(57)【要約】  ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびそれらの使用方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す式Ｉ：
【化１】
2008520573.tif 000030
（Ｉ）
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８または置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は、１個または複数の二級窒素、三級窒素または四級アンモニウム窒素を含み、および１個または複数のＯまたはＳを含んでもよく；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）ｐまたはＣ（Ｏ）であり；ここで、ＸがＣ（Ｒ１）ｐの場合にはｍは０〜３の整数であり；ＸがＣ（Ｏ）の場合にはｍは１であり；
ｐは０〜２の整数であり；
ｉは０〜２の整数であり；
ｎは０〜３の整数であり；
ｊは０〜３の整数であり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）またはＯＣ（Ｏ）であり；ここで、ｑは１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ９は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環，置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｚは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３＋は、Ｎ＋Ｒ４Ｒ５Ｒ１０または置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は、１個または複数の四級アンモニウム窒素を含み、および１個または複数の二級または三級窒素、ＯまたはＳを含んでもよく；
Ｕ−は、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシラートおよびトシラートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は独立して、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ４、Ｒ５およびＲ１０の任意の２または３つはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜１０員環系を形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する］
の化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６が、置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級窒素、三級窒素または四級アンモニウム窒素を含み；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり；
ｐが２であり；
ｍが０〜３の整数であり；
ｉが２であり；
ｎが１〜３の整数であり；
ｊが０〜３の整数であり；
Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１または２であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ２が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｚが、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３＋がＮ＋Ｒ４Ｒ５Ｒ１０または置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は、１個または複数の四級アンモニウム窒素を含み、および１個または複数の二級または三級窒素、ＯまたはＳを含んでいてもよく；
Ｕ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシラートおよびトシラートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０が独立して、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ４、Ｒ５およびＲ１０の任意の２または３つはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜１０員環系を形成する：
化合物からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその他の医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６が、置換されていてもよい飽和または部分不飽和の５〜８員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級または三級窒素を含み；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり；
ｐが２であり；
ｍが１であり；
ｉが２であり；
ｎが１であり；
ｊが１または０であり；
Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１または２であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ２が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｚが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいフェニルアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３＋が、Ｎ＋Ｒ４Ｒ５Ｒ１０または置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は、１個または複数の四級アンモニウム窒素を含み、および１個または複数の二級または三級窒素、ＯまたはＳを含んでもよく；
Ｕ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシラートおよびトシラートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０が独立して、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ４、Ｒ５およびＲ１０の任意の２または３つはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜１０員環系を形成する：
化合物からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその他の医薬上許容される塩。
【請求項４】
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−（｛３−［（｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−［（３−｛［（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１，１−ジメチル−４−（｛３−［（｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１，１−ジメチル−４−｛［３−（｛［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−（｛３−［（｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−２−メチル−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
（２Ｒ５Ｓ）−４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１，２，５−テトラメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
３−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−３−アザ−６−アゾニアスピロ［５．６］ドデカントリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１−［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−イル］ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１−プロピルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
２−（アミノカルボニル）−４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
３−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−３−アザ−６−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカン・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１−エチル−４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１−（２−プロペン−１−イル）ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−２，２−ジメチル−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１，２−トリメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１−（３−シアノプロピル）−４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，４−ジメチルピペリジニウム・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：２）；
４−［２−（４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）エチル］−４−メチルモルホリン−４−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：４）；
１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−４−ホルミル−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：２）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−４−メチルモルホリン−４−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：２）；
［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：２）；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミニウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：２）；
１−［２−（４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）エチル］−１−メチルピロリジニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
３−［｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１，１−ジメチルピロリジニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
２−［｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−（４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−１，１−ジメチルピペリジニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：４）；
２−（１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
７−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチル−７−アザ−１−アゾニアスピロ［４．４］ノナン・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
（１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−２−ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
３−［｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−プロパンアミニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペリジニウム・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：１）；
（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１，１−ジメチル−４−ピペリジニウムｙｌ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１，１，２−トリメチルピペラジン−１−イウム・ジブロミド；および
４−｛［３−（｛［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペリジニウム・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：１）；
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその他の医薬上許容される塩。
【請求項５】
ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置のための、請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される担体を含有する、医薬組成物。
【請求項６】
その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
アセチルコリンがその受容体に結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
口または鼻を介して吸入投与される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
リザーバードライパウダー吸入器、複数回投与用ドライパウダー吸入器または計量投与吸入器から選択される医薬ディスペンサーにより投与される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物がヒトに投与され、および１２時間以上の作用持続時間を有する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が２４時間以上の作用持続時間を有する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
化合物が３６時間以上の作用持続時間を有する、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビアリールアミン、医薬組成物、それらの調製方法、およびＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢および中枢神経系にあるコリン作用性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要な類のアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して、多種多様な生物学的過程に作用する。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７回膜貫通型ドメインを有するＧ−蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲにはＭ１〜Ｍ５と呼ばれる５つのサブタイプがあり、それぞれ別個の遺伝子の産物である。これらの５つのサブタイプのそれぞれは、独特の薬理特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に広く分布しており、そこで、それらは多数の重要な機能を仲介する。ムスカリン性受容体は阻害性および興奮性の両方の作用を仲介し得る。例えば、気道に見られる平滑筋において、Ｍ３ｍＡＣｈＲは、収縮反応を仲介する。報文については、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ（１９９３  Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５８：３１９−７９）を参照のこと。
【０００３】
肺において、ｍＡＣｈＲは、気管および気管支にある平滑筋、粘膜下腺および副交感神経節に位置している。ムスカリン性受容体の密度は、副交感神経節において最も高く、そしてその密度は、粘膜下腺から気管、次いで気管支の平滑筋へと減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞にはほとんどない。肺におけるｍＡＣｈＲの発現および機能の報文については、ＦｒｙｅｒおよびＪａｃｏｂｙ（１９９８  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １５８（５，ｐｔ３）Ｓ１５４−６０）を参照のこと。
【０００４】
ｍＡＣｈＲの３つのサブタイプ、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３ｍＡＣｈＲが肺において重要なものとして同定されている。気道の平滑筋に位置するＭ３ｍＡＣｈＲは筋収縮を仲介する。Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激は、刺激性Ｇ蛋白質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して酵素ホスホリパーゼを活性化し、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸塩の遊離をもたらし、結果として、収縮蛋白質のリン酸化をもたらす。Ｍ３ｍＡＣｈＲは、肺の粘膜下腺においても見出される。Ｍ３ｍＡＣｈＲのこの集団の刺激は、粘液分泌をもたらす。
【０００５】
Ｍ２ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋上のコリン作用性受容体集団の約５０〜８０％を構成する。正確な機能は未だ知られていないが、それらは、ｃＡＭＰ産生を阻害することにより、気道平滑筋のカテコールアミンが関与する弛緩を阻害する。ニューロンのＭ２ｍＡＣｈＲは、節後副交感神経に位置する。通常の生理学的状態の下では、ニューロンのＭ２ｍＡＣｈＲは、副交感神経から放出されるアセチルコリンの厳しい制御をもたらす。阻害性Ｍ２ｍＡＣｈＲも、ある種の肺の交感神経上にあることが示されている。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、かくして、肺への交感神経性入力が軽減される。
【０００６】
Ｍ１ｍＡＣｈＲは肺の副交感神経節において見出されており、そこでそれらは機能し、神経伝達を強化する。これらの受容体は肺末梢部実質組織にも位置するが、実質組織におけるそれらの機能は知られていない。
【０００７】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、多種多様な病理学的状態において注目されてきた。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋を満たす副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の損失をもたらし、迷走神経の刺激後にアセチルコリンの放出増大を惹起する（Ｆｒｙｅｒら．１９９９  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ６４（６−７）４４９−５５）。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激増大に介される気道の機能亢進および反応性亢進をもたらす。故に、これらのｍＡＣｈＲ介在疾患状態における治療剤として強力なｍＡＣｈＲアンタゴニストを同定することは有用であろう。
【０００８】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎および気腫を含む様々な進行性の健康障害を含む不明確な用語であり、およびそれは世界中の死亡率および疾病率の主要な原因である。喫煙はＣＯＰＤの発症についての主要な危険性因子である。米国だけでは、ほぼ５０００万人が喫煙しており、１日に推定３０００人が喫煙を始めている。結果として、ＣＯＰＤは、２０２０年までに、世界的な健康負荷として上位５位内に入ることが予想される。吸入用抗コリン作用治療剤は、現在では、ＣＯＰＤの第一治療剤として「優れた（ｇｏｌｄ）基準」と見なされている（Ｐａｕｗｅｌｓら．２００１  Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６３：１２５６−１２７６）。
【０００９】
気道の機能亢進障害の処置のための抗コリン作用治療剤の使用を支持する大量の証拠があるにも関わらず、相対的にほとんどの抗コリン作用性化合物は、肺症状についての臨床において利用できない。より具体的には、米国では、臭化イプラトロピウム（アルブテロールと組み合わせたＡｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）およびＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標））は、現在、気道の機能亢進障害の処置のために市販されている唯一の吸入用抗コリン作用剤である。この化合物は強力な抗ムスカリン剤であるが、その作用時間は短く、それ故に、ＣＯＰＤ患者に緩和をもたらすためには、１日に４回も投与する必要がある。ヨーロッパおよびアジアでは、長時間作用性の抗コリン作用性臭化チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））が最近認可されたが、この製品は現在でも米国では利用できない。故に、長時間作用し、かつ喘息およびＣＯＰＤのごとき気道の機能亢進障害の処置のために１日１回投与され得る、ｍＡＣｈＲでの遮断を惹起し得る新規化合物が依然として必要とされている。
【００１０】
ｍＡＣｈＲは体内に広く分布するので、気道に対して局部的および／または局所的に抗コリン作用剤を適用する能力は特に有利であり、それにより、利用されるべき薬剤の用量をより少なくできよう。さらに、長い作用持続時間を有し、および特に、受容体または肺により保持される局所的な活性薬剤を設計する能力により、全身性抗コリン作用剤の使用において見られ得る不要な副作用を回避することができるだろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明は、アセチルコリンがＭ３ｍＡＣｈＲに結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明は、その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、該哺乳類へ有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法にも関する。
【００１３】
本発明は、新規の式（Ｉ）の化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。
【００１４】
本発明において有用な式（Ｉ）の化合物は、構造式：
【化１】
2008520573.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８または所望により置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は、１個または複数の二級窒素、三級窒素または四級アンモニウム窒素を含み、および所望により１個または複数のＯまたはＳを含み；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）ｐまたはＣ（Ｏ）であり；ここで、ＸがＣ（Ｒ１）ｐの場合にはｍは０〜３の整数であり；ＸがＣ（Ｏ）の場合にはｍは１であり；
ｐは０〜２の整数であり；
ｉは０〜２の整数であり；
ｎは０〜３の整数であり；
ｊは０〜３の整数であり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）またはＯＣ（Ｏ）であり；ここで、ｑは１または２であり；
【００１５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ９は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｚは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３＋は、Ｎ＋Ｒ４Ｒ５Ｒ１０または所望により置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は、１個または複数の四級アンモニウム窒素を含み、および所望により１個または複数の二級または三級窒素、ＯまたはＳを含み；
【００１６】
Ｕ−は、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシラートおよびトシラートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ４、Ｒ５およびＲ１０の任意の２または３つはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい５〜１０員環系を形成し；
【００１７】
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい５〜７員環を形成する］
で表されるか、またはその任意の他の医薬上許容される塩である。
【００１８】
詳細な説明
本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含む。プロドラッグは、インビボにおいて式Ｉで示される活性のある親薬剤を放出する任意の共有結合化合物である。キラル中心もしくは異性体中心の別形態が本発明の化合物中に存在するならば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むかかる１もしくは複数の異性体の全ての形態は、本発明に含まれることが意図される。キラル中心を含む本発明の化合物をラセミ混合物、エナンチオマーに富む混合物として用いてもよく、またはよく知られている技法を用いてラセミ混合物を分離してもよく、および個々のエナンチオマーを単独で用いてもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内である。化合物がケト−エノール互変体のごとき互変異性形態にて存在してもよい場合、平衡状態で存在しているかまたは一形態が優勢的に存在しているかに関わらず、各互変異性形態は本発明内に含まれるものと熟慮される。
【００１９】
別記しない限り、式Ｉまたはその任意の下位式中の任意の一の場合における任意の置換基の意味は、任意の他の場合におけるその意味または任意の他の置換基の意味に無関係である。
【００２０】
ペプチドおよび化学技術分野において一般的に用いられている省略形および記号は、本明細書中、本発明の化合物を説明するために用いられる。一般的に、アミノ酸の省略形は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１５８、９（１９８４）において記載されているように、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。
【００２１】
本明細書中用いられる「部分を含むアリール、ヘテロアリールおよび複素環」なる語は、環およびアルキルの両方を言い、または含まれる場合には、アルケニル環、例えば、アリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル環を言う。用語「部分」および「環」は本明細書を通して同義的に用いられてもよい。
【００２２】
本明細書中用いられる「所望により置換されていてもよい」は、特に定義されない限り、水素；ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；シアノ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル［ここで、ｍ’は０、１もしくは２である］、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニル；アミノ、モノおよびジ−置換アミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ８基においてのような；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはｔ−ブチル；アルケニル、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルもしくは２−メチル−１−プロペニル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；所望により置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルもしくはフェネチル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルを意味し、ここで、これらのアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル；アミノ、モノおよびジ−置換アルキルアミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ８基においてのような；Ｃ１−１０アルキル、もしくはハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
【００２３】
適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、ならびに無機および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、洒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を含む。
【００２４】
本明細書中用いられる以下の用語は：
・「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを言い；
・「Ｃ１−１０アルキル」もしくは「アルキル」は、鎖長が別に制限されない限り、１〜１０個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖部分を言い、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含むが、これらに限定されず；
「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ」は、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３のごとき直鎖および分岐鎖ラジカル、ならびにｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシなどを含み；
【００２５】
本明細書中用いられる「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むがこれらに限定されない環状部分を意味し；
本明細書中用いられる「アルケニル」は全ての場合において、鎖長が制限されない限り、２〜１０個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖部分を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなど含むが、これらに限定されず；
「アリール」は、フェニルおよびナフチルを言い；
・「ヘテロアリール」（それ自体または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、５〜１０員芳香環系を言い、ここで、１個または複数の環は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールもしくはベンズイミダゾールであるが、これらに限定されず；
【００２６】
・「複素環」（それ自体または「複素環アルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、４〜１０員の飽和もしくは部分不飽和環系を言い、ここで、１個または複数の環は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンもしくはイミダゾリジンであるが、これらに限定されず、さらに所望により、硫黄はスルホンもしくはスルホキシドへ酸化されてもよく；
本明細書中用いられる「二級窒素」は、１つの水素、所望により置換されていてもよい１つの炭素、および所望により置換されていてもよい１つの炭素、Ｃ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｍ’［ここで、ｍ’は１もしくは２である］に直接連結されている窒素を意味し；
本明細書中用いられる「三級窒素」は、所望により置換されていてもよい２つの別個の炭素、および所望により置換されていてもよい１つの炭素、Ｃ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｍ’［ここで、ｍ’は１もしくは２である］に直接連結されている窒素を意味し；
【００２７】
本明細書中用いられる「四級アンモニウム窒素」は、所望により置換されていてもよい４つの別個の炭素に直接連結されている窒素を意味し；
本明細書中用いられる「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」もしくは「複素環アルキル」は、別記しない限り、本明細書で定義するようなアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分に結合した、上で定義したようなＣ１−１０アルキルを意味し；
「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ（Ｏ）を言い、用語「チオ」はスルフィドを言い、および用語「スルホニル」は完全に酸化されたＳ（Ｏ）２部分：
を言う。
【００２８】
式Ｉの好ましい化合物は：
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６が、所望により置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級窒素、三級窒素または四級アンモニウム窒素を含み；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり；
ｐが２であり；
ｍが０〜３の整数であり；
ｉが２であり；
ｎが１〜３の整数であり；
ｊが０〜３の整数であり；
Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１または２であり；
【００２９】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ２が、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｚが、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３＋が、Ｎ＋Ｒ４Ｒ５Ｒ１０または所望により置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は、１個または複数の四級アンモニウム窒素を含み、および所望により１個または複数の二級または三級窒素、ＯまたはＳを含み；
【００３０】
Ｕ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシラートおよびトシラートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０が独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ４、Ｒ５およびＲ１０の任意の２または３つはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい５〜１０員環系を形成する：
化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩を含む。
【００３１】
さらにより好ましい化合物は：
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６が、所望により置換されていてもよい飽和または部分不飽和の５〜８員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級または三級窒素を含み；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり；
ｐが２であり；
ｍが１であり；
ｉが２であり；
ｎが１であり；
ｊが１または０であり；
Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１または２であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ９が水素であり；
【００３２】
Ｒ２が、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｚが、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニルアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３＋が、Ｎ＋Ｒ４Ｒ５Ｒ１０または所望により置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は、１個または複数の四級アンモニウム窒素を含み、および所望により１個または複数の二級または三級窒素、ＯまたはＳを含み；
Ｕ−が、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、メシラートおよびトシラートからなる群より選択される医薬上許容されるカウンターイオンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０が独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ４、Ｒ５およびＲ１０の任意の２または３つはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい５〜１０員環系を形成する：
化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩である。
【００３３】
式（Ｉ）の例示的化合物は：
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−（｛３−［（｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−［（３−｛［（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−フルオロ−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１，１−ジメチル−４−（｛３−［（｛［６−（メチルオキシ）−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１，１−ジメチル−４−｛［３−（｛［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−（｛３−［（｛［３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−６−（メチルオキシ）−３−ビフェニリル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
【００３４】
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−２−メチル−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１，２，５−テトラメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
【００３５】
３−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−３−アザ−６−アゾニアスピロ［５．６］ドデカントリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１−［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−イル］ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１−プロピルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
２−（アミノカルボニル）−４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
３−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−３−アザ−６−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカン・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
【００３６】
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１−エチル−４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチル−１−（２−プロペン−１−イル）ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−２，２−ジメチル−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１，２−トリメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１−（３−シアノプロピル）−４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，４−ジメチルピペリジニウム・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：２）；
【００３７】
４−［２−（４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）エチル］−４−メチルモルホリン−４−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：４）；
１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−４−ホルミル−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）；
１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−メチルピペリジニウム・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：２）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−４−メチルモルホリン−４−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：２）；
［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：２）；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミニウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：２）；
１−［２−（４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）エチル］−１−メチルピロリジニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
３−［｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−１，１−ジメチルピロリジニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
２−［｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
【００３８】
４−（４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−１，１−ジメチルピペリジニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：４）；
２−（１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
７−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチル−７−アザ−１−アゾニアスピロ［４．４］ノナン・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
（１−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−２−ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
３−［｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−プロパンアミニウム・ヨージド・トリフルオロ酢酸（１：３）；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペリジニウム・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：１）；
（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１，１−ジメチル−４−ピペリジニウムｙｌ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１，１，２−トリメチルピペラジン−１−イウム・ジブロミド；および
４−｛［３−（｛［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペリジニウム・トリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：１）；
またはその任意の他の医薬上許容される塩を含む。
【００３９】
調製方法
調製
式（Ｉ）の化合物は、その幾つかが以下のスキームにて説明されている合成方法を適用することにより得られてもよい。これらのスキームにより提供される合成は、反応性を有する多種多様なＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺを有し、本明細書に記載の反応との適合性を達成するのに、適宜保護されている置換基を利用する、式（Ｉ）の化合物を製造するために適用できる。これらの場合、続く脱保護により、開示された一般的な性質の化合物を得る。幾つかのスキームは特定化合物についてのみ示されているが、これは単に説明のためである。
【００４０】
調製１
スキーム１に示すように、還元的アミノ化により、ブロモベンジルアミン１を２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）にロードした。樹脂結合アミン２を３−ホルミル安息香酸と反応させ、アミド３を得、様々なアミンＮＨＲ１Ｒ２を用いてこれを還元的アミノ化に付し、アミン４を得た。４を（３−ホルミルフェニル）ボロン酸との鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド５を得た。ヨウ化メチル、他のハロゲン化アルキルまたは様々な二ハロゲン化アルキル（例えば、α、ω二ハロゲン化物）を用いて樹脂結合アミン５を四級化し、樹脂結合四級アンモニウム塩６を得、次いで、アミンＮＨＲ３Ｒ４を用いて還元的アミノ化に付し、次いで、切断し、所望の生成物７を得た。
【００４１】
スキーム１
【化２】
2008520573.tif 000003
【００４２】
条件：ａ）ＤＭＨＢ樹脂，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，酢酸，１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ），ｒｔ；ｂ）３−ホルミル安息香酸，１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ），１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）＝１：１，ｒｔ；ｃ）ＮＨＲ１Ｒ２，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ジクロロエタン（ＤＣＥ），ｒｔ；ｄ）（３−ホルミルフェニル）ボロン酸，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｃｓ２ＣＯ３，ジメトキシエタン（ＤＭＥ），８０℃；ｅ）ＭｅＩ，様々なハロゲン化アルキルまたは様々な二ハロゲン化アルキル、アセトニトリル、基質に応じて室温〜９０℃の間の温度；ｆ）ＮＨＲ３Ｒ４，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ＤＣＥ，ｒｔ；ｇ）ＤＣＥ中、５０％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ），ｒｔ．
【００４３】
合成実施例
ここで、本発明は以下の実施例を参照することにより説明されるが、該実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。ほとんどの試薬および中間体は市販されているか、または文献の手順に従って調製される。文献に記載のない中間体の調製は以下に示す。
【００４４】
別記しない限り、Ｍｅｒｃｋ９３８５シリカを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。
【００４５】
ＬＣ／ＭＳ分析を以下の条件下で行った：
・カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ，３ｕｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
・流速：３ｍｌ／分
・注入量：５μｌ
・温度：室温
・溶媒：Ａ：０．１％のギ酸＋１０ｍＭの酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％のアセトニトリル＋０．０５％のギ酸
・勾配：
【表１】
2008520573.tif 000004
【００４６】
系Ａまたは系Ｂにおいて記載した条件下にて質量特異的自動分取（ＭＤＡＰ）を行った：
系Ａ：ギ酸塩
・用いた分取用カラムはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺｐｌｕｓ（内径１０ｃｍ×２．１２ｃｍ；粒径５ｍ）だった。
・ＵＶ検出波長：２００−３２０ｎＭ
・流速：２０ｍｌ／分
・注入量：０．５ｍｌ
・溶媒Ａ：０．１％のギ酸
・溶媒Ｂ：９５％のアセトニトリル＋０．０５％のギ酸
【００４７】
系Ｂ：ＴＦＡ塩
・用いた分取用カラムはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺｐｌｕｓ（内径１０ｃｍ×２．１２ｃｍ；粒径５ｍ）だった。
・ＵＶ検出波長：２００−３２０ｎＭ
・流速：２０ｍｌ／分
・注入量：０．５ｍｌ
・溶媒Ａ：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸
・溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸
【００４８】
Ｇｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣを以下の条件下で行った：
・カラム：７５×３３ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，Ｓ−５ｕｍ，１２ｎｍ
・流速：３０ｍＬ／分
・注入量：０．８００ｍＬ
・室温
・溶媒：Ａ：水中、０．１％のトリフルオロ酢酸
・溶媒：Ｂ：アセトトリル中、０．１％のトリフルオロ酢酸
【実施例】
【００４９】
実施例１
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）の調製
ａ）ＤＭＨＢ樹脂結合３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルアミン
Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ，１５０ｍＬ）中のＤＭＨＢ樹脂（１０ｇ，１．５ｍｍｏｌ／ｇの充填量，１５ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルアミン（１５．５ｇ，７５ｍｍｏｌ）、酢酸（１５ｍＬ，１％  ｖ／ｖ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ＮＭＰ（２００ｍＬ×２）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ×２）およびＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。得られた樹脂を真空オーブンにて２０℃で一晩乾燥し、ＤＭＨＢ樹脂結合３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルアミン（１５ｍｍｏｌ）を得た。
【００５０】
ｂ）ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−ホルミルベンズアミド
ＤＣＥ／ＤＭＦ（１：１，８ｍＬ）中のＤＭＨＢ樹脂結合３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルアミン（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ／ｇ（理論量）、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−ホルミル安息香酸（３５０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．３６ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）およびＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた樹脂を真空オーブンにて２０℃で一晩乾燥し、ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−ホルミルベンズアミド（０．２３ｍｍｏｌ）を得た。分析用量の樹脂をＤＣＥ中の５０％のＴＦＡで１０分間切断した。得られた溶液を減圧濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５１】
ｃ）ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド
１０ｍＬのＤＣＥ中のＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−ホルミルベンズアミド（２００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ／ｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎａ２ＳＯ４（０．１４１ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．１ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２５２ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、樹脂をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブンにて２０℃で一晩乾燥し、ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド（０．１９８ｍｍｏｌ）を得た。分析用量の樹脂をＤＣＥ中の５０％のＴＦＡで１０分間切断した。得られた溶液を減圧濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５２】
ｄ）ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド
５ｍＬのＤＭＥ中のＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド（２００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ／ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−ホルミルフェニルボロン酸（８３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、２ＭのＣｓ２ＣＯ３水溶液（０．２７５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ，０．０３６８ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンで５〜１０分間パージした後、混合物をアルゴン下８０℃で１６時間加熱した。得られた樹脂をＴＨＦ（２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブンにて２０℃で一晩乾燥し、ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド（０．１８４ｍｍｏｌ）を得た。分析用量の樹脂をＤＣＭ中の５０％のＴＦＡで１０分間切断した。得られた溶液を減圧濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５３】
ｅ）ＤＭＨＢ樹脂結合４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムヨージド
７ｍＬのアセトニトリル中のＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド（２００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ／ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ヨウ化メチル（３９０ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、樹脂を一晩攪拌した。得られた樹脂をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブンにて２０℃で一晩乾燥し、ＤＭＨＢ樹脂結合４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムヨージド（０．１８２ｍｍｏｌ）を得た。分析用量の樹脂をＤＣＭ中の５０％のＴＦＡで１０分間切断した。得られた溶液を減圧濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０  ［Ｍ］＋．
【００５４】
ｆ，ｇ）４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）
１７ｍＬのＤＣＥ中のＤＭＨＢ樹脂結合４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムヨージド（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ／ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎａ２ＳＯ４（０．１３ｇ，０．９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．０９２ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２２９ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、樹脂をＴＨＦ（２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブンにて２０℃で一晩乾燥した。得られた樹脂をＤＣＥ中の５０％のＴＦＡ，５ｍＬで３０分間切断し、次いで、ＤＣＥ中の５０％のＴＦＡ，５ｍＬで３０分間再度処理した。合わせた切断溶液を減圧濃縮した。残りをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した。次いで、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ×３０ｍｍ  ＩＤ付Ｇｉｌｓｏｎ分取用（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣシステムを用いて、３．２分間にわたって１０％のＢ〜９０％のＢで溶離させ、１分間保持することにより［ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％のトリフルオロ酢酸）、ポンピング  ２５ｍＬ／分である］精製し、４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：３）（白色粉末，１１３ｍｇ，６工程にわたって３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４  ［Ｍ］＋．
【００５５】
１−メチルピペラジンを適切なアミンで、および／または（Ｓ）−２−メチルピペラジンを適切なアミンで、および／または３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルアミンを適切なブロモベンジルアミンで、および／またはヨウ化メチルを適切なハロゲン化アルキルまたは二ハロゲン化アルキルで置換することを除き同様に進めて、表１および２に記載の化合物を調製した。
【００５６】
実施例７、８および１０の場合において、工程ｃ）で用いたアミンは、モノｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護アミンだった。ＢＯＣ基はその後、工程ｇ）の間に除去した。
【００５７】
実施例２、３、４および６の場合において、工程ｆ）で用いたアミンは、ＢＯＣ−保護アミンだった。ＢＯＣ基はその後、工程ｇ）の間に除去した。
【００５８】
表１
【表２】
2008520573.tif 000005
【００５９】
【表３】
2008520573.tif 000006
【００６０】
【表４】
2008520573.tif 000007
【００６１】
【表５】
2008520573.tif 000008
【００６２】
【表６】
2008520573.tif 000009
【００６３】
【表７】
2008520573.tif 000010
【００６４】
【表８】
2008520573.tif 000011
表２
【００６５】
【表９】
2008520573.tif 000012
【００６６】
【表１０】
2008520573.tif 000013
【００６７】
調製２
スキーム２に示す経路に従って、構造式１５および１６の化合物を溶液相にて調製した。初めに、Ｎ−保護ピペラジン９を用いてベンズアルデヒド８を還元的アミノ化に付し、三級アミン１１を得た。鈴木反応を用いて１１とボロン酸１０をカップリングさせて、ビフェニル誘導体１２を得た。さらに、ボランを用いてニトリル部分を還元し、一級アミン１３を得た。その後、１３を市販の安息香酸１７にカップリングさせて、対応するアミド１４を得た。１４のピペリジン窒素上のＢｏｃ基を脱保護し、次いで、還元的アミノ化に付し、ヨウ化メチルと反応させ、次いで、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去することにより、四級塩１５を得た。さらに、ピペラジン基の末端窒素を還元的アミノ化に付すことにより、化合物１６を得た。
【００６８】
スキーム２
【化３】
2008520573.tif 000014
【００６９】
条件：ａ）ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ，ＤＣＭ，ｒｔ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｎａ２ＣＯ３，ＤＭＥ，７８℃；ｃ）ＢＨ３，ＴＨＦ；ｄ）ＨＡＴＵ，３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］安息香酸１７，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ；ｅ）ＨＣｌ，ジオキサン；ｆ）ＨＣＨＯ，ＮａＢＨ４；ｇ）ＭｅＩ，アセトン；ｈ）６Ｎ水性ＨＣｌ，ＭｅＯＨ．
【００７０】
中間体１
（２Ｓ）−４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
【化４】
2008520573.tif 000015
【００７１】
（３Ｓ）−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−３−メチルピペラジンの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−メチル−ピペラジン（１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−ブロモベンズアルデヒド（１．８５ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３．１８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２時間攪拌し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、５〜７０％，ｖ／ｖ）で溶離させることにより、粗生成物を精製し、標記化合物（２．０ｇ，４０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，２６９（Ｍ＋Ｈ），１．２８分．
【００７２】
（２Ｓ）−４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルの調製
１０℃で、攪拌しながら、１ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中の（３Ｓ）−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、クロロギ酸ベンジル（０．３４ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、混合物を加熱し、次いで、５０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却した後、１５ｍｌの酢酸エチルおよび５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機相を分け、減圧濃縮し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（１８０ｍｇ，７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４０３（Ｍ＋Ｈ），１．７４分．
【００７３】
中間体２
（２Ｓ）−４−［（５’−シアノ−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
【化５】
2008520573.tif 000016
【００７４】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／１３．３ｍＬ）中の（５−シアノ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（６６０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（１．２ｇ，４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇｍｇ，１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をマイクロ波反応器にて１５０℃で２０分間照射し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機相を集め、次いで、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜９０／１０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（７０８ｍｇ，９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４４４（Ｍ＋Ｈ），１．９３分．
【００７５】
中間体３
（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
【化６】
2008520573.tif 000017
【００７６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−［（５’−シアノ−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（７０８ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒで１５分間フラッシュした。ボラン（５．６ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，５．６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、次いで、反応混合物を室温で１２時間攪拌しておいた。１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を用いて反応を徐々にクエンチし、次いで、室温で２時間攪拌しておいた。２ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ＞１０に中和した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮した。粗残渣を、アミノプロピルＳＰＥシリカカートリッジ（１０ｇ）にセットし、次いで、以下の順序：５０％のヘキサン／５０％のＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）、１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で溶離させた。メタノールフラクションを合わせ、次いで、濃縮し、標記化合物（６６０ｍｇ，９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４４８（Ｍ＋Ｈ），１．６３分．
【００７７】
中間体４
（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
【化７】
2008520573.tif 000018
【００７８】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］安息香酸（１０８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（１５０ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、次いで、残りを、５ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにて、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で溶離させることにより精製した。ＤＣＭフラクションを蒸発させることにより、生成物を回収した（１３０ｍｇ，８０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，７４９（Ｍ＋Ｈ），２．３２分．
【００７９】
中間体５
（２Ｓ）−４−（｛２’−フルオロ−５’−［（｛［３−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
【化８】
2008520573.tif 000019
【００８０】
５ｍＬの１，４−ジオキサン中の（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（６７３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ，５ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した後、粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（３９０ｍｇ，６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，６４９（Ｍ＋Ｈ），１．６９分．
【００８１】
中間体６：（２Ｓ）−４−［（２’−フルオロ−５’−｛［（｛３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
【化９】
2008520573.tif 000020
【００８２】
５ｍＬのＭｅＯＨ中の（２Ｓ）−４−（｛２’−フルオロ−５’−［（｛［３−（４−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルの溶液へ、ホルムアルデヒド（３７％，１７０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１２時間攪拌し、溶媒を減圧除去し、次いで、残りを、２ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにて、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で溶離させることにより精製した。ＥｔＯＡｃフラクションを合わせ、次いで、蒸発させ、標記化合物（２４０ｍｇ，７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，６６３（Ｍ＋Ｈ），２．０２分．
【００８３】
中間体７：４−［（３−｛［（｛６−フルオロ−３’−［（（３Ｓ）−３−メチル−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）メチル］−１，１−ジメチルピペリジニウムヨージド
【化１０】
2008520573.tif 000021
【００８４】
アセトン（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−［（２’−フルオロ−５’−｛［（｛３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（９５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨードメタン（０．１７４ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌しておき、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を黄色固体（１２０ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，６７７（Ｍ＋Ｈ），１．５０分．
【００８５】
実施例４１：４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペリジニルトリフルオロアセタート・トリフルオロ酢酸（１：１）
【化１１】
2008520573.tif 000022
【００８６】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−［（３−｛［（｛６−フルオロ−３’−［（（３Ｓ）−３−メチル−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）アミノカルボニル｝フェニル）メチル］−１，１−ジメチルピペリジニルヨージド（１００ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、６Ｎの水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波オーブンにて１５０℃で３分間反応させておいた。減圧下で溶媒を除去した後、残りを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（４６ｍｇ，４８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５４４（Ｍ）＋，１．２７分．
【００８７】
実施例４２：４−｛［３−（｛［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペリジニウム・トリフルオロアセタート−トリフルオロ酢酸（１：１）
【化１２】
2008520573.tif 000023
【００８８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１，１−ジメチルピペリジニルトリフルオロアセタート（１１８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ホルムアルデヒド（３７％，６１ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を３０分間攪拌した後、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残りを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（４２ｍｇ，２８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５５７（Ｍ）＋，１．３８分．
【００８９】
調製３
スキーム３に示すように、ジ−第四級塩２０は二ヶ所を保護した中間体１４から調製できる。アミド１４を連続的に、ピペラジン窒素における選択的脱保護、次いで、ホルムアルデヒドでの還元的アミノ化に付し、三級アミン１８を得た。ピペリジン部分のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の除去、次いで、ホルムアルデヒドでの還元的アミノ化により、化合物１９を得、これを過剰なメチルブロミドと反応させることにより、ジ−第四級塩に変換させた。
【００９０】
スキーム３
【化１３】
2008520573.tif 000024
【００９１】
条件：ａ）Ｈ２，１０％のＰｄ／Ｃ，ｒｔ；ｂ）ＨＣＨＯ；ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ；ｃ）４ＭのＨＣｌ，ジオキサン；ｄ）ＨＣＨＯ；ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ；ｅ）ＭｅＢｒ，アセトン．
【００９２】
中間体８：４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１４】
2008520573.tif 000025
【００９３】
メタノール（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（１．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）の溶液を、大気圧下にて室温で１２時間Ｈ２と反応させておいた。溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、２０ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で連続的に溶離させることにより精製した。メタノールフラクションを合わせ、次いで、蒸発させ、標記化合物を淡黄色固体（６０ｍｇ，３５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，６１５（Ｍ＋Ｈ），１．９３分．
【００９４】
中間体９：４−｛［３−（｛［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１５】
2008520573.tif 000026
【００９５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ホルムアルデヒド（水中３７％，６９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに３時間攪拌した後、溶媒を除去して、その残りを、２ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で連続的に溶離させることにより精製した。ジクロロメタンおよび酢酸エチルフラクションを合わせ、次いで、蒸発させ、標記化合物（１３０ｍｇ，９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，６２９（Ｍ＋Ｈ），１．９７分．
【００９６】
中間体１０：Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
【化１６】
2008520573.tif 000027
【００９７】
５ｍＬの１，４−ジオキサン中の４−｛［３−（｛［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した後、粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（２００ｍｇ，９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５２９（Ｍ＋Ｈ），１．２７分．
【００９８】
中間体１１：Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド
【化１７】
2008520573.tif 000028
【００９９】
３ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド（１６５ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ホルムアルデヒド（３７％，１０１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、次いで、残りを、２ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で連続的に溶離させることにより精製した。ＤＣＭフラクションを合わせ、次いで、蒸発させ、標記化合物を白色固体（６０ｍｇ，３５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５４３（Ｍ＋Ｈ），１．１８分．
【０１００】
実施例４３：（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１，１−ジメチル−４−ピペリジニウムｙｌ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−１，１，２−トリメチルピペラジン−１−イウム・ジブロミド
【化１８】
2008520573.tif 000029
【０１０１】
アセトン（０．２ｍＬ）中のＮ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド（１５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチルブロミド（ｔ−ブチルエーテル中１Ｍ，０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧除去し、標記化合物（２０ｍｇ，１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，２８６（Ｍ／２）＋，１．４７分．
【０１０２】
省略形
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＣ  １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＨＢ  ２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＤＡＰ  質量特異的自動分取
ｍｗ  マイクロ波
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ｒｔ  室温
ＳＰＥ  固相抽出
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０１０３】
生物学的実施例
Ｍ３ｍＡＣｈＲにおける本発明の化合物の阻害効果を以下のインビトロおよびインビボアッセイにより測定する。
【０１０４】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害分析：
１）３８４−ウェルＦＬＩＰＲアッセイ
ヒトＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体を安定に発現しているＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株を、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのグルタミンおよび２００ｕｇ／ｍｌのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ中で成長させる。酵素法もしくはイオンキレート化による方法のいずれかを用いるアッセイに備えて、管理およびプレート用の細胞を剥離する。ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）アッセイの前日、細胞を剥離し、再懸濁し、カウントし、次いで、５０ｕｌ容量で、３８４ウェルあたり２０，０００細胞を与えるようにプレートする。アッセイプレートはブラッククリアーボトムプレート、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号３５  ３９６２である。組織培養インキュベーター中、プレートした細胞を一晩３７℃でインキュベートした次の日にアッセイを行う。アッセイを行うために、培地を吸引し、次いで、細胞を１×アッセイバッファー（１４５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、２．５ｍＭのプロベネシド（ｐＨ７．４．）で洗浄した。次いで、細胞を５０ｕｌのＦｌｕｏ−３色素（アッセイバッファー中、４ｕＭ）と一緒に６０〜９０分間３７℃でインキュベートする。カルシウム感受性色素により、細胞は、細胞内カルシウム貯蔵からのカルシウムの放出を介するリガンドに応答する、蛍光における増大を示すことが可能となる。細胞をアッセイバッファーで洗浄し、次いで、５０ｕｌのアッセイバッファー中に再懸濁し、次いで、実験に用いる。試験化合物およびアンタゴニストを２５ｕｌ容量で加え、次いで、３７℃で５〜３０分間インキュベートする。次いで、今度は、アゴニスト攻撃、アセチルコリンを用いて、各ウェルに２度目の添加を行う。それを、ＦＬＩＰＲ装置に、２５ｕｌ容量で加える。蛍光単位における変化によりカルシウム応答を測定する。阻害剤／アンタゴニストの活性を測定するために、アセチルコリンリガンドをＥＣ８０濃度で加え、次いで、用量応答希釈曲線を用いて、アンタゴニストＩＣ５０を測定することができる。Ｍ３について用いた対照アンタゴニストはアントロピンである。
【０１０５】
２）９６−ウェルＦＬＩＰＲアッセイ
既に記載されているように、受容体活性化カルシウム動員をモニタリングすることにより、ＣＨＯ細胞上で発現されているｍＡＣｈＲの刺激を分析した。９６ウェルブラックウォール／クリアーボトムプレート中に、Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定に発現しているＣＨＯ細胞をプレートした。１８〜２４時間後、培地を吸引し、次いで、１００μｌのローディング培地（Ｅａｒｌ’ｓ塩，０．１％のＲＩＡ−グレードＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）および４μＭのＦｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光指示色素（Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を加えたＥＭＥＭ）と交換し、次いで、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、色素を含有する培地を吸引し、新鮮な培地（Ｆｌｕｏ−３  ＡＭなし）と交換し、次いで、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０．１％のゼラチン（Ｓｉｇｍａ）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭのＣａＣｌ２、１．１ｍＭのＭｇＣｌ２、１１ｍＭのグルコース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中、３７℃で１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（アッセイ中、１×１０−１１〜１×１０−５Ｍ最終）を加え、そのプレートを３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）中にセットし、そこで、色素をローディングした細胞を、６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝した。０．１％のＢＳＡを含有するバッファー中で調製した５０μｌのアセチルコリン（０．１〜１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒で加えることにより、細胞を活性化した。サイトゾルのカルシウム濃度における変化としてモニタリングされるカルシウム動員を、５６６ｎｍの発光強度における変化として測定した。発光強度における変化は、サイトゾルのカルシウムレベルに直接関連付けられる。同時に、冷却ＣＣＤカメラを用いて、全９６ウェルから放出された蛍光を測定する。データポイントを毎秒集める。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、このデータをプロットし、解析した。
【０１０６】
メタコリンが誘導する気管支収縮
メタコリンに対する気道応答を、覚醒時、無拘束ＢａｌｂＣマウス（各群、ｎ＝６）にて測定した。圧プレスチモグラフィを用いて、メタコリンでの気管支の攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関関係にあることが分かっている、ポウズの増大（Ｐｅｎｈ）、すなわち、単位のない尺度を測定した。５０μｌのビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０．００３−１０μｇ／マウス）を用いてマウスの鼻腔内（ｉ．ｎ．）を予め処置し、次いで、プレスチモグラフィチャンバー内にセットした。そのチャンバー内において、一旦、マウスを１０分間平衡状態とし、その後、５分間のベースラインＰｅｎｈ測定を行う。次いで、メタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）のエアロゾルを用いてマウスを２分間攻撃した。メタコリンエアロゾルの攻撃開始から７分間連続してＰｅｎｈを記録し、その後５分間攻撃を続けた。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、各マウスについてのデータを分析し、かつプロットした。この実験により、投与した化合物の活性持続時間を測定することができる。
【０１０７】
本化合物は、気道疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎を含むがこれらに限定されない様々な症状を処置するために有用である。
【０１０８】
処方−投与
従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能誘導体（例えば、塩およびエステル）および医薬上許容される担体または賦形剤および所望により１またはそれ以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。
【０１０９】
以後、用語「活性成分」は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能誘導体を意味する。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は口または鼻を介して吸入投与され得る。
【０１１１】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または粉末吸入器において用いるために、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジまたは例えばラミネートアルミホイルのブリスター中にて提供されてもよい。粉末混合処方は、一般的に、本発明の化合物を吸入するためのパウダーミックスおよび適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えば、モノ−、ジ−またはポリ−サッカライド（例えば、ラクトースまたはデンプン）、有機または無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムまたは塩化ナトリウム）、ポリアルコール（例えば、マンニトール）またはそれらの混合物を含み、別法では、１またはそれ以上のさらなる物質と一緒に、かかる添加物が混合処方中に含まれ、以下に記載のように、処方またはそれらの混合物の化学的および／または生理学的安定性またはパフォーマンスを促進する。ラクトースの使用が好ましい。一般的に各カプセル剤またはカートリッジは、所望により別の治療活性成分と組み合わせて、２０μｇ−１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。別法では、本発明の化合物は、賦形剤を用いることなく配合されてもよく、または例えば共沈またはコーティングにより、化合物、所望により他の治療活性物質および賦形剤物質を含む粒子中に処方されてもよい。
【０１１２】
適当には、医薬ディスペンサーは、リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）および計量投与吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される型である。
【０１１３】
リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の複数の（定量されていない用量の）医薬を含むために適するリザーバー形態のパックを有する吸入器、およびリザーバーからデリバリー位置までの医薬用量を計量するための手段を含む吸入器が意味される。計量手段は、例えば、計量カップまたは穴あきプレートであってもよく、カップがリザーバーからの医薬で充填されてもよい初めの位置から、定量された医薬用量を患者が吸入に利用できる第２の位置を可動する。
【０１１４】
複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の医薬を投与するために適する吸入器が意味され、ここで、医薬は、複数の、定量された用量（またはその部分）の医薬を含む（またはそうでなければ、それをもたらす）複数回投与用パック中に含まれる。好ましい一の態様において、担体はブリスターパックの形態であるが、例えば、カプセル剤ベースのパック形態か、または、その上に薬剤がプリント、ペイントおよび真空密閉を含む任意の適当な方法により塗布されている担体とすることもできる。
【０１１５】
処方は予め定量され得るか（例えば、ディスカスのように。ＧＢ  ２２４２１３４を参照のこと。またはディスクヘイラーについては、ＧＢ  ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）または使用時に定量され得る（例えばタービュヘイラーのように。ＥＰ  ６９７１５を参照のこと）。単位用量デバイスの例は、ロタヘイラー（ＧＢ  ２０６４３３６を参照のこと）である。吸入デバイス、ディスカスは、間隔を置いた多数のくぼみを有するベースシート、および密閉および剥離可能なリッドシートからなる伸縮性ストリップを含み、多数の容器を特徴としており、各容器は好ましくはラクトースと組み合わさっている式（Ｉ）の化合物を含む吸入用処方を有する。好ましくは、ストリップは十分に弾力があり、ロールに巻き取られる。好ましくは、リッドシートおよびベースシートは互いに封着できないリーディングエンド部分をもつが、少なくともそのリーディングエンド部分の１つは、巻き取り手段に付着するように作られている。また好ましくは、ベースおよびリッドシート間の密封はシート全幅に伸びる。好ましくは、リッドシートはベースシートの一方の末端から縦方向にはがされてもよい。
【０１１６】
一の態様において、複数投与用パックは、乾燥粉末形態の医薬を封じ込めるための複数のブリスターを含むブリスターパックである。典型的に、ブリスターは、そこからの医薬の放出を容易にするために、規則的に並べられる。
【０１１７】
一の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に通常円形に並べられた複数のブリスターを含む。別の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む、伸縮形態である。
【０１１８】
好ましくは、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材の間で定められる。米国特許第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号は、この一般型の医薬パックを記載している。この態様において、通常、デバイスは該２部材を剥離し、各薬剤を封入するための剥離手段を含むオープニングステーションを備えている。適当には、シート全長にわたる多数の薬剤容器を特徴とする、剥離可能部分が伸縮性シートであるデバイスが用いられ、またこのデバイスは各容器に順に番号をつけるインデックス手段を備えている。より好ましくは、シートの一方が多数のくぼみを有するベースシートであり、他方のシートがリッドシートであるデバイスが用いられ、各くぼみおよびリッドシートの隣接部分を１容器と定義する。該デバイスはオープニングステーションでリッドおよびベースシートを引き離す駆動手段を含む。
【０１１９】
計量投与吸入器（ＭＤＩ）により、エアロゾル形態の医薬を投与するために適当な医薬ディスペンサーが意味され、ここで、医薬は、噴霧剤ベースのエアロゾル医薬処方を含むために適切なエアロゾル容器中に含まれる。典型的に、エアロゾル容器は、エアロゾル形態の医薬処方を患者へ放出するために、定量バルブ、例えばスライドバルブを備えている。エアロゾル容器は一般的に、予め定量した医薬が１作動でバルブから供給されるように設計されており、該容器は、容器固定時にはバルブを押し、またはバルブ固定時には容器を押すことにより開けられる。
【０１２０】
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液または懸濁液として処方されてもよく、または適当な液状噴霧剤と一緒に、計量投与吸入器のごとき加圧式パックから送達されるエアロゾルとして処方されてもよい。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液であり得、および一般的には、所望により別の治療活性成分および適当な噴霧剤、例えば、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物を含む。二酸化炭素または他の適当な気体が噴霧剤として用いられてもよい。エアロゾル組成物は賦形剤不含であってもよく、または所望により当業者によく知られているさらなる処方の賦形剤、例えば、オレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤、およびエタノールなどの共溶媒を含んでもよい。加圧された処方は、一般的に、バルブ（例えば、定量バルブ）で閉鎖され、およびマウスピースを備えたアクチュエーターに取り付けられたキャニスター中に保持され得る。
【０１２１】
吸入投与のための医薬は、望ましくは、粒径を制御される。肺への局所送達のための気管支系への吸入のために最適な空気力学的粒径は、通常、１−１０μｍ、好ましくは、２−５μｍである。肺への全身投与を成し遂げるための肺胞領域への吸入のために最適な空気力学的粒径は、約０．５−３μｍ、好ましくは、１−３μｍである。末梢気道に到達させるために吸入される場合、２０μｍよりも大きい空気力学的粒径を有する粒子は、一般的に、大きすぎる。処方の空気力学的粒径の平均は、例えば、カスケードインパクションにより測定されてもよい。幾何学的な粒径の平均は、例えば、レーザー回折、光学的手段により測定されてもよい。
【０１２２】
所望の粒径を成し遂げるために、生じる活性成分の粒子の大きさを、慣用的な手段、例えば、結晶化制御、微粒子化またはナノミリングにより、減じてもよい。所望のフラクションは、空気分級により分けられてもよい。或いは、所望の大きさの粒子は、例えばスプレー乾燥により直接形成されてもよく、スプレー乾燥のパラメーターを制御して、所望の大きさの範囲の粒子を生じる。好ましくは、粒子は結晶であり得るが、非晶物質も所望により用いられてもよい。ラクトースのごとき賦形剤が用いられる場合、一般的に、賦形剤の粒径は本発明内の吸入用医薬よりもはるかに大きいものであり得、その結果、「粗い」担体は呼吸に適さない。賦形剤がラクトースである場合、それは典型的には、粉砕ラクトースとして配合され得、ここで、ラクトース粒子の多くとも８５％が６０−９０μｍのＭＭＤを有し、および少なくとも１５％が１５μｍ未満のＭＭＤを有し得る。担体に加えて、乾燥粉末混合物中の添加物質は、呼吸に適する、すなわち、空気力学的には１０ミクロン未満であってもよく、または呼吸に適さない、すなわち、空気力学的には１０ミクロン以上であってもよい。
【０１２３】
用いられてもよい適当な添加物質は、アミノ酸、例えば、ロイシン；水可溶性または水不溶性、天然または合成の界面活性剤、例えば、レシチン（例えば、大豆レシチン）および固体脂肪酸（例えば、ラウリン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）およびそれらの誘導体（例えば、塩およびエステル）；ホスファチジルコリン；糖エステルを含む。添加物質は、着色剤、味のマスキング剤（例えば、サッカリン）、静電防止剤、滑沢剤（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ８７／９０５２１３を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）、化学安定化剤、バッファー、防腐剤、吸収促進剤および当業者に知られている他の物質を含んでもよい。
【０１２４】
徐放性コーティング物質（例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリ乳酸）も、活性物質または活性物質含有粒子上にて用いられてもよい（例えば、米国特許第３，６３４，５８２号、独特許第１，２３０，０８７号、独特許第１，３８１，８７２号を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）。
【０１２５】
鼻腔内スプレーは、水性または非水性ビヒクルと一緒に、増粘剤、バッファー塩またはｐＨを調節するための酸もしくはアルカリ、等張化剤または抗酸化剤のごとき物質を添加して、処方されてもよい。
【０１２６】
ネブライザーによる（ｎｅｂｕｌａｔｉｏｎ）吸入のための溶液は、水性ビヒクルと一緒に、酸もしくはアルカリ、バッファー塩、等張化剤または抗菌剤のごとき物質を添加して、処方されてもよい。それらは、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌されてもよく、或いは非滅菌製品として提供されてもよい。
【０１２７】
好ましい単位投与処方は、前記したような有効量またはその適切なフラクションの活性成分を含むものである。
【０１２８】
本明細書中にて引用した、特許および特許出願を含め、全ての文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１２９】
上記記載は、その好ましい実施態様を含め、本発明を十分に開示する。本明細書中にて具体的に開示された実施態様の修飾形および改良形は、添付の特許請求の範囲内である。さらなる記載がなくとも、当業者は上記記載を用いて、本発明を最大限に利用し得るものと考えられる。故に、本明細書中の実施例は単なる例示と解釈されるべきであり、本発明の範囲を限定するものではない。独占的な特性または特権が主張される本発明の実施態様は、添付の特許請求の範囲にて定義の通りである。
【国際調査報告】
2008520573.tif 000031
2008520573.tif 000032
2008520573.tif 000033