(57)【要約】本発明は、式：2008514713.tif 000111に示すタイプの4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン類ならびに対応するピラゾール類を適当なフェニルヒドラジン類から製造するための新規方法および中間体を提供する。これらの化合物は第Xa因子阻害剤として有用であり得る。
2008514713.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IV：
【化１】
2008514713.tif 000078
の化合物を製造するための方法であって、
（a）式Iの化合物を式IIの化合物と接触させて式IIIの化合物を形成させること；
【化２】
2008514713.tif 000079
（b）式IIIの化合物を式IVの化合物に環化させること；
を含み、ここで、
X1は、Cl、Br、またはIから選択される脱離基であり；
X2は、Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2CF3、OSO2Ph、またはOSO2Ph-p-Meから選択される脱離基であり；
R1は、C1-6アルキル、C0-6アルキレン-フェニル、O-C1-6アルキル、またはO-C0-6アルキレン-フェニルから選択され；
R2はC1-4アルキレン-R2aであって、R2のアルキレン部分は0〜2個のR2bで置換され；
R2aはOHであり；
R2bは、C1-4アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R3は、C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルから選択されるか；
あるいは、式IIにおいて、R3O-*C=CH-R2が、
【化３】
2008514713.tif 000080
（式中、*は、式IIの残りの部分への結合点を示す）
から選択される基を形成し（ただし、R3O-*C=CH=R2が環を形成する場合、式III中のR2はC2-4アルキレン-OHであり、そのアルキレン部分は0〜2個のR2bで置換されるものとする）；
R4は、炭素原子、およびO、S(O)pまたはNから選択される0〜4個のヘテロ原子とからなる5〜10員の芳香族炭素環式または複素環式環であり、R4は、FまたはC1-4アルキルから選択される0〜2個の基で置換され；
Arは、
【化４】
2008514713.tif 000081
であって；
環Dは、それが結合している環Eの二つの原子を含めて、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個のヘテロ原子とからなる5〜6員環であり；
環Dは、0〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択され、かつ1〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、またはチアゾリルから選択され、かつ環Eは1〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、またはチアゾリルから選択され、かつ環Eは、1個のRと、炭素原子並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とからなる5〜6員複素環と、で置換され、この場合、該5〜6員複素環は、0〜1個のカルボニルおよび1〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Rは、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、(CR8R9)tC(O)R5、(CR8R9)tOR6、(CR8R9)tS(O)pR6、CN、C(=NR8)NR7R9、NHC(=NR8)NR7R9、ONHC(=NR8)NR7R9、NR8CH(=NR7)、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、CH2NH2、CH2NH(C1-3アルキル)、CH2N(C1-3アルキル)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3アルキル)、CH2CH2N(C1-3アルキル)2、(CR8R9)tC(O)H、(CR8R9)tNR7R8、(CR8R9)tC(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7C(O)R7、(CR8R9)tS(O)pNR7R8、(CR8R9)tNR7S(O)pR7、またはOCF3から選択されるか；
あるいは、2個のR基が隣接する原子と結合する場合にそれらが一体となって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
各R5は、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または、N、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-5〜10員複素環から選択され；
各R5aは、H、=O、(CH2)rOR6、(CH2)rF、(CH2)rCl、(CH2)rBr、(CH2)rI、C1-4アルキル、(CH2)rCN、(CH2)rNO2、(CH2)rNR6R6a、(CH2)rC(O)R6、(CH2)rC(O)OR6、(CH2)rNR6C(O)R6、(CH2)r-C(O)NR6R6a、(CH2)rNR6C(O)NR6R6a、(CH2)r-C(=NR6)NR6R6a、(CH2)rNR6C(=NR6)NR6R6a、(CH2)rSO2NR6R6a、(CH2)rNR6SO2NR6R6a、(CH2)rNR6SO2-C1-4アルキル、(CH2)rNR6SO2CF3、(CH2)rNR6SO2-フェニル、(CH2)rS(O)pCF3、(CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、または(CH2)r(CF2)rCF3から選択され；
各R6は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択され；
各R6aは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択されるか；
あるいは、NR6R6aが、炭素原子、R6およびR6aが結合している窒素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜1個の追加ヘテロ原子とからなる5または6員環を形成して、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
各R7は、H、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-O-、(CH2)n-フェニル、C1-6アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-O-、C6-10アリール-OC(O)-、C6-10アリール-CH2-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C1-6アルキル-NH2-C(O)-、フェニル-NH2-C(O)-、またはフェニル-C0-4アルキル-C(O)-から選択され；
各R8は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R7およびR8が同じ窒素に結合している場合には一体となって、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個の追加ヘテロ原子とからなる5〜10員複素環式環を形成し；
各R9は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R4-X2が、
【化５】
2008514713.tif 000082
【化６】
2008514713.tif 000083
から選択され；
R4aは、0〜2個のR4dで置換され、かつモルホリン、1,1-ジオキソ-チオモルホリン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、またはチアゾリンから選択され；
各R4bは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CCH、CH2CH2OH、CH2C(O)NH2、シクロプロピル、CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはチアゾリルから選択され；
各R4cは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、またはシクロペンチルから選択され；
R4dは、=O、OH、OCH3、またはCH3から選択され；
各nは、0、1、2、または3から選択され；
各pは、0、1、または2から選択され；
各rは、0、1、2、3、4、5、または6から選択され；そして
各tは、0、1、2、または3から選択される、
該方法。
【請求項２】
（a1）式Iの化合物を、第1塩基および第1溶媒の存在下で、式IIの化合物と接触させて環化付加生成物を形成させること；
（a2）反応（a1）で得た環化付加生成物を第1酸と接触させて式IIIの化合物を形成させること；
（b）式IIIの化合物を、反応順序（b1）または（b2）：
（b1）式IIIのR2aを脱離基X3に変換した後、得られた生成物を、第2溶媒の存在下で、第2塩基と接触させる；
（b2）あるいは、式IIIの化合物を、水除去条件下で、ホスフィン試薬およびジアゾ試薬と接触させる；
の一方によって、式IVの化合物に環化させること；
を含み、ここで、
X3が、Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2CF3、OSO2Ph、またはOSO2Ph-p-Meから選択される脱離基であり；
第1塩基が3級アミン塩基またはピリジン塩基から選択され；
第1酸が、HCl、AcOH、H2SO4、またはH3PO4から選択され；
第1溶媒が非プロトン性溶媒であり；
第2塩基がアルコキシドであり；そして
第2溶媒がアルコール溶媒または非プロトン性溶媒から選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式IVa：
【化７】
2008514713.tif 000084
の化合物を製造するための方法を含む、請求項１に記載の方法であって、
（a1）式Iaの化合物を、第1塩基および第1溶媒の存在下で、式IIaの化合物と接触させて環化付加生成物を形成させること；
（a2）反応（a1）で得た環化付加生成物を第1酸と接触させて式IIIaの化合物を形成させること；
【化８】
2008514713.tif 000085
（b）式IIIaの化合物を、反応順序（b1）または（b2）：
（b1）式IIIa中のR2のOH基を脱離基X3に変換し、得られた生成物を、第2溶媒の存在下で、第2塩基と接触させる；
（b2）あるいは、式IIIaの化合物を、水除去条件下で、ホスフィン試薬およびジアゾ試薬と接触させる；
の一方によって、式IVaの化合物に環化させること；
を含み、ここで、
第1塩基はトリエチルアミンであり；
第1溶媒はトルエンまたは酢酸エチルから選択され；
第1酸はHClであり；
第2塩基はC1-6アルコキシドであって、対イオンはLi、Na、K、Li、またはMgから選択され；
第2溶媒は、C1-6アルコール、DMF、またはDMSOから選択され；
X2は、BrまたはIから選択される脱離基であり；
R1は、O-C1-6アルキルまたはO-C0-6アルキレン-フェニルから選択され；
R2はC2-4アルキレン-OHから選択され、ここで、R2のアルキレン部分は0〜2個のR2bで置換され；
R2bは、C1-4アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
X3は、OSO2Me、OSO2CF3、OSO2Ph、またはOSO2Ph-p-Meから選択される脱離基であり；
R4は、炭素原子、およびO、S(O)pまたはNから選択される0〜4個のヘテロ原子とからなる5〜6員の芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Arは、
【化９】
2008514713.tif 000086
であり；
環Dは、それが結合している環Eの二つの原子を含めて、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個のヘテロ原子とからなる5〜6員環であり；
環Dは、0〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Eは、フェニルまたはピリジルから選択され、かつ1〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、またはチエニルから選択され、かつ環Eは1〜2個のRで置換され；
Rは、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、(CR8R9)tC(O)R5、(CR8R9)tOR6、(CR8R9)tS(O)pR6、CN、C(=NR8)NR7R9、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、CH2NH2、CH2NH(C1-3アルキル)、CH2N(C1-3アルキル)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3アルキル)、CH2CH2N(C1-3アルキル)2、(CR8R9)tC(O)H、(CR8R9)tNR7R8、(CR8R9)tC(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7C(O)R7、(CR8R9)tS(O)pNR7R8、(CR8R9)tNR7S(O)pR7、またはOCF3から選択され；
各R5は、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-C5-6炭素環、またはN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-5〜6員複素環から選択され；
各R5aは、H、=O、(CH2)rOR6、(CH2)rF、(CH2)rCl、(CH2)rBr、(CH2)rI、C1-4アルキル、(CH2)rCN、(CH2)rNO2、(CH2)rNR6R6a、(CH2)rC(O)R6、(CH2)rC(O)OR6、(CH2)rNR6C(O)R6、(CH2)r-C(O)NR6R6a、(CH2)rNR6C(O)NR6R6a、(CH2)rSO2NR6R6a、(CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、または(CH2)r(CF2)rCF3から選択され；
各R6は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択され；
各R6aは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択されるか；
あるいは、NR6R6aが、炭素原子、R6およびR6aが結合している窒素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜1個の追加ヘテロ原子とからなる5または6員環を形成して、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
各R7は、H、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-O-、(CH2)n-フェニル、C1-6アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-O-、C6-10アリール-OC(O)-、C6-10アリール-CH2-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C1-6アルキル-NH2-C(O)-、フェニル-NH2-C(O)-、またはフェニル-C0-4アルキル-C(O)-から選択され；
各R8は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R7およびR8が同じ窒素に結合している場合に一体となって、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個の追加ヘテロ原子とからなる5〜10員複素環式環を形成し；
各R9は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R4-X2が、
【化１０】
2008514713.tif 000087
から選択され；
各R4bは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CCH、CH2CH2OH、CH2C(O)NH2、シクロプロピル、CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはチアゾリルから選択され；
各R4cは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、またはシクロペンチルから選択され；
R4dは、=O、OH、OCH3、またはCH3から選択され；
各nは、0、1、2、または3から選択され；
各pは、0、1、または2から選択され；
各rは、0、1、2、または3から選択され；そして
各tは、0、1、2、または3から選択される、
該方法。
【請求項４】
式IVb：
【化１１】
2008514713.tif 000088
の化合物を製造するための方法を含む、請求項１に記載の方法であって、
（a1）式Ibの化合物を、第1塩基および第1溶媒の存在下で、式IIbの化合物と接触させて環化付加生成物を形成させること；
（a2）反応（a1）で得た環化付加生成物を第1酸と接触させて式IIIbの化合物を形成させること；
【化１２】
2008514713.tif 000089
（b2）式IIIbの化合物を式IIIb1：
【化１３】
2008514713.tif 000090
に変換し、式IIIb1の化合物を、第2溶媒の存在下で、第2塩基と接触させて式IVbの化合物を形成させること；
を含み、ここで、
第1塩基はトリエチルアミンであり；
第1溶媒は酢酸エチルであり；
第1酸はHClであり；
第2塩基はNaOEtであり；
第2溶媒はEtOHであり；
X2はIであり；
X3は、OSO2MeまたはOSO2Ph-p-Meから選択される脱離基であり；
R4は、フェニル、ピリジル、またはピリミジルから選択され；
Arは、フェニル、2-フルオロフェニル、3-アミノメチル-フェニル、3-アミジノ-フェニル、3-アミド-フェニル、3-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、2-ナフチル、1-フルオロ-2-ナフチル、1-シアノ-2-ナフチル、または6-クロロ-2-ナフチルから選択され；そして
各pは、0、1、または2から選択される、
該方法。
【請求項５】
式IVc：
【化１４】
2008514713.tif 000091
の化合物を製造するための方法を含む、請求項１に記載の方法であって、
（a1）式Icの化合物を、トリエチルアミンおよび酢酸エチルの存在下で、式IIcの化合物と接触させて環化付加生成物を形成させること；
（a2）反応（a1）で得た環化付加生成物をHClと接触させて式IIIcの化合物を形成させること；
【化１５】
2008514713.tif 000092
（b1）式IIIcの化合物を式IIIc1：
【化１６】
2008514713.tif 000093
に変換し、そして式IIIc1の化合物を、EtOHの存在下で、NaOEtと接触させて式IVcの化合物を形成させること；
を含み、ここで、
X2はIであり；
X3はOSO2Meであり；そして
Arは、フェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、または4-メトキシフェニルから選択される、
該方法。
【請求項６】
式IIIcの化合物が、式IIIcを第3塩基および第3溶媒の存在下で塩化メシルと接触させることによって、式IIIc1A：
【化１７】
2008514713.tif 000094
の化合物に変換され、ここで、
第3塩基は3級アミン塩基であり；そして
第3溶媒は非プロトン性溶媒である、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
第3塩基がトリエチルアミンであり；そして
第3溶媒がジクロロメタンである、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式VI：
【化１８】
2008514713.tif 000095
の化合物を製造するための方法であって、
（c）以下の式IVの化合物を、金属塩および第4溶媒の存在下で、以下の式Vの化合物と接触させること；
を含み、
【化１９】
2008514713.tif 000096
ここで、
金属塩は銅塩またはパラジウム塩から選択され；
第4溶媒はアルコール溶媒または非プロトン性溶媒であり；
X2は、Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2CF3、OSO2Ph、またはOSO2Ph-p-Meから選択される脱離基であり；
R1は、C1-6アルキル、C0-6アルキレン-フェニル、O-C1-6アルキル、またはO-C0-6アルキレン-フェニルから選択され；
R2bは、C1-4アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R4は、炭素原子、およびO、S(O)pまたはNから選択される0〜4個のヘテロ原子とからなる5〜10員の芳香族炭素環式または複素環式環であって、そしてR4は、FまたはC1-4アルキルから選択される0〜2個の基で置換され；
Arは、
【化２０】
2008514713.tif 000097
であり、
環Dは、それが結合している環Eの二つの原子を含めて、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個のヘテロ原子とからなる5〜6員環であり；
環Dは、0〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択され、かつ1〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、またはチアゾリルから選択され、かつ環Eは1〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、またはチアゾリルから選択され、かつ環Eは、1個のRと、炭素原子並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とからなる5〜6員複素環と、で置換され、ここで、該5〜6員複素環は、0〜1個のカルボニルおよび1〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Rは、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、(CR8R9)tC(O)R5、(CR8R9)tOR6、(CR8R9)tS(O)pR6、CN、C(=NR8)NR7R9、NHC(=NR8)NR7R9、ONHC(=NR8)NR7R9、NR8CH(=NR7)、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、CH2NH2、CH2NH(C1-3アルキル)、CH2N(C1-3アルキル)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3アルキル)、CH2CH2N(C1-3アルキル)2、(CR8R9)tC(O)H、(CR8R9)tNR7R8、(CR8R9)tC(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7C(O)R7、(CR8R9)tS(O)pNR7R8、(CR8R9)tNR7S(O)pR7、またはOCF3から選択されるか；
あるいは、2個のR基が隣接する原子と結合する場合にそれらが一体となって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
各R5は、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、またはN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-5〜10員複素環から選択され；
各R5aは、H、=O、(CH2)rOR6、(CH2)rF、(CH2)rCl、(CH2)rBr、(CH2)rI、C1-4アルキル、(CH2)rCN、(CH2)rNO2、(CH2)rNR6R6a、(CH2)rC(O)R6、(CH2)rC(O)OR6、(CH2)rNR6C(O)R6、(CH2)r-C(O)NR6R6a、(CH2)rNR6C(O)NR6R6a、(CH2)r-C(=NR6)NR6R6a、(CH2)rNR6C(=NR6)NR6R6a、(CH2)rSO2NR6R6a、(CH2)rNR6SO2NR6R6a、(CH2)rNR6SO2-C1-4アルキル、(CH2)rNR6SO2CF3、(CH2)rNR6SO2-フェニル、(CH2)rS(O)pCF3、(CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、または(CH2)r(CF2)rCF3から選択され；
各R6は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択され；
各R6aは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択されるか；
あるいは、NR6R6aが、炭素原子、R6およびR6aが結合している窒素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜1個の追加ヘテロ原子とからなる5または6員環を形成して、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
各R7は、H、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-O-、(CH2)n-フェニル、C1-6アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-O-、C6-10アリール-OC(O)-、C6-10アリール-CH2-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C1-6アルキル-NH2-C(O)-、フェニル-NH2-C(O)-、またはフェニル-C0-4アルキル-C(O)-から選択され；
各R8は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R7およびR8が同じ窒素に結合している場合に一体となって、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個の追加ヘテロ原子とからなる5〜10員複素環式環を形成し；
各R9は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択され；
R10は、C1-20アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R10aは、C1-18アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R10cは、C1-18アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R10cは、C1-18アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R11は、H、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、F、Br、Cl、CN、NO2、フェニル、またはベンジルから選択され；
各nは、0、1、2、または3から選択され；
各pは、0、1、または2から選択され；
各rは、0、1、2、3、4、5、または6から選択され；そして
各tは、0、1、2、または3から選択される、
該方法。
【請求項９】
式VIa：
【化２１】
2008514713.tif 000098
の化合物を製造するための方法を含む、請求項８に記載の方法であって、
（c）以下の式IVaの化合物を、金属塩および第4溶媒の存在下で、以下の式Vの化合物と接触させること；
を含み、
【化２２】
2008514713.tif 000099
ここで、
金属塩は銅(I)塩であり；
第4溶媒は非プロトン性溶媒であり；
X2は、BrまたはIから選択される脱離基であり；
R1は、O-C1-6アルキルまたはO-C0-6アルキレン-フェニルから選択され；
R2bは、C1-4アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R4は、炭素原子、およびO、S(O)pまたはNから選択される0〜4個のヘテロ原子とからなる5〜6員の芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Arは、
【化２３】
2008514713.tif 000100
であり；
環Dは、それが結合している環Eの二つの原子を含めて、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個のヘテロ原子とからなる5〜6員環であり；
環Dは、0〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Eは、フェニルまたはピリジルから選択され、かつ1〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、またはチエニルから選択され、かつ環Eは1〜2個のRで置換され；
Rは、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、(CR8R9)tC(O)R5、(CR8R9)tOR6、(CR8R9)tS(O)pR6、CN、C(=NR8)NR7R9、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、CH2NH2、CH2NH(C1-3アルキル)、CH2N(C1-3アルキル)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3アルキル)、CH2CH2N(C1-3アルキル)2、(CR8R9)tC(O)H、(CR8R9)tNR7R8、(CR8R9)tC(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7C(O)R7、(CR8R9)tS(O)pNR7R8、(CR8R9)tNR7S(O)pR7、またはOCF3から選択され；
各R5は、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-C5-6炭素環、またはN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-5〜6員複素環から選択され；
各R5aは、H、=O、(CH2)rOR6、(CH2)rF、(CH2)rCl、(CH2)rBr、(CH2)rI、C1-4アルキル、(CH2)rCN、(CH2)rNO2、(CH2)rNR6R6a、(CH2)rC(O)R6、(CH2)rC(O)OR6、(CH2)rNR6C(O)R6、(CH2)r-C(O)NR6R6a、(CH2)rNR6C(O)NR6R6a、(CH2)rSO2NR6R6a、（CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、または(CH2)r(CF2)rCF3から選択され；
各R6は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択され；
各R6aは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択されるか；
あるいは、NR6R6aが、炭素原子、R6およびR6aが結合している窒素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜1個の追加ヘテロ原子とからなる5または6員環を形成して、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
各R7は、H、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-O-、(CH2)n-フェニル、C1-6アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-O-、C6-10アリール-OC(O)-、C6-10アリール-CH2-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C1-6アルキル-NH2-C(O)-、フェニル-NH2-C(O)-、またはフェニル-C0-4アルキル-C(O)-から選択され；
各R8は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R7およびR8が同じ窒素に結合している場合に一体となって、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個の追加ヘテロ原子とからなる5〜10員複素環式環を形成し；
各R9は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択され；
R10は、C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R10aは、C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R10cは、C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R10cは、C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R11は、H、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、F、Br、Cl、またはベンジルから選択され；
各nは、0、1、2、または3から選択され；
各pは、0、1、または2から選択され；
各rは、0、1、2、または3から選択され；そして
各tは、0、1、2、または3から選択される、
該方法。
【請求項１０】
式VIb：
【化２４】
2008514713.tif 000101
の化合物を製造するための方法を含む、請求項８に記載の方法であって、
（c）以下の式IVbの化合物を、金属塩および第4溶媒の存在下で、以下の式Vの化合物と接触させること；
を含み、
【化２５】
2008514713.tif 000102
ここで、
金属塩はCuIまたはCuOTfから選択され；
第4溶媒はDMFであり；
X2はIであり；
R4は、炭素原子および0〜2個のN原子とからなる6員の芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Arは、フェニル、2-フルオロフェニル、3-アミノメチル-フェニル、3-アミジノ-フェニル、3-アミド-フェニル、3-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、2-ナフチル、1-フルオロ-2-ナフチル、1-シアノ-2-ナフチル、または6-クロロ-2-ナフチルから選択され；
R10はC1-6アルキルから選択され；
R10aはC1-6アルキルから選択され；
R10cはC1-6アルキルから選択され；
R10cはC1-6アルキルから選択され；
R11はHであり；そして、
各pは、0、1、または2から選択される、
該方法。
【請求項１１】
式VIc：
【化２６】
2008514713.tif 000103
の化合物を製造するための方法を含む、請求項８に記載の方法であって、
（c）以下の式IVcの化合物を、CuIおよびDMFの存在下で、以下の式Vの化合物と接触させること；
を含み、
【化２７】
2008514713.tif 000104
ここで、
X2はIであり；
Arは、フェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、または4-メトキシフェニルから選択され；
Rは、H、F、Cl、またはOCH3から選択され；
R10はn-ブチルであり；
R10aはn-ブチルであり；
R10cはn-ブチルであり；
R10cはn-ブチルであり；そして、
R11はHである、
該方法。
【請求項１２】
（a）式Idの化合物を式IIdの化合物と接触させて式IIIdの化合物を形成させること；
【化２８】
2008514713.tif 000105
を含む、式IIIdの化合物を製造するための方法であって、
ここで、
X1は、Cl、Br、またはIから選択される脱離基であり；
X2は、Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2CF3、OSO2Ph、またはOSO2Ph-p-Meから選択される脱離基であり；
R1は、C1-6アルキル、C0-6アルキレン-フェニル、O-C1-6アルキル、またはO-C0-6アルキレン-フェニルから選択され；
R3は、C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R4は、炭素原子、およびO、S(O)pまたはNから選択される0〜4個のヘテロ原子とからなる5〜10員の芳香族炭素環式または複素環式環であり、かつR4は、FまたはC1-4アルキルから選択される0〜2個の基で置換され；
Arは、
【化２９】
2008514713.tif 000106
であり；
環Dは、それが結合している環Eの二つの原子を含めて、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個のヘテロ原子とからなる5〜6員環であり；
環Dは、0〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択され、かつ１〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、またはチアゾリルから選択され、かつ環Eは１〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、またはチアゾリルから選択され、かつ環Eは、1個のRと、炭素原子並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とからなる5〜6員複素環と、で置換され、ここで、該5〜6員複素環は、0〜1個のカルボニルおよび1〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Rは、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、(CR8R9)tC(O)R5、(CR8R9)tOR6、(CR8R9)tS(O)pR6、CN、C(=NR8)NR7R9、NHC(=NR8)NR7R9、ONHC(=NR8)NR7R9、NR8CH(=NR7)、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、CH2NH2、CH2NH(C1-3アルキル)、CH2N(C1-3アルキル)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3アルキル)、CH2CH2N(C1-3アルキル)2、(CR8R9)tC(O)H、(CR8R9)tNR7R8、(CR8R9)tC(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7C(O)R7、(CR8R9)tS(O)pNR7R8、(CR8R9)tNR7S(O)pR7、またはOCF3から選択されるか；
あるいは、2個のR基が隣接する原子と結合する場合にそれらが一体となって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
各R5は、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、またはN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-5〜10員複素環から選択され；
各R5aは、H、=O、(CH2)rOR6、(CH2)rF、(CH2)rCl、(CH2)rBr、(CH2)rI、C1-4アルキル、(CH2)rCN、(CH2)rNO2、(CH2)rNR6R6a、(CH2)rC(O)R6、(CH2)rC(O)OR6、(CH2)rNR6C(O)R6、(CH2)r-C(O)NR6R6a、(CH2)rNR6C(O)NR6R6a、(CH2)r-C(=NR6)NR6R6a、(CH2)rNR6C(=NR6)NR6R6a、(CH2)rSO2NR6R6a、(CH2)rNR6SO2NR6R6a、(CH2)rNR6SO2-C1-4アルキル、(CH2)rNR6SO2CF3、(CH2)rNR6SO2-フェニル、(CH2)rS(O)pCF3、(CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、または(CH2)r(CF2)rCF3から選択され；
各R6は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択され；
各R6aは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択されるか；
あるいは、NR6R6aが、炭素原子、R6およびR6aが結合している窒素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜1個の追加ヘテロ原子とからなる5員環または6員環を形成して、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
各R7は、H、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-O-、(CH2)n-フェニル、C1-6アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-O-、C6-10アリール-OC(O)-、C6-10アリール-CH2-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C1-6アルキル-NH2-C(O)-、フェニル-NH2-C(O)-、またはフェニル-C0-4アルキル-C(O)-から選択され；
各R8は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R7およびR8が同じ窒素に結合している場合に一体となって、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個の追加ヘテロ原子とからなる5〜10員複素環式環を形成し；
各R9は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R4-X2が、
【化３０】
2008514713.tif 000107
【化３１】
2008514713.tif 000108
から選択され；
R4aは、0〜2個のR4dで置換され、かつモルホリン、1,1-ジオキソ-チオモルホリン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、またはチアゾリンから選択され；
各R4bは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CCH、CH2CH2OH、CH2C(O)NH2、シクロプロピル、CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはチアゾリルから選択され；
各R4cは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、またはシクロペンチルから選択され；
R4dは、=O、OH、OCH3、またはCH3から選択され；
各nは、0、1、2、または3から選択され；
各pは、0、1、または2から選択され；
各rは、0、1、2、3、4、5、または6から選択され；そして
各tは、0、1、2、または3から選択される、
該方法。
【請求項１３】
（a1）式Idの化合物を、第1塩基および第1溶媒の存在下で、式IIdの化合物と接触させて環化付加生成物を形成させること；
（a2）反応（a1）で得た環化付加生成物を第1酸と接触させて式IIIdの化合物を形成させること；
を含み、ここで、
第1塩基は3級アミン塩基またはピリジン塩基から選択され；
第1酸は、HCl、AcOH、H2SO4、またはH3PO4から選択され；そして
第1溶媒は非プロトン性溶媒である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式IIIeの化合物を製造するための方法を含む、請求項１２に記載の方法であって、
（a1）式Ibの化合物を、第1塩基および第1溶媒の存在下で、式IIbの化合物と接触させて環化付加生成物を形成させること；
（a2）反応（a1）で得た環化付加生成物を第1酸と接触させて式IIIbの化合物を形成させること；
【化３２】
2008514713.tif 000109
を含み、ここで、
第1塩基はトリエチルアミンであり；
第1溶媒は酢酸エチルであり；
第1酸はHClであり；
第2塩基はNaOEtであり；
第2溶媒はEtOHであり；
X2はIであり；
R4は、フェニル、ピリジル、またはピリミジルから選択され；
Arは、フェニル、2-フルオロフェニル、3-アミノメチル-フェニル、3-アミジノ-フェニル、3-アミド-フェニル、3-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、2-ナフチル、1-フルオロ-2-ナフチル、1-シアノ-2-ナフチル、または6-クロロ-2-ナフチルから選択され；
各pは、0、1、または2から選択されるか；
あるいは、R4-X2は、
【化３３】
2008514713.tif 000110
から選択され；
各R4bは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CCH、CH2CH2OH、CH2C(O)NH2、シクロプロピル、CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはチアゾリルから選択され；
各R4cは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、またはシクロペンチルから選択され；そして
R4dは、=O、OH、OCH3、またはCH3から選択される、
該方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド(pyrid)-2-オン類、ならびに対応するピラゾール類、その誘導体、およびその合成中間体を製造するための方法に関する。これらのピラゾロ-ピリジノン類および誘導体は、第Xa因子阻害剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
WO 03/26652に記載されているような4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン化合物は、現在、第Xa因子阻害剤として臨床的に研究されている。臨床試験およびNDA申請には、活性薬および活性薬の製造中間体の実用的な大規模合成が要求される。それゆえに、4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン類を製造するための新しい合成手法を見出すことが望ましい。
【発明の開示】
【０００３】
（発明の概要）
したがって本発明は、4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン類を製造するための新規方法に関する。
【０００４】
本発明は、4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン類を合成するための新規中間体に関する。
【０００５】
これらの実施形態および他の実施形態は、式IV：
【化１】
2008514713.tif 000003
の4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン類に関する方法の、以下の詳細な説明を通して、明らかになるだろう。
【０００６】
（発明の詳細な記載）
第１の実施形態として、本発明は、式IV：
【化２】
2008514713.tif 000004
の化合物を製造するための新規方法であって、
（a）式Iの化合物を式IIの化合物と接触させて式IIIの化合物を形成させること；
【化３】
2008514713.tif 000005
（b）式IIIの化合物を式IVの化合物に環化させること；
を含む、方法を提供する。ここで、
X1は、Cl、Br、またはIから選択される脱離基であり；
X2は、Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2CF3、OSO2Ph、またはOSO2Ph-p-Meから選択される脱離基であり；
R1は、C1-6アルキル、C0-6アルキレン-フェニル、O-C1-6アルキル、またはO-C0-6アルキレン-フェニルから選択され；
R2はC1-4アルキレン-R2aであって、ここで、R2のアルキレン部分は、0〜2個のR2bで置換され；
R2aはOHであり；
R2bは、C1-4アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R3は、C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルから選択されるか；
あるいは、式IIにおいて、R3O-*C=CH-R2は
【化４】
2008514713.tif 000006
（式中、*は、式IIの残りの部分への結合点を示す）
から選択される基を形成し（ただし、R3O-*C=CH=R2が環を形成する場合、式III中のR2はC2-4アルキレン-OHであり、そのアルキレン部分は0〜2個のR2bで置換されるものとする）；
R4は、炭素原子、およびO、S(O)pまたはNから選択される0〜4個のヘテロ原子からなる5〜10員の芳香族炭素環式または複素環式環であり、R4は、FまたはC1-4アルキルから選択される0〜2個の基で置換され；
Arは、
【化５】
2008514713.tif 000007
であって；
環Dは、それが結合している環Eの二つの原子を含めて、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個のヘテロ原子とからなる5〜6員環であり；
環Dは、0〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択され、かつ1〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、またはチアゾリルから選択され、かつ環Eは1〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、またはチアゾリルから選択され、かつ環Eは、1個のRと、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とからなる5〜6員複素環と、で置換され、ここで、該5〜6員複素環は、0〜1個のカルボニルおよび1〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Rは、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、(CR8R9)tC(O)R5、(CR8R9)tOR6、(CR8R9)tS(O)pR6、CN、C(=NR8)NR7R9、NHC(=NR8)NR7R9、ONHC(=NR8)NR7R9、NR8CH(=NR7)、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、CH2NH2、CH2NH(C1-3アルキル)、CH2N(C1-3アルキル)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3アルキル)、CH2CH2N(C1-3アルキル)2、(CR8R9)tC(O)H、(CR8R9)tNR7R8、(CR8R9)tC(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7C(O)R7、(CR8R9)tS(O)pNR7R8、(CR8R9)tNR7S(O)pR7、またはOCF3から選択されるか；
あるいは、2個のR基が隣接する原子と結合する場合にそれらが一体となって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
各R5は、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、またはN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-5〜10員複素環から選択され；
各R5aは、H、=O、(CH2)rOR6、(CH2)rF、(CH2)rCl、(CH2)rBr、(CH2)rI、C1-4アルキル、(CH2)rCN、(CH2)rNO2、(CH2)rNR6R6a、(CH2)rC(O)R6、(CH2)rC(O)OR6、(CH2)rNR6C(O)R6、(CH2)r-C(O)NR6R6a、(CH2)rNR6C(O)NR6R6a、(CH2)r-C(=NR6)NR6R6a、(CH2)rNR6C(=NR6)NR6R6a、(CH2)rSO2NR6R6a、(CH2)rNR6SO2NR6R6a、(CH2)rNR6SO2-C1-4アルキル、(CH2)rNR6SO2CF3、(CH2)rNR6SO2-フェニル、(CH2)rS(O)pCF3、(CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、または(CH2)r(CF2)rCF3から選択され；
各R6は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択され；
各R6aは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択されるか；
あるいは、NR6R6aが、炭素原子、R6およびR6aが結合している窒素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜1個の追加ヘテロ原子とからなる5員環または6員環を形成して、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
各R7は、H、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-O-、(CH2)n-フェニル、C1-6アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-O-、C6-10アリール-OC(O)-、C6-10アリール-CH2-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C1-6アルキル-NH2-C(O)-、フェニル-NH2-C(O)-、またはフェニル-C0-4アルキル-C(O)-から選択され；
各R8は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R7およびR8が同じ窒素に結合している場合に一体となって、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個の追加ヘテロ原子とからなる5〜10員複素環式環を形成し；
各R9は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R4-X2は、
【化６】
2008514713.tif 000008
【化７】
2008514713.tif 000009
から選択され；
R4aは、0〜2個のR4dで置換され、かつモルホリン、1,1-ジオキソ-チオモルホリン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、またはチアゾリンから選択され；
各R4bは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CCH、CH2CH2OH、CH2C(O)NH2、シクロプロピル、CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはチアゾリルから選択され；
各R4cは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、またはシクロペンチルから選択され；
R4dは、=O、OH、OCH3、またはCH3から選択され；
各nは、0、1、2、または3から選択され；
各pは、0、1、または2から選択され；
各rは、0、1、2、3、4、5、または6から選択され；そして
各tは、0、1、2、または3から選択される。
【０００７】
第２の実施形態として、本発明は、式IVの化合物を製造するための新規方法であって、
（a1）式Iの化合物を、第1塩基および第1溶媒の存在下で、式IIの化合物と接触させて環化付加生成物を形成させること；
（a2）反応（a1）で得た環化付加生成物を第1酸と接触させて式IIIの化合物を形成させること；
（b）式IIIの化合物を、反応順序（b1）または（b2）：
（b1）式IIIのR2aを脱離基X3に変換した後、得られた生成物を、第2溶媒の存在下で、第2塩基と接触させる；
（b2）あるいは、式IIIの化合物を、水除去条件下で、ホスフィン試薬およびジアゾ試薬と接触させる；
の一方によって、式IVの化合物に環化させること；
を含み、ここで、
X3が、Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2CF3、OSO2Ph、またはOSO2Ph-p-Meから選択される脱離基であり；
第1塩基が3級アミン塩基またはピリジン塩基から選択され；
第1酸が、HCl、AcOH、H2SO4、またはH3PO4から選択され；
第1溶媒が非プロトン性溶媒であり；
第2塩基がアルコキシドであり；そして
第2溶媒がアルコール溶媒または非プロトン性溶媒から選択される、
方法を提供する。
【０００８】
第３の実施形態として、本発明は、式IVa：
【化８】
2008514713.tif 000010
の化合物を製造するための新規方法であって、
（a1）式Iaの化合物を、第1塩基および第1溶媒の存在下で、式IIaの化合物と接触させて環化付加生成物を形成させること；
（a2）反応（a1）で得た環化付加生成物を第1酸と接触させて式IIIaの化合物を形成させること；
【化９】
2008514713.tif 000011
（b）式IIIaの化合物を、反応順序（b1）または（b2）：
（b1）式IIIa中のR2のOH基を脱離基X3に変換し、得られた生成物を、第2溶媒の存在下で、第2塩基と接触させる；
（b2）あるいは、式IIIaの化合物を、水除去条件下で、ホスフィン試薬およびジアゾ試薬と接触させる；
の一方によって、式IVaの化合物に環化させること；
を含む方法を提供する。ここで、
第1塩基はトリエチルアミンであり；
第1溶媒はトルエンまたは酢酸エチルから選択され；
第1酸はHClであり；
第2塩基はC1-6アルコキシドであって、対イオンはLi、Na、K、Li、またはMgから選択され；
第2溶媒は、C1-6アルコール、DMF、またはDMSOから選択され；
X2は、BrまたはIから選択される脱離基であり；
R1は、O-C1-6アルキルまたはO-C0-6アルキレン-フェニルから選択され；
R2はC2-4アルキレン-OHから選択され、R2のアルキレン部分は0〜2個のR2bで置換され；
R2bは、C1-4アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
X3は、OSO2Me、OSO2CF3、OSO2Ph、またはOSO2Ph-p-Meから選択される脱離基であり；
R4は、炭素原子、およびO、S(O)pまたはNから選択される0〜4個のヘテロ原子とからなる5〜6員の芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Arは、
【化１０】
2008514713.tif 000012
であり；
環Dは、それが結合している環Eの二つの原子を含めて、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個のヘテロ原子とからなる5〜6員環であり；
環Dは、0〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Eは、フェニルおよびピリジルから選択され、かつ1〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、またはチエニルから選択され、かつ環Eは1〜2個のRで置換され；
Rは、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、(CR8R9)tC(O)R5、(CR8R9)tOR6、(CR8R9)tS(O)pR6、CN、C(=NR8)NR7R9、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、CH2NH2、CH2NH(C1-3アルキル)、CH2N(C1-3アルキル)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3アルキル)、CH2CH2N(C1-3アルキル)2、(CR8R9)tC(O)H、(CR8R9)tNR7R8、(CR8R9)tC(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7C(O)R7、(CR8R9)tS(O)pNR7R8、(CR8R9)tNR7S(O)pR7、またはOCF3から選択され；
各R5は、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-C5-6炭素環、またはN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-5〜6員複素環から選択され；
各R5aは、H、=O、(CH2)rOR6、(CH2)rF、(CH2)rCl、(CH2)rBr、(CH2)rI、C1-4アルキル、(CH2)rCN、(CH2)rNO2、(CH2)rNR6R6a、(CH2)rC(O)R6、(CH2)rC(O)OR6、(CH2)rNR6C(O)R6、(CH2)r-C(O)NR6R6a、(CH2)rNR6C(O)NR6R6a、(CH2)rSO2NR6R6a、(CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、または(CH2)r(CF2)rCF3から選択され；
各R6は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択され；
各R6aは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択されるか；
あるいは、NR6R6aが、炭素原子、R6およびR6aが結合している窒素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜1個の追加ヘテロ原子とからなる5員環または6員環を形成して、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
各R7は、H、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-O-、(CH2)n-フェニル、C1-6アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-O-、C6-10アリール-OC(O)-、C6-10アリール-CH2-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C1-6アルキル-NH2-C(O)-、フェニル-NH2-C(O)-、またはフェニル-C0-4アルキル-C(O)-から選択され；
各R8は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R7およびR8が同じ窒素に結合している場合に一体となって、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個の追加ヘテロ原子とからなる5〜10員複素環式環を形成し；
各R9は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R4-X2は、
【化１１】
2008514713.tif 000013
から選択され；
各R4bは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CCH、CH2CH2OH、CH2C(O)NH2、シクロプロピル、CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはチアゾリルから選択され；
各R4cは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、またはシクロペンチルから選択され；
R4dは、=O、OH、OCH3、またはCH3から選択され；
各nは、0、1、2、または3から選択され；
各pは、0、1、または2から選択され；
各rは、0、1、2、または3から選択され；そして
各tは、0、1、2、または3から選択される。
【０００９】
第４の実施形態として、本発明は、式IVb：
【化１２】
2008514713.tif 000014
の化合物を製造するための新規方法であって、
（a1）式Ibの化合物を、第1塩基および第1溶媒の存在下で、式IIbの化合物と接触させて環化付加生成物を形成させること；
（a2）反応（a1）で得た環化付加生成物を第1酸と接触させて式IIIbの化合物を形成させること；
【化１３】
2008514713.tif 000015
（b2）式IIIbの化合物を式IIIb1：
【化１４】
2008514713.tif 000016
に変換し、式IIIb1の化合物を、第2溶媒の存在下で、第2塩基と接触させて式IVbの化合物を形成させること；
を含む方法を提供する。ここで、
第1塩基はトリエチルアミンであり；
第1溶媒は酢酸エチルであり；
第1酸はHClであり；
第2塩基はNaOEtであり；
第2溶媒はEtOHであり；
X2はIであり；
X3は、OSO2MeまたはOSO2Ph-p-Meから選択される脱離基であり；
R4は、フェニル、ピリジル、またはピリミジルから選択され；
Arは、フェニル、2-フルオロフェニル、3-アミノメチル-フェニル、3-アミジノ-フェニル、3-アミド-フェニル、3-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、2-ナフチル、1-フルオロ-2-ナフチル、1-シアノ-2-ナフチル、または6-クロロ-2-ナフチルから選択され；そして
各pは、0、1、または2から選択される。
【００１０】
第５の実施形態として、本発明は、式IVc：
【化１５】
2008514713.tif 000017
の化合物を製造するための新規方法であって、
（a1）式Icの化合物を、トリエチルアミンおよび酢酸エチルの存在下で、式IIcの化合物と接触させて環化付加生成物を形成させること；
（a2）反応（a1）で得た環化付加生成物をHClと接触させて式IIIcの化合物を形成させること；
【化１６】
2008514713.tif 000018
（b1）式IIIcの化合物を式IIIc1：
【化１７】
2008514713.tif 000019
に変換し、式IIIc1の化合物を、EtOHの存在下で、NaOEtと接触させて式IVcの化合物を形成させること；
を含む方法を提供する。ここで、
X2はIであり；
X3はOSO2Meであり；そして
Arは、フェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、または4-メトキシフェニルから選択される。
【００１１】
第６の実施形態として、本発明は、式IVcの化合物を製造するための新規方法であって、式IIIcの化合物が、式IIIcを第3塩基および第3溶媒の存在下で塩化メシルと接触させることにより、式IIIc1A：
【化１８】
2008514713.tif 000020
の化合物に変換される方法を提供する。ここで、
第3塩基は3級アミン塩基であり；そして
第3溶媒は非プロトン性溶媒である。
【００１２】
第７の実施形態として、本発明は、
第3塩基がトリエチルアミンであり；そして
第3溶媒がジクロロメタンである；
新規方法を提供する。
【００１３】
第８の実施形態として、本発明は、式VI：
【化１９】
2008514713.tif 000021
の化合物を製造するための新規方法であって、
（c）以下の式IVの化合物を、金属塩および第4溶媒の存在下で、以下の式Vの化合物と接触させること；
【化２０】
2008514713.tif 000022
を含む方法を提供する。ここで、
金属塩は銅塩またはパラジウム塩から選択され；
第4溶媒はアルコール溶媒または非プロトン性溶媒であり；
X2は、Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2CF3、OSO2Ph、またはOSO2Ph-p-Meから選択される脱離基であり；
R1は、C1-6アルキル、C0-6アルキレン-フェニル、O-C1-6アルキル、またはO-C0-6アルキレン-フェニルから選択され；
R2bは、C1-4アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R4は、炭素原子、およびO、S(O)pまたはNから選択される0〜4個のヘテロ原子とからなる5〜10員の芳香族炭素環式または複素環式環であって、R4は、FまたはC1-4アルキルから選択される0〜2個の基で置換され；
Arは、
【化２１】
2008514713.tif 000023
であり、
環Dは、それが結合している環Eの二つの原子を含めて、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個のヘテロ原子とからなる5〜6員環であり；
環Dは、0〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択され、かつ1〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、またはチアゾリルから選択され、かつ環Eは1〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、またはチアゾリルから選択され、かつ環Eは、1個のRと、炭素原子並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とからなる5〜6員複素環と、で置換され、ここで、該5〜6員複素環は、0〜1個のカルボニルおよび1〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Rは、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、(CR8R9)tC(O)R5、(CR8R9)tOR6、(CR8R9)tS(O)pR6、CN、C(=NR8)NR7R9、NHC(=NR8)NR7R9、ONHC(=NR8)NR7R9、NR8CH(=NR7)、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、CH2NH2、CH2NH(C1-3アルキル)、CH2N(C1-3アルキル)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3アルキル)、CH2CH2N(C1-3アルキル)2、(CR8R9)tC(O)H、(CR8R9)tNR7R8、(CR8R9)tC(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7C(O)R7、(CR8R9)tS(O)pNR7R8、(CR8R9)tNR7S(O)pR7、またはOCF3から選択されるか；
あるいは、2個のR基が隣接する原子と結合する場合にそれらが一体となって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
各R5は、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、またはN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-5〜10員複素環から選択され；
各R5aは、H、=O、(CH2)rOR6、(CH2)rF、(CH2)rCl、(CH2)rBr、(CH2)rI、C1-4アルキル、(CH2)rCN、(CH2)rNO2、(CH2)rNR6R6a、(CH2)rC(O)R6、(CH2)rC(O)OR6、(CH2)rNR6C(O)R6、(CH2)r-C(O)NR6R6a、(CH2)rNR6C(O)NR6R6a、(CH2)r-C(=NR6)NR6R6a、(CH2)rNR6C(=NR6)NR6R6a、(CH2)rSO2NR6R6a、(CH2)rNR6SO2NR6R6a、(CH2)rNR6SO2-C1-4アルキル、(CH2)rNR6SO2CF3、(CH2)rNR6SO2-フェニル、(CH2)rS(O)pCF3、(CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、または(CH2)r(CF2)rCF3から選択され；
各R6は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択され；
各R6aは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択されるか；
あるいは、NR6R6aが、炭素原子、R6およびR6aが結合している窒素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜1個の追加ヘテロ原子とからなる5または6員環を形成して、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
各R7は、H、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-O-、(CH2)n-フェニル、C1-6アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-O-、C6-10アリール-OC(O)-、C6-10アリール-CH2-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C1-6アルキル-NH2-C(O)-、フェニル-NH2-C(O)-、またはフェニル-C0-4アルキル-C(O)-から選択され；
各R8は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R7およびR8が同じ窒素に結合している場合に一体となって、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個の追加ヘテロ原子とからなる5〜10員複素環式環を形成し；
各R9は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択され；
R10は、C1-20アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R10aは、C1-18アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R10cは、C1-18アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R10cは、C1-18アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R11は、H、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、F、Br、Cl、CN、NO2、フェニル、またはベンジルから選択され；
各nは、0、1、2、または3から選択され；
各pは、0、1、または2から選択され；
各rは、0、1、2、3、4、5、または6から選択され；そして
各tは、0、1、2、または3から選択される。
【００１４】
第９の実施形態として、本発明は、式VIa：
【化２２】
2008514713.tif 000024
の化合物を製造するための新規方法であって、
（c）以下の式IVaの化合物を、金属塩および第4溶媒の存在下で、以下の式Vの化合物と接触させること；
を含む、
【化２３】
2008514713.tif 000025
方法を提供する。ここで、
金属塩は銅(I)塩であり；
第4溶媒は非プロトン性溶媒であり；
X2は、BrまたはIから選択される脱離基であり；
R1は、O-C1-6アルキルまたはO-C0-6アルキレン-フェニルから選択され；
R2bは、C1-4アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R4は、炭素原子、およびO、S(O)pまたはNから選択される0〜4個のヘテロ原子とからなる5〜6員の芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Arは、
【化２４】
2008514713.tif 000026
であり；
環Dは、それが結合している環Eの二つの原子を含めて、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個のヘテロ原子とからなる5〜6員環であり；
環Dは、0〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Eは、フェニルまたはピリジルから選択され、かつ1〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、またはチエニルから選択され、かつ環Eは1〜2個のRで置換され；
Rは、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、(CR8R9)tC(O)R5、(CR8R9)tOR6、(CR8R9)tS(O)pR6、CN、C(=NR8)NR7R9、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、CH2NH2、CH2NH(C1-3アルキル)、CH2N(C1-3アルキル)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3アルキル)、CH2CH2N(C1-3アルキル)2、(CR8R9)tC(O)H、(CR8R9)tNR7R8、(CR8R9)tC(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7C(O)R7、(CR8R9)tS(O)pNR7R8、(CR8R9)tNR7S(O)pR7、またはOCF3から選択され；
各R5は、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-C5-6炭素環、またはN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-5〜6員複素環から選択され；
各R5aは、H、=O、(CH2)rOR6、(CH2)rF、(CH2)rCl、(CH2)rBr、(CH2)rI、C1-4アルキル、(CH2)rCN、(CH2)rNO2、(CH2)rNR6R6a、(CH2)rC(O)R6、(CH2)rC(O)OR6、(CH2)rNR6C(O)R6、(CH2)r-C(O)NR6R6a、(CH2)rNR6C(O)NR6R6a、(CH2)rSO2NR6R6a、(CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、または(CH2)r(CF2)rCF3から選択され；
各R6は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択され；
各R6aは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択されるか；
あるいは、NR6R6aが、炭素原子、R6およびR6aが結合している窒素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜1個の追加ヘテロ原子とからなる5または6員環を形成して、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
各R7は、H、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-O-、(CH2)n-フェニル、C1-6アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-O-、C6-10アリール-OC(O)-、C6-10アリール-CH2-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C1-6アルキル-NH2-C(O)-、フェニル-NH2-C(O)-、またはフェニル-C0-4アルキル-C(O)-から選択され；
各R8は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R7およびR8が同じ窒素に結合している場合に一体となって、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個の追加ヘテロ原子とからなる5〜10員複素環式環を形成し；
各R9は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択され；
R10は、C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R10aは、C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R10cは、C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R10cは、C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R11は、H、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、F、Br、Cl、またはベンジルから選択され；
各nは、0、1、2、または3から選択され；
各pは、0、1、または2から選択され；
各rは、0、1、2、または3から選択され；そして
各tは、0、1、2、または3から選択される。
【００１５】
第１０の実施形態として、本発明は、式IVb：
【化２５】
2008514713.tif 000027
の化合物を製造するための新規方法であって、
（c）以下の式IVbの化合物を、金属塩および第4溶媒の存在下で、以下の式Vの化合物と接触させること；
を含む、
【化２６】
2008514713.tif 000028
方法を提供する。ここで、
金属塩はCuIまたはCuOTfから選択され；
第4溶媒はDMFであり；
X2はIであり；
R4は、炭素原子および0〜2個のN原子とからなる6員芳香族炭素環式または複素環式環であり；
Arは、フェニル、2-フルオロフェニル、3-アミノメチル-フェニル、3-アミジノ-フェニル、3-アミド-フェニル、3-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、2-ナフチル、1-フルオロ-2-ナフチル、1-シアノ-2-ナフチル、または6-クロロ-2-ナフチルから選択され；
R10はC1-6アルキルから選択され；
R10aはC1-6アルキルから選択され；
R10cはC1-6アルキルから選択され；
R10cはC1-6アルキルから選択され；
R11はHであり；そして
各pは、0、1、または2から選択される。
【００１６】
第１１の実施形態として、本発明は、式VIc：
【化２７】
2008514713.tif 000029
の化合物を製造するための新規方法であって、
（c）以下の式IVcの化合物を、CuIおよびDMFの存在下で、以下の式Vの化合物と接触させること；
を含む、
【化２８】
2008514713.tif 000030
方法を提供する。ここで、
X2はIであり；
Arは、フェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、または4-メトキシフェニルから選択され；
Rは、H、F、Cl、またはOCH3から選択され；
R10はn-ブチルであり；
R10aはn-ブチルであり；
R10cはn-ブチルであり；
R10cはn-ブチルであり；そして
R11はHである。
【００１７】
第１２の実施形態として、本発明は、式IIIdの化合物を製造するための新規方法であって、
（a）式Idの化合物を式IIdの化合物と接触させて式IIIdの化合物を形成させること；
【化２９】
2008514713.tif 000031
を含む方法を提供する。ここで、
X1は、Cl、Br、またはIから選択される脱離基であり；
X2は、Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2CF3、OSO2Ph、またはOSO2Ph-p-Meから選択される脱離基であり；
R1は、C1-6アルキル、C0-6アルキレン-フェニル、O-C1-6アルキル、またはO-C0-6アルキレン-フェニルから選択され；
R3は、C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルから選択され；
R4は、炭素原子、並びにO、S(O)pおよびNから選択される0〜4個のヘテロ原子とからなる5〜10員の芳香族炭素環式または複素環式環であり、かつR4は、FまたはC1-4アルキルから選択される0〜2個の基で置換され；
Arは、
【化３０】
2008514713.tif 000032
であり；
環Dは、それが結合している環Eの二つの原子を含めて、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個のヘテロ原子とからなる5〜6員環であり；
環Dは、0〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択され、かつ１〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、またはチアゾリルから選択され、かつ環Eは１〜2個のRで置換されるか；
あるいは、環Dは存在せず、環Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、またはチアゾリルから選択され、かつ環Eは、1個のRと、炭素原子並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子とからなる5〜6員複素環と、で置換され、ここで、該5〜6員複素環は、0〜1個のカルボニルおよび1〜2個のRで置換され、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
Rは、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、(CR8R9)tC(O)R5、(CR8R9)tOR6、(CR8R9)tS(O)pR6、CN、C(=NR8)NR7R9、NHC(=NR8)NR7R9、ONHC(=NR8)NR7R9、NR8CH(=NR7)、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、CH2NH2、CH2NH(C1-3アルキル)、CH2N(C1-3アルキル)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3アルキル)、CH2CH2N(C1-3アルキル)2、(CR8R9)tC(O)H、(CR8R9)tNR7R8、(CR8R9)tC(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7C(O)R7、(CR8R9)tS(O)pNR7R8、(CR8R9)tNR7S(O)pR7、またはOCF3から選択されるか；
あるいは、2個のR基が隣接する原子と結合する場合にそれらが一体となって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
各R5は、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、またはN、OおよびS(O)pからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜2個のR5aで置換された-(CH2)r-5〜10員複素環から選択され；
各R5aは、H、=O、(CH2)rOR6、(CH2)rF、(CH2)rCl、(CH2)rBr、(CH2)rI、C1-4アルキル、(CH2)rCN、(CH2)rNO2、(CH2)rNR6R6a、(CH2)rC(O)R6、(CH2)rC(O)OR6、(CH2)rNR6C(O)R6、(CH2)r-C(O)NR6R6a、(CH2)rNR6C(O)NR6R6a、(CH2)r-C(=NR6)NR6R6a、(CH2)rNR6C(=NR6)NR6R6a、(CH2)rSO2NR6R6a、(CH2)rNR6SO2NR6R6a、(CH2)rNR6SO2-C1-4アルキル、(CH2)rNR6SO2CF3、(CH2)rNR6SO2-フェニル、(CH2)rS(O)pCF3、(CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、または(CH2)r(CF2)rCF3から選択され；
各R6は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択され；
各R6aは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、またはフェニルから選択されるか；
あるいは、NR6R6aが、炭素原子、R6およびR6aが結合している窒素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜1個の追加ヘテロ原子とからなる5または6員環を形成して、そして0〜3個の環二重結合が存在し；
各R7は、H、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-O-、(CH2)n-フェニル、C1-6アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-O-、C6-10アリール-OC(O)-、C6-10アリール-CH2-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C1-6アルキル-NH2-C(O)-、フェニル-NH2-C(O)-、またはフェニル-C0-4アルキル-C(O)-から選択され；
各R8は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R7およびR8が同じ窒素に結合している場合に一体となって、炭素原子、並びにN、OおよびS(O)pからなる群より選択される0〜2個の追加ヘテロ原子とからなる5〜10員複素環式環を形成し；
各R9は、H、C1-6アルキル、または(CH2)n-フェニルから選択されるか；
あるいは、R4-X2が、
【化３１】
2008514713.tif 000033
【化３２】
2008514713.tif 000034
から選択され；
R4aは、0〜2個のR4dで置換され、かつモルホリン、1,1-ジオキソ-チオモルホリン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、またはチアゾリンから選択され；
各R4bは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CCH、CH2CH2OH、CH2C(O)NH2、シクロプロピル、CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはチアゾリルから選択され；
各R4cは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、またはシクロペンチルから選択され；
R4dは、=O、OH、OCH3、またはCH3から選択され；
各nは、0、1、2、または3から選択され；
各pは、0、1、または2から選択され；
各rは、0、1、2、3、4、5、または6から選択され；そして
各tは、0、1、2、または3から選択される。
【００１８】
第１３の実施形態として、本発明は、式IIIdの化合物を製造するための新規方法であって、
（a1）式Idの化合物を、第1塩基および第1溶媒の存在下で、式IIdの化合物と接触させて環化付加生成物を形成させること；
（a2）反応（a1）で得た環化付加生成物を第1酸と接触させて式IIIdの化合物を形成させること；
を含む方法を提供する。ここで、
第1塩基は3級アミン塩基またはピリジン塩基から選択され；
第1酸は、HCl、AcOH、H2SO4、またはH3PO4から選択され；そして
第1溶媒は非プロトン性溶媒である。
【００１９】
第１４の実施形態として、本発明は、式IIIeの化合物を製造するための新規方法であって、
（a1）式Ibの化合物を、第1塩基および第1溶媒の存在下で、式IIbの化合物と接触させて環化付加生成物を形成させること；
（a2）反応（a1）で得た環化付加生成物を第1酸と接触させて式IIIbの化合物を形成させること；
【化３３】
2008514713.tif 000035
を含む方法を提供する。ここで、
第1塩基はトリエチルアミンであり；
第1溶媒は酢酸エチルであり；
第1酸はHClであり；
第2塩基はNaOEtであり；
第2溶媒はEtOHであり；
X2はIであり；
R4は、フェニル、ピリジル、またはピリミジルから選択され；
Arは、フェニル、2-フルオロフェニル、3-アミノメチル-フェニル、3-アミジノ-フェニル、3-アミド-フェニル、3-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、2-ナフチル、1-フルオロ-2-ナフチル、1-シアノ-2-ナフチル、または6-クロロ-2-ナフチルから選択され；
各pは、0、1、または2から選択されるか；
あるいは、R4-X2が、
【化３４】
2008514713.tif 000036
から選択され；
各R4bは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CCH、CH2CH2OH、CH2C(O)NH2、シクロプロピル、CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはチアゾリルから選択され；
各R4cは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、またはシクロペンチルから選択され；そして
R4dは、=O、OH、OCH3、またはCH3から選択される。
【００２０】
本発明は、本発明の要旨または本質的属性から逸脱することなく、他の具体的形態で体現することができる。したがって、上記の実施形態を限定であるとみなしてはならない。本発明の実施形態のいずれかおよび全ては、他の任意の1または複数の実施形態と併せて採用することで、新たな実施形態を記述することができる。実施形態の個々の要素は、それ自体の独立した実施形態である。さらにまた、ある実施形態の任意の要素を、任意の実施形態の他のどの要素と組み合わせても、新たな実施形態が記述されることになる。また、本発明は、本明細書に記載する本発明の異なる実施形態、実施形態の一部、定義、説明、および例の組み合わせを包含する。
【００２１】
（定義）
以下の定義および本願の他の部分に記載する例はいずれも、明示しない限り、限定を意図するものではない。
【００２２】
本発明は、マルチグラム規模、キログラム規模、マルチキログラム規模、または工業的規模で実施することができる。本明細書にいうマルチグラム規模は、少なくとも一つの出発物質が10グラム以上、少なくとも50グラム以上、または少なくとも100グラム以上存在するような規模であることができる。マルチキログラム規模とは、1キロを超える少なくとも一つの出発物質を使用するような規模を意味する。工業的規模とは、実験室規模ではなく、臨床試験または消費者への流通のいずれかに十分な量の製品を供給するのに足りるような規模を意味する。
【００２３】
当量とは、別段の指定がない限り、モル当量を意味する。
【００２４】
本明細書に記載する化合物は不斉中心を持ちうる。不斉に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。例えばラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成などによって光学活性体を製造する方法は、当技術分野ではよく知られている。本明細書に記載する化合物にはオレフィン類、C=N二重結合などの幾何異性体も数多く存在することができ、本発明では、そのような安定な異性体の全てが考慮される。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、それらは異性体の混合物として単離するか、または分離された異性体として単離することができる。ある構造のキラル体、ジアステレオマー体、およびラセミ体、ならびに全ての幾何異性体は、特定の立体化学または異性体を明確に表示しない限り、いずれも意図されている。本発明の化合物を製造するために使用される方法およびその中で製造される中間体は全て、本発明の一部であるとみなされる。本明細書に図示しまたは記載する化合物の互変異性体は、本発明の一部であるとみなされる。
【００２５】
本発明化合物の分子量の例として、（a）約500、550、600、650、700、750、または800グラム/モル未満、（b）800グラム/モル、（c）約750グラム/モル未満、および（d）約700グラム/モル未満が挙げられる。
【００２６】
「置換（された）」とは、指定した原子上の任意の1以上の水素が、表示した群から選択される基で置き換えられることを意味する。ただし、指定した原子の通常の原子価を超えることはなく、その置換は安定な化合物をもたらすものとする。置換基がケト（すなわち=O）である場合は、その原子上の二つの水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分の上には存在しない。
【００２７】
本発明は、本化合物中に存在する原子の全ての同位体を包含する。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。限定ではなく一般的な例として、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれる。炭素の同位体にはC-13およびC-14が含まれる。
【００２８】
本発明は、チオール基およびアミノ基の安定な酸化物をも全て（明確に書かない場合であっても）包含する。あるアミノ基を置換基として挙げた場合は、そのアミノ基のN-オキシド誘導体も置換基として包含される。チオール基が存在する場合は、そのS-オキシド誘導体およびS,S-ジオキシド誘導体も包含される。
【００２９】
どの可変部（例えばR6）も、それが、ある化合物の任意の構成要素中または式中に2回以上出現する場合、各出現位置におけるその定義は、他のどの出現位置におけるその定義とも無関係である。したがって例えば、ある基が0〜2個のR6で置換される場合、その基は要すれば最大2個のR6基で置換されていてもよく、各出現位置におけるR6は、R6の定義から独立して選択される。また、置換基および/または可変部の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り、許される。
【００３０】
ある置換基への結合が環内の二つの原子を結ぶ結合を横切るように示されている場合、その置換基は、その環上のどの原子に結合してもよい。ある置換基が、与えられた式を持つ化合物の残りの部分に、どの原子を介してその置換基が結合されるかを示さずに記載されている場合、その置換基は、その置換基中のどの原子を介して結合してもよい。置換基および/または可変部の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り、許される。
【００３１】
適切な非プロトン性溶媒には、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMAC）、ベンゼン、トルエン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン（DMPU）、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）、N-メチルピロリジノン（NMP）、ホルムアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、N,N-ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホルアミドなどがある。
【００３２】
アルコール溶媒は、1個のヒドロキシ基を持つC1-6アルキル基であることができる。アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。アルコール溶媒には、1級アルコール（例えばメタノール）、2級アルコール（例えばイソプロパノールアルコール）、および3級アルコール（例えば2-メチル-2-プロパノール）が包含される。適切なアルコール溶媒には、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール、1-ペンタノール、2-ペンタノール、3-ペンタノール、2,2-ジメチル-1-プロパノール、3-メチルブタノール、2-メチル-2-ブタノール、1-ヘキサノール、および2-エチル-1-ブタノールなどがある。
【００３３】
適切なエーテル溶媒には、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジメトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、またはt-ブチルメチルエーテルなどがある。
【００３４】
「3級アミン」塩基にはトリアルキルアミン（三つのアルキル基は同じであることも異なることもできる）が含まれる。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、およびs-ペンチルなどがある。置換アミン塩基上のアルキル基には、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル）ならびにシクロアルキル-アルキル基（例えばシクロプロピル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロペンチル-メチル、およびシクロヘキシル-メチル）も含まれる。置換アミン塩基の例には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびN-メチル-モルホリンなどがある。
【００３５】
「ピリジン」塩基にはピリジンおよび置換ピリジンが含まれる。置換ピリジンの例には、ピコリン、ルチジン、コリジン、エチルピリジン、エチル-メチルピリジン、およびジメチルアミノピリジンなどがある。
【００３６】
「アルキル」および「アルキレン」には、指定した数の炭素原子を持つ分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基がどちらも含まれる。C1-10アルキルには、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基が含まれる。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、およびs-ペンチルなどがある。アルキレンの例には、メチレン、エチレン、n-プロピレン、i-プロピレン、n-ブチレン、s-ブチレン、t-ブチレン、n-ペンチレン、およびs-ペンチレンなどがある。「ハロアルキル」には、1以上のハロゲンで置換された、指定した数の炭素原子を持つ分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（例えば-CvFw；式中、v＝1〜3およびw＝1〜(2v+1)）がどちらも含まれる。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルなどがある。「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合される、指定した数の炭素原子を持つ上に定義したアルキル基を表す。C1-10アルコキシには、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルコキシ基が含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、およびs-ペントキシなどがある。「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルなどの飽和環基が含まれる。C3-7シクロアルキルには、C3、C4、C5、C6、およびC7シクロアルキル基が含まれる。「アルケニル」には、エテニルおよびプロペニルなど、鎖中のどの安定な位置にあってもよい1以上の不飽和炭素-炭素結合を持つ直鎖型または分枝鎖型の炭化水素鎖が含まれる。C2-10アルケニルには、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルケニル基が含まれる。「アルキニル」には、エチニルおよびプロピニルなど、鎖中のどの安定な位置にあってもよい1以上の炭素-炭素三重結合を持つ直鎖型または分枝鎖型の炭化水素鎖が含まれる。C2-10アルキニルには、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキニル基が含まれる。
【００３７】
「炭素環」とは、任意の安定な3、4、5、6、もしくは7員の単環式もしくは二環式化合物、または7、8、9、10、11、12、もしくは13員の二環式もしくは三環式化合物を意味し、これらはいずれも飽和、部分不飽和、または不飽和（芳香族）であることができる。炭素環を「芳香族」または「芳香族炭素環」という場合、これは、その炭素環中に完全不飽和環（すなわち芳香環）が存在することを意味する。2以上の環が存在する場合、芳香族炭素環とは、一つの環が芳香族であれば足りる（例えばテトラヒドロナフタレン）。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルなどがある。
【００３８】
「複素環」または「複素環式基」とは、飽和、部分不飽和、または不飽和（芳香族）であり、炭素原子、並びにN、OおよびSからなる群より独立して選択される1、2、3、4、または5個の環ヘテロ原子とからなる、安定な3、4、5、6、もしくは7員の単環式複素環式環、または7、8、9、10、11、もしくは12員の二環式もしくは三環式複素環式環を意味する。複素環には、一つの複素環式環が、炭素環式（例えばベンゾ縮合）環であっても複素環式環であってもよい第2の環に縮合している、任意の二環式基が含まれる。複素環を「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」という場合、これは、その複素環中に完全不飽和環（すなわち芳香環）が存在することを意味する。2以上の環が存在する場合、芳香族複素環とは、一つの環が芳香族であれば足りる。芳香族複素環の芳香族部分は炭素環または複素環であることができる。複素環中の窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよい（すなわちN→OおよびS(O)p）。窒素原子は、無置換（すなわちNまたはNH）であっても、置換されていてもよく（すなわちNR（式中、Rは置換基））、場合により4級化されていてもよい。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子上で、そのペンダント基に結合させることができる。本明細書に記載する複素環式環は、結果として生じる化合物が安定であるならば、炭素上または窒素原子上が置換されていてもよい。複素環中のS原子およびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は非隣接原子であることができる。一例として、複素環中のS原子およびO原子の総数は0または1であることができる。架橋環およびスピロ環も複素環の定義に含まれる。1以上の原子（すなわちC、O、N、またはS）が二つの非隣接炭素原子または窒素原子を連結する場合に、架橋環が生じる。橋の例には、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子、炭素-窒素基などがある。橋は常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、その環に関して列挙された置換基は、橋上にも存在することができる。ある複素環（または炭素環が複素環に縮合している場合は、その炭素環）の同じ炭素原子に、ある鎖の2以上の原子（すなわちC、O、N、またはS）を結合させると、スピロ環が形成される。スピロ環が存在する場合、その環に関して列挙された置換基は、そのスピロ上にも存在することができる。
【００３９】
複素環の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル（indolenyl）、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル（phenoxathinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、およびキサンテニルなどがある。例えば上記複素環などを含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００４０】
「医薬的に許容し得る」という表現は、根拠の確かな医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比が得られるように、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適している、化合物、物質、組成物および/または剤形を指す。
【００４１】
「医薬的に許容し得る塩」とは、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容し得る塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがある。医薬的に許容し得る塩には、例えば無毒性無機酸または無毒性有機酸などから形成される、親化合物の、通常の無毒性塩または4級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒性塩には、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸（hydrabamic）、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸（subacetic）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、およびトルエンスルホン酸から選択される無機酸および有機酸から誘導されるものが含まれる。
【００４２】
本発明の医薬的に許容し得る塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を化学量論量の適当な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中またはそれら二つの混合物中で反応させることによって製造することができる。有機溶媒の例には非水性媒質（例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、およびアセトニトリル）が含まれる。適切な塩の一覧は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（第18版、Mack Publishing Company、ペンシルバニア州イーストン、1990）の1445頁に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【００４３】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な大きさの純度まで精製する操作および有効な治療剤に製剤する操作に耐えることができるほど十分に頑強である化合物を示す。
【００４４】
「置換（された）」とは、「置換（された）」という用語を用いる表現中に示した原子上の1以上の水素が、表示した群から選択される基で置き換えられることを示す。ただし、表示した原子の通常の原子価を超えることはなく、その置換は安定な化合物をもたらすものとする。置換基がケト（すなわち=O）基である場合は、その原子上の二つの水素が置き換えられる。
【００４５】
（合成）
限定ではなく一例として、以下のスキームおよび説明により、本発明をさらに理解することができる。
【００４６】
4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン類の製造
【化３５】
2008514713.tif 000037
反応（a）
式Iと式IIの間の1,3-双極子環化付加と、それに続くピラゾール化合物への脱離により、式IIIが形成される。
【００４７】
環化付加（a1）
式Iと式IIの間の1,3-双極子環化付加は、式Iと式IIとを塩基および溶媒の存在下で接触させることによって達成することができる。塩基の例として（a）3級アミンまたはピリジン類、（b）3級アミン、および（c）トリエチルアミン（TEA）が挙げられる。溶媒の例として（a）非プロトン性溶媒、（b）トルエンまたは酢酸エチル、および（c）酢酸エチルが挙げられる。反応温度の例として（a）室温から使用する溶媒の還流温度（例えば70℃）まで、および（b）60〜100℃が挙げられる。環化付加生成物は精製するか、精製せずにそのまま次の反応に移すことができる。
【００４８】
式IIの化合物は2,3-ジヒドロフラン類であることができる（例えばR2およびR3が一体となってジヒドロフラン環を完成させる）。R2およびR3が一体となってジヒドロフラン環を形成する式IIの化合物は、2,3-ジヒドロフランおよび適当に置換されたR4-イソシアネート（例えばフェニルイソシアネートまたは4-ヨードフェニルイソシアネート）から製造することができる。この付加は一般に非プロトン性溶媒（例えばTHF）中、強塩基（例えばアルキルリチウム）の存在下で達成することができる。式IIの化合物は、2,3-ジヒドロフランを非プロトン性溶媒中で冷却（例えば−78℃）した後、強塩基（例えばt-ブチルリチウム）を添加することによって、生成させることができる。次に、冷却されたその溶液に、適当なイソシアネートを加える。
【００４９】
脱離（a2）
ピラゾール化合物への脱離は、プロトン酸の存在下で達成することができる。プロトン酸の例として（a）HCl、AcOH、H2SO4、およびH3PO4、ならびに（b）HClが挙げられる。溶媒の例として（a）非プロトン性溶媒、（b）トルエンおよび酢酸エチル、ならびに（c）酢酸エチルが挙げられる。脱離は環化付加と同じ溶媒で行なうことができる。反応温度の例として（a）室温から使用する溶媒の還流温度（例えば70℃）まで、および（b）室温から100℃までが挙げられる。
【００５０】
反応（b）
式IVは、式IIIから環化によって形成される。具体的に述べると、式IIIのアミド窒素がR２の末端脱離基X3を置換する。したがってX3は、式IIIのアミド窒素によって置換されうる脱離基である。反応（b）の反応順序はR2の末端基に依存する。
【００５１】
官能基変換および環化（b1）
R2の末端基（すなわちR2a）がOHである場合、脱離基X3への変換により、式IVへの環化を容易にすることができる。末端OH基を脱離基に変換するための手法は数多く知られている。この場合の脱離基には、F、Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2CF3、OSO2Ph、およびOSO2Ph-p-Meなどがあるが、これらに限定されるわけではない。変換方法の一つは、塩基の存在下で塩化メシルと反応させる方法である。塩基の例として（a）3級アミンおよび（b）トリエチルアミンが挙げられる。溶媒の例として（a）非プロトン性溶媒および（b）ジクロロメタンが挙げられる。
【００５２】
ヒドロキシル基を適当な脱離基に変換した後、式IIIを溶媒の存在下で塩基と接触させることにより、式IVを生成させることができる。塩基の例として（a）アルコキシド、（b）C1-6アルコキシド、および（c）エトキシドが挙げられる。アルコキシドに対する対イオンの例として（a）Li、Na、K、Li、およびMg、ならびに（b）Naが挙げられる。この環化に使用する溶媒は、アルコキシドのアルコール（例えばEtOH）であることができる。他の有用な溶媒は非プロトン性である。非プロトン性溶媒の例としてジメチルホルムアミド（DMF）およびジメチルスルホキシド（DMSO）が挙げられる。この反応は室温から使用する溶媒の還流温度までの温度で行なうことができる。
【００５３】
ヒドロキシ環化（b2）
もう一つの選択肢として、脱離基X3を介さずに、式IVを生成させることもできる。ヒドロキシル基経由で環化させる方法の一つは、光延条件を使用する方法である。式IIIをホスフィン類およびジアゾ試薬と接触させることによって、式IVを生成させることができる。ホスフィン類の例として、（a）トリ-tert-ブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリアリルホスフィン、トリトリルホスフィンホスフィン、トリフェニルホスフィン、およびトリ-n-ブチルホスフィン、ならびに（b）トリフェニルホスフィンが挙げられる。ジアゾ試薬の例として、（a）アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジフェニル、およびアゾジカルボン酸ジメチル、ならびに（b）アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）が挙げられる。この反応は不活性条件下で行なうことができる。非プロトン性溶媒を使用することができる（例えばエーテルまたはTHF）。
【００５４】
ピリドン付加
【化３６】
2008514713.tif 000038
反応（c）
式IVを2-ピリジニウムオキシド塩Vと反応させることによって、式VIが生成される。この反応は金属塩触媒の存在下で行なうことができる。金属塩触媒の例として、（a）銅塩（例えばCuI、CuCl、CuBr、およびCuOTf）またはパラジウム塩（例えばPdCl2およびPd(OAc)2）、（b）銅(I)塩、ならびに（c）CuIまたはCuOTfが挙げられる。この反応は、アルコール類および非プロトン性溶媒を含む多数の溶媒中で行なうことができる。この反応の溶媒の例として、（a)アルコール類および非プロトン性溶媒、（b）非プロトン性溶媒、ならびに（c）DMFが挙げられる。反応温度の例として、（a）室温から使用する溶媒の還流温度まで、（b）ほぼ室温、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150℃から160℃まで、および（c）室温から約160℃までが挙げられる。この反応を不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）下で行なうことは有用でありうる。
【００５５】
2-ピリジニウムオキシド塩Vは、対応するヒドロキシ-ピリジン類およびヒドロキシル−アンモニウム塩（すなわちHO-N+(R10R10aR10bR10c)）から製造することができる。ヒドロキシ-ピリジン類およびヒドロキシ-アンモニウム塩を、水除去条件下に、トルエン、ベンゼン、または炭化水素溶媒（例えばヘキサンまたはヘプタン）中で接触させることができる。この反応は室温〜使用する溶媒の還流温度で行なうことができる。2-ピリジニウムオキシド塩がひとたび形成されたら、それをインサイチューで使用するか、または式IVと接触させる前に単離することができる。
【００５６】
2-ピリジニウムオキシド塩Vは、対応するヒドロキシ-ピリジン類およびアンモニウム塩（すなわちHO-N+(R10R10aR10bR10c)）から製造することができる。このアンモニウム塩は水酸化物であることができる。水除去条件下（例えばディーン-スターク装置または蒸留）、共沸混合物を形成することができる溶媒（例えばトルエンおよびベンゼン）中で、ヒドロキシ-ピリジン類およびヒドロキシ-アンモニウム塩を接触させることが有益でありうる。この反応は室温〜使用する溶媒の還流温度で行なうことができる。2-ピリジニウムオキシド塩がひとたび形成されたら、それをインサイチューで使用するか、または式IVと接触させる前に単離することができる。
【００５７】
水酸化アンモニウム類および対応するピリジン-2-オレートの適切な例には、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（ベンジルトリメチルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化ジエチルジメチルアンモニウム（ジエチルジメチルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化ジメチルドデシルエチルアンモニウム（ジメチルドデシルエチルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ヘキサデシルトリメチルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化メチルトリプロピルアンモニウム（メチルトリプロピルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化テトラブチルアンモニウム（テトラブチルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化テトラエチルアンモニウム（テトラエチルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化テトラヘキシルアンモニウム（テトラヘキシルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化テトラキス(デシル)アンモニウム（テトラキス(デシル)アンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化テトラメチルアンモニウム（テトラメチルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化テトラオクタデシルアンモニウム（テトラオクタデシルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化テトラオクチルアンモニウム（テトラオクチルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化テトラペンチルアンモニウム（テトラペンチルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化テトラプロピルアンモニウム（テトラプロピルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化トリメチルフェニルアンモニウム（トリメチルフェニルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化トリブチルメチルアンモニウム（トリブチルメチルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化トリエチルメチルアンモニウム（トリエチルメチルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、水酸化トリヘキシルテトラデシルアンモニウム（トリヘキシルテトラデシルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）、および水酸化トリメチルフェニルアンモニウム（トリメチルフェニルアンモニウム ピリジン-2-オレートを形成させるため）などがある。
【００５８】
本発明の他の特徴は、以下に述べる典型的な実施形態の説明（これは本発明を例示するために記載するものであって、その限定を意図するものではない）の過程で明らかになるだろう。
【実施例】
【００５９】
（実施例１）
2-クロロ-2-(2-フェニルヒドラゾノ)酢酸エチル（3a）
【化３７】
2008514713.tif 000039
アニリン（80mmol）の1N HCl（70mL）および12N HCl（5mL）溶液（-5℃）に、亜硝酸ナトリウム（88mmol）の水（10mL）溶液をゆっくり加えた。その混合物を-5℃で10分間撹拌した後、酢酸ナトリウム（80mmol）を加え、次に2-クロロアセト酢酸エチル（80mmol）のアセトン（6mL）溶液を加えた。その混合物を徐々に室温まで温まらせ、通気しながら終夜撹拌した。減圧濾過によって沈殿物を集めて乾燥することにより、2-クロロ-2-(2-フェニルヒドラゾノ)酢酸エチル（3a）を固体として得た（収率92％）。それをこれ以上精製せずに使用した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.38（t，3H，J=7.2）、4.38（q，2H，J=7.2）、7.04（t，1H，J=7.7）、7.21（d，2H，J=7.7）、7.33（t，2H，J=7.7）、8.34（s，1H）。
【００６０】
（実施例２）
2-クロロ-2-(2-(3-クロロフェニル)ヒドラゾノ)酢酸エチル（3b）
【化３８】
2008514713.tif 000040
同様にして、2-クロロ-2-(2-(3-クロロフェニル)ヒドラゾノ)酢酸エチル（3b）を、3-クロロアニリンおよび2-クロロアセト酢酸エチルを使って、96％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.40（t，3H，J=7.1）、4.40（q，2H，J=7.1）、7.01（m，1H）、7.06（m，1H）、7.22（m，2H）、8.31（s，1H）。
【００６１】
（実施例３）
1-クロロ-1-(2-(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ)プロパン-2-オン（3c）
【化３９】
2008514713.tif 000041
同様にして、1-クロロ-1-(2-(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ)プロパン-2-オン（3c）を、4-メトキシアニリンおよび3-クロロ-2,4-ペンタンジオンを使って、93％の収率で製造した。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：2.58（s，3H）、3.84（s，3H）、7.19（d，J=7Hz，2H）、7.21（d，J=7Hz，2H）、8.41（s，1H）。
【００６２】
（実施例４）
N-フェニル-4,5-ジヒドロフラン-2-カルボキサミド（6a）
【化４０】
2008514713.tif 000042
2,3-ジヒドロフラン（75mmol）のTHF（40mL）溶液（-78℃）に、tert-ブチルリチウムの1.7Mペンタン溶液（39mmol）を加えた。得られた溶液を-60℃で5分間撹拌してから、フェニルイソシアネート（30mmol）のTHF（20mL）溶液を加えた。添加中は反応温度を-50℃未満に保った。反応は直ちに終了した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMTBEでスラリー化することにより、生成物6aを固体として得た（収率81％）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：2.84（m，2H）、4.56（t，2H，J=9.6）、6.03（t，1H，J=3.1）、7.14（t，1H，J=7.6）、7.35（m，2H）、7.60（m，2H）、8.05（s，1H）。
【００６３】
（実施例５）
N-(4-ヨードフェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-カルボキサミド（6b）
【化４１】
2008514713.tif 000043
同様にして、N-(4-ヨードフェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-カルボキサミド（6b）を、4-ヨードフェニルイソシアネートおよび2,3-ジヒドロフランを使って、82％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，DMSO）δ：2.76（dt，2H，J=2.8、5.8）、4.49（t，2H，J=9.3）、5.93（t，1H，J=2.8）、7.57（dd，2H，J=8.8，2.9）、7.62（dd，2H，J=4.4，2.8）、9.88（s，1H）。
【００６４】
（実施例６）
N-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-カルボキサミド（6c）
【化４２】
2008514713.tif 000044
同様にして、N-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-カルボキサミド（6c）を、4-メトキシフェニルイソシアネートおよび2,3-ジヒドロフランを使って、89％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，DMSO）δ：2.75（dt，2H，J=2.8，7.1）、3.71（d，3H，J=6.0）、4.48（t，2H，J=9.4）、5.86（t，1H，J=2.7）、6.85（d，2H，J=9.4）、7.60（d，2H，J=8.8）、9.63（s，1H）。
【００６５】
（実施例７）
2-(2-(フェニルカルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-(2-フェニルヒドラゾノ)酢酸エチル（7a）
【化４３】
2008514713.tif 000045
6a（6mmol）および3a（12mmol）のEtOAc（25mL）溶液にトリエチルアミン（2.5mL）を加えた。その溶液を70℃で15時間加熱してから、水およびEtOAcでクエンチした。有機層をNaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去することにより、7aを得た。それを、精製することなく、次のステップにそのまま使用した。M/z 380.18 [M+H]+。
【００６６】
（実施例８）
2-(2-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-(2-フェニルヒドラゾノ)酢酸エチル（7b）
【化４４】
2008514713.tif 000046
同様にして、2-(2-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-(2-フェニルヒドラゾノ)酢酸エチル（7b）を製造し、粗生成物を精製することなく、次のステップにそのまま使用した。M/z 506.23 [M+H]+。
【００６７】
（実施例９）
2-(2-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-(2-フェニルヒドラゾノ)酢酸エチル（7c）
【化４５】
2008514713.tif 000047
同様にして、2-(2-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-(2-フェニルヒドラゾノ)酢酸エチル（7c）を製造し、粗生成物を精製することなく、次のステップにそのまま使用した。M/z 410.41 [M+H]+。
【００６８】
（実施例１０）
2-(2-(3-クロロフェニル)ヒドラゾノ)-2-(2-(フェニルカルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)酢酸エチル（7d）
【化４６】
2008514713.tif 000048
同様にして、2-(2-(3-クロロフェニル)ヒドラゾノ)-2-(2-(フェニルカルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)酢酸エチル（7d）を製造し、粗生成物を精製することなく、次のステップにそのまま使用した。M/z 414.32 [M+H]+。
【００６９】
（実施例１１）
2-(2-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-(2-(3-クロロフェニル)ヒドラゾノ)酢酸エチル（7e）
【化４７】
2008514713.tif 000049
同様にして、2-(2-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-(2-(3-クロロフェニル)ヒドラゾノ)酢酸エチル（7e）を製造した。粗生成物をメタノール中で再結晶させることにより、7eを70％の収率で得ることができた。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.38（t，3H，J=7.15）、2.40（m，2H）、3.72（m，1H）、4.23（d，1H，J=9.80）、4.35（m，3H）、6.94（m，1H）、7.13（m，2H）、7.31（d，2H，J=8.8）、7.37（d，1H，J=2.2）、7.62（d，2H，J=8.8）、8.61（s，1H）。
【００７０】
（実施例１２）
2-(2-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-(2-(3-クロロフェニル)ヒドラゾノ)酢酸エチル（7f）
【化４８】
2008514713.tif 000050
同様にして、2-(2-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-(2-(3-クロロフェニル)ヒドラゾノ)酢酸エチル（7f）を製造した。粗生成物をメタノール中で再結晶させることにより、7fを78％の収率で得ることができた。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.38（t，3H，J=7.2）、2.41（m，2H）、3.73（m，1H）、3.78（s，3H）、4.26（dd，1H，J=2.2，7.0）、4.35（m，3H）、6.86（dd，2H，J=3.3，8.8）、6.95（d，1H，J=7.7）、7.16（m，2H）、7.44（m，3H）、8.56（s，1H）。
【００７１】
（実施例１３）
1-(2-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-(2-(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ)プロパノン（7g）
【化４９】
2008514713.tif 000051
同様にして、1-(2-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-(2-(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ)プロパノン（7g）を製造した。粗生成物をメタノール中で再結晶させることにより、7gを88％の収率で得ることができた。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：2.37（m，2H）、2.49（s，3H）、3.75（s，3H）、3.80（m，1H）、4.19（d，1H，J=8.3）、4.37（t，1H，J=7.2）、6.82（d，2H，J=8.8）、7.28（d，2H，J=8.8）、7.32（d，2H，J=8.8）、7.62（d，2H，J=8.8）、8.62（s，1H）。
【００７２】
（実施例１４）
1-(2-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-(2-(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ)プロパノン（7h）
【化５０】
2008514713.tif 000052
同様にして、1-(2-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-(2-(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ)プロパノン（7h）を製造し、粗生成物を精製せずに次のステップに使用した。M/z 410.32 [M+H]+。
【００７３】
（実施例１５）
4-(2-ヒドロキシエチル)-1-フェニル-5-(フェニルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（8a）
【化５１】
2008514713.tif 000053
7a（6mmol）のEtOAc（20mL）およびEtOH（20mL）溶液に12N HCl（6mmol）を加えた。得られた溶液を50℃で50分間加熱してから、水およびEtOAcでクエンチした。有機層をNaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール中で再結晶させることにより、固形の8aを得た（収率80％）。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.38（t，3H，J=7.2）、3.14（m，3H）、3.99（m，2H）、4.38（m，2H）、7.11（t，1H，J=7.2）、7.29（t，2H，J=7.2）、7.38（m，3H）、7.48（dd，2H，J=1.7，4.9）、7.61（d，2H，J=8.8）、10.58（s，1H）。
【００７４】
（実施例１６）
4-(2-ヒドロキシエチル)-5-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（8b）
【化５２】
2008514713.tif 000054
同様にして、4-(2-ヒドロキシエチル)-5-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（8b）を、83％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.38（m，3H）、3.00（s，br，1H）、3.15（m，2H）、4.03（m，2H）、4.40（m，2H）、7.41（m，7H）、7.58（m，2H）、10.62（s，1H）。
【００７５】
（実施例１７）
4-(2-ヒドロキシエチル)-5-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（8c）
【化５３】
2008514713.tif 000055
同様にして、4-(2-ヒドロキシエチル)-5-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（8c）を、86％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.37（t，3H，J=7.2）、3.12（t，2H，J=5.0）、3.35（br，s，1H）、3.76（s，3H）、3.96（t，2H，J=5.0）、4.38（q，2H，J=7.1，7.2）、6.82（d，2H，J=8.8）、7.37（m，3H）、7.47（m，2H）、7.54（d，2H，J=9.4）、10.48（d，1H，J=6.1）。
【００７６】
（実施例１８）
1-(3-クロロフェニル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-5-(フェニルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（8d）
【化５４】
2008514713.tif 000056
同様にして、1-(3-クロロフェニル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-5-(フェニルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（8d）を、60％の収率で製造し、粗生成物を精製することなく、次のステップにそのまま使用した。M/z：414.32 [M+H]+。
【００７７】
（実施例１９）
1-(3-クロロフェニル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-5-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（8e）
【化５５】
2008514713.tif 000057
同様にして、1-(3-クロロフェニル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-5-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（8e）を、76％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.40（m，3H）、2.84（s，br，1H）、3.17（t，2H，J=5.5）、4.08（t，2H，J=5.5）、4.40（m，2H）、7.33（m，3H）、7.40（d，2H，J=6.8）、7.52（s，1H）、7.60（m，2H）、10.64（m，1H）。
【００７８】
（実施例２０）
1-(3-クロロフェニル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-5-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（8f）
【化５６】
2008514713.tif 000058
同様にして、1-(3-クロロフェニル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-5-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（8f）を、85％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.38（m，3H）、3.16（t，2H，J=5.0）、3.43（d，1H，J=3.8）、3.76（d，3H，J=2.7）、4.05（t，2H，J=4.9）、4.38（m，2H）、6.81（m，2H）、7.34（m，3H）、7.54（m，3H）、10.46（s，1H）。
【００７９】
（実施例２１）
3-アセチル-4-(2-ヒドロキシエチル)-N-(4-ヨードフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（8g）
【化５７】
2008514713.tif 000059
同様にして、3-アセチル-4-(2-ヒドロキシエチル)-N-(4-ヨードフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（8g）を、86％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：2.63（s，3H）、2.64（s，1H）、3.17（t，2H，J=5.0）、3.82（s，3H）、4.09（t，2H，J=5.0）、6.93（d，2H，J=8.8）、7.40（m，4H）、7.58（d，2H，J=8.8）、10.62（s，1H）。
【００８０】
（実施例２２）
3-アセチル-4-(2-ヒドロキシエチル)-N,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（8h）
【化５８】
2008514713.tif 000060
同様にして、3-アセチル-4-(2-ヒドロキシエチル)-N,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（8h）を、71％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：2.63（s，3H）、2.81（s，1H）、3.17（t，2H，J=5.0）、3.78（s，3H）、3.82（s，3H）、4.08（m，2H）、6.82（d，2H，J=8.8）、6.93（d，2H，J=8.8）、7.43（d，2H，J=8.8）、7.55（d，2H，J=8.8）、10.36（s，1H）。
【００８１】
（実施例２３）
4-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-1-フェニル-5-(フェニルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（9a）
【化５９】
2008514713.tif 000061
8a（3mmol）のジクロロメタン（25mL）溶液（-30℃）に、塩化メタンスルホニル（3.6mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（3.9mmol）を加えた。反応は数秒で終了し、NaHCO3水溶液およびCH2Cl2で反応をクエンチした。有機層を1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール中で再結晶させることにより、9aを得た（収率92％）。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.43（t，3H，J=7.1）、2.97（s，3H）、3.39（t，2H，J=5.5）、4.46（q，2H，J=7.1）、4.67（t，2H，J=5.8）、7.14（t，1H，J=7.7）、7.32（t，2H，J=7.7）、7.45（q，3H，J=7.6）、7.54（q，4H，J=8.2）、8.13（s，1H）。
【００８２】
（実施例２４）
5-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（9b）
【化６０】
2008514713.tif 000062
同様にして、5-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（9b）を、85％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，DMSO）δ：1.32（t，3H，J=7.1）、3.06（s，3H）、3.23（t，2H，J=7.6）、4.36（m，4H）、7.66-7.37（m，9H）、10.84（s，1H）。
【００８３】
（実施例２５）
5-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（9c）
【化６１】
2008514713.tif 000063
同様にして、5-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（9c）を、100％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.41（t，3H，J=7.1）、2.95（s，3H）、3.37（t，2H，J=6.1）、3.76（s，3H）、4.43（q，2H，J=7.1，7.2）、4.64（t，2H，J=5.5）、6.82（d，2H，J=8.8）、7.43（m，5H）、7.54（d，2H，J=7.2）、8.00（s，1H）。
【００８４】
（実施例２６）
1-(3-クロロフェニル)-4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)-5-(フェニルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（9d）
【化６２】
2008514713.tif 000064
同様にして、1-(3-クロロフェニル)-4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)-5-(フェニルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（9d）を、85％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.42（t，3H，J=7.1）、2.97（d，3H，J=1.6）、3.34（m，2H）、4.43（dq，2H，J=1.7，7.1）、4.66（q，2H，J=5.5，3.3）、7.15（t，1H，J=7.2）、7.34（m，5H）、7.58（d，2H，J=7.7）、7.63（d，1H，J=1.7）、8.33（s，1H）。
【００８５】
（実施例２７）
1-(3-クロロフェニル)-5-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（9e）
【化６３】
2008514713.tif 000065
同様にして、1-(3-クロロフェニル)-5-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（9e）を、92％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，DMSO）δ：1.32（t，3H，J=7.2）、3.05（s，3H）、3.23（t，2H，J=6.6）、4.36（m，4H）、7.35（d，2H，J=8.8）、7.46（m，1H）、7.53（d，2H，J=5.5）、7.61（s，1H）、7.67（d，2H，J=8.8）、10.84（s，1H）。
【００８６】
（実施例２８）
1-(3-クロロフェニル)-5-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（9f）
【化６４】
2008514713.tif 000066
同様にして、1-(3-クロロフェニル)-5-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（9f）を、92％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.42（dt，3H，J=6.0，1.1）、2.96（d，3H，J=1.6）、3.34（t，2H，J=5.5）、3.77（d，3H，J=1.6）、4.44（m，2H）、4.65（t，2H，J=5.5）、6.84（d，2H，J=7.2）、7.36（m，3H）、7.47（d，2H，J=7.1）、7.63（d，1H，J=1.6）、8.20（s，1H）。
【００８７】
（実施例２９）
2-(3-アセチル-5-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチルメタンスルホネート（9g）
【化６５】
2008514713.tif 000067
同様にして、2-(3-アセチル-5-((4-ヨードフェニル)カルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチルメタンスルホネート（9g）を、89％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：2.66（s，3H）、2.98（s，3H）、3.32（t，2H，J=5.5）、3.83（s，3H）、4.67（t，2H，J=5.5）、6.96（d，2H，J=8.8）、7.38（d，2H，J=8.8）、7.46（d，2H，J=8.8）、7.62（d，2H，J=8.8）、8.31（s，1H）。
【００８８】
（実施例３０）
2-(3-アセチル-1-(4-メトキシフェニル)-5-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチルメタンスルホネート（9h）
【化６６】
2008514713.tif 000068
同様にして、2-(3-アセチル-1-(4-メトキシフェニル)-5-((4-メトキシフェニル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチルメタンスルホネート（9h）を、95％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：2.66（s，3H）、2.97（s，3H）、3.33（t，2H，J=4.5）、3.79（s，3H）、3.83（s，3H）、4.66（t，2H，J=5.4）、6.85（d，2H，J=9.2）、6.96（d，2H，J=8.8）、7.50（m，4H）、8.17（s，1H）。
【００８９】
（実施例３１）
7-オキソ-1,6-ジフェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（10a）
【化６７】
2008514713.tif 000069
9a（1mmol）のエタノール（10mL）およびDMF（3mL）溶液（0℃）に、ナトリウムエトキシド（3mmol）を加えた。その混合物を35℃で30分間撹拌した後、EtOAcとNH4Cl水溶液とに分配した。有機層をDMFが残らなくなるまで水洗した。溶媒を減圧下で除去し、メタノール中でのスラリー化によって残渣を精製したところ、固形の10aを得た（収率87％）。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.43（t，3H，J=7.2）、3.33（t，2H，J=6.6）、4.12（t，2H，J=6.6）、4.46（q，2H，J=6.6）、7.21-7.42（m，8H）、7.56（d，2H，J=8.3）。
【００９０】
（実施例３２）
6-(4-ヨードフェニル)-7-オキソ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（10b）
【化６８】
2008514713.tif 000070
同様にして、6-(4-ヨードフェニル)-7-オキソ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（10b）を、86％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.42（t，3H，J=7.1）、3.31(t，2H，J=6.6）、4.09（t，2H，J=6.6）、4.44（q，2H，J=7.1）、7.07（d，2H，J=8.3）、7.39（m，3H）、7.53（d，2H，J=8.2）、7.67（d，2H，J=8.2）。
【００９１】
（実施例３３）
6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（10c）
【化６９】
2008514713.tif 000071
同様にして、6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（10c）を、93％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.43（t，3H，J=7.1）、3.32（t，2H，J=6.6）、3.78（s，3H）、4.08（t，2H，J=6.6）、4.45（q，2H，J=7.2）、6.90（d，2H，J=8.8）、7.21（m，3H）、7.39（m，2H）、7.57（t，2H，J=1.6，6.6）。
【００９２】
（実施例３４）
1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（10d）
【化７０】
2008514713.tif 000072
同様にして、1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（10d）を、90％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.42（t，3H，J=7.1）、3.32（t，2H，J=6.6）、4.13（t，2H，J=6.6）、4.46（q，2H，J=7.1）、7.22-7.61（m，9H）。
【００９３】
（実施例３５）
1-(3-クロロフェニル)-6-(4-ヨードフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（10e）
【化７１】
2008514713.tif 000073
同様にして、1-(3-クロロフェニル)-6-(4-ヨードフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（10e）を、90％の収率で製造した。1H NMR（CDCl3）：δ7.66-7.60（m，3H）；7.48-7.45（m，1H）；7.36-7.29（m，2H）；7.05（d，J=8.7Hz，2H）；4.44(dd，J=7.08Hz，2H）；4.06(t，J=6.7Hz，2H）；3.29(t，J=6.6Hz，2H）、1.41（t，J=7.1Hz，3H）。
【００９４】
（実施例３６）
1-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（10f）
【化７２】
2008514713.tif 000074
同様にして、1-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（10f）を、87％の収率で製造した。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：1.41（t，3H，J=7.0）、3.29（t，2H，J=6.6）、3.77（s，3H）、4.07（t，2H，J=6.6）、4.44（q，2H，J=7.2）、6.87（d，2H，J=8.8）、7.19（d，2H，J=9.4）、7.31（m，2H）、7.45（d，1H，J=7.7）、7.59（s，1H）。
【００９５】
（実施例３７）
テトラブチルアンモニウム ピリジン-2-オレート：
【化７３】
2008514713.tif 000075
方法A：1L丸底フラスコを、2-ピリドン（47.5g，0.5mol，1当量）、水酸化テトラブチルアンモニウム（40％水溶液，324.3g，0.5mol，1当量）、およびトルエン（300mL）で満たした。水をディーン-スターク装置で除去した。全ての水を除去した後、溶液を室温まで冷却し、次に0℃に冷却し、0℃を30分間維持した。スラリーをN2下で濾過し、固形物をP2O5上、50℃で12時間、減圧乾燥することにより、所期の生成物を固体として得た（68g，38％）。
【００９６】
方法B：1L丸底フラスコに、2-ピリドン（47.5g，0.5mol，1当量）、水酸化テトラブチルアンモニウム（40％水溶液，324.3g，0.5mol，1当量）、およびトルエン（300mL）を満たした。溶媒を減圧下、55℃で蒸留した。残存する水をトルエン（300mL×3）との共沸によって除去したところ、琥珀色の油状物を得た。この油状物は、室温まで冷却すると白色固体に変化した。次に、その固体をP2O5上、50℃で12時間、減圧乾燥することにより、所期の生成物を固体として得た（173g，100％）。
【００９７】
1H NMR（CDCl3）：δ7.47（m，3H）；7.37-7.26（m，6H）；7.20（dd，J=7.3，1.7Hz，1H）；6.94（ddd，J=9.2，3.2，2.2Hz，2H）；6.88（br s，1H）、5.73（br s，1H）、4.18（t，J=6.6Hz，2H）；3.82（s，3H）、3.69（s，3H）、3.41（t，J=6.6Hz，2H）；2.34（s，3H）；1.45（br s，1H）；1H NMR（d6-DMSO）：δ7.75（s，1H）、7.54-7.28（m，10H）、7.21（d，J=7.0Hz，2H）；6.99（d，J=7.3Hz，2H）；4.11（br t，J=5.8Hz，2H）；3.81（s，3H）；3.55（s，2H）；3.34（br s，1H）、3.23（br t，J=5.8Hz，2H）；2.22（s，3H）；13C NMR（CDCl3）：δ167.53、139.98、118.68、106.22、58.99、29.57、20.01、14.01。
【００９８】
（実施例３８）
1-(3-クロロ-フェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（11a）
【化７４】
2008514713.tif 000076
方法A：500mL丸底フラスコを、1-(3-クロロフェニル)-6-(4-ヨードフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（10e）（83.36g，160mmol）およびテトラブチルアンモニウム ピリジン-2-オレート（107.52g，320mmol）で満たした。痕跡量の水をトルエン（200mL×2）との共沸によって除去した。CuI（9.12g，48mmol）およびDMF 400mLを加えた。反応混合物をN2下で120℃に12時間加熱した。次に、その混合物を室温まで冷却した。この冷却工程中に固形物が沈殿した。そのスラリーをNH4OH水溶液（700mL，3N）にゆっくり移した。固形物を濾過によって集め、トルエン（350mL×2）で洗浄した。固形物をCHCl3（500mL）に再溶解し、NH4OH（500mL×3，3N）およびH2O（600mL×3）で洗浄した。その有機溶液を木炭（100g）と共に30分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、EtOHでトリチュレートすることにより、所期の化合物（71.2g，90.0％）を白色固体として得た。1H NMR（CDCl3）：δ7.64-7.28（m，10H）；6.67（d，J=9.3Hz，2H）；6.27（d，J=6.8Hz，2H）；6.94（q，J=7.1Hz，2H）；4.20（t，J=6.6Hz，2H）；3.37（t，J=6.6Hz，2H）、1.46（t，J=7.1Hz，3H）。13C NMR（CDCl3）：δ162.33、161.74、156.93、139.96、137.64、129.35、129.17、127.24、126.27、125.99、124.09、106.13、61.42、50.91、21.51、14.37。
【００９９】
方法B：50mL丸底フラスコを、N2下、室温で、1-(3-クロロフェニル)-6-(4-ヨードフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（10e）（521mg，1mmol）、2-ピリドン（190mg，2mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム（84mg，0.3mmol）、NaH（48mg，2mmol）、CuI（95mg，0.5mmol）、およびDMF（5mL）で満たした。反応混合物をN2下で120℃に15時間加熱した。次に混合物を室温まで冷却した。この冷却工程中に固形物が沈殿した。そのスラリーをNH4OH水溶液（10mL, 3N）にゆっくり移した。固形物を濾過によって集め、トルエン（5mL×2）で洗浄した後、H2O（10mL×3）で洗浄した。固形物を60℃で6時間減圧乾燥したところ、所期の化合物（380mg，78％）を白色固体として得た。
【０１００】
1H NMR（CDCl3）：δ7.64-7.28（m，10H）；6.67（d，J=9.3Hz，2H）；6.27（d，J=6.8Hz，2H）；6.94（q，J=7.1Hz，2H）；4.20（t，J=6.6Hz，2H）；3.37（t，J=6.6Hz，2H）、1.46（t，J=7.1Hz，3H）。13C NMR（CDCl3）：δ162.33、161.74、156.93、139.96、137.64、129.35、129.17、127.24、126.27、125.99、124.09、106.13、61.42、50.91、21.51、14.37。
【０１０１】
（実施例３９）
7-オキソ-6-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（11b）
【化７５】
2008514713.tif 000077
同様にして、7-オキソ-6-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（11b）を製造した。
【０１０２】
上記の教示内容に照らせば、本発明には、数多くの変更形態および変形形態が可能である。したがって、本発明は、本願請求項の範囲内で、本明細書に具体的に記載した方法以外の方法でも実施することができると理解すべきである。
【国際調査報告】
2008514713.tif 000112
2008514713.tif 000113