(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2008517986.tif 000046［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはここで定義される］の四環式インドール化合物、及び医薬的に許容されるその塩、これらを含有する医薬組成物、及びＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のためのこれらの使用に関する。
2008517986.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008517986.tif 000037
［式中、
Ａは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換された、Ｃ３−８シクロアルキルであり；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラゾリル及びイミダゾリルのような、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により含む、少なくとも１個の芳香環を含む部分であり及び５、６、９又は１０個の環原子を有し、前記環は場合により基Ｑ１及びＱ２によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆ又はＯ（ＣＨ２）０−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄであり；
Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基を場合により含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒｅ及びＲｆは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択されるか；
又はＲｅ及びＲｆは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成するように、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されており、；
及び前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか；
又はＱ１及びＱ２は、場合によりＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の原子の環を形成するように連結されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２の一方は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｒｃ及びＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３アリールであり、
及びＲ１及びＲ２の他方は水素であり；
Ｒａ及びＲｂは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基を場合により含んでもよい、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｗは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり；
Ｙは、−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−又はＮＲ１４ａであり；
Ｚは、Ｏ、−ＣＨＲ１０−又は−ＣＨＲ１０ＣＨ２−であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、オキソ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ又はＮ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１５及びＲ１５ａは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ及びＳ（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１又は２個の基によって場合により置換された、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、から各々独立して選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、場合によりＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３ＯＨ又は（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシで置換された、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１８Ｒ１９又は（ＣＨ２）０−３Ｃ３―８シクロアルキル、から独立して選択されるか；
又はＲ１６及びＲ１７は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル及びＮ（ＣＨ２）０−３Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１又は２個の基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、Ｃ１−６アルキル及びヘテロアリールから独立して選択されるか；
又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される１又は２個の基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成する］
の化合物及び医薬的に許容されるその塩、但し、式（Ｉ）の化合物は：
１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサジン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、又は
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【請求項２】
Ｘが−ＣＲ１４Ｒ１５−であり、及びＹがＮＲ１４ａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−であり、及びＸがＮＲ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｉ）：
【化２】
2008517986.tif 000038
［式中、Ｘは−ＣＨＲ１４−であり；
Ｙは−ＣＨ２−又はＮＲ１４ａであり；
ＺはＯ又は−ＣＨ２−であり；
Ｑ１、Ｒ１４及びＲ１４ａは請求項１で定義したとおりであり、
但し、ＹがＮＲ１４ａであるとき、ＺはＯではないことを条件とする］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
ＺがＯであるとき、Ｙが−ＣＨ２−である、請求項３又は請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−ＣＨ２−であるとき、ＹがＮＲ１４ａである、請求項１、２又は４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−ＣＨ２−であるとき、ＹがＮＲ１４ａである、請求項１、２、４又は６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１４が水素以外であるとき、Ｙが−ＣＨ２−である、請求項１、３、４又は５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１４が、（ＣＨ２）０−１ＯＲ１６又は（ＣＨ２）０−１ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６及びＲ１７は請求項１で定義したとおりである］である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１４ａが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２―６アルケニル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７、［式中、Ｒ１６及びＲ１７は請求項１で定義したとおりである］である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）０―３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０―３Ｎ（Ｃ１―４アルキル）２、Ｏ（ＣＨ２）０―３アリール又はＯ（ＣＨ２）０―３ヘテロアリールである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）：
【化３】
2008517986.tif 000039
［式中、
Ａは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換された、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０―３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）１―３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０―３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０―３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０―３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆであり；
Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから各々独立して選択されるか；
又はＲｃ、Ｒｄ及びこれらが結合している窒素原子は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し、；
Ｒｅ及びＲｆは、水素及びＣ１−４アルコキシから各々独立して選択されるか；
又はＲｅ及びＲｆは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成するように、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されており；
及び前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか；
又はＱ１及びＱ２は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の原子の環を形成するように、結合又はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されていてもよく；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり；
Ｙは、−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−又はＮＲ１４ａであり；
Ｚは、Ｏ、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１５及びＲ１５ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から各々独立して選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択されるか；
又はＲ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、Ｏ又はＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、Ｏ又はＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成する］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩、但し、
ＺがＯであるとき、Ｑ１は、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む複素環式基のいずれかである環を含まず、及び式（Ｉａ）の化合物は：
１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサジン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、又は
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【請求項１３】
Ａが、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されたシクロヘキシルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである、請求項１２又は請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ２が存在しない、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉａａ）：
【化４】
2008517986.tif 000040
［式中、Ｑ１及びＲ１４ａは請求項１２で定義したとおりである］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩、但し、式（Ｉａａ）の化合物は、
１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、又は
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【請求項１７】
Ｑ１がハロゲンであるか又は存在しない、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１４ａが、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６及びＲ１７は請求項１２で定義したとおりである］である、請求項１６又は請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉｂ）：
【化５】
2008517986.tif 000041
［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１４及びＲ１５は請求項１で定義したとおりである］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩、但し、式（Ｉｂ）の化合物は、１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサジン−１１−カルボン酸ではないことを条件とする。
【請求項２０】
式（Ｉｃ）：
【化６】
2008517986.tif 000042
［式中、Ｒ１０及びＲ１４は請求項１で定義したとおりである］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項２１】
治療における使用のための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項２２】
ヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項２３】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２４】
抗ウイルス薬のようなウイルス感染の治療のための１又はそれ以上の他の作用物質、又はα−、β−又はγ−インターフェロンのような免疫調節剤をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２３又は請求項２４に記載の医薬組成物、又は請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩の治療的又は予防的有効量を、Ｃ型肝炎に罹患しているヒト又は動物被験者に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる疾病を治療する又は予防する方法。
【請求項２６】
（ａ）ＹがＮＲ１４である場合、式（ＩＩ）：
【化７】
2008517986.tif 000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ及びＺは請求項１で定義したとおりである］
の化合物の分子内閉環による；
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化８】
2008517986.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１で定義したとおりであり、及びＥは水素又は臭素である］
の化合物の分子内閉環による；又は
（ｃ）式（ＩＶ）：
【化９】
2008517986.tif 000045
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｙ及びＺは請求項１で定義したとおりであり、Ｘ’は、請求項１で定義したとおりのＸであるか又は環化反応中又は反応後にＸに変換され、及びＷ’は、請求項１で定義したとおりのＷであるか又は環化反応中又は反応後にＷに変換される］
の化合物の分子内閉環による、
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物の調製のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、四環式インドール化合物、これらを含有する医薬組成物、Ｃ型肝炎感染の予防及び治療におけるこれらの使用及びこのような化合物及び組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）はウイルス感染の原因である。ＨＣＶ感染のための適切な治療はまだ存在しないが、哺乳動物、特にヒトにおけるそのＲＮＡポリメラーゼの阻害は有益であると考えられる。
【０００３】
国際公開公報第ＷＯ９３／００３３４号（Ｆｉｄｉａ−Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、以下のインドール誘導体：
【０００４】
【化１０】
2008517986.tif 000003
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎはこの中で定義されている］を、精神・神経障害を治療するための組成物及び方法において有用であると開示している。しかし、この資料は、ウイルス感染を治療する又は予防する上での四環式インドール誘導体の使用を開示していない。
【０００５】
国際公開公報第ＷＯ２００５／０８０３９９号（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ．）は、以下の縮合複素四環式化合物：
【０００６】
【化１１】
2008517986.tif 000004
［式中、Ａ、Ｘ、Ｃｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びａはこの中で定義されている］、及びＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としてのこれらの使用を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１２】
2008517986.tif 000005
［式中、
Ａは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換された、Ｃ３−８シクロアルキルであり；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラゾリル及びイミダゾリルのような、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により含む、少なくとも１個の芳香環を含む部分であり及び５、６、９又は１０個の環原子を有し、前記環は場合により基Ｑ１及びＱ２によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆ又はＯ（ＣＨ２）０−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄであり；
Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基を場合により含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒｅ及びＲｆは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択されるか；
又はＲｅ及びＲｆは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成するように、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されており、；
及び前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか；
又はＱ１及びＱ２は、場合によりＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の原子の環を形成するように連結されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２の一方は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｒｃ及びＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３アリールであり、
及びＲ１及びＲ２の他方は水素であり；
Ｒａ及びＲｂは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基を場合により含んでもよい、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｗは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり；
Ｙは、−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−又はＮＲ１４ａであり；
Ｚは、Ｏ、−ＣＨＲ１０−又は−ＣＨＲ１０ＣＨ２−であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、オキソ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ又はＮ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１５及びＲ１５ａは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ及びＳ（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１又は２個の基によって場合により置換された、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、から各々独立して選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、場合によりＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３ＯＨ又は（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシで置換された、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１８Ｒ１９又は（ＣＨ２）０−３Ｃ３―８シクロアルキル、から独立して選択されるか；
又はＲ１６及びＲ１７は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル及びＮ（ＣＨ２）０−３Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１又は２個の基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、Ｃ１−６アルキル及びヘテロアリールから独立して選択されるか；
又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される１又は２個の基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成する］
の化合物、及び医薬的に許容されるこの塩を提供し、但し、式（Ｉ）の化合物は、
１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサジン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、又は
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
１つの実施形態では、Ｘは−ＣＲ１４Ｒ１５−であり、及びＹはＮＲ１４ａである。
もう１つの実施形態では、Ｙは−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−であり、及びＸはＮＲ１４である。
【００１０】
本発明の化合物の１つの好ましい群は、  式（Ｉｉ）：
【００１１】
【化１３】
2008517986.tif 000006
［式中、Ｘは−ＣＨＲ１４−であり；
Ｙは−ＣＨ２−又はＮＲ１４ａであり；
ＺはＯ又は−ＣＨ２−であり；
Ｑ１、Ｒ１４及びＲ１４ａは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、
但し、ＹがＮＲ１４ａであるとき、ＺはＯではないことを条件とする］
及び医薬的に許容されるこの塩である。
【００１２】
以下の実施形態は、式（Ｉ）及び（Ｉｉ）の化合物に関して適用される。
【００１３】
１つの実施形態では、ＺがＯであるとき、Ｙは−ＣＨ２−である。
【００１４】
もう１つの実施形態では、Ｚが−ＣＨ２−であるとき、ＹはＮＲ１４ａである。
【００１５】
もう１つの実施形態では、Ｘが−ＣＨ２−であるとき、ＹはＮＲ１４ａである。
【００１６】
もう１つの実施形態では、Ｒ１４が水素以外であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である。
【００１７】
もう１つの実施形態では、Ｒ１４は、（ＣＨ２）０−１ＯＲ１６又は（ＣＨ２）０−１ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６及びＲ１７は式（Ｉ）に関して定義したとおりである］である。好ましくは、Ｒ１４はＯＲ１６又はＮＲ１６Ｒ１７である。
【００１８】
Ｒ１４がＯＲ１６であるとき、好ましくは、Ｒ１６は水素、（ＣＨ２）１−３（Ｃ１−６アルコキシ）及び（ＣＨ２）１−３ＮＲ１８Ｒ１９［式中、Ｒ１８及びＲ１９は式（Ｉ）に関して定義したとおりである］である。より好ましくは、Ｒ１６は水素、（ＣＨ２）２−３（Ｃ１−４アルコキシ）、（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び（ＣＨ２）２―３ＮＲｌ８Ｒ１９［式中、Ｒ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される１又は２個の基を場合により含んでもよい、５員又は６員の複素脂肪環を形成する］である。適切なＲ１６基の例は、水素、
【００１９】
【化１４】
2008517986.tif 000007
を含む。
【００２０】
Ｒ１４がＮＲ１６Ｒ１７であるとき、好ましくは、Ｒ１６は、場合によりＣ１−４アルキルで置換された、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１８Ｒ１９、（ＣＨ２）０−３Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）０―２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０―２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＨｅｔ［式中、Ｒ１８及びＲ１９は、水素、Ｃ１−４アルキル及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される１又は２個の基を場合により含んでもよい、５員又は６員の複素脂肪環を形成する］である。
【００２１】
Ｒ１４がＮＲ１６Ｒ１７であるとき、好ましくは、Ｒ１７は水素又はＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ１７は水素、メチル、エチル又はｉ−プロピルである。
【００２２】
又は、Ｒ１４がＮＲ１６Ｒ１７であるとき、Ｒ１６及びＲ１７は、これらが結合している窒素原子と共に、１又は２個以上のＯ原子及び／又はＮＨ、ＮＣ１−４アルキル及びＮ（ＣＨ２）０−３Ｃ１−４アルコキシから選択される１又は２個の基を場合により含んでもよい、５員又は６員の複素脂肪環を形成する。適切なＮＲ１６Ｒ１７基の例は、
【００２３】
【化１５】
2008517986.tif 000008
2008517986.tif 000009
を含む。
【００２４】
もう１つの実施形態では、Ｒ１４ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７及びＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、
［式中、Ｒ１６及びＲ１７は式（Ｉ）に関して定義したとおりである］である。好ましくは、Ｒ１４ａは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）２ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２ＮＲ１６Ｒ１７、
［式中、Ｒ１６及びＲ１７は独立してＣ１−６アルキルであるか、
又はＲ１６及びＲ１７は、これらが結合している窒素原子と共に、１又は２個以上のＯ原子及び／又はＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される１又は２個の基を場合により含んでもよい、５員又は６員の複素脂肪環を形成する］である。適切なＲ１４ａ基の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アリル、
【００２５】
【化１６】
2008517986.tif 000010
を含む。
【００２６】
もう１つの実施形態では、Ｑ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール及びＯ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールである。好ましくは、Ｑ１は、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｏ（ＣＨ２）０−１アリール及びＯ（ＣＨ２）０−１ヘテロアリールである。より好ましくは、Ｑ１は、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｏ（ＣＨ２）０−１フェニル、Ｏ（ＣＨ２）０−１ピリジル、Ｏ（ＣＨ２）０−１ピリダジニル、Ｏ（ＣＨ２）０−１ピリミジニル及びＯ（ＣＨ２）０−１ピラジニルである。最も好ましくは、Ｑ１は、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ベンジルオキシ、Ｏ−ピリジニル、ＯＣＨ２ピリジニル、ＯＣＨ２ピリダジニル、ＯＣＨ２ピリミジニル又はＯ−ピラジニルである。
【００２７】
本発明の化合物のもう１つの好ましい群は、式（Ｉａ）：
【００２８】
【化１７】
2008517986.tif 000011
［式中、
Ａは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換された、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０―３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）１―３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０―３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０―３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０―３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆであり；
Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから各々独立して選択されるか；
又はＲｃ、Ｒｄ及びこれらが結合している窒素原子は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し、；
Ｒｅ及びＲｆは、水素及びＣ１−４アルコキシから各々独立して選択されるか；
又はＲｅ及びＲｆは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成するように、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されており；
及び前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか；
又はＱ１及びＱ２は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の原子の環を形成するように、結合又はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されていてもよく；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり；
Ｙは、−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−又はＮＲ１４ａであり；
Ｚは、Ｏ、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１５及びＲ１５ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から各々独立して選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択されるか；
又はＲ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、Ｏ又はＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、Ｏ又はＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成する］
の化合物及び医薬的に許容されるこの塩であり、但し、
ＺがＯであるとき、Ｑ１は、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む複素環式基のいずれかである環を含まず、及び式（Ｉａ）の化合物は、
１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサジン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、又は
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【００２９】
１つの実施形態では、Ａは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換された、シクロヘキシルである。好ましくは、Ａは、置換されていないか又はフッ素、塩素、メチル又はメトキシによって置換されている。より好ましくは、Ａは置換されていない。
【００３０】
もう１つの実施形態では、Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである。より好ましくは、Ｑ１は、フッ素、塩素、メチル又はメトキシである。
【００３１】
もう１つの実施形態では、Ｑ２は存在しない。
【００３２】
本発明の化合物のもう１つの好ましい群は、式（Ｉａａ）：
【００３３】
【化１８】
2008517986.tif 000012
［式中、Ｑ１及びＲ１４ａは式（Ｉａａ）に関して定義したとおりである］
及び医薬的に許容されるこの塩、但し、式（Ｉａａ）の化合物は、
１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、又は
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【００３４】
１つの実施形態では、Ｑ１は、ハロゲンであるか又は存在しない。好ましくは、Ｑ１は、フッ素、塩素であるか又は存在しない。
【００３５】
もう１つの実施形態では、Ｒ１４ａは、（ＣＨ２）０−３ＮＲＩ６Ｒ１７及びＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６及びＲ１７は式（Ｉａ）に関して定義したとおりである］である。好ましくは、Ｒ１６及びＲ１７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１６及びＲ１７は、水素、メチル及びエチルから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１６及びＲ１７はどちらもメチルである。適切なＲ１４基の例は、
【００３６】
【化１９】
2008517986.tif 000013
を含む。
【００３７】
本発明の化合物のもう１つの好ましい群は、式（Ｉｂ）：
【００３８】
【化２０】
2008517986.tif 000014
［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１４及びＲ１５は式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
及び医薬的に許容されるこの塩であり、但し、式（Ｉｂ）の化合物は、１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサジン−１１−カルボン酸ではないことを条件とする。
【００３９】
１つの実施形態では、Ｑ１は、存在しないか又はフッ素又は塩素である。好ましくは、Ｑ１は存在しない。
【００４０】
もう１つの実施形態では、Ｑ２は、存在しないか又はフッ素である。好ましくは、Ｑ２は存在しない。
【００４１】
もう１つの実施形態では、Ｒ１４は、（ＣＨ２）０−１ＯＲ１６及び（ＣＨ２）０−１ＮＲ１６Ｒ１７、［式中、Ｒ１６及びＲ１７は式（Ｉ）に関して定義したとおりである］である。好ましくは、Ｒ１４はＯＲ１６又はＮＲ１６Ｒ１７である。
【００４２】
Ｒ１４がＯＲ１６であるとき、好ましくは、Ｒ１６は、水素、（ＣＨ２）１−３（Ｃ１−６アルコキシ）及び（ＣＨ２）１−３ＮＲ１８Ｒ１９［式中、Ｒ１８及びＲ１９は式（Ｉ）に関して定義したとおりである］である。より好ましくは、Ｒ１６は、水素、（ＣＨ２）２−３（Ｃ１−４アルコキシ）、（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び（ＣＨ２）２−３ＮＲ１８Ｒ１９［式中、Ｒ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される１又は２個の基を場合により含んでもよい、５員又は６員の複素脂肪環を形成する］である。適切なＲ１６基の例は、水素、
【００４３】
【化２１】
2008517986.tif 000015
を含む。
【００４４】
Ｒ１４がＮＲ１６Ｒ１７であるとき、好ましくは、Ｒ１６は、場合によりＣ１−４アルキルで置換された、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１８Ｒ１９、（ＣＨ２）０−３Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＨｅｔ、［式中、Ｒ１８及びＲ１９は、水素、Ｃ１−４アルキル及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される１又は２個の基を場合により含んでもよい、５員又は６員の複素脂肪環を形成する］である。
【００４５】
Ｒ１４がＮＲ１６Ｒ１７であるとき、好ましくは、Ｒ１７は水素又はＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ１７は水素、メチル、エチル又はｉ−プロピルである。
【００４６】
又は、Ｒ１４がＮＲ１６Ｒ１７であるとき、Ｒ１６及びＲ１７は、これらが結合している窒素原子と共に、１又は２個以上のＯ原子及び／又はＮＨ、ＮＣ１−４アルキル及びＮ（ＣＨ２）０−３Ｃ１−４アルコキシから選択される１又は２個の基を場合により含んでもよい、５員又は６員の複素脂肪環を形成する。適切なＮＲ１６Ｒ１７基の例は、
【００４７】
【化２２】
2008517986.tif 000016
を含む。
【００４８】
もう１つの実施形態では、Ｒ１５は水素である。
【００４９】
本発明の化合物のもう１つの好ましい群は、式（Ｉｃ）：
【００５０】
【化２３】
2008517986.tif 000017
［式中、Ｒ１０及びＲ１４は式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
及び医薬的に許容されるこの塩である。
【００５１】
１つの実施形態では、Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、オキソ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＲｄ及びＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＲｄ［式中、Ｒｃ及びＲｄは式（Ｉ）に関して定義したとおりである］である。適切なＮＲｃＲｄ基の例は、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２及びピロリジニルである。
【００５２】
もう１つの実施形態では、Ｒ１４は、水素、（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６及び（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６及びＲ１７は式（Ｉ）に関して定義したとおりである］である。好ましくは、Ｒ１４は、水素、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１８Ｒ１９及びＮＨ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１８Ｒ１９［式中、Ｒ１８及びＲ１９は式（Ｉ）に関して定義したとおりである］である。より好ましくは、Ｒ１４は、水素又は
【００５３】
【化２４】
2008517986.tif 000018
である。
【００５４】
式（Ｉ）内又は何らかの置換基内で何らかの可変要素が２回以上発生するとき、各々の発生に関するこの可変要素の定義は、他の全ての発生時のこの可変要素の定義とは無関係である。
【００５５】
ここで使用する、基として又は基の一部としての「アルキル」又は「アルコキシ」という用語は、この基が直鎖又は分枝であることを意味する。適切なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。適切なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを含む。
【００５６】
ここで言及するシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表わし得る。適切なシクロアルキルアルキル基は、例えばシクロプロピルメチルであり得る。
【００５７】
ここで使用する、基として又は基の一部としての「アルケニル」という用語は、この基が直鎖又は分枝であることを意味する。適切なアルケニル基の例は、ビニル及びアリルを含む。
【００５８】
ここで使用する、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００５９】
ここで使用する、基として又は基の一部としての「アリール」という用語は、炭素環式芳香環を意味する。適切なアリール基の例は、フェニル及びナフチルを含む。
【００６０】
ここで使用する、基として又は基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５−１０員の複素芳香環系を意味する。このような基の特定例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル及びキノリニルを含む。
【００６１】
ここで使用するとき、基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を含んでもよい、４から７個の原子の複素脂肪環を意味する。
【００６２】
化合物又は基を「場合により置換された」と表わす場合は、１個又はそれ以上の置換基が存在し得る。選択的置換基は、直接に又は以下を例とする結合基を通して、様々な方法でこれらが置換する化合物又は基に結合し得る：アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素及びウレタン。適宜に、選択的置換基はそれ自体もう１つ別の置換基によって置換されていてもよく、後者は、直接に又は上記で例示したような結合基を通して前者に結合する。
【００６３】
本発明の範囲内の特定化合物は、以下の実施例及び表の中で名前を挙げるもの及びこれらの医薬的に許容される塩を含む。
【００６４】
薬剤における使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の医薬的に許容される塩である。他の塩は、しかしながら、本発明に従った化合物又はこれらの非毒性の医薬的に許容される塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩は、例えば本発明に従った化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、リン酸又は硫酸のような医薬的に許容される塩の溶液と混合することによって形成され得る、酸付加塩を含む。アミン基の塩はまた、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルアルキル部分のような適切な有機基を担持する、第四級アンモニウム塩を含み得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、この適切な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のような金属塩を含み得る。
【００６５】
塩は、従来の手段によって、例えば、この塩が不溶性である溶媒又は媒質中で、又は真空中で又は凍結乾燥によって除去される水のような溶媒中で、遊離塩基形態の生成物を１又はそれ以上の当量の適切な酸と反応させることによって、又は既存の塩の陰イオンを適切なイオン交換樹脂上のもう１つ別の陰イオンに交換することによって形成され得る。
【００６６】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをこの範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで式（Ｉ）の必要な化合物に容易に変換し得る、式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣例的な手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００６７】
プロドラッグは、活性薬剤を放出するために体内での変換を必要とし、親薬剤分子に比べて改善された送達特性を有する、生物活性物質（「親薬剤」又は「親分子」）の薬理的に不活性な誘導体であり得る。インビボでの変換は、例えばカルボン酸、リン酸又は硫酸エステルの化学的又は酵素的加水分解、又は感受性官能基の還元又は酸化のような、何らかの代謝工程の結果としてであり得る。
【００６８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びこの塩の溶媒和物、例えば水和物をこの範囲内に包含する。
【００６９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドをこの範囲内に包含する。
【００７０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の何らかの鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体及び互変異性体をこの範囲内に包含する。全てのこのような異性体及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは了解されるべきである。
【００７１】
本発明はさらに、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるこの塩を提供する。
【００７２】
もう１つの態様では、本発明は、ヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のための薬剤の製造のための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるこの塩の使用を提供する。
【００７３】
本発明のさらなる態様は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるこの塩を、医薬的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を提供する。前記組成物は、意図される投与方法に依存して、何らかの適切な形態であり得る。例えば経口投与のための錠剤、カプセル又は液体、又は非経口的投与のための溶液又は懸濁液の形態であり得る。
【００７４】
医薬組成物はまた、場合により、抗ウイルス薬のようなウイルス感染の治療のための１又はそれ以上の他の作用物質、又はα−、β−又はγ−インターフェロンのような免疫調節剤を含む。
【００７５】
さらなる態様では、本発明は、上述した医薬組成物又は上記で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるこの塩の治療的又は予防的有効量を、Ｃ型肝炎に罹患しているヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）被験者に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる疾病を治療する又は予防する方法を提供する。「有効量」は、被験者への利益を生じさせる又は少なくとも被験者の状態の変化を生じさせるのに十分な量を意味する。
【００７６】
化合物を投与する用量割合（ｄｏｓａｇｅ  ｒａｔｅ）は、用いる特定化合物の活性、この化合物の代謝安定性及び作用期間の長さ、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与方式及び投与時間、排出速度、薬剤の組合せ、特定状態の重症度及び治療を受ける宿主を含む、様々な因子に依存する。適切な用量レベルは、２−５回又はそれ以上の経口投与で、約０．０２−５又は１０ｇ／日であり得る。例えば１日１−３回、化合物１０−５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与が望ましいと考えられる。適切な数値は常套的試験によって選択可能である。化合物は、単独で投与し得るか、又は他の治療と組み合わせて同時に又は連続的に投与し得る。例えば当業者に公知の抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染症薬又はワクチンの有効量と組み合わせて投与し得る。化合物は、経口的、静脈内、経皮的又は皮下的を含む、何らかの適切な経路によって投与し得る。適切な部位に直接又はある種の細胞型のような特定部位を標的するように投与し得る。適切な標的方法は既に公知である。
【００７７】
本発明のさらなる態様は、上記で定義した少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるこの塩を、１又はそれ以上の医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と、及び／又は１又はそれ以上の他の治療的又は予防的に活性な物質と混合することを含む、医薬組成物の調製の方法を提供する。
【００７８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を提供する。
【００７９】
一般的工程（ａ）によれば、ＹがＮＲ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【００８０】
【化２５】
2008517986.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ及びＺは式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
の化合物の分子内閉環によって調製し得る。反応は、溶媒中、ＨＡＴＵ又はＴＢＴＵのようなカップリング試薬、及びジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で好都合に実施される。適切な溶媒は、ジクロロメタン及びＤＭＦを含む。
【００８１】
一般的工程（ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００８２】
【化２６】
2008517986.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、及びＥは水素又は臭素である］
の化合物の分子内閉環によって調製し得る。反応は、窒素雰囲気下に、ＤＭＦのような適切な溶媒中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）のようなＰｄ（０）触媒、４，４，４’，４’、５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロランのようなジオキソボロラン、及び酢酸カリウムのような塩基の存在下で好都合に実施される。
【００８３】
一般的工程（ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【００８４】
【化２７】
2008517986.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｘ’は、式（Ｉ）に関して定義したとおりのＸであるか又は環化反応中又は反応後にＸに変換され、及びＷ’は、式（Ｉ）に関して定義したとおりのＷであるか又は環化反応中又は反応後にＷに変換される］
の化合物の分子内閉環によって調製し得る。Ｗ’及びＸ’は、付属のスキーム及び実施例で述べる方法又は当業者に公知の方法を用いて、閉環中又は閉環後にそれぞれＷ及びＸに変換することができる、Ｗ及びＸ基の適切な活性化前駆体であり得る。例えばＷ’はＣＨ２−ハロゲンであり得るか又はＷ’とＸ’はひとまとまりとしてエポキシド又はアジリジン基であり得る。Ｗ’がＣＨ２−ＢｒのようなＣＨ２−ハロゲンであるとき、反応は、ＤＭＦのような適切な溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で好都合に実施される。Ｗ’とＸ’がエポキシド基であるとき、反応は、ＤＭＦのような適切な溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で好都合に実施される。
【００８５】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、当技術分野で公知であるか又は、例えば付属のスキーム及び実施例で述べる方法を用いて当業者に周知の慣例的方法によって又は容易に明白な選択的手順によって調製し得る。
【００８６】
適切な手順のさらなる詳細は付属のスキーム及び実施例において述べる。例えば式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で周知の合成方法を用いて式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
【００８７】
従って、例えばＲ１がＣＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物は、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中でのＢＢｒ３による処理、又はジオキサン、ＴＨＦ及び／又はメタノールのような適切な溶媒中でのＮａＯＨによる処理によって、エステルをカルボン酸に変換することにより、Ｒ１がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物に変換し得る。
【００８８】
加えて、ＸがＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、例えばＴＨＦのような適切な溶媒中、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓのようなボラン試薬によるオキソ基の還元により、ＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物に変換し得る。
【００８９】
一般的合成スキーム
一般に、式（Ｉ）の化合物を得るために５つの合成スキームを使用し得る。
【００９０】
【化２８】
2008517986.tif 000022
【００９１】
２−ブロモインドール中間体（国際公開公報第ＷＯ２００４／０８７７１４号に述べられているように調製した）を、テザーのエレメント−ＣＨ２−／Ｘのいずれか又は両方に前駆体官能基Ｗ’／Ｘ’を導入するためにインドール窒素上で官能基化した。次にＰｄを介したクロスカップリング法（例えば鈴木、スティル法等）により、前駆体官能基Ｚ’／Ｙ’を担持するＣ２芳香環をテザーのエレメントＺ／Ｙのいずれか又は両方に導入した。官能基操作とこれに続く閉環により、四環系を得た。次に、エステルの脱保護により、インドール窒素に結合したＣ２芳香環を有する、標的インドールカルボン酸を得た。
【００９２】
【化２９】
2008517986.tif 000023
【００９３】
適切な２−ハロ芳香族化合物へのテザー構築後、Ｐｄを介した閉環により、縮合四環系を得た。次に、エステルの脱保護により、インドール窒素に結合したＣ２芳香環を有する、標的インドールカルボン酸を得た。
【００９４】
【化３０】
2008517986.tif 000024
【００９５】
Ｃ２芳香環を、最初に、Ｐｄを介したクロスカップリング法（鈴木、スティル法等）によって導入した。次に、テザーを構築し、最終的に環を閉じるインドール窒素上で環化した。次に、エステルの脱保護により、インドール窒素に結合したＣ２芳香環を有する、標的インドールカルボン酸を得た。
【００９６】
【化３１】
2008517986.tif 000025
【００９７】
方法Ａ−Ｃから生じる縮合四環式中間体に、テザー内の官能基の操作を実施した後、エステルの脱保護によって標的Ｃ２結合インドールカルボン酸を得た。
【００９８】
【化３２】
2008517986.tif 000026
【００９９】
方法Ａ−Ｄから生じるＣ２結合インドールカルボン酸を、カルボン酸官能基の操作を通してさらに誘導体化して、カルボン酸置換又はカルボキサミドを担持する化合物を得た。
【０１００】
上記の合成連続工程のいずれかの間に、関与する分子のいずれか上の感受性又は反応性基を保護することが必要である及び／又は望ましい場合があり得る。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９に述べられているような、慣例的保護基によって達成し得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を用いて好都合な続く工程で除去し得る。
【０１０１】
以下の実施例は本発明を説明するものである。
【０１０２】
本発明の化合物を、酵素阻害アッセイ（実施例ｉ）及び細胞ベースのサブゲノム複製アッセイ（実施例ｉｉ）においてＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性に関して試験した。化合物は、酵素アッセイでは５μＭ以下のＩＣ５０を有し、いくつかの実施例は、細胞ベースのアッセイにおいて２μＭ以下のＥＣ５０を有する。実施例中の化合物の名称は、ＡＣＤＬａｂｓ（バージョン６．０）からのソフトウエアを用いて作成した。
【０１０３】
ｉ）インビトロでのＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
ＷＯ９６／３７６１９は、前記酵素をコードする組換えバキュロウイルスに感染させた昆虫細胞からの組換えＨＣＶ  ＲｄＲｐの生産を述べている。精製酵素は、インビトロでＲＮＡを鋳型として用いるＲＮＡポリメラーゼ活性を有することを示した。この参考文献は、ポリ（Ａ）及びオリゴ（Ｕ）をプライマーとして又はヘテロポリマー鋳型として用いる重合アッセイを述べている。トリチウム化ＵＴＰ又はＮＴＰの取込みは、酸不溶性放射能を測定することによって定量される。このアッセイを、ＨＣＶ  ＲｄＲｐの阻害剤として上述した様々な化合物をスクリーニングするために使用した。
【０１０４】
放射性ＵＭＰの取込みを以下のように測定した。２０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％Ｎ−オクチルグルコシド、１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭ  ＵＴＰ及び１０μｇ／ｍｌポリ（Ａ）、又は５μＭ  ＮＴＰ及び５μｇ／ｍｌへテロポリマー鋳型を含む緩衝液中で標準反応（５０μｌ）を実施した。オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍｌ、Ｇｅｎｓｅｔ）を、ポリ（Ａ）鋳型に作用する、アッセイにおけるプライマーとして添加した。最終的なＮＳ５Ｂ酵素濃度は５ｎＭであった。構築の順序は次の通りであった：１）化合物、２）酵素、３）鋳型／プライマー、４）ＮＴＰ。２２℃で１時間のインキュベーション後、２０％ＴＣＡ  ５０μｌを添加し、試料をＤＲ８１フィルターに適用することによって反応を停止させた。フィルターを、１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４を含む５％ＴＣＡ、ｐＨ７．０で十分に洗い、水、次いでエタノールで洗浄して、空気乾燥し、フィルター結合放射能をシンチレーション計数器で測定した。上述した各々の化合物の様々な濃度の存在下でこの反応を実施し、式：
％残留活性＝１００／（１＋［Ｉ］ＩＣ５０）ｓ
［式中、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、及び「ｓ」は阻害曲線の勾配である］
を利用することによってＩＣ５０値を決定することができた。
【０１０５】
ｉｉ）細胞ベースのＨＣＶ複製アッセイ
サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に維持する細胞クローンを、Ｌｏｈｍａｎｎら（１９９９）によって述べられたＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔ（ＥＭＢＬ−ｇｅｎｂａｎｋ番号ＡＪ２４２６５２）に同一なＲＮＡレプリコンでＨｕｈ−７細胞をトランスフェクトし、次に硫酸ネオマイシン（Ｇ４１８）で選択することによって得た。抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４を用いて９６穴マイクロタイタープレート（Ｃｅｌｌ−ＥＬＩＳＡ）で増殖させた細胞に関して直接実施するＥＬＩＳＡアッセイにより、ＮＳ３タンパク質の発現を測定することによってウイルス複製を観測した（国際公開公報第ＷＯ０２／５９３２１号に述べられているように）。細胞を、最終容量０．１ｍｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中、１０４細胞／穴の密度で９６穴プレートに接種した。接種の２時間後、３ｘ濃度の阻害剤を含むＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ  ５０μｌを添加し、細胞を９６時間インキュベートして、次いで氷冷イソプロパノールで１０分間固定した。各々の条件を２回ずつ試験し、平均吸光度値を算定のために使用した。細胞をＰＢＳで２回洗い、ＰＢＳ＋０．１％トリトンＸ１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）中５％脱脂粉乳でブロックして、次いで乳／ＰＢＳＴＳに希釈した１０Ｅ５／２４ｍａｂと共に４℃でｏ／ｎインキュベートした。ＰＢＳＴＳで５回洗った後、乳／ＰＢＳＴＳに希釈した、アルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ）に複合したＦｃ特異的抗マウスＩｇＧと共に細胞を室温で３時間インキュベートした。再び上記のように洗浄した後、反応物をｐ−ニトロフェニルリン酸ニナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）で展開し、間隔をおいて４０５／６２０ｎｍでの吸光度を読み取った。算定のために、本発明者らは、阻害剤なしでインキュベートした試料が１−１．５の間の吸光度値を有する場合のデータセットを使用した。ＮＳ３の発現を５０％低下させる阻害剤濃度（ＩＣ５０）を、ヒル方程式：
分画阻害＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
［式中、
−Ａｉ＝指示されている阻害剤濃度を添加したＨＢＩ１０細胞の吸光度値
−Ａ０＝阻害剤なしでインキュベートしたＨＢＩ１０細胞の吸光度値
−ｂ＝同じマイクロタイタープレートに同じ密度でプレートし、阻害剤なしでインキュベートしたＨｕｈ−７細胞の吸光度値
−ｎ＝ヒル係数］
にデータを適合させることによって算定した。
【０１０６】
ｉｉｉ）一般的手順
全ての溶媒は、市販のソース（Ｆｌｕｋａ，ｐｕｒｉｓｓ．）から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。常套的な脱保護及びカップリング工程を除き、反応は、炉で乾燥した（１１０℃）ガラス器具において窒素雰囲気下で実施した。有機抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で操作する回転蒸発器で濃縮した（乾燥剤のろ過後）。フラッシュクロマトグラフィーは、公開されている手順（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、２９２３）に従ってシリカゲル上で又は前充填カラムを用いる市販のフラッシュクロマトグラフィー系で（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＪｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）実施した。
【０１０７】
試薬は、通常は市販の供給者から直接入手した（及び供給された状態で使用した）が、社内コレクションからの限られた数の化合物も利用した。後者の場合、試薬は、学術文献に報告されているか又は当業者に公知の常套的合成工程を用いて容易にアクセスできる。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００−６００ＭＨｚの（報告）周波数で操作するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズの分光計で記録した。非交換プロトン（及び可視である場合は交換プロトン）に対応するシグナルについての化学シフト（δ）をテトラメチルシランに対して百万分の１（ｐｐｍ）で記録し、残留溶媒ピークを標準として使用して測定する。シグナルを次の順序で表にする：多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、広域、及びこれらの組合せ）；ヘルツ（Ｈｚ）でのカップリング定数；プロトンの数。質量スペクトルデータは、負（ＥＳ−）又は陽（ＥＳ＋）イオン化モードで操作する、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ  １００又はＷａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱで得、結果は親イオンだけについての質量電荷比（ｍ／ｚ  ）として報告する。分取規模のＨＰＬＣ分離は、Ｗａｔｅｒｓ  ４８６吸収検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ４０００分離モジュール又はＧｉｌｓｏｎ分取システムで実施した。全ての場合に化合物は、１５−４０ｍＬ／分の流速を用いて、どちらも０．１％ＴＦＡを含む水とＭｅＣＮの直線勾配で溶出した。
【０１０９】
以下の略語を実施例、スキーム及び表において使用する：Ａｃ：アセチル；Ａｒ：アリール；ｃａｔ．：触媒量；ジオキサン：１，４−ジオキサン；ｄｐｐｆ：（１，１’−ビスジフェニルホスフィノ）フェロセン；１，２−ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＰ：デス−マーチンペルヨージナン；ＥＤＡＣ．ＨＣｌ：１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ｅｑ．：当量；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時；Ｅｔ３ＳｉＨ：トリエチルシラン；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＰＥ：石油エーテル；Ｐｈ：フェニル；ｑｕａｎｔ．：定量的；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ｓｅｃ：秒；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ｓ．ｓ．：飽和溶液；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル；ＴＭＳ：トリメチルシリル。
【０１１０】
試薬：Ｚｈａｎ触媒Ｉ（［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イリデン］−［４−クロロ−１−イソプロポキシ−ベンジリジン］ルテニウム二塩化物：ＺａｎｎａｎＰｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．（ｗｗｗ．ｚａｎｎａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ）から市販されている）；メチル（アミノスルホニル）アセテートは、アミノスルホニル酢酸の関連エステルと同様の方法で調製した：例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８９、３０（２２）、２８６９；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ  １９７５、３、８０７。
【０１１１】
（実施例１）
１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＮａＨ（１．４当量、鉱物油中６０％分散）を、ＤＭＦ中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（市販のメチルインドール−６−カルボキシレートから、国際公開公報第ＷＯ２００４／０６５３６７号に述べられているように調製した）の溶液（０．２Ｍ）に添加し、この溶液を室温で１時間攪拌した。次にｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１．１当量）を添加し、混合物を室温で４０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取った。有機相をＨ２Ｏ（２回）、次にブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させ、標題化合物を茶色がかった固体として得た（９０％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
工程２：メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
１，４−ジオキサン中のメチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．１５Ｍ）に、Ｎａ２ＣＯ３（６当量、２Ｍ溶液）、（２−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．５当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．２当量）を添加し、混合物を還流で４５分間加熱した。反応混合物を放置冷却し、ろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、標題化合物を黄色固体として得た（５３％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
工程３：メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．２Ｍ）にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０当量）を添加し、ｐＨを酢酸でｐＨ６に調整した。溶液を室温で１時間攪拌し、次にＴＨＦを真空中で除去して、残留物をＭｅＯＨ中に取り、０．２Ｍ溶液を得た。ＮａＢＨ３ＣＮ（２当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、Ｈ２Ｏ、次にブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物を得た（９５％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
工程４：［３−シクロヘキシル−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸
ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（２：１；０．１５Ｍ）中のメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液に、化学量論的過剰量のＴＦＡを滴下し、溶液を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ中に取って、掻き取り（ｓｃｒａｔｃｈｅｄ）、再び真空中で濃縮して（２ｘ）、残留ＴＦＡを消散させた。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
工程５：メチル１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中の［３−シクロヘキシル−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸の溶液（０．０８Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）及びＨＡＴＵ（２．５当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をＤＣＭとＨＣｌ（１Ｎ）で希釈し、２つの相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２×）。混合有機相を、次に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
工程６：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＤＣＭ中のメチル１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．０２Ｍ）に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３の溶液（１Ｍ）を滴下した。溶液を室温で３０分間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、次に、自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（２０％）。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１７−１．１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ１７．２，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ１４．８，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ１７．２，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ），９．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
（実施例２）
１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−（２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
標題化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの代わりに２−モルホリン−４−イルエチルアミンを使用して、メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの合成に関して実施例１、工程３で述べたのと同じ手順に従って得た。標題化合物は９２％収率で得られた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
工程２：［３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−２−（２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸
標題化合物を、実施例１、工程４において［３−シクロヘキシル−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸に関して述べたのと同じ手順を用いて調製した。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
工程３：メチル１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
標題化合物を、実施例１、工程５においてメチル１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートに関して述べたのと同じ手順を用いて調製した。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
工程４：メチル１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．１５Ｍ）に、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）２０当量を滴下し、その溶液を室温で２時間攪拌した。ＭｅＯＨを、発泡が止まるまで混合物に注意深く添加し、次いで揮発性物質を真空中で除去した。粗残留物を単離せず、次の工程で直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
工程５：１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
粗メチル１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、その溶液に過剰のＮａＯＨ（１Ｎ）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、次に、自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（２０％）。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｂｓ，４Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．８４（ｂｓ，４Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ１３．６，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ１６．２，４．６，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ８．４，１．２，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
（実施例３）
１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１で述べたのと同様の方法で調製した）の溶液（０．０６Ｍ）に、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（２０当量、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を滴下し、その溶液を室温で３時間攪拌した。ＭｅＯＨを、発泡が止まるまで混合物に注意深く添加し、次いで揮発性物質を真空中で除去した。粗残留物を単離せず、次の工程で直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
工程２：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
粗メチル１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートをジオキサン（０．０６Ｍ）に溶解し、その溶液にＮａＯＨ（２Ｎ）水溶液１０当量を添加した。その溶液を６０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、次に、自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（２８％）。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．０８−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．８８−３．０１（ｍ，３Ｈ），３．４−３．６５（ｍ，５Ｈ，水のピークにより部分的に覆い隠された），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４１−４．５１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
（実施例４）
（参考実施例４）
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＮａＨ（１．５当量、鉱物油中６０％分散）を、ＤＭＦ中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（市販のメチルインドール−６−カルボキシレートから、国際公開公報第ＷＯ２００４／０６５３６７号に述べられているように調製した）の溶液（０．１Ｍ）に添加し、ひとたび発泡がおさまれば、溶液を室温でさらに３０分間攪拌した。次に２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（４当量）と触媒量（０．０２５当量）のＫＩを添加し、混合物を５０℃で３６時間加熱した。次いで反応混合物を室温に放置冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で反応を停止して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）（３×）、水及びブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して淡黄色固体を得、これをＥｔ２Ｏ／ＰＥで粉砕して、標題化合物を白色固体として得た（６９％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
工程２：メチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ジオキサン中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．１Ｍ）に、Ｎａ２ＣＯ３（６当量、２Ｍ水溶液）、４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸（２当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．２当量）を添加した。混合物を脱ガスした後、還流で３０分間加熱した。反応混合物のＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、出発物質が残存することを示した。反応混合物を放置冷却し、さらに４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸１当量及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物０．１当量を導入した。次に、還流での加熱をさらに３０分間続けた。反応物を室温に放置冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配した。水性分画をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、水及びブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥの１０−２０％勾配）によって精製し、標題化合物を黄色泡として得た（７２％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
工程３：メチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−｛４−メトキシ−２−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．０５Ｍ）に、メチルアミン（１０当量、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を添加し、ｐＨを酢酸でｐＨ６に調整した。溶液を室温で４５分間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に取り、０．０２５Ｍ溶液を得た。ＮａＢＨ３ＣＮ（２．４当量）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機物を水及びブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物を粘性油として得た（８９％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
工程４：メチル３−シクロヘキシル−２−｛４−メトキシ−２−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−｛４−メトキシ−２−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．０２Ｍ）にＨＣｌ水溶液（２５当量、３Ｍ）を添加し、混合物を還流で２４時間加熱した。揮発性物質を真空中で低減し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した（水相が塩基性であることを確実にする）。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合物有機物を水とブラインで洗った後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物を基本的に定量的収率で得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
工程５：１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＭｅＯＨ中のメチル３−シクロヘキシル−２−｛４−メトキシ−２−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの攪拌溶液（０．００５Ｍ）に酢酸を室温で滴下し、ｐＨをｐＨ６に調整した。混合物を１０分間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３  ３．２当量を導入した。１時間後の反応混合物のＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、アミノアルデヒドが所望環状アミンに完全に変換したことを確認した。反応物を等容量のＴＨＦで希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）１００当量を導入した。次に反応混合物６０℃で３時間加熱した後、室温に放置冷却した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨの容量を真空中で低減し、残留物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×）。混合有機物をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物の塩酸塩を黄色固体として得た。自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（２１％）。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．０９−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．０（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．３−３．５（ｍ，１Ｈ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｂｙ  ｗａｔｅｒ  ｐｅａｋ），３．６３−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ１３．４，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ１６．０，３．５，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ８．５，２．３，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ２．３，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
（実施例５）
メチル（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］−ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）アセテート
１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．６当量を、ＤＭＡＰ  ２．７当量、メチル（アミノスルホニル）アセテート１．６当量及びＤＣＭ中の１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］−ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸（実施例４より）の塩酸塩（０．０２Ｍ）の混合物に添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）とＥｔＯＡｃに分配した。有機物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及びブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、次に、ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、３０×５０ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（１８％）。
（２９）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．０９−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．４−３．５５（ｍ，１Ｈ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｂｙ  ｗａｔｅｒ  ｐｅａｋ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ１３．４，１Ｈ），４．６８−４．７７，（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ８．５，２．５，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
（実施例６）
（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸
ジオキサン中のメチル（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）アセテート（実施例５より）の溶液（０．０４Ｍ）に、等容量の水とＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）４当量を添加した。反応物を室温で１時間強く攪拌した。反応物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性にし、真空中で低減してジオキサンを除去した。生じた水性スラリーをＭｅＣＮと水で希釈し、凍結乾燥して白色粉末を得た。粗生成物を、次に、自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（７２％）。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６，３００Ｋ）δ１．０９−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．０（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．３−３．５５（ｍ，１Ｈ，水のピークにより覆い隠された），３．６５−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ１３．２，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ１５．０，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ１５．０，１Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ８．５，２．５，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１３．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
（実施例７）
１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド
ＤＭＡＰ１．５当量を、無水ＤＣＭ中の１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸（実施例４より）のトリフルオロ酢酸塩（０．１Ｍ）に添加した。次にＥＤＡＣ・ＨＣｌ  １．５当量を添加し、室温で５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド１．５当量を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を直接ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（３８％）。
（３１）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１３−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．４７（ｍ，７Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．３２（ＡＢ系，Ｊ１４．０，１Ｈ），４．６９（ＡＢ系，Ｊ１４．０，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ７．９，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ７．９，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
（実施例８）
３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン
１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを先行文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４（７），１３５４）に従って調製した：ＣＣｌ４中の１−ブロモ−２−メチル−４−クロロベンゼン（１当量）、ＮＢＳ（１当量）及び過酸化ベンゾイル（０．００４当量）の懸濁液（０．７Ｍ）を還流で４時間加熱した。次に反応物を高温の間にろ過し、揮発性物質を真空中で低減した。ＰＥを添加し、生じた沈殿物をろ取して、真空中で乾燥し、標題化合物を得た（４５％）。
【０１３８】
工程２：２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド
２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒドを先行文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４（７），１３５４）に従って調製した：ＭｅＣＮ中の活性化粉末４Å分子ふるい（８００ｍｇ／ｍｍｏｌ基質）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２当量）及び２−ブロモメチル−５−クロロベンズアルデヒド（１当量）の混合物（０．１６Ｍ）を０℃で２時間攪拌した。次に反応物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た（９２％）。
【０１３９】
工程３：Ｎ’−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
ＴＨＦ中の２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（工程２より、１当量）の溶液（０．０４Ｍ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．２当量）を添加し、ｐＨを酢酸でｐＨ５に調整した。溶液を室温で１時間攪拌し、次にＴＨＦを真空中で除去して、残留物をＭｅＯＨ中に取り、０．０４Ｍ溶液を得た。ＮａＢＨ３ＣＮ（２当量）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、Ｈ２Ｏ、次にブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物を得た（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ’−ジイソプロピルイミドカルバメート（先行文献：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７９，５６１に従って調製した）２当量を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（国際公開公報第ＷＯ３００４０８７７１４号に述べられているように調製した）の溶液に添加し、混合物をＮ２下に還流で１６時間加熱した。さらにｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ’−ジイソプロピルイミドカルバメート２．５当量を３時間かけて少しずつ添加し、各々の添加後に加熱を再開した。次に、高温の間にセライトのパッドを通して反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、標題化合物を得た（５８％）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１当量）を、強く攪拌しながらＣＣｌ４中のｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（工程４より、０．０７Ｍ）に１時間かけて少しずつ添加した。ＮＢＳの添加完了後、反応物を室温でさらに１時間攪拌した。次いで真空中でＣＣｌ４を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取った。有機相をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２回）、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）によって精製して、標題化合物を得た（５７％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＮａＨ（１．４当量、鉱物油中６０％分散）を、ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（工程５より、０．１５Ｍ）に添加し、溶液を室温で３０分間攪拌した。次にブロモ酢酸メチル（１．４当量）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取った。有機相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）で２回洗い、次にブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を結晶化（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、標題化合物を得た（８０％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
工程７：［２−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸
Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ一水和物（４当量）の溶液（０．０５Ｍ）を、ＴＨＦ：ＣＨ３ＯＨ（１：１）混合物中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１当量）の溶液（工程６より、０．０５Ｍ）に添加した。反応物を５０℃で２時間加熱した後、室温に放置冷却して、揮発性物質を真空中で低減した。残留物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性にし、生じた沈殿物をろ取して、水で洗い、真空中で乾燥して、標題化合物を得た（定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１−（２−｛（２−ブロモ−５−クロロベンジル）［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＤＣＭ中の［２−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸（工程７より、１当量）の溶液（０．０７Ｍ）に、Ｎ’−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（工程３より、２．１当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）及びＨＡＴＵ（２当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びブラインで洗って、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物を得て（５６％）、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
磁気攪拌棒を備えたＳｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｉａｌ（商標）（２−５ｍｌ）に、無水ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−１−（２−｛（２−ブロモ−５−クロロベンジル）［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（工程８より、１当量）（０．０２Ｍ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３当量）及び酢酸カリウム（３当量）を添加した。バイアルをその蓋で閉じ、Ｎ２を満たして、Ｓｍｉｔｈ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて１５０℃で６分間マイクロ波処理した。次に溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカのプラグ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ：Ｅｔ３Ｎ）（５：５：０．１％）を通してろ過し、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
工程１０：３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：Ｅｔ３ＳｉＨ（９５：３：２）（０．０３Ｍ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（工程９より、１当量）を、室温で１時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
（実施例９）
Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）
工程１：メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＤＭＥ及びＥｔＯＨの混合物（５：２、ｖ／ｖ、０．２Ｍ）中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（市販のメチルインドール−６−カルボキシレートから、国際公開公報第ＷＯ２００４０８７７１４号に述べられているように調製した）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）２当量、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸１．３当量及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１当量を添加した。この混合物を無水Ｎ２流で十分に脱ガスし、次いで１００℃に一晩加熱した。反応混合物を放置冷却し、多少のＥｔＯＡｃで希釈して、セライトのプラグでろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水、ブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：７ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、次に１：３）によって精製し、標題化合物を明黄色固体として得た（６０％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
工程２：メチル３−シクロヘキシル−２−｛２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＤＭＦ中の工程１からの前記生成物の溶液（０．０４Ｍ）に、フッ化セシウム（３当量）及び（Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート（１．１当量）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：５ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、標題化合物を無色の泡として得た（７４％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２０＝＋２２（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）。
【０１４９】
工程３：メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＭＦ中の工程２からの前記生成物の溶液（０．０５Ｍ）を、氷浴を用いて０℃に冷却し、固体ＮａＨ（１．２当量、鉱物油中６０％分散）を少しずつ添加した。反応物を室温に達するまで放置し、３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、水及びブラインで洗った。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：４ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、標題化合物を無色の泡として得た（５５％、ジアステレオマーの混合物、２：１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２０＝−２８（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）。
【０１５０】
工程４：メチル１４−シクロヘキシル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中のメチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（工程３より）の溶液（０．１Ｍ）にデス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ、１．２当量）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。この時点で、さらなるＤＭＰ０．６当量を添加し、反応物を一晩放置した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、チオ硫酸ナトリウム及びＮａＨＣＯ３（どちらも飽和溶液）を含む１：１混合物の水溶液、次に水及びブラインで洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをさらなる精製なしで使用した（９０％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
工程５：メチル１４−シクロヘキシル−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
１，２−ジクロロエタン中のメチル１４−シクロヘキシル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（工程４より）の溶液（０．０８Ｍ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン１．０当量及び酢酸１．５当量、次いで固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．５当量を添加した。ＮａＯＨ（２０当量、１Ｎ）を２時間後に添加し、５分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、水及びブラインで洗った。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
工程６：Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．０５Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）中の前記粗生成物（工程５より）の溶液にＫＯＨ（８当量、１Ｎ）を添加し、混合物を５０℃で攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）の滴下によって反応混合物をｐＨ２にし、次にＭｅＣＮで希釈して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（２工程で６０％）。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，２個のジアステレオマー７：１＊）δ１．０９−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７９＊，２．８２（ｓ，６Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．９０（ｍ，５Ｈ，水のピークと共に及び恐らく３個の交換プロトン），３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１８，４．３２＊（ｄｄ，Ｊ３．０，１２．６，１Ｈ），４．７４，４．８４＊（ｄ，Ｊ１１．９，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ１．９，７．９，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ１．９，８．５，１Ｈ），７．６４＊，７．７０（ｄｄ，Ｊ１．０，８．４，１Ｈ），７．８６＊，７．９９（ｄ，Ｊ８．５＊，８．４，１Ｈ），８．２２，８．３５＊（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
（実施例１０）
なし
【０１５５】
（実施例１１）
Ｎ−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）
工程１：メチル１４−シクロヘキシル−７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中のメチル１４−シクロヘキシル−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例９、工程５で述べたように調製した）の溶液（０．１Ｍ）に、ホルムアルデヒド（３．０当量）及び酢酸（５．５当量）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を添加した。ＮａＯＨ（２０当量、１Ｎ）を２時間後に添加し、５分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、水及びブラインで洗った。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
工程２：Ｎ−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）
ジオキサン／水（０．０６Ｍ、２：１、ｖ／ｖ）中の前記生成物（工程１より）の溶液に、水酸化カリウム５当量を添加し、混合物を８０℃で攪拌した。塩酸（１Ｎ）の滴下によって反応混合物をｐＨ２にし、次にＭｅＣＮで希釈して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、７μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（３工程で４５％）。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ，２個のジアステレオマー９４：６）δ１．０９−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ１２．２，１Ｈ），１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７９−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，０．３６Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，５．６４Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ５．５，１３．６，１Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ５．６，１３．０，１Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，０．０６Ｈ  ３．８５ｐｐｍでシグナルと部分的に重複），３．８５（ｄｄ，Ｊ１０．２，１４．４，０．９４Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ９．０，１２．１，０．９４Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，０．０６Ｈ  ４．０７ｐｐｍでシグナルと部分的に重複），４．３１（ｄｄ，Ｊ４．３，１２．１，０．９４Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ１４．４，０．９４Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ１３．１，０．０６Ｈ），４．７９−４．８７（ｍ，０．０６Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，０．０６  ７．６９でシグナルと部分的に重複），７．６９（ｄｄ，Ｊ０．８，８．３，０．９４Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，０．０６Ｈ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｄ  ａｔ  ７．８７ｐｐｍ），７．８７（ｄ，Ｊ８．３，０．９４Ｈ），８．１５（ｓ，０．９４Ｈ），８．３２（ｓ，０．０６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
４．０７ｐｐｍでシグナルと部分的に重複
【０１５８】
（実施例１２）
Ｎ’−［（７Ｒ）−１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）
工程１：メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ピリジン中のメチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例９、工程３で述べたように調製した）の溶液（０．０８Ｍ）に塩化トシル（２．５当量）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）及びブラインで洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（９４％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
工程２：メチル（７Ｒ）−７−アジド−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
無水ＴＨＦ中の工程１からの前記生成物の溶液（０．０６Ｍ）に、アジドトリメチルシラン（３．５当量）及びテトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケート（３．５当量）を添加した。反応物を６５℃で２０時間攪拌し、さらなるアジドトリメチルシラン１当量を添加して、混合物を６５℃で３６時間攪拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解して、塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム（飽和溶液）及びブラインで洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５：９５ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、標題化合物を白色の泡として得た（８４％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
工程３：メチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
活性炭担持パラジウムを含むＭｅＯＨ（１０％、ｗ／ｗ）中の工程２からの前記生成物の溶液（０．１Ｍ）を水素下に常圧で４時間攪拌した。触媒をろ取し、溶液を減圧下で濃縮乾固して、標題化合物を得た（９２％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；％；［α］Ｄ２０＝＋４６．４（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【０１６１】
工程４：メチル（７Ｒ）−７−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
無水トリメチルオルトホルメート中の工程３からの前記生成物の溶液（０．３５Ｍ）にｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（１．０５当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固し、無水ＭｅＯＨに溶解した粗生成物（０．２５Ｍ）をＨＯＡｃ（当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＯＨ（２０当量、１Ｎ）を添加し、５分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、水及びブラインで洗った。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１：４ＥｔＯＡｃ＋０．１％ＮＥｔ３／ＰＥ＋０．１％ＮＥｔ３、次に６／４）によって精製して、標題化合物を白色の泡として得た（４６％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
工程５：メチル（７Ｒ）−１３−シクロヘキシル−７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−６，７，８，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｂ］インデノ［２，１−ｄ］オキソシン−１０−カルボキシレート
工程４からの前記生成物をＤＣＭ／ＴＦＡの３／１混合物中に溶解し（０．０８Ｍ）、この混合物を室温で攪拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固した。ＤＣＭ中に溶解した粗生成物（０．２Ｍ）に、酢酸ナトリウム６当量、ホルムアルデヒド６当量及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム６当量を添加した。ＮａＯＨ（２０当量、１Ｎ）を１時間後に添加し、５分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、水及びブラインで洗った。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
工程６：Ｎ’−［（７Ｒ）−１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）
ジオキサン／水（０．０６Ｍ、２：１、ｖ／ｖ）中の前記粗生成物（工程５より）の溶液に水酸化カリウム５当量を添加し、混合物を８０℃で攪拌した。塩酸（１Ｎ）の滴下によって反応混合物をｐＨ２にし、次にＭｅＣＮで希釈して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、７μｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（２工程で４１％）。標題化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、ラセミ化合物に関して報告したものと同じである（実施例１０、工程２参照）。ｅ．ｅ．＞９６％；［α］Ｄ２０＝＋３６．８（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）。
【０１６４】
（実施例１３）
Ｎ’−［（７Ｓ）−１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）
標題化合物を、その鏡像異性体（７Ｒ）（実施例１２参照）に関して述べたの同じ手順で、実施例９、工程２の（Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネートの代わりに（Ｒ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネートを使用して、メチル３−シクロヘキシル−２−｛２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート：［α］Ｄ２０＝−１９．８（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）を得、環化した後、メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート：［α］Ｄ２０＝＋２９．９（ｃ＝０．５４、ＣＨＣｌ３）を得て、これを実施例１２で述べたように標題化合物に変換した。標題化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、ラセミ化合物に関して報告したものと同じである（実施例１１参照）。ｅ．ｅ．＞９９％；［α］Ｄ２０＝−４０（ｃ＝０．１、ＣＨＣｌ３）。
【０１６５】
（実施例１４）
（＋／−）１−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）−４−メチルピペラジンジイウムビス（トリフルオロアセテート）
工程１：メチル１４−シクロヘキシル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中のメチル１４−シクロヘキシル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例９、工程４で述べたように調製した）の溶液（０．０４Ｍ）に、１−メチルピペラジン３．０当量及び酢酸４．５当量、次いで固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．５当量を添加した。ＮａＯＨ（２０当量、１Ｎ）を２時間後に添加し、５分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、水及びブラインで洗った。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
工程２：１−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）−４−メチルピペラジンジイウムビス（トリフルオロアセテート）
前記メチル１４−シクロヘキシル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（工程１より）を対応する酸に加水分解し、実施例１１、工程２で用いたのと同じ条件を使用して精製した。標題化合物を白色粉末として得た（２工程で１０％）。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５，３００Ｋ，２個のジアステレオマー７：３）δ０．９６−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．８７（ｍ，６Ｈ），２．８８−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ１４．５，０．３Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ１０．６，１４．４，０．７Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，０．３Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ７．８，１２．４，０．７Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ４．１，１２．４，０．７Ｈ），４．６０−４．６７（ｍ，０．３Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ１４．５，０．７Ｈ），４．７３−４．７７（ｍ，０．３Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ８．６，０．３Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ８．３，０．７Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ８．７，０．３Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ８．３，０．７Ｈ），８．７１（ｓ，０．７Ｈ  ピリジンピークと共に），８．９４（ｓ，０．３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
（実施例１５）
（＋）１−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）−４−メチルピペラジンジイウムビス（トリフルオロアセテート）及び
（−）１−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）−４−メチルピペラジンジイウムビス（トリフルオロアセテート）
キラルＨＰＬＣ（定常相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、アミロースカルバメート、１０μｍ、２０×２５０ｍｍ。移動相：ｎ−ヘキサン／０．２％ＴＦＡで緩衝した９７％ＥｔＯＨ、３％ＭｅＯＨ）を用いたラセミ化合物（実施例１４で述べたように合成）の分割によって標題化合物を得た。
【０１６９】
溶出した第一鏡像異性体：（−）１−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）−４−メチルピペラジンジイウムビス（トリフルオロアセテート）；ラセミ化合物についての１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳスペクトル（実施例１４、工程２参照）。ｅ．ｅ．＞９９％；［α］Ｄ２０＝−６２（ｃ＝０．１、ＣＨＣｌ３）。
【０１７０】
溶出した第二鏡像異性体：（＋）１−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）−４−メチルピペラジンジイウムビス（トリフルオロアセテート）；ラセミ化合物についての１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳスペクトル（実施例１４、工程２参照）。ｅ．ｅ．＞９９％；［α］Ｄ２０＝＋６２（ｃ＝０．１、ＣＨＣｌ３）。
【０１７１】
（実施例１６）
（±）−１−｛２−［（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）（メチル）アンモニオ］エチル｝ピロリジニウムビス（トリフルオロアセテート）
工程１：メチル１４−シクロヘキシル−７−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
１，２−ジクロロエタン中のメチル１４−シクロヘキシル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例９、工程４で述べたように調製した）の溶液（０．１１Ｍ）に、（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン１．３当量及びＨＯＡｃ１．５当量、次いで固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．５当量を添加した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２を２時間後に添加した。有機相を分離し、ブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをさらなる精製なしで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
工程２：メチル１４−シクロヘキシル−７−［メチル（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ中の前記粗生成物（工程２より）の溶液（０．０６Ｍ）に、ホルムアルデヒド（水中３７％ｗ／ｗ）３．５当量及びＨＯＡｃ１．２当量、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム１．７当量を添加した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２を１時間半後に添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
工程３：（±）−１−｛２−［（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）（メチル）アンモニオ］エチル｝ピロリジニウムビス（トリフルオロアセテート）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）中の前記粗生成物（工程３より）の溶液にＫＯＨ（７当量、１Ｎ）を添加し、混合物を６０℃で攪拌した。１４時間後、ＫＯＨ（５当量、１Ｎ）を添加し、混合物を６０℃でさらに４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＳＯで再溶解して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（５４％）。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１０−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０５（ｍ，７Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．４５（ｍ，８Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ１０．２，１４．６，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ１１．０，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ４．３，１１．９，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ１４．７，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ７．１，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ），１２．５７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
（実施例１７）
（＋）−及び（−）−１−｛２−［（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）（メチル）アンモニオ］エチル｝ピロリジニウムビス（トリフルオロアセテート）
標題化合物を、ＨＰＬＣ（定常相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、２０×２５０ｍｍ。移動相：ｎ−ヘキサン／０．２％ＴＦＡで緩衝したイソプロピルアルコール）による（±）−１−｛２−［（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）（メチル）アンモニオ］エチル｝ピロリジニウムビス（トリフルオロアセテート）の分割によって得た。
【０１７６】
溶出した第一鏡像異性体：［α］Ｄ２０＝−３１．８（ｃ＝０．４１、ＣＨＣｌ３）；（±）−１−｛２−［（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）（メチル）アンモニオ］エチル｝ピロリジニウムビス（トリフルオロアセテート）についての１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳ。
【０１７７】
溶出した第二鏡像異性体：［α］Ｄ２０＝＋３１．６（ｃ＝０．４０、ＣＨＣｌ３）；（±）−１−｛２−［（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）（メチル）アンモニオ］エチル｝ピロリジニウムビス（トリフルオロアセテート）についての１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳ。
【０１７８】
（実施例１８）
１４−シクロヘキシル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ジオキサン中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（市販のメチルインドール−６−カルボキシレートから、国際公開公報第ＷＯ２００４／０８７７１４号に述べられているように調製した）の溶液（０．０７Ｍ）に、室温で窒素雰囲気下にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物０．２当量を添加した。次にＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、２当量）及び［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−メチル）−４−フルオロフェニル］−ボロン酸（２当量）を添加し、反応フラスコを１００℃であらかじめ加熱した油浴に２時間浸した。反応混合物を放置冷却し、ろ過した。ろ液をＤＣＭで希釈し、有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、標題化合物を固体として得た（８７％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
工程２：メチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ブロモ酢酸メチル（４当量）を、無水ＤＭＳＯ中のメチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１当量、工程１より）とＫ２ＣＯ３（６当量）の混合物（０．２Ｍ）に添加した。混合物を６０℃で４８時間攪拌した。この時点で反応物を室温に放置冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏ（２回）、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、標題化合物を得た（６８％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
工程３：メチル２−［２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロフェニル）−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（工程２より）に、ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１：１、０．０５Ｍ）を０℃で添加し、溶液を室温で３０分間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ）、次にブラインで洗った。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させ、標題化合物を得た（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
工程４：メチル１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
無水ＭｅＯＨ中のメチル２−［２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１当量、工程３より）の溶液（０．０５Ｍ）に、１０重量％のナトリウムメトキシドを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液の容量を真空中で低減した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨＣｌ  １Ｎ及びブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させ、標題化合物を得た。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した（８３％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
工程５：メチル１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（工程４より）の溶液（０．０２Ｍ）に、ＢＨ３・ＴＨＦ（５当量、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を添加し、溶液を室温で２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）及びＭｅＯＨ（０．２４Ｍ）中のＨＣｌの１．２５Ｍ溶液を慎重に添加し、室温で一晩攪拌した後、真空中で揮発性物質の容積を低減し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させ、標題化合物を得た。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
工程６：メチル１４−シクロヘキシル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中のメチル１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（工程５より）の溶液（０．１５Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（４当量）、ジメチルグリシン（３当量）及びＨＡＴＵ（２当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をＤＣＭとＨＣｌ（１Ｎ）で希釈し、２つの相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２回）。混合有機相を、次に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗った後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
工程７：１４−シクロヘキシル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＤＣＭ中のメチル１４−シクロヘキシル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（工程６）の溶液（０．１５Ｍ）に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３（１Ｍ、５当量）の溶液を滴下した。溶液を室温で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を数滴添加した後、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、次に、自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（２８％）。
（３６）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１２−１．１．３２（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ１５．６，１０．０，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ１４．８，４．０，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ１５．６，４．０，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ１４．４，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ８．４，６．０，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ９．８，２．７，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ８．４，１．２，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ１．２，１Ｈ），９．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
（実施例１９）
１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＴＨＦ中の、実施例１８、工程６で述べたようにして得た、メチル１４−シクロヘキシル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．０２Ｍ）に、ＢＨ３・ＴＨＦ（５当量、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を添加し、溶液を室温で２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）及びＭｅＯＨ（０．２４Ｍ）中のＨＣｌの１．２５Ｍ溶液を慎重に添加し、室温で一晩放置攪拌した後、真空中で溶液の容量を低減した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させ、標題化合物を得た。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
工程２：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
粗メチル１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（工程１より）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）溶液に溶解し（０．０２Ｍ）、その溶液にＮａＯＨ（１Ｎ）の水溶液７当量を添加した。溶液を６０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、次に、自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（１２％）。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．０８−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７５（ｍ，７Ｈ），４．２７−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ８．４，１．２，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ１．２，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例２０）
１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
室温のＤＭＦ中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（国際公開公報第ＷＯ２００４／０８７７１４号に述べられているように調製した）（０．２Ｍ、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散、１．７５量）を添加した。１時間後、ＫＩ（８ｍｏｌ％）及びブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．５当量）を添加し、反応物を８０℃で１７時間加熱した。室温に冷却した後、ＨＣｌ（１Ｎ）を添加して反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。混合有機相をＨＣｌ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗った後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，５−１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（７９％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
工程２：メチル３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ジオキサン及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液６当量）中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（０．１６Ｍ、１当量、工程１より）の溶液を１０分間超音波処理して脱ガスした。２−ホルミルフェニルボロン酸（１．５当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（２０ｍｏｌ％）を添加し、反応物をあらかじめ加熱した１０８℃の油浴に２０分間入れた。室温に冷却した後、反応物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した（×３）。混合有機相をＨＣｌ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）で精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（８５％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｎａ）＋、４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
工程３：メチル３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（０．１６Ｍ、１当量、工程２より）及び２−ジメチルアミノエチルアミン（２当量）の攪拌溶液に、氷酢酸を添加して反応物のｐＨを約ｐＨ４に調整した。反応物を１時間攪拌し、次いで減圧下でＴＨＦを除去して、残留物をＭｅＯＨに再溶解した。ＬＣ−ＭＳ分析によって完全な変換が認められるまで、ＮａＢＨ４（８当量）を少しずつ添加した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によって反応を停止し、ＥｔＯＡｃに抽出した（×３）。混合有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗った後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、真空中で濃縮した。標題化合物を淡黄色油として得、さらなる精製を行わずに使用した（定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
工程４：メチル１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（０．１６Ｍ、１当量、工程３より）の攪拌溶液に、等容量の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加した。反応物を６０℃で２時間半加熱し、室温に冷却した後、ＮａＯＨ（２Ｎ）の添加によって反応を停止し、ＥｔＯＡｃに抽出した（×３）。混合有機相をブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに再溶解し、氷酢酸でｐＨ４に酸性化した。４５分間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳ分析によって証明されるように環化が完了するまで、ＮａＢＨ４（８当量）を少しずつ添加した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によって反応を停止し、ＥｔＯＡｃに抽出した（×３）。混合有機相をブラインで洗った後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、真空中で濃縮した。標題化合物を淡黄色油として得、さらなる精製を行わずに使用した（定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
工程５：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＭｅＯＨ及び１Ｎ  ＮａＯＨ（４当量）中のメチル１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（０．１６Ｍ、１当量、工程４より）の溶液を８０℃に６時間加熱した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、生じた水溶液を、淡黄色沈殿物の形成を生じさせるｐＨ１−２まで、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。これをろ取し、フィルター上で一晩乾燥して、生成物の粗塩酸塩を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．ＭＳ  Ｃ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液の存在下で凍結乾燥して（２ｘ）、標題化合物のビスＨＣｌ塩を白色粉末として得た（３、４及び５工程で６５％）。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．１２−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．８２（ｍ，７Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ１３．６，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ１６．６，４．６，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
（実施例２１）
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル２−［４−クロロ−２（エトキシカルボニル）フェニル−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ジオキサン中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（国際公開公報第ＷＯ２００４／０８７７１４号に述べられているように調製した）の溶液（０．０７Ｍ）に、室温で窒素雰囲気下にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．２当量）を添加した、次に４−クロロ−２−エトキシカルボニル−フェニル−ボロン酸（２当量）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、２当量）を添加し、反応フラスコをあらかじめ加熱した１００℃の油浴に２時間浸した。反応混合物を放置冷却し、ろ過した。ろ液をＤＣＭで希釈し、有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、標題化合物を固体として得た（６２％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
工程２：メチル２−［４−クロロ−２（ヒドロキシメチル）フェニル−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル２−［４−クロロ−２（エトキシカルボニル）フェニル−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（工程１より）の溶液（０．３６Ｍ）に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２当量）を添加し、溶液を還流で１時間半攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１：９から２：８のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）によって精製して、標題化合物を固体として得た（６８％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
工程３：メチル２−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ブロモ酢酸メチル（２当量）を、無水ＤＭＳＯ中のメチル２−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（工程２より）と炭酸カリウム（３当量）の混合物（０．２Ｍ）に添加した。混合物を６０℃で一晩攪拌した。この時点で、反応物を室温に放置冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏ（２回）、１Ｎ  ＨＣｌ、次いでブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１５：８５ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、標題化合物を得た（４６％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
工程４：メチル２−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
無水ＤＣＭ中のメチル２−［４−クロロ−２（ヒドロキシメチル）フェニル−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（工程３より）の溶液（０．０３Ｍ）を、０℃の無水ＤＣＭ中のＤＭＰ（１．２当量）の溶液（０．０７Ｍ）に滴下した。混合物を、２時間で室温に達するまで放置して、次いでＤＣＭで希釈した。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ：ＮａＨＣＯ３（１：１）水溶液（５ｘ）及びブラインで洗った。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させ、標題化合物を得た（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
工程５：メチル２−［４−クロロ−２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル２−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（工程４より）の溶液（０．０４Ｍ）に、２−ジメチルアミノ−エチルアミン（１．５当量）を添加し、ｐＨを酢酸でｐＨ５に調整した。溶液を室温で１時間半攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に取り、０．０４Ｍ溶液を得た。ＮａＢＨ３ＣＮ（１当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。混合有機相を水及びブラインで洗った後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した（定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
工程６：メチル３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
無水ＭｅＯＨ中のメチル２−［４−クロロ−２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（工程５より）の溶液（０．０５Ｍ）に、１０重量％のＭｅＯＮａを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。真空中で溶液の容量を低減した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨＣｌ  １Ｎ、ブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させ、標題化合物を得た。粗生成物を、次いでさらなる精製を行わずに次の工程で使用した（定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
工程７：メチル３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（工程６より）の溶液（０．０２Ｍ）に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５当量）を添加し、溶液を室温で２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）及びＭｅＯＨ（０．２４Ｍ）中のＨＣｌの１．２５Ｍ溶液を慎重に添加し、室温で一晩攪拌した後、６０℃で３時間加熱した。次に真空中で揮発性物質を除去した。真空中で溶液の容量を低減した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させ、標題化合物を得た。粗生成物を、次いでさらなる精製を行わずに次の工程で使用した（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
工程８：３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
メチル３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（工程７より）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）溶液（０．０２Ｍ）に溶解し、その溶液にＮａＯＨ（１Ｎ）の水溶液７当量を添加した。溶液を６０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、次に、自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（２１％）。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３３０Ｋ）δ１．１４−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７６（ｍ，７Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ１３．６，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ１６．６，３．８，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ８．０，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
（実施例２２）
なし
【０２０４】
（実施例２３）
２−｛［（７Ｓ）−１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムトリフルオロアセテート
工程１：２−{［（７Ｓ）−１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−７−イル］オキシ}−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムトリフルオロアセテート
トルエン中のメチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例９、工程１−３で述べたようにして得た）の溶液（０．０５Ｍ）に、３０重量％のＮａＯＨ水溶液１０当量、次いで臭化テトラブチルアンモニウム０．２５当量を添加した。３０分間攪拌した後、塩化２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウム２当量を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。さらに１当量の塩化２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムを添加し、反応混合物を８０℃でさらに４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＳＯで再溶解して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を固体として得た（４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ、２個のジアステレオマー１：１）
δ１．０８−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，１．５Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１．５Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ１０．７，１４．５，０．５Ｈ），３．７５−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９８−４．１４（ｍ，１．５Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ４．２，１３．２，０．５Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ２．７，１４．６，０．５Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ３．１，１５．６，０．５Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ６．８，０．５Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ６．８，０．５Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ８．１，０．５Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ８．３，０．５Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ８．６，０．５Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ８．３，０．５Ｈ），８．２０（ｓ，０．５Ｈ），８．２１（ｓ，０．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２０＝−４１．２（ｃ＝０．３１，ＣＨ３ＯＨ）。
【０２０５】
（実施例２４）
２−｛［（７Ｒ）−１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムトリフルオロアセテート
実施例９、工程２において（Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネートの代わりに（Ｒ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネートを使用して、メチル３−シクロヘキシル−２−｛２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート；［α］Ｄ２０＝−１９．８（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）を生成し、環化後、メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート：［α］Ｄ２０＝＋２９．９（ｃ＝０．５４、ＣＨＣｌ３）を得て、前の実施例で鏡像異性体に関して報告したのと同様の方法で標題化合物を得た。環化後の生成物を、実施例２３で述べたように標題化合物に変換した：［α］Ｄ２０＝＋４１．９（ｃ＝０．３２、ＣＨ３ＯＨ）；２−｛［（７Ｓ）−１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムトリフルオロアセテートについての１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳと同じ。
【０２０６】
（実施例２５）
１−（２−｛［（７Ｓ）−１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル］オキシ｝エチル）ピロリジニウムトリフルオロアセテート
トルエン中のメチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例９、工程１−３で述べたように調製した）の懸濁液（０．０５Ｍ）に、４０重量％のＮａＯＨ水溶液１５当量、次いで臭化テトラブチルアンモニウム０．２５当量を添加した。３０分間攪拌した後、塩化１−（２−クロロエチル）ピロリジニウム３当量を添加し、反応混合物を７０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＳＯで再溶解して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（６５％）。
（４１）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，２個のジアステレオマー１：１）δ１．１０−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６４−２．０７（ｍ，１０Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，１．５Ｈ），２．９０（ｍ，０．５Ｈ），３．０４−３．４８（ｍ，２．５Ｈ），３．６１（ｍ，０．５Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ１０．５，１４．５，０．５Ｈ），３．７６−３．９７（ｍ，３．５Ｈ），３．９８−４．１８（ｍ，１．５Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ４．４，１３．２，０．５Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ３．０，１４．４，０．５Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ３．７，１５．６，０．５Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ１．２，８．４，０．５Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ１．１，８．３，０．５Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ８．６，０．５Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ８．３，０．５Ｈ），８．２０（ｓ，０．５Ｈ），８．２２（ｓ，０．５Ｈ），９．３９（ｂｒｓ，０．５Ｈ，ＮＨ），９．４９（ｂｒｓ，０．５Ｈ，ＮＨ），１２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例２６）
（２Ｚ）−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７（８Ｈ）−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムトリフルオロアセテート及び（２Ｅ）−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７（８Ｈ）−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムトリフルオロアセテート
工程１：（２Ｚ）−２−［１４−シクロヘキシル−１１−（メトキシカルボニル）−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７（８Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムトリフルオロアセテート及び（２Ｅ）−２−［１４−シクロヘキシル−１１−（メトキシカルボニル）−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７（８Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムトリフルオロアセテート
−７８℃に冷却したＴＨＦ中の［２−（ジメチルアミノ）エチル］（トリフェニル）ホスホニウム臭化物の懸濁液（０．１２Ｍ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６当量、ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を−２０℃に冷却し、ＴＨＦ中のメチル１４−シクロヘキシル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例９、工程１−４で述べたようにして得た）（０．１８Ｍ）を添加した。反応混合物を３時間以内で室温まで温め、次いで氷とＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機相を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、ろ過して、真空中で濃縮し、ＤＭＳＯで再溶解して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（２８％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
工程２：（２Ｚ）−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７（８Ｈ）−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムトリフルオロアセテート及び（２Ｅ）−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７（８Ｈ）−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムトリフルオロアセテート
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ、１：１、ｖ／ｖ）中の前記粗生成物（工程１より）の溶液にＫＯＨ（５当量、１Ｎ）を添加し、混合物を６０℃で攪拌した。１６時間後、ＫＯＨ（５当量、１Ｎ）を添加し、混合物を６０℃でさらに８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＳＯで再溶解して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（７３％）。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，Ｚ：Ｅ  ７：３）δ１．１０−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，２．１Ｈ），２．７８（ｓ，０．９Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ７．５，１３．９，０．７Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ７．１，１３．６，０．７Ｈ），４．１６（ｍ，０．６Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ１３．２，０．３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ１５．２，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ１３．４，０．３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ１４．５，０．７Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ１４．７，０．７Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ１５．４，０．７Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ１６．５，０．３Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ７．２，０．３Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ７．４，０．７Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ７．７，０．３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ７．５，０．３Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，２．４Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ８．４，０．３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ７．５，０．７Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ１．１，８．４，０．７Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ８．６，０．３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ８．３，０．７Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ７．７，０．３Ｈ），８．２０（ｓ，０．３Ｈ），８．２２（ｓ，０．７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（実施例２７）
なし
【０２１１】
（実施例２８）
Ｎ−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）
工程１：メチル３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＤＭＥとＥｔＯＨの混合物（５：２、ｖ／ｖ、０．２Ｍ）中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（市販のメチルインドール−６−カルボキシレートから、ＷＯ２００４０８７７１４に述べられているように調製した）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）２．６当量、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルボロン酸１．３当量及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１当量を添加した。混合物をアルゴン流で十分に脱ガスし、次いで１００℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に放置冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、１Ｎ塩酸及びブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１：５ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、標題化合物をベージュ色固体として得た（６１％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
工程２：メチル３−シクロヘキシル−２−｛４−フルオロ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＤＭＦ中の前記生成物（工程１より）の溶液（０．０５Ｍ）に、フッ化セシウム（３当量）及び（Ｓ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート（１．１当量）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１：５ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、標題化合物を無色の泡として得た（７０％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
工程３：メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＭＦ中の前記生成物（工程２より）の溶液（０．０５Ｍ）を０℃に冷却し、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（１．１当量）を滴下した。反応物を室温に達するまで放置し、３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩酸（１Ｎ）、水及びブラインで洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１：４ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、標題化合物を無色の泡として得た（５０％、ジアステレオマーの混合物、２：１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
工程４：メチル１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中の前記アルコール（工程３より）の溶液（０．０６Ｍ）にＤＭＰ（１．５当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、チオ硫酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウム（どちらも飽和水溶液）の１：１（ｖ／ｖ）混合物、次にブラインで洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをさらなる精製なしで使用した（９２％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
工程５：メチル１４−シクロヘキシル−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＥ中の前記粗ケトン（工程４より）の溶液（０．０６Ｍ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．０当量）及びＨＯＡｃ（１．５当量）、次いで固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加した。１６時間後にＮａＯＨ（２０当量、１Ｎ）を添加し、５分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、水及びブラインで洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
工程６：メチル１４−シクロヘキシル−７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中の粗メチル１４−シクロヘキシル−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（工程５より）の溶液（０．０５Ｍ）に、ホルムアルデヒド（３．０当量）及びＨＯＡｃ（５．５当量）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を添加した。２時間後にＮａＯＨ（２０当量、１Ｎ）を添加し、５分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、水及びブラインで洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
工程７：Ｎ−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）
ジオキサン中の前記生成物（工程６より）の溶液（０．０８Ｍ）に、１Ｍ  ＫＯＨ水溶液３当量を添加し、混合物を６０℃で４時間攪拌した。塩酸（１Ｎ）の滴下によって反応混合物をｐＨ２にし、次にＭｅＣＮで希釈して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、７μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物をそのビストリフルオロ酢酸塩として得た（白色粉末、３工程で４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、３００Ｋ、２個のジアステレオマー９６：４、主要アトロプ異性体に関するデータだけを報告する）
（４３）δ１．０９−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ１１．４，１Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，
１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ１０．１，１４．６，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ９．０，１２．１，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ４．３，１２．１，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ１４．６，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ６．９，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ０．８，８．３，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
（実施例２９）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボン酸
ラセミ混合物（実施例２８で述べたようにして得た）をキラルＳＦＣ分離（Ｐｃｏｌ＝１００バール、Ｔｃｏｌ＝３５℃；定常相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、１０×２５０ｍｍ。移動相変更剤：ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン）に供して、標題化合物を第一溶出ピークとして得た：＞９９％ｅｅで単一鏡像異性体。実施例１のラセミ混合物について報告したとおりのＮＭＲ及びＭＳ。第二ピークは、（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボン酸（９７％ｅｅ）であった。
【０２１９】
（実施例３０）
１−（２−｛［（７Ｓ）−１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル］オキシ｝エチル）ピロリジニウムトリフルオロアセテート
トルエン中のメチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例２８、工程１−３で述べたように調製した）の懸濁液（０．０５Ｍ）に、４０重量％のＮａＯＨ水溶液１５当量、次いで臭化テトラブチルアンモニウム０．２５当量を添加した。３０分間攪拌した後、塩化１−（２−クロロエチル）ピロリジニウム３当量を添加し、反応混合物を７０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＳＯで再溶解して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（３０％）。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，２個のジアステレオマー１：１）δ１．１６−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６８−２．０３（ｍ，１０Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，１．５Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，０．５Ｈ），３．０７−３．３９（ｍ，３．５Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，０．５Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ１０．５，１４．５，０．５Ｈ），３．７９−４．０１（ｍ，５．５Ｈ），４．１０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ３．０，１４．４，０．５Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ３．７，１５．６，０．５Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ１．２，８．４，０．５Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ１．１，８．３，０．５Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ８．６，０．５Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ８．３，０．５Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒｓ，０．５Ｈ，ＮＨ），９．５５（ｂｒｓ，０．５Ｈ，ＮＨ），１２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
（実施例３１）
（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウムトリフルオロアセテート
工程１：メチル１４−シクロヘキシル−７−メチレン−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
無水ＤＭＦ中のメチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例９、工程１で述べたように調製した）の溶液（０．０６Ｍ）に、ＮａＨ（２．５当量、鉱物油中６０％懸濁液）を添加した。３０分後、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロプ−１−エン（１．２当量）をシリンジによって滴下し、溶液を室温で６０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗って、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋なメチル１４−シクロヘキシル−７−メチレン−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレートを明黄色の泡として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
工程２：メチル１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ボラン−ジメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１．６当量）を、０℃の無水ＴＨＦ中のメチル１４−シクロヘキシル−７−メチレン−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（工程１より）の溶液（０．１２Ｍ）に添加した。溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３Ｎ  ＮａＯＨ（３当量）、次に３５％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ２溶液の滴下によって処理して、生じた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗って、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。蒸発によって粗残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。メチル１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（５０％）を無色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
工程３：メチル１４−シクロヘキシル−７−ホルミル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート
無水ＤＣＭ中のメチル１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレート（工程２より）の溶液（０．１Ｍ）をＤＭＰ（１．２当量）で処理し、生じた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、チオ硫酸ナトリウムとＮａＨＣＯ３（どちらも飽和水溶液）の１：１（ｖ／ｖ）混合物、次にブラインで洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、粗メチル１４−シクロヘキシル−７−ホルミル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボキシレートを得て、これをさらなる精製なしで使用した。
【０２２４】
工程４：１４−シクロヘキシル−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサゾシン−１１−カルボン酸
前記アルデヒド（工程３より）をジメチルアミン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元的にアミノ化し、生じた生成物からのエステルを実施例９、工程６で述べたように加水分解した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、７μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、凍結乾燥した後、生成物分画をそのトリフルオロ酢酸塩として得た（白色粉末、１０％）。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，２個のジアステレオマー７：１、主要異性体に関するデータだけを報告する）
δ１．２１−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，２Ｈ，水により部分的に覆い隠された），３．６６（ｄｄ，Ｊ１１．３，１５．０，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ５．２，１２．７，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ２．２，１２．７，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ３．５，１５．０，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ１．５，７．５，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ１．５，７．８，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ１．１，８．４，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｂｓ，１Ｈ），１２．６２（ｂｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例３２）
１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２’，３’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸の調製
工程１：メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例１、工程１で述べたように調製した）及び（２−ホルミル−３−チエニル）ボロン酸（１．５当量）をジオキサンに溶解し（０．０７Ｍ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６当量）を添加した。アルゴンを通気することによって溶液を脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２当量）を添加して、反応混合物を４５分間還流した；冷却後ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水及びブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。標題化合物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９：１）によって単離した。収率（８４％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２２７】
工程２：１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２’，３’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸
ＴＨＦ中のメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．０５Ｍ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０当量）で処理し、ＡｃＯＨでｐＨを６に調整した；室温で１時間攪拌した後、溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し（０．０５Ｍ）、次にＮａＣＮＢＨ３（１．５当量）を添加して、混合物を週末の間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートを得た。
【０２２８】
ＤＣＭ／ＴＦＡ  １：１中の後者の０．０３Ｍ溶液を室温で４時間攪拌し、次いですべての揮発性物質を蒸発させた；残留物を無水ＤＣＭに溶解し（０．１Ｍ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（２．４当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を添加して、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、メチル１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２’，３’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボキシレートを得た。
【０２２９】
無水ＴＨＦ中の前記粗生成物の溶液（０．１Ｍ）を、室温で２時間、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（２０当量、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）で処理した；ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌを添加し、混合物を７５℃で２時間半加熱し、次いで揮発性物質を蒸発させて、粗メチル１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２’，３’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボキシレートを得た。５５℃で、ジオキサン（０，１Ｍ）中のＫＯＨの１Ｍ水溶液（５当量）により、後者の加水分解を実施した；２時間で反応が完了し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製及び凍結乾燥（条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０ミクロン、１９×１５０ｍｍ；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；３分間７５％Ａで無勾配、１２分間で２０％Ａへの直線勾配）後に標題化合物を５１％収率で得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１４−１．９８（１０Ｈ，ｍ），２．６３−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８３（６Ｈ，ｓ），３．２３−３．４７（５Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．７２（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．８４−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），８．１４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例３３）
１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸の調製
実施例３２の実験手順に従い、但しカップリング工程で（３−ホルミル−２−チエニル）ボロン酸（１．５当量）を使用して、標題化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製及び凍結乾燥後に４５％収率（条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０ミクロン、１９×１５０ｍｍ；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；３分間７５％Ａで無勾配、１２分間で２０％Ａへの直線勾配）。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．２１−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．６０−２．０７（７Ｈ，ｍ），２．８１（６Ｈ，ｓ），２．９４−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．６７（６Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．７７（１Ｈ．ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），８．１７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
（実施例３４）
１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３’，４’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸の調製
工程１：（４−ホルミル−３−チエニル）ボロン酸
トルエン／ＴＨＦ  ４：１中のＢ（Ｏｉ−Ｐｒ）３（１．２当量）の０．５Ｍ溶液に、トルエン／ＴＨＦ  ４：１中の２−（４−ブロモ−３−チエニル）−１，３−ジオキソランの溶液を添加し、次に混合物を−７８℃に冷却した。次にＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５Ｍ；１．２当量）を１時間かけて添加し、溶液をさらに１時間この温度に保持して、次いで３時間かけて−２０℃まで放置して温めた；１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、混合物をこの温度でさらに１時間攪拌した。揮発性物質を除去して水溶液を得、これをＤＣＭで抽出した；次いで混合有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。収率：９５％。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．０），８．５５（２Ｈ，ｂ．ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．０），９．９８（１Ｈ，ｓ）。
【０２３５】
工程２：１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３’，４’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸
前記（４−ホルミル−３−チエニル）ボロン酸を使用して、実施例３２の手順に従って標題化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製及び凍結乾燥後に５６％収率（条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０ミクロン、１９×１５０ｍｍ；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；３分間７５％Ａで無勾配、１２分間で２０％Ａへの直線勾配）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１４−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．５４−２．０６（７Ｈ，ｍ），２．７１−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８７（６Ｈ，ｓ），３．５６−３．８６（８Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．２），４．７４−４．８２（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．９），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），８．１４（１Ｈ，ｓ）８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．９）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
（実施例３５−４０）
なし
【０２３７】
（実施例４１）
１４−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１１−カルボン酸の調製
工程１：メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（ＷＯ２００４０６５３６７に述べられているように調製した）及び（２−ビニルフェニル）ボロン酸（１．５当量）をジオキサンに溶解し（０．０７Ｍ）、Ｎａ２ＣＯ３（６当量）２Ｍ水溶液を添加した。アルゴンを通気することによって溶液を脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２当量）を添加して、反応混合物を１時間還流した；冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水及びブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。標題化合物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９：１）によって９１％収率で単離した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
工程２：メチル１−ブト−３−エン−１−イル−３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
無水ＤＭＦ中のメチル３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの０．３Ｍ溶液に、鉱物油中６０％ＮａＨ（１．５当量）を０℃で添加した；室温４５分間攪拌した後、４−ブロモブト−１−エン（１．５当量）を添加し、懸濁液を４０℃で５時間、次いで室温で１日攪拌した（ＮａＨ及び４−ブロモブト−１−エンを数回添加した）。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗って、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９５：５）後に、回収された出発物質（４０％）と共に標題化合物（６０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
工程３：メチル１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロインドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１１−カルボキシレート
メチル１−ブト−３−エン−１−イル−３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートをＤＣＭに溶解し（０．０２Ｍ）、３５℃で１時間、Ｚｈａｎ触媒Ｉ（０．３当量）で処理した。真空中で溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製して、標題化合物を得た（６８％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
工程４：１４−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１１−カルボン酸
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１．６当量、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を、ＴＨＦ中のメチル１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロインドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１１−カルボキシレートの０．２Ｍ溶液に添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＯＨの３Ｍ水溶液（３当量）及び３５％Ｈ２Ｏ２（３当量）を０℃で添加し、室温で一晩攪拌を続けた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水及びブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、主としてメチル１４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１１−カルボキシレート（微量のその位置異性体メチル１４−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１１−カルボキシレートと共に）を得た。
【０２４１】
前記粗生成物をトルエンに溶解し、４０％ＮａＯＨ水溶液（１５当量）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．２５当量）を添加して、混合物を３０分間攪拌した；次に塩酸１−（２−クロロエチル）ピロリジン（３当量）を添加し、生じた混合物を７０℃で１日間加熱した；蒸発乾固して残留物を得、ＲＰ−ＨＰＬＣによって標題化合物を単離した（全体収率１０％）（条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０ミクロン、１９×１５０ｍｍ；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；３分間７５％Ａで無勾配、１２分間で２０％Ａへの直線勾配）。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１６−３．４８（２８Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０），４．４０−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），７．４７−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），８．０７（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｂ．ｓ）１２．５９（１Ｈ，ｂ．ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
（実施例４２）
１４−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１イルエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１１−カルボン酸の調製
工程１：メチル１４−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１１−カルボキシレート
アセトン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１／１）中のメチル１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロインドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１１−カルボキシレート（実施例４１、工程３のように調製した）の溶液（０．１１Ｍ）を、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．２当量）、次いでＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中４重量％、０．１当量）で処理し、室温で攪拌しながら一晩放置した。次に、透明な溶液を１０重量％のＮａ２ＳＯ３で処理し、３０分間攪拌して、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で蒸発させ、清浄標題化合物をクリーム状固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
工程２：メチル１５−シクロヘキシル−６−オキソ−４ｂ，７ａ，８，９−テトラヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］インドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１２−カルボキシレート
ＤＣＭ中の前記化合物の溶液（０．０５Ｍ）をＥｔ３Ｎ（４当量）で処理し、−５０℃に冷却した。トリホスゲン（０．４当量）を添加し、溶液を放置して３０分間かけて室温に温めた。室温で２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で蒸発させ、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
工程３：メチル１４−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１１−カルボキシレート
アセトン／ＭｅＯＨ（３／１）中の前記化合物の溶液（０．０２Ｍ）をラネーニッケル（水中のスラリー）で処理し、強く攪拌した反応混合物を１気圧Ｈ２で水素化した。４８時間後、固体をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて標題化合物を得た（収率２６％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
工程４：１４−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１イルエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１１−カルボキシレート
１４−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１１−カルボキシレートを、メチル１４−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２］ベンザゾシン−１１−カルボキシレートから出発して、実施例４１、工程４においてそのベンジル類似体に関して述べたように調製した（収率３６％）。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１６−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．１８（９Ｈ，ｍ），２．１８−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．１１（３Ｈ，ｍ），３．１２−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．８６−７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），８．０８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
（実施例４３）
なし
【０２４９】
（実施例４４）
１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＤＣＭ中のメチル１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１８、工程５で述べたように調製した）の溶液（０．０１Ｍ）に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３の溶液（１Ｍ）５当量を滴下した。溶液を室温で３０分間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、次に、自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（２０％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
工程２：１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＤＣＭ中の（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸３当量の溶液（０．２Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ４当量及びＨＡＴＵ２当量を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。次にＤＭＦ中の１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−６−イウムトリフルオロアセテート１当量の溶液（０．０６Ｍ）及びＤＩＰＥＡ１当量を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、次に、自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、７μｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（５１％）。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３３０Ｋ）δ１．１４−１．１．１６（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３６（ｍ，６Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ１５．２，９．６，１Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ１５．６，４．０，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ１５．６，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ８．４，５．６，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ９．６，２．４，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
（実施例４５）
１４−シクロヘキシル−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＤＣＭ（プラス数滴のＭｅＣＮ及びＤＭＦ）中の１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−６−イウムトリフルオロアセテート（実施例４４、工程１で述べたように調製した）１当量の溶液（０．０８Ｍ）を、ＤＣＭ中の塩化２−クロロ−エタンスルホニル１．１当量の溶液（０．０８Ｍ）及びＥｔ３Ｎ２．２当量に添加し混合物を室温で５分間攪拌した。この時点でＴＨＦ中のジメチルアミン２Ｍ溶液（５当量）添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、次に、自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、７μｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（１６％）。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．０９−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５６（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ１３．７，１０．４，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ１４．８，１Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ１４．３，４．７，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ１４．８，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ１５．８，４．７，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ８．３，５．５，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ８．４  １Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
（実施例４６）
１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−６−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中のメチル−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１８、工程５で述べたように調製した）１当量の溶液（０．０６Ｍ）に、ＤＣＭ中の１−メチル−Ｄ−プロリン１．５当量（先行文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，２６５２に従って調製した）（０．２Ｍ）、ＤＩＰＥＡ１．５当量及びＴＢＴＵ１．５当量を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
工程２：メチル１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−６−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．０２Ｍ）に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）３×５当量を４８時間かけて連続的に添加した。溶液を室温で攪拌し、ＲＰ−ＬＣ−ＭＳによって出発物質が見えなくなるまで観測した。ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）及びＭｅＯＨ（０．２４Ｍ）中のＨＣｌの１．２５Ｍ溶液を慎重に添加し、混合物を還流で２時間加熱した。真空中で溶液の容量を低減した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させ、標題化合物を得た。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
工程３：１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
メチル１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートをジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：１）の溶液に溶解し（０．１Ｍ）、その溶液にＫＯＨ水溶液（３当量、５Ｎ）を添加した。溶液を６０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、次に、自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、７μｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（１８％）。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３３０Ｋ）δ１．１６−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６８−２．０７（ｍ，８Ｈ），２．６７−２．８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
（実施例４７）
１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中のメチル１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１８、工程５で述べたように調製した）１当量の溶液（０．０６Ｍ）に、ＤＣＭ中のイミダゾ−１−イル酢酸１．１当量（０．０５Ｍ）、ＤＩＰＥＡ３当量及びＴＢＴＵ１．５当量を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗物質を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
工程２：１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
メチル１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートをジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：１）の溶液に溶解し（０．１Ｍ）、その溶液にＫＯＨ水溶液（３当量、５Ｎ）を添加した。溶液を６０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、次に、自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、７μｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（４１％）。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．１１−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ１５．６，１０．０，１Ｈ），４．１４−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ１５．６，４．０，１Ｈ），５．０６−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ１６．４，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
（実施例４８）
１４−シクロヘキシル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−｛２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＥｔＯＨ中のメチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２−ホルミルフェニルボロン酸を使用して、実施例４、工程２と同様の方法で調製した）の溶液（０．０５Ｍ）に、炭酸ナトリウム（２Ｍ；１．３当量）、次いで塩酸ヒドロキシルアミン（２Ｍ；１．３当量）の水溶液を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した後、ＥｔＯＨを真空中で低減し、残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水性分画をＥｔＯＡｃで２回抽出し、混合有機相を水、次にブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物を得た（９５％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
工程２：メチル２−［２−（アミノメチル）フェニル］−３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
酸化白金（ＩＶ）（２０ｍｏｌ％）をＮ２下にＡｃＯＨ中のスラリーとして、ＡｃＯＨ中のメチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−｛２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．０７Ｍ）に添加した。反応容器内の大気に５０ｐｓｉでＨ２を充填し、反応物をＰａｒｒ装置で４８時間攪拌した。次に反応物をＮ２下にセライトのプラグを通してろ過し、ＡｃＯＨで十分に洗って、ろ過した溶液を真空中で濃縮して、標題化合物を得た（１００％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
工程３：メチル１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＨＣｌの３Ｍ水溶液（１６当量）を、ＴＨＦ中のメチル２−［２−（アミノメチル）フェニル］−３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．０３Ｍ）に添加した。反応物を還流で攪拌しながら２４時間加熱した後、室温に放置冷却し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３回）。混合有機相を水、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、粗中間体を黄色油として得た。この油を直ちにＭｅＯＨ（０．１Ｍ、１当量）中に取り、溶液を氷酢酸でｐＨ４に酸性化した。２０分間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（１．３当量）を添加し、反応物をさらに１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によって反応を停止し、ＥｔＯＡｃに抽出した（×３）。混合有機抽出物をブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／０．５％Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４６％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
工程４：メチル１４−シクロヘキシル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
実施例１８、工程６と同様の方法で工程手順を実施した。標題化合物を淡黄色油として得、さらなる精製なしで使用した（定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
工程５：１４−シクロヘキシル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
実施例１８、工程７と同様の方法で工程手順を実施した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．ＭＳ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物のＴＦＡ塩を白色粉末として得た（工程４と５で２７％）。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．１０−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ  水により覆い隠された），３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ１５．９，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ１５．９，１Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ１４．１，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
（実施例４９）
１４−シクロヘキシル−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：１４−シクロヘキシル−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ中の１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（実施例４８、工程３で述べたように調製した）の溶液（０．０６Ｍ）に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３当量）を添加し、ｐＨを酢酸でｐＨ４に調整した。溶液を室温で３０分間攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５当量）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。混合有機抽出物をブラインで洗った後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物を粘性油として得た（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
工程２：１４−シクロヘキシル−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＢＢｒ３（５当量、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１４−シクロヘキシル−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．０６Ｍ）に添加し、混合物を室温で４０分間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去した。粗物質を、次に、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を７％収率で白色粉末として得た（２工程で）。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．１１−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）４．４３（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ８．１，１Ｈ），７．９２−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
（実施例５０）
１４−シクロヘキシル−６−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ベンジル｝グリシネート
ＤＣＥ中のメチル３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例２０、工程２で述べたように調製した）の溶液（０．０９Ｍ）に、ｔｅｒｔ−ブチルグリシネート塩酸塩（１．５当量）を添加し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を添加した。溶液を室温で２日間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。混合有機相をブラインで洗い、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、標題化合物を粘性油として得た（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
工程２：メチル６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ジメトキシアセタールの脱保護及び環状アミンへの閉環を、前記実施例（例えば実施例２０、工程４）と全く同様の方法で実施して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
工程３：［１４−シクロヘキシル−１１−（メトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（５Ｈ）−イル］酢酸
ＤＣＭ／Ｈ２Ｏの１：１混合物中のメチル６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．０５Ｍ）に、大過剰（＞１００当量）のＴＦＡを添加し、溶液を４５℃で４時間加熱した。次に揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
工程４：メチル１４−シクロヘキシル−６−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中の［１４−シクロヘキシル−１１−（メトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（５Ｈ）−イル］酢酸の溶液（０．０５Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ３．５当量、ＨＡＴＵ１．５当量及びＮ−メチル−１−ピリジン−３−イルメタンアミンを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をＤＣＭとブラインに分配した。水相をＤＣＭで再抽出し（２回）、次に混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
工程５：メチル１４−シクロヘキシル−６−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル１４−シクロヘキシル−６−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．０５Ｍ）に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（２０当量、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。発泡が静まるまでＭｅＯＨ中の１．２５Ｎ  ＨＣｌを添加することによって溶液を慎重にクエンチングした。次に混合物を煮沸乾固することによって揮発性物質を除去した。粗残留物を次の工程で直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
工程６：１４−シクロヘキシル−６−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＭｅＯＨ：ＴＨＦの混合物（４：１、０．０５Ｍ）中のメチル１４−シクロヘキシル−６−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ１０当量を添加した。溶液を６０℃で３時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去して、粗生成物を、次に、自動分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を１０％収率で得た（３工程）。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．８２（ｍ，５Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．４４−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．８５−８．９２（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
（実施例５１）
１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸
工程１：メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−（３−ホルミル−２−フリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ジオキサン中のメチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例１、工程１で述べたように調製した）の溶液（０．０４Ｍ）に、Ｎａ２ＣＯ３（５当量、２Ｍ水溶液）、３−ホルミルフラン−２−ボロン酸（１．４当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．２当量）を添加した。混合物を還流で２０分間加熱し、その時点で加熱を除去して、さらに１当量のボロン酸の添加を可能にするために反応物をわずかに冷却した。次に反応物を還流でさらに１時間加熱した。再び、さらに０．５当量のボロン酸の添加を可能にするために反応物をわずかに冷却した。さらに３０分間加熱した後、反応物を室温に放置冷却し、ろ過して、ろ液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏで洗い、乾燥した後（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、標題化合物を油として得た（３８％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋、４８８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２７８】
工程２：メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−（３−ホルミル−２−フリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．０８Ｍ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン１０当量を添加し、ｐＨを酢酸でｐＨ６に調整した。溶液を室温で１時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に取り、０．０８Ｍ溶液を得た。ＮａＢＨ３ＣＮ１．５当量を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物をブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物を粘性油として得た（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
工程３：メチル１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−２−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．０４Ｍ）にＴＦＡ（８０当量）を添加した。１６時間後、さらに８０当量のＴＦＡを添加した。さらに８時間後、反応混合物のＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、ｔ−ブチルエステルの完全な除去を示した。残留ＴＦＡの蒸発を助けるためにＥｔ２Ｏを添加して、真空中で揮発性物質を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、０．０８Ｍ溶液を得た。ｉＰｒ２ＮＥｔ３．５当量及びＨＡＴＵ３．５当量を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機相をＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物を粘性油として得た（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
工程４：メチル１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボキシレートの溶液（０．０８Ｍ）に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ１０当量（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。発泡が静まるまでＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌを添加することによって溶液を慎重にクエンチングした。次に混合物を煮沸乾固することによって揮発性物質を除去した。粗残留物を直接次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
工程５：１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸
ＭｅＯＨ中のメチル１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボキシレートの溶液（０．０７Ｍ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ１５当量を添加した。溶液を７０℃で６時間攪拌した。反応物をＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、真空中で溶媒を蒸発させた。次に粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を８％収率で褐色粉末として得た（２工程で）。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．２３−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８６（ｍ，７Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．５２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
（実施例５２）
１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸
工程１：３−［２−ブロモ−３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸
ＮａＨ（３．５当量、鉱物油中６０％分散）を、ＤＭＦ中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（市販のメチルインドール−６−カルボキシレートから、ＷＯ２００４０６５３６７号に述べられているように調製した）の溶液（０．２Ｍ）に添加し、この溶液を室温で１時間攪拌した。次に３−ブロモプロパン酸（１．１当量）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取った。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、次にブラインで洗った後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させた。標題化合物を粗生成物として次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
工程２：メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ溶液）１．６当量を、トルエン：ＭｅＯＨ（７：３；０．２Ｍ）混合物中の３−［２−ブロモ−３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸の溶液に滴下し、この溶液を室温で１時間攪拌した。過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを酢酸でクエンチングし、次に溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅカートリッジＳｉ４０Ｓ、１：９ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、標題化合物を得た（２工程で６３％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
工程３：メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフェニル）−１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ジオキサン中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．１５Ｍ）に、Ｎａ２ＣＯ３（６当量、２Ｍ水溶液）、（２−ホルミルフェニル）ボロン酸１．６当量及びビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）二塩化物０．２当量を添加した。混合物を還流で１時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで洗い、乾燥した後（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅカートリッジＳｉ２５Ｍ、１：９  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、標題化合物を得た（４０％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
工程４：メチル３−シクロヘキシル−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフェニル）−１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．１Ｍ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０当量）を添加し、ｐＨをＨＯＡｃでｐＨ＝６に調整した。溶液を室温で１時間攪拌した後、ＴＨＦを真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中に取った。このメタノール溶液（０．１Ｍ）に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗った。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、真空中で濃縮した。標題化合物を粗生成物として次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
工程５：３−［３−シクロヘキシル−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸
水酸化リチウム一水和物（１当量）を、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ混合物（４：１、０．１Ｍ）中のメチル３−シクロヘキシル−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液に添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を最小量のＥｔ２Ｏで洗い、固体残留物をろ過して標題化合物を得た（８２％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
工程６：メチル１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボキシレート
ＤＣＭ中の３−［３−シクロヘキシル−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸の溶液（０．０１Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ３．５当量及びＨＡＴＵ１．５当量を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ及びＨＣｌ（１Ｎ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出して（２回）、次に混合有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
工程７：１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸
ＤＣＭ中のメチル１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボキシレートの溶液（０．０４Ｍ）に、ＢＢｒ３７当量（ＤＣＭ中１Ｍ溶液）を添加した。溶液を室温で２０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。次に粗生成物を自動分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を得た（３工程で１５％）。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．１０−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６３−２．１（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯのピークにより部分的に覆い隠された），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．７０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，３Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ７．２，１Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
（実施例５３−６６）
なし
【０２９２】
（実施例６７）
１４−シクロヘキシル−６［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド
工程１：モルホリン−４−スルホンアミド
ＤＭＥ中のモルホリン（１当量）の溶液（０．３Ｍ）に、スルファミド５当量を添加し、溶液を１００℃で一晩加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取って、有機相をＨ２Ｏ、次いでブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物を得た（１７％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
工程２：１４−シクロヘキシル−６［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド
ＤＣＭ中の１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ−［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−６−イウム二塩化物（１当量）（実施例２０、工程５で述べた生成物から、ＨＣｌ水溶液の存在下で反復凍結乾燥によって調製した）の溶液（０．０６Ｍ）に、モルホリン−４−スルホンアミド（１．５当量）、ＥＤＣＩ（１．５当量）及びＤＭＡＰ（１．５当量）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、７μｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（３１％）。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３３０Ｋ）δ１．１１−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．６８（ｍ，１０Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ１４．０，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ１６．４，４．４，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１１．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
以下の表はさらなる実施例を含む：
【０２９６】
【表１】
2008517986.tif 000027
【０２９７】
【表２】
2008517986.tif 000028
2008517986.tif 000029
2008517986.tif 000030
【０２９８】
【表３】
2008517986.tif 000031
【０２９９】
【表４】
2008517986.tif 000032
2008517986.tif 000033
2008517986.tif 000034
【０３００】
【表５】
2008517986.tif 000035
2008517986.tif 000036
【国際調査報告】
2008517986.tif 000047
2008517986.tif 000048
2008517986.tif 000049