(57)【要約】  Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｋ、およびＹ１が、請求項１に示された意味を有する式（Ｉ）の化合物が開示されている。前記化合物は、とりわけ、腫瘍の治療に使用することができる。2008542215.tif 000128
2008542215.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008542215.tif 000102
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＡｒ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲａ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＡｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲａ、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２ＡｒまたはＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２を表し、
Ｒａは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ８は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和または不飽和５、６もしくは７員複素環を形成し、ここで、この複素環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含むことができ、
Ｙ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１を表し、
Ｚ１、Ｚ２は、互いに独立に、（ＣＲ９Ｒ１０）ｎおよび（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−（Ｃ＝Ｙ２）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑから選択され、
Ｚ３は、存在しないか、Ｚ１およびＺ２について示された意味から独立に選択され、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｈｅｔは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｙ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲ２を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または１を表し、
ｍは、１、２、３または４、好ましくは０、１、２または３を表し、
ｎは、１、２、３、４、５または６を表し、
ｐ、ｑは、互いに独立に、０、１、２、３または４を表す］
ならびに薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体、ならびにすべての比におけるそれらの混合物。
【請求項２】
式Ｉαの化合物
【化２】
2008542215.tif 000103
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ１およびＺ１は、請求項１に示された意味を有する）および式Ｉβの化合物
【化３】
2008542215.tif 000104
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、請求項１に示された意味を有する）
ならびに薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体、ならびにすべての比におけるそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ３、ｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、エチルまたはメチルを表し、
Ｒ３が、Ａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ３、ｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、エチルまたはメチルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ４が、互いに独立に、Ｈを表すか、Ａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＡ、Ｓ（Ｏ）２Ａ、Ｓ（Ｏ）Ａ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ、ＣＮおよびＨｅｔから選択されるかのいずれかである、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、Ａｒ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから選択され、
Ｒ８が、Ｈ、Ａ、ＡｒおよびＨｅｔから選択される、請求項１から４の一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、非置換または置換ベンジルを表し、
Ｒ８が、非置換または置換フェニルを表す、請求項１から５の一項に記載の化合物。
【請求項７】
下位式ＩＡからＩＴ
【化４】
2008542215.tif 000105
【化５】
2008542215.tif 000106
【化６】
2008542215.tif 000107
【化７】
2008542215.tif 000108
【化８】
2008542215.tif 000109
【化９】
2008542215.tif 000110
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ３は、請求項１から６の一項に示された意味を有し、
ｒは、１、２、３または４を表し、
ｓおよびｔは、互いに独立に、０、１または２を表し、
Ｙ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲａを表し、
ＲｃおよびＲｄは、互いに独立に、Ｒ１からＲ４までについて示された意味から選択され、
ｕおよびｖは、互いに独立に、０、１、２または３を表す）
ならびに薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体、ならびにすべての比におけるその混合物から選択される、請求項１から６の一項に記載の化合物。
【請求項８】
２−（１−｛［（２−アミノエチル）ベンジルアミノ］メチル｝−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−ベンジル−２−［１−（ベンジルアミノメチル）−２−メチルプロピル］−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛１−［（２−アミノエチルアミノ）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−ベンジル−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（３−ベンジル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（３−ベンジル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］−２−フェニルアセトアミド；
２−｛１−［（３−アミノプロピルアミノ）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−ベンジル−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−ベンジル−２−｛１−［（２−ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］−２−メチルプロピル｝−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−ベンジル−２−［２−メチル−１−（フェネチルアミノメチル）プロピル］−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛１−［（２−アミノエチルアミノ）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］−２−フェニルアセトアミド；
２−（１−｛［（２−アミノエチル）ベンジルアミノ］メチル｝−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（１−｛［（２−アミノエチル）フェネチルアミノ］メチル｝−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛１−［（３−アミノプロピルアミノ）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［２−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］−２−フェニルアセトアミド；
２−（１−｛［（３−アミノプロピル）ベンジルアミノ］メチル｝−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（１−｛［（３−アミノプロピル）フェネチルアミノ］メチル｝−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−６，７−ジクロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチルアミド；
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］アセトアミド；
２−（３−ベンジル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチルアミド；
２−（３−ベンジル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチルアミド；
３−ベンジル−２−［１−（ベンジルアミノメチル）−２−メチルプロピル］−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにすべての比におけるその形態の混合物、好ましくは、それらの塩および／または溶媒和物、特に、それらの生理学的に許容される塩および／または溶媒和物から選択される、請求項１から７の一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８に記載の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物を
【化１０】
2008542215.tif 000111
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＺ１は請求項１から４の一項に示された意味を有し、ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表し、ＬＧ１およびＬＧ２はそれぞれ脱離基を表す）、脱離基ＬＧ１を除去することによって環化して式ＩＩｂの化合物を得、
【化１１】
2008542215.tif 000112
ｂ）式ＩＩｂの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて
【化１２】
2008542215.tif 000113
（式中、Ｒ５は請求項１から４の一項に示された意味を有し、Ｌ２およびＬ３は互いに独立にＨまたは金属原子を表す）、式ＩＩｃの化合物を得、
【化１３】
2008542215.tif 000114
ｃ）式ＩＩｃの化合物を式ＩＶの化合物と反応させ
【化１４】
2008542215.tif 000115
（式中、Ｌ４はＨまたは金属原子を表し、Ｚ２、Ｚ３、ｋ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１から４の一項に示された意味を有する）、ここでＬＧ２基およびＬ４基を除去して式Ｉの化合物を得、場合によっては
ｄ）得られた式Ｉの化合物を単離し、かつ／またはそれをその塩に変換するために酸または塩基で処理することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１から８の一項に記載の化合物、ならびに薬学的に使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ’の化合物を
【化１５】
2008542215.tif 000116
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、ＸおよびＹ１は請求項１から４および９の一項に示された意味を有し、ＬＧ１は脱離基を表す）、脱離基ＬＧ１を除去することによって環化して式ＩＩｂ’の化合物を得、
【化１６】
2008542215.tif 000117
ｂ）式ＩＩｂ’の化合物を、式ＩＩＩの化合物との反応
【化１７】
2008542215.tif 000118
および脱離基ＬＧ３の導入によって式ＩＩｃ’の化合物に変換し、
【化１８】
2008542215.tif 000119
ｃ１）式ＩＩｃ’の化合物を、シアン化物との反応によって式ＩＩｄ’の化合物に変換し、
【化１９】
2008542215.tif 000120
ｃ２）式ＩＩｄ’の化合物を、還元条件下で式Ｉ’の化合物に変換し、
【化２０】
2008542215.tif 000121
場合によっては
ｃ３ａ）段階ｃ２）で得られた式Ｉ’の化合物を、化合物ＦＧ１−Ｒ６および／またはＦＧ２−Ｒ７との反応によって式Ｉ''の化合物、即ちｋが０に等しく、Ｚ１が−ＣＨＲ９−ＣＨ２−を表し、Ｒ６および／またはＲ７がＨと異なる式Ｉの化合物に変換し、あるいは
【化２１】
2008542215.tif 000122
ｃ３ｂ）段階ｃ２）で得られた式Ｉ’の化合物を、式ＦＧ３−Ｚ２−ＮＲ６Ｒ７の化合物および場合によっては化合物ＦＧ４−Ｚ３−Ｒ８（ここでＦＧ３およびＦＧ４はそれぞれ官能基を表す）との反応によって式Ｉ'''の化合物に変換し、
【化２２】
2008542215.tif 000123
場合によっては
ｄ）工程段階ｃ２）、ｃ３ａ）またはｃ３ｂ）で得られた請求項１から８の一項に記載の化合物を単離し、かつ／またはそれをその塩の１種に変換するために酸または塩基で処理することを特徴とする方法。
【請求項１１】
少なくとも１種の請求項１から８に記載の式Ｉの化合物、ならびに／または薬学的に使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比におけるそれらの混合物、ならびに場合によっては賦形剤および／またはアジュバントを含む薬剤。
【請求項１２】
１種または複数の式１の化合物、ならびにある量の１種または複数の式ＶＩの化合物、その類似体および／またはその代謝産物を含む混合物
【化２３】
2008542215.tif 000124
（式中、
Ｙ’およびＺ’は、それぞれ、互いに独立に、ＯまたはＮを表し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨ２を表し、ｎは、それぞれを含めて２から６の間の整数を表し、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ、互いに独立に、メタ位またはパラ位にあり、次の群から選択される）。
【化２４】
2008542215.tif 000125
【請求項１３】
式ＶＩの化合物がペンタミジンまたはその塩である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
疾患の治療用の薬剤の調製のための、請求項１から８に記載の化合物、ならびに薬学的に使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比におけるそれらの混合物、または請求項１２に記載の混合物の使用。
【請求項１５】
有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、制御および／または調節によって疾患に影響を与えることができることを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
癌疾患の治療および予防用の薬剤の調製のための、請求項１から８に記載の化合物または請求項１２に記載の混合物の使用。
【請求項１７】
前記癌疾患が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群からの腫瘍を伴う、請求項１４から１６の一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記腫瘍が単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、グリア芽腫および乳癌および結腸癌の群に由来する、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
治療対象の前記癌疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
１種または複数の式ＶＩの化合物、その類似体および／またはその代謝産物の治療有効量と組み合わせた、腫瘍の治療用の薬剤の調製のための、請求項１から１２に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、
【化２５】
2008542215.tif 000126
（式中、Ｙ’およびＺ’は、それぞれ、互いに独立に、ＯまたはＮを表し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨ２を表し、ｎは、それぞれを含めて２から６の間の整数を表し、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ、互いに独立に、メタ位またはパラ位にあり、次の群から選択される）、
【化２６】
2008542215.tif 000127
ここで、式Ｉの化合物および式ＶＩの化合物、その類似体および／またはその代謝産物が、同時にまたは互いに１４日以内に腫瘍または他の過剰増殖性細胞の成長を阻害するのに十分な量で投与される使用。
【請求項２２】
式ＶＩの化合物がペンタミジンまたはその塩である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
腫瘍の治療用薬剤の調製のための、請求項１から８に記載の式Ｉの化合物、ならびに／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉの化合物が、放射線治療および１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）さらなる血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与される使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な性質を有する新規化合物、特に薬剤の調製に使用することができるものを見出す目的を有する。
【０００２】
本発明は、式Ｉの化合物と、有糸分裂モータータンパク質、特に有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療および予防のためのその使用と、さらにこれらの化合物を含む薬剤組成物とに関する。
【０００３】
詳細には、本発明は、好ましくは、１種または複数の有糸分裂モータータンパク質を阻害、制御および／または調節する式Ｉの化合物と、これらの化合物を含む組成物と、血管形成、癌、腫瘍の形成、増大および増殖、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植片拒絶反応などの疾患および病訴の治療のためのその使用方法とに関する。特に、本発明の化合物は、癌疾患の療法または予防に適している。
【０００４】
有糸分裂の間、種々のキネシンが、紡錘体装置の形成および動力学を制御し、この紡錘体装置は、染色体の正しく調和した配列および分離に関与する。有糸分裂モータータンパク質−Ｅｇ５の特異的な阻害は、紡錘糸の崩壊をもたらすことが観察されている。この結果、染色体を娘細胞に正しく分配することがもはやできなくなる。これは、有糸分裂停止をもたらし、その結果として細胞死を引き起こし得る。モータータンパク質Ｅｇ５の上方調節は、例えば、乳房腫瘍、肺腫瘍および結腸腫瘍からの組織において記載されている。Ｅｇ５は、有糸分裂に特異的な機能を有するので、Ｅｇ５阻害によって影響を受けるのは、主に急速に分裂する細胞であり、完全に分化した細胞ではない。さらに、Ｅｇ５は、もっぱら有糸分裂微小管（紡錘体装置）の移動のみを調節し、細胞骨格の移動を調節しない。これは、本発明の化合物の副作用プロフィールにとって重大である。というのは、例えば、Ｔａｘｏｌの場合に観察されるニューロパシーは発生しない、または弱い程度にのみ発生するからである。本発明の化合物によるＥｇ５の阻害は、したがって、悪性腫瘍の治療に適切な療法概念である。
【０００５】
一般的に、例えば、単球性白血病、脳腫瘍、泌尿生殖器腫瘍、リンパ系腫瘍、胃腫瘍、喉頭癌、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含めた肺癌などのすべての固形腫瘍および非固形腫瘍は、式Ｉの化合物で治療することができる。さらなる例には、前立腺癌、膵臓癌および乳癌が含まれる。
【０００６】
驚くべきことに、本発明の化合物は、有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５の特異的な阻害を生じることが見出された。本発明の化合物は、好ましくは、例えば本明細書に記載されるアッセイにおいて容易に検知することができる有利な生物活性を示す。このようなアッセイにおいては、本発明の化合物は、好ましくは阻害効果を示し、引き起こし、ここで、この阻害効果は、適切な範囲における、好ましくはマイクロモル範囲における、より好ましくはナノモル範囲におけるＩＣ５０値で一般的に記録される。
【０００７】
本明細書に記載されたように、本発明の化合物の効果は、種々の疾患に関係する。したがって、本発明の化合物は、１種または複数の有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５の阻害によって影響を受ける疾患の予防および／または治療において有用である。
【０００８】
本発明は、したがって、前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤活性成分としての本発明の化合物と、前記疾患の治療および／または予防用医薬の調製のための本発明の化合物の使用と、同様にこのような投与を必要とする患者への１種または複数の本発明の化合物の投与を含む、前記疾患の治療方法とに関する。
【０００９】
本発明の化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいて有利な効果を有することを示すことができる。
【００１０】
さらに、本発明の化合物は、好ましくは、先行技術の化合物と比較して１つまたは複数のより有利なまたは改良された性質を示す。これらには、好ましくは、最適化された溶解挙動、改変された、特に改良された薬物動態挙動、改変された、特に改良された代謝挙動または代謝産物パターン、改変された、特に改良された副作用または耐性プロフィールおよび／または改変された半減期、好ましくは延長された半減期が含まれる。
【００１１】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含めたげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒトの疾患の治療用のモデルを提供する実験的研究用に興味深い。
【００１２】
本発明の化合物を用いる治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロでの試験によって確認することができる。一般的に、細胞の培養物が、様々な濃度において、活性成分が細胞死を誘導することまたは細胞移動を阻害することを可能にするのに十分な期間、通常１時間および１週間の間、本発明の化合物と組み合わされる。インビトロでの試験には、生検サンプルからの培養細胞を使用することができる。処置後に残存している生細胞が次いで計数される。
【００１３】
用量は、使用される個別の化合物、個別の疾患、患者状況などに応じて変化する。一般的に、治療用量は、標的組織中の望ましくない細胞集団を著しく減少させるのに十分である一方で、患者の生存力は保たれる。治療は、著しい減少、例えば細胞負荷（ｃｅｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）における少なくとも約５０％削減が生ずるまで一般的に継続され、望ましくない細胞が身体中に本質的にまったく検出されなくなるまで、治療を継続することができる。
【００１４】
本発明は、式Ｉの化合物と
【００１５】
【化１】
2008542215.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ(Ｒａ)２、ＮＲａＡｒ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、(ＣＨ２)ｍＣＯＯＲａ、(ＣＨ２)ｍＣＯＯＡｒ、(ＣＨ２)ｍＣＯＮ(Ｒａ)２、(ＣＨ２)ｍＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲａ、ＣＯＡｒ、Ｓ(Ｏ)ｍＡ、Ｓ(Ｏ)ｍＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２ＡｒまたはＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２を表し、
Ｒａは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ８は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和または不飽和５、６もしくは７員複素環を形成し、ここで、この複素環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含むことができ、
Ｙ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１を表し、
Ｚ１、Ｚ２は、互いに独立に、(ＣＲ９Ｒ１０)ｎおよび(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(Ｃ＝Ｙ２)−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｑから選択され、
Ｚ３は、存在しないか、Ｚ１およびＺ２について示された意味から独立に選択され、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｈｅｔは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｙ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲ２を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または１を表し、
ｍは、１、２、３または４、好ましくは０、１、２または３を表し、
ｎは、１、２、３、４、５または６、好ましくは２、３、４または５を表し、
ｐ、ｑは、互いに独立に、０、１、２、３または４、好ましくは０、１、２または３を表す］、
ならびに薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体、ならびにすべての比におけるそれらの混合物とに関する。
【００１７】
本発明は、同様に、光学的に活性な形態、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、相互の引力によって形成する、不活性溶媒分子の式Ｉの化合物への付加(adduction)を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００１８】
薬学的に使用可能な誘導体は、好ましくは、例えば本発明の化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物またはプロドラッグ誘導体も意味すると解釈される。適切なプロドラッグ化合物またはプロドラッグ誘導体およびその調製方法は、当業者に周知である。
【００１９】
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドを用いて修飾されており、生体中で急速に開裂されて本発明の有効化合物を形成する式Ｉの化合物を意味すると解釈される。これらには、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１〜６７（１９９５）に記載されたような、本発明の化合物の生分解性高分子誘導体も含まれる。
【００２０】
類似の化合物は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.１９８８、２９、５８５５〜５８５８、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ.２００３、４４、２１７〜２１９、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９９７、６２、４８８０〜４８８２、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９９９、６４、６４６２〜６４６７、Ｃｈｅｍ.Ｌｅｆｔ.１９９５、４２３〜４２４、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.２０００、６５、５００９〜５０１３、Ｃｈｅｍ.Ｌｅｆｔ.２００３、３２、２２２〜２２３、ＵＳ２００３１４９０６９Ａ１に記載されているが、癌治療に関連しては言及されておらず、かつ／または本発明に不可欠な特徴を含んでいない。
【００２１】
「有効量」という表現は、組織、器官、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって探求されているまたは望まれている生物学的または薬学的応答を引き起こす薬剤のまたは薬学的活性成分の量を意味する。さらに、「治療有効量」という表現は、ヒトまたは別の哺乳類において次の効果の少なくとも１つを引き起こす量を意味する（この量を受けていない対象と比較して）。
【００２２】
疾患、症候群、状態、病訴、障害または副作用の治療処置、治療、予防または除去における改善、あるいは同様に疾患、状態または障害の進行の低減。「治療有効量」という用語は、正常な生理的機能を増加するまたは増強するのに有効である量も包含する。
【００２３】
本発明の目的上、「本明細書に」という用語は、好ましくは、「本明細書および／または特許請求の範囲に」、特に「本明細書および／または特許請求の範囲の上記および／または下記に」を意味する。したがって、例えば「本明細書に記載された」という表現は、好ましくは、「本明細書および／または特許請求の範囲に記載された」、特に「本明細書および／または特許請求の範囲の上記および／または下記に記載された」という意味を有する。
【００２４】
本発明は、同様に、本発明の化合物の混合物、例えば２種類のジアステレオマーの混合物、例えば約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または約１：１０００の比の２種類のジアステレオマーの混合物の使用に関する。これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
【００２５】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩と、
ａ）式ＩＩの化合物を
【００２６】
【化２】
2008542215.tif 000004
【００２７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＺ１は本明細書で示された意味を有し、ＸはＯ、ＮＨまたはＳ、特にＯを表し、ＬＧ１およびＬＧ２はそれぞれ脱離基を表す）、脱離基ＬＧ１を除去することによって環化して式ＩＩｂの化合物を得、
【００２８】
【化３】
2008542215.tif 000005
【００２９】
ｂ）式ＩＩｂの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて
【００３０】
【化４】
2008542215.tif 000006
【００３１】
（式中、Ｒ５は本明細書で示された意味を有し、Ｌ２およびＬ３は、互いに独立に、Ｈまたは金属原子を表し、特に両方ともＨを表す）、式ＩＩｃの化合物を得、
【００３２】
【化５】
2008542215.tif 000007
【００３３】
ｃ）式ＩＩｃの化合物を式ＩＶの化合物と反応させ
【００３４】
【化６】
2008542215.tif 000008
【００３５】
（式中、Ｌ４はＨまたは金属原子を表し、Ｚ２、Ｚ３、ｋ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は本明細書で示された意味を有する）、ここでＬＧ２基およびＬ４基を除去して式Ｉの化合物を得、場合によっては
ｄ）得られた式Ｉの化合物を単離し、かつ／またはそれをその塩に変換するために酸または塩基で処理することを特徴とする、特許請求の範囲の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の調製方法とに関する。
【００３６】
上記方法に適した脱離基ＬＧ１およびＬＧ２は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準の研究から当業者に周知である。
【００３７】
ＬＧ１は、好ましくはＨおよび金属原子から選択される脱離基を表す。ＬＧ１は、特にＸがＯを表す場合に、特に好ましくはＨを表す。
【００３８】
ＬＧ２は、好ましくは、Ｈａｌ（特にＣｌ、ＢｒまたはＩ）およびＯＳＯ２Ｒｅから選択される脱離基を表し、ここでＲｅは、好ましくはＡ（特にメチルおよびトリフルオロメチルなどのアルキル）およびＡｒ（特にフェニルまたは置換フェニル）から選択される。
【００３９】
ＬＧ２は、特に好ましくはＨａｌ、特に好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩ、特にＢｒを表す。
【００４０】
Ｌ２およびＬ３は、好ましくは、互いに独立に、Ｈまたは金属原子、例えばＮａまたはＫなどのアルカリ金属原子、特に好ましくはＨを表す。
【００４１】
本発明の方法は、好ましくは、周知であり前記反応に適した、または簡便な方法で類似の反応から当業者が導き出すことができる反応条件下で実施される。本明細書で詳細に言及されないそれ自体周知の変法も本明細書で使用することができる。
【００４２】
本発明の方法の出発材料は、市販されているか、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準の研究において）に記載されているようなそれ自体周知の方法によって、正確には、周知でありこれらの反応に適した反応条件下で調製することができる。本明細書であまり詳細に言及されないそれ自体周知の変法も本明細書で使用することができる。
【００４３】
所望により、出発材料を反応混合物から単離せず、その代わりにさらに本発明の化合物に直ちに変換するように、出発材料をその場で形成することもできる。
【００４４】
式Ｉの化合物を、１種または複数の基、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される１種または複数の基を、１種または複数の他の基であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８に変換することによって（即ち、例えばＲ１基を別のＲ１基にまたはＲ５基を別のＲ５基に変換すること）、例えばニトロ基を、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中でのラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上の水素添加によってアミノ基に還元すること、および／またはエステル基をカルボキシル基に変換すること、および／またはアミノ基を還元的アミノ化によってアルキル化アミンに変換すること、および／またはカルボキシル基をアルコールとの反応によってエステル化することによって式Ｉの別の化合物に変換することがさらに可能である。
【００４５】
さらに、遊離アミノ基は、酸塩化物または酸無水物を用いる通常の方法でアシル化することができ、あるいは非置換または置換ハロゲン化アルキルを用いて、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、かつ／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、−６０から＋３０°の間の温度でアルキル化することができる。
【００４６】
所望により、式Ｉの化合物中の官能基で修飾されたアミノおよび／またはヒドロキシル基は、通常の方法による加溶媒分解または水素添加分解によって遊離させることができる。これは、例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中で、０から１００°の間の温度で実施することができる。
【００４７】
本発明は、さらに、特許請求の範囲の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の好ましい調製方法に関し、
ａ）式ＩＩ’の化合物を
【００４８】
【化７】
2008542215.tif 000009
【００４９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｘ、ＬＧ１およびＹ１は本明細書で示された意味を有し、ＬＧ１は脱離基を表す）、脱離基ＬＧ１を除去することによって環化して式ＩＩｂ’の化合物を得、
【００５０】
【化８】
2008542215.tif 000010
【００５１】
ｂ）式ＩＩｂ'の化合物を、式ＩＩＩの化合物との反応
【００５２】
【化９】
2008542215.tif 000011
【００５３】
および脱離基ＬＧ３の導入によって式ＩＩｃ'の化合物に変換し、
【００５４】
【化１０】
2008542215.tif 000012
【００５５】
ｃ１）式ＩＩｃ'の化合物を、シアン化物との反応によって式ＩＩｄ'の化合物に変換し、
【００５６】
【化１１】
2008542215.tif 000013
【００５７】
ｃ２）式ＩＩｄ’の化合物を、還元条件下で式Ｉ'の化合物、即ちｋが０に等しく、Ｚ１が−ＣＨＲ９−ＣＨ２−を表し、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨを表す式Ｉの化合物に変換し、
【００５８】
【化１２】
2008542215.tif 000014
【００５９】
場合によっては
ｃ３ａ）段階ｃ２）で得られた式Ｉ'の化合物を、化合物ＦＧ１−Ｒ６および／またはＦＧ２−Ｒ７との反応によって式Ｉ''の化合物、即ちｋが０に等しく、Ｚ１が−ＣＨＲ９−ＣＨ２−を表し、Ｒ６および／またはＲ７がＨと異なる式Ｉの化合物に変換し、あるいは
【００６０】
【化１３】
2008542215.tif 000015
【００６１】
ｃ３ｂ）段階ｃ２）で得られた式Ｉ'の化合物を、式ＦＧ３−Ｚ２−ＮＲ６Ｒ７の化合物および場合によっては化合物ＦＧ４−Ｚ３−Ｒ８（ここでＦＧ３およびＦＧ４は適切な官能基を表す）との反応によって式Ｉ'''の化合物、
【００６２】
【化１４】
2008542215.tif 000016
【００６３】
即ちｋが１に等しく、Ｚ１が−ＣＨＲ９−ＣＨ２−を表し、Ｚ３−Ｒ８が場合によってはＨ以外の基を表す式Ｉの化合物に変換し、場合によっては
ｄ）得られた式Ｉの（または式Ｉ'、式Ｉ''または式Ｉ'''の）化合物を単離し、かつ／またはそれをその塩に変換するために酸または塩基で処理することを特徴とする。
【００６４】
好ましい本発明の方法は、好ましくは、周知であり前記反応に適切な、または簡便に類似の反応から当業者が導き出すことができる反応条件下で実施される。本明細書で詳細に言及されないそれ自体周知の変法を本明細書で使用することもできる。本発明の方法の出発材料は、市販されているか、文献に記載されているようなそれ自体周知の方法によって調製することができる。
【００６５】
この好ましい方法における基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｚ２、Ｚ３、Ｌ２、Ｌ３、ＬＧ１、ＬＧ３およびＹ１は、個別の段階において明確に別に示されない限り、同様に、好ましくは、本明細書に記載された意味を有する。
【００６６】
上記方法に適した脱離基ＬＧ３は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準の研究から当業者に周知である。
【００６７】
ＬＧ３は、好ましくは、Ｈａｌ（特にＣｌ、ＢｒまたはＩ）およびＯＳＯ２Ｒｅから選択される脱離基を表し、ここでＲｅは、好ましくはＡ（特にメチルおよびトリフルオロメチルなどのアルキル）およびＡｒ（特にフェニルまたは置換フェニル）から選択される。
【００６８】
ＬＧ３は、特に好ましくはＨａｌ、特に好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩ、特にＢｒを表す。
【００６９】
上記方法に適したこのタイプの官能基ＦＧ１、ＦＧ２、ＦＧ３およびＦＧ４は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準の研究から当業者に周知である。
【００７０】
本発明の方法の目的上、ＦＧ１、ＦＧ２、ＦＧ３およびＦＧ４という用語は、好ましくは、それぞれ、互いに独立に第１級アミノ基との反応に適した、即ち第１級アミノ基を第２級（または第２級を第３級に）アミノ基に変換する官能基を表す。
【００７１】
ＦＧ１、ＦＧ２、ＦＧ３およびＦＧ４は、特に好ましくはアルキル化剤、アリール化剤および／またはアシル化剤に存在する官能基、ならびに還元的アミノ化に適した官能基を表す。
【００７２】
ＦＧ１、ＦＧ２、ＦＧ３および／またはＦＧ４が、アルキル化剤、アリール化剤および／またはアシル化剤の官能基を表す場合、ＦＧ１、ＦＧ２、ＦＧ３および／またはＦＧ４は、好ましくは、互いに独立に、Ｈａｌ（特にＣｌ、ＢｒまたはＩ）およびＯＳＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは好ましくはＡ（特にメチルおよびトリフルオロメチルなどのアルキル）およびＡｒ（特にフェニルまたは置換フェニル）から選択される）、特に好ましくはＨａｌ、特にＣｌおよび／またはＢｒを表す。
【００７３】
ＦＧ１、ＦＧ２、ＦＧ３および／またはＦＧ４が、還元的アミノ化に適した官能基を表す場合、それらは、好ましくは、互いに独立に下記の通り選択される。
【００７４】
Ｒ６および／またはＲ７が、ＮＲ６Ｒ７基の窒素原子にメチレン基またはメチン基経由で結合している基を表す場合、ＦＧ１および／またはＦＧ２は、好ましくは、オキソ基、即ち＝Ｏを表す。例えば、Ｒ６およびＲ７がＨを表す−ＮＲ６Ｒ７基は、式Ｒｆ−Ｃ＝Ｏ−Ｒｇの化合物（ここで、ＲｆおよびＲｇは、好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ａ、アリールおよびＨｅｔから選択される）との反応によって式−Ｎ（＝ＣＲｆＲｇ）Ｒ７の基に最初に変換し、続いて還元条件下で式−Ｎ（ＣＨＲｆＲｇ）Ｒ７の基に変換することができる。式−Ｎ（ＣＨＲｆＲｇ）Ｒ７の基の、式Ｒｆ−Ｃ＝Ｏ−Ｒｇの化合物または式Ｒｈ−Ｃ＝Ｏ−Ｒｉの化合物（ここで、ＲｈおよびＲｇは、好ましくは、互いに独立にＨ、Ａ、アリールおよびＨｅｔから選択される）とのさらなる反応は、用いる出発材料に応じたそれぞれの場合において式Ｎ（ＣＨＲｆＲｇ）２またはＮ（ＣＨＲｆＲｇ）（ＣＨＲｈＲｉ）の基を同様にもたらす。この反応順序は、還元的アミノ化として周知であり、先行技術、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどに詳細に記載されている。
【００７５】
上記の方法と同様に、Ｈと異なる基Ｒ８−Ｚ８も、式Ｉの化合物に場合によっては導入することができ（好ましい方法の段階ｃ３ｂ）を参照されたい）、即ち式−Ｚ１−ＮＨ−Ｚ２−の基は、式−Ｚ１−Ｎ（Ｚ３−Ｒ８）−Ｚ２−の基に変換することができる。
【００７６】
このタイプの還元的アミノ化は、好ましくは、式Ｒｆ−Ｃ＝Ｏ−Ｒｇの化合物および／または式Ｒｈ−Ｃ＝Ｏ−Ｒｉの化合物、特に式Ｒｆ−Ｃ＝Ｏ−Ｈの化合物（即ちＲｆ−ＣＨＯの化合物）または式Ｒｆ−Ｃ＝Ｏ−Ｈの化合物（即ちＲｆ−ＣＨＯの化合物）を使用して実施され、ここで、ＲｆおよびＲｉは、上記に定義された通りであり、特にＡ、アリールおよびＨｅｔから選択される。還元条件の用意については、例えば、水素化物、好ましくはシアノホウ化水素、特にＮａＣＮＢＨ３などの通常の還元剤をここで有利に用いることができる。
【００７７】
ｋが１または２を表し、Ｒ６および／またはＲ７がＨを表す式Ｉの化合物の調製には、式ＦＧ３−Ｚ２−ＮＲ６Ｒ７の化合物（ここで、Ｒ６および／またはＲ７はアミノ保護基を表す）を、反応段階ｃ３ｂ）の好ましい方法において使用し、次いで得られたＲ６および／またはＲ７がアミノ保護基を表す式Ｉの化合物を、Ｒ６および／またはＲ７がＨを表す式Ｉの化合物に、アミノ保護基の除去によって続いて変換することが有利であり得る。この目的に、Ｒ７がＢｏｃ保護基（Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す）を表し、Ｒ６がＨを表す式ＦＧ３−Ｚ２−ＮＲ６Ｒ７の化合物を有利に使用することができる。さらなる適切なアミノ保護基は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔから当業者に周知である（特に、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、１５／１、１１７〜１３３、およびＧｒｅｅｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ１９８１を参照されたい）。
【００７８】
本発明の目的上、シアン化物は、シアン化水素（ＨＣＮ）、および同様にシアン化水素またはシアン化物陰イオンを遊離する化合物および前駆体の両方であり、特にシアン化水素の塩、非常に特に好ましくはシアン化カリウム（ＫＣＮ）およびシアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）である。
【００７９】
本発明の方法の工程段階を実施するのに適切な条件は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ[有機化学の手法]、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔから当業者に周知である。
【００８０】
本発明の方法の工程段階は、好ましくは、個別の反応条件下で不活性溶媒中において実施される。本発明の目的上、適切な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、水、あるいは前記溶媒の混合物である。本発明の方法の工程段階は、一般的に、反応温度が−２０℃から＋２００℃までの範囲、好ましくは０℃から１５０℃までの範囲、例えば約０℃、ほぼ室温（２５℃）、約４０℃、約５０℃、約６５℃、または約１３０℃である。
【００８１】
一般的に、本発明の方法の工程段階の反応時間は、数分から数日までの範囲、好ましくは１０分から４８時間までの範囲、特に１時間から１２時間までである。
【００８２】
本発明の方法を実施するのに適切な還元条件は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔから当業者に周知である。本発明の方法の目的のための好ましい還元条件は、還元剤としての水素化物、例えば金属水素化物または水素化ホウ素、特に水素化アルミニウムリチウムなどの複合水素化物、およびＬｉＡｌ（ＯＲ）ＸＨ４−Ｘ（ここで、Ｘは１、２または３を表し、Ｒは１から５個の炭素を有するアルキル基またはアルコキシアルキル基、好ましくは１から４個の炭素を有するアルキル基または２から４個の炭素を有するアルコキシアルキル基を表す）などのいわゆる不活性化複合水素化物との反応である。この還元に適した不活性化複合水素化物は、Ｖｉｔｒｉｄｅの名称で市販入手可能である。還元条件、特に式ＩＩｃ'の化合物の式Ｉ'の化合物への変換に特に好ましい形態は、水素雰囲気中での、例えば白金族触媒、特にパラジウム／炭素、またはニッケル触媒、特にラネーニッケル（ラネーＮｉ）などの適切な水素添加触媒の存在下での水素化である。上記反応は、好ましくは、還元条件下で、反応条件下で不活性な溶媒中において実施される。
【００８３】
水素化は、好ましくは、例えば、メタノールまたはＴＨＦなどの極性のある不活性溶媒中で実施される。多くの場合において、ラネーニッケルを使用する水素化は、溶媒としてのＴＨＦ中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下で、または溶媒としてのメタノール中でアンモニアの存在下で有利に実施することができる。
【００８４】
式ＩＩｂの化合物を生じる式ＩＩの化合物の（または式ＩＩｂ'への式ＩＩ'の化合物の）環化は、無水酢酸中で、好ましくは無水酢酸の沸点の領域の温度に、好ましくは２から５時間までの範囲の反応継続時間加熱することによって有利に実施することができる。
【００８５】
本明細書に記載された方法によって得られた式Ｉの化合物のジアステレオマーおよび光学異性体の混合物は、好ましくはクロマトグラフィーまたは結晶化によって分割される。
【００８６】
所望により、本明細書に記載された方法によって得られた式Ｉの塩基および酸は、それらの塩に変換される。
【００８７】
上記および下記の、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｈａｌ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、明らかに別に示されない限り、式Ｉについて示された意味を有する。個々の基が一化合物中に１回を超えて現れる場合、これらの基は、互いに独立に、示された意味を採用する。
【００８８】
好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉαの化合物
【００８９】
【化１５】
2008542215.tif 000017
【００９０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ１およびＺ１は本明細書で定義された通りである）、ならびに薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体、ならびにすべての比におけるそれらの混合物である。
【００９１】
好ましい式Ｉαの化合物は、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹ１が本明細書で示された意味を有し、
Ｚ１が、（ＣＲ９Ｒ１０）ｎまたは（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−（Ｃ＝Ｙ２）−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑを表し、好ましくは（ＣＨＲ１０）ｎまたは（ＣＨＲ１０）ｐ−（Ｃ＝Ｙ２）−（ＣＲ１１Ｈ）ｑを表し、ここで、ｎが、好ましくは２、３または４、好ましくは２または３を表し、ｐおよびｑが、互いに独立に、好ましくは０、１または２、好ましくは０または１を表し、ここでこれら２つの指数の１つ、ｐまたはｑが、好ましくは０を表し、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され、好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ａ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択される上記に定義された化合物である。
【００９２】
好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉβの化合物
【００９３】
【化１６】
2008542215.tif 000018
【００９４】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、本明細書で定義された通りである）、ならびに薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体、ならびにすべての比におけるそれらの混合物である。
【００９５】
好ましい式Ｉβの化合物は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹ１が本明細書で定義された意味を有し、
Ｚ１が、(ＣＲ９Ｒ１０)ｎまたは(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(Ｃ＝Ｙ２)−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｑを表し、好ましくは(ＣＨＲ１０)ｎまたは(ＣＨＲ１０)ｐ−(Ｃ＝Ｙ２)−(ＣＲ１１Ｈ)ｑを表し、ここで、ｎが、好ましくは１、２または３、好ましくは１または２を表し、ｐおよびｑが、互いに独立に、好ましくは０、１または２、好ましくは０または１を表し、ここで、これら２つの指数の１つ、ｐまたはｑが、好ましくは０を表し、
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ａ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択される上記に定義された化合物、ならびに薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体、ならびにすべての比におけるそれらの混合物である。
【００９６】
本発明の目的上、アルキルは、好ましくは非分枝（直鎖）または分枝であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、置換されていてよい。置換アルキルは、１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有する、本節で記載される、好ましくはアルキル基であり、ここで、これらの置換基は、好ましくは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−アルキル、Ｈａｌ、特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２およびＮ(アルキル)２から選択され、ここで、アルキルは、上記に記載された通りであり、好ましくは、上記に記載された非置換アルキルである。置換アルキルは、特に好ましくは、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されている、上記に記載されたアルキル基、例えばペルクロロアルキル基またはペルフルオロアルキル基を表す。このタイプのフッ素および／または塩素置換アルキル基は、好ましくは、１、２、３、４または５個のＣ原子を有する。好ましいフッ素および／または塩素置換アルキル基は、ペルフルオロアルキル基、特にトリフルオロメチル基である。非置換または置換アルキルは、特に好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、さらに特に好ましくはトリフルオロメチルを表す。アルキルは、非常に特に好ましくは、上記の通り塩素化し、かつ／またはフッ素化することができ、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび１,１,１−トリフルオロエチルから選択される、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル基を表す。さらに、アルキルは、好ましくは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨおよび＝Ｎ−アルキルから、好ましくは＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＨから、特に＝Ｏおよび＝Ｓから選択される、１または２個、好ましくは１個の置換基を有する、１、２、３、４、５または６個のＣ原子、特に好ましくは１、２または３個のＣ原子を有するアルキル基を表す。アルキルは、すなわち、特に好ましくはカルボニル、アセチル、プロピオニルまたはブチリル（ブタノイル）およびそれらのチオ誘導体を表す。
【００９７】
本発明の目的上、シクロアルキルは、好ましくは、置換または非置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される。置換シクロアルキルは、好ましくは、Ｈａｌ（特にＣｌおよびＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２およびＮ(アルキル)２（ここで、アルキルは上記の通りであり、好ましくは上記非置換アルキルである）から選択されるのが好ましい、１〜７個、好ましくは１〜５個および特に好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記のシクロアルキル基である。
【００９８】
本発明の目的上、アルキレンは、好ましくは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−アルキル、Ｈａｌ（特にＣｌおよびＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２およびＮ(アルキル)２（ここで、アルキルは上記の通りであり、好ましくは上記非置換アルキルである）から選択されるのが好ましい、１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を場合によっては有することができる、１〜１０個のＣ原子、好ましくは１〜４個のＣ原子を有する、非分枝または分枝二価炭化水素基である。非置換アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレンまたはｎ−ブチレン、特にメチレンまたはエチレンを表す。置換アルキレンは、好ましくは、上記１〜３個の置換基、および特に＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨおよびＨａｌ（特にＣｌおよびＦ）から選択される１または２個の置換基を有する、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレンまたはｎ−ブチレン、特にメチレンまたはエチレンを表す。置換アルキレンが、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＨから選択される１または２個の置換基を有する場合、それは、特に好ましくはＣ＝Ｏ、−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ−、−Ｃ＝Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ−、−Ｃ＝Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ−ＣＨ２−、非常に特に好ましくは−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ−、−Ｃ＝Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ−または−Ｃ＝Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、およびそれらのチオ誘導体を表す。
【００９９】
本発明の目的上、アリールは、好ましくは置換または非置換ベンゼン環、例えばフェニル基、または例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系または基などの、ベンゼン環を含む系である。置換アリールは、好ましくはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨから、特にＨａｌ（特にＣｌおよびＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２およびＮ(アルキル)２（ここで、アルキルは上記の通りであり、好ましくは上記の非置換アルキルである）から選択されるのが好ましい、１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記アリール基である。
【０１００】
アリールは、したがって、特に好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、ここで、これらのそれぞれが、非置換、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび／または−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨによって一置換、二置換または三置換されている。
【０１０１】
アリールは、非常に特に好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、さらに好ましくは、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【０１０２】
本発明の目的上、ヘテロアリールは、好ましくは、置換または非置換単環式の５から７員までの芳香族環、あるいはこのタイプの２または３個の単環式の５から７員の環を含む、非置換または置換縮合環系であり、ここで、これらの環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるのが好ましい、１個または複数のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、好ましくは、上記１から４個までのヘテロ原子、特に１から４個までの窒素原子を含む。ヘテロアリール基の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、およびそれらの置換された誘導体、好ましくはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨによって一置換、二置換または三置換されたそれらの誘導体である。
【０１０３】
ヘテロアリールは、好ましくは、非置換、またはＨａｌ、Ａ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＯＡ、ＣＯＯＡおよび／またはＣＮによって一置換、二置換または三置換されている、１個または複数のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の芳香族複素環を表す。
【０１０４】
ヘテロアリールは、特に好ましくは、非置換、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＯＯＡおよび／またはベンジルによって一置換、二置換または三置換されていてよい、１個のＮ、ＳまたはＯ原子を有する単環式の飽和または芳香族複素環を表す。
【０１０５】
さらなる置換にかかわりなく、非置換ヘテロアリールは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表す。
【０１０６】
本発明の目的上、アラルキルまたはアリールアルキルは、好ましくは、上記に定義されたアルキレン基に結合している上記に定義されたアリール基である。アラルキルは、置換されていてよく、または好ましくは置換されていなくてよい。好ましい非置換アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルおよびフェニルブチル、特にベンジルおよびフェネチルである。置換アリールアルキルは、好ましくは、１〜７個、好ましくは１〜５個、および特に好ましくは１〜３個の置換基を有し、好ましくはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨから、特に好ましくはＨａｌ（特にＣｌおよびＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２およびＮ(アルキル)２（ここで、アルキルは上記の通りであり、好ましくは上記非置換アルキルである）から選択される、上記アリールアルキル基である。さらに、アラルキル中のアルキレンは、好ましくは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨおよび＝Ｎ−アルキル、好ましくは＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＨ、特に＝Ｏおよび＝Ｓから選択される、１または２個、好ましくは１個の置換基を有する、１、２、３、４、５または６個のＣ原子、特に好ましくは１、２または３個のＣ原子を有するアルキレン基を表す。アラルキルは、次いで、特に好ましくは、ベンゾイル、２−フェニルアセチルおよび３−フェニルプロピオニルまたは４−フェニルブチリル(４−フェニルブタノイル)、およびそれらのチオ誘導体を表し、ここで、これらのアラルキル基は、好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨから、特に好ましくはＨａｌ（特にＣｌおよびＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２およびＮ(アルキル)２（ここで、アルキルは上記の通りであり、好ましくは上記非置換アルキルである）から選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有することができる。
【０１０７】
本発明の目的上、ヘテロアラルキルは、好ましくは、１個または複数のＣ原子、好ましくは１個から４個までのＣ原子が、好ましくはＮ、ＳおよびＯから、特にＮおよびＳから選択されるヘテロ原子によって置換されている、上記アラルキルである。ヘテロアラルキルは、特に好ましくは、上記に定義されたアルキレン基に結合している、上記に定義されたヘテロアリール基である。ヘテロアラルキルは、置換されていてよく、または好ましくは置換されていなくてよい。好ましい非置換ヘテロアリールアルキル基の例は、ピリジル−２−イルメチル、ピリジル−３−イルメチル、ピリジル−４−イルメチル、ピリジル−２−イルエチル、ピリジル−３−イルエチルおよびピリジル−４−イルエチルである。さらに、アラルキル中のアルキレンは、好ましくは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨおよび＝Ｎ−アルキルから、好ましくは＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＨ、特に＝Ｏおよび＝Ｓから選択される、１または２個、好ましくは１個の置換基を有する、１、２、３、４、５または６個のＣ原子、特に好ましくは１、２または３個のＣ原子を有するアルキレン基を表す。アラルキルは、次いで、特に好ましくは、ピリジル−２−イルカルボニル、ピリジル−３−イルカルボニル、ピリジル−４−イルカルボニル、ピリジル−２−イルアセチル、ピリジル−３−イルアセチルまたはピリジル−４−イルアセチル、およびそれらのチオ誘導体を表し、ここで、これらのヘテロアラルキル基は、好ましくはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨから、特に好ましくはＨａｌ（特にＣｌおよびＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２およびＮ(アルキル)２（ここで、アルキルは上記の通りであり、好ましくは上記非置換アルキルである）から選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有することができる。
【０１０８】
本発明の目的上、ヘテロシクリルは、好ましくは、１から６個までのＣ原子、およびＮ、ＳおよびＯから選択されるのが好ましい、１から４個までのヘテロ原子を有するのが好ましい、不飽和または好ましくは飽和環式基である。ヘテロシクリルは、好ましくは、置換されていない、または１から５個までの、特に１から３個までの置換基によって置換された、上記の５、６または７員環であり、ここで、これらの置換基は、好ましくはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨ、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒａから、特にＨａｌ（特にＣｌおよびＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、Ｎ(アルキル)２、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される。ヘテロシクリルは、特に好ましくは、１−ピペリジル、４−ピペリジル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−ピペラジル、１−(４−メチル)ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、１−(４−(２−ヒドロキシエチル))ピペラジル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−(２−メチル)ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−(３−メチル)イミダゾリジニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルから選択され、ここで、上記の基のうちで、飽和基が特に好ましい。Ａ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒａおよび／またはＨａｌから選択される、１、２または３個、好ましくは１または２個の置換基を有する、上記の基、特に上記の飽和基は、同様に特に好ましい。ヘテロシクリルは、特に好ましくは、非置換、あるいはＡおよび／または＝Ｏによって一置換されたまたは二置換されたかいずれかの、上記に定義された飽和基である。
【０１０９】
Ａは、好ましくは上記アルキルを表し、特に好ましくは非分枝（直鎖）または分枝であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらには同様にペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを表す。
【０１１０】
Ａは、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを表す。Ａは、同様にシクロアルキルを表す。シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すが、特にシクロペンチルを表す。
【０１１１】
Ａｒは、好ましくは、本明細書に記載されたアリール基およびヘテロアリール基、特に、本明細書に記載されたアリール基を表す。
【０１１２】
Ｈｅｔは、好ましくは本明細書に記載されたヘテロアリール基およびヘテロシクリル基、特に本明細書に記載されたヘテロシクリル基を表す。
【０１１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、好ましくはそれぞれの場合で、互いに独立に、Ｈ、Ａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＡ、Ｓ(Ｏ)２Ａ、Ｓ(Ｏ)Ａ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ、ＣＮおよびＨｅｔから、好ましくは同様に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、エチルおよびメチルから選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、特に好ましくはそれぞれの場合で、互いに独立に、Ｈ、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、ＣＦ３、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ｎ−ブチル、ＣＨ２ＣＮおよびＨｅｔから選択される。特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれの場合で、互いに独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルまたはＣＦ３から選択される。
【０１１４】
好ましくは、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つがＨと異なる。特に好ましくは、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１、２または３つがＨと異なる。
【０１１５】
好ましくは、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、特に好ましくは、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１、２または３つが、したがって、それぞれの場合で、互いに独立に、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ(Ｒａ)２、ＮＲａＡｒ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、(ＣＨ２)ｍＣＯＯＲａ、(ＣＨ２)ｍＣＯＯＡｒ、(ＣＨ２)ｍＣＯＮ(Ｒａ)２、(ＣＨ２)ｍＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲａ、ＣＯＡｒ、Ｓ(Ｏ)ｍＡ、Ｓ(Ｏ)ｍＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２ＡｒおよびＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２から選択される。
【０１１６】
特に好ましくは、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、特に好ましくは、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１、２または３つが、したがって、それぞれの場合で、互いに独立に、Ａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＡ、Ｓ(Ｏ)２Ａ、Ｓ(Ｏ)Ａ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ、ＣＮおよびＨｅｔから、好ましくは同様に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、エチルおよびメチルから選択され、非常に特に好ましくは、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、ＣＦ３、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ｎ−ブチル、ＣＨ２ＣＮおよびＨｅｔから選択され、特に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルまたはＣＦ３から選択される。
【０１１７】
Ｒ１および／またはＲ４は、好ましくはＨを表す。
【０１１８】
Ｒ２および／またはＲ３は、好ましくは、上記Ｈ以外の基から選択されるのが好ましい、Ｈ以外の基を表す。
【０１１９】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＦ３およびＯＣＨ３から、特に好ましくは基Ｒ２、Ｒ３の１つまたは両方がＨと異なるという条件で、選択される。
【０１２０】
Ｒ２および／またはＲ３は、好ましくはＨａｌ、ＡまたはＯＡ、特にＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、ＣＦ３またはＯＣＨ３を表す。
【０１２１】
特に好ましい本発明の化合物においては、基Ｒ２およびＲ３の１つが、Ｈの意味を有し、もう１つの基が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＦ３またはＯＣＨ３の意味を有する。特に好ましくは、基Ｒ３が、本明細書で、Ｈの意味を有し、基Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＦ３またはＯＣＨ３の意味を有する。
【０１２２】
さらに特に好ましい本発明の化合物においては、基Ｒ２およびＲ３の両方が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＦ３およびＯＣＨ３から独立に選択される。基Ｒ３は、本明細書で、特に好ましくはＦ、ＣｌおよびＣＨ３から選択され、基Ｒ２は、特に好ましくはＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、ＣＦ３およびＯＣＨ３から独立に選択される。
【０１２３】
さらに特に好ましい本発明の化合物においては、Ｒ３がＨを表し、Ｒ２がＣｌまたはＣＦ３を表す。
【０１２４】
Ｒａは、好ましくは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、特に好ましくは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔまたはアラルキル、非常に特に好ましくは、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔ、特に、Ｈ、ＡまたはＡｒを表す。Ｒａが、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表す場合、前記基は置換されていてもよい。Ｒａは、次いで、好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨから、特にＨａｌ（特にＣｌおよびＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２およびＮ(アルキル)２（ここで、アルキルは上記の通りであり、好ましくは上記非置換アルキルである）から選択される、１から５個までの、好ましくは１から３個までの置換基を一般的に有する。
【０１２５】
Ｒ５は、好ましくは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、特に好ましくは、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、非常に特に好ましくは、Ａ、Ａｒ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、特にアラルキルまたはヘテロアラルキルを表す。特に、Ｒ５は、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピル、またはそれらの置換誘導体を表す。Ｒ５が、置換ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピルを表す場合、それは、好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨから、特にＨａｌ（特にＣｌおよびＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２およびＮ(アルキル)２（ここで、アルキルは上記の通りであり、好ましくは上記非置換アルキルである）から選択される、１から５個までの、好ましくは１から３個までの置換基を有する。Ｒ５は、特に好ましくは置換または非置換ベンジル、特に非置換ベンジルを表す。
【０１２６】
Ｒ８は、好ましくは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、特に好ましくは、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、非常に特に好ましくは、Ａ、Ａｒ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、特にＡまたはＡｒを表す。Ｒ８が、Ａｒを表す場合、Ａｒは、好ましくは非置換または置換フェニルである。Ｒ８が置換フェニルを表す場合、それは、好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨから、特にＨａｌ（特にＣｌおよびＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２およびＮ(アルキル)２（ここで、アルキルは上記の通りであり、好ましくは上記非置換アルキルである）から選択される、１から５個までの、好ましくは１から３個までの置換基を有する。
【０１２７】
Ｒ６は、好ましくはＨ、Ａ、Ａｒ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、特に、Ｈ、Ａまたはアラルキルを表す。Ｒ６が、Ａを表す場合、Ａは、好ましくは１から６個までのＣ原子を有する置換または非置換アルキル、特にメチルまたはエチルである。Ｒ６が、Ａｒを表す場合、それは、好ましくは置換または非置換フェニルを表す。Ｒ６が、アラルキルを表す場合、アラルキルは、好ましくはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンゾイル、２−フェニルアセチルおよび３−フェニルプロピオニルまたはブチリル、および置換されたそれらの誘導体、特にフェニル基が本明細書で定義された、１、２または３個の置換基を有する置換誘導体から選択される。
【０１２８】
Ｒ７は、好ましくはＨ、Ａ、Ａｒ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、特に、Ｈ、Ａ、またはアラルキルを表す。Ｒ６がＡを表す場合、Ａは、好ましくは１から６個までのＣ原子を有する、置換または非置換アルキル、特にメチルまたはエチルである。Ｒ６がＡｒを表す場合、それは、好ましくは置換または非置換フェニルを表す。Ｒ６がアラルキルを表す場合、アラルキルは、好ましくは、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンゾイル、２−フェニルアセチルおよび３−フェニルプロピオニルまたはブチリル、およびそれらの置換された誘導体、特にフェニル基が本明細書で定義された、１、２または３個の置換基を有する置換誘導体から選択される。
【０１２９】
別法として、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和または不飽和５、６または７員複素環を表し、好ましくは飽和または不飽和５または６員複素環を形成し、ここで、この飽和または不飽和５または６員複素環は、好ましくはＮ、ＳおよびＯから、特にＮおよびＯから選択される、１、２または３個のさらなるヘテロ原子、好ましくは１または２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含むことができる。本実施形態においては、ＮＲ６Ｒ７は、好ましくは、１−ピペリジル、１−ピペラジル、１−(４−メチル)ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−(２−メチル)ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−(３−メチル)イミダゾリジニル、４−ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−または４−ピリダジル、２−、４−または５−ピリミジル、２−または３−ピラジニルを表す。
【０１３０】
Ｙ１は、好ましくはＯまたはＳ、特にＯを表す。
【０１３１】
Ｙ２は、好ましくはＯまたはＳ、特にＯを表す。
【０１３２】
Ｚ１は、好ましくは(ＣＲ９Ｒ１０)ｎまたは(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(Ｃ＝Ｙ２)−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｑを表し、ここで、ｎは、好ましくは２、３または４、特に好ましくは２または３、特に２を表し、ｐは、好ましくは０、１または２、特に好ましくは０または１、特に０を表し、ｑは、好ましくは０、１または２、特に好ましくは０または１、特に０を表す。(ＣＲ９Ｒ１０)ｎにおいては、Ｒ９およびＲ１０は、好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、特に好ましくは、Ｈ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、特にＨおよびＡから選択される。(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(Ｃ＝Ｙ２)−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｑにおいては、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、特に好ましくはＨ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、特にＨおよびＡから選択される。
【０１３３】
Ｚ１においては、(ＣＲ９Ｒ１０)ｎにおける各ＣＲ９Ｒ１０基は、好ましくは、それぞれの場合において、互いに独立に、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＨＡ、ＣＡＡおよびＣＨ２から選択される。Ｚ１においては、(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(Ｃ＝Ｙ２)−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｑは、好ましくはＣＲ９Ｒ１０−(Ｃ＝Ｙ２)、(Ｃ＝Ｙ２)−ＣＲ１１Ｒ１２およびＣ＝Ｙ２から、特にＣＲ９Ｒ１０−(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)−ＣＲ１１Ｒ１２およびＣ＝Ｏから選択される。
【０１３４】
Ｚ１における(ＣＲ９Ｒ１０)基は、したがって、好ましくはＣＲ９Ｒ１０ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２、ＣＨ２ＣＲ９Ｒ１０、ＣＨＡＣＨＡ、ＣＡＡＣＡＡ、ＣＨＡＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＡおよびＣＨ２ＣＨ２から選択される基を表す。
【０１３５】
Ｚ１における(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(Ｃ＝Ｙ２)−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｑ基は、したがって、好ましくは、ＣＲ９Ｒ１０−(Ｃ＝Ｙ２)、(Ｃ＝Ｙ２)−ＣＲ１１Ｒ１２およびＣ＝Ｙ２から選択される基と、特に好ましくは、ＣＲ９Ｒ１０−(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)−ＣＲ１１Ｒ１２およびＣ＝Ｏから選択される基と、非常に特に好ましくは、ＣＲ９Ｒ１０−(Ｃ＝Ｏ)および(Ｃ＝Ｏ)−ＣＲ１１Ｒ１２から選択される基と、特にＣＨＡ−(Ｃ＝Ｏ)および(Ｃ＝Ｏ)−ＣＨＡから選択される基とを表す。
【０１３６】
Ｚ１は、特に好ましくは、ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２、ＣＨ２ＣＲ９Ｒ１０、ＣＨＡＣＨＡ、ＣＡＡＣＡＡ、ＣＨＡＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＡ、ＣＲ９Ｒ１０−(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)−ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＨＡ−(Ｃ＝Ｏ)または(Ｃ＝Ｏ)−ＣＨＡを表し、非常に特に好ましくは、特にＣＨＡＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＡ、ＣＨＡ−(Ｃ＝Ｏ)または(Ｃ＝Ｏ)−ＣＨＡ、特にＣＨＡＣＨ２またはＣＨＡ−(Ｃ＝Ｏ)を表す。
【０１３７】
Ｚ２は、好ましくは(ＣＲ９Ｒ１０)ｎまたは(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(Ｃ＝Ｙ２)−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｑを表し、ここで、ｎは、好ましくは１、２、３または４、特に好ましくは１、２または３、特に２または３を表し、ｐは、好ましくは０、１または２、特に好ましくは０または１を表し、ｑは、好ましくは０、１または２、特に好ましくは０または１を表す。（ＣＲ９Ｒ１０）ｎにおいては、Ｒ９およびＲ１０は、好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、特に好ましくはＨ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、特にＨおよびＡから選択される。(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(Ｃ＝Ｙ２)−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｑにおいては、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、特に好ましくはＨ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、特にＨおよびＡから選択される。
【０１３８】
Ｚ２においては、(ＣＲ９Ｒ１０）ｎは、好ましくはＣＲ９Ｒ１０、(ＣＲ９Ｒ１０)２、(ＣＲ９Ｒ１０)３および(ＣＲ９Ｒ１０)４から選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上記／下記に定義された通りであり、好ましくはそれぞれの場合で、互いに独立に、ＨおよびＡから選択され、特に好ましくはＣＨＡ、(ＣＨＡ)２、(ＣＨＡ)３および(ＣＨＡ)４から選択され、ここで、それぞれのＡは、互いに独立に、本明細書で定義された通りである。Ｚ２においては、(ＣＲ９Ｒ１０)ｎは、非常に特に好ましくは、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、(ＣＨ２)３および(ＣＨ２)４から選択される。Ｚ２においては、(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(Ｃ＝Ｙ２)−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｑは、好ましくはＣＲ９Ｒ１０−(Ｃ＝Ｙ２)−ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＲ９Ｒ１０−(Ｃ＝Ｙ２)、(Ｃ＝Ｙ２)−ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＲ９Ｒ１０ＣＲ９Ｒ１０−(Ｃ＝Ｙ２)、(Ｃ＝Ｙ２)−ＣＲ１１Ｒ１２ＣＲ１１Ｒ１２およびＣ＝Ｙ２から、特にＣＲ９Ｒ１０−(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)−ＣＲ１１Ｒ１２およびＣ＝Ｏから選択される。
【０１３９】
Ｚ２は、特に好ましくはＣＲ９Ｒ１０、(ＣＲ９Ｒ１０)２、(ＣＲ９Ｒ１０)３および(ＣＲ９Ｒ１０)４から選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上記／下記に定義された通りであり、好ましくはそれぞれの場合で、互いに独立に、ＨおよびＡから、特にＣＨ２、(ＣＨ２)２、(ＣＨ２)３および(ＣＨ２)４から選択される。
【０１４０】
Ｚ３は、好ましくは(ＣＲ９Ｒ１０)ｎまたは(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(Ｃ＝Ｙ２)−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｑを表し、ここで、ｎは、好ましくは１、２または３、特に好ましくは１または２、特に１を表し、ｐは、好ましくは０、１または２、特に好ましくは０または１、特に０を表し、ｑは、好ましくは０、１または２、特に好ましくは０または１、特に０を表す。(ＣＲ９Ｒ１０)ｎにおいては、Ｒ９およびＲ１０は、好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、特に好ましくはＨ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、特にＨおよびＡから選択される。(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(Ｃ＝Ｙ２)−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｑにおいては、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、特に好ましくはＨ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、特にＨおよびＡから選択される。
【０１４１】
Ｚ３においては、(ＣＲ９Ｒ１０)ｎは、好ましくはＣＲ９Ｒ１０、ＣＨＡ、ＣＡＡおよびＣＨ２から選択される。Ｚ３においては、(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(Ｃ＝Ｙ２)−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｑは、好ましくはＣＲ９Ｒ１０−(Ｃ＝Ｙ２)、(Ｃ＝Ｙ２)−ＣＲ１１Ｒ１２およびＣ＝Ｙ２から、特にＣＲ９Ｒ１０−(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)−ＣＲ１１Ｒ１２およびＣ＝Ｏから選択される。
【０１４２】
Ｚ３は、特に好ましくはＣＨ２、(ＣＨ２)２、(ＣＨ２)３および(ＣＨ２)４、Ｃ＝Ｙ２、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから、非常に特に好ましくはＣＨ２、Ｃ＝Ｙ２、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから選択される。
【０１４３】
好ましい本発明の化合物においては、Ｚ３は存在しなくてもよい、即ち、基Ｒ８は、Ｎ原子に直接結合している。これらの場合においては、−(Ｚ１−Ｎ(−Ｚ３−Ｒ８)−Ｚ２)ｋ−基は、−(Ｚ１−Ｎ(−Ｒ８)−Ｚ２)ｋ基を表す。
【０１４４】
Ｒ８−Ｚ３は、特に好ましくは、Ｈ、置換または好ましくは非置換のメチル、エチル、プロピルまたはブチル、置換または好ましくは非置換のベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンゾイル、２−フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニルまたは４−フェニルブチリルを表す。Ｒ８−Ｚ３が、置換メチル、エチル、プロピルまたはブチルを表す場合、それは、好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨから、特に好ましくはＨａｌ（特にＣｌおよびＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２およびＮ(アルキル)２（ここで、アルキルは上記の通りであり、好ましくは上記に記載された非置換アルキルである）から選択される、１から５個までの、好ましくは１から３個までの置換基を有する。Ｒ８−Ｚ３が、置換ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンゾイル、２−フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニルまたは４−フェニルブチリルを表す場合、それは、好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨから、特に好ましくはＨａｌ（特にＣｌおよびＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２およびＮ(アルキル)２（ここで、アルキルは上記の通りであり、好ましくは上記に記載された非置換アルキルである）から選択される、１から５個までの、好ましくは１から３個までの置換基を有する。これらの置換基は、本明細書では、好ましくはフェニル環上に配置される。
【０１４５】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、Ｉも表し、特に好ましくはＦまたはＣｌを表す。
【０１４６】
本発明を通して、１回を超えて現れるすべての基は、同一であるかまたは異なっていてよく、即ち互いに独立である。
【０１４７】
式Ｉの化合物は、１個または複数のキラル中心を有し、したがって種々の立体異性体で現れることができる。式Ｉはすべてのこれらの形態を包含する。
【０１４８】
特に好ましい式Ｉの化合物は、下位式ＩＡからＩＴまでの化合物である。
【０１４９】
【化１７−１】
2008542215.tif 000019
【０１５０】
【化１７−２】
2008542215.tif 000020
【０１５１】
【化１７−３】
2008542215.tif 000021
【０１５２】
【化１７−４】
2008542215.tif 000022
【０１５３】
【化１７−５】
2008542215.tif 000023
【０１５４】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ３は、本明細書で示された意味を有し、
ｒは、１、２、３または４、好ましくは１、２、または３、特に２または３を表し、
ｓおよびｔは、互いに独立に、０、１または２、特に０または１を表し、
Ｙ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲａ、特にＯまたはＳを表し、
Ｒ１９およびＲ２０は、互いに独立に、Ｒ９およびＲ１０について示された意味から選択され、または共に＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨを表し、
ＲｃおよびＲｄは、互いに独立に、Ｒ１からＲ４までについて示された意味から選択され、
ｕおよびｖは、互いに独立に、０、１、２または３、特に０、１または２を表す。
【０１５５】
Ｒｃは、好ましくはＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＡ、Ｓ(Ｏ)２Ａ、Ｓ(Ｏ)Ａ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ、ＣＮおよびＨｅｔから、特に好ましくは同様に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、エチルおよびメチルから選択され、非常に特に好ましくはｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、ＣＦ３、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ｎ−ブチル、ＣＨ２ＣＮおよびＨｅｔから選択され、特にＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルおよびＣＦ３から選択される。
【０１５６】
Ｒｄは、好ましくはＡ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＡ、Ｓ(Ｏ)２Ａ、Ｓ(Ｏ)Ａ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ、ＣＮおよびＨｅｔから、特に好ましくは同様に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、エチルおよびメチルから選択され、非常に特に好ましくはｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、ＣＦ３、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ｎ−ブチル、ＣＨ２ＣＮおよびＨｅｔから選択され、特にＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルおよびＣＦ３から選択される。
【０１５７】
本発明の化合物、即ち、式Ｉの化合物、および好ましくは式Ｉ'、Ｉ''、Ｉ'''、Ｉα、Ｉβ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、Ｉｉ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＬ、ＩＭ、ＩＮ、ＩＯ、ＩＰ、ＩＲ、ＩＳおよび／またはＩＴの化合物は特に好ましく、ここで、これらの化合物は、下記に記載される好ましい実施形態の１つまたは好ましくは複数を組み合わせる。
【０１５８】
好ましい一実施形態は、
Ｒ２が、Ａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ３、ｔ−ブチル、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、エチルまたはメチルを表す、本発明の化合物に関する。
【０１５９】
さらに好ましい一実施形態は、
Ｒ３が、Ｈ、Ａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ３、ｔ−ブチル、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、エチルまたはメチルを表す、本発明の化合物に関する。
【０１６０】
さらに好ましい一実施形態は、
Ｒ１およびＲ４が、互いに独立に、Ｈを表すか、Ａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＡ、Ｓ(Ｏ)２Ａ、Ｓ(Ｏ)Ａ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ、ＣＮおよびＨｅｔから選択されるかのいずれかである、本発明の化合物に関する。
【０１６１】
さらに好ましい一実施形態は、
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立に、ＨおよびＣｌから選択される、本発明の化合物に関する。
【０１６２】
さらに好ましい一実施形態は、
Ｒ５が、Ａｒ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、好ましくはアラルキルおよびヘテロアラルキルから、特にベンジルおよびフェネチルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、好ましくはＨおよびＡから、特にＨ、メチルおよびエチルから選択され、
Ｒ８が、Ｈ、Ａ、ＡｒおよびＨｅｔから、好ましくはＡ、ＡｒおよびＨｅｔから、非常に特に好ましくはＡｒおよびＨｅｔから、特にフェニルおよびピリジルから選択される、本発明の化合物に関する。
【０１６３】
さらに好ましい一実施形態は、
Ｒ５が、非置換または置換ベンジルを表し、
Ｒ８が、非置換または置換フェニルを表す、本発明の化合物に関する。
【０１６４】
さらに好ましい一実施形態は、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和または不飽和の５、６または７員の複素環を形成し、ここで、この複素環が、Ｎ、ＳおよびＯから選択される、１、２または３個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含むことができ、この複素環が、特に好ましくは、１−ピペリジル、４−ピペリジル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−ピペラジル、１−(４−メチル)ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、１−(４−(２−ヒドロキシエチル))ピペラジル、４−モルホリニルおよび１−ピロリジニルから選択される、本発明の化合物に関する。
【０１６５】
したがって、本発明は、特に本発明の化合物、特に式Ｉおよび／またはその下位式の化合物に関し、ここで、前記基の少なくとも１つは、上記に示された好ましい意味の１つを有し、かつ／あるいは本明細書に記載された好ましい実施形態の１つまたは複数を組み合わせる。
【０１６６】
本発明の化合物は、特に好ましくは次の化合物から選択される。
【０１６７】
【化１８】
2008542215.tif 000024
【０１６８】
２−（１−｛［（２−アミノエチル）ベンジルアミノ］メチル｝−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝５２２．６１；Ｒｔ＝２．５９）；
【０１６９】
【化１９】
2008542215.tif 000025
【０１７０】
３−ベンジル−２−［１−（ベンジルアミノメチル）−２−メチルプロピル］−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝４７９．５４；Ｒｔ＝２．６）；
【０１７１】
【化２０】
2008542215.tif 000026
【０１７２】
２−｛１−［（２−アミノエチルアミノ）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−ベンジル−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝４３２．４９；Ｒｔ＝１．８５）；
【０１７３】
【化２１】
2008542215.tif 000027
【０１７４】
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（３−ベンジル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］ベンズアミド（ＭＷ＝５３６．６０；Ｒｔ＝２．３７）；
【０１７５】
【化２２】
2008542215.tif 000028
【０１７６】
Ｎ−［２−（３−ベンジル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］ベンズアミド（ＭＷ＝４９３．５３；Ｒｔ＝３．３１）；
【０１７７】
【化２３】
2008542215.tif 000029
【０１７８】
Ｎ−［２−（３−ベンジル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］−２−フェニルアセトアミド（ＭＷ＝５０７．５５；Ｒｔ＝３．２９）；
【０１７９】
【化２４】
2008542215.tif 000030
【０１８０】
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（３−ベンジル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］−２−フェニルアセトアミド（ＭＷ＝５５０．５２；Ｒｔ＝２．４３）；
【０１８１】
【化２５】
2008542215.tif 000031
【０１８２】
２−｛１−［（３−アミノプロピルアミノ）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−ベンジル−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝４４６．５１；Ｒｔ＝１．８５）；
【０１８３】
【化２６】
2008542215.tif 000032
【０１８４】
３−ベンジル−２−｛１−［（２−ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］−２−メチルプロピル｝−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝４６０．５４；Ｒｔ＝１．９５）；
【０１８５】
【化２７】
2008542215.tif 000033
【０１８６】
３−ベンジル−２−［２−メチル−１−（フェネチルアミノメチル）プロピル］−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝４９３．５７；Ｒｔ＝２．６５）；
【０１８７】
【化２８】
2008542215.tif 000034
【０１８８】
２−｛１−［（２−アミノエチルアミノ）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝３９８．９４；Ｒｔ＝１．６５）；
【０１８９】
【化２９】
2008542215.tif 000035
【０１９０】
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］−２−フェニルアセトアミド（ＭＷ＝５１７．０７；Ｒｔ＝２．２５）；
【０１９１】
【化３０】
2008542215.tif 000036
【０１９２】
２−（１−｛［（２−アミノエチル）ベンジルアミノ］メチル｝−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝４８９．０６；Ｒｔ＝２．４２）；
【０１９３】
【化３１】
2008542215.tif 000037
【０１９４】
２−（１−｛［（２−アミノエチル）フェネチルアミノ］メチル｝−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝５０３．０９；Ｒｔ＝２．３９）；
【０１９５】
【化３２】
2008542215.tif 000038
【０１９６】
２−｛１−［（３−アミノプロピルアミノ）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝４１２．９６；Ｒｔ＝１．６５）；
【０１９７】
【化３３】
2008542215.tif 000039
【０１９８】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［２−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］−２−フェニルアセトアミド（ＭＷ＝５３１．１０；Ｒｔ＝２．２９）；
【０１９９】
【化３４】
2008542215.tif 000040
【０２００】
２−（１−｛［（３−アミノプロピル）ベンジルアミノ］メチル｝−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝５０３．０９；Ｒｔ＝１．９２）；
【０２０１】
【化３５】
2008542215.tif 000041
【０２０２】
２−（１−｛［（３−アミノプロピル）フェネチルアミノ］メチル｝−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝５１７．１１；Ｒｔ＝１．９５）；
【０２０３】
【化３６】
2008542215.tif 000042
【０２０４】
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−６，７−ジクロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝３９０．３２；Ｒｔ＝２．３１）；
【０２０５】
【化３７】
2008542215.tif 000043
【０２０６】
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝３７３．８６；Ｒｔ＝２．１７）；
【０２０７】
【化３８】
2008542215.tif 000044
【０２０８】
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝３６９．８９；Ｒｔ＝２．２２）；
【０２０９】
【化３９】
2008542215.tif 000045
【０２１０】
２−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチルアミド；
【０２１１】
【化４０】
2008542215.tif 000046
【０２１２】
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝３２１．４２；Ｒｔ＝１．９）；
【０２１３】
【化４１】
2008542215.tif 000047
【０２１４】
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝３５５．８７；Ｒｔ＝２．１３）；
【０２１５】
【化４２】
2008542215.tif 000048
【０２１６】
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝３７７．５３；Ｒｔ＝２．３３）；
【０２１７】
【化４３】
2008542215.tif 000049
【０２１８】
２−（１−アミノメチル−２−メチルプロピル）−３−ベンジル−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＭＷ＝３８９．４２；Ｒｔ＝２．２１）；
ならびに薬学的に許容されるこれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにすべての比における前記形態の混合物、好ましくは、これらの塩および／または溶媒和物、特に、これらの生理学的に許容される塩および／または溶媒和物。
【０２１９】
次の化合物から選択される本発明の化合物はさらに特に好ましい。
【０２２０】
【化４４】
2008542215.tif 000050
【０２２１】
Ｎ−［２−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］−アセトアミド；
【０２２２】
【化４５】
2008542215.tif 000051
【０２２３】
Ｎ−［２−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］アセトアミド；
【０２２４】
【化４６】
2008542215.tif 000052
【０２２５】
２−（３−ベンジル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチルアミド；
【０２２６】
【化４７】
2008542215.tif 000053
【０２２７】
２−（３−ベンジル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチルアミド；
【０２２８】
【化４８】
2008542215.tif 000054
【０２２９】
３−ベンジル−２−［１−（ベンジルアミノメチル）−２−メチルプロピル］−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
ならびに薬学的に許容されるこれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにすべての比における前記形態の混合物、好ましくは、これらの塩および／または溶媒和物、特に、これらの生理学的に許容される塩および／または溶媒和物。
【０２３０】
本発明の化合物は、上記置換基および基の選択に応じて、１個または複数のキラル中心、特に１個または複数のキラル炭素原子を有することができる。確定した組成の本発明の化合物が、１個または複数のキラル中心を有する場合、確定した組成のこの化合物は、異なる立体異性体で存在することができる。本発明は、本発明の化合物のあらゆる可能なこのような立体異性体に関し、ここで、このような立体異性体は、個別の立体化学的に同一の化合物の形態、および同様に２種類以上の立体化学的に同一の化合物の混合物の形態の両方であってよい。２種類以上の立体異性体の混合物の場合においては、個別の立体異性体は、異なるまたは同一の割合で存在することができる。同一の割合で存在し、光学対掌体を示す２種類の立体異性体の混合物の場合においては、ラセミ混合物という用語が使用される。本発明は、同様に、式Ｉの化合物のラセミ混合物に関する。
【０２３１】
構造式中の結合を示す線の代わりの斜線のくさびの使用は、好ましくは、この式における対応する化合物の構造または対応するキラル中心の三次元表示を表し、くさびの幅広い側に配置された対応する基は、紙面の背後に配置されていること（立体異性体の表示に関する対応する一般規則に従って）を表し、例えば、本発明の化合物の下位構造式ＩＧおよびＩＨの表示を参照されたい。
【０２３２】
式Ｉの化合物および同様にそれらの調製用の出発材料は、さらに、文献に記載されているような、それ自体周知の方法（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準の研究における）によって、正確には、周知であり前記反応に適した反応条件下で調製される。本明細書であまり詳細に言及されないそれ自体周知の変法も本明細書で使用することができる。
【０２３３】
所望により、出発材料を反応混合物から単離せず、その代わりにさらに式Ｉの化合物に直ちに変換するように、出発材料をその場で形成することもできる。
【０２３４】
本発明の方法の工程段階は、一般的に、例えばアセトニトリルなどの、例えば本明細書に記載された個別の反応条件下で不活性である溶媒中で、好ましくは、例えばアミン、好ましくは第３級アミン、水酸化物、特にＫＯＨ、またはＮａＯＨなどのアルカリ金属水酸化物、またはＮａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３などのアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩などの塩基の存在下で実施される。使用する条件に応じて、反応時間は数分から１４日の間であり、反応温度は、約０℃から１８０℃の間、通常０℃から１００℃の間、特に好ましくは１５℃から６０℃の間、非常に特に好ましくは１５℃から３５℃の間、例えば、約２０℃、約２５℃または約４５℃などである。
【０２３５】
適切な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；アセトニトリルなどのニトリル；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、あるいは前記溶媒の混合物である。
【０２３６】
所望により、式Ｉの化合物中の官能基で修飾されたアミノおよび／またはヒドロキシル基は、通常の方法による加溶媒分解または水素添加分解によって遊離させることができる。これは、例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中で、０から１００°の間の温度で実施することができる。
【０２３７】
エステルのアルデヒドまたはアルコールへの還元、あるいはニトリルのアルデヒドまたはアミンへの還元は、当業者に周知であり、有機化学の標準の研究に記載されている方法によって実施される。
【０２３８】
本発明の前記化合物は、その最終的な非塩形態で使用することができる。一方、本発明は、同様に、種々の有機および無機の酸および塩基から当分野で周知の手順によって誘導することができる、その薬学的に許容される塩の形態におけるこれらの化合物の使用に関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩形態は、大部分は通常の方法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、適切な塩の１つは、化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって形成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩は同様に含まれる。式Ｉの特定の化合物の場合においては、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの他の鉱酸およびそれらの対応する塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸およびそれらの対応する塩で処理することによって形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンセンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これらは制限を示すものではない。
【０２３９】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩(ＩＩＩ)、鉄塩(ＩＩ)、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩(ＩＩＩ)、マンガン塩(ＩＩ)、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が含まれるが、これは制限を示すことを目的としていない。上記塩のうち、アンモニウム、アルカリ金属塩のナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩には、第１級、第２級および第３級アミン、天然置換アミンを同様に含む置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、塩素、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンならびにトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が含まれるが、これは制限を示すことを目的としていない。
【０２４０】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロゲン化アルキル、例えば塩素化、臭素化およびヨウ素化されたメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）硫化アルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）ハロゲン化アルキル、例えば塩素化、臭素化およびヨウ素化されたデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）ハロゲン化アルキル、例えばベンジルクロリドおよびフェネチルブロミドなどの薬剤を用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物の両方は、このような塩を用いて調製することができる。
【０２４１】
好ましい上記の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を示すことを目的としていない。
【０２４２】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を所望の酸の十分量と接触させて通常の方法で塩の形成を引き起こすことによって調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させて通常の方法で遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性に関して、その対応する塩形態と特定の点で異なるが、本発明の目的上、塩は、その他の点ではそれぞれのそれらの遊離塩基形態と一致する。
【０２４３】
上記の通り、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０２４４】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を所望の塩基の十分量に接触させて通常の方法で塩の形成を引き起こすことによって調製される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させて通常の方法で遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性に関して、その対応する塩形態と特定の点で異なるが、本発明の目的上、塩は、その他の点ではそれぞれのそれらの遊離酸形態と一致する。
【０２４５】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容される塩を形成することができる複数の基を含む場合、本発明は、複塩も含む。一般的な複塩形態には、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を示すことを目的としていない。
【０２４６】
上記に関しては、本関連における「薬学的に許容される塩」という用語は、特に、この塩形態が、活性成分の遊離形態または以前に使用された活性成分の任意の他の塩形態に比べて、改善された薬物動態学的性質を活性成分に付与する場合に、これらの塩の１種の形態の式Ｉの化合物を含む活性成分を意味するものと解釈されることは理解することができる。活性成分の薬学的に許容される塩形態は、同様に、活性成分に、この活性成分が、以前には有していなく、さらに、身体におけるその治療効力に関して、この活性成分の薬力学に好ましい影響を有することができる、所望の薬物動態学的性質を始めて提供することができる。
【０２４７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物、ならびに／または薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比におけるそれらの混合物、ならびに場合によっては賦形剤および／またはアジュバントを含む薬剤に関する。
【０２４８】
製剤は、単位用量当たり活性成分の所定量を含む単位用量の形態で投与することができる。このような単位は、例えば、治療される状態、投与方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、０．５ｍｇから１ｇまで、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇまで、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇまでの本発明の化合物を含むことができ、あるいは、製剤は、単位用量当たり活性成分の所定量を含む単位用量の形態で投与することができる。好ましい単位用量製剤は、上記に示された日用量または部分用量、あるいは活性成分のその対応する割合を含むものである。さらに、このタイプの製剤は、製薬分野で一般的に周知である方法を用いて調製することができる。
【０２４９】
製剤は、例えば、経口（口腔または舌下を含めた）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含めた）、膣内あるいは非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含めた）の方法による任意の所望の適切な方法によって、投与に適合させることができる。このような製剤は、例えば、活性成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わせることによる、製薬分野で周知のあらゆる方法を用いて調製することができる。
【０２５０】
経口投与用に適合された製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡沫（ｅｄｉｂｌｅ  ｆｏａｍ）または泡沫食品；あるいは水中油液体乳濁液または油注水液体乳濁液などの別々の単位として投与することができる。
【０２５１】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与の場合においては、活性成分の構成要素は、例えば、エタノール、グリセロール、水などの、経口の、無毒性かつ薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わすことができる。粉末は、上記化合物を適切な細かいサイズに微粉砕し、これを、例えばデンプンまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの、同様に微粉砕された薬学的賦形剤と混合することによって調製される。香味、保存料、分散剤および染料も同様に混合してもよい。
【０２５２】
カプセルは、上記粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシェルにこれを充填することによって作製される。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤は、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤は、同様に、カプセルが服用された後の薬剤のアベイラビリティを改善するために添加することができる。
【０２５３】
さらに、所望または必要に応じて、適切な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料は、同様に、混合物中に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばブドウ糖またはβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシで作られた甘味料、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングルコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、それらに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を粒状化または乾式加圧成形し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、全体の混合物を加圧成形して錠剤を得ることによって製剤化される。粉末混合物は、適切な方法で微粉砕された上記化合物を上記希釈剤または塩基と、ならびに、場合によっては、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤と、例えばパラフィンなどの崩壊遅延剤と、例えば第４級塩などの吸収促進剤と、および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、これを、例えば、シロップ、デンプンのり、アカディア粘質物あるいはセルロースまたはポリマー物質の溶液などの結合剤でぬらすこと、およびふるいにかけた後にこれを加圧成形することによって粒状化することができる。粒状化の代替としては、粉末混合物は、不定形の塊を得て、これを砕いて顆粒を形成する錠剤成形機にかけることができる。顆粒は、錠剤鋳型への付着を防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって潤滑することができる。この潤滑された混合物は、次いで加圧成形されて錠剤が得られる。本発明の化合物は、同様に、易流動性の不活性賦形剤と混合され、次いで加圧成形されて、粒状化または乾式加圧成形段階を実施することなく直接的に錠剤を得ることができる。セラック密封層からなる透明または不透明保護層、糖またはポリマー物質の層、およびワックスの光沢層が存在してよい。染料は、異なる単位用量の間で差異を生ずることができるように、これらのコーティングに添加することができる。
【０２５４】
例えば溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体は、所与の量が上記化合物の予め指定された量を含むように、単位用量の形態で調製することができる。シロップは、適切な香料を含む水溶液中に上記化合物を溶解させることによって調製することができ、一方、エリキシルは、無毒性アルコール媒体を使用して調製される。懸濁液は、無毒性媒体中の上記化合物の分散によって製剤化することができる。例えばエトキシリル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばはっか油または天然甘味料またはサッカリン、または人工甘味料などの香味添加剤などは、同様に、添加することができる。
【０２５５】
経口投与用の単位用量製剤は、所望に応じて、マイクロカプセル中にカプセル化することができる。この製剤は、同様に、例えばポリマー、ワックスなどにおける粒子物質のコーティングまたは包埋によって、放出が延長される、または遅延されるように調製することができる。
【０２５６】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、同様に、例えば、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多重層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【０２５７】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、同様に、上記化合物の分子が結合している個々の担体として単クローン抗体を用いて送達することができる。上記化合物は、また、標的薬剤担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含むことができる。上記化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成することに適している生分解性高分子のクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
【０２５８】
経皮投与に適合した製剤は、レシピエントの表皮との長時間の密接な接触用の単独のプラスターとして投与することができる。したがって、例えば、活性成分は、プラスターから、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）の一般用語に記載されたイオントホレシスによって送達することができる。
【０２５９】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、噴霧、エアロゾルまたは油として製剤化することができる。
【０２６０】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療用には、製剤は、好ましくは局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を得るための製剤化の場合においては、活性成分は、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。別法として、活性成分は、水中油クリームベースまたは油中水ベースを有するクリームを得るように製剤化することができる。
【０２６１】
眼への局所適用に適合した製剤には、点眼薬が含まれ、ここで、この点眼薬中に、活性成分が、適切な担体、特に水性溶媒中に溶解されまたは懸濁される。
【０２６２】
口への局所適用に適合した製剤は、キャンディ、トローチ剤および洗口剤を含む。
【０２６３】
直腸投与に適合した製剤は、坐剤またはかん腸剤の形態で投与することができる。
【０２６４】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの粒度を有し、嗅剤が取り込まれる方法で、即ち、鼻の近くに支持された、粉末を収容した容器からの鼻道を経由した急速な吸入によって投与される粗末を含む。担体物質としての液体を含む鼻内噴霧または点鼻薬としての投与に適した製剤は、水または油中の活性成分溶液を含む。
【０２６５】
吸入による投与に適合した製剤は、エアロゾル、噴霧器または注入器を有する加圧計量分配装置の種々のタイプによって発生させることができる微粒子ダストまたはミストを含む。
【０２６６】
膣内投与に適合した製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫または噴霧製剤として投与することができる。
【０２６７】
非経口投与に適合した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤およびそれらを用いて製剤が治療対象のレシピエントの血液と等張にされる溶質、ならびに懸濁培地および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含む水性および非水性滅菌注射溶液が含まれる。製剤は、単回投与または複数回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで投与し、使用直前に滅菌担体液体、例えば注射目的の水の添加だけが必要となるように凍結乾燥状態で貯蔵することができる。処方箋に従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２６８】
上記に詳しく記載された成分に加えて、製剤は、製剤の特定のタイプに関する分野で通例の他の薬剤も含むことができ、したがって、例えば、経口投与に適した製剤は香料を含むことができることは当然である。
【０２６９】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重篤性、製剤の性質、ならびに投与の方法を含めたいくつかの要因によって決まり、最終的には治療担当医師または獣医によって決定される。しかしながら、腫瘍性成長、例えば結腸または乳癌の治療用の、本発明の化合物の有効量は、一般的に、０．１から１００ｍｇ／１日当たりレシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲、特に典型的に１から１０ｍｇ／１日当たり体重１ｋｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳類用の１日当たりの実際量は、通常、７０から７００ｍｇの間であり、ここで、この量は、１日当たりの単回投与として、または通常、全体の日用量が同一になるように１日当たりの（例えば、２、３、４、５または６回などの）一連の部分投与で投与することができる。塩または溶媒和物の、あるいはこれらの生理学的に機能性の誘導体の有効量は、本発明の化合物それ自体の有効量の割合で決定することができる。類似の投与量が、上記の他の状態の治療に適していることが推定することができる。
【０２７０】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比におけるそれらの混合物、ならびに少なくとも１種のさらなる薬剤活性成分を含む薬剤に関する。
【０２７１】
本発明は、同様に、
（ａ）式Ｉの化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比のそれらの混合物の有効量、ならびに
（ｂ）さらなる薬剤活性成分の有効量
の別々のパックからなるセット（キット）に関する。
【０２７２】
上記セットは、箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの適切な容器を含む。上記セットは、例えば、溶解されたまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉの化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比のそれらの混合物の有効量、ならびにさらなる薬剤活性成分の有効量をそれぞれ含む別々のアンプルを含むことができる。
【０２７３】
表１からの薬剤は、好ましくは、ただし限定されないが、式Ｉの化合物と組み合わされる。式Ｉおよび表Ｉからの薬剤の組合せは、同様に、式ＶＩの化合物と組み合わすことができる。
【０２７４】
【表１−１】
2008542215.tif 000055
【０２７５】
【表１−２】
2008542215.tif 000056
【０２７６】
【表１−３】
2008542215.tif 000057
【０２７７】
【表１−４】
2008542215.tif 000058
【０２７８】
【表１−５】
2008542215.tif 000059
【０２７９】
【表１−６】
2008542215.tif 000060
【０２８０】
【表１−７】
2008542215.tif 000061
【０２８１】
【表１−８】
2008542215.tif 000062
【０２８２】
【表１−９】
2008542215.tif 000063
【０２８３】
式Ｉの化合物は、好ましくは、周知の抗癌剤と組み合わされる。
【０２８４】
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との組み合わせにおけるＶＥＧＦ阻害の相乗効果が技術的に記載されている(ＷＯ００／６１１８６参照）。
【０２８５】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、非限定で、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノアート、４,４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０２８６】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０２８７】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４'−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０２８８】
「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【０２８９】
細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス,トランス,トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(ＩＩ))ビス[ジアミン(クロロ)白金(ＩＩ))テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(１１−ドデシルアミノ−ｌ０−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide）、バイルビシン(valrubicin）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−13−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照）。
【０２９０】
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０２９１】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３',４'：ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](２０Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３',４'：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,１０−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０２９２】
「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−フォルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１１−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」としてはまた、「血管新生阻害薬」のもとで掲げたもの以外のトラスツズマブ等の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルスが介在する遺伝子により送達することができるｐ５３等の腫瘍抑制遺伝子導入も含まれる(例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０２９３】
本発明の化合物の腫瘍疾患の治療および予防への使用は特に好ましい。
【０２９４】
腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０２９５】
腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、グリア芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０２９６】
血液および免疫系の腫瘍の治療、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療への使用はさらに好ましい。
【０２９７】
本発明は、
ａ）１種または複数の式Ｉの化合物、および
ｂ）１種または複数の式ＶＩの化合物またはその酸付加塩、特に塩酸塩
の投与による、癌などの新生物を有する患者の治療方法も含む
【０２９８】
【化４９】
2008542215.tif 000064
【０２９９】
（ここで、Ｙ'およびＺ'は、それぞれ、互いに独立に、ＯまたはＮを表し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨ２を表し、ｎは、それぞれを含めて２から６の間の整数を表し、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ、互いに独立に、好ましくは、メタ位またはパラ位にあり、次の群から選択され、
【０３００】
【化５０】
2008542215.tif 000065
【０３０１】
ここで、第１および第２の化合物は、同時にまたは互いに１４日以内に新生物の成長を阻害するのに十分な量で投与される）。
【０３０２】
式Ｉの化合物と式ＶＩの化合物および他のペンタミジン類似体の組合せは、新生物の阻害における相乗作用をもたらす。式ＶＩの化合物を含む組合せは、例えば、国際公開ＷＯ０２／０５８６８４に記載されている。
【０３０３】
ペンタミジンまたはその誘導体の作用の機構は、今のところ明らかに説明されていない。ペンタミジンまたはその誘導体は、これがＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成の減少をもたらすため、多様な作用を有するようである。ペンタミジンは、ＰＲＬ１、−２および３ホスファターゼ（Ｐａｔｈａｋら、２００２）およびチロシンホスファターゼの有効な阻害剤であり、その過剰発現は、ヒトの新生物性悪性腫瘍を伴うことが最近になって記載された。一方、ペンタミジンは、ＤＮＡマイナーグルーブに結合する薬剤（Ｐｕｃｋｏｗｓｋａら、２００４）であり、遺伝子発現および／またはＤＮＡ合成の障害によってその作用を発揮することができることが記載された。
【０３０４】
実験は次のことを示している。
【０３０５】
−  ペンタミジンおよび同様に好ましくは式Ｉの化合物の両方は、Ｇ２／Ｍ細胞周期において細胞を維持する。
【０３０６】
−  ペンタミジンおよび式Ｉの化合物の組合せは、好ましくは、細胞増殖に対する付加的ないし相乗的作用を有する。
【０３０７】
他の適切なペンタミジン類似体には、スチルバミジン（Ｇ−１）およびヒドロキシスチルバミジン（Ｇ−２）およびそのインドール類似体（例えばＧ−３）が含まれる。
【０３０８】
【化５１】
2008542215.tif 000066
【０３０９】
それぞれのアミジン単位は、互いに独立に、Ｒ８およびＲ１１について上記に定義された単位の１つによって置換することができる。ベンズイミダゾールおよびペンタミジンの場合におけるように、スチルバミン、ヒドロキシスチルバミンおよびそのインドール誘導体の塩は、同様に、本発明の方法に適している。好ましい塩には、例えば、二塩酸塩およびメタンスルホン酸塩が含まれる。
【０３１０】
さらに他の類似体は、そのそれぞれが参照によりその全体が組み込まれる、米国特許第５，４２８，０５１号、５，５２１，１８９号、５，６０２，１７２号、５，６４３，９３５号、５，７２３，４９５号、５，８４３，９８０号、６，１７２，１０４号および６，３２６，３９５号または米国特許出願の公開番号２００２／００１９４３７Ａ１のうちの１つに提供されている式に該当するものである。例示的な類似体には、１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，３−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，４−ビス−（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，４−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，３−ビス（４’−（４−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン−ビスアミドオキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン−ビス−Ｏ−メチルアミドオキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン−ビス−Ｏ−エチルアミドオキシム、２，８−ジアミジノジベンゾチオフェン、２，８−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）ジベンゾチオフェン、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）−５，５−ジオキソジベンゾチオフェン、３，７−ジアミジノジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ジアミノジベンゾチオフェン、３，７−ジブロモジベンゾチオフェン、３，７−ジシアノジベンゾチオフェン、２，８−ジアミジノジベンゾフラン、２，８−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（Ａ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジシアノジベンゾフラン、４，４’−ジブロモ−２，２’−ジニトロビフェニル、２−メトキシ−２’−ニトロ−４，４’−ジブロモビフェニル、２−メトキシ−２’−アミノ−４，４’−ジブロモビフェニル、３，７−ジブロモジベンゾフラン、３，７−ジシアノジベンゾフラン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）ピロール、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピリジン、１−メチル−２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾイル）ピリジン、２，６−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピリジン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）フラン、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンズイミダゾリル］フラン、２，５−ビス（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ−２−ベンズイミダゾリル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）−３，４−ジメチルフラン、２，５−ジ−ｐ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］フラン、２，５−［ビス｛４−（２−テトラヒドロピリミジニル）｝フェニル］ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−［ビス｛４−（２−イミダゾリニル）｝フェニル］−３−ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−ビス｛４−［５−（Ｎ−２−アミノエチルアミド）ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシヒドラジドフェニル）フラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］フラン、２，５−ビス｛４−［３−（ジメチルアミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−アミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス［２−（イミダゾリニル）フェニル］−３，４−ビス（メトキシメチル）フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）グアニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（シクロプロピルグアニル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−エチルイミダゾリニル）］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−ペンチルグアニル）］｝フェニルフラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−３−メトキシフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］−３−メチルフラン、ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］メタン、ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］エタン、１，２−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］ブタン、１，８−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］オクタン、トランス−１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］エタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１，３−ブタジエン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−メタン、１，２−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］ブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１，３−ブタジエンおよび１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、２，４−ビス（４−グアニルフェニル）ピリミジン、２，４−ビス（４−イミダゾリン−２−イル）ピリミジン、２，４−ビス［（テトラヒドロピリミジニル−２−イル）フェニル］ピリミジン、２−（４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）−４−（２−メトキシ−４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）ピリミジン、４−（Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−１，２−フェニレンジアミン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］チオフェン、２，６−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］ピリジン、２，６−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピリジン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］−１，２−ジフェニルエタン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］−２，５−ジフェニルフラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，７−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フルオリン、２，５−ビス［４−（３−（Ｎ−モルホリノプロピル）カルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−フェニルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ８，Ｎ１１−トリメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［３−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−［（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ］フェニルフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−チオエチルカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、
２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−メトキシ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フランおよび２，５−ビス［４−（Ｎ−（３−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フランが含まれる。上記化合物のうちの１つの調製方法は、米国特許第５，４２８，０５１号、５，５２１，１８９号、５，６０２，１７２号、５，６４３，９３５号、５，７２３，４９５号、５，８４３，９８０号、６，１７２，１０４号および６，３２６，３９５号または米国特許出願の公開番号２００２／００１９４３７Ａｌに記載されている。
【０３１１】
ペンタミジン代謝産物は、同様に、本発明の抗増殖性の組合せにおいて適切である。ペンタミジンは、少なくとも７種類の一次代謝産物に身体中で急速に代謝される。これらの代謝産物のいくらかは、ペンタミジンと共通した１つまたは複数の作用を有する。ペンタミジン代謝産物は、ベンズイミダゾールまたはその類似体と組み合わされた場合に抗増殖作用を有する。
【０３１２】
７種類のペンタミジン類似体は以下に示されている。
【０３１３】
【化５２】
2008542215.tif 000067
【０３１４】
式Ｉおよび式ＶＩの化合物またはそれらの類似体およびそれらの代謝産物の、本発明による組合せは、新生物の治療に適している。併用療法は、単独でまたは別の療法（例えば手術、放射線、化学療法、生物学的療法）と組み合わせて実施することができる。さらに、新生物を生じる危険性の大きい個人（例えば遺伝的な傾向のある人または以前に新生物を有した人）に、新生物形成を阻害するまたは遅延させるために、予防的治療を施すことができる。
【０３１５】
本発明は、同様に、キネシンＡＴＰアーゼＥｇ５／ＫＳＰと、式Ｖの化合物、ペンタミジン、それらの類似体および／またはそれらの代謝産物との組合せに関する。
【０３１６】
上記組合せにおける各化合物の投与の用量および頻度は、独立に制御することができる。例えば、ある化合物は、毎日３回経口投与することができるが、別の化合物は、１日当たり１回筋肉内投与することができる。上記化合物は、同様に、一緒に製剤化して、両方の化合物の投与をもたらすことができる。
【０３１７】
本発明による抗増殖性の組合せは、同様に、薬剤パッケージの構成として提供することができる。これらの２種類の薬剤は、一緒にまたは個別の用量で別々に製剤化することができる。
【０３１８】
別の態様においては、本発明は、抗増殖性作用物質と組み合わせた、式（Ｉ）および（Ｖ）の化合物の投与による、癌などの新生物を有する患者の治療方法を含む。適切な抗増殖性作用物質は、表１に提供されたものを含む。次の例は、以下に具体的に説明される実験およびこれらの実験の結果を参照して当業者が本発明をより良く理解する助けとなることを目的としている。しかしながら、実施例は、本発明および特許請求の範囲によって定義される保護の範囲を制限することを目的としていない。実施例に記載される化合物の例で示される、特徴、特色、性質、利点および／または用途は、同様に、実施例に記載されていない他の化合物、特許請求の範囲に含まれる本発明の用途および他の対象に適用することができる。
【０３１９】
上記および下記において、すべての温度は、℃で示されている。次の実施例においては、「通常の後処理」は、必要に応じて、水を添加し、ｐＨを、必要に応じて、２から１０の間の数値に調節し、最終生成物の構造に応じて、混合物は、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、および／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲル上のＲｆ値、溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。
【０３２０】
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例
【０３２２】
【化５３】
2008542215.tif 000068
【０３２３】
１０ｇ（４２．５３ｍｍｏｌ）の２−ニトロ−４−トリフルオロメチル安息香酸を、エタノール中のＰｄ／Ｃ（５％）を用いて、室温で、反応が完了するまで水素化する。この反応溶液を、珪藻土を通してろ過し、ＥｔＯＨですすぎ、このろ液を次いで蒸発する。この残渣をエタノールから再結晶化する。収量：８．５ｇ（９７％）の１ｂ、黄白色結晶。
【０３２４】
【化５４】
2008542215.tif 000069
【０３２５】
ニトロ化酸の調製に関しては、４．４ｍｌの発煙硝酸を、氷で冷却した３．６ｍｌの氷水中に溶解する。１２ｍｌの濃硫酸を、次いで、温度を５から１０℃の間に保つことができるような速度で何回かに分けて添加する
１２ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルトルエンを、最初に投入し、氷浴を用いて冷却し、強く攪拌しながら、冷たいままのニトロ化を何回かに分けて１滴ずつ添加する。この操作の間、温度を５から１０℃の間に保つ。添加の完了時に、この反応混合物を、室温でさらに１時間攪拌し、次いで氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで４回抽出する。合わせた有機相を、中性になるまで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して蒸発する。この残渣を、クロマトグラフィーによって精製する（４００ｇのシリカゲル、溶離液：石油エーテル／ＤＣＭ９：１）
収量：９．５３ｇ（７１％）の２−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルトルエン、黄白色油。
【０３２６】
４ｇ（２１ｍｍｏｌ）の２−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルトルエンを、５０ｍｌのピリジン／水−１／１中に懸濁し、沸点（９８℃）に加熱する。３３ｇ（２０９ｍｍｏｌ）の過マンガン酸カリウムを、次いで、いくつかに小分けして添加し、この反応混合物をさらに３時間攪拌還流する。この反応混合物を室温に冷却し、１０ｍｌのエタノールを添加し、２０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを添加する。この固体を吸引ろ過し、水ですすぐ。ろ液を酢酸エチルで２回抽出する。この水相を次いで酸性化（ｐＨ５）し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を中性になるまで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して蒸発する。静置すると黄色油状残渣が結晶する
収量：４．４ｇ（９４％）の２−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸、黄色固体。
【０３２７】
８．６ｇ（３８．１４ｍｍｏｌ）の２−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸を、エタノール中のＰｄ／Ｃ（５％）を用いて、室温で反応が完了するまで水素化する。この反応溶液を、珪藻土を通してろ過し、ＥｔＯＨですすぎ、このろ液を次いで蒸発する。
収量：６．３５ｇ（８０％）の１ｃ、褐色固体。
【０３２８】
【化５５】
2008542215.tif 000070
【０３２９】
４０ｍｌのＤＭＦ中の３９ｍｌ（０．３２ｍｏｌ）の塩化イソバレリルの溶液を、１６０ｍｌのジメチルホルムアミド中の５０ｇ（０．２９ｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸１ａの溶液に、温度が４０℃を超えて上がらないような速度で滴下する。この反応混合物を室温でさらに２時間攪拌し、次いで攪拌しながら約１．５Ｌの水中に入れる。この沈殿した生成物を吸引ろ過し、水で洗浄して真空下で乾燥する。
収量：４９．７ｇ（６７％）の２ａ、黄白色結晶。
【０３３０】
【化５６】
2008542215.tif 000071
【０３３１】
５ｍｌのＤＭＦ中の３．３ｍｌ（２６．８１ｍｏｌ）の塩化イソバレリルの溶液を、３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の５ｇ（２４．３７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−トリフルオロメチル安息香酸１ｂの溶液に、温度が４０℃を超えて上がらないような速度で滴下する。この反応混合物を室温でさらに２時間攪拌し、次いで攪拌しながら約１２０ｍｌの水に入れる。この沈殿した生成物を吸引ろ過し、酢酸エチル中に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して蒸発した。
収量：４．１１ｇ（５８％）の２ｂ、黄褐色油。
【０３３２】
【化５７】
2008542215.tif 000072
【０３３３】
３ｍｌのＤＭＦ中の２．６ｍｌ（２１．２２ｍｏｌ）の塩化イソバレリルの溶液を、２３ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．７３ｇ（１９．２９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸１ｃおよび２．９４ｍｌ（２１．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、０〜５℃で滴下し、この反応混合物を次いで室温に温める。さらなる０．７８ｍｌ（６．３７ｍｍｏｌ）の塩化イソバレリルの添加後、この反応混合物を室温でさらに１時間攪拌し、次いで攪拌しながら約１２０ｍｌの水中に入れ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して蒸発する。
収量：１．９ｇ（３６％）の２ｃ、褐色油。
【０３３４】
【化５８】
2008542215.tif 000073
【０３３５】
４９ｇ（０．１９ｍｏｌ）の２ａを、１７０ｍｌの無水酢酸中に懸濁し加熱して透明溶液を形成する。形成された酢酸を、この反応中にこの反応混合物から留去する。２時間後、この反応混合物を室温に冷却して回転蒸発器で蒸発乾燥する。冷蔵庫中に静置するとこの油状残渣は結晶する。この結晶を石油エーテルを用いて粉砕し吸引ろ過し乾燥する。
収量：３９．１ｇ（８６％）の３ａ、淡褐色結晶。
【０３３６】
【化５９】
2008542215.tif 000074
【０３３７】
４．１ｇ（１４．０６ｍｏｌ）の２ｂを２０ｍｌの無水酢酸中に懸濁し加熱する。形成された酢酸をこの反応中この反応混合物から留去する。１．５時間後、この反応混合物を室温に冷却して回転蒸発器で蒸発乾燥する。このペースト状の残渣を酢酸エチル中に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥しろ過し蒸発する。
収量：３．４４ｇ（７６％）の３ｂ、黄褐色油。
【０３３８】
【化６０】
2008542215.tif 000075
【０３３９】
１．９ｇ（６．８５ｍｏｌ）の２ｃを３２ｍｌの無水酢酸中に懸濁し加熱する。形成された酢酸を、この反応中にこの反応混合物から留去する。３．５時間後、この反応混合物を室温に冷却して回転蒸発器で蒸発乾燥する。この残渣を酢酸エチル中に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥しろ過し蒸発する。
収量：１．７３ｇ（９７％）の３ｃ、淡褐色固体。
【０３４０】
【化６１】
2008542215.tif 000076
【０３４１】
３９．１ｇ（０．１６５ｍｏｌ）の３ａを２５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、２１．７ｍｌ（０．１９８ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを添加し、この混合物を６５℃で２時間攪拌する。この反応混合物を蒸発乾燥し、１４０ｍｌのエチレングリコールを用いて溶解し、０．６６ｇ（０．０１７ｍｏｌ）のＮａＯＨを添加し、この混合物を１３５℃で１．５時間攪拌する。この反応混合物を室温に冷却し、約１５０ｍｌの水を添加し、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌを用いて中和する（ｐＨ７〜８）。この操作中、生成物が、間もなく油および結晶としてゆっくりと沈殿した。この結晶を吸引ろ過し、水で洗浄し、吸引乾燥し乾燥する。
収量：５３．６ｇ（１００％）の４ａ、黄白色結晶。
【０３４２】
【化６２】
2008542215.tif 000077
【０３４３】
２．８ｇ（１０．３４ｍｍｏｌ）の３ｂを、２０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、１．４ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを添加し、この混合物を６５℃で２時間攪拌する。この反応混合物を蒸発乾燥し、１２ｍｌのエチレングリコールを用いて溶解し、２８５ｍｇ（７．１３ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを添加し、この混合物を１３５℃で２時間攪拌する。この反応混合物を室温に冷却し、約１５ｍｌの水を添加し、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌを用いて中和する（ｐＨ７〜８）。この操作中、生成物が油としてゆっくりと沈殿した。この上澄み相をデカントし、この油状の残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して蒸発する。この残渣をクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、溶離液：石油エーテル／ＭＴＢエーテル−９：１）によって精製する。
収量：３．６８ｇ（９９％）の４ｂ、淡褐色固体。
【０３４４】
【化６３】
2008542215.tif 000078
【０３４５】
２．１８ｇ（８．４１ｍｍｏｌ）の３ｃを、２０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、１．０９ｍｌ（１０．３３ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを添加し、この混合物を６５℃で１．５時間攪拌する。この反応混合物を、蒸発乾燥し、１５ｍｌのエチレングリコールを用いて溶解し、２３８ｍｇ（５．９６ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを添加し、この混合物を１３５℃で３．５時間攪拌する。この反応混合物を室温に冷却し、約２０ｍｌの水を添加し、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌを用いて中和する（ｐＨ７〜８）。この操作中、生成物が油としてゆっくりと沈殿する。この上澄み相をデカントし、この油状の残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して蒸発する。この残渣をクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、溶離液：石油エーテル／ＭＴＢエーテル−９：１）によって精製する。
収量：２．６３ｇ（９０％）の４ｃ、淡褐色油。
【０３４６】
【化６４】
2008542215.tif 000079
【０３４７】
２５ｍｌの氷酢酸中の９．１ｍｌの臭素（０．１７８ｍｏｌ）の溶液を、２５０ｍｌの氷酢酸中の５３ｇ（０．１６２ｍｏｌ）の４ａおよび１７．３ｇ（０．２１１ｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの溶液に、４０℃においてゆっくりと滴下し、この間、温度を４０〜４２℃に保つ。４０℃で１時間攪拌後、この反応混合物を室温に冷却し、攪拌しながら約２Ｌの水中に入れる。この操作中、生成物が粘着性の／粘稠な塊として沈殿した。この上澄みをデカントし、この残渣を酢酸エチル中に溶解する。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して蒸発する。
収量：６５ｇ（９９％）の５ａ、黄色油。
【０３４８】
【化６５】
2008542215.tif 000080
【０３４９】
５ｍｌの氷酢酸中の０．５８ｍｌの臭素（１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５ｍｌの氷酢酸中の３．６８ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の４ｂおよび１．０９ｇ（１３．２６ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの溶液に、４０℃においてゆっくりと滴下し、この間、温度を４０〜４２℃に保つ。４０℃で４．５時間攪拌後、この反応混合物を室温に冷却し、攪拌しながら約２００ｍｌの水中に入れ、約１時間攪拌する。この沈殿をろ過し、酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して蒸発する。
収量：４．３９ｇ（９８％）の５ｂ、黄白色結晶。
【０３５０】
【化６６】
2008542215.tif 000081
【０３５１】
５ｍｌの氷酢酸中の０．４２ｍｌの臭素（８．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０ｍｌの氷酢酸中の２．１８ｇ（６．２７ｍｍｏｌ）の４ｃおよび６６９ｍｇ（８．１５ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの溶液に、４０℃においてゆっくりと滴下し、この間、温度を４０〜４２℃に保つ。４０℃で３時間攪拌後、この反応混合物を室温に冷却し、攪拌しながら約２００ｍｌの水中に入れる。この沈殿をろ過し、酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して蒸発する。この残渣をクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、溶離液：石油エーテル／ＭＴＢエーテル−９：１）によって精製する。
収量：２．５５ｇ（９５％）の５ｃ、淡褐色油。
【０３５２】
【化６７】
2008542215.tif 000082
【０３５３】
１ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）の５ａを、２０ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解し、１７７ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムを添加し、この混合物を５０℃で２時間攪拌する。この溶液を４００ｍｌの水中に注ぎ、酢酸エチルで何度か抽出する。合わせた有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して蒸発する。少量のジエチルエーテルをこの油状残渣に添加し、ここで、結晶化が始まるまで、この油状残渣をスパチュラでフラスコ壁に対してこすりつける。この結晶（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｓａｔｅ）を吸引ろ過し、少量のエーテルですすぐ。さらなる生成物がろ液からクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／石油エーテル−９２：５）によって得られる。
収量：５４６ｍｇ（６３％）の６ａ。
【０３５４】
【化６８】
2008542215.tif 000083
【０３５５】
４．３５ｇ（９．８９ｍｍｏｌ）の５ｂを、５０ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解し、７０９ｍｇ（１０．８８ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムを添加し、この混合物を５０℃で４．５時間攪拌する。この溶液を６００ｍｌの水中に注ぎ、酢酸エチルで何度か抽出する。合わせた有機相を、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して蒸発する。この残渣を、クロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、溶離液：石油エーテル／ＭＴＢエーテル−９：１）によって精製する。このようにして得られた生成物を、ジエチルエーテルによる温浸によって結晶化させ、結晶を吸引ろ過し、少量のエーテルですすぎ、次いで真空下で乾燥する。
収量：２．１ｇ（５５％）の６ｂ、黄白色結晶。
【０３５６】
【化６９】
2008542215.tif 000084
【０３５７】
３．０８ｇ（７．２２ｍｏｌ）の５ｃを、４０ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解し、５１７ｍｇ（７．９４ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムを添加し、この混合物を５０℃で２．５時間攪拌する。この溶液を、５００ｍｌの水中に注ぎ、酢酸エチルで何度か抽出する。合わせた有機相を、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して蒸発する。この残渣を、クロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／石油エーテル−８：２）によって精製する。
収量：１．６６ｇ（６１％）の６ｃ。
【０３５８】
【化７０】
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【０３５９】
１４６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の６ａを、ＴＨＦ中のラネーニッケルを使用して、４０℃および３バールにおいて、トリフルオロ酢酸の存在下で、反応が完了するまで水素化する。この反応溶液を、珪藻土を通してろ過し、このろ液を酢酸エチルで希釈して水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄する。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して蒸発する。この残渣を、クロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ、後にＤＣＭ／ＭｅＯＨ−９：１）で精製する。
収量：１１８ｍｇ（８０％）の７ａ、黄色油。
【０３６０】
【化７１】
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【０３６１】
０．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の６ｂを、メタノールアンモニア溶液中のラネーニッケルを使用して、５０℃および５バールにおいて、反応が完了するまで水素化する。この反応溶液を、珪藻土を通してろ過し、このろ液を次いで蒸発する。
収量：０．５ｇ（９９％）の７ｂ、黄色油。
【０３６２】
【化７２】
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【０３６３】
４６５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の６ｃを、メタノールアンモニア溶液中のラネーニッケルを使用して、５０℃および５バール（０．５ＭＰａ）において、反応が完了するまで水素化する。この反応溶液を、珪藻土を通してろ過し、このろ液を次いで蒸発する。
収量：４４８ｍｇ（９５％）の７ｃ、褐色油。
【０３６４】
【化７３】
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【０３６５】
化合物７ａまたは７ｂ（１当量）を、アルデヒド（１当量；Ｒ２−ＣＨＯ）と一緒に、メタノール中に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７当量）を添加し、この混合物を終夜室温で攪拌する。この反応混合物を蒸発し、この残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して蒸発する。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０３６６】
８ａ：Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝（ＣＨ２）２ＮＨ−Ｂｏｃ；精製：４ｇのシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール（４０分中１００：０〜９０：１０）；収量：４０％
８ｂ：Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝（ＣＨ２）３ＮＨ−Ｂｏｃ；精製：４ｇのシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール（４０分中１００：０〜９０：１０）；収量：２６％
８ｃ：Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ３）２；精製：４ｇのシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール＋１％のＮＨ３  ４０分中１００：０〜９０：１０）；収量：３８％
８ｄ：Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝ＣＨ２Ｐｈ；精製：４ｇのシリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（４０分中８：２〜４：６）；収量：３１％
８ｅ：Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝（ＣＨ２）２Ｐｈ；精製：４ｇのシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール（４０分中１００：０〜９５：５）；収量：３０％
８ｆ：Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝（ＣＨ２）２ＮＨ−Ｂｏｃ；精製：１２ｇのシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９６：４）；収量：５６％
８ｇ：Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝（ＣＨ２）３ＮＨ−Ｂｏｃ；精製：１２ｇのシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９６：４）；収量：４６％。
【０３６７】
化合物７ｂ（１当量）を、ジクロロメタン中に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．５当量）と一緒に溶解し、酸塩化物（１．１当量；Ｒ−ＣＯＣｌ）を添加し、この混合物を、室温で２時間攪拌する。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して蒸発する。この残渣を凍結乾燥する。
【０３６８】
８ｈ：Ｒ＝ＣＯＰｈ；収量：９９％
８ｉ：Ｒ＝ＣＯＣＨ２Ｐｈ：収量：９９％。
【０３６９】
【化７４】
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【０３７０】
保護基を除去するために、８ａまたは８ｂをＤＣＭ／ＴＦＡ−２／１中において室温で反応が完了するまで攪拌する。この反応混合物を蒸発し、この油状残渣を終夜凍結乾燥する。
【０３７１】
９ａ：Ｒ＝ＣＦ３、ｎ＝２、収量：９８％
９ｂ：Ｒ＝ＣＦ３、ｎ＝３、収量：９９％
９ｃ：Ｒ＝Ｃｌ、ｎ＝２、収量：９５％
９ｄ：Ｒ＝Ｃｌ、ｎ＝３、収量：９９％。
【０３７２】
【化７５】
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【０３７３】
８ａを、最初に、アセトニトリル中に室温において投入し、炭酸セシウム（１．１当量）を添加し、臭化ベンジル（１当量）を次いでゆっくりと滴下する。この反応混合物を、終夜室温で攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄する。この有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して蒸発する。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル４５分中９８：２〜９０：１０）で精製する。
【０３７４】
収量：６３％
９ａ〜ｄと同様のＢｏｃ保護基の除去；収量：８７％。
【０３７５】
【化７６】
2008542215.tif 000091
【０３７６】
８ｆ、ｇを、９ｅの調製と同様に反応させ後処理する
９ｆ：ｎ＝２、段階１、収量：６２％；Ｂｏｃ保護基の除去、収量：９６％
９ｇ：ｎ＝３、段階１、収量：５３％；Ｂｏｃ保護基の除去、収量：９９％。
【０３７７】
【化７７】
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【０３７８】
９ｈ：８ａを、８ｈの調製と同様に反応させ後処理する。収量：９９％
９ａ、ｂと同様のＢｏｃ保護基の除去；収量：８４％
９ｉ：８ａを、８ｉの調製と同様に反応させ後処理する。収量：９８％
９ａ、ｂと同様のＢｏｃ保護基の除去：収量：１００％。
【０３７９】
【化７８】
2008542215.tif 000093
【０３８０】
８ｉの調製と同様の８ｆ、ｇの反応。
【０３８１】
９ｊ：ｎ＝２、段階１、収量：５０％；Ｂｏｃ保護基の除去、収量：８０％
９ｋ：ｎ＝３、段階１、収量：９３％；Ｂｏｃ保護基の除去、収量：８６％。
【０３８２】
【化７９】
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【０３８３】
化合物８ｆまたは８ｇ（１当量）を、フェニルアセトアルデヒド（１．１当量）と一緒にメタノール中に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７当量）を添加し、この混合物を終夜室温で攪拌する。この反応混合物を蒸発し、この残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して蒸発する。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０３８４】
【化８０】
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【０３８５】
２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の６ａおよび３９３ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、１０ｍｌのメタノール中に懸濁し、０．１４１ｍｌ（１．９９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシドおよび０．２９１ｍｌ（２．８４ｍｍｏｌ）の過酸化水素を室温で添加し、この混合物を３０分間攪拌する。この懸濁液を吸引ろ過し、少量のＭｅＯＨおよび水ですすぐ。この結晶を酢酸エチルおよびＤＣＭ中に溶解し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して蒸発する（８０ｍｇ）。この水性ろ液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥して蒸発する。この残渣を、ＭｅＯＨを用いて粉砕し、吸引ろ過し、少量のＭｅＯＨ（４０ｍｇ）ですすぐ。
収量：１２０ｍｇ（５７％）の１７、無色結晶。
【０３８６】
本発明のさらなる化合物は、対応する前駆体を用いて同様に得られる。
【０３８７】
例えば、次の化合物（１９〜２２）は、有利には、前駆体１８ａ〜ｃから出発する次の反応スキームに従って得られる。
【０３８８】
【化８１】
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【０３８９】
１８ａ：Ｒ＝Ｃｌ；１８ｂ：Ｒ＝ＣＦ３；１８ｃ：Ｒ＝Ｃ（ＣＨ３）３；
【０３９０】
【化８２】
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【０３９１】
上記反応スキームに従って得られた化合物１９および２０は、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって単離し、特徴づけることができる（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ  ５０〜４．６；グラジエント５．５分／流速：２．７５ｍｌ（９０：１０〜０：１００（Ｈ２Ｏ＋０．０１体積％のＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０１体積％ＴＦＡ））；波長２２０ｎｍ；１９：Ｒｔ（保持時間）＝２．７９分；２０：Ｒｔ＝２．４１分）。
【０３９２】
【化８３】
2008542215.tif 000098
【０３９３】
上記反応スキームに従って得られた化合物２１は、ＨＰＬＣクロマトグラフィー＊（Ｒｔ＝２．９１分）および質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４０４．２）によって特徴づけることができる。
【０３９４】
【化８４】
2008542215.tif 000099
【０３９５】
上記反応スキームに従って得られた化合物２２は、ＨＰＬＣクロマトグラフィー＊（Ｒｔ＝３．０５分）によって特徴づけることができる。
【０３９６】
【化８５】
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【０３９７】
上記反応スキームに従って得られた化合物２４は、ＨＰＬＣクロマトグラフィー＊（Ｒｔ＝２．６０分）および質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４８０．１５）によって特徴づけることができる。
【０３９８】
＊：次の方法によるＨＰＬＣクロマトグラフィー：
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ  ５０−４．６；
グラジエント５．５分／流速：２．７５ｍｌ（９０：１０〜０：１００（Ｈ２Ｏ＋０．０１体積％のＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０１体積％のＴＦＡ））；
波長２２０ｎｍ。
【０３９９】
実施例Ａ：検定Ｉ
本発明の化合物の有効性は、例えば、Ｅｇ５ＡＴＰアーゼ活性によって測定することができ、ここで、このＥｇ５ＡＴＰアーゼ活性は、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）を用いた生成物ＡＤＰのＡＴＰへの酵素的再生、およびそれに続くＮＡＤＨ依存性の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）へのカップリング反応によって測定される。この反応は、ＮＡＤＨ依存性の乳酸脱水素酵素ＬＤＨへのカップリングによる３４０ｎｍにおける吸収の変化によって監視することができる。ＡＴＰの再生は、同時に、基質濃度が一定に留まることを確実にする。時間単位当たりの吸収の変化は、グラフを使って分析され、直線回帰が反応の視覚的線形領域で実施される。
【０４００】
実施例Ｂ：検定ＩＩ
抗原生動物ペンタミジン、およびキネシンＡＴＰアーゼＥｇ５／ＫＳＰの阻害剤の併用は、結腸癌細胞株ＨＣＴ１１６を用いた細胞増殖試験において増加した阻害効果をもたらす。Ｅｇ５阻害剤は、ＡＴＰアーゼ活性に悪影響を与え、紡錘体極の分離における誤りによって細胞周期の進行を阻害する。
【０４０１】
式ＶＩの化合物および／または表Ｉからの薬剤と組み合わせた本発明の式Ｉの化合物の有効性の測定は、組合せ検定において次のように実証することができる。
【０４０２】
１０３から１０４個までの確定した細胞株（ＨＣＴ１１６、Ｃｏｌｏ２０５、ＭＤＡ−ＭＢ２３１など）を、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに分注し、標準の条件下で終夜培養する。試験対象の組合せの材料については、ＤＭＳＯ中の１０〜５０ｍＭの原液を調製した。個別の材料の希釈系列（一般的に３倍希釈段階）を、０．５％（体積／体積）のＤＭＳＯ最終濃度を維持しながら、ピペット操作スキーム（下記のスキームを参照されたい）の形態で互いに組み合わせた。翌朝、材料混合物を細胞に添加し、ここで、これらを培養条件下でさらに４８時間インキュベートした。培養の最後に、細胞のクリスタルバイオレット染色を実施した。固定細胞からのクリスタルバイオレットの抽出後、５５０ｎｍにおける吸収を分光光度法で測定した。これは、存在する付着細胞の定量的測度として使用することができる。
【０４０３】
スキーム
【０４０４】
【化８６】
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【０４０５】
次の実施例は薬剤に関する。
【０４０６】
実施例Ｃ：注射バイアル
３ｌの再蒸留水中の１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、無菌ろ過し、注射バイアル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥して無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
【０４０７】
実施例Ｄ：坐剤
２０ｇの式Ｉの活性成分と１００ｇの大豆レクチンおよび１４００ｇのココアバターの混合物を溶かし、金型中に注いで冷ます。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含む。
【０４０８】
実施例Ｅ：溶液
溶液を、９４０ｍｌの再蒸留水中の１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８に調節し、この溶液を１Ｌにして放射線照射によって殺菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
【０４０９】
実施例Ｆ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態下で混合する。
【０４１０】
実施例Ｇ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのバレイショデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように、通常の方法で加圧成形して錠剤を得る。
【０４１１】
実施例Ｈ：糖衣錠
錠剤を実施例Ｅと同様に加圧成形し、次いで、スクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガントおよび染料のコーティングで通常の方法でコートする。
【０４１２】
実施例Ｉ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように、硬質ゼラチンカプセル中に通常の方法で導入する。
【０４１３】
実施例Ｊ：アンプル
６０Ｌの再蒸留水中の１ｋｇの式Ｉの活性成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥して無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
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