(57)【要約】  本発明は、表面上に架橋ポリマーコーティングを取得する改良された方法に関する。本発明はまた、その方法により取得可能なコーティングおよびそれで被覆された物品に関する。本発明はまた、コーティングを含む医療器具、特定的には、改良された滑沢コーティングで被覆されたコイルに関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーが支持ポリマーに共有結合され、かつ水素引抜き機構を介して前記支持ポリマーと前記機能性ポリマーとの間のポリマー架橋を引き起こすためにノリッシュ１型光開始剤が使用される、コーティングの取得方法。
【請求項２】
・  支持ポリマー網状構造を形成しうる少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーと
・  少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーと
・  ノリッシュＩ型結合開裂光重合反応またはホモリティック結合開裂光重合反応を行いうる少なくとも１種の光開始剤と
を含むコーティング組成物が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
−  表面を提供する工程と
−  網状構造を形成しうる少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーを提供する工程と
−  少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーを提供する工程と
−  ノリッシュＩ型結合開裂光重合反応またはホモリティック結合開裂光重合反応を行いうる少なくとも１種の光開始剤を提供する工程と
−  コーティング組成物を得るために、前記少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーを、好適な溶媒と共に、前記少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーおよび前記少なくとも１種の光開始剤と、混合する工程と
−  前記コーティング組成物を前記表面に適用する工程と
−  前記少なくとも１種の支持モノマー、支持ポリマー、または支持オリゴマーの架橋を引き起こすのに好適な任意のエネルギー源を前記表面上のコーティング組成物に照射する工程と
を含み、
前記支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーの重合を開始して網状構造を形成するために、かつ前記支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーに結合された前記光開始剤を介して水素引抜き反応により前記機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーとの追加の架橋を生成するために、前記光開始剤が使用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
−  表面を提供する工程と
−  網状構造を形成しうる少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーを提供する工程と
−  少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーを提供する工程と
−  ノリッシュＩ型結合開裂光重合反応またはホモリティック結合開裂光重合反応を行いうる少なくとも１種の光開始剤を提供する工程と
−  コーティング組成物を得るために、前記少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーを、好適な溶媒と共に、前記少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーおよび前記少なくとも１種の光開始剤と、混合する工程と
−  前記コーティング組成物を前記表面に適用する工程と
−  前記少なくとも１種の支持モノマー、支持ポリマー、または支持オリゴマーの架橋を引き起こすのに好適なエネルギー源を前記表面上のコーティング組成物に照射する工程と
−  前記溶媒を蒸発させる工程と
−  前記表面上のコーティング組成物に前記エネルギー源を少なくとももう１回照射する工程と
を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒を蒸発させる工程が、前記コーティング組成物への前記エネルギー源の最後の照射の後で少なくとも１回反復される、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、表面上に架橋ポリマーコーティングを取得する改良された方法に関する。本発明はまた、その方法により取得可能なコーティングおよびそれで被覆された物品に関する。本発明はまた、コーティングを含む医療器具、特定的には、改良された滑沢コーティングで被覆されたコイルに関する。
【０００２】
コーティングを適用することにより表面に特定の機能特性を付与しようとする継続的な試みがなされてきた。たとえば、親水性コーティングを適用することにより疎水性表面を親水性にすることが可能である。その最も単純な形態では、親水性コーティングは、所望の親水性を提供する親水性ポリマーのような分子の層よりなる。繰り返し起こる問題は、表面に加えられた機械力または他の研磨力に耐えるのに十分な程度にそのような単一ポリマーコーティングが表面に接着しないことである。コーティングをより良好に表面に接着させる一般的な方法は、表面に共有結合されうる化学反応性基をポリマーに付加することである。しかしながら、ポリマーは、その方法で表面に架橋させた場合、その機能特性を失うことがしばしば見受けられる。また、この方法では、依然として、特定の高負荷用途で十分良好に表面に接着されないコーティングを生じる。
【０００３】
より良好な結果は、表面への必要な接着を提供する第２の支持ポリマーの網状構造中に機能性ポリマーを物理的に閉じ込めることにより達成された。その方法では、機能性ポリマーの機能特性は、ほぼ良好に保持される。こうしたコーティングは、多くの場合、相互侵入網状構造またはＩＰＮと呼ばれる。したがって、ＩＰＮは、コーティングに所望の特性を提供する第１の機能性ポリマーと、ポリマーの網状構造を形成するために化学的に架橋された支持ポリマーと、よりなる。機能性ポリマーを表面に共有結合させるのではなく網状構造中に物理的に閉じ込めることの固有の欠点は、機能性ポリマーがＩＰＮからコーティングの環境中に移行する可能性があることである。
【０００４】
本明細書中で使用される「移行性物質」という用語は、当技術分野で理解されているように、特定の状況下で特定のマトリックスから漏出する分子を意味するものとする。この用語は、当技術分野で同様に頻繁に使用される「被抽出性物質」または「被抽出性成分」と同義である。
【０００５】
コーティングが液体に接触する特定の用途では、移行性物質の量を最小限に抑えたいという要望が存在する。たとえば、分離用の膜および食品接触用のフィルムに使用されるコーティングは、最小量の移行性物質を含有するものでなければならない。身体または体液に密に接触する医療器具（たとえば、コンタクトレンズ、ガイドワイヤ、およびカテーテル）をはじめとする医療用途の場合のように影響を受けやすい用途にコーティングが適用される場合、移行性物質の量を最小限に抑えたいという要望は、とくに切実なものとなる。１つ以上の成分がコーティングから失われると、コーティングの組成や機能特性が変化したりすぐ周りのホスト環境が汚染されたりする可能性がある。さらに、移行性成分は、コーティングの環境（たとえば、食品、人体、または体液）中に放出された場合、害を及ぼす可能性がある。
【０００６】
ＩＰＮコーティングからのポリマーの移行を最小限に抑えるべくいくつかの方法が報告されている。提案された一解決策は、支持ポリマーの架橋密度を増大させることにより、より小さい網目を有する網状構造を形成することである。しかしながら、支持ポリマーの架橋密度を増大させると、脆性コーティングを生じたりかつ／または他の機械的要件が損なわれたりする可能性がある。
【０００７】
他の提案された解決策（米国特許第４６４２２６７号明細書および米国特許第５７００５５９号明細書）は、ファンデルワールス相互作用、水素結合相互作用、または静電相互作用を介して架橋支持ポリマーと非架橋機能性ポリマーとの分子相互作用を増大させることである。しかしながら、これらの方法では、とくに、反復される機械的摂動、劇的な温度変化、溶媒、電解質、ポリマー−ポリマー相互作用を妨害する溶液、またはＩＰＮの劇的な膨潤を引き起こす状況にコーティングが付される場合、移行性物質の量の十分な減少は得られない（レジェ（Ｌｅｇｅｒ）ら著，「高分子（Ｍｉｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」，１９９５年，第２８巻，１４３頁、Ｊ．Ｅ  マーク（Ｊ．Ｅ  Ｍａｒｋ）ら著，「高分子科学誌高分子物理編（Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｐｈｙｓ．Ｅｄ．）」（１９８３年），第２１巻，１９７１頁）。
【０００８】
機能性ポリマーを網状構造中により良好に閉じ込める他の解決策（米国特許第６２２４８９３号明細書）は、機能性ポリマー間に架橋を導入することである。その方法では、互いに化学的に結合されない２つのインターカレート性網状構造（一方は支持ポリマーよりなり、他方は機能性ポリマーよりなる）が形成される。そのような網状構造は、多くの場合、全相互侵入網状構造または全ＩＰＮと呼ばれる。そのような全ＩＰＮの作製に関係する化学的手順は、多くの場合、複雑で厄介なものであり、機能性ポリマーへの架橋性基の付加を含む。全ＩＰＮは、少量の移行性物質を有する優れたコーティングを提供しうるが、成分の重合速度の差異または２つの網状構造間の不適切な適合性により生じる相分離が原因で達成が困難である。これに関連する適合性とは、所望の機能を達成する２つのポリマーの能力を意味する。
【０００９】
支持ポリマーと親水性ポリマーとよりなる滑沢コーティングから機能性ポリマーが移行するのを防止するさらに他の解決策は、米国特許第６２３８７９９号明細書に提供されている。この点に関して、支持ポリマーの網状構造中に反応導入される反応性基を機能性ポリマーに結合することが提案されている。そのような共有結合固定は、反応性モノマーを用いて重合された機能性ポリマー、たとえば、ＰＶＰ／ＲＣＯＯＨ、ＰＶＰアンヒドリドもしくはＰＶＯＨアンヒドリド、またはＰＶＰアセトアミドと好適に併用されうると述べられている。その方法では、機能性ポリマーが支持ポリマーに化学的に架橋されて網状構造を形成したコーティングが得られる。しかしながら、この手順では、従来の化学反応を介して反応性基を機能性ポリマーに結合しなければならない。さらに、機能性ポリマーの可動性が制限されることにより、コーティングの機能特性が悪影響を受けると述べられている。
【００１０】
さらに他の解決策は、ＷＯ９９／６４０８６に提案されており、この場合には、ベンゾフェノン（ノリッシュＩＩ型光開始剤）を用いて化学的に官能基化された支持ポリマー（ポリジメチルシロキサン）で鋼ステントが被覆される。支持ポリマーを乾燥させた後、次に、水素引抜きを介して機能性ポリマー（ＰＶＰ）が網状構造にＵＶ架橋される。この方法では、コーティング手順のコストおよび複雑さを増大させる二重コーティング工程が必要とされる。
【００１１】
ノリッシュＩＩ型水素引抜き反応による光化学的表面改質は、米国特許第５，００２，５８３号明細書で利用された。この方法では、表面上にグラフト化する前に親水性ポリマーおよびバイオポリマーをノリッシュＩＩ型発色団（典型的にはジアリールケトン）で修飾する追加の合成工程が必要とされる。
【００１２】
依然として、以上で述べた解決策では、人体の場合のように移行性物質が少量であることが望まれる用途でコーティングを使用できるように所望の取扱いの容易さと移行性物質の量の十分な減少とを両立させることができないことが多いという意味で、完全に満足すべき結果は得られない。
【００１３】
驚くべきことに、このたび、水素引抜き反応を介して支持ポリマーと機能性ポリマーとのポリマー架橋を引き起こすべくノリッシュＩ型光開始剤を使用することにより、溶媒中で支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーの網状構造への機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーのとくに良好なグラフト化を達成しうることを見いだした。言い換えれば、本発明は、水素引抜き機構を介してポリマー架橋を引き起こすためのノリッシュ１型光開始剤の使用に関する。
【００１４】
そのようなことは、支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーの架橋間の溶媒を蒸発させることにより達成可能である。この方法は、機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーへの反応性基の個別の付加もノリッシュＩＩ型光開始剤による表面の事前含浸も必要としないという長所を有する。それにもかかわらず、機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーは、支持網状構造に共有結合された状態になる。
【００１５】
したがって、本発明は、
・  支持ポリマー網状構造を形成しうる少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーと
・  少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーと
・  ノリッシュＩ型結合開裂光重合反応またはホモリティック結合開裂光重合反応を行いうる少なくとも１種の光開始剤と
を含むコーティング組成物が使用される方法に関する。
【００１６】
一態様において、本発明は、
−  表面を提供する工程と
−  網状構造を形成しうる少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーを提供する工程と
−  少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーを提供する工程と
−  ノリッシュＩ型結合開裂光重合反応またはホモリティック結合開裂光重合反応を行いうる少なくとも１種の光開始剤を提供する工程と
−  コーティング組成物を得るために、前記少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーを、好適な溶媒と共に、前記少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーおよび前記少なくとも１種の光開始剤と、混合する工程と
−  前記コーティング組成物を前記表面に適用する工程と
−  前記少なくとも１種の支持モノマー、支持ポリマー、または支持オリゴマーの架橋を引き起こすのに好適なエネルギー源を前記表面上のコーティング組成物に照射する工程と
−  前記溶媒を蒸発させる工程と
−  前記表面上のコーティング組成物に前記エネルギー源を少なくとももう１回照射する工程と
を含む方法を提供する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、
−  表面を提供する工程と
−  網状構造を形成しうる少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーを提供する工程と
−  少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーを提供する工程と
−  ノリッシュＩ型結合開裂光重合反応またはホモリティック結合開裂光重合反応を行いうる少なくとも１種の光開始剤を提供する工程と
−  コーティング組成物を得るために、前記少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーを、好適な溶媒と共に、前記少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーおよび前記少なくとも１種の光開始剤と、混合する工程と
−  前記コーティング組成物を前記表面に適用する工程と
−  前記少なくとも１種の支持モノマー、支持ポリマー、または支持オリゴマーの架橋を引き起こすのに好適なエネルギー源を前記表面上のコーティング組成物に照射する工程と
を含む方法を提供する。ただし、前記支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーの重合を開始して網状構造が形成するために、かつ前記支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーに結合された前記光開始剤を介して水素引抜き反応により前記機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーとの追加の架橋を生成するために、前記光開始剤が使用される。
【００１８】
本発明で使用するのに好適な表面は、多孔性、疎水性、親水性、着色性、強度、可撓性、浸透性、伸び、耐摩耗性、および耐引裂性のような所望の特性を提供する表面である。好適な表面の例は、たとえば、金属、プラスチック、およびセラミックスよりなる表面である。本発明で表面として使用するのにとくに適した物品としては、カテーテル、ガイドワイヤ、ステント、金属およびプラスチックのインプラント、コンタクトレンズ、ならびに医療用チューブが挙げられる。
【００１９】
本発明で使用するのに好適な支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーは、架橋反応を起こしうる複数の官能性部分を含み、前記支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーは、水性媒体のような媒体中に溶解可能またはで乳化可能である。官能性部分で架橋された場合、支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーは、三次元網状構造を形成しうる。支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーの官能性部分は、アミノ、アミド、スルフヒドリル（ＳＨ）、不飽和エステル、不飽和エーテル、および不飽和アミド、アルキド／乾性樹脂のようなラジカル反応性基よりなる群から選択されうる。好ましい実施形態では、支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーは、ポリエーテル、ポリ（メタ）アクリレート、ポリウレタン、ポリエチレンとポリプロピレンとの二官能性コポリマー、ポリビニルクロリド、エポキシド、ポリアミド、ポリエステル（たとえばポリオルトエステル）、およびアルキドコポリマーよりなる群から選択可能である。より特定的には、好適な支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーは、ポリエステル、ポリエーテル、ポリアミド、ポリペプチド、ポリアクリル、またはポリサッカリド（たとえばセルロースおよびデンプン）よりなる群から選択される。特定的には、不飽和エステル、不飽和アミド、または不飽和エーテル、チオール基すなわちメルカプタン基を有する支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーは、本発明で好適に使用可能である。
【００２０】
支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーは、コーティング組成物の０％超、好ましくは１％超、たとえば２％で使用しなければならない。しかしながら、支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーは、コーティング組成物中に９０％まで存在可能であり、より多くの場合、支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーは、５０、６０、７０、または８０％まで使用されるであろう。コーティング溶液中の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーの含有率の典型的な範囲は、１〜２０％である。
【００２１】
本明細書中で使用する場合、モノマーという用語は、約１０００Ｄａ未満の分子量を有する分子を意味し、オリゴマーという用語は、約１０００〜約１０，０００Ｄａの分子量を有する分子に対して使用され、一方、ポリマーという用語は、約１０，０００Ｄａ以上の分子量を有する分子を意味する。
【００２２】
本発明の一実施形態では、支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーは、約５００〜約１００，０００の範囲内の分子量を有し、好ましくは、約１，０００〜約１０，０００の範囲内の分子量を有するオリゴマーである。とくに良好な結果は、約２，０００〜約６，０００の範囲内の支持オリゴマーを用いて得られた。１分子の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーあたりの反応性基の数は、好ましくは約１．２〜約６４の範囲内、より好ましくは約１．２〜約１６の範囲内、最も好ましくは、約１．２〜約８の範囲内である。
【００２３】
機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーは、たとえば、滑沢性、親水性、疎水性、画像形成性、または薬剤溶出能（ただし、これらに限定されるものではない）のような機能をコーティングに提供することが可能である。機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーは、合成由来または生体由来でありうる。また、両者のブレンドまたはコポリマーでありうる。合成親水性ポリマーとしては、ポリ（ラクタム）（たとえばＰＶＰまたはＰＶＣ）、アクリル酸およびメタクリル酸のホモポリマーおよびコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、無水マレイン酸系コポリマー、ポリエステル、ビニルアミン、ポリエチレンイミン、ポリエチレンオキシド、ポリ（カルボン酸）、ポリアミド、ポリアンヒドリド、およびポリホスファゼンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。生体由来またはバイオインスパイアードの親水性ポリマーとしては、セルロース系物質（メチルカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース）、ヘパリン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ポリペプチド（コラーゲン、フィブリン、エラスチン）、ポリサッカリド（キトサン、ヒアルロン酸、アルギネート、ゼラチン、キチン、ポリエステル（ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン）、コラーゲンのようなポリペプチド、アルブミン、オリゴペプチド、ポリペプチド、短鎖ペプチド、タンパク質、またはオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本発明の一実施形態では、機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーは、約８，０００〜約５，０００，０００の範囲内の分子量を有し、好ましくは約２０，０００〜約２，０００，０００の範囲内、より好ましくは約２００，０００〜約１，３００，０００の範囲内の分子量を有するポリマーである。
【００２５】
機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーは、明らかに、コーティング組成物の０％超、好ましくは１％超、たとえば２％で使用しなければならない。しかしながら、機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーは、コーティング組成物中に９０％まで存在可能であり、より多くの場合、機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーは、５０、６０、７０、または８０％まで使用されるであろう。コーティング溶液中の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーの含有率の典型的な範囲は、１〜２０％である。
【００２６】
機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーと支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーとの比は、たとえば１０：９０〜９０：１０、たとえば２５：７５〜７５：２５、またはたとえば６０：４０〜４０：６０の範囲内のさまざまな値をとりうる。実施例の節には、前記比が５０：５０であるときのとくに有利なコーティング組成物の例が示されている。
【００２７】
本発明で使用するのに好適な光開始剤は、光化学的ノリッシュＩ型開裂反応または他の光化学的ホモリティック結合開裂を行いうる化合物である。光開始重合は、２つのタイプの光開始剤により開始可能である。ノリッシュＩ型光開始剤は、発色団のホモリティック開裂により生じて、重合を開始するラジカルを直接的に発生し、ノリッシュＩＩ型光開始剤は、好適な相乗剤（たとえば第三級アミン）からの水素引抜きによりラジカルを間接的に発生する。より詳細には、遊離基光開始剤は、開始ラジカルを形成する過程に基づいて２つのクラスに大別される。式（１）：
【化１】
2008521588.tif 000003
により示されるように、照射時に単分子結合開裂を起こす化合物は、ノリッシュＩ型光開始剤またはホモリティック光開始剤と称される。
【００２８】
官能基の性質および分子中におけるカルボニル基に対するその位置に依存して、フラグメント化は、カルボニル基に隣接する結合で（α開裂）、β位の結合で（β開裂）、またはとくに弱い結合（たとえばＣ−Ｓ結合またはＯ−Ｏ結合）の場合、他の離れた位置で、起こりうる。光開始剤分子中の最も重要なフラグメント化は、アルキルアリールケトン中のカルボニル基とアルキル残基との間の炭素−炭素結合のα開裂であり、これはノリッシュI型反応として知られる。
【００２９】
式（２）により示されるように励起状態の光開始剤が第２の分子（共開始剤ＣＯＩ）と相互作用して二分子反応でラジカルを発生する場合、開始系は、ＩＩ型光開始剤と称される。一般的には、ＩＩ型光開始剤の２つの主反応経路は、励起開始剤による水素引抜きまたは光誘起電子移動、それに続くフラグメント化である。二分子水素引抜きは、ジアリールケトンの典型的な反応である。光誘起電子移動は、より一般的な過程であり、特定のクラスの化合物に限定されない。
【化２】
2008521588.tif 000004
【００３０】
好適なＩ型光開始剤または開裂遊離基光開始剤の例は、ベンゾイン誘導体、メチロールベンゾイン誘導体および４−ベンゾイル−１，３−ジオキソラン誘導体、ベンジルケタール、α，α−ジアルコキシアセトフェノン、α−ヒドロキシアルキルフェノン、α−アミノアルキルフェノン、アシルホスフィンオキシド、ビスアシルホスフィンオキシド、アシルホスフィンスルフィド、ハロゲン化アセトフェノン誘導体などである。好適なＩ型光開始剤の市販品の例は、イルガキュア２９５９（Ｉｒｇａｃｕｒｅ  ２９５９）（２−ヒドロキシ−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルプロピオフェノン）、イルガキュア６５１（Ｉｒｇａｃｕｒｅ  ６５１）（ベンジルジメチルケタールまたは２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタノン、チバ・ガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ））、イルガキュア１８４（Ｉｒｇａｃｕｒｅ  １８４）（活性成分として１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニルケトン、チバ・ガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ））、ダロキュア１１７３（Ｄａｒｏｃｕｒ  １１７３）（活性成分として２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン、チバ・ガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ））、イルガキュア９０７（Ｉｒｇａｃｕｒｅ  ９０７）（２−メチル−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−モルホリノプロパン−１−オン、チバ・ガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ））、イルガキュア３６９（Ｉｒｇａｃｕｒｅ  ３６９）（活性成分として２−ベンジル−２−ジメチルアミノ−１−（４−モルホリノフェニル）−ブタン−１−オン、チバ・ガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ））、エサキュアＫＩＰ  １５０（Ｅｓａｃｕｒｅ  ＫＩＰ  １５０）（ポリ｛２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（１−メチルビニル）フェニル］プロパン−１−オン｝、フラテッリ・ランベルティ（Ｆｒａｔｅｌｌｉ  Ｌａｍｂｅｒｔｉ））、エサキュアＫＩＰ  １００  Ｆ（Ｅｓａｃｕｒｅ  ＫＩＰ  １００  Ｆ）（ポリ｛２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（１−メチルビニル）フェニル］プロパン−１−オン｝と２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オンとのブレンド、フラテッリ・ランベルティ（Ｆｒａｔｅｌｌｉ  Ｌａｍｂｅｒｔｉ））、エサキュアＫＴＯ  ４６（Ｅｓａｃｕｒｅ  ＫＴＯ  ４６）（ポリ｛２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（１−メチルビニル）フェニル］プロパン−１−オン｝と２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニル−ホスフィンオキシドとメチルベンゾフェノン誘導体とのブレンド、フラテッリ・ランベルティ（Ｆｒａｔｅｌｌｉ  Ｌａｍｂｅｒｔｉ））、アシルホスフィンオキシド、たとえば、ルシリンＴＰＯ（Ｌｕｃｉｒｉｎ  ＴＰＯ）（２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド、バスフ（ＢＡＳＦ））、イルガキュア８１９（Ｉｒｇａｃｕｒｅ  ８１９）（ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニル−ホスフィン−オキシド、チバ・ガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ））、イルガキュア１７００（Ｉｒｇａｃｕｒｅ  １７００）（ビス（２，６−ジメトキシベンゾイル）２，４，４−トリメチル−ペンチルホスフィンオキシドと２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オンとの２５：７５％ブレンド、チバ・ガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ））などである。また、Ｉ型光開始剤の混合物を使用することも可能である。着色（たとえば顔料着色）系では、ホスフィンオキシド型光開始剤およびイルガキュア９０７（Ｉｒｇａｃｕｒｅ  ９０７）が好ましい。
【００３１】
光開始剤は、従来の方法で使用可能である。このことは、当業者であれば、所望の効果を得るのに必要とされる光開始剤の量がわかるであろうことを意味する。一般的には０超〜１０％、たとえば０，２〜５％の量があれば、ほとんどの目的に十分であろう。
【００３２】
溶媒という用語は、本明細書中では、その通常の意味で使用される。原理的には、任意の溶媒を本発明で使用することが可能である。好ましい溶媒としては、１，３−ジオキソランおよび他のエーテル、アセトンおよび他のケトン、ジメチルスルホキシドおよび他のスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよび他のアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよび他のラクタム、エタノールおよび他のアルコール、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル、他のエステル、アミン、複素環式化合物、モルホリンおよび誘導体、アルキル化ウレア誘導体、液体ニトリル、ニトロアルカン、ハロアルカン、ハロアレーン、トリアルキルホスフェート、ジアルキルアルカンホスホネート、および他の一般に知られる有機溶媒が挙げられる。好ましい溶媒を単独でまたは組み合わせて使用することが可能である。現時点で好ましい溶媒は、水、エタノールのようなアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，３−ジオキソラン、およびジメチルホルムアミドから選択される。
【００３３】
溶媒は、好ましくは、揮発性溶媒または適度な揮発性の溶媒である。「揮発性溶媒」および「適度な揮発性の溶媒」という用語は、蒸発速度の観点から解釈されるものとする。この目的では、これに関連した特定のガイドラインを提供するために、典型的には、ブチルアセテートを基準にした蒸発速度が使用される（とくに、Ａ．サールナック（Ａ．Ｓａａｒｎａｋ），Ｃ．Ｍ．ハンセン（Ｃ．Ｍ．Ｈａｎｓｅｎ）著：「溶解パラメーター、色素結合剤およびポリマーのキャラクタリゼーション（Ｌｏｓｌｉｇｈｅｄｓｐａｒａｍｅｔｒａｒ，Ｋａｒａｋｔａｒｉｓｅｒｉｎｇ  ａｖｆａｒｇｂｉｎｄｅｍｅｄｅｌ  ｏｃｈ  ｐｏｌｙｍｅｒｅｒ）」，スカンジナビア塗料印刷インク研究所（Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｐａｉｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｉｎｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）刊，デンマーク国ヘルスホルム（Ｈｒｓｈｏｌｍ，Ｄｅｎｍａｒｋ），１９８２年５月（スウェーデン語）を参照されたい）。この論文によれば、蒸発速度（ＥＲ）は、ブチルアセテートの蒸発速度（ＥＲ＝１．０）の３．０倍超、すなわち、ＥＲ＞３．０のとき「急速」、０．８＜ＥＲ＜３．０のとき「中速」、０．１＜ＥＲ＜０．８のとき「緩速」、およびＥＲ＜０．１のとき「非常に緩速」である。「揮発性」および「適度な揮発性」は、それぞれ、「急速」および「中速」の蒸発速度に対応する。
【００３４】
支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーは、当技術分野で公知の任意の方法により他の成分と共にコーティング組成物中に混合導入して表面に適用することが可能である。任意の湿式コーティング適用方法がこの目的に適合しうる。こうした方法としては、ディップコーティング、ダイコーティング、スプレーコーティング、カーテンコーティング、またはトランスファーコーティングとして当技術分野で公知の方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。コーティングの厚さは、０ｃｍ超〜１ｃｍの範囲内のさまざまな値をとりうるが、好ましくは、コーティング組成物は、０マイクロメートル超〜１００マイクロメートルの乾燥コーティングを生じる厚さで適用される。
【００３５】
次に、支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーは、好適なエネルギー源を照射することにより架橋される。このエネルギー源は、たとえば、光（たとえば、ＵＶ光、可視光、もしくは近ＩＲ光）、マイクロ波、電子ビーム、またはプラズマよりなる群から選択可能である。コーティング組成物にエネルギー源を照射する目的は、当然ながら、支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーの効果的な架橋である。これに関連してどの効果的な手段を用いるかは、ある程度、コーティングの所望の機能により決定される。すべてではないにしてもほとんどの場合、エネルギー源の第１の照射は、ゲル化点を超えて支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーの網状構造の形成を引き起こすのに十分なものでなければならない。通常、このことは、支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーに結合された官能性部分の転化率が、４０％超、たとえば、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超であることを意味するが、好ましくは、９５％超である。支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーに結合された官能性部分の転化率は、先行技術で利用可能な任意の好適な方法により決定可能であり、好適な一方法は、以下の実施例の節に例示される。
【００３６】
適切な時間内で、たとえば、１０分間未満で、たとえば、７分間未満、６分間未満、５分間未満、４分間未満、さらには３分間未満で、支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーの所望の架橋レベルが達成されるような量のエネルギーを供給しうる人工エネルギー源（すなわち、太陽光のような天然源ではないもの）を使用することが好ましい。高スループット用途では、最小限の時間で、たとえ数秒間程度であっても、高照射量を供給しうるエネルギー源を使用することが望まれることもある。１０ｍＪ／ｃｍ２〜５０Ｊ／ｃｍ２程度、好ましくは２〜１０Ｊ／ｃｍ２程度の全照射量を供給しうるエネルギー源を使用したときに最良の結果が得られることが期待される。
【００３７】
エネルギー源を照射した後、次に、コーティングは蒸発工程に付される。たとえば、これは、便宜上、放射線源もしくは伝熱源を用いる単純な熱処理により、空気流により、またはＮ２、Ａｒ、もしくはＣＯ２のような他の不活性ガスへの暴露により、達成可能である。減圧または真空を加えることより、蒸発工程の速度を促進することが可能である。溶媒を蒸発させる他の方法も同様に実施可能である。
【００３８】
本発明の利点を十分に活かすために、エネルギー源をさらにもう一度照射することが必要である。すなわち、２回目の照射の後、すでに、機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーは、より効果的に網状構造にグラフト化された状態になる。実用上の理由で、１回目の照射に使用したのと同一のエネルギー源および／または照射量および／または照射時間を使用することが好ましいが、これは絶対に必要というわけではない。
【００３９】
さらにより良好な結果を得るために、再び、手順を反復してもよい。すなわち、エネルギー源の２回目の照射の後、再び、溶媒を蒸発させ、３回、４回、または任意のさらなる回数で、コーティングにエネルギー源を照射する。したがって、本発明はまた、コーティング組成物へのエネルギー源の最後の照射の後で溶媒を蒸発させる前記工程が反復される請求項１に記載の方法に関する。
【００４０】
ノリッシュＩ型光開始剤の二重使用を介して（図１）、１回目に、ノリッシュＩ型光開始反応で支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーの重合を開始して網状構造を形成し、２回目に、重合の開始を介して支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーに結合された発色団を介して水素引抜き反応により機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーとの追加の架橋を生成することにより、機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーのグラフト化に関して観測された改良が達成されるものと我々は推定している（理論により拘束されることを望むものではないが）。この水素引抜き反応の結果として、支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーと機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーとの両方に新たなラジカルが形成される。これらのラジカルは、直接的または間接的に反応して新たな架橋を形成することが可能である。これについては、図８に模式的に示されている。
【００４１】
場合により、適用に便利な任意の方法で、薬剤やペプチドのような生物学的活性化合物をコーティングに添加してもよい。そのような手順は、当技術分野で公知である。コーティングをイメージング用途または抗微生物用途に使用する場合、銀、白金、ＢａＳＯ４、シリカ、チタニアジルコニア、コアシェルゴム、顔料、または着色剤のような充填剤を添加してもよい。ミセル、リポソーム、ポリメロソーム、デンドリマー、酵母細胞壁などのようなカプセル化剤を用いて分子をカプセル化してコーティング中に分散してもよい。
【００４２】
以上に記載した本発明により従来のコーティングを再評価することが可能である。以上の本発明に記載したような逐次的な架橋工程および蒸発工程を適用することにより、支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーから形成された支持網状構造に機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーをより良好にグラフト化しうることがいまや明らかになるであろう。このことは、広範な用途にあてはまることが判明した。以下の実施例では、親水性、滑沢性、抗微生物性、抗血栓性、さらにはイメージング機能、抗石灰化剤、殺真菌性、耐摩耗性、および疎水性をはじめとする改良された機能特性を有するコーティングについて説明する。
【００４３】
本発明はまた、架橋された機能性コーティングに関する。このコーティングでは、支持網状構造を形成しうる支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーが、ノリッシュＩ型結合開裂光重合反応またはホモリティック結合開裂光重合反応を介して、少なくとも１つの機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーに共有結合されている。
【００４４】
本発明に係るコーティングはまた、その耐摩耗性に関しても優れた性質を有する。先行技術に係る架橋された機能性コーティングは、以下で本明細書に記載される耐摩耗性試験で試験したときに静摩擦対動摩擦比の大きい変動を示されたが、本発明に係るコーティングは、５３サイクルの試験時間にわたり本質的に同一の静摩擦対動摩擦比を示された。
【００４５】
以下の実施例のいずれにおいても、機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーのより良好なグラフト化は、コーティングの機能特性を損なうことなく達成された。さらに、いくつかの場合には、機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーがコーティング中により良好にグラフト化されたという事実に加えて、コーティングの機能特性が、従来のコーティングと比較して一層改良された。したがって、本発明は、以上に記載したような方法により取得可能なコーティングに関する。
【００４６】
したがって、本発明は、架橋された機能性コーティング、たとえば、親水性コーティングや滑沢コーティングなどを取得する方法に関する。ただし、この方法では、
−  支持網状構造を形成しうる少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーと
−  少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマー、
−  ノリッシュＩ型結合開裂光重合反応またはホモリティック結合開裂光重合反応を行いうる少なくとも１種の光開始剤と
を含むポリマー溶液が使用される。
【００４７】
例示されるように、これらのコーティングは、医療器具上に適用したときにとくに有利である。したがって、本発明はまた、本発明に係るコーティングを含む医療器具に関する。
【００４８】
滑沢コーティングを含むコイルの重要な特性の１つは、可能なかぎり小さい静摩擦力を呈するものでなければならないことである。他の重要なパラメーターは、そのようなコイルがコイルの使用時間にわたり一定した動摩擦力を有するものでなければならないことである。そのようなコイルを用いれば、ユーザー（主に外科医）は、患者の体内でコイルを移動させるのに必要な力の大きさを予測することが可能であり、さもなければ、コイルの使用により患者が重度の傷害を受ける可能性がある。本発明に従って被覆されたコイルを用いて得られるデータは、両方の要件を満たした。すなわち、それらは、時間が経っても一定した動摩擦を有し、一方、それらは、１もしくは１に近い静摩擦対動摩擦比を長時間続性することにより実証されるように実質的にまったく静摩擦を有していない（図５）。
【００４９】
実施例１６および１７に記載されるように、本発明に係るコイルの性能は、使用時間にわたり先行技術のデバイスよりも一定していることが判明した。市販のサンプルを用いて得られた比の大きい変動は、主に、それらの静摩擦の大きいサイクル間変動に起因することが判明し、一方、それらの動摩擦は、サイクル間で比較的「一定」していた。しかしながら、このことは、それらの動摩擦が実験全体を通して依然として約２倍であることを意味する。これとは対照的に、本発明に係るコーティングを用いて得られた静摩擦値および動摩擦値はいずれも、著しく一定していた。これらのデータから明らかなように、本発明に係るコーティングの静摩擦／動摩擦比の変動係数は、９よりもかなり小さく、一方、先行技術のコーティングのこの変動係数は、１７よりもかなり大きい。したがって、本発明は、実施例２０または以下の特許請求の範囲に記載されるような耐摩耗性試験で試験したときに呈する静摩擦／動摩擦比の変動係数が１７未満であるコーティングに関する。
【００５０】
実施例２１に記載されるような耐摩耗性試験では、本発明に係る滑沢コーティングで被覆されたコイルは、５１サイクルにわたり７８ｍＮ（標準偏差２．１）の平均動摩擦力を呈し、一方、先行技術に係る滑沢コーティングで被覆されたコイルは、９４ｍＮ（標準偏差４７．１）の平均動摩擦力を呈することが判明している。重負荷耐摩耗性試験でもまた、本発明に係るコーティングを有するコイルの動摩擦力は、時間が経っても著しく一定した状態を保持し、一方、先行技術に係るコーティングを有するコイルは、５倍（３６ｍＮ〜１８６ｍＮ、表８）の変動を示すことが判明した。このことは、２つの異なるコイルを用いて得られた値の変動係数に反映される。すなわち、本発明に係るコーティングを有するコイルは、２，７％の変動係数を有し、一方、先行技術に係るコーティングを有するコイルは、５０％の変動係数を有していた（図７、表８）。
【００５１】
本発明はまた、以上で本明細書に記載したような方法のいずれかにより取得可能なコーティングに関する。
【００５２】
本発明はまた、移行性物質の量が１０重量％未満、たとえば、８％未満、７％未満、または６％未満である架橋ポリマーコーティングに関する。
【００５３】
本発明はまた、本発明に係るコーティングを含む医療器具に関する。
【００５４】
本発明はまた、被覆コイルの静摩擦力を決定する方法に関する。ただし、この方法は、
−  被覆コイルを耐密に収容するのに好適な内径を有するカテーテルチューブを提供する工程と
−  カテーテルが４０ｍｍの直径を有する半円を形成するように保持デバイス中にカテーテルを配置する工程と
−  カテーテルチューブ内に被覆コイルを配置する工程と
−  ２３℃の水浴中にカテーテルチューブを浸漬する工程と
−  カテーテルチューブを水でフラッシングする工程と
−  ２０Ｎロードセルに取り付けられたテンシオメーターに被覆コイルを取り付ける工程と
−  毎分約２００ｍｍの速度でカテーテル内で被覆コイルをプッシュプルサイクルで移動させる工程と
−  サイクルのプル部分の最初の２ｍｍで最大の力として静摩擦を測定する工程と
を含む。
【００５５】
本発明はまた、被覆コイルの動摩擦力を決定する方法に関する。ただし、この方法は、
−  被覆コイルを耐密に収容するのに好適な内径を有するカテーテルチューブを提供する工程と
−  カテーテルが４０ｍｍの直径を有する半円を形成するように保持デバイス中にカテーテルを配置する工程と
−  カテーテルチューブ内に被覆コイルを配置する工程と
−  ２３℃の水浴中にカテーテルチューブを浸漬する工程と
−  カテーテルチューブを水でフラッシングする工程と
−  ２０Ｎロードセルに取り付けられたテンシオメーターに被覆コイルを取り付ける工程と
−  毎分約２００ｍｍの速度でカテーテル内で被覆コイルをプッシュプルサイクルで移動させる工程と
−  サイクルのプル部分の２〜５ｍｍの変位にわたる平均力として動摩擦を測定する工程と
を含む。
【００５６】
本発明はまた、被覆コイルの静摩擦／動摩擦比を決定する方法に関する。ただし、この方法は、
−  被覆コイルを耐密に収容するのに好適な内径を有するカテーテルチューブを提供する工程と
−  カテーテルが４０ｍｍの直径を有する半円を形成するように保持デバイス中にカテーテルを配置する工程と
−  カテーテルチューブ内に被覆コイルを配置する工程と
−  ２３℃の水浴中にカテーテルチューブを浸漬する工程と
−  カテーテルチューブを水でフラッシングする工程と
−  ２０Ｎロードセルに取り付けられたテンシオメーターに被覆コイルを取り付ける工程と
−  毎分約２００ｍｍの速度でカテーテル内で被覆コイルをプッシュプルサイクルで移動させる工程と
−  サイクルのプル部分の最初の２ｍｍで最大の力として静摩擦を測定する工程と
−  サイクルのプル部分の２〜５ｍｍの変位にわたる平均力として動摩擦を測定する工程と
−  静摩擦力を動摩擦力で割り算する工程と
を含む。
【００５７】
本発明はまた、架橋ポリマーを含む滑沢コーティングを備えた被覆コイルに関する。ただし、前記コイルは、以上に記載した方法で測定したときに、３００未満、好ましくは２００未満、たとえば１７５または１５０の静摩擦力を有する。
【００５８】
本発明はまた、架橋ポリマーを含む滑沢コーティングを備えた被覆コイルに関する、ただし、前記コイルは、以上に記載したような方法で測定したときに、４回の初期サイクルの後で２未満の静摩擦／動摩擦比を有する。
【００５９】
本発明はまた、架橋ポリマーを含む滑沢コーティングを備えた被覆コイルに関する。ただし、前記コイルは、２．９未満、好ましくは２．５未満、たとえば、２．２未満、２．０未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、もしくは１．５未満の平均静摩擦／動摩擦比を有し、前記平均比は、以上に記載したような方法で測定される静摩擦／動摩擦比の最初の５２回もしくは５３回の測定にわたり決定される。
【００６０】
本発明はまた、架橋ポリマーを含む滑沢コーティングを備えた被覆コイルに関する。ただし、前記コイルは、以上に記載したような方法で測定したときに、最初の５２回もしくは５３回のサイクルにわたり測定される静摩擦／動摩擦比間で、１５％未満、好ましくは１２％未満、たとえば、１１％未満、１０％未満、もしくは９％未満の変動係数を有する。
【００６１】
本発明はまた、架橋ポリマーを含む滑沢コーティングを備えた被覆コイルに関する。ただし、前記コイルは、摩擦力の変動係数が、５０％未満、好ましくは４５％未満、たとえば、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、８％未満、６％未満、４％未満、さらには３％未満であり、前記変動係数は、以上に記載した方法で測定したときに、最初の５１回のサイクルにわたり測定される静摩擦／動摩擦比に関して決定される。
【実施例】
【００６２】
実施例１：ＰＥＧ４０００ジアクリレート支持オリゴマーの合成
窒素下、４５℃で、１５０グラムのＰＥＧ４０００ジオール（フルカ（Ｆｌｕｋａ）製のバイオヘミカ・ウルトラ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｋａ  Ｕｌｔｒａ））［９５９０４］，ＯＨ価：２８．０２ｍｇＫＯＨ／ｇ，４９９．５ｍｅｑ／ｋｇ，）を４５０ｍｌの無水トルエン中に溶解させた。５０℃／７０ｍｂａｒで共沸蒸留することによりＰＥＧ／トルエン溶液を脱水した。アクリロイルクロリド（８．１５グラム、９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．１０グラム、９０ｍｍｏｌ）を両方とも５０ｍｌ無水トルエンで希釈して、ＰＥＧジオール−トルエン溶液に滴下した。窒素下、４５〜５０℃で、反応系を少なくとも４時間攪拌した。完全なアクリレートエンドキャッピングを保障するために、追加の１０ｍｍｏｌのアクリロイルクロリドおよびトリエチルアミンを反応混合物に添加して１時間反応させた。反応混合物を加温濾過してＥｔ３ＮＨＣＩ塩を除去した。真空下（５０℃、２０ｍｂａｒ）で約３００ｍｌのトルエンを除去した。残りの溶液を加熱滴下漏斗中で４５℃に保持し、氷浴中で冷却された１リットルのジエチルエーテルに滴下した。ＰＥＧジアクリレートが白色の結晶として沈澱した。エーテル溶液を１時間冷却した後、濾過によりＰＥＧジアクリレート生成物を得た。減圧空気雰囲気下（３００ｍｂａｒ、空気流）で生成物を一晩乾燥させた。この手順により１２９ｇのアクリル化オリゴマー（非最適化収率８２％）を得た。
【００６３】
実施例２：ＰＥＧ２０００ジアクリレート支持オリゴマーの合成
実施例１に記載の手順に従って、１５０グラムのＰＥＧ（１４８ｍｍｏｌ  ＯＨ、ＯＨ価：５５．２６ｍｇＫＯＨ／ｇ、９８５ｍｅｑ／ｋｇ、Ｍｎ：２０３０）をアクリロイルクロリド（１４．８グラム、１６３ｍｍｏｌ≒ヒドロキシ基に対して１．１ｅｑ）およびトリエチルアミン（１６．６グラム、１６４ｍｍｏｌ）と反応させた。この手順により１２８ｇのアクリル化オリゴマー（非最適化収率８３％）を得た。
【００６４】
実施例３：抽出試験用のコーティング組成物
【００６５】
【表１】
2008521588.tif 000005
【００６６】
材料を混合一体化させてコーティング組成物を得た。
【００６７】
実施例４：抽出試験用のコーティングの適用
２００μｍギャップのドクターブレードを用いて、実施例３のコーティング組成物をエタノール洗浄されたメリネックス（Ｍｅｌｉｎｅｘ）ＰＥＴシート上に適用した。使用前にＰＥＴシート（１００×１５０×０．１２５ｍｍ）の重量を０．１ｍｇの確度で決定した。コーティング組成物をＰＥＴシート上に適用した直後、コーティング組成物にＵＶ光（２Ｊ／ｃｍ２のＵＶ照射量を有するフュージョン（Ｆｕｓｉｏｎ）Ｆ６００  Ｄバルブ）を照射した。この処理から得られたコーティングをＵＶのみで得られたものとして記す。
【００６８】
１回目のＵＶ処理の後、溶媒の蒸発に続いてもう一度ＵＶ処理を行ったときにより良好なグラフト化が達成されることを示すために、次の一連の実験をデザインした。各ＵＶ硬化工程間で溶媒の蒸発を行うことなく、対照実験を行った。
【００６９】
ＩＲランプは、５ｃｍ間隔かつ被覆サンプルから１０ｃｍ上に配置された６個の３０ｃｍ  １０００Ｗフィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）ランプよりなる。加熱を１２秒間行った。これらの１２秒間で、表面の温度が１５０℃を超えることはなかった。１回目のＵＶ処理の後でＵＶおよび蒸発の連続したサイクルに１〜４回付されたコーティングが得られるように、ＵＶ照射および蒸発の手順を反復した（表２）。
【００７０】
【表２】
2008521588.tif 000006
【００７１】
次に、減圧窒素雰囲気下（２００ｍｂａｒ）、１０５℃で、コーティングを１２時間乾燥させた。乾燥後、約４０μｍの厚さのコーティングが得られた。アクリレートの転化率をＡＴＲ−ＦＴＩＲにより測定した。これらの測定から、アクリレートの転化率が一段階のＵＶのみ（２Ｊ／ｃｍ２）の硬化コーティングの９５％±２をすでに超えていることがわかった。
【００７２】
この測定のために、ゴールデン・ゲート（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ）減衰全反射（ＡＴＲ）アクセサリーを備えたパーキン・エルマー・スペクトラム・ワン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ）ＦＴＩＲスペクトロメーターを使用した。スペクトロメーターは、ＤＴＧＳ検出器よりなり、ゴールデン・ゲート（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ）アクセサリーは、一回反射ダイヤモンド結晶を利用する。４ｃｍ−１のスペクトル分解能で３２回のスキャンを平均して４０００〜６５０ｃｍ−１の赤外スペクトルを記録した。スペクトラム・フォー・ウィンドウズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ）ソフトウェアのバージョン３．０２．０１を使用した。未抽出ＵＶ硬化コーティングのＦＴ−ＩＲスペクトル中の１４１０ｃｍ−１のアクリレート特異的Ｃ−Ｈ変角振動バンドを未硬化配合物のスペクトルと比較することにより、アクリレート基の転化率を測定した。
【００７３】
実施例５：重量分析による移行性物質の定量
２００ｍｌの蒸留水を用いて実施例４の被覆ＰＥＴシートを３７℃で１時間抽出し、次に、減圧窒素雰囲気（２００ｍｂａｒ）、１０５℃で、１２時間乾燥させた。抽出の前後でＰＥＴシートを秤量した。非被覆ＰＥＴシートを対照として使用した。対照シートの重量損失は無視しうることが観測により確認された（＜０．１％の平均コーティング重量損失）。重量損失を被覆シート中の移行性物質の量に帰属しうることは、図２から明らかである。
【００７４】
ＵＶ照射に続いて溶媒の蒸発を１回行い（ＩＲにより）かつＵＶ照射を反復するにより移行性物質の量がすでに有意に低減されていることは、図２に示されるデータから明らかである。この処理を反復することにより移行性物質の量がさらに低減されることが判明した。
【００７５】
実施例６：移行性成分の分析
実施例５に記載の実験でコーティングのどの成分が実際に移行し除去させたかを調べるために、以下の実験をデザインした。
【００７６】
理論上、移行性成分は、ＰＥＯまたはＰＥＧＤＡのみであるとみなすことが可能である（光開始剤の量は、無視可能であり、移行性物質の量に有意に寄与しないとみなしうる）。以下の手順により蒸留水抽出物中に存在するＰＥＧＤＡの量を測定し、次に、ＰＥＯの量を計算する。移行性成分は、主に（約９０％超）ＰＥＯであり、一方、コーティング組成物は、約１０％ＰＥＯを含有するにすぎないことが判明した。さらに詳細に述べると、手順は、次のとおりであった。
【００７７】
実施例５で得られた蒸留水抽出物を、８０℃で溶媒を一晩蒸発させた後でＡＴＲ−ＦＴＩＲにより分析した。抽出されたＰＥＯの絶対量を式１に示されように決定した。抽出物中のＰＥＧＤＡの相対量を規格化ＦＴＩＲスペクトルの１７３０ｃｍ−１のエステルカルボニル特異的Ｃ＝Ｏ伸縮振動バンドのピーク面積に関連付けた。コーティングおよび乾燥させた抽出物について、１７５３および１６９６ｃｍ−１でベースライン点を適用してピーク面積を計算した。アクリレートを重合した場合、アクリレートカルボニルバンドは、わずかにシフトする。しかしながら、未反応アクリレートおよび反応アクリレートが組み込まれるように、ベースライン点を選択した。抽出前のコーティングを参照として使用した。抽出前のコーティングのＰＥＧＤＡ画分は、０．９である。
【００７８】
抽出されたＰＥＯの絶対量を全コーティングに対するパーセントとして以下のように計算した。
【数１】
2008521588.tif 000007
式中、
ｍ％＝実施例５で決定された重量損失画分（図２）
［ＰＥＧＤＡ］ｃｏａｔｉｎｇ＝コーティング中のＰＥＧＤＡ画分（＝０．９）
Ａ１７３０ｅｘｔｒａｃｔ＝抽出物のアクリレートカルボニルバンド１７３０ｃｍ−１のピーク面積
Ａ１７３０ｃｏａｔｉｎｇ＝コーティングのアクリレートカルボニルバンド１７３０ｃｍ−１のピーク面積
【００７９】
したがって、移行性成分は、機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーであることが確認された。この場合、ＰＥＯである。アクリレートの転化率が１回目のＵＶ照射後の９５％をすでに超えていることがすでに確証されているので（上記参照）、期待どおり、支持ポリマーは、そのごくわずかな画分のみがコーティングから移行し除去されるにすぎない。図３は、コーティングの溶媒をＵＶ照射間で蒸発させた場合、抽出物中のＰＥＯの絶対量が有意に減少することを示している。
【００８０】
実施例７：ウレタンジアクリレートオリゴマーの合成
０．３ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のジブチルスズジラウレエート（ＤＢＴＤＬ）またはスズＩＩエチルヘキサノエート（０．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の存在下で、７５．４８ｇ（０．６５ｍｏｌ）のヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）を１１３．２０ｇ（０．６５ｍｏｌ）の２，４−トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）に滴下した。イソシアネート基（ＮＣＯ）の転化率を滴定により監視した。１７４．９５ｇ（０．６０ｍｏｌ）のこのＨＥＡ−ＴＤＩ混合物をホドガヤ（Ｈｏｄｏｇａｙａ）製の３０１．３３グラムのＰＴＧＬ１０００（０．６０ｍｏｌのＯＨ）および０．３ｇのイルガノックス１０３５（Ｉｒｇａｎｏｘ  １０３５）に添加して攪拌した。温度を８０℃まで徐々に上昇させた。７時間後、ＮＣＯ価は０．０２６％であった。一晩で反応混合物を５０℃まで冷却させた。さらに１６時間後、ＮＣＯレベルは０．００７％であった。ウレタンジアクリレートオリゴマーの収率は、４５０ｇ（９２％）であった。
【００８１】
実施例８：プライマーコーティング用のコーティング配合物（プライマーＡ）
【００８２】
【表３】
2008521588.tif 000008
【００８３】
材料を混合一体化させてコーティング組成物を得た。
【００８４】
実施例９：プライマーコーティングのコーティング配合物（プライマーＢ）
【００８５】
【表４】
2008521588.tif 000009
【００８６】
材料を混合一体化させてコーティング組成物を得た。
【００８７】
実施例１０：親水性トップコートＡ（ＰＶＰ  ３６０，０００）
【００８８】
【表５】
2008521588.tif 000010
【００８９】
材料を混合一体化させてコーティング組成物を得た。
【００９０】
実施例１１：親水性トップコートＢ（ＰＶＰ  １，３０００００）
【００９１】
【表６】
2008521588.tif 000011
【００９２】
材料を混合一体化させてコーティング組成物を得た。
【００９３】
実施例１２：ガイドワイヤフィラメント上へのＰＥＳプライマーの適用
コーティングダイを用いて、１６５μｍの直径を有するステンレス鋼ガイドワイヤフィラメント上にプライマーコーティングを適用した。米国特許第６，０８６，５４７号明細書および医用材料研究誌（応用生体材料）（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．（Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ））第６３巻：６９２−６９８頁，２００２年に記載されるように、プライマー（デュポン（Ｄｕ  Ｐｏｎｔ）、４２０−８１０）（Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中の２５ｗ％のポリエーテルスルホン）を適用し、ステンレス鋼ワイヤ上に３〜５μｍのコーティング厚さを得た。高沸点ＮＭＰ溶媒を除去するために、オーブン温度は３００℃であった。
【００９４】
実施例１３：ガイドワイヤフィラメント上への光硬化性コーティングの適用
光硬化性コーティングを適用できるように、図４に示されるようにコーティングダイとオーブンとの間にＵＶランプを取り付けて、米国特許第６，０８６，５４７号明細書および「医用材料研究誌（応用生体材料）（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．（Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ））」第６３巻：６９２−６９８頁，２００２年に記載のフィラメントコーティングラインを改造することにより、円筒形状の周囲で全照射を行うようにした。Ｒ５００リフレクターを備えたフュージョン（Ｆｕｓｉｏｎ）Ｆ６００ランプ，Ｄバルブ（最大２４０Ｗ／ｃｍ２）を使用した。ＵＶランプと組み合わせて使用した場合、オーブン温度を１５０℃に設定した。コーティングラインの速度は、７０ｍ／ｍｉｎであり、その結果、各ＵＶ照射後、０．７Ｗ／ｃｍ２のＵＶ照射量（ＵＶランプ下を通過するごとに）および１０秒間のオーブン内滞留時間を得た。ディフューザーを備えたソラテル（Ｓｏｌａｔｅｌｌ）ＴＭ光度計を用いて、ＵＶ照射量を測定した。
【００９５】
鋼フィラメント（１６５μｍの直径）上に直接にまたは実施例１２に従って被覆されたＰＥＳプライマー被覆フィラメント上にＵＶプライマーコーティングを適用した（コーティングダイを介して）。ＵＶプライマーコーティングの乾燥膜厚さは、１〜３ミクロンであった。
【００９６】
ＵＶランプ下（０．７Ｗ／ｃｍ２／パス）およびオーブン下（１５０℃）に親水性コーティングを複数回（１〜５回）通したという大きい差異はあるが、プライマーコーティングに関連して記載したのと同じ方法で、親水性トップコートＡまたはＢ（実施例１０または１１）をプライマー被覆鋼ワイヤフィラメント上に適用した。乾燥滑沢コーティングは、２〜３μｍの厚さを有していた。
【００９７】
実施例１４：被覆ワイヤのコイリング
医用材料研究誌（応用生体材料）（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ（Ａｐｐｌ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ））第６３巻：６９２−６９８頁，２００２年に記載されているように制御可能な速度を有する電気モーターに接続されたスピンドルを用いて、実施例１３の多重被覆鋼フィラメントを０，４３ｍｍの直径のステンレス鋼コアワイヤ上に８０〜８５°の典型的な巻き角でコイリングした。
【００９８】
ステンレス鋼コアワイヤに沿ってコイリングされた被覆フィラメントはさらに、被覆コイルと記される。これらの被覆コイルは、以下に記載の滑沢性試験で使用される。
【００９９】
実施例１５：親水性トップコートＢとプライマーコーティングＢとを含む被覆コイル
実施例１３に記載の手順に従って、実施例１１に記載した親水性トップコートＢをプライマーＢ（実施例９に記載のもの）で被覆された鋼ワイヤフィラメント上に適用した。親水性トップコートを含む被覆フィラメントをＵＶとオーブンとで構成された装置に３回通して２．１Ｗ／ｃｍ２の全ＵＶ照射量を受けるようにした。得られたフィラメントを実施例１４に記載の手順に従ってコイリングした。
【０１００】
実施例１６：親水性トップコートＡとプライマーコーティングＡとを含むガイドワイヤコイル
ＰＥＳプライマーを実施例１２に記載の鋼ワイヤフィラメント上に適用した。実施例１３に記載の手順に従って、このプライマーの上に他のプライマーコーティング（プライマーコーティングＡ、実施例８）および親水性コーティングＡ（実施例１０）を適用した。得られたフィラメントを実施例１４に記載の手順に従ってコイリングした。
【０１０１】
実施例１７：親水性トップコートＢとプライマーコーティングＡとを含むガイドワイヤコイル
ＰＥＳプライマーを実施例１２に記載の鋼ワイヤフィラメント上に適用した。実施例１３に記載の手順に従って、このプライマーの上に他のプライマーコーティング（プライマーコーティングＡ、実施例８）および親水性コーティングＢ（実施例１１）を適用した。得られたフィラメントを実施例１４に記載の手順に従ってコイリングした。
【０１０２】
実施例１８：被覆コイルの滑沢特性を測定する試験方法
被覆コイルの滑沢特性および被覆コイルの耐摩耗性を測定する試験方法を開発した。
【０１０３】
被覆コイルの最大外径よりも約４００〜５００ミクロン大きい１．２７ｍｍの内径を有する密嵌性（メドトロニック（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ））ＰＵ−Ｐｒｏ−Ｆｌｏ，６Ｆピッグテールカテーテルチューブに通して前後（プッシュプル）に移動させることにより、被覆コイルを試験した。４０ｍｍの直径を有する半円のポリカーボネート成形型に入れることにより、カテーテルを円弧の形状に徐々に湾曲させた（ねじることなく）。１８５±１ｍｍのカテーテルチューブを成形型の一方の上端にアライメントし、カテーテルチューブの他端は、より長い距離にわたり被覆コイルを支持するように使用する。カテーテルチューブの端で被覆コイルが摩耗することがないように、注意を払った。したがって、カテーテルチューブの両方の入口を「平滑化」し、鈍端チップを用いて円形にした。
【０１０４】
成形型およびカテーテルチューブを２３℃の水中に浸漬した。実験中にカテーテルチューブ内で気泡が形成されるのを防止するために、成形型が水面よりも少なくとも５ｃｍ下にくるように注意を払った。次に、カテーテルチューブ内に空気が閉じ込められることがないように、カテーテルチューブを水でフラッシングした。被覆コイルの屈曲および／または損傷が起こらないように、手作業で被覆コイルをカテーテルチューブに通して案内し、そしてテンシオメーターに取り付けた。被覆コイルワイヤの自由端を水位よりも約６０ｍｍ上で切断した（装置の概略図に関しては図５を参照されたい）。
【０１０５】
ツヴィック（Ｚｗｉｃｋ）Ｚ０５０引張りスピンドル試験機を用いて試験を行った。ツヴィック（Ｚｗｉｃｋ）ＴｅｓｔＸｐｅｒｔ  ｖ７．１１ソフトウェアを用いて制御および分析を行った。±５０ｍｍのクランピング距離を有するクランプにより被覆コイルを２０Ｎロードセルに取り付けた。試験速度は、２００ｍｍ／ｍｉｎであった。
【０１０６】
被覆コイルの滑沢特性を調べるために、被覆コイルをカテーテルチューブに通した状態で４０ｍｍの変位でプルした。５秒後、被覆コイルをカテーテルチューブに通した状態で４０ｍｍの変位でプッシュし再び元に戻した。これにより１回の試験サイクルを構成した。
【０１０７】
被覆コイルの滑沢特性を２つのパラメーターに関して測定した。すなわち、動摩擦力および静摩擦力（スティクション）である。静摩擦力は、サイクルのプル部分において最初の２ｍｍの変位の範囲内で最大の力として定義される。動摩擦力は、サイクルのプル部分において２〜４０ｍｍの試験経路にわたり一定の間隔で測定される力として定義される。静摩擦／動摩擦比は、静摩擦力をプルサイクルにおける２〜５ｍｍの変位での平均摩擦力で割り算することにより決定された。
【０１０８】
実施例１９：市販の滑沢コーティングを有する比較例
実施例１５および１６に従って作製された被覆コイルを市販品スリップスキン（Ｓｌｉｐｓｋｉｎ）ＴＭで被覆されたコイルと比較した。これらのコイルは、ＭＣＴｅｃ（オランダ国フェンローのメディカル・コーティング・テクノロジー（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｅｎｌｏ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））から入手したものであり、米国特許第６，０８６，５４７号明細書に記載されるように作製されたものである。これらのコイルは、これ以降では、市販品ＣＰと記される。
【０１０９】
次に、サイクルのプル部分において測定された摩擦力を３つのコーティングのそれぞれについてプロットした。図５は、３つのコイルのそれぞれの代表例の比較を示している。市販品ＣＰの静摩擦力は、最大であることが判明した（すなわち約３４０ｍＮ）。本発明に従って作製されたコーティングはいずれも、かなり小さい動摩擦力を有しており、実施例１６のコーティングは、約１３０ｍＮの静摩擦力を有し、一方、実施例１５のコーティングの静摩擦力は、かろうじて動摩擦力と区別できる程度であった（すなわち約１００ｍＮ）。（図５）。
【０１１０】
実施例２０：被覆コイルの耐摩耗性の測定
実施例１８に記載される試験サイクルをさまざまな時間間隔で反復することにより、被覆コイルの耐摩耗性を測定した。これは、各サイクル間で５秒間の待ち時間を設けて８回の逐次試験サイクルを行ってからその１５分後に再び５秒間の待ち時間を設けて一連の５回の逐次サイクルを行うことにより実施された。次に、一連の５回の逐次サイクルを何回か反復した。ただし、いずれの場合も、一連のサイクル間で１５分間の待ち時間を設けた。
【０１１１】
実施例１６および１７に従って作製された被覆コイルを市販品ＣＰと比較した。静摩擦／動摩擦比を実施例１８に記載されるように各サイクルごとに測定した。図６の各データ点は、本明細書中で以上に説明したような耐摩耗性測定用装置で得られた一サイクルの静摩擦／動摩擦比を表している。図６のＸ軸は、線形スケールでも連続スケールでもないことに留意されたい。市販品ＣＰの各コイルの耐摩耗性間にかなりの変動がみられることが判明したので、２つの比較例が図６に示されている。すなわち、市販品のうちで平均的性能の試料（四角）および最良性能の試料（菱形）である。それと比較して、本発明に従って被覆されたコイルの２つの代表例の静摩擦／動摩擦比が示されている。
【０１１２】
実施例１６および１７に記載されるような本発明に従って被覆されたコイルを用いて得られたデータは、時間が経ってもより一定していることが判明した。市販のサンプルを用いて得られた比の大きい変動は、主に、それらの静摩擦の大きい変動に起因することが判明し、一方、それらの動摩擦は、実験時間にわたり比較的一定していたがほぼ２倍の大きさであった。これとは対照的に、本発明に係るコーティングを用いて得られた静摩擦値および動摩擦値はいずれも、著しく一定していた。これらのデータから明らかなように、本発明に係るコーティングの静摩擦／動摩擦比の変動係数は、９よりもかなり小さく、一方、先行技術のコーティングのこの変動係数は、１７よりもかなり大きい。
【０１１３】
以上で説明した実験装置で得られたデータを表７に示す。
【０１１４】
【表７】
2008521588.tif 000012
【０１１５】
【表８】
2008521588.tif 000013
【０１１６】
【表９】
2008521588.tif 000014
【０１１７】
【表１０】
2008521588.tif 000015
【０１１８】
実施例２１：さまざまな時間間隔での耐摩耗性
一連のサイクル間でさまざまな待ち時間を設けて耐摩耗性を測定するために、他の一連の実験を行った。実験装置は、ガイドワイヤやカテーテルなどにみられるような被覆コイルが実際に使用される状況を模倣するものと考えられる。これは、各サイクル間で５秒間の待ち時間を設けて３回の逐次試験サイクルを行ってから漸増量の時間が経過した後で再び５秒間の待ち時間を設けて一連の３回の逐次サイクルを行うことにより実施された。一連の３回のサイクル間の待ち時間を、０，５分間から１、２、４、８、１５、および３０分間まで、さらには６０分間まで増大させた。この一連の実験の後、再び０．５分間から６０分間まで増大された待ち時間を設けて開始し、全手順をもう１回反復した。実施例１６に例示されるような本発明に係る方法を用いて得られたコーティングを用いて得られた結果を市販品と比較して図７に示す。
【０１１９】
図７からわかるように、市販品の動摩擦は、最初の一連の３回のサイクルの後、すでに増大しており、その後、徐々に増大したが、本発明に従って被覆されたコイルの動摩擦は、全実験時間（すなわち４時間超）にわたり著しく安定した状態を保持した。先行技術に係る市販のコーティングを用いて得られた最小値／最大値は、３６／１８６（平均９４）であったが、本発明に係るコーティングを用いて得られた最小値／最大値は、７８および８８（平均７９、表８参照）であった。
【０１２０】
【表１１】
2008521588.tif 000016
【０１２１】
【表１２】
2008521588.tif 000017
【０１２２】
最終的に、市販品の動摩擦は、実験全体を通して５倍超に増大した。したがって、本発明に従って被覆されたコイルは、市販品ＣＰと比較して改良された耐摩耗性を有すると結論付けられる。これは、使用時間にわたり滑沢性が一定しているという点で、本発明に係るコーティングで被覆された医療器具（たとえばガイドワイヤまたはカテーテル）の信頼性に有意に寄与し、一方、先行技術に係るコーティングは、図６および表７に例示されるように先行技術に係るコーティングが各休止時間の後で予測不可能な静摩擦を呈するという欠点に加えて、手順全体を通して増大傾向にある力を必要とする。
【０１２３】
実施例２２：半ＩＰＮよりなるコーティングとの比較
本発明に係るコーティングの移行性物質の量と半相互侵入網状構造（ＩＰＮ）に基づくコーティングの移行性物質の量とを比較した。その目的で、表１０に記載のコーティング組成物（親水性トップコートＡ）よりなる厚さ２００μｍの層をガラス板上に適用した。本質的には実施例４に記載されるように、組成物にＵＶ光を照射した後で蒸発を行った。ＵＶおよび熱のサイクルを３回行った後、コーティング組成物を暗所に一晩放置してから抽出試験を行った。比較のために、本質的には米国特許第６，２３８，７９９号明細書に記載されるように、半相互侵入網状構造よりなるコーティングを作製した。より詳細には、表９に記載のコーティング組成物を調製した。
【０１２４】
【表１３】
2008521588.tif 000018
【０１２５】
表９に記載の湿潤厚さ１２０マイクロメートルのコーティングをガラス板上に適用し、米国特許第６，２３８，７９９号明細書に記載されるように１６５℃（３２５°Ｆ）で１５分間硬化させた。
【０１２６】
各コーティングに由来する移行性物質の量を調べるために、コーティングをガラス板から剥離してセルロース製の抽出シンブル中に秤取した。１ｍｍ２のメッシュサイズを有する金属メッシュホルダー中にシンブルを配置した。シンブルとコーティングとを収容した金属ホルダーを、減圧下かつ窒素流動下（１００ｍｂａｒ）、１０５℃で、１２時間乾燥させた。次に、マグネティックスターラーによる連続攪拌下、３７℃で、金属ホルダーを２００ｍｌの脱塩水中に１６時間浸漬した。次に、金属メッシュホルダー中の残留コーティングを、減圧下かつ窒素流動下（１００ｍｂａｒ）、１０５℃で、１２時間乾燥させた。抽出の前後の金属ホルダーの重量差を測定することにより、コーティングの重量損失を求めた。
【０１２７】
本発明に係るコーティングは、その重量の１．８％を失い、米国特許第６，２３８，７９９号明細書に係る半ＩＰＮコーティングは、その重量の７．１％を失うことが判明した。したがって、半相互侵入網状構造よりなるコーティングは、本発明に係るコーティングよりもかなり多くの移行性物質を有すると結論付けられる。
【０１２８】
実施例２２：機能性ポリマーは、ノリッシュＩ型光開始剤から誘導される網状構造結合発色団を介して支持ポリマーに共有結合された状態になる
光グラフト化機構であることおよび光開始過程で架橋網状構造に結合する発色団に基づくことを実証するために、架橋密度（プロトンＮＭＲ  Ｔ２緩和実験により決定される）の増大と一緒に発色団の吸光度の減衰を監視した。
【０１２９】
実施例４に記載されるように、２４ミクロンドクターブレードを用いて実施例１１の親水性コーティング配合物をガラス上に適用した。得られた乾燥膜厚さは、５ミクロンであった。アクリレートの転化率が＞９６％であることがＦＴ−ＩＲ分析から明らかにされた。
【０１３０】
固体ＮＭＲ  Ｔ２緩和実験により、ポリマーの架橋密度を求めた（リトヴィーノフ（Ｌｉｔｖｉｎｏｖ）およびディアス（Ｄｉａｓ）著，高分子（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ），第３４巻，４０５１−４０６０頁（２００１年）。図８に示される機構を裏付ける新たな追加の架橋の証拠は、ｓｓＮＭＲ  Ｔ２緩和実験を用いて架橋密度を求めることにより、さらには、図９に示されたようにＵＶ分光法を用いてアリールカルボニルの消費を監視することにより、取得可能である。「ゴム状材料の分光学（Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｏｆ  Ｒｕｂｂｅｒｙ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）」，Ｖ．Ｍ．リトヴィーノフ（Ｖ．Ｍ．Ｌｉｔｖｉｎｏｖ），Ｐ．Ｐ．ドゥー（Ｐ．Ｐ．Ｄｅ）編，ＲＡＰＲＡテクノロジー（ＲＡＰＲＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），ショウバリー（Ｓｈａｗｂｕｒｙ），３５３−４００頁（２００２年）中のＶ．Ｍ．リトヴィーノフ（Ｖ．Ｍ．Ｌｉｔｖｉｎｏｖ）著，「プロトンＮＭＲ磁気緩和を用いるゴム状材料中の化学的および物理的な網状構造のキャラクタリゼーション（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｉｎ  Ｒｕｂｂｅｒｙ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  Ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ）」に記載されるように、ＮＭＲ緩和実験を行った。ＮＭＲ実験のために、硬化コーティングをガラス板から剥離してＮＭＲ管中に配置した。静止管にサンプルを入れて７０℃で測定を行った。２０ＭＨｚのプロトン共鳴周波数の低磁場ＮＭＲ分光計を操作して、プロトンＮＭＲ  Ｔ２緩和実験を行った。ハーンエコーパルス系列を用いて、横磁気緩和の減衰（Ｔ２緩和減衰）を測定した。（Ｅ．ハーン（Ｅ．Ｈａｈｎ）著，物理学総説（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ），第８０巻，５８０頁（１９５０年）。Ｔ２値により決定される特性減衰時間は、次式：
Ａ（τ）＝Ａ（０）ｅｘｐ［−（τ／Ｔ２）
を用いてＴ２緩和減衰の最小二乗あてはめを行うことにより求めた。式中、Ａ（０）およびＡ（τ）は、時間ゼロおよびτにおけるシグナル振幅である。
【０１３１】
ＮＭＲ  Ｔ２緩和実験から、ＰＶＰおよびＰＥＧ４０００ＤＡがコーティング中で十分に相分離していることが示される。動的機械的熱分析（ＤＭＴＡ）および原子間力顕微鏡法（ＡＦＭ）によっても、相分離が確認された。ＰＶＰ相からのシグナルはＰＥＧと比較してかなり速くゼロ近傍まで減少するので、ＮＭＲ法により硬化架橋ポリエチレングリコールジアクリレートのＴ２緩和時間を選択的に測定することが可能である。
【０１３２】
Ｔ２緩和時間が全ＵＶ照射量および全ＩＲ照射量の増大と共に減少することが実験から示される（図１０）。その理由は、Ｔ２緩和時間が短くなることが、網状構造鎖の分子質量が小さくなること（すなわち、架橋密度が大きくなること）に対応することにある。図１０の結果から示されるように、コーティングが溶媒の蒸発を介在させた複数回の架橋工程に付された場合、ＰＥＧ４０００ＤＡ相中の架橋密度が増大する。いずれのコーティングの場合にもＰＥＧ４０００ＤＡのアクリル鎖末端の二重結合の変換はほぼ完全であるので（９６±３％を超える）、追加の架橋は、残留未反応アクリレートの架橋を引き起こす可能性のある機構とは別の機構により引き起こされる。
【０１３３】
パーキン・エルマー・ラムダ４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ４０）を用いてＵＶ分光法により、以上に記載したように適用されたコーティングを分析した。２５４ｎｍにおけるフェニル基の吸光度と２７９ｎｍにおけるカルボニルに結合されたフェニル基のＵＶ吸光度との比を求めた。これらの比を以下の表１０に示す。
【０１３４】
【表１４】
2008521588.tif 000019
【０１３５】
実際のＵＶスペクトルを図９に示す。
【０１３６】
表１０および図９の結果から示されるように、コーティングが蒸発工程に付され、続いてＵＶ処理に付された場合、ＵＶ吸光度比（２５４ｎｍ／２７９ｎｍ）が増大し、この手順が反復された場合、ＵＶ吸光度比（２５４ｎｍ／２７９ｎｍ）がさらに増大する。また、カルボニル基と結合したフェニル環の吸収の消失が実験から示される。このことによっても、図８に与えられている提案された機構が裏付けられる。
【０１３７】
図１１に示されるように、ＵＶ吸光度比（２５４ｎｍ／２７９ｎｍ）の値は、架橋密度（１／Ｔ２）と共に増大する。
【０１３８】
したがって、ＩＲ分光法およびＵＶ分光法、プロトンＮＭＲ  Ｔ２緩和分析、ならびに抽出試験の結果を合わせれば、本発明に係る方法に基づいて、機能性ポリマー（この場合はＰＶＰ鎖）はノリッシュＩ型光開始剤から誘導される網状構造結合発色団を介して実際に支持ポリマー網状構造（この場合はＰＥＧ４０００ＤＡ）に共有結合で架橋されたことが実証される。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】ノリッシュ１型光開始剤の二重使用の概略図。１回目は架橋であり、２回目は非架橋性ポリマーのグラフト化である。
【図２】ＵＶのみで処理された先行技術に係るコーティング（四角）からおよび本発明に係る方法により作製されたコーティング（菱形）から抽出されうる移行性物質の量を表すグラフ。ｙ軸：抽出された重量パーセント単位の移行性物質の量、ｘ軸：Ｊ／ｃｍ２単位のＵＶ照射量。
【図３】ＵＶのみで処理された先行技術に係るコーティング（四角）からおよび本発明に係る方法により作製されたコーティング（菱形）から抽出されうるＰＥＯの量を表すグラフ。ｙ軸：抽出されたＰＥＯのパーセント、ｘ軸：Ｊ／ｃｍ２単位のＵＶ照射量。
【図４】実施例１８に記載される耐摩耗性試験の概略図。Ａ：テンシオメーターロードセルに対するクランプ、Ｂ：４０ｍｍの距離、Ｃ：カテーテルチューブ（水が充填されている）、Ｄ：１５ｍｍの距離、Ｅ：支持成形型、Ｆ：水、Ｇ：被覆コイル。
【図５】実施例１５（１）および１６（３）の被覆コイルと市販品ＣＰ（２）との滑沢性の比較。本発明に係る両方のコーティングの静摩擦は、市販のサンプルの静摩擦よりも著しく少なく、一方、動摩擦は、本質的には同一である。ｙ軸＝摩擦力（ｍＮ）、ｘ軸＝変位（ｍｍ）。
【図６】実施例１６（三角）および１７（丸）の被覆コイルと市販品ＣＰの２つの試料（四角または菱形）との耐摩耗性の比較。  ｙ軸＝静摩擦／動摩擦、ｘ軸＝非線形時間スケール。各データ点は、単一サイクルで２〜５ｍｍの変位にわたり平均された静摩擦／動摩擦比を表している。最初の８サイクルの後、それぞれ５サイクルよりなるシリーズを各シリーズ間で１５分間の待ち時間を設けて９回行った。
【図７】使用時間にわたる動摩擦力の変化。このグラフは、グラフに示されるように待ち時間を変化させた後、３サイクルの摩擦測定を行ったときに、動摩擦力が経時によりどのように変化するかを示している。たとえば、１回目の３回のサイクルの後、０，５分間の待ち時間を設けてから２回目の３回のサイクルを行い、次に、１分間の待ち時間を設けてから再び次の３回のサイクルを行った。丸：実施例１６のコーティングで被覆されたコイル、三角：市販品ＣＰを用いて得られたデータ。
【図８】提案された光グラフト化反応機構。
【図９】先行技術に係るコーティング（連続線、ＵＶ照射のみ）、本発明に係るコーティング（破線、ＵＶ／ＩＲ／ＵＶ／ＩＲ）、および本発明に係る他のコーティング（点線、ＵＶ／ＩＲ／ＵＶ／ＩＲ／ＵＶ／ＩＲ）の吸収プロファイルを示す図。このグラフは、溶媒蒸発に続いてＵＶ照射が行われる過程でアリールカルボニル発色団が消費されることを明確に示している。ｘ軸：波長（ｎｍ）、ｙ軸：任意の吸光度単位。
【図１０】溶媒の蒸発を介在させたＵＶ照射の回数に対して架橋密度（１／Ｔ２で表される）を示すグラフ。図は、それぞれの追加のＵＶ照射に伴う架橋密度の増大を明確に示している。ｙ軸：プロトンＴ２緩和の速度、１／Ｔ２（ｍｓ−１単位）、ｘ軸：溶媒の蒸発を介在させたＵＶ照射の回数（１回、２回、または３回のＵＶ照射）。四角：窒素雰囲気下で硬化させたＰＶＰ／ＰＥＧコーティング、丸：空気下で硬化させたＰＶＰ／ＰＥＧコーティング。コーティングの厚さは、２４マイクロメートルであった。緩和速度は、７０℃で測定されたものである。ラインは、データの最小二乗あてはめ（Ｙ＝ａ＋ｂＸ）を示している。ただし、ａ＝０．３６±０．０５、ｂ＝０．１４±０．０２、相関係数は０．９５であり、標準偏差は０．０５である。
【図１１】プロトンＴ２緩和実験により示される架橋密度（１／Ｔ２で表される）とアリールカルボニル発色団の消費量との関係。  ｙ軸：プロトンＴ２緩和の速度、１／Ｔ２（ｍｓ−１単位）、ｘ軸：ＵＶ吸光度比２５４ｎｍ／２７９ｎｍ。四角：窒素雰囲気下で硬化させたＰＶＰ／ＰＥＧコーティング、丸：空気下で硬化させたＰＶＰ／ＰＥＧコーティング。コーティングの厚さは、２４マイクロメートルであった。緩和速度は、７０℃で測定されたものである。グラフは、架橋密度（１／Ｔ２で表される）がＵＶ吸光度の比（２５４ｎｍ／２７９ｎｍ）の増加に伴って増加することを明確に示している。
【図１】
2008521588.tif 000020
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2008521588.tif 000024
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年7月31日(2007.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーが支持ポリマーに共有結合され、かつ水素引抜き機構を介して前記支持ポリマーと前記機能性ポリマーとの間のポリマー架橋を引き起こすためにノリッシュ１型光開始剤が使用される、コーティングの取得方法。
【請求項２】
・  支持ポリマー網状構造を形成しうる少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーと
・  少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーと
・  ノリッシュＩ型結合開裂光重合反応またはホモリティック結合開裂光重合反応を行いうる少なくとも１種の光開始剤と
を含むコーティング組成物が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
−  表面を提供する工程と
−  網状構造を形成しうる少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーを提供する工程と
−  少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーを提供する工程と
−  ノリッシュＩ型結合開裂光重合反応またはホモリティック結合開裂光重合反応を行いうる少なくとも１種の光開始剤を提供する工程と
−  コーティング組成物を得るために、前記少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーを、好適な溶媒と共に、前記少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーおよび前記少なくとも１種の光開始剤と、混合する工程と
−  前記コーティング組成物を前記表面に適用する工程と
−  前記少なくとも１種の支持モノマー、支持ポリマー、または支持オリゴマーの架橋を引き起こすのに好適な任意のエネルギー源を前記表面上のコーティング組成物に照射する工程と
を含み、
前記支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーの重合を開始して網状構造を形成するために、かつ前記支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーに結合された前記光開始剤を介して水素引抜き反応により前記機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーとの追加の架橋を生成するために、前記光開始剤が使用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
−  表面を提供する工程と
−  網状構造を形成しうる少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーを提供する工程と
−  少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーを提供する工程と
−  ノリッシュＩ型結合開裂光重合反応またはホモリティック結合開裂光重合反応を行いうる少なくとも１種の光開始剤を提供する工程と
−  コーティング組成物を得るために、前記少なくとも１種の支持モノマー、支持オリゴマー、または支持ポリマーを、好適な溶媒と共に、前記少なくとも１種の機能性オリゴマーまたは機能性ポリマーおよび前記少なくとも１種の光開始剤と、混合する工程と
−  前記コーティング組成物を前記表面に適用する工程と
−  前記少なくとも１種の支持モノマー、支持ポリマー、または支持オリゴマーの架橋を引き起こすのに好適なエネルギー源を前記表面上のコーティング組成物に照射する工程と
−  前記溶媒を蒸発させる工程と
−  前記表面上のコーティング組成物に前記エネルギー源を少なくとももう１回照射する工程と
を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒を蒸発させる工程が、前記コーティング組成物への前記エネルギー源の最後の照射の後で少なくとも１回反復される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記機能性ポリマーまたは機能性オリゴマーが、親水性ポリマーまたは親水性オリゴマー（好ましくは、ポリ（ラクタム）たとえばＰＶＰ、アクリル酸およびメタクリル酸のホモポリマーおよびコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、無水マレイン酸系コポリマー、ポリエステル、ビニルアミン、ポリエチレンイミン、ポリエチレンオキシド、ポリ（カルボン酸）、ポリアミド、ポリアンヒドリド、ポリホスファゼン、セルロース系物質（メチルカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース）、ヘパリン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ポリペプチド（コラーゲン、フィブリン、エラスチン）、ポリサッカリド（キトサン、ヒアルロン酸、アルギネート、ゼラチン、キチン、ポリエステル（ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン）、コラーゲンのようなポリペプチド、アルブミン、オリゴペプチド、ポリペプチド、短鎖ペプチド、タンパク質、ならびにオリゴヌクレオチドからなる群から選択される）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記支持ポリマーが、ポリエーテル、ポリ（メタ）アクリレート、ポリウレタン、ポリエチレンとポリプロピレンとの二官能性コポリマー、ポリビニルクロリド、エポキシド、ポリアミド、ポリエステルたとえばポリオルトエステル、およびアルキドコポリマーからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記支持ポリマーが、アミノ、アミド、スルフヒドリル（ＳＨ）、不飽和エステル、不飽和エーテル、および不飽和アミド、ならびにアルキド／乾性樹脂からなる群から選択される官能性部分を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ノリッシュＩ型光開始剤が、ベンゾイン誘導体、メチロールベンゾイン誘導体および４−ベンゾイル−１，３−ジオキソラン誘導体、ベンジルケタール、α，α−ジアルコキシアセトフェノン、α−ヒドロキシアルキルフェノン、α−アミノアルキルフェノン、アシルホスフィンオキシド、ビスアシルホスフィンオキシド、アシルホスフィンスルフィド、ならびにハロゲン化アセトフェノン誘導体からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記コーティングが、金属、プラスチック、およびセラミックスからなる群から選択される表面上に被覆される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記コーティングが、医療器具（好ましくは、カテーテル、ガイドワイヤ、ステント、金属インプラントおよびプラスチックインプラント、コンタクトレンズ、ならびに医療用チューブからなる群から選択される）上に被覆される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法により取得可能なコーティング。
【請求項１３】
請求項１２に記載のコーティングを含む医療器具。
【請求項１４】
カテーテル、ガイドワイヤ、ステント、金属インプラントおよびプラスチックインプラント、コンタクトレンズ、ならびに医療用チューブからなる群から選択される、請求項１３に記載の医療器具。
【請求項１５】
水素引抜き機構を介してポリマー架橋を引き起こすためのノリッシュ１型光開始剤の使用。
【国際調査報告】
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