(57)【要約】  本発明は、トロンボキサンの生成を減少させるため、門脈および／または肝臓でＣＯＸを選択的に阻害する、アセチルサリチル酸をベースにしたマイクロカプセルの医薬品組成物に関する。さらに医薬品組成物は、血小板凝集の阻害を最適化するために、体循環内でのＣＯＸ阻害を最小限に抑える。ある実施形態は、抗血栓治療の安全性を高めるようなこれらの経口組成物を使用して、これらの疾患を予防および／または治療する方法にも対処する。その他の実施形態は、アセチルサリチル酸と抗血小板凝集薬とを組み合わせた経口医薬品組成物を企図している。
2008542256.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の第１の活性成分と、
マイクロカプセルを形成するコーティング組成物で被覆されたアセチルサリチル酸とを含む経口医薬品製剤であって、
前記マイクロカプセルは、ｐＨ６．８の０．０５Ｍ  ２水素リン酸カリウム／水酸化ナトリウム緩衝媒体中でアセチルサリチル酸の７０％が２から２０時間の間で放出されるような放出プロファイルを有し、前記マイクロカプセルは、前記製剤の単回投与で摂取されるとき、少なくとも２４時間にわたって生体内で制御されたアセチルサリチル酸吸収動態を誘発するように設計されており、前記アセチルサリチル酸吸収は、摂取後０．４時間での用量の吸収割合が１０重量％以下であり、摂取後３．９時間での用量の吸収割合が５０重量％以下であり、摂取後２３時間での用量の吸収割合が９０重量％以下である
経口医薬品製剤。
【請求項２】
マイクロカプセルの前記コーティング組成物が、
（ｉ）胃腸管液に比較的不溶である少なくとも１種の被膜形成コポリマーと、
（ｉｉ）胃腸管液に比較的不溶である少なくとも１種のコポリマーと、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の可塑剤と
を含む、請求項１に記載の経口医薬品製剤。
【請求項３】
（ｉ）前記被膜形成コポリマーが、セルロースの非水溶性誘導体、ポリ酢酸ビニル、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
（ｉｉ）前記比較的不溶性のコポリマーが、窒素性コポリマー、セルロースの水溶性誘導体、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
（ｉｉｉ）前記可塑剤が、セチルアルコールエステル、グリセロール、グリセロールエステル、フタレート、シトレート、セバケート、アジペート、アゼレート、ベンゾエート、植物油、フマレート、マレエート、オキサレート、スクシネート、ブチレート、サリチル酸、トリアセチン、マロネート、ヒマシ油、およびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項２に記載の経口医薬品製剤。
【請求項４】
（ｉ）前記被膜形成ポリマーが、前記コーティング組成物の全質量に対して、乾燥ベースで１０から９０重量％の割合で存在し、
（ｉｉ）前記比較的不溶性のコポリマーが、前記コーティング組成物の全質量に対して、乾燥ベースで２から２５重量％の割合で存在し、
（ｉｉｉ）前記可塑剤が、前記コーティング組成物の全質量に対して、乾燥ベースで２から２０重量％の割合で存在する、
請求項２に記載の経口医薬品製剤。
【請求項５】
前記コーティング組成物が、
（ｉｖ）親水性であり水不溶性であり、かつ胃腸管液中でイオン化する基を有する第２の被膜形成コポリマー
をさらに含む、請求項２に記載の経口医薬品製剤。
【請求項６】
前記第２の被膜形成コポリマーが、比較的水不溶性の荷電アクリル誘導体である、請求項５に記載の経口医薬品製剤。
【請求項７】
前記第２の被膜形成コポリマーが、前記コーティング組成物の全質量に対して、乾燥ベースで０から９０重量％の割合で存在する、請求項５に記載の経口医薬品製剤。
【請求項８】
前記コーティング組成物が、
（ｖ）少なくとも１種の界面活性剤および／または滑剤
をさらに含む、請求項２に記載の経口医薬品製剤。
【請求項９】
少なくとも１種の界面活性剤が、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の経口医薬品製剤。
【請求項１０】
界面活性剤および／または滑剤が、前記コーティング組成物の全質量に対して、乾燥ベースで２から２０重量％の割合で存在する、請求項８に記載の経口医薬品製剤。
【請求項１１】
マイクロカプセルが、ｐＨ６．８の０．０５Ｍ  ２水素リン酸カリウム／水酸化ナトリウム緩衝媒体中で、アセチルサリチル酸の７０％が４から１８時間の間に放出されるような、生体外放出プロファイルを有する、請求項２に記載の経口医薬品製剤。
【請求項１２】
マイクロカプセルが、ｐＨ６．８の０．０５Ｍ  ２水素リン酸カリウム／水酸化ナトリウム緩衝媒体中で、アセチルサリチル酸の７０％が６から１５時間の間に放出されるような、生体外放出プロファイルを有する、請求項２に記載の経口医薬品製剤。
【請求項１３】
前記活性成分が抗炎症薬である、請求項１に記載の経口医薬品製剤。
【請求項１４】
前記活性成分が非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、請求項１３に記載の経口医薬品製剤。
【請求項１５】
前記活性成分がシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤である、請求項１４に記載の経口医薬品製剤。
【請求項１６】
胃酸抑制剤をさらに含む、請求項１に記載の経口医薬品製剤。
【請求項１７】
前記胃酸抑制剤が、プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、制酸剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の経口医薬品製剤。
【請求項１８】
前記製剤中のアセチルサリチル酸の量が５０から３２５ｍｇの間であり、前記製剤中の胃酸抑制剤の量が５から１２０ｍｇの間であり、前記製剤が、１日１回投与する形である、請求項１６に記載の経口医薬品製剤。
【請求項１９】
前記製剤中のアセチルサリチル酸の量が５０から３２５ｍｇの間であり、前記製剤中の胃酸抑制剤の量が５から１２０ｍｇの間であり、前記製剤が、１日２回投与する形である、請求項１６に記載の経口医薬品製剤。
【請求項２０】
前記胃酸抑制剤形態の少なくとも１％が、前記コーティング組成物で被覆される請求項１６に記載の経口医薬品製剤。
【請求項２１】
前記活性成分が、抗血小板薬、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿薬、抗不整脈薬、抗虚血性薬、降圧剤、βアドレナリン作動薬、強心配糖体、ナイトレート、ナトリウムチャネル遮断薬、中枢神経系作用降圧剤、カリウムチャネル賦活剤、血管拡張薬、血管収縮薬、および抗糖尿病薬からなる群から選択される、請求項１に記載の経口医薬品製剤。
【請求項２２】
前記アセチルサリチル酸マイクロカプセルの前記コーティング組成物が、マイクロカプゼルの全質量に対して５から５０重量％を占める、請求項２に記載の経口医薬品製剤。
【請求項２３】
前記アセチルサリチル酸マイクロカプセルの直径が、１０００μｍ以下である、請求項２に記載の経口医薬品製剤。
【請求項２４】
前記製剤中のアセチルサリチル酸の量が、７５から３１０ｍｇの間である、請求項２に記載の経口医薬品製剤。
【請求項２５】
前記製剤中のアセチルサリチル酸の量が、５０から３２５ｍｇの間である、請求項２に記載の経口医薬品製剤。
【請求項２６】
前記製剤中のアセチルサリチル酸の量が、６０から３２０ｍｇの間である、請求項２に記載の経口医薬品製剤。
【請求項２７】
前記活性成分の量が１から１０００ｍｇの間である、請求項２に記載の経口医薬品製剤。
【請求項２８】
血栓性心血管現象のリスクを低下させながら、慢性のシクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患または状態を治療するための方法であって、慢性のシクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患または状態の治療が、患者に請求項２に記載の医薬品組成物を提供するステップを含む方法。
【請求項２９】
胃の出血および／または潰瘍を低減させながら、慢性のシクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患または状態を治療するための方法であって、治療が、患者に請求項２に記載の医薬品組成物を提供するステップを含む方法。
【請求項３０】
請求項２に記載の医薬品組成物を患者に投与するステップを含む、抗血栓治療の副作用を低下させるための方法。
【請求項３１】
アセチルサリチル酸および第１の活性成分とは異なる、少なくとも１種の第３の活性成分をさらに含む、請求項１に記載の経口医薬品製剤。
【請求項３２】
アセチルサリチル酸および胃酸抑制剤とは異なる、少なくとも１種の活性成分をさらに含む、請求項１６に記載の経口医薬品製剤。
【請求項３３】
前記第３の活性成分が抗炎症薬である、請求項３２に記載の経口医薬品製剤。
【請求項３４】
アセチルサリチル酸および抗炎症薬とは異なる少なくとも１種の第３の活性成分をさらに含む、請求項１３に記載の経口医薬品製剤。
【請求項３５】
アセチルサリチル酸および抗炎症薬とは異なる少なくとも１種の第３の活性成分をさらに含む、請求項１４に記載の経口医薬品製剤。
【請求項３６】
アセチルサリチル酸および抗炎症薬とは異なる少なくとも１種の第３の活性成分をさらに含む、請求項１５に記載の経口医薬品製剤。
【請求項３７】
第３の活性成分が、抗血小板薬、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿薬、抗不整脈薬、抗虚血性薬、降圧剤、βアドレナリン作動薬、強心配糖体、ナイトレート、ナトリウムチャネル遮断薬、中枢神経系作用降圧剤、カリウムチャネル賦活剤、血管拡張薬、血管収縮薬、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の経口医薬品製剤。
【請求項３８】
少なくとも１種の活性成分が、約１から１０００ｍｇの量である非ステロイド系抗炎症薬であり、
アセチルサリチル酸の量が、約５０から３２５ｍｇの間であり、
製剤が、約５から１２０ｍｇの量で胃酸抑制剤をさらに含み、
製剤が、１日１回の製剤である、
請求項１に記載の経口医薬品製剤。
【請求項３９】
少なくとも１種の活性成分が、約１から１０００ｍｇの量である非ステロイド系抗炎症薬であり、
アセチルサリチル酸の量が、約５０から３２５ｍｇの間であり、
製剤が、約５から１２０ｍｇの量で胃酸抑制剤をさらに含み、
製剤が、１日２回の製剤である、
請求項１に記載の経口医薬品製剤。
【請求項４０】
少なくとも１種の活性成分が、約５から２０ｍｇの間の胃酸抑制剤であり、
アセチルサリチル酸の量が、約５０から３２５ｍｇの間であり、
製剤が、１日１回の製剤である、
請求項１に記載の経口医薬品製剤。
【請求項４１】
少なくとも１種の活性成分が、約５から２０ｍｇの間の胃酸抑制剤であり、
アセチルサリチル酸の量が、約５０から３２５ｍｇの間であり、
製剤が、１日２回の製剤である、
請求項１に記載の経口医薬品製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
確立された心血管疾患の患者では、アスピリンの使用によって、原発性心筋梗塞、脳卒中、および血管死のリスクが低下することが立証されている。アスピリンは、心筋梗塞や脳卒中、アンギナなど、確立された心血管疾患の患者において心血管現象を予防するのに使用してもよい。一般に、立証された将来の心血管現象および死亡率の低下に基づいて、これら個々人でアスピリンを使用することが推奨される。
【背景技術】
【０００２】
アスピリン、即ちアセチルサリチル酸は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を不可逆的に阻害することによって、血小板凝集を予防するように働く。まとめてＣＯＸと呼ばれるＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２、ＣＯＸ−３、およびＣＯＸ由来タンパク質も含め、多くのタイプのＣＯＸがある。ＣＯＸは、アラキドン酸をトロンボキサン、強力な血管収縮薬および血小板凝集刺激薬に変換する。アスピリンは、ＣＯＸを、アセチル化することによって阻害する。アスピリンによるＣＯＸ活性の阻害は、一般に不可逆的である。これは、アスピリンの効果の持続時間が種々の組織標的におけるＣＯＸの代謝回転に関係しているので、アスピリンにとって重要な特徴である。血小板は、タンパク質の生合成を行う能力がほとんどまたは全くなく、したがってＣＯＸ酵素を再生することができないので、血小板は、ＣＯＸの、アスピリン媒介性の不可逆的不活性化の影響を特に受け易い。実際問題として、これは、単回用量のアスピリンが、血小板の寿命期間の間、８〜１１日間にわたって血小板ＣＯＸを阻害することを意味する。
【０００３】
アスピリンは、消化管から吸収されると門脈によって収集される。次いで門脈は肝臓に至り、そこでアスピリンが脱アセチル化される。いったん脱アセチル化されると、アスピリンはもはやＣＯＸをアセチル化する能力を持たない。しかし肝臓のメカニズムは素早く飽和状態に達し、アスピリンの溢流を全身の血液循環へと進入させる。体循環内で、肝臓によって脱アセチル化されなかったアスピリンは、その他の組織および細胞内でさらにＣＯＸを阻害することができる。例えば、血管構造および胃の内皮の内側を覆う内皮細胞では、アスピリン誘導性ＣＯＸ阻害の結果、トロンボキサンとは対照的に強力な血管拡張薬、血小板凝集阻害剤、および細胞保護薬であるプロスタサイクリンが減少する。したがって、全身血液循環に進入するアスピリンは、プロスタサイクリンおよびその他のプロスタグランジンの阻害をもたらし、胃の副作用を誘発する。生物における種々のプロスタグランジンの、この目に見えない阻害の現象を、一般にアスピリンのジレンマと呼ぶ。これは科学者に周知であり、文献に広く記載されている。
【０００４】
アスピリンは、心血管疾患の患者または心血管疾患のリスクがある者における心血管血栓現象を予防するための、非常に有用な薬物療法であるが、アスピリン投与には深刻な副作用がある。例えば、最も一般的な副作用とは、大出血をもたらす可能性のある、胃または腸の潰瘍化を誘発する傾向である。この作用は、アセチル化アスピリンが体循環内でＣＯＸを阻害するときに生ずる。体循環内のＣＯＸは、通常は腸内の細胞保護粘膜として働く胃のプロスタグランジンの生合成を触媒する。胃粘膜がもはやこれらの胃のプロスタグランジンによって保護されないとき、胃酸によって組織の損傷および出血が誘発される。アスピリンの胃腸作用は、抗血小板ＣＯＸ−１阻害と内皮ＣＯＸ阻害との間でのその選択性の欠如によって引き起こされ、それが胃粘膜作用をもたらす可能性がある。胃腸損傷のリスクは、心保護のために、８１ｍｇ／日程度の低投薬量のアスピリンで治療している患者で観察される。
【０００５】
さらに、肝臓によって代謝されないアスピリンは、深刻な副作用を誘発する可能性がある。非ステロイド性抗炎症性アスピリンは、患者の寿命の大部分を占める期間中に摂取される可能性があるので、薬物を提起的に摂取する今日の何千万人という患者の、治療の安全性プロファイルを改善することが重要である。したがって、患者に深刻な副作用をもたらすことなく、血小板凝集に関連した病態または心血管疾患を治療するための療法上の解決策が求められているようである。
【０００６】
確立された心血管疾患の患者では、アスピリンが、別の副作用をもたらす可能性がある。例えば体循環内のアスピリンは、うっ血性心不全の患者の腎血流量および糸球体濾過速度を低下させる可能性がある。したがって、急性腎不全が誘発される可能性がある。アスピリンは、塩化物の再吸収および抗利尿ホルモンの作用の両方の、プロスタグランジン誘発性阻害を低減させることによって、塩および水のうっ滞を促進させる可能性もある。このため、アスピリンで治療している一部の患者に浮腫が生ずる可能性があり、降圧療法の効果を低下させる可能性がある。アスピリンおよびその他のＣＯＸ阻害剤は、心疾患のリスクも増大させる可能性がある。ＣＯＸによるアラキドン酸の代謝の結果、プロスタグランジンが生成され、そのために炎症が促進される。したがって、ＣＯＸの阻害により、炎症が減少する。しかしＣＯＸの阻害は、アラキドン酸からロイコトリエンＢ４やトロンボキサンＡ２などの炎症誘発性の物質への変換も促進させる。結果的に生じた炎症誘発性物質の増加は、アテローム性動脈硬化症および血小板凝集と、脳卒中や心発作などのその他の合併症の増大をもたらす可能性がある。
【０００７】
したがって、血小板凝集を阻害しかつ心血管のリスクを限定する製剤の必要性がある。特に関心のある心血管疾患は、過剰なまたは制御されていない血小板凝集から生ずる疾患である（血小板障害）。過剰なトロンボキサンによって引き起こされる疾患は、しばしば抗血栓薬で治療される。しかし、これら抗血栓治療の安全性を高めることが、非常に望まれている。特に、問題となる血栓性心血管現象は、脳卒中や心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、一過性脳虚血発作、可逆性虚血性神経障害、任意の血管床（内臓、腎臓、大動脈、末梢など）における任意の類似の血栓現象などである。
【０００８】
さらに、炎症性疾患やリウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデスなどの、慢性のＣＯＸ媒介性疾患は、アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）でしばしば治療される。一般的なＮＳＡＩＤで、またはＣＯＸ−２阻害剤などのより特異的なＮＳＡＩＤで治療される多数の患者には、深刻な副作用がある。これらの深刻な副作用には、前記ＮＳＡＩＤの治療可能性を制限する、命に関わる潰瘍および血栓性心血管現象を含めてもよい。
【０００９】
さらに、慢性炎症状態の患者は、血栓性心血管現象の高いリスクに曝されているという証拠がある。さらに、ＮＳＡＩＤで治療されまたは慢性ＣＯＸ−２媒介性疾患もしくは状態に罹っている多くの患者は高齢者であり、したがって血栓性心血管減少の高いリスクに曝されている。したがって、そのような患者は、低用量アスピリンなどの適切な抗血小板療法で治療することが望ましい。
【００１０】
したがって、患者に対して深刻な心血管上のリスクを負わせることなく、血小板凝集に関連した炎症性障害およびそれに伴う病態を治療するための、療法上の解決策が求められているようである。
【００１１】
血栓性心血管現象のリスクを低下させながら、抗炎症療法を作製するために低用量アスピリンとＣＯＸ−２阻害剤とを組み合わせることが、既に提示されている。
【００１２】
炎症性障害の治療に関連した血栓性心血管現象のリスクを低下させるための、いくつかの方法が試みられている。例えば、血小板凝集を阻害しかつ固有の心血管リスクを制限するために、２種の主な抗血小板薬、即ち低用量アスピリンとクロピドグレルを患者に投与することが知られている。重硫酸クロピドグレルは、その受容体に結合するアデノシン２リン酸の直接阻害によって作用する血小板凝集の、また糖タンパク質ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体の後続の活性化の阻害剤である。化学的には、メチル（＋）−（Ｓ）−ａ−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテートスルフェート（１：１）である。しかし、胃腸出血、好中球減少、無顆粒球症、腹痛や消化不良、胃炎、便秘などの胃腸現象、消化性、胃、または十二指腸潰瘍、下痢、発疹、およびその他の皮膚障害など、治療にはかなりの副作用がある。
【００１３】
さらのその他では、低用量アスピリンの代わりに一酸化窒素放出アスピリンを用いることが示唆されている。例えばＷＯ−Ａ−０３／０９４９２４は、慢性のＣＯＸ−２媒介性疾患または状態を治療し、血栓性心血管現象のリスクを低下させるための方法を開示している。血栓性心血管現象のリスクに曝されている患者には、ＣＯＸ−２選択的阻害剤および一酸化窒素放出アスピリンを、同時にまたは順次経口投与する。投与される量は、高レベルの上部胃腸の安全性および耐容性を維持しながら、血栓性心血管現象のリスクを低下させるのに十分である。ＷＯ−Ａ−０３／０３３００１はさらに、先に実施された場合よりも低い投薬量で、即ち１日当たり７５〜３２５ｍｇで、アスピリンを使用することを提示している。しかし、その組成物中に含まれるアスピリンの即時放出用量は、先に述べた胃の副作用の多くを、依然としてもたらす可能性がある。
【００１４】
ＵＳ−Ｂ−６，５９９，５２９は、治療効果の比較的速い開始が得られるようにすると共に、比較的長い時間にわたって治療上活性な血漿の濃度が維持されるように、治療上および／または予防上有効な量ＮＳＡＩＤ物質、例えばアスピリンを投与するための、経口医薬品である調節放出多回単位組成物を開示している。調節放出多回単位組成物は、多回単位の中に少なくとも第１および第２の部分を有する。第１の部分は、薬物を素早く放出するよう設計された個々の単位を含む、ＮＳＡＩＤの即時放出形態である。第２の部分は、薬物の遅延および長期放出を可能にするために薬物がゆっくり放出されるよう設計された個々の単位を含む、遅延／持続放出形態である。典型的な場合、第２の部分は、比較的長時間にわたって治療上活性な血漿の濃度の維持が得られるよう、薬物を放出するように設計された、持続放出コーティングで被覆された多回単位を含む。１日に１回または２回投与してもよい。ペレットのコアはポリソルベート２０、セルロース微結晶、ラクトース、カルメロースナトリウム、マルトデキストリン、およびα化デンプンである。さらに、内部コーティングは、ヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ  ｐｒｅｍ）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄを含有する。外部コーティングは、ヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５  ｐｒｅｍ）およびタルクを含有する。組成物は、抗うつ薬、オピオイド、プロスタグランジン類似体、副腎皮質ステロイド、サイトスタチカム、Ｈ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤、および制酸剤からなる群から選択された別の活性薬剤を含むことができる。残念ながら、この組成物中のＮＳＡＩＤの即時放出部分、即ちアスピリンは、前述の胃の副作用の全てを依然としてもたらしている。したがって、アスピリンジレンンマは解決されていない。
【００１５】
さらに、ＵＳ−Ａ−２００４／０１２１００４およびＵＳ−Ａ−２００４／０１３１６７６は、ランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、緩衝液、およびアスピリン５０〜１００ｍｇなどのＮＳＡＩＤを含む、非腸溶的に被覆された剤形を開示している。これらの出願はさらに、アンギナ、大動脈−肺動脈短絡閉塞、結腸直腸癌、食道癌、結腸癌、冠動脈疾患、痴呆、月経困難症、心筋梗塞、リウマチ様関節炎、骨関節炎、疼痛、頭痛、片頭痛、脳卒中、血小板血症、術後血栓塞栓症、虚血症、滑液包炎、認知低下、熱、痛風、筋骨格障害、軟組織損傷、および心膜炎などの状態を治療する方法を開示している。この方法は、上記状態の１つまたは複数を有する患者に、非腸溶的にコーティングされた剤形を投与するステップを含む。この形は、アルカリｐＨでのアセチルサリチン酸の、即時放出形態である。ＮＳＡＩＤの顆粒は、水酸化マグネシウム、緩衝液、炭酸カルシウム、マンニトール、アビセル（微結晶セルロース）、およびＰＶＰＰ（クロスポビドン）から調製される。これらの顆粒は、錠剤に形成される。この組成物中のＮＳＡＩＤ、即ちアスピリンの即時放出は、前述の全ての胃の副作用を依然としてもたらしている。アスピリンジレンマは、解決されていない。
【００１６】
さらにその他出願は、胃のｐＨを上昇させ、痛みを低下させるために、大量のプロトンポンプ阻害剤を同時投与することによって、胃の出血または点状出血という副作用を治療することを提示している。この手法の欠点は、胃粘膜の損傷が非常に高くかつ永久的なものであり、大用量のプロトンポンプ阻害剤によって、慢性的に使用するには有害な常に高いｐＨになることである。
【００１７】
さらに、本出願人に属しかつ参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＵＳ−Ｂ−５，６０３，９５７は、アセチルサリチル酸の制御放出のためのマイクロカプセルを含む医薬品形態であって、このマイクロカプセルが、１００から１０００μｍの間のサイズを有するアセチルサリチル酸の粒子からなる形態を、開示しかつ特許請求の範囲に記載している。これらのマイクロカプセルは、アセチルサリチル酸が５０から３２５ｍｇの間である用量を１回で投与する形で経口的に摂取されるとき、ヒトの体内で穏かなアセチルサリチル酸吸収動態を誘発するように、被覆され設計されている。吸収は、少なくとも２４時間にわたり、アセチルサリチル酸の吸収は、摂取後の時間ｔが０．４時間のとき、この用量の吸収割合が１０重量％以下であり、ｔ＝３．９時間のとき、用量の吸収割合が５０重量％以下であり、ｔ＝２３時間のとき、用量の吸収割合が９０重量％以下であり、ｔは、＋／−１０％以内で与えられるものである。マイクロカプセルは、５０μｍ以下のようにより小さいサイズで作製することも可能である。そのようなより小さいマイクロカプセルを作製する１つの方法が、本出願人により所有されかつその全体が参照により本明細書に組み込まれるＡｕｔａｎｔ他の米国特許第６０２２５６２号に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明者らは、驚くべきことに、トロンボキサンの生成が減少するよう門脈および／または肝臓内でＣＯＸを選択的に阻害するために、マイクロカプセルの医薬品組成物を使用できることを見出した。さらにこの医薬品組成物は、血小板凝集を最適にするために、体循環内でのシクロオキシゲナーゼＣＯＸ阻害を最小限に抑える。この結果、副作用を最小限におさえながら、慢性のＣＯＸ媒介性疾患または状態を治療するのに使用された抗炎症薬に関連する心血管疾患およびリスクを予防しかつ／または治療する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、驚くべきことに、トロンボキサンの生成が減少するように門脈および／または肝臓内でＣＯＸを選択的に阻害するために、アセチルサリチル酸ベースのマイクロカプセルの医薬品組成物を使用できることを見出した。さらにこの医薬品組成物は、血小板凝集の阻害を最適にするために、体循環内でのＣＯＸ阻害を最小限に抑える。この結果、副作用を最小限に抑えながら、慢性のＣＯＸ媒介性疾患または状態を治療するのに使用された抗炎症薬に関連する心血管疾患およびリスクを予防しかつ／または治療する。
【００２０】
本発明者らは、心血管疾患および炎症性疾患を予防しかつ／または治療するための、新規な経口医薬品組成物を発見した。本発明で特に関心を集める心血管疾患は、過剰な、制御されていない血小板凝集から生ずる疾患である（血小板障害）。より具体的には、これらの疾患は、過剰なトロンボキサンによって引き起こされるものであり、患者に抗血栓治療を提示することができるものである。
【００２１】
本発明の経口医薬品組成物は、血栓性心血管現象のリスクを低下させながら、慢性のＣＯＸ媒介性疾患または状態、即ち炎症性疾患または状態を予防しかつ／または治療するのに使用してもよい。
【００２２】
ある実施形態は、これらの経口組成物を使用して、これらの疾患を予防しかつ／または治療する方法にも対処する。例えば、本発明のある実施形態は、抗血栓治療の安全性を高めながら、経口医薬品組成物を投与することを含む。本発明において「抗血栓」障害は、とりわけ、脳卒中、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、一過性脳虚血発作、可逆性虚血性神経障害、および任意の血管床（内臓、腎臓、大動脈、末梢など）における任意の類似の血栓性現象などの、血栓性心血管現象を指す。
【００２３】
ある実施形態は、胃の副作用を誘発することのない、アセチルサリチル酸と抗血小板凝集薬とを組み合わせた経口医薬品組成物を企図する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明者らは、驚くべきことに、トロンボキサンの生成が減少するように門脈および／または肝臓内でＣＯＸ−１を選択的に阻害するために、アセチルサリチル酸ベースのマイクロカプセルの医薬品組成物を使用できることを見出した。さらにこの医薬品組成物は、血小板凝集の阻害を最適にするために、体循環内のＣＯＸ阻害を最小限に抑える。この結果、副作用を最小限に抑えながら、慢性のＣＯＸ媒介性疾患または状態を治療するのに使用された抗炎症薬に関連する心血管疾患およびリスクを予防しかつ／または治療する。さらに本発明者らは、心血管および炎症性疾患を予防しかつ／または治療するための新規な経口医薬品製剤を発見した。本発明で特に問題となっている心血管疾患は、過剰な、制御されていない血小板凝集から生ずる疾患である（血小板障害）。より具体的には、これらの疾患は、過剰なトロンボキサンによって生ずるものであり、抗血栓治療を患者に提示することができるものである。
【００２５】
任意の作用形態に拘泥するものではないが、本発明者らは、マイクルカプセルを形成するためにアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）をコーティングすることによって、肝門循環内の血小板のＣＯＸのみに対するアスピリンの直接的な作用を促進すると考える。この医薬品製剤は、マイクロカプセルからのアセチルサリチル酸の放出速度が遅く、一定であり、門脈を通して吸収される。このアセチルサリチル酸の低放出速度は、門脈系でＣＯＸを阻害するのに十分であり、したがって、トロンボキサンの形成および血小板凝集を防止する。アセチルサリチル酸が脱アセチル化すると、もはやＣＯＸを阻害しないので、もはや活性ではなくなる。
【００２６】
著しい産出に直面すると、肝臓は、アセチルサリチル酸で素早く飽和する可能性があり、脱アセチル化されていないあらゆるアセチルサリチル酸が、全身の血流へと流出することになる。
【００２７】
しかし本発明者らは、胃腸および肝臓の初回通過代謝が飽和しないように、前記ＡＳＡマイクロカプセルを使用することによって、アセチルサリチル酸の放出速度が十分遅くなることを見出している。したがって、アセチルサリチル酸の低放出速度によって、門脈系内の血小板のＣＯＸが阻害されると、残されている全ての活性アセチルサリチル酸が肝臓内で脱アセチル化される。この結果、存在したとしても最小限のアセチルサリチル酸が体循環内に流出して、プロスタグランジンおよびプロスタサイクリンの生成を阻害し、したがって胃の内皮への損傷およびその他のＡＳＡの副作用が予防される。任意選択で、この組成物は、胃のｐＨを著しく上昇させることなく胃の損傷を完全に抑制するために、少量の胃酸抑制剤も含有する。前記胃酸抑制剤は、プロトンポンプ阻害剤であることが好ましい。さらに、胃のｐＨを上昇させるのに使用される任意選択の胃酸抑制剤の量は、胃の中でのアスピリンの溶解を減少させるのに過不足ないものになる。さらに、胃酸抑制剤は、肝臓および門脈血液循環から流入しかつ全身血液循環内に進入する、残された非脱アセチル化アセチル酸の全てから生ずる損傷を、最小限に抑えることができる。
【００２８】
低用量の胃酸抑制剤に拘泥するものではないが、本発明者らは驚くべきことに、ごく最小限の用量の胃酸抑制剤で、胃の損傷を大幅に抑制できることを見出している。本発明の、低用量の胃酸抑制剤は、胃のｐＨをごくわずかしか上昇させない。さらに、腸管内で放出された少ない一定用量のアセチルサリチル酸は、全身のプロスタグランジンに対する影響を最小限に抑えながら、門脈循環内のＣＯＸを十分阻害することになる。したがって本出願人は、ＮＳＡＩＤと、制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルおよび少なくとも１種の胃酸抑制剤との組合せによって、副作用を低減させながら抗血小板薬の安全性を高めることができることを、実証する成果を上げた。
【００２９】
いくつかの実施形態において、経口医薬品組成物は、少なくとも１種の活性成分と、アセチルサリチル酸を胃腸環境内に制御放出するのためのマイクロカプセルとの組合せを含む。マイクロカプセルは、アセチルサリチル酸の約７０％が約２から２０時間の間の期間にわたって放出されるように、０．０５Ｍリン酸２水素カリウム／水酸化ナトリウム緩衝媒体（ｐＨ６．８）中にｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを有することになる。さらにこの組成物は、全身血流中ではＣＯＸを維持しながら、トロンボキサンの生成を制限するために、とりわけ門脈内でＣＯＸを阻害することになる。したがって組成物は、胃の内皮を保護するために、またその血管拡張特性を維持するために、プロスタグランジンおよプロスタサイクリンの生成の阻害を制限することになる。
【００３０】
いくつかの実施形態において、活性成分は、経口医薬品製剤中の、慢性のＣＯＸ媒介性疾患または状態を治療するのに使用される薬剤である。より好ましくは、活性成分は、ＮＳＡＩＤから選択される。１つの最も好ましい実施形態では、活性成分は、ＣＯＸ−２の特異的阻害剤を含むＮＳＡＩＤのサブクラスで選択される。
【００３１】
一般に、ＣＯＸ阻害剤は、約１から１０００ｍｇの間、好ましくは約５から約５００ｍｇの間で存在してもよい。例えば、ある特定のＣＯＸ阻害剤、セレコキシブに関して推奨される投薬量は、典型的には１日当たり１００ｍｇを２回、または１日当たり２００ｍｇを１回である。セレコキシブは、本発明の組成物および方法で好ましいＣＯＸ阻害剤であり、典型的には単位用量当たり５０〜５００ｍｇで存在してもよい。１００から４００ｍｇのセレコキシブを利用する方法および組成物が、特に好ましい。別の実施例として、経口投与用のロフェコキシブがあり、これは１２．５、２５、または５０ｍｇの錠剤として、また、５ｍｌ当たり１２．５ｍｇまたは２５ｍｇのロフェコキシブを含有する経口懸濁液として利用可能であり、その推奨される初期１日投薬量は、急な痛みを管理する場合は５０ｍｇである。ロフェコキシブのピーク血漿濃度は、典型的には経口投与から約２〜３時間後に生じ、薬物は、約１７時間の半減期を有する。
【００３２】
他に特に指示しない限り、本発明の記述での「約」という用語の使用は、指定量の±１０％を意味するものとし；したがって「約５から８０％」は、４．５〜５．５％から７６〜８４％の範囲を意味することになる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、経口医薬品組成物は、少なくとも１種の即時ＣＯＸ−２阻害剤形態、および／または少なくとも１種の制御放出ＣＯＸ−２阻害剤形態を含んでもよい。
【００３４】
「制御放出」という用語は、本発明の開示では、経口医薬品製剤による、活性成分の長期または持続放出、および／または遅延放出、および／またはパルス放出を指す。そのような制御放出経口医薬品製剤は、例えば、即時放出相および低速放出相を含んでもよい。調節放出医薬品は、この分野で周知であり；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：”Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ”，第１９版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡを参照されたい。調節放出は特に、長期および／または遅延放出でもよい。
【００３５】
活性成分およびアスピリンに関し、熟練した医師なら、臨床医学で十分に確立された方法を使用して、臨機応変に投薬量が調節されると予測される。１日の投薬量は、１回または複数回の投薬計画で得てもよく、その後者が一般に好ましい。実際の用量は、各患者に特有の臨床因子に基づいて、主治医が慎重に選択しかつ測定しなければならないので、上記事項は単なる指針にすぎない。最適な日用量は、当技術分野で知られている方法により決定され、患者の年齢や疾患状態、投与される特定の薬剤に関連した副作用、その他の臨床的に関係のある因子などの因子から影響を受けることになる。
【００３６】
前述の文章から、本発明のマイクロカプセルは、薬理学的観点から非常に有効であり、特に胃の耐容性については生物体により完全に許容され、様々な適切な医薬品形態で存在することが可能であり、得るのが簡単で安価であるべきことが明らかである。さらに、制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルは、トロンボキサン阻害に対して高い選択性を有し、そのため、胃腸管を保護するためにプロスタサイクリンの生成を維持することが可能になる。さらに、胃酸抑制剤は、胃の表面の酸による浸蝕を低減させるために、かつ若干の潰瘍が生じた場合に治癒過程を促進させるために、胃のｐＨを十分高く維持することが企図される。
【００３７】
マイクロカプセルは、経口的に摂取することができ、約１０００μｍ未満、好ましくは約５０μｍまたは１００μｍから１０００μｍの間のサイズのアセチルサリチル酸の粒子を含む。マイクロカプセルは、１回の投与で経口的に摂取されたときに、このマイクロカプセルによって、少なくとも２４時間にわたってヒトの体内でアセチルサリチル酸吸収動態が誘発されるように、コーティングされ設計される。アセチルサリチル酸吸収は、摂取後約０．４時間での用量の吸収割合が約１０重量％以下、摂取後約３．９時間での用量の吸収割合が約５０重量％以下、摂取後約２３時間での用量の吸収割合が約９０重量％以下になるように企図される。
【００３８】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、生体内でのアセチルサリチル酸吸収動態は、吸収が、摂取後約０．４時間から５時間での用量の吸収割合が約１０重量％以下、摂取後約３．９時間から２５時間での用量の吸収割合が約５０重量％以下、摂取後約２３時間から４５時間での用量の吸収割合が約９０重量％以下になるような期間にわたって生ずる。
【００３９】
ＵＳ−Ｂ−５，６０３，９５７の図１の曲線は、アセチルサリチル酸の生体内吸収の動態プロファイルを示し、より正確には、ＵＳ−Ｂ−５，６０３，９５７による制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルによって誘発されたアセチルサリチル酸の、用量３２０ｍｇでの時間に対する生体内吸収プロファイルの上限を示す。この吸収は、初期用量Ｄの吸収割合に対する吸収％で表される。この曲線は、ゼラチンカプセルの形でアセチルサリチル酸当量のＡｓｐｅｇｉｃ（登録商標）（対照形態）３５０ｍｇおよびアセチルサリチル酸当量の本発明によるマイクロカプセル３２０ｍｇを経口投与した後の、時間の関数としての血漿濃度の平均曲線から、従来のデコンボリューション（逆畳み込み積分）解析（Ｍｉｌｏ  ＧＩＢＡＬＤＩおよびＤ．ＰＥＲＲＩＥＲ，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，第２版，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８３，ｐ．１４５〜１６７）によって得られる。この場合、時間の関数として血漿濃度に合わせて選択されたトレーサ分子は、必ずサリチル酸（ＳＡ）であり、アセチルサリチル酸の代謝物である。ＳＡの血漿濃度は、ＨＰＬＣによって決定される。本発明のマイクロカプセルの定義で上記にて与えられた、０．４、３．９、および２３時間での臨界点は、当然ながらこの曲線状に見出される。この曲線を超えると、肝臓のアセチルサリチル酸脱アセチル化メカニズムが飽和する。この曲線下の領域に含まれる、全てのアセチルサリチル酸生体内吸収プロファイルは、ＵＳ−Ｂ−５，６０３，９５７による制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルであると見なさなければならない。
【００４０】
本発明がその基礎を置く技術的問題を解決するには、いくつかの実施形態において、本発明による製剤が即時放出アセチルサリチル酸形態を含まないかほとんど含まないことが、非常に好ましい。「ほとんど含まない」という用語は、製剤が、即時放出アセチルサリチル酸を無視できる量だけ、即ち不十分な量しか含むことができないことを意味し、したがって、全身血液コンパートメントのＣＯＸ−１を阻害するために、肝臓後の全身血流内には（非脱アセチル化）アセチルサリチル酸が残されていない。
【００４１】
いくつかの実施形態では、経口医薬品組成物は、即時放出アセチルサリチル酸を含有する。「即時放出アセチルサリチル酸形態」は、本発明の開示では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験試験においてｐＨ６．８およびＳＩＮＫ条件下、比較的短時間で、アセチルサリチル酸の量のほとんどが放出される形態を指すものとし；例えばアセチルサリチル酸の少なくとも７０％が、好ましくは４５分以内に、より好ましくは３０分以内に放出される。
【００４２】
本発明の開示で参照される全ての溶解プロファイルは、”Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｆｏｒｍｓ”という名称の欧州薬局方第４版の指標に従い、ＳＩＮＫ条件下、３７℃、活性成分の試験用量１０ｍｇ、および１００ｒｐｍの撹拌で行われるＩＩ型溶解試験で決定される。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による経口医薬品組成物が、マイクロカプセルに分配されたアセチルサリチル酸を約６０から３２０ｍｇの間の用量で含有する。本発明の別の好ましい実施形態では、経口医薬品製剤が、マイクロカプセルに分配されたアセチルサリチル酸を約５０から３２５ｍｇの間の用量で含有する。本発明のより好ましい実施形態では、経口医薬品製剤は、７５から３１０ｍｇの間の用量のアセチルサリチル酸を含有する。
【００４４】
一実施形態では、本発明による経口医薬品組成物が、約１から１０００ｍｇの間の用量のＮＳＡＩＤを含有し、制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセル内のアセチルサリチル酸の用量は、約５０から３２５ｍｇの間であり、この組成物は、１日１回投与する形態である。任意選択で、経口医薬品製剤は、胃酸抑制剤を約５から１２０ｍｇの間の用量で含む。経口医薬品製剤のＮＳＡＩＤは、即時および／または制御形態であってもよい。さらに、経口医薬品製剤の胃酸抑制剤は、即時および／または制御形態であってもよい。
【００４５】
別の実施形態では、本発明による経口医薬品組成物が、約１から１０００ｍｇの用量のＮＳＡＩＤを含有し、マイクロカプセル内のアセチルサリチル酸の用量は、約５０から３２５ｍｇの間であり、この組成物は、１日２回投与する形態である。任意選択で、経口医薬品製剤は、約５から１２０ｍｇの間の用量の胃酸抑制剤を含む。
【００４６】
別の実施形態では、本発明による経口医薬品製剤は、マイクロカプセル内に約５０から３２５ｍｇの間の用量のアセチルサリチル酸を含有し、胃酸抑制剤の用量は、約５から１２０ｍｇの間であり、この製剤は、１日１回投与する形態である。
【００４７】
別の実施形態では、本発明による経口医薬品製剤は、マイクロカプセル内に約５０から３２５ｍｇの間の用量のアセチルサリチル酸を含有し、胃酸抑制剤の用量は、約５から１２０ｍｇの間であり、この製剤は、１日２回投与する形態である。胃酸抑制剤は、プロトンポンプ阻害剤であることが好ましい。経口医薬品製剤のＮＳＡＩＤは、即時および／または制御形態でもよい。さらに、経口医薬品製剤の胃酸抑制剤は、即時および／または制御形態でもよい。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態は、治療中に胃の中の出血および点状出血、または潰瘍の減少を誘発するように設計された、経口医薬品製剤を企図する。
【００４９】
他の実施形態は、そのような治療を必要としまた血栓心血管現象のリスクのあるヒト患者の、血栓性心血管現象のリスクを低下させて、慢性のＣＯＸ媒介性疾患または状態を治療するための方法、および／または血栓性疾患を治療する方法に関する。この方法は、本明細書による経口医薬品製剤の、患者への投与を含むことになる。この方法は、過剰なトロンボキサンに関連した病理的障害、特に心血管疾患およびリスクを予防しかつ／または治療する。この方法は、本発明による医薬品製剤の経口投与にあり、好ましくは１日１回または２回の投与にある。
【００５０】
本発明者らは、驚くべきことに、門脈内でＣＯＸ−１を選択的に阻害でき、最小限の量のアスピリンを体循環に進入させることができることを見出している。これは、患者の快適さおよび薬物の安全性を著しく増大させる。患者はもはや、アスピリンによる治療を中断する必要がなくなり、または別の薬物に切り換える必要がなくなる。また、以前から知られているよりも少ない副作用で、門脈内でＣＯＸを素早く阻害する方法も可能になる。最後に、本発明者らは、肝臓、循環系、および胃に対するアスピリンの効果の予期せぬ正確な測定を可能にする方法を企図する。
【００５１】
この驚くべき特徴は、体循環内のＣＯＸの阻害によって少なくとも部分的に引き起こされた疾患の、治療中の副作用を低減させるための方法をもたらす。いくつかの実施形態では、この治療は、胃腸環境内でアセチルサリチル酸を制御放出するためのマイクロカプセルを含む経口医薬品組成物を、患者に投与するステップを含む。組成物のマイクロカプセルは、約２から２０時間の間、好ましくは約４から１８時間の間、さらにより好ましくは約６から１５時間の間の期間にわたってアセチルサリチル酸の約７０％が放出されるように、０．０５Ｍの２水素リン酸カリウム／水酸化ナトリウム緩衝媒体（ｐＨ６．８）での生体外放出プロファイルを有することになる。さらに組成物は、門脈内でＣＯＸ−１を阻害することになり、そのためトロンボキサンの生成が制限されると共に、ＣＯＸが全身血流内で維持され、したがってプロスタグランジンおよびプロスタサイクリンの生成の阻害が制限されて、胃の内皮が保護されかつその血管拡張特性が維持される。任意選択で、製剤は、全身血液循環内に進入する非脱アセチル化アセチルサリチル酸の残留量から生ずる損傷を最小限に抑えるのに十分なだけ、胃のｐＨを上昇させる、少なくとも１種の胃酸抑制剤をさらに含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、この方法の経口製剤は、慢性のＣＯＸ媒介性疾患または状態を治療して、そのような治療を必要とするヒト患者および血栓性心血管現象のリスクがあるヒト患者での、血栓性心血管現象のリスクを低減させるための、少なくとも１種の活性成分を含んでもよい。別の実施形態では、経口製剤は、抗血栓治療の安全性を高めるのに使用される。
【００５３】
本発明者らは、本発明による経口医薬品製剤が、とりわけ治療中の胃の治癒過程が改善されるように設計されることも見出した。経口医薬品製剤は、胃または腸の潰瘍や、出血、腎不全、浮腫、アテローム性動脈硬化症、結果的に生ずる任意の心血管疾患など、抗血栓治療のその他の副作用が低下するようにも設計される。
【００５４】
その他の実施形態は、体循環内のＣＯＸの阻害によって少なくとも部分的にひきおこされた疾患の治療中の、胃の治癒過程を改善するための方法を企図する。治療方法は、アセチルサリチル酸を含む経口医薬品組成物の、患者への投与を含む。理想的な場合、経口医薬品組成物は、慢性のＣＯＸ媒介性疾患または状態を治療するための組成物とされ、血栓性心血管現象のリスクがあるヒト患者での血栓性心血管現象のリスクを低下させることになる。したがって組成物は、慢性のＣＯＸ媒介性疾患または状態を治療するための少なくとも１種の活性成分と、胃腸環境でのアセチルサリチル酸の制御放出のためのマイクロカプセルを含むことになる。マイクロカプセルは、アセチルサリチル酸の約７０％が約２から２０時間の間の期間にわたって放出されるような、０．０５Ｍの２水素リン酸カリウム／水酸化ナトリウム緩衝媒体（ｐＨ６．８）中での生体外放出プロファイルを有することになる。さらに組成物は、門脈でＣＯＸを阻害することになり、それによってトロンボキサンの生成が制限され、同時にＣＯＸが全身血流内に維持されてプロスタグランジンおよびプロスタサイクリンの生成の阻害が制限され、その結果、胃の内皮が保護され、かつその血管拡張特性が維持される。さらに組成物は、任意選択で、全身血液循環内に進入する非脱アセチル化アセチルサリチル酸の残留量から生ずる損傷を最小限に抑えるのに十分なだけ、胃のｐＨを上昇させる、少なくとも１種の胃酸抑制剤を含有してもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態では、胃酸抑制剤は、プロトンポンプ阻害剤であることが好ましい。本発明の文章の用語によれば、単数として使用される「プロトンポンプ阻害剤」という文言は、１種または複数のプロトンポンプ阻害剤、例えばランソプラゾール、および／またはその代謝物の少なくとも１種を、区別することなく指すことになる。
【００５６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による経口医薬品製剤は、約１から１３０ｍｇの間からなる胃酸抑制剤の用量を含有する。本発明のより好ましい様態では、本発明による経口医薬品製剤が、約２から１２０ｍｇの間からなる胃酸抑制剤の用量を含有する。
【００５７】
いくつかの実施形態において、制御放出／即時放出は、腸溶性または非腸溶性のコーティング層の個々の単位（小ビーズ、顆粒、マイクロカプセル、またはペレット）をそれぞれ指すことができる。例えば胃酸抑制剤は、制御放出／即時放出マイクロカプセルの形、とりわけ本明細書に記述されるように、制御放出／即時放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルのタイプに設計することができる。
【００５８】
活性成分およびＮＳＡＩＤ
いくつかの実施形態では、胃酸抑制剤がプロトンポンプ阻害剤であることが好ましい。プロトンポンプ阻害剤は、胃壁細胞の分泌表面のＨ＋、Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ酵素系（プロトンポンプ）の特異的阻害によって胃酸分泌を阻害する、置換ベンズイミダゾールでもよい。プロトンポンプ阻害剤は、ヘリコバクターピロリ感染に関連がありまたは関連のない潰瘍またはその他の胃障害の治療に完全に有効ではなく、さらに多くの副作用をもたらすヒスタミンＨ２受容体拮抗薬（胃酸分泌の遮断）または制酸剤の、有利な代替例でもある。
【００５９】
プロトンポンプ阻害剤は、水への溶解が不十分な親油性弱塩基でもよい。したがって、酸性条件下では素早く分解するが、中性または塩基性ｐＨでは比較的安定になる。
【００６０】
いくつかの実施形態において、好ましいプロトンポンプ阻害剤は、ベンズイミダゾールの誘導体である。例えば、置換または非置換ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾールの１種または複数の塩、これらベンズイミダゾールの任意の鏡像異性体、鏡像異性体の１種または複数の塩、これらベンズイミダゾールの任意の異性体、ベンズイミダゾールの任意の誘導体、ベンズイミダゾールの任意の遊離塩基、またはこれら活性成分の任意の混合物を含めることができる。
【００６１】
本発明の剤形に使用されるプロトンポンプ阻害剤は、中性の形またはアルカリ塩の形、例えばＭｇ＋＋、Ｃａ＋＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、またはＬｉ＋塩、好ましくはＭｇ＋＋塩などの形で使用してもよい。適用可能な場合には、上記にて列挙された化合物を、ラセミ形態または実質的に純粋なその鏡像異性体の形、または単一の鏡像異性体のアルカリ塩として使用してもよい。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本発明のプロトンポンプ阻害剤は、ＷＯ−Ａ−９７／２５０６６の第７〜１１頁に記載されたものであり、この抜粋を、本発明の文章に参照により組み込む。その他の実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、ＷＯ−Ａ−２００４／０３５０２０特許出願から選択されたものでもよく、これは第３５〜４８頁に、ベンゾイミダゾールの種類の一般式も示されている。このＷＯ−Ａ−２００４／０３５０２０の抜粋を、本発明の文章に参照により組み込む。
【００６３】
プロトンポンプ阻害剤の例には、エソメプラゾール、レミノプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、ラベプラゾール、チモプラゾール、ピコプラゾール、およびテナトプラゾールを含めることができるが、これらに限定するものではない。
【００６４】
その他の適切なプロトンポンプ阻害剤は、ＥＰ−Ａ１−０００５１２９、ＥＰ−Ａ１−１７４７２６、ＥＰ−Ａ１−１６６２８７、ＧＢ２１６３７４７、およびＷＯ９０／０６９２５、ＷＯ９１／１９７１１、ＷＯ９１／１９７１２に開示されており、その他の特に適切な化合物は、ＷＯ９５／０１９７７およびＷＯ０９４／２７９８８に記載されている。
【００６５】
胃酸抑制剤は、プロトンポンプ阻害剤であることが好ましいが、ラニチジンやチメチジン、ファモチジンなどのＨ２受容体拮抗薬を、ＷＯ９５／０１７０８０提示されるアルギネートと共にまたは制酸剤と一緒に医薬品組成物に使用してもよい。広く様々な制酸剤および／またはアルギネートを、適切なプロトンポンプ阻害剤と組み合わせて、本発明による固定単位剤形として使用してもよい。そのような制酸剤には、例えば、単独でまたは互いに組み合わせて摂取される、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、および炭酸水酸化アルミニウムマグネシウム（ヒドロタルサイト）が含まれる。アルギネートは、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムまたはその他の医薬品として許容されるアルギン酸塩、水和物、エステルなどから選択されたアルギネートでもよい。特に好ましい制酸剤は、マグネシウムまたはカルシウムをベースにした制酸剤、および水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウム複合体である。適切な制酸剤は、例えば米国特許第５４０９７０９号に記載されている。
【００６６】
さらに別の実施形態では、好ましいプロトンポンプ阻害剤が、任意選択で制酸剤と組み合わせたラセミ体、アルカリ塩、またはその単一の鏡像異性体の１つの形であり、即時放出形態および／または制御放出形態にすることができる。
【００６７】
その他の実施形態では、本発明による経口医薬品製剤は、アセチルサリチル酸および胃酸抑制剤とは異なる少なくとも別の第３の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、第３の活性成分は、抗炎症薬の群で選択される。いくつかの実施形態では、第２の活性成分がＮＳＡＩＤである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、第２の活性成分が心血管薬である。心血管薬は、抗血小板薬、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿薬、抗不整脈薬、抗虚血性薬、降圧剤、βアドレナリン作動薬、強心配糖体、ナトリウムチャネル遮断薬、中枢神経系作用降圧剤、カリウムチャネル賦活剤、血管拡張薬、血管収縮薬、およびこれらの混合物から選択してもよいが、これらに限定するものではない。
【００６９】
その他の実施形態では、本発明による経口医薬品製剤は、アセチルサリチル酸および第１の活性成分とは異なる少なくとも別の第３の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、この第３の活性成分は抗炎症薬である。いくつかの実施形態では、この第３の活性成分は、抗血小板薬、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿薬、抗不整脈薬、抗虚血性薬、降圧剤、βアドレナリン作動薬、強心配糖体、ナイトレート、ナトリウムチャネル遮断薬、中枢神経系作用降圧剤、カリウムチャネル賦活剤、血管拡張薬、血管収縮薬、およびこれらの混合物を含む群から選択される。
【００７０】
抗血小板薬の例には、非ステロイド系抗炎症薬、ジピリダモール、およびチクロピジンが含まれる。
【００７１】
利尿薬の例には、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、尿素、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、アゾセミド、ムゾリミン、ピレタニド、トリパミド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクロン、カンレノン、カンレノ酸カリウムが含まれる。
【００７２】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤の例には、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリルが含まれる。
【００７３】
ナイトレートの例には、亜硝酸アミル（亜硝酸イソアミル）、ニトログリセリン、２硝酸イソソルビド、イソソルビド−５−モノナイトレート、４硝酸エリスリチルが含まれる。
【００７４】
カルシウムチャネル遮断薬の例には、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミルが含まれる。血管拡張薬の例には、ニトログリセリンや２硝酸イソソルビド、ナトリウムニトロプルシドなどのニトロ血管拡張薬；ロサルタンなどのアンギオテンシン受容体拮抗薬、アムリノンやミルリノン、ベスナリノンなどのホスホジエステラーゼ阻害剤；ヒドララジンやニコランジルなどの「直接」血管拡張薬、プラゾシンなどのアドレナリン受容体拮抗薬、およびその他のキナゾリン誘導体、フェノトラミン、ラベタロール、カルベジロール、およびブシンドロール；ニフェジピンやアムロジピンなどのＣａ２＋チャネル遮断薬、およびドブタミンなどの交感神経興奮薬が含まれる。
【００７５】
抗不整脈薬の例には、アデノシン、アミオダロン、ブレチリウム、ジゴキシン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジソピラミド、エスモロール、フレカイニド、リドカイン、メキシレチン、モリシジン、フェニトイン、プロカイナミド（Ｎ−アセチルプロカイナミド）、プロパフェノン、プロプラノロール、キニジン、ソタロール、トカイニド、ベラパミルが含まれる。
【００７６】
別の実施形態によれば、第２の活性成分は抗糖尿病薬である。抗糖尿病薬の例には、アカルボース、アセトヘキサミド、ブホルミン、１−ブチル−３−メタニリル尿素、カルブタミド、クロルプロパミド、シグリタゾン、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブリド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、フェンブタミド、フェンホルミン、ピオグリタゾン、プロインスリン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、トログリタゾン、および／またはこれらの医薬品の塩、および／または複合体、および／またはプロドラッグ、および／または混合物が含まれる。
【００７７】
胃の副作用を誘発することなく、抗血漿倍凝集薬とＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤抗炎症薬とを組み合わせることが非常に求められている。一般的なＮＳＡＩＤ、またはＣＯＸ−２阻害剤などのより特異的なＮＳＡＩＤで治療される非常に数多くの患者は、前記薬物の治療能力を制限する命に関わる潰瘍および血栓性心血管現象を含めた深刻な副作用がある。さらに、リウマチ様関節炎や全身性エリテマトーデスなどの慢性炎症状態の患者は、血栓性心血管現象のリスクが高いという証拠がある。したがって、これらの患者は、最小限の副作用しか生じない抗血小板療法を受けることが望ましい。この必要性は、ＮＳＡＩＤで治療されまたは慢性のＣＯＸ媒介性疾患もしくは状態に罹っている多くの患者が高齢者であり、したがって血栓性心血管減少のリスクが増すという事実により、高まっている。低用量アスピリンをＣＯＸ−２阻害剤と結び付けることが可能と考えられるが、アスピリンジレンマが原因で、プロスタサイクリンおよびプロスタグランジンの胃保護活性が影響を受け、したがって深刻な胃障害が誘発される。本発明のいくつかの実施形態は、この問題に対する有利な解決策を提供する。
【００７８】
ＮＳＡＩＤの例には、アミノアリールカルボン酸およびその誘導体、例えばエンフェナム酸、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、モルニフルメート、ニフルム酸、およびトルフェナム酸などが含まれるが、これらに限定するものではない。ＮＳＡＩＤのその他の例には、アリール酢酸およびその誘導体、アセクロフェナク、アセメタシン、アムフェナク、ブロムフェナク、シメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、フェンチアゼク、グルカメタシン、インドメタシン、ロナゾラク、メチアビン酸、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、およびゾメピラクが含まれるが、これらに限定するものではない。ＮＳＡＩＤのその他の例には、ケトロラクやチノリジンなどのアリールカルボン酸、アリールプロピオン酸およびその誘導体、アルミノプロフェン、ベルモプロフェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、プラノプロフェン、プロチジン酸およびチアプロフェン酸、ピラゾール、ピラゾロン、ベンズピリロン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾンおよびタミフェナゾン、サリチル酸誘導体、アセトアミノサロール、ベノリレート、エテリサレート、フェンドサール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リジン、サリチル酸モルホリン、パルサルミド、サラミド酢酸およびサルサレート、チアジンカルボキサミド、アムピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカムおよびテノキシカム、ブシラミン、ブコローム、ブマジゾン、ジフェレンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、ナブメトン、ニメスリド、プロクアゾン、およびピロキシカムが含まれるが、これらに限定するものではない。ＮＳＡＩＤのその他の例には、アルクロフェナク、アザプロパゾン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、３サリチル酸コリンマグネシウム、クリダナク、クロピナク、ダプソン、ジフルニサール、フェンクロフェネク、フロクタフェニン、フルフェニサール、（ｒ）−フルルビプロフェン、（ｓ）−フルルビプロフェン、フロフェナク、フェプラゾン、フルプロフェン、イブフェナク、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ミロプロフェン、メフェナミク、メクロフェン、ニフルミン酸、ニトロフルルビプロフェン、オキシピナク、ポドフィロトキシン誘導体、ピプロフェン、ピルプロフェン、プラポプロフェン、スドキシカム、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、ジドメタシン、２−フルオロ−ａ−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、ケトプロフェン、ケトロラク、および／またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００７９】
ＮＳＡＩＤは、下記の化合物、即ちロルノキシカム、ジクロフェナク、ニメスリド、イブプロフェン、ピロキシカム、ピロキシカム（βシクロデキストリン）、ナプロキセン、ケトプロフェン、テノキシカム、アセロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、アセメタシン、モルニフルメート、メロキシカム、フルルビプロフェン、チアプロフェン酸、プログルメタシン、メフェナム酸、フェンブフェン、エトドラク、トルフェナム酸、スリンダク、フェニルブタゾン、フェノプロフェン、トルメチン、デキシブプロフェン、および／またはこれらの医薬品の塩、および／または複合体、および／またはプロドラッグ、および／または混合物から選択されることが、好ましい。
【００８０】
ＣＯＸ−２特異的または選択的阻害剤には、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ＣＯＸ−１８９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ３４７０７０（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、チラコキシブ、ＡＢＴ９６３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＣＳ５０２（Ｓａｎｋｙｏ）、ＧＷ４０６３８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、および／またはこれらの混合物を含めることができるが、これらに限定するものではない。
【００８１】
マイクロカプセルコーティング
本発明の開示において、「制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセル」という用語は、ＡＳＡの調節／制御放出のために少なくとも１つのコーティングで被膜コーティングされた、アセチルサリチル酸の微粒子を指す。アセチルサリチル酸の、被膜コーティングされていない微粒子は、例えばＡＳＡを含有する少なくとも１つの層でコーティングされた中性のコア、または純粋なアセチルサリチル酸の微粒子、あるいはランソプラゾールを含む支持賦形剤の母材によって形成された顆粒でもよい。
【００８２】
制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルは、胃および小腸で、アセチルサリチル酸および任意選択で１種または複数のその他の活性成分を、輸送しかつ放出するためのビヒクルとして働く。コーティングは、活性成分の放出の終わりまで、生物体内での引裂きおよび／または破壊が防止されるように十分な機械的強度を有することが有利である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルのコーティングは、調節放出を制御する少なくとも１つの層を含み、前記層の組成物は、胃腸管液に不溶である少なくとも１種の被膜形成（コ）ポリマーと、胃腸管液に可溶な少なくとも１種の（コ）ポリマーと、少なくとも１種の可塑剤とを含有するものである。
【００８４】
胃腸管液に不溶である１種の被膜形成ポリマーには、セルロースの非水溶性誘導体、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、およびこれらの混合物を含めることができるが、これらに限定するものではない。
【００８５】
胃腸管液に可溶な（コ）ポリマーには、窒素性（コ）ポリマー、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ−Ｎ−ビニルラクタム、セルロースの水溶性誘導体、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、およびこれらの混合物を含めることができるが、これらに限定するものではない。ポリマーは、ポリビニルピロリドンであることが好ましい。
【００８６】
可塑剤には、セチルアルコールエステル、グリセロールおよびそのエステル、アセチル化グリセリド、モノステアリン酸グリセリル、トリ酢酸グリセリル、トリ酪酸グリセリル、フタレート、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル、シトレート、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、セバケート、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アジペート、アゼレート、ベンゾエート、植物油、フマレート、フマル酸ジエチル、マレート、リンゴ酸ジエチル、オキサレート、シュウ酸ジエチル、スクシネート、コハク酸ジブチル、ブチレート、サリチル酸、トリアセチン、マロネート、マロン酸ジエチル、ヒマシ油、およびこれらの混合物を含めることができるが、これらに限定するものではない。可塑剤は、ヒマシ油であることが好ましい。
【００８７】
任意選択で、層は、胃腸管液中でイオン化する基を保持する、胃腸管液に不溶な少なくとも１種の水不溶性親水性被膜形成（コ）ポリマーも含有する。胃腸管液に不溶である水不溶性親水性被膜形成（コ）ポリマーには、水不溶性荷電アクリル誘導体、少なくとも１つの第４級アンモニウム基を保持するアクリルおよびメタクリル酸エステルの（コ）ポリマーを含めることができるが、これらに限定するものではない。さらにポリマーは、アルキル（メタ）アクリレートおよびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドの少なくとも１種のコポリマーを含有してもよく、より具体的には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬという商標で販売されている製品、例えば粉末Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ＰＯおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ、および／または顆粒Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  １００および／またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  １００、および／またはこれらＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの懸濁液および／または溶液であり、即ちそれぞれ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ、および／またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  １２．５、およびこれらの混合物である。
【００８８】
任意選択で、層は、すくなくとも１種の界面活性剤および／または滑剤も含有する。界面活性剤および／または滑剤には、陰イオン界面活性剤、脂肪酸、ステアリン酸、オレイン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、非イオン界面活性剤、ポリオキシエチレン化油、ポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ステアレート、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、またはステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリル、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、およびこれらの混合物を含めることができるが、これらの限定するものではない。
【００８９】
１つの好ましい実施形態において、調節放出層の組成物は、コーティング組成物の全質量に対して乾燥ベースで約１０から９０重量％、好ましくは約２０から４０重量％の割合で存在する少なくとも１種の被膜形成ポリマーと；コーティング組成物の全質量に対して乾燥ベースで１０から９０重量％、好ましくは約２０から４０重量％の割合で存在する少なくとも１種の水不溶性親水性被膜形成ポリマーと；コーティング組成物の全質量に対して乾燥ベースで約２から２５重量％、好ましくは約５から１５重量％の割合で存在する、胃腸管液に可溶な少なくとも１種のポリマーと；コーティング組成物の全質量に対して乾燥ベースで約２から２０重量％、好ましくは約４から１５重量％の割合で存在する少なくとも１種の可塑剤とを含有する。任意選択で、組成物は、コーティング組成物の全質量に対して乾燥ベースで約２から２０重量％、好ましくは約４から１５重量％の割合で存在する少なくとも１種の界面活性剤および／または滑剤も含有する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、このコーティング組成物の構成成分の少なくとも一部に関する特定の品質的および定量的な詳細が、例えば欧州特許ＥＰ−Ｂ−０７０９０８７、またはＰＣＴ出願ＷＯ−Ａ−２００４／０１０９８３およびＷＯ−Ａ−２００４／０１０９８４に見出され、これらの内容は、参照によりその全体が本発明の開示に組み込まれる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルは、０．０５Ｍの２水素リン酸カリウム／水酸化ナトリウム緩衝媒体（ｐＨ６．８）において、アセチルサリチル酸の７０％までが、約１から約１０時間の間、好ましくは約２から約８時間の間、さらにより好ましくは約２から約６時間の間の期間にわたって放出され、アセチルサリチル酸の４０％までが、約０．５から約５時間の間、好ましくは約１から約４時間の間、さらにより好ましくは約１から約３時間の間の期間にわたって放出されるような、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを有する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルは、０．０４Ｍ塩酸媒体（ｐＨ１．４）において、アセチルサリチル酸の４０％までが、約３時間以下、好ましくは約２時間以下、さらにより好ましくは約０．７５時間以下の期間にわたって放出されるような、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを有する。
【００９３】
医薬品製剤の別の薬物動態学的定義によれば、制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルは、０．０５Ｍの２水素リン酸カリウム／水酸化ナトリウム緩衝媒体（ｐＨ６．８）において、２時間からｔ（７０％）の間の時間ｔの任意の値、好ましくは１時間からｔ（７０％）の間の時間ｔの任意の値に関して、溶解した（放出された）アセチルサリチル酸の％が３５×ｔ／ｔ（７０％）以上であるような生体外放出プロファイルを有する。
【００９４】
本発明によれば、マイクロカプセル内のアセチルサリチル酸の割合（マイクロカプセルの全質量に対する、乾燥ベースでのアセチルサリチル酸の重量％として表す）は、約５から８０の間、好ましくは約１０から６０の間、さらにより好ましくは約２０から５０の間である。
【００９５】
いくつかの好ましい実施形態では、制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルのコーティングは、前記マイクロカプセルの全質量の５から５０重量％を占める。その他の好ましい実施形態では、マイクロカプセルは、乾燥ベースでこのマイクロカプセルの全質量の４０重量％までを占める。その他の好ましい実施形態では、マイクロカプセルのコーティングは、マイクロカプセルの乾燥ベースで、このマイクロカプセルの全重量の１５％までを占める。
【００９６】
いくつかの実施形態では、医薬品製剤中の各制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルのコーティングは、非腸溶性でありかつｐＨに準じて崩壊しないコーティングを有する。その他の実施形態では、コーティングは、５．０よりも高い任意のｐＨで崩壊しない。
【００９７】
いくつかの実施形態では、制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルの直径が、約１０００μｍ以下であり、好ましくは約５０から８００μｍの間、さらにより好ましくは約１００から６００μｍの間である。このサイズは、幽門の開口とは無関係に胃の中でマイクロカプセルを横断させることが可能になるので有利である。したがって胃の通過時間は、より均一である。本発明の開示が言及している微粒子の直径は、他に特に指示しない限り、体積平均直径である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルは、コーティング操作の前に２５０から８００μｍの間のサイズを有するアセチルサリチル酸の粒子から得られる。
【００９９】
制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルは、有機溶媒または有機溶媒の混合物中に懸濁された、コーティングを形成する緊密な組合せを用いて噴霧することによりコーティングされた、アセチルサリチル酸の粒子から得てもよい。本発明の別の対象を構成するコーティングプロセスは、マイクロカプセル化技法の一般的パターンに適合するが、その主要な１つは、Ｃ．ＤＵＶＥＲＮＥＹおよびＪ．Ｐ．ＢＥＮＯＴＴによる「Ｌ’ａｃｔｕａｌｉｔｅ  ｃｈｉｍｉｑｕｅ」１９６６年１２月に要約されている。より具体的には、問題となっている技法は、被膜コーティングによるマイクロカプセル化である。好ましくはこのプロセスは、本質的に、溶媒系内にコーティング組成物を調製するステップと、組成物／溶媒系混合物をアセチルサリチル酸の粒子に付着させるステップと、得られたマイクロカプセルを乾燥するステップと、適切な場合にはこの後者を少なくとも１種の固化防止剤と混合するステップとからなる。溶媒系の組成物の一ブを形成するのに適切な溶媒の例は、ケトン、エステル、塩素化溶媒、アルコール、好ましくは脂肪族アルコール、アルカン、またはこれらの混合物である。これらの溶媒は、Ｃ１〜Ｃ６化合物であることが有利であり、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、シクロヘキサン、および塩化メチレンであることが特に好ましい。本発明により使用することができるコーティング方法について非常に詳細考慮する場合、コーティング組成物／溶媒系混合物は、ＡＳＡの移動粒子表面に噴霧することによって付着され、前記移動は、機械的撹拌によってまたは吹付け（流動化）によってもたらされることが好ましい。所望の吸収動態を有する本発明のいくつかの実施形態によってマイクロカプセルを得るには、７５から３２０ｍｇの間の用量に関し、７５から５００μｍの間、好ましくは３００から５００μｍの間の平均サイズを有するアセチルサリチル酸の粒子をカプセル化することが必要である。
【０１００】
本発明の特定の実施形態によれば、制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルコーティングは、単一のコーティング層または単一のコーティング被膜からなる。これは、その調製を単純化し、コーティングの度合いを抑制する。
【０１０１】
単層または多層コーティングは、コーティングの分野で従来から使用されている様々なその他の追加のアジュバントを含んでもよい。アジュバントは例えば、顔料、または着色剤、充填剤、または消泡剤でもよい。コーティングされたマイクロカプセルのケーキングの問題を防ぐために、本発明は、マイクロカプセルに、タルク、コロイダルシリカ、またはこれら２種の混合物で好ましく形成された少なくとも１種の固化防止剤を添加することを企図する。
【０１０２】
制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルは、その他のプロスタグランジンに対するよりもトロンボキサンの阻害に対して生化学的選択性を有する、新規な医薬品形態のアスピリンの調製に使用することができる。特にマイクロカプセルは、血小板凝集阻害剤として有用な、新規な医薬品形態の調製に使用してもよい。さらにマイクロカプセルは、心血管疾患およびリスクの予防および／または治療で活性な、新規な医薬品形態の調製に使用することができる。
【０１０３】
これらの製剤単位は、その構造、その外観、およびその組成が新規であることが有利である。製剤単位は、粉末のサッシェ、多回用量懸濁液を溶かして元に戻すため粉末のサッシェ、錠剤、またはゼラチンカプセルの形で提示してもよい。これらは例えば、アセチルサリチル酸が約２０から５００ｍｇ、好ましくは約５０から４００ｍｇ、特に好ましくは約５０から３２５ｍｇの用量のアセチルサリチル酸と、約１から３００ｍｇ、好ましくは約２から２００ｍｇ、特に好ましくは約５から１２０ｍｇの用量のプロトンポンプ阻害剤を含有することができる。そのような医薬品形態は、１日１回または２回の用量で投与することが好ましい。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、一つの同一のゼラチンカプセル、錠剤、または粉末の中に、吸収動態は異なるが制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルの枠組み特性内にある、ＵＳ−Ｂ−５，６０３，９５７（図１の曲線のプロファイル）による少なくとも２タイプのマイクロカプセルを混合してもよい。
【０１０５】
本発明は、単なる例示として示され、本発明の明瞭な理解を得るのに役立ちかつその種々の実施形態および／または実施の態様ならびにその様々な利点を例示するのに役立つ下記の実施例から、より明らかに理解されよう。
【実施例１】
【０１０６】
制御放出アスピリンベースマイクロカプセルの調製
エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ７  Ｐｒｅｍｉｕｍ／Ｄｏｗ）６６ｇ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（登録商標）（ポビドン／ＩＳＰ）７ｇ、ヒマシ油８ｇ、ステアリン酸マグネシウム９ｇ、および酒石酸１０ｇを、イソプロパノール６０％およびアセトン４０％で作製された混合物１２００ｇ中に分散させる。懸濁液を、２００から５００μｍの間で事前に篩い分けされたアセチルサリチル酸（アスピリン）９００ｇに噴霧する。
【０１０７】
これらのマイクロカプセルは、３７℃で維持されかつパドル速度１００ｒｐｍで撹拌された、（ＵＳＰ  ＩＩ装置）、ｐＨ６．８（ＫＨ２ＰＯ４  ０．０５Ｍ／ＮａＯＨ）溶解媒体中で試験をした（図１参照）。
【実施例２】
【０１０８】
制御放出オメプラゾールベースマイクロカプセルの調製
ステップ１：オメプラゾール７００ｇおよびＫｌｕｃｅｌ  ＥＦ（登録商標）（ヒドロキシプロピルセルロース／Ａｑｕａｌｏｎ）１００ｇを、イソプロパノール３０００ｇ中に分散させる。懸濁液を、スプレーコータＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１内で、中性マイクロカプセル（旭化成）２００ｇに噴霧する。
【０１０９】
ステップ２：エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２０  Ｐｒｅｍｉｕｍ／Ｄｏｗ）５０ｇ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（ｐｏｖｉｄｏｎｅ／ＩＳＰ）２０ｇ、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８（ポロキサマー１８８／ＢＡＳＦ）２０ｇ、およびヒマシ油１０ｇを、イソプロパノール６０％およびアセトン４０％で作製された混合物に分散させる。この溶液を、オメプラゾール顆粒（ステップ１で調製した）９００ｇに噴霧する。
【０１１０】
得られたマイクロカプセルを、サイズ３のゼラチンカプセルに充填する。カプセル当たりのオメプラゾールの用量は、この試験では８０ｍｇであり、即ちマイクロカプセルが１２７ｍｇである。これらのマイクロカプセルは、３７℃で維持されかつパドル速度１００ｒｐｍで撹拌された（ＵＳＰ  ＩＩ装置）ｐＨ６．８（ＫＨ２ＰＯ４  ０．０５Ｍ／ＮａＯＨ）の溶解媒体で、試験をした（図２参照）。
【実施例３】
【０１１１】
即時放出ランソプラゾールベースマイクロカプセルの調製
ランソプラゾール９００ｇおよびＫｌｕｃｅｌ  ＥＦ（登録商標）（ヒドロキシプロピルセルロース／Ａｑｕａｌｏｎ）１００ｇを、高剪断造粒機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＰＭＡ１）内で５分間、事前に乾燥混合する。次いでこの混合物を水（１８０ｇ）で顆粒化する。顆粒を、通気炉内で４０℃で乾燥し、５００μｍの篩でキャリブレーションする。２００〜５００μｍの画分が、篩い分けによって選択される。
【０１１２】
これらのマイクロカプセルについて、３７℃で維持されたｐＨ６．８（ＫＨ２ＰＯ４  ０．０５Ｍ／ＮａＯＨ）溶解媒体中で試験をし、パドル速度１００ｒｐｍ（ＵＳＰ  ＩＩ装置）で撹拌した。これらの放出は、即時である。
【実施例４】
【０１１３】
制御放出アスピリンおよび制御放出オメプラゾールを含有するカプセル
実施例１で調製されたアセチルサリチル酸（即ち、アセチルサリチル酸１６２．５ｍｇ）のマイクロカプセル１８０ｍｇ、および実施例２で調製されたオメプラゾール（即ち、オメプラゾール１０ｍｇ）のマイクロカプセル１５．４ｍｇを、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１１４】
このカプセルは、プロトンポンプ阻害剤および制御放出ＡＳＡマイクロカプセルの存在に起因する胃の損傷を妨げながら、心血管疾患を予防するための（アスピリンを用いて）薬物の最終的な形である。
【実施例５】
【０１１５】
制御放出アスピリンおよび即時放出ランソプラゾールを含有するカプセル
実施例１で調製されたアセチルサリチル酸（即ち、アセチルサリチル酸１６２．５ｍｇ）のマイクロカプセル１８０ｍｇ、および実施例３で調製されたランソプラゾール（即ち、ランソプラゾール５ｍｇ）のマイクロカプセル５．５ｍｇを、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１１６】
このカプセルは、プロトンポンプ阻害剤および制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルの存在に起因する胃の損傷を妨げながら、心血管疾患を予防するための（アスピリンを用いて）薬物の最終的な形である。
【実施例６】
【０１１７】
制御放出アスピリンおよび腸溶性コーティング付きランソプラゾールを含有するカプセル
実施例１で調製されたアセチルサリチル酸（即ち、アセチルサリチル酸１６２．５ｍｇ）のマイクロカプセル１８０ｍｇ、および実施例４で調製されたランソプラゾール（即ち、ランソプラゾール５ｍｇ）のマイクロカプセル６．２ｍｇを、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１１８】
このカプセルは、プロトンポンプ阻害剤および制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルの存在に起因する胃の損傷を妨げながら、心血管疾患を予防するための（アスピリンを用いて）薬物の最終的な形である。
【実施例７】
【０１１９】
即時放出型のセレコキシブをベースとしたマイクロカプセルの調製
セレコキシブ８６０ｇ、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ（登録商標）（ヒドロキシプロピルセルロース／Ａｑｕａｌｏｎ）７０ｇ、およびＬｕｔｒｏｌ  Ｆ−６８（ポロキサマー１８８／ＢＡＳＦ）７０ｇを、高剪断造粒機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＰＭＡ１）で事前に５分間乾式混合する。次いでこの混合物を水（１８０ｇ）で顆粒化する。顆粒を、通気炉内で４０℃で乾燥し、５００μｍの篩でキャリブレーションする。２００〜５００μｍの画分が、篩い分けによって選択される、
【０１２０】
これらのマイクロカプセルについて、３７℃で維持されたｐＨ６．８（ＫＨ２ＰＯ４  ０．０５Ｍ／ＮａＯＨ）溶解媒体中で試験をし、パドル速度１００ｒｐｍ（ＵＳＰ  ＩＩ装置）で撹拌した。これらの放出は、即時である。
【実施例８】
【０１２１】
即時放出型のロフェコキシブをベースにしたマイクロカプセルの調製
ロフェコキシブ１５００ｇ、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ（登録商標）（ヒドロキシプロピルセルロース／Ａｑｕａｌｏｎ）１５０ｇ、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０（登録商標）（ＰＥＧ  ４０−水素化ヒマシ油／ＢＡＳＦ）１５０ｇを、水４０００ｇ中に分散させる。この懸濁液を、噴霧塗布機Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１で中性微小球（旭化成）２００ｇに噴霧する。
【０１２２】
これらのマイクロカプセルについて、３７℃で維持されたｐＨ６．８（ＫＨ２ＰＯ４  ０．０５Ｍ／ＮａＯＨ）溶解媒体中で試験をし、パドル速度１００ｒｐｍ（ＵＳＰ  ＩＩ装置）で撹拌した。これらの放出は、即時である。
【実施例９】
【０１２３】
即時放出型のメロキシカムをベースにしたマイクロカプセルの調製
メロキシカム６００ｇ、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ（登録商標）（ヒドロキシプロピルセルロース／Ａｑｕａｌｏｎ）１００ｇ、およびＬｕｔｒｏｌ  Ｆ−６８（ポロキサマー１８８／ＢＡＳＦ）１００ｇを、水２０００ｇ中に分散させる。この懸濁液を、噴霧塗布機Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１で中性微小球（旭化成）２００ｇに噴霧する。
【０１２４】
これらのマイクロカプセルについて、３７℃で維持されたｐＨ６．８（ＫＨ２ＰＯ４  ０．０５Ｍ／ＮａＯＨ）溶解媒体中で試験をし、パドル速度１００ｒｐｍ（ＵＳＰ  ＩＩ装置）で撹拌した。これらの放出は、即時である。
【実施例１０】
【０１２５】
腸溶性コーティング付きのランソプラゾールをベースにしたマイクロカプセルの調製
ステップ１：ランソプラゾール９００ｇおよびＫｌｕｃｅｌ  ＥＦ（登録商標）（ヒドロキシプロピルセルロース／Ａｑｕａｌｏｎ）１００ｇを、高剪断造粒機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＰＭＡ１）で５分間、事前に乾式混合する。次いでこの混合物を、水（１８０ｇ）で顆粒化する。顆粒を、通気炉内で４０℃で乾燥し、５００μｍの篩でキャリブレーションする。２００〜５００μｍの画分が、篩い分けによって選択される。
【０１２６】
ステップ２：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（登録商標）（Ｒｏｈｍ）５０ｇ、およびクエン酸トリエチル１０ｇを、イソプロパノール中に分散させる。この溶液を、ランソプラゾール顆粒（ステップ１で調製した）４５０ｇに噴霧する。
【０１２７】
これらのマイクロカプセルについて、３７℃で維持されたｐＨ６．８（ＫＨ２ＰＯ４  ０．０５Ｍ／ＮａＯＨ）溶解媒体中で試験をし、パドル速度１００ｒｐｍ（ＵＳＰ  ＩＩ装置）で撹拌した。これらの放出は、即時である。
【実施例１１】
【０１２８】
制御放出アスピリンおよび即時放出セレコキシブを含有するカプセル
実施例１で調製されたアセチルサリチル酸（即ち、アセチルサリチル酸１６２．５ｍｇ）のマイクロカプセル１８０ｍｇ、および実施例７で調製されたセレコキシブ（即ち、セレコキシブ２００ｍｇ）のマイクロカプセル２３３ｍｇを、サイズ０のカプセルに充填する。
【０１２９】
このカプセルは、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ）などの抗炎症薬の反復投与によって引き起こされる心血管疾患を予防するための（アスピリンを用いて）、最終的な剤形である。
【実施例１２】
【０１３０】
制御放出アスピリンおよび即時放出ロフェコキシブを含有するカプセル
実施例１で調製されたアセチルサリチル酸（即ち、アセチルサリチル酸１６２．５ｍｇ）のマイクロカプセル１８０ｍｇ、および実施例８で調製されたロフェコキシブ（即ち、ロフェコキシブ２５ｍｇ）のマイクロカプセル３３ｍｇを、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１３１】
このカプセルは、ＣＯＸ−２阻害剤（ロフェコキシブ）などの抗炎症薬の反復投与によって引き起こされる心血管疾患を予防するための（アスピリンを用いて）、最終的な剤形である。
【実施例１３】
【０１３２】
制御放出アスピリンおよび即時放出メロキシカムを含有するカプセル
実施例１で調製されたアセチルサリチル酸（即ち、アセチルサリチル酸１６２．５ｍｇ）のマイクロカプセル１８０ｍｇ、および実施例９で調製されたメロキシカム（即ち、メロキシカム１５ｍｇ）のマイクロカプセル２５ｍｇを、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１３３】
このカプセルは、ＣＯＸ−２阻害剤（メロキシカム）などの抗炎症薬の反復投与によって引き起こされる心血管疾患を予防するための（アスピリンを用いて）、最終的な剤形である。
【実施例１４】
【０１３４】
制御放出アスピリン、腸溶性コーティング付きランソプラゾール、および即時放出セレコキシブを含有するカプセル
実施例１で調製されたアセチルサリチル酸（即ち、アセチルサリチル酸１６２．５ｍｇ）のマイクロカプセル１８０ｍｇ、実施例１０で調製されたランソプラゾール（即ち、ランソプラゾール５ｍｇ）のマイクロカプセル６．２ｍｇ、および実施例７で調製されたセレコキシブ（即ち、セレコキシブ２００ｍｇ）のマイクロカプセル２３３ｍｇを、サイズ０のカプセルに充填する。
【０１３５】
このカプセルは、プロトンポンプ阻害剤および制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルの存在に起因する胃の損傷を妨げながら、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ）などの抗炎症薬の反復投与によって引き起こされる心血管疾患を予防するための（アスピリンを用いて）、最終的な剤形である。プロトンポンプ阻害剤と制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルとの組合せによって、アスピリンに起因する胃の損傷を予防することが可能になる。
【実施例１５】
【０１３６】
既知の制御放出アセチルサリチル酸マイクロカプセルが、本発明による組合せを用いて改善できることを示す。
【０１３７】
実施例１によるアスピリンの制御放出マイクロカプセルを、２４名の健康な非喫煙者ボランティアに関し、２重盲検無作為化交差試験において３２５ｍｇの用量でアスピリンと比較した。内視鏡的損傷を、各治療期間の第０、７、１４、２１日目で評価した。主要エンドポイントは、内視鏡的に評価された胃十二指腸の侵食および点状出血の総数であった。Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ（ＵＫ）のＨａｗｋｅｙ教授率いるグループによって行われたこの試験は、制御放出アスピリンが、従来のアスピリンよりも少ない内視鏡的損傷を引き起こすことを示した。
【０１３８】
この試験は、制御放出アスピリン３２５ｍｇを摂取した患者において、同じ用量の腸溶性コーティング付きアスピリンを摂取した患者の場合よりも著しく少ない胃の病変が観察されたことを示した。特に、患者当たりの胃の侵食は、腸溶性コーティング付きアスピリン生成物の場合に５．４８であるのに比べ、制御放出アスピリン３２５の場合は１．５７であり、即ち７０％の減少であった（ｐ＜０．００１）。出血の現象に関しては、従来のアスピリンの場合に患者当たり２．９６であるのに比べ、制御放出アスピリン３２５の場合には患者当たり０．３の現象が観察された（ｐ＜０．００１）。さらに、点状出血は、比較例の場合に患者当たり７．３５であるのに比べ、制御放出アスピリンの場合には患者当たり３．０９の点状出血が観察された（ｐ＜０．００１）。
【０１３９】
制御放出アスピリンに関するこれらの非常に肯定的な結果は、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）、内皮ＣＯＸ−１によって生成される全身性細胞保護プロスタグランジンを残しながら、血小板ＣＯＸ−１、したがってトロンボキサン（ＴＸＢ２）、血小板凝集プロスタノイドを阻害する生成物の生化学的選択性によって説明することができる。
【０１４０】
この結果は、ＧＩ管の安全性に関して非常に肯定的であるが、胃腸管副作用の頻度の低下に向けて制御放出アスピリンを改善する、若干の余地を残したままである。従来のアスピリンに比べ、制御放出アスピリンを使用することによって有害な現象の数が著しく減少する場合、ＧＩ管の現象（即ち、侵食および点状出血）は以前として測定可能でありかつ慢性的使用に関する若干の安全性の問題が生ずることに留意することは、価値のあることである。
【０１４１】
この明細書で例示され論じられた実施形態は、本発明を作りかつ使用するために、本発明者に知られている最良の方法を、単に当業者に教示することを目的とする。本明細書において、本発明の範囲を限定すると見なされるものは何もない。本発明の上述の実施形態の修正例および変形例は、上記教示に照らして当業者により理解されるように、本発明から逸脱することなく可能である。したがって、特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で、単なる例示として具体的に記述されたもの以外の方法でも、本発明を実施することができることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】本発明の好ましい実施形態による、実施例１により調製された制御放出アセチルサリチル酸ベースのマイクロカプセルに関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示すグラフである。
【図２】本発明の好ましい実施形態による、実施例２により調製された制御放出オメプラゾールをベースにしたマイクロカプセルに関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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