(57)【要約】  本発明は、婦人科の障害およびホルモン依存性腫瘍を治療および予防するための、および女性の受精調節およびホルモン置換療法のための一般式 (I) の非ステロイドプロゲステロンレセプターモジューレーターの使用に関する。2008543906.tif 000011
2008543906.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
婦人科の障害、例えば、子宮内膜炎、子宮の平滑筋腫、機能障害的出血および月経困難症を治療および予防するための一般式 (I) の非ステロイド化合物またはそれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物または塩の使用:
【化１】
2008543906.tif 000008
式中、
R1は非置換であるか、あるいは3個までの基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで置換基は各々互いに独立して下記の意味を有する: C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、アリール、C1-C5アルコキシ、アリールオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ここでアミノは1置換または2置換窒素原子を有し、ここで窒素上の置換基は各々互いに独立して次の通りである: C1-C5アルキルまたはアリールまたはウレイド、ここで各窒素は互いに独立してC1-C5アルキルまたはC1-C5アルキルチオで置換されており、ここで硫黄は必要に応じてスルホキシドまたはスルホンに酸化されており、またはここで各置換基は引き続いて各場合において互いに独立して下記の意味の1〜3個の基で置換されることができる: メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチルおよびアミノ；
R2およびR3は各々互いに独立して水素、C1-C5アルキルであるか、あるいは
R2およびR3は連鎖のC原子と一緒に合計3〜8個の炭素原子を有する環を形成し；
R4はCH2またはC=Oであり；
R5は炭素環式環、複素環式環、芳香族環または複素芳香族環であり、これは直接結合しているか、あるいはC1-C5アルキルまたはC2-C8アルケニルを介して結合しており、そして非置換であるか、あるいは3個までの基で置換されていてもよく、ここで各置換基はこんどは各場合において互いに独立して下記の意味を有する1〜3個の基で置換されることができる: C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ここでアミノは1置換または2置換窒素原子を有し、ここで窒素上の置換基は各々互いに独立して次の通りである: C1-C5アルキルまたはアリールまたはウレイド、ここで各窒素は互いに独立してC1-C5アルキルまたはC1-C5アルキルチオで置換されており、ここで硫黄は必要に応じてスルホキシドまたはスルホンに酸化されており；そして
R6は非置換であるか、あるいは3個までの基で置換されていてもよい芳香族系であるか、あるいは基Aまたは基B：
【化２】
2008543906.tif 000009
であり、ここでR6上の各置換基は互いに独立して下記の意味を有する: C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルカノイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ここでアミノは1置換または2置換窒素原子を有し、ここで窒素上の置換基は各々互いに独立して次の通りである: C1-C5アルキルまたはアリールまたはウレイド、ここで各窒素は互いに独立してC1-C5アルキルまたはC1-C5アルキルチオで置換されており、ここで硫黄は必要に応じてスルホキシドまたはスルホンに酸化されている。
【請求項２】
ホルモン依存性腫瘍を治療および予防するための一般式 (I) の化合物の使用。
【請求項３】
乳癌を治療および予防するための一般式 (I) の化合物の使用。
【請求項４】
子宮内膜癌を治療および予防するための一般式 (I) の化合物の使用。
【請求項５】
卵巣癌を治療および予防するための一般式 (I) の化合物の使用。
【請求項６】
前立腺癌を治療および予防するための一般式 (I) の化合物の使用。
【請求項７】
女性のホルモン置換療法のための一般式 (I) の化合物の使用。
【請求項８】
女性の受精調節のための一般式 (I) の化合物の使用。
【請求項９】
R1が好ましくは非置換であるか、あるいは置換されたフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニル基である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
R1について記載した基が各場合において互いに独立してメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチルおよびアミノにより置換されている、請求項9に記載の使用。
【請求項１１】
R2およびR3が互いに独立してC1-C3アルキルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
R2およびR3が連鎖のC原子と一緒に合計3〜8個の炭素原子を有する環を形成している、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
R4がCH2である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
R4がC=Oである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
R5が置換または非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェネチルまたはフェニルジフルオロメチルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
R5について記載した基が各場合において互いに独立してメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている、請求項15に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
R6が非置換または置換のフェニル基である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
R6が基AまたはB
【化３】
2008543906.tif 000010
である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
R6について記載した基が各場合において互いに独立してメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを意味する、請求項18に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
ハロゲン原子は好ましくは塩素および/またはフッ素である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項1〜8のいずれかに記載の化合物;すなわち;下記の化合物の使用:
1)     2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2)     2-ヒドロキシ-4-メチル-2,4-ジフェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
3)     2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4)     2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
5)     2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
6)     2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
7)     2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
8)     2-(4-tert-ブトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
9)     2-ビフェニル-4-イルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
10)    2-ヒドロキシ-4-メチル-2-ナフタレン-2-イルメチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
11)    2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
12)    2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
13)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
14)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
15)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
16)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
17)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)ペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
18)    2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
19)    2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
20)    2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
21)    2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
22)    2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
23)    2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
24)    2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
25)    2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
26)    2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
27)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
28)    2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
29)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
30)    2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
31)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
32)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
33)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
34)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
35)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
36)    2-(3,5-ジメチルベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
37)    2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
38)    2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
39)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
40)    2-(3,5-ジメチルベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
41)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
42)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
43)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
44)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
45)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド;
46)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド;
47)    2-(3-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
48)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
49)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
50)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド;
51)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド;
52)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
53)    2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
54)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
55)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
56)    2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
57)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
58)    2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
59)    2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
60)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド;
61)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド;
62)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アミド;
63)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アミド;
64)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメトキシフェニル)アミド;
65)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメトキシフェニル)アミド;
66)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド;
67)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド;
68)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アミド;
69)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アミド;
70)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジヒドロキシフェニル)アミド;
71)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジヒドロキシフェニル)アミド;
72)    2-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
73)    2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
74)    2-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
75)    2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
76)    2-(3,5-ジメトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
77)    2-(3,5-ジヒドロキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
78)    2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)- 4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
79)    2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)- 4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
80)    2-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
81)    5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン;
82)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
83)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
84)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルビニル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
85)    2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-ピリジン-2-イルメチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
86)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
87)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
88)    2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
89)    2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
90)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
91)    2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
92)    2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
93)    2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
94)    2-ベンジル-2-ヒドロキシ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4-フェニルブチルアミド;
95)    2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
96)    2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
97)    2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
98)    2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
99)    2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
100)   2-(4-t-ブチルベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
101)   2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
102)   2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
103)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
104)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
105)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
106)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
107)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
108)   2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
109)   2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
110)   2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
111)   2-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
112)   2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
113)   2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
114)   2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
115)   2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
116)   2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
117)   2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
118)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
119)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
120)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
121)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
122)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
123)   4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
124)   2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
125)   2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
126)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
127)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
128)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
129)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
130)   2-(3-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
131)   4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
132)   4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
133)   2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
134)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
135)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
136)   2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
137)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
138)   2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
139)   2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
140)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アミド;
141)   2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
142)   2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
143)   5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン;
144)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
145)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
146)   4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルビニル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
147)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(1-フェニルビニル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
148)   2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
149)   2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
150)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
151)   2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
152)   2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
153)   2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
154)   2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
155)   2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
156)   2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
157)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
158)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
159)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
160)   2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
161)   2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
162)   2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
163)   2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
164)   2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
165)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
166)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
167)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
168)   4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
169)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
170)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
171)   2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
172)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
173)   2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
174)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
175)   2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
176)   2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
177)   5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン;
178)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
179)   2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
180)   2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
181)   2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド; および
182)   2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド。
【請求項２２】
少なくとも1種の一般式 (I) の化合物および、適当ならば、少なくとも1種のそれ以上の活性成分を薬学上許容される賦形剤および/または担持と一緒に含んでなる、経口投与の薬物を製造するための一般式 (I) の化合物の使用。
【請求項２３】
それ以上の活性成分がSERM (選択的エストロゲンレセプターモジューレーター)、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲンまたはプロスタグランジンである、請求項22に記載の一般式 (I) の化合物の使用。
【請求項２４】
活性成分がタモキシフェン、5-(4-｛5-[(RS)-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンチルオキシ｝フェニル)-6-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール、ICI 182 780 (7α-[9-(4,4,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール)、11β-フルオロ-7α-[5-(メチル｛3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル｝アミノ)ペンチル]エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、11β-フルオロ-7α-｛5-[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10-ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル｝エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、11β-フルオロ-17α-メチル-7α-｛5-[メチル(8,8,9,9,9-ペンタフルオロノニル)アミノ]ペンチル｝エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、クロミフェン、ラロキシフェン、ファドロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、アナトロゾールおよびアタメスタンであることができる、請求項23に記載の一般式 (I) の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、婦人科の障害およびホルモン依存性腫瘍を治療および予防するための、および女性の受精調節のためのおよびホルモン置換療法のための非ステロイドプロゲステロンレセプターモジューレーターの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイドホルモンプロゲステロンは、決定的方法で、女性の体における生殖プロセスを制御する。プロゲステロンはそれぞれ周期および妊娠の間に卵巣および胎盤により大量に分泌される。プロゲステロンはエストロゲンと共同して月経周期間に子宮粘膜 (子宮内膜) において周期的変化を生じさせる。排卵後の増加したプロゲステロンレベルは子宮粘膜に影響を及ぼして、それを胚 (胚盤胞) の卵着床を可能とする状態に変換する。妊娠の間に、プロゲステロンは子宮筋層の緩和を制御し、脱落膜組織の機能を維持する。
【０００３】
プロゲステロンは子宮組織中のエストロゲン仲介有糸分裂を抑制することによって子宮内膜増殖を阻害することがさらに知られている (K. Chwalisz、R. M. Brenner、U. Fuhrmann、H. Hess-Stumpp、W. Elger、Steroids 65、2000、741-751)。
【０００４】
また、プロゲステロンおよびプロゲステロンレセプターは病態心理学的プロセスにおいて有意な部分を演ずることが知られている。プロゲステロンレセプターは子宮内膜のフォーカスにおいて検出されてきているが、また子宮、乳房およびCNSの腫瘍において検出されてきている。子宮平滑筋腫はプロゲステロン依存的に増殖することがさらに知られている。
【０００５】
性器の組織および他の組織におけるプロゲステロンの作用は、細胞の作用の原因となるプロゲステロンレセプターとの相互作用を通して達成される。
プロゲステロンレセプターモジューレーターは純粋なアゴニストであるか、あるいはプロゲステロンの作用を部分的または完全に阻害する。したがって、物質は純粋なアゴニスト、部分的アゴニスト (SPRMs) および純粋なアンタゴニストとして規定される。
【０００６】
プロゲステロンレセプターの作用に影響を及ぼすプロゲステロンレセプターモジューレーターの能力に従い、これらの化合物は婦人科学的および腫瘍学的適用および産科学的および受精調節のための治療剤としてかなりの可能性を有する。
【０００７】
純粋なプロゲステロンレセプターアンタゴニストは、プロゲステロンレセプターに対するプロゲステロンの作用を阻害する。それらは抗排卵性を有し、そして完全な萎縮に関する限り、子宮内膜におけるエストロゲン作用を阻害する能力を有する。したがって、それらは女性の生殖プロセス、例えば、排卵において関与して、卵着床を防止し、妊娠の間にプロスタグランジンまたはオキシトシンに対する子宮の反応性を増加させるために、または頸の開口および軟化 ( 「熟成」 ) を達成するために、そして子宮筋層の収縮の大きい迅速性を誘導するために特に適当である。
【０００８】
病理学的事象に対する有益な効果は子宮内膜のフォーカスにおいて期待され、そして純粋なプロゲステロンレセプターアンタゴニストの投与後にプロゲステロンレセプターを装備する腫瘍組織において期待される。排卵の阻害がプロゲステロンレセプターアンタゴニストにより追加的に達成できる場合、病理学的状態、例えば、子宮内膜炎または子宮平滑筋腫に影響を及ぼすために特定の利点が存在することがある。また、排卵阻害は卵巣のホルモン産生のいくらかを省略し、こうして病理学的に変更した組織に対する、この比率に由来する、刺激作用を省略する。
【０００９】
記載された最初のプロゲステロンレセプターアンタゴニスト、RU 486 (またミフェプリストン) に引き続いて、変化する強度のプロゲステロンレセプター拮抗活性を有する多数のアナローグが出現した。RU 486はプロゲステロンレセプター拮抗作用に加えて抗グルココルチコイド作用を示すが、後に合成された化合物は特にプロゲステロンレセプターアンタゴニストとしていっそう選択的な作用について顕著である。
【００１０】
RU 486と比較してプロゲステロンレセプター拮抗作用および抗グルココルチコイド作用について顕著であり、また文献から知られている、ステロイド化合物、例えば、オナプリストンまたはリロプリストンのほかに、プロゲステロンレセプターに対するそれらの拮抗作用を有する種々の非ステロイド構造物が研究されてきている [例えば、下記の文献を参照のこと: S. A. LeonhardtおよびD. P. Edwards、Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) およびR. Winneker、A. Fensome、J. E. Wrobel、Z. Zhang、P. Zhang、Seminars in Reproductive Medicine、Volume 23: 46-57 (2005)]。しかしながら、今日まで記載された化合物は既知のステロイド構造物と比較して中程度の拮抗活性を有するだけである。最も有効な非ステロイド化合物は、RU 486の活性の10%であるin vitro活性を有することが報告されている。
【００１１】
抗グルココルチコイド活性は、プロゲステロンレセプターの阻害が療法の最も重要な位置である、療法的使用のために不利である。抗グルココルチコイド活性は、療法に必要な投与量において望ましくない副作用を引き起こす。これは療法的に値打ちのある投与量の投与を妨害するか、あるいは治療の中止に導く。
したがって、抗グルココルチコイド性質の部分的または完全な減少は、プロゲステロンレセプターアンタゴニストを使用する療法、ことに数週または数ヶ月持続する治療を必要とする適用のための重要な必須条件である。
【００１２】
純粋なアンタゴニストと対照的に、部分的プロゲステロンレセプターアゴニスト (SPRMs) は、強度が変化する残留アゴニスト性質を示す。これはある種の器官症候群におけるプロゲステロンレセプターに対する潜在的にアゴニストの作用を示すこれらの物質に導く (D. DeManno、W. Elger、R. Garg、R. Lee、B. Schneider、H. Hess-Stumpp、G. Schuber、K. Chwalisz、Steroids 68、2003、1019-1032)。このような器官特異的および解離した作用は、記載された適用のために療法的に有益であることがある。
【００１３】
WO 03/059899には、一般式 (I) 
【化１】
2008543906.tif 000003
【００１４】
の非ステロイドグルココルチコイド模倣物またはリガンドまたはそれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物または塩が記載されている。
これらの化合物、および一般式 (I) のこれらの化合物を含んでなる医薬組成物はグルココルチコイドレセプターに対してモジュレート作用を有し、したがってグルココルチコイドレセプターにより仲介される障害の治療に適する。
【００１５】
本発明の目的は、それ以上の非ステロイドプロゲステロンレセプターモジューレーターを提供することである。これらの化合物はプロゲステロンレセプターに対して顕著な作用を示すこと意図し、したがって婦人科の障害、例えば、子宮内膜炎、子宮の平滑筋腫、機能障害的出血および月経困難症の治療および予防に適する。さらに、本発明の化合物はホルモン依存性腫瘍、例えば、乳房、子宮内膜、卵巣および前立腺の癌の治療および予防に適当であることを意図する。さらに、化合物は女性の受精調節における使用および女性のホルモン置換療法に適当であることを意図する。
【００１６】
この目的は、本発明によれば、婦人科の障害、例えば、子宮内膜炎、子宮の平滑筋腫、機能障害的出血および月経困難症を治療および予防するための、およびホルモン依存性腫瘍、例えば、乳房、子宮内膜、卵巣および前立腺の癌を治療および予防するための、および女性の受精調節およびホルモン置換療法における、一般式 (I) の化合物の使用により達成される:
【００１７】
【化２】
2008543906.tif 000004
【００１８】
式中、
R1は非置換であるか、あるいは3個までの基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで置換基は各々互いに独立して下記の意味を有する: C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、アリール、C1-C5アルコキシ、アリールオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ここでアミノは1置換または2置換窒素原子を有し、ここで窒素上の置換基は各々互いに独立して次の通りである: C1-C5アルキルまたはアリールまたはウレイド、ここで各窒素は互いに独立してC1-C5アルキルまたはC1-C5アルキルチオで置換されており、ここで硫黄は必要に応じてスルホキシドまたはスルホンに酸化されており、またはここで各置換基は引き続いて各場合において互いに独立して下記の意味の1〜3個の基で置換されることができる: メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチルおよびアミノ；
【００１９】
R2およびR3は各々互いに独立して水素、C1-C5アルキルであるか、あるいは
R2およびR3は連鎖のC原子と一緒に合計3〜8個の炭素原子を有する環を形成し、
R4はCH2またはC=Oであり；
【００２０】
R5は炭素環式環、複素環式環、芳香族環または複素芳香族環であり、これは直接結合しているか、あるいはC1-C5アルキルまたはC2-C8アルケニルを介して結合しており、そして非置換であるか、あるいは3個までの基で置換されていてもよく、ここで各置換基は引き続いて各場合において互いに独立して下記の意味を有する1〜3個の基で置換されることができる: C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ここでアミノは1置換または2置換窒素原子を有し、ここで窒素上の置換基は各々互いに独立して次の通りである: C1-C5アルキルまたはアリールまたはウレイド、ここで各窒素は互いに独立してC1-C5アルキルまたはC1-C5アルキルチオで置換されており、ここで硫黄は必要に応じてスルホキシドまたはスルホンに酸化されており；そして
【００２１】
R6は非置換であるか、あるいは3個までの基で置換されていてもよい芳香族系であるか、あるいは基Aまたは基B
【００２２】
【化３】
2008543906.tif 000005
【００２３】
であり、ここでR6上の各置換基は互いに独立して下記の意味を有する: C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルカノイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ここでアミノは1置換または2置換窒素原子を有し、ここで窒素上の置換基は各々互いに独立して次の通りである: C1-C5アルキルまたはアリールまたはウレイド、ここで各窒素は互いに独立してC1-C5アルキルまたはC1-C5アルキルチオで置換されており、ここで硫黄は必要に応じてスルホキシドまたはスルホンに酸化されている。
【００２４】
本発明のそれ以上の面は各基が下記の意味を有する一般式 (I) の化合物またはそれらの互変異性体、プロドラッグまたは塩に関する: 基R1はフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニル基、ここでこれらの基の各々は各場合において互いに独立して1〜3個の置換基で機能化されることができ、ここでこれらの1〜3個の置換基の各々は互いに独立してC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルカノイルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノであることができ、ここでアミノは1置換または2置換窒素原子を有し、ここで窒素上の置換基は各々互いに独立して次の通りである: C1-C5アルキルまたはアリールまたはウレイド、ここで各窒素は互いに独立してC1-C5アルキルまたはC1-C5アルキルチオで置換されており、ここで硫黄は必要に応じてスルホキシドまたはスルホンに酸化されてことができ、ここで各置換基は引き続いて各場合において互いに独立して下記の意味の1〜3個の基で置換されることができる: メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチルおよびアミノ；そして
【００２５】
R2およびR3は各々互いに独立して水素、C1-C3アルキルであるか、あるいは
R2およびR3は連鎖のC原子と一緒に合計3〜8個の炭素原子を有する環を形成し；
R4はCH2またはC=Oであり；
R5はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェネチルまたはフェニルジフルオロメチルであり、ここで各基は互いに独立して1〜3個の置換基で機能化されることができ、ここでR5の各置換基は互いに独立してメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルであり；そして
R6は互いに独立して1〜3個の置換基で機能化されていてもよいフェニルであるか、あるいは
【００２６】
R6は基Aまたは基B
【化４】
2008543906.tif 000006
【００２７】
であり、ここでR6の置換基は互いに独立してメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルであることができる。
【００２８】
本発明の追加の面は、R6が下記の意味を有する上に記載した一般式 (I) の化合物の使用に関する: R6は非置換であるか、あるいは1〜3個の基で置換されていてもよいアリールであり、ここでR6中の各置換基は互いに独立して下記の意味を有することができる: C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルカノイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ここでアミノは1置換または2置換窒素原子を有し、ここで窒素上の置換基は各々互いに独立してC1-C5アルキルまたはアリールまたはウレイドであり、ここで各窒素は互いに独立してC1-C5アルキルまたはC1-C5アルキルチオで置換されており、ここで硫黄は必要に応じてスルホキシドまたはスルホンに酸化されることができる。
【００２９】
一般式 (I) の化合物は、非対称中心が存在するために、異なる立体異性体として存在することができる。ラセミ体の使用および分離された立体異性体の使用の両方は、本発明の主題に属する。
本発明のそれ以上の面は、生理学的に許容される形態または量で活性成分として少なくとも1種の一般式 (I) の化合物を含んでなる経口投与のための薬剤を製造するための一般式 (I) の化合物の使用に関する。
【００３０】
一般式 (I) の非ステロイド化合物は、プロゲステロンレセプターに対して注目に値する活性を驚くべきことには示すことが発見された。一般式 (I) の化合物は、プロゲステロンレセプターに対して強いアンタゴニスト作用または強い部分的アゴニスト作用を有する。したがって、一般式 (I) の化合物は、婦人科の障害、例えば、子宮内膜炎、子宮の平滑筋腫、機能障害的出血および月経困難症の治療および予防に適する。さらに、これらの化合物はホルモン依存性腫瘍、例えば、乳房、前立腺および子宮内膜の癌の治療および予防に使用できる。
【００３１】
一般式 (I) の本発明による化合物またはそれらの薬学上許容される塩は、女性の受精調節における使用または女性のホルモン置換療法に適当である。
一般式 (I) の本発明による化合物中の基として定義される置換基は、各場合において下記の意味を有する:
【００３２】
アルキルは、本発明によれば、分枝鎖状または直鎖状飽和1価脂肪族炭化水素鎖を意味する。その例はメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル (イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル (t-ブチル) である。
アルケニルは、本発明の関係において、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する分枝鎖状または直鎖状不飽和1価肪族炭化水素鎖を意味する。好ましいアルケニル基はエテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブト-2-エニル、12-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニルである。
【００３３】
アルキニルは、本発明による化合物の関係において、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する分枝鎖状または直鎖状不飽和1価肪族炭化水素鎖肪族炭化水素鎖を意味する。列挙することができる例はエチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニルである。
アルキレンは、本発明の関係において、分枝鎖状または直鎖状2価肪族炭化水素鎖を意味することを意図する。例はメチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレンおよびその他である。それらは選択的にかつ同等にまた-(アルキル)-と呼ぶことができる。
【００３４】
アルケニレンは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する分枝鎖状または直鎖状不飽和2価肪族炭化水素鎖を意味することを意図する。本発明の関係において、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレンを列挙することができる。また、それらは選択的にかつ同等に-(アルケニル)-と呼ぶことができる。
【００３５】
アルキニレンは、本発明によれば、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する分枝鎖状または直鎖状不飽和2価肪族炭化水素鎖を意味することを意図する。エチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレンを例として列挙することができる。また、それらは選択的にかつ同等に-(アルキニル)-と呼ぶことができる。
【００３６】
アルコキシ基は本発明の関係において式AlkO-の1価の基を意味することを意図し、式中Alkはアルキル基である。列挙することができる例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシである。
アリールオキシは式ArO-の1価の基を意味することを意図し、式中Arはアリールである。この関係において、フェノキシおよびナフトキシを列挙することができる。
アルキルカルボニルまたはアルカノイルは本発明の関係において式AlkC(O)- の1価の基を意味し、式中Alkはアルキルまたは水素である。
【００３７】
アリールカルボニルまたはアロイルは式ArC(O)- の1価の基を意味することを意図し、式中Arはアリールである。
アシルは式RC(O)- の1価の基を意味し、式中Rは水素または有機基から選択される置換基である。アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは好ましい。同様に、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルを列挙することができる。
【００３８】
アシルアミノは本発明の関係において式RC(O)N(R)- の1価の基を意味し、式中Rは水素または前述の有機置換基の1つから選択される置換基である。
アルコキシカルボニルはAlkO-C(O)-の1価の基であると見なされ、式中Alkはアルキル基である。列挙することができる例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニルである。
【００３９】
アルキルカルボニルオキシまたはアルカノイルオキシはAlkC(O)O-の1価の基を意味することを意図し、式中Alkはアルキル基である。
アリールカルボニルオキシまたはアロイルオキシは本発明の関係において1価の基ArC(O)O-を意味し、式中Arはアリールである。
【００４０】
アルキルアミノカルボニルオキシは本発明の関係において1価の基R2NC(O)O-を意味し、式中各Rは各場合において互いに独立して水素または低級アルキル基である。低級アルキル基は本発明の関係においてC1-C8アルキル基を意味する。
アルコキシカルボニルアミノは本発明の関係において1価の基ROC(O)NH-を意味し、式中各Rは低級アルキル基である。
【００４１】
アルキルカルボニルアミノまたはアルカノイルアミノは本発明の関係において1価の基Alk C(O)NH-を意味し、式中各Rは低級アルキル基である。また、アルキルカルボニルアミノ基は例えばアセトアミド基 (CH3C(O)NH-) を意味する。
アルキルアミノカルボニルオキシは本発明の関係において1価の基AlkNHC(O)O-を意味し、式中Alkはアルキル基である。
【００４２】
アミノはNH2を意味する。
アルキルアミノは本発明の関係において1価の基 (Alk)NH-を意味し、式中Alkはアルキル基である。アルキルアミノ基の例はメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、t-ブチルアミノである。
【００４３】
ジアルキルアミノは本発明の関係において1価の基 (Alk)(Alk)N-を意味し、式中Alkは互いに独立してアルキル基である。ジアルキルアミノ基の例はジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノである。
置換アミノは1価の基-NR2を意味し、式中各Rは互いに独立して水素または既に本明細書に記載した置換基であることができ、両方の基Rは同時に水素ではない。列挙することができる例はアルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。
【００４４】
アルコキシカルボニルアミノは本発明の関係において1価の基AlkOC(O)NH-を意味し、式中Alkはアルキル基である。
ウレイドは本発明の関係において1価の基R2NC(O)NH-を意味し、式中各Rは各場合において互いに独立して水素またはアルキル基である。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子が適当である。
【００４５】
ハロは、本発明によれば、1または2以上の水素原子がハロゲンで置換されていることを意味する。
ハロアルキルは、1または2以上の水素原子が互いに独立してハロゲンで置換されている、分枝鎖状または直鎖状飽和1価肪族炭化水素鎖を意味する。例はクロロメチル、1,2-ジブロモメチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチルである。
【００４６】
アルキルチオは本発明の関係において式AlkS-の1価の基を意味することを意図し、式中Alkはアルキルである。好ましくはこの関係においてメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオを列挙することができる。
スルホニルは本発明の関係において2価の基-SO2-を意味する。
【００４７】
スルホニルアミノは2価の基-SO2NR-を意味し、式中Rは水素原子または前述の置換基であることができる。
アミノスルホニルは本発明の関係において式NR2SO2-を意味し、式中Rは各場合において互いに独立して水素原子または前述の置換基であることができる。
【００４８】
炭素環は、本発明の関係において、もっぱら炭素原子および水素原子から成り、そして一緒に接続または架橋された1または2以上の環を含んでなる、安定な脂肪族3〜15員の一環式または多環式1価または2価の基を意味する。この関係において、5〜7員の一環式環または7〜10員の二環式環は好ましい。特記しない限り、安定な構造が得られることを条件として、炭素環は任意の必要な炭素原子に結合することができる。炭素環式基が置換されている場合、再び安定な構造が得られることを条件として、この基は任意の必要な炭素原子において置換されることができる。したがって、その例はスピロシクロアルキル基を包含するシクロアルキル、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニルおよびシクロアルキニレンである。
【００４９】
シクロアルキルは、本発明の関係において、もっぱら炭素原子および水素原子から成り、そして一緒に接続または架橋された1または2以上の環を含んでなる、安定な脂肪族3〜15員の一環式または多環式1価の基を意味する。この関係において、5〜7員の一環式環または7〜10員の二環式環は好ましい。特記しない限り、安定な構造が得られることを条件として、シクロアルキル基は任意の必要な炭素原子に結合することができる。シクロアルキル基が置換されている場合、再び安定な構造が得られることを条件として、この基は任意の必要な炭素原子において置換されることができる。その例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル (テトラリニル)、1-デカニリル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルである。
【００５０】
シクロアルケニルは、本発明の関係において、もっぱら炭素原子および水素原子から成り、そして一緒に接続または架橋された1または2以上の環を含んでなる、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、安定な脂肪族5〜15員の一環式または多環式1価の基を意味する。この関係において、5〜7員の一環式環または7〜10員の二環式環は好ましい。特記しない限り、安定な構造が得られることを条件として、シクロアルケニル基は任意の必要な炭素原子に結合することができる。シクロアルケニル基が置換されている場合、再び安定な構造が得られることを条件として、この基は任意の必要な炭素原子において置換されることができる。その例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、2-メチルシクロペンテニル、2-メチルシクロオクテニルである。
【００５１】
シクロアルキニルは、本発明の関係において、もっぱら炭素原子および水素原子から成り、そして一緒に接続または架橋された1または2以上の環を含んでなる、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、安定な脂肪族8〜15員の一環式または多環式1価の基を意味する。この関係において、8〜10員の一環式環または12〜15員の二環式環は好ましい。特記しない限り、安定な構造が得られることを条件として、シクロアルキニル基は任意の必要な炭素原子に結合することができる。シクロアルキニル基が置換されている場合、再び安定な構造が得られることを条件として、この基は任意の必要な炭素原子において置換されることができる。その例はシクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、2-メチルシクロオクチニルである。
【００５２】
シクロアルキレンは、本発明の関係において、もっぱら炭素原子および水素原子から成り、そして一緒に接続または架橋された1または2以上の環を含んでなる、安定な脂肪族3〜15員の一環式または多環式2価の基を意味する。この関係において、5〜7員の一環式環または7〜10員の二環式環は好ましい。特記しない限り、安定な構造が得られることを条件として、シクロアルキレン基は任意の必要な炭素原子に結合することができる。シクロアルキレン基が置換されている場合、再び安定な構造が得られることを条件として、この基は任意の必要な炭素原子において置換されることができる。その例はシクロペンチレンである。
【００５３】
シクロアルケニレンは、本発明の関係において、もっぱら炭素原子および水素原子から成り、そして一緒に接続または架橋された1または2以上の環を含んでなる、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、安定な脂肪族5〜15員の一環式または多環式2価の基を意味する。この関係において、5〜7員の一環式環または7〜10員の二環式環は好ましい。特記しない限り、安定な構造が得られることを条件として、シクロアルケニレン基は任意の必要な炭素原子に結合することができる。シクロアルケニレン基が置換されている場合、再び安定な構造が得られることを条件として、この基は任意の必要な炭素原子において置換されることができる。その例はシクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロノネニレン、シクロデセニレン、ノルボルネニレン、2-メチルシクロシクロペンテニレン、2-メチルシクロオクテニレンである。
【００５４】
シクロアルキニレンは、本発明の関係において、もっぱら炭素原子および水素原子から成り、そして一緒に接続または架橋された1または2以上の環を含んでなる、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、安定な脂肪族8〜15員の一環式または多環式2価の基を意味する。この関係において、8〜10員の一環式環または12〜15員の二環式環は好ましい。特記しない限り、安定な構造が得られることを条件として、シクロアルキニレン基は任意の必要な炭素原子に結合することができる。シクロアルキニレン基が置換されている場合、再び安定な構造が得られることを条件として、この基は任意の必要な炭素原子において置換されることができる。その例はシクロオクチニレン、シクロノニニレン、シクロデシニレン、2-メチルシクロオクチニレンである。
【００５５】
アリール (Ar) は本発明によれば6〜14個の炭素原子を有する芳香族炭素環式1価または2価の一環式環、例えば、フェニルまたはフェニレン、または融合環系、例えば、ナフチルまたはアントラニルである。特記しない限り、安定な構造が得られることを条件として、アリール基は任意の必要な炭素原子に結合することができる。アリール基が置換されている場合、再び安定な構造が得られることを条件として、この基は任意の必要な炭素原子において置換されることができる。その例はフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニリルである。
【００５６】
ヘテロアリールは、本発明の関係において、一緒に接続または架橋された1または2以上の環を含んでなる、安定な芳香族5〜14員の一環式または多環式1価または2価の基を意味する。この関係において、1〜4個の異種原子、例えば、窒素、酸素および硫黄を有する5〜7員の一環式環または7〜10員の二環式環は好ましい。硫黄および窒素の各々は必要に応じて酸化されることができるか、あるいは窒素は第四級窒素であることができる。特記しない限り、安定な構造が得られることを条件として、ヘテロアリール基は任意の必要な異種原子または炭素原子に結合することができる。ヘテロアリール基が置換されている場合、再び安定な構造が得られることを条件として、この基は任意の必要な異種原子または炭素原子において置換されることができる。
【００５７】
その例は次の通りである: フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンズイソキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、アザシンノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフトリジニル、ジヒドロナフトリジニル、テトラヒドロナフトリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニル。
【００５８】
複素環は、本発明の関係において、一緒に接続または架橋された1または2以上の環を含んでなる、安定な芳香族5〜14員の一環式または多環式1価または2価の基を意味する。この関係において、1〜3個の異種原子、例えば、窒素、酸素および硫黄を有する5〜7員の一環式環または7〜10員の二環式環は好ましい。硫黄および窒素の各々は必要に応じて酸化されることができるか、あるいは窒素は第四級窒素であることができる。特記しない限り、安定な構造が得られることを条件として、複素環基は任意の必要な異種原子または炭素原子に結合することができる。
【００５９】
複素環が置換されている場合、再び安定な構造が得られることを条件として、この複素環は任意の必要な異種原子または炭素原子において置換されることができる。その例は次の通りである: ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル。
【００６０】
本発明によれば、婦人科の障害、例えば、子宮内膜炎、子宮の平滑筋腫、機能障害的出血および月経困難症を治療および予防するための、およびホルモン依存性腫瘍、例えば、乳房、子宮内膜、卵巣および前立腺の癌を治療および予防するための、および女性の受精調節およびホルモン置換療法における、下に記載する化合物の使用は好ましい:
【００６１】
1)     2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2)     2-ヒドロキシ-4-メチル-2,4-ジフェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
3)     2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4)     2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
5)     2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
6)     2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
7)     2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
8)     2-(4-t-ブトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
9)     2-ビフェニル-4-イルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
10)    2-ヒドロキシ-4-メチル-2-ナフタレン-2-イルメチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
【００６２】
11)    2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
12)    2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
13)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
14)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
15)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
16)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
17)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)ペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
18)    2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
19)    2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
20)    2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
【００６３】
21)    2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
22)    2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
23)    2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
24)    2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
25)    2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
26)    2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
27)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
28)    2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
29)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
30)    2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸 (1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
【００６４】
31)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
32)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
33)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
34)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
35)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
36)    2-(3,5-ジメチルベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
37)    2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
38)    2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
39)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
40)    2-(3,5-ジメチルベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
【００６５】
41)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
42)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
43)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
44)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
45)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド;
46)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド;
47)    2-(3-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
48)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
49)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
50)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド;
【００６６】
51)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド;
52)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
53)    2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
54)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
55)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
56)    2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
57)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
58)    2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
59)    2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
60)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド;
【００６７】
61)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド;
62)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アミド;
63)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アミド;
64)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメトキシフェニル)アミド;
65)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメトキシフェニル)アミド;
66)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド;
67)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド;
68)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アミド;
69)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アミド;
70)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジヒドロキシフェニル)アミド;
【００６８】
71)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジヒドロキシフェニル)アミド;
72)    2-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
73)    2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
74)    2-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
75)    2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
76)    2-(3,5-ジメトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
77)    2-(3,5-ジヒドロキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
78)    2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)- 4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
79)    2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)- 4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
80)    2-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
【００６９】
81)    5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン;
82)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
83)    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
84)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルビニル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
85)    2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-ピリジン-2-イルメチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
86)    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
87)    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
88)    2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
89)    2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
90)    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
【００７０】
91)    2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
92)    2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
93)    2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
94)    2-ベンジル-2-ヒドロキシ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4-フェニルブチルアミド;
95)    2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
96)    2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
97)    2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
98)    2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
99)    2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
100)   2-(4-t-ブチルベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
【００７１】
101)   2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
102)   2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
103)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
104)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
105)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
106)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
107)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
108)   2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
109)   2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
110)   2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
【００７２】
111)   2-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
112)   2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
113)   2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
114)   2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
115)   2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
116)   2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
117)   2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
118)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
119)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
120)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
【００７３】
121)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
122)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
123)   4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
124)   2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
125)   2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
126)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
127)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
128)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
129)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
130)   2-(3-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
【００７４】
131)   4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
132)   4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
133)   2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
134)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
135)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
136)   2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
137)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
138)   2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
139)   2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
140)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アミド;
【００７５】
141)   2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
142)   2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
143)   5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン;
144)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
145)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
146)   4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルビニル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
147)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(1-フェニルビニル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
148)   2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
149)   2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
150)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
【００７６】
151)   2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
152)   2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
153)   2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
154)   2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
155)   2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
156)   2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
157)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
158)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
159)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
160)   2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
【００７７】
161)   2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
162)   2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
163)   2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
164)   2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
165)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
166)   2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
167)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
168)   4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
169)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
170)   2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
【００７８】
171)   2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
172)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
173)   2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
174)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
175)   2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
176)   2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
177)   5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン;
178)   4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
179)   2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
180)   2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
181)   2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド; および
182)   2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド。
【００７９】
本発明による化合物の生物学的特性
プロゲステロンレセプターモジューレーターは、当業者に知られている簡単な方法、試験プログラムの助けにより同定することができる。この目的のために、例えば、試験すべき化合物をプロゲステロンと一緒にプロゲステロンレセプターの試験系中でインキュベートし、そしてこの試験系においてモジューレーターの存在下にプロゲステロン仲介作用が変更されるかどうかをチェックすることが可能である。
【００８０】
一般式 (I) の本発明による物質を下記のモデルにおいて試験した:
プロゲステロンレセプター結合アッセイ
レセプター結合アフィニティーの測定:
特異的に結合性の3H-標識化ホルモン (トレーサー) の競合結合性、および動物ターゲット器官からの細胞質ゾル中のレセプターに対する試験すべき化合物の競合結合性により、レセプター結合アフィニティーを決定した。この場合における目的は、レセプターの飽和および反応の平衡であった。
【００８１】
トレーサーおよび増加する濃度の試験すべき化合物 (コンペティター) をレセプター含有細胞質ゾル画分と、0〜4℃において18時間、同時にインキュベートした。結合しないトレーサーを炭素-デキストラン懸濁液で除去した後、レセプター結合トレーサーの含有率を各濃度について測定し、そして濃度系列からIC50を決定した。参照物質および試験すべき化合物についてのIC50値の比 (×100) として相対モル結合アフィニティー (RBA) を計算した (参照物質のRBA = 100%)。
【００８２】
レセプターの型について下記のインキュベーション条件を選択した:
プロゲステロンレセプター:
エチレンジオールプライムドウサギの子宮細胞質ゾルをTED緩衝液 (20 mMのTris/HCl、pH 7.4; 1 mMのエチレンジアミン四酢酸、2 mMのジチオスレイトール) 中で250 mMのスクロースと均質化し、-30℃において貯蔵した。トレーサー: 3H-ORG 2058、5 nMの参照物質: プロゲステロン。
【００８３】
グルココルチコイドレセプター:
副腎切除ラットからの胸腺細胞質ゾル、thymiを-30℃において貯蔵した; 緩衝液: TED。トレーサー: 3H-デキサメタゾン、20 nM; 参照物質: デキサメタゾン。
プロゲステロンレセプターに対する一般式 (I) の本発明による化合物についての相対レセプター結合アフィニティー (RBA値) は、プロゲステロンに関して3〜100%である。
本発明による化合物はそれに応じてプロゲステロンレセプターに対して高いアフィニティーを有する。
【００８４】
PR-Bプロゲステロンレセプターにおける拮抗性
トランス活性化アッセイをWO 02/054064に記載されているようにして実施した。
PR-Bプロゲステロンレセプターにおける作用性
下記の文献に記載されているようにしてトランス活性化アッセイを実施する (Fuhrmann U.、Hess-Stump H.、Cleve A.、Neef G.、Schwede W.、Hoffmann J.、Fritzmeier K.-H.、Chwalisz K.、Journal of Medicinal Chem. 43、26、2000、5010-5016)。
【００８５】
【表１】
2008543906.tif 000007
【００８６】
投与
プロゲステロンレセプターモジューレーターは、本発明に従い使用するために経口的に投与できる。
1日量が1μg〜500 mgの範囲の本発明による化合物をカバーするとき、前述の適応症の治療において満足すべき結果が一般に期待される。
【００８７】
子宮内膜炎、子宮の平滑筋腫、機能障害的出血および月経困難症の治療、および受精調節およびホルモン置換療法のためヒトにおける本発明による化合物の適当な投与量は、患者の年齢および状態に依存して、50μg〜500 mg/日である。単一または多数の投与により必要な1日量を投与することが可能である。
【００８８】
乳癌を治療するための本発明による化合物の投与量範囲は10 mg〜1000 mgである。
特に錠剤、薄膜被覆錠剤、他の被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、サブロー錠剤、懸濁液、乳濁液または溶液は経口投与に適する。
【００８９】
適当な錠剤は、例えば、活性成分を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、デキシトロース、砂糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えば、コーンスターチ、アルギン酸、結合剤、例えば、デンプンまたはゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクおよび/またはデポー作用を達成する手段、例えば、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたはポリ酢酸ビニルと混合することによって製造することができる。錠剤は、また、複数の層から成ることができる。
【００９０】
相応して被覆された錠剤は、錠剤と同様にして製造されたコアを錠剤の被覆において通常使用される組成物、例えば、ポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、酸化チタンまたは砂糖で被覆することによって製造することができる。その上、錠剤の被膜は複数の層から成ることが可能であり、錠剤について前述した賦形剤を使用できる。
【００９１】
一般式 (I) の化合物を含有するカプセル剤は、例えば、1種または2種以上の一般式 (I) の化合物を不活性担体、例えば、ラクトースまたはソルビトールと混合し、ゼラチンカプセル中に封入することによって製造することができる。
【００９２】
一般式 (I) の本発明による化合物またはそれらの薬学上許容される塩は、拮抗活性または部分的作用活性を有するので、薬剤、特に婦人科の障害、例えば、子宮内膜炎、子宮の平滑筋腫、機能障害的出血および月経困難症を治療および予防する薬剤を製造するために使用できる。さらに、それらはホルモン不規則性を中和するために、月経を誘発するために、そして単独でまたはプロスタグランジンおよび/またはオキシトシンと組合わせて分娩を誘発するために使用できる。
【００９３】
さらに、一般式 (I) の本発明による化合物またはそれらの薬学上許容される塩は、女性の避妊製品を製造するために適当である (また、WO 93/23020またはWO 93/21927参照)。
追加的に、本発明による化合物またはそれらの薬学上許容される塩は、単独でまたは選択的エストロゲンレセプターモジューレーター (selective estrogen receptor modulator) (SERM) と組合わせて、女性のホルモン置換療法に使用できる。
【００９４】
さらに、前記化合物はホルモン依存性腫瘍において抗増殖作用を有する。したがって、それらはホルモン依存性癌、例えば、乳癌、前立腺癌および子宮内膜癌の療法に適当である。
本発明による化合物またはそれらの薬学上許容される塩は、ことにタモキシフェン欠損後における、第1 線の療法または第2 線の療法の両方におけるホルモン依存性癌の治療に使用できる。
【００９５】
また、一般式 (I) の、拮抗活性または部分的作用活性を有する、本発明による化合物またはそれらの薬学上許容される塩は、抗エストロゲン活性 (エストロゲンレセプターアンタゴニストまたはアロマターゼインヒビター) または選択的エストロゲンレセプターモジューレーター (selective estrogen receptor modulator) (SERM) と組合わせて、ホルモン依存性腫瘍を治療する製剤の製造に使用できる。同様に、本発明による化合物はSERMまたは抗エストロゲン (エストロゲンレセプターアンタゴニストまたはアロマターゼインヒビター) と組合わせて、子宮内膜炎または子宮の平滑筋腫の治療に使用できる。
【００９６】
ホルモン依存性腫瘍の治療において、プロゲステロンレセプターモジューレーターおよび抗エストロゲン (エストロゲンレセプターアンタゴニストまたはアロマターゼインヒビター) またはSERMは、同時の投与または順次の投与に提供することができる。順次の投与において、好ましくは抗エストロゲン (エストロゲンレセプターアンタゴニストまたはアロマターゼインヒビター) またはSERMを最初に投与し、引き続いてプロゲステロンレセプターアンタゴニストまたはプロゲステロンレセプターモジューレーターを投与する。
【００９７】
この関係において本発明による非ステロイドプロゲステロンレセプターモジューレーターと組合わせるために、例えば、下記の抗エストロゲン (エストロゲンレセプターアンタゴニストまたはアロマターゼインヒビター) またはSERMは適当である: タモキシフェン、5-(4-｛5-[(RS)-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンチルオキシ｝フェニル)-6-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール (WO 00/03979)、ICI 182 780 (7α-[9-(4,4,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール)、11β-フルオロ-7α-[5-(メチル｛3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル｝アミノ)ペンチル]エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール (WO 98/07740)、11β-フルオロ-7α-｛5-[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10-ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル｝エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール (WO 99/33855)、11β-フルオロ-17α-メチル-7α-｛5-[メチル(8,8,9,9,9-ペンタフルオロノニル)アミノ]ペンチル｝エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール (WO 03/045972)、クロミフェン、ラロキシフェン、およびさらに抗エストロゲン活性を有する化合物およびアロマターゼインヒビター、例えば、ファドロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、アナトロゾールまたはアタメスタン。
【国際調査報告】
2008543906.tif 000012
2008543906.tif 000013
2008543906.tif 000014
2008543906.tif 000015