(57)【要約】  本発明は、皮膚を通して薬物を制御放出させる方法であって、少なくとも1種の可溶化された薬物、皮膜形成性シリコーン、および少なくとも1種の揮発性溶媒を含む組成物を局所的に投与する工程を含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚を通して薬物を制御放出させる方法であって、少なくとも1種の可溶化された薬物、皮膜形成性シリコーン、および少なくとも1種の揮発性溶媒を含む組成物を局所的に投与する工程を含む方法。
【請求項２】
前記薬物を、同じ薬物を含むが前記皮膜形成性シリコーンと前記揮発性溶媒とを含まない組成物に用いられる用量より低い用量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が2種の薬物を含む、請求項１に記載の方法。  
【請求項４】
前記組成物が、可溶化された形態のビタミンDまたはビタミンD類似体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ビタミンD類似体が、カルシトリオール、カルシポトリオール、ドキサカルシフェロール、セカルシトール、マキサカルシトール、セオカルシトール、タカルシトール、パリカルシトール、ファレカルシトリオール、1α,24S-ジヒドロキシ-ビタミンD2、1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-[((3-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)-フェニル)メトキシ)メチル]-9,10-セコ-プレグナ-(Z),7(E),10(19)-トリエン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。  
【請求項６】
前記ビタミンD類似体がカルシトリオールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が可溶化されたコルチコステロイドを含む、請求項１に記載の方法。  
【請求項８】
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、デソキシメタゾン、ジフルコロトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルメタゾン、フルオシノロン、フルチカゾン、フルプレドニデン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、製薬品として許容できるこれらのエステルまたはアセトニド、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記エステルまたはアセトニドが、17-バレエート、17-プロピオネート、17,21-ジプロピオネート、アセトニド、アセトニド-21-N-ベンゾイル-2-メチル-β-アラニネート、アセトニド-21-(3,3-ジメチルブチレート)、および17-ブチレートからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。  
【請求項１０】
前記コルチコステロイドが、クロベタゾール-17-プロピオネートである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記揮発性溶媒が、そのアルキル部分に1個〜6個の炭素原子を含む、アルカノール、アルキルグリコール、アルキルケトン、および／またはアルキルエステルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。  
【請求項１２】
前記揮発性溶媒がエタノールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記皮膜形成性シリコーンが、少なくとも1種のポリオルガノシロキサンエラストマーを含む、請求項１に記載の方法。  
【請求項１４】
前記ポリオルガノシロキサンエラストマーが、2個〜10個のケイ素原子を有する直鎖状または環状のポリオルガノシロキサンオイルである少なくとも1種の揮発性シリコーンオイル中に存在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記シリコーンが、組成物の総重量に基づいて20重量％〜90重量％の濃度である、請求項１に記載の方法。  
【請求項１６】
前記溶媒が、組成物の総重量に基づいて1重量％〜50重量％の濃度である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、クリーム、ゲル、または軟膏の形態である、請求項１に記載の方法。  
【請求項１８】
前記組成物が、実質的に水を含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、
−イソプロピルパルミテート、
−シクロペンタシロキサン、
−シクロメチコーン5／ジメチコーンクロスポリマー、
−カルシトリオール、
−クロベタゾール-17-プロピオネート、
−エタノール
を含む、請求項１に記載の方法。  
【請求項２０】
前記組成物が、前記組成物の重量／重量で、
−イソプロピルパルミテート 0.5〜2％、
−シクロペンタシロキサン 10〜20％、
−シクロメチコーン5／ジメチコーンクロスポリマー 70〜80％、
−カルシトリオール 0.0001〜0.0005％、
−クロベタゾール-17-プロピオネート 0.01〜0.05％、
−エタノール 5〜10％
を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物を受容者に投与する方法。  
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物を使用して皮膚疾患を治療する方法。
【請求項２３】
前記皮膚疾患が乾癬である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所投与用製剤の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の皮膚への浸透（さらに、部分的に角質層を超えた浸透）が悪いと、局所用製剤の効果が制限されることが多い。基本的に、皮膚浸透は、以下の方法によって増強されうる。(i) 皮膚内の薬物の拡散性を高める方法；(ii)皮膚内の薬物の溶解性を高める方法；および／または(iii)製剤中の薬物の飽和の程度を高める方法。
【特許文献１】国際公開第02/34235号パンフレット
【特許文献２】米国特許第4,980,167号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、薬物の飽和の程度が従来の製剤と比較して高められた過飽和製剤は、主として薬剤の結晶化が原因で不安定であることが多い。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、皮膚を通して薬物を制御放出させる方法であって、少なくとも1種の可溶化された薬物、皮膜形成性シリコーン、および少なくとも1種の揮発性溶媒を含む組成物を局所的に投与する工程を含む方法を提供する。
【０００５】
より詳細には、本発明は、薬物が皮膚の上層に浸透し、この皮膚の上層が、薬物が真皮に放出される前に薬物がそこで濃縮される貯留層として働く方法を提供する。
【０００６】
例えば、薬物は、ビタミンDまたはビタミンD類似体、例えば、カルシトリオール等であってよく、あるいは、コルチコステロイド、例えば、クロベタゾールまたはクロベタゾール-17-プロピオネート等であってよく、単独でも組合せであってもよい。
【０００７】
本発明は、少なくとも1種の可溶化された薬物、皮膜形成性シリコーン、および少なくとも1種の揮発性溶媒を含む組成物が、皮膚を通した薬物の制御放出を可能にすると同時に良好な安定性を示すことを見出した。この薬物の放出は、ゆっくりであり且つ持続性であり、用量の低減を可能にする。したがって、薬物を、同じ薬物を含むが皮膜形成性シリコーンと揮発性溶媒とを含まない組成物に対して用いられる用量より低い用量で投与することができる。
【０００８】
薬物は、特定のゼロ次速度論に従って皮膚に浸透する。このことは、薬物濃度が時間に対して直線的な変化を示すことを意味し、浸透が一定であり且つ持続性である。薬物は、最初に皮膚の上層内すなわち、
−角質層（Stratum corneum）、
−透明層（Stratum lucidum）、
−顆粒層（Stratum granulosum）、および
−基底層（Stratum germinativum）〔有棘層（Stratum spinosum）および基底層（Stratum basale）を含む〕
からなる層内に保持される。。
【０００９】
薬物の下層（すなわち、真皮および下皮）への放出は、in situでの薬物の過飽和によって制御される。過飽和は、組成物が皮膚に適用された後に溶媒が蒸発する際に達成される。この蒸発は、溶液内の薬物の濃度を高め、これが薬物の皮膚の上層内への浸透に有利に働き、貯留効果を生み出す。同時に、シリコーンが、溶媒の蒸発の反応速度の制御および薬物の結晶化の制御を可能にし、このことも薬物の浸透に有利に働く。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本明細書に記載した組成物は、少なくとも1種の薬物、すなわち薬学的な活性成分を含む。特に、本組成物は2種の薬物を含んでいてよい。
【００１１】
興味深い薬物の例は、ビタミンDおよびビタミンD類似体である。
【００１２】
用語「ビタミンD」は、種々の形態のビタミンD、例えばビタミンD1、D2、D3、またはビタミンD4を意味する。
【００１３】
用語「ビタミンD類似体」は、ビタミンDと比較して類似の生物学的性質、特に、ビタミンD応答エレメント（VDRE）の転写促進の点で類似の性質、例えば、ビタミンDレセプターに対するアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示す化合物を意味する。これらの化合物は、側鎖が修飾されたビタミンD骨格を含み、かつ／あるいはビタミンDの骨格内に修飾を含む、合成化合物であることが好ましい。これらの類似体は、構造的な類似体、特に、二芳香族（biaromatic）化合物を含む。
【００１４】
好ましくは、ビタミンD類似体は、カルシトリオール、カルシポトリオール、ドキサカルシフェロール、セカルシトール、マキサカルシトール、セオカルシトール、タカルシトール、パリカルシトール、ファレカルシトリオール、1α,24S-ジヒドロキシ-ビタミンD2、1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-[((3-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)-フェニル)メトキシ)メチル]-9,10-セコ-プレグナ-(Z),7(E),10(19)-トリエン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、カルシトリオールである。
【００１５】
ビタミンD類似体のさらなる例としては、国際公開第02/34235号、同第00/64450号，欧州特許出願公開第1124779号、同第1235824号、同第1235777号、国際公開第02/94754号、同第03/050067号、および同第00/26167号に記載された類似体が挙げられる。国際公開第00/26167号に記載されている化合物は、ビタミンDの構造類似体であって、細胞の増殖および分化に対して、高カルシウム血症活性を示すことなく選択的な活性を示す化合物に関する。
【００１６】
有利には、組成物中に溶解されたビタミンDおよびビタミンD類似体の量は、0.00001〜5重量％、好ましくは0.0001〜3重量％、より好ましくは0.0003〜1重量％である。
【００１７】
単独で、あるいはビタミンDまたはビタミンD類似体との組合せで、興味深い別の薬物は、コルチコステロイドである。
【００１８】
用語「コルチコステロイド」は、I、II、III、またはIV群（強弱）の局所用ステロイドを意味する。
【００１９】
より詳細には、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、デソキシメタゾン、ジフルコロトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルメタゾン、フルオシノロン、フルチカゾン、フルプレドニデン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、製薬品として許容できるこれらのエステルまたはアセトニド、およびこれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００２０】
エステルまたはアセトニドの例には、17-バレエート、17-プロピオネート、17,21-ジプロピオネート、アセトニド、アセトニド-21-N-ベンゾイル-2-メチル-β-アラニネート、アセトニド-21-(3,3-ジメチルブチレート)、および17-ブチレートが含まれる。
【００２１】
最も好ましくは、コルチコステロイドは、クロベタゾールまたはクロベタゾール-17-プロピオネートである。
【００２２】
有利には、組成物中に可溶化された形態のコルチコステロイドの量は、0.0001〜1重量％、好ましくは0.0005〜3重量％、より好ましくは0.001〜0.1重量％である。
【００２３】
好ましい実施態様では、これらの活性成分は、同じ溶媒に可溶化されるか、いくつかの溶媒に可溶化される。
【００２４】
溶媒は、製薬品として許容できる化合物、すなわち局所適用に適した化合物から選択される。
【００２５】
好ましい揮発性溶媒には、そのアルキル部分に1個〜6個の炭素原子、好ましくは、1個〜4個の炭素原子を含む、アルカノール、アルキルグリコール、アルキルケトン、および／またはアルキルエステルが含まれる。例えば、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、酢酸エチル、アセトン、およびこれらの混合物である。
【００２６】
揮発性溶媒はエタノールであることが好ましく、特に薬物がカルシトリオールおよびクロベタゾール-17-プロピオネートである場合に好ましい。
【００２７】
有利には、組成物内の溶媒の量は、（組成物の総重量に基づいて）1〜50重量％、好ましくは2〜40重量％、より好ましくは5〜20重量％である。
【００２８】
本発明に用いる皮膜形成性シリコーンは、少なくとも1種のポリオルガノポリシロキサンエラストマーを含むことが好ましい。
【００２９】
本明細書において用語「ポリオルガノシロキサンエラストマー」は、化学的に架橋され、粘弾性を示す任意のシロキサンポリマーを意味する。
【００３０】
本発明に従う好適なポリオルガノシロキサンエラストマーの例は、米国特許第4,980,167号および同第4,742,142号に記載されているポリオルガノシロキサンエラストマーである。用いるこれらのポリオルガノポリシロキサンエラストマーは、特に、ヒドロシリル化からの付加生成物（付加体）、および／または、(i) 不飽和基（例えば、例えば少なくとも1個の原子に結合したビニル基またはアリル基等）を有するポリオルガノシロキサンと、(ii)付加反応に関与可能な別のシリコーン生成物（例えば、オルガノ水素ポリシロキサン等）との付加反応に由来する高分子量生成物であってよい。
【００３１】
特定の実施態様では、ポリオルガノシロキサンエラストマーは、2個〜10個のケイ素原子を有する直鎖状または環状のポリオルガノシロキサンオイルである少なくとも1種の揮発性シリコーンオイル中に存在する。  
【００３２】
本明細書において用語「ポリオルガノシロキサンオイル」は、皮膚、粘膜、またはケラチン繊維と接触した状態で、周囲温度および周囲水蒸気圧（water atmospheric pressure）において1時間未満の蒸発継続時間で蒸発可能な任意のシリコーンオイルをいう。
【００３３】
本発明において有用なポリオルガノシロキサンオイルは、例えば、2個〜10個のケイ素原子を有し、任意で1個〜22個の炭素原子を有するアルキル基またはアルコキシ基を含む、直鎖状または環状のポリオルガノシロキサンである。本発明において用いられるシリコーンオイルは、有利には、最大で6×10-6m2/秒（6センチストーク）の粘度を示す。
【００３４】
好適な揮発性シリコーンオイルには、特に、低分子量のシクロメチコンおよび／またはジメチコンが含まれる。この範囲において、4員環〜12員環の範囲のシロキサン環サイズを有する環状オルガノポリシロキサン、特に環状メトキシル化オルガノポリシロキサン、例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン、およびデカメチルシクロペンタシロキサンを用いることができる。他の好適な揮発性シリコーンオイルは、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、ヘプタメチルヘキシルトリシロキサン、ヘプタメチルオクチルトリシロキサン、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、およびこれらの混合物を用いることができる。
【００３５】
本発明に従う最も好適な皮膜形成性シリコーンは、デカメチルテトラシロキサン中のポリオルガノシロキサンエラストマーを含む。この範囲において、好ましいシリコーン製品は、DOW CORNING社製のいわゆる「ST Elastomer 10(登録商標)」であり、粘稠かつ半透明なゲルの形態に配合されている。
【００３６】
特定の実施態様では、本発明の方法において用いる皮膜形成性シリコーンは、触媒の存在下で、
（A）≡Si-H基を有するポリシロキサン、
（B）アルファ、オメガ−ジエン、
（C）低分子量を有するポリシロキサン
の架橋結合により得られるシリコーン生成物である。
【００３７】
この範囲において、ポリシロキサン（A）は、有利には、以下の式（A1）、（A2-1）、および（A2-2）を有する化合物を1種以上含む。
R314SiO(R152SiO)a(R16HSiO)bSiR314  （A1）
HR214SiO(Rl52SiO)a(Rl6HSiO)bSiR2l4H  （A2-1）
HR2l4SiO(R152SiO)cSiR2l4H  （A2-1）
（式中、
−  R14、R15およびR16は、同じかまたは異なって、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
−  aは0〜250の値を有する整数であり、
−  ｂは1〜250の値を有する整数であり、かつ、
−  cは0〜250の値を有する整数である。
−  好ましくは、ポリシロキサン（A）は、上述の式（A2-1）および／または（A2-1）の化合物を、好ましくは式（A1）の化合物と一緒に、モル比（A2-1＋A2-1）：（A1）が好ましくは0〜20、特に0〜5で含有する。）
【００３８】
アルファ，オメガ−ジエン（B）は、式 CH2=CH(CH2)dCH=CH2 （式中、ｄは1〜20の値を有する整数である）の化合物である。
【００３９】
好適なアルファ，オメガ−ジエンの代表的な例は、1,4-ペンタジエン、1,5-ヘキサジエン、1,6-ヘプタジエン、1,7-オクタジエン、1,8-ノナジエン、1,9-デカジエン、1,11-ドデカジエン、1,13-テトラデカジエン、および1,19-エイコサジエンである。
【００４０】
ポリシロキサン（C）は、特に、以下の（C1）、（C2）、および（C3）を単独でまたは組合せで含み得る。
（C1）直鎖状、分岐状、または環状の揮発性メチルシロキサン、例えば、
−  ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、テトラデカメチルヘキサシロキサン、および／またはヘキサデカメチルヘプタシロキサンから選択される揮発性メチルシロキサン、
−  環状揮発性メチルシロキサン、例えば、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、および／またはドデカメチルシクロヘキサシロキサン等、
−  分岐状揮発性メチルシロキサン、例えば、ヘプタメチル-3-[(トリメチルシリル)オキシ]トリシロキサン、ヘキサメチル-3,3-ビス[(トリメチルシリル)オキシ]-トリシロキサン、および／またはペンタメチル[(トリメチルシリル)オキシ]-シクロトリシロキサン等；
（C2）直鎖状または環状であって、揮発性または非揮発性の、アルキル-および／またはアリール-シロキサン、
特に、低分子量、非揮発性の化合物であって、約100〜1000 mm2/秒（センチストーク）の粘度を有するもの、特に、下記式：
【化１】
2008542423.tif 000002
（式中、eは、好ましくは80〜375の値を有し、
R17およびR18は、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、またはアリール基、例えばフェニル基である）
で表される化合物、
例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリジエチルシロキサン、ポリメチルエチルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン、および／またはポリジフェニルシロキサン；
（C3）直鎖状、または環状、特に流動性の官能化されたシロキサン、例えば、アクリルアミド、アクリレート、アミド、アミノ、カルビノール、カルボキシ、クロロアルキル、エポキシ、グリコール、セタール、メルカプト、メチルエステル、パーフルオロ、およびシラノールから選択される基で官能化されたシロキサン。
【００４１】
好ましくは、ポリシロキサン（C）は、直鎖または環状の、低分子量の揮発性メチルシロキサンから選択される低分子量シリコーンオイルである。
【００４２】
本発明に従う皮膜形成性シリコーンとして好適な他のポリシロキサンは、少なくとも10 000（例えば、10 000〜10 000 000の範囲）の平均分子量を有するシリコーンポリマーである。このようなポリシロキサンの例には、架橋されたシロキサンのコポリマー、特に、ジメチコンまたはジメチコン誘導体のコポリマー、例えば、シロキサンステアリルメチル-ジメチルコポリマー（例えば、Grant Industries社の「Gransil SR-CYC（登録商標）」)、「Polysilicone-11（登録商標）」のタイプのコポリマー（シクロメチコンの存在下でビニル末端シリコーンとメチルヒドロジメチルシロキサンとの反応により形成された、架橋エラストマーシリコーン）、セテアリルジメチコン／ビニルジメチコンの架橋されたコポリマー（主として、ビニルジメチルポリシロキサンで架橋されたセテアリルジメチコンのコポリマー)、ジメチコン／フェニルビニルジメチコンの架橋されたコポリマー（主として、フェニルビニルジメチルシロキサンで架橋されたジメチルポリシロキサンのコポリマー）、および、ジメチコン／ビニルジメチコンの架橋されたコポリマー（主として、ビニルジメチルシロキサンで架橋されたジメチルポリシロキサンのコポリマー）が含まれる。
【００４３】
ゲルとして製剤されるシリコーンは、特に、Grant Industries社から得ることができる。このようなゲルの例には、特に、
−  シクロメチコンおよびポリシリコーン-11の混合物、例えば、市販製品「Gransil GCM5（登録商標）」等、
−  シクロテトラシロキサンおよびポリシリコーン−11の混合物、例えば、市販製品「Gransil PS-4（登録商標）」等、
−  シクロペンタシロキサンおよびポリシリコーン-11の混合物、例えば、市販製品「Gransil PS-5（登録商標）」等、
−  シクロペンタシロキサン、ジメチコン、およびポリシリコーン-11の混合物、例えば、市販製品「Gransil DMCM-4（登録商標）」等、
−  ポリシリコーン-11およびイソドデカンの混合物、例えば、市販製品「Gransil IDS（登録商標）」等、および
−  シクロメチコン、ポリシリコーン-11、およびフィトスフィンゴシンの混合物、市販製品「Gransil SPH（登録商標）」等
が含まれる。
【００４４】
他の例は、シクロペンタシロキサンと、ジメチコン／ビニルジメチコンとの架橋されたポリマーのゲルであり、例えば、General Electric Company社の「SFE839（登録商標）」等である。さらに他のシリコーンゲルは、Shin-Etsu Company社から製品番号KSG-15、KSG-16、およびKSG-17の下に販売されているシリコーンゲルである。
【００４５】
特定の実施態様では、本発明の方法において用いる組成物は、アルキル基を有するポリオルガノシロキサンを含まないことが有利である。
【００４６】
その実際の性質のいかんに関わらず、本発明の方法の皮膜形成性シリコーンは、組成物の総重量に基づいて20重量％〜90重量％、好ましくは30重量％〜80重量％の濃度で組成物中に存在することが有利である。
【００４７】
本明細書に記載した組成物は、油性添加剤、例えば、イソプロピルパルミテート、ジカプリル酸エーテル、ジメチコン、またはこれらの混合物を、さらに含有していてよい。
【００４８】
本明細書に記載した組成物は、風味増強剤、防腐剤（例えば、パラ-ヒドロキシ安息香酸エステル等）、安定剤、湿気調節剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調節剤、乳化剤、UV-AおよびUV-B遮断剤、および抗酸化剤、例えば、α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール、または一部のキレート化剤を含有していてもよい。
【００４９】
好ましくは、本組成物は、クリーム、ゲル、軟膏、またはポマードの形態である。
【００５０】
好ましくは、本組成物は、実質的に水を含まない。すなわち、本組成物は、5重量％未満、好ましくは3重量％未満、最も好ましくは0重量％の水を含有する。
好ましい組成物は、
−  イソプロピルパルミテート、
−  シクロペンタシロキサン、
−  シクロメチコン5／ジメチコンクロスポリマー、
−  カルシトリオール、
−  クロベタゾール-17-プロピオネート、
−  エタノール、
を含む。
好ましい実施態様では、本組成物は、
−  イソプロピルパルミテート 0.5〜2％、
−  シクロペンタシロキサン 10〜20％、
−  シクロメチコン5／ジメチコンクロスポリマー 70〜80％、
−  カルシトリオール 0.0001〜0.0005％、
−  クロベタゾール-17-プロピオネート 0.01〜0.05%、
−  エタノール 5〜10％、
を含む。  
【実施例】
【００５１】
［実施例１］：制御放出製剤の調製
以下に記述する方法は、ビタミンD類似体とコルチコステロイドとを含むシリコーン軟膏の通常の製造方法である。この方法は、室温（20℃〜25℃）で行う。
第一工程：シリコーンを含む相の調製（Ｉ相）：
Ｉ相の成分（「ST Elastomer 10(登録商標)」、シリコーンオイル、および油性添加剤）を、容器に秤量して入れる。この混合物を均質なゲルが得られるまでホモジナイズする。
第二工程：活性成分を含む相の調製（ＩＩ相）：
適切な溶媒中のビタミンD類似体と抗酸化剤とを含む母液を調製する。この溶液を、活性成分が可溶化されるまで撹拌する。
コルチコステロイドを秤量して溶媒中に入れる。この溶液を活性成分が可溶化されるまで撹拌する。
これらの２つの活性相を、撹拌しながらＩ相に組み込む。混合物をホモジナイズする。
２つの活性成分の溶媒が同じである場合、コルチコステロイドは、ビタミンD類似体の母液に添加する。
【００５２】
【表１】
2008542423.tif 000003
【００５３】
［実施例２］：薬物の持続放出
本研究の目的は、カルシトリオール3μg/gとクロベタゾールプロピオネート250μg/gとの固定した組合せ（実施例１の組成物）を、その蒼白化能力の評価によって３種の市販のコルチコステロイド製剤：
−  Dermoval（登録商標）（Temovate（登録商標））クリーム（クロベタゾールプロピオネート500μg/g）、
−  Diprolene（登録商標）クリーム（ベタメタゾンジプロピオネート500μg/g）、
−  Daivobet（登録商標）軟膏（カルシポトリオール50μg/gとベタメタゾンジプロピオネート500μg/gとを含む固定した組合せ）
と比較することであった。
【００５４】
上述のリファレンスクリーム（Dermoval（登録商標）、Diprolene（登録商標）、Daivobet（登録商標））は、シリコーンと揮発性溶媒との組合せを含有していない。
【００５５】
方法：
本研究は、単一施設の、治験責任医師がマスクされた、アクティブコントロールの、個体内の比較として実施した。
【００５６】
試験した製剤は、前腕に予めマークした2.2 cm径の部位にランダムに配置した。適用は、訓練を受けた研究助手によって、蒼白化評価者から見えない所で行った。研究製剤を、閉鎖性ではない6時間の適用として投与した。
【００５７】
血管収縮の視覚およびクロマメーターによる評価を、製剤の適用前30分以内、ならびに過剰分の除去の10分後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、および22時間後に行った（除去は、研究製剤の適用の6時間後に行った）。蒼白化の目視スコアの評価（第一の薬物動態変数）は、訓練を受けた２人の独立した評価者によって、５段階の尺度（０：蒼白化なし、から４：蒼白化最大まで）を用いて行った。クロマメーターによる評価（第二の薬物動態変数）は、ChromaMeter Minolta CR 300を使用した、クロマメーターによるパラメータ（ａ＊およびＬ＊値）に基づいた。
【００５８】
安全性の評価は、全ての被験者について、研究への登録後の各訪問時に行った。安全性の測定の主要なパラメータは、有害事象の記録であった。
【００５９】
目視スコアの評価は、以下の５段階の尺度：
０  皮膚の色に変化がない
１  わずかな（わずかに視認可能な）蒼白化
２  明らかな蒼白化
３  激しい蒼白化
４  最大の蒼白化
を用いて、訓練を受けた２人評価者によって独立に行われた。
【００６０】
目視スコアについては、分析した変数は、各部位についての２人の評価者によるスコアの平均であった。曲線の下の領域を、被験者別、T0（適用前）からT28（製剤の除去の22時間後）までの処置別に計算した。クロマメーターによる変数ａ＊およびＬ＊は、適用前のそれぞれのベースライン値（△ａ＊および△Ｌ＊）にしたがって修正した。曲線の下の領域を、被験者別、T0（適用前）からT28（製剤の除去の22時間後）までの処置別に計算した。曲線の下の領域を、パラメータ別に、モデルにおける因子としての被験者、ゾーン、および処置を含む分散分析に供した。
【００６１】
これらの処置を、5％の両側有意水準で行うTukey多重比較検定を用いて比較し分類した。
【００６２】
結果：
24名（男性2名および女性22名、年齢20.4歳〜42.3歳の健康な被験者）が研究に登録した。被験者24名がプロトコールに従った研究を完了した。分析から除外された被験者はいなかった。
【００６３】
蒼白化の目視スコアの評価（５段階スケールに基づく評価）については、分析した変数は、各部位についての２人の評価者によるスコアの平均値の曲線の下の領域（AUC）であった。このAUCは、被験者別、T0（適用前）からT28（製剤の除去の22時間後）までの処置別に計算した。これらのデータを、下記表２に示す。
【００６４】
【表２】
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【００６５】
蒼白化の目視スコアの評価（第一の薬物動態変数）に基づいて、治験製剤を、有意に異なる血管収縮活性を有する２つの別個のグループに、以下のように分類した：
−  Dermoval（登録商標）クリーム＞
−  シリコーン軟膏、Daivobet（登録商標）軟膏、Diprolene（登録商標）クリーム。
しかし、シリコーン軟膏の放出が非常に遅いという非常に特殊な血管収縮プロファイルが観察された。最大の効果は、T0の22時間後には未到達であり、製剤の適用の28時間後に到達した。本製剤のAUCは、従って、完了しておらず、全AUCが計算可能であった他の製剤と適切に比較することができない。
【００６６】
クロマメーターによるパラメータａ＊およびＬ＊は、目視スコアから得られた結果に支持されていた。
【００６７】
安全性分析の観点では、処置に関連した有害事象も重大な有害事象も報告されなかった。研究の間に、関連のない有害事象1件（普通の風邪）のみが報告された。したがって、試験した製剤はいずれも、忍容性に優れていた。
【００６８】
結果：
クロベタゾールのシリコーン軟膏からの放出は、血管収縮の最大の効果が28時間後に到達しない状態で、継続的に増加する。
【００６９】
［実施例３］：薬物の分配
〔プロトコールと結果の解釈についてより詳細に完全なものにすべき実施例〕
クロベタゾール-17-プロピオネートが、ヒトの皮膚（フランツセル）への適用後、角質層に16時間蓄積されることが示された。
【００７０】
【表３】
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【００７１】
［図面の説明］
図は、実施例２に記述したように、Dermoval（登録商標）、Daivobet（登録商標）、Diprolene（登録商標）クリーム、またはシリコーン軟膏を局所投与した後の時間に亘る目視スコアの平均値として示された、蒼白化テストの結果を示す。
【国際調査報告】
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