(57)【要約】  高度に純粋なペメトレキセド二酸および医薬上許容されるその塩、並びにそれらの調製方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも約99%の純度を有する、下記式:
【化１】
2008543975.tif 000008
のペメトレキセド二酸。
【請求項２】
少なくとも約99.7%の純度を有する、請求項1に記載のペメトレキセド二酸。
【請求項３】
少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸の調製方法であって、a)ペメトレキセド二酸の少なくとも1つのバッチにおいて、該ペメトレキセド二酸の純度を測定し;b)少なくとも約98%の純度を有するペメトレキセド二酸のバッチを選択し;そしてc)選択された前記バッチから少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸を調製することを含んで成る方法。
【請求項４】
前記段階a)の測定が、
a)ペメトレキセド二酸の試料をNaH2PO4溶液と混合して溶液を得;
b)前記溶液を150×4.6mm×3μmのPhenyl C18またはOctadecyl(C18)逆相シリカゲルカラム中に注入し;
c)トリフルオロ酢酸とアセトニトリルの水溶液の混合物を使って前記試料をカラムから溶出させ;そして
d)UV検出器を使って前記試料中のペメトレキセド二酸の含有量を測定する;
ことを含んで成るHPLC法により実施される、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
アミド、ピロリジノンおよびスルホキシドから成る群より選択された少なくとも1つの溶剤、アルコール、エステル、ケトン、水、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素およびエーテルから成る群より選択された少なくとも1つの抗溶剤、並びに所望により、ニトリル類から成る群より選択された少なくとも1つの補助溶剤、を含有する混合物から、ペメトレキセド二酸を結晶化せしめることを含んで成る方法により、前記選択されたバッチから前記少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸が調製され、ここで前記出発のペメトレキセド二酸が少なくとも約98%の純度を有する、請求項3または4に記載の方法。
【請求項６】
前記溶剤がC2〜C4アミド、C4〜C6ピロリジノンおよびC2〜C4スルホキシドから成る群より選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記溶剤が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノンおよびジメチルスルホキシドから成る群より選択される、請求項5または6に記載の方法。
【請求項８】
前記抗溶剤がC1〜C4アルコール、C3〜C6エステル、C3〜C6ケトン、C1〜C3ハロゲン化炭化水素、C6〜C9芳香族炭化水素およびC4〜C8エーテルから成る群より選択される、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗溶剤がメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソブチル、アセトン、ジクロロメタン、トルエンおよびテトラヒドロフランから成る群より選択される、請求項5〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶剤がジメチルスルホキシドでありそして前記抗溶剤がエタノールである、請求項5〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶剤がジメチルスルホキシドでありそして前記抗溶剤が水とメタノールの混合物である、請求項5〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶剤がジメチルホルムアミドでありそして前記抗溶剤が水とメタノールの混合物である、請求項5〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記補助溶剤がC2〜C4ニトリルである、請求項5〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記補助溶剤がアセトニトリルである、請求項5〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも約98%の純度を有するペメトレキセド二酸、前記溶剤、および所望により前記補助溶剤を混合して配合物を形成させ、そして前記抗溶剤を添加する前に、前記配合物を加熱して溶液を得ることを特徴とする、請求項5〜14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前配合物を約25℃〜約75℃の温度に加熱して前記溶液を得る、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗溶剤を約30℃〜約65℃の温度で前記溶液に添加する、請求項15または16に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶液への前記抗溶剤の添加が、ペメトレキセド二酸の沈澱物を有する懸濁液の形成をもたらす、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記懸濁液が約30℃〜約65℃の温度に維持される、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸を回収することを更に含んで成る、請求項5〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記回収されたペメトレキセド二酸が、少なくとも約99.7%の純度を有する、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記結晶化されたペメトレキセド二酸を抗溶剤中でスラリー化し;そして前記スラリーから前記ペメトレキセド二酸を回収することを更に含んで成る、請求項5〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ペメトレキセド二酸を約5℃〜約65℃の温度にて抗溶剤中でスラリー化する、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗溶剤が水、エタノール、メタノール、またはその混合物である、請求項22または23に記載の方法。
【請求項２５】
ペメトレキセド二酸の医薬上許容される塩の調製方法であって、請求項3〜24のいずれか一項に記載の方法により、少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸を調製し;そして前記ペメトレキセド二酸をペメトレキセド二酸の医薬上許容される塩へと変換することを含んで成る方法。
【請求項２６】
前記ペメトレキセド二酸の医薬上許容される塩がペメトレキセド二ナトリウムである、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記ペメトレキセド二酸の医薬上許容される塩が少なくとも約99%の純度を有する、請求項25または26に記載の方法。
【請求項２８】
ペメトレキセド二酸の製剤化された医薬上許容される塩の調製方法であって、請求項3〜24のいずれか一項に記載の方法により、少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸を調製し;そして得られたペメトレキセド二酸を、ペメトレキセド二酸の医薬上許容される塩を含有する製剤へと製剤化することを含んで成る方法。
【請求項２９】
前記ペメトレキセド二酸の製剤化された医薬上許容される塩が、凍結乾燥形ペメトレキセド二ナトリウムである、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記製剤中の前記ペメトレキセド二酸の医薬上許容される塩が、少なくとも約99%の純度を有する、請求項28または29に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、高度に純粋なペメトレキセド二酸およびそれの医薬上許容される塩、並びにそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
葉酸拮抗活性を有する化合物は、癌の治療のための化学療法薬として十分認識されている。特に、葉酸化合物群は、それらがデヒドロ葉酸レダクターゼ、葉酸ポリグルタミン酸シンセターゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ及びチミジレートシンセターゼといった酵素を阻害することから、酵素レベルで多様な活性を有する。
【０００３】
一連の4-ヒドロキシピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-L-グルタミン酸誘導体が例えば欧州特許公報第0434426号において開示されており、それらの中でも、式Iのペメトレキセド二ナトリウム七水和物が特に有用な葉酸拮抗剤であることが示されている:
【０００４】
【化１】
2008543975.tif 000002
【０００５】
ペメトレキセド二ナトリウム塩七水和物は、Eli Lilly and Companyにより商品名ALIMTA（登録商標）のもと、静脈投与用無菌凍結乾燥粉末として市販されている。葉酸化合物群のこの一員は、悪性胸膜中皮腫の治療や非小細胞肺癌の二次治療用に承認されている。Physicians'Desk Reference, 第60版,pp. 1722-1728 (2006)を参照のこと。市販品はペメトレキセド二ナトリウム七水和物とマンニトールの凍結乾燥粉末であると報告されている。
【０００６】
米国特許第7,138,521号明細書は、市販の凍結乾燥形または製剤化された凍結乾燥形ペメトレキセド二ナトリウムの調製を開示している。このペメトレキセド二ナトリウムは、N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸ジエチルエステルp-トルエンスルホン酸塩から調製され、前記塩を2.5〜3.5のpHにてけん化すると、下記式IIのN-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸(“ペメトレキセド二酸”):
【０００７】
【化２】
2008543975.tif 000003
を与える。このペメトレキセド二酸を湿潤ケーキとして単離し、次いで7〜9のpHで2〜3当量の水酸化ナトリウムと化合させる。次いで、アセトンを使った沈澱により、生成したペメトレキセド二ナトリウム七水和物を反応混合物から単離する。次いで、単離されたペメトレキセド二ナトリウム七水和物を医薬組成物の調製に用いる。
ペメトレキセド二酸およびその調製は、米国特許第5,344,932号明細書中に初めて記載されたと確信する。
【０００８】
2.5〜3.5のpHを有する水とエタノールの混合物からのペメトレキセド二酸の形成および単離は、米国特許第7,138,521号明細書に開示されている。同様な単離は、C.J. Barnett他、“A Practical Synthesis of Multitargeted Antifolate LY231514,”Organic Process Research & Development, 3(3): 184-188 (1999)中に開示されている。
【０００９】
pH5を有する水溶液からのペメトレキセド二酸の形成および単離は、米国特許第5,416,211号明細書に開示されている。
2.8-3.1のpHを有する水溶液からのペメトレキセド二酸の形成および単離は、米国特許第6,262,262号明細書に開示されている。
【００１０】
どんな合成化合物でもそうであるが、ペメトレキセド二酸は様々な原因に由来しうる外来化合物または不純物を含有することがある。それらは、未反応の出発物質、反応の副産物、副反応の生成物、または分解生成物でありうる。活性医薬成分(API)ペメトレキセド二ナトリウム中に存在するようなペメトレキセド二酸の中の不純物は望ましくなく、APIを含有する投薬形(剤形)により処置される患者にとって有害であるかもしれない。
【００１１】
商業的製造方法において製造されるAPIの純度は、明らかに商品化のための必要条件である。商業的製造方法の最中に混入される不純物は極少量に制限されなければならず、好ましくは実質的に皆無でなければならない。例えば、API製造のためのthe International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (“ICH”) Q7Aガイダンス(2000年11月10日付)は、原材料の品質を明確にし、製造パラメータ、例えば温度、圧力、時間および化学量論比を制御し、そして製造方法の中に、例えば結晶化、蒸留および液体-液体抽出のような精製工程を含めることにより、工程不純物を設定限界下に維持することを義務付けている。
【００１２】
化学反応の生成物混合物は、医薬標準に従う程十分な純度を有する単一化合物であることはめったにない。多くの場合、副生成物や反応の副産物並びに該反応に使用する補助試薬も、生成物混合物中に存在するだろう。ペメトレキセド二酸の加工の最中またはAPI(例えばペメトレキセド二ナトリウム)の加工の最中の或る段階に、典型的にはHPLCまたはTLC分析により、純度について分析して、それが連続加工に適するかどうか、そして最終的には、医薬品における使用に適するかどうかを調べなければならない。ペメトレキセド二酸またはAPIは絶対的に純粋である必要はない。何故なら、絶対的純度は、典型的には実現不可能な理想であるからである。上述したように、米国では食品医薬品局ガイドラインが、不純物の量は0.1%未満に限定されるべきであると勧告している。
【００１３】
よって、高純度のペメトレキセド二酸およびそれの調製方法を提供することが望ましい。
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約
一態様では、本発明は、少なくとも約99%の純度を有する、下記式:
【化３】
2008543975.tif 000004
のペメトレキセド二酸に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸の調製方法であって、a)ペメトレキセド二酸の少なくとも1つのバッチにおいて、該ペメトレキセド二酸の純度を測定し;b)少なくとも約98%の純度を有するペメトレキセド二酸のバッチを選択し;そしてc)選択された前記バッチから少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸を調製することを含んで成る方法に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、ペメトレキセドの医薬上許容される塩の調製方法であって、上記方法により少なくとも99%の純度を有するペメトレキセド二酸を調製し、そしてそれをペメトレキセド二酸の医薬上許容される塩に変換することを含んで成る方法に関する。好ましくは、ペメトレキセド二酸の医薬上許容される塩は、ペメトレキセド二ナトリウムである。
【００１７】
更に別の態様では、本発明は、製剤化されたペメトレキセド二酸の医薬上許容される塩の調製方法であって、上記方法により少なくとも99%の純度を有するペメトレキセド二酸を調製し、アミド、ピロリジノンおよびスルホキシドから成る群より選択された少なくとも1つの溶剤、アルコール、エステル、ケトン、水、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素およびエーテルから成る群より選択された少なくとも1つの抗溶剤、並びに所望により、ニトリル類から成る群より選択された少なくとも1つの補助溶剤、を含有する混合物から、ペメトレキセド二酸を結晶化せしめ、ここで前記出発のペメトレキセド二酸は少なくとも98%の純度を有し;そして得られたペメトレキセド二酸を、ペメトレキセド二酸の医薬上許容される塩を含有する製剤へと製剤化することを含んで成る方法に関する。好ましくは、ペメトレキセド二酸の医薬上許容される塩はペメトレキセド二ナトリウムである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
発明の具体的説明
本発明は、高度に純粋なペメトレキセド二酸および高度に純粋なペメトレキセド二酸の製造方法に向けられる。ペメトレキセド二酸を精製することの利点は、二ナトリウム塩であるAPIまたはいずれかの医薬上許容される塩の調製のための純粋な出発材料を提供し、かくして最終製品の段階での精製を回避することである。最終のペメトレキセド二ナトリウムの段階での精製は、ペメトレキセド二ナトリウムが長時間に渡る高pH値および高温に対して不安定であるので、困難である。
【００１９】
本明細書中で用いる時、異なって定義されない限り、ペメトレキセド二酸またはペメトレキセドの医薬上許容される塩に言及する時の“高純度”または“高度に純粋”なる語は、少なくとも約99%の純度を意味する。好ましくは、ペメトレキセド二酸またはペメトレキセドの医薬上許容される塩は少なくとも約99.4%、より好ましくは少なくとも約99.7%、更により好ましくは少なくとも約99.8%、最も好ましくは少なくとも約99.9%の純度を有する。
【００２０】
本発明は、少なくとも約99%の純度を有する、次の式:
【化４】
2008543975.tif 000005
【００２１】
のペメトレキセド二酸を提供する。好ましくは、前記ペメトレキセド二酸は少なくとも約99.4%、より好ましくは少なくとも約99.7%、更により好ましくは少なくとも約99.8%、そして最も好ましくは少なくとも約99.9%の純度を有する。
【００２２】
ペメトレキセド二酸の純度は、面積%単位により測定することができる。好ましくは、純度はHPLCによって面積%単位により測定される。典型的なHPLC法は、(a)ペメトレキセド二酸試料をNaH2PO4の溶液と混合して溶液を得;(b)前記溶液を150×4.6mm×3μmのPhenyl C18またはOctadecyl(C18)逆相シリカゲル(または同等の)カラム中に注入し;(c)トリフルオロ酢酸(溶離液Aと称する)とアセトニトリル(溶離液Bと称する)の水溶液の混合物を使って前記試料をカラムから溶出させ;そして(d)UV検出器を使って関連試料中のペメトレキセド二酸の含有量を測定することを含んで成る。
好ましくは、前記NaH2PO4溶液は約7.5のpHを有する。
【００２３】
使用する溶離液は、溶離液Aと溶離液Bの混合物であり、該混合物中の両成分の比率は時間によって変動し、言い換えれば、勾配溶出である。好ましくは、時間0分では、溶離液が85%の溶離液Aと15%の溶離液Bを含有し;2分には、溶離液が85%の溶離液Aと15%の溶離液Bを含有し;30分には、溶離液が40%の溶離液Aと60%の溶離液Bを含有し;35分には、溶離液が40%の溶離液Aと60%の溶離液Bを含有し;36分には、溶離液が85%の溶離液Aと15%の溶離液Bを含有する。
好ましくは、UV検出器は約254nmの波長に設定される。
【００２４】
別の態様では、本発明は、少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸の調製方法に関する。該方法は、a)ペメトレキセド二酸の少なくとも1つのバッチにおいてペメトレキセド二酸の純度を測定し;少なくとも約98%の純度を有するペメトレキセド二酸のバッチを選択し;そしてc)選択されたバッチから少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸を調製することを含んで成る。
【００２５】
好ましくは、少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸は、アミド、ピロリジノンおよびスルホキシドから成る群より選択された少なくとも1つの溶剤と、アルコール、エステル、ケトン、水、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素およびエーテルから成る群より選択された少なくとも1つの抗溶剤とを含有する混合物から、ペメトレキセド二酸を結晶化することを含んで成る方法により調製され、ここで出発のペメトレキセド二酸は少なくとも約98%の純度を有する。
【００２６】
好ましくは、結晶化されたペメトレキセド二酸は、少なくとも約99.4%、より好ましくは少なくとも約99.7%、より好ましくは少なくとも約99.8%、最も好ましくは少なくとも約99.9%の純度を有する。
溶剤対抗溶剤の比率は約1:3〜約1:6容量:容量(vol:vol)であることができる。あるいは、溶剤対抗溶剤の比率は約3:1〜約1:3vol:volであることができる。
【００２７】
溶剤に関して、好ましくは、前記アミドはC2〜C4アミドである。好ましくは、該C2〜C4アミドがジメチルホルムアミド(“DMF”)またはジメチルアセトアミド(“DMA”)である。好ましくは、前記ピロリジノンがC4〜C6ピロリジノンである。好ましくは、該C4〜C6ピロリジノンがN-メチルピロリジノン(“NMP”)である。好ましいスルホキシドはC2〜C4スルホキシドである。好ましくは、該C2〜C4スルホキシドがジメチルスルホキシド(“DMSO”)である。より好ましくは、前記溶剤がDMSOまたはDMFのいずれかである。
【００２８】
抗溶剤に関して、好ましくは、前記アルコールはC1〜C4アルコールである。好ましいC1〜C4アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールである。好ましくは、前記エステルはC3〜C6エステルである。好ましいC3〜C6エステルは酢酸エチル、酢酸メチルまたは酢酸イソブチルである。好ましくは、前記ケトンはC3〜C6ケトンである。好ましいC3〜C6ケトンはC3〜C4ケトン、より好ましくはアセトンである。
【００２９】
好ましくは、前記ハロゲン化炭化水素はC1〜C3ハロゲン化炭化水素である。好ましいC1〜C3ハロゲン化炭化水素はC1〜C2ハロゲン化炭化水素、好ましくは塩素化炭化水素、より好ましくはジクロロメタン(“DCM”)である。好ましくは、前記芳香族炭化水素がC6〜C9芳香族炭化水素である。好ましいC6〜C9芳香族炭化水素はC6〜C7芳香族炭化水素、より好ましくはトルエンである。好ましくは、前記エーテルがC4〜C8エーテルである。好ましいC4〜C8エーテルはC4〜C6エーテル、より好ましくはテトラヒドロフラン(“THF”)である。最も好ましくは、前記抗溶剤がエタノール、メタノールまたはその混合物である。
【００３０】
好ましい溶剤と抗溶剤の組み合わせは、DMSOとエタノール、DMSOと水およびメタノールの混合物、DMFと水およびメタノールの混合物である。好ましくは、水およびメタノールの混合物は、それぞれ、約1:3〜約3:1の容量比でメタノールと水を含有する。より好ましくは、水とメタノールの混合物は、それぞれ、約1:2〜約2:1、より好ましくは約1:1の容量比でメタノールと水を含有する。
【００３１】
前記溶剤は、所望により少なくとも1つの補助溶剤を含むことができる。該補助溶剤は、溶剤と混合して用いた時、典型的にはペメトレキセド二酸が溶剤だけのペメトレキセド二酸の溶解性に比較して増加した溶解性を有するような混合物を生成する。適当な補助溶剤としては、ニトリル類が挙げられる。好ましくは、該ニトリルがC2〜C4ニトリルである。好ましいC2〜C4ニトリルはアセトニトリル(“ACN”)である。
【００３２】
典型的には、結晶化は、少なくとも約98%の純度を有するペメトレキセド二酸を溶剤中に溶解して溶液を得;該溶液を抗溶剤と混合して、ペメトレキセド二酸の沈澱物を形成させ;次いで該沈澱物から少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸を回収することを含んで成る方法により実施される。
【００３３】
少なくとも約98%の純度を有するペメトレキセド二酸と溶剤とを一緒にすると、典型的には混合物が得られる。該混合物を加熱することで溶液を得ることができる。好ましくは、該混合物は約25〜約75℃、より好ましくは約35℃〜55℃の温度に加熱される。
【００３４】
好ましくは、前記溶液に抗溶剤が添加される。好ましくは、該抗溶剤は前記溶液に滴下添加される。好ましくは、滴下添加は、約1時間〜約5時間、より好ましくは、約1時間〜約2.5時間に渡り実施される。好ましくは、前記抗溶剤は、約30℃〜約65℃の温度、より好ましくは約40℃〜約50℃の温度で前記溶液に添加される。
【００３５】
典型的には、前記溶液への抗溶剤の添加は、ペメトレキセド二酸の沈殿物を有する懸濁液の形成をもたらす。好ましくは、該懸濁液は沈澱したペメトレキセド二酸の収率を増加させるために更に維持される。懸濁液は好ましくは、結晶化の選択性を高めるため、および、ひいては結晶化ペメトレキセド二酸の純度を高めるために、約30℃〜約65℃に維持される。好ましくは、前記懸濁液は約20分〜約3時間、より好ましくは約30分〜約1.5時間維持される。好ましくは、前記懸濁液は攪拌しながら維持される。
【００３６】
沈澱したペメトレキセド二酸の収率は、前記懸濁液を冷却し、そしてそれを一定時間維持することにより増やすことが可能である。好ましくは、維持する懸濁液を、約30℃〜約0℃、より好ましくは約25℃〜約10℃の温度に冷却する。好ましくは、冷却は約1〜6時間、より好ましくは約2〜約4時間の期間に渡り実施される。好ましくは、冷却された懸濁液は、約30℃〜約0℃の温度に維持される。好ましくは、冷却された懸濁液は、沈澱したペメトレキセド二酸を回収する前に、約0.5時間〜約6時間、より好ましくは約2〜約4時間維持される。
【００３７】
沈澱したペメトレキセド二酸は、該懸濁液から当業者に任意の方法により回収することができる。好ましくは、回収は、冷却維持された懸濁液から沈澱物を濾過し、該沈澱物を洗浄し、乾燥することにより行われる。
【００３８】
所望により、当該方法は、冷却した懸濁液から沈澱物を濾過し、そして濾過した沈澱物を抗溶剤中にスラリー化した後、精製済の生成物を回収することを更に含んで成る。典型的には、濾過した沈澱物を抗溶剤で洗浄し、次いでそれをスラリー化する。沈澱物の洗浄に好ましい抗溶剤は、水とメタノールの混合物である。所望により、洗浄した沈澱をスラリー化する前に乾燥してもよい。乾燥は約40℃の温度にて真空下で行うことができる。好ましくは、スラリー化は、約5〜約65℃の温度で、好ましくは約35℃〜約50℃の温度で実施される。
【００３９】
好ましくは、生成物をスラリー化するために使用される抗溶剤は、水、エタノール、メタノールまたはその混合物である。好ましくは、スラリー化は約0.5時間〜約4時間、より好ましくは約1時間〜約2時間実施される。通常、生成物を回収する前に、加熱したスラリーを冷却する。好ましくは、該スラリーは、回収工程の前に、約30℃〜約5℃、より好ましくは約25℃〜約10℃の温度に冷却される。回収は当業者の周知の任意方法によって行うことができる。好ましくは、回収は、冷却したスラリーを濾過し、濾過した沈澱物を乾燥することを含んで成る。
【００４０】
上記方法により得られた少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸は、APIペメトレキセド二ナトリウムまたはペメトレキセド二酸の別の医薬上許容される塩へと変換することができる。
【００４１】
好ましくは、得られた医薬上許容される塩は、少なくとも約99%、より好ましくは少なくとも約99.4%、更により好ましくは少なくとも約99.7%、更により好ましくは少なくとも約99.8%、最も好ましくは少なくとも約99.9%の純度を有する。得られた医薬上許容される塩の純度は面積%単位により測定することができる。好ましくは、該純度は、HPLCによる面積%単位により測定される。
【００４２】
ペメトレキセド二酸は、例えば、米国公開公報2003/0216416(参考として本明細書中に組み込まれる)に開示された方法に従って、ペメトレキセド二ナトリウムに変換することができる。
【００４３】
本出願人は、実施例6に例示されるように、本発明の方法により得られるペメトレキセド二酸の純度が、該ペメトレキセド二酸をAPIペメトレキセド二ナトリウムに変換した時に保持されることを証明する。従って、高度に純粋なペメトレキセド二酸を使ってAPIペメトレキセド二ナトリウムまたはペメトレキセドの別の任意の医薬上許容される塩を調製することが有利である。
【００４４】
上記方法により得られた少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸は、APIペメトレキセド二ナトリウムまたはペメトレキセド二酸の別の任意の医薬上許容される塩を含んで成る組成物(製剤)に製剤化することができる。
【００４５】
好ましくは、該製剤中の医薬上許容される塩は、少なくとも約99%、より好ましくは少なくとも約99.4%、更により好ましくは少なくとも約99.7%、更により好ましくは少なくとも約99.8%、最も好ましくは少なくとも約99.9%の純度を有する。好ましくは、該製剤中の医薬上許容される塩は、凍結乾燥されたペメトレキセド二酸二ナトリウム塩である。
【００４６】
本出願人は、本発明の方法により得られるペメトレキセド二酸の純度が、実施例6に例証されるように、製剤化されたAPIペメトレキセド二ナトリウム(これはペメトレキセドの凍結乾燥二ナトリウム塩である)において保持されることも証明する。よって、製剤化されたAPIペメトレキセド二ナトリウムまたは別の任意の製剤化された医薬上許容される塩を調製するのに、この高度に純粋なペメトレキセド二酸を使用することが有利である。
【００４７】
製剤化されたペメトレキセド二ナトリウムは、例えば、2007年8月14日出願の同時係属米国出願第11/---,---号(番号未付与)(“ペメトレキセド二酸の医薬上許容される凍結乾燥塩の調製方法”という発明の名称の出願人書類番号13150/48305)並びに2006年9月25日出願の米国仮出願第60/847,291号;2006年10月30日出願の同第60/855,139号;2007年1月11日出願の同第60/880,179号;および2007年7月2日出願の同第60/958,326号、これらはすべて参考として本明細書中に組み込まれる)に開示された方法に従って、調製することができる。
【００４８】
少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸またはその塩は、次の方法によりペメトレキセドの医薬上許容される凍結乾燥塩へと変換することができる:まず、少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸またはその塩、ペメトレキセドの医薬上許容される塩を形成することのできる剤、および、水または水と凍結乾燥に適当な溶剤との混合物を含有する溶剤を混合し、前記ペメトレキセドの医薬上許容される塩を含んで成る混合物を得;そして凍結乾燥により前記溶剤を除去してペメトレキセドの医薬上許容される凍結乾燥塩を獲得し;ここで前記ペメトレキセドの医薬上許容される塩は、凍結乾燥工程の前に単離されず;そして前記ペメトレキセドの医薬上許容される塩はペメトレキセドの二塩基付加塩であり;前記ペメトレキセドの二塩基付加塩は出発のペメトレキセド二酸の塩と同一でないことを前提とする。
【００４９】
本明細書中で用いる時、異なって定義されない限り、“ペメトレキセド二酸の医薬上許容される塩を形成することのできる剤”とは、ペメトレキセドの塩基付加塩を形成することのできる剤のことを言う。塩基付加塩としては、非限定的に、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩およびカルシウム塩が挙げられる。
【００５０】
好ましくは、ペメトレキセドの医薬上許容される塩を形成することのできる剤はアルカリ金属(好ましくはナトリウム)またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、リン酸塩または硫酸塩である。より好ましくは、ペメトレキセドの医薬上許容される塩を形成することのできる剤は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物であり、最も好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００５１】
出発のペメトレキセド二酸塩は、酸付加塩または塩基付加塩のいずれであってもよい。その塩は二塩または一塩であることができる。好ましくは、出発のペメトレキセド二酸塩は一塩である。
【００５２】
本明細書中で用いる時、異なって定義されない限り、ペメトレキセド二酸塩に関する“一(モノ)”なる用語は、唯一の対カチオンまたは対アニオンを有する塩のことを言う。前記塩が塩基性である時、対カチオンは塩基に由来する。前記塩が酸性である時、対アニオンは酸に由来する。
【００５３】
ペメトレキセド二酸の一塩基付加塩の例としては、非限定的に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩およびカルシウム塩から成る群より選択される。より好ましくは、一塩基付加塩はナトリウム塩である。
ペメトレキセド二酸の一酸付加塩の例としては、非限定的に、HBr、HCl、H2SO4、H3PO4、およびCH3SO3H塩が挙げられる。好ましくは、該一酸付加塩がHCl塩である。
【００５４】
本明細書中で用いる時、異なって定義されない限り、ペメトレキセド二酸塩に関する“二(ジ)”塩なる用語は、2つの対カチオンを有する塩のことを指す。好ましくは、二塩は、それらのカチオンが少なくとも1つの塩基に由来する二塩基付加塩である。
好ましくは、ペメトレキセド二酸の二塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩およびカルシウム塩から成る群より選択される。より好ましくは、二塩は二ナトリウム塩である。
【００５５】
好ましい態様では、まず最初に、少なくとも約99%の純度を有するペメトレキセド二酸またはその塩を溶剤と混合して第一の混合物を得る。好ましくは、前記溶剤が水である。水と凍結乾燥に適する溶剤との混合物を用いる場合、その凍結乾燥に適する溶剤としては、非限定的に、tert-ブタノール、ジメチルスルホキシドまたは1,4-ジオキサンが挙げられる。好ましくは、凍結乾燥に適する溶剤がtert-ブタノールである。
【００５６】
次いで、前記第一の混合物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物と混合して、ペメトレキセドの医薬上許容される塩、および所望により、出発材料に依存して、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物とペメトレキセド二酸の一酸付加塩との反応から生じた塩、を含んで成る混合物を得る。出発材料がペメトレキセド二酸の一酸付加塩である場合、ペメトレキセドの医薬上許容される塩を含んで成る混合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物とペメトレキセド二酸の一酸付加塩との反応から生じた塩(これも医薬上許容される塩である)も更に含んで成る。
【００５７】
好ましくは、前記アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物はNaOH, KOH, LiOHまたはCa(OH)2であり、より好ましくはNaOHである。従って、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物とペメトレキセド二酸の一酸付加塩との反応から生じた塩は、好ましくは、NaBr, NaCl, KBr, KCl, LiBr, LiCl, CaBr2またはCaCl2である。
【００５８】
好ましくは、前記アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物は前記第一の混合物に添加される。好ましくは、該混合物は溶液である。
【００５９】
典型的には、ペメトレキセド二酸またはその塩からペメトレキセドの医薬上許容される塩を得るためには、出発のペメトレキセド二酸またはその塩のモル当量あたり、少なくとも約1モル当量のアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物が使われる。好ましくは、前記アルカリ金属水酸化物は、出発のペメトレキセド二酸またはその塩のモル当量あたり約1〜約3モル当量において使用される。
【００６０】
アルカリ金属水酸化物は溶液または固体の形であることができる。好ましくは、該アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物は水溶液の形である。好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液は標準溶液である。本明細書中で用いる時、異なって定義されない限り、“標準溶液”なる用語は、既知濃度を有する溶液のことを指し、その濃度は、当業者に周知の様々な方法により測定することができる。好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物の標準溶液は約0.5M〜約4M、より好ましくは約2Mの濃度を有する。
【００６１】
好ましくは、前記第一の混合物とアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物の溶液との混合は、約1℃〜約100℃、より好ましくは約10℃〜約60℃、最も好ましくは約15℃〜約40℃の温度で実施される。
当業者が認識するように、完全な溶解、または約7.0〜7.5、より好ましくは7.1〜7.2の安定pH値が、該反応が完了したことの指標である。
【００６２】
ペメトレキセドの医薬上許容される凍結乾燥塩を調製する方法は、ペメトレキセドの医薬上許容される塩を含有する溶液を凍結乾燥する前に、該pHを調整して約7.0〜約10.0、好ましくは約7.0〜約9.0、より好ましくは約7.0〜約8.0、最も好ましくは約7.0〜約7.5のpHを得る工程を更に含んでもよい。pHは、ペメトレキセドの医薬上許容される塩と、所望により追加の医薬上許容される塩とを含有する溶液を、アルカリ水酸化物または出発材料のいずれか1つ、即ちペメトレキセド二酸、および(該溶液のpHに依存して)その塩、と混合することにより調整することができる。典型的には、pHメーターを使うことによりpH測定が行われる。
【００６３】
所望により、溶剤を除去する前に、混合物に分散剤を添加してもよい。好ましくは、分散剤は糖、例えば乳糖、果糖またはマンニトールである。好ましくは前記糖がマンニトールである。好ましくは、前記分散剤が、ペメトレキセドの医薬上許容される塩の量に関して、等モル重量で存在する。
【００６４】
本発明を幾つかの好ましい態様に関して記載してきたが、当業者には本明細書の考察から別の態様も明らかになるであろう。本発明は下記実施例により更に明示される。本発明の範囲から逸脱することなく、材料と方法の両方に様々な変更を行えることは、当業者に明白であろう。
【実施例】
【００６５】
機器
【表１】
2008543975.tif 000006
【００６６】
検出限界:0.003%面積。
必要な系最適性を得るために、移動相組成と流速は変更してもよい。
【００６７】
実施例1:N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸の精製
フラスコにN-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸(HPLCによる純度98.45%)(2.39g)およびジメチルスルホキシド(7mL)を装填し、45℃に加熱し、完全に溶解するまで攪拌した。次いで無水エタノール(14mL)を約80分間で滴下添加し、得られた懸濁液を45℃で20分間攪拌し、次いで約2時間かけて24℃に冷却した。24℃で2時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、固体を無水エタノール(7mL)で洗浄した。湿潤固体を40℃で約16時間真空乾燥(18ミリバール)し、99.07%純度において薄青色固体(2.27g)として表題化合物を得た。
【００６８】
実施例2:N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸の精製
フラスコにN-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸(HPLCによる純度99.07%)(2.25g)とジメチルスルホキシド(6.75mL)を装填し、45℃に加熱し、完全に溶解するまで攪拌した。無水エタノール(20.25mL)を約2時間に渡り滴下添加し、得られた懸濁液を45℃で1時間攪拌し、次いで約2時間かけて30℃に冷却した。懸濁液を濾過し、固体を水(20.25mL)で洗浄した。湿潤固体を45℃で無水エタノール(20.25mL)中に1時間スラリー化し、30℃に冷却し、濾過した。40℃で約16時間真空乾燥(18ミリバール)した後、99.81%純度(HPLC)において表題化合物を得た。
【００６９】
実施例3:N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸の精製
フラスコにN-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸(HPLC純度98.22%)(10.0g)とジメチルスルホキシド(25mL)を装填し、65℃に加熱し、完全に溶解するまで攪拌した。メタノール(37.5mL)と水(37.5mL)を約2.5時間に渡り滴下添加し、得られた懸濁液を65℃で1時間攪拌し、次いで約2.5時間かけて22℃に冷却した。懸濁液を濾過し、固体を水(50mL)とメタノール(50mL)で洗浄した。湿潤固体を40℃で約16時間真空乾燥(18ミリバール)した後、表題化合物を得た(7.62g)。この生成物をオーブン中で乾燥し、60mLの水中にスラリー化し、懸濁液を50℃で1時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、濾過した。生じた固体を80℃のオーブン中で約16時間真空乾燥(18ミリバール)した。99.47%純度(HPLC)。
【００７０】
実施例4:N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸の精製
フラスコに粗製N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸(HPLC純度99.40%)(2.40g)とジメチルホルムアミド(4.8mL)を入れ、50℃に加熱し、完全に溶解するまで攪拌した。水(7.2mL)とメタノール(7.2mL)の混合物を約75分間で滴下添加し、得られた懸濁液を50℃で30分間攪拌し、次いで約4時間かけて27℃に冷却した。その懸濁液を濾過し、固体を水(20mL)で洗浄した。
【００７１】
40℃で約16時間真空乾燥(18ミリバール)した後、表題化合物を得た(2.25g)。該生成物を50℃にて1時間水中にスラリー化し、次いで約2時間で26℃に冷却した。該懸濁液を濾過した。湿潤固体を水洗し、40℃で約16時間真空乾燥(18ミリバール)し、99.44%純度(HPLC)において白色固体として表題化合物を得た。
【００７２】
実施例5:凍結乾燥形N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸二ナトリウム塩
5gのN-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸(HPLCによる純度99.6%)を1Lの蒸留水に溶解し、該溶液に2.0M水酸化ナトリウム水溶液11.698mLを添加した。次いでマンニトール(10g)を該溶液に添加し、溶解させた。次いで細菌フィルターを通してこの溶液を濾過し、凍結乾燥装置中で乾燥して、白色固体(15.5g、HPLCによる純度99.6%面積)として表題化合物を得た。
【００７３】
実施例6:N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸二ナトリウム塩の調製
フラスコに粗製N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸(HPLCによる純度99.50%)(4g)、水(28mL)およびNaOH(3当量)を25℃で装填した。完全な溶解が得られた。1M HClでpHを10.0に調整し、50分間かけてアセトン(120mL)を滴下添加した。得られた懸濁液を2℃に1時間冷却し、2℃で10時間攪拌し、濾過した。固体をアセトン(30mL)で洗浄し、40℃で約16時間真空乾燥(18ミリバール)し、HPLCによる純度99.53%において表題化合物を得た。
【００７４】
実施例7:N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸の精製
フラスコにN-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸(HPLC純度98.22%)(10.0g)とジメチルスルホキシド(25mL)を入れ、65℃に加熱し、そして完全に溶解するまで攪拌した。次いで、メタノール(75mL)と水(75mL)を約2.5時間に渡り滴下添加し、得られた懸濁液を65℃で1時間攪拌し、次いで約2.5時間かけて22℃に冷却した。該懸濁液を濾過し、固体を水(50mL)とメタノール(50mL)の混合物で洗浄した。40℃で約16時間真空乾燥(18ミリバール)した後、表題化合物が得られた(7.62g)。
【００７５】
該生成物をオーブン中で乾燥し、60mLの水中でスラリー化し、その懸濁液を50℃で1時間加熱し、次いでゆっくり周囲温度に冷却し、濾過した。得られた固体を80℃のオーブン中で約16時間真空乾燥(18ミリバール)した。純度99.03%(HPLC)。
【００７６】
実施例8:N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸の精製
フラスコに、N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸(HPLC純度99.07%)(2.25g)とジメチルスルホキシド(7ml)を入れ、45℃に加熱し、そして完全に溶解するまで攪拌した。次いで無水エタノール(5mL)を約2時間かけて滴下添加し、得られた懸濁液を45℃で1時間攪拌し、次いで約2時間かけて30℃に冷却した。該懸濁液を濾過し、固体を水洗した(20.25mL)。湿潤固体を45℃にて1時間無水エタノール(20.25mL)中にスラリー化し、30℃に冷却し、濾過した。40℃で約16時間真空乾燥(18ミリバール)した後、純度99.89%(HPLC)にて表題化合物が得られた。
【００７７】
実施例9:N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸の精製
フラスコに、N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸(HPLC純度99.07%)(2.25g)とジメチルスルホキシド(7ml)を入れ、45℃に加熱し、そして完全に溶解するまで攪拌した。次いで無水エタノール(5mL)を約2時間に渡り滴下添加し、得られた懸濁液を45℃で1時間攪拌し、次いで約2時間かけて10℃に冷却した。該懸濁液を濾過し、固体を水洗した(20.25mL)。湿潤固体を45℃にて1時間無水エタノール(20.25mL)中にスラリー化し、30℃に冷却し、濾過した。それを40℃で約16時間真空乾燥(18ミリバール)した後、純度99.75%(HPLC)において表題化合物が得られた。
【００７８】
実施例10:N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸の精製
フラスコに、N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸(HPLC純度99.40%)(2.40g)とジメチルホルムアミド(4.8ml)を入れ、50℃に加熱し、そして完全に溶解するまで攪拌した。次いで水(4.8mL)とメタノール(4.8mL)の混合物を約75分間に渡り滴下添加し、得られた懸濁液を50℃で30分間攪拌し、次いで約4時間かけて24℃に冷却した。該懸濁液を濾過し、固体を水洗した(20mL)。
【００７９】
40℃で約16時間真空乾燥(18ミリバール)した後、表題化合物を得た(1.87g)。該生成物を50℃で1時間水中にスラリー化し、次いで約2時間で24℃に冷却した。その懸濁液を濾過した。湿潤固体を水洗し、40℃で約16時間真空乾燥(18ミリバール)し、純度99.71%(HPLC)にて白色固体として表題化合物が得られた。
【００８０】
実施例11:N-〔4-〔2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-L-グルタミン酸二ナトリウム塩の調製(米国特許2003/0216416号公報の実施例1)
【００８１】
【表２】
2008543975.tif 000007
【００８２】
該溶液のpHを水酸化ナトリウムを使って8.5に調整した。pH調整された溶液を遮光した。この溶液に20分間窒素を通気させ、次いで無菌濾過した。該製剤を、予備洗浄済の発熱物質除去済のバイアル中に分注し、次いで、予備洗浄し予備滅菌したテフロン（登録商標）コーティングストッパーで密栓した。クリンパー(けん縮機)を使って蓋を取り付けた。無菌濾過と分注工程は窒素アイソレータ(5%v/v酸素)を使って実施した。
【国際調査報告】
2008543975.tif 000009
2008543975.tif 000010