(57)【要約】  式Ｉの化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体の、強力な、選択的な拮抗薬であり、したがって、様々なＣＮＳ障害の治療において有用である。2008533119.tif 000016
2008533119.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される担体中に、式Ｉ
【化１】
2008533119.tif 000013
［式中、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｔは、１または２であり、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ、ＣＨまたはＮを表すが、両方がＮであることはなく、
Ｅは、化学結合または１から４個の炭素原子を含む、酸素原子を場合によって組み込んでエーテル結合を形成した、直鎖もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｔＲａ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＲａ＝ＮＯＲｂまたは５もしくは６員芳香族複素環［ここで、芳香族複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから選択される２つまでの置換基を場合によって有する。］から選択され、または
−Ｅ−Ｚ部分は、下記に定義される隣接のＲ２基と結合することができ、
ＲａおよびＲｂは、Ｈまたは７個までの炭素原子の炭化水素基［ここで、炭化水素基は、３個までのフッ素原子で、また場合によってＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノで場合によって置換されている。］を独立に表し、または、ＲａおよびＲｂは、ＲａおよびＲｂが窒素原子を通して結合している場合に、４、５もしくは６員の複素環の残基（ここで、複素環の残基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択された３つまでの置換基を場合によって有する。）を共に表し、
それぞれのＲ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシまたはヒドロキシメチルを独立に表し、
それぞれのＲ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシを独立に表し、またはＲ２基および−Ｅ−Ｚ部分は、隣接の環位置に結合している場合に、縮合イミダゾール環を完成することができ、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂまたはＣ１〜４アルキル（ここで、Ｃ１〜４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂで場合によって置換されている。）を表す。］の化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
−Ｅ−ＺがＨ以外である、請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項３】
ｍが１または２であり、Ｒ１がフッ素を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩまたは式ＩＩＩ
【化２】
2008533119.tif 000014
の化合物または薬学的に許容されるこの塩である、請求項２または請求項に記載の化合物。
【請求項５】
−Ｅ−Ｚ部分が、−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合の位置に隣接した環位置に結合している、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＶ
【化３】
2008533119.tif 000015
の化合物または薬学的に許容されるこの塩である、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
−Ｅ−Ｚ部分が、ハロゲン、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシシクロブチル、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−２−イルおよびチアゾール−３−イルから選択される、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
薬剤における使用のための、請求項２から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ受容体としても知られる）セロトニン受容体に作用するスルホニル誘導体のクラスに関する。より詳細には、本発明は、アリールスルホニルベンジルエーテルのクラスに関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な選択的な拮抗薬であり、したがって、特に、不眠症などの睡眠障害、統合失調症などの精神異常および不安神経症などの精神障害を含めた中枢神経系の悪い状態の治療および／または予防において、医薬品として有用である。
【０００３】
本発明の化合物は、Ｄ２、５ＨＴ２ＣおよびＩＫｒ受容体などの他のヒト受容体に比べて、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体へのより有効な結合を一般的に示す。これらは、したがって、このような受容体との結合親和力において選別しない化合物に比べて、より少しの副作用しか示さないことが期待できる。とりわけ、これらの化合物は、ＩＫｒ受容体により低い影響しか有さず、心臓への影響などの副作用からの、所望の効果の分離がある。
【０００４】
この強力なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬活性のため、本発明の化合物は、不眠症などの睡眠障害、統合失調症およびうつ病などの精神異常、不安神経症、パニック障害、強迫性障害、疼痛、拒食症などの摂食障害、ＬＳＤまたはＭＤＭＡなどの麻薬性鎮痛薬に関係した依存症または急性毒性を含めた神経学的状態の治療において有効であり、さらに、神経弛緩薬の投与に関係した錐体外路系症状の制御において有益である。これらは、眼圧の低下に、したがって緑内障の治療にも有効であり、更年期の症状、とりわけ体のほてりの治療にも有効でありうる（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６，１６５−８を参照されたい。）。
【０００５】
とりわけスルホニル部分を含む化合物の様々なクラスは、ＷＯ２００５／０４７２４６、ＷＯ２００５／０４７２４７、ＷＯ０３／０９９７８６、ＷＯ２００４／１０１５１８、ＷＯ０１／７４７９７、ＷＯ００／４３３６２、ＷＯ９６／３５６６６、ＥＰ−Ａ−０２６１６８８、ＥＰ−０３０４８８８、および米国特許４，２１８，４５５および４，１２８，５５２、ＤＥ−Ａ−３９０１７３５およびＦｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に開示されている。これらの刊行物のいずれもが、しかしながら、本明細書で提供している化合物の特定のクラスを開示または提案していない。
【発明の開示】
【０００６】
本発明による化合物は、強力な、選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であり、１００ｎＭ以下の、一般的には５０ｎＭ以下および好ましくは１０ｎＭ以下の、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体結合親和力（Ｋｉ）を適切に有する。本発明の化合物は、ヒトドーパミンＤ２受容体および／またはヒトＩＫｒおよび／または５−ＨＴ２ｃ受容体に比べて、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に、少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性および好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性を所持することができる。好ましい化合物は、ヒト５−ＨＴ２ｃ受容体に比べて、少なくとも１００倍の選択性を示す。
【０００７】
本発明によれば、薬学的に許容される担体中に、式Ｉ
【０００８】
【化４】
2008533119.tif 000003
｛式中、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｔは、１または２であり、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
Ａ１およびＡ２は、それぞれＣＨまたはＮを表すが、両方がＮであることはなく、
Ｅは、化学結合、または１から４個の炭素原子を含む、酸素原子を場合によって組み込んでエーテル結合を形成した、直鎖もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｔＲａ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＲａ＝ＮＯＲｂまたは５もしくは６員芳香族複素環［ここで、芳香族複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから選択される２つまでの置換基を場合によって有する。］から選択され、または、
−Ｅ−Ｚ部分は、下記に定義される隣接のＲ２基と結合することができ、
ＲａおよびＲｂは、Ｈまたは７個までの炭素原子の炭化水素基［ここで、炭化水素基は、３個までのフッ素原子で、また場合によってＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノで場合によって置換されている。］を独立に表し、または、ＲａおよびＲｂは、ＲａおよびＲｂが窒素原子を通して結合している場合に、４、５もしくは６員の複素環の残基（ここで、複素環の残基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択された３つまでの置換基を場合によって有する。）を共に表し、
それぞれのＲ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシまたはヒドロキシメチルを独立に表し、
それぞれのＲ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシを独立に表し、またはＲ２基および−Ｅ−Ｚ部分は、隣接の環位置に結合している場合に、縮合イミダゾール環を完成することができ、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂまたはＣ１〜４アルキル（ここで、Ｃ１〜４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂで場合によって置換されている。）を表す。｝の化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
本発明の特定の実施形態においては、−Ｅ−Ｚは、隣接のＲ２基と結合していない。
【００１０】
−Ｅ−ＺがＨ以外である式Ｉの化合物は、新規であると考えられ、本発明のさらなる一態様を構成する。
【００１１】
ｍが１または２であり、Ｒ１がフッ素を表す、式Ｉの化合物は、新規であると考えられ、本発明のさらなる一態様を構成する。
【００１２】
変項が、式Ｉにおいてまたはこの置換基において１回以上出現する場合、この変項の個々の出現は、特別の定めのない限り、互いに独立している。
【００１３】
本明細書で使用される「炭化水素基」という表現は、もっぱら炭素および水素原子からなる基を意味する。このような基は、個々にまたは炭素原子の指示された最大数と一致するいずれかの組合せで、直鎖、分枝または環状構造を含むことができ、飽和または不飽和であってよく、他に指示がない限り、炭素原子の指示された最大数がこれを許す場合に、芳香族を含む。
【００１４】
本明細書で使用される「Ｃ１〜ｘアルキル」という表現（ここで、ｘは、１より大きい整数である。）は、直鎖および分枝のアルキル基を意味し、ここで、構成要素である炭素原子の数は、１からｘ個までの範囲である。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルキニル」および「Ｃ１〜６アルコキシ」などの派生表現は、同様に解釈されるべきである。最も適切には、このような基における炭素原子の数は、６より大きくない。
【００１５】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれ、これらのうちフッ素および塩素が、好ましく、フッ素が、とりわけ好ましい。
【００１６】
本明細書で使用される「Ｃ３〜６シクロアルキル」という表現は、３から６個の環原子を含む非芳香族単環式炭化水素環系を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００１７】
薬剤における使用については、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってよい。他の塩が、しかしながら、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容される塩の調製において有用でありうる。本発明の化合物の、適切な薬学的に許容される塩には、酸付加塩が含まれ、この酸付加塩は、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することができる。別法として、本発明の化合物が、酸性部分を有している場合に、薬学的に許容される塩を、前記酸性部分の、適切な塩基による中和によって形成することができる。このように形成された薬学的に許容される塩の例には、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム塩、カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびアミン塩（ピリジニウム塩を含めた）および四級アンモニウム塩などの適切な有機塩基と形成された塩が含まれる。
【００１８】
本発明による化合物が、１つまたはそれ以上の不斉中心を有する場合、これらは、したがって、光学異性体として存在することができる。本発明による化合物が、２つ以上の不斉中心を有する場合、これらは、さらに、ジアステレオ異性体として存在することができる。全てのこのような異性体および任意の割合におけるこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
【００１９】
式Ｉの化合物においては、ｔは、１または２である。好ましい実施形態においては、ｔは、２である。
【００２０】
式Ｉにおいては、Ａは、ＣＨまたはＮを表す。特定の実施形態においては、Ａは、ＣＨを表す。ＡがＮを表す場合、Ｓ（Ｏ）ｔ部分は式Ｉにおける得られたピリジン環のいずれかの位置に結合することができるが、環上のＮに対して２または３位置での結合が好ましく、２位置での結合がとりわけ好ましい。
【００２１】
Ａ１およびＡ２は、それぞれＣＨまたはＮを表すが、両方がＮであることはない。好ましい実施形態においては、Ａ１およびＡ２は、両方ともＣＨを表す。
【００２２】
Ｅが、直鎖または分枝のアルキレン鎖を表す場合、これは、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレンまたはブチレンであってよい。アルキレン鎖Ｅは、酸素原子を場合によって組み込んで、これによって、−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−などのエーテル結合を形成することができる。さらに、Ｅは、Ｚの部分が、上記の式Ｉに表された関連するフェニルまたはピリジル環に直接結合するように化学結合を表すことができる。
【００２３】
好ましくは、Ｅは、化学結合またはメチレン結合を表す。
【００２４】
特定の実施形態においては、Ｅは、化学結合を表す。
【００２５】
別の特定の実施形態においては、Ｅは、メチレン結合を表す。
【００２６】
Ｚは、好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂ、または上記で定義された２つまでの置換基を場合によって有する、５もしくは６員複素芳香族環を表す。
【００２７】
Ｚ基が、場合によって置換された５員複素芳香族環を表す場合、これは、適切には、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールまたはテトラゾール環であり、これらのいずれも、一般的にメチルで場合によって置換されている。このような環は、炭素原子または窒素原子で結合していてよい。特定の例には、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イルおよびチアゾール−２−イルが含まれる。
【００２８】
Ｚ基が、場合によって置換された６員複素芳香族環を表す場合、これは、適切には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンまたはトリアジン環であり、これらのいずれかが、一般的にメチルまたはハロゲンで場合によって置換されている。特定の例は、２−ピリジルである。
【００２９】
ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈまたは上記で定義された場合によって置換された炭化水素基を表し、または、窒素原子を通して結合している場合、これらは上記で定義された場合によって置換された複素芳香族環を完成することができる。ＲａおよびＲｂで表される炭化水素基は、好ましくは非芳香族である。前記炭化水素基は、３個までのフッ素置換基を場合によって有し、さらにまたは代わりとして、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから選択された置換基を場合によって有する。好ましい置換基には、Ｆ、ＯＨおよびＣＮが含まれる。一般的に、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、場合によって置換されたＣ１〜６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−シアノエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよび１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチルなどの）、場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチルおよび１−ヒドロキシシクロブテルなどの）、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル（シクロプロピルメチルなどの）を表し、または、窒素原子を通して結合している場合、上記で定義された３個までの置換基を場合によって有する、４、５または６員の複素環の残基を共に表す。このような環は、一般的に、ＲａおよびＲｂを連結している窒素原子を含めて、Ｎ、ＯおよびＳから選択された、多くて２個のヘテロ原子を含み、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。ＮＲａＲｂで表される環式基の典型例には、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルが含まれる。
【００３０】
Ｚが、Ｒａを表す場合、Ｒａは、非常に適切には、Ｈまたは場合によって置換されたＣ１〜６アルキルまたは場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表し、Ｅは、適切には化学結合を表す。
【００３１】
−Ｅ−Ｚ部分のための好ましい具体例（ｉｄｅｎｔｉｔｉｅｓ）には、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシシクロブチル、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−２−イルおよびチアゾール−３−イルが含まれる。
【００３２】
−Ｅ−Ｚ部分が結合しているフェニルまたはピリジル環は、２個までの追加の、上記で定義された置換基Ｒ２を場合によって有する。一般に、ｎは、０または１であり、したがって１つまでのＲ２基が存在する。最も好ましくは、ｎは、０である。存在する場合、Ｒ２のための好ましい具体例には、ハロゲン（特にＦ）、Ｃ１〜４アルキル（特にメチル）、ＣＮおよびＣＯＮＨ２が含まれる。
【００３３】
代わりの実施形態において、−Ｅ−Ｚ部分およびＲ２置換基が、隣接の環位置に結合しており、結合して縮合イミダゾール基を完成している。本実施形態内で、Ａは、非常に適切には、ＣＨを表す。
【００３４】
−Ｅ−Ｚ部分およびＲ２（存在する場合）は、Ａで表された炭素原子を含めた、いずれかの可能な環位置で結合することができる。
【００３５】
式Ｉにおいては、ｍは、０、１、２または３を表すが、好ましくは１または２を表す。それぞれのＲ１は、好ましくは、ハロゲン（好ましくはＦもしくはＣｌ、最も好ましくはＦ）、ＣＮ、ヒドロキシメチル、ＯＨおよびＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される。（Ｒ１）ｍの特定の実施形態には、Ｈ、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、３−シアノ、４−シアノ、２−クロロ−４−フルオロ、４−フルオロ−２−ヒドロキシ、４−クロロ、２−ヒドロキシ、２−シアノ−４−フルオロ、４−フルオロ−２−メトキシおよび４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルが含まれる。特定の実施形態において、（Ｒ１）ｍは、フェニル環の２−フルオロ、４−フルオロまたは２，４−ジフルオロ置換を表す。
【００３６】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン（ＢｒまたはＣｌなどの）、ＣＮまたはＣＯＮＨ２を表す。最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈを表す。
【００３７】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ
【００３８】
【化５】
2008533119.tif 000004
の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供し、ここで、全ての変項は、前述と同一の意味および好ましい具体例を有する。
【００３９】
この実施形態内において、Ｚ−Ｅ−部分は、好ましくは、環位置で結合しており、この環位置は、−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合の位置に隣接しているか、または環上の窒素に隣接しており、最も好ましくは、−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合の位置に隣接している。
【００４０】
別の特定の実施形態においては、本発明は、式ＩＩＩ
【００４１】
【化６】
2008533119.tif 000005
の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供し、ここで、全ての変項は、前述と同一の意味および好ましい具体例を有する。
【００４２】
この実施形態内において、Ｚ−Ｅ−部分は、好ましくは、環位置に結合しており、この環位置は、−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合の位置に隣接、および／または環上の窒素に隣接している。
【００４３】
特定の実施形態においては、本発明は、式ＩＶ
【００４４】
【化７】
2008533119.tif 000006
の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供し、ここで、全ての変項は、前述と同一の意味および好ましい具体例を有する。
【００４５】
本発明において有用な特定の化合物には、以下に例示される化合物およびこの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００４６】
式Ｉの化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の拮抗薬としての活性を有し、したがって、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される障害の治療または予防に用途を見出す。
【００４７】
本発明は、１種またはそれ以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、滅菌点滴製剤または懸濁液、定量エアゾールまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮貼布、自己注射器または坐薬；経口、非経口、経鼻、舌下または直腸投与、または吸入もしくは吹送による投与などの単位剤形である。主要な活性成分は、一般的に、製薬用担体、例えば、コーンスターチ、乳糖、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよび第二リン酸カルシウム、またはガム、分散剤、ソルビタンモノオレエートおよびポリエチレングリコールなどの懸濁化剤または界面活性剤などの、通常の錠剤化用材料、および他の製薬用希釈剤、例えば、水と混合されて、均質な、本発明の化合物、または薬学的に許容されるこの塩を含む予備製剤用組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。これらの予備製剤用組成物が均質であると言及する場合には、活性成分が、（組成物が、錠剤、丸剤およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に再分割できるように）組成物中に一様に分散されていることを意味する。この予備製剤用組成物は、次いで、本発明の活性成分の０．１から約５００ｍｇを含む、上記に記載されたタイプの単位剤形に再分割される。一般的な単位剤形は、活性成分の１から１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇを含む。新規の組成物の錠剤または丸剤は、コーティングまたは別に混ぜ合わせて持続性作用の利益を提供する剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分および外側投薬成分を含むことができ、後者が前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗し内部成分が損なわれずに十二指腸に通ることに、または放出において遅れることに役立つ腸溶層によって分離することができる。様々な材料が、このような腸溶層またはコーティング用に使用することができ、このような材料には、多くのポリマー酸およびポリマー酸の、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【００４８】
本発明の新規組成物を、経口または注射による投与のために組み込むことができる液体形態には、水溶液、液体もしくはゲルが充てんされたカプセル、適切に香り付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、綿実油、ゴマ油もしくはココナッツ油などの食用油で香り付けされた乳液、ならびにエリキシル剤および同様の賦形剤が含まれる。水性懸濁液用に適切な分散または懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンなどの合成および天然ガムが含まれる。
【００４９】
本発明は、ヒトの身体の治療方法における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩も提供する。好ましくは、該治療は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態のためである。
【００５０】
本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態の治療または予防用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用をさらに提供する。
【００５１】
同様に、開示されているのは、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態を患っているか、または患いがちである対象の治療方法であり、この治療方法は、式Ｉによる化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、この対象に投与することを含む。
【００５２】
本発明の一態様において、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態は、睡眠障害、とりわけ不眠症である。本発明のさらなる一態様においては、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態は、精神異常（統合失調症などの）、うつ病、不安神経症、パニック障害、強迫性障害、疼痛、緑内障、摂食障害（拒食症などの）、ＬＳＤまたはＭＤＭＡなどの麻薬性鎮痛薬に関係した依存症または急性毒性、および更年期に伴う体のほてりから選択される。
【００５３】
例えば、不眠症または統合失調症の、本明細書で想定される治療において、適切な用量レベルは、１日あたり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、特に１日あたり約０．０５から５ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日あたり１から４回のレジメンで投与することができるが、好ましくは例えば就寝前に１日あたり１回である。
【００５４】
必要に応じて、本発明による化合物は、別の睡眠薬または抗統合失調症薬または抗不安薬と一緒に同時投与することができる。このような同時投与は、患者に、他の通常の薬剤を関与させる、入眠または抗統合失調症または抗不安治療レジメンが既に実施されている場合に、望ましいことがある。とりわけ、睡眠障害の治療用には、本発明の化合物は、ガボキサドールなどのＧＡＢＡＡ受容体作用薬と一緒に、またはゾルピデムなどの短時間および／または速効性睡眠薬、またはベンゾジアゼピン、バルビツール酸系催眠薬、プロキネチシン調節薬（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、抗ヒスタミン剤、トラゾドン、またはＷＯ０３／０６８１４８に開示されたトラゾドンの誘導体と一緒に同時投与することができる。
【００５５】
本発明のさらなる一態様によれば、睡眠障害、統合失調症またはうつ病の治療または予防における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物およびガボキサドールの組合せが、提供される。
【００５６】
同様に、本発明によれば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物を、ガボキサドールと一緒に、これを必要とする対象に投与することを含む、睡眠障害、統合失調症またはうつ病の治療または予防方法が提供される。
【００５７】
本明細書で使用される「と一緒に」という表現は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物、およびガボキサドールの両方の治療有効量が、対象に投与されることを必要とするが、これが達成される方法を制限しない。したがって、この２種は、対象への同時投与用に、単一剤形に組み合わすことができ、または、対象への同時または順次投与用に、別々の剤形で提供することができる。順次投与は、時間が近くてよく、または時間が離れて、例えば、１種類を朝に投与し、もう一方を夕方に投与してよい。別々の種類は、同じ頻度で、または異なる頻度で、例えば、１種類を１日あたり１回、もう一方を１日あたり２回以上投与することができる。別々の種類は、同じ経路で、または異なる経路で、例えば、１種類を経口で、もう一方を非経口で投与することができるが、可能であれば、両方の種類とも経口投与が好ましい。
【００５８】
本発明のさらなる一態様によれば、薬学的に許容される担体中に、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物およびガボキサドールを含む、医薬組成物が提供される。
【００５９】
本発明は、睡眠障害、統合失調症またはうつ病の治療または予防用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物、およびガボキサドールの使用をさらに提供する。
【００６０】
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物を含む第１の薬剤、およびガルボキサドールを含む第２の薬剤を、睡眠障害、統合失調症またはうつ病を患っている患者に、前記薬剤を、順次に、または同時に投与するための指示書と一緒に含むキットをさらに提供する。
【００６１】
本明細書で使用される「ガルボキサドール」という用語は、遊離塩基または双性イオン形態の４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オールを含み、また、塩酸塩などの薬学的に許容されるこの酸付加塩を含む。最も適切には、ガルボキサドールは、双性イオン形態の結晶性一水和物の形態である。
【００６２】
式Ｉの化合物は、式（１ａ）の臭化ベンジルと、式（２）のフェノール
【００６３】
【化８】
2008533119.tif 000007
との反応によって調製することができ、ここで、ｍ、ｎ、ｔ、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｚ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述と同じ意味を有する。この反応は、高温（例えば、約１００℃）ＤＭＦ中で、塩基（例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基）の存在下で実施することができる。
【００６４】
臭化物（１ａ）は、アルコール（１ｂ）の三臭化リンまたは四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンの組合せなどの臭素化剤での処理によって得られる。アルコール（１ｂ）は、アルデヒド（３）
【００６５】
【化９】
2008533119.tif 000008
の還元（ここで、ｎ、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｚ、Ｅ、Ｒ１、およびＲ３は、前述と同じ意味を有する。）、次いでチオエーテル基の酸化によって得られる。この還元は、適切には、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、例えば、メタノール−ＴＨＦ混合物中、周囲温度で実施される。酸化剤の１モル当量を使用した酸化は、スルホキシド［式（１ｂ）においてｔ＝１］をもたらすが、過剰な酸化剤の使用は、スルホン［式（１ｂ）においてｔ＝２］をもたらす。適切な酸化剤には、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸などのペルオキシ酸が含まれる。スルホンの調製における使用に好ましい酸化剤は、タングステン酸ナトリウムの存在下の酢酸中の過酸化水素である。
【００６６】
化合物（３）は、チオール（４ａ）とハロベンズアルデヒド（５）と
【００６７】
【化１０】
2008533119.tif 000009
の反応によって得られ、ここで、Ｈａｌは、ハロゲン化合物（例えば、Ｃｌ、Ｆ）を表し、ｎ、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｚ、Ｅ、Ｒ１、およびＲ３は、前述と同じ意味を有する。この反応は、高温（例えば、１２０℃）、塩基（好ましくは、炭酸カリウムなどの無機塩基）の存在下で、ＤＭＳＯ中でおこなわれる。
【００６８】
ｔが２である、アルコール（１ｂ）への代替の経路は、フルオロベンズアルデヒド（５）のスルフィナート塩（４ｂ）の反応、次いでの、前述同様のアルデヒド基の還元を含む。この反応は、ＤＭＳＯ溶液中、高温（例えば、約１００−１３０℃）でおこなわれる［Ｕｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），５４（１９），４６９１−２］。
【００６９】
ｔが２であり、Ａ１およびＡ２が両方ともＣＨである、式Ｉの化合物への代替の経路は、式（６ａ）のスルフィナート塩と、式（７）の臭化アリールまたはヨウ化アリール
【００７０】
【化１１】
2008533119.tif 000010
との反応を含み、ここで、Ｈａｌは、ＢｒまたはＩを表し、ｍ、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述と同じ意味を有する。この反応は、ＤＭＳＯ中、高温（例えば、約１３０℃）で、ＣｕＩの存在下でおこなわれる。
【００７１】
スルフィナート塩（６ａ）は、対応するチオアニソール（６ｂ）を、酸化剤（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）、無水酢酸中の酢酸ナトリウム、ペルオキシフタル酸マグネシウム、および水酸化ナトリウムで順次的に処理することによって得られる。
【００７２】
チオアニソール（６ｂ）は、標準の光延条件（Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）（例えば、０℃、ＴＨＦ中のジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびＰｈ３Ｐを使用して）下での、フェノール（２）と適切な４−（ヒドロキシメチル）チオアニソールとのカップリングによって得られる。
【００７３】
スルフィナート塩（６ａ）への代替の経路は、臭素誘導体（６ｃ）のメチル３−メルカプトプロピオネートとのカップリング、得られたチオエーテルの対応するスルホンへの酸化、および得られたアリールスルホニルプロピオネートメチルエステルのナトリウムメトキシドによる処理によりスルフィナート塩を生成することを含む。このプロセスの適切な条件は、本明細書の実施例の節に記載されている。
【００７４】
これらが、これら自体市販されていない場合、上記に記載された出発原料および試薬は、周知の合成手法および／または本明細書の実施例の節に開示された方法を用いて、市販の前駆物質から得ることができる。
【００７５】
上記の方法のいずれかから初めに得られる、式Ｉのいずれの化合物も、必要に応じて、次いで、当技術分野から知られる技術を用いて、さらなる所望の式Ｉの化合物に合成することができることを理解されたい。例えば、Ｚ−Ｅ−、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で表された臭素置換基は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下のシアン化銅（Ｉ）での処理、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下のシアン化亜鉛での処理によって、シアノで置換することができる。これにより得られたシアノ基は、鉱酸、例えば、８５％硫酸中、１００℃で加熱することによって、または、一般に、テトラヒドロフラン還流下のカリウムトリメチルシラノレートでの処理によって、または、アルカリ性過酸化水素での処理によってカルボキシアミドに転換することができる。同様に、Ｚ−Ｅ−またはＲ３で表されるフッ素置換基は、一般にＤＭＳＯ中での加熱を用いる、ＨＮＲａＲｂ、または適切な、場合によって置換されたＮ含有ヘテロアリール化合物での処理によって、ＮＲａＲｂ、または場合によって置換されたＮ結合のヘテロアリール部分（例えば、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イルまたは１，２，４−トリアゾール−１−イル）によって置換することができる。同様に、Ｚ−Ｅ−によって表される臭素置換基は、適切な複素芳香族化合物のトリブチルスタンニル誘導体（例えば、２−メチル−５−トリブチルスタンニルテトラゾールまたは１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１，２，４−トリアゾール）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下で、一般的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら反応させることによって、場合によって置換されたＣ結合の５員複素芳香族環（例えば、２−メチルテトラゾール−５−イルまたは１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）によって置換することができる。Ｚ−Ｅ−によって表されるシアノ置換基は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）還元および加水分解によってＣＨＯに転換することができる。Ｚ−Ｅ−によって表されるＣＨＯ置換基は、ＨＮＲａＲｂおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムでの処理によってＣＨ２ＮＲａＲｂに転換することができる。Ｚ−Ｅ−によって表される置換されたＣＯＲａは、還元（例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いる）によってＣＨ（ＯＨ）Ｒａに、またはＲｂＭｇＨａｌ（ここで、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）での処理によってＣＲａ（ＯＨ）Ｒｂに転換することができる。Ｚ−Ｅ−が、Ｚ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−の形態（ここで、ｙは、１、２、３、または４である。）を取る化合物は、Ｚ−Ｅ−がＦである、対応する化合物を、強塩基の存在下で、Ｚ−（ＣＨ２）ｙＯＨで処理することによって形成することができる。
【００７６】
このようなプロセスは、式Ｉの化合物の適切に置換された前駆物質を調製すること、および／またはＲ３の同一性を操作することにも使用することができる。化合物（７）（ここで、ＡはＮであり、Ｈａｌは２位にあり、Ｚ−Ｅ−は１−ヒドロキシアルキルまたは３位に結合した１−ヒドロキシシクロアルキルである。）への好ましい一経路は、２−ブロモピリジンのリチウムジイソプロピルアミドで、次いで適切なケトンで処理することを含む。
【００７７】
本発明の使用の化合物の調製のための、上記に記載されたプロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術で分離することができる。これら化合物は、ラセミ体で調製することができ、または個別の光学異性体は、エナンチオ特異的合成によって、または分割によってのいずれかで、調製することができる。これら化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ、または光学活性酸（ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの）を用いた塩形成によるジアステレオマー対の形成、次いでの分別晶出および遊離塩基の再生などの、標準的な技術によって、これらの成分の光学異性体に分割することができる。これら化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、次いでのクロマトグラフ分離およびキラル補助基の除去によっても分離することができる。
【００７８】
上記の合成順序のいずれかの間、関係した分子のいずれかにおける感受性または反応性の基を保護することが必要であり、および／または望ましくありうる。これは、通常の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されたものなどの）を用いて達成することができる。この保護基は、当技術から周知の方法を用いて、好都合なその後の段階において除去することができる。
【００７９】
化合物を、Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載された方法を用いて、５−ＨＴ２Ａ受容体、および５−ＨＴ２ＣおよびＩＫｒなどの他の受容体へのこれらの結合に関して試験した。
【００８０】
実施例
中間体１
ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート
方法１
ステップ１：２，４−ジフルオロ−１−｛［４−（メチルチオ）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
０℃における、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェノール（１３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチルチオアニソール（１５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２８．９３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２２．２２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、放置して室温に戻し、１６時間撹拌した。溶媒を、真空で除去した。残渣を、１２％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いでのイソヘキサンからの結晶化で精製して、表題化合物を固体（１３．５ｇ、５１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ）、６．９４〜６．８４（２Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）。
【００８１】
ステップ２：２，４−ジフルオロ−１−｛［４−（メチルスルフィニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
２，４−ジフルオロ−１−｛［４−（メチルチオ）ベンジル］オキシ｝ベンゼン（ステップ１、１３．５ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、７２．５ｍｌ、５５．８ｍｍｏｌ）を、慎重に添加し、この反応物を、３０分間撹拌した。水酸化カルシウム（５．６ｇ、７６．１３ｍｍｏｌ）を、この反応物に添加し、１５分間撹拌した。この混合物を、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を、真空で蒸発させて、表題化合物を固体（１４．３ｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、６．９５〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）。
【００８２】
ステップ３：（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）メチルアセテート
２．４−ジフルオロ−１−｛［４−（メチルスルフィニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン（ステップ２、１４．３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１６０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１５．５９ｇ、１９０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２時間加熱還流した。この溶媒を、真空で除去し、この残渣を、トルエンで共沸した。この残渣を、ＤＣＭ（１６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却した後、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（９０％、３２ｇ、５８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、放置して室温に戻し、１６時間撹拌した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。この有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。この残渣を、２０−３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（７．６５ｇ、４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、６．９５〜６．８７（２Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）。
【００８３】
ステップ４：ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート
（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）メチルアセテート（ステップ３、７．６５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物中に溶解した。水酸化ナトリウム（４Ｍ、５．９ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）を、添加した。この反応物を、１時間撹拌した。この溶媒を、真空で除去した。この残渣を、ＥｔＯＨで共沸し、熱ＥｔＯＨを用いて粉砕して、表題化合物を固体（７．１ｇ、９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８Ｈｚ）、７．２８〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０７［ＭＨ＋］。
【００８４】
方法２
ステップ１：１−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２，４−ジフルオロベンゼン
無水ＤＭＦ（１１４ｍＬ）中の４−ブロモベンジルブロミド（９．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェノール（４．０ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７．８ｇ、５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、８０℃で１２時間加熱した。この反応物を、ＥｔＯＡｃおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３で分配し、この有機部分（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を１Ｍ  ＮａＯＨ、水およびブラインで順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。この残渣を、５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（９．８ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３）、７．３１〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．７）、５．１４（２Ｈ，ｓ）。
【００８５】
ステップ２：メチル３−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝チオ）プロパノエート
無水ジオキサン（１６５ｍＬ）中の１−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２，４−ジフルオロベンゼン（９．８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）およびメチル３−メルカプトプロピオネート（３．９ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７４５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（９４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１１０℃で１８時間加熱した。冷却後、この反応物を、ＥｔＯＡｃおよび水で分配し、有機部分を、水およびブラインで順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。この残渣を、２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体（１１．１ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．３８（４Ｈ，ｑ，Ｊ  ９．１）、７．３０〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、３．５９（３Ｈ，ｓ）、３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０）、２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０）。
【００８６】
ステップ３：メチル３−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）プロパノエート
ＤＣＭ（１６２ｍＬ）中のメチル３−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝チオ）プロパノエート（１１．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（２１．５ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、周囲温度に温め、１２時間撹拌した。白色懸濁液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水酸化カルシウム（８．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。この白色懸濁液を、１時間撹拌し、次いでＨｙｆｌｏ（登録商標）のパッドを通してろ過した。得られた液体を、真空で還元し、５５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体（９．８ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、７．３９〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、５．３１（２Ｈ，ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．２）、３．５１（３Ｈ，ｓ）、２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．２）。
【００８７】
ステップ４：ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート
ＴＨＦ／ＭｅＯＨの４：１混合物（２６０ｍＬ）中のメチル３−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）プロピオネート（９．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド粉末（２．１ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌すると沈殿が形成され、反応は、３０分で完了した。揮発分を、蒸発させ、得られた残渣を、水（９０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを、冷水（３×２００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、２時間ポンプ乾燥し、次いで１２時間真空オーブン乾燥して、表題化合物を白色固体（６．７ｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．７）、７．２９〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０７［ＭＨ＋］。
【実施例】
【００８８】
実施例１
１−フルオロ−２−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
ステップ１：１−（ブロモメチル）−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン
４−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド［Ｕｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），５４（１９），４６９１−２の方法に従って調製された；１２．３ｇ、５０ｍｍｏｌ］を、ＴＨＦ中に溶解し、ＭｅＯＨを添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。この反応物を、１時間撹拌の後、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させ、［４−（フェニルスルホニル）フェニル］メタノールを得た。これを、三臭化リンで処理し、１６時間加熱還流した。この冷却した反応混合物を、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させた。この残渣を、ジクロロメタンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体（１０．１ｇ、６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６〜７．９０（４Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．４９（４Ｈ，ｍ）。
【００８９】
ステップ２：１−フルオロ−２−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
１−（ブロモメチル）−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（ステップ１、７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェノール（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、混合し、この混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。冷却後、水（４ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を、激しく撹拌している混合物中に、順に添加して、沈殿を生じさせた。この固体を、ろ過によって単離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、空気の速い流れによって１０時間乾燥して、表題化合物を、オフオワイトの非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０１〜７．９５（４Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．６１（５Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．０９（３Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［（Ｍ＋ＭｅＣＮ）＋］。
【００９０】
実施例２〜７を、ステップ２において適切なフェノールを用いて、実施例１に関してと同様に調製した。
【００９１】
実施例２
１−フルオロ−３−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０１〜７．９５（４Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．６０（５Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．７６（３Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［（Ｍ＋ＭｅＣＮ）＋］。
【００９２】
実施例３
１−フルオロ−４−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．００〜７．９４（４Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．６０（５Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［（Ｍ＋ＭｅＣＮ）＋］。
【００９３】
実施例４
１−クロロ−２−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９９〜７．９３（４Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．５７（５Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．６，７．９Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．４，７．３Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．４，８．３Ｈｚ）、６．９７〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９［ＭＨ＋］。
【００９４】
実施例５
１−クロロ−３−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９８〜７．９４（４Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．５９（５Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．１Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ２．２Ｈｚ）、７．０１〜６．９５（２Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９［ＭＨ＋］。
【００９５】
実施例６
１−クロロ−４−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９７〜７．９１（４Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．５７（５Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９７（２Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９［ＭＨ＋］。
【００９６】
実施例７
１−（フェノキシメチル）−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９７〜７．９１（４Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．５７（５Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、６．９７〜６．８９（３Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２５［ＭＨ＋］。
【００９７】
実施例８
２−（｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル
ステップ１：４−［（２−ブロモフェニル）チオ］ベンズアルデヒド
４−フルオロベンズアルデヒド（１０ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゼンチオール（１２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中で混合し、２１０℃で２時間加熱した。冷却したこの反応物を、水および酢酸エチルで分配した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、この溶媒を、真空で除去した。この残渣を、１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、固体（２３．８３ｇ、８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ）、７．８９〜７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．３３（５Ｈ，ｍ）。
【００９８】
ステップ２：｛４−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝メタノール
窒素下のＥｔＯＨ（２９０ｍＬ）中の４−［（２−ブロモフェニル）チオ］ベンズアルデヒド（ステップ１、１７ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２１ｇ、５８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１時間撹拌した。この溶媒を、真空で除去し、この残渣を、ＥｔＯＡｃおよび水で分配した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、この溶媒を、真空で除去して、｛４−［（２−ブロモフェニル）チオ］フェニル｝メタノールを得た。これを、酢酸（１２０ｍＬ）中に溶解し、過酸化水素（２４ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）および触媒性タングステン酸ナトリウム（５０ｍｇ）を添加し、この反応物を、室温で終夜撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを、添加し、水性層を、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。併せた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。この残渣を、キシレンと共沸し、次いで、２ｇを、取り出して、６０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．６，７．９Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．２，７．９Ｈｚ）、７．７２〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．７Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５Ｈｚ）。
【００９９】
ステップ３：２−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１３．５ｍＬ）中の｛４−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝メタノール（ステップ２、２０２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．７９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、８５℃で、窒素下で終夜加熱した。さらなるシアン化亜鉛（０．７９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を、添加し、４時間加熱を続けた。この冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、８０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、固体（５６０ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．４Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．９，７．４Ｈｚ）、８．００〜７．９２（３Ｈ，ｍ）、７．９０〜７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．７Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．７Ｈｚ）。
【０１００】
ステップ４：２−｛［４−（ブロモメチル）フェニル］スルホニル｝ベンゾニトリル
０℃におけるＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝ベンゾニトリル（ステップ３、５６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５９１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（８１５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、固体（３３０ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．９，８．０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ）、８．０１〜７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．９２〜７．８６（１Ｈ，ｍ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）。
【０１０１】
ステップ５：２−（｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル
炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−｛［４−（ブロモメチル）フェニル］スルホニル｝ベンゾニトリル（ステップ４、８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応物を、１００℃で５時間加熱した。この反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させた。この残渣を、４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、白色固体（２４ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．１，７．９Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．２，７．６Ｈｚ）、８．０３〜７．９９（３Ｈ，ｍ）、７．９２〜７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ）、７．１４〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）。
【０１０２】
実施例９
２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル
ステップ５における２，４−ジフルオロフェニルを使用して、実施例８の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ）、８．０４〜７．９８（３Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．６Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、７．３１〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、５．２６（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６［ＭＨ＋］。
【０１０３】
実施例１０
２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−（｛４−［（２，４−ジフロオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（実施例９、１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。過酸化水素（水中２７％、０．２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、この反応物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび亜硫酸ナトリウム溶液で分配した。この有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、表題化合物（１０９ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＦ）：δ８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．３，７．９Ｈｚ）、８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、７．９７〜７．９３（１Ｈ，ｍ）、７．９０〜７．８６（３Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．４，７．５Ｈｚ）、７．５６〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４［ＭＨ＋］。
【０１０４】
実施例１１
２−（｛４−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
実施例１０の方法に従って、２−（｛４−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ステップ５における２−フルオロフェノールを使用して、実施例８の方法に従って調製した）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．０，７．８Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．７０〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．３，７．４Ｈｚ）、７．２０〜７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８７（１Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６［ＭＨ＋］。
【０１０５】
実施例１２
２−（｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
実施例１０の方法に従って２−（｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（実施例８、ステップ５）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．１，７．９Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．７２〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．６１（３Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．３，７．４Ｈｚ）、７．１３〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６［ＭＨ＋］。
【０１０６】
実施例１３
［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］メタノール
ステップ１：２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド
ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中１．５Ｍ、０．１３ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、−７８℃における、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトルエン（０．６ｍＬ）中の２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（実施例９、７２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。この反応物を、放置して０℃に戻し、３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１滴）、２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）でクエンチし、勢いよく撹拌した。この混合物を、ＤＣＭおよび水で分配した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．６７（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、７．９５〜７．８９（３Ｈ，ｍ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、７．３２〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９７（１Ｈ，ｍ）、５．２６（２Ｈ，ｓ）。
【０１０７】
ステップ２：［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド（ステップ１、１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を、１時間撹拌した。この溶媒を、真空中で除去し、この残渣を、ＤＣＭおよび水で分配した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、Ｅｔ２Ｏから結晶化して、表題化合物（１９ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ）、７．７７〜７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ）、７．３１〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．７Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１［ＭＨ＋］。
【０１０８】
実施例１４
メチル２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチネート
ナトリウム４−［（２，４−ジフロロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１、０．３２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−ブロモニコチン酸（０．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．６２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に懸濁し、室温で撹拌し、次いで、１３０℃で１時間加熱した。この冷却した反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）を通してろ過した。この有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に懸濁し、塩化オキサリル（０．６６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦの１滴と共に添加した。ガス発生が、止まったときに、この反応混合物を、蒸発させ、この残渣を、トルエンと共沸して２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチニルクロリド（０．１５ｇ、３４％）を得た。これの２１０ｍｇを、乾燥ＭｅＯＨ中で１時間還流した。この溶媒を、除去し、この残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。この有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．１３５ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．４，４．７Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．３，７．８Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．６，７．７Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ）、７．３２〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、５．２７（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２０［ＭＨ＋］。
【０１０９】
実施例１５
２−（｛４−［（２，４−ジフロオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアミド
ステップ１：２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド
２−ブロモニコチンアルデヒド（１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１、１．６５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（３．２３ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に懸濁し、１３０℃で１時間加熱した。この冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）を通してろ過した。この有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．８５ｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．８８（１Ｈ，ｓ）、８．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．５，４．６Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．５，７．９Ｈｚ）、８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．６，７．８Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、７．３３〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ）、５．３０（２Ｈ，ｓ）。
【０１１０】
ステップ２：２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアミド
２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド（ステップ１、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（３ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびヨウ素（０．１４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、添加した。この反応物を、室温で１６時間撹拌した。過酸化水素（３５％、２ｍＬ）を、添加し、この反応物を、１時間撹拌した後、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３５ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．１Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．６９〜７．６６（３Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ９．０Ｈｚ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５［ＭＨ＋］。
【０１１１】
実施例１６
１−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノール
２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド（実施例１５、ステップ１、０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、０．５１ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を、添加した。この反応物を、１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。この混合物を、１０％クエン酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトフラフィーで精製し、次いで、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、表題化合物（３５ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．５Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ）、８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．６，７．９Ｈｚ）、６．９５〜６．８７（２Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０Ｈｚ）、５．９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．４Ｈｚ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）、２．８５（１Ｈ，ｓ）、１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９２［ＭＨ＋］。
【０１１２】
実施例１７
２−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール
ステップ１：２−ブロモベンゼンカルボチオアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモベンズアミド（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ホスフェタン−２，４−ジスルフィド（４．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。この冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で分配した。この有機層を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカ上に吸着した。２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のドライフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−ブロモベンゼンカルボチオアミド（４００ｍｇ、１９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．１０（１Ｈ，ｓ）、９．６３（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．０，８．０Ｈｚ）、７．３９〜７．２３（３Ｈ，ｍ）。
【０１１３】
ステップ２：２−（２−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール
２−ブロモベンゼンカルボチオアミド（ステップ１、５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．３４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．２ｍＬ）中で混合し、窒素下で、７８℃で２時間加熱した。この冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で分配した。この有機層を、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。この残渣を、１５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３６５ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０２〜７．９８（２Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．２Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．２，８．０Ｈｚ）、７．５４〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．３８（１Ｈ，ｍ）。
【０１１４】
ステップ３：２−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール
表題化合物を、実施例１５、ステップ１の方法に従って、２−（２−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（ステップ２）およびナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３４〜８．３０（１Ｈ，ｍ）、７．８８〜７．８０（４Ｈ，ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４）、７．６０〜７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、５．２６（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４［ＭＨ＋］。
【０１１５】
実施例１８
２−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール
ステップ１：２−（２−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。２−ブロモピリジン（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加し、この反応物を、３時間撹拌した後、アセトン（１ｍＬ、新しく活性化されたモレキュラーシーブで乾燥された）を添加し、放置して室温に戻した。この反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、固体（１．４ｇ、２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９，４．５Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９，７．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．５，７．７Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ，ｓ）、１．６２（６Ｈ，ｓ）。
【０１１６】
ステップ２：２−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール
表題化合物を、実施例１５、ステップ１の方法に従って、２−（２−プロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（ステップ１）およびナトリウム４−［（２，４−ジフロオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．４Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．４，８．０Ｈｚ）、７．３２〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ，ｓ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）、１．７６（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２０［ＭＨ＋］。
【０１１７】
実施例１９
３−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ステップ１：２−ヨード−Ｎ’−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルベンゼンカルボキシミドアミド
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（５．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）および２−ヨードベンゾニトリル（１３．６ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１％、０．０６ｍｏｌ）に添加し、７８℃で５時間加熱した。この冷却した反応混合物を、水中に注ぎ入れ、得られた沈殿を、ろ別し、トルエンと共沸して、表題化合物を、固体（１５．６ｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．４０（２Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ）、７．５１〜７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．３Ｈｚ）、７．２５〜７．１９（１Ｈ，ｍ）。
【０１１８】
ステップ２：３−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
エチルクロロホルメート（３．９ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）および２−ヨード−Ｎ’−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルベンゼンカルボキシミドアミド（ステップ１、１５．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、窒素下でアセトニトリル（７５ｍＬ）中で混合し、終夜加熱還流した。この冷却した反応混合物を、ろ過して沈殿を回収し、この沈殿を、トルエンと共沸して、３−（２−ヨードフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。この固体（６．５ｇ）を、ＴＨＦ（５７ｍＬ）およびＤＭＦ（５７ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、２．１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を、添加し、この反応物を、２０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を、添加し、この反応物を、室温で終夜撹拌した。この反応物を、ＭｅＯＨでクエンチし、次いで、水およびＥｔＯＡｃで分配した。この有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、実施例１５ステップ１の方法に従って使用し、次いで、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いたＳＥＭ脱保護で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１４．１３（１Ｈ，ｓ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５Ｈｚ）、７．９０〜７．７５（４Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８［ＭＨ＋］。
【０１１９】
実施例２０
２−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ９４０７４８６、１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１ｍＬ）およびＤＭＦ（１１ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、１９７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を、添加し、この反応物を、２０分間撹拌した。２−（トリメチルシイル）エトキシメチルクロリド（０．７９ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を、添加し、この反応物を、室温で終夜撹拌した。この反応物を、ＭｅＯＨでクエンチし、次いで、水およびＥｔ２Ｏで分配した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、実施例１５ステップ１の方法に従って使用し、次いで、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いるＳＥＭ脱保護で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９Ｈｚ）、７．７７〜７．７１（２Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ）、７．５３〜７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、７．２３〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．６Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７［ＭＨ＋］。
【０１２０】
実施例２１
２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン
ステップ１：２−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン
アンモニウム溶液（４．２８ｍｌ、６７．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の２−ブロモニコチンアルデヒド（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびグリオキサル（３．８５ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。この反応物を、真空中で濃縮し、この得られた残渣を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。これらの相を、分離し、この有機部分を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。この得られた固体を、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、表題生成物を、白色固体（８５０ｍｇ、１４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．４２（１Ｈ，ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９，４．７）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９，７．６）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．６，７．６）、７．２１（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２５／２２６［ＭＨ＋］。
【０１２１】
ステップ２：２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン
ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１、１６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（４２４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．２ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下、１１０℃で２．５時間加熱した。この反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水酸化アンモニウム水溶液で希釈した。これらの相を、分離し、この有機部分を、順に１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体（１２５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．２９（１Ｈ，ｓ）、８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．５，４．６）、８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．３，７．８）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．６，７．８）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、７．３４〜７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、７．０５〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、５．２９（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８［ＭＨ＋］。
【０１２２】
実施例２２
１−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール
表題化合物を、ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１）および１−（２−ブロモピリジン−３−イル）シクロブタノール（アセトンの代わりにシクロブタノンを用いて、実施例１８、ステップ１に記載された通りに調製した）から、白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．３，４．５）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．３，７．９）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．５，７．９）、７．３４〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、５．５１（１Ｈ，ｓ）、５．２９（２Ｈ，ｓ）、２．７２〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５７（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０１２３】
実施例２３
１−［２−（｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール
表題化合物を、ナトリウム４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（ステップ１の４−フルオロフェノールを用いて、方法２、中間体１に記載された通りに調製した）および１−（２−ブロモピリジン−３−イル）シクロブタノール（実施例２２に記載された通りに調製した）から、白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．３，４．５）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．３，８．０）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．５，７．９）、７．１６〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、５．５０（１Ｈ，ｓ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、２．７２〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０１２４】
実施例２４
４−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ステップ１：１，２−ジアミノ−３−ブロモベンゼン
濃塩酸（５５ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１．８ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の、撹拌しているスラリーに、２−ブロモ−６−ニトロアニリン（２．８４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、この得られた混合物を、室温で５分間撹拌し、発熱が、観測された。この混合物を、次いで、３０分間還流撹拌した。室温に冷却後、このスラリーを、クラッシュアイス（２００ｍＬ）上に注ぎ、ｐＨを、水酸化ナトリウムのペレットの添加によって、１４に調節した。この得られた混合物を、ジエチルエーテル（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、これらの併せた有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン中の５％から５０％の酢酸エチルで溶出する、４０Ｓシリカゲルカラム上の、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１装置上のクロマトグラフィーによって精製して、当該生成物を黄褐色の油として得、この生成物は静置すると固化した（２．０２ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．４，８．０Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．４，７．８Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．９Ｈｚ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８７／１８９［ＭＨ＋］。
【０１２５】
ステップ２：４−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ギ酸（１０ｍＬ）中の１，２−ジアミノ−３−ブロモベンゼン（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間撹拌した。この混合物のｐＨを、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加によって１４に調節し、この生成物を、固体として沈殿させた。これを、ろ過によって分離し、水で洗浄し、空気乾燥して、この生成物を、オフホワイトの固体として得た。等しく純粋な材料のさらなる収穫物が、室温で数日静置することで、ろ液から沈殿した。全収率＝１．９８ｇ、９４％１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．８３（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．１Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９７、１９９［ＭＨ＋］。
【０１２６】
ステップ３：４−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２つの反応を、次のようにおこなった。ジオキサン（８ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（７２５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム二水和物（１．３７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７８μＬ、６５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｒｅａｃｔｏｒ）中で、１５０℃で、２．５時間、照射した。２つの反応混合物を、混合し、水（９０ｍＬ）および濃アンモニア（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。これらの併せた有機層を、水（２０ｍＬ）で、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、この生成物を、黄白色固体（１．４０ｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７２（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４５［ＭＨ＋］。
【０１２７】
ステップ４：４−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物を、ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１、方法２、ステップ４）および４−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾールから調製して、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．９５（１Ｈ，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．９）、７．３１〜７．１９（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．８）、５．２２（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１［ＭＨ＋］。
【０１２８】
実施例２５−３１
類似の手順を使用して、次のものも、実施例２１（ステップ２）に記載の通りに調製した。
【０１２９】
【化１２】
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【０１３０】
【表１】
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【国際調査報告】
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