(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、すなわちＭ−Ｌ−Ｍ（式中、Ｌはリンカーであり、各Ｍは、独立に式（ＩＩ）の基である）は、例えば呼吸器疾患の治療において有用である。
2008528670.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
Ｍ−Ｌ−Ｍ        （Ｉ）
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはＮ−オキシド
［式中、Ｌはリンカーであり、各Ｍは、独立に、式（ＩＩ）
【化１】
2008528670.tif 000246
の基であり、式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｄは、酸素または硫黄であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立に、ＣＨ、ＣＲ３、ＣＲ６またはＮ（但し、それらの１つはＣＲ３であり、１つはＣＲ６であり、２個以下はＮである）であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ（ここで、アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４−アルコキシから独立に選択される１〜３個の基でそれぞれ必要に応じて置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケノキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシアノ（ここで、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびトリ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−シリルから独立に選択される１〜３個の基でそれぞれ必要に応じて置換されていてもよく、かつ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルでさらに置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ４は、式（ＶＩＩＩ）の基
【化２】
2008528670.tif 000247
（式中、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｇ、Ｒ４Ｈ、Ｒ４ＩおよびＲ４Ｊは、独立に、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ４ＨとＲ４Ｉは、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成することができ、
Ｒ４Ｆは、孤立電子対であるか、あるいはＲ４Ｆがアルキルであり、かつそれが結合している窒素原子が第４級であり陽電荷を有し、
Ｒ４Ｃ、Ｒ４ＤおよびＲ４Ｅはアルキルであるか、あるいはＲ４Ｃ、Ｒ４ＤまたはＲ４Ｅの任意の２つは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み環を形成することができ、
ｖ１は１〜３であり、
ｖ２は１〜６である）を表し、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアミノであり、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルケノキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、および基−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）から独立に選択される１〜３個の基で必要に応じて置換され、
Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ（ここで、アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４−アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で必要に応じて置換される）である］。
【請求項２】
Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、メチルまたは−ＣＮである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がトリフルオロメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のいずれもＮではない、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが酸素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＶ）
（Ｍ−Ｌ）ｔ−Ｇ            （ＩＶ）
［式中、
ｔは２〜２０であり；そして
Ｇは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、窒素、デンドリマー、または式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）
【化３】
2008528670.tif 000248
（式中、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｕは２〜２０である）のいずれかの基である］を有する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇが、フェノキシフェニル、ビフェニル、ビピリジル、エチレンジアミノ、プロピレンジアミノまたはデンドリマーである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが、式（ＩＩＩ）の基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物
−Ｌａ−Ｒ７−Ｌｂ−Ｗ−Ｌｂ−Ｒ７−Ｌａ−          （ＩＩＩ）
［式中、
Ｌａは、結合または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｌｂは、結合または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７は、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、
Ｗは、結合、Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）であるか、あるいは次の二価の基から選択される、
−（Ｏ−Ｒ８Ａ）ｍ１−Ｏ−
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−（Ｏ−Ｒ８Ａ）ｍ１−Ｒ８Ａ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−、
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−、
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ１０Ｂ）Ｃ（＝ＮＲ１０Ａ）（ＮＲ１０Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−、
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−、
【化４】
2008528670.tif 000249
（式中、
ｍ１は１〜４であり、
Ｒ８Ａは、アルキレンまたはシクロアルキレンであり、
Ｒ８Ｂは、アルキレンまたはシクロアルキレン基であるか、あるいは式Ａ２の基であり、
Ｒ９Ａは、水素または低級アルキルであり、
Ｒ９ＢまたはＲ９Ｃの一方は孤立電子対であり、他方は水素または低級アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素が第４級で陽電荷を有する場合には、Ｒ９ＢおよびＲ９Ｃは両方とも低級アルキルであるか、またはＮＲ９ＢＲ９Ｃは環であり、
Ｒ１０Ａは、水素または低級アルキルであり、
Ｒ１０ＢおよびＲ１０Ｃは、独立に、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１０ＢとＲ１０Ｃは一緒になって環を形成しており、
ｍ２は１〜３であり、
Ａ１は、−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９Ａ）−、および−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０Ｂ）Ｃ（＝ＮＲ１０Ａ）（ＮＲ１０Ｃ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９Ａ）−から選択され、そして
Ａ２は、
【化５】
2008528670.tif 000250
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールである））］、
【請求項１４】
各Ｌａが、独立に、−Ｃ（Ｏ）−または共有結合である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌａが結合である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７がアルキレンである、請求項１３から１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが、−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−である、請求項１３から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗが、−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ１０Ｂ）Ｃ（＝ＮＲ１０Ａ）（ＮＲ１０Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−である、請求項１３から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗが、
【化６】
2008528670.tif 000251
である、請求項１３から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗが、
【化７】
2008528670.tif 000252
である、請求項１３から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗが、−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−である、請求項１３から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｄが酸素または硫黄であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ（ここで、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換され得る）であり、
Ｒ４が、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケノキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシアノ（ここで、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびトリ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−シリルからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換され得、かつ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルでさらに置換されていてもよい）であり、
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルケノキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）からなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基で置換され得るＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、あるいはＲ５がアミノであり、
Ｒ６が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ（ここで、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換され得）であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、それぞれ独立に、ＣＨ、ＣＲ３、ＣＲ６またはＮである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
実施例１〜７６のいずれかで定義された通りの、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
実施例１〜１７のいずれかで定義された通りの、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
実施例２２、２４、３３、３５、３６、３８、４１、４６、６５、６９、７０、７１および７６のいずれかで定義された通りの、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
治療で使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１から２５のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
喘息、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、喫煙誘発肺気腫、サルコイドーシス、気管支拡張症または嚢胞性線維症（ＣＦ）から選択される状態の治療に使用するための医薬を製造するための、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２９】
状態がＣＯＰＤである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
状態がＣＦである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
状態が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
状態が呼吸器性であり、薬剤が吸入経路を介して投与される、請求項２８から３１のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環化合物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト好中球エラスターゼは、好中球のアズール親和性顆粒中に見出される３２ｋＤａのセリンプロテアーゼである。それは、エラスチンに加え、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン、ＩＩＩ型およびＩＶ型コラーゲンを含む広範な範囲の細胞外マトリックスタンパク質の分解において一定の役割を有する（Ｂｉｅｔｈ，Ｇ．，Ｉｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｔｒｉｘ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｍｅｃｈａｍ，Ｒ．Ｐ．（Ｅｄｓ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＵＳＡ  １９８６，２１７〜３０６）。ＨＮＥは、組織構造タンパク質の分解による傷害組織の修復および処分を通じてホメオスタシスで重要な役割を演じていると長く考えられてきた。それは、細菌体の分解によって細菌侵入に対する防御にも関連している。マトリックス組織に対するその効果に加え、ＨＮＥは、ＩＬ−８遺伝子発現の上向き調節に関係しており、また、肺上皮細胞からのＩＬ−８放出を誘導する。タバコ煙暴露で誘発された慢性閉塞性肺疾患の動物モデルにおいて、ＨＮＥの小分子阻害剤およびタンパク質阻害剤の両方とも、炎症応答および肺気腫の発生を抑制する（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００２，１６６，９５４〜９６０；Ｃｈｕｒｇ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００３，１６８，１９９〜２０７）。したがって、ＨＮＥは、マトリックスの破壊、および好中球の流入が独特の特徴である慢性呼吸器疾患における炎症応答の増幅の両方において一定の役割を演じている可能性がある。実際に、ＨＮＥは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、肺炎、重症喘息、サルコイドーシス、気管支拡張症および肺線維症を含むいくつかの肺疾患で一定の役割を演じていると考えられる。それは、組織再建が関連しているいくつかの心血管疾患、例えば、心不全、および急性心筋梗塞に続く虚血性組織傷害の発生にも関係している。高いＨＮＥ濃度は、また、炎症性腸疾患における炎症の重篤度と相互に関連しており（Ｓｉｌｂｅｒｅｒ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ．２００５，５１（３〜４），１１７〜２６）、潰瘍性大腸炎を患う患者の傷害された粘膜の修復において一定の役割を演じている可能性がある。
【０００３】
ＣＯＰＤは、そのすべてが気流制限の一因となる３つの異なる病理学的状態、すなわち、慢性気管支炎、肺気腫および小気道疾患を包含する包括的用語である。一般に、３つのすべては、ＣＯＰＤを示す患者に様々な程度で存在し、かつ３つのすべては、ＣＯＰＤ患者の気管支肺胞漏出（ＢＡＬ）液中に観察される好中球数の増加で支持されるように、好中球介在性炎症のためである可能性がある（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｂ．，Ｄａｕｇｈｔｏｎ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８９，１４０，１５２７〜１５３７）。ＣＯＰＤの主な発病決定因子は、プロテアーゼ−アンチプロテアーゼのバランスであり（「エラスターゼ−アンチエラスターゼ仮説」としても知られている）、ＨＮＥと内在性アンチプロテアーゼ（α１−アンチトリプシン（α１−ＡＴ）、分泌白血球プロテアーゼ阻害物質（ＳＬＰＩ）およびプレ−エラフィン（ｐｒｅ−ｅｌａｆｉｎ）など）の不均衡がＣＯＰＤの各種炎症性障害に至ると長く考えられてきた。プロテアーゼ阻害物質であるα１−アンチトリプシン（α１−ＡＴ）の遺伝子欠損を有する個体は、時の経過に伴って重篤度が増す肺気腫を発病する（Ｌａｕｒｒｅｌｌ，Ｃ．Ｂ．，Ｅｒｉｋｋｓｏｎ，Ｓ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９６３，１５，１３２〜１４０）。したがって、ＨＮＥの過剰は、破壊的であり、微小血管透過性および粘液分泌過剰（慢性気管支炎）が同時的に増大すると同時に、肺における弾性の喪失および気道の肺胞付着の破壊を伴う肺形態の崩壊（肺気腫）に至る。
【０００４】
多量体リガンドは、適切な骨格を通して一緒につなぎ留められた複数の結合ドメインから構成される。それゆえ、個々の結合ドメインは一緒に連結されて単一の分子になり、多量体は、高親和性の相互作用を引き起こす複数の活性部位と同時に結合する可能性を高める（Ｈａｎｄｌ，Ｈ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００４，８，５６５〜５８６；Ｈａｎ，Ｙ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．，１９９９，７，２５６９〜２５７５）。また、比較的高い解離速度（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）を有する複数の結合相互作用は、連合して多量体リガンドに総合的に低い解離速度をもたらすことができる。したがって、適切なリンカーとリガンドからなる分子は、作用の効力および／または持続期間に関して単量体リガンドに優る利点を示すことが期待できる。多量体化合物は、経口で生物学的に利用できるとは思われず（リピンスキーの「５の法則」によって予想されるように）、このことは、吸入投与にもかかわらず薬剤の大部分がＧＩ管に入ると思われるので、肺に対する吸入投与経路を目標とする場合に有利である可能性がある。したがって、このような化合物は、吸入投与後の全身性暴露を低減し、それゆえ経口投与療法に比較して毒性プロフィールの改善を示すことが期待できる。
【０００５】
式（ＩＩ）の単量体は、国際公開第２００４／０２４７００号、国際公開第２００４／０２４７０１号、英国特許第２３９２９１０号、国際公開２００５／０８２８６３号および国際公開第２００５／０８２８６４号中にヒト好中球エラスターゼの阻害剤として記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１態様は、式（１）または式（ＩＶ）
（Ｍ）−（Ｌ）−（Ｍ）                  （Ｉ）
［（Ｍ）−（Ｌ）］ｔ−Ｇ                    （ＩＶ）
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはＮ−オキシドであり、式中、
各Ｍは独立にＨＮＥの阻害剤であり、
各Ｌは独立にリンカー基であり、
ｔは２〜２０であり、
Ｇは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、窒素、デンドリマー、または式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）
【０００７】
【化１】
2008528670.tif 000003
【０００８】
（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、ｕは２〜２０である）のいずれかの基である。
【０００９】
Ｍは、式（ＩＩ）の基
【００１０】
【化２】
2008528670.tif 000004
【００１１】
であり、式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｄは、酸素または硫黄であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立にそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ（ここで、アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は、トリフルオロメチルカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケノキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシアノ（ここで、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルは、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびトリ−（アルキル）−シリルからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換され得、かつ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アルキルでさらに置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ４は、式（ＶＩＩＩ）の基
【００１２】
【化３】
2008528670.tif 000005
【００１３】
（式中、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｇ、Ｒ４Ｈ、Ｒ４ＩおよびＲ４Ｊは、独立に、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ４ＨとＲ４Ｉは、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成することができ、
Ｒ４Ｆは孤立電子対であるか、あるいは、Ｒ４Ｆがアルキルで、かつそれが結合している窒素原子は第４級であり陽電荷を有し、
Ｒ４Ｃ、Ｒ４ＤおよびＲ４Ｅは、アルキルであるか、あるいはＲ４Ｃ、Ｒ４ＤまたはＲ４Ｅの任意の２つが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む環を形成することができ、
ｖ１は１〜３であり、
ｖ２は１〜６である）を表し、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）からなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基で置換され得るアルキルであるか、あるいはＲ５はアミノであり、
Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ（ここで、アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１〜３個の同一または異なる基でさらに置換され得）であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ独立に、ＣまたはＮである（但し、それらが構成する環は、２個を超えないＮ原子を含む）。
【００１４】
Ｌは、式（ＩＩＩ）のリンカー基
−Ｌａ−Ｒ７−Ｌｂ−Ｗ−Ｌｂ−Ｒ７−Ｌａ−            ．．．（ＩＩＩ）
［式中、
Ｌａは、結合または基−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｌｂは、結合または基−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７は、アルキレンまたはシクロアルキレン基であり、
Ｗは、結合であるか、あるいは次の二価の基
−（Ｏ−Ｒ８Ａ）ｍ１−Ｏ−
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−（Ｏ−Ｒ８Ａ）ｍ１−Ｒ８Ａ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−、
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−、
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ１０Ｂ）Ｃ（＝ＮＲ１０Ａ）（ＮＲ１０Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−、
−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−、
【００１５】
【化４】
2008528670.tif 000006
【００１６】
（式中、
ｍ１は１〜４であり、
Ｒ８Ａは、アルキレンまたはシクロアルキレン基であり、
Ｒ８Ｂは、アルキレンまたはシクロアルキレン基であるか、あるいは式Ａ２の基であり、
Ｒ９Ａは、水素またはアルキルであり、
Ｒ９ＢまたはＲ９Ｃの一方は孤立電子対で、かつ他方が水素またはアルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素が第４級で陽電荷を有している場合には、Ｒ９ＢおよびＲ９Ｃの両方がアルキルである。さらに、Ｒ９ＢとＲ９Ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよく、
Ｒ１０Ａは、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０ＢおよびＲ１０Ｃは、独立に、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ１０ＢとＲ１０Ｃは一緒になって環を形成していてもよく、
ｍ２は１〜３であり、
Ａ１は、基−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９Ａ）−、−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ１０Ｂ）Ｃ（＝ＮＲ１０Ａ）（ＮＲ１０Ｃ）−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９Ａ）−から選択され、
Ａ２は、下式の基
【００１７】
【化５】
2008528670.tif 000007
【００１８】
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２は、独立に、アリールまたはヘテロアリール基である）から選択される）］である。
【００１９】
本発明の化合物は、２つの基Ｍが存在する場合、二量体として記載できる。しかし、リンカーＬは、１つまたは複数のさらなる基Ｍを保有することができる。
【００２０】
本発明の任意の化合物はプロドラッグの形態で使用できることが認識されるであろう。
【００２１】
本発明の化合物は、ＨＮＥが関係する疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、喫煙誘発肺気腫、重症喘息、サルコイドーシス、気管支拡張症、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療または予防において有用であり得る。
【００２２】
本発明の別の態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物である。
【００２３】
本発明の別の態様は、ＨＮＥが関係する疾患または状態の治療または予防のための薬物を製造するための本発明化合物の使用である。したがって、本発明の化合物は、上で示したような状態または疾患を患う患者を治療するための治療法において使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
「アルキルカルボニル」は、そのアルキル基が本明細書に記載の通りである−ＣＯ−アルキル基を意味する。典型的なアシル基には、−ＣＯＣＨ３および−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。
【００２５】
「アシルアミノ」は、そのＲがおよびアシルが本明細書に記載の通りである−ＮＲ−アシル基を意味する。典型的なアシルアミノ基には、−ＮＨＣＯＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３が含まれる。
【００２６】
「アルケノキシ」は、そのアルケニルが後記の通りである−Ｏ−アルケニル基を意味する。典型的な基には、−Ｏ−アリル（−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれる。
【００２７】
「アルケノキシカルボニル」は、そのアルケニルが後記の通りである−ＣＯＯ−アルケニル基を意味する。典型的な基には、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリルが含まれる。
【００２８】
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、そのアルキルが後記の通りである−Ｏ−アルキル基を意味する。典型的なアルコキシ基には、メトキシ（−ＯＣＨ３）およびエトキシ（−ＯＣ２Ｈ５）が含まれる。
【００２９】
「アルコキシカルボニル」は、そのアルキルが後記の通りである−ＣＯＯ−アルキル基を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。
【００３０】
基または基の一部としての「アルキル」または「低級アルキル」は、鎖中に１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、１−プロピル、および２−プロピルが含まれる。
【００３１】
基または基の一部としての「アルケニル」は、鎖中に１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子および１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。典型的なアルケニル基には、エテニル、１−プロペニル、および２−プロペニルが含まれる。
【００３２】
「アルキルアミノ」は、そのアルキルが前記で定義した通りである−ＮＨ−アルキル基を意味する。典型的なアルキルアミノ基には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。
【００３３】
「アルキレン」は、そのアルキルが前に定義した通りである−アルキル−基を意味する。典型的なアルキレン基には、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、および−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２−が含まれる。
【００３４】
「アルケニレン」は、そのアルケニルが前に定義した通りである−アルケニル−基を意味する。典型的なアルケニレン基には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
【００３５】
「アルキルチオ」は、そのアルキルが前に定義した通りである−Ｓ−アルキル基を意味する。典型的なアルキルチオ基には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。
【００３６】
「アミノ」は、そのＲ１およびＲ２が独立に水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基でよい−ＮＲ１Ｒ２基を意味する（すなわち、アミノ基は第１級、第２級または第３級でよい）。典型的なアミノ基には、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、−ＮＨＰｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２などが含まれる。
【００３７】
「アミノカルボニル」は、そのＲが本明細書中に記載する通りである−ＣＯ−ＮＲＲ基を意味する。典型的なアミノカルボニル基には、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３および−ＣＯＮＨ−フェニルが含まれる。
【００３８】
「アミノアルキル」は、そのアルキルが前に記載した通りであるアルキル−ＮＨ２基を意味する。典型的なアミノアルキル基には−ＣＨ２ＮＨ２が含まれる。
【００３９】
「アンモニウム」は、そのＲ１、Ｒ２およびＲ３がアルキル、アリール、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、かつ窒素原子が正規の陽電荷を有する第４級窒素基−Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３を意味する。
【００４０】
基または基の一部としての「アリール」は、フェニルまたはナフチルなど、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する、置換されていてもよい単環式または多環式の芳香族炭素環部分を意味する。該アリール基は、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
「アリールアルキル」は、そのアリールおよびアルキル部分が前記の通りであるアリール−アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、フェネチル、およびナフタレンメチルが含まれる。
【００４２】
「アリールアルキルオキシ」は、そのアリールおよびアルキルオキシ部分が前記の通りであるアリール−アルキルオキシ基を意味する。好ましいアリールアルキルオキシ基は、Ｃ１〜４アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基にはベンジルオキシが含まれる。
【００４３】
「アリールカルボニル」は、カルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）に結合した芳香族環を意味する。典型的な基にはベンゾイル（−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ）が含まれる。
【００４４】
「アリールオキシ」は、そのアリールが前記の通りである−Ｏ−アリール基を意味する。典型的なアリールオキシ基にはフェノキシが含まれる。
【００４５】
「環状アミン」は、その環炭素原子の１つが窒素で置き換えられ、かつＯ、ＳまたはＮＲ（ここでＲは本明細書に記載された通りである）から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜８員の単環式シクロアルキル環系を意味する。典型的な環状アミンには、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンが含まれる。環状アミン基は、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子の、必要に応じて置換された飽和の単環式または二環式の環系を意味する。典型的な単環式シクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。該シクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
「シクロアルキレン」は、二価の基として、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された飽和の単環式または二環式の環系を意味する。典型的なシクロアルキレン基にはシクロヘキサン−１，４−ジイルが含まれる。
【００４８】
「シクロアルキルアルキル」は、そのシクロアルキルおよびアルキル部分が前記の通りであるシクロアルキル−アルキル基を意味する。典型的な単環式シクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが含まれる。
【００４９】
「デンドリマー」は、各官能部位に結合した分枝基を有する多官能性中心核基を意味する。各分枝部位は、別の分枝分子に結合することができ、この過程を複数回反復できる。
【００５０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００５１】
「ハロアルコキシ」は、そのアルキルが１つまたは複数のハロゲン原子で置換されている−Ｏ−アルキル基を意味する。典型的なハロアルキル基には、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシが含まれる。
【００５２】
「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロ原子で置換されているアルキル基を意味する。典型的なハロアルキル基にはトリフルオロメチルが含まれる。
【００５３】
基または基の部分としての「ヘテロアリール」は、その環原子の１つまたは複数が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄である５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を有する、必要に応じて置換された芳香族の単環式または多環式有機部分を意味する。このような基の例には、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリル基が含まれる。該ヘテロアリール基は、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。該ヘテロアリール基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子により本発明化合物の残余に結合されていてもよい。
【００５４】
「ヘテロアリールカルボニル」は、カルボニル基−Ｃ（Ｏ）−に結合しているヘテロアリール基を意味する。典型的な基は、ピリジン−２−カルボニル、チオフェン−２−カルボニルである。
【００５５】
「ヘテロアリールオキシ」は、そのヘテロアリールが前記の通りであるヘテロアリールオキシ基を意味する。典型的なヘテロアリールオキシ基にはピリジルオキシが含まれる。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキル」は、（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮＲから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む４〜８個の環員からなる、必要に応じて置換されたシクロアルキル基、（ｉｉ）ＣＯＮＲおよびＣＯＮＲＣＯを含む４〜８個の環員からなるシクロアルキル基を意味する（このような基の例には、スクシンイミジルおよび２−オキソピロリジニルが含まれる）。該ヘテロシクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。該ヘテロシクロアルキル基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子で化合物の残余に結合されていてもよい。
【００５７】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、そのヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分が前記の通りであるヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味する。
【００５８】
「ヒドロキシカルボニル」は、基−ＣＯＯＨを意味する。
【００５９】
「薬学的に許容される塩」は、生理学的または毒物学的に耐性の塩を意味し、適切なら、薬学的に許容される塩基付加塩および薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。例えば、（ｉ）本発明化合物が１つまたは複数の酸性基、例えばカルボキシ基を含む場合、形成できる薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩、あるいはジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンまたはアミノ酸（例えば、リシン）などの有機アミンとの塩が含まれ、（ｉｉ）本発明化合物がアミノ基などの塩基性基を含む場合、形成できる薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。「薬学的に許容される塩」は、第４級アンモニウム塩も意味する。この場合、許容される塩は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩などでよい。
【００６０】
本明細書中で使用する場合、本発明化合物に対する言及は、薬学的に許容される塩も含むことを意味すると理解されよう。
【００６１】
「プロドラッグ」は、代謝的手段により（例えば、加水分解、還元または酸化で）インビボで本発明化合物に変換できる化合物を指す。例えば、ヒドロキシ基を含む本発明化合物のエステルであるプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親化合物に変換され得る。ヒドロキシ基を含む本発明化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフタレン酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ナフタレンビススルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、およびキニン酸エステルである。別の例として、カルボキシ基を含む本発明化合物のエステルであるプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親化合物に変換され得る。エステルであるプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．ＬｅｉｎｗｅｂｅｒがＤｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９８７，１８，３７９に発表しているものである。
【００６２】
本明細書中で使用する場合、本発明化合物に対する言及は、プロドラッグの形態も含むことを意味すると理解されたい。
【００６３】
「飽和された」は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合のいずれも有さない化合物および／または基に関する。
【００６４】
前に言及した環状基、すなわち、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。適切な任意選択の置換基には、アシル（例えば、−ＣＯＣＨ３）、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯＯＣＨ３）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３）、アルキルスルフィニル（例えば、−ＳＯＣＨ３）、アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アルキルチオ（例えば、−ＳＣＨ３）、−ＮＨ２、アミノアシル（例えば、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２）、アミノアルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、アリールアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ハロ、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＮＯ２、アリール（アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルで必要に応じて置換される）、ヘテロアリール（アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルで必要に応じて置換される）、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３）、アミノスルホニル（例えば、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３）、アシルアミノ（例えば、−ＮＨＣＯＣＨ３）、スルホニルアミノ（例えば、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３）、ヘテロアリールアルキル、環状アミン（例えば、モルホリン）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）およびヘテロアリールアルキルオキシが含まれる。
【００６５】
アルキレンまたはアルケニレン基は、必要に応じて置換されていてもよい。適切な任意選択の置換基には、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３）、アルキルスルフィニル（例えば、−ＳＯＣＨ３）、アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アルキルチオ（例えば、−ＳＣＨ３）、−ＮＨ２、アミノアルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、アリールアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ハロ、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＨ、−ＣＨＯ、および−ＮＯ２が含まれる。
【００６６】
本発明の化合物は、限定はしないが、シスおよびトランス形、Ｅ−およびＺ−形、Ｒ−、Ｓ−およびメソ形、ケト−、およびエノール−形を含む、１種または複数の幾何、光学、鏡像異性、ジアステレオマーおよび互変異性形の状態で存在できる。特記しない限り、特定化合物に対する言及には、そのラセミおよびその他の混合物を含む、このような異性形態のすべてが含まれる。適切なら、このような異性体は、既知方法（例えば、クロマトグラフィー技術および再結晶技術）の適用または改変によってそれらの混合物から分離できる。適切なら、このような異性体は、既知方法（例えば、不斉合成）の改変の適用によって調製できる。
【００６７】
特定の化合物と置換基の組合せが好ましい。特定の選択は、従属クレーム中に示される。
【００６８】
好ましい実施形態において、各Ｍは、同一または異なるものであり、本明細書中で定義される通りの式（ＩＩ）の基である。式（ＩＩ）で、矢印は、リンカーＬに対するＭの結合点を意味する。好ましくは、Ｌは、本明細書中で定義される通りの式（ＩＩＩ）の基である。
【００６９】
好ましい実施形態において、化合物は式（Ｉ）を有する。
【００７０】
好ましい実施形態において、Ａはフェニル環である。
【００７１】
好ましい実施形態において、Ｄは酸素原子である。
【００７２】
別の好ましい実施形態において、基Ｍは、下記の立体配置（Ｒ）
【００７３】
【化６】
2008528670.tif 000008
【００７４】
で示される立体化学を有する。
【００７５】
好ましい一実施形態において、Ｒ６はハロアルキル基である。
【００７６】
好ましい一実施形態において、Ｙ１〜Ｙ５は炭素原子である。
【００７７】
好ましい実施形態において、Ｌａは結合である。
【００７８】
さらに好ましい実施形態において、Ｗは、基−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ｂ）（Ｒ９Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−である。
【００７９】
別の好ましい実施形態において、Ｗは、基−Ｎ（Ｒ９Ａ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ１０Ｂ）Ｃ（＝ＮＲ１０Ａ）（ＮＲ１０Ｃ）−Ｒ８Ｂ−Ｎ（Ｒ９Ａ）−である。
【００８０】
さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ５はアルキル基である。
【００８１】
さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ５はメチル基である。
【００８２】
一実施形態において、Ｒ４はアルコキシカルボニルである。
【００８３】
さらなる実施形態において、Ｒ４は、そのアルコキシ基がヒドロキシル基で置換されているアルコキシカルボニルである。
【００８４】
さらなる実施形態において、Ｒ４は、そのアルコキシ基がアミノ基で置換されているアルコキシカルボニルである。
【００８５】
さらなる実施形態において、Ｒ４は、そのアルコキシ基がアンモニウム基で置換されているアルコキシカルボニルである。
【００８６】
Ｇは、式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）のいずれかの基またはデンドリマーでよい。式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）の基の例には、限定はしないが、フェノキシフェニル、ビフェニル、ビピリジル、エチレンジアミノ、プロピレンジアミノなどが含まれる。可能性のある結合点の数は、当該基の原子価によって決まり、例えば、ビフェニルは、１０個までの可能性のある結合（各フェニル環上に５つ）を含むことができ、エチレンジアミンは、４個までの可能性のある結合（各末端アミン上に２つ）を有することができる。本発明で使用するのに適したデンドリマーの例は、
【００８７】
【化７】
2008528670.tif 000009
【００８８】
である。
【００８９】
本発明の好ましい化合物には、
【００９０】
【化８−１】
2008528670.tif 000010
【００９１】
【化８−２】
2008528670.tif 000011
【００９２】
【化８−３】
2008528670.tif 000012
【００９３】
【化８−４】
2008528670.tif 000013
【００９４】
【化８−５】
2008528670.tif 000014
【００９５】
【化８−６】
2008528670.tif 000015
【００９６】
【化８−７】
2008528670.tif 000016
【００９７】
【化８−８】
2008528670.tif 000017
【００９８】
【化８−９】
2008528670.tif 000018
【００９９】
【化８−１０】
2008528670.tif 000019
【０１００】
【化８−１１】
2008528670.tif 000020
【０１０１】
【化８−１２】
2008528670.tif 000021
【０１０２】
【化８−１３】
2008528670.tif 000022
【０１０３】
【化８−１４】
2008528670.tif 000023
【０１０４】
【化８−１５】
2008528670.tif 000024
【０１０５】
【化８−１６】
2008528670.tif 000025
【０１０６】
【化８−１７】
2008528670.tif 000026
【０１０７】
【化８−１８】
2008528670.tif 000027
【０１０８】
【化８−１９】
2008528670.tif 000028
【０１０９】
【化８−２０】
2008528670.tif 000029
【０１１０】
【化８−２１】
2008528670.tif 000030
【０１１１】
【化８−２２】
2008528670.tif 000031
【０１１２】
【化８−２３】
2008528670.tif 000032
【０１１３】
【化８−２４】
2008528670.tif 000033
【０１１４】
【化８−２５】
2008528670.tif 000034
【０１１５】
【化８−２６】
2008528670.tif 000035
【０１１６】
【化８−２７】
2008528670.tif 000036
【０１１７】
【化８−２８】
2008528670.tif 000037
【０１１８】
【化８−２９】
2008528670.tif 000038
【０１１９】
【化８−３０】
2008528670.tif 000039
【０１２０】
【化８−３１】
2008528670.tif 000040
【０１２１】
【化８−３２】
2008528670.tif 000041
【０１２２】
【化８−３３】
2008528670.tif 000042
【０１２３】
【化８−３４】
2008528670.tif 000043
【０１２４】
【化８−３５】
2008528670.tif 000044
【０１２５】
【化８−３６】
2008528670.tif 000045
【０１２６】
【化８−３７】
2008528670.tif 000046
【０１２７】
【化８−３８】
2008528670.tif 000047
【０１２８】
【化８−３９】
2008528670.tif 000048
【０１２９】
【化８−４０】
2008528670.tif 000049
【０１３０】
【化８−４１】
2008528670.tif 000050
【０１３１】
【化８−４２】
2008528670.tif 000051
【０１３２】
【化８−４３】
2008528670.tif 000052
【０１３３】
【化８−４４】
2008528670.tif 000053
【０１３４】
【化８−４５】
2008528670.tif 000054
【０１３５】
【化８−４６】
2008528670.tif 000055
【０１３６】
【化８−４７】
2008528670.tif 000056
【０１３７】
【化８−４８】
2008528670.tif 000057
【０１３８】
【化８−４９】
2008528670.tif 000058
【０１３９】
【化８−５０】
2008528670.tif 000059
【０１４０】
【化８−５１】
2008528670.tif 000060
【０１４１】
【化８−５２】
2008528670.tif 000061
【０１４２】
【化８−５３】
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【０１４３】
【化８−５４】
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【０１４４】
【化８−５５】
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【０１４５】
【化８−５６】
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【０１４６】
【化８−５７】
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【０１４７】
【化８−５８】
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【０１４８】
【化８−５９】
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【０１４９】
【化８−６０】
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【０１５０】
【化８−６１】
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【０１５１】
【化８−６２】
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【０１５２】
【化８−６３】
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【０１５３】
【化８−６４】
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【０１５４】
【化８−６５】
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【０１５５】
【化８−６６】
2008528670.tif 000075
【０１５６】
【化８−６７】
2008528670.tif 000076
【０１５７】
【化８−６８】
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【０１５８】
【化８−６９】
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【０１５９】
【化８−７０】
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【０１６０】
【化８−７１】
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【０１６１】
【化８−７２】
2008528670.tif 000081
【０１６２】
【化８−７３】
2008528670.tif 000082
【０１６３】
【化８−７４】
2008528670.tif 000083
【０１６４】
【化８−７５】
2008528670.tif 000084
【０１６５】
【化８−７６】
2008528670.tif 000085
【０１６６】
【化８−７７】
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【０１６７】
【化８−７８】
2008528670.tif 000087
【０１６８】
【化８−７９】
2008528670.tif 000088
【０１６９】
【化８−８０】
2008528670.tif 000089
【０１７０】
【化８−８１】
2008528670.tif 000090
【０１７１】
が含まれる。
【０１７２】
本発明化合物の治療上の有用性は、ヒト好中球エラスターゼの作用によって少なくとも部分的に媒介されることが知られている任意の疾患に適合する。例えば、本発明化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、肺炎、および肺線維症の治療において有益であり得る。
【０１７３】
本発明は、また、本発明化合物を有効成分として含有する医薬製剤に関する。肺の炎症性疾患の予防および治療のために、その他の化合物を本発明化合物と組み合わせることができる。したがって、本発明は、また、治療有効量の本発明化合物および１種または複数のその他の治療用薬剤を含有する、肺の炎症性疾患を予防および治療するための医薬組成物に関する。
【０１７４】
本発明化合物との併用療法に適した治療用薬剤には、（１）コルチコステロイド、例えば、フルチカゾン、シロミラストまたはブデソニド、（２）β２−アドレナリン受容体作用薬、例えば、サルメテロールまたはフォルメテロール、（３）ロイコトリエンモジュレーター、例えば、モンテルカストまたはプランルカスト、（４）臭化チオトロピウムなどのムスカリン−３（Ｍ３）受容体拮抗薬、（５）単一の分子中にＭ３受容体拮抗薬とβ２−アドレナリン受容体作用薬の両方を有する気管支拡張薬、（６）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬、例えば、ロフルミラストまたはシロミラスト、（７）コデインまたはデキストラモルファンなどの鎮咳薬、（８）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェンまたはケトプロフェン、（９）ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＩＫＫ２阻害薬などのキナーゼ阻害薬、および（１０）サイトカインおよびケモカイン、例えば、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＴＮＦαおよびＩＬ−１βのための受容体拮抗薬が含まれる。
【０１７５】
第１有効成分と第２有効成分との重量比率は変更可能であり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量が使用され得る。
【０１７６】
本発明化合物の予防または治療上の用量の大きさは、もちろん、治療する状態の重篤性の性質、ならびに個々の化合物およびその投与経路で異なる。それは、また、個々の患者の年齢、体重および応答により異なる。一般に、１日の投与量範囲は、哺乳動物の体重ｋｇにつき１回用量または分割用量で約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくはｋｇにつき０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくはｋｇにつき０．１〜１０ｍｇの範囲にある。これに反して、場合によっては、これらの限界を超える投与量を使用することが必要である場合もある。
【０１７７】
本発明の別の態様は、本発明化合物および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。用語「組成物」は、医薬組成物の場合のように、有効成分、および担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）、さらには任意の２種またはそれ以上の成分の組合せ、複合または集成から、あるいは１種または複数の成分の解離から、あるいはその他のタイプの１種または複数成分の反応または相互作用から直接的または間接的に生じる任意の生成物を含有する製品を包含すると意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明化合物、追加の有効成分、および薬学的に許容される賦形剤を混合することによって調製される任意の組成物を包含する。
【０１７８】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明化合物または薬学的に許容されるその塩を含有し、また、薬学的に許容される担体および場合によってはその他の治療用成分を含み得る。用語「薬学的に許容される塩」は、無機の塩基または酸および有機の塩基または酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。
【０１７９】
任意の適切な投与経路を採用して、哺乳動物、特にヒトに対して本発明化合物の有効な投与量を提供できる。治療的使用では、活性化合物を、任意の好都合な、適切な、または有効な経路で投与すればよい。適切な投与経路は、当業者に周知であり、経口、静脈内、直腸、非経口、局所、経眼、経鼻、口内および肺が含まれる。吸入による送達が好ましい。
【０１８０】
吸入による投与に適した組成物は、周知であり、このような組成物での使用のために周知である担体および／または希釈剤を含むことができる。組成物は、０．０１〜９９重量％の活性化合物を含む。好ましくは、単位用量は、１μｇ〜１０ｍｇの量の活性化合物を含有する。
【０１８１】
最も適切な投与量レベルは、当業者に公知の任意の適切な方法によって決定できる。しかし、任意の個々の患者に対する具体的な量は、使用される特定化合物の活性、患者の年齢、体重、食餌、一般的健康状態および性別、投与期間、投与経路、排泄速度、何らかのその他薬剤の使用、ならびに治療を受けている疾患の重篤度を含む、各種の要因によって決まる。
【０１８２】
吸入による送達の場合、活性化合物は、好ましくは、微粒子の形態である。それらの活性化合物は、噴霧乾燥、凍結乾燥および微粉化を含む各種の技術によって調製できる。
【０１８３】
例を挙げれば、本発明の組成物は、ネブライザーから送達するための懸濁液として、または例えば加圧式定量投与吸入器（ＰＭＤＩ）で使用するための液体噴射剤中のエアゾールとして調製できる。ＰＭＤＩで使用するのに適した噴射剤は、当業者に周知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）およびＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２およびイソブタン）が含まれる。
【０１８４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用する送達のための乾燥粉末形態である。多くの型式のＤＰＩが知られている。
【０１８５】
投与によって送達するための微粒子は、送達および放出を助ける賦形剤を用いて処方することができる。例えば、乾燥粉末製剤では、ＤＰＩから肺の中への流れを助ける大きな担体粒子を用いて微粒子を処方され得る。適切な担体粒子は、公知であり、乳糖粒子が含まれ、それらの粒子は、９０μｍを超える質量メディアン空力直径をもてばよい。
【０１８６】
エアゾールをベースにした製剤の場合、好ましい組成は、
本発明の化合物                          ２４ｍｇ／キャニスター
レシチン、ＮＦ、Ｌｉｑ．Ｃｏｎｃ．      １．２ｍｇ／キャニスター
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ          ４．０２５ｇ／キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ          １２．１５ｇ／キャニスター、
である。
【０１８７】
本発明化合物は、本発明化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善に使用されるその他の薬剤と組み合わせて使用できる。このようなその他の薬剤は、そのために一般的に使用される経路および量で、本発明化合物と同時にまたは逐次的に投与できる。本発明化合物を１種または複数のその他の薬剤と同時に使用する場合には、本発明化合物に加えてこのようなその他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明化合物に加え１種または複数のその他の有効成分をも含む組成物が含まれる。
【０１８８】
本発明の薬剤は、吸入形態で投与され得る。エアゾールの生成は、例えば、圧力駆動のジェットアトマイザーまたは超音波アトマイザーを使用して、好ましくは噴射剤駆動定量エアゾール、または例えば吸入カプセルまたはその他の「乾燥粉末」送達システムからの微粉化された活性化合物の噴射剤不含投与を使用して実施できる。
【０１８９】
活性化合物は、使用する吸入器システムに応じて記載の通りに投与すればよい。活性化合物に加え、投与形態は、例えば、噴射剤（例えば、定量エアゾールの場合のＦｒｉｇｅｎ）、界面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、着香料、増量剤（例えば、粉末吸入器の場合の乳糖）などの賦形剤、または適切なら、さらなる活性化合物を含むことができる。
【０１９０】
吸入の目的には、患者に適合した吸入技術を使用して最適な粒度のエアゾールを発生、投与できる多数のシステムを利用できる。アダプター（スペーサー、エクスパンダー）および洋ナシ型容器（例えば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））、およびパフ噴霧を噴出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））に加え、定量エアゾール、特に粉末吸入器の場合には、いくつかの技術的解決策を利用できる（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）または例えば欧州特許出願公開第０５０５３２１号に記載されているような吸入器）。
【０１９１】
本発明化合物は、適切な材料を使用して次のスキームおよび実施例の方法により調製することができ、以下の具体的実施例よってさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示を用いて説明される方法を利用することによって、当業者は、本出願で請求される本発明のさらなる化合物を容易に調製できる。しかし、実施例で明示する化合物が、本発明と考えられる唯一の部類を形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本発明化合物を調製するための詳細をさらに説明する。当業者は、以下の調製方法の条件およびプロセスに関する公知の変形形態を使用してこれらの化合物を調製できることを容易に理解するであろう。
【０１９２】
本発明化合物は、本明細書中で前述した塩など、それら化合物の薬学的に許容される塩から単離できる。単離された塩に対応する遊離酸の形態は、酢酸および塩酸などの適切な酸を用いる中和、および遊離された遊離酸の有機溶媒中への抽出、それに続く蒸発によって発生させることができる。この方式で単離された遊離酸の形態は、有機溶媒への溶解、それに続く適切な塩基の添加、およびその後の蒸発、沈殿、または結晶化によって別の薬学的に許容される塩にさらに変換できる。
【０１９３】
本発明化合物の調製に使用される中間体の反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護して、化合物の形成に至る反応におけるそれら官能基の好ましくない関与を回避する必要がある場合もある。従来からの保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓが「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載している保護基を使用できる。
【０１９４】
次の反応スキームは、本発明の化合物、特に実施例の化合物がどのように調製できるかを例示している。下記に詳述する方法は、本発明を単に説明する目的のためであり、本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。当業者に公知の同様のまたは類似の試薬および／または条件を使用して本発明の化合物を得ることもできる。
【０１９５】
【化９】
2008528670.tif 000091
【０１９６】
スキーム１
一連の標準的な化学作用によって単量体を一緒にして連結することができる。例えば、適切なαω−二官能化アルカンを用いるアルキル化を、適切な塩基、例えば、金属水素化物および任意選択の溶媒の存在下に実施できる。適切な脱離基にはハロゲンおよびスルホネートが含まれる。同様に、単量体は、同様の条件下でビス酸ハライドを用いるビス−アシル化によって連結できる（スキーム１）。
【０１９７】
代わりの方法論は、スキーム２のように、引き続いて二座リンカー基の結合を可能にする第２の官能基を組み込んでいるスペーサー基の結合を含む。ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な不活性溶媒中でＮａＨなどの塩基を採用し、適切に置換されたω−ハロ酸（エステルとして保護された）、ω−ハロアルデヒド（アセタールとして保護された）、またはαω−ジハロアルカンを用いて単量体をアルキル化し、必要ならそれに続いて脱保護すると、適切な二座種と反応して本発明化合物を生じさせることのできる中間体をもたらす（スキーム２）。
【０１９８】
【化１０】
2008528670.tif 000092
【０１９９】
スキーム２
【０２００】
【化１１】
2008528670.tif 000093
【０２０１】
スキーム３
式（ＩＩ）の単量体は、国際公開第２００４／０２４７００号、国際公開第２００４／０２４７０１号、英国特許第２３９２９１０号、国際公開第２００５／０８２６３号および国際公開第２００５／０８２８６４号に記載の方法に従ってラセミ化合物として調製できる。単量体は、キラルＨＰＬＣによってそれらの鏡像異性体に分離できる。
【０２０２】
別法として、単量体（カルボン酸として）は、ノルエフェドリンなどの適切なキラル塩基とのジアステレオマー塩の形成、それに続く分別再結晶によって分割できる（スキーム３）。
【０２０３】
【化１２】
2008528670.tif 000094
【０２０４】
スキーム４
式（ＩＩ）の化合物を調製するための代わりの方法をスキーム４に示す。
【０２０５】
【化１３】
2008528670.tif 000095
【０２０６】
スキーム５
場合によっては、式（ＩＩ）の化合物のＲ４に該当するエステルを、適切な条件を使用して親の酸に加水分解し、次いで標準的なエステルカップリング条件を使用して他のエステルに相互変換できる。さらに、酸を、当業者にとってよく知られた標準的方法を使用してアミドおよび本発明のその他の化合物に変換できる（スキーム５）。
【０２０７】
【化１４】
2008528670.tif 000096
【０２０８】
スキーム６
リンカー基中にグアニジン部分を含む式（ＩＩ）の化合物は、スキーム６に概略を示した方法によって調製できる。
【０２０９】
第４級アンモニウム塩である化合物は、一般に、第４級化に使用されたアルキル化剤に由来する対イオンを有する、すなわち第３級アミンとヨウ化メチルとの反応は、第４級アンモニウムヨウ化物を生成する。この対イオンは、Ｂａｃｈ  Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｆｒｙｄｅｎｖａｎｇ，Ｌｉｊｅｆｏｒｔｓ，Ｂｕｕｒ＆Ｌａｒｓｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，２４（２００５）８５〜９３の方法によって別の対イオンに入れ替えることができる。代わりの対イオンを含む化合物は、異なるものを有すると期待できる。
【０２１０】
全般的な実験の詳細
すべての反応は、特記しない限り、窒素からなる不活性雰囲気下で実施した。
【０２１１】
生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製する場合、「シリカ」は、０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０メッシュ）のクロマトグラフィー用シリカゲル（例えば、Ｆｌｕｋａ  シリカゲル６０）を指し、カラムの溶出を加速するために１０ｐｓｉまでの窒素圧を加えた。溶媒および市販試薬のすべては、受け入れたものをそのまま使用した。
【０２１２】
分取ＨＰＬＣの条件
ＨＰＬＣシステム１：
Ｃ１８−逆相カラム（粒度７μｍ、１００×２２．５ｍｍ内径のＧｅｎｅｓｉｓカラム）；流量５ｍｌ／ｍｉｎ；Ｂが１％／ｍｉｎで増加する、Ａ（水＋０．１％ＴＦＡ）およびＢ（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）からなるグラジエントで溶離。２３０ｎｍでＵＶ検出。
ＨＰＬＣシステム２：
フェニルヘキシルカラム（粒度１０μｍ、２５０×２１．２０ｍｍのＬｕｎａカラム）；流量２０ｍｌ／ｍｉｎ；Ａ（水＋０．１％ＴＦＡ）およびＢ（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）からなるイソクラティック混合物で溶離。２５４ｎｍでＵＶ検出。
ＨＰＬＣシステム３：
Ｃ１８−逆相カラム（粒度７μｍ、１００×２２．５ｍｍ内径のＧｅｎｅｓｉｓカラム）；流量５ｍｌ／ｍｉｎ；Ｂが１％／ｍｉｎで増加する、Ａ（水＋０．１％ギ酸）およびＢ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）からなるグラジエントで溶離。２３０ｎｍでＵＶ検出。
ＨＰＬＣシステム４：
Ｃ１８−逆相カラム（粒度７μｍ、１００×２２．５ｍｍ内径のＧｅｎｅｓｉｓカラム）；流量５ｍｌ／ｍｉｎ；Ｂが１％／ｍｉｎで増加する、Ａ（水＋０．１％ギ酸）およびＢ（ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸）からなるグラジエントで溶離。２３０ｎｍでＵＶ検出。
ＨＰＬＣシステム５：
フェニルヘキシルカラム（粒度１０μｍ、２５０×２１．２０ｍｍのＬｕｎａカラム）；流量２０ｍｌ／ｍｉｎ；Ａ（水＋０．１％ＴＦＡ）およびＢ（ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）からなるイソクラティック混合物で溶離。２５４ｎｍでＵＶ検出。
【０２１３】
ＨＰＬＣ精製の後、生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して白色またはオフホワイト固体として生成物を得た。塩基性中心を含む化合物の場合には、ＴＦＡまたはギ酸塩として生成物を得た。
【０２１４】
ＬＣ／ＭＳシステム
使用した液クロ質量分光法（ＬＣ／ＭＳ）システム
ＬＣ−ＭＳ方法１
Ｃ１８−逆相カラム（粒度５μｍ、１００×３．０ｍｍのＨｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ）を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＴ；Ａ（水＋０．１％ギ酸）およびＢ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）からなるグラジエントで溶離。
【０２１５】
【表１】
2008528670.tif 000097
【０２１６】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を用いＭＳに対して１００μｌのスプリット）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）
ＬＣ−ＭＳ方法２
Ｃ１８−逆相カラム（粒度３μｍ、３０×４．６ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＴ；Ａ（水＋０．１％ギ酸）およびＢ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）からなるグラジエントで溶離。
【０２１７】
【表２】
2008528670.tif 000098
【０２１８】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を用いＭＳに対して１００μｌのスプリット）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽および陰イオン）
ＬＣ−ＭＳ方法３
Ｃ１８−逆相カラム（粒度３μｍ、３０×４．６ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；Ａ（水＋０．１％ギ酸）およびＢ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）からなるグラジエントで溶離。
【０２１９】
【表３】
2008528670.tif 000099
【０２２０】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を用いＭＳに対して１００μｌのスプリット）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽および陰イオン）
ＬＣ−ＭＳ方法４
Ｃ１８−逆相カラム（粒度３μｍ、３０×４．６ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ；Ａ（水＋０．１％ギ酸）およびＢ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）からなるグラジエントで溶離。
【０２２１】
【表４】
2008528670.tif 000100
【０２２２】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を用いＭＳに対して１００μのスプリット）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽および陰イオン）
ＮＭＲ分光計
ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ分光計またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ４００ＭＨｚ分光計のいずれかで測定した。
【０２２３】
実験の部で使用される省略形
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ＝ジ−イソプロピルエチルアミン
ＲＴ＝室温
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｒｔ＝保持時間
ＥＤＣ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＣＥ＝１，１−ジクロロエタン
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＩＭＳ＝工業用変性アルコール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
中間体１
【０２２４】
【化１５】
2008528670.tif 000101
【０２２５】
中間体１は、国際公開第２００４／０２４７００号により調製した。
【０２２６】
中間体２
【０２２７】
【化１６】
2008528670.tif 000102
【０２２８】
ポリリン酸（３５０ｇ）をＴＨＦ（１．９Ｌ）に懸濁し、３−（トリフルオロメチル）フェニルウレア（１２９ｇ）、４−シアノベンズアルデヒド（１００ｇ）およびアセト酢酸ベンジル（１２１．３ｇ）を添加しながら機械的に撹拌した。得られた混合物を一夜加熱還流した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機相を、水、Ｋ２ＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発した。残留物をジエチルエーテルと共に粉砕し、黄色固体として中間体２を得た。収量：２１６．６ｇ（７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３８（１Ｈ，ｄ）、７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．５５（６Ｈ  ｍ）、７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｄ）、５．０６（１Ｈ，ｄ）、５．３９（１Ｈ，ｄ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）。
【０２２９】
中間体３
【０２３０】
【化１７】
2008528670.tif 000103
【０２３１】
中間体２（２１５ｇ、０．５４モル）を、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に懸濁し、そしてＩＭＳ（５００ｍＬ）を添加した。混合物を、温水浴（約４０℃）に浸けて均一になるまでわずかに温め、次いで窒素下にＰｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｇ、２０％ｗ／ｗ、５０％水湿潤）で処理した。フラスコを密閉し、排気し、次いで混合物を、温水浴を補充して暖かく保ちながら水素雰囲気下で撹拌した。約４〜６時間後にフラスコを排気し、混合物を「ｈｙｆｌｏ」を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発し、残留物をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体として中間体３を得た。次のステップでは、この固体をそのまま使用した。
【０２３２】
中間体４
【０２３３】
【化１８】
2008528670.tif 000104
【０２３４】
中間体３（１５６．２ｇ）をＩＰＡ（１５００ｍＬ）に懸濁し、Ｌ−（−）ノルエフェドリンで処理した。混合物は均一になり、次いで固体が沈殿し始めた。約６時間撹拌した後、固体を、濾取し、ＩＰＡで洗浄し、できるだけ乾燥するようにフィルター上で吸引した。ケーキを取り出し、最小量の熱ＩＰＡ（約２．５Ｌ）に溶解し、撹拌しながら一夜放冷した。混合物を濾過し、ＩＰＡで洗浄し、乾燥して白色固体を得た。これを、すべての固体が溶解するまでＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＨＣｌの間に分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発して無色の泡状物として中間体４を得た（６１．７ｇ）。収量：６１．７ｇ（２９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．３２（１Ｈ，ｄ）、７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．７９〜７．５４（６Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，ｄ）、４．０３（２Ｈ，ｑ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｔ）。
【０２３５】
中間体５
【０２３６】
【化１９】
2008528670.tif 000105
【０２３７】
中間体４（４７．６ｇ）をトルエンに懸濁し、塩化オキサリル（１８ｇ、１２．５ｍＬ）で処理した。混合物を撹拌し、そしてＤＭＦ（２０滴）で処理した。得られた混合物を、気体の発生が止まり、混合物が均一になるまで（約１時間）室温で撹拌した。溶液を冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ）、続いてＥｔＯＨ（２０ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ）の混合物で処理した。室温で約３０分間撹拌した後、溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ、水、Ｋ２ＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、褐色の泡状物になるまで蒸発した。溶離液として０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、淡黄色泡状物として中間体５を得た。
収量４０．３ｇ（７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７２〜７．３９（８Ｈ，ｍ）、５．９５（１Ｈ，ｄ）、５．５８（１Ｈ，ｄ）、４．１５（２Ｈ，ｑ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｔ）。
【０２３８】
中間体６
【０２３９】
【化２０】
2008528670.tif 000106
【０２４０】
中間体６は、中間体１から国際公開第２００４／０２４７００号に従い調製した。
【０２４１】
中間体７
【０２４２】
【化２１】
2008528670.tif 000107
【０２４３】
中間体５（１．６９ｇ、３．９４ミリモル）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解し、その溶液をアルゴン下で−１０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁液）（３９４ｍｇ、９．８５ミリモル）を添加し、反応物を１０分間撹拌した後、ブロモ酢酸を添加した。撹拌を１．５時間継続し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、水（１００ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び蒸発した。残留物を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＮＨ２カートリッジ（２５ｇ）に流し込んだ。該カートリッジを、アセトニトリル（２５０ｍＬ）で洗い流し、次いで濃塩酸水が２％のアセトニトリル溶液（３５０ｍＬ）で生成物を溶離した。生成物を含む分画を合わせ、体積を減少させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水（７５ｍＬ）の間に分配した。有機層を、分離し、水（７０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発した。生成物が、淡クリーム色の泡状物として得られた。
収量：１．６３ｇ（８５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ３．６７分、ｍ／ｚ  ４８８［ＭＨ＋］。
【０２４４】
中間体８
【０２４５】
【化２２】
2008528670.tif 000108
【０２４６】
Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５ｇ、２．６９ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（２５３ｍｇ、１．３４ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（５６４ｍｇ、６．７２ミリモル）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中、９０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を、水（５０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発し、白色固体として中間体８を得た。
収量：４２６ｍｇ（８０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ０．３４／２．０５分、ｍ／ｚ  ３９９［ＭＨ＋］。
【０２４７】
中間体９
【０２４８】
【化２３】
2008528670.tif 000109
【０２４９】
Ｍｉｌｌｓ、Ｏ．Ｓ．；Ｍｏｏｎｅｙ，Ｎ．Ｊ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｐ．Ｍ．；Ｗａｔｔ，Ｃ．Ｉ．Ｆ．；Ｂｏｘ，Ｂ．Ｇ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２：（１９９５）４，６９７〜７０６に従い調製した。
【０２５０】
中間体１０
【０２５１】
【化２４】
2008528670.tif 000110
【０２５２】
中間体１（２．００ｇ、４．６６ミリモル）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁液）（２８０ｍｇ、７．００ミリモル）を添加し、発泡が止まるまで反応混合物を撹拌した。１，３−ジブロモプロパン（２．５ｍＬ）を添加し、０℃でさらに１時間撹拌を継続した後、１Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）およびジエチルエーテル（６０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水溶液をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発した。２０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離するシリカゲルでのＭＰＬＣを使用して残留物を精製した。
収量：１．０５ｇ（４１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ４．１２分、ｍ／ｚ  ５５０／５５２［ＭＨ＋］。
【０２５３】
中間体１１
【０２５４】
【化２５】
2008528670.tif 000111
【０２５５】
中間体１１は、中間体５から同様の方法で調製した。生成物は、シリカ上、ＤＣＭで溶離して精製した。
収量：６５％。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ４．１０分、ｍ／ｚ  ５５０／５５２［ＭＨ＋］。
【０２５６】
中間体１２
【０２５７】
【化２６】
2008528670.tif 000112
【０２５８】
イミダゾール（１２ｍｇ、０．１８２ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁液）（７ｍｇ、０．１７５ミリモル）を添加した。反応混合物を、発泡が止むまで撹拌し、そして中間体１０（２００ｍｇ、０．３６４ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で４０時間加熱した後、放冷し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発した。０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ（ＩＩ）カートリッジ（１０ｇ）を使用して残留物を精製した。
収量：７０ｍｇ（３６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ２．６８分、ｍ／ｚ  ５３８［ＭＨ＋］。
【０２５９】
中間体１３
【０２６０】
【化２７】
2008528670.tif 000113
【０２６１】
中間体１１（１５０ｍｇ、０．２７ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１１１ｍｇ、１．６３６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、１．６３６ミリモル）を添加した。反応物を７０℃で７時間加熱し、次いで放冷し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、その溶液を、水（５０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発した。０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ（ＩＩ）カートリッジ（２０ｇ）でのクロマトグラフィーによって生成物を精製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ２．６８分、ｍ／ｚ  ５３８［ＭＨ＋］。
【０２６２】
中間体１４
【０２６３】
【化２８】
2008528670.tif 000114
【０２６４】
中間体１４は、中間体１および１，８−ジブロモオクタンから、中間体１０の合成で使用されたのと同様の方法で調製した。
収率：４５％。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ４７０／４．７９分、ｍ／ｚ  ６２０／６２２［ＭＨ＋］。
【０２６５】
中間体１５
【０２６６】
【化２９】
2008528670.tif 000115
【０２６７】
中間体１５は、中間体５から同様の方法で調製し、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジで精製した。
収率：５７％
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ４．８９分、ｍ／ｚ  ６２０／６２２［ＭＨ＋］。
【０２６８】
中間体１６
【０２６９】
【化３０】
2008528670.tif 000116
【０２７０】
中間体３（７．０ｇ、１５．４ミリモル）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣ（５．０２ｇ、２６．２ミリモル）およびＤＭＡＰ（２．３４ｇ、１９．２ミリモル）を添加し、溶液を５分間撹拌した後、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（３．１９ｇ、２１．９ミリモル）を添加した。混合物を、室温で２４時間放置し、次いで１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発した。得られたオイルを、溶離液として０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、淡黄色粘稠オイルとして中間体１６を得た。
収量：７．４９ｇ（８１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ３．８２分、ｍ／ｚ  ５３０［ＭＨ＋］。
【０２７１】
中間体１７
【０２７２】
【化３１】
2008528670.tif 000117
【０２７３】
中間体１６（２．００ｇ、３．７８ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素下で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁液）（３７８ｍｇ、９．４５ミリモル）を分割して添加し、反応物を１５分間撹拌した。温度を−１０℃まで下げ、ブロモ酢酸（５２６ｍｇ、３．７８ミリモル）を添加した。反応物を、２時間に亘って室温に戻しながら撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加して反応を止めた。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出（３×）し、合わせた有機抽出液を、水、次いで食塩水で洗浄し、最後に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。蒸発すると褐色のオイルが得られ、このオイルをＩｓｏｌｕｔｅ  ＮＨ２カートリッジ（２５ｇ）に注入した。カートリッジをアセトニトリルで洗い流し、次いで生成物を２％濃ＨＣｌ／アセトニトリルで溶離した。溶媒を減少し、残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に再溶解した。濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、３０分後に溶媒を減少した。残留物を１Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、１Ｍ  ＨＣｌを添加して溶液を酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出（３×）し、合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発した。ＨＰＬＣシステム２を使用して残留物を精製し、白色固体として中間体１７を得た。
収量：４５０ｍｇ（２４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ３．１６分、ｍ／ｚ  ５０４［ＭＨ］＋。
【０２７４】
中間体１８
【０２７５】
【化３２】
2008528670.tif 000118
【０２７６】
中間体１８は、中間体１６および０．５当量の１，１２−ジブロモドデカンから、中間体１０の合成で使用したのと同様の方法で調製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ５．５６分、ｍ／ｚ  １０５７［ＭＨ−２ｘＴＨＰ］＋。
【０２７７】
中間体１９
【０２７８】
【化３３】
2008528670.tif 000119
【０２７９】
中間体１９は、中間体１８の合成における副生物として得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ５．４３分。
【０２８０】
中間体２０
【０２８１】
【化３４】
2008528670.tif 000120
【０２８２】
中間体２０は、中間体１６および１，８−ジブロモオクタンから、中間体１０の合成で使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジで、次いでＨＰＬＣシステム４で精製した。
収率：１７％。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ４．９２分、ｍ／ｚ  ７２０／７２２［ＭＨ＋］。
【０２８３】
中間体２１
【０２８４】
【化３５】
2008528670.tif 000121
【０２８５】
中間体２１は、中間体１６および１，３−ジブロモプロパンから、中間体１０の合成で使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジで精製した。
収率：６５％。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ４．４０分、ｍ／ｚ  ６５０［ＭＨ＋］。
【０２８６】
中間体２２
【０２８７】
【化３６】
2008528670.tif 000122
【０２８８】
中間体８（１２９ｍｇ、０．３２ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で３０分間処理した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３（４８５ｍｇ、５．７７ミリモル）および中間体２１（４２０ｍｇ、０．６５ミリモル）を添加し、反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで処理して、混合物を濾過した。溶媒を除去した後、生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（２ｇ）で精製した。
収率：１５％。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ２．８４分、ｍ／ｚ  １３３７［ＭＨ＋］。
【０２８９】
中間体２３
【０２９０】
【化３７】
2008528670.tif 000123
【０２９１】
中間体２０（１１０ｍｇ、０．１５３ミリモル）とＮａＨＣＯ３（４０ｍｇ、０．４７８ミリモル）とのアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物に、２Ｍエチルアミン／ＴＨＦ（７７μＬ、０．１５３ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を、溶離液として０〜１％ＮＨ３／ＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（２ｇ）で精製した。
収量：６６ｍｇ（６５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ３．７９分、１３２４ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０２９２】
中間体２４
【０２９３】
【化３８】
2008528670.tif 000124
【０２９４】
中間体２４は、中間体１および１．２当量の４−（ブロモメチル）安息香酸メチルから、中間体１０の合成に使用したのと同様の方法を使用して調製した。
収率：８０％。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ４．２９分、ｍ／ｚ  ５７８［ＭＨ］＋。
【０２９５】
中間体２５
【０２９６】
【化３９】
2008528670.tif 000125
【０２９７】
中間体２４（３２０ｍｇ、０．５５ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。溶解を助けるためにＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発した。生成物を、ＨＰＬＣシステム１を使用して精製し、白色泡状物として生成物を得た。
収量：１２８ｍｇ（４１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ３．８６分、ｍ／ｚ  ５６４［ＭＨ＋］。
【０２９８】
中間体２６
【０２９９】
【化４０】
2008528670.tif 000126
【０３００】
中間体２６は、中間体１および１．２当量の３−（ブロモメチル）安息香酸メチルから、中間体１０の合成に使用したのと同様の方法を使用して調製した。
収率：８３％。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ４．２８分、ｍ／ｚ  ５７８［ＭＨ］＋。
【０３０１】
中間体２７
【０３０２】
【化４１】
2008528670.tif 000127
【０３０３】
中間体２７は、中間体２６から、中間体２５に対すると同様の方法で調製した。
収率：２９％。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ３．９２分、ｍ／ｚ  ５６４［ＭＨ］＋。
【０３０４】
中間体２８
【０３０５】
【化４２】
2008528670.tif 000128
【０３０６】
中間体２８は、中間体５および１当量のＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドから、中間体１０を調製するのに使用したのと同様の方法を使用して調製した。
収率：６９％。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ  ４．１９分、ｍ／ｚ  ６１７［ＭＨ］＋。
【０３０７】
中間体２９
【０３０８】
【化４３】
2008528670.tif 000129
【０３０９】
中間体２８（８８２ｍｇ、１．４３ミリモル）をＩＭＳ（４５ｍＬ）に溶解し、２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（８．６ｍＬ、１７．２ミリモル）を添加した。溶液を５０℃で２４時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジに注入した。ＭｅＯＨで洗い流した後、生成物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。蒸発するとクリーム色の泡状物として所望の生成物を得た。
収量：４２２ｍｇ（６１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ２．４６分、ｍ／ｚ  ４８７［ＭＨ］＋。
【０３１０】
中間体３０
【０３１１】
【化４４】
2008528670.tif 000130
【０３１２】
中間体３０は、中間体５および１当量のＮ−（５−ブロモペンチル）フタルイミドから、中間体１０を調製するのに使用したのと同様の方法を使用して調製した。
収率：３９％。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ４．２８分、ｍ／ｚ  ６４５［ＭＨ］＋。
【０３１３】
中間体３１
【０３１４】
【化４５】
2008528670.tif 000131
【０３１５】
中間体３１は、中間体３０から、中間体２９を調製するのに使用したのと同様の方法を使用して調製した。
収率：７４％。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ２．５０分、ｍ／ｚ  ５１５［ＭＨ］＋。
【０３１６】
中間体３２
【０３１７】
【化４６】
2008528670.tif 000132
【０３１８】
中間体２９（３７２ｍｇ、０．７７ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、１，１’−チオカルボニルジピリドン（８９ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加した。溶液を室温で４８時間放置した。溶媒を除去し、残留物を、５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（１０ｇ）でのクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物が無色ガムとして得られた。
収量：２６３ｍｇ（６８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ４．６６分、ｍ／ｚ  １０１５［ＭＨ］＋。
【０３１９】
中間体３３
【０３２０】
【化４７】
2008528670.tif 000133
【０３２１】
中間体３３は、中間体３１から、中間体３２を合成するのと同様の方法で調製した。
収率：６３％。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ４．６３分、ｍ／ｚ  １０７１［ＭＨ］＋。
【０３２２】
中間体３４
【０３２３】
【化４８】
2008528670.tif 000134
【０３２４】
Ｂａｒｔｏｌｉ，Ｓ．；Ｊｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ｂ．；Ｋｉｌｂｕｒｎ，Ｊ．Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．：（２００３）６８，９４１６〜９４２２に従い調製した。
【０３２５】
中間体３５
【０３２６】
【化４９】
2008528670.tif 000135
【０３２７】
中間体３４（１８１ｍｇ、０．４１ミリモル）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で３時間放置した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に再溶解した。中間体７（４００ｍｇ、０．８２１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を、続いてＨＡＴＵ（３４３ｍｇ、０．９０３ミリモル）を添加した。溶液を、ＬＣ−ＭＳが反応の完結を示すまで室温で放置し（３０分）、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、有機溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、溶媒を除去して残留物を得た。残留物を、６０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン、１００％ＥｔＯＡｃ、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（１０ｇ）でのクロマトグラフィーで精製した。
収量：２７９ｍｇ（５７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ４．３０分、ｍ／ｚ  １１８０［ＭＨ］＋。
【０３２８】
中間体３６
【０３２９】
【化５０】
2008528670.tif 000136
【０３３０】
中間体３６は、中間体４およびアリルアルコールから、中間体５の調製に使用したのと同様の方法を使用して調製した。
収率：５７％
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ３．６５分、ｍ／ｚ  ４４２［ＭＨ＋］。
【０３３１】
中間体３７
【０３３２】
【化５１】
2008528670.tif 000137
【０３３３】
中間体３７は、中間体３６から、中間体７の調製に使用したのと同様の方法を使用して調製した。
収率：８４％
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ３．７７分、ｍ／ｚ  ５００［ＭＨ＋］。
【０３３４】
中間体３８
【０３３５】
【化５２】
2008528670.tif 000138
【０３３６】
中間体３７（１．１４ｇ、２．２８ミリモル）、Ｎ−メチル−２，２’−ジアミノエチルアミン（１３３ｍｇ、１．１４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（９５３ｍｇ、２．５１ミリモル）を添加し、溶液を、ＬＣ−ＭＳで判断して反応が完結するまで室温に放置した（３０分）。ＤＭＦを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去して褐色オイルを得た。このオイルを、０〜７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（２５ｇ）でのクロマトグラフィーで精製した。
収量：８００ｍｇ（６５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ３．０５分、ｍ／ｚ  １０８０［ＭＨ＋］。
【０３３７】
中間体３９
【０３３８】
【化５３】
2008528670.tif 000139
【０３３９】
中間体３８（８００ｍｇ、０．７４ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、モルホリン（６４８ｍｇ、７．４５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ミリモル）を添加した。混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を１０％ＨＣｌ水および食塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を蒸発させて固体を得た。この固体をジエチルエーテルと共に粉砕した。黄色固体として二酸が得られた。
収量：７４２ｍｇ（１００％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ２．７０分、ｍ／ｚ  １０００［ＭＨ＋］。
【０３４０】
中間体４０
【０３４１】
【化５４】
2008528670.tif 000140
【０３４２】
中間体４０は、中間体５および１，５−ジブロモペンタンから、中間体１０の合成に使用したのと同様の方法で調製した。
収率：５８％。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ  ４．６３分、ｍ／ｚ  ５７８／５８０［ＭＨ＋］。
【０３４３】
中間体４１
【０３４４】
【化５５】
2008528670.tif 000141
【０３４５】
中間体４１は、中間体４および１当量のＮ−メチルピペラジンから、中間体３８の合成で使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、ＳＣＸクロマトグラフィーで精製した。
収率：９３％。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ  ２．１０分、ｍ／ｚ  ４８４［ＭＨ＋］。
【０３４６】
中間体４２
【０３４７】
【化５６】
2008528670.tif 000142
【０３４８】
中間体４２は、中間体４および１当量のＮ−Ｂｏｃピペラジンから、中間体３８の合成で使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、クロマトグラフィー精製なしで使用した。
収率：８８％。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ  ３．５６分、ｍ／ｚ  ５６８［Ｍ−］。
【０３４９】
中間体４３
【０３５０】
【化５７】
2008528670.tif 000143
【０３５１】
中間体４３は、中間体４１から、中間体７の調製に使用したのと同様の方法で調製した。
収率：２９％。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ  ２．２２分、ｍ／ｚ  ５４２［ＭＨ＋］。
【０３５２】
中間体４４
【０３５３】
【化５８】
2008528670.tif 000144
【０３５４】
中間体４４は、中間体４２から、中間体７の調製に使用したのと同様の方法で調製した。
収率：９３％。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ  ３．６１分、ｍ／ｚ  ６２８［ＭＨ＋］。
【０３５５】
中間体４５
【０３５６】
【化５９】
2008528670.tif 000145
【０３５７】
中間体４５は、中間体４４および０．５当量のＮ−メチル−２，２’−ジアミノエチルアミンから、中間体３８の合成で使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、ＳＣＸクロマトグラフィーで精製した。
収率：６４％。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ  ３．１８分、ｍ／ｚ  １３３６［ＭＨ＋］。
【０３５８】
中間体４６
【０３５９】
【化６０】
2008528670.tif 000146
【０３６０】
ＥＤＣ（５．３８ｇ、２８．１ミリモル）およびＤＭＡＰ（２．５１ｇ、２０．６ミリモル）を中間体３（７．５ｇ、１８．７ミリモル）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液に添加した。この混合物に２−ベンジルオキシエタノール（３．３２ｍＬ、２３．４ミリモル）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌したままにした。有機層を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水および食塩水で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去して泡状物を得た。生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製を達成した。主要分画（７．５９ｇ）は、所望の生成物と２−ベンジルオキシエタノールの１：１混合物であったが、０．２６ｇの純粋な生成物も得られた。７．５９ｇのバッチを蒸留してアルコール（１３５℃、約１５ｍｍＨｇ）を除去した。精製を繰り返し、１０％の２−ベンジルオキシエタノールが混入した５．２ｇの生成物を得た。
収率：５５％。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ３．８２分、ｍ／ｚ  ５３６［ＭＨ＋］。
【０３６１】
中間体４７
【０３６２】
【化６１】
2008528670.tif 000147
【０３６３】
中間体４７は、中間体４６から、中間体７を調製するのに使用したのと同様の方法を使用して調製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ３．７５分、ｍ／ｚ  ５９４［ＭＨ＋］。
【０３６４】
中間体４８
【０３６５】
【化６２】
2008528670.tif 000148
【０３６６】
中間体４８は、中間体４７およびＮ−メチル−２，２’−ジアミノエチルアミンから、中間体３８の合成で使用したのと同様の方法で調製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ３．４４分、ｍ／ｚ  １２６８［ＭＨ＋］。
【０３６７】
中間体４９
【０３６８】
【化６３】
2008528670.tif 000149
【０３６９】
中間体４９は、中間体６および１．１当量のＮ−Ｂｏｃ−ペンタ−１，５−ジアミンから、中間体３８の合成で使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、クロマトグラフィー精製なしで使用した。
収率：６４％。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ３．８５分、ｍ／ｚ  ６７２［ＭＨ＋］。
【０３７０】
中間体５０
【０３７１】
【化６４】
2008528670.tif 000150
【０３７２】
中間体４９（１００ｍｇ、０．１４９ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。２時間後、揮発性物質を蒸発させ、生成物は、さらなる精製なしで使用した。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ２．６１分、ｍ／ｚ  ５７２［ＭＨ＋］。
【０３７３】
中間体５１
【０３７４】
【化６５】
2008528670.tif 000151
【０３７５】
ピペラジン（１４４ｍｇ、１．６８ミリモル）、３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピルブロミド（８００ｍｇ、３．３６ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（７２２ｍｇ、８．４ミリモル）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中、９０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、次いで層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発した。
収量：５８８ｍｇ（８８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ０．３５／１．８４分、４０１ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０３７６】
中間体５２
【０３７７】
【化６６】
2008528670.tif 000152
【０３７８】
Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（２．０ｇ、１０．７５ミリモル）、グルタルアルデヒド（５０％水溶液、１．０８ｍＬ、５．３７ミリモル）およびソディウムトリアセトキシボロヒドリド（３．６８ｇ、１７．２ミリモル）を、ＤＣＥ（３０ｍＬ）中、窒素下に室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用して反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発して無色のオイルを得た。このオイルは放置すると固化した。
収量：２．００ｇ（４２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ０．２６／１．５分、４４１ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０３７９】
中間体５３
【０３８０】
【化６７】
2008528670.tif 000153
【０３８１】
４，４’−ビフェニルジカルボン酸（２．０ｇ、８．３ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．３８ｇ、１８．２ミリモル）、ＨＡＴＵ（６．５５ｇ、１８．２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（９．４ｍＬ、５５ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。混合物を３分割し、それぞれをマイクロ波に１００℃で５分間照射した後、試料を再混合し、ジエチルエーテルで希釈して、濾過した。固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引で乾燥してオフホワイト粉末を得た。
収量：３．０４ｇ（６３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ３．７９分、５７９ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０３８２】
二酸およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンから、中間体５３の合成に使用したのと同様の方法で以下の化合物を調製した。
【０３８３】
【表５】
2008528670.tif 000154
【０３８４】
＊１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝７．４７（１Ｈ，ｄ）；７．１１（１Ｈ，ｄ）；３．３２〜３．６０（１６ｈ，ｂｒ  ｓ）；１．４１（１８Ｈ，ｓ）
中間体５９
【０３８５】
【化６８】
2008528670.tif 000155
【０３８６】
中間体５１（５５０ｍｇ、１．３７５ミリモル）を１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、室温で１時間撹拌し、次いで蒸発した。
収量：３７０ｍｇ（９９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ０．２５分、２０１ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０３８７】
中間体６０
【０３８８】
【化６９】
2008528670.tif 000156
【０３８９】
中間体５２（１．０ｇ、２．２７ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、ＳＣＸ−２カートリッジにかけた。１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨで洗浄した後、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで生成物を溶離した。溶媒を除去した。
収量：６７６ｍｇ（１００％、溶媒を含む）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ０．２６分、２４１ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０３９０】
中間体６０の合成に使用したのと同様の方法を使用して以下の化合物を調製した。
【０３９１】
【表６】
2008528670.tif 000157
【０３９２】
中間体６７
【０３９３】
【化７０】
2008528670.tif 000158
【０３９４】
中間体６７は、中間体１および６当量の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランから、中間体１０の調製に使用したのと同様の方法を使用して調製した。ＤＭＦを除去した後、生成物を、中性アルミナ上で０〜５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭを使用して直接精製した。
収率：７７％。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ４．０３分、５３０ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０３９５】
中間体６８
【０３９６】
【化７１】
2008528670.tif 000159
【０３９７】
中間体６７（３．４ｇ、６．４３ミリモル）の溶液をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で一夜撹拌した。溶媒を減少し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加した。相を分離した後、有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するクロマトグラフィーで粗製材料を精製した。
収量：２．３８ｇ（７６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ３．２０／３．６７分、４８６ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０３９８】
中間体６９
【０３９９】
【化７２】
2008528670.tif 000160
【０４００】
中間体６９は、中間体５から、中間体１０の合成に使用したのと同様の方法で調製した。生成物を、シクロヘキサンを添加すること、液体をデカンテーションして除去すること、次いでこれを繰り返すことによって精製した。
収量：５．１８ｇ（７０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ３．７８分、５３０ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０４０１】
中間体７０
【０４０２】
【化７３】
2008528670.tif 000161
【０４０３】
中間体７０は、中間体６９から、中間体６８の合成について説明した方法によって調製した。
収量：１．８２ｇ（３８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ３．６７分、４８６ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０４０４】
中間体７１
【０４０５】
【化７４】
2008528670.tif 000162
【０４０６】
中間体７１は、中間体４およびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンから、中間体５の合成に使用したのと同様の方法で調製した。粗製材料を、０％次いで１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた材料を、ＰＥ−ＡＸカートリッジに注入し、アセトニトリルで洗浄し、次いで溶媒を蒸発させることによってさらに精製した。
収量：３１１ｍｇ（４４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ２．３８／２．４７分、４７３ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０４０７】
中間体７２
【０４０８】
【化７５】
2008528670.tif 000163
【０４０９】
中間体７２は、中間体４およびｎ−ブタノールから、中間体５の合成に使用したのと同様の方法で調製した。
収率：５４％。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ４．１４分、４５８／９１５ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０４１０】
中間体７３
【０４１１】
【化７６】
2008528670.tif 000164
【０４１２】
中間体７３は、中間体７２から、中間体７の合成に使用したのと同様の方法で調製したが、生成物はＮＨ２カートリッジでの精製なしに使用した。
収率：４９％。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ３．７７分、５１４ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ＋］。
【０４１３】
中間体７４
【０４１４】
【化７７】
2008528670.tif 000165
【０４１５】
中間体３８（４５０ｍｇ、０．４１７ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１０５ｍｇ、１．２５ミリモル）およびヨードメタン（１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３．７時間撹拌し、濾過、蒸発した。
収量：４９６ｍｇ（９７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ  ３．２８分、１０９４ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０４１６】
中間体７５
【０４１７】
【化７８】
2008528670.tif 000166
【０４１８】
中間体７５は、中間体７４から、中間体３９について説明した方法により調製した。
収率：９８％。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ  ２．８０分、１０１５ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０４１９】
中間体７６
【０４２０】
【化７９】
2008528670.tif 000167
【０４２１】
中間体７６は、中間体２の合成に使用したのと類似の方法で調製した。生成物は、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：３４％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．６２分、４３０ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０４２２】
中間体７７
【０４２３】
【化８０】
2008528670.tif 000168
【０４２４】
中間体７７は、中間体７６から、中間体７の合成に使用したのと同様の方法で調製したが、生成物は精製なしに使用した。
収率：５５％。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ３．２７分、４８９ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０４２５】
中間体７８
【０４２６】
【化８１】
2008528670.tif 000169
【０４２７】
中間体４（２．００ｇ、４．９８ミリモル）、臭化ベンジル（６００μＬ、４．９８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１．００ミリモル）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、室温で６．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。蒸発すると麦藁色のガラス状物が得られた。
収量：２．４３ｇ（９９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ４．０９分、４９２ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０４２８】
中間体７９
【０４２９】
【化８２】
2008528670.tif 000170
【０４３０】
中間体７９は、中間体７８から、中間体７に使用したのと同様の方法を使用して調製した。
収率：２９％。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ３．９９分、５５０ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０４３１】
中間体８０
【０４３２】
【化８３】
2008528670.tif 000171
【０４３３】
４−シアノベンズアルデヒド（３．２４ｇ、２４．７５ミリモル）および４−ニトロフェニルスルホンアミド（５．００ｇ、２４．７５ミリモル）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で、ＢＦ３エーテラートを添加しながら撹拌した。反応物をさらに４時間撹拌した後、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収量：４．４０ｇ（５６％）。
【０４３４】
中間体８１
【０４３５】
【化８４】
2008528670.tif 000172
【０４３６】
中間体８０（２．９０ｇ、９．２１ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．６ミリモル）、続いてアセト酢酸エチル（１．３２ｇ、１０．１３ミリモル）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、急速に撹拌しながらジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加した。１５分後、白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥した。
収量：２．８８ｇ（７０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ３．４７分、ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ−Ｈ＋］。
【０４３７】
中間体８２
【０４３８】
【化８５】
2008528670.tif 000173
【０４３９】
中間体８１（１．１８９ｇ、２．６７ミリモル）、エチレングリコール（４４６μＬ、８．０１ミリモル）および４−トルエンスルホン酸（５１ｍｇ、０．２７ミリモル）を、トルエン中、ディーンスターク条件下に加熱還流した（装置にわずかな真空を適用した）。６時間後、反応混合物を放冷し、トルエンを蒸発によって除去した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発した。得られたクリーム色の固体をジエチルエーテルと共に粉砕し、白色固体として生成物を得た。
収量：６６５ｍｇ（５１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ３．４９および３．５７分、ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ−Ｈ］ジアステレオマー混合物。
【０４４０】
中間体８３
【０４４１】
【化８６】
2008528670.tif 000174
【０４４２】
カルバミン酸アリル（１００ｍｇ、１．０ミリモル）および４−シアノベンズアルデヒド（１３１ｍｇ、１．０ミリモル）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、−７８℃でＢＦ３エーテラート（２４６μＬ、２．０ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。この溶液を、前もって一緒に５分間撹拌した（−）−シンコニジン（２９ｍｇ、０．１ミリモル）とアセト酢酸エチル（１２７μＬ、１．０ミリモル）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）撹拌懸濁液に−３５℃で滴下した。反応混合物を、−３５℃で１７時間撹拌し、次いで反応混合物を、シリカのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで蒸発した。粗製材料を、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを使用するクロマトグラフィーで精製して中間体８３を得た。
収量：９８ｍｇ（２８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ３．１２分、３６７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ＋］。
【０４４３】
中間体８４
【０４４４】
【化８７】
2008528670.tif 000175
【０４４５】
中間体８４は、中間体８３から、中間体８２の合成で使用したのと同様の方法で調製した。生成物をエーテルと共に粉砕して中間体８４を得た。中間体８４はさらなる精製なしに使用した。
収量：８４５ｍｇ（７６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ３．２４分、４１１  ｍ／ｚ［ＭＮａ＋］
中間体８５
【０４４６】
【化８８】
2008528670.tif 000176
【０４４７】
方法Ａ：中間体８２から
オクタンチオール（５９７ｍｇ、４．０９０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁物）を添加した。反応物を室温で撹拌し、１５分後に中間体８２（５００ｍｇ、１．０２２ミリモル）を添加した。溶液を３時間撹拌し、次いで２当量の酢酸で処理した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）の直接注入した。ＭｅＯＨで洗い流した後、生成物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。ＵＶ−活性物質を含む分画を合わせ、蒸発した。
収量：３４３ｍｇ（１００％）。
方法Ｂ：中間体８４から
フラスコにＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．００７２ミリモル）および１，３−ジメチルバルビツール酸（５６ｍｇ、０．３６１ミリモル）を仕込み、中間体８４（１４０ｍｇ、０．３６１ミリモル）を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液として添加した。反応混合物を、アルゴン下で１時間撹拌し、次いでシリカのパッドを通して濾過し、蒸発した。粗製材料を、ＭｅＯＨで事前調整したＳＣＸ−２カートリッジに入れ、ＭｅＯＨで洗浄し、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して生成物を溶離した。蒸発すると中間体８５が得られた。
収量：５７ｍｇ（５２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ０．３４分、３０５  ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【０４４８】
中間体８６
【０４４９】
【化８９】
2008528670.tif 000177
【０４５０】
中間体８５（３０３ｍｇ、０．８１ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１１１μＬ、０．８０６ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて生成物を得た。生成物はさらなる精製なしに使用した。
収量：４３０ｍｇ（９５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ  ４．２７分、５６０［ＭＨ＋］、５８２  ｍ／ｚ［ＭＮａ＋］。
【０４５１】
中間体８７
【０４５２】
【化９０】
2008528670.tif 000178
【０４５３】
方法Ａ
中間体１（１９５ｍｇ、０．３４９ミリモル）をＩＭＳ（２ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ水（１００μＬ）を添加した。溶液をマイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱し、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）の間に分配した。有機相を分離し、蒸発した。残留物を、０〜３０％酢酸エチル／ペンタンで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）でのクロマトグラフィーにかけた。生成物は無色ガムとして得られた。
収量：４３ｍｇ（２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ４．３２分、ｍ／ｚ  ４９８［ＭＨ＋］。
方法Ｂ
中間体１および２当量の５−ブロモペント−１−エンから、中間体１０の合成で使用したのと同様の方法を使用して調製した。
収率：６５％。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ４．３２分、ｍ／ｚ  ４９８［ＭＨ＋］。
【実施例１】
【０４５４】
【化９１】
2008528670.tif 000179
【０４５５】
実施例１は、中間体１および０．５当量の１，１２−ジブロモドデカンから、中間体１０の調製に使用したのと同様の方法を使用して調製した。生成物はＨＰＬＣシステム１で精製した。
収量：１０４ｍｇ（３０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １７．５３分、ｍ／ｚ  １０２５．１２［ＭＨ］＋。
【実施例２】
【０４５６】
【化９２】
2008528670.tif 000180
【０４５７】
実施例２は、中間体１および０．５当量の１，９−ジブロモノナンから、中間体１０の調製に使用したのと同様の方法を使用して調製した。生成物はＨＰＬＣシステム１で精製した。
収率：２２％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １６．５０分、ｍ／ｚ  ９８３．０９［ＭＨ＋］。
【実施例３】
【０４５８】
【化９３】
2008528670.tif 000181
【０４５９】
実施例３は、中間体１および０．５当量の１，８−ジブロモオクタンから、中間体１０の調製に使用したのと同様の方法を使用して調製した。生成物はＨＰＬＣシステム１で精製した。
収率：６％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １６．２４分、ｍ／ｚ  ９６８．９２［ＭＨ＋］。
【実施例４】
【０４６０】
【化９４】
2008528670.tif 000182
【０４６１】
実施例４は、中間体１および０．５当量のセバコイルクロリドから、反応溶媒としてＴＨＦを使用すること以外は中間体１０の調製に使用したのと同様の方法を使用して調製した。生成物は、２５％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離するシリカゲルでのＭＰＬＣで精製した。
収量：９４ｍｇ（３２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １６．４２分、ｍ／ｚ  １０２５．１０［ＭＨ＋］。
【実施例５】
【０４６２】
【化９５】
2008528670.tif 000183
【０４６３】
実施例５は、中間体１および０．５当量の塩化アゼラオイルから、反応溶媒としてＴＨＦを使用すること以外は中間体１０の調製に使用したのと同様の方法を使用して調製した。０〜１５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩカラムで、続いてＨＰＬＣ（システム１）で精製を実施した。
収率：４４％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １６．１０分、ｍ／ｚ  １０１０．９１［ＭＨ＋］。
【実施例６】
【０４６４】
【化９６】
2008528670.tif 000184
【０４６５】
実施例６は、中間体１および０．５当量のドデカンジオイルジクロリドから、反応溶媒としてＴＨＦを使用すること以外は中間体１０の調製に使用したのと同様の方法を使用して調製した。この化合物はＨＰＬＣシステム１で精製した。
収率：５０％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １６．９３分、ｍ／ｚ  １０５３．０６［ＭＨ＋］。
【実施例７】
【０４６６】
【化９７】
2008528670.tif 000185
【０４６７】
実施例７は、中間体１および０．５当量の中間体９から、中間体１０の調製に使用したのと同様の方法を使用して調製した。この化合物は、ＨＰＬＣシステム１で２回、次いで０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（１０ｇ）で精製した。
収量：３０ｍｇ（４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １５．１５分、ｍ／ｚ  １０１７．０８［ＭＨ＋］。
【実施例８】
【０４６８】
【化９８】
2008528670.tif 000186
【０４６９】
実施例８は、中間体６および０．５当量のピペラジンから、中間体３８の合成に使用したのと同様の方法を使用して調製した。ＨＰＬＣシステム１を使用して精製を達成した。
収率：１９％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １３．６４分、ｍ／ｚ  １０２５．１０［ＭＨ＋］。
【実施例９】
【０４７０】
【化９９】
2008528670.tif 000187
【０４７１】
実施例９は、中間体７から同様の方法で調製し、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収率：４８％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １３．４０分、ｍ／ｚ  １０２５．２２［ＭＨ＋］。
【実施例１０】
【０４７２】
【化１００】
2008528670.tif 000188
【０４７３】
実施例１０は、中間体６および０．５当量のＮ−メチル−２，２’−ジアミノエチルアミンから、中間体３８の合成に使用したのと同様の方法を使用して調製した。ＨＰＬＣシステム１を使用して精製を達成した。
収率：１１％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．４４分、ｍ／ｚ  １０５６．１７［ＭＨ＋］。
【実施例１１】
【０４７４】
【化１０１】
2008528670.tif 000189
【０４７５】
実施例１１は、中間体７から、同様の方法で調製し、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収率：５０％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．１０分、ｍ／ｚ  １０５６．２１［ＭＨ＋］。
【実施例１２】
【０４７６】
【化１０２】
2008528670.tif 000190
【０４７７】
実施例１２は、中間体６および０．５当量の３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミンから、中間体３８の合成に使用したのと同様の方法を使用して調製した。ＨＰＬＣシステム１を使用して精製を達成した。
収率：６％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．３８分、ｍ／ｚ  １０８４．３０［ＭＨ＋］。
【実施例１３】
【０４７８】
【化１０３】
2008528670.tif 000191
【０４７９】
中間体８（６１ｍｇ、０．１５４ミリモル）を２５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１．５時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解した。中間体６（１５０ｍｇ、０．３０８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１６１μＬ、０．９２４ミリモル）、続いてＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４６２ミリモル）を添加した。溶液を室温で１７時間放置し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を除去して残留物を得て、ＨＰＬＣシステム１で精製した。
収率：２１％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．３５分、ｍ／ｚ  １１３６．９７［ＭＨ＋］。
【実施例１４】
【０４８０】
【化１０４】
2008528670.tif 000192
【０４８１】
実施例１４は、中間体７から、同様の方法で調製し、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収率：３２％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．１４分、ｍ／ｚ  １１３７．２９［ＭＨ＋］。
【実施例１５】
【０４８２】
【化１０５】
2008528670.tif 000193
【０４８３】
実施例１５は、中間体６から、同様の方法で調製した。生成物は、ＨＰＬＣシステム１、次いでＨＰＬＣシステム５で精製した。
収率：５％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １３．４２分、ｍ／ｚ  １２９８．２６［ＭＨ＋］。
【実施例１６】
【０４８４】
【化１０６】
2008528670.tif 000194
【０４８５】
中間体１０（９８ｍｇ、０．１７８ミリモル）、１，５−ジブロモペンタン（８ｍｇ、０．０８０ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（６０ｍｇ、０．７１２ミリモル）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中、８０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減少し、混合物をＨＰＬＣシステム１で精製した。
収量：２２ｍｇ（２２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ９．２８分、ｍ／ｚ  １０４１．１３［ＭＨ＋］。
【実施例１７】
【０４８６】
【化１０７】
2008528670.tif 000195
【０４８７】
中間体８（７２ｍｇ、０．１８１ミリモル）を２５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温に１時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に再溶解した。中間体１０（２００ｍｇ、０．３６４ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（２７６ｍｇ、３．２８６ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた後、残留物をＨＰＬＣシステム１で精製した。
収量：６５ｍｇ（２９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ８．９１分、ｍ／ｚ  １１３７．３２［ＭＨ＋］。
【実施例１８】
【０４８８】
【化１０８】
2008528670.tif 000196
【０４８９】
実施例１８は、中間体１１から、同様の方法で調製し、ＨＰＬＣシステム１を使用して精製した。
収率：８％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ８．６９分、ｍ／ｚ  １１３７．４４［ＭＨ＋］。
【実施例１９】
【０４９０】
【化１０９】
2008528670.tif 000197
【０４９１】
中間体１４（３３ｍｇ、０．０５３２ミリモル）とＮａＨＣＯ３（１３ｍｇ、０．１６０ミリモル）とのアセトニトリル（２ｍＬ）中の混合物に２Ｍエチルアミン／ＴＨＦ（５３μＬ、０．１０６ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で４１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を、ＨＰＬＣシステム１を使用して精製した。
収量：１４ｍｇ（２１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １２．８９分、１１２４．３０  ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【実施例２０】
【０４９２】
【化１１０】
2008528670.tif 000198
【０４９３】
中間体１５（２４８ｍｇ、０．４０ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０１ｍｇ、１．２ミリモル）および２Ｍエチルアミン／ＴＨＦ（４００μＬ、０．８ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で１７時間加熱し、揮発性物質を蒸発させた。残留物をアセトニトリル（１５ｍＬ）に再溶解し、２４時間加熱を継続した。混合物を濾過、蒸発した。ＨＰＬＣシステム３を使用して精製を達成した。
収率：２３％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １２．０９分、ｍ／ｚ  １１２４．３０［ＭＨ＋］。
【実施例２１】
【０４９４】
【化１１１】
2008528670.tif 000199
【０４９５】
中間体１０（７０ｍｇ、０．１３０ミリモル）および中間体１２（７２ｍｇ、０．１３０ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、溶液を８０℃で４０時間加熱した。溶媒を蒸発させると、残留物が得られ、その残留物をＨＰＬＣシステム１で精製した。
収量：４９ｍｇ（３４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １１．０３分、１００７．０６  ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【実施例２２】
【０４９６】
【化１１２】
2008528670.tif 000200
【０４９７】
実施例２２は、中間体１３および中間体１１から、同様の方法で調製し、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収率：８％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．８５分、ｍ／ｚ  １００７．２２［ＭＨ＋］。
【実施例２３】
【０４９８】
【化１１３】
2008528670.tif 000201
【０４９９】
実施例１０（３８ｍｇ、０．０３５ミリモル）およびヨードメタン（１ｍＬ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３（１８ｍｇ、０．２１４ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２５時間加熱した。ヨードメタンの一部（１ｍＬ）をさらに添加し、さらに１７時間加熱を継続した後、反応混合物を放冷し、そして溶媒および過剰のヨードメタンを蒸発させた。残留物は、ＨＰＬＣシステム１を使用して精製した。
収量：１１ｍｇ（２６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．４０分、１０７０．０７  ｍ／ｚ［Ｍ＋］。
【実施例２４】
【０５００】
【化１１４】
2008528670.tif 000202
【０５０１】
実施例２４は、実施例１１から同様の方法で調製し、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収率：６７％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．１５分、ｍ／ｚ  １０７０．２６［Ｍ＋］。
【実施例２５】
【０５０２】
【化１１５】
2008528670.tif 000203
【０５０３】
中間体１８（１００ｍｇ、０．０９５ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水を、混合物が不透明になるまで添加した。アセトニトリルを、溶液が澄明になるまで滴下した。１時間後、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、溶液を、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。蒸発すると残留物が得られ、残留物を、ＨＰＬＣシステム４を使用して精製した。
収量：６．５ｍｇ、（６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １４．９７分、ｍ／ｚ  １０５７．３０［ＭＨ＋］。
【実施例２６】
【０５０４】
【化１１６】
2008528670.tif 000204
【０５０５】
実施例２６は、中間体８および中間体１７から、実施例１３の合成に使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、ＨＰＬＣシステム４を使用して精製した。
収率：１７％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ９．３４分、ｍ／ｚ  １１６９．２４［ＭＨ＋］。
【実施例２７】
【０５０６】
【化１１７】
2008528670.tif 000205
【０５０７】
実施例２７は、中間体１７およびＮ−メチル−２，２’−ジアミノエチルアミンから、中間体３８の合成に使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、ＨＰＬＣシステム４を使用して精製した。
収率：１４％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ９．４２分、ｍ／ｚ  １０８８．１８［ＭＨ＋］。
【実施例２８】
【０５０８】
【化１１８】
2008528670.tif 000206
【０５０９】
中間体１９（４０ｍｇ、０．０５８ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水（約２ｍＬ）を、混合物が不透明になるまで添加した。アセトニトリルを、溶液が澄明になるまで滴下した。１時間後、ジエチルエーテルを添加した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル（４ｍＬ）に再溶解した。ＮａＨＣＯ３（１５ｍｇ、０．１７ミリモル）および２Ｍエチルアミン／ＴＨＦ（５８ｍＬ、０．１２ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２４時間加熱した。濾過した後、溶媒を除去し、生成物を、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収量：１０ｍｇ（２７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １２．２０分、ｍ／ｚ  １２６８．４１［ＭＨ＋］。
【実施例２９】
【０５１０】
【化１１９】
2008528670.tif 000207
【０５１１】
実施例２９は、中間体２３から、実施例２８の合成に使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収率：６９％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．７０分、ｍ／ｚ  １１５６．３８［ＭＨ＋］。
【実施例３０】
【０５１２】
【化１２０】
2008528670.tif 000208
【０５１３】
実施例３０は、中間体２２から、実施例２５の合成で使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収率：３６％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ８．１０分、ｍ／ｚ  １１６９．３８［ＭＨ＋］。
【実施例３１】
【０５１４】
【化１２１】
2008528670.tif 000209
【０５１５】
実施例３１は、中間体２５およびＮ−メチル−２，２’−ジアミノエチルアミンから、中間体３８の合成に使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、ＨＰＬＣシステム１を使用して精製した。
収率：６１％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．７６分、ｍ／ｚ  １２０８．１８［ＭＨ＋］。
【実施例３２】
【０５１６】
【化１２２】
2008528670.tif 000210
【０５１７】
実施例３２は、中間体２７およびＮ−メチル−２，２’−ジアミノエチルアミンから、中間体３８の合成に使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、ＨＰＬＣシステム１を使用して精製した。
収率：５３％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．９３分、ｍ／ｚ  １２０８．２０［ＭＨ＋］。
【実施例３３】
【０５１８】
【化１２３】
2008528670.tif 000211
【０５１９】
中間体３２（２６３ｍｇ、０．２７ミリモル）をＩＭＳ（１０ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（３７９ｍＬ、２．６７ミリモル）を添加した。溶液を２４時間放置し、揮発性物質を蒸発させた。残留物を２Ｍ  ＮＨ３／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、封管中、５０℃で５０時間加熱した。溶媒を除去し、生成物をＨＰＬＣシステム３で精製した。
収量：２４ｍｇ（９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．８４分、ｍ／ｚ  ９９８．１９［ＭＨ＋］。
【実施例３４】
【０５２０】
【化１２４】
2008528670.tif 000212
【０５２１】
実施例３４は、中間体３３から、実施例３３の合成に使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、ＨＰＬＣシステム１を使用して精製した。
収率：４４％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １１．２８分、ｍ／ｚ  １０５４．２６［ＭＨ＋］。
【実施例３５】
【０５２２】
【化１２５】
2008528670.tif 000213
【０５２３】
中間体３５（１５０ｍｇ、０．１２７ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、１．７１ミリモル）の水（４ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を蒸発させ、残留物を、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収量：５０ｍｇ（３６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．２０分、ｍ／ｚ  １０８４．２３［ＭＨ＋］。
【実施例３６】
【０５２４】
【化１２６】
2008528670.tif 000214
【０５２５】
中間体３９（１５０ｍｇ、０．１５ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシエチルトリメチル−アンモニウムヨウ化物（１７３ｍｇ、０．７５ミリモル）、ＥＤＣ（８６ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。混合物を室温で７時間撹拌し、水（４ｍＬ）を添加した。水層を分離し、蒸発した。精製は、ＨＰＬＣシステム３を使用して達成された。
収量：３５ｍｇ（１６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ６．７８分、ｍ／ｚ  ５８５．８０［Ｍ２＋］／２。
【実施例３７】
【０５２６】
【化１２７】
2008528670.tif 000215
【０５２７】
中間体３９（１５０ｍｇ、０．１５ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（６７ｍｇ、０．７５ミリモル）、ＥＤＣ（８６ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。混合物を室温で５０時間撹拌し、水（４ｍＬ）を添加した。振とうした後、有機層を分離し、蒸発した。精製は、ＨＰＬＣシステム３を使用して達成された。
収量：３６ｍｇ（２１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ６．８４分、ｍ／ｚ  １１４２．３７［ＭＨ＋］。
【実施例３８】
【０５２８】
【化１２８】
2008528670.tif 000216
【０５２９】
中間体３９（１５０ｍｇ、０．１５ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、１，３−ジ−ｔＢｏｃ−２−（２−ヒドロキシエチル）−グアニジン（２２７ｍｇ、０．７５ミリモル）、ＥＤＣ（８６ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶液をＤＣＭ（８ｍＬ）で希釈し、水（４ｍＬ）で洗浄した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、溶液を室温で５時間放置した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、蒸発した。残留物、およびＤＣＭまたは水のどちらにも溶解しない残留物を２０％アセトニトリル／水に溶解し、ＨＰＬＣシステム３で精製した。
収量：４５ｍｇ（２６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ６．７４分、ｍ／ｚ  ５８５．８７［ＭＨ２２＋］／２。
【実施例３９】
【０５３０】
【化１２９】
2008528670.tif 000217
【０５３１】
実施例３９は、中間体４３およびＮ−メチル−２，２’−ジアミノエチルアミンから、中間体３８の合成に使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収率：３７％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ５．７２分、ｍ／ｚ  １１６４．１７［ＭＨ＋］。
【実施例４０】
【０５３２】
【化１３０】
2008528670.tif 000218
【０５３３】
中間体４５（１９１ｍｇ、０．１４３ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１．５時間放置した後、揮発性物質を蒸発させた。生成物は、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収量：６７ｍｇ（４１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ５．６４分、ｍ／ｚ  １１３６．１４［ＭＨ＋］。
【実施例４１】
【０５３４】
【化１３１】
2008528670.tif 000219
【０５３５】
中間体４５（１９１ｍｇ、０．１４３ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で４８時間放置した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を２５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。１時間後、蒸発すると残留物が得られ、ＨＰＬＣシステム３で精製した。
収量：３５ｍｇ（１９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ５．６５分、ｍ／ｚ  １１５０．１５［Ｍ＋］。
【実施例４２】
【０５３６】
【化１３２】
2008528670.tif 000220
【０５３７】
実施例４２は、中間体７および０．２５当量のＧ０ＰＡＭＡＭデンドリマーから、中間体３８の合成で使用したのと同様の方法を使用して調製した。生成物は、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収率：１９％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １２．３２分、ｍ／ｚ  ２３９４．４９［ＭＨ＋］。
【実施例４３】
【０５３８】
【化１３３】
2008528670.tif 000221
【０５３９】
中間体５０（１６８ｍｇ、０．２９５ミリモル）、ベンゼントリカルボニルトリクロリド（１３ｍｇ、０．０５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で４０分間撹拌した。ベンゼントリカルボニルトリクロリドのさらなる量（５ｍｇ、０．０１９ミリモル）を添加し、反応物をさらに４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、残留物は部分的に固化した。生成物は、ＨＰＬＣシステム２を使用して単離した。
収量：９０ｍｇ（４９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １４．４５分、ｍ／ｚ  １８７１．３１［ＭＨ＋］。
【実施例４４】
【０５４０】
【化１３４】
2008528670.tif 000222
【０５４１】
中間体４８（１５０ｍｇ、０．１１８ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸（２滴）、続いてスパチュラ１杯のＰｄ（ＯＨ）２／炭素を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で１７時間撹拌した。さらに、スパチュラ１杯の触媒を添加し、さらに５時間撹拌を継続した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。ＨＰＬＣシステム２で生成物を精製した。
収量：３２ｍｇ（２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ９．７７分、ｍ／ｚ  １０６６．２２［ＭＨ＋］。
【実施例４５】
【０５４２】
【化１３５】
2008528670.tif 000223
【０５４３】
実施例４５は、中間体４０および２Ｍメチルアミン／ＴＨＦから、実施例１９の合成に使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収率：２２％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １１．０８分、ｍ／ｚ  １０２６．１６［ＭＨ＋］。
【実施例４６】
【０５４４】
【化１３６】
2008528670.tif 000224
【０５４５】
実施例４５（５０ｍｇ、０．０４９ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（１．５ｍＬ）で処理した。溶液を２４時間放置した。揮発性物質を蒸発させ、ＨＰＬＣシステム３を使用して生成物を精製した。
収量：２４ｍｇ（４２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １１．２７分、ｍ／ｚ  １０４０．２７［Ｍ＋］。
【実施例４７】
【０５４６】
【化１３７】
2008528670.tif 000225
【０５４７】
実施例４７は、中間体６および中間体５９から、中間体３８の合成に使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、０〜５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた材料を蒸発し、分取ＨＰＬＣシステム３でさらに精製した。
収率：２３％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ９．６４分、１１３９．２２  ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【実施例４８】
【０５４８】
【化１３８】
2008528670.tif 000226
【０５４９】
中間体４８は、中間体６および中間体６０から、中間体３８の合成に使用したのと同様の方法で調製した。
収率：５１％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ８．６１分、１１７９．３７  ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【実施例４９】
【０５５０】
【化１３９】
2008528670.tif 000227
【０５５１】
中間体６８（２００ｍｇ、０．４１２ミリモル）のＤＣＥ（８ｍＬ）溶液に、ピペラジン（１７ｍｇ、０．２０６ミリモル）、粉末モレキュラーシーブおよびソディウムトリアセトキシボロヒドリド（９８ｍｇ、０．４６４ミリモル）を添加した。反応混合物を、一夜撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、濾過した後、溶媒を除去した。粗製材料を分取ＨＰＬＣシステム３で精製した。
収量：３５ｍｇ（１７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．６９分、ｍ／ｚ  １０２５．３０［ＭＨ＋］。
【０５５２】
実施例４９の方法と同様にして、中間体６７および０．５当量のアミンまたはジアミン（それぞれ、中間体６０〜６６、ホモピペラジン、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルエタンジアミンおよびエチルアミン）から、以下の化合物を調製した。
【０５５３】
【表７−１】
2008528670.tif 000228
【０５５４】
【表７−２】
2008528670.tif 000229
【０５５５】
【表７−３】
2008528670.tif 000230
【実施例５０】
【０５５６】
【化１４０】
2008528670.tif 000231
【０５５７】
中間体７０（２００ｍｇ、０．４１２ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素下で１，５−ビス（メチルアミノ）−３−オキサペンタン（２２ｍｇ、０．１６６ミリモル）およびＰＳ−トリアセトキシ水素化ホウ素（３５８ｍｇ、０．８ミリモル）を添加した。反応混合物を、一夜振とうし、次いで濾過し、溶媒を除去した。粗製材料をＨＰＬＣシステム３で精製した。
収量：４５ｍｇ（２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ８．９４分、ｍ／ｚ  １０７１．２８［ＭＨ＋］。
【０５５８】
実施例６０の方法と同様にして、中間体７０および０．５当量のジアミンから以下の化合物を調製した。
【０５５９】
【表８】
2008528670.tif 000232
【実施例５１】
【０５６０】
【化１４１】
2008528670.tif 000233
【０５６１】
中間体１１（２５０ｍｇ、０．４４５ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（１１５ｍｇ、１．３７ミリモル）および２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（２５０μＬ、０．４５５ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。メチルアミンのさらなる量（５００μＬ）を添加し、加熱を一夜継続した。揮発性物質を蒸発させ、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１１５ｍｇ）を添加した。再び８０℃で１８時間加熱した。蒸発すると粗製材料が得られ、ＨＰＬＣシステム３で精製した。
収量：５５ｍｇ（３５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．７３分、９７０．１８ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【実施例５２】
【０５６２】
【化１４２】
2008528670.tif 000234
【０５６３】
実施例６５は、実施例６４から、実施例４６の合成に使用したのと同様の方法を使用して調製した。粗製材料は、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収率：６９％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．７３分、９８５．０８ｍ／ｚ［Ｍ＋］。
【実施例５３】
【０５６４】
【化１４３】
2008528670.tif 000235
【０５６５】
実施例６６は、中間体７１および０．５当量の１，９−ジブロモドデカンから、中間体１０の調製に使用したのと同様の方法を使用して調製した。生成物は、ＨＰＬＣシステム３で精製した。
収率：２５％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ９．０４分、１１１１．３９ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【実施例５４】
【０５６６】
【化１４４】
2008528670.tif 000236
【０５６７】
実施例６６（４３ｍｇ、０．０３９ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（１ｍＬ）を添加した。溶液を１７時間撹拌し、次いで溶媒を除去し、粗製材料をＨＰＬＣシステム３で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ９．２２分、５７０．８０ｍ／ｚ［Ｍ２＋］／２。
【実施例５５】
【０５６８】
【化１４５】
2008528670.tif 000237
【０５６９】
実施例６８は、中間体７２および０．５当量のＮ−メチル−２，２’−ジアミノエチルアミンから、中間体３８の合成に使用したのと同様の方法で調製した。
収率：４２％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １１．３６分、ｍ／ｚ  １１１２．２８［ＭＨ＋］。
【実施例５６】
【０５７０】
【化１４６】
2008528670.tif 000238
【０５７１】
実施例６９は、中間体７５およびジメチルアミノエタノールから、実施例３６の合成で使用したのと同様の方法で調製した。生成物は、ＥｔＯＡｃ、５％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＥｔＯＡｃ、１００％（２Ｍ  ＮＨ３）／ＭｅＯＨ、次いで５％濃ＨＣｌ（３７％水溶液）／ＭｅＯＨを使用するＩｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジ（１０ｇ）でのクロマトグラフィーで精製した。単離材料をアセトニトリルおよび水に溶かし、次いで濾過し、濾液を蒸発し、次いでＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収量：５２ｍｇ（９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ６．５７分、１１５６．２６  ｍ／ｚ［Ｍ＋］。
【実施例５７】
【０５７２】
【化１４７】
2008528670.tif 000239
【０５７３】
中間体１１（１００ｍｇ、０．１８２ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（７６ｍｇ、０．９１ミリモル）およびピロリジン（４５μＬ、０．５４５ミリモル）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、次いで濾過し、蒸発した。残留物をＤＣＭに再溶解し、水で洗浄し、溶媒を除去してモノ置換ピロリジンを得た。この材料をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、次いで中間体１１（１００ｍｇ、０．１８２ミリモル）、続いてＮａＨＣＯ３（３１ｍｇ、０．３６４ミリモル）を添加し、混合物を、室温で３０時間、次いで４０℃で６時間撹拌した。中間体１１のさらなる量（１４５ｍｇ、０．２６４ミリモル）を添加し、反応物を８０℃で３０時間加熱した。粗製材料を濾過し、次いで蒸発し、ＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収量：１０３ｍｇ（５２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．８３分、ｍ／ｚ  １０１０．０９［Ｍ＋］。
【実施例５８】
【０５７４】
【化１４８】
2008528670.tif 000240
【０５７５】
実施例７１は、中間体１１およびピペリジンから、手順の第２ステップで反応物を８０℃で４８時間加熱すること以外は実施例７０の合成で使用したのと同様の方法を使用して調製した。
収率：３４％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．９１分、１０２４．２２  ｍ／ｚ［Ｍ＋］。
【実施例５９】
【０５７６】
【化１４９】
2008528670.tif 000241
【０５７７】
実施例７２は、中間体７７および０．５当量のＮ−メチル−２，２’−ジアミノエチルアミンから、中間体３８について説明したのと同様の方法により調製した。
収率：３９％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ９．８２分、１０５８．１９  ｍ／ｚ［ＭＨ＋］。
【実施例６０】
【０５７８】
【化１５０】
2008528670.tif 000242
【０５７９】
実施例７２（２５ｍｇ、０．０２４ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（１ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で一夜撹拌した。溶媒を除去し、ＨＰＬＣシステム３を使用して粗製材料を精製した。
収量：５ｍｇ（２０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ９．７７分、１０７２［Ｍ＋］。
【実施例６１】
【０５８０】
【化１５１】
2008528670.tif 000243
【０５８１】
実施例７４は、中間体７９および０．５当量のＮ−メチル−２，２’−ジアミノエチルアミンから、中間体３８について説明したのと同様の方法により調製した。ＨＰＬＣシステム３を使用して精製を達成した。
収率：２９％。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １１．２５分、１１８０．１０［ＭＨ＋］。
【実施例６２】
【０５８２】
【化１５２】
2008528670.tif 000244
【０５８３】
実施例７４（４９ｍｇ、０．０４１５ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（７ｍｇ、０．０８３ミリモル）およびヨードメタン（３滴）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでヨードメタンのさらなる量（３滴）を添加し、混合物を１７時間撹拌した。粗製材料を濾過し、次いで蒸発し、次いでＨＰＬＣシステム３を使用して精製した。
収量：２７ｍｇ（５４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １１．２０分、１１９４．２３ｍ／ｚ［Ｍ＋］。
【実施例６３】
【０５８４】
【化１５３】
2008528670.tif 000245
【０５８５】
コハク酸（４．９ｍｇ、０．０４２ミリモル）を、酸化銀（Ｉ）（９．６７ｍｇ、０．０４２ミリモル）の脱イオン水（２ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を、時々温めながら室温で３時間貯蔵した。曇った溶液を実施例２４（１００ｍｇ、０．０８３ミリモル）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間後、混合物を１時間遠心（１５℃、１３０００ｒｐｍ）し、上澄み液を取り出し、凍結乾燥してベージュ色の固体としてヘミコハク酸塩を得た。
収量：６４ｍｇ（６４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ  １０．２５分、１０７０．１１  ｍ／ｚ［Ｍ＋］。
融点：１３８〜１４３℃。
エラスターゼ阻害アッセイ
本発明の様々な化合物を、ＨＮＥに対するそれらの阻害活性について試験した。
蛍光性ペプチド基質
アッセイは、９６ウェルプレート中、１００μＬの総アッセイ容積で実施した。酵素（ヒト白血球エラスターゼ、Ｓｉｇｍａ  Ｅ８１４０）の最終濃度は０．０００３６単位／ウェルとした。ペプチド基質（ＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＶａｌＡＭＣ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃３２４７４５）を、１００μＭの最終濃度で使用した。ＤＭＳＯの最終濃度は、アッセイ緩衝液（０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、０．１Ｍ  ＣａＣｌ２、０．０００５％ｂｒｉｊ−３５）中で１％とした。
【０５８６】
酵素を添加して酵素反応を開始した。酵素反応は、室温で実行し、３０分後に５０μＬの大豆トリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ  Ｔ−９００３）を５０μｇ／ウェルの最終濃度で添加することによって停止させた。蛍光は、３８０ｎｍの励起および４６０ｎｍの発光フィルターを使用するＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。化合物の効力は、１０００ｎＭ〜０．０５１ｎＭの範囲の１０種の濃度からなる濃度系列から判定した。結果は、２つの独立な実験の平均であり、そのそれぞれは二重に実施した。
【０５８７】
供試化合物は、ＨＮＥに対して１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有することが判った。
蛍光ラベル化エラスチンの使用
アッセイは、９６ウェルプレート中、１００μＬの総アッセイ容積で実施した。酵素（ヒト白血球エラスターゼ、Ｓｉｇｍａ  Ｅ８１４０）の最終濃度は０．００２単位／ウェルとした。ウシ頸部靭帯からの蛍光ラベル化され、可溶化されたエラスチン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅ−１２０５６）を１５μｇ／ｍＬの最終濃度で使用した。ＤＭＳＯの最終濃度は、アッセイ緩衝液（０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭアジ化ナトリウムを含有）中で２．５％であった。
【０５８８】
酵素を添加して酵素反応を開始した。酵素反応は室温で実行し、１２０分後に読み取った。蛍光は、４８５ｎｍの励起および５３０ｎｍの発光フィルターを使用するＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。化合物の効力は、２５０００ｎＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の濃度からなる濃度系列から決定した。結果は、２つの独立な実験の平均であり、そのそれぞれは二重に実施した。
【０５８９】
供試化合物は、ＨＮＥに対して１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有することが判った。
エラスターゼ選択性アッセイ
エラスターゼ阻害の選択性は、化合物を６種のプロテアーゼ、すなわち、プラスミン、トロンビン、カテプシンＧ、プロテイナーゼ３、トリプシン、キモトリプシン（すべてＳｉｇｍａからの供給、カタログ番号は、それぞれ、Ｐ１８６７、Ｔ１０６３、Ｃ４４２８、Ｐ０６１５、Ｔ６４２４、Ｃ８９４９）のパネルについて試験することによって測定した。アッセイは、９６ウェルプレート中、１００μＬの総アッセイ容積で実施した。すべてのプロテアーゼに対して共通で一般的な基質、蛍光ラベル化カゼイン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅ−６６３９）を、２０μｇ／ｍＬ（カテプシンＧおよびキモトリプシン）、１０μｇ／ｍＬ（プラスミンおよびトロンビン）、または５μｇ／ｍＬ（プロテイナーゼ３およびトリプシン）の最終濃度で使用した。基質の最終濃度は、その基質について測定されたそれぞれのＫｍ値に近いものとした。ＤＭＳＯの最終濃度は、アッセイ緩衝液（０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、０．１Ｍ  ＣａＣｌ２、０．０００５％ｂｒｉｊ−３５）中で５％とした。酵素を添加して酵素反応を開始した。酵素反応は、室温で６０分間実施した。蛍光は、５８９ｎｍの励起および６１７ｎｍの発光フィルターを使用するＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。化合物の効力は、５００μＭ〜０．２μＭの範囲の８種の濃度からなる濃度系列から測定した。結果は、２つの独立な実験の平均であり、そのそれぞれは二重に実施した。
【０５９０】
供試化合物は、一連のプロテアーゼに対して１〜＞３００倍の選択性を示した。
膜結合エラスターゼ
ヒト健常志願者から血液を集めた。ＰＭＮはｆｉｃｏｌでの密度遠心によって単離し、低張的に溶解した赤血球細胞はパラホルムアルデヒド／グルタルアルデヒドで固定し、遠心で洗浄した。化合物は、含有するＨＢＳＳ中で調合し、細胞と共に３７℃で５分間インキュベートした。各ウェルに蛍光性ＡＡＰＶ基質（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃３２４７４５）を添加して最終体積を１００μＬとし、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｅｘ  ３８０ｎｍ  Ｅｍ  ４６０を使用して３７℃で３０分間プレートを読み取った。
【０５９１】
このアッセイで試験した本発明化合物は、１００ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示すことが見出された。
細胞内エラスターゼ（溶解細胞エラスターゼと対比）
前述の通りにＰＭＮを単離した。９６ウェルポリプロピレンプレートにＰＭＮを添加し、各ウェルにＤＭＳＯまたは化合物を添加して、１５０μＬの容積とした。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。細胞を遠心で洗浄し、０．０４％のトリトンを含有するＨＢＳＳで溶解した。細胞破片をペッレット化し、上清液を化合物またはＤＭＳＯと共に新たなプレートに移した。すべてのウェルに蛍光性ＡＡＰＶ基質を添加し、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｅｘ  ３８０ｎｍ  Ｅｍ  ４６０を使用して３７℃で３０分間プレートを読み取った。
好中球放出エラスターゼ活性のアッセイ（ヒト、マウス、モルモット）
モルモットからの放出好中球エラスターゼの生成
モルモットをＬＰＳエアゾールで処理した。動物を４時間放置して安楽死させ、肺を洗浄してＰＭＮを回収した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を４００ｇで１０分間回転し、細胞をＨＢＳＳ中に再懸濁した。細胞懸濁液に１０μＭサイトカラシンＢを添加し、３７℃で５分間インキュベートした後、さらなる５分間で１μＭ  ｆＭＬＰを添加した。細胞を４００ｇで１０分間遠心した。「エラスターゼに富む上清液」を新たなチューブに移した。
マウスからの放出好中球エラスターゼの生成
マウスを麻酔し、ＬＰＳ（経鼻）で処理した。動物を４時間放置して安楽死させ、肺を洗浄してＰＭＮを回収した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を４００ｇで１０分間遠心し、細胞を１ｍＬのＨＢＳＳ中に再懸濁した。細胞懸濁液に１０μＭサイトカラシンＢを添加し、３７℃で５分間インキュベートした後、さらなる５分間で１μＭ  ｆＭＬＰを添加した。細胞を４００ｇで１０分間遠心した。「エラスターゼに富む上清液」を新たなチューブに移した。
ヒトからのヒト放出好中球エラスターゼの生成
前述のようにヒトＰＭＮを単離した。細胞懸濁液に１０μＭサイトカラシンＢを添加し、３７℃で５分間インキュベートした後、さらなる５分間で１μＭ  ｆＭＬＰを添加した。細胞を４００ｇで１０分間遠心した。「エラスターゼに富む上清液」を新たなチューブに移した。
【０５９２】
底が透明な９６ウェルプレートに、化合物を添加し、「エラスターゼに富む」上清液と共に３７℃で５分間インキュベートした。すべてのウェルに蛍光性ＡＡＰＶ基質を添加し、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｅｘ  ３８０ｎｍ  Ｅｍ  ４６０を使用し、３７℃で３０分間プレートを読み取った。比較のため、ヒトエラスターゼの活性対比用対照も実験した。
ラットにおけるＨＮＥ誘発肺出血
ラットの肺中へのヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の点滴注入は、急性肺傷害を引き起こす。この傷害の程度は、肺出血を測定して評価できる。完全に遮断され、受取り時の特定の微生物不含を保証された雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１７５〜２２０ｇ）をＨａｒｌａｎ  ＵＫ  Ｌｔｄ．から入手した。動物の体重を測定し、処理群にランダムに割り当てた（１群当たり動物７〜１２匹）。
【０５９３】
使用するビヒクルは１％ＤＭＳＯ／生理食塩水とした。阻害剤を１％ＤＭＳＯに溶解した後、０．９％生理食塩水を添加した。
【０５９４】
エラスターゼ阻害剤の効力を決定するのに使用される各研究における動物に、様々な経路で肺に局所的に送達した。ラットは、投与がヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）投与の３０分〜６時間前に与えられる場合には吸入麻酔性イソフルラン（４％）で麻酔され、あるいは事前投与がＨＮＥ投与の３０分未満前に与えられ、Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙミクロ噴霧器を使用する経口による気管内（ｉ．ｔ．）で、または鼻孔へ液体を点滴することによる鼻腔内（ｉ．ｎ．）で投与される場合にはｈｙｐｎｏｒｍ：ｈｙｐｎｏｖｅｌ：水（１．５：１：２、２．７ｍＬ／ｋｇ）で最終的に麻酔した。動物には、０．５ｍＬ／ｋｇの投与量でビヒクルまたは化合物を与えた。
【０５９５】
投与後に回復された動物は、最終的にｈｙｐｎｏｒｍ：ｈｙｐｎｏｖｅｌ：水（１．５：１：２、２．７ｍＬ／ｋｇ）で麻酔した。十分に麻酔したら、ＨＮＥ（６００単位／ｍＬ）または滅菌生理食塩水を、Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ミクロ噴霧器を使用して１００μＬの量で経口気管注入により投与した。動物は、温度を調節した箱の中で暖かく保ち、終末までの連続麻酔を確実にするのに必要な投与量までの麻酔剤を補充した。
【０５９６】
動物は、ＨＮＥ投与の１時間後に犠牲にした（０．５ｍＬ〜１ｍＬのナトリウムペントバルビトン）。気管を露出し、２つの気管輪の間に、カニューレ（口径１０番、外径２〜１０ｍｍ、Ｐｏｒｔｅｘ  Ｌｔｄ．）を肺に向かって気管中に約２ｃｍ挿入できる小さな切開を行なった。これを、綿結紮糸で所定の場所に固定した。次いで、肺を加ヘパリン（１０単位／ｍＬ）リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）の新鮮な４ｍＬのアリコートで３回洗浄した（ＢＡＬ）。得られたＢＡＬＦは、それを遠心するまで氷上に保持した。
【０５９７】
４〜１０℃に冷却した遠心機中でＢＡＬＦを１０００ｒｐｍで１０分間遠心した。上清液を廃棄し、細胞ペレットを１ｍＬの０．１％ＣＥＴＡＢ／ＰＢＳに再懸濁して細胞を溶解した。細胞溶解物は、血液成分に関する分光分析をなし得るまで凍結した。標準は、ラット全血の０．１％ＣＥＴＡＢ／ＰＢＳ溶液を作製することによって調製した。
【０５９８】
解凍したら、１００μＬの各溶解細胞懸濁液を９６ウェル平底プレートの分離プレートに入れた。すべてのサンプルを二重に試験し、１００μＬの０．１％ＣＥＴＡＢ／ＰＢＳをブランクとしてプレート上に含めた。各ウェルの内容物のＯＤを、ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して４１５ｎｍで測定した。
【０５９９】
標準曲線は、０．１％ＣＥＴＡＢ／ＰＢＳ中の異なる濃度（３０、１０、７、３、１、０．３、０．１μＬ／ｍＬ）の血液のＯＤ（４１５ｎｍで）を測定することにより作図した。
【０６００】
各実験サンプル中の血液量を、標準曲線と比較することによって計算した。次いで、データを以下の通り解析した。すなわち、
１）２測定値に対する平均ＯＤを計算した。
２）すべてのその他のサンプル値から、ブランク値を差し引いた。
３）データを評価して分布の正規性を評価した。
【０６０１】
化合物は、望ましいＨＮＥ阻害活性を有することが判った。
【国際調査報告】
2008528670.tif 000253
2008528670.tif 000254
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