(57)【要約】【課題】式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２受容体のリガンドであって、呼吸器疾患の治療に役立つ。【解決手段】式（Ｉ）で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ１１であり、ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは基−ＳＯ２Ｒ９であり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し、Ｘは、−ＣＨＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ６ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ６−であり、ここで、ｎは、０、１または２である。【選択図】なし
2008543921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的使用のための式（Ｉ）
【化１】
2008543921.tif 000031
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ１１であり、
ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは基−ＳＯ２Ｒ９であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲ７およびＲ８はそれらが結合する原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し、
Ｘは、−ＣＨＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ６ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ６−であり、ここで、ｎは、０、１または２である］。
の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物
【請求項２】
用途に関係なく、Ｘが−ＣＨ２−、Ｒ６がメチル、Ｒ５が４−クロロフェニルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は全てが水素であるというわけではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１で定義された通りである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
任意のＲ９がメチル、エチルおよび／またはフェニルから選択され、任意のＲ１０が、水素、メチル、エチルおよびフェニルから選択され、任意のＲ１１がメチル、トリフルオロメチル、エチル、フェニル、−ＳＯ２Ｈおよび−ＳＯ２ＣＨ３から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つは、水素であり、他のものは、独立して、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、トリフルオロメチル、アリル、必要に応じて置換されたフェニルもしくはナフチル、または環原子５または６個を有する必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール、または環原子８〜１０個を有する必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはピロリル、キノリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
前記必要に応じた置換基が、クロロ、フルオロ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバメート、メチルカルバメート、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、モルホリン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−メチルピペリジン−１−イルスルホニルおよびテトラヒドロピロール−１イルスルホニルから選択される、請求項７から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
二価の基−Ｘ−が、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
二価の基−Ｘ−が−Ｓ−または−ＳＯ２−である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、水素、エチルまたはトリフルオロメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がメチルである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７およびＲ８の一方がメチルであり、他方が水素である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル  トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、Ｘが−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、Ｒ５が必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７およびＲ８が水素である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、フェニル、またはクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバメート、メチルカルバメート、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、モルホリン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−メチルピペリジン−１−イルスルホニルおよびテトラヒドロピロール−１イルスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療のための組成物の製造のための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群およびアレルギー性鼻気管支炎から選択される疾患の治療方法であって、そのような疾患を罹患した患者に対して請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体（ヘルパーＴ細胞２型上で発現する化学誘引物質受容体相同分子）のリガンドであるインドリジン化合物のクラス、およびＣＲＴＨ２受容体活性の調節に応答性の疾患、主にかなりの炎症性要素を有する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。本発明は、そのリガンドのクラスおよびそれらを含む医薬組成物の新規メンバーにも関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満細胞は、いくつかの媒介物質、例えばヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカイン、プロスタグランジンＤ２、その他の放出を通して、アレルギー性および免疫性の応答で重要な役割を演ずることが知られている（Ｂｏｙｃｅ、Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｐｒｏｃ．、２００４、２５、２７〜３０）。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アレルゲンチャレンジに応じて、肥満細胞によるアラキドン酸に対するシクロオキシゲナーゼの作用によって生産される、主要な代謝産物である（Ｌｅｗｉｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２、１２９、１６２７〜１６３１）。全身の肥満細胞症（Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０、３０３、１４００〜１４０４）、アレルギー性鼻炎（Ｎａｃｌｅｒｉｏら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３、１２８、５９７〜６０２；Ｂｒｏｗｎら、Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．、１９８７、１１３、１７９〜１８３；Ｌｅｂｅｌら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８、８２、８６９〜８７７）、気管支喘息（Ｍｕｒｒａｙら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６、３１５、８００〜８０４；Ｌｉｕら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０、１４２、１２６〜１３２；Ｗｅｎｚｅｌら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１、８７、５４０〜５４８）およびじんま疹（Ｈｅａｖｅｙら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６、７８、４５８〜４６１）の患者で、ＰＧＤ２生産が増加することが示された。ＰＧＤ２は、２つの受容体、ＰＧＤ２（またはＤＰ）受容体（Ｂｏｌｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１８９１０〜１８９１６）およびＴｈ２（またはＣＲＴＨ２）上に発現する化学誘引物質受容体相同分子を通して、その影響を媒介する（Ｎａｇａｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２、１２７８〜１２８９；Ｐｏｗｅｌｌ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ、２００３、６９、１７９〜１８５）。したがって、その受容体でＰＧＤ２の影響と拮抗する薬剤は、いくつかの疾病状態で有益効果を有するかもしれないと仮定された。
【０００３】
ＣＲＴＨ２受容体は、アレルギー性炎症と関連する細胞型、例えば好塩基球、好酸球およびＴｈ２型免疫ヘルパー細胞上で発現されることが示された（Ｈｉｒａｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１）。ＣＲＴＨ２受容体は、これらの細胞型でＰＧＤ２媒介性の細胞移動を媒介すること（Ｈｉｒａｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１）、また、接触性皮膚炎のモデルにおいて好中球および好酸球細胞の補充で主要な役割をすることが示された（Ｔａｋｅｓｈｉｔａら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１６、９４７〜９５９）。ラマトロバン（Ｒａｍａｔｒｏｂａｎ）｛（３Ｒ）−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸｝、ＣＲＴＨ２・トロンボキサンＡ２二重受容体アンタゴニストは、これらの応答を弱くすることが示された（Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３、３０５、３４７〜３５２；Ｔａｋｅｓｈｉｔａら、前掲書）。ＰＧＤ２のアレルギー性炎症を強化する能力および炎症性応答を誘導する能力は、マウスおよびラットで証明された。ＰＧＤ２合成酵素を過剰発現するトランスジェニックマウスは、アレルゲンチャレンジに応じて肺好酸球増加症の増大およびＴｈ２サイトカインレベルの増加を示す（Ｆｕｊｉｔａｎｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１６８、４４３〜４４９）。さらに、外部から投与されたＣＲＴＨ２アゴニストは、感作されたマウスでアレルギー応答を増大させる（Ｓｐｉｋら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５、１７４、３７０３〜３７０８）。ラットでは、外部から加えたＣＲＴＨ２アゴニストは肺好酸球増加症を引き起こすが、ＤＰアゴニスト（ＢＷ２４５Ｃ）およびＴＰアゴニスト（Ｉ−ＢＯＰ）は全く影響を示さなかった（Ｓｈｉｒａｓｈｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００５、３１２、９５４〜９６０）。これらの観察は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストがＰＧＤ２によって媒介される疾患の治療のために価値ある特性を有する可能性があることを示唆する。
【０００４】
ラマトロバンに加えて、他のいくつかのＣＲＴＨ２アンタゴニストが記載されている。その例としては以下がある：インドール酢酸（国際公開２００３／０２２８１３；国際公開２００３／０６６０４６；国際公開２００３／０６６０４７；国際公開２００３／０９７０４２；国際公開２００３／０９７５９８；国際公開２００３／１０１９６１；国際公開２００３／１０１９８１；国際公開２００４／００７４５１；国際公開２００４／０７８７１９；国際公開２００４／１０６３０２；国際公開２００５／０１９１７１；英国特許第２４０７３１８号；国際公開２００５／０４０１１２；国際公開２００５／０４０１１４；国際公開２００５／０４４２６０）；テトラヒドロキノリン（欧州特許第１４１３３０６号；欧州特許第１４３５３５６号；国際公開２００４／０３２８４８；国際公開２００４／０３５５４３；国際公開２００５／００７０９４）、およびフェニル酢酸（国際公開２００４／０５８１６４；国際公開２００４／０８９８８４；国際公開２００４／０８９８８５；国際公開２００５／０１８５２９）。
【０００５】
西国特許第４２１２８４号は、鎮痛薬および消炎剤として特許請求されているインドリジン誘導体に関する。独国特許第２０４６９０４号および英国特許第１１７４１２４号も、インドリジン誘導体に関する。Ｍａｌｏｎｎｅ，Ｈ．らＰｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９８、４、２４１〜２４３、Ｒｏｓｓｅｅｌｓ，  Ｇ．らＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５、１０、５７９〜５８４およびＣａｓａｇｒａｎｄｅ，  Ｃ．らＦａｒｍａｃｏ  １９７１、２６、１０５９〜１０７３は、抗炎症作用を有するインドリジン化合物に言及している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明に従い、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2008543921.tif 000003
【０００８】
の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物が提供され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ１１であり；
ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは基−ＳＯ２Ｒ９であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲ７およびＲ８はそれらが結合する原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し；
Ｘは−ＣＨＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ６ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ６−であってｎが０、１または２であり、
但し、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ５が４−クロロフェニルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は全てが水素であるというわけではない。
【０００９】
本発明が関係する化合物（Ｉ）の上記の定義の但し書きは、Ｃａｓａｇｒａｎｄｅら、ＩＩ  Ｆａｒｍａｃｏ  −Ｅｄ．Ｓｃ．−  Ｖｏｌ２６、ｐｐ  １０５９〜１０７３、の中で言及されている、医薬上の有用性が帰されていない化合物を排除する。
【００１０】
本発明が関係する化合物（Ｉ）はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであるが、それらは他のプロスタノイド受容体、例えばＰＧＤ２受容体またはトロンボキサンＡ２受容体においても、有利な効果を有し得る。
【００１１】
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合されて含む医薬組成物である。
【００１２】
本発明の第３の態様は、療法で用いる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物である。
【００１３】
本発明の第４の態様は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストがその疾患の病理および／または症候を予防、抑制または改善することができる疾患の治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物の使用である。
【００１４】
本発明の第５の態様は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストがその疾患の病理および／または症候を予防、抑制または改善することができる患者の疾患を治療するための方法であって、該方法はその患者に式（Ｉ）の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
好ましい実施形態の記載
詳細には、本発明が関係する化合物は、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）またはその１つまたは複数の活性代謝物のレベルの上昇と関連する疾患の治療に役立つ。
【００１６】
そのような疾患の例としては、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻のポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ認知症複合病、ハンチントン病、前頭側頭骨の認知症、レーヴィ小体認知症、血管性認知症、ギランバレー症候群、慢性脱髄性多発神経根筋障害、多病巣性運動神経障害、神経叢病、多発性硬化症、脳脊髄炎、全脳炎、小脳変性および脳脊髄炎、中枢神経系外傷、片頭痛、脳卒中、関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管圧迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、エーラース−ダンロス症候群（ＥＤＳ）、線維筋痛、筋膜痛、骨関節炎（ＯＡ）、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群（反応性関節炎）、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟組織疾患、スチル病、腱炎、結節性多発性動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、筋炎（多発性筋炎皮膚筋炎）、痛風、アテローム性動脈硬化症、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性および慢性の腎不全、好酸球増加症筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、敗血症、敗血症性ショック、心臓の虚血再灌流障害、移植後の同種移植片拒絶、ならびに移植片対宿主病がある。
【００１７】
しかし、本発明が関係する化合物は、主に喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群およびアレルギー性鼻気管支炎の治療のために価値がある。
用語
本明細書で用いるように、用語「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」であって、式中、ａおよびｂは整数である用語は、炭素原子ａからｂ個を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。したがって、例えばａが１でｂが６である場合、その用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。
【００１８】
本明細書で用いるように、用語「完全もしくは部分フッ素化Ｃａ〜Ｃｂアルキル」であって、式中、ａおよびｂは整数である用語は、水素原子全てがフッ素によって置換されている（完全フッ素化）かまたは一部の水素原子がフッ素によって置換されている（部分フッ素化）、炭素原子ａからｂ個を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。その用語は、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２およびＣＦ３ＣＨ２−を含む。
【００１９】
本明細書で用いるように、用語「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルケニル」であって、式中、ａおよびｂは整数である用語は、該当する場合、立体化学的にＥまたはＺの少なくとも１つの二重結合を有する、炭素原子ａからｂ個を有する直鎖または分岐鎖アルケニル部分を指す。その用語は、例えば、ビニル、アリル、１および２−ブテニルならびに２−メチル−２−プロペニルを含む。
【００２０】
本明細書で用いるように、用語「Ｃａ〜Ｃｂアルキニル」であって、式中、ａおよびｂは整数である用語は、炭素原子２から６個を有する、およびさらに１つの三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。この用語には、例えば、エチニル、１−および２−プロピニル、１−、２−および３−ブチニル、１、２−、３−および４−ペンチニル、１−、２−、３−、４−および５−ヘキシニル、３−メチル−１−ブチニル、１−メチル−２−ペンチニルが含まれるであろう。
【００２１】
本明細書で用いるように、用語「炭素環式」は、その全ては炭素である環原子最大１６個を有する単環式、二環式または三環式基を指し、アリールおよびシクロアルキルが挙げられる。
【００２２】
本明細書で用いるように、用語「シクロアルキル」は炭素原子３〜８個を有する単環式飽和炭素環式基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００２３】
本明細書で用いるように、無条件の用語「アリール」は単環式、二環式または三環式炭素環式の芳香族の基を指し、共有結合によって直接結合している２つの単環式炭素環式芳香環を有する基が挙げられる。そのような基の例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
【００２４】
本明細書で用いるように、無条件の用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式芳香族基を指し、そのような単環式の環を２つ、または、共有結合によって直接結合しているそのような単環式の環を１つおよび単環式アリール環を１つ、有する基が挙げられる。そのような基の例は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。
【００２５】
本明細書で用いるように、無条件の用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、上で定義されているように「ヘテロアリール」を含み、さらに、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式非芳香族基を、ならびに、別のそのような基または単環式炭素環式基と共有結合で結合している、１つまたは複数のそのようなヘテロ原子を含む単環式非芳香族基からなる基を意味する。そのような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、キノリル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミドの各基である。
【００２６】
それが見られる文脈で特に明記されていない限り、本明細書で任意の部分に適用される用語「置換された」は、最高４つの適合する置換基で置換されたことを意味し、各置換基は独立して、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、フェニル、環原子５または６個を有する単環式ヘテロアリール、ハロ（フルオロ、ブロモおよびクロロを含む）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル（−ＣＮ）、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢまたは−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢでよく、ここで、ＲＡおよびＲＢは独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニルまたは環原子５または６個を有する単環式ヘテロアリールであり得る。「必要に応じた置換基」は、前述の置換基の１つであることができる。
【００２７】
本明細書で用いるように、用語「塩」は、塩基付加、酸付加および第四級の塩を含む。酸性である本発明の化合物は、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物などのアルカリ金属水酸化物、カルシウム、バリウムおよびマグネシウムの水酸化物などのアルカリ土類金属水酸化物、などの塩基、ならびに、有機塩基、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどとの薬学的に許容される塩を含む、塩を形成することができる。塩基との具体的な塩としては、ベンザチン、カルシウム、ジオラミン、メグルミン、オラミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が挙げられる。塩基性である化合物（Ｉ）は、無機酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸と、ならびに有機酸、例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸などとの薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。
【００２８】
不斉原子の存在または回転制限のために１つまたは複数の立体異性形態で存在することができる本発明が関係する化合物は、各キラル中心でＲまたはＳの立体化学を有するいくつかの立体異性体として、または、各キラル軸でＲまたはＳの立体化学を有するアトロプ異性体として存在することができる。本発明は、全てのそのような鏡像異性体およびジアステレオ異性体、およびそれらの混合物を含む。
【００２９】
本発明が関係する化合物（Ｉ）のプロドラッグ、例えばエステルの使用も、本発明の一部である。「プロドラッグ」は、代謝的手段（例えば加水分解、還元または酸化によって）で式（Ｉ）の化合物へｉｎ  ｖｉｖｏで転換できる化合物を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、加水分解によって親分子にｉｎ  ｖｉｖｏで転換できる。式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、蓚酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシル酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイルタルトレート、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエン−スルホナート、シクロヘキシルスルファメートおよびキナ酸エステルである。エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９によって記載されているものである。本明細書で用いるように、式（Ｉ）の化合物への言及は、プロドラッグの形態も含むものとする。
変数Ｒ１〜Ｒ８
本発明による使用のために、化合物（Ｉ）で、任意の適合する組み合わせにおいて、以下の構造特性が現在好ましい：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は好ましくは電子不足または電子吸引性の置換基であり、独立して、例えば、水素  メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択することができ、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は式（Ｉ）に関して上で定義した通りである。したがって、Ｒ９は例えば、メチル、エチルおよびフェニルから選択することができ、Ｒ１０は例えば、水素、メチル、エチルおよびフェニルから選択することができ、Ｒ１１は例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、フェニル、−ＳＯ２Ｈおよび−ＳＯ２ＣＨ３から選択することができる。現在好ましいものは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチルから選択される化合物である。しばしば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つは、水素であり、他のもの、例えばＲ２およびＲ３は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００３０】
Ｒ５は、例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソプロピル、トリフルオロメチル、アリル、必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチル、あるいは、環原子５または６個を有する必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール、例えば必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルまたはピロリル、あるいは、環原子８〜１０個を有する必要に応じて置換された二環式のヘテロアリール、例えばキノリニル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルであり得る。そのような任意の環系の必要に応じた置換基は、用語「置換された」に関して上記されたもの、例えばクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバメート、メチルカルバメート、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、モルホリン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−メチルピペリジン−１−イルスルホニルおよびテトラヒドロピロール−１−イルスルホニルのいずれかであり得る。
【００３１】
二価の基−Ｘ−は、例えば、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−でよい。現在、−Ｘ−が−Ｓ−または−ＳＯ２−であることが好ましい。
【００３２】
Ｒ６は、例えば、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり得る。現在、Ｒ６はメチルであることが好ましい。
【００３３】
Ｒ７およびＲ８の両方は、水素であってよく、または、Ｒ７およびＲ８の一方は、例えば、メチルであってよく、他方は、水素であり、または、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、例えばシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成することができる。現在、Ｒ７およびＲ８は、水素であることが好ましい。
【００３４】
−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−に結合したカルボン酸基はエステルへとエステル化することができ、それはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解されてカルボン酸を放出するが、そのような場合、その化合物は化合物（Ｉ）のエステルプロドラッグである。
【００３５】
本発明が関係する化合物の１つの特定のサブクラスでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｘは、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、Ｒ５は必要に応じて置換されたフェニル、Ｒ６はメチル、Ｒ７およびＲ８は、水素である。このサブクラスでは、Ｒ５が必要に応じて置換されたフェニルであるとき、１つまたは２つの置換基が存在することができ、それらは独立してクロロ、フルオロ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバメート、メチルカルバメート、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、モルホリン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−メチルピペリジン−１−イルスルホニルおよびテトラヒドロピロール−１イルスルホニルから選択される。
【００３６】
本発明が関係する化合物の具体例としては、本明細書の実施例のものがある。
組成物
上記のように、本発明が関係する化合物はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、そのような調節から利益を受ける疾患の治療に役立つ。そのような疾患の例は上で言及されており、例えば、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群およびアレルギー性鼻気管支炎がある。
【００３７】
いかなる特定の患者のための具体的な用量レベルも、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ、および治療する特定の疾患の重症度を含む、様々な因子によって決まることが理解される。医薬分野で要求されているように、投薬の最適な用量レベルおよび頻度は、臨床試験によって決定される。一般に、日用量の範囲は、単一用量または分割用量で、哺乳動物のｋｇ体重あたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、しばしばｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えばｋｇあたり０．１〜１０ｍｇである。他方、場合によってはこれらの範囲外の投薬量を用いることが必要なことがある。
【００３８】
本発明が関係する化合物は、それらの薬物動態学的特性と合致した任意の経路によって、投与のために調製することができる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、液状またはゲル状の調製物、例えば経口用、局所用または無菌の非経口用の液剤または懸濁剤の形態でよい。経口投与のための錠剤およびカプセルは単位用量の提示形でよく、従来の賦形剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、ラクトース、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンなどの充填剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカなどの錠剤化滑沢剤、ジャガイモ澱粉などの崩壊剤またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤を含むことができる。錠剤は、通常の製薬業界周知の方法に従い、コーティングしてもよい。経口液剤製剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップまたはエリキシルの形態でもよいし、使用時に水または他の適当な媒体で再構成するための乾燥品として提供することもできる。そのような液状製剤は、従来の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素添加食用脂などの懸濁剤、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシアなどの乳化剤、アーモンド油、分別ココナツ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水性媒体（食用油を含むことができる）、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸などの保存料、および、所望により従来の着香料または着色剤を含むことができる。
【００３９】
皮膚への局所施用のために、薬剤はクリーム、ローションまたは軟膏に調製することができる。薬剤のために用いることができるクリームまたは軟膏製剤は、当技術分野で周知の従来の製剤、例えば英国薬局方などの薬剤学の標準的な教科書で記載されているものである。
【００４０】
薬剤は、吸入のために例えば鼻内噴霧として、または、乾燥粉末もしくはエアゾール吸入器として製剤化することもできる。吸入送達のためには、活性化合物は好ましくは微小粒子の形である。それらは、噴霧乾燥、凍結乾燥および微粉化を含む、様々な技術によって調製することができる。エアゾール発生は、例えば、圧力作動ジェット噴霧器または超音波噴霧器を用いて、好ましくは噴射剤駆動計量エアゾールを、または微粉砕された活性化合物の、例えば吸入カプセルもしくは他の「乾燥粉末」送達系からの噴射剤なしの投与を用いて、実行することができる。
【００４１】
有効成分は、無菌媒体に入れて非経口的に投与することもできる。用いられる媒体および濃度に従い、薬剤は媒体中に懸濁または溶解させることができる。有利なことに、局部麻酔薬、保存料および緩衝剤などのアジュバントを、媒体に溶解させることができる。
【００４２】
プロスタグランジン媒介性の疾患の予防および治療のために、他の化合物を式［Ｉ］の本発明化合物と組み合わせることができる。したがって、本発明は、ＰＧＤ２媒介性の疾患の予防および治療のための医薬組成物であって、式［Ｉ］の本発明の化合物の治療有効量および１つまたは複数の他の治療剤を含む組成物にも関係する。式［Ｉ］の化合物との併用療法のために適当な治療剤としては、それらに限定されないが、下記のものがある：（１）コルチコステロイド、例えばフルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ブデソニドまたはシクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルメテロール、フォルメテロール（ｆｏｒｍｅｔｅｒｏｌ）またはインダカテロール（ｉｎｄａｃａｔｅｒｏｌ）、（３）ロイコトリエンモジュレーター、例えばモンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）もしくはプランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）などのロイコトリエンアンタゴニストまたはＺｉｌｅｕｔｏｎもしくはＢＡＹ−ｘ１００５などのロイコトリエン生合成阻害剤、（４）抗コリン作用薬、例えば臭化チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）などのムスカリン３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト、（５）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、例えばロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）またはシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）、（６）抗ヒスタミン薬、例えばロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）またはアステミゾールなどの選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト、（７）鎮がい薬、例えばコデインまたはデキストラモルファン（ｄｅｘｔｒａｍｏｒｐｈａｎ）、（８）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、例えばイブプロフェンまたはケトプロフェン、（９）ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ、（１０）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば国際公開９７／０３０９４および国際公開９７／０２２８９で記載されているもの、（１１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えばＲｅｍｉｃａｄｅおよびＣＤＰ−８７０などの抗ＴＮＦモノクローナル抗体ならびにＥｍｂｒｅｌなどのＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、（１２）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、例えばＭＭＰ８、９および１２の阻害剤、（１３）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えば国際公開２００５／０２６１２４および国際公開２００３／０５３９３０で記載されているもの、（１４）アデノシンＡ２ａアゴニスト、例えば欧州特許第１０５２２６４号および欧州特許第１２４１１７６号で記載されているもの、（１５）アデノシンＡ２ｂアンタゴニスト、例えば国際公開２００２／４２２９８で記載されているもの、（１６）ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニスト、（１７）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えばＰＧＤ２（ＤＰ）受容体アンタゴニストまたはトロンボキサンＡ２アンタゴニスト、ならびに（１８）Ｔｈ２機能を調節する化合物、例えばＰＰＡＲアゴニスト。
【００４３】
本発明の化合物と第２の有効成分との重量比は変動させることができ、各成分の有効量による。一般に、それぞれの有効量が用いられる。
合成法
本発明は、本発明の化合物を調製する方法にも関係する。
【００４４】
本発明の化合物は、適当な材料を用いて以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、また、以下の具体的な実施例によってさらに例示されている。さらに、本明細書に含まれる開示で記載されている手順を利用することによって、当業者は、本明細書で特許請求されている本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例で例示される化合物は、本発明とみなされる唯一の類を形成するものと解釈されてはならない。実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細をさらに例示する。当業者は、これらの化合物を調製するために、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形形態を用いることができることを、容易に理解する。
【００４５】
本発明の化合物は、それらの薬学的に許容される塩、例えば本明細書で前に上記したものの形で単離することができる。単離された塩に対応する遊離酸の形態は、酢酸および塩酸などの適当な酸による酸性化、ならびに有機溶媒への遊離した遊離酸の抽出およびその後の蒸発によって生成することができる。このように単離された遊離酸の形態は、有機溶媒への溶解とそれに続いての適当な塩基の付加、および以降の蒸発、沈殿または結晶化によって、他の薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。
【００４６】
所望の化合物の形成へ導く反応へのそれらの望ましくない関与を避けるために、本発明の化合物の調製で用いる中間体中の反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、チオ基またはカルボキシ基を、保護することが必要であろう。従来の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９、で記載されているものを用いることができる。
【００４７】
基Ｒ５がチオ基を通してインドリジン環に結合している式［１ａ］の本発明の化合物は、式［２］の中間化合物と式［９］のジスルフィド化合物とから、溶媒、例えばメタノールなどのアルコール中で、溶媒の還流温度で都合よく調製することができ、その後エステル基Ｒ１２の脱保護によって所望の式［１ａ］のカルボン酸が得られる。あるいは、ジスルフィド［９］の代わりにスルフェニルハライドを用いることができる。式［９］の化合物は市販されているか、または、公知の方法によって調製することができる。
【００４８】
【化２】
2008543921.tif 000004
【００４９】
式［２］の中間化合物は、式［４］の化合物および式［５］の適当なアルキル化剤の間の反応によって都合よく調製することができ、基ＬＧは適当な脱離基（例えばクロロ、ブロモまたはメタンスルホニルオキシ）を表す。一般的に、アルキル化反応は、不活性溶媒（例えば２−ブタノン）またはアセトニトリル中で、塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）の存在下、溶媒の還流温度で実行される。
【００５０】
【化３】
2008543921.tif 000005
【００５１】
Ｒ８が水素である式［４］の化合物は、式［６］のピリジン−２−カルボキシアルデヒドと適当なマロン酸との反応、それに続くカルボン酸基の保護および式［８］の中間化合物の還元によって調製することができる。式［８］の化合物の式［４］の化合物への変換は、適当な触媒、例えば炭素上に支持されているパラジウムの存在下での水素による還元によって、都合よく達成することができる。
【００５２】
【化４】
2008543921.tif 000006
【００５３】
あるいは、式［４］の化合物は、式［１０］の化合物から、式［１１］の有機亜鉛試薬との反応によって調製することができる。その反応は、ＴＨＦなどの溶媒中で、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４によって触媒することができる。
【００５４】
【化５】
2008543921.tif 000007
【００５５】
本発明の化合物が本発明の他の化合物の変換によって調製することができることは、当技術分野の実務に通じた者によって理解される。例えば、基Ｘがスルホニル基を表す式［１ｂ］の本発明の化合物は、適当な酸化剤、例えばペルオキシ一硫酸カリウム、メタクロロペルオキシ安息香酸または他の周知の酸化剤による、式［１ａ］の本発明の化合物の酸化によって都合よく調製することができる。
【００５６】
【化６】
2008543921.tif 000008
【００５７】
Ｘが−ＣＨ２−である式［１ｃ］の化合物は、式［１２］の適当なハロゲン化アルキル、例えばベンジルハライドとの反応により、式［２］の化合物から調製することができる。式［１２］の化合物は、文献で周知であるか、または市販されている。
【００５８】
【化７】
2008543921.tif 000009
【００５９】
Ｘが−ＳＯ２ＮＲ−基である式［１ｄ］の化合物は、式［１３］の適当に置換されたスルファモイルハライドによる処理により、式［２］の化合物から調製することができる。スルファモイルハライドは公知の方法によって対応するアミンから容易に調製され、そのようなアミンは市販されているかまたは文献で公知である。
【００６０】
【化８】
2008543921.tif 000010
【００６１】
生物学的方法
本発明の化合物は、ＰＧＤ２をＣＲＴＨ２受容体から置換するそれらの能力、および全細胞システムにおいてＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２の機能的作用に拮抗するそれらの能力を決定するために、以下の生物学的試験方法を用いて試験することができる。
ラジオリガンド結合アッセイ
受容体結合アッセイは、最終容積が２００μＬの結合緩衝液［１０ｍＭ  ＢＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ塩化マンガン、０．０１％ＢＳＡ］および１ｎＭ［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ社）で実施される。一定量（１容量％）のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液に、リガンドを加える。全結合はアッセイ緩衝液中の１容量％のＤＭＳＯを用いて測定し、非特異的結合は１０μＭの非標識ＰＧＤ２（Ｓｉｇｍａ）を用いて測定する。ＣＲＴＨ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を、１．５ｍｇ小麦麦芽アグルチニンＳＰＡビーズおよび１ｎＭ［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ社）と一緒にインキュベートし、混合物を室温で３時間インキュベートする。結合した［３Ｈ］−ＰＧＤ２は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて検出する。化合物のＩＣ５０値は、片対数化合物希釈シリーズにより、６点用量反応曲線を用いて２反復で測定する。ＩＣ５０値の計算はＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（マイクロソフト）を用いて実施し、この値を用いて、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式により試験化合物のＫｉ値を求める。
機能アッセイ
ＧＴＰγＳアッセイ
ＧＴＰγＳアッセイは、最終容積が２００ｍＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μｇ／ｍＬサポニン）で実施される。ＤＭＳＯ濃度は、１容量％の一定に維持する。ＣＲＴＨ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を、ＰＧＤ２（３０ｎＭの最終濃度）およびＧＴＰ（１０ｎＭの最終濃度）の添加の前に、３０℃で１５分間化合物と一緒にインキュベートする。次にアッセイ溶液を３０℃で３０分間インキュベートして、その後、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）を加える。次に、アッセイプレートを振盪して３０℃で５分間インキュベートする。最後に、ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＫ）を１．５ｍｇ／ウェルの最終濃度まで加え、プレートを振盪して３０℃で３０分間インキュベートする。密封したプレートを３０℃で１０分間、１０００ｇで遠心分離し、結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳをＭｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で検出する。化合物のＩＣ５０値は、片対数化合物希釈シリーズにより、６点用量反応曲線を用いて２反復で測定する。ＩＣ５０値の計算はＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（マイクロソフト）を用いて実施し、この値を用いて、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式により試験化合物のＫｉ値を求める。
カルシウム動員アッセイ
ＣＲＴＨ２受容体およびＧタンパク質Ｇα１６を同時発現する安定したＣＨＯ−Ｋ１細胞を、コラーゲンでコーティングした９６穴プレートにアッセイの２４時間前に接種する（１％ウシ胎仔血清を加えたＦ−１２Ｈａｍｓに７５μＬの平板培養量で１ウェルあたり４０，０００個の細胞）。次に、細胞に、５ｍＭの最終濃度のプロベネシドを含む蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）カルシウムキット色素（カルシウム３キット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を加え、５％ＣＯ２雰囲気で、３７℃で１時間インキュベートする。ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２によって誘発される細胞内カルシウム動員によって引き起こされる蛍光発光は、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎベンチトップスキャンおよびインテグレイティドフルイドトランスファーワークステーション（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）で測定する。アンタゴニストを検出して化合物のＩＣ５０値を測定するために、ＥＣ８０値のアゴニストを添加する前に、色素を加えた細胞と一緒に、化合物を３７℃および５％ＣＯ２で１５分間、様々な濃度でプレインキュベートする。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．１％ＢＳＡを含むハンクス平衡塩類溶液に、化合物およびアゴニストを加える。各ウェルの分割応答値は、基礎応答をピーク応答から引くことによって計算する。結果は、ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（マイクロソフト）を用いて３反復のウェルの平均として計算する。
好酸球化学走性アッセイ
好酸球化学走性アッセイは、収集された新鮮な血液から好酸球を単離した直後に実施する。クエン酸塩添加全血は、１５ｍＬのヒストパック（ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）を含むＡｃｃｕｓｐｉｎチューブ（他の全ての試薬と同様にＳｉｇｍａ製）に入れて、８００ｇで１５分間（制動外し）回転させる。顆粒球を含むペレットを２０ｍｌの６％デキストランに再懸濁し、次に、ＰＢＳで５０ｍＬまで満たす。チューブを３〜４回逆転させて、４５分間沈殿させる。上清を収集して、８００ｇで１０分間遠心分離する。生じるペレットを２ｍＬのＰＢＳで、続いて２４ｍＬの滅菌水で再懸濁する。次に、残りの読取り血液細胞を８ｍＬの３．５％ＮａＣｌを加えることによって溶解し、懸濁液は８００ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを１ｍＬのランニング緩衝液（０．５％ＢＳＡおよび２ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳ）で再懸濁し、血球計算器で顆粒球を計数する。細胞懸濁液を再び８００ｇで１０分間遠心分離し、５０，０００，０００個の細胞につき５０μＬの緩衝液で顆粒球ペレットを再懸濁する。等量のＭｉｌｔｅｎｙｉ  ＣＤ１６ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ、ドイツ）を加え、ビーズを細胞と一緒に４℃で３０分間インキュベートする。１０，０００，０００個の細胞につき１〜２ｍＬの緩衝液で顆粒球／ビーズ懸濁液を洗浄し、遠心沈殿させ、５００μＬの緩衝液で再懸濁する。Ｍｉｌｔｅｎｙｉカラム上に、細胞／ビーズ懸濁液を加える。細胞をカラム内に移動させ、次に、３０ｍＬの緩衝液で非標識（陰性）分画（好酸球）を溶出させる。
【００６２】
化学走性アッセイは、使い捨て式９６穴チャンバー（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ）で実施する。化学誘引物質および対照溶液をチャンバー下部の適当なウェル（２９□Ｌ、０．５％ＢＳＡおよび２ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＰＢＳ中）に入れ、フレーム膜は所定位置に固定する。細胞懸濁液２５μＬを、満たした下部ウェルのそれぞれの上の膜上へピペットで加え（２５μＬにつき２００，０００個の細胞）、チャンバーを３７℃で２時間インキュベートする。インキュベーション後、残りの細胞を膜の上部から吸引し、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。膜を次に除去し、各ウェルから上清を吸引し、プレートを−８０℃で少なくとも３０分間冷凍する。解凍後、調製されたＣｙｑｕａｎｔ試薬２０μＬを各ウェルに加える（Ｃｙｑｕａｎｔ細胞増殖キット、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。適当に設定したプレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて蛍光を測定する。
【実施例】
【００６３】
次に、本発明を以下の実施例を参照して記載する。
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、三重共鳴５ｍｍプローブ分光器を備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光器を用いて、周囲温度で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランと比較してｐｐｍで表す。以下の略号を用いた。ｂｒ  ｓ＝ブロードシングレット、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット。
【００６５】
保持時間および関連する質量イオンを測定するための質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法を用いて実施した。
方法Ａ：実験は、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３．０ｍｍカラムおよび流量２ｍＬ／分を用いて、陽イオンエレクトロスプレーおよび単波長ＵＶ２５４ｎｍ検出によりＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＴ分光器で実施した。最初の溶媒システムは、最初の１分間は０．１％ギ酸を含む水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸を含むアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であって、次の１４分間は溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配であった。最終的な溶媒システムは、さらなる２分間一定に保った。
方法Ｂ：実験は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３０×４．６ｍｍカラムおよび流量２ｍＬ／分を用いて、陽イオン／陰イオンエレクトロスプレーおよびＥＬＳ／ダイオードアレイ検出によりＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＴ分光器で実施した。溶媒システムは最初の０．５０分間は溶媒Ａ９５％および溶媒Ｂ５％であり、次の４分間は溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配であった。最終的な溶媒システムは、さらなる０．５０分間一定に保った。
【００６６】
マイクロ波実験は、その両方は再現性および制御力を与える単一モード共振器および動的場チューニングを用いる、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を用いて行われた。４０〜２５０℃の温度を達成することができ、最高２０バールの圧力に到達することができる。０．５〜２．０ｍＬおよび２．０〜５．０ｍＬの、２種類のバイアルがこのプロセッサーに利用できる。
【００６７】
逆相分取ＨＰＬＣによる精製は、長さ１０ｃｍおよび内径２ｃｍのカラム内の、Ｇｅｎｅｓｉｓ７ミクロンＣ−１８結合シリカ固定相を用いて実行した。用いた移動相はアセトニトリルおよび水（両方とも、０．１ｖ／ｖ％トリフルオロ酢酸で緩衝した）の混合液であり、流量は毎分１０ｍＬ、一般的な勾配４０〜９０％の有機修飾剤を用い、３０〜４０分にわたって勾配をつけた。必要な生成物を含む分画（ＬＣ−ＭＳ分析によって同定した）をプールし、有機分画は蒸発によって除去し、残りの水性分画を凍結乾燥させて最終生成物を得た。
［実施例１］
【００６８】
３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００６９】
【化９】
2008543921.tif 000011
【００７０】
調製物（１ａ）（Ｅ）−３−ピリジン−２−イルアクリル酸
ピリジン−２−カルバルデヒド（５５ｇ）、マロン酸（５３ｇ）、ピリジン（９０ｍＬ）およびピペリジン（０．５ｍＬ）の溶液を１００℃で２時間加熱し、次に１８時間室温で放置した。５０％塩酸水を加えることによって溶液のｐＨを約１に調整し、生じた沈殿を濾過により収集し、冷水で洗浄し、乾燥させて、白い固体として標記化合物２１ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.85 (d, J = 15.7Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60 (d, J = 15.7Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 12.6 (br s, 1H).
調製物（１ｂ）（Ｅ）−３−ピリジン−２−イルアクリル酸メチルエステル塩酸塩
０℃の（Ｅ）−３−ピリジン−２−イルアクリル酸（２１ｇ）のメタノール（６００ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニルを添加した。混合物を還流させながら１時間加熱し、室温に冷やし、メタノールを減圧下で除去して黒色半固体を得た。エタノールおよびペンタンの混合物からの結晶化により、オフホワイトの固体として標記化合物１５ｇが得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 3.85 (s, 3H), 7.55 (d, J = 16.2Hz, 1H), 7.85-8.00 (m, 3H), 8.40 (m, 1H), 8.85 (m, 1H).
調製物（１ｃ）３−ピリジン−２−イルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩
（Ｅ）−３−ピリジン−２−イルアクリル酸メチルエステル塩酸塩（１５ｇ）およびチャコール上の１０ｗ／ｗ％パラジウム（０．７５ｇ）の混合物の酢酸エチル（４００ｍＬ）溶液を、水素の雰囲気下、室温で２日間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色オイルとして標記化合物１５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.15 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.65 (m, 1H).
調製物（１ｄ）（２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸メチルエステル
３−ピリジン−２−イルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（５．０ｇ）、ブタン−２−オン（１００ｍＬ）、１−クロロプロパン−２−オン（２．９ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（６．３ｇ）の混合物を、還流させながら４日間加熱した。炭酸水素ナトリウムを濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黒色のオイルを得た。ジクロロメタンおよびペンタン（１：９から９：１の容積比）の混合物で溶出させた、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、標記化合物１．６ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.75 (m, 1H).
調製物（１ｅ）［３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル
ビス（４−クロロフェニル）ジスルフィド（０．０７０ｇ）および（２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸メチルエステル（０．０４０ｇ）を工業用変性アルコールで溶解し、生じた溶液を８０℃で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：１９の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、緑色オイルの標記化合物０．０５０ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 8.10 (m, 1H).
調製物（１ｆ）［３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
０．１５Ｍ水酸化リチウム水溶液（５．０ｍＬ）を、撹拌した［３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル（０．０５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に加え、生じた溶液を還流させながら１８時間加熱した。溶液のｐＨを希塩酸水を加えて約１に調整し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンで溶解し、水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮してオフホワイト固体として標記化合物０．０３５ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.30 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 12.20 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．３分。
［実施例２］
【００７１】
［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００７２】
【化１０】
2008543921.tif 000012
【００７３】
調製物（２ａ）［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル（０．０４０ｇ）のメタノール溶液に、炭酸カリウム（０．３２ｇ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（０．２１ｇ）を加え、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残留物は希塩酸水の添加によって酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：４の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体として標記化合物０．０３２ｇを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 2.60 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.85 (m, 2H), 8.85 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．４分。
［実施例３］
【００７４】
［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００７５】
【化１１】
2008543921.tif 000013
【００７６】
調製物（３ａ）［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィド（０．２２ｇ）、（２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸メチルエステル（０．０８７ｇ）およびヨウ素（１結晶）をエタノールで溶解し、生じた溶液を還流させながら１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンおよびシクロヘキサン（１：１から１９：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．０４９ｇを得た。
【００７７】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８５分。
【００７８】
調製物（３ｂ）［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．０４９ｇ）のメタノール（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０２０ｇ）を加え、生じた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を希塩酸水の添加によって酸性化して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。アセトンおよびシクロヘキサン（１：１０から３：７の容積比）の混合物で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): 2.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.10 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．９分。
［実施例４］
【００７９】
［３−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００８０】
【化１２】
2008543921.tif 000014
【００８１】
調製物（４ａ）［３−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル
ビス（３，５−ジクロロフェニル）ジスルフィド（０．２４ｇ）および（２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸メチルエステル（０．０６６ｇ）を工業用変性アルコール（６．０ｍＬ）で溶解して、生じた溶液を８０℃で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：１９の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、標記化合物０．０９６ｇを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 2.25 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.80 (d, J = 1.8Hz, 2H), 6.9-7.00 (m, 1H), 7.40 (t, J = 1.8Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.20 (m, 1H).
調製物（４ｂ）［３−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル（０．０９６ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．３ｇ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（０．６５ｇ）を加え、生じた溶液を室温で２日間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残留物は希塩酸水の添加によって酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル／水の５５分間にわたる勾配（有機修飾剤が２０％〜８０％）を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物０．０１６ｇを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 2.55 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.55 (m, 1H) 7.70 (t, J= 1.9Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.9Hz, 2H), 8.90 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．３分。
［実施例５］
【００８２】
３−（４−クロロフェニルメタンスルホニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【００８３】
【化１３】
2008543921.tif 000015
【００８４】
調製物（５ａ）３−（４−クロロフェニルメタンスルホニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル
ビス（４−クロロベンジル）ジスルフィド（０．２１ｇ）、（２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸メチルエステル（０．０６６ｇ）およびヨウ素（１結晶）を工業用変性アルコール（６．０ｍＬ）で溶解して、生じた溶液を８０℃で３日間撹拌した。酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：１９の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる反応混合物の精製から、標記化合物０．０４９ｇを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 1.90 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 8.25 (m, 1H).
調製物（５ｂ）３−（４−クロロフェニルメタンスルホニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（４−クロロフェニルメタンスルホニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル（０．０４９ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．４４ｇ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（０．４４ｇ）を加え、生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の５５分間にわたる勾配（有機修飾剤が２０％〜８０％）を用いたプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製から、標記化合物０．０２０ｇを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 2.25 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.45 (m 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．０分。
［実施例６］
【００８５】
［２−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホニル）インドリジン−１−イル］酢酸
【００８６】
【化１４】
2008543921.tif 000016
【００８７】
調製物６ａ：ビス（２−ナフチル）ジスルフィド
臭素（１．２ｇ）をナフタレン−２−チオール（２．０ｇ）、エタノール（６．０ｍＬ）および酢酸エチル（６．０ｍＬ）の混合物に室温で滴下して、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物２．０ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.40-7.50 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 1.8, 8.7Hz, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.80 (m, 4H), 8.00 (d, J = 1.8Hz, 2H).
調製物６：［２−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
ビス（２−ナフチル）ジスルフィド（０．４７ｇ）、（２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸メチルエステル（０．１５ｇ）およびヨウ素（１結晶）を工業用変性アルコール（１５ｍＬ）で溶解して、生じた溶液を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：１９の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、標記化合物０．１２ｇを得た。
【００８８】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７分。
【００８９】
調製物６：［２−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホニル）インドリジン−１−イル］酢酸
［２−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．１２ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．４６ｇ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（０．３０ｇ）を加え、生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、アセトニトリル／水の４０分間にわたる勾配を用いたプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製から、青色固体として標記化合物０．００３２ｇを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 2.65 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 6.80 (dt, J = 1.1, 6.8Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 0.9, 6.8Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 1.8, 8.8Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.55 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.95 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．６分。
【００９０】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
［実施例７］
【００９１】
［２−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
【００９２】
【化１５】
2008543921.tif 000017
【００９３】
調製物７ａ：ビス（１−ナフチル）ジスルフィド
臭素（１．２ｇ）をナフタレン−１−チオール（２．０ｇ）、エタノール（６．０ｍＬ）および酢酸エチル（６．０ｍＬ）の混合物に室温で滴下して、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物をエタノールで摩砕して標記化合物２．２ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.30 (dd, J = 7.2, 8.1Hz, 2H), 7.50-7.55 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 1.2, 7.2Hz, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.35 (m, 2H).
調製物７ｂ：［２−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
ビス（１−ナフチル）ジスルフィド（０．４７ｇ）、（２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸メチルエステル（０．１５ｇ）およびヨウ素（１結晶）を工業用変性アルコール（１５ｍＬ）で溶解して、生じた溶液を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：１９の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、標記化合物０．１３ｇを得た。
【００９４】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７分。
【００９５】
調製物７ｃ：［２−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
［２−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．１３ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．５０ｇ）、次に３−クロロペルオキシ安息香酸（０．３２ｇ）を加え、生じた混合物を室温で４８時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残留物は希塩酸水の添加によって酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の４０分間にわたる勾配を用いたプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製から、標記化合物０．０１０ｇを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 2.40 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.30 (dd, J = 0.9, 7.3Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.45-7.65 (m, 4H), 7.85 (d, J = 7.7Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.40 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．９分。
【００９６】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
［実施例８］
【００９７】
［２−メチル−３−（キノリン−８−イルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
【００９８】
【化１６】
2008543921.tif 000018
【００９９】
調製物８ａ：［２−メチル−３−（キノリン−８−イルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル
ビス（８−キノリル）ジスルフィド（０．３６ｇ）、（２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸メチルエステル（０．１５ｇ）およびヨウ素（１結晶）を工業用変性アルコール（１５ｍＬ）で溶解して、生じた溶液を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル、シクロヘキサンおよびトリエチルアミン（１：１９：０から８．５：１：０．５の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、黄色オイルとして標記化合物０．２０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.35 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.35 (dd, J = 1.3, 7.4Hz, 1H), 6.55 (dt, J = 1.1, 6.6Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 4.2, 8.2Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.0, 8.2Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 1.7, 10.0Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 1.7, 4.2Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
【０１００】
調製物８ｂ：［２−メチル−３−（キノリン−８−イルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
［２−メチル−３−（キノリン−８−イルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．５ｇ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（１．０ｇ）を加え、生じた溶液を室温で４８時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、アセトニトリル／水の４０分間にわたる勾配を用いたプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製して、黄色固体として標記化合物０．０２０ｇを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 2.35 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.40 (dd, J = 1.2, 7.4Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 1.2, 8.9Hz, 1H), 7.60 (dd, J=4.3, 8.3Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.2, 8.3Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 1.2, 7.0Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 1.6, 8.3Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 1.6, 4.2Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．５分。
［実施例９］
【０１０１】
［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１０２】
【化１７】
2008543921.tif 000019
【０１０３】
調製物９ａ：７−クロロ−２−メチルインドリジン
１−クロロプロパン−２−オン（０．８５ｍＬ）、臭化リチウム（０．８９ｇ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間撹拌し、次に４−クロロ−２−メチルピリジン（１．０ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液で処理して、生じた混合物を還流させながら２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、水相を炭酸カリウム（１．６ｇ）で処理し、次に、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物０．７１ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 2.1, 7.3Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 2.1Hz, 1H), 7.70 (dt, J=0.8, 7.3Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：１６６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
【０１０４】
調製物９ｂ：７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン
ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィド（１．９ｇ）および７−クロロ−２−メチルインドリジン（０．７１ｇ）をエタノールに溶解して、生じた溶液を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、標記化合物０．２６ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.1, 7.5Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 0.7, 2.1Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.00 (dt, J = 0.7, 7.3Hz, 1H).
調製物９ｃ：［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］オキソ酢酸メチルエステル
７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン（０．２４ｇ）およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）の室温の溶液を、クロロオキソ酢酸メチルエステル（０．１ｇ）で処理して、生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（９：１から４．１、さらに７：３までの容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、黄色オイルとして標記化合物０．２７ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.50 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.00 (dd, J =2.2, 7.3Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.25 (dd, J = 0.7, 7.3Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 0.7, 2.2Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
【０１０５】
調製物９ｄ：［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］ヒドロキシ酢酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ）のメタノール（１４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の−４０℃の溶液を、［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］オキソ酢酸メチルエステル（０．２７ｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）の溶液で処理して、生じた溶液を−４０℃で１時間撹拌した。溶液を１０％酢酸水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物を水で摩砕して、緑色固体として標記化合物０．１０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.30 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.55 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 2.2, 7.5Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 0.7, 2.2Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 0.7, 7.5Hz, 1H).
調製物９ｅ：［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル
トリフェニルホスフィン（０．０６０ｇ）、ヨウ素（０．０２９ｇ）およびトルエン（１．５ｍＬ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、次に［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］ヒドロキシ酢酸メチルエステル（０．０５０ｇ）のトルエン（５．０ｍＬ）およびジクロロメタン（５．０ｍＬ）の溶液で処理して、生じた混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンで溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（４：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、標記化合物０．０１８ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.55 (dd, J = 2.1, 7.4Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 0.8, 2.1Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.00 (J = 0.8, 7.4Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
【０１０６】
調製物９ｆ：［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル（０．０１８ｇ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．００９０ｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物は１．０Ｍ塩酸水の添加によって酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてペンタンおよびジエチルエーテルで摩砕して、黄色固体として標記化合物０．００２２ｇを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 2.35 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 2.2, 7.5Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.55 (m 1H), 7.75 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.5Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．４分。
【０１０７】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
［実施例１０］
【０１０８】
［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１０９】
【化１８】
2008543921.tif 000020
【０１１０】
調製物１０ａ：（Ｅ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）アクリル酸塩酸塩
５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（１０ｇ）、マロン酸（８．３ｇ）、ピリジン（２０ｍＬ）およびピペリジン（３〜４滴）の混合物を１００℃で２時間加熱し、次に１８時間室温で放置した。混合物を０℃に冷却し、５０％塩酸水の添加によって酸性化した。生じた沈殿を濾過によって収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄した後乾燥させて、白色固体として標記化合物１０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.75 (dd, J = 0.6, 15.8Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.8Hz, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H), 8.65 (d, J = 2.7Hz, 1H), 12.60 (br s, 1H).
調製物１０ｂ：（Ｅ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）アクリル酸メチルエステル
（Ｅ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）アクリル酸塩酸塩（１０ｇ）、硫酸（２．０ｍＬ）およびメタノールの混合物を、室温で１７時間、次に５０℃で４時間、撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって溶液のｐＨを８〜９に調整した。生じた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄した後乾燥させて、白色固体として標記化合物９．０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.75 (s, 3H), 6.85 (dd, J = 0.6, 15.7Hz, 1H), 7.70 (d, J = 15.7Hz, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.65 (d, J = 2.9Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：１８２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．８分。
【０１１１】
調製物１０ｃ：３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｅ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）アクリル酸メチルエステル（８．０ｇ）、チャコール上の１０ｗ／ｗ％パラジウム（０．５０ｇ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）の混合物を、水素の雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色オイルとして標記化合物６．０ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.80 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.20 (dd, J = 4.4, 8.5Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 2.9, 8.5Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.9Hz, 1H).
調製物１０ｄ：（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸
１−クロロプロパン−２−オン（６．０ｍＬ）、臭化リチウム（５．３ｇ）およびアセトニトリル（７５ｍＬ）の混合物を室温で１５分間撹拌し、次に、３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピオン酸メチルエステル（７．０ｇ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液で処理して、生じた混合物を還流させながら２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、水相を炭酸カリウム（７．９ｇ）で処理し、次に、８０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１．０Ｍ塩酸水の添加によって酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、濃緑色固体として標記化合物１．４ｇを得た。
【０１１２】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．８分。
【０１１３】
調製物１０ｅ：（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸メチルエステル
（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸（１．４ｇ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０８２ｇ）、メタノール（０．８１ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、黄色オイルとして標記化合物０．６５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 6.55 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 5.8, 9.8Hz, 1H), 7.70 (m, 1H).
調製物１０ｆ：［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル
［６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル（０．６５ｇ）、ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィド（２．２ｇ）およびメタノールの混合物を、還流させながら２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンおよび酢酸エチル（１：０から１：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡緑色オイルとして標記化合物０．１８ｇを得た。
【０１１４】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間(Retention time)３．９分。
【０１１５】
調製物１０ｇ：［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［６−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸メチルエステル（０．１６ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）および５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を氷酢酸の添加によって酸性化して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル／水の３０分間にわたる勾配（有機修飾剤が３５％〜９５％）を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製して、淡緑色固体として標記化合物０．０５０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.25 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 7.00 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 5.7, 9.7Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.25 (dd, J = 2.1, 5.3Hz, 1H), 12.30 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．８分。
【０１１６】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
［実施例１１］
【０１１７】
［３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１１８】
【化１９】
2008543921.tif 000021
【０１１９】
調製物１１ａ：３−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル
３−エトキシ−３−オキソプロピルジンクブロミドのテトラヒドロフラン（０．５Ｍ、６７ｍＬ）溶液を、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルピリジン（６．９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（０．６０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物へ、室温で１時間かけて滴下した。生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。ペンタン、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（１：１：０、０：１：０および０：５：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、黄色オイルとして標記化合物４．２ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.85 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.3Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.0Hz, 2H), 7.35 (d, J = 4.7Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.7Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３３分。
【０１２０】
調製物１１ｂ：（２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
１−クロロプロパン−２−オン（２．０ｍＬ）、臭化リチウム（２．２ｇ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を還流させながら１５分間加熱し、次に、３−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（４．１ｇ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液で処理して、生じた混合物を還流させながら２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、酢酸ナトリウムの添加によってｐＨを４に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。残留物をペンタンおよびジクロロメタン（４：１から１：４の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色オイルとして標記化合物０．１８ｇを得た。
【０１２１】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
【０１２２】
調製物１１ｃ：［３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
ビス（４−クロロフェニル）ジスルフィド（０．１３ｇ）を、塩化スルフリル（０．０３１ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）溶液に０℃で加え、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を（２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に室温で加え、生じた溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ペンタンおよびジクロロメタン（４：１から０：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、淡黄色固体として標記化合物０．１３ｇを得た。
【０１２３】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３３分。
【０１２４】
調製物１１ｄ：［３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（４−クロロフェニルスルファニル）−２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．１３ｇ）、メタノール（４．０ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）および５．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２ｍＬ）の混合物を室温で１．５時間、次に４０℃で２時間撹拌した。混合物を氷酢酸の添加によって酸性化して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（１．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の混合物で摩砕して、淡青色の固体として標記化合物０．０７０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.30 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.90 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.3Hz, 1H), 12.35 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．０分。
【０１２５】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分。
［実施例１２］
【０１２６】
［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１２７】
【化２０】
2008543921.tif 000022
【０１２８】
調製物１２ａ：［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０５７ｍＬ）をビス（４−メチルスルホニルフェニル）ジスルフィド（０．３２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加え、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を（２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に室温で加え、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をペンタンおよびジクロロメタン（１：１から０：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、クリーム色固体として標記化合物０．２０ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1, 25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.8, 7.4Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.4Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
【０１２９】
調製物１２ｂ：［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．１９ｇ）、エタノール（８．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）および５．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷酢酸の添加によって酸性化して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で摩砕し、水およびアセトニトリル（４：１の容積比）の混合物で洗浄して、僅かにピンク色の固体として標記化合物０．１６ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.30 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 1.8, 7.4Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.10 (br s, 1H), 8.30 (d, J = 7.4Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．０分。
【０１３０】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
［実施例１３および実施例１４］
【０１３１】
［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸および［６−カルバモイル−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１３２】
【化２１】
2008543921.tif 000023
【０１３３】
調製物１３ａおよび１４ａ：３−（５−シアノピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル
３−エトキシ−３−オキソプロピルジンクブロミドのテトラヒドロフラン（０．５Ｍ、６０ｍＬ）溶液を、６−ブロモニコチノニトリル（５．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（０．６９ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物へ、室温で４５分間かけて滴下し、生じた混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。ペンタン、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（２：１：０、０：１：０および０：５：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、淡黄色オイルとして標記化合物４．１ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (m, 3H), 2.85 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.2 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.80 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分。
【０１３４】
調製物１３ｂおよび１４ｂ：（６−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
３−（５−シアノピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（３．２ｇ）、１−ブロモプロパン−２−オン（５．３ｇ  ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（３．９ｇ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を、還流させながら４１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンおよびペンタン（１：４から１：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、黄色固体として標記化合物０．５１ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 1.4, 9.3Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 0.9, 9.3Hz, 1H), 8.20 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
【０１３５】
調製物１３ｃおよび１４ｃ：［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０５７ｍＬ）をビス（４−メチルスルホニルフェニル）ジスルフィド（０．３２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加え、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を（６−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に室温で加え、生じた溶液を室温で１５分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ペンタン、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（１：３：０から０：１：０から０：１０：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、黄色固体として標記化合物０．１７ｇを得た。
【０１３６】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
【０１３７】
調製物１３ｄおよび１４ｄ：［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸および［６−カルバモイル−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．１７ｇ）、エタノール（８．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）および５．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷酢酸の添加によって酸性化して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、アセトニトリル／水の３０分にわたる勾配（有機修飾剤が３０％〜９５％）を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製して、淡黄色固体として［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸０．０４７ｇ、および淡黄色固体として［６−カルバモイル−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸０．０８８ｇを得た。
［６−シアノ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.30 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 1.4, 9.2Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 0.7, 9.2Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.95 (m, 1H), 12.40 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．０分。
【０１３８】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
［６−カルバモイル−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.30 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 1.4, 9.2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.05 (br s, 2H), 8.75 (m, 1H), 12.30 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間７．２分。
【０１３９】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．４分。
［実施例１５および実施例１６］
【０１４０】
［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸および［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１４１】
【化２２】
2008543921.tif 000024
【０１４２】
調製物１５ａおよび１６ａ：３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル
３−エトキシ−３−オキソプロピルジンクブロミドのテトラヒドロフラン（０．５Ｍ、６３ｍＬ）溶液を、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（４．８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１．０ｇ）およびトルエン（４０ｍＬ）の混合物へ、室温で２０分間かけて滴下し、生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をｈｙｆｌｏで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をペンタンおよび酢酸エチル（１９：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色オイルとして標記化合物４．２ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.85 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.5, 8.1Hz, 1H), 8.8 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
【０１４３】
調製物１５ｂおよび１６ｂ：（２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（１．６ｇ）、１−ブロモプロパン−２−オン（１．８ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．７ｇ）およびアセトニトリル（１７ｍＬ）の混合物を、還流させながら２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルおよびペンタン（１：１９の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、黄色オイルとして標記化合物０．６６ｇを得た。
【０１４４】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
【０１４５】
調製物１５ｃおよび１６ｃ：［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルおよび［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．３７０ｍＬ）をビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィド（１．２ｇ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に０℃で加え、生じた混合物を室温で９０分間撹拌した。（２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．６６ｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を加え、生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、黄色／褐色固体として標記化合物０．４８ｇを得た。
【０１４６】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
【０１４７】
調製物１５ｄおよび１６ｄ：［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸および［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル、［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．４８ｇ）、メタノール（１５ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を１．０Ｍ塩酸水の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、アセトニトリル／水の３０分にわたる勾配（有機修飾剤が３０％〜７０％）を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製して、淡青色の固体［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸０．２２ｇ、および淡青色固体として［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸０．０９５ｇを得た。
［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸
1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 1.3, 9.3Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.45 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．１分。
【０１４８】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
［７−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−６−トリフルオロメチルインドリジン−１−イル］酢酸
1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.50 (s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．６分。
【０１４９】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
［実施例１７］
【０１５０】
［７−シアノ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１５１】
【化２３】
2008543921.tif 000025
【０１５２】
調製物１７ａ：３−（４−シアノピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル
３−エトキシ−３−オキソプロピルジンクブロミドのテトラヒドロフラン（０．５Ｍ、８．０ｍＬ）溶液を、２−クロロイソニコチノニトリル（０．５０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（０．２１ｇ）およびトルエン（８．０ｍＬ）の混合物へ室温で滴下し、生じた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチル（９：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、標記化合物０．４４ｇを得た。
【０１５３】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．８分。
【０１５４】
調製物１７ｂ：（７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル
３−（４−シアノピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（０．７８ｇ）、１−ブロモプロパン−２−オン（１．３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．９６ｇ）およびアセトニトリル（６．０ｍＬ）の混合物をフラスコ内に密封して、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチル（１９：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、標記化合物０．２９ｇを得た。
【０１５５】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
【０１５６】
調製物１７ｃ：［７−シアノ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．３０ｍＬ）をビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィド（１．６ｇ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に０℃で加え、生じた混合物を室温で９０分間撹拌した。（７−シアノ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．２９ｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を加え、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシクロヘキサンおよび酢酸エチル（９：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．３８ｇを得た。
【０１５７】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
【０１５８】
調製物１７ｄ：［７−シアノ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［７−シアノ−３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．３８ｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．１２ｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸水の添加によって酸性化し、生じた沈殿を濾過によって収集し、アセトニトリル／水の３０分にわたる勾配を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物０．０８０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.30 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 1.7, 7.3Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.40 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．１分。
［実施例１８および実施例１９］
【０１５９】
｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸および｛５−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
【０１６０】
【化２４】
2008543921.tif 000026
【０１６１】
調製物１８ａおよび１９ａ：４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）モルホリン
４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（６．０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を、モルホリン（８．０ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に０℃で１０分間かけて滴下し、生じた混合物を０℃で１０分間、次に室温で１０分撹拌した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して白色固体として標記化合物７．５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.00 (t, J = 4.9Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.9Hz, 4H), 7.25 (t, J = 8.4Hz, 2H), 7.80 (m, 2H).
調製物１８ｂおよび１９ｂ：ビス［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィド
４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）モルホリン（０．５ｇ）、硫化水素ナトリウム（１．５ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（２．０ｍＬ）の混合物を８０℃で９０分間、次に室温で５時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を酢酸エチルで抽出した。水相を濃塩酸の添加によって酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物を水で摩砕して、オフホワイトの固体として標記化合物０．５６ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.00 (t, J = 4.7Hz, 8H), 3.75 (t, J = 4.7Hz, 8H), 7.65 (d, J = 8.6Hz, 4H), 7.70 (d, J = 8.6Hz, 4H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
【０１６２】
調製物１８ｃおよび１９ｃ：｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステルおよび｛５−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０３４ｍＬ）をビス［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィド（０．２６ｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に０℃で加え、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１０ｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、生じた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。トルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（１：３：０から０：１：０から０：４：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、褐色ガラス質として標記化合物０．０３７ｇを得た。
【０１６３】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
【０１６４】
調製物１８ｄおよび１９ｄ：｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸および｛５−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル、｛５−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（０．０３７ｇ）、エタノール（１．０ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）および５．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．０４５５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を氷酢酸の添加によって酸性化して、溶媒を減圧下で除去した。アセトニトリル／水の３０分にわたる勾配（有機修飾剤(organic modifier)が４０％〜９５％）を用いたプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製から、淡緑色固体として｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸０．０２６ｇ、および淡黄色の固体として｛５−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸０．００１９ｇを得た。
｛６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
1H NMR (CD3OD): δ 2.35 (s, 3H), 2.90 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 1.7, 5.2Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．４分。
【０１６５】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
｛５−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−１−イル｝酢酸
1H NMR (CD3OD): δ 2.30 (s, 3H), 2.90 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 7.7, 9.6Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 5.3, 9.6Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6Hz, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．８分。
【０１６６】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
［実施例２０］
【０１６７】
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−メチルスルファモイルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
【０１６８】
【化２５】
2008543921.tif 000027
【０１６９】
調製物２０ａ：４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（９．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、メチルアミン（１０ｍＬ、水中で４０重量％）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に０℃で１０分間かけて滴下し、生じた混合物を０℃で１０分間、次に室温で１０分間撹拌した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して白色固体として標記化合物８．２ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.65 (d, J = 5.2Hz, 3H), 4.65 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.90 (m, 2H).
調製物２０ｂ：４，４’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド）
４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ）、硫化水素ナトリウム（２．０ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（２．５ｍＬ）の混合物を８０℃で９０分間、次に室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、濃塩酸の添加によって酸性化して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で摩砕し、白色固体として標記化合物０．２０ｇを得た。
【０１７０】
ＭＳ：ＥＳＩ（−ｖｅ）（方法Ｂ）：４０３（Ｍ−Ｈ）−、保持時間３．２分。
【０１７１】
調製物２０ｃ：［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−メチルスルファモイルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０３１ｍＬ）を４，４’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド）（０．１９ｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）混合溶液に０℃で加え、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．０９２ｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、トルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（１：３：０から０：１：０から０：４：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、褐色ガラス質として標記化合物０．０２２ｇを得た。
【０１７２】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
【０１７３】
調製物２０ｄ：［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−メチルスルファモイルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸
［６−フルオロ−２−メチル−３−（４−メチルスルファモイルフェニルスルファニル）インドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．０２２ｇ）、エタノール（１．０ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）および５．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．０３ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を氷酢酸の添加によって酸性化して、溶媒を減圧下で除去した。アセトニトリル／水の３０分間にわたる勾配（有機修飾剤が４０％〜９５％）を用いたプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製から、淡青／緑色固体として標記化合物０．０１４ｇを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 2.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 5.2, 9.7Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 2.0, 5.5Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．７分。
【０１７４】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分。
［実施例２１および実施例２２］
【０１７５】
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸および［７−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１７６】
【化２６】
2008543921.tif 000028
【０１７７】
調製物２１ａおよび２２ａ：２−クロロ−１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン
亜硝酸ナトリウム（５．７ｇ）の水（１５ｍＬ）溶液を、２−フルオロ−５−メタンスルホニルフェニルアミン（１５ｇ）、濃塩酸（３０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）の混合物に、０〜１０℃で１５分間かけて滴下した。溶液を塩化銅（Ｉ）（１１．８ｇ）および濃塩酸（３０ｍＬ）の混合物に０℃で加え、生じた混合物を４０℃で１０分間加熱した。混合物を室温まで冷却して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。トルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（２：１：０から０：１：０から０：５０：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製から、白色固体として標記化合物３．７ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.05 (s, 3H), 7.35 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 2.2, 6.6Hz, 1H).
調製物２１ｂおよび２２ｂ：ビス（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
２−クロロ−１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（１．０ｇ）、硫化水素ナトリウム（３．６ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（５．０ｍＬ）の混合物を８０℃で９０分間、次に室温で４時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸の添加によって酸性化した。生じた沈殿を濾過によって収集し、水およびエタノールで洗浄して、次にトルエンから結晶化して白色固体として標記化合物０．６１ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.30 (s, 6H), 7.80 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 1.5, 8.3Hz, 2H), 8.10 (br s, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
【０１７８】
調製物２１ｃおよび２２ｃ：［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステルおよび［７−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０４４ｍＬ）をビス（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド（０．２８ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合溶液に０℃で加え、生じた混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１０ｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、生じた混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。トルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（１：３：０から０：１：０から０：８：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、褐色ゴム質として標記化合物０．０３７ｇを得た。
【０１７９】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
【０１８０】
調製物２１ｄおよび２２ｄ：［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸および［７−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル、［７−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．０３７ｇ）、エタノール（３．０ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）および５．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．１２ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を氷酢酸の添加によって酸性化して、溶媒を減圧下で除去した。アセトニトリル／水の３０分にわたる勾配（有機修飾剤が４０％〜９５％）を用いたプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製から、淡緑色固体として［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸０．０２７ｇ、および黄色固体として［７−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸０．００１９ｇを得た。
［３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
1H NMR (CD3OD): δ 2.30 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.30 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 8.00 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.9, 5.2Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．６分。
【０１８１】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
［７−クロロ−３−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
1H NMR (CD3OD): δ 2.30 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.35 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.9, 8.4Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.1Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.2Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．３分。
【０１８２】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
［実施例２３］
【０１８３】
［３−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１８４】
【化２７】
2008543921.tif 000029
【０１８５】
調製物２３ａ：２−クロロ−４−フルオロ−１−メタンスルホニルベンゼン
３−クロロペルオキシ安息香酸（３２ｇ）を２−クロロ−４−フルオロ−１−メチルスルファニルベンゼン（１１．５ｇ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に室温で少量ずつ加え、生じた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、砂状固体として標記化合物８．４ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.25 (s, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 2.4, 8.2, 1H), 8.20 (dd, J = 5.9, 8.9Hz, 1H).
調製物２３ｂ：ビス（３−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
２−クロロ−４−フルオロ−１−メタンスルホニルベンゼン（１．０ｇ）、硫化水素ナトリウム（３．６ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（５．０ｍＬ）の混合物を８０℃で９０分間、次に室温で４時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸の添加によって酸性化して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で摩砕し、生じた固体をトルエンから結晶化させて、白色結晶質固体として標記化合物０．６９ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.35 (s, 6H), 7.80 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 2H), 7.95 (d, J = 2.0Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
【０１８６】
調製物２３ｃ：［３−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０４４ｍＬ）をビス（３−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド（０．２８ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加え、生じた溶液を室温で３０分間、次に４０℃で２時間撹拌した。溶液を室温まで冷却させ、（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１０ｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、生じた混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、トルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（１：３：０から０：１：０から０：５：１の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、褐色ゴム質として標記化合物０．０５７ｇを得た。
【０１８７】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
【０１８８】
調製物２３ｄ：［３−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．０５７ｇ）、エタノール（１．０ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）および５．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．０７２ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を氷酢酸の添加によって酸性化して、溶媒を減圧下で除去した。アセトニトリル／水の３０分間にわたる勾配（有機修飾剤が４０％〜９５％）を用いたプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製から、淡緑色固体として標記化合物０．０１６ｇを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 2.35 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.05 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.4, 9.6Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.9, 5.2Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．２分。
【０１８９】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
［実施例２４］
【０１９０】
［３−（４−エタンスルホニルアミノフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
【０１９１】
【化２８】
2008543921.tif 000030
【０１９２】
調製物２４ａ：エタンスルホン酸［４−（４−エタンスルホニルアミノフェニルジスルファニル）フェニル］アミド
塩化エタンスルホニル（１．９ｍＬ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を、４−アミノフェニルジスルフィド（２．０ｇ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に−４０℃で滴下し、生じた混合物を４時間かけて室温に暖めた。混合物を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を１．０Ｍ塩酸水の添加によって酸性化して、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して白色固体として標記化合物２．０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J = 7.4Hz, 6H), 3.10 (q, J = 7.4Hz, 4H), 7.20 (m, 4H), 7.45 (m, 4H), 9.85 (br s, 2H).
調製物２４ｂ：［３−（４−エタンスルホニルアミノフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０４０ｍＬ）をエタンスルホン酸［４−（４−エタンスルホニルアミノフェニルジスルファニル）フェニル］アミド（０．２７ｇ）およびジクロロメタン（３．０ｍＬ）の混合物に室温で加え、生じた混合物を室温で９０分間撹拌した。（６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１０ｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルおよびペンタン（１：３の容積比）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色オイルとして標記化合物０．１１ｇを得た。
【０１９３】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
【０１９４】
調製物２４ｃ：［３−（４−エタンスルホニルアミノフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸
［３−（４−エタンスルホニルアミノフェニルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチルインドリジン−１−イル］酢酸エチルエステル（０．１０ｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、水相を１．０Ｍ塩酸水の添加によって酸性化して、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。アセトニトリル／水の３０分間にわたる勾配（有機修飾剤が５０％〜７５％）を用いたプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製から、淡青色固体として標記化合物０．０５３ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (t, J = 7.4Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.05 (q, J = 7.4Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 6.40 (br s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 5.2, 9.7Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.0, 5.2Hz, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．０分。
生物学的結果
上の実施例の化合物は、上述のＣＲＴＨ２ラジオリガンド結合アッセイで試験した。化合物のＩＣ５０値は、結合アッセイで３００ｎＭ未満であった。実施例１〜９はＧＴＰγＳ機能アッセイで試験し、＜１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例９、１０、１２〜１６はカルシウムフラックス機能アッセイで試験し、ＩＣ５０値は＜３μＭであった。
【国際調査報告】
2008543921.tif 000032
2008543921.tif 000033
2008543921.tif 000034
2008543921.tif 000035