(57)【要約】  本発明は、ケモカインであるインターロイキン−８（ＩＬ−８）によって媒介された病状の治療に有用な、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の新規化合物、およびその組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008517054.tif 000004
（Ｉ）
［式中：
Ｒｂは、独立して、水素、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、アリールＣ２〜４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１〜５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ２〜４アルケニル、複素環、複素環Ｃ１〜４アルキル、または複素環Ｃ２〜４アルケニル部分であり、それら全ての部分は、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル；アミノ、モノ、またはジ−Ｃ１〜４アルキル置換アミン；ＯＲａ；Ｃ（Ｏ）Ｒａ；ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ；ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；ヒドロキシ；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａで独立して１ないし３回置換されてもよく；あるいは、２個のＲｂ置換基が結合して、置換されていてもよく、炭素に加えて、独立して、１ないし３個のＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２部分を含有する、不飽和とすることができる、３〜１０員環を形成することができ；
Ｒａはアルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、複素環、ＣＯＯＲａ、または複素環Ｃ１〜４アルキル部分であり、それら全ての部分は、置換されてもよく；
ｍは１〜３の値の整数であり；
ｍ’は０または１もしくは２の値の整数であり；
ｎは１〜３の値の整数であり；
ｑは０または１〜１０の値の整数であり；
ｔは０または１もしくは２の値の整数であり；
ｓは１〜３の値の整数であり；
Ｒ１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；Ｃ１〜１０アルキル；ハロ置換Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ２〜１０アルケニル；Ｃ１〜１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１〜１０アルコキシ；アジド；Ｓ（Ｏ）ｔＲ４；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル；アリール；アリールＣ１〜４アルキル；アリールＣ２〜１０アルケニル；アリールオキシ；アリールＣ１〜４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ２〜１０アルケニル；ヘテロアリールＣ１〜４アルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ１〜４アルキル；複素環Ｃ１〜４アルキルオキシ；複素環Ｃ２〜１０アルケニル；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ（Ｏ）３Ｒ８；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５から選択されるか、あるいは２個のＲ１部分は一緒になって、Ｏ−（ＣＨ２）ｓＯまたは５〜６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく、ここでアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環部分は置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜４アルキル、複素環、複素環Ｃ１〜４アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、またはＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール、アリール、アルキルアリール、アルキルＣ１〜４ヘテロアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７は、それが結合する窒素と一緒になって５〜７員環を形成し、その環は、酸素、窒素および硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよく、かつ該環は置換されてもよく；
Ｙは水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ２〜１０アルケニル；Ｃ１〜１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１〜１０アルコキシ；アジド；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲａ、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＲａ；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル；アリール；アリールＣ１〜４アルキル；アリールオキシ；アリールＣ１〜４アルキルオキシ；アリールＣ２〜１０アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ１〜４アルキルオキシ；ヘテロアリールＣ２〜１０アルケニル；複素環；複素環Ｃ１〜４アルキル；複素環Ｃ２〜１０アルケニル；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ（Ｏ）３Ｒ８；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１であるか、あるいは２個のＹ部分は一緒になって、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏまたは５〜６員の飽和もしくは不飽和環を形成することができる；ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル基は置換されてもよく；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１０はＣ１〜１０アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ８であり；
Ｒ１１は水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜４アルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよい複素環Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ１３はＣ１〜４アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、複素環、または複素環Ｃ１〜４アルキルであってもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が４−位を置換する電子求引基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲン、シアノまたはニトロである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロゲンである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、独立して、フッ素、塩素または臭素である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが単環式環の２’−位または３’−位を一置換するか、２’−および３’−位を二置換する、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｙがハロゲンである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、独立して、フッ素、塩素または臭素である、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｂが水素、Ｃ１−４アルキル、あるいはＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲａで置換されているＣ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙがハロゲンであり、ｎが１または２であり、Ｒ１がハロゲンであり、ｍが１または２であり、Ｒｂが独立して水素、Ｃ１−４アルキル、あるいはＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲａで置換されているＣ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−（２−ヒドロキシル−３−アミノスルホニル−４−クロロフェニル）−Ｎ’−２−（ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニル−４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−Ｎ”−ベンジルアミノスルホニル−４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−Ｎ”−ベンジルアミノスルホニル−４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチル）−アミノスルホニル−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−Ｎ”，Ｎ”−ジメチルアミノスルホニル−４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−Ｎ”−メチルアミノスルホニル−４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−Ｎ”−メチルアミノスルホニル−４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノスルホニル］−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−（２−メトキシカルボニル）−エチル）−アミノスルホニル−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（Ｎ”−２−カルボキシエチル）−アミノスルホニル］−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−２−カルボキシエチル）−アミノスルホニル−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニル−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニル−４−クロロフェニル］−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニル−４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−（３−カルボキシプロピル）−アミノスルホニル］−４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−アリル−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ’−（２,３−メチレンジオキシフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（Ｎ”−アリルアミノスルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−（２−トリフルオロエチル）アミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２,３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−（Ｎ”−フェニルアミノスルホニル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−（Ｎ”−フェニルアミノスルホニル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−（２−メトキシエチル）アミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−（２−メトキシエチル）アミノスルホニル］フェニル］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−［３−［Ｎ”−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［３−［Ｎ”−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］尿素；
Ｎ−［３−［Ｎ”−（３−アミノプロピル）アミノスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２ ブロモフェニル）尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［３−［Ｎ”−（３−アミノプロピル）アミノスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２ ブロモフェニル）尿素塩酸塩；
Ｎ−［３−［Ｎ”−（３−アミノプロピル）アミノスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［３−［Ｎ”−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］尿素；
Ｎ−［３−［Ｎ”−（２−アミノエチル）アミノスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［３−［［４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］スルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］尿素；
Ｎ−［３−［［４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］スルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（1−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−1−イルスルホニル）フェニル］尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−（３−メチルチオプロピル）アミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−（３−メチルチオプロピル）アミノスルホニル］フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素カリウム塩；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素ナトリウム塩；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−［Ｎ”,Ｎ”−ジ−（２−メトキシエチル）アミノスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−［Ｎ”，Ｎ”−ジ−（２−メトキシエチル）アミノスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−［Ｎ”−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル］尿素塩酸塩；
Ｎ−［４−クロロ−３−［Ｎ”−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素塩酸塩；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−［３−（メチルスルホニル）プロピル］アミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−［３−（メチルスルホニル）プロピル］アミノスルホニル］フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−［２−（モルホリニル）エチル］アミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素塩酸塩；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−［２−（モルホリニル）エチル］アミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）尿素塩酸塩；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノスルホニル］フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−チオモルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−チオモルホリニルスルホニル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−［Ｎ”,Ｎ”−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−［Ｎ”,Ｎ”−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］アミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］アミノスルホニル］フェニル］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［３−［Ｎ”−［（1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］アミノスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］尿素；
Ｎ−［３−［Ｎ”−［（1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］アミノスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（1−オキシドチオモルホリノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（1−オキシドチオモルホリノスルホニル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−［（ピペリジン−４−イル）メチル］アミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−［（ピペリジン−４−イル）メチル］アミノスルホニル］フェニル］尿素塩酸塩；
Ｎ−［３−（1−アゼチジニルスルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（1−アゼチジニルスルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（1−アゼチジニルスルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（Ｎ”,Ｎ”−ジメチルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］尿素カリウム塩；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（Ｎ”,Ｎ”−ジメチルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］尿素ナトリウム塩；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（Ｎ”−シクロプロピルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（Ｎ”−シクロプロピルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（Ｎ”−シクロプロピルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−プロピルアミノスルホニル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシル−３−（Ｎ”−プロピルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシル−３−（Ｎ”−プロピルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（Ｎ”−エチルアミノスルホニル］）−２−ヒドロキシフェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（Ｎ”−エチルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（Ｎ”−エチルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［３−［Ｎ”−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−カルボキシルペンチル］アミノスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］尿素；
Ｎ−［３−［Ｎ”−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−カルボキシルペンチル］アミノスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ”−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［３−［Ｎ”−［［（２−ブロモフェニルアミノ）カルボキシル］エチル］アミノスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］尿素；
Ｎ−［３−［Ｎ”−（２−ベンジルオキシエチル）アミノスルホニル］−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２− ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−シクロプロピルメチルアミノスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−シクロプロピルメチルアミノスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−シクロプロピルメチルアミノスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−メトキシ,Ｎ”−メチルアミノスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−メトキシ,Ｎ”−メチルアミノスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−メトキシ,Ｎ”−メチルアミノスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−ピロリジニルスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−ピロリジニルスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−ピロリジニルスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（４−ピリジニルアミノスルホニル］フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（４−ピリジニルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［［［２−（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノスルホニル］フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［［［２−（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［［［（２Ｒ）−（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノスルホニル］フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［［［（２Ｒ）−（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［［［（２Ｓ）−（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノスルホニル］フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［［［（２Ｓ）−（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２,３−ジクロロフェニル）尿素；またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物においてケモカインがＩＬ−８ａまたはｂ受容体に結合するケモカイン介在疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の式の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
哺乳動物が、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節炎（骨関節炎または関節リウマチのいずれか）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性大腸炎、クーロン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、心臓および肝臓の再かん流障害、糸球体腎炎、血栓症、対宿主移植片反応、アルツハイマー病、同種移植拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、ライノウィルスなどのウィルス病、および望ましくない造血幹細胞放出からなる群より選択されるケモカイン介在疾患を患っている、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）：
【化２】
2008517054.tif 000005
からなる群より選択される化合物。
【請求項１６】
式（ＶＩＩ）のクロロ化合物を、酢酸ナトリウムおよび１８−Ｃ−６と反応させ、つづいて硫酸およびメタノールで加水分解することで、式（ＩＩＩ）のフェノールに変換する方法。
【化３】
2008517054.tif 000006
［式中、ＲはＨまたはＮａであり；Ｒ１は上記した請求項１の記載と同じである］
【請求項１７】
式（ＶＩＩ）のクロロ化合物を、水素化ナトリウムおよび水とＴＨＦ中で反応させることで、クロロ化合物を式（ＩＩＩ）のフェノールに変換する方法。
【化４】
2008517054.tif 000007
［式中、ＲはＨまたはＮａであり、Ｒ１は上記した請求項１の記載と同じ］
【請求項１８】
スルホン酸化合物を硝酸と硫酸中で反応させることで式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）のニトロ化合物に変換する方法。
【化５】
2008517054.tif 000008
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規スルホンアミド置換ジフェニル尿素化合物、医薬組成物、その調製方法、ならびにＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、およびＥＮＡ−７８媒介性疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）には、好中球誘引／活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来の好中球走化因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）、およびＴ細胞リンパ球走化因子などの多くの異なる名称が適用されてきた。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ細胞のサブセットの化学走化性因子である。これは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、またはＬＰＳに暴露されるマクロファージ、繊維芽細胞、内皮細胞、および上皮細胞を含めた有核細胞の大部分によって産生され、ＬＰＳまたはＦＭＬＰなどの走化因子に暴露される場合には、好中球それ自体によって産生される。M. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al, J. Immunol. 139, 3474 (1987)およびJ. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, et al., Science 243, 1467 (1989)およびJ. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al., J. Immunol. 148, 3216 (1992)。
【０００３】
ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、およびＮＡＰ−２は、ケモカインファミリーにも属する。ＩＬ−８のように、これらのケモカインも異なる名称で呼ばれてきた。例えばＧＲＯα、β、γは、それぞれＭＧＳＡα、β、およびγ（メラノーマ増殖促進活性）と呼ばれてきた。Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) and Chang et al., J. Immunol 148, 451 (1992)を参照されたい。ＣＸＣモチーフの直前にＥＬＲモチーフを有するαファミリーの全てのケモカインは、ＩＬ−８Ｂ受容体（ＣＸＣＲ２）と結合する。
【０００４】
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、およびＥＮＡ−７８は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでいくつかの機能を刺激する。それらは全て、好中球の化学走化特性を有することが示されており、ＩＬ−８およびＧＲＯαは、Ｔ−リンパ球および好塩基性走化活性を示してきた。さらにＩＬ−８は、正常個体およびアトピー個体両方の好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することができる。ＧＲＯ−αおよびＩＬ−８はさらに、好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘発することができる。ＩＬ−８はまた、新規のタンパク質合成なしに好中球の表面へのＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の発現を増大することが示されてきた。このことは、好中球の血管内皮細胞への接着の増大に寄与することがある。多くの周知の疾患は、著しい好中球浸潤を特徴とする。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、およびＮＡＰ−２が好中球の蓄積および活性化を促進させることから、これらのケモカインは、乾癬および関節リウマチを含めた幅広い急性および慢性炎症性疾患に関与してきた。Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993)。さらに、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの）も、血管新生阻害（ａｎｇｉｏｓｔａｓｉｓ）に関与してきた。Strieter et al., Science 258, 1798 (1992)。
【０００５】
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、およびＮＡＰ−２は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、７回膜貫通型の受容体、Ｇ−タンパク質関連ファミリーと結合し、それを活性化することによって、特にＩＬ−８受容体、とりわけＩＬ−８β受容体（ＣＸＣＲ２）によって、好中球の形状変化、走化性、顆粒放出、および呼吸バーストを誘発する。Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991);およびHolmes et al., Science 253, 1278 (1991)。この受容体ファミリーのメンバーに対する非ペプチド小分子アンタゴニストの開発には前例がある。これを見直すために、R. Freidinger in: Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993を参照されたい。したがって、ＩＬ−８受容体は、新規抗炎症剤開発の有望な標的である。
【０００６】
ＩＬ−８のみに高親和性で結合するＩＬ−８Ｒαと、ＩＬ−８のみならずＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、およびＮＡＰ−２に対して高親和性を有するＩＬ−８Ｒβの２種類の高親和性ヒトＩＬ−８受容体（７７％相同性）が、特徴付けられてきた。Holmes et al., supra; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992);およびGayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993)を参照されたい。
【０００７】
ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合することができる化合物に関して、この分野における治療が依然として必要とされている。したがって、ＩＬ−８産生（好中球およびＴ細胞サブセットの炎症部位への走化性を担う）の増大に関連する条件は、ＩＬ−８受容体結合の阻害剤である化合物によって利益を得るはずである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬品として許容されるその塩を投与することを含む、ＩＬ−８ａまたはｂ受容体と結合するケモカインによって媒介される疾患の治療方法を提供する。特に、ケモカインはＩＬ−８である。
【０００９】
本発明はまた、ＩＬ−８のその受容体との結合の阻害を必要とする哺乳動物において、それを阻害する方法に関し、その方法は、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明に有用な式（Ｉ）の化合物、または医薬品として許容されるその塩は以下の構造式で表される。
【化１】
2008517054.tif 000002
（Ｉ）
【００１２】
［式中、
Ｒｂは、独立に、水素、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１〜５アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、アリールＣ２〜４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１〜５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ２〜４アルケニル、複素環、複素環Ｃ１〜４アルキル、または複素環Ｃ２〜４アルケニル部分であり、それら全ての部分は、独立に、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル；アミノ、モノ、またはジ−Ｃ１〜４アルキル置換アミン；ＯＲａ；Ｃ（Ｏ）Ｒａ；ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ；ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；ヒドロキシ；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａで１〜３回所望により置換されてもよく、あるいは、２個のＲｂ置換基が結合して、所望により置換されていてもよく、炭素に加えて、独立して１〜３個のＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２部分を含有してもよく、所望により不飽和とすることができる３〜１０員環を形成することができ；
Ｒａは、アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、複素環、ＣＯＯＲａ、または複素環Ｃ１〜４アルキル部分であり、それら全ての部分は、所望により置換されてもよく、
ｍは、１〜３の値の整数であり、
ｍ’は、０であり、または１もしくは２の値の整数であり、
ｎは、１〜３の値の整数であり、
ｑは、０であり、または１〜１０の値の整数であり、
ｔは、０であり、または１もしくは２の値の整数であり、
ｓは、１〜３の値の整数であり、
【００１３】
Ｒ１は、独立に、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；Ｃ１〜１０アルキル；ハロ置換Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ２〜１０アルケニル；Ｃ１〜１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１〜１０アルコキシ；アジド；Ｓ（Ｏ）ｔＲ４；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲ４；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル；アリール；アリールＣ１〜４アルキル；アリールＣ２〜１０アルケニル；アリールオキシ；アリールＣ１〜４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ２〜１０アルケニル；ヘテロアリールＣ１〜４アルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ１〜４アルキル；複素環Ｃ１〜４アルキルオキシ；複素環Ｃ２〜１０アルケニル；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ（Ｏ）３Ｒ８；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５から選択され、あるいは２個のＲ１部分は一緒になって、Ｏ−（ＣＨ２）ｓＯまたは５〜６員の飽和もしくは不飽和環を形成することができ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環部分は、所望により置換されてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、所望により置換されたＣ１〜４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリールＣ１〜４アルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロアリールＣ１〜４アルキル、複素環、複素環Ｃ１〜４アルキルであり、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択された追加のヘテロ原子を所望により含むことができる５〜７員環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、またはＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール、アリール、アルキルアリール、アルキルＣ１〜４ヘテロアルキルであり、あるいはＲ６およびＲ７は、それが結合する窒素と一緒になって５〜７員環を形成し、その環は、酸素、窒素、および硫黄から選択された追加のヘテロ原子を所望により含有することができ、かつ所望により置換されてもよく、
【００１４】
Ｙは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ２〜１０アルケニル；Ｃ１〜１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１〜１０アルコキシ；アジド；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲａ、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＲａ；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル；アリール；アリールＣ１〜４アルキル；アリールオキシ；アリールＣ１〜４アルキルオキシ；アリールＣ２〜１０アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ１〜４アルキルオキシ；ヘテロアリールＣ２〜１０アルケニル；複素環；複素環Ｃ１〜４アルキル；複素環Ｃ２〜１０アルケニル；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ（Ｏ）３Ｒ８；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１であり、あるいは２個のＹ部分は一緒になって、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏまたは５〜６員の飽和もしくは不飽和環を形成することができ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル基は、所望により置換されてもよく、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜１０アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ８であり、
Ｒ１１は、水素、所望により置換されたＣ１〜４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリールＣ１〜４アルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロアリールＣ１〜４アルキル、所望により置換された複素環、または所望により置換された複素環Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１３は、適切には、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、複素環、または複素環Ｃ１〜４アルキルである。］
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−８の阻害、またはＩＬ−８αおよびβ受容体に結合する他のケモカインの阻害を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医治療に関連して使用することもできる。動物における治療処置または予防処置対象となるケモカイン媒介性疾患には、治療方法の箇所において本明細書で示されるような症状が含まれる。
【００１６】
適切には、Ｒｂは、独立に、水素、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、アリールＣ２〜４アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリールＣ２〜４アルケニル、複素環、複素環Ｃ１〜４アルキル、または複素環Ｃ２〜４アルケニル部分であり、それら全ての部分は、独立に、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル；アミノ、モノ、またはジ−Ｃ１〜４アルキル置換アミン；シクロアルキル、シクロアルキルＣ１〜５アルキル、ＯＲａ；Ｃ（Ｏ）Ｒａ；ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ；ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；アリールオキシ；アリールＣ１〜４オキシ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａで１〜３回所望により置換されてもよい。あるいは２個のＲｂ置換基が結合して、所望により置換されてもよい１〜３個のＮＲ９、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２部分を炭素以外に独立に含有し、かつ所望により置換された３〜１０員環を形成することができる。
【００１７】
適切には、Ｒａは、アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、複素環、または複素環Ｃ１〜４アルキル部分であり、それら全ての部分は、所望により置換されてもよい。
【００１８】
適切には、Ｒ１は、独立に、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ＣＦ３などのハロ置換Ｃ１〜１０アルキル；メチル、エチル、イソプロピル、もしくはｎ−プロピルなどのＣ１〜１０アルキル；Ｃ２〜１０アルケニル；メトキシもしくはエトキシなどのＣ１〜１０アルコキシ；トリフルオロメトキシなどのハロ置換Ｃ１〜１０アルコキシ；アジド；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲ４（ｔは０、１、または２）；ヒドロキシ；メタノールもしくはエタノールなどのヒドロキシＣ１〜４アルキル；フェニルもしくはナフチルなどのアリール；ベンジルなどのアリールＣ１〜４アルキル；フェノキシなどのアリールオキシ；ベンジルオキシなどのアリールＣ１〜４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ１〜４アルキルオキシ；アリールＣ２〜１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２〜１０アルケニル；複素環Ｃ２〜１０アルケニル；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ（Ｏ）３Ｈ；Ｓ（Ｏ）３Ｒ８；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５から選択される。部分を含有する全てのアリール、ヘテロアリール、および複素環は、以下本明細書で定義されるように、所望により置換されてもよい。
【００１９】
本明細書で使用する「部分を含有するアリール、ヘテロアリール、および複素環」という用語は、環およびアルキルの両方を指し、アリール環、アリールアルキル環、およびアリールアルケニル環などのアルケニル環を含む場合がある。「部分」および「環」という用語は、全体を通して同義的に使用することができる。
【００２０】
適切には、Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、所望により置換されたＣ１〜４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリールＣ１〜４アルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロアリールＣ１〜４アルキル、複素環、複素環Ｃ１〜４アルキルであり、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択された追加のヘテロ原子を所望により含むことができる５〜７員環を形成する。
【００２１】
適切には、Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００２２】
適切には、Ｒ９は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００２３】
適切には、ｑは０であり、または１〜１０の値の整数である。
【００２４】
適切には、Ｒ１０は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）２ＨまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）２ＣＨ３などのＣ１〜１０アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ８である。
【００２５】
適切には、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、複素環、または複素環Ｃ１〜４アルキルである。
【００２６】
適切には、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、所望により置換されたアリール、または所望により置換されたアリールアルキルである。
【００２７】
適切には、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、複素環、または複素環Ｃ１〜４アルキルであり、部分を含有するそれら全てのアリール、ヘテロアリール、および複素環は、全て所望により置換されてもよい。
【００２８】
適切には、Ｙは、独立に、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ２〜１０アルケニル；Ｃ１〜１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１〜１０アルコキシ；アジド；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲａ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；アリール；アリールＣ１〜４アルキル；アリールオキシ；アリールＣ１〜４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ１〜４アルキルオキシ；複素環；複素環Ｃ１〜４アルキル；アリールＣ２〜１０アルケニル；ヘテロアリールＣ２〜１０アルケニル；複素環Ｃ２〜１０アルケニル；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ（Ｏ）３Ｈ；Ｓ（Ｏ）３Ｒ８；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｃ２〜１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１２；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３；および（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５から選択され、あるいは２個のＹ部分は一緒になって、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏまたは５〜６員の飽和もしくは不飽和環を形成することができる。上記の、部分を含有するアリール、ヘテロアリール、および複素環は、本明細書で定義されるように、全て所望により置換されてもよい。
【００２９】
適切には、ｓは、１〜３の値の整数である。
【００３０】
Ｙが、二酸素架橋を形成する場合、ｓは好ましくは１である。Ｙが、追加の不飽和環を形成する場合、ｓは、好ましくはナフチレン環系を生成する６員のものである。これらの環系は、上記のように、他のＹ部分で１〜３回置換されてもよい。
【００３１】
適切には、Ｒａは、アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、複素環、または複素環Ｃ１〜４アルキルであり、これら全ての部分は、全て所望により置換されてもよい。
【００３２】
Ｙは、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリールオキシまたはアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ４Ｒ５、チオＣ１〜４アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、所望により置換されたＣ１〜４アルキル、あるいはヒドロキシアルキルである。Ｙは、より好ましくは、一置換ハロゲン、二置換ハロゲン、一置換アルコキシ、二置換アルコキシ、メチレンジオキシ、アリール、またはアルキルであり、より好ましくは、これらの基は、２’位または２’，３’位において一置換または二置換である。
【００３３】
Ｙは、環の位置のいずれかを置換されてもよいが、ｎは好ましくは１である。Ｒ１およびＹは、同時に水素になり得るが、環の少なくとも１個が置換されること、好ましくは両方の環が置換されることが好ましい。
【００３４】
本明細書で使用される、「置換されていてもよい」は、別段の指定がなければ、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１〜１０アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ１〜１０アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニル、またはメチルスルホニルなどのＳ（Ｏ）ｍ’Ｃ１〜１０アルキル（ｍ’は０、１、または２）；ＮＲ４Ｒ５基におけるアミノ置換、一置換および二置換アミノ；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチルなどのＣ１〜１０アルキル；ＣＦ３などのハロ置換Ｃ１〜１０アルキル；フェニルなどの所望により置換されたアリール、あるいはベンジルまたはフェネチルなどの所望により置換されたアリールアルキル、所望により置換された複素環、所望により置換された複素環アルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロアリールアルキルなどの基を意味するべきであり、これらのアリール、ヘテロアリール、または複素環部分は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１〜１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１〜１０アルキル；ＮＲ４Ｒ５基におけるアミノ置換、一置換および二置換アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アルキル、あるいはＣＦ３などのハロ置換Ｃ１〜１０アルキルなどで１〜２回置換されてもよい。
【００３５】
Ｒ２０は、適切には、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、複素環、または複素環Ｃ１〜４アルキルである。
【００３６】
医薬品として許容される適切な塩は、当業者には周知であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸などの無機酸および有機酸の塩基性塩が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物の医薬品として許容される塩は、医薬品として許容されるカチオンで形成することもできる。医薬品として許容される適切なカチオンは、当業者には周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニア、および第四級アンモニアカチオンが含まれる。
【００３７】
本明細書で使用される次の用語は、以下を指すものである。
【００３８】
「ハロ」は、全てのハロゲン、すなわち塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００３９】
「Ｃ１〜１０アルキル」または「アルキル」は両方、鎖長が別段限定されなければ１〜１０個の炭素原子の直鎖および分岐鎖部分を指し、これらには限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等が含まれる。
【００４０】
「シクロアルキル」は、本明細書では、これらには限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む、好ましくは３〜８個の炭素の環状部分を意味するものとして使用される。
【００４１】
「アルケニル」は、本明細書ではそのあらゆる出現時、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖部分を意味するものとして使用され、これらには限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が含まれる。
【００４２】
「アリール」は、フェニルおよびナフチルを指す。
【００４３】
「ヘテロアリール」（そのままで、あるいは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」などの任意の組合せで）は、１個または複数の環が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１種または複数のヘテロ原子を含有する、これらには限定されないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンズイミダゾールなどの５〜１０員芳香環系を指す。
【００４４】
「複素環」（そのままで、あるいは「複素環アルキル」などの任意の組合せで）は、１個または複数の環が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１種または複数のヘテロ原子を含有する、これらには限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリン、またはイミダゾリジンなどの、飽和または部分的に不飽和の４〜１０員環系。さらに硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに所望により酸化してもよい。
【００４５】
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」あるいは「複素環アルキル」は、本明細書では、別段指定がなければ、本明細書でも定義したアリール、ヘテロアリール、または複素環部分に結合した、先に定義したＣ１〜１０アルキルを意味するものとして使用される。
【００４６】
「スルフィニル」は、対応する硫化物の酸化物Ｓ（Ｏ）であり、「チオ」という用語は、硫化物を指し、「スルホニル」という用語は、完全に酸化したＳ（Ｏ）２部分を指す。
【００４７】
「２個のＲ１部分（または２個のＹ部分）は一緒になって、５または６員の飽和もしくは不飽和環を形成することができる」は、本明細書では、ナフタレンなどの芳香環系の形成を意味するものとして使用され、あるいはＣ６シクロアルケニル、すなわちヘキセンなどの部分的に飽和もしくは不飽和の６員環、またはシクロペンテンなどのＣ５シクロアルケニル部分などに結合したフェニル部分である。
【００４８】
例示的な式（Ｉ）の化合物には、
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素、
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素、
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素、あるいは医薬品として許容されるそれらの塩
が含まれる。
【００４９】
上記化合物は、以前に特許請求されている最も密接に関係するその対応物に比べて、開発能力特性が向上している。さらに、治療標的に対するその潜在可能性が維持され、または改善されてきた。
【００５０】
調製方法
式（Ｉ）の化合物は、合成手順を適用することによって得ることができ、そのいくつかは、以下のスキーム１に示されている。これらのスキームで提供される合成は、様々な異なるＲ、Ｒ’、およびアリール（所望により置換された）基を有する式（Ｉ）の化合物の生成に適用され、本明細書で概説される反応物との適合性を実現するために、これらの基を、適切に保護される任意選択の置換基を用いて反応させる。こうした場合には、その後の脱保護によって、一般に開示されている性質の化合物が得られる。尿素の核が確立した後、これらの式のさらなる化合物は、当技術分野で周知の、官能基の相互変換に関する標準的な技術を適用することによって調製することができる。
【００５１】
スキーム１
【化２】
2008517054.tif 000003
（実施例）
【００５２】
実施例１
１ａ）２−クロロ−３−フルオロ安息香酸
３−フルオロ安息香酸（４．０２ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ溶液を、ＴＭＥＤＡ（１０．００ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）および１．３Ｍ  ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（４８ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ懸濁液に−９０℃で滴加した。混合物を−９０℃で３５分間撹拌した。ヘキサクロロエタン（２７．０ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ溶液を添加するときに、混合物を−７８℃まで温めた。２０時間後、反応を水でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。二重層を、濃縮ＨＣｌでｐＨ１〜２に調節した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮させて、粗製物３０．４ｇを黄褐色の固体として得、それをヘキサンで洗浄して、所望の生成物３．７２８ｇを明るい黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１７５．２（Ｍ＋）
【００５３】
１ｂ）３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアジド
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（実施例１ａ）（２．７０４ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル２５ｍＬ懸濁液を、還流温度まで２時間加熱した。溶液を冷却し濃縮して、次の工程で直接使用する粗酸塩化物３．１３ｇを褐色液体として得た。ＮａＮ３（２．７９ｇ、４３ｍｍｏｌ）の水溶液１０ｍＬを、粗酸塩化物（３．１３ｇ）のアセトン２０ｍＬ溶液に０℃で滴加した。１５分後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し濃縮して褐色液体を得、それを酢酸エチル／ヘキサン（５／９５、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルで濾過して、無色液体を産出した。さらなる精製は行わなかった。
【００５４】
１ｃ）２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンズオキサゾール−７−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンズオキサゾール−７−塩化スルホニル（１０．７５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液を、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３．４７ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃピペラジン（５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０時間撹拌し、室温に温めた。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、別の水で洗浄し、有機層を乾燥し濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン（３０／７９、ｖ／ｖ）で溶出し、所望の生成物１１．１２ｇ（９１％）を産出した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．２（Ｍ＋）
【００５５】
１ｄ）４−（３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
出発材料１ｃ（１１．１２ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、水（１１ｍＬ）および濃縮Ｈ２ＳＯ４（１１ｍＬ）で処理した。混合物を加熱して、１２時間還流した。反応混合物を濃縮し、次いで残渣を５０％ＮａＯＨ水でｐＨ１４まで塩基性化した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．６ｇ、１．０５当量）およびＡｃＯＥｔ１００ｍＬを添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を混合し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０、ｖ／ｖ）で溶出し、所望の生成物８．１８ｇ（８５％）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８５（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，４Ｈ）、３．２５（ｔ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【００５６】
１ｅ）１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−尿素塩酸塩
１ｄ（３．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアジド（１ｂ）（２．９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を、室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して粗材料を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０、ｖ／ｖ）で溶出し、Ｂｏｃ生成物３．６ｇ（６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６２．８（Ｍ＋）
【００５７】
Ｂｏｃ生成物３．６ｇのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ２０ｍＬ溶液を、室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールおよび酢酸エチルから再結晶化して、標題生成物２．９ｇ（６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３．０（Ｍ＋）
【００５８】
実施例２
２ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−ベンズオキサゾール
実施例１ｃに記載の一般手順に従って、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンズオキサゾール−７−塩化スルホニルに２−メトキシ−エチル−ピペラジンを結合させて、所望の生成物（８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．２（Ｍ＋）
【００５９】
２ｂ）６−アミノ−３−クロロ−２−［４−（２−メトキシｌ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェノール
実施例１ｄに記載の一般手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（４−２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−ベンズオキサゾールを加水分解して、粗材料を得、さらなる精製なしでそれを次の工程で使用した。
【００６０】
２ｃ）１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−尿素
実施例１ｅに記載の一般手順に従って、６−アミノ−３−クロロ−２−［４−（２−メトキシｌ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェノールおよび３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアジドを結合させて、標題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２１．２（Ｍ＋）
【００６１】
２ｄ）１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−尿素
アルゴン下、２ｃ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ懸濁液を、三臭化ホウ素（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。メタノールでクエンチした後、固体を生成した。混合物を濾過し、固体を回収した。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製し、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１０／９０、ｖ／ｖ〜９０／１０、ｖ／ｖ、１０分かけて）で溶出し、所望の生成物（６６ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７．２（Ｍ＋）
【００６２】
３ａ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズオキサゾール
実施例１ｃに記載の一般手順に従って、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンズオキサゾール−７−塩化スルホニルを、メチル−ピペラジンと結合させて、所望の生成物（５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７２．０（Ｍ＋）
【００６３】
３ｂ）６−アミノ−３−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェノール
実施例１ｄに記載の一般手順に従って、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズオキサゾールを加水分解して、標題生成物（８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．２（Ｍ＋）
【００６４】
３ｃ）１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−尿素
実施例１ｅに記載の一般手順に従って、６−アミノ−３−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェノールおよび３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアジド（１ｂ）を結合させて、標題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７７．０（Ｍ＋）
【００６５】
治療方法
式（Ｉ）の化合物、または医薬品として許容されるその塩は、これらには限定されないが、単球および／またはマクロファージなどの哺乳動物の細胞による、過度のまたは制御されないＩＬ−８サイトカイン産生、あるいはタイプＩまたはタイプＩＩ受容体とも呼ばれるＩＬ−８αまたはβ受容体に結合する他のケモカインによって悪化するまたは生ずる、ヒトまたは他の哺乳動物の任意の病状の予防処置または治療処置のための医薬品の製造に使用することができる。
【００６６】
したがって本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬品として許容されるその塩を投与することを含む、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するケモカインによって媒介される疾患の治療方法を提供する。特に、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８である。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、病状を改善するために、サイトカイン機能、特にＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８を阻害し、それによってこれらが正常な生理的機能濃度まで、または場合によっては正常以下の濃度まで生物学的に制御されるのに十分な量で投与される。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８の異常濃度は、例えば本発明のコンテキストでは、（ｉ）ｍＬ当たり１ピコグラム以上の遊離ＩＬ−８の濃度、（ｉｉ）正常な生理的濃度を超えるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８に関連した任意細胞、あるいは（ｉｉｉ）ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８が、それぞれ産生される細胞または組織での基礎濃度を超えるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８の存在の構成要素となるものである。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、その開示が参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ第９６／２５１５７号およびＷＯ第９７／２９７４３号に開示される化合物と比べて、より長いｔ１／２を有し、改善した経口バイオアベイラビリティを有することが示されてきた。
【００６９】
過度のまたは制御されないＩＬ−８の産生が疾患の悪化および／または原因に関与する多くの病状がある。ケモカイン媒介性疾患には、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節炎（骨関節炎または関節リウマチ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性大腸炎、クーロン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、心臓および肝臓の再かん流障害、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種移植拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、ライノウィルスなどのウィルス病、または望ましくない造血幹細胞放出が含まれる。
【００７０】
これらの疾患は、主に、著しい好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤、または新生血管の増殖を特徴とし、好中球の炎症部位への走化性または内皮細胞の方向性増殖の原因である、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８産生の増大に関連している。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８は、好中球走化性、これらには限定されないがエラスターゼ放出を含めた酵素放出、ならびにスーパーオキシド産生および活性化を促進する独特の特性を有する。α−ケモカイン、ただし特に、ＩＬ−８タイプＩまたはＩＩ受容体を介して作用するＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８は、内皮細胞の方向性増殖を促進することによって、腫瘍の新血管形成を促進するおそれがある。したがって、ＩＬ−８誘発性の走化性または活性化を阻害することによって、好中球浸潤は、直接低減されるはずである。
【００７１】
最近の証拠はまた、ＨＩＶ感染の治療におけるケモカインの役割に関与するものである。Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996)およびKoup et al., Nature 381, pp. 667 (1996)。
【００７２】
現在の証拠はまた、アテローム性動脈硬化症の治療におけるＩＬ−８阻害剤の使用を示している。最初の参考文献、Boisvert et al., J. Clin. Invest, 1998, 101:353-363は、幹細胞（したがって、単球／マクロファージ）にＩＬ−８受容体がないと、ＬＤＬ受容体欠損マウスにおける動脈硬化性プラークの発症が低減されるということを、骨髄移植を介して示している。これを支持するさらなる参考文献は、Apostolopoulos, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16:1007-1012; Liu, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17:317-323; Rus, et al., Atherosclerosis. 1996, 127:263-271.; Wang et al., J. Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842; Yue, et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch, et al., Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431.; Lee, et al., Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113.; and Terkeltaub et al., Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53である。
【００７３】
本発明はまた、式（Ｉ）のケモカイン受容体アンタゴニスト化合物によるＣＮＳ損傷を受けやすいとみなされる個体の、急性症状（acute setting）の治療手段ならびにそれを予防する手段を提供する。
【００７４】
本明細書で定義されるＣＮＳ損傷には、外科手術などによる開放性または穿通性頭部外傷、あるいは頭部領域への損傷などによる閉鎖性頭部損傷の両方が含まれる。特に脳領域の虚血性卒中も、この定義に含まれる。
【００７５】
虚血性脳卒中は、通常、塞栓、血栓、または血管の局所アテローム性塞栓の結果として、特定の脳領域への血液供給が不十分であることから生じる限局性神経障害と定義することができる。この領域における炎症性サイトカインの役割が生じつつあり、本発明は、これらの損傷の潜在的治療の手段を提供する。こうした急性の損傷に対して使用できる治療は、比較的少ない。
【００７６】
ＴＮＦ−αは、内皮性白血球接着分子の発現を含めた炎症性作用をもつサイトカインである。白血球が虚血脳病変部に浸潤するため、ＴＮＦ濃度を抑制するまたは低下させる化合物は、虚血脳損傷の治療に有用となるはずである。その開示が参照により本明細書に組み込まれるLiu et al., Stroke, Vol. 25., No. 7, pp. 1481-88 (1994)を参照されたい。
【００７７】
閉鎖性頭部損傷および５−ＬＯ／ＣＯ混合剤を用いた治療のモデルは、その開示が参照により本明細書に組み込まれるShohami et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2, pp. 99-107 (1992)に論じられている。浮腫形成を低減する治療が、治療を受ける動物の機能転帰を改善することが見出された。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、好中球走化性および活性化の低減からも明らかなように、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するＩＬ−８が、これら受容体と結合するのを阻害するのに十分な量で投与される。式（Ｉ）の化合物がＩＬ−８結合の阻害剤となるという発見は、本明細書に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ受容体結合アッセイでの式（Ｉ）の化合物の効果に基づくものである。式（Ｉ）の化合物は、タイプＩＩのＩＬ−８受容体の阻害剤となることが示されてきた。
【００７９】
本明細書では、「ＩＬ−８媒介性疾患または病状」という用語は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８それら自体の産出によって、あるいはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８が、これらには限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６、またはＴＮＦなど、放出される別のモノカインを生じることによって、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８がある役割を担う、ありとあらゆる病状を指す。したがって、例えばＩＬ−１が主要成分であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して激化または分泌する病状は、ＩＬ−８によって媒介される病状とみなされるはずである。
【００８０】
本明細書では、「ケモカイン媒介性疾患または病状」という用語は、これらには限定されないがＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８などの、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカインがある役割を担う、ありとあらゆる病状を指す。この病状には、ＩＬ−８それ自体の産生によって、あるいはＩＬ−８が、これらには限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６、またはＴＮＦなど、放出される別のモノカインを生じることによって、ＩＬ−８がある役割を担う病状が含まれる。したがって、例えばＩＬ−１が主要成分であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して激化または分泌する病状は、ＩＬ−８によって媒介される病状とみなされるはずである。
【００８１】
本明細書では、「サイトカイン」という用語は、細胞の機能に影響を与え、免疫反応、炎症反応、または造血反応における細胞間の相互作用を変調する分子である、分泌される任意のポリペプチドを指す。どの細胞がそれらを産生するかに関わらず、サイトカインには、これらには限定されないがモノカインおよびリンホカインが含まれる。例えばモノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単核球によって産生され、分泌されるといわれる。しかし、ナチュラルキラー細胞、繊維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイト、およびＢリンパ球などの他の多くの細胞もモノカインを産出する。リンホカインは一般に、リンパ球細胞によって産出されるといわれている。サイトカインの具体例には、これらには限定されないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、および腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β）が含まれる。
【００８２】
本明細書では、「ケモカイン」という用語は、先の「サイトカイン」という用語と同様に、細胞の機能に影響を与え、免疫反応、炎症反応、または造血反応における細胞間の相互作用を変調する分子である、分泌される任意のポリペプチドを指す。ケモカインは、主に細胞の膜貫通を介して分泌され、特定の白血球（white blood cell）および白血球（leukocyte）、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、内皮細胞、および平滑筋細胞の走化性および活性化を生じるものである。ケモカインの具体例には、これらには限定されないが、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４、ならびにＭＣＰ１、２、および３が含まれる。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物または医薬品として許容されるその塩を治療で使用するために、通常それを、標準的な医薬慣行に従って医薬組成物に配合する。したがって、本発明はまた、効果的な非毒性の量の式（Ｉ）の化合物および医薬品として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物、医薬品として許容されるその塩、およびこれらを組み込んだ医薬組成物は、薬剤投与、例えば、経口、局所、非経口、または吸入に通常使用される経路のいずれかによって好都合に投与することができる。式（Ｉ）の化合物は、通常の手順に従って式（Ｉ）の化合物を標準の医薬担体と組み合わせることによって調製された、通常の剤形として投与することができる。式（Ｉ）の化合物は、第２の周知の治療活性化合物と組み合わせて、通常の剤形で投与することもできる。これらの手順は、所望の調製物に適するように、成分の混合、造粒および圧縮、または溶解を伴うことができる。医薬品として許容される形質または希釈剤の形態および特徴は、それが組み合わされる有効成分の量、投与経路、および他の周知の変数によって定められることが理解されよう。担体（複数）は、配合物の他の成分と相溶性があるという意味で「許容され」なければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならない。
【００８５】
使用される医薬担体は、例えば、固体でも液体でもよい。固体担体の具体例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の具体例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなど当分野に周知の時間遅延材料を単独で、あるいはワックスと共に含むことができる。
【００８６】
多種多様な医薬品の形態を使用することができる。したがって、固体担体が使用される場合には、調製物は、粉末またはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルに入れられ、あるいはトローチまたはロゼンジの形態で錠剤に形成することができる。固体担体の量は、様々に変わるが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体が使用される場合には、調製物は、シロップ、乳剤、軟質ゼラチンカプセル、アンプルなどの無菌注入液体、または非水性液体懸濁剤の形態となる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、局所的に、すなわち非全身投与によって投与することができる。これには、式（Ｉ）の化合物を外部から表皮または口腔に適用し、このような化合物を、耳、目、および鼻に適注することによって、その化合物が著しく血流に入り込まないようにすることが含まれる。それとは対照的に、全身投与は、経口、静脈、腹腔内、および筋肉内投与を指す。
【００８８】
局所投与に適した配合物には、皮膚を介して炎症部位に浸透させるのに適したリニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏、またはパスタ剤などの液体または半液体調製物、ならびに目、耳、または鼻への投与に適した滴剤が含まれる。有効成分は、局所投与については、処方の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％〜２重量％を含むことができる。しかし処方の１０％ｗ／ｗをも含むことができるものの、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％〜１％ｗ／ｗを含むことになる。
【００８９】
本発明のローション剤には、皮膚または目への適用に適したものが含まれる。目薬は、殺菌剤を所望により含有する滅菌水溶液を含むことができ、滴剤の調製方法と同じ方法によって調製することができる。皮膚に適用するためのローション剤またはリニメント剤は、アルコールまたはアセトンなど、乾燥を促進し皮膚を冷却するための薬剤、ならびに／あるいはグリセロールまたはヒマシ油もしくは落花生油といった油などの保湿剤を含むこともできる。
【００９０】
本発明のクリーム剤、軟膏、パスタ剤は、有効成分の外用の半固体処方である。それらは、適切な機械を活用し、油脂性基材または非油脂性基材を用いて、微細分割されたまたは粉末の形態の有効成分を単独で混合することによって、あるいは水性または非水性流体の溶液または懸濁液として混合することによって製造することができる。基材は、硬質、軟質、または液体パラフィンなどの炭化水素、グリセロール、蜜蝋、金属せっけん；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油、またはオリーブ油などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体、あるいはプロピレングリコールなどのアルコールなどを伴うステアリン酸またはオレイン酸などの脂肪酸；あるいはマクロゲルを含むことができる。処方は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、またはソルビタンエステルといった非イオン性界面活性剤、あるいはそのポリオキシエチレン誘導体などの任意の適切な表面活性剤などを組み込むことができる。天然ゴム、セルロース誘導体、または珪質シリカなどの無機材料などの懸濁化剤、およびラノリンなどの他の成分も含むことができる。
【００９１】
本発明の滴剤は、無菌の水性もしくは油性溶液または懸濁液を含むことができ、有効成分を、殺菌剤および／または殺真菌剤、ならびに／あるいは他の適切な任意の保存剤の、好ましくは界面活性剤を含む適切な水溶液に溶かすことによって調製することができる。次いで得られた溶液を、濾過によって浄化し、適切な容器に入れ、次いでそれを封止し、高圧蒸気殺菌によって滅菌し、または９８〜１００℃で３０分間維持する。あるいは溶液を濾過によって滅菌し、無菌法で容器に入れることができる。滴剤に入れるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の具体例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）、および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒には、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールが含まれる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、非経口で、すなわち、静脈、筋肉内、皮下鼻腔内、直腸内、膣内、または腹腔内投与によって投与することができる。非経口投与の皮下および筋肉内の形態が通常、好ましい。このような投与に適切な剤形は、通常の技術によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、吸入によって、すなわち鼻腔内および経口吸入投与によって投与することもできる。エアロゾル処方または定量吸入器など、かかる投与に適切な剤形は、通常の技術によって調製することができる。
【００９３】
本明細書で開示される式（Ｉ）の化合物の全ての使用方法については、１日の経口投与計画は、好ましくは全体重に対して約０．０１〜約８０ｍｇ／ｋｇである。１日の非経口投与計画は、全体重に対して約０．００１〜約８０ｍｇ／ｋｇである。１日の局所投与計画は、好ましくは０．１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日に１〜４回、好ましくは２または３回投与される。１日の吸入投与計画は、好ましくは１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物または医薬品として許容されるその塩の、個々の投与の最適な量および間隔は、治療される症状の性質および程度と、投与の形態、経路、および部位と、治療される具体的な患者とによって決定されること、ならびにこのような最適条件は、通常の技術によって決定できることも、当技術者には理解されよう。最適な治療過程、すなわち規定された日数の間、１日当たり与えられる式（Ｉ）の化合物または医薬品として許容されるその塩の投与回数は、通常の治療決定試験過程を使用して当技術者によって確定できることも、当技術者には理解されよう。
【００９４】
ここで本発明を、以下の生物学的実施例を参照することによって記載するが、これらは単に例示的であり、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【００９５】
生物学的実施例
本発明の化合物のＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモカイン阻害作用は、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって決定される。
【００９６】
受容体結合アッセイ
比放射能が２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌの［１２５Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組換え）は、Amersham Corp., Arlington Heights,ILから得られる。ＧＲＯ−αは、NEN-New England Nuclearから得られる。他の全ての化学物質は、分析グレードのものである。高濃度の組換えヒトＩＬ−８タイプαおよびβ受容体を、これまでに説明されているように、チャイニーズハムスター卵巣細胞に個別に発現させた(Holmes, et al., Science, 1991, 253, 1278)。チャイニーズハムスター卵巣膜を、これまでに説明されている治験実施計画書に従ってホモジナイズした(Haour, et al., J. Biol. Chem., 249 pp 2195-2205 (1974))。ただし、ホモジナイズ緩衝液を、１０ｍＭトリス−ＨＣＬ、１ｍＭ  ＭｇＳ０４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、１ｍＭ  ＰＭＳＦ（α−トルエンスルホニルフルオライド）、ロイペプチン（Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ）０．５ｍｇ／Ｌ、ｐＨ７．５に変更することを除く。ウシ血清アルブミンを標準として使用するPierce Co.のマイクロアッセイキットを用いて、膜タンパク質濃度を決定する。全てのアッセイは、９６ウェルマイクロプレート方式で行う。各反応混合物は、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  Ｎａ、および０．０３％ＣＨＡＰＳを含有する、２０ｍＭビス−トリスプロパンおよび０．４ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液ｐＨ８．０中、１２５Ｉ  ＩＬ−８（０．２５ｎＭ）または１２５Ｉ  ＧＲＯ−αと、ＩＬ−８Ｒα膜０．５μｇ／ｍＬまたはＩＬ−８Ｒβ膜１．０μｇ／ｍＬとを含有する。さらに、０．０１ｎＭ〜１００ｕＭの間の最終濃度に達するように、ＤＭＳＯに予め溶かした対象の薬剤または化合物を添加する。１２５Ｉ−ＩＬ−８の添加によってアッセイを開始する。室温で１時間後、Ｔｏｍｔｅｃ９６ウェルハーベスターを使用して、１％ポリエチレンイミン／０．５％ＢＳＡでブロックしたガラス繊維フィルターマット上でプレートを回収し、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０３％  ＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．４で３回洗浄した。次いでフィルタを乾燥し、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターで計数する。組換えＩＬ−８ＲαまたはタイプＩ受容体は、本明細書では非許容状態の受容体とも呼ばれ、組換えＩＬ−８ＲβまたはタイプＩＩ受容体は、許容状態の受容体と呼ばれる。式（Ｉ）の代表的な化合物、実施例１〜１０６は、このアッセイではＩＣ５０濃度＜３０ｕＭで陽性の阻害活性を示した。
【００９７】
走化性アッセイ
これらの化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害特性を、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれるCurrent Protocol in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3に記載される好中球走化性アッセイで決定する。好中球を、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれるCurrent Protocols in Immunology Vol. I, Suppl 1 Unit 7.23.1に記載されるように、ヒト血液から単離した。化学走化因子ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、およびＮＡＰ−２を、０．１〜１００ｎＭの間の濃度で４８マルチウェルチャンバ(Neuro Probe, Cabin John, MD)の底部チャンバに入れる。２個のチャンバを５ｕＭ  ポリカーボネートフィルタで分離する。本発明の化合物を試験する場合、上のチャンバに細胞を添加する直前に、それらを細胞（０．００１〜１０００ｎＭ）と混合する。５％ＣＯ２で加湿したインキュベータ中、約３７℃で約４５〜９０分の間、インキュベーションを進行させる。インキュベーション期間の最後に、ポリカーボネート膜を除去し、上側を洗浄し、次いでＤｉｆｆ  Ｑｕｉｃｋ染色治験実施計画書(Baxter Products, McGaw Park, IL, USA)を使用して、その膜を染色する。ケモカインに対して走化した細胞を、顕微鏡を使用して視覚的に計数する。一般に、各サンプルについて４つの領域を計数し、これらの数を平均して、遊走した細胞の平均数を得る。各サンプルを３回試験し、各化合物では少なくとも４回繰り返した。ある種の細胞（陽性対照細胞）には化合物を添加しないが、これらの細胞は、細胞の最大走化性反応を示す。陰性対照（未刺激）が望ましい場合には、底部チャンバにケモカインを添加しない。陽性対照および陰性対照の間の差は、細胞の走化活性を示している。
【００９８】
エラスターゼ放出アッセイ
本発明の化合物を、ヒト好中球からのエラスターゼ放出を阻害するそれらの能力について試験する。好中球を、Current Protocols in Immunology Vol. I, Suppl 1 Unit 7.23.1に記載されるように、ヒト血液から単離した。リンゲル溶液（ＮａＣｌ  １１８、ＫＣｌ  ４．５６、ＮａＨＣＯ３  ２５、ＫＨ２ＰＯ４  １．０３、グルコース１１．１、ＨＥＰＥＳ  ５ｍＭ、ｐＨ７．４）に懸濁したＰＭＮ０．８８×１０６細胞を、容量５０ｕｌの９６ウェルプレートの各ウェルに入れる。このプレートに、容量５０ｕｌの試験化合物（０．００１〜１０００ｎＭ）、容量５０ｕｌのＣｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎ  Ｂ（２０ｕｇ／ｍｌ）、および容量５０ｕｌのリンゲル緩衝液を添加する。これらの細胞を放置して５分間温めた（３７℃、５％ＣＯ２、９５％ＲＨ）後に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、またはＮＡＰ−２を最終濃度０．０１〜１０００ｎＭで添加した。反応を４５分間進行させた後に９６ウェルプレートを遠心分離処理にかけ（８００×ｇ、５分間）、上澄み１００ｕｌを取り出す。この上澄みを第２の９６ウェルプレートに添加し、その後人工エラスターゼ基質(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA)を添加して、リン酸緩衝生理食塩水に溶かして最終濃度６ｕｇ／ｍｌとした。そのプレートを、速やかに蛍光９６ウェルプレートリーダー(Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA)に入れ、Nakajima et al J. Biol. Chem. 254 4027 (1979)の方法に従って、３分間隔でデータを収集した。ＰＭＮから放出されるエラスターゼの量を、MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC分解速度を測定することによって計算する。
【００９９】
外傷性脳損傷アッセイでのＴＮＦ−α
本発明のアッセイは、ラットにおいて実験的に誘発した外側液体衝撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に続く、脳の特定領域への腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現の実験を提供する。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系成体ラット（ｎ＝４２）を、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、左側の側頭頭頂葉皮質（ｎ＝１８）を中心とした中程度の重症度（２．４ａｔｍ．）の外側液体衝撃脳損傷を与え、あるいは「疑似」処置（損傷なしの麻酔および外科処置、ｎ＝１８）した。動物を損傷の１、６、および２４時間後に断頭屠殺し、脳を取り出し、左側（損傷）頭頂葉皮質（ＬＣ）、対側右側皮質（ＲＣ）内の対応領域、損傷頭頂葉皮質（ＬＡ）に隣接する皮質、右側皮質（ＲＡ）内の隣接する対応領域、左側海馬（ＬＨ）、および右側海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイセーションを実施し、ＴＮＦ−α陽性対照ＲＮＡ（マクロファージ＝１００％）に対して定量化した。損傷１時間後に、外傷を受けた大脳半球内のＬＨ（疑似と比較して陽性対照の１０４±１７％、ｐ＜０．０５）、ＬＣ（１０５±２１％、ｐ＜０．０５）、およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０．０１）で、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡ発現の著しい増加を観測する。ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡ発現の増加は、損傷６時間後にもＬＨ（４６±８％、ｐ＜０．０５）、ＬＣ（３０±３％、ｐ＜０．０１）、およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０．０１）で観測され、損傷２４時間までには消散する。対側大脳半球では、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの発現は、損傷１時間後にＲＨ（４６±２％、ｐ＜０．０１）、ＲＣ（４±３％）、およびＲＡ（２２±８％）で増加し、損傷６時間後にＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（７±５％）、およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０．０５）で増加したが、損傷２４時間後には増加しなかった。疑似（損傷なしの外科処置）または未使用の動物では、いずれの大脳半球の６つのどの領域にも、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡ発現に一貫した変化は常に観測されない。これらの結果は、傍矢状の液体衝撃脳損傷後に、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの一時的な発現が、外傷を受けていない大脳半球の脳領域を含めた特定の脳領域で変わることを示している。ＴＮＦ−αは、神経成長細胞（ＮＧＦ）を誘発し、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激することができるため、ＴＮＦ−αの遺伝子発現におけるこの外傷後の変化は、ＣＮＳ外傷に対する急性および再生反応両方において重要な役割を担っている。
【０１００】
ＩＬ−１β  ｍＲＮＡに対するＣＮＳ障害モデル
このアッセイは、ラットにおける実験的な外側液体衝撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に続く、脳の特定領域へのインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局地的発現を特徴付けるものである。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系成体ラット（ｎ＝４２）を、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、左側の側頭頭頂葉皮質（ｎ＝１８）を中心とした中程度の重症度（２．４ａｔｍ．）の外側液体衝撃脳損傷を与え、あるいは「疑似」処置（損傷なしの麻酔および外科処置）した。動物を損傷の１、６、および２４時間後に屠殺し、脳を取り出し、左側（損傷）頭頂葉皮質（ＬＣ）、対側右側皮質（ＲＣ）内の対応領域、損傷頭頂葉皮質（ＬＡ）に隣接する皮質、右側皮質（ＲＡ）内の隣接する対応領域、左側海馬（ＬＨ）、および右側海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調製する。総ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイセーションを実施し、脳組織ＩＬ−１β  ｍＲＮＡの量を、同じゲルにロードしたＩＬ−１β陽性マクロファージＲＮＡの相対的放射能のパーセントで表す。脳損傷の１時間後に、外傷を受けた大脳半球内のＬＣ（疑似動物と比較して陽性対照の２０．０±０．７％、ｎ＝６、ｐ＜０．０５）、ＬＨ（２４．５±０．９％、ｐ＜０．０５）、およびＬＡ（２１．５±３．１％、ｐ＜０．０５）で、ＩＬ−１β  ｍＲＮＡ発現の著しく特筆すべき増加を観測し、それは損傷６時間後まで、ＬＣ（４．０±０．４％、ｎ＝６、ｐ＜０．０５）およびＬＨ（５．０±１．３％、ｐ＜０．０５）で上昇を維持した。疑似または未使用の動物においては、ＩＬ−１β  ｍＲＮＡの発現は、それぞれの脳領域のいずれにおいても観測されない。これらの結果は、ＴＢＩ後に、ＩＬ−１β  ｍＲＮＡの一時的発現が特定の脳領域で局所的に刺激されることを示している。ＩＬ−１βなどのサイトカインのこれらの局所的変化は、外傷後にある役割を担っている。
【０１０１】
本明細書に引用される、これらには限定されないが特許および特許出願を含めた全ての刊行物は、出典明示により本明細書の一部とする。
【０１０２】
先の説明は、本発明を完全にその好ましい実施形態を含めて開示するものである。本明細書に具体的に開示される実施形態の修正および改変は、上記の特許請求の範囲内に含まれる。当業者は、さらなる詳述なしに先の説明を使用して、本発明を完全に利用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は、単なる例示にすぎず、本発明の範囲を決して制限するものではないと解釈されるべきである。独占的権利または特権が特許請求される本発明の実施形態は、上記に定義されている。
【国際調査報告】
2008517054.tif 000009
2008517054.tif 000010
2008517054.tif 000011