(57)【要約】【化１】2008533103.tif 000043  ＲＳＶ阻害剤である、式（Ｉ）［式中、各ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、Ｑは水素；１もしくは２個のＡｒ２基で置換されたＣ１−６アルキル；キノリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、もしくはピロリジノニルで置換されたＣ１−６アルキル；−ＣＯ−Ａｒ２であるか、またはＱは式の基であり、ここでｔは１、２または３であり、Ｒ４はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、Ｒ１はＡｒ２、−ＣＯ−Ａｒ２または場合により置換されていてもよい単環式もしくは二環式複素環であり、Ｒ２はＲ１の通りでありそしてさらに水素であることもでき、ここでＱが水素以外である場合には、Ｒ３は水素であり、そしてここでＱが水素以外である場合には、Ｒ３は基：（ｂ）であり、ここでＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ａｒ１、Ｒ１０ａ−Ｏ−、Ｒ１０ａ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ｂ−、Ｒ１０ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、そしてＲ８および／またはＲ９は水素であることもできる］の新規な１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾ１−２−イリデンアミン誘導体、付加塩、および立体化学的異性体形態。これらの化合物を含有する組成物並びにこれらの化合物および組成物の製造方法。
2008533103.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008533103.tif 000035
［式中、
各Ａｌｋは独立してＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｑは水素；１もしくは２個のＡｒ２基で置換されたＣ１−６アルキル；キノリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、もしくはピロリジノニルで置換されたＣ１−６アルキル；−ＣＯ−Ａｒ２であるか、またはＱは式
【化２】
2008533103.tif 000036
の基であり、
ここでｔは１、２または３であり、
Ｒ４はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
Ｒ１はＡｒ２、−ＣＯ−Ａｒ２またはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよび２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルから選択される単環式もしくは二環式複素環であり、
ここで該単環式もしくは二環式複素環の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂよりなる群から各々独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は独立してＲ１と同じ意味を有しそしてさらに水素であることもでき、
ここでＱが水素以外である場合には、Ｒ３は水素であり、或いはＱが水素である場合には、Ｒ３は式：
【化３】
2008533103.tif 000037
の基であり、
ここで
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は各々独立してハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ａｒ１、Ｒ１０ａ−Ｏ−、Ｒ１０ａ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ｂ−、Ｒ１０ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１０ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、そしてＲ８および／またはＲ９はまた水素であることもでき、
各Ｒ５ａおよびＲ５ｂは互いに独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０ａは水素、Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１０ｂはＣ１−６アルキルまたはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり、
Ａｒ１はフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ２はフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１およびＡｒ１Ｏから独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されたフェニルである］を有する化合物、その付加塩、またはその立体化学的異性体形態。
【請求項２】
Ｑが水素；１もしくは２個のＡｒ２基で置換されたＣ１−６アルキル；キノリニル、モルホリニルもしくはピロリジノイルで置換されたＣ１−６アルキル；−ＣＯ−Ａｒ２であるか、またはＱが式
【化４】
2008533103.tif 000038
の基であり、
ここでｔが２であり、Ｒ４がアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである
請求項１で請求された化合物。
【請求項３】
Ｑが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが１もしくは２個のＡｒ２基で置換されたＣ１−６アルキル；キノリニル、モルホリニルもしくはピロリジノイルで置換されたＣ１−６アルキルであるか、
Ｑが−ＣＯ−Ａｒ２であるか、または
Ｑが式（ａ）の基であり、ここでｔが２であり、Ｒ４がアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が独立してＡｒ２、−ＣＯ−Ａｒ２、モルホリニルまたはキノリニルである請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が式（ｂ）の基であり、ここで
Ｒ６が水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルおよびアミノカルボニルＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が互いに独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ１０ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、そしてＲ８および／またはＲ９が水素であることもでき、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素であり、
Ｒ１０ａが水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０ｂがＣ１−６アルキルである
請求項１−６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素または式（ｂ）の基であり、ここで
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が互いに独立してＣ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、そしてＲ８および／またはＲ９がまた水素であることもでき、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素であり、
Ｒ１０ａが水素またはＣ１−６アルキルである
請求項１−６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である請求項１−６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
薬品としての使用のための請求項１−９のいずれかに定義された通りの化合物。
【請求項１１】
製薬学的に許容可能な担体、および活性成分としての治療的に有効な量の請求項１−９のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
（ａ）以下の反応スキーム：
【化５】
2008533103.tif 000039
［このおよび以下の反応スキームにおいて、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は請求項１−８のいずれかに定義された意味を有しそしてＷは脱離基を表わす］
に概略記述された通りにしてベンズイミダゾール（ＩＩ）をアルキル化剤（ＩＩＩ）でＮ−アルキル化し、
（ｂ）以下の反応スキーム：
【化６】
2008533103.tif 000040
に概略記述された通りにしてベンズイミダゾール（ＩＶ）をアルキル化もしくはアシル化剤（Ｖ）でＮ−アルキル化もしくは（ＱがＡｒ２−ＣＯ−である場合には）Ｎ−アシル化し、
（ｃ）Ｒ１１がＣ１−６アルキルである式（ＶＩ）の中間体を還元反応によりヒドロキシメチレン基を有する中間体（ＶＩＩ）に還元しそして後者の基を穏やかな酸化剤でアルデヒド基に酸化し（中間体ＶＩＩＩ）、それをさらにアミンで式（１−ａ）の化合物に誘導化してもよいことにより、式（１−ａ）により表すことができる、Ｒ３が基（ｂ）であり、ここで基Ａｌｋがメチレンである式（Ｉ）の化合物を製造し、
【化７】
2008533103.tif 000041
（ｄ）式（ＩＸ）の中間体を試薬Ｒ４−Ａｌｋ−ＷでＮ−アルキル化することにより、式（１−ｂ）により表すことができる、Ｑが基（ａ）である式（Ｉ）の化合物を製造し、
【化８】
2008533103.tif 000042
（ｅ）当該技術で既知の官能基転換反応に従い式（Ｉ）の化合物を互いに転化する
ことを含んでなる、請求項１−９のいずれかに定義された通りの化学化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）の複製に対する阻害活性を有する１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体、それらの製造方法および活性成分としてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＲＳＶすなわち呼吸シンシチウムウイルスは、牛ＲＳＶウイルスと一緒に、パラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科、ニューモウイルス（ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）亜科の員である大きいＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは世界中の全ての年令の人間におけるある範囲の呼吸管疾病の原因である。それは幼児および児童の期間中の下部呼吸管疾病の主要原因である。全ての幼児の半分以上が彼らの人生の最初の年に、そしてほとんど全てが彼らの最初の２年以内に、ＲＳＶに遭遇する。幼少児童における感染は肺損傷を引き起こし、それは数年にわたり持続し且つ後半の人生における慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因になりうる。それより年令の高い児童および成人はしばしばＲＳＶ感染時に（悪性の）感冒に罹る。老令では、罹患率が再び上昇し、そしてＲＳＶは老人性肺炎の多くの大発生に関与して有意な死亡率をもたらす。
【０００３】
特定亜群からのウイルスによる感染は翌年の冬季における同一亜群からのＲＳＶ単離体によるその後の感染に対して防御しない。ＲＳＶによる再感染は従って、２種だけの亜群であるＡおよびＢの存在にもかかわらず、よく起きる。
【０００４】
ＲＳＶ感染に対する使用のためには現在では３種だけの薬品が認可されている。最初のものはヌクレオシド同族体であるリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）であり、入院児童における重篤なＲＳＶ感染のためのエアロゾル処置を提供する。エアロゾル投与経路、毒性（奇形発生の危険性）、費用および高度に変動する効力がその使用を制限している。他の２種の薬品であるポリクローンおよびモノクローン抗体免疫刺激剤であるレスピガム（ＲｅｓｐｉＧａｍ）（Ｒ）およびパリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）は予防方法で使用されることが意図される。
【０００５】
安全且つ有効なＲＳＶワクチンを開発するための他の試みは全てそんなわけでずっと失敗していた。不活性化されたワクチン類は疾病を予防することに失敗しており、そして実際に、ある場合にはその後の感染期間中に疾病を重くした。寿命減衰ワクチン類が試みられたが、限られた成功しか収めなかった。明らかに、ＲＳＶ複製に対する有効で、無毒な、そして投与が容易な薬品に関する要望がある。
【０００６】
特許文献１、特許文献２および特許文献３は、ＲＳＶ阻害性質を有する一連のベンズイミダゾール誘導体を記述している。
【特許文献１】国際公開第０１／００６１５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／００６１１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／００６１２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、これらの先行技術化合物と構造的に関連しない１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体である別のＲＳＶ阻害化合物を提供することをめざす。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2008533103.tif 000003
【００１０】
［式中、
各Ａｌｋは独立してＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｑは水素；１もしくは２個のＡｒ２基で置換されたＣ１−６アルキル；キノリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、もしくはピロリジノニルで置換されたＣ１−６アルキル；−ＣＯ−Ａｒ２であるか、またはＱは式
【００１１】
【化２】
2008533103.tif 000004
【００１２】
の基であり、
ここでｔは１、２または３であり、
Ｒ４はアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
Ｒ１はＡｒ２、−ＣＯ−Ａｒ２またはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよび２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルから選択される単環式もしくは二環式複素環であり、
ここで該単環式もしくは二環式複素環の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂよりなる群から各々独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は独立してＲ１と同じ意味を有しそしてさらに水素であることもでき、
ここでＱが水素以外である場合には、Ｒ３は水素であり、或いはＱが水素である場合には、Ｒ３は式：
【００１３】
【化３】
2008533103.tif 000005
【００１４】
の基であり、
ここで
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は各々独立してハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１−Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ２−６アルキニル、Ａｒ１、Ｒ１０ａ−Ｏ−、Ｒ１０ａ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ｂ−、Ｒ１０ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１０ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、そしてＲ８および／またはＲ９は水素であることもでき、
各Ｒ５ａおよびＲ５ｂは互いに独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０ａは水素、Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１０ｂはＣ１−６アルキルまたはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり、
Ａｒ１はフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ２はフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１およびＡｒ１Ｏから独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されたフェニルである］、
それらの付加塩、およびそれらの立体化学的異性体形態により表すことができるＲＳＶ複製の阻害剤に関する。
【００１５】
以上および以下で使用される基または基の部分としての「Ｃ１−４アルキル」は、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロピル、ｔ．ブチルを定義し、基または基の部分としての「Ｃ１−６アルキル」は、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルに関して定義された基および１−ペンチル、２−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどを定義し、「Ｃ１−２アルキル」はメチルまたはエチルを定義する。Ｃ１−６アルキルの中ではＣ１−４アルキルおよびＣ１−２アルキルが好ましい。
【００１６】
ここで使用される基または基の部分としての用語「Ｃ３−６アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有し、そして好ましくは１個の二重結合を有し、且つ炭素数３〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の不飽和炭化水素基、例えば１−プロペニル、２−プロペニル（またはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ペンテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニルなど、を含んでなることを意味する。ここで使用される基または基の部分としての用語「Ｃ２−６アルケニル」は、Ｃ３−６アルケニルおよびエチレン（またはビニル）を含んでなることを意味する。用語「Ｃ３−６アルキニル」は、１個の三重結合を有し且つ炭素数３〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の不飽和炭化水素基、例えばプロペニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、２−メチルブチン−１−イルなど、を定義する。ここで使用される基または基の部分としての用語「Ｃ２−６アルキニル」は、Ｃ３−６アルキニルおよびエチニルを含んでなることを意味する。
【００１７】
Ｃ１−４アルカンジイルは炭素数１〜４の２価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル（エチレン）、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルなど、を定義する。Ｃ１−６アルカンジイルはＣ１−４アルカンジイルおよび炭素数５〜６の高級同族体、例えば、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどを包含することを意味する。Ｃ１−６アルカンジイルの中ではＣ１−４アルカンジイルが好ましい。
【００１８】
以上で使用される用語（＝Ｏ）は、炭素原子に結合される場合にはカルボニル部分を、硫黄原子に結合される場合にはスルホキシド部分をそして該用語の２つが硫黄原子に結合される場合にはスルホニル部分を生成する。
【００１９】
カルボキシル、カルボキシまたはヒドロキシカルボニルの用語は基−ＣＯＯＨをさす。
【００２０】
ハロの用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称する。
【００２１】
以上および以下で使用される基または基の部分としての、例えばポリハロＣ１−６アルキルオキシ中の、「ポリハロＣ１−６アルキル」は、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１−６アルキル、例えば１、２、３、４、５、６個まで、もしくはそれ以上のハロ原子で置換されたＣ１−６アルキル、例えば１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチルまたはエチル、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、として定義される。全ての水素原子がフルオロ原子により置換されたＣ１−６アルキル基であるペルフルオロＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチル、も包含される。ポリハロＣ１−４アルキルの定義内で１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合される場合には、ハロゲン原子は同一もしくは相異なりうる。
【００２２】
酸素原子または窒素原子上で置換される場合のヒドロキシＣ１−６アルキルまたはアミノＣ１−６アルキル基は好ましくは、ヒドロキシ基および酸素または窒素が少なくとも２個の炭素原子により離されているヒドロキシＣ２−６アルキル基またはアミノ基および窒素原子が少なくとも２個の炭素原子により離されているアミノＣ２−６アルキル基である。窒素原子上で置換されている場合には、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基の中では、Ｃ１−６アルキルオキシ基および窒素原子並びにモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基および窒素原子が少なくとも２個の炭素原子により離されている（Ｃ１−６アルキ
ルオキシ）Ｃ２−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル基が好ましい。
【００２３】
定義で使用されるいずれかの分子部分上の基の位置はそれが化学的に安定である限りそのような部分上のいずれでもよいことに注目すべきである。
【００２４】
変数の定義で使用される基は断らない限り全ての可能な異性体を包含する。例えばピリジルは２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを包含し、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを包含する。
【００２５】
いずれかの変数がいずれかの部分で１つより多く生ずる場合には、各定義は独立している。
【００２６】
以下で使用される場合は常に、用語「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本化合物」または同様な用語は、式（Ｉ）の化合物、付加塩および立体化学的異性体形態を包含することを意味する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のあるものが１個もしくはそれ以上のキラル中心を含有することができそして立体化学的異性体形態として存在しうることは認識されよう。
【００２８】
以上で使用された用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物が有することができる、同じ結合順序により結合された同じ原子から製造されるが相互交換可能でない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。
【００２９】
断らない限り、化合物の化学的表示は該化合物が有することができる全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包括する。該混合物は該化合物の基本的分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有しうる。純粋形態または互いの混合物状の両方の本発明の化合物の全ての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００３０】
ここで挙げられる化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、該化合物または中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、用語「立体異性体的に純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最少９０％の１種の異性体および最大１０％の他の可能な異性体）から１００％までの立体異性体過剰率（すなわち１００％の１種の異性体および他のものなし）を有する化合物または中間体、より特に、９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特に９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特に９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、化合物または中間体に関する。用語「エナンチオマー的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」は、同様な方法で理解すべきであるが、当該混合物のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率に関連する。
【００３１】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。例えば、エナンチオマーは光学的に活性な酸または塩基を用いるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いに分離されうる。それらの例は酒石酸、ジベンゾイル−酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。或いは、エナンチオマー類はキラル静止相を用いるクロマトグラフィー技術により分離されうる。反応が立体特異的に起きるなら、該純粋な立体化学的異性体形態は適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導されうる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これら
の方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【００３２】
式（Ｉ）のジアステレオマー性ラセミ体は従来方法により別個に得られうる。有利に使用できる適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィー、である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物のあるものおよびそれらの製造において使用される中間体に関すると、絶対的な立体化学的構造が実験的に決められていないことがある。当業者は当該技術で既知の方法、例えば、Ｘ線回折、を用いてそのような化合物の絶対的な構造を決めることができる。
【００３４】
本発明は本化合物に対して生ずる原子の全ての同位体を包含することも意図する。同位体は同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例であり限定用でないが、水素の同位体はトリチウムおよびジューテリウムを包含する。炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を包含する。
【００３５】
治療使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は中心イオンが製薬学的に許容可能なであるものである。しかしながら、製薬学的に許容可能でない酸および塩基類の塩も、例えば、製薬学的に許容可能な化合物の製造または精製において用途を見出しうる。製薬学的に許容可能であるかまたはない全ての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００３６】
以上で挙げられた製薬学的に許容可能な酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。治療的に活性な酸付加塩は、塩基形態をそのような適当な酸で処理することにより、簡便に得られうる。適当な酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタンジオン酸）、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸を含んでなる。
【００３７】
逆に、該塩形態を適当な塩基を用いる処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００３８】
酸性部分を含有する式（Ｉ）の化合物を適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの無毒の金属またはアミン付加塩形態に転化することもできる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩を含んでなる。
【００３９】
以上で使用された付加塩の用語は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が生成しうる溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。
【００４０】
用語「式（Ｉ）の化合物」または例えば「本発明の化合物」などの如きいずれかの同様な用語は、式（Ｉ）の化合物が生成しうるいずれかのプロドラッグも含んでなることを意味する。ここで使用される用語「プロドラッグ」は、生ずる誘導体のインビボ生転換生成物が式（Ｉ）の化合物で定義されたような活性薬品であるいずれかの薬理学的に許容可能な誘導体、例えばエステル、アミドおよび燐酸エステルを含んでなることを意味する。プ
ロドラッグを一般的に記載しているＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）は引用することにより本発明の内容となる。プロドラッグ類は好ましくは優れた水溶性、増加したバイオアベイラビリティーを有し、そしてインビボで活性な阻害剤に容易に代謝される。化合物内に存在する官能基を、改変が分解であるような方法で、日常的な処理によるかまたはインビボのいずれかで、親化合物に改変することにより、本発明の化合物のプロドラッグ類を製造することができる。
【００４１】
インビボで加水分解可能であり且つヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物から誘導される製薬学的に許容可能なエステルプロドラッグが好ましい。インビボで加水分解可能なエステルは、人間または動物の体内で加水分解して親酸またはアルコールを製造するエステルである。カルボキシに適する製薬学的に許容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；並びに本発明の化合物内のいずれかのカルボキシ基のところで生成しうるＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを包含する。
【００４２】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えば燐酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル並びにエステル分裂のインビボ加水分解の結果として親ヒドロキシ基を与える関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例はアセトキシ−メトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを包含する。ヒドロキシに関するインビボで加水分解可能なエステル生成基の選択肢は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステル類を与えるため）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステル類を与えるため）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを包含する。ベンゾイル上の置換基の例は、環窒素原子からメチレンを介してベンゾイル環の３−もしくは４−位置に結合されるモルホリノおよびピペラジノを包含する。アルカノイルエステルは例えば、いずれかのＣ１−３０アルカノイルエステル、特にＣ８−３０アルカノイルエステル、より特にＣ１０−２４アルカノイルエステル、さらに特にＣ１６−２０アルカノイルエステルであり、ここでアルキル部分は１個もしくはそれ以上の二重結合を有することができる。アルカノイルエステルの例はデカン酸エステル、パルミチン酸エステルおよびステアリン酸エステルである。
【００４３】
用語「式（Ｉ）の化合物」または例えば「本発明の化合物」などの如きいずれかの同様な用語は、薬品の投与でインビボで生成するいずれかの代謝産物も含んでなることを意味する。本発明に従う代謝産物の数例は（ａ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合にはそのヒドロキシメチル誘導体、（ｂ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合にはそのヒドロキシ誘導体、（ｃ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含有する場合にはその第二級アミノ誘導体、（ｄ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合にはその第一級アミノ誘導体、（ｅ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合にはそのフェノール誘導体、および（ｆ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合にはそのカルボン酸誘導体を包含するが、それらに限定されない。
【００４４】
用語「式（Ｉ）の化合物」または例えば「本発明の化合物」などの如きいずれかの同様
な用語は、１個もしくは数個の窒素原子がＮ−オキシド形態に酸化されている式（Ｉ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物のいずれかのＮ−オキシド形態も含んでなることを意味する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は金属結合、キレート化および／または錯体生成性質を有することができ、そしてその結果として金属錯体または金属キレート類として存在しうる。式（Ｉ）の化合物のそのような金属錯体誘導体は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物のあるものはそれらの互変異性体形態でも存在しうる。そのような形態は上記式に明白に示されていないが本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４７】
多くの式（Ｉ）の化合物の亜群が以下で式（Ｉ）の化合物内の種々の基の制限された定義により特定される。しかしながら、これらの亜群は以下で挙げられる制限された定義のいずれかの組み合わせを有するものも含んでなることを意味する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の亜群Ｉは、
（ａ）１個もしくはそれ以上の基ＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルであり、
（ｂ）１個もしくはそれ以上の基ＡｌｋがＣ１−２アルカンジイルであり、
（ｃ）１個もしくはそれ以上の基Ａｌｋがメチレンであり、或いは
（ｄ）全ての基Ａｌｋがメチレンである、
式（Ｉ）の化合物またはここで特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の亜群ＩＩは、
（ａ）Ｑが１もしくは２個のＡｒ２基で置換されたＣ１−６アルキル；キノリニル、モルホリニルもしくはピロリジノニルで置換されたＣ１−６アルキル；−ＣＯ−Ａｒ２であり、またはＱが式
【００５０】
【化４】
2008533103.tif 000006
【００５１】
の基であり、
ここでｔが２であり、Ｒ４がアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
（ｂ）Ｑが１もしくは２個のＡｒ２基で置換されたＣ１−６アルキル；キノリニル、モルホリニルもしくはピロリジノニルで置換されたＣ１−６アルキルであり、
（ｃ）Ｑが−ＣＯ−Ａｒ２であり、或いは
（ｄ）Ｑが式（ａ）の基であり、ここでｔが２であり、Ｒ４がアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
（ｅ）Ｑが水素である、
式（Ｉ）の化合物またはここで特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群、例えば上記の亜群Ｉである。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の亜群ＩＩＩは、
（ａ）Ｒ１および／またはＲ２がＡｒ２、−ＣＯ−Ａｒ２またはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾ
リル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリルから選択される複素環であり、ここで該複素環の各々が場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから各々独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
（ｂ）Ｒ１および／またはＲ２がＡｒ２、−ＣＯ−Ａｒ２、またはモルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびキノリニルから選択される複素環であり、ここで該複素環の各々が場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
（ｃ）Ｒ１および／またはＲ２がＡｒ２、−ＣＯ−Ａｒ２、モルホリニル、ピリジルまたはキノリニルであり、ここで該複素環の各々が場合によりヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
（ｄ）Ｒ１および／またはＲ２がＡｒ２、−ＣＯ−Ａｒ２、モルホリニルまたはキノリニルである、
式（Ｉ）の化合物またはここで特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群、例えば上記の亜群ＩおよびＩＩである。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の亜群ＩＶは、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物またはここで特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群、例えば上記の亜群Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩである。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の亜群Ｖは、
（ａ）Ｒ３が水素でありそしてＱが水素以外であり、
（ｂ）Ｒ３が式：
【００５５】
【化５】
2008533103.tif 000007
【００５６】
の基であり、
ここで
Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が互いに独立してハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、トリフルオロメチル、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ１０ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１０ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、そしてＲ８および／またはＲ９が水素であることもでき、
各Ｒ５ａおよびＲ５ｂが互いに独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０ａが水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０ｂがＣ１−６アルキルであり、或いは
（ｃ）Ｒ３が式（ｂ）の基であり、ここで
Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ１−６アルキルおよびアミノカルボニルＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が互いに独立してハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ１０ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、そしてＲ８および／またはＲ９が水素であることもでき、
各Ｒ５ａおよびＲ５ｂが互いに独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０ａが水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０ｂがＣ１−６アルキルであり、或いは
（ｄ）Ｒ３が式（ｂ）の基であり、ここで
Ｒ６が水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルおよびアミノカルボニルＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が互いに独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ１０ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、そしてＲ８および／またはＲ９が水素であることもでき、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素であり、
Ｒ１０ａが水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０ｂがＣ１−６アルキルであり、或いは
（ｅ）Ｒ３が式（ｂ）の基であり、ここで
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が互いに独立してＣ１−６アルキル、Ｒ１０ａ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、そしてＲ８および／またはＲ９が水素であることもでき、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素であり、
Ｒ１０ａが水素またはＣ１−６アルキルであり、
そして制限（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の場合には、Ｑが水素である、
式（Ｉ）の化合物またはここで特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群、例えば上記の亜群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶである。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の亜群ＶＩは、Ａｒ１がフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルオキシから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはここで特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群、例えば上記の亜群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶである。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の亜群ＶＩＩは、Ａｒ２がフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、フェニルおよびフェノキシから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはここで特定された式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群、例えば上記の亜群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩである。
【００５９】
好ましい化合物は、表１および２に挙げられたいずれかの化合物、より特に化合物番号１−７、５７である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームに概略記述される通りにして、Ｎ−アルキル化によりまたはある場合にはＮ−アシル化反応により製造することができ、ここでＱ、Ａｌｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群に関して特定された意味を有する。Ｗは脱離基、例えばトシル、メシル、ハロ、特にクロロまたはブロモを表わす。これらのＮ−アルキル化反応は典型的には適当な溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、トルエン、有極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＨＭＰＴ、ＮＭＰ、アセトニトリルなどの中で行われる。塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または、所望するなら、より強い塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えばＮａＨを加えて反応中に遊離される酸を吸収することができる。所望するなら、ある種の触媒、例えばヨウ化物塩類（例えばＫＩ）を加えることができる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームに概略記述される通りにして、ベンズイミダゾール（ＩＩ）をアルキル化剤（ＩＩＩ）でＮ−アルキル化することにより製造することができる。
【００６２】
【化６】
2008533103.tif 000008
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームに概略記述される通りにして、ベンズイミダゾール（ＩＶ）をアルキル化もしくはアシル化剤（Ｖ）でＮ−アルキル化もしくは（ＱがＡｒ２−ＣＯ−である場合には）Ｎ−アシル化することにより製造することもできる。
【００６４】
【化７】
2008533103.tif 000009
【００６５】
Ｒ１１がＣ１−６アルキル、特にメチルまたはエチル、である式（ＶＩ）の中間体を、例えばＬｉＡｌＨ４を用いる、還元反応によりヒドロキシメチレン基を有する中間体（ＶＩＩ）に還元することにより、式（１−ａ）により表すことができる、Ｒ３が基（ｂ）であり、ここで基Ａｌｋがメチレンである式（Ｉ）の化合物を製造することができる。後者の基を穏やかな酸化剤で、例えばＭｎＯ２で、アルデヒド基に酸化し（中間体ＶＩＩＩ）、それをさらにアミン類で、例えば還元的アミノ化方法で、式（１−ａ）の所望する化合物に誘導化することができる。
【００６６】
【化８】
2008533103.tif 000010
【００６７】
Ｎ−アルキル化反応に関して以上で記載されたものと同じ反応条件を用いて式（ＩＸ）の中間体を試薬Ｒ４−Ａｌｋ−ＷでＮ−アルキル化することにより、式（１−ｂ）により表すことができる、Ｑが基（ａ）である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００６８】
【化９】
2008533103.tif 000011
【００６９】
式（Ｉ）の化合物を以下に記載されるものを含んでなる当該技術で既知の官能基転換反応に従い互いに転化することができる。
【００７０】
ニトロ基をアミノ基に還元することができ、それらを引き続きモノ−もしくはジアルキルアミノ基にアルキル化するか、またはアリールカルボニルアミノもしくはアルキルカルボニルアミノおよび同様な基にアシル化することができる。シアノ基をアミノメチレン基に還元することができ、それらを同様にして誘導化することができる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物を製造するために使用される多くの中間体は既知化合物であるかまたは当業者が容易に利用可能な当該技術で既知方法の改変に従い製造できる既知化合物の同族体である。多くの中間体の製造が以下で幾分さらに詳細に示される。以下の反応スキームにおいて、基Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜群に関して特定された意味を有する。Ｗは脱離基、例えばトシル、メシル、ハロ、特にクロロまたはブロモを表わす。
【００７２】
式（ＩＩ）の中間体は以下のスキームに概略記述される通りにして製造することができる：
【００７３】
【化１０】
2008533103.tif 000012
【００７４】
第一段階で、ジアミノベンゼン（Ｘ）を適当な溶媒、例えばキシレン、の中でウレアを用いて環化して、ベンズイミダゾロン（ＸＩ）を生ずる。特に（ＸＩ）と適当なハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３との反応により、後者をＷが以上で特定された脱離基であるベンズイミダゾール誘導体（ＸＩＩ）に転化し、そして生じた中間体（ＸＩＩＩ）をアミン誘導体Ｑ−ＮＨ２と反応させて式（ＩＩ）の中間体を得る。或いは後者を以下の通りにして製造することもできる：
【００７５】
【化１１】
2008533103.tif 000013
【００７６】
中間体（ＸＩＩ）をアミン誘導体Ｑ−ＮＨ２と反応させて式（ＸＩＶ）の中間体を得、それを次に試薬Ｗ−Ａｌｋ−Ｒ２と反応させて中間体（ＩＩ）を得る。
【００７７】
式（ＩＶ）の中間体を以下のスキームに概略記述された通りにして製造することができる：
【００７８】
【化１２】
2008533103.tif 000014
【００７９】
最初に、２−アミノベンズイミダゾール誘導体（ＸＶ）を試薬Ｗ−Ａｌｋ−Ｒ２でＮ−アルキル化して、中間体（ＸＶＩ）を生じ、それらを引き続きアルキル化して式（ＩＶ）
の所望する中間体を生ずる。Ｎ−アルキル化反応を（ＩＩ）または（ＩＶ）のアルキル化に関して以上で記載されたものと同じ工程に従い行って化合物（Ｉ）を得ることができる。最初に中間体（Ｘ）をアルキル化して中間体（ＸＶＩＩ）を得、それらを臭化シアンで中間体（ＸＶＩ）に環化することにより、中間体（ＸＶＩ）を製造することもできる：
【００８０】
【化１３】
2008533103.tif 000015
【００８１】
式（ＶＩ）の中間体は以下の通りにして製造することができる：
【００８２】
【化１４】
2008533103.tif 000016
【００８３】
ニトロベンゼン誘導体（ＸＶＩＩＩ）をＲ２−Ａｌｋ−ＮＨ２と反応させて中間体（ＸＩＸ）にし、ここでニトロ基を例えばラネー・ニッケルで還元して中間体（ＸＸ）を生じ、それらを臭化シアンで２−アミノベンズイミダゾール（ＸＸＩ）に環化する。後者を次にＮ−アルキル化して中間体（ＶＩ）を得る。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物を、３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術で既知の工程に従い対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適する無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、を含んでなり、適する有機過酸化物はペルオキシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばヒドロ−過酸化ｔ．ブチルを含んでなる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。ジアステレオマーは物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば、向流分布、液体クロマトグラフィーなどにより分離されうる。
【００８６】
上記の方法で製造された式（Ｉ）の化合物は一般的にエナンチオマーのラセミ混合物であり、それらは当該技術で既知の分解工程に従い互いに分離されうる。充分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は適当なキラル酸またはキラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態は引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、そしてエナンチオマーはそこからアルカリまたは酸により遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包括する。反応が立体特異的に起きるなら、該純粋な立体化学的異性体形態は適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導されうる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性質を示す。本発明の化合物および方法を用いて処置可能なウイルス感染症は、オルト−およびパラミクソウイルスによりそして特に人間および牛の呼吸シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）によりもたらされる感染症を包含する。多くの本発明の化合物はさらにＲＳＶの突然変異した菌株に対しても活性である。さらに、本発明の化合物は好ましい薬物動力学特徴を示しそして許容可能な半減期、ＡＵＣおよびピーク値を包含するバイオアビリティーに関する魅力的な性質を示し且つ例えば不充分な急速開始および組織保持の如き好ましくない現象はない。
【００８８】
本化合物のＲＳＶに対するインビトロ抗ウイルス活性は記述の実験部分に記載された通りの試験で試験され、そしてウイルス成果減少検定において示されうる。本化合物のＲＳＶに対するインビトロ抗ウイルス活性はＷｙｄｅ他（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （１９９８），３８，３１−４２）に記載された通りにしてコットンラットを用いる試験モデルでも示されうる。
【００８９】
それらの抗ウイルス性質、特にそれらの抗−ＲＳＶ性質のために、式（Ｉ）の化合物もしくはそのいずれかの亜群、それらの付加塩類または立体化学的異性体形態はウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症に罹った個体の処置において、並びにこれらの感染症の予防のために有用である。一般的に、本発明の化合物はウイルス、特に呼吸シンシチウムウイルスに感染した温血動物の処置において有用でありうる。
【００９０】
本発明の化合物またはそれらの亜群は従って薬品として使用することができる。薬品または処置方法としての該使用は、ウイルス感染患者またはウイルス感染の疑いのある患者に対するウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症に伴う症状を除くのに有効な量の全身的投与を含んでなる。
【００９１】
本発明はまた、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症の処置または予防のための薬品の製造における本化合物またはそれらの亜群の使用にも関する。
【００９２】
本発明の化合物またはそれらの亜群は投与目的のための種々の製薬学的形態に調合することができる。適する組成物として、全身投与薬品用に一般的に使用されている全ての組成物が挙げられうる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、有効量の活性成分としての特定化合物を、場合により付加塩形態または金属錯体状で、製薬学的担体と密に混合し、この担体は投与に所望される調剤の形態により広範囲の形態をとることができる。
これらの製薬学的組成物は、特に、経口、直腸、皮下、または非経口的注射による投与に適する単位薬用量形態が望ましい。例えば、経口薬用量形態の組成物を製造する際には、一般的な製薬学的媒体のいずれか、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の如き経口液体調剤の場合には水、グリコール類、油類、アルコール類など；散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合には例えば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの如き固体担体、を使用することができる。投与におけるそれらの容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。非経口組成物のためには、担体は一般的には少なくとも大部分が殺菌水であるが、例えば溶解を助けるための、他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することもできる。注射懸濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。使用直前に液体形態調剤に転化される固体形態調剤も包含される。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少量のいずれかの性質の適当な添加剤と共に、含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に有意な悪影響をもたらさないものである。
【００９３】
本発明の化合物は経口吸入または通気によりこの方法による投与に関して当該技術で使用される方法および調剤により投与することもできる。それ故、本発明の化合物は肺に液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で投与することができ、液剤が好ましい。吸入または通気による液剤、懸濁剤または乾燥散剤の分配に関して開発されたいずれのシステムでも本化合物の投与に適する。
【００９４】
それ故、本発明は式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる口を通る吸入または通気による投与に適する製薬学的組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は霧状にされたかまたはエアロゾル状にされた服用量での液剤の吸入により投与される。
【００９５】
投与の容易さおよび服用量の均一性のために、上記の製薬学的組成物を単位薬用量形態に調合することが特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は、各々の単位が所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と一緒に含有する単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさす。そのような単位薬用量形態の例は、錠剤（刻み目付きまたはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、坐剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、注射溶液または懸濁液など、並びにそれらの区分された複数分である。
【００９６】
一般的に、抗ウイルス有効１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの体重であろう。必要な服用量を１日当たり２回、３回、４回もしくはそれ以上の細分服用量として適当な間隔で投与することが適切でありうる。該細分服用量は、例えば、１個の単位薬用量形態当たり、１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位薬用量形態として調合することができる。
【００９７】
正確な服用量および投与の頻度は、当業者に既知のように、使用される特定の式（Ｉ）の化合物、処置される特定の症状、処置される症状の重篤度、特定患者の年令、体重、性別、疾患の程度および一般的な身体的状態、並びに個体が受けている他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の応答によりおよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価により、該有効１日量を増減しうることは明らかである。上記の有効１日量範囲は従って単なる指針である。
【００９８】
また、別の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物との組み合わせを薬品として使用することもできる。それ故、本発明は抗ウイルス処置における同時の、別個のまたは連続的な使用のための組み合わせ調剤としての（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）他の抗ウイルス剤を含有する製品にも関する。異なる薬品を製薬学的に許容可能な担体と一緒に単一調剤中で組み合わせることができる。例えば、ＲＳＶ感染症を処置または予防するために本発明の化合物をインターフェロン−ベータまたは腫瘍壊死因子−アルファと組み合わせることができる。
【実施例】
【００９９】
以下の実施例は本発明を説明することを意図する。化合物は以下の方法の１つを用いるＬＣ／ＭＳにより分析された。
【０１００】
ＬＣＴ：１００〜９００ａｍｕへの走査方式である正方式での電子噴霧イオン化、；エクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）ＭＳ  Ｃ１８（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、ミルフォード、マサチュセッツ州）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ）；流速１ｍｌ／分。２つの移動相（移動相Ａ：８５％６．５ｍＡ酢酸アンモニウム＋１５％アセトニトリル；移動相Ｂ：２０％６．５ｍＡ酢酸アンモニウム＋８０％アセトニトリル）を使用して、３分間にわたる１００％Ａから５分間での１００％Ｂへの、６分間にわたる１００％Ｂから３分間での１００％Ａへの勾配を行い、そして３分間にわたり１００％Ａで再び平衡化した。
【０１０１】
ＺＱ：１００〜１０００ａｍｕで走査する正および負（パルス）の両方の方式での電子噴霧イオン化；エクステラＲＰ  Ｃ１８（ウォーターズ、ミルフォード、マサチュセッツ州）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ）；流速１ｍｌ／分。２つの移動相（移動相Ａ：８５％６．５ｍＡ酢酸アンモニウム＋１５％アセトニトリル；移動相Ｂ：２０％６．５ｍＡ酢酸アンモニウム＋８０％アセトニトリル）を使用して、３分間にわたる１００％Ａから５分間での１００％Ｂへの、６分間にわたる１００％Ｂから３分間での１００％Ａへの勾配を行い、そして３分間にわたり１００％Ａで再び平衡化した。
【０１０２】
以下の実施例における最終生成物の番号（化合物１など）は表１〜５の化合物番号に相当する。
実施例１
【０１０３】
【化１５】
2008533103.tif 000017
【０１０４】
中間体ａ−３の製造
ａ−１（１１．７ｇ、０．０７６モル）、ａ−２（７．５ｇ、０．０７６モル）および炭酸カリウム（１５．９ｇ、０．１１モル）のアセトニトリル（２８０ｍｌ）中混合物を４時間にわたり加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして水を加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して、ａ−３を定量的収率で与えた。
【０１０５】
中間体ａ−５の製造
ａ−３（１０ｇ、０．０３７モル）、およびａ−４（５．７ｇ、０．０３７モル）の混合物を４時間にわたり１３０℃に加熱した。反応フラスコを次に室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．５）による濃縮濾液の精製が３．６ｇのａ−５（２６％）を与えた。
【０１０６】
中間体ａ−７の製造
ａ−５（４．００ｇ、０．０１モル）、およびａ−６（２．３ｇ、０．０１モル）の混合物を３時間にわたり１３０℃に加熱した。反応フラスコを次に室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９４／６／０．５）による濃縮濾液の精製が１．８ｇのａ−７（３３％）を与えた。
【０１０７】
中間体ａ−８の製造
ａ−７（１．４ｇ、０．００２７モル）を７０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の中に溶解させた。溶液を次に０℃に冷却し、そしてＢＢｒ３の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、１０．７ｍｌ、０．０１１）を加えた。混合物を室温において１時間にわたりさらに撹拌しそして次に水でクエンチした。一般的な処理がａ−８を定量的収率で与えた。
【０１０８】
最終化合物１の製造
ａ−８（０．５ｇ、０．００１モル）、２−クロロエタノール（０．１ｍｌ、０．００１５モル）、Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ、０．００１２モル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を７２時間にわたり８０℃に加熱し、その後に、それを室温に冷却した。酢酸エチルを用いる抽出、その後のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９５／５／０．５）が１３０ｍｇの化合物１（２４％）を与えた。
実施例２
【０１０９】
【化１６】
2008533103.tif 000018
【０１１０】
中間体ｂ−３の製造
ＮａＨ（６０％鉱油、６ｇ、０．１５モル）を一部分ずつｂ−１（２０ｇ、０．１５モル）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中溶液にＮ２下で加えた。反応混合物を１時間にわたり撹拌し、そして次にｂ−２（１４．７ｇ、０．０７５モル）を一部分ずつ加え、そして撹拌をさらに２時間にわたり続けた。混合物を氷および水の混合物の中に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９５／５／０．５）による濃縮濾液の精製が１４ｇのｂ−３（３８％、融点：２２１℃）を与えた。
【０１１１】
中間体ｂ−５の製造
ｂ−３（１３ｇ、０．０５２モル）、ｂ−４（１１．６ｇ、０．０５２モル）、炭酸カリウム（１０．８ｇ、０．０７８モル）および触媒量のＫＩのアセトニトリル（６００ｍｌ）中混合物を１２時間にわたり加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして水を加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／イソプロパノール／ＮＨ４ＯＨ；８５／１５／１）による精製が６．５ｇのｂ−５（３２％）を与えた。
【０１１２】
最終化合物１９の製造
ｂ−５（０．３ｇ、０．０００８モル）、およびｂ−６（０．４ｇ、０．００２３モル
）の混合物を４時間にわたり１３０℃に加熱した。反応フラスコを次に室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物をＫ２ＣＯ３の水溶液（１０％）で洗浄し、そして次にＭｇＳＯ４上で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９９／１／０．１）による濃縮濾液の精製が０．２５ｇの化合物１９（８５％、融点：１６０℃）を与えた。
実施例３
【０１１３】
【化１７】
2008533103.tif 000019
【０１１４】
中間体ｃ−３の製造
ｃ−１（５．００ｇ、０．０３３モル）、およびｃ−２（１３．１３ｇ、０．０６６モル）の混合物を４時間にわたり１３０℃に加熱した。反応フラスコを次に室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１）による濃縮濾液の精製が１１．５ｇのｃ−３（９２％）を与えた。
【０１１５】
中間体ｃ−５の製造
ｃ−３（１１．０ｇ、０．０３５モル）、ｃ−４（７．７５ｇ、０．０３５モル）および炭酸カリウム（７．２１ｇ、０．０５２モル）のアセトニトリル（１６５ｍｌ）中混合物を１２時間にわたり加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして水を加えた。生成物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；９８／２）による濃縮濾液の精製が９．７８ｇのｃ−５（６１％）を与えた。
【０１１６】
最終化合物３５の製造
ｃ−５（０．５ｇ、０．００１１モル）、およびｃ−６（０．７５ｇ、０．００３３モル）の混合物を２時間にわたり１３０℃に加熱した。反応フラスコを次に室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９３／７／０．１）による濃縮濾液の精製が３．６ｇの化合物３５（
２３％、融点：１２８℃）を与えた。
実施例４
【０１１７】
【化１８】
2008533103.tif 000020
【０１１８】
中間体ｄ−２の製造
ＭｅＯＮａ（６６ｍｌのＭｅＯＨ中３０％ゾル、０．３４モル）をｄ−１（５２ｇ、０．１７モル）のＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中混合物に５℃において加えそして２時間にわたり室温において撹拌した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（４１ｇ、０．１７モル）を次に同じ温度において加えそして室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を蒸発させそして水／ジイソプロピルエーテルの中に懸濁させた。残渣を濾別し、水／ジイソプロピルエーテルで洗浄しそして乾燥して、４０ｇのｄ−１（７３％）を生じた。
【０１１９】
中間体ｄ−４の製造
ｄ−２（５ｇ、０．０１５８モル）、ｄ−３（４．５ｇ、０．０１５８モル）およびＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、０．０３９モル）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中混合物を１２時間にわたり還流した。溶媒を蒸発乾固した。化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、９ｇのｄ−４（１００％）を与えた。
【０１２０】
中間体ｄ−６の製造
ｄ−４（７．９ｇ、０．０１５モル）、ｄ−５（２．９ｇ、０．０１５モル）、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ、０．０２２モル）およびＫＩ（触媒量）のアセトニトリル（１５０ｍｌ
）中混合物を６時間にわたり還流し、次に室温に冷却しそして溶媒を蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２の中に溶解させた。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１０．６ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９２／８／０．５）により精製して、３ｇのｄ−４（３１％）を与えた。
【０１２１】
中間体ｄ−７の製造
ｄ−６（２．３ｇ、０．００３５モル）、ＨＣｌ（２０ｍｌのイソプロパノール中５Ｎゾル）のイソプロパノール（２０ｍｌ）中混合物を１時間にわたり６０℃において撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏの中に溶解させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、３ｇの標記化合物を定量的収率で与えた。化合物を精製なしにさらに使用した。
【０１２２】
中間体ｄ−９の製造
ｄ−７（２．０８ｇ、０．００３５モル）、ｄ−８（１．２ｇ、０．００５３モル）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、０．０１４３モル）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中混合物を室温において２時間にわたり撹拌し、そして次に２４時間にわたり還流した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２の中に溶解させた。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２．３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９０／１０／１）により精製して、０．６１ｇのｄ−９（２５％）を与えた。
【０１２３】
中間体ｄ−１０の製造
ｄ−９（０．６ｇ、０．０００９モル）およびＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中混合物を大気圧において３０分間にわたり水素化し、そして次にセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）上で濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨで洗浄し、そして濾液を蒸発させて、０．５ｇのｄ−１０（９６％）を与えた。化合物を精製なしにさらに使用した。
【０１２４】
最終化合物５５の製造
ｄ−１０（０．５ｇ、０．０００８モル）、ＨＣｌ（５ｍｌのイソプロパノール中５Ｎゾル）のイソプロパノール（２５ｍｌ）中混合物を６０℃において６時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却した。熱い沈殿を濾過し、イソプロパノールで、次にジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。この画分をＨ２Ｏの中に溶解させ、ＮＨ４ＯＨで塩基性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨからの結晶化が０．２９ｇの化合物５５（７０％、融点：２１２℃）を生じた。
実施例５
【０１２５】
【化１９】
2008533103.tif 000021
【０１２６】
中間体ｅ−３の製造
ｅ−１（０．０１１４モル）、ｅ−２（０．０１１４モル）およびＫ２ＣＯ３（０．０３９９モル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を７０℃において２時間にわたり撹拌した。沈殿を濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨの中に加えた。有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過しそして溶媒を蒸発乾固した。残渣（５．１ｇ）を２−プロパノンから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。母液層（３．１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９０／１０／０．５；１０μｍ）により精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１．４ｇのｅ−４（３６％）および１．２ｇのｅ−３（３１％）。ｅ−４の一部（０．２ｇ）を２−プロパノンから再結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．１３２ｇのｅ−４（融点＞２５０℃）。ｅ−３の一部（０．１ｇ）を２−プロパノンから再結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、０．０６２ｇのｅ−３（融点：１９２℃）を生じた。
【０１２７】
中間体ｅ−５の製造
ＬｉＡｌＨ４（０．００７モル）を一部分ずつ５℃においてｅ−３（０．００３５モル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中混合物にＮ２流の下で加えた。混合物を５℃において３０分間にわたり撹拌し、次に室温において２時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎそしてセライト上で濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣（１．５ｇ）を１Ｎ  ＨＣｌの中に加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、３Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とした。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄しそしてジエチルエーテルで乾燥した、収量：０．５ｇのｅ−５（４８％）。
【０１２８】
中間体ｅ−６の製造
ＭｎＯ２（４．５ｇ）を一部分ずつ室温においてｅ−５（０．００１５モル）のＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．５ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を室温
において２時間にわたり撹拌し、そして次にセライト上で濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、０．６ｇのｅ−６（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ塩、１００％）を生じた。この生成物を次の反応段階で直接使用した。
【０１２９】
最終化合物５８の製造
ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（４滴）および固体担体上のＢＨ３ＣＮ−（０．００１３モル）をｅ−６（０．０００７モル）およびｅ−７（０．００１モル）のＣＨ３ＯＨ（１２ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を室温において４８時間にわたり撹拌し、そして次に濾過した。固体担体をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣（０．３５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９０／１０／０．５；１０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０６７ｇ）を２−プロパノンから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、０．０５４ｇの化合物５８（１７％、融点：１９５℃）を生じた。
実施例６
【０１３０】
【化２０】
2008533103.tif 000022
【０１３１】
中間体ｆ−３の製造
ｆ−１（０．０２２モル）、ｆ−２（０．０６６モル）およびＮＥｔ３（０．０６６モル）のＣ２Ｈ５ＯＨ（５０ｍｌ）中混合物を６０℃において１２時間にわたり撹拌し、次に蒸発乾固しそしてＣＨ２Ｃｌ２の中に加えた。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過しそして溶媒を蒸発乾固した。収量：７．４ｇのｆ−３（１００％）。
【０１３２】
中間体ｆ−４の製造
ｆ−３（０．０２２モル）およびラネー・ニッケル（１５ｇ）のエタノール（１１０ｍｌ）中混合物を室温において１時間にわたり水素化し、そして次にセライト上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。収量：７ｇのｆ−４（１００％）。粗製化合物を次の反応段階で直接使用した。
【０１３３】
中間体ｆ−５の製造
ｆ−４（０．０２２モル）およびＢｒＣＮ（０．０２４２モル）のＣ２Ｈ５ＯＨ（７０ｍｌ）中混合物を１２時間にわたり加熱還流し、次に蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２の中に加えた。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過しそして溶媒を蒸発乾固した。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した、収量：２．４ｇのｆ−５（３３％、融点：１９９℃）。
【０１３４】
中間体ｆ−７の製造
ｆ−５（０．０００９モル）、ｆ−６（０．０００９モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００３１モル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物を６５℃において１２時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２の中に注いだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過しそして溶媒を蒸発乾固した。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した、収量：０．１９ｇのｆ−７（４６％、融点：１９９℃）。
【０１３５】
中間体ｆ−８の製造
ＬｉＡｌＨ４（０．００１２モル）を５℃においてｆ−７（０．０００２モル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物にＮ２流の下で加えた。混合物を５℃において２時間にわたり撹拌し、次に室温において４時間にわたり撹拌し、そして最少量のＨ２Ｏの中に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＯＨ（微量）を加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過しそして溶媒を蒸発乾固した。残渣を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した、収量：０．０６２ｇのｆ−８（７５％、融点：１９９℃）。
【０１３６】
中間体ｆ−９の製造
ｆ−８（０．００３６モル）およびＭｎ２Ｏ（３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、そして次にセライト上で濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた、収量：１．１ｇのｆ−９（７４％）
【０１３７】
最終化合物５８の製造
ｆ−９（０．０００３モル）、ｆ−１０（０．０００４モル）および固体担体上のＢＨ３ＣＮ−（０．０００５モル）のＣＨ２ＯＨ（２０ｍｌ）およびＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．１５ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、そして次に濾過した。濾液を蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２の中に加えた。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過しそして溶媒を蒸発乾固した。残渣（０．２６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ
９１／９／０．５；１０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１６ｇ、７８％）をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した、収量：０．１２７ｇの化合物５９（６２％、融点：１５８℃）。
実施例７
【０１３８】
【化２１】
2008533103.tif 000023
【０１３９】
中間体ｇ−３の製造
ｇ−１（０．００３モル）、ｇ−２（０．００３３モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００６モル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を６０℃において６時間にわたり撹拌し、氷水の中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で飽和させそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過しそして溶媒を蒸発乾固した。残渣（２．４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３／７／０．５、２０−４５μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた、収量：０．６３ｇのｇ−３（４４％）。
【０１４０】
中間体ｇ−４の製造
ＬｉＡｌＨ４（０．００７９モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液を５℃においてｇ−３（０．００１３モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物にＮ２流の下で加えた。混合物を５℃において２時間にわたり撹拌し、次に室温において２時間にわたり撹拌しそして５℃に冷却した。氷を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．１７６ｇのｇ−４（３１％、融点：１８６℃）を生じた。
【０１４１】
中間体ｇ−５の製造
ｇ−４（０．０００２モル）およびＭｎＯ２（０．３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中混合物を室温において１時間３０分にわたり撹拌し、そして次にセライト上で濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発乾固して、０．１２６ｇのｇ−５を生じた。
【０１４２】
最終化合物６０の製造
ｇ−５（０．０００３モル）、ｇ−６（０．０００３モル）、固体担体上のＢＨ３ＣＮ−（０．０００４モル）およびＣＨ３ＣＯ２Ｈ（５滴）のＣＨ３ＯＨ（７ｍｌ）中混合物を室温において２４時間にわたり撹拌し、そして次に濾過した。濾液を蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／１０％Ｋ２ＣＯ３の中に加えた。混合物をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和させそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過しそして溶媒を蒸発乾固した。残渣（０．１７ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８９／１０／１）
により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンの中に加えた。沈殿を濾別しそして乾燥して、０．０４７ｇの化合物６０（２８％、融点：９０℃）を生じた。
【０１４３】
【表１】
2008533103.tif 000024
【０１４４】
【表２】
2008533103.tif 000025
【０１４５】
【表３】
2008533103.tif 000026
【０１４６】
【表４】
2008533103.tif 000027
【０１４７】
【表５】
2008533103.tif 000028
【０１４８】
【表６】
2008533103.tif 000029
【０１４９】
【表７】
2008533103.tif 000030
【０１５０】
【表８】
2008533103.tif 000031
【０１５１】
【表９】
2008533103.tif 000032
【０１５２】
【表１０】
2008533103.tif 000033
【０１５３】
【表１１】
2008533103.tif 000034
【０１５４】
実施例８：ＲＳＶに対する活性に関する式（Ｉ）の化合物のインビトロ・スクリーニング
試験した化合物により得られるウイルスにより引き起こされる細胞病理学に対する防御百分率（抗ウイルス活性またはＥＣ５０）およびそれらの細胞毒性（ＣＣ５０）は両方とも服用量−応答曲線から計算される。抗ウイルス効果の選択性は、ＣＣ５０（細胞の５０％に関する細胞毒性服用量）をＥＣ５０（細胞の５０％に関する抗ウイルス活性）により割り算することにより計算される選択指数（ＳＩ）により表示される。以上の実験部分における表は製造された化合物の各々が属する種類を挙げており、活性種類「Ａ」に属する化合物は７に相当するかまたはそれより大きいｐＥＣ５０（モル単位で表示される場合のＥＣ５０の−ｌｏｇ）を有する。活性種類「Ｂ」に属する化合物は６〜７の間のｐＥＣ５０を有する。活性種類「Ｃ」に属する化合物は６に等しいかまたはそれより小さいｐＥＣ５０を有する。
【０１５５】
試験化合物のＥＣ５０およびＣＣ５０の測定のために、自動化されたテトラゾリウムを基にした熱量計検定を使用した。平底の９６−ウエル・プラスチック・マイクロタイター・トレイに、５％ＦＣＳ（ＦＬＵに関して０％）および２０ｍＭヘペス緩衝液を補充した１８０μｌのイーグルの基本培地を充填した。引き続き、化合物の貯蔵溶液（７．８×最終試験濃度）を４５μｌの量で一連の三組ウエルに加えてウイルス−および擬似−感染細胞に対するそれらの効果の同時評価を行った。５個の５倍希釈物をマイクロタイター・トレイの中でロボット・システムを用いて直接製造した。未処置のウイルス対照およびヒーラ細胞が各試験に含まれた。約１００ＴＣＩＤ５０の呼吸シンシチウムウイルスを三列の中の二つに５０μｌの量で加えた。同量の培地を第三列に加えて化合物の細胞毒性を抗ウイルス活性を測定するために使用されたものと同じ濃度で測定した。２時間のインキュベ
ーション後に、ヒーラ細胞の懸濁液（４×１０５個の細胞／ｍｌ）を全てのウエルに５０μｌの量で加えた。培養物を３７℃において５％ＣＯ２雰囲気中でインキュベートした。感染から７日後に、細胞毒性および抗ウイルス活性を分光光度法で試験した。マイクロタイター・トレイの各ウエルに、２５μｌのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の溶液を加えた。トレイを３７℃において２時間にわたりさらにインキュベートし、その後に培地を各コップから除去した。１００μｌの２−プロパノールを加えることによりホルマザン結晶の溶解を行った。トレイをプレート・シェーカー上に１０分間にわたり置いた後に、ホルマザン結晶の完全な溶解が得られた。最後に、８−チャンネルのコンピューター−調節光度計（マルチスキャン（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ）ＭＣＣ、フロウ・ラボラトリーズ（Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））の中で２つの波長（５４０および６９０ｎｍ）において吸光度を読み取った。６９０ｎｍにおいて測定された吸光度を５４０ｎｍにおいて測定された吸光度から自動的に引き算して、非−特異的吸収の効果を評価した。
【０１５６】
試験した化合物により得られるウイルスにより引き起こされる細胞病理学に対する防御百分率（抗ウイルス活性またはＥＣ５０）およびそれらの細胞毒性（ＣＣ５０）が両方とも服用量−応答曲線から計算された。抗ウイルス効果の選択性は、ＣＣ５０（細胞の５０％に関する細胞毒性服用量）をＥＣ５０（細胞の５０％に関する抗ウイルス活性）により割り算することにより計算される選択指数（ＳＩ）により表示される。
【国際調査報告】
2008533103.tif 000044
2008533103.tif 000045
2008533103.tif 000046
2008533103.tif 000047