(57)【要約】  本発明は、＜１０−３ｍｏｌ／ｌの臨界ミセル形成物濃度および＞１ｎｍの流体力学的ミセル直径を有する少なくとも１つのフルオロアルキレート化金属錯体、ならびに従来のガレヌス製剤補助剤を任意に有する少なくとも１つの天然または合成のエポチロンまたはエポチロン誘導体を含む薬剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
静脈内投与するための薬剤であって、ａ）原子番号２０〜２９、３９、４２、４４、５７〜７０、または８３の元素のイオンを金属として含み、かつ＜１０−３ｍｏｌ／ｌの臨界ミセル形成物濃度および＞１ｎｍの流体力学的ミセル直径（２Ｒｈ）を有する少なくとも１つのフルオロアルキル含有金属錯体と、ｂ）少なくとも１つの天然または合成のエポチロンまたはエポチロン誘導体とを含み、場合によりガレヌス製剤において一般的に使用される添加剤を有する薬剤。
【請求項２】
ミセル形成物濃度が＜１０−４ｍｏｌ／ｌである金属錯体が使用されることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
ミセル形成物濃度が＜１０−５である金属錯体が使用されることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
流体力学的ミセル直径が≧２ｎｍである金属錯体が使用されることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
【請求項５】
流体力学的ミセル直径が≧３ｎｍである金属錯体が使用されることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
【請求項６】
フルオロアルキル含有金属錯体が、原子番号２１〜２９、４２、４４、または５８〜７０の元素の常磁性イオンを金属として含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】
フルオロアルキル含有金属錯体として、一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、および／またはＩｄの常磁性フルオロアルキル含有金属錯体、ならびに反磁性ペルフルオロアルキル含有物質を含むガレヌス製剤が使用される、請求項１から６の１項に記載の薬剤。
【請求項８】
以下のエポチロン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−１６−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−１６−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−フルオロ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−１６−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−フルオロ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，３−ペンタメチル−１６−［１−クロロ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−１６−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−クロロ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−［１−フルオロ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−１６−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−［１−フルオロ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−［１−クロロ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−１６−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−［１−クロロ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−ピリジル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−ピリジル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−ピリジル）−ビニル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−ピリジル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−フルオロ−２−（２−ピリジル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−フルオロ−２−（２−ピリジル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−クロロ−２−（２−ピリジル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−クロロ−２−（２−ピリジル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−［１−フルオロ−２−（２−ピリジル）−ビニル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−［１−フルオロ−２−（２−ピリジル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−［１−クロロ−２−（２−ピリジル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−［１−クロロ−２−（２−ピリジル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−１６−［２−（２−アミノメチル−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−１６−［２−（２−アミノメチル−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−ビニル］−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−フルオロ−２−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−１６−［２−（２−アミノメチル−オキサゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−フルオロ−２−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−オキサゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［１−クロロ−２−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−１６−［２−（２−アミノメチル−オキサゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−クロロ−２−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−オキサゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−［１−フルオロ−２−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−１６−［２−（２−アミノメチル−オキサゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−［１−フルオロ−２−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−オキサゾール−４−イル）−１−フルオロ−ビニル］−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−［１−クロロ−２−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｚ））−１６−［２−（２−アミノメチル−オキサゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−［１−クロロ−２−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｚ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−オキサゾール−４−イル）−１−クロロ−ビニル］−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−１６−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−１６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−１６−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−［２−（２−アミノメチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−７，１１−ヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−［２−（２−ピリジル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［２−（２−ピリジル）−ビニル］−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ（Ｅ））−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−［２−（２−ピリジル）−ビニル］−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ（Ｅ），７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−［２−（２−ピリジル）−ビニル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−プロピル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−プロピル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−プロピル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−プロピル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−１０−プロピル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−プロピル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−ブチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−ブチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−ブチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−ブチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−１０−ブチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−ブチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−アリル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−アリル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−アリル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−アリル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−１０−アリル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−アリル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−プロプ−２−イニル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−プロプ−２−イニル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−プロプ−２−イニル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−プロプ−２−イニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−１０−プロプ−２−イニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−プロプ−２−イニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−ブト−３−エニル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−ブト−３−エニル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−ブト−３−エニル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−ブト−３−エニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−１０−ブト−３−エニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−ブト−３−エニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−ブト−３−イニル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７−ブト−３−イニル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−ブト−３−イニル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−ブト−３−イニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−１０−ブト−３−イニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−ブト−３−イニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−１６−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−５，５，７，９，１３−ペンタメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−エチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−エチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−プロピル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７−プロピル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−プロピル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−プロピル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−１０−プロピル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−プロピル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−ブチル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７−ブチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−ブチル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−ブチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−１０−ブチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−ブチル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−アリル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−［２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７−アリル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−アリル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−アリル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−１０−アリル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−アリル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−プロプ−２−イニル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７−プロプ−２−イニル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−プロプ−２−イニル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−プロプ−２−イニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−１０−プロプ−２−イニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−プロプ−２−イニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−ブト−３−エニル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７−ブト−３−エニル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−ブト−３−エニル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−ブト−３−エニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−１０−ブト−３−エニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−ブト−３−エニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−７−ブト−３−イニル−５，５，９，１３−テトラメチル−１６−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７−ブト−３−イニル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１３Ｚ，１６Ｓ）−１６−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，８−ジヒドロキシ−７−ブト−３−イニル−５，５，９，１３−テトラメチル−オキサシクロヘキサデカ−１３−エン−２，６−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−ブト−３−イニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−３−（２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−１０−ブト−３−イニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−３−（２−アミノメチル−ベンズオキサゾール−５−イル）−７，１１−ジヒドロキシ−１０−ブト−３−イニル−８，８，１２，１６−テトラメチル−４，１７−ジオキサ−ビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
の少なくとも１つを含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
【請求項９】
静脈内投与に使用される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１０】
腫瘍の治療に使用される、請求項９に記載の薬剤。
【請求項１１】
腫瘍の図的表現に使用される、請求項９に記載の薬剤。
【請求項１２】
腫瘍の処置において治療過程の監視に使用される、請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
静脈内投与するための医薬品または診断剤を製造するための、請求項１に記載の薬剤の使用。
【請求項１４】
腫瘍を治療するための医薬品を製造するための、請求項１３に記載の薬剤の使用。
【請求項１５】
腫瘍を図的表現するための診断剤を製造するための、請求項１３に記載の薬剤の使用。
【請求項１６】
腫瘍の処置において治療過程を監視するための診断剤を製造するための、請求項１５に記載の薬剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲において特徴付けられた対象：＜１０−３ｍｏｌ／ｌの臨界ミセル形成物濃度および＞１ｎｍの流体力学的直径（２Ｒｈ）を有する少なくとも１つのフルオロアルキル含有金属錯体、ならびに少なくとも１つの天然または合成のエポチロンまたはエポチロン誘導体を含む薬剤、また具体的には静脈内投与による腫瘍の診断、治療、および治療過程の監視のためのその使用法に関する。
【０００２】
腫瘍の治療は、選択された治療様式が腫瘍およびその転移だけを対象とするのではなく、一般的には周囲の正常組織にも影響を与えるということから主に生じるいくつかの問題に直面する。腫瘍を囲む正常組織、または臓器全体の不可避の損傷により、多くの場合、腫瘍の処置に十分な投与量で物質または放射線を投与することが不可能になる。物理的な測定によって、放射線治療は腫瘍に集中させることができるが、周囲の組織は、完全に放射線の場の外部に維持することはできない。同様の議論が、エポチロンおよびエポチロン誘導体などの細胞増殖抑制剤の局所投与に当てはまる。同等の合併症も、化合物の不適切な腫瘍特異性により化学治療には伴う。これまで、化学治療剤を意図的に腫瘍に導入するために、いくつかの輸送機構（たとえば、賦形剤）が実験された。たとえば特許出願ＷＯ  ９７／３０９６９には、フルオロアルキル含有化合物を含む薬剤が記載されている。これらの化合物の細胞毒性的性質によって、局所に限定された一時的な血管閉塞（塞栓）の形成物が、局所血管内投与後に生じる。この出願では、組成物が、化学治療剤など（具体的には、５−フルオロラウシル、シスプラチン、ドキソルビシン、またはミトマイシンＣなどの細胞増殖抑制剤）、放射線介入治療または腫瘍治療のための添加剤を含むことができることがさらに開示されている。組み合わせによって（塞栓形成剤および化学治療剤）、治療剤が長期にわたって塞栓からゆっくり放出されることが達成される（化学塞栓形成）。
【０００３】
しかし、この方法は、組成物が投与部位において血管の閉塞（塞栓）を瞬時に生成するので、局所的にしか腫瘍に対処することができないという欠点を有する。その場合、組成物に含まれる細胞増殖抑制剤はまた、閉塞の部位においてのみ隣接組織へ局所的に拡散する。標的特異的な局所投与は、カテーテルを腫瘍供給血管に選択的に挿入することを必要とする。組成物の高粘性のため、組成物は、高圧下において投与されなければならない。したがって、これは、患者にとって非常に不快であり、かつ副作用の危険の増大に関連する非常に浸襲的な処置方法である。
【０００４】
さらに、この方法は、治療効果が塞栓の近傍において局所的にのみ現れることができ、それにより一方では腫瘍の転移は検出されず、他方では塞栓が腫瘍上に特異的に形成されず、したがって、治療が不適切にのみ腫瘍に届くという欠点を有する。
【０００５】
また、この方法は、カテーテル法を完全に可能にするために、腫瘍に血液を供給する十分に大きな血管が存在することを必要とする。これにより、この方法で処置できる腫瘍のタイプの選択が大きく限定される。したがって、この方法は、基本的には、肝臓腫瘍を処置するためにのみ使用される。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、一方では腫瘍に対して高い有効性および特異性を示し、身体の全領域、したがって衛星転移も対処し、同時に、特に薬剤の投与に関して、患者にとって可能な限り穏やかである薬剤を利用可能とすることである。この目的は、本発明によって達成される。
【０００７】
十分に驚くべきことに、＜１０−３ｍｏｌ／ｌの臨界ミセル形成物濃度および＞１ｎｍの流体力学的直径（２Ｒｈ）を有する少なくとも１つのフルオロアルキル含有金属錯体、ならびに少なくとも１つの天然または合成のエポチロンまたはエポチロン誘導体を含む薬剤が、腫瘍の診断、治療、および治療過程の監視に非常によく適していることが判明した。本発明による治療剤は、腫瘍と闘うのに驚くほど高い有効性を有し（腫瘍治療試験１から１６を参照）、同時に、投与および分布において決定的な利点を示す。薬剤は、全身的（静脈内）投与のために体全体に分布することができ（例２）、したがって衛星転移にも対処できる比較的低粘性の溶液である（例１）。この静脈内投与（非浸襲性）は、カテーテルを介した投与との比較における不快さに関して（ＷＯ  ９７／３０９６９に開示されている薬剤では必要）、患者にとって明らかな利点を有する。
【０００８】
さらに、たとえば特許出願ＷＯ  ０２／１４３０９およびＷＯ  ９７／３０９６９に記載されているフルオロアルキル化合物は、水溶性システムにおいてエポロチンなどの疎水性物質の溶液を媒介し、したがってその薬物動態学的および薬力学的特性を輸送する能力を有する、すなわちこの場合はその分布行為を本質的に変化させない。展開される構造は、たとえばリポソームより小さい流体力学的直径を有し、肝臓および脾臓におけるＭＰＳの小部分においてのみ捕捉される。治療剤（たとえば、天然または合成のエポチロンまたはエポチロン誘導体）は、フルオロアルキル含有化合物の補助で標的部位（腫瘍）に輸送され、そこで長期休止時間を有する。ミセルを封入することにより、水溶性媒質におけるエポロチオンの安定性が向上する。対応する放射線学方法で診断剤を新たに投与せずに、局所治療効果（腫瘍の監視、部分的または完全な腫瘍排出）を追跡できるが、その理由は、その長い休止時間が化学治療サイクルにわたるからである。したがって、フルオロアルキル含有金属錯体は、いくつかの機能を満たす。腫瘍を可視化するための撮像における造影剤、作用部位（腫瘍）へのエポチロンのキャリア、および治療を監視するための造影剤。
【０００９】
撮像診断において、直接腫瘍集中を示すいくつかの物質のみが利用可能である。動物実験研究では、上述されたフルオロアルキル含有金属錯体が好ましくは腫瘍に累積し、そこに長時間留まることを示すことが可能であった。したがって、常磁性化合物として、本発明による薬剤も、腫瘍の撮像診断に非常によく適している（例２、図１）。
【００１０】
現在、十分驚くべきことに、具体的には、腫瘍における長期休止時間を有するこれらの物質は、治療剤、具体的には天然または合成のエポチロンまたはエポチロン誘導体を容易に装填することもでき、一方では腫瘍に集中するための賦形剤として適切であり、他方では静脈内投与し、かつ転移の対処に極めてよく適していることが判明している。したがって、身体に存在する腫瘍および転移に対する治療作用に集中することができ、簡単且つ複雑ではない方式で静脈内に投与することができ、身体において分散させることによって、腫瘍が調査されないという危険性はない。
【００１１】
本発明による薬剤の治療の有効性は、腫瘍における活性物質を累積または放出させるｘ線および他の放射線によって向上させることができ、あるいはその作用を増大させることができる（Ｓｏｌｂｅｒｇ，Ｔ．Ｄ．；Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｓ．；Ｎｏｒｍａｎ，Ａ．Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｄｏｓｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｏｓｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｂｒａｉｎ  Ｔｕｍｏｒｓ．Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．（１９９２年）、３７：４３９〜４４３ページ）。
【００１２】
少なくとも１つのフルオロアルキル含有化合物および少なくとも１つの天然または合成のエポチロンまたはエポチロン誘導体からなる本発明の薬剤は、通常、≧１ｎｍの流体力学的直径を有する。特に、２Ｒｈ≧２ｎｍ、好ましくは≧３ｎｍである本発明によるフルオロアルキル含有金属錯体が適切である。流体力学的直径は、動的光相関分光法によって決定される。本発明による物質では、臨界ミセル形成物濃度（ＣＭＣ）は、通常、＜１０−３ｍｏｌ／ｌ、特に適切な場合では＜１０−４ｍｏｌ／ｌであり、特に極めて適切な場合では＜１０−５ｍｏｌ／ｌである。ＣＭＣの決定は、Ｈ．−Ｄ．Ｄｏｒｆｌｅｒ「Ｇｒｅｎｚｆｌａｃｈｅｎ  ｕｎｄ  Ｋｏｌｌｏｉｄｃｈｅｍｉｅ［Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ａｎｄ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］」；ヴァンハイム、ニュー・ヨーク、バーゼル、ケンブリッジ、東京；ＶＳＨ  １９９４に記載されている。
【００１３】
エポチロンまたはエポチロン誘導体として、たとえばＤＥ  １９９０７５８８、ＷＯ  ９８／２５９２９、ＷＯ  ９９／５８５３４、ＷＯ  ９９／２５１４、ＷＯ  ９９／６７２５２、ＷＯ  ９９／６７２５３、ＷＯ  ９９／７６９２、ＥＰ  ９９／４９１５、ＷＯ  ００／４８５、ＷＯ  ００／１１３３３、ＷＯ  ００／６６５８９、ＷＯ  ００／４９０１９、ＷＯ  ００／４９０２０、ＷＯ  ００／４９０２１、ＷＯ  ００／７１５２１、ＷＯ  ００／３７４７３、ＷＯ  ００／５７８７４、ＷＯ  ０１／９２２５５、ＷＯ  ０１／８１３４２、ＷＯ  ０１／７３１０３、ＷＯ  ０１／６４６５０、ＷＯ  ０１／７０７１６、ＵＳ  ６２０４３８８、ＵＳ  ６３８７９２７、ＵＳ  ６３８０３９４、ＵＳ  ０２／５２０２８、ＵＳ  ０２／５８２８６、ＵＳ  ０２／６２０３０、ＷＯ  ０２／３２８４４、ＷＯ  ０２／３０３５６、ＷＯ  ０２／３２８４４、ＷＯ  ０２／１４３２３、およびＷＯ  ０２／８４４０において挙げられている化合物を使用できる。
【００１４】
使用できることが好適なエポチロンまたはエポチロン誘導体が、請求項５０に記述される。使用できることが特に好適なエポチロンまたはエポチロン誘導体が、第２表に記述される。
【００１５】
ＤＥ  １００  ４１４７０Ａ１、ＤＥ  １９９  ２１  ０８６Ａ１、およびＤＥ  １９９  ２３  ００１Ａｌにおいて、エポチロンおよびエポチロン誘導体は、たとえば、シスプラチンなどの白金錯体など、腫瘍の治療において使用できる追加の物質クラスとの組み合わせ治療について提案されている。しかしここで、組み合わせ治療は、２つの治療有効成分の別々の時間における投与を意味する。すなわち、２つの単一治療が共に実施される。この場合、一方では細胞増殖抑制剤（エポチロンまたはエポチロン誘導体）での処置、他方では、ＤＮＡに結合し、したがって急速成長細胞を主に殺傷する細胞毒性物質シスプラチンでの処置である。
【００１６】
しかしこの文献では、本発明のフルオロアルキル含有金属錯体とエポチロンとをエポロチンの製剤として単一の製剤化において組み合わせることは提案されなかった。現在では、フルオロアルキル含有金属錯体は、特に良好な適合性によって特徴付けられ、それ自体が抗腫瘍作用を有する。
【００１７】
本発明の実施態様では、好適な化合物として一般式Ｉ
ＲＦ−Ｌ−Ｋ      Ｉ
［式中、
ＲＦが、化学式−ＣｎＦ２ｎＥを有するフッ化された直鎖または分枝の炭素鎖であり、
Ｅが、末端のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、または水素原子を表し、ｎが数字４〜３０を表し、
Ｌが、直接結合、メチレン基、−ＮＨＣＯ基、以下の基
【化１】
2008530157.tif 000002
を意味し、
その際、ｐが数字０から１０を意味し、ｑおよびｕが互いに独立して数字０または１を意味し、
Ｒａが、水素原子、メチル基、−ＣＨ２−ＯＨ基、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ基、あるいは１から３の酸素原子、１から２の−Ｃ（Ｏ）基、もしくは任意に置換されたアリール基によって任意に中断され、および／または１から４のヒドロキシル基、１から２のＣ１−Ｃ４−アルコキシ基、１から２のカルボキシ基、または基−ＳＯ３Ｈ−で任意に置換されるＣ２−Ｃ１５−鎖であり、
あるいは、１から１０の酸素原子、１から３の−ＮＲａ基、１から２の硫黄原子、ピペラジン、−ＣＯＮＲａ基、−ＮＲａＣＯ基、−ＳＯ２基、−ＮＲａ−ＣＯ２基、１から２の−ＣＯ基、基−ＣＯ−ＮＨ−Ｔ−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−ＲＦ、もしくは１から２の任意に置換されたアリールを任意に含み、および／またはこれらの基によって中断され、および／または１から３の−ＯＲａ基、１から２のオキソ基、１から２の−ＮＨ−ＣＯＲａ基、１から２の−ＣＯＮＨＲａ基、１から２の−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ基、もしくは１から２の−（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ）ｑ−ＣＨ２ＣＨ２−ＲＦ基で任意に置換される直鎖、分枝、飽和、もしくは不飽和のＣ２−Ｃ３０−炭素鎖であり、
その際、
Ｒａ、ＲＦ、ならびにｐおよびｑが、上記で示された意味を有し、
Ｔが、１から２の酸素原子または１から２の−ＮＨＣＯ基で任意に中断されるＣ２−Ｃ１０−鎖を意味し、
Ｋが、金属錯体又はそれらの有機塩基及び／又は無機塩基もしくはアミノ酸もしくはアミノ酸アミドの塩を表し、具体的には、一般式ＩＩの錯体を表し、
【化２】
2008530157.tif 000003
【００１８】
式中、Ｒｃ、Ｒ１、およびＢが、互いに独立であり、
Ｒｃが、Ｒａの意味を有し、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ−ＲＦを意味し、その際、ｍが０、１、または２であり、ＬおよびＲＦが上述された意味を有し、
Ｒ１が、互いに独立して、水素原子、または原子番号２０〜２９、３９、４２、４４、５８〜７０、もしくは８３の金属イオン当量を意味し、その際、少なくとも２つのＲ１が、金属イオン当量を意味し、
Ｂが、−ＯＲ１、または以下を意味し、
【化３】
2008530157.tif 000004
【００１９】
その際、Ｒ１、Ｌ、ＲＦ、およびＲｃが、上述された意味を有し、
あるいは、
一般式ＩＩＩの錯体を表し、
【化４】
2008530157.tif 000005
【００２０】
式中、ＲｃおよびＲ１が上述された意味を有し、ＲｂがＲａの意味を有し、
一般式ＩＶの錯体を表し、
【化５】
2008530157.tif 000006
【００２１】
式中、Ｒ１が上述された意味を有し、
あるいは、
一般式Ｖの錯体を表し、
【化６】
2008530157.tif 000007
【００２２】
式中、Ｒ１が上述された意味を有し、ｏおよびｑが、数字０または１を表し、和ｏ＋ｑ＝１をもたらし、
あるいは、
一般式ＶＩの錯体を表し、
【化７】
2008530157.tif 000008
【００２３】
式中、Ｒ１が上述された意味を有し、
あるいは、
一般式ＶＩＩの錯体を表し、
【化８】
2008530157.tif 000009
【００２４】
式中、Ｒ１およびＢが上述された意味を有し、
あるいは、
一般式ＶＩＩＩの錯体を表し、
【化９】
2008530157.tif 000010
【００２５】
式中、ＲｃおよびＲ１が上述された意味を有し、Ｒｂが上述されたＲａの意味を有し、
あるいは、
一般式ＩＸの錯体を表し、
【化１０】
2008530157.tif 000011
【００２６】
式中、ＲｃおよびＲ１が上述された意味を有し、
あるいは、
一般式Ｘの錯体を表し、
【化１１】
2008530157.tif 000012
【００２７】
式中、ＲｃおよびＲ１が上述された意味を有し、
あるいは、
一般式ＸＩの錯体を表し、
【化１２】
2008530157.tif 000013
【００２８】
式中、Ｒ１、ｐ、およびｑが、上述された意味を有し、ＲｂがＲａの意味を有し、
あるいは、
一般式ＸＩＩの錯体を表し、
【化１３】
2008530157.tif 000014
【００２９】
式中、Ｌ、ＲＦ、およびＺ１が、上述された意味を有し、
あるいは、
一般式ＸＩＩＩの錯体を表し、
【化１４】
2008530157.tif 000015
【００３０】
式中、Ｒ１が上述された意味を有する］の化合物が使用される。
【００３１】
好ましくは、一般式Ｉで示され、その式中、Ｌが、
【化１５】
2008530157.tif 000016
【００３２】
【化１６】
2008530157.tif 000017
を表し、かつαが金属錯体Ｋへの結合部位を表し、βがフッ素基への結合部位を表す化合物が使用される。
【００３３】
特に好ましくは、一般式Ｉで示され、その式中、化学式−ＣｎＦ２ｎＥのｎが数字４〜１５を表し、および／またはこの化学式のＥがフッ素原子を意味する化合物を使用することができる。
【００３４】
特に有利には、以下の化合物
・  １０−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−５−オキソ−｛４−ペルフルオロ−オクチルスルホニル−ピペラジン−１−イル｝−ペンチル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
・  １０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−オキサ−１０，１０，１１，１１，１２，１２，１３，１３，１４，１４，１５，１５，１６，１６，１７，１７−ヘプタデカフルオロヘプタデシル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
・  １０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５，９−ジオキソ−９−｛４−ペルフルオロオクチル）−ピペラジン−１−イル｝−ノニル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
・  １０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−アザ−７−（ペルフルオロオクチル−スルホニル）−ノニル｝−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
・  １０−［２−ヒドロキシ−４−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ−ペルフルオロ−テトラデシル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
・  １０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−オキサ−１０，１０，１１，１１，１２，１２，１３，１３，１４，１４，１５，１５，１６，１６，１７，１７，１８，１８，１９，１９−ヘニコサフルオロ−ノナデシル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
・  １０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−１１−アザ−１１−（ペルフルオロ−オクチルスルホニル）−トリデシル］−１−４−７−トリス（カルボキシメチル）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
・  １０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−アザ−７−（ペルフルオロ−オクチルスルホニル）−８−フェニル−オクチル］−１−４−７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカンのガドリニウム錯体
を使用することができる。
【００３５】
この場合、これらは、ＷＯ  ９７／２６０１７に記載されている既知の化合物である。また、その製造は、このＷＯ刊行物においてみることができる。十分驚くべきことに、これらの化合物は、エポチロンまたはエポチロン誘導体と共に、腫瘍の診断、治療、および治療過程の監視に非常によく適していることが示された。金属錯体１〜４、６、および１１〜１３（第１表も参照）が、特に極めて好適な化合物として使用される。
【００３６】
本発明の他の実施形態では、好ましい化合物として、一般式Ｉａ
Ａ−ＲＦ      （Ｉａ）
［式中、
・  Ａが、直接またはリンカーを介して環状骨格鎖の窒素原子に結合される２〜６金属錯体を含む分子部分であり、
ＲＦが、化学式−ＣｎＦ２ｎＥを有するフッ化された直鎖または分枝の炭素鎖であり、
Ｅが、末端のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、または水素原子を表し、
ｎが、数字４〜３０を表し、
その際、分枝部分Ａが、以下の構造
【化１７】
2008530157.tif 000018
を有し、その際、
・  ｑ１が、数字０、１、２、または３であり、
・  Ｋが、錯化剤または金属錯体、またはその有機塩基および／または無機塩基あるいはアミノ酸またはアミノ酸アミドの塩を表し、
・  Ｘが、ペルフルオロアルキル基、フェニレン基、あるいは１から１５の酸素原子、１から５の硫黄原子、１〜１０のカルボニル基、１〜１０の（ＮＲｄ）基、１〜２の−ＮＲｄ−ＳＯ２基、１〜１０のＣＯ−Ｎ（Ｒｄ）基、１のピペリジン基、１〜３のＳＯ２基、もしくは１〜２のフェニレン基を任意に含み、または１〜３の基ＲＦによって任意に置換されるＣ１−Ｃ１０−アルキレン鎖への直接結合であり、その際、Ｒｄが、水素原子、フェニル基、ベンジル基、または１〜２のＮＨＣＯ基、１〜２のＣＯ基、もしくは１〜５の酸素原子を任意に含み、および１〜５のヒドロキシ基、１〜５のメトキシ基、１〜３のカルボキシ基、または１〜３のＲＦ基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ１５−アルキル基を表し、
・  Ｖが、直接結合あるいは一般式ＩＩａまたはＩＩＩａ
【化１８】
2008530157.tif 000019
の鎖であり、その際、
−  Ｒｅが、水素原子、フェニル基、ベンジル基、またはカルボキシ基、メトキシ基、またはヒドロキシ基で任意に置換されるＣ１−Ｃ７アルキル基であり、
−  Ｗが、直接結合、最高で５のグリコール単位を有するポリグリコールエーテル基、または一般式ＩＶａ
−ＣＨ（Ｒｈ）−      （ＩＶａ）
の分子部分であり、式中、Ｒｈが、Ｃ１−Ｃ７−カルボン酸、フェニル基、ベンジル基、または−（ＣＨ２）１−５−ＮＨ−Ｋ基であり、
−  αが骨格鎖の窒素原子への結合を表し、βが錯化剤もしくは金属錯体Ｋへの結合を表し、
−  変数ｋおよびｍが、０から１０の間の自然数を表し、ｌが０または１を表し、
その際、
・  Ｄが、ＣＯ基またはＳＯ２基である］の化合物が使用される。
【００３７】
その際好ましくは、一般式Ｉａで示され、その式中、ｑが数字１である化合物が使用される。
【００３８】
更なる好ましい実施態様では、一般式Ｉａで示され、その式中、分子部分Ｘが、１から１０の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ基または１〜５の−ＣＯＣＨ２ＮＨ基を含むアルキレン鎖、直接結合、または以下の構造
【化１９】
2008530157.tif 000020
の１つを含み、その際、
γがＤに結合し、δがＲＦに結合する化合物が使用される。
【００３９】
更なる好ましい実施態様においては、一般式Ｉａで示され、その式中、Ｖが、以下の構造
【化２０】
2008530157.tif 000021
の１つを有する分子部分である、化合物が使用される。
【００４０】
好ましくは更に、一般式Ｉａで示され、その式中、Ｋが、一般式Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩＩａ
【化２１】
2008530157.tif 000022
【００４１】
【化２２】
2008530157.tif 000023
［式中、
・  Ｒ４が、互いに独立して、水素原子、あるいは原子番号２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の元素の金属イオン当量であり、
・  Ｒ５が、水素原子、あるいは、１〜５のヒドロキシル基、１〜３のカルボキシ基、もしくは１のフェニル基によって任意に置換され、および／または１〜１０酸素原子、１のフェニレン基、または１のフェニレンオキシ基によって任意に中断される直鎖、分枝の、飽和もしくは不飽和のＣ１−Ｃ３０−アルキル鎖であり、
・  Ｒ６が、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ７−アルキル基、フェニル基、またはベンジル基であり、
・  Ｒ７が、水素原子、ヒドロキシ基またはカルボキシ基によって任意に置換されるメチル基またはエチル基であり、
Ｕ３が、１〜５のイミノ基、１〜３のフェニレン基、１〜３のフェニレンオキシ基、１〜３のフェニレンイミノ基、１〜５のアミド基、１〜２のヒドラジド基、１〜５のカルボニル基、１〜５のエチレンオキシ基、１の尿素基、１のチオ尿素基、１〜２のカルボキシアルキルイミノ基、１〜２のエステル基、１〜１０の酸素原子、１〜５の硫黄原子、および／または１〜５の窒素原子を任意に含み、および／または１〜５のヒドロキシ基、１〜２のメルカプト基、１〜５のオキソ基、１〜５のチオキソ基、１〜３のカルボキシ基、１〜５のカルボキシアルキル基、１〜５のエステル基、および／または１〜３のアミノ基によって任意に置換される直鎖、分枝の、飽和または不飽和のＣ１−Ｃ２０−アルキレン基であり、その際、任意に含まれるフェニレン基を１〜２のカルボキシ基、１〜２のスルホン基、または１〜２のヒドロキシ基によって置換することができ、
・  Ｔ１が、−ＣＯ−β、−ＮＨＣＯ−β、または−ＮＨＣＳ−β基を表し、その際、βが、Ｖへの結合部位を表す］の錯体を表す化合物が使用される。
【００４２】
その際有利には、Ｕ３を表すＣ１−Ｃ２０−アルキレン鎖が、基−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣ６Ｈ４−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−、−ＮＨＣＳＮＨＣ６Ｈ４−、−ＣＨ２ＯＣ６Ｈ４−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を含み、および／または基−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＯＨによって置換される。
【００４３】
特に好ましくは、Ｕ３が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ６Ｈ４−、−Ｃ６Ｈ１０−、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−Ｃ６Ｈ４−、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４の基を表す。
【００４４】
殊に、一般式Ｉａで示され、その式中、Ｋが、以下の構造
【化２３】
2008530157.tif 000024
の１つを有する化合物が好ましい。
【００４５】
更なる好ましい実施態様では、ペルフルオロアルキル鎖ＲＦは−Ｃ６Ｆ１３、−Ｃ８Ｆ１７、−Ｃ１０Ｆ２１、または−Ｃ１２Ｆ２５である。
【００４６】
特に好ましくは、１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−（カルボキシラトメチル）−１０−［Ｎ−１−メチル−３，６−ジアザ−２，５，８−トリオキソオクタン−１，８−ジイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体｝−１０−［Ｎ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカノイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体が使用される。
【００４７】
これらの化合物は既知であり、ＷＯ  ９９／０１１６１に記載されている。本発明によるその使用は、まだ記載されていない。これらの化合物の中で、金属錯体１４（第１表参照）が使用されることが特に好ましい。
【００４８】
本発明の更なる好ましい実施態様では、一般式Ｉｂ
【化２４】
2008530157.tif 000025
［式中、
Ｋが、一般式ＩＩｂ
【化２５】
2008530157.tif 000026
の錯化剤または金属錯体を意味し、その際、
Ｒ１が、水素原子、または原子番号２０〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を表し、
Ｒ２およびＲ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ７−アルキル基、ベンジル基、フェニル基、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２−ＯＣＨ３を表し、
Ｕ２が、基Ｌ１を表すが、Ｌ１およびＵ２は互いに独立して同じまたは異なるとすることができ、
Ａ１が、水素原子、１〜１５の酸素原子で任意に中断され、および／または１〜１０のヒドロキシ基、１〜２のＣＯＯＨ基、フェニル基、ベンジル基、および／または１〜５の−ＯＲｇ基で任意に置換される直鎖または分枝のＣ１−Ｃ３０−アルキル基であり、Ｒｇが、水素原子、またはＣ１−Ｃ７−アルキル基、あるいは−Ｌ１−ＲＦの意味であり、
Ｌ１が、１〜１０の酸素原子、１〜５の−ＮＨ−ＣＯ基、１〜５の−ＣＯ−ＮＨ基、ＣＯＯＨ基によって任意に置換されるフェニレン基、１〜３の硫黄原子、１〜２の−Ｎ（Ｂ１）−ＳＯ２−基、および／またはＢ１がＡ１の意味である１〜２の−ＳＯ２−Ｎ（Ｂ１）基、ＮＨＣＯ基、ＣＯＮＨ基、Ｎ（Ｂ１）−ＳＯ２−基、または−ＳＯ２−Ｎ（Ｂ１）−基によって任意に中断され、および／または基ＲＦで任意に置換される直鎖または分枝のＣ１−Ｃ３０−アルキレン基を意味し、
ＲＦが、化学式ＣｎＦ２ｎＥの直鎖または分枝のフッ化されたアルキル基を意味し、
その際、ｎが数字４〜３０を表し、
Ｅが、末端のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、または水素原子を表す］の大環状のペルフルオロアルキル化合物を使用することができ、かつ
任意に存在する酸基が、有機塩基および／または無機塩基あるいはアミノ酸またはアミノ酸アミドの塩として存在できる（これらとその使用は、ＷＯ  ００／５６７２３に開示及び定義されている）。
【００４９】
好ましい実施態様では、一般式Ｉｂで示され、その式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲｇが、互いに独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４−アルキル基を意味する化合物が使用される。
【００５０】
更に好ましくは、一般式Ｉｂで示され、その式中、Ａ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１５−アルキル基、
基Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ３Ｈ６−Ｏ−ＣＨ３、
Ｃ２Ｈ４−Ｏ−（Ｃ２Ｈ４−Ｏ）ｔ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、
Ｃ２Ｈ４−Ｏ−（Ｃ２Ｈ４−Ｏ）ｔ−Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、
Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｃ３Ｈ６ＯＨ、Ｃ４Ｈ８ＯＨ、Ｃ５Ｈ１０ＯＨ、Ｃ６Ｈ１２ＯＨ、Ｃ７Ｈ１４ＯＨ、
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２［ＣＨ（ＯＨ）］ｕ１ＣＨ２ＯＨ、
ＣＨ［ＣＨ２（ＯＨ）］ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
Ｃ２Ｈ４ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨ、
Ｃ２Ｈ４−Ｏ−（Ｃ２Ｈ４−Ｏ）ｔ−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または
Ｃ２Ｈ４−Ｏ−（Ｃ２Ｈ４−Ｏ）ｔ−Ｃ２Ｈ４−ＣｎＦ２ｎＥを表し、
その際、
ｓが、１から１５の整数を表し、
ｔが、０から１３の整数を表し、
ｕ１が、１から１０の整数を表し、
ｎが、４から２０の整数を表し、
Ｅが、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、ならびに可能であればその分枝異性体を表す化合物が使用される。
【００５１】
好ましくは更に、一般式Ｉｂで示され、その式中、Ａ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、
Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ３Ｈ６−Ｏ−ＣＨ３、
Ｃ２Ｈ４−Ｏ−（Ｃ２Ｈ４−Ｏ）ｘ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−（Ｃ２Ｈ４−Ｏ）ｘ−Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、
Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｃ３Ｈ６ＯＨ、
ＣＨ２［ＣＨ（ＯＨ）］ｙＣＨ２ＯＨ、
ＣＨ［ＣＨ２（ＯＨ）］ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
（ＣＨ２）ｗＣＯＯＨ、
Ｃ２Ｈ４−Ｏ−（Ｃ２Ｈ４−Ｏ）ｘ−ＣＨ２ＣＯＯＨ、
Ｃ２Ｈ４−Ｏ−（Ｃ２Ｈ４−Ｏ）ｘ−Ｃ２Ｈ４−ＣｎＦ２ｎＥを意味し、
その際、
ｘが、０から５の整数を表し、
ｙが、１から６の整数を表し、
ｗが、１から１０の整数を表し、
ｎが、４から１５の整数を表し、
Ｅが、フッ素原子を表し、ならびに可能であればその分子異性体を表す化合物が使用される。
【００５２】
さらに有利には、一般式Ｉｂで示され、その式中、Ｌ１が、
【化２６】
2008530157.tif 000027
【００５３】
【化２７】
2008530157.tif 000028
を意味し、その際、
ｓが、１から１５の整数を表し、
ｙが、１から６の整数を表す化合物が使用される。
【００５４】
好ましくは更に、一般式Ｉｂで示され、その式中、Ｌ１が、
α−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−β
α−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）ｙ−β
α−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）ｙ−β
α−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−β、例１０
α−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−β
α−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−β
α−ＣＨ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｙ−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−β
α−ＣＨ２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）１０−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−β
α−ＣＨ２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）１０−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−β
α−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ１０Ｈ２１）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−β
α−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−β  または
α−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−β
を意味し、その際、
ｙが、１から６の整数を表す化合物が使用される。
【００５５】
好ましくは、更に一般式Ｉｂで示され、その式中、ＲＦが、化学式ＣｎＦ２ｎＥの直鎖または分枝のペルフルオロアルキル基を意味し、その際、ｎが数字４から１５を表し、Ｅが末端のフッ素原子を表す化合物が使用される。
【００５６】
特に好ましくは、以下の化合物
・  １，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
・  １，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ）−ヘキサデシル）−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
・  １，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
・  １，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−３，６，９，１５−テトラオキサ−１２−アザ−５−オキソ−Ｃ１７−Ｃ２６−ヘプタ−デカフルオロ）ヘキサコシル］アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
・  １，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル］酸−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
が使用される。
【００５７】
本発明の別の好ましい実施態様では、一般式Ｉｃ
【化２８】
2008530157.tif 000029
［式中、
Ｒが、１−ＯＨ−またはｌ−ＳＨ−位置を介して結合される単糖基またはオリゴ糖基を表し、
ＲＦが、化学式−ＣｎＦ２ｎＥを有するフッ化された直鎖または分枝の炭素鎖であり、その際、Ｅが、末端のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、または水素原子を表し、ｎが数字４〜３０を表し、
Ｋが、一般式ＩＩｃ
【化２９】
2008530157.tif 000030
の金属錯体を表し、式中、
Ｒ１が、少なくとも２つのＲ１が金属イオン当量を表すことを条件として、水素原子、または原子番号２０〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を意味し、
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、
Ｕが、−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１―５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０−１−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ω、あるいは１つまたは複数の酸素原子、１から３−ＮＨＣＯ基、もしくは１から３の−ＣＯＮＨ基によって任意に中断され、および／または１から３の−（ＣＨ２）０−５ＣＯＯＨ基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ１２−アルキレン基もしくは（ＣＨ２）７−１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ基を表し、その際、ωが−ＣＯ−への結合部位を表し、
あるいは、
一般式ＩＩＩｃ
【化３０】
2008530157.tif 000031
の金属錯体を表し、式中、Ｒ１が上述された意味を有し、Ｒ４が、水素またはＲ１の下で述べられる金属イオン当量を表し、Ｕ１が、−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωが−ＣＯ−への結合部位を意味し、
あるいは一般式ＩＶｃ
【化３１】
2008530157.tif 000032
の金属錯体を表し、式中、Ｒ１およびＲ２が、上述された意味を有し、
あるいは、一般式ＶｃＡまたはＶｃＢ
【化３２】
2008530157.tif 000033
の金属錯体を表し、式中、Ｒ１が、上述された意味を有し、
あるいは、一般式ＶＩｃ
【化３３】
2008530157.tif 000034
の金属錯体を表し、式中、Ｒ１が上述された意味を有し、
あるいは、一般式ＶＩＩｃ
【化３４】
2008530157.tif 000035
の金属錯体を表し、式中、Ｒ１が上述された意味を有し、
Ｕ１が、一般式Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωが−ＣＯ−への結合部位を意味し、
あるいは、一般式ＶＩＩＩｃ
【化３５】
2008530157.tif 000036
の金属錯体を表し、式中、Ｒ１が上述された意味を有し、かつ
基Ｋに任意に存在する遊離酸基は、有機塩基および／または無機塩基あるいはアミノ酸またはアミノ酸アミドの塩として任意に存在することができ、
Ｇが、Ｋが金属錯体ＩＩｃからＶＩＩｃを意味する場合、以下の基ａ）からｊ）
【化３６】
2008530157.tif 000037
【００５８】
【化３７】
2008530157.tif 000038
【００５９】
【化３８】
2008530157.tif 000039
【００６０】
【化３９】
2008530157.tif 000040
から選択される少なくとも３つの位置において官能化される基を表し、
Ｇが、Ｋが金属錯体ＶＩＩＩｃを意味する場合、少なくとも３つの位置において官能化され、かつｋ）またはｌ）
【化４０】
2008530157.tif 000041
から選択される基を表し、その際、αが錯体ＫへのＧの結合部位を意味し、βが基ＹへのＧの結合部位であり、γが基ＺへのＧの結合部位を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−、δ−（ＣＨ２）１−５ＣＯ−β、β−（ＣＨ２）１−５ＣＯ−δ、δ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＯ−β、またはδ−ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＯ−βであり、その際、δが糖基Ｒへの結合部位を表し、βが基Ｇへの結合部位であり、
Ｚが、
【化４１】
2008530157.tif 000042
【００６１】
γ−ＣＯＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＳＯ２−ε、
γ−ＣＯＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−ε、
【化４２】
2008530157.tif 000043
【００６２】
または、
γ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ε
を表し、
その際、γが、基ＧへのＺの結合部位を表し、εが、ペルフルオロ化された基ＲＦへのＺの結合部位を意味し、かつ
ｌ１、ｍ１が、互いに独立して、整数１または２を意味し、
ｐが、整数１から４を意味する］で示される糖基を有するペルフルオロアルキル含有錯体（ＷＯ  ０２／１３８７４も参照）を使用することができる。
【００６３】
前記化合物は、ＷＯ  ０２／１４３０９７に記載されている公知化合物である。またその製造もこのＷＯ刊行物を参照できる。
【００６４】
好ましい実施態様では、一般式Ｉｃで示され、その式中、Ｒが、５から６のＣ原子を有する単糖基、あるいはそのデスオキシ化合物、好ましくはグルコース、マンノース、またはガラクトースを表す化合物が使用される。
【００６５】
好ましい実施態様では、一般式Ｉｃで示され、その式中、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルを意味し、および／または化学式−ＣｎＦ２ｎＥのＥがフッ素原子を意味する化合物が使用される。
【００６６】
好ましい実施態様では、一般式Ｉｃで示され、その式中、Ｇがリシン基（ａ）または（ｂ）を表す化合物が使用される。
【００６７】
好ましい実施態様では、一般式Ｉｃで示され、その式中、Ｚが
【化４３】
2008530157.tif 000044
を意味し、その際、γが、基ＧへのＺの結合部位を表し、εが、ペルフルオロ化された基ＲＦへのＺの結合部位を意味し、および／またはＹが、δ−ＣＨ２ＣＯ−βを意味し、その際、δが糖基Ｒへの結合部位を表し、βが基Ｇへの結合部位を表す化合物が使用される。
【００６８】
好ましい実施態様では、一般式Ｉｃで示され、その式中、金属錯体ＫにおけるＵが、−ＣＨ２−または−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、その際、ωが−ＣＯ−への結合部位を表す化合物が使用される。
【００６９】
殊に好ましい一般式Ｉｃの化合物としては、６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノ−ピラノース］−Ｌ−リジン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミドのガドリニウム錯体が使用される。
【００７０】
本発明の更なる好ましい実施態様では、一般式Ｉｄ
【化４４】
2008530157.tif 000045
［式中、
ＲＦが、化学式−ＣｎＦ２ｎＥを有するペルフルオロ化された直鎖または分枝の炭素鎖であり、Ｅが、末端のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素または水素原子を表し、ｎが数字４〜３０を表し、
Ｋが、一般式ＩＩｄ
【化４５】
2008530157.tif 000046
の金属錯体を表し、式中、
Ｒ１が、少なくとも２つのＲ１が金属イオン当量を表すとして、水素原子、または原子番号２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の金属イオン当量を意味し、
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、
Ｕが、−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１−５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω−、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０−１−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ω、あるいは１つまたは複数の酸素原子、１から３の−ＮＨＣＯ基、もしくは１から３の−ＣＯＮＨ基によって任意に中断され、および／または１から３の−（ＣＨ２）０−５ＣＯＯＨ基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ１２−アルキレン基もしくはＣ７Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ基を表し、その際、ωが−ＣＯ−への結合部位を表し、
あるいは、一般式ＩＩＩｄ
【化４６】
2008530157.tif 000047
の金属錯体を表し、式中、Ｒ１が上述された意味を有し、Ｒ４が、水素またはＲ１の下で述べられる金属イオン当量を表し、Ｕ１が、−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωが−ＣＯ−への結合部位を意味し、
あるいは、一般式ＩＶｄ
【化４７】
2008530157.tif 000048
の金属錯体を表し、式中、Ｒ１およびＲ２が上述された意味を有し、
あるいは、一般式ＶｄＡまたはＶｄＢの金属錯体を表し、
【化４８】
2008530157.tif 000049
【００７１】
式中、Ｒ１が上述された意味を有し、
あるいは、一般式ＶＩｄ
【化４９】
2008530157.tif 000050
の金属錯体を表し、式中、Ｒ１が上述された意味を有し、
あるいは、一般式ＶＩＩｄ
【化５０】
2008530157.tif 000051
の金属錯体を表し、式中、Ｒ１が述された意味を有し、
Ｕ１が、−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωが−ＣＯ−への結合部位を意味し、かつ基Ｋにおいて、任意に存在する遊離酸基は、有機塩基および／または無機塩基あるいはアミノ酸またはアミノ酸アミドの塩として任意に存在することができ
Ｇが、少なくとも３つの位置において官能化され、かつ以下の基ａ）からｉ）
【化５１】
2008530157.tif 000052
【００７２】
【化５２】
2008530157.tif 000053
【００７３】
【化５３】
2008530157.tif 000054
から選択される基を表し、その際、αが錯体ＫへのＧの結合部位を意味し、βが基ＲへのＧの結合部位であり、γが基ＺへのＧの結合部位を意味し、
Ｚが、
【化５４】
2008530157.tif 000055
【００７４】
γ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−ε
を表し、その際、γが、基ＧへのＺの結合部位を意味し、εが、ペルフルオロ化された基ＲＦへのＺの結合部位を意味し、
Ｒが、一般式ＩＩｄからＶＩＩｄの錯体Ｋから選択される極性基を表し、その際、Ｒ１が、この場合、水素原子、または原子番号２０、２３〜２９、４２〜４６、または５８〜７０の金属イオン当量を意味し、
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ、およびＵ１が、上述された意味を有し、
あるいは、
葉酸基を表し、
あるいは、
−ＣＯ−、ＳＯ２−もしくは直接結合を介して基Ｇに結合される２〜３０のＣ原子を有する炭素鎖を表し、前記鎖は、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和であり、１〜１０酸素原子、１〜５の−ＮＨＣＯ基、１〜５の−ＣＯＮＨ基、１〜２の硫黄原子、１〜５のＮＨ基、もしくは１〜２のＯＨ基、１〜２のＮＨ２基、１〜２の−ＣＯＯＨ基、もしくは１〜２のＳＯ３Ｈ基で任意に置換されていてよい１〜２のフェニレン基によって任意に中断され、
または、
１〜８のＯＨ基、１〜５の−ＣＯＯＨ基、１〜２のＳＯ３Ｈ基、１〜５のＮＨ２基、もしくは１〜５のＣ１−Ｃ４−アルコキシ基で任意に置換され、かつ
ｌ１、ｍ１、ｐ２が、互いに独立して、整数１または２を意味する］の極性基を有するペルフルオロアルキル含有錯体（ＷＯ  ０２／１３８７４も参照）が使用される。
【００７５】
好ましい実施態様では、一般式Ｉｄで示され、その式中、Ｋが一般式ＩＩｄ、ＩＩＩｄ、ＶｄＢ、またはＶＩＩｄの金属錯体を表す化合物が使用される。
【００７６】
別の好ましい実施態様では、一般式Ｉｄで示され、極性基Ｒが、錯体Ｋ、好ましくは一般式ＩＩｄ、ＩＩＩｄ、ＶｄＡ、またはＶＩＩｄの錯体Ｋの意味を有する化合物が使用される。
【００７７】
好ましい実施態様では、式Ｉｄで示され、その式中、極性基Ｒが
【化５５】
2008530157.tif 000056
の意味を有する化合物が使用される。
【００７８】
別の好ましい実施態様では、一般式Ｉｄで示され、その式中、極性基Ｒが葉酸基である化合物が使用される。
【００７９】
別の好ましい実施態様では、一般式Ｉｄで示され、その式中、Ｇがリシン基（ａ）または（ｂ）を表す化合物が使用される。
【００８０】
別の好ましい実施態様では、一般式Ｉｄで示され、その式中、金属錯体ＫにおけるＵが基−ＣＨ２−または−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、それによって、ωが−ＣＯへの結合部位を表す化合物が使用される。
【００８１】
特に好ましい実施態様では、２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］リジン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン］−アミドのガドリニウム錯体が使用される。
【００８２】
前記化合物は、ＷＯ  ０２／０１３８７５に記載される公知化合物である。またその製造もこのＷＯ刊行物を参照できる。
【００８３】
特に好ましい一般式Ｉｄの化合物は、一般式ＩＩｄ、ＩＩＩｄ、ＶｄＢ又はＶＩＩｄのマクロ環を有する化合物である。
【００８４】
本発明の他の好適な実施形態では、常磁性および反磁性のフルオロアルキル含有物質を含むガレヌス製剤を使用できる。常磁性物質および反磁性物質は、水性溶媒において溶解状態で存在することが好ましい。
【００８５】
常磁性のフルオロアルキル含有化合物として、一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、および／またはＩｄのすべての上述された金属錯体を本発明による製剤において使用できる。
【００８６】
反磁性のペルフルオロアルキル含有物質は、一般式ＸＸ
ＲＦ−Ｌ２−Ｂ２      （ＸＸ）
［式中、ＲＦが、４から３０の炭素原子を有する直鎖または分枝ペルフルオロアルキル基を表し、Ｌ２がリンカーを表し、Ｂ２が親水性基を表す］の化合物（ＷＯ  ０２／０１３８７４を参照）である。リンカーＬ２は、直接結合、−ＳＯ２基、あるいは１つもしくは複数の−ＯＨ基、−ＣＯＯ−基、もしくはＳＯ３基で置換することができ、および／または１つもしくは複数の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ４−−、−ＮＨ−、−ＮＲ９基、アリール環、もしくはピペラジンを任意に含む最高で２０の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖であり、その際、Ｒ９が、１つまたは複数のＯ原子を含むことができ、および／または−ＣＯＯ−もしくはＳＯ３基で置換できるＣ１−２０−アルキル基を表す。
【００８７】
有利には、親水性基Ｂ２が、１つまたは複数の隣接する−ＣＯＯ−基または−ＳＯ３―基を有する単糖基またはジサッカライド基、ジカルボン酸基、イソフタル酸基、ピコリン酸基、ベンゼンスルホン酸基、テトラヒドロピランジカルボン酸基、２，６−ピリジンジカルボン酸基、４級アンモニウムイオン、アミノポリカルボン酸、アミノジポリエチレングリコールスルホン酸、アミノポリエチレングリコール基、−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−ＯＨ基、少なくとも２つのヒドロキシル基を有するポリヒドロキシアルキル鎖、あるいは少なくとも２つのグリコール単位を有する１つまたは複数のポリエチレングリコール鎖であり、その際、ポリエチレングリコール鎖が、−ＯＨ基または−ＯＣＨ３基によって終端される。
【００８８】
他の好適な反磁性ペルフルオロアルキル含有化合物は、シクロデキストリン及びペルフルオロアルキル含有化合物からなる複合体である。これらの複合体は、α−、β−、またはγ−シクロデキストリンおよび一般式ＸＸＩＩ
Ａ２−Ｌ３−ＲＦ      （ＸＸＩＩ）
［式中、
Ａ２が、アダマンタン分子、ビフェニル分子、またはアントラセン分子を表し、Ｌ３がリンカーを表し、ＲＦが、４から３０の炭素原子を有する直鎖または分枝のペルフルオロアルキル基を表す］の化合物（ＷＯ  ０２／１３８７４を参照）からなる複合体が使用される。リンカーＬ３は、１つもしくは複数の酸素原子、１つもしくは複数の−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯＮＨ−基、−ＮＨＣＯ−基、ＣＯＮＲ−基、−ＮＲＣＯ−基、−ＮＨ−基、または−ＮＲ−基、あるいはペラジン基によって中断できる１から２０の炭素原子を有する直鎖炭化水素鎖であり、その際Ｒ１０がＣ１−Ｃ５−アルキル基である。
【００８９】
更なる好ましい実施態様では、反磁性ペルフルオロアルキル含有物質としては、一般式ＸＸＩ
ＲＦ−Ｘ１      （ＸＸＩ）
［式中、
ＲＦが、４から３０の炭素原子を有する直鎖または分枝のペルフルオロアルキル基を表し、Ｘ１が、以下の基
【化５６】
2008530157.tif 000057
【００９０】
【化５７】
2008530157.tif 000058
【００９１】
【化５８】
2008530157.tif 000059
【００９２】
【化５９】
2008530157.tif 000060
【００９３】
【化６０】
2008530157.tif 000061
の群から選択される基である（この場合、ｎは１から１０の間の数字である）］の化合物を使用することができる。
【００９４】
概述すると、第１表において挙げられているガドリニウム錯体が、特に極めて好適な化合物として本発明による基準を満たすことに留意されたい。
【００９５】
本発明による一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄの常磁性化合物、ならびに本発明による常磁性および反磁性のフルオロアルキル含有物質からなる製剤の両方とも、腫瘍の診断、治療および治療過程の監視について、エポチロンまたはエポチロン誘導体と共によく適している。
【００９６】
特許請求の範囲において使用される「金属イオン当量」という用語は、錯体化学の分野の当業者には周知の共通用語である。金属イオン当量は、たとえば水素の代わりにカルボキシレート基に結合できる金属イオンの当量である。たとえば、Ｇｄ３＋は、３つのカルボキシレート基に結合できる。すなわち、１／３Ｇｄ３＋は、金属がガドリニウムである場合、化学式（ＩＩＩ）の金属イオン当量Ｒ１に対応する。
【００９７】
好適なフッ素錯体：エポチロン分子比は１００：１から１：１であり、２０：１から５：１の比が特に好ましい。
【００９８】
特に好適な実施形態では、本発明による薬剤は、静脈内に投与される。
【００９９】
したがって、本発明は、静脈内投与するための本発明による薬剤に関する。好適な実施形態では、静脈内投与は、腫瘍の治療において使用される。他の好適な実施形態では、静脈内投与は、特に腫瘍の処置における治療過程の監視において、腫瘍の図的表現に使用される。
【０１００】
さらに、本発明は、静脈内投与用の医薬品または診断剤を作成するための本発明による薬剤の使用に関する。好適な実施形態では、医薬品または診断剤は、腫瘍の治療に使用される。他の好適な実施形態では、医薬品または診断剤は、腫瘍の図的表現、特に腫瘍の処置における治療過程の監視に使用される。さらに、本発明による薬剤は、腫瘍を治療するための追加の放射線治療と組み合わせて使用できる。
【０１０１】
さらに、本発明は、本発明による薬剤が薬剤的に有効な量で患者に静脈内投与されることを特徴とする、腫瘍を処置する方法に関する。
【０１０２】
さらに、本発明は、本発明による薬剤が患者に静脈内投与され、薬剤に含まれる金属錯体が適切なシステムによって身体において検出され、それにより、信号の局所的な増大が腫瘍の存在を示すことを特徴とする、腫瘍を撮像可視化する方法に関する。検出は、金属錯体に含まれる金属イオンに基づいて、ＭＲＩまたはＣＴなどによって行うことができる。好適な実施形態では、腫瘍の撮像可視化は、腫瘍の治療過程の監視に使用できる。この場合、腫瘍を撮像可視化する方法は、腫瘍処置の開始時および／または腫瘍処置中および／または腫瘍処置の終了時の少なくとも２回使用され、後の検出の結果は、以前の検出と比較される。したがって、治療過程を監視できる。
【０１０３】
図面
図１：図１は、２００μｍｏｌのＧｄ／ｋｇ体重の例１の製剤Ｆ１−Ｅを静脈内投与した２４時間後（ａ）、１９２時間後（ｂ）、ならびに３３６時間後（ｃ）のＭＲ断面像（軸方向）を示す図である（Ｔ：腫瘍；Ｎ：腫瘍壊死）。
【０１０４】
以下で示される実施例は、本発明の主題を説明するために使用される。
【０１０５】
実施例
以下に提示される表は、製剤を作成するために使用されることが好適な金属錯体のリストを提供する。
【０１０６】
第１表：エポチロン製剤を作成するために本発明により使用されることが好ましいＧｄ−金属錯体
【表１】
2008530157.tif 000062
【０１０７】
【表２】
2008530157.tif 000063
【０１０８】
【表３】
2008530157.tif 000064
【０１０９】
以下に示す表は、これらの例において使用されるエポチロンＡ−Ｎのリストを提供する。
【０１１０】
第２表：本発明により使用されるのが特に極めて好ましいエポチロン
【表４】
2008530157.tif 000065
【０１１１】
【表５】
2008530157.tif 000066
【０１１２】
例１
薬剤を作成する一般的な指示
ｘｍｍｏｌのエポチロン（第２表）を５０μｌのエタノール（４０℃）に溶解させ、第１表の化合物のｚｍｍｏｌのＧｄ／ｌからのｙｍｌのガドリニウム錯体溶液（錯体番号）に変換する。
【０１１３】
点滴部位の上に白色のフォグが瞬時に形成され、前記フォグは、短い振とう後に消失する。澄明な溶液が存在する。
【０１１４】
第３表：本発明により使用される特に極めて好ましいフッ素鎖含有Ｇｄ錯体を有するエポチロンの製剤
【表６】
2008530157.tif 000067
【０１１５】
例２
例１の製剤Ｆ１−Ｅの使用による腫瘍の可視化
腫瘍の接種：ヌード／ヌード・ヘアレス・マウスにおいて、Ａ５４９細胞の接種によって、ヒト非小細胞肺腫瘍を右大腿骨筋肉の領域の皮下において誘発した（４×１０６細胞／３０μｌの全媒質）。腫瘍誘発の約４週間後、緩慢成長腫瘍が米粒サイズになる。この時点で撮像を開始した。
【０１１６】
ＭＲ撮像：（Ｓｉｅｍｅｎｓ  １．５Ｔ．ＳＥ  シーケンス、ＴＲ／ＴＥ４００／１５ｍｓ，α９０°、軸方向、７層）。２００μｍｏｌのＧｄ／ｋｇ体重の例１の製剤Ｆ１−Ｅを静脈内（ｉ．ｖ．）投与する前（ベースライン）、ならびに投与後５分、１０分、および２０分、さらに２４時間、９６時間、および３３６時間の腫瘍の像。通常の断面像を図１に示す。図１の断面像は、２４時間ｐ．ｉ．の時間において腫瘍における製剤の強い集中（均一な強調）を示し、ならびに、腫瘍壊死における信号強度の同時増大を有するその後の緩慢な寛解を示す。
【０１１７】
例３
増大したエポチロン含有量を有する薬剤の製剤
ｘｍｍｏｌのエポチロン（第２表）を５０μｌのエタノール（４０℃）に溶解させ、ｚｍｍｏｌのＧｄ／ｌの第１表の化合物（錯体番号）からなるｙｍｌのガドリニウム錯体溶液に変換する。短時間振とうした後、澄明の均一溶液が作成される。
【０１１８】
第４表：本発明により使用されるのに特に極めて好ましいフッ素鎖含有Ｇｄ錯体を有するエポチロンの製剤（増大したＥＰＯ部分）
【表７】
2008530157.tif 000068
【０１１９】
例４
例１および３の製剤を使用する腫瘍治療例
Ａ５４９肺腫瘍をヘアレス・マウスにおいて誘発させた（４×１０６細胞／３０μｌの全媒質）。動物の体重および腫瘍の表面積／容積を決定し、この場合、腫瘍の表面積または腫瘍の容積（回転楕円面に基づく）を計算した。ノギスを使用して腫瘍の長さおよび幅を測定した。エンドウ豆のサイズに到達した後、処置を開始した。
【０１２０】
例として使用した製剤および投与量の記述
（第４表の情報に関する説明）
試験溶液
（ａ）例１または３において挙げた２０ｍｍｏｌのＧｄ／ｌのＧｄ錯体化合物（比較溶液として＝ブラインド値）
（ｂ）水溶性ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液（従来の技術）における、例１または３において挙げた１．５ｍｍｏｌ／ｌのエポチロン
（従来の技術の製剤を作成するため、ＷＯ  ９９／０７６９２およびＷＯ  ００／４９０２１参照）
（ｃ）例１または３の製剤（本発明による製剤）
投与量：
（ａ）１００μｍｏｌのＧｄ／ｋｇ体重
（ｂ）１１μｍｏｌ／ｋｇまたは１８μｍｏｌ／ｋｇ体重
（ｃ）１００μｍｏｌのＧｄ／ｋｇ＋１１（または１８）μｍｏｌのエポチロン／ｋｇ体重（例１または３の製剤における比に対応する）
動物の体重および腫瘍のサイズを、静脈内投与後２０日の期間にわたって測定した。
【０１２１】
以下に示す第４表は、使用する腫瘍治療試験１〜１６の投与量を記述する。
【０１２２】
第４表
【表８】
2008530157.tif 000069
【０１２３】
【表９】
2008530157.tif 000070
【０１２４】
腫瘍治療試験の結果：
腫瘍治療試験番号１
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の数日において小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１２５】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１２６】
【表１０】
2008530157.tif 000071
【０１２７】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１２８】
【表１１】
2008530157.tif 000072
【０１２９】
腫瘍治療試験番号２
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１３０】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１３１】
【表１２】
2008530157.tif 000073
【０１３２】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１３３】
【表１３】
2008530157.tif 000074
【０１３４】
腫瘍治療試験番号３
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１３５】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１３６】
【表１４】
2008530157.tif 000075
【０１３７】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１３８】
【表１５】
2008530157.tif 000076
【０１３９】
腫瘍治療試験番号４
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１４０】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１４１】
【表１６】
2008530157.tif 000077
【０１４２】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１４３】
【表１７】
2008530157.tif 000078
【０１４４】
腫瘍治療試験番号５
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１４５】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１４６】
【表１８】
2008530157.tif 000079
【０１４７】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１４８】
【表１９】
2008530157.tif 000080
【０１４９】
腫瘍治療試験番号６
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１５０】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１５１】
【表２０】
2008530157.tif 000081
【０１５２】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１５３】
【表２１】
2008530157.tif 000082
【０１５４】
腫瘍治療試験番号７
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１５５】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１５６】
【表２２】
2008530157.tif 000083
【０１５７】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１５８】
【表２３】
2008530157.tif 000084
【０１５９】
腫瘍治療試験番号８
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１６０】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１６１】
【表２４】
2008530157.tif 000085
【０１６２】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１６３】
【表２５】
2008530157.tif 000086
【０１６４】
腫瘍治療試験番号９
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１６５】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１６６】
【表２６】
2008530157.tif 000087
【０１６７】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１６８】
【表２７】
2008530157.tif 000088
【０１６９】
腫瘍治療試験番号１０
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１７０】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１７１】
【表２８】
2008530157.tif 000089
【０１７２】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１７３】
【表２９】
2008530157.tif 000090
【０１７４】
腫瘍治療試験番号１１
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１７５】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１７６】
【表３０】
2008530157.tif 000091
【０１７７】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１７８】
【表３１】
2008530157.tif 000092
【０１７９】
腫瘍治療試験番号１２
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１８０】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１８１】
【表３２】
2008530157.tif 000093
【０１８２】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１８３】
【表３３】
2008530157.tif 000094
【０１８４】
腫瘍治療試験番号１３
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１８５】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１８６】
【表３４】
2008530157.tif 000095
【０１８７】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１８８】
【表３５】
2008530157.tif 000096
【０１８９】
腫瘍治療試験番号１４
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１９０】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１９１】
【表３６】
2008530157.tif 000097
【０１９２】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１９３】
【表３７】
2008530157.tif 000098
【０１９４】
腫瘍治療試験番号１５
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０１９５】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０１９６】
【表３８】
2008530157.tif 000099
【０１９７】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０１９８】
【表３９】
2008530157.tif 000100
【０１９９】
腫瘍治療試験番号１６
群（ｃ）では、腫瘍の成長が、制御グループ（ａ）および（ｂ）と比較して、約２０日にわたり阻害された（第１表）。群（ａ）を除いて、相対的な動物の体重は、物質投与後の最初の何日かにおいて小さい体重減少を示した（第２表）。
【０２００】
第１表：相対腫瘍表面積。処置の開始時（０日）における腫瘍の表面積を１に正規化した。
【０２０１】
【表４０】
2008530157.tif 000101
【０２０２】
第２表：相対動物体重。処置の開始時（０日、約３０〜３５ｇ）における動物の体重を１に正規化した。
【０２０３】
【表４１】
2008530157.tif 000102
【０２０４】
腫瘍治療試験の結果のまとめ
これらの新しい本発明の製剤は、従来の技術（ＥＰＯのみ）と比較して明確な利点を有す、すなわち、腫瘍成長の著しい遅延を生成することが示される。この利点は、統計的に有意である（ｐ＜０．００１、ｔ−試験）。
【０２０５】
また、より高い投与量が非常に良好に許容され、これは、これらの製剤の良好な適合性に対応する。
【０２０６】
具体的には、本発明による物質は、静脈内投与に極めてよく適している。低浸透圧溶液の静脈内投与により、患者の身体に対する不快さはごくわずかである。
【国際調査報告】
2008530157.tif 000103
2008530157.tif 000104
2008530157.tif 000105
2008530157.tif 000106
2008530157.tif 000107
2008530157.tif 000108
2008530157.tif 000109
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