(57)【要約】  本発明は、ＨＣＶ複製の阻害剤としての二環式ピリミジン類の使用並びにＨＣＶ感染症を処置または除くことを目標とする製薬学的組成物中でのそれらの使用に関する。さらに、本発明はそのような製薬学的組成物の製造方法にも関する。本発明はまた本発明の二環式ピリミジン類と他の抗−ＨＶＣ剤との組み合わせにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＶに感染した哺乳動物においてＨＣＶ活性を阻害するのに有用な薬品の製造のための式
【化１】
2008514678.tif 000066
［式中、ピリミジン環の縮合環架橋位置５および６は４−７個の員を含有する場合により置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香族の環であり、ここで
ＸはＮ、Ｏ、またはＳから選択される原子であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
Ａｒ１およびＡｒ２の各々は独立して場合により置換されていてもよい芳香族部分または場合により置換されていてもよいヘテロ芳香族部分であり、ここで該ヘテロ芳香族部分は１個もしくはそれ以上のＯ、Ｓ、および／またはＮを含有し、そしてこれらの芳香族またはヘテロ芳香族部分は５−１２個の員を含有し、
Ｒ１はＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル（１−１０Ｃ）、アルケニル（２−１０Ｃ）、もしくはアルキニル（２−１０Ｃ）であり、
但しピリミジン環の該縮合環架橋位置５および６が６個の員を含有する場合には、それは芳香族環でない］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２】
ＨＣＶに感染した哺乳動物においてＨＣＶ活性を阻害し、ＨＣＶに関連する症状を予防または処置するのに有用な薬品の製造のための式
【化２】
2008514678.tif 000067
［式中、ピリミジン環の縮合環架橋位置５および６は５もしくは６個の員を含有する場合により置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香族の環であり、ここで
ＸはＮまたはＯから選択される原子であり、
ｎは０、１、または２であり、
Ｒ１はＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル（１−６Ｃ）であり、
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル（１−６Ｃ）、ポリハロアルキル（１−６Ｃ）、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲ２、または−ＮＲＣＯＲであり、
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ポリハロアルキル（１−６Ｃ）、またはアルキル（１−６Ｃ）であり、
ここで各Ｒは独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（１−６Ｃ）アミノ、シクロアルキル（３−７Ｃ）、Ｈｅｔ、または場合によりヒドロキシ、シクロアルキル（３−７Ｃ）、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（１−６Ｃ）アミノ、およびＨｅｔから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいアルキル（１−６Ｃ）であり、
Ｈｅｔは窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和の複素環であり、そしてここで基Ｈｅｔは全体として場合によりハロ、アルキル（１−６Ｃ）、ヒドロキシ、およびオキソよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
但しピリミジン環の該縮合環架橋位置５および６が６個の員を含有する場合には、それは芳香族環でない］
の化合物または製薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３】
ＨＣＶに感染した哺乳動物においてＨＣＶ活性を阻害し、ＨＣＶに関連する症状を予防または処置するのに有用な薬品の製造のための式
【化３】
2008514678.tif 000068
［式中、ピリミジン環の縮合環架橋位置５および６はピリミジン環と一緒になって
【化４】
2008514678.tif 000069
から選択される基を形成し、
ここでこれらの基のいずれかは場合によりアルキル（１−６Ｃ）、フェニル、およびベンジルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は水素、ハロ、アルキル（１−６Ｃ）、−ＣＦ３、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、または−ＣＯＯＲであり、
各Ｒ４ａＲ４ｂは、独立して、水素またはハロであり、
ここで各Ｒは独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（１−６Ｃ）アミノ、シクロアルキル（３−７Ｃ）、Ｈｅｔ、または場合によりヒドロキシ、シクロアルキル（３−７Ｃ）、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（１−６Ｃ）、およびＨｅｔから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいアルキル（１−６Ｃ）であり、
Ｈｅｔは
【化５】
2008514678.tif 000070
から選択され、
ここで基Ｈｅｔは場合によりアルキル（１−６Ｃ）、およびオキソよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項４】
化合物が
【化６】
2008514678.tif 000071
である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
化合物が
【化７】
2008514678.tif 000072
である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
化合物が
【化８】
2008514678.tif 000073
である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
化合物が
【化９】
2008514678.tif 000074
である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
化合物が
【化１０】
2008514678.tif 000075
である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
化合物が
【化１１】
2008514678.tif 000076
である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
化合物が
【化１２】
2008514678.tif 000077
である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
化合物が
【化１３】
2008514678.tif 000078
である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
薬品がＨＣＶ感染した哺乳動物において慢性肝炎、肝臓線維症、肝硬変、最終段階の肝
臓疾病、ＨＣＣ（肝細胞癌）などに対する疾病進行を予防するために有用である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
薬品がＨＣＶ感染した哺乳動物において慢性肝炎、肝臓線維症、肝硬変、最終段階の肝臓疾病、ＨＣＣ（肝細胞癌）などを処置するために有用である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＣＶ複製の阻害剤としての二環式ピリミジン類の使用並びにＨＣＶ感染症を処置または除くことを目標とする製薬学的組成物中でのそれらの使用に関する。さらに、本発明はそのような製薬学的組成物の製造方法にも関する。本発明はまた本発明の二環式ピリミジン類と他の抗−ＨＶＣ剤との組み合わせにも関する。
【背景技術】
【０００２】
大部分のウイルス性非−Ａ、非−Ｂ肝炎に関係する剤としての１９８９年におけるその発見（非特許文献１）後に、肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）は多くの医学研究の焦点になってきた（非特許文献２）。ＨＣＶはヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属内のフラビビリダエ（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）族の一員であり、そして人間の疾病に関係する多くのウイルス類、例えばデング熱ウイルスおよび黄熱ウイルス、を包含するフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属並びに牛のウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）を包含する動物のペスチウイルス（ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）族に類似している。ＨＣＶは、約９，６００ｂｐのゲノムを有する陽性感作性の一本鎖ＲＮＡウイルスである。ゲノムはＲＮＡ二次構造体を選択する５’および３’の二つの未翻訳領域並びに約３，０１０−３，０３０個のアミノ酸類の単独ポリ蛋白質をコードする中心の開放読み取りフレームを含んでなる。ポリ蛋白質は宿主およびウイルス性プロテアーゼ類の両者が介在する総合系統の同時−および後−翻訳性エンド蛋白質分解開裂により前駆体ポリ蛋白質から生成する１０種の遺伝子生成物をコードする。ウイルス性構造蛋白質は芯ヌクレオカプシド並びに２種のエンベロープ糖蛋白質Ｅ１およびＥ２を包含する。非−構造（ＮＳ）蛋白質はある種の必須のウイルス酵素機能（ヘリケース、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）並びに未知機能の蛋白質をコードする。ウイルス性ゲノムの複製は非−構造蛋白質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）によりコードされるＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼにより介在される。ポリメラーゼの他に、両者とも二官能性ＮＳ３蛋白質中でコードされるウイルス性ヘリケースおよびプロテアーゼ機能が感染症のチンパンジーモデルにおけるＨＣＶ  ＲＮＡの複製にとって必須であることが示された（非特許文献３）。ＮＳ３セリンプロテアーゼの他に、ＨＣＶはＮＳ２領域においてメタロプロテアーゼ類もコードする。
【０００３】
ＨＣＶは肝細胞内で優先的に複製するが、反復する感染症をもたらす直接的な細胞変性でない。特に、激しいＴ−リンパ球応答の不足および突然変異するウイルスの高い傾向が高率の慢性感染症を促進させるようである。６種の主なＨＣＶ遺伝子型および５０種以上の亜型があり、それらは地理的に異なって分布する。ＨＣＶ型１は米国および欧州における主要な遺伝子型である。例えば、ＨＣＶ型１は米国における全てのＨＣＶ感染症の７０〜７５％を占める。ＨＣＶの広範囲にわたる遺伝的異種は重要な診断および臨床関連性を有しており、多分ワクチン開発における困難さおよび療法に対する応答不足を説明する。世界的に１７，０００，０００人と推定される人間が肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）に感染している。初期の急性感染後に、感染した人間の大多数が慢性肝炎となり、それは肝臓線維症に進行して、肝硬変、最終段階の肝臓疾病、およびＨＣＣ（肝細胞腺癌）をもたらす（非特許文献４）。ＨＣＶ感染による肝硬変は１年当たり米国だけで約１０，０００人の死亡原因であり、そして肝臓移植の第一の原因である。ＨＣＶの媒介は、例えば輸血または静脈薬品使用後の、汚染された血液または血液製品との接触により起きうる。血液スクリーニングで使用される診断試験の導入が輸血後ＨＣＶ発生における下方傾向をもたらした。しかしながら、最終段階の肝臓疾病への遅い進行の場合でも、現存する感染症は数十年にわたり重篤な医学的および経済的な負担をもたらし続けるであろう（非特許文献５）。
【０００４】
最近の療法は部分的にのみ有効であり且つ望ましくない副作用により限定されるため、
この慢性疾病の処置は満たされていない臨床上の要望である。
【０００５】
最近のＨＣＶ療法はリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）と組み合わせた（ペグ化された（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ））インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この組み合わせ療法は遺伝子型１ウイルスに感染した患者の４０％以上において並びに遺伝子型２および３に感染した患者の約８０％において持続するウイルス学的応答を生ずる。ＨＣＶ型１に対する限定された効果の他に、組み合わせ療法は有意な副作用を有しておりそして多くの患者で劣悪な耐性となる。例えば、ペグ化されたインターフェロンおよびリバビリンの登録試験においては、有意な副作用が患者の約１０〜１４％で処置の停止をもたらした。組み合わせ療法の主な副作用はインフルエンザ類似徴候、血液学的異常、および神経精神医学的徴候を包含する。さらに有効で、簡便で且つ耐性のある処置の開発が主要な公衆衛生課題である。それ故、ＨＣＶ複製の阻害をもたらす低分子量化合物に関する高い医学的要望がある。ＨＣＶ複製を阻害することにより、肝炎Ｃウイルスに感染した患者のウイルス負荷における急速な減少が得られる。ウイルス負荷の減少はＨＣＶ阻害剤の臨床的な抗ウイルス活性の原理の証明である。患者におけるウイルス負荷の低いないし検知不能な水準を保つことにより、疾病進行は遅らされるかまたは停止さえされ、その結果として慢性肝炎、肝臓線維症、肝硬変、最終段階の肝臓疾病、およびＨＣＣ（肝細胞腺癌）の進行を回避する。
【０００６】
ウイルス、そして特にＨＣＶウイルス、の阻害剤に対する耐性も療法失敗の原因である。抗−ＨＣＶ療法を受けている多くの患者は、主に使用される１種もしくはそれ以上の薬品に対するウイルスの耐性のために、処置に対して完全には応答しない。さらに、耐性ウイルスは新たに感染した人間に移されて、これらの薬品−敏感性患者に対する療法選択を大きく限定する。従って、抗ウイルス療法、より特に肝炎療法、に関する新規化合物に対する要望が当該技術にある。当該技術における要望は、野生型ＨＣＶウイルスだけでなく増加しつつあるさらに普遍的な耐性ＨＣＶウイルスにも活性である化合物に対して特に緊急性がある。
【０００７】
本発明で使用される化合物はピリミジンまたはトリアジンの誘導体である。ＰＣＴ公開である特許文献１は種々の炎症症状に関係するキナーゼ活性の阻害剤であるピリミジンおよびトリアジン化合物を記載している。さらに、ＰＣＴ公開である特許文献２および３はＴＧＦβＲ受容体キナーゼおよびＴＧＦ−β介在信号発生の阻害剤であるキナゾリン誘導体を記載している。
【０００８】
特許文献４はＴＧＦ−βの二環式ピリミジン阻害剤に関しており、そこではピリミジン核は（５）および（６）位置で架橋結合されそしてさらに位置（２）および（４）で芳香族部分を含んでなる置換基で置換されている。これらの化合物はＴＧＦβ活性の阻害により回復される症状のある患者を処置する際に有用である。
【０００９】
特許文献５は、型Ｉ  ＴＧＦ−β受容体（ＴＧＦβ−Ｒ１）に特異的に結合するＴＧＦ−βの非−ペプチド小分子阻害剤を投与することによりＴＧＦ−β信号発生に関係する線維増殖性疾患の処置方法に関する。
【００１０】
特許文献６は縮合されたピリジン類およびピリミジン類並びにＡＬＫ−５受容体配位子としてのそれらの使用に関する。これらの化合物は、特にトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）の過剰発現により特徴づけられる疾患の処置または予防において、治療的に活性である。そのような療法における使用のための製薬学的組成物が開示されている。
【００１１】
特許文献７は、蛋白質キナーゼ類の阻害剤としてのアゾリルアミノアジン類、該化合物
を含んでなる製薬学的に許容可能な組成物、および種々の疾病、症状、または疾患の処置における組成物の使用方法を開示している。
【００１２】
特許文献８は、蛋白質キナーゼ類の阻害剤としてのアゾリルアミノアジン類、該化合物を含んでなる製薬学的に許容可能な組成物、および種々の疾病、症状、または疾患の処置における組成物の使用方法を開示している。
【００１３】
特許文献９は、蛋白質キナーゼ類の阻害剤としてのアジニルアミノアゾール類、該化合物を含んでなる製薬学的に許容可能な組成物、および種々の疾病、症状、または疾患の処置における組成物の使用方法を開示している。
【００１４】
特許文献１０は、蛋白質キナーゼ類の阻害剤として有用な化合物、該化合物を含んでなる製薬学的に許容可能な組成物、および種々の疾病、症状、または疾患の処置における組成物の使用方法を開示している。
【００１５】
特許文献１１は、例えば癌、糖尿病およびアルツハイマー病の如き疾病を処置するための、製薬学的に許容可能な担体および蛋白質キナーゼ阻害剤として、特にオーロラ−２およびＧＳＫ−３の阻害剤として、有用である化合物を含んでなるピラゾール組成物を記載している。
【特許文献１】国際公開第０１／４７９２１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／１２４９７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０７６９７６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０８７０５６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０９７６１５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０４／０６５３９２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０７８４２６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０３／０７８４２７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００３０７７９２１号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０３／０７８４２３号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０２／２２６０１号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｈｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４，３５９−３６２，１９８９
【非特許文献２】Ｌａｕｅｒ，Ｇ．Ｍ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｄ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ．３４５，４１−５２，２００１
【非特許文献３】Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖ，Ａ．Ａ．，Ｍｉｈａｌｉｋ，Ｋ．，Ｆｅｉｎｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７４，２０４６−２０５１，２０００
【非特許文献４】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３６，５  Ｓｕｐｐｌ．Ｓ３−Ｓ２０，２００２
【非特許文献５】Ｋｉｍ，  Ｗ．Ｒ．  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ３６，  ５  Ｓｕｐｐｌ．  Ｓ３０−Ｓ３４，  ２００２
【発明の開示】
【００１６】
発明の開示
本発明の化合物は、縮合環架橋位置５および６を含有するピリミジン誘導体である。化合物は式
【００１７】
【化１】
2008514678.tif 000002
【００１８】
［式中、ピリミジン環の縮合環架橋位置５および６は飽和、不飽和または芳香族である］のものまたはその製薬学的に許容可能な塩である。縮合環は場合により置換されていてもよい環でありそして４−７個の員を含有し、ここで各員は独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳである。しかしながら、該縮合環が６個の員を含有する場合には、それは芳香族でない。
【００１９】
Ａｒ１およびＡｒ２の各々は独立して場合により置換されていてもよい芳香族部分または場合により置換されていてもよいヘテロ芳香族部分であり、ここで該ヘテロ芳香族部分は１個もしくはそれ以上のＯ、Ｓ、および／またはＮを含有し、典型的にはこれらの部分は５−１２個の員を含有する。
【００２０】
Ｒ１はＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル（１−１０Ｃ）、アルケニル（２−１０Ｃ）、もしくはアルキニル（２−１０Ｃ）である。
【００２１】
本発明で有用な化合物は、ピリミジンの位置５−６に架橋をそして２−および４−位置に相当する位置に必須の置換基を含有するピリミジンの誘導体である。さらに、非−妨害性置換基も含まれうる。
【００２２】
本発明は、ＨＣＶに感染した哺乳動物においてＨＣＶ活性を阻害し、ＨＣＶに関連する症状を予防または処置するのに有用な薬品の製造のための式
【００２３】
【化２】
2008514678.tif 000003
【００２４】
［式中、ピリミジン環の縮合環架橋位置５および６は４−７個の員を含有する場合により置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香族の環であり、ここで
ＸはＮ、Ｏ、またはＳから選択される原子であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
Ａｒ１およびＡｒ２の各々は独立して場合により置換されていてもよい芳香族部分または場合により置換されていてもよいヘテロ芳香族部分であり、ここで該ヘテロ芳香族部分は１個もしくはそれ以上のＯ、Ｓ、および／またはＮを含有し、そしてこれらの芳香族またはヘテロ芳香族部分は５−１２個の員を含有し、
Ｒ１はＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル（１−１０Ｃ）、アルケニル0（２−１０Ｃ）、もしくはアルキニル（２−１０Ｃ）であり、
但し条件としてピリミジン環の該縮合環架橋位置５および６が６個の員を含有する場合に
は、それは芳香族環でない］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２５】
本発明の１つの態様では、本発明はＨＣＶ感染した哺乳動物において慢性肝炎、肝臓線維症、肝硬変、最終段階の肝臓疾病、ＨＣＣ（肝細胞癌）などに対する疾病進行を予防するのに有用な薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００２６】
本発明の１つの態様では、本発明はＨＣＶ感染した哺乳動物において慢性肝炎、肝臓線維症、肝硬変、最終段階の肝臓疾病、ＨＣＣ（肝細胞癌）などを処置するのに有用な薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００２７】
本発明で有用な化合物はピリミジンの位置５−６に架橋をそして２−および４−位置に相当する位置に必須の置換基を含有するピリミジンの誘導体である。さらに、非−妨害性置換基も含まれうる。
【００２８】
本発明の１つの態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して場合により置換されていてもよい芳香族部分または場合により置換されていてもよいヘテロ芳香族部分であり、ここで該ヘテロ芳香族部分は１もしくは２個のＯ、Ｓ、および／またはＮを含有し、そしてこれらの芳香族またはヘテロ芳香族の部分は５−１２個の員を含有する。
【００２９】
１つの態様では、本発明はＨＣＶに感染した哺乳動物においてＨＣＶ活性を阻害し、ＨＣＶに関連する症状を予防または処置するのに有用な薬品の製造のための式
【００３０】
【化３】
2008514678.tif 000004
【００３１】
［式中、ピリミジン環の縮合環架橋位置５および６は５もしくは６個の員を含有する場合により置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香族の環であり、ここで
ＸはＮまたはＯから選択される原子であり、
ｎは０、１、または２であり、
Ａｒ１およびＡｒ２の各々は独立して場合により置換されていてもよい芳香族部分または場合により置換されていてもよいヘテロ芳香族部分であり、ここで該ヘテロ芳香族部分は１もしくは２個のＮを含有し、そしてこれらの芳香族またはヘテロ芳香族部分は５−７個の員を含有し、
Ｒ１はＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル（１−１０Ｃ）であり、
但し条件としてピリミジン環の該縮合環架橋位置５および６が６個の員を含有する場合には、それは芳香族環でない］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００３２】
１つの態様では、本発明はＨＣＶに感染した哺乳動物においてＨＣＶ活性を阻害し、ＨＣＶに関連する症状を予防または処置するのに有用な薬品の製造のための式
【００３３】
【化４】
2008514678.tif 000005
【００３４】
［式中、ピリミジン環の縮合環架橋位置５および６は５もしくは６個の員を含有する場合により置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香族の環であり、ここで
ＸはＮまたはＯから選択される原子であり、
ｎは０、１、または２であり、
Ａｒ１およびＡｒ２の各々は独立して場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよいピリジルであり、
Ｒ１はＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル（１−６Ｃ）であり、
但し条件としてピリミジン環の該縮合環架橋位置５および６が６個の員を含有する場合には、それは芳香族環でない］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００３５】
１つの態様では、本発明はＨＣＶに感染した哺乳動物においてＨＣＶ活性を阻害し、ＨＣＶに関連する症状を予防または処置するのに有用な薬品の製造のための式
【００３６】
【化５】
2008514678.tif 000006
【００３７】
［式中、ピリミジン環の縮合環架橋位置５および６は５もしくは６個の員を含有する場合により置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香族の環であり、ここで
ＸはＮまたはＯから選択される原子であり、
ｎは０、１、または２であり、
Ｒ１はＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル（１−６Ｃ）であり、
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル（１−６Ｃ）、ポリハロアルキル（１−６Ｃ）、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲ２、または−ＮＲＣＯＲであり、
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ポリハロアルキル（１−６Ｃ）、またはアルキル（１−６Ｃ）であり、
ここで各Ｒは独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（１−６Ｃ）アミノ、シクロアルキル（３−７Ｃ）、Ｈｅｔ、または場合によりヒドロキシ、シクロアルキル（３−７Ｃ）、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（１−６Ｃ）アミノ、および
Ｈｅｔから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいアルキル（１−６Ｃ）であり、
Ｈｅｔは窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和の複素環であり、そしてここで基Ｈｅｔは全体として場合によりハロ、アルキル（１−６Ｃ）、ヒドロキシ、およびオキソよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
但し条件としてピリミジン環の該縮合環架橋位置５および６が６個の員を含有する場合には、それは芳香族環でない］
の化合物または製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００３８】
１つの態様では、本発明はＨＣＶに感染した哺乳動物においてＨＣＶ活性を阻害し、ＨＣＶに関連する症状を予防または処置するのに有用な薬品の製造のための式
【００３９】
【化６】
2008514678.tif 000007
【００４０】
［式中、ピリミジン環の縮合環架橋位置５および６はピリミジン環と一緒になって
【００４１】
【化７】
2008514678.tif 000008
【００４２】
から選択される基を形成し、
ここでこれらの基のいずれかは場合によりアルキル（１−６Ｃ）、フェニル、およびベンジルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は水素、ハロ、アルキル（１−６Ｃ）、−ＣＦ３、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、または−ＣＯＯＲであり、
各Ｒ４ａＲ４ｂは、独立して、水素またはハロであり、
ここで各Ｒは独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（１−６Ｃ）アミノ、シクロアルキル（３−７Ｃ）、Ｈｅｔ、または場合によりヒドロキシ、シクロアルキル（３−７Ｃ）、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（１−６Ｃ）、およびＨｅｔから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいアルキル（１−６Ｃ）であり、
Ｈｅｔは
【００４３】
【化８】
2008514678.tif 000009
【００４４】
から選択され、
ここで基Ｈｅｔは場合によりアルキル（１−６Ｃ）、およびオキソよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００４５】
１つの態様では、本発明はＨＣＶに感染した哺乳動物においてＨＣＶ活性を阻害し、ＨＣＶに関連する症状を予防または処置するのに有用な薬品の製造のための式
【００４６】
【化９】
2008514678.tif 000010
【００４７】
［式中、ピリミジン環の縮合環架橋位置５および６はピリミジン環と一緒になって
【００４８】
【化１０】
2008514678.tif 000011
【００４９】
【化１１】
2008514678.tif 000012
【００５０】
から選択される基を形成し、
ここでこれらの基のいずれかは場合により１もしくは２個のアルキル（１−６Ｃ）で置換されていてもよく、
Ｒ３は水素、アルキル（１−６Ｃ）、または−ＣＯＮＲ２であり、
各Ｒ４ａＲ４ｂは、独立して、水素またはハロであり、
ここで各Ｒは独立して水素、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（１−６Ｃ）アミノ、または場合により１個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル（１−６Ｃ）である］の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００５１】
本明細書で使用する際、「非妨害性置換基」は、式（Ｉ）の化合物がＨＣＶ活性を阻害する能力を質的に無傷で残す置換基である。それ故、置換基は阻害度を変更しうるが、式（Ｉ）の化合物が活性を阻害する能力を保有している限り、置換基は「非妨害性」として分類されるであろう。
【００５２】
本明細書で使用する際、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、未置換である時にＣ＋Ｈだけを含有する直鎖状、分枝鎖状および環式の１価置換基を包含する。例はメチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニルなどを包含する。典型的には、アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１−１０Ｃ（アルキル）または２−１０Ｃ（アルケニルもしくはアル
キニル）を含有する。好ましくはそれらは１−６Ｃ（低級アルキル）または２−６Ｃ（低級アルケニルもしくは低級アルキニル）を含有する。
【００５３】
ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、同様に定義されるが、１個もしくはそれ以上のＯ、ＳもしくはＮまたはそれらの組み合わせを骨格基の中に含有しうる。
【００５４】
本明細書で使用される際、「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニルの定義を包括し、そしてヘテロアシルは関連ヘテロ形態を包含し、それらの各々はカルボニル基を介して別の基に結合される。
【００５５】
「芳香族」部分または「アリール」部分は、単環式または縮合二環式部分、例えばフェニルまたはナフチルをさし、「ヘテロ芳香族」も、１個もしくはそれ以上のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含有する単環式または縮合二環式部分をさす。ヘテロ原子の包含は５−員環並びに６−員環の包含を可能にする。それ故、代表的な芳香族／ヘテロ芳香族系統は、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルなどを包含する。互変異性体が理論的に可能であるため、フタルイミドも芳香族と考えられる。環系統全体にわたる電子分布に関して芳香族性の特徴を有する環式または縮合環二鑑識系統はこの定義に含まれる。典型的には、環系統は５−１２個の環員原子を含有する。
【００５６】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、炭素連鎖を通して別の基に結合される芳香族およびヘテロ芳香族系統をさし、典型的には１−８Ｃの置換されたもしくは未置換の飽和または不飽和の炭素連鎖またはそれらのヘテロ形態を包含する。これらの炭素連鎖はカルボニル基も包含することができるため、それらは置換基をアシルまたはヘテロアシル部分として提供しうる。
【００５７】
基または基の部分としての用語「ポリハロアルキル（１−６Ｃ）」は、ポリハロ置換されたアルキル（１−６Ｃ）、特に１、２、３、４、５、６、もしくはそれ以上のハロ原子で置換されたアルキル（１−６Ｃ）、例えば１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチルまたはエチル、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルとして定義される。トリフルオロメチルが好ましい。全ての水素原子がフルオロ原子により置換されているアルキル（１−６Ｃ）であるペルフルオロアルキル（１−６Ｃ）基、例えばペンタフルオロエチルも包含される。ペルフルオロアルキル（１−６Ｃ）内で１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合される場合には、ハロゲン原子は同一もしくは相異なりうる。
【００５８】
一般的に、置換基の中に含有されるいずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリール基は、それ自体場合により別の置換基により置換されていてもよい。これらの置換基の性質は主要置換基自体に関して採用されたものと同様である。それ故、置換基の態様がアルキルである場合には、このアルキルはこれが化学的意味をなしそしてこれがアルキル自体の寸法制限を害さない置換基として挙げられた残りの置換基により場合により置換されていてもよく、例えば、アルキルまたはアルケニルにより置換されたアルキルはこれらの態様に関する炭素原子の上限を単に伸ばすだけであろう。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシなどにより置換されたアルキルは包含されるであろう。本発明の化合物の特徴は、式（１）、（２）、および（３）により定義され、そして置換基がこの基本構造の言及された生物学的活性を妨害しない限り置換基の性質はあまり重要でない。
【００５９】
用語ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称する。
【００６０】
ここでこれまでに使用されたように、用語オキシまたは（＝Ｏ）は、炭素原子に結合される時にカルボニル部分を形成する。環または環系がオキソ基で置換される場合にはいつでも、オキソが結合される炭素原子は飽和炭素である。
【００６１】
可変部分の定義で使用されるラジカルは断らない限り全ての可能な異性体を包含する。例えば、ピリジルは１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを包含し、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを包含する。
【００６２】
いずれかの可変部分がいずれかの成分内で１回以上出現する場合には、各々の定義は独立している。
【００６３】
Ａｒ１またはＡｒ２上の非−妨害性置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２を包含するがそれらに限定されず、ここで各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１−８Ｃ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、およびＮＯ２、並びに同様な置換基である。Ａｒ１またはＡｒ２上の非−妨害性置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２を包含するがそれらに限定されず、ここで各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１−８Ｃ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、およびＮＯ２、並びに同様な置換基である。Ｒに関する好ましい態様はＨ、各々が場合により置換されていてもよいアルキル（１−１０Ｃ）またはそのヘテロ原子−含有形態、特に（１−４Ｃ）アルキル；アルコキシ（１−８Ｃ）、アシルアミド、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、特にアリール基がフタルイミド基である場合には、アルキルまたはアリールアルキルアミンである。
【００６４】
好ましくはＡｒ１またはＡｒ２は場合により置換されていてもよいフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、インドリル、２−もしくは４−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリルまたはベンズイミダゾリルである。より好ましくはＡｒ１およびＡｒ２はフェニル、ピリジル、またはピリミジルである。好ましくはＡｒ１はピリジルまたはピリミジルでありそしてＡｒ２はフェニルである。これらの態様の各々は場合により例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アロイル、−ＮＲ−アリール、−Ｎ−アルキルアリール、−ＮＲ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＯＣＲ、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、および／またはＳＯ２ＮＲ２（ここで各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１−８Ｃ）である）の如き基で、並びに／または−ＣＮ、−ＣＦ３、および／もしくはＮＯ２により置換されていてもよい。これらの態様の各々は１もしくは２個の基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アロイル、−ＮＲ−アリール、−Ｎ−アルキルアリール、−ＮＲ−アロイル、ハロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＯＣＲ、−ＲＣＯ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、および／またはＳＯ２ＮＲ２（ここで各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１−８Ｃ）である）で、並びに／または−ＣＮ、−ＣＦ３、および／もしくはＮＯ２により置換されていてもよい。これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分は同様な置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００６５】
Ａｒ１またはＡｒ２上の好ましい置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２（ここでＲはＨまたはアルキル（１−４Ｃ）である）、およ
び／またはアリールアミノ、１個より多いアリールにより置換されたアルキルアミノを包含するアリールアルキルアミノを包含する。上記のように、置換基内に包含されるいずれかのアリールまたはアルキル基はそれ自体同様に置換されていてもよい。これらの置換基は環の全ての可能な位置、好ましくは１−２個の位置、またはより好ましくは１個だけの位置を占めることができる。
【００６６】
式（１）、（２）、および（３）で記述されたものを包含するアリール部分のいずれか、特にフェニル部分は、一緒になって５−７員の炭素環式または複素環式脂肪族環を形成する２個の置換基を含んでなりうる。ピリミジン環の位置５および６の間の架橋が縮合環系を形成し、ここで縮合環が６個の員を含有する場合には、それは芳香族でない。しかしながら、架橋はｐｉ結合を含有できそしてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しうる。好ましい態様は、架橋が場合により１もしくは２個の窒素、窒素および酸素、酸素、別の二重結合、飽和架橋を含有しうる５−員環、または飽和した架橋により形成される６−員環を生ずるものである。１つの態様では、６−員の飽和した架橋−生成環は１もしくは２個の窒素を含有する。架橋により形成される環はそれ自体置換されていてもよい。Ａｒ１またはＡｒ２に関する上記の置換基は縮合環系としても存在しうる。
【００６７】
以下で使用される場合はいつでも、用語「式（１）の化合物」、「式（２）の化合物」、「式（３）の化合物」、もしくは「本発明の化合物」または同様な用語は、式（１）、（２）、および（３）の化合物、それらのプロドラッグ類、Ｎ−オキシド類、付加塩類、第四級アミン類、金属錯体、および立体化学的異性体形態を包含することを意味する。１つの態様は式（１）の化合物または式（２）および（３）の化合物を包含するここで指定される式（１）の化合物のいずれかの亜群、並びにそれらのＮ−オキシド類、塩類をそれらの可能な立体異性体形態として含んでなる。別の態様は式（１）の化合物またはここで特定される式（１）の化合物の亜群、並びに塩類をそれらの可能な立体異性体形態として含んでなる。
【００６８】
治療用途のためには、式（１）の化合物の塩類は対イオンが製薬学的に許容可能なであるものである。しかしながら、製薬学的に許容可能でない酸類および塩基類の塩類も、例えば、製薬学的に許容可能な化合物の製造または精製における用途を見出しうる。全ての塩類が、製薬学的に許容可能であるかまたはないかにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
【００６９】
上記の製薬学的に許容可能な酸および塩基付加塩類は式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。製薬学的に許容可能な酸付加塩類は、塩基形態をそのような適当な酸で処理することにより、簡便に得られうる。適当な酸類は、例えば、無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸類、または有機酸類、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタンジオン酸）、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸類を含んでなる。
【００７０】
逆に、該塩形態を適当な塩基を用いる処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００７１】
酸性プロトンを含有する式（１）の化合物を適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの無毒の金属またはアミン付加塩形態に転化することもできる。それ故、カル
ボキシル部分が式（１）の化合物上に存在する場合には、化合物を製薬学的に許容可能なカチオンとの塩として供給することもできる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩類、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩類など、有機塩基との塩類、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩類、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩類を含んでなる。
【００７２】
以上で使用される用語である付加塩類は式（１）の化合物並びにそれらの塩類が生成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレート類などである。
【００７３】
式（１）の化合物は、患者に投与された時に式（１）の化合物を放出するように設計される「プロドラッグ」の形態で供給することもできる。ここで使用される際の用語「プロドラッグ」は、誘導体のインビボ生転化生成物が式（Ｉ）の化合物で定義された活性薬品であるような、薬理学的に許容可能な誘導体、例えばエステル類、アミド類およびホスフェート類、を意味する。プロドラッグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，”Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）がここに引用することにより本発明の内容となる。プロドラッグは好ましくは優れた水溶性、増加したバイオアベイラビリティーを有しそしてインビボで容易に活性阻害剤に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグは、日常的な処理またはインビボのいずれかにより、変更が進行するような方法で化合物内に存在する官能基を親化合物に変更することにより、製造することができる。
【００７４】
プロドラッグ生成デザインは当該技術で既知であり、そして式（Ｉ）の化合物内に含有される置換基に依存する。例えば、スルフィドリルを含有する置換基は、内因性酵素によりまたは例えば患者内の特定の受容体もしくは位置に標的が向けられた酵素により除去されるまで化合物を生物学的に不活性にする担体に結合させることができる。
【００７５】
インビボで加水分解可能であり且つヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物から誘導される製薬学的に許容可能なエステルプロドラッグ類が好ましい。インビボ加水分解可能なエステルは、人間または動物の体内で加水分解して親酸またはアルコールを生成するエステルである。カルボキシに適する製薬学的に許容可能なエステル類は、本発明の化合物内のいずれかのカルボキシ基のところで生成しうるアルコキシメチルエステル類、例えばメトキシメチル、アルカノイルオキシメチルエステル類、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル類、シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル類、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル類、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル、およびアルコキシカルボニルエチルエステル類、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを包含する。
【００７６】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解可能なエステルは、エステル分解のインビボ加水分解の結果として親ヒドロキシ基を与える無機エステル類、例えば燐酸エステル類およびα−アシルオキシアルキルエーテル類並びに関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテル類の例はアセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを包含する。ヒドロキシ用のインビボ加水分解可能なエステル生成基の選択はアルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキル
カルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを包含する。ベンゾイル上の置換基の例は、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位置に結合されるモルホリノおよびピペラジノを包含する。
【００７７】
以上で使用されたような用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルとの間の反応により式（Ｉ）の化合物が生成しうる第四級アンモニウム塩類を定義する。良好な脱離基を有する他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネート類、アルキルメタンスルホネート類、およびアルキルｐ−トルエンスルホネート類も使用できる。第四級アミンは正に荷電された窒素を有する。製薬学的に許容可能な対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを包含する。イオン交換樹脂を用いて選択された対イオンを導入することができる。
【００７８】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は金属結合性、キレート性、錯体生成性を有することができ、従って金属錯体または金属キレートとして存在しうる。式（Ｉ）の化合物のそのような金属化された誘導体は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の一部はそれらの互変異性体形態で存在しうる。上記式で明白には示されていないそのような形態は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は数個のキラル中心を有しそして立体化学的異性体形態として存在しうる。ここで使用されたように用語「立体化学的異性体形態」は、同じ結合順序により結合されている同じ原子から構成されるが式（Ｉ）の化合物が有しうる相互交換可能でない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。
【００８２】
（Ｒ）または（Ｓ）が置換基内のキラル原子の絶対的な立体配置を示すために使用される場合に言及すると、指示は置換基を単離せずに化合物全体を考慮に入れて行われる。
【００８３】
一部のものが実際にそうであるように式（Ｉ）の化合物のいずれかがキラル中心を含有する場合には、式（Ｉ）の化合物はそれらの全ての立体異性体形態を、単離された立体異性体およびこれらの立体異性体形態の混合物としての両方で包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造の全てのジアステレオマー類および／またはエナンチオマー類を含有しうる。本発明の化合物の全ての立体化学的異性体形態は純粋な形態でまたは互いに混合されて本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００８４】
ここに挙げられた化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、該化合物または中間体の同じ基本分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、用語「立体異性体的に純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最大９０％の１種の異性体および最大１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の１種の異性体および０の他のもの）までを有する化合物または中間体、より特に９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特に９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特に９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体、に関する。用語「エナンチオマー的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」は、同様な方法で理解すべきであるが、当該混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率およびジアステレオマー過剰率に関する。
【００８５】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。例えば、エナンチオマー類は光学的に活性な酸類または塩基類を用いるそれらのジアステレオマー塩類の選択的結晶化により互いから分離することができる。それらの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。或いは、エナンチオマー類はキラル静止相を用いるクロマトグラフィー技術により分離することができる。反応が立体特異的に起きる限り、該純粋な立体化学的異性体形態は適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導されうる。好ましくは、特異的な立体異性体が望ましい場合には、該化合物を立体特異的な製造方法により合成することができる。これらの方法はエナンチオマー的に純粋な出発物質を有利に使用するであろう。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーラセミ体は従来方法により別個に得られうる。有利に使用できる適当な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ類、Ｎ−オキシド類、塩類、溶媒和物、第四級アミン類、または金属錯体、並びにそれらの製造において使用される中間体のあるものに関しては、絶対的な立体化学的立体配置は実験的に決められていなかった。
【００８８】
当業者はそのような化合物の絶対的な立体配置を当該技術で既知の方法、例えば、Ｘ線回折を用いて決めることができる。
【００８９】
本発明は本発明の化合物上で生ずる原子の全ての同位体を包含することも意図する。同位体は同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。一般例として、水素の同位体はトリチウムおよびジューテリウムを包含するが限定するものではない。炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を包含する。
【００９０】
本発明の化合物の合成
多くの合成方式を使用して本発明の化合物を製造することができる。一般的に、それらは当該技術で既知の反応を用いて合成できる。合成に関する当該技術で既知のいずれの方法でも使用できる。しかしながら、下記の合成方式が本発明の化合物の製造用に簡便である。代表的な本発明の化合物は以下に示される通りである：
【００９１】
【表１】
2008514678.tif 000013
【００９２】
【表２】
2008514678.tif 000014
【００９３】
【表３】
2008514678.tif 000015
【００９４】
【表４】
2008514678.tif 000016
【００９５】
【表５】
2008514678.tif 000017
【００９６】
【表６】
2008514678.tif 000018
【００９７】
【表７】
2008514678.tif 000019
【００９８】
【表８】
2008514678.tif 000020
【００９９】
【表９】
2008514678.tif 000021
【０１００】
スキームＡ（化合物１および２６の合成）
この一般的スキームを使用して化合物１および１６を製造した。
【０１０１】
【化１２】
2008514678.tif 000022
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の製造：
２．５３ｇの４−アミノ−５−イミダゾールカルボキサミドを３０ｍＬのクロロホルムおよび３０ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解させた。この溶液に０℃において３．０
２ｍＬの３−クロロベンゾイルクロリドを、引き続き５．４ｍＬのジ−イソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を自然に室温に暖めそして室温に一晩にわたり保った。反応混合物をクロロホルムで希釈しそして水、１０％炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過した。濃縮後に得られた粗製残渣を最少量のクロロホルム中に加えそしてシリカゲル上で、酢酸エチル、５％メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけて４．８１ｇの式（Ｉ）の化合物を与えた。
註：化合物１６の合成に関しては、メチル−４−アミノ−５−イミダゾールカルボキサミドが使用された。
【０１０３】
式（ＩＩ）の化合物の製造：
２．７４ｇの式（Ｉ）の化合物を７５ｍＬのエタノール中に懸濁させ、５ｍＬの１０Ｎ水酸化ナトリウムを反応混合物に加えそして反応混合物を４時間にわたり還流した。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮してエタノールを除去しそして次に水で希釈した。溶液を次に１Ｎ塩酸の添加により、０℃において、ｐＨ５．５に酸性化した。生成した白色沈殿を濾過により集め、水およびエーテルで洗浄しそして高真空下で乾燥して０．８４ｇの式（ＩＩ）の化合物を与えた。
【０１０４】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造：
０．８４ｇの式（ＩＩ）の化合物を６０ｍＬのクロロホルム中に懸濁させ、この懸濁液に１．１ｍＬの塩化チオニルおよび２ｍＬのジメチルホルムアミドを加えた。生じた混合物を窒素下で３時間にわたり還流した。反応混合物を室温に冷却しそして濃縮して黄色残渣とした。この残渣をクロロホルム中に加えそして氷を反応混合物に加えた。冷たい溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過した。濃縮後に、得られた残渣を冷たい酢酸エチルで処理した。白色固体が分離する。この固体を濾過しそして酢酸エチルで洗浄して、０．４６ｇの式（ＩＩＩ）の化合物を与えた。
【０１０５】
式（１）の化合物の製造：
０．４６ｇの式（ＩＩＩ）の化合物を１０ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解させ、これに０．６７ｍＬのジ−イソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、そしてこれに０．２１ｇの４−アミノピリジンの溶液加えた。反応混合物を還流下で１時間にわたり加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を最少容量まで濃縮しそして生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより、Ｃ１８ビダック（Ｖｙｄａｃ）（Ｒ）カラムを用いて、水、アセトニトリル（両方とも０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する）の勾配を用いて、精製した。所望する生成物を含有する画分の凍結乾燥後に、１５ｍｇの式（１）の化合物が得られた。分析：１Ｈ  ＮＭＲ  ｄ６  ＤＭＳＯ，ＬＣＭＳ，Ｍ＋３２３。
【０１０６】
式（２６）の化合物の製造：
化合物２６がスキームＡに概略記述された工程に従い、Ｎ−１−フェニル−２−アミノイミダゾール−３−カルボキサミドおよび塩化ベンゾイルを用いて、製造された。
【０１０７】
【化１３】
2008514678.tif 000023
【０１０８】
３−アミノ−４−シアノ−５−メチルイソキサゾールの製造：
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．７８ｇ、０．１８４モル）を４０ｍｌの水中に溶解させ、水酸化ナトリウム（７．３６ｇ、０．１８４モル）で処理した。６０ｍｌのエタノール（無水）を加えそして撹拌しながら（１−エトキシエチリデン）マロニトリル（２５ｇ、０．１８４モル）を注意深く加えた。反応混合物を５０℃に３０分間にわたり加熱し、次に一晩にわたり室温において撹拌した。エタノールを真空下で除去し、濾過した固体生成物を水で洗浄し、真空下で乾燥して２１．９３ｇ（９６．８％収率）を得た。
註：７および１１の合成に関しては、対応するエチルヒドロキシルアミンが使用され、そして９の合成に関しては、対応するフェニルヒドロキシルアミンが使用された。
【０１０９】
【化１４】
2008514678.tif 000024
【０１１０】
Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−４−シアノ−３−メチル−５−カルボキサミドの製造：
３−アミノ−４−シアノ−５−メチルイソキサゾール（６．０ｇ、０．０４８７モル）をアセトニトリル／テトラヒドロフラン（３０ｍｌ／１０ｍｌ）中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（８．２６ｍｌ、０．０４８７モル）を加え、引き続き３−クロロベンゾイルクロリドを滴下した。混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。沈殿した生成物を濾過により単離し、クロロホルムで洗浄した。１．３１ｇの生成物が得られた（１１％収率）。
註：化合物３、５、６、８、１０、１２、１３、１４、１５および１７の合成に関しては、対応する酸塩化物が使用された。
【０１１１】
【化１５】
2008514678.tif 000025
【０１１２】
３−メチル−６−（３−クロロフェニル）イソキサゾール［５，４ｄ］ピリミドンの製造：
Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−４−シアノ−３−メチル−５−カルボキサミド（１．０ｇ、１５ミリモル）を２０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム中に懸濁させそして８ｍｌの３０％過酸化水素で処理した。混合物を一晩にわたり還流した。冷却した反応混合物を氷浴上に置きそして１Ｍ塩酸で処理してｐＨ６にした。生成物を白色沈殿として濾過しそして真空下で乾燥して５３７ｍｇ（５３％収率）を与えた。
【０１１３】
【化１６】
2008514678.tif 000026
【０１１４】
３−メチル−４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）イソキサゾール［５，４ｄ］ピリミジンの製造：
３−メチル−６−（３−クロロフェニル）イソキサゾール［５，４−ｄ］ピリミドン（５３５ｍｇ、２．０４ミリモル）をオキシ塩化燐（６ｍｌ）中に懸濁させそして４時間にわたり加熱還流した。過剰のオキシ塩化燐を除去し、氷およびクロロホルム（１０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、生成物をクロロホルム中で抽出しそして抽出物を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。生成物をクロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。２００ｍｇの生成物が得られた。
【０１１５】
【化１７】
2008514678.tif 000027
【０１１６】
３−メチル−４−（４−アミノピリジル）−６−（３−クロロフェニル）イソキサゾール［５，４ｄ］ピリミジン（１７）の製造：
４−アミノピリジン（８０．６ｍｇ、０．８５９ミリモル）をＮ−メチルピロリドン中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１４９マイクロリットル）を加え、引き続き３−メチル−４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）イソキサゾール［５，４ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、０．４２８ミリモル）を加えた。混合物を撹拌しながら５０℃に１時間にわたり加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣによりＣ１８カラム上で精製した。
【０１１７】
【化１８】
2008514678.tif 000028
【０１１８】
２−フェニル−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジノンの製造：
ベンズアミジン塩酸塩（４．０ｇ、０．２５モル）を６４ｍｌのエタノール中に溶解させた。これに８．０ｍｌの水酸化ナトリウムの２５重量％溶液を加えた。反応物を次に室温において５時間にわたり撹拌し、そして濾過した。濾液を次に２−シアノ−４，４−ジエトキシ酪酸エチル（４．８０ｇ、０．２１モル）を加えた。この溶液を５時間にわたり
還流した。溶媒の半分を減圧下で除去し、次に８０ｍｌの氷水を加え、そして酢酸でｐＨを７に調節した。物質を次に６時間にわたり冷却しそして生成物を真空濾過により単離した。
註：化合物４の合成に関しては、３−クロロベンズアミジンが使用された。
【０１１９】
【化１９】
2008514678.tif 000029
【０１２０】
４−クロロ−２−フェニル−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンの製造：
２−フェニル−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジノン（１．０ｇ、４．７３ミリモル）をオキシ塩化燐（７ｍｌ、２７．７ミリモル）で処理しそして５時間にわたり還流した。過剰のオキシ塩化燐を減圧下で除去しそして次にクロロホルムで抽出し、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、次に濃縮乾固して生成物を与えた。
【０１２１】
【化２０】
2008514678.tif 000030
【０１２２】
４−（４−アミノピリジル）−２−フェニル−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（２）の製造：
４−クロロ−２−フェニル−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（０．１２ｇ、１．２７ミリモル）を４ｍｌのＮＭＰ中に溶解させた。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２９ｍｌ）を加え、引き続き４−アミノピリジン（０．１５ｇ、０．６３５ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間にわたり加熱還流し、冷却しそして分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１２３】
【化２１】
2008514678.tif 000031
【０１２４】
ジメチルマロン酸アセチルメチルの製造：
マロン酸ジメチル（５ｇ、０．１８９モル）を炭酸カリウム（３４．７８ｇ、０．２５モル）、ヨウ化ナトリウム（１．００ｇ、０．００６７モル）で処理しそして次にクロロアセトン（２３．１ｇ、０．２５モル）を急速にバッチ式で加えながら暖めた。反応混合
物を１００℃に２０分間にわたり加熱した。冷却した反応混合物に５０ｍｌのエタノールを加え、そして濾過した固体物質をエタノールで洗浄した。エタノールを濾液から真空下で除去した。生成物を真空蒸留により単離した。１１．２６ｇの生成物が得られた（３２％収率）。
【０１２５】
【化２２】
2008514678.tif 000032
【０１２６】
式（ＩＶ）の化合物の製造：
エチレングリコール（３．９０ｇ、０．０６２８モル）、ジメチルマロン酸アセチルメチル（１１．２６ｇ、０．０６モル）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２１ｇ、０．００１１モル）を２５ｍｌのベンゼン中で一緒にした。反応混合物を加熱還流して、水をディーン・スターク・トラップ中で一晩にわたり集めた。反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍｌ）で洗浄しそしてベンゼンを硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去して生成物を油、１４．１ｇ、として得た。
【０１２７】
【化２３】
2008514678.tif 000033
【０１２８】
式（Ｖ）の化合物の使用：
保護されたマロン酸ジメチル誘導体（５．０ｇ、０．０２１５モル）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、３−クロロベンズアミジン塩酸塩を、引き続き２５％ナトリウムメトキシド（１６ｍｌ、０．０６４６モル）を加えた。反応混合物を室温において３日間にわたり撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈しそして６０ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌを加えそして１時間にわたり室温で撹拌し、次に４ｍｌの濃ＨＣｌを加えそして一晩にわたり撹拌して、最終生成物を与えた。メタノールを真空下で除去し、そして生成物が濾過および真空乾燥により得られた。５ｇの生成物が得られた。
【０１２９】
【化２４】
2008514678.tif 000034
【０１３０】
６−メチル−２−クロロフェニル−フラノ［３，２ｄ］ピリミドンの製造：
６−ヒドロキシ−５−アセチルメチル−２−（３−クロロフェニル）ピリミドン（５．０ｇ）を濃硫酸（８０ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温において４時間にわたり撹拌
し、次に炭酸ナトリウムで中和しそしてクロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥しそして溶媒を除去して生成物（１．１０ｇ）を与えた。
【０１３１】
【化２５】
2008514678.tif 000035
【０１３２】
６−メチル４−クロロ−２−クロロフェニル−フラノ［３，２ｄ］ピリミジンの製造：
６−メチル−２−クロロフェニル−フラノ［３，２−ｄ］ピリミドン（４８０ｍｇ、１．８４ミリモル）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に懸濁させた。塩化チオニル（１．６ｍｌ、２２．５ミリモル）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加えそして３時間にわたり加熱還流した。過剰の溶媒を除去し、残渣を氷で処理し、クロロホルム中で抽出し、１０％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥しそして溶媒を除去して４８０ｍｇの生成物を与えた。
【０１３３】
【化２６】
2008514678.tif 000036
【０１３４】
６−メチル４−（４−アミノピリジル）−２−クロロフェニルフラノ［３，２ｄ］ピリミジン（１８）の製造：
６−メチル４−クロロ−２−クロロフェニル−フラノ［３，２ｄ］ピリミジン（４８０ｍｇ、１．７２ミリモル、１当量）、ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１３ミリモル、０．００７５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．９ｍｇ、０．００４３ミリモル、０．００２５当量）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２３１ｍｇ、２．４ミリモル、１．４当量）、４−アミノピリジン（１９４ｍｇ、２．０６ミリモル、１．２当量）を５ｍｌのジオキサン中で一緒にしそして５０℃に５時間にわたり加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣによりＣ１８カラム上で単離した。
【０１３５】
【化２７】
2008514678.tif 000037
【０１３６】
２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボン酸エチルの製造：
アセトアミドマロン酸ジエチル（１５．０ｇ、６９．１ミリモル）を６０ｍｌのクロロホルム中に溶解させ、次に６０ｇの五酸化燐で処理した。反応混合物を６時間にわたり還流し、次に室温に冷却した。この溶液を水酸化ナトリウム（１Ｍ）で処理して反応混合物を中和した。有機層を水で洗浄しそして硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。粗製生成物を真空蒸留して生成物を単離した。８．２６ｇの生成物が得られた（６０％収率）。
【０１３７】
【化２８】
2008514678.tif 000038
【０１３８】
２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボン酸の製造
２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．２６ｇ、４１．５ミリモル）を７４ｍｌのＫＯＨの１５％溶液で処理した。これを１５分間にわたり還流し、次に冷却しそして１０％ＨＣｌ溶液を用いて酸性化した。生成物を真空濾過により集めた。
【０１３９】
【化２９】
2008514678.tif 000039
【０１４０】
塩化２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボニルの製造
２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボン酸（２．５６ｇ、１４．９ミリモル）をジクロロメタン中に溶解させた。２滴のジメチルホルムアミドを加えそして反応物を氷浴中で冷却した。塩化オキサリル（１２ｍｌ、２２．３ミリモル）を滴下した。氷浴を除去しそして反応物を室温において２時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧により除去した。
【０１４１】
【化３０】
2008514678.tif 000040
【０１４２】
塩化４−（３−クロロベンズアミジンアミド）−２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボニルの製造
３−クロロベンズアミジン（２．２９ｇ、１４．８ミリモル）を４０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させそして０℃にした。１５ｍｌの水酸化ナトリウムの２．０Ｍ溶液を次に加えた。３０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させた塩化２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４
−カルボニル（２．８ｇ、１４．８ミリモル）を反応混合物に滴下しそして室温において３時間にわたり撹拌した。有機溶媒を次に水で、引き続き炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮した。
【０１４３】
【化３１】
2008514678.tif 000041
【０１４４】
式（ＶＩ）の化合物の製造：
塩化４−（３−クロロベンズアミジンアミド）−２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボニル（２．０ｇ、６．５ミリモル）を３０ｍｌのトルエン中に溶解させそして１．５時間にわたり還流した。溶媒を次に減圧により除去した。
【０１４５】
【化３２】
2008514678.tif 000042
【０１４６】
７−メチル−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミドンの製造：
１．８６ｇ、５．９３ミリモルのオキサゾールエステルを２０リットルのエタノール中の０．８６ｇ、１５．４ミリモルのＫＯＨで処理した。これを室温において一晩にわたり撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させそして化合物を水中に溶解させそしてＨＣｌの１５％溶液を用いて酸性化した。固体生成物を真空濾過により集めた。
【０１４７】
【化３３】
2008514678.tif 000043
【０１４８】
７−メチル−４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミジンの製造：
７−メチル−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミドン（１．３２ｇ、５．０６ミリモル）をオキシ塩化燐（１３．２ｍｌ、１４１．７ミリモル）で処理しそして３時間にわたり還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧により除去しそして残渣をクロロホルム中に入れた。氷を有機溶媒に加え、次に有機溶媒を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして次に濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４９】
【化３４】
2008514678.tif 000044
【０１５０】
７−メチル−４−（４−アミノピリジル）−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミジン（１９）の製造：
７−メチル−４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミジン（０．１００ｇ、０．３５８ミリモル）、４−アミノピリジン（０．０４０ｇ、０．４３０ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０４８ｇ、０．５０１ミリモル）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０００９ｇ、０．００１４ミリモル）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０００４ｇ、０．００４３ミリモル）を一緒にしそして２ｍｌの乾燥ジオキサン中に溶解させそして３．５時間にわたり還流した。反応物を冷却し、次にセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（Ｒ）を通して濾過し、そして次にＨＰＬＣにより精製した。
【０１５１】
【化３５】
2008514678.tif 000045
【０１５２】
式（ＶＩ）の化合物の製造：
カルボン酸メチル−２−オキソシクロペンタン（４．１０ｇ、２８．９ミリモル、１当量）の乾燥エタノール（２０ｍｌ）中溶液に２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（５．０ｇ、２８．９ミリモル、１当量）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を加えそして反応混合物を８０℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物を室温（ｒ．ｔ．）に冷却しそして白色沈殿を濾過しそして冷たい酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。粗製残渣をクロロホルムおよび水の間に分配させた。水層をｐＨ４に酸性化しそして生成物をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して粗製白色固体（ＶＩ）（４．５ｇ、６０％）を与え、それをさらに精製しなかった。
【０１５３】
式（ＶＩＩ）の化合物の製造：
式（ＶＩ）の化合物（２００ｍｇ、０．７５７ミリモル）のＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中懸濁液を還流下で１時間にわたり撹拌した。溶液を次に室温に冷却しそして減圧下で濃縮して白色固体を与え、それを乾燥塩化メチレン中に溶解させた。溶液を０℃に冷却しそして氷を、引き続き飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製白色固体を与え、それをさらに精製しなかった。
【０１５４】
式（２０）の化合物の製造：（一般的ブッフワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）反応工程）：
式（ＶＩＩ）の粗製イミノクロリド化合物（２１０ｍｇ、０．７６ミリモル、１当量）をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解させそしてこれにＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ミリモル、０．０５当量）を、引き続きＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．０５６ミリモル、０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（８２ｍｇ、０．７６０ミリモル、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、１．１３ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト（Ｒ）を通して濾過し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２／酢酸エチル：ヘキサン）により精製して式（２０）の化合物（１１０ｍｇ、４１％）を与えた。
【０１５５】
式（ＩＸ）の化合物の製造：
式（ＶＩＩＩ）の化合物（１００ｍｇ、０．２５ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中懸濁液に１Ｎ  ＮａＯＨ（水）溶液（５００μｌ、０．５０ミリモル、２当量）を加えそして反応混合物を２時間にわたり還流した。混合物を室温に冷却しそして真空中で濃縮した。水（１０ｍｌ）を粗製物質に加えそして水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水（２×５ｍｌ）で洗浄しそして一晩にわたり乾燥して式（ＩＸ）の化合物（５０ｍｇ、５２％）をクリーム色固体として与えた。
【０１５６】
式（２１）の化合物の製造：
式（ＩＸ）の化合物（５０ｍｇ、０．１３ミリモル、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液に１−１’−カルボニルジイミダゾール（４２ｍｇ、０．２６ミリモル、２当量）を加えそして反応混合物を７０℃に２時間にわたり暖めた。混合物を室温に冷却しそしてＮＨ３（ｇ）を１０分間にわたり発泡させた。反応混合物を室温においてさらに１時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。水（１０ｍｌ）を粗製物質に加えそして固体を濾過し、水（２×５ｍｌ）で洗浄しそして一晩にわたり乾燥して式（２１）の化合物（３０ｍｇ、６０％）をクリーム色固体として与えた。
【０１５７】
スキームＦに従い製造された別の化合物
式（３２）の化合物はスキームＦに概略記載された工程に従い、式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造に関しては４−アミノピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを使用して、製造された。式（３６）の化合物は式（２０）の化合物の合成に関して記載された方法により４−アミノ−３−ピコリンの代わりに４−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピコリンを使用して製造された。式（３５）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにメチルアミンを使用して製造された。式（３７）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して略記載された方法によりアンモニアの代わりにピロリジンを使用して製造された。式（４１）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにシクロプロピルアミンを使用して製造
された。式（４２）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用して製造された。式（５１）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに２−アミノ−エタノールを使用して製造された。式（５２）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに１−アミノ−プロパン−２（Ｓ）−オールを使用して製造された。式（５３）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに３−アミノ−プロパン１，２（Ｓ）−ジオールを使用して製造された。式（５４）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにＨＯ−ＮＨ２を使用して製造された。式（５５）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに１−アミノ−プロパン−２−（Ｒ）−オールを使用して製造された。式（５６）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにＮ−メチルエチレンジアミンを使用して製造された。式（５８）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにヒドラジンを使用して製造された。式（６７）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりベンズアミジンを使用して製造された。式（６８）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにメチルアミンをそして２−Ｆ，３−Ｃｌ−ベンズアミジンの代わりにメチルアミンを使用して製造された。式（６９）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにＮ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンアミンを使用して製造された。式（７０）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに４−（３−アミノプロピル）モルホリンを使用して製造された。式（７１）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに１−（３−アミノプロピル）イミダゾールを使用して製造された。式（７２）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを使用して製造された。式（７３）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを使用して製造された。式（７４）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリンを使用して製造された。式（７５）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに１−（２−アミノエチル）ピロリジンを使用して製造された。式（７８）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに１−（２−アミノエチル）ピペリジンを使用して製造された。式（７９）の化合物は式（２１）の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルエテンジアミンを使用して製造された。
【０１５８】
【化３６】
2008514678.tif 000046
【０１５９】
式（Ｘ）の化合物の製造：
２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（１．７９ｇ、１０．４ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に固体ＮａＯＥｔ（７０５ｍｇ、１０．４ミリモル、１当量）を、引き続きカルボン酸メチル−４−オキソ−３−ピペリジン．ＨＣｌ（２．０ｇ、１０．４ミリモル、１当量）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間にわたり加熱し、次に室温に冷却した。沈殿を濾過しそして酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で洗浄して白色固体を与え、それ（２．２ｇ、７６％）をさらに精製しなかった。
【０１６０】
式（ＸＩ）の化合物の製造：
式（Ｘ）の化合物（３００ｍｇ、１．０８ミリモル、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中懸濁液にＢｏｃ２Ｏ（２５８ｍｇ、１．１８ミリモル、１．１当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を室温において加えた。反応混合物を室温において２時間にわたり撹拌しそして次に溶液を真空中で濃縮して粗製残渣を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して式（ＸＩ）の化合物（３２０ｍｇ、７９％）を白色固体として与えた。
【０１６１】
式（ＸＩＩ）の化合物の製造：
ＰＰｈ３（８１３ｍｇ、３．０３ミリモル、５当量）の乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液にＮＢＳ（５４０ｍｇ、３．０３ミリモル、５当量）を一度に加えそして懸濁液を室温において３０分間にわたり撹拌した。式（ＸＩ）の化合物（２３０ｍｇ、０．６１ミリモル、１当量）の乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中溶液を加えそして反応混合物を８０℃に４５分間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてＥｔ３Ｎ（１６０μｌ、１．２１ミリモル、２当量）を加えた。混合物を真空中で濃縮しそして粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９酢酸エチル：ヘキサン）により精製して式（ＸＩＩ）の化合物（７２ｍｇ、３０％）を与えた。
【０１６２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造：
式（ＸＩＩ）の化合物（７２ｍｇ、０．１６ミリモル、１当量）の乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．００８ミリモル、０．０５当量）を、引き続きＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．００１ミリモル、０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（１８ｍｇ、０．１６ミリモル、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．
２４ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト（Ｒ）を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７：３／酢酸エチル：ヘキサン）により精製して式（ＸＩＩＩ）の化合物（６５ｍｇ、８５％）を与えた。
【０１６３】
式（２２）の化合物の製造：
式（ＸＩＩＩ）の化合物（６５ｍｇ、０．１４ミリモル、１当量）の乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１ｍｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温において２時間にわたり撹拌した。沈殿を濾過しそしてクロロホルム（１×５ｍｌ）、酢酸エチル（１×５ｍｌ）および冷たいメタノール（１×２ｍｌ）で洗浄して式（２２）の化合物（３５ｍｇ、６８％）を白色固体として与えた。
【０１６４】
式（２４）の化合物の製造：
式（２４）の化合物はスキームＧに概略記載された工程に従い、１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチルおよびベンズアミジンを用いて製造された。
【０１６５】
式（２５）の化合物の製造：
式（２５）の化合物はスキームＧに概略記載された工程に従い、ベンズアミジンを用いて製造された。
【０１６６】
式（３０）の化合物の製造：
式（３０）の化合物はスキームＧに概略記載された工程に従い、１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチルを用いて製造された。
【０１６７】
【化３７】
2008514678.tif 000047
【０１６８】
式（ＸＩＶ）の化合物の製造：
カルボン酸エチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジン．ＨＣｌ（２ｇ、６．７３ミリモル、１当量）のエタノール（６０ｍｌ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。空気を抜きそしてバルーンを介して水素で置換した。反応混合物をそのまま室温において４時間にわたり撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）の短いパッドを通して濾過して式（ＸＩＶ）の化合物を与え、それをさらに精製しなかった。
【０１６９】
式（ＸＶ）の化合物の製造：
２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（１．１６ｇ、６．７１ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に固体ＮａＯＥｔ（４５７ｍｇ、６．７１ミリモル、１当量）を、引き続き式（ＸＩＶ）の化合物（１．３９ｇ、６．７１ミリモル、１当量）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間にわたり加熱しそして次に室温に冷却した。沈殿を濾過しそして酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で洗浄して式（ＸＶ）の化合物（１．１２ｇ、６０％）を白色固体として与え、それをさらに精製しなかった。
【０１７０】
式（ＸＶＩ）の化合物の製造：
式（ＸＶ）の粗製化合物（１．１２ｍｇ、４．０１ミリモル、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中懸濁液にＢｏｃ２Ｏ（９６０ｍｇ、４．４２ミリモル、１．１当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を室温において加えた。反応混合物を室温において２時間にわたり撹拌しそして次に溶液を真空中で濃縮して粗製残渣を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して式（ＸＶＩ）の化合物（７５０ｍｇ、５０％）を白色固体として与えた。
【０１７１】
式（ＸＶＩＩ）の化合物の製造：
ＰＰｈ３（２．２８ｇ、８．７０ミリモル、５当量）の乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液にＮＢＳ（１．５５ｍｇ、８．７１ミリモル、５当量）を一度に加えそして室温において３０分間にわたり撹拌した。式（ＸＶＩ）の化合物（６６０ｍｇ、１．７４ミリモル、１当量）の乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中溶液を加えそして反応混合物を８０℃に４５分間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして２当量のＥｔ３Ｎを加えた。混合物を真空中で濃縮しそして粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９酢酸エチル：ヘキサン）により精製して式（ＸＶＩＩ）の化合物（２３０ｍｇ、３０％）を与えた。
【０１７２】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の製造：
式（ＸＶＩＩ）の化合物（２３０ｍｇ、０．５２ミリモル、１当量）の乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０３ミリモル、０．０５当量）を、引き続きＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．００４ミリモル、０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（６７ｍｇ、０．６２ミリモル、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２７１ｍｇ、０．８３ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト（Ｒ）を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１／酢酸エチル：ヘキサン）により精製して式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（３８ｍｇ、１６％）を与えた。
【０１７３】
式（２３）の化合物の製造：
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（３８ｍｇ、０．０８ミリモル、１当量）の乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１ｍｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温において２時間にわたり撹拌した。沈殿を濾過しそしてクロロホルム（１×３ｍｌ）、酢酸エチル（１×３ｍｌ）および冷たいメタノール（１×１ｍｌ）で洗浄して式（２３）の化合物（３２ｍｇ、９５％）を白色固体として与えた。
【０１７４】
【化３８】
2008514678.tif 000048
【０１７５】
２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド：
１，４−ジチアン−２，５−ジオール（４．５６ｍｇ、３０ミリモル）および２−シアノアセトアミド（２．５２ｇ、３０ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中で一緒にした。トリエチルアミン（６ｍｌ）を加えそして７０℃に１時間にわたり加熱した。溶媒の量を真空中で減少させ、そして生成物を濾過により単離した。生成物をエタノールから再結晶化させて２．７１ｇの生成物（収率６４％）を与えた。
【０１７６】
２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド：
２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド（８．７３ｇ、６１．４ミリモル）をピリジン（１００ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、そして塩化２−フルオロベンゾイルを２０分間にわたり滴下し、次に反応物をそのまま一晩にわたり撹拌しながら室温に暖めた。ピリジンを真空下で除去し、ジクロロメタンおよび水を加えた。生成物を灰色固体として沈殿させそして希塩酸、水で洗浄しそして空気乾燥した。ジクロロメタン層を分離し、希塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥しそして溶媒を除去して合計１２．４５ｇの生成物（７７％収率）を与えた。
【０１７７】
２−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド（８．５６ｇ、３２．４ミリモル）を２０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウムおよび６０ｍｌのエタノールの混合物中に溶解させた。混合物を４時間にわたり還流した。反応混合物を冷却しそして氷上に注いだ。溶液を希塩酸で酸性化しそして生成物を濾過により単離した。真空乾燥で５．４２ｇの生成物が得られた（収率：６８％）。
【０１７８】
４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン：
２−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（９００ｍｇ、３．６５ミリモル）をクロロホルム中に溶解させそして塩化チオニル（０．５３２ｍｌ、７．３０ミリモル）を、引き続き１ｍｌのジメチルホルムアミドを混合物に加えた。反応混合物を２．５時間にわたり加熱還流し、冷却した混合物を１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、クロロホルム溶液を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥しそして溶媒を除去した。粗製生成物をシリカゲル上でクロロホルムで溶離するクロマトグラフィーにかけた。溶媒の除去で、４３８ｇの生成物が得られた（収率：４５％）。
【０１７９】
［２−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン：
４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．４１ミリモル）および４−アミノピリジン（７８ｇ、０．８３０ミリモル）をイソプロパノール（３ｍｌ）中で一緒にし、次に４滴の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを加えそして反応混合物を８０℃に７時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却しそして生成物を濾過により単離し、最少の冷たいメタノールで洗浄しそして真空下で乾燥して１１６ｍｇの生成物を与えた（収率：８６％）。
【０１８０】
【化３９】
2008514678.tif 000049
【０１８１】
５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル：
メチルヒドラジン（５ｇ、１０８．５ミリモル）を（１−エトキシ−エチリデン）−マロニトリル（１４．７ｇ、１０８．５ミリモル）の２５０ｍｌのエタノール中溶液に滴下した。混合物を次に２．５時間にわたり加熱還流した。反応混合物を放冷し、容量を約７０ｍｌに減少させそして生成物を濾過により単離し、冷たいエタノールで洗浄しそして乾燥して１３．５ｇの生成物（収率：９１％）を得た。
【０１８２】
Ｎ−（４−シアノ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド：
５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０ｇ、７３．４ミリモル）をピリジン（９０ｍｌ）中に懸濁させそして反応混合物を氷浴上で冷却しながら塩化２−フルオロベンゾイルを滴下した。反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。ピリジンの大部分が除去されそして１００ｍｌの冷水を加えて生成物を沈殿させた。生成物を濾過により単離し、冷水および少量の冷たいエタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥して９．１５ｇの生成物（収率：５０％）を得た。
【０１８３】
６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン：
Ｎ−（４−シアノ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド（５．０ｇ、１９．３６ミリモル）を３８ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム中に懸濁させそして９０℃に３時間にわたり加熱し、引き続き３０％過酸化水素（１０ｍｌ）を添加しそしてさらに一晩にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして希塩酸で酸性化した。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして一晩にわたり真空下で乾燥して３．３９ｇの生成物を得た。（収率６７％）。
【０１８４】
４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．０ｇ、７．７４ミリモル）を４０ｍｌのオキシ塩化燐で処理しそして一晩にわたり加熱還流した。過剰のオキシ塩化燐を真空下で除去しそして氷水を残渣に加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、１０％炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥しそして溶媒を除去して粗製生成物を与えた。粗製生成物をシリカゲル上でクロロホルムで溶離するクロマトグラフィーにかけて１．１０ｇの純粋な生成物（収率：５１％）を与えた。
【０１８５】
［６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン：
４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ、０．３０４ミリモル）および４−アミノピリジン（５７ｍｇ、０．６０８ミリモル）を４ｍｌのイソプロパノール中で一緒にし、３滴の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを加えそして反応混合物を８０℃に５時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却しそして生成物を濾過して真空乾燥後に８３ｍｇを得た（収率：８１％）。
【０１８６】
【化４０】
2008514678.tif 000050
【０１８７】
５−アミノ−１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル：
シュウ酸ブチルヒドラジン（１４．２５ｇ、８０ミリモル）および（１−エトキシエチリデン）−マロニトリル（１０．８２ｇ、８０ミリモル）をエタノール（２００ｍｌ）中
で一緒にし、そして混合物をジイソプロピルエチルアミン（１０．３９ｇ、８０ミリモル）で処理した。混合物を２時間にわたり還流し、次に室温において一晩にわたり撹拌した。溶媒のほとんどを真空下で除去しそしてクロロホルムと共に粉砕し、一部の固体を濾過し、そしてクロロホルム濾液を保った。クロロホルム濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥しそして溶媒を除去して生成物を１３．１３ｇの固体として与えた（収率：７４％）。
【０１８８】
Ｎ−（２−ブチル−４−シアノ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド：
５−アミノ−１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０．０ｇ、５６ミリモル）をジクロロメタン／ピリジン（４５ｍｌ／１５ｍｌ）の混合物中に溶解させそして０℃に冷却した。塩化２−フルオロベンゾイル（８．８７ｇ、５６ミリモル）を滴下しそして反応混合物を１時間にわたり０℃において、そして室温において一晩にわたり撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に入れ、希塩酸、０．１Ｍ水酸化ナトリウム、および水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。溶媒を除去しそして固体を３０％酢酸エチル／ヘキサン類の中で粉砕した。生成物を濾過して４．１６ｇの生成物を得た（収率：２４％）。
【０１８９】
１−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン：
Ｎ−（２−ブチル−４−シアノ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド（４．０ｇ、１３．３ミリモル）を２６ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム中に懸濁させ、そして３０％過酸化水素（１０ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を４時間にわたり加熱還流し、次にさらに３０％過酸化水素（１０ｍｌ）を加えそして一晩にわたり加熱還流した。反応混合物を冷却しそして希塩酸でｐＨ６．０に酸性化した。生成物を濾過により集めそして真空下で乾燥して１．２９ｇの生成物（収率：３２％）を得た。
【０１９０】
１−ブチル−４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
１−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．２３ｇ、４．１ミリモル）をオキシ塩化燐（１５ｍｌ）中に溶解させそして一晩にわたり加熱還流した。過剰のオキシ塩化燐を真空下で除去し、残渣を氷水で処理し、生成物を酢酸エチル中で抽出し、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次に硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、そして溶媒を除去して粗製生成物を与えた。生成物をシリカゲル上でクロロホルムで溶離するクロマトグラフィーにかけて７２３ｍｇの精製された生成物を与えた（収率：５５％）。
【０１９１】
［１−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン：
１−ブチル−４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）および４−アミノピリジン（５８ｍｇ、０．６２６ミリモル）をエチレングリコールジメトキシエーテル中で一緒にしそして４時間にわたり加熱還流した。反応混合物を冷却しそして生成物を濾過により単離し、最少量の冷たい溶媒で洗浄しそして乾燥して１３２ｍｇの生成物を与えた。５０ｍｇのこの物質を逆相Ｃ１８カラム上で、水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配を用いて、ＨＰＬＣ精製にかけた。
【０１９２】
【化４１】
2008514678.tif 000051
【０１９３】
２−（エトキシ−フェニル−メチレン）−マロニトリル：
オルト安息香酸トリエチル（２５ｇ、０．１１２モル）、マロニトリル（９．０７ｇ、０．１３７モル）および無水酢酸（５０ｍｌ）を一晩にわたり還流した。過剰の無水酢酸を真空下で除去しそして生成物をシリカゲル上で３０％酢酸エチル／ヘキサン類で溶離するクロマトグラフィーにかけて２１．７ｇの生成物を与えた（収率：９７％）。
【０１９４】
５−アミノ−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボニトリル：
ヒドロキシルアミン塩酸塩を水（３０ｍｌ）中に懸濁させそして水酸化ナトリウム（４．４ｇ、０．１１モル）および次にエタノール（４０ｍｌ）を加え、引き続き２−（エトキシ−フェニル−メチレン）−マロニトリル（２１．７ｇ、０．１１モル）をバッチ式で滴下した。反応混合物を５０℃に２時間にわたり加熱した。エタノールを真空下で除去しそして沈殿を濾過した。沈殿を５０％酢酸エチル／ヘキサン類の中に再溶解させそしてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、溶媒の除去後に８．２ｇの生成物を与えた（収率：４０％）。工程の残りをフェニル同族体によるメチル置換と同様にして行った。
【０１９５】
【化４２】
2008514678.tif 000052
【０１９６】
１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル：
ピロール−２−カルボキシアルデヒド（３．００ｇ、０．０３１６モル）を１００ｍｌの水中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１２．５ｇ、０．１１モル）と一緒にしそして室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物を０℃に冷却しそして水酸化カリウム（１２．０６ｇ、０．６０３モル）の８０ｍｌの水中溶液を１時間の期間にわたり滴下した。反応混合物を室温において３時間にわたり撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。溶媒を除去して３．３６ｇの生成物を液体として与えた（収率：１００％）。
【０１９７】
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル：
１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３．３６ｇ、３６．５ミリモル）を１００ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させ、それに炭酸カリウム（７．５１ｇ、５４．７５ミリモル）を、引き続きＯ−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシルアミン（１２．１５ｇ、５４．７３ミリモル）を加えた。混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。８０ｍｌの水を加えそして沈殿を濾過した。濾液のｐＨを１０に調節し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して残存ジメチルホルムアミドを含有する６．３１ｇの生成物を与えた。収率はＮＭＲにより６４％と推定された。
【０１９８】
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド：
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．５２ｇ、２３．５ミリモル）を７５ｍｌの水中に懸濁させ、水酸化カリウム（３２ｇ、０．５７モル）、３０％過酸化水素（２ｍｌ）で処理し、そして一晩にわたり室温において撹拌した。反応混合物を０℃に３０分間にわたり冷却しそして生成物を濾過により集め、冷水で洗浄しそして真空下で乾燥して２．５５ｇの生成物を与えた（収率：８７％）。
【０１９９】
１−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド：
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（１．２５ｇ、１０ミリモル）を４５ｍｌのアセトニトリル中に部分的に溶解させ、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ、１０ミリモル）を加え、引き続き３ｍｌのクロロホルム中の塩化５−クロロ−２−フルオロベンゾイル（１．９３ｇ、１０ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌し、溶媒を真空下で除去しそして残渣をクロロホルム中に入れ、１０％炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。放置すると固体が溶液から結晶化した。濾液をシリカゲル上で３％メタノール／クロロホルムで溶離するクロマトグラフィーにかけることにより、追加の生成物が得られた。６００ｍｇの生成物が得られた（収率：２１％）。
【０２００】
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン：
密封管の中で１−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（２００ｍｇ、０．７１ミリモル）を５ｍｌの２８％水酸化アンモニウム中に溶解させそして８０℃に一晩にわたり加熱した。溶液に窒素を流して過剰のアンモニアを除去し、そして１Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化した。生成物を濾過により単離し、水で洗浄しそして真空乾燥して９０ｍｇの生成物を与えた（収率：４８％）。
【０２０１】
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン：
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（６０ｍｇ、０．２２８ミリモル）をオキシ塩化燐（１ｍｌ）に加えた。５７マイクロリットルのＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（触媒）を加えそして１１０℃に一晩にわたり加熱した。過剰のオキシ塩化燐を真空下で除去し、そして残渣を氷で処理し、そして生成物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥しそして溶媒を除去して粗製生成物を与えた。生成物をクロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して３６ｍｇの生成物を与えた（収率：５６％）。
【０２０２】
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン：
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３０ｍｇ、０．１０６ミリモル）、炭酸セシウム（４８．５ｍｇ、０．１４９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１９ｍｇ、０．００５３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４．９６ｍｇ、０．００８０ミリモル）、および４−アミノ−ピコリン（１３．８ｍｇ、０．１２８ミリモル）を４ｍｌのジオキサン（無水）中で一緒にしそして一晩にわたり撹拌しながら９０℃に加熱した。反応混合物を濾過して固体物質を除去し、濾液を蒸発乾固し、残渣をクロロホルム（８ｍｌ）中に溶解させ、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、蒸発乾固し、そして次に残渣をジメチルホルムアミド中に再溶解させそして逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を単離した。
【０２０３】
【化４３】
2008514678.tif 000053
【０２０４】
５−（２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン：
３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（３．６４ｇ、４３．２５ミリモル）および２−フルオロベンゾイル酢酸エチル（１０ｇ、４７．５７ミリモル）を酢酸（４５ｍｌ）中で一緒にしそして一晩にわたり加熱還流した。反応混合物を冷却しそして生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して３．４７ｇ（収率：３５％）を与えた。
【０２０５】
７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
５−（２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン（８４０ｍｇ、３．６４ミリモル）をオキシ塩化燐（５ｍｌ）中に懸濁させそして４５分間にわたり加熱還流した。過剰のオキシ塩化燐を真空下で除去し、残渣を氷で処理し、生成物をクロロホルムで抽出し、次にクロロホルムを１０％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶媒を真空下で除去して４２０ｇの生成物（収率４６％）を与えた。
【０２０６】
［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−４−イル−アミン：
７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１２４ｍｇ、０．５ミリモル）をジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁させ、４−アミノピリジン（５６．４ｍｇ、０．６ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６７ｍｇ、０．７ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２．３ｍｇ、０．００３７５ミリモル）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．１４ｍｇ、０．００１２５モル）を加えそして９０℃に一晩にわたり加熱した。ジオキサンを真空下で除去し、残渣をメタノール中に入れ、濾過しそして逆相ＨＰＬＣにより精製し、そして画分を凍結乾燥して生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２０７】
式（８１）の化合物は上記のものと同様な工程を用いて、５−クロロ−２−フルオロベンゾイル酢酸エチルを用いて、製造された。式（８３）の化合物は上記のものと同様な工程を用いて、４−アミノ−ピリミジンを用いて、製造された。
【０２０８】
【化４４】
2008514678.tif 000054
【０２０９】
４，４−ジメチルシクロヘキサノンの製造：
参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３（３５），５００９
４，４−ジメチルシクロヘキセン−２−オン（１０ｇ、７８．１１ミリモル）およびトリエチルアミン（１０．８９ｍｌ、７８．１１ミリモル）の１００％エタノール（３０ｍＬ）中溶液を３０ｐｓｉにおいてパル装置の中で室温において一晩にわたり水素化した。セライト（Ｒ）を通す内容物の濾過および濾液の蒸発が純粋な生成物を無色油（１０．０８ｇ、９９％収率）として与えた。
【０２１０】
３，３−ジメチルヘキサンジオン酸の製造：
参考文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０，１３（３），５３１
４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２ｇ、１５．８５ミリモル）の氷ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中溶液にＣｒＯ３（４．７５ｇ、４７．５４ミリモル）の氷ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を６０℃において一晩にわたり撹拌し、次に冷却しそして４０％水性ＮａＯＨでｐＨ１４に希釈した。混合物をジエチルエーテル（４×１００ｍＬ）で洗浄し、そして水層を濃ＨＣｌ（水性）でｐＨ１に再酸性化した。溶液をジエチルエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を乾燥し（食塩水およびＭｇＳＯ４）そして蒸発させて粗製二酸を与え、それを直接エステル化した。
【０２１１】
３，３−ジメチルヘキサンジオン酸ジメチルエステルの製造：
粗製３，３−ジメチルヘキサンジオン酸をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解させそして塩化チオニル（１ｍＬ）を加えそして溶液を６０℃に６時間にわたり加熱し、次にそれを冷却しそして蒸発させて粗製ジエステルを与え、それをクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して純粋な生成物を無色油（２．９０ｇ、２段階にわたる９１％収率）として与えた。
【０２１２】
４，４−ジメチル−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの製造：
参考文献：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９８４，７９９
３，３−ジメチルヘキサンジオン酸ジメチルエステル（２．９０ｇ、１４．３６ミリモル）およびメタノール（１００μｌ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中溶液にナトリウム金属（０．６６ｇ、２８．７２ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり加熱還流し、次
に冷却しそして蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して所望する環化された生成物を無色油（２．０８ｇ、８５％収率）として与えた。
【０２１３】
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オールの製造：
４，４−ジメチル−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（２．０８ｇ、１２．２１ミリモル）および５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミジン（２．３２ｇ、１３．４４ミリモル）の１００％エタノール（４０ｍＬ）中溶液を一晩にわたり加熱還流し、次に冷却しそして蒸発させた。残渣を１Ｎ（水性）ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させそして塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を次に氷酢酸でｐＨ４に酸性化しそして塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（食塩水およびＭｇＳＯ４）そして蒸発させて粗製生成物を与え、それをクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、０−１０％ＭｅＯＨ）により精製して所望する生成物をクリーム色固体（２．１０ｇ、５９％収率）として与えた。
【０２１４】
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンの製造：
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール（２．１０ｇ、７．１６ミリモル）のオキシ塩化燐（４０ｍＬ）中懸濁液を２時間にわたり加熱還流し、次に冷却しそして蒸発させた。残渣を塩化メチレン中に溶解させそして溶液をシリカゲルの短いパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させて残渣を与え、それをヨウ化水素酸（１０ｍＬ）中に懸濁させそしてヨウ化ナトリウム（５．３７ｇ、３５．８２ミリモル）と共に３時間にわたり９０℃に加熱した。混合物を冷却しそして水（５０ｍＬ）で希釈した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えそして混合物を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）と共に振った。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして蒸発させて粗製生成物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して所望するヨード生成物をクリーム色固体（１．７５ｇ、６６％収率）として与えた。
【０２１５】
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミンの製造：
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）、３−メチル−ピリジン−４−イルアミン（３０ｍｇ、０．２７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、１２．４２μモル）およびＲａｃ−ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、１８．６３μモル）の乾燥ジオキサン（３ｍＬ）中溶液にＣｓ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．３７ミリモル）を加えた。混合物を４８時間にわたり８５℃に加熱し、冷却しそして蒸発させた。ＨＰＬＣ精製が、凍結乾燥後に、式（６０）の所望する生成物をＴＦＡ塩として与え、それは白色固体（６．４ｍｇ）であった。同じ工程を用いて式（６１）の化合物を製造した。
【０２１６】
【化４５】
2008514678.tif 000055
【０２１７】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステルの製造：
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（５００ｍｇ、１．２４ミリモル）、４−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（２０８ｍｇ、１．３７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、６２．０９μモル）およびＲａｃ−ＢＩＮＡＰ（６０ｍｇ、９３．１４μモル）の乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液にＣｓ２ＣＯ３（６０７ｍｇ、１．８６ミリモル）を加えた。混合物を１２時間にわたり８５℃に加熱し、冷却しそして蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、０−１０％ＭｅＯＨ）により精製して所望する生成物（１７８ｍｇ、３４％収率）を与えた。
【０２１８】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸の製造：
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（１７８ｍｇ、０．４２ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（水性）（４５１μＬ、０．４４ミリモル、０．９７Ｎ溶液）を加えた。混合物を６０℃に１時間にわたり加熱し、次に冷却し、そしてＨＣｌ（水性）（４２５μＬ、０．４４ミリモル、１．０３Ｎ溶液）を加えた。添加時に、酸が溶液から沈殿しそして濾過しそして真空中で乾燥して、１３７ｍｇの生成物を与えた。
【０２１９】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミドの製造：
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（２５ｍｇ、６０．５６μモル）およびカルボニルジイミダゾール（２０ｍｇ、１２１．１１μモル）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液を７０℃に１時間にわたり加熱しそして次に室温に冷却した。ＮＨ３気体流を溶液中に３０分間にわたり通して、アミド生成物への明白な転化を与えた。溶液の蒸発、その後のＨＰＬＣ精製が、凍結乾燥後に、式（６２）の純粋なアミドをＴＦＡ塩（２０ｍｇ）として与えた。
【０２２０】
同じ工程を用いて式（６３）〜（６６）の化合物が製造された。
【０２２１】
【化４６】
2008514678.tif 000056
【０２２２】
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル：
４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（式（４３）の化合物に関して使用された方法により製造された）（２９８ｍｇ、１ミリモル）をジオキサン（４ｍｌ）中に溶解させ、そしてＢＩＮＡＰ（４．６７ｍｇ、０．００７５ミリモル）、４−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（１８２ｍｇ、１．２ミリモル）、炭酸セシウム（４５６ｍｇ、１．４ミリモル）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．２９ｍｇ、０．００２５ミリモル）を混合物に加えそして９０℃に一晩にわたり加熱した。ジオキサンを真空下で除去しそして残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）と共に粉砕しそして生成物を濾過により単離した。５２５ｍｇの固体が得られ、それも炭酸セシウムを副生物として含有していた。
【０２２３】
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸：
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（５２５ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）中に懸濁させ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）を加え、そして次に７０℃に３０分間にわたり加熱した。メタノールを真空下で除去しそして溶液を６Ｍ塩酸でｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄しそしてオーブン中で乾燥して１３７ｍｇの生成物を与えた。
【０２２４】
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド：
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（１３０ｍｇ、０．３２５ミリモル）を２ｍｌのジメチルホルムアミド中のカルボニルジイミダゾール（１０５ｍｇ、０．６５０ミリモル）と一緒にしそして７０℃に１時間にわたり加熱した。混合物を室温に冷却し、シクロプロピルアミン（７４ｍｇ、１．３ミリモル）を加えそして１時間にわたり室温において撹拌した。溶液を濾過しそして濾液を逆相ＨＰＬＣ上でＨＰＬＣ精製にかけた。純粋生成物を含有する画分の凍結乾燥後に、１３．７ｍｇの純粋な生成物が得られた。
【０２２５】
上記の工程を用いて、メチルアミンを用いて、式（７７）の化合物が製造された。
【０２２６】
【化４７】
2008514678.tif 000057
【０２２７】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール：
４−オキソ−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｄｏｗｄ，Ｐ．；Ｃｈｏｉ，Ｓ−Ｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９１，４７，４８４７−４８６０に従い製造された；８００ｍｇ、５．５５ミリモル、１当量）のエタノール（２０ｍｌ）中懸濁液に２−フルオロ−５−クロロ−ベンズアミジン（９６１ｍｇ、５．５５ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を８０℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして白色沈殿を濾過しそして冷たい酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。粗製残渣をクロロホルムおよび水の間に分配させた。水層をｐＨ４に酸性化しそして生成物をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して粗製固体を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）により精製して白色固体である２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（４４０ｍｇ、３０％）を与えた。
【０２２８】
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３６ミリモル、１当量）のＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中懸濁液を還流下で１時間にわたり撹拌した。溶液を次に室温に冷却しそして減圧下で濃縮して白色固体を与え、それを乾燥塩化メチレン中に溶解させた。溶液を０℃に冷却しそして氷を、引き続き飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製白色固体を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７８ｍｇ、７３％）を白色固体として与えた。
【０２２９】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，７−ジヒドロフロ［３，
４−ｄ］ピリミジン：
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７８ｍｇ、０．２７５ミリモル、１当量）の５７％ＨＩ（水性）（２ｍｌ）中懸濁液に室温においてＮａＩ（２０６ｍｇ、１．３７ミリモル、５当量）を加えた。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして次に氷上に注いだ。生成物をクロロホルムで抽出しそして水層をＮａＨＣＯ３で中和しそしてクロロホルムでさらに抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で蒸発させて２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジンの粗製残渣を与え、それはさらに精製されなかった。
【０２３０】
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、式（３３）の化合物：
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．２１ミリモル、１当量）の無水ジオキサン（５ｍｌ）中溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．０１ミリモル、０．０５当量）を、引き続きＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０２ミリモル、０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（２５ｍｇ、０．２３ミリモル、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３２ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト（Ｒ）を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１／酢酸エチル：ヘキサン）により精製して［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、式（３３）の化合物（２０ｍｇ、２６％）を白色固体として与えた。
【０２３１】
【化４８】
2008514678.tif 000058
【０２３２】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル：
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、すなわち式（３３）の化合物の合成に関して使用された一般的な反応高地に従い、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステルが７３％収率で単離された。
【０２３３】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸：
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１４ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中懸濁液に１Ｎ  ＮａＯＨ（水）溶液（３００μｌ、０．３０ミリモル、２当量）を加えそして反応混合物を２時間にわたり加熱還流した。溶液を室温に冷却しそして真空中で濃縮した。水（２０ｍｌ）を粗製物質に加えそして水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水（２×５ｍｌ）で洗浄しそして一晩にわたり乾燥して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（５０ｍｇ、９０％）を与えた。
【０２３４】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、式（３４）の化合物：
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１３ミリモル、１当量）のＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液に１−１’−カルボニルジイミダゾール（５０ｍｇ、０．３１ミリモル、２．４当量）を加えそして反応混合物を７０℃に２時間にわたり暖めた。混合物を室温に冷却しそしてＮＨ３（ｇ）を１０分間にわたり発泡させた。反応混合物を室温においてさらに１時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮しそして残渣を水（２×５ｍｌ）と共に粉砕した。粗製残渣に１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加えそして懸濁液を１００℃に２時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして１Ｎ  ＨＣｌで中和しそして固体を濾過して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、式（３４）の化合物（２５ｍｇ、５０％）を与えた。
【０２３５】
【化４９】
2008514678.tif 000059
【０２３６】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール：
カルボン酸メチル−２−オキソシクロペンタン（２ｇ、１１．８ミリモル、１当量）の乾燥エタノール（２０ｍｌ）中溶液に２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（２．０４ｇ、１１．８ミリモル、１当量）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を加えそして反応混合物を８０℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして溶媒を真空中で除去して粗製残渣を与え、それを熱い酢酸エチルからの再結晶化により精製して２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（２．５６ｇ、７８％）を与えた。
【０２３７】
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン：
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（５００ｍｇ、１．８９ミリモル）のＰＯＣｌ３（６ｍｌ）中懸濁液を還流下で１時間にわたり撹拌した。溶液を次に室温に冷却しそして減圧下で濃縮して白色固体を与え、それを塩化メチレン中に溶解させた。溶液を０℃に冷却しそして氷を、引き続き飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製白色固体である４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンを与え、それをさらに精製しなかった。
【０２３８】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン：
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（５３４ｍｇ、１．８９ミリモル、１当量）の水中５７％ＨＩ溶液（１０ｍｌ）中懸濁液に室温においてＮａＩ（１．４２ｇ、９．４７ミリモル、５当量）を加え
た。反応混合物を室温において一晩にわたり加熱しそして次に氷上に注いだ。生成物をクロロホルムで抽出しそして水層をＮａＨＣＯ３で中和しそしてさらにクロロホルムで抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製白色固体である２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンを与え、それをさらに精製しなかった。
【０２３９】
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−（３−メチルピリジン−４−イル）−アミン、式（３８）の化合物：
粗製２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１３０ｍｇ、０．３５ミリモル、１当量）をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解させそしてこれにＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ミリモル、０．０５当量）を、引き続きＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０３ミリモル、０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（４９ｍｇ、０．４５ミリモル、１．３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５２ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト（Ｒ）を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１／酢酸エチル：ヘキサン）により精製して［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−（３−メチルピリジン−４−イル）−アミン、式（３８）の化合物（１１０ｍｇ、８６％）を与えた。
【０２４０】
【化５０】
2008514678.tif 000060
【０２４１】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル：
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−（３−メチルピリジン−４−イル）−アミン、すなわち式（３８）の化合物の合成用の一般的な反応工程に従い、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステルが６７％収率で単離された。
【０２４２】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、５０：
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキ
ナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．３５ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中懸濁液に１Ｎ  ＮａＯＨ（水）溶液（４２３μｌ、０．４２ミリモル、１．２当量）を加えそして反応混合物を１時間にわたり還流した。溶液を室温に冷却しそして真空中で濃縮した。水（２０ｍｌ）を粗製物質に加えそして水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水（２×５ｍｌ）で洗浄しそして一晩にわたり乾燥して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、式（５０）の化合物（１３２ｍｇ、９４％）をクリーム色固体として与えた。
【０２４３】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド、式（４５）の化合物：
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（４０ｍｇ、０．１０ミリモル、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中懸濁液にトリエチルアミン（１５μｌ、０．１１ミリモル、１．１当量）を、引き続きシクロプロピルアミン（７０μｌ、０．１０ミリモル、１０当量）を加えた。懸濁液にＰｙＢｒＯＰ（５６ｍｇ、０．２１ミリモル、１．２当量）のＤＭＦ（５００μｌ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮しそして残渣をエーテル（２×２０ｍｌ）と共に粉砕した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０−５％ＭｅＯＨ）により精製して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド、式（４５）の化合物（１５ｍｇ、３４％）を白色固体として与えた。
【０２４４】
式（４５）の化合物の合成に関して記載された方法によりシクロプロピルアミンの代わりにメチルアミンを使用して、式（４０）の化合物を製造した。式（４５）の化合物の合成に関して記載された方法によりシクロプロピルアミンの代わりに１−アミノ−プロパン−２−（Ｓ）−オールを使用して、式（５７）の化合物を製造した。式（４５）の化合物の合成に関して記載された方法によりシクロプロピルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルエテンジアミンを使用して、式（５９）の化合物を製造した。
【０２４５】
【化５１】
2008514678.tif 000061
【０２４６】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール：
２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（１．０５ｇ、６．０８ミリモル、１．２当量）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中溶液にエタノール（５ｍｌ）中の３−オキソ−テトラヒド
ロフラン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｍｏｙｅｒ，Ｍ．Ｐ；Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｐ．Ｌ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８５，５０，５２２３−５２３０に従い製造された；８００ｍｇ、５．０６ミリモル、１当量）を加えた。反応混合物を８０℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ）により精製して白色固体である２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（６５０ｍｇ、５３％）を与えた。
【０２４７】
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン：
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３６ミリモル、１当量）のＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中懸濁液を還流下で１時間にわたり撹拌した。溶液を室温に冷却しそして減圧下で濃縮して白色固体を与え、それを塩化メチレン中に溶解させた。溶液を０℃に冷却しそして氷を、引き続き飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製白色固体を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７８ｍｇ、７３％）を白色固体として与えた。
【０２４８】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン：
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．２８ミリモル、１当量）の水中５７％ＨＩ溶液（２ｍｌ）中懸濁液に室温においてＮａＩ（２０６ｍｇ、１．４１ミリモル、５当量）を加えた。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして次に氷上に注いだ。生成物をクロロホルムで抽出しそして水層をＮａＨＣＯ３で中和しそしてさらなるクロロホルムでさらに抽出した。有機層を食塩水と一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製残渣である２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを与え、それはさらに精製されなかった。
【０２４９】
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、式（３９）の化合物：
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０６ｍｇ、０．２８ミリモル、１当量）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１ミリモル、０．０５当量）を、引き続きＢＩＮＡＰ（１３ｍｇ、０．０２ミリモル、０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（４０ｍｇ、０．３７ミリモル、１．３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．４２ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト（Ｒ）を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１／酢酸エチル：ヘキサン−１００％酢酸エチル）により精製して［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、すなわち式（３９）の化合物（３０ｍｇ、３０％）を白色固体として与えた。
【０２５０】
【化５２】
2008514678.tif 000062
【０２５１】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル：
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３２０ｍｇ、１．１３ミリモル、１当量）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０６ミリモル、０．０５当量）を、引き続きＢＩＮＡＰ（５３ｍｇ、０．０８ミリモル、０．０７５当量）、４−アミノ−ニコチン酸エチルエステル（２０６ｍｇ、１．２４ミリモル、１．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４７８ｍｇ、１．４６ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト（Ｒ）を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０−５％ＭｅＯＨ）により精製して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ニコチン酸エチルエステル（１００ｍｇ、２１％）を白色固体として与えた。
【０２５２】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸：
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２４ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中懸濁液に１Ｎ  ＮａＯＨ（水）溶液（２９０μｌ、０．２９ミリモル、１．２当量）を加えそして反応混合物を５時間にわたり還流した。溶液を室温に冷却しそして真空中で濃縮した。水（２０ｍｌ）を粗製物質に加えそして水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水（２×５ｍｌ）で洗浄しそして一晩にわたり乾燥して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（８８ｍｇ、９４％）をクリーム色固体として与えた。
【０２５３】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチルニコチンアミド、式（４４）の化合物：
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（７５ｍｇ、０．１９ミリモル、１当量
）のＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液にトリエチルアミン（３０μｌ、０．２１ミリモル、１．１当量）を、引き続きメチルアミン（１．１７ｍｌ、３．８９ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２０当量）を加えた。懸濁液にＰｙＢｒＯＰ（１００ｍｇ、０．２１ミリモル、１．２当量）のＤＭＦ（１ｍｌ）中懸濁液を滴下した。反応混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮しそして残渣をエーテル（２×２０ｍｌ）と共に粉砕した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ）により精製して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチルニコチンアミド、すなわち式（４４）の化合物（２０ｍｇ、２６％）を白色固体として与えた。
【０２５４】
【化５３】
2008514678.tif 000063
【０２５５】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール：
２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（１．９５ｇ、１１．２７ミリモル、１．１当量）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（Ｗａｎｇ，Ｃ．；Ｃｕ，Ｘ．；Ｙｕ，Ｍ．Ｓ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，２９，８３３５−８３７０；１．６０ｇ、１０．２６ミリモル、１当量）のエタノール（５ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を８０℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして溶媒を真空中で除去して粗製残渣を与え、それを熱い酢酸エチルからの再結晶化により精製して２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール（１．０ｇ、３５％）を白色結晶性固体として与えそして濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して別の８５０ｍｇの２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オールを与えた。
【０２５６】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン：
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール（２００ｍｇ、０．７２ミリモル、１当量）のＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中懸濁液に還流下で１時間にわたり撹拌した。溶液を次に室温に冷却しそして減圧下で濃縮して白色固体を与えた。クロロホルムとの共沸により残存ＰＯＣｌ３を除去した。粗製イミノクロリドの５７％ＨＩ水溶液中の懸濁液（５ｍｌ）に室温においてＮａＩ（５４０ｍｇ、３．６０ミリモル、５当量）を加えた。反応混合物を室温におい
て一晩にわたり撹拌しそして次に氷上に注いだ。生成物をクロロホルムで抽出しそして水層をＮａＨＣＯ３で中和しそしてクロロホルムでさらに抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製残渣である２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンを与え、それはさらに精製されなかった。
【０２５７】
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、式（４３）の化合物：
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（２７５ｍｇ、０．７１ミリモル、１当量）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０４ミリモル、０．０５当量）を、引き続きＢＩＮＡＰ（３３ｍｇ、０．０５ミリモル、０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（８４ｍｇ、０．７８ミリモル、１．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３４７ｍｇ、１．０６ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト（Ｒ）を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１／酢酸エチル：ヘキサン−１００％酢酸エチル）により精製して［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、式（４３）の化合物（２５０ｍｇ、９６％）を与えた。
【０２５８】
【化５４】
2008514678.tif 000064
【０２５９】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル、式（４８）の化合物：
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン、すなわち式（４３）の化合物の合成用の一般的な反応工程に従い、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル、式（４８）の化合物が６８％の収率で単離された。
【０２６０】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、式（４９）の化合物：
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（１８０ｍｇ、０．４２ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中懸濁液に１Ｎ  ＮａＯＨ（水）溶液（６３４μｌ、０．６３ミリモル、１．５当量）を加えそして反応混合物を１時間にわたり加熱還流した。溶液を室温に冷却しそして真空中で濃縮した。水（２０ｍｌ）を粗製物質に加えそして水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水（２×５ｍｌ）で洗浄しそして一晩にわたり乾燥して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、式（４９）の化合物（１６０ｍｇ、９５％）を白色固体として与えた。
【０２６１】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、式（４７）の化合物：
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（２０ｍｇ、０．０５ミリモル、１当量）のＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液にトリエチルアミン（８μｌ、０．０５ミリモル、１．１当量）を、引き続きメチルアミン（２５０μｌ、３．８９ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１０当量）を加えた。懸濁液にＰｙＢＯＰ（４０ｍｇ、０．０８ミリモル、１．５当量）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮しそして残渣をエーテル（２×２０ｍｌ）と共に粉砕した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、すなわち式（４７）の化合物（１２ｍｇ、５８％）を白色固体として与えた。式（４７）の化合物の合成用に記載された方法によりメチルアミンの代わりにアンモニアを使用して式（４６）の化合物が製造された。
【０２６２】
式（Ｉ）の化合物を下記のものを包含する当該技術で既知の官能基転換反応に従い互いに転化することができる。式（Ｉ）の化合物を製造するために使用される多くの中間体は既知の化合物であるかまたは既知の化合物の同族体であり、それらは当業者に容易に利用できる当該技術で既知の方法の変更に従い製造することができる。
【０２６３】
３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術で既知の工程に従い式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適する無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適する有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロ−過酸化物を含んでなる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、並びにそのような溶媒の混合物である。
【０２６４】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラ
フィー技術、例えば、向流分布、液体クロマトグラフィーなど、により製造することができる。
【０２６５】
式（Ｉ）の化合物はエナンチオマー類のラセミ混合物として得ることができ、それらは当該技術で既知の分離工程に従い互いに分離することができる。充分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は適当なキラル酸またはキラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態は引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、そしてエナンチオマー類はそこからアルカリまたは酸により遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を使用する液体クロマトグラフィー、を包含する。該純粋な立体化学的異性体形態は、対応する反応が立体特異的に起きる限り、適当な出発物質の対応する純粋に立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物を立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法はエナンチオマー的に純粋な出発物質を有利に使用することができる。
【０２６６】
本発明において有用な化合物およびそれらの関連化合物の投与および調合方法は、症状の性質、症状の重篤度、処置する特定の患者、および実施者の判断に依存しており、調合は投与方式に依存するであろう。本発明の化合物またはそれらのいずれかの亜群は投与目的のための種々の製薬学的形態に調合することができる。適する組成物としては、全身的投与薬品用に一般的に使用される全ての組成物が挙げられる。
【０２６７】
本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての治療的に有効な量の特定化合物を、場合により付加塩形態または金属錯体で、投与に所望される製造形態に依存して広範囲の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と密に混合して一緒にする。これに関する治療的に有効な量は、感染した患者または感染の危険性のある患者において、ウイルス感染症、そして特にＨＣＶウイルス感染症、に対して予防的に作用し、安定化させもしくは減少させるため、または慢性肝炎、肝臓線維症、肝硬変、最終段階の肝臓疾病、ＨＣＣ（肝細胞癌）などに対する疾病進行を妨害するために充分な量である。
【０２６８】
特に経口的、直腸、皮下、または非経口注射による投与に適する単位薬用量形態の製薬学的組成物が望ましい。経口薬用量形態の組成物を製造する際には、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル酸、乳剤および液剤の場合には一般的な製薬学的媒体、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類などのいずれかを使用することができ、或いは散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。非経口組成物に関しては、担体は一般的には少なくとも大部分の殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液剤を製造することができる。注射懸濁剤を製造することもでき、その場合には適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。使用直前に液体形態調合物に転化することを意図する固体形態調合物も包含される。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により少量のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせてもよい浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に有意な悪影響をもたらさない。
【０２６９】
本発明の化合物は小分子であるため、それらは簡便にはそれらを適当な製薬学的賦形剤と混和して錠剤、カプセル剤、シロップ剤などを与えることにより経口投与により投与される。経口投与に適する調合物は少量成分、例えば緩衝剤、香味剤など、も包含しうる。
典型的には、調合物中の活性成分の量は全調合物の５％−９５％の範囲内であるが、担体によって広い変動が可能である。適する担体はスクロース、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、ピーナッツ油、オリーブ油、水などを包含する。
【０２７０】
本発明において有用な化合物は坐剤または他の経粘膜賦形剤により投与することもできる。典型的には、そのような調合物は粘膜中の化合物の通過を促進させる賦形剤、例えば製薬学的に許容可能な洗剤、を包含するであろう。
【０２７１】
化合物は、例えば乾癬の如き局部的症状のためには、局部的にまたは皮膚を浸透することを意図する調剤で投与することもできる。これらはローション剤、クリーム剤、軟膏剤などを包含し、それらは既知の方法により調合することができる。
【０２７２】
化合物は、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内注射を包含する注射により投与することもできる。そのような使用の代表的な調剤は、等張性賦形剤、例えばハンク溶液またはリンゲル溶液、中の液体調剤である。
【０２７３】
本発明の化合物は経口吸入または通気によりこの方法による投与に関して当該技術で使用されている方法および調剤を用いて投与することもできる。それ故、一般的には本発明の化合物を肺に液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で投与することができ、液剤が好ましい。経口吸入または通気による液剤、懸濁剤または乾燥散剤の分配に関して開発されたいずれのシステムも本発明の化合物の投与に適する。
【０２７４】
それ故、本発明は式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる口を通す経口吸入または通気による投与に適する製薬学的組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は噴霧またはエーロゾル化された服用量での液剤の吸入により投与される。
【０２７５】
別の調剤は、当該技術で既知のように、鼻スプレー剤、リポソーム調剤、遅延放出調剤などを包含する。
【０２７６】
いずれの適当な調剤も使用できる。当該技術で既知の調剤の概観はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見られる。このマニュアルへの参照は当該技術で一般的である。
【０２７７】
投与の容易さおよび薬用量の均一さのために上記の製薬学的組成物を単位薬用量に調合することが特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各々の単位は必要な製薬学的担体と組み合わされて所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような単位薬用量形態は、錠剤（目盛り付きもしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、坐剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、注射液剤または懸濁剤など、並びにそれらの分離された複数分である。
【０２７８】
本発明の化合物の薬用量は患者毎に変動する多くの因子に依存するであろう。しかしながら、１日経口薬用量は０．００１−１００ｍｇ／ｋｇの合計体重、好ましくは０．０１−５０ｍｇ／ｋｇそしてより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇ、を使用するであろう。しかしながら、服用量処方は処置する症状および実施者の判断によって変動するであろう。
【０２７９】
一般的に、抗ウイルス有効１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの体重、であることが意図される。必要
な服用量を１日にわたり２、３、４またはそれ以上の分割服用量で適当な間隔で投与することが適切でありうる。該分割服用量は、例えば、単位薬用量形態当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇ、の活性成分を含有する単位薬用量形態として調合することができる。
【０２８０】
正確な薬用量および投与頻度は、当業者に既知であるように、使用する式（Ｉ）の特定化合物、処置する特定症状、処置する症状の重篤度、患者の年齢、体重、性別、疾患度および全体的な身体状態、並びに考えられる他の薬物処理に依存する。さらに、該有効１日量は処置される患者の応答に応じておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて増減させうることは明らかである。上記の有効１日量は従って単なる指針である。
【０２８１】
それらの好ましい抗ウイルス性質のために、実施例から明らかであるように、本発明の化合物はＨＣＶに感染した個体の処置においてそしてこれらの個体の予防のために有用である。一般的に、本発明の化合物はフラビウイルスに感染した温血動物の処置において有用でありうる。本発明の化合物で予防または処置されうる症状、特にＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルス、例えば黄熱病、デング熱（型１−４）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マレー渓谷農園、西ナイル脳炎およびクンジンウイルスに関連する症状。ＨＣＶに関係する症状は進行性肝臓線維症、肝硬変をもたらす炎症および壊死、最終段階の肝臓疾病、並びにＨＣＣを包含し、そして他の病原性フラビウイルスに関しては症状は黄熱病、デング熱、出血熱および脳炎を包含する。
【０２８２】
本発明の化合物またはそれらの亜群は従って上記症状に対する薬品として使用することができる。薬品としての該使用または処置方法は、ＨＣＶ−感染患者に対するＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスに関係する症状を除くために有効な量の全身的投与を含んでなる。従って、本発明の化合物はＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスに関係する症状を処置するために有用な薬品の製造において使用することができる。
【０２８３】
ある態様では、本発明は哺乳動物におけるＨＣＶ感染に関係する感染症または疾病を処置または除くための薬品の製造におけるここで定義されたような式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群の使用に関する。本発明はまた、必要とする哺乳動物にここで定義されたような式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群を投与することを含んでなるＣＶ感染に関係する感染症または疾病を処置する方法にも関する。
【０２８４】
別の態様では、本発明はフラビウイルス、特にＨＣＶ、に感染した哺乳動物においてＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬品の製造におけるここで定義されたような式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群の使用に関する。
【０２８５】
別の態様では、本発明はフラビウイルスに感染した哺乳動物においてＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬品の製造におけるここで定義されたような式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群の使用に関し、ここで該ＨＣＶはその複製において阻害される。
【０２８６】
式（Ｉ）の化合物は個別の活性成分としてまたはこの式の数種の態様の混合物として投与できることに注目すべきである。本発明の化合物は単独の治療剤としてまたは他の治療剤と組み合わせ使用することができる。
【０２８７】
そのままで、既知の抗−ＨＣＶ化合物、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化されたインターフェロン−αおよび／またはリバビリン並びに本発明の化合物の組み合わせを組み合わせ療法における薬品として使用することができる。用語「組み合わせ療法」は、ＨＣＶ感染症の処置において、特に、ＨＣＶ型１による感染症の処置において
、同時、別個または順次使用のための組み合わせ調合物としての、（ａ）本発明の化合物および（ｂ）場合により別の抗−ＨＣＶ化合物を含有する製品に関する。それ故、ＨＣＶ感染症を除くかまたは処置するために、本発明の化合物を例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化されたインターフェロン−αおよび／またはリバビリン、並びにＨＣＶエピトープに対する抗体、小さい妨害性ＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）、リボザイム類、ＤＮＡザイム類、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリケースおよびＳＮ５Ｂポリメラーゼ用の小分子拮抗物質と組み合わせて同時投与することができる。
【０２８８】
従って、本発明はＨＣＶウイルスに感染した哺乳動物においてＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬品の製造のための以上で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその亜群の使用に関し、ここで該薬品は組み合わせ療法において使用され、該組み合わせ療法は好ましくは式（Ｉ）の化合物および（ペグ化された）ＩＦＮ−αおよび／またはリバビリンを、そして可能なら抗−ＨＩＶ化合物、を含んでなる。
【０２８９】
式（Ｉ）の化合物を、実施例部分でさらに例示されているＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３に基づく細胞ＨＣＶレプリコン系統においてＫｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４（引用することにより本発明の内容となる）により記載されたさらなる変更を行って試験できることは当業者により認識されるであろう。このモデルは、ＨＣＶに関する完成感染モデルではないが、最近利用できる自律性ＨＣＶ
ＲＮＡ複製の最もしっかりしたそして効率的なモデルとして広く認められている。この細胞モデルにおいて抗−ＨＣＶ活性を示す化合物は哺乳動物におけるＨＣＶ感染症の処置におけるさらなる開発のための候補として考えられる。ＨＣＶ感染症を特異的に妨害する化合物をＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性または細胞静止効果を与えるものから区別し、そしてその結果としてＨＣＶ  ＲＮＡまたは結合されたレポーター酵素濃度における減少をもたらすことが重要であることは認識されるであろう。例えばレサズリン（ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）の如き発蛍光団性（ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ）レドックス染料を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞の細胞毒性の評価のための検定は当分野で既知である。さらに、結合されたレポーター遺伝子活性、例えばハエ・ルシフェラーゼ、の非選択的疎外の評価のための細胞の対−スクリーンが存在する。適当な細胞型が、その発現が構造的に活性な遺伝子プロモーターに依存するリシフェラーゼレポーター遺伝子との安定なトランスフェクションにより準備され、そしてそのような細胞は非選択的阻害剤を排除するための対スクリーンとして使用できる。
【０２９０】
以上または以下で言及される全ての特許、特許出願および文献はここに引用することにより本発明の内容となる。
【実施例】
【０２９１】
以下の実施例は本発明を説明することが意図されそして本発明を実施例に限定することは意図されない。
【０２９２】
実施例１：ＨＣＶレプリコン検定における式（１）の化合物の活性
安定なレプリコン細胞レポーター検定：
本発明の化合物を細胞検定においてＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害における活性に関して試験した。検定は、本発明の化合物が細胞培養物中で機能性であるＨＣＶレプリコンに対する活性を示した。細胞検定は、複数−標的スクリーニング方式で、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ
ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４により記載された変更を伴うＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２８５  ｐｐ．１１０−１１３により記載されているようなビシストロニック（ｂｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃ）発現構成体に基づいた。本質的に、この方法は下記の通りであった。
【０２９３】
検定は、安定的にトランスフェクトされた細胞系統Ｈｕｈ−７  ｌｕｅ／ｎｅｏ（以下でＨｕｈ−Ｌｕｃと称する）を使用した。この細胞系統は、レポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）および選択可能マーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシン・ホスホトランスフェラーゼ）により進行する脳脊髄炎（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ）ウイルス（ＥＭＣＶ）からの国際リボソーム侵入部位（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｎａｌ  Ｒｉｂｏｓｏｍｅ  Ｅｎｔｒｙ  Ｓｉｔｅ）（ＩＲＥＳ）から翻訳されたＨＣＶ型１ｂの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含んでなるビシストロニック発現構成体をコードするＲＮＡを固定した。構成体はＨＣＶ型１ｂからの５’および３’ＮＴＲ類（翻訳されない領域）により固定された。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下におけるレプリコン細胞の連続培養はＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存していた。自律的に複製し且つ高水準まで、とりわけ特にルシフェラーゼをコードする、ＨＣＶ  ＲＮＡを発現させた安定的にトランスフェクトされたレプリコン細胞を抗ウイルス化合物をスクリーニングするために使用した。
【０２９４】
細胞検定実験方法：
レプリコン細胞を３８４ウエルプレートの中に種々の試験濃度で加えられた試験および対照化合物の存在下で入れた。３日間のインキュベーション後に、レシフェラーゼ活性を（標準的ルシフェラーゼ検定基質および試薬並びにパーキン・エルマー・ビュールックス（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘ）ＴｍウルトラＨＴＳマイクロプレートイメージャーを使用して）検定することによりＨＣＶ複製を測定した。対照培養物中のレプリコン細胞はいずれかの阻害剤の不存在下では高いルシフェラーゼ発現を有した。ルシフェラーゼ活性に対する化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上で監視して、各試験化合物に関する服用量−応答曲線を得た。ＥＣ５０値を次に計算し、その値は検出されたルシフェラーゼ活性の水準を５０％下げるのに必要な化合物の量、またはより具体的には、遺伝的に結合されたＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力、を示す。
【０２９５】
以下の表において、１欄は同定番号を与え、２欄は上記のＨｕｈ７−Ｌｕｃ検定に関する結果を示す。
【０２９６】
【表１０】
2008514678.tif 000065
【国際調査報告】
2008514678.tif 000079
2008514678.tif 000080
2008514678.tif 000081