(57)【要約】  チプラナビルとレバーセットの同時投与を介したＨＩＶ感染症の治療方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
チプラナビル及びレバーセットの同時投与を含む、ＨＩＶ感染症の向上した治療方法。
【請求項２】
チプラナビル及びレバーセットの組み合わせの、ＨＩＶ感染症の治療用の薬物の製造のための使用。
【請求項３】
チプラナビルの、レバーセットとの組み合わせにおける、ＨＩＶ感染症の治療用の薬物の製造のための使用。
【請求項４】
レバーセットの、チプラナビルとの組み合わせにおける、ＨＩＶ感染症の治療用の薬物の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関係する出願の相互参照）
２００４年１１月１９日に出願された米国仮出願第６０／６２９，８７１号の利益を主張する。
【０００２】
（本発明の背景）
（１．技術分野）
本発明は、チプラナビル及びレバーセットの同時投与を介したＨＩＶ感染症の治療方法に関する。
【０００３】
（２．背景の情報）
チプラナビル（ＰＮＵ１４０６９０としても知られる）は、ＨＩＶ感染症の治療に対して有用な、非ペプチド性ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。チプラナビルは、以下の構造式を有し；
【化１】
2008520701.tif 000002
及び以下の化学名により知られる：
２−ピリジンスルホンアミド、Ｎ−［３−［（１Ｒ）−１−［（６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−
（好ましいＣＡ ＩＮＤＥＸ ＮＡＭＥ）
２−ピリジンスルホンアミド、Ｎ−［３−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−
（他のＣＡ ＩＮＤＥＸ ＮＡＭＥ）
３’−［（１Ｒ）−１−［（６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニルエチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアニリド
（ＵＳＰ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＵＳＡＮ  ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ，２００４ Ｅｄ）。
【０００４】
チプラナビルの合成及びチプラナビルをＨＩＶ感染症の治療に対して使用する方法が、米国特許５，８５２，１９５及び公開された国際出願ＷＯ９５３０６７０において記載される。
Ｄ−Ｄ４ＦＣとしても知られるレバーセットは、それ自体が公知のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）であり、及びＨＩＶ感染症の治療に対して有用である。レバーセットの化学構造は以下のものであり；
【化２】
2008520701.tif 000003
及びその化学名は２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンである。レバーセットの合成及びレバーセットをＨＩＶ感染症の治療に対して使用する方法は、国際出願ＷＯ９６２２７７８及び米国特許５９０５０７０において記載され及び公開される。
【０００５】
リトナビルは、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤である。化学的には、リトナビルは（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン）である。リトナビルは以下の構造式を有する。
【化３】
2008520701.tif 000004
最近、リトナビルは、唯一Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより、Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）カプセル及び経口溶液として販売されている。リトナビルの合成は、米国特許５，５４１，２０６及び付与された欧州特許ＥＰ０６７４５１３Ｂ１により記載される。リトナビルは、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ（本明細書では以下“ＣＹＰ”と称する）の公知の阻害剤である。この目的に対して認可されていない一方で、リトナビルは、ＣＹＰにより代謝される他の医薬品の薬物動態を向上させるために使用できる。該用途は、米国特許６，０３７，１５７及び対応するＷＯ９７０１３４９により記載される。チプラナビルの薬物動態を向上する目的に対するリトナビルの使用は、米国特許６，１４７，０９５及び対応するＷＯ００２５７８４において記載される。
【０００６】
（本発明の概要）
本発明は、ＨＩＶ感染症、とりわけＨＩＶ−１による感染症の向上した治療方法を提供し、該方法においてチプラナビル及びレバーセットは同時投与される。本発明はさらに、単一の投与形態においてチプラナビル及びレバーセットの両方を含む医薬品組成物を含む。
【０００７】
（本発明の詳細な説明）
本発明に従って、ＨＩＶの感染症、とりわけＨＩＶ−１による感染症に罹患している患者は、チプラナビル及びレバーセットの同時投与、任意でさらに付加的な抗ウイルス剤の同時投与を用いて、該感染症を治療される。
本発明を実施するために、チプラナビル及びレバーセットは、別々の投与形態によって同時投与されても良く、又はそれらは任意で単一の投与形態において組み合わせ、この方法により同時に投与されても良い。
好ましくはチプラナビルは、本発明に従って、レバーセットだけでなくチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ（本明細書では以後“ＣＹＰ”と称する）の阻害剤と共に同時投与される。投与されるＣＹＰ阻害剤の量は、ＣＹＰによるチプラナビルの代謝を阻害するのに十分な量でなければならず、それにより、チプラナビルの治療的に効果のある血中濃度の実現が容易になる。この目的のために好ましいＣＹＰ阻害剤はリトナビルであり、リトナビルは、米国特許６，１４７，０９５及び対応するＷＯ００２５７８４により記載されたように使用されても良い。
【０００８】
本発明は、チプラナビル及びレバーセットの両方を、任意でＣＹＰ阻害剤、好ましくはリトナビルとさらに組み合わせて、単一の投与形態として含む医薬品組成物を含む。本発明はさらに、一方がチプラナビルを含み及び他方がレバーセットを含む、少なくとも２つの投与形態を含む部分のキットを含み、該キットは任意でさらに、ＣＹＰ阻害剤、好ましくはリトナビルを含む第三の投与形態を含む。
当業者は、チプラナビル、レバーセット及びＣＹＰ阻害剤、特にリトナビルを、適切な医薬品の投与形態に調合するための方法を知っている。投与形態の例は、経口投与剤、例えば錠剤若しくはカプセル剤、又は非経口の調合物、例えば滅菌溶液を含む。
チプラナビルに関して、最も便利でかつ従って好ましい投与の経路は、経口経路である。チプラナビルの経口投与に対して適切である投与形態は自体公知であり、米国特許５，８５２，１９５及び公開された国際出願ＷＯ９５３０６７０により記載される。柔らかいゼラチンカプセルに対する例示的な充填調合物が、米国特許６，２３１，８８７、ＷＯ９９０６０２４、ＷＯ９９０６０４３及びＷＯ９９０６０４４により記載される。
【０００９】
チプラナビルが経口投与される場合、効果的な量は、１日当たり体重１ｋｇに対して約０．１ｍｇから１００ｍｇである。成人に対して好ましい経口投与のチプラナビルの投与量は１日２回の５００ｍｇであり、２００ｍｇの低投与量のリトナビルと同時投与される。商業上入手できるリトナビル、例えばブランド名Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）のもとＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより販売されるものが使用できる。
レバーセットに関しては、最も便利であり、従って好ましい投与経路は、経口経路である。レバーセットの経口投与のために適切な投与形態は自体公知であり、公開された国際出願ＷＯ９６２２７７８及び米国特許５９０５０７０により記載される。この医薬品を用いた臨床試験は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｉｄｓｍｅｄｓ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｓ／Ｒｅｖｅｒｓｅｔ．ｈｔｍで記載される。一般的には、本発明を実施するために、レバーセットの効果的な経口投与の投与量は、１日当たり受容者の体重１キログラムに対し、約１から５０ｍｇ、好ましくは１から２０ｍｇの範囲であり、より一般的には１日当たり受容者の体重１キログラム当たり０．１から約１００ｍｇである。
チプラナビル（ＣＹＰ阻害剤、例えばリトナビルと同時投与される）及びレバーセット、加えて付加的に同時投与される抗ウイルス剤の投与の正確な経路、投与量又は投与の頻度は、当業者により容易に決定され、及び治療されるべき患者の年齢、体重、一般的な体調、又は他の臨床的な症状の特性に依存するであろう。
【００１０】
任意で、本発明に従うチプラナビル、ＣＹＰ阻害剤及びレバーセットの同時投与は、付加的な抗ウイルス剤のさらなる同時投与を伴っても良い。前記他の抗レトロウイルス化合物は、以下の公知の抗レトロウイルス化合物であってよい：例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ディダノシン（ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）又はラミブジン（３’−チア−２’−３’−ジデオキシシチジン、３ＴＣ）等；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばスラミン、ペンタミジン、サイモポエチン、カスタノスペルミン、エファビレンツ、デキストラン（デキストランサルフェート）、ホスカルネットナトリウム（ホスホノホルメート三ナトリウム）、ネビラピン（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，−２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−６−オン）、タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン）等；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オン及びチオン）−タイプの化合物、例えば（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン；アルファ−ＡＰＡ（アルファアニリノフェニルアセトアミド）タイプの化合物、例えばアルファ−［（２−ニトロ−フェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミド等；ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５等；プロテアーゼ阻害剤、例えばインディナビル、サクイナビル、ＡＢＴ−３７８等；又は免疫調整剤、例えばレバミゾール等。
【国際調査報告】
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