(57)【要約】  式、2008533149.tif 000009（式中、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒ1であり、各Ｒ1はカルボニル、オキシ、チオ、および／または窒素で任意に置換された１〜１８個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルコキシ、またはアリールから独立して選択され、各Ｒ2は水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素から独立して選択され、Ｘは−ＯＲ1と、−ＳＲ1と、−Ｎ（Ｒ1）2と、酸素、窒素、または硫黄で終結する二価または三価の頭部基とよりなる群から選択され、ｙは１以上３以下である）で表される生体適合性ポリマーの安定性は、−ＯＨ末端基不純物、すなわちＺが−Ｃ（Ｏ）Ｒ1でなく−Ｈであり、および／またはＸが−ＯＲ1と、−ＳＲ1と、−Ｎ（Ｒ1）2と、または−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｓ−で終結する二価または三価の頭部基でなく−ＯＨである不純物が、各１００個の意図される生体適合性ポリマー分子あたり１０個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである組成物を提供することによって増強される。
2008533149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤と、
式、
【化１】
2008533149.tif 000007
（式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒ1であり、
各Ｒ1はカルボニル、オキシ、チオ、および／または窒素で任意に置換された１〜１８個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルコキシ、またはアリールから独立して選択され、
各Ｒ2は水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素から独立して選択され、
Ｘは−ＯＲ1と、−ＳＲ1と、−Ｎ（Ｒ1）2と、酸素、窒素、または硫黄で終結する二価または三価の頭部基とよりなる群から選択され、
ｙは１以上３以下である）で表され、
Ｚが−Ｈであり、および／またはＸが−ＯＨである−ＯＨ末端基不純物が、各１００個の生体適合性ポリマー分子あたり１０個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである、生体適合性ポリマーと
を含んでなる、医薬用製剤。
【請求項２】
Ｒ1がアルキルである、請求項１に記載の医薬用製剤。
【請求項３】
Ｒ1がメチルである、請求項２に記載の医薬用製剤。
【請求項４】
Ｒ2がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項５】
ｙが２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項６】
Ｘが−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−である、請求項５に記載の医薬用製剤。
【請求項７】
薬剤と、
式、
【化２】
2008533149.tif 000008
で表され、
Ｌ−乳酸に由来する少なくとも１つの単位およびＤ−乳酸に由来する少なくとも１つの単位を含有し、
ｍおよびｎの平均値が独立して６〜２５であり、ヒドロキシまたはカルボン酸官能性末端基を有する生体適合性ポリマー不純物が、各１００分子の生体適合性ポリマーＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドあたり５個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである、生体適合性ポリマーＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドと
を含んでなる、医薬用製剤。
【請求項８】
ｎの平均値が独立して８〜１１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項９】
ｎの平均値が独立して１１〜２５である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項１０】
噴霧剤をさらに含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項１１】
噴霧剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含んでなる、請求項１０に記載の医薬用製剤。
【請求項１２】
噴霧剤が１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを含んでなる、請求項１０または１１に記載の医薬用製剤。
【請求項１３】
生体適合性ポリマーがＤ，Ｌ−乳酸に由来する単位を含んでなる、請求項１〜６または８〜１２のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項１４】
生体適合性ポリマー中の立体中心の少なくとも半分がＬ−乳酸に由来する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項１５】
生体適合性ポリマー中の立体中心の少なくとも半分がＤ−乳酸に由来する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項１６】
ヒドロキシ官能性末端基を有する生体適合性ポリマー不純物が、各１００分子の生体適合性ポリマーあたり１個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項１７】
カルボン酸官能性末端基を有する生体適合性ポリマー不純物が、各１００分子の生体適合性ポリマーあたり１個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項１８】
ヒドロキシまたはカルボン酸官能性末端基を有する生体適合性ポリマー不純物が、各１００分子の生体適合性ポリマーあたり１個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項１９】
生体適合性ポリマーの多分散性が１．５以下である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項２０】
生体適合性ポリマーの数平均相対分子質量が１２００を超える、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項２１】
生体適合性ポリマーのＭｎ／Ｐ比が少なくとも９００である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項２２】
生体適合性ポリマーが縮合重合によって合成される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項２３】
製剤が金属ベースの触媒を含まない、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項２４】
薬剤が溶液中にある、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項２５】
薬剤が懸濁液中にある、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の製剤を含む定量吸入器。
【請求項２７】
請求項１〜９または１３〜２３のいずれか一項に記載の製剤を含んでなる粉末。
【請求項２８】
請求項１〜９、１３〜２３、または２７のいずれか一項に記載の製剤を含む乾燥粉末吸入器。
【請求項２９】
少なくとも２つ以上の薬剤の組み合わせを含んでなる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬用製剤。
【請求項３０】
少なくとも１つの薬剤が懸濁液中にあり、少なくとも１つの薬剤が溶液中にある、請求項２９に記載の医薬用製剤。
【請求項３１】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の製剤を調製するステップと、製剤を薬物送達系内で使用するステップとを含んでなる、薬物送達系内において医薬用製剤を安定化する方法。
【請求項３２】
（ｉ）請求項１〜２５のいずれか一項に記載の製剤を提供するステップと、
（ｉｉ）前記製剤を動物に投与するステップとを含んでなる、前記動物において薬剤によって治療できる病状を治療する方法。
【請求項３３】
薬剤と、
各オリゴ乳酸鎖中に８〜１１個の平均反復単位数があり、
Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドの多分散性が１．５以下であり、
ヒドロキシまたはカルボン酸官能性末端基を有する生体適合性ポリマー不純物が、各１００分子の生体適合性ポリマーＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドあたり５個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである、生体適合性ポリマーＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドと
を含んでなる、医薬用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する２００５年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／６６１３７０号明細書の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、医薬用製剤のための生体適合性ポリマー化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
生分解性ポリマーについては、薬剤徐放を提供する上でのそれらの使用について長きにわたって調査されており、また生分解性医療品を作るためにも使用されている。例えば選ばれたヒドロキシカルボン酸またはそれらの誘導体（例えば乳酸、グリコール酸、ｐ−ジオキサノンなど）のポリマーエステルは、ヒト身体中で高度に生体適合性であり生分解性であることが知られている。このようなポリマーはそれらの構成ヒドロキシカルボン酸に分解し、それは典型的に数週間から数年にわたる期間をかけて代謝されて身体から排除される。したがってこのタイプの化合物は、分解性縫合糸、予形成移植片、および徐放マトリックスなどに利用されている。
【０００４】
この生体適合性により、乳酸（ＯＬＡ）に由来するものなどのポリマーおよびその誘導体は定量吸入器（ＭＤＩ）のための賦形剤およびその他の医薬用途として使用されている。例えば米国特許第５，５６９，４５０号明細書および米国特許第６，４１６，７４２号明細書を参照されたい。したがって安定した生体適合性ポリマー製剤による医薬組成物、ならびにこのような生体適合性ポリマーおよび医薬組成物を製造する方法を提供することが望ましい。
【０００５】
オリゴ乳酸などの多くの生体適合性ポリマーは、ＭＤＩなどの医薬用製剤中で安定性の損失を被ることができることが判明した。これはおそらく、このような化合物が生理学的条件下で分解するように設計されているという事実のためであろう。しかし下述の式に従った生体適合性ポリマー組成物が、カルボン酸および／またはヒドロキシル末端基を有する残留生体適合性ポリマー不純物量を低下させることで、顕著により安定化されることもまた判明した。
【０００６】
このようにして本発明は、望ましい安定性特性を有し、薬剤送達において有用な生体適合性ポリマー、方法、処理、組成物、および／または医薬用製剤を提供できる。それらはとりわけ薬剤可溶化、化学的安定化、および薬剤粒子懸濁液分散のため、ならびに例えば局所、移植可能、および吸入システムをはじめとする薬物送達系によって薬剤徐放を提供するために有用であり得る。
【０００７】
生体適合性ポリマー、方法、処理、組成物、および／または医薬用製剤の多くは、特に定量吸入器からの吸入によるものなどの経鼻および／または経口吸入薬剤送達のために有用である。それらはまた、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）製剤中で安定化またはキャリアマトリックスとして、およびヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）製剤中で懸濁助剤としても使用できる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施態様では、本発明は、薬剤と、
式、
【化１】
2008533149.tif 000003
（式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒ1であり、
各Ｒ1はカルボニル、オキシ、チオ、および／または窒素で任意に置換された１〜１８個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルコキシ、またはアリールから独立して選択され、
各Ｒ2は水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素から独立して選択され、
Ｘは−ＯＲ1と、−ＳＲ1と、−Ｎ（Ｒ1）2と、酸素、窒素、または硫黄で終結する二価または三価の頭部基とよりなる群から選択され、
ｙは１以上３以下である）で表され、
Ｚが−Ｈであり、および／またはＸが−ＯＨである−ＯＨ末端基不純物が、各１００個の生体適合性ポリマー分子あたり１０個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである、生体適合性ポリマーと
を含んでなる、医薬用製剤を提供する。
【０００９】
前述の実施態様の一態様では、Ｒ1はアルキルである。
【００１０】
前述の実施態様の一態様では、Ｒ1はメチルである。
【００１１】
前述の実施態様の一態様では、ｙは２である。
【００１２】
ｙが２である前述の実施態様の一態様では、Ｘは−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−である。
【００１３】
前述の実施態様の一態様では、Ｚが−Ｈでありおよび／またはＸが−ＯＨである−ＯＨ末端基不純物が、各１００個の生体適合性ポリマー分子あたり１個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである。
【００１４】
前述の実施態様の一態様では、Ｚが−Ｈである−ＯＨ末端基不純物が、各１００個の生体適合性ポリマー分子あたり１個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである。
【００１５】
前述の実施態様の一態様では、Ｘが−ＯＨである−ＯＨ末端基不純物が、各１００個の生体適合性ポリマー分子あたり１個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである。
【００１６】
これは、各１００個の生体適合性ポリマー分子あたり１０個をかなり超える−ＯＨ末端基不純物を有する以前のこのタイプの生体適合性ポリマー組成物とは、対照的である。
【００１７】
一実施態様では、本発明は、広範にオリゴ乳酸およびその誘導体（ＯＬＡ）として記述される、比較的低分子量の生体適合性ポリマー化合物のファミリーの特定メンバーの使用に関する。これらの特定のＯＬＡは、制御された多分散性および制御された不純物レベルを有することが多い。ＯＬＡは単一化学物質でなく、事実上広範な数平均分子量のオリゴマーの集まりであることが多い。Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドとして述べられる特定のＯＬＡは、特に有益な特性を提供できる。ここで開示する生体適合性ポリマーは、（例えばＤＰＩ、注射用における）希釈剤およびマトリックス形成化合物粉末としての使用、または１，１，１，２−テトラフルオロエタン（噴霧剤１３４ａ、ＨＦＣ−１３４ａ、またはＨＦＡ−１３４ａとも称される）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（噴霧剤２２７、ＨＦＣ−２２７、またはＨＦＡ−２２７とも称される）送達系における懸濁助剤としての使用をはじめとする、広い範囲への応用を可能にできる。意外にも不純物レベルが低いこれらのＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドは、以前開示されたオリゴ乳酸組成物よりも優れた安定性を示す。この安定性は、固体状態およびＨＦＡ製剤の双方において観察される。これらのＯＬＡは、周囲条件に長期間曝露した際に安定であることができる。この安定性増大によって、その他のＯＬＡでは望ましくなかったかもしれない用途におけるそれらの使用が可能になる。さらに医薬用製剤におけるＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドの使用は、ＭＤＩ用途においてかなり有用であることができる。
【００１８】
いかなる特定の理論または機序による制限も意図されないが、安定性の一因は、エチレンジアミンコアによる、組成物のヒドロキシ基のアセチル化の程度、および酸官能性誘導体化の程度の改善にあると仮定される。オリゴマー末端基の完全な官能性付与が、不安定な製剤をもたらし得るＯＬＡエステル結合の加水分解可能性を最小化すると仮定される。
【００１９】
一実施態様では、本発明は、薬剤と、
式、
【化２】
2008533149.tif 000004
で表され、
Ｌ−乳酸に由来する少なくとも１つの単位およびＤ−乳酸に由来する少なくとも１つの単位を含有し、
ｍおよびｎの平均値が独立して６〜２５であり、ヒドロキシまたはカルボン酸官能性末端基を有する生体適合性ポリマー不純物が、各１００分子の生体適合性ポリマーＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドあたり５個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである、生体適合性ポリマーＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドと
を含んでなる、医薬用製剤を提供する。
【００２０】
一実施態様では、ｎの平均値は独立して８〜１１である。
【００２１】
一実施態様では、ｎの平均値は独立して１１〜２５である。
【００２２】
一実施態様では、医薬用製剤は噴霧剤をさらに含んでなる。噴霧剤は１，１，１，２−テトラフルオロエタンおよび／または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを含んでもよい。
【００２３】
一実施態様では、生体適合性ポリマーは、Ｄ，Ｌ−乳酸に由来する単位を含んでなる。
【００２４】
一実施態様では、生体適合性ポリマーの立体中心の少なくとも半分はＬ−乳酸に由来する。
【００２５】
一実施態様では、生体適合性ポリマーの立体中心の少なくとも半分はＤ−乳酸に由来する。
【００２６】
一実施態様では、ヒドロキシ官能性末端基を有する生体適合性ポリマー不純物が、各１００分子の生体適合性ポリマーＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドあたり１個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである。
【００２７】
一実施態様では、カルボン酸官能性末端基を有する生体適合性ポリマー不純物が、各１００分子の生体適合性ポリマーＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドあたり１個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである。
【００２８】
一実施態様では、ヒドロキシまたはカルボン酸官能性末端基を有する生体適合性ポリマー不純物が、各１００分子の生体適合性ポリマーＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドあたり１個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである。
【００２９】
一実施態様では、生体適合性ポリマーの多分散性は１．５以下である。
【００３０】
一実施態様では、生体適合性ポリマーの数平均相対分子質量は１２００を超える。
【００３１】
一実施態様では、生体適合性ポリマーのＭｎ／Ｐ比は少なくとも９００である。
【００３２】
一実施態様では、生体適合性ポリマーは縮合重合によって合成される。
【００３３】
一実施態様では、医薬用製剤は金属ベースの触媒を含まない。
【００３４】
一実施態様では、薬剤は溶液中にある。
【００３５】
一実施態様では、薬剤は懸濁液中にある。
【００３６】
一実施態様では、本発明は前述の実施態様のいずれか１つに記載の製剤を含む定量吸入器を提供する。
【００３７】
一実施態様では、本発明は前述の実施態様のいずれか１つに記載の製剤を含有する粉末を提供する。
【００３８】
一実施態様では、本発明は前述の実施態様のいずれか１つに記載の製剤を含む乾燥粉末吸入器を提供する。
【００３９】
一実施態様では、本発明は、前述の実施態様のいずれか１つに記載の製剤を調製するステップと、製剤を薬物送達系において使用するステップとを含んでなる、薬物送達系内で使用するための医薬用製剤を安定化する方法を提供する。
【００４０】
一実施態様では、本発明は（ｉ）前述の実施態様のいずれか１つに記載の製剤を提供するステップと、（ｉｉ）前記製剤を動物に投与するステップとを含んでなる、前記動物において薬剤によって治療できる病状を治療する方法を提供する。
【００４１】
一実施態様では、本発明は、
薬剤と、
各オリゴ乳酸鎖中に８〜１１個の平均反復単位数があり、
Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドの多分散性が１．５以下であり、
ヒドロキシまたはカルボン酸官能性末端基を有する生体適合性ポリマー不純物が、各１００分子の生体適合性ポリマーＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドあたり５個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである、生体適合性ポリマーＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドと
を含んでなる、医薬用製剤を提供する。
【００４２】
ここでの用法では、特定の前駆物質「に由来する」鎖は必ずしも前駆物質から調製されなくてもよく、むしろこの用語は、形式上前駆物質の縮合によって得られる構造を有する鎖を指示するのに使用される。
【００４３】
特に断りのない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される、量、比率、および成分や反応条件の数値的特性などを表す全ての数は、全ての場合に「約」という用語で修飾されるものと理解される。
【００４４】
全ての部、百分率、比率などは、ここでは特に断りのない限り重量を基準とする。
【００４５】
ここでの用法では、１つの（「ａ」）または１つの（「ａｎ」）またはその（「ｔｈｅ」）は、「１つ以上」の列挙された要素を意味するために「少なくとも１つ」と同義的に使用される。また特定範囲に対する「間」という用語は、範囲の終点を含むことが意図される（例えば「８〜１１の間」は、８と１１との双方を９および１０とともに含む）。
【００４６】
「乳酸」という用語は、「Ｄ」、「Ｌ」、または「ＤＬ」という接頭辞なしで使用される場合、特定の立体化学のない乳酸の分子または分子混合物を指す。
【００４７】
「ＤＬ−乳酸」という用語は、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸のラセミまたは１：１混合物を指す。
【００４８】
「ポリマー」および「ポリマー性」という用語は、特に断りのない限り、重合反応（例えば縮合または開環重合）によって形成される少なくとも３つ以上のモノマー構造単位の鎖を有する、ホモポリマーおよびブロック／ランダム共重合体を広く含むことが意図される。「オリゴマー」および「オリゴマー性」という用語は、低分子量ポリマーのサブセットを指すのに使用される。
【００４９】
「生体適合性ポリマー」とは、一般に身体内に入れた場合に、顕著な有害反応（例えば有毒または抗原応答）を引き起こすことなく許容されるポリマーを指す。
【００５０】
「生分解性ポリマー」とは、生物学的条件下で分解するポリマーを指す。
【００５１】
「生物学的半減期」とは、材料の質量の半分が生体内の元の部位から消失する所要時間を指す。
【００５２】
「多分散性」とは、特定のオリゴマーまたはポリマー化合物の重量平均の数平均分子量に対する比率を指す。
【００５３】
「Ｍｎ／Ｐ」とは、特定のオリゴマーまたはポリマー化合物の数平均分子量の、前記特定化合物の多分散性に対する比率を指す。
【００５４】
上記の本発明の要約は、開示される各実施態様または本発明の各実行について述べることを意図しない。続く説明は、例証的な実施態様をより詳しく例証する。本明細書全体にわたり数カ所で、実施例一覧を通じてガイダンスが提供され、その実施例は様々な組み合わせで使用できる。各例で、列記された一覧は代表的な群としてのみ役立ち、排他的一覧として解釈すべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
本発明は、薬剤および生体適合性ポリマー化合物を含有する医薬用製剤を提供する。それらは固形物、半固体、または液体であることができる。製剤は、例えば局所噴霧式投与などのその他の経路（例えばバッカル、経皮）による送達のために作ることもできるが、好ましい製剤は経鼻および／または経口吸入によって送達される。さらに乾燥粉末、微小球、ロッド、ピンなどの安定した予形成固体対象物を形成できる組成物（例えば低い多分散性および／または医療用塩生体適合性ポリマーから作られたもの）を注射、人工移植またはその他の適切な方法、ならびに経鼻および／または経口吸入による送達用に作ることができる。
【００５６】
以下で考察するように、医薬用製剤は、多様な薬剤、生体適合性ポリマー、噴霧剤、補助溶剤、およびその他の成分から作られてもよい。本発明によって提供される利点としてとりわけ、生体適合性ポリマーは、低多分散性のために増強された物理的および生分解特性を有し、可溶化および／または化学安定化助剤として機能し、徐放を提供し、および／または対イオンとして作用して医薬用塩を形成するかもしれない。
【００５７】
薬剤
本発明に従った医薬用製剤は、製剤中に分散または溶解された薬剤（薬剤の組み合わせを含めた）を治療的有効量（すなわち所望の条件、経路、および投与様式に適した量）で含有する。ここでの用法では、「薬剤」という用語にはその同等物である「生活性剤」および「薬物」が含まれ、疾患の診断、治療、緩和、処置または予防における使用、または身体構造または機能に影響を与えることが意図される物質を含むという、その最も広い意味を有することが意図される。医薬用製剤の投与は、あらゆる動物でできる。薬剤は、中性またはイオン性であることができる。好ましくはそれらは経鼻および／または経口吸入に適する。気管支拡張をもたらし、喘息および慢性閉塞性肺疾患などの病状を処置するための気道および／または肺への送達は、好ましくは経口吸入による。代案としては、鼻炎またはアレルギー性鼻炎などの病状を処置するために、送達は好ましくは経鼻吸入による。
【００５８】
適切な薬剤としては、例えば抗アレルギー剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン、抗ウイルス剤、鎮咳薬、狭心症製剤、抗生物質、抗炎症剤、免疫調節剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗薬、ホスホリパーゼＡ2阻害剤、リン酸ジエステラーゼＩＶ阻害剤、ペプチド、タンパク質、ステロイド、およびワクチン製剤が挙げられる。好ましい薬剤の群としては、アドレナリン、アルブテロール、アトロピン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、ブチキソコートプロピオネート、クレマスチン、クロモリン、エピネフリン、エフェドリン、フェンタニル、フルニソリド、フルチカソン、フォルモテロール、臭化イプラトロピウム、イソプロテレノール、リドカイン、モルフィン、ネドクロミル、ペンタミジンイソエチオナート、ピルブテロール、プレドニゾロン、サルメテロール、テルブタリン、テトラサイクリン、４−アミノ−α，α，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、２，５−ジエチル−１０−オキソ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン、１−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−フェニル尿素、およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５９】
経鼻および／または経口吸入のためには、薬剤が溶液中で化学的に安定状態にある製剤が一般に好ましい。しかし懸濁液を使用するならば、好ましくは薬剤は超微粉砕される（すなわち数μｍ程度の直径を有する粒子の形態）。一態様では、治療的に効果的な薬剤画分（典型的に約９０％以上）は、５００μｍ未満、５０μｍ未満、または約５μｍ未満の直径を有する粒子の形態である。これらの粒度はまた、乾燥粉末吸入器内で使用される製剤（薬剤および生体適合性ポリマー）にも当てはまる。これにより気道および／または肺内に薬剤を確実に吸入できるようになる。経鼻吸入には、このような制限が必ずしも存在しないことが認識されるであろう。
【００６０】
一実施態様では、本発明に従った医薬用製剤は、薬剤をエアロゾルとして投与できるような量および形態で、薬剤を提供する。より好ましくはこのような用途では、薬剤は、定量用量バルブなどの従来のバルブがある従来のエアロゾルキャニスターからの１回の用量で、薬剤がその所望の治療効果を生じることができるような量で存在する。ここでの用法では、薬剤「量」は、量または濃度に関して言及することができる。薬剤の治療的有効量は、特定薬剤の効力、製剤投与経路、製剤投与様式、および製剤を投与するために使用される機械システムなどの多様な要因に従って変動できる。特定の薬剤の治療的有効量は、当業者によって、このような要因を考慮して選択されることができる。一般に治療的有効量は、製剤を含有する噴霧剤については、１００部の医薬用製剤を基準にして約０．０２〜約２質量部である。
【００６１】
一実施態様では、本発明に従った医薬用製剤は、乾燥粉末吸入器で使用するための微粒子医薬用製剤として薬剤が投与できるような量および形態で、薬剤を提供する。一般に治療的有効量は、１００部の乾燥粉末医薬用製剤を基準にして約０．０２〜約９９質量部である。
【００６２】
生体適合性ポリマー
一実施態様では、本発明の生体適合性ポリマーは、式、
【化３】
2008533149.tif 000005
を有する。
【００６３】
生体適合性ポリマー中の各鎖または鎖群は、一端で末端基Ｚ（式中、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｒ1である）によってキャッピングされる。各Ｒ1は、カルボニル、オキシ、チオ、または窒素で任意に置換された１〜１８個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルコキシ、またはアリールから独立して選択される。ｙが１を超える一実施態様では、各鎖上のＲ1置換基は等しい。Ｒ1の適切な例としては、１〜１８個の炭素原子を有する非置換アルキル、アルコキシ、またはアリール、好ましくはメチルまたはエチル、そして最も好ましくはメチルが挙げられる。
【００６４】
末端基の選択は、製剤中でまたは生物学的にポリマーの性能を修正するかもしれない。調節上のそして生物学的理由から、生体適合性ポリマーの複雑性を最小化することが好ましい。しかし物理的および化学的理由から、安定性増大、噴霧剤溶解性（例えばヒドロフルオロカーボン中での）、水親和性／溶解性、薬剤との相互作用などに関して、生体適合性ポリマーを修正することが好ましいかもしれない。このようなパラメーターは、薬剤放出速度に影響することが多い。ここで述べられる好ましい生体適合性ポリマーは、有機カルボニル基で、およびより好ましくはアセチル基でキャッピングされた少なくとも１つの鎖を含有する。アシル化は生体適合性ポリマーの安定性を顕著に増強し、親水性および水溶性を低下できる。
【００６５】
各Ｒ2は、水素、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素から独立して選択される。単位鎖中の各Ｒ2は同一であってもよく、例えば鎖中の各Ｒ2はメチルであってもよい（したがって乳酸に由来する）。代案としては、２つ以上の別々のＲ2が鎖中に存在してもよい。例えば鎖は、Ｒ2がメチルと水素である単位の混合物を含有してもよい（したがって乳酸とグリコール酸との混合物に由来する）。単位混合物は、ランダムな順序、またはブロックまたは交互構造などの規則正しい順序で各鎖中に存在してもよい。ｙが２以上の一実施態様では、各鎖上のＲ2置換基の分布は等しい。一実施態様ではＲ2はメチルである。
【００６６】
生体適合性ポリマー中の各鎖または鎖群は、一端で頭部基Ｘによってキャッピングまたは架橋される。頭部基Ｘの適切な例は、−ＯＲ1と、−ＳＲ1と、−Ｎ（Ｒ1）2と、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｓで終結する二価のまたは三価の頭部基とよりなる群から選択される。
【００６７】
鎖は、水素結合できる水素原子を含有しない一価、二価、または多価の有機部分によってキャッピングされてもよい（キャッピング基の各原子価は、独立して鎖に結合する）。鎖はまた、イオン基、または水素結合できる水素原子を含有しない基のいずれかから選択される一価、二価、または多価の基によって、一端または両端でキャッピングされてもよい。このような基は必ずしも化合物を終結しなくてもよく、むしろそれらは鎖を架橋でき、ｙが２以上の場合がそうである。ｙが１に等しい場合、鎖は典型的に一価の頭部基によってキャッピングされる。ｙが２以上の場合、２つ以上の鎖は二価または多価の頭部基によって架橋される。一実施態様ではｙは１以上３以下である。一実施態様ではｙは２である。
【００６８】
水素結合できる水素原子を含有しない基の例としては、アセチルなどの有機カルボニル基およびエトキシなどのアルコキシ基が挙げられる。イオン基の例としては、四級アンモニウム基、スルホネート塩、カルボン酸塩などが挙げられる。水素結合できる基の例としては、鎖のヘテロ原子末端に結合する場合は水素と、ならびに酸官能基と、アミドと、カルバメートと、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、糖残基などの基とが挙げられる。このような末端基はよく知られており、当業者によって容易に選択されることができ、例えばその開示を参照によってここに援用する、米国特許第５，５６９，４５０号明細書および米国特許第６，０４２，８１１号明細書で開示される。一実施態様では、不良求核剤であり、および／または生体適合性化合物の分解を触媒するのに十分な酸性度を欠く、末端基が選択されてもよい。
【００６９】
好ましい生体適合性化合物は、縮合−タイプホモポリマーまたはブロックまたはランダム共重合体を含んでなる。一実施態様では、化合物は、式、
【化４】
2008533149.tif 000006
のＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドを含んでなる。
【００７０】
式（ＩまたはＩＩ）内の単位の鎖は、前駆物質ヒドロキシ酸に由来することができる。ここでの用法では、特定の前駆物質「に由来する」鎖は、必ずしも前駆物質から調製されなくてもよく、むしろこの用語は、前駆物質の縮合によって形式上得られる構造を有する鎖を指示するのに使用される。例えば式Ｉの単位の鎖は、典型的に乳酸縮合物単位と称することができるが、これらは必ずしも乳酸の縮合によって調製されなくてもよい。むしろこの用語は、原則として乳酸の縮合反応によって得られる構造を有する鎖を指示するのに使用される。前駆ヒドロキシ酸は、ヒドロキシカルボン酸などのあらゆるヒドロキシ酸であることができ、または存在する場合は、対応するラクトンまたは環式炭酸であることができる。適切なラクトンとしては、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、またはそのあらゆる組み合わせが挙げられる。
【００７１】
前駆物質ヒドロキシ酸は、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸の混合物であることが好ましい。一実施態様では、前駆物質ヒドロキシ酸はＤＬ−乳酸である。単位鎖は、１０００：１、１００：１、１０：１、１：１、１：１０、１：１００、または１：１０００にわたる、あらゆる比率のＤ−乳酸およびＬ−乳酸に由来する単位を含有してもよい。式Ｉの単位鎖中のＤ−乳酸およびＬ−乳酸に由来する単位の好ましい比率は１：１である。ＤＬ形態は、その非晶質の性質と、例えばＨＦＣ１３４ａおよび２２７などのヒドロフルオロカーボン噴霧剤中における溶解性増強のためにいくつかの利点を有する。Ｌ形態はまた、ヒト身体に内在性であることからも有利である。
【００７２】
当業者は、投与様式、代謝の容易さ、溶解性または分散性、結晶化度、構造的な均質性、分子量、医薬用製剤中で使用されるその他の構成要素などの要因を考慮して、生体適合性ポリマー鎖中への包含のために単位を選択できる。鎖は、形式上、Ｌ−乳酸およびＤ−乳酸単位のあらゆる組み合わせに由来することができる。鎖は、Ｌ−乳酸およびＤ−乳酸に由来できるあらゆる単位配列を有する。Ｌ−およびＤ−異性体に由来する単位配列はランダムであることができ、または部分的または全体的鎖長にわたり、単一異性体の連続配列を有することができる。配列はまた、Ｌ−およびＤ−乳酸単位の双方に由来する単位を含んでなる反復構造を有してもよい。ｙが２以上の実施態様では、生体適合性化合物中の単位の各配列は、異なる異性体組成物を有してもよい。
【００７３】
好ましくは、ここで述べられる生体適合性ポリマー化合物はまた、生分解性でもある。ここでの用法では、「生体適合性」ポリマーまたは化合物とは、一般に、それが身体中で分解するか、長期間残留するか、または全部排出されるかどうかに関わらず、身体中で顕著な有害反応（例えば毒性または抗原応答）を引き起こさないものである。「生分解性」ポリマーまたは化合物は、生物学的条件下で比較的容易に分解するものである。典型的に生分解は、最初に加水分解（すなわちポリマーのより小型の分子への加水分解）を手段として起きる。
【００７４】
ここで述べられる生体適合性化合物は、多種多様な分子量を有することができる。典型的に、それらは約５０００以下の数平均分子量を有するべきである。ここで使用される生体適合性ポリマーの特定の実施態様および目的次第で、ここで述べられる化合物は、各単位鎖あたり少なくとも約１０００、少なくとも約１２００、または少なくとも２０００の数平均分子量を有してもよい。生体適合性ポリマーは、通常、少なくとも６、少なくとも１１、または少なくとも２０単位の好ましい鎖長、またはｎの平均値を有するであろう。ｎの平均値は３〜７０から独立して選択され、６〜２５であることが多く、３〜２５であることもある。一態様では、ｎの平均値は８〜１１から独立して選択される。別の態様では、ｎの平均値は、１１〜２５から独立して選択される。一実施態様では、ｙが２以上の場合にｎの値は等しい。
【００７５】
いくつかの実施態様では、例えばポリマーが、肺などの体組織への送達時に迅速に溶解せず、むしろ所望の時間をかけて分解するように、化合物が実質的に水溶性ポリマーを含まないことが好ましい。一般に８個未満の反復単位を有するポリマーは水溶性の傾向があり、一方、８個以上の反復単位を有するポリマーは比較的不溶性の傾向があるが、正確な鎖長は、もちろん反復単位の性質および鎖末端キャッピング単位の性質によって変動する。
【００７６】
当業者によって理解されるように、使用される分子量の選択に大きく影響できる、特定のポリマータイプ、エンドキャップ基、およびその他の成分（噴霧剤、賦形剤など）の存在およびタイプなどの多くの要因があるので、これらの様々な好ましい分子量および鎖長は、必然的に単なる一般指針である。
【００７７】
ポリマーは鎖長分布を有することがよく知られている。本発明の特に好ましい実施態様は狭い範囲の鎖長を有することで、比較的狭い分子量分布、すなわち低多分散性を有する生体適合性ポリマーを提供する。当業者は、化合物の溶解度、バルク物理特性、生物学的適合性および分解、製剤加工性、および性能要因（例えば可溶化能力、薬剤放出速度制御、貯蔵寿命、用量再現性など）に基づいて、所定の用途に好ましい特定の分布を認識するであろう。
【００７８】
本発明の特定の実施態様では、適切な生体適合性ポリマーは、好ましくは比較的狭い分子量分布を有する。一般にこのような実施態様では、多分散性（すなわち重量平均の数平均分子量に対する比率）は、約１．８未満または約１．５未満である。これは特に、より高い分子量ポリマーを使用する特定の徐放製剤に当てはまる。いくつかの実施態様では、多分散性は好ましくは約１．４未満である。固体形態の組成物の物理特性を改善するため、例えばエアロゾル噴霧剤中での溶解性を増強するため、または最適化された生分解の速度を有する材料を提供するためには、比較的狭い分子量分布が望ましいかもしれない。特定の用途では、これは適切な薬剤放出速度、および貯蔵寿命、およびそのバルク形態における取り扱い特性の改善をもたらす。
【００７９】
当業者はこれらのパラメーターが、使用される各モノマーによって変動することを認識するであろう。例えば通常の多分散性のポリ−ＤＬ−乳酸を肺送達用製剤中で使用する場合、ポリマーの数平均分子量は約１８００以下であることが好ましい。さもなければ投与の頻度によって、存在するより高い分子量の構成要素は肺に蓄積することがある。しかし狭い分子量範囲のポリ−ＤＬ−乳酸（すなわち約１．１５未満の多分散性を有するもの）を使用する場合、好ましい数平均分子量は、好ましくは約２０００以下、およびより好ましくはほとんどの用途で約１６００以下である。一般には、所望の放出速度と並んで、送達に際してポリマーマトリックス内への適切な薬剤組み込みをなおも提供する、最低分子量の生体適合性ポリマーを使用することが望ましい。
【００８０】
特定の実施態様では、化合物を含んでなる単位鎖が十分に大型で（すなわち大きな数平均分子量を有する）、かつ比較的狭い分子量分布（すなわち多分散性）を有することが望ましい。特定の実施態様では、これらの望ましい特性の測定を数平均分子量の多分散性に対する比率として表現できる。これらの実施態様では、比率（Ｍｎ／Ｐ）は少なくとも９００、少なくとも１２００または少なくとも２０００であることが所望される。いくつかの実施態様では、比率（Ｍｎ／Ｐ）は２５００以下であることが所望される。当業者は、化合物の溶解性、バルク物理特性、生物学的適合性および分解、製剤加工性、および性能要素（例えば可溶化能力、薬剤放出速度制御、貯蔵寿命、用量再現性など）に基づいて、所定用途に対してどの分布が好ましいかを認識するであろう。
【００８１】
既に述べたように、本発明の生体適合性ポリマーは生分解性であることが一般に好ましい。典型的に、このようなポリマーは約１０日未満、頻繁には約４日未満、時に約２日未満、稀に約１日未満の生物学的半減期（例えば肺中で）を有するように、十分に生分解性である。本発明の特定の実施態様では、生体適合性ポリマーは、それらを含有する医薬用製剤が、約７日未満の生物学的半減期を有するように、使用時に十分に生分解性である。一実施態様では、吸入できる製剤の生物学的半減期は、約２日未満（頻繁には約１日未満、時に約１２時間未満、稀に約６時間未満）であってもよい。ここでの用法では、「生物学的半減期」とは、生体内の元の部位から材料の質量の半分が消滅するのに必要な時間である。
【００８２】
したがってここで述べられる特定の好ましい化合物を薬剤と組み合わせて、例えば分散体または乾燥粉末の形態であることができる、迅速に分解する形態学的に保存安定なポリマーマトリックスを形成できる。このような生体適合性ポリマーは、好ましくはＤＬ−乳酸などのα−ヒドロキシカルボン酸に由来する単位の直鎖を有するホモポリマーであり、好ましくは約１．４５未満の多分散性を有する。
【００８３】
生体適合性ポリマーの最適量は、その性質、それが製剤中でどのような役割を果たすか、そしてそれと共に使用される薬剤の性質に左右される。エアロゾル製剤の実用的な上限は、ポリマーの溶解性に基づく。個々の生体適合性ポリマーの溶解性レベルは、ポリマーの分子量と多分散性、ならびに反復単位と末端基の化学性質の関数である。一般に、（所定の分子量で）ポリヒドロキシカルボン酸の溶解性は、それらの結晶化傾向が減少するにつれて増大する。例えば鎖でＤおよびＬ異性体の比率が１：１に近づくにつれて、所定の化合物の溶解性は一般に増大する。
【００８４】
ＭＤＩなどの噴霧剤ベースのエアロゾル製剤では、生体適合性ポリマーは、１００部の医薬用製剤を基準にして約０．０１部〜約２５質量部、好ましくは１００部の医薬用製剤を基準にして約０．１部〜約１０質量部、用途によっては好ましくは１００部の医薬用製剤を基準にして約１部〜約５質量部の量で、溶解形態で存在してもよい。
【００８５】
一実施態様では、生体適合性ポリマーは、１００部の医薬用製剤を基準にして約０．２質量部〜約９９．９質量部、好ましくは１００部の医薬用製剤を基準にして約５０質量部〜約９８質量部の量で、乾燥粉末吸入器中などに固体形態で存在してもよい。
【００８６】
化合物の生成法
一実施態様では、本発明は、例えば約１２００を超える数平均分子量、および顕著に低下した多分散性（例えば約１．８未満、および好ましくは約１．５未満）を有するポリマー化合物（例えばＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミド）を生成する方法を提供する。方法は、縮合によって乳酸を重合するステップと、それに続いてキャッピング基によってポリマーのヒドロキシル末端をキャッピングするステップとを含んでなる。このキャッピング基はアセチル基であることが多い。次に縮合およびアミドの形成を通じて、エチレンジアミンとオリゴ乳酸をカップリングできる。
【００８７】
一実施態様では、本発明は、式Ｉのポリマー化合物を生成する方法を提供する。方法は、縮合によってα−ヒドロキシ酸を重合するステップと、それに続いてキャッピング基によってポリマーのヒドロキシル末端をキャッピングするステップとを含んでなる。このキャッピング基はアセチル基であることが多い。ポリα−ヒドロキシ酸のカルボキシル基は、上述のように頭部基、Ｘによって一端でキャッピングされ、または架橋される。例えば縮合によってエチレンジアミンとカルボキシル官能基をカップリングして、アミドの形成を提供できる。
【００８８】
これらの反応は溶液中で実施でき、妥当な場合、溶剤はまた製剤中で噴霧剤の役割もできる。噴霧剤の役割もできる好ましい溶剤としては、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（噴霧剤１３４ａ、ＨＦＣ−１３４ａ、またはＨＦＡ−１３４ａとも称される）および／または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（噴霧剤２２７、ＨＦＣ−２２７、またはＨＦＡ−２２７とも称される）が挙げられる。ポリマーを重合してキャッピングする適切な合成法の例は、その開示を参照によってここに援用する、カペッキ（Ｃａｐｅｃｃｈｉ）らに付与された米国仮特許出願第６０／５３３１７２号明細書「医薬組成物およびその調製方法（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」、およびベシュトルド（Ｂｅｃｈｔｏｌｄ）らに付与された米国仮特許出願第６０／６１３０６３号明細書「医薬用エアロゾル製剤およびそのための成分を合成する方法（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  Ｔｈｅｒｅｆｏｒ）」にある。
【００８９】
ポリマー縮合法は顕著な利点を提供する。生成物の予想外の優秀性に加えて、それはまたより高価で環境的不都合を呈し、残留汚染に起因する健康上の懸念を生じる金属ベースの触媒を利用するその他の重合に優る利点も提供する。
【００９０】
方法はまた、ＯＨ末端基のアシル化またはアセチル化の程度の改善、およびエチレンジアミンなどのキャッピングまたは架橋基による酸官能性の誘導体化の程度の改善も提供する。一態様では方法は、未反応オリゴ乳酸と、遊離ヒドロキシルを有するオリゴ乳酸誘導体のモル比が、調製されるＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミド量の１０％未満、５％未満、または１％未満であるような完了の程度を提供する。一態様では、本方法はまた、未反応オリゴ乳酸と、遊離カルボン酸を有するオリゴ乳酸誘導体のモル比もまた、調製されるＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミド量の１０％未満、５％未満、または１％未満であるような完了の程度も提供する。
【００９１】
一態様では、方法は、Ｚが−Ｈでありおよび／またはＸが−ＯＨである場合を除く、式Ｉによって特徴づけられる生体適合性ポリマー不純物の量を最小化する完了程度を提供する。Ｘが−ＯＨである場合は、不純物はカルボン酸官能基を有するとしても述べられる。これらの不純物は、例えばＺが−Ｈによって置換され、および／またはＸが−ＯＨである場合、未反応出発原料であってもよい。方法は、未反応の生体適合性ポリマー不純物量の調製される生体適合性ポリマーＩ量に対するモル比が１０％以下、頻繁には５％以下、時に１％以下であるような完了程度を提供してもよい。方法は、Ｚが−Ｈで置換された未反応の生体適合性ポリマー不純物の量の、生体適合性ポリマーＩの量に対するモル比が１０％以下、頻繁に５％以下、時に１％以下であるような完了程度を提供してもよい。方法は、製剤中でＸが−ＯＨである未反応の生体適合性ポリマー不純物の量の、生体適合性ポリマーＩの量に対するモル比が１０％以下、頻繁に５％以下、時に１％以下であるような完了程度を提供してもよい。不純物の相対量の測定は、例えば核磁気共鳴（ＮＭＲ）または液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）などの従来の分析的方法によって判定してもよい。
【００９２】
医薬用エアロゾル製剤
本発明の一実施態様は、噴霧剤、薬剤、および可溶性生体適合性ポリマーを含む医薬用エアロゾル製剤を提供する。このような医薬用製剤は、好ましくは経鼻および／または経口吸入に適する。それは、とりわけ、それらが定量吸入器から送達されると、経鼻および／または経口吸入に適したサイズの粒子を形成し、典型的にフィルムを形成しないことを意味する。これらの粒子は、製剤がエアロゾルバルブを出て噴霧剤が気化する際に自然発生的に形成される。したがって従来の手段によって、ここで述べられる生体適合性ポリマーを使用して予形成された徐放微粒子（例えば微小球）を作ってもよいが、本発明はまた、いかなる予形成された微粒子も要することなく、バルブ作動時に自然発生的にエアロゾルから徐放微粒子を自動的に発生させる方法も提供する。すなわち方法は、噴霧剤、および持続性の薬剤放出を提供するための医薬用製剤中に実質的に完全に可溶性の生体適合性ポリマー、および治療的に有効量で微粉化懸濁液として、または医薬用製剤中に実質的に完全に溶解させた薬剤を含んでなる構成要素を合わせて、医薬用エアロゾル製剤を調製するステップと、医薬用製剤をエアロゾルを発生できる装置（例えばバルブを装着したエアロゾルキャニスター、より好ましくは定量用量バルブを装着したエアロゾルキャニスター）に入れるステップと、装置を作動させて肺または鼻腔などの身体部位への送達に適した粒子を含んでなるエアロゾルを形成するステップとを含む。
【００９３】
一実施態様では、エアロゾル製剤は徐放製剤であってもよく、すなわち薬剤を実質的に投与時に即座にではなく、長期にわたり（例えば約６０分程度に短く、または数時間程度に長く、そして数日間または数ヶ月でもよい）放出するものであってもよい。典型的に特定サイズのポリマーマトリックスでは、徐放特性は、生体適合性ポリマーの性質と薬剤の性質によって定まる。それはまた、生体適合性ポリマーと薬剤との相対量によっても定まる。
【００９４】
徐放医薬用製剤は、噴霧剤および薬剤を有するが生体適合性ポリマーがない同様の製剤活性と比べて、薬剤の治療活性期間が増大するような量で生体適合性ポリマーを含んでもよい。好ましくはこの増大は少なくとも約１．５倍である。代案としては特定の実施態様では、徐放医薬用製剤は、生体適合性ポリマーの存在によって薬剤の治療活性期間が、少なくとも約３０分、頻繁には少なくとも約２時間、時に少なくとも約６時間延長されるような量およびタイプで、生体適合性ポリマーを含んでもよい。エアロゾル製剤中で使用される場合、生体適合性ポリマーがない同様の製剤の直接比較は、生体適合性ポリマー不在時における調合の困難さのために、有意義でないかもしれないことが当業者によって理解される。したがって従来の分散剤および／または補助溶剤を医薬用製剤に添加して、所望の生物学的応答を得るのに必要なレベルで薬剤が存在する期間を比較するための吸入可能製剤を提供することが必要かもしれない。
【００９５】
所望の期間にわたる徐放を提供するのに十分な生体適合性ポリマーの量（薬剤に対する全質量）は、とりわけ薬剤形態に左右される。薬剤を微粉化粒子形態で（すなわち製剤中に分散して）含有するエアロゾル製剤の場合は、生体適合性ポリマー（好ましくは生分解性ポリマー）の量は、一般にエアロゾルバルブを出た後に、微粉化粒子周囲に実質的に完全な層またはコーティングを提供するのに十分である。この量は、典型的にこのようなポリマーが単に分散助剤として使用される場合に使用される量をかなり超える。それは少なくとも約１：１の生体適合性化合物と薬剤とのモル比であってもよい。時に生体適合性化合物と薬剤とのモル比は、モル濃度を基準にして約４：１を超える。代案としては重量基準で、それは少なくとも約１：１の生体適合性ポリマーと薬剤との比率であってもよい。頻繁には重量基準で、少なくとも約４：１の比率、そして時に少なくとも約８：１の生体適合性化合物と薬剤との比率である。
【００９６】
溶液中に薬剤を含有する（すなわち製剤中に実質的に完全に溶解する）エアロゾル製剤の場合は、徐放を提供するのに十分である生体適合性ポリマー（好ましくは生分解性ポリマー）の量はかなり変動する。より少ない量を使用して部分徐放（例えば二相性放出など）を提供してもよく、および／または薬剤のための可溶化助剤としてもよいが、一般に少なくとも約１：１の生体適合性ポリマーと薬剤とのモル比が望ましい。代案としては重量対重量基準で、ポリマーと薬剤との比率は一般に約１：１〜約１００：１である。好ましくは溶解形態薬剤の徐放のための生体適合性ポリマー量は、典型的に約２：１〜約３０：１の生体適合性ポリマーと薬剤との質量比、より好ましくは質量基準で約４：１〜約１５：１である。しかしここでも所望の量は、所望の放出時間、関与する薬剤または作用物質の性質、使用する生体適合性ポリマーの性質と数、ならびに生体適合性ポリマーの平均分子量とそれらの多分散性をはじめとする多くの要因に左右されることができる。一般にポリマーと薬剤とのより大きな質量比は、より緩慢な薬剤放出速度をもたらす。当業者は本明細書の教示に基づいて様々な要素を組み込んで評価し、容易に本発明の特定用途に適合させることができる。
【００９７】
一実施態様では、本発明の製剤は、式Ｉの生体適合性ポリマーに関連した特定の生体適合性ポリマー不純物を含有してもよい。これらの生体適合性ポリマー不純物は、Ｚが−Ｈでありおよび／またはＸが−ＯＨである場合を除き、式Ｉによって特徴づけることができる。これらの不純物は、生体適合性ポリマーを合成するために使用される出発原料中の不純物に関連しまたはそれによって引き起こされ、出発原料の不完全な誘導体化反応に関連しまたはそれによって引き起こされ、および／または製造または保存中の製剤構成要素の分解に関連しまたはそれによって引き起こされる。変性オリゴ乳酸が、このような生体適合性ポリマー不純物の一例である。一実施態様では、製剤中の生体適合性ポリマー不純物量と生体適合性ポリマーＩ量とのモル比は１０％以下、頻繁に５％以下、そして時に１％以下である。一実施態様では、製剤中のＺが−Ｈである生体適合性ポリマー不純物量と生体適合性ポリマーＩ量とのモル比は１０％以下、頻繁に５％以下、そして時に１％以下である。一実施態様では、製剤中のＸが−ＯＨである生体適合性ポリマー不純物量と生体適合性ポリマーＩ量とのモル比は１０％以下、頻繁に５％以下、そして時に１％以下である。一実施態様では、Ｚが−Ｈおよび／またはＸが−ＯＨである−ＯＨ末端基不純物は、各１００個の生体適合性ポリマー分子あたり１０個以下、頻繁に５個以下、そして時に１個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである。一実施態様では、ヒドロキシまたはカルボン酸官能性末端基を有する生体適合性ポリマー不純物は、各１００個の生体適合性ポリマー分子あたり１個以下の−ＯＨ末端基があるような低レベルである。
【００９８】
噴霧剤
本発明に従った医薬用製剤は噴霧剤を含んでもよい。適切な噴霧剤としては、例えばトリクロロフルオロメタン（噴霧剤１１とも称される）、ジクロロジフルオロメタン（噴霧剤１２とも称される）、および１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（噴霧剤１１４とも称される）などのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）と、ヒドロクロロフルオロカーボンと、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（噴霧剤１３４ａ、ＨＦＣ−１３４ａ、またはＨＦＡ−１３４ａとも称される）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（噴霧剤２２７、ＨＦＣ−２２７、またはＨＦＡ−２２７とも称される）などのヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）と、二酸化炭素と、ジメチルエーテルと、ブタンと、プロパンと、またはそれらの混合物とが挙げられる。好ましくはヒドロフルオロカーボンが噴霧剤として使用される。より好ましくはＨＦＣ−２２７、ＨＦＣ−１３４ａ、およびそれらの混合物が噴霧剤として使用される。噴霧剤は好ましくは、エアロゾルキャニスター、好ましくは定量吸入器から複数の薬剤用量を推進させるのに十分な量で存在する。
【００９９】
アルミニウム、ガラス、ステンレス鋼、またはポリエチレンテレフタレート製などの従来のエアロゾルキャニスターを使用して、本発明に従った医薬用製剤を包含できる。従来のバルブ、好ましくは定量用量バルブを装着したエアロゾルキャニスターを使用して、本発明の製剤を送達できる。適切なバルブアセンブリーの選択は、典型的に医薬用製剤の構成要素に左右される。
【０１００】
補助溶剤およびその他の添加剤
本発明に従った医薬用製剤は、任意の補助溶剤または補助溶剤混合物を含むことができる。補助溶剤は薬剤および／または生体適合性ポリマー化合物を溶解するのに効果的な量で使用できる。好ましくは補助溶剤は、製剤総質量を基準にして約０．０１〜２５質量％の量で使用される。適切な補助溶剤の非限定的な例としては、エタノール、イソプロパノール、アセトン、乳酸エチル、ジメチルエーテル、メントール、テトラヒドロフラン、および酢酸エチルが挙げられる。一態様では、エタノールが好ましい補助溶剤である。生体適合性ポリマー化合物およびその他の製剤成分との適合性を確実にするように補助溶剤を選択することが望ましいかもしれない。場合によってはイソプロパノールまたは求核性のより低い溶剤が好ましいかもしれない。
【０１０１】
潤滑剤、界面活性剤、および味覚マスキング成分などのその他の添加剤（すなわち賦形剤）もまた本発明の医薬用製剤に含めることができる。
【実施例】
【０１０２】
Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドの合成
Ｄ，Ｌ−乳酸（８．３ｋｇ、武蔵野化学研究所）を反応器に入れ、４０ミリバールの圧力および１５０℃で５時間加熱した。その後、反応をおよそ１００℃に冷却した。真空を除去し、反応を窒素でパージした。フィッシャー・サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）からの４．６６ｋｇの無水酢酸を反応に添加して、窒素パージ下で１２０℃で５時間加熱した。その後、過剰な無水酢酸と酢酸を４０ミリバールおよび１２０℃で蒸留して除去した。次にシグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）からの２．３３ｋｇの２−メチル−２−プロパノールを反応に添加した。これを窒素パージ下で８０℃で９時間加熱した。次に過剰な２−メチル−２−プロパノールを４０ミリバールおよび１２０℃で蒸留して除去した。次に得られた溶融アセチル化オリゴ乳酸を１６０℃および＜１０ミリバールで４時間加熱して、あらゆるｔ−ブチルエステルを熱分解させた。次に生成物をロールフィルム蒸発器（供給速度１ｋｇ／時間、ジャケット温度＝１８０℃、内部冷却管温度＝４０℃、圧力＝０．０５ミリバール）に通過させて精製した。生成物のアセチル化オリゴ乳酸（３．８３ｋｇ）をＮＭＲ分光法によって特性決定し、重合度８．１を有することが示された。
【０１０３】
前のステップからのアセチルオリゴ乳酸をオーブン内で１００℃に加熱して、２５５．７ｇ（０．４０ｍｏｌ）を１ガロンのステンレス鋼圧力容器に入れた。これに６１．２ｇ（０．３８ｍｏｌ、０．９５当量）の１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールおよび撹拌棒を入れた。容器を密封し２．５ｋｇのＨＦＡ  １３４ａを装填して、内容物を２０時間撹拌した。別の圧力容器に１０．７ｇ（０．１８ｍｏｌ、０．９０当量）のエチレンジアミンを装填し、ＨＦＡ  １３４ａ蒸気および窒素で加圧し、高圧定格管を使用して第１の容器からのＨＦＡ  １３４ａ溶液を新しい容器に移した。次に得られた溶液を２０時間撹拌した。第１の圧力容器に５００ｍＬの２．０重量モルの酢酸（ａｑ）を装填し、ＨＦＡ  １３４ａ蒸気およびＮ2で加圧して、第２の容器からのＨＦＡ  １３４ａ溶液を第１の容器に戻した。第１の容器の内容物を１時間撹拌し、次に３０分静置した。次にＨＦＡ  １３４ａ相を排出して第２の容器に戻し、水相を廃棄した。ＨＦＡ  １３４ａ溶液をこのようにしてさらに２回抽出した。次にＨＦＡ  １３４ａ溶液を同様にして、毎回４００ｍＬの５０％飽和ＮａＨＣＯ3／１．２５重量モルＮａＣｌ（ａｑ）溶液で３回抽出した。次にＨＦＡ  １３４ａ相を１００ｇのＭｇＳＯ4を含有する容器に移し、４時間撹拌して溶液を予備乾燥させた。次に溶液を濾紙（ワットマン５号）を装着した高圧力定格フィルターハウジングで濾過し、清潔な乾燥圧力容器に入れた。次に薄膜ポンプを使用して、予備乾燥させた溶液を３Ａ分子ふるいを含有するカラムに７２時間循環させてさらに乾燥させた。溶液を濾紙（ワットマン５号）に通過させ、窒素パージ下の火炎乾燥させたガラスジャー内にスプレーして、溶剤のほとんどを蒸発させた。ジャーを高度真空下に２４時間置いて、生成物を乾燥白色粉末として単離した（１４４．７１ｇ、収率６１．７％）。
【０１０４】
末端ヒドロキシに隣接するメチン水素のプロトンＮＭＲスペクトル中の共鳴ピーク（δ＝４．３５〜４．４５ｐｐｍ）のサイズＡを測定し、Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドの末端アセチル基中に存在する水素の共鳴ピーク（δ＝２．０５〜２．１５ｐｐｍ）のサイズＴと比較して、末端ヒドロキシ末端基不純物（すなわちアセチル基が水素によって置換されている）の相対量を判定した。計算の目的のために、全末端ヒドロキシ不純物は単一アセチル末端基を有する分子中に存在すると仮定したので、ヒドロキシ不純物数がＡの場合、意図される生体適合性ポリマー分子数は（Ｔ／３−Ａ）／２である。各１００個の生体適合性ポリマー分子あたりの得られたヒドロキシ官能性末端基不純物の相対量は、約０．３であった。
【０１０５】
非カルボキシ末端基の相対数と架橋基の相対数とを比較して、カルボン酸末端基不純物の相対量を判定した。ＡおよびＴが上述のように測定される場合、非カルボキシ末端基の相対数は（Ｔ／３＋Ａ）である。架橋基の相対数は架橋基中のメチレン水素の共鳴ピーク（δ＝３．２〜３．６ｐｐｍ）のサイズＢを測定して判定される。上で調製されたアセチルオリゴ乳酸の完全なカップリングは、各架橋基毎に２個の末端基を提供するので、余分な末端基数（すなわちカルボン酸不純物数）は（Ｔ／３＋Ａ）−（Ｂ／２）である。意図される生体適合性ポリマー分子数は（（Ｂ／４）−Ａ）であり、ここでも上と同じく、全末端ヒドロキシ不純物は単一アセチル末端基を有する分子中に存在すると仮定している。各１００個の生体適合性ポリマー分子あたりの得られたカルボン酸官能基不純物数は、約０．４であった。
【０１０６】
したがって組成物は、各１００個の生体適合性ポリマー分子あたり約０．７個の不純物という、全部合わせた−ＯＨ末端基不純物レベルを有した。しかし一つの欠点は、使用したＮＭＲ法は、単一不純物を有する分子上の末端基と、２つ以上の不純物を有する分子上の末端基との間の違いを識別しないことであった。すなわちそれぞれ単一ヒドロキシ末端基を有する２つの分子は、２個のヒドロキシ末端基を有する１分子および２個のアセチル末端基を有する１分子の組み合わせと同等の反応を示す。同様に２個のアセチル末端基を有する１個の架橋分子に加えて、ヒドロキシおよびカルボン酸末端基の双方を有する１分子の組み合わせは、それぞれ単一ヒドロキシおよびカルボン酸末端基を有する２個の分子と同等の反応を示す。各場合で（すなわちヒドロキシおよびカルボン酸末端基量を判定するための）、これは上記の値をわずかに過大評価させるかもしれないが、存在するこのような不純物量はかなり小さいため影響は少ないことが期待される。