(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物の新規な多段階合成に関するものである。
2008517964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008517964.tif 000009
で示される３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物を製造する方法であって、
（ａ）Ｎ−ペンチルアミンとベンズアルデヒドとを縮合させて、式II：
【化２】
2008517964.tif 000010
で示されるＮ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンを生成し、
（ｂ）Ｎ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンを、メチル化剤を用いてＮ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンへと転換し、
（ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンを、アクリル酸メチルを用いて式III：
【化３】
2008517964.tif 000011
で示されるＮ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルへと変換し、
（ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルを加水分解し、次いでハロゲン化水素酸塩を形成して、式IV：
【化４】
2008517964.tif 000012
［式中、Ｘはハロゲンである］
で示される化合物を生成し、
（ｅ）式IVの化合物を、塩化ホスホリルおよびリン酸を用いてビスリン酸化し、そして一ナトリウム塩一水和物を形成する
工程を含む方法。
【請求項２】
工程（ａ）の縮合を、適切な溶媒中、４０〜９０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程（ｂ）の転換を、８０〜１１０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）の転換を、硫酸ジメチルをメチル化剤として用いて実施することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｃ）の変換を、適切な溶媒中、１０〜６５℃の反応温度で実施することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｅ）のビスリン酸化を、非芳香族溶媒の存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
溶媒が炭酸ジエチルであることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程（ｅ）のビスリン酸化の際に、塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニン／塩化ホスホリル／リン酸のモル比を１：３：３〜１：１．４：２．４から選ぶことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｅ）のビスリン酸化の際に、反応温度を６０〜１００℃から選ぶことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
一ナトリウム塩一水和物の形成を、水性反応混合物のpHを水酸化ナトリウムの水溶液で約３．５〜６に調整することによって実施することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉ：
【化５】
2008517964.tif 000013
で示される３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物を製造する方法であって、式IV：
【化６】
2008517964.tif 000014
［式中、Ｘはハロゲンである］
で示される化合物を、塩化ホスホリルおよびリン酸を用いてビスリン酸化し、そして一ナトリウム塩一水和物を形成する工程を含む方法。
【請求項１２】
ビスリン酸化を溶媒なしで実施することを特徴とする、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
溶媒が炭酸ジエチルであることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニン／オキシ塩化リン／リン酸のモル比を１：３：３〜１：１．４：２．４から選ぶことを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ビスリン酸化を６０〜１００℃の反応温度で実施することを特徴とする、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
一ナトリウム塩一水和物の形成を、水性反応混合物のpHを水酸化ナトリウムの水溶液で約３．５〜６に調整することによって実施することを特徴とする、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の式Ｉを有する３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物（イバンドロナート）を製造する方法に関するものである：
【０００２】
【化７】
2008517964.tif 000003
【０００３】
イバンドロナートは、破骨細胞の活性を直接阻害する最も強力な再吸収阻害薬の一つであり、高カルシウム血症を制御するための効果的な薬理学的代替策を提供する。イバンドロナートは、石灰化した骨中のヒドロキシアパタイトと結合して、それをホスファターゼによる加水分解性溶解に耐性にさせ、それによって、正常および異常な骨吸収をともに阻害する。この薬物は、骨質量を増加させ、骨折の危険性を低下させ、そのため、たとえば骨粗鬆症またはパジェット病のような骨およびカルシウム代謝疾患に特に充分に適合する［欧州特許出願公開第０２５２５０４号公報（EP-A 0252504）］。
【０００４】
イバンドロナートを製造するには、下記の方法が現在の技術水準において公知であり、考慮されている。
【０００５】
たとえば、欧州特許出願公開第０４０２１５２号公報（EP-A 0402152）は、三ハロゲン化リン、リン酸およびメタンスルホン酸の存在下で一工程で実施される、結晶質の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物の製造を開示している。この反応は、反応混合物が流体のまま残存するのを許す。
【０００６】
国際公開第０３／０９７６５５号公報（WO 03/097655）は、希釈剤の存在下でカルボン酸とリン酸および塩化ホスホリルとを結合する工程を含む、ビスホスホン酸の製造を開示している。該希釈剤は、トルエン、キシレンおよびベンゼンのような芳香族炭化水素、またはポリジメチルシロキサンおよびポリメチルフェニルシロキサンのような不活性のシリコーン流体を包含する。
【０００７】
しかし、当技術に記載された方法は、収率および純度に関して充分ではない。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、高い収率で、かつ僅かにすぎない残留副生物とともにイバンドロナートを製造する新規な方法を見出すことであった。
【０００９】
この目的は、本発明の方法によって達成できることが見出されて、それは、
（ａ）Ｎ−ペンチルアミンとベンズアルデヒドとを縮合させて、式II：
【００１０】
【化８】
2008517964.tif 000004
【００１１】
で示されるＮ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンを生成し、
（ｂ）Ｎ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンを、メチル化剤を用いてＮ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンへと転換し、
（ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンを、アクリル酸メチルを用いて式III：
【００１２】
【化９】
2008517964.tif 000005
【００１３】
で示されるＮ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルへと変換し、
（ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルを加水分解し、次いでハロゲン化水素酸塩（hydrohalogenide）を形成して、式IV：
【００１４】
【化１０】
2008517964.tif 000006
【００１５】
［式中、Ｘはハロゲンである］
で示される化合物を生成し、
（ｅ）式IVの化合物を、塩化ホスホリルおよびリン酸を用いてビスリン酸化し、水酸化ナトリウムを加えた後に、一ナトリウム塩一水和物を形成する工程を含む。
【００１６】
本発明の方法の第一工程（ａ）は、Ｎ−ペンチルアミンとベンズアルデヒドとを縮合させて、式IIのＮ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンを生成することを含む。
【００１７】
この縮合は、脂肪族アルコールのような適切な溶媒中、４０〜９０℃の反応温度で、好ましくはメタノール中、７０〜７５℃で実施することができる。
【００１８】
本発明の方法の第二工程（ｂ）は、メチル化剤によるＮ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンのＮ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンへの転換を含む。
【００１９】
ハロゲン化メチルまたは硫酸ジメチルのようなメチル化剤、しかし好ましくは硫酸ジメチルが用いられる。反応は、原則として、８０〜１１０℃の温度、好ましくは９０〜１００℃で行われる。生成されたベンズアルデヒドは、場合により、水蒸気蒸留によって除去することができ、得られたＮ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンは、塩基の添加、および脂肪族エーテルのような適切な溶媒、好ましくはジイソプロピルエーテルによる塩基性溶液の抽出のような、当業者に公知のいずれの手段によっても水相から単離することができる。生成物は、たとえば蒸留によって、更に精製することができる。
【００２０】
本発明の方法の第三工程（ｃ）では、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンを、アクリル酸メチルを用いて、式IIIのＮ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルへと変換する。
【００２１】
この変換は、脂肪族アルコール、脂肪族エーテルまたはエーテル／アルコール混合物のような適切な溶媒中、しかし好ましくはメタノール中、１０〜６５℃の反応温度、好ましくは１５〜２５℃で実施することができる。Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルの単離は、蒸留のような、当業者に公知の手法によって実施することができる。
【００２２】
本発明の方法の工程（ｄ）では、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルの加水分解、およびその後のハロゲン化水素酸塩の形成を実施して、式IVの化合物を生成する。
【００２３】
加水分解は、通常、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルを希無機酸（diluted mineral acid）中で、しかし好ましくは水中で、少なくとも抽出されるエステルがそれ以上何ら検出できなくなるまで、還流することによって実施する。その後の、臭化水素酸塩または塩酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、好ましくは塩酸塩（Ｘ＝Ｃｌ）の形成は、原則として、塩酸の水溶液の添加によって実施する。得られた塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンは、水の蒸留、およびトルエン／アセトンまたはメチルエチルケトンのような適切な溶媒中、好ましくはメチルエチルケトン中での残渣の晶出によって単離することができる。
【００２４】
本発明の工程（ｅ）は、塩化ホスホリルおよびリン酸による式IVの化合物のビスリン酸化、ならびに一ナトリウム塩一水和物の形成を含む。
【００２５】
塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンのビスリン酸化は、非芳香族溶媒の存在下でか、または全く溶媒の存在なしに実施し得る。非芳香族溶媒を用いるのが好ましい。
【００２６】
適切な非芳香族溶媒は、リン酸エステル、ホスホン酸エステルまたは炭酸エステルである。好適な溶媒は、炭酸ジエチルである。
【００２７】
リン酸化剤としては、塩化ホスホリルおよびリン酸の混合物が用いられる。塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニン／塩化ホスホリル／リン酸のモル比は、原則として、１：３：３〜１：１．４：２．４、好ましくは１：１．６：２．４〜１：１．４：２．４から選ぶ。
【００２８】
ビスリン酸化の際、反応温度は、便宜上、６０〜１００℃、好ましくは８０〜９０℃の範囲に保つ。
【００２９】
非芳香族溶媒を用いる場合、理想的には、水の添加、およびその後の共沸蒸留によって除去する。
【００３０】
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物を単離するには、残留する水性反応混合物のpHを、約２０〜２５℃の範囲内の温度で、水酸化ナトリウムの水溶液を用いて約３．５〜６、好ましくは４．４〜４．５のpHに調整する。
【００３１】
そうして得られたイバンドロナートは、脂肪族アルコール／水または脂肪族ケトン／水のような適切な溶媒中、好ましくはエタノール／水およびアセトン／水中で晶出させることができる。
【００３２】
本発明の更に一つの目的は、式Ｉ：
【００３３】
【化１１】
2008517964.tif 000007
【００３４】
で示される３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物を製造する方法であって、式IV：
【００３５】
【化１２】
2008517964.tif 000008
【００３６】
［式中、Ｘはハロゲンである］
で示される化合物を、塩化ホスホリルおよびリン酸を用いてビスリン酸化すること、そして一ナトリウム塩一水和物を形成することを含む方法を提供することである。
【００３７】
本方法の好適実施態様は、上記の工程（ｅ）に記載されている。工程（ｅ）の説明の引用をここに援用する。
【００３８】
本発明の方法は、式Ｉの３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物を、優れた収率および品質で生成することを可能とする。
【００３９】
実施例：
ａ）Ｎ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンの製造
Ｎ−ペンチルアミン１００g（１．１５mol）を、メタノール２００mlに２２℃の温度で加えた。ベンズアルデヒド１２１．８g（１．１５mol）を加えた。混合物を、還流させ、次いでメタノールを留去した。残留したＮ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミン１９９．８g（９９．４％）を、次の工程に用いた。
【００４０】
ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンの製造
硫酸ジメチル６０g（４７５．７mmol）およびＮ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミン６７g（３８２．２mmol）を、９０〜１００℃の温度で撹拌し、純水１１７mlを混合物に加えた。生成したベンズアルデヒドを、水蒸気蒸留によって除去した。ジイソプロピルエーテル１３３mlおよび水酸化ナトリウム溶液（５０％）５４mlを加えた。水層を分離した。ジイソプロピルエーテルを留去した。残渣に水酸化ナトリウムフレーク３．３gを加えて、残留する水を結合させた。残渣、すなわち未精製Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンを、蒸留によって精製した（２９．４g；７６％）。
【００４１】
ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルの製造
Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミン１０６g（１．０５mol）を、０〜５℃の温度に冷却したメタノールに加えた。溶液に、アクリル酸メチル１０８g（１．２５mol）を加え、混合物を、室温で８時間撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で留去し、残渣を蒸留によって精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステル１８８．６gを得た（９６．１％）。
【００４２】
ｄ）塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンの製造
Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステル６８．８g（３６７．４mmol）を、水１３８mlとともに還流することによって加水分解した。次いで、水を部分的に留去し、塩酸（１９％）８３ml（４７２．７mmol）を加えた。水を再び留去し、メチルエチルケトン２３０mlを加えて、共沸蒸留によって残留水を除去した。次いで、反応混合物を２４℃に冷却した。晶出生成物を、分離し、メチルエチルケトンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニン６３．７g（８２．７％）を得た。
【００４３】
ｅ１）希釈剤としての炭酸ジエチルの存在下での、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物の製造
塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニン２５０g（１．１９mol）、リン酸２３３g（２．８４mol）、塩化ホスホリル１５１ml（１．６５mol）および炭酸ジエチル９００mlを、８０℃まで段階的に加熱した。持続的な加熱下での２時間の反応時間の後、混合物を６０℃に冷却し、水１，７３３mlを加え、次いで、炭酸ジエチル／水の９０〜１０１℃での共沸蒸留を実施した。水３５８mlを加え、混合物を還流させ、水を留去した。水３１６mlを加え、水を２回留去した。最後に、水２，０４０mlを加え、残渣を２４℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液（５０％）を用いて、２３℃でpHを４．４に調整した。その後、エタノール１，１００mlを加えて、晶出を開始した。懸濁液を、２１〜２２℃で８時間撹拌した。次いで、固体を、分離し、冷エタノール／純水（７／５体積比）３４４ml、次いでアセトン／純水（５／２体積比）３４４mlで洗浄し、６０℃で乾燥した。
標記生成物３１５．６g（７３．７％）を、無色の結晶の形態で得た。
アッセイ（錯滴定）：１００．６％
【００４４】
ｅ２）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物の製造
塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニン３６．３g（１７２．８mmol）、リン酸３３．９g（４１３．２mmol）、塩化ホスホリル２２．７５ml（２４８．６mmol）を、８０℃まで段階的に加熱した。持続的な加熱下での２時間の反応時間の後、混合物を６０℃に冷却し、水２５１．７mlを加えた。混合物を還流させ、水を留去した。水４６mlを加え、水を２回留去した。水２９６．５mlを加え、残渣を２４℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液（５０％）を用いて、２３℃でpHを４．５に調整した。その後、エタノール１５９．７mlを加えて、晶出を開始した。懸濁液を、２１〜２２℃で８時間撹拌した。次いで、固体を、分離し、冷エタノール／純水（３／２体積比）９０ml、次いでアセトン／純水（５／２体積比）９０mlで洗浄し、６０℃で乾燥した。
標記生成物４２．６g（６８．６％）を、無色の結晶の形態で得た。
アッセイ（錯滴定）：９９．８％
【国際調査報告】
2008517964.tif 000015
2008517964.tif 000016