(57)【要約】  固形投与形態での経口投与に適した医薬組成物を記載する。本組成物は、塩形態の薬剤化合物の有効量（この薬物塩は、ある所定のｐＨ条件下で、薬剤化合物が低溶解度形態に変換されることを特徴とする。）及び抗核形成剤を含有する。
2008521929.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）塩の形態での薬剤化合物の有効量（この塩は、その元来のｐＨの上下のＧＩ−関連ｐＨにおいて薬剤化合物が低溶解性形態へ変換されることを特徴としている。）と、および
（ｉｉ）抗核形成剤と
を含有する、固形投薬物としての経口投与のための医薬組成物。
【請求項２】
抗核形成剤が、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリアクリル酸からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成物の総重量に基づき、薬剤化合物の塩が約５％から約７５重量％の量で使用され、抗核形成剤が少なくとも約０．５重量％の量で使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
組成物が、錠剤中に封入されるか又は圧縮される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式Ｉの化合物
【化１】
2008521929.tif 000031
（式中、Ｒ１は次のもので置換されているＣ１−６アルキルであり：
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ又は
（１０）ＨｅｔＢ；
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであるか；又は、
Ｒ１及びＲ２は、式Ｉの化合物が式ＩＩの化合物：
【化２】
2008521929.tif 000032
となるように、一緒に連結されており；
Ｒ３は−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、アリールで置換されているＣ１−６アルキル（このアリールは、それぞれが独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲＡ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＲＡ）、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、２個の隣接する環炭素原子に連結されているメチレンジオキシ、フェニル又は−Ｃ１−４アルキル−フェニルである１から４個の置換基で場合によって置換されている。）であり；
Ｒ５は、
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ；
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ；
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ又は
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
ｎは１又は２に等しい整数であり；
各ＲＡは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
各ＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであるか、又はこれらが結合している窒素と一緒になって、ＲＣ及びＲＤに結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合によって含有する飽和５もしくは６員複素環を形成し（Ｓは場合によってはＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２に酸化されており、飽和複素環は場合によっては１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）；
ＨｅｔＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する、５−又は６−員の複素環式芳香族環であり、この複素環式芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル又は−ＣＯ２ＲＡである１又は２個の置換基で場合によって置換されており；
ＨｅｔＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する（各ＳはＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２に場合によって酸化されている。）、５−から７−員の飽和複素環であり、この複素環は、それぞれが独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４アルキル（ＯＨで置換される。）である１から３個の置換基で場合によって置換されている。）である。）
のベース塩の有効量及び抗核形成剤を含有する、固体投薬物としての経口投与のための医薬組成物。
【請求項６】
化合物Ｉのベース塩が、化合物Ｉのアルカリ金属塩である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗核形成剤が、少なくとも約１重量％の量で使用される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤をさらに含有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物が錠剤に封入又は圧縮されている、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬物製品が化合物Ａのカリウム塩であり、化合物Ａが：
【化３】
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である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物Ａのカリウム塩が、化合物Ａの形態Ｉのカリウム塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗核形成剤がヒドロキシアルキルセルロースを含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
第一の希釈剤、第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤をさらに含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
抗核形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；第一の希釈剤が微晶質セルロースであり；第二の希釈剤がラクトース又は第二リン酸カルシウムであり；崩壊剤がクロスカメロースナトリウムであり；潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
化合物Ａのカリウム塩が、遊離フェノールベースで約５％から約７５重量％の量で使用され；ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約０．５から約２０重量％の量で使用され；微晶質セルロースが、約１０から約８５重量％の量で使用され；ラクトース又は第二リン酸カルシウムが約１０から約８５重量％の量で使用され；クロスカメロースナトリウムが約１から約１０重量％の量で使用され；ステアリン酸マグネシウムが約０．５から約１０重量％の量で使用される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
化合物Ａのカリウム塩が、化合物Ａの形態Ｉのカリウム塩である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
組成物が錠剤に封入又は圧縮されている、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
化合物Ａのカリウム塩が、遊離フェノールベースで、約５ｍｇから約９００ｍｇの量で使用される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（Ａ）化合物Ａカリウム塩、抗核形成剤、第一の希釈剤なし又は全て又は第一の部分、第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤の第一の部分の混合物を混和することと；
（Ｂ）（ｉ）１以上のスラグを形成させるために、混和した混合物を圧縮するか、又は（ｉｉ）成形体を形成させるために、混和した混合物を圧延し、顆粒を形成させるために、得られた１以上のスラグ又は得られた成形体の大きさを合わせることと；
（Ｃ）第一の希釈剤の全てと、又は第一の希釈剤なしで、又は第一の希釈剤の残部と潤滑剤の残部とともに顆粒を混和することと；および
（Ｄ）錠剤を得るために、段階Ｃの潤滑化顆粒を圧縮することと
を含む、圧縮錠剤の医薬組成物（この医薬組成物は、化合物Ａのカリウム塩の有効量、抗核形成剤、第一の希釈剤、第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤を含有している。）を調製するための方法。
【請求項２０】
抗核形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；第一の希釈剤が微晶質セルロースであり；第二の希釈剤がラクトース又は第二リン酸カルシウムであり；崩壊剤がクロスカメロースナトリウムであり；潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
化合物Ａカリウム塩が約５％から約７５重量％の量で使用され；ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約０．５から約２０重量％の量で使用され；微晶質セルロースが約１０から約８５重量％の量で使用され；ラクトース又は第二リン酸カルシウムが約１０から約８５重量％の量で使用され；クロスカメロースナトリウムが約１から約１０重量％の量で使用され；ステアリン酸マグネシウムが約０．５から約１０重量％の量で使用される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（Ａ）化合物Ａカリウム塩、抗核形成剤、第一の希釈剤、第二の希釈剤及び崩壊剤の混合物を湿式造粒し、次いで、湿式造粒した混合物を場合によっては製粉することと；
（Ｂ）段階Ａの造粒した混合物を乾燥させることと；
（Ｃ）段階Ｂの乾燥混合物を製粉することと；
（Ｄ）段階Ｃの製粉した混合物を潤滑剤で潤滑化することと；および
（Ｅ）段階Ｄの潤滑化混合物を錠剤へと圧縮することと
を含む、圧縮錠剤医薬組成物（この医薬組成物は、化合物Ａのカリウム塩の有効量、抗核形成剤、第一の希釈剤、場合によっては第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤を含有している。）を調製するための方法。
【請求項２３】
抗核形成剤を含む固体製剤医薬組成物中の成分として薬剤化合物の塩を投与することを含む、塩の形態（この塩形態は、その元来のｐＨの上下のＧＩ−関連ｐＨにおいて薬剤化合物が低溶解性形態へ変換されることを特徴としている。）で経口投与される薬剤化合物の薬物動態を向上させるための方法。
【請求項２４】
請求項５又は請求項１０に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする患者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するための方法。
【請求項２５】
請求項５又は請求項１０に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療又は予防を必要とする患者における、ＨＩＶ感染の治療又は予防のための方法。
【請求項２６】
請求項５又は請求項１０に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＡＩＤＳを治療、予防又は発症を遅延させることを必要とする患者における、ＡＩＤＳを治療、予防又は発症を遅延させるための方法。
【請求項２７】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症遅延における使用のための、請求項５又は請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症遅延のための医薬品の調製における使用のための、請求項５又は請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物製品の塩及び抗核形成剤を含有する経口投与用の医薬組成物（この薬物塩は、胃又は腸管で見られるｐＨ条件下で溶解度が低い形態（例えば中性、非塩形態）に変換される傾向がある。）に関する。
【背景技術】
【０００２】
水溶性が比較的低い経口投与薬物は、胃腸管における吸収性が低いことがある。このような薬物の溶解度は、塩形態で薬物を投与することにより向上させることができることが多い。一方、薬物塩の中には、ある所定のｐＨ条件下で比較的溶解度が高いが、ｐＨが変化すると低溶解性の形態に変換されるものがある。例えば、塩基性塩は、中性又は塩基性水溶液中では比較的高溶解性であり得るが、酸性条件下では低溶解性の形態に変換され得る。このような薬物塩を経口投与する場合、通常胃において起こる酸性条件下において、それらの溶解度が失われるか、又は顕著に低下する可能性があり、その結果、全身循環への薬物の吸収が再び低いものとなる。一方、酸性塩は、強酸溶媒（例えばｐＨ＜４）中では比較的高溶解性であり得るが、酸性度が低い条件下（例えば約５以上のｐＨ）では低溶解性の形態へ変換され得る。したがって、これらの薬物塩の経口投与の結果、胃での溶解度は十分であるが、より酸性度が低い腸管の環境では適切な溶解度が得られず、全体的な吸収が低くなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
場合によって、薬物の有効量が循環系に入り、身体の標的部位に到達できるように、薬物塩を大量に投与することによってこの問題を回避し得る（例えば、投与の量及び／又は頻度を増やすことにより。）。このアプローチの欠点は、薬物の無駄遣いとなることである。別の欠点は、投与頻度を上げることにより、不用意又は意図的な患者の薬物投与計画不履行が起こり得ることである。場合により、不溶性の問題は非常に重大であり、経口投与が実際的な選択肢ではなくなる。したがって、このような薬物及び薬物塩の効率的かつ効果的経口投与を実現する新しい手法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ある一定の酸性条件下で薬物の低溶解性形態に変換される薬剤化合物塩を含む、経口投与用の医薬組成物に関する。詳しくは、本発明は、（ｉ）塩の形態での薬剤化合物の有効量（この塩は、その元来のｐＨの上下の胃腸管−関連ｐＨ（あるいは、本明細書中でＧＩ−関連ｐＨと呼ぶ。）において薬剤化合物が低溶解性形態へ変換されることを特徴とする。）と、および（ｉｉ）抗核形成剤と、を含有する、固体投薬物としての経口投与のための医薬組成物を含む。
【０００５】
「固体投薬物」としての経口投与のための医薬組成物とは、以下に限定されないが、粉末、顆粒、ピル、粉末充てんカプセル、顆粒充てんカプセル及び錠剤を含む何らかの都合のよい固体形態で経口投与される医薬組成物を意味する。
【０００６】
「胃腸管−関連ｐＨ」（又はＧＩ−関連ｐＨ）という用語は、約８未満であるｐＨを有する液相水性溶媒を意味する。「元来のｐＨ」という用語は、緩衝液非存在下で水中で薬物を溶解することにより得られるｐＨを指す。ＧＩ−関連ｐＨは、酸性ｐＨであり得、ここで「酸性ｐＨ」という用語は、７未満のｐＨを有する液相水性溶媒を指す。ＧＩ−関連ｐＨ、酸性ｐＨ及び元来のｐＨは、言うまでもなく、同じ温度で測定され、この温度は通常、生理的温度（例えばヒトの場合３７℃）である。
【０００７】
低溶解性形態への薬物の変換とは、薬物の元来のｐＨとは異なるＧＩ−関連ｐＨ（例えば酸性ｐＨ）を有する水性溶媒へ出発薬物形態（ここでは薬物塩）を導入することによりもたらされる、薬物形態における何らかの化学的又は非化学的変化を指す。この変換は、薬物のイオン化状態においてｐＨにより誘発される変化（例えば、薬物のイオン化された溶解性形態から、電荷が中性の不溶性形態への変換）であり得るか、又はイオン化の変化を伴う、もしくは伴わない、薬物の物理的変化（例えば、水和状態の変化）であり得る。
【０００８】
本発明での使用に適切な薬剤化合物塩としては、例えば、中性又は塩基性の範囲の元来のｐＨを有し、ヒト胃で通常見られる液など、約５未満のｐＨ（例えば、約２から約５の範囲のｐＨ）を有する液相水性溶媒中で低溶解性形態に変化するものが挙げられる。このような薬物塩をヒト対象へ経口投与する結果、吸収が比較的低くなり得、したがって、胃において見られる酸性条件において相対的に不溶性の形態（例えば、遊離フェノールの形成との、金属フェノキシド塩の不均化）へ塩が変換される結果として経口バイオアベイラビリティーが低くなる。本発明での使用に適切なその他の薬物塩としては、例えば、元来のｐＨが強酸性であり、約６から約８の範囲のｐＨを有する液相水性溶媒中で低溶解性形態に変化する塩が挙げられる。このような経口投与塩は、腸管で見られる、弱酸性（即ちｐＨ６から７未満）から中性又は弱塩基性状態（７から約８のｐＨ）において、比較的不溶性であり、低吸収性の形態に変化し得る。本発明は、抗核形成剤とともに塩を処方することにより、これらの問題を解決する。抗核形成剤を含有する本発明の経口製剤では、インビトロの溶解試験において溶解度が向上し、抗核形成剤を含有しない類似製剤と比較した動物試験において薬物動態（ＰＫ）が向上した。本発明の経口製剤はまた、ヒトにおいて適切なＰＫも示した。何らかの特定の理論に縛られること無く、循環へとより効率的に薬物が吸収されるように、抗核形成剤は、胃の酸性条件又は腸のｐＨ条件下での薬剤化合物の沈殿を十分に阻害及び／又は遅延させることができる（又は、言い換えれば過飽和を延長させることができる。）と考えられる。
【０００９】
本発明の様々な実施形態、態様及び特性は、次の記述、実施例及び添付の特許請求の範囲においてさらに説明されるか、又は、次の記述、実施例及び添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の医薬組成物への組み込みから有益性を得られる薬剤化合物の塩（即ち、ある一定のｐＨ条件下で低溶解性の形態に変化するもの）は、その元来のｐＨにおける薬物の溶解度と比較して関心のあるｐＨ条件下で溶解度が低下するか否かを調べるために、ｐＨの関数として薬物の溶解度を測定することにより特定することができる。次の試験を使用し得る：薬物のｐＫａ、元来のｐＨ及び代表的な生理的条件の上下であるｐＨ範囲を適切な間隔でカバーする一連の緩衝化水溶液に薬物を添加する。安定性で妥協することなく平衡状態に到達するのに十分な時間にわたり、あるいは、ＧＩ管における滞留時間にふさわしい時間、好ましくは３７℃にて、撹拌しながら、各緩衝溶液に薬物を添加し得る。固体がこれ以上溶解しない点まで、薬物を添加する。懸濁液をろ過し、得られた透明な溶液の濃度をアッセイし（例えば、分光法及び／又はＨＰＬＣ法による。）、各試験ｐＨにおいて溶液中の実際の薬物濃度を求める。溶解度の上昇又は低下から、分子においてｐＨにより起こるイオン化変化があるか否かを予想することができる。
【００１１】
本発明により受容される医薬組成物中で使用される薬剤化合物の塩は、医薬的に許容される塩であると理解される。「医薬的に許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を保持し、生物学的に、又は非生物学的に、不適切ではない（例えば、その受容者に対して毒性がなく、又は有害ではない。）塩を指す。適切な塩としては、ベース塩（本明細書中で塩基性塩とも呼ぶ。）；即ち、薬剤化合物と塩基との反応により形成される塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）及びアンモニウム塩など、が挙げられる。適切な溶媒に溶解させた組成物を水酸化アルカリ金属（例えばＮａＯＨ又はＫＯＨ）の水溶液で処理することにより、組成物のアルカリ金属塩を形成させることができる。適切な塩としてはまた、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸などの医薬的に許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。
【００１２】
本明細書中で使用する場合、「組成物」という用語は、指定した成分を含有する生成物ならびに、指定した成分を合わせることにより直接又は間接的に得られる何らかの生成物を包含するものとする。
【００１３】
「有効量」という用語は、本明細書中で使用する場合、研究者、獣医、医師又はその他の臨床家が求める、組織、系、動物又はヒトにおいて、生物学的又は医学的反応を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を意味する。この有効量は、治療するべき疾患又は状態の症候の緩和のための「治療上の有効量」であり得る。この有効量はまた、予防するべき疾患又は状態の症候の予防のための「予防上の有効量」でもあり得る。薬剤化合物が酵素（例えばＨＩＶインテグラーゼ、下記参照。）の作用を阻害する場合、この用語はまた、酵素を阻害するのに十分であり、それにより求める反応を引き起こす、活性化合物の量を指す（即ち「阻害有効量」）。
【００１４】
薬剤化合物の特定の塩と共に使用するのに適切な抗核形成剤は、特定の抗核形成剤存在下又は非存在下で、適切なｐＨ条件下（例えば、適切なｐＨで緩衝化され、周囲温度（２０℃から２５℃）又は生理的（３７℃）温度に保持された水溶液）で塩を用いて溶解性試験を行うことにより特定することができる（ここで、抗核形成剤存在下で化合物の過飽和が延長される場合は、その剤が適切であることが示唆される。）。この試験を、一連の濃度で１個の抗核形成剤を用いて行い、さらなる試験を行うための適切な濃度を見つけることができる。一連の薬剤（それぞれ同濃度又は一連の濃度）を用いてこの試験を行い、さらなるインビトロ試験及び／又はインビボＰＫ試験によるさらなるスクリーニングのための１以上の薬剤を選択することもできる。
【００１５】
中性又は塩基性ｐＨの元来のｐＨを有し、強酸性条件下で低溶解性の形態に変化することを特徴とする薬物塩についての適切な溶解性試験は次の通りである：抗核形成剤存在下又は非存在下で、３７℃にて平衡化されている緩衝溶液（ｐＨ＝２−４；５００から９００ｍＬ）を含有するＵＳＰ  ＩＩ溶解容器（即ち、撹拌シャフトにより可変速度モーターに連結されている撹拌パドルを備える溶解容器）に薬剤化合物塩の非緩衝溶液（５から１０ｍＬ）を入れる（溶解容器中の最初の総薬物濃度は約５ｘから１０ｘ（緩衝液中の中性薬物の平衡溶解度）である。）。溶液を撹拌し（例えば、５０ｒｐｍ）、薬物の中性形態の沈殿のために濁り得る。周期的間隔（例えば、５、１０、１５、２０、３０、６０、１２０、１８０及び２４０分）で液から試料を採り、ろ過する（０．２μｍフィルター）。薬物の溶解度が液中で最初の総薬物濃度よりも高くなる適切な溶媒でろ液を希釈する。次に、ＨＰＬＣ分析又はＵＶ分光法により希釈溶液試料中の薬物濃度を求める。次いで、核形成剤の存在下又は非存在下での緩衝溶液中の薬物溶解度の、時間に対するプロットを使用して、薬物過飽和の延長における薬剤の効果を評価する。この試験の使用は、下記の実施例４で例示する。ｐＨ範囲の適切な調整を行い同じタイプの試験を使用して、強酸性ｐＨ範囲の元来のｐＨを有し、弱酸性又は塩基性条件下で低溶解性形態に変化することを特徴とする薬物塩との使用に適切な抗核形成剤を特定することができる。
【００１６】
本発明の実施形態は、最初に上記で定義されているような医薬組成物（即ち、発明の要約で述べる組成物）であり、ここで、抗核形成剤は水溶性ポリマーを含む。「水溶性ポリマー」という用語は、本明細書中で、水中で溶けやすいか、又は本発明の組成物中で抗核形成活性を与えるのに十分な量で（例えば、少なくとも約０．００５ｍｇ／ｍＬの量で）水中で溶解するか、もしくは可溶性である、何らかのポリマーを指す。適切な水溶性ポリマーとしては、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリアクリル酸が挙げられる。適切なヒドロキシアルキルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。適切なアルキルセルロースはメチルセルロースである。水溶性ポリマーは、単独で又は混合物中で、本発明において使用できる。製剤処方中の安定化剤として述べられる水溶性ポリマーを使用することが当技術分野で知られており、例えば、これらを使用して、患者への投与（経口又はその他）前に分散液中の薬物粒子の沈殿を防ぐか、又は最小限に抑えることができる。本発明において、これらのポリマーを抗核形成剤として使用することができ；即ち、これらの主要な役割は、経口投与後、対象の胃及び／又は腸において薬物の沈殿を阻害及び／又は遅延させることである。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、最初に上述したような医薬組成物であり、ここで、抗核形成剤は、低粘性の水溶性ポリマーを含む。「低粘性」という用語は、水溶性ポリマーが、２０℃にて、約２から約１００センチポアス（ｃｐｓ）の範囲の粘度を有する、２重量％（即ち、ポリマー重量／水重量）水溶液を生成することを意味する（１ｃｐｓ＝１ｍＰａ  秒）。低粘性の水溶性ポリマーは通常、２０℃で約２から５０ｃｐｓの範囲の粘度（例えば約３から約２０ｃｐｓ）を有する２重量％溶液を生成する。適切な低粘性の水溶性ポリマーとしては、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリアクリル酸が挙げられる。適切なヒドロキシアルキルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。適切なアルキルセルロースはメチルセルロースである。低粘性の水溶性ポリマーを単独で又は２以上（例えば２以上のＨＰＭＣポリマー）の混合物中で使用することができ、このポリマー混合物は、低粘度領域の平均粘度で２重量％溶液を生成する。ポリマー混合物の平均粘度は通常、各成分ポリマーの粘度とは異なる。
【００１８】
本発明のさらに別の実施形態は、最初に上述されている医薬組成物であり、ここで、抗核形成剤はヒドロキシアルキルセルロースを含む。この実施形態の態様において、抗核形成剤はＨＰＭＣ（又は２以上のＨＰＭＣの混合物）である。適切なＨＰＭＣとしては（単独又は混合物として）、２０℃において、約３から１５０，０００ｃｐｓの範囲の粘度で水中でポリマーの２重量％水溶液を生成するものである。適切なＨＰＭＣとしては、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の商標のもと（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬグレードＫ１００ＬＶＰ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ及びＫ１００Ｍ）及びＭＥＴＯＬＯＳＥ（Ｒ）（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）の商標のもと販売されているものが挙げられる。適切なＨＰＭＣとしてはまた、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ標準置換タイプ２２０８、２９０６及び２９１０が挙げられる。
【００１９】
本発明のさらに別の実施形態は、最初に上述されている医薬組成物であり、ここで、抗核形成剤は低粘性ヒドロキシアルキルセルロースを含む。この実施形態の態様において、抗核形成剤は、２０℃において、約２から約１００ｃｐｓの範囲の粘度を有する２重量％水溶液を生成するＨＰＭＣ（又は２以上のＨＰＭＣの混合物）である。この実施形態の別の態様において、抗核形成剤は、２０℃において、約２から約５０ｃｐｓ（例えば、約３から約２０ｃｐｓ）の範囲の粘度を有する２重量％水溶液を生成するＨＰＭＣ（又は２以上のＨＰＭＣの混合物）である。さらに別の態様において、抗核形成剤は、ヒドロキシプロピル含量が約７から約１２重量％であり、メトキシ含量が約２８から約３０重量％であり、２％ｗ／ｗ水溶液に対する粘度が約３から約２０ｃｐｓであるＨＰＭＣである。さらに別の態様において、ＨＰＭＣは、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ標準置換タイプ２２０８、２９０６又は２９１０、例えばＨＰＭＣ２９１０（６ｃｐｓ）（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴとして入手可能。）などである。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、最初に上述される、又は先行する実施形態の何れか１つで述べられる医薬組成物であり、ここで、薬剤化合物の塩は、組成物の総重量に対して、少なくとも約５重量％（例えば、少なくとも約１０重量％）の量で使用される。そうではない旨が明らかに述べられない限り、薬剤化合物塩の量に対する本明細書中での何れの言及も、化合物の遊離形態の量を指す。したがって、この実施形態において、薬剤化合物の塩は、薬剤化合物の遊離（即ち非塩）形態の少なくとも約５重量％に相当する量で使用される。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、最初に上述されている、又は先行する実施形態の何れか１つで述べられている医薬組成物であり、ここで抗核形成剤は、組成物の総重量に基づき、少なくとも約０．５重量％（例えば、少なくとも約１重量％）の量で使用される。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、最初に上述される、又は先行する実施形態の何れか１つで述べられる医薬組成物であり、ここで、薬剤化合物の塩は、組成物の総重量に基づき、約５％から約７５重量％の量で使用され、抗核形成剤は少なくとも約０．５重量％（例えば、少なくとも約１重量％）の量で使用される。この実施形態の態様は、このように、次の量の薬剤化合物塩及び抗核形成剤（例えば、低粘性ＨＰＭＣなどのＨＰＭＣ）が使用される医薬組成物を含む。
【００２３】
【表１】
2008521929.tif 000003
【００２４】
本発明の別の実施形態は、最初に上述されている、又は先行する実施形態の何れか１つで述べられている医薬組成物であり、これは、希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤をさらに含有する。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、最初に上述されている、又は先行する実施形態の何れか１つで述べられている医薬組成物であり、この組成物は錠剤に封入又は圧縮される。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、固体投薬物としての経口投与のための医薬組成物（あるいは、本明細書中で、「組成物Ｃ１」又は「Ｃ１組成物」と呼ぶ。）であり、これは、式Ｉの化合物（あるいは、及び、より簡単に、本明細書中で「化合物Ｉ」と呼ぶ。）のベース塩の有効量及び抗核形成剤を含有している。式Ｉは、
【００２７】
【化４】
2008521929.tif 000004
（式中、Ｒ１は次のもので置換されているＣ１−６アルキルであり：
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ又は
（１０）ＨｅｔＢ；
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであるか；又は、
Ｒ１及びＲ２は、式Ｉの化合物が式ＩＩの化合物：
【００２８】
【化５】
2008521929.tif 000005
となるように、一緒に連結されており；
Ｒ３は−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、アリール（例えばフェニル）で置換されているＣ１−６アルキル（アリールは、それぞれが独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲＡ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＲＡ）、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、２個の隣接する環炭素原子に連結されているメチレンジオキシ、フェニル又は−Ｃ１−４アルキル−フェニルである１から４個の置換基で場合によって置換されいる。）であり；
Ｒ５は、
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ；
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ又は
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
ｎは１又は２に等しい整数であり；
各ＲＡは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
各ＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであるか、又はこれらが結合している窒素と一緒になって、ＲＣ及びＲＤに結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合によって含有する飽和５もしくは６員複素環を形成し（Ｓは場合によってはＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２に酸化されており、飽和複素環は場合によっては１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）；
ＨｅｔＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する、５−又は６−員の複素環式芳香族環であり、この複素環式芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル又は−ＣＯ２ＲＡである、１又は２個の置換基で場合によって置換されており；
ＨｅｔＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する（各ＳはＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２に場合によって酸化されている。）５−から７−員の飽和複素環であり、この複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４アルキル（ＯＨで置換される。）である、１から３個の置換基で場合によって置換されている。）である。
【００２９】
先行する実施形態の態様において、式Ｉの化合物において、Ｒ２はメチルであり；Ｒ３は−Ｈであり；Ｒ４はＣＨ２−フェニル（このフェニルは、それぞれが独立してブロモ、クロロ、フルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３又はＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である、１又は２個の置換基で場合によっては置換されている。）であり；全てのその他の可変要素は上記で定義されるとおりである。この態様の特性において、Ｒ４は４−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル又は４−フルオロ−３−メチルベンジルである。この態様の別の特性において、Ｒ４は４−フルオロベンジルである。
【００３０】
式Ｉの化合物はＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。より詳細には、組み換えインテグラーゼにより鎖転移が触媒されるインテグラーゼ阻害アッセイにおいて、式Ｉにより受容される代表的化合物が試験され、ＨＩＶインテグラーゼの活性阻害剤であることが分かっている。例えば、Ｈａｚｕｄａら、Ｖｉｒｏｌ．１９９７、２１：７００５−７０１１に記載のアッセイを使用して、インテグラーゼ阻害活性を求めることができる。代表的化合物はまた、Ｖａｃｃａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４、９１：４０９６−４１００に従い行われるＴリンパ細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に対するアッセイにおいて活性があることも分かっている。式Ｉにより受容される代表的化合物のさらなる説明、それらの調製方法及びそれらのインテグラーゼ阻害活性及びそれらのＨＩＶ複製の阻害を測定するためのアッセイは、ＷＯ０３／０３５０７７で見出すことができる（その記述の全体を参照により本明細書中に組み込む。）。これらの化合物のベース塩（例えばアルカリ金属塩）は通常、中性又は塩基性水溶液中で溶解性である（即ち、これらは通常、元来のｐＨが≧７である。）が、酸性条件下で、不均化により、低溶解性の遊離フェノール形態に変化し、その結果として、経口投与された場合、化合物の吸収性が低くなり、バイオアベイラビリティーが低下する。抗核形成剤を用いて化合物Ｉベース塩を処方することにより、経口でのバイオアベイラビリティーが向上し得る。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、上述の組成物Ｃ１であり、ここで、化合物Ｉのベース塩は、化合物Ｉのアルカリ金属塩である（例えば、化合物ＩのＮａ又はＫ塩）。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、上述の組成物Ｃ１であり、ここで、化合物Ｉのベース塩は、化合物Ａのベース塩（例えば、Ｎａ塩又はＫ塩などの化合物Ａのアルカリ金属塩）であり、化合物Ａは：
【００３３】
【化６】
2008521929.tif 000006
である。
【００３４】
さらに本発明の別の実施形態は、上述の組成物Ｃ１であり、ここで、式Ｉのベース塩は化合物Ａのカリウム塩である。この実施形態の態様において、化合物Ａのカリウム塩は、化合物Ａの形態Ｉの結晶性カリウム塩であり、形態ＩのＫ塩は、５．９、１２．５、２０．０、２０．６及び２５．６の屈折度で、２Θ値（即ち２Θ値での反射）を含む、銅Ｋα放射（即ち、放射源は、Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２放射の組み合わせである。）を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする無水結晶性塩である。
【００３５】
本発明のさらに他の実施形態は、最初に上述されている、又は組成物Ｃ１の先行する実施形態の何れか１つで述べられている組成物Ｃ１を含み、次の特性（ｉ）から（ｖ）の１以上が組み込まれている：
（ｉ−ａ）化合物Ｉベース塩が少なくとも約５重量％の量で使用されるか；
（ｉ−ｂ）化合物Ｉベース塩が少なくとも約１０重量％の量で使用されるか；又は
（ｉ−ｃ）化合物Ｉベース塩が約５から約７５重量％又は約５から約６０重量％又は約１５から約５０重量％の範囲の量で使用される；
（ｉｉ−ａ）抗核形成剤が少なくとも約０．５重量％の量で使用されるか；
（ｉｉ−ｂ）抗核形成剤が少なくとも約１重量％の量で使用されるか；又は
（ｉｉ−ｃ）抗核形成剤が約０．５から約２０重量％又は約１から約２０重量％又は約２から約１５重量％の範囲の量で使用されるか；
（ｉｉｉ−ａ）抗核形成剤が、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリアクリル酸及びメチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーを含有するか；
（ｉｉｉ−ｂ）抗核形成剤が、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリアクリル酸及びメチルセルロースからなる群から選択される低粘性の水溶性ポリマーを含有するか；
（ｉｉｉ−ｃ）抗核形成剤が、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、低粘性のヒドロキシアルキルセルロース）を含有するか；又は
（ｉｉｉ−ｄ）抗核形成剤がＨＰＭＣである（例えば、ＨＰＭＣ２９１０などの低粘性のＨＰＭＣ）；
（ｉｖ−ａ）組成物Ｃ１が、希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤をさらに含有するか；
（ｉｖ−ｂ）組成物Ｃ１が、微晶質セルロースである希釈剤、クロスカメロースナトリウムである崩壊剤及びステアリン酸マグネシウムである潤滑剤をさらに含有するか；
（ｉｖ−ｃ）組成物Ｃ１が、第一の希釈剤、第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤をさらに含有するか；
（ｉｖ−ｄ）組成物Ｃ１が、微晶質セルロースである第一の希釈剤、ラクトース又は第二リン酸カルシウムである第二の希釈剤、クロスカメロースナトリウムである崩壊剤及びステアリン酸マグネシウムである潤滑剤をさらに含有するか；又は
（ｉｖ−ｅ）組成物Ｃ１が、第一の希釈剤（例えば、微晶質セルロース）約１０から約８５重量％、第二の希釈剤（例えば、ラクトース又は第二リン酸カルシウム）約１０から約８５重量％、崩壊剤（例えば、クロスカメロースナトリウム）約１から約１０重量％及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）約０．５から約１０重量％をさらに含有する；
（ｖ−ａ）組成物Ｃ１が封入されるか；
（ｖ−ｂ）組成物Ｃ１が封入されて、約５ｍｇから約１０００ｍｇ（例えば、約５ｍｇから約９００ｍｇ又は約５ｍｇから約６０ｍｇ又は約１０ｍｇから約４００ｍｇ）の量で化合物Ｉのベース塩を含有するカプセルを提供するか；
（ｖ−ｃ）組成物Ｃ１が錠剤へと圧縮されるか；又は
（ｖ−ｄ）組成物Ｃ１が、約５ｍｇから約１０００ｍｇ（例えば、約５ｍｇから約９００ｍｇ又は約５ｍｇから約６００ｍｇ又は約１０ｍｇから約４００ｍｇ）の量で化合物Ｉのベース塩を含有する錠剤に圧縮される。
【００３６】
繰り返すが、本明細書中での薬剤化合物の塩の量に対する何れの言及も、その遊離、非塩形態での薬物の量を意味することに留意されたい。したがって、例えば、約５ｍｇから約１０００ｍｇの量で化合物Ｉのベース塩を含有する錠剤組成物は、化合物１親（遊離フェノール）の約５ｍｇから約１０００ｍｇに相当する薬物塩の量を含有する錠剤組成物を意味する。
【００３７】
本発明のさらに別の実施形態は、固体投薬物としての、経口投与のための医薬組成物（あるいは、本明細書中で「組成物Ｃ２」又は「Ｃ２組成物」と呼ぶ。）であり、化合物Ａのカリウム塩約５から約７５重量％（例えば、約５から約６０重量％）、ＨＰＭＣ（例えば、ＨＰＭＣ２９１０などの低粘性ＨＰＭＣ）約０．５から約２０重量％（例えば、約２から約１５重量％）、微晶質セルロース約１０から約８５重量％（例えば、約１５から約７５重量％）、ラクトース又は第二リン酸カルシウム約１０から約８５重量％（例えば、約１０から約５０重量％）、クロスカメロースナトリウム約１から約１０重量％（例えば、約１から約５重量％）及びステアリン酸マグネシウム約０．５から約１０重量％（例えば、約０．５から約３重量％）を含有する。この実施形態の態様において、組成物Ｃ２中の化合物Ａのカリウム塩は、化合物Ａの形態Ｉのカリウム塩である。別の態様において、組成物Ｃ２は錠剤に封入又は圧縮されている。この態様の特性において、カプセル又は錠剤は、約５ｍｇから約９００ｍｇ（例えば、約５ｍｇから約６００ｍｇ又は約１０ｍｇから約４００ｍｇ）の量で化合物Ａのカリウム塩（例えば、形態Ｉ）を含有する。
【００３８】
本発明のさらに別の実施形態は、固体投薬物としての、経口投与のための医薬組成物（あるいは、本明細書中で「組成物Ｃ３」又は「Ｃ３組成物」と呼ぶ。）であり、化合物Ａのカリウム塩約５０重量％及びＨＰＭＣ（例えば、ＨＰＭＣ２９１０などの低粘性ＨＰＭ）約０．５から約２０重量％（例えば、約１から約２０重量％又は約２から約１５重量％又は約５重量％）を含有する。この実施形態の態様において、この組成物は、微晶質セルロース約１０から約８５重量％（例えば、約１５から約７５重量％）、ラクトース又は第二リン酸カルシウム約１０から約８５重量％（例えば、約１０から約５０重量％）、クロスカメロースナトリウム約１から約１０重量％（例えば、約１から約５重量％）及びステアリン酸マグネシウム約０．５から約１０重量％（例えば約０．５から約３重量％）をさらに含有する。この実施形態のさらなる態様において、組成物Ｃ３中の化合物Ａのカリウム塩は、化合物Ａの形態Ｉのカリウム塩である。別の態様において、組成物Ｃ３は錠剤に封入又は圧縮されている。この態様の特性において、カプセル又は錠剤は、約５ｍｇから約９００ｍｇ（例えば、約５ｍｇから約６００ｍｇ又は約１０ｍｇから約４００ｍｇ）の量で化合物Ａの（例えば、形態Ｉの）カリウム塩を含有する。
【００３９】
別段の指示がない限り、本明細書中の重量％は、組成物中の全成分の総重量を基にする（先述のように、薬物塩化合物の重量％は、親薬物の重量％として表されることに留意すること。）。
【００４０】
上記で開示したように、本発明の医薬組成物は、希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤を含み得る。希釈剤（当技術分野で「充てん剤」とも呼ばれる。）は、組成物に対して嵩を与えるために使用される物質である。例えば、実際的な大きさの錠剤へと組成物を圧縮できるように十分な嵩を与えるために希釈剤を使用することができる。適切な希釈剤としては、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、粉末化セルロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、デキストリン、デキストロース、デキストレート、カオリン、ラクチトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デンプン、スクロース及びタルクが挙げられる。本発明の態様において、本発明の医薬組成物中で使用される希釈剤は、ラクトース、微晶質セルロース、マンニトール、無水第二リン酸カルシウム又は第二リン酸カルシウム二水和物である。別の態様において、医薬組成物が組成物Ｃ１である場合、希釈剤は、ラクトース又は微晶質セルロースである。さらに別の態様において、医薬組成物が組成物Ｃ１である場合、希釈剤は微晶質セルロースである。
【００４１】
本発明の医薬組成物中での使用のための微晶質セルロースの適切な形態としては、以下に限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ−１０２、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ−１０３及びＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ−１０５（これらは全て、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）として販売されている物質及びそれらの混合物が挙げられる。したがって、例えば、組成物Ｃ１中で使用される微晶質セルロースは、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ−１０２もしくはＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ−１０５又はこれらの混合物であり得る。
【００４２】
本発明の医薬組成物（例えば、圧縮錠剤組成物及びカプセル封入顆粒化組成物）は、２以上の希釈剤（例えば、微晶質セルロース及びラクトース又は第二リン酸カルシウム）を含有し得、これは、組成物の調製において混合物として使用することができるか、又は同時に別々に添加できるか、又は、調製プロセス（本発明の医薬組成物を調製するための方法は下記で述べる。）の別の段階で添加できる。したがって、本発明の別の態様において、本発明の医薬組成物は、第一の希釈剤（例えば、微晶質セルロース）及び第二の希釈剤（例えば、ラクトース又は第二リン酸カルシウム）を含有する。
【００４３】
崩壊剤は、投与後にその分解又は崩壊を促進するために組成物中で使用される、物質又は物質の混合物である。適切な崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ酸、クロスカメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリアクリリンカリウム、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン及びデンプンが挙げられる。本発明の医薬組成物中で使用される崩壊剤は、クロスカメロースナトリウム、クロスポビドン又はグリコール酸ナトリウムデンプンなどの超崩壊剤であり得る。本発明の態様において、医薬組成物が組成物Ｃ１である場合、崩壊剤は超崩壊剤クロスカメロースナトリウムである。
【００４４】
潤滑剤は、組成物の剤形に依存する１以上の機能を有し得る。潤滑剤は、例えば、圧縮錠剤が圧縮装置に付着するのを防ぐことができ、その圧縮又はカプセル封入前に組成物の造粒を介して調製される顆粒の流動性を向上させ得、及び／又はカプセルの充てんにおいて造粒されていない粉末の流動性を向上させ得る。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛及びステアリルフマル酸ナトリウムが挙げられる。本発明の態様において、本発明の組成物中で使用される潤滑剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸である。別の態様において、医薬組成物が組成物Ｃ１である場合、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００４５】
医薬組成物の活性成分及び／又はその他の成分の酸化的分解を防ぐ又は最小限に抑えるために、本発明の医薬組成物中に抗酸化剤を使用することができる。適切な抗酸化剤としては、トコフェロール又はそのエステル、没食子酸アルキル（例えば、没食子酸プロピル）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。本発明の医薬組成物は、例えばＢＨＡを含む。
【００４６】
本発明の医薬組成物を圧縮錠剤又はカプセルへと調合することができる。造粒により圧縮錠剤を調製することができ、調合物の全体的な粒径は、小さな粒子の永続的凝集により大きくする。湿式又は乾式造粒を行うことができる。例えば、混和物中の粒子が互いにくっついて大きな粒子を形成するように乾燥混和物を湿らせるのに十分な溶媒（例えば、水又はアルコール共溶媒と水）を用いて乾燥成分（例えば、薬剤化合物の塩、抗核形成剤、希釈剤又は２種類の希釈剤、崩壊剤及び場合によっては抗酸化剤）の良く混合した混和物を湿らせ、次いで篩にかけ、粉砕するか、又は粒子の大きさを操作することにより、湿式造粒を行うことができる。形成後、次に、得られた湿った顆粒を乾燥させ、適切な大きさの粒子（即ち顆粒）に製粉し、この顆粒を潤滑剤と混和し、潤滑化した顆粒を錠剤に圧縮することができる。
【００４７】
湿気に感受性のある組成物の場合、非水性溶媒を用いた湿式造粒又は乾式造粒の何れかにより、造粒を行うことができる。乾式造粒はまた、組成物が、温度に感受性であり、湿った顆粒の乾燥の間に用いられる温度において崩壊が起こる場合、湿式造粒の代わるものとして魅力的であり得る。例えば、薬剤化合物の塩、抗核形成剤、潤滑剤の第一の部分及び場合によっては他の成分（例えば、希釈剤及び崩壊剤又は２種類の希釈剤及び崩壊剤）を乾燥混合し、次いでこの混和した混合物をスラグに圧縮するか、又はこの混和した混合物を成形体に圧延することにより、乾式造粒を行うことができる。次いでスラグ又は成形体をある大きさにして（例えば、メッシュスクリーン又は破砕ミルに通すことによる。）、乾燥顆粒を得ることができ、次いでそれを潤滑剤の残部（及び場合によっては、混和物中に希釈剤又は複数の希釈剤を用いる場合、希釈剤又は複数の希釈剤のさらなる量）と混和し、潤滑化した顆粒を錠剤に圧縮することができる。
【００４８】
何らかの不快な味を覆い隠すために糖衣を、又は錠剤が大気による分解を受けるのを防ぐためにフィルムコーティングを圧縮錠剤にかけることができる。適切なフィルムコーティング懸濁液としては、１、２又は３種類の次の成分の組み合わせが挙げられる：カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルナバ蝋、酢酸フタル酸セルロース、セチルアルコール、製菓用の糖、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、メチルセルロース、微晶質ワックス、Ｏｐａｄｒｙ  Ｉ及びＯｐａｄｒｙ  ＩＩ、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、シェラック、スクロース、タルク、二酸化チタン及びゼイン。錠剤に懸濁液を噴霧し、次いで乾燥させることにより、フィルムを塗布することができる。本発明との使用に適切なフィルムコーティング法及び材料は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９９０、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ｐｐ．１６６５−１６７５に記載されている。
【００４９】
例えば、医薬組成物の成分（即ち、薬剤化合物の塩及び抗核形成剤及び場合によっては希釈剤及び／又は潤滑剤などの１以上のその他の成分）、充てんカプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）を混和成分の適切な量と乾燥混和し、カプセルを密封することにより、本発明のカプセル封入医薬組成物を形成させることができる。あるいは、上述のように湿式又は乾式造粒により成分を顆粒にし、カプセルに顆粒の適量を充てんし、密封することができる。非顆粒混和物の全体の流動特性が低い場合、顆粒の使用が好ましい。
【００５０】
本発明の医薬組成物の固体投与形態（例えば、カプセル及び圧縮錠剤）の調製に適切な技術及び装置は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９９０、Ｃｈａｐｔｅｒ８９に記載されている。
【００５１】
本発明は、上記で定義している式Ｉの化合物のベース塩の有効量、抗核形成剤、第一の希釈剤、第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤を含有する圧縮錠剤医薬組成物調製のための方法（あるいは、本明細書中で、「プロセスＰ１」又は「Ｐ１プロセス」と呼ばれる。）を含み、この方法は、
（Ａ）化合物Ｉのベース塩、抗核形成剤、第一の希釈剤なし又は全て又は第一の部分、第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤の第一の部分の混合物を混和することと；
（Ｂ）（ｉ）１以上のスラグを形成させるために、混和した混合物を圧縮するか、又は（ｉｉ）成形体を形成させるために、混和した混合物を圧延し、次いで、顆粒を形成させるために、得られた１以上のスラグ又は得られた成形体の大きさを合わせることと；
（Ｃ）第一の希釈剤の全てと、第一の希釈剤なしで、又は第一の希釈剤の残部と、潤滑剤の残部とともに、顆粒を混和することと；および
（Ｄ）錠剤を得るために、段階Ｃの潤滑化顆粒を圧縮することと、を含む。
【００５２】
Ｐ１プロセスの実施形態は、次のような特性（ｉ）から（ｘｉｖ）の１以上を組み込む、記載されるような方法を含む：
（ｉ−ａ）化合物Ｉのベース塩が化合物Ｉのアルカリ金属塩であるか；
（ｉ−ｂ）化合物Ｉのベース塩が化合物Ｉのナトリウム塩又はカリウム塩であるか；
（ｉ−ｃ）化合物Ｉのベース塩が化合物Ａのベース塩であるか；
（ｉ−ｄ）化合物Ｉのベース塩が化合物Ａのアルカリ金属塩であるか；
（ｉ−ｅ）化合物Ｉのベース塩が化合物Ａのカリウム塩であるか；又は
（ｉ−ｆ）化合物Ｉのベース塩が、化合物Ａの形態Ｉの結晶性カリウム塩である；
（ｉｉ）化合物Ｉのベース塩が少なくとも約５重量％（又は少なくとも約１０重量％又は約５から約７５重量％の範囲又は約５から約６０重量％の範囲又は約１５から約５０重量％の範囲）の量で使用される；
（ｉｉｉ−ａ）抗核形成剤がヒドロキシアルキルセルロース（例えば、低粘性ヒドロキシアルキルセルロース）であるか；又は
（ｉｉｉ−ｂ）抗核形成剤がＨＰＭＣ（例えば、ＨＰＭＣ２９１０などの低粘性ＨＰＭＣ）である；
（ｉｖ）抗核形成剤が、少なくとも約０．５重量％（又は少なくとも約１重量％又は約０．５から約２０重量％の範囲又は約１から約２０重量％の範囲又は２から約１５重量％の範囲の量）の量で使用される；
（ｖ）第一の希釈剤が微晶質セルロースである；
（ｖｉ）第一の希釈剤が、約１０から約８５重量％（又は約１５から約７５重量％）の範囲の量で使用される；
（ｖｉｉ）第二の希釈剤がラクトース又は第二リン酸カルシウムである；
（ｖｉｉｉ）第二の希釈剤が、約１０から約８５重量％（又は約１０から約５０重量％）の範囲の量で使用される；
（ｉｘ）崩壊剤がクロスカメロースナトリウムである；
（ｘ）崩壊剤が、約１から約１０重量％（又は約１から約５重量％）の範囲の量で使用される；
（ｘｉ）潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである；
（ｘｉｉ）潤滑剤が、約０．５から約１０重量％（又は約０．５から約３重量％）の範囲の量で使用される；
（ｘｉｉｉ−ａ）（Ｅ）圧縮錠剤を被覆することをさらに含むか；又は
（ｘｉｉｉ−ｂ）（Ｅ）フィルムコーティング懸濁液で圧縮錠剤を被覆して、コーティングが圧縮錠剤の重量の約１から約５％である被覆錠剤を得ることをさらに含む；
（ｘｉｖ−ａ）化合物Ｉのベース塩（例えば、化合物Ａのカリウム塩）が、錠剤１個あたり約５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲の量で使用されるか；又は
（ｘｉｖ−ｂ）化合物Ｉのベース塩（例えば、化合物Ａのカリウム塩）が、錠剤１個あたり約５から約６００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇ）の範囲の量で使用される。
【００５３】
Ｐ１プロセスの別の実施形態は、化合物Ａのカリウム塩の有効量、低粘性ＨＰＭＣ、微晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、クロスカメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する圧縮錠剤医薬組成物を調製するための方法であり、この方法は、
（Ａ）化合物ＡのＫ塩、ＨＰＭＣ（例えばＨＰＭＣ２９１０）、第二リン酸カルシウム、クロスカメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムの第一の部分の混合物を混和することと；
（Ｂ）成形体を形成させるために、混和した混合物を圧延し、次いで、顆粒を形成させるために、得られた成形体をある大きさにすることと；
（Ｃ）微晶性セルロース（例えばＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ−１０２）及びステアリン酸マグネシウムの残部と顆粒を混和することと；
（Ｄ）錠剤を得るために、段階Ｃの潤滑化顆粒を圧縮することと；および
（Ｅ）場合によっては、水性フィルムコーティング懸濁液（例えばＯｐａｄｒｙ  Ｉの懸濁液）で圧縮錠剤を被覆することと、を含む。
【００５４】
この実施形態の態様は、次の特性を組み込む、述べられるような方法である：
（ｉ）化合物Ａのカリウム塩が、少なくとも約５重量％（又は少なくとも約１０重量％又は約５から約７５重量％の範囲又は約５から約６０重量％の範囲又は約１５から約５０重量％の範囲）の量で使用される；
（ｉｉ）ＨＰＭＣが、少なくとも約０．５重量％の量で（又は少なくとも約１重量％又は約０．５から約２０重量％の範囲又は約１から約２０重量％の範囲又は約２から約１５重量％の範囲）の量で使用される；
（ｉｉｉ）微晶質セルロースが、約１０から約８５重量％（又は約１５から約７５重量％）の範囲の量で使用される；
（ｉｖ）第二リン酸カルシウムが、約１０から約８５重量％（又は約１０から約５０重量％）の範囲の量で使用される；
（ｖ）クロスカメロースナトリウムが、約１から約１０重量％（又は約１から約５重量％）の範囲の量で使用される；
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウムが、約０．５から約１０重量％（又は約０．５から約３重量％）の範囲の量で使用される；及び
（ｖｉｉ）任意のコーティングが、圧縮錠剤重量の約１から約５重量％である。
【００５５】
本発明はまた、最初に上述の、又はＰ１プロセスの先行する実施形態の何れかに記載の、プロセスＰ１により調製される圧縮錠剤医薬組成物を含む。
【００５６】
本発明は、上述のような式Ｉの化合物のベース塩の有効量、抗核形成剤、第一の希釈剤、場合によっては第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤を含有する圧縮錠剤医薬組成物を調製するための方法（あるいは、本明細書中で「プロセスＰ２」又は「Ｐ２プロセス」と呼ばれる。）を含み、この方法は、
（Ａ）化合物Ｉのベース塩、抗核形成剤、第一の希釈剤、場合によっては第二の希釈剤及び崩壊剤の混合物を湿式造粒し、次いで、場合によっては湿式造粒した混合物を製粉することと；
（Ｂ）段階Ａの造粒混合物を乾燥させることと；
（Ｃ）段階Ｂの乾燥混合物を製粉することと；
（Ｄ）段階Ｃの製粉混合物を潤滑剤で潤滑化することと；および
（Ｅ）段階Ｄの潤滑化混合物を錠剤へと圧縮することと、を含む。
【００５７】
Ｐ２プロセスの実施形態は、次のような特性（ｉ）から（ｘｉｉｉ）の１以上を組み込む、記載されているような方法を含む：
（ｉ−ａ）化合物Ｉのベース塩が化合物Ｉのアルカリ金属塩であるか；
（ｉ−ｂ）化合物Ｉのベース塩が化合物Ｉのナトリウム塩又はカリウム塩であるか；
（ｉ−ｃ）化合物Ｉのベース塩が化合物Ａのベース塩であるか；
（ｉ−ｄ）化合物Ｉのベース塩が化合物Ａのアルカリ金属塩であるか；
（ｉ−ｅ）化合物Ｉのベース塩が化合物Ａのカリウム塩であるか；又は
（ｉ−ｆ）化合物Ｉのベース塩が化合物Ａの形態Ｉの結晶性カリウム塩である；
（ｉｉ）化合物Ｉのベース塩が少なくとも約５重量％（又は少なくとも約１０重量％又は約５から約７５重量％の範囲又は約５から約６０重量％の範囲又は約１５から約５０重量％の範囲）の量で使用される；
（ｉｉｉ−ａ）抗核形成剤がヒドロキシアルキルセルロース（例えば、低粘性ヒドロキシアルキルセルロース）であるか；又は
（ｉｉｉ−ｂ）抗核形成剤がＨＰＭＣ（例えば、ＨＰＭＣ２９１０などの低粘性ＨＰＭＣ）である；
（ｉｖ）抗核形成剤が、少なくとも約０．５重量％（又は少なくとも約１重量％又は約０．５から約２０重量％の範囲又は約１から約２０重量％の範囲又は約２から約１５重量％の範囲）の量で使用される；
（ｖ）第一の希釈剤が微晶質セルロースである；
（ｖｉ）第一の希釈剤が、約１０から約８５重量％（又は約１５から約７５重量％）の範囲の量で使用される；
（ｖｉi）任意の第二の希釈剤がラクトース又は第二リン酸カルシウムである；
（ｖｉｉｉ）任意の第二の希釈剤が約１０から約８５重量％（又は約１０から約５０重量％）の範囲の量で使用される；
（ｉｘ）崩壊剤がクロスカメロースナトリウムである；
（ｘ）崩壊剤が、約１から約１０重量％（又は約１から約５重量％）の範囲の量で使用される；
（ｘｉ）潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである；
（ｘｉｉ）潤滑剤が、約０．５から約１０重量％（又は約０．５から約３重量％）の範囲の量で使用される；
（ｘｉｉｉ−ａ）本プロセスが（Ｆ）圧縮錠剤を被覆することをさらに含むか；又は
（ｘｉｉｉ−ｂ）本プロセスが（Ｆ）フィルムコーティング懸濁液で圧縮錠剤を被覆して、コーティングが圧縮錠剤の重量の約１から約５％である被覆錠剤を得ることをさらに含む。
【００５８】
本発明はまた、最初に上述の、又はＰ２プロセスの先行する実施形態の何れかに記載の、プロセスＰ２により調製される圧縮錠剤医薬組成物を含む。
【００５９】
本発明はまた、疾患又は状態の治療又は予防を必要とする患者における疾患又は状態の治療又は予防のための方法も含み、この方法は、（ｉ）疾患又は状態の治療又は予防に適切な薬剤化合物の有効量（薬剤化合物は塩の形態であり、塩は、その元来のｐＨの上下のＧＩ−関連ｐＨ（例えば酸性ｐＨ）において薬剤化合物が低溶解性形態へ変換されることを特徴とする。）と、（ｉｉ）抗核形成剤と、を含有する医薬組成物を固体投薬物として経口投与することを含む。この医薬組成物は、発明の要約で最初に定義したような組成物に対応する。この方法の実施形態は、最初に定義した医薬組成物がその上述の実施形態で置き換えられる、記載されるような方法を含む。
【００６０】
本発明のＣ１、Ｃ２及びＣ３組成物及びＰ１及びＰ２プロセスにより調製された圧縮錠剤組成物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療又は予防、ＡＩＤＳなどの結果として起こる病態の治療、予防又は発症遅延に有用である。ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの発症遅延、ＨＩＶ感染の治療又はＨＩＶ感染の予防は、以下に限定されないが、ＨＩＶ感染の幅広い状態：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、症候のある及び無症候性の両方、及び、ＨＩＶへの急性又は潜在曝露の治療又は予防、を含むものとして定義される。例えば、本発明の組成物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針刺し又は手術中の患者血液への曝露などによるＨＩＶへの過去の曝露が疑われる場合、ＨＩＶによる感染の治療又は予防に有用である。
【００６１】
本発明は、上記で最初に定義したような組成物Ｃ１を患者に投与すること、又は上記で最初に定義したようなＰ１又はＰ２プロセスにより調製された圧縮錠剤組成物を投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする患者において、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するための方法を含む。本発明はまた、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症遅延を必要とする患者における、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防のための、又はＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症遅延のための方法を含み、この方法は、上記で最初に定義したような組成物Ｃ１を患者に投与すること、又は上記で最初に定義したようなＰ１又はＰ２プロセスにより調製された圧縮錠剤組成物を投与することを含む。これらの方法において、場合によってはＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節剤から選択される１以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて、Ｃ１組成物及び本発明のＰ１−及びＰ２調製した圧縮錠剤組成物を使用できる。これらの方法の実施形態は、Ｃ１組成物が先行するその実施形態の何れか１つ（とりわけ、Ｃ２及びＣ３組成物を含む。）で述べられているＣ１組成物であり、圧縮錠剤組成物が、上述のＰ１及びＰ２プロセスの実施形態から得られる組成物である、記載のような方法を含む。
【００６２】
「対象」という用語は（本明細書中で「患者」と交換可能に使用される。）、処置、観察又は実験の対象である、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００６３】
別の薬剤と組み合わせて、本発明の医薬組成物を使用するか、又は投与する場合（例えば、抗ＨＩＶ剤と組み合わせてＣ１組成物を投与する場合）、本組成物及び薬剤を個別に又は一緒に投与することができ、個別に投与する場合、本組成物及び薬剤を同時に又は異なる時間に（例えば、交互に）与えることができる。
【００６４】
本発明はまた、本薬剤化合物により治療又は予防されている疾患又は状態の治療又は予防（ｉ）での使用のための、（ｉｉ）のための医薬品としての使用のための、又は（ｉｉｉ）のための医薬品の調製での使用のための、塩の形態の薬剤化合物及び、最初に定義したような、及び発明の要約で述べたような抗核形成剤を含む、固体投薬物としての経口投与のための医薬組成物も含む。これらの使用の実施形態は、最初に定義したような医薬組成物が上述のその実施形態で置き換えられる、記載のような使用を含む。
【００６５】
本発明はまた、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼ阻害のための、（ｂ）ＨＩＶによる感染の治療又は予防のための、又は（ｃ）ＡＩＤＳの治療、予防又は発症遅延のための、（ｉ）医薬品における使用のための、（ｉｉ）医薬品としての使用のための、又は（ｉｉｉ）医薬品の調製での使用のための、最初に定義したような本発明の組成物Ｃ１も含む。これらの使用の実施形態は、最初に定義したようなＣ１組成物が上述の実施形態で置き換えられる、述べられているような使用を含む（とりわけ、Ｃ２及びＣ３組成物を含む。）。これらの使用において、ＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節剤から選択される１以上の抗ＨＩＶ剤と場合によって組み合わせて、本発明のＣ１組成物を使用することができる。
【００６６】
「抗ＨＩＶ剤」という用語は、１以上の次の使用に有効である（式Ｉの化合物以外の）薬剤を意味する：インテグラーゼ又はＨＩＶ複製もしくは感染に必要な別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、ＡＩＤＳ発症遅延、ＡＩＤＳの予防及びＡＩＤＳの治療。
【００６７】
組成物Ｃ１と組み合わせて使用するのに適切なＨＩＶ抗ウイルス剤としては、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、インジナビル、ロピナビル（場合によってはリトナビル、サキナビル又はネルフィナビルとともに。）、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（例えば、アバカビル、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）又はテノフォビル）及び非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（例えば、エファビレンツ又はネビラピン）が挙げられる。遊離型で、又は医薬的に許容される塩の形態でこれらの薬剤を使用することができる。これらの薬剤をそれ自身だけでも使用することができるが、通常、適切な医薬組成物に組み込まれる。
【００６８】
本発明はまた、塩の形態で経口投与される薬剤化合物の薬物動態を向上させるための方法も含み、この方法において、この塩は、その元来のｐＨの上下のＧＩ−関連ｐＨ（例えば酸性ｐＨ）において薬剤化合物が低溶解性形態へと変換されることを特徴とし、この方法は、抗核形成剤を含む固体製剤医薬組成物中の成分として、上記薬剤化合物塩を投与することを含む。薬物の薬物動態（ＰＫ）の向上は、本明細書中で、同じ方法により及び抗核形成剤を含有しない類似組成物を使用した薬剤化合物塩の経口投与により得られる相当する値と比較して、抗核形成剤を含有する組成物中で薬剤化合物塩の経口投与の結果としての、１以上の次のＰＫパラメーターが向上することを意味する：ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最低血漿濃度（Ｃｍｉｎ）、時間に対する血漿濃度の曲線下の面積により測定した場合の血流中の薬物量（ＡＵＣ０−ｔ；ｔは２４時間など、最後の試料採取時間である。）及び半減期（Ｔ１／２）。
【００６９】
この方法の実施形態は、上に列挙された医薬組成物が上述の医薬組成物の実施形態で置き換えられている、述べられるような方法を含む。
【００７０】
本発明はまた、固体投薬物としての経口投与のための医薬組成物中の抗核形成剤の使用を含み、この組成物は塩の形態の薬剤化合物を含み、この塩は、その元来のｐＨの上下のＧＩ−関連ｐＨ（例えば酸性ｐＨ）において薬剤化合物が低溶解性形態へと変換されることを特徴とし、この使用は、薬剤化合物のＰＫを向上させるためのものである。本発明は、固体投薬物としての経口投与のための医薬組成物中での抗核形成剤の使用をさらに含み、この組成物は塩の形態の薬剤化合物を含み、この塩は、その元来のｐＨの上下のＧＩ−関連ｐＨ（例えば酸性ｐＨ）において薬剤化合物が低溶解性形態へと変換されることを特徴とし、この使用は、薬剤化合物のＰＫを向上させるための医薬品の製造におけるものである。これらの使用の実施形態は、対応する方法の請求項についての実施形態に類似する。
【００７１】
経口投与に適切な固体形態で本発明の医薬組成物を投与することができる。例えば、カプセル又は錠剤の形態で組成物を投与することができる。単回投与又は分割投与で、1日あたり、哺乳動物（例えばヒト）体重１ｋｇあたり約０．００１から約１０００ｍｇの投与量範囲で活性成分を与えるように、組成物を投与することができる。ある好ましい投与量範囲は、単回又は分割投与で１日当たり約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重である。
別の好ましい投与量範囲は、単回又は分割投与で１日当たり約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７２】
治療を受ける患者に対して症状に応じて調整するために、投与量を活性成分約１から約１０００ｍｇ（特に、活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００及び１０００ｍｇ）を含有する、経口投与用の錠剤又はカプセルの形態で、組成物Ｃ１及びその実施形態（以下に限定されないが、Ｃ２及びＣ３組成物を含む。）を適切に与えることができる。とりわけ、化合物Ａのカリウム塩（例えば、形態Ｉの）を含有する本発明の医薬組成物は、好ましくは、カプセル又は錠剤として成人に投与され、ここで、投与量は、１日２回、化合物Ａ  １００ｍｇから６００ｍｇである。
【００７３】
何れかの特定の患者に対する具体的な投与レベル及び投与頻度は、使用する具体的な薬剤化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の作用時間、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の症状の重症度及び受容者が受けている治療を含む様々な因子に依存する。特定の患者に適切な特定の薬物の適正な投与レベルは、妥当な実験で当業者により決定され得る。
【００７４】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、指定範囲の炭素数を有する、何らかの直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体ならびに、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルの何れかを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを指す。
【００７５】
「アルキレン」という用語は、指定範囲の炭素数を有する、何らかの直鎖又は分枝鎖アルキレン基（又は「アルカンジル」）を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキレン−」は、Ｃ１からＣ６の直鎖又は分枝鎖アルキレンの何れかを指す。本発明に関して特定の関心のあるアルキレンのクラスは、-（ＣＨ２）１−６であり、特定の関心のあるサブクラスは、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−及び−ＣＨ２−を含む。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−もまた関心がある。
【００７６】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。）を指す。
【００７７】
「ハロアルキル」という用語は、１以上の水素原子がハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／又はＩ）で置換されている、上記で定義されるアルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１以上のハロゲン置換のある上記で定義するようなＣ１−Ｃ６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されていることを除き、類似の意味を有する。適切なフルオロアルキルは、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（即ち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）を含む。
【００７８】
「アリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香族である、（ｉ）フェニル又は（ｉｉ）９−又は１０−員の二環式の、縮合炭素環系を指す。アリールは通常、フェニル又はナフチルであり、より多くの場合、フェニルである。
【００７９】
「ＨｅｔＡ」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されている５又は６員の芳香族複素環を指す。ある実施形態において、ＨｅｔＡは、ピリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群から選択される、場合によって置換されている芳香族複素環であり、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル又は−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基により場合によって置換されている。安定した化合物が得られるならば、ＨｅｔＡが、何れかの環原子（即ち、何れかの炭素原子又は何れかのヘテロ原子）において式Ｉの化合物の残りの部分と連結され得ることを理解されたい。
【００８０】
「ＨｅｔＢ」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されている５から７員の飽和複素環を指す。ある実施形態において、ＨｅｔＢは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジンアニル（ｔｈｉａｚｉｎａｎｙｌ）及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、場合によって置換されている飽和複素環であり、それぞれ独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、１又は２個の置換基により、場合によって置換されている。安定した化合物が得られるならば、ＨｅｔＡが、何れかの環原子（即ち、何れかの炭素原子又は何れかのヘテロ原子）において式Ｉの化合物の残りの部分と連結され得ることを理解されたい。別の実施形態において、ＨｅｔＢは：
【００８１】
【化７】
2008521929.tif 000007
（式中、＊は分子の残りの部分との結合点を指す。）からなる群から選択される。
【００８２】
式Ｉの化合物において、ＲＣ及びＲＤは、これらが結合している窒素と一緒に、ＲＣ及びＲＤに結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合によって含有する、飽和５又は６員複素環を形成することができ、ここでＳは、場合によってはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されており、この飽和複素環は、１又は２個のＣ１−６アルキル基で場合によって置換されている。ある実施形態において、ＲＣ及びＲＤ及びそれらが結合している窒素により形成される飽和複素環は、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル（Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）で場合によって置換されている。）及び１−ピロリジニルからなる群から選択される。
【００８３】
そうではない旨が明らかに述べられない限り、本明細書中で引用した範囲は全て、全てを含む。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有するように説明される複素環は、その環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有することを意味する。別の例として、約５から約７５重量％の範囲で化合物薬剤塩を含有する医薬組成物は、その組成物が親薬剤の約５重量％、親薬剤の約７５重量％又はその間の何れかの量を含有し得ることを意味する。
【００８４】
式Ｉにおいて、又は本発明の医薬組成物で塩において使用できる化合物が示され、述べられる何らかの他の式において、いずれかの可変要素（例えば、ＲＡ及びＲＢ）が複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義と独立である。また、置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、組み合わせの結果として安定な化合物が得られるような範囲で許される。
【００８５】
「安定な」化合物は、調製し、単離することができ、その構造及び特性が持続するか、又は本明細書中に記載の目的のための化合物の使用（例えば、本発明の医薬組成物における塩形態での使用）を可能にするのに十分な時間にわたり基本的に不変であるようにされ得る化合物である。
【００８６】
置換基及び置換基パターンの選択の結果、本発明においてその塩を使用できるある種の式Ｉの化合物は不斉中心を有し得、立体異性体の混合物として、又は個別のジアステレオマーもしくは鏡像異性体として生じ得る。これらの化合物の全ての異性体型の塩は、個別であれ、混合物中であれ、本発明の医薬組成物において使用できる。
【００８７】
式Ｉの化合物はまた、ケト−エノール互変異性により互変異性体としても存在し得る。式Ｉのヒドロキシピリミジノン化合物の互変異性体の全ての塩は、単独及び混合物中の両方で、本発明の医薬組成物において使用することができる。
【００８８】
本明細書中で使用する略語には次のものが含まれる：
ＡＣＮ＝アセトニトリル、
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群、
ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群、
ＣＢｚ＝ベンジルオキシカルボニル、
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＤＣ＝ジメチルアセチレンジカルボキシレート、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定、
ＥｔＯＨ＝エタノール、
Ｅｑ．＝当量、
ＧＩ＝胃腸、
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＨＰＭＣ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール、
ＫＦ＝水に対するＫａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ滴定、
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー、
ＬＣＡＰ＝ＬＣ面積％、
ＬＣＷＰ＝ＬＣ重量％、
Ｍｅ＝メチル、
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＭＳＡ＝メタンスルホン酸、
ＭＴＢＥ＝メチル第三級ブチルエーテル、
ＭＷ＝分子量、
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
ＰＫ＝薬物動態、
ＴＧ＝熱重量分析、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折。
【００８９】
次の実施例は、単に本発明及びその実施を説明するものである。本実施例は、本発明の範囲又は精神を限定するものとして解釈されるべきものではない。
【実施例１】
【００９０】
化合物Ａ及びその結晶性カリウム塩の調製
段階１：Ｓｔｒｅｃｋｅｒアミン形成
【００９１】
【化８】
2008521929.tif 000008
【００９２】
【表２】
2008521929.tif 000009
【００９３】
アセトンシアノヒドリン（１１．５ｋｇ、１２．３Ｌ）を５ガロンのオートクレーブに入れ、この容器を５ｐｓｉ窒素圧下に置いた。オートクレーブを１０℃に冷却し、ＧＣアッセイにより調べて変換が完了するまで（０．５％ａ未満）、３０ｐｓｉに圧をかけたアンモニアガス（〜３．４４ｋｇ）をこの容器に入れた。生じた懸濁液をポリ瓶に移し、オートクレーブをＭＴＢＥ（およそ１７Ｌ）でリンスした。次に、反応混合物を１００Ｌの抽出器に入れ、次いでＭＴＢＥ（１５Ｌ）を入れ、混合物を撹拌し、慎重に層を分離した。ＭＴＢＥ（５Ｌ）で水層を逆抽出し、慎重に層を分離した。有機層を合わせ、インラインフィルターを介して、バッチ濃縮器を備える１００Ｌフラスコに入れ、バッチを約２０Ｌに濃縮し（１５−２０℃、低真空）、過剰なアンモニアを除去した。ＭＴＢＥ中の溶液として、ＮＭＲにより９７％アッセイ回収率（１１．１ｋｇ）でアミノニトリルを得た。
【００９４】
段階２：ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）保護基の付加
【００９５】
【化９】
2008521929.tif 000010
【００９６】
【表３】
2008521929.tif 000011
【００９７】
５Ｌの付加漏斗、サーモカップル及び窒素インレットを含む、目で見て清潔な１００Ｌフラスコに、ＭＴＢＥ中のシアノアミンｂの５９重量％溶液（４．４４アッセイｋｇ）を入れた。ＭＴＢＥ（６２．５Ｌ）で溶液をさらに希釈し、濃度を約１５ｍＬ／ｇとした。次に、バッチ温度を３５℃以下に維持するような速度で、クロロギ酸ベンジル（１．２０当量、１０．４２ｋｇ、６１．１０ｍｏｌ）を１５分間にわたり付加漏斗を介して入れた。次いで、バッチ温度を３５℃以下に維持しながら、ＤＩＥＡ（１．３当量、８．８８ｋｇ、６８．７０ｍｏｌ）を１．５時間にわたり黄色のスラリーに添加した。ＤＩＥＡを添加するにつれて、スラリーの可溶性が僅かに向上したが、撹拌を停止すると２相になっていることが観察された。反応混合物を２０から２５℃にて１６時間熟成させ、その後、ＤＩ水（２０Ｌ、４．５ｍＬ／ｇ）をバッチに入れた。次いで、バッチを１００Ｌ抽出器に移し、相を分離した。次に、水３ｘ１０Ｌ、次に塩水１５Ｌで有機層を洗浄した。１０μｍインラインフィルターを介して有機層を１００Ｌ丸底フラスコに移し、続いて、溶媒を９０：１０のヘプタン：ＭＴＢＥに変えた。溶媒変更の際に結晶化が起こり、生じた白色結晶生成物をろ過し、９０：１０のヘプタン：ＭＴＢＥ  ３ｘ５Ｌで洗浄した。９９ＨＰＬＣ  Ａ％を超えて、生成物総量１０．１ｋｇ（８８％回収率）を得た。平均単離収率８６％で３回のバッチにおいて生成物総量２６．７ｋｇを得た。
【００９８】
段階３：アミドキシム形成
【００９９】
【化１０】
2008521929.tif 000012
【０１００】
【表４】
2008521929.tif 000013
【０１０１】
ＩＰＡ（４０ｍＬ）中のアミノニトリル（１５ｇ）の溶液を撹拌しながら６０℃に温め、この温度で、２０分間にわたり水中のＮＨ２ＯＨ（５．０５ｍＬ）を添加した。次いで透明な混合液を６０℃にて３時間熟成させたところ、この温度で２時間後、溶液から生成物が結晶化し始めた。次いで、スラリーを０℃から５℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（４０ｍＬ）を２０分間にわたり滴下添加した。０℃から５℃にて２時間撹拌した後、スラリーをろ過し、ヘプタン溶液（６０ｍＬ）中の２０％ＩＰＡでケーキを洗浄し、次に、室温にて窒素気流を用いて真空乾燥させ、純粋なアミドキシムを８８％回収率で得た。
【０１０２】
段階４：ヒドロキシピリミジノンの形成
【０１０３】
【化１１】
2008521929.tif 000014
【０１０４】
【表５】
2008521929.tif 000015
【０１０５】
メタノール（１２Ｌ）中のアミドキシム（２．９０ｋｇ）のスラリーにジメチルアセチレンジカルボキシレート（１．７７ｋｇ）を２０分間にわたり添加した。スラリーの温度が１５分から２０分間にわたり２０℃から３０℃に上昇するようにゆっくりとした発熱が起こった。１．５時間後、ＨＰＬＣにより、中間体シス／トランス付加化合物への変換が９５％を超えたことが示された。次に、減圧下で溶媒をキシレンに変え（最高温度＝５０℃）、２体積［２ｘ７．５Ｌ］を添加し、最終体積を７．５Ｌに減少させた。次に、反応混合物を９０℃に加熱し、残ったＭｅＯＨを窒素スイープにより流出させながら、この温度を２時間維持した。次に、温度を３．５時間にわたり１０℃の上昇で１２５℃まで上昇させ、この温度を２時間維持した。次に、温度を最終的に１３５℃へ５時間上昇させた。次いで、反応混合物を６０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２．５Ｌ）を添加した。３０分後、ＭＴＢＥ（９Ｌ）をゆっくりと添加し、シードベッドを形成させた。次に、１４時間、バッチを０℃に冷却し、次いでさらに−５℃に冷却し、１時間熟成させた後、ろ過した。固形物を１０％ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（６Ｌ、次に４Ｌ；前もって０℃に冷却）で置換洗浄し、ろ過ポットにて窒素スイープ下で乾燥させ、２．１７ｋｇ（５１．７％補正収率；９９．５重量％）を得た。
【０１０６】
ＨＰＬＣ法：カラム：ＺｏｒｂａｘＣ−８  ４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ；１２分間にわたり、４０％ＡＣＮ／６０％  ０．１％Ｈ３ＰＯ４から９０％ＡＣＮ／１０％  ０．１％Ｈ３ＰＯ４、３分間維持し、次いで、１分間にわたり４０％ＡＣＮに戻す。保持時間：アミドキシムｄ−２．４分、ＤＭＡＤ−６．７分、中間体付加化合物−８．４及び８．６分（８．４分ピークがより速く環化する。）、生成物ｅ−５．２６分、キシレン−１０．４から１０．７分周辺で数ピーク。
【０１０７】
段階５：Ｎ−メチル化
【０１０８】
【化１２】
2008521929.tif 000016
【０１０９】
【表６】
2008521929.tif 000017
【０１１０】
ＤＭＳＯ（１６Ｌ）中のピリミジンジオールｅ（２ｋｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＭｇ（ＯＭｅ）２の溶液（１１．９５ｋｇ）を添加し、その後、４０℃にて３０分間、過剰なＭｅＯＨを真空下で蒸発させた（３０ｍｍＨｇ）。次いで混合物を２０℃に冷却し、その後、ＭｅＩ（１．３８Ｌ）を添加し、混合物を２０℃から２５℃にて２時間撹拌し、次いで６０℃にて５時間、密封フラスコ中で圧力下で撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応が完了したことが分かった。次に、混合物を２０℃に冷却し、その後、ＭｅＯＨ（１４Ｌ）を添加し、次いで、６０分間にわたり２Ｍ  ＨＣｌ（２０Ｌ）をゆっくりと添加した（発熱）。次いで、亜硫酸ナトリウム（５重量％、２Ｌ）を添加して過剰なＩ２を不活性化したところ、溶液が白色に変化した。
【０１１１】
次いで水（４０Ｌ）を４０分間にわたり添加し、スラリーを氷浴中で４０分間撹拌し、次いでろ過した。最初に水（２０Ｌ）、次いでＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ  ９／１（３０Ｌ）でろ過ケーキを洗浄し、Ｏ−メチル化された副産物を除去した。ＨＰＬＣにより、洗浄後、Ｏ−メチル化副産物が０．５Ａ％未満となったことが分かった。Ｎ２気流を用いて一晩室温にて真空下で固形物を乾燥させ、Ｎ−メチルピリミドン（７０％回収率、出発物質及び生成物の純度に対して補正）１．４９ｋｇを得た。
【０１１２】
段階６：アミンカップリング
【０１１３】
【化１３】
2008521929.tif 000018
【０１１４】
【表７】
2008521929.tif 000019
【０１１５】
４℃のＥｔＯＨ（１４Ｌ）中のＮ−メチル化ピリミジノンｆ（１．４ｋｇ）のスラリーに４−フルオロベンジルアミン（１．０５ｋｇ）を１５分間にわたりゆっくりと添加したところ、アミンの最初の１モル当量の添加の間に９℃への発熱が観察された。このスラリーは非常に粘度が高くなり、激しく撹拌する必要があった。反応物物を２時間にわたり７２℃に温め、１時間４５分、この温度に維持した。溶液が４５℃で非常に粘性になり、５０℃へのわずかな発熱が観察され、その後、スラリーは流動性になり、７２℃にて１時間後均一になった。反応終了時のＨＰＬＣ試料アッセイ（ＨＰＬＣ法は、上記段階４で用いたものと同様である。）により、０．５Ａ％Ν−メチル化ピリミジノン未満であることが分かった。次に、反応物を６０℃に冷却し、酢酸（０．５５Ｌ）を３０分間にわたり添加し、次いで、水（６．７Ｌ）を３０分間にわたり添加して、次に種晶（３．０ｇ）を添加し、結晶化を開始させた。６０℃にて３０分後、３０分間にわたりさらに水（７．３Ｌ）を添加し、反応混合物を一晩、周囲温度まで冷ました。１３時間後、温度が２０℃となり、この時点で反応混合物をろ過し、５０％水／ＥｔＯＨ（２ｘ４Ｌ）でスラリーを洗浄した。固形物をろ過ポットにて真空／Ｎ２気流下で恒量になるまで乾燥させ、白色固体生成物を得た（上記段階４で用いたものと同様のＨＰＬＣ法により求めたところ、１．５９ｋｇ；９０％補正収率；９９％ＬＣＷＰ及び９９．７％ＬＣＡＰ）。
【０１１６】
段階７：ＣＢｚ−アミドの水素化
【０１１７】
【化１４】
2008521929.tif 000020
【０１１８】
【表８】
2008521929.tif 000021
【０１１９】
下記の反応条件下でステンレス鋼水素化容器をＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ触媒及びＭＳＡで前処理した。次に、前処理済み容器中のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中で、ＣＢｚ−アミドｇ（１０ｇ）をスラリー化した。室温にてＭＳＡ（１．４５ｍＬ）をスラリーに一度に添加した。５％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ、５０％ｗｅｔ）もまた水素化容器に添加した。３回連続の真空／水素パージサイクルを介してこの容器に水素を入れ、その後、混合物に対して５０℃にて３−４時間、５０ｐｓｉｇで水素化を行った。水素化後、水（８ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を撹拌し、触媒をろ過し、４：１  ＭｅＯＨ：水（２０ｍＬ）で洗浄した。１Ｎ  ＮａＯＨ（２２．４ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、合わせたろ液のｐＨをｐＨ７から８．０に調整したところ、固形物が沈殿した。スラリーを０−５℃にて４時間撹拌し、固形物をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、回収して、５０℃にて真空乾燥を行った。９６％収率（ＫＦに対して補正）、８９％ＬＣＷＰ、９９．８％ＬＣＡＰ、ＫＦ＝１１重量％で白色結晶性固体（７．７ｇ）として生成物アミン（水和物として）を得た。
【０１２０】
ＨＰＬＣ法Ａ（生成物アッセイ）：カラム：２５ｃｍｘ４．６ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８；移動相：Ａ＝０．１％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、０分（８０％Ａ／２０％Ｂ）、２０分（２０％Ａ／８０％Ｂ）、２５分（２０％Ａ／８０％Ｂ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；保持時間：デス−フルオロアミン副産物−５．５分、アミン生成物−５．８５分、トルエン−１６．５分、Ｃｂｚ−アミド−１６．８２分。
【０１２１】
ＨＰＬＣ法Ｂ（生成物精製）：カラム：２５ｃｍｘ４．６ｍｍ  ＹＭＣ−ｂａｓｉｃ；移動相：Ａ＝ｐＨ＝６．１に調整した２５ｍｍｏｌ  ＫＨ２ＰＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、０分（９０％Ａ／１０％Ｂ）、３０分（３０％Ａ／７０％Ｂ）、３５分（３０％Ａ／７０％Ｂ）；流速：１ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍ；カラム温度：３０℃；保持時間：デス−フルオロアミン−９．１分、アミン−１０．１分、トルエン−２４．２分、Ｃｂｚ−アミド−２５．７分。
【０１２２】
段階８：オキサジアゾールカップリング
パートＡ：オキサジアゾールＫ塩の調製
【０１２３】
【化１５】
2008521929.tif 000022
【０１２４】
【表９】
2008521929.tif 000023
【０１２５】
温度が５℃以下に留まるような速度で、０℃にて、トルエン（３２Ｌ）中の、５−メチルテトラゾール（２．５０ｋｇ）、トリエチルアミン（３．０３ｋｇ）の混合物に、エチルオキサリルクロリド（４．０１ｋｇ）をゆっくりと添加した。生じたスラリーを０−５℃にて１時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン／ＨＣｌ塩をろ別した。冷トルエン（５℃）２７Ｌで固形物を洗浄した。合わせたろ液を０℃に維持し、４０−５０分間にわたりトルエンの熱溶液（５０℃、１５Ｌ）にゆっくりと添加し（Ｎ２ガス発生）、次いで、溶液を６０−６５℃にて１時間熟成させた。２０℃に冷却した後、１０％塩水５Ｌでトルエン溶液を洗浄し、次いで溶媒をエタノールに変えた（８Ｌまで減少させ、次いでＥｔＯＨ  １７Ｌを添加し、次に８Ｌまで濃縮し、ＥｔＯＨ  ３３Ｌを添加して最終体積を４１Ｌに調整した。）。エタノール溶液を１０℃に冷却し、ＫＯＨ水溶液（８．０Ｌ）を３０分間にわたり添加し、次いで、室温にて、生じた粘性のあるスラリーを４０分間撹拌したところ、その間、オキサジアゾールＫ塩が晶出した。固形物をろ別し、ＥｔＯＨ  １１Ｌで洗浄し、最後にＭＴＢＥ  １５Ｌで洗浄した。窒素気流を用いて固形物を２０℃にて一晩真空乾燥し、Ｋ塩  ｉ  ４．４８ｋｇ（９０．８％）を得た。
【０１２６】
パートＢ：オキサジアゾールカップリング
【０１２７】
【化１６】
2008521929.tif 000024
【０１２８】
【表１０】
2008521929.tif 000025
【０１２９】
５００ｍＬ丸底フラスコにオキサジアゾールＫ塩ｉ（３３．８ｇ）、次にＡＣＮ（２８０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３３ｍＬ）を激しく撹拌しながら加えた。次に、生じたスラリーを０−５℃に冷却し、内部温度を５℃未満に維持するために、オキサリルクロリド（２３．７ｇ）を２０分間にわたり添加した。次に、生じたアシルクロリド含有スラリーを１時間熟成させた。
【０１３０】
２Ｌ丸底フラスコに、遊離アミンｈ（３０ｇ）、次にＴＨＦ（８２１ｍＬ）を添加した。生じたスラリーを０−５℃に冷却し、その後、ＮＭＭ（２１．５６ｇ）を添加し、得られたスラリーを低温で１０分間撹拌した。既に調製したアシルクロリド含有スラリーを、温度が５℃を超えないように、２０分間にわたりゆっくりと、遊離アミンスラリーに添加した。次に、スラリーを０−５℃にて１．５時間熟成させた。この時点で、ＨＰＬＣにより、アミンｈは示されなかった（＜０．５％ＬＣＡＰ、１００％変換）。次に、ＮＨ４ＯＨ（水中３０％）（６９ｍＬ）を３分間にわたり添加することにより、反応混合物を不活性化した。次に、生じた黄色のスラリーを１０℃未満の温度でさらに１時間撹拌した。次に、ＨＣｌ（２Ｎ）（５００ｍＬ）でこの黄色のスラリーをｐＨ２−３に酸性化した。生じた赤ワイン色の溶液にＩＰＡ（９２０ｍＬ）を添加した。次に、室温にて、１１００ｍＬの最終体積まで低沸点有機溶媒を減圧下（４０ｔｏｒｒ）で蒸発させたところ、この体積で結晶性化合物Ａが沈殿し始めた。次に、水（４００ｍＬ）をこの新しスラリーへと１０分間にわたり添加し、スラリーを室温にて一晩熟成させた。熟成させたスラリーをろ過し、得られた固形物を水（１７０ｍＬ）で洗浄し、次いで、冷ＭｅＯＨ（３００ｍＬ、前もって氷浴で冷却）でさっと洗浄し、最後に水（７００ｍＬ）でさっと洗浄した。得られた固形物を真空及び窒素気流下で一晩乾燥させ、化合物Ａ３５．５ｇ（９１％収率）を得た。
【０１３１】
段階９：化合物Ａの結晶性カリウム塩の形成
室温にて、アセトニトリル（５０ｍＬ）及び無水化合物Ａ（５．８ｇ、９７．４重量％）を機械式撹拌装置及び窒素インレットを備えたジャケット付きの１２５ｍＬ丸底フラスコに入れた（即ち、窒素下で結晶化を行った。）。固形物が完全に溶液となるまで、生じたスラリーを４５℃にて撹拌した。次に、形態Ｉの結晶性の化合物ＡのＫ塩を種晶（０．１８４ｇ、理論的Ｋ塩に対して３重量％）として溶液に加えた。次に、ＫＯＨ水溶液３０％ｗ／ｖ溶液（０．９８ｅｑ．、２．３３ｍＬ、０．０１２５モル）を添加し、４５℃にバッチを維持しながら、次のように添加を行った：
５時間にわたり０．４６６ｍＬ、０．０９３２ｍＬ／ｈｒ（２０ｍｏｌ％）
７時間にわたり１．８６４ｍＬ、０．２６６３ｍＬ／ｈｒ（８０ｍｏｌ％）。
【０１３２】
母液中の化合物Ａの濃度を測定して４ｇ／Ｌ未満となるまで、生じたスラリーを２０℃に冷却した。バッチをろ過し、ケーキをＡＣＮ（３ｘ１２ｍＬ）で洗浄し、次いで、熱重量分析により調べてＡＣＮ及び水の量が１重量％未満となるまで、４５℃にて真空下で少量の窒素スイープを用いて乾燥させた。ＨＰＬＣ分析により＞９９Ａ％で、化合物ＡのＫ塩を得た。
【実施例２】
【０１３３】
化合物Ａの形態Ｉの結晶性カリウム塩
パートＡ：調製
機械式撹拌装置、付加漏斗、窒素インレット（即ち、窒素下で反応を行う。）及びサーモカップルを備えた１Ｌ丸底フラスコにエタノール（１４７ｍＬ）、水（１４７ｍＬ）及び化合物Ａ（９７．９ｇ  ＨＰＬＣによるアッセイ）を入れた。ＫＯＨ水溶液（４５％ｗ／ｗ、０．９８ｅｑ．、１８．５ｍＬ、２１６モル）を２１℃にて１０分間にわたり、懸濁液に添加した。生じた懸濁液を０．５時間撹拌し、その結果、固形物の殆どが溶解し、その後、機械式撹拌装置、付加漏斗、窒素インレット及びサーモカップルを備えた５Ｌ丸底フラスコへと直接、１μｍフィルターに通してバッチをろ過した。１：１（ｖ／ｖ）水／ＥｔＯＨ（４８ｍＬ）で１Ｌフラスコをリンスし、リンス液を５Ｌの結晶化容器にろ過して入れた。ろ過した溶液に化合物Ａの形態ＩのＫ塩（２００ｍｇ）を室温にて種晶として添加し、次いで１時間熟成させ、状態のよいシードベッドを形成させ、その後、２０℃にて１．５時間にわたり、懸濁液をＥｔＯＨ（１．５７Ｌ）で希釈した。次に、バッチを約４℃に冷却し、母液中の化合物Ａの濃度を測定して４．７ｇ／Ｌになるまで熟成させた。バッチをろ過し、５０ｍＬ  ＥｔＯＨで結晶化容器をリンスしフィルターに通し、ケーキをＥｔＯＨ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＮＭＲにより存在するＥｔＯＨの量がカリウム塩に対してＮＭＲにより約０．４モル％となるまで、真空及び窒素テント下で乾燥させた。８８％収率（ＨＰＬＣによるアッセイで９１．５ｇ、ＨＰＬＣ分析により９９面積％）で化合物Ａのカリウム塩を得た。
【０１３４】
パートＢ：特性決定
約１２分間にわたる２．５から４０°２Θの連続スキャン（即ち、４０秒／ステップで、０．０２°ステップサイズ）、２ＲＰＳステージ回転及びゴニオスキャン軸を用いて、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  Ｘ線粉末解析計において、パートＡに記載のようにして調製したＫ塩のＸＲＰＤパターンを得た。銅Ｋ−α１（Ｋα１）及びＫ−α２（Ｋα２）線を線源として使用した。周囲条件下で実験を行った。ＸＲＰＤパターンにおける特徴的な２Θ値（図１で示す。）及び対応するｄ−スペーシングには、次のものが含まれる：
【０１３５】
【表１１】
2008521929.tif 000026
【０１３６】
また、窒素雰囲気下の圧着ピンホールアルミニウムパン中で、室温から３５０℃まで１０℃／分の加熱速度で、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ２９１０示差走査熱量計によってもパートＡに記載のように調製したＫ塩を分析した。ＤＳＣ曲線（図２で示す。）から、ピーク温度約２７９℃の１本の鋭い吸熱及び約２３０．０Ｊ／ｇｍの付随する融解熱が示された。吸熱は融解によるものと考えられる。
【０１３７】
室温から約３５０℃まで、１０℃／分の加熱速度で、窒素下で、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＴＧＡ７を用いて熱重量分析を行った。ＴＧ曲線から、２５０℃までの加熱の間に０．３％の重量損失が示された。
【０１３８】
ＶＴＩ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＳＧＡ−Ｉにおいて吸湿性データを得た。５−９５％相対湿度及びバック、５％相対湿度変化／ステップで、室温にてデータを回収した。平衡状態は、１８０分の最大平衡時間で、５分間で０．０１重量％の変化であった。このデータから、９５％ＲＨで２５℃にて平衡化した場合、物質が１．８％重量上昇したことが示された。５％ＲＨに平衡化する場合、物質はおよそその乾燥重量に戻った。吸湿性実験後の物質のＸＲＰＤ分析から、物質の相の変化がなかったことが示された。
【０１３９】
Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｍｅｔｒｏｈｍ  ７１６  ＤＭＳ  Ｔｉｔｒｉｎｏを用いて、ＨＣｌ滴定によっても、パートＡに記載のように調製したＫ塩をアッセイした。アッセイの結果から、塩が一カリウム塩であることが示された。
【実施例３】
【０１４０】
化合物Ａカリウム塩を含有する圧縮錠剤の調製
パートＡ
【０１４１】
【表１２】
2008521929.tif 000027
【０１４２】
ブレンダー（Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）Ｔｙｐｅ  Ｔ２Ｆシェーカーミキサー、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で１０分間、粒外ステアリン酸マグネシウムを除き上記で挙げる成分の全てを混和することにより、遊離フェノールベースで化合物Ａ１００ｍｇを含有する圧縮錠剤を調製した。１２ＭＰａ（４ＫＮ）まで１ｘ０．５インチの長方形工具を用いて、ベンチトッププレス（Ａｕｔｏ  Ｃａｒｖｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  Ａｕｔｏ「Ｃ」、カタログ番号３８８８、Ｃａｒｖｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｂａｓｈ，Ｉｎｄｉａｎａ）においておよそ１ｇの重量の混和材料の一部を成形体（又はスラグ）に圧縮した。次に、１ｍｍ孔の篩に通すことによりスラグを顆粒の大きさにした。Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中で５分間、粒外ステアリン酸マグネシウムと顆粒を混和し、１３／３２インチ標準凹面ラウンド工具とともにＡｕｔｏ  Ｃａｒｖｅｒプレスを用いて、潤滑化した顆粒を錠剤に圧縮した。１５ＫＮまでの力で圧縮することにより、下記の薬物動態学実験（実施例５参照）で使用する錠剤を調製し、５から１５ＫＮの力の範囲で圧縮することにより、インビトロ溶解試験（実施例４参照）用の錠剤を調製した。
【０１４３】
インビトロ溶解試験に対して先行する段落に記載のようにして、同じサイズであるが、１０重量％及び１５重量％ＨＰＭＣ（Ｖ．５重量％ＨＰＭＣ）を含有する錠剤を調製したが、この場合、ラクトース及び微晶質セルロースの量をそれぞれ、１４．６及び１２．８重量％及び、４３．９及び３８．４重量％に減らし、さらなるＨＰＭＣを添加した。さらに、インビトロ溶解試験に対して先行する段落に記載のようにして、同じサイズであるがＨＰＭＣを含有しない錠剤（即ち、「参照」錠剤）も調製したが、ラクトース及び微晶質セルロースの量をそれぞれ、１７．１及び５１．２重量％に増量して、ＨＰＭＣがない分を補充した。
【０１４４】
パートＢ
【０１４５】
【表１３】
2008521929.tif 000028
【０１４６】
パートＡで述べるものと同様の手段を用いて、上記表で述べる組成を有する圧縮錠剤を調製した。
【実施例４】
【０１４７】
インビトロ溶解試験
次のようにして、実施例３のパートＡで述べたようにして調製した錠剤（即ち、遊離フェノールベースで化合物Ａ１００ｍｇ及び０、５、１０又は１５重量％ＨＰＭＣを含有する錠剤）の溶解特性を試験した：溶解溶媒として０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝２）５００ｍＬを含有するＵＳＰタイプＩＩ溶解容器へ、０、５、１０又は１５重量％ＨＰＭＣを含有する２個の錠剤を添加した（周囲温度）。錠剤を容器の底へ沈ませた後、１００ｒｐｍで６０分間、溶媒を撹拌し、次いで、さらに最長で１２０分間、１５０ｒｐｍで撹拌した。５、１０、１５、２０、３０、６０、９０及び１２０分及び試験終了時（１８０分）に、溶媒から試料（５ｍＬ）を採取した。５０：５０（体積：体積）アセトニトリル：水で各試料を１：１希釈し、次いでＨＰＬＣ又はＵＶ分光法により分析し、溶液中の化合物Ａの濃度を求めた（注意：ＨＰＬＣ及びＵＶ法は同等であるとした；特定の試験に対する方法の選択は、装置の利用可能性などの要因に基づいた。）ＨＰＬＣ：カラム＝Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８；移動相＝６０：４０（ｖ．ｖ）０．１％Ｈ３ＰＯ４：ＡＣＮ；流速＝１．５ｍＬ／分；カラム温度＝周囲温度；注入体積＝２０μＬ；検出波長＝３０３ｎｍ；運転時間＝５分間。
【０１４８】
ＵＶ：試料採取＝２５秒ポンプ時間及び３秒待ち時間で少量採取；光路長＝１ｍｍ；波長＝３０３ｎｍ。
【０１４９】
ＨＰＭＣを含有する錠剤は、ＨＰＭＣを含有しない参照錠剤と比較して、薬物過飽和が延長することが分かったが、１２０及び１８０分の溶解時間でＨＰＭＣ含有錠剤に対する薬物濃度は参照錠剤に対して達成される濃度よりも少なくとも２倍高かった。１０重量％及び１５重量％ＨＰＭＣの錠剤は、溶解容器中で崩壊がより遅いことが示され、５重量％ＨＰＭＣ含有錠剤よりも薬物放出が遅かったが、それでもなお、同様に過飽和が延長された。
【０１５０】
上記試験と同様であるが、非製剤化バルク化合物ＡのＫ塩及び顆粒中の製剤化バルクを用いて、３７℃にて（生理的温度）行ったインビトロ溶解試験から、２．５重量％に相当するＨＰＭＣレベルでさえも、ＨＰＭＣのより顕著かつ好ましい効果が示された。６０から１８０分の溶解時間において、ＨＰＭＣなしでの溶解に対して、ＨＰＭＣ存在下での製剤化及び非製剤化バルク薬物の溶解に関して薬物溶解度が１０倍促進されることが観察された。
【実施例５】
【０１５１】
薬物動態試験
実施例３のパートＡに記載のように調製し、化合物ＡのＫ塩１００ｍｇ（遊離フェノールベース）及び５重量％ＨＰＭＣを含有する圧縮錠剤を経口投与したビーグル犬において、化合物Ａに対する薬物動態学的（ＰＫ）値を求めた。専用に飼育したオスのビーグル犬（Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｆａｒｍｓ）を全ての試験で使用した。ＵＳＤＡガイドラインに従い、ＡＡＡＬＡＣ認定を受けた施設でイヌを飼育した。ＷＰ−ＩＡＣＵＣにより承認されたプロトコール下で研究を行った。投与前にイヌの体重を測定し、記録した。イヌの体重は、およそ８から１０ｋｇの範囲であった。各試験において同様の体重のイヌを用いた。各試験で３又は４匹のイヌを用いた。投与量は、およそ１０ｍｇ／ｋｇ体重（即ち１０ｍｐｋ）であった。
【０１５２】
投与：一晩絶食させた後、全てのイヌに対して、投与のおよそ３０分前にペンタガストリン（０．０６４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍＬ／ｋｇ）を皮下注射した。錠剤処方、次いで水５ｍＬ／ｋｇをイヌに経口投与した。投与から２時間後に水を元に戻し、投与から４時間後に餌を元に戻し。投与前及び、投与から０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８及び２４時間後に、橈側皮静脈に留置した２１ゲージカテーテルから血液を採取した。遠心分離（２５００ｇで１５分）により血漿を分離し、翌日のＬＣ／ＭＳ／ＭＳのために−７０℃で一晩保存した。
【０１５３】
試料調製及び分析：固相抽出を用いて血漿試料を抽出した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ  １８、２ｘ５０ｍｍ、５μｍ  ＨＰＬＣカラムに血漿抽出物を注入し、水中０．１％ギ酸及びアセトニトリル中０．１％ギ酸からなる４．６１分の勾配を用いて分析した。ＴｕｒｂｏＩｏｎ  Ｓｐｒａｙインターフェースを用いて試料抽出物をイオン化し、陽イオン化モードで、選択した反応モニタリング（ＳＲＭ）で監視した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイのダイナミックレンジは、イヌ血漿５０μＬ分割量に基づき、５−８０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０１５４】
ＰＫ計算：ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  ｖ３．１の線形台形、非コンパートメントモデルを用いて、最終試料採取までの時間に対する血漿濃度のプロットに対する曲線下の面積（ＡＵＣ０−２４ｈｒｓ）、観測最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びＣｍａｘの時間（Ｔｍａｘ）を計算した。Ｅｘｃｅｌ（Ｒ）９７  ＳＲ−２（ｆ）を用いて、平均及びＳＤを計算した。Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＳｉｇｍａＰｌｏｔ  ｖ．８．０を用いて、血漿プロファイルを得た。
【０１５５】
化合物ＡのＫ塩の５重量％メチルセルロース水溶液、バルク薬物の乾燥充てんカプセル（ＤＦＣ）及び実施例３に記載のように調製したＨＰＭＣ不含の参照錠剤を用いて、同様のＰＫ試験を行った。このデータから、参照錠剤及び乾燥充てんカプセルに対して得られたＡＵＣ０−２４ｈｒｓ値と比較して、ＨＰＭＣ含有錠剤に対するＡＵＣ０−２４ｈｒｓが２倍向上したことが分かった。ＨＰＭＣ含有錠剤のＡＵＣ０−２４ｈｒｓは、メチルセルロース溶液の値に相当した。
【実施例６】
【０１５６】
化合物Ａカリウムを含有するフィルムコーティング圧縮錠剤の調製
【０１５７】
【表１４】
2008521929.tif 000029
【０１５８】
ブレンダー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ  Ｖブレンダー；以下、「Ｖ−ブレンダー」と呼ぶ。）中で１０分間、粒外微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム及びＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ以外の上記で挙げた成分全てを混和し、次いで同じブレンダー中で粒内ステアリン酸マグネシウで５分間潤滑化することにより、遊離フェノールベースで化合物Ａ  ４００ｍｇを含有する圧縮錠剤を調製した。次に、６０ｂａｒのロール圧で、２５ｍｍ刻み付きロールを用いて、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ  １２０ローラー圧縮装置を用いてこの混和物をリボン状にローラー圧縮した。続いて、２．０ｍｍ及び０．８ｍｍのサイズのスクリーンを備えた回転式細密造粒機（ＷＰ１２０ローラ圧縮装置の一体部分）を用いてこのリボンを顆粒状にした。次に、Ｖ−ブレンダーにおいて１０分間、粒外微晶質セルロースと顆粒を混和し、次いで５分間、同じブレンダー中で粒外ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化を行った。次いで、２ｘ１６／３２”標準ラウンド凹面工具を用いて、回転式錠剤プレス（Ｋｏｒｓｃｈ）において、潤滑化顆粒を８００ｍｇイメージ錠剤（ｉｍａｇｅ  ｔａｂｌｅｔｓ）に圧縮した。１０から１５キロポンド（ｋｐ−１ｋｇｆ）になるようにコア錠剤の硬度を測定した。次に、Ｖｅｃｔｏｒフィルム被覆装置（１．３Ｌ  ｐａｎ）にてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅでコア錠剤を被覆し、コア錠剤に対しておよそ４％増量のフィルムコーティング錠剤を得た。
【実施例７】
【０１５９】
化合物Ａカリウム塩を含有するフィルムコーティング圧縮錠剤の調製
実施例６に記載の手段に従い、次の組成を有する圧縮錠剤を調製した。
【０１６０】
【表１５】
2008521929.tif 000030
【０１６１】
前述の明細書は、説明の目的で与えられる実施例とともに本発明の原理を教示するが、本発明の実施は、次の特許請求の範囲内に入る、通常のバリエーション、適応及び／又は変更を全て包含する。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】図１は、実施例２において調製された化合物Ａのカリウム塩に対するＸ線粉末回折パターンである。
【図２】図２は、実施例２において調製された化合物Ａのカリウム塩に対するＤＳＣ曲線である。
【図１】
2008521929.tif 000034
【図２】
2008521929.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月15日(2006.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）塩の形態での薬剤化合物の有効量（この塩は、その元来のｐＨより下のＧＩ−関連ｐＨにおいて薬剤化合物が低溶解性形態へ変換されることを特徴としている。）と、および
（ｉｉ）抗核形成剤と
を含有する、固形投薬物としての経口投与のための医薬組成物。
【請求項２】
抗核形成剤が、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリアクリル酸からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成物の総重量に基づき、薬剤化合物の塩が約５％から約７５重量％の量で使用され、抗核形成剤が少なくとも約０．５重量％の量で使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
組成物が、錠剤中に封入されるか又は圧縮される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式Ｉの化合物
【化１】
2008521929.tif 000036
（式中、Ｒ１は次のもので置換されているＣ１−６アルキルであり：
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ又は
（１０）ＨｅｔＢ；
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであるか；又は、
Ｒ１及びＲ２は、式Ｉの化合物が式ＩＩの化合物：
【化２】
2008521929.tif 000037
となるように、一緒に連結されており；
Ｒ３は−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、アリールで置換されているＣ１−６アルキル（このアリールは、それぞれが独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲＡ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＲＡ）、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、２個の隣接する環炭素原子に連結されているメチレンジオキシ、フェニル又は−Ｃ１−４アルキル−フェニルである１から４個の置換基で場合によって置換されている。）であり；
Ｒ５は、
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ；
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ；
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ又は
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
ｎは１又は２に等しい整数であり；
各ＲＡは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
各ＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであるか、又はこれらが結合している窒素と一緒になって、ＲＣ及びＲＤに結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合によって含有する飽和５もしくは６員複素環を形成し（Ｓは場合によってはＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２に酸化されており、飽和複素環は場合によっては１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）；
ＨｅｔＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する、５−又は６−員の複素環式芳香族環であり、この複素環式芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル又は−ＣＯ２ＲＡである１又は２個の置換基で場合によって置換されており；
ＨｅｔＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する（各ＳはＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２に場合によって酸化されている。）、５−から７−員の飽和複素環であり、この複素環は、それぞれが独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４アルキル（ＯＨで置換される。）である１から３個の置換基で場合によって置換されている。）である。）
のベース塩の有効量及び抗核形成剤を含有する、固体投薬物としての経口投与のための医薬組成物。
【請求項６】
化合物Ｉのベース塩が、化合物Ｉのアルカリ金属塩である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗核形成剤が、少なくとも約１重量％の量で使用される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤をさらに含有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物が錠剤に封入又は圧縮されている、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬物製品が化合物Ａのカリウム塩であり、化合物Ａが：
【化３】
2008521929.tif 000038
である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物Ａのカリウム塩が、化合物Ａの形態Ｉのカリウム塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗核形成剤がヒドロキシアルキルセルロースを含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
第一の希釈剤、第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤をさらに含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
抗核形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；第一の希釈剤が微晶質セルロースであり；第二の希釈剤がラクトース又は第二リン酸カルシウムであり；崩壊剤がクロスカメロースナトリウムであり；潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
化合物Ａのカリウム塩が、遊離フェノールベースで約５％から約７５重量％の量で使用され；ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約０．５から約２０重量％の量で使用され；微晶質セルロースが、約１０から約８５重量％の量で使用され；ラクトース又は第二リン酸カルシウムが約１０から約８５重量％の量で使用され；クロスカメロースナトリウムが約１から約１０重量％の量で使用され；ステアリン酸マグネシウムが約０．５から約１０重量％の量で使用される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
化合物Ａのカリウム塩が、化合物Ａの形態Ｉのカリウム塩である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
組成物が錠剤に封入又は圧縮されている、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
化合物Ａのカリウム塩が、遊離フェノールベースで、約５ｍｇから約９００ｍｇの量で使用される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（Ａ）化合物Ａカリウム塩、抗核形成剤、第一の希釈剤なし又は全て又は第一の部分、第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤の第一の部分の混合物を混和することと；
（Ｂ）（ｉ）１以上のスラグを形成させるために、混和した混合物を圧縮するか、又は（ｉｉ）成形体を形成させるために、混和した混合物を圧延し、顆粒を形成させるために、得られた１以上のスラグ又は得られた成形体の大きさを合わせることと；
（Ｃ）第一の希釈剤の全てと、又は第一の希釈剤なしで、又は第一の希釈剤の残部と潤滑剤の残部とともに顆粒を混和することと；および
（Ｄ）錠剤を得るために、段階Ｃの潤滑化顆粒を圧縮することと
を含み、
化合物Ａは
【化４】
2008521929.tif 000039
である、
圧縮錠剤の医薬組成物（この医薬組成物は、化合物Ａのカリウム塩の有効量、抗核形成剤、第一の希釈剤、第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤を含有している。）を調製するための方法。
【請求項２０】
抗核形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；第一の希釈剤が微晶質セルロースであり；第二の希釈剤がラクトース又は第二リン酸カルシウムであり；崩壊剤がクロスカメロースナトリウムであり；潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
化合物Ａカリウム塩が約５％から約７５重量％の量で使用され；ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約０．５から約２０重量％の量で使用され；微晶質セルロースが約１０から約８５重量％の量で使用され；ラクトース又は第二リン酸カルシウムが約１０から約８５重量％の量で使用され；クロスカメロースナトリウムが約１から約１０重量％の量で使用され；ステアリン酸マグネシウムが約０．５から約１０重量％の量で使用される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（Ａ）化合物Ａカリウム塩、抗核形成剤、第一の希釈剤、第二の希釈剤及び崩壊剤の混合物を湿式造粒し、次いで、湿式造粒した混合物を場合によっては製粉することと；
（Ｂ）段階Ａの造粒した混合物を乾燥させることと；
（Ｃ）段階Ｂの乾燥混合物を製粉することと；
（Ｄ）段階Ｃの製粉した混合物を潤滑剤で潤滑化することと；および
（Ｅ）段階Ｄの潤滑化混合物を錠剤へと圧縮することと
を含み、
化合物Ａは
【化５】
2008521929.tif 000040
である、
圧縮錠剤医薬組成物（この医薬組成物は、化合物Ａのカリウム塩の有効量、抗核形成剤、第一の希釈剤、場合によっては第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤を含有している。）を調製するための方法。
【請求項２３】
抗核形成剤を含む固体製剤医薬組成物中の成分として薬剤化合物の塩を投与することを含む、塩の形態（この塩形態は、その元来のｐＨより下のＧＩ−関連ｐＨにおいて薬剤化合物が低溶解性形態へ変換されることを特徴としている。）で経口投与される薬剤化合物の薬物動態を向上させるための方法。
【請求項２４】
請求項５又は請求項１０に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする患者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するための方法。
【請求項２５】
請求項５又は請求項１０に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療又は予防を必要とする患者における、ＨＩＶ感染の治療又は予防のための方法。
【請求項２６】
請求項５又は請求項１０に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＡＩＤＳを治療、予防又は発症を遅延させることを必要とする患者における、ＡＩＤＳを治療、予防又は発症を遅延させるための方法。
【請求項２７】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症遅延における使用のための、請求項５又は請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症遅延のための医薬品の調製における使用のための、請求項５又は請求項１０に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2008521929.tif 000041