(57)【要約】本発明は、新しいインドールおよびベンゾイミダゾール化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、薬学的に許容可能な担体と一緒になって新しい化合物の組成物、および新しい化合物の使用に関する。本発明の化合物は、以下の一般式（Ｉ）を有する。改善された化学療法剤の重要性に照らして、ＫＳＰおよびＫＳＰ関連タンパク質の有効なインビボ阻害剤である、キネシン関連タンパク質（ＫＳＰ）阻害剤が必要とされる。2008517057.tif 000058
2008517057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または、これらの薬学的に許容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ：
【化１】
2008517057.tif 000052
式中:
Ｗは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、随意にヒドロキシまたはハロで置換された、アミノアシル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリールおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、随意に置換されたアルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｘ−Ａであり、式中Ａはアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式およびシクロアルキル（これらの全ては、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、オキソ（置換アリールまたは置換へテロアリール上の置換基となる場合を除く）、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から独立に選択される、１〜４個の置換基で、随意に置換され得る）からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−（式中Ｒは水素またはアルキルである）からなる群から選択され、そしてＸが−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ａはさらに、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され；
または、Ｒ１およびＲ４は、Ｒ１に結合した炭素原子およびＲ４に結合した窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
または、Ｒ１およびＲ４が、Ｒ１に結合した炭素原子およびＲ４に結合した窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成しない場合、Ｒ３およびＲ４は、これらに結合する窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成
し；
Ｒ５は、−Ｌ−Ａ１であり、式中Ｌは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（式中ｒは１または２である）およびＣ１〜Ｃ２直鎖アルキレン（随意にヒドロキシ、ハロおよびアシルアミノで置換される）からなる群から選択され；
Ａ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６は、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、および置換へテロアリールチオからなる群から独立に選択され；
ｐは、０、１、２または３に等しく；
但し、Ｗが＝Ｎ−でそしてＡ１が置換フェニルである場合、該置換フェニルは、オルト位に式−Ｑ−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｑは結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルであり、ならびにＲ７およびＲ８は独立に、随意に、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合する窒素原子と共同で、随意に置換された３〜７員複素環式または随意に置換された３〜７員ヘテロアリールを形成する）の置換基は含まない、化合物。
【請求項２】
化合物が式ＩＡ：
【化２】
2008517057.tif 000053
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐは、上で定義した通りである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が式ＩＢ：
【化３】
2008517057.tif 000054
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐは、上で定義した通りである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＣの化合物：
【化４】
2008517057.tif 000055
または、これらの薬学的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり、式中、
Ｗは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ｐは、０、１、２または３に等しく；
Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ１１は、−Ｘ１−Ａ２であり、式中Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＡ２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、−アルキレン−アミノ、−アルキレン−置換アミノ、−アルキレン−アリール、−アルキレン−置換アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、および−アルキレン−置換へテロアリールからなる群から選択され；
または、Ｒ９およびＲ１２は、Ｒ９に結合した炭素原子およびＲ１２に結合した窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
または、Ｒ９およびＲ１２が、Ｒ９に結合した炭素原子およびＲ１２に結合した窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成しない場合、Ｒ１１およびＲ１２は、これらに結合する窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
Ｒ１３は、−Ｌ１−Ａ３であり、式中Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（式中ｒは１または２である）またはＣ１〜Ｃ２直鎖アルキレンであり、そしてＡ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ１４は、ハロ、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびフェニルからなる群から独立に選択され；
但し、Ｗが＝Ｎ−でそしてＡ１が置換フェニルである場合、該置換フェニルは、オルト位に式−Ｑ−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｑは結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２からＣ３アルキニルであり、ならびにＲ７およびＲ８は独立に、随意に、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合する窒素原子と共同で、随意に置換された３〜７員複素環式または随意に置換された３〜７員ヘテロアリールを形成する）の置換基は含まない、化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアルキルまたはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がエチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびフェニルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＡが、ハロ、アルキル、アシルアミノ、ニトロ、ヒドロキシからなる群から選択される置換基で随意に置換された、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）カルボニル；（５−メチルイミダゾル−４−イル）カルボニル；（ジメチルアミノ）メチルカルボニル；（ナフト−２−イル）カルボニル；（ピリジン−３−イル）カルボニル；（ピリジン−４−イル）カルボニル；１，５−ジメチルピラゾル−３−イルカルボニル；１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾル−４−イルカルボニル；１−メチル−５−クロロピラゾル−４−イルカルボニル；２−（２−アミノエチルアミド）−４−メチルベンゾイル；２，４−ジフルオロベンゾイル；２，４−ジメチルチアゾル−５−イルカルボニル；２，６−ジフルオロベンゾイル；２−アミノエチルカルボニル；２−アミノチアゾル−４−イルカルボニル；２−クロロベンゾイル；２−クロロピリジン−５−イルカルボニル；２−フルオロベンゾイル；２−メトキシベンゾイル；２−メチルピリジン−５−イルカルボニル；３，４−ジクロロベンゾイル；３，４−ジメチルベンゾイル；３−クロロベンゾイル；３−フルオロ−４−メチルベンゾイル；３−ヒドロキシピリジン−４−イルカルボニル；４−アミノピリジン−３−イルカルボニル；４−ブロモベンゾイル；４−クロロベンゾイル；４−クロロピリジン−３−イルカルボニル；４−ジメチルアミノベンゾイル；４−ヒドロキシベンゾイル；４−ヒドロキシピリジン−３−イルカルボニル；４−メトキシベンゾイル；４−メチル−２−（アミノエチルカルボニルアミノ）ベンゾイル；４−メチルベンゾイル；４−メチルイソオキサゾル−３−イルカルボニル；４−メチルピリジン−３−イルカルボニル；４−モルホリノ−Ｎ−イルピリジン−３−イルカルボニル；４−ニトロベンゾイル；４−ｔ−ブチルベンゾイル；４−トリフルオロメチルベンゾイル；４−トリフルオロメチルピリジン−３−イルカルボニル；５−クロロピリジン−３−イルカルボニル；５−メチルピラゾル−３−イルカルボニル；６−クロロピリジン−３−イルカルボニル；ベンゾイル；シクロヘキシルカルボニル；フラン−３−イルカルボニル；イソオキサゾル−３−イルカルボニル、フェニルスルホニル；ピペリジン−４−イルカルボニル；ピラジン−２−イルカルボニル；ピリダジン−３−イルカルボニル；ピリダジン−４−イルカルボニル；テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル；テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル；およびチアゾル−４−イルカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が：
【化５】
2008517057.tif 000056
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、２−アミノエチルカルボニル；４−メチル−２−（アミノエチルカルボニルアミノ）ベンゾイル；（ナフト−２−イル）カルボニル；（ピリジン−３−イル）カルボニル；（ピリジン−４−イル）カルボニル；２−（２−アミノエチルアミド）−４−メチルベンゾイル；２，４−ジフルオロベンゾイル；２，６−ジフルオロベンゾイル；２−フルオロベンゾイル；３，４−ジメチルベンゾイル；３−フルオロ−４−メチルベンゾイル；４−ブロモベンゾイル；４−クロロベンゾイル；４−ヒドロキシベンゾイル；４−メチルベンゾイル；４−ニトロベンゾイル；およびベンゾイルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ４が、Ｒ１に結合した炭素原子およびＲ４に結合した窒素原子と一緒になって複素環式基または置換複素環式基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記置換複素環式基が３−ヒドロキシ−ピロリジニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４が、それらに結合する窒素原子と一緒になって連結し、置換複素環式基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記複素環式基が、２−アミノエチル−５−メチル−８−オキソ−７Ｈ−キナゾリン−１−イルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、水素；（アミノメチルカルボニル）アミノエチル；２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル；２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピル；２−アミノエチル；２−ヒドロキシエチル−３−アミノプロピル；２−ヒドロキシピリジン−４−イルメチル；２−ヒドロキシピリジン−５−イルメチル；３−（１−シアノウレア）プロピル；３−（ベンジルアミノ）プロピル；３−（シクロブチルアミノ）プロピル；３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロピル；３−（ジエチルアミノ）プロピル；３−（イソプロピルアミノ）プロピル；３−（フェニルカルボニルオキシ）プロピル；３−［（３−トリフルオロメチルピリジン−６−イル）アミノ］プロピル；３−［（５−ピリジン−３−イルオキシインダゾル−３−イル）メチルアミノ］プロピル；３−［（６−フルオロインダゾル−３−イル）メチルアミノ］プロピル；３−［（アミノメチル−カルボニル）アミノ］プロピル；３−［５−シアノピリジン−２−イル］プロピル；３−｛［５−（ピリジン−３−イルオキシ）インダゾル−３−イル］メチルアミノ］プロピル；３−アミノ−３−（アミノカルボニル−メチル）プロピル；３−アミノプロピル；３−ヒドロキシプロピル；３−メチルスルホニルアミノプロピル；３−ウレアプロピル；４−メチルベンジル；５−メトキシインダゾル−３−イルメチル；ベンジル；ピペリジン−３−イルメチル；ピペリジン−４−イル；およびピロリジン−２−イルメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が：
【化６】
2008517057.tif 000057
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、水素；３−（１−シアノウレア）プロピル；３−（ベンジルアミノ）プロピル；３−（シクロブチルアミノ）プロピル；３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロピル；３−（ジエチルアミノ）プロピル；３−（イソプロピルアミノ）プロピル；３−アミノプロピル；３−ウレアプロピル；４−メチルベンジル；およびイミダゾル―４―イルメチルからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌが−ＳＯ２−または−ＣＨ２−であり、そしてＡ１が随意に置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、２，４−ジフルオロベンジル；２−メチルベンジル；３-（メチルアミド）ベンジル；３，５−ジフルオロベンジル；３−クロロベンジル；３−フルオロベンジル；３−ヒドロキシベンジル；３−メチルベンジル；４−クロロベンジル；４−メチルベンジル；ベンジル；およびチアゾル−４−イルメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５基が、３-（メチルアミド）ベンジル；３，５−ジフルオロベンジル；３−クロロベンジル；３−フルオロベンジル；３−ヒドロキシベンジル；４−クロロベンジル；およびベンジルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が、プロパルギル；ブロモ：−ＣＦ３；クロロ；エチル；エチニル；フルオロ；メトキシ；メチル；フェニル；およびビニルからなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が、ブロモ；クロロ；エチル；メトキシ；メチル；プロパルギル；ビニル；フルオロ；およびフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ｐが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−エチル−１−（３−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−エチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−１−（４−メチルベンジル）−β−アラニンアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−ビニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
２−（β−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−５−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（４−メチルベンゾイル）ピロリジン−３−オール；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−エチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
２−（２−アミノエチル）−３−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−７−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−３，４−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛１−［３−（アセチルアミノ）ベンジル］−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−ブロモ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−４−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝イソニコチンアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−２−ナフトアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）プロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−｛３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］プロピル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−［３−（シクロブチルアミノ）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛１−［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（アミノカルボニル）（シアノ）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンズアミド；
からなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項２８】
治療上有効な量の請求項１の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学組成物。
【請求項２９】
さらに、癌の処置のための少なくとも一つの追加の薬剤を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記癌の処置のための少なくとも一つの追加の薬剤が、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、パクリタキセル、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、アントラサイクリン類、リツキシマブ、およびトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）からなる群から選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
少なくとも部分的に、ＫＳＰによって哺乳類被験体に媒介される、障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳類被験体に、治療上有効な量の請求項２８の組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３２】
前記障害が細胞増殖疾患（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記細胞増殖疾患が癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌が、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝臓内胆管；腎臓および腎盤；膀胱；子宮体；子宮頚部；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄芽球性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および結腸絨毛腺腫からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
さらに、哺乳類被験体に、癌の処置のための一つの追加の薬剤を投与する工程を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌の処置のための追加の薬剤が、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、パクリタキセル、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、アントラサイクリン類、リツキシマブ、およびトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
哺乳類被験体においてＫＳＰキネシンを抑制するための方法であって、該方法は、該被験体にＫＳＰを抑制するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３８】
癌の処置のための医薬の製造における、請求項２８に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は米国特許法（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１９（ｅ）の下での２００４年１０月１９日に出願された米国仮出願番号６０／６２０，３８５号（これは、本明細書によってその全体を参考として援用する）に関する特典を請求する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
（発明の分野）
本発明は、置換インドールおよびベンゾイミダゾール化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、異性体の混合物、誘導体、およびプロドラッグ、薬学的に許容可能な担体と一緒になってこれらの化合物の組成物、およびこれらの化合物の使用に関する。
【０００３】
（現況技術）
キネシンは、微小管に結合し、機械的力を発生するのにアデノシン三リン酸を使用する運動性タンパク質である。キネシンは、約３５０のアミノ酸残基を有する運動性ドメインによって特徴づけられる。数個のキネシン運動性ドメインの結晶構造が、分析されている。
【０００４】
現在、約１００のキネシン関連タンパク質（ＫＲＰ）が同定されている。キネシンは、オルガネラおよび小胞の輸送、および小胞体の維持を包含する種々の細胞生物学的過程に関与する。数種のＫＲＰは紡錘体の微小管とまたは染色体と直接に相互作用し、そして細胞周期の有糸分裂ステージの間で中枢の役割を果たすようである。これらの有糸分裂ＫＲＰは、癌治療剤の開発のために特に重要性を有する。
【０００５】
キネシン紡錘タンパク質（Ｋｉｎｅｓｉｎ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＫＳＰ））（Ｅｇ５、ＨｓＥｇ５、ＫＮＳＬ１、またはＫＩＦ１１としても知られる）は、数種のキネシン様運動性タンパク質の一つであり、紡錘体に局在化し、そして二極性の紡錘体の形成および／または機能のために必要であることが知られる。
【０００６】
１９９５年に、ＫＳＰのＣ末端に向けられた抗体を使用してＫＳＰを枯渇することが、ＨｅＬａ細胞を、単星微小管配列の有糸分裂中に、止めることが示された（非特許文献１）。ｂｉｍＣおよびｃｕｔ７遺伝子（これらは、ＫＳＰの相同物であると考えられている）の突然変異は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ（非特許文献２）およびＳｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ（非特許文献３）において中心体の分離の失敗を引き起こす。ＡＴＲＡ（全てトランスのレチノイン酸）（これはタンパク質レベルでのＫＳＰの発現を減少させる）か、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用したＫＳＰの枯渇によるかどちらかの細胞の処理によって、ＤＡＮ−Ｇ膵臓癌細胞において著しい成長阻害が起こることが明らかにされて、ＫＳＰがＡＴＲＡの抗増殖作用に関与し得たことが示された（非特許文献４）。興味を引くことに、Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ  Ａｕｒｏｒａ関連タンパク質キナーゼｐＥｇ２が、ＸｌＥｇ５と結合しそしてリン酸化することが示された（非特許文献５）。Ａｕｒｏｒａ関連キナーゼの潜在的基質は、癌薬剤の開発のために、特に重要である。例えば、結腸癌の患者においては、Ａｕｒｏｒａ１および２キナーゼは、タンパク質およびＲＮＡレベルで過剰発現されており、そしてその遺伝子は増幅されている。
【０００７】
ＫＳＰの最初の細胞透過性小分子阻害剤である「モナストロール（ｍｏｎａｓｔｒｏｌ）」は、タキサンおよびビンカアルカロイドなどの従来の化学療法剤がするようには微小管の重合に影響せずに、単極紡錘体の細胞を止めることが示された（非特許文献６）。モナストロールは、表現型に基づいた検査で阻害剤として同定され、そしてこの化合物は、抗がん剤の開発のためのいとぐちとして役に立つことが示唆された。阻害は、アデノシン三リン酸に関して競合的ではなく、そして急速に可逆反応が起こることが決定された（非特許文献７；非特許文献８）。
【非特許文献１】Ｂｌａｎｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９５）８３：１１５９−１１６９
【非特許文献２】Ｅｎｏｓ，Ａ．Ｐ．，ａｎｄ  Ｎ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｃｅｌｌ（１９９０）６０：１０１９−１０２７
【非特許文献３】Ｈａｇａｎ，Ｉ，ａｎｄ  Ｍ．Ｙａｎａｇｉｄａ，Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４７：５６３−５６６
【非特許文献４】Ｋａｉｓｅｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）２７４，ｐ．１８９２５−１８９３１
【非特許文献５】Ｇｉｅｔ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）２７４：１５００５−１５０１３
【非特許文献６】Ｍａｙｅｒ，Ｔ．Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８６：９７１−９７４
【非特許文献７】ＤｅＢｏｎｉｓ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３）４２：３３８−３４９
【非特許文献８】Ｋａｐｏｏｒ，Ｔ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２０００）７５０：９７５−９８８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
改善された化学療法剤の重要性に照らして、ＫＳＰおよびＫＳＰ関連タンパク質の有効なインビボ阻害剤である、ＫＳＰ阻害剤が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の概要）
本発明は、ＫＳＰの活性を調整する、式Ｉ：
【００１０】
【化７】
2008517057.tif 000003
式中
Ｗは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、随意にヒドロキシまたはハロで置換された、アミノアシル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリールおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、随意に置換されたアルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｘ−Ａであり、式中Ａはアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式およびシクロアルキル（これらの全ては、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｏｘｙ）、置換ヘテロシクリルオキシ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、オキソ（置換アリールまたは置換へテロアリール上の置換基となる場合を除く）、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から独立に選択される、１〜４個の置換基で、随意に置換され得る）からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−（式中Ｒは水素またはアルキルである）からなる群から選択され、そしてＸが−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ａはさらに、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され；
または、Ｒ１およびＲ４は、Ｒ１に結合した炭素原子およびＲ４に結合した窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
または、Ｒ１およびＲ４が、Ｒ１に結合した炭素原子およびＲ４に結合した窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成しない場合、その時は、Ｒ３およびＲ４は、これらに結合する窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成
し；
Ｒ５は、−Ｌ−Ａ１であり、式中Ｌは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（式中ｒは１または２である）およびＣ１〜Ｃ２直鎖アルキレン（随意にヒドロキシ、ハロおよびアシルアミノで置換される）からなる群から選択され；
Ａ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６は、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、および置換へテロアリールチオからなる群から独立に選択され；
ｐは、０、１、２または３に等しく；
但し、Ｗが＝Ｎ−でそしてＡ１が置換フェニルである場合、該置換フェニルは、オルト位に式−Ｑ−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｑは結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルであり、ならびにＲ７およびＲ８は独立に、随意に、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合する窒素原子と共同で、随意に置換された３〜７員複素環式または随意に置換された３〜７員ヘテロアリールを形成する）の置換基は含まないという条件がある；
によって表されるインドールおよびベンゾイミダゾール化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、エステルおよびプロドラッグに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
（Ａ．本発明の化合物）
上述したように、本発明の化合物は式Ｉ：
【００１２】
【化８】
2008517057.tif 000004
式中
Ｗは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、随意にヒドロキシまたはハロで置換された、アミノアシル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリールおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、随意に置換されたアルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｘ−Ａであり、式中Ａはアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式およびシクロアルキル（これらの全ては、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｏｘｙ）、置換ヘテロシクリルオキシ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、オキソ（置換アリールまたは置換へテロアリール上の置換基となる場合を除く）、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から独立に選択される、１〜４個の置換基で、随意に置換され得る）からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−（式中Ｒは水素またはアルキルである）からなる群から選択され、そしてＸが−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ａはさらに、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され；
または、Ｒ１およびＲ４は、Ｒ１に結合した炭素原子およびＲ４に結合した窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
または、Ｒ１およびＲ４が、Ｒ１に結合した炭素原子およびＲ４に結合した窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成しない場合、その時は、Ｒ３およびＲ４は、これらに結合する窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
Ｒ５は、−Ｌ−Ａ１であり、式中Ｌは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（式中ｒは１または２である）およびＣ１〜Ｃ２直鎖アルキレン（随意にヒドロキシ、ハロおよびアシルアミノで置換される）からなる群から選択され；
Ａ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６は、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、および置換へテロアリールチオからなる群から独立に選択され；
ｐは、０、１、２または３に等しく；
但し、Ｗが＝Ｎ−でそしてＡ１が置換フェニルである場合、該置換フェニルは、オルト位に式−Ｑ−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｑは結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２からＣ３アルキニルであり、ならびにＲ７およびＲ８は独立に、随意に、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合する窒素原子と共同で、随意に置換された３〜７員複素環式または随意に置換された３〜７員ヘテロアリールを形成する）の置換基は含まないという条件がある；
のもの、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを含む。
【００１３】
一つの実施形態では、本発明は式ＩＡ：
【００１４】
【化９】
2008517057.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐは、上で定義した通りである）、
のベンゾイミダゾール化合物に関する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は式ＩＢ：
【００１６】
【化１０】
2008517057.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐは、上で定義した通りである）、
のインドール化合物に関する。
【００１７】
さらに別の実施形態では、本発明は式ＩＣ：
【００１８】
【化１１】
2008517057.tif 000007
式中、
Ｗは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ｐは、０、１、２または３に等しく；
Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ１１は、−Ｘ１−Ａ２であり、式中Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＡ２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、−アルキレン−アミノ、−アルキレン−置換アミノ、−アルキレン−アリール、−アルキレン−置換アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、および−アルキレン−置換へテロアリールからなる群から選択され；
または、Ｒ９およびＲ１２は、Ｒ９に結合した炭素原子およびＲ１２に結合した窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
または、Ｒ９およびＲ１２が、Ｒ９に結合した炭素原子およびＲ１２に結合した窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成しない場合、Ｒ１１およびＲ１２は、これらに結合する窒素原子と一緒になって、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
Ｒ１３は、−Ｌ１−Ａ３であり、式中Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（式中ｒは１または２である）またはＣ１〜Ｃ２直鎖アルキレンであり、そしてＡ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ１４は、ハロ、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびフェニルからなる群から独立に選択され；
但し、Ｗが＝Ｎ−でそしてＡ１が置換フェニルである場合、該置換フェニルは、オルト位に式−Ｑ−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｑは結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルであり、ならびにＲ７およびＲ８は独立に、随意に、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合する窒素原子と共同で、随意に置換された３〜７員複素環式または随意に置換された３〜７員ヘテロアリールを形成する）の置換基は含まないという条件がある；
の化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００１９】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣにおいて、以下の、単独か、または他の実施形態と組み合わせてかのどちらかの実施形態は、以下を含む。
【００２０】
（１．Ｒ１（Ｒ９））
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１はアルキルまたはアリールであり、またはＲ１はエチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはフェニルであり、そして好ましくは、対応するＬ−アミノ酸から由来する。
【００２１】
（２．Ｒ２）
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はアルキルである。
【００２２】
（３．Ｒ３（Ｒ１１））
いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＡは、随意にハロ、アルキル、アシルアミノ、ニトロ、またはヒドロキシで置換された、アリールまたはヘテロアリールである。
【００２３】
他の実施形態では、Ｒ３は、（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）カルボニル；（５−メチルイミダゾル−４−イル）カルボニル；（ジメチルアミノ）メチルカルボニル；（ナフト−２−イル）カルボニル；（ピリジン−３−イル）カルボニル；（ピリジン−４−イル）カルボニル；１，５−ジメチルピラゾル−３−イルカルボニル；１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾル−４−イルカルボニル；１−メチル−５−クロロピラゾル−４−イルカルボニル；２−（２−アミノエチルアミド）−４−メチルベンゾイル；２，４−ジフルオロベンゾイル；２，４−ジメチルチアゾル−５−イルカルボニル；２，６−ジフルオロベンゾイル；２−アミノエチルカルボニル；２−アミノチアゾル−４−イルカルボニル；２−クロロベンゾイル；２−クロロピリジン−５−イルカルボニル；２−フルオロベンゾイル；２−メトキシベンゾイル；２−メチルピリジン−５−イルカルボニル；３，４−ジクロロベンゾイル；３，４−ジメチルベンゾイル；３−クロロベンゾイル；３−フルオロ−４−メチルベンゾイル；３−ヒドロキシピリジン−４−イルカルボニル；４−アミノピリジン−３−イルカルボニル；４−ブロモベンゾイル；４−クロロベンゾイル；４−クロロピリジン−３−イルカルボニル；４−ジメチルアミノベンゾイル；４−ヒドロキシベンゾイル；４−ヒドロキシピリジン−３−イルカルボニル；４−メトキシベンゾイル；４−メチル−２−（アミノエチルカルボニルアミノ）ベンゾイル；４−メチルベンゾイル；４−メチルイソオキサゾル−３−イルカルボニル；４−メチルピリジン−３−イルカルボニル；４−モルホリノ−Ｎ−イルピリジン−３−イルカルボニル；４−ニトロベンゾイル；４−ｔ−ブチルベンゾイル；４−トリフルオロメチルベンゾイル；４−トリフルオロメチルピリジン−３−イルカルボニル；５−クロロピリジン−３−イルカルボニル；５−メチルピラゾル−３−イルカルボニル；６−クロロピリジン−３−イルカルボニル；ベンゾイル；シクロヘキシルカルボニル；フラン−３−イルカルボニル；イソオキサゾル−３−イルカルボニル、フェニルスルホニル；ピペリジン−４−イルカルボニル；ピラジン−２−イルカルボニル；ピリダジン−３−イルカルボニル；ピリダジン−４−イルカルボニル；テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル；テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル；およびチアゾル−４−イルカルボニルからなる群から選択される。
【００２４】
Ｒ３の追加の実施形態は、以下の部分を含む：
【００２５】
【化１２−１】
2008517057.tif 000008
【００２６】
【化１２−２】
2008517057.tif 000009
式中、―は、結合点を示す。
【００２７】
特に好ましい実施形態は、２−アミノエチルカルボニル；４−メチル−２−（アミノエチルカルボニルアミノ）ベンゾイル；（ナフト−２−イル）カルボニル；（ピリジン−３−イル）カルボニル；（ピリジン−４−イル）カルボニル；２−（２−アミノエチルアミド）−４−メチルベンゾイル；２，４−ジフルオロベンゾイル；２，６−ジフルオロベンゾイル；２−フルオロベンゾイル；３，４−ジメチルベンゾイル；３−フルオロ−４−メチルベンゾイル；４−ブロモベンゾイル；４−クロロベンゾイル；４−ヒドロキシベンゾイル；４−メチルベンゾイル；４−ニトロベンゾイル；およびベンゾイルからなる群から選択されるＸ−Ａを含む。
【００２８】
（４．Ｒ１およびＲ４（Ｒ９およびＲ１２））
Ｒ１およびＲ４は、Ｒ１に結合した炭素原子およびＲ４に結合した窒素原子と一緒になって複素環式基または置換複素環式基を形成し、そして一つの実施形態ではこの基は３−ヒドロキシ−ピロリジニルである。
【００２９】
（５．Ｒ３およびＲ４（Ｒ１１およびＲ１２））
Ｒ１およびＲ４が上述のようには環化しない場合の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、置換複素環式基を形成するよう結びつき得る。一つの実施形態では、この基は、２−アミノエチル−５−メチル−８−オキソ−７Ｈ−キナゾリン−１−イルである。
【００３０】
（６．Ｒ４（Ｒ１１））
一つの実施形態では、Ｒ４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される。
【００３１】
他の実施形態では、Ｒ４は、水素；（アミノメチルカルボニル）アミノエチル；２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル；２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピル；２−アミノエチル；２−ヒドロキシエチル−３−アミノプロピル；２−ヒドロキシピリジン−４−イルメチル；２−ヒドロキシピリジン−５−イルメチル；３−（１−シアノウレア）プロピル；３−（ベンジルアミノ）プロピル；３−（シクロブチルアミノ）プロピル；３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロピル；３−（ジエチルアミノ）プロピル；３−（イソプロピルアミノ）プロピル；３−（フェニルカルボニルオキシ）プロピル；３−［（３−トリフルオロメチルピリジン−６−イル）アミノ］プロピル；３−［（５−ピリジン−３−イルオキシインダゾル−３−イル）メチルアミノ］プロピル；３−［（６−フルオロインダゾル−３−イル）メチルアミノ］プロピル；３−［（アミノメチル−カルボニル）アミノ］プロピル；３−［５−シアノピリジン−２−イル］プロピル；３−｛［５−（ピリジン−３−イルオキシ）インダゾル−３−イル］メチルアミノ］プロピル；３−アミノ−３−（アミノカルボニル−メチル）プロピル；３−アミノプロピル；３−ヒドロキシプロピル；３−メチルスルホニルアミノプロピル；３−ウレアプロピル；４−メチルベンジル；５−メトキシインダゾル−３−イルメチル；ベンジル；ピペリジン−３−イルメチル；ピペリジン−４−イル；ピロリジン−２−イルメチル；
【００３２】
【化１３】
2008517057.tif 000010
式中、―は結合点を示す、
からなる群から選択される。
【００３３】
より好ましくは、Ｒ４は、水素；３−（１−シアノウレア）プロピル；３−（ベンジルアミノ）プロピル；３−（シクロブチルアミノ）プロピル；３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロピル；３−（ジエチルアミノ）プロピル；３−（イソプロピルアミノ）プロピル；３−アミノプロピル；３−ウレアプロピル；４−メチルベンジル；およびイミダゾル―４―イルメチルからなる群から選択される。
【００３４】
（７．Ｒ５（Ｒ１３））
本発明の一つの実施形態においては、Ｌは−ＳＯ２−または−ＣＨ２−であり、そしてＡ１は随意に置換されたアリールである。他の実施形態では、Ｒ５は、２，４−ジフルオロベンジル；２−メチルベンジル；３-（メチルアミド）ベンジル；３，５−ジフルオロベンジル；３−クロロベンジル；３−フルオロベンジル；３−ヒドロキシベンジル；３−メチルベンジル；４−クロロベンジル；４−メチルベンジル；ベンジル；およびチアゾル−４−イルメチルからなる群から選択される。
【００３５】
特に好ましいＲ５基は、３-（メチルアミド）ベンジル；３，５−ジフルオロベンジル；３−クロロベンジル；３−フルオロベンジル；３−ヒドロキシベンジル；４−クロロベンジル；およびベンジルからなる群から選択される。
【００３６】
（８．Ｒ６）
ｐが０でない場合、Ｒ６は、プロパルギル；ブロモ：−ＣＦ３；クロロ；エチル；エチニル；フルオロ；メトキシ；メチル；フェニル；およびビニルからなる群から選択される。
【００３７】
いくつかの実施形態ではＲ６は、以下から選択される：ブロモ；クロロ；エチル；メトキシ；メチル；プロパルギル；ビニル；フルオロ；およびフェニル。
【００３８】
（９．Ｒ１４）
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、プロパルギル、ブロモ、−ＣＦ３、クロロ、エチル、エチニル、フルオロ、メトキシ、メチル、フェニル、またはビニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、ブロモ、クロロ、エチル、メトキシ、メチル、プロパルギル、ビニル、フルオロ、またはフェニルである。
【００３９】
（１０．ｐ）
いくつかの実施形態では、ｐは０または１である。
【００４０】
本発明の範囲内のインドールおよびベンゾイミダゾール化合物が、以下のように表１および２に示されているものによって、例示される。
【００４１】
【表１−１】
2008517057.tif 000011
シンボル（*）は、キラル中心を示す。別なふうに述べられない限り、このキラル中心は、（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置の両方ならびにこれらの混合物を、企図する。他のキラル中心もまた化合物中に存在し得、そして別なふうに述べられない限り、（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置が企図される。
【００４２】
【表１−２】
2008517057.tif 000012
【００４３】
【表２−１】
2008517057.tif 000013
【００４４】
【表２−２】
2008517057.tif 000014
シンボル（*）は、キラル中心を示す。別なふうに述べられない限り、このキラル中心は、（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置の両方ならびにこれらの混合物を、企図する。他のキラル中心もまた化合物中に存在し得、そして別なふうに述べられない限り、（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置が企図される。
【００４５】
（本発明の代表的化合物）
本発明の範囲内の特定の化合物は、実験の部の表３に例示されている。
【００４６】
（代替の実施形態）
代替の実施形態では、本発明は式ＩＩ：
【００４７】
【化１４】
2008517057.tif 000015
式中：
Ｒ１５は、随意にヒドロキシまたはハロで置換された、アミノアシル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１７は、−Ｘ２−Ａ３であり、式中Ａ３はアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式およびシクロアルキル（これらの全ては、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｏｘｙ）、置換ヘテロシクリルオキシ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、オキソ（置換アリールまたは置換へテロアリール上の置換基となる場合は含まない）、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から独立に選択される、１〜４個の置換基で、随意に置換され得る）からなる群から選択され、ならびにＸ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−（式中Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から選択され、そしてＸ２が−Ｃ（Ｏ）−の場合は、Ａ３はさらに、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１８は、水素、アルキレン−アミノアシル、アルキレン−オキシアシル、アルキレン−ＯＨ、［アルキレン］ｑ−窒素含有複素環式、−［アルキレン］ｑ−置換窒素含有複素環式、−［アルキレン］ｑ−窒素含有へテロアリール、−［アルキレン］ｑ−置換窒素含有へテロアリール、−［アルキレン］ｑ−ＮＲ１９Ｒ２０、−［アルキレン］ｑ−アリール、および−［アルキレン］ｑ−置換アリール（ここで、ｑは０または１であり、アルキレンは、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキシルエステル、オキソ、およびハロからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で随意に一置換または二置換されたＣ１〜Ｃ８の直鎖アルキレン基であり、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、シアノ、アミノアシル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、複素環式、置換複素環式、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から独立に選択され、またはＲ１９が水素の場合、Ｒ２０はさらに、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換アルコキシからなる群から選択される）からなる群から選択され；
または、Ｒ１５およびＲ１８は、Ｒ１５に結合した炭素原子およびＲ１８に結合した窒素原子と一緒になって、複素環式、不飽和複素環式、置換複素環式または置換不飽和複素環式基を形成し；
Ｒ１９は、−Ｌ２−Ａ４であり、式中Ｌ２は、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（式中ｒは１または２である）およびＣ１〜Ｃ２直鎖アルキレン（随意にヒドロキシ、ハロまたはアシルアミノで置換される）からなる群から選択され、そしてＡ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｗは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｙは、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、および置換へテロアリールチオからなる群から選択され；
ｔは、０、１、２または３に等しく；
Ｗが＝Ｎ−でそしてＡ４が置換フェニルである場合、該置換フェニルは、オルト位に式−Ｑ−ＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｑは結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルであり、ならびにＲ２２およびＲ２３は独立に、随意に、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはＲ２２およびＲ２３は、これらが結合する窒素原子と共同で、３から７員の複素環式基を形成する）の置換基は含まないという条件があり；
；
のものを含む、本発明の化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、エステルおよびプロドラッグに関する。
【００４８】
（本発明の方法および組成物）
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物（これらの混合物および／または塩を含む）および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む組成物もまた提供される。
【００４９】
別の態様では、本発明は、少なくとも部分的にはＫＳＰが媒介となっている障害を患っている哺乳類の患者を処置する方法を提供する。このように、本発明は、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＡ，ＩＢ、ＩＣおよび／またはＩＩの化合物（これらの混合物を含む）を、単独でかまたは他の抗がん剤と組み合わせてのどちらかで、患者に投与する工程を含む、このような処置を必要とする哺乳類患者を処置する方法を提供する。
【００５０】
（Ｂ．定義および概観）
上で論じたように、本発明は、新しい置換イミダゾール化合物に関する。
【００５１】
本明細書において使用される用語法は、特定の実施形態を説明する目的のみのためであり、そして本発明の範囲を限定することは意図しないことが理解されるべきである。本明細書および特許請求の範囲において使用されるときは、文脈が別なふうに明瞭に規定しない限り、単数形の「ａ」および「ｔｈｅ」は複数形の指示対象を含むことは、注意されなければならない。本明細書においておよび続く特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義される多数の用語への言及がなされる。
【００５２】
本明細書において使用される時は、「アルキル」は１個から８個の炭素原子、好ましくは１個から６個、そしてより好ましくは１個から３個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基をいう。アルキル基は直鎖または分枝であり得る。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ-ペンチルおよびその他などの基によって例示される。
【００５３】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ２−アルキル、および−ＳＯ２−置換アルキルからなる群から選択される、１個から３個、そして好ましくは１個から２個の置換基を有するアルキル基をいう。.
「アルキレン」は、直鎖かまたは分枝のどちらかの、好ましくは１個から５個までのそしてより好ましくは１個から３個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）または（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）およびその他などの基によって例示される。
【００５４】
「アルコキシ」は、基「アルキル−Ｏ−」をいい、これは、例示のために挙げると、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびその他を含む。
【００５５】
「置換アルコキシ」は、基「置換アルキル−Ｏ−」をいう。
【００５６】
「アシル」は、基、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書において定義される通りである。
【００５７】
「アミノアシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０をいい、ここで各Ｒ３０は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群から選択され、そしてここで各Ｒ３０は、窒素原子と一緒になって複素環式または置換複素環式環を形成するよう結びつき、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書において定義されるとおりである。
【００５８】
「アシロキシ」は、基、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいい、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書において定義されるとおりである。
【００５９】
「オキシアシル」または「カルボキシルエステル」は、基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書において定義されるとおりである。
【００６０】
「アルケニル」は、２個から６個の炭素原子をそして好ましくは２個から４個の炭素原子を有し、および少なくとも１ヶ所のそして好ましくは１ヶ所から２ヶ所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基をいう。このような基は、ビニル、アリル、ブト−３−エン−１−イル、およびその他によって例示される。
【００６１】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群（但し、いかなるヒドロキシ置換も、ビニル（不飽和）炭素原子に結合していないという条件付で）から選択される１個から３個の置換基を、および好ましくは１個から２個の置換基を有するアルケニル基をいう。
【００６２】
「アルキニル」は、２個から６個の炭素原子をそして好ましくは２個から３個の炭素原子を有し、および少なくとも１ヶ所のそして好ましくは１ヶ所から２ヶ所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基をいう。アルキニルの例としては、これらに限られるわけではないが、プロパルギル、ブチン、ペンチン、その他が挙げられる。
【００６３】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群（但し、いかなるヒドロキシ置換も、アセチレニック炭素原子に結合していないという条件付で）から選択される１個から３個の置換基を、および好ましくは１個から２個の置換基を有するアルキニル基をいう。
【００６４】
「アミノ」は、基、−ＮＨ２をいう。
【００６５】
「シアノ」は、基、−ＣＮをいう。
【００６６】
「置換アミノ」は、基、−ＮＲ３１Ｒ３２をいい、ここでＲ３１およびＲ３２は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式、シアノ、アミノアシル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキルからなる群から選択され、もしＲ３１およびＲ３２が両方とも水素でない場合で、Ｒ３１およびＲ３２が結合する場合、これらに結合する窒素と一緒になって、複素環式基または置換複素環式基を形成する。Ｒ３１が水素でそしてＲ３２がアルキルの場合、この置換アミノ基は、時々本明細書においてアルキルアミノと呼ばれる。Ｒ３１およびＲ３２がアルキルの場合、この置換アミノ基は、時々本明細書においてジアルキルアミノと呼ばれる。一置換アミノという場合、Ｒ３１かまたはＲ３２のどちらかが水素であり、両方ではないことを意味する。二置換アミノという場合、Ｒ３１もＲ３２もどちらも水素ではないことを意味する。
【００６７】
「アシルアミノ」は基、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）複素環式、および−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）置換複素環式（ここで、Ｒ３３は水素またはアルキルである）をいい、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書において定義されるとおりである。
【００６８】
「ニトロ」は、基、−ＮＯ２をいう。
【００６９】
「アリール（Ａｒｙｌ）」または「Ａｒ」は、単一環（例えば、フェニル）を有するまたは複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）（ここで、結合点が芳香族炭素原子であると言う条件で、縮合環は芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル、およびその他））を有する、６個から１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環基をいう。
【００７０】
「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換へテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノスルホニル（ＮＨ２−ＳＯ２−）および置換アミノスルホニルからなる群から選択される１個から３個の置換基で、および好ましくは１個から２個の置換基で置換されたアリール基をいう。
【００７１】
「アリールオキシ」は、基、アリール−Ｏ−をいい、これは、例示のために挙げると、フェノキシ、ナフトキシ、およびその他を含む。
【００７２】
「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基をいう。
【００７３】
「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはこれの塩をいう。
【００７４】
「カルボキシルエステル」は、−ＣＯＯＲ３３をいい、ここでＲ３３は上で定義した通りである。
【００７５】
「シクロアルキル」は、単一の環式環または複数の環式環を有する、３個から１０個の炭素原子の環式アルキル基をいい、例示のために挙げると、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルおよびその他を含む。
【００７６】
「スピロシクロアルキル」は、スピロ結合（環の唯一の共通メンバーである１個の炭素原子によって形成される結合）を有するシクロアルキル環を有する、３個から１０個の炭素原子の環式基をいい、以下の構造によって例示される：
【００７７】
【化１５】
2008517057.tif 000016
。
【００７８】
「置換シクロアルキル」は、アルキル、置換アルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ２−アルキルおよび−ＳＯ２−シクロアルキルからなる群から選択される１個から５個の置換基を有する、シクロアルキル基をいう。
【００７９】
「ハロ（ｈａｌｏ）」または「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいい、そして好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００８０】
用語「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」は、１個以上のハロゲン原子で置換された、分枝、直鎖または環状アルキル基をいう（例えば「ハロＣ１〜Ｃ８アルキル」基は、１個から８個の炭素原子を有する）。用語「ハロアルコキシ」は、酸素ブリッジを経て結合する、上で定義されたハロアルキル基をいう。「ハロＣ１〜Ｃ８アルキル」基は、１個から８個の炭素原子を有する。
【００８１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基、−ＯＨをいう。
【００８２】
「ヘテロアリール」は、１個から１０個の炭素原子を有し、そして環内に、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジニルまたはフリル）を有し得または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）（ここで縮合環は芳香族であってもなくてもよく、および／または、結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を通してであるという条件で、縮合環はヘテロ原子を含んでいてもいなくてもよい）を有し得る。一つの実施形態では、ヘテロアリール基の窒素環原子および／または硫黄環原子は、随意に酸化され、Ｎ−酸化物（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を与える。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが挙げられる。
【００８３】
「置換へテロアリール」は、置換アリールのために定義した置換基と同じ群から選択される１個から３個の置換基で置換されるヘテロアリール基をいう。
【００８４】
用語「窒素含有へテロアリール」は、少なくとも１個の環メンバーが窒素である、ヘテロアリール基をいう。用語「置換窒素含有へテロアリール」は、少なくとも１個の環メンバーが窒素である、置換ヘテロアリール基をいう。
【００８５】
「ヘテロアリールオキシ」は、基、−Ｏ−ヘテロアリールをいい、そして「置換へテロアリールオキシ」は、基、−Ｏ−置換へテロアリールをいう（ここでヘテロアリールおよび置換へテロアリールは、本明細書において定義される通りである）。
【００８６】
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、単一の環を、または、縮合した、ペンダントの（ｐｅｎｄａｎｔ）、およびスピロの環系を含む複数の縮合環を有し、１個から１０個の炭素原子、および環内に、窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する、飽和のまたは不飽和の（しかし芳香族ではない）基をいい、ここで、縮合環系では、一つの環が複素環式環でありそして１個以上の環がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。一つの実施形態では、複素環式基の窒素および／または硫黄原子は、随意に酸化され、Ｎ−酸化物、スルフィニル、およびスルホニル部分を与える。
【００８７】
「置換複素環式」または「置換へテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルのために定義されたものと同じ置換基の１個から３個で置換された、ヘテロシクリル基をいう。
【００８８】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例としては、これらに限られるわけではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン（ｃｉｎｎｏｌｉｎｅ）、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅ）、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｅ）、フェノチアジン、イミダゾリジン（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ）、イミダゾリン（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ）、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニル（ｔｈｉａｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）とも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、およびその他が挙げられる。
【００８９】
用語「窒素含有複素環式」は、少なくとも１個の環メンバーが窒素原子である、複素環式基をいう。用語「置換窒素含有複素環式」は、少なくとも１個の環メンバーが窒素原子である、置換複素環式基を言う。
【００９０】
「チオール」は、基、-ＳＨをいう。
【００９１】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、基、−Ｓ−アルキルをいう。
【００９２】
「置換アルキルチオ」または「置換チオアルコキシ」は、基、−Ｓ−置換アルキルをいう。
【００９３】
「アリールチオ」は、基、−Ｓ−アリールをいい、ここでアリールは上で定義されたとおりである。
【００９４】
「置換アリールチオ」は、基、−Ｓ−置換アリールをいい、ここで置換アリールは上で定義されたとおりである。
【００９５】
「ヘテロアリールチオ」は、基、−Ｓ−ヘテロアリールをいい、ここでヘテロアリールは上で定義されたとおりである。
【００９６】
「置換へテロアリールチオ」は、基、−Ｓ−置換へテロアリールをいい、ここで置換へテロアリールは上で定義されたとおりである。
【００９７】
「複素環式チオ」は、基、−Ｓ−複素環式をいい、そして「置換複素環式チオ」は、基、−Ｓ−置換複素環式をいう（ここで複素環式および置換複素環式は、上で定義されたとおりである）。
【００９８】
「ヘテロシクリルオキシ」は、基、ヘテロシクリル−Ｏ−をいい、そして「置換ヘテロシクリルオキシ」は、基、置換ヘテロシクリル−Ｏ−をいう（ここでヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは上で定義されたとおりである）。
【００９９】
「シクロアルキルチオ」は、基、−Ｓ−シクロアルキルをいい、そして「置換シクロアルキルチオ」は、基、−Ｓ−置換シクロアルキルをいう（ここでシクロアルキルおよび置換シクロアルキルは上で定義されたとおりである）。
【０１００】
「生物学的活性」は、本明細書において使用される場合は、実施例７または８において概略が述べられるアッセイのうちの少なくとも一つにおいて試験されるときの阻害濃度、または実施例９において試験されるときの光学的濃度の減少をいう。
【０１０１】
本明細書で使用される場合は、用語「薬学的に許容可能な塩」は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ，ＩＣおよびＩＩの化合物の無毒の酸またはアルカリ土類金属の塩をいう。これらの塩は、式Ｉ、ＩＡ，ＩＢ、ＩＣおよびＩＩの化合物の最終の単離および精製の間にインシチューで調製され得、または別に塩基または酸官能基と適切な有機または無機のそれぞれ酸または塩基と反応させることによって調製され得る。代表的塩としては、これらに限られるわけではないが、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、二グルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、エタンスルホン酸塩（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩（ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ヘミ−硫酸塩（ｈｅｍｉ−ｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ニコチン酸塩、２−ナフト−アレンスルホン酸塩（２−ｎａｐｔｈ−ａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｉｏｎａｔｅ）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩，コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）およびウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）である。同様に、塩基性の窒素含有基は、例えば塩化、臭化、およびヨウ化のメチル、エチル、プロピル、およびブチルなどのハロゲン化アルキル；硫酸のジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化のデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化のベンジルおよびフェネチルなどのアラルキルハロゲン化物、およびその他などの試薬で、四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）し得る。
【０１０２】
薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するのに使用され得る酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＩの化合物の最終の単離および精製の間にインシチューで調整され得、またはカルボン酸部分と、薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの適切な塩基を、またはアンモニア、もしくは有機第１級、第２級もしくは第３級アミンを、反応させることによって別に調製され得る。薬学的に許容可能な塩としては、これらに限られるわけではないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩およびその他などの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づく陽イオン、ならびに、これらに限られるわけではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、およびその他をふくむ、アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオンが挙げられる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよびその他が挙げられる。
【０１０３】
本明細書で使用するときは、用語「薬学的に許容可能なエステル」は、インビボで加水分解するエステルをいい、人体内で分解して親化合物を残すもの、これらの塩、または薬学的に活性な代謝物を含む。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸（ここでそれぞれのアルキルまたはアルケニル部分は、有利には、６個を超えない炭素原子を有する）から由来するもの、が挙げられる。特定のエステルの代表的例としては、これらに限られるわけではないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステル（ｅｔｈｙｌｓｕｃｃｉｎａｔｅｓ）が挙げられる。
【０１０４】
用語「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、本明細書において使用される場合は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、およびその他が無しにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な利益／危険性比（ｂｅｎｅｆｉｔ／ｒｉｓｋ  ｒａｔｉｏ）と釣り合っており、そしてそれらの意図される使用のために有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、それが可能であるところでは、本発明の化合物の両性イオン性形態をいう。用語「プロドラッグ」は、インビボで急速に変換され、親化合物または上の式の薬学的に活性な代謝物を、例えば血中の加水分解によって、生成する化合物を言う。論文が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，および  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に与えられる（これらの両方ともを参考として本明細書において援用する）。
【０１０５】
本明細書において使用される場合は、「抗癌剤」または「癌を処置するための薬剤」は、例示のみのために挙げると、アポトーシスを誘起する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボゾーム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的ミメティック（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｉｍｅｔｉｃ）；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗癌薬、毒素、および／または放射性核種を結合したモノクローナル抗体；生物的反応修飾物質（例えば、インターフェロンおよびインターロイキン，その他）；養子免疫療法薬；造血成長因子（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）；腫瘍細胞分化を誘起する薬剤（例えば全てトランスのレチノイン酸、その他）；遺伝子治療試薬；アンチセンス治療試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管新生の阻害剤およびその他、を含む薬剤をいう。多数の他の薬剤が、当業者の活動の範囲内にある。
【０１０６】
上記された全ての置換基において、それ自身へのさらなる置換基を有する置換基を定義することによってたどり着くポリマー（例えば、それ自身が置換アリール基で置換された置換基としての置換アリール基を有する置換アリールなど）を、本明細書において含めることは意図されないことが理解される。このような場合、このような置換基の最大数は３である。換言すれば、上記の定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基は−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるなどの限定によって制約を受ける。
【０１０７】
同様に、上の定義は許すことのできない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル、またはエテンのまたはアセチレンの不飽和に対しα位に位置するヒドロキシ基）を含むことは意図されないことが理解される。このような許すことのできない置換パターンは、当業者に周知である。
【０１０８】
本発明の化合物は、化合物中の１個以上の不斉中心またはキラル中心の存在のために、立体異性を示し得る。本発明は、種々の立体異性体およびこれらの混合物を企図する。本発明の化合物のあるものは不斉に置換された炭素原子を含む。このような不斉に置換された炭素原子は、特定の不斉に置換された炭素原子での立体異性体の混合物または単一の立体異性体を含む、本発明の化合物という結果になり得る。この結果、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、単一エナンチオマー、ならびに単一ジアステレオマーが、本発明のに包含される。用語「Ｓ」および「Ｒ」配置は、本明細書において使用される時は、ｔｈｅ  ＩＵＰＡＣ  １９７４  「ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ，ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」，ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０，１９７６によって定義されるとおりである。望まれるエナンチオマーは、当該分野で周知の方法によって、市販のものが利用可能なキラル出発材料から、キラル合成によって得られ得、またはエナンチオマーの混合物から、公知の技術を使用して、望まれるエナンチオマーを分離することによって得られ得る。
【０１０９】
本発明の化合物は、幾何異性も示し得る。幾何異性体は、アルケニルまたはアルケニレニル部分を有する本発明の化合物の、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ型を含む。本発明は、個々の幾何異成体および立体異性体ならびにこれらの混合物を含む。
【０１１０】
（Ｃ．化合物の調製）
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料から、以下の一般的方法および手順を使用して、調製され得る。別なふうに指示されない限り、出発材料は、市販のものが利用可能であり、そして当該分野で周知である。典型的なまたは好ましいプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力）が与えられるところでは、別なふうに述べられない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが、認識される。最適反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変化し得るが、しかしこのような条件は、当業者によって、ルーチンの最適化手順によって、決定され得る。
【０１１１】
加えて、当業者には明白であるように、従来の保護基が、ある種の官能基が望ましくない反応を起こすのを防ぐために、必要であり得る。種々の官能基のための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護しそして脱保護する適切な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
【０１１２】
さらにその上、本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を含み得る。従って、望まれるならば、このような化合物は、純粋な立体異性体として（即ち個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして）、または立体異性体が濃縮された混合物として調製され得または単離され得る。このような立体異性体（および濃縮混合物）は、別なふうに指示されない限り、本発明の範囲に含められる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当該分野で周知の、光学活性な出発材料または立体選択的試薬を使用して調製され得る。代替としては、このような化合物のラセミ混合物が、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分解試薬（ｃｈｉｒａｌ  ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、およびその他を使用して分離され得る。
【０１１３】
本発明の化合物は、本発明の化合物の合成のための方法を例示する、以下の合成スキームによってよりよく理解され得る。別なふうに指示されない限り、以下の例で使用される試薬は、市販のものが利用可能で、そして、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡ）などの業者から購入され得、または当該分野で公知である。ベンゾイミダゾール化合物は、以下のスキーム１によって合成され得る。
【０１１４】
【化１６】
2008517057.tif 000017
Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６およびｐは、本明細書において定義される通りである。
ＰＧは、Ｂｏｃなどの、適切な窒素保護基である。
ＰＧ’は、フタルイミドなどの、別の適切な窒素保護基である。
ＣＨ２−Ｒ４は、Ｒ４であり、ここでＲ４は本明細書において定義されるとおりである。
【０１１５】
具体的にいうと、スキーム１では、適切に置換したニトロアリールアミン１００を、適切な溶媒（例えばジククロロメタン）中で、還元的アミノ化条件下で、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤の存在下で、アルデヒド１０２に結合させる。反応物を、室温下で、完了するまで攪拌する。結果として生じる置換アミン１０４を、従来の方法（例えば沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィー、およびその他）によって回収し得そして随意に精製し得る。代替として、置換アミン１０４を、精製または単離なしで、次のステップにおいて使用し得る。
【０１１６】
Ｒ５がＬ−Ａ１でありそしてＬが−Ｓ（Ｏ）ｒ−である本発明の化合物を、適切な塩化スルホニルを使用して、合成し得る。種々の塩化スルホニルの記載が、例えば米国特許第６，４８９，３００号に見られる（これは本明細書において参考として援用する）。
【０１１７】
置換アミン１０４上のニトロ基を、次に、亜鉛または鉄などの還元剤を使用して、酸性条件下で、還元し、ジアミン１０６を得る。結果として生じたジアミン１０６を、次に、従来の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィー、およびその他）によって、回収しそして随意に精製する。代替として、ジアミン１０６を、さらなる精製または単離なしで、次のステップにおいて使用し得る。
【０１１８】
ジアミンを、次に、化学量論的に当量のまたはわずかに過剰量の、適切にアミノ基を保護した（ＰＧ）α−アミノ酸１０７（示さず）に、カップリングする。このアミノ酸は、好ましくは、公知のアミノ酸であり、または、従来の合成手順によって、公知の化合物から調製し得る。さらに、選択されるアミノ酸は、（Ｄ）かまたは（Ｌ）かどちらかの配置であるか、またはラセミ混合物であり得、適切な（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置の化合物１０８またはラセミ混合物の化合物１０８を生成する。カップリングは、当該分野で周知の、従来のアミド生成条件を経て、典型的には、ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトライゾル−１−イル）ウロニウム  テトラフルオロボレート）（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−Ｏ−（ｂｅｎｚｏｔｒａｉｚｏｌ−１−ｙｌ）ｕｒｏｎｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）などの適切なカップリング剤の存在下に、進行する。アミノ酸１０７は、典型的に市販のものが利用可能であり、α，α−二置換アミノ酸（ＰＧ−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＯＯＨ）も同様であることは注目されるべきである。実質上の反応の完了後（典型的には８時間から１２時間後）、結果として生じた置換ジアミン１０８を、従来の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィー、およびその他）によって、回収し得そして随意に精製し得る。代替として、置換ジアミン１０８を、精製または単離なしで、次のステップにおいて使用し得る。
【０１１９】
置換ジアミン１０８を、次に、環化条件下（これは、例えば、ジアミンの溶液を２時間から４時間、約１００℃から約１１０℃の温度で加熱する工程を含む）、酸性条件下で処理し、置換アリールイミダゾール１１０を得る。反応は、実質上完了し、置換アリールイミダゾール１１０を与えるまで、継続する。この生成物を、従来の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィー、およびその他）によって、回収し得そして随意に精製し得る。代替として、置換アリールイミダゾール１１０を、精製なしで、次のステップにおいて使用し得る。
【０１２０】
置換アリールイミダゾール１１０の保護基を、従来の技術によって取り除き、アミン１１２を得る。アミン１１２を、次に、従来の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィー、およびその他）によって、回収し得そして随意に精製し得る。
【０１２１】
アミン１１２を、上記したような従来の還元的アミノ化条件下で、アルデヒド１１４と反応させ、置換アミン１１６を得、これを、次に、従来の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィー、およびその他）によって、回収しそして随意に精製する。代替として、置換アミン１１６を、精製および／または単離なしで、次のステップにおいて直接に使用し得る。
【０１２２】
置換アミン１１６を、次に、従来のアミド生成条件下で、適切な塩化アシルと反応させる。ＰＧ’などの、結果として生じるアミド生成物１１８上に残る、いかなる保護基も、従来の手順によって除去し得、そして生成物を、従来の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィー、およびその他）によって、回収し得そして精製し得る。
【０１２３】
市販のものが利用可能な１−アミノ−２−ニトロアリールおよび１−アミノ−２−ニトロへテロアリール化合物の例としては、例えば、２−ニトロアニリン、２−フルオロ−５−ニトロアニリン、４−フルオロ−２−ニトロアニリン、２−クロロ−５−ニトロアニリン、４−クロロ−２−ニトロアニリン、２−ブロモ−５−ニトロアニリン、４−メチル−２−ニトロアニリン、４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル、２−アミノ−３−ニトロピリジン、およびその他が挙げられる。このような化合物の、上のスキーム１において有用な他の出発材料への誘導は、当該分野の技術内によく収まる。
【０１２４】
上記の調製物を、本発明の他のイミダゾール化合物を合成するために、修飾することは
、当該分野の技術内によく入る。
【０１２５】
本発明のインドール化合物を、以下のスキーム２に従って合成し得る。
【０１２６】
【化１７】
2008517057.tif 000018
Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６およびｐは、本明細書において定義される通りである。
ＰＧは、Ｂｏｃなどの、適切な窒素保護基である。
ＰＧ’は、フタルイミドなどの、別の適切な窒素保護基である。
ＣＨ２−Ｒ４’は、Ｒ４であり、ここでＲ４は本明細書において定義されるとおりである。
【０１２７】
スキーム２において具体的には、適切に保護されたインドール１４４と、わずかに過剰量の、ｎ−ブチルリチウムなどの、適切なアルキルリチウムとを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中で、結合させる。保護されたインドール１４４は、市販のものが利用可能なインドールを、保護基で、従来の方法の下で、保護することによって合成し得る。次に、この混合物を温め、アニオン形成をもたらし（示さず）そしてその後冷却する。アルデヒド１４６の溶液を、ゆっくり加える。結果として生じるアルコールを、次に、従来の方法を用いて、対応するケトンへと酸化する。次に、従来の方法を用いて、窒素から保護基を取り除く。結果として生じるケトン１５２を、次に、従来の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィー、およびその他）によって、回収しそして随意に精製する。代替として、ケトン１５２を、さらなる精製および／または単離なしで、次のステップにおいて使用し得る。
【０１２８】
ケトン１５２を、次に、適切な、アリールまたはヘテロアリール−置換ハロゲン化アルキル１５４（例えば臭化ベンジルなど）と反応させる。典型的には、これは、ケトン１５２を過剰量の水酸化カリウムおよびＤＭＦで攪拌し、そして次に、少なくとも等モル量のアリールまたはヘテロアリール−置換ハロゲン化アルキル１５４を加えることによって、達成される。結果として生じるケトン１５６を、次に、従来の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィー、およびその他）を用いて、回収しそして随意に精製する。代替として、ケトン１５６を、さらなる精製および／または単離なしで、次のステップにおいて使用し得る。
【０１２９】
もし、Ｌが−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり、そしてｒが２ならば、ハロゲン化アルキル１５４の代わりに、適切に置換された塩化スルホニルが使用され得る。
【０１３０】
ケトン１５６を、次に、対応するアルコール１５８へ、従来の条件下で、水素化ホウ素ナトリウムなどの従来の還元剤によって、還元する。
【０１３１】
アミン１６２を、過剰量の、例えば約３当量の、適切なアミノ保護基（例えばフタルイミドなど）とアルコール１５６から調製する。次に反応物へ、反応物を約−２０℃から約１０℃までの温度に維持しながら、過剰量の、トリフェニルホスフィンおよびジアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）の両方を加える。反応物を、室温まで温め、反応を実質上完了するまで（典型的には約２時間から約２４時間）続けた。結果として生じる保護されたアミン（示さず）を、次に、従来の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィー、およびその他）によって、回収しそして随意に精製する。代替として、保護されたアミンを、精製および／または単離なしで、次のステップにおいて直接使用し得る。
【０１３２】
保護基を、次に、従来の技術によって取り除き、アミン１６２を得、これを次に、従来の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィー、およびその他）によって、回収しそして随意に精製する。代替として、アミン１６２を、精製および／または単離なしで、次のステップにおいて直接使用し得る。
【０１３３】
アミン１６２を、上記した従来の還元的アミノ化条件下で、アルデヒド１６４と反応させ、置換アミン１６６を得、これを、次に、従来の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィー、およびその他）によって、回収しそして随意に精製する。代替として、置換アミン１６６を、精製および／または単離なしで、次のステップにおいて直接使用し得る。
【０１３４】
置換アミン１６６を、次に、従来のアミド生成条件下で、塩化アシル１６８と反応させる。結果として生じるアミド生成物上に残るいかなる保護基も，従来の方法によって取り除き得、生成物を、従来の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィー、およびその他）によって、回収し得そして精製し得る。
【０１３５】
上記の調製物を、本発明の他の化合物を合成するために、さらに修飾することは
、当該分野の技術内によく入る。
【０１３６】
（Ｄ．薬学処方物）
薬として使用される場合は、本発明の化合物は、通常、薬学組成物の形態で投与される。これらの組成物は、経口、腸管外、経皮、局所、直腸および鼻腔内などを含む種々の経路によって投与され得る。これらの化合物は、例えば、注射可能組成物および経口組成物として、有効である。このような組成物は、薬学の分野で周知の様式で調製され、そして少なくとも１種の活性化合物を含む。
【０１３７】
本発明は、薬学的に許容可能な担体とともに、活性成分として、１種以上の上記の本発明の化合物を含有する、薬学組成物も含む。本発明の組成物を作製するとき、活性成分は、普通、補形剤と混合され、補形剤によって希釈され、または、カプセル、サシェ、紙または他のコンテナの形態になり得るような担体中に包まれる。使用される補形剤は、典型的には、ヒト被験体または他の哺乳類へ投与するのに適切な補形剤である。補形剤が希釈液として役に立つ場合、これは、活性成分の賦形剤、担体または媒体として作用する、固体、半固体または液体の材料であり得る。このように、組成物は、錠剤、丸薬、粉剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、乳剤、水剤、シロップ剤、エーロゾル（固体としてまたは液体媒体で）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射可能水剤、および滅菌包装粉剤の形態であり得る。
【０１３８】
処方物を調整する際、他の成分と混合する前に、適切な粒子サイズを与えるよう、活性化合物を製粉することが必要であり得る。もし活性化合物が実質上不溶性であるならば、これは通常、２００メッシュより小さい粒子サイズへ、製粉される。もし活性化合物が実質上水溶性であるならば、粒子サイズは普通製粉によって、処方物中に実質上均一な分布を与えるよう調節される（例えば約４０メッシュ）。
【０１３９】
適切な補形剤のいくつかの例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。処方物は加えて、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ−安息香酸塩などの保存剤；スイートニング剤、および調味料を包含し得る。本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を使用することによって、患者へ投与した後の、活性成分の、迅速な、持続するまたは遅延する放出を与えるよう処方され得る。
【０１４０】
薬学組成物中およびそれらの単位投薬形態中の（本発明による化合物である）活性成分の量は、特定の適用、特定の化合物の有効性および望ましい濃度に依存して広く変化させ得または調節され得る。
【０１４１】
組成物は、好ましくは単位投薬形態で処方され、それぞれの投与量は、活性成分を、約１ｍｇから約５００ｍｇ、普通約５ｍｇから約１００ｍｇ、時折約１０ｍｇから約３０ｍｇ含有する。用語「単位投薬形態（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」は、ヒト被験体および他の哺乳類のための単位投薬として適切な、物理的に別々のユニットをいう（それぞれの単位は、適切な薬学補形剤に付随させて、望ましい治療効果を生成するよう計算された、あらかじめ決められた量の活性材料を含有する）。好ましくは、上記の本発明の化合物は、薬学組成物の約２０重量パーセントを超えない量、より好ましくは約１５重量パーセントを超えない量（薬学的に不活性な担体を釣り合いを取るものとして使用する）で使用される。
【０１４２】
活性化合物は、広い投薬量範囲にわたり有効であり、そして概して、薬学的に有効な量または治療上有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、医師によって、処置される状態、処置される状態の重症度、選択された投与の経路、投与される実際の化合物、患者個人の、年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度、およびその他を含む関連する状況に照らして、決められる、ことが理解される。
【０１４３】
哺乳類において癌を処置しまたは癌と戦うための治療上の使用では、化合物またはそれらの薬学的組成物は、経口、局所、経皮、および／または腸管外などのいかなる適切な経路によっても、治療上有効な処置を受けている哺乳類中の活性成分の量、または血中濃度である、濃度を得そして維持するための投薬量で投与される。これは、次のセクションでより詳細に、論ぜられる。
【０１４４】
錠剤などの固体の組成物を調製するためには、主な活性成分は薬学補形剤と混合され、本発明の化合物の均質な混合物を含有する、固体の前処方組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。これらの前処方組成物が均質であるという場合、それは、活性成分が組成物中にわたって均等に分散させられ、組成物を容易に、錠剤、丸薬およびカプセルなどの等しく有効な単位投薬形態に分割し得ることを意味する。この固体前処方物を、次に、例えば０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上記した型の単位投薬形態へ分割する。
【０１４５】
本発明の錠剤または丸薬は、長くされた作用という利点を与える投与形態を提供するよう、被覆または別なふうに調合され得る。例えば、錠剤または丸薬は、内部投与成分および外部投与成分を含み得、後者は前者を被う包みの形態である。この二つの成分は、腸溶性層によって分離され得、これは胃内における分解に抵抗するのに役立ち、そして内部成分が無傷で十二指腸へ通過すること、または内部成分の放出が遅らせられることを可能にする。種々の材料を、このような腸溶性層または被覆のために使用し得、このような材料としては、多数のポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
【０１４６】
本発明の新規な組成物を、経口または注射による投与のために、組み込み得る、液体形態としては、水溶液、適切に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および、トウモロコシ油、綿実油、胡麻油、ヤシ油、または落花生油などの可食油で香味付けされた乳剤、ならびにエリキシルおよび同様の薬学賦形剤が挙げられる。
【０１４７】
吸入または通気のための組成物としては、水剤、および薬学的に許容可能な水性もしくは有機の溶媒中の、またはこれらの混合物中の懸濁液、および粉剤が挙げられる。この液体または固体の組成物は、上記のような適切な薬学的に許容可能な補形剤を含む。好ましくは、組成物は、局所のまたは全身性の効果のために、経口または鼻呼吸器系の経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって霧状にされ得る。霧状にされた水剤は、噴霧装置から直接に吸入し得、または噴霧装置は顔マスクテント、または間欠性陽圧呼吸模擬装置へ取り付けられ得る。水剤の、懸濁液の、または粉剤の組成物は、好ましくは経口または経鼻で、処方物を適切な様式で送達する装置から、投与し得る。
【０１４８】
以下の処方例は、本発明の代表的薬学組成物を例示する。
【０１４９】
（処方例１）
以下の成分を含有する、硬質ゼラチンカプセルを調製する：
量
成分                      （ｍｇ／カプセル）
活性成分                  ３０．０
デンプン                  ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム  ５．０
上記の成分を混合し、そして、３４０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１５０】
（処方例２）
以下の成分を用いて、錠剤処方を調製する：
量
成分                      （ｍｇ／錠剤）
活性成分                  ２５．０
セルロース、微結晶性      ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素    １０．０
ステアリン酸              ５．０
成分を、混合しそして圧縮して、それぞれ２４０ｍｇの重量の、錠剤を形成する。
【０１５１】
（処方例３）
以下の成分を含有する、乾燥粉剤吸入器処方物を調製する。
【０１５２】
成分                      重量％
活性成分                  ５
乳糖                      ９５
活性成分を乳糖と混合し、そして混合物を乾燥粉剤吸入器具に加える。
【０１５３】
（処方例４）
それぞれ３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、以下のようにして調製する
量
成分                                  （ｍｇ／錠剤）
活性成分                              ３０．０  ｍｇ
デンプン                              ４５．０  ｍｇ
微結晶性セルロース                    ３５．０  ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  ４．０  ｍｇ
（１０％の滅菌水水溶液として）
カルボキシメチルデンプンナトリウム    ４．５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．５  ｍｇ
タルク                                １．０  ｍｇ
合計                                  １２０  ｍｇ
活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、結果として生じる粉と混合し、これを次に１６メッシュのＵ．Ｓ．篩に通す。このようにして生成した細粒を、５０℃から６０℃で乾燥し、そして１６メッシュのＵ．Ｓ．篩に通す。前もってＮｏ．３０メッシュのＵ．Ｓ．篩に通した、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを、次に細粒に加え、これを、混合後、錠剤機で圧縮し、それぞれ１２０ｍｇの重量を有する錠剤を生成する。
【０１５４】
（処方例５）
それぞれ４０ｍｇの医薬を含有するカプセルを、以下のようにして作製する：
量
成分                      （ｍｇ／カプセル）
活性成分                  ４０．０  ｍｇ
デンプン                  １０９．０  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  １．０  ｍｇ
合計                      １５０．０  ｍｇ
活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、そして、１５０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１５５】
（処方例６）
それぞれ２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を、以下のようにして作製する：
成分                      量
活性成分                  ２５  ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド      ２，０００  ｍｇ
活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、そして、前もって必要な最低の熱を用いて融解した、飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。混合物を、次に、名目上２．０ｇ容量の坐剤鋳型に注ぎそして冷ます。
【０１５６】
（処方例７）
それぞれ５．０ｍＬ投与量当たり５０ｍｇの医薬を含有する坐剤を、以下のようにして作製する：
成分                                          量
活性成分                                      ５０．０  ｍｇ
キサンタンガム                                ４．０  ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％）
５０．０  ｍｇ
ショ糖                                        １．７５  ｇ
安息香酸ナトリウム                            １０．０  ｍｇ
香味料および着色料                            所要量
精製水で埋めて                                ５．０  ｍＬ
活性成分、ショ糖およびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、そして次に、前もって作製された微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液で混合する。安息香酸ナトリウム、香味料、および着色料を、いくらかの水で希釈し、そして攪拌しながら加える。必要とされる容量を生成するよう、十分な量の水を加える。
【０１５７】
（処方例８）
量
成分                      （ｍｇ／カプセル）
活性成分                  １５．０  ｍｇ
デンプン                  ４０７．０  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０  ｍｇ
合計                      ４２５．０  ｍｇ
活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、そして、４２５．０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセル中へ充填する。
【０１５８】
（処方例９）
皮下処方物を、以下のようにして、調製し得る：
成分                      量
活性成分                  ５．０  ｍｇ
トウモロコシ油            １．０  ｍＬ
（処方例１０）
局所処方物を、以下のようにして、調製し得る：
成分                      量
活性成分                  １−１０  ｇ
乳化ロウ                  ３０  ｇ
流動パラフィン            ２０  ｇ
白色ワセリン              で埋めて１００  ｇ
白色ワセリンを、融解するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ロウを組み込み、そして溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、そして分散するまで攪拌を続ける。混合物を次に固体になるまで冷ます。
【０１５９】
（処方例１１）
静脈処方物を、以下のようにして、調製し得る：
成分                      量
活性成分                  ２５０  ｍｇ
等張生理食塩水            １０００  ｍＬ
本発明の方法において使用される別の好ましい処方物は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の、制御された量での、連続的または不連続的な注入を提供するために、使用され得る。薬学剤の送達のための経皮パッチの作製および使用は、当該分野において周知である。例えば、１９９１年６月１１日に発行された、米国特許第５，０２３，２５２号明細書（これを本明細書において参考として援用する）を参照されたい。このようなパッチは、薬学剤の連続的、拍動性の、または需要があり次第の送達のために、作製し得る。
【０１６０】
しばしば、薬学組成物を脳に、直接的にかまたは間接的にかのどちらかで、導入することが、望ましいまたは必要である。直接法の技術は普通、薬剤送達カテーテルを、宿主の脳室システムに設置し、血液−脳関門を迂回することを伴う。生体の特定の解剖学的領域へ生物学的因子を輸送するために使用される、一つのそのような移植可能送達システムが、米国特許第５，０１１，４７２号明細書（これを本明細書において参考として援用する）に記載されている。
【０１６１】
一般に好ましい間接法の技術は、普通、親水性薬剤を脂溶性薬剤に変換することによって、薬剤ラテンシエーション（ｄｒｕｇ  ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を与えるように、組成物を処方することを伴う。ラテンシエーション（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）は、一般に、薬剤上に存在する、ヒドロキシ基、カルボニル基、硫酸基、および第一級アミン基をブロックし、薬剤をより脂溶性にしそして血管−脳関門を横切る輸送により従順にすることを通して達成される。代替としては、親水性の薬剤の送達を、一時的に血管−脳関門を開き得る高張性の溶液の動脈内輸液によって、高め得る。
【０１６２】
本発明において使用するための他の適切な処方物が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５）に見出され得る。
【０１６３】
（Ｅ．投薬量および投与（ｄｏｓａｇｅ  ａｎｄ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ））
上記したように、本明細書において記載される化合物は、上記の種々の薬剤送達システムでの使用のために適切である。加えて、投与される化合物のインビボの血清半減期を高めるために、化合物を、カプセル化し得、リポソームの内腔に導入し得、コロイドとして調製し得、または、化合物の延長された血清半減期を与える従来の技術を使用し得る。リポソームを調製するための種々の方法が、例えばＳｚｏｋａらによる米国特許第４，２３５，８７１号明細書、米国特許第４，５０１，７２８号明細書および米国特許第４，８３７，０２８号明細書（これらのそれぞれを本明細書において参考として援用する）に記載されているように、利用可能である
本発明の化合物は、少なくとも部分的に、ＫＳＰの活性によって媒介される、障害を抑制しまたは処置するために有用である。一つの態様では、少なくとも部分的にＫＳＰによって媒介される障害は、細胞性増殖疾患（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）である。用語「細胞性増殖疾患（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」または「細胞増殖疾患（ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、例えば、癌、腫瘍、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫疾患および炎症を含む疾患をいう。本発明は、このような処置を必要とする、ヒトまたは哺乳類の被験体を処置する方法を与え、この方法は、式ＩまたはＩＩの化合物を単独でかまたは他の抗癌剤と組み合わせてかのどちらかで、治療上有効な量を患者に投与する工程を含む。
【０１６４】
本発明の化合物は、癌細胞の成長を抑制するのに、インビトロまたはインビボで有用である。用語「癌（ｃａｎｃｅｒ）」は、例えば、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝臓内胆管；腎臓および腎盤；膀胱；子宮体；子宮頚部；卵巣；骨髄腫；食道；急性骨髄芽球性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および結腸絨毛腺腫を含む癌疾患をいう。
【０１６５】
癌は、癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺癌、肉腫、および血液学的悪性疾患からなる群から選択される腫瘍または新生物も含む
加えて、癌の型は、固形腫瘍／悪性疾患の成長、粘液様のおよび円形の細胞の癌腫、局所的に進んだ腫瘍、ヒト柔組織癌腫、癌転移、鱗状細胞癌腫、食道鱗状細胞癌腫、口癌腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質の癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞癌、乳癌、胃腸癌、泌尿器科学癌、雌性生殖管の悪性疾患、雄性生殖管の悪性疾患、腎臓癌、脳癌、骨組織癌、皮膚癌、甲状腺癌、網膜芽腫、神経芽腫、腹膜滲出、悪性胸膜滲出、中皮腫、ウィルムス腫、胆嚢癌、栄養膜新生物、血管周囲細胞腫、およびカポージ肉腫からなる群から選択され得る。
【０１６６】
本発明の化合物または組成物は、哺乳類へ、経口、静脈内、腸管外、経皮、局所、経直腸、または鼻腔内などの適切な経路によって投与され得る。
【０１６７】
哺乳類としては、例えば、ヒトおよび他の霊長目、犬や猫などのペットまたはコンパニオン動物、ラット、マウスおよびウサギなどの実験室動物、ならびにウマ、ブタ、ヒツジ、およびウシなどの農場動物が挙げられる。
【０１６８】
腫瘍または新生物は、細胞の増殖が統制されておらずそして進行性である、組織細胞の成長を含む。このような成長のあるものは良性であるが、他のものは「悪性」と名づけられ、そして生物体の死と導き得る。悪性新生物または「癌」は、良性の成長と、これらは集中的な細胞増殖を示すのに加え、周囲の組織に侵入し得そして転移し得る点で、区別される。さらにその上、悪性新生物は、これらは互いに関しておよび周囲の組織に関して、より大きな分化の喪失（より大きな脱分化）およびより大きな組織化の喪失を示す点で特徴づけられる。この性質は「退生（ａｎａｐｌａｓｉａ）」と呼ばれる。
【０１６９】
望ましい生物学的活性を有する化合物は、必要に応じて、改善された薬理学的特性（例えば、インビボの安定性、生体利用可能性）、または診断アプリケーション中で検出される能力などの、望ましい特性を与えるよう修飾され得る。安定性は、ペプチダーゼまたはヒト血漿または血清とのインキュベーションの間の、化合物の半減期の測定によるなど種々の方法でアッセイし得る。
【０１７０】
診断の目的のために、非常に多様なラベルが、化合物に連結され得、これは直接にまたは間接に検出可能シグナルを与え得る。このように、本発明の化合物および／または組成物は、一方でまだ生物学的活性を維持したまま、種々の最終目的のために種々の仕方で修飾され得る。加えて、種々の反応部位を、粒子、固体基質、高分子、およびその他に連結するために、導入し得る。
【０１７１】
標識された化合物は、種々のインビボまたはインビトロのアプリケーションにおいて使用され得る。放射性核種（例えば、テクネチウム−９９またはインジウム−１１１などのγ−放射ラジオアイソトープなど）、フルオレサー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｒ）（例えば、フルオレセイン）、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素阻害剤、化学発光化合物、生物発光化合物、およびその他などの非常に多様な標識が使用され得る。当業者は、複合体に結合する他の適切な標識を知っており、または慣用的な実験を用いてそのようなものを突き止めることができる。これらの標識の結合は、当業者に普通の標準的技術を使用して達成される。
【０１７２】
本発明の薬学組成物は、種々の薬剤送達システムにおける使用のために適切である。本発明における使用のために適切な処方物が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５）に見られる。
【０１７３】
患者に投与される量は、何が投与されているのか、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の様式、およびその他に依存して変化する。治療の適用において、組成物を、すでに疾患を患っている患者に、疾患およびその合併症の進行または症状を、治療しまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、投与する。これを達成するのに十分な量が、「治療上有効な投与量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ）」として定義される。この使用のために有効な量は、処置されている疾患状況に依存し、ならびに、疾患、障害または状況の重症度、患者の年齢、体重および一般的状況、およびその他などの要因に依存する、付き添う臨床家の判断によって依存する。
【０１７４】
患者に投与される化合物は、典型的には上記の薬学組成物の形態である。これらの組成物を、従来の滅菌技術によって滅菌し得、または滅菌濾過し得る（ｍａｙ  ｂｅ  ｓｔｅｒｉｌｅ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ）。結果として生じる水溶液を、現状のままで包装し得、または凍結乾燥し得る（凍結乾燥調製物は投与の前に滅菌水性担体と混合される）。化合物調製物のｐＨは、典型的には約３から１１の間、より好ましくは約５から９までの間、そして最も好ましくは約７から８までの間である。前述の補形剤、担体、または安定化剤のある種のものの使用の結果、薬学的塩が形成されることが理解される。
【０１７５】
本発明の化合物および／または組成物の治療上の投与量は、例えば、そのために処置がなされる特定の利用法、化合物の投与の様式、患者の健康および状況、および処方する医師の判断によって変化する。例えば、経口投与のためには、投与量は、典型的に１日当たり体重１キログラム当たり約５μｇから約５０ｍｇの範囲であり、好ましくは１日当たり体重１キログラム当たり約１ｍｇから約１０ｍｇの範囲である。代替としては、静脈内投与のために、投与量は典型的には体重１キログラム当たり約５μｇから約５０ｍｇの範囲であり、好ましくは体重１キログラム当たり約５００μｇから約５０００μｇの範囲である。予想される投与の代替の経路としては、これらに限られるわけではないが、鼻腔内、経皮、吸入、皮下および筋肉内が挙げられる。有効投与量を、インビトロのテストシステムまたは動物モデルテストシステムに由来する用量−反応曲線から推定し得る。
【０１７６】
一般的に、本発明の化合物および／または組成物は、治療上有効な量で、同様の効用にかなう薬剤のための投与の許容された様式のいずれかによって投与される。このような化合物の毒性および治療効果を、例えばＬＤ５０（母集団の５０％に対して致死の薬量）およびＥＤ５０（母集団の５０％で治療上有効な薬量）を測定するためなどの、細胞培養または実験動物における標準的な薬学手順によって、測定し得る。毒性効果および治療効果の間の薬量比は、治療指数であり、そしてそれは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表し得る。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１７７】
細胞培養アッセイおよび動物を用いた研究から得られるデータを、ヒトにおいて使用する投与量の範囲を処方化するのに使用し得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、ＥＤ５０を含み、毒性がほとんどないかまたはない血行濃度の範囲内にある。投与量は、この範囲内で、使用される投与剤型および利用される投与の経路に依存して、変化し得る。本発明の方法において使用されるどんな化合物および／または組成物についても、治療上有効な投与量は、最初に細胞培養アッセイから推定され得る。細胞培養において測定されるＩＣ５０（活性の阻害の最大値の半分を達成するテスト化合物の濃度）を含む血行血漿濃度範囲を達成する投与量が、動物モデルにおいて処方化され得る。このような情報を、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に測定するために、使用し得る。血漿中の濃度は、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって、測定し得る。
【０１７８】
以下の合成例および生物学例は、本発明を例示するために与えられ、そして、いかなるふうにも本発明の範囲を限定する意にとるべきではない。
【実施例】
【０１７９】
（実施例）
続く例を参照して、本発明の化合物を、本明細書において記載される方法、または、当該分野において周知である他の方法を用いて、合成した。
【０１８０】
化合物および／または中間体を、２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅを有するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｓｙｓｔｅｍ  （Ｍｉｌｆｏｒｄ，  ＭＡ）を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって特徴づけした。分析カラムは、Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ−１８逆相、４．６×２５０ｍｍ（Ａｌｌｔｅｃｈ  （Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）から）であった。典型的には、５％アセトニトリル／９５％水で出発して、そして４０分の期間の間に、１００％アセトニトリルまで進む、傾斜溶離が用いられた。全ての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有した。化合物は、２２０ｎｍかまたは２５４ｎｍかのどちらかの波長での紫外光（ＵＶ）吸収によって検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，ＭＩ）、またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）からであった。いくつかの例では、純度は、例えばＢａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  １Ｂ２−Ｆ  ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｓｈｅｅｔｓなどの、ガラスまたはプラスチックで裏打ちしたシリカゲルプレートを用いる、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。ＴＬＣの結果は、紫外光の下で、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することによって、容易に視覚的に検出された。
【０１８１】
質量分光分析は、２機のＬＣ／ＭＳ器械：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ；溶媒システム：０．０５％のＴＦＡを有する，５−９５％（または３５−９５％，または６５−９５％または９５−９５％）のアセトニトリル／水；流出速度０．８ｍＬ／分；分子量範囲５００−１５００；ｃｏｎｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ  ２０Ｖ；カラム温度４０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃｌ８，２．１×５０ｍｍ；溶媒システム：０．０５％のＴＦＡを有する，１−９５％アセトニトリル／水；流出速度０．４ｍＬ／ｍｉｎ；分子量範囲１５０−８５０；ｃｏｎｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ  ５０Ｖ；カラム温度  ３０℃）のうちの一つで、実行された。全ての質量が、プロトン付加親イオンのそれと同様に、報告された。
【０１８２】
ＧＣ／ＭＳ分析は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄの器械（Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ５９７３を有する、ＨＰ６８９０  Ｓｅｒｉｅｓ  ｇａｓ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ；インゼクター容量：１ｍＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分；ガス流出速度：１ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：５％フェニルメチルシロキサン，Ｍｏｄｅｌ  Ｎｏ．ＨＰ  １９０９１５−４４３，サイズ：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）で実行された。
【０１８３】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析が、化合物のいくつかについて、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて、実行された。スペクトルの基準は、ＴＭＳかまたは溶媒の公知の化学シフトのどちらかであった。いくつかの化合物サンプルを、高い温度（例えば７５℃）で、分析器械にかけ、サンプル溶解度が増加するようにした。
【０１８４】
本発明の化合物のいくつかの純度を、元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，  Ｔｕｃｓｏｎ，  ＡＺ）によって評価した。
【０１８５】
融点を、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）で測定した。
【０１８６】
分取的分離を、Ｆｌａｓｈ  ４０  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｓｙｓｔｅｍおよびＫＰ−Ｓｉｌ、６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）を使用して、またはシリカゲル（２３０−４００メッシュ）充填材料を用いた、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって，またはＣ−１８逆相カラムを用いたＨＰＬＣによって実施した。Ｆｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍおよびｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙのために使用される、典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣのために使用される典型的溶媒は、０．１％のトリフルオロ酢酸を有する様々な濃度のアセトニトリルおよび水であった。
【０１８７】
別なふうに述べられない限り、全ての温度は摂氏温度である。そしてその上、これらの例においておよび他の場所でも、略語は以下の意味を有する。
【０１８８】
別なふうに述べられない限り、全ての温度は摂氏温度である。そしてその上、これらの例においておよび他の場所でも、略語は以下の意味を有する。
【０１８９】
ａｑ．＝水性の
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＡＤ＝ジアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｄｉａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ｅｑ．＝当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｌ＝リットル
Ｍ＝モル濃度
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
Ｎ＝規定
ｎｍ＝ナノメートル
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
ＴＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトライゾル  １−イル）ウロニウム  テトラフルオロボレート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
μｇ＝マイクログラム
μｌ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル濃度
（実施例１）
（Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（化合物３）
（ステップ１．ベンジル−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アミン））
【０１９０】
【化１８】
2008517057.tif 000019
室温の４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミン（２０２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．６８ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）の５ｍＬ乾燥ジクロロメタン溶液へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで酢酸（７６μｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温下で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして固体を酢酸エチル中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３００ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ、９４％）のベンジル−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アミンを生成した。
【０１９１】
（ステップ２．Ｎ１−ベンジル−４−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン）
【０１９２】
【化１９】
2008517057.tif 000020
ベンジル−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アミン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の５ｍＬ酢酸溶液に、鉄（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下で２時間４０℃まで加熱した。混合物を周囲温度まで冷まし、そしてセライトを通して濾過し、そしてろ液を濃縮した。結果として生じる固体を、酢酸エチル中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そしてろ液を真空中で濃縮し、ステップ３で使用される粗生成物を産出した。
【０１９３】
（ステップ３．［１−（２−ベンジルアミノ−５−メチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル）
【０１９４】
【化２０】
2008517057.tif 000021
Ｎ１−ベンジル−４−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ｂｏｃ−Ｄ−バリン（２９６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＴＵ（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温下で一晩攪拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、［１−（２−ベンジルアミノ−５−メチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを生成した。
【０１９５】
（ステップ４．［１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル）
【０１９６】
【化２１】
2008517057.tif 000022
［１−（２−ベンジルアミノ−５−メチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）溶液を、１００℃で２時間加熱した。溶媒を、真空中で除去し、そして結果として生じる固体を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、［１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）を得た。
【０１９７】
（ステップ５．１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピルアミン）
【０１９８】
【化２２】
2008517057.tif 000023
１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピルアミンのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温下で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、遊離のアミン生成物を得た。
【０１９９】
（ステップ６ａ．３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアルデヒド（３−（１，３−Ｄｉｏｘｏ−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｌｄｅｈｙｄｅ））
【０２００】
【化２３】
2008517057.tif 000024
反応を、オーブンで乾燥したガラス器具で行った。ＤＭＳＯ（８５μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル溶液（５ｍＬの乾燥ＤＣＭを有する０．３５ｍＬ  ２Ｍ  ＤＣＭ溶液）に、−７８℃下で加えた。反応混合物を、−７８℃下で１０分間攪拌した。２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン溶液（１０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２ｍＬ  ＤＣＭ中）を、一滴ずつ２分間で加えた。次に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ２分間で加えた。混合物を、追加の３０分間、−７８℃下で攪拌し、そして室温まで温めた。反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアルデヒドを得た。
【０２０１】
（ステップ６ｂ．２−｛３−［１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン）
【０２０２】
【化２４】
2008517057.tif 000025
室温の１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピルアミン（０．５６ｍｍｏｌ）および３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアルデヒド（１１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、酢酸（３４μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。混合物を、室温下で１時間攪拌した。溶媒を、真空中で除去し、そして固体を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ステップ７において使用される粗材料を得た。
【０２０３】
（ステップ７．Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド）
【０２０４】
【化２５】
2008517057.tif 000026
０℃の２−｛３−［１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５８ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、塩化ｐ−トルオイル（０．３８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃下で３０分間攪拌した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムを加えた。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（１８１ｍｇ）を得た。
【０２０５】
（ステップ８．Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド）
【０２０６】
【化２６】
2008517057.tif 000027
室温のＮ−［１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（０．３０２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ヒドラジン（０．１９ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温下で１時間、攪拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーを経て精製し、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（１２９ｍｇ）を得た。
【０２０７】
（実施例２）
（Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−ビニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド）
【０２０８】
【化２７】
2008517057.tif 000028
（ステップ１．［１−（１−ベンジル−５−ビニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル）
【０２０９】
【化２８】
2008517057.tif 000029
［１−（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この化合物は、４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミンから出発して、実施例１のステップ１〜４を経て得られる）（５８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温でアルゴン下で１０分間、攪拌した。次に、炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、水（０．６ｍＬ）および２，４，６−トリビニル−シクロトリボロオキサン  ピリジン複合体（２，４，６−ｔｒｉｖｉｎｙｌ−ｃｙｃｌｏｔｒｉｂｏｒｏｘａｎｅ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（４８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。混合物を、１１０℃でアルゴン下で１時間加熱し、そして次に、室温まで冷ました。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、［１−（１−ベンジル−５−ビニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４３ｍｇ）を得た。
【０２１０】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−ビニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドを、実施例１のステップ５からステップ８を経て、ヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを用いて、前述の化合物から合成した。
【０２１１】
（実施例３）
（Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−エチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（化合物２２））
【０２１２】
【化２９】
2008517057.tif 000030
（ステップ１．［１−（１−ベンジル−５−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル）
【０２１３】
【化３０】
2008517057.tif 000031
マイクロ波反応試験管内に入れられた［１−（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この化合物は、４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミンから出発して、実施例１のステップ１〜４を経て得られる）（４８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、エチニル−トリメチル−シラン（２２μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）を加えた。混合物から、５分間、アルゴンを追い出し、そして次に混合物を、マイクロ波反応器中で１０分間１２０℃まで加熱した。反応物を、室温まで冷ました。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムを加えた。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、［１−（１−ベンジル−５−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ）を得た。
【０２１４】
（ステップ２．［１−（１−ベンジル−５−エチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル）
【０２１５】
【化３１】
2008517057.tif 000032
室温の［１−（１−ベンジル−５−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  ＴＨＦ溶液に、０．２ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｎの０．２ｍＬ  ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を、室温下で、１５分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムの混合物中に溶解した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。粗原料を、次の合成で直接使用した。
【０２１６】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−エチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドを、実施例１のステップ５からステップ８を経て、ヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを用いて、前述の化合物を使用して合成した。
【０２１７】
（実施例４）
（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチチルプロピル］ベンズアミド）（化合物４５）
（ステップ１．１−フェニルスルホニル−５−クロロインドール）
【０２１８】
【化３２】
2008517057.tif 000033
０℃の攪拌された５−クロロインドール（２０ｇ、１３１．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５．３８ｇ、１３４．５７ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）を加えた。室温下で１時間攪拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（２３．７７ｇ、１３４．５７ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）を徐々に加えた。反応混合物を、追加の１時間攪拌し、次に１Ｌの５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。有機層を合わせ、水（×３）、ブライン（×３）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３０ｇの１−フェニルスルホニル−５−クロロインドールを、無色の結晶として、産出した。
【０２１９】
（ステップ２．１−（５−クロロ−１−フェニルスルホニルインドール）−２−メチルプロパン−１−オール）
【０２２０】
【化３３】
2008517057.tif 000034
−７８℃の１−フェニルスルホニル−５−クロロインドール（６．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１０．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ（約３０分間）加えた。１０分間の攪拌の後、混合物を−２０℃まで温めた。次に、これを−７８℃まで冷却し、イソブチルアルデヒド（１０．２ｍｍｏｌ）の５ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液
を徐々に加えた。一晩で、室温まで温めた後、混合物を水に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（×３）、ブライン（×３）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。材料を、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、２．４ｇの１−（５−クロロ−１−フェニルスルホニルインドール）−２−メチルプロパン−１−オールを産出した。
【０２２１】
（ステップ３．１−（５−クロロ−１−フェニルスルホニルインドール）−２−メチルプロパン−１−オン）
【０２２２】
【化３４】
2008517057.tif 000035
１−（５−クロロ−１−フェニルスルホニルインドール）−２−メチルプロパン−１−オール（７００ｍｇ）の３５ｍＬクロロホルム溶液に、ＭｎＯ２（６．７ｇ）を加えた。混合物を室温下で一晩攪拌し、セライトで濾過し、そして濾液を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、１−（５−クロロ−１−フェニルスルホニルインドール）−２−メチルプロパン−１−オンを、無色のオイルとして産出した。
【０２２３】
（ステップ４．１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン）
【０２２４】
【化３５】
2008517057.tif 000036
エタノール（２０ｍＬ）および１０％ａｑ．ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、１−（５−クロロ−１−フェニルスルホニルインドール）−２−メチルプロパン−１−オン（２９０ｍｇ）を加えた。混合物を、還流させながら、２時間加熱した。冷却後、溶液を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（×３）、ブライン（×３）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮し、２２７ｍｇの１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オンを得た。
【０２２５】
（ステップ５．１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン）
【０２２６】
【化３６】
2008517057.tif 000037
１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１ｍｍｏｌ）の１５ｍＬＤＭＦ溶液に、ＫＯＨ（２ｍｍｏｌ）を０℃下で加えた。混合物を３０分間攪拌し、続いて臭化ベンジル（２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を室温まで温め、そして追加の１時間攪拌した。溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（×３）、ブライン（×３）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濾液を濃縮した。材料を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オンを産出した。
【０２２７】
（ステップ６．１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール）
【０２２８】
【化３７】
2008517057.tif 000038
１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（０．６ｍｍｏｌ）の５ｍＬＭｅＯＨ溶液に、０℃のＮａＢＨ４（１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を追加の３０分間攪拌した。溶液を、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（×３）、ブライン（×３）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮し、１８２ｍｇの１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを産出した。
【０２２９】
（ステップ７．２−（１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン）
【０２３０】
【化３８】
2008517057.tif 000039
１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．８ｍｍｏｌ）の５ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液（０℃）に、ＤＩＡＤ（１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。混合物を徐々に室温まで温め、そして一晩攪拌した。溶液を、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（×３）、ブライン（×３）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濾液を濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、１７０ｍｇの表題化合物を産出した。
【０２３１】
（ステップ８．１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン）
【０２３２】
【化３９】
2008517057.tif 000040
ステップ７の生成物（０．４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬＥｔＯＨ溶液に、０℃下でヒドラジン（４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で一晩攪拌した。溶液を、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、１０％ＮａＯＨ、水（×３）、ブライン（×３）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濾液を濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、５２ｍｇの１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミンを産出した。
【０２３３】
（ステップ９）
【０２３４】
【化４０】
2008517057.tif 000041
１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（０．４４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ無水ＤＣＭ溶液に、０℃のアルデヒド（０．４４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温下で一晩攪拌した。溶液を、１０％ａｑ．ＮａＯＨに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（×３）、ブライン（×３）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濾液を濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、４０ｍｇの表題化合物を産出した。
【０２３５】
（ステップ１０．Ｎ−（１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ベンズアミド）
【０２３６】
【化４１】
2008517057.tif 000042
０℃のステップ９の生成物（０．１ｍｍｏｌ）の２ｍＬ無水ＤＣＭ溶液に、ＤＭＡＰ（０．０１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルオイル（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１時間攪拌した。溶液を、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（×３）、ブライン（×３）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濾液を濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、５０ｍｇ表題化合物を産出した。
【０２３７】
（ステップ１１．Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）-２−メチルプロピル］ベンズアミド）
【０２３８】
【化４２】
2008517057.tif 000043
ステップ１０の生成物（５０ｍｇ）の１ｍＬＥｔＯＨ溶液に、ヒドラジン（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で２時間攪拌した。溶液を、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、１０％ＮａＯＨａｑ．、水（×３）、ブライン（×３）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濾液を濃縮した。材料を、分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ  ＨＰＬＣ）によって精製し、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）-２−メチルプロピル］ベンズアミドを産出した。
【０２３９】
（実施例５）
（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド（化合物４６））
表題化合物を、実施例４のステップ１０において塩化ベンゾイルの代わりに塩化ｐ−トルオイルを使用して、実施例４におけるのと同様の手順を使用して、合成した。
【０２４０】
（実施例６）
（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛１−［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド（化合物４７））
表題化合物を、実施例４のステップ７で、１−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの代わりに１−（５−クロロ−１−フェニルスルホニルインドール）−２−メチルプロパン−１−オール（実施例４のステップ２の生成物）を使用して、実施例４におけるのと同様な手順を用いて、合成した。
【０２４１】
以下の表の化合物は、前述の実施例および方法で記載した方法を用いて調製し得る。以下の表は、実験のセクションにおいて記載される化合物も含む。合成において使用される出発材料は、当業者に確認可能であり、そして市販のものが利用可能であり、または公知の方法を用いて調製された。化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０４（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．；Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ；ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ）を用いて、命名された。
【０２４２】
【表３−１】
2008517057.tif 000044
【０２４３】
【表３−２】
2008517057.tif 000045
【０２４４】
【表３−３】
2008517057.tif 000046
【０２４５】
【表３−４】
2008517057.tif 000047
【０２４６】
【表３−５】
2008517057.tif 000048
【０２４７】
【表３−６】
2008517057.tif 000049
【０２４８】
【表３−７】
2008517057.tif 000050
【０２４９】
【表３−８】
2008517057.tif 000051
（実施例７）
（ＫＳＰ活性測定のためのアッセイ）
この実施例は、インビトロでＫＳＰ活性を測定するための代表的インビトロアッセイを提供する。ウシ脳から得られた精製微小管をＣｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡ）から購入した。.ヒトＫＳＰの運動性ドメイン（Ｅｇ５、ＫＮＳＬＩ）をクローン化し、発現させ、そして９５％を超える均質性まで精製した。Ｂｉｏｍｏｌ  ＧｒｅｅｎをＡｆｆｉｎｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．（Ｍａｔｆｏｒｄ  Ｃｏｕｒｔ，Ｅｘｅｔｅｒ，Ｄｅｖｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）より購入した。微小管およびＫＳＰ運動性タンパク質（即ち、ＫＳＰ運動性ドメイン）を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭＭｇＣｌ２、１０ｍＭＤＴＴおよび０．２５ｍｇ／ｍＬＢＳＡ）中に希釈し、最終濃度を３５μｇ／ｍＬの微小管および４５ｎＭのＫＳＰとした。微小管／ＫＳＰ混合物を、次に、３７℃で１０分間プレインキュベート（ｐｒｅ−ｉｎｃｕｂａｔｅ）し，ＫＳＰの微小管への結合を促進した。
【０２５０】
１．２５μＬの阻害剤または試験化合物のＤＭＳＯ溶液（対照の場合はＤＭＳＯのみ）を含む試験プレート（３８４ウェルプレート）の各ウェルに、２５μＬのＡＴＰ溶液（ＡＴＰは、アッセイ緩衝液中で３００μＭの濃度まで希釈した）および２５μＬの上記微小管／ＫＳＰ溶液を加えた。プレートを室温下で１時間インキュベートした。インキュベーションに続けて、６５μＬのＢｉｏｍｏｌ  Ｇｒｅｅｎ（無機リン酸の放出を検知するマラカイトグリーンを基剤とした染料）を各ウェルに加えた。プレートを追加の５分間から１０分間インキュベートし、次に、６３０ｎｍにおける吸収をＶｉｃｔｏｒ  ＩＩ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒを使用して測定した。６３０ｎｍにおける吸収の量が、サンプルのＫＳＰ活性の量に相当した。各阻害剤または試験化合物のＩＣ５０を、次に、各濃度における６３０ｎｍでの吸収の減少に基づいて、ＥｘｃｅｌのＸＬＦｉｔか、またはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．によるＰｒｉｓｍ  ｄａｔａ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅかのどちらかを使用した非線形回帰を経て、測定した。
【０２５１】
本発明の好ましい化合物は、上記の実施例７において記載されたアッセイプロトコールにおいて約１ｍＭよりも少ないＩＣ５０によって測定される、生物学的活性を有し、好ましい実施形態では約２５μＭより少ないＩＣ５０の生物学的活性を有し、特に好ましい実施形態では約１０００ｎＭより少ないＩＣ５０の生物学的活性を有し、そして最も好ましい実施形態では約１００ｎＭより少ないＩＣ５０の生物学的活性を有する。
【０２５２】
（実施例８）
（ＫＳＰ阻害剤を処置した腫瘍細胞系における細胞増殖の阻害）
細胞を、９６ウェルプレートのウェル当たり約５００細胞の密度で、９６ウェルプレートに平板培養し、そして２４時間成長させる。細胞を、次に種々の濃度の化合物で７２時間処置する。次に、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏを加える。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏは、試薬、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）（米国特許第５，１８５，４５０号）（Ｐｒｏｍｅｇａ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃａｔａｌｏｇ  ＃Ｇ３５８０，ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙを参照のこと）を用いる、テトラゾリウムに基づくアッセイである。細胞を、次に暗黒下で３０分間インキュベートする。ウェル当たりの細胞数に相関する、ルミネセンスの量を、各ウェルについて、Ｗａｌｌｏｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒを用いて測定する。ＤＭＳＯ（０．５％）のみを受け入れたウェルの生存細胞数は、０％阻害を示すものとして役に立ち、細胞のないウェルは細胞成長の１００％阻害として役に立つ。５０％の成長阻害に終わる化合物濃度（ＧＩ５０）を、対数変換した用量値に対する７２時間化合物へ連続的にさらした時の細胞数（対照に対する％）のシグモイダルな用量−反応曲線から図表を用いて決定する。
【０２５３】
使用される細胞系を以下に列挙する。
【０２５４】
細胞増殖アッセイを、上記のように行う。
【０２５５】
（癌細胞系）
Ｃｏｌｏ  ２０５−結腸癌腫
ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン＋１％Ｐ／Ｓ＋１％ＮａＰｙｒ．＋ヘペス＋４．５ｇ／Ｌグルコース＋１％ＮａＢｉｃａｒｂ．
ＭＤＡ  ４３５−乳癌−ｈｉｇｈ  ｍｅｔ
ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ＋１％Ｌ−グルタミン＋１％ＮＥＡＡ＋１％ＮａＰｙｒ＋１％ビタミン
ＨＣＴ−１５およびＨＣＴ１１６−結腸癌腫
ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン＋１％Ｐ／Ｓ
薬剤抵抗性細胞系
ＫＢ３．１−結腸表皮癌腫；親細胞系（ｐａｒｅｎｔａｌ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ）
Ｉｓｃｏｖｅ’ｓ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン＋１％Ｐ／Ｓ
ＫＢＶ１−  ｐ−糖タンパク質付随性多剤耐性細胞系
ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン＋１％Ｐ／Ｓ＋０．２μｇ／ｍｌビンブラスチン
ＫＢ８５−  ｐ−糖タンパク質付随性多剤耐性細胞系
ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン＋１％Ｐ／Ｓ＋１０ｎｇ／ｍｌコルヒチン
本発明の好ましい化合物は、上記のアッセイプロトコールにおいて約１ｍＭよりも少ないＧＩ５０によって測定される、生物学的活性を有し、いくつかの実施形態では約２５μＭより少ないＧＩ５０の生物学的活性を有し、他の実施形態では約１０００ｎＭより少ないＧＩ５０の生物学的活性を有し、そしてさらに他の実施形態では約１００ｎＭより少ないＧＩ５０の生物学的活性を有する。
【０２５６】
（実施例９）
軟寒天試験管内腫瘍細胞感受性試験プロトコール
ヒト癌細胞を、６ウェルプレートに、ウェル当たり３×１０５細胞の密度で、平板培養する。翌日、ある一定の濃度の関心のある化合物を、各ウェルに加える。２４時間および４８時間のインキュベーションの後に、細胞を採取し、洗いそして数を数える。以下のステップを、Ｍｕｌｔｉｍｅｋ  ９６  ｒｏｂｏｔを使用して行う。次に、ウェルの底に細胞が付着するのを防止するためＰｏｌｙＨｅｍａで被覆した９６ウェルプレートに、ウェル当たり５００個の生存細胞を、平板培養する。アガロース（３％ストック）を、溶かし、温めた培地中で希釈し、そして最終濃度が０．５％となるように細胞に加える。軟寒天が固まった後、プレートを３７℃で６日間インキュベートする。Ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ染料を、細胞に加え、そして追加の６時間プレートをインキュベートする。光学濃度変化は、Ｔｅｃａｎ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒで測定され、そして軟寒天中に形成されたコロニーの数と相関すると見なされた。癌性細胞は、寒天で成長でき、そしてそれゆえ光学濃度の上昇を示す。減少した光学濃度の示度は、癌細胞が抑制されていることを意味する。本発明の化合物が、光学濃度の減少を示すことが、予想される。