(57)【要約】  超音波治療は、治療サイクルの第１部分（t1-t2）の間、キャビテーション核生成作用剤を活性化するために対象の関心領域(20)に第１エネルギーレベル（32）の超音波を適用することを有する。第２エネルギーレベル（34）の超音波が、治療サイクルの第１部分の間に活性化されたキャビテーション核生成作用剤の存在下で所望の熱治療を実施するために治療サイクルの第２部分（t2-t3）の間、関心領域(20)に適用される。第２エネルギーレベルは、第１エネルギーレベルと異なるエネルギーレベルである。
2008541975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療サイクルの第１部分の間、キャビテーション核生成作用剤を活性化するために、対象の関心領域に第１エネルギーレベルの超音波を適用し、
治療サイクルの第１部分の間に活性化された前記キャビテーション核生成作用剤の存在下で所望の熱治療を行うために、治療サイクルの第２部分の間、前記関心領域に第２エネルギーレベルの超音波を適用し、
第２エネルギーレベルが第１エネルギーレベルと異なるエネルギーレベルである、
超音波治療方法。
【請求項２】
第１部分が超音波誘導相変換部分を有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記キャビテーション核生成作用剤が相可変流体を有し、前記超音波誘導相変換部分が前記相可変流体の相変換を含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記相可変流体が３７℃より上で１００℃より下の沸点を有する液体を含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記液体が粒子を含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記粒子が、３７℃より低い温度において液体パーフルオロカーボン充填粒子を有する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記粒子が５ミクロン以下のサイズを有する請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記粒子が生分解性ポリマーの殻でカプセル化されている請求項５に記載の方法。
【請求項９】
第１部分がさらにドラッグデリバリー部分を含む請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記キャビテーション核生成作用剤が相可変流体を有し、前記超音波誘導相変換部分が前記相可変流体の相変換を含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第２部分が超音波熱治療部分を有する請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記超音波熱治療部分が、所望の熱生体効果を引き起こすのに十分な熱損傷を前記関心領域において引き起こす熱治療を含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
第１エネルギーレベルが相可変流体の超音波誘導相変換を可能にするのに十分である
請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記相可変流体が３７℃より上で１００℃より下の沸点を有する液体を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記液体が粒子を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記粒子が液体パーフルオロカーボン充填粒子を有する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記粒子が５ミクロン以下のサイズを有する請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記粒子が生分解性ポリマーの殻でカプセル化されている請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
第２エネルギーレベルが前記関心領域において所望の熱生体効果を引き起こす熱治療を行うのに十分である請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
第１エネルギーレベルは前記キャビテーション核生成作用剤を活性化するのに十分であり、第２エネルギーレベルは前記キャビテーション核生成作用剤を活性化するには不十分である請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
第１エネルギーレベル及び第２エネルギーレベルのいずれも、前記関心領域の組織を機械的に破壊するキャビテーションを引き起こすには不十分である請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
超音波誘導相変換及び超音波熱治療が前記関心領域内のみで発生する請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記超音波熱治療がバブル増強加熱を含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記超音波が集束超音波を有し、超音波治療が集束超音波治療を有する請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療サイクルの第２部分が集束超音波熱切除を有する請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
第２エネルギーレベルが熱切除に十分なレベル又はそれ以上のレベルであるが、前記関心領域の組織のキャビテーション閾値よりは低いレベルである請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性化されたキャビテーション核生成作用剤が集束超音波生成気体バブルを有する請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記超音波が集束超音波を有し、（i）相可変流体の存在及び（ii）第１エネルギーレベルの集束超音波の適用に応じて、前記相可変流体及び前記集束超音波が前記関心領域に気体バブルを生成する請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
さらに、相可変流体を前記関心領域に供給し、当該供給は、前記関心領域から離れた静脈内への供給、及び前記関心領域の近くへの注入による供給からなる群から選択される1つを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
制御ユニット、
超音波プローブ、及び
前記超音波プローブ内に配置され、前記制御ユニットに結合された超音波トランスデューサを有し、
前記制御ユニットが、請求項１に記載の方法による超音波治療において前記超音波トランスデューサを制御する超音波装置。
【請求項３１】
コンピュータにより実行される一組の命令を有するコンピュータ読み取り可能媒体を有し、前記命令は請求項１に記載の方法による超音波治療を実行するための命令であるコンピュータープログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一般に、本実施の形態は医療超音波システムに関し、特に、超音波ドラッグデリバリーのための方法及び装置、並びに相可変流体による熱治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
超音波コントラスト作用剤の重要な種類は、マイクロバブルである。マイクロバブルは、一般的に、タンパク質、脂質若しくは生分解性高分子層又はそれらの組み合わせによってカプセル化された気体を含む。それらは、典型的に数マイクロメートルの範囲の大きさを持つ。超音波コントラスト作用剤の他の種類は、液体パーフルオロカーボン充填粒子によって形成される。液体パーフルオロカーボン充填粒子は大きさにおいてマイクロバブルより非常に小さく、それらが蓄積された場合にのみ超音波場中で目に見える。
【０００３】
薬物標的化及びドラッグデリバリーに向かう傾向によって、マイクロバブル作用剤は、薬剤を含有するように改良された。バブルは撮像され、その後、局所的に薬剤、DNA、又は例えば他のモダリティのためのコントラスト作用剤を放出するためにキャビテーションされることができる。しかし、マイクロバブル作用剤のガス充填バブルに関する問題は、循環中におけるそれらの限られた寿命である。今日のマイクロバブルの持続が数分間である一方、関心領域（ROI）に蓄積されるまで数時間かかる可能性がある。これらのマイクロバブルの破壊経路は必ずしも明らかでないが、それは望まれていない位置におけるゆっくりとした薬剤の放出につながる場合があることが予期できる。したがって、より安定した超音波促進ドラッグデリバリー戦略の必要性が存在する。マイクロバブルに関するさらに他の問題は、それらが血管中にとどまり、したがってドラッグデリバリーが血管中又は血管からのみ生じる可能性があることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
前記に加えて、超音波は組織中にキャビテーションを引き起こすために用いられている。既知の方法は組織中のキャビテーション閾値を上回るために非常に高い圧力を必要とし、超音波トランスデューサ及び電力エレクトロニクスにかなりの要求をする。
【０００５】
さらに、多くの研究が、高強度集束超音波によって組織を切除する場合のキャビテーション増強加熱の利点を示した。キャビテーション増強加熱のこのメカニズムによって、加熱照射の間に焦点で生成されるマイクロバブルが局所的な吸収を増強し、そしてそれによって焦点における熱蓄積を増加させる。バブルの存在下における超音波加熱は、バブルを用いない超音波加熱よりも小さい治療パワーにおいて大きな損傷をもたらす。この現象の結果、研究者は、血管に導入されたマイクロバブルコントラスト作用剤の存在下における超音波加熱も研究し、増強加熱が治療トランスデューサにおいて必要とされるパワーを著しく低減することを示した。しかし、組織の全ての領域におけるマイクロバブルの存在は、治療ビームの伝搬と干渉する可能性があり、焦点から外れたキャビテーション及び加熱の可能性が増加する。
【０００６】
集束超音波（FUS）治療は、いくつかの臓器系中の良性及び癌性の腫瘍の治療において、熱により病理学的組織を凝固させるために研究された。集束超音波治療は機械的に組織を破壊するためにキャビテーションを引き起こすことができるが、超音波治療団体内で支配的な意見は、キャビテーションを回避し、より予測可能な且つ制御可能な集束超音波による熱損傷を誘導することであった。ほとんどの集束超音波治療において、加熱が治療のために用いられる。そのような治療において、熱生体効果はよりよく特徴付けられて制御され、さまざまなモデルによって予測される損傷サイズ及び形状をもたらす。例えば、FUS熱切除は、焦点における温度をタンパク質を変性させるレベルまで上げるために、1〜30秒の継続時間で、キャビテーション閾値より低い一定レベルの超音波強度で実行される。加えて、熱養生法における治療は、温度計測技術（最も特に磁気共鳴撮像（MRI））によって、慎重に監視されることができる。
【０００７】
しかし、初期の生体内キャビテーション研究以来、キャビテーションについて多くが学ばれた。導入されたマイクロバブルコントラスト作用剤の高強度集束超音波生成気体バブルは、集束超音波治療の間、潜在的に有用ないくつかの特性を持つ。極めて高い温度の生成及びキャビテーションサイトへの音響エネルギーの集中の他に、理論上のモデルの、体外の、生体外の、試験管内の及び模型実験の研究は、集束超音波場中の気体バブルが、より大きな超音波吸着を生じさせ、その結果焦点の近くの領域により高いバルク温度を生じさせることを示す。より高い温度は焦点におけるより大きな加熱量を生じさせるので、この気体バブル増強加熱法はより効果的なFUS治療プロトコルをもたらすことができる。生体内の研究は、これらの熱モード照射の間の偶然のキャビテーション及び／又は沸騰が加熱効果を高めることができることを示した。キャビテーションが検出される場合、典型的ではない損傷サイズ及び形状が起こる。これらの結果は、キャビテーション増強加熱の予測不可能性と同様に将来性を示す。これらの研究の全てにおいて、キャビテーションの誘導及びタイミングは予測不可能であり、したがって、全体的な増強加熱効果は予測可能でも、制御可能でもなかった。
【０００８】
より最近の研究は、気体バブル及びキャビテーションがバブル増強加熱照射の間に適切な時間及び適切な場所で引き起こされるならば、予測可能でより均一な損傷を生成することができることを示した。この研究は、等しいエネルギーレベルの照射に対して、加熱開始時における気体バブルの存在下での治療超音波照射は、バブルのない治療照射よりも平均して３倍大きい損傷をボリューム中に確実に引き起こすことを示した。
【０００９】
したがって、従来技術における問題を克服するための改善された方法及び超音波セラピー治療システムが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示の実施の形態によれば、本超音波治療は、治療サイクルの第１部分の間、キャビテーション核生成作用剤を活性化するために対象の関心領域に第１エネルギーレベルの超音波を適用することを含む。治療サイクルの第１部分の間に活性化された前記キャビテーション核生成作用剤の存在下で所望の熱治療を行うために、治療サイクルの第２部分の間、第２エネルギーレベルの超音波が関心領域に適用される。第２エネルギーレベルは、第１エネルギーレベルと異なるエネルギーレベルである。コンピュータープログラム製品としてと同様に、本方法は超音波セラピー治療システムによって実行されることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
図において、同様の参照番号は同様の要素を言及する。加えて、図は縮尺通りに描かれていない場合があることに注意すべきである。
【００１２】
本開示の一実施の形態によれば、増強加熱は相可変作用剤を用いて達成される。パーフルオロカーボンベースの溶液及び乳剤のような相可変作用剤は、安全に血流中に注入されることができる。正常な体温においてこれらの作用剤は液相であって、それらの沸点が水の沸点より低くなるように合成されることができる。
【００１３】
他の実施の形態によれば、本方法は、所望の位置において局所的に音圧及び／又は温度を上げるために高強度集束超音波を用いる。本方法は、相可変作用剤を気相に相変換すること、並びに、加熱及び熱に関連する生体効果を増強するために相変換された作用剤を気相で用いることを含む。相可変作用剤は病変の場所に向けられることもでき、集束超音波治療をさらに局所化する。加えて、気体バブル層の超音波遮蔽効果は、集束超音波治療の間、重要な解剖学的構造を保護するために用いられることができる。さらに、ナノ粒子の存在下での加熱に基づく集束超音波治療は、最終的にトランスデューサのパワーに対する要求を低減し、より大きな領域の加熱を可能にし、超音波エネルギーの付与をより良く局所化する。
【００１４】
したがって、本開示の実施の形態の相可変流体による治療超音波の本方法は、組織中にキャビテーションを誘導するパワーの不利、及び注入されたマイクロバブルコントラスト作用剤の存在下で加熱する際の貧弱な空間制御の両方を克服する。
【００１５】
ここで図面を参照すると、図1は本開示の実施の形態による超音波セラピー治療システム10のブロック図である。超音波セラピー治療システム10は、超音波トランスデューサプローブ14と共に使用するように構成され、さらに本明細書において議論される本開示の実施の形態による超音波治療方法を実行するための制御又はベースユニット12を含む。プローブ14は、超音波トランスデューサ16を含む。
【００１６】
一実施の形態において、超音波トランスデューサ16はハイパワー超音波トランスデューサを有する。加えて、トランスデューサ16は単一素子又はフェイズドアレイを有することができ、特定の超音波治療アプリケーションの要求に応じて、単一素子かフェイズドアレイかが選択される。さらにベースユニット12は、本明細書において議論されるような超音波セラピー治療を実行するための適切な制御電子装置を含む。例えば、さらに本明細書において議論されるように、一実施の形態において、ベースユニット12はコンピュータを有することができる。超音波トランスデューサプローブ14は、適切な接続（例えば電子ケーブル、無線接続又は他の適切な手段）を介してベースユニット12に結合する。
【００１７】
図2は、本開示の実施の形態による超音波治療システム10を使用する目標位置での超音波セラピー治療の簡略概略図である。特に、超音波トランスデューサ16はベースユニット12からの活性化信号に応答して目標位置20に集中する超音波エネルギー18を発生する。超音波エネルギーの焦点は、特定の超音波治療アプリケーションの要求に従って、例えば目標位置20に対してプローブ14を再配置することによって、及び／又はベースユニット12からの適当な活性化信号を通して、必要に応じて調整されることができる。目標位置20は、本開示の方法によって治療される対象の組織22内の関心領域に配置されている。例えば、組織22は人体内又は動物体内の任意の組織を有することができる。加えて、本開示の実施の形態による１つ以上のコントラスト作用剤は、参照番号24によって示されるように、静脈注射(IV)又は部位注射を用いて流体を注入することによって投与されることができる。一実施の形態において、静脈注射は関心領域から遠位に施されることができ、一方、注射は関心領域のすぐ近くに施されることができる。
【００１８】
図3は、本開示の１つの実施の形態による時間対超音波セラピー圧力を示す例示的なタイミング図である。最初の高い圧力の短い継続時間の相変換パルス32は、核生成キャビテーション作用剤の相変換に応じて気体バブルを局所的に生成するために用いられる。パルス34は、気体バブル増強加熱照射を提供するために局所的に生成された気体バブルを利用した直ちに続く加熱照射を有し、気体バブル増強加熱照射は目標位置20の組織22に所望の治療を提供する。一実施の形態において、第１パルス32は第１フェーズに対応し、第２パルス34は第２フェーズに対応する。第２フェーズの間、例えば、もう存在する核が無くなった結果、又は低い圧力/異なる周波数がトランスデューサにより提供された結果、キャビテーションの欠如が発生する可能性がある。他の実施の形態において、パルス32は時刻t1とt2との間に発生し、パルス34は時刻t2とt3との間に発生する。ベースユニット12からの適当な活性化信号に応答して、トランスデューサ16の活性化は、パルス32、34及び任意の他のパルスを発生させる。例えば、トランスデューサ16は、再潅流を可能にする断続的パルシングスキームの使用によって活性化されることができる。断続的パルシングスキームは、相変換のための第１パルス、加熱のための第２パルス、オフ期間、即ち治療面に新たな粒子が流れ込むことを可能にするパルスの無い期間を含むことができる。所与の治療計画において所望の繰り返し回数分、第１パルス、第２パルス及びパルスの無いオフ期間による断続的パルシングスキームを繰り返す。
【００１９】
図4は、以下で論じられるさまざまな画像図を含む。図4(a)において、MRI図は、気体バブルのない従来の治療上の超音波加熱照射の焦点を示すXを伴うウサギ組織の領域を示す。図4(a)において焦点の上及び左に骨格があり、骨格は白く見えている。図4(b)において、MRI図は、本開示の実施の形態による気体バブル増強加熱の間、ちょうど焦点位置の上で骨によって加熱が発生している領域を示す。図4(c)において、MRI温度画像は、図4(a)の画像の骨で超音波が反射したときの焦点上の加熱を示す。さらに、図4(d)は、気体バブル増強加熱の間に、対応する相可変作用剤の変換後、取り込まれたMRI温度画像を示す。図4(d)中に観察されることができるように、図4(b)の骨がエネルギーを反射する恐れがあったが、本実施の形態による方法を考慮すると反射していない焦点上の加熱を画像は示していない。図4(d)において、気体バブルは、非常に高圧のパルス（例えば図3のパルス32）を介して、キャビテーションによって生成される。
【００２０】
本開示の１つの実施の形態によれば、気体バブル増強超音波加熱方法は、超音波加熱のしっかりした空間制御を維持しつつ治療パワーの要求を低減する利点を得るために、生物学的に安全で注射可能な相可変流体の使用を含む。さらに、本方法は、本明細書において上記で概説したような利点を提供する。
【００２１】
他の実施の形態において、本方法は治療超音波トランスデューサの焦点における気体の生成を増強するように構成される材料を選択することを含む。材料の正しい選択の基準は、相変換されるバルク材料、デリバリー方法（粒子状又は均一な溶液）、デリバリーメカニズムの特性及び適切な濃度の選択を含む。本方法及びそのようなシステムの対応するデザインにおいて重要な点は、バルク材料（又は対応する粒子）が体温において気体状態ではないことである。本方法において、規定された集束超音波エネルギーの導入は、固体/液体から気体へのバルク材料の相変化を引き起こす。
【００２２】
本方法は、体温において液体状態であるパーフルオロカーボン充填ナノ粒子/マイクロ粒子の使用をさらに有する。パーフルオロカーボンは、集束超音波の導入によって達成できる温度範囲の沸点を有するパーフルオロカーボンを含む。加えて、パーフルオロカーボン充填ナノ粒子/マイクロ粒子は、カプセル化された粒子又は遊離液滴を有することができる。さらに、特定のカプセル化が、キャビテーションの開始を制御することを補助するように選択される。例えば、カプセル化の一般的な方法は、脂質層及び高分子殻による。またさらに、粒子のサイズの選択はアプリケーションに依存し、目標とされる血管に対する、及び相変換後の粒子サイズに対するそれらのアクセシビリィによって適切なサイズの粒子が選択される。
【００２３】
ナノ粒子又はマイクロ粒子を用いるものとして本開示の実施の形態を開示したが、本開示の実施の形態は、例えば代用血液中に存在することができるような均一な溶液を使用することを含むこともできる。代用血液を提供する一般的な方法のひとつは、パーフルオロカーボン液体の使用である。加えて、任意の又はすべてのこれらの作用剤は、体内の特定の目標に結合する作用剤に結合することができる。例えば、作用剤は、腫瘍中に見つかるような新血管（neo-vasculature）の領域に結合する、AlphaV-Beta3インテグリンに対する抗体を含むことができる。この溶液又は流体の注入を導入することによって、集束超音波の使用によるこの液体のキャビテーション又は相変換を期待することもできる。
【００２４】
増強された加熱効果に加えて、対応する相可変作用剤のポスト変換を介して得られ、本開示の方法のさまざまな実施の形態によって提供される相変換された気体バブルは、超音波遮蔽効果を有する。すなわち、相変換された気体バブルは、集束超音波治療の間、気体層の向こう側の組織又は生体解剖学的構造を保護するために用いられることもできる。したがって本方法は、焦点において流体を相変換することによって、治療の間、遮蔽層を生成することをさらに有する。換言すれば、本方法は、超音波焦点において組織を切除すること、及び超音波焦点の向こう側の組織を保護することを含む（図4）。
【００２５】
他の実施の形態において、相可変液体作用剤は血管内に注入される。あるいは、相可変液体作用剤は、治療領域の近くに注入されることができる。相可変液体作用剤の注入に続いて、充分なエネルギーの集束超音波が所望の治療位置において液体を気体に相変換させるために使用される（図2）。変換に続いて直ちに、相変換された気体バブルの存在下で、相変換焦点の場所に又は相変換焦点の下に集中するより低い圧力の加熱照射が治療領域を切除又は加熱するために用いられる。図3は、完全な超音波照射プロファイルの１つの例を示す。
【００２６】
そのような実施の形態において、マイクロバブルが無い状態において組織をキャビテーションさせるために必要な圧力よりも低い圧力が、注入された液体/乳剤を相変換するために必要であり、それにより、治療システムに必要なエネルギーを低減する。加えて、最初の相変換は、治療焦点の向こう側の領域における構造を遮蔽するために用いられる。
【００２７】
他の実施の形態において、目標とされる相可変液体作用剤は、血管内に又は治療領域の近くに注入される。目標位置に作用剤を結合するために必要とされる時間の後、充分なエネルギーの集束超音波が、所望の治療位置で液体を気体に相変換するために用いられる。変換に続いて直ちに、相変換焦点の場所に又は相変換焦点の下に集中するより低い圧力の加熱照射が、相変換された気体バブルの存在下で治療領域を切除又は加熱するために用いられる。図3は、完全な超音波照射プロファイルの１つの例を示す。このような実施の形態では、相変換及び加熱の時間の両方において、より小さいパワーが要求されうるように、所望の治療に定着した相可変作用剤の量を増加するために薬物標的化が用いられる。加えて、最初の相変換は、治療焦点の向こう側の領域中の構造を遮蔽するために用いられる。
【００２８】
他の実施の形態において、相可変液体作用剤は血管内に又は治療領域の近くに注入される。充分なエネルギーの集束超音波は、所望の遮蔽位置（又は複数の遮蔽位置）で液体を気体に相変換するために用いられる。このような例では、相可変液体は、液体が気体へ変換された後、所望の継続時間の間、遮蔽位置（又は複数の遮蔽位置）において気体相のままでいることができる気体を提供するように選択される。そして、充分なエネルギーの集束超音波が所望の治療位置で液体を気体に相変換するために用いられる。相可変液体は、また、液体が気体へ変換された後、所望の継続時間の間、治療位置（又は複数の治療位置）において気体相のままでいることができる気体を提供するように選択される。変換後直ちに、相変換焦点の場所に又は相変換焦点の下に集中するより低い圧力の加熱照射が、相変換された気体の存在下で治療領域を切除し又は加熱するために用いられる。そのような実施の形態において、遮蔽は治療領域から定められた距離で適用されることができる。換言すれば、治療位置近傍での遮蔽は、治療位置で発生する加熱効果からの遠方領域の保護を提供する。治療位置で生じるそのような加熱効果は、遠方の領域（又は複数の領域）では好ましくない場合がある。保護される遠位の領域は、治療位置から離れた遮蔽位置の反対側に位置する領域に対応する。
【００２９】
熱により組織を切除するために集束超音波が用いられる任意のアプリケーションにおいて、本明細書において述べられる実施の形態を用いることができる。生体効果のために低温加熱が要求される任意のアプリケーションにおいても、この実施の形態が用いられることができる。例えば、アプリケーションは、腹部腫瘍の切除のためのＦＤＡが承認したHIFU装置、熱活性化遺伝子治療、熱誘導ドラッグデリバリー、ヨーロッパにおいて承認された前立腺ガンのためのHIFU装置、及び脳腫瘍を治療するための将来のアプリケーションを含むことができるが、これらに限定されるものではない。加熱効率を本質的に改善することによって、超音波加熱治療が従来の撮像トランスデューサジオメトリと同様の非集束トランスデューサによって可能となるように、本開示の実施の形態による方法は、トランスデューサ及び駆動システムが必要とするパワー並びに複雑さを低減する。加えて、トランスデューササイズに関連するパワー制限を克服することができるので、腔内アプリケーションを改善することができる。
【００３０】
本明細書において論じられるように、集束超音波は関心領域にエネルギーを付与するために用いられることができる。このエネルギーを用いて、液体の気体への相変換が関心領域（ROI）において確立されることができる。37℃より高い沸点ではあるが比較的低い沸点を有するフッ化液のような液体が、生分解性ポリマーの殻のような殻内にカプセル化される場合、殻は分解され、気体が流出し、ドラッグデリバリー又は効果的な熱治療が行われることができる。体温において気体のコアを有するバブルと比較して、これらの粒子は循環中の非常に良い寿命を有する。既知の相変化「乳剤」と比較して、本開示の実施の形態において使用される液体は、それらが体温まで冷却された後に再び液体となり、循環中に大きな気体バブルが形成されることを回避するという効果を有する。
【００３１】
相変換メカニズムを用いることによって、非常に小さな粒子が用いられることができ、それらが一旦液体から気体に変換されれば、超音波を用いてさらに明確に視覚化されることが可能である。（ゆっくりとした）生分解性の殻を用いることにより、活性化されていないときの薬剤放出は最小化される。序文中に述べられた液体パーフルオロカーボン含有作用剤との類似によって、一旦蓄積されると、粒子は、それらに損害を与えることなく超音波（又はF-NMR）を用いて視覚化されることができる。その後、より高強度を用いて、相変換及び同時に生じる薬剤放出を行うことができ、超音波診断法が後に続く。
【００３２】
相変換
局所的なドラッグデリバリーのために、体温より上で且つ水の沸点より下で相変換する作用剤があることが望ましい。パーフルオロカーボンは、対応するアルカンと比較して比較的低い沸点を有する。例えば、パーフルオロオクタンは99℃の沸点を有し、パーフルオロヘプタンは80℃の沸点を有する。蒸発熱が水のそれと比較して小さい場合、キャビテーションは、超音波を用いて、特に治療超音波トランスデューサによって達成されることができる。また、体温より上の沸点を有することで、一旦超音波が停止されて関心領域(ROI)の温度が再び低下すると、凝縮につながる。その結果、制御不能の大きな気体バブルが形成される危険性は、そのために最小化される。
【００３３】
撮像
フィブリンに蓄積したパーフルオロカーボン含有ナノパー粒子がWicklineによって撮像された。マイクロバブルに反して、パーフルオロカーボン含有ナノ粒子は、血管中を流れている場合、検出されることができなかった。これらの粒子は、平均粒径が250nmの広い粒度分布を有する。本開示の実施の形態によれば、充分な薬剤取り込みを可能にするために、本方法はより大きな粒子を用いることを含み、それによって撮像をより容易にする。あるいは、パーフルオロカーボン含有ナノパーティクルは、蛍光MRIを用いて撮像されることができる。
【００３４】
相変換に際して、大きな音響信号を発する気体バブルが現れ、それは適切な測定技術（例えば高調波の検出）を用いて又は位相反転を用いて撮像されることができる。
【００３５】
熱治療
キャビテーション又は相変換された気体バブルの存在は、気体バブルの場所における局所的な組織吸着を劇的に増加させる。したがって、治療ビームの第１パルスが相変換するために用いられ、そしてCW（連続波）超音波が所望の治療領域で加熱するために用いられる。研究から、マイクロバブルが存在する場合、等しい超音波パワーに対して最大で３倍の大きさの損傷を熱焦点において達成することができることが示された。したがって、相可変液体から相変換されたマイクロバブルが存在する場合、超音波パワーを低下させても同様の損傷サイズを得ることができる。加熱が開始時の焦点領域における相可変液体から相変換されたマイクロバブルの重要な他の効果は、温度上昇が非常に速く生じることである。すなわち、温度上昇は、典型的な対数的な加熱様式というよりは、ステップ関数様式で生じる。これは、より急速な温度上昇が必要である熱活性化のアプリケーションにおいて有用だろう。液体パーフルオロカーボンがバブルの代わりに用いられると、バブルの寿命の問題が解消される一方、粒子が付着している場合、蓄積した粒子をキャビテーションが誘導される前に撮像することはなお可能である。
【００３６】
粒子の生成
液体パーフルオロカーボン含有粒子は、乳化法を用いて生成されることができる。殻形成材料（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン混合物又はそれらの共重合体のような生分解性高分子）は、適切な溶媒中に溶解される。パーフルオロカーボンが追加され、そしてポリマー溶液によく混ぜられる。その後、水中の乳剤が、水溶液中にフルオロカーボン含有ポリマー溶液を注入することによって作られる。水溶液は安定剤を含むことができ、多くの場合、用いられる安定剤はポリビニルアルコールである。乳剤は、所望の粒度分布を達成するために、標準の乳化及びろ過捕集法によって処理されることができる。
【００３７】
水相に追加される安定剤の代わりに、粒子の殻を作るために使用されるポリマーの１つとして親水性ブロックを有するブロック共重合体が用いられることができる。一般的にこの親水性ブロックとしてポリエチレンオキシドが選択され、それは細網内皮系(RES)による粒子の取込みを遅延させる効果を有する。加えて、pegylated chainは目標とされる作用剤の合成の出発点として用いられることができる。サイズ制御を最適化するために、クロスフロー濾過を用いるような滴下乳化方法、液噴流が好まれる。
【００３８】
さらに、生成手順の続きにおいて、ポリマーのための溶媒は除去されなければならない。多くの場合、かなり低い沸点又は水性の相において適度な溶解度を有する溶媒が選択される。結果として乳剤液滴は縮小する。溶媒の除去に際してポリマーが溶解しなくなるので、それは殻を形成し、残存する液体は粒子のコアを形成する。
【００３９】
薬剤取り込み
薬剤は、それらが適切な溶媒中に溶解された場合に最も効果的である。脂肪親和性薬剤と親水性薬剤との区別をしなければならない。脂肪親和性薬剤は、上記した乳化手順を用いて取り込まれることができる。非常に高い沸点を有する油剤（油剤はキャビテーションされてはならない）での薬剤の溶液が、ポリマー溶液に加えられることができる。十分に低い最初の濃度において、これはポリマーの溶解度に影響を及ぼさない。このルートを用いて取り込まれることができる薬剤の例は、パクリタキセルである。
【００４０】
親水性薬剤又はDNAは、異なる生成手順を必要とする。ここで、両面乳剤技術を用いなければならない。薬剤又はDNAを含む小量の水が、ポリマー溶液及びパーフルオロカーボンによって乳化される。キャビテーション核生成作用剤の両面乳剤生成において知られているように、この最初の乳剤は、その後、薬剤を含まない水相に注入される。興味深い親水性薬剤は、ストレスエコーの実施に用いられるアデノシンである。
【実施例１】
【００４１】
1) パーフルオロオクタン充填ポリ乳共グリコール酸粒子の生成
0.24 gの5%PLGAジクロロメタン溶液が、0.12gのパーフルオロオクタンに加えられた。0.8グラムの追加のジクロロメタンが加えられた。この混合物は0.3%PVA（8/88）水溶液に注入され、１分間揺すられ、Acrodiskガラスフィルタで１０回濾過された。この試料は、DCMで蒸発させるために穏やかな振動の下で一晩放置された。その翌日、試料は、過剰なPVA及びPFOを含まない脂質を除去するために、３回遠心分離機にかけられ、水中で再懸濁された。PFO濃度は、基準としてペンタデカフルオロオクタン酸を用いたF-NMRを用いて測定された。濃度は56mMであった。粒径は、クールターn4plusを用いる動的光散乱によって測定された。測定は90°で行われ、キュムラント法を用いてフィッティングされた。求められた平均粒径は280nmの標準偏差を伴う940nmであった。
【００４２】
2) 超音波測定
例１に記載の粒子は循環する脱ガス水の中に注入され（0.5ml）、粒子がセルに充満したとき流れが停止された。セルは、音響的に透明な窓であるXRF用の6マイクロメートルのマイラ薄膜（3517 MYLAR）を備え、水槽中に浸漬された。焦点がセルの中央となるように、2.5cmの焦点距離を有する2.7MHzの治療トランスデューサが配置された。1 MPa近くの設定において、通常の撮像モードにおけるHDI5000システムを用いた5MHzのバンド幅を有する12MHzの線形配列トランスデューサを用いて検出されるように、相変換された液体から生成される気体バブルの明らかな形成が起こった。制御測定において、キャビテーションは少なくとも1.25 MPaまで観察されることができなかった。
【００４３】
3) パーフルオロオクタン充填ポリ乳共グリコール酸粒子の生成
0.21 gの5%PLGAジクロロメタン溶液が、0.25 gのパーフルオロオクタンに加えられた。0.6グラムの追加のジクロロメタンが加えられた。この混合物は 0.3%のPVA（8/88）水溶液に注入され、１分間揺すられ、Acrodiskガラスフィルタで１０回濾過された。この試料は、DCMで蒸発させるために、穏やかな振動の下で一晩放置された。その翌日、試料は、過剰なPVA及びPFOを含まない脂質を除去するために、３回遠心分離機にかけられ、水中で再懸濁された。PFO濃度は、基準としてペンタデカフルオロオクタン酸を用いたF-NMRを用いて測定された。濃度は65mMであった。粒径は、クールターn4plusを用いる動的光散乱によって測定された。測定は90°で行われ、キュムラント法を用いてフィッティングされた。求められた平均粒径は280nmの標準偏差を伴う910nmであった。
【００４４】
4) 超音波測定
例３に記載の粒子は循環する脱ガス水の中に注入され（0.5ml）、水とよく混ざるまで循環された。セルは、音響的に透明な窓であるXRF用の6マイクロメートルのマイラ薄膜（3517 MYLAR）を備え、水槽中に浸漬された。焦点がセルの中央となるように、2.5cmの焦点距離を有する2.7MHzの治療トランスデューサが配置された。1 MPaの設定において、通常の撮像モードにおけるHDI5000システムを用いた5MHzのバンド幅を有する12MHzの線形配列トランスデューサを用いて検出されるように、相変換された液体から生成される気体バブルの明らかな形成が起こった。制御測定において、キャビテーションは少なくとも1.25 MPaまで観察されることができなかった。
【００４５】
上記に加えて、本開示の実施の形態は、コンピューターソフトウェア又はコンピュータープログラム製品も含む。コンピュータープログラム製品は、本明細書で説明され議論された超音波治療方法を実行する一組のインストラクションを有するコンピュータ読み込み可能媒体を含む。コンピュータ読み込み可能媒体は、所与の超音波診断/治療撮像システムアプリケーションのための任意の適切なコンピュータ読み込み可能媒体を含むことができる。またさらに、コンピュータ読み込み可能媒体は、ネットワーク通信媒体を含むことができる。例えば、ネットワーク通信媒体の例は、イントラネット、インターネット又はエクストラネットを含む。
【００４６】
例示的ないくつかの実施の形態だけが上記で詳述されたが、当業者は、本開示の実施の形態の新規な教示及び効果から具体的に逸脱せずに、例示的な実施の形態において多くの修正を行うことが可能であることを容易に認識する。例えば、本開示の実施の形態は、また、100℃より上の沸点を有する任意の相可変核生成キャビテーション作用剤に適用されることができる。システムが局所的に超音波による圧力を低下させ、それにより対応する作用剤の公表されている沸点に影響を与える場合、そのような例は有用だろう。さらに、集中する関心領域において局所的に、システムは、関心領域を相変換のために100℃より上にまで加熱することができる。さらに、本開示の実施の形態は、例えば、相可変核生成キャビテーション作用剤としてより大きな粒子を用いることができる筋肉内部又は腔内（例えば子宮内）を通して、静脈内以外で用いられることもできる。そのような例では、粒径は10ミクロンより大きいことが可能である。したがって、全てのそのような修正は、特許請求の範囲に記載の本開示の実施の形態の範囲内に含まれることを意図される。特許請求の範囲において、ミーンズプラスファンクション条項は、列挙された機能を実行する本明細書において述べられた構造、及び構造上の均等物だけでなく等価な構造をもカバーすることが意図される。
【００４７】
加えて、１つ以上の特許請求の範囲中の括弧内に配置された任意の参照符号は特許請求の範囲を制限するように解釈されない。「有する」及び同様の語は、任意の請求項又は明細書全体に列挙されたもの以外の要素又はステップの存在を排除しない。要素の単数形の言及はそのような要素の複数の言及を除外せず、その逆も同じである。実施の形態の１つ以上は、異なるいくつかの要素を有するハードウェアによって及び／又は最適にプログラムされたコンピュータによって実施されることができる。いくつかの手段を列挙する装置の請求項において、いくつかのこれらの手段は全く同一部材のハードウェアによって実施することができる。単にある手段が相互に異なる従属請求項中に列挙されていても、これらの手段の組み合わせを効果的に用いることができないことを示すものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本開示の実施の形態による超音波セラピー治療システムの部分的なブロック図。
【図２】本開示の実施の形態による超音波セラピー治療システムを使用した目標位置のセラピー治療の簡略概略図。
【図３】本開示の１つの実施の形態による、超音波セラピー圧力対時間を示す例示的なタイミング図。
【図４（ａ）】（気体バブルがない）従来の治療超音波加熱照射の焦点による組織の領域を示す MRI図。
【図４（ｂ）】ちょうど焦点位置の上に骨を伴う本開示の実施の形態による気体バブル増強加熱の間の加熱が発生する領域を示すMRI図。
【図４（ｃ）】焦点上の図4(a)の画像の骨で超音波が反射したときの 加熱を示すMRI温度画像。
【図４（ｄ）】図4(b)の骨がエネルギーを反射する可能性があったが、本開示の実施の形態による方法を考慮すると反射しない焦点上の加熱を示さない、対応する相可変作用剤の変換後の気体バブル増強加熱の間のMRI温度画像。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【国際調査報告】
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