(57)【要約】  化学式（Ｉ）：の化合物を製造するための方法であって、化学式（ＩＩ）：の１，４−ジケトンを、化学式（ＩＩＩ）：の第一級アミンと、有機酸のアミン塩または無機塩を含んでなる塩を含んでなる触媒の存在下で反応させることを含んでなる、上記方法［式中、Ｒ１及びＲ２は、同じまたは異なっており、Ｈ；直線状または分枝状であってもよく、ハロゲン基により置換または未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；のうちのいずれか１またはそれより多くから選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、化学式ＣＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、同じまたは異なっており、Ｃ１〜Ｃ１１アルキル基のうちのいずれか１またはそれより多くから選択される）のアルキリデン基を表し、そして、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基のうちのいずれか１またはそれより多くから選択される］。2008533128.tif 000011
2008533128.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式：
【化１】
2008533128.tif 000008
の化合物を製造するための方法であって、化学式：
【化２】
2008533128.tif 000009
の１，４−ジケトンを、化学式：
【化３】
2008533128.tif 000010
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同じまたは異なっており、Ｈ；直線状または分枝状の、ハロゲン基により置換または未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；のうちのいずれか１またはそれより多くから選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、化学式ＣＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、同じまたは異なっており、Ｃ１〜Ｃ１１アルキル基のうちのいずれか１またはそれより多くから選択される）のアルキリデン基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基のうちのいずれか１またはそれより多くから選択される］
の第一級アミンと、有機酸のアミン塩または無機塩を含んでなる塩を含んでなる触媒の存在下で反応させることを含んでなる、上記方法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってイソプロピリデンを表し、Ｒ３が第三級ブチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第一級アミンが、１，１−ジメチル−（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
有機酸が弱有機酸である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
弱有機酸がｐＫａ≧２である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
弱有機酸が、直線状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル基を有する任意のカルボン酸である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
弱有機酸が、ピバル酸、ギ酸、酢酸及びイソ酪酸のうちのいずれか１またはそれより多くから選択される、請求項４〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
触媒のアミン塩が、第三級芳香族アミンまたは脂肪族アミンを含んでなる、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
第三級アミンが、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、１−ブチルイミダゾール及びｎ−エチルモルホリンのうちのいずれか１またはそれより多くから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
触媒塩が、ピリジン・ピバル酸塩、ｎ−エチルモルホリン・ピバル酸塩、トリエチルアミン・酢酸塩、トリエチルアミン・ギ酸塩、トリエチルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリエチルアミン、トリエチルアミン・イソ酪酸塩、トリエチルアミン・シュウ酸塩、トリエチルアミン・トリフルオロ酢酸塩、１−ブチルイミダゾール・ピバル酸塩、１−ブチルイミダゾール・イソ酪酸塩、１−ブチルイミダゾール・シュウ酸塩、及び１−ブチルイミダゾール・トリフルオロ酢酸塩のうちのいずれか１またはそれより多くから選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
触媒塩が、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｚｎ（ＯＡｃ）２、Ｃａ（ＯＡｃ）２、ピバル酸カルシウム及びピバル酸ナトリウムのうちのいずれか１またはそれより多くから選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
反応を不活性有機溶媒の存在下で行う、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
不活性有機溶媒が、ヘキサン：ＴＨＦ、ＭＴＢＥ：ＴＨＦ、及びトルエンから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
反応を約ｐＨ７よりも大きいｐＨにて行う、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
反応中に形成される水を共沸により除去する、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
反応を、４０〜１２０℃の温度にて行う、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
イントロダクション
本発明は、アトルバスタチンの製造方法において用いられる中間体を製造するための、改良された方法に関する。
【０００２】
アトルバスタチンは、リピトール（商標登録）中の活性医薬品である［Ｒ−Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸）であって、ヒトにおいて薬理学的に活性であり、そして、脂質低下剤及びコレステロール低下剤として有用である。具体的には、アトルバスタチンは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａを、コレステロールなどのステロール類の前駆体であるメバロン酸に変換する律速酵素である、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の選択的かつ競合的阻害剤として、有用である。ＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸への変換は、コレステロール生合成における初期かつ律速の工程である。
【０００３】
米国特許第5,216,174；第5,245,047；第5,248,793；第5,397,792；第5,342,952；第5,298,627；第5,446,054；第5,470,981；第5,489,690；第5,489,691；第5,5109,488；WO97/03960；WO98/04543及びWO99/32434は、アトルバスタチンを製造するための種々の方法及び重要な中間体を開示している。これらの出願は、参照により本明細書に記載されているものとする。
【０００４】
アトルバスタチンの一つの製造方法には、US 5,280,126、US 6,476,235及びUS 6,545,153に記載されるような、重要な収斂工程においてアセトニドエステルを形成するためのPaal-Knorr縮合反応が、含まれる。この反応では、完全な分子構造が、高収率にて構築される。しかしながら、アセトニドエステルの形成速度は遅い。
【０００５】
他の者（Szakalら、J Org Chem、1986年、51,621-624；Amarnathら：J Org Chem、1991年、56 6924-6931）は、Paal-Knorr縮合反応の正確な作用メカニズムを決定しようと試みたが、メカニズムはまだ完全には理解されていない。
【０００６】
このように、アトルバスタチンの製造におけるこの律速工程を最適化する必要がある。
発明の記述
本発明によると、化学式：
【０００７】
【化１】
2008533128.tif 000003
【０００８】
の化合物を製造するための方法であって、化学式：
【０００９】
【化２】
2008533128.tif 000004
【００１０】
の１，４−ジケトンを、化学式：
【００１１】
【化３】
2008533128.tif 000005
【００１２】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同じまたは異なっており、Ｈ；直線状または分枝状の、ハロゲン基により置換または未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；のうちのいずれか１またはそれより多くから選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、化学式ＣＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、同じまたは異なっており、Ｃ１〜Ｃ１１アルキル基のうちのいずれか１またはそれより多くから選択される）のアルキリデン基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基のうちのいずれか１またはそれより多くから選択される］
の第一級アミンと、有機酸のアミン塩または無機塩を含んでなる塩を含んでなる触媒の存在下で反応させることを含んでなる上記方法が、提供される。
【００１３】
本発明の一実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、ともにイソプロピリデンを表し、Ｒ３は第三級ブチルである。
第一級アミンは、１，１−ジメチル−（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートである。
【００１４】
本発明の一実施態様において、有機酸は、弱有機酸である。弱有機酸は、ｐＫａ≧２であってもよい。
本発明の一実施態様において、弱有機酸は、直線状または分枝状であってもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を有する任意のカルボン酸である。弱有機酸は、ピバル酸、ギ酸、酢酸及びイソ酪酸のうちのいずれか１またはそれより多くから選択されてもよい。
【００１５】
本発明の一実施態様において、触媒のアミン塩は、第三級芳香族アミンもしくは脂肪族アミンを含んでなる。第三級アミンは、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、１−ブチルイミダゾールまたはｎ−エチルモルホリンのうちのいずれか１またはそれより多くから選択されてもよい。
【００１６】
本発明の一実施態様において、触媒塩は、ピリジン・ピバル酸塩、ｎ−エチルモルホリン・ピバル酸塩、トリエチルアミン・酢酸塩、トリエチルアミン・ギ酸塩、トリエチルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリエチルアミン、トリエチルアミン・イソ酪酸塩、トリエチルアミン・シュウ酸塩、トリエチルアミン・トリフルオロ酢酸塩、１−ブチルイミダゾール・ピバル酸塩、１−ブチルイミダゾール・イソ酪酸塩、１−ブチルイミダゾール・シュウ酸塩、１−ブチルイミダゾール・トリフルオロ酢酸塩のうちのいずれか１またはそれより多くから選択される。
【００１７】
本発明の別の実施態様において、触媒塩は、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｚｎ（ＯＡｃ）２、Ｃａ（ＯＡｃ）２、ピバル酸カルシウム及びピバル酸ナトリウムのうちのいずれか１またはそれより多くから選択される。
【００１８】
本発明の一実施態様において、反応を、不活性の有機溶媒存在下で行う。不活性の有機溶媒は、ヘキサン：ＴＨＦ、ＭＴＢＥ：ＴＨＦ、及びトルエンから選択されてもよい。ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。ＭＴＢＥは、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００１９】
本発明の一実施態様において、反応を、約ｐＨ７よりも大きいｐＨにて行う。
本発明の一側面は、反応中に形成される水を共沸により除去することを、提供する。
本発明の一実施態様において、反応を、４０〜１２０℃の温度にて行う。
【００２０】
詳細な説明
本発明は、決定的なPaal-Knorr反応を促進するための改良された触媒に関する。処理量は、先行技術よりもかなり改良される。我々は、重要なアトルバスタチン中間体であるｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（３−（フェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートを製造するためのPaal-Knorr反応に対する改良された触媒を、発見した。該反応を触媒するために現在用いられている有機酸へのアミンの付加によって、劇的な反応時間の短縮ならびに収率の改良が可能となる。
【００２１】
本発明は、ほんの一例として供される以下のその説明から、明確に理解されよう。
本発明は、アトルバスタチンのアセトニドエステル（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（３−（フェニルカルバモイル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート）を製造するための改良された方法を、提供する。アセトニドエステルは、改良された処理量で、増加した反応速度、高収率及び高純度にて製造される。
【００２２】
アトルバスタチンのアセトニドエステルを製造するための現在の方法を、Paal-Knorr反応を用いて、アトルバスタチンのジケトンである４−フルオロ−（２−メチル−１−オキソプロピル−γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニル−ベンゼンブタンアミドを、第一級アミンである１，１−ジメチル−（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートと反応させることにより行う。該反応を、酸触媒の存在下で、不活性溶媒中で行う。反応の全詳細は、US5,280,126、US6,476,235及びUS6,545,153において提供される。
【００２３】
研究により、推定されるメカニズム経路への手掛かりが得られたにもかかわらず（Szakalら、J Org Chem 1986年、51,621-624）、Paal-Knorr反応の正確なメカニズムも律速工程の正体も分かっていない。Amarnathら（J.Org.Chem. 1991年、56 6924-6931）より抜粋した以下のスキーム１は、該反応の提唱されるメカニズムを示す。
スキーム１：
【００２４】
【化４】
2008533128.tif 000006
【００２５】
この提唱されるメカニズムは、アミン成分をカルボニル炭素の一つに付加して、ヘミアミナール（１）を形成することを、伴う。第二のカルボニルへの分子内攻撃によって、ジオール（２）が供され、これが水（ｘ２）を脱離してピロール（３）を形成することになる。
【００２６】
あるいは、一つのカルボニルへの攻撃及び水の脱離によってイミン（４）が形成され、次いで、これがエナミン及び水の脱離を介してピロール（３）を形成し得る。
選択された経路に関係なく、律速工程は、ジオール（２）または第四級イミニウム塩（５）のいずれかを形成するための環化のようである。Paal-Knorr変換は、酸により触媒される。アトルバスタチンの場合、アセトニドエステルのピロール環形成は、重要な律速工程である。
【００２７】
本発明では、有意な速度増大とより高い収率の双方を、Paal-Knorr反応混合物への第三級アミンの付加によって得ることが可能なことが、見いだされた。改良された方法により生成するアセトニドエステルの質は、先行技術の方法により生成されるものと、少なくとも同等である。
【００２８】
本発明の触媒塩は、驚くべきことに、様々な極性の幅広い範囲の溶媒中で効率的に作用することが見いだされた。触媒塩は、水の除去及び反応物の溶解性に重要な溶媒である有機溶媒中で、効率的に作用することが見いだされた。改良された方法に対する最適な溶媒の組み合わせは、ＭＴＢＥ：ＴＨＦ及びヘキサン：ＴＨＦの混合物である。しかしながら、溶媒は、トルエンまたは他の芳香族炭化水素類、ＴＨＦまたは他の環状及び非環状エーテル類、酢酸エチル及び他のアルコール類とカルボン酸類とのエステル類、２−ブタノン、ＭＩＢＫならびに他の環状及び非環状ケトン、メタノール及び他のアルコール類、ＩＰＡ、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ及び他のアミド類、ヘキサン、ヘプタンならびに他の非環状及び環状脂肪族炭化水素類のうちのいずれか１またはそれより多くから、選択されてもよい。脂肪族ニトリル類もまた、溶媒として用いてよい。また、上記のものの二成分の混合物（１，４−ジオキサン：ＭＴＢＥ、１，４−ジオキサン：ヘキサン、ヘキサン：アセトニトリル、１，４−ジオキサン：メチルシクロヘキサン、１，４−ジオキサン：シクロヘキサン、ＤＭＥ：ヘキサンなど）を用いてもよい。
【００２９】
触媒塩は、有機酸のアミン塩または有機酸の無機塩または無機酸の有機塩から構成されてもよい。該酸は、弱酸または強酸であってもよい。
ｐＫａ≧２である弱有機酸を、これに限定されないが、ピバル酸、ギ酸、酢酸またはイソ酪酸のうちのいずれか一つから選択してもよい。
【００３０】
ｐＫａ≦２である強酸もまた、これに限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、硫酸または塩酸のうちのいずれか１またはそれより多くから選択してもよい。
【００３１】
触媒のアミンは、第三級アミンまたは立体障害性の第二級アミンであってもよい。第三級アミンは、これに限定されないが、ピリジン、Ｎ−エチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、あるいは、１−ブチルイミダゾールまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの、芳香族または脂肪族アミン類のうちのいずれか１またはそれより多くから選択されてもよい。
【００３２】
塩触媒は、これに限定されないが、ピリジニウム・ピバル酸塩、ｎ−エチルモルホリン・ピバル酸塩、トリエチルアンモニウム・酢酸塩、トリエチルアンモニウム・ギ酸塩、トリエチルアンモニウム・ｐ−トルエン−スルホン酸塩、トリエチルアンモニウム・ピバル酸塩、トリエチルアンモニウム・イソ酪酸塩、トリエチルアンモニウム・シュウ酸塩、トリエチルアンモニウム・トリフルオロ酢酸塩、１−ブチルイミダゾリウム・ピバル酸塩、１−ブチルイミダゾリウム・イソ酪酸塩、１−ブチルイミダゾリウム・シュウ酸塩、１−ブチルイミダゾリウム・トリフルオロ酢酸塩のうちのいずれか１またはそれより多くから選択されてもよい。
【００３３】
Paal-Knorr縮合反応は水の形成をもたらし、そして、水の存在は、全体的な反応速度に悪影響を与える可能性がある。本発明の塩触媒は、非揮発性であり、そして、高収率に重要な触媒活性を除去したり、またはそれに影響を与えたりすることなく、蒸留による水の簡単かつ効率的な除去を可能にする。
【００３４】
該反応を、縮合反応中に形成される水の除去ももたらす有機溶媒の存在下で行う。
該反応を、９０時間未満で行ってもよく、そして、本発明の方法は、Wadeら、Organic Research Process and Development、1997年、1,320-324に記載される方法にかかる反応時間を２０％低減する結果となる。
【００３５】
本発明は、以下の実施例により、より明確に理解されよう。触媒を、以下の実施例に記載されるように、ｉｎ  ｓｉｔｕにて製造してもよい。あるいは、触媒を、酸と塩基とを等モル量混合することによって製造することが可能である。次いで、この反応の生成物を、当該方法において用いることが可能である。
【実施例】
【００３６】
実施例１：触媒としてトリエチルアンモニウム・ピバル酸塩（溶媒としてヘキサン：ＴＨＦ）
スキーム：
【００３７】
【化５】
2008533128.tif 000007
【００３８】
アトルバスタチンのジケトン（１．０９当量、８４．４ｇ）を、ＴＨＦ（１１２．６ｇ）及びヘキサン（４２．７ｇ）に溶解した１，１−ジメチル−（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート［ＴＢＩＮ］（５０．６９ｇ、１８５．４ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして、混合物を、Ｎ２雰囲気下で５０℃に温める。５０℃にて、ピバル酸（０．７当量、１３．３ｇ）、続いてトリエチルアミン（０．７当量、１３．２ｇ）を加え、そして、生じた懸濁液を、窒素雰囲気下で反応が完了するまで還流加熱し、同時に水を除去する。
【００３９】
完了したら、反応混合物を、ＭＴＢＥ（１５７ｇ）を加える前に２５℃に冷却する。該溶液を、５．５％（ｗ／ｗ）ＫＯＨ溶液、次いで３．５％（ｗ／ｗ）ＨＣｌ溶液で洗浄し、分離し、次いで、有機層を、濃厚油となるまで攪拌しながら真空蒸留する。蒸留終点にて、アセトン（１００ｍｌ）及びＩＰＡ（１００ｍｌ）を加え、そして、混合物を、溶液となるまで５０℃に加熱した。水（５０ｍｌ）を溶液に加え、そして、混合物を、２時間にわたり室温に冷却させ、次いで、０℃に冷却し、そして１時間攪拌した。結晶をろ過によって単離し、そしてＩＰＡ（５０ｍｌ、０℃）で洗浄した。生成物を、＜４０℃の温度に維持した真空オーブン中で乾燥させた。
【００４０】
実施例２：触媒としてトリエチルアンモニウム・ピバル酸塩（溶媒としてＭＴＢＥ：ＴＨＦ）
アトルバスタチンのジケトン（１．０９当量、８４．４ｇ）を、ＴＨＦ（５７．７ｇ）及びＭＴＢＥ（９９．４ｇ）に溶解した１，１−ジメチル−（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート（５０．６９ｇ、１８５．４ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして、混合物を、Ｎ２雰囲気下で５０℃に温める。５０℃にて、ピバル酸（０．７当量、１３．３ｇ）、続いてトリエチルアミン（０．７当量、１３．２ｇ）を加え、そして、生じた懸濁液を、窒素雰囲気下で反応が完了するまで還流加熱し、同時に水を除去する。
【００４１】
完了したら、反応混合物を、ＭＴＢＥ（１５７ｇ）を加える前に２５℃に冷却する。該溶液を、５．５％（ｗ／ｗ）ＫＯＨ溶液（２３０ｍｌ）、次いで３．５％（ｗ／ｗ）ＨＣｌ溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、分離し、次いで、有機層を、濃厚油となるまで攪拌しながら真空蒸留する。蒸留終点にて、アセトン（１００ｍｌ）及びＩＰＡ（１００ｍｌ）を加え、そして、混合物を、溶液となるまで５０℃に加熱した。水（５０ｍｌ）を溶液に加え、そして、混合物を、２時間にわたり室温に冷却させ、次いで、０℃に冷却し、そして１時間攪拌した。結晶をろ過によって単離し、そしてＩＰＡ（５０ｍｌ、０℃）で洗浄した。生成物を、＜４０℃の温度に維持した真空オーブン中で乾燥させた。
【００４２】
実施例３：触媒としてＮ−エチルモルホリン・ピバル酸塩（溶媒としてトルエン）
アトルバスタチンのジケトン（１．０９当量、８．３２ｇ）を、トルエン（１３ｇ）に溶解した１，１−ジメチル−（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして、混合物を、Ｎ２雰囲気下で５０℃に温める。５０℃にて、ピバル酸（０．７当量、１．１５ｇ）、続いてｎ−エチルモルホリン（０．７当量、１．４７ｇ）を加え、そして、生じた懸濁液を、窒素雰囲気下で反応が完了するまで還流加熱し、同時に水を除去する。
【００４３】
実施例４：触媒としてジイソプロピルエチルアンモニウム・ピバル酸塩（溶媒としてトルエン）
アトルバスタチンのジケトン（１．０９当量、８．３２ｇ）を、トルエン（１３ｇ）に溶解した１，１−ジメチル−（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして、混合物を、Ｎ２雰囲気下で５０℃に温める。５０℃にて、ピバル酸（０．７当量、１．１５ｇ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．７当量、１．６５ｇ）を加え、そして、生じた懸濁液を、窒素雰囲気下で反応が完了するまで還流加熱し、同時に水を除去する。
【００４４】
実施例５：触媒として酢酸亜鉛（溶媒としてＭＴＢＥ：ＴＨＦ）
アトルバスタチンのジケトン（１．０９当量、８．３ｇ）を、ＴＨＦ（５．７ｇ）及びＭＴＢＥ（６．７ｇ）に溶解した１，１−ジメチル−（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート（５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）溶液に加える。酢酸亜鉛（１．５９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、そして、生じた懸濁液を、窒素雰囲気下で反応が完了するまで還流加熱し、同時に水を除去する。
【００４５】
実施例６：触媒としてピバル酸ナトリウム（溶媒としてＭＴＢＥ：ＴＨＦ）
アトルバスタチンのジケトン（１．０９当量、８．３２ｇ）を、ＴＨＦ（５．３ｇ）及びＭＴＢＥ（６．７ｇ）に溶解した１，１−ジメチル−（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート（５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして、混合物を、Ｎ２雰囲気下で５０℃に温める。５０℃にて、ピバル酸（０．７当量、０．３４ｇ）、続いて５０％水酸化ナトリウム（１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、そして、生じた懸濁液を、窒素雰囲気下で反応が完了するまで還流加熱し、同時に水を除去する。
【００４６】
実施例７：触媒としてピバル酸カルシウム（溶媒としてＭＴＢＥ：ＴＨＦ）
アトルバスタチンのジケトン（１．０９当量、８．３２ｇ）を、ＴＨＦ（５．３ｇ）及びＭＴＢＥ（６．７ｇ）に溶解した１，１−ジメチル−（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート（５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして、混合物を、Ｎ２雰囲気下で５０℃に温める。５０℃にて、ピバル酸（０．７当量、１．１５ｇ）、続いて水酸化カルシウム（０．４７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして、生じた懸濁液を、窒素雰囲気下で反応が完了するまで還流加熱し、同時に水を除去する。
【００４７】
実施例８：触媒としてピバル酸ナトリウム（溶媒としてトルエン）
アトルバスタチンのジケトン（１．０９当量、５．０３ｇ）を、トルエン（８．６５ｇ）に溶解した１，１−ジメチル−（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート（３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして、混合物を、Ｎ２雰囲気下で５０℃に温める。５０℃にて、ピバル酸（０．７当量、０．６９ｇ）、続いて５０％水酸化ナトリウム（０．６１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、そして、生じた懸濁液を、窒素雰囲気下で反応が完了するまで還流加熱し、同時に水を除去する。
【００４８】
実施例９：触媒としてトリエチルアンモニウム・塩酸塩（溶媒としてＭＴＢＥ：ＴＨＦ）
アトルバスタチンのジケトン（１．０９当量、８．３２ｇ）を、ＭＴＢＥ（６．７ｇ）及びＴＨＦ（５．４ｇ）に溶解した１，１−ジメチル−（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート（５ｇ、１８．３ｍｍｏ）溶液に加え、そして、混合物を、Ｎ２雰囲気下で５０℃に温める。５０℃にて、トリエチルアミン（０．７当量、１．２９ｇ）、続いて３６％塩酸（０．７当量、１．３０ｇ）を加え、そして、生じた懸濁液を、窒素雰囲気下で反応が完了するまで還流加熱し、同時に水を除去する。
【００４９】
二つのキラル中心を含む活性医薬成分のすべての官能基が、本質的に適所に配置される場合、高収率が、本方法のこの後期段階において決定的であり、それ故に、本発明により大きなコスト上の利益が確実となる。長い反応時間（Paal-Knorr反応に＞１００時間）を伴う現在の方法は、処理量の大きな障壁であり、そして、連続的な加熱が必要とされるため、エネルギーを著しく消費する。本発明の好ましい実施態様（有機酸のアミン塩）は、現在の方法と比較して、３％の収率増加及び２０％の反応時間低減をもたらす。本発明は、処理量、及びそれにより生産量を増加させるため、エネルギーを節約する便益をさらに有する。
【００５０】
本発明の方法は、一貫してより高い収率、及びPaal-Knorr環化反応のサイクル時間の多大な低減を、もたらす。これらの改良は、アトルバスタチン生成中におけるプラントの著しくより効率的な使用を可能にする。本発明は、反応時間の低減及び収率の改良が経済的に非常に重要である工場規模での生成において、特に有用である。
【００５１】
本発明は、前述の実施態様に限定されるものではなく、詳細が様々であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図１】
2008533128.tif 000012
【図２】
2008533128.tif 000013
【図３】
2008533128.tif 000014
【図４】
2008533128.tif 000015
【図５】
2008533128.tif 000016
【図６】
2008533128.tif 000017
【図７】
2008533128.tif 000018
【図８】
2008533128.tif 000019
【図９】
2008533128.tif 000020
【国際調査報告】
2008533128.tif 000021
2008533128.tif 000022
2008533128.tif 000023