(57)【要約】  本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害薬であり且つアルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与している疾患の治療において有用な、式（Ｉ）で表されるスピロピペリジン化合物に関する。本発明は、さらにまた、そのような化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、β−セクレターゼ酵素が関与している疾患の治療におけるそれらの化合物及び組成物の使用にも関する。2008515989.tif 000160
2008515989.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008515989.tif 000150
で表される化合物又はその互変異性体（Ｉ’）
【化２】
2008515989.tif 000151
［上記式中、
Ｘは、ＣＲ５又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＲ５Ｈ又はＮＨであり；
Ｚは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、
（１）水素；
（２）−Ｃ1−６アルキル；
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２炭素環（ここで、該炭素環基は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を、場合により有していてもよい。）；
（６）−Ｏ−Ｒ６；及び
（７）−Ｃ０−６アルキル−Ｑ１−Ｒ６；
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ１アルキル部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ４；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；及び
（ｄ）−ＮＲ４Ｒ４’；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１炭素環部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ４；
（ｂ）＝Ｏ；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）シアノ；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−ＯＨ及び（ＩＩＩ）−Ｃ６−１０アリールで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）−ＮＲ４−ＳＯ２−Ｒ４’；
（ｈ）−ＳＯ２−Ｒ４；
（ｉ）−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４’；
（Ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；
（ｋ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４；及び
（ｍ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１アリール及びヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル；
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｄ）−Ｃ２−６アルキニル；
（ｅ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｆ）シアノ；
（ｇ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｈ）−Ｏ−Ｒ４；
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｊ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｋ）−Ｑ２−Ｒ７；及び
（ｌ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
で、場合により置換されていてもよく、
Ｑ１及びＱ２は、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−；
（ｄ）−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−；
（ｆ）−Ｓｉ（Ｒ８Ｒ９）−；
（ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８−；
（ｈ）−Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｊ）−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；
（ｋ）−ＳＯ２−ＮＲ４−
（ｌ）−ＮＲ４ＳＯ２−
（ｍ）−ＮＲ４−
からなる群から選択され、ここで、ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル；
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２炭素環（ここで、該炭素環基は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を、場合により有していてもよい。）；
（４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（５）−Ｃ０−６アルキル−Ｑ３−Ｃ１−６アルキル；
（６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ２アルキル部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）シアノ；
（ｃ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
（ｅ）ＯＨ；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ２シクロアルキル部分は、１以上の−Ｃ１−６アルキルで場合により置換されていてもよく、
該Ｒ２アリール又はヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ１０；
（ｂ）ハロゲン，
（ｃ）−シアノ；
（ｄ）−ＮＯ２；
（ｅ）−Ｑ４−Ｃ１−６アルキル；
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン及び（ＩＩ）シアノで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリールは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＶ）−Ｃ２−６アルキニル、（Ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＶＩ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（ＶＩＩ）シアノ、（ＶＩＩＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＩＸ）−ＮＯ２、（Ｘ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’で、場合により置換されていてもよい。）；
（ｈ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル；
（ｉ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｊ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｋ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（ｌ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｍ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）−ＮＲ４Ｒ４’、（ＩＩ）ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ４及び（ＩＶ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４で、場合により置換されていてもよい。）；
（ｎ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリールは、１以上の（Ｉ）ＮＲ４Ｒ４’、（ＩＩ）ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ４及び（ＩＶ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４で、場合により置換されていてもよい。）；，
（ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル及び（ＩＩＩ）＝Ｏで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｐ）−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｑ）−ＣＯ２−Ｒ４；
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｓ）−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４ＳＯ２−Ｒ４；
（ｔ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル；
で、場合により置換されていてもよく、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｑ３及びＱ４は、Ｑ１及びＱ２の場合と同じ群から選択され；
Ｒ３は、
（１）水素；
（２）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（３）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（４）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−１０炭素環（ここで、該炭素環基は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を、場合により有していてもよい。）；
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ３アルキル部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ１１；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｅ）−Ｑ５−Ｃ1−６アルキル；
（ｆ）−Ｑ５−Ｈ；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ３シクロアルキル部分は、１以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ３アリール及びヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ１２；
（ｂ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）シアノ；
（ｆ）−ＮＯ２；
（ｇ）−Ｑ６−Ｒ４；
（ｈ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）シアノ、（ＩＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＶＩ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｉ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｊ）−Ｃ２−６アルキニル；
（ｋ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（ｌ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル；
（ｍ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリール部分は、１以上の（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルキニル、（ＩＶ）ハロゲン、（Ｖ）シアノ、（ＶＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＶＩＩ）ＮＯ２で、場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、
（Ｉ）水素；
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル；
（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ＩＶ）−Ｃ２−６アルキニル；
（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル；及び
（ＶＩ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ１２アルキル、アルケニル及びアルキニル部分は、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
（Ｅ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（Ｆ）−ＮＲ４−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４’；
（Ｇ）−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４’；
（Ｈ）−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４’；
（Ｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１０シクロアルキル部分は、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）−シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；及び
（Ｅ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１２アリール部分は、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）シアノ；
（Ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；及び
（Ｄ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
Ｑ５及びＱ６は、Ｑ１及びＱ２の場合と同じ群から選択され；
Ｒ４及びＲ４’は、
（１）水素，
（２）−Ｃ１−８アルキル（ここで、該アルキルは、（ａ）ハロゲン、（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ｃ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｄ）−ＯＣ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン又は（ＩＩ）シアノで、場合により置換されていてもよい。）で、場合により置換されていてもよい。）；
（３）−Ｃ２−８アルケニル；及び
（４）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル；
（３）ハロゲン；及び
（４）−ＣＯ２−Ｒ４；
からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル；
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（４）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から独立して選択され、
ここで、該アルキルは、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
該シクロアルキル及びアリールは、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；及び
（Ｅ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく；
但し、ＸがＮであり、ＺがＯであり、Ｒ１が非置換シクロヘキシルであり及びＲ２が非置換フェニルである場合、Ｒ３は、非置換ベンジルではない。］
並びにそれらの製薬上許容される塩並びにそれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
ＸがＮであり又はＸ’がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＯである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−１２炭素環（ここで、該アルキル又は炭素環は、請求項１の場合と同様に場合により置換されていてもよい。）である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、該アリール部分は、１以上の（ａ）ハロゲン又は（ｂ）−Ｃ1−６アルキルで、場合により置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１以上の（ａ）ハロゲン又は（ｂ）−Ｃ1−６アルキルで、場合により置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
（１）−Ｃ１−６アルキル；
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−８炭素環；
及び
（３）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から選択され、ここで、該アルキル、炭素環又はアリール部分は、請求項１の場合と同様に場合により置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、フェニル又はベンジルであり、該フェニル又はベンジルは、請求項１の場合と同様に場合により置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）
【化３】
2008515989.tif 000152
で表される化合物又はその互変異性体（ＩＩ’）
【化４】
2008515989.tif 000153
［上記式中、
Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ１及びＲ３は、請求項１で定義されているとおりであり、Ｒ１５は、
（ａ）−ＯＲ１０；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）−シアノ；
（ｄ）−Ｑ４−Ｃ１−６アルキル；
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン及び（ＩＩ）シアノで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｆ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリールは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（Ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＶＩ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（ＶＩＩ）シアノ、（ＶＩＩＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｘ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’で、場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル；
（ｈ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（ｊ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）−ＮＲ４Ｒ４’、（ＩＩ）ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ４及び（ＩＶ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ４で、場合により置換されていてもよい。）；
（ｋ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル及び（ＩＩＩ）＝Ｏで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｌ）−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｍ）−ＣＯ２−Ｒ４；
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｏ）−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４ＳＯ２−Ｒ４；
からなる群から選択される。］
である、請求項１に記載の化合物並びにそれらの製薬上許容される塩並びにそれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１０】
ＸがＮであり又はＸ’がＮＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＯである、請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
（１）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；又は
（２）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
からなる群から選択され、該アリール及びヘテロアリールは、１以上の
（ａ）−ＯＲ１２；
（ｂ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）シアノ；
（ｅ）−ＮＯ２；
（ｆ）−Ｑ６−Ｒ４；
（ｇ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）シアノ、（ＩＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＶＩ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｈ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｉ）−Ｃ２−６アルキニル；
（ｊ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（ｋ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリール部分は、１以上の（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルキニル、（ＩＶ）ハロゲン、（Ｖ）シアノ、（ＶＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＶＩＩ）ＮＯ２で、場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよい、請求項９、１０及び１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、ベンジルであり、ここで、該ベンジルは、１以上の
（ａ）−ＯＲ１２；
（ｂ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）シアノ；
（ｆ）−ＮＯ２；
（ｇ）−Ｑ６−Ｒ４；
（ｈ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）シアノ、（ＩＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＶＩ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｉ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｊ）−Ｃ２−６アルキニル；
（ｋ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（ｌ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、ｐは、０又は１であり、該アリール部分は、１以上の（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルキニル、（ＩＶ）ハロゲン、（Ｖ）シアノ、（ＶＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＶＩＩ）ＮＯ２で、場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）
【化５】
2008515989.tif 000154
で表される化合物又はその互変異性体（ＩＩＩ’）
【化６】
2008515989.tif 000155
［上記式中、
Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義されているとおりであり、Ｒ１６は、
（ａ）−ＯＲ１２；
（ｂ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）シアノ；
（ｆ）−ＮＯ２；
（ｇ）−Ｑ６−Ｒ４；
（ｈ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）シアノ、（ＩＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＶＩ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｉ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｊ）−Ｃ２−６アルキニル；
（ｋ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（ｌ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリール部分は、１以上の（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルキニル、（ＩＶ）ハロゲン、（Ｖ）シアノ、（ＶＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＶＩＩ）ＮＯ２で、場合により置換されていてもよい。）；
からなる群から選択される。］
である、請求項１に記載の化合物並びにそれらの製薬上許容される塩並びにそれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１５】
ＸがＮであるか、又は、Ｘ’がＮＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
及びその互変異性体からなる群から選択される化合物及びその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
ヒト及び動物におけるβ−セクレターゼ酵素活性を阻害するための薬物又は組成物を製造する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を製薬上許容される担体又は希釈剤と合することを含む、前記方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）
【化７】
2008515989.tif 000156
で表される化合物又はその互変異性体（Ｉ’）
【化８】
2008515989.tif 000157
［上記式中、
Ｘは、ＣＲ５又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＲ５Ｈ又はＮＨであり；
Ｚは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、
（１）水素；
（２）−Ｃ1−６アルキル；
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２炭素環（ここで、該炭素環基は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を、場合により有していてもよい。）；
（６）−Ｏ−Ｒ６；及び
（７）−Ｃ０−６アルキル−Ｑ１−Ｒ６；
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ１アルキル部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ４；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；及び
（ｄ）−ＮＲ４Ｒ４’；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１炭素環部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ４；
（ｂ）＝Ｏ；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）シアノ；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−ＯＨ及び（ＩＩＩ）−Ｃ６−１０アリールで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）−ＮＲ４−ＳＯ２−Ｒ４’；
（ｈ）−ＳＯ２−Ｒ４；
（ｉ）−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４’；
（Ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；
（ｋ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４；及び
（ｍ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１アリール及びヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル；
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｄ）−Ｃ２−６アルキニル；
（ｅ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｆ）シアノ；
（ｇ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｈ）−Ｏ−Ｒ４；
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｊ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｋ）−Ｑ２−Ｒ７；及び
（ｌ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
で、場合により置換されていてもよく、
Ｑ１及びＱ２は、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−；
（ｄ）−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−；
（ｆ）−Ｓｉ（Ｒ８Ｒ９）−；
（ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８−；
（ｈ）−Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｊ）−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；
（ｋ）−ＳＯ２−ＮＲ４−
（ｌ）−ＮＲ４ＳＯ２−
（ｍ）−ＮＲ４−
からなる群から選択され、ここで、ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル；
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２炭素環（ここで、該炭素環基は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を、場合により有していてもよい。）；
（４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（５）−Ｃ０−６アルキル−Ｑ３−Ｃ１−６アルキル；
（６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ２アルキル部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）シアノ；
（ｃ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
（ｅ）ＯＨ；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ２シクロアルキル部分は、１以上の−Ｃ１−６アルキルで場合により置換されていてもよく、
該Ｒ２アリール又はヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ１０；
（ｂ）ハロゲン，
（ｃ）−シアノ；
（ｄ）−ＮＯ２；
（ｅ）−Ｑ４−Ｃ１−６アルキル；
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン及び（ＩＩ）シアノで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリールは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＶ）−Ｃ２−６アルキニル、（Ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＶＩ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（ＶＩＩ）シアノ、（ＶＩＩＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＩＸ）−ＮＯ２、（Ｘ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’で、場合により置換されていてもよい。）；
（ｈ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル；
（ｉ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｊ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｋ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（ｌ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｍ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）−ＮＲ４Ｒ４’、（ＩＩ）ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ４及び（ＩＶ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４で、場合により置換されていてもよい。）；
（ｎ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリールは、１以上の（Ｉ）ＮＲ４Ｒ４’、（ＩＩ）ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ４及び（ＩＶ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４で、場合により置換されていてもよい。）；，
（ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル及び（ＩＩＩ）＝Ｏで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｐ）−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｑ）−ＣＯ２−Ｒ４；
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｓ）−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４ＳＯ２−Ｒ４；
（ｔ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル；
で、場合により置換されていてもよく、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｑ３及びＱ４は、Ｑ１及びＱ２の場合と同じ群から選択され；
Ｒ３は、
（１）水素；
（２）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（３）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（４）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−１０炭素環（ここで、該炭素環基は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を、場合により有していてもよい。）；
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ３アルキル部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ１１；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｅ）−Ｑ５−Ｃ1−６アルキル；
（ｆ）−Ｑ５−Ｈ；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ３シクロアルキル部分は、１以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ３アリール及びヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ１２；
（ｂ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）シアノ；
（ｆ）−ＮＯ２；
（ｇ）−Ｑ６−Ｒ４；
（ｈ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）シアノ、（ＩＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＶＩ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｉ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｊ）−Ｃ２−６アルキニル；
（ｋ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（ｌ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル；
（ｍ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリール部分は、１以上の（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルキニル、（ＩＶ）ハロゲン、（Ｖ）シアノ、（ＶＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＶＩＩ）ＮＯ２で、場合により置換されていてもよい）；
で、場合により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、
（Ｉ）水素；
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル；
（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ＩＶ）−Ｃ２−６アルキニル；
（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル；及び
（ＶＩ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ１２アルキル、アルケニル及びアルキニル部分は、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
（Ｅ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（Ｆ）−ＮＲ４−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４’；
（Ｇ）−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４’；
（Ｈ）−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４’；
（Ｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１０シクロアルキル部分は、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）−シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；及び
（Ｅ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１２アリール部分は、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）シアノ；
（Ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；及び
（Ｄ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
Ｑ５及びＱ６は、Ｑ１及びＱ２の場合と同じ群から選択され；
Ｒ４及びＲ４’は、
（１）水素，
（２）−Ｃ１−８アルキル（ここで、該アルキルは、（ａ）ハロゲン、（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ｃ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｄ）−ＯＣ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン又は（ＩＩ）シアノで、場合により置換されていてもよい。）で、場合により置換されていてもよい。）；
（３）−Ｃ２−８アルケニル；及び
（４）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル；
（３）ハロゲン；及び
（４）−ＣＯ２−Ｒ４；
からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル；
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（４）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から独立して選択され、
ここで、該アルキルは、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
該シクロアルキル及びアリールは、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；及び
（Ｅ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよい。］
並びにそれらの製薬上許容される塩並びにそれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーの治療上有効量を含んでいる、医薬組成物。
【請求項１９】
アルツハイマー病の治療を必用としている患者におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、該患者に、式（Ｉ）
【化９】
2008515989.tif 000158
で表される化合物又はその互変異性体（Ｉ’）
【化１０】
2008515989.tif 000159
［上記式中、
Ｘは、ＣＲ５又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＲ５Ｈ又はＮＨであり；
Ｚは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、
（１）水素；
（２）−Ｃ1−６アルキル；
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２炭素環（ここで、該炭素環基は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を、場合により有していてもよい。）；
（６）−Ｏ−Ｒ６；及び
（７）−Ｃ０−６アルキル−Ｑ１−Ｒ６；
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ１アルキル部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ４；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；及び
（ｄ）−ＮＲ４Ｒ４’；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１炭素環部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ４；
（ｂ）＝Ｏ；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）シアノ；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−ＯＨ及び（ＩＩＩ）−Ｃ６−１０アリールで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）−ＮＲ４−ＳＯ２−Ｒ４’；
（ｈ）−ＳＯ２−Ｒ４；
（ｉ）−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４’；
（Ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；
（ｋ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４；及び
（ｍ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１アリール及びヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル；
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｄ）−Ｃ２−６アルキニル；
（ｅ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｆ）シアノ；
（ｇ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｈ）−Ｏ−Ｒ４；
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｊ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｋ）−Ｑ２−Ｒ７；及び
（ｌ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
で、場合により置換されていてもよく、
Ｑ１及びＱ２は、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−；
（ｄ）−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−；
（ｆ）−Ｓｉ（Ｒ８Ｒ９）−；
（ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８−；
（ｈ）−Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｊ）−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；
（ｋ）−ＳＯ２−ＮＲ４−
（ｌ）−ＮＲ４ＳＯ２−
（ｍ）−ＮＲ４−
からなる群から選択され、ここで、ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル；
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２炭素環（ここで、該炭素環基は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を、場合により有していてもよい。）；
（４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（５）−Ｃ０−６アルキル−Ｑ３−Ｃ１−６アルキル；
（６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ２アルキル部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）シアノ；
（ｃ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
（ｅ）ＯＨ；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ２シクロアルキル部分は、１以上の−Ｃ１−６アルキルで場合により置換されていてもよく、
該Ｒ２アリール又はヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ１０；
（ｂ）ハロゲン，
（ｃ）−シアノ；
（ｄ）−ＮＯ２；
（ｅ）−Ｑ４−Ｃ１−６アルキル；
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン及び（ＩＩ）シアノで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリールは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＶ）−Ｃ２−６アルキニル、（Ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＶＩ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（ＶＩＩ）シアノ、（ＶＩＩＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＩＸ）−ＮＯ２、（Ｘ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’で、場合により置換されていてもよい。）；
（ｈ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル；
（ｉ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｊ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｋ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（ｌ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｍ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）−ＮＲ４Ｒ４’、（ＩＩ）ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ４及び（ＩＶ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４で、場合により置換されていてもよい。）；
（ｎ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリールは、１以上の（Ｉ）ＮＲ４Ｒ４’、（ＩＩ）ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ４及び（ＩＶ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４で、場合により置換されていてもよい。）；，
（ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル及び（ＩＩＩ）＝Ｏで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｐ）−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｑ）−ＣＯ２−Ｒ４；
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｓ）−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４ＳＯ２−Ｒ４；
（ｔ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル；
で、場合により置換されていてもよく、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｑ３及びＱ４は、Ｑ１及びＱ２の場合と同じ群から選択され；
Ｒ３は、
（１）水素；
（２）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（３）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（４）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−１０炭素環（ここで、該炭素環基は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を、場合により有していてもよい。）；
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ３アルキル部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ１１；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｅ）−Ｑ５−Ｃ1−６アルキル；
（ｆ）−Ｑ５−Ｈ；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ３シクロアルキル部分は、１以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ３アリール及びヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ１２；
（ｂ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）シアノ；
（ｆ）−ＮＯ２；
（ｇ）−Ｑ６−Ｒ４；
（ｈ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）シアノ、（ＩＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＶＩ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｉ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｊ）−Ｃ２−６アルキニル；
（ｋ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（ｌ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル；
（ｍ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリール部分は、１以上の（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルキニル、（ＩＶ）ハロゲン、（Ｖ）シアノ、（ＶＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＶＩＩ）ＮＯ２で、場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、
（Ｉ）水素；
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル；
（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ＩＶ）−Ｃ２−６アルキニル；
（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル；及び
（ＶＩ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ１２アルキル、アルケニル及びアルキニル部分は、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
（Ｅ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（Ｆ）−ＮＲ４−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４’；
（Ｇ）−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４’；
（Ｈ）−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４’；
（Ｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１０シクロアルキル部分は、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）−シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；及び
（Ｅ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１２アリール部分は、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）シアノ；
（Ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；及び
（Ｄ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
Ｑ５及びＱ６は、Ｑ１及びＱ２の場合と同じ群から選択され；
Ｒ４及びＲ４’は、
（１）水素，
（２）−Ｃ１−８アルキル（ここで、該アルキルは、（ａ）ハロゲン、（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ｃ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｄ）−ＯＣ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン又は（ＩＩ）シアノで、場合により置換されていてもよい。）で、場合により置換されていてもよい。）；
（３）−Ｃ２−８アルケニル；及び
（４）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から選択される；
Ｒ５は、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル；
（３）ハロゲン；及び
（４）−ＣＯ２−Ｒ４；
からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル；
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（４）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から独立して選択され、
ここで、該アルキルは、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
該シクロアルキル及びアリールは、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；及び
（Ｅ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよい。］
並びにそれらの製薬上許容される塩並びにそれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーの治療上有効量を、投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害薬として有用であり、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与している疾患の治療において有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、アミロイドが、細胞外プラーク及び細胞内神経原線維変化の形態で、脳内に異常に沈着していることを特徴とする。アミロイドの蓄積速度は、形成速度、凝集速度及び脳からの排出速度の組合せである。アミロイドプラークの主成分が４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４、これは、Ａβ、βタンパク質及びβＡＰとも称される。）であるということは一般に受け入れられており、このアミロイドタンパク質は、それよりずっと大きな寸法を有する前駆体タンパク質のタンパク質分解産物である。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は、大きな外部ドメインと膜貫通領域と及び短い細胞質側尾部とを含んでいる受容体様構造を有する。Ａβドメインは、ＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両者の一部を含んでおり、従って、その放出は、そのＮＨ２末端とＣＯＯＨ末端を生成するための２つの異なったタンパク分解イベントが存在していることを意味する。ＡＰＰを膜から放出する分泌機構と及びＡＰＰ（複数種類のＡＰＰ）の可溶性ＣＯＯＨ末端切断形態を生成する分泌機構との、少なくとも２種類の分泌機構が存在している。ＡＰＰとそのフラグメントを膜から放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ」と称される。大部分のＡＰＰは、推定α−セクレターゼにより放出されるが、このα−セクレターゼは、Ａβタンパク質を内部で切断して複数種類のα−ＡＰＰを放出し、完全なＡβの放出を妨げている。一部のＡＰＰは、β−セクレターゼ（「β−セクレターゼ」）により放出されるが、このβ−セクレターゼは、ＡＰＰのＮＨ２末端付近で切断して、完全なＡβドメインを含んでいる複数種類のＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦ）を産生する。
【０００３】
従って、β−セクレターゼの活性又はβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性は、ＡＰＰの切断、Ａβの産生及びアルツハイマー病の特徴である脳内におけるβアミロイドプラークの蓄積をもたらす（以下の文献を参照されたい：Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，  Ａｒｃｈ．  Ｎｅｕｒｏｌ．，  ｖｏｌ．５９，  Ｓｅｐ  ２００２，  ｐｐ．１３６７−１３６８；  Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｒｃｈ．  Ｎｅｕｒｏｌ．，  ｖｏｌ．５９，  Ｓｅｐ  ２００２，  ｐｐ．１３８１−１３８９；  Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ｖｏｌ．２７７，  Ｎｏ．１８，  ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｍａｙ  ３，  ２００２，  ｐｐ．１６２７８−１６２８４；  Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  ＷＪ．Ｈｏｗｅ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ，  ｖｏｌ．２９２，  ｐｐ  ７０２−７０８，  ２００２）。従って、β−セクレターゼ又はＢＡＣＥを阻害することができる治療薬は、アルツハイマー病の治療に有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ又はＢＡＣＥの活性を阻害することにより、従って、不溶性Ａβの形成を防止し且つＡβの生成を抑制することにより、アルツハイマー病を治療するのに有効である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害薬として有用な、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化１１】
2008515989.tif 000003
で表される新規スピロピペリジン化合物、又は、その互変異性体（Ｉ’）
【０００７】
【化１２】
2008515989.tif 000004
及び、それらの製薬上許容される塩に関する。
【０００８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の有効量と製薬上許容される担体を含んでいる医薬組成物にも関する。本発明は、さらに、β−セクレターゼ酵素が関与している疾患（例えば、アルツハイマー病）に関して哺乳動物を治療する方法、並びに、そのような疾患の治療における本発明の化合物及び医薬組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
一実施形態では、本発明は、β−セクレターゼ酵素が関与している疾患（例えば、アルツハイマー病）に関して哺乳動物を治療する方法に関し、ここで、該方法は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１３】
2008515989.tif 000005
で表される化合物又はその互変異性体（Ｉ’）
【００１１】
【化１４】
2008515989.tif 000006
【００１２】
［上記式中、
Ｘは、ＣＲ５又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＲ５Ｈ又はＮＨであり；
Ｚは、Ｏ又はＳであり；ｆ
Ｒ１は、
（１）水素；
（２）−Ｃ1−６アルキル；
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２炭素環（ここで、該炭素環基は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を、場合により有していてもよい。）；
（６）−Ｏ−Ｒ６；及び
（７）−Ｃ０−６アルキル−Ｑ１−Ｒ６；
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ１アルキル部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ４；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；及び
（ｄ）−ＮＲ４Ｒ４’；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１炭素環部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ４；
（ｂ）＝Ｏ；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）シアノ；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−ＯＨ及び（ＩＩＩ）−Ｃ６−１０アリールで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）−ＮＲ４−ＳＯ２−Ｒ４’；
（ｈ）−ＳＯ２−Ｒ４；
（ｉ）−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４’；
（Ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；
（ｋ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４；及び
（ｍ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１アリール及びヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル；
（ｃ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｄ）−Ｃ２−６アルキニル；
（ｅ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｆ）シアノ；
（ｇ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｈ）−Ｏ−Ｒ４；
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｊ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｋ）−Ｑ２−Ｒ７；及び
（ｌ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
で、場合により置換されていてもよく、
Ｑ１及びＱ２は、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−；
（ｄ）−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−；
（ｆ）−Ｓｉ（Ｒ８Ｒ９）−；
（ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８−；
（ｈ）−Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｊ）−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；
（ｋ）−ＳＯ２−ＮＲ４−
（ｌ）−ＮＲ４ＳＯ２−
（ｍ）−ＮＲ４−
からなる群から選択され、ここで、ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル；
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２炭素環（ここで、該炭素環基は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を、場合により有していてもよい。）；
（４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（５）−Ｃ０−６アルキル−Ｑ３−Ｃ１−６アルキル；
（６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ２アルキル部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）シアノ；
（ｃ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
（ｅ）ＯＨ；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ２シクロアルキル部分は、１以上の−Ｃ１−６アルキルで場合により置換されていてもよく、
該Ｒ２アリール又はヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ１０；
（ｂ）ハロゲン，
（ｃ）−シアノ；
（ｄ）−ＮＯ２；
（ｅ）−Ｑ４−Ｃ１−６アルキル；
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、及び、（ＩＩ）シアノで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリールは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＶ）−Ｃ２−６アルキニル、（Ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＶＩ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（ＶＩＩ）シアノ、（ＶＩＩＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＩＸ）−ＮＯ２、（Ｘ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’で、場合により置換されていてもよい。）；
（ｈ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル；
（ｉ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｊ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｋ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（ｌ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｍ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）−ＮＲ４Ｒ４’、（ＩＩ）ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ４及び（ＩＶ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４で、場合により置換されていてもよい。）；
（ｎ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリールは、１以上の（Ｉ）ＮＲ４Ｒ４’、（ＩＩ）ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ４及び（ＩＶ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４で、場合により置換されていてもよい。）；，
（ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル及び（ＩＩＩ）＝Ｏで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｐ）−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｑ）−ＣＯ２−Ｒ４；
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｓ）−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４ＳＯ２−Ｒ４；
（ｔ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル；
で、場合により置換されていてもよく、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｑ３及びＱ４は、Ｑ１及びＱ２の場合と同じ群から選択され；
Ｒ３は、
（１）水素；
（２）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（３）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（４）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−１０炭素環（ここで、該炭素環基は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を、場合により有していてもよい。）；
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ３アルキル部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ１１；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｅ）−Ｑ５−Ｃ1−６アルキル；
（ｆ）−Ｑ５−Ｈ；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ３シクロアルキル部分は、１以上の
（ａ）−Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ３アリール及びヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）−ＯＲ１２；
（ｂ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）シアノ；
（ｆ）−ＮＯ２；
（ｇ）−Ｑ６−Ｒ４；
（ｈ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）シアノ、（ＩＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＶＩ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｉ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｊ）−Ｃ２−６アルキニル；
（ｋ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（ｌ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル；
（ｍ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリール部分は、１以上の（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルキニル、（ＩＶ）ハロゲン、（Ｖ）シアノ、（ＶＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＶＩＩ）ＮＯ２で、場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、
（Ｉ）水素；
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル；
（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ＩＶ）−Ｃ２−６アルキニル；
（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル；及び
（ＶＩ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ１２アルキル、アルケニル及びアルキニル部分は、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
（Ｅ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（Ｆ）−ＮＲ４−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４’；
（Ｇ）−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４’；
（Ｈ）−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４’；
（Ｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１０シクロアルキル部分は、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）−シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；及び
（Ｅ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
該Ｒ１２アリール部分は、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）シアノ；
（Ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；及び
（Ｄ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
Ｑ５及びＱ６は、Ｑ１及びＱ２の場合と同じ群から選択され；
Ｒ４及びＲ４’は、
（１）水素，
（２）−Ｃ１−８アルキル（ここで、該アルキルは、（ａ）ハロゲン、（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ｃ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｄ）−ＯＣ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン又は（ＩＩ）シアノで、場合により置換されていてもよい。）で、場合により置換されていてもよい。）；
（３）−Ｃ２−８アルケニル；及び
（４）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル；
（３）ハロゲン；及び
（４）−ＣＯ２−Ｒ４；
からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル；
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（４）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から独立して選択され、
ここで、該アルキルは、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよく、
該シクロアルキル及びアリールは、１以上の
（Ａ）ハロゲン；
（Ｂ）ヒドロキシル；
（Ｃ）シアノ；
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；及び
（Ｅ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよい。］
並びにそれらの製薬上許容される塩並びにそれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを、投与することによる。
【００１３】
本発明は、さらにまた、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の有効量及び製薬上許容される担体を含んでいる医薬組成物にも関する。
【００１４】
本発明は、さらにまた、ヒト及び動物におけるβ−セクレターゼ酵素活性を阻害するための薬物又は組成物を製造する方法にも関する。本発明は、さらにまた、ヒトにおけるアルツハイマー病を治療するための薬物を製造する方法にも関し、該方法は、本発明の化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤と合することを含む。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、上記式（Ｉ）で表される新規スピロピペリジン化合物に関し、但し、ＸがＮであり、ＺがＯであり、Ｒ１が非置換シクロヘキシルであり、及びＲ２が非置換フェニルである場合、Ｒ３は、非置換ベンジルではない。
【００１６】
好ましい実施形態では、ＺはＯである。
【００１７】
この実施形態の一亜属では、本発明は、ＸがＮであり、Ｘ’がＮＨである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、ＸはＣＲ５（ここで、Ｒ５は、好ましくは水素である。)であり及びＸ’はＣＲ５Ｈ（ここで、Ｒ５は、好ましくは水素である。)である。
【００１８】
式（Ｉ）で表される化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ1−６アルキル又は−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−１２炭素環であり、ここで、該アルキル又は炭素環は、１以上の、
（ａ）−ＯＲ４；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）−ＮＲ４Ｒ４'；及び
（ｅ）−Ｃ1−６アルキル；
で場合により置換されていてもよい。
【００１９】
好ましいＲ１炭素環基には、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラン及びピロリジニルなどの−Ｃ３−８炭素環基が包含される。
【００２０】
式（Ｉ）で表される化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール、好ましくはフェニル又はベンジルである。好ましくは、該Ｒ１アリール部分は、１以上の、
（ａ）ハロゲン；又は
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル；
で、場合により置換される。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリール部分は、１以上の
（ａ）ハロゲン；又は
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル；
で、場合により置換されていてもよい。
【００２２】
好ましいＲ１ヘテロアリール基としては、ピリジニル、チエニル、フラニル及びイミダゾリルなどがある。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ２は、
（１）−Ｃ１−６アルキル；
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−８炭素環；及び
（３）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；
からなる群から選択され、ここで、これらは、上記で記載されているように場合により置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル又は−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−８炭素環から選択され、ここで、これらは、上記で記載されているように場合にいより置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ２が、−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリールである場合、好ましくは、該アリール部分は、１以上の、
（ａ）−ＯＲ１０；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）シアノ、（ＩＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＶＩ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｄ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリール部分は、１以上の（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルキニル、（ＩＶ）ハロゲン、（Ｖ）シアノ、（ＶＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＶＩＩ）ＮＯ２で、場合により置換されていてもよい。）；
（ｅ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル；及び
（ｆ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）−ＮＲ４Ｒ４’、及び、（ＩＩ）−ＯＨで、場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよい。
【００２５】
この実施形態の範囲内に、式（ＩＩ）
【００２６】
【化１５】
2008515989.tif 000007
で表される化合物又はその互変異性体（ＩＩ’）
【００２７】
【化１６】
2008515989.tif 000008
【００２８】
並びにそれらの製薬上許容される塩並びにそれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーからなる亜属が存在し、ここで、上記式中、
Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ１及びＲ３は、上記で定義されているとおりであり、Ｒ１５は、
（ａ）−ＯＲ１０；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）−シアノ；
（ｄ）−Ｑ４−Ｃ１−６アルキル；
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン及び（ＩＩ）シアノで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｆ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリールは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（Ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＶＩ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（ＶＩＩ）シアノ、（ＶＩＩＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｘ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’で、場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル；
（ｈ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
（ｊ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）−ＮＲ４Ｒ４’、（ＩＩ）ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ４及び（ＩＶ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ４で、場合により置換されていてもよい）；
（ｋ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル及び（ＩＩＩ）＝Ｏで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｌ）−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール；
（ｍ）−ＣＯ２−Ｒ４；
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｏ）−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ４ＳＯ２−Ｒ４；
からなる群から選択される。
【００２９】
式（ＩＩ）で表されるこの亜属の化合物の範囲内において、Ｒ３は、好ましくは、
（１）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール；又は
（２）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
であり、ここで、、該アリール及びヘテロアリールは、１以上の
（ａ）−ＯＲ１２；
（ｂ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）シアノ；
（ｆ）−ＮＯ２；
（ｇ）−Ｑ６−Ｒ４；
（ｈ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）シアノ、（ＩＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＶＩ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｉ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｊ）−Ｃ２−６アルキニル；
（ｋ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；
（ｌ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリール部分は、１以上の（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルキニル、（ＩＶ）ハロゲン、（Ｖ）シアノ、（ＶＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＶＩＩ）ＮＯ２で、場合により置換されていてもよい。）；
で、場合により置換されていてもよい。
【００３０】
Ｒ３が、−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリールである場合、好ましくは、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、ジヒドロベンゾフラン、インドリル、イソキノリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロインドリル及びピリジルからなる群から選択される。Ｒ３が、−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリールである場合、好ましくは、該ヘテロアリールは、１以上の、
（ａ）−ＯＲ１２；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル；及び
（ｆ）−ＮＲ４Ｒ４’；
で置換されている。
【００３１】
式（ＩＩ）で表される化合物の好ましい実施形態では、ＸはＮであり及びＺはＯである。
【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物の実施形態の別の亜属では、本発明は、式（ＩＩＩ）
【００３３】
【化１７】
2008515989.tif 000009
で表される化合物又はその互変異性体（ＩＩＩ’）
【００３４】
【化１８】
2008515989.tif 000010
並びにそれらの製薬上許容される塩並びにそれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関し、ここで、上記式中、
Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり、Ｒ１６は、
（ａ）−ＯＲ１２；
（ｂ）−ＮＲ４Ｒ４’；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）シアノ；
（ｆ）−ＮＯ２；
（ｇ）−Ｑ６−Ｒ４；
（ｈ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、１以上の（Ｉ）ハロゲン、（ＩＩ）シアノ、（ＩＩＩ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＶＩ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで、場合により置換されていてもよい。）；
（ｉ）−Ｃ２−６アルケニル；
（ｊ）−Ｃ２−６アルキニル；
（ｋ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ５−１２ヘテロアリール；及び
（ｌ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ６−１０アリール（ここで、該アリール部分は、１以上の（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｃ２−６アルケニル、（ＩＩＩ）−Ｃ２−６アルキニル、（ＩＶ）ハロゲン、（Ｖ）シアノ、（ＶＩ）−Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＶＩＩ）ＮＯ２で、場合により置換されていてもよい。）；
からなる群から選択される。
【００３５】
式（ＩＩＩ）で表される化合物の好ましい実施形態では、ＸはＮであり及びＺはＯである。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体又は他の置換基の一部として、示されている数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。Ｃ０アルキルは、結合を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、それ自体又は他の置換基の一部として、示されている数の炭素原子を有する基−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは、上記で定義されている。）を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルコキシは、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。）。本発明で使用するのに好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有するＣ１−６アルコキシ基である。例示的な好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びペントキシなどがある。特に好ましいアルコキシ基は、Ｃ１−３アルコキシである。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、それ自体又は他の置換基の一部として、１つの炭素−炭素二重結合及び示されている数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。）。本発明で使用するのに好ましいアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。例示的なアルケニル基としては、エテニル及びプロペニルなどがある。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、それ自体又は他の置換基の一部として、１つの炭素−炭素三重結合及び示されている数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。）。本発明で使用するのに好ましいアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。例示的なアルケニル基としては、エチニル及びプロピニルなどがある。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、それ自体又は他の置換基の一部として、示されている数の炭素原子を有する飽和環式炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。）。本明細書で使用される用語「シクロアルキル」には、単環式、二環式及び三環式の飽和炭素環並びに架橋環式炭素環及び縮合環式炭素環（例えば、スピロ縮合環系）などが包含される。
【００４１】
本発明で使用するのに好ましいシクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。例示的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどがある。例示的な架橋シクロアルキル基としては、アダマンチル及びノルボルニルなどがある。例示的な縮合シクロアルキル基としては、デカヒドロナフタレンなどがある。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「炭素環」は、それ自体又は他の置換基の一部として、上記で定義したシクロアルキル基を意味するか、又は、非芳香族ヘテロ環式基を意味する。非芳香族ヘテロ環式基は、それ自体又は他の置換基の一部として、環炭素原子のうちの１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｓ又はＯ）で置き換えられている上記で定義したシクロアルキル基を意味する。本発明で使用するのに適している非芳香族ヘテロ環式基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル及びイミダゾリジニルなどがある。好まし非芳香族ヘテロ環式基は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルである。
【００４３】
本明細書において定義されている非芳香族ヘテロ環式基が置換される場合、該置換基は、ヘテロ環式基の環炭素原子に結合し得るか、又は、置換可能な原子価を有している環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素又は硫黄）に結合し得る。好ましくは、該置換基は、環炭素原子に結合する。同様に、非芳香族ヘテロ環式基が本明細書において置換基として定義されている場合、その結合点は、ヘテロ環式基の環炭素原子上にあり得るか、又は、置換可能な原子価を有している環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素又は硫黄）上にあり得る。好ましくは、環炭素原子上で結合する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、それ自体又は他の置換基の一部として、示されている数の炭素原子を有する芳香族環式炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ６−１０アリールは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する。）。用語「アリール」には、多環系及び単環系が包含される。本発明で使用するのに好ましいアリール基としては、フェニル及びナフチルなどがある。
【００４５】
用語「アリール」には、さらに、部分的に芳香族である（即ち、縮合環のうちの１つが芳香族であり、残りの環は非芳香族である）縮合環式炭化水素環も包含される。部分的に芳香族である例示的なアリール基は、インダニルである。
【００４６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが包含される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、それ自体又は他の置換基の一部として、少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ）を有する芳香族環式基を意味する。用語「ヘテロアリール」には、多環系及び単環系が包含される。本発明で使用するための例示的なヘテロアリール基としては、フリル、ピラニル、ベンゾフランニル、イソベンゾフランニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、インダゾリル、ナフチリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びジヒドロインドリルなどがある。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」には、さらに、部分的に芳香族である（即ち、縮合環のうちの１つが芳香族であり、残りの環は非芳香族である）縮合芳香族環式基も包含される。部分的に芳香族である例示的なヘテロアリール基としては、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾフラン及びジヒドロインドリルなどがある。
【００４９】
本明細書において定義されているヘテロアリール基が置換される場合、該置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に結合し得るか、又は、置換可能な原子価を有している環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素又は硫黄）に結合し得る。好ましくは、該置換基は、環炭素原子に結合する。同様に、ヘテロアリール基が本明細書において置換基として定義されている場合、その結合点は、ヘテロアリール基の環炭素原子上にあり得るか、又は、結合可能な原子価を有している環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素又は硫黄）上にあり得る。好ましくは、環炭素原子上で結合する。
【００５０】
本発明の化合物の一部は、少なくとも１の不斉中心を有している。当該分子の様々な置換基の種類に応じて、さらなる不斉中心も存在し得る。不斉中心を有している化合物では、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）又はそれら両方が生じる。混合状態にある可能な全てのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに、純粋な化合物又は部分的に純粋な化合物としての可能な全てのエナンチオマー及びジアステレオマーは、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本発明は、それらの化合物のそのような全ての異性体形態を包含するものである。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」は、平衡混合物の状態で存在しており且ついずれか一方の形態で単離可能で、いずれか一方の形態で反応可能な化合物を表す。互変異性体は、原子間の結合（「linkage」、「bond」又は「connection」）の点で、また、当該分子内の原子の位置又は配分の点で、異なり得る。互変異性の一般的な一形態は、エナミン基（例えば、基Ｒ２Ｃ＝ＣＲ−ＮＨＲ）がその互変異性イミン形態（例えば、Ｒ２ＣＨ−ＣＲ＝ＮＲ）と平衡して存在している場合に生じる。本発明に関連して、式（Ｉ）で表される化合物は、上記で表されているエナミン形態で、又は、以下に示されているような互変異性イミン形態（Ｉ’）
【００５２】
【化１９】
2008515989.tif 000011
［ここで、上記式中、Ｘ’、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されているとおりである。］
で並びにそれらの製薬上許容される塩で並びにそれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で、存在し得る。
【００５３】
さらに、式（ＩＩ）で表される化合物は、上記で表されているエナミン形態で又は以下に示されているような互変異性イミン形態（ＩＩ’）：
【００５４】
【化２０】
2008515989.tif 000012
［ここで、上記式中、Ｘ’、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ１５は、上記で定義されているとおりである］で並びにそれらの製薬上許容される塩で並びにそれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で、存在し得る。
【００５５】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、上記で表されているエナミン形態で又は以下に示されているような互変異性イミン形態（ＩＩＩ’）
【００５６】
【化２１】
2008515989.tif 000013
［ここで、上記式中、Ｘ’、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１６は、上記で定義されているとおりである］で並びにそれらの製薬上許容される塩で並びにそれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で、存在し得る。
【００５７】
本明細書に記載されている化合物は、１つ以上の二重結合を含むことができ、従って、シス／トランス異性体及び他の配座異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能な全ての異性体及びそのような異性体の混合物を包含する。
【００５８】
式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）は、上記において、特定の位置における立体化学を明確にすることなく示されている。本発明は、式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）で表される全ての立体異性体及びそれらの製薬上許容される塩を包含する。
【００５９】
エナンチオマー的若しくはジアステレオマー的に富化された化合物の独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示されている方法を適切に修正することにより、当技術分野で知られているように行うことができる。これらの絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体（これらは、必用に応じて、絶対配置が知られている不斉中心を有する試薬で誘導体化されている。）のＸ線結晶学により決定することができる。
【００６０】
必用に応じ、本発明化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。そのような分離は、当技術分野でよく知られている方法により、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、次いで、標準的な方法（例えば、分別結晶又はクロマトグラフィー）で個々のジアステレオマーを分離することにより、実施することができる。そのようなカップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。そのジアステレオマー誘導体は、次いで、付加させたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換することができる。該化合物のラセミ混合物は、さらにまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接的に分離させることも可能である。そのような方法は、当技術分野ではよく知られている。
【００６１】
あるいは、特定化合物の任意のエナンチオマーは、立体配置が知られている光学的に純粋な出発物質又は試薬を当技術分野でよく知られている方法で使用する立体選択的合成により、得ることができる。
【００６２】
本発明において特許請求されている化合物は、以下の一般的な方法（スキーム１及びスキーム２）に従って、調製することができる。
【００６３】
下記スキーム１は、コア構造１−１を作り上げるピペリドン誘導体とアミンとイソニトリルとシアン酸塩の間のウギ４成分カップリング反応を表している。１−１にさらに手を加えることも可能であり、例えば、一時的なＲ３基を除去することにより１−２が得られ、次いで、異なったＲ３でアルキル化することにより、新しい構造１−３が得られる。
【００６４】
スキーム１
【００６５】
【化２２】
2008515989.tif 000014
【００６６】
あるいは、Ｘ＝Ｃである本発明化合物は、下記スキーム２に示されているように調製することができる。適切に構成されているピペリドンをストレッカー反応に付すことにより、ニトリル２−１が得られ、これを、加水分解及びエステル化して、２−２とすることができる。アシル化して２−３とし、閉環して２−４とし、次いで、アミンと縮合させることにより、化合物２−５が得られる。
【００６７】
スキーム２
【００６８】
【化２３】
2008515989.tif 000015
【００６９】
本発明化合物の特定の実施形態及びそれらの調製方法については、本明細書内の実施例（３−１）〜実施例（１５−４５）及びスキーム３〜スキーム１５に記載してある。
【００７０】
用語「実質的に純粋な」は、単離された物質が、当技術分野で既知の分析技術で分析して、少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、さらに好ましくは９９％純粋であることを意味する。
【００７１】
用語「製薬上許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を包含する、製薬上許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を意味する。本発明の化合物は、該化合物の遊離塩基形態中に存在している酸官能性の数に応じて、モノ塩、ジ塩又はトリス塩であり得る。無機塩基から誘導された遊離塩基及び塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが包含される。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態にある塩は、２種以上の結晶構造で存在することができ、また、水和物の形態であることもできる。製薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級のアミン類、天然の置換アミン類を包含する置換アミン類、環状アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を包含する製薬上許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸トリフルオロ酢酸などがある。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００７２】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性又はβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害が必要な患者又は被検者（例えば、哺乳動物）におけるそのような酵素活性の阻害薬としての、本明細書に開示されている式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）で表される化合物の使用に関し、ここで、該使用は、有効量の該化合物を投与することを含む。用語「β−セクレターゼ酵素」、「β−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」及び「ＢＡＣＥ」は、本明細書においては、交換可能に使用される。ヒトに加えて、さまざまな他の哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療、改善、制御において、又は、アルツハイマー病のリスクを低減するのに有用である。例えば、該化合物は、アルツハイマー型の痴呆を予防するのに有用であり得るとともに、アルツハイマー型の早期、中期又は後期痴呆を治療するのに有用であり得る。該化合物は、さらにまた、アミロイド前駆体タンパク質（「ＡＰＰ」とも称される）の異常切断が介在する疾患、及び、β−セクレターゼを阻害することにより治療若しくは予防が可能な他の状態の、治療、改善、制御において、又は、そのような疾患若しくは状態のリスクを低減するのに有用であり得る。そのような状態としては、軽度の認知障害、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイド血管障害、退行性痴呆、Ｄｕｔｃｈ−Ｔｙｐｅのアミロイド症に伴う脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵臓炎、封入体筋炎、他の末梢性アミロイド症、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症などがある。
【００７４】
本発明の化合物が投与される被検者又は患者は、一般に、β−セクレターゼ酵素活性の阻害が望まれるヒト（男性又は女性）であるが、そのような被検者又は患者には、β−セクレターゼ酵素活性の阻害又は上記疾患の治療が望まれる他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他の類人猿若しくは霊長類も包含され得る。
【００７５】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用性を有する疾患又は状態の治療において、薬物を一緒に組み合わせることが、何れかの薬物単独よりも安全であるか又はより有効であるとき、１種類以上の別の薬物と組み合わせて使用することが可能である。さらに、本発明の化合物は、治療し、予防し、制御し、改善し、又は、本発明化合物の副作用若しくは毒性のリスクを低減する、１種類以上の別の薬物と組み合わせて使用することもできる。そのような別の薬物は、それらについて一般的に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は逐次的に投与することができる。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種類以上の別の活性成分を含有するものが包含される。そのような組合せは、単位投与形態組合せ生成物の一部として投与し得るか、又は、１種類以上の追加の薬物を治療計画の一部として別個の投与形態で投与するキット若しくは治療プロトコルとして投与し得る。
【００７６】
本発明化合物と別の薬物の単位用量又はキットの形態にある組合せの例としては、以下のものとの組合せなどがある：抗アルツハイマー薬、例えば、別のβ−セクレターゼ阻害薬又はγ−セクレターゼ阻害薬；タウリン酸化阻害薬；Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター；Ａβオリゴマー形成の遮断薬；５−ＨＴモジュレーター、例えば、ＰＲＸ−０３１４０、ＧＳＫ  ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３及びキサリプロデン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害薬；ＮＫ１／ＮＫ３受容体拮抗薬；ＣＯＸ−２阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；ＮＳＡＩＤ類、例えば、イブプロフェン；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体、例えば、抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体；抗炎症性化合物、例えば、（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン（nitroflurbiprofen）、ロシグリタゾン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２及びＥＨＴ−２０２；ＣＢ−１受容体拮抗薬又はＣＢ−１受容体逆作動薬；抗生物質、例えば、ドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、例えば、メマンチン及びネラメキサン；コリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ガランタミン、リバスティグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギル（ladostigil）及びＡＢＴ−０８９；成長ホルモン分泌促進薬、例えば、イブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン（capromorelin）；ヒスタミンＨ３拮抗薬、例えば、ＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ  ８２９及びＧＳＫ  １８９２５４；ＡＭＰＡ作動薬又はＡＭＰＡモジュレーター、例えば、ＣＸ−７１７、ＬＹ  ４５１３９５及びＳ−１８９８６；ＰＤＥ  ＩＶ阻害薬；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；神経細胞ニコチン性作動薬（neuronal nicotinic agonists）；選択的Ｍ１作動薬；微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；Ｐ−４５０阻害薬、例えば、リトナビル；又は、本発明の化合物の、効能、安全性、利便性を増加させるか又は望ましくない副作用若しくは毒性を低減させる受容体又は酵素に影響を与える他の薬物。組合せの上記のリストは、例示のみであり、決して限定であることを意図しない。
【００７７】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、指定された成分を所定の量又は割合で含んでいる製品、及び、指定された量の指定された成分の組合せから直接的に又は間接的に得られる任意の製品を包含することが意図されている。この用語は、医薬組成物に関連して、１種類以上の活性成分及び不活性成分を含む任意の担体を含有する製品、並びに、何れか２種以上の成分の組合せ、複合体生成若しくは凝集から、又は、１種類以上の成分の解離から、又は、１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を包含することが意図されている。
【００７８】
一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化固体担体又は液体担体及び微粉化固体担体の両方と、均一且つ緊密に混合し、次いで、その生成物を、必要に応じて、所望の製剤に成形することによって調製する。該医薬組成物において、活性化合物（ここで、活性化合物は、式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）で表される化合物である。）は、疾患の過程又は状態に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含有されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と製薬上許容される担体を混合することにより製造された全ての組成物を包含する。
【００７９】
担体は、投与、例えば、経口投与又は非経口投与（これは、静脈内投与を包含する）などに望ましい調製物の形態に応じて、さまざまな形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含んでいるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの経口投与に適した個別単位として供することができる。本発明の医薬組成物は、さらに、粉末剤として、顆粒剤として、溶液剤として、水性液体中の懸濁液剤として、非水性液体剤として、水中油型のエマルション剤として、又は、油中水型の液体エマルション剤として供することもできる。上記で説明した一般的な投与形態に加えて、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩ）で表される化合物又はそれらの製薬上許容される塩は、制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。
【００８０】
経口で用いることが意図されている医薬組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で既知のいずれかの方法に従って調製することが可能であり、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１種類以上の薬剤を含有させて、医薬として外観及び風味が良い製剤を提供することができる。錠剤には、錠剤の製造に適した製薬上許容される非毒性の賦形剤と混合した状態で活性成分を含有させ得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどであり得る。錠剤には、コーティングを施さなくてもよいか、又は、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって、長期間に亘る持続的な作用を提供するために、既知技術によってコーティングを施してもよい。
【００８１】
本発明の組成物を含んでいる錠剤は、場合により１種類以上の副成分又はアジュバントと一緒に、圧縮又は成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合した状態にある、自由流動性形態（例えば、粉末又は顆粒）の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。湿製錠剤は、粉末化して不活性液体希釈剤で湿らせた化合物の混合物を適切な機械で成形することにより調製することができる。各錠剤には、好ましくは、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有させ、各カシェ剤又はカプセル剤には、好ましくは、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有させる。
【００８２】
経口で使用するための組成物は、さらにまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている硬質ゼラチンカプセルとしても供することができるか、又は、活性有効成分が水若しくは油性媒体（例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合されている軟質ゼラチンカプセルとしも供することができる。
【００８３】
他の医薬組成物には、活性物質を水性懸濁液の製造に適している賦形剤と混合した状態で含有している水性懸濁液剤などがある。さらに、油性懸濁液剤は、活性成分を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油）中に懸濁させるか、又は、鉱油（例えば、液体パラフィン）中に懸濁させることにより、製剤することができる。油性懸濁液剤には、さらに、種々の賦形剤を含ませることもできる。本発明の医薬組成物は、さらにまた、水中油滴型エマルションの形態であってもよく、これには、また、甘味剤及び矯味矯臭剤のような賦形剤を含有させてもよい。
【００８４】
該医薬組成物は、無菌の注射可能な水性若しくは油性の懸濁液の形態であることができるか、又は、そのような無菌の注射可能な溶液若しくは懸濁液を必用に応じて調製するための無菌の粉末の形態であることもできる。いかなる場合においても、最終的な注射可能な形態は、無菌でなくてはならず、また、容易に注入可能であるために効果的な流動性を有していなくてはならない。該医薬組成物は、製造及び貯蔵の条件下において、安定であることが必用であり、従って、好ましくは、細菌又は真菌などの微生物による汚染作用に対して保護されるべきである。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、局所使用に適した形態、例えば、エーロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、粉末剤（dusting powder）などの形態であることもできる。さらに、本発明の医薬組成物は、経皮装置での使用に適した形態であることもできる。それらの製剤は、慣習的な加工処理方法により調製することができる。例えば、クリーム剤又は軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の該化合物と一緒に親水性物質及び水を混合して、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を生成させることにより調製する。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸内投与に適した形態であることも可能である。該混合物が、単位用量の坐剤を形成するのが好ましい。適切な担体には、カカオバター及び当該技術分野で一般に使用される他の物質などがある。
【００８７】
「製薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤が、当該製剤の残りの成分と適合性でなくてはならず、また、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００８８】
用語「（化合物の）投与」又は「（化合物を）投与する」は、本発明の化合物を、治療が必要な個体に、その個体の体の中に治療的に有用な形態及び治療的に有用な量で導入することができる投与形態で与えることを意味すると理解されるべきであり、ここで、そのような投与形態としては、限定するものではないが、経口投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤など；注射可能投与形態、例えば、ＩＶ、ＩＭ又はＩＰなど；経皮投与形態、例えば、クリーム剤、ジェリー剤、散剤又はパッチ剤など；口腔内投与形態；吸入散剤、スプレー剤、懸濁液剤など；及び、直腸坐剤などを挙げることができる。
【００８９】
用語「有効量」又は「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出す対象化合物の量を意味する。
【００９０】
本明細書で使用される場合、用語「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、これには、（１）疾患の病状又は総体的症状を経験している又は示している動物における疾患を阻害すること（即ち、病状及び／又は症状のさらなる進行を抑止すること）、又は、（２）疾患の病状又は総体的症状を経験している又は示している動物における疾患を改善すること（即ち、病状及び／又は症状を逆転させること）が包含される。用語「制御する」には、制御される状態の重症度を、予防すること、治療すること、根絶すること、改善すること又は他の方法で低減させることが包含される。
【００９１】
本発明の化合物を含有する組成物は、好都合には、単位投与形態で提供することができ、また、調剤学の技術分野において周知であるいずれかの方法によって製剤することができる。用語「単位投与形態」は、全ての活性成分及び不活性成分が適切なシステム内で組み合わされていて、患者又は患者に薬物を投与するヒトが、その中に含有されている全用量を有する１個の容器又はパッケージを開けることができ、また、２個以上の容器又はパッケージからの如何なる成分も一緒に混合する必要がない、単一用量を意味する。単位投与形態の典型的な例は、経口投与用の錠剤若しくはカプセル剤、注射用の１回用量バイアル、又は、直腸内投与用の坐剤である。単位投与形態のこのリストは、決して限定することを意図せず、単に単位投与形態の典型的な例を表すことを意図している。
【００９２】
本発明の化合物を含有する組成物は、好都合には、キットとして提供することが可能であり、その場合、２種類以上の成分（これらは、活性成分又は非活性成分、担体、希釈剤などであり得る。）が、患者又は患者に薬物を投与するヒトが実際の投与形態を調製するための指示書と共に提供される。このようなキットは、その中に含有されている全ての必要な物質及び成分と共に提供されるか、又は、それらには、患者又は患者に薬物を投与するヒトが独立に得なくてはならない物質又は成分を使用する又は作るための指示書が含まれ得る。
【００９３】
本発明化合物の適応症であるアルツハイマー病又は他の疾患を治療、改善、制御するか、又は、それら疾患のリスクを低減する場合、本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇ当たり、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは、１日１回投与として又は１日当たり２から６回の分割投与で又は持続放出形態型で投与すれば、一般的に満足できる結果が得られる。全１日用量は、体重１ｋｇ当たり、約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇである。７０ｋｇの成人ヒトの場合、全１日用量は、一般に、約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇとなる。この用法は、最適な治療応答を与えるように調節することができる。本発明の化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回又は２回の投与計画で投与することができる。
【００９４】
担体物質と組み合わせて単一投与形態を生成し得る活性成分の量は、治療対象の宿主及び特定の投与方法に応じて、様々であり得る。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は、好都合には、約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの活性薬物を適切且つ好都合な量の担体物質と混合された状態で含有し得る。単位投与形態は、一般に、約０．００５ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分を含有し、典型的には、０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの活性成分を含有し、１日当たり１回、２回又は３回投与される。
【００９５】
しかしながら、任意の特定の患者についての特定の用量レベル及び投与の頻度は、さまざまであることができ、それらは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の方法及び時間、排泄速度、薬物組合せ、特定の状態の重症度、並びに、治療を受ける宿主を含む種々の要因に依存する。
【００９６】
β−セクレターゼ酵素活性の阻害薬としての本発明化合物の有用性は、当技術分野で既知の方法によって示すことができる。酵素阻害は以下のようにして求められる。
【００９７】
ＥＣＬアッセイ：  ビオチニル化ＢＡＣＥ基質を用いた均一終点電気化学ルミネセンス（ＥＣＬ）アッセイ（homogeneous end point electrochemiluminescence assay）を使用する。この基質のＫｍは、１００μＭより大きく、その基質の溶解度の限界に起因して測定不可能である。典型的な反応物には、約０．１ｎＭの酵素、０．２５μＭの基質及びバッファー（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ、ｐＨ４．５又は６．５、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．２％  ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡ  及び  １ｍＭ  デフェロキサミン）が総反応容積１００μＬで含まれている。３０分間反応させ、次いで、２５μＬの１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）を添加して反応を停止させる。酵素的に得られた生成物について、該生成物のＣ−末端残基を特異的に認識するルテニウム化抗体（ruthenylated antibody）を添加することにより、アッセイする。その溶液に、ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズを添加し、サンプルを、Ｍ−３８４（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）分析に付す。これらの条件下、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験に使用する酵素は、バキュロウイルス発現系で産生させた、可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質伸長（cytoplasmic extension）が除かれている。）のヒトタンパク質である。化合物の阻害能力を測定するために、１００μＭから開始して３倍連続希釈することにより、阻害薬の１２種の濃度を調製する。反応混合物中に、阻害薬のＤＭＳＯ溶液を含ませる（最終ＤＭＳＯ濃度は、１０％）。全ての実験は、室温で、上記で記載した標準的な反応条件を用いて行う。化合物のＩＣ５０を求めるために、４パラメータ式を用いて曲線当てはめを行う。解離定数を再現する際の誤差は、典型的に２倍未満である。
【００９８】
ＨＰＬＣアッセイ：  ＢＡＣＥ１により切断されてクマリンが結合しているＮ−末端フラグメントを放出する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）と一緒に、均一終点ＨＰＬＣアッセイを使用する。この基質のＫｍは、１００μＭより大きく、その基質の溶解度の限界に起因して測定不可能である。典型的な反応物には、約２ｎＭの酵素、１．０μＭの基質及びバッファー（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ、ｐＨ４．５又は６．５、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．２％  ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡ  及び  １ｍＭ  デフェロキサミン）が総反応容積１００μＬで含まれている。３０分間反応させ、次いで、２５μＬの１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）を添加して反応を停止させる。得られた反応混合物をＨＰＬＣにロードし、５分間の直線勾配で、生成物を基質から分離させる。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によってプロセシングされる。これらの試験に使用する酵素は、バキュロウイルス発現系で産生させた、可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質伸長（cytoplasmic extension）が除かれている。）のヒトタンパク質である。化合物の阻害能力を測定するために、阻害薬の１２種の濃度を調製する。その濃度範囲は、ＥＣＬによって予測される効力に依存する。反応混合物中に、阻害薬のＤＭＳＯ溶液を含ませる（最終ＤＭＳＯ濃度は、１０％）。全ての実験は、室温で、上記で記載した標準的な反応条件を用いて行う。化合物のＩＣ５０を求めるために、４パラメータ式を用いて曲線当てはめを行う。解離定数を再現する際の誤差は、典型的に２倍未満である。
【００９９】
特に、下記実施例の化合物は、上記アッセイにおいて、一般に、約１ｎＭ〜５００μＭのＩＣ５０、好ましくは、１ｎＭ〜１００μＭのＩＣ５０で、β−セクレターゼ酵素の阻害活性を示した。このような結果は、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する際の本発明化合物の固有活性を暗示している。
【０１００】
本発明化合物を調製するための数種類の方法について、以下のスキーム及び実施例において例示する。出発物質は、当技術分野で既知の方法により調製するか、又は、本明細書に例示したようにして調製する。以下の実施例は、本発明を一層完全に理解できるように提供される。これらの実施例は、例示のみであり、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１０１】
以下の略号を、本明細書を通して使用する。
【０１０２】
【表１】
2008515989.tif 000016
【０１０３】
ウギ４成分カップリングについての典型的な手順は、下記スキーム３に表されているが、その手順は、下記実施例（３−１）〜実施例（３−４６）を包含する本発明の様々な化合物を合成する上で用いることが出来る。実施例（３−１）〜実施例（３−４６）は、以下ではエナミン形態で表されているが、上記で記載したように、互変異性イミン形態でも存在し得る。
【０１０４】
スキーム３
【０１０５】
【化２４】
2008515989.tif 000017
【実施例】
【０１０６】
実施例３−１
８−ベンジル−４−（ベンジルアミノ）−１−フェニル−ｌ，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（３−１）
【０１０７】
【化２５】
2008515989.tif 000018
【０１０８】
１０ｍＬ容のフラスコ内で、Ｎ−ベンジルピペリジノン（８３３ｍｇ，  ４．４１ｍｍｏｌ）及びベンジルイソシアニド（５００ｍｇ，  ４．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）に溶解させた。ＫＯＣΝ（３１３ｍｇ，  ４．４１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）中の溶液を、撹拌しながら、一度に添加した。アニリン塩酸塩を、５分間かけて、少量ずつ添加した。１時間撹拌した後、粗生成物が溶液から沈殿した。生じた固体を、真空濾過で単離し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下に乾燥させて、１５０ｍｇの白色の固体を得た。その固体の一部を、ＲＰ−ＨＰＬＣでさらに精製した。生成物を含んでいる画分を、水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの２相混合物上に注いだ。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒を除去した後、標的化合物である８−ベンジル−４−（ベンジルアミノ）−１−フェニル−ｌ，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンが白色の固体として得られた。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４−７．２（ｍ，８Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．７５（重複  ｔ’ｓ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（重複  ｔ’ｓ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２），２．０３（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２５．０３；
ＨＰＬＣ＝９８．６％（２１５ｎｍ）；１００％（２５４ｎＭ）。
【０１１０】
以下の実施例は、適切に置換されたイソシアニド及び／又はアミンで置き換えて、同様の方法で調製し、表１に記載されている生成物を得た。実施例３−４５に関しては、シアン酸カリウムをチオシアン酸カリウムに置き換えた。実施例（３−３７）〜実施例（３−４０）は、４−Ｂｏｃアミノアナリン（analine）を使用し、その後、脱保護し、適切なアシル化試薬でアシル化することにより、調製した。
【０１１１】
【表２】
2008515989.tif 000019
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【０１１２】
スキーム４Ａは、Ｘ＝ＣＨである本発明化合物の調製方法を表していて、このスキーム４Ａは、下記実施例４Ａ−６を包含する本発明の様々な化合物の合成において使用することができる（実施例４Ａ−６は、エナミン形態で表されているが、互変異性形態でも存在し得る。）。
【０１１３】
スキーム４Ａ
【０１１４】
【化２６】
2008515989.tif 000029
【０１１５】
実施例４Ａ−６
８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【０１１６】
【化２７】
2008515989.tif 000030
【０１１７】
ステップ１：  １−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボニトリル（４Ａ−１）
１５ｇ（７９ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルピペリドンの８０ｍＬの酢酸中の０℃の溶液に、７．６ｍＬ（７９ｍｍｏｌ）の３−フルオロアニリンを添加した後、１０．５ｍＬ（７９ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルニトリル（ＴＭＳＣＮ）を滴下して加えた。その反応混合物を室温まで昇温させて１時間撹拌した後、１２０ｇの氷と１２０ｇの濃ＮＨ４ＯＨの混合物に注いだ。得られた混合物を、２×３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その抽出液を合してブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、１００ｍＬのジイソプロピルエーテル中に懸濁させて３０分間撹拌し、濾過して、１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボニトリルを得た。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ）；７．１９（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）；６．５５−６．６６（ｍ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，１Ｈ）；３．５６（ｓ，２Ｈ）；２．８０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．５６，２．５６Ｈｚ，２Ｈ）；１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ）；
高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）
計算値  Ｍ＋Ｈ＝３１０．１７１４；  実測値  ３１０．１７４９。
【０１１９】
ステップ２：  １−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４Ａ−２）
５ｇ（１６ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボニトリルの２０ｍＬ濃Ｈ２ＳＯ４中の溶液を、１８時間激しく撹拌し、次いで、氷浴中で冷却した。その混合物を、濃ＮａＯＨと氷片をゆっくりと添加することにより中和した。得られた不均質混合物を、５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４．６ｇの１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボニトリルを黄褐色の固体として得た。そのうちの３．５ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのエチレングリコールに溶解させた。それに、２．４ｇの固体ＫＯＨを添加した。得られた混合物を１９０℃に４時間加熱し、次いで、０℃まで冷却した。水（１００ｍＬ）を添加した後、ｐＨが中性になるまで酢酸を添加した。形成された沈澱物を濾過し、２番目の生成物を得た。各生成物を７５ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、１．５ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を添加した。得られた混合物を２日間加熱還流し、冷却し、濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカゲルカートリッジ  ０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２／（１０％ＮＨ４ＯＨ）  １５分間）で精製して、１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸エチルを濃厚な油状物として得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３１（ｍ，４Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）；６．４１（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．４２  及び  ２．３８Ｈｚ，１Ｈ）；６．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２４  及び  ２．２０Ｈｚ，１Ｈ）；６．２７（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝１１．５  及び  ２．２０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，１Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；２．６３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，１２．３，２．０１Ｈｚ，２Ｈ）；２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．６７，３．６７Ｈｚ，２Ｈ）；２．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１４，３Ｈ）；
エレクトロスプレー質量スペクトル  Ｍ＋Ｈ＝３５７．１。
【０１２１】
ステップ３：  ４−［アセチル（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチル（４Ａ−３）
０．２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボン酸エチルの２．６ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）無水酢酸（ニート）中の溶液を、１２０℃に２０時間加熱し、次いで、水と濃ＮＨ４ＯＨの（１：１）混合物５０ｍＬ中に注ぎ入れ、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカゲルカートリッジ  ０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）  １５分間）で精製して、４−［アセチル（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルを得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．３１（ｍ，４Ｈ）；７．０６−７．１５（ｍ，４Ｈ）；４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）；３．４６（ｓ，２Ｈ）；２．５９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）；２．３０−２．４８（ｍ，３Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．７２（ｓ，３Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１５，３Ｈ）；
エレクトロスプレー質量スペクトル  Ｍ＋Ｈ＝３９９．２。
【０１２３】
ステップ４：  ８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（４Ａ−４）
０．８６ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の４−［アセチル（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルの１ｍＬＴＨＦ中の０℃の溶液に、３．２ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ；ヘプタン、ＴＨＦ、エチルベンゼン中の２Ｍ溶液）のリチウムジイソプロピルアミド溶液を添加し、その反応混合物を、ゆっくりと室温まで昇温させ、さらに１４時間撹拌した。その混合物に、５０ｍＬの水及び５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、そのｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌ（約１ｍＬ）で調節して、ｐＨ＝６とした。水層を、３×ｌ００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合して１００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを固体として得た。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０６，８．０６  及び  ６．２３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４−７．３０（ｍ，６Ｈ）；６．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１６，２．０２，及び  ２．０２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；３．２６（ｓ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）；
エレクトロスプレー質量スペクトル  Ｍ＋Ｈ＝３５３．１。
【０１２５】
ステップ６  ８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（４Ａ−６）を得る
５５ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンの２ｍＬ乾燥トルエン中の溶液に、３６ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び０．０３０ｍＬ（０．３１２ｍｍｏｌ）の４−フルオロアニリンを添加した。その反応混合物を２４時間還流した。次いで、減圧下に濃縮することにより溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０分間）；０．０５％のＴＦＡ添加；Ｃ１８  ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０×１５０ｍｍ）で精製して、８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンを白色の固体として得た。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５０−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．２０−６．９８（ｍ，６Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）；
高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）：
計算値  Ｍ＋Ｈ＝４４６．２０３９；  実測値  ４４６．２０３５。
【０１２７】
スキーム４Ｂは、下記実施例４Ｂ−７を包含する本発明化合物（ここで、Ｘ＝ＣＲ４であるか、又は、Ｘ’＝ＣＲ４Ｒ４’である）を調製するための別法を表している（実施例４Ｂ−７は、エナミン形態で表されているが、互変異性形態でも存在し得る）。ストレッカー付加体４Ａ−１を最初にアシル化することにより４Ｂ−２が得られ、次いで、ＮａＯＭｅなどの塩基を用いて環化して４Ｂ−３とする。４Ｂ−３及びその誘導体のタイプの構造も、本明細書に記載されている本発明にとって有用である。水性６Ｎ  ＨＣｌなどの強酸を用いて４Ｂ−３のタイプの構造を脱カルボキシル化することにより、最初に、４Ｂ−４ａのタイプの構造が得られる。これも、本発明での使用に関して特許請求されている。酸の中で長期間にわたり加熱することにより、中間体４Ｂ−４ｂ（スキーム４Ａにおける４Ａ−４と同一）が生成する。次いで、４Ｂ−４ｂを適切なアミンで処理することにより、４Ｂ−５（４Ａ−４）のタイプの最終的な化合物が得られる。さらに、Ｘ＝ＣＲ４であって、Ｒ４＝フッ素である場合、合成経路４Ａ又は合成経路４Ｂから得られた最後から２番目の化合物（例えば、４Ｂ−５）をフッ素化剤で処理して、４Ｂ−６のタイプの化合物を得ることができる。
【０１２８】
スキーム４Ｂ
【０１２９】
【化２８】
2008515989.tif 000031
【０１３０】
実施例４Ｂ−７
８−ベンジル−４−［（２−エチルフェニル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【０１３１】
【化２９】
2008515989.tif 000032
【０１３２】
ステップ１：  ４Ｂ−２のタイプの中間体を得るためのアシル化
９．０ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）の３−［（１−ベンジル−４−シアノピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル（上記中間体４Ａ−１）の１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の室温の溶液に、４．９ｍＬ（３７．８ｍｍｏｌ）のエチルマロニルクロリド及び５．１ｍＬ（４３．６ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジンを添加した。３時間経過した後、その反応物を１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−［（１−ベンジル−４−シアノピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチルを得た。
【０１３３】
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＝４２４．０。
【０１３４】
ステップ２：  ４Ｂ−３のタイプの中間体：８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
１４．９ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）の３−［（１−ベンジル−４−シアノピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸の２０ｍＬメタノール中の室温の溶液に、７．６ｍＬ（４２．２ｍｍｏｌ）のメタノール中３０％ｗ／ｖナトリウムメトキシドを添加した。１時間経過した後、その反応物を濃縮して、４−アミノ−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−３−カルボン酸エチルと４−アミノ−８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−３−カルボン酸メチルの混合物を得た。その混合物を、２００ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌに懸濁させ、８０℃まで加熱した。１８時間経過した後、その反応物を０℃まで冷却し、濃ＮａＯＨを用いてｐＨ＝１０に調節し、９×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、赤色の泡状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化させて、ケトアミド中間体８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを得た。
【０１３５】
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＝３５３．１。
【０１３６】
ステップＣ：  ４Ｂ−４のタイプの構造を得るためのアミンとの縮合．  ８−ベンジル−４−［（２−エチルフェニル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（４Ｂ−７）
１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の８−ベンジル−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンの０．７１ｍＬ乾燥トルエン中の溶液に、７０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び６１μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−エチルアニリンを添加した。その反応物を１８時間加熱還流し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗物質を、２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題実施例８−ベンジル−４−［（２−エチルフェニル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンを黄褐色の泡状物として得た。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ７．４３（ｑ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１１．５  及び  ３．８５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＝４５６．１。
【０１３８】
表１ａにおける以下のタイプの化合物（又は、その塩）は、スキーム４Ａ及びスキーム４Ｂで記載した上記方法のうちの１つと同様の方法で調製することができる。
【０１３９】
【表３】
2008515989.tif 000033
2008515989.tif 000034
2008515989.tif 000035
2008515989.tif 000036
【０１４０】
実施例４Ｂ−２４
８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミン）−３−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（４Ｂ−２４）
【０１４１】
【化３０】
2008515989.tif 000037
【０１４２】
ビニル性（ｖｉｎｙｌｇｏｕｓ）アミド８−ベンジル−４−（シクロヘキシルアミン）−１−（３−フルオロフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（１１ｍｇ，  ０．０２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ中の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、室温で一晩撹拌した。分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０分間）；０．０５％のＴＦＡ添加；Ｃ１８  ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０×１５０ｍｍ）で精製して、生成物を固体として得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ７．５１−７．１１（ｍ，９Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．１２（ｍ，５Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＦＴ／ＩＣＲ）：
計算値  Ｍ＋Ｈ＝４５２．２５０８；  実測値  ４５２．２５１３。
【０１４４】
実施例４Ｂ−２５
４−アミノ−８−ベンジル−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−３−カルボン酸エチル
【０１４５】
【化３１】
2008515989.tif 000038
【０１４６】
１−ベンジル−４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ；２−ブロモ−４−フルオロアニリンを用いてストレッカー反応により調製したもの）の２ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、エチルマロニルクロリド（４３μＬ，０．３３５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で１時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０分間）；０．０５％のＴＦＡ添加；Ｃ１８  ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０×１５０ｍｍ）で精製して、生成物を白色の固体として得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６０−７．０５（ｍ，８Ｍ），４．２９−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋ｌ］＝５０２．０。
【０１４８】
実施例４Ｂ−２６
４−アミノ−８−ベンジル−１−［４−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【０１４９】
【化３２】
2008515989.tif 000039
【０１５０】
４Ｂ−２５を脱カルボキシル化し、実施例４Ｂ−１と同様の条件を用いて単離し、次いで、実施例１５−２に関して記載されているように［４（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸を用いるスズキカップリングに付し、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
【０１５１】
ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＝５０６．３。
【０１５２】
スキーム５は、下記実施例（５−３）のような別のＲ３基を有する化合物を合成するための方法を表している（実施例（５−３）は、エナミン形態で表されているが、互変異性イミン形態でも存在し得る。）。
【０１５３】
スキーム５
【０１５４】
【化３３】
2008515989.tif 000040
【０１５５】
実施例５−３
８−（３−ブロモベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【０１５６】
【化３４】
2008515989.tif 000041
【０１５７】
ステップ１：  ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（５−１）
４．０５ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）のＮ−ｂｏｃピペリジノンと２．１１ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルイソシアニドの１０ｍＬＭｅＯＨ中の懸濁液に、２．０６ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）のカリウムイソシアネートの２．８ｍＬＨ２Ｏ中の溶液を、撹拌しながら一度に添加し、次いで、３．０ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）の３−フルオロアニリン塩酸塩を、５分間かけて、少量ずつ添加した。２時間撹拌した後、その反応物を２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させて、粗な油状物（９．６８ｇ）を得た。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−５．５％ＭｅＯＨ（２８分間））で精製して、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチルを白色の固体として得た。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ）；
エレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＝４４５．２。
【０１５９】
ステップ２：２：  ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン二塩酸塩（５−２）
２．７４ｇ（６．１６ｍｍｏｌ）の４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの５０ｍＬＥｔＯＡｃ中の懸濁液に、０℃で、溶媒が飽和するまでＨＣｌガスを通気した。その反応物を、冷却しながら３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。固体残渣を、再度、濃縮乾固させ（２×エチルエーテル）、高真空下に乾燥させて、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エンを、その二塩酸塩として、白色の細かな固体として得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ  １０．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｒ  ｓ，ｌＨ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），１．２９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ）；
エレクトロスプレー質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＝３４５．２。
【０１６１】
ステップ３：  ８−（３−ブロモベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（５−３）
６００ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の４−（シクロヘキシルアンモニオ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デク−３−エン二塩酸塩、３７６μＬ（２．１６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン及び４２７ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの２０ｍＬＤＣＥ中の懸濁液に、２５μＬ（２．１６ｍｍｏｌ）の３−ブロモベンズアルデヒドの４ｍＬのＤＣＥ溶液を滴下して加えた。得られた不均質混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、５ＯｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理し、２ＯｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、２ＯｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−５％ＭｅＯＨ（２５分間））で精製して、生成物を白色の固体として得た。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ）；
高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）：
計算値  Ｍ＋Ｈ＝５１３．１６６０；  実測値  ５１３．１６９７。
【０１６３】
実施例（５−４）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−｛３−［（１−メチルプロプ−２−エニル）オキシ］ベンジル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【０１６４】
【化３５】
2008515989.tif 000042
【０１６５】
ステップ１
【０１６６】
【化３６】
2008515989.tif 000043
【０１６７】
ステップ１：  ３−［（１−メチルプロプ−２−エニル）オキシ］ベンズアルデヒド
トリフェニルホスフィン（０．１．６１１ｇ，６．１４２ｍｍｏｌｅ）、３−ブテン−２−オール（Ｆｌｕｋａ；０．４２３ｍＬ，４．９１ｍｍｏｌｅ）及び３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５ｇ，４．０９ｍｍｏｌｅ）を１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液に、アルゴン下、室温で、ＤＥＡＤ（０．９６４ｍＬ，６．１４２ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。１０分間経過した後、その反応物を減圧下に濃縮し、ヘキサン中の５％−３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離させる３５ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐカラムで精製した。
【０１６８】
ステップ２：  ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−｛３−［（ｌ−メチルプロプ−２−エニル）オキシ］ベンジル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
この化合物は、上記アルデヒドを使用して、実施例（５−３）に関する記載と同様にして調製した。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｍｈ）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝８．２４，８．０６Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｍ，３Ｈ）；６．８４（ｍ，３Ｈ）；５．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，５．９，１１．０，２１．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．２５（ｄｄ，Ｊ＝Ｌｌ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｓ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｍ，２Ｈ）；２．１２（ｍ，２Ｈ）；２．０７（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．３９（ｍ，１Ｈ）；１．２２（ｍ，３Ｈ）；
質量スペクトル（ｍ＋１）＝５０５。
【０１７０】
実施例（５−５）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【０１７１】
【化３７】
2008515989.tif 000044
【０１７２】
ステップ１：  ３−イソプロポキシベンズアルデヒド
【０１７３】
【化３８】
2008515989.tif 000045
【０１７４】
このアルキル化方法は、文献（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００２），４５（１８），３８９１−３９０４）に記載されている方法と同様である。３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５００ｇ、４．０９４ｍｍｏｌｅ）を、アルゴン下、室温で、１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、磁気的に撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（１．１３２ｇ，８．１８９ｍｍｏｌｅ）を添加し、次いで、２−ヨードプロパン（０．８１９ｍＬ，８．８１９ｍｍｏｌｅ）を添加した。６Ｏ℃まで昇温させた。１８時間経過した後、二番目の等量のヨウ化アルキル（０．８１９ｍＬ，８．１８９ｍｍｏｌｅ）を添加し、６０℃での加熱を継続した。４時間経過した後、室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配させた。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（２×２ＯｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、当該アルデヒドを得た。
【０１７５】
ステップ２：  ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（５−６）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン二塩酸塩（５−２，０．５０Ｏｇ，１．１９８ｍｍｏｌｅ）及び３−イソプロポキシアルデヒド（０．１９７ｇ，１．１９８ｍｍｏｌｅ）を５ｍＬのＣＨＣ１３に懸濁させた。ヒューニッヒ塩基（０．３１３ｍＬ，１．７９５ｍｍｏｌｅ）を添加した。０．５時間撹拌した後、シリカ結合シアノボロヒドリド（１ｍｍｏｌｅ／ｇ，１．３１８ｇ，１．３１８ｍｍｏｌｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、次いで、０．０３４ｍＬのＨＯＡｃを添加した。１時間撹拌した後、電子レンジ内で、１５０℃で２０分間加熱した。シリカゲルを濾過して除去し、減圧下に濃縮した。０−５％メタノール／ＣＨ２Ｃ１２（ＮＨ３で飽和）で溶離させるＲｅｄｉ−ｓｅｐ  ４０ｇ  シリカゲルカラムを用いて精製し、不純な生成物を固体として採集した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、精製された固体を採集して、生成物を得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  Ｍｈ），δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．０２（ｍ，３Ｈ）；６．８０（ｍ，３Ｈ）；４．５５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；１．９７（ｍ，２Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｍ，１Ｈ）；１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．２３（ｍ，３Ｈ）；
質量分析（ｍ＋ｌ）＝４９３。
【０１７７】
スキーム６は、Ｒ１がメチルである化合物（例えば、下記実施例（６−３）〜実施例（６−６））の調製方法を表している。実施例（６−３）〜実施例（６−６）は、エナミン形態で表されているが、上記で記載したように、互変異性イミン形態でも存在し得る。
【０１７８】
スキーム６
【０１７９】
【化３９】
2008515989.tif 000046
【０１８０】
実施例６−３
４−メチル−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン（６−３）
【０１８１】
【化４０】
2008515989.tif 000047
【０１８２】
中間体６−１：  １−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−［（トリメチルシリル）メチル］アミノ−ｌ，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
中間体６−１は、上記で記載した中間体５−１の場合と同様の方法で調製した。
【０１８３】
中間体６−２：  １−（３−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
１．０４ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−｛［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（上記で記載した中間体５−１の場合と同様の方法で調製したもの）の５０ｍＬＴＨＦ中の溶液に、３．６１ｍＬ（３．６１ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液を５分間かけて添加し、その反応物を６０℃に一晩昇温させた。その反応物を、減圧下に濃縮乾固させ、残渣を、１０ＯｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理した。有機層を水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させて、粗な油状物（１．６ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−７．５％ＭｅＯＨ（２５分間））で精製して、１−（３−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチル６−２を白色の固体として得た。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；
高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）：
計算値  Ｍ＋Ｈ＝３７７．１９８４；  実測値  ３７７．２０１０。
【０１８５】
中間体５−２の場合と同様にして、４−メチル−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン（６−３）を調製した。表２の下記実施例及びそれらの製薬上許容される塩は、スキーム６に従い、中間体５−３の場合と同様にして調製した。
【０１８６】
【表４】
2008515989.tif 000048
2008515989.tif 000049
【０１８７】
スキーム７は、別のＲ３基を有している化合物（例えば、下記実施例（７−２）及び実施例（７−３））を調製するための別の方法を表している。実施例（７−２）及び実施例（７−３）は、エナミン形態で表されているが、上記で記載したように、互変異性イミン形態でも存在し得る。
【０１８８】
スキーム７
【０１８９】
【化４１】
2008515989.tif 000050
【０１９０】
実施例（７−２）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−ビニル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（７−２）
【０１９１】
【化４２】
2008515989.tif 000051
【０１９２】
０．０２０ｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）の８−（３−ブロモベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（５−３）の脱ガスした０．５ｍＬＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）中の溶液に、０．００６ｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）の（２−ビニルフェニル）ボロン酸及び０．００３ｇ（０．００６ｍｍｏｌ）の３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）及び０．００１ｇ（０．００２ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び１６μＬ（．１１７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを添加した。その反応物を、電子レンジ内で、１００℃で１０分間加熱した。分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０分間）；０．０５％のＴＦＡ添加；Ｃ１８  ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０×１５０ｍｍ）で精製して、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（２’−ｖｉｎｙｌ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンを白色の固体として得た。
ＮＭＲ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，６．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ）７．１７（ｍ，７Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１７．４９Ｈｚ，１０．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．５８，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ）；
高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）
計算値  Ｍ＋Ｈ＝５３７．３０２４；  実測値  ５３７．３０３８。
【０１９３】
実施例（７−３）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）ベンジル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（７−３）
【０１９４】
【化４３】
2008515989.tif 000052
【０１９５】
ステップ１：  ３−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−イル］メチル｝フェニルボロン酸（７−１）
【０１９６】
【化４４】
2008515989.tif 000053
【０１９７】
３．０ｇ（７．１８８ｍｍｏｌ）の４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デク−３−エン二塩酸塩の３０ｍＬＴＨＦ：ＡｃＯＨ（９：１）中の溶液に、１．８ｇ（１２．００５ｍｍｏｌ）の３−ホルミルフェニルボロン酸及び５．５３ｇ（２１．５６７ｍｍｏｌ）のＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂及び５．９７ｇ（１４．３８８ｍｍｏｌ）のＭＰ−シアノボロヒドリド樹脂を添加した。その不均質反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、濾過し、１０ＯｍＬのメタノールで洗浄し、濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー（８−３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４１分間）；０．０５％のＴＦＡ添加；逆相ＹＭＣ  ＯＤＳＡ  １２０Å，  粒径１５−３０μＭ）で精製して、３−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−イル］メチル｝フェニルボロン酸を固体として得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，３Ｈ）６．９３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，５Ｈ）；
高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）
計算値  Ｍ＋Ｈ＝４７８．２６６１；  実測値４７８．２７０９。
【０１９９】
ステップ２：  ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）ベンジル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（７−３）
０．１００ｇ（０．２０９ｍｍｏｌ）の３−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−イル］メチル｝フェニルボロン酸（７−１）の１ｍＬＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ中の溶液に、０．０３０ｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−４−メチルピリジン及び０．００７ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）のトリス（４，６−ジメチル−３−スルファナトフェニル）ホスフィン及び０．００１ｇ（０．００４ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び０．０３７ｇ（０．３４９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを添加した。その反応物を、電子レンジ内で、１２０℃で２０分間加熱した。分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０分間）；０．０５％のＴＦＡ添加；Ｃ１８  ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０×１５０ｍｍ）で精製して、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）ベンジル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンを白色の固体として得た。
【０２００】
ＮＭＲ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ）７．１９（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ）；
高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）
計算値  Ｍ＋Ｈ＝５２６．２９７７；  実測値  ５２６．３０１２。
【０２０１】
下記表３中に挙げられている実施例（７−４）〜実施例（７−１０９）は、スキーム３、スキーム５及びスキーム７で記載されている方法と同様の方法で調製した。実施例（７−４）〜実施例（７−１０９）及びそれらの製薬上許容される塩は、エナミン形態で表されているが、互変異性イミン形態でも存在し得る。
【０２０２】
【表５】
2008515989.tif 000054
2008515989.tif 000055
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2008515989.tif 000078
2008515989.tif 000079
【０２０３】
スキーム８は、アミノピリジンＲ３置換基を含んでいる化合物（例えば、実施例（８−１）〜実施例（８−４））を調製するための方法について説明している。実施例（８−１）〜実施例（８−４）は、エナミン形態で表されているが、互変異性イミン形態でも存在し得る。
【０２０４】
スキーム８
【０２０５】
【化４５】
2008515989.tif 000080
【０２０６】
実施例（８−１）
８−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（８−１）
【０２０７】
【化４６】
2008515989.tif 000081
【０２０８】
実施例（８−１）は、中間体５−３の場合と同じ方法で調製した。
【０２０９】
エレクトロスプレー質量スペクトル  Ｍ＋Ｈ＝４１８．２。
【０２１０】
実施例（８−２）
８−｛［６−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（８−２）
【０２１１】
【化４７】
2008515989.tif 000082
【０２１２】
２７ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）の８−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（８−１，中間体５−３の場合と同じ方法で調製したもの）及び９ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシド及び２ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）のラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢｌＮＡＰ）及び２ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の６００μＬの乾燥させて脱ガスしたトルエン中の懸濁液に、２９μＬ（０．２６２ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを添加した。その反応容器に蓋をして、１１０℃に一晩昇温させた。透明なトルエン層をデカントし、残渣を抽出した（２×熱トルエン）。有機抽出物を合して減圧下に濃縮乾固させた。残渣を９００μＬのＤＭＦに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０分間）；０．０５％のＴＦＡ添加；Ｃ１８  ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０×１５０ｍｍ）で精製して、凍結乾燥に付した後、８−｛［６−（ベンジルアミノ）ピリジニウム−３−イル］メチル｝−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デク−３−エンビス（トリフルオロ酢酸塩）を白色の綿毛状固体として得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｋ２ＣＯ３含有ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，５Ｈ）；
高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）：
計算値  Ｍ＋Ｈ＝５４１．３０８６；  実測値  ５４１．３１０３。
【０２１４】
実施例（８−３）
５−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−イル］メチル｝ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（８−３）
【０２１５】
【化４８】
2008515989.tif 000083
【０２１６】
１８８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の４−（シクロヘキシルアンモニオ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デク−３−エン二塩酸塩（５−２）及び１３６ｍｇ（０．４７３ｍｍｏｌ）の５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（ＰＣＴ出願ＷＯ００／０６６５５７０に記載されている方法と同様の方法において、臭素化ステップで「メタンスルホン酸無水物／ルチジン／ＬｉＢｒ／ＴＨＦ  ０−５５℃」に置き換えて調製したもの）の２．５ｍＬＤＭＦ中の溶液に、３９９ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の顆粒状炭酸カリウムを添加し、得られた混合物を、５５℃で、激しく一晩撹拌した。その反応混合物を、３ＯｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合してＨ２Ｏ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させて、粗な油状固体（３９０ｍｇ）を得た。自動フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−６％ＭｅＯＨ（２０分間））で精製して、５−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−イル］メチル｝ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔ−ブチルを白色の固体として得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，２．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）；
高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）：
計算値  Ｍ＋Ｈ＝５５１．３１４１；  実測値  ５５１．３１５７。
【０２１８】
実施例（８−４）
８−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン（８−４）
【０２１９】
【化４９】
2008515989.tif 000084
【０２２０】
６４ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）の５−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−イル］メチル｝ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔ−ブチルの１．５ｍＬＥｔＯＡｃ中の懸濁液に、０℃で、溶媒が飽和するまでＨＣｌガスを通気した。その反応物を、冷却しながら３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。固体残渣を、再度、濃縮乾固させ（２×エチルエーテル）、高真空下に乾燥させて、８−［（６−アミノピリジニウム−３−イル）メチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１、３−ジアザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デク−３−エン二塩酸塩を白色の細かな固体として得た。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｋ２ＣＯ３含有ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．３４Ｈｚ  １Ｈ），７．１６（ｍ  １Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，５Ｈ）；
高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）
計算値  Ｍ＋Ｈ＝４５１．２６１６；  実測値  ４５１．２６１７。
【０２２２】
下記表４中に挙げられているアミノピリジン実施例（８−５）〜実施例（８−２５）は、スキーム８で記載されている方法と同様の方法で調製した。実施例（８−５）〜実施例（８−２５）及びそれらの製薬上許容される塩は、エナミン形態で表されているが、互変異性イミン形態でも存在し得る。実施例（８−２６）は、８−［（６−ブロモフェニル）メチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンから出発して、（８−５）〜（８−２５）の場合と同じ方法で調製した。
【０２２３】
【表６】
2008515989.tif 000085
2008515989.tif 000086
2008515989.tif 000087
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2008515989.tif 000089
2008515989.tif 000090
【０２２４】
Ｒ３置換基を生成させるための典型的な手順は、下記スキーム３に表されているが、その手順は、下記実施例（９−４）〜実施例（９−１１）を包含する本発明の様々な化合物を合成する上で用いることが出来る。実施例（９−４）〜実施例（９−１１）は、以下ではエナミン形態で表されているが、上記で記載したように、互変異性イミン形態でも存在し得る。
【０２２５】
スキーム９
【０２２６】
【化５０】
2008515989.tif 000091
【０２２７】
実施例９−４
２−（３−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−イル］メチル｝フェノキシ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル
【０２２８】
【化５１】
2008515989.tif 000092
【０２２９】
ステップ１：  ２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（９−２）：
２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（２）：Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，６，１９９８  ２４０５−２４１９
１−アミノ−２−プロパノールの７７ｍＬＭｅＯＨ中１０％Ｅｔ３Ｎ中の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に入れたＢｏｃ無水物（８．１９ｇ，３７．４ｍｍｏｌｅ）を添加した。アルゴン下、室温で撹拌した。６時間経過した後、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（１：１）で溶離させる１２０ｇ  ｒｅｄｉｓｅｐカラムで精製した。透明なフラクションを減圧下に濃縮した。
【０２３０】
ステップ２：  ２，３−（ホルミルフェノキシ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（９−３）
２，３−（ホルミルフェノキシ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル
トリフェニルホスフィン（０．８０５ｇ，３．０７ｍｍｏｌｅ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２５ｇ，２．０４７ｍｍｏｌｅ）及び２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．３９５ｇ，２．２５ｍｍｏｌｅ，）を、室温で、乾燥トルエン（５ｍＬ）に溶解させた。ＡＤＤＰ（アゾジカルボニルジピペリジン）（０．７５５ｇ，３．０７ｍｍｏｌｅ）を一度に添加した。８０℃まで急速に昇温させた。５時間経過した後、室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過して固体を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。１Ｎ  ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃから２５％ＥｔＯＡｃまでで溶離させる１２０ｇ  ｉｓｃｏ  ｒｅｄｉｓｅｐカラムを用いて精製して、当該アルデヒドを得た。
【０２３１】
２−（３−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−イル］メチル｝フェノキシ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（９−４）：
実施例（５−６）に関して記載されている方法と同様の方法を用いて、２，３−（ホルミルフェノキシ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルと４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン二塩酸塩（５−２）をカップリングさせた。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｍｈ），δ  ７．９８（ｂｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｍ，１Ｈ）；６．８２（ｍ，３Ｈ）；４．８８（ｂｓ，１Ｈ）；４．５０（ｂｓ，１Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｓ，２Ｈ）；３．４４（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；２．７８（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｍ，２Ｈ）；２．０７（ｍ，４Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７２（ｍ，３Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．３９（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．１９（ｍ，３Ｈ）；
質量スペクトル（ｍ＋１）＝６０８。
【０２３３】
実施例９−５
８−［３−（２−アミノ−１−メチルエトキシ）ベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（９−５）
【０２３４】
【化５２】
2008515989.tif 000093
【０２３５】
（４）（０．１０３ｇ，０．１６９ｍｍｏｌｅ）の５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中の氷冷溶液に、磁気的に撹拌しながら、室温で、２ｍＬのＴＦＡを添加した。１５分間経過した後、その反応物を減圧下に濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶解させ、次いで、０．１％ＴＦＡを含有しているＨ２Ｏ中の１０−６０％ＣＨ３ＣＮで溶離させるＧｉｌｓｏｎ逆相  １００×３０ｍｍ  ＹＭＣ  Ｊ−ｓｐｈｅｒｅカラムで精製した。適切なフラクションをＧｅｎｉｅ  ｖａｃ．で減圧下に濃縮した。その乾燥したフラクションをＮａＨＣＯ３（ａｑ）とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配させ、分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、０．１２３ｍｇを得た。ＣＤＣｌ３中におけるＮＭＲは、不純物が存在していることを示した。不純物が存在しなくなるまで上記精製を繰り返し実施して、当該生成物を得た。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｍｈ），δ  ８．０１（ｂｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．０１（ｍ，３Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｍ，２Ｈ）；４．３７（ｑ，Ｊ＝５．８，５．４，１Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，４Ｈ）；２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｍ，２Ｈ）；２．０３（ｍ，４Ｈ）；１．７２（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４（ｍ，３Ｈ）；
質量スペクトル（ｍ＋１）＝５０８。
【０２３７】
８−［３−（２−アミノ−１−（Ｒ）−メチルエトキシ）ベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン及び８−［３−（２−アミノ−１−（Ｓ）−メチルエトキシ）ベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（９−５及び９−５）
８−［３−（２−アミノ−１−メチルエトキシ）ベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンのラセミ混合物（１００ｍｇ）をキラルクロマトグラフィーで分離させた。その化合物は、Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤカラムを用いて、１ｍＬ／ＬのＤＥＡを含んでいるヘキサン中の２０％ＥｔＯＨで溶離させた。
【０２３８】
質量スペクトル（ｍ＋１）＝５０８。
【０２３９】
実施例９−６
Ｎ−［４−（３−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−イル］メチル｝フェノキシ）ブチル］メタンスルホンアミド（９−６）
【０２４０】
【化５３】
2008515989.tif 000094
【０２４１】
８−｛３−［（６−アミノヘキシル）オキシ］ベンジル｝−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（０．１１６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌｅ）の５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、室温で、メタンスルホニルクロリド（．０１９ｍＬ，０．２４５ｍｍｏｌｅ）を滴下して加え、及び、Ｅｔ３Ｎ（０．０３４ｍＬ，０．２４５ｍｍｏｌｅ）。室温で０．５時間撹拌した後、その反応物を減圧下に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、アンモニアで飽和した１００％ＣＨ２Ｃｌ２からアンモニアで飽和したＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨまでで溶離させる４０ｇ  シリカゲルカラムで精製した。透明なフラクションを合し、減圧下に濃縮して、当該生成物を得た。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｍｈ），δ  ７．７３（ｂｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．０１（ｍ，３Ｈ）；６．８３（ｍ，３Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．４１（ｍ，１Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，４Ｈ）；１．９７（ｍ，２Ｈ）；１．７２（ｍ，３Ｈ）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４（ｍ，３Ｈ）；
質量スペクトル（ｍ＋１）＝６００。
【０２４３】
【表７】
2008515989.tif 000095
2008515989.tif 000096
【０２４４】
Ｒ３置換基を生成させるための典型的な手順は、下記スキーム１０に表されているが、その手順は、下記実施例（１０−１）〜実施例（１０−３）を包含する本発明の様々な化合物を合成する上で用いることが出来る。実施例（１０−１）〜実施例（１０−３）は、以下ではエナミン形態で表されているが、上記で記載したように、互変異性イミン形態でも存在し得る。
【０２４５】
スキーム１０
【０２４６】
【化５４】
2008515989.tif 000097
【０２４７】
実施例１０−２
８−［３−（アミノメチル）ベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【０２４８】
【化５５】
2008515989.tif 000098
【０２４９】
０．４７０ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の８−［３−シアノベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（実施例（７−１２））及び少量のラネーニッケル（水の中に入れたもの）の５０ｍＬＥｔＯＨ中の懸濁液を、まず、排気してＮ２を３回流し、次いで、Ｈ２バルーン下に配置して、一晩撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、純粋な生成物とした。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８−８．０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．７５（ｍ，９Ｈ）；
正確なＭＳ  実測値  ４６４．２８０６；  理論値  ４６４．２８２０。
【０２５１】
実施例１０−３
Ｎ−（３−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−イル］メチル｝ベンジル）メタンスルホンアミド
【０２５２】
【化５６】
2008515989.tif 000099
【０２５３】
０．０５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［３−（アミノメチル）ベンジル］−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（実施例（７−１２））、０．０２ｍＬ（０．２２ｍｍｏｌ）メタンスルホニルクロリド及び過剰量のＫ２ＣＯ３をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２懸濁液を、室温で一晩撹拌した。その反応物を濾過し、濃縮した。残留した油状物を０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ２５（Ｓ）カートリッジが付いたＩｓｃｏ自動システム（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−５％ＭｅＯＨで２０ｍＬ／分で１５分間にわたり溶離、及び、５％ＭｅＯＨで３０分間維持）で精製した。２番目に溶出した生成物は、ＨＰＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲにより、純粋であった。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．  ４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，３Ｈ），４．３１−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ  ５４２．４
【０２５５】
Ｒ３置換基を生成させるための典型的な手順は、下記スキーム１１に表されているが、その手順は、下記実施例（１１−２）〜実施例（１１−８）を包含する本発明の様々な化合物を合成する上で用いることが出来る。実施例（１１−２）〜実施例（１１−８）は、以下ではエナミン形態で表されているが、上記で記載したように、互変異性イミン形態でも存在し得る。
【０２５６】
スキーム１１
【０２５７】
【化５７】
2008515989.tif 000100
【０２５８】
実施例１１−２
８−（３−アミノベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【０２５９】
【化５８】
2008515989.tif 000101
【０２６０】
１．０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の８−（３−ニトロベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（実施例１０４）及び０．５７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）ＳｎＣｌ２二水和物の１００ｍＬＥｔＯＨ中の溶液を、加熱還流し、一晩撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳにより変換が完了したことが示されたので、その反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。残留した油状物３Ｎ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃの間で分配させた。水層中で濃厚な白色の沈澱物が形成された。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋な生成物とした。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．６０−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．９５−４．０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．１２（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２７（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ  ４５０．４。
【０２６２】
実施例１１−３
Ｎ−（３−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド
【０２６３】
【化５９】
2008515989.tif 000102
【０２６４】
０．０５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［３−アミノベンジル］−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン、０．１ｍＬ（０．１１ｍｍｏｌ）の塩化アセチル及び過剰量のＫ２ＣＯ３の２ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。その反応物を濾過し、濃縮した。次いで、残留した油状物を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ２５（Ｓ）カートリッジが付いたＩｓｃｏ自動システム（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−５％ＭｅＯＨで２０ｍＬ／分で１５分間にわたり溶離、及び、５％ＭｅＯＨで３０分間維持）で精製した。２番目に溶出した生成物は、ＨＰＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲにより、純粋であった。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ；４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．１（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．４１（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ  ４９２．４。
【０２６６】
実施例１１−４
Ｎ−（３−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０２６７】
【化６０】
2008515989.tif 000103
【０２６８】
塩化アセチルを塩化スルホニルで置き換えた以外は、上記実施例１１−３についての方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０７（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．４２（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ  ５２８．１。
【０２６９】
実施例１１−５
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−｛３−［（２−メチルペンチル）アミノ］ベンジル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【０２７０】
【化６１】
2008515989.tif 000104
【０２７１】
方法Ｚ：  ０．０５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の４−（シクロヘキシルアミノ）−８−［３−アミノベンジル］−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（実施例１１−２）、０．０１ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）の２−メチルペンタン−１−アール、０．０５ｍＬのＨＯＡｃ及び０．０５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの５ｍＬジクロロエタン中の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。その反応物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１５分間激しく撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留した油状物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ２５（Ｓ）カートリッジが付いたＩｓｃｏ自動システム（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで２０ｍＬ／分で３０分間にわたり溶離）で精製した。生成物は、２番目に溶出した。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．１４（ｍ，７Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．４４（ｍ，８Ｈ），０．８９−０．９７（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ  ５３４．３。
【０２７３】
実施例１１−６
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［３−（イソプロピルアミノ）ベンジル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【０２７４】
【化６２】
2008515989.tif 000105
【０２７５】
この化合物は、方法Ｚを使用し、アルデヒドをアセトンに置き換えて、調製した。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８−８．２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ  ４９２．４。
【０２７７】
実施例１１−７
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［２−（イソプロピルアミノ）ベンジル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【０２７８】
【化６３】
2008515989.tif 000106
【０２７９】
方法Ｚを使用し、アルデヒドをアセトンに置き換えて、また、基体を８−（２−アミノベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（実施例８０）に置き換えて、調製した。
ＭＳ  ４９２．４。
【０２８０】
実施例１１−８
４−［（２−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１  ，３，８−トリアザスピロ  ［４．５］デク−３−エン−イル］メチル｝フェニル）アミノ］ブタンニトリル
【０２８１】
【化６４】
2008515989.tif 000107
【０２８２】
０．０５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の８−（２−アミノベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（実施例８０）、過剰量の４−ブロモブチロニトリル及びＣｓ２ＣＯ３の２ｍＬＣＨ３ＣＮ中の懸濁液を、６０℃まで加熱し、２日間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳにより、少量の生成物が示されたので、その反応物を濾過し、濃縮した。残留した油状物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ２５（Ｍ）カートリッジが付いたＩｓｃｏ自動システム（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−５％ＭｅＯＨ＋０．５Ｍ  ＮＨ３で２０ｍＬ／分で３０分間にわたり溶離）で精製した。生成物は、最後に溶出した。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．８３−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．５７−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．６−４．８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．５７−３．９７（ｍ，６Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６７−２．０８（ｍ，９Ｈ），１．２６−１．４３（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ  ５１７．１。
【０２８４】
Ｒ３置換基を生成させるための典型的な手順は、下記スキーム１２に表されているが、その手順は、下記実施例（１２−４）を包含する本発明の様々な化合物を合成する上で用いることが出来る。実施例（１２−４）は、以下ではエナミン形態で表されているが、上記で記載したように、互変異性イミン形態でも存在し得る。
【０２８５】
スキーム１２
【０２８６】
【化６５】
2008515989.tif 000108
【０２８７】
実施例１２−４
３−（３−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−イル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１２−４）
【０２８８】
【化６６】
2008515989.tif 000109
【０２８９】
ステップ１：  ３−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１２−２）
２．５ｍＬ（５ｍｍｏｌ）のＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）をＴＨＦに溶解させた１０ｍＬのＴＨＦ溶液をドライアイス−アセトン浴上に置き、それに、０．７ｍＬ（４．７６ｍｍｏｌ）の３−ブロモプロピオニトリル（９−ｌ）を滴下して加えた。その溶液を、１５分間撹拌し、次いで、カニューレで、０．３１ｍＬ（５ｍｍｏｌ）のＭｅＩをＴＨＦに溶解させて同様に−７８℃に冷却した１０ｍＬのＴＨＦ溶液に、移した。上記浴を除去し、反応物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。その反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留した油状物を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０（Ｍ）カートリッジが付いたＩｓｃｏ自動システム（ヘキサン中の５０−１００％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製した。生成物は、最後に溶出した。
【０２９０】
ＭＳ  ２２４．０  ＮＢ＃２１２８６７−１０２。
【０２９１】
ステップ２：  ３−（３−ホルミルフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１２−３）
冷却器と２つの隔壁を備えた３つ口フラスコにＮ２を流し、次いで、そのフラスコに、０．６ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の３−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（９−２）、０．２７５ｇ（４ｍｍｏｌ）のギ酸ナトリウム及び０．１５５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを入れ、バルーンからＣＯを５分間流した。その固体を１０ｍＬのＤＭＦに懸濁させ、その液体中へのＣＯの通気を継続した。そのフラスコを油浴中で１００℃で２０分間加熱し、次いで、撹拌しながら１１０℃で加熱した。１．５時間後、色が黄色から濃い橙色に変化した。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析により、出発物質が存在していないこと及び１種類の主要な生成物が存在していることが示された。その反応物を冷却し、ブラインでクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。その生成物を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ２５（Ｍ）カートリッジが付いたＩｓｃｏ自動システム（ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃで２５ｍＬ／分で１５分間にわたり溶離、及び、３０分間維持）で精製した。生成物は、最後に溶出した。
【０２９２】
ＭＳ  １７４．１  ＮＢ＃２１２８６７−１０４。
【０２９３】
ステップ３：  ３−（３−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−イル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１２−４）
０．３５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン及び０．２５ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡをジクロロエタンに溶解させた２０ｍＬのジクロロエタン溶液に、０．１６ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の３−（３−ホルミルフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（９−３）を添加した。その懸濁液を１０分間撹拌した後、０．４ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳにより、出発物質が存在していないことが示されたので、その反応物を１０ＯｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留した油状物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ２５（Ｍ）カートリッジが付いたＩｓｃｏ自動システム（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ＋０．５Ｍ  ＮＨ３で２５ｍＬ／分で３０分間にわたり溶離）で精製した。生成物は、２番目に溶出した。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０−７．８２（ｄ，ＩＨ  Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．４１（ｍ，５Ｈ），１．１７−１．２５（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ  ５０２．０。
【０２９５】
スキーム１３
【０２９６】
【化６７】
2008515989.tif 000110
【０２９７】
Ｒ３置換基を生成させるための典型的な手順は、下記スキーム１３に表されているが、その手順は、下記実施例（１３−４）〜を実施例（１３−５）包含する本発明の様々な化合物を合成する上で用いることが出来る。実施例（１３−４）〜を実施例（１３−５）は、以下ではエナミン形態で表されているが、上記で記載したように、互変異性イミン形態でも存在し得る。
【０２９８】
実施例１３−４
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【０２９９】
【化６８】
2008515989.tif 000111
【０３００】
ステップ１：  ２−ブロモ−６−イソプロポキシピリジン
この化合物は、ＷＯ０２／０７６９８３（第８０頁）に記載されている方法と同様の方法で調製した。オーブンで乾燥させた２５０ｍＬ容の３つ口フラスコ内に、窒素下、乾燥イソプロパノール（２５ｍＬ，４２．２ｍｍｏｌｅ）を入れ、球状のナトリウム（０．５ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を８０℃に加熱して、ナトリウムを溶解させた。２，６−ジブロモピリジン（１０ｇ，４２．２ｍｍｏｌｅ）を固体として添加し、その反応物を９５℃で加熱した。約２．５時間加熱した後、反応物を冷却し、エーテルと水の間で分配させた。有機層を蒸発させて、固体と油状物を得た。その混合物をヘキサン中に懸濁させ、冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を注意深く蒸発させ、ヘキサンで溶離させるシリカ上のクロマトグラフィーに付して、生成物を透明な無色の油状物として得た。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，７＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ），１．７−１．５（ｍ，４Ｈ），１．４−１．３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ｍ＋ｌ）＝２１５．１，  ２１７．１。
【０３０２】
ステップ２：  ６−イソプロポキシピリジン−２−カルバルデヒド
６−イソプロポキシピリジン−２−カルバルデヒドは、文献（Ｄ．Ｌ  Ｃｏｍｉｎｓ，Ｍ．Ｏ．Ｋｉｌｌｐａｃｋ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９９０  ５５  ６９−７３）に記載されているメトキシ類似体についての方法と同様の方法で調製した。２−ブロモ−６−イソプロポキシピリジン（１ｇ，４．６ｍｍｏｌｅ）を、アルゴン下、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、−７８℃に冷却し、反応物の温度を−６５℃未満に維持しながら、追加された２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１．９ｍＬ，４．８ｍｍｏｌｅ）で処理した。その反応物を４５分間撹拌した後、温度を再び−６０℃未満に維持しながらＤＭＦ（０．７１７ｍＬ，９．２５ｍｍｏｌｅ）を添加した。その反応物を１５分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸塩溶液でクエンチした。層を分離させ、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、注意深く蒸発させた。残渣を、０−５０％エーテル／ヘキサンでのクロマトグラフィーに付して、生成物を油状物として得た。
【０３０３】
ＬＣＭＳ（ｍ＋ｌ）＝１６５．２。
【０３０４】
ステップ３：  ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
この化合物は、スキーム１３のステップ２で得た中間体及び化合物（５−２）を使用し、実施例（５−６）に関して記載した方法と同様の方法で調製した。
【０３０５】
ＬＣＭＳ（ｍ＋ｌ）＝４９４．１。
【０３０６】
実施例１３−５
８−［（６−ｓ−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【０３０７】
【化６９】
2008515989.tif 000112
【０３０８】
８−［（６−ｓ−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンは、最終ステップでジクロロエタンを使用した以外は、実施例１３−４に関して記載した方法と同様の方法で調製した。
【０３０９】
ＬＣＭＳ（ｍ＋ｌ）＝５０８．１。
【０３１０】
スキーム１４Ａは、本発明化合物の調製に有用な８−ベンジル−１−フェニル−４−チオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン１４Ａ−５中間体の調製方法について表している。市販されている１４Ａ−１は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、炭酸カリウムなどの適切な塩基を使用して、塩化ベンジルなどの適切なハロゲン化アルキルでアルキル化することが可能であり、それにより、１４Ａ−２が得られる。同様の方法は、Ｍ．Ｅ．Ｋｏｐａｃｈら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２００３  ６８  ５７３９−５７４１）によって記述されている。Ａ−２を修正されたストレッカー反応に付すことにより、１４Ａ−３が得られ、次いで、塩化メチレン中でクロロスルホニルイソシアネートで処理することにより、１４Ａ−４が得られる。同様の方法は、Ｐ．Ｌ．Ｆｅｌｄｍａｎ及びＭ．Ｆ．Ｂｒａｃｋｅｅｎ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９９０，５５，４２０７−４２０９）によって記述されている。１４Ａ−５は、１４Ａ−４をＮａ２Ｓによるチオール化（thiolation）に付すことにより得られる。中間体１４Ａ−５を、ＤＭＳＯ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、加熱しながら、様々なアミンで処理することにより、本発明化合物１４Ａ−６が得られる。
【０３１１】
スキーム１４Ａ
【０３１２】
【化７０】
2008515989.tif 000113
【０３１３】
スキーム１４
【０３１４】
【化７１】
2008515989.tif 000114
【０３１５】
実施例１４
１−（３−フルオロフェニル）−４−イソブチルアミノ−８−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（１４−８）
【０３１６】
【化７２】
2008515989.tif 000115
【０３１７】
ステップ１：  ３−イソプロポキシ−ベンジルブロミド（１４−３）
３−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド１４−１（２０ｇ，１２２ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（５ｇ）を数回に分けて添加する。次いで、得られた混合物を、室温で３時間撹拌する。その反応物を、飽和ＮＨ４ＯＨを添加することによりクエンチする。抽出し（ＥｔＯＡｃ）、濃縮することにより、無色の油状物１４−２（ＭＨ＋，１６６）が得られ、精製することなく使用する。（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノール１４−２をエーテル（２４４ｍＬ）に再溶解させ、０℃で、ＰＢｒ３（１１．５ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）を滴下して加える。その反応混合物を０℃で撹拌し、次いで、室温で３時間撹拌し、クエンチし（ＭｅＯＨ）、抽出し（ＥｔＯＡｃ）、濃縮して、無色の油状物１４−３（ＭＨ＋，２８８）を得る。
【０３１８】
ステップ２：  １−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−オン一水和物（１４−４）
４−ピペリドン塩酸塩一水和物（１９．５２ｇ，１２７．１２ｍｍｏｌ）、１−ブロモメチル−３−イソプロポキシ−ベンゼン（１９．４１ｇ，８４．７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の混合物を、室温で１６時間撹拌する。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、抽出し（ＥｔＯＡｃ／ブライン）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔｏＡｃ／ヘキサン  ２／３）で精製して、１４−４（ＭＨ＋，２６６）を得る。
【０３１９】
ステップ３：  ４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（１４−５）
１−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−オン一水和物１４−４（７．９８ｇ，３０ｍｍｏｌ）及びアニリン（３．６７ｇ，３３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍＬ）中の溶液に、温度を４０℃未満に維持しながら、ＴＭＳＣＮ（２．９８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加える。その反応混合物をさらに３０分間撹拌した後、冷ＮＨ４ＯＨ混合物（３０ｍＬのＮＨ４ＯＨ及び３０ｇの氷）中に注ぎ入れる。ｐＨが１０になるまで、追加のＮＨ４ＯＨをゆっくりと添加する。抽出し（ＣＨＣｌ３）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルで精製して、１４−５を得る。
【０３２０】
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋  ３６８．３）。
【０３２１】
ステップ４：  １−（３−フルオロ−フェニル）−８−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−４−チオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（１４−７）
４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボニトリル１４−５（５．２８ｇ，１５．０ｍｍｏｌｅ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解させた。その溶液を撹拌し、０℃に冷却した。その時点で、クロロスルホニルイソシアネート（Ａｃｒｏｓ，  １．７５ｍＬ，２０．１ｍｍｏｌｅ，１．２５当量）を滴下して加えた。それにより、大量の白色の沈澱物が形成された。氷浴を除去し、スラリーを、磁気撹拌機で、１０分間激しく撹拌した。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋  ４１１．２）により、この時点でニトリルが消費されたことが示された。水（１５ｍＬ）を添加し、その不均質混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。５００ｍＬ容の三角フラスコ（大きな撹拌棒に対応するために使用した）内で、硫化ナトリウム（無水物；Ａｌｄｒｉｃｈ；２２．５ｇ，２８８ｍｍｏｌｅ）を水（２００ｍＬ）に溶解させ、氷／イソプロパノール浴を用いて、内部温度０℃未満に冷却した。その溶液を撹拌しながら、それに、酢酸（約２８ｍＬ）を約１０分間かけて滴下して加えて、内分温度が０℃付近に留まっているようにした。（上記添加中に、明るい色の沈澱物が大量に形成され、該混合物は濃厚になる。酢酸の添加が完了に近づくにつれて、その濃さが低減される。）上記添加は、ｐＨ試験紙がｐＨが約６であることを示した時に中止し、その溶液は、僅かに緑がかった色を有すると推定された。この時点で、この硫化物溶液に、イミンの上記スラリーを添加したが、その移し替えを助けるためにジクロロメタン（約３０ｍＬ）を使用した。イソプロパノール（５０ｍＬ）を添加し、そのフラスコをバルーンで密封し、氷浴から取り出し、１６時間激しく撹拌した。次いで、その反応物をジクロロメタンで希釈し、水と充分な量の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、塩基性のｐＨとした。次いで、有機層を除去し、水層を２×ジクロロメタンで抽出した。有機層を合して脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色の固体とした。その固体をジクロロメタン中に再懸濁させ、クロマトグラフィーに付すためにシリカゲル上にデポジットさせた。そのサンプルを、溶離液として５０％酢酸エチル／ヘキサン（製品  Ｒｆ〜０．２５）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム（８０ｇ  カラム）を使用）で精製して、生成物１４−７を得た。
【０３２２】
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋  ４２８．２）。
【０３２３】
ステップ６：  １−（３−フルオロフェニル）−４−イソブチルアミノ−８−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（１４−８）
１−（３−フルオロ−フェニル）−８−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−４−チオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンＳＮＳ−１（２１．４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の  ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、イソブチルアミン（３６．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、（１４−８）を得た。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．２−２．８（ｂｒ，４Ｈ），１．９２（ｂｒ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ），０．８６（ｍ，６Ｈ）；
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．２５（ＭＨ＋）。
【０３２５】
【表８】
2008515989.tif 000116
2008515989.tif 000117
2008515989.tif 000118
2008515989.tif 000119
2008515989.tif 000120
2008515989.tif 000121
2008515989.tif 000122
2008515989.tif 000123
【０３２６】
Ｒ２は、スキーム３、スキーム１４−Ａにおいて記載されている方法により、様々な置換アニリンを用いて調製することが可能であるか、又は、１５−１を様々なボロン酸又はボロン酸エステルとのスズキカップリングに付すことにより調製することが可能である。Ｒ２置換基を生成させるための典型的な手順は、下記スキーム１５に表されているが、その手順は、下記実施例（１５−２）〜実施例（１５−４２）を包含する本発明の様々な化合物を合成する上で用いることが出来る。該ボロン酸エステルは、スキーム１５−Ａに記載されているように調製することができる。実施例（１５−２）〜実施例（１５−４２）は、以下ではエナミン形態で表されているが、上記で記載したように、互変異性イミン形態でも存在し得る。
【０３２７】
スキーム１５
【０３２８】
【化７３】
2008515989.tif 000124
【０３２９】
スキーム１５−Ａ：  ハロゲン化アリールからボロン酸エステルを合成するための一般的な方法
【０３３０】
【化７４】
2008515989.tif 000125
【０３３１】
この方法は、ミヤウラら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９９５，  ６０，  ７５０８−７５１０）により開発された条件に基づいている。丸底フラスコに、ハロゲン化アリール１５−Ａ−１（０．２０ｍｍｏｌ，１当量）、酢酸カリウム（０．６０ｍｍｏｌ，３当量）、ビス（ピナコレート）ジボロン（０．１８ｍｍｏｌ，０．９当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２０ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。そのフラスコに、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、窒素を流した後、栓をした。得られた混合物を撹拌し、８０℃の油浴内においた。その反応は、ＬＣＭＳで追跡した。臭化アリールが消費されたとき（数時間）、その反応混合物を酢酸エチル／水で３〜４回抽出し、次いで、ブラインで２回洗浄した。得られた有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗ボロン酸エステル１５−Ａ−２を得た。これは、次のスズキカップリング反応に直接使用した。ハロゲン化アリールからボロン酸エステルを合成するための代表的な一連の手順は、スキーム１５−Ｂ−Ｅに記載されている。
【０３３２】
スキーム１５−Ｂ
【０３３３】
【化７５】
2008515989.tif 000126
【０３３４】
メチルアミン塩酸塩（０．０９１ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３６４ｍＬ，４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、化合物１５−Ｂ−１（０．２３０ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温まで昇温させた。その反応は、ＬＣＭＳで追跡した。出発物質が消費されたとき（約３時間）、その混合物を、ジエチルエーテル／飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出した。得られた有機溶液を、水性リン酸二水素ナトリウム（ｐＨ＝３〜４）溶液で２回洗浄し、ブラインで２回洗浄した。次いで、その有機溶液を、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗スルホンアミド１５−Ｂ−２を得た。
【０３３５】
丸底フラスコに、上記粗１５−Ｂ−２（０．０５０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０５９ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（０．０４６ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１６ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。そのフラスコに、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、窒素を流した後、栓をした。得られた混合物を撹拌し、８０℃の油浴内においた。その反応は、ＬＣＭＳで追跡した。出発物質が消費されたとき、その反応混合物を酢酸エチル／水で３〜４回抽出し、次いで、ブラインで２回洗浄した。得られた有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗ボロン酸エステル１５−Ｂ−３を得た。これは、それ以上精製することなく、スズキカップリングに直接使用して、実施例１５−３５を得た。そのスズキカップリングは、Ｂｏｙｋｉｎ触媒を使用して、既に記述されている標準的な条件を用いて実施した。
【０３３６】
スキーム１５−Ｃ
【０３３７】
【化７６】
2008515989.tif 000127
【０３３８】
ｐ−ブロモアニリン（１．０３２ｇ，０．００６００ｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、窒素下、０℃で、３−クロロプロピルスルホニルクロリド（１．２０Ｏｇ，０．００６７８ｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／水性リン酸二水素ナトリウム（ｐＨ＝３〜４）溶液で抽出した。次いで、その有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、ブラインで２回洗浄した後、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗１５−Ｃ−１（１．６３０ｇ，８７％）を得た。
【０３３９】
粗１５−Ｃ−１（１．６３０ｇ，０．００５２ｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（０．４８０ｇ，０．０１０４ｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら、それに、０℃で、上記で得られた溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。終了後、その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで２回抽出した。得られたエーテル溶液を、水性リン酸二水素ナトリウム（ｐＨ＝３〜４）溶液で２回洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、次いで、ブラインで２回洗浄した。その有機溶液を、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗１５−Ｃ−２（１．２９５ｇ，９０％）を得た。
【０３４０】
丸底フラスコに、粗１５−Ｃ−２（０．１５６ｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１６７ｇ，１．６９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（０．１４４ｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４６ｇ，０．０５６６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、そのフラスコに、乾燥ＤＭＦ（１０  ｍｌ）を添加し、窒素を流した。得られた混合物を撹拌し、８０℃の油浴中においた。その反応は、ＬＣＭＳで追跡した。出発物質が消費されたときに（１〜２時間）、その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、ブラインで２回洗浄した。次いで、得られた有機溶液を、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗ボロン酸エステル１５−Ｃ−３を得た。これは、それ以上精製することなく、次のステップで直接使用した。そのスズキカップリングは、Ｂｏｙｋｉｎ触媒を使用して、既に記述されている標準的な条件を用いて実施した。生成物については、実施例１５〜実施例３６を参照されたい。
【０３４１】
スキーム１５−Ｄ
【０３４２】
【化７７】
2008515989.tif 000128
【０３４３】
４−ブロモ安息香酸（４０２．０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＨＡＴＵ
（８３６．５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６９７．０μＬ，４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、メチルアミン塩酸塩（１３５．０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合して飽和重炭酸ナトリウム、１Ｍ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、１５−Ｄ−１（１８１．１ｍｇ，４２．０％）を白色の結晶として得た。
【０３４４】
１５−Ｄ−１（１０７．０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１３９．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２４５．４ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の２．５ｍＬＤＭＦ中の溶液を窒素ガスでパージし、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１．０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を８０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応物を、水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。その有機溶液を、水で洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、その有機溶液を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、ボロン酸エステル１５−Ｄ−２（９１．１ｍｇ，６１．０％）を得た。最終化合物である実施例１５−１４は、典型的なスズキカップリング条件とＢｏｙｋｉｎ触媒を使用して、ボロン酸エステル１５−Ｄ−２から調製した。
【０３４５】
スキーム１５−Ｅ
【０３４６】
【化７８】
2008515989.tif 000129
【０３４７】
４−ブロモフェニルスルホニルクロリド（３．３３  ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，１．０当量）及びジメチルアミン塩酸塩（１．５８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ，１．４９当量）を、フラスコの中に計量した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加した後、ＤＩＥＡ（５．２ｍＬ，２９．９ｍｍｏｌ，２．３当量）を添加した。その反応物を、室温で５．５時間激しく撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ  塩酸で洗浄し、次いで、飽和重炭酸溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。その粗物質を、塩化メチレン：ヘキサンから再結晶させることにより精製して、スルホンアミド１５−Ｅ−１（１．１７８８ｇ，３４％）を得た。
【０３４８】
上記Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモフェニルスルホンアミド（０．４８６ｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ビス（ピナコレート）ジボロン（５３８．５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，１．１５当量）、酢酸カリウム（８８１．２ｍｇ，８．９８ｍｍｏｌ，４．８８当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１．０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ容のシンチレーションバイアルの中に計量した。ＤＭＦ（６ｍＬ）を添加した。そのバイアルに窒素を流し、蓋をして、８０℃アルミニウムブロック内で撹拌した。２時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。その有機溶液を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望のボロン酸エステル１５−Ｅ−２（２５６．２ｍｇ，４５％）を得た。これは、下記に記載されている実施例１５−２の調製において使用した。
【０３４９】
実施例１５
２’−［４−シクロヘキシルアミノ−８−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド（１５−２）
【０３５０】
【化７９】
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【０３５１】
ステップ１：
ステップ２：  ２’−［４−シクロヘキシルアミノ−８−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド（１５−２）
臭化物（１５−１；実施例１４に関して記載されている方法と同様の方法で調製したもの）（６０．４ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ，１．０当量）、ボロン酸（５１．８ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，１．５７当量）、パラジウム触媒（２６．７ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，０．４３当量；触媒の調製については、「Ｂｏｙｋｉｎ  ｅｔ．ａｌ，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ６９，  １３，  ４３３０−４３３５」を参照されたい）及び３塩基性リン酸カリウム（７０．６ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ，３．１当量）を、１ドラム容バイアル内に計量した。磁気撹拌棒を加え、次いで、無水エタノール（１ｍＬ）を添加した。そのバイアルに蓋をし、ホットプレート上の９０℃アルミニウムブロック内で撹拌した。その反応物により黒色のパラジウム沈澱物が示されたとき（約３時間）、その反応物を室温まで冷却した。次いで、その反応物をセライトで濾過し、得られた溶液を、アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ含有）中の逆相ＨＰＬＣで直接精製して、所望のジアリール生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．５０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．２０（ｍ，１０Ｈ）；
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
【表９】
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2008515989.tif 000132
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【０３５４】
実施例１５−４６
４−シクロヘキシルアミノ−８−シクロプロピルメチル−１−（４’−ジメチルスルファモイル−４−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニア−スピロ［４．５］デク−３−エントリフルオロ酢酸塩
【０３５５】
【化８０】
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【０３５６】
【化８１】
2008515989.tif 000147
【０３５７】
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリドン（１０．１３ｇ，５０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）及び２−ブロモ−５−フルオロアニリン（１１．６０ｇ，６１．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を、フラスコ内に計量した。酢酸（７５ｍＬ）を添加した後、トリメチルシリルシアニド（７．７５ｍＬ，５８．１ｍｍｏｌ，１．１４当量）を添加した。その混合物を、室温で２４時間撹拌し、次いで、２００ｍＬの氷と２００ｍＬの飽和水酸化アンモニウム溶液の混合物に添加した。得られた混合物を塩化メチレンで２回抽出した。その有機溶液を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２２．５７ｇの粗生成物を得た。このアミノニトリルは、既に記述されている標準的な方法により、チオヒダントインに変換した。
【０３５８】
標準的なチオール化条件により得た粗チオール（８．４７ｇ，１７．５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びシクロヘキシルアミン（８．０ｍＬ，７０ｍｍｏｌ，４．０当量）を、ＤＭＳＯ（３２ｍＬ）に溶解させた。その溶液を撹拌し、油浴内で１１５℃に２４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた溶液を、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ  塩酸で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗アミノヒダントインを、ヘキサン中の７０％酢酸エチル及びそれに続く１００％酢酸エチルを溶出溶媒として使用して、２Ｌ容ガラス漏斗内の６００ｍＬのシリカプラグを通して濾過することにより精製した。この方法により、（２．０９７１ｇ，２３％）の所望の生成物が、暗緑色の半固体として得られた。そのアミノヒダントインの一部（５２８．６ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン（５ｍＬ）中の塩化水素の４Ｎ  溶液を添加し、得られた反応物を３時間静置し、次いで、濃縮した。得られた粗生成物を、ジクロロメタンで処理し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機溶液を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗遊離塩基を、次いで、５％の２Ｎアンモニア（メタノール）：９５％のジクロロメタンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の脱保護ピペリジン（２４１ｍｇ，５６％）を得た。
【０３５９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記脱保護ピペリジン（１２７．０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（４５．６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、シクロプロパンメチルブロミド（３２．３μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を８０℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し次いで、水でクエンチした。得られた生成物を、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、次いで、水性１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機溶液を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。その生成物を、分取ＴＬＣ（１％メタノール／９９％酢酸エチルで溶離）を用いて精製して、シクロプロピルメチルピペリジンアリールブロミド（５２．６ｍｇ，３６．８％）を得た。最終化合物である実施例１５−４３（ＭＳ（ＭＨ＋）５８２．３）は、Ｂｏｙｋｉｎ触媒を使用し、既に記述されている標準的なスズキカップリング条件を介して、上記臭化アリールから調製した。
【０３６０】
実施例１５−４７
４−シクロヘキシルアミノ−８−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−１−［３−（５−メチル−［ｌ，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−２−オキソ−ｌ，３−ジアザ−８−アゾニア−スピロ［４．５］デク−３−エントリフルオロ酢酸塩
【０３６１】
【化８２】
2008515989.tif 000148
【０３６２】
３−アミノ−ベンゾニトリル（４．７ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬＴＨＦ中の溶液に、トリエチルアミン（５．６ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８．７ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。２日間加熱還流した後、その溶液を冷却し、次いで、水と酢酸エチルの間で分配させた。生成物を、酢酸エチルで３回抽出し、水性１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。その生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ヘキサン／９０％酢酸エチルで溶離）を用いて精製して、Ａ（８．３１ｇ，９３．２％）を得た。
【０３６３】
Ａ（６．５４ｇ，３０ｍｍｏｌ）と５０％ｗ／ｗ水性ヒドロキシルアミン（３．６ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）と６０ｍＬのエタノールからなる混合溶液を３時間還流した。高真空下にエタノールを除去して、Ｂ（７．３ｇ，９６．９％）を脆性の泡状物として得た。
【０３６４】
Ｂ（１．７ｇ，７．０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（７４６．５μＬ，１０．５ｍｍｏｌ）の３５．０ｍＬピリジン中の溶液を、１日間還流した。高真空下にピリジンを除去した。得られた粗物質を、酢酸エチルと水の間で分配させた。その生成物を、酢酸エチルで３回抽出し、水性１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した後、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。その生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５％ヘキサン／８５％酢酸エチルで溶離）を用いて精製して、Ｃを得た。Ｃを５０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶解させた溶液を室温で３０分間撹拌することにより、Ｂｏｃ保護基を除去した。減圧下にジオキサンを蒸発させて、アニリン塩酸塩Ｄ（９４４．８ｍｇ，６４．３％）をオフホワイトの固体として得た。そのアニリンは、スキーム３に記載されている標準的なウギ反応条件を用いて、所望の生成物である実施例１５−４７（ＭＳ（ＭＨ＋）５７７．２５）に変換した。
【０３６５】
実施例１５−４８
１−［２−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−フェニル］−４−シクロヘキシルアミノ−８−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザ−８−アゾニア−スピロ［４．５］デク−３−エントリフルオロ酢酸塩
【０３６６】
【化８３】
2008515989.tif 000149
【０３６７】
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（８０４．４ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）及び２，５−ジフルオロニトロベンゼン（６７９．５ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ，１．０６当量）を、撹拌棒を有する２０ｍＬ容のシンチレーションバイアル内のＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，１ｍＬ，７．７５ｍｍｏｌ，１．９３当量）を添加した。そのバイアルに蓋をし、７０℃のアルミニウムブロック内で３．５時間撹拌した。次いで、その溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ  塩酸で洗浄した。その有機溶液を、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、アリールピペリジンＡ（１．５２６１ｇ，１１２％）を得た。これは、次ぎの反応へ、直接移した。
【０３６８】
Ａ（３３９．３６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の２．５ｍＬメタノールと２．５ｍＬ水中の溶液に、塩化アンモニウム（２６６．５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、亜鉛粉末（３２７ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、セライトのプラグを通して濾過した。その遊離アミンに塩酸（１ｍｍｏｌ）を添加して、アミン塩酸塩を得た。その濾液を濃縮して、Ｂ（３０７．５ｍｇ，８９．０％）を白色の固体として得た。
【０３６９】
１−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４，４−ジオール（１３２．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＢ（１６９．９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（０．５ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリメチルシリルシアニド（７３．４μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を０℃に５分間維持し、次いで、３０分間かけて室温まで昇温させた。得られた混合物を、ｐＨが１０になるまで、飽和水酸化アンモニウム：氷混合物でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン抽出液を合してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。得られた粗物質を、分取ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）で精製して、Ｃ（２３４．５ｍｇ，８３．０％）を油性の残渣として得た。
【０３７０】
Ｃ（２３４．５ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬクロロホルム中の氷冷溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（３９．７μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を、室温で３０分間撹拌し、次いで、８３０μＬの水を添加することによりクエンチした。その反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで、使用直前に調製した０℃のＨ２Ｓ水溶液（６２２．５ｍｇのＮａ２Ｓ＋３１３．０ｍＬのＨ２Ｏ＋６２２．５〜６５０．０μＬの酢酸）に添加した。得られた混合物を、室温で２４時間撹拌した後、ｐＨが７を超えるまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてアルカリ性化し、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。得られた粗物質を、分取ＴＬＣ（４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）で精製して、Ｄ（９８．８ｍｇ，３８．０％）を油性の残渣として得た。
【０３７１】
Ｄ（９８．８ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液に、シクロヘキシルアミン（２００μＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１１０℃で２日間加熱した。得られた粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後、ＴＦＡ塩としてのＥ（５９．７ｍｇ，５４．７％）を黄色の微粉末として得た。
【０３７２】
０．５ｍＬの２５％ＴＦＡ／ＤＣＭを室温で１０分間使用して、Ｅ（３０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）からＢｏｃを除去した。そのＴＦＡアミン塩を減圧下に乾燥させ、０．５ｍＬのテトラヒドロフランに再溶解させた。その反応溶液に、トリエチルアミン（０．０９ｍｍｏｌ，１２．５μＬ）を添加した後、塩化アセチル（約４．０μＬ，０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応物を、室温で１５分間撹拌した。得られた粗反応物を、分取逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、１５−４５（６．４ｍｇ，２３．６％）（ＭＳ（ＭＨ＋）６３３．３）を黄色の微粉末として得た。
【０３７３】
本発明のいくつかの特定の実施形態を参照しながら、本発明について記載及び説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコルに対して、様々な適合、変化、修正、置き換え、削除又は付加を加えることができるということは、当業者には理解されるであろう。従って、本発明は、「特許請求の範囲」の範囲によって定義されることが意図されており、また、そのような「特許請求の範囲」は、合理的な範囲で広く解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2008515989.tif 000161
2008515989.tif 000162