(57)【要約】  中枢神経系傷害/損傷及びそれに関連する症候群の治療、予防及び/又は管理方法を提供する。具体的な方法は、免疫調節化合物を単独で又は第2の活性剤と併用で投与することを含む。本発明用に好適な医薬組成物、単位剤形及びキットも開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系傷害の治療又は予防方法であって、治療上又は予防上有効量のJNK阻害剤又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、そのような治療又は予防を必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記中枢神経系傷害が、一次性脳傷害、二次性脳傷害、外傷性脳傷害、局所性脳傷害、びまん性軸策傷害、頭部傷害、振とう症、振とう後症候群、脳挫傷及び脳裂傷、硬膜下血腫、硬膜外血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全脊髄傷害、不完全脊髄傷害、急性脊髄傷害、亜急性脊髄傷害、慢性脊髄傷害、脊椎中心部症候群、ブラウンセカール(Brown-Sequard)症候群、脊椎前部症候群、脊椎円錐部症候群、馬尾症候群、神経原性ショック又は脊髄性ショックである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
治療上又は予防上有効量の第2の活性剤を投与することをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
中枢神経系傷害の管理方法であって、予防上有効量のJNK阻害剤又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、そのような管理を必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
前記中枢神経系傷害が、一次性脳傷害、二次性脳傷害、外傷性脳傷害、局所性脳傷害、びまん性軸策傷害、頭部傷害、振とう症、振とう後症候群、脳挫傷及び脳裂傷、硬膜下血腫、硬膜外血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全脊髄傷害、不完全脊髄傷害、急性脊髄傷害、亜急性脊髄傷害、慢性脊髄傷害、脊椎中心部症候群、ブラウンセカール症候群、脊椎前部症候群、脊椎円錐部症候群、馬尾症候群、神経原性ショック又は脊髄性ショックである、請求項4記載の方法。
【請求項６】
治療上又は予防上有効量の第2の活性剤を投与することをさらに含む、請求項4記載の方法。
【請求項７】
前記第2の活性剤が、抗炎症剤、ステロイド、cAMPアナログ、降圧剤、抗痙攣剤、線維素溶解剤、抗血小板剤、抗精神病剤、抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、刺激剤、アマンタジン、利尿剤、バルビツール酸誘導体、免疫抑制剤又は免疫調節剤である、請求項3又は6記載の方法。
【請求項８】
前記JNK阻害剤の立体異性体がエナンチオマー的に純粋である、請求項1又は4記載の方法。
【請求項９】
中枢神経系傷害の治療又は予防方法であって、治療上又は予防上有効量の下記構造を有する化合物又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、そのような治療又は予防を必要としている患者に投与することを含む、前記方法：
【化１】
2008520730.tif 000035
(式中、
Aは直接結合、-(CH2)a-、-(CH2)bCH=CH(CH2)c-、又は-(CH2)bC≡C(CH2)c-であり；
R1はアリール、ヘテロアリール、又はフェニルと縮合した複素環であり、それぞれ、R3から独立して選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されており；
R2は-R3、-R4、-(CH2)bC(=O)R5、-(CH2)bC(=O)OR5、-(CH2)bC(=O)NR5R6、-(CH2)bC(=O)NR5(CH2)cC(=O)R6、-(CH2)bNR5C(=O)R6、-(CH2)bNR5C(=O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5又は-(CH2)bSO2NR5R6であり；
aは1、2、3、4、5又は6であり；
b及びcは同じであるか又は異なっており、出現するごとに、独立して0、1、2、3又は4であり；
dは出現するごとに0、1又は2であり；
R3は出現するごとに、独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OR8、-OC(=O)R8、-C(=O)NR8R9、-C(=O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)(CH2)bOR9、-NR8C(=O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9又はフェニルと縮合した複素環であり；
R4はアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環若しくはヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、R3から独立して選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されているか、又はR4はハロゲン若しくはヒドロキシであり；
R5、R6及びR7は同じであるか又は異なっており、出現するごとに、独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環若しくはヘテロシクロアルキルであり、R5、R6及びR7はそれぞれ、R3から独立して選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されており；
R8及びR9は同じであるか又は異なっており、出現するごとに、独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環若しくはヘテロシクロアルキルであるか、又はそれらが結合している1個若しくは複数の原子と一緒になって複素環を形成しており、各R8及びR9並びに一緒になって複素環を形成しているR8及びR9は、R3から独立して選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されている。)。
【請求項１０】
前記化合物が下記式であるか：
【化２】
2008520730.tif 000036
2008520730.tif 000037
2008520730.tif 000038
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
中枢神経系傷害の治療又は予防方法であって、治療上又は予防上有効量の下記構造を有する化合物又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、そのような治療又は予防を必要としている患者に投与することを含む、前記方法：
【化３】
2008520730.tif 000039
(式中、
R1は、R7から独立して選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
R2は水素であり；
R3は水素又は低級アルキルであり；
R4は1〜4個の任意選択の置換基を表し、各置換基は同じであるか又は異なっており、独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
R5及びR6は同じであるか又は異なっており、独立して-R8、-(CH2)aC(=O)R9、-(CH2)aC(=O)OR9、-(CH2)aC(=O)NR9R10、-(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10、-(CH2)aNR9C(=O)R10、-(CH2)aNR11C(=O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9又は-(CH2)aSO2NR9R10であるか；
或いはR5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環又は置換されている複素環を形成しており；
R7は出現するごとに、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OR8、-OC(=O)R8、-C(=O)NR8R9、-C(=O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)(CH2)bOR9、-NR8C(=O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、又はフェニルと縮合した複素環であり；
R8、R9、R10及びR11は同じであるか又は異なっており、出現するごとに、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環又はヘテロシクロアルキルであるか；
或いはR8及びR9は、それらが結合している1個若しくは複数個の原子と一緒になって複素環を形成しており；
a及びbは同じであるか又は異なっており、出現するごとに、独立して0、1、2、3又は4であり；
cは出現するごとに0、1又は2である。)。
【請求項１２】
前記化合物が下記式であるか：
【化４】
2008520730.tif 000040
2008520730.tif 000041
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
中枢神経系傷害の治療又は予防方法であって、治療上又は予防上有効量の下記構造を有する化合物又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、そのような治療又は予防を必要としている患者に投与することを含む、前記方法：
【化５】
2008520730.tif 000042
(式中、
R0は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH又は-CH2-であり；
前記化合物は、(i)非置換であるか、(ii)一置換であって第1の置換基を有しているか、又は(iii)二置換であって第1の置換基及び第2の置換基を有しており；
【化６】
2008520730.tif 000043
前記第1の置換基又は第2の置換基は、それが存在する場合、第3、4、5、7、8、9又は10位にあり、ここで前記第1の置換基又は第2の置換基は、それが存在する場合、独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ、ジ-アルキルアミノアルコキシ、又は式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)若しくは(f)で表される基である：
(上式で、R3及びR4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有環状アルキルデンを表すか、又はR3及びR4は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、又はジ-アルキルアミノアルキルである。)。)。
【請求項１４】
前記化合物が下記式であるか：
【化７】
2008520730.tif 000044
2008520730.tif 000045
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
中枢神経系傷害を患っている患者の、第2の活性剤を投与したことに伴う有害作用を、軽減する又は回避する方法であって、有効量の第2の活性剤と治療上又は予防上有効量のJNK阻害剤又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を、そのような軽減又は回避を必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
前記第2の活性剤が、抗炎症剤、ステロイド、cAMPアナログ、降圧剤、抗痙攣剤、線維素溶解剤、抗血小板剤、抗精神病剤、抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、刺激剤、アマンタジン、利尿剤、バルビツール酸誘導体、免疫抑制剤又は免疫調節剤である、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
中枢神経系の傷害を治療、予防又は管理するのに有効な量のJNK阻害剤、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは立体異性体と、中枢神経系傷害を治療又は予防するのに有用な有効量の第2の活性剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
前記第2の活性剤が、抗炎症剤、ステロイド、cAMPアナログ、降圧剤、抗痙攣剤、線維素溶解剤、抗血小板剤、抗精神病剤、抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、刺激剤、アマンタジン、利尿剤、バルビツール酸誘導体、免疫抑制剤又は免疫調節剤である、請求項17記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれている、2004年11月23日に出願した米国特許仮出願第60/630,598号の利益を主張するものである。
(1. 発明の分野)
本発明は、JNK阻害剤、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを投与することを含む、中枢神経系傷害/損傷及びそれに関連する症候群の治療、予防及び/又は管理方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(2. 発明の背景)
2.1 中枢神経系傷害
中枢神経系(CNS)傷害/損傷は3つのカテゴリーに分類することができる。すなわち、(a)脳への機械的損傷が原因のCNS傷害/損傷、(b)虚血性卒中若しくは出血性卒中において起こりうる、又は低酸素症の結果として起こりうる脳への血液供給の低下が原因のCNS傷害/損傷、及び(c)外傷、感染又は毒性が原因の脊髄傷害に関連するCNS傷害/損傷である。
【０００３】
外傷性脳傷害(TBI)は機械的損傷の1つの例であり、今日の米国においては、死亡及び生涯にわたる障害の主たる原因の1つとなっている(Greenwaldらの論文(Arch Phys. Med, Rehabil. 2003; 84 (3 Supp. 1): S3))。TBIの病態生理学は、一次性傷害と二次性傷害とに分けられる(同上、p. S4)。一次性傷害は衝撃時に発生するものであり、一方、二次性傷害は衝撃後に一次性傷害に対する身体の反応に続発するものである(同上)。一次性傷害と二次性傷害はそれぞれさらに局所型とびまん型に細分される(同上)。局所型傷害は接触性の力によって引き起こされる傾向があり、他方、びまん型傷害は非接触性の力、加速減速力、又は回転力によって引き起こされやすい(同上)。
【０００４】
一次性傷害の具体的な種類としては、頭皮傷害、頭蓋骨折、頭蓋底骨折、振とう症、挫傷、頭蓋内出血、くも膜下出血、硬膜外血腫、硬膜下血腫、心室内出血、くも膜下出血、穿通性傷害、及びびまん性軸策傷害等が挙げられる。一次性局所性傷害は、脳皮質挫傷及び頭蓋内血腫によって引き起こされる(Greenwaldらの論文(p. S4))。挫傷は、通常、頭蓋の骨突出部位が直接傷害した後に発生する。一般的に患部は、眼窩領域と前側頭領域である(同上)。頭蓋内血腫は、硬膜外血腫、硬膜下血腫、及びくも膜下出血に分けられる(同上)。硬膜外血腫は、中硬膜動脈の破裂によって発生する(同上)。硬膜外血腫は、脳皮質領域で圧力が増し、局所性傷害を引き起こす(同上)。硬膜下血腫及びくも膜下出血は、それぞれの空間における架橋血管が破綻した結果起こる(同上)。両者とも、頭蓋内圧(ICP)の上昇により局所性傷害を引き起こす。
【０００５】
びまん性軸策傷害(DAI)は、加速減速傷害及び回転傷害に付随する力によって引き起こされる(Greenwaldらの論文(p. S5))。この種の傷害は、自動車事故の高衝撃衝突において最も多く発生する。この傷害は接触性のスポーツによることもある(同上)。DAIは、大脳皮質の傍矢状部白質、脳梁、及び上大脳脚に隣接する橋中脳接合部などを含めた中心線の構造体に最も高い頻度で見られる、せん断力によって軸策が切断される軸策の傷害である。
【０００６】
脳外傷後症候群は外傷性傷害に引き続き発症し得る。この症候群には、水頭症、意識障害、頭痛、偏頭痛、悪心、嘔吐、記憶喪失、めまい、複視、視力のぼけ、感情の不安定、睡眠障害、易刺激性、集中力低下、神経症、行動障害、認知障害、及びてんかんが含まれる。発作は、一般に挫傷、頭蓋陥没骨折及び重篤な頭部傷害に見られる。頭蓋内感染症は、また別の潜在的にあり得るTBIの合併症である。頭蓋底骨折又は脳脊髄液瘻がある場合には、感染症のリスクが高まる。また、患者がICPモニタリング用に脳室瘻造設術を受けていれば、脳室炎又は髄膜炎のいずれかの感染症のリスクが高まる。感染症の発生率は、穿通性脳傷害及び頭蓋開放陥没骨折において高くなる。
【０００７】
CNS傷害/損傷のその他の原因としては、神経化学的変化及び細胞の変化、低血圧、低酸素、虚血、電解質平衡異常、脳潅流圧(CPP)の低下を伴うICPの亢進、並びにヘルニア形成のリスクが挙げられる(Greenwaldらの論文(p. S6))。脳のある領域への循環が急激に低下すると虚血が生じそれに応じて神経系の機能が低下する。卒中は出血性又は虚血性のいずれかに分類されるが、通常、虚弱、感覚障害又は言語障害などの局所性神経脱落の突然の発症と共に発現する。虚血性卒中では、血栓症、塞栓症及び低循環を含めて、その原因は種々雑多であるが、出血性卒中は実質性出血又はくも膜下出血のいずれかとされる。血流が低下するにつれて神経細胞は機能を停止し、血流量が18mL/100mg/分未満で不可逆的神経細胞虚血及び傷害が始まる。
【０００８】
卒中による傷害に関与する細胞レベルのプロセスは、虚血カスケードと呼ばれる。グルコース及び酸素が神経細胞へ送達できなくなると、数秒から数分以内に細胞の虚血カスケードが開始する。このプロセスは、細胞の電気生理学的機能の停止から始まる。結果として生じる神経細胞及びグリア細胞の傷害によって、卒中後の数時間から数日のうちに浮腫が生じ、周辺の神経組織にさらなる傷害をもたらす。
理論に束縛されるのではないが、CNS傷害又は脊髄傷害によって、グリア細胞(マイクログリア又はアストロサイト)が活性化され、引き続きグルタミン酸塩だけでなくサイトカイン、ケモカイン及びその他の炎症のメディエイタが放出されることがある。
【０００９】
脊髄傷害(SCI)は、正常な脊髄の運動、感覚又は自律機能に一時的又は永久的な変化をもたらすような脊髄の障害である。種々の国におけるSCIの年間発生率は、人口100万人当たり15〜40例に及ぶ(C.H. Tatorの論文(Brain Pathology 5:407-413 (1995)))。臨床研究及び実験的研究の両研究によって、脊髄が急性SCI後に一次性及び二次性の損傷を受けることが立証されている(同上、407)。一次性SCIは、機械的破壊、横断面切断、硬膜外の病理又は神経素子の伸延に起因する(同上)。この傷害は、通常脊椎の骨折及び/又は脱臼を伴って発生する。しかし、一次性SCIは、脊椎の骨折又は脱臼がなくても発生することがある。銃弾又は兵器による穿通性傷害も一次性SCIを引き起こすことがある(Burneyらの論文(Arch Surg 128(5): 596-9 (1993)))。より一般的には、変位した骨折片によって、穿通性の脊髄傷害又は脊髄神経部分傷害が引き起こされる。硬膜外病理もまた一次性SCIを引き起こすことがある。脊髄硬膜外血腫又は膿瘍は急性脊髄圧迫及び傷害を引き起こす。転移性疾患による脊髄圧迫は、腫瘍性疾患に伴う一般的な緊急事態である。脊柱の屈曲及び/又は伸展を伴う又は伴わない縦方向の伸延によって、脊椎骨折又は脱臼を伴わない一次性SCIが生じることもある。
【００１０】
二次性SCIの病態生理学は、傷害直後数日間にわたり進行する多くの細胞及び分子の事象に関わる(C.H. Tatorの論文(Brain Pathology 5:407-413 (1995)))。二次性SCIの最も重要な原因は、動脈破裂、動脈血栓症、及びショックによる低循環によって引き起こされる脊髄の血管傷害である。SCIは、脊髄動脈への損傷又は侵害による虚血によって持続することがある。虚血が原因のSCIは、大動脈の血流が一時的に止められるような外科手術の間に発生することがある。
【００１１】
脊髄傷害は感染症によって引き起こされることもある。脊柱管に関係する感染症としては、硬膜外膿瘍(硬膜上腔内の感染)、髄膜炎(髄膜の感染)、硬膜下膿瘍(硬膜下腔の感染)、及び脊髄内膿瘍(脊髄内の感染)が含まれる。感染のメカニズムには、脊椎外の感染病巣からのリンパ血行性進展、隣接した感染病巣からの近接性進展、直接接種(すなわち、穿通性外傷又は神経手術後)、及び潜因性のメカニズム(すなわち、立証された脊椎外の感染病巣はない)が含まれる。ブドウ球菌及び連鎖球菌などの細菌は、これらの感染症の最も一般的な原因微生物である。しかし、感染症は、ウイルス性若しくは真菌性であることもあり、又は嚢虫症、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、リステリア・モノサイトゲネス、トキソプラズマ・ゴンディ若しくはその他の寄生生物によって引き起こされることもある。最初に、細菌巣の領域が多形核性細胞で浸潤され、その結果化膿性脊髄炎に至る。これが、中心性壊死及び液化に発展し、長い脊髄路に沿って進展する。この感染プロセスの末梢においては、線維芽細胞が増殖し、中心性化膿領域が線維性肉芽組織によって被包される。最もよく見られる患部は、胸部脊髄背部である。
【００１２】
脊髄傷害は毒性によって引き起こされることもある(Tatorの論文、p. 408-9)。脊髄傷害において最も有力な毒性の1つは、興奮性アミノ酸神経伝達物質の蓄積及びそれに続いて起こる傷害である。グルタミン酸誘発性興奮毒性は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる(同上)。細胞内カルシウム濃度の上昇の結果として、カルシウム依存性プロテアーゼ又はリパーゼが活性化し、神経フィラメントを含めた細胞骨格成分の崩壊及び細胞膜の溶解によって、さらなる損傷が引き起こされる(同上)。アラキドン酸、及びプロスタグランジンなどのエイコサノイドの過剰産生は、脂質過酸化及び酸素フリーラジカルに関係している可能性がある(同上)。傷害した神経細胞膜からの血管作用性エイコサノイドの放出の結果、血管痙攣が誘導されることにより進行性外傷後虚血が引き起こされることがある(同上)。内因性オピオイドも、局所循環若しくは全身循環に影響を及ぼすことによって、又は傷害した脊髄に直接影響を及ぼすことによって二次性傷害のプロセスに関与している可能性がある(同上)。
【００１３】
高濃度の細胞内カルシウムは、様々な仕方で神経毒性を誘発するらしい。脊髄傷害後には、細胞外区画と細胞内区画の間に電解質の主要な移動がある(Tatorの論文、p. 409)。過量の細胞内遊離カルシウムイオンは、あらゆる神経傷害の病因の媒介に重要な役割を果たしているが、虚血性及び外傷性傷害の場合にとりわけ重要な役割を果たしている(同上、p. 410)。外傷後、例えば、破壊された細胞膜を介して、又は脱分極及び電位感受性カルシウムチャネルを介した侵入によって、又はグルタミン酸に活性化された受容体媒介カルシウムチャネルを介してなど、カルシウムは様々な仕方で神経細胞内に移動することができる(同上)。二次性虚血もまた、グルタミン酸の放出を介して細胞内カルシウム濃度を上昇させることがある（同上）。
【００１４】
脊髄傷害に伴って重大な進行性浮腫が起きることがある(Tatorの論文、p. 410)。浮腫それ自体が傷害性であるのかどうか、また、虚血若しくはグルタミン酸毒性などの別の傷害のメカニズムの副現象であるのかどうかは分かっていない(同上)。実験モデル及び臨床例のいずれにおいても、浮腫は、脊髄において傷害部位からかなり離れた所まで頭の方向及び尾の方向に伸展することがある(同上)。
【００１５】
米国脊椎傷害学会機能障害スケール(American Spinal Injury Association (ASIA) Impairment Scale)によれば、SCIは傷害の程度によって、完全SCI又は不完全SCIに分けられる。完全SCIでは、最下部の仙骨分節に感覚及び運動機能が保存されていない(Watersらの論文(Paraplegia 29(9): 573-81 (1991)))。不完全SCIの場合、最下部の仙骨分節を含めて傷害部の下位では感覚及び運動機能が保存される(Watersらの論文(Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 75(3): 306-11 (1994)))。不完全脊髄障害はより完全な障害に発展する可能性がある。一般的に、傷害レベルは、発生当初から数時間から数日の間に、脊髄レベルで1〜2レベル高くなる(同上)。
【００１６】
SCIのその他の類型としては、脊椎中心部症候群、ブラウンセカール症候群、脊椎前部症候群、脊椎円錐部症候群及び馬尾症候群が挙げられる。脊椎中心部症候群はしばしば頚部傷害と関連しており、仙骨感覚は保持された状態で下肢に比べて上肢に激しい脱力を生じる。ブラウンセカール症候群は脊髄半側障害を伴い、対側性の痛覚及び温度覚麻痺と共に比較的激しい同側性固有受容感覚麻痺及び運動麻痺を引き起こす。脊椎前部症候群は、固有受容感覚は保持されるが、可変の運動機能消失並びに痛覚及び温度覚麻痺を引き起こすような障害に関連することが多い。脊椎円錐部症候群は、仙骨管及び腰部神経根の傷害に関連する。この症候群は、仙骨分節の反射(例えば、球海綿体反射及び排尿反射)がごくたまに保存されることがあるが、膀胱、腸及び下肢の反射消失を特徴とする。馬尾症候群は、脊柱管の腰仙神経根の傷害が原因であり、膀胱、腸及び下肢の反射消失を生じる。
【００１７】
SCIが原因で神経原性ショックを発生することがある(C.H.Tatorの論文(Brain Pathology 5:407-413 (1995)))。神経原性ショックは、急性SCIにおける自律神経機能障害及び交感神経系調節の中断が原因の、低血圧、徐脈、末梢血管拡張という血行動態の三徴候のことを言い、脊髄性ショック及び血液量減少性ショックと区別される。血液量減少性ショックは、頻脈と関連する傾向がある。脊髄性ショックは、自律神経機能障害に関連する特定の部位以下での、反射及び直腸の正常な状態を含めた全神経系機能の完全な消失と定義される。カテコールアミンの放出により初期の血圧上昇が見られ、次いで血圧が低下する。腸及び膀胱を含めて弛緩麻痺が見られ、時に持続性勃起が発現することがある。これらの症候群は、傷害部の下位で反射弓が再び機能し始めるまで数時間から数日間続く傾向がある。
【００１８】
現行のSCI治療は、このような障害を有する患者の運動機能及び感覚を改善することを目指している。現在、この障害の治療に一貫して有効であるような薬剤はない。コルチコステロイドが、この治療において頼みの綱である。メチルプレドニゾロンなどのグルココルチコイドが、急性SCIの二次性影響を低減すると考えられており、非穿通性の急性SCIに高用量のメチルプレドニゾロンを使用することが北米においては医療の標準となっている。しかし、その結果の有効性については疑問の余地がある(Nesathuraisらの論文(J Trauma 1998 Dec; 45(6): 1088-93))。このように、SCI及びそれに関連する症候群を治療することができるような新規方法及び化合物が必要とされている。
【００１９】
2.2 C-JUN N末端キナーゼ(JNK)
3つのJNK酵素が同定されている。これらは、選択的スプライシング型の3つの異なる遺伝子:JNK1、JNK2及びJNK3を表している(Hibi M.、Lin A.、Smeal T.、Minden A.、Karin M.の論文(Genes Dev. 7: 2135-2148, 1993)、Mohit A.A.、Martin M.H.及びMiller C.A.の論文 (Neuron 14: 67-78、1995)、Gupta, S.、Barrett, T.、Whitmarsh, A.J.、Cavanagh, J. Sluss, H.K.、Derijard, B.及びDavis, R.J.の論文(The EMBO J. 15:2760-2770, 1996))。
【００２０】
JNK経路が活性化することは多くの疾患において立証されており、同時に、薬剤発見のためにこの経路をターゲットとする理論的根拠も提供されている。例えば、自己免疫疾患及び炎症性疾患は、免疫系の過剰な活性化に起因する。活性化された免疫細胞は、サイトカイン、増殖因子、細胞表面受容体、細胞接着分子及び分解酵素などを含めた、炎症性分子をコードする多くの遺伝子を発現する。TNFα、IL-2、E-セレクチン、及びコラゲナーゼ-1などのマトリックスメタロプロテアーゼを含め、これら遺伝子の多くは、転写因子AP-1及びATF-2の活性化を介して、JNK経路によって調節されている(Manning A.M.及びMercurio F.の論文(Exp. Opin Invest. Drugs 6:555-567, 1997))。また、分子遺伝学的アプローチによっても、幾つかの疾患におけるJNK経路の病原的役割が立証されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
(3. 発明の要旨)
本発明は、中枢神経系(CNS)傷害/損傷及びそれに関連する症候群の治療及び予防方法であって、治療上又は予防上有効量のJNK阻害剤又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを、そのような治療又は予防を必要としている患者に投与することを含む方法を包含する。CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の例としては、一次性脳傷害、二次性脳傷害、外傷性脳傷害、局所性脳傷害、びまん性軸策傷害、頭部傷害、振とう症、振とう後症候群、脳挫傷及び脳裂傷、硬膜下血腫、硬膜外血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全SCI、不完全SCI、急性SCI、亜急性SCI、慢性SCI、脊椎中心部症候群、ブラウンセカール症候群、脊椎前部症候群、脊椎円錐部症候群、馬尾症候群、神経原性ショック、脊髄性ショック、意識障害、頭痛、悪心、嘔吐、記憶喪失、めまい、複視、視力のぼけ、感情の不安定、睡眠障害、易刺激性、集中力低下、神経症、行動障害、認知障害、及び発作などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明はまた、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の管理(それらの症状の寛解期間を延ばす)方法であって、予防上有効量のJNK阻害剤又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを、そのような管理を必要としている患者に投与することを含む方法を包含する。この方法のいずれも特定の投薬又は投薬処方を含む。
【００２３】
本発明はまた、1つ又は複数のJNK阻害剤又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを含む、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の治療、予防及び/又は管理用の使用に好適な医薬組成物、単位剤形及びキットも包含する。
後に詳しく説明するJNK阻害剤すなわち本発明の化合物は、小さな有機分子、すなわち分子量が1,000g/モル未満の有機分子である。好ましくは、これら化合物はJNKの活性及びTNF-αの産生を阻害する。
【００２４】
本発明の特定の実施態様においては、CNS傷害/損傷又はそれに関連する症候群を治療、予防、又は管理するために、1つのJNK阻害剤を使用、又は投与、又は1つ若しくは複数の第2の活性剤と配合する。1つの特定の実施態様では、第2の活性剤は、CNS傷害/損傷又はそれに関連する症候群を治療、予防、又は管理するのに有用である。このような第2の活性剤の例としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)及びステロイドを含めた抗炎症剤、cAMPアナログ、利尿剤、バルビツール酸誘導体、免疫調節剤、免疫抑制剤、降圧剤、抗痙攣剤、線維素溶解剤、抗精神病剤、抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、刺激剤、アマンタジン、IMiD(登録商標)、SelCID(登録商標)、並びにその他CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群に使われる標準的治療薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
(4. 発明の詳細な説明)
本発明の第1の実施態様は、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の治療又は予防方法であって、治療上又は予防上有効量のJNK阻害剤又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを、そのような治療又は予防を必要としている患者に投与することを含む治療又は予防方法を包含する。CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の例としては、一次性脳傷害、二次性脳傷害、外傷性脳傷害、局所性脳傷害、びまん性軸策傷害、頭部傷害、振とう症、振とう後症候群、脳挫傷及び脳裂傷、硬膜下血腫、硬膜外血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全SCI、不完全SCI、急性SCI、亜急性SCI、慢性SCI、脊椎中心部症候群、ブラウンセカール症候群、脊椎前部症候群、脊椎円錐部症候群、馬尾症候群、神経原性ショック、脊髄性ショック、意識障害、頭痛、悪心、嘔吐、記憶喪失、めまい、複視、視力のぼけ、感情の不安定、睡眠障害、易刺激性、集中力低下、神経症、行動障害、認知障害、及び発作などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の管理方法であって、予防上有効量のJNK阻害剤又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを、そのような管理を必要としている患者に投与することを含む、管理方法を包含する。
【００２７】
本発明の別の実施態様は、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の治療方法、予防方法及び/又は管理方法であって、治療上又は予防上有効量のJNK阻害剤又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグと、治療上又は予防上有効量の第2の活性剤とを、そのような治療、予防及び/又は管理を必要としている患者に投与することを含む治療、予防及び/又は管理方法を包含する。理論に束縛されるのではないが、ある種のJNK阻害剤とCNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群に従来使用されている作用剤とが、それら疾患の治療又は管理において、補助的又は相助的に作用し得ると考えられている。また、このような作用剤を併用すると、ある種のJNK阻害剤に関連する有害作用を軽減又は取り除くことができ、それによって患者にJNK阻害剤をより大量に投与することが可能になり及び/又は患者のコンプライアンスが向上するとも考えられている。さらに、ある種のJNK阻害剤は一部の従来使用されている作用剤に伴う有害作用を軽減又は取り除くことができ、それによって患者にそのような作用剤をより大量に投与することが可能になり及び/又は患者のコンプライアンスが向上するとも考えられている。
【００２８】
本発明の別の実施態様は、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群を患っている患者の、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群用の従来の治療薬を投与したことに伴う有害作用を、返転させる、軽減する又は回避する方法であって、治療上又は予防上有効量のJNK阻害剤又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを、そのような返転、軽減又は回避を必要としている患者に投与することを含む方法を包含する。
【００２９】
本発明のまた別の実施態様は、JNK阻害剤又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグと、医薬として許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物であって、非経口又は経口投与ように適合され、その量がCNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の治療若しくは予防に十分な量である、又はそれら症候群の症状若しくは進行の軽減に十分な量であるような医薬組成物を包含する。
本発明はまた、JNK阻害剤又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを含む単位剤形も包含する。
【００３０】
本発明はまた、JNK阻害剤又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグと、第2の活性剤とを含むキットも包含する。このような第2の活性剤の例としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)及びグルココルチコイドなどのステロイドを含めた抗炎症剤、cAMPアナログ、利尿剤、バルビツール酸誘導体、免疫調節剤、免疫抑制剤、降圧剤、抗痙攣剤、線維素溶解剤、抗精神病剤、抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、刺激剤、アマンタジン、並びにその他CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の罹患者に使われる、既知の又は従来の治療薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
4.1 定義
本明細書で使用される用語「患者」とは、動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモット)、好ましくは非霊長類又は霊長類(例えば、サルやヒト)などの哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００３２】
「アルキル」とは、炭素原子数が1〜10の飽和直鎖又は分枝鎖非環式炭化水素を意味する。「低級アルキル」とは、炭素原子数が1〜4の、先に定義したようなアルキルを意味する。代表的な飽和直鎖アルキルの例としては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル、-n-オクチル、-n-ノニル及び-n-デシルが挙げられる。一方、代表的な飽和分枝鎖アルキルの例としては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、2-メチル-4-エチルペンチル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2-メチル-4-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、3,3-ジエチルヘキシルなどが挙げられる。
【００３３】
「アルケニル基」又は「アルキリデン」とは、炭素原子数が2〜10であって、炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ含む直鎖又は分枝鎖非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝鎖(C2-C10)アルケニルの例としては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-ヘキセニル、-1-ヘプテニル、-2-ヘプテニル、-3-ヘプテニル、-1-オクテニル、-2-オクテニル、-3-オクテニル、-1-ノネニル、-2-ノネニル、-3-ノネニル、-1-デセニル、-2-デセニル、-3-デセニルなどが挙げられる。アルケニル基は置換していなくても置換していてもよい。「環式アルキリデン」は、炭素原子数が3〜8であって炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ含む環であり、前記環はヘテロ原子を1〜3個有していてよい。
【００３４】
「アルキニル基」とは、炭素原子数が2〜10であって、炭素-炭素三重結合を少なくとも1つ含む直鎖又は分枝鎖非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝鎖-(C2-C10)アルキニルの例としては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-6-ヘプチニル、-1-オクチニル、-2-オクチニル、-7-オクチニル、-1-ノニニル、-2-ノニニル、-8-ノニニル、-1-デシニル、-2-デシニル、-9-デシニルなどが挙げられる。アルキニル基は置換していなくても置換していてもよい。
【００３５】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「ハロアルキル」とは、1つ又は複数のハロゲン原子で置換されている、先に定義したようなアルキルを意味する。
「ケト」とは、カルボニル基(すなわち、C=O)を意味する。
「アシル」とは、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)(CH2)2CH3、-C(O)(CH2)3CH3、-C(O)(CH2)4CH3、-C(O)(CH2)5CH3などを含めた、アルキルが先に定義した通りである-C(O)アルキル基を意味する。
【００３６】
「アシルオキシ」とは、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)(CH2)2CH3、-OC(O)(CH2)3CH3、-OC(O)(CH2)4CH3、-OC(O)(CH2)5CH3などを含めた、アルキルが先に定義した通りである-OC(O)アルキル基を意味する。
【００３７】
「エステル」とは、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O(CH2)2CH3、-C(O)O(CH2)3CH3、-C(O)O(CH2)4CH3、-C(O)O(CH2)5CH3などを含めた、アルキルが先に定義した通りである-C(O)Oアルキル基を意味する。
【００３８】
「アルコキシ」とは、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3などを含めた、アルキルが先に定義した通りである-O-(アルキル)を意味する。「低級アルコキシ」とは、低級アルキルが先に定義した通りである-O-(低級アルキル)を意味する。
「アルコキシアルコキシ」とは、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3などを含めた、各アルキルが独立して先に定義したアルキル基である-O-(アルキル)-O-(アルキル)を意味する。
【００３９】
「アルコキシカルボニル」とは、-C(=O)O-CH3、-C(=O)O-CH2CH3、-C(=O)O-(CH2)2CH3、-C(=O)O-(CH2)3CH3、-C(=O)O-(CH2)4CH3、-C(=O)O-(CH2)5CH3などを含めた、アルキルが先に定義した通りである-C(=O)O-(アルキル)を意味する。
「アルコキシカルボニルアルキル」とは、-CH2-C(=O)O-CH3、-CH2-C(=O)O-CH2CH3、-CH2-C(=O)O-(CH2)2CH3、-CH2-C(=O)O-(CH2)3CH3、-CH2-C(=O)O-(CH2)4CH3、-CH2-C(=O)O-(CH2)5CH3などを含めた、各アルキルが独立して先に定義した通りである-(アルキル)-C(=O)O-(アルキル)を意味する。
【００４０】
「アルコキシアルキル」とは、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-(CH2)2OCH2CH3、-(CH2)2O(CH2)2CH3などを含めた、各アルキルが独立して先に定義したアルキル基である-(アルキル)-O-(アルキル)を意味する。
「アリール」とは、環原子数5〜10の炭素環式芳香族基を意味する。その代表例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ピリジニル及びナフチル、並びに5,6,7,8-テトラヒドロナフチルを含むベンゾ縮合炭素環式部分が挙げられるが、これらに限定されない。炭素環式芳香族基は置換していなくても置換していてもよい。1つの実施態様では、炭素環式芳香族基はフェニル基である。
【００４１】
「アリールオキシ」とは、アリールが先に定義した通りである-O-アリール基を意味する。アリールオキシ基は置換していなくても置換していてもよい。1つの実施態様では、アリールオキシ基のアリール環はフェニル基である。
「アリールアルキル」とは、-(CH2)フェニル、-(CH2)2フェニル、-(CH2)3フェニル、-CH(フェニル)2、-CH(フェニル)3、-(CH2)トリル、-(CH2)アントラセニル、-(CH2)フルオレニル、-(CH2)インデニル、-(CH2)アズレニル、-(CH2)ピリジニル、-(CH2)ナフチルなどを含めた、アルキル及びアリールが先に定義した通りである-(アルキル)-(アリール)を意味する。
【００４２】
「アリールアルキルオキシ」とは、-O-(CH2)2フェニル、-O-(CH2)3フェニル、-O-CH(フェニル)2、-O-CH(フェニル)3、-O-(CH2)トリル、-O-(CH2)アントラセニル、-O-(CH2)フルオレニル、-O-(CH2)インデニル、-O-(CH2)アズレニル、-O-(CH2)ピリジニル、-O-(CH2)ナフチルなどを含めた、アルキル基及びアリール基が先に定義した通りである-O-(アルキル)-(アリール)を意味する。
【００４３】
「アリールオキシアルキル」とは、-(CH2)-O-(フェニル)、-(CH2)2-O-フェニル、-(CH2)3-O-フェニル、-(CH2)-O-トリル、-(CH2)-O-アントラセニル、-(CH2)-O-フルオレニル、-(CH2)-O-インデニル、-(CH2)-O-アズレニル、-(CH2)-O-ピリジニル、-(CH2)-O-ナフチルなどを含めた、アルキル及びアリールが先に定義した通りである-(アルキル)-O-(アリール)を意味する。
【００４４】
「シクロアルキル」とは、炭素原子及び水素原子を有するが炭素-炭素多重結合は有していない、単環式又は多環式飽和環を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含めた(C3-C7)シクロアルキル基、並びに飽和環式及び二環式テルペンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は置換していなくても置換していてもよい。1つの実施態様では、シクロアルキル基は単環式環又は二環式環である。
【００４５】
「シクロアルキルオキシ」とは、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、-O-シクロヘキシル、-O-シクロヘプチルなどを含めた、シクロアルキルが先に定義した通りである-O-(シクロアルキル)を意味する。
「シクロアルキルアルキルオキシ」とは、-O-CH2-シクロプロピル、-O-(CH2)2-シクロプロピル、-O-(CH2)3-シクロプロピル、-O-(CH2)4-シクロプロピル、-O-CH2-シクロブチル、-O-CH2-シクロペンチル、-O-CH2-シクロヘキシル、-O-CH2-シクロヘプチルなどを含めた、シクロアルキル及びアルキルが先に定義した通りである-O-(アルキル)-(シクロアルキル)を意味する。
【００４６】
「アミノアルコキシ」とは、-O-CH2-NH2、-O-(CH2)2-NH2、-O-(CH2)3-NH2、-O-(CH2)4-NH2、-O-(CH2)5-NH2などの、アルキルが先に定義した通りである-O-(アルキル)-NH2を意味する。
「モノ-アルキルアミノ」とは、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH(CH2)3CH3、-NH(CH2)4CH3、-NH(CH2)5CH3などの、アルキル基が先に定義した通りである-NH(アルキル)を意味する。
【００４７】
「ジ-アルキルアミノ」とは、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)などを含めた、各アルキル基が独立して先に定義したアルキル基である-N(アルキル)(アルキル)を意味する。
「モノ-アルキルアミノアルコキシ」とは、-O-(CH2)-NHCH3、-O-(CH2)-NHCH2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)3CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)4CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)5CH3、-O-(CH2)2-NHCH3などを含めた、各アルキルが独立して先に定義したアルキル基である-O-(アルキル)-NH(アルキル)を意味する。
【００４８】
「ジ-アルキルアミノアルコキシ」とは、-O-(CH2)-N(CH3)2、-O-(CH2)-N(CH2CH3)2、-O-(CH2)-N((CH2)2CH3)2、-O-(CH2)-N(CH3)(CH2CH3)などを含めた、各アルキルが独立して先に定義したアルキル基である-O-(アルキル)-N(アルキル)(アルキル)を意味する。
「アリールアミノ」とは、-NH(フェニル)、-NH(トリル)、-NH(アントラセニル)、-NH(フルオレニル)、-NH(インデニル)、-NH(アズレニル)、-NH(ピリジニル)、-NH(ナフチル)などを含めた、アリールが先に定義した通りである-NH(アリール)を意味する。
【００４９】
「アリールアルキルアミノ」とは、-NH-CH2-(フェニル)、-NH-CH2-(トリル)、-NH-CH2-(アントラセニル)、-NH-CH2-(フルオレニル)、-NH-CH2-(インデニル)、-NH-CH2-(アズレニル)、-NH-CH2-(ピリジニル)、-NH-CH2-(ナフチル)、-NH-(CH2)2-(フェニル)などを含めた、アルキル及びアリールが先に定義した通りである-NH-(アルキル)-(アリール)を意味する。
【００５０】
「アルキルアミノ」とは、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)などを含めた、各アルキルが独立して先に定義したアルキル基である-N(アルキル)(アルキル)、及び-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)などを含めた、各アルキルが独立して先に定義したアルキル基である-N(アルキル)(アルキル)などの先に定義したようなモノ-アルキルアミノ又はジ-アルキルアミノを意味する。
【００５１】
「シクロアルキルアミノ」とは、-NH-シクロプロピル、-NH-シクロブチル、-NH-シクロペンチル、-NH-シクロヘキシル、-NH-シクロヘプチルなどを含めた、シクロアルキルが先に定義した通りである-NH-(シクロアルキル)を意味する。
「カルボキシル」及び「カルボキシ」とは、-COOHを意味する。
【００５２】
「シクロアルキルアルキルアミノ」とは、-NH-CH2-シクロプロピル、-NH-CH2-シクロブチル、-NH-CH2-シクロペンチル、-NH-CH2-シクロヘキシル、-NH-CH2-シクロヘプチル、-NH-(CH2)2-シクロプロピルなどを含めた、アルキル及びシクロアルキルが先に定義した通りである-NH-(アルキル)-(シクロアルキル)を意味する。
「アミノアルキル」とは、CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)5-NH2などの、アルキルが先に定義した通りである-(アルキル)-NH2を意味する。
【００５３】
「モノ-アルキルアミノアルキル」とは、-CH2-NH-CH3、-CH2-NHCH2CH3、-CH2-NH(CH2)2CH3、-CH2-NH(CH2)3CH3、-CH2-NH(CH2)4CH3、-CH2-NH(CH2)5CH3、-(CH2)2-NH-CH3などを含めた、各アルキルが先に定義したアルキル基である-(アルキル)-NH(アルキル)を意味する。
「ジ-アルキルアミノアルキル」とは、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N((CH2)2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)2-N(CH3)2などを含めた、各アルキルが独立して先に定義したアルキル基である-(アルキル)-N(アルキル)(アルキル)を意味する。
【００５４】
「ヘテロアリール」とは、単環系及び二環系の両方を含めた、5〜10員の、窒素、酸素、硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも1個有し、炭素原子を少なくとも1個有する芳香族複素環を意味する。代表的ヘテロアリールの例としては、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピラミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニル及びオキサゾリルが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロアリールアルキル」とは、-CH2-トリアゾリル、-CH2-テトラゾリル、-CH2-オキサジアゾリル、-CH2-ピリジル、-CH2-フリル、-CH2-ベンゾフラニル、-CH2-チオフェニル、-CH2-ベンゾチオフェニル、-CH2-キノリニル、-CH2-ピロリル、-CH2-インドリル、-CH2-オキサゾリル、-CH2-ベンズオキサゾリル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-ベンズイミダゾリル、-CH2-チアゾリル、-CH2-ベンゾチアゾリル、-CH2-イソキサゾリル、-CH2-ピラゾリル、-CH2-イソチアゾリル、-CH2-ピリダジニル、-CH2-ピリミジニル、-CH2-ピラジニル、-CH2-トリアジニル、-CH2-シンノリニル、-CH2-フタラジニル、-CH2-キナゾリニル、-CH2-ピリミジル、-CH2-オキセタニル、-CH2-アゼピニル、-CH2-ピペラジニル、-CH2-モルホリニル、-CH2-ジオキサニル、-CH2-チエタニル、-CH2-オキサゾリル、-(CH2)2-トリアゾリルなどを含めた、アルキル及びヘテロアリールが先に定義した通りである-(アルキル)-(ヘテロアリール)を意味する。
【００５６】
「複素環」とは、飽和又は不飽和のいずれかであって、窒素、酸素、硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を1〜4個有する5から7員の単環系又は7から10員の二環性複素環であって、前記窒素及び硫黄のヘテロ原子が場合によって酸化されており、また前記窒素ヘテロ原子が場合によって四級化されていることがある複素環を意味し、その例としては、前記ヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環性複素環が挙げられる。複素環は、いずれのヘテロ原子又は炭素原子を介しても結合できる。複素環には、先に定義したようなヘテロアリールが含まれる。代表的な複素環の例としては、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００５７】
「フェニルと縮合している複素環」とは、フェニル環の隣接した2個の炭素原子において、フェニル環に結合している、先に定義した通りである複素環を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、-CH2-モルホリニル、-CH2-ピロリジノニル、-CH2-ピロリジニル、-CH2-ピペリジニル、-CH2-ヒダントイニル、-CH2-バレロラクタミル、-CH2-オキシラニル、-CH2-オキセタニル、-CH2-テトラヒドロフラニル、-CH2-テトラヒドロピラニル、-CH2-テトラヒドロピリジニル、-CH2-テトラヒドロピリミジニル、-CH2-テトラヒドロチオフェニル、-CH2-テトラヒドロチオピラニル、-CH2-テトラヒドロピリミジニル、-CH2-テトラヒドロチオフェニル、-CH2-テトラヒドロチオピラニルなどを含めた、アルキル及び複素環が先に定義した通りである-(アルキル)-(複素環)を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される用語「置換されている」とは、置換されている部分の水素原子の少なくとも1個が置換基で置き換わっているような、前記した全ての基(すなわち、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル)を意味する。1つの実施態様では、置換されている基の各炭素原子は、多くて2個の置換基で置換されている。別の実施態様では、置換されている基の各炭素原子は、多くて1個の置換基で置換されている。ケト置換基の場合、2個の水素原子が、二重結合によって炭素に結合する酸素で置き換わる。置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、一又は二置換アミノアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、-NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRaRb、-NRaC(=O)ORb、-NRaSO2Rb、-ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-NRaSO2Rb、又は式-Y-Z-Raで表されるラジカル(式中、Yはアルカンジイル又は直接結合、Zは-O-、-S-、-N(Rb)-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-N(Rb)C(=O)-、-C(=O)N(Rb)-又は直接結合、(式中、Ra及びRbは同じであるか又は異なっており、独立して水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環若しくはヘテロシクロアルキル、又はRa及びRbはそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する))が挙げられる。
【００５９】
「ハロアルキル」とは、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CI3、-CHI2、-CH2I、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CH2-CBr3、-CH2-CHBr2、-CH2-CH2Br、-CH2-CCl3、-CH2-CHCl2、-CH2-CH2Cl、-CH2-CI3、-CH2-CHI2、-CH2-CH2Iなどを含めて、1個又は複数個の水素原子が先に定義した通りであるハロゲンで置き換えられている、先に定義した通りであるアルキルを意味する。
【００６０】
「ヒドロキシアルキル」とは、-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)2CH2OH、-(CH2)3CH2OH、-(CH2)4CH2OH、-(CH2)5CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2CH(OH)CH3などを含めた、1個又は複数個の水素原子がヒドロキシで置き換えられている、先に定義した通りであるアルキルを意味する。
「ヒドロキシ」とは、-OHを意味する。
「スルホニル」とは、-SO3Hを意味する。
【００６１】
「スルホニルアルキル」とは、-SO2-CH3、-SO2-CH2CH3、-SO2-(CH2)2CH3、-SO2-(CH2)3CH3、-SO2-(CH2)4CH3、-SO2-(CH2)5CH3などを含めて、アルキルが先に定義した通りである-SO2-(アルキル)を意味する。
「スルフィニルアルキル」とは、-SO-CH3、-SO-CH2CH3、-SO-(CH2)2CH3、-SO-(CH2)3CH3、-SO-(CH2)4CH3、-SO-(CH2)5CH3などを含めて、アルキルが先に定義した通りである-SO-(アルキル)を意味する。
【００６２】
「スルホンアミドアルキル」とは、-NHSO2-CH3、-NHSO2-CH2CH3、-NHSO2-(CH2)2CH3、-NHSO2-(CH2)3CH3、-NHSO2-(CH2)4CH3、-NHSO2-(CH2)5CH3などを含めて、アルキルが先に定義した通りである-NHSO2-(アルキル)を意味する。
「チオアルキル」とは、-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-(CH2)2CH3、-S-(CH2)3CH3、-S-(CH2)4CH3、-S-(CH2)5CH3などを含めて、アルキルが先に定義した通りである-S-(アルキル)を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される用語「JNK阻害剤」は、本明細書に開示の化合物を包含するが、これに限定されない。理論に束縛されるのではないが、特定のJNK阻害剤は、インビトロ又はインビボでJNKの活性を阻害することができる。前記JNK阻害剤は、医薬として許容し得るその塩、遊離塩基、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート又はプロドラッグの形態とすることができる。このような阻害活性は、5項で説明するようなアッセイ又は動物モデルを含め、当技術分野で良く知られているアッセイ又は動物モデルによって測定することができる。1つの実施態様においては、JNK阻害剤は構造(I)〜(III)を有する化合物である。
「JNK」とは、JNK1、JNK2又はJNK3遺伝子によって発現するタンパク質又はそのアイソフォームを意味する(Gupta, S.、Barrett, T.、Whitmarsh, A.J.、 Cavanagh, J.、Sluss, H.K.、Derijard, B.及びDavis, R.J.の論文(The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)))。
【００６４】
本明細書で使用されるように、特に記載のない限り、用語「医薬として許容し得る塩」は、その用語が適用される化合物の、非毒性の酸及び塩基付加塩を包含する。許容し得る非毒性の酸付加塩には、当技術分野で知られている有機及び無機酸又は塩基から誘導される酸付加塩が含まれ、その有機及び無機酸又は塩基の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、塞栓性酸(embolic acid)、エナント酸などが挙げられる。
【００６５】
本質的に酸性の化合物は、医薬として許容し得る種々の塩基と塩を形成することができる。このような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩の調製に使用することができる塩基は、非毒性の塩基付加塩を形成するような塩基、すなわち、これに限定されるわけではないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム又はカリウム塩などの薬理学的に許容し得るカチオンを含有する塩を形成するような塩基である。好適な有機塩基の例としては、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン(N-メチルグルカミン)、リシン及びプロカインが挙げられるが、これに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用されるように、特に記載のない限り、用語「プロドラッグ」とは、加水分解するか、酸化するか、さもなければ生物学的条件下で(インビトロ又はインビボで)反応して化合物を提供するようなその化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性(biohydrolyzable)アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性ホスフェートアナログなどの生加水分解性部分を含むJNK阻害剤の誘導体が挙げられるが、これに限定されない。プロドラッグのその他の例としては、-NO、-NO2、-ONO又は-ONO2部分を含むJNK阻害剤の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、一般に、1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編, 第5版 1995)及びDesign of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elsevier, New York 1985)に記載されている方法などの、良く知られている方法を使って調製することができる。
【００６７】
本明細書で使用されるように、特に記載のない限り、用語「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解性ホスフェート」とは、それぞれ、1)化合物の生理活性は損わず、その化合物に対して、取り込み、作用期間若しくは作用開始などのインビボにおける有利な特性を付与することができるか、又は2)生物学的に不活性であるが、インビボにおいて生理活性を有する化合物に変換されるような、化合物のアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド又はホスフェートを意味する。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル(アセトキシルメチルエステル、アセトキシエチルエステル、アミノカルボニルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル及びピバロイルオキシエチルエステルなど)、ラクトニルエステル(フタリジルエステル及びチオフタリジルエステルなど)、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル(メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、並びにアシルアミノアルキルエステル(アセトアミドメチルエステルなど)が挙げられるが、これに限定されない。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、並びにアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これに限定されない。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換されているエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロサイクリック及びヘテロ芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、これに限定されない。
【００６８】
種々のJNK阻害剤は、1つ又は複数のキラル中心を有しており、鏡像異性体のラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、ステレオマー的に純粋な形態のこのような化合物を使用すること、並びにそのような形態の混合物を使用することを包含する。例えば、JNK阻害剤の鏡像異性体同士を等量又は等しくない量含む混合物を、本発明の方法及び組成物に使用することができる。本明細書に開示される特定の化合物の純粋な(R)又は(S)鏡像異性体は、他の鏡像異性体を実質的に含まない状態で使うことができる。
【００６９】
本明細書で使用される用語「ステレオマー的に純粋な」とは、特に記載のない限り、ある化合物の1つの立体異性体を含むが、その化合物の他の立体異性体は実質的に含まない状態の組成物を意味する。例えば、キラル中心を1つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、その化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含んでいない。キラル中心を2つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含んでいない。典型的なステレオマー的に純粋な化合物は、その化合物の1つの立体異性体を約80％を上回る量含み、同化合物のその他の立体異性体は約20重量％を下回る量しか含まない。より好ましくは、その化合物の1つの立体異性体を約90重量％を上回る量含み、同化合物のその他の立体異性体は約10重量％を下回る量しか含まない。さらにより好ましくは、その化合物の1つの立体異性体を約95重量％を上回る量含み、同化合物のその他の立体異性体は約5重量％を下回る量しか含まない。最も好ましくは、その化合物の1つの立体異性体を約97重量％を上回る量含み、同化合物のその他の立体異性体は約3重量％を下回る量しか含まない。
【００７０】
本明細書で使用される用語「ステレオマー的に富んでいる」とは、特に記載のない限り、ある化合物の1つの立体異性体を約60重量％を上回る量含み、好ましくは約70重量％を上回る量含み、さらに好ましくは約80％を上回る量含む組成物を意味する。
本明細書で使用される用語「エナンチオマー的に純粋な」とは、特に記載のない限り、キラル中心を1つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「エナンチオマー的に富んでいる」とは、キラル中心を1つ有する化合物のステレオマー的に富んでいる組成物を意味する。
【００７１】
4.2. JNK阻害剤
本発明で使われる化合物には、ラセミ体のステレオマー的に純粋及びステレオマー的に富んでいるJNK阻害剤、選択的JNK阻害活性を有するステレオマー的及びエナンチオマー的に純粋な化合物、並びに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート及びプロドラッグが含まれる。
【００７２】
本発明の化合物は、購入することもできるし、或いはまた本明細書に開示されている特許又は特許広報に記載の方法に従って調製することもできる。また、光学的に純粋な組成物を不斉合成することもできるし、或いはまた知られている分割剤若しくはキラルカラム、並びにその他の標準的有機合成化学の技術を使って分割することもできる。
【００７３】
1つの実施態様において、JNK阻害剤は下記構造(I)を有する：
【化１】
2008520730.tif 000002
(式中、
Aは直接結合、-(CH2)a-、-(CH2)bCH=CH(CH2)c-又は-(CH2)bC≡C(CH2)c-であり；
R1はアリール、ヘテロアリール、又はフェニルと縮合した複素環であって、それぞれが、R3から独立して選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されており；
R2は-R3、-R4、-(CH2)bC(=O)R5、-(CH2)bC(=O)OR5、-(CH2)bC(=O)NR5R6、-(CH2)bC(=O)NR5(CH2)cC(=O)R6、-(CH2)bNR5C(=O)R6、-(CH2)bNR5C(=O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5又は-(CH2)bSO2NR5R6であり；
aは1、2、3、4、5又は6であり；
b及びcは同じであるか又は異なっており、出現するごとに0、1、2、3又は4から独立して選択され；
dは出現するごとに0、1又は2であり；
R3は出現するごとに、独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OR8、-OC(=O)R8、-C(=O)NR8R9、-C(=O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)(CH2)bOR9、-NR8C(=O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9又はフェニルと縮合した複素環であり；
R4はアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環若しくはヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、R3から独立して選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されているか、又はR4はハロゲン若しくはヒドロキシであり；
R5、R6及びR7は同じであるか又は異なっており、出現するごとに、独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環若しくはヘテロシクロアルキルであり、R5、R6及びR7はそれぞれ、R3から独立に選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されており；
R8及びR9は同じであるか又は異なっており、出現するごとに、独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環若しくはヘテロシクロアルキルであるか、又はそれらが結合している1個若しくは複数個の原子と一緒になって複素環を形成しており、各R8及びR9、並びに一緒になって複素環を形成しているR8及びR9は、R3から独立して選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されている。)。
【００７４】
1つの実施態様において、-A-R1は、ハロゲン、アルコキシ、-NR8C(=O)R9、-C(=O)NR8R9及び-O(CH2)bNR8R9から独立して選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されているフェニルである(式中、bは2又は3であり、R8及びR9は先に定義した通りである。)。
別の実施態様において、R2は-R4、-(CH2)bC(=O)R5、-(CH2)bC(=O)OR5、-(CH2)bC(=O)NR5R6、-(CH2)bC(=O)NR5(CH2)cC(=O)R6、-(CH2)bNR5C(=O)R6、-(CH2)bNR5C(=O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5又は-(CH2)bSO2NR5R6、及びbは0から4の範囲の整数である。
【００７５】
別の実施態様において、R2は-(CH2)bC(=O)NR5R6、-(CH2)bNR5C(=O)R6、3-トリアゾリル又は5-テトラゾリルである(式中、bは0であり、R8及びR9は先に定義した通りである。)。
別の実施態様において、R2は3-トリアゾリル又は5-テトラゾリルである。
【００７６】
別の実施態様において、
(a)-A-R1は、ハロゲン、アルコキシ、-NR8C(=O)R9、-C(=O)NR8R9及び-O(CH2)bNR8R9から独立して選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されているフェニルであり(式中、bは2又は3である。)、
(b)R2は-(CH2)bC(=O)NR5R6、-(CH2)bNR5C(=O)R6、3-トリアゾリル又は5-テトラゾリルである(式中、bは0であり、R8及びR9は先に定義した通りである。)。
【００７７】
別の実施態様において、
(a)-A-R1は、ハロゲン、アルコキシ、-NR8C(=O)R9、-C(=O)NR8R9及び-O(CH2)bNR8R9から独立して選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されているフェニルであり(式中、bは2又は3である。)、
(b)R2は3-トリアゾリル又は5-テトラゾリルである。
【００７８】
別の実施態様において、R2はR4であり、R4は、その5位が
(a)ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ若しくは1-ピロリジニル基で場合によって置換されているC1〜C4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、又は
(b)2-ピロリジニル基
で場合によって置換されている3-トリアゾリルである。
【００７９】
別の実施態様において、R2はR4であり、R4は、その5位がメチル、n-プロピル、イソプロピル、1-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、1-(ジメチルアミノ)エチル、1-ピロリジニルメチル又は2-ピロリジニルで場合によって置換されている3-トリアゾリルである。
【００８０】
別の実施態様において、構造(I)を有する化合物は、Aが直接結合である場合は構造(IA)を有し、又はAが-(CH2)a-である場合は構造(IB)を有する：
【化２】
2008520730.tif 000003
。
【００８１】
他の実施態様において、構造(I)を有する化合物は、Aが-(CH2)bCH=CH(CH2)c-である場合は構造(IC)を有し、Aが-(CH2)bC≡C(CH2)c-である場合は構造(ID)を有する：
【化３】
2008520730.tif 000004
。
【００８２】
本発明の他の実施態様において、構造(I)のR1は、下記構造(IE)で表される、フェニル又は置換フェニルなどのアリール又は置換アリールである：
【化４】
2008520730.tif 000005
。
【００８３】
別の実施態様において、構造(I)のR2は-(CH2)bNR4C(=O)R5である。本実施態様の1つの態様では、b=0であり、化合物は下記構造(IF)を有する：
【化５】
2008520730.tif 000006
。
【００８４】
構造(I)を有する化合物の代表的なR2基の例としては、アルキル(メチル及びエチルなど)、ハロ(クロロ及びフルオロなど)、ハロアルキル(トリフルオロメチルなど)、ヒドロキシ、アルコキシ(メトキシ及びエトキシなど)、アミノ、アリールアルキルオキシ(ベンジルオキシなど)、モノ-又はジ-アルキルアミン(-NHCH3、-N(CH3)2、及び、-NHCH2CH3など)、-NHC(=O)R4(式中、R6は置換又は非置換フェニル又はヘテロアリール(フェニル、又はヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、エステル、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロアルキル、ハロ、-CONH2及び-CONHアルキルで置換されたヘテロアリールなど))、-NH(ヘテロアリールアルキル)(-NHCH2(3-ピリジル)及び-NHCH2(4-ピリジル)など)、ヘテロアリール(ピラゾロ、トリアゾロ及びテトラゾロなど)、-C(=O)NHR6(式中、R6は水素、アルキル若しくは先に定義した通りである。(-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NH(H-カルボキシフェニル)、-C(=O)N(CH3)2など)、アリールアルケニル(フェニルビニル、3-ニトロフェニルビニル、4-カルボキシフェニルビニルなど))、ヘテロアリールアルケニル(2-ピリジルビニル、4-ピリジルビニルなど)が挙げられる。
【００８５】
構造(I)を有する化合物の代表的なR3基の例としては、ハロゲン(クロロ及びフルオロなど)、アルキル(メチル、エチル及びイソプロピルなど)、ハロアルキル(トリフルオロメチルなど)、ヒドロキシ、アルコキシ(メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ及びイソブチルオキシなど)、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ(ジメチルアミンなど)、アリール(フェニルなど)、カルボキシ、ニトロ、シアノ、スルフィニルアルキル(メチルスルフィニルなど)、スルホニルアルキル(メチルスルホニルなど)、スルホンアミドアルキル(-NHSO2CH3など)、-NR8C(=O)(CH2)bOR9(NHC(=O)CH2OCH3など)、NHC(=O)R9(-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2C6H5、-NHC(=O)(2-フラニル)など)、並びに-O(CH2)bNR8R9(-O(CH2)2N(CH3)2など)が挙げられる。
【００８６】
構造(I)を有する化合物は、当業者に知られている有機合成技術を使って、また、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、2002年2月7日公開の国際公開第02/10137号(特に、35頁1行目〜396頁12行目の実施例1〜430)に記載の方法によって製造することができる。また、これら化合物の具体例も同公開で見られる。
【００８７】
構造(I)を有するJNK阻害剤を説明する例としては：
【化６】
2008520730.tif 000007
2008520730.tif 000008
2008520730.tif 000009
2008520730.tif 000010
及び医薬として許容し得るそれらの塩が挙げられる。
【００８８】
別の実施態様においては、JNK阻害剤は下記構造(II)を有する：
【化７】
2008520730.tif 000011
(式中、
R1はR7から独立して選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
R2は水素であり；
R3は水素又は低級アルキルであり；
R4は1〜4個の任意選択の置換基を表し、各置換基は同じであるか又は異なっており、独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシから選択され；
R5及びR6は同じであるか又は異なっており、独立して-R8、-(CH2)aC(=O)R9、-(CH2)aC(=O)OR9、-(CH2)aC(=O)NR9R10、-(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10、-(CH2)aNR9C(=O)R10、-(CH2)aNR11C(=O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9又は-(CH2)aSO2NR9R10であるか、
或いはR5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環又は置換されている複素環を形成しており；
R7は出現するごとに、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、置換されている複素環、ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OR8、-OC(=O)R8、-C(=O)NR8R9、-C(=O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)(CH2)bOR9、-NR8C(=O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、又はフェニルと縮合した複素環であり；
R8、R9、R10及びR11は同じであるか又は異なっており、出現するごとに、独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環又はヘテロシクロアルキルであるか；
或いはR8及びR9は、それらが結合している1個若しくは複数個の原子と一緒になって複素環を形成しており；
a及びbは同じであるか又は異なっており、出現するごとに、独立して0、1、2、3又は4から選択され；
cは出現するごとに0、1又は2である。)。
【００８９】
1つの実施態様においては、R1は置換されている又は置換されていないアリール又はヘテロアリールである。R1が置換されている場合、以下に定義する置換基1個又は複数個で置換されている。1つの実施態様においては、R1が置換されている場合、R1はハロゲン、-SO2R8又は-SO2R8R9で置換されている。
【００９０】
別の実施態様においては、R1は、置換されている又は置換されていないアリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル又はキナゾリニルである。
【００９１】
別の実施態様においては、R1は、置換されている又は置換されていないアリール又はヘテロアリールである。R1が置換されている場合、以下に定義する置換基1個又は複数個で置換されている。1つの実施態様においては、R1が置換されている場合、R1はハロゲン、-SO2R8又は-SO2R8R9で置換されている。
【００９２】
別の実施態様においては、R1は、置換されている又は置換されていないアリール、好ましくはフェニルである。R1が置換されているアリールの場合、その置換基は以下に定義される。1つの実施態様においては、R1が置換されている場合、R1はハロゲン、-SO2R8又は-SO2R8R9で置換されている。
【００９３】
別の実施態様においては、R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されている又は置換されていない窒素含有非芳香族複素環を形成し、1つの実施態様ではその窒素含有非芳香族複素環はピペラジニル、ピペラジニル(piperadinyl) 又はモルホリニルである。
【００９４】
R5及びR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているピペラジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを形成する場合、前記形成されたピペラジニル、ピペラジニル又はモルホリニルは以下に定義される置換基1個又は複数個で置換されている。1つの実施態様においては、置換されている場合の置換基はアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アシル、ピロリジニル又はピペリジニルである。
【００９５】
1つの実施態様においては、R3は水素であり、R4は存在せず、したがってそのJNK阻害剤は、下記の構造(IIA)：
【化８】
2008520730.tif 000012
及び医薬として許容し得るその塩を有する。
【００９６】
さらに具体的な実施態様においては、R1は、場合によってR7で置換されているフェニルであり、そのJNK阻害剤は下記の構造(IIB)：
【化９】
2008520730.tif 000013
及び医薬として許容し得るその塩を有する。
【００９７】
さらに別の実施態様においては、R7は、下記構造(IIC)及び医薬として許容し得るその塩で表される通り、フェニル基のピリミジンに対してパラの位置にある：
【化１０】
2008520730.tif 000014
。
【００９８】
構造(II)を有するJNK阻害剤は、当業者に知られている有機合成技術を使って、また、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、2002年6月13日公開の国際公開第02/46170号(特に、23頁5行目〜183頁25行目の実施例1〜27)に記載の方法によって製造することができる。また、これら化合物の具体例も同公開で見られる。
【００９９】
構造(II)を有するJNK阻害剤を説明する例としては：
【化１１】
2008520730.tif 000015
2008520730.tif 000016
及び医薬として許容し得るそれらの塩が挙げられる。
【０１００】
別の実施態様においては、JNK阻害剤は下記構造(III)を有する：
【化１２】
2008520730.tif 000017
(式中、R0は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH又は-CH2-である。)；
構造(III)を有する前記化合物は、(i)非置換であるか、(ii)一置換であって第1の置換基を有しているか、又は(iii)二置換であって第1の置換基と第2の置換基を有しており；
前記第1の置換基又は第2の置換基は、それが存在する場合、第3、4、5、7、8、9又は10位にあり、ここで前記第1の置換基又は第2の置換基は、それが存在する場合、独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ、ジ-アルキルアミノアルコキシ、又は構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)若しくは(f)で表される基である：
【化１３】
2008520730.tif 000018
(式中、R3及びR4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有環状アルキルデンを表すか、又はR3及びR4は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；及び
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、又はジ-アルキルアミノアルキルである。)。
【０１０１】
別の実施態様においては、JNK阻害剤は下記構造(IIIA)を有し：
【化１４】
2008520730.tif 000019
(i)非置換であるか、(ii)一置換であって第1の置換基を有しているか、又は(iii)二置換であって第1の置換基と第2の置換基を有しており；
前記第1の置換基又は第2の置換基は、それが存在する場合、第3、4、5、7、8、9又は10位にあり；、
ここで前記第1の置換基及び第2の置換基は、それが存在する場合、独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ、ジ-アルキルアミノアルコキシ、又は構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)若しくは(f)で表される基である：
【化１５】
2008520730.tif 000020
(式中、R3及びR4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有環状アルキルデンを表すか、又はR3及びR4は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、又はジ-アルキルアミノアルキルである。)。
【０１０２】
前記構造(III)を有する化合物の下位にある、構造(IIIA)を有する一群の化合物では、前記第1の置換基又は第2の置換基は第5、7又は9位にある。1つの実施態様では、前記第1の置換基又は第2の置換基は第5又は7位にある。
前記構造(III)を有する化合物の下位にある、構造(IIIA)を有する第2の群の化合物では、前記第1の置換基又は第2の置換基は第5、7又は9位にあり；
前記第1の置換基及び第2の置換基は、独立してアルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、ジ-アルキルアミノアルキル、又は構造(a)、(c)、(d)、(e)若しくは(f)で表される基であり；
R3及びR4は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；及び
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである。
【０１０３】
別の実施態様においては、JNK阻害剤は下記構造(IIIB)を有し：
【化１６】
2008520730.tif 000021
(i)非置換であるか、(ii)一置換であって第1の置換基を有しているか、又は(iii)二置換であって第1の置換基と第2の置換基を有しており；
前記第1の置換基又は第2の置換基は、それが存在する場合、第3、4、5、7、8、9又は10位にあり；
ここで前記第1の置換基及び第2の置換基は、それが存在する場合、独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ、ジ-アルキルアミノアルコキシ、又は構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)若しくは(f)で表される基である：
【化１７】
2008520730.tif 000022
(式中、R3及びR4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有環状アルキルデンを表すか、又はR3及びR4は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；及び
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、又はジ-アルキルアミノアルキルである。)。
【０１０４】
前記構造(III)を有する化合物の下位にある、構造(IIIB)を有する一群の化合物では、前記第1の置換基又は第2の置換基は第5、7又は9位にある。1つの実施態様では、前記第1の置換基又は第2の置換基は第5又は7位にある。
前記構造(III)を有する化合物の下位にある、構造(IIIB)を有する第2の群の化合物では、前記第1の置換基又は第2の置換基は、独立してアルコキシ、アリールオキシ、又は構造(a)、(c)、(d)、(e)若しくは(f)で表される基であり；
R3及びR4は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである。
【０１０５】
別の実施態様においては、JNK阻害剤は下記構造(IIIC)を有する。
【化１８】
2008520730.tif 000023
(i)一置換であって第1の置換基を有しているか、又は(ii)二置換であって第1の置換基と第2の置換基を有しており；
前記第1の置換基又は第2の置換基は、それが存在する場合、第3、4、5、7、8、9又は10位にあり；
ここで前記第1の置換基及び第2の置換基は、それが存在する場合、独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ、ジ-アルキルアミノアルコキシ、又は構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)若しくは(f)で表される基である：
【化１９】
2008520730.tif 000024
(式中、R3及びR4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有環状アルキルデンを表すか、又はR3及びR4は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；及び
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、又はジ-アルキルアミノアルキルである。)。
【０１０６】
前記構造(III)を有する化合物の下位にある、構造(IIIC)を有する一群の化合物では、前記第1の置換基又は第2の置換基は第5、7又は9位にある。1つの実施態様では、前記第1の置換基又は第2の置換基は第5又は7位にある。
前記構造(III)を有する化合物の下位にある、構造(IIIC)を有する第2の群の化合物では、前記第1の置換基又は第2の置換基は、独立してアルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、ジ-アルキルアミノアルキル、又は構造(a)、(c)、(d)、(e)若しくは(f)で表される基であり；
R3及びR4は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである。
【０１０７】
別の実施態様においては、JNK阻害剤は下記構造(IIID)を有し：
【化２０】
2008520730.tif 000025
(i)一置換であって第1の置換基を第5、7又は9位に有しているか、(ii)二置換であって第1の置換基を第5位に第2の置換基を第7位に有しているか、(iii)二置換であって第1の置換基を第5位に第2の置換基を第9位に有しているか、又は(iv)二置換であって第1の置換基を第7位に第2の置換基を第9位に有しており；
ここで前記第1の置換基及び第2の置換基は、それが存在する場合、独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ、ジ-アルキルアミノアルコキシ、又は構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)若しくは(f)で表される基である：
【化２１】
2008520730.tif 000026
(式中、R3及びR4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有環状アルキルデンを表すか、又はR3及びR4は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；及び
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、又はジ-アルキルアミノアルキルである。)。
【０１０８】
前記構造(III)を有する化合物の下位にある、構造(IIID)を有する一群の化合物では、前記第1の置換基又は第2の置換基は第5又は7位にある。
前記構造(III)を有する化合物の下位にある、構造(IIID)を有する第2の群の化合物では、前記第1の置換基又は第2の置換基は、独立してアルキル、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ、ジ-アルキルアミノアルコキシ、又は構造(a)、(c)、(d)、(e)若しくは(f)で表される基である。
【０１０９】
前記構造(III)を有する化合物の下位にある、構造(IIID)を有する別の群の化合物では、前記第1の置換基又は第2の置換基は、独立してアルコキシ、アリールオキシ、又は構造(a)、(c)、(d)、(e)若しくは(f)で表される基であり；
R3及びR4は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；及び
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はシクロアルキルアルキルである。
【０１１０】
別の実施態様においては、JNK阻害剤は下記構造(IIIE)を有し：
【化２２】
2008520730.tif 000027
(i)一置換であって第1の置換基を第5、7又は9位に有しているか、(ii)二置換であって第1の置換基を第5位に第2の置換基を第9位に有しているか、(iii)二置換であって第1の置換基を第7位に第2の置換基を第9位に有しているか、又は(iv)二置換であって第1の置換基を第5位に第2の置換基を第7位に有しており；
ここで前記第1の置換基及び第2の置換基は、それが存在する場合、独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ、ジ-アルキルアミノアルコキシ、又は構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)若しくは(f)で表される基である：
【化２３】
2008520730.tif 000028
(式中、R3及びR4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有環状アルキルデンを表すか、又はR3及びR4は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；及び
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、又はジ-アルキルアミノアルキルである。)。
【０１１１】
前記構造(III)を有する化合物の下位にある、構造(IIIE)を有する一群の化合物では、前記第1の置換基又は第2の置換基は第5又は7位にある。
前記構造(III)を有する化合物の下位にある、構造(IIIE)を有する第2の群の化合物は二置換化合物であって、その置換基の少なくとも1個は構造(d)又は(f)で表される基である。
前記構造(III)を有する化合物の下位にある、構造(IIIE)を有する別の群の化合物は一置換化合物である。また別の群の化合物は一置換化合物であって、第5又は7位が構造(e)又は(f)で表される基で置換されている。
【０１１２】
別の実施態様においては、JNK阻害剤は下記構造(IIIF)を有し：
【化２４】
2008520730.tif 000029
構造(IIIF)を有する前記化合物は、(i)非置換であるか、(ii)一置換であって第1の置換基を有しているか、又は(iii)二置換であって第1の置換基と第2の置換基を有しており；
前記第1の置換基又は第2の置換基は、それが存在する場合、第3、4、5、7、8、9又は10位にあり；
ここで前記第1の置換基及び第2の置換基は、それが存在する場合、独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ、ジ-アルキルアミノアルコキシ、又は構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)若しくは(f)で表される基である：
【化２５】
2008520730.tif 000030
(式中、R3及びR4は一緒になってアルキリデン若しくはヘテロ原子含有環状アルキルデンを表すか、又はR3及びR4は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、若しくはジ-アルキルアミノアルキルであり；及び
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル、又はジ-アルキルアミノアルキルである。)。
【０１１３】
1つの実施態様では、構造(IIIF)を有する化合物又は医薬として許容し得るその塩は、第3、4、5、7、8、9又は10位において置換されていない。
構造(III)を有するJNK阻害剤は、当業者に知られている有機合成技術を使って、また、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、2001年2月22日公開の国際公開第01/12609号(特に、24頁6行目〜49頁16行目の実施例1〜7)に記載の方法及び2002年8月29日公開の国際公開第02/066450号(特に、59頁〜108頁の化合物AA〜HG)に記載の方法によって製造することができる。また、これら化合物の具体例も同公開で見られる。
【０１１４】
構造(III)を有するJNK阻害剤を説明する例としては：
【化２６】
2008520730.tif 000031
2008520730.tif 000032
2008520730.tif 000033
及び医薬として許容し得るそれらの塩が挙げられる。
【０１１５】
本発明に有用なその他のJNK阻害剤の例としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、国際公開第00/39101号(特に、2頁10行目〜6頁12行目)、国際公開第01/14375号(特に、2頁4行目〜4頁4行目)、国際公開第00/56738号(特に、3頁25行目〜6頁13行目)、国際公開第01/27089号(特に、3頁7行目〜5頁29行目)、国際公開第00/12468号(特に、2頁10行目〜4頁14行目)、欧州特許公開第1110957号(特に、19頁52行目〜21頁9行目)、国際公開第00/75118号(特に、8頁10行目〜11頁26行目)、国際公開第01/12621号(特に、8頁10行目〜10頁7行目)、国際公開第00/64872号(特に、9頁1行目〜106頁2行目)、国際公開第01/23378号(特に、90頁1行目〜91頁11行目)、国際公開第02/16359号(特に、163頁1行目〜164頁25行目)、米国特許第6,288,089号(特に、22段落25行目〜25段落35行目)、米国特許第6,307,056号(特に、63段落29行目〜66段落12行目)、国際公開第00/35921号(特に、23頁5行目〜26頁14行目)、国際公開第01/91749号(特に、29頁1〜22行目)、国際公開第01/56993号(特に、43頁〜45頁)、及び国際公開第01/58448号(特に、39頁)に開示のJNK阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
描かれている構造とその構造に付与された名前の間に不一致がある場合、その描かれている構造の方に重きが置かれることに注意されたい。また、ある構造の立体化学又はある構造の一部の立体化学が、例えば太線又は断続線などで示されてない場合、その構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含しているものと解釈されたい。
【０１１７】
4.3. 第2の活性剤
先に論じたように、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群を治療、予防又は管理するために、本発明の方法及び組成物において、JNK阻害剤と一緒に第2の有効成分又は活性剤を使うことができる。特定の第2の活性剤によって、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群を有する患者の運動機能及び感覚を改善することができ、或いはまた患者の合併症を予防することができる。
【０１１８】
1つの実施態様においては、第2の活性剤はグルココルチコイドなどのステロイドであり、例えば、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン及びベタメタゾンなどが挙げられるがこれに限定されない。
【０１１９】
別の実施態様においては、第2の活性剤は抗炎症剤であり、その例としてはナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、RH0-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、サイクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、フルルビンプロフェン(flurbinprofen)、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オウラノフィン、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
別の実施態様においては、第2の活性剤はcAMPアナログであり、その例としてはdb-cAMPが挙げられるが、これに限定されない。理論に束縛されるのではないが、ある種のJNK阻害剤とcAMPアナログは障害の治療又は管理において補助的又は相助的に作用し得ると考えられている。また、このような作用剤を併用すると、cAMPレベルが亢進し、軸索保持、有髄化及びセロトニン作動性線維の成長が高まり、歩行が改善されるとも考えられている。
【０１２１】
別の実施態様においては、第2の活性剤はメチルフェニデート薬剤を含む。1つの実施態様では、メチルフェニデート薬剤は1-スレオ-メチルフェニデートを含み、実質的に他のいずれのピペリジンも含まない。1つの実施態様では、メチルフェニデート薬剤はd-スレオ-メチルフェニデートを含み、実質的に他のいずれのピペリジンも含まない。1つの実施態様では、メチルフェニデート薬剤は1-エリスロ-メチルフェニデートを含み、実質的に他のいずれのピペリジンも含まない。1つの実施態様では、メチルフェニデート薬剤はd-エリスロ-メチルフェニデートを含み、実質的に他のいずれのピペリジンも含まない。1つの実施態様では、メチルフェニデート薬剤はdl-スレオ-メチルフェニデートを含む。1つの実施態様では、メチルフェニデート薬剤はdl-エリスロ-メチルフェニデートを含む。1つの実施態様では、メチルフェニデート薬剤は、1-スレオ-メチルフェニデート、d-スレオ-メチルフェニデート、d-エリスロ-メチルフェニデート及び1-エリスロ-メチルフェニデートのうちの2つ又はそれ以上の混合物を含む。1つの実施態様では、メチルフェニデート薬剤を使ってCNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群を治療する場合、速効性用量及び第2薬剤の遅延投与用量の剤形を投与することによって、乱用の可能性が減り、投与の簡便性が増し、また患者のコンプライアンスが向上する。メチルフェニデート(例えば、d-スレオ-メチルフェニデート)のある種の投与形態(例えば、パルス、ペレット及びボーラス)及びその投与方法は、いずれも参照によってその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第5,837,284号及び同第6,602,887号に開示されている。
【０１２２】
別の実施態様においては、第2の活性剤は利尿剤である。利尿剤は、脳容積及び頭蓋内圧(ICP)を低減するのに有用である。マンニトール、フロセミド、グリセロール及び尿素が一般に使われる。代謝療法を設計して、脳代謝率を低下させることによりICPを低減することも行われる。バルビツール酸誘導体は、脳代謝を抑制するために使われる最も一般的な類の薬剤である。
【０１２３】
さらに別の実施態様においては、第2の活性剤には、免疫調節剤、免疫抑制剤、降圧剤、抗痙攣剤、線維素溶解剤、抗血小板剤、抗精神病剤、抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン、及びCNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群を有する患者に使用されているその他の知られている又は従来の薬剤が含まれる。
【０１２４】
別の実施態様においては、第2の活性剤は、IMiD(登録商標)又はSelCID(登録商標)(Celgene Corporation、ニュージャージー州)(例えば、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第6,075,041号、同第5,877,200号、同第5,698,579号、同第5,703,098号、同第6,429,221号、同第5,736,570号、同第5,658,940号、同第5,728,845号、同第5,728,844号、同第6,262,101号、同第6,020,358号、同第5,929,117号、同第6,326,388号、同第6,281,230号、同第5,635,517号、同第5,798,368号、同第6,395,754号、同第5,955,476号、同第6,403,613号、同第6,380,239号及び同第6,458,810号に開示のもの)である。
【０１２５】
減圧頭蓋切除術などの外科的介入は、難治性ICP上昇を有する患者に行うことができる。外科的処置においては、頭蓋の大きな一画を取り除いた後、硬膜を拡大する。これによって、頭蓋内容積が増し、したがって、ICPが低下することになる。
別の実施態様においては、神経移植と併せてJNK阻害剤を使い、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群を治療することができる。
【０１２６】
4.4 治療及び予防方法
本発明の方法は、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群を予防、治療及び/又は管理する方法を包含する。CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の例としては、一次性脳傷害、二次性脳傷害、外傷性脳傷害、局所性脳傷害、びまん性軸策傷害、頭部傷害、振とう症、振とう後症候群、脳挫傷及び脳裂傷、硬膜下血腫、硬膜外血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全SCI、不完全SCI、急性SCI、亜急性SCI、慢性SCI、脊椎中心部症候群、ブラウンセカール症候群、脊椎前部症候群、脊椎円錐部症候群、馬尾症候群、神経原性ショック、脊髄性ショック、意識障害、頭痛、悪心、嘔吐、記憶喪失、めまい、複視、視力のぼけ、感情の不安定、睡眠障害、易刺激性、集中力低下、神経症、行動障害、認知障害、及び発作などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
特に指定がない限り、本明細書で使用する用語「治療する」とは、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の発症後に何らかの組成物を投与することを言い、一方「予防する」とは、発症の前に、特にCNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の危険に曝されている患者に投与することを言う。特に指定がない限り、本明細書で使用する用語「予防する」には、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群に由来の症状を抑制又は回避することが含まれるが、これらに限定されない。特に指示がない限り、本明細書で使用する用語「管理する」とは、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群を患った患者のCNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の症状の再発を予防すること、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群を患った患者の症状が寛解している時間を延ばすこと、及び/又はCNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群を患う危険のある患者がCNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群を発症するのを予防することを包含する。
【０１２８】
CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群に付随する症状の例としては、運動障害(特に、呼吸困難を伴う又は伴わない不全対麻痺又は四肢不全麻痺);感覚消失又は腸若しくは膀胱の制御喪失;性機能不全;ふらつき、発汗、徐脈、低体温、代償性頻拍を伴わない低血圧などの神経原性ショックの諸症状;痛み;呼吸不全;上肢及び下肢反射消失を伴う四肢不全動麻痺;疾患レベルに満たない感覚消失;直腸及び膀胱括約筋の不調;腹部膨満、イレウス及び胃内容排出遅延に至る残尿及び残便;同側性目瞼下垂、縮瞳、無水;痛覚及び温度覚の消失を伴う麻痺;触覚、振動及び固有受容感覚の相対的な節約;解離性感覚消失;上肢脱力、病変部位以下でのパッチ感覚消失; 病変部位以下での振動感覚及び位置感覚の消失、反射亢進及び伸筋母趾徴候;同側性分節性感覚麻痺;並びに痛み、根性の感覚変動、非対称性下位運動ニューロン性下肢脱力及び括約筋障害を伴う多発性根神経障害などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明に包含される方法は、1つ若しくは複数のJNK阻害剤、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群に罹患している又は罹患しやすい患者(例えば、ヒト)に投与することを含む。
【０１３０】
また別の方法は、1) 1つのJNK阻害剤、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグと、2)第2の活性剤又は有効成分とを投与することを含む。JNK阻害剤の例は本明細書に開示されている(例えば、4.2項を参照)、また第2の活性剤の例も本明細書に開示されている(例えば、4.3項を参照)。
【０１３１】
JNK阻害剤と第2の活性剤の患者への投与は、同じ又は異なる投与経路によって、同時に又は順次行うことができる。ある特定の作用剤に対して採用した特定の投与経路の好適性は、活性剤それ自体(例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与できるかどうか)及び治療対象である疾患によって決まる。JNK阻害剤の具体的な投与経路は経口である。本発明の第2の活性剤又は第2の有効成分の具体的な投与経路は、当業者ならば知っている。
【０１３２】
本発明の1つの実施態様においては、本明細書に記載の状況に対して推奨されるJNK阻害剤の1日用量は、1日に約1mgから約10,000mgの範囲内であり、1日1回投与されるか、又は好ましくは1日を通して分割投与される。より具体的には、1日用量は、1日2回、同量ずつ分割投与される。具体的には、1日用量は、1日に約1mgから約5,000mgの範囲内であり、より具体的には1日に約10mgから約2,500mgの範囲内であり、1日に約100mgから約800mgの範囲内であり、1日に約100mgから約1,200mgの範囲内であり、又は1日に約25mgから約2,500mgの範囲内にあるべきである。患者の管理においては、治療は、低用量、恐らく約1mgから約2,500mgの範囲から開始すべきであり、患者の全体的反応によって、必要であれば1日当たり約200mgから約5,000mgまで増やし、単回投与か分割投与のいずれかで行う。
【０１３３】
4.4.1 第2の活性剤との併用療法
本発明の具体的な方法は、JNK阻害剤、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを、1つ又は複数の第2の活性剤、手術、又は神経移植と組み合わせて投与することを含む。JNK阻害剤の例は本明細書に開示されている(例えば、4.2項を参照)、また第2の活性剤の例も本明細書に開示されている(例えば、4.3項を参照)。
【０１３４】
JNK阻害剤と第2の活性剤の患者への投与は、同じ又は異なる投与経路によって、同時に又は順次行うことができる。ある特定の作用剤に対して採用した特定の投与経路の好適性は、活性剤それ自体(例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与できるかどうか)及び治療対象である疾患によって決まる。本発明のJNK阻害剤に対する具体的な投与経路は経口である。本発明の第2の活性剤又は第2の有効成分に対する具体的な投与経路は、当業者ならば知っている。例えば、Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (第56版, 2002)を参照。
【０１３５】
本発明の1つの実施態様においては、第2の活性剤は、1日1回又は2回、約1mgから約1,000mgの範囲、約5mgから約500mgの範囲、約10mgから約350mgの範囲、又は約50mgから約200mgの範囲の量を経口、静脈内又は皮下投与される。第2の活性剤の具体的な量は、使用する具体的な薬剤、治療又は管理の対象となる疾患の種類、その疾患の重篤度及び病期、並びにJNK阻害剤及び併用して患者に投与される任意選択の追加の活性剤の量などによって決まる。ある特定の実施態様では、第2の活性剤はメチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、db-cAMP、又はそれらの組み合わせである。
【０１３６】
1つの実施態様においては、メチルプレドニゾロンを、30mg/kgを15分間掛けて1回ボーラス静注し、次いで5.4mg/kg/hを23時間掛けてボーラス静注し、ボーラス静注後、45分間掛けて静脈内注入することができる。
1つの実施態様においては、メチルフェニデートを、約0.01mg/kgから約1mg/kgの量投与することができる。
【０１３７】
別の実施態様においては、デキサメタゾンを、約10〜100mgの量を静注し、次いで6〜10mgを6時間毎に24時間掛けて静注することができる。
本方法の1つの具体的な実施態様においては、JNK阻害剤とdb-cAMPを、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群に罹患している患者に投与することができる。
【０１３８】
4.4.2. 移植療法との併用
本発明は、JNK阻害剤、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを、神経移植及び幹細胞移植と組み合わせて投与することを含む、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の治療、予防及び/又は管理方法を包含する。
【０１３９】
理論に束縛されるのではないが、JNK阻害剤とシュワン(Schwann)細胞又は幹細胞移植とを併せて使うと、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群に罹患している患者に、付加的又は相助的な効果が得られると考えられている。詳細には、JNK阻害剤をシュワン細胞又は幹細胞移植と併せて使った場合、JNK阻害剤によって、棘上及び固有受容の軸索保持並びに有髄化が促進されると考えられている。
【０１４０】
本発明は、JNK阻害剤、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを、手術又はシュワン細胞若しくは幹細胞移植の前、間又は後に患者（例えばヒト）に投与することを含む、CNS傷害/損傷及びそれに関連する症候群の治療、予防及び/又は管理方法を包含する。
【０１４１】
4.5. 医薬組成物
医薬組成物を個々の単位剤形の調製に使うことができる。本発明の医薬組成物及び剤形は、JNK阻害剤、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形はさらに、1つ又は複数の賦形剤を含むことができる。
【０１４２】
本発明の医薬組成物及び剤形はまた、1つ又は複数の追加の活性剤を含むこともできる。したがって、本発明の医薬組成物及び剤形は本明細書に開示されている活性剤(例えば、JNK阻害剤と第2の活性剤)を含む。任意選択の第2の活性剤又は追加の活性剤の例は、本明細書に開示されている(例えば、4.3項参照)。
【０１４３】
本発明の単位剤形は、患者に対して、経口、経粘膜(例えば、鼻腔剤、舌下剤、膣剤、口腔剤又は肛門剤)、非経口(例えば、皮下剤、静脈内剤、ボーラス剤又は動脈内剤)、局所(例えば、点眼剤又はその他の眼科用製剤)、又は経皮投与するのに好適である。剤形の例としては、錠剤;カプレット剤;軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤;カシェ剤;トローチ剤;ロゼンジ;拡散剤;坐薬;散剤;エアゾール(例えば、経鼻スプレー剤又は吸入剤);ゲル剤;懸濁剤(例えば、水溶液又は非水溶液懸濁剤、水中油乳剤又は油中水乳剤)、液剤、及びエリキシル剤を含めた患者に経口又は経粘膜投与するのに好適な液状剤形;患者に非経口投与するのに好適な液状剤形;局所投与に好適な点眼液又はその他の眼科用製剤;並びに再構成によって患者に非経口投与するのに好適な液状剤形にすることができる無菌固形剤(例えば、結晶又は非晶質固形剤)などが挙げられるが、これに限定されない。
【０１４４】
本発明の剤形の組成、形状及び種類は、概してその用途によって異なる。例えば、疾患の急性期治療に使われる剤形が含有する1つ又は複数の活性剤の量は、同じ疾患の慢性期治療に使われる剤形に比べて多くすることができる。同様に、非経口製剤が含有する1つ又は複数の活性剤の量は、同じ疾患の治療に使われる経口製剤に比べて少なくすることができる。本発明に包含される具体的な剤形が互いにどのように異なっているかは、上記例及びその他を含めて当業者には容易に理解できよう(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版 Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照)。
【０１４５】
典型的な医薬組成物及び剤形は、1つ又は複数の賦形剤を含む。好適な賦形剤については薬学分野の技術者には良く知られており、好適な医薬品添加物の非限定的な例は、本明細書に記載されている。特定の賦形剤がある医薬組成物又は剤形に取り込むのに好適であるかどうかは、当技術分野で良く知られている種々の要因によって決まる。その要因の例としては剤形を患者に投与する仕方が挙げられるが、これに限定されるわけではない。例えば、錠剤などの経口製剤は、非経口製剤に使用するには適さない医薬品添加物を含有することができる。特定の医薬品添加物の適性はまた、製剤中の具体的な活性剤によっても決まる。例えば、ある種の活性剤の分解は、ラクトースなどの賦形剤によって、又は水に曝露した場合に加速される可能性がある。特に、第一級又は第二級アミンを含む活性剤は、上記のように加速して分解されやすい。したがって、本発明は、ラクトース及びその他の単糖類又は二糖類を、仮に含有していたとしても、極少量しか含有しない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書に使用するように、用語「ラクトースフリー」とは、仮にラクトースが存在していたとしても、その量は、有効成分の分解速度を実質的に高めるには不十分な量であることを意味する。
【０１４６】
本発明のラクトースフリー組成物は、当技術分野で良く知られている賦形剤を含むことができるが、そのような賦形剤は、例えば米国薬局方(USP)25-NF20 (2002)に記載されている。一般に、ラクトースフリー組成物は、有効成分、結合剤/充填剤及び滑沢剤を、医薬として配合適性でかつ医薬として許容し得る量を含む。具体的なラクトースフリー製剤は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４７】
本発明はさらに、有効成分を含む無水の医薬組成物及び剤形を包含する。水はある種の化合物の分解を促進することがあるためである。例えば、水の添加(例えば5％)は、有効期間又は時間の経過に対する製剤の安定性などの特性を決定するために、長期保存を刺激する手段として医薬品技術分野では広く容認されている(例えば、Jens T. Carstensenの論文(Drug Stability: Principles & Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80)参照)。事実、水及び熱は、一部の化合物の分解を促進する。水分及び/又は湿気は、一般に製剤の製造、取り扱い、包装、保管、出荷及び使用時に遭遇するものであるから、製剤に及ぼす水の影響は非常に重大となる可能性がある。
【０１４８】
本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含量の成分を使い、低水分又は低湿度条件で調製することができる。ラクトースと、第一級又は第二級アミンを含む少なくとも1つの有効成分とを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び/又は保管時に水分及び/又は湿気との実質的な接触が予想される場合には、無水であることが好ましい。
【０１４９】
無水の医薬組成物は、その無水性が保持されるように調製及び保管すべきである。したがって、無水組成物は、好適な処方キットに含むことができるように、水への曝露を予防することが知られている材料を使って包装することが好ましい。好適な包装の例としては、気密封止フォイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これに限定されない。
【０１５０】
本発明はさらに、有効成分の分解速度を下げるような化合物を1つ又は複数含む医薬組成物及び剤形を包含する。このような化合物を本明細書では「安定剤」と呼び、その例としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤が挙げられるが、これに限定されない。
【０１５１】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の有効成分の量及びその具体的な種類も各種要因によって異なる。その要因の例としては、製剤が患者に投与される経路などが挙げられるが、これに限定されない。しかし、本発明の典型的な剤形は、約1から約1,200mgの量のJNK阻害剤、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを含む。典型的な剤形は、約1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000又は10,000mgの量のJNK阻害剤、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを含む。1つの特定の実施態様では、具体的な剤形は、約400、800又は1,200mgの量のJNK阻害剤を含む。典型的な剤形は、1から約1,000mg、約5から約500mg、約10から約350mg、又は約50から約200mgの量の第2の有効成分を含む。当然、第2の有効成分の具体的な量は、使用する具体的な作用剤、治療又は管理の対象である疾患、並びにJNK阻害剤及び併用して患者に投与される任意選択の追加の活性剤の量によって決まる。
【０１５２】
4.5.1 経口製剤
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、例えば、これに限定されるわけではないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤及び液剤(例えば、フレーバーシロップ剤)などの個別の剤形として提供することができる。このような剤形は、所定量の有効成分を含有しており、当業者には良く知られている薬学の方法で調製することができる(Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)参照)。
【０１５３】
本発明の典型的な経口製剤は、有効成分を少なくとも1つの賦形剤と、従来の医薬混合技術に従って緊密な混合物の状態に組み合わせることにより調製される。賦形剤は、投与するのに望ましい製剤の形態によって、多様な形態を取り得る。例えば、経口の液剤又はエアゾール剤用に好適な賦形剤の例としては、これに限定されないが、水、グリコール、油、アルコール、矯味矯臭剤、保存剤及び着色剤が挙げられる。固形経口投与形態(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤及びカプレット剤)用に好適な賦形剤の例としては、これに限定されないが、デンプン、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が挙げられる。
【０１５４】
その投与しやすさから、錠剤とカプセル剤が最も有利な経口製剤の代表であり、そのような製剤においては固形の薬品賦形剤が使われる。所望であれば、錠剤を、標準的な水溶液又は非水溶液技術によってコーティングすることができる。このような剤形は、薬学の方法のいずれを用いても調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を液状担体、微細に分割した固形担体、又はその両方と均一また緊密に混合し、次いで必要であれば、その混合物に形を付与して所望の提示品とすることによって調製される。
【０１５５】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、場合によって医薬品添加物と混合した、粉末又は顆粒などの自由流動形態をした有効成分を、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することによって調製することができる。
【０１５６】
本発明の経口製剤に使うことができる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤及び滑沢剤が挙げられるが、これに限定されない。医薬組成物及び製剤用に好適な結合剤の例としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、若しくはその他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然若しくは合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、No. 2208、2906、2910)、微結晶セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これに限定されない。
【０１５７】
微結晶セルロースの好適な形態の例としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、ペンシルバニア州から入手可能)として市販の物質及びそれらの混合物が挙げられるが、これに限定されない。1つの具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として市販されている微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤の例としては、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMが挙げられる。
【０１５８】
本明細書に開示されている医薬組成物及び剤形用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(顆粒又は粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート(dextrate)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、通常、医薬組成物又は剤形の約50から約99重量パーセント存在する。
【０１５９】
水溶液環境に曝露されると崩壊するような錠剤を提供するために、本発明の組成物には崩壊剤が使われる。過大量の崩壊剤を含有する錠剤は保管中に崩壊する恐れがあり、一方、過小量の崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない恐れがある。したがって、過大量又は過小量であるために有効成分の放出を不利な形に変えてしまうことのない、十分な量の崩壊剤を使って、本発明の固形経口製剤を形成するべきである。使用される崩壊剤の量は製剤の種類によって異なるが、その量は、当業者ならば容易に見分けることができるであろう。典型的な医薬組成物は、崩壊剤を約0.5から約15重量パーセント含み、好ましくは約1から約5重量パーセント含む。
【０１６０】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤の例としては、寒天、アルギニン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６１】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用できる滑沢剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びそれらの混合物が挙げられるが、これに限定されない。追加の滑沢剤の例としては、サイロイドシリカゲル(メリーランド州ボルチモア、W.R. Grace Co.社製、AEROSIL 200)、合成シリカの凝集エアゾール(テキサス州プラノ、Degussa Co.社販売)、CAB-O-SIL(マサチューセッツ州ボストン、Cabot Co.社販売の発熱性二酸化ケイ素製品)、及びそれらの混合物が挙げられるが、これに限定されない。滑沢剤を使用する場合、通常、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用される。
本発明の具体的な固形経口製剤は、本発明のJNK阻害剤、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ及びゼラチンを含む。
【０１６２】
4.5.2 放出遅延剤形
本発明の有効成分は、当業者には良く知られている放出制御手段又は送達デバイスによって投与することができる。その例としては、いずれも参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号、同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号及び同第5,733,566号に記載されるものが挙げられるが、これに限定されない。このような剤形は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他ポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、又はそれらの組み合わせを使って1つ又は複数の有効成分を低速で又は制御して放出し、種々の比率で所望の放出プロファイルを提供するために使うことができる。本明細書に記載のものを含めて、当業者に知られている好適な放出制御製剤は、本発明の有効成分と一緒に使う目的で容易に選択することができる。したがって、本発明は、これに限定されないが、制御放出に適合された錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、及びカプレット剤などの経口投与に好適な単位剤形を包含する。
【０１６３】
全ての放出制御医薬品は、非放出制御医薬品によって達成される薬剤療法を上回るように薬剤療法を改善することを共通の目的としている。理想的には、最も望ましい形に設計された放出制御製剤を医療において使用することは、最小限の薬物を使用して状態を最短の時間で治癒させる又は制御することを特徴とする。放出制御製剤の利点としては、薬剤の活性時間を長くすること、薬剤投与回数を減らすこと、患者のコンプライアンスを高めることなどが挙げられる。また、放出制御製剤は、作用発現の時間又は薬剤の血中レベルなどその他の特性に影響を及ぼすために使うことができ、したがって、副作用(例えば、マイナスの作用)の発現に影響を及ぼすこともできる。
【０１６４】
たいていの放出制御剤形は、最初に、所望の治療効果を即座に発揮する量の薬剤を放出し、その後、長期にわたってそのレベルの治療効果又は予防効果を維持する量の薬剤を徐々にまた持続的に放出するように設計されている。体内でこの一定レベルの薬剤を維持するためには、それが代謝され、体外に排出される量に取って代わる速度で、薬剤が製剤から放出されなければならない。有効成分の放出制御は、これに限定されるわけではないが、pH、温度、酵素、水、又はその他の生理学的条件若しくは化合物を含む種々の条件によって刺激される。
【０１６５】
4.5.3 非経口剤形
非経口剤形は、これに限定されるわけではないが、皮下、静脈内(ボーラス投与を含む)、筋肉内及び動脈内を含めた種々の経路で、患者に投与される。一般に、非経口剤形の投与は、患者が生まれながら有する汚染に対する防御手段を迂回するものであるため、そのような製剤は滅菌されていることが好ましく又は患者に投与する前に殺菌できるものであることが好ましい。非経口剤形の例としては、これに限定されるわけではないが、そのまま注射できる液剤、医薬として許容し得る注射用の媒体にそのまま溶解又は懸濁できる乾燥製剤、そのまま注射できる懸濁剤、及び乳濁剤が挙げられる。
【０１６６】
本発明の非経口剤形を提供するのに使うことができる好適な媒体は、当業者には知られている。その例としては、注射用水(米国薬局方);これに限定されないが、食塩注射剤、リンゲル注射剤、デキストロース注射剤、デキストロース及び食塩注射剤、並びに加乳酸リンゲル注射剤などの水性媒体;これに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの水混和性媒体;並びに、これに限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの非水性媒体などが挙げられるが、これに限定されない。
【０１６７】
本明細書に開示の有効成分の1つ又は複数の溶解性を高めるような化合物もまた、本発明の非経口製剤に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体は、JNK阻害剤及びその誘導体の溶解性を高めるために使用することができる(例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第5,134,127号を参照)。
【０１６８】
4.5.4. 局所適用型及び粘膜適用型剤形
本発明の局所適用型及び粘膜適用型剤形の例としては、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、乳濁剤、懸濁剤、点眼剤若しくはその他の眼科用製剤、又は当業者に知られているその他の形態などが挙げられるが、これに限定されない(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版及び18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)、及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照)。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、口内洗剤又は経口ゲルとして製剤化することができる。
【０１６９】
本発明に包含される局所適用型及び粘膜適用型剤形を提供するのに使用することができる好適な賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)及びその他の材料については、薬学技術分野の業者には良く知られており、それらは、所与の医薬組成物又は剤形が適用される個々の組織によって決まる。この事実を踏まえた上で、代表的な賦形剤の例としては、非毒性で医薬として許容し得る液剤、乳濁剤又はゲル剤を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。所望であれば、湿潤剤又は保湿剤も医薬組成物又は剤形に添加することができる。このような追加の成分の例は、当技術分野では良く知られている(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版及び18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)参照)。
【０１７０】
1つ又は複数の有効成分の送達を改善するために、医薬組成物又は剤形のpHを調整してもよい。同様に、送達を改善するために、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張度を調整してもよい。医薬組成物又は剤形にステアリン酸塩などの化合物を添加して、1つ又は複数の有効成分の親水性又は親油性を有利に変え、それによって送達を改善することもできる。この点では、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体としての役目をし、乳化剤又は界面活性剤としてまた送達向上剤又は浸透向上剤としての役目を果たす。得られる組成物の特性をさらに調整するために、有効成分の各種塩、水和物又は溶媒和物も使用することができる。
【０１７１】
4.5.5. キット
概して、本発明の有効成分は、同時に又は同じ投与経路で患者に投与しないことが好ましい。したがって、本発明は、医療従事者が使用する場合に、適性量の有効成分を簡便に患者に投与することができるようなキットを包含する。
【０１７２】
本発明の代表的なキットは、JNK阻害剤、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ若しくはクラスレートの剤形を含む。本発明が包含するキットは、追加の活性剤をさらに含むことができる。追加の活性剤の例としては、本明細書に記載のものが挙げられるが、これに限定されない(4.3項参照)。
本発明のキットは、有効成分を投与するのに使われるデバイスも含むことができる。そのようなデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
本発明のキットは、移植用の細胞又は血液、及び1つ又は複数の有効成分を投与するのに使用することができる医薬として許容し得る媒体をさらに含むことができる。例えば、ある有効成分が、非経口投与するためには戻さなければならない固形の状態で提供される場合、キットは、その中で有効成分が溶解して非経口投与に好適な、粒子を含まない滅菌溶液を形成するような、好適な媒体の密封容器を含む。医薬として許容し得る媒体の例としては、注射用水(米国薬局方);これに限定されないが、食塩注射剤、リンゲル注射剤、デキストロース注射剤、デキストロース及び食塩注射剤、並びに加乳酸リンゲル注射剤などの水性媒体;これに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの水混和性媒体;並びに、これに限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの非水性媒体などが挙げられるが、これに限定されない。
【実施例】
【０１７４】
（5．実施例）
本発明の幾つかの実施態様について、下記の非限定的な実施例によって説明する。
【０１７５】
5.1. 薬理試験
一連の非臨床的薬理試験を実施して、ヒト被検者におけるJNK阻害剤の臨床評価を確証することができる。これらの試験は、特に断りのない限り、国際的に認定されている研究設計指針に従い、また臨床の安全性に関する非臨床試験の実施基準(Good Laboratory Practice (GLP))の要件に応じて実施される。
【０１７６】
サリドマイドとの活性比較を含めて、JNK阻害剤の薬理学的特性はインビボ試験で特徴づけされる。試験によって、JNK阻害剤が種々のサイトカインの産生に及ぼす影響を調べる。また、JNK阻害剤の安全性に関する薬理試験をイヌにおいて実施することもでき、化合物がECGパラメータに及ぼす影響も、霊長類における3回反復投与毒性試験の一部として調べられる。
【０１７７】
5.2. 毒性試験
JNK阻害剤が心血管機能及び呼吸機能に及ぼす影響を、麻酔をかけたイヌで調べることができる。2群のビーグル犬(2匹/性/群)を使う。1つの群には、媒体のみを3回投与し、他の群には、JNK阻害剤を用量を増やしながら3回投与する(400、800及び1,200mg/kg/日)。いずれの場合も、JNK阻害剤又は媒体の各用量を、少なくとも30分の間隔をあけて、頸静脈からの注入によって連続的に投与する。
【０１７８】
5.3. サイトカイン産生の調節
JNK阻害剤が、ヒトPBMC及びヒト全血をLPS刺激することによるTNF-αの産生を阻害することを、インビトロで調べることができる(Mullerらの論文(Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 1625-1630, 1999))。PBMC及びヒト全血をLPS刺激することによるTNF-α産生の阻害に関して、JNK阻害剤のIC50を測定する。
【０１７９】
例えば、先に記載したように、JNK阻害剤の、LPSに誘発されるヒトPBMCからのTNF-α産生阻害能を試験することができる(Mullerらの論文(1999, J. Med Chem. 39: 3238))。健常なドナーからのPBMCを、Ficoll Hypaque(Pharmacia社製、米国ニュージャージー州Piscataway)密度勾配遠心分離法によって得る。細胞を、10％AB±ヒト血清(Gemini Bio-products社製、米国カリフォルニア州Woodland)、2mM L-グルタミン、100U/mlペニシリン、及び100μg/mlストレプトマイシン(Life Technologies社製、米国ニューヨーク州Grand Island)で補足されたRPMI (Life Technologies社製)で培養する。
【０１８０】
PBMC(2×105個)を、96穴平底Costar組織培養プレート(Corning社製、米国ニューヨーク州)に3回プレーティングする。化合物の存在下又は非存在下で、細胞を、100ng/mlのLPS (Sigma社製、米国ミズーリ州セントルイス)で刺激する。JNK阻害剤をDMSO(Sigma社製)に溶解し、使用直前に培地でさらに希釈する。サンプル中の最終DMSO濃度は0.25％である。LPS刺激の1時間前にJNK阻害剤を細胞に添加する。細胞を、5％ＣＯ２において37℃で18〜20時間インキュベートし、上清を採取し、培地で希釈した後、そのTNF-αレベルをELISA(Endogen社製、米国マサチューセッツ州ボストン)で測定する。
【０１８１】
炎症性疾患の間、TNF-α産生は、細菌性LPSによってではなくむしろサイトカイン1L-1βに刺激されることが多い。LPS誘発TNF-α産生に関して先に記載したように、JNK阻害剤の、1L-1βに誘発されるヒトPBMCからのTNF-α産生阻害能を試験することができる。ただし、PBMCはFicoll-Paque Plus (Amersham Pharmacia社製、米国ニュージャージー州Piscataway)での遠心分離法によって白血球ユニット源(source leukocyte unit)(Sera-Tec Biologicals社製、米国ニュージャージー州North Brunswick)から分離し、3×105個/穴で96穴組織培養プレートにプレーティングし、10％熱不活化ウシ胎児血清(Hyclone)、2mM L-グルタミン、100U/mlペニシリン、及び100mg/mlストレプトマイシンンを含有するRPMI-1640培地(Bio Whittaker社製、米国メリーランド州Walkersville)(完全合成培地)で培養し、最終DMSO濃度0.1％にて、5％ＣＯ２において湿らせたインキュベータにて37℃で1時間10、2、0.4、0.08、0.016、0.0032、0.00064及び0μMのJNK阻害剤で2連で前処理し、組換えヒト1L-1β(Endogen社製)50ng/mlで18時間刺激する。
【０１８２】
5.4. JNKの阻害
JNK阻害剤のJNK阻害能、及びそれに応じて中枢神経系傷害/損傷又はそれに関連する症候群の治療、予防、管理及び/又は修飾に有用である得ることは、下記アッセイの中の1つ又は複数を使って立証することができる。アッセイは、下記例示的なJNK阻害剤を使って実施した。
【化２７】
2008520730.tif 000034
【０１８３】
JNKアッセイ
20mM HEPES(pH7.6)、0.1mM EDTA、2.5mM塩化マグネシウム、0.004％Triton X100、2μg/mLロイペプチン、20mMβ-グリセロールホスフェート、0.1mMバナジン酸ナトリウム及び2mM DTTの水溶液を含有する、5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンの20％DMSO/80％希釈緩衝液10μLに、50〜200ng His6-JNK1、JNK2又はJNK3の上記と同じ希釈緩衝液30μLを添加した。この混合物を、室温で30分間プレインキュベートした。20mM HEPES(pH7.6)、50mM塩化ナトリウム、0.1mM EDTA、24mM塩化マグネシウム、1mM DTT、25mM PNPP、0.05％Triton X100、11μM ATP、及び0.5μCi γ-32P ATP水溶液からなる、10μg GST-c-Jun(1-79)のアッセイ緩衝液60マイクロリットルを添加し、室温で1時間反応させた。12.5％トリクロロ酢酸150μLを添加することによってc-Junリン酸化を停止させた。30分後、フィルタープレート上に沈殿物を集菌し、液体シンチレーター50μLで希釈し、カウンターで定量した。IC50値を、c-Junリン酸化がコントロール値の50％まで減少した時点での5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンの濃度として算出した。本アッセイにおいては、JNKを阻害する化合物のIC50値は0.01〜10μMの範囲であることが好ましい。本アッセイによれば、5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンのIC50値はJNK2に対しては1μM、JNK3に対しては400nMである。しかし、水性媒体への5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンの溶解度に限界があるため、上記アッセイで測定したような5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンのIC50測定値には幾分変動が見られる。しかし、このような変動にもかかわらず、このアッセイから、5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンがJNKを阻害することが一貫して分かる。このアッセイによって、例示的なJNK阻害剤である5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンがJNK2とJNK3とを阻害すること、したがって、その阻害剤は中枢神経系傷害/損傷又はそれに関連する症候群の治療、予防、管理及び/又は修飾に有用であることが立証される。
【０１８４】
JNK選択性
当業者には知られている技術(例えば、Protein Phosphorylation, Sefton & Hunter, Eds., Academic Press, pp. 97-367, 1998を参照)を使って、下記に記載した幾つかのプロテインキナーゼに対する、5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンの阻害能も測定した。下記のIC50値が得られた。
酵素 IC50
p38-2               ＞30,000 nM
MEK6                ＞30,000 nM
LKK1                ＞30,000 nM
IKK2                ＞30,000 nM
【０１８５】
本アッセイにより、例示的なJNK阻害剤である5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンが、他のプロテインキナーゼと比較してJNKを選択的に阻害すること、及びそれ故に選択的JNK阻害剤であることが分かる。したがって、例示的なJNK阻害剤である5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンは、中枢神経系傷害/損傷又はそれに関連する症候群の治療、予防、管理及び/又は修飾に有用である。
【０１８６】
ジャーカットT細胞IL-2産生アッセイ
ジャーカットT細胞(クローンE6-1)を、バージニア州ManassasのAmerican Type Culture Collectionから購入し、2mM L-グルタミン(バージニア州HerndonのMediatech Inc.社から商業的に入手可)を、10％ウシ胎児血清(ネブラスカ州OmahaのHyclone Laboratories Inc.社から商業的に入手可)及びペニシリン/ストレプトマイシンと共に含有するRPMI 1640培地からなる、細胞培養培地に保持した。全細胞を、95％空気及び5％ＣＯ２下、37℃で培養した。細胞を、200μLの培地で1穴当たり0.2×106個の密度でプレーティングした。化合物のストック(20mM)を細胞増殖培地で希釈し、10×濃縮溶液として体積で25μL量を各穴に添加し、混合した後、30分間細胞と一緒にプレインキュベートした。全サンプルにおいて、化合物の媒体(ジメチルスルホキシド)を最終濃度0.5％に維持した。30分後、細胞を、PMA(酢酸ミリスチン酸ホルボール、最終濃度50ng/mL)とPHA(植物性赤血球凝集素、最終濃度2μg/mL)で活性化した。PMAとPHAは、増殖培地で作製した10×濃縮溶液として、体積で25μL量を各穴に添加した。細胞プレートを10時間培養した。細胞を遠心分離によってペレット状にし、培地を除去し、-20℃で保管した。培地のアリコットのIL-2の存在を、メーカーの説明書(Endogen社製、マサチューセッツ州Woburn)に従いサンドイッチELISA法によって分析する。IC50値を、IL-2の産生がコントロールの値の50％まで減少した時点での5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンの濃度として算出した。本アッセイにおいては、JNKを阻害する化合物のIC50値は0.1〜30μMの範囲であることが好ましい。5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンのIC50値は30μMである。しかし、水性媒体への5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンの溶解度に限界があるため、上記アッセイで測定したような5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンのIC50測定値には幾分変動が見られる。しかし、このような変動にもかかわらず、このアッセイから、5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンがJNKを阻害することが一貫して分かる。
【０１８７】
このアッセイによって、例示的なJNK阻害剤である5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンがジャーカットT細胞IL-2の産生を阻害すること、及びそれ故にJNKを阻害することが分かる。したがって、例示的なJNK阻害剤である5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンは、中枢神経系傷害/損傷又はそれに関連する症候群の治療、予防、管理及び/又は修飾に有用である。
【０１８８】
[３Ｈ]ドーパミン細胞培養アッセイ
ドーパミン作動性ニューロンの培養細胞を、RaymonとLeslieによって記載された手順(J. Neurochem. 62: 1015-1024, 1994)を部分的に修正した方法によって調製した。交配した妊娠ラットを、胎児日齢14〜15日(胎児頭臀長11〜12mm)で殺し、帝王切開によって胎児を取り出した。ドーパミン作動性ニューロンを含む中脳腹側部を各胎児から切り取った。約48匹の胎児からの組織片をプールし、酵素的及び機械的に解離した。得られた細胞懸濁液のアリコットを計数し、その細胞を、Biocoatポリ-D-リシンコートの96穴プレートの、10％ウシ胎児血清を含有する高グルコース濃度DMEM/F12培地に、1×105個/穴の密度でプレーティングした。プレーティングした翌日をインビトロ1日目(DIV)と見なした。細胞を、37℃、湿度95％、5％ＣＯ２の安定した環境で保持した。3DIVに、培地を部分的に変更した。7DIVに、5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンの存在下又は非存在下で、細胞を神経毒である6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA、30μM)で処理した。培養細胞を、22時間後の[３Ｈ]ドーパミン取り込み用に処理した。
【０１８９】
[３Ｈ]ドーパミン取り込みは、培養細胞のドーパミン作動性ニューロンの健常性及び無傷性の尺度として使われる(Prochiantzらの論文(PNAS 76: 5387-5391, 1979))。これらの試験においては、神経毒6-OHDAに曝露した後のドーパミン作動性ニューロンの生育力をモニターするために使われる。6-OHDAは、インビトロ及びインビボいずれにおいてもドーパミン作動性ニューロンを傷害することが証明されており、パーキンソン病で見られる細胞死のモデル作成に使われている(Ungerstedt, U.の論文(Eur. J. Pharm., 5 (1968) 107-110)及びHeftiらの論文(Brain Res., 195 (1980) 123-137))。要するに、5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンの存在下又は非存在下6-OHDAで処理した細胞を、6-OHDAに曝露22時間後の取り込みについて評価した。培地を除去し、カルシウム及びマグネシウムを添加した温リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、10μMパルギリン、1mMアスコルビン酸、並びに50nM[３Ｈ]ドーパミンで取り換えた。培養細胞を37℃で20分間インキュベートした。放射能を除去し、培養細胞を氷冷PBSで3回洗浄した。[３Ｈ]ドーパミンの細胞内蓄積を測定するために、細胞をM-PER洗浄液で溶菌し、液体シンチレーションカウンターによる計数用にアリコットを取った。しかし、水性媒体への5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンの溶解度に限界があるため、上記アッセイで測定した、5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンが[３Ｈ]ドーパミンの細胞内蓄積に及ぼす影響には幾分変動が見られる。しかし、このような変動にもかかわらず、このアッセイから、5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンによって、ラット中脳腹側部の神経細胞が6-OHDAの毒性の影響から保護されていることが一貫して分かる。したがって、例示的なJNK阻害剤である5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンは、中枢神経系傷害/損傷又はそれに関連する症候群の治療、予防、管理及び/又は修飾に有用である。
【０１９０】
インビボにおける脳血液血漿中の5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オン分布
5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンを、Sprague-Dawleyラットの静脈内に注射した(10mg/kg)。2時間後、上記ラットから血液サンプルを採取し、その脈管系を約100mLの食塩水で潅流して脳から血液を取り除いた。それぞれのラットから脳を取り出し、計量した後、Tissue Tearer (Fischer Scientific社)を使って10当量(w/v)のメタノール/食塩水(1:1)を入れた50mL円錐管内でホモジェナイズした。30秒間渦状の回転を加えた脳のホモジェネート250μLに600μLの冷メタノールを添加してホモジェナイズ物を抽出し、5分間遠心した。遠心後、得られた上清600μLを清浄なチューブに移し、減圧下室温で蒸発させてペレットを得た。得られたペレットを30％メタノール水溶液250μL中で戻し、分析用脳のホモジェネートサンプルを得た。脳のホモジェネートを血漿に変えた以外は上記分析用脳のホモジェネートサンプルの手順を使用して、分析用血漿サンプルを得た。また、既知量の5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンを含有する標準血漿サンプル及び標準脳ホモジェネートサンプルも、コントロールのラット血漿(ニューヨーク州HicksvilleのBioreclamation社製)又はコントロールの脳ホモジェネート250μLに、新たに調製した5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンの冷メタノール溶液の段階希釈物(50:1)5μLを添加して調製した。次いで、調製した標準血漿サンプル及び標準脳ホモジェネートサンプルを、脳のホモジェネートに使用した同様の手順、すなわちタンパク沈殿による抽出、遠心分離、蒸発及び水戻しといった手順を施し、分析用標準脳ホモジェネートサンプル及び分析用標準血漿サンプルを得た。HPLCを使い、サンプル100μLを5μm C-18 Lunaカラム(4.6mm×150mm、カリフォルニア州TorranceのPhenomenex社から購入可)に注入し、0.1％トリフルオロ酢酸を含有する90％アセトニトリル水溶液に対して0.1％トリフルオロ酢酸を含有する30％アセトニトリル水溶液を直線的濃度勾配で、1mL/分で、8分掛けて溶出し、0.1％トリフルオロ酢酸を含有する90％アセトニトリル水溶液に3分間保ち、450nmで吸収を検出して、分析用脳のホモジェネートサンプル、分析用血漿サンプル及び分析用標準サンプルをそれぞれ分析し、比較した。5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンの回収率は、血漿の場合56±5.7％であり、脳で42±6.2％であった。分析用脳のホモジェネートサンプル及び分析用血漿サンプルから得られたHPLCクロマトグラムを、分析用標準脳ホモジェネートサンプル及び分析用標準血漿サンプルの分析から構築した標準曲線とそれぞれ比較することによって、脳及び血漿中の5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンの濃度を決定した。本試験から、静脈注射後、5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンが、かなりの程度で血脳関門を通過していることが分かる。詳しくは、投与2時間後の脳薬物濃度は約65nmole/gであり、血漿濃度は約7μMであって、脳と血漿の濃度比は約9倍という結果になった(脳組織1gが血漿1mLに相当すると仮定する)。本実施例によって、例示的なJNK阻害剤である5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンが、高度の血脳関門通過能を有することが分かる。さらに、本実施例によって、JNK阻害剤、特に5-アミノ-アントラ(9,1-cd)イソチアゾール-6-オンが、患者に投与された場合、血脳関門を通過することができることが分かる。
5.5. 臨床試験
CNS傷害/損傷を有する患者を、JNK阻害剤で治療する(1日約1〜5,000mgを経口投与)。例えば、JNK阻害剤を単独で、又はプレドニゾロン若しくはデキサメタゾンと併用して投与する。
【０１９１】
本明細書に記載の実施態様は単に例示のためのものであって、当業者ならば、常用の実験法を使って、具体的な化合物、材料及び手順の数多くの等価物を認識し、又は突きとめることができるであろう。このような等価物の全ては、本発明の範囲内にあると見なされる。
【国際調査報告】
2008520730.tif 000046
2008520730.tif 000047
2008520730.tif 000048
2008520730.tif 000049
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