(57)【要約】  アリピプロゾールからの無水アリピプラゾールフォームIIの調製方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水アリピプラゾール（aripiprazole）フォームIIの調製方法であって、出発アリピプラゾールを、C3-C8ケトン、THF、アセトニトリル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）及びIPAの混合物、水、ジエチルエーテル（DEE）及びアセトンから成る群から選択された溶媒においてスラリーし；前記スラリーを加熱し；そして前記スラリーから無水アリピプラゾールフォームIIを単離することを含んで成る方法。
【請求項２】
加熱の前アリピプラゾールフォームIIによりスラリーを播種することをさらに含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項３】
播種のために使用されるアリピプラゾールフォームIIの量は、出発アリピプラゾールの約0.05〜5重量％である請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記出発アリピプラゾールが、結晶性アリピプラゾールフォームII、化合物２、フォームC、それらの無水物、水和物、溶媒化合物及び混合物から成る群から選択される請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒がアセトンである請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
アセトン：アリピプラゾールの比が、mlアセトン：g出発アリピプラゾールに基づいて、３：１〜約20：１である請求項５記載の方法。
【請求項７】
アセトン：アリピプラゾールの比が、mlアセトン：g出発アリピプラゾールに基づいて、３：１〜約６：１である請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記加熱が、約25℃〜約50℃の温度へである請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記加熱が、約30℃〜約50℃の温度で行われる請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記単離段階の前、スラリーを維持することをさらに含んで成る請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記スラリーが、少なくとも１時間、維持される請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記スラリーが、約２〜約22時間、維持される請求項10又は11記載の方法。
【請求項１３】
前記単離が、前記スラリーを濾過することによってである請求項１〜12のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記単離が、前記スラリーから溶媒をデカントすることによってである請求項１〜13のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
無水アリピプラゾールフォームIIを洗浄し、そして乾燥することを含んで成る請求項13又は14記載の方法。
【請求項１６】
前記無水アリピプラゾールフォームIIか、減圧下で約30℃〜約60℃の温度で乾燥される請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記無水アリピプラゾールフォームIIか、減圧下で約40℃〜約53℃の温度で乾燥される請求項15又は16記載の方法。
【請求項１８】
無水アリピプラゾールフォームIIの調製方法であって、C3-C8ケトン、THF、アセトニトリル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）及びIPAの混合物、水、ジエチルエーテル（DEE）及びアセトンから成る群から選択された溶媒中、アリピプラゾールの混合物を供給し；前記混合物を、約45℃〜ほぼ還流温度で加熱し；前記混合物を、約10℃〜約−20℃の温度に冷却し；約15分〜約60時間、維持し、無水アリピプラゾールフォームIIを得；前記無水アリピプラゾールフォームIIを単離し；C3-C8ケトン、THF、アセトニトリル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）及びIPAの混合物、水、ジエチルエーテル（DEE）及びアセトンから成る群から選択された溶媒における出発アリピプラゾールのスラリーを供給し；前記混合物から得られる無水アリピプラゾールフォームIIにより、前記スラリーを播種し；前記スラリーを、約25℃〜約50℃の温度で加熱し；そしてアリピプラゾールフォームIIを単離することを含んで成る方法。
【請求項１９】
前記アリピプラゾールが、アリピプラゾールフォームXII、化合物２又はフォームC、又はそれらの無水物、水和物、溶媒化合物及び混合物の少なくとも１つである請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記溶媒が、アセトンである請求項18又は19記載の方法。
【請求項２１】
前記混合物の加熱が、約56℃の温度へである請求項18〜20のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
前記冷却が、約4℃の温度へである請求項18〜21のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
前記冷却された混合物が、約15時間、維持される請求項18〜22のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
播種のために使用されるアリピプラゾールフォームIIの量が、出発アリピプラゾールの約0.05〜５重量％である請求項18〜23のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
前記スラリーにおけるアセトン：アリピプラゾールの比が、mlアセトン：g出発アリピプラゾールに基づいて、３：１〜約20：１である請求項18〜24のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
前記スラリーにおけるアセトン：アリピプラゾールの比が、mlアセトン：g出発アリピプラゾールに基づいて、３：１〜約６：１である請求項18〜24のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
前記スラリーが、約30℃〜約50℃の温度に加熱される請求項18〜26のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
前記単離段階の前、スラリーを維持することをさらに含んで成る請求項18記載の方法。
【請求項２９】
前記スラリーが、少なくとも１時間、維持される請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記スラリーが、約２〜約22時間、維持される請求項28又は29記載の方法。
【請求項３１】
前記単離が、前記スラリーを濾過することによってである請求項18〜30のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
前記単離が、前記スラリーから溶媒をデカントすることによってである請求項18〜31のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
無水アリピプラゾールフォームIIを洗浄し、そして乾燥することを含んで成る請求項31又は32記載の方法。
【請求項３４】
前記無水アリピプラゾールフォームIIか、減圧下で約30℃〜約60℃の温度で乾燥される請求項33記載の方法。
【請求項３５】
アリピラゾール及びアセトンを組合し、スラリーを得；そして前記スラリーを、アリピプラゾールフォームIIにより播種することを含んで成る、アリピプラゾールフォームIIの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、無水アリピプラゾール（aripiprazole）フォームIIの調製方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
精神分裂症は、中枢神経系におけるドパミン作用性神経系の過度の神経伝達活性により引き起こされる最も通常のタイプの精神症である。中枢神経系におけるドパミン作用性受容体の神経伝達を阻止する多くの薬剤が、精神分裂症の処理への使用のために開発されて来た。薬剤の中で、フェノチアジン型化合物、例えばクロルプロマジン、ブチロフェノン型化合物、例えばハロペリドール、及びベンズアミド型化合物、例えばスルピリドが開発されている。
【０００３】
それらの薬剤は、いわゆる、精神分裂症の急性期間における陽性症状、例えば幻覚、妄想及び興奮を改善する。しかしながら、精神分裂症を処理するための多くの薬剤は、精神分裂症の慢性期間において観察される、いわゆる負の症状、例えば無関心、情緒低下及び低精神病の改良のために効果的ではない。現在使用されている薬剤は、所望しない副作用、例えば静座不能、失調症、振せん麻痺性運動障害及び後期運動障害を、線条体におけるドパミン作用性受容体の精神伝達を阻止することにより生成する。精神分裂症の負及び正の症状を改善すると共に、精神分裂症の所望しない副作用を低める薬剤が特に所望される。
【０００４】
アリピプラゾールは、ドパミンは、ドパミンD2及びD3、セロトニン５−HT1A及び５−HT2A受容体に対して高い親和性を示し；ドパミンD4、セロトニン５−HT2C及び５−HT7、α1−アドレナリン作用及びヒスタミンH1受容体に対する親和性を調節し；そしてセロトニン再摂取部位に対する親和性を調節する向精神性薬剤である。アリピプラゾールは、コリン作用性ムスカリン性受容体に対する適切な親和性を有さない。精神分裂症において効能を有する他の薬剤に関して、アリピプラゾールの作用の機構は、未知である。しかしながら、アリピプラゾールの効能は、D2及び５−HT1A受容体での部分的アゴニスト活性及び５−HT2A受容体でのアンタゴニスト活性の組み合わせを通して介在されると思われる。
【０００５】
アメリカ特許第5,006,528号及び日本特許公開番号02−191256号は、アリピプラゾールの無水物結晶は典型的には、エタノールからのアリピプラゾール無水物の再結晶化により、又はアリピプラゾール水和物を、80℃の温度で加熱することにより製造されることを開示する。
【０００６】
The Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology(October 6-8, 1996)は、アリピプラゾール無水物結晶がタイプ−I及びタイプ−II結晶として存在することができることを開示する。この参照によれば、タイプ−Iアリピプラゾール結晶が、エタノールからのアリピプラゾールの再結晶化により、又はアリピプラゾール水和物を80℃で加熱することにより調製され得る。タイプ−IIアリピプラゾール結晶は、タイプ−I結晶を130〜140℃で15時間、加熱することにより調製され得る。この工程は、アリピプラゾール無水物の産業的規模に容易に適用されない。
【０００７】
PCT公開WO03/26659号は、無水アリピプラゾールタイプI及び結晶ウォームA, B, C, D, E, F及びGの調製を開示する。アリピプラゾールフォームCからの粉末X−線回折スペクトルは、12.6°、13.7°、15.4°、18.1°、19.0°、20.6°、23.5°及び26.4°２−θで特徴的ピークを有する。典型的には、結晶形の調製方法は、結晶性無水アリピプラゾールの加熱を包含する。しかしながら、この方法は、出発材料として結晶性無水アリピプラゾールを必要とするので、扱いにくい。この方法は、乾燥が１つの結晶形から他の結晶形への結晶転移を引き起こす場合、結晶形及び/又は結晶純度の分布に影響を及ぼす、アリピプラゾールの乾燥又は加熱を包含する。
【０００８】
本発明の方法は、医薬製剤の調製において当業者に入手できる結晶形の蓄積を確実に高めるために、フォームIIを、確実且つ再生可能的に生成する方法を提供する。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約：
本発明の１つの態様は、出発アリピプラゾールを、C3-C8ケトン、THF、アセトニトリル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）及びIPAの混合物、水、ジエチルエーテル（DEE）及びアセトンから成る群から選択された溶媒においてスラリーし；前記スラリーを加熱し；そして前記スラリーから無水アリピプラゾールフォームIIを単離することを含んで成る、無水アリピプラゾールフォームIIの調製方法を包含する。任意には、前記方法はさらに、加熱段階の前、アリピプラゾールフォームIIによりスラリーを播種することを含んで成る。
【００１０】
本発明のもう１つの態様は、アセトン中、アリピプラゾールの混合物を供給し；前記混合物を、約56℃の温度で加熱し；前記混合物を、室温に冷却し；前記混合物を、約４℃で、約15時間、維持し、無水アリピプラゾールフォームIIを得；アセトン中、出発アリピプラゾールのスラリーを供給し；前記混合物から得られる無水アリピプラゾールフォームIIにより、前記スラリーを播種し；前記スラリーを、約25℃〜約50℃の温度で加熱し；そしてアリピプラゾールフォームIIを単離することを含んで成る、無水アリピプラゾールフォームIIの調製方法を包含する。
【００１１】
本発明のもう１つの態様は、C3-C8ケトン、THF、アセトニトリル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）及びIPAの混合物、水、ジエチルエーテル（DEE）及びアセトンから成る群から選択された溶媒中、アリピプラゾールの混合物を供給し；前記混合物を、約45℃〜ほぼ還流温度で加熱し；前記混合物を、約10℃〜約−20℃の温度に冷却し；約15分〜約60時間、維持し、無水アリピプラゾールフォームIIを得；前記無水アリピプラゾールフォームIIを単離し；C3-C8ケトン、THF、アセトニトリル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）及びIPAの混合物、水、ジエチルエーテル（DEE）及びアセトンから成る群から選択された溶媒における出発アリピプラゾールのスラリーを供給し；前記混合物から得られる無水アリピプラゾールフォームIIにより、前記スラリーを播種し；前記スラリーを、約25℃〜約50℃の温度で加熱し；そしてアリピプラゾールフォームIIを単離することを含んで成る、無水アリピプラゾールフォームIIの調製方法を包含する。
【００１２】
本発明のもう１つの態様は、アリピラゾール及びアセトンを組合し、スラリーを得；そして前記スラリーを、アリピプラゾールフォームIIにより播種することを含んで成る、アリピプラゾールフォームIIの調製方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
発明の特定の記載：
発明の方法は、低沸点溶媒、例えばアセトンからのアリピプラゾールのスラリーを記載する。前記方法は、結晶性アリピプラゾールの大規模製造に適用できるほど、再生可能であり、且つ確実である。前記工程の間、アセトンにおけるスラリーは、結晶化の間に使用される溶媒の量を低め、従って有意な経済的及び生態学的利点を付与する。
【００１４】
本発明の方法により調製されるアリピプラゾールフォームIIは、引用により本明細書に組み込まれるWO05/058835号に開示される。そこに開示されるように、アリピプラゾールフォームIIは、16.5°、18.7°、21.9°、22.4°及び23.5°2θ±0.2°でのX−線粉末回折ピークにより特徴付けられる。播種のために使用される結晶性アリピプラゾールフォームIIは、現場製造されるか、又はPCT公開WO05/058835号に記載のようにして得られる。アリピプラゾールフォームII及び化合物２はまた、WO05/058835号に開示されている。そこに開示されるように、アリピプラゾールフォームIIは、17.4°、18.2°、19.7°及び24.5°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折ピークにより特徴づけられ；そしてアリピプラゾール化合物２は、8.8°、14.5°、17.8°、20.5°及び22.2°2θ±0.2°2θでのX−線粉末回折ピークにより特徴づけられる。
【００１５】
本発明は、出発アリピプラゾールを、C3-C8ケトン、THF、アセトニトリル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）及びIPAの混合物、水、ジエチルエーテル（DEE）及びアセトンから成る群から選択された溶媒においてスラリーし；前記スラリーを加熱し；そして前記スラリーから無水アリピプラゾールフォームIIを単離することを含んで成る、無水アリピプラゾールフォームIIの調製方法を包含する。任意には、前記方法はさらに、加熱段階の前、アリピプラゾールフォームIIによりスラリーを播種することを含んで成る。典型的には、播種のために使用されるアリピプラゾールフォームIIの量は、アリピプラゾールの約0.05〜５重量％である。
【００１６】
好ましくは、前記出発アリピプラゾールは、結晶性アリピプラゾールフォームII、化合物２、フォームC、それらの無水物、水和物、溶媒化合物及び混合物から成る群から選択される。
好ましくは、溶媒はアセトンである。
【００１７】
溶媒の量は、アリピプラゾールと共にスラリーを形成するのに十分であるべきである。好ましくは、出発アリピプラゾール：アセトンの比が、mlアセトン：gアリピプラゾールに基づいて、３：１〜約20：１である。より好ましくは、出発アリピプラゾール：アセトンの比が、mlアセトン：gアリピプラゾールに基づいて、３：１〜約６：１である。従って、例えば、30gのアリピプラゾールが使用される場合、90〜180mlのアセトンが使用され得る。
【００１８】
好ましくは、スラリーは、約25℃〜約50℃の温度に加熱される。より好ましくは、スラリーは、約30℃〜約50℃の温度に加熱される。好ましくは、単離段階の前、スラリーは、少なくとも１時間、好ましくは約２〜約22時間、前記温度で維持される。
【００１９】
無水性アリピプラゾールフォームIIは、当業界において知られているいずれかの方法により単離され得る。例えば、無水性アリピプラゾールフォームIIは、スラリーを濾過するか、又はスラリーから溶媒をデカントすることにより分離され得る。単離方法はさらに、無水性アリピプラゾールフォームIIを洗浄し、そして乾燥することを含んで成る。好ましくは、無水性アリピプラゾールフォームIIは、約30〜約60℃、より好ましくは約40〜約53℃の温度で、減圧下で乾燥される。
【００２０】
本発明のもう１つの態様は、C3-C8ケトン、THF、アセトニトリル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）及びIPAの混合物、水、ジエチルエーテル（DEE）及びアセトンから成る群から選択された溶媒中、アリピプラゾールの混合物を供給し；前記混合物を、約45℃〜ほぼ還流温度で加熱し；前記混合物を、約10℃〜約−20℃の温度に冷却し；約15分〜約60時間、維持し、無水アリピプラゾールフォームIIを得；前記無水アリピプラゾールフォームIIを単離し；C3-C8ケトン、THF、アセトニトリル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）及びIPAの混合物、水、ジエチルエーテル（DEE）及びアセトンから成る群から選択された溶媒における出発アリピプラゾールのスラリーを供給し；前記混合物から得られる無水アリピプラゾールフォームIIにより、前記スラリーを播種し；前記スラリーを、約25℃〜約50℃の温度で加熱し；そしてアリピプラゾールフォームIIを単離することを含んで成る、無水アリピプラゾールフォームIIの調製方法を包含する。
【００２１】
好ましくは、前記方法に使用されるアリピプラゾールは、結晶性アリピプラゾールフォームII、化合物２、フォームC、それらの無水物、水和物、溶媒化合物及び混合物から成る群から選択される。
好ましくは、溶媒はアセトンである。
好ましくは、混合物は、約56℃の温度に加熱される。
好ましくは、冷却は、約4℃の温度へである。
好ましくは、冷却された混合物は、約15時間、維持される。
【００２２】
好ましくは、播種のために使用されるアリピプラゾールフォームIIの量は、出発アリピプラゾールの約0.05〜5重量％である。
好ましくは、スラリーにおけるアセトン：アリピプラゾールの比は、mlアセトン：g出発アリピプラゾールに基づいて、３：１〜約20：１である。より好ましくは、スラリーにおけるアセトン：アリピプラゾールの比は、mlアセトン：g出発アリピプラゾールに基づいて、３：１〜約６：１である。
【００２３】
スラリーは、上記条件及び試薬を用いて調製され得る。
アリピプラゾールフォームIIは、上記方法を用いて単離され得る。
本発明のもう1つの態様は、アリピラゾール及びアセトンを組合し、スラリーを得；そして前記スラリーを、アリピプラゾールフォームIIにより播種することを含んで成る、アリピプラゾールフォームIIの調製方法を包含する。
【００２４】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も、本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、アリピペラゾール結晶形の分析、及び本発明の結晶形の調製方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００２５】
例１〜13：アリピプラゾールフォームIIの播種を包含する、アセトンにおけるスラリーによるアリピプラゾールフォームIIの調製：
結晶形での出発アリピプラゾール（30g）、アセトン（90〜180ml）及びアリピプラゾールフォームII（0.015〜1.5g）を、250mlの反応器中に導入した。その混合物を25〜50℃に加熱し、そして少なくとも１時間、撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、そして少なくとも10分間、撹拌した。沈殿物、すなわち湿潤アリピプラゾールフォームIIを、濾過により集め、そして30mlのアセトンにより洗浄した。湿潤アリピプラゾールフォームIIを、40〜53℃で一晩、真空下で乾燥した。乾燥アリピプラゾールフォームIIを得た。結果は表１に要約される。
【００２６】
【表１】
2008521835.tif 000002
【００２７】
例14：アリピプラゾールフォームIIの播種を包含する、アセトンにおけるスラリーによるアリピプラゾールフォームIIの調製：  
アリピプラゾールフォームXII（10.8kg、湿潤又は10kg、乾燥）、アセトン（40L）及びアリピプラゾールフォームII（200g）を、100Lの反応器中に導入した。その混合物を48℃に加熱し、そして２時間、撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、そして１時間、撹拌した。アリピプラゾールフォームIIを、濾過により集め、そして10L のアセトンにより洗浄した。湿潤アリピプラゾールフォームIIを、49℃で４時間、真空下で乾燥した。9.5kgの乾燥アリピプラゾールフォームIIを得た。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、フォームIIについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図１】
2008521835.tif 000003
【国際調査報告】
2008521835.tif 000004
2008521835.tif 000005