(57)【要約】  式（Ｉ）の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、その医薬的に許容される塩、および溶媒和物、並びに式（Ａ）および（Ｂ）の化合物の新規な中間体［式中、Ｒは（ｉ）フッ素、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子から選択されるハロゲン原子；（ｉｉ）メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシから選択される低級アルカンスルホニルオキシ基；（ｉｉｉ）フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシから選択される置換または無置換アリールスルホニルオキシ基；（ｉｖ）ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシから選択されるアリールアルキルスルホニルオキシ基を表す］の製造方法。2008530201.tif 000046
2008530201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008530201.tif 000034
の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
（ａ）スルホン酸または硫酸の存在下、式（ＶＩＩＩ）：
【化２】
2008530201.tif 000035
の２−メチル−３−ニトロ−安息香酸を水素化ホウ素アルカリ金属で還元して、式（ＩＸ）：
【化３】
2008530201.tif 000036
の２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールを得、
（ｂ）式（ＩＸ）の２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールを式（ＸＩＩ）：
【化４】
2008530201.tif 000037
の２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸に変換し、
（ｃ）スルホン酸または硫酸の存在下、式（ＸＩＩ）の２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸を水素化ホウ素アルカリ金属で還元して、式（Ａ）：
【化５】
2008530201.tif 000038
の新規な２−メチル−３−ニトロ−フェニルエチルアルコールを得、
（ｄ）有機塩基の存在下、式（Ａ）の２−メチル−３−ニトロ−フェニルエチルアルコールをハロゲン化剤または式Ｒ１−Ｘの化合物と反応させて、式（Ｂ）：
【化６】
2008530201.tif 000039
［式中、Ｒは、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基、アリールアルキルスルホニルオキシを表し；Ｒ１は、低級アルカンスルホニルオキシ、置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ、アリールアルキルスルホニルオキシを表し、Ｘはハロゲン原子を表す］
の新規な化合物を得て、
（ｅ）式（Ｂ）の化合物をジ−ｎ−プロピルアミンまたはその塩と反応させて、式（Ｖ）：
【化７】
2008530201.tif 000040
の２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミンを得、
（ｆ）式（Ｖ）の２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミンを酸で適宜処理して、２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン酸付加塩を製造し、
（ｇ）２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン（Ｖ）またはその酸付加塩を式（Ｉ）の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
低級アルカンスルホニルオキシ基が、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシから選択される請求項１の製造方法。
【請求項３】
置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基が、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシから選択される請求項１の製造方法。
【請求項４】
Ｒが４−メチルフェニルスルホニルオキシであり、Ｒ１−Ｘが４−メチルフェニルスルホニルオキシクロリドである請求項３の製造方法。
【請求項５】
アリールアルキルスルホニルオキシ基が、ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシから選択される請求項１の製造方法。
【請求項６】
ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、Ｒ１が上記の低級アルカンスルホニルオキシ、置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシおよびアリールアルキルスルホニルオキシ基を表す、請求項１〜５のいずれかの製造方法。
【請求項７】
工程（ａ）で用いられる水素化ホウ素アルカリ金属が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウムから選択される請求項１の製造方法。
【請求項８】
水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホウ素ナトリウムである請求項７の製造方法。
【請求項９】
工程（ａ）で用いられるスルホン酸が、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸から選択される請求項１の製造方法。
【請求項１０】
スルホン酸がメタンスルホン酸である請求項９の製造方法。
【請求項１１】
工程（ａ）が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエーテルから選択されるエーテル溶媒中実施される請求項１の製造方法。
【請求項１２】
エーテル溶媒がテトラヒドロフランである請求項１１の製造方法。
【請求項１３】
工程（ａ）に用いられる水素化ホウ素アルカリ金属が、２−メチル−３−ニトロ安息香酸の量に対して約１.５〜３当量である請求項１の製造方法。
【請求項１４】
該水素化ホウ素ナトリウムが、２−メチル−３−ニトロ−安息香酸の量に対して約１.３〜１.７当量である請求項８の製造方法。
【請求項１５】
工程（ｂ）における式（ＩＸ）の２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールの２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸（ＸＩＩ）への変換が、
（ｉ）塩基（好ましくはトリエチルアミン）の存在下、塩化メチレン、ジクロロエチレン、クロロホルム、四塩化炭素から選択されるハロゲン化溶媒中、式（ＩＸ）の２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールをメタンスルホニルクロリドで反応させ、メタンスルホン酸２−メチル−３−ニトロベンジル（ＸＩＩＩ）：
【化８】
2008530201.tif 000041
を製造し、
（ｉｉ）含水アセトニトリル中６０〜９０℃で、式（ＩＶ）のメタンスルホン酸２−メチル−３−ニトロベンジルをシアン化ナトリウムで反応させ、２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトニトリル（ＸＩ）：
【化９】
2008530201.tif 000042
を得、
（ｉｉｉ）酢酸の存在下、２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトニトリル（ＸＩ）をＨ２ＳＯ４で反応させ、２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）酢酸（ＸＩＩ）を得ることを特徴とする、請求項１の製造方法。
【請求項１６】
工程（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が、反応中間体を単離することなく実施される、請求項１５の製造方法。
【請求項１７】
工程（ｃ）で用いられる水素化ホウ素アルカリ金属が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウムから選択される、請求項１の製造方法。
【請求項１８】
該水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１４の製造方法。
【請求項１９】
工程（ｃ）で用いられるスルホン酸が、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸から選択される、請求項１の製造方法。
【請求項２０】
該スルホン酸がメタンスルホン酸である、請求項１９の製造方法。
【請求項２１】
工程（ｃ）が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエーテルから選択されるエーテル溶媒中実施される、請求項１の製造方法。
【請求項２２】
エーテル溶媒がテトラヒドロフランである請求項２１の製造方法。
【請求項２３】
工程（ｄ）で用いられる有機塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ピペラジン、ＤＢＵから選択される、請求項１の製造方法。
【請求項２４】
工程（ｄ）で用いられる有機塩基が、式（Ｂ）の化合物の１〜１０：１のモル比を有する、請求項１の製造方法。
【請求項２５】
有機塩基がトリエチルアミンである請求項２３の製造方法。
【請求項２６】
工程（ｄ）が、塩化メチレン、ジクロロエチレン、クロロホルム、四塩化炭素から選択されるハロゲン化溶媒中実施される、請求項１の製造方法。
【請求項２７】
工程（ｄ）中のハロゲン化剤が塩化チオニル、五塩化リンから選択される、請求項１の製造方法。
【請求項２８】
ハロゲン化剤が塩化チオニルであり得る請求項１の製造方法。
【請求項２９】
工程（ｅ）が、３０〜９０℃の温度で実施される、請求項１の製造方法。
【請求項３０】
温度が７０〜８５℃である請求項２９の製造方法。
【請求項３１】
工程（ｆ）中の酸が有機酸または無機酸である請求項１の製造方法。
【請求項３２】
酸が塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸から選択される、請求項３１の製造方法。
【請求項３３】
酸がシュウ酸である請求項３２の製造方法。
【請求項３４】
工程（ｇ）が、
（ｉａ）本明細書に記載されているようなアルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランから選択される非プロトン溶媒中、２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン（ＩＸ）またはその酸付加塩をシュウ酸ジエチルで反応させ、６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−ニトロフェニルピルビン酸エチル（ＶＩ）：
【化１０】
2008530201.tif 000043
を得、
（ｉｉａ）式（ＶＩ）の６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−ニトロフェニルピルビン酸エチルを式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2008530201.tif 000044
の２−ニトロ−６（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−フェニル酢酸塩酸塩：
に変換し、
（ｉｉｉａ）式（ＶＩＩ）の２−ニトロ−６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−フェニル酢酸塩酸塩を還元剤で還元して、式（Ｉ）の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造することを特徴とする、請求項１の製造方法。
【請求項３５】
式（Ｉ）の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造における、式（Ａ）の化合物の使用。
【請求項３６】
式（Ｂ）：
【化１２】
2008530201.tif 000045
［式中、Ｒは、（ｉ）フッ素、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子から選択されるハロゲン原子；（ｉｉ）メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシから選択される低級アルカンスルホニルオキシ基；（ｉｉｉ）フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシから選択される置換または無置換アリールスルホニルオキシ基；（ｉｖ）ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシから選択されるアリールアルキルスルホニルオキシ基を表す］
の新規な化合物。
【請求項３７】
トシル酸２−メチル−３−ニトロフェネチルである、請求項３６の式（Ｂ）の新規な化合物。
【請求項３８】
式（Ｉ）の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造における、式（Ｂ）の化合物の使用。
【請求項３９】
式（Ｉ）の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造における、トシル酸２−メチル−３−ニトロフェネチルの使用。
【請求項４０】
添付されているテキスト、明細書および実施例に記載されているような式（Ｉ）の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンおよびその医薬的に許容される塩の製造方法に関する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として使用される新規な化合物に関する。式（Ｉ）の化合物はロピニロールとして一般に知られており、パーキンソン病の治療に有用である。更に、本発明は塩酸ロピニロールの新規な製造方法に関する。
【化１】
2008530201.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
ロピニロールはドパミンアゴニストであり、ドパミンＤ２様受容体に選択的親和性を有し、非ドパミン作動性脳受容体にほとんどまたは全く親和性を有しない。ロピニロールは、進行したパーキンソン病患者に、レボドパの補助療法として知られている。また、最近の臨床試験では、初期のパーキンソン病患者における単剤療法として、その用途に焦点があてられている。
【０００３】
ロピニロールは最初、米国特許第４，４５２，８８０号に報告された。それには以下の反応式１に示されたような塩酸ロピニロールの製造方法が開示されている。
【化２】
2008530201.tif 000004
【０００４】
上記の方法は、２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸（ＩＩ）を塩化チオニルで、２−メチル−３−ニトロ−フェニルアセチルクロリド（ＩＩＩ）に変換し、これをジ−ｎ−プロピルアミン（ＤＰＡ）と反応させて、シロップ状の２−メチル−３−ニトロフェニル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアセトアミド（ＩＶ）を得ることを特徴とする。この中間体（ＩＶ）は更にボラン／ＴＨＦで還元し、ＨＣｌ／ＮａＯＨで続いて処理し、２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン（Ｖ）を得る。更に、化合物（Ｖ）を金属Ｎａ、エタノールおよびシュウ酸ジエチルで処理し、６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−ニトロフェニルピルビン酸エチル（ＶＩ）を得て、これを過酸化水素、ＮａＯＨおよびＨＣｌで更に処理し、６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−ニトロフェニル酢酸塩酸塩（ＶＩＩ）へ変換する。この中間体をパラジウム／炭素で還元し、塩酸ロピニロール（Ｉａ）を得る。
【０００５】
ロピニロールの別の製造方法がJ. Med. Chem. 1985, 28, 1533-1536に記載されており、反応式２に示される。該方法には、２−メチル−３−ニトロ−安息香酸（ＶＩＩＩ）をジボランで式（ＩＸ）のカルビノールへ還元することを特徴とする。カルビノール化合物（ＩＸ）は、ピリジン中塩化チオニルで塩素化して、式（Ｘ）の強い催涙性化合物を得て、これをシアン化カリウムで反応し、続いて加水分解して式（ＸＩＩ）の化合物に更に変換する。２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸（ＸＩＩ）は、塩化チオニルで酸クロリドに変換し、ジ−ｎ−プロピルアミンで処理して、式（ＩＶ）の２−メチル−３−ニトロフェニル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアセトアミドを得る。式（ＩＶ）の化合物を更にＴＨＦ攪拌下ボランで還元し、２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン（Ｖ）を得る。式（Ｖ）のアミンをエタノール中の金属カリウムおよびシュウ酸ジエチルで反応させ、化合物（ＶＩ）（式中Ｒ＝Ｈ）を生じ、これを過酸化水素、ＮａＯＨおよびＨＣｌで処理し、式（ＶＩＩ）の中間体２−ニトロ−６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−フェニル酢酸塩酸塩を得る。この中間体をエタノール中パラジウム／炭素で水素化し、式（Ｉａ）の目的の化合物塩酸ロピニロールを得る。
【化３】
2008530201.tif 000005
【０００６】
しかし、上記の方法は以下の欠点がある。
（ｉ）式（Ｘ）の２−メチル−３−ニトロベンジルクロリドは強い催涙性があり、商業生産で取り扱いことは非常に困難である。
（ｉｉ）２−メチル−３−ニトロ安息香酸（ＶＩＩＩ）の還元はボラン／ＴＨＦで行うが、引火性が高く、工業スケールでの取り扱いが危険である。
（ｉｉｉ）２−メチル−３−ニトロベンジルシアニドの製造のためのシアン化反応におけるシアン化カリウムの使用が含まれる。シアン化カリウムは強い毒性物質で、製造での使用に特別の予防装置が要求される。かかる毒性物質を避けることは非常に望ましいことである。
（ｉｖ）また、この方法は低収率である。
（ｖ）更に、反応式１に記載の式（Ｖ）の中間体化合物の単離には、クーゲルロール装置が要求される。商業製造の為のかかる装置の使用は実行可能でない。
【０００７】
全体的に見て、先行技術に記載されている塩酸ロピニロールの製造方法は、毒性の催涙物質および工程での特別の装置の使用に関する不都合を有する。また、収率も低い。従って、これらの方法は商業的な生産が実行可能ではない。従って、取り扱いが容易で、商業生産に適し、公知の方法の欠点を克服した塩酸ロピニロールの製造方法が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の主な目的は、式（Ｉ）のロピニロールおよびその医薬的に許容される塩、溶媒和物の新規な製造方法を提供することである。また、本発明の目的は、単純で、取り扱いが容易で、商業製造に適しており、公知の方法の欠点を除かれた、式（Ｉ）のロピニロールおよびその医薬的に許容される塩、溶媒和物の新規な製造方法を提供することである。本発明の別の目的は、式（Ｉ）のロピニロールおよびその医薬的に許容される塩、溶媒和物の製造のための中間体として有用な、式Ｂの新規な化合物を提供することである。本発明の更に別の目的は、式（Ｂ）の新規な化合物の製造方法を提供することである。本発明の更に別の目的は、式（Ｉ）のロピニロールおよびその医薬的に許容される塩、溶媒和物を製造するための中間体として有用な、式（Ａ）の新規な化合物を提供することである。
【０００９】
（発明の概要）
本発明の１つの態様によれば、
式（Ｉ）：
【化４】
2008530201.tif 000006
の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、並びにその医薬的に許容される塩および溶媒和物の製造方法であって、
（ａ）スルホン酸または硫酸の存在下、式（ＶＩＩＩ）：
【化５】
2008530201.tif 000007
の２−メチル−３−ニトロ−安息香酸を水素化ホウ素アルカリ金属で還元して、式（ＩＸ）：
【化６】
2008530201.tif 000008
の２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールを得、
（ｂ）式（ＩＸ）の２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールを式（ＸＩＩ）：
【化７】
2008530201.tif 000009
の２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸に変換し、
（ｃ）スルホン酸または硫酸の存在下、式（ＸＩＩ）の２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸を水素化ホウ素アルカリ金属で還元して、式（Ａ）：
【化８】
2008530201.tif 000010
の新規な２−メチル−３−ニトロ−フェニルエチルアルコールを得、
（ｄ）有機塩基の存在下、式（Ａ）の２−メチル−３−ニトロ−フェニルエチルアルコールをハロゲン化剤または式Ｒ１−Ｘの化合物と反応させて、式（Ｂ）：
【化９】
2008530201.tif 000011
［式中、Ｒは、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基、アリールアルキルスルホニルオキシを表し；Ｒ１は、低級アルカンスルホニルオキシ、置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ、アリールアルキルスルホニルオキシを表し、Ｘはハロゲン原子を表す］
の新規な化合物を得て、
（ｅ）式（Ｂ）の化合物をジ−ｎ−プロピルアミンまたはその塩と反応させて、式（Ｖ）：
【化１０】
2008530201.tif 000012
の２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミンを得、
（ｆ）式（Ｖ）の２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミンを酸で適宜処理して、２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン酸付加塩を製造し、
（ｇ）２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン（Ｖ）またはその酸付加塩を式（Ｉ）の４−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換することを特徴とする製造方法を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様によれば、式（Ａ）：
【化１１】
2008530201.tif 000013
の新規な化合物を提供する。
本発明の更なる態様によれば、式（Ｂ）：
【化１２】
2008530201.tif 000014
［式中、Ｒは、ハロゲン原子、または低級アルカンスルホニルオキシ基、置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基、アリールアルキルスルホニルオキシ基から選択されるハロゲン原子で起こる同様の置換反応を生じる基を表す］
の新規な化合物を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様によれば、式（Ａ）の新規な化合物の製造方法を提供し、式（Ｂ）の化合物が所望であれば、該方法は
（ａ）スルホン酸または硫酸の存在下、式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2008530201.tif 000015
の２−メチル−３−ニトロ安息香酸を水素化ホウ素アルカリ金属で還元して、式（ＩＸ）：
【化１４】
2008530201.tif 000016
の２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールを得、
（ｂ）式（ＩＸ）の２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールを式（ＸＩＩ）：
【化１５】
2008530201.tif 000017
の２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸に変換し、
（ｃ）スルホン酸または硫酸の存在下、式（ＸＩＩ）の２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸を水素化ホウ素アルカリ金属で還元して、式（Ａ）：
【化１６】
2008530201.tif 000018
の新規な２−メチル−３−ニトロ−フェニルエチルアルコールを得、
所望なら、有機塩基の存在下、式（Ａ）の２−メチル−３−ニトロ−フェニルエチルアルコールをハロゲン化剤または式Ｒ１−Ｘの化合物と反応させて、式（Ｂ）：
【化１７】
2008530201.tif 000019
［式中、Ｒは、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基、アリールアルキルスルホニルオキシを表し；Ｒ１は、低級アルカンスルホニルオキシ、置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ、アリールアルキルスルホニルオキシを表し、Ｘはハロゲン原子を表す］
の新規な化合物を得ることからなる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記で述べたような、式（Ｉ）：
【化１８】
2008530201.tif 000020
の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、すなわちロピニロールおよびその医薬的に許容される塩、溶媒和物の製造方法であって、
（ａ）スルホン酸または硫酸の存在下、式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
2008530201.tif 000021
の２−メチル−３−ニトロ−安息香酸を水素化ホウ素アルカリ金属で還元して、式（ＩＸ）：
【化２０】
2008530201.tif 000022
の２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールを得、
（ｂ）式（ＩＸ）の２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールを式（ＸＩＩ）：
【化２１】
2008530201.tif 000023
の２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸に変換し、
（ｃ）スルホン酸または硫酸の存在下、式（ＸＩＩ）の２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸を水素化ホウ素アルカリ金属で還元して、式（Ａ）：
【化２２】
2008530201.tif 000024
の新規な２−メチル−３−ニトロ−フェニルエチルアルコールを得、
（ｄ）有機塩基の存在下、式（Ａ）の２−メチル−３−ニトロ−フェニルエチルアルコールをハロゲン化剤または式Ｒ１−Ｘの化合物と反応させて、式（Ｂ）：
【化２３】
2008530201.tif 000025
［式中、Ｒは、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基、アリールアルキルスルホニルオキシを表し；Ｒ１は、低級アルカンスルホニルオキシ、置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ、アリールアルキルスルホニルオキシを表し、Ｘはハロゲン原子を表す］
の新規な化合物を得て、
（ｅ）式（Ｂ）の化合物をジ−ｎ−プロピルアミンまたはその塩と反応させて、式（Ｖ）：
【化２４】
2008530201.tif 000026
の２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミンを得、
（ｆ）式（Ｖ）の２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミンを酸で適宜処理して、２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン酸付加塩を製造し、
（ｇ）２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン（Ｖ）またはその酸付加塩を式（Ｉ）の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換することを特徴とする製造方法。
【００１３】
工程（ａ）で用いられる水素化ホウ素アルカリ金属は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウムから選択される。好ましい水素化ホウ素アルカリ金属は水素化ホウ素ナトリウムである。
【００１４】
工程（ａ）はエーテル溶媒中で実施される。該エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタンから選択される。好ましいエーテル溶媒はテトラヒドロフランである。
反応工程（ａ）はスルホン酸または硫酸の存在下実施される。該スルホン酸はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸から選択される。好ましいスルホン酸はメタンスルホン酸である。
【００１５】
工程（ｂ）で述べられている式（ＩＸ）の２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールの２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸（ＸＩＩ）への変換は、
（ｉ）塩基の存在下、ハロゲン化溶媒中、式（ＩＸ）の２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールをメタンスルホニルクロリドで反応させ、メタンスルホン酸２−メチル−３−ニトロベンジル（ＸＩＩＩ）：
【化２５】
2008530201.tif 000027
を製造し、
［工程（ｉ）中用いられる塩基として、有機塩基から選択され、好ましくはトリエチルアミンであり、ハロゲン化溶媒は、塩化メチレン、ジクロロエチレン、クロロホルム、四塩化炭素から選択され、好ましいハロゲン化溶媒は塩化メチレンである］
（ｉｉ）含水アセトニトリル中、式（ＸＩＩＩ）のメタンスルホン酸２−メチル−３−ニトロベンジルをシアン化ナトリウムで反応させ、２−メチル−３−ニトロフェニルアセトニトリル（ＸＩ）：
【化２６】
2008530201.tif 000028
を得、
［反応工程（ｉｉ）は６０〜９０℃で実施される］
（ｉｉｉ）酢酸の存在下、２−メチル−３−ニトロフェニルアセトニトリル（ＸＩ）をＨ２ＳＯ４で反応させ、２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸（ＸＩＩ）を得ることを特徴とする。
【００１６】
式（ＩＸ）の２−メチル−３−ニトロ−ベンジルアルコールの２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸（ＸＩＩ）への変換は、中間体を単離することなく実施され、これは非常に望ましく、製造の労働、時間およびコストを最小限にする。また、上記の反応工程（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は別々に実施され、中間体（ＸＩＩＩ）および（ＸＩ）が単離され得る。
【００１７】
式（ＸＩＩ）の２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸は、スルホン酸または硫酸の存在下、水素化ホウ素アルカリ金属で還元して、工程（ｃ）で述べたような式（Ａ）：
【化２７】
2008530201.tif 000029
の新規な２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エタノールを得る。工程（ｃ）で用いられる水素化ホウ素アルカリ金属は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムおよび水素化ホウ素リチウムから選択され得る。好ましい水素化ホウ素アルカリ金属は水素化ホウ素ナトリウムである。
【００１８】
反応工程（ｃ）は、スルホン酸または硫酸の存在下実施される。好ましくはスルホン酸の存在下実施される。工程（ｃ）で用いられるスルホン酸は、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸から選択されうる。好ましいスルホン酸はメタンスルホン酸である。反応工程（ｃ）はエーテル溶媒中実施される。エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよび１，２−ジメトキシエタンから選択される。好ましいエーテル溶媒はテトラヒドロフランである。
【００１９】
式（Ａ）の新規な化合物は、更に有機塩基の存在下、ハロゲン化剤または式Ｒ１−Ｘの化合物で反応させ、式（Ｂ）：
【化２８】
2008530201.tif 000030
［式中、Ｒは、（ｉ’）フッ素、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子から選択されるハロゲン原子；（ｉｉ’）メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシから選択される低級アルカンスルホニルオキシ基；（ｉｉｉ’）ベンゼンスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシから選択される置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基；（ｉｖ’）ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシから選択されるアリールアルキルスルホニルオキシ基を表す］
の新規な化合物を得る。Ｒで表される上記の基の中で、特に好ましい基は、クロリド、ブロミド、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシである。
【００２０】
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、Ｒ１は上記の低級アルカンスルホニルオキシ基、置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基およびアリールアルキルスルホニルオキシ基を表す。
工程（ｄ）で用いられる有機塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン［ＤＢＵ］から選択される。好ましい有機塩基はトリエチルアミンである。反応工程（ｄ）は、塩化メチレン、ジクロロエチレン、クロロホルム、四塩化炭素から選択されるハロゲン化溶媒中実施される。好ましいハロゲン化溶媒は塩化メチレンである。工程（ｄ）に用いられうるハロゲン化剤は、塩化チオニル、五塩化リンおよび他の公知のハロゲン化剤から選択される。好ましくは、ハロゲン化剤は塩化チオニルであり得る。
【００２１】
好ましくは、式（Ａ）の２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エタノールを、塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中、トリエチルアミンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させ、２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エチル−４’−メチルベンゼンスルホン酸を得て、更に塩酸ロピニロール（Ｉａ）へ変換させる。
式（Ｂ）の新規な化合物を更にジ−ｎ−プロピルアミンまたはその塩と反応させて、工程（ｅ）で述べられているような式（Ｖ）の２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミンが得られる。反応工程（ｅ）を、３０〜９０℃、より好ましくは７０〜８５℃の温度で水中実施する。
適宜、式（Ｖ）の２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミンを、工程（ｆ）で述べられているような酸との処理により、その酸付加塩に変換する。該酸は有機酸または無機酸から選択されうる。好ましい酸は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸および酒石酸から選択されうる。最も好ましい酸はシュウ酸である。
【００２２】
式（Ｖ）の化合物またはその酸付加塩は、以下からなる工程（ｇ）に従って、式（Ｉ）の４−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンまたはその医薬的な酸付加塩、溶媒和物へ変換される：（ｉａ）ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランから選択される非プロトン性溶媒中、アルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属の存在下、２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン（Ｖ）またはその酸付加塩をシュウ酸ジエチルと反応させ、式（ＶＩ）の６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−ニトロフェニルピルビン酸エチルを得る。アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択され得る。水素化アルカリ金属は、水素化ナトリウム、水素化カリウムから選択され得る。好ましい水素化アルカリ金属は水素化ナトリウムである。
【化２９】
2008530201.tif 000031
【００２３】
好ましくは、調製してすぐのアルカリ金属アルコキシドを反応に用いる。調製してすぐのアルカリ金属アルコキシドは、アルカリ金属をアルコールに加えて調製する。好ましいアルカリ金属アルコキシドはナトリウムエトキシドであり、反応の直前に金属ナトリウムをエタノールに加えて調製する。上記の方法の同じ反応容器中でナトリウムエトキシドを調製するのはより都合がよい。反応はテトラヒドロフラン中実施するのが好ましい。
式（ＶＩ）の６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−ニトロフェニルピルビン酸エチルはまた、２−メチル−３−ニトロフェニルエチル−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン（Ｖ）またはその酸付加塩を反応して調製でき、（ｉｉａ）式（ＶＩ）の６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−ニトロフェニルピルビン酸エチルを式（ＶＩＩ）：
【化３０】
2008530201.tif 000032
の２−ニトロ−６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−フェニル酢酸塩酸塩に変換し、
（ｉｉｉａ）式（ＶＩＩ）の化合物を還元剤で還元し、式（Ｉ）の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物を調製する。
【００２４】
上記の反応工程（ｉａ）〜（ｉｉｉａ）もまた、中間体を単離することなく、インシトゥーで実施し得る。本質的に公知の方法により、式（ＶＩＩ）の２−ニトロ−６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−フェニル酢酸塩酸塩をパラジウム／炭素のような還元剤で還元し、式（Ｉ）の４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物を得る。式（ＶＩＩ）の２−ニトロ−６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−フェニル酢酸塩酸塩を、エタノール中５％パラジウム／炭素で還元し、式（Ｉａ）の−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を得る。
【００２５】
式（Ａ）、式（Ｂ）の化合物の製造方法および塩酸ロピニロールへの変換方法は、以下の反応式３に示されている。
【化３１】
2008530201.tif 000033
このように、本発明は、式（Ｉ）のロピニロールおよびその医薬的に許容される塩、溶媒和物の効果的な製造方法を提供し、それは工業スケールで製造する際十分な商業的利点を提供する。本発明は公知の方法に勝るいくつかの利点を有する。
【００２６】
本発明の方法は式（Ｉ）のロピニロールを製造し、特に、単純で、環境に優しく、経済的で好収率となる塩酸ロピニロールを製造することである。当方法は更に商業生産で十分な効率を提供する。より単純な機械装置が用いられ、単純な機械が含まれうるので、工業工程での全コストおよび労働は減少し、それらのすべては、商業スケールで塩酸ロピニロールを製造する明確な商業上の利点を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の方法は、以下の実施例に記載されているが、単に例示であり、いずれの方法も発明の範囲を制限するよう解釈すべきでない。
【実施例】
【００２８】
実施例：１
２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールの製造
ＴＨＦ（５００ｍｌ）およびＮａＢＨ４（７６.５ ｇ）を、３０分間周囲温度で攪拌した。２−メチル−３−ニトロ安息香酸のＴＨＦ溶液（２５０ｇ／７５０ ｍＬ）を加え、０.５時間周囲温度で攪拌した。更に、メタンスルホン酸（９０ ｍＬ）を反応混合物に加え、反応が完了するまで攪拌した。塩酸を加えて反応混合物を酢酸エチルで抽出し、生成物の有機層を分離する。酢酸エチルを蒸発させ、黄色の油状物として２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールを得て、さらにシクロヘキサンで処理して、結晶化し、２−メチル−３−ニトロベンジルアルコールを得る（収率：〜２１０ ｇ，８４％）。
【００２９】
実施例２：
２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸の製造
２−メチル−３−ニトロベンジルアルコール（２５０ｇ）をジクロロメタン（２５００ ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（３５６ ｍＬ）を加える。更に、メタンスルホニルクロリド（３５４ ｍＬ）を反応混合物に加え、反応が完了するまで攪拌する。ジクロロメタンを留去し、アセトニトリル（１０００ ｍＬ）を反応残物に加える。更に、シアン化ナトリウム（７９ ｇ）の溶液を反応混合物に加え、反応混合物を反応が完了するまで還流する。アセトニトリルを留去した後、水（２５０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５００ ｍＬ）を残渣に加える。有機層を分離し、濃縮する。水（９２０ ｍＬ）および酢酸（７３５ ｍＬ）を周囲温度で残渣に加える。更に、硫酸（７９０ ｍＬ）をそれに加え、７〜１２時間還流する。反応混合物を冷却し、水を加えて結晶化し、単離し、乾燥して、２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸を得る（収量：〜１５０ｇ，〜５１％）。
【００３０】
実施例３
メタンスルホン酸２−メチル−３−ニトロベンジルの製造
２−メチル−３−ニトロベンジルアルコール（２００ｇ）を、ジクロロメタン（２０００ｍｌ）およびトリエチルアミン（２５０ｍｌ）に加える。塩化メシルを０〜１０℃の温度を維持して滴下して加え、反応が完了するまで攪拌する。それを更に室温で２時間攪拌する。水を反応混合物に加え、１０分間攪拌する。有機層を分離して、食塩水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、油状の褐色のメタンスルホン酸２−メチル−３−ニトロベンジルを得た（２０７〜２１０ｇ）。
【００３１】
実施例４
２−メチル−３−ニトロ−フェニルアセトニトリルの製造
メタンスルホン酸２−メチル−３−ニトロベンジル（２０７ｇ）をアセトニトリル（６２５ｍｌ）に溶かした。シアン化ナトリウム（４１.５ｇ）の精製水（２００ｍｌ）溶液を上記溶液に加え、反応が完了するまで８０〜９５℃で還流した。アセトニトリルを留去し、水（１０００ｍｌ）を残渣に加え、続いてジクロロメタン（１０００ｍｌ）を加えた。該混合物を１５分間攪拌し、続いて抽出した。ジクロロメタンを有機層から留去し、シクロヘキサンを残渣に加えて、３０分間攪拌し、２−メチル−３−ニトロ−フェニルアセトニトリルを得る。それを濾過し、乾燥して、褐色の固形物として２−メチル−３−ニトロフェニルアセトニトリルを得る（１５０〜１６０ｇ）。
【００３２】
実施例５
２−メチル−３−ニトロ フェニル酢酸の製造
２−メチル−３−ニトロフェニルアセトニトリル（１５０ｇ）を、精製水（７５０ｍｌ）および酢酸（６００ｍｌ）に加える。硫酸（６７５ｍｌ）を反応混合物に滴下して加え、６〜７時間還流する。反応終了後、２０００ｍｌの水をそれに加えて、３０〜４５分間攪拌し、濾過し、乾燥して、２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸を得る（１３０〜１３５ｇ）。
【００３３】
実施例６
２−メチル−３−ニトロフェニルエチルアルコールの製造
２−メチル−３−ニトロフェニル酢酸（１６０ｇ）のテトラヒドロフラン（４８０ｍｌ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（７５ｇ）およびテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）に加える。更に、メタンスルホン酸（５３ｍｌ）を周囲温度で反応混合物に加え、反応が完了するまで６０〜７５℃で攪拌する。３Ｎ塩酸（３８４ｍｌ）を反応混合物に加え、続いて水（１４２０ ｍＬ）を加える。反応混合物をジクロロメタン（１×８００ｍｌおよび１×４００ ｍＬ）で２回抽出し、有機層を分離する。有機層を合わせて、ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水溶液で洗浄する。ジクロロメタンを真空下４０〜５０℃で留去し、暗褐色の油状物として２−メチル−３−ニトロフェニルエチルアルコールを得る（〜１４５ｇ）。
【００３４】
実施例７
トシル酸２−メチル−３−ニトロフェニルエチルの製造
２−メチル−３−ニトロフェニルエチルアルコール（１４５ｇ）を、ジクロロメタン（１０８０ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（１１２５ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１６ｇ）を、２５〜３０℃でそれに加える。反応混合物を９〜１５時間攪拌する。それを更に冷却し、５Ｎ塩酸（７３０ｍｌ）、ジクロロメタン（７３０ｍｌ）をそれに加える。有機層を抽出して分離し、水および食塩水溶液で洗浄する。ジクロロメタンを減圧下４０〜４５℃で有機層から留去し、メタノール（１４０ ｍＬ）を残物に加え、同減圧下留去する。シクロヘキサン（７３０ｍｌ）を残物に加え、１５〜３０分間周囲温度で攪拌し、濾過し、乾燥して、トシル酸２−メチル−３−ニトロフェニルエチルを得る。
【００３５】
実施例８
メタンスルホン酸２−メチル−３−ニトロフェニルエチルの製造
２−メチル−３−ニトロフェニルエチルアルコール（１００ｇ）をジクロロメタン（１０００ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（１０００ｍｌ）およびメタンスルホニルクロリドを、０〜１０℃でそれに加える。反応混合物を９〜１５時間攪拌する。それを更に冷却し、５Ｎ塩酸および水の混合液をそれに加える。有機層を抽出して分離し、水および食塩水溶液洗浄する。ジクロロメタンを減圧下４０〜４５℃で有機層から留去し、油状で褐色のメタンスルホン酸２−メチル−３−ニトロフェニルエチルを得る。
【００３６】
実施例９
２−メチル−３−ニトロフェニルエチルクロリドの製造
２−メチル−３−ニトロフェニルエチルアルコール（１００ｇ）をトルエン（５００ｍｌ）に加える。ＰＯＣｌ３（６２ｍｌ）を反応混合物に加え、２〜３時間還流する。トルエンを完全に留去し、２−メチル−３−ニトロフェニルエチルクロリドを得る。
【００３７】
実施例１０
２−メチル−３−ニトロフェニルエチルブロミドの製造
２−メチル−３−ニトロフェニルエチルアルコール（１００ｇ）をトルエン（５００ｍｌ）に加える。ＰＯＢｒ３（１９０ｇ）を反応混合物に加え、２〜３時間還流する。トルエンを完全に留去し、２−メチル−３−ニトロフェニルエチルブロミドを得る。
【００３８】
実施例１１
２−メチル−３−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルフェニルエチルアンモニウムオキサレートの製造
トシル酸２−メチル−３−ニトロフェニルエチルを、２５〜３０℃でジ−ｎ−プロピルアミン（３１０ｍｌ）および水（５０００ｍｌ）の溶液に加える。反応混合物を６０〜９０℃で８〜１２時間攪拌する。反応完了後、有機層を分離し、トルエン（２５０ｍｌ）を加えて、留去する。メタノールを残渣に加え、更にシュウ酸（８０ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液をそれに加え、０〜１０℃で攪拌し、固形物を得る。それを更に濾過し、乾燥して、２−メチル−３−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルフェニルエチルアンモニウムオキサレートを得る。
【００３９】
実施例１２
２−ニトロ−６−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩酸塩の製造
２−メチル−３−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルフェニルエチルアンモニウムオキサレート（１００ｇ）を水酸化ナトリウム溶液（２０００ ｍＬ １.４％）に加え、澄明な溶液が得られるまで攪拌する。更に、酢酸エチル（５００ ｍＬ）を加え、有機層を分離し、食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム（２０ｇｍ）で乾燥する。酢酸エチルを減圧下５０〜６０℃で留去し、遊離塩基として２−メチル−３−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルフェニルエチルアミンの残渣を得る（７０〜７２ｇ）。
金属ナトリウム（切ってすぐのもの）（９.１４ｇ）を、周囲温度でＮ２雰囲気下テトラヒドロフラン（２８０ｍｌ）に加え、エタノール（７０ ｍＬ）をそれに滴下して加え、攪拌し、新鮮なナトリウムエトキシド溶液を得る。シュウ酸ジエチル（４３ ｍＬ）をゆっくりそれに加え、１５分間攪拌する。２−メチル−３−ニトロ−Ｎ−Ｎ−ジ−ｎ−プロピルフェニルエチルアミンの遊離塩基（７０〜７２ｇ）を、２５〜３０℃で反応混合物に加え、２０〜２４時間周囲温度で窒素雰囲気下攪拌する。反応完了後、ＴＨＦを留去し、酢酸エチル（５００ｍｌ）を反応残物に加える。更に、３Ｎ ＨＣｌ（約４０ ｍＬ）を加えて、反応残物のｐＨを７.５〜８.０に調整する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム（２５ ｇ）で乾燥する。酢酸エチルを留去し、６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−ニトロフェニルピルビン酸エチルを得る。
更に、２％水酸化ナトリウム溶液（１２００ｍｌ）を６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−ニトロフェニルピルビン酸エチルに加え、１０〜１５分攪拌する。３０％過酸化水素（４０ ｍＬ）を５〜１０℃でゆっくりそれに加え、４５〜６０分間攪拌する。酢酸エチル（２１０ ｍＬ）を反応混合物に加え、水層を抽出して分離する。濃塩酸（８０〜９０ ｍＬ）を上記水層に加え、ｐＨを２.５〜３.０に調整し、２−ニトロ−６−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩酸塩を得る。更にそれを濾過し、乾燥して、２−ニトロ−６−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩酸塩を得る（収率：〜３５から４０ｇ）。
【００４０】
実施例１３
２−ニトロ−６−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩酸塩の製造
２−メチル−３−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルフェニルエチルアンモニウムオキサレート（３４ ｇ）を水酸化ナトリウム溶液（６８０ ｍＬ，１.４％）に加え、澄明な溶液が得られるまで攪拌する。更に、酢酸エチル（１７０ ｍＬ）を加え、有機層を分離し、食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム（２０ ｇ）で乾燥する。酢酸エチルを減圧下５０〜６０℃で留去し、遊離塩基として２−メチル−３−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルフェニルエチルアミンの残渣を得る。
水素化ナトリウム（７.５ｇ）を周囲温度で窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（１２５ ｍＬ）に加え、１０〜３０分間攪拌する。シュウ酸ジエチル（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、２５〜４５℃で溶液を１５分間攪拌する。上記のようにして調製した２−メチル−３−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルフェニルエチルアミンの遊離塩基を反応混合物に加え、窒素雰囲気下２５〜３０℃で３６〜７２時間ゆっくり攪拌する。反応完了後、ＴＨＦを減圧下３５〜７０℃で反応混合物から留去し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を反応残物に加える。更に、３Ｎ ＨＣｌ（約３０ ｍＬ）を加えて、反応残物のｐＨを７.５〜８.０に調整する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを留去し、６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−ニトロフェニルピルビン酸エチルを得る。
更に、２％水酸化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）を６−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−ニトロフェニルピルビン酸エチルに加え、１０〜１５分間攪拌する。３０％過酸化水素（１２ ｍＬ）を５〜１０℃でゆっくりそれに加え、４５〜６０分間攪拌する。酢酸エチル（１２５ ｍＬ）を反応混合物に加え、水層を抽出して分離する。濃塩酸を上記水層に加えて、ｐＨを２.５〜３.０に調整し、２−ニトロ−６−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩酸塩を得る。更にそれを濾過し、乾燥し、アセトニトリルから再結晶化し、２−ニトロ−６−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩酸塩を得る（収量：〜１０から１３ｇ）。
【００４１】
実施例１４
塩酸ロピニロールの製造
２−ニトロ−６−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］フェニル酢酸塩酸塩（１００ｇ）をメタノール（２０００ｍｌ）に溶かし、次いで１０％パラジウム炭素の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、澄明な溶液を得る。メタノールを真空下５０℃で留去する。イソプロパノール（１００ｍｌ）を残渣に加え、冷却し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、淡黄色の結晶の塩酸ロピニロールを得る。生成物を真空下６０〜７０℃で乾燥する（収量：６５〜７５ｇ）。
本発明は特定の態様によって記載されているが、一定の修正や等価なものは当業者に明らかであり、本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【国際調査報告】
2008530201.tif 000047