(57)【要約】下記構造式によって示される化合物は、鎮痛効果を有し、このような治療を必要とする哺乳動物を治療するための化合物および方法において使用される。2008528596.tif 000075
2008528596.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式：
【化１】
2008528596.tif 000049
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩から選ばれる化合物を含む鎮痛作用を有する医薬組成物による、治療を必要とする哺乳動物の治療方法。
【請求項２】
組成物が、式：
【化２】
2008528596.tif 000050
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
組成物が、式：
【化３】
2008528596.tif 000051
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
組成物が、式：
【化４】
2008528596.tif 000052
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
組成物が、式：
【化５】
2008528596.tif 000053
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
組成物が、式：
【化６】
2008528596.tif 000054
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
組成物が、式：
【化７】
2008528596.tif 000055
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
組成物が、式：
【化８】
2008528596.tif 000056
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
組成物が、式：
【化９】
2008528596.tif 000057
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
組成物が、式：
【化１０】
2008528596.tif 000058
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
組成物が、式：
【化１１】
2008528596.tif 000059
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
組成物が、式：
【化１２】
2008528596.tif 000060
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
組成物が、式：
【化１３】
2008528596.tif 000061
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
医薬的に許容しうる賦形剤および下記構造式：
【化１４】
2008528596.tif 000062
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩から選ばれる化合物を含む、治療を必要とする哺乳動物の治療に適する、鎮痛作用を有する医薬組成物。
【請求項１５】
式：
【化１５】
2008528596.tif 000063
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
式：
【化１６】
2008528596.tif 000064
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
式：
【化１７】
2008528596.tif 000065
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
式：
【化１８】
2008528596.tif 000066
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
式：
【化１９】
2008528596.tif 000067
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
式：
【化２０】
2008528596.tif 000068
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項２１】
式：
【化２１】
2008528596.tif 000069
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項２２】
式：
【化２２】
2008528596.tif 000070
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項２３】
式：
【化２３】
2008528596.tif 000071
で示される化合物またはそのいずれかの医薬的に許容しうる塩を含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項２４】
式：
【化２４】
2008528596.tif 000072
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項２５】
式：
【化２５】
2008528596.tif 000073
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項２６】
式：
【化２６】
2008528596.tif 000074
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む請求項１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権）本出願は、2005年1月26日に出願された米国仮出願番号60/647271号の優先権を主張する。
本発明は、1−ベンジル−1−ヒドロキシ−2,3−ジアミノ−プロピルアミン、3−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−アミノ−プロピオン酸アミドおよび関連化合物を含む鎮痛薬組成物での治療を必要とする哺乳動物の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
1−フェニル−2−デカノイルアミノ−3−モルホリノ−1−プロパノール(PDMP)は、Vunam、R．R．and Radin、N.、Chem．Phys．Lipids、26、265−278、1980によって発見された。PDMPの製造は、Inokuchi、J．ら、J．Lipid Res．28、565−571、1987；Radin、A．ら、NeuroProtocols、3(2)、145−55、1993；Radin、A．ら、J．Lipid Res．36、611−621、1995およびUS 5916911に記載されている。
【化１】
2008528596.tif 000003
これらの誘導体は、酵素GlcCerシンターゼを阻害することによりスフィンゴ糖脂質のレベルを低下させることによって、グルコシルセラミド(GlcCer)形成を阻害する。最も活性のある異性体は、R,R−(D−トレオ)−立体配置を有する。合成中に4つのエナンチオマーが生成する。グルコシルセラミドシンターゼの阻害においてD−トレオエナンチオマーのみが活性を有するので、キラルクロマトグラフィーによって活性D−トレオインヒビターの分割が行われた。
【０００３】
さらに、Inokuchi J.、Cancer Letters 38(1−2)、23−30、1987に記載されているように、D−トレオ−PDMPは、スフィンゴ糖脂質の阻害を介する抗腫瘍活性を有する。
【化２】
2008528596.tif 000004
さらになお、D−トレオ−PDMPは、Mizutani A．ら、BioChem．Biophys．Res．Commun.、222、494−498、1996に、シナプス機能を抑制することも報告された。
エナンチオマー的に純粋なD−トレオ−PDMPの製造が、Mitchell、Scott A.[ J．Org．Chem.、63(24)、8837−8842、1998]；Miura、T．ら、[Bioorg．Med．Chem.、6、1481−1498、1998]；Shin、S．ら、[Tetrahedron asymmetry、11、3293−3301、2000]；WO 2002012185に報告されている。
L−トレオ−PDMPは、神経疾患の治療薬である（WO 95/05177）。US 6407064に、この化合物が、脳保護薬であることも記載されている。さらに、Inokuchiら、Ann．N.Y．Acad．Sci.、845(1)、219−224、1998 and JP 10324671(Seikagaku Kogyo Co.)に記載されているように神経変性障害の可能性を示唆するラットにおける一過性前脳虚血後のL−トレオ−PDMPによる治療は、8アーム迷路課題による、よく覚えている空間記憶の欠損を改善した。
【０００４】
エナンチオマー的に純粋なD−トレオ−PDMPの立体選択的合成が、Shin、S．ら、Tetrahedron asymmetry、11、3293−3301、2000およびWO 2002012185にも記載されており、重要なステップは、モルホリンなどの窒素求核試薬による非活性化エナンチオマー的に純粋なアジリジン−2−メタノールのC(3)−N−結合の位置選択的切断である。
【化３】
2008528596.tif 000005
【０００５】
一方で、L−セリンからのエナンチオマー的に純粋な(1S,2S)−1−フェニル−2−デカノイルアミノ−3−モルホリノ−1−プロパノール(L−トレオ−PDMP)の合成が、Mitchell、Scott A.、J．Org．Chem.、63(24)、8837−8842、1998に記載されている。
【化４】
2008528596.tif 000006
【０００６】
L−トレオ−PDMPを得るための他の公知の方法が、Miura、T．ら、Bioorg．Med．Chem.、6、1481−1498、1998およびJP−A−9−216858に記載されている。L−トレオ−PDMPは、神経疾患の治療薬である（WO 95/05177）。US 6407064に、この化合物は、脳保護薬であるとも記載されている。さらに、Inokuchiら、Ann．N.Y．Acad．Sci.、845(1)、219−224、1998 and JP 10324671(Seikagaku Kogyo Co.)に記載されているように神経変性障害の可能性を示唆するラットにおける一過性前脳虚血後のL−トレオ−PDMPによる治療は、8アーム迷路課題による、よく覚えている空間記憶の欠損を改善した。
【０００７】
L−セリンのガーナーアルデヒドから出発する(1S,2S)−トレオ−および(1R,2S)−エリトロ−1−フェニル−2−パルミトイルアミノ−3−N−モルホリノ−1−プロパノール(PPMP)の合成が、Nishida、A.、Synlett、4、389−390、1998。に記載されている。
【化５】
2008528596.tif 000007
【０００８】
より長い鎖の脂肪アシル基（デカノイルよりも）を有する化合物が、GCSのインヒビターとして実質的により有効であることが見出されている。D−トレオ−1−フェニル−2−パルミトイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノール(P4またはPPPP)類縁は、Abe、A．ら、J．Biochem.、111、191−196、1992またはUS 5916911およびWO 2001004108に記載されているマンニッヒ反応によって最初に得られた。
【化６】
2008528596.tif 000008
【０００９】
GCSの最も強力なインヒビターの1つであるD−トレオ−4'−ヒドロキシ−P4の製造は、Lee、L．ら、J．Biol．Chem.、274、21、14662−14669、1999に記載された。さらに、一連のジオキサン置換が設計され、試験された。これらは、3',4'−メチレンジオキシフェニル−3',4'−エチレンジオキシフェニル−および3',4'−トリメチレンジオキシフェニル−置換同族体を含んだ。
【化７】
2008528596.tif 000009
【００１０】
N−ベンジルオキシカルボニル−D−セリンからのエナンチオマー的に純粋なD−トレオ−1−フェニル−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノール(PBPP)およびD−トレオ−P4およびその類縁体の合成が、Jimbo M．ら、J．Biochem.、127(3)、485−91、2000およびEP 782992(Seikagaku Kogyo Co.)に記載された。PBPPは、強力なGCSインヒビターとして記載されている。
【化８】
2008528596.tif 000010
【００１１】
P4誘導体の新規なプロドラッグが、US 20020198240およびWO 2002062777に記載された。
エナンチオマー的に純粋なD−トレオ−エチレンジオキシ−P4およびD−トレオ−p−メトキシ−P4の合成が、Husain A．およびGanem B.、Tetrahedron Lett.、43、8621−8623、2002に記載された。重要なステップは、ガーナーアルデヒドへのアリール・グリニャール試薬の高度にsyn−選択的な付加である。
【化９】
2008528596.tif 000011
i)3,4−エチレンジオキシフェニルマグネシウムブロミド、-78℃、CuI、THF：Me2S、64%  ii)0.1N HCl、THF 82%、MsCl、Et3N、DCM、0℃、85%  iii)ピロリジン、DMF、45℃、58%  iv)3N HCl、0℃〜室温、次いで、C15H31COCl、Et3N、DMAP、DCM、−20℃、87%
【００１２】
P4類縁体のジアステレオ選択的合成が、US 03/0153768およびWO 2003045928 (Genzyme Corp.)に記載された；オキサゾリンI[R1＝(非)置換アリール；R2、R3＝H、(非)置換脂肪族；NR2R3＝複素環式]が、R1CHOおよびR2R3NCOCH2CNからP4グルコシルトランスフェラーゼインヒビターの中間体として製造される。したがって、イソシアノ酢酸メチルCNCH2CO2Meをピロリジンで処理し、アミドを1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキシアルデヒドで処理し、次いで、HCl中のメタノールを用いてオキサゾリンを加水分解し、LiAlH4を用いてアミドIIのケト基を還元し、次いで、塩化パルミトイルでアシル化して、D,L−トレオ−エチレンジオキシ−P4 IIIが得られた。
【化１０】
2008528596.tif 000012
【００１３】
などのエナンチオピュアなP4類縁体が、WO 2003008399(Genzyme Corp.)に記載された。I[R1、R5＝非(置換)芳香族；R2、R3＝H、非(置換)脂肪族；NR2R3＝(非)置換非芳香族複素環式環；R4＝O、H2]などのP4誘導体が、GCSインヒビターとしての治療的用途のために製造された。したがって、S−(+)−Phグリシノール、フェニル−α−ブロモアセテート、1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキシアルデヒド、ピロリジンおよび塩化パルミトイルから出発するマルチステップ合成シーケンスを介して、D−トレオ−エチレンジオキシ−P4が製造された。
【化１１】
2008528596.tif 000013
【００１４】
近年、芳香環上にエーテル置換基を有する新規なD−トレオ−P4類縁体が、D−セリンから合成され、Slavish.、J．P．ら、Bioorg．Med．Chem．Lett.、14、1487−1490、2004に記載されるように、胚性昆虫細胞系における神経突起伸展を抑制することが見出されている。
本発明の背景となるさらなる参考文献は、米国特許第5,945,442；5,952,370；6,030,995および6,051,598号；Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals(1996)、38(3)、285−97；国際公開公報WO 01/38228；およびKastron らのLatvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis、Kimijas Serija(1965)(4)、474−7。である。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、投与を必要とする哺乳動物に、1つ以上の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物を投与することによる、鎮痛薬としての以下に示す化合物の使用方法に関する。
さらに、本発明は、鎮痛薬として使用される、以下に示す化合物およびこれらの化合物のすべての他の医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
【化１２】
2008528596.tif 000014
【化１３】
2008528596.tif 000015
【化１４】
2008528596.tif 000016
【化１５】
2008528596.tif 000017
上述の化合物はすべて、従来技術文献に記載されている。しかし、本発明者らが、鎮痛薬として使用することに気付いている範囲までは、従来技術に見出されておらず、あるいは公知ではない。
【発明の詳細な記載】
【００１６】
本発明方法および組成物において用いる化合物の化学構造は、本特許出願の概要の欄において提供される。本発明方法および組成物において用いるすべての化合物は、互いに隣接する2つの不斉炭素を有し、したがって、一般的に言えば、エリトロまたはトレオ体で存在することができ、これらの2つの形体のそれぞれは、右旋性(D)または左旋性(L)エナンチオマーを有する。それにもかかわらず、本発明方法および組成物において現在用いるほとんどの化合物は、それ自体右旋性(D)または左旋性(L)エナンチオマーを有することができるトレオ体である。本発明の範囲は、トレオおよびエリトロ異性体、エリトロおよびトレオ異性体の混合物、光学的純粋体における異性体の両エナンチオマー、ラセミ混合物およびエナンチオマーが等量で存在しない混合物の使用を含む。前述の観点から、本願における記号“DL”または“(+/−)”または“(±)”は、純粋な右旋性エナンチオマー、純粋な左旋性エナンチオマーおよび2つのエナンチオマーが等量で存在するかまたは等しくない割合で存在する混合物を含むすべてのラセミ混合物を含むことを明確に理解すべきである。さらに、後記実施例中などの多くの構造式における単純さを目的として、1つのエナンチオマーのみが実際に示されるが、記号“DL”(または“(+/−)”または“(±)”)がある場合、式で実際に示される構造のエナンチオマー体（鏡像）も含む。
【００１７】
たとえば：
【化１６】
2008528596.tif 000018
上記例において、1つのエナンチオマーのみが示されるが、式の下に記号“DL”(または“(+/−)”または“(±)”)があるので、その光学異性体
【化１７】
2008528596.tif 000019
および2つの光学異性体のすべてのラセミ混合物も包含される。
【００１８】
広い意味で、すべてのエナンチオマーおよびラセミ混合物は本発明の範囲に含まれるが、前述の例に留意して、当業者は各記載される例の範囲を容易に理解すべきである。
一般的に言えば、本発明方法または組成物で用いる化合物は、塩酸塩としてすでに示される。しかし、該化合物は、塩フリー体で存在してもよいし、あるいは、塩酸以外の医薬的に許容しうる酸との塩を形成してもよく、このような医薬的に許容しうる塩も本発明の範囲に含まれる。
本発明方法または組成物で用いる化合物は、哺乳動物における鎮痛活性を有する。
【００１９】
慢性の痛み（特に末梢神経）における化合物の鎮痛作用を測定するために当業界で容認されたモデルまたはアッセイは、KimおよびChung 1992、Pain 150、pp 355−363(チャンモデル(Chung model))として公知のモデルである。このモデルは、実験動物の片側のL5（および必要に応じてL6）脊髄神経の外科的結紮を伴う。外科手術から回復しているラットは、体重が増加し、正常ラットの一般的活動性と同様の活動性のレベルを示す。しかし、これらのラットは、脚の異常性を発現しており、後肢が中程度に外反し、つま先が一緒にかたまっている。より重要なことには、罹患した側の後肢は、低閾値の機械的刺激に敏感になっているようにみえ、接触のかすかな感触の代わりに痛みを知覚するようになる。“接触性アロディニア”と呼ばれる通常は痛くない接触に対するこの感受性が、外科手術後の最初の週に発現し、少なくとも2ヶ月間持続する。アロディニア反応には、刺激から逃れるのめに罹患した後肢を持ち上げること、後肢を舐めること、および後肢をしばらくの間空中に保持することが含まれる。これらの反応は、通常コントロールグループには見られない。
【００２０】
接触性アロディニアを生じさせるために、ラットを麻酔した後に外科手術する。外科手術部位を剃毛し、ベータダインまたはノバカインのいずれかで準備する。胸椎XIIIから仙骨まで下方に切開する。脊椎（左側）からL4−S2レベルにて筋組織を分離する。L6脊椎を見つけ、小さい骨鉗子で横突起を注意深く除去して、L4−L6脊髄神経を露出する。L5およびL6脊髄神経を単離し、6−0絹糸で堅く結紮する。コントロールとして、咳図神経の結紮を行わないこと以外は同じ手順を右側で行う。
完全止血を確認した後、創傷を縫合する。切開領域に少量の抗生物質軟膏を塗布し、ラットを調節された温熱ランプ下の回復用プラスチックケージに移す。
【００２１】
外科手術から少なくとも7日後の実験当日、典型的には、試験グループ当たり6匹のラットに、腹腔内注入(i.p.)または経口胃管栄養(p.o.)によって試験薬を投与する。i.p.投与のために、化合物をH2Oで調合し、腹腔への注射によって1 ml/体重kgの量で与える。p.o.投与のために、化合物をH2Oで調合し、18−ゲージ、3インチの胃管栄養針を用いて食道を通して胃へゆっくりと挿入し、1 ml/体重kgの量で与える。
【００２２】
硬さが増加性で異なる一連の細い毛であるvon Frey毛で接触性アロディニアを評価する。ラットを底が金網のプラスチックケージに入れ、およそ30分間順応させる。投薬前の基準を確立するために、ラットの後肢の足底中央部に、わずかな曲がりを引き起こすように、金網を通してvon Frey毛を垂直に当て、6−8秒間保持する。適用した力は、0.41−15.1グラムの範囲で計算されている。もし足が敏速に引っ込められたら、陽性反応であるとみなす。正常な動物は、この範囲で刺激に反応しないが、外科的に結紮された足は、1−2グラムの毛に応答して引っ込められる。50%引っ込め閾値は、Dixon、W.J.、Ann．Rev．Pharmacol．Toxicol．20：441−462(1980)（全体として参照することにより本発明に援用される）の方法を用いて決定される。薬物投与前、15、30および60分後に、接触性アロディニアを測定する。薬物後閾値を薬物前閾値と比較し、15.1グラムという正常閾値に基づいて、接触感受性の逆転パーセントを計算する。
【００２３】
下記の第１表は、本発明で用いる例示の化合物でチャンモデルにおいて得られた痛み逆転の程度を示す。化合物の腹腔(i.p.)および／または静脈内(iv)投与の用量範囲は、1μg/kg−300μg/kgまたは3mg/kg POであり、該表に示すように、投与の15、30または60分後に逆転のピークパーセントを測定した。データは、アロディニア逆転の最高％(薬物投与の15分、30分または60分後の3つの時点から)として表し、ラットチャンモデルにおいて最低20%のアロディニア逆転が得られた。両側二標本非対応ｔ−検定を用いて、グループ間の比較(薬物処置vs生理食塩水処置)を行った。300 μg/kgのIP投与後に統計的に鎮痛性でなかった、ここに示さない化合物は、しかし、依然として鎮痛性であるかもしれない。100 mg/kgにおいて有意な鎮痛を呈さない化合物は、鎮痛性であるとみなさない。
【００２４】
【表１】
2008528596.tif 000020
【００２５】
【表２】
2008528596.tif 000021
【００２６】
【表３】
2008528596.tif 000022
【００２７】
投与の形態：
本発明方法および組成物に用いる化合物は、医薬的有効用量で投与される。このような用量は、通常、所望の治療効果を達成するのに必要な最小用量である：慢性痛の治療において、この量は、およそ、痛みによって引き起こされる不快感を許容レベルまで軽減するのに必要な量である。ヒトの成人にとって、このような用量は、一般に、0.1−5000 mg/日；より好ましくは1−3000 mg/日；さらにより好ましくは10 mg−1000 mg/日の範囲である。しかし、いかなる場合においても投与される化合物の実際の量は、痛みの重篤度、患者の年齢および体重、患者の一般的健康状態、痛みの原因および投与経路などの関連する状況を考慮して医師によって決定される。
【００２８】
患者が、錠剤、液剤、カプセル剤、散剤などのいずれかの医薬的に許容しうる剤形の組成物として化合物を経口投与されるのが好ましい。しかし、特に、患者が吐き気に苦しんでいるならば、他の経路が望ましいか、または必要でありうる。このような他の経路として、例外なく、経皮、腹腔内、非経口、皮下、鼻腔内、くも膜下、筋肉内、静脈内および直腸内デリバリー形態が挙げられ、本発明は、このようなデリバリーに適した医薬組成物にまで適用される。医薬組成物は、医薬的に許容しうる賦形剤を含む傾向がある。このような賦形剤は、当業界で公知であり、担体または希釈剤であってもよい；これは、通常、有効化合物と混合され、あるいは有効化合物を希釈または封入してもよい。組成物の製剤は、湿潤剤、乳化剤、保存剤、甘味剤および／または香味剤を含んでもよい。点眼または点滴形式で用いる場合、製剤は、通常、製剤の浸透圧に影響を与えるための1つ以上の塩を含む。
【００２９】
本発明化合物を得る方法、実験
本発明の治療方法および医薬組成物に用いる化合物それ自体は、当業界で公知であり、市販品を購入するか、または妥当な参考文献(主として、Shin、S．ら、[Tetrahedron asymmetry、11、3293−3301、2000]およびUS 20030153768)に記載されるか、または本願の背景技術のセクションで挙げた合成方法によって得ることができる。本発明の目的のために、それでもなお、大部分の化合物が合成された。それらの製造を以下に記載する。
【００３０】
一般事項
Avance 300(Bruker)分光計を用いて、1H NMRスペクトルを周囲温度で記録した。Waters 2525 Pump、Waters 2696フォトダイオードアレイ検出器およびXTerraカラム(部品番号186000482、5 μm、C18、4.5 ｘ 50 mm)を備えたWaters Autopurification Systemを用いる逆相高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって、化合物を分析した。使用したHPLC法は、5 % 溶媒B〜100 %、7分間の勾配であった。溶媒Aは、0.05 % TFAを含むH2Oであり、溶媒Bは、0.05 % TFAを含むCH3CNであった(方法A)。Buchi B−545融点装置で融点を測定し、修正は行わなかった。反応生成物を単離するために、水浴の温度が40 ℃を超えないようにして真空回転蒸発器を用い、溶媒を蒸発により除去した。
【００３１】
化合物6、化合物7、化合物8および化合物9の製造
2−イソシアノ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン BLE 04098
撹拌および冷却(0℃)メチルイソシアノアセテート(96 %工業グレード、5.0 g、47.8 mmol)に、ピロリジン(6.5 mL、78 mmol)を0.75時間でゆっくりと加える。冷却を継続しながら混合物を1.5時間撹拌し、次いで、濃縮する。得られる油状物をCH2Cl2：ヘキサンから２回共沸して、残留ピロリジンを除去する。2−イソシアノ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン BLE 04098を黄色固体(6.85 g、98 % 収率)で得、精製せずに次工程に用いる。
2008528596.tif 000023
BLE 04098
MW：138.17；収率：98 %；黄色固体；Mp(℃)＝73.9。
1H−NMR(CDCl3、δ)：1.81−2.08(m、4H、2xCH2)、3.35−3.45(m、2H、−NCH2)、3.50−3.60(m、2H、−NCH2)、4.23(s、2H、CH2CO)。
【００３２】
trans−(4,5−ジヒドロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン BLE 04100
MeOH(6.5 mL)中の水酸化カリウム(0.43 mg、7.60 mmol)の撹拌および冷却(0℃)溶液に、1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキシアルデヒド(1.31 g、7.96 mmol)および2−イソシアノ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン BLE 04098(1.0 g、6.57 mmol)を連続的に加える。溶液を0℃にて3時間撹拌し、次いで、濃縮する。残渣をEtOAc(100 mL)および水に分配する。有機層を合わせ、さらなるEtOAcで2回抽出し(2 x 100 mL)、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発する。濃縮して、粗生成物を得、シリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、蒸発し、乾燥した後、trans−4,5−ジヒドロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン BLE 04100(1.76 g、89 % 収率)を無色油状物で得る。
2008528596.tif 000024
BLE 04100
MW：440.49；収率：89 %；無色油状物。
1H−NMR(CDCl3、δ)：1.75−2.10(m、4H、2xCH2)、3.40−3.59(m、6H、3xCH2N)、3.85−4.00(m、1H、CHN)、4.26(s、4H、CH2O)、4.59(dd、1H、J＝7.5 Hz、J＝2.2 Hz、CH−N)、6.00(d、1H、J＝7.5 Hz、CH−O)、6.75−6.90(m、3H、ArH)、7.00(d、1H、J＝2.2 Hz、CH=N)。
【００３３】
trans−(4,5−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン SLA 07074
メタノール(30 mL)中の水酸化カリウム(0.37 g、6.57 mmol)の撹拌および冷却(0℃)溶液に、4−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.88 mL、7.23 mmol)および2−イソシアノ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン BLE 04098(1.0 g、6.57 mmol)の混合物を加える。撹拌を継続しながら溶液を4時間撹拌し、次いで、濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。有機層をさらなる酢酸エチル抽出物と合わせ、水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。濃縮して、粗生成物をガラス状固体で得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)により、trans−(4,5−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン SLA 07074(1.2 g、90.5 %)を淡黄色固体で得る。
2008528596.tif 000025
SLA 07074
MW：274.32；収率：90.5 %；淡黄色固体；Mp(℃)：91.2。
Rf ：0.30(EtOAc)。
1H−NMR(CDCl3、δ)：1.75−2.08(m、4H、2xCH2)、3.40−3.58(m、3H、CH2N)、3.52(s、3H、CH3O)、3.88−3.98(m、1H、CH2N)、4.59(dd、1H、J＝7.6 Hz、J＝2.2 Hz、CH−N)、6.06(d、1H、J＝7.6 Hz、CH−O)、6.90(d、2H、J＝8.7 Hz、ArH)、7.01(d、1H、J＝2.2 Hz、CH=N)、7.25(d、2H、J＝8.7 Hz、ArH)。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：275.1([MH]+、10)、247.1(100)。
HPLC：方法A、検出UV 280 nm、SLA 07074 RT＝5.2分、ピーク領域92 %。
【００３４】
DL−トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩 SLA 07078
メタノール(13 mL)中のtrans−(4,5−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン SLA 07074(1.61 g、5.93 mmol)の撹拌溶液に、塩酸(1mL)を加える。50℃にて3時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られる黄色油状物を酢酸エチルで2回共沸した後、固化する。トリチュレート(酢酸エチル)し、乾燥して、DL−トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩 SLA 07078(1.64 g、93 %)を白色固体で得る。
2008528596.tif 000026
SLA 07078
MW：300.78；収率：93 %；白色固体；Mp(℃)：177.0。
1H−NMR(CD3OD、δ)：1.32−1.50(m、1H、CH2)、1.50−1.88(m、3H、CH2)、2.15−2.28(m、1H、CH2N)、3.15−3.42(m、4H、2xCH2N)、3.79(s、3H、CH3O)、4.06(d、1H、J＝9.2 Hz、CH−N)、4.78(d、1H、J＝9.2 Hz、CHO)、6.94(d、2H、J＝8.5 Hz、ArH)、7.34(d、2H、J＝8.5 Hz、ArH)。
13C−NMR(CD3OD、δ)：24.8、26.6、47.2、47.6、55.9、59.6、73.9、115.0(2xC)、128.9(2xC)、132.5、161.7、166.4。
【００３５】
DL−トレオ−2−アミノ−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩 化合物12
メタノール(15 mL)中のtrans−4,5−ジヒドロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン BLE 04100(1.74 g、5.77 mmol)の撹拌溶液に、塩酸(1mL)を加える。50℃にて3時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られる黄色油状物を酢酸エチルで2回共沸した後、固化する。トリチュレート(酢酸エチル)し、乾燥して、DL−トレオ−2−アミノ−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩 化合物12(1.85 g、95 %)を白色固体で得る。
2008528596.tif 000027
化合物12
MW：328.79；収率：95.0 %；白色固体；Mp(℃)：176.2。
1H−NMR(CD3OD、δ)：1.42−1.58(m、1H、CH2)、1.58−1.70(m、1H、CH2)、1.70−1.88(m、2H、CH2)、3.20−3.45(m、4H、N−CH2)、4.06(d、1H、J＝9.1 Hz、CH−N)、4.25(s、2H、CH2)、4.75(d、1H、J＝9.2 Hz、CH−O)、4.89(s、2H、CH2)、6.82−6.95(m、3H、ArH)。
13C−NMR(CD3OD、δ)：24.9、26.7、47.3、47.6、59.5、65.7、73.6、116.4、118.3、120.3、133.7、145.1、145.6、166.4。
【００３６】
DL−トレオ−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール 化合物6
THF(220 mL)中のtrans−(4,5−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン SLA 07074 (1.79 g、5.44 mmol)の撹拌懸濁液に、LiAlH4(1.28 g、33.7 mmol)を0℃にて2回にわけてゆっくりと加える。混合物を室温にて3.5時間撹拌し、0℃の水(350 mL)をゆっくりと加えて反応を停止する。白色懸濁液を濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(300 mL)および1 N 水性HCl(50 mL)の混合物に戻す。1 N 水性NaOHをゆっくりと添加して、水性層をpH＝10−11まで塩基性にする。有機層を除去する；さらに2つの抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。濃縮して、粗生成物を黄色油状物で得る。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2：MeOH：NH4OH 20%＝94：5：1)により精製して、DL−トレオ−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール 化合物6(0.705 g、46.5 % 収率)をほとんど無色のガム状物で得る。
2008528596.tif 000028
化合物6
MW：278.35；収率：46.5 %；無色のガム状物。
Rf ：0.20(CH2Cl2：MeOH：NH4OH 20%＝94：5：1)。
1H−NMR(CDCl3、δ)：1.70−1.85(m、4H、2xCH2)、2.40−2.70(m、6H、3xCH2N−)、3.05−3.15(m、1H、CH−N)、4.25(s、4H、CH2O)、4.55(d、1H、J＝2.2 Hz、CH−O)、5.30(s、1H、−OH)、6.75−6.90(m、3H、ArH)。
【００３７】
N−(DL−トレオ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)デカンアミド 化合物7
10 mL CH2Cl2中のDL−トレオ−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール 化合物12(0.186 g、0.67 mmol)の撹拌溶液に、2 mL CH2Cl2中のN−ヒドロキシスクシンイミド(0.081 g、0.70 mmol)、トリエチルアミン(112 μL、0.80 mmol)および塩化デカノイル(125 μL、0.60 mmol)を順に加える。混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで、CH2Cl2および1 N 水性水酸化ナトリウムに分配する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2：MeOH＝95：5)により精製する。N−(DL−トレオ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)パルミトアミド 化合物7(126 mg、43.5 % 収率)を白色固体で得る。
2008528596.tif 000029
化合物7
MW：516.76；収率：43.5 %；白色固体；Mp(℃)：84.6。
Rf ：0.40(MeOH：CH2Cl2＝10：90)。
1H−NMR(CDCl3、δ)：0.88(t、3H、J＝6.7 Hz、CH3)、1.12−1.39(m、12 H)、1.40−1.60(m、2H、CH2)、1.72−1.90(m、4H、2xCH2)、2.10(t、2H、J＝6.7 Hz、CH2)、2.55−2.90(m、6H)、4.13−4.30(m、1H、CH−N)、4.24(s、4H、CH2N)、4.91(d、1H、J＝3.3 Hz、CH−O)、5.90(d、1H、J＝7.4 Hz、NH)、6.75−6.88(m、3H、ArH)、OHは見られない。
13C−NMR(CDCl3、δ)：14.1、22.7、23.6(2xC)、25.6、29.1、29.3、31.9、36.8、52.3、55.1(2xC)、57.7、64.3(2xC)、75.2、77.2、115.0、117.0、118.9、134.4、142.8、143.4、173.5、174.8。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：433.1([MH]+、100)。
HPLC：方法A、検出UV 280 nm、化合物7、RT＝5.2分、ピーク領域96.2 %。
【００３８】
N−(DL−トレオ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)パルミトアミド 化合物8
10 mL CH2Cl2中のDL−トレオ−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール 化合物12(0.158 g、0.57 mmol)の撹拌溶液に、2 mL CH2Cl2中のN−ヒドロキシスクシンイミド(0.068 g、0.59 mmol)、トリエチルアミン(95 μL、0.68 mmol)および3 mL CH2Cl2中の塩化パルミトイル(155 μL、0.511 mmol)を順に加える。混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで、CH2Cl2および1 N 水性水酸化ナトリウムに分配する。有機層を溶離液としてCH2Cl2：MeOH＝95：5を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。N−(DL−トレオ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)パルミトアミド 化合物8(148 mg、50.4 % 収率)を白色固体で得る。
2008528596.tif 000030
化合物8
MW：516.7；収率：50.4 %；白色固体；Mp(℃)：66.4。
Rf ：0.50(MeOH：CH2Cl2＝10：90)。
1H−NMR(CDCl3、δ)：0.88(t、3H、J＝6.7 Hz、CH3)、1.15−1.35(m、24 H)、1.45−1.58(m、2H、CH2)、1.75−1.90(m、4H、2xCH2)、2.10(t、2H、J＝7.4 Hz、CH2)、2.61(s、1H、OH)、2.52−2.72(m、4H)、2.72−2.92(m、2H)、4.15−4.22(m、1H、CH−N)、4.24(s、4H、CH2N)、4.92(d、1H、J＝3.3 Hz、CH−O)、6.08(d、1H、J＝7.4 Hz、NH)、6.75−6.90(m、3H、ArH)。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：517.2([MH]+、100)。
HPLC：方法A、検出UV 280 nm、化合物8 RT＝6.60分、ピーク領域97.2 %。
【００３９】
DL−トレオ−2−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール 化合物9
テトラヒドロフラン(200 mL)中のDL−トレオ−[5−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン SLA 07078(1.61 g、5.35 mmol)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、LiAlH4(1.22 g、32.12 mmol)を0℃にて2回にわけてゆっくりと加える。反応混合物を室温にて17時間撹拌し、次いで、水(50 mL)をゆっくりと加えて反応を停止する。次いで、白色懸濁液を濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(300 mL)および1 N 水性HCl(50 mL)の混合物に戻す。1 N 水性NaOHをゆっくりと添加して、水性層をpH＝10−11まで塩基性にする。有機層を除去し、さらなるCH2Cl2抽出物(4 x 200 mL)を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発する。濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2：MeOH：NH3＝94：05：01)により精製する。蒸発し、乾燥し、DL−トレオ−2−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール 化合物9(0.62 g、46 %)を淡黄色固体で得る。
2008528596.tif 000031
化合物9
MW：250.34；収率：46 %；淡黄色固体；Mp(℃)：77.7。
Rf ：0.35(CH2Cl2：MeOH：NH3＝94：05：01)。
1H−NMR(CDCl3、δ)：1.65−1.87(s、4H、2xCH2)、2.40−2.90(m、9H、CH2N、NH2 & OH)、3.11−3.17(m、1H、CH−N)、3.81(s、3H、CH3O)、4.61(d、1H、J＝3.8 Hz、CH−O)、7.89(d、2H、J＝8.6 Hz、ArH)、7.26(d、2H、J＝8.5 Hz、ArH)。
13C−NMR(CDCl3、δ)：23.6(2xC)、54.5、54.7(2xC)、55.3、60.1、75.9、113.6、127.4、134.4、158.8。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：251.1([MH]+、100)。
【００４０】
化合物2、4および5の製造
ベンジル(S)−3−ヒドロキシ−1−オキソ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート TTA 08010B
32 mLの無水THF中のZ−L−Ser−OH(6.00 g、25.08 mmol)の撹拌溶液に、窒素下、0℃にて1 M フェニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(32 mL、200 mmol)を滴下する。混合物を窒素下、室温にて15時間撹拌する。2 M HCl(100 mL)の溶液をゆっくりと加え、混合物を酢酸エチル(750 mL)および酸性水に分配する。有機層を水(2 x 20 mL)、1 N 水性重炭酸ナトリウム(2 x 20 mL)、食塩水(2 x 20 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。30−35℃にて蒸留することによって酢酸エチルを除去した後、酢酸エチル：ヘキサン＝25 mL：20 mLの混合物中で粗生成物(4.50 g、60 % 収率)を結晶化して、ベンジル(S)−3−ヒドロキシ−1−オキソ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート TTA 08010B(1.40 g、20 % 収率)を白色固体で得る。
2008528596.tif 000032
TTA 08010B
MW：299.32；収率：20 %；白色固体；Mp(℃)：106.5。
Rf ：0.75(CH2Cl2：MeOH＝9：1)。
1H−NMR(CDCl3、δ)：2.78(s、1H、OH)、3.85−3.93(m、1H、CH2O)、4.00−4.09(m、1H、CH2O)、5.14(s、2H、ArCH2O)、5.40(t、1H、J＝3.3 Hz、CH)、6.17(d、1H、J＝6.4 Hz、NH)、7.35(s、5H、ArH)、7.49(t、2H、J＝7.60 Hz、ArH)、7.62(t、1H、J＝7.1 Hz、ArH)、8.99(t、2H、J＝7.6 Hz、ArH)。
13C−NMR(CDCl3、δ)：58.3、64.6、67.3、128.1、128.3、128.6、128.7、129.0、134.1、136.0、156.6、196.6。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：300.1([MH]+、5)、256.1(100)。
HPLC：方法A、検出UV 254 nm、TTA 08010B RT＝5.40分、ピーク領域98.5 %。
[α]22D＝− 5.8(c=1.00、MeOH)。
【００４１】
ベンジル L−トレオ−1,3−ジヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート TTA 08012
28 mLの無水THF中のベンジル(S)−3−ヒドロキシ−1−オキソ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート TTA 08010B(1.40 g、4.70 mmol)の撹拌溶液に、1 M DIBAL−H in ヘキサン(18.8 mL、18.80 mmol)を窒素下、−78℃にてゆっくりと滴下する。混合物を−78℃にて2時間、次いで、室温にて1.5時間撹拌する。2 M HCl(35 mL)の溶液を−20℃にてゆっくりと加え、混合物を酢酸エチル(750 mL)および酸性水に分配する。有機層を水(2x20 mL)、食塩水(2x20 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。30−35℃にて蒸留することによって酢酸エチルを除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2：MeOH＝98：2〜97：3)により精製して、ベンジル L−トレオ−1,3−ジヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート TTA 08012(1.10 g、78 % 収率)を白色固体で得る。
2008528596.tif 000033
TTA 08012
MW：301.34；収率：78 %；白色固体；Mp(℃)：102.5。
Rf ：0.30(CH2Cl2：MeOH＝95/5)。
1H−NMR(CDCl3、δ)：3.08(t、1H、J＝5.0 Hz、OH)、3.59(d、1H、J＝3.1 Hz、OH)、3.64−3.78(m、2H、CH2O)、3.80−3.89(m、1H、CH)、4.95(s、2H、ArCH2O)、5.57(d、1H、J＝8.3 Hz、NH)、7.17−7.38(m、10H、ArH)。
13C−NMR(CDCl3、δ)：57.5、63.6、66.9、73.8、126.0、127.8、127.9、128.1、128.5、128.6、136.2、141.0、156.9。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：302.0([MH]+、5)；132.0(100)。
HPLC：方法A、検出UV 254 nm、TTA 08012 RT＝5.00分、ピーク領域99.5 %。
[α]22D＝+ 39.4(c=1.00、MeOH)。
【００４２】
ベンジル L−トレオ−1−ヒドロキシ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート 塩酸塩 化合物1
13 mLのピリジン中のベンジル L−トレオ−1,3−ジヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート TTA 08012(1.00 g、3.30 mmol)の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル(0.27 mL、3.50 mmol)を−10℃にて滴下する。混合物を窒素下、20℃にて6時間撹拌する。30−35℃にて蒸留することによってピリジンを除去し、残渣を酢酸エチル(250 mL)および0.1 N HCl(20 mL)に分配する。有機層を水(20 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して、乾燥した後、L−トレオ−1−ヒドロキシ−3−メタンスルホニル−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート TTA 08014(1.25 g 、65% 収率)を得る。
6 mLのDMF中の粗ベンジル L−トレオ−1−ヒドロキシ−3−メタンスルホニル−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート TTA 08014(1.25 g、3.30 mmol)の撹拌溶液に、モルホリン(1.2 mL、13.20 mmol)を室温にて加える。混合物を窒素下、50℃にて15時間撹拌する。DMFを蒸発し、残渣を酢酸エチル(250 mL)および1 N 水性重炭酸ナトリウム(20 mL)に分配する。有機層を水(20 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。蒸発後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2：MeOH＝98：2〜97：3)により精製して、ベンジル L−トレオ−1−ヒドロキシ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート(380 mg、31 % 収率)を油状物で得る。ジエチルエーテル中の0.3 M HClの溶液を用いて、ジエチルエーテル中の100 mgの遊離塩基から0℃にて塩酸塩を得る。沈澱を濾過し、乾燥して、ベンジル L−トレオ−1−ヒドロキシ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート塩酸塩 化合物(70 mg、65 % 収率)を白色固体で得る。
2008528596.tif 000034
化合物1
MW：406.90；収率：20 %；白色固体；Mp(℃)：144.5。
Rf ：0.40(CH2Cl2：MeOH＝95：5)。
1H−NMR(CD3OD、δ)：3.14−3.77(m、6H、CH2N)、3.70−4.07(m、4H、CH2O)、4.30−4.33(m、1H、CH)、4.90−5.06(m、3H、CH、ArCH2O)、7.20−7.43(m、10H、ArH)。
13C−NMR(CD3OD、δ)：51.2、51.8、53.2、59.3、63.2、66.3、72.5、125.8、127.2、127.3、127.5、127.8、127.9。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：371.0([MH]+、100)。
HPLC：方法A、検出UV 254 nm、化合物1 RT＝4.40分、ピーク領域96.5 %。
[α]22D＝+13.9(c＝1.00、MeOH)。
【００４３】
L−トレオ−2−アミノ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オールジヒドロクロリド 化合物2
20 mLのMeOH中のベンジル L−トレオ−1−ヒドロキシ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート 化合物1(0.26 g、0.70 mmol)の撹拌溶液に、室温にてPd−C 10%(140 mg)を加える。混合物を水素で飽和し、水素雰囲気下（バルーン）、室温にて24時間撹拌する。セライト濾過により触媒Pd−C 10%を除去し、溶液を蒸発する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2：MeOH：NH4OH＝79：20：1〜75：20：5)により精製して、L−トレオ−2−アミノ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オール(100 mg、60% 収率)を油状物で得る。ジエチルエーテル中の0.3 M HClの溶液を用いて、ジエチルエーテル中の83 mgの遊離塩基から0℃にて塩酸塩を得る。ジエチルエーテル中で沈澱させた後、濾過し、乾燥して、L−トレオ−2−アミノ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オールジヒドロクロリド 化合物2(80 mg、74% 収率)を白色固体で得る。
2008528596.tif 000035
化合物2
MW：309.23；収率：44.0 %；白色固体；Mp(℃)：166.4−170.9。
Rf ：0.20(CH2Cl2：MeOH＝9：1)。
1H−NMR(CD3OD、δ)：3.30−3.77(m、6H、CH2N)、3.92−4.05(m、4H、CH2O)、4.05−4.16(m、1H、CH)、4.85−4.98(m、1H、CH)、7.35−7.60(m、5H、ArH)。
13C−NMR(CD3OD、δ)：53.1、54.9、58.5、64.8、72.6、127.2、128.0、130.2、140.3。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：237.0([MH]+、100)。
HPLC：方法A、検出UV 254 nm、化合物2 RT＝0.90分、ピーク領域98.0 %。
[α]22D＝+10.8(c＝1.00、MeOH)、遊離塩基：[α]22D＝−6.1(c＝0.25、CHCl3)。
【００４４】
D−トレオ−2−アミノ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オールジヒドロクロリド 化合物4の製造
(R)−メチル 1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルボキシレート EBE 06044B。トルエン中のメチル 2,3−ジブロモプロピオネート(25 mL、198 mmol)の溶液に、トルエン(100 mL)中のトリエチルアミン(55 mL、0.39 mmol)を5℃にて加える。5分間撹拌した後、トルエン(100 mL)中の(S)−(1)−フェネチルアミン(25 mL、198 mmol)を滴下する。懸濁液を3時間還流し、放冷し、濾過し、揮発物を減圧蒸発して、残渣を得、0−20% EtOAc／シクロヘキサンの勾配を用いるカラムクロマトグラフィー(950 gのシリカゲル)により精製して、黄色油状物の(S)−メチル1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルボキシレート EBE 06044A(17.31 g、43 % 収率)と黄色油状物の(R)−メチル1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルボキシレート EBE 06044B(15.14 g、37 % 収率)を得る。
2008528596.tif 000036
EBE 06044B
MW：205.3；収率：EBE 06044B：37 %；黄色油状物。収率：EBE 06044A：43 %、黄色油状物。
Rf ：EBE 06044A＝0.5； Rf ：EBE 06044B＝0.35(EtOAc：シクロヘキサン＝25：75)。
1H−NMR(CDCl3、δ)EBE 06044A：1.47(d、3H、J＝6.6 Hz、CH3)、1.60(d、1H、J＝6.4 Hz、CH)、2.13(d、1H、J＝2.6 Hz)、2.21(dd、1H、J＝3.2 Hz、J＝6.4Hz)、2.54(q、1H、J＝6.6 Hz)、3.75(s、3H、OCH3)7.23−7.40(m、5H、ArH)。
1H−NMR(CDCl3、δ)EBE 06044B：1.46(d、3H、J＝6.6 Hz、CH3)、1.79(d、1H、J＝6.6 Hz、CH)、2.08(d、1H、J＝3.11Hz、6.6 Hz)、2.34(dd、1H、J＝3.1 Hz、J＝1.0 Hz)、2.56(q、1H、J＝6.6 Hz)、3.67(s、3H、OCH3)7.24−7.36(m、5H、ArH)。
13C−NMR(CDCl3、δ)EBE 06044B：23.5、35.0、36.9、52.2、69.8、126.5、127.2、128.5、143.6、171.1。
HPLC：方法A、254 nmにて検出、EBE 06044B RT＝6.11分、ピーク領域92.9 %。
【００４５】
((R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−イル)メタノール EBE 06046
250 mLの丸底フラスコに、無水THF(100mL)およびLiAlH4(2.77 g、73.1 mmol)を入れる。懸濁液を0℃にて撹拌しながら、THF(50 mL)中の(S)−メチル1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルボキシレート EBE 06044B(10.0 g、48.7 mmol)の溶液を20分かけて滴下する。滴下ロートをTHF(2 ｘ 3 mL)で洗浄し、0℃にて20分間反応させる。反応混合物を0℃に維持し、KOH(10 %、20 mL)の溶液を20分間滴下する(反応が発熱を伴うのに注意)。混合物を25 ℃にて0.5時間撹拌し、白色沈澱をセライトパッドで濾過することによって除去し、ジエチルエーテル(30 mL)で洗浄する。合わせた有機濾液をNaH2PO4で洗浄し、水性層をEt2O(3 ｘ 30 mL)で抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、((R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−イル)メタノール EBE 06046(10.4 g、90 % 収率)を白色固体で得る。
2008528596.tif 000037
EBE 06046
MW：177.2；収率：90%；白色固体；Mp(℃にて)：37.7。
1H−NMR(CDCl3、δ)：1.43(d、3H、J＝6.6 Hz、CH3)、1.49(d、1H、J＝6.5 Hz、CH)、1.65−1.71(m、1H、CH)、1.92(d、1H、J＝3.5 Hz、NCH)、2.26(s、1H、OH)、2.53(q、1H、J＝6.6 Hz、NCH)、3.32−3.37(m、1H、OCH2)、3.56(m、1H、OCH2)、7.23−7.35(m、5H、ArH)。
13C−NMR(CDCl3、δ)：22.9、31.4、39.3、62.5、69.4、126.6、127.3、128.6、144.5。
【００４６】
(R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルバルデヒド EBE 06048
250 mLの三首丸底フラスコに低温温度計と2つの等化滴下ロートを備え付ける。これらの1つを窒素ラインに接続し、CH2Cl2(75 mL)中の((R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−イル)メタノール EBE 06046(7.0 g、39.5 mmol)の溶液を入れ、他方にCH2Cl2(11 mL)中のDMSO(9.25 g、118.5 mmol)の溶液を入れる。CH2Cl2(90 mL)中の塩化オキサリル(7.5 g、59.3 mmol)の溶液に、窒素下、−78℃にて、DMSO溶液を20分間で滴下し、20分間撹拌する。CH2Cl2(75 mL)中のEBE 06046(7.0 g、39.5 mmol)を50分間にわたって滴下し、次いで、滴下ロートにCH2Cl2(10 mL)中のDIEA(42.6 mL、237 mmol)を入れ、反応混合物を−45℃にて30分間撹拌する。反応混合物にDIEA溶液を−78℃にて5分間にわたって加え、反応物を室温まで温める。反応混合物をH2O(3 ｘ 50 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発する。得られた粗生成物を、0−20 % [v/v] EtOAc／シクロヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルバルデヒド EBE 06048(5.59 g、81 % 収率)を黄色油状物で得る。
2008528596.tif 000038
EBE 06048
MW：175.2；収率：81 %；黄色油状物。
Rf ：EBE 06048：0.3(EtOAc：シクロヘキサン＝20：80)。
1H−NMR(CDCl3、δ)：1.47(d、3H、J＝6.6 Hz、CH3)、1.94(d、1H、J＝6.7 Hz、NCH2)、2.08(dt、J＝2.9 Hz、J＝6.4 Hz、NCH)、2.37(d、1H、J＝2.6 Hz、NCH2)、2.61(q、1H、J＝6.6 Hz、NCH)、7.20−7.38(m、5H、ArH)、8.92(d、1H、J＝6.2 Hz)。
13C−NMR(CDCl3、δ)：22.7、32.1、43.2、68.1、125.5、126.5、127.6、142.4、198.7。
【００４７】
(R)−フェニル((R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−イル)メタノール EBE 06066
THF 125 mL中のブロモベンゼン(4.93 g、31.4 mmol)の溶液に、窒素下、78℃にてt−BuLi(1.7 M ペンタン溶液、50 mL)を加える。混合物を室温にて0.5時間撹拌する。混合物を−78℃に冷却し、THF(16.7 mL)中の(R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルバルデヒド EBE 06048(2.5 g、14.3 mmol)の溶液を−78℃にて滴下する。反応混合物をH2O(20 mL)で処理し、有機層を分離し、水性相をEtOAcで抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得、0−20 % [v/v] EtOAc／シクロヘキサンの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)−フェニル((R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−イル)メタノール EBE 06066(3.13 g、86 % 収率)を得る。
2008528596.tif 000039
EBE 06066
MW：253.3；収率：86 %。
Rf ：＝0.3(EtOAc：シクロヘキサン＝20：80)。
1H−NMR(CDCl3、δ)：1.47(d、3H、J＝6.6 Hz、CH3)、1.57(d、1H、J＝6.5 Hz、CH)、1.79(dt、1H、J＝3.5 Hz、J＝8.7 Hz、CH)、2.04(d、1H、J＝3.5 Hz、OCH)、2.35(bs、1H、OH)、2.53(q、1H、J＝6.5 Hz、CH)、4.23(d、1H、J＝5.7Hz、OCH)、7.07−7.13(m、2H、ArH)、7.16−7.20(m、3H、ArH)、7.24−7.34(m、5H、ArH)。
13C−NMR(CDCl3、δ)：22.4、32.0、44.6、69.4、74.1、125.8(2xC)、126.9(2xC)、127.3、127.6、128.2(2xC)、128.7(2xC)、142.0、144.2。
[α]22D＝−71.53(c＝0.59、CHCl3)。
【００４８】
D−トレオ−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オールジヒドロクロリド 化合物5
CH3CN(19 mL)中の(R)−フェニル((R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−イル)メタノール EBE 06066(1.5 g、5.92 mmol)の溶液に、ヨードトリメチルシラン(3.55 g、17.8 mmol)を室温にて加える。溶液を2時間撹拌し、モルホリン(1.032 g、11.84 mmol)を加える。2時間還流した後、反応混合物をHCl(1M)で処理してpH＝1にし、10分間撹拌する。NaHCO3をゆっくりと加えてpH＝9にした後、生成物をEtOAcで抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発した後、粗褐色油状物を得、0−20% [v/v] MeOH／EtOAcの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、D−トレオ−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オール EBE 06068A(0.831 g、42 %)を淡褐色固体で得る。エタノール(1 mL)中のD−トレオ−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オール EBE 06068A(0 .100 g、0.294 mmol)の溶液に、EtOH中のHCl(0.8 M、0.816 mL)の溶液を加える。揮発物を蒸発して、D−トレオ−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オールジヒドロクロリド 化合物5(0.125 g、100 %)を白色固体で得る。
2008528596.tif 000040
化合物5
MW：412.37；収率：42 %；白色固体；Mp(℃にて)：157.2(分解)。
Rf：0.3(MeOH：EtOAc＝20：80)EBE 06068A。
1H−NMR(CD3OD、δ)：1.19(t、2H、J＝7.0 Hz、NCH2)、1.71(d、3H、J＝6.8 Hz、CH3)、3.45(m、2H、J＝7.1 Hz、NCH2)、3.62(q、2H、J＝7.1 Hz、N−CH2)、3.97(t、4H、J＝4.5 Hz、OCH2)、4.06(m、1H、CH−N)、4.75(q、1H、J＝6.8 Hz、CH−N)、5.21(d、1H、J＝5.1 Hz、CH−O)、7.44−7.56(m、10H、ArH)。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：341.1([MH]+、20)。
13C−NMR(CD3OD、δ)：24.4、54.5(2xC)、55.5、55.9、60.0、67.0(2xC)、75.6、126.3(2xC)、126.5(2xC)、127.0、127.1、128.1(2xC)、128.5(2xC)、142.2、145.3。
HPLC：方法A、254 nmにて検出、化合物5 RT＝4.41分、ピーク領域99 %。
【００４９】
D−トレオ−2−アミノ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オールジヒドロクロリド 化合物4
MeOH(6 mL)中のD−トレオ−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オール EBE 06068A(0.400 g、1.17 mmol)の溶液に、酢酸(0.133 mL、2.35 mmol)を室温にて加える。反応溶液を窒素でフラッシュし、Pd(OH)2(25 重量%、0.150 g)を加える。3サイクルの真空を用いて窒素雰囲気を水素で交換し、水素のバルーンを用いて水素添加する。水素下で16時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過して、(2R)−アミノ−3−モルホリン−4−イル−(1R)−フェニル−プロパン−1−オールの酢酸塩であるEBE 06070A(0.279 g、98 % 収率)を得る。エタノール(1 mL)中の(2R)−アミノ−3−モルホリン−4−イル−(1R)−フェニル−プロパン−1−オールの酢酸塩であるEBE 06070A(0.100 g、0.338 mmol)の溶液に、EtOH中のHCl(0.8 M、0.930 mL)の溶液を加える。揮発物を蒸発して、D−トレオ−2−アミノ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オールジヒドロクロリド 化合物4(0.104 g、100 % 収率)をオフホワイト固体で得る。(出典：Shin、S−H.；Han、E.Y.；Park、C.S.；Lee、W.K.；Ha、H.−J．Tetrahedron Asymmetry、2000、11、3293−3301)。
2008528596.tif 000041
化合物4
MW：309.23；収率：99 %；Off 白色固体；Mp(℃にて)：183.4。
1H−NMR(CD3OD、δ)：3.30−3.77(m、6H、CH2N)、3.92−4.05(m、4H、CH2O)、4.05−4.16(m、1H、CH)、4.85−4.98(m、1H、CH)、7.35−7.60(m、5H、ArH)。
13C−NMR(CD3OD、δ)：53.2、58.3、58.5(2xC)、64.9(2xC)、72.6、128.0(2xC)、130.2(2xC)、140.3。
MS−ESI m/z(% rel。int.)：237.1(100、[MH]+)。
HPLC：均一濃度 10% CH3CN／H2O(pH 10、[NH4OH]＝5 mM)、検出UV 254 nm、化合物4 RT＝6.63分、ピーク領域97.3 %。
[α]22D＝−10.7(c＝1.00、MeOH)。
【００５０】
化合物13、化合物14、化合物15、化合物16および化合物17の製造
方法B：
MeOH(5 mL)中の水酸化カリウム(380 mg、5.80 mmol)の撹拌冷却(0℃)溶液に、アルデヒド(5.80 mmol)および2−イソシアノ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン BLE 04098(0.8 g、5.8 mmol)を連続的に加える。溶液を0℃にて3時間撹拌し、ついで、濃縮する。残渣をCH2Cl2(100 mL)および水に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発する。濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン：EtOAc＝70/30〜0：100)により精製し、蒸発および乾燥した後に、中間体オキサゾリンを得る。メタノール(15 mL)中のオキサゾリンの撹拌溶液に、塩酸(1 mL、12 mmol)を加える。60℃にて2時間加熱した後、次いで、反応混合物を濃縮し、得られる黄色油状物をMeOHで2回蒸発した後に、固化する。EtOAc：MeOH＝10/1でトリチュレートし、次いで、濾過して、標記化合物を白色固体で得る。
【００５１】
DL−トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩 化合物13
方法Bにしたがって、4−メトキシベンズアルデヒド(811 mg、5.80 mmol)を用い、該化合物を製造する。DL−トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩 化合物13(468 mg、30% 収率)を白色固体で得る。
2008528596.tif 000042
化合物13
MW：300.78；収率：30.0 %；白色固体；Mp(℃にて)：176.6。
Rf ：0.15(EtOAc：MeOH＝85：15)遊離塩基。
1H−NMR(CD3OD、δ)：1.37−1.78(m、4H、2xCH2)、2.17−2.25(m、1H、CH2N)、3.15−3.26(m、2H、CH2N)、3.34−3.40(m、2H、CH2N)、3.79(s、3H、CH3O)、4.06(d、1H、J＝9.3 Hz、CH−N)、4.80(d、1H、J＝9.3 Hz、CH−O)、6.94(m、2H、J＝8.7 Hz 、ArH)、7.33(d、2H、J＝8.6 Hz、ArH)。
13C−NMR(CD3OD、δ)：24.8、26.6、47.2、47.6、55.9、59.6、73.8、115.0、128.9、132.5、161.7、166.4。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：265.1([MH]+、10)、247.1(100)。
HPLC：方法A、検出UV 254 nm、化合物13 RT＝3.70分、ピーク領域99.00 %。
【００５２】
DL−トレオ−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩 化合物14
方法Bにしたがって、4−クロロベンズアルデヒド(837 mg、5.80 mmol)を用い、該化合物を製造する。DL−トレオ−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩 化合物14(483 mg、33 % 収率)を白色固体で得る。
2008528596.tif 000043
化合物14
MW：321.24；収率：33.0 %；白色固体；Mp(℃にて)：190.1。
Rf ：0.15(EtOAc：MeOH＝85：15)、遊離塩基。
1H−NMR(CD3OD、δ)：1.41−1.78(m、4H、2xCH2)、2.24−2.32(m、1H、CH2N)、3.16−3.28(m、2H、CH2N)、3.34−3.40(m、1H、CH2N)、4.11(d、1H、J＝9.0 Hz、CH−N)、4.85−4.88(m、1H、CH−O)、7.42(s、4H、ArH)。
13C−NMR(CD3OD、δ)：24.8、26.6、47.2、47.6、59.2、73.5、129.4、129.8、135.8、139.6、166.1。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：269.1/271.1([MH]+、50/20)、251.1/253.1(100/30)。
HPLC：方法A、検出UV 254 nm、化合物14 RT＝4.00分、ピーク領域99.00 %。
【００５３】
DL−トレオ−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩 化合物15
方法Bにしたがって、3,4−ジクロロベンズアルデヒド(809 mg、4.60 mmol)を用い、該化合物を製造する。DL−トレオ−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩 化合物15を白色固体(522 mg、31 % 収率)で得る。
2008528596.tif 000044
化合物15
MW：355.69；収率：31.0 %；白色固体；Mp(℃にて)：186.3。
Rf ：0.15(EtOAc：MeOH＝85：15)、遊離塩基。
1H−NMR(CD3OD、δ)：1.46−1.82(m、4H、2xCH2)、2.32−2.40(m、1H、CH2N)、3.20−3.27(m、1H、CH2N)、3.34−3.43(m、2H、CH2N)、4.15(d、1H、J＝8.7 Hz、CH−N)、4.87−4.90(m、1H、CH−O)、7.38(dd、1H、J＝8.3 Hz、J＝1.7 Hz、ArH)、7.57−7.59(m、2H、ArH)。
13C−NMR(CD3OD、δ)：24.9、26.7、47.3、47.8、59.0、72.8、127.5、129.8、131.9、133.6、133.7、141.6、166.0。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：303.1/305.0([MH]+、65/45)、111.0(100)。
HPLC：方法A、検出UV 254 nm、化合物15 RT＝4.20分、ピーク領域99.00 %。
【００５４】
DL−トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニル−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩 化合物16
方法Bにしたがって、ベンズアルデヒド(0.613 g、5.78 mmol)を用い、該化合物を製造する。DL−トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニル−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩 化合物16を白色固体(0.225 g、14 % 収率)で得る。
2008528596.tif 000045
化合物16
MW：270.76；収率：14 %；白色固体；Mp(℃にて)：184.9。
1H−NMR(CD3OD、δ)：1.30−1.42(m、1H、CH2)、1.50−1.60(m、1H、CH2)、1.60−1.80(m、2H、CH2)、2.05−2.15(m、1H、CH2)、3.12−3.30(m、2H、NCH2)、3.30−3.40(m、1H、NCH2)、4.09(d、1H、J＝9.2 Hz、CH−N)、4.80−4.95(m、1H、CH−O)、7.30−7.45(m、5H、ArH)。
13C−NMR(CD3OD、δ)：24.7、26.5、47.2、47.5、59.5、74.2、127.7、129.7、130.0、140.8、166.3。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：235.2([MH]+、100)。
HPLC：方法A、検出UV 254 nm、化合物16 RT＝3.56分、ピーク領域96.4 %。
【００５５】
DL−トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)−3−p−トルイルプロパン−1−オン塩酸塩 化合物17
方法Bにしたがって、4−メチル−ベンズアルデヒド(0.694 g、5.78 mmol)を用い、該化合物を製造する。DL−トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)−3−p−tolylプロパン−1−オン塩酸塩 化合物17(0.044 g、3 % 収率)を白色固体で得る。
2008528596.tif 000046
化合物17
MW：284.78；収率：3 %；白色固体；Mp(℃にて)：184.2。
1H−NMR(CD3OD、δ)：1.28−1.40(m、1H、CH2)、1.50−1.60(m、1H、CH2)、1.60−1.80(m、2H、CH2)、2.10−2.22(m、1H、CH2)、2.34(s、3H,CH3)、3.10−3.25(m、2H、NCH2)、3.25 −3.40(m、1H、NCH2)、4.07(d、1H、J＝9.2 Hz、CH−N)、4.80(d、1H、J＝9.2 Hz、CH−O)、7.21(d、2H、J＝8.1 Hz、ArH)、7.30(d、2H、J＝8.0 Hz、ArH)
13C−NMR(CD3OD、δ)：21.2、24.8、26.5、47.2、47.5、59.6、74.1、127.6、130.2、137.7、140.1、166.4。
MS−ESI m/z(% 相対強度)：249.2([MH]+、30)。
HPLC：方法A、検出UV 254 nm、化合物17 RT＝3.90分、ピーク領域99.9%。
【００５６】
1−フェニル−2−デカノイルアミノ−3−モルホリノ−1−プロパノール(PDMP)異性体およびエナンチオマー
【化１８】
2008528596.tif 000047
【化１９】
2008528596.tif 000048
【００５７】
規定どおりに、1−フェニル−2−デカノイルアミノ−3−モルホリノ−1−プロパノール(PDMP)の上記異性体およびエナンチオマーは、Matreya、LLCから市販されており、本願の背景技術の欄に記載した適用可能な参考文献にしたがって製造することができる。具体的に言うと、PDMPの製造は、Inokuchi、J．ら、J．Lipid Res．28、565−571、1987；Radin、A．ら、NeuroProtocols、3(2)、145−55、1993；Radin、A．ら、J．Lipid Res．36、611−621、1995およびUS 5916911（これらは、全体として参照することにより本発明に援用される）に記載されている。エナンチオマー的に純粋なD−トレオ−PDMPは、Mitchell、Scott A.[J．Org．Chem.、63(24)、8837−8842、1998]；Miura、T．ら、[Bioorg．Med．Chem.、6、1481−1498、1998]；Shin、S．ら、[Tetrahedron asymmetry、11、3293−3301、2000]；WO 2002012185（これらは、全体として参照することにより本発明に援用される）によって報告されている。エナンチオマー的に純粋なL−トレオ−PDMPの合成は、Mitchell、Scott A.、[J．Org．Chem.、63(24)、8837−8842、1998]；Miura、T．ら、[Bioorg．Med．Chem.、6、1481−1498、1998]；およびJP−A−9−216858（これらは、全体として参照することにより本発明に援用される）に記載されている。
【国際調査報告】
2008528596.tif 000076
2008528596.tif 000077
2008528596.tif 000078
2008528596.tif 000079