)、５．６７(０．５Ｈ、ｂｓ)、４．８０(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８)、４．５１(０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８)、４．４２(０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６)、４．２３-４．１４(２Ｈ、ｍ)、３．９１-３．６５(４Ｈ、ｍ)、３．３５-３．２６(６Ｈ、ｍ)、３．１３(０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４)、３．０８(０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１３９．４７、１３９．２７、１２９．６４、１２９．５２、１２９．４１、１２９．２７、１２９．０７、１２８．７６、１０４．９１、１０４．８０、１０１．２３、１０１．１０、８３．５６、８１．９５、７７．９３、７７．８１、７７．７７、７７．３６、７７．１８、７６．４４、７５．１５、７５．０３、７４．９０、７４．７４、７１．５５、７１．４４、７０．１０、６９．７５、６９．５５、６２．６７。ＩＲ(蒸発フィルム)、νｍａｘ(ｃｍ−１)：３６００-３１００、３０８０、２９７０-２９４０、２１００、１６４５、１５５０、１５０５。
【００２７】
実施例９：化合物(Ｉ-９)又は２-ブロモベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝０；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｂｒ；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、８３％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．６８(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、７．５５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５)、７．３５(１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５)、７．１９(１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ)、４．９５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２)、４．７６(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２)、４．４５-４．３９(２Ｈ、ｍ)、４．１７(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、Ｊ＝１１．６)、３．８９-３．８０(２Ｈ、ｍ)、３．６９-３．６４(１Ｈ、ｍ)、３．５６-３．４４(１Ｈ、ｍ)、３．４２-３．２０(７Ｈ、ｍ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１３８．５５、１３３．４１、１３０．６４、１３０．１７、１２８．５５、１２３．３８、１０４．７９、１０３．９２、７７．９８(２Ｃ)、７７．８８、７７．２３、７５．１１(２Ｃ)、７１．５４、７１．４０、７１．３２、６９．６５、６２．７０。ＩＲ(蒸発フィルム)、νｍａｘ(ｃｍ−１)：３６００-３１００、２９７０-２９４０、１６４５、１５５０、１５０５。
【００２８】
実施例１０：化合物(Ｉ-１０)又は２-クロロベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝０；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、７７％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．６５-７．６２(１Ｈ、ｍ)、７．３４-７．２０(３Ｈ、ｍ)、４．９５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．５)、４．７４(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．５)、４．４３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３)、４．４０(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３)、４．１６(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、１１．５)、３．９０-３．７９(２Ｈ、ｍ)、３．６８-３．６３(２Ｈ、ｍ)、３．５４-３．２０(７Ｈ、ｍ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１３６．９１、１３３．７９、１３０．６４、１３０．１２、１２９．９８、１２７．９８、１０４．８１、１０３．９４、７７．９８(２Ｃ)、７７．９０、７７．２０、７５．１０(２Ｃ)、７１．５３、７１．４０、６９．７０、６２．０７。ＩＲ(蒸発フィルム)、νｍａｘ(ｃｍ−１)：３６００-３１００、２９７０-２９５０、１６４５、１５４０、１５１０。
【００２９】
実施例１１：化合物(Ｉ-１１)又は２,４-ジメトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝０；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝ＯＣＨ３；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝ＯＣＨ３)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、１３％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：６．８８(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０)、６．７５(２Ｈ、ｍ)、４．７８(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ)、４．６９(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ)、４．４４(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５)、４．３７(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４)、４．１８(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、１１．４)、３．９１-３．８０(２Ｈ、ｍ)、３．７８(３Ｈ、ｓ)、３．７２(３Ｈ、ｓ)、３．６５-３．５８(１Ｈ、ｍ)、３．４５-３．２０(８Ｈ、ｍ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１６０．９０、１５８．３５、１３０．３９、１３０．１０、１１４．６３、１０４．８１、１０４．０３、７８．２２、７７．５３、７７．１３、７５．１１、７５．０３、７１．７０、６９．７４、６６．４２、６２．７２、５５．１３。ＩＲ(ＫＢｒ)、νｍａｘ(ｃｍ−１)：３５００-３１００、２９７０-２９４０、１６３５、１６２０、１５４５、１５２５。
【００３０】
実施例１２：化合物(Ｉ-１２)又は２-(２-クロロ-６-フルオロフェニル)エチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝１；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｆ；  Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｃｌ；Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、３３％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．２６-７．２３(２Ｈ、ｍ)、７．０６-７．０４(１Ｈ、ｍ)、４．３５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６)、４．３１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９))、４．１３(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、Ｊ＝１１．７)、４．０２-３．９４(１Ｈ、ｍ)、３．８８-３．７３(３Ｈ、ｍ)、３．６８-３．５５(３Ｈ、ｍ)、３．４８-３．２６(６Ｈ、ｍ)、３．２１-３．１５(２Ｈ、ｍ)。ＩＲ(蒸発フィルム)、νｍａｘ(ｃｍ−１)：３６００-３１００、２９７０-２９４０、１６５０、１５５０、１５１０。
【００３１】
実施例１３：化合物(Ｉ-１３)又は(Ｚ)-４-スチルベンメチル[６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-Ｄ-グルコピラノシド](ｎ＝０；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２-フェニルビニル)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、９３％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．５６-７．１７(１１Ｈ、ｍ)、４．９１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３)、４．６８(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３)、４．４４-４．３８(２Ｈ、ｍ)、４．２１(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１)、３．９１-３．８１(３Ｈ、ｍ)、３．５０-３．３０(８Ｈ、ｍ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１４２．００、１３７．０５、１３５．４８、１２８．４９、１２８．２７、１２７．８０、１２７．３３、１２６．８０、１２６．２３、１２６．１３、１０４．５８、１０３．７７、７７．３８、７７．３４、７５．２５、７２．０１、７１．６０、７１．６２、６９．４６、６２．６７。
【００３２】
実施例１４：化合物(Ｉ-１４)又は４-ビフェニルメチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝０；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝フェニル)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、７３％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．６３-７．２８(９Ｈ、ｍ)、４．９７(１Ｈ、ｄ、ＪＡＢ＝１２．０)、４．７２(１Ｈ、ｄ、ＪＡＢ＝１２．０)、４．４３(１Ｈ、ｄ、ＪＡＢ＝７．８)、４．４０(１Ｈ、ｄ、ＪＡＢ＝７．６０)、４．１９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１０,１１．６０)、３．９０-３．８０(２Ｈ、ｍ)、３,８０-３．４７(３Ｈ、ｍ)、３．３９-３．２５(６Ｈ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１４２．１９、１４１．８９、１３８．１７、１２９．８５、１２９．７６、１２８．７７、１２７．９４、１２７．８８、１０４．９１、１０３．３５、７８．０３、７８．０１、７７．２２、７５．１２(２Ｃ)、７２．０３、７１．５８(２Ｃ)、７１．５２、６９．７９、６２．７４。
【００３３】
実施例１５：化合物(Ｉ-１５)又は４-エトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝０；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝ＯＣＨ２ＣＨ３)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、７７％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．２８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２)、６．８２(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２)、４．８０(１Ｈ、ｄ、ＪＡＢ＝１１．４)、４．５４(１Ｈ、ｄ、ＪＡＢ＝１１．４)、６．８３(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２)、４．３９(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５)、４．３１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８)、４．１４(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、１１．７)、３．９８(２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９)、３．８７-３．７５(２Ｈ、ｍ)、３．６８-３．６０(１Ｈ、ｍ)、３．３４-３．１８(６Ｈ、ｍ)、１．３３(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１６０．１０、１３０．９６、１３０．７９、１１５．２１、１０４．８５、１０３．０５、７７．９８、７７．９２、７７．０９、７５．０９、７５．０２、７１．６９、７１．４９、６９．７３、６４．４１、６２．７０、５８．１２、１５．１６。ＩＲ(蒸発フィルム)、νｍａｘ(ｃｍ−１)：３６００-３１００、２９７０-２９４０、１６５０、１５３０、１５１５。
【００３４】
実施例１６：化合物(Ｉ-１６)又は４-ｔ-ブチルベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝０；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝Ｃ(ＣＨ３)３)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、９３％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．３７-７．３２(２Ｈ、ｍ)、７．２４-７．１８(２Ｈ、ｍ)、５．０１(１Ｈ、ｄ、ＪＡＢ＝１２．２)、４．６５(１Ｈ、ｄ、ＪＡＢ＝１２．２)、４．４０-４．３５(２Ｈ、ｍ)、３．９０-３．７５(２Ｈ、ｍ)、３．６５(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、Ｊ＝１１．９)、３．３８-３．２２(６Ｈ、ｍ)、１．３５(９Ｈ、ｓ)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１２６．９７、１３３．５４、１２７．４１、１２５．３９、１０４．４８、１０３．５、７８．０２、７７．０８、７５．０５、７１．５１、７１．６３、７１．４３、６９．７４、６４．７７、６２．７０、３１．２９。
【００３５】
実施例１７：化合物(Ｉ-１７)又は２-フェニルエチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシド(ｎ＝１；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ)の製造
実施例１と同じようにして、トリクロロアセトイミダート中間体(ＩＶ)から出発し、対応するアルコールと反応させることにより、８８％の収率で表題化合物が得られた。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)、δ(ｐｐｍ)：７．２９-７．２５(５Ｈ、ｍ)、４．３６(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８)、４．３１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８)、４．１７-４．０３(２Ｈ、ｍ)、３．９０-３．６０(４Ｈ、ｍ)、３．４８-３．１６(８Ｈ、ｍ)、２．９３(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２)。１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：１４０．０３、１３０．０３、１２９．３６、１２７．２０、１０４．８２、１０４．４１、７７．９８、７７．９６、７７．０１、７５．０４、７５．０２、７１．８８、７１．５４、７１．３４、６９．７３、６２．７１、３７．２１。
【００３６】
単球走化性アッセイにおける化合物(Ｉ)の活性
血中単核細胞を、フィコール沈降により、ヒト志願者のヘパリン処理血液から単離した。上部及び下部区画に分割するミリポア８ｍｍフィルターを使用する修正ボイデン(Boyden)チャンバー中において走化性を測定した。クレブス・リンゲルリン酸(ＫＲＰ)バッファー中の単核細胞(０．５ｘ１０６)を上部ウェルに配した。化合物(Ｉ)を１０−２ｍｏｌ／ＬでＤＭＳＯに溶解させ、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを含むＫＲＰバッファーで希釈し、１０−１２〜１０−７ｍｏｌ／Ｌの範囲の最終濃度で、底部区画において試験した。精確な比較については、種々の類似体の結果を、試験される誘引物質への遊走距離とバッファーへの距離との比である走化性指標として表した。バッファーの存在下における遊走性は３５±２ｍｍ(平均±ＳＥＭ)だけであった。ＣＨＯ-Ｍｅｔ-Ｌｅｕ-Ｐｈｅ-ＯＨ(ＦＭＬＰ)についての最大遊走性は１０−８ｍｏｌ／Ｌで生じ、３回の実験で６８ｍｍ±３(走化性指標１．９４±０．０３)であった。試験類似体に結合するＣＤ４レセプターを、低濃度(０．１-０．２ｍｇ／ｍＬ)のＯＫＴ４、ＣＤ４分子に対する特異的なモノクローナル抗体を使用し、それらの走化性効果をブロックすることにより、確認した。この試験において、遊走応答はＯＫＴ４には影響を受けなかった。結果を以下の表に示す。
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【手続補正書】
【提出日】平成20年1月11日(2008.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
2008521777.tif 000013
［ここで、ｎは０〜４の整数；Ｒ１はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２-ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣ≡ＣＨからなる群から選択される基；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル及び(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルからなる群から独立して選択される基；Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル、Ｒ７、ＣＨ＝ＣＨ-Ｒ７及びＯ-ＣＨ２-Ｒ７からなる群から選択される基であり；
ここでＲ７は、フェニル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル又は(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルで一置換又は独立して二置換されたフェニルである］
の化合物又はそのエナンチオマー又はその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はその薬学的に許容可能な溶媒和物を含んでなる、炎症性及び／又はアレルギー性皮膚症の予防的及び／又は治療的処置のための医薬。
【請求項２】
ｎが０〜２の整数である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシル及びメチルからなる群から独立して選択される基であり；Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシル、メチル、２-フェニルビニル及びフェニルからなる群から選択される基である、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
式(Ｉ)の化合物が、４-メトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
式(Ｉ)の化合物が、ベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の医薬。
【請求項６】
式(Ｉ)の化合物が、(１ＲＳ)-１-フェニルエチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の医薬。
【請求項７】
式(Ｉ)の化合物が、(１ＲＳ)-１-フェニルプロピル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の医薬。
【請求項８】
式(Ｉ)の化合物が、(１ＲＳ)-１-フェニル−２,２−ジメチルプロピル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の医薬。
【請求項９】
式(Ｉ)の化合物が、(２Ｒ)-(６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ)フェニル酢酸である、請求項３に記載の医薬。
【請求項１０】
式(Ｉ)の化合物が、(２Ｒ)-２-[(６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ]フェニルアセトアミドである、請求項３に記載の医薬。
【請求項１１】
式(Ｉ)の化合物が、(１ＲＳ)-１-フェニル-２-プロピニル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の医薬。
【請求項１２】
式(Ｉ)の化合物が、２-ブロモベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の医薬。
【請求項１３】
式(Ｉ)の化合物が、２-クロロベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の医薬。
【請求項１４】
式(Ｉ)の化合物が、２,４-ジメトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の医薬。
【請求項１５】
式(Ｉ)の化合物が、２-(２-クロロ-６-フルオロフェニル)エチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の医薬。
【請求項１６】
式(Ｉ)の化合物が、(Ｚ)-４-スチルベンメチル-[６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-Ｄ-グルコピラノシド]である、請求項３に記載の医薬。
【請求項１７】
式(Ｉ)の化合物が、４-ビフェニルメチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の医薬。
【請求項１８】
式(Ｉ)の化合物が、４-エトキシベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項２に記載の医薬。
【請求項１９】
式(Ｉ)の化合物が、４-ｔ-ブチルベンジル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項２に記載の医薬。
【請求項２０】
式(Ｉ)の化合物が、２-フェニルエチル-６-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-β-Ｄ-グルコピラノシドである、請求項３に記載の医薬。
【請求項２１】
皮膚症が乾癬である、請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２２】
経口、非経口又は局所経路により適用される、請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の医薬。
【国際調査報告】
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