(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物、その医薬組成物、並びにその使用方法、及びその調製方法、更にはその化合物の中間体を提供する。2008520680.tif 000173
2008520680.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008520680.tif 000158
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキルアルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ、フェニル、置換フェニル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ3、チオフェニル、置換チオフェニル、チアゾリル、置換チアゾイル、フラニル、置換フラニル、ピリジニル、置換ピリジニル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、イソチアゾリル、置換イソチアゾイル、イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、置換１，２，４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピリダジニル、及び置換ピリダジニルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、及びＮＲ3からなる群から選択され；
Ｙは、Ｃ1−Ｃ3アルカンジイル、及び置換Ｃ1−Ｃ3アルカンジイルからなる群から選択され；
Ａｒ1及びＡｒ2は、フェニレン、置換フェニレン、チオフェンジイル、置換チオフェンジイル、チアゾールジイル、置換チアゾールジイル、フランジイル、置換フランジイル、ピリジンジイル、置換ピリジンジイル、オキサゾールジイル、置換オキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、置換イソチアゾールジイル、イソキサゾールジイル、置換イソキサゾールジイル、ピリミジンジイル、置換ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、置換ピリダジンジイル、及び１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルからなる群から独立して選択され；
Ｌは、Ｃ1−Ｃ5アルカンジイル、置換Ｃ1−Ｃ5アルカンジイル、及び−Ｇ−Ｃ（＝Ｗ）−Ｊ−からなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ3Ｒ3、Ｏ又はＮＲ3であり；
Ｇ及びＪは、結合及びＣ1−Ｃ3アルカンジイルからなる群から独立して選択され；
Ｒ3は、独立して水素又はＣ1−Ｃ5アルキルであり；
Ｚは、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、
【化２】
2008520680.tif 000159
からなる群から選択され；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎ及びｑは、独立して０、１、２、又は３である］
で示される化合物、及びその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｚが（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、
【化３】
2008520680.tif 000160
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣ1−Ｃ3アルカンジイルである、請求項１、２、又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ1及びＡｒ2が独立してフェニレン又はピリジンジイルである、請求項１、２、３、又は４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ、及びＣ1−Ｃ3フルオロアルキルからなる群から選択される、請求項１、２、３、４、又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが−（ＣＨ2）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、又は６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが（ＣＨ2）nＣＯＯＨ及び
【化４】
2008520680.tif 000161
からなる群から選択され、ｎ及びｑが０である、請求項１、２、３、４、５、６、又は７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ1がフェニレンである、請求項１、２、３、４、５、６、７、又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ2がピリジンジイルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ2が１〜４位において結合している、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ2が１〜３位において結合している、請求項１、２、３、３、５、６、７、８、９、又は１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ1が１〜３位又は１〜４位にて結合している、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がメチルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が、メチル又はエチルであり；
Ｒ2が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、フルオロ、クロロ、ヨード、フェニル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチル、ＣＮ、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−チアゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、及び４−ピリジニルからなる群から選択され；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＨ、及びＮＣＨ3からなる群から選択され；
Ｙが、メチレンであり；
Ａｒ1が、フェニレン又は１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルであり；
Ａｒ2が、フェニレン、フルオロフェニレン、メトキシフェニレン、及びピリジンジイルからなる群から選択され；
Ｌが、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｆ）、ＣＨＮ3、ＣＨ（ＯＣＨ3）、ＣＨＮＨ2、ＣＨＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨＮＨ（ＳＯ2）ＣＨ3、Ｃ＝Ｏ、及びＣＨ＝ＣＨ2からなる群から選択され；
Ｚが、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、
【化５】
2008520680.tif 000162
からなる群から選択され；
ｎが０であり；
ｑが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
（＋）−３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸（異性体１）及び（−）−３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸（異性体２）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝−安息香酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物および薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
片頭痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
医薬として使用するための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
片頭痛の治療用医薬を製造するための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を製造する方法（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ａｒ1、Ｌ、及びＡｒ2は請求項１に記載されるように定義される）であって、
（Ａ）Ｚがテトラゾリルである式Ｉ：
【化６】
2008520680.tif 000163
で示される化合物について、Ｒ10がシアノである式ＩＩ：
【化７】
2008520680.tif 000164
で示される化合物をアジド試薬で付加環化する工程；
（Ｂ）ＺがＣＯＯＨである式Ｉ：
【化８】
2008520680.tif 000165
で示される化合物について、Ｒ10がＣＯＯＲ14であり、Ｒ14がＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される式ＩＩ：
【化９】
2008520680.tif 000166
で示される化合物を加水分解する工程；
（Ｃ）ＺがＣＯＯＨである式Ｉ：
【化１０】
2008520680.tif 000167
で示される化合物について、Ｒ10がシアノである式ＩＩ：
【化１１】
2008520680.tif 000168
で示される化合物を加水分解する工程；および
（Ｄ）式Ｉ：
【化１２】
2008520680.tif 000169
［式中、Ｚは：
【化１３】
2008520680.tif 000170
である］
で示される化合物について、Ｒ10が塩化アシルなどのハロゲン化アシルである式ＩＩ：
【化１４】
2008520680.tif 000171
で示される化合物を環縮合する工程から選択される工程を含み、
次いで、式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩が必要とされる場合、該塩が、式Ｉの酸と生理学的に許容できる塩基との反応、もしくは式Ｉの塩基性化合物と生理学的に許容できる酸との反応、又は他の従来手順によって得られる方法。
【請求項２３】
式ＩＩ：
【化１５】
2008520680.tif 000172
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ａｒ1、Ａｒ2、及びＬは、請求項１に記載されるように定義され；
Ｒ10はＣＮ又はＣＯＯＲ14（ここに、Ｒ14はＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される）である］
で示される化合物。
【請求項２４】
Ｒ14がメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝−安息香酸又はその薬理学的に許容できる塩を製造する方法であって、
（ｉ）炭酸カリウムの存在下において、２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−アセトフェノンを３−［４−（メタン−スルホニルオキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリルでアルキル化して、３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシメチル）フェニル］−（Ｓ）−アセトキシメチル｝−ベンゾニトリルを得ること；
（ｉｉｉ）水酸化カリウムの存在下において、３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−アセトキシメチル｝−ベンゾニトリルを加水分解すること（ここに、該加水分解に次いで、塩酸により酸性化して、３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝安息香酸を得る）を含み；
次いで、３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝安息香酸の薬理学的に許容できる塩が必要とされる場合、該塩が、３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝−安息香酸と生理学的に許容できる塩基との反応、又は他の従来手順によって得られる方法。
【請求項２６】
（ｉ）ジアルキル亜鉛及びキラル触媒（ここに、ジアルキル亜鉛はジエチル亜鉛であり；キラル触媒は（Ｒ）−（−）−２−ピペリジノ−１，１，２−トリフェニルエタノールである）の存在下において、３−シアノベンズアルデヒドを２，４，６−トリス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−シクロトリボロキサンにより鏡像異性選択的にアリール化して、３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝−ベンゾニトリルを得ること；
（ｉｉ）３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゾニトリルを無水酢酸によりアシル化し、次いで４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル基を塩酸で加水分解して３−［４−（ヒドロキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリルを得ること；
（ｉｉｉ）３−［４−（ヒドロキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリルを塩化メタンスルホニルによりスルホン化して３−［４−（メタンスルホニルオキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリルを得ること
を含む工程を用いて、出発化合物３−［４−（メタンスルホニルオキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリルを製造する、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
３−［４−（ヒドロキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンソニトリルである化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１１月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／６３０，０６０号に基づく利益の主張を伴う。
【０００２】
本発明は、式Ｉの式Ｉの化合物、その医薬組成物、並びにその使用方法、及びその調製方法、更にはその化合物の中間体を提供する。
【背景技術】
【０００３】
興奮性アミノ酸であるＬ−グルタミン酸（本願明細書において、単に「グルタミン酸」という）は、多くの受容体を介して、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）における興奮性の神経伝達の殆どを媒介し、末梢神経系（ＰＮＳ）における多くの経路に関与している。グルタミン酸を含む興奮性アミノ酸は、生理的に非常に重要であり、シナプス可塑性、運動制御、呼吸、心血管調節、知覚、及び情動反応等の多くの神経的、生理的、及び精神的過程に関与している。
【０００４】
グルタミン酸は、少なくとも２つの異なる種類の受容体を介して作用する。第１の種類は、リガンド依存性イオンチャネルとして作用するイオンチャネル型（ｉＧｌｕ）受容体からなる。ｉＧｌｕ受容体の活性化によって、グルタミン酸は、ＣＮＳにおいて２つの結合しているニューロンのシナプス内での高速のニューロン伝達を調節すると考えられている。一般的な第２の種類の受容体は、Ｇ−タンパク質又はセカンドメッセンジャーと連鎖した「代謝調節型」グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体である。両種の受容体は、興奮性の経路を介した通常のシナプス伝達を調節するだけではなく、成長期及び生涯を通じたシナプス結合の組換えに関与していると考えられる（Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，  ａｎｄ  Ｓｌａｄｅｃｚｅｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）；ＭｃＤｏｎａｌｄ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０））。
【０００５】
ｍＧｌｕ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーのクラスＣに属する。カルシウム感知受容体、ＧＡＢＡB受容体、及び感覚受容器を含むＧＰＣＲのファミリーは、エフェクターが受容体タンパク質のアミノ末端部位に結合し、膜貫通領域を介して、受容体／Ｇ−タンパク質相互作用により細胞内基質へ信号を伝達する点で独特である（Ｏｚａｗａ，Ｋａｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｔｓｕｚｕｓｋｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．，５４，５８１（１９９８））。これらの受容体は、シナプス前及び／又はシナプス後に局在しており、局在する部位に応じて、それぞれ、グルタミン酸若しくは他の神経伝達物質の放出の調節、又は神経伝達物質のシナプス後反応の調節を行うことができる。
【０００６】
現在、８種類のｍＧｌｕ受容体が最終的に同定、クローニングされ、その配列が報告されている。これらの受容体は、アミノ酸配列の相同性、信号伝達をもたらす能力、及び既知の薬理学的性質によって更に分類される（Ｏｚａｗａ，Ｋａｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｔｓｕｚｕｓｋｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．，５４，５８１（１９９８））。例えば、グループＩｍＧｌｕ受容体は、ｍＧｌｕ１及びｍＧｌｕ５を含み、Ｇαｑ−タンパク質を介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化することにより、ホスホイノシチドの加水分解及び細胞内カルシウム動員を増大させることが知られている。グループＩｍＧｌｕ受容体を活性化することが報告されている化合物として、ＤＨＰＧ、（＋／−）−３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン等が挙げられる（Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｇｏｌｄｗｏｒｔｈｙ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓａｌｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６３，７６９  （１９９４）；Ｉｔｏ他，Ｎｅｕｒｏｒｅｐ．，３，１０１３（１９９２））。グループＩＩｍＧｌｕ受容体は、異なる２種類の受容体であるｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３よりなる。両種の受容体は、Ｇαｉ−タンパク質の活性化によってアデニルシクラーゼと負結合する。（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート等のグループ選択的な化合物は、これらの受容体を活性化することができる（Ｍｏｎｎ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５２８（１９９７）；Ｓｃｈｏｅｐｐ他，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６，１（１９９７））。同様に、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、及びｍＧｌｕ８等のグループＩＩＩｍＧｌｕ受容体は、Ｇαｉ−タンパク質の活性化によってアデニルシクラーゼと負結合しており、Ｌ−ＡＰ４（Ｌ−（＋）−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）によって活性化される（Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４，４３９（１９９４））。
【０００７】
注目すべきは、利用可能な薬理学的な手段の多くが、同一グループ内のｍＧｌｕ受容体と交叉反応するだけでなく、ｍＧｌｕの異なるグループ間にも反応性がある場合があるという点において理想的ではないことである。例えば、１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤ、（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−トランス−１，３−ジカルボン酸等の化合物は、用量によってはグループＩ、ＩＩ、及びＩＩＩｍＧｌｕの全てを活性化すると言われているが、１Ｓ，３Ｓ−ＡＣＰＤ、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−トランス−１，３−ジカルボン酸等の他の化合物のグループＩＩ受容体（ｍＧｌｕ２／３）に対する選択性は、グループＩ（ｍＧｌｕ１／５）又はグループＩＩＩ（ｍＧｌｕ４／６／７／８）に対する選択性より高い（Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４，４３９（１９９４）。）現在までのところ、ｍＧｌｕに対して選択的な薬剤の例は殆んどない（Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｊａｎｅ，  ａｎｄ  Ｍｏｎｎ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３８，１４３１（１９９９））。
【０００８】
グルタミン酸の放出量の変化又はシナプス後受容体の活性の変化によるグルタミン酸系の興奮性アミノ酸受容体の調節と、種々の神経疾患、精神疾患、及び神経炎症疾患との間には関連があることが、次第に明らかにされつつある（例えば、Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５−４０２（１９８９）；Ｓｃｈｏｅｐｐ  ａｎｄ  Ｓａｃａｎｎ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．Ａｇｉｎｇ，１５，２６１−２６３（１９９４）；Ｍｅｌｄｒｕｍ  ａｎｄ  Ｇａｒｔｈｗａｉｔｅ，Ｔｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，３７９−３８７（１９９０）を参照）。このようなグルタミン酸機能障害の医学的帰結により、これらの神経的進行の軽減は、重要な治療上の目標となっている。
【０００９】
ロイコトリエンは、強力な局所仲介物質であり、関節炎、喘息、乾癬、及び血栓症等の炎症及びアレルギー反応において重要な役割を果たしている。ロイコトリエンは、好酸球、好中球、マスト細胞、白血球、及びマクロファージ等の数種の細胞内で、リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸化によって産生される直鎖エイコサノイドである。ロイコトリエンＬＴＣ４、ＬＴＤ４、及びＬＴＥ４により活性化され、炎症誘発効果を媒介するシステイニルロイコトリエンに対するクラスＡのＧＰＣＲ受容体として、現在２種類（ＣｙｓＬＴ１及びＣｙｓＬＴ２）が確認されている。ＣｙｓＬＴ受容体は、それぞれ組織中での分布、及び生理的反応に対する関与が異なる。また、ロイコトリエンＬＴＤ４のＬＴ１受容体に対する親和性は、他のロイコトリエンに比べて高い（Ｂａｃｋ，Ｍ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ７１，６１１−６２２，（２００２））。ロイコトリエン、特にＬＴＤ４及びその受容体ＣｙｓＬＴ１は、気管支収縮、粘液分泌、及び好酸球遊走の一因であることから、喘息等の気道及びアレルギー疾患の発症の原因となっている。このように、ロイコトリエンは、喘息の病変の一因となっている。喘息におけるロイコトリエンの関与は、臨床主試験において、経口投与されたＬＴＤ４受容体アンタゴニストが、喘息患者に対して明確な治療的有用性を示したことにより厳密に証明された。これらの有用性には、副腎皮質ステロイド等の旧来の喘息治療の使用を減少させること等が挙げられる（Ｋｅｍｐ，Ｊ．Ｐ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｍｅｄｉ．２，１３９−１５６，（２００３））。
【００１０】
多くの研究により、ロイコトリエンはアレルギー性疾患に対しても重要であることが立証されている。そのため、アレルギー誘発後の初期及び末期において、アレルギー性鼻炎患者の鼻洗浄液中のＬＴ濃度の増大が顕著であることが観測された（Ｃｒｅｔｉｃｏｓ，Ｐ．Ｓ．，Ｓ．Ｐ．Ｐｅｔｅｒｓ，Ｎ．Ｆ．Ａｄｋｉｎｓｏｎ，Ｒ．Ｍ．Ｎａｃｌｅｒｉｏ，Ｅ．Ｃ．Ｈａｙｅｓ，Ｐ．Ｓ．Ｎｏｒｍａｎ，Ｌ．Ｍ．Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１０：１６２６（１９８４））。更に、アゼラスチン等の治療上有効な抗ヒスタミン剤は、システイニルロイコトリエンの生成を抑制することが示され、ロイコトリエン生成量、ひいてはＣｙｓＬＴ受容体活性とアレルギー症状との相関関係が立証されている（Ａｃｈｔｅｒｒａｔｈ−Ｔｕｃｋｅｒｍａｎｎ，Ｕ．，Ｔｈ．Ｓｉｍｍｅｔ，Ｗ．Ｌｕｃｋ，Ｉ．Ｓｚｅｌｅｎｙｉ，Ｂ．Ａ．Ｐｅｓｋａｒ，Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ２４：２１７，１９８８；Ｓｈｉｎ，Ｍ．Ｈ．，Ｆ．Ｍ．Ｂａｒｏｏｄｙ，Ｄ．Ｐｒｏｕｄ，Ａ．Ｋａｇｅｙ−Ｓｏｂｏｔｋａ，Ｌ．Ｍ．Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｎａｃｌｅｒｉｏ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ２２：２８９，１９９２。）
【００１１】
米国特許第６，１９４，４３２号明細書には、ロイコトリエンアンタゴニスト剤を、片頭痛等の再発性原発性頭痛の予防及び治療に使用する方法が開示されている。
【００１２】
米国特許第５，９７７，１７７号明細書には、特定の置換フェニル誘導体化合物が、エンドセリンのモジュレータであり、喘息等の多くの様々な症状の治療に有用であることが開示されている。
【００１３】
米国特許第４，８５３，３９８号明細書には、特定の置換ベンゼン誘導体化合物がロイコトリエンの選択的なアンタゴニストであり、喘息等のアレルギー症状の治療に有用であることが開示されている。
【００１４】
欧州特許出願公開第２８０６３号明細書、及び英国特許出願公開第２０５８７８５号明細書には、特定のフェノール誘導体化合物が、アナフィラキシーの遅反応物質のアンタゴニストであり、喘息、花粉症、及び皮膚病の治療に有用であることが開示されている。
【００１５】
Ｂｒｏｗｎ，Ｆ．Ｊ．他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，ｐ．８０７−８２６（１９８９）には、特定のヒドロキシアセトフェノン誘導体化合物が、ロイコトリエンのアンタゴニストであり、喘息の治療に役立つことが開示されている。
【００１６】
国際公開第２００１／０５６９９０号パンフレット、及び米国特許第６，８００，６５１号明細書には、特定のピリジン誘導体化合物が、代謝調節性グルタミン酸受容体機能、特にｍＧｌｕ２受容体機能の増強剤であり、不安症及び片頭痛等の多くの様々な症状の治療に有用であることが開示されている。
【００１７】
国際公開第２００４／０１８３８６号パンフレット、及びＰｉｎｋｅｒｔｏｎ，Ａ．Ｂ．他，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４，ｐ．５３２９−５３３２（２００４）には、特定のアセトフェノン誘導体化合物が、グルタミン酸受容体機能、特にｍＧｌｕ２受容体機能の増強剤であり、不安症、統合失調症及び片頭痛等の多くの様々な症状の治療に有用であることが開示されている。
【００１８】
最近、Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎ，Ａ．Ｂ．他，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４，ｐ．５８６７−５８７２（２００４）には、特定の４−チオピリジルアセトフェノン誘導体化合物が、グルタミン酸受容体機能、特にｍＧｌｕ２受容体機能の増強剤であり、不安症、統合失調症及び癲癇等の多くの様々なＣＮＳ症状の治療に有用であることが開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、ｍＧｌｕ２受容体の増強剤及びＣｙｓＬＴ１受容体のアンタゴニストである、式Ｉの化合物を提供する。このように、式Ｉの化合物は、グルタミン酸又はロイコトリエンに関連する症状を治療する手段を提供する。更に、グルタミン酸及びロイコトリエン成分による疾患の発症、伝播、及び／又は症状において、式Ｉの化合物は、患者に対する有効な治療法を提供することが期待される。このようなグルタミン酸機能障害の医学的帰結により、これらの神経的進行の軽減は、重要な治療上の目標となっている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008520680.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキルアルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ、フェニル、置換フェニル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ3、チオフェニル、置換チオフェニル、チアゾリル、置換チアゾイル、フラニル、置換フラニル、ピリジニル、置換ピリジニル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、イソチアゾリル、置換イソチアゾイル、イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、置換１，２，４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピリダジニル、及び置換ピリダジニルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、及びＮＲ3からなる群から選択され；
Ｙは、Ｃ1−Ｃ3アルカンジイル、及び置換Ｃ1−Ｃ3アルカンジイルからなる群から選択され；
Ａｒ1及びＡｒ2は、フェニレン、置換フェニレン、チオフェンジイル、置換チオフェンジイル、チアゾールジイル、置換チアゾールジイル、フランジイル、置換フランジイル、ピリジンジイル、置換ピリジンジイル、オキサゾールジイル、置換オキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、置換イソチアゾールジイル、イソキサゾールジイル、置換イソキサゾールジイル、ピリミジンジイル、置換ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、置換ピリダジンジイル、及び１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルからなる群から独立して選択され；
Ｌは、Ｃ1−Ｃ5アルカンジイル、置換Ｃ1−Ｃ5アルカンジイル、及び−Ｇ−Ｃ（＝Ｗ）−Ｊ−からなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ3Ｒ3、Ｏ又はＮＲ3であり；
Ｇ及びＪは、結合及びＣ1−Ｃ3アルカンジイルからなる群から独立して選択され；
Ｒ3は、独立して水素又はＣ1−Ｃ5アルキルであり；
Ｚは、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、
【化２】
2008520680.tif 000004
からなる群から選択され；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎ及びｑは、独立して０、１、２、又は３である］
で示される化合物、及びその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、Ｚが（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、
【化３】
2008520680.tif 000005
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物を提供する。
【００２２】
また、本発明は、式Ｉの化合物および薬理学的に許容できる希釈剤を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００２３】
式Ｉの化合物がｍＧｌｕ２受容体の増強剤であるため、式Ｉの化合物は、心臓バイパス手術及び心臓移植後の脳欠損等の急性神経障害及び急性精神障害、脳梗塞、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経障害、痴呆症（エイズ痴呆症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼障害、網膜症、認識障害、突発性及び薬物性パーキンソン病、筋肉痙攣及び振戦を含む筋痙直に関連する障害、癲癇、痙攣、片頭痛（偏頭痛を含む）、尿失禁、物質耐性、物質禁断症（アヘン、ニコチン、タバコ、アルコール、ベンゾダイアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬、その他の物質を含む）、精神病、統合失調症、不安症（全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害を含む）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、黄斑部変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性疼痛及び慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、並びに外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（睡眠発作を含む）、注意力欠陥／多動性障害、及び行動障害を含むグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害及び精神障害の治療に有用である。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。即ち、本発明は、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害を治療するための式Ｉの化合物又はその医薬組成物の使用を提供する。
【００２５】
上記の障害のうち、片頭痛、不安症、統合失調症、及び癲癇の治療は、特に重要である。
【００２６】
好ましい実施形態において、本発明は片頭痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、本発明は不安症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。特に好ましい不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害である。
【００２８】
別の好ましい実施形態において、本発明は統合失調症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
更なる別の好ましい実施形態において、本発明は、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３０】
更なる別の好ましい実施形態において、本発明は、医薬として使用される式Ｉの化合物を提供する。
【００３１】
更なる別の好ましい実施形態において、本発明は、片頭痛の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３２】
更に別の好ましい実施形態において、本発明は、有効成分として式Ｉの化合物を含有するグルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害を治療するための医薬組成物を提供する。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、本発明は癲癇を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
式Ｉの化合物を含むこのような強化剤は、グルタメートへの向代謝性グルタミン酸受容体の反応を調節することが明らかであるため、本方法による内因性グルタメートの利用が利点となる。
【００３５】
このような強化剤は、向代謝性グルタミン酸受容体のグルタメートアゴニストへの反応を調節するため、本発明は、増加された量の向代謝性グルタメート受容体アゴニストを組み合わせて、式Ｉの化合物を含む有効量の向代謝性グルタメート強化剤を投与することによってグルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害の治療まで及ぶものと理解される。このような組合せは、向代謝性グルタミン酸受容体（特にｍＧｌｕ２受容体の強化剤）のアゴニストの活性及び選択性を増大させ得ることから、有利であると考えられる。
【００３６】
式Ｉの化合物の多くは、ＣｙｓＬＴ１受容体受容体のアンタゴニストであることから、炎症性腸症候群、関節炎、喘息、乾せん症、及び血栓症を含むロイコトリエンの媒介に関連する炎症性障害及びアレルギー性障害などの１又は複数のロイコトリエンが媒介する様々な疾患を治療するのに有用である。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、１又は複数のロイコトリエンが媒介する様々な疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。即ち、本発明は、ロイコトリエンの媒介に関連する炎症性障害及びアレルギー性障害を治療するための式Ｉの化合物又はその医薬組成物の使用を提供する。
【００３８】
好ましい実施形態において、本発明は喘息を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を調製する方法を提供する。
【００４０】
特定のｍＧｌｕ２受容体において、本発明は、向代謝性グルタミン酸受容体を強化する方法を提供する。本方法において、式Ｉの化合物を含む有効量の向代謝性グルタメート２受容体の強化剤を投与することによって、対象とする受容体におけるグルタメート又グルタメートアゴニストの作用を調節するが明らかとなる。
【００４１】
より詳細に本発明を記載する前に、本発明は、広義において、本願明細書に記載される具体的な実施形態に限定されず、本願明細書に記載される具体的な実施形態の変形例は、請求する本発明の範囲内であると理解される。
【００４２】
従って、本発明において有用な化合物は、向代謝性グルタミン酸受容体の強化剤であり、特に、ｍＧｌｕ２代謝調節型グルタミン酸受容体におけるグルタメート及びグルタメートアゴニストの作用を増加するものであり、更に、ｍＧｌｕ２受容体におけるグルタメート及びグルタメートアゴニストの作用を増加するものである。有用な化合物の構造は様々であり、上記の属性を包含する限り、本発明の使用に適している。好適な化合物には、本願明細書において記載されているがこれらに限定されない。
【００４３】
式Ｉの化合物は、グルタミン酸受容体の機能を強化する。具体的には、式Ｉの化合物は、ｍＧｌｕ２受容体の強化剤である。
【００４４】
また、本発明の化合物は、ロイコトリエン受容体の修飾物質であるものを含み、特に、ＣｙｓＬＴ１受容体を拮抗するものを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本願明細書に用いられる用語は、以下の意味を示す。用語「Ｃ1−Ｃ5アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等を含む。「Ｃ1−Ｃ5アルキル」の特定値はメチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルである。
【００４６】
「アルキル」という用語は、一価の脂肪族炭化水素を意味する。「アルキル」の意味には、用語「Ｃ1−Ｃ3アルキル」が含まれる。
【００４７】
用語「Ｃ1−Ｃ3アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等を含む。
【００４８】
用語「置換Ｃ1−Ｃ5アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル鎖を意味し、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、フェニル、置換フェニル、フェノキシ、置換フェノキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ピリジル、置換ピリジル、チエニル、及び置換チエニルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有するエチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、及びペンチルを含む。
【００４９】
用語「Ｃ1−Ｃ5アルカンジイル」は、１〜５個の炭素原子を有する二価の直鎖状又は分岐状アルキル鎖を意味し、メチレン及びエタン−１，１−ジイルを含む。
【００５０】
用語「置換Ｃ1−Ｃ5アルカンジイル」は、１〜５個の炭素原子を有する二価の直鎖状又は分岐状アルキル鎖を意味し、ヒドロキシル、フルオロ、アジド、メトキシ、アミノ、アセチルアミノ、及びメチルスルホンアミドからなる群から選択される置換基を有するメチレンを含む。「置換Ｃ1−Ｃ5アルカンジイル」の特定値はＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｆ）、ＣＨＮ3、ＣＨ（ＯＣＨ3）、ＣＨＮＨ2、ＣＨＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨＮＨ（ＳＯ2）ＣＨ3である。
【００５１】
用語「Ｃ1−Ｃ3アルカンジイル」は、１〜３個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味し、メチレンを含む。
【００５２】
用語「置換Ｃ1−Ｃ3アルカンジイル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル鎖を意味し、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、チエニル、及び置換チエニルからなる群から選択される１又は２個の置換基を有するメチレンを含む。
【００５３】
「ハロゲン又はハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００５４】
用語「Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル」は、１又は複数のフッ素原子で置換される１〜３個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルなどを含む。「Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル」の特定値はトリフルオロメチルである。
【００５５】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合する直鎖状又は分岐状のアルキル鎖を意味する。「アルコキシ」の意味には、用語「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」が含まれる。
【００５６】
用語「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」は、酸素原子に結合する１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル鎖を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを含む。
【００５７】
「置換アルコキシ」という用語は、１〜３個の置換基を有する酸素原子に結合する直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。「置換アルコキシ」の意味には、用語「置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」が含まれる。
【００５８】
「置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合する１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル鎖を意味し、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有する、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を含み、１又は複数の置換基が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、及びスルホンアミドである場合、アルコキシ基の酸素原子と同じ炭素に結合されない。
【００５９】
用語「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する飽和環式のアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。
【００６０】
用語「Ｃ4−Ｃ8シクロアルキルアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子を有する二価の非置換の直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素ラジカルとの置換位置に結合する３〜７個の炭素原子を有する環式飽和アルキル基を意味し、シクロプロピルメチル、シクロプロピル−２−プロピル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルなどを含む。
【００６１】
用語「フェニル及び置換フェニル」又は「フェニレン及び置換フェニレン」は、式：
【化４】
2008520680.tif 000006
の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒaは、水素、ヒドロキシ，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の基である。Ｒaの特定値は水素、メトキシ、及びフルオロである。Ｒaの特定値は水素、メトキシ、及びフルオロである。
【００６２】
用語「チオフェニル及び置換チオフェニル」又は「チオフェンジイル及び置換チオフェンジイル」は、式：
【化５】
2008520680.tif 000007
の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒbは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１又は２個の基である。Ｒbの特定値は水素である。
【００６３】
用語「ピリジニル及び置換ピリジニル」又は「ピリジンジイル及び置換ピリジンジイル」は、式：
【化６】
2008520680.tif 000008
の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒcは、水素、ヒドロキシ，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の基である。Ｒcの特定値は水素である。
【００６４】
用語「チアゾリル及び置換チアゾリル」又は「チアゾールジイル及び置換チアゾールジイル」は、式：
【化７】
2008520680.tif 000009
の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒdは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１又は２個の基である。Ｒdに記載の特定の値は、水素である。
【００６５】
用語「フラニル及び置換チアゾリル」又は「フランジイル及び置換フランジイル」は、式：
【化８】
2008520680.tif 000010
の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒeは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１又は２個の基である。Ｒeの特定値は水素である。
【００６６】
用語「イソチアゾリル及び置換イソチアゾリル」又は「イソチアゾールジイル及び置換イソチアゾールジイル」は、式：
【化９】
2008520680.tif 000011
の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒfは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１又は２個の基である。Ｒfの特定値は水素である。
【００６７】
用語「イソキサゾリル及び置換イソキサゾリル」又は「イソキサゾールジイル及び置換イソキサゾールジイル」は、式：
【化１０】
2008520680.tif 000012
の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒgは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１又は２個の基である。Ｒgの特定値は水素である。
【００６８】
用語「１，２，４−オキサジアゾリル及び置換１，２，４−オキサジアゾリル」又は「１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル」は、式：
【化１１】
2008520680.tif 000013
のＲhが欠損した一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒhは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される。Ｒhの特定値は水素である。
【００６９】
用語「ピリミジニル及び置換ピリミジニル」又は「ピリミジンジイル及び置換ピリミジンジイル」は、式：
【化１２】
2008520680.tif 000014
の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒiは、水素、ヒドロキシ，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の基である。Ｒiの特定値は水素である。
【００７０】
用語「ピリダジニル及び置換ピリダジニル」又は「ピリダジンジイル及び置換ピリダジジイル」は、式：
【化１３】
2008520680.tif 000015
の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒjは、水素、ヒドロキシ，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の基である。Ｒjの特定値は水素である。
【００７１】
用語「オキサゾリル及び置換オキサゾリル」又は「オキサゾールジイル及び置換オキサゾールジイル」は、式：
【化１４】
2008520680.tif 000016
の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒlは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１又は２個の基である。Ｒlの特定値は水素である。
【００７２】
「カルボキシ」という用語は、式：
【化１５】
2008520680.tif 000017
のラジカルを意味する。
【００７３】
「アルコキシカルボニル」という用語は、式：
【化１６】
2008520680.tif 000018
のラジカルを意味する。
式中、Ｒkは、アルキル、置換アルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択される。Ｒkの特定値はメチル及びエチルである。
【００７４】
「アミド」という用語は、式：
【化１７】
2008520680.tif 000019
のラジカルを意味する。
【００７５】
「置換アミド」という用語は、式：
【化１８】
2008520680.tif 000020
のラジカルを意味する。
式中、Ｒmはアルキルからなる群から選択され、Ｒnは水素、アルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択される。Ｒmの特定値はメチルである。Ｒnの特定値は水素及びメチルである。
【００７６】
「アシルアミノ」という用語は、式：
【化１９】
2008520680.tif 000021
のラジカルを意味する。
式中、Ｒoは、アルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択される。Ｒoの特定値はメチルである。
【００７７】
「スルホニルアミド」という用語は、式：
【化２０】
2008520680.tif 000022
のラジカルを意味する。
式中、Ｒpは、アルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択され、
Ｒp’は、水素及びメチルからなる群から選択される。Ｒpの特定値はメチルである。Ｒp’の特定値は水素及びメチルである。
【００７８】
「スルホンアミド」という用語は、式：
【化２１】
2008520680.tif 000023
のラジカルを意味する。
式中、Ｒqは、アルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択される。Ｒqの特定値はメチルである。
【００７９】
当業者には既に明白であるとおり、式Ｉの化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体が存在する場合、各互変異性型及びその混合物は、本発明に含まれると意図される。本願明細書において、式Ｉの化合物の特定の互変異性体に言及する場合、あらゆる互変異性型及びその混合物が包含されると理解される。例えば、基Ｚがテトラゾリルである場合、式Ｉの化合物は、互変異性体Ｉ及び互変異性体ＩＩとして存在する。このように、基Ｚがテトラゾリルである場合、式Ｉの化合物は、互変異性体ＩＩを包含する互変異性体Ｉ及び互変異性体ＩとＩＩとの混合物を意味すると理解される。
【００８０】
【化２２】
2008520680.tif 000024
本発明の化合物は、立体異性体として存在するものと理解される。すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内で意図される。本願明細書において特定の立体化学を特定する場合、相対立体化学のＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則による（Ｒ）−及び（Ｓ）−並びにシス−及びトランス−命名法が、特定の異性体及び相対立体化学を言及するために用いられる。周知の施光性は、右旋性及び左旋性各々を（＋）及び（−）と表わす。キラル化合物が鏡像異性体に分離される場合、絶対配置は特定されないが、異性体１、異性体２などとして表わす。
【００８１】
特定の立体異性体を、鏡像異性的に純粋又は濃縮された出発原料を用いて立体特異的合成によって調製することができる。出発原料又は式Ｉの化合物の特定の立体異性体は、キラル固定相、酵素分解、又は分別晶出によるクロマトグラフィー、或いはジアステレオマー塩等の目的物を生成するジアステレオマーのクロマトグラフィーを含むＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｅ．  Ｉ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ  （Ｗｉｌｅｙ  １９９４）  ａｎｄ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，  Ｊ．  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａ．  Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ  （Ｗｉｌｅｙ  １９９１）等に記載される周知の技術の方法によって分離することができる。
【００８２】
すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が本発明の範囲内で意図されるが、好ましい実施形態は、単一の鏡像異性体及び単一のジアステレオマーである。
【００８３】
Ａｒ1及びＡｒ2という用語は、フェニレン、置換フェニレン、チオフェンジイル、置換チオフェンジイル、チアゾールジイル、置換チアゾールジイル、フランジイル、置換フランジイル、ピリジンジイル、置換ピリジンジイル、オキサゾールジイル、置換オキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、置換イソチアゾールジイル、イソキサゾールジイル、置換イソキサゾールジイル、ピリミジンジイル、置換ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、置換ピリダジンジイル、及び１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルからなる群から独立して選択される５又は６員環のアリール又は複素環を意味する。少なくともビラジカルであるＡｒ1及びＡｒ2が、置換基の環並びに番号及び位置に応じて１−２、１−３、又は１−４の位置異性体の位置に結合してもよいことが理解される。更に、本発明は、Ａｒ1及びＡｒ2に結合する位置異性体の考えられる全ての組合せを包含すると理解される。例えば、Ａｒ1がフェニレンである場合、１−２（オルト又はｏ−）、１−３（メタ又はｍ−）、及び１−４（パラ又はｐ−）として示すと考えられる３種類の位置異性体が存在し、これら全ては、本発明の式Ｉの化合物に包含され、Ａｒ1はフェニレンである。
【化２３】
2008520680.tif 000025
【００８４】
「薬理学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物の酸及び／又は塩基の部分と共に存在する付加塩を意味する。このような塩は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｅｄｓ．），  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００２に記載される薬理学的に許容できる塩を含み、当業者とって周知である。塩基の官能性を含む本願明細書に記載の式Ｉの化合物及びその中間体が、薬理学的に許容できる酸と反応する場合、薬理学的に許容できる酸付加塩が生成される。一般に、薬理学的に許容できる酸は、このような酸付加塩を生成するために用いられ、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、硫酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、クエン酸、エシル酸、フマル酸、グリコール酸、グルクロン酸、グルタルン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メシル酸、ナパジシル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、ｏ−アセトキシ安息香酸、又はｐ−トルエン−スルホン酸等の有機酸を含む。塩基の官能性を含む本願明細書に記載の式Ｉの化合物及び中間体が、薬理学的に許容できる酸と反応する場合、薬理学的に許容できる酸付加塩が生成される。一般に、薬理学的に許容できる塩基は、このような塩基付加塩を生成するために用いられ、アンモニア、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベンジルアミン、ベタイン、ブチルアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、グルコサミン、イミダゾール、リジン、ピペラジン、プロカイン等の有機塩基、及びカルシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛の水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩等の無機塩基を含む。
【００８５】
薬理学的に許容できる塩以外の他の塩も、本発明に含まれる。それらの塩は、化合物の精製、又は他の薬理学的に許容できる酸付加塩等の調製における中間体として有用であり、同定、特性評価、又は精製に有用である。
【００８６】
「保護基又はＰｇ」（本明細書で用いられる）という用語は、合成手順において望ましくない反応に対して官能基を保護又はブロックすることを意図する基を意味する。アミノ又はヒドロキシル官能基の場合、用いられる適切な保護基は、保護する必要がある反応段階において用いられる条件による。例えば、アミノ及びヒドロキシル官能基等の複数の官能基の保護を用い、それらの保護及び脱保護を独立して制御することが望ましいと考えられる。一般的に用いられるアミノ保護基又はヒドロキシル保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９））において開示されている。適切なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル等のアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α、α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等のカルバメート生成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアルキル基；及び、トリメチルシリルなどのシリル基である。好ましい適切なアミノ保護基は、アセチル、メチルオキシカルボニル、ベンゾイル、ピバロイル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルアセチル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。好適なヒドロキシル保護基には、メトキシメチル、１−エトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、テトラヒドロピラニルなどのエーテル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリルエーテル；酸塩���酢酸塩、ピバロ酸塩、安息香酸塩等のエステル；及び、メシル酸塩、ベンジルスルホン酸塩、トシレートなどのスルホン酸エステルを含む。好ましい適切なヒドロキシル基を含む保護基は、アセチル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、及びベンジルである。
【００８７】
薬理学的に活性化合物におけるあらゆる基のように、いくつかの基は、最終用途において好ましい。本発明の式Ｉの化合物における好ましい実施形態は、以下に示される。
【００８８】
Ｒ1がＣ3−Ｃ7シクロアルキル又はＣ4−Ｃ8シクロアルキルアルキルである化合物が、好ましい。Ｒ1がＣ1−Ｃ5アルキルである化合物が、より好ましい。Ｒ1がメチルである化合物が、更により好ましい。
【００８９】
Ｒ2がフェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニルチアゾリル、置換チアゾリル、ピリジニル又は置換ピリジニルである化合物が、好ましい。Ｒ2がＣ1−Ｃ5アルキル、ハロ、又はＣ1−Ｃ3フルオロアルキルである化合物が、より好ましい。Ｒ2がメチル、プロピル、トリフルオロメチル、又はクロロである化合物が、更により好ましい。
【００９０】
ＸがＳ（Ｏ）mであり、ｍが０、１、又は２である化合物が、好ましい。ＸがＯである化合物が、より好ましい。
【００９１】
ＹがＣ1−Ｃ3アルカンジイルである化合物が、好ましい。Ｙがメチレンである化合物が、より好ましい。
【００９２】
Ａｒ1がフェニレンである化合物が、より好ましい。
【００９３】
Ａｒ1及びＡｒ2が、独立してフェニレン又はピリジンジイルである化合物が、好ましい。
【００９４】
Ａｒ1が置換フェニレン、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル又は置換ピリジンジイルである化合物が、好ましい。Ａｒ1がフェニレン又はピリジンジイルであり、どちらも１−３位で結合する化合物が、より好ましい。Ａｒ1がフェニレン又はピリジンジイルであり、どちらも１−４位で結合する化合物が、より好ましい。
【００９５】
Ａｒ2がフェニレンである化合物が、好ましい。
【００９６】
Ａｒ2が置換フェニレン又は置換ピリジンジイルである化合物が、好ましい。Ａｒ2がフェニレン又はピリジンジイルである化合物が、より好ましい。Ａｒ2がピリジンジイルであり、１−４位又は１−３位で結合する化合物が、更により好ましい。
【００９７】
Ａｒ1及びＡｒ2が、独立してフェニレン又はピリジンジイルである化合物が、好ましい。
【００９８】
Ａｒ1がフェニレンである化合物が、より好ましい。
【００９９】
Ａｒ2がピリジンジイルである化合物が、好ましい。
【０１００】
Ａｒ2が１−４位で結合する化合物が、好ましい。
【０１０１】
Ａｒ2が１−３位で結合する化合物が、好ましい。
【０１０２】
Ａｒ1が１−３位又は１−４位で結合する化合物が、好ましい。
【０１０３】
Ｌが、Ｃ1−Ｃ5アルカンジイル、置換Ｃ1−Ｃ5アルカンジイル、又はＣ（＝Ｗ）であり、ＷがＣＨ2又はＯである化合物は好ましい。Ｌがある化合物−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（Ｆ）−、又は−ＣＨ2−は、より好まれる。
【０１０４】
Ｚが、
【化２４】
2008520680.tif 000026
である化合物が、好ましい。Ｚが
【化２５】
2008520680.tif 000027
である化合物が、より好ましい。Ｚが
【化２６】
2008520680.tif 000028
である化合物が、更により好ましい。
【０１０５】
上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ1はメチル又はエチルであり、
Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、フルオロ、クロロ、ヨード、フェニル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチル、ＣＮ、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−チアゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、及び４−ピリジニルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＨ、及びＮＣＨ3からなる群から選択され、
Ｙは、メチレンであり、
Ａｒ1は、フェニレン又は１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルであり；
Ａｒ2は、フェニレン、フルオロフェニレン、メトキシフェニレン、及びピリジンジイルからなる群から選択され、
Ｌは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｆ）、ＣＨＮ3、ＣＨ（ＯＣＨ3）、ＣＨＮＨ2、ＣＨＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨＮＨ（ＳＯ2）ＣＨ3、Ｃ＝Ｏ、及びＣＨ＝ＣＨ2からなる群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、
【化２７】
2008520680.tif 000029
からなる群から選択され、
ｎは０であり、
ｑは０である化合物が好ましい。
【０１０６】
（＋）−３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸（異性体１）及び（−）−３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸（異性体２）からなる群から選択される式Ｉの化合物が好ましい。３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝−安息香酸である式Ｉの化合物がより好ましい。
【０１０７】
本発明の更なる実施形態としては、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を製造する方法であって、
（Ａ）Ｚがテトラゾリルである式Ｉ：
【化２８】
2008520680.tif 000030
で示される化合物について、Ｒ10がシアノである式ＩＩ：
【化２９】
2008520680.tif 000031
で示される化合物をアジド試薬で付加環化する工程；
（Ｂ）ＺがＣＯＯＨである式Ｉ：
【化３０】
2008520680.tif 000032
で示される化合物について、Ｒ10がＣＯＯＲ14であり、Ｒ14がＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される式ＩＩ：
【化３１】
2008520680.tif 000033
で示される化合物を加水分解する工程；
（Ｃ）ＺがＣＯＯＨである式Ｉ：
【化３２】
2008520680.tif 000034
で示される化合物について、Ｒ10がシアノである式ＩＩ：
【化３３】
2008520680.tif 000035
で示される化合物を加水分解する工程；および
（Ｄ）式Ｉ：
【化３４】
2008520680.tif 000036
［式中、Ｚは：
【化３５】
2008520680.tif 000037
である］
で示される化合物について、Ｒ10が塩化アシルである式ＩＩ：
【化３６】
2008520680.tif 000038
で示される化合物を環縮合する工程から選択される工程を含み、
次いで、式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩が必要とされる場合、該塩が、式Ｉの酸と生理学的に許容できる塩基との反応、もしくは式Ｉの塩基性化合物と生理学的に許容できる酸との反応、又は他の従来手順によって得られる方法が挙げられる。
【０１０８】
本発明の更なる実施形態は、式Ｉの化合物の製造のために有用な中間体化合物を提供する。より詳しくは、本発明は、式ＩＩ：
【化３７】
2008520680.tif 000039
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ａｒ1、Ａｒ2、及びＬは、上記に定義されているとおりであり；
Ｒ10はＣＮ又はＣＯＯＲ14（ここに、Ｒ14はＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される）である］
で示される化合物を提供する。特に重要なＲ14はメチルである。
【０１０９】
本発明の更なる実施形態は、３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝−安息香酸又はその薬理学的に許容できる塩を製造する方法であって、
（ｉ）炭酸カリウムの存在下において、２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−アセトフェノンを３−［４−（メタンスルホニルオキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリルでアルキル化して、３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシメチル）フェニル］−（Ｓ）−アセトキシメチル｝−ベンゾニトリルを得ること；
（ｉｉ）水酸化カリウムの存在下において、３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−アセトキシメチル｝−ベンゾニトリルを加水分解すること（ここに、該加水分解に次いで、塩酸により酸性化して、３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝安息香酸を得る）を含み；
次いで、３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝安息香酸の薬理学的に許容できる塩が必要とされる場合、該塩が、３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝−安息香酸と生理学的に許容できる塩基との反応、又は他の従来手順によって得られる方法を提供する。
【０１１０】
本発明の更なる実施形態は、（ｉ）ジアルキル亜鉛及びキラル触媒（ここに、ジアルキル亜鉛はジエチル亜鉛であり；キラル触媒は（Ｒ）−（−）−２−ピペリジノ−１，１，２−トリフェニルエタノールである）の存在下において、３−シアノベンズアルデヒドを２，４，６−トリス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−シクロトリボロキサンにより鏡像異性選択的にアリール化して、３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝−ベンゾニトリルを得ること；
（ｉｉ）３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝−ベンゾニトリルを無水酢酸によりアシル化し、次いで４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニル基を塩酸で加水分解して３−［４−（ヒドロキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリルを得ること；
（ｉｉｉ）３−［４−（ヒドロキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリルを塩化メタンスルホニルによりスルホン化して３−［４−（メタンスルホニルオキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリルを得ること
を含む工程を用いて、出発化合物３−［４−（メタンスルホニルオキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリルを製造する上記の方法を提供する。
【０１１１】
本発明の更なる実施形態は、式Ｉの化合物の製造のために有用な中間体化合物を提供する。より詳しくは、本発明は、３−［４−（ヒドロキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンソニトリルである化合物を提供する。
【０１１２】
本発明の化合物は、類似の構造を有する化合物を製造する化学分野において周知の方法と同様の方法、或いは本願明細書で述べる新規な方法により製造できる。上記の式Ｉの化合物の製造に有用な方法は、本発明の更なる特徴として提供され、以下に示す手順により説明される。なお、特に指定しない限り、一般的なラジカルの意味は上記で定義したとおりであり、全ての試薬は、当業者にとって周知であり、認識されている。
【０１１３】
一般に、式Ｉの化合物を、Ｒ10がＺの前駆体である式ＩＩの化合物から調製してもよい（反応スキームＡ、工程ａ）。より具体的には、Ｒ10がカルボン酸エステル又はカルボン酸ニトリルである式ＩＩの化合物を、水等の適切な溶媒中で水酸化カリウム等の適切な塩基と反応させて、Ｚがカルボン酸である式Ｉの化合物を得る。更に、Ｒ10がシアノである式ＩＩの化合物をアジ化物試薬と反応させて、Ｚがテトラゾールである式Ｉの化合物を得る。アジ化物試薬としては、ＨＮ3が挙げられ、ＨＮ3は、アジ化ナトリウムと、トリエチルアミン塩酸塩又は塩化アンモニウム等のプロトン酸との反応により得られる。反応を、水と有機共溶媒との溶液等の溶媒中で行うのが好都合であり、共溶媒としては、イソプロピルアルコール等のアルコール類、又はＮ−メチルピロリドン等の第三アミドが用いられる。アジ化物試薬の他の例としては、臭化亜鉛とアジ化ナトリウムとの反応により得られるような遷移金属のアジ化物、或いは、トリメチルシリルアジド等のトリアルキルシリルアジドが挙げられる。Ｒ10が酸ハロゲン化物である式ＩＩの化合物と環化縮合剤との反応により、１又は複数の工程を経て、Ｚが
【化３８】
2008520680.tif 000040
である式Ｉの化合物を得る。
【０１１４】
式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物（反応スキームＡ、工程ｂ）、或いは式Ｖの化合物から（反応スキームＡ、工程ｃ）調製してもよい。より具体的には、工程ｂにおいて、トリブチルホスフィン等の有機ホスフィン、及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等の適切なアゾジカルボニル試薬の存在下で、ＸがＯである式ＩＩＩの化合物を、光延反応の条件下においてＲ11がＯＨである式ＩＶの化合物と反応させて式ＩＩの化合物を得る。適切な溶媒としては、トルエン及びジクロロメタンが挙げられる。工程ｂにおいて、式ＩＩの化合物を、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨである式ＩＩＩの化合物と、Ｒ11が脱離基である式ＩＶの化合物とを、炭酸セシウム等の適切な塩基、及びアセトン等の適切な溶媒の存在下で反応させて調製してもよい。適切な脱離基としては、ヨウ化物等のハロゲン化物、及びメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステルが挙げられる。
【０１１５】
反応スキームＡ
【化３９】
2008520680.tif 000041
或いは、式ＩＩの化合物を、Ｒ12が官能基Ｌの適切な前駆体である式Ｖの化合物から調製してもよい（反応スキームＡ、工程ｃ）。
【０１１６】
Ｒ2がハロ、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等である式ＩＩＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物から調製してもよい（反応スキームＢ）。より具体的には、ＸがＯである式ＶＩＩの化合物を、適切なハロゲン化反応条件下で反応させて、ＸがＯであり、Ｒ2がクロロ、ブロモ、又はヨード等のハロゲンである式ＩＩＩの化合物を得る。ＸがＯであり、Ｒ2がクロロ、ブロモ、又はヨード等のハロゲンである式ＩＩＩの化合物を、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等のボロン酸と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2等の遷移金属触媒及び水酸化セシウム等の塩基の存在下で反応させて、Ｒ2が対応するフェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等である式ＩＩＩの化合物を得る。反応を、テトラヒドロフラン及び水の溶液等の溶媒中で行うのが好都合である。
【０１１７】
反応スキームＢ
【化４０】
2008520680.tif 000042
ＸがＳである式ＩＩＩの化合物を、ＸがＯである式ＩＩＩの化合物から調製してもよい。より具体的には、ＸがＯである式ＩＩＩの化合物を、ジクロロメタン等の適切な溶媒中で塩化ジメチルチオカルバモイルと反応させる。得られたチオカルバメートを、ドデカン等の適切な溶媒中で加熱し、水酸化ナトリウムで処理すると、ＸがＳである式ＩＩＩの化合物を得る。
【０１１８】
また、式ＩＩＩの化合物を、官能基Ｐｇが適切な保護基を表す式ＩＸの化合物から調製してもよい（反応スキームＣ）。より具体的には、工程ａにおいて、Ｒ2がヨード又はブロモ等のハロゲンで、Ｐｇがメチルである式ＩＸの化合物を、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等のボロン酸と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2等の遷移金属触媒及び水酸化セシウム等の塩基の存在下で反応させて、Ｒ2がフェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等で、Ｐｇがメチルである式ＩＸの化合物を得る。反応を、テトラヒドロフラン及び水の溶液等の溶媒中で行うのが好都合である。更に、工程ａにおいて、Ｒ2がフェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等である式ＩＸの化合物を、適切な溶媒中で反応させて、塩化アセチル等のハロゲン化Ｒ1アシル及び塩化アルミニウム等のルイス酸と、Ｒ1がメチルで、Ｒ2がフェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等である式ＶＩＩＩの化合物を得る。適切な溶媒としてはジクロロメタンが挙げられる。工程ｂにおいて、官能基Ｐｇがメチルである式ＶＩＩＩの化合物を、ピリジン塩酸塩等の脱保護剤と、マイクロ波の照射下で反応させて、Ｒ2がフェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等である式ＩＩＩの化合物を得る。
【０１１９】
反応スキームＣ
【化４１】
2008520680.tif 000043
更に、反応スキームＣにおいて、Ｒ2がＣ1−Ｃ3フルオロアルキルである式ＩＩＩの化合物を、Ｒ2がハロゲンである式ＩＸの化合物から調製してもよい。より具体的には、Ｒ2がヨードで、ＸがＯで、Ｐｇがベンジル等の適切な保護基である式ＩＸの化合物を、ジフルオロ−フルオロスルホニル酢酸のアルキルエステルと、ヘキサメチルリン酸トリアミド及びヨウ化銅等の遷移金属触媒の存在下で、適切な溶媒中で反応させて、Ｒ2がトリフルオロメチルで、ＸがＯで、Ｐｇがベンジルである式ＩＸの化合物を得る。適切な溶媒としてはジメチルホルムアミドが挙げられる。工程ｃにおいて、Ｒ2がトリフルオロメチルで、ＸがＯで、Ｐｇがベンジルである式ＩＸの化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミドと、ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で反応させて、式Ｘの化合物を得る。工程ｄにおいて、式Ｘの化合物と、ジオキサン等の溶媒中でトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の遷移金属触媒とを反応させた後、酸加水分解させて、Ｒ1がメチルで、Ｒ2がトリフルオロメチルで、ＸがＯで、Ｐｇがベンジルである式ＶＩＩＩの化合物を得る。工程ｂにおいて、Ｒ1がメチルで、Ｒ2がトリフルオロメチルで、ＸがＯで、Ｐｇがベンジルである式ＶＩＩＩの化合物を、水酸化パラジウム等の遷移金属触媒と、シクロヘキサン等の有効な水素源の存在下で反応させて、Ｒ1がメチルで、Ｒ2がトリフルオロメチルで、ＸがＯである式ＩＩＩの化合物を得る。適切な溶媒としてはエタノールが挙げられる。
【０１２０】
反応スキームＤにおいて、Ｐｇ1が適切なヒドロキシル基の保護基である式ＩＩａの化合物を、Ｐｇ1が同一の基である式ＩＶｆの化合物から調製してもよい。より具体的には、工程ａにおいて、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリルである式ＸＶＩＩの化合物を、マグネシウムと、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で反応させる。このようにして得られた式ＸＶＩＩの化合物のグリニャール試薬を、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で式ＸＶＩＩＩの化合物と反応させて、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルで、Ｒ10がシアノ等のＺの適切な前駆体である式ＸＩＸの化合物を得る。
【０１２１】
反応スキームＤ
【化４２】
2008520680.tif 000044
工程ｂにおいて、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである式ＸＩＸの化合物を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン等の第２の保護剤及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム等の適切な触媒と反応させて、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルで、Ｐｇ1がテトラヒドロ−２Ｈ−ピランである式ＸＩＸａの化合物を得る。反応を、ジクロロメタン等の溶媒中で行うと好都合である。無水酢酸等の別の第２の保護剤を、トリエチルアミン等の塩基の存在下で用いてもよく、この場合には、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルで、Ｐｇ1がアセチルである式ＸＩＸａの化合物を得る。工程ｃにおいて、式ＸＩＸａの化合物を、保護基Ｐｇ1を除去することなく保護基Ｐｇを除去する試薬と反応させる。より具体的には、工程ｃにおいて、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルで、Ｐｇ1がテトラヒドロ−２Ｈ−ピランである式ＸＩＸａの化合物を、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、Ｐｇ1がテトラヒドロ−２Ｈ−ピランである式ＩＶｆの化合物を得る。或いは、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルで、Ｐｇ1がアセチルである式ＸＩＸａの化合物を、塩酸等の酸と室温で反応させて、Ｐｇ1がアセチルである式ＩＶｆの化合物を得る。
【０１２２】
反応スキームＥにおいて、式Ｉａ及びＩｂの化合物を、Ｐｇ1が適切な保護基を表す式ＩＩａの化合物から調製してもよい。より具体的には、工程ａにおいて、Ｒ10がニトリル等のＺの適切な前駆体である式ＩＩａの化合物を、アジ化ナトリウム等のアジ化源と、臭化亜鉛等の適切なルイス酸の存在下で反応させて、Ｚがテトラゾリルである式Ｉａの化合物を得る。反応を、水及びイソプロピルアルコール等の溶媒中で行うと好都合である。工程ｂにおいて、式Ｉａの化合物を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等の適切なルイス酸の存在下でトリエチルシラン等の適切な還元剤と反応させて、Ｚがテトラゾリルである式Ｉａの化合物を得る。反応を、ジクロロメタン等の溶媒中で行うと好都合である。
【０１２３】
反応スキームＥ
【化４３】
2008520680.tif 000045
反応スキームＦにおいて、式ＩＩｃ及びＩＩｄの化合物を、Ｐｇ1が適切な保護基を表す式ＩＩａの化合物から調製してもよい。より具体的には、工程ａにおいて、式ＩＩａの化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸等の適切な酸と反応させて、式ＩＩｂの化合物を得る。反応を、メタノール等の溶媒中で行うと好都合である。工程ｂにおいて、式ＩＩｂの化合物を、ジクロロメタン等の溶媒中で三フッ化ジエチルアミノ硫黄等のハロゲン化剤と反応させて、式ＩＩｃの化合物を得る。工程ｃにおいて、式ＩＩｂの化合物を、ジクロロメタン等の適切な溶媒中でデス−マーチン・ペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（Ｈ）−オン）等の酸化剤と反応させて、式ＩＩｄの化合物を得る。
【０１２４】
反応スキームＦ
【化４４】
2008520680.tif 000046
反応スキームＧにおいて、Ｒ2が、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル、チアゾリル、置換チアゾリル、フラニル、置換フラニル、ピリジニル、置換ピリジニル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、イソチアゾリル、置換イソチアゾリル、イソキサゾリル、置換 イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、又は置換１，２，４−オキサジアゾリルである化合物ＩＩｆを、Ｒ2がハロゲンであるヨード等の適切なカップリング基である化合物から調製してもよい。より具体的には、工程ａにおいて、Ｒ14が、ハロゲンであるブロモ等の適切なカップリング基である式ＸＸＩの化合物を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の遷移金属触媒及び炭酸ナトリウム水溶液等の適切な塩基の存在下で式ＸＸの化合物と反応させて、Ｒ11がヒドロキシルである式ＩＶｇの化合物を得る。反応を、トルエン等の溶媒中で行うと好都合である。工程ｂにおいて、式ＩＩＩａで表される化合物と、スキームＡで述べた式ＩＩの化合物の調製と同様に、Ｒ11がヒドロキシル又はハロゲンであるヨード等の適切なカップリング基である式ＩＶｇの化合物を反応させて、式ＩＩｅの化合物を得る。
【０１２５】
反応スキームＧ
【化４５】
2008520680.tif 000047
工程ｃにおいて、式ＩＩｅの化合物を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の適切な遷移金属錯体の存在下でフェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル、チアゾリル、置換チアゾリル、フラニル、置換フラニル、ピリジニル、置換ピリジニル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、イソチアゾリル、置換イソチアゾリル、イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、又は置換１，２，４−オキサジアゾリルのトリアルキルスタニル誘導体と反応させ、Ｒ2が、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル、チアゾリル、置換チアゾリル、フラニル、置換フラニル、ピリジニル、置換ピリジニル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、イソチアゾリル、置換イソチアゾリル、イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、又は置換１，２，４−オキサジアゾリルである式ＩＩｆの化合物を得る。
反応を、トルエン等の溶媒中で行うと好都合である。
【０１２６】
反応スキームＨにおいて、Ａｒ1が１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル等のヘテロ環である式ＩＶｈの化合物を、２種類のヘテロ環前駆体の縮合により調製してもよい。より具体的には、工程ａにおいて、式ＸＩＩの無水クロロ酢酸を、水を除去する条件下で式ＸＸＩＩＩのＮ−ヒドロキシフェニルアセタミドと反応させて、Ａｒ1が１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル等のヘテロ環である式ＩＶｈの化合物を得る。反応を、トルエン等の溶媒中で行うと好都合である。反応スキームＡの工程ｂと同様の方法により、化合物ＩＶｈを式ＩＩＩの化合物とカップリングさせて、Ａｒ1が１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル等のヘテロ環で、Ｒ10がヨウ化物等のハロゲンである式ＩＩｇの化合物を得る。Ａｒ1が１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル等のヘテロ環で、Ｒ10がヨウ素等のハロゲンである式ＩＩｇの化合物を、（ＣＨ3ＣＮ）2ＰｄＣｌ2等の遷移金属触媒を用いて一酸化炭素の存在下でカルボニル化することにより、Ａｒ1が１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル等のヘテロ環で、Ｚがカルボン酸である式Ｉの化合物に変換してもよい。この変換反応に好適な溶媒は水である。
【０１２７】
反応スキームＨ
【化４６】
2008520680.tif 000048
反応スキームＩにおいて、Ａｒ1が１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル等のヘテロ環である式ＸＸＶＩＩの化合物を、２種類のヘテロ環の前駆体より調製してもよい。より具体的には、式ＸＸＶのカルボン酸を、工程ａと同様の水を除去する条件下で式ＸＸＶＩの適切なＮ−ヒドロキシアセタミドと反応させて、Ａｒ1が１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルである式ＸＸＶＩＩの化合物を得る。式ＸＸＶＩＩの化合物（Ｒ11＝ＯＰｇ）を、Ｒ11がヒドロキシルである式ＸＸＶＩＩの化合物に変換後、スキームＡの工程ｂと同様の方法により、Ａｒ1が１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル等のヘテロ環で、Ｒ10がエステルである式ＩＩｈの化合物を得る。
【０１２８】
反応スキームＩ
【化４７】
2008520680.tif 000049
反応スキームＪの工程ｃにおいて、式ＸＩＸｂの光学活性な化合物を、キラルな固定相を用いたクロマトグラフィーによる分離等の通常の方法により調製してもよい。或いは、工程ｂにおいて、式ＸＶＩＩＩの化合物を、式ＸＸＸの化合物によりエナンチオ選択的にアリール化することにより、式ＸＩＸｂの化合物を調製してもよい。より具体的には、工程ａにおいて、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のヒドロキシル保護基である式ＸＶＩＩの化合物を、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルリチウムを用いるホウ素化条件下でホウ酸トリイソプロピル等のホウ酸トリアルキルと反応させて、式ＸＸＸのボロン酸三量体を得てもよい。反応を、トルエン等の溶媒中で行うのが好都合である。式ＸＸＸの化合物には、アリールボロン酸の対応する二量体又は単量体も含まれる。工程ｂにおいて、キラル触媒及びジアルキル亜鉛の存在下でボロン酸三量体を用い、式ＸＶＩＩＩのアルデヒドを式ＸＸＸのアリール化して式ＸＩＸｂの光学活性な化合物を調製する。より具体的には、式ＸＸＸの化合物を、ジアルキル亜鉛と１２〜１８時間、トルエン等の適切な溶媒中、２０℃〜８０℃で反応させる。４０℃〜８０℃の温度が好ましく、６０℃がより好ましい。ジメチル亜鉛又はジイソプロピル亜鉛等のジアルキル亜鉛が好ましく、ジエチル亜鉛がより好ましい。ジアルキル亜鉛との反応後、反応混合物を１０℃〜−２０℃に、好ましくは−１０℃に冷却し、好ましくはトルエン等の適切な溶媒中でキラル触媒を加える。好ましいキラル触媒としては、１−［（Ｒ）−［メチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］−１−ナフタレニルメチル］−２−ナフタレノール、［（Ｓ）−１−ナフタレニル［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］フェニルメチル］−２−ナフタレノール、及び［（Ｓ）−［メチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］フェニルメチル］−２−ナフタレノール等のキラルなアミノアルコールが挙げられるが、（Ｒ）−（−）−２−ピペリジノ−１，１，２−トリフェニルエタノールがより好ましい。反応混合物を、１５〜９０分間、より好ましくは３０分間保持する。Ｒ10がシアノである式ＸＶＩＩＩの化合物を添加し、反応混合物を２〜６時間、好ましくは４時間保持する。反応をクエンチし、通常の抽出技法により、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のヒドロキシル保護基であり、Ｒ10がシアノ等の官能基Ｚの適切な前駆体である光学活性な式ＸＩＸｂの化合物を得る。
【０１２９】
反応スキームＪ
【化４８】
2008520680.tif 000050
本発明の化合物を、単独で、あるいは薬理学的に許容できる担体又は賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができ、その割合及び性質は、選択された化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路及び標準的な薬務によって決定される。本発明の化合物は、それ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増大等のために、薬理学的に許容できる塩の形態で製剤及び投与してもよい。
【０１３０】
実際には、式Ｉの化合物は、通常、医薬組成物、即ち、薬理学的に許容できる担体や希釈剤との混合物の形態で投与され、それらの割合や性質は、選択された式Ｉの化合物の化学的性質、選択された投与経路、及び通常の製薬実務によって決定される。
【０１３１】
このように、本発明は、式Ｉの化合物、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１３２】
式Ｉの化合物を、種々の経路により投与することができる。上記の疾患に罹患している患者の効果的な治療において、治療有効量の化合物を経口及び非経口経路を含む投与可能な形態あるいは方法で、式Ｉの化合物を投与することができる。例えば、式Ｉの化合物を、経口、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸、点眼、局所、舌下、口腔投与等によって投与することができる。一般に、本願明細書で述べた神経障害及び精神障害の治療には、経口投与が好ましい。
【０１３３】
製剤を調整する当業者であれば、選択された化合物の特定の性質、治療の対象となる疾患又は症状の進行度、疾患又は症状の進行度の段階及び他の関連する事情に応じて、適切な投与形態及び方法を容易に選択することができる。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、薬理学分野で周知の方法で製造される。担体又は賦形剤は、有効成分のビヒクル又は媒体として作用することができる固体、半固体又は液体材料であってよい。適切な担体又は賦形剤は、当技術分野で周知である。医薬組成物は、経口、吸入、非経口又は局所使用のために適合させることができ、錠剤、カプセル剤、エアロゾル、吸入剤、座剤、液剤、懸濁液剤等の剤形で患者に投与してもよい。
【０１３５】
本発明の化合物は、例えば、不活性な希釈剤と共に、又はカプセルとして、又は錠剤として打錠して経口投与してもよい。経口治療投与のために、化合物を賦形剤に組み入れてもよく、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁製剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム等の形態で用いてもよい。これらの製剤には、通常、有効成分として少なくとも４％の本発明の化合物が含まれるが、特定の形態に応じて変化させてよく、単位重量の４％〜約７０％が都合がよい。組成物中に存在する化合物の量は、適切な用量が得られるような量である。当業者は、本発明に係る好ましい組成物及び製剤を決定することができる。
【０１３６】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン等の結合剤、デンプン又はラクトース等の賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム又はステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）等の滑沢剤、コロイダルシリカ等の流動促進剤、及びスクロース若しくはサッカリン等の甘味剤又はペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味料等の香味剤のうち、１又は複数のアジュバントを含んでもよい。単位投与剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、ポリエチレングリコール又は脂肪油等の液体担体を含んでもよい。他の単位投与剤形は、コーティング剤等の投与単位の物理的形態を変化させる他の種々の材料を含んでもよい。従って、錠剤又は丸剤は、糖類、セラック又は他の腸溶性コーティング剤でコーティングしてもよい。シロップ剤は、本発明の化合物に加えて、甘味料及び保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤及び香味剤を含んでもよい。これらの種々の組成物を製造するのに用いた材料は、薬理学的に純粋であり、使用量において非毒性であるべきである。
【０１３７】
非経口投与による治療のために、本発明の化合物を、液剤又は懸濁液剤として製剤してもよい。一般に、これらの製剤は、少なくとも０．１％の本発明の化合物を含む必要があるが、これらの製剤の０．１〜約９０重量％であってよい。このような組成物中に存在する式Ｉの化合物の量は、適切な用量が得られるような量である。溶液又は懸濁液は、
注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒等の滅菌希釈剤、ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等の緩衝剤及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張性の調節剤のうち、１又は複数のアジュバントを含んでもよい。非経口製剤を、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数投与用のバイアルに封入することができる。当業者は、好ましい組成及び製剤を決定することができる。
【０１３８】
本発明の化合物を局所投与することもでき、その場合、担体は、溶液、軟膏又はゲル基剤を適切に含む。例えば、基剤は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、水、及びアルコール等の希釈剤、並びに乳化剤及び安定剤のうち、１又は複数の物質を含んでもよい。局所製剤は、濃度が約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（単位体積あたりの重量）の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含むことができる。
【０１３９】
式Ｉの化合物は、代謝調節性グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体の増強剤であり、特にｍＧｌｕ２受容体の増強剤である。即ち、式Ｉの化合物は、ｍＧｌｕ２受容体のグルタミン酸又はグルタミン酸アゴニストへの応答を増大させることにより、受容体の機能を増強する。式Ｉの増強剤のｍＧｌｕ２の作用を、本発明の実施に有用な増強剤を同定するのに適した実施例Ａにおいて示す。このように、本発明の増強剤は、本願明細書において治療されるグルタミン酸機能障害に関連する種々の神経障害及び精神障害の治療、及びこのような増強剤によって治療が可能であると当業者によって認識される他の疾患に対して有用であることが期待される。
【０１４０】
実施例Ａ
ｍＧｌｕ２発現細胞株を用いた、グルタミン酸に誘導された細胞内カルシウム濃度の増大の増強
ヒトｍＧｌｕ２を発現した細胞株を、既報の方法（Ｄｅｓａｉ，Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｍａｙｎｅ，Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８，６４８−６５７，１９９５）により誘導し、５％透析ウシ胎児血清、１ｍＭグルタミン酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍＬジェネティシンＧ４１８、及び０．２ｍｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを含むＤＭＥＭ培地中で培養する。コンフルーエントになった培養細胞を、毎週継代培養する。これらの細胞を、Ｒａｔ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒを略してＲＧＴ細胞と称し、グルタミン酸／アスパラギン酸トランスポーターＧＬＡＳＴと同時形質転換する。ｍＧｌｕ２受容体を発現したＲＧＴ細胞株は、非選択性Ｇタンパク質であるＧα１５に安定的にトランスフェクトできるため、ｍＧｌｕ２への信号伝達経路を、細胞内カルシウム放出によって容易に測定できる経路に変更することができる。従って、薬剤の投与前と投与後の細胞内カルシウム濃度を、蛍光イメージングプレートリーダー（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製ＦＬＩＰＲ等）により観察する。アッセイ全体を通して、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、４ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４をアッセイ用バッファーとして用いる。４８時間前に、９６ウェルプレート中に３０〜４００００個／ウェルの密度で播種した細胞に、カルシウム感受性染色剤をロードし、２５℃で９０分間静置する。Ｆｌｕｏ−３（２ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社製）を、等量の１０％プルロニック酸ＤＭＳＯ溶液と混合後、１０％ウシ胎児血清を含む上記バッファーで８μＭに希釈し、ロード用バッファーを調製する。細胞へのロード後、ロード用バッファーを除去し、アッセイ用バッファーで置換した後、薬剤を加え、ＦＬＩＰＲ上で観察する。式Ｉの化合物の添加により得られた信号、及びグルタミン酸部位のアゴニストの最大下濃度（例えば、１μＭグルタミン酸）を、各ウェルの最大蛍光ピーク強度とバックグラウンド蛍光との差を取ることにより測定し、結果を、最大グルタミン酸応答（３０μＭグルタミン酸、通常約３０〜５００００相対蛍光単位）に対する得られた信号の割合で表す。４変数の最小二乗法カーブフィッティングを、得られた用量−％応答曲線に適用してＥＣ50値を求める。
【０１４１】
式Ｉの例示的な化合物は、通常１２．５μＭ未満のＥＣ50値において、ｍＧｌｕ２受容体の増強をもたらす。特に、実施例４７、６５、８１、８２、８３、及び８４においては、１００ｎＭ未満のＥＣ50値において、ｍＧｌｕ２受容体の増強をもたらす。
【０１４２】
式Ｉの化合物は、ロイコトリエン受容体機能のモジュレータであり、より具体的には、ロイコトリエン受容体のアンタゴニストである。即ち、式Ｉの化合物は、システイニルロイコトリエン（ＬＴＤ４）受容体と拮抗する。式Ｉの増強剤のシステイニルロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体に対する拮抗作用は、本発明の実施に有用なアンタゴニストを同定するのに好適な実施例Ｂにおいて示される。このように、本発明のロイコトリエンアンタゴニストは、本願明細書において治療されるグルタミン酸機能障害に関連する種々の神経障害及び精神障害の治療、及びこのようなアンタゴニストによって治療が可能であると当業者によって認識される他の疾患に対して有用である。
【０１４３】
実施例Ｂ
システイニルロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）の拮抗作用によって誘導されるシステイニルロイコトリエン１（ＣｙｓＬＴ１）受容体発現細胞株の細胞内カルシウム濃度の増大
ヒトＣｙｓＬＴ１受容体を発現した細胞株［ＡＶ１２−６６４（ＡＴＣＣ−９５９５）］を誘導し、５％透析ウシ胎児血清、１ｍＭグルタミン酸、及び１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＤＭＥＭ培地中で培養する。コンフルーエントになった培養細胞を、毎週継代培養する。ＬＴＤ４を添加したＣｙｓＬＴ−１発現細胞、アゴニストとして事前に供試化合物と接触させたＣｙｓＬＴ−１発現細胞、或いは接触させなかったＣｙｓＬＴ−１発現細胞における細胞内カルシウム濃度を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を用いて観察する。アッセイ全体を通して、フェノールレッドを含まないＨａｎｋｓバッファー生理食塩水溶液（ＧＩＢＣＯ社製）をアッセイ用バッファーとして用いた。４８時間前に、９６ウェルプレート中に２０〜２５０００個／ウェルの密度で播種した細胞に、カルシウム感受性染色剤をロードし、２５℃で９０分間静置する。Ｆｌｕｏ−３（２ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社製）を、等量の１０％プルロニック酸ＤＭＳＯ溶液と混合後、１０％ウシ胎児血清を含む上記バッファーで８μＭに希釈し、ロード用バッファーを調製する。細胞へのロード後、ロード用バッファーを除去し、アッセイ用バッファーで置換した後、薬剤を加え、ＦＬＩＰＲ上で数分間観察する。６ｎＭのＬＴＤ４の添加により得られた信号（２５ｎＭのＬＴＤ４を加えた場合の最大信号の約９０％となる）を、各ウェルの最大蛍光ピーク強度とバックグラウンド蛍光との差を取ることにより測定し、結果を、供試化合物による前処理を行わなかった場合に観測される信号に対する得られた信号の割合で表す。４変数の最小二乗法カーブフィッティングを、得られた用量−％応答曲線に適用し、ＩＣ50値を求める。
【０１４４】
式Ｉの例示的な化合物は、通常１２．５μＭ未満のＩＣ50値で、ＣｙｓＬＴ−１受容体に対する拮抗作用を示す。特に、例４７、６０、６５、８１、８２、８３、及び８４においては、７５０ｎＭ未満のＩＣ50値で、ＣｙｓＬＴ−１受容体に対する拮抗作用を示す。
【０１４５】
本発明の１つの実施形態は、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の代謝調節性グルタミン酸２受容体に対する増強剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１４６】
具体的には、本発明は、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、代謝調節性グルタミン酸２受容体に対する有効量の増強剤、及び／又はＣｙｓＬＴ−１のアンタゴニストを投与することを含む方法を提供し、即ち、本発明は、有効量の代謝調節性グルタミン酸２受容体に対する増強剤、及び／又はＣｙｓＬＴ−１のアンタゴニストを使用する方法を提供する。
【０１４７】
他の好ましい実施形態において、本発明は、片頭痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４８】
他の好ましい実施形態において、本発明は、不安症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４９】
特に好ましくは、不安症は、全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害である。
【０１５０】
他の好ましい実施形態において、本発明は、統合失調症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５１】
更に異なる実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む癲癇の治療方法を提供する。
【０１５２】
式Ｉの化合物は、ｍＧｌｕ受容体の正常な生理的機能を亢進させるため、式Ｉの化合物は、心臓バイパス手術及び心臓移植後の脳欠損等の急性神経障害及び急性精神障害、脳梗塞、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経障害、痴呆症（エイズ痴呆症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼障害、網膜症、認識障害、突発性及び薬物性パーキンソン病、筋肉痙攣及び振戦を含む筋痙直に関連する障害、癲癇、痙攣、片頭痛（偏頭痛を含む）、尿失禁、物質耐性、物質禁断症（アヘン、ニコチン、タバコ、アルコール、ベンゾダイアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬、その他の物質を含む）、精神病、統合失調症、不安症（全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害を含む）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、黄斑部変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性疼痛及び慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、並びに外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（睡眠発作を含む）、注意力欠陥／多動性障害、及び行動障害を含むグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害及び精神障害の治療に有用である。
【０１５３】
現在、「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」第４版（ＤＳＭ−ＩＶ（商品名））（１９９４年、米国精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）に、本願明細書で述べた疾患の多くを同定するための診断手段について記載されている。当業者は、本願明細書において用いられている、神経障害及び精神障害に関する用語、分類、及び分類体系との間に存在する相違、及びそれらの体系は医学の進歩に伴い発展することを認識する。
【０１５４】
式Ｉの化合物は、ｍＧｌｕ受容体、特にｍＧｌｕ２受容体の、グルタミン酸及びグルタミン酸アゴニストに対する応答を増強する。このようなアゴニストは容易に認識され、そのうちの数種類は利用可能である（Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｄ．Ｄ．，Ｊａｎｅ，Ｄ．Ｅ．，Ｍｏｎｎ，Ｊ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８：１４３１−１４７６，（１９９９））。
【０１５５】
従って、より具体的な実施形態において、本発明は、グループＩＩｍＧｌｕ受容体におけるグルタミン酸受容体アゴニストの作用を増強する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のｍＧｌｕ２受容体増強剤を、増強効果的な量のｍＧｌｕ受容体アゴニストと共に投与することを含む方法にも及ぶことが理解される。このような組み合わせは、ｍＧｌｕアゴニストの活性及び選択性を増大させうる点で有利であると考えられる。
【０１５６】
本願明細書で用いられる「患者」という用語は、１又は複数のグルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害に罹患した哺乳類等の温血動物を意味する。この用語の意味には、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、及びヒト、特にヒトが含まれることが理解される。また、本発明は、特に哺乳類の代謝調節性グルタミン酸受容体の増強剤に関することも理解される。
【０１５７】
また、当業者は、有効量の式Ｉの化合物を用いて、現在上記の疾患に罹患している患者を治療することにより、或いは上記の疾患に罹患している患者に予防的に治療するにより、神経障害及び精神障害に効果を与え得ることも認識する。従って、「治療」及び「治療する」という用語は、本願明細書に述べた神経障害及び精神障害の進行を遅延、妨害、阻害、制御、又は停止させるが、全ての疾患の症状を完全に消失させるとは必ずしも限らない全ての過程を意味し、これらの神経障害及び精神障害の予防的な治療も含むものとする。
【０１５８】
本願明細書で用いられる式Ｉの化合物の「有効量」という用語は、即ち、本願明細書で述べた神経障害及び精神障害の治療に有効な用量を意味する。
【０１５９】
医療従事者は、当業者として、従来の技法、及び同様の状況下で得られた結果を用いて、有効量を容易に決定することができる。式Ｉの化合物の有効量、用量の決定に際しては、同時に投与されるｍＧｌｕアゴニスト、哺乳類の種、大きさ、年齢、及び全身の健康状態、関連する具体的な疾患、疾患の進行度又は重篤度、個々の患者の応答、投与形態、投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択された投与計画、他の併用薬の使用、及び他の関連する状況等を含むが、これらに限定されない多くの因子が、投与される式Ｉの化合物に限らず、医療従事者によって考慮される。
【０１６０】
式Ｉの化合物の有効量は、体重１ｋｇ及び１日あたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に及ぶと考えられる。当業者は、好ましい量を決定してもよい。
【０１６１】
本願明細書で用いられる「増強効果的な量」という用語は、ｍＧｌｕアゴニストの用量、即ち、有効量の式Ｉの化合物と共に投与された場合に、本願明細書で述べた神経障害及び精神障害の治療に効果を与えるアゴニストの用量を意味する。増強効果的な量は、有効量の式Ｉの化合物を伴わずにｍＧｌｕアゴニストを投与する場合と同じ効果を得るために必要な量よりも少ないと考えられる。
【０１６２】
医療従事者は、当業者として、従来の技法、及び同様の状況下で観測された結果を用いて、増強効果的な量を容易に決定することができる。式Ｉの化合物と共に投与されるｍＧｌｕアゴニストの増強効果的な量、用量の決定に際しては、投与対象として選択されたｍＧｌｕアゴニスト及びその増強効果と選択性、同時に投与される式Ｉの化合物、哺乳類の種、大きさ、年齢、及び全身の健康状態、関連する具体的な疾患、疾患の進行度又は重篤度、個々の患者の応答、投与形態、投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択された投与計画、他の併用薬の使用、及び他の関連する状況等を含むが、これらに限定されない多くの因子が、医療従事者によって考慮される。
【０１６３】
式Ｉの化合物と共に投与されるｍＧｌｕアゴニストの増強効果的な量は、体重１ｋｇ及び１日あたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日と考えられ、増強効果的な量は、有効量の式Ｉの化合物を伴わずにｍＧｌｕアゴニストを投与する場合と同じ効果を得るために必要な量よりも少ないと考えられる。当業者は、同時に投与されるｍＧｌｕアゴニストの好ましい量を決定することができる。
【０１６４】
本発明で治療されるグルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害のうち、片頭痛、不安症、統合失調症、及び癲癇の治療が特に好ましい。特に好ましい不安症は、全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害である。
【０１６５】
従って、好ましい実施形態において、本発明は、片頭痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６６】
利用可能な診断手段の情報源の１つであるＤｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（第２３版、１９８２年、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ社、ペンシルベニア州フィラデルフィア）によると、片頭痛とは、通常は一時的及び片側的で、しばしば興奮、吐き気、嘔吐、便秘又は下痢、及び光恐怖症を伴う周期性頭痛症候群と定義されている。本願明細書で用いられている「片頭痛」には、これらの一時的及び片側的な周期性頭痛、それに伴う興奮、吐き気、嘔吐、便秘又は下痢、光恐怖症、及び他の関連する症状を含む。当業者は、片頭痛等の神経障害及び精神障害に関する他の用語、分類、及び分類体系が存在し、それらの体系は医学の進歩に伴い発展することを認識する。
【０１６７】
他の好ましい実施形態において、本発明は、不安症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６８】
現在、「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」第４版（ＤＳＭ−ＩＶ（商品名））（１９９４年、米国精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）に、不安症及び関連する疾患に対する診断手段について記載されている。これらには、広場恐怖症を伴う、或いは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安症、薬物誘発性不安症、及び他の特定されない不安症が含まれる。本願明細書で用いられている「不安症」という用語には、それらの不安症及びＤＳＭ−ＩＶに記載の関連する疾患の治療が含まれる。当業者は、神経障害及び精神障害、及び特に不安症に関する他の用語、分類、及び分類体系が存在し、それらの体系は医学の進歩に伴い発展することを認識する。従って、「不安症」という用語には、他の診断情報源に記載の他の類似の疾患が含まれるものとする。
【０１６９】
片頭痛及び不安症に対する多くの臨床前実験動物モデルが報告されている。一般的な片頭痛のモデルは、Ｐｈｅｂｕｓ他，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，６１（２１），２１１７−２１２６（１９９７）に記載の硬膜外溢出モデルであり、このモデルを本発明の化合物の評価に用いることができる。
【０１７０】
実施例Ｃ
動物の硬膜外血漿タンパク質溢出（ＰＰＥ）モデル
雄性Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）を、ペントバルビタールナトリウム（６５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、切歯棒を−２．５ｍｍにセットした定位固定装置（Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｐｆ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）に固定する。正中線矢状頭皮切開後に、２対の両側対称な穴を頭骨に開ける（全ての座標はプレグマを基準として、３．２ｍｍ後方、１．８ｍｍ及び３．８ｍｍ側方）。先端部分を除き絶縁されたステンレス製の刺激電極対（Ｒｈｏｄｅｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を、穴を通して両側の脳半球に、深さ９．２ｍｍまで差し込む。
【０１７１】
大腿静脈を露出し、用量の供試化合物を、１ｍＬ／ｋｇの投与量で血管内（ｉｖ）投与する。ｉｖ投与の約８分後に、２０ｍｇ／ｋｇの用量のフルオレセインイソチオシアネート−ウシ胎児血清（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ）を、同様に血管内投与する。ＦＩＴＣ−ＢＳＡは、溢出したタンパク質のマーカーとして機能する。供試化合物の投与から正確に１０分後に、左側三叉神経節を、ＰＳＩＵ６光電分離装置を備えたＭｏｄｅｌ  Ｓ４８  Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ（Ｇｒａｓｓ−Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ社製）で、１．０ｍＡの電流（５Ｈｚ、継続時間５ｍｓｅｃ）で５分間刺激する。
【０１７２】
また、終夜絶食したラットに、供試化合物を、チューブから２ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与する。約５０分後に、動物を麻酔し、上記のように定位固定装置に固定する。強制経口投与の正確に５８分後に、動物にＦＩＴＣ−ＢＳＡ（２０ｍｇ／ｋｇ、血管内）を投与する。強制経口投与の正確に１時間後に、上記のように動物を刺激する。
【０１７３】
刺激の５分後に、４０ｍＬの生理食塩水で動物を瀉血して屠殺する。硬膜の回収を容易にするために、頭骨の頂部を除去する。膜の試料を両方の脳半球から除去し、水で洗浄後、顕微鏡のスライドガラス上に展開する。一旦乾燥後、組織を７０％グリセロール／水溶液でカバースリップする。
【０１７４】
回折格子モノクロメータ及び分光光度計を備えた蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ社製）を用いて、各試料のＦＩＴＣ−ＢＳＡの量を定量する。励起波長として約４９０ｎｍを用い、測定された発光強度は５３５ｎｍであった。顕微鏡は可動ステージを備えており、パーソナルコンピュータに接続されている。従って、コンピュータ制御によりステージを移動させて、各試料について２５点（５００ｍｍステップ）の蛍光測定が可能になる。測定値の平均値及び標準偏差を、コンピュータを用いて求める。
【０１７５】
三叉神経節への電気刺激により誘発された溢出は、同側の効果である（硬膜の三叉神経節を刺激した側にのみ起こる）。そのため、他方（刺激を行わなかった）側の硬膜を対照として用いることができる。硬膜における刺激していない側からの溢出量に対する刺激した側からの溢出量の比を計算する。生理食塩水のみを投与した対照動物においては、約２．０という値が得られる。一方、硬膜における刺激した側からの溢出を効果的に阻害する化合物によって、約１．０という値が得られた。
【０１７６】
実施例６０、６５、８３、及び８４は、強制経口投与量０．１ｍｇ／ｋｇ以下のＩＤ100によって、硬膜からの溢出に効果を示す。
【０１７７】
恐怖により増強される驚愕反応モデルは、不安症のモデルとして一般的であり、本発明の化合物の評価に用いることができる。Ｄａｖｉｓ，Ｐｈｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６２，１（１９７９）；Ｄａｖｉｓ，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１００，８１４（１９８６）；Ｄａｖｉｓ，Ｔｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１３，３５（１９９２）．
【０１７８】
実施例Ｄ
恐怖により増強される驚愕反応パラダイム
体重３２５〜４００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｅｗｌｅｙラットを、Ｈｅｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｅｗｌｒｙ社（インディアナ州カンバーランド）より購入し、試験開始前に１週間の順応期間をおいた。ラットは、適宜食餌及び水を与え、飼育室内で、午前６：００〜午後６：００を明期間とする１２時間の明暗サイクルで１頭ずつ飼育する。式Ｉの化合物を、５％エタノール、０．５％ＣＭＣ、０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０．及び９９％水中への懸濁液として調剤する。２Ｓ−２−アミノ−２−（１Ｓ，２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）−３−（キサント−９−イル）プロピオン酸を、滅菌水中で調製する。対照ラットには、それぞれのビヒクルを投与する。
【０１７９】
恐怖により増強される驚愕反応パラダイムは、連続した３日間で実施される。３日間とも、試験開始前に５分間の適応期間をおくことから始める。順応期間の後の第１日（基準驚愕反応）は、動物に１２０ｄＢの音響雑音を３０回加える。平均驚愕反応強度（Ｖｍａｘ）を用いて、同様の平均値を示すマウス毎にグループ分けした後に、条件付けを開始する。第２日は、動物の条件付けを行う。各動物に、０．５ｍＡの電気ショックを５００ｍ秒加え、その前に、ショック期間中も継続するように５秒間光を呈示する。光の呈示及びショックを１０回加える。第３日は、試験開始前に薬剤の投与を行う適用試験である。条件付けの２４時間後に、驚愕反応試験セッションを実施する。セッションの開始時に、光照射を伴わない音響（１２０ｄB）による試験驚愕を１０回呈示する。その後、雑音のみによる試験を不規則に２０回、及び光照射後に雑音を加える試験を不規則に２０回行う。最初の１０回の試験を除き、それぞれの試験のタイプに対する驚愕反応強度について、個々の動物毎に平均値を取る。データを、光＋雑音の場合と、雑音のみの場合との差として表す。驚愕反応強度の差を、ＪＭＰ統計ソフトウェアにより、一元配置分散分析（分散分析、ｔ−検定）を用いて解析する。グループ間の差は、ｐ＜０．０５であり、有意であると考えられる。
【０１８０】
他の好ましい実施形態において、本発明は、癲癇を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１８１】
現在、癲癇に関連する発作には、特発性、症候性、及び潜源性発作を含む数種類のタイプ及びサブタイプが存在する。これらの癲癇発作は、限局性（局所的）発作又は全般性発作のいずれもが含まれる。これらには、単純発作及び複雑発作の両者が含まれる。癲癇については、「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：    Ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｔｅｘｔｂｏｏｋ」Ｊｅｒｏｍｅ  Ｅｎｇｅｌ，Ｊｒ及びＴｉｍｏｔｈｙ  Ａ．Ｐｅｄｌｅｙ編（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ社、フィラデルフィア、１９９７年）等に技術的な記載がある。現在、国際疾病分類第９版（ＩＣＤ−９）に、癲癇及び関連する疾患等の診断手段が記載されている。これらには、他に規定がない限り、全般性非痙攣発作、全般性痙攣発作、小発作状態の癲癇、大発作状態の癲癇、意識障害を伴う限局性癲癇、意識障害を伴わない限局性癲癇、乳児痙攣、部分持続癲癇、他の形態の癲癇、詳細不明の癲癇等が含まれる。本願明細書において用いられる「癲癇」という用語は、これらの全てのタイプ及びサブタイプを含む。当業者は、癲癇等の神経障害及び精神障害に関する他の用語、分類、及び分類体系が存在し、それらの体系は医学の進歩に伴い発展することを認識する。
【０１８２】
発作性疾患のモデルとして、種々の電気ショック誘導モデルが一般的である。
【０１８３】
実施例Ｅ
電気ショック誘導性発作
角膜電極を用いてマウスに電気ショックを与えると、緊張性後肢伸筋発作を誘発することができる。電気ショックに誘発された伸筋の緊張性発作を遮断することによって、発作の進行を遮断し、ヒトの癲癇発作を含む種々の発作の予防に有効とされる薬剤の予測が可能であると考えられる。
【０１８４】
ビヒクル又は供試薬剤を、各グループの５〜１０頭のマウスに投与する。３分後、電気ショック（１０ｍＡ、０．２秒間隔）を、角膜電極より与える。各グループにおける伸筋の緊張性発作を示したマウスの個体数を記録する。データは、発作を免れたマウスの比率で表される。
【０１８５】
本発明について、以下の実施例及び合成例を用いてより詳細に説明する。これらの実施例及び合成例は単なる説明のためのものであり、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。
【０１８６】
本実施例及び調製における化合物の命名法は、１又は複数の標準規約に由来する。２以上の規約に基づいて命名される場合、当業者は、その技術的意味を認識する。
【０１８７】
実施例及び調製において用いられる用語は、特に言及されない限り、通常の意味を有する。例えば、「℃」は、摂氏度、
「Ｎ」は規定又は規定度、
「Ｍ」はモル又は容量モル濃度、
「ｍｏｌ」はモル、
「ｍｍｏｌ」はミリモル、
「ｍｍｏｌ」はマイクロモル、
「ｋｇ」はキログラム、
「ｇ」はグラム、
「ｍｇ」はミクログラム、
「ｍｇ」はミリグラム、
「ｍＬ」はマイクロリットル、
「ｍＬ」はミリリットル、
「Ｌ」はリットル、
「ｂｐ」は沸点、
「ｍｐ」は融点、
「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液、
「ｈ」又は「ｈｒ」は時間、
「ｍｉｎ」は分、
「ＭＳ」はマススペクトル分析、
「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトル測定法、
「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸、
「ＣＨ2Ｃｌ2」又は「ＤＣＭ」はジクロロメタン、
「ＤＣＥ」はジクロロエタン、
「ＭｅＯＨ」はメタノール、
「ＮＨ4ＯＨ」は濃縮アンモニア水溶液、
「ＨＣｌ」は塩化水素、
「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル、
「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定、
「ＤＭＥＭ」はダルベッコ変法イーグル培地を意味する。化学シフトはδで得られ、特に明記しない限り、ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ3で得られた。
【実施例】
【０１８８】
調製１
２−フルオロ−３−メトキシ−フェノールの合成
２−フルオロアニソール（１．８ｍｌ，１５．８５ｍｍｏｌ）、ペンタメチルジエチレントリアミン（３．６ｍＬ，１７．４５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を−７８℃で撹拌する。ヘキサン（７ｍｌ，１７．４５ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を滴下し、得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌する。ホウ酸トリメチル（２ｍＬ，１７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温め、１時間撹拌する。酢酸（１．４ｍｌ，２３．８ｍｍｏｌ）、３０％の過酸化水素水溶液（１．８ｍＬ，１７．４５ｍｍｏｌ）の順に添加し、得られた混合物を室温で１８時間急速撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する（５０ｍＬで３回）。混合抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、約１０ｍＬの容量まで濃縮する。得られた混合物は、ヘキサン〜８：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーで精製し、無色油状の標記化合物（１．６５ｇ，７３％）を得る。ＭＳ  ＥＳ  １４１  Ｍ−１
【０１８９】
調製２
１−（３−フルオロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノンの合成
２−フルオロ−３−メトキシ−フェノール（０．５ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンの溶液を−７８℃で撹拌する。ジクロロメタン（３．９ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液をゆっくり添加し、混合物を冷却して１０分撹拌し、次いで０℃に温め、１時間撹拌する。反応物を氷でクエンチし、一晩室温で撹拌する。酢酸エチルで生成物を抽出し（５０ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣を三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．３ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２ｍＬ，３．２８ｍｍｏｌ）と混合し、８時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（５０ｍＬで３回）。混合抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、約１０ｍＬの容量まで濃縮する。得られた混合物をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過して褐色固体の標記化合物（３１０ｍｇ，５８％）を得る。ＭＳ  ＥＳ  １７１  Ｍ＋１
【０１９０】
調製３
１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノンの合成
２，４−ジヒドロキシアセトフェノン（６ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）の溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４１．４ｍＬ，４１．４ｍｍｏｌ）及び水（２００ｍＬ）を室温で撹拌する。次亜塩素酸ナトリウム（３２ｍＬ）の１．６Ｍ水溶液を１時間かけて添加する。得られた暗褐色の溶液を室温で１８時間撹拌する。濃塩酸水溶液で反応混合物のｐＨを２〜３に調整する。得られた懸濁液を濾過し、水洗浄する（１００ｍＬで４回）。濾過された固体を４５℃で２．５日間真空乾燥して茶色固体の標記化合物（４．８ｇ，６５％）を得る。ＬＣＭＳ  １  １８７  Ｍ＋
【０１９１】
調製４
１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンの合成
２，４−ジヒドロキシプロピオフェノンを用い、１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（調製３）に同様の方法で標記化合物を調製してのオフホワイトの固体（４．５ｇ，３７％）を得る。ＬＣＭＳ  １  ２０１  Ｍ＋
【０１９２】
調製５
（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−トリイソプロピル−シランの合成
氷／水浴において４−ブロモベンジルアルコール（５０ｇ，２６７．３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（４８ｍｌ，３２０．８ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（６００ｍＬ）の溶液を撹拌する。滴下漏斗で１０分かけてトリイソプロピルシリルクロリド（６３ｍＬ，２９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌する。混合物を水で洗浄し（６００ｍＬで２回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。得られた混合物をヘキサン〜９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーで精製し、無色油状の標記化合物（９１．５ｇ，９９％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）δ７．４７−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  １．１１−１．２４  （ｍ，  ２１Ｈ）
【０１９３】
調製６
（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−トリイソプロピル−シランの合成
３−ブロモベンジルアルコールを用い、調製５に記載されるように、標記化合物を実質的に調製して無色油（１００％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  ｄ  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．９９−１．２７  （ｍ，  ２１Ｈ）
【０１９４】
調製７
３−［ヒドロキシ−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−メチル］−ベンゾニトリルの合成
（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−トリイソプロピル−シラン（７２ｇ，２０９．７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）の溶液を−７８℃で撹拌する。ヘキサン（１４３ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を１０分かけて添加する。添加後、反応混合物を−２０℃にし、５分間撹拌する。反応混合物を−７８℃に冷却する。別のフラスコにおいて、３−シアノベンズアルデヒド（２５ｇ，１９０．６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）の溶液を−７８℃で撹拌する。大きなカニューレを用い、アルデヒドの内部温度が−５０℃を超えないように速度でリチウムアニオン溶液をアルデヒド溶液に添加する。添加完了後、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、酢酸エチルで水層を抽出する（１００ｍＬで３回）。有機層を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーで精製し、無色油状の標記化合物（５６．１ｇ，７５％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９６  Ｍ＋１
【０１９５】
調製８
３−［（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−メチル］−ベンゾニトリルの合成
３−［ヒドロキシ−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−メチル］−ベンゾニトリル（１２ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．６ｍＬ，３９．４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２５０ｍＬ）の溶液を室温で撹拌する。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム（０．８ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離する。水層を抽出し、ジクロロメタンで洗浄し（５０ｍＬで２回）、有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を８：２ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色油状の標記化合物（１４．６ｇ，１００％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７８  Ｍ−１
【０１９６】
調製８に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【０１９７】
【表１】
2008520680.tif 000051
【０１９８】
調製１１
３−［（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリルの合成
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフランの中の３−［（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−メチル］−ベンゾニトリル（１４．６ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（３７ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランの１Ｍ溶液を添加し、室温で２時間撹拌する。反応を濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（１００ｍＬで２回）。抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を９：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ヘキサン酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーで精製し、濃厚な無色油状の標記化合物（８．０ｇ，８２％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２３  Ｍ＋１
【０１９９】
調製１１に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【０２００】
【表２】
2008520680.tif 000052
【０２０１】
調製１４
３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリルの合成
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（１．７５ｇ，９ｍｍｏｌ）、３−［（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（２．９ｇ，９ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を−２０℃で撹拌する。１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（４．５ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）の順で添加し、得られた黄色の溶液を一晩室温で撹拌する。得られた濃厚な反応混合物を濃縮し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈する。３０分間撹拌しながら０℃でスラリーを冷却する。反応混合物を濾過し、濃縮し、１：１ヘキサン：（５：４：１ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル）で溶離するシリカクロマトグラフィーで精製し、濃厚な橙色油状の標記化合物（３ｇ，６７％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９８  Ｍ−１
【０２０２】
調製１４に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【０２０３】
【表３−１】
2008520680.tif 000053
【表３−２】
2008520680.tif 000054
【表３−３】
2008520680.tif 000055
【表３−４】
2008520680.tif 000056
【０２０４】
調製３３
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゾニトリルの合成
３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（１３．４ｇ，２６．８８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．１ｇ，２６．８８ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄する（１００ｍＬで２回）。硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を５：１ヘキサン：ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却して濾過する。第２次及び第３次生成物を収集して標記化合物（１０．３ｇ，９３％）を得る。ＬＣＭＳ  ４１６  Ｍ＋１
【０２０５】
調製３３に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【０２０６】
【表４−１】
2008520680.tif 000057
【表４−２】
2008520680.tif 000058
【０２０７】
実施例１
１−［２−ヒドロキシ−４−（４−｛ヒドロキシ−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
【化４９】
2008520680.tif 000059
（３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（３．０ｇ，６ｍｍｏｌ）の混合物）、臭化亜鉛（ＩＩ）（４．１ｇ，１８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．３４ｇ，３６ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）、及びイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を１８時間重還流する。反応混合物を水（１００ｍＬ）で冷却して希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨを２に調整する。酢酸エチルで生成物を抽出し（１５０ｍＬで２回）、抽出物を混合し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。メタノール（５０ｍＬ）の中で残渣を撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４ｇ，２１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間室温で撹拌する。混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈する。酢酸エチルで生成物を抽出する（１００ｍＬで２回）。混合抽出物を水（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣を１：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：１酢酸エチル：アセトン〜アセトンで溶離するシリカクロマトグラフィーで精製し、褐色固体の標記化合物（２．６ｇ，９５％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  ｄ  １２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９−７．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５７  Ｍ−１
【０２０８】
実施例１に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【０２０９】
【表５−１】
2008520680.tif 000060
【表５−２】
2008520680.tif 000061
【表５−３】
2008520680.tif 000062
【０２１０】
調製４２
ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニル）エステルの合成
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物を室温で撹拌する。ジメチルチオカルバモイルクロリド（１．２７ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩室温で撹拌する。混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウで乾燥させ、濾過して濃縮する。ヘキサン〜７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーで残渣を精製し、淡黄色固体のジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニル）エステル（１．２ｇ，４１％）得る。テトラデカン（１０ｍＬ）においてその黄色固体を２５０℃で１時間撹拌し、ヘキサン〜６：４ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーで精製し、白色固体の標記化合物（１．０８ｇ，９０％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８０  Ｍ−１
【０２１１】
調製４３
１−（２−ヒドロキシ−４−メルカプト−３−プロピル−フェニル）−エタノンの合成
ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニル）エステル（１．０８ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．１ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の撹拌混合物を２時間還流する。氷／水浴において反応物を冷却し、５Ｎ塩酸水溶液でｐＨを２に調整する。酢酸エチルで混合物を抽出する（５０ｍＬで３回）。抽出物を混合し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、その状態で凝固する茶色油状の標記化合物（０．７６ｇ，９４％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１１  Ｍ−１
【０２１２】
調製４４
３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリルの合成
３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニルスルファニルメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（１４０ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を室温で撹拌する。３−クロロペルオキシ安息香酸（５０〜５５％純度）（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌する。３−クロロペルオキシ安息香酸（５０〜５５％純度）（２８０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に１時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で反応物を希釈する。ジクロロメタン生成物を抽出する（５０ｍＬで２回）。混合抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をヘキサン〜３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーで精製し、白色固体の標記化合物（１４７ｍｇ，９９％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４６  Ｍ−１
【０２１３】
調製４５
３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニルスルファニルメチル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステルの合成
２−ブタノン（６ｍｌ）中の１−（２−ヒドロキシ−４−メルカプト−３−プロピル−フェニル）−エタノン（１３２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、３−（３−ヨードメチル−ベンジル）−安息香酸メチルエステル（２３０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、及びカルボン酸セシウム（４１０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下において室温で２０時間撹拌する。混合物を水（６０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（３０ｍＬで２回）。有機抽出物を混合し、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。１：４酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーで生成物を精製し、標記化合物（２４０ｍｇ，８５％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４７  （Ｍ−Ｈ）
【０２１４】
実施例１３
３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニルスルファニルメチル）−ベンジル］−安息香酸の合成
【化５０】
2008520680.tif 000063
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）に３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニルスルファニルメチル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステル（２３８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を溶解する。水酸化リチウム一水和物（８９ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及び水（１．５ｍｌ）を添加し、次いで室温で１８時間撹拌する。０℃で冷却し、１Ｎ塩酸でｐＨ  ３に調整する。水（３５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル抽出する（２０ｍＬで２回）。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得る。勾配が９０：１０〜２０：８０（水／０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリルの溶離液を用い、逆相ＨＰＬＣで粗生成物を精製し、標記化合物（１９６ｍｇ，８５％）を得る。
【０２１５】
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４３３  （Ｍ−Ｈ）
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  １２．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ）
７．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７−７．３８  （ｍ，２Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７−  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，２Ｈ），  ２．６３−２．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４３  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ）
【０２１６】
実施例１３に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【０２１７】
【表６−１】
2008520680.tif 000064
【表６−２】
2008520680.tif 000065
【表６−３】
2008520680.tif 000066
【０２１８】
調製４６
（Ｓ）−３−［（４−ヨードメチル−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリルの合成
【化５１】
2008520680.tif 000067
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１．７８ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６３５ｍｇ，９．３３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−［（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（２．０ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）中のヨード溶液（１．７２ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を順に連続して添加する。室温まで温め、１．５時間撹拌する。氷／水混合物（２５０ｇ）をチオ硫酸ナトリウム（３．６３ｇ，２３ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）へ注ぎ、３０分間撹拌する。ジクロロメタン（３０ｍｌ）で水層を抽出する。有機抽出物を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。１５：８５酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーで生成物を精製し、標記化合物（２．１９ｇ，８２％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）
親イオンは観察されなかった。
【０２１９】
調製４７
（Ｓ）−３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニルスルファニルメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリルの合成
２−ブタノン（１０ｍｌ）中の１−（２−ヒドロキシ−４−メルカプト−３−プロピル−フェニル）−エタノン（２５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−［（４−ヨードメチル−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（５１５ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、及びカルボン酸セシウム（７６９ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下において室温で２４時間撹拌する。混合物を水（８５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（２５ｍＬで３回）。有機抽出物を混合し、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。１：４酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、標記化合物（３２５ｍｇ，５３％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１４  （Ｍ−Ｈ）
【０２２０】
調製４８
（Ｓ）−３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニルスルファニルメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゾニトリルの合成
ｐ−トルエンスルホン酸水和物（７８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニルスルファニルメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（１７７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。混合物を１．５時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（２５ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３５ｍｌ）に残渣を溶解する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。１：２酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーで生成物を精製し、標記化合物（１２２ｍｇ，８４％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４３０  （Ｍ−Ｈ）
【０２２１】
実施例２３
（Ｓ）−１−［２−ヒドロキシ−４−（４−｛ヒドロキシ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルスルファニル）−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
【化５２】
2008520680.tif 000068
Ｎ−メチルピロリジノン（２．０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニルスルファニルメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゾニトリル（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（６６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び臭化亜鉛（１３１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加する。１４０℃で混合物を１２時間加熱し、室温に冷却し、１８時間撹拌する。混合物を水（２５ｍｌ）に注ぎ、固体懸濁を２０分間撹拌する。濾過し、水で濾過した固体を洗浄する。１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）混合物に固体を溶解する。酢酸エチル（２５ｍｌ）で水層を抽出し、有機抽出物を混合し、次いで水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。勾配が９０：１０〜２０：８０（水／０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリルの溶離液を用い、逆相ＨＰＬＣで粗生成物を精製し、標記化合物（３７ｍｇ，３１％）を得る。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７３  （Ｍ−Ｈ）
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  １２．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３−８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４５  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ）
【０２２２】
調製４９
１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−エタノンの合成
ニトロベンゼン（１６ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロフェノール（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ3（３．９ｇ，２９ｍｍｏｌ）をＡｒガス下において室温で添加する。赤茶色の混合物を５０℃で加熱する。赤茶色混合物に、ニトロベンゼン（１０ｍＬ）中の塩化アセチル（１．２ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）の溶液を漏斗で滴下する。反応物を１２０℃で加熱する。１２０℃で２時間後、反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ／氷混合物にゆっくりクエンチする。得られた混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。有機層を混合し、濃縮する。水を用いて、ニトロベンゼンから共沸混合物を除去する。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで得られた残渣を精製する。赤茶色油状の標記化合物（１．２ｇ）を得る。標記化合物は、ＬＣ−ＭＳにより６０％の純度である。次の工程において、その化合物を用いる。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  １９４  （Ｍ−１）
【０２２３】
調製５０
１−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−エタノンの合成
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−エタノン（７２０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（４ｇ，７４ｍｍｏｌ）、水（７．２ｍＬ）、及び濃ＨＣｌ（１４５μＬ）を連続して添加する。反応混合物を９５℃で４時間加熱する。鉄をセライトで濾過し、濾液をゆっくり飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぐ。沸騰現象が終了した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで残渣を精製する。白色固体の標記化合物（４５５ｍｇ）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  １６６  （Ｍ＋１）
【０２２４】
調製５１
１−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノンの合成
無水エタノール（１５ｍＬ）中のＮ１−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）アセトアミド（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）に、６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加する。反応混合物を３時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。標記化合物（８２７ｍｇ，９９％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  １９４  （Ｍ＋１）
【０２２５】
調製５２
３−［｛４−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリルの合成
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−エタノン（３００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）及び３−［（４−ヨードメチル−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（８６５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒガス下において室温でＫ2ＣＯ3（３０３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃で一晩加熱する。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製する。黄色泡状の標記化合物（５３８ｍｇ，６４％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４６９  （Ｍ−１）
【０２２６】
調整５２の方法に従って、以下の化合物を実質的に調製する。
【０２２７】
【表７−１】
2008520680.tif 000069
【表７−２】
2008520680.tif 000070
【０２２８】
調製６１
３−（｛４−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ヒドロキシ−メチル）−ベンゾニトリルの合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−［｛４−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（５３８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）に、濃塩酸（０．３３ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温で６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとに分離する。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃで水溶液を抽出する（２回）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。溶離液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製する。黄色泡状の標記化合物（３０５ｍｇ，７２％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３８５  （Ｍ−１）
【０２２９】
実施例２４
３−（｛４−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ヒドロキシ−メチル）−安息香酸の合成
【化５３】
2008520680.tif 000071
マイクロ波管においてＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（６：１，２．１ｍＬ）中の３−（｛４−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ヒドロキシ−メチル）−ベンゾニトリル（１６０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）に、粉末状のＫＯＨ（１４０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加する。その管を密封してマイクロ波反応器に設置し、１５０℃で３０分間加熱する。反応混合物をｐＨ＝７に酸性化し、濃縮する。９０：１０〜２０：８０（Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ3ＣＮを用いて逆相ＨＰＬＣで残渣を精製する。褐色がかった固体（８６ｍｇ，５２％）の標記化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４０４  （Ｍ−１）
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １３．１６  （１Ｈ，  ｓ），  １２．８５  （１Ｈ，  ｂｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３２  −  ７．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２０  （２Ｈ，  ｄ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｔ），  ６．００  （１Ｈ，  ｄ），  ５．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ４．３８  （２Ｈ，  ｄ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  １．９３  （３Ｈ，  ｓ）
【０２３０】
調製６２
３−［（４−｛［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾニトリルの合成
アセトニトリル（１４ｍＬ）中の３−（｛４−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ヒドロキシ−メチル）−ベンゾニトリル（１３８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド（１４０μＬ）及びＮａＣＮＢＨ3（６９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の３７％水溶液を添加する。１５分間かけて１Ｎ  ＨＣｌを添加して、混合物のｐＨをおよそ２に調整する。ｐＨ紙を用いて反応混合液のｐＨを１５分おきに確認し、１Ｎ  ＨＣＬを添加してｐＨをおよそ２に維持しながら、１．５時間反応させる。反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基化する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。黄色油状の標記化合物（１３５ｍｇ，９４％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３９９  （Ｍ−１）
【０２３１】
調製６２の方法に従って以下の化合物を実質的に調製する。
【０２３２】
【表８】
2008520680.tif 000072
【０２３３】
実施例２５
３−［（４−｛［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−安息香酸の合成
３−［（４−｛［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾニトリルを用い、３−（｛４−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ヒドロキシ−メチル）−安息香酸の合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４２０  （Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １２．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｄ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ５．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （３Ｈ，  ｓ）
【０２３４】
実施例２５に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【０２３５】
【表９】
2008520680.tif 000073
【０２３６】
実施例３０
３−｛４−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−安息香酸の合成
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の３−｛４−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−安息香酸メチルエステル（３５６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）に、Ｈ2Ｏ（７ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１８５ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をｐＨ＝７に酸性化し、濃縮する。９０：１０〜２０：８０  （Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ3ＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製する。褐色がかった固体の標記化合物（１５８ｍｇ，４６％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３９０  （Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １３．１６  （１Ｈ，  ｓ），  １２．８４  （１Ｈ，  ｂｓ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１４  （２Ｈ，  ｄ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｔ），  ６．０５  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３８  （２Ｈ，  ｄ），  ３．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  １．９４  （３Ｈ，  ｓ）
【０２３７】
実施例３０に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【０２３８】
【表１０】
2008520680.tif 000074
【０２３９】
実施例３５
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸の合成
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゾニトリル（３２０ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．０ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、及びエタノール（１０ｍＬ）の混合物を、一晩還流撹拌する。反応物を冷却し、５Ｎ塩酸水溶液でｐＨが２となるように調整し、水（５０ｍＬ）で希釈する。酢酸エチル生成物を抽出する（５０ｍＬで２回）。混合抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色粉体の標記化合物（２５０ｍｇ，７５％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １２．８５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４５−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ４３３  Ｍ−１
【０２４０】
実施例３５に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【０２４１】
【表１１−１】
2008520680.tif 000075
【表１１−２】
2008520680.tif 000076
【０２４２】
調製６４
２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリルの合成
テトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中の５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１０．０ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．６４ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末化したばかりのマグネシウム（１．７２ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）を添加する。ヨード（０．８１６ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を６時間加熱還流する。１Ｎ塩酸で反応をクエンチし、酢酸エチルで混合物を抽出する（３回）。硫酸ナトリウムで混合有機層を乾燥させ、濃縮して標記化合物（９．２０ｇ，６１．７ｍｍｏｌ，９６％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １０．４  （ｓ，  １Ｈ）
【０２４３】
調製６５
５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
テトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中の（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１０．０ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末にしたばかりのマグネシウム（０．８８７ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）を添加する。ヨード（０．４００ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を６時間加熱還流する。２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリル（４．９５ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加し、室温まで反応物を温めながら反応物を１８時間撹拌する。塩化アンモニウム（飽和）で反応をクエンチし、酢酸エチルで混合物を抽出する（３回）。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、ヘキサンで溶離し、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して標記化合物（８．６０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ，７０％）を溶離する。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ０．１０  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ）
【０２４４】
調製６６
５−［［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
ジクロロメタン（０．２Ｍ）中の５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１．００ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）及びピリジウム−トルエンスルホナート（０．０６８ｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３４０ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、シリカゲルの短いパッドで濾過する。次の工程（調製５８）において標記化合物（１．２０ｇ，２．６３ｍｍｏｌ，９８％）を直接使用する。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５６  （Ｍ＋１）
【０２４５】
調製６７
２−フルオロ−５−［（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリルの合成
５−［［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１．２０ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）にフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，５．２７ｍＬ，５．２７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一晩撹拌する。ジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、溶液を濃縮して標記化合物（０．８９０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，９９％，ジアステレオマーの混合物）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ）
【０２４６】
調製６８
５−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
２−フルオロ−５−［（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（１．００ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を使用し、調製１４に実質的に記載される方法によって、標記化合物（０．４００ｇ，０．７７３ｍｍｏｌ，２６％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１６  （Ｍ−１）
【０２４７】
調製６９
１−（４−｛４−［［４−フルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンジルオキシ｝−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノンの合成
５−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（０．４００ｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１に基本的に記載される方法によって、標記化合物を（０．１２０ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，２８％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５５９  （Ｍ−１）
【０２４８】
実施例４５
１−［４−（４−｛［４−フルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
【化５４】
2008520680.tif 000077
メタノール（０．２Ｍ）中の１−（４−｛４−［［４−フルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンジルオキシ｝−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（０．１３０ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２．００ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのパッドで濾過して標記化合物（０．１００ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ，９１％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５  （Ｍ−１）
【０２４９】
実施例４６
１−［４−（４−｛［４−フルオロ−３−（２Ｎａ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンソーダ塩の合成
【化５５】
2008520680.tif 000078
メタノール中の過剰量のナトリウムメトキシドの０．５  Ｍ溶液を、１−［４−（４−｛［４−フルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの溶液に添加し、３０分間撹拌する。溶媒を蒸発させる。１：１０テトラヒドロフラン／エーテルを添加し、残渣を音波破砕する。濾過し、固体生成物を収集する。標記化合物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４５−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．８  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５  （Ｍ−１）
【０２５０】
調製７０
５−ホルミル−２−メトキシ−ベンゾニトリルの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２Ｍ）中の３−ブロモ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（４．５８ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１２０℃で加熱し、溶液を１時間撹拌する。炭酸カリウム（飽和）でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する（５回）。水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標記化合物（５．００ｇ，３１．０ｍｍｏｌ，６７％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ９．９１  （ｓ，  １Ｈ）
【０２５１】
調製７１
５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−２−メトキシ−ベンゾニトリルの合成
５−ホルミル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（２．６７ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）及び（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５．００ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を使用し、調製６５に記載されるように、標記化合物（３．５０ｇ，９．１２ｍｍｏｌ，５５％）を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ０．１０  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ）
【０２５２】
調製７２
５−［［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−メトキシ−ベンゾニトリルの合成
５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−２−メトキシ−ベンゾニトリル（２．００ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を使用し、調製６６に記載されるように、標記化合物（２．４４ｇ，５．２１ｍｍｏｌ，９９％）を実質的に調製する。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６８  （Ｍ＋１）
【０２５３】
調製７３
５−［（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−メトキシ−ベンゾニトリルの合成
５−［［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル（２．４４ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を使用し、調製６７に記載されるように、標記化合物（１．６０ｇ，４．５３ｍｍｏｌ，８７％，ジアステレオマーの混合物）を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ）
【０２５４】
調製７４
５−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−メトキシ−ベンゾニトリルの合成
５−［（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル（１．６０ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を使用し、調製６８に記載されるように、標記化合物（２．２８ｇ，４．８３ｍｍｏｌ，９５％，ジアステレオマーの混合物を実質的に調製する。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５２８  （Ｍ−１）
【０２５５】
調製７５
１−（２−ヒドロキシ−４−｛４−［［４−メトキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンジルオキシ｝−３−プロピル−フェニル）−エタノンの合成
５−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル（１．００ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１に記載されるテトラゾールを生成する方法によって、標記化合物（０．６２０ｇ，１．１０ｍｍｏｌ，５８％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５７１  （Ｍ−１）
【０２５６】
調製７６
１−［２−ヒドロキシ−４−（４−｛（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノンの合成
３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（３８４ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４７５ｍｇ，７．３１ｍｍｏｌ）、及び塩酸トリエチルアミン（１．０１ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１の方法によって褐色固体の標記化合物（４００ｍｇ，９６％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ3ＣＮ）  δ１．４４−１．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｑ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９−７．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．８９−８．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  １３．７５  （ｓ，  １Ｈ）
【０２５７】
調製７７
１−［３−エチル−２−ヒドロキシ−４−（４−｛（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンの合成
３−［［４−（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（８６９ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．１６ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）、及び塩酸トリエチルアミン（２．４６ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１の方法によって無色油状の標記生成物（９００ｍｇ，６６％）を得る。ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ５２７  （１００）
【０２５８】
実施例４７
１−［２−ヒドロキシ−４−（４−｛ヒドロキシ−［４−メトキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
【化５６】
2008520680.tif 000079
１−（２−ヒドロキシ−４−｛４−［［４−メトキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンジルオキシ｝−３−プロピル−フェニル）−エタノン（０．６２０ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４５に記載されるように、標記化合物（０．３５０ｇ，０．７００ｍｍｏｌ，７２％）を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．８３  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８７  （Ｍ−１）
【０２５９】
調製７８
５−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−メトキシ安息香酸の合成
エタノール（０．２Ｍ）中の５−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．６５０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．３８ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を９６時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、１Ｎ塩酸で酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出する（５回）。混合した有機層を乾燥させ、濃縮して標記化合物（０．６００ｇ，１．０９ｍｍｏｌ，８９％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４７  （Ｍ−１）
【０２６０】
調製７９
５−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−メトキシ−ベンズアミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（０．１１４ｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．２Ｍ）中の５−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−２−メトキシ−安息香酸（０．４５０ｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１２２ｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。溶液を室温で１時間撹拌する。溶液をアンモニアガスで飽和させ、溶液を２４時間撹拌する。沈殿物を収集して標記化合物（０．４４０ｇ，０．８１５ｍｍｏｌ，９８％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４６  （Ｍ−１）
【０２６１】
実施例４８
１−［２−ヒドロキシ−４−（４−｛ヒドロキシ−［４−メトキシ−３−（２Ｎａ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノンソーダ塩の合成
【化５７】
2008520680.tif 000080
１−［２−ヒドロキシ−４−（４−｛ヒドロキシ−［４−メトキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノン（０．２００ｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）を使用し、一般方法３を用いて標記化合物（０．１９０ｇ，０．３７２ｍｍｏｌ，９１％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８７  （Ｍ−１）
【０２６２】
調製８０
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ベンゾイル］−ベンゾニトリルの合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゾニトリル（１１０ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌する。デス−マーチン・ペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソール−３（Ｈ）−オン）（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（５０ｍＬで３回）。混合抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた混合物を７：３ヘキサン：エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体の標記化合物（１０５ｍｇ，９５％）を得る。マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）  ４１４
【０２６３】
実施例４９
１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
【化５８】
2008520680.tif 000081
１−［４−（４−｛フルオロ［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。褐色固体の標記化合物（１１５ｍｇ，９９％）を単離する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １２．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｑ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ  Ｍ−１  ４５５
【０２６４】
実施例５０
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ベンゾイル］−安息香酸の合成
【化５９】
2008520680.tif 000082
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ベンゾイル］−ベンゾニトリルを使用し、３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸の合成について記載されるように、白色粉体の標記化合物（５２ｍｇ，１００％）を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １３．３４  （ｂｓ，  １Ｈ），  １２．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２−８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２−７．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５０−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ４３１
【０２６５】
調製８１
５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの合成
塩化チオニル（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−ニコチン酸（５０ｇ，２４８ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流する。４時間後、大気温度に冷却し、減圧濃縮して残渣を得る。ジクロロメタン（１．０Ｌ）に残渣を溶解する。ピリジン（５８．７ｇ，７４３ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルヒドロクロリド（２６．６ｇ，２７２ｍｍｏｌ）順に添加し、撹拌する。１８時間後、水（１．０Ｌ）を添加し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して透明油状の標記化合物（５９．１ｇ，９７％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．２９  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  １Ｈ）
【０２６６】
調製８２
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−メタノンの合成
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２．０ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．５６ｍＬ，７．３０ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃に冷却する。２時間後、５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（１．６３ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を大気温度まで徐々に温める。２時間後、１％塩酸水溶液（６０ｍＬ）を添加し、撹拌する。２０分後に、酢酸エチルで溶液を抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得る。１２．５％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記化合物（１．１０ｇ，４１％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ０．１１  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．８４  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｔ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｄ，  １Ｈ）
【０２６７】
調製８３
５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾイル］−ニコチノニトリルの合成
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−メタノン（１．０ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（５７８ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８４ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。溶液を窒素置換し、８０℃で加熱する。１８時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出物を添加する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得る。１２．５％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記化合物（５５０ｍｇ，６３％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．１１  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．８４  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．６１  （ｔ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｄ，  １Ｈ）
【０２６８】
調製８４
５−（４−ヒドロキシメチル−ベンゾイル）−ニコチノニトリルの合成
１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾイル］−ニコチノニトリル（５１０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌する。１時間後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色固体の標記化合物（３２５ｍｇ，９４％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ４．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．４４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．５９  （ｔ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ９．２７  （ｄ，  １Ｈ）
【０２６９】
調製８５
５−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ベンゾイル］−ニコチノニトリルの合成
５−（４−ヒドロキシメチル−ベンゾイル）−ニコチノニトリル（３２５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を使用し、調製１４に記載されるように、白色固体の標記化合物（４４８ｍｇ，７９％）を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ２Ｈ），  ５．４１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．６２  （ｔ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ９．２７  （ｄ，  １Ｈ），  １２．８６  （ｓ，  １Ｈ）
【０２７０】
実施例５１
１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
【化６０】
2008520680.tif 000083
５−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ベンゾイル］−ニコチノニトリル（４４８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７０３ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、及び塩酸トリエチルアミン（１．４９ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１に記載されるように、白色固体の標記生成物（３３８ｍｇ，６６％）を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ９．４６  （ｄ，  １Ｈ），  １２．８６  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ４５６  （１００）
【０２７１】
実施例５２
５−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ベンゾイル］−ニコチン酸の合成
【化６１】
2008520680.tif 000084
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の５−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ベンゾイル］−ニコチノニトリル（５００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（２８９ｍｇ，１２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。溶液を加熱還流する。１時間後、大気温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで洗浄する。１０％塩酸水溶液（１５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。エーテルで１時間音波破砕して残渣を精製する。得られた沈殿物を濾過し、ベージュ色固体の標記化合物（２６２ｍｇ，５０％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  ２Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １３．７２  （ｂｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ４３２  （１００）
【０２７２】
調製８６
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−フルオロ−メチル｝−ベンゾニトリルの合成
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゾニトリル（５．０ｇ，１２．０６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液を−７８℃で撹拌する。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．８ｍＬ，１３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、冷浴を除去し、反応物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する（１００ｍＬで２回）。有機層を混合し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色固体の標記化合物（５．１ｇ，１００％）を得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ＝  ４１８
【０２７３】
実施例５３
１−［４−（４−｛フルオロ［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
【化６２】
2008520680.tif 000085
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−フルオロ−メチル｝−ベンゾニトリル（４．７ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（ＩＩ）（１０．１ｇ，４５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５．８５ｇ，９０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルピロリジノン（５０ｍｌ）の混合物を１４０℃で加熱し、１時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈する。５Ｎ塩酸水溶液でｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出する（１００ｍＬで３回）。抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。４：６アセトニトリル：（０．１％トリフルオロ酢酸）水〜７：３アセトニトリル：（０．１％トリフルオロ酢酸）水で８回溶離する逆相Ｃ１８クロマトグラフィーで残渣を精製し、細かい白色針状の標記化合物（３．０８ｇ，５９％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７８−６．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４６−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ４５９
【０２７４】
実施例５４
１−［４−（４−｛アジド−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
【化６３】
2008520680.tif 000086
１−［４−（４−｛フルオロ［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノン（実施例５３）の精製において、付加生成物として白色固体の標記化合物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （２Ｈ），  ２．５８−２．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４５−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ  Ｍ−１  ４８２
【０２７５】
調製８７
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−フルオロ−メチル｝−ベンゾニトリルの合成
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゾニトリル（０．５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物を−７８℃で撹拌する。ジエチルアミノスルファートリフルオリド（０．２ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温め、３０分撹拌する。混合物を０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、ジクロロメタンで水性層を抽出する（５０ｍＬで３回）。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。ヘキサン〜７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記化合物（４００ｍｇ，８０％）を得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ３９０
【０２７６】
実施例５５
１−［４−（４−｛フルオロ［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル］−エタノンの合成
【化６４】
2008520680.tif 000087
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−フルオロ−メチル｝−ベンゾニトリル（４００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（ＩＩ）（２８０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１６０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）の混合物を１４０℃で１時間撹拌する。反応混合物を冷却し、水で希釈し、塩酸水溶液でｐＨを２に調整する。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。４：６アセトニトリル：（０．１％トリフルオロ酢酸）水〜アセトニトリルで溶離する逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記化合物（１００ｍｇ，２２％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１０７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７８−６．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ４３１
【０２７７】
実施例５６
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−フルオロ−メチル｝−安息香酸の合成
【化６５】
2008520680.tif 000088
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸（１００ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の懸濁液を−７８℃で撹拌する。ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（３５μＬ，０．２７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温める。ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（３５μＬ，０．２７１ｍｍｏｌ）を分割して添加し、懸濁液を溶液にする。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）で反応混合物を希釈し、１０分撹拌する。５Ｎ塩酸水溶液でｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出する（２０ｍＬで２回）。混合抽出物を濃縮し、得られた残渣をヘキサン〜１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーを使用して精製し、白色固体の標記化合物（７０ｍｇ，７０％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１３．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４４−７．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７５−６．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ４０７
【０２７８】
調製８８
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ベンジル］−ベンゾニトリルの合成
無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゾニトリル（２１１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）に、Ａｒ下において室温で、Ｅｔ3ＳｉＨ（０．６１ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）及びＢＦ3．エーテル錯体（０．１２ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液でクエンチする。水性混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する（２５ｍＬで３回）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物（１０８ｍｇ，５３％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４２４  （Ｍ−１）
【０２７９】
実施例５７
１−（２−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンジルオキシ｝−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンの合成
【化６６】
2008520680.tif 000089
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ベンジル］−ベンゾニトリルを使用し、１−（２−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−ベンジルオキシ｝−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンの合成について記載されるように、標記化合物（５８％）を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４６７  （Ｍ−１）
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１３．７９  （１  Ｈ，  ｓ），  ８．２１  （１  Ｈ，  ｄ），  ７．８０  −  ８．００  （２  Ｈ，  ｍ），  ７．３０  −  ７．６０  （６  Ｈ，  ｍ），  ６．９２  （１  Ｈ，  ｄ），  ５．３５  （２  Ｈ，  ｓ），  ４．０８  （２  Ｈ，  ｓ），  ２．６５  （３  Ｈ，  ｓ）
【０２８０】
実施例５８
１−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−｛４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
【化６７】
2008520680.tif 000090
無水ＣＨ2Ｃｌ2（５．４ｍＬ）中の１−［２−ヒドロキシ−４−（４−｛ヒドロキシ−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−３−イソプロピル−フェニル］−エタノン（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ3ＳｉＨ（２８１μＬ，１．７６ｍｍｏｌ）及びＢＦ3・エーテル錯体（５６μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１．５時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、５０％テトラヒドロフラン／酢酸エチル溶液で抽出する（３０ｍＬで３回）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油を得る。勾配が９０：１０〜２０：８０（Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）：ＣＨ3ＣＮの溶離液を用い、逆相ＨＰＬＣで残渣を精製し、標記化合物（２９ｍｇ，３０％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４４１（Ｍ−１）
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１３．１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８２  −  ８．００  （２  Ｈ，  ｍ），  ７．７８  （１  Ｈ，  ｄ），  ７．３０  −  ７．５５  （６  Ｈ，  ｍ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２２  （２  Ｈ，  ｓ），  ４．０８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．５７  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．５７  （３  Ｈ，  ｓ），  １．２６  （３  Ｈ，  ｓ），  １．２３  （３  Ｈ，  ｓ）
【０２８１】
実施例５９
１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
【化６８】
2008520680.tif 000091
１−［３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（４−｛ヒドロキシ−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンを使用し、実施例５７に記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。標記化合物（１８ｍｇ，２７％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４１７  （Ｍ−１）
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．３４  （１  Ｈ，  ｓ），  ７．８２  −  ８．００  （２  Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１  Ｈ，  ｄｄ），  ７．４７  −  ７．６０  （２  Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （２  Ｈ，  ｄ），  ７．３４  （２  Ｈ，  ｄ），  ６．８９  （１  Ｈ，  ｄｄ），  ５．２８  （２  Ｈ，  ｓ），  ４．０８  （２  Ｈ，  ｓ），  ２．６１  （３  Ｈ，  ｓ）
【０２８２】
実施例６０
１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
【化６９】
2008520680.tif 000092
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ベンジル］−ベンゾニトリルを使用し、１−［４−（４−｛フルオロ［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成と同様の方法で、標記化合物を調製する。逆相Ｃ１８分取クロマトグラフィーを８回行なって粗生成物を精製し、褐色固体の標記化合物（６．３ｇ，５８％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４５−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ４４１
【０２８３】
実施例６１
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−ベンジル］−安息香酸の合成
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸（８０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２５０μＬ，１．５７ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７０μＬ，０．５４２ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチル抽出する（１０ｍＬで２回）。混合抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。ジクロロメタン／ヘキサンから残渣を再結晶して白色固体の標記化合物（５４ｍｇ，７０％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．９２  （ｂｓ，  １Ｈ），  １２．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７−７．４９  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ３８９
【０２８４】
実施例６１に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【０２８５】
【表１２−１】
2008520680.tif 000093
【表１２−２】
2008520680.tif 000094
【０２８６】
調製８９
３−［メトキシ−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−メチル］−ベンゾニトリルの合成
３−［ヒドロキシ−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−メチル］−ベンゾニトリル（０．６４ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液を０℃で撹拌する。６０％鉱油中の水素化ナトリウム（８０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分撹拌する。混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．１２ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮する。９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、無色油状の標記化合物（４００ｍｇ，６０％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５−１．２９  （ｍ，  ２１Ｈ）
【０２８７】
調製９０
３−［（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾニトリルの合成
３−［メトキシ−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−メチル］−ベンゾニトリル（０．４ｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液、及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）の１Ｍテトラヒドロフラン溶液を、室温で１８時間撹拌する。水（１００ｍＬ）で混合物を希釈し、酢酸エチル抽出し（５０ｍＬで２回）、抽出物を濃縮する。残渣をヘキサン〜１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーを使用して精製し、無色油状の標記化合物（１８８ｍｇ，７６％）を得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ２５４
【０２８８】
調製９１
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−メトキシ−メチル｝−ベンゾニトリルの合成
３−［（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾニトリルを使用し、３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリルの合成と同様の方法で無色油状の標記化合物（２４８ｍｇ，７８％）を調製する。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ４３０
【０２８９】
実施例７０
１−［２−ヒドロキシ−４−（４−｛メトキシ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
【化７０】
2008520680.tif 000095
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−メトキシ−メチル｝−ベンゾニトリルを使用し、１−［４−（４−｛フルオロ［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４−０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ４７１
【０２９０】
実施例７１
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−メトキシ−メチル｝−安息香酸の合成
【化７１】
2008520680.tif 000096
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−メトキシ−メチル｝−ベンゾニトリルを使用し、３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸の合成について記載されるように、白色固体の標記化合物（８２％）を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１３．００  （ｂｓ，  １Ｈ），  １２．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０−７．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８−２．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４４−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４−０．８８  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ４４９
【０２９１】
調製９２
３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ベンゾイル）−ベンゾニトリルの合成
３−［ヒドロキシ−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−メチル］−ベンゾニトリル（２．０６ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）、デス−マーチン・ペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソール−３（Ｈ）−オン）（２．７ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液を、室温で２４時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する（５０ｍｌで２回）。混合抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をヘキサン〜８：２ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーを使用して精製し、白色固体の標記化合物（１．２ｇ，６０％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ８．０６−８．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１７−１．３１  （ｍ，  ２１Ｈ）
【０２９２】
調製９３
３−［１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−ビニル］−ベンゾニトリルの合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．２ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を０℃で撹拌する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、黄色溶液を室温で１０分撹拌する。溶液を０℃に冷却し、３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ベンゾイル）−ベンゾニトリル（０．２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた橙色の反応物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル抽出する（５０ｍＬで２回）。抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。ヘキサン〜９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、無色ワックス状の標記化合物（９０ｍｇ，４５％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ７．６０−７．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．２７−７．２８  （２Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  １．１０−１．２９  （ｍ，  ２１Ｈ）
【０２９３】
調製９４
３−｛１−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ビニル｝−ベンゾニトリルの合成
３−［１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル）−ビニル］−ベンゾニトリルを使用し、３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリルの合成と同様の方法で白色固体の標記化合物（０．４６ｇ，４７％）を調製する。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ４１２
【０２９４】
実施例７２
１−［２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（４−｛１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンの合成
【化７２】
2008520680.tif 000097
３−｛１−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ビニル｝−ベンゾニトリルを使用し、１−［４−（４−｛フルオロ［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成について記載されるように、褐色固体の標記化合物（７２ｍｇ，６５％）を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  １２．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００−８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３９−７．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．６５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４８−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ４５３
【０２９５】
調製９５
３−｛１−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリルの合成
Ｐａｒｒ圧力容器に３−｛１−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ビニル｝−ベンゾニトリル（０．１０５ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、及びＰｔＯ2（０．０１０ｇ）を添加する。反応器を窒素置換し、水素（４００ＫＰａ）で反応混合物を加圧し、容器を密閉し、反応物を大気温度で撹拌する。２．５時間反応を続ける。容器から過剰量の水素を排気し、容器を窒素置換する。反応混合物を濾過して白金触媒を除去する。Ｐａｒｒ圧力容器に濾液及びＰｔＯ2（０．０１９ｇ）を添加する。反応器を窒素置換し、水素（４００ＫＰａ）で反応混合物を加圧し、容器を密閉し、反応物を大気温度で撹拌する。６時間反応を続ける。容器から過剰量の水素を排気し、容器を窒素置換する。反応混合物を濾過して白金触媒を除去し、溶媒を真空除去する。Ｐａｒｒ圧力容器に濃縮物、酢酸エチル（５０ｍｌ）、及びＰｔＯ2（０．０２２ｇ）を添加する。反応器を窒素置換し、水素（４００ＫＰａ）で反応混合物を加圧し、容器を密閉し、反応物を大気温度で撹拌する。１８時間反応を続ける。容器から過剰量の水素を排気し、容器を窒素置換する。反応混合物を濾過して白金触媒を除去し、溶媒を真空除去する。Ｐａｒｒ圧力容器に濃縮物、酢酸エチル（１５０ｍｌ）、及びＰｔＯ2（０．１０５ｇ）を添加する。反応器を窒素置換し、水素（４００ＫＰａ）で反応混合物を加圧し、容器を密閉し、反応物を大気温度で撹拌する。２２．５時間反応を続ける。容器から過剰量の水素を排気し、容器を窒素置換する。反応混合物を濾過して白金触媒を除去する。混合物を濾過し、濃縮してフィルム（２５ｍｇ，２５％）を得る。ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ４１２。
【０２９６】
実施例７３
１−［２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（４−｛１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンの合成
【化７３】
2008520680.tif 000098
３−｛１−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリルを使用し、１−［４−（４−｛フルオロ［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。白色固体の標記化合物（１２．５ｍｇ，４５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．５４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６６  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４６−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ４５７
【０２９７】
実施例７４
１−［４−（４−｛アミノ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
【化７４】
2008520680.tif 000099
１−［４−（４−｛アジド−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノン（３４０ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を、室温で４８時間撹拌する。混合物を濾過し、ケーキをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、白色固体の標記化合物（１６９ｍｇ，５２％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５−７．５８  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４６−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ４５６
【０２９８】
実施例７５
Ｎ−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−アセトアミドの合成
【化７５】
2008520680.tif 000100
１−［４−（４−｛アミノ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノン（８０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１５μＬ，０．２１１ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）の混合物を室温で撹拌する。ピリジン（５０μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌する。塩化アセチル（２０μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を分割して更に添加し、反応物を更に２４時間撹拌する。４：６アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸）〜８：２アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶離する逆相Ｃ１８分取クロマトグラフィーを使用して反応混合物を精製し、白色固体の標記化合物（５３ｍｇ，６１％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３６−７．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ＝  ４９８
【０２９９】
実施例７６
Ｎ−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−メタンスルホンアミドの合成
【化７６】
2008520680.tif 000101
塩化メタンスルホニル、及び１−［４−（４−｛アミノ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンを使用し、実施例７４に記載されるように、白色固体の標記化合物（２２ｍｇ，２８％）を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４６−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ５３６
【０３００】
調製９６
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−アジド−メチル｝−ベンゾニトリルの合成
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゾニトリル（３ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．３ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３．３ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、ヘキサン〜７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製し、白色固体の標記化合物（１．７７ｇ，５６％）を得る。ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ４３９
【０３０１】
調製９７
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−アミノ−メチル｝−ベンゾニトリルの合成
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−アジド−メチル｝−ベンゾニトリル（１．７７ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１６ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合物を１８時間撹拌する。混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル抽出（５０ｍＬで３回）し、抽出物を濃縮する。混合抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、鮮黄色の残渣となるまで濃縮する。化合物は、更なる精製を行わないで使用される。ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ４１３
【０３０２】
実施例７７
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−アミノ−メチル｝−安息香酸の合成
【化７７】
2008520680.tif 000102
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−アミノ−メチル｝−ベンゾニトリル、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）、及びエタノール（５０ｍＬ）の溶液を３時間還流撹拌する。濃塩酸水溶液でｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出する（５０ｍＬで３回）。混合抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。８：２水（０．１％トリフルオロ酢酸）：アセトニトリル〜アセトニトリルで溶離する逆相Ｃ１８分取クロマトグラフィーを使用して残渣を４回精製し、白色結晶（１．５ｇ，８７％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１３．２５  （ｂｓ，  １Ｈ），  １２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５１−７．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４６−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ４３２
【０３０３】
実施例７８
３−｛アセチルアミノ−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−メチル｝−安息香酸の合成
【化７８】
2008520680.tif 000103
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−アミノ−メチル｝−安息香酸を使用し、Ｎ−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−アセトアミドに同様の方法で、白色固体の標記化合物（４８％）を調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１３．０１  （ｂｓ，  １Ｈ），  １２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．５７  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ４７６
【０３０４】
一般方法１
クロマトグラフィーを用いたラセミ混合物を個々の鏡像異性体へ分離する一般方法
１−［２−ヒドロキシ−４−（４−｛ヒドロキシ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−プロパン−１−オン（５６ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のような適切なラセミ化合物を、アセトン、テトラヒドロフラン、及びイソプロピルアルコールの溶液に溶解する。溶液を油に濃縮し、イソプロピルアルコール（１ｍＬ）で希釈する。流速１４ｍＬ／ｍｉｎにおいて３：１ヘプタン：イソプロピルアルコールでイソクラティック溶離するキラルセルＯＤ、２×２５ｃｍカラムを利用し、キラルクロマトグラフィーに２回注入して分離し、２７ｍｇの異性体１と称する第１溶離画分（実施例７９，１００％ｅｅ）及び２５ｍｇの異性体２と称する第２溶離画分（実施例８０，９５％ｅｅ）を得る。一般方法１に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。実施例８３及び８４において得られる立体化学は、主張した優先権証明書の補正である。
【０３０５】
【表１３−１】
2008520680.tif 000104
【表１３−２】
2008520680.tif 000105
【０３０６】
実施例８５
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸ナトリウムの合成
【化７９】
2008520680.tif 000106
化合物３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸（３５７ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の溶液中で室温において撹拌する。酢酸エチル（２ｍＬ）中の２−エチルヘキサン酸エステルナトリウム（１５０ｍｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を一晩撹拌する。反応物を濃縮し、得られた濃厚な油をエーテル（５ｍＬ）で希釈し、激しく撹拌する。得られた白色沈殿物を濾過し、真空乾燥して白色固体（９４％）の標記化合物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４６−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｍ−１  ４３３（親酸）
【０３０７】
調製９８
１−（２，６−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−エタノンの合成
テトラヒドロフラン／水（１５ｍＬ／３ｍＬ）中の１−（２，４−ジヒドロキシ−３−ヨード−フェニル）−エタノン（１．０ｇ，３．５９ｍｍｏｌ；  ５８１９３８，  Ｇ．  Ｂａｔｕ、及びＲ．  Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７９，  ４４，  ３９４８に記載されるように、調製してもよい）の溶液に、フェニルボロン酸（０．８７７ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2（０．０８８ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、及び水酸化セシウム一水和物（１．８１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加する。１５時間撹拌した後、混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄する。３０ｍＬの１Ｎ塩酸で残渣を希釈し、酢酸エチルで抽出する。混合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して得られた残渣を精製し、無色固体の標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２８（Ｍ＋）；
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１３．１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ）；４０％酢酸エチル／ヘキサンにおいてＲf＝０．５８
【０３０８】
調整９８に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【０３０９】
【表１４】
2008520680.tif 000107
【０３１０】
調製１０３
３−［［４−（５−アセチル−６−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルオキシメチル）−フェニル］−（ヒドロキシ−メチル］−ベンゾニトリルの合成
アセトン（５０ｍＬ）中の１−（２，６−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−エタノン（４４６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及び３−［（４−ヨードメチル−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（８４８ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４５０ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を５０℃で１４時間加熱する。室温まで冷却後、混合物を飽和塩酸アンモニウム（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（２０ｍＬで４回）。混合有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して淡黄色油を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５２３（Ｍ＋）  次いで、残渣をメタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加する。１時間後、溶媒を減圧下で除去する。フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）で得られた残渣を精製し、泡状の標記化合物を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４９（Ｍ＋），  ４３２（Ｍ−ＯＨ）
【０３１１】
調製１０４
３−［４−（５−アセチル−６−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルオキシメチル）−ベンゾイル］−ベンゾニトリルの合成
３−［［４−（５−アセチル−６−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルオキシメチル）−フェニル］−（ヒドロキシ−メチル］−ベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（１１３．５ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３．８ｍｇ）を添加する。５分後に、混合物をシリカカートリッジ上に設置する。フラッシュクロマトグラフィー（直線勾配：ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体の標記化合物（９８％収率）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  １２．８  （２，  １Ｈ），  ８．０２−７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６４−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．３３  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （２，  ３Ｈ）  ４０％酢酸エチル／ヘキサンにおいてＲf＝０．２９
【０３１２】
調製１０５
１−（２−ヒドロキシ−６−｛４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ベンジルオキシ｝−ビフェニル−３−イル）−エタノンの合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［［４−（５−アセチル−６−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルオキシメチル）−フェニル］−（ヒドロキシメチル］−ベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の−１０℃溶液に、トリエチルシラン（２．０当量）及びＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（２．０当量）を添加する。３０分後、２当量の各試薬を更に添加する。反応を１時間以内に完了させる。混合物を３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（１５％〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）で得られた残渣を精製し、無色固体の標記化合物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  １２．８  （２，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．３２  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．１９−７．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）
【０３１３】
実施例８６
１−［２−ヒドロキシ−６−（４−｛ヒドロキシ−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−ビフェニル−３−イル］−エタノンの合成
【化８０】
2008520680.tif 000108
イソ−プロパノール／水（９ｍＬ，２／１）中の３−［［４−（５−アセチル−６−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルオキシメチル）−フェニル］−（ヒドロキシメチル］−ベンゾニトリル１８５（２３０ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（４．０当量）及び臭化亜鉛（２．０当量）を添加する。次いで、溶液を１１０℃で２．５日間加熱する。室温まで冷却後、５ｍＬの１Ｎ塩酸を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する（２０ｍＬで５回）。混合した有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（直線勾配：ジクロロメタン〜９／１／０／０．２ジクロロメタン／ＡＣＮ／ＡｃＯＨ）で得られた残渣を精製し、白色残渣の標記化合物を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９２（Ｍ＋）
1Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ6）  δ  １２．９（ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）
【０３１４】
実施例８７
１−［４’−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−（４−｛ヒドロキシ−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−ビフェニル−３−イル］−エタノンの合成
【化８１】
2008520680.tif 000109
対応するベンゾニトリルを使用し、実施例８６に記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０９（Ｍ−１）
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １２．８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．１５  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）
【０３１５】
実施例８８
１−（２−ヒドロキシ−６−｛４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ベンジルオキシ｝−ビフェニル−３−イル）−エタノンの合成
【化８２】
2008520680.tif 000110
３−［４−（５−アセチル−６−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルオキシメチル）−ベンゾイル］−ベンゾニトリルを用い、実施例８６に記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８９（Ｍ−１）
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８−７．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４６−７．２７  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）
【０３１６】
実施例８９
１−（２−ヒドロキシ−６−｛４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンジルオキシ｝−ビフェニル−３−イル）−エタノンの合成
【化８３】
2008520680.tif 000111
調製８７の１−（２−ヒドロキシ−６−｛４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ベンジルオキシ｝−ビフェニル−３−イル）−エタノンを用い、実施例６１に記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５（Ｍ−１）
【０３１７】
実施例９０
１−（４’−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−｛４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンジルオキシ｝−ビフェニル−３−イル）−エタノンの合成
【化８４】
2008520680.tif 000112
実施例８７の対応するヒドロキシル化合物を用い、実施例６１に記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９５（Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ０，  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３１８】
実施例９１
３−｛３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの合成
【化８５】
2008520680.tif 000113
ヒドロキシルアミン（５０％水溶液，０．１２８ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（９５０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、撹拌する。溶液を３時間加熱還流する。大気温度に反応物を冷却し、濃縮乾燥する。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に得られた残渣を溶解し、０℃まで冷却する。ピリジン（２２６ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）及び２−エチルヘキシルクロロホルメート（４０３ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。３０分後、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出物を添加する。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥する。キシレン（２０ｍＬ）に得られた残渣を溶解し、１３０℃で加熱する。４時間後、大気温度に冷却し、減圧濃縮して乾燥させる。アセトン：酢酸：ヘキサン（２５％：１％：７４％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して得られた残渣を精製し、白色固体を得る。１％塩酸水溶液：メタノールの溶液にその固体を溶解し、撹拌する。１時間後、減圧濃縮して乾燥する。メタノール：酢酸：水で溶離する逆相クロマトグラフィーを使用して得られた残渣を精製し、白色固体の標記化合物（２２ｍｇ，２．４％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９６  （ｂｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ４７３  （１００）
【０３１９】
調製１０６
１−［４−（４−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル］−エタノンの合成
アセトン（４００ｍｌ）中で１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（６．００ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）及び１，４−ビス−ブロモメチル−ベンゼン（８．４８ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．４４ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）を混合し、加熱還流する。１時間後、室温まで冷却し、１０％塩酸（３００ｍＬ）を添加する。濾過して収集し、１：１エーテル／ヘキサンにおいて得られた個体を練和する。４０％テトラヒドロフラン／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色固体の１−［４−（４−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル］−エタノン（３．００ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３６８．９  （Ｍ−１）
【０３２０】
調製１０７
１−（３−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンの合成
密封管において１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノン（１０ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６０ｇ，５０２ｍｍｏｌ）を混合し、１５０℃で１２時間加熱する。溶液を冷却し、過剰量のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを蒸発させる。カラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記化合物（３．０５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２５４．１  （Ｍ）
【０３２１】
調製１０８
４−（３−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−オールの合成
１−（３−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（３．００ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、尿素（５４４ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（４．００ｇ，エタノール中２１％ｗｔ）、及びエタノール（２４ｍＬ）を混合し、密封管において１５０℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、１％塩酸（５０ｍＬ）に注ぐ。濾過して白色固体を収集し、４−（３−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−オール（２．６０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２５１．２  （Ｍ＋１）
【０３２２】
調製１０９
４−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−オールの合成
（Ｎ2）置換用のフラスコにおいて、４−（３−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−オール（１．５０ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１．６２ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５０５ｍｇ，０．５９７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７６ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を混合し、乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を添加し、８０℃浴に注ぐ。一晩加熱し、次いで１％塩酸（１００ｍＬ）に注ぐ。炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して茶色固体の４−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−オール（３００ｍｇ）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １７３．１  （Ｍ−Ｃ5Ｈ10ＢＯ2＋１）
【０３２３】
実施例９２
１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
【化８６】
2008520680.tif 000114
炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，３ｍＬ）及びＤＭＥ（１０ｍｌ）中の１−［４−（４−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル］−エタノン（４０２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及びボロン酸エステル（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を調製する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、（家庭用真空／窒素を用いて）５回脱気する。淡黄色部分を７０℃で加熱すると、黄色から黒色に変化する。混合物を室温まで冷却し、次いで水及び酢酸エチルで希釈する。層を分離し、酢酸エチルで水層を抽出する。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空濃縮して固体残渣を得る。１５〜８５％アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）を用いて残渣を精製し、白色固体の１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノン（５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ），  １３．１２  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５９．１  （Ｍ−１）
【０３２４】
調製１１０
４−（３−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミンの合成
１−（３−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（３．００ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）及び塩化グアニジン（１．１２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（５ｍＬ，エタノール中２１％ｗｔ）、並びに無水ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）を混合し、一晩加熱還流する。室温まで冷却し、１％塩酸（２００ｍＬ）に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色固体の４−（３−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（９３０ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２５０．２  （Ｍ）
【０３２５】
調製１１１
４−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミンの合成
４−（３−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（２．００ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を用い、調製１０９に記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。茶色固体の標記化合物（１．７１ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）を単離する。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２１６．２  （Ｍ−Ｃ5Ｈ8＋１）
【０３２６】
実施例９３
１−（４−｛４−［３−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンの合成
【化８７】
2008520680.tif 000115
４−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミン（３２７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）及び１−［４−（４−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル］−エタノン（４００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９２に記載されるように、標題化合物を実質的に調製する。黄色固体の標記化合物（１０９ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を単離する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  １Ｈ），  １３．１２  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５８．２  （Ｍ−１）
【０３２７】
調製１１２
３−［［４−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリルの合成
テトラヒドロフラン（０．２００Ｍ）中の１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）エタノン（５．０００ｇ，２６．８０ｍｍｏｌ）、３−［（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（８．６６６ｇ，２６．８０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（７．０２８ｇ，２６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、５．４１８ｇ，２６．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。室温まで温めながら、２時間撹拌する。シリカゲルを添加し、溶媒を蒸発させる。５０〜９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５を用いてクロマトグラフにかけて、白色固体の標記化合物（１３．００ｇ，２６．４２ｍｍｏｌ，９８％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９０  （Ｍ−Ｈ）
【０３２８】
調製１１３
３−［［４−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−安息香酸の合成
エタノール（１００ｍＬ）中の３−［［４−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（１０．００ｇ，２０．３３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２２．８１ｇ，４０６．５ｍｍｏｌ）の溶液を３日間加熱還流する。揮発性物質を蒸発させ、１Ｎ塩酸で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2によって抽出する（３回）。有機層を混合し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、蒸発させて白色固体の標記化合物（１０．００ｇ，１９．５７ｍｍｏｌ，９６％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１０  （Ｍ−Ｈ）
【０３２９】
実施例９４
３−｛［４−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸の合成
【化８８】
2008520680.tif 000116
メタノール（０．２０Ｍ）のｐ−トルエンスルホン酸（１６．８ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を、３−［［４−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−安息香酸の溶液（１．００ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルでて希釈し、水（１回）及びブライン（１回）で洗浄する。乾燥させ、濃縮して白色固体の標記化合物（０．７８６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，９４％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２６  （Ｍ−Ｈ）
【０３３０】
調製１１４
１−（３−｛［４−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−フェニル）−２−クロロ−エタノンの合成
テトラヒドロフラン（０．２０Ｍ）中の３−｛［４−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸（０．７８６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２５６ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を添加する。ジメチルホルムアミド（５滴）を添加する。ジアゾメタン（１．９０ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を添加し、２時間撹拌する。塩酸（ジオキサン中４Ｎ）を添加して未反応のジアゾメタンをクエンチし、溶媒を蒸発させて標記化合物（０．７８６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，９４％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５７  （Ｍ−Ｈ）
【０３３１】
実施例９５
４−（３−｛［４−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−フェニル）−３Ｈ−チアゾール−２−オンの合成
【化８９】
2008520680.tif 000117
エタノール（０．２０Ｍ）中の１−（３−｛［４−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−フェニル）−２−クロロ−エタノン（０．０７５ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（１５９ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフにかける。単離された主要画分は、標記化合物（０．００５ｇ，０．０１０ｍｍｏｌ，６．１％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  １３．１２  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８０  （Ｍ−Ｈ）
【０３３２】
調製１１５
３−［［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−プロピオニル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリルの合成
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロパン−１−オン（５．００ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を使用し、調製１１２に記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。白色粉体の標記化合物（１０．０ｇ，２０．５ｍｍｏｌ，７４％）を単離する。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８４  （Ｍ−Ｈ）
【０３３３】
調製１１６
３−｛３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの合成
３日間還流したエタノール（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の3-[[4-(3-ヒドロキシ-2-メチル-4-プロピオニル-フェノキシメチル)-フェニル]-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-メチル]-ベンゾニトリル（５．００ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１１．６ｇ，２０６ｍｍｏｌ）を使用し、調製１１３に記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。反応混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出する（３回）。有機層を混合し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、蒸発させて白色固体の標記化合物（２．１１ｇ，４．１８ｍｍｏｌ，４０％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０３  （Ｍ−Ｈ）
【０３３４】
調製１１７
１−（４−｛４−［［３−（２−クロロ−アセチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンジルオキシ｝−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロパン−１−オンの合成
塩化オキサリル（０．６６０ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．２０Ｍ）の３−［［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−プロピオニル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−安息香酸（２．５０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。ジメチルホルムアミドを（５滴）添加する。ジアゾメタン（１５．０ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を添加し、２時間撹拌する。塩酸（ジオキサン中４Ｎ）を添加して未反応のジアゾメタンをクエンチし、溶媒を蒸発させて標記化合物（２．２５ｇ，４．１９ｍｍｏｌ，８５％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３６  （Ｍ−Ｈ）
【０３３５】
実施例９６
４−（３−｛ヒドロキシ−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−プロピオニル−フェノキシメチル）−フェニル］−メチル｝−フェニル）−３Ｈ−チアゾール−２−オンの合成
【化９０】
2008520680.tif 000118
エタノール（０．２０Ｍ）中の１−（４−｛４−［［３−（２−クロロ−アセチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンジルオキシ｝−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロパン−１−オン（０．２５０ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（９０．５ｍｇ，０．９３１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩加熱する。ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を添加し、一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフにかける。単離された主要画分は、標記化合物（０．０８６ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，３９％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８８  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７４  （Ｍ−Ｈ）
【０３３６】
実施例９７
１−［４−（４−｛［３−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル］−プロパン−１−オンの合成
【化９１】
2008520680.tif 000119
エタノール（０．２０Ｍ）中の１−（４−｛４−［［３−（２−クロロ−アセチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンジルオキシ｝−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロパン−１−オン（０．２５０ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（７１ｍｇ，０．９３１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩加熱する。ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を添加し、一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフにかける。単離された主要画分は、標記化合物（０．１１５ｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，５２％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．８９  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７３  （Ｍ−Ｈ）
【０３３７】
調製１１８
３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリルの合成
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−エタノン（５．００ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を使用し、調製１１２に記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。白色粉体の標記化合物（３．２０ｇ，６．７９ｍｍｏｌ，２３％）を単離する。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７０  （Ｍ−Ｈ）
【０３３８】
調製１１９
３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−安息香酸の合成
３日間還流したエタノール（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（３．２０ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７．６２ｇ，１３６ｍｍｏｌ）を、調製１１３に記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。揮発性物質を蒸発させ、１Ｎ塩酸で酸性化し、３部の塩化メチレンで抽出する。有機層を混合し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、蒸発させて白色固体の標記化合物（１．１０ｇ，２．２４ｍｍｏｌ，３３％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９０  （Ｍ−Ｈ）
【０３３９】
調製１２０
３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−安息香酸チオセミカルバジドの合成
塩化オキサリル（０．６６０ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．２０Ｍ）中の３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−安息香酸，  １．００ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。ジメチルホルムアミドを（５滴）添加する。ピリジン（０．３２２ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（０．２２３ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を一晩撹拌する。溶媒を蒸発させる。アセトン／水に茶色タールを溶解する。ＣＨ2Ｃｌ2（３回）及び酢酸エチルで抽出（３回）する。有機抽出物を混合し、乾燥させ、濃縮し、更なる精製を行わずに使用される標記化合物（１．２０ｇ，２．０４ｍｍｏｌ，９９％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５６３  （Ｍ−Ｈ）
【０３４０】
調製１２１
１−（２−ヒドロキシ−４−｛４−［［３−（５−メルカプト−４Ｈ−［１，２，４］のトリアゾール−３−イル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンジルオキシ｝−３−メチル−フェニル）−エタノンの合成
アセトン（５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）中の３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−安息香酸チオセミカルバジド（１．２０ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．２２８ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩加熱する。２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する（５回）。有機層を混合し、乾燥させ、濃縮し、更なる精製を行わずに使用される標記化合物（１．１２ｇ，２．０４ｍｍｏｌ，９９％）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４４  （Ｍ−Ｈ）
【０３４１】
実施例９８
１−［２−ヒドロキシ−４−（４−｛ヒドロキシ−［３−（５−メルカプト−４Ｈ−［１，２，４］のトリアゾール−３−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−エタノンの合成
【化９２】
2008520680.tif 000120
メタノール（０．２Ｍ）中の１−（２−ヒドロキシ−４−｛４−［［３−（５−メルカプト−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンジルオキシ｝−３−メチル−フェニル）−エタノン（１．１２ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）の溶液を撹拌する。酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、濃縮して標記化合物（０．２５０ｇ，０．５５１ｍｍｏｌ，塩酸から総量２７％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８３  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６０  （Ｍ−Ｈ）
【０３４２】
実施例９９
３−｛３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの合成
【化９３】
2008520680.tif 000121
ヒドロキシルアミン（５０％水溶液，０．１２８ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の３−［［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ベンゾニトリル（９５０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、撹拌する。溶液を加熱還流する。３時間後、大気温度に冷却し、濃縮して残渣を得る。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に残渣を溶解し、０℃まで冷却する。ピリジン（２２６ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）及び２−エチルヘキシルクロロホルメート（４０３ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。３０分後、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出物を添加する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥して残渣を得る。キシレン（２０ｍＬ）に残渣を溶解し、１３０℃で加熱する。４時間後、大気温度に冷却し、減圧濃縮して残渣を得る。アセトン：酢酸：ヘキサン（２５％：１％：７４％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体を得る。１％塩酸水溶液：メタノールの溶液にその固体を溶解し、撹拌する。１時間後、減圧濃縮して乾燥して残渣を得る。メタノール：酢酸：水で溶離する逆相クロマトグラフィーを使用して得られた残渣を精製し、白色固体の標記化合物（２２ｍｇ，２．４％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９６  （ｂｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ４７３  （１００）
【０３４３】
調製１２２
３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルの合成
ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（１６．３０ｇ，１２２．４ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン  （５１．５ｇ，６１２ｍｍｏｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２．１１ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。９０分後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、有機物を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して暗褐色油を得る。１０〜１５％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、無色油状の標記生成物（１６．２０ｇ，６１％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  １．５３−１．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ）
【０３４４】
調製１２３
３−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの合成
イソプロパノール（０．１Ｍ）中の３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル（８．００ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）の還流溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（９．７３ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を添加する。２時間後、室温まで冷却し、減圧濃縮して残渣を得る。ジオキサン（０．１Ｍ）に残渣を溶解する。カルボニルジイミダゾール（７．１６ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で加熱する。３０分後、室温まで冷却し、水に注ぐ。酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色固体の標記生成物（９．１０ｇ，８９％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ１．５３−１．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１６  （ｂｓ，  １Ｈ）
【０３４５】
調製１２４
３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの合成
テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）中の３−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（４．５０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％塩酸（１００ｍｌ）を添加し、撹拌する。１８時間後、反応物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色固体の標記生成物（３．１０ｇ，９９％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １２．９５  （ｂｓ，  １Ｈ）
【０３４６】
調製１２５
３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドの合成
テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（１２５ｍＬ：１２５ｍＬ）中の３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（３．１０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の溶液にＰＣＣ（５．２２ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。４時間後、減圧濃縮して乾燥して残渣を得る。酢酸エチル：ヘキサン：酢酸（５０％：５０％：０．１％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記生成物（２．２０ｇ，７２％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ７．８３  （ｔ，  １Ｈ），  ８．１０−８．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １０．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １３．１５  （ｂｓ，  １Ｈ）
【０３４７】
調製１２６
１−［２−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
アセトン（５００ｍＬ）中の１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（６．５４ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（１３．２ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモメチル−４−ヨード−ベンゼン（１０．００ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。４８時間後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、黄色固体の標記生成物（７．２０ｇ，５２％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ０．９５  （ｔ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  ２Ｈ），  １２．７４  （ｓ，  １Ｈ）
【０３４８】
調製１２７
１−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−２−プロピル−３−トリメチルシラニルオキシ−４−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−ベンゼンの合成
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の１−［２−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノン（１．００ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、５．３６ｍｌ，５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃まで冷却する。１時間後、トリメチルシリルクロリド（７９４ｍｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、反応物を室温まで温めて一晩撹拌する。反応物を飽和炭化水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。高真空乾燥を行なって、暗黄色油状の標記生成物（１．３５ｇ，９９％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ０．１６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２３  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  ２Ｈ）
【０３４９】
実施例１００
３−（３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの合成
【化９４】
2008520680.tif 000122
テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）中の１−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−２−プロピル−３−トリメチルシラニルオキシ−４−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−ベンゼン（５００ｍｇ，０．９０１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピル塩化マグネシウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、０．４９６ｍｌ，０．９９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。１５分後、室温まで温める。１時間後、−７８℃まで冷却する。テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）中の３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド（１８９ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散、２４ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を５分間音波破砕し、シリンジを用いてグリニャール試薬に添加する。３０分後、反応物を室温まで温める。１０％塩酸水溶液（３ｍＬ）でクエンチする。反応物をブラインに注ぎ、２５％イソプロピルアルコール：７５％ジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。酢酸エチル：ヘキサン：酢酸（５０％：５０％：０．１％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、オフホワイトの固体の標記生成物（１１０ｍｇ，２６％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｑ，  ４Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９７  （ｂｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ４７３  （１００）
【０３５０】
調製１２８
１−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンの合成
ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（７．９２ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（１６．６ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモメチル−４−ヨード−ベンゼン（１０．００ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。１８時間後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、褐色固体の標記生成物（４．００ｇ，２３％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ），  １３．１３  （ｓ，  １Ｈ）
【０３５１】
調製１２９
２−クロロ−１−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−３−トリメチルシラニルオキシ−４−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−ベンゼンの合成
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン（４．００ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２１．９ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃まで冷却する。１時間後、トリメチルシリルクロリド（３．２４ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、反応物を室温まで温めて一晩撹拌する。反応物を飽和炭化水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。真空乾燥を行なって、暗黄色油状の標記生成物（５．３０ｇ，９８％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ０．２１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２８  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  ２Ｈ）
【０３５２】
調製１３０
２−クロロ−１−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−３−トリメチルシラニルオキシ−４−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−ベンゼンの合成
テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）中の２−クロロ−１−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−３−トリメチルシラニルオキシ−４−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−ベンゼン（１．００ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピル塩化マグネシウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、１．０１ｍｌ，２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。１５分後、室温まで温める。１時間後、−７８℃まで冷却する。テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）中の３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド（３４８ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散、８０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を５分間音波破砕し、次いでシリンジを用いてグリニャール試薬に添加する。３０分後、反応物を室温まで温める。１０％塩酸水溶液でクエンチする。反応物をブラインに注ぎ、２５％イソプロピルアルコール：７５％ジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。５％メタノール：塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、オフホワイトの固体の標記化合物（３８９ｍｇ，４６％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｔｔ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  １２．９６  （ｂｓ，  １Ｈ），  １３．１２  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ４６５  （１００）
【０３５３】
調製１３１
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾニトリルの合成
ジクロロメタン（１Ｌ）中の３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（１０．００ｇ，７５．１０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６．１４ｇ，９０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１１．９ｇ，７８．９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。１８時間後、反応物を１％塩酸に注ぐ。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して透明な黄色油状の標記生成物（１８．５ｇ，９９％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ０．１２  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ）
【０３５４】
調製１３２
［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル）−フェニル］−メタノールの合成
イソプロパノール（０．１Ｍ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾニトリル（５．００ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液，５．３４ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）を滴下する。２時間後、反応物を減圧濃縮し、トルエンで共沸する。ジクロロメタン（０．１Ｍ）及びピリジン（１．９２ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃に反応物を冷却する。シリンジを用いて塩化チオニル（２．６４ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を添加する。４時間後、反応物を室温まで温める。反応物を減圧濃縮する。テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）及び１０％塩酸（０．１Ｍ）を添加し、撹拌する。１８時間後、ブラインを滴下し、２５％イソプロピルアルコール：７５％ジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色固体の標記生成物（３．９０ｇ，９１％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２３  （ｂｓ，  １Ｈ）
【０３５５】
調製１３３
３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル）−ベンズアルデヒドの合成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）：テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２ｌ４−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル）−フェニル］−メタノール（３．９０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（５．９４ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。２時間後、反応物を減圧濃縮し、３５％アセトン：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記化合物（２．０ｇ，５２％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ７．８３  （ｔ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｔ，  １Ｈ），  １０．１０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４２  （ｂｓ，  １Ｈ）
【０３５６】
実施例１０１
１−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−｛ヒドロキシ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル）−フェニル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンの合成
【化９５】
2008520680.tif 000123
テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）中の２−クロロ−１−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−３−トリメチルシラニルオキシ−４−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−ベンゼン（１．１５ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピル塩化マグネシウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、１．１６ｍｌ，２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却する。１５分後、室温まで温める。１時間後、反応混合物を−７８℃に冷却する。テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）中の３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２ｌ４−［１，２，３，５］オキサチアゾール−４−イル）−ベンズアルデヒド（４４２ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散、１０１ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を５分間音波破砕し、シリンジを用いてグリニャール試薬に添加する。３０分後、反応物を室温まで温める。１０％塩酸水溶液でクエンチする。反応物をブラインに注ぎ、２５％イソプロピルアルコール：７５％ジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。メタノール：ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記化合物（１４２ｍｇ，１４％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．１９  （ｂｓ，  １Ｈ），  １３．１２  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ４８４．９  （１００）
【０３５７】
調製１３４
１−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（３−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンの合成
ジクロロメタン：テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ：２５０ｍｌ）中の（３−ヨード−フェニル）−メタノール（１１．０ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）及び１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（８．７７ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１３．６ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１０．５ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。１８時間後、反応物を濃縮し、シリカ上へ直接設置する。アセトン：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記化合物（１２．２ｇ，６４％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ），  １３．１４  （ｓ，  １Ｈ）
【０３５８】
調製１３５
２−クロロ−１−（３−ヨード−ベンジルオキシ）−３−トリメチルシラニルオキシ−４−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−ベンゼンの合成
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン（３．７０ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２０．２ｍｌ，２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃まで冷却する。１時間後、トリメチルシリルクロリド（３．００ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、反応物を室温まで温めて一晩撹拌する。反応物を飽和炭化水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。高真空乾燥を行なって、暗黄色油状の標記生成物（５．０ｇ，９９％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ０．２１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２８  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ）
【０３５９】
実施例１０２
３−（３−｛［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの合成
【化９６】
2008520680.tif 000124
テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）中の２−クロロ−１−（３−ヨード−ベンジルオキシ）−３−トリメチルシラニルオキシ−４−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−ベンゼン（１．００ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピル塩化マグネシウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、１．０１ｍｌ，２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。１５分後、室温まで温める。１時間後、−７８℃に冷却する。テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）中の３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド（３４８ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散、２４ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を５分間音波破砕し、次いでシリンジを用いてグリニャール試薬に添加する。３０分後、反応物を室温まで温める。１０％塩酸水溶液でクエンチする。反応物をブラインに注ぎ、２５％イソプロピルアルコール：７５％ジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。酢酸エチル：ヘキサン：酢酸（５０％：５０％：０．１％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記生成物（１２０ｍｇ，１４％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．８９−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．９６  （ｂｓ，  １Ｈ），  １３．１３  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ４６５  （１００）
【０３６０】
調製１３６
５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎメチル−ニコチンアミドの合成
塩化チオニル（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−ニコチン酸（５０ｇ，２４８ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流する。４時間後、大気温度に冷却し、減圧濃縮して残渣を得る。ジクロロメタン（１．０Ｌ）に残渣を溶解する。ピリジン（５８．７ｇ，７４３ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２６．６ｇ，２７２ｍｍｏｌ）順に添加し、撹拌する。１８時間後、水（１．０Ｌ）を添加し、ジクロロメタンで抽出物を添加する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して透明油状の標記生成物（５９．１ｇ，９７％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ３．２９  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  １Ｈ）
【０３６１】
調製１３７
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−メタノンの合成
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２．０ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．５６ｍＬ，７．３０ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃に冷却する。２時間後、５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎメチル−ニコチンアミド（１．６３ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を大気温度に徐々に温める。２時間後、１％塩酸水溶液（６０ｍＬ）を添加し、撹拌する。２０分後、酢酸エチルで溶液を抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。１２．５％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記生成物（１．１０ｇ，４１％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．１１  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．８４  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｔ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｄ，  １Ｈ）
【０３６２】
調製１３８
５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾイル］−ニコチノニトリルの合成
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−メタノン（１．０ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（５７８ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８４ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。溶液を窒素置換し、８０℃で加熱する。１８時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出物を添加する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。１２．５％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記生成物（５５０ｍｇ，６３％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．１１  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．８４  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．６１  （ｔ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｄ，  １Ｈ）
【０３６３】
調製１３９
５−（４−ヒドロキシメチル−ベンゾイル）−ニコチノニトリルの合成
１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾイル］−ニコチノニトリル（５１０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌する。１時間後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色固体の標記生成物（３２５ｍｇ，９４％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ４．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．４４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．５９  （ｔ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ９．２７  （ｄ，  １Ｈ）
【０３６４】
調製１４０
５−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ベンゾイル］−ニコチノニトリルの合成
５−（４−ヒドロキシメチル−ベンゾイル）−ニコチノニトリル（３２５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を使用し、調製１４に記載されるように、白色固体の標記化合物（４４８ｍｇ，７９％）を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ２Ｈ），  ５．４１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．６２  （ｔ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ９．２７  （ｄ，  １Ｈ），  １２．８６  （ｓ，  １Ｈ）
【０３６５】
実施例１０３
１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
【化９７】
2008520680.tif 000125
５−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ベンゾイル］−ニコチノニトリル（４４８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７０３ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）及び白色固体（３３８ｍｇ，６６％）、塩酸トリエチルアミン（１．４９ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１の一般手順を用いて、白色固体の標記生成物（３３８ｍｇ，６６％）を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ９．４６  （ｄ，  １Ｈ），  １２．８６  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ４５６  （１００）
【０３６６】
実施例１０４
５−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ベンゾイル］−ニコチン酸の合成
【化９８】
2008520680.tif 000126
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の５−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ベンゾイル］−ニコチノニトリル（５００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（２８９ｍｇ，１２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。溶液を加熱還流する。１時間後、大気温度に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで洗浄する。１０％塩酸水溶液（１５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。エーテルで１時間音波破砕して残渣を精製する。得られた沈殿物を濾過し、ベージュ色固体の標記化合物（２６２ｍｇ，５０％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  ２Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １３．７２  （ｂｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ４３２  （１００）
【０３６７】
調製１４１
５−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ニコチノニトリルの合成
酢酸（７０ｍｌ）中の５−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ベンゾイル］−ニコチノニトリル（４．５０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛粉（５．００ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）を添加し、激しく撹拌する。１時間後、氷浴において反応物を冷却し、１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）を添加する。酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。アセトン：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記化合物（２．８０ｇ，６２％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｑ，  ４Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｔ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄｄ，  １Ｈ），  １２．８４  （ｓ，  １Ｈ）
【０３６８】
実施例１０５
１−［２−ヒドロキシ−４−（４−｛ヒドロキシ−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−メチル｝−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
【化９９】
2008520680.tif 000127
５−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ニコチノニトリル（４７３ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７３８ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、及び塩酸トリエチルアミン（１．５６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１の一般手順を用いて、白色固体の標記生成物（１７０ｍｇ，３３％）を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．８５  （ｔ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ５．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｑ，  ４Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｄ，  １Ｈ），  １２．８３  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ４５８  （１００）
【０３６９】
実施例１０６
５−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ニコチン酸の合成
【化１００】
2008520680.tif 000128
ジオキサン（１０ｍＬ）に５−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ニコチノニトリル（４７３ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（１Ｍ水溶液，  １１．４ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を８０℃で加熱する。２時間後、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぐ。酢酸エチル（２５ｍＬ）で溶液を洗浄し、除去する。水層を１０％塩酸で酸性化し、２５％イソプロピルアルコール：７５％ジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。アセトニトリル（１０ｍＬ）で残渣を音波破砕し、濾過してベージュ色固体の標記化合物（２１０ｍｇ，４２％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ５．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｑ，  ４Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｔ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｄ，  １Ｈ），  １２．８４  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ４３４  （１００）
【０３７０】
調製１４２
２−ヒドロキシメチル−イソニコチノニトリルの合成
メタノール：水：硫酸（２７５ｍＬ：１３５ｍＬ：１１ｍＬ）中のイソニコチノニトリル（１６．００ｇ，１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、過硫酸アンモニウム（７０．１ｇ，３０７ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を加熱還流する。２４時間後、反応物を氷に注ぎ、水酸化アンモニウム（７０ｍｌ）で中和する。クロロホルムで溶液を抽出する（６００ｍｌで３回）。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。アセトン：ジクロロメタン（１：６）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記生成物（５．８６ｇ，２８％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ３．１７  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  １Ｈ）
【０３７１】
調製１４３
２−ホルミル−イソニコチノニトリルの合成
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−イソニコチノニトリル（５．８６ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（２．６９ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を８０℃で加熱する。４時間後、室温まで冷却する。ジクロロメタン（５００ｍＬ）及びセライトを添加し、撹拌する。１５分後に、ジクロロメタンで溶離するシリカのプラグを通して濾過する。濾液を減圧濃縮し、橙色固体の標記化合物（５．３０ｇ，９２％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．１９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｔ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｄｄ，  １Ｈ），  １０．０１  （ｓ，  １Ｈ）
【０３７２】
調製１４４
２−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−イソニコチノニトリルの合成
テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）中の１−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−２−プロピル−３−トリメチルシラニルオキシ−４−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−ベンゼン（３．００ｇ，５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピル塩化マグネシウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、２．９８ｍＬ，５．９５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却する。１５分後、反応物を室温まで温める。１時間後、反応物を−７８℃に冷却する。シリンジを用い、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ホルミル−イソニコチノニトリル（６１２ｍｇ，５．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。１時間後、反応物を室温まで温める。１０％塩酸水溶液（３０ｍＬ）でクエンチする。５分後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。メタノール：ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記化合物（１．７１ｇ，７６％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ０．９５  （ｔ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  １Ｈ），  １２．７４  （ｓ，  １Ｈ）
【０３７３】
実施例１０７
２−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−イソニコチン酸の合成
【化１０１】
2008520680.tif 000129
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−イソニコチノニトリル（１．７０ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（２Ｍ水溶液，  ２０．４ｍＬ，４０．８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。反応物を加熱還流する。４時間後、反応物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。アセトニトリルの中で残渣を音波破砕し、濾過し、ベージュ色固体の標記生成物（１．６０ｇ，９０％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  １Ｈ），  １２．８３  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）  ４３４  （１００）
【０３７４】
調製１４５
３−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−安息香酸メチルエステルの合成
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５０ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２５ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（６２ｍＬ）の混合物中の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ，１３．０９ｍｍｏｌ）及び４−（ヒドロキシメチル）−フェニルボロン酸（２．９９ｇ，１９．６８ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。混合物を脱気し、窒素下に設置し、１６時間の８５℃で加熱する。室温に冷却後、混合物を真空濃縮し、黒色残渣を飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンと間に分離する。層を分離後、水性層をジクロロメタンで２回以上抽出する。混合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％テトラヒドロフラン）で残渣を精製し、黄色油状の標記化合物（２．７１ｇ）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３９  （Ｍ−ＯＨ）
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｓ，  １Ｈ）
【０３７５】
調製１４５に記載されるように、類似のカップリング方法によって以下の化合物を調製する。
【０３７６】
調製１４６
４−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−安息香酸メチルエステル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３９  （Ｍ−ＯＨ）
【０３７７】
調製１４７
３−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−安息香酸メチルエステル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３９  （Ｍ−ＯＨ）
【０３７８】
調製１４８
４−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−安息香酸メチルエステル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３９  （Ｍ−ＯＨ）
【０３７９】
調製１４９
３−［（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−ベンゾニトリル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２０６  （Ｍ−ＯＨ）
【０３８０】
調製１５０
３−（４−ヨードメチル−ベンジル）−安息香酸メチルエステルの合成
【０３８１】
ジクロロメタン（６５ｍＬ）中の樹脂結合型のトリフェニルホスフィン（７．５９ｇ，２２．７７ｍｍｏｌ）、ヨード（５．７９ｇ，２２．８１ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（１．５５ｇ，２２．７６ｍｍｏｌ）を、室温で１時間穏やかに撹拌する。次いで、ジクロロメタン（６５ｍＬ）中の調製２８４（２．９２ｇ，１１．３９ｍｍｏｌ）のアルコール溶液を添加し、１時間撹拌する。セライトを用いた濾過によって固体を除去する。飽和亜硫酸水素ナトリウム、水、及びブラインで母液を洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して黄色固体の標記化合物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ3）；  ９．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ）
【０３８２】
調製１５０に記載されるように、類似の方法によって以下の化合物を調製する。
【０３８３】
調製１５１
４−（３−ヨードメチル−ベンジル）−安息香酸メチルエステル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３９  （Ｍ−Ｉ）
【０３８４】
調製１５２
３−［（４−ヨードメチル−ベンジル）］−ベンゾニトリル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２０６  （Ｍ−Ｉ）
【０３８５】
調製１５３
３−（３−ヨードメチル−ベンジル）−安息香酸メチルエステル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３９  （Ｍ−Ｉ）
【０３８６】
調製１５４
４−（４−ヨードメチル−ベンジル）−安息香酸メチルエステル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３９  （Ｍ−Ｉ）
【０３８７】
調製１５５
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−フェノキシメチル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステルの合成
炭酸カリウム（６７５ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を、アセトン（６５ｍＬ）中の４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−フェノール（９２５ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）及び３−（４−ヨードメチル−ベンジル）−安息香酸メチルエステル（１．２１ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。得られた懸濁液を５０℃で１６時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体を得る。この固体をジクロロメタンに溶解し、酢酸エチルを添加して白色沈殿物を生成する。白色固体を濾過して除去し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して母液を精製する。沈殿物とクロマト−グラフィーをかけた物質を混合して黄白色固体の標記化合物（１．０４ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７（Ｍ＋１），５１５（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ3）；  １３．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ）
【０３８８】
調製１５５に記載されるように、類似の方法によって以下の化合物を調製する。
【０３８９】
調製１５６
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゾニトリル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５００  （Ｍ＋１）
【０３９０】
調製１５７
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−フェノキシメチル）−ベンジル］−ベンゾニトリル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８４  （Ｍ＋１）
【０３９１】
調製１５８
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−フェノキシメチル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステルの合成
トルエン（１９ｍＬ）中の３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−フェノキシメチル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステル（４１７ｍｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタニル−ピリジン（１．７２ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物を、完全に脱気し、窒素下に設置し、１００℃で１６時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％〜４０％酢酸エチル）で残渣を精製し、黄色油状の標記化合物（２３０ｍｇ）を得る。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６８  （Ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ８．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）
【０３９２】
調製１５８に記載されるように、類似の方法によって以下の化合物を調製する。
【０３９３】
調製１５９
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−フェノキシメチル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６８  （Ｍ＋１）
【０３９４】
調製１６０
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−フェノキシメチル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６８  （Ｍ＋１）
【０３９５】
調製１６１
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−フェノキシメチル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６８  （Ｍ＋１）
【０３９６】
調製１６２
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−チアゾール−２−イル−フェノキシメチル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゾニトリル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４５７  （Ｍ＋１）
【０３９７】
調製１６３
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−フェノキシメチル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７３  （Ｍ＋１）
【０３９８】
調製１６４
４−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−フェノキシメチル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７３  （Ｍ＋１）
【０３９９】
調製１６５
３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−フェノキシメチル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７３  （Ｍ＋１）
【０４００】
調製１６６
４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−フェノキシメチル）−ベンジル］−安息香酸メチル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７３  （Ｍ＋１）
【０４０１】
調製１６７
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−チアゾール−２−イル−フェノキシメチル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステル
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７４  （Ｍ＋１）
【０４０２】
実施例１０７〜１２３
以下の表中の実施例を、初めに、調製１５８に記載されるように実質的に調製し、次いで、Ｚがテトラゾリルである式Ｉの化合物の合成について記載される実施例１に類似の方法、又はＺがカルボン酸である式Ｉの化合物の合成について記載される実施例３５に類似の方法で実質的に調製する。
【０４０３】
【表１５−１】
2008520680.tif 000130
【表１５−２】
2008520680.tif 000131
【表１５−３】
2008520680.tif 000132
【表１５−４】
2008520680.tif 000133
【表１５−５】
2008520680.tif 000134
【表１５−６】
2008520680.tif 000135
【０４０４】
実施例１２４〜１２６
以下の表中の実施例を、調製１５８に記載されるように、類似のカップリング手順、次いで実施例３５に記載されるように、類似のエステル加水分解手順で調製する。
【０４０５】
【表１６】
2008520680.tif 000136
【０４０６】
実施例１２７〜１３１
調製１５５に記載されるように、類似のアルキル化手順によって以下の化合物を調製する。次いで、実施例１に記載される類似の方法で実施例の化合物を調製してＺがテトラゾリルである式Ｉの化合物、又は調製３３に記載される類似の脱保護手順、次いで実施例３５に記載される類似のエステル加水分解手順で実施例の化合物を調製してＺがカルボン酸である式Ｉの化合物を得る。
【０４０７】
【表１７−１】
2008520680.tif 000137
【表１７−２】
2008520680.tif 000138
【０４０８】
実施例１３２〜１４１
以下の表中の実施例の化合物を、調製１５５に記載される類似のアルキル化手順で調製し、次いで、Ｚがテトラゾリルである式Ｉの化合物の合成について記載される実施例１に類似の方法、又はＺがカルボン酸である式Ｉの化合物の合成について記載される実施例１３に類似の方法で実質的に調製する。
【０４０９】
【表１８−１】
2008520680.tif 000139
【表１８−２】
2008520680.tif 000140
【０４１０】
調製１６８
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−アセトアミジンの合成
メタノール（１００ｍＬ）中の４−メトキシフェノキシアセトニトリル（５．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．３ｇ，６２ｍｍｏｌ）に酢酸ナトリウム（５．１ｇ，６２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２０時間撹拌する。得られた混合物をセライトで濾過し、濃縮し、クロロホルムにおいて１８時間撹拌し、濾過する。得られた溶液を濃縮して標記化合物（５．１ｇ）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  １９７（Ｍ＋１）
【０４１１】
調製１６９
４−［３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルの合成
ベンゼン（１１ｍＬ）及び１滴のジメチルホルムアミド中のオキサキシルクロリド（１．２５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を４−カルボキシメチル−安息香酸エチルエステル（３６５ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）に５分かけてアルゴンガス下において室温で添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を油状に濃縮する。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）にその油を再溶解し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−アセトアミジン（３８０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を１２０℃で加熱し、７時間撹拌する。室温に冷却した後、水で反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出する（３回）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。溶離液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物（２０１ｍｇ，３１％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３６９（Ｍ＋１）
【０４１２】
調製１７０
４−（３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−安息香酸エチルエステルの合成
アセトニトリル（９ｍＬ）及び水（２．３ｍＬ）中の４−［３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステル（１９３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の半量を室温で添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の残りの半量を添加する。室温で更に１時間撹拌し、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、５分間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３回）。混合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物（７２０ｍｇ，８１％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ２６３  （Ｍ＋１）
【０４１３】
調製１７１
４−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルの合成
無水ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、高分子支持体ＰＰｈ３（２８７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を室温でアルゴンガス下において添加する。１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（１１５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１９４μＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を混合物に添加する。１．５時間後、室温において濾過してポリマーを除去し、濾液を濃縮する。溶離液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物（６０ｍｇ，３４％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４２９  （Ｍ−１）
【０４１４】
実施例１４２
４−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸の合成
【化１０２】
2008520680.tif 000141
マイクロ波管において、ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）中の４−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステル（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ塩酸（３．６ｍＬ）を添加する。その管を密封してマイクロ波反応器に設置し、１５０℃で３０分間加熱する。勾配が９０：１０〜２０：８０（Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）：ＣＨ3ＣＮの溶離液を用い、逆相ＨＰＬＣで反応混合物を精製し、標記化合物（１７ｍｇ，３３％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １３．０７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．９４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４０１  （Ｍ−１）
【０４１５】
調製１７２
３−［３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルの合成
３−カルボキシメチル−安息香酸エチルエステルを使用し、４−［３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルの合成について記載されるように、標記化合物（４５％）を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３６９  （Ｍ＋１）
【０４１６】
調製１７３
３−（３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−安息香酸エチルエステルの合成
３−［３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルを使用し、４−（３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−安息香酸エチルエステルの合成について記載されるように、標記化合物（８１％）を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ２６３  （Ｍ＋１）
【０４１７】
調製１７４
３−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルの合成
３−（３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−安息香酸エチルエステルを使用し、４−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルの合成について記載されるように、標記化合物（７１％）を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４２９  （Ｍ−１）
【０４１８】
実施例１４３
３−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸の合成
【化１０３】
2008520680.tif 000142
３−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルを使用し、４−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸の合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １３．０６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４０１  （Ｍ−１）
【０４１９】
調製１７５
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−ヨード−フェニル）−アセトアミジンの合成
１０：１ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（１１ｍＬ）中の３−ヨードシアン化ベンジル（４．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．３ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸ナトリウム（２．０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２日間の５０℃で加熱する。室温に冷却し、次いで濾過して固体を除去する。濾液を濃縮して標記化合物（４．９４ｇ）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ２７７  （Ｍ＋１）
【０４２０】
調製１７６
５−クロロメチル−３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾールの合成
無水トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−２−（３−ヨード−フェニル）−アセトアミジン（２．５ｇ，９ｍｍｏｌ）に、トルエン（２０ｍＬ）中の無水クロロ酢酸（１．５ｇ，９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。フラスコにＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ管を取付け、７時間加熱還流する。混合物を濃縮し、１５％テトラヒドロフラン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物（１．４５ｇ，４８％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ７．６５  （ｓ，１  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ）
【０４２１】
調製１７７
１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−エタノンの合成
無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、４］オキサジアゾール（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）中の１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−エタノン（１１０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸リチウム（４９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及び５−クロロメチル−３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を６０℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する（３回）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物（１５０ｍｇ）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４６３  （Ｍ−１）
【０４２２】
実施例１４４
３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成
【化１０４】
2008520680.tif 000143
圧力容器において、Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）中の１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−エタノン（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ドデシル硫酸ナトリウム（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、１‐ブタノール（２００μＬ）、及びトルエン１滴を混合し、次いでＡｒで５分間脱気する。ＰｄＣｌ2（ＭｅＣＮ）2（１８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加する。一酸化炭素置換し、２０ｐｓｉの一酸化炭素下において混合物を７０℃で加熱する。反応が完了するまで反応物を加熱する。フィルタセルで黒色混合物を濾過する。５Ｎ塩酸で濾液をｐＨ＝１に酸性化する。乳白色混合物を生成する。少量のメタノールを添加して結晶化を誘起する。濾過して結晶を収集し、標記化合物（７９ｍｇ，６５％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １２．９９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３８１  （Ｍ−１）
【０４２３】
調製１７８
１−｛３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−［３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エタノンの合成
１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノンを使用し、１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−エタノンの合成について記載されるように、標記化合物（５７％）を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４８３  （Ｍ−１）
【０４２４】
実施例１４５
３−［５−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成
【化１０５】
2008520680.tif 000144
１−｛３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−［３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エタノンを使用し、実施例１４０の３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１３．０６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４０１  （Ｍ−１）
【０４２５】
調製１７９
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル）−アセトアミジンの合成
（４−ヨード−フェニル）−アセトニトリルを用い、Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−ヨード−フェニル）−アセトアミジンの合成について記載されているように、標記化合物を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ２７７  （Ｍ＋１）
【０４２６】
調製１８０
５−クロロメチル−３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾールの合成
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル）−アセトアミジンを使用し、５−クロロメチル−３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾールの合成について記載されるように、標題化合物を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３３５  （Ｍ＋１）
【０４２７】
調製１８１
１−｛３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−［３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エタノンの合成
１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン、及び５−クロロメチル−３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾールを使用し、１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−エタノンの合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４８５  （Ｍ＋１）
【０４２８】
実施例１４６
４−［５−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成
【化１０６】
2008520680.tif 000145
１−｛３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−［３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エタノンを使用し、実施例１４０の３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １３．０５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４０１  （Ｍ−１）
【０４２９】
調製１８２
１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−エタノンの合成
１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン及び５−クロロメチル−３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾールを使用し、５−クロロメチル−３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール、及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−エタノンの合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４６３  （Ｍ−１）
【０４３０】
実施例１４７
４−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成
【化１０７】
2008520680.tif 000146
１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−エタノンを使用し、３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １２．８４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ．  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３８１  （Ｍ−１）
【０４３１】
調製１８３
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−アセトアミジンの合成
メタノール（１００ｍＬ）中の４−メトキシフェノキシアセトニトリル（５．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．３ｇ，６２ｍｍｏｌ）に酢酸ナトリウム（５．１ｇ，６２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温で２０時間撹拌する。得られた混合物をセライトで濾過し、濃縮し、クロロホルムにおいて１８時間撹拌し、濾過する。得られた溶液を濃縮して標記化合物（５．１ｇ）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  １９７（Ｍ＋１）
【０４３２】
調製１８４
４−［３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルの合成
ベンゼン（１１ｍＬ）及び１滴のジメチルホルムアミド中のオキサキシルクロリド（１．２５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を４−カルボキシメチル−安息香酸エチルエステル（３６５ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）にアルゴンガス下において室温で５分かけて添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を油状に濃縮する。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）にその油を再溶解し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−アセトアミジン（３８０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を１２０℃で加熱し、７時間撹拌する。室温に冷却した後、水で反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出する（３回）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物（２０１ｍｇ，３１％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３６９（Ｍ＋１）
【０４３３】
調製１８５
４−（３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−安息香酸エチルエステルの合成
アセトニトリル（９ｍＬ）及び水（２．３ｍＬ）中の４−［３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステル（１９３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の半量を室温で添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の残りの半量を添加する。室温で更に１時間撹拌し、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、５分間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３回）。混合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物（７２０ｍｇ，８１％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ２６３  （Ｍ＋１）
【０４３４】
調製１８６
４−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルの合成
無水ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、高分子支持体ＰＰｈ３（２８７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をアルゴンガス下において室温で添加する。１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（１１５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１９４μＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を混合物に添加する。室温において１．５時間後、濾過してポリマーを除去し、濾液を濃縮する。３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物（６０ｍｇ，３４％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４２９  （Ｍ−１）
【０４３５】
実施例１４８
４−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸の合成
【化１０８】
2008520680.tif 000147
マイクロ波管において、ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）中の４−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステル（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ塩酸（３．６ｍＬ）を添加する。その管を密封してマイクロ波反応器に設置し、１５０℃で３０分間加熱する。勾配が９０：１０〜２０：８０（Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）：ＣＨ3ＣＮの溶離液を用い、逆相ＨＰＬＣで反応混合物を精製し、標記化合物（１７ｍｇ，３３％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １３．０７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．９４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４０１  （Ｍ−１）
【０４３６】
調製１８７
３−［３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルの合成
３−カルボキシメチル−安息香酸エチルエステルを使用し、４−［３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルの合成について記載されるように、標記化合物（４５％）を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３６９  （Ｍ＋１）
【０４３７】
調製１８８
３−（３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−安息香酸エチルエステルの合成
３−［３−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルを使用し、４−（３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−安息香酸エチルエステルの合成について記載されるように、標記化合物（８１％）を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ２６３  （Ｍ＋１）
【０４３８】
調製１８９
３−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルの合成
３−（３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−安息香酸エチルエステルを使用し、４−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルの合成について記載されるように、標記化合物（７１％）を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４２９  （Ｍ−１）
【０４３９】
実施例１４９
３−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸の合成
【化１０９】
2008520680.tif 000148
３−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸エチルエステルを使用し、４−［３−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−安息香酸の合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １３．０６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４０１  （Ｍ−１）
【０４４０】
調製１９０
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−ヨード−フェニル）−アセトアミジンの合成
１０：１ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（１１ｍＬ）中の３−ヨードシアン化ベンジル（４．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．３ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸ナトリウム（２．０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃で２日間加熱する。室温に冷却し、次いで濾過して固体を除去する。濾液を濃縮して標記化合物（４．９４ｇ）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ２７７  （Ｍ＋１）
【０４４１】
調製１９１
５−クロロメチル−３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾールの合成
無水トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−２−（３−ヨード−フェニル）−アセトアミジン（２．５ｇ，９ｍｍｏｌ）に、トルエン（２０ｍＬ）中の無水クロロ酢酸（１．５ｇ，９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。フラスコにＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ管を取付け、７時間加熱還流する。混合物を濃縮し、１５％テトラヒドロフラン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物（１．４５ｇ，４８％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ  ７．６５  （ｓ，１  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ）
【０４４２】
調製１９２
１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−エタノンの合成
無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、４］オキサジアゾール（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）中の１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−エタノン（１１０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸リチウム（４９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及び５−クロロメチル−３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する（３回）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標記化合物（１５０ｍｇ）を得る。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４６３  （Ｍ−１）
【０４４３】
実施例１５０
３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成
【化１１０】
2008520680.tif 000149
圧力容器において、Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）中の１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−エタノン（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ドデシル硫酸ナトリウム（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、１‐ブタノール（２００μＬ）、及びトルエン１滴を混合し、次いでＡｒで５分間脱気する。ＰｄＣｌ2（ＭｅＣＮ）2（１８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加する。一酸化炭素置換し、２０ｐｓｉの一酸化炭素下において混合物を７０℃で加熱する。反応が完了するまで反応物を加熱する。セライトで黒色混合物を濾過する。５Ｎ塩酸で濾液をｐＨ＝１に酸性化する。乳白色混合物を生成する。少量のメタノールを添加して結晶化を誘起する。濾過して結晶を収集し、標記化合物（７９ｍｇ，６５％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １２．９９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３８１  （Ｍ−１）
【０４４４】
調製１９３
１−｛３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−［３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エタノンの合成
１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノンを使用し、１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−エタノンの合成について記載されるように、標記化合物（５７％）を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４８３  （Ｍ−１）
【０４４５】
実施例１５１
３−［５−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成
【０４４６】
【化１１１】
2008520680.tif 000150
１−｛３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−［３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エタノンを使用し、実施例１４６の３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １３．０６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４０１  （Ｍ−１）
【０４４７】
調製１９４
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル）−アセトアミジンの合成
【０４４８】
（４−ヨード−フェニル）−アセトニトリルを用い、Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−ヨード−フェニル）−アセトアミジンの合成について記載されているように、標記化合物を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ２７７  （Ｍ＋１）
【０４４９】
調製１９５
５−クロロメチル−３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾールの合成
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル）−アセトアミジンを使用し、５−クロロメチル−３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾールの合成について記載されるように、標題化合物を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３３５  （Ｍ＋１）
【０４５０】
調製１９６
１−｛３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−［３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エタノンの合成
１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン及び５−クロロメチル−３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾールを使用し、１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（３−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−エタノンの合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４８５  （Ｍ＋１）
【０４５１】
実施例１５２
４−［５−（４−アセチル−２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成
【化１１２】
2008520680.tif 000151
１−｛３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−［３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エタノンを使用し、実施例１４６の３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １３．０５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４０１  （Ｍ−１）
【０４５２】
調製１９７
１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−エタノンの合成
１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン及び５−クロロメチル−３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾールを使用し、５−クロロメチル−３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−エタノンの合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４６３  （Ｍ−１）
【０４５３】
実施例１５３
４−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成
【化１１３】
2008520680.tif 000152
１−｛２−ヒドロキシ−４−［３−（４−ヨード−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−エタノンを使用し、３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−安息香酸の合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １２．８４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ．  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３８１  （Ｍ−１）
【０４５４】
調製１９８
５−（３−ブロモフェニル）イソキサゾール−３−オールの合成
ＭｅＯＨ及びＴＨＦ（６．０ｍＬ／１２．０ｍＬ）の混合物中のメチル３−（３−ブロモフェニル）プロピオレート（９８０ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水及びＮａＯＨ（１９７ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）中のヒドロキシアミン（水中５０％，０．５０ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。２日後、溶媒を除去する。水に残渣を溶解する。水相のｐＨを２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出する。乾燥させ、濾過して濃縮する。ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（５０：５０）の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物（８５６ｍｇ，８７％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １１．５４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０８  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １．６  Ｈｚ），  ７．８７  （ｄｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．６，  ０．８  Ｈｚ），  ７．７５  （ｄｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．０，  ０．８  Ｈｚ），  ７．５４  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ６．７５  （ｓ，  １  Ｈ）
【０４５５】
調製１９９
３−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）フェニルボロン酸の合成
トルエン（２．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）の混合物中の５−（３−ブロモフェニル）イソキサゾール−３−オール（１２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（１１３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（０．６０ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を−７８℃で添加する。１．５時間後、−２０℃に混合物を温め、２．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加する。室温まで温めた後、ＥｔＯＡｃで混合物を抽出する。乾燥させ、濾過し、有機層を濃縮して白色固体を得る。
【０４５６】
調製２００
１−（４−（４−（ブロモメチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの合成
アセトン（１００ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）エタノン（２．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）及び１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（２．８３ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．４８ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を添加する。冷却し、１０％ＨＣｌ溶液及びＥｔＯＡｃで処理する。アセトンで練和して不溶性物質を除去する。乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製する（７３１ｍｇ，１８％）。ＭＳ  （ｅｓｉネガティブモード）  ｍ／ｚ  ３６８．９  （相対強度比）  （Ｍ−Ｈ，  ５５％），  ３６７．０  （４５％）
【０４５７】
実施例１５４
１−（４−（４−（３−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）ベンジル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの合成
【化１１４】
2008520680.tif 000153
水（２．３６ｍＬ）、ジメトキシエタン（４．７２ｍＬ）及びｎ−ＰｒＯＨ（４．７２ｍＬ）中のＮａ2ＣＯ3の２．０Ｍ溶液に、１−（４−（４−（ブロモメチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１８０ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）及び３−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）フェニルボロン酸（２１８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を脱気する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２３ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気する。混合物を７０℃で１２時間加熱する。水で反応物をクエンチする。ＥｔＯＡｃで抽出する。乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物（１２ｍｇ，５％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ２．６１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３１−７．３６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．３９−７．４４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １１．３４  （ｓ，  １  Ｈ），  １３．１３  （ｓ，  １  Ｈ）
ＭＳ  （ＡＰＣＩ−ネガティブモード）  ｍ／ｚ  （相対強度比）：  ４４８  （Ｍ−Ｈ，  １００％）。
【０４５８】
調製２０１
２，４，６−トリス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−シクロトリボロキサンの合成
【化１１５】
2008520680.tif 000154
１２Ｌの丸底フラスコにおいて、（４−ブロモベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３９０．０ｇ，１．２９ｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．９０Ｌ）、トルエン（８２７ｍＬ）、及びホウ酸トリイソプロピル（３５３．０ｇ，１．８８ｍｏｌ）を室温で混合する。３０分間撹拌する。溶液を−７８℃に冷却する。液温−６８℃未満に維持しながら、ｎ−ヘキシルリチウムを添加する。−２０℃に温める。２Ｎ  ＨＣｌ（１３２５ｍＬ）に、反応混合物を添加する。混合物を０℃で加熱し、３０分間撹拌する。酢酸エチル（２．１Ｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌する。層を分離し、ＮａＣｌ（９０ｇ）を含む２Ｌの５％ＮａＨＣＯ3水溶液で有機層を洗浄する。有機層を真空濃縮して、全容量をおよそ３Ｌにする。アセトニトリル（３Ｌ）を添加し、真空濃縮して３Ｌの全容量にする。この操作を３回繰り返す。アセトニトリル（３Ｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。スラリーを０℃で加熱し、３０分間撹拌し、濾過する。アセトニトリル（５００ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄する。得られたオフホワイトの固体を４５℃で真空乾燥させて標記化合物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ６  Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ２７  Ｈ），  ０．１４  （ｓ，  １８  Ｈ）
【０４５９】
調製２０２
３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝−ベンゾニトリルの合成
【化１１６】
2008520680.tif 000155
窒素置換の下で、２，４，６−トリス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−シクロトリボロキサン（３０．１ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）にトルエン（３１２．３ｍＬ，３４３．５ｍｍｏｌ）中の１．１Ｍのジエチル亜鉛を添加し、大気温度で撹拌する。５分後、６０℃で加熱し、一晩撹拌する。−１０℃に冷却し、シリンジを用いてトルエン（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−２−ピペリジノ−１，１，２−トリフェニルエタノール（６．７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、３０分間撹拌する。シリンジを用いてトルエン（４０ｍＬ）中の３−シアノベンズアルデヒド（１２．２ｇ，９３．３ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、−１０〜−５℃で撹拌する。４時間後に、混合物に酢酸（５９．０ｍＬ，１０３０ｍｍｏｌ）及び脱イオン水（１４ｍＬ）の混合物を２０分かけて添加する。得られた固体を濾過して除去し、トルエン（５０ｍＬ）で濯ぐ。０．５Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬで２回）、水（１００ｍＬで２回）、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）の順で濾液を洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗残渣を得る。アセトニトリル（３３０ｍＬ）に溶解し、ヘプタン抽出（６６ｍＬで１回，３３ｍＬで５回）を行なって残渣を精製する。アセトニトリル部分を減圧濃縮し、濃厚な透明油状の標記化合物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ０．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．４９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ）
ＨＰＬＣ持続時間：６．３分，Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ４．６×７５ｍｍの３．５ミクロンカラム，２２０ｎｍの波長，カラム温度３０℃，２ｍＬ／ｍｉｎ流量，Ａ＝０．１％Ｈ3ＰＯ4／Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水，Ｂ＝アセトニトリル，時間＝０分，８０％Ａ，時間＝０．５分，８０％Ａ，時間＝７分，１０％Ａ，時間＝８分，１０％Ａ，時間＝８．５分，８０％Ａ，時間＝９分，８０％Ａ
キラル体アッセイ持続時間：所望の異性体７．１分，９５．５％ｅｅ；キラルセルＡＤ−Ｈ  ４６×１５０ｍｍのカラム，２４０ｎｍ波長，周囲カラム温度，０．８ｍＬ／ｍｉｎ流量，溶離液＝１％３Ａ−エタノール，４％メタノール，９５％ヘプタン（ｖ／ｖ）アイソクラチックランタイム＝１５分
【０４６０】
調製２０３
３−［４−（ヒドロキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリルの合成
【化１１７】
2008520680.tif 000156
フラスコにおけるアセトニトリル及びヘプタン（２８０ｍＬ）の溶液中の３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝−ベンゾニトリル（２８．３５ｇ，８０．１９ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（１０．６４ｇ，１０４．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．３７ｇ，１１２．３５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（２２６．００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、大気温度で１時間撹拌し、酢酸３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリルを得る。この反応溶液に、５Ｎ  ＨＣｌ（２８ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を添加し、大気温度で２．７５時間撹拌する。ヘプタンで反応溶液を洗浄（３２０ｍＬで３回）し、分液ロートに移す。トルエン（４７６ｍＬ）及び脱イオン水（３２０ｍＬ）を添加し、層を攪拌し、分離する。トルエン（３２０ｍＬ）で水層を抽出し、有機層を混合する。飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３２０ｍＬ）、水（３２０ｍＬ）で混合有機物を洗浄し、減圧蒸留して総容量４０ｍＬまで濃縮する。トルエン（２８６ｍＬ）を添加して標記化合物の溶液を得る。この溶液を精製しないで次の工程に使用してもよい。ＨＰＬＣ持続時間：  ３．６９分；  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ４．６×７５ｍｍの３．５ミクロンカラム，２２０ｎｍ波長，カラム温度３０℃，２ｍＬ／ｍｉｎ流量，Ａ＝０．１％Ｈ3ＰＯ4／Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水，Ｂ＝アセトニトリル，時間＝０分，８０％Ａ，時間＝０．５分，８０％Ａ，時間＝７分，１０％Ａ，時間＝８分，１０％Ａ，時間＝８．５分，８０％Ａ，時間＝９分，８０％Ａ
【０４６１】
調製２０４
３−［４−（メタンスルホニルオキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリルの合成
トルエン（約３１０ｍＬ）中の３−［４−（ヒドロキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリル（２０．７０ｇ，７３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８．９４ｇ，８８．３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において−２℃で添加する。メタンスルホニルクロリド（９．６９ｇ，８４．６３ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加し、０℃で１時間撹拌する。反応溶液を水で洗浄し（２１０ｍＬで２回）、真空濃縮して総容量７５ｍＬに濃縮し、次の工程で直接使用する。ＨＰＬＣ持続時間：４．５２分；Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ４．６×７５ｍｍの３．５ミクロンカラム，２２０ｎｍ波長，カラム温度３０℃，２ｍＬ／ｍｉｎ流量，Ａ＝０．１％Ｈ3ＰＯ4／Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水，Ｂ＝アセトニトリル，時間＝０分，８０％Ａ，時間＝０．５分，８０％Ａ，時間＝７分，１０％Ａ，時間＝８分，１０％Ａ，時間＝８．５分８０％Ａ，時間＝９分，８０％Ａ
【０４６２】
調製２０５
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−アセトキシメチル｝−ベンゾニトリルの合成
アセトン（３４４ｍＬ）、２’，４’−ジヒドロキシ−３’−プロピル−アセトフェノン（１２．９１ｇ，６６．４７ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１０．２１ｇ，７３．８８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、トルエン（約５３ｍＬ）中の３−［４−（メタンスルホニルオキシメチルフェニル）−（Ｓ）−アセトキシメチル］−ベンゾニトリル（２６．４５ｇ，７３．５９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で撹拌する。６０℃で６．５時間加熱する。２’，４’−ジヒドロキシ−３’−プロピル−アセトフェノン（６７０ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を５．５時間撹拌する。大気温度に反応物を冷却し、濾過する。トルエン（３容量）で濾過ケーキを洗浄し、１３２ｍＬまで真空濃縮する。脱イオン水で濃縮物を洗浄（１３２ｍＬで２回）し、６０ｍＬまで更に真空濃縮する。高温の無水ＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）を添加し、２３４ｍＬまで真空濃縮する。その溶液に高温のＥｔＯＨ（６６ｍＬ）を添加し、１００ｍＬまで濃縮する。その高温溶液に無水ＥｔＯＨ（１９０ｍＬ）を添加し、撹拌し、大気温度にゆっくり冷却する。懸濁液を１５時間撹拌し、濾過する。無水ＥｔＯＨ（３４ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、得られた固体を４５℃で真空炉において乾燥させる。フラスコに乾燥結晶３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−アセトキシメチル｝−ベンゾニトリル（２４．５４ｇ）及びＭＴＢＥ（１２３ｍＬ）を添加し、１０分加熱還流する。得られた溶液を２７℃に冷却し、ヘプタン（５０ｍＬ）を２０分かけて滴下する。混合物を大気温度で２時間撹拌し、濾過する。５０／５０  ＭＴＢＥ／ヘプタンで濾過ケーキ及びフラスコを洗浄し、真空炉において４５℃で乾燥させて標記化合物を得る。マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ４５６．５（Ｍ−）
1Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１２．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  １Ｈ，  ７  Ｈｚ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ７．４２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ），０．８４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ），  ｐｐｍ
【０４６３】
実施例１５５
３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−ヒドロキシメチル｝−安息香酸の合成
【化１１８】
2008520680.tif 000157
フラスコに３−｛［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシメチル）−フェニル］−（Ｓ）−アセトキシメチル｝−ベンゾニトリル（１９．４０ｇ，４２．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩ水（３９０ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加する。懸濁液を６０℃で加熱し、３０分間撹拌する。ＫＯＨ（１６．８６ｇ，２５５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを２２．５時間の１０１℃で加熱する。溶液を３６℃に冷却し、５Ｎ  ＨＣｌ（５９．４ｍＬ，２９６．８ｍｍｏｌ）で３０分かけて酸性化する。１時間かけて２５℃に混合物を冷却し、濾過する。脱イオン水でケーキ及びフラスコを洗浄する（１００ｍＬで３回）。真空炉に濾過ケーキを４５℃で２４時間設置する。無水ＥｔＯＨ（２７８ｍＬ）を入れたフラスコにその乾燥固体を添加し、３０分間還流撹拌する。室温まで懸濁液を冷却し、脱イオン水（２７８ｍＬ）を２５分かけて滴下する。懸濁液を室温で１時間撹拌し、濾過する。５０％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）水溶液でフラスコ及びケーキを洗浄し、真空炉において４５℃で一晩乾燥させて標記化合物を得る。マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ４３３．５（Ｍ−）
1Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ０．８４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ），  １．４５  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９−２
５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９０  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ
融点（ＤＳＣ開始温度）＝  １９８．３５℃
【国際調査報告】
2008520680.tif 000174
2008520680.tif 000175
2008520680.tif 000176