(57)【要約】式Ｉの化合物、または立体異性体、互変異性体、あるいは薬剤として許容されるその塩または溶媒和物（式中、Ｕ、Ｗ、Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６ａ、およびＲ７は、本明細書に定義される通りである）、ならびに式Ｉの化合物を含む薬剤組成物をここに開示する。また、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法、特に、心疾患、認知疾患、および神経変性疾患の治療方法を開示する。また、式Ｉの化合物を、コリンエステラーゼ阻害剤あるいはムスカリン性ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニストと併用して、認知疾患または神経変性疾患を治療する方法を開示する。2008543844.tif 000063
2008543844.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2008543844.tif 000044
を有する化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩または溶媒和物であって、
式中、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり、
Ｕは、結合、−Ｎ（Ｒ５）−、−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−、または−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−であり、
Ａは、結合または−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））−であり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３１、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）；からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、からなる群から独立に選択され、但し、Ｒ１およびＲ５は、両方が−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２、および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択されることはなく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８；からなる群から独立に選択され、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルキエニルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンからなる群から独立に選択され、あるいは
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、一緒になってＣ２〜Ｃ７炭素鎖であってもよく、１個、２個、または３個の環炭素は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−で置換されていてもよく、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それらに結合する炭素原子と一緒になって、Ｒで置換されていてもよい３〜８員環を形成し、
但し、ただ１個の環炭素が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−で置換される場合、Ｒ４およびＲ７ａは、シクロアルキルエーテルを形成することはできず、
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、一緒になって
【化２】
2008543844.tif 000045
であり、
式中、ｓは０〜３であり、ｔは０〜３であり、但しｓまたはｔが同時に０になることはできず、
あるいは、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｄ、およびＥは、一緒になって
【化３】
2008543844.tif 000046
であり、
式中、ＤまたはＥは、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｍは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−であり、
ｑは、０、１、または２であり、
式中、１〜５個の環炭素は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−で置換され、
あるいは、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＤは、一緒になって
【化４】
2008543844.tif 000047
であり、
式中、Ｄは、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
式中、１〜５個の環炭素は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−で置換され、
Ｒ１４は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６；からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
但し、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、一緒になって前記多環式基を形成することはできず、
【化５】
2008543844.tif 000048
式中、
Ｍは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、または−Ｏ−であり、
ＤおよびＥは、独立にアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
ｑは、０、１、または２であり、但しｑが２である場合、１個のＭは炭素原子でなければならず、ｑが２である場合、Ｍは二重結合であってもよく、
但し、少なくとも２個のヘテロ原子が存在する場合、前記環系中に、隣接する酸素原子および／または硫黄原子が存在することはできず、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６；からなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；からなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）；からなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮ；からなる群から独立に選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルケニル、Ｒ１８−アリールアルケニル、Ｒ１８−シクロアルケニル、Ｒ１８−アリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アルキニル、Ｒ１８−アリールアルキニル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−シクロアルキルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルヘテロアリール、およびＲ１８−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；からなる群から独立に選択され、あるいは
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、
【化６】
2008543844.tif 000049
であり、
式中、Ｒ２３は、０〜５個の置換基であり、ｍは０〜６であり、ｎは０〜５であり、
Ｒ１８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）；からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
あるいは、隣接炭素上の２個のＲ１８部分は、結合して、
【化７】
2008543844.tif 000050
を一緒になって形成してもよく、
Ｒ１９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
Ｒ２０は、ハロ置換のアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールのそれぞれは、独立に非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２１基で独立に置換され、
Ｒ２１中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれは、独立に非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２２基で独立に置換され、
あるいは、隣接炭素上の２個のＲ２１または２個のＲ２２部分は、結合して、
【化８】
2008543844.tif 000051
を一緒になって形成してもよく、
Ｒ２１またはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、からなる群から選択される場合、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になってＣ２〜Ｃ４鎖であってもよく、１個、２個、または３個の環炭素は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−で置換されていてもよく、Ｒ１５およびＲ１６は、それらに結合する原子と一緒になって、Ｒ２３で置換されていてもよい５〜７員環を形成し、
Ｒ２３は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４；からなる群から独立に選択される１〜５個の基であり、Ｒ２３中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれは、独立に非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４；からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２７基で独立に置換され、
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アルケニル、Ｒ２７−アリールアルケニル、Ｒ２７−シクロアルケニル、Ｒ２７−アリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アルキニル、Ｒ２７−アリールアルキニル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−シクロアルキルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；からなる群から独立に選択され、
Ｒ２７は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）；からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ２８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
Ｒ２９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
Ｒ３０は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
Ｒ３１は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールである、
化合物。
【請求項２】
以下の構造：
【化９】
2008543844.tif 000052
［式中、ｓ、ｔ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は本明細書で定義されている］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一緒になったＲ６ａおよびＲ７ａが、
【化１０】
2008543844.tif 000053
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｕが、−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−または−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｕが−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２１−置換アリール、Ｒ２１−置換ヘテロアリール、またはアルキルであり、
Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２１−置換アリール、Ｒ２１−置換ヘテロアリール、またはアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、メチルまたは
【化１１】
2008543844.tif 000054
であり、Ｒ７が、メチルまたは
【化１２】
2008543844.tif 000055
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、一緒になって
【化１３】
2008543844.tif 000056
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、一緒になって
【化１４】
2008543844.tif 000057
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｕが−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−であり、
Ｒ１がアルキルであり、
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２１−置換アリール、Ｒ２１−置換ヘテロアリール、またはアルキルであり、
Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２１−置換アリール、Ｒ２１−置換ヘテロアリール、またはアルキルであり、
Ａが結合であり、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、一緒になって
【化１５】
2008543844.tif 000058
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｕが−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−であり、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ６が、メチルまたは
【化１６】
2008543844.tif 000059
であり、
Ｒ７が、メチルまたは
【化１７】
2008543844.tif 000060
であり、
Ａが結合であり、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、一緒になって
【化１８】
2008543844.tif 000061
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化１９】
2008543844.tif 000062
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
有効量の請求項１に記載の化合物と、薬剤として有効な担体とを含む、薬剤組成物。
【請求項１８】
有効量の請求項１６に記載の化合物と、薬剤として有効な担体とを含む、薬剤組成物。
【請求項１９】
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、アスパルチルプロテアーゼを阻害する治療を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、アスパルチルプロテアーゼを阻害する治療を必要とする患者に、有効量の請求項１６に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
心疾患、認知疾患、および神経変性疾患を治療する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤ、および原虫酵素を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
心疾患、認知疾患、および神経変性疾患を治療する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤ、および原虫酵素を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項１６に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
認知疾患または神経変性疾患が治療される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
認知疾患または神経変性疾患が治療される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
アルツハイマー病が治療される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
アルツハイマー病が治療される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
薬剤として有効な担体中に、有効量の請求項１に記載の化合物と、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストとを含む、薬剤組成物。
【請求項２８】
薬剤として有効な担体中に、有効量の請求項１６に記載の化合物と、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストとを含む薬剤組成物。
【請求項２９】
認知疾患または神経変性疾患の治療方法であって、認知疾患または神経変性疾患の治療を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項３０】
認知疾患または神経変性疾患の治療方法であって、認知疾患または神経変性疾患の治療を必要とする患者に、有効量の請求項１６に記載の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項３１】
アルツハイマー病が治療される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
アルツハイマー病が治療される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
認知疾患または神経変性疾患の治療方法であって、認知疾患または神経変性疾患の治療を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、または非ステロイド系抗炎症薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項３４】
認知疾患または神経変性疾患の治療方法であって、認知疾患または神経変性疾患の治療を必要とする患者に、有効量の請求項１６に記載の化合物を、有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、または非ステロイド系抗炎症薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項３５】
アルツハイマー病が治療される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
アルツハイマー病が治療される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、またはロスバスタチンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、またはロスバスタチンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記非ステロイド系抗炎症薬が、イブプロフェン、レラフェン、またはナプロキセンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記非ステロイド系抗炎症薬が、イブプロフェン、レラフェン、またはナプロキセンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
有効量の請求項１に記載の化合物と、有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、または非ステロイド系抗炎症薬とを含む、薬剤組成物。
【請求項４２】
有効量の請求項１６に記載の化合物と、有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、または非ステロイド系抗炎症薬とを含む、薬剤組成物。
【請求項４３】
認知疾患または神経変性疾患の治療方法であって、認知疾患または神経変性疾患の治療を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を、コリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニスト、γセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および非ステロイド系抗炎症薬からなる群から選択される有効量の１種または複数の化合物と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項４４】
認知疾患または神経変性疾患の治療方法であって、認知疾患または神経変性疾患の治療を必要とする患者に、有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を、コリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニスト、γセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および非ステロイド系抗炎症薬からなる群から選択される有効量の１種または複数の化合物と組み合わせて投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、前記化合物を含む薬剤組成物、心疾患、認知疾患、および神経変性疾患の治療におけるそれらの使用、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤ、および原虫酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
現在、諸病状に関与するペプシンＡおよびＣ、レニン、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ２、ナプシンＡ、ならびにカテプシンＤを含めた、周知の幾つかのアスパラギン酸プロテアーゼが存在している。
【０００３】
血圧および液体電解質の調節におけるレニンアンジオテンシン系（ＲＡＳ）の役割は、十分確立されている（非特許文献１）。強力な血管収縮薬および副腎アルドステロン放出の刺激薬であるオクタペプチドアンジオテンシン−ＩＩは、レニン酵素によってアンジオテンシノゲンからプロセシングされる前駆物質デカペプチドアンジオテンシン−Ｉからプロセシングされた。アンジオテンシン−ＩＩはまた、脈管平滑筋細胞増殖、炎症、活性酸素種の発生、および血栓症において役割を担い、アテローム発生および血管の損傷に影響を及ぼすことが見出されている。臨床上、アンジオテンシン−Ｉの変換の拮抗作用によってアンジオテンシン−ＩＩの発生を妨害する利益は周知であり、幾つかのＡＣＥ阻害薬が市販されている。アンジオテンシノゲンからアンジオテンシン−Ｉへの早期変換の遮断、即ちレニン酵素の阻害は、同一ではないが類似の効果を有することが期待されている。レニンはアスパルチルプロテアーゼであり、その唯一の天然基質はアンジオテンシノゲンであるため、その阻害によって、アンジオテンシン−ＩＩにより調節される高血圧および関連症候を制御するのにそれほど副作用が生じないだろうと考えられている。
【０００４】
別のプロテアーゼであるカテプシン−Ｄは、リソソーム生合成およびタンパク質ターゲティングに関与し、ペプチドフラグメントの抗原プロセシングおよび抗原提示にも関与し得る。これは、アルツハイマー病、結合組織疾患、筋ジストロフィー、および乳癌を含む多数の疾患にも関連付けられている。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的に死に至る進行性の神経変性疾患である。疾患の進行は、記憶、推論、見当識、および判断に関する認知機能の漸進的損失を伴う。錯乱、抑うつ、および攻撃性を含めた行動変化も、疾患の進行として現れる。認知行動機能不全は、海馬および大脳皮質における神経機能の変調およびニューロン損失から生じると考えられている。現在利用可能なＡＤ治療は、対症療法であり、認知障害および行動障害を緩和するが疾患の進行を防御することはない。したがって、疾患進行を停止させるＡＤ治療に対する医療上の必要性は未だ満たされていない。
【０００６】
ＡＤの病理学的特徴は、細胞外β−アミロイド（Ａβ）斑の沈着および異常リン酸化タンパク質タウからなる細胞内神経原線維変化である。ＡＤを有する個体は、記憶および認知に重要であると知られている脳領域に、特徴的なＡβの沈着を示す。Ａβは、認知および行動の減衰に関連する、神経細胞損失および機能不全の基本的原因物質であると考えられている。アミロイド斑は、主にアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングから誘導される、４０〜４２種のアミノ酸残基からなるＡβペプチドからなる。ＡＰＰは、多数の異なるプロテアーゼ活性によってプロセシングされる。Ａβペプチドは、ＡβのＮ−末端に対応する位置でβ−セクレターゼによってＡＰＰを切断され、Ｃ−末端で、γ−セクレターゼ活性によってＡＰＰを切断されることによって生じる。ＡＰＰはまた、α−セクレターゼ活性によっても切断されて、可溶性のＡＰＰとして知られる分泌された非アミロイド生成フラグメントを形成する。
【０００７】
ＢＡＣＥ−１として知られるアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ−末端に対応する位置でＡＰＰを切断する原因となるβ−セクレターゼ活性として同定されている。
【０００８】
蓄積された生化学的および遺伝的証拠は、ＡＤの病因におけるＡβの中心的役割を支持するものである。例えば、Ａβは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいても、げっ歯類の脳に注入される場合にも神経細胞に対して有害であることが示されている。さらに、早発型ＡＤの遺伝型には、ＡＰＰまたはプレセニリンの十分に定義された突然変異が存在することが周知である。これらの突然変異は、Ａβの産生を増大し、ＡＤの原因であると考えられている。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼ活性の結果形成されるので、ＢＡＣＥ−１の阻害は、ＡＰペプチドの形成を阻害するはずである。したがって、ＢＡＣＥ−１の阻害は、ＡＤならびにＡβ斑の沈着によって生じる他の認知疾患および神経変性疾患の治療に対する治療的アプローチである。
【００１０】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの阻害剤であるインジナビル、リトナビル、およびサキナビルなどの化合物は、ウイルス量を減少させることが臨床的に実証されている。したがって、本明細書に記載の化合物は、ＡＩＤＳ治療に有用であると期待されるはずである。従来、研究者の主な標的は、ＨＩＶ−１プロテアーゼであるレニン関連アスパルチルプロテアーゼであった。
【００１１】
さらに、ヒトＴ細胞白血病ウイルス型Ｉ（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人のＴ細胞白血病および他の慢性疾患に臨床的に関連しているヒトのレトロウイルスである。他のレトロウイルスと同様、ＨＴＬＶ−ｌは、成熟ウイルス粒子を生じるウイルス前駆体タンパク質をプロセシングするためにアスパルチルプロテアーゼを必要とする。これによって、このプロテアーゼは、阻害剤の設計に魅力的な標的となっている。（Ｍｏｏｒｅら、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＴＬＶ−ｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＴＬＶ−ｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ５５ｔｈ  Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ａｔｌａｎｔａ，  ＧＡ，  ＵＳ、２００３年１１月１６〜１９日（２００３年），  １０７３．ＣＯＤＥＮ；６９ＥＵＣＨ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，  ＡＮ  ２００４年：１３７６４１  ＣＡＰＬＵＳ）。
【００１２】
プラスメプシンは、マラリア原虫の必須のアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼであるプラスメプシン、特にＩ、ＩＩ、ＩＶ、およびＨＡＰを阻害する化合物は、マラリアの治療のために開発中である。（ＦｒｅｉｒｅらＷＯ２００２０７４７１９。Ｎａ  Ｂｙｏｕｎｇ−ＫｕｋらＡｓｐａｒｔｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ  ａｒｅ  ｈｉｇｈｌｙ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｉｎ  ｗｉｌｄ  ｉｓｏｌａｔｅｓ，  Ｋｏｒｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  （２００４年６月），  ４２（２）  ６１−６．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｃｏｄｅ：  ９４３５８００参照）。さらに、アスパルチルプロテアーゼであるプラスメプシン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、およびＨＡＰ）を標的にするために使用される化合物は、マラリア原虫を死滅させ、即ちそれに罹患した患者を治療するために使用されている。
【００１３】
アスパルチルプロテアーゼ阻害剤として作用する化合物は、参照によって本明細書に組み込まれる、例えば２００４年１２月１３日出願の米国特許出願第１１／０１０，７７２号に記載されている。
【００１４】
参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ／９３０４０４７には、キナゾリン−２−（チ）オン核を有する化合物が記載されている。該文書は、本明細書に記載の化合物がＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤であると主張している。
【００１５】
参照によって本明細書に組み込まれる特許文献１には、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの増大を特徴とする疾患または障害の治療、予防、または緩和に有用であるとされているジフェニルイミダゾピリミジンまたは−イミダゾールアミンが記載されている。該出願に挙げられる病態には、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、ドイツ型アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、および退行性認知症が含まれている。
【００１６】
参照によって本明細書に組み込まれる特許文献２には、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの増大を特徴とする疾患または障害の治療、予防、または緩和に有用であるとされているアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロンが記載されている。該出願に挙げられる病態には、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、ドイツ型アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、および退行性認知症が含まれている。
【００１７】
アルツハイマー病の治療に有用な化合物を開示している他の出願には、β−セクレターゼの阻害剤とされるスピロピペリジン化合物を開示している特許文献３、およびＡβ関連病理の治療または予防に有用とされる置換アミノ化合物を開示している特許文献４が挙げられる。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２５号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０４４４９２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット
【非特許文献１】Ｏｐａｒｉｌ，Ｓら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９７４年；２９１：３８１〜４０１／４４６〜５７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉを有する化合物、
【００１９】
【化２０】
2008543844.tif 000003
あるいは薬剤として許容されるその塩または溶媒和物に関し、式中、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり、
Ｕは、結合、−Ｎ（Ｒ５）−、−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−、または−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−であり、
Ａは、結合または−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））−であり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３１、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）；からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、からなる群から独立に選択され、但し、Ｒ１およびＲ５は、両方が−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２、および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択されることはなく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８；からなる群から独立に選択され、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルキエニルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレン、からなる群から独立に選択され、あるいは
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、一緒になってＣ２〜Ｃ７炭素鎖であってもよく、１個、２個、または３個の環炭素は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−で置換されていてもよく、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それらに結合する炭素原子と一緒になって、Ｒで置換されていてもよい３〜８員環を形成し、
但し、ただ１個の環炭素が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−で置換される場合、Ｒ４およびＲ７ａは、シクロアルキルエーテルを形成することはできず、
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、一緒になって
【００２０】
【化２１】
2008543844.tif 000004
であり、
式中、ｓは０〜３であり、ｔは０〜３であり、但しｓまたはｔが同時に０になることはできず、
あるいは、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｄ、およびＥは、一緒になって
【００２１】
【化２２】
2008543844.tif 000005
であり、
式中、ＤまたはＥは、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｍは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−であり、
式中、１〜５個の環炭素は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−で置換され、
ｑは、０、１、または２であり、
あるいは、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＤは、一緒になって
【００２２】
【化２３】
2008543844.tif 000006
であり、
式中、Ｄは、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
式中、１〜５個の環炭素は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−で置換され、
Ｒ１４は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６；からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
但し、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、一緒になって前記多環式基を形成することはできず、
【００２３】
【化２４】
2008543844.tif 000007
式中、
Ｍは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、または−Ｏ−であり、
ＤおよびＥは、独立にアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
ｑは、０、１、または２であり、但しｑが２である場合、１個のＭは炭素原子でなければならず、ｑが２である場合、Ｍは二重結合であってもよく、
但し、少なくとも２個のヘテロ原子が存在する場合、前記環系中に、隣接する酸素原子および／または硫黄原子が存在することはできず、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６；からなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；からなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）；からなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮ；からなる群から独立に選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルケニル、Ｒ１８−アリールアルケニル、Ｒ１８−シクロアルケニル、Ｒ１８−アリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アルキニル、Ｒ１８−アリールアルキニル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−シクロアルキルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルヘテロアリール、およびＲ１８−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；からなる群から独立に選択され、あるいは
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、
【００２４】
【化２５】
2008543844.tif 000008
であり、
式中、Ｒ２３は、０〜５個の置換基であり、ｍは０〜６であり、ｎは０〜５であり、
Ｒ１８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）；からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
あるいは、隣接炭素上の２個のＲ１８部分は、結合して、
【００２５】
【化２６】
2008543844.tif 000009
を一緒になって形成してもよく、
Ｒ１９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
Ｒ２０は、ハロ置換のアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールのそれぞれは、独立に非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２１基で独立に置換され、
Ｒ２１中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれは、独立に非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２２基で独立に置換され、
あるいは、隣接炭素上の２個のＲ２１または２個のＲ２２部分は、結合して、
【００２６】
【化２７】
2008543844.tif 000010
を一緒になって形成してもよく、
Ｒ２１またはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、からなる群から選択される場合、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になってＣ２〜Ｃ４鎖であってもよく、１個、２個、または３個の環炭素は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−で置換されていてもよく、Ｒ１５およびＲ１６は、それらに結合する原子と一緒になって、Ｒ２３で置換されていてもよい５〜７員環を形成し、
Ｒ２３は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４；からなる群から独立に選択される１〜５個の基であり、Ｒ２３中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれは、独立に非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４；からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２７基で独立に置換され、
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アルケニル、Ｒ２７−アリールアルケニル、Ｒ２７−シクロアルケニル、Ｒ２７−アリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アルキニル、Ｒ２７−アリールアルキニル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−シクロアルキルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；からなる群から独立に選択され、
Ｒ２７は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）；からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ２８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
Ｒ２９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
Ｒ３０は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
Ｒ３１は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールである。
【００２７】
別の態様では、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物と、薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物に関する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物を、アスパルチルプロテアーゼを阻害する治療を必要とする患者に投与することを含む、アスパルチルプロテアーゼの阻害方法を含む。
【００２９】
より具体的には、本発明は、高血圧などの心疾患、腎不全、うっ血性心不全、またはレニン阻害によって変調される他の疾患の治療方法、ヒト免疫不全ウイルスの治療方法、アルツハイマー病などの認知疾患または神経変性疾患の治療方法、マラリア治療のためのプラスメプシンＩおよびＩＩの阻害方法、アルツハイマー病、乳癌、および卵巣癌の治療のためのカテプシンＤの阻害方法、ならびに真菌感染症の治療のための原虫酵素、例えば熱帯性マラリア原虫の阻害方法を含む。前記治療方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。特に、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物を、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法を含む。
【００３０】
別の態様では、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストとの組合せを、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法を含む。
【００３１】
最後の一態様では、本発明は、単一の包装中の別の容器に組み合わせて使用するための薬剤組成物を含むキットに関し、その第１の容器が、薬剤として許容される担体中に式Ｉの化合物を含み、第２の容器が、薬剤として許容される担体中にコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストを含み、それらの混合量は、アルツハイマー病などの認知疾患または神経変性疾患を治療するのに有効な量である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
（詳細な説明）
一般に、二価の基は、左から右に読むべきであることが理解される。
【００３３】
式Ｉの好ましい化合物は、以下の構造を有する化合物であり、
【００３４】
【化２８】
2008543844.tif 000011
式中、ｓ、ｔ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は本明細書に定義されている。
【００３５】
あるいは、式Ｉの好ましい化合物の別の群は、式中、Ｒ６ａおよびＲ７ａが一緒になって
【００３６】
【化２９】
2008543844.tif 000012
からなる群から選択される化合物である。
【００３７】
Ｒ６ａおよびＲ７ａが一緒になって炭素鎖を形成し、その結果、炭素の少なくとも１個が−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−で置換される場合、その鎖のＲ６ａおよびＲ７ａ部分の炭素数は、ｓとｔとの合計（ｓは０〜３であり、ｔは０〜３であり、但しｓまたはｔ両方が０になることはできない）になることも理解される。
【００３８】
式Ｉの好ましい化合物のさらに別の群は、Ｕが、−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−または−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−であり、より好ましくはＵが−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−である化合物である。
【００３９】
式Ｉの好ましい化合物のさらに別の群は、Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２１−置換アリール、Ｒ２１−置換ヘテロアリール、またはアルキルであり、Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２１−置換アリール、Ｒ２１−置換ヘテロアリール、またはアルキルであり、あるいはより好ましくは、Ｒ６がメチルまたは
【００４０】
【化３０】
2008543844.tif 000013
であり、Ｒ７がメチルまたは
【００４１】
【化３１】
2008543844.tif 000014
である化合物である。
【００４２】
式Ｉの好ましい化合物のさらに別の群は、Ｒ１がアルキルであり、またはより好ましくはＲ１がメチルである化合物である。
【００４３】
式Ｉの好ましい化合物のさらに別の群は、Ａが結合である化合物である。
【００４４】
式Ｉの好ましい化合物のさらに別の群は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である化合物である。
【００４５】
式Ｉの好ましい化合物のさらに別の群は、Ｒ６ａおよびＲ７ａが一緒になって
【００４６】
【化３２】
2008543844.tif 000015
であり、またはより好ましくは、Ｒ６ａおよびＲ７ａが一緒になって
【００４７】
【化３３】
2008543844.tif 000016
である化合物である。
【００４８】
式Ｉの好ましい化合物のさらに別の群は、Ｕが−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−であり、
Ｒ１がアルキルであり、
Ｒ６がアリール、ヘテロアリール、Ｒ２１−置換アリール、Ｒ２１−置換ヘテロアリール、またはアルキルであり、
Ｒ７がアリール、ヘテロアリール、Ｒ２１−置換アリール、Ｒ２１−置換ヘテロアリール、またはアルキルであり、
Ａが結合であり、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ６ａおよびＲ７ａが一緒になって
【００４９】
【化３４】
2008543844.tif 000017
である化合物である。
【００５０】
式Ｉの好ましい化合物のさらに別の群は、Ｕが−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−であり、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ６がメチルまたは
【００５１】
【化３５】
2008543844.tif 000018
であり、
Ｒ７がメチルまたは
【００５２】
【化３６】
2008543844.tif 000019
であり、
Ａが結合であり、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ６ａおよびＲ７ａが一緒になって
【００５３】
【化３７】
2008543844.tif 000020
である化合物である。
【００５４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造
【００５５】
【化３８】
2008543844.tif 000021
を有する。
【００５６】
式Ｉの炭素は、全ての原子価の要件が満たされる限り、１〜３個のケイ素原子で置換されてもよいことに留意されたい。
【００５７】
上記および本明細書全体に使用されるように、以下の用語は、別段の指定がない限り以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００５８】
「患者」は、ヒトおよび動物両方を含む。
【００５９】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００６０】
「アルキル」は、直鎖または分岐鎖であってよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分岐鎖は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が、アルキル直鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分岐鎖であってよい鎖中に、約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。Ｒ２１−置換アルキル基には、フルオロメチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルメチルが含まれる。
【００６１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分岐鎖であってよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐鎖は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が、アルケニル直鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが含まれる。
【００６２】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分岐鎖であってよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐鎖は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が、アルキニル直鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分岐鎖であってよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが含まれる。
【００６３】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環系または多環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される１個または複数の置換基（例えば、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２等）で置換されていてもよく、あるいは隣接する炭素上の２個の置換基が結合して、
【００６４】
【化３９】
2008543844.tif 000022
を一緒になって形成することができる。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００６５】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環系または多環系を意味し、その環原子の１〜４個は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄の単独または組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じでも異なっていてもよい、本明細書に定義される１個または複数のＲ２１置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールという基本名の前の接頭辞である、アザ、オキサ、またはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素、または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピローロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が含まれる。
【００６６】
「シクロアルキル」は、約３〜約１５個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じでも異なっていてもよい、本明細書に定義する１個または複数のＲ２１置換基で置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等が含まれる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例には、以下が含まれる。
【００６７】
【化４０】
2008543844.tif 000023
「シクロアルキルエーテル」は、１個の酸素原子および２〜１４個の炭素原子を含む、３〜１５個の原子の非芳香族環を意味する。環炭素原子は、環酸素に隣接している置換基が、酸素、窒素、または硫黄原子を介して環に結合しているハロまたは置換基を含まない場合、置換することができる。
【００６８】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、約３〜約１５個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環系または多環系を意味する。シクロアルケニル環は、同じでも異なっていてもよい、本明細書に定義される１個または複数のＲ２１置換基で置換されていてもよい。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等が含まれる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００６９】
「ヘテロシクレニル」（または「ヘテロシクロアルケニル」）は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環系または多環系を意味し、環系中のその原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄原子の単独または組合せである。その環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルという基本名の前の接頭辞である、アザ、オキサ、またはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素、または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個または複数の環系置換基で置換されていてもよく、「環系置換基」は、先に定義される通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル等が含まれる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル等が含まれる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等が含まれる。
【００７０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、より好ましいのは、フルオロおよびクロロである。
【００７１】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１個または複数の水素原子が先に定義されたハロ基で置換されている、先に定義されたアルキルを意味する。
【００７２】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環系または多環系を意味し、その環系中の原子の１〜３個、好ましくは１または２個は、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄の単独または組合せである。その環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルという基本名の前の接頭辞である、アザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、同じでも異なっていてもよい、本明細書に定義される１個または複数のＲ２１置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる。
【００７３】
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが先に記載された通りであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００７４】
「アリールシクロアルキル」は、本明細書に定義される縮合アリールおよびシクロアルキルから誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、１〜５個のＲ２１置換基で置換されていてもよい。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が含まれる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００７５】
「アリールヘテロシクロアルキル」は、本明細書に定義される縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルから誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、ヘテロシクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、１〜５個のＲ２１置換基で置換されていてもよい。適切なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、
【００７６】
【化４１】
2008543844.tif 000024
が含まれる。
【００７７】
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００７８】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルが、先に記載される通りであるヘテロアリール−、シクロアルキル−、またはヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味する。また、用語「アリールシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキルアルキル」、「アリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」、「アリールシクロアルケニル」、「ヘテロアリールシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「アリールヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルケニルアリール」、「ヘテロシクロアルキルヘテロアリール」、「シクロアルケニルアリール」、「シクロアルケニルヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール」、および「ヘテロシクロアルケニルアリール」も同様に、上述の基、アリール−、シクロアルキル−、アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロシクロアルキル−、シクロアルケニル−、およびヘテロシクロアルケニル−の組合せで表されることが理解される。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００７９】
「アシル」は、種々の基が先に記載された通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、およびシクロヘキサノイルが含まれる。
【００８０】
「アルコキシ」は、アルキル基が先に記載された通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびヘプトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００８１】
「アルコキシアルキル」は、本明細書に定義されるアルコキシおよびアルキルから誘導される基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００８２】
「アリールアルケニル」は、本明細書に定義されるアリールおよびアルケニルから誘導される基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３〜約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、１個または複数のＲ２７置換基で置換されていてもよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００８３】
「アリールアルキニル」は、本明細書に定義されるアリールおよびアルキニルから誘導される基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３〜約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１個または複数のＲ２７置換基で置換されていてもよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００８４】
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル等の接尾辞「エン」は、二価の部分を示しており、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【００８５】
【化４２】
2008543844.tif 000025
はパラフェニレンである。
【００８６】
多環式二価の基、例えば、アリールヘテロシクロアルキレンは、前記基のいずれかの環の上に形成される結合を介して、他の基と結合することができることが理解される。例えば、
【００８７】
【化４３】
2008543844.tif 000026
「置換されていてもよい」という用語は、１つまたは複数の有用な位置における、特定の基、ラジカル、または部分による任意選択の置換を意味する。
【００８８】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル部分の置換には、環部分および／または基のアルキル部分の置換が含まれる。
【００８９】
ある基に変数が２回以上現れる場合、例えば−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２のＲ８であり、または構造式Ｉに変数が２回以上現れる場合、例えばＲ１５がＲ１およびＲ３の両方に現れ得る場合、この変数は、同じでも異なっていてもよい。
【００９０】
ある化合物の部分（例えば、置換基、基、または環）の数に関して、別段の指定がない限り、「１つまたは複数」および「少なくとも１つ」という語句は、化学的に可能な限り多くの部分が存在できることを意味し、そのような部分の最大数の決定は、当業者には周知である。「式Ｉの少なくとも１種の化合物」の使用を含む組成物および方法に関して、１〜３種の式Ｉの化合物を同時に、好ましくは１種を投与することができる。
【００９１】
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに直接的または間接的に、特定量の特定成分の組合せから得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００９２】
結合としての波線
【００９３】
【化４４】
2008543844.tif 000027
は、一般に、例えば（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む、可能な異性体の混合物またはそのいずれかを意味する。例えば、
【００９４】
【化４５】
2008543844.tif 000028
は、
【００９５】
【化４６】
2008543844.tif 000029
の両方を含むことを意味する。
【００９６】
環系の中に引かれた線、例えば
【００９７】
【化４７】
2008543844.tif 000030
などは、示された線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいずれかに結合できることを示している。
【００９８】
当該分野で周知のように、結合の末端に部分が示されていない特定の原子から引かれた結合は、別段の指定がない限り、結合を介してその原子と結合しているメチル基を示す。例えば、
【００９９】
【化４８】
2008543844.tif 000031
は、
【０１００】
【化４９】
2008543844.tif 000032
を表す。
【０１０１】
本明細書の本文、スキーム、実施例、構造式、および任意の表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、その原子価を満たすために１個または複数の水素原子を有すると想定されることにも留意されたい。
【０１０２】
式Ｉの幾つかの化合物は互変異性体であり、このような全ての互変異性体の形態は本発明の一部として本明細書に企図されていることが、当業者には理解される。
【０１０３】
【化５０】
2008543844.tif 000033
Ｒ８が、例えば−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、Ｒ１６およびＲ１７が環を形成する場合、形成された部分は、例えば
【０１０４】
【化５１】
2008543844.tif 000034
である。
【０１０５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書に企図される。プロドラッグの考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７年）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  （１９８７年）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、式（Ｉ）の化合物、あるいはその化合物の薬剤として許容される塩、水和物、または溶媒和物を産生する化合物（例えば、薬剤前駆体）を意味する。変換は、様々な機構によって（例えば、代謝過程または化学過程によって）、例えば血中での加水分解などによって生じ得る。プロドラッグの使用の考察については、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ，  ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に記載されている。
【０１０６】
例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはその化合物の薬剤として許容される塩、水和物、または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ならびにピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置換することによって形成したエステルを含むことができる。
【０１０７】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（但し、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することによって得られるラジカル）から独立に選択される）などの基で置換することによって形成することができる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（但し、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルである）、あるいは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（但し、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（但し、Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（但し、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである）などの基で置換することによって形成することができる。
【０１０９】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つまたは複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含めた、様々な度合いのイオン結合および共有結合が関与する。場合によっては、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離され得る。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノール付加物、メタノール付加物等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１１０】
「有効量」または「治療有効量」は、アスパルチルプロテアーゼおよび／またはＢＡＣＥ−１を阻害し、したがって適切な患者に所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物または組成物の量を示すことを意味する。
【０１１１】
式Ｉの化合物は、やはり本発明の範囲に含まれる塩を形成する。本明細書における式Ｉの化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で使用される用語「塩（複数種可）」は、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が、それらに限定されるものではないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、それらに限定されるものではないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、双性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書で使用する用語「塩（複数種可）」に含むことができる。薬剤として許容される（即ち、非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、その塩が沈殿するような媒体または水性媒体中で、当量などのある量の酸または塩基と反応させ、次いで凍結乾燥させることによって形成することができる。塩基性（または酸性）薬剤化合物から薬剤として有用な塩を形成するのに適していると一般に考えられている酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．  ＢｅｒｇｅらＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）、６６（１）、１〜１９頁；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６年）、３３、２０１〜２１７頁、ＡｎｄｅｒｓｏｎらＴｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）、およびＰ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｅｄｓ．），  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  （２００２年）  Ｉｎｔ’Ｉ．  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３３０〜３３１頁に論じられている。これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１１２】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書に記載するものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）、ウンデカン酸塩等が含まれる。
【０１１３】
例示的な塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩等が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）、ならびにその他などの試剤で四級化することができる。
【０１１４】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲に含まれる薬剤として許容される塩を企図し、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的の対応化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
【０１１５】
本発明の化合物（その化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）、例えば、鏡像異性体（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含めて、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものは、本発明の範囲に含まれることが企図されている。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは例えばラセミ化合物として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合してもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４推奨によって定義されるように、ＳまたはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに同じく適用されるものとする。
【０１１６】
式Ｉの化合物の多様な形態、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの多様な形態は、本発明に含まれるものとする。
【０１１７】
式Ｉの化合物は、当該分野で知られる手順を使用して行うことができる。以下の反応スキームは、典型的な手順を示すが、他の手順も適することが当業者には理解される。
【０１１８】
以下のスキームおよび実施例では、次の略語を使用する。
高圧液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
逆相ＨＰＬＣ：ＲＰ−ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
質量分析：ＭＳ
ポリテトラフルオロエチレン：ＰＴＦＥ
時間：ｈ
分：ｍｉｎ
保持時間：ｔＲ
室温：ｒ．ｔ．
ＤＭＦ；ジメチルホルムアミド
Ｅｔ；エチル
ＤＩＥＡ；ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ；酢酸エチル
ＴＥＯＣ；トリメチルシリルエトキシカルボニル
ＴＢＡＦ；フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ；トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ；テトラヒドロフラン
ＬＤＡ；リチウムジイソプロピルアミド。
【０１１９】
（方法Ａ）
【０１２０】
【化５２】
2008543844.tif 000035
方法Ａ、工程１
文献による手順を適用する（Ｔａｎｇ，  Ｔ．らＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００２年），  ６７（２２），  ７８１９〜７８３２頁）。
【０１２１】
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）およびｍ−ブロモアセトフェノン（９．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、室温で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。混合物を７０℃で２４時間加熱する。室温に冷却した後、その混合物を、激しく撹拌しながらブライン３０ｍＬに注ぐ。得られた懸濁液をセライトパッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄する。ろ液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣をヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（５：１）で溶出することによってシリカでクロマトグラフして、Ａ２を得る。
【０１２２】
メチル４−テトラヒドロピラニルカルボキシラート（６．９ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ中２Ｍ、３．４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ、２当量）を、−７８℃で、注射器で滴加する。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＣｌＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）３（１．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、２．２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴加する。さらに３０分間撹拌した後、Ａ２（３．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、注射器で滴加する。その混合物を−７８℃で３時間撹拌する。ＮＨ４Ｃｌ（１０当量）の飽和水溶液を添加し、その懸濁液を室温に加熱する。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌する。次いで混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して褐色の油を得る。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用して生成物を得、それをＭｅＯＨ１２ｍＬに溶解し、その後４ＮのＨＣｌ／ジオキサン１６ｍＬを添加する。３０分間の撹拌後、揮発物を減圧下で除去する。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に再び溶解し、５分間撹拌し、再度蒸発させてＡ３を得る。
【０１２３】
方法Ａ、工程２
室温におけるＡ３のＨＣｌ塩のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液およびＮ−メチル−Ｎ’−Ｂｏｃ−チオ尿素に、ＤＩＥＡ（４当量）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣｌ、１．４当量）を添加する。室温で１６時間撹拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過する。ろ液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによって精製して、Ａ４を得る。
【０１２４】
方法Ａ、工程３
Ａ４と、３−シアノフェニルボロン酸と、ファイバーキャット（Ｆｉｂｒｅｃａｔ）（Ｐｄ４．２６％、０．７ｇ）と、１ＮのＫ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）との、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で１５分間、電子レンジで加熱する。冷却後、反応混合物をプレパックしたＳｉ−炭酸塩カラムに移し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で溶出する。溶離液を回収し、減圧下で濃縮して、粗生成物としてＢ５を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配２０〜５０％）で精製して、Ａ５を得る。
【０１２５】
方法Ａ、工程４
Ａ５を、室温で３０分間、３０％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬで処理する。揮発物を減圧下で除去する。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に再び溶解し、再度蒸発させて粗生成物を得る。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ａ６を得る。
【０１２６】
以下の化合物は、方法Ａと同様の手順を使用して製造することができる。
【０１２７】
【化５２】
2008543844.tif 000036
（方法Ｂ）
【０１２８】
【化５３】
2008543844.tif 000037
方法Ｂ、工程１
アミノ基のＴＥＯＣ保護の後、方法Ａの工程１と同様の方法を使用して得る化合物Ｂ１を加水分解して、対応するカルボン酸にし、続いて酸塩化物に変換する。酸塩化物をジアゾメタンで処理することによって、ＭｅＯＨでの再配列および反応後に化合物Ｂ２が得られる。
【０１２９】
方法Ｂ、工程２
ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦを使用して、化合物Ｂ２を脱保護し、その後ｐ−メトキシベンズアルデヒドを使用して還元的にアミノ化してＢ３を得る。
【０１３０】
方法Ｂ、工程３
化合物Ｂ４は、Ｂ３を出発材料として使用して、方法Ａの工程２と同様の手順を使用して得る。
【０１３１】
方法Ｂ、工程４
化合物Ｂ５は、Ｂ４を出発材料として使用して、方法Ａの工程３と同様の手順を使用して得ることができる。
【０１３２】
方法Ｂ、工程５
化合物Ｂ６は、Ｐｄ／Ｃ水素化条件を使用してＢ５を脱ベンジル化し、その後ＴＦＡ処理してｂｏｃ基を除去することによって得ることができる。
【０１３３】
以下の化合物は、同様の手順を使用して合成することができる。
【０１３４】
【化５５】
2008543844.tif 000038
（方法Ｃ）
【０１３５】
【化５６】
2008543844.tif 000039
方法Ｃ、工程１および２
合成は、ＰｅｄｒｅｇａｌらＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９４年，  ５，  ９２１〜９２６頁による合成手順に応じた。したがって、−７０℃の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（Ｃ１、１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５ｍＬ、２当量、４．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を滴加した。−７８℃で４０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウム（エッシェンモーザー塩、０．９２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。得られた反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮してＣ２を含有する粗生成物混合物を得、それをメタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、その後Ｍｅｌ（５．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させた。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その溶液を濃縮して黄色の油を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用して精製して、０．８８ｇ（８５％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１，４−ジメチル−５−メチレン−６−オキソテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメートであるＣ３を黄色の油として得た。
【０１３６】
【化５７】
2008543844.tif 000040
方法Ｃ、工程３
合成は、ＲａｇｈｕｎａｔｈａｎらＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ２００３年，  ３３，  １１３１〜１１３９頁による合成手順に応じた。したがって、還流凝縮器およびディーンスタークトラップを装着したフラスコに、サルコシン（０．２１、２．８ｍｍｏｌ、２．７当量）、パラホルムアルデヒド（０．４２ｇ、７．１ｍｍｏｌ、６．７当量）、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１，４−ジメチル−５−メチレン−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメートであるＣ３（０．６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、無水トルエン（５０ｍＬ）で還流しながら２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって、勾配が１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから勾配が９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離液として使用して精製して、０．２３ｇ（４７％）の（Ｒ）−４−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルバムイミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，３，８−ジアザスピロ［５．５］デカン−８−メチルであるＣ４を黄色の油として得た。
【０１３７】
【化５８】
2008543844.tif 000041
方法Ｃ、工程４
（Ｒ）−４−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルバムイミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［５．５］デカン（Ｃ４、０．０４５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、３０％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬで、室温で３時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、０．００８ｇ（２５％）の（Ｒ）−４−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［５．５］デカンであるＣ５を白色固体として得た。
【０１３８】
【化５９】
2008543844.tif 000042
方法Ｃ、工程５
（Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルバムイミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［５．５］デカン（Ｃ４、０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−（プロプ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（０．０３３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１１ｇ、８ｍｏｌ％）、およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で１５分間、マイクロ波シンセサイザで加熱した。溶媒を蒸発させ、褐色の残渣を、３０％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬで、室温で３時間処理した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、０．０１２ｇ（２５％）の（Ｒ）−４−（５−（プロプ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［５．５］デカン−８−メチル（Ｃ６）を、白色固体として得た。
【０１３９】
【化６０】
2008543844.tif 000043
ヒトカテプシンＤ  ＦＲＥＴアッセイ
以下で使用する基質は、記載されているものである（Ｙ．ＹａｓｕｄａらＪ．  Ｂｉｉｏｃｈｅｍ．，  １２５，  １１３７（１９９９年））。基質および酵素は、市販のものである。
【０１４０】
アッセイは、３８４ウェルのＮｕｎｃブラックプレートを使用して最終体積３０μｌ中で実施することができる。化合物の８種の濃縮物を、３７℃で３０分間、酵素で予めインキュベートし、その後基質を添加し、３７℃で４５分間、インキュベーションを続けることができる。蛍光の増加速度は、１時間にわたって線形であり、インキュベーションの最後にＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＥＸステーションプレートリーダーを使用して測定する。Ｋｉは、４μＭのＫｍ値および２．５μＭの基質濃度を使用して、ＩＣ５０から補間する。
【０１４１】
試薬
Ｎａ−酢酸塩ｐＨ５
１０％原液からの１％Ｂｒｉｊ−３５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
ＤＭＳＯ
精製した（＞９５％）ヒト肝臓カテプシンＤ（Ａｔｈｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙカタログ番号１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４μＭ）Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２  Ｂａｃｈｅｍカタログ番号Ｍ−２４５５
ペプスタチンはＳｉｇｍａから入手可能であり、対照阻害剤（Ｋｉ約０．５ｎＭ）として使用する。
Ｎｕｎｃ３８４ウェルブラックプレート
最終アッセイの緩衝液の条件
１００ｍＭのＮａ酢酸塩ｐＨ５．０
０．０２％Ｂｒｉｊ−３５
１％ＤＭＳＯ。
【０１４２】
３％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液で、化合物を３×最終濃度に希釈することができる。化合物１０μｌを、ＤＭＳＯを含まないアッセイ緩衝液で希釈（３×）した２．２５ｎＭ酵素１０μｌに添加し、短時間混合し回転させ、３７℃で３０分間インキュベートすることができる。３×基質（７．５μＭ）を、ＤＭＳＯを含まない１×アッセイ緩衝液で調製する。基質１０μｌを、各ウェルに添加し、短時間混合し回転させて、反応を開始する。アッセイプレートを、３７℃で４５分間インキュベートし、３２８ｎｍのＥｘおよび３９３ｎｍのＥｍを使用して３８４互換性蛍光プレートリーダーで読み取ることができる。
【０１４３】
ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質発現および精製
ヒトＢＡＣＥ１の予測される可溶型（アミノ酸１〜４５４に対応するｓＢＡＣＥ１）を、ＰＣＲによりａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣ  ｃＤＮＡ  ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カリフォルニア、パロアルト）を使用して、全長のＢＡＣＥ１  ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築物における全長のヒトＢＡＣＥ１  ｃＤＮＡ、トロント大学）から生成することができる。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１  ｍｙｃ／Ｈｉｓ由来のＨｉｎｄＩＩＩ／Ｐｍｅｌフラグメントを、Ｋｌｅｎｏｗを使用して平滑末端化し、ｐＦＡＳＴＢＡＣｌ（Ａ）（インビトロジェン）のＳｔｕ  Ｉ部位にサブクローニングすることができる。ｓＢＡＣＥ１  ｍｙｃＨｉｓ組換えｂａｃｍｉｄを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）に転移させることによって生成することができる。その後、組換えバキュロウイルスを生成するために、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（インビトロジェン、カリフォルニア、サンディエゴ）を使用して、ｓＢＡＣＥ１  ｍｙｃＨｉｓ  ｂａｃｍｉｄ構築物をｓｆ９細胞にトランスフェクトすることができる。３％加熱不活性化ＦＢＳおよび０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（インビトロジェン）を補充したＳＦ９００−ＩＩ培地（インビトロジェン）で、ｓｆ９細胞を増殖させる。高力価プラーク精製したｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルス５ミリリットルを使用して、対数的に増殖するｓｆ９細胞１Ｌを、７２時間感染させる。インタクトの細胞を、３０００×ｇで１５分間遠心分離することによってペレット化する。分泌されたｓＢＡＣＥ１を含有する上清を収集し、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ８．０で５０％ｖ／ｖに希釈する。希釈した培地を、Ｑ−セファロースカラムに搭載する。Ｑ−セファロースカラムを、緩衝液Ａ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄する。
【０１４４】
タンパク質を、緩衝液Ｂ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭのＮａＣｌ）でＱ−セファロースカラムから溶出することができる。Ｑ−セファロースカラム由来のタンパク質ピークをプールし、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラムに搭載する。次いで、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを、緩衝液Ｃ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５０．０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄することができる。次いで、結合タンパク質を、緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭのイミダゾール）で溶出する。ブラッドフォードアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ、カリフォルニア）で決定したピークタンパク質の画分を、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ３０濃縮器（ミリポア）を使用して濃縮する。ｓＢＡＣＥ１の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクマシーブルー染色によって評価して、〜９０％であると推測される。Ｎ−末端シークエンシングによって、精製したｓＢＡＣＥ１の９０％超がプロドメインを含有していたことが示され、したがってこのタンパク質は、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１と呼ばれる。
【０１４５】
ペプチド加水分解アッセイ
阻害剤である２５ｎＭのＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン、ＣＩＳ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、フランス）、５μＭの非標識ＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、カリフォルニア、サニーベール）、７ｎＭのｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭのＰＩＰＥＳ  ｐＨ５．０、０．１％のＢｒｉｊ−３５（タンパク質グレード、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カリフォルニア、サンディエゴ）、および１０％のグリセロールを、３０℃で３０分間プレインキュベートする。５μｌアリコートの基質を添加し、全体積を２５μにすることによって反応を開始する。３０℃で３時間後、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、０．５ＭのＫＦ、０．００１％のＢｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌのＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンに結合した架橋アロフィコシアニンタンパク質、ＣＩＳ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、フランス）（０．５μｇ／ウェル）を含有する、同じ体積の２×停止緩衝液を添加することによって、反応を終了させる。プレートを短時間振とうし、１２００×ｇで１０秒間回転させて、全ての液体をプレートの底部にペレット化して、その後インキュベーションした。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーで３３７ｎｍのレーザー光を使用してサンプルを励起し、その後遅延時間５０μｓとし、４００μｓについて６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ両方の発光を同時に測定することによって、ＨＴＲＦ測定を行った。
【０１４６】
阻害剤、（Ｉ）についてのＩＣ５０測定値は、様々な濃度のＩと固定濃度の酵素および基質の存在下、６２０ｎｍの相対的蛍光で割った６６５ｎｍの相対的蛍光（６６５／６２０比）のパーセント変化を測定することによって決定する。このデータの非線形回帰分析は、４つのパラメータのロジスティック方程式を選択し、それによって可変勾配を可能にするＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを使用して実施することができる。Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０∧（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅ））；ＸはＩの濃度の対数、Ｙは比のパーセント変化であり、Ｙは、シグモイド形のボトムから開始し、トップに到達する。
【０１４７】
ヒト成熟レニン酵素アッセイ
ヒトレニンは、ヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリからクローニングすることができ、Ｖ５−６Ｈｉｓ配列でｐＣＤＮＡ３．１にＣ−末端エピトープ標識される。ｐＣＮＤＡ３．１−レニン−Ｖ５−６Ｈｉｓは、ＨＥＫ２９３細胞に安定発現し、標準のＮｉ−親和性クロマトグラフィーを使用して＞８０％になるまで精製する。組換えヒトレニンＶ５−６Ｈｉｓのプロドメインを、限定的タンパク質分解によって、固定化ＴＰＣＫ−トリプシンを使用して除去して、成熟−ヒトレニンを得ることができる。レニン酵素活性を、様々な濃度の試験化合物の存在下または非存在下で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＢｒｉｊ−３５、および５％のＤＭＳＯ緩衝液中、市販の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ペプチド基質、ＲＳ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を使用して、３０℃で４０分間モニタすることができる。成熟ヒトレニンは、約２００ｎＭで存在する。阻害活性は、４０分間のインキュベーションの最後に、賦形剤対照および酵素なしのサンプルと比較したレニン誘導蛍光におけるパーセント減少として定義する。
【０１４８】
式Ｉの少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種のコリンエステラーゼ阻害剤との組合せに関する本発明の態様では、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤を使用することができる。コリンエステラーゼ阻害剤の例は、タクリン、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、ピリドスチグミン、およびネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスティグミン、およびガランタミンが好ましい。好ましくは、これらの組合せは、アルツハイマー病の治療を対象とする。
【０１４９】
本発明の一態様では、式Ｉの少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種のムスカリン性ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニストとの組合せを使用することができる。ｍ１アゴニストの例は、当該分野で知られている。ｍ２アンタゴニストの例も当該分野では知られており、特にｍ２アンタゴニストは、参照によってその全てが本明細書に組み込まれる米国特許第５，８８３，０９６号、同第６，０３７，３５２号、同第５，８８９，００６号、同第６，０４３，２５５号、同第５，９５２，３４９号、同第５，９３５，９５８号、同第６，０６６，６３６号、同第５，９７７，１３８号、同第６，２９４，５５４号、同第６，０４３，２５５号、および同第６，４５８，８１２号、ならびにＷＯ０３／０３１４１２に開示されている。
【０１５０】
式Ｉの少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の他の薬剤との組合せに関する本発明の他の態様では、例えばβセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびロスバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、それらに限定されるものではないが、イブプロフェン、レラフェン（ｒｅｌａｆｅｎ）、またはナプロキセンなどの非ステロイド系抗炎症薬、メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニスト、ヒト化モノクローナル抗体を含めた抗アミロイド抗体、ビタミンＥ、ニコチン性セチルコリンレセプターアゴニスト、ＣＢ１レセプター逆アゴニストまたはＣＢ１レセプターアンタゴニスト、ドキシサイクリンなどの抗生物質、成長ホルモン分泌促進因子、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ＡＭＰＡアゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト、アミロイド凝集阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害剤、αセクレターゼ活性の促進剤。好ましくは、これらの組合せは、アルツハイマー病の治療を対象とする。
【０１５１】
本発明に記載される化合物からの薬剤組成物の調製に関して、薬剤として許容される不活性担体は、固体でも液体でもよい。固体調製物には、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれる。粉剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分からなることができる。適切な固体担体は、当該分野で知られており、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、またはラクトースである。錠剤、粉剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体剤形として使用することができる。様々な組成物のための薬剤として許容される担体および製造方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  （ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  （１９９０年），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見ることができる。
【０１５２】
液体調製物には、溶剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。例えば、非経口注入のため、あるいは経口溶剤、乳濁剤、および乳剤用に甘味剤および乳白剤を添加するための、水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体調製物は、鼻腔内投与のための溶剤を含むこともできる。
【０１５３】
吸入に適したエアロゾル調製物には、溶剤および粉末形態の固体が含まれ、それらは、不活性圧縮ガス、例えば窒素などの薬剤として許容される担体と組み合わせることができる。
【０１５４】
また、経口または非経口投与のために、使用直前に液体調製物に変換することを企図される固体調製物が含まれる。このような液体には、溶剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。
【０１５５】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能でもある。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳液の形態であってよく、この目的で当該分野に慣習的なマトリックスまたは保存タイプの経皮用パッチに含まれてもよい。
【０１５６】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０１５７】
好ましくは、薬剤調製物は単位剤形である。このような形態では、調製物は、適切な量、例えば所望の目的を達するために効果的な量の活性成分を含有する、適切なサイズの単位剤形に小分割される。
【０１５８】
単位剤形の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途に応じて約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変えることができ、または調節することができる。
【０１５９】
実際に使用される用量は、患者の要件および治療される状態の重篤度に応じて変化し得る。特定の状況に対する適切な用量レジメンは、当業者によって決定される。便宜上、１日の総用量は、必要に応じてその日の間に数回に分割し、投与することができる。
【０１６０】
本発明の化合物および／またはそれらの薬剤として許容される塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態、およびサイズ、ならびに治療される症候の重篤度などの因子を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与に一般に推奨される１日の用量レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であってよい。
【０１６１】
認識障害を治療するために式Ｉの化合物をコリンエステラーゼ阻害剤と併用する場合、これらの２つの活性成分は、同時または連続的に併用投与することができ、あるいは式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害剤とを薬剤として許容される担体中に含む、単一の薬剤組成物を投与することができる。この組合せの成分を、カプセル剤、錠剤、粉剤、カシェ剤、懸濁剤、溶剤、坐剤、鼻腔用スプレーなどの従来の任意の経口または非経口剤形として、別個または一緒に投与することができる。コリンエステラーゼ阻害剤の用量は、公開されている資料から決定することができ、０．００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であってよい。
【０１６２】
式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害剤との別の薬剤組成物を投与すべき場合、それらは、薬剤として許容される担体に式Ｉの化合物を含む１つの容器と、薬剤として許容される担体にコリンエステラーゼ阻害剤を含む別の容器とを単一包装中に含むキットで提供することができ、式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤は、その組合せが治療上効果的な量で存在する。キットは、例えば、諸成分が異なる時間間隔で投与されなければならない場合、またはそれらが異なる剤形である場合、組合せの投与に有利である。
【０１６３】
本発明を、前記特定の実施形態と共に記載してきたが、それら多くの代替、改変、および変更は当業者には明らかとなろう。全てのこのような代替、改変、および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月12日(2008.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2008543844.tif 000064
を有する化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩または溶媒和物であって、
式中、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり、
Ｕは、結合、−Ｎ（Ｒ５）−、−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−、または−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−であり、
Ａは、結合または−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））−であり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３１、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）；からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、からなる群から独立に選択され、但し、Ｒ１およびＲ５は、両方が−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２、および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択されることはなく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８；からなる群から独立に選択され、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルキエニルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンからなる群から独立に選択され、あるいは
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、一緒になってＣ２〜Ｃ７炭素鎖であってもよく、１個、２個、または３個の環炭素は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−で置換されていてもよく、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それらに結合する炭素原子と一緒になって、Ｒで置換されていてもよい３〜８員環を形成し、
但し、ただ１個の環炭素が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−で置換される場合、Ｒ４およびＲ７ａは、シクロアルキルエーテルを形成することはできず、
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、一緒になって
【化２】
2008543844.tif 000065
であり、
式中、ｓは０〜３であり、ｔは０〜３であり、但しｓまたはｔが同時に０になることはできず、
あるいは、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｄ、およびＥは、一緒になって
【化３】
2008543844.tif 000066
であり、
式中、ＤまたはＥは、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｍは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−であり、
ｑは、０、１、または２であり、
式中、１〜５個の環炭素は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−で置換され、
あるいは、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＤは、一緒になって
【化４】
2008543844.tif 000067
であり、
式中、Ｄは、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
式中、１〜５個の環炭素は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ５）−で置換され、
Ｒ１４は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６；からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
但し、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、一緒になって前記多環式基を形成することはできず、
【化５】
2008543844.tif 000068
式中、
Ｍは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、または−Ｏ−であり、
ＤおよびＥは、独立にアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
ｑは、０、１、または２であり、但しｑが２である場合、１個のＭは炭素原子でなければならず、ｑが２である場合、Ｍは二重結合であってもよく、
但し、少なくとも２個のヘテロ原子が存在する場合、前記環系中に、隣接する酸素原子および／または硫黄原子が存在することはできず、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６；からなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；からなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）；からなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮ；からなる群から独立に選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルケニル、Ｒ１８−アリールアルケニル、Ｒ１８−シクロアルケニル、Ｒ１８−アリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アルキニル、Ｒ１８−アリールアルキニル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−シクロアルキルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルヘテロアリール、およびＲ１８−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；からなる群から独立に選択され、あるいは
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、
【化６】
2008543844.tif 000069
であり、
式中、Ｒ２３は、０〜５個の置換基であり、ｍは０〜６であり、ｎは０〜５であり、
Ｒ１８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）；からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
あるいは、隣接炭素上の２個のＲ１８部分は、結合して、
【化７】
2008543844.tif 000070
を一緒になって形成してもよく、
Ｒ１９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
Ｒ２０は、ハロ置換のアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールのそれぞれは、独立に非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２１基で独立に置換され、
Ｒ２１中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれは、独立に非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２２基で独立に置換され、
あるいは、隣接炭素上の２個のＲ２１または２個のＲ２２部分は、結合して、
【化８】
2008543844.tif 000071
を一緒になって形成してもよく、
Ｒ２１またはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、からなる群から選択される場合、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になってＣ２〜Ｃ４鎖であってもよく、１個、２個、または３個の環炭素は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−で置換されていてもよく、Ｒ１５およびＲ１６は、それらに結合する原子と一緒になって、Ｒ２３で置換されていてもよい５〜７員環を形成し、
Ｒ２３は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４；からなる群から独立に選択される１〜５個の基であり、Ｒ２３中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれは、独立に非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４；からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２７基で独立に置換され、
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アルケニル、Ｒ２７−アリールアルケニル、Ｒ２７−シクロアルケニル、Ｒ２７−アリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アルキニル、Ｒ２７−アリールアルキニル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−シクロアルキルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；からなる群から独立に選択され、
Ｒ２７は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）；からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ２８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
Ｒ２９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
Ｒ３０は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール；であり、
Ｒ３１は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールである、
化合物。
【請求項２】
以下の構造：
【化９】
2008543844.tif 000072
［式中、ｓ、ｔ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は本明細書で定義されている］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一緒になったＲ６ａおよびＲ７ａが、
【化１０】
2008543844.tif 000073
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｕが、−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−または−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｕが−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２１−置換アリール、Ｒ２１−置換ヘテロアリール、またはアルキルであり、
Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２１−置換アリール、Ｒ２１−置換ヘテロアリール、またはアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、メチルまたは
【化１１】
2008543844.tif 000074
であり、Ｒ７が、メチルまたは
【化１２】
2008543844.tif 000075
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、一緒になって
【化１３】
2008543844.tif 000076
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、一緒になって
【化１４】
2008543844.tif 000077
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｕが−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−であり、
Ｒ１がアルキルであり、
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２１−置換アリール、Ｒ２１−置換ヘテロアリール、またはアルキルであり、
Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２１−置換アリール、Ｒ２１−置換ヘテロアリール、またはアルキルであり、
Ａが結合であり、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、一緒になって
【化１５】
2008543844.tif 000078
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｕが−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−であり、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ６が、メチルまたは
【化１６】
2008543844.tif 000079
であり、
Ｒ７が、メチルまたは
【化１７】
2008543844.tif 000080
であり、
Ａが結合であり、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、一緒になって
【化１８】
2008543844.tif 000081
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化１９】
2008543844.tif 000082
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
有効量の請求項１に記載の化合物と、薬剤として有効な担体とを含む、薬剤組成物。
【請求項１８】
有効量の請求項１６に記載の化合物と、薬剤として有効な担体とを含む、薬剤組成物。
【請求項１９】
アスパルチルプロテアーゼを阻害するための組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２０】
アスパルチルプロテアーゼを阻害するための組成物であって、有効量の請求項１６に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２１】
心疾患、認知疾患、および神経変性疾患を治療するため、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤ、および原虫酵素を阻害するための組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２２】
心疾患、認知疾患、および神経変性疾患を治療するため、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤ、および原虫酵素を阻害するための組成物であって、有効量の請求項１６に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２３】
認知疾患または神経変性疾患を治療するための、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
認知疾患または神経変性疾患を治療するための、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
アルツハイマー病を治療するための、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
アルツハイマー病を治療するための、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
薬剤として有効な担体中に、有効量の請求項１に記載の化合物と、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストとを含む、薬剤組成物。
【請求項２８】
薬剤として有効な担体中に、有効量の請求項１６に記載の化合物と、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン性ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストとを含む薬剤組成物。
【請求項２９】
認知疾患または神経変性疾患の治療のための組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて含む、組成物。
【請求項３０】
認知疾患または神経変性疾患の治療のための組成物であって、有効量の請求項１６に記載の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて含む、組成物。
【請求項３１】
アルツハイマー病を治療するための、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
アルツハイマー病を治療するための、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
認知疾患または神経変性疾患の治療のための組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、または非ステロイド系抗炎症薬と組み合わせて含む、組成物。
【請求項３４】
認知疾患または神経変性疾患の治療のための組成物であって、有効量の請求項１６に記載の化合物を、有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、または非ステロイド系抗炎症薬と組み合わせて含む、組成物。
【請求項３５】
アルツハイマー病を治療するための、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
アルツハイマー病を治療するための、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、またはロスバスタチンである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、またはロスバスタチンである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３９】
前記非ステロイド系抗炎症薬が、イブプロフェン、レラフェン、またはナプロキセンである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４０】
前記非ステロイド系抗炎症薬が、イブプロフェン、レラフェン、またはナプロキセンである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４１】
有効量の請求項１に記載の化合物と、有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、または非ステロイド系抗炎症薬とを含む、薬剤組成物。
【請求項４２】
有効量の請求項１６に記載の化合物と、有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、または非ステロイド系抗炎症薬とを含む、薬剤組成物。
【請求項４３】
認知疾患または神経変性疾患の治療のための組成物であって、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を、コリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニスト、γセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および非ステロイド系抗炎症薬からなる群から選択される有効量の１種または複数の化合物と組み合わせて含む、組成物。
【請求項４４】
認知疾患または神経変性疾患の治療のための組成物であって、有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を、コリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニスト、γセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および非ステロイド系抗炎症薬からなる群から選択される有効量の１種または複数の化合物と組み合わせて含む、組成物。
【国際調査報告】
2008543844.tif 000083
2008543844.tif 000084
2008543844.tif 000085