(57)【要約】  式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩（ここに挿入すべき化学構造についてはコピーを参照）、Ｉ（ここで、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は明細書に定義した通りである）、並びに塩及び該化合物を含む医薬組成物が製造される。それらは、治療、特に疼痛の管理に有用である。    【化１】2008514593.tif 000091
2008514593.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008514593.tif 000085
（式中、
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-4シクロアルキルから選択される；
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｇは、−Ｏ−であり;
Ｒ1は、エチル、プロピル及びシクロプロピルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択され、且つ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一である；
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｇは、−ＣＦ2−であり;
Ｒ1は、エチル、プロピル及びシクロプロピルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択され、且つ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一である；
化合物。
【請求項５】
以下：
【化２】
2008514593.tif 000086
【化３】
2008514593.tif 000087
で表わされる式から選択される化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式Ｉ：
【化４】
2008514593.tif 000088
（式中、
Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
Ｇは、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−から選択される；
化合物。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、エチル、プロピル、ｔ−ブチル及びシクロプロピルから選択される；
化合物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
疼痛を治療する医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
不安障害を治療する医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害及び心臓血管障害を治療する医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
温血動物における疼痛の治療法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の治療的な有効量をその治療を必要とする該動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
式Ｉ：
【化５】
2008514593.tif 000089
の化合物の製造方法であって、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる
【化６】
2008514593.tif 000090
ことを含む方法。
式中、
Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される。
【請求項１６】
Ｎ−（４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）エタンスルホンアミド、Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）エタンスルホンアミド及びＮ−｛２−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−５−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドから成るグループから選択される化合物。
【請求項１７】
式Ｉの化合物の製造における中間体としての、請求項１６に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用の化合物、それらの化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及びその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び／又は心臓血管障害の治療に有効であり得る化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の管理は長年に亘って研究されている。作動薬、拮抗薬及び反作用薬を含むカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンドが、ＣＢ1及び／又はＣＢ2受容体と相互作用することによって、各種動物モデルにおける疼痛を緩和させることが知られている。一般に、ＣＢ1受容体は大部分が中枢神経系（ＣＮＳ）に局在しているのに対し、ＣＢ2受容体は主として末梢に存在し、その存在は主として免疫系から誘導される細胞及び組織に限られている。
【０００３】
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）及びアナダミドなどのＣＢ1受容体作動薬は、動物の抗侵害性モデルにおいて有用であるが、例えば、精神活性副作用、中毒の可能性、薬物依存性及び薬物耐性などの好ましくないＣＮＳ副作用を引き起す傾向がある。これらの好ましくない副作用は、ＣＮＳに存在するＣＢ1受容体によって仲介されることが知られている。しかし、末梢部位で作用するか又はＣＮＳへの曝露が限られているＣＢ1作動薬が、ヒト又は動物の疼痛管理において全体的なインビボプロファイルを非常に改善出来ることを示唆する一通りの証拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、疼痛の管理又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用で、好ましくないＣＮＳ副作用を軽減又は最小化することができる作動薬など、新しいＣＢ1受容体リガンドが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛及び／又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用となり得るＣＢ1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
単独で、又は接頭辞として使われる用語「Ｃm-n」若しくは「Ｃm-n基」は、ｍからｎ個の炭素原子を有する基をいう。
【０００７】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルキル」は、１から約１２個の炭素原子を含む、飽和で一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基をいう。アルキルの実例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどのＣ1-4アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００８】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「シクロアルキル」は、少なくとも３から約１２個までの炭素原子を含む、飽和で一価の環含有炭化水素基をいう。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキル基、並びに飽和の環式及び二環式テルペン類が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、無置換か又は１個若しくは２個の好適な置換基で置換されても良い。好ましくは、シクロアルキルは単環式の環又は二環式の環である。
【０００９】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルコキシ」は、Ｒがアルキルである一般式−Ｏ−Ｒの基をいう。典型的なアルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びイソブトキシが挙げられる。
【００１０】
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は室温を意味する。
【００１１】
１つの側面において、本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
【化１】
2008514593.tif 000003
（式中、
Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。
【００１２】
別の実施態様において、化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
化合物であって良い。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-4シクロアルキルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
化合物を提供する。
【００１４】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−Ｏ−であり;
Ｒ1は、エチル、プロピル及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択され、且つ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一である；
化合物を提供する。
【００１５】
本発明のなお更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−ＣＦ2−であり;
Ｒ1は、エチル、プロピル及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択され、且つ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一である；
化合物を提供する。
【００１６】
本発明のなお更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−ＣＨＦ−であり;
Ｒ1は、エチル、プロピル、ｔ−ブチル及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ2は、−Ｈ及びメチルから選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択され、且つ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一である；
化合物を提供する。
【００１７】
別の実施態様において、式ＩのＲ1は、エチル、プロピル、ｔ−ブチル及びシクロプロピルから選択される。
【００１８】
別の実施態様において、式ＩのＧは、−ＣＨＦ−又は−ＣＦ2−である。
【００１９】
別の実施態様において、式ＩのＲ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択され、且つ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一である。
【００２０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００２１】
本発明の更なる実施態様は、以下の式：
【化２】
2008514593.tif 000004
【００２２】
【化３】
2008514593.tif 000005
を有する化合物から選択される化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の化合物が１つ又はそれ以上の不斉中心を含む場合、本発明の化合物はエナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在し、そしてエナンチオマー若しくはジアステレオマーの形態として、又はラセミ混合物として単離できることは勿論である。本発明には、式Ｉの化合物の可能なあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はそれらの混合物が包含される。本発明の化合物の光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物のキラル・クロマトグラフィー分離によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、又は後に説明する手順に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００２４】
本発明の或る化合物が、例えばアルケン類のＥ及びＺ異性体のような幾何異性体として存在し得ることも十分理解されるであろう。本発明には、式Ｉの化合物の可能なあらゆる幾何異性体が包含される。本発明が、更に、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することは理解されるであろう。
【００２５】
本発明の或る化合物が、また、例えば水和物などの溶媒和の形態並びに非溶媒和の形態で存在し得ることは勿論である。本発明が、更に式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和の形態を包含することは理解されるであろう。
【００２６】
式Ｉの化合物の塩類も、また、本発明の範囲に入る。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学的に許容されるアニオンを与える好適な酸、例えばＨＣｌ又は酢酸と反応させることによって得ることができる。また、カルボン酸又はフェノールなどの好適に酸を形成するプロトンを有する本発明の化合物を、１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（エトキシド若しくはメトキシドなど）又は好適な塩基性有機アミン（コリン若しくはメグルミンなど）と水性溶媒中で処理し、続いて従来の精製法によって、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウム若しくはリチウムなど）又はアルカリ土類金属（カルシウムなど）の塩を作ることが可能である。
【００２７】
１つの実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物に、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に、変換することができる。
【００２８】
本発明者らは、今や、本発明の化合物が、医薬、特にＣＢ1受容体の作動薬、部分作動薬、反作用薬又は拮抗薬のような調節剤又はリガンドとしての活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の作動薬としての選択的な活性を示し、治療、特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リュウマチ起因の疼痛、片頭痛、内臓痛などの多様な疼痛状態を軽減する治療に有用である。しかし、このリストは、網羅的であると解釈すべきではない。更に、本発明の化合物は、Ｂ1受容体の機能不全が存在する又は関係する他の疾病状態にも有用である。更にまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び心臓血管障害の治療に使うことができる。
【００２９】
本発明の化合物は、特に、関節炎等の自己免疫疾患のための、皮膚移植、臓器移植及び類似の外科的必要性のための、膠原病及び各種アレルギーのための、免疫調節剤として有用であり、抗癌剤及び抗ウイルス剤として使用するのに、有用である。
【００３０】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムに存在するか又はこれが関係する疾病状態に有用である。これは、診断技術、及び陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）などの撮像応用において、本発明の化合物の同位体標識物の使用を含んでいてもよい。
【００３１】
本発明の化合物は、下痢；うつ病；心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖症及び強迫性障害などの不安障害及びストレス関連障害；尿失禁；早漏；種々の精神障害；咳；肺水腫；種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害（例えば過敏性腸症候群及び機能性消化不良など）など；パーキンソン病及び他の運動障害；外傷性脳損傷；発作；心筋梗塞後の心臓保護；脊髄損傷；及びアルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物乱用の治療を含めた薬物中毒の治療に有用であり、並びに例えば高血圧などの交感神経系の障害の治療に有用である。
【００３２】
本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理の間に使う鎮痛剤として有用である。特性の異なる薬剤の併用は、しばしば麻酔状態（例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩及び鎮静）の維持に必要な、効果の均衡を得るために使われる。この併用には、吸入麻酔薬、睡眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドが含まれる。
【００３３】
同様に、本発明の範囲には、上記で考察した状態のいずれかを治療する医薬を製造するための、上記式Ｉに記載した化合物のいずれかの使用が含まれる。
【００３４】
本発明の更なる側面は、上記の式Ｉに記載の化合物の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することによる、上記で考察した状態のいずれかに罹患する対象の治療方法である。
【００３５】
従って、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の、上記で定義した治療への使用を提供する。
【００３６】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の、上記で定義した治療に使用する医薬を製造するための使用を提供する。
【００３７】
本明細書との関連において、用語「治療」には、特に異なる記載がない限り、「予防」も含まれる。用語「治療の」及び「治療的に」は、それに従って解釈すべきである。本発明に関連する用語の「治療」は、更に、前から存在する疾病状態、急性若しくは慢性の状態、又は再発状態のいずれかを軽減するために、本発明の化合物の有効量を投与することを包含する。この定義には、また、再発性の状態を防止するための予防的な治療及び慢性疾患のための継続した治療が包含される。
【００３８】
本発明の化合物は、治療、特に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むが、これらに限定されない、様々な疼痛状態の治療に有用である。
【００３９】
ヒトなどの温血動物の治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口的、筋肉内的、皮下的、局所的、鼻腔内的、腹腔内的、胸腔内的、静脈内的、硬膜外的、髄腔内的、経皮的、脳室内的を含むいずれの経路によって、及び関節内への注射によって投与することができる。
【００４０】
本発明の１つの実施態様において、投与の経路は、経口、静脈内又は筋肉内である。
【００４１】
特定の患者の個別の投薬計画及び最も適切な投与量レベルを決める場合、投薬量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重並びに主治医が通常考慮する他の因子によって決まる。
【００４２】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するための、不活性で薬学的に許容される担体は固体でも液体でも良い。固形の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。
【００４３】
固体の担体は、稀釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても働く１種又はそれ以上の物質であって良く；それはまた、カプセル化材料であっても良い。
【００４４】
散剤では、担体は、微粉化した固体であり、微粉化した本発明化合物又はその活性成分との混合物内に存在する。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、望ましい形状及び大きさに圧縮される。
【００４５】
坐剤組成物の製造には、最初に脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを融解し、例えば、攪拌によって活性成分をその中に分散させる。次に、融解した均質の混合物を都合の良い大きさの鋳型に流し込み、冷却させて凝固させる。
【００４６】
好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖質、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
【００４７】
用語「組成物」は、カプセルを提供する担体としてカプセル化材料を用いた活性成分の製剤であって、活性成分（他の担体を含む又は含まない）が担体によってその中に囲まれ、その結果、担体がそれと関係づけられる製剤も包含することを意図している。同様に、カシェ剤も含まれる。
【００４８】
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に好適な固形の剤形として使うことが出来る。
【００４９】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液又は滅菌水性プロピレングリコール溶液は、非経口投与に好適な液体製剤であり得る。液体の組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤にも処方され得る。
【００５０】
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて、好適な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を添加して製造することが出来る。経口使用の水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性物質及び製剤技術で公知の他の懸濁化剤と共に、水中に分散させて作ることが出来る。
【００５１】
医薬組成物は、投与方法に依存するが、好ましくは０.０５〜９９質量％、より好ましくは０.１０〜５０質量％（全ての質量パーセントは、組成物全量を基準にしている）の本発明の化合物を含む。
【００５２】
本発明を実施するための治療的有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応性を含めた既知の診断基準を用い、当業者によって、治療しようとする又は予防しようとする疾患の状況から判断して決められる。
【００５３】
本発明の範囲内には、医薬を製造するための、上記で定義した式Ｉの化合物のいずれかの使用がある。
【００５４】
同様に、本発明の範囲内には、疼痛を治療する医薬を製造するための、式Ｉの化合物のいずれかの使用がある。
【００５５】
更に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むがこれらに限定されない、種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための、式Ｉに記載の化合物のいずれかの使用が提供される。
【００５６】
本発明の更なる側面は、上記の式Ｉに記載の化合物の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することによる、上記で考察したいずれかの状態に罹患する対象の治療方法である。
【００５７】
更に、薬学的に許容される担体と一緒に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００５８】
特に、治療、より詳しくは疼痛の治療のための薬学的に許容される担体と一緒に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００５９】
更に、上記で考察した状態のいずれかにおいて使われる、薬学的に許容される担体と一緒に式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００６０】
更なる側面において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００６１】
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【化４】
2008514593.tif 000006
の化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化５】
2008514593.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＧは上記に定義した通りである）
の化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明の化合物はまた、スキーム１、２及び３に描いた合成経路に従って合成することができる。
【化６】
2008514593.tif 000008
【００６３】
【化７】
2008514593.tif 000009
【００６４】
【化８】
2008514593.tif 000010
【００６５】
生物学的評価
ｈＣＢ1及びｈＣＢ2受容体結合
Receptor Biology社から入手したヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はBioSignal社から入手したヒトＣＢ2受容体（ｈＣＢ2）の膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの先の尖ってないニードルを３回通し、カンナビノイド結合バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（２.５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及び脂肪酸不含ＢＳＡ（０.５ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ７.４）中に希釈し、適切な量のタンパク質を含むアリコートを９６ウェルプレートに分配した。ｈＣＢ1及びｈＣＢ2における本発明の化合物のＩＣ50は、3Ｈ−ＣＰ５５，９４０を用いて、最終容量３００μＬでウェル当たり２０,０００から２５,０００ｄｐｍ（０.１７〜０.２１ｎＭ）で行った１０点の用量反応曲線から評価した。全結合及び非特異的結合は、それぞれ、０.２μＭのＨＵ２１０の非存在下及び存在下で測定した。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、Tomtec社又はPackard社製ハーベスターに付けたUnifilters GF/B（予め０.１％ポリエチレンイミンに浸した）で３ｍＬの洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及びＢＳＡ（０.５ｍｇ）、ｐＨ７.０）を用いてろ過した。フィルターは、５５℃で１時間乾燥させた。６５μＬ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、放射活性（ｃｐｍ）を、TopCount (Packard社製)で計数した。
【００６６】
ｈＣＢ1及びｈＣＢ2のＧＴＰγＳ結合
Receptor Biology社から入手したヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はBioSignal社製のヒトＣＢ2受容体の膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの先の尖ってないニードルに３回通し、ＧＴＰγＳ結合バッファー（Ｈｅｐｅｓ（５０ｍＭ）、ＮａＯＨ（２０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ｐＨ７.４、ＢＳＡ（０.１％））中に希釈した。本発明の化合物のＥＣ50及びＥmaxは、適切な量の膜タンパク質及びウェル当たり１００,０００〜１３０,０００ｄｐｍ（０.１１〜０.１４ｎＭ）のＧＴＰｇ35Ｓを用いて３００μＬ中で行った１０点の用量反応曲線から評価した。基底及び最大刺激での結合は、それぞれ１μＭ（ｈＣＢ2）又は１０μＭ（ｈＣＢ1）のＷｉｎ５５，２１２−２の非存在下及び存在下で測定した。膜は、プレートに分配（最終１５μＭ（ｈＣＢ2）又は３０μＭ（ｈＣＢ1）ＧＤＰ）する前に、５６.２５μＭ（ｈＣＢ2）又は１１２.５μＭ（ｈＣＢ1）のＧＤＰと５分間プレ・インキュベートした。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、Tomtec社又はPackard社製ハーベスターに付けたUnifilters GF/B（予め水に浸した）で３ｍＬの洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及びＮａＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７.０）を用いてろ過した。フィルターは、５５℃で１時間乾燥させた。６５μＬ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、放射活性（ｃｐｍ）を、TopCount (Packard社製)で計数した。拮抗薬の逆向きの検討（antagonist reversal study）は、（ａ）作動薬用量反応曲線を一定濃度の拮抗薬存在下で行う、又は（ｂ）拮抗薬用量反応曲線を一定濃度の作動薬存在下で行うこと以外は、同じ方法で行った。
【００６７】
上記のアッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数（Ｋｉ）を、下記の式：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）、
ここで、
ＩＣ50は、５０％の置換が観測される本発明の化合物の濃度であり;
［ｒａｄ］は、その時点における標準又は対照の放射活性リガンドの濃度であり；そして
Ｋｄは、放射活性リガンドの特定の受容体に対する解離定数である；
を用いて決定した。
【００６８】
上記のアッセイを用いた場合、いくつかの本発明の化合物のヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、３ｎＭと１９５ｎＭの間の範囲にあった。それらの化合物のＥＣ50は、２.３ｎＭと３００ｎＭの間の範囲にあった。それらの化合物のＥmaxは、１０９％と１４４％の間の範囲にあった。
【００６９】
溶解性測定のためのアッセイ条件
３０ｍＭの試料のＤＭＳＯ保存液を調製し、次にその２０μＬアリコートを９６ウェルプレートに分注し、４０℃で４時間遠心エバポレート（ｇｅｎｅｖａｃ）した。遠心エバポレート化合物に２５０μＬのリン酸ナトリウム・バッファー（ｐＨ７.４）を加え、Eppendorf Thermomixerを用いて２５℃、１,２００ｒｐｍで２４時間混合した。混合した後、溶液を９６ウェルWhatman GF/Bフィルタープレートに移し、減圧下でろ過した。上清を分析用ＬＣ／ＭＳに注入し、１点検定を用いて対象とする化合物を計量した。
【００７０】
ラット及びヒト肝臓ミクロソームにおける代謝安定性のアッセイ
ＤＭＳＯに溶解した１００μＭの化合物の溶液５００μＬを、９６ウェル深底プレート内で、ヒト又はラットの肝臓ミクロソーム（３０ｍＬの０.１ＭのＫＨ2ＰＯ4バッファーｐＨ７.４に、０.５６１８ｍｇ／ｍＬで溶解したミクロソームの８４３μＬ）と３７℃で１０分間インキュベートした。反応を開始させるために、１００ｍＭのＫＨ2ＰＯ4バッファー、ｐＨ７.４、に溶解した８.３３ｍｇ／ｍＬの濃度のＮＡＤＰＨ（４６μＬ）を添加した。反応混合物をアセトニトリルの入った３８４ウェルプレートに移し、反応を０、１０、２０、３０分でクエンチした。３８４ウェルプレートを４℃で、９０００×ｇで３０分間遠心し、そこからの試料をＬＣ／ＭＳ（型式: XDB Eclipse C18）で分析した。ポジティブコントロールとして、３つの対照をＬＣ／ＭＳで分析した。データは、標準的な方法で処理した。アッセイした化合物の代謝安定性は、μＬ／ｍｉｎ／ｍｇとして表した。
【００７１】
更に、本発明の選択された化合物の代謝安定性（ｈＣｌｉｎｔ及びｒＣｌｉｎｔ）及び溶解性（水性の）は、１回又はそれ以上の上記のアッセイによって測定した。選択された化合物は、改善された代謝安定性及び／又は水溶解性を有することが明らかになった。これらの選択された化合物の代謝安定性及び水溶解性を、下の表１に示す。
【表１】
2008514593.tif 000011
【００７２】
【表２】
2008514593.tif 000012
【実施例】
【００７３】
本発明は、更に、本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして生物学的テストを行う方法を記載する以下の実施例により、より詳細に説明されるが、それらは、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００７４】
〔実施例１〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
【化９】
2008514593.tif 000013
【００７５】
工程Ａ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
【化１０】
2008514593.tif 000014
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（製造は、以下の工程Ｂ〜Ｆを参照）（５０ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。シクロプロパンスルホニルクロリド（３０ｍｇ、０.２１６ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を終夜室温で撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水のＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５６ｍｇ（６５％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０.９０−０.９４（ｍ，２Ｈ），０.９７−１.０２（ｍ，２Ｈ），１.５３−１.５９（ｍ，２Ｈ），１.５９−１.６５（ｍ，２Ｈ），１.６９（ｓ，９Ｈ），２.３６−２.４２（ｍ，１Ｈ），２.６０−２.６５（ｍ，１Ｈ），３.３６（ｍ，２Ｈ），３.４３（ｓ，３Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝３.５８Ｈｚ，１Ｈ），３.９６（ｄ，Ｊ＝３.０７Ｈｚ，１Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ，１Ｈ），７.９８（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４０６.０。
【００７６】
工程Ｂ：（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル
【化１１】
2008514593.tif 000015
クロロギ酸メチル（１３.２ｍＬ、１７０.２ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（２４.１５ｇ、１５４.７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、滴下しながら加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮し、生成物を更なる精製をせずに、直接次の工程で用いた。収量：３５.５ｇ（９９％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：３.８１（ｓ，３Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），７.２３（ｍ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ），８.１７（ｄｄ，Ｊ＝６.３５，２.６４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７７】
工程Ｃ：｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル
【化１２】
2008514593.tif 000016
（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル（２.０ｇ、９.３２ｍｍｏｌ）及び４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１.２８ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（２.０ｍＬ、１４.０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、７５℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＫＨＳＯ4水溶液、飽和
のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：２.５３ｇ（８８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４２（ｍ，２Ｈ），１.７３（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），１.７６（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），１.８８−２.０１（ｍ，１Ｈ），３.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.７４，５.５７Ｈｚ，２Ｈ），３.４２（ｍ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），４.０１（ｄ，Ｊ＝４.３０Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ），６.４８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝９.３７Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），８.０３−８.０９（ｍ，２Ｈ）。
【００７８】
工程Ｄ：｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル
【化１３】
2008514593.tif 000017
｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル（２.５３ｇ、８.１８ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、Parr水素化装置を用いて、終夜室温で振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、そして、溶媒を蒸発させた。収量：２.２９ｇ（９９％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ：１.４０（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.７４（ｍ，１Ｈ），１.７４−１.７７（ｍ，１Ｈ），１.８１−１.９２（ｍ，１Ｈ），２.９９（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，２Ｈ），３.３４（ｂｒ.ｓ，２Ｈ），３.４１（ｍ，２Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），３.９９（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ），６.３８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），６.５５−６.６０（ｍ，１Ｈ），６.６２−６.６８（ｍ，１Ｈ），６.９５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）。
【００７９】
工程Ｅ：［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルバミン酸メチル
【化１４】
2008514593.tif 000018
｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル（２.２９ｇ、８.２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０.２０ｇ、１.６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解した。トリメチルアセチルクロリド（１.１０ｍＬ、９.０２ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。残留物をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波装置（Personal Chemistry製）を用いて、１２５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／アセトン＝４／３を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１.８１ｇ（６４％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４８−１.５４（ｍ，４Ｈ），１.５６（ｓ，９Ｈ），２.２３−２.３５（ｍ，１Ｈ），３.２７−３.３５（ｍ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.９６（ｔ，Ｊ＝２.９３Ｈｚ，１Ｈ），３.９９（ｔ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ），４.１８（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），６.６３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），７.２４−７.２８（ｍ，１Ｈ），７.４１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８０】
工程Ｆ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化１５】
2008514593.tif 000019
［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルバミン酸メチル（１.８０ｇ、５.２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）に０℃で溶解した。１ＭのＨＣｌ／エーテル（７.３ｍＬ、７.２９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ4（９８８ｍｇ、２６.１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、溶液を終夜、室温で撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、次いで水（１０ｍＬ）加えることにより、反応液をクエンチし、溶液を室温で３０分間撹拌を続けた。無水Ｎａ2ＳＯ4（１０ｇ）を加え、そして、溶液を室温で、更に３０分間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。収量：１.５４ｇ（９８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４９−１.５３（ｍ，４Ｈ），１.５３−１.５７（ｍ，９Ｈ），２.２２−２.３２（ｍ，１Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），３.２６−３.３５（ｍ，２Ｈ），３.９５（ｔ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ），３.９７−４.００（ｍ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.５９，２.１５Ｈｚ，１Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.５９  Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８１】
〔実施例２〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド
【化１６】
2008514593.tif 000020
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（製造は、実施例１の工程Ｂ〜Ｆを参照）（５０ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。１−プロパンスルホニルクロリド（０.０２４ｍＬ、０.２１６ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６０ｍｇ（６９％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.０２（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，３Ｈ），１.５４−１.５９（ｍ，２Ｈ），１.６０−１.６６（ｍ，２Ｈ），１.６９（ｓ，９Ｈ），１.７６−１.８３（ｍ，２Ｈ），２.３６−２.４２（ｍ，１Ｈ），３.０９−３.１３（ｍ，２Ｈ），３.３６（ｍ，２Ｈ），３.４０（ｓ，３Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝３.５８Ｈｚ，１Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝３.５８Ｈｚ，１Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.９８（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ４０８.０。
【００８２】
〔実施例３〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド
【化１７】
2008514593.tif 000021
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（製造は、実施例１の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦを参照）（３８ｍｇ、０.１２６ｍｍｏｌ）及び１−ブタンスルホニルクロリド（０.０２５ｍＬ、０.１８９ｍｍｏｌ）を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ（３ｍＬ）中において、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、生成物を１０〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３９ｍｇ（５８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０.８８−０.９４（ｍ，３Ｈ），１.４３（ｍ，２Ｈ），１.５３−１.５９（ｍ，２Ｈ），１.５９−１.６６（ｍ，２Ｈ），１.６９（ｓ，９Ｈ），１.７１−１.７７（ｍ，２Ｈ），２.３５−２.４２（ｍ，１Ｈ），３.１０−３.１６（ｍ，２Ｈ），３.３５（ｍ，２Ｈ），３.４０（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｄ，Ｊ＝３.１２Ｈｚ，１Ｈ），３.９６（ｄ，Ｊ＝３.７１Ｈｚ，１Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｄ，Ｊ＝８.９８  Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝ ４２２.２；元素分析：計算値：Ｃ22Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１.３ＴＦＡ＋１.２Ｈ2Ｏ：Ｃ，４９.９６；Ｈ，６.６０；Ｎ，７.１０；実測値：Ｃ，４９.９８；Ｈ，６.６７；Ｎ，６.８３。
【００８３】
〔実施例４〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド
【化１８】
2008514593.tif 000022
【００８４】
工程Ａ：Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド
【化１９】
2008514593.tif 000023
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（製造は、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧを参照）（４６ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ）及び１−ブタンスルホニルクロリド（０.０６３ｍＬ、０.４１１ｍｍｏｌ）を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＣＭ（３ｍＬ）中、室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、生成物を１０〜７５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４８ｍｇ（６２％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）d：０.９２（ｔ，Ｊ＝７.３２Ｈｚ，３Ｈ），１.４３（ｍ，２Ｈ），１.５２−１.６３（ｍ，２Ｈ），１.６９（ｓ，９Ｈ），１.７０−１.７６（ｍ，４Ｈ），１.７６−１.８４（ｍ，２Ｈ），２.０２−２.１２（ｍ，２Ｈ），２.２２−２.３１（ｍ，１Ｈ），３.１０−３.１７（ｍ，２Ｈ），３.４１（ｓ，３Ｈ），４.５６（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，２.１５  Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝９.１８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝ ４５６。
【００８５】
工程Ｂ：［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０】
2008514593.tif 000024
４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルシクロヘキサノン（１.００ｇ、４.４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に０℃で溶解した。ＤＡＳＴ（１.４５ｍＬ、１１.０ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を、５％ＫＨＳＯ4溶液、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：５０８ｍｇ（４６％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.１９−１.３６（ｍ，２Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ），１.５１−１.５６（ｍ，１Ｈ），１.５９−１.７５（ｍ，２Ｈ），１.７５−１.８４（ｍ，２Ｈ），２.０１−２.１６（ｍ，２Ｈ），３.０３（ｔ，Ｊ＝６.５４Ｈｚ，２Ｈ），４.６２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）。
【００８６】
工程Ｃ：［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン・塩酸塩
【化２１】
2008514593.tif 000025
［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０５ｍｇ、２.０３  ｍｍｏｌ）を１ＭのＨＣｌ／ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥した。収量：３３０ｍｇ（８８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.２８−１.４０（ｍ，２Ｈ），１.７１−１.８２（ｍ，２Ｈ），１.８４（ｄ，Ｊ＝３.１２Ｈｚ，２Ｈ），１.８６−１.８９（ｍ，１Ｈ），２.０３−２.１５（ｍ，２Ｈ），２.８５（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ）。
【００８７】
工程Ｄ：（４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル
【化２２】
2008514593.tif 000026
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン・塩酸塩（２１０  ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル（２００ｍｇ、０.９３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０.３９０ｍＬ、２.８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１における工程Ｃと同様の手順に従った。粗生成物を、溶離液として５％エーテル／ＤＣＭを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：２００ｍｇ（６２％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.３４−１.４７（ｍ，２Ｈ），１.６５−１.７５（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.８５（ｍ，１Ｈ），１.９０−１.９３（ｍ，１Ｈ），１.９４−１.９７（ｍ，１Ｈ），２.１０−２.２１（ｍ，２Ｈ），３.２３（ｄｄ，Ｊ＝６.６４，５.６６Ｈｚ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），６.４８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝９.１８Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），８.０５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８８】
工程Ｅ：（３−アミノ−４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルバミン酸メチル
【化２３】
2008514593.tif 000027
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル（２００ｍｇ、０.５８３ｍｍｏｌ）及び触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを用いて、実施例１における工程Ｄと同様の手順に従った。収量：１８５ｍｇ（９９％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３１４.２９。
【００８９】
工程Ｆ：｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝カルバミン酸メチル
【化２４】
2008514593.tif 000028
（３−アミノ−４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルバミン酸メチル（１８５ｍｇ、０.５９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。トリメチルアセチルクロリド（０.０８０ｍＬ、０.６４９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮した。残留物をＤＣＥ（４ｍＬ）に溶解し、Ｐ2Ｏ5（触媒量）を加え、溶液をマイクロ波装置（Personal Chemistry製）を用いて、１２５℃で１時間加熱した。溶液をＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１２２ｍｇ（５４％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４３−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.５５（ｓ，９Ｈ），１.５７−１.６６（ｍ，２Ｈ），１.６７−１.７４（ｍ，２Ｈ），２.０８−２.１８（ｍ，３Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.１９（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），６.６３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.３７−７.４６（ｍ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９０】
工程Ｇ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化２５】
2008514593.tif 000029
｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝カルバミン酸メチル（１１５ｍｇ、  ０.３０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に０℃で溶解した。１ＭのＨＣｌ／エーテル（０.４２５ｍＬ、０.４２４  ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ4（５７ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、そして、溶液を室温で終夜撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加えることによりクエンチした。無水Ｎａ2ＳＯ4（５.０ｇ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。収量：９５ｍｇ（９３％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４１−１.５１（ｍ，２Ｈ），１.５４（ｓ，９Ｈ），１.５７−１.６７（ｍ，２Ｈ），１.６８−１.７６（ｍ，３Ｈ），２.０７−２.１７（ｍ，３Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），４.１５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.５９，２.３４Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９１】
〔実施例５〕
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］プロパン−１−スルホンアミド
【化２６】
2008514593.tif 000030
【００９２】
工程Ａ：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］プロパン−１−スルホンアミド
【化２７】
2008514593.tif 000031
プロパン−１−スルホニルクロリド（２７μＬ、３４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（６３ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）（製造は、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧを参照）、ＤＩＰＥＡ（４９μＬ、３６ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０.０４  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和のＮａＨＣＯ3 水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、シリカゲル上で、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたＭＰＬＣにより精製し、標題の化合物を白色固体（４０ｍｇ、４７％）として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.００（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，３Ｈ），１.３８−１.５３（ｍ，４Ｈ），１.７０−１.８８（ｍ，２Ｈ），２.１５−２.３０（ｍ，１Ｈ），３.０１−３.１１（ｍ，２Ｈ），３.２８−３.３３（ｍ，２Ｈ），３.３５（ｓ，３Ｈ），３.８８−３.９１（ｍ，２Ｈ），４.３０（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.７９，１.７６Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４２０.０；元素分析：計算値：Ｃ18Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ＋０.２０Ｈ2Ｏ＋０.３０ＣＨ3ＯＨ（４３２.６８）：Ｃ，５０.８０；Ｈ，５.９６；Ｎ，９.７１；実測値：Ｃ，５０.７９；Ｈ，５.９１；Ｎ，９.６９。
【００９３】
工程Ｂ：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド
【化２８】
2008514593.tif 000032
４−フルオロ−３−ニトロ−アニリン（４５.０ｇ、０.２８８ｍｏｌ）を、無水酢酸（１５０ｍＬ）に室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。白色固体を集め、減圧下で標題の化合物（４２.０ｇ、７０％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：２.２３（ｓ，３Ｈ），７.２６（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７.８７（ｍ，１Ｈ），８.２３（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.７３Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９４】
工程Ｃ：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２９】
2008514593.tif 000033
水素化ナトリウム（４２.２ｇ、６０％、１０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１３.９ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で小分けして加えた。撹拌を２０分間続けた後、ヨードメタン（１８.５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和のＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和のＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾過し、濃縮した後、標題化合物（１３.１ｇ、８８％）を黄色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.９２（ｓ，３Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），７.３８（ｓ，１Ｈ），７.５２（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
工程Ｄ：Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
【化３０】
2008514593.tif 000034
４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１０.０ｇ、８６.５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１５.６ｇ、７３.３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５.３ｍＬ、１１.１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。反応混合物を６時間還流下で加熱した。エタノールの蒸発後、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、水（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過し、濃縮した後、標題化合物（２１.７ｇ、９６％）を橙赤色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.３８−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.７２−１.８１（ｍ，２Ｈ），１.９０（ｓ，３Ｈ），１.９３−２.０２（ｍ，１Ｈ），３.２３（ｓ，３Ｈ），３.２３−３.２７（ｍ，２Ｈ），３.３６−３.４９（ｍ，２Ｈ），４.０１−４.０７（ｍ，２Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝９.１８Ｈｚ，１Ｈ），７.２９（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.６４Ｈｚ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｔ，Ｊ＝５.３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３０９.１２。
【００９６】
工程Ｅ：Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３１】
2008514593.tif 000035
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（２１.７ｇ、７０.５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５００ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（１.０ｇ）を触媒に用いて、水素圧（３０〜４０ｐｓｉ）下、Parr振盪器内で、室温で１８時間水素化した。Celiteを通して濾過し、濃縮した後、紫色固体（１９.６ｇ、１００％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.３５−１.５０（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｓ，１Ｈ），１.７３−１.８１（ｍ，２Ｈ），１.８８（ｓ，３Ｈ），１.８８−１.９９（ｍ，１Ｈ），３.０４（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，２Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），３.３３−３.４８（ｍ，４Ｈ），３.９７−４.０８（ｍ，２Ｈ），６.５４（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），６.６０−６.６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２７８.７。
【００９７】
工程Ｆ：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド
【化３２】
2008514593.tif 000036
Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（２.７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）溶液を、還流下１８時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、シリカゲル上のＥｔＯＡｃを用いたＭＰＬＣにより精製し、標題の化合物を白色固体（３.１８ｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３５６.０２。
【００９８】
工程Ｇ：Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化３３】
2008514593.tif 000037
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド（３.１８ｇ、８.９５ｍｍｏｌ）を、塩酸（３７％、６０ｍＬ）に溶解し、次いで、９５℃で終夜加熱した。濃縮した後、残留物を２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で以って抽出した。集めた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発後、標題化合物を、パープルホワイトの固体（２.８０ｇ、１００％）として得、それを直接工程Ｈに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３１４.２０。
【００９９】
〔実施例６〕
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロプロパンスルホンアミド
【化３４】
2008514593.tif 000038
シクロプロパンスルホニルクロリド（３４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（６３ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）（製造は、実施例１の工程Ｇを参照）、ＤＩＰＥＡ（４９μＬ、３６ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を０℃で用いて、実施例５における手順に従った。粗生成物を、シリカゲル上で、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたＭＰＬＣにより精製し、標題の化合物を白色固体（８１ｍｇ、９７％）として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０.８５−０.９２（ｍ，２Ｈ），０.９３−１.０１（ｍ，２Ｈ），１.３７−１.５２（ｍ，４Ｈ），２.１８−２.３１（ｍ，１Ｈ），２.５５−２.６５（ｍ，１Ｈ），３.３０−３.３６（ｍ，２Ｈ），３.３８（ｓ，３Ｈ），３.８６−３.９５（ｍ，２Ｈ），４.３２（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.８９，２.０５  Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４１８.０；元素分析：計算値：Ｃ18Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ＋０.１０Ｈ2Ｏ＋０.２０ＣＨ3ＯＨ（４２５.６６）：Ｃ，５１.３６；Ｈ，５.４５；Ｎ，９.８７；実測値：Ｃ，５１.３９；Ｈ，５.４９；Ｎ，９.９２。
【０１００】
〔実施例７〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド
【化３５】
2008514593.tif 000039
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（６５ｍｇ、０.２１６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを、ＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解した。ｎ−ペンチルスルホニルクロリド（４４ｍｇ、０.２５９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：８９ｍｇ（７５％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０.８９（ｔ，Ｊ＝７.１３Ｈｚ，３Ｈ），１.２６−１.３４（ｍ，２Ｈ），１.３４−１.４３（ｍ，２Ｈ），１.５２−１.５８（ｍ，２Ｈ），１.５８−１.６６（ｍ，２Ｈ），１.６９（ｓ，９Ｈ），１.７１−１.８０（ｍ，２Ｈ），２.３４−２.４３（ｍ，１Ｈ），３.０９−３.１６（ｍ，２Ｈ），３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.４７，２.６４Ｈｚ，２Ｈ），３.４０（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｄ，Ｊ＝３.１２Ｈｚ，１Ｈ），３.９５−３.９７（ｍ，１Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.６９（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４３６.０；元素分析：計算値（％）：Ｃ23Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１.１ＴＦＡ＋０.９Ｈ2Ｏ；Ｃ，５２.４３；Ｈ，６.９７；Ｎ，７.２８；実測値：Ｃ，５２.３９；Ｈ，６.９６；Ｎ，７.４３。
【０１０１】
〔実施例８〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
【化３６】
2008514593.tif 000040
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを、ＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解した。エタンスルホニルクロリド（０.０２０ｍＬ、０.２１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１２時間室温で撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：７０ｍｇ（８３％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.３１（ｔ，Ｊ＝７.３０Ｈｚ，３Ｈ），１.５３−１.５８（ｍ，２Ｈ），１.５８−１.６５（ｍ，２Ｈ），１.６９（ｓ，９Ｈ），２.３５−２.４２（ｍ，１Ｈ），３.１６（ｍ，２Ｈ），３.３５（ｍ，２Ｈ），３.４１（ｓ，３Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝３.８４Ｈｚ，１Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝３.８４Ｈｚ，１Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.６９（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，１.９２Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３９４.０；元素分析：計算値（％）：Ｃ20Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１.４ＴＦＡ：Ｃ，４９.５０；Ｈ，５.９０；Ｎ，７.６０；実測値：Ｃ，４９.５１；Ｈ，６.００；  Ｎ，７.２４。
【０１０２】
〔実施例９〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルホンアミド
【化３７】
2008514593.tif 000041
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。ｔ−ブチルスルフィニルクロリド（０.０２７ｍＬ、０.２１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。３−クロロ過安息香酸（３７ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして、凍結乾燥して標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３４ｍｇ（３８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.３７（ｓ，９Ｈ），１.５−１.５８（ｍ，２Ｈ），１.５９−１.６６（ｍ，２Ｈ），１.６９（ｓ，９Ｈ），２.３４−２.４４（ｍ，１Ｈ），３.３６（ｍ，２Ｈ），３.４８（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｄ，Ｊ＝３.３２Ｈｚ，１Ｈ），３.９５−３.９７（ｍ，１Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.７８（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝９.１８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４２２.０。
【０１０３】
〔実施例１０〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド
【化３８】
2008514593.tif 000042
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（４５ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを、ＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解した。プロパンスルホニルクロリド（０.０２０ｍＬ、０.１７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして、凍結乾燥して標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５５ｍｇ（７４％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.００（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，３Ｈ），１.５１−１.６０（ｍ，２Ｈ），１.６６（ｓ，９Ｈ），１.６８−１.７３（ｍ，２Ｈ），１.７３−１.８１（ｍ，４Ｈ），２.００−２.１１（ｍ，２Ｈ），２.１８−２.２９（ｍ，１Ｈ），３.０６−３.１２（ｍ，２Ｈ），３.３８（ｓ，３Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.６７（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.０５  Ｈｚ，１Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ），７.９４（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４４２.０；元素分析：計算値（％）：Ｃ22Ｈ33Ｎ3Ｏ2ＳＦ2＋１.０ＴＦＡ＋１.６Ｈ2Ｏ：Ｃ，４９.３２；Ｈ，６.４２；Ｎ，７.１０；実測値：Ｃ，４９.３９；Ｈ，６.６６；Ｎ，６.７１。
【０１０４】
〔実施例１１〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
【化３９】
2008514593.tif 000043
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（４９ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを、ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。エタンスルホニルクロリド（０.０１８ｍＬ、０.１９０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして、凍結乾燥して標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５８ｍｇ（７３％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：１.３１（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，３Ｈ），１.３４−１.４１（ｍ，２Ｈ），１.５４−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.６９（ｓ，９  Ｈ），１.７２−１.８０（ｍ，２Ｈ），２.０３−２.１１（ｍ，２Ｈ），２.２３−２.３０（ｍ，１Ｈ），３.１７（ｑ，Ｊ＝７.２５Ｈｚ，２Ｈ），３.４１（ｓ，３Ｈ），４.５６（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４２８.０。
【０１０５】
〔実施例１２〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝プロパン−１−スルホンアミド
【化４０】
2008514593.tif 000044
【０１０６】
工程Ａ：Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝プロパン−１−スルホンアミド
【化４１】
2008514593.tif 000045
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（製造は、以下の工程Ｂ〜Ｅを参照）（４５ｍｇ、０.１４０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。プロパンスルホニルクロリド（０.０２０ｍＬ、０.１８２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして、凍結乾燥して標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３９ｍｇ（５１％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.００（ｔ，Ｊ＝７.５５Ｈｚ，３Ｈ），１.５３−１.６１（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｓ，９Ｈ），１.７０−１.７７（ｍ，３Ｈ），１.７７−１.８５（ｍ，３Ｈ），２.０２−２.１１（ｍ，２Ｈ），２.２２−２.２９（ｍ，１Ｈ），３.０８−３.１３（ｍ，２Ｈ），４.５３（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.４１（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，１.９２Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝９.２２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４２８.０。
【０１０７】
工程Ｂ：Ｎ−（４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）アセトアミド
【化４２】
2008514593.tif 000046
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１.１５ｇ、５.８４  ｍｍｏｌ）及び［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン・塩酸塩（１.３０ｇ、７.５９ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（２.４０ｍＬ、１７.５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＫＨＳＯ4水溶液、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物をＥｔＯＡｃから結晶化した。残った母液を、溶離液としてヘキサン／アセトン＝２／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１.５０ｇ（７８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.３３−１.４７（ｍ，２Ｈ），１.６６−１.７７（ｍ，２Ｈ），１.７７−１.８６（ｍ，１Ｈ），１.８９−１.９３（ｍ，１Ｈ），１.９３−１.９７（ｍ，１Ｈ），２.１０−２.１７（ｍ，２Ｈ），２.１８（ｓ，３Ｈ），３.２３（ｄｄ，Ｊ＝６.７４，５.７６Ｈｚ，２Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝９.３７Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），７.８０（ｄｄ，Ｊ＝９.１８，２.５４Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０８】
工程Ｃ：Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
【化４３】
2008514593.tif 000047
Ｎ−（４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１.４８ｇ、４.５２ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％  Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液をParr水素化装置内で、水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下、室温で２４時間振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、そして、溶媒を蒸発させた。収量：１.３２ｇ（９８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.３１−１.４３（ｍ，２Ｈ），１.６４−１.７３（ｍ，２Ｈ），１.７４−１.８２（ｍ，１Ｈ），１.８９−１.９３（ｍ，１Ｈ），１.９３−１.９６（ｍ，１Ｈ），２.０８−２.１７（ｍ，５Ｈ），３.００（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，２Ｈ），３.２７−３.４６（ｍ，２Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ），６.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.４０，２.３４Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｓ，１Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０９】
工程Ｄ：Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アセトアミド
【化４４】
2008514593.tif 000048
Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（１.３２ｇ、４.４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍｌＬ）に溶解した。トリメチルアセチルクロリド（０.６０ｍＬ、４.８８ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を室温で２時間撹拌した。飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。洗浄中に沈殿した生成物の一部を濾過した。有機相を蒸発させ、沈殿物を集めた。生成物をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、６個の密封した管（５ｍＬ／管）に入れ、管をそれぞれ、マイクロ波装置（Personal Chemistry製）内において、１５０℃で２.５時間加熱した。画分を溜め、溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物を、溶離液としてアセトン／ヘキサン＝２／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１.１１ｇ（６８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.４０−１.４９（ｍ，２Ｈ），１.５２（ｓ，９Ｈ），１.６０−１.６５（ｍ，２Ｈ），１.６７−１.７７（ｍ，１Ｈ），１.９６−２.０６（ｍ，３Ｈ），２.１１（ｓ，３Ｈ），２.１５−２.２３（ｍ，１Ｈ），４.２８（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.３５−７.３９（ｍ，１Ｈ），７.４０−７.４４（ｍ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝１.７６  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１０】
工程Ｅ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化４５】
2008514593.tif 000049
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アセトアミド（５００ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／２ＭのＨＣｌ＝１／１（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を２本の密封した管（５ｍＬ／管）に分けた。管をそれぞれ、マイクロ波装置（Personal Chemistry製）内において、１２０℃で１時間加熱した。画分を溜め、溶媒を蒸発させた。残留物を２ＭのＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を、飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。収量：４４０ｍｇ（９９％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４０−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.５２−１.５４（ｍ，９Ｈ），１.５６−１.６６（ｍ，４Ｈ），１.６８−１.７５（ｍ，２Ｈ），２.０７−２.１７（ｍ，３Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），６.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.５０，２.２５Ｈｚ，１Ｈ），７.０４−７.０９（ｍ，２Ｈ）。
【０１１１】
〔実施例１３〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝メタンスルホンアミド
【化４６】
2008514593.tif 000050
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（４０ｍｇ、０.１２４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。メタンスルホニルクロリド（０.０１２ｍＬ、０.１４９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５０ｍｇ（７９％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：１.５３−１.６１（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｓ，９Ｈ），１.７１−１.７６（ｍ，３Ｈ），１.７６−１.８２（ｍ，１Ｈ），２.０４−２.１１（ｍ，２Ｈ），２.２３−２.２９（ｍ，１Ｈ），３.０１（ｓ，３Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.４２（ｄｄ，Ｊ＝９.２２，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝８.９６  Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４００.０；元素分析：計算値（％）：Ｃ19Ｈ27Ｎ3Ｏ2ＳＦ2＋１.９ＴＦＡ＋０.１Ｈ2Ｏ：Ｃ，４４.３２；Ｈ，４.７５；Ｎ，６.８０；実測値：Ｃ，４４.３４；Ｈ，４.７８；Ｎ，６.５５。
【０１１２】
〔実施例１４〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド
【化４７】
2008514593.tif 000051
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（４４０ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６５ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。エタンスルホニルクロリド（０.１７０ｍＬ、１.７８ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を室温で２.５時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ3水溶液、飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０.１５５ｍＬ、２.０６ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をエーテル内で沈殿させ、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５６５ｍｇ（７８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.２９（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，３Ｈ），１.４８−１.６０（ｍ，２Ｈ），１.６４（ｓ，９Ｈ），１.６６−１.７２（ｍ，２Ｈ），１.７３−１.８２（ｍ，２Ｈ），１.９９−２.０９（ｍ，２Ｈ），２.１８−２.２８（ｍ，１Ｈ），３.１１（ｍ，２Ｈ），４.５０（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.３８（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４１４.０。
【０１１３】
〔実施例１５〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝シクロプロパンスルホンアミド
【化４８】
2008514593.tif 000052
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（３００ｍｇ、０.９３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１５ｍｇ、０.９３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）  に溶解した。シクロプロパンスルホニルクロリド（１７０ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０.１４３ｍＬ、１.８６ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をエーテル内で沈殿させ、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３９０ｍｇ（７７％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０.９１−０.９７（ｍ，２Ｈ），１.０２−１.０８（ｍ，２Ｈ），１.４８−１.６０（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｓ，９Ｈ），１.６７−１.７５（ｍ，３Ｈ），１.７５−１.８２（ｍ，１Ｈ），２.００−２.１０（ｍ，２Ｈ），２.１８−２.２８（ｍ，１Ｈ），２.５３−２.６１（ｍ，１Ｈ），４.５０（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，２.１５  Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４２６.０；元素分析：計算値（％）：Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ2ＳＦ2＋１.０ＴＦＡ；Ｃ，５１.２０；Ｈ，  ５.６０；Ｎ，７.７９；実測値：Ｃ，５１.３８；Ｈ，５.６６；Ｎ，７.５６。
【０１１４】
〔実施例１６〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
【化４９】
2008514593.tif 000053
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（６５ｍｇ、０.２０２ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。シクロプロパンスルホニルクロリド（３４ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で６時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に０℃で溶解し、ＮａＨ（１２ｍｇ、０.３０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１５分間撹拌した。メチルヨージド（０.０２５ｍＬ、０.４０４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。反応を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で以ってクエンチし、溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６０ｍｇ（５４％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０.９０−０.９４（ｍ，２Ｈ），０.９７−１.０１（ｍ，２Ｈ），１.５４−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｓ，９Ｈ），１.７３−１.８１（ｍ，４Ｈ），２.０３−２.１１（ｍ，２Ｈ），２.２３−２.３０（ｍ，１Ｈ），２.５９−２.６５（ｍ，１Ｈ），３.４３（ｓ，３Ｈ），４.５６（ｄ，Ｊ＝７.６８  Ｈｚ，２Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝９.４７Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４０.０。
【０１１５】
〔実施例１７〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
【化５０】
2008514593.tif 000054
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（６６ｍｇ、０.２０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０.２０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ｔ−ブチルスルフィニルクロリド（０.０３１ｍＬ、０.２４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。３−クロロ過安息香酸（９０ｍｇ、０.４１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして、凍結乾燥して標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５５ｍｇ（４８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.３５（ｓ，９Ｈ），１.４９−１.６０（ｍ，２Ｈ），１.６４（ｓ，９  Ｈ），１.６８−１.７５（ｍ，３Ｈ），１.７６−１.８２（ｍ，１Ｈ），２.００−２.０９（ｍ，２Ｈ），２.１９−２−２８（ｍ，１Ｈ），４.５０（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.４２（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.０５  Ｈｚ，１Ｈ），７.８１−７.８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４２.０；元素分析：計算値（％）：Ｃ22Ｈ33Ｎ3Ｏ2ＳＦ2＋１.２ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏ；Ｃ，５０.３５；Ｈ，５.９９；Ｎ，７.２２；実測値：Ｃ，５０.３６；Ｈ，５.７３；Ｎ，７.０８。
【０１１６】
〔実施例１８〕
Ｎ−［１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロプロパンスルホンアミド
【化５１】
2008514593.tif 000055
【０１１７】
工程Ａ：Ｎ−［１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロプロパンスルホンアミド
【化５２】
2008514593.tif 000056
Ｎ−［１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド（製造は、以下の工程Ｂを参照）（９５ｍｇ、０.２５６ｍｍｏｌ）を、２ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ＝１／１（５ｍＬ）中で、マイクロ波装置（Personal Chemistry製）を用いて、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を２ＭのＮａＯＨで以って塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。生成物をＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０.２５６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンスルホニルクロリド（５３ｍｇ、０.３８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして、生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３５ｍｇ（２５％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０.８８−０.９５（ｍ，２Ｈ），０.９８−１.０３（ｍ，２Ｈ），１.３９−１.５１（ｍ，２Ｈ），１.６１−１.６８（ｍ，３Ｈ），１.７０−１.７９（ｍ，１Ｈ），２.０３（ｓ，２Ｈ），２.１５（ｓ，１Ｈ），２.２３（ｍ，３Ｈ），２.４７−２.５５（ｍ，１Ｈ），４.３５（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.７９，１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４３４.０；元素分析：計算値（％）：Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ2ＳＦ4＋０.７ＴＦＡ；Ｃ，４７.７４；Ｈ，４.６５；Ｎ，８.１９；実測値：Ｃ，４７.８８；Ｈ，４.６８；Ｎ，８.１９。
【０１１８】
工程Ｂ：Ｎ−［１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド
【化５３】
2008514593.tif 000057
Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（９９ｍｇ、０.３３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.０８７ｍＬ、０.５００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０.３６６ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロプロピオン酸（４０ｍｇ、０.３６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を氷酢酸（３ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１００ｍｇ（８１％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.３９−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.５７−１.６３（ｍ，１Ｈ），１.６４−１.７１（ｍ，３Ｈ），２.０６−２.１６（ｍ，３Ｈ），２.２２（ｓ，３Ｈ），２.２９（ｍ，３Ｈ），４.２５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３１（ｓ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.８９，１.８６Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１９】
〔実施例１９〕
Ｎ−［１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］エタンスルホンアミド
【化５４】
2008514593.tif 000058
Ｎ−［１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド（８０ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）を、２ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ＝１／１（５ｍＬ）中、マイクロ波装置（Personal Chemistry製）を用いて、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を２ＭのＮａＯＨで以って塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。生成物をＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０.２５６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、エタンスルホニルクロリド（０.０２６ｍＬ、０.２８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして、生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２２ｍｇ（１９％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.２９（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，３Ｈ），１.３６−１.４９（ｍ，２Ｈ），１.５８−１.６６（ｍ，３Ｈ），１.６７−１.７８（ｍ，１Ｈ），１.９６−２.０６（ｍ，２Ｈ），２.１１−２.１５（ｍ，１Ｈ），２.２１（ｍ，３Ｈ），３.０４（ｍ，２Ｈ），４.３３（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.６４（ｄｄ，Ｊ＝５.４７，３.３２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４２１.９；元素分析：計算値（％）：Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ2ＳＦ4＋０.８ＴＦＡ＋０.１Ｈ2Ｏ：  Ｃ，４５.７６；Ｈ，４.７０；Ｎ，８.１７；実測値：Ｃ，４５.７３；Ｈ，４.５２；Ｎ，７.８０。
【０１２０】
〔実施例２０〕
Ｎ−［１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
【化５５】
2008514593.tif 000059
Ｎ−［１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド（１８５ｍｇ、０.４９８ｍｍｏｌ）を、２ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ＝１／１（５ｍＬ）中、マイクロ波装置（Personal Chemistry製）を用いて、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を２ＭのＮａＯＨで以って塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ｔ−ブチルスルフィニルクロリド（０.０７５ｍＬ、０.５９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０.４９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。３−クロロ過安息香酸（２２５ｍｇ、０.９９６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。そして、生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：７０ｍｇ（２５％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.３３（ｓ，９Ｈ），１.３７−１.４９（ｍ，２Ｈ），１.６０−１.６５（ｍ，３Ｈ），１.６８−１.７８（ｍ，１Ｈ），１.９７−２.０６（ｍ，２Ｈ），２.１１−２.１４（ｍ，１Ｈ），２.２１（ｍ，３Ｈ），４.３２（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.８９，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４９.８。
【０１２１】
〔実施例２１〕
Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
【化５６】
2008514593.tif 000060
【０１２２】
工程Ａ：Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
【化５７】
2008514593.tif 000061
エタンスルホニルクロリド（５５μＬ、０.５８ｍｍｏｌ）を、２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（１５０ｍｇ、０.４８  ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、周囲温度で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を濃縮した。生成物を、１０〜９０％ＭｅＣＮ／水の勾配を用いた逆相分取型ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。収量：７０ｍｇ（２８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.２４−１.３７（ｍ，３Ｈ），１.３６−１.５３（ｍ，４Ｈ），２.１２−２.３２（ｍ，３Ｈ），３.０５−３.１７（ｍ，２Ｈ），３.２５−３.３１（ｍ，２Ｈ），３.３３（ｄ，Ｊ＝３.７１Ｈｚ，１Ｈ），３.３６（ｓ，２Ｈ），３.８９（ｍ，２Ｈ），４.３３（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.７９，１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４０２.０。
【０１２３】
工程Ｂ：Ｎ−｛５−［アセチル（メチル）アミノ］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化５８】
2008514593.tif 000062
ＨＡＴＵ（１.４４ｇ、３.７８ｍｍｏｌ）及びＮ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（１.００ｇ、３.６０ｍｍｏｌ）（製造は、実施例１の工程Ｂ〜Ｅを参照）を、２，２−ジフルオロプロパン酸（０.４０ｇ、３.６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０.７５ｍＬ、４.３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ中に回収した。有機相を水、飽和のＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。溶媒を濃縮し、標題の化合物を得、それを更に精製することなしに次の工程で用いた。収量：１.００ｇ（７５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３７０.２。
【０１２４】
工程Ｃ：Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５９】
2008514593.tif 000063
Ｎ−｛５−［アセチル（メチル）アミノ］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジフルオロプロパンアミド（１.００ｇ、２.７０ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍＬ）中、９０℃で終夜加熱した。溶媒を濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ（３.５％）、アセトン（８％）を含むＤＣＭを溶離液として用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得た。収量：０.４８ｇ（５０％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３５２.０。
【０１２５】
工程Ｄ：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化６０】
2008514593.tif 000064
Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（０.４８ｇ、１.３７ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（８０ｍＬ）中において、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ溶液を用いて若干塩基性のｐＨにした。化合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。溶媒を濃縮して標題の化合物を得、それを更に精製することなしに次の工程に使用した。収量：０.４２ｇ（９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：３１０.２。
【０１２６】
〔実施例２２〕
Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド
【化６１】
2008514593.tif 000065
プロパンスルホニルクロリド（６５μＬ、０.５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１における工程Ａの手順に従い、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。収量：６８ｍｇ（２６％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.０２（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，３Ｈ），１.４０−１.５４（ｍ，４Ｈ），１.７４−１.８７（ｍ，１Ｈ），２.１７−２.３４（ｍ，３Ｈ），３.０５−３.１５（ｍ，２Ｈ），３.３２−３.３７（ｍ，２Ｈ），３.３７（ｓ，３Ｈ），３.８５−３.９７（ｍ，２Ｈ），４.３５（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.８９，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝ ４１６.０；元素分析：計算値：Ｃ19Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ3Ｓ＋０.１  ＭｅＣＮ：Ｃ，５４.９６；Ｈ，６.５６；Ｎ，１０.３５；実測値：Ｃ，５５.０２；Ｈ，６.４０；Ｎ，１０.２４。
【０１２７】
〔実施例２３〕
Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
【化６２】
2008514593.tif 000066
シクロプロパンスルホニルクロリド（８１μＬ、０.５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１における工程Ａの手順に従い、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。収量：１３５ｍｇ（５２％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０.８５−０.９３（ｍ，２Ｈ），０.９３−１.０３（ｍ，２Ｈ），１.３９−１.５５（ｍ，４Ｈ），２.２４（ｍ，３Ｈ），２.５５−２.６６（ｍ，１Ｈ），３.３１−３.３８（ｍ，３Ｈ），３.３９（ｓ，３Ｈ），３.８６−３.９７（ｍ，２Ｈ），４.３６（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.７９，２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝ ４１４.０；元素分析：計算値：Ｃ19Ｈ25Ｆ2Ｎ3Ｏ3Ｓ＋０.１Ｈ2Ｏ：Ｃ，５４.９５；Ｈ，６.１２；Ｎ，１０.１２；実測値：Ｃ，５４.９１；Ｈ，６.０９；Ｎ，９.６８。
【０１２８】
〔実施例２４〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド
【化６３】
2008514593.tif 000067
【０１２９】
工程Ａ：Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド
【化６４】
2008514593.tif 000068
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（製造は、以下の工程Ｂ〜Ｅを参照）（６０ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。エタンスルホニルクロリド（０.０２５ｍＬ、０.２５７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間室温で撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５０ｍｇ（５０％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：  １.２９（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，３Ｈ），１.３４−１.４１（ｍ，２Ｈ），１.４３−１.５１（ｍ，１Ｈ），１.５３−１.６２（ｍ，１Ｈ），１.６３−１.６６（ｍ，９Ｈ），１.６９−１.７５（ｍ，２Ｈ），１.９６−２.０４（ｍ，１Ｈ），２.０６−２.１２（ｍ，２Ｈ），３.１２（ｑ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），４.４４−４.４９（ｍ，２Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝９.１８Ｈｚ，０.７Ｈ），７.８５−７.８８（ｄ，Ｊ＝９.１８Ｈｚ，０.３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝ ３９６.０；元素分析：計算値（％）：Ｃ20Ｈ30Ｎ3Ｏ2ＳＦ＋１.３ＴＦＡ＋０.５Ｈ2Ｏ：Ｃ，４９.１１；Ｈ，５.８９；Ｎ，７.６０；実測値：Ｃ，４９.１０；Ｈ，５.８４；Ｎ，７.５２。
【０１３０】
工程Ｂ：［（４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６５】
2008514593.tif 000069
４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルシクロヘキサノン（４.９５ｇ、２１.８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した。ＤＡＳＴ（４.３ｍＬ、３２.７ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を５０℃で５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１.６２ｇ（３０％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.３６−１.４２（ｍ，１Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ），１.７０−１.８０（ｍ，２Ｈ），１.８２−１.９０（ｍ，１Ｈ），２.０９−２.１７（ｍ，１Ｈ），２.１７−２.２９（ｍ，２Ｈ），３.０４−３.１１（ｍ，２Ｈ），４.６１（ｓ，１Ｈ），５.１１−５.１５（ｍ，０.５Ｈ），５.１６−５.１９（ｍ，０.５Ｈ）。
【０１３１】
工程Ｃ：［（４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル］アミン・塩酸塩
【化６６】
2008514593.tif 000070
［（４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.６２ｇ、７.０６ｍｍｏｌ）を、１ＭのＨＣｌ／ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をエーテル中で沈殿させ、濾過し、減圧下で乾燥した。収量：１.１３ｇ（９７％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.４４−１.５３（ｍ，１Ｈ），１.８０−１.８９（ｍ，２Ｈ），１.９０−１.９８（ｍ，１Ｈ），２.１６−２.２３（ｍ，２Ｈ），２.２６−  ２.３４（ｍ，１Ｈ），２.８８（ｄ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ，２Ｈ），５.１２−５.１９（ｍ，１Ｈ）。
【０１３２】
工程Ｃ：Ｎ−（４−｛［（４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）アセトアミド
【化６７】
2008514593.tif 000071
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（４６０ｍｇ、２.３２ｍｍｏｌ）及び［（４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル］アミン・塩酸塩（３５０ｍｇ、２.１１ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０.７３５ｍＬ、５.２８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中７５℃で４８時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＫＨＳＯ4水溶液、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／アセトン＝２／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：５５３ｍｇ（８５％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.５１−１.６１（ｍ，１Ｈ），１.８４−１.９３（ｍ，１Ｈ），１.９６−２.０３（ｍ，２Ｈ），２.１６−２.１８（ｍ，３Ｈ），２.２２−２.３２（ｍ，３Ｈ），３.２６（ｍ，２Ｈ），５.１９（ｍ，１Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝９.３７Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｓ，１Ｈ），７.７９（ｄｄ，Ｊ＝９.１８，２.５４Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３３】
工程Ｄ：Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
【化６８】
2008514593.tif 000072
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）アセトアミド（３４０ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、Parr水素化装置を用いて、室温で４８時間振盪した。溶液を、Celiteを通して濾過し、そして、溶媒を蒸発させた。収量：３０８ｍｇ（９９％）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝２７９.９５。
【０１３４】
工程Ｅ：Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アセトアミド
【化６９】
2008514593.tif 000073
Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（３００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ  （２５ｍｇ、０.２１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。トリメチルアセチルクロリド（０.１４５ｍＬ、１.１８ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。残留物をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波装置（Personal Chemistry製）を用いて、１５０℃で２.５時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてアセトン／ヘキサン＝２／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１９６ｍｇ（５３％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.１４−１.２５（ｍ，２Ｈ），１.３７−１.４５（ｍ，１Ｈ），１.４３−１.５１（ｍ，１Ｈ），１.５４−１.５７（ｍ，９Ｈ），１.７０−１.７８（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.７７（ｍ，１Ｈ），２.０２−２.０８（ｍ，１Ｈ），２.１０−２.１７（ｍ，１Ｈ），２.１９−２.２１（ｍ，３Ｈ），４.１２−４.１９（ｍ，２Ｈ），４.５３（ｍ，０.３Ｈ），４.７３（ｍ，０.３Ｈ），４.７８（ｍ，０.２Ｈ），４.９０（ｍ，０.２Ｈ），７.２１−７.２９（ｍ，１Ｈ），７.３０（ｓ，１Ｈ），７.５０−７.５７（ｍ，１Ｈ），７.６４−７.６７（ｍ，１Ｈ）。
【０１３５】
工程Ｆ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化７０】
2008514593.tif 000074
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アセトアミド（１９０ｍｇ、０.５５０ｍｍｏｌ）を、２ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ＝１／１（５ｍＬ）中で、マイクロ波装置（Personal Chemistry製）を用いて、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を２ＭのＮａＯＨで以って塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出（３×）した。有機相を飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。収量：１５４ｍｇ（９２％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.２８−１.３９（ｍ，２Ｈ），１.４１−１.５０（ｍ，１Ｈ），１.５３−１.５９（ｍ，１Ｈ），１.６１−１.６４（ｍ，９Ｈ），１.６９（ｄ，Ｊ＝７.８１Ｈｚ，２Ｈ），１.９５−２.０３（ｍ，０.７Ｈ），２.０５−２.１１（ｍ，２Ｈ），２.１３−２.２２（ｍ，０.３Ｈ），４.３７−４.４４（ｍ，２.７Ｈ），４.４７−４.５６（ｍ，０.３Ｈ），７.１１（ｔ，Ｊ＝２.０５  Ｈｚ，０.５Ｈ，），７.１３（ｔ，Ｊ＝２.０５Ｈｚ，０.５Ｈ），７.１５−７.１８（ｍ，１Ｈ），７.６７−７.７３（ｍ，１Ｈ）。
【０１３６】
〔実施例２５〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝シクロプロパンスルホンアミド
【化７１】
2008514593.tif 000075
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（５６ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。シクロプロパンスルホニルクロリド（４２ｍｇ、０.２９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして、生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５８ｍｇ（５６％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０.９１−０.９８（ｍ，２Ｈ），１.０３−１.０９（ｍ，２Ｈ），１.３２−１.４３（ｍ，２Ｈ），１.４５−１.５２（ｍ，１Ｈ），１.５４−１.６２（ｍ，１Ｈ），１.６４−１.６７（ｍ，９Ｈ），１.６８−１.７６（ｍ，１Ｈ），１.９７−２.０５（ｍ，１Ｈ），２.０６−２.１３（ｍ，２Ｈ），２.５４−２.６２（ｍ，１Ｈ），４.４４−４.５０（ｍ，２Ｈ），４.５３（ｍ，０.５Ｈ），４.７３（ｍ，０.５  Ｈ），７.４３（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝１.９５  Ｈｚ，１Ｈ），７.８３−７.８９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４０８.０。
【０１３７】
〔実施例２６〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
【化７２】
2008514593.tif 000076
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（５３ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ｔ−ブチルスルフィニルクロリド（０.０２６ｍＬ、０.２１０ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。３−クロロ過安息香酸（７８ｍｇ、０.３５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４７ｍｇ（５０％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.３６（ｓ，９Ｈ），１.３８−１.４４（ｍ，２Ｈ），１.４４−１.５１（ｍ，１Ｈ），１.５４−１.６０（ｍ，１Ｈ），１.６３−１.６６（ｍ，９Ｈ），１.６９−１.７５（ｍ，２Ｈ），１.９６−２.０４（ｍ，１Ｈ），２.０６−２.１４（ｍ，２Ｈ），４.４２−４.４８（ｍ，２Ｈ），４.５３（ｍ，０.５Ｈ），４.７２（ｍ，０.５Ｈ），７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.７９−７.８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝ ４２４.０。
【０１３８】
〔実施例２７〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド
【化７３】
2008514593.tif 000077
【０１３９】
工程Ａ：Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド
【化７４】
2008514593.tif 000078
Ｎ−｛２−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−５−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（２２.３ｇ、０.０５１ｍｏｌ）（製造は、以下の工程Ｂ〜Ｅを参照）、ＰＴＳＡ・Ｈ2Ｏ（１０.８ｇ、０.０５７ｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を混合し、１２０℃で終夜加熱した。室温まで冷却し、反応混合物を冷水（６００ｍＬ）に注いだ。生成物をＤＣＭ（５×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（４×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（そして、活性炭で処理し）、Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（１８.４ｇ）を白色固体として得た。
【０１４０】
工程Ｂ：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタンスルホンアミド
【化７５】
2008514593.tif 000079
ＥｔＳＯ2Ｃｌ（２１.５ｍＬ、０.２２ｍｏｌ）を、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（２９.６ｇ、０.１９ｍｏｌ）及びピリジン（１００ｍＬ）の混合物に０℃で滴下しながら加えた。反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。得られた溶液を２ＮのＨＣｌ（４×２００ｍＬ）、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（４×２００ｍＬ）及び水（４×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去して標題の化合物をベージュ色の固体（４６.３ｇ）として得た。
【０１４１】
工程Ｃ：Ｎ−（４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）エタンスルホンアミド
【化７６】
2008514593.tif 000080
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタンスルホンアミド（２６ｇ、  ０.１０７ｍｏｌ）、［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン（約１５ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を混合し、６５℃で終夜加熱した。エタノールアミン（５ｇ）を加え、反応混合物を、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタンスルホンアミドが完全に無くなるまで（約４〜５時間）撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（９００ｍＬ）に注いだ。生成物をＤＣＭ（５×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（この物質はＥｔＯＡｃ及びヘキサンの混合物を用いて再結晶することができた）、標題の生成物（２４.２ｇ）をオレンジ色の固体として得た。
【０１４２】
工程Ｄ：Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）エタンスルホンアミド
【化７７】
2008514593.tif 000081
ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中の、Ｎ−（４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）エタンスルホンアミド（２３.４ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃを、終夜水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、Parr水素化装置内において振盪した。反応混合物をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で希釈し、Celite床を通して濾過した。溶媒を除去し、所望の標題の生成物（２２.２ｇ）をベージュ色の固体として得た。
【０１４３】
工程Ｅ：Ｎ−｛２−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−５−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化７８】
2008514593.tif 000082
ｔ−ＢｕＣＯＣｌ（７.６ｇ、０.０６３ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を、Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）エタンスルホンアミド（２２ｇ、０.０６３ｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（９.７ｍＬ、０.０６９ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ゆっくりと０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（３×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製し、標題の生成物（２３.２ｇ）をベージュ色の固体として得た。
【０１４４】
〔実施例２８〕
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（異性体）
【化７９】
2008514593.tif 000083
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（６０ｍｇ、ＴＦＡ塩、０.１１７ｍｍｏｌ）を、１０％ＥｔＯＨ／ヘキサン（０.１％ジエチルアミン）を用いたキラルＡＤカラム上で分離し、それぞれ異性体Ａ（１６ｍｇ）及び異性体Ｂ（３１ｍｇ）を得た。
異性体Ａ：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δ：１.３０（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，３Ｈ），１.４１−１.５２（ｍ，３Ｈ），１.５４−１.６３（ｍ，３Ｈ），１.６５（ｓ，９Ｈ），１.９７−２.０５（ｍ，２Ｈ），２.１５−２.２４（ｍ，１Ｈ），３.１３（ｑ，Ｊ＝７.２９Ｈｚ，２Ｈ），４.４７（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），４.７２（ｓ，０.５Ｈ），４.８５（ｓ，０.５Ｈ），７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝１.９５  Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝ ３９５.８；Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤ：１５％ＥｔＯＨ／ヘキサン（０.１％  ＤＥＡ）：ｋ’＝２.９７。
異性体Ｂ：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δ：１.３０（ｔ，Ｊ＝７.３２Ｈｚ，３Ｈ），１.３４−１.３９（ｍ，２Ｈ），１.３９−１.４５（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｓ，９Ｈ），１.７０−１.７５（ｍ，２Ｈ），２.０６−２.１３（ｍ，３Ｈ），３.１３（ｑ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），４.３７−４.４３（ｍ，０.５Ｈ），４.４５（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），４.４９−４.５６（ｍ，０.５  Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝２.１５  Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝９.１８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝ ３９５.８；元素分析：計算値：Ｃ20Ｈ30Ｎ3Ｏ2ＳＦ＋１.２ＴＦＡ＋０.２Ｈ2Ｏ：  Ｃ，５０.２０；Ｈ，５.９４；Ｎ，７.８４；実測値：Ｃ，５０.１３；Ｈ，  ５.８１；Ｎ，７.７４；Ｃｈｉｒａｌ
ＡＤ：１５％ＥｔＯＨ／ヘキサン（０.１％  ＤＥＡ）ｋ’＝３.８１。
【表３】
2008514593.tif 000084
【国際調査報告】
2008514593.tif 000092
2008514593.tif 000093
2008514593.tif 000094
2008514593.tif 000095
2008514593.tif 000096