(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2008521894.tif 000069[式中、Ａ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、明細書中で定義した通りである]の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステル；その製造方法；それらを含む医薬組成物；および治療におけるその使用を提供する。
2008521894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008521894.tif 000054
[式中、
ｎは、１、２もしくは３を表し；
それぞれのＲ１は、独立して、水素、ヒドロキシ、もしくはハロゲンを表し；
Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨもしくはＮＨＣ(Ｏ)であり；
ｐは、０、１もしくは２であり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル(所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)を表し；
ｑは、０、１、もしくは２であり；
それぞれのＲ４は、独立して、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル(所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)を表し；
Ｒ３は、Ｙ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表し；
Ｒ６は、Ｒ８、または４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環を表し、該炭素環式環もしくは複素環式環は、Ｙ２Ｒ９およびＺ２Ｒ１１から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、そして４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、フェニルおよび５員から６員のヘテロ芳香環から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくは５員から６員のヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、または５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、そして該複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、またはＮＨＲ１２を表し；
Ｒ１２は、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、または(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)０−２、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７、ＳＯ２ＮＲ７、ＮＲ７ＳＯ２、＞ＮＲ７、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−６、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ７(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０−３、(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＲ７(ＣＨ２)０−３、Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−６ＮＲ７、またはＣ１−６アルキレンを表し、該Ｃ１−６アルキレンは、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、結合、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−６、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ７(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＲ７(ＣＨ２)１−３、またはＣ１−６アルキレンを表し、該Ｃ１−６アルキレンは、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；そして
それぞれのＲ７は、独立して、水素、またはＣ１−６アルキル(所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)を表す。
ただし、
(ａ) Ｒ３がＹ１Ｒ６を表し、そしてＹ１が、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、Ｓ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)１−６もしくは所望により置換されているＣ１−６アルキレンを表すとき、Ｒ６はオキソピロリジニルを表すことはなく；
(ｂ) Ｒ３がＺ１Ｒ１０を表し、そしてＺ１が(ＣＨ２)１−３ＮＲ７(ＣＨ２)１−３を表すとき、Ｒ１０はカルボキシルを表すことはなく；
(ｃ) Ｒ３がＹ１Ｒ６を表し、そしてＹ１が(ＣＨ２)１−３ＮＲ７(ＣＨ２)１−３を表し、そしてＲ６がＲ８を表すとき、Ｒ８は、ヒドロキシルもしくは＝Ｏによって置換されている５員から６員の複素環式環を表すことはなく；
(ｄ) Ｒ３がＹ１Ｒ６を表し、そしてＹ１が(ＣＨ２)１−３ＮＲ７(ＣＨ２)１−３を表し、そして、Ｒ６が、Ｚ２Ｒ１１によって置換されている４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環を表し、そしてＺ２が結合を表すとき、Ｒ１１はカルボキシルを表すことはなく；
(ｅ) Ｒ３がＹ１Ｒ６を表し、そしてＹ１がＮＲ７(ＣＨ２)１−６、Ｓ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)１−６、または所望により置換されているＣ１−６アルキレンを表し、そしてＲ６がＺ２Ｒ１１によって置換されているフェニルを表し、そしてＺ２が結合を表すとき、Ｒ１１がＣ１−６アルキルスルホニルアミノを表すことはなく；
(ｆ) Ｒ３がＺ１Ｒ１０を表し、そしてＺ１がＯ(ＣＨ２)１−６、Ｓ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、または所望により置換されているＣ１−６アルキレンを表し、そしてＲ１０がＮＨＲ１２を表すとき、Ｒ１２がＣ１−６アルキルカルボニルを表すことはなく；そして
(ｇ) 該化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル １−{５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル}ピペリジン−４−イルカルバメート、およびｔｅｒｔ−ブチル (３Ｓ)−１−{５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル}ピロリジン−３−イルカルバメートから選択されることはない。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはin vivo で加水分解可能なエステル。
【請求項２】
ＡがＣ(Ｏ)ＮＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨを表す、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＹ１Ｒ６を表す、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１が結合を表す、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、１個の窒素原子、および所望により窒素および酸素から選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含む脂肪族性５員から８員の複素環式環を表す、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
１−[６−クロロ−５−[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−(３Ｒ)−３−ピペリジンカルボン酸；
６−クロロ−２−[４−(１,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
４−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸；
６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸；
６−クロロ−２−[４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−β−アラニン；
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピペリジニル]−β−アラニン；
６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[メチル[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
４−[６−クロロ−５−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジンプロパン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸；
(１Ｒ,５Ｓ)−３−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸；
６−クロロ−２−[４−[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−２−[４−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−２−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル)−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
２−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−安息香酸；
３−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−安息香酸；
４−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−安息香酸；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸；
Ｎ−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−β−アラニン；
５−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピリジンカルボン酸；
から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステル。
【請求項８】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルの製造方法であって、
(ａ) 式(III)：
【化２】
2008521894.tif 000055
[式中、Ｌ１は、脱離基(例えばヒドロキシルもしくはハロゲン)を表し、そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびｑは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(IV)：
【化３】
2008521894.tif 000056
[式中、Ｒ１およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｂ) 式(Ｖ)：
【化４】
2008521894.tif 000057
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびｑは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VI)：
【化５】
2008521894.tif 000058
[式中、Ｌ２は、脱離基(例えばヒドロキシルもしくはハロゲン)を表し、そしてＲ１およびｎは式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｃ) Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表し、式(Ｉ)のキノリン基に直接結合している原子が窒素原子であるとき、式(VII)：
【化６】
2008521894.tif 000059
[式中、Ｌ３は脱離基(例えばハロゲン、パラトルエンスルホネートもしくはメタンスルホネート)であり、そして他の全ての記号は、式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物を、
式(VIII)：Ｈ−ＮＹ１''Ｒ６''
または
式(IX)：Ｈ−ＮＺ１''Ｒ１０''
[式中、ＮＹ１''Ｒ６''もしくはＮＺ１''Ｒ１０''は、それぞれ式(Ｉ)で定義したＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０の基を形成する]の化合物と反応させること；または
(ｄ) Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表し、式(Ｉ)のキノリン基に直接結合している基がＣＨ２ＣＨ２であるとき、上記の(ｃ)で定義した式(VII)の化合物を、式(Ｘ)、(XI)、(XII)もしくは(XIII)：
【化７】
2008521894.tif 000060
[式中、Ｙ１'Ｒ６'およびＺ１'Ｒ１０'は、適切に定義した通りである]の化合物と反応させ、式(VII)の化合物と式(Ｘ)、(XI)、(XII)もしくは(XIII)の化合物との反応後、得られた何れかのアルケンもしくはアルキンを水素化し、Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表す化合物を得ること；または
(ｅ) Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表し、式(Ｉ)のキノリン基に直接結合している基がＣＨ２ＣＨ２Ｎであるとき、上記の(ｃ)で定義した式(VII)の化合物を、式(XIV)：
【化８】
2008521894.tif 000061
[式中、Ｌ４は、脱離基(例えばトリアルキル錫、ジアルキルボランもしくは亜鉛)である]の化合物と反応させ、次に、
式(XV)：ＨＮＹ１'''Ｒ６'''
または
式(XVI)：Ｈ−Ｚ１'''Ｒ１０'''
[式中、ＮＹ１'''Ｒ６'''もしくはＮＺ１'''Ｒ１０'''は、それぞれ式(Ｉ)で定義したＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０の基を形成する]の化合物と反応させること；または
(ｆ) Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表し、式(Ｉ)のキノリン基が直接結合している基がＣＨ２Ｎであるとき、上記の(ｃ)で定義した式(VII)の化合物を、上記の(ｅ)で定義した式(XIV)の化合物と反応させ、次に酸化反応させ、そして次に上記の(ｅ)で定義した式(XV)もしくは(XVI)の化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させること；または
(ｇ) Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表し、式(Ｉ)のキノリン基に直接結合している基がＣＨ２ＣＨ２であるとき、上記の(ｃ)で定義した式(VII)の化合物を、上記で定義した式(XII)もしくは(XIII)の化合物[式中、Ｙ１'Ｒ６'、Ｚ１'Ｒ１０'は、適切に定義されている]と反応させ、その結果、アルケンを飽和させ、次に式(VII)の化合物と結合させ、Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表す化合物を得ること；または
(ｈ) Ｒ８もしくはＲ９がテトラゾールを表すとき、式(XXIII)もしくは(XXIV)：
【化９】
2008521894.tif 000062
[式中、Ｒ６ａは、４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環であり、他の全ての記号は式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物を、
式：ＰＮ３
[式中、Ｐは、ナトリウム、トリアルキルシリル、アルキル錫もしくはアンモニウムである]の化合物と反応させること；または
(ｉ) Ｒ８もしくはＲ９が式(XVII)：
【化１０】
2008521894.tif 000063
の基を表すとき、上記の(ｈ)で定義した式(XXIII)もしくは(XXIV)の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次に、１,１'−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、次にシリカで処理し、Ｒ８またはＲ９が、ＪがＳである式(XVII)の基を表す化合物を得ること；あるいは、式(XXVII)もしくは(XXVIII)の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次にクロロホルメートで処理し、Ｒ８またはＲ９が、ＪがＯである式(XVII)の基を表す化合物を得ること；または
(ｊ) Ｒ８またはＲ９が、式(XVIII)：
【化１１】
2008521894.tif 000064
の基を表すとき、式(XXV)もしくは(XXVI)：
【化１２】
2008521894.tif 000065
[式中、Ｒ６ａが、４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環であり、他の全ての記号は、式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物を、ホスゲンまたはホスゲン等価物と反応させ、次に、ホルミル ヒドラジンで処理し、次に塩基で処理すること；または
(ｋ) Ｒ８またはＲ９が、式(XIX)：
【化１３】
2008521894.tif 000066
の基を表すとき、上記の(ｊ)で定義した式(XXV)もしくは(XXVI)の化合物を、クロロ酢酸エチルと反応させ、次に、(クロロスルホニル)−カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルと反応させ、次に、酸および塩基で処理し、Ｒ８またはＲ９が式(XIX)の基を表す化合物を得ること；または
(ｌ) Ｒ３が、Ｙ１Ｒ６{ここで、Ｙ１が、結合であり、そしてＲ６が、カルボキシルによって置換されている芳香族性炭素環式環もしくは複素環式環である}を表すとき、上記の(ｃ)で定義した式(VII)の化合物を、式(XXVII)：
【化１４】
2008521894.tif 000067
[式中、Ｍは、有機ホウ素基(例えばＢ(ＯＨ)２、Ｂ(ＯｉＰｒ)２、ＢＥｔ２もしくはボロン酸ピナコール環状エステル)を表し、そしてＲ６ｂは、カルボキシルもしくはＣＯ２Ｃ１−６アルキルによって置換されている芳香族性炭素環式環もしくは複素環式環を表す]の化合物と反応させ、所望によりその後、塩基と反応させること；または
(ｍ) Ｒ３がＹ１Ｒ６{ここで、Ｙ１は結合であり、そしてＲ６はカルボキシルによって置換されている芳香族性炭素環式環もしくは複素環式環である}を表すとき、上記の(ｃ)で定義した式(VII)の化合物を、ジボラン化合物の存在下で、式(XXVIII)：
【化１５】
2008521894.tif 000068
[式中、Ｌ４は、脱離基を表し、そしてＲ６ｃは、カルボキシルによって置換されている芳香族性炭素環式環もしくは複素環式環を表す]の化合物と反応させること；
の何れか、そして、所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)、(ｋ)、(ｌ)もしくは(ｍ)の後に、
●得られた化合物をさらなる本発明の化合物に変換すること；
●該化合物の薬学的に許容される塩を形成すること；
●該化合物の in vivo で加水分解可能なエステルを形成すること；
の１個以上を行うことを含む方法。
【請求項９】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項１から７の何れかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む方法。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステル。
【請求項１２】
リウマチ性関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１３】
骨関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１４】
喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１５】
アテローム動脈硬化症の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１６】
患者に、治療有効量の請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを投与することを含む、リウマチ性関節炎を処置する方法。
【請求項１７】
患者に、治療有効量の請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを投与することを含む、骨関節炎を処置する方法。
【請求項１８】
患者に、治療有効量の請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを投与することを含む、閉塞性気道疾患を処置する方法。
【請求項１９】
患者に、治療有効量の請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを投与することを含む、アテローム動脈硬化症を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アダマンタン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、該医薬組成物の製造方法、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
リガンド依存性(ligand-gated)イオンチャネルであるＰ２Ｘ７受容体(以前はＰ２Ｚ受容体として知られていた)は、種々の細胞タイプ、主に炎症／免液プロセスに関与することが知られているもの、特にマクロファージ、肥満細胞およびリンパ球(ＴおよびＢ)に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化が、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)の放出および巨細胞 (マクロファージ／小膠細胞)の形成、脱顆粒(肥満細胞)および増殖(Ｔ細胞)、アポトーシスおよびＬ−セレクチン放出(リンパ球)を引き起こす。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞(ＡＰＣ)、ケラチノサイト、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞および腎糸球体間質細胞上にも存在する。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７受容体が関与し得る病因に係わる、炎症性、免疫性または心血管疾患の処置に使用するための、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして有効な化合物が望まれる。
【０００４】
本発明は、新しいクラスの置換キノリン部分を含むアダマンチル含有Ｐ２Ｘ７アンタゴニストを提供する。これらの新規化合物は、炎症性、免疫性もしくは循環器疾患の処置に、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして使用するのに良好な性質を示す。一方、アダマンチル含有Ｐ２Ｘ７アンタゴニストは、以前に記載されており、例えばWO 99/29661、WO 99/29660、WO 00/61569およびWO 03/080579に記載されているが、本発明の前に、本発明の置換キノリン部分を含む化合物が有効なＰ２Ｘ７アンタゴニストとなることを示唆していなかった。一方、WO 03/080579は、幾つかのキノリン含有化合物を記載しているが、本発明で特記した置換基を有するキノリン部分の使用についての教示はない。
【発明の開示】
【０００５】
本発明に従って、式(Ｉ)：
【化１】
2008521894.tif 000003
[式中、
ｎは、１、２もしくは３を表し；
それぞれのＲ１は、独立して、水素、ヒドロキシ、もしくはハロゲンを表し；
Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨもしくはＮＨＣ(Ｏ)であり；
ｐは、０、１もしくは２であり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル(所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)を表し；
ｑは、０、１、もしくは２であり；
それぞれのＲ４は、独立して、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル(所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)を表し；
【０００６】
Ｒ３は、Ｙ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表し；
Ｒ６は、Ｒ８、または４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環を表し、該炭素環式環もしくは複素環式環は、Ｙ２Ｒ９およびＺ２Ｒ１１から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、そして４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、フェニルおよび５員から６員のヘテロ芳香環から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくは５員から６員のヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、または５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、そして該複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、またはＮＨＲ１２を表し；
Ｒ１２は、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、または(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルを表し；
【０００７】
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)０−２、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７、ＳＯ２ＮＲ７、ＮＲ７ＳＯ２、＞ＮＲ７、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−６、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ７(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０−３、(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＲ７(ＣＨ２)０−３、Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−６ＮＲ７、またはＣ１−６アルキレンを表し、該Ｃ１−６アルキレンは、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、結合、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｓ(Ｏ)  ０−２(ＣＨ２)１−６、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ７(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＲ７(ＣＨ２)１−３、またはＣ１−６アルキレンを表し、該Ｃ１−６アルキレンは、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；そして
それぞれのＲ７は、独立して、水素、またはＣ１−６アルキル(所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)を表す。
ただし、
(ａ) Ｒ３がＹ１Ｒ６を表し、そしてＹ１が、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、Ｓ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)１−６もしくは所望により置換されているＣ１−６アルキレンを表すとき、Ｒ６はオキソピロリジニルを表すことはなく；
(ｂ) Ｒ３がＺ１Ｒ１０を表し、そしてＺ１が(ＣＨ２)１−３ＮＲ７(ＣＨ２)１−３を表すとき、Ｒ１０はカルボキシルを表すことはなく；
【０００８】
(ｃ) Ｒ３がＹ１Ｒ６を表し、そしてＹ１が(ＣＨ２)１−３ＮＲ７(ＣＨ２)１−３を表し、そしてＲ６がＲ８を表すとき、Ｒ８は、ヒドロキシルもしくは＝Ｏによって置換されている５員から６員の複素環式環を表すことはなく；
(ｄ) Ｒ３がＹ１Ｒ６を表し、そしてＹ１が(ＣＨ２)１−３ＮＲ７(ＣＨ２)１−３を表し、そして、Ｒ６が、Ｚ２Ｒ１１によって置換されている４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環を表し、そしてＺ２が結合を表すとき、Ｒ１１はカルボキシルを表すことはなく；
(ｅ) Ｒ３がＹ１Ｒ６を表し、そしてＹ１がＮＲ７(ＣＨ２)１−６、Ｓ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)１−６、または所望により置換されているＣ１−６アルキレンを表し、そしてＲ６がＺ２Ｒ１１によって置換されているフェニルを表し、そしてＺ２が結合を表すとき、Ｒ１１がＣ１−６アルキルスルホニルアミノを表すことはなく；
(ｆ) Ｒ３がＺ１Ｒ１０を表し、そしてＺ１がＯ(ＣＨ２)１−６、Ｓ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、または所望により置換されているＣ１−６アルキレンを表し、そしてＲ１０がＮＨＲ１２を表すとき、Ｒ１２がＣ１−６アルキルカルボニルを表すことはなく；そして
(ｇ) 該化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル １−{５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル}ピペリジン−４−イルカルバメート、およびｔｅｒｔ−ブチル (３Ｓ)−１−{５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル}ピロリジン−３−イルカルバメートから選択されることはない。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはin vivo で加水分解可能なエステルが提供される。
【０００９】
ある種の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むその混合物を含むと理解されるであろう。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。
【００１０】
ある種の本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)、ならびに溶媒和されていない形態で存在し得ると理解されるであろう。本発明は、このような全ての溶媒和物の形態も含むと理解されるべきである。
【００１１】
本明細書の内容において、“炭素環式環”は、環炭素原子のみを含む、不飽和、飽和もしくは部分的に飽和の、単環式もしくは二環式環であり、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。“複素環式環”は、少なくとも１個の原子が酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるヘテロ原子である、不飽和、飽和もしくは部分的に飽和の、単環式もしくは二環式環であり、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。“ヘテロ芳香族性”という表現は、少なくとも１個の原子が酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるヘテロ原子である芳香環を表す。別記しない限り、アルキル基は直鎖であっても分枝であってもよい。
【００１２】
本発明の態様において、ｎは１を表す。
本発明の態様において、それぞれのＲ１は、独立して、水素原子を表す。
本発明の態様において、Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨを表す。本発明の別の態様において、ＡはＮＨ(ＣＯ)を表す。
本発明の態様において、ｐは０または１である。
【００１３】
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、またはＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、もしくはｎ−ヘキシル){所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)から独立して選択される、少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)の置換基によって置換されている}を表す。
【００１４】
本発明の態様において、それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表す。
本発明の態様において、ｑは０または１である。
【００１５】
それぞれのＲ４は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、またはＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル){所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)から独立して選択される、少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)の置換基によって置換されている}を表す。
【００１６】
本発明の態様において、それぞれのＲ４は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表す。
Ｒ６は、Ｒ８、または４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環を表し、該炭素環式環もしくは複素環式環は、Ｙ２Ｒ９およびＺ２Ｒ１１から独立して選択される、少なくとも１個(例えば１個もしくは２個)の置換基によって置換されており、そして４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、フェニルおよび５員から６員のヘテロ芳香環から独立して選択される、少なくとも１個(例えば０個、１個もしくは２個)の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキル、フェニル、または５員から６員のヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)から選択される、少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)の置換基によって置換されている。
【００１７】
Ｒ６が４員から９員の炭素環式環を表すとき、炭素環式環の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルを含む。
【００１８】
本発明の態様において、Ｒ６はフェニルを表す。本態様のさらなる態様において、該フェニルは、Ｚ２Ｒ１１(ここで、Ｚ２は結合もしくはＣ１−６アルキレンを表し、そしてＲ１１はカルボキシルを表す)で置換されている。
【００１９】
Ｒ６が４員から９員の複素環式環を表すとき、複素環式環の例は、窒素、酸素および硫黄から選択される、１から３個の、もしくは１から２個のヘテロ原子を含む環である。
【００２０】
本発明の態様において、Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から選択される、１から３個の、もしくは１から２個のヘテロ原子を含む、芳香族性の５員から８員の複素環式環を表す。この態様による芳香族性複素環式環の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピラゾリルを含む。
【００２１】
本発明の態様において、Ｒ６は、１個の窒素原子、および所望により窒素および酸素から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む、脂肪族性の５員から８員の複素環式環を表す。この態様による複素環式環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、およびアザビシクロ[３.１.０]ヘキサニルを含む。
【００２２】
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、または５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される、少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)の置換基によって置換されており、該複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルキルスルホニル(例えばＭｅＳＯ２−もしくはＥｔＳＯ２−)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシカルボニル(例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、ｎ−ペントキシ−もしくはｎ−ヘキソキシカルボニル)、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)から選択される、少なくとも１個(例えば０個、１個もしくは２個)の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)の置換基によって置換されている。
【００２３】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、５員から６員の複素環式環を表すとき、複素環式環中の窒素ヘテロ原子は、ヒドロキシル置換基を有してもよく、そして環中の硫黄原子は、Ｓ、ＳＯ(すなわち１個の＝Ｏ置換基を有する)、もしくはＳＯ２(すなわち２個の＝Ｏ置換基を有する)の形態であってもよい。
【００２４】
Ｒ８もしくはＲ９が、５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環が、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているとき、以下の例を含む：
【化２】
2008521894.tif 000004
【００２５】
本発明の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、
【化３】
2008521894.tif 000005
である。
【００２６】
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル(例えばＭｅＳＯ２ＮＨＣＯ−、もしくはＥｔＳＯ２ＮＨＣＯ−)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ１２を表し；Ｒ１２は、ＣＮ、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルキルスルホニル(例えばＭｅＳＯ２−もしくはＥｔＳＯ２−)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルキルカルボニル(例えばメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−、ｎ−ペンチル−もしくはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシカルボニル(例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、ｎ−ペントキシ−もしくはｎ−ヘキソキシカルボニル)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルキルアミノスルホニル(例えばＭｅＮＨＳＯ２−もしくはＥｔＮＨＳＯ２−)、または(ジ)−Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルキルアミノスルホニル(例えばＭｅ２ＮＳＯ２−もしくはＥｔ２ＮＳＯ２−もしくはＥｔＭｅＮＳＯ２−)を表す。
【００２７】
本発明の態様において、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨを表す。
本発明の別の態様において、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、カルボキシルを表す。
【００２８】
本発明の態様において、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)０−２、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７、ＳＯ２ＮＲ７、ＮＲ７ＳＯ２、＞ＮＲ７、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−６、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０−３、(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＲ７(ＣＨ２)０−３、Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−６ＮＲ７、またはＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキレンを表し、該Ｃ１−６アルキレンは、所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)から独立して選択される、少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)の置換基によって置換されている。
【００２９】
本発明の別の態様において、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)０−２、＞ＮＲ７、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、またはＣ１−６アルキレンを表す。
【００３０】
本発明の態様において、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、結合、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−６、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ７(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ７Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＲ７(ＣＨ２)１−３、またはＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキレンを表し、該Ｃ１−６アルキレンは、所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブトキシ)から独立して選択される、少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)の置換基によって置換されている。
【００３１】
本発明の別の態様において、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、結合、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、またはＣ１−６アルキレンを表す。
【００３２】
それぞれのＲ７は、独立して、水素原子、またはＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル){所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)から独立して選択される、少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)の置換基によって置換されている}を表す。
【００３３】
本発明の態様は、式(II)：
【化４】
2008521894.tif 000006
[式中、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを提供する。
【００３４】
本発明の態様において、Ｒ３はＹ１Ｒ６を表す。この態様のさらなる態様において、Ｙ１は、結合またはＣ１−６アルキレンを表し、そしてＲ６は、Ｒ８、または４員から９員の複素環式環を表し、該環は、Ｙ２Ｒ９およびＺ２Ｒ１１から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、該４員から９員の複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選択される１個の置換基によって置換されている。この態様のいっそう更なる態様において、Ｚ２は、結合、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、またはＣ１−６アルキレンを表し、そしてＲ１１は、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨを表す。この態様の別の態様において、Ｙ２は、結合、Ｓ(Ｏ)０−２、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、またはＣ１−６アルキレンを表し、そしてＲ９は、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、
【化５】
2008521894.tif 000007
を表す。
本発明の別の態様において、Ｒ３は、Ｙ１Ｒ６(ここで、Ｙ１は結合を表す)を表す。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、
ｎが１を表し；
それぞれのＲ１が、独立して、水素を表し；
Ａが、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)であり；
ｐが、０または１であり；
それぞれのＲ２が、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表し；
ｑが、０または１であり；
それぞれのＲ４が、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３がＹ１Ｒ６を表し；
Ｒ６が、Ｒ８、または４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環を表し、該炭素環式環もしくは複素環式環が、Ｙ２Ｒ９およびＺ２Ｒ１１から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、該４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環が、さらに、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、または５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環が、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ１１が、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨを表し；
Ｙ１およびＹ２が、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)０−２、＞ＮＲ７、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、またはＣ１−６アルキレンを表し；
Ｚ２が、結合、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、またはＣ１−６アルキレンを表し；そして
それぞれのＲ７が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルを表し；
ただし、
式(Ｉ)の条件(ａ)を条件とする、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルのサブセットを提供する。
【００３６】
本発明のいっそう更なる態様において、
ｎが１を表し；
それぞれのＲ１が、独立して、水素を表し；
Ａが、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)であり；
ｐが、０または１であり；
それぞれのＲ２が、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表し；
ｑは、０または１であり；
それぞれのＲ４が、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３が、Ｙ１Ｒ６を表し；
Ｒ６が、フェニル、ピリジニル、または５員から８員の複素環式環(１個の窒素原子、および所望により窒素および酸素から選択される、さらに１個のヘテロ原子を含む)(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、およびアザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル)から選択される環状の基を表し、該環状の基Ｒ６は、少なくとも１個の置換基Ｚ２Ｒ１１によって置換されており、そして該環状の基Ｒ６は、さらに、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ１１が、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、またはＣ(Ｏ)ＮＨＯＨを表し；
Ｙ１が、結合を表し；
Ｚ２が、結合、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ７(ＣＨ２)１−６、またはＣ１−６アルキレンを表し；そして
Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルを表す、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルのサブセットを提供する。
【００３７】
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基付加塩、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、有機アミン塩(例えばトリエチルアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン塩もしくはアミノ酸塩(例えばリジン塩) を含み、これらに制限されない。別の態様において、該化合物が十分に塩基性であれば、適当な塩は、酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ならびにリン酸と、また硫酸と形成される塩を含む。電荷を有する官能基の数およびカチオンもしくはアニオンの価数に依存して、１個以上のカチオンもしくはアニオンが存在し得る。望ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩、またはナトリウム塩である。
【００３８】
カルボキシル基もしくはヒドロキシル基を含む、式(Ｉ)の化合物の in vivo で加水分解可能な(もしくは分解可能な)エステルは、例えば、ヒトもしくは動物の体内で加水分解されて元の酸もしくはアルコールを生じる、薬学的に許容されるエステルである。カルボキシルについての適当な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１−４アルキルエステル、例えばメチル；Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジニルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み；本発明の化合物における何れのカルボキシル基で形成されてもよい。ヒドロキシル基を含む式(Ｉ)の化合物の in vivo で加水分解可能な(もしくは切断可能な)エステルは、無機エステル、例えばリン酸エステル(ホスホルアミド環状エステルを含む)、およびα−アシルオキシアルキルエーテル、ならびにエステル結合の in vivo 加水分解による切断の結果として元のヒドロキシル基(複数を含む)を生じる、関連の化合物を含む。α−アシルオキシアルキル エーテルの例は、アセトキシメトキシ、および２,２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシルについての in vivo で加水分解可能なエステル形成基の選択肢は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキル炭酸エステルを生じる)、ジアルキルカルバモイル、およびＮ−(ジアルキルアミノエチル)−Ｎ−アルキルカルバモイル(カルバメートを生じる)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。ベンゾイル上の置換基の例は、ベンゾイル環の３位もしくは４位にメチレン基を介して環窒素原子に結合しているモルホリノおよびピペラジノを含む。
【００３９】
本発明の具体的態様において、式(Ｉ)の化合物は、
１−[６−クロロ−５−[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−(３Ｒ)−３−ピペリジンカルボン酸；
６−クロロ−２−[４−(１,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
４−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸；
６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸；
６−クロロ−２−[４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−β−アラニン；
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピペリジニル]−β−アラニン；
６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[メチル[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
４−[６−クロロ−５−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジンプロパン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸；
(１Ｒ,５Ｓ)−３−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸；
６−クロロ−２−[４−[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−２−[４−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−２−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル)−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
２−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−安息香酸；
３−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−安息香酸；
４−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−安息香酸；
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸；
Ｎ−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−β−アラニン；
５−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピリジンカルボン酸；
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルから選択される。
【００４０】
本発明は、さらに、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルの製造方法であって、
(ａ) 式(III)：
【化６】
2008521894.tif 000008
[式中、Ｌ１は、脱離基(例えばヒドロキシルもしくはハロゲン)を表し、そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびｑは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(IV)：
【化７】
2008521894.tif 000009
[式中、Ｒ１およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
【００４１】
(ｂ) 式(Ｖ)：
【化８】
2008521894.tif 000010
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびｑは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VI)：
【化９】
2008521894.tif 000011
[式中、Ｌ２は、脱離基(例えばヒドロキシルもしくはハロゲン)を表し、そしてＲ１およびｎは式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
【００４２】
(ｃ) Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表し、式(Ｉ)のキノリン基に直接結合している原子が窒素原子であるとき、式(VII)：
【化１０】
2008521894.tif 000012
[式中、Ｌ３は脱離基(例えばハロゲン、パラトルエンスルホネートもしくはメタンスルホネート)であり、そして他の全ての記号は、式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物を、
式(VIII)：Ｈ−ＮＹ１''Ｒ６''
または
式(IX)：Ｈ−ＮＺ１''Ｒ１０''
[式中、ＮＹ１''Ｒ６''もしくはＮＺ１''Ｒ１０''は、それぞれ式(Ｉ)で定義したＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０の基を形成する]の化合物と反応させること；または
【００４３】
(ｄ) Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表し、式(Ｉ)のキノリン基に直接結合している基がＣＨ２ＣＨ２であるとき、上記の(ｃ)で定義した式(VII)の化合物を、式(Ｘ)、(XI)、(XII)もしくは(XIII)：
【化１１】
2008521894.tif 000013
[式中、Ｙ１'Ｒ６'およびＺ１'Ｒ１０'は、適切に定義した通りである]の化合物と反応させ、式(VII)の化合物と式(Ｘ)、(XI)、(XII)もしくは(XIII)の化合物との反応後、得られた何れかのアルケンもしくはアルキンを水素化し、Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表す化合物を得ること；または
【００４４】
(ｅ) Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表し、式(Ｉ)のキノリン基に直接結合している基がＣＨ２ＣＨ２Ｎであるとき、上記の(ｃ)で定義した式(VII)の化合物を、式(XIV)：
【化１２】
2008521894.tif 000014
[式中、Ｌ４は、脱離基(例えばトリアルキル錫、ジアルキルボランもしくは亜鉛)である]の化合物と反応させ、次に、
式(XV)：ＨＮＹ１'''Ｒ６'''
または
式(XVI)：Ｈ−Ｚ１'''Ｒ１０'''
[式中、ＮＹ１'''Ｒ６'''もしくはＮＺ１'''Ｒ１０'''は、それぞれ式(Ｉ)で定義したＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０の基を形成する]の化合物と反応させること；または
【００４５】
(ｆ) Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表し、式(Ｉ)のキノリン基が直接結合している基がＣＨ２Ｎであるとき、上記の(ｃ)で定義した式(VII)の化合物を、上記の(ｅ)で定義した式(XIV)の化合物と反応させ、次に酸化反応させ、そして次に上記の(ｅ)で定義した式(XV)もしくは(XVI)の化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させること；または
【００４６】
(ｇ) Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表し、式(Ｉ)のキノリン基に直接結合している基がＣＨ２ＣＨ２であるとき、上記の(ｃ)で定義した式(VII)の化合物を、上記で定義した式(XII)もしくは(XIII)の化合物[式中、Ｙ１'Ｒ６'、Ｚ１'Ｒ１０'は、適切に定義されている]と反応させ、その結果、アルケンを飽和させ、次に式(VII)の化合物と結合させ、Ｒ３がＹ１Ｒ６もしくはＺ１Ｒ１０を表す化合物を得ること；または
【００４７】
(ｈ) Ｒ８もしくはＲ９がテトラゾールを表すとき、式(XXIII)もしくは(XXIV)：
【化１３】
2008521894.tif 000015
[式中、Ｒ６ａは、４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環であり、他の全ての記号は式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物を、
式：ＰＮ３
[式中、Ｐは、ナトリウム、トリアルキルシリル、アルキル錫もしくはアンモニウムである]の化合物と反応させること；または
【００４８】
(ｉ) Ｒ８もしくはＲ９が式(XVII)：
【化１４】
2008521894.tif 000016
の基を表すとき、上記の(ｈ)で定義した式(XXIII)もしくは(XXIV)の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次に、１,１'−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、次にシリカで処理し、Ｒ８またはＲ９が、ＪがＳである式(XVII)の基を表す化合物を得ること；あるいは、式(XXVII)もしくは(XXVIII)の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次にクロロホルメートで処理し、Ｒ８またはＲ９が、ＪがＯである式(XVII)の基を表す化合物を得ること；または
【００４９】
(ｊ) Ｒ８またはＲ９が、式(XVIII)：
【化１５】
2008521894.tif 000017
の基を表すとき、式(XXV)もしくは(XXVI)：
【化１６】
2008521894.tif 000018
[式中、Ｒ６ａが、４員から９員の炭素環式環もしくは複素環式環であり、他の全ての記号は、式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物を、ホスゲンまたはホスゲン等価物と反応させ、次に、ホルミル ヒドラジンで処理し、次に塩基で処理すること；または
【００５０】
(ｋ) Ｒ８またはＲ９が、式(XIX)：
【化１７】
2008521894.tif 000019
の基を表すとき、上記の(ｊ)で定義した式(XXV)もしくは(XXVI)の化合物を、クロロ酢酸エチルと反応させ、次に、(クロロスルホニル)−カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルと反応させ、次に、酸および塩基で処理し、Ｒ８またはＲ９が式(XIX)の基を表す化合物を得ること；または
【００５１】
(ｌ) Ｒ３が、Ｙ１Ｒ６{ここで、Ｙ１が、結合であり、そしてＲ６が、カルボキシルによって置換されている芳香族性炭素環式環もしくは複素環式環である}を表すとき、上記の(ｃ)で定義した式(VII)の化合物を、式(XXVII)：
【化１８】
2008521894.tif 000020
[式中、Ｍは、有機ホウ素基(例えばＢ(ＯＨ)２、Ｂ(ＯｉＰｒ)２、ＢＥｔ２もしくはボロン酸ピナコール環状エステル)を表し、そしてＲ６ｂは、カルボキシルもしくはＣＯ２Ｃ１−６アルキルによって置換されている芳香族性炭素環式環もしくは複素環式環を表す]の化合物と反応させ、所望によりその後、塩基と反応させること；または
【００５２】
(ｍ) Ｒ３がＹ１Ｒ６{ここで、Ｙ１は結合であり、そしてＲ６はカルボキシルによって置換されている芳香族性炭素環式環もしくは複素環式環である}を表すとき、上記の(ｃ)で定義した式(VII)の化合物を、ジボラン化合物(例えば４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン)の存在下で、式(XXVIII)：
【化１９】
2008521894.tif 000021
[式中、Ｌ４は、脱離基(例えばハロゲン)を表し、そしてＲ６ｃは、カルボキシルによって置換されている芳香族性炭素環式環もしくは複素環式環を表す]の化合物と反応させること；
の何れか、そして、所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)、(ｋ)、(ｌ)もしくは(ｍ)の後に、
●得られた化合物をさらなる本発明の化合物に変換すること；
●該化合物の薬学的に許容される塩を形成すること；
●該化合物の in vivo で加水分解可能なエステルを形成すること；
の１個以上を行うことを含む方法を提供する。
【００５３】
工程(ａ)および(ｂ)において、カップリング反応は、便宜的には、有機溶媒(例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは１−メチル−２−ピロリジノン)中で行われる。
【００５４】
Ｌ１もしくはＬ２がヒドロキシルを表すならば、カップリング試薬(例えばブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢｒｏＰ))を用いることが必要であるか、または望ましい。Ｌ１もしくはＬ２が塩素であるならば、該化合物は、対応するカルボン酸誘導体を、標準的条件下(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えたジクロロメタン中の塩化チオニル)、適当な塩基(例えば炭酸カリウムもしくはトリエチルアミン)を含む溶媒(例えばアセトンもしくはジクロロメタン)中で処理することによって製造され得る。
【００５５】
工程(ｃ)において、反応は、有機溶媒中(例えばアセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは１−メチル−２−ピロリジノン)、適当な塩基(例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミンもしくは炭酸カリウム)の存在下、例えば５０℃から１５０℃の、特に８０℃から１２０℃の範囲の温度で、マイクロ波中、もしくは慣用の熱条件中の何れかで行われ得る。
【００５６】
工程(ｄ)において、式(VII)の化合物は、便宜的には、式(Ｘ)、(XI)、(XII)もしくは(XIII)の化合物と、有機溶媒中(例えばアセトニトリル)、例えば環境温度で(２０℃)、触媒として、二塩化 ビストリフェニルホスフィン パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)および塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で行われ得る。次の水素化反応は、触媒(例えば５％ ロジウム／炭素)と共に、溶媒中(例えば酢酸エチルもしくはエタノール)、３barの存在下で、水素ガスを用い得る。
【００５７】
工程(ｅ)において、式(XIV)のビニル化合物との反応は、便宜的に、溶媒中(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)、触媒として、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、高温で、例えば約７０℃で行われる。次の得られた化合物との付加反応は、酸性もしくは塩基性条件下、例えば溶媒(例えばメタノールもしくはイソプロパノール)中の酢酸中、高温で(例えば約１００℃)、行われ得る。
【００５８】
工程(ｆ)において、式(XIV)のビニル化合物の反応は、工程(ｅ)についての上記パラグラフで記載した手順と同様の手順によって行われ得る。次の酸化反応は、標準的条件下、例えばオゾンを用いることによって、次に、適当な溶媒中(例えばジクロロメタン)、ジメチルスルフィドもしくはトリフェニルホスフィンで処理することによって、または、適当な溶媒中(例えば１,４−ジオキサンおよび水)、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いることによって行われ得る。還元的アミノ化段階は、便宜的には、還元剤(例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素塩、もしくは水素化ホウ素ナトリウム)の存在下、極性溶媒(例えばメタノール、エタノールもしくはジクロロメタン)単独もしくは酢酸と組み合わせて、行い得る。
【００５９】
工程(ｇ)において、式(XII)もしくは(XIII)の化合物は、ヒドロホウ素化試薬と(例えば９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンもしくはカテコールボラン)、溶媒中(例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン)、０℃から８０℃(特に６０℃から７０℃)の範囲の温度で、約２から３時間反応させることによって前処理し、次に反応混合物を室温まで冷却し、塩基の溶液(例えば水中の水酸化ナトリウムもしくは水中のオルトリン酸三カリウム)を、次に溶媒中(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)の式(VII)の化合物の溶液およびパラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II))を加える。得られた反応混合物を、２５℃から９０℃(特に６０℃から７０℃)の範囲の温度で、約２から２４時間撹拌し、望ましい式(Ｉ)の化合物を得る。
【００６０】
工程(ｈ)において、式(XXIII)もしくは(XXIV)の化合物を、溶媒中(例えばトルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは１−メチル−２−ピロリジノン)、所望により触媒(例えばジブチル錫オキシド)の存在下で、７０℃から１２０℃の範囲の温度で、式：ＰＮ３の化合物で処理する。
【００６１】
工程(ｉ)において、式(XVII)の基において、Ｊ＝Ｏであるとき、式(XXIII)もしくは(XXIV)の化合物を、適当な溶媒中(例えばメタノールもしくはエタノール)、７０℃から１３０℃の範囲の温度でヒドロキシルアミンで処理し得る。得られた中間体を、適当な溶媒中(例えばジクロロメタン)、適当なクロロホルメート(例えば２−エチルヘキシルクロロホルメート)で処理し、７０℃から１５０℃の範囲の温度で加熱し、望ましい式(Ｉ)の化合物を得る。あるいは、Ｊ＝Ｓであるとき、ヒドロキシルアミン付加物を、適当な溶媒中(例えばテトラヒドロフラン)、１,１'−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、シリカを添加し、望ましい式(Ｉ)の化合物を得る。
【００６２】
工程(ｊ)において、式(XXV)もしくは(XXVI)の化合物を、適当な塩基(例えばトリエチルアミン)を含む適当な溶媒中(例えばジクロロメタン)、ホスゲンもしくはホスゲン等価物(例えばトリホスゲンもしくはカルボニルジイミダゾール)で処理する。さらに、得られた化合物を、ホルミルヒドラジンで、次に、これを、適当な溶媒中(例えばメタノール)、５０℃から１３０℃の範囲の温度で、塩基(例えば水酸化カリウム)で処理し、望ましい式(Ｉ)の化合物を得る。
【００６３】
工程(ｋ)において、上記の(ｊ)で定義した式(XXV)もしくは(XXVI)の化合物を、適当な塩基(例えばトリエチルアミン)を含む適当な溶媒中(例えばアセトニトリル)、５０℃から１３０℃の範囲の温度で、クロロ酢酸エチルで処理する。この付加物を、適当な溶媒中(例えばジクロロメタン)、(クロロスルホニル)−カルバミン酸, １,１−ジメチルエチル エステルで処理し、次に適当な酸(例えばトリフルオロ酢酸)および適当な塩基(例えばナトリウム メトキシド)で処理し、望ましい式(Ｉ)の化合物を得る。
【００６４】
工程(ｌ)において、カップリング反応は、便宜的には、触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)もしくは塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II))の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールもしくは水)の存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な塩基(例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンもしくはモルホリン)の存在下、１０から２５０℃、好ましくは６０から１２０℃の範囲の温度で、マイクロ波中、もしくは慣用の熱条件下の何れかで行われる。Ｒ６ｂが芳香族性炭素環式環もしくは複素環式環で置換されているＣＯ２Ｃ１−６アルキルを表すとき、該エステルを、溶媒中(例えばメタノールもしくは水)、０から１００℃の範囲の温度で、塩基(例えば水酸化ナトリウム)と反応させることによって、カルボキシルに変換され得る。
【００６５】
工程(ｍ)において、反応は、便宜的には、触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフランもしくは水)の存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な塩基(例えば炭酸ナトリウム)の存在下、１０から２５０℃の範囲の温度で、好ましくは６０から１５０℃の範囲の温度で、マイクロ波中、もしくは慣用の熱条件中の何れかで行われる。
【００６６】
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)および(XXVIII)の化合物は、市販されているか、文献中で既知であるか、または既知の方法を用いて製造され得る。
【００６７】
特定のこれらの化合物の例は、下記の実施例で示されている。他の例は、同様の方法によって製造され得る。特に、式(VII)の化合物は、以下の何れかによって製造され得る：
(i) 式(XX)：
【化２０】
2008521894.tif 000022
[式中、Ｌ１は脱離基(例えばヒドロキシルもしくはハロゲン)を表し、そしてＲ２、Ｒ４、ｐ、ｑおよびＬ３は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ａ)で定義した式(IV)の化合物と反応させること；
【００６８】
(ii) 式(XXI)：
【化２１】
2008521894.tif 000023
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ３、ｐおよびｑは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ｂ)で定義した式(VI)の化合物と反応させること；または
【００６９】
(iii) 式(XXII)：
【化２２】
2008521894.tif 000024
の化合物を、適当な上記の(ａ)で定義した式(IV)のアミン[ここで、Ｌ５はハロゲン(例えば臭素もしくはヨウ素)であり、他の全ての記号は式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物と、適当な一酸化炭素のソース、および適当な触媒と共に反応させること。
【００７０】
(ｉ)および(ii)において、カップリング反応は、便宜的には、有機溶媒中(例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは１−メチル−２−ピロリジノン)、上記の段階(ａ)および(ｂ)に関して記載された反応条件と同様の反応条件を用い得る。
【００７１】
(iii)において、適当な触媒は、パラジウム触媒(例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II))を含み、反応は、不活性溶媒中(例えばＮ−メチルピロリジノン)、２５℃から１５０℃の温度で、好ましくは１００℃の温度で、１〜１５barの、好ましくは６barの一酸化炭素下で行われ、望ましい式(VII)の化合物を得る。
【００７２】
式(XX)、(XXI)および(XXII)の化合物は、市販されているか、文献中で既知であるか、または既知の方法を用いて製造され得る。
【００７３】
式(XXI)の化合物は、対応する２−クロロキノリンを、標準的な条件下で(例えば硝酸および硫酸、０℃から１００℃の範囲の温度で)、ニトロ化し、次に、標準的な条件下で(例えば鉄粉、酢酸、塩酸、水およびエタノール、２０℃から１００℃の範囲の温度で)、対応するアニリン誘導体に、還元することによって製造され得る。あるいは、２位に置換基を有しない適当なニトロ誘導体を、標準的な条件下(例えば酢酸中の過酢酸、０℃から６０℃の範囲の温度で)、キノリン窒素をＮ−酸化することによって、式(XXI)の化合物に官能基化され、さらに適当な塩素化試薬で(例えばオキシ塩化リン)、０℃から１００℃の範囲の温度で処理することによって、その２−クロロ誘導体に変換され得る。２−ヒドロキシ化合物は、同様に、同様の塩素化試薬で処理することによって、２−クロロ誘導体に変換され得る。
【００７４】
Ｌ１がＯＨである式(XX)の化合物は、適切に置換されている５−ブロモ−２−ハロ−キノリン(例えば５−ブロモ−２,６−ジクロロキノリン)から、グリニャール試薬で、次に二酸化炭素で処理することによって製造され得る。適当なグリニャール試薬は、塩化 イソプロピルマグネシウムを含み、反応は、不活性溶媒中(例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル)、−３０℃から３０℃の温度で、好ましくは０℃で行われ得る。反応物を、固体の二酸化炭素に注いでもよく、より好ましくはＣＯ２ガスを反応混合物に通気してもよい。
【００７５】
適切に置換されている５−ブロモ−２−ハロ−キノリンは、適切に置換されている２−ハロキノリン(例えば２,６−ジクロロキノリン)を臭素化することによって製造され得る。反応は、ルイス酸(例えば三塩化アルミニウム)の存在下、−１０℃から１５０℃の温度で、好ましくは１２０℃で、溶媒の非存在下、臭素で処理することによって行われ得る。
【００７６】
適切に置換されている５−ブロモ−キノリンを、文献の方法(J Heterocyclic Chem., 1967, 4, 410, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1988, 8, 1084)によって製造され得る。
【００７７】
式(Ｉ)の化合物は、標準的な手順を用いて、さらなる式(Ｉ)の化合物に変換され得る。例えば、式(Ｉ)の化合物[ここで、Ｒ２はハロゲン原子を表す]は、アルキル・グリニャール試薬(例えば臭化メチルマグネシウム)と、触媒(例えば[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II))の存在下、溶媒中(例えばテトラヒドロフラン)で反応させることによって、対応する式(Ｉ)の化合物[ここで、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルを表す]に変換され得る。
【００７８】
本発明の方法において、出発試薬もしくは中間体化合物中の特定の官能基(例えばヒドロキシルもしくはアミノ)は、保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者に認識されるであろう。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、種々の段階で、１個以上の保護基の付加および除去を含む。
【００７９】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) に記載されている。
【００８０】
上記の式(Ｉ)の化合物は、慣用の方法を用いて、その薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、もしくはメタンスルホン酸塩)、またはアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)に変換され得る。他の薬学的に許容される塩、ならびに in vivo で加水分解可能なエステルもまた、既知の方法によって製造され得る。
【００８１】
本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、以下の処置に用いられ得る：
１. 呼吸管：
以下を含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして他の原因の気道過敏症を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス性感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む)；
【００８２】
２. 骨および関節：
骨関節炎／骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常)；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む)；化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む)；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)、および筋疾患；
【００８３】
３. 疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)もしくは疾患による筋骨格障害の結合組織再構成：
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織疾患、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；
【００８４】
４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む)；
【００８５】
５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患；眼炎(交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；感染(ウイルス性、真菌性および細菌性を含む)；
【００８６】
６. 胃腸管：
舌炎、歯肉炎、歯周病；食道炎(逆流性を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００８７】
７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方を含む)；
【００８８】
８. 尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方を含む)；
【００８９】
９. 同種移植片拒絶反応：
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００９０】
１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む)；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；
【００９１】
１１. 以下を含む他の自己免疫性およびアレルギー疾患：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群；
【００９２】
１２. 炎症要因もしくは免疫学的要因を伴う他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群を含む)；
【００９３】
１３. 循環器：
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む)；脈管炎；近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む)；
【００９４】
１４. 腫瘍：
前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；および
【００９５】
１５. 胃腸管：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)。
【００９６】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【００９７】
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特にそれに反する記載がない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語も同様に解釈されるべきである。
【００９８】
本発明は、さらに、免疫抑制を行う方法(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、過敏性腸疾患、アテローム動脈硬化症、もしくは乾癬の処置において)であって、治療有効量の上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを、患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
本発明はまた、閉塞性気道疾患(例えば喘息もしくはＣＯＰＤ)を処置する方法であって、治療有効量の上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを、患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。式(Ｉ)の化合物／塩(“活性成分”)の１日用量は、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲であってもよい。
【０１０１】
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルは、それ自身でも投与され得るが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩(“活性成分”)が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.１０から７０％ｗの活性成分、および１から９９.９５％ｗ、より好ましくは３０から９９.９０％ｗの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
【０１０２】
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを含む、医薬組成物を提供する。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾールおよび乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺および／もしくは気道に、または皮膚に)；例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤もしくは顆粒の形態で、経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。
【０１０４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステル、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬製剤が、上記で述べた１つ以上の状態の処置のための別の治療薬(複数を含む)と、同時にもしくは連続して、または組み合わされた製剤として投与される、組み合わせ治療に関する。
【０１０５】
特に、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患(これらに制限されない)の処置のために、本発明の化合物は、以下に挙げた薬剤と組み合わせ得る：
局所または全身に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼ ＣＯＸ―１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ、およびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、もしくは関節内の経路によって投与される)；メトトレキセート；レフルノミド(leflunomide)；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養剤、例えばグルコサミン。
【０１０６】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、α−、β−、およびγ−インターフェロンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ １から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキン アンタゴニストもしくは阻害剤、例えばアナキンラ(anakinra)；腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびCDP-870)、および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト、および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンとの組み合わせに関する。
【０１０７】
さらに、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、Ｂ−リンパ球(例えば CD20 (リツキシマブ)、MRA-aILl6R およびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的としたモノクローナル抗体との組み合わせに関する。
【０１０８】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【０１０９】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の阻害剤(例えばドキシサイクリンなどの薬剤を含む)との組み合わせに関する。
【０１１０】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
【０１１１】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ) Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
【０１１２】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばメチルキサンタニン(methylxanthanine)；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。
【０１１３】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチン(経口、局所、もしくは非経腸で適応される)との組み合わせに関する。
【０１１４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【０１１５】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、α−１／α−２ アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、または塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
【０１１６】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、またはテレンゼピンを含む、抗コリン作動薬との組み合わせに関する。
【０１１７】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β−受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、またはピルブテロールもしくはそのキラルなエナンチオマーとの組み合わせに関する。
【０１１８】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、クロモン類、例えばクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミル ナトリウムとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、またはフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
【０１１９】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、核ホルモン受容体調節剤、例えばＰＰＡＲとの組み合わせに関する。
【０１２０】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)との組み合わせに関する。
【０１２１】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、他の全身もしくは局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノール、またはカルシポトリオールとの組み合わせに関する。
【０１２２】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせに関する。
【０１２３】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、β−ラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、および吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビルおよびオセルタミビルを含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンもしくはエファビレンツとの組み合わせに関する。
【０１２４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；抗高脂血薬、例えばスタチン類もしくはフィブレート類；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
【０１２５】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン)、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、もしくは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、または抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。
【０１２６】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、急性もしくは慢性疼痛の処置のための薬剤、例えば中枢作用性もしくは末梢作用性鎮痛剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチン(amitryptiline)、または他の抗うつ剤、アセトアミノフェン、または非ステロイド抗炎症剤との組み合わせに関する。
【０１２７】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、非経腸もしくは局所適用(吸入を含む)局所麻酔薬、例えばリグノカインもしくはその誘導体との組み合わせに関する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルはまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との組み合わせに用いられ得る。
【０１２８】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルと、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３、もしくはＭＡＰ)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ メシレート)、セリン／トレオニン キナーゼ阻害剤(ＭＡＰキナーゼ(例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテイン キナーゼ Ａ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫ)阻害剤)、細胞周期制御に関するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ１−もしくは−Ｂ２−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) タキキニン ＮＫ１もしくはＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えば NKP-608C、SB-233412 (talnetant) もしくは D-4418；
(xx) エラスターゼ阻害剤、例えば UT-77 もしくは ZD-0892；
(xxi) ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
(xxiv) Ｐ３８阻害剤；
(xxv) トール様受容体(ＴＬＲ)機能調節剤；
(xxvi) プリン受容体(例えばＰ２Ｘ７)の活性調節剤；または
(xxvii) 転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、もしくはＳＴＡＴＳ；
との組み合わせに関する。
【０１２９】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。組み合わせに適した薬剤は
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、もしくはニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルもしくはテガフールなど))、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、もしくはパクリタキセル；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、もしくはミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(例えばビンクリスチン)、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン、またはタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールもしくはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、もしくはカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ；
【０１３０】
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、もしくはヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、もしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、もしくはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、もしくはエキセメスタンとして)、または５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタットなど)もしくはウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；
【０１３１】
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、もしくは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、またはセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ, ＯＳＩ ７７４)、または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
【０１３２】
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856もしくは WO 98/13354に開示された化合物)、または他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
【０１３３】
(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチン Ａ４、または WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 もしくは WO 02/08213 で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療に用いられる薬剤(例えば上記で挙げた標的の１つに指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；
【０１３４】
(viii) 遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療))を置き換えるアプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、もしくは微生物性ニトロ還元酵素を用いるアプローチ)、および化学療法もしくは放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)に用いられる薬剤；または
【０１３５】
(ix) 免疫治療アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ、例えばサイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチに用いられる薬剤；
を含む。
【０１３６】
本発明は、さらに、下記の実施例の記載によって説明される。実施例において、ＮＭＲスペクトルを、Varian Unity spectrometer で、300 もしくは 400MHzの何れかの周波数で測定した。ＭＳスペクトルを、Agilent 1100 MSD G1946D spectrometer もしくは Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A spectrometer で測定した。分取ＨＰＬＣ分離を、Waters Symmetry(登録商標) もしくは Xterra(登録商標) カラムを用いて、溶出液として０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０.１％水性アンモニア：アセトニトリル、または０.１％酢酸アンモニウム：アセトニトリルを用いて行った。ＳＣＸおよびＮＨ２樹脂を、Varian Incorporated より得た。
【実施例】
【０１３７】
実施例１
１−[６−クロロ−５−[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
【化２３】
2008521894.tif 000025
【０１３８】
ａ) １−[６−クロロ−５−[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル
アセトニトリル(２ml)中のＮ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(１５０mg)およびトリエチルアミン(５００μＬ)に、４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル(５００μＬ)を加えた。混合物を、マイクロ波中、１２０℃で４０分間加熱し、次に室温まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって除き、クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン ５：９５)、副題化合物を固体として得た(１００mg)。
MS: APCI(+ve) 510.3/512.3 (M+H+).
【０１３９】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
水酸化カリウム(１００mg)を、メタノール(２ml)および水(１ml)中の１−[６−クロロ−５−[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル(実施例１(ａ))の溶液に加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を２Ｍ 水性塩酸でｐＨ ５まで酸性にした。得られた沈殿物を濾過によって除き、クロマトグラフィーによって精製した(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：酢酸 ５：９５：１)。さらに、ＨＰＬＣによって精製し(Symmetry−０.１％ 水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)、表題生成物を得た(２５mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.70 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.63-7.42 (2H, m), 7.32 (1H, d), 4.48-4.32 (2H, m), 3.18-2.97 (2H, m), 2.20 (2H, s), 2.05-1.81 (8H, m), 1.79-1.45 (12H, m).
MS: APCI(-ve) 480.2/482.2 (M-H+).
m.p. 240-241℃
【０１４０】
実施例２
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン
【化２４】
2008521894.tif 000026
アセトニトリル(４ml)中の２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(２５０mg)およびトリエチルアミン(２６９μＬ)に、Ｄ−プロリン １,１−ジメチルエチルエステル(３３０mg)を加えた。混合物を、マイクロ波中、１４０℃で９０分間加熱し、次に室温まで冷却した。溶媒を反応物から除去し、次に水および酢酸(１ml)を添加し、次にこれをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を、水で１回、塩水で１回洗浄し、次にトリフルオロ酢酸(１ml)を加え、１２時間撹拌した。溶媒を除去し、次にメタノールを加え、Varian NH2 カートリッジにかけ、メタノールで洗浄し、メタノール中の１０％酢酸を用いて溶出した。溶媒を除去し、表題化合物を得た(２６５mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.54 (1H, t), 7.79 (1H, d), 7.54 - 7.45 (2H, m), 7.00 (1H, s), 4.62 - 4.55 (1H, m), 3.72 - 3.54 (2H, m), 3.04 (2H, d), 2.35 - 2.22 (1H, m), 2.12 - 1.92 (6H, m), 1.73 - 1.53 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 468 (M+H+).
m.p. 157-160℃
【０１４１】
実施例３
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−(３Ｒ)−３−ピペリジンカルボン酸
【化２５】
2008521894.tif 000027
アセトニトリル(４ml)中の２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(２５０mg)およびトリエチルアミン(５３６μＬ)に、(３Ｒ)−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル Ｌ−酒石酸塩(５９１mg)を加えた。混合物を、マイクロ波中、１４０℃で４０分間加熱し、次に室温まで冷却した。水酸化ナトリウム溶液(２Ｍ,２ml)およびメタノール(２ml)を反応物に加え、マイクロ波中、７０℃で３０分間加熱した。反応物を塩酸で酸性にし、次に揮発成分を除去し、ジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、実施例２で記載した通りに精製した。溶媒を除去し、表題化合物を得た(７３mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.54 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.53 (2H, dd), 7.37 (1H, d), 4.55 - 4.48 (1H, m), 4.27 - 4.20 (1H, m), 3.22 - 3.11 (2H, m), 3.03 (2H, d), 2.46 - 2.35 (1H, m), 2.02 - 1.93 (4H, m), 1.76 - 1.54 (14H, m), 1.53 - 1.39 (1H, m).
MS: APCI(-ve) 480 (M-H+).
m.p. 257-262℃
【０１４２】
実施例４
６−クロロ−２−[４−(１,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
【化２６】
2008521894.tif 000028
アセトニトリル(４ml)中の、２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(２５０mg)、臭化 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム(２０６mg)およびトリエチルアミン(１７８μＬ)に、２,４−ジヒドロ−４−(４−ピペリジニル)−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(２１６mg)を加えた。混合物を、マイクロ波中、１４０℃で２.５時間加熱し、次に室温まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって集め、還流メタノールで磨砕し、冷却し、濾過した。得られた生成物をジメチルスルホキシドに溶かし、ＳＣＸに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中の１０％アンモニアで溶出した。溶液を１２時間放置した後、沈殿物を濾過し、表題化合物を得た(７９mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.64 (1H, s), 8.55 (1H, t), 7.98 - 7.96 (1H, m), 7.80 (1H, d), 7.55 (2H, dd), 7.43 (1H, d), 4.71 (2H, d), 4.12 - 4.02 (1H, m), 3.10 - 3.00 (4H, m), 1.99 - 1.89 (5H, m), 1.84 - 1.72 (2H, m), 1.72 - 1.54 (12H, m)
MS: APCI(+ve) 521 (M+H+).
m.p. 294-295℃
【０１４３】
実施例５
４−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸
【化２７】
2008521894.tif 000029
アセトニトリル(３ml)中の、２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(２５０mg)およびトリエチルアミン(１７９μＬ)に、１−ピペラジン酢酸エチルエステル(３３２mg)を加えた。混合物を、マイクロ波中、１２０℃で６０分間加熱し、次に室温まで冷却した。反応物を１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液に加え、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥した。粗製の混合物をメタノール(２ml)に再度溶解し、水性水酸化ナトリウム(２Ｍ, ２ml)を加えた。混合物を、マイクロ波中、７０℃で２０分間加熱した後、反応物を塩酸で酸性にし、揮発成分を除去した。生成物を水で磨砕し、濾過し、メタノールに再度溶解した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, メタノールで、次にメタノール中の１０％酢酸で溶出)、表題化合物を得た(７８mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.55 (1H, t), 7.79 (1H, d), 7.55 (2H, dd), 7.36 (1H, d), 3.76 - 3.69 (4H, m), 3.19 (2H, s), 3.04 (2H, d), 2.70 - 2.61 (4H, m), 1.96 (3H, s), 1.73 - 1.65 (3H, m), 1.65 - 1.53 (9H, m).
MS: APCI(+ve) 497 (M+H+).
m.p. 179-183℃
【０１４４】
実施例６
６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
【化２８】
2008521894.tif 000030
【０１４５】
ａ) ３−[(３Ｓ)−３−ピロリジニルアミノ]−プロパンニトリル
３−[[(３Ｓ)−１−(フェニルメチル)−３−ピロリジニル]アミノ]−プロパンニトリル(WO 2000 075137)(０.６ｇ)、２０％水酸化パラジウム／炭素(０.１５ｇ)、１,４−シクロヘキサジエン(３ml)およびエタノール(２ml)を、バイアルに入れ、マイクロ波中、１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を濾過し、揮発成分を真空下で除去し、副題化合物を得た(０.３０４ｇ)。
MS: APCI(+ve) 140.3 (M+H+).
【０１４６】
ｂ) ６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−シアノエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
アセトニトリル(３ml)中の、２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(２５０mg)、およびトリエチルアミン(２６７μＬ)に、３−[(３Ｓ)−３−ピロリジニルアミノ]−プロパンニトリル(実施例６(ａ))(２６７mg)を加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３時間加熱し、次に室温まで冷却した。ＨＰＬＣによって精製し(Symmetry−０.１％ 水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)、副題化合物を得た(２００mg)。
MS: APCI(+ve) 492 (M+H+).
【０１４７】
ｃ) ６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−シアノエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例６(ｂ))(２００mg)に、トリメチルシリルアジド(１６２μＬ)、ジブチル錫オキシド(１０mg)、およびトルエン(４ml)を加えた。混合物を、マイクロ波中、１１０℃で９０分間加熱し、次に室温まで冷却した。メタノール(５ml)を粗製の混合物に加え、次にこれをVarian NH2 カートリッジに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中１０％酢酸で溶出した。溶媒を除去し、固体をアセトニトリルで磨砕し、表題化合物を得た(７６mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.56 (1H, t), 7.78 (1H, d), 7.54 (2H, dd), 7.01 (1H, d), 3.83 - 3.76 (1H, m), 3.72 - 3.63 (2H, m), 3.59 - 3.47 (2H, m), 3.14 - 3.08 (2H, m), 3.06 - 2.98 (4H, m), 2.29 - 2.19 (1H, m), 2.05 - 1.94 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.72 - 1.65 (3H, m), 1.64 - 1.54 (9H, m).
MS: APCI(+ve) 535 (M+H+).
m.p. 174-177℃
【０１４８】
実施例７
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
【化２９】
2008521894.tif 000031
表題化合物を、実施例５で記載された通りに、アセトニトリル(４ml)中、２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(２５０mg)、トリエチルアミン(１７９μＬ)および４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(３０３mg)を用いて製造し、表題化合物を得た(３３mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.53 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.52 (2H, dd), 7.35 (1H, d), 4.37 (2H, d), 3.13 - 3.01 (4H, m), 1.96 (3H, s), 1.90 - 1.80 (5H, m), 1.75 - 1.45 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 482 (M+H+).
m.p. 231-235℃
【０１４９】
実施例８
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸
【化３０】
2008521894.tif 000032
表題化合物を、実施例５に記載された通りに、アセトニトリル(４ml)中、２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(２５０mg)、トリエチルアミン(１７９μＬ)、および４−ピペリジン酢酸エチルエステル(３２９mg)を用いて製造した。熱アセトニトリルで磨砕することによってさらに精製を行った。これを濾過し、表題化合物を得た(２９mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.53 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.52 (2H, dd), 7.35 (1H, d), 4.52 (2H, d), 3.03 (2H, d), 2.94 (2H, t), 2.17 (2H, d), 2.04-1.92 (4H, m), 1.77 (2H, d), 1.72-1.53 (12H, m), 1.25-1.10 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 496(M+H+).
m.p. 212-214℃
【０１５０】
実施例９
６−クロロ−２−[４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
【化３１】
2008521894.tif 000033
【０１５１】
ａ) ６−クロロ−２−(４−シアノブチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
テトラヒドロフラン(２０ml)中の、２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(５００mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(７４mg)、および０.５Ｍ 臭化シアノブチル亜鉛を、窒素下、１時間還流した。反応物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。次にこれを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、副題化合物を得た(６５２mg)。
MS: APCI(+ve) 436 (M+H+).
【０１５２】
ｂ) ６−クロロ−２−[４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
表題化合物を、実施例６(ｃ)に記載された通りに、６−クロロ−２−(４−シアノブチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例９(ａ))(２００mg)、トリメチルシリルアジド(１８３μＬ)、ジブチル錫オキシド(１５mg)およびトルエン(２ml)を用いて製造した。さらに、メタノール／アセトニトリルから再結晶することによって精製を行い、表題化合物を得た(９０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.62 (1H, t), 8.02 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.07 (2H, d), 2.95 (4H, quintet), 1.96 (3H, s), 1.85 - 1.73 (4H, m), 1.72 - 1.54 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 479 (M+H+).
m.p. 221℃
【０１５３】
実施例１０
６−クロロ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
【化３２】
2008521894.tif 000034
【０１５４】
ａ) ２−[５−アミノ−５−(ヒドロキシイミノ)ペンチル]−６−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
エタノール(２ml)中の、６−クロロ−２−(４−シアノブチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例９(ａ))(２５０mg)に、ヒドロキシルアミン(５０％(w/v)溶液)(３００μＬ)を加えた。混合物を、マイクロ波中、９０℃で５０分間加熱し、次に室温まで冷却した後、揮発成分を除去し、副題化合物を得た(２８０mg)。
MS: APC(+ve) 469 (M+H+).
【０１５５】
ｂ) ６−クロロ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
０℃まで冷却したジクロロメタン(５ml)中の２−[５−アミノ−５−(ヒドロキシイミノ)ペンチル]−６−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例１０(ａ))(１８０mg)およびピリジン(３４μＬ)の溶液に、撹拌しながら、２−エチルヘキシル−クロロホルメート(７５μＬ)を加えた。１０分後、氷浴を除き、２時間撹拌した後、揮発成分を減圧下で除去した。得られた残渣をイソヘキサンに加え、マイクロ波中、１４０℃で２０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、次にメタノール(５ml)を添加した。得られた溶液を、Varian NH2 カートリッジに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中１０％酢酸を用いて溶出した。さらに精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン ２：９８)、表題化合物を得た(１８mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.15 (1H, s), 8.62 (1H, t), 8.03 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.57 (1H, d), 3.07 (2H, d), 2.95 (2H, t), 2.59 - 2.51 (2H, m), 1.97 (3H, s), 1.88 - 1.75 (2H, m), 1.73 - 1.55 (14H, m).
MS: APCI(+ve) 495 (M+H+).
【０１５６】
実施例１１
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−β−アラニン
【化３３】
2008521894.tif 000035
６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−シアノエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例６(ｂ))(１５０mg)に、水酸化カリウム(６８mg)、水(５００μＬ)およびメタノール(３ml)を加えた。混合物を、マイクロ波中、９０℃で３時間加熱した後、室温まで冷却した。反応物をアンモニアで処理し、揮発成分を減圧下で除去した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：アンモニア ５：９４：１から１０：９０：１まで増大)、固体を得た。これを、Varian NH2 カートリッジを用いて精製し、メタノールで洗浄し、メタノール中１０％酢酸を用いて溶出した。溶媒を除去し、表題化合物を得た(７１mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.55 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.98 (1H, d), 3.75 - 3.68 (1H, m), 3.67 - 3.58 (1H, m), 3.57 - 3.47 (1H, m), 3.47 - 3.40 (1H, m), 3.39 - 3.31 (1H, m), 3.03 (2H, d), 2.84 - 2.76 (2H, m), 2.30 (2H, t), 2.19 - 2.09 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.88 - 1.81 (1H, m), 1.72 - 1.65 (3H, m), 1.65 - 1.54 (9H, m).
MS: APCI(+ve) 511 (M+H+).
【０１５７】
実施例１２
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピペリジニル]−β−アラニン
【化３４】
2008521894.tif 000036
【０１５８】
ａ) ２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
トリエチルアミン(４ml)中の、２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(３８９mg)に、(３Ｓ)−３−ピペリジンアミン(２００mg)を加えた。混合物を、マイクロ波中、１４０℃で６０分間加熱し、次に室温まで冷却した後、水に注ぎ、次に炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を、水で、そして塩水で洗浄した。溶媒を除去し、副題化合物を得た(４５０mg)。
MS: APCI(+ve) 453 (M+H+).
【０１５９】
ｂ) ６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−シアノエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
２−プロペンニトリル(１ml)中の、２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例１２(ａ))(２００mg)を、マイクロ波中、１２０℃で４０分間加熱し、次に室温まで冷却した後、揮発成分を減圧下で除去した。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中１０％アンモニアで溶出した。溶媒を除去し、副題化合物を得た(１６０mg)。
MS: APCI(+ve) 506 (M+H+).
【０１６０】
ｃ) Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピペリジニル]−β−アラニン
メタノール(５ml)中の、６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−シアノエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例１２(ｂ))(１３０mg)に、水酸化ナトリウム溶液(４７％(w/v))(２００μＬ)を加えた。混合物を、マイクロ波中、９０℃で１２０分間加熱し、次に室温まで冷却した後、揮発成分を減圧下で除去した。残渣を塩酸で酸性にし、次にアンモニアで再度塩基性にした。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を精製した(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：アンモニア ６：９３：１から８：９１：１まで増大)。さらに、ＳＣＸ樹脂を用いて精製し、メタノールで洗浄し、次にメタノール中１０％アンモニアで溶出し、表題化合物を得た(１３mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.54 (1H, t), 7.78 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.38 (1H, d), 4.42 (1H, d), 4.15 (1H, d), 3.23 - 3.16 (1H, m), 3.13 - 3.06 (1H, m), 3.04 (2H, d), 3.01 - 2.95 (2H, m), 2.84 - 2.77 (1H, m), 2.39 (2H, t), 2.03 - 1.95 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.81 - 1.73 (1H, m), 1.72 - 1.65 (3H, m), 1.65 - 1.54 (9H, m), 1.52 - 1.45 (2H, m)
MS: APCI(+ve) 525 (M+H+).
m.p. 176-189℃
【０１６１】
実施例１３
６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
【化３５】
2008521894.tif 000037
表題化合物を、６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−シアノエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例１２(ｂ))(２００mg)、トリメチルシリルアジド(１１７μＬ)、ジブチル錫オキシド(２３mg)、およびトルエン(２ml)を用いて、実施例６(ｃ)に記載された通りに製造し、精製した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：アンモニア １０：９０：１)、油状物を得た。これを、さらにＳＣＸを用いて精製し、メタノールで洗浄し、次にメタノール中１０％アンモニアで溶出し、表題化合物を得た(５０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.54 (1H, t), 7.80 (1H, d), 7.59 - 7.52 (2H, m), 7.39 (1H, d), 4.52 - 4.46 (1H, m), 4.18 - 4.11 (1H, m), 3.30 - 3.18 (3H, m), 3.12 - 3.01 (5H, m), 2.10 - 2.03 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.87 - 1.77 (1H, m), 1.73 - 1.54 (15H, m)
MS: APCI(+ve) 549 (M+H+).
m.p. 168-172℃
【０１６２】
実施例１４
６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[メチル[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
【化３６】
2008521894.tif 000038
【０１６３】
ａ) ６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−シアノエチル)メチルアミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
メタノール(１０ml)中の、６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−シアノエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例６(ｂ))(３６０mg)に、パラホルムアルデヒド(２００mg)を、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３００mg)を加えた。反応物を２時間撹拌した後、さらにパラホルムアルデヒド(２００mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３００mg)を加えた。２時間後、反応物を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を、水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、溶媒を除去し、副題化合物を得た(３８０mg)。
MS: APCI(+ve) 506 (M+H+).
【０１６４】
ｂ) ６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[メチル[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
表題化合物を、６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−シアノエチル)メチルアミノ]−１−ピロリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例１４(ａ))(３８０mg)、トリメチルシリルアジド(２００μＬ)、ジブチル錫オキシド(３７mg)およびトルエン(３ml)を用いて、実施例６(ｃ)で記載した通りに製造し、精製した。さらにＳＣＸを用いて精製し、メタノールで洗浄し、次にメタノール中１０％アンモニアで溶出し、表題化合物を得た(１８１mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.54 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.00 (1H, d), 3.91 - 3.80 (1H, m), 3.79 - 3.67 (1H, m), 3.50 - 3.38 (1H, m), 3.28 - 3.10 (2H, m), 3.03 (2H, d), 2.97 - 2.88 (2H, m), 2.84 - 2.75 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.25 - 2.13 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.88 - 1.78 (1H, m), 1.73 - 1.53 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 549 (M+H+).
【０１６５】
実施例１５
４−[６−クロロ−５−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジンプロパン酸, メチルエステル
【化３７】
2008521894.tif 000039
【０１６６】
ａ) ５−ブロモ−２,６−ジクロロ−キノリン
２,６−ジクロロキノリン(３０ｇ)および三塩化アルミニウム(６０ｇ)を、窒素雰囲気下で、撹拌しながら、１２０℃に加熱した。臭素(９.２ml)を、１時間に亘って滴下し、次に混合物を１２０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。次に、メタノール／脱イオン水混合物(１５０ml, １：１)を、ゆっくりと加え、混合物を真空で濃縮した。ジクロロメタン(５００ml)および脱イオン水(２５０ml)を加え、層を分離し、水性フラクションをジクロロメタン(２×２５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２５０ml)で洗浄した後、乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてイソヘキサン：ジクロロメタン ７：３)、副題化合物を固体として得た(２７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.50 (1H, d).
MS: APCI(+ve) 276/278/280/282 (M+H+).
【０１６７】
ｂ) ２,６−ジクロロ−５−キノリンカルボン酸
テトラヒドロフラン(３００ml)中の、５−ブロモ−２,６−ジクロロ−キノリン(実施例１５(ａ))(２３ｇ)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、塩化 イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中２Ｍ, ４２ml)を、２時間に亘って加えた。ＣＯ２を溶液に２０分間通気し、次にメタノール(２０ml)を加えた。混合物を水(５００ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を、塩酸(水中２Ｍ)で、ｐＨ２〜３まで酸性にし、得られた固体を濾過によって集めた。固体を水で洗浄し、乾燥し、副題化合物を得た(１１.５ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.74 (1H, d).
【０１６８】
ｃ) ２,６−ジクロロ−Ｎ−(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)−５−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン(５ml)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)中の、２,６−ジクロロ−５−キノリンカルボン酸(実施例１５(ｂ))(６４０mg)に、塩化オキサリル(５００μＬ)を、０℃で２分に亘って加えた。混合物を室温まで昇温し、４０℃で３０分間加熱した。揮発成分を減圧下で除去し、混合物をジクロロメタン(５ml)に再度溶解した。ジクロロメタン中のトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−エタンアミン(６００mg)およびトリエチルアミン(５００μＬ)を、混合物に滴下した。これを、室温で、さらに２時間撹拌した。得られた白色の沈殿物を、濾過によって集め、乾燥し、副題化合物を得た(４１０mg)。
MS: APCI(+ve) 402/404 (M+H+).
【０１６９】
ｄ) ６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−Ｎ−(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)−５−キノリンカルボキサミド
アセトニトリル(４ml)中の、２,６−ジクロロ−Ｎ−(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例１５(ｃ))(２２０mg)およびトリエチルアミン(５００μＬ)に、ピペラジン(５００mg)を加えた。反応物を、マイクロ波中、１２０℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(１０ml)に注ぎ、ジクロロメタン(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン １：１０)、副題化合物を固体として得た(２００mg)。
MS: APCI(+ve) 453.3 (M+H+).
【０１７０】
ｅ) ４−[６−クロロ−５−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジンプロパン酸, メチルエステル
ジクロロメタン(７ml)およびトリエチルアミン(５００μＬ)中の、６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−Ｎ−(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例１５(ｄ))(２００mg)に、０℃で、２−プロペン酸, メチルエステル(５００μＬ)を加えた。混合物を１時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液(１０ml)に注ぎ、ジクロロメタン(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン １：１０)、表題化合物を固体として得た(１２０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.54 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.58-7.48 (2H, m), 7.34 (1H, d), 3.68 (4H, m), 3.63 (3H, s), 3.37-3.28 (4H, m), 2.62 (2H, t), 2.56-2.47 (4H, m), 1.95 (3H, m), 1.74-1.59 (6H, m), 1.54 (6H, s), 1.36 (2H, dd).
MS: APCI(+ve) 539.0/541.0 (M+H+).
【０１７１】
実施例１６
４−[６−クロロ−５−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジンプロパン酸
【化３８】
2008521894.tif 000040
メタノール(３ml)および水(３ml)中の４−[６−クロロ−５−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジンプロパン酸, メチルエステル(実施例１５(ｅ))および水酸化ナトリウム(１００mg)を用いて、実施例１(ｂ)の方法によって製造した。混合物を水性塩酸で酸性にし、得られた固体を濾過によって除去し、乾燥し、表題化合物を固体として得た(６０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.57 (1H, t), 7.81 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.40 (1H, d), 3.90 (4H, m), 3.32 (6H, m), 3.05 (2H, m), 2.71 (2H, t), 1.95 (3H, s), 1.76-1.59 (6H, m), 1.54 (6H, s), 1.37 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 525.0/527.0 (M+H+).
【０１７２】
実施例１７
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸
【化３９】
2008521894.tif 000041
２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)、および４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸, メチルエステル(WO 99 10999に記載された通りに製造)を用いて、実施例３の方法によって製造し、表題化合物を得た(１００mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.53 (1H, t), 7.78 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.52 (1H, d),  7.38 (1H, d), 4.27 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.03 (2H, d), 1.96 (3H, s), 1.86 (2H, dt), 1.73-1.54 (14H, m).
MS: APCI(+ve) 498/500 (M+H+).
m.p. 200-204℃
【０１７３】
実施例１８
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸
【化４０】
2008521894.tif 000042
Ｎ−メチルピロリジノン(４ml)中の、２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(２５０mg)、炭酸カリウム(５００mg)に、４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸, ｐ−トルエンスルホネート(８００mg)を加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間加熱し、次に室温まで冷却した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮し、固体を得た。これを酢酸エチル／メタノールで再結晶し、表題化合物を固体として得た(１００mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.69 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.77 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.48-7.35 (5H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 4.60-4.39 (2H, m), 3.53-3.40 (2H, m), 3.05 (2H, d), 2.59 (2H, d), 2.10-1.92 (2H, m), 1.96 (3H, m), 1.73-1.52 (12H, m).
MS: APCI(-ve) 556/558 (M-H+).
m.p. 235-237℃
【０１７４】
実施例１９
(１Ｒ,５Ｓ)−３−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸
【化４１】
2008521894.tif 000043
２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(２５０mg)および(１Ｒ,５Ｓ)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸, １,１−ジメチルエチルエステル(３００mg)を用いて、実施例３の方法によって製造した。混合物を蒸発させて油状物とし、ジクロロメタン(２.５ml)中のトリフルオロ酢酸(２.５ml)で処理した。３時間後、混合物を蒸発させて油状物として、ＨＰＬＣによって精製し(Symmetry−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)、表題生成物を得た(１２０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.54 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.51 (1H, d), 6.96 (1H, d), 3.87 (2H, d), 3.56 (2H, d), 3.03 (2H, d), 2.10 (2H, s), 1.96 (3H, s), 1.72-1.58 (6H, m), 1.57 (6H, d), 1.32 (1H, t).
MS: APCI(-ve) 478/480 (M-H+).
m.p. 175-180℃
【０１７５】
実施例２０
６−クロロ−２−[４−[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
【化４２】
2008521894.tif 000044
【０１７６】
ａ) １−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸 モノナトリウム塩
副題化合物を、実施例５に記載された通りに製造した。ナトリウム塩の単離を、水酸化ナトリウムを含むメタノール中の粗生成物を処理することによって行った。１２時間後、得られた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。
MS: APCI(+ve) 482 (M+H+).
【０１７７】
ｂ) ６−クロロ−２−[４−[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン(５ml)中の、１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸 モノナトリウム塩(１５０mg)(実施例２０(ａ))、およびＨＡＴＵ(２２６mg)に、スルファミド(５７mg)を加えた。反応物を２時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン(１０ml)中のジメチルアミノピリジン(３７mg)を加えた。１２時間後、溶媒を真空下で除去し、得られた物質をメタノール(１０ml)に溶かし、ＨＰＬＣによって精製し(Symmetry−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)、表題化合物を得た(２７mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.53 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.58 - 7.49 (2H, m), 7.36 (1H, d), 4.48 (2H, d), 3.03 (2H, d), 2.99 (3H, s), 2.99 - 2.93 (2H, m), 2.46 - 2.37 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.88 - 1.78 (2H, m), 1.73 - 1.44 (14H, m)
MS: APCI(+ve) 559 (M+H+).
m.p. 170-173℃
【０１７８】
実施例２１
６−クロロ−２−[４−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
【化４３】
2008521894.tif 000045
ジクロロメタン(５ml)中の１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸 モノナトリウム塩(１３０mg)(実施例２０(ａ))、トリエチルアミン(７２μＬ)およびＰｙＢｒｏＰ(２４０mg)に、ヒドロキシルアミン溶液(水中の５０％(w/v))(１００μＬ)を加えた。反応物を２時間撹拌し、エタノール(５ml)を加えた。１時間後、溶媒を真空下で除去し、得られた物質をメタノール(１０ml)に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し(Symmetry−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)、表題化合物を得た(４９mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.48 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.53 (1H, t), 7.78 (1H, d), 7.54 (2H, q), 7.37 (1H, d), 4.56 (2H, d), 3.04 (2H, d), 2.96 (2H, t), 2.38 - 2.29 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.74 - 1.51 (16H, m)
MS: APCI(+ve) 497 (M+H+).
m.p. 189-196℃
【０１７９】
実施例２２
６−クロロ−２−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル)−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
【化４４】
2008521894.tif 000046
【０１８０】
ａ) ６−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
アセトニトリル(２ml)中の、２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(５００mg)およびトリエチルアミン(５３６μＬ)に、４−ピペリジノール(１９５mg)を加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で４時間加熱し、次に室温まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、副題化合物を得た(５４３mg)。
MS: APCI(+ve) 454 (M+H+).
【０１８１】
ｂ) ６−クロロ−２−[４−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン(１０ml)中の、６−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(５４３mg)(実施例２２(ａ))および塩化メタンスルホニル(１８５μＬ)に、トリエチルアミン(３３３μＬ)を加えた。反応物を１２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、次にこれをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を、水で、塩水で洗浄し、溶媒を除去し、副題化合物を得た(７７０mg)。
MS: APCI(+ve) 532 (M+H+).
【０１８２】
ｃ) ６−クロロ−２−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
アセトン(２ml)および水(０.３ml)中の、６−クロロ−２−[４−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(２００mg)(実施例２２(ｂ))および炭酸カリウム(１０４mg)に、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール(５７mg)を加えた。混合物を、マイクロ波中、１２０℃で４０分間加熱し、次に室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、反応物を実施例２２(ｂ)に記載された通りに後処理し、副題化合物を得た(２２０mg)。
MS: APCI(+ve) 538/540 (M+H+).
【０１８３】
ｄ) ６−クロロ−２−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルスルホニル)−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
タングステン酸ナトリウム(３mg)を、アセトニトリル(３０ml)および水(３ml)に溶解した６−クロロ−２−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)−１−ピペリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(２２０mg)(実施例２２(ｃ))に加えた。５分後、過酸化水素(３５％溶液)(３００μＬ)を加え、１２時間撹拌し、その後、さらに、過酸化水素(３００μＬ)を加えた。１２時間後、揮発成分を真空下で部分的に除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製し(Symmetry−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)、表題化合物を得た(５８mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.53 (1H, t), 8.07 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.54 (2H, q), 7.36 (1H, d), 4.61 (2H, d), 3.64 - 3.48 (1H, m), 3.03 (2H, d), 3.04 - 2.94 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.97 - 1.91 (2H, m), 1.76 - 1.48 (14H, m).
MS: APCI(+ve) 569 (M+H+).
【０１８４】
実施例２３
２−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−安息香酸
【化４５】
2008521894.tif 000047
テトラヒドロフラン(１ml)および水(１ml)中の、２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 08579に記載された通りに製造)(２００mg)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１０mg)、炭酸ナトリウム(１０９mg)、および２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸エチルエステル(１４２mg)を加えた。混合物を、マイクロ波中、１１０℃で１２０分間加熱し、次に室温まで冷却した。水酸化ナトリウム溶液(４８％(w/v))(５００μＬ)およびメタノール(２ml)を反応物に加えた。次に、これを、マイクロ波中、７０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、反応物を２Ｍ 塩酸で酸性にした。真空下で揮発成分を除去し、次にメタノールに溶解し、ＨＰＬＣによって精製し(Symmetry−０.１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)、表題化合物を得た(１１５mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.72 (1H, t), 8.15 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.84 (3H, dd), 7.71 - 7.66 (2H, m), 7.63 - 7.56 (1H, m), 3.10 (2H, d), 1.97 (3H, s), 1.74 - 1.56 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 475 (M+H+).
m.p. 156〜158℃
【０１８５】
実施例２４
３−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−安息香酸
【化４６】
2008521894.tif 000048
表題化合物を、実施例２３に記載された通りに、３−ボロノ−安息香酸メチルエステル(９２mg)を用いて製造した。該化合物をＨＰＬＣによって精製し(Symmetry−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)、表題化合物を得た(５０mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13.21 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.75 - 8.66 (1H, m), 8.52 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.71 (1H, t), 3.11 (2H, d), 1.98 (3H, s), 1.76 - 1.55 (12H, m).
MS: APCI(-ve) 473 (M-H+).
m.p. 297〜298℃
【０１８６】
実施例２５
４−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−安息香酸
【化４７】
2008521894.tif 000049
表題化合物を、実施例２３に記載された通りに、４−ボロノ−安息香酸メチルエステル(９２mg)を用いて製造した。該化合物をＨＰＬＣによって精製し(Symmetry−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)、表題化合物を得た(１０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.14 (1H, s), 8.73 - 8.68 (1H, m), 8.42 (2H, d), 8.37 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.17 - 8.09 (2H, m), 7.87 (1H, d), 3.10 (2H, d), 1.98 (3H, s), 1.73 - 1.57 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 475 (M-H+).
m.p. 316〜317℃
【０１８７】
実施例２６
１−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸
【化４８】
2008521894.tif 000050
実施例３の方法によって、２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)、および４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩(Ｎ−ｂｏｃ−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル(WO 99 25685に記載された通りに製造)をＨＣｌ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理し、真空で濃縮して得た生成物)を用いて製造し、次に分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(１５mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.26 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.40 (1H, d), 4.08 (2H, dt), 3.53-3.43 (2H), 3.06 (2H, d), 2.09 (2H, d), 1.97 (3H, s), 1.76-1.46 (14H, m), 1.22 (3H, s).
MS: APCI(+ve) 496 (M+H+).
【０１８８】
実施例２７
Ｎ−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−β−アラニン
【化４９】
2008521894.tif 000051
実施例２の方法によって、２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 080579に記載された通りに製造)(２５０mg)、β−アラニン １,１−ジメチルエチルエステル塩酸塩(１ｇ)およびトリエチルアミン(０.９ml)を用いて、１４０℃で２００分間加熱して製造した。さらに、メタノールで再結晶することによって精製し、表題化合物を得た(６６mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.22 (1H, s), 8.50 (1H, t), 7.63 (1H, d), 7.49 (2H, dd), 7.30 (1H, t), 6.85 (1H, d), 3.59 (2H, dd), 3.02 (2H, d), 2.57 (2H, t), 1.95 (3H, s), 1.73 - 1.53 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 442 (M+H+).
m.p. 251-252℃.
【０１８９】
実施例２８
５−[６−クロロ−５−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピリジンカルボン酸
【化５０】
2008521894.tif 000052
テトラヒドロフラン(２ml)および水(１ml)中の、２,６−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(WO 2003 08579に記載された通りに製造)(２００mg)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(４０mg)、炭酸ナトリウム(６５２mg)、５−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸(３３３mg)、および４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン(３９０mg)を加えた。混合物を、マイクロ波中、１５０℃で１５０分間加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合物に水を加え、これを次にジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をメタノールに溶解し、Varian NH2 カートリッジにかけ、メタノールで洗浄し、メタノール中１０％酢酸を用いて溶出した。さらに、分取ＨＰＬＣによって精製し(Symmetry−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)、表題化合物を得た(２１mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.67 (1H, d), 9.20 (1H, d), 9.10 (1H, t), 8.75 (1H, t), 8.49 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.90 (1H, d), 3.11 (2H, d), 1.98 (3H, s), 1.73 - 1.58 (12H, m).
MS: APCI(-ve) 474 (M-H+).
m.p. 247℃.
【０１９０】
薬理学的検討
ある種の化合物、例えばベンゾイルベンゾイルアデノシン トリホスフェート(ｂｂＡＴＰ)は、原形質膜の孔の形成を起こすＰ２Ｘ７受容体のアゴニストであることが知られている(Drug Development Research (1996), 37(3), p.126)。従って、臭化エチジウム(蛍光ＤＮＡプローブ)の存在下でｂｂＡＴＰを用いてこの受容体を活性化させたとき、細胞内のＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増大が観察される。この蛍光の増大をＰ２Ｘ７受容体活性化の測定に使用し得る。その結果、Ｐ２Ｘ７受容体への化合物の効果を定量し得る。
【０１９１】
このようにして、それぞれの実施例の表題化合物を、Ｐ２Ｘ７受容体におけるアンタゴニスト活性について試験した。ここで、試験は９６ウェル平底マイクロタイタープレート中で行い、ウェルに１０−４Ｍ臭化エチジウムを含有する２００μｌのＴＨＰ−１細胞の懸濁液(２.５×１０６細胞/ml)、１０−５Ｍ ｂｂＡＴＰを含有する２５μｌの高カリウム緩衝溶液、および典型的には３０μＭ〜０.００１μＭの試験化合物を含有する２５μlの高カリウム緩衝溶液を含む２５０μｌの試験溶液を入れた。このプレートをプラスチックシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。次にこのプレートをPerkin-Elmer蛍光プレートリーダー(励起５２０nm、発光５９５nm、スリット幅：Ｅｘ １５nm、Ｅｍ ２０nm)で測定した。比較の目的のため、ｂｂＡＴＰ(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)およびピリドキサル ５−ホスフェート(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)をそれぞれ対照として試験に用いた。得られた測定値から、それぞれの試験化合物についてｐＩＣ５０値を算出した。ここで、この値はｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％低下させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。実施例の各化合物はアンタゴニスト活性を示し、ｐＩＣ５０値は＞５.０を有する。例えば、下記の表は、代表として選択した化合物におけるｐＩＣ５０値を示す。
【０１９２】
【表１】
2008521894.tif 000053
【国際調査報告】
2008521894.tif 000070
2008521894.tif 000071
2008521894.tif 000072
2008521894.tif 000073
2008521894.tif 000074
2008521894.tif 000075
2008521894.tif 000076
2008521894.tif 000077