(57)【要約】  本発明は血液凝固の分野に関し、さらに特にそれは処置を必要とする患者に経口投与形態物における直接作用型Ｘａ因子阻害剤を毎日１回投与することにより血栓塞栓性疾患を処置する方法に関し、ここで、Ｘａ因子阻害剤は、例えば１０時間以下の、ｂｉｄもしくはｔｉｄ投与間隔を示唆する血漿濃度半減期を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする患者に直接作用型Ｘａ因子阻害剤を経口投与形態物において少なくとも５日間連続して毎日１回以下（ｎｏ  ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ｏｎｃｅ）投与することを含んでなり、ここで、該阻害剤がヒト患者に経口投与した場合に１０時間以下の血漿濃度半減期を有する血栓閉塞性疾患の処置方法。
【請求項２】
１つの投与形態物を投与する請求項１の方法。
【請求項３】
少なくとも５日間連続して毎日１回投与する血栓塞栓性疾患の処置用の薬剤の製造のための直接作用型Ｘａ因子阻害剤の経口投与形態物の使用であって、該阻害剤がヒト患者に経口投与した場合に１０時間以下の血漿濃度半減期を有する使用。
【請求項４】
血栓塞栓性疾患がＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）、不安定狭心症、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症もしくは発作である請求項１〜３のいずれかに記載の方法もしくは使用。
【請求項５】
経口投与形態物が即時放出錠である請求項１〜４のいずれかに記載の方法もしくは使用。
【請求項６】
直接作用型Ｘａ因子阻害剤が５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドである請求項１〜５のいずれかに記載の方法もしくは使用。
【請求項７】
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを含んでなる即時放出錠を含有する容器を含んでなり、該容器が血栓塞栓性疾患を処置するために該即時放出錠を使用するための使用説明書をさらに含有するパッケージ化された製薬学的組成物。
【請求項８】
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを含んでなる即時放出錠を含有する容器を含んでなり、該容器が該即時放出錠を毎日１回の頻度で投与するための使用説明書をさらに含有する請求項７のパッケージ化された製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血液凝固の分野に関し、さらに特にそれは処置を必要とする患者に直接作用型Ｘａ因子阻害剤を経口投与形態物において毎日１回投与することにより血栓塞栓性疾患を処置する方法に関し、ここで、Ｘａ因子阻害剤は、例えば１０時間以下の、ｂｉｄもしくはｔｉｄ投与間隔を示唆する血漿濃度半減期を有する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁における欠損を迅速にそして確実に「ふさぐ」のに役立つ生物の防御機序である。従って、血液の損失を防ぐかもしくは最小限にとどめることができる。血管の損傷後の止血は、血漿タンパク質の複雑な反応の酵素カスケードが誘発される凝固系により主にもたらされる。多数の血液凝固因子がこのプロセスに関与し、それらの因子の各々は、活性化の際に、それぞれ次の不活性前駆体をその活性型に転化する。カスケードの終わりに不溶性フィブリンへの可溶性フィブリノゲンの転化が起こり、血栓の形成をもたらす。血液凝固において、伝統的に内因性および外因性経路（これらは共通の反応経路で終わる）が区別される。ここで、プロ酵素Ｘ因子から形成されるＸａ因子は、２つの凝固経路をつなぐので重要な役割を果たす。活性化セリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンをトロンビンに切断する。得られるトロンビンは、今度は、フィブリノゲンをフィブリン、線維状／ゼラチン状凝固剤に切断する。さらに、トロンビンは、同様に止血に著しく寄与する血小板凝集の強力なエフェクターである。
【０００３】
正常な止血の維持−出血と血栓症のバランスは、複雑な調節機序に左右される。凝固系の無制御活性化もしくは活性化プロセスの抑制障害は、血管（動脈、静脈）におけるもしくは心臓腔における局所的血栓もしくは塞栓の形成を引き起こし得る。これは、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を包含する）、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス後の血管再閉塞および再狭窄、発作、一過性虚血性発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺閉塞症または深部静脈血栓症のような重篤な疾患につながる可能性があり；以下に本明細書において、これらの疾患はまた集合的に血栓閉塞性疾患とも呼ばれる。さらに、消費性凝固障害の場合、凝固亢進は播種性血管内凝固を全身的にもたらし得る。
【０００４】
これらの血栓閉塞性疾患は、大部分の先進工業国における罹患率および死亡率の最も多い原因である。推定によればＶＴＥの年間発生率は１，０００人当たり１症例を上回る（非特許文献１）。毎年、１，０００人中約１．３〜４．１人は最初の発作を（非特許文献２）、そして１，０００人中約５人は心筋梗塞を経験する（非特許文献３）。
【０００５】
先行技術から既知である抗凝血剤、すなわち、血液凝固を抑制するかもしくは防ぐための物質は、様々な、多くの場合重大な不都合を有する。従って、実際には、血栓塞栓性疾患の効率のよい処置方法もしくは予防は非常に難しく、そして十分でない。
【０００６】
血栓塞栓性疾患の治療および予防において、最初にヘパリンが使用され、それは非経口的に（静脈内にもしくは皮下に）投与される。より有益な薬物速度論的特性のために、現在では、低分子量ヘパリンがますます選択される。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時に抑制するので、その作用は非選択的である。さらに、出血の高い危険性がある。
【０００７】
抗凝血剤の第二の種類は、ビタミンＫアンタゴニストである。これらには、例えば１，３−インダンジオン、および特に非選択的に肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝固因子の様々な生成物の合成を抑制するワーファリン、フェンプロクーモン、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体のような化合物が包含される。しかしながら、作用機序のために、作用の発現は非常に遅い（作用の発現までの潜伏時間３６〜４８時間）。これらの化合物を経口投与することは可能であり；しかしながら、出血の高い危険性および低い治療指数のために、患者の時間のかかる個々の調整およびモニタリングが必要とされる。
【０００８】
最近、血栓閉塞性疾患の処置および予防のための新規治療方法が記述されている。この新規治療方法は、Ｘａ因子を阻害することを目標としている（特許文献１；特許文献２；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８を参照）。動物モデルにおいて、様々なペプチド性および非ペプチド性化合物の両方がＸａ因子阻害剤として有効であることが示されている。
【０００９】
一般に、経口適用は薬剤の投与の好ましい経路であり、そして頻度のより低い投与処方計画が望ましい。特に、毎日１回の経口適用は、患者にとって好都合に便利であるためにそしてコンプライアンスの理由で好ましい。しかしながら、この目標は、薬剤物質の特定の挙動および特性、特にその血漿濃度半減期により達成するのが難しいことがある。「半減期」は、血漿濃度もしくは体内の薬剤の量が５０％減少されるのにかかる時間である（非特許文献９）。
【００１０】
薬剤物質が治療的に有効な量以下で適用される場合（これは、通常、潜在的副作用を避けるためにその薬剤物質での患者の暴露を最小限に抑えるために好ましい）、薬剤はほぼ半減期ごとに与えられなければならない（例えば、非特許文献１０を参照）。
【００１１】
複数回投与適用の場合、目標血漿濃度（ほぼ定常状態）に３〜５の半減期の後に到達することができる（非特許文献１１）。定常状態で、各投与間間隔中に上昇しそして減少する薬剤の濃度は、各投与間間隔において同じように繰り返される（非特許文献１２）。
【特許文献１】ＷＯ−Ａ−９９／３７３０４明細書
【特許文献２】ＷＯ−Ａ−９９／０６３７１明細書
【非特許文献１】Ｗｈｉｔｅ，Ｒ．Ｈ．Ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｖｅｎｏｕｓ  ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７（Ｓｕｐｐｌ．１），１４−１８（２００３）
【非特許文献２】Ｆｅｉｇｉｎ，Ｖ．Ｌ．，Ｌａｗｅｓ，Ｃ．Ｍ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ａ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．Ｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２，４３−５３（２００３）
【非特許文献３】Ｆａｎｇ，Ｊ，Ａｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ  １１３，２０８−２１４（２００２）
【非特許文献４】Ｊ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ，Ｊ．Ｓｔｕｅｒｚｅｂｅｃｈｅｒ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９９，９３，２０３
【非特許文献５】Ｓ．Ａ．Ｖ．Ｒａｇｈａｖａｎ，Ｍ．Ｄｉｋｓｈｉｔ，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ”Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．２００２，２７，６６９−６８３
【非特許文献６】Ｈ．Ａ．Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｖ．Ｌａｕｘ，Ｄ．Ｋｏｚｉａｎ，Ｍ．Ｌｏｒｅｎｚ，“Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｉｎ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔａｒｇｅｔ  ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００３，４，２６４−２７１
【非特許文献７】Ｕ．Ｊ．Ｒｉｅｓ，Ｗ．Ｗｉｅｎｅｎ，“Ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ”Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．２００３，２８，３５５−３７０
【非特許文献８】Ｌ．−Ａ．Ｌｉｎｋｉｎｓ，Ｊ．Ｉ．Ｗｅｉｔｚ，“Ｎｅｗ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ”Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２００５，５６，６３−７７
【非特許文献９】Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｍａｎｓ“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５，ｐ２７
【非特許文献１０】Ｍａｌｃｏｌｍ  Ｒｏｗｌａｎｄ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｎ．Ｔｏｚｅｒ，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  １９９５，ｐｐ８３
【非特許文献１１】Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ｂｉｒｋｅｔｔ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｍａｄｅ  Ｅａｓｙ”，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ：２０００；ｐ２０）
【非特許文献１２】Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｍａｎｓ“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５，ｐ２８
【発明の開示】
【００１２】
驚くべきことに、今回、１０時間以下の血漿濃度半減期時間を有する直接作用型Ｘａ因子阻害剤（ｄｉｒｅｃｔ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）の毎日１回の経口投与が、標準治療と比較した場合に効能を示し、そして同時に毎日２回（ｂｉｄ）の投与後と同じくらい有効であったことが頻繁な投薬治療（ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）で患者において見出された。
【００１３】
従って、本発明は、処置を必要とする患者に直接作用型Ｘａ因子阻害剤を経口投与形態物において少なくとも５日間連続して毎日１回以下（ｎｏ  ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ｏｎｃｅ）投与することを含んでなり、ここで、該阻害剤はヒト患者に経口投与した場合に１０時間以下の血漿濃度半減期を有する血栓閉塞性疾患の処置方法に関する。
【００１４】
本発明はさらに、少なくとも５日間連続して毎日１回投与する血栓閉塞性疾患の処置用の薬剤の製造のための直接作用型Ｘａ因子阻害剤の経口投与形態物の使用であって、ここで、該阻害剤がヒト患者に経口投与した場合に１０時間以下の血漿濃度半減期を有する使用に関する。
【００１５】
好ましい態様において、本発明は、有効成分として血液凝固因子Ｘａの低分子量の経口投与可能な直接作用型阻害剤、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）に関する（ＷＯ−Ａ  ０１／４７９１９を参照、その開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）。
【００１６】
化合物（Ｉ）は、活性部位指向型、競合的、直接作用型Ｘａ因子阻害剤である［Ｅ．Ｐｅｒｚｂｏｒｎ，Ｊ．Ｓｔｒａｓｓｂｕｒｇｅｒ，Ａ．Ｗｉｌｍｅｎ，Ｊ．Ｐｏｈｌｍａｎｎ，Ｓ．Ｒｏｅｈｒｉｇ，Ｋ．−Ｈ．Ｓｃｈｌｅｍｍｅｒ，Ａ．Ｓｔｒａｕｂ；Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２００５；ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊ．１５３８−７８３６．２００５．０１１６６．ｘ］。（Ｉ）はＸａ因子に直接、つまり補因子（ヘパリンの補因子、アンチトロンビンＩＩＩのような）から独立して作用する。抗血栓効果は、Ｘａ因子の阻害に起因する。
【００１７】
さらに、（Ｉ）はＳ１−およびＳ４ポケットにおいてＸａ因子の活性部位に結合する［Ｓ．Ｒｏｅｈｒｉｇ  ｅｔ  ａｌ．２２８ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ａｕｇｕｓｔ  ２２−２６，２００４，ＭＥＤＩ−１５６］。
【００１８】
（Ｉ）について、４〜６時間の血漿濃度半減期が複数投与増加研究においてヒトで定常状態で示されている（Ｄ．Ｋｕｂｉｔｚａ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ  ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｂａｙ  ５９−７９３９，ａｎ  ｏｒａｌ，ｄｉｒｅｃｔ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｍａｌｅ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｂｌｏｏｄ  ２００３，１０２；Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３００４）。
【００１９】
人工股関節全置換術（ＴＨＲ）を受けている患者における臨床研究において、（Ｉ）の効能はＴＨＲ手術後の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の発生により測定される。Ｓｉｘｔｈ  ＡＣＣＰ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｃｈｅｓｔ  ２００１；１１９：１３２Ｓ−１７５Ｓ）によれば、ＴＨＲ手術後のＤＶＴ率（有病率）は下記のとおりである：
【００２０】
【表１】
2008528527.tif 000002
【００２１】
ＴＨＲ手術を受けている７３人の患者への３０ｍｇの（Ｉ）の７〜９日の毎日１回の投与後に、１２．３％のＤＶＴ率が認められている（ＬＭＷＨコンパレーターは１６．８％であった）。（Ｉ）の投与はまた安全であり、そして良好な耐容性を示した。
【００２２】
（Ｉ）の毎日１回の投与はまた、毎日２回（ｂｉｄ）投与されている（Ｉ）の異なる用量とも比較した。投与した総毎日用量を比較することにより、毎日１回の投与後に一方では効能およびもう一方では予想される副作用の大量出血が、毎日２回の投与後に予想される効果と互角であることを示すこともできた（さらなる詳細の説明は、実験部分を参照）。
【００２３】
本発明はさらに、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを含んでなる即時放出錠を含有する容器を含んでなるパッケージ化された製薬学的組成物に関し、該容器は血栓塞栓性疾患を処置するために該即時放出錠を使用するための使用説明書をさらに含有する。
【００２４】
好ましい態様において、該パッケージ化された製薬学的組成物は５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを含んでなる即時放出錠を含有する容器を含んでなり、該容器は毎日１回の頻度で該即時放出錠を投与するための使用説明書をさらに含有する。
【００２５】
別の好ましい態様において、本発明は以下の化合物の１つに関する：
・ＡＸ−１８２６［Ｓ．Ｔａｋｅｈａｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００，８２（Ｓｕｐｐｌ．１），２１３Ｐ；Ｔ．Ｋａｙａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００，８２（Ｓｕｐｐｌ．１），２１３Ｐ］
・ＨＭＲ−２９０６［ＸＶＩＩｔｈ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，ＵＳＡ，１４−２１  Ａｕｇ  １９９９；Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｇｒｅａｔｅｒ  ｖａｌｕｅ  ｆｒｏｍ  ｏｕｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  ｐｉｐｅｌｉｎｅ．Ａｖｅｎｔｉｓ  ＳＡ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，０５  Ｆｅｂ  ２００４］
・Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ（ＦＸＶ−６７３，ＲＰＲ−１３０６７３）［Ｖ．Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，１０３，３０９−３２４；Ｋ．Ｒ．Ｇｕｅｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，１６７１−１６７４］
【００２６】
【化１】
2008528527.tif 000003
【００２７】
・ＢＩＢＴ−９８６（プロドラッグ：ＢＩＢＴ−１０１１）［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ−２２６ｔｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｉｔｙ，ＮＹ，ＵＳＡ，２００３］
【００２８】
【化２】
2008528527.tif 000004
【００２９】
・ＤＰＣ−６０２［Ｊ．Ｒ．Ｐｒｕｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５２９８−５３１３］
【００３０】
【化３】
2008528527.tif 000005
【００３１】
・ＤＸ−９０６５ａ［Ｔ．Ｎａｇａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，１２００−１２０７］
【００３２】
【化４】
2008528527.tif 000006
【００３３】
・ＤＵ−１７６ｂ［Ｙ．Ｍｏｒｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２００４，１０４，１１，ＡＳＨ  ２００４（Ａｂｓｔ  １８６２）；Ｔ．Ｆｕｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２００４，１０４，．１１，ＡＳＨ  ２００４（Ａｂｓｔ  １８５２）；Ｔ．Ｆｕｒｕｇｏｈｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２００４，１０４，１１，ＡＳＨ  ２００４（Ａｂｓｔ  １８５１）］
・８１３８９３［Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｄｅｓｉｇｎ−Ｆｏｕｒｔｈ  ＳＣＩ−ＲＳＣ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ２００４：Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ（Ｐａｒｔ  Ｉ），Ｌｏｎｄｏｎ］
・ＫＦＡ−１９８２（ＫＦＡ−１８２９のプロドラッグ）［Ｔ．Ｋｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ２００３，１  Ｓｕｐｐｌ  １，Ｐ２０２２］
・Ｍ−５５５３２［Ｈ．Ｎｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．２２８ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ａｕｇｕｓｔ  ２２−２６，２００４，ＭＥＤＩ−２５１；Ｈ．Ｎｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００４，５２，４０６−４１２，ｄｉｔｏ  ４５９−４６２］
【００３４】
【化５】
2008528527.tif 000007
【００３５】
・Ｍ−５５５５５［Ｈ．Ｎｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．１６ｔｈ  Ｉｎｔ  Ｓｙｍｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，Ｂｏｌｏｇｎａ，１８−２２  Ｓｅｐｔ  ２０００，Ａｂｓｔ  ＰＡ−１２５］
【００３６】
【化６】
2008528527.tif 000008
【００３７】
・Ｍ−５５５５１［Ｈ．Ｎｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００２，５０，１１８７−１１９４］
【００３８】
【化７】
2008528527.tif 000009
【００３９】
・Ｍ−５５１９０［Ｈ．Ｎｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．１６ｔｈ  Ｉｎｔ  Ｓｙｍｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，Ｂｏｌｏｇｎａ，１８−２２  Ｓｅｐｔ  ２０００，Ａｂｓｔ  ＰＡ−１２５］
【００４０】
【化８】
2008528527.tif 000010
【００４１】
・Ｍ−５５１１３［Ｈ．Ｎｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００１，４９，１２３７−１２４４］
【００４２】
【化９】
2008528527.tif 000011
【００４３】
・ＬＹ５１７７１７［Ｓ．Ｙｏｕｎｇ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−１２ｔｈ  ＲＳＣ−ＳＣＩ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，７−１０  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００３，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ；Ｍ．Ｗｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．２２８ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ａｕｇｕｓｔ  ２２−２６，２００４，ＭＥＤＩ−２５２＆２５４］
【００４４】
【化１０】
2008528527.tif 000012
【００４５】
・ＹＭ−１５０［Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｐｉｐｅｌｉｎｅ．Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ．Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ｓｉｔｅ，１１  Ｆｅｂ  ２００４］
別の好ましい態様において、本発明は（Ｉ）のようにＳ１−およびＳ４ポケットにおいてＸａ因子の作用部位に結合する直接作用型活性部位指向型Ｘａ因子阻害剤に関する。そのような結合形態はまた、以下の参考文献において引用される化合物についても報告され、その開示、優先的に、その中に開示される化合物は、引用することにより本明細書に組み込まれる：
・Ｍ．Ｎａｚａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，４１９１−４２０１；ｄｉｔｏ  ２８０１−２８０５；Ｙ．−Ｍ．Ｃｈｏｉ−Ｓｌｅｄｅｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，６８１−６９０；
・Ｍ．Ａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，４１，１５５１４−１５５２３；Ｙ．Ｌ．Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，５０７−５１１；
・Ｍ．Ｌ．Ｑｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，ｏｎｌｉｎｅ  ＡＳＡＰ  ｊｍ０４９７９４９；ＤＰＣ６０２；Ｊ．Ｒ．Ｐｒｕｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５２９８−５３１３；ＤＰＣ  ４２３：Ｄ．Ｊ．Ｐ．Ｐｉｎｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，５６６−５７８；
・Ｎ．Ｈａｇｉｎｏｙａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５１６７−５１８２；
・Ｓ．Ｙｏｕｎｇ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−１２ｔｈ  ＲＳＣ−ＳＣＩ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，７−１０  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００３，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ；Ｍ．Ｗｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．２２８ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ａｕｇｕｓｔ  ２２−２６，２００４，ＭＥＤＩ−２５２＆２５４；
・Ｗ．Ｗ．Ｋ．Ｒ．Ｍｅｄｅｒｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，３７６３−３７６９；
・Ｐ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，９８３−９８７，ｄｉｔｏ  ９８９−９９３；
・Ｈ．Ｎｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００４，５２，４０６−４１２，ｄｉｔｏ  ４５９−４６２；
・Ｊ．Ａ．Ｗｉｌｌａｒｄｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，４０８９−４０９９
【００４６】
本明細書に開示されそして記述されるような本発明の目的のために、以下の用語および略語は下記のとおり定義される。
【００４７】
「処置」という用語には、血栓閉塞性疾患の治療的および／もしくは予防的処置が包含される。
【００４８】
「直接作用型Ｘａ因子阻害剤」という用語は、補因子（ヘパリンの補因子、アンチトロンビンＩＩＩのような）とは独立に、Ｘａ因子に直接作用する阻害剤を意味する。抗血栓効果は、これによってＸａ因子の阻害に起因する。
【００４９】
「血栓閉塞性疾患」という用語には、特に静脈血栓症、アテローム性動脈硬化症、筋骨格系のリウマチ性疾患のような炎症性疾患、アルツハイマー病、老齢黄斑変性の抑制、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管疾患の危険を有する患者における、特に、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）（Ｑ波ＭＩとしても知られている）、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）（非Ｑ波ＭＩとしても知られている）および不安定狭心症（ＵＡ）のような急性冠症候群スペクトル、ならびに安定狭心症、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス後の血管再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症、または深部静脈血栓症、腎血栓症、一過性虚血性発作および発作、腫瘍増殖および転移の発生の抑制、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）およびいわゆる「エコノミークラス症候群」の処置のような疾患が包含される。
【００５０】
包含されるのはまた、特に心房細動もしくは並列（ａｌｏｎｇｓｉｄｅ）電気的除細動のような心臓の急性、間欠性もしくは持続性不整脈を有する患者における、または心臓弁膜症もしくは人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓閉塞症に由来する疾患、例えば脳虚血性疾患、発作、全身性閉塞症および虚血性発作である。
【００５１】
さらに、包含されるのはまた、微小血管症性溶血性貧血、血液透析のような体外循環、もしくは人工心臓弁を有する患者内で起こり得る血栓閉塞性合併症に、ならびに腫瘍患者における、特に外科的介入、化学療法もしくは放射線療法を受けている患者における血栓閉塞性合併症、例えば静脈血栓閉塞症に由来する疾患である。
【００５２】
好ましいのは、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）および不安定狭心症のような急性冠症候群スペクトル、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症、一過性虚血性発作および発作の処置である。
【００５３】
特に好ましいのは、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）および不安定狭心症のような急性冠症候群スペクトル、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、肺塞栓症または深部静脈血栓症および発作の処置である。
【００５４】
「経口投与形態物」という用語は、経口投与する製薬学的製品をさすために一般的な意味において用いられる。経口投与形態物には、液状製剤、顆粒剤、ジェルキャップ、顆粒剤を詰めたハードゼラチンカプセル剤もしくはサシェ（ｓａｃｈｅｔｓ）、ならびに活性化合物を迅速にもしくは改変された方法で放出する錠剤のような形態が包含されることが当業者により認識される。
【００５５】
錠剤、特に活性化合物を迅速に放出する錠剤が好ましい。本発明との関連で、即時放出錠は、特に装置２（パドル）を用いるＵＳＰ放出方法に従って、７５％のＱ値（３０分）を有するものである。
【００５６】
非常に特に好ましいのは、有効成分として５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを含有する即時放出錠である。そのような錠剤の製造は、例えばＰＣＴ／０４／０１２８９に記述されており、その開示は引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００５７】
製剤における有効成分の量は、症状の重症度によりそして処置する患者ならびに用いる化合物により決まる。有効成分として（Ｉ）の場合において、１〜１００ｍｇ、好ましくは２〜５０ｍｇ、特に好ましくは５〜３０ｍｇの用量を適用することができる。
【００５８】
「毎日１回」という用語は当業者により周知であり、そして１日１回の薬剤の投与を意味し、そして１つの投与形態物の投与ならびに短期間内の同時のもしくは連続した２つもしくはそれ以上の投与形態物の投与が包含される。
【００５９】
好ましい態様において、１つの経口投与形態物が毎日１回投与される。
【００６０】
本発明は以下の実施例によって説明されるが、決して限定されない。
【実施例】
【００６１】
実験部分（臨床試験）
[実施例１]
【００６２】
これは、直接作用型Ｘａ因子阻害剤（Ｉ）の用量指針（ｇｕｉｄｉｎｇ）研究であった。本研究の目的は、静脈血栓症の予防における皮下投与したエノキサパリン４０ｍｇと比較した異なる経口投与（ｂｉｄおよびｏｄ）での（Ｉ）の安全性、耐容性および効能の評価であった。
【００６３】
６４２人の患者が本研究に参加し、そして処置期間は７〜９日であった。
【００６４】
研究の主な試験対象患者基準は：選択的一次（ｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ）人工股関節全置換術を受けている＞１８歳の男性および閉経後の女性であった。
【００６５】
これは、選択的一次人工股関節全置換術を受けている患者における原理検証用量増加研究として考案されたプロスペクティブ、無作為化、非盲検、活性コンパレーター対照、多施設および多国籍臨床試験であった。
【００６６】
患者は（Ｉ）もしくは活性コンパレーター薬剤、エノキサパリンのいずれかを各投与段階内で連続して与えられた：
・２．５ｍｇの（Ｉ）ｂｉｄを与える１つのグループ、
・５ｍｇの（Ｉ）ｂｉｄを与えるもの、
・１０ｍｇの（Ｉ）ｂｉｄを与えるもの、
・２０ｍｇの（Ｉ）ｂｉｄを与えるもの、
・３０ｍｇの（Ｉ）ｂｉｄを与えるもの、
・および３０ｍｇの（Ｉ）ｏｄを与えるもの。
（Ｉ）は即時放出錠として経口投与した。
【００６７】
評価の基準は下記のとおりであった：
ａ）主要効能評価項目は、
−任意の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）（近位および／もしくは遠位）
−非致死性肺閉塞症（ＰＥ）
−全ての原因による死亡
の複合評価項目であった。
【００６８】
主要評価項目は、手術後５〜９日評価した。主要効能評価項目の分析は、処置の割り当てを知らない中央判定委員会により行われる評価にのみ基づいた。
【００６９】
ｂ）主要安全性評価項目は、研究薬剤の最初の摂取後にそして研究薬剤の最後の摂取後２日までに認められる大量出血事象の発生であった。この期間の後に認められる大量出血は、別個に評価した。
【００７０】
主要安全性評価項目の分析は、両方とも処置の割り当てを知らない安全性委員会（Ｓａｆｅｔｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）および出血委員会（Ｂｌｅｅｄｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により行われる分類にのみ基づいた。
【００７１】
結果：
人口統計データの分析は、下記のとおり要約することができる：
「安全性分析の有効（ｖａｌｉｄ  ｆｏｒ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ）」における患者について年齢は３０〜９２歳から、体重は４５〜１５０ｋｇから、身長は１４５〜１９５ｃｍから、そしてＢＭＩは１７．３〜５２．７ｋｇ／ｍ２からの範囲であった。
【００７２】
「ＰＰ（パープロトコル）分析の有効（ｖａｌｉｄ  ｆｏｒ  ＰＰ（ｐｅｒ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）ａｎａｌｙｓｉｓ）」における患者について年齢は３０〜９２歳から、体重は４５〜１５０ｋｇから、身長は１４６〜１９５ｃｍから、そしてＢＭＩは１７．３〜３７．７ｋｇ／ｍ２からの範囲であった。
【００７３】
ａ）効能結果：
広い、１２倍の用量範囲［５〜６０ｍｇの（Ｉ）の総毎日用量に対応する２．５〜３０ｍｇのｂｉｄ］を用いる（Ｉ）での７〜９日の処置は、エノキサパリンと比較して選択的人工股関節全置換術を受けている成人患者における静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を防ぎ、従って、この適応症における（Ｉ）の原理検証を裏付けた。
【００７４】
（Ｉ）によるＶＴＥ発生率（ＤＶＴ、ＰＥおよび死亡を含んでなる主要複合評価項目）の減少は、エノキサパリングループにおける１６．８％と比較して２２．２％から１０．２％まで減少する発生率で２．５〜２０ｍｇのｂｉｄの範囲において用量依存的であった。３０ｍｇのｏｄ投与グループにおける発生率は、１５．１％であった（表１−１）。
【００７５】
総毎日用量に基づいて３０ｍｇの毎日１回の投与は、５〜４０ｍｇの総毎日用量に対応する２．５〜２０ｍｇのｂｉｄの範囲において認められる用量依存性によく合致する。
【００７６】
【表２】
2008528527.tif 000013
【００７７】
要約：上記のデータは、（Ｉ）のｏｄ投与の効能、すなわち複合評価項目事象のより少ない発生、すなわち、未処置の症状と比較してそして標準治療の範囲においてＤＶＴ、ＰＥもしくは死亡のより少ない症例を明らかに示す。さらに、ｏｄ投与は驚くべきことにｂｉｄ投与と完全に一致する。
【００７８】
ｂ）安全性結果：
術後大量出血事象の数は、（Ｉ）の用量を増加するに従って増加し、単調用量応答を示した（表１−２）。しかしながら、致命的な出血もしくは危険臓器における出血も、処置することができない臨床的に重大な出血もなかったことに注目することは重要である。大量と判定される大部分の出血は手術部位に関連し、そして創傷治癒合併症はこれらの患者において報告されなかった。
【００７９】
総毎日用量に基づいて３０ｍｇの毎日１回の投与は、５〜６０ｍｇの総毎日用量に対応する２．５〜３０ｍｇのｂｉｄの範囲において認められる用量依存性に非常によく合致する。
【００８０】
【表３】
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【００８１】
要約：上記のデータは、（Ｉ）のｏｄ投与の安全性を明らかに示す。任意の大量出血事象の発生は低く、標準治療のほぼ範囲であり、そしてこの場合も同様にｂｉｄ投与からの結果と完全に一致する。
【国際調査報告】
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