(57)【要約】  本発明は、新規の式（Ｉ）の置換ベンジルオキシ−フェニルメチルアミド誘導体、それらの製造方法、および医薬におけるそれらの使用、特に冷メントール受容体１（ＣＭＲ−１）活性に関連する疾患の予防および処置、特に、泌尿器科の疾患または障害、例えば排尿筋過活動（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過活動（排尿筋反射亢進）、特発性排尿筋過活動（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大症、および下部尿路症状；慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、リウマチ性関節炎疼痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中および炎症性障害、例えば喘息および慢性閉塞性肺（または気道）疾患（ＣＯＰＤ）の処置のためのものに関する。【化１】2008515950.tif 000065
2008515950.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008515950.tif 000062
式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ４は、塩素、トリフルオロメトキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、テトラヒドロナフチル、フェニル、５員ないし１０員のヘテロアリールまたは式−Ｙ−Ｒ９の基を表し
｛ここで、シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、式中、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４−アルカンジイルを表し、
Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよい）｝、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、アミノ、モノ−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、フェニル、または、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個のラジカルによりさらに置換されており、
そして、シクロアルキルおよびフェニルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されている｝、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、
の化合物またはその塩、水和物および／または溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２が、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシを表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、テトラヒドロナフチル、フェニル、５員ないし６員のヘテロアリールまたは式−Ｙ−Ｒ９の基を表し
｛ここで、シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、式中、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４−アルカンジイルを表し、
Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルまたは５員ないし６員のヘテロアリールを表す
（ここで、シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよい）｝、
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、アミノ、モノ−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、フェニル、または、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個のラジカルによりさらに置換されており、
そして、シクロアルキルおよびフェニルは、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよい｝
Ｒ８が、水素を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、メトキシを表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、テトラヒドロナフチル、フェニル、チエニル、フリル、ピラゾリルまたは式−Ｙ−Ｒ９の基を表し
｛ここで、シクロアルキルは、１個または２個のメチル基によりさらに置換されていてもよく、
そして、フェニル、チエニル、フリルおよびピラゾリルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、式中、
Ｙは、メチレンを表し、
Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、チエニル、フリルまたはピラゾリルを表す
（ここで、シクロアルキルは、１個または２個のメチル基によりさらに置換されていてもよく、
そして、チエニル、フリルおよびピラゾリルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよい）｝
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し
（ここで、アルキルは、アミノまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個のラジカルによりさらに置換されている）
Ｒ８が、水素を表す、
請求項１または請求項２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、一般式（ＩＩ）
【化２】
2008515950.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2008515950.tif 000064
（式中、Ｒ６は請求項１に記載の意味を有し、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、またはヒドロキシなどの脱離基を表す）
の化合物と、塩基の存在下で縮合することによる、方法。
【請求項５】
疾患または障害の処置のための、請求項１、請求項２または請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１、請求項２または請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物の、医薬を製造するための使用。
【請求項７】
泌尿器系の疾患または障害の処置用の医薬を製造するための、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
少なくとも１種の請求項１、請求項２または請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容し得る希釈剤を含有する組成物。
【請求項９】
泌尿器系の疾患または障害の処置用の請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１、請求項２または請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物を、常套の補助剤と共に適する適用形にすることを特徴とする、請求項８および請求項９に記載の組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換ベンジルオキシ−フェニルメチルアミド誘導体、それらの製造方法、および医薬におけるそれらの使用、特に冷メントール受容体１（Cold Menthol Receptor 1）（ＣＭＲ−１）活性に関連する疾患の予防および処置、特に、泌尿器系の疾患または障害、例えば排尿筋過活動（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過活動（排尿筋反射亢進）、特発性排尿筋過活動（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大症、および下部尿路症状；慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、リウマチ性関節炎疼痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中および炎症性障害、例えば喘息および慢性閉塞性肺（または気道）疾患（ＣＯＰＤ）の処置のためのものに関する。
【背景技術】
【０００２】
一過性受容器電位（ＴＲＰ）チャネル活性と、疼痛、虚血および炎症性障害などの疾患との関係を示す豊富な直接または間接的証拠がある。さらに、ＴＲＰチャネルが、損なわれた、または異常な脊髄反射経路を有する患者の過活動膀胱に関わる反射シグナルを伝達することが立証された［De Groat WC:  A neurologic basis for the overactive bladder.  Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 1997］。非選択的陽イオンチャネルのＣＭＲ−１は、そのようなＴＲＰチャネルファミリーのメンバーである（ＴＲＰＭ８）。最近、２００２年に、その受容体がクローニングされ、低温およびメントールに感受性であることが見出され、それ故に冷メントール受容体−１（ＣＭＲ−１）と命名された（McKemy et al, 2002; Peier et al., 2002）。８−２８℃の温度で活性化されるこの受容体は、膀胱尿路上皮およびＤＲＧ（後根神経節）およびＣ線維で発現される。膀胱内の氷水またはメントールは、緊急および尿失禁の患者において、Ｃ線維に媒介される脊髄排尿反射も誘導する。臨床的には、ＣＭＲ−１は過活動患者において氷水試験後に見られる膀胱の冷却反射を媒介すると考えられている。
【０００３】
従って、ＣＭＲ−１受容体の拮抗は、神経伝達物質の放出の遮断を導き、ＣＭＲ−１活性に関連する症状および疾患の予防および処置をもたらす。
【０００４】
ＣＭＲ−１受容体のアンタゴニストは、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、リウマチ性関節炎疼痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、炎症性障害、切迫性尿失禁（ＵＵＩ）などの尿失禁（ＵＩ）、および／または過活動膀胱、良性前立腺肥大症に二次的または独立の下部尿路症状を含む症状および疾患の予防および処置に使用できる。
【０００５】
ＵＩは、非自発的な尿の損失である。ＵＵＩは、ストレス性尿失禁（ＳＵＩ）と共に、最も一般的なのタイプのＵＩの一つである。それは、通常、尿道閉鎖メカニズムの欠陥に起因する。ＵＵＩは、しばしば、認知症、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中および糖尿病などの神経損傷を引き起こす神経性障害または疾患と関連するが、そのような障害のない個体でも起こる。ＵＵＩの通常の原因の１つは、過活動膀胱（ＯＡＢ）である。それは、排尿筋の異常な収縮と不安定さによりもたらされる頻繁かつ緊急の症状を表す病状である。
【０００６】
今日では、主にＵＵＩの処置を補助するために、いくつかの尿失禁用医薬品が販売されている。ＯＡＢの治療は、末梢神経の制御メカニズムに影響を与える薬物か、または膀胱の排尿平滑筋の収縮に直接作用するものに集中しており、抗コリン剤の開発に重きが置かれている。これらの物質は、膀胱の排尿を制御する副交感神経を阻害できるか、または、膀胱の排尿筋に対して直接的鎮痙効果を発揮できる。これは、膀胱内圧の低下、容量の増大、および膀胱収縮頻度の減少をもたらす。一般的に処方される経口活性抗コリン性薬物は、口渇、視覚異常、便秘および中枢神経系の撹乱などの許容できない副作用などの深刻な欠点を有する。これらの副作用は、低い服薬率（compliance）を導く。口渇の症状のみで、オキシブチニンの非服薬率７０％の原因となっている。現行治療法の不適切さは、副作用がより少ない、新しい、有効な、安全な、経口摂取可能な薬物の必要性を強調している。
【０００７】
ＷＯ０３／０３７８６５および Y. Lu, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3957-3962 には、癌の処置用の関連するベンジルオキシ−フェニルメチルアミド誘導体が記載されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2008515950.tif 000003
式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ４は、塩素、トリフルオロメトキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、テトラヒドロナフチル、フェニル、５員ないし１０員のヘテロアリールまたは式−Ｙ−Ｒ９の基を表し
｛ここで、シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、式中、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４−アルカンジイルを表し、
Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよい）｝、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、アミノ、モノ−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、フェニル、または、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個のラジカルによりさらに置換されており、
そして、シクロアルキルおよびフェニルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよい｝、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、
の化合物およびそれらの塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【０００９】
生理的に許容し得る塩は、本発明に関して好ましい。
生理的に許容し得る塩は、本発明によると、化合物（Ｉ）とこの目的で常套に使用される無機または有機の塩基または酸との反応により一般に入手可能な非毒性の塩である。化合物（Ｉ）の医薬的に許容され得る塩の非限定的な例には、アルカリ金属塩、例えばリチウム、カリウムおよびナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムおよびカルシウム塩、第四級アンモニウム塩、例えば、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexyl resorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸（hydroxynaphthoate）、ヨウ化物、イソチオン酸塩（isothionate）、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル化物（methylbromide）、硝酸メチル化物（methylnitrate）、硫酸メチル化物（methylsulphate）、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、吉草酸塩および医薬目的で使用される他の塩が含まれる。
【００１０】
本発明の化合物またはそれらの塩の水和物は、例えば半、一、または二水和物などの、本化合物の水との化学量論的組成物である。
本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、本化合物の溶媒との化学量論的組成物である。
【００１１】
本発明には、本発明による化合物およびそれらの各々の塩の個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーおよび対応するラセミ体またはジアステレオマー混合物の両方が含まれる。加えて、本発明によると、上記の化合物の全ての可能な互変異性体が含まれる。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー的処理により、個々の異性体に分離できる。ラセミ体は、キラル相でのクロマトグラフィー的処理により、または分割により、個々のエナンチオマーに分けられる。
【００１２】
本発明に関して、置換基は、断りのない限り、一般に以下の意味を有する：
アルキルは、一般に、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを表す。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが含まれる。同じ定義が、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノなどのラジカルに適用される。
【００１３】
アルカンジイルは、一般に、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和アルカンジイルラジカルを表す。非限定的な例には、メチレン、エタン−１,２−ジイル、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル、ブタン−１,３−ジイルおよびブタン−２,４−ジイルが含まれる。
【００１４】
アルケニルは、一般に、２個ないし６個、好ましくは２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。非限定的な例には、ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イル、ｎ−ブト−２−エン−１−イル、２−メチルプロプ−１−エン−１−イルおよび２−メチルプロプ−２−エン−１−イルが含まれる。
【００１５】
アルキニルは、一般に、２個ないし６個、好ましくは２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルラジカルを表す。非限定的な例には、エチニル、プロパルギル（２−プロピニル）、１−プロピニル、ブト−１−イニル、ブト−２−イニルが含まれる。
【００１６】
アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１７】
アルキルカルボニルアミノは、一般に、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＨ−）官能基を結合の位置に有し、カルボニル基に結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを表す。非限定的な例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、ｎ−ヘキサノイルアミノが含まれる。
【００１８】
アルコキシカルボニルアミノは、例示的に、そして好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノを表す。
【００１９】
アルキルアミノは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノラジカルを表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００２０】
モノ−アルキルアミノは、１個のアルキル置換基を有するアルキルアミノラジカルを表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノを表す。
【００２１】
シクロアルキルは、一般に、３個ないし８個、好ましくは３個ないし６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素ラジカルを表す。非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００２２】
ヘテロアリール自体、およびヘテロアリールメチル中のものは、一般に、５個ないし１０個、好ましくは５個または６個の環原子、並びにＳ、ＯおよびＮからなる群から選択される５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性の単環式または二環式のラジカルを表し、例示的に、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２３】
他の好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１が、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２が、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシを表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、テトラヒドロナフチル、フェニル、５員ないし６員のヘテロアリールまたは式−Ｙ−Ｒ９の基を表し
｛ここで、シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、式中、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４−アルカンジイルを表し、
Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルまたは５員ないし６員のヘテロアリールを表す
（ここで、シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよい）｝、
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、アミノ、モノ−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、フェニル、または、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個のラジカルによりさらに置換されており、
そして、シクロアルキルおよびフェニルは、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよい｝
Ｒ８が、水素を表す、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【００２４】
他の特に好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、メトキシを表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、テトラヒドロナフチル、フェニル、チエニル、フリル、ピラゾリルまたは式−Ｙ−Ｒ９の基を表し
｛ここで、シクロアルキルは、１個または２個のメチル基によりさらに置換されていてもよく、
そして、フェニル、チエニル、フリルおよびピラゾリルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよく、
そして、式中、
Ｙは、メチレンを表し、
Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、チエニル、フリルまたはピラゾリルを表す
（ここで、シクロアルキルは、１個または２個のメチル基によりさらに置換されていてもよく、
そして、チエニル、フリルおよびピラゾリルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルによりさらに置換されていてもよい）｝
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し
（ここで、アルキルは、アミノまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個のラジカルによりさらに置換されている）
Ｒ８が、水素を表す、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【００２５】
他の好ましい実施態様では、本発明は、式中、Ｒ７が−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
他の好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
他の好ましい実施態様では、本発明は、式中、Ｒ１がハロゲンを表し、Ｒ２が水素またはハロゲンを表し、そしてＲ３が水素またはハロゲンを表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
他の好ましい実施態様では、本発明は、式中、Ｒ１がハロゲンを表し、Ｒ２が水素またはハロゲンを表し、そしてＲ３が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
他の好ましい実施態様では、本発明は、式中、Ｒ１がフッ素または塩素を表し、Ｒ２が水素またはフッ素を表し、そしてＲ３が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
他の好ましい実施態様では、本発明は、式中、Ｒ４がトリフルオロメトキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
ことさら特に好ましいのは、上記の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）
【化２】
2008515950.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有する）
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2008515950.tif 000005
（式中、Ｒ６は上記の意味を有し、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、またはヒドロキシなどの脱離基を表す）
の化合物と、塩基の存在下で縮合することにより合成できる。
【００２７】
一般式（ＩＩ）の化合物のＲ７中のアミノ基は、酸に不安定な基、好ましくはｂｏｃ−基で保護されている。一般式（Ｉ）の化合物の合成後、この酸に不安定な基を、当業者に知られている標準的操作で切断できる。一般式（Ｉ）の化合物を得る。好ましいのは、酸性の切断条件である。
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物の塩、例えば塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が単離されるなら、アセトニトリルと水の混合物を溶離剤として塩基の存在下で使用するその塩の逆相クロマトグラフィーにより、遊離塩基を得ることができる。好ましくは、RP18 Phenomenex Luna C18(2) カラムを、塩基としてのジエチルアミンの存在下で使用することである。または、塩基による中和および抽出により、一般式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を得ることができる。
【００２９】
この方法は、一般に、−２０℃ないし溶媒の沸点、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。
この方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施することも可能である。
【００３０】
この方法に適する溶媒は、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル、またはジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、またはジメチルホルムアミド、酢酸エチルもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。本方法に好ましいのは、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンである。
【００３１】
この方法に適する塩基は、一般的に、無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または炭素水素塩などのアルカリ炭素塩、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジンもしくは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン、または、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキルアミンが含まれる。好ましいのは、トリエチルアミンである。
【００３２】
Ｘ１がヒドロキシであるならば、カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ,'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラ−メチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの試薬の混合物などのカップリング剤を、反応混合物に添加する。
【００３３】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、それ自体が知られているか、または、それらは常套の方法により製造できる。
【００３４】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＶ）
【化４】
2008515950.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物を、一般式（Ｖ）
【化５】
2008515950.tif 000007
（式中、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有する）
の化合物と、還元的アミノ化の条件下で縮合することにより合成できる。
【００３５】
この方法は、一般に、−２０℃ないし溶媒の沸点、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。
この方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施することも可能である。
【００３６】
この方法に適する溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、またはアルコールと水の混合物である。この方法に好ましいのは、メタノールまたはメタノールと水の混合物である。
【００３７】
この方法に適する還元剤は、ナトリウムボロヒドリドまたはトリアセトキシボロヒドリドである。
【００３８】
一般式（Ｖ）の化合物は、それ自体が知られているか、または、それらは常套の方法により製造できる。
【００３９】
一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＶＩ）
【化６】
2008515950.tif 000008
（式中、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物を、一般式（ＶＩＩ）
【化７】
2008515950.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有し、そして、Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素などの脱離基を表す）
の化合物と、塩基の存在下、縮合することにより合成できる。
【００４０】
場合により、ヨウ化ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリヨウ化物を反応混合物に添加できる。
この方法は、一般に、０℃ないし溶媒の沸点、好ましくは２０℃ないし溶媒の沸点の温度範囲で実施する。
この方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）実施することも可能である。
【００４１】
この方法に適する溶媒は、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル、またはジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法に好ましいのは、アセトニトリルである。
【００４２】
この方法に適する塩基は、一般的に、無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または炭素水素塩などのアルカリ炭素塩、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジンもしくは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン、または例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキルアミンが含まれる。好ましいのは、炭酸カリウムである。
【００４３】
一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、それら自体知られているか、または、それらは、常套の方法により製造できる。
【００４４】
上述の方法は、以下のスキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化８】
2008515950.tif 000010
【００４５】
あるいは、上述の方法は、ポリマー結合ジアミンを使用して、固体支持体上で実行できる。最初に酸に不安定な結合を介してジアミンを樹脂に結合させる。合成の最終段階で、生成物を固体支持体から解放する。以下のスキームは、固相の方法を例示説明する：
【００４６】
スキーム２
【化９】
2008515950.tif 000011
【００４７】
本発明による化合物は、予見できない、有用な薬理活性スペクトルを示す。従って、それらは、ヒトおよび動物の障害の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
【００４８】
驚くべきことに、本発明の化合物は、優れたＣＭＲ−１アンタゴニスト活性を示す。従って、それらは、ＣＭＲ−１活性に関連する疾患の予防および処置、特に泌尿器系疾患または障害、例えば排尿筋過敏（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過敏（排尿筋反射亢進）、特発性排尿筋過敏（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大および下部尿路症状の処置に、特に適する。
【００４９】
本発明の化合物は、また、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性および／または卒中からなる群から選択される疾患、並びに喘息、ＣＯＰＤおよびアレルギー性鼻炎などの呼吸器疾患および炎症性疾患の処置または予防にも有効である。なぜなら、これらの疾患もＣＭＲ−１活性に関連するからである。
【００５０】
本発明の化合物は、また、神経因性疼痛の処置および予防にも有用である。それは、帯状疱疹にしばしば伴う疼痛および疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、神経障害性腰痛、外傷後および術後の神経痛、神経圧迫による神経痛および他の神経痛、幻肢痛、複合性局所性疼痛症候群、感染性または傍感染性神経障害（ＨＩＶ感染に伴うものなど）、中枢神経系障害（多発性硬化症、またはパーキンソン病、または脊椎損傷、または外傷性脳損傷など）に伴う疼痛および卒中後疼痛の形態である。
【００５１】
さらに、本発明の化合物は、筋骨格疼痛、骨関節炎またはリウマチ性関節炎または他の形態の関節炎にしばしば伴う形態の疼痛、および背痛の処置に有用である。
加えて、本発明の化合物は、癌または癌の処置に伴う内臓痛または神経因性疼痛を含む、癌に伴う疼痛の処置に有用である。
【００５２】
本発明の化合物は、さらに、例えば、胆石疝痛などの中空の内臓の閉塞症に伴う疼痛、過敏性大腸症候群に伴う疼痛、骨盤痛、陰門痛、睾丸痛または前立腺疼痛などの内臓痛、関節、皮膚、筋肉または神経の炎症性病変に伴う疼痛、口顔の疼痛、および、例えば偏頭痛または緊張型頭痛などの頭痛の処置に有用である。
【００５３】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の薬理的に安全な補助剤または担体物質と共に含有する医薬、そしてまた上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【００５４】
活性成分は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的のために、例えば、経口で、非経腸で、経肺で、鼻腔内に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントとして、適するやり方で投与できる。
これらの投与経路のために、活性成分を、適する投与形で投与できる。
【００５５】
有用な経口投与形には、活性成分を迅速におよび／または改変された形態で放出する投与形、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆を有するもの）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエアゾル剤が含まれる。
【００５６】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）実施できる。有用な非経腸投与形には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤の形態の、注射および点滴製剤が含まれる。
【００５７】
他の投与経路に適する形態には、例えば、吸入用医薬形態（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻剤／液、スプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤またはインプラントが含まれる。
【００５８】
活性成分は、それ自体知られているやり方で、列挙した投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤を使用して実施する。これらには、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄などの無機色素）、または味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【００５９】
ヒトでの使用のために、経口投与の場合、０.００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇないし２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与することが推奨される。例えば静脈内、または鼻腔、頬側もしくは吸入により粘膜を介する非経腸投与の場合、０.００１ｍｇ／ｋｇないし０.５ｍｇ／ｋｇの用量を使用することが推奨される。
【００６０】
これにも関わらず、ある種の状況では、体重、投与経路、活性成分に対する個体の挙動、製剤の様式および投与を行う時間または間隔に応じて、上記の量から離れることが必要であり得る。例えば、上述の最小量より少なく使用しても十分な場合もあり得るが、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、それを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００６１】
下記の試験および実施例における百分率は、断りのない限り、重量による；部は、重量による。液体／液体溶液について報告される溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
【実施例】
【００６２】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
2008515950.tif 000012
【００６３】
ＬＣ−ＭＳ／ＨＰＬＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６４】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100を有するMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００６５】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：装置ＭＳ：Micromass ZQ；装置ＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６６】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：装置ＭＳ：Micromass ZQ；装置ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６７】
方法５（ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９.０分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０.０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６８】
方法６（ＨＰＬＣ）：装置ＭＳ：Micromass TOF (LCT)；装置ＨＰＬＣ：Waters 2690；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６９】
方法１−１（ＬＣ−ＭＳ）：装置ＭＳ：Micromass ZQ；装置ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７０】
方法２−１（ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９.０分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０.０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７１】
方法３−１（ＬＣ−ＭＳ）：装置ＭＳ：Micromass ZQ；装置ＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７２】
方法４−１（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Serie 1100を有するMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００７３】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド
【化１０】
2008515950.tif 000013
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド１０.００ｇ（６５.７ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジルブロミド１３.６７ｇ（７２.３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１００ｍｌに溶解する。炭酸カリウム４５.４ｇ（３２８.６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１０.９１ｇ（６５.７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流に３時間加熱する。室温に冷却後、水を添加し、溶液を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機物質を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。石油エーテルを添加し、固体をトリチュレートし、濾過し、乾燥させ、表題化合物１７.０ｇ（理論値の９９％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.56 分 
MS (DCI): m/z = 261 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.85 (s, 1H), 7.60-7.20 (m, 7H), 5.20 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
【００７４】
同様の操作を使用して、以下の化合物を製造する：
【表２】
2008515950.tif 000014
【００７５】
実施例５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）エチル］カルバメート
【化１１】
2008515950.tif 000015
４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド２.００ｇ（７.６８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート１.３５ｇ（８.４５ｍｍｏｌ）を、メタノール４０ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、ナトリウムボロヒドリド１.４５ｇ（３８.４ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。透明な溶液が形成されるまで水を添加し、混合物を２時間室温で撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物２.４０ｇ（理論値の６８％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.47 分 
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55-7.20 (m, 4H), 6.90 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
【００７６】
実施例６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピル］カルバメート
【化１２】
2008515950.tif 000016
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド４００.０ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロピル）カルバメート２９４.６ｍｇ（１.６９ｍｍｏｌ）を、メタノール７０ｍｌに溶解し、２時間室温で撹拌する。溶液を０℃に冷却し、ナトリウムボロヒドリド２９０.７ｍｇ（７.６８ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。透明な溶液が形成されるまで水を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物２８７.０ｇ（理論値の４５％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.55 分 
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
【００７７】
同様の操作を使用して、以下の化合物を製造する：
【表３】
2008515950.tif 000017
【００７８】
実施例１０Ａ
Ｎ−ベンジル−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝メタンアミン
【化１３】
2008515950.tif 000018
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド２００.０ｍｇ（０.７６８ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン９０.６ｍｇ（０.８４５ｍｍｏｌ）を、メタノール３５ｍｌに溶解し、２時間室温で撹拌する。溶液を０℃に冷却し、ナトリウムボロヒドリド１４５.４ｍｇ（３.８２ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。透明な溶液が形成されるまで水を添加し、混合物を室温で２４時間にわたり撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物６６.０ｍｇ（理論値の２５％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.50 分 
MS (ESIpos): m/z = 352 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.55 (s, 2H)
【００７９】
同様の操作を使用して、以下の化合物を製造する：
【表４】
2008515950.tif 000019
【００８０】
実施例１−１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］アミノ｝エチル）カルバメート
【化１４】
2008515950.tif 000020
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド１.４５ｇ（５.９８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート１.０１ｇ（６.５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、１時間室温で撹拌する。溶液を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１.９６ｇ（８.９８ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、混合物を室温に温め、終夜撹拌する。反応を水でクエンチし、有機物質を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物１.６０ｇ（理論値の６９％）を得る。
LC-MS (方法 1-1): Rt = 1.44 分, m/z = 387 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.25 (m, 5H), 6.90 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【００８１】
実施例２−１Ａ
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンジル］−１,２−ジアミノエタントリチル−樹脂
【化１５】
2008515950.tif 000021
１,２−ジアミノエタントリチル−樹脂４ｇ（４.８ｍｍｏｌ）を、メタノールとジクロロメタンの混合物に懸濁する。４−ベンジルオキシ−３−クロロベンズアルデヒド３.５５ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル２.６ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間室温で振盪し、その後濾過する。樹脂をジクロロメタンで２回洗浄し、ジクロロメタン２０ｍｌおよびメタノール８ｍｌに懸濁する。ナトリウムボロヒドリド９０７.９ｍｇ（２４ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、混合物を５時間室温で激しく振盪し、その後濾過する。樹脂をＤＭＦ／メタノール１：１（２回）、メタノール／水１：１、メタノール（２回）およびジクロロメタン（４回）で連続的に洗浄する。樹脂をこれ以上精製せずに使用でき、一定重量までの乾燥を高真空下で達成できる。
【００８２】
製造実施例：
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ベンゾイル｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）エチル］カルバメート
【化１６】
2008515950.tif 000022
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）エチル］−カルバメート１.００ｇ（２.４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解する。塩化ベンゾイル３８２.３ｍｇ（２.７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７５０.５ｍｇ（７.４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を室温で１.５時間撹拌する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を塩基性ｐＨまで注意深く添加し、有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製の所望の化合物を得る。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物７３１ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 5.01 分
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.10-6.70 (m, 13H), 5.10 (s, 2H), 4.70-4.30 (2s, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.30-3.00 (m, 2H), 1.40 (m, 9H)
【００８３】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝（２−チエニルカルボニル）アミノ］エチル｝−カルバメート
【化１７】
2008515950.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）エチル］−カルバメート５００.０ｍｇ（１.２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３５ｍｌに溶解する。チオフェン−２−カルボニルクロリド１９９.３ｍｇ（１.３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３７５.３ｍｇ（３.７１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を室温で２時間撹拌する。反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、有機相を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製の所望の化合物を得る。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物４９８ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 5.09 分 
MS (ESIpos): m/z = 515 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80-6.70 (m, 11H), 5.05 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
【００８４】
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［｛４−［（２,４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝（２−チエニルカルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化１８】
2008515950.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［（２,４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−エチル］カルバメート１５０.０ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解する。チオフェン−２−カルボニルクロリド５７.３ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０７.８ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を室温で終夜撹拌する。反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、有機相を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製の所望の化合物を得る。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物７５ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
LC/MS (方法 3): Rt = 2.82 分, 
MS (ESIpos): m/z = 532 (M+H)+
【００８５】
同様の操作を使用して、以下の化合物を製造する：
【表５】
2008515950.tif 000025
【００８６】
【表６】
2008515950.tif 000026
【００８７】
【表７】
2008515950.tif 000027
【００８８】
実施例１５
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１９】
2008515950.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ベンゾイル｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−エチル］カルバメート７００ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン９０ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸１００ｍｌを滴下して添加する。溶液を１時間０℃で、そして２時間室温で撹拌する。溶媒を、減圧下、最高温度４０℃で蒸発させる。残渣を石油エーテルに懸濁し、上清を分離し、ジエチルエーテルを添加し、固体を濾過し、乾燥させ、表題化合物５９０ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
HPLC (方法 5): Rt = 4.27 分 
MS (ESIpos): m/z = 409 (M - CF3COOH + H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80 (bs, 3H), 7.60-6.70 (m, 12H), 5.10 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.00 (m, 2H)
【００８９】
実施例１６
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛４−［（２,４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝チオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化２０】
2008515950.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［｛４−［（２,４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝（２−チエニル−カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート７５.０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸１５ｍｌを滴下して添加する。溶液を１時間０℃で、そして２時間室温で撹拌する。溶媒を減圧下、最高温度４０℃で蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、上清を分離し、ジエチルエーテルを添加し、固体を濾過し、乾燥させ、表題化合物２６ｍｇ（理論値の３４％）を得る。
HPLC (方法 5): Rt = 4.38 分 
MS (ESIpos): m/z = 433 (M - CF3COOH + H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80 (m, 4H), 7.60-6.70 (m, 8H), 5.05 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.10 (m, 2H)
【００９０】
実施例１７
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝チオフェン−２−カルボキサミド酢酸塩
【化２１】
2008515950.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝（２−チエニル−カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート１００ｍｇ（０.１９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを滴下して添加する。溶液を１時間０℃で、そして２時間室温で撹拌する。溶媒を減圧下、最高温度４０℃で蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、上清を分離し、ジエチルエーテルを添加し、固体を濾過し、乾燥させ、表題化合物６５ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
HPLC (方法 5): Rt = 4.28 分
MS (ESIpos): m/z = 415 (M - CF3COOH + H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80 (m, 4H), 7.60-6.70 (m, 9H), 5.10 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.05 (m, 2H)
【００９１】
実施例１８
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２２】
2008515950.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ベンゾイル｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−プロピル］カルバメート６０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸７ｍｌを滴下して添加する。溶液を１時間０℃で、そして２時間室温で撹拌する。溶媒を減圧下、最高温度４０℃で蒸発させる。粗製残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物２４ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
HPLC (方法 5): Rt = 4.40 分 
MS (ESIpos): m/z = 423 (M - CF3COOH + H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (bs, 3H), 7.60-6.70 (m, 12H), 5.05 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)
【００９２】
同様の操作を使用して、以下の化合物を製造する：
【表８】
2008515950.tif 000032
【００９３】
【表９】
2008515950.tif 000033
【００９４】
【表１０】
2008515950.tif 000034
【００９５】
【表１１】
2008515950.tif 000035
【００９６】
実施例３０
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛４−［（２,４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化２３】
2008515950.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［（２,４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）エチル］カルバメート３９ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン６０ｍｌに溶解する。シクロプロパンカルボニルクロリド１０.４ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１３.０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を室温で５時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、トリフルオロ酢酸０.２ｍｌを添加する。溶液を３０分間室温で撹拌し、ジメチルスルホキシド０.５ｍｌを添加する。溶液を濾過し、粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.53 分, 
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+
【００９７】
同様の操作を使用して、以下の化合物を製造する：
【表１２】
2008515950.tif 000037
【００９８】
【表１３】
2008515950.tif 000038
【００９９】
実施例３８
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝ベンズアミド
【化２４】
2008515950.tif 000039
Ｎ−ベンジル−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝メタンアミン４０ｍｇ（０.１１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解する。塩化ベンゾイル１７.６ｍｇ（０.１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１７.３ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を室温で２時間撹拌する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を注意深く塩基性ｐＨまで添加し、有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製の所望の化合物を得る。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物４０.８ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
HPLC (方法 5): Rt = 5.35 分 
MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.05 (m, 14H), 7.00 (d, 1H), 6.90-6.55 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.60-4.20 (m, 4H), 3.70 (m, 3H)
【０１００】
実施例３９
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化２５】
2008515950.tif 000040
Ｎ−ベンジル−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝メタンアミン４０ｍｇ（０.１１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解する。チオフェン−２−カルボニルクロリド１８.４ｍｇ（０.１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１７.３ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を室温で２時間撹拌する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を注意深く塩基性ｐＨまで添加し、有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製の所望の化合物を得る。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物３７.１ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
HPLC (方法 5): Rt = 5.35 分 
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.75 (d, 1H), 7.50-7.00 (m, 12H), 6.90-6.70 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (m, 4H), 3.70 (s, 3H)
【０１０１】
同様の操作を使用して、以下の化合物を製造する：
【表１４】
2008515950.tif 000041
【０１０２】
実施例３と同様の操作を使用して、以下の化合物を製造する：
【表１５】
2008515950.tif 000042
【０１０３】
【表１６】
2008515950.tif 000043
【０１０４】
実施例１８と同様の操作を使用して、以下の化合物を製造する：
【表１７】
2008515950.tif 000044
【０１０５】
【表１８】
2008515950.tif 000045
【０１０６】
実施例５４
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝ベンズアミド塩酸塩
【化２６】
2008515950.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（（４−クロロベンゾイル）｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシ−ベンジル｝アミノ）プロピル］カルバメート１７０ｍｇ（０.３０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２ｍｌに溶解し、室温で、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液１ｍｌで処理する。混合物を終夜撹拌し、その後溶媒を真空で除去する。残渣を石油エーテルで処理し、上清層をデカンタする。残っている油状物に再度ジエチルエーテルを添加し、再度上清層をデカンタする。残っている油状物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物２１.４ｍｇ（理論値の１４％）を得る。
HPLC (方法 5): Rt = 4.43 分; MS (ESIpos): m/z = 457 (M-HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.78 (m, 3H), 7.58-7.41 (m, 5H), 7.22 (t, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.61/4.39 (2m, 2H) 3.72 (s, 3H), 3.42/3.15 (2m, 2H), 2.84/2.58 (2m, 2H), 1.95-1.65 (m, 2H).
【０１０７】
実施例５５
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化２７】
2008515950.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝（２−チエニル−カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート７０ｍｇ（０.１３６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２ｍｌに溶解し、室温で、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液１ｍｌで処理する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理する。得られる上清層をデカンタする。残っている油状物を溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発後に、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物４.３ｍｇ（理論値の７％）を得る。
HPLC (方法 5): Rt = 5.03 分; MS (ESIpos): m/z = 659 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.75 (d, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.79-6.71 (m, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.69 (m, 2H) 3.72 (d, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.74 (m, 2H).
【０１０８】
実施例５６
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝ベンズアミド
【化２８】
2008515950.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ベンゾイル｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−エチル］カルバメート８０ｍｇ（０.１５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２ｍｌに溶解し、室温で、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液１ｍｌで処理する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理する。得られる上清層をデカンタする。残っている油状物をを溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発後、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物１０.２ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
HPLC (方法 5): Rt = 4.37 分; MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.84 (dd, 1H), 7.53-7.38 (m, 5H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.04-7.91 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.02 (d, 2H), 4.64/4.42 (2m, 2H) 3.81-3.69 (m, 4H その中に: 3.72 (s, 3H)), 2.93 (m, 1H), 2.68 (t, 2H).
【０１０９】
実施例３０と同様の操作を使用して、以下の化合物を製造する：
【表１９】
2008515950.tif 000049
【０１１０】
実施例１−１
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］（２−チエニルカルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化２９】
2008515950.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］アミノ｝エチル）カルバメート１.６０ｇ（４.１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解する。チオフェン−２−カルボニルクロリド０.６７ｇ（４.５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.６３ｇ（６.２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液をこの温度で終夜撹拌する。反応を水でクエンチし、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製の所望の化合物を得る。粗製物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物１.１１ｇ（理論値の５４％）を得る。
HPLC (方法 2-1): Rt = 5.03 分 
MS (ESIpos): m/z = 497 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 1H), 7.40-7.25 (m, 6H), 7.10-6.70 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０１１１】
実施例２−１
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛ベンゾイル［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］アミノ｝エチル）カルバメート
【化３０】
2008515950.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］アミノ｝エチル）カルバメート２０７.５ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解する。塩化ベンゾイル８３.９ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８１.５ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液をこの温度で終夜撹拌する。反応を１Ｎ塩酸でクエンチし、有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製の所望の化合物を得る。粗製物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物１６０ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
HPLC (方法 2-1): Rt = 4.99 分 
MS (ESIpos): m/z = 491 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.20-6.70 (m, 14H), 5.05 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.40 (m, 9H).
【０１１２】
実施例３−１
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３１】
2008515950.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］（２−チエニルカルボニル）−アミノ］エチル｝カルバメート９８０ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液５ｍｌを滴下して添加する。溶液を終夜撹拌し、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液１.５ｍｌを添加し、再度終夜撹拌する。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。表題化合物を固体（７４４ｍｇ、理論値の８７％）として得る。
HPLC (方法 2-1): Rt = 4.27 分 
MS (ESIpos): m/z = 397 (M-HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80 (br.s, 4H), 7.45-7.00 (m, 8H), 6.90-6.70 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.00 (s, 2H).
【０１１３】
実施例４−１
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化３２】
2008515950.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛ベンゾイル［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］アミノ｝エチル）カルバメート１４０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、溶液を０℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸２０ｍｌを滴下して添加する。溶液を１時間この温度で、そして２時間室温で撹拌する。溶液を真空下、４０℃で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水）により精製し、表題化合物１０８ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
HPLC (方法 2-1): Rt = 4.22 分
MS (ESIpos): m/z = 391 (M-CF3COOH+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90 (d, 1H), 7.80 (br.s, 3H), 7.60-7.20 (m, 10H), 7.00 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.00 (s, 2H).
【０１１４】
同様の操作を使用して、以下の化合物を製造する：
【表２０】
2008515950.tif 000054
【０１１５】
実施例８−１
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化３３】
2008515950.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］アミノ｝エチル）カルバメート１５ｇ（３８.８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン７５ｍｌに溶解する。トリエチルアミン１３.５ｍｌ（９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却する。ジクロロメタン２５ｍｌ中の４−フルオロベンゾイルクロリド６.７７ｇ（４２.６９ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加する。得られる混合物を３０分間０℃で撹拌し、その後水に注ぐ。有機層を水および塩水で洗浄し、塩化マグネシウムで乾燥させる。揮発性成分の蒸発後、油状残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、バッファー溶液（ｐＨ７）および塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１ないし２：１）により精製し、表題化合物１８.３４ｇ（理論値の９３％）を得る。
LC-MS (方法 4-1): Rt = 2.69 分, m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59-7.20 (m, 9H), 7.11-6.56 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.45-2.90 (m, 4H), 1.36 (m, 9H).
【０１１６】
実施例９−１
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝エチル）カルバメート
【化３４】
2008515950.tif 000056
ＤＭＦ２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル−（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］アミノ｝−エチル）カルバメート２００ｍｇ（５.１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４−フルオロフェニル酢酸８７.４ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ７６.９ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）、触媒量の４−ＤＭＡＰおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１３５ｍｌ（０.７７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０９ｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応混合物を室温に温まらせ、撹拌を終夜継続し、その後水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製し、表題化合物２２５ｍｇ（理論値の８３％）を得る。
LC-MS (方法 1-1): Rt = 2.67 分, m/z = 523 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = (シグナルは、２：１の比の回転異性体の存在を示す) 7.48-6.41 (m, 13H), 5.07/5.02 (2s, 2H), 4.55/4.43 (2s, 2H), 3.76/3.71/3.68 (3s, 5H), 3.32-3.19 (m, 2H), 3.16-2.98 (m, 2H), 1.39/1.86 (2s, 9H).
【０１１７】
実施例１０−１
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
【化３５】
2008515950.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−エチル｝カルバメート１００ｍｇ（０.１９７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１ｍｌに溶解し、室温で、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液０.４９ｍｌで処理する。１時間室温で撹拌した後、混合物をメタノールに溶解し、ＲＰ ＨＰＬＣクロマトグラフィー（グラジエント水／アセトニトリル）で直接精製し、表題化合物３６.９ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
LC-MS (方法 4-1): Rt = 1.78 分, m/z = 409 (M-HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.98 (bs, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.48-7.23 (m, 7H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.03 (m, 2H).
【０１１８】
実施例１１−１
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３６】
2008515950.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］［（４−フルオロフェニル）アセチル］−アミノ｝エチル）カルバメート１５０ｍｇ（０.２８７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１ｍｌに溶解し、室温で、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液０.７２ｍｌで処理する。１時間室温で撹拌した後、混合物をメタノールに溶解し、ＲＰ ＨＰＬＣクロマトグラフィー（グラジエント水／アセトニトリル）により直接精製し、表題化合物４６.７ｍｇ（理論値の３６％）を得る。
LC-MS (方法 4-1): Rt = 1.78 分, m/z = 423 (M-HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = (シグナルは、１：１の比の回転異性体の存在を示す) 8.11/7.89 (2bs, 3H), 7.48-7.30 (m, 6H), 7.25 (t, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.02/6.96 (2d, 1H), 6.82-6.68 (m, 2H), 5.07/5.04 (2s, 2H), 4.60/4.48 (2s, 2H), 3.81/3.78 (2s, 2H), 3.73/3.69 (2s, 3H), 3.51/3.47 (2t, 2H), 3.00/2.89 (2m, 2H).
【０１１９】
実施例１２−１
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンジル］−４−フルオロベンズアミド
【化３７】
2008515950.tif 000059
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンジル］−１,２−ジアミノエタントリチル−樹脂１.１ｇ（０.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン８ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.６６ｍｌ（４ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロリド０.２０８ｍｌ（１.７６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間室温で振盪し、その後ジクロロメタンで希釈し、濾過する。樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ／ジクロロメタン（１：１混合物）および４回ジクロロメタンで洗浄する。樹脂をジクロロメタン４ｍｌに懸濁し、室温で、穏やかに振盪しながらＴＦＡ０.３５ｍｌで処理する。３０分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過する。第２の切断サイクルのために、樹脂を再度ジクロロメタン４ｍｌに懸濁し、室温で、穏やかに振盪しながらＴＦＡ０.３５ｍｌで処理する。３０分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過する。全濾液を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（グラジエント：ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール１００：１−５０：１−２０：１）のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１６３ｍｇを得る。
LC-MS (方法 4-1): Rt = 1.87 分, m/z = 413 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = (シグナルは、５：１の比の回転異性体の存在を示す) 7.55-7.15 (m, 12 H), 5.21/5.18 (2s, 2H), 4.70-4.33 (m, 2H), 3.30-3.02 (m, 2H), 2.80-2.55 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
【０１２０】
実施例１３−１
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンジル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【化３８】
2008515950.tif 000060
４−フルオロフェニル酢酸２７１.３ｍｇ（１.７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２８１ｍｇ（２.０８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.３４４ｍｌ（２.０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、ジイソプロピルカルボジイミド０.３ｍｌ（１.９２ｍｍｏｌ）で処理する。冷却槽を除去し、５分後に、溶液をジクロロメタン４ｍｌ中のＮ−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンジル］−１,２−ジアミノエタントリチル−樹脂（計算値で０.８ｍｍｏｌを負荷）の懸濁液に移す。混合物を終夜室温で振盪し、その後ジクロロメタンで希釈し、濾過する。樹脂をジクロロメタンで４回洗浄し、ジクロロメタン４ｍｌに懸濁し、室温で穏やかに撹拌しながらＴＦＡ０.３５ｍｌで処理する。３０分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過する。第２の切断サイクルのために、樹脂を再度ジクロロメタン４ｍｌに懸濁し、室温で、穏やかに振盪しながらＴＦＡ０.４ｍｌで処理する。３０分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過する。全濾液を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（グラジエント水／アセトニトリル）により、続いてシリカゲルのクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製し、表題化合物８５.５ｍｇを得る。
LC-MS (方法 3-1): Rt = 1.92 分, m/z = 427 (M+H)+
【０１２１】
Ｂ．生理的活性の評価
本発明の化合物の潜在的な冷メントール受容体−１（ＣＭＲ−１）アンタゴニスト活性は、例えば以下のアッセイを使用して立証し得る：
ＣＭＲ−１受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞における、メントールに誘導されるＣａ２＋流入の測定（アッセイ１）
ヒトＣＭＲ−１を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を使用する、細胞をベースとするカルシウム流入アッセイを使用して、ＣＭＲ−１受容体−アンタゴニストを同定する。ＣＭＲ−１特異的アゴニストであるメントールをこれらの細胞の刺激に使用し、細胞内カルシウムの増加を誘導する。このメントールに誘導されるＣａ２＋の増加を、蛍光測定で追跡する。故に、刺激前に細胞にｆｌｕｏ４−ＡＭを与える。阻害剤を試験するために、細胞をメントール刺激の前に様々な濃度の化合物と事前にインキュベートする。蛍光の減少を測定することにより、潜在的ＣＭＲ−１阻害剤の強度を定量する。
【０１２２】
表Ａ
【表２１】
2008515950.tif 000061
【０１２３】
初代培養ラット後根神経節ニューロンにおける、メントールに誘導されるＣａ２＋流入の測定（アッセイ２）
ＣＭＲ−１はＤＲＧ（Ｃ−線維）で発現され、そこでこの受容体は過活動膀胱における変化した求心性情報を媒介するので、ラットＤＲＧの初代培養を機能的インビトロ試験として使用する。細胞の刺激は、メントールおよび冷却で行い、誘導されるカルシウム流入をＣＭＲ−１阻害剤の存在下または非存在下で蛍光により定量する。
【０１２４】
初代培養ラットＤＲＧニューロンの調製：Zucker ラット（３０日齢）からＤＲＧを調製し、神経細胞を０.１％コラーゲナーゼ中で分散させる。培養皿への接着によるシュワン細胞の除去後、非接着性の神経細胞を回収し、ラミニン−およびポリ−Ｄ−リシン被覆３８４ウェルプレート中、５０ｎｇ／ｍｌラットＮＧＦおよび５０μＭ５−フルオロデオキシウリジンの存在下、２日間培養する。
【０１２５】
Ｃａ２＋の測定：ラットＤＲＧニューロンを、培養培地に懸濁し、３８４−ウェルプレート（黒壁、透明底／Nalge Nunc International）に播く。４８時間の培養に続き、培地を２μＭ Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Molecular Probes）および０.０２％ Puronic F-127 を含むアッセイバッファー（ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、１ｍＭプロベネシド、０.１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））に交換し、細胞を６０分間２５℃でインキュベートする。アッセイバッファーで２回洗浄した後、細胞を試験化合物または媒体（ジメチルスルホキシド）と、２０分間２５℃でインキュベートする。５０μＭメントールによる刺激後、細胞質Ｃａ２＋の移動を示す蛍光の変化を６０秒間測定する。試験化合物および媒体で処理したサンプルにおける蛍光の変化を各々算出する。これらの値の比較により、化合物の阻害効果を算出する。
【０１２６】
インビボのモルモットの排尿頻度の測定（アッセイ３）
実験室保護のための国内法の原則に準じて実験を実施する。雌のモルモット（３００−３５０ｇ）を、ウレタンで麻酔する（１ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）。腹部正中切開を実施し、両方の尿管を露出し、結紮し、カテーテルを膀胱極（bladder pole）に移植し、腹部を閉じる。化合物の投与のために、頸静脈を露出させ、カテーテルでカニューレ処置する。この手術の後、ｔ型チューブを介して膀胱カテーテルを注入ポンプ（Braun Perfusor（登録商標） compact）および圧力トランスデューサー（BioResearch Center, MLT0698, Nagoya）に連結する。塩水を注入し、膀胱内圧を登録する。１時間の平衡化期間および一定の排尿サイクルの確立の後、メントール（０.６ｍＭ）を注入塩水に添加する。この時点で、媒体（対照群）またはＣＭＲ−１阻害剤も、ｉ.ｖ.でボーラス注射として投与する。排尿間隔（膀胱の容量に対応する）および排尿圧に対する処置の効果を算出し、媒体処置群と化合物処置群との間で比較する。
【０１２７】
Ｃ．医薬組成物に関する実施例
本発明による化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン(PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) １０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して成形する（錠剤の形状は、上記参照）。適用する成形力は、典型的には１５ｋＮである。
【０１２８】
経口投与し得る懸濁剤
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物１００ｍｇの単回用量は、経口懸濁剤１０ｍｌにより与えられる。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。撹拌を約６時間、Rhodigel の膨潤が完了するまで継続する。
【国際調査報告】
2008515950.tif 000066
2008515950.tif 000067
2008515950.tif 000068