(57)【要約】  本発明は、製薬産業における最終製品及び中間試薬製剤の製造と、分析工程とのための９９．７６０％から９９．９９９％までの軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏとを含む製薬用水に関する。さらに本発明は、薬剤、生理活性ペプチド、生理活性タンパク質及び核酸からなる群から選択される生物学的に活性な薬品と、前記製薬用水とを含む医薬品の組成物に関する。さらに本発明は、前記治療用組成物をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含む、前記哺乳類に生物学的に活性な薬品を投与する方法に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
９９．７６０％から９９．９９９％までの軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏとを含むことを特徴とする製薬用水。
【請求項２】
原水から重アイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏを除去するステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の製薬用水の製造方法。
【請求項３】
生物学的に活性な薬品の有効量と、９９．７６０％から９９．９９９％までの軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏ、並びに、１００％とする残りのアイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏを含む製薬用水とを含むことを特徴とする治療用組成物。
【請求項４】
前記生物学的に活性な薬品は、薬剤、生理活性ペプチド、生理活性タンパク質及び核酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬剤は、鎮痛剤と、麻酔剤と、にきび防止剤と、老化防止剤と、抗アレルギー剤と、抗貧血剤と、狭心症治療薬と、抗不安薬と、抗不整脈剤と、抗喘息剤と、抗細菌剤と、抗コリン剤と、抗凝固剤と、抗痙攣剤と、抗うつ剤と、糖尿病治療薬と、下痢止め剤と、抗利尿剤と、解毒剤と、運動障害治療薬と、月経困難症治療薬と、制吐剤と、抗線溶剤と、抗線維化剤と、抗真菌剤と、緑内障治療薬と、抗出血剤と、抗ヒスタミン剤と、高カルシウム血症治療薬と、高血糖治療薬と、高脂血症治療薬と、降圧剤と、甲状腺機能亢進症治療薬と、尿酸降下剤と、低カルシウム血症治療薬と、低血糖治療薬と、低血圧治療薬と、抗炎症剤と、川崎病治療薬と、マラリア治療薬と、メトヘモグロビン血症治療薬と、抗菌剤と、抗片頭痛剤と、筋無力症治療薬と、抗腫瘍剤と、抗神経痛剤と、好中球減少症治療薬と、抗パニック剤と、多発性神経障害治療薬と、抗原虫剤と、乾癬治療薬と、統合失調症治療薬と、解熱剤と、抗リウマチ剤と、抗脂漏剤と、鎮痙剤と、抗血栓剤と、抗振戦剤と、潰瘍治療薬と、眩暈治療薬と、抗ウイルス剤と、しわ防止剤と、食欲増進剤と、食欲抑制剤と、喘息予防剤と、骨吸収抑制剤と、気管支拡張剤と、避妊薬と、副腎皮質ステロイド剤と、脱色剤と、消毒剤と、利尿剤と、透析液の成分と、エストロゲンと、毛髪増殖促進剤と、毛髪増殖阻害剤と、造血刺激剤と、肝炎治療薬と、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストと、ホルモンと、保湿剤と、インシュリン耐性治療薬と、インターフェロン耐性治療薬と、免疫抑制剤と、インポテンス治療薬と、角質溶解剤と、縮瞳薬と、粘液溶解剤と、散瞳薬と、心筋梗塞の治療薬又は予防薬と、神経筋遮断薬と、栄養補助剤と、ビタミンと、骨粗しょう症の予防薬又は治療薬と、鎮静剤と、骨格筋弛緩薬と、皮膚軟化剤及び皮膚保湿剤と、皮膚美白剤と、交感神経作動薬と、血栓溶解剤と、ワクチンと、血管拡張剤と、創傷治癒促進剤と、逆刺激剤と、ビタミンと、栄養素と、アミノ酸及びそれらの誘導体と、ミネラルと、ハーブ抽出物と、レチノイドと、ビオフラボノイドと、酸化防止剤とからなる群から選択されることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記生理活性ペプチド又は生理活性タンパク質は、サイトカインと、ペプチドホルモンと、増殖因子と、心臓循環系に作用する因子と、中枢及び抹消神経系に作用する因子と、体液性電解質に作用する因子と、造血因子と、骨及び骨格に作用する因子と、胃腸系に作用する因子と、免疫系に作用する因子と、生殖器官に作用する因子と、酵素とからなる群から選択されることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記サイトカインはインターフェロンアルファであることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ペプチドホルモンはインシュリンであることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記増殖因子はインシュリン様増殖因子であることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ペプチドホルモンはカルシトニンであることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ペプチドホルモンは成長ホルモンであることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
前記造血因子はエリスロポエチンであることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
前記免疫系に作用する因子はワクチンであることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項１４】
前記製薬用水の量は、前記組成物の総重量を基準として約１．０％から９９．９％までであることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記製薬用水の量は、前記組成物の総重量を基準として約５０．０％から９９．９％までであることを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項３に記載の治療用組成物をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含むことを特徴とする、前記哺乳類に生物学的に活性な薬品を投与する方法。
【請求項１７】
前記組成物は、経口的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に、鼻腔内に、直腸内に、又は、局所的に投与されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト又は動物の保健衛生に関する。具体的には本発明は、軽水アイソトポローグ（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅ）１Ｈ２１６Ｏが濃縮された製薬用水と、治療用組成物と、その方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
製薬産業は、最終製品及び中間試薬製剤の製造と、分析工程とに使用される水の品質に高い優先度を置く。製薬用水の品質は、毒性、エンドトキシン、易酸化物質、細胞障害性及び不揮発性残留物の要件を決定するのが典型的な各国の薬局方標準により調節される。米国薬局方（ＵＳＰ第２３版）は、製薬用水を純水（ＰＷ）及び注射用水（ＷＦＩ）に分類する。純水は、薬剤の単位投与形態の製造工程で使用される。注射用水は、非経口製剤の調製に使用される水である。製薬用水は、水のタイプに応じた特定の工業的処理方法により調製される。
【０００３】
天然水は、（１Ｈ及び２Ｈという）水素及び（１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏという）酸素の安定同位体により形成される（１Ｈ２１６Ｏ、１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏという）９種類の水のアイソトポローグの組成物であり、ここで軽水アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏのレベルは約９９．７３１７％（ウィーン標準平均海水、ＶＳＭＯＷ）であり、少なくとも１個の重同位体２Ｈ、１７Ｏ及び１８Ｏを含む８種類全ての重アイソトポローグの総レベルは約０．２６８３％（例えば１Ｈ２１８Ｏ  ０．１９９９８３％、１Ｈ２１７Ｏ  ０．０３７２％、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ  ０．０３１０６９％、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ  ０．００００６２３％及び１Ｈ２Ｈ１７Ｏ  ０．００００１１６％）である（特許文献１及び２）。天然水中の水のアイソトポローグの量は、地球上の地域（Ｅａｒｔｈ  ｒｅｇｉｏｎｓ）と気象条件とによって少しずつ変化し、通常は前記国際ＶＳＭＯＷ標準に対する偏差δとして表現される。主要な軽水アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏが最高に濃縮された天然水は南極で発見され（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｇｈｔ  Ａｎｔａｒｃｔｉｃ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ、ＳＬＡＰ）、前記天然水中では残りの重同位体のδ値は、９９．７５７％の軽水アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏレベルに相当するδ２Ｈ＝−４１５．５‰、δ１７Ｏ＝−２８．１‰、及び、δ１８Ｏ＝−５３．９‰である（非特許文献３）。したがって軽水アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏの量が９９．７５７％を超える水は、自然界には見出されない。
【非特許文献１】Ｒｏｔｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｑｕａｎｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃ．Ｒａｄｉａｔ．Ｔｒａｎｓｆｅｒ，１９９８，６０，６６５．
【非特許文献２】Ｒｏｔｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｑｕａｎｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃ．Ｒａｄｉａｔ．Ｔｒａｎｓｆｅｒ，２００３，８２，ｐ．９
【非特許文献３】Ｒ．ｖａｎ  Ｔｒｉｇｔ，Ｌａｓｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐａｌｅｏｃｌｉｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２００２，Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ：Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｌｉｂｒａｒｙ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，ｐ．５０
【０００４】
水中ではこれらのジューテリウムを含むアイソトポローグの総レベルは０．０３１％に満たないので、天然水からジューテリウムを含むアイソトポローグ（１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏ）を完全に除去することは、９９．７６％を超えないレベルまで軽水アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏが濃縮された水を提供するのみである。したがって９９．７６％を超える軽水アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏを含有する水は、重アイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏを天然水から除去することを可能にする方法により、工業規模で調製される場合がある。
【０００５】
製薬用水は、出発水の同位体含有量を変化させない当業者に周知の方法により天然水から調製される。したがって製薬用水は、約９９．７３１％から９９．７５７％までの軽水アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏと、約０．２４３％から０．２６９％までの残りの量の重アイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏとを含む不均一なアイソトポローグの組成物である。軽水アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏのレベルが９９．７６０％より高い製薬用水を製造するために、天然水から重アイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏを除去することが必要である。
【０００６】
したがって軽水アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏの含有量が９９．７５７％を超える製薬用水は、従来技術では知られておらず、重アイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏを天然水から除去する段階を提供する方法により工業規模で調製される場合がある。
【０００７】
水の軽アイソトポローグ及び重アイソトポローグが相異なる特性を有することと、例えば生化学反応の速度と、タンパク質−炭水化物、小分子−小分子、タンパク質−ペプチド及びタンパク質−核酸を含む複数の結合系の会合のエンタルピーと、リガンド結合の熱力学（自由エネルギー、エンタルピー、エントロピー及び熱容量変化）と、タンパク質のアンフォールディングのエンタルピーと、熱力学的安定性と、核酸の機能構造の形成とのような溶液中の物質の特性に相異なる影響を及ぼすこととは、十分に文献上の裏付けがある（非特許文献４−７）。したがって水の重水及び軽水アイソトポローグが（タンパク質、核酸及び小分子のような）薬剤として通常使用される物質の基礎特性に相異なる影響を及ぼすことは、十分に文献上の裏付けがある。したがって製薬用水の同位体組成の不均一性は望ましくなく、薬剤の用量反応に影響する場合がある。したがってより多くの有利な特性を有する薬剤を製造するために、アイソトポローグが単一の（ｍｏｎｏｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｏｕｓ）製薬用水の必要性がある。
【非特許文献４】Ｃｈｅｒｖｅｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＳ，１９９４，１１６（２３）：１０５３３−１０５３９
【非特許文献５】Ｍａｋｈａｔａｄｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ，１９９５，２（１０）：８５２−８５５
【非特許文献６】Ｃｏｎｎｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１９９４，９１：１９６４−１９６８
【非特許文献７】Ｃｕｐａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１９８０，８（１８）：４２８３−４３０３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
約９９．７６０％から約９９．９９９％までの軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏとを含む製薬用水を提供することが、本発明の目的である。
【０００９】
原水から重アイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏを除去するステップを含む製薬用水の製造方法を提供することが、本発明の目的である。
【００１０】
生物学的に活性な薬品の有効量と、約９９．７６０％から約９９．９９９％までの軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏ、並びに、１００％とする残りのアイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏを含む製薬用水とを含む治療用組成物を提供することが、本発明の目的である。
【００１１】
生物学的に活性な薬品の有効量と、約９９．７６０％から約９９．９９９％までの軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏ、並びに、１００％とする残りのアイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏを含む製薬用水とを含む治療用組成物をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含む、前記哺乳類を治療する方法を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の開示
本発明は、９９．７６０％から９９．９９９％までの軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏとを含む製薬用水を提供する。
【００１３】
本明細書で用いられるところの「製薬用水」という用語は、バルク薬剤の製造か、（例えば薬剤の単位投与形態のような）最終製品の製造かのために製薬産業で使用される水を指す。本発明の好ましい製薬用水は、純水（ＰＷ）及び注射用水（ＷＦＩ）である。ＰＷ及びＷＦＩ等級の製薬用水を記載する一般的に認められた抄録は、米国薬局方のモノグラフである。（最新版は第２３版である。）
【００１４】
本明細書で用いられるところの「アイソトポローグ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９７）に従い、例えば１Ｈ２１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ及び１Ｈ２１８Ｏのような同位体組成（同位体置換の数）のみが異なる分子を指す。
【００１５】
本明細書において「製薬用軽水」という用語は、約９９．７６０％から約９９．９９９％までの軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏとを含む水を指す。特定の重アイソトポローグの相対量は本発明の水の調製方法によって変化する場合があるが、重同位体により形成される残りの重アイソトポローグの合計は、０．００１％ないし０．２４０％を超えない。したがって本発明の水における重同位体の残量は、２Ｈについては０．０１ｐｐｍから１５５ｐｐｍまで、１７Ｏについては１ｐｐｍないし３６０ｐｐｍと、１８Ｏについては１ｐｐｍないし２０００ｐｐｍと変化する場合があるが、これらの残りの重同位体により形成される重アイソトポローグの合計は、０．００１％ないし０．２４０％を超えない。
【００１６】
さらに本発明は、原水から重アイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏを除去するステップを含む本発明の製薬用水の製造方法を提供する。
【００１７】
原水からの重アイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏの除去は、当業者に周知の方法により実施される場合がある。原水から重アイソトポローグを除去するための好ましい方法は、高度に有効な蒸留である。前記除去の産物は、約９９．７６０％から約９９．９９９％までの軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏとを含む軽水である。前記製薬用軽水は、水試料の（例えば予備的濾過と、凝固及び凝集と、脱塩と、軟化とのような）前処理と、消毒と、逆浸透又は脱イオン化と、蒸留又は超濾過と、化学的及び微生物的試験とのような前記軽水を処理するステップを含む当業者に周知の方法によりこのような軽水から調製される。ＵＳＰのモノグラフ（ＵＳＰ第２３版）に従って純水（ＰＷ）は、蒸留か、イオン交換処理か、逆浸透か、他の適切な工程かにより取得され、注射用水（ＷＦＩ）は、蒸留又は逆浸透により取得される。本発明を実施するときには製薬用軽水の試料は、例えば米国薬局方標準のような各国の薬局方標準の要件を満たさなければならない。
【００１８】
さらに本発明は、生物学的に活性な薬品の有効量と、約９９．７６０％から約９９．９９９％までの軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏ、並びに、１００％とする残りのアイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏを含む製薬用水とを含む治療用組成物を提供する。
【００１９】
さらに本発明は、生物学的に活性な薬品の有効量と、９９．７６０％から９９．９９９％までの軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏ、並びに、１００％とする残りのアイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏを含む製薬用水とを含む治療用組成物をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含む、前記哺乳類に生物学的に活性な薬品を投与する方法を提供する。
【００２０】
図面の簡単な説明
図１は、約９９．７６０％から約９９．９９９％までの軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ、２Ｈ２１８Ｏとを含む水の製造装置の側面模式図である。
【００２１】
本発明の組成物では前記生物学的に活性な薬品は、薬剤、生理活性ペプチド、生理活性タンパク質及び核酸からなる群から選択される。
【００２２】
好ましくは前記薬剤は、鎮痛剤と、麻酔剤と、にきび防止剤と、老化防止剤と、抗アレルギー剤と、抗貧血剤と、狭心症治療薬と、抗不安薬と、抗不整脈剤と、抗喘息剤と、抗細菌剤と、抗癌剤と、抗コリン剤と、抗凝固剤と、抗痙攣剤と、抗うつ剤と、糖尿病治療薬と、下痢止め剤と、抗利尿剤と、解毒剤と、運動障害治療薬と、月経困難症治療薬と、制吐剤と、抗線溶剤と、抗線維化剤と、抗真菌剤と、緑内障治療薬と、抗出血剤と、抗ヒスタミン剤と、高カルシウム血症治療薬と、高血糖治療薬と、高脂血症治療薬と、降圧剤と、甲状腺機能亢進症治療薬と、尿酸降下剤と、低カルシウム血症治療薬と、低血糖治療薬と、低血圧治療薬と、抗炎症剤と、川崎病治療薬と、マラリア治療薬と、メトヘモグロビン血症治療薬と、抗菌剤と、抗片頭痛剤と、筋無力症治療薬と、抗腫瘍剤と、抗神経痛剤と、好中球減少症治療薬と、抗パニック剤と、多発性神経障害治療薬と、抗原虫剤と、乾癬治療薬と、統合失調症治療薬と、解熱剤と、抗リウマチ剤と、抗脂漏剤と、鎮痙剤と、抗血栓剤と、抗振戦剤と、潰瘍治療薬と、眩暈治療薬（ａｎｔｉｖｅｒｔｉｌｉｇｏ  ａｇｅｎｔｓ）と、抗ウイルス剤と、しわ防止剤と、食欲増進剤と、食欲抑制剤と、喘息予防剤と、骨吸収抑制剤と、気管支拡張剤と、避妊薬と、副腎皮質ステロイド剤と、脱色剤と、消毒剤と、利尿剤と、透析液の成分と、エストロゲン（ｅａｓｔｒｏｇｅｎｓ）と、毛髪増殖促進剤と、毛髪増殖阻害剤と、造血刺激剤（ｈｅｍａｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）と、肝炎治療薬と、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストと、ホルモンと、保湿剤と、インシュリン耐性治療薬と、インターフェロン耐性治療薬と、免疫抑制剤と、インポテンス治療薬と、角質溶解剤と、縮瞳薬と、粘液溶解剤と、散瞳薬と、心筋梗塞の治療薬又は予防薬と、神経筋遮断薬と、栄養補助剤と、ビタミンと、骨粗しょう症の予防薬又は治療薬と、鎮静剤と、骨格筋弛緩薬と、皮膚軟化剤及び皮膚保湿剤と、皮膚美白剤と、交感神経作動薬と、血栓溶解剤と、ワクチンと、血管拡張剤と、創傷治癒促進剤と、逆刺激剤と、ビタミンと、栄養素と、アミノ酸及びそれらの誘導体と、ミネラルと、ハーブ抽出物と、レチノイドと、ビオフラボノイドと、酸化防止剤とからなる群から選択される。
【００２３】
鎮痛剤の限定的でない実施例は、アセトアミノフェンか、重酒石酸ヒドロコドンか、コデインか、カフェインか、アセチルサリチル酸か、ジクロフェナクか、これらの混合物かを含む。
【００２４】
麻酔剤の限定的でない実施例は、リドカイン、テトラカイン及びエピネフリンを含む。
【００２５】
にきび防止剤の限定的でない実施例は、エリスロマイシン、テトラサイクリン、過酸化ベンゾイル、ニコチンアミド、レゾルシノール、ドキシサイクリン及びサリチル酸を含む。
【００２６】
抗貧血剤の限定的でない実施例は、シアノコバラミン、エポエチン、フマル酸第一鉄、硫酸第一鉄、クエン酸第一鉄及び鉄デキストランを含む。
【００２７】
狭心症治療薬の限定的でない実施例は、アテノロール、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール及びベラパミルを含む。
【００２８】
抗不安薬の限定的でない実施例は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム及びジアゼパムを含む。
【００２９】
抗不整脈剤の限定的でない実施例は、アセブトロール、アテノロール、アトロピン及びメトプロロールを含む。
【００３０】
抗喘息剤の限定的でない実施例は、デキサメタゾン及びロラタジンを含む。
【００３１】
抗細菌剤の限定的でない実施例は、アミノサリチル酸、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄｅ）、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、アモキシシリン、セファキセリン（ｃｅｐｈａｘｅｌｉｎ）及びストレプトマイシンを含む。
【００３２】
抗癌剤の限定的でない実施例はダウノルビシンを含む。
【００３３】
抗コリン剤の限定的でない実施例はアトロピンを含む。
【００３４】
抗凝固剤の限定的でない実施例は、ヘパリン、ワルファリン及びジクマロールを含む。
【００３５】
抗痙攣剤の限定的でない実施例は、クロナゼパム、ジアゼパム及びバルプロ酸を含む。
【００３６】
抗うつ剤の限定的でない実施例は、アミトリプチリン及びフルオキセチンを含む。
【００３７】
糖尿病治療薬の限定的でない実施例は、インシュリンと、メトホルミンと、コハク酸と、グリブリドのようなスルホニル尿素とを含む。
【００３８】
下痢止め剤の限定的でない実施例は、コデイン及び次サリチル酸ビスマスを含む。
【００３９】
抗利尿剤の限定的でない実施例はバソプレッシンを含む。
【００４０】
解毒剤の限定的でない実施例は、カルシウムチャネル遮断薬に対するグルカゴンと、重金属に対するペニシラミンとを含む。
【００４１】
運動障害治療薬の限定的でない実施例はレボドパを含む。
【００４２】
月経困難症治療薬の限定的でない実施例はジクロフェナクを含む。
【００４３】
制吐剤の限定的でない実施例はクロルプロマジンを含む。
【００４４】
抗線溶剤の限定的でない実施例はアミノカプロン酸を含む。
【００４５】
抗線維化剤の限定的でない実施例はアミノ安息香酸カリウムを含む。
【００４６】
抗真菌剤の限定的でない実施例はケトコナゾールを含む。
【００４７】
緑内障治療薬の限定的でない実施例は、カルバコール及びピロカルピンを含む。
【００４８】
抗出血剤の限定的でない実施例は、第ＩＸ因子及びアミノカプロン酸を含む。
【００４９】
抗ヒスタミン剤の限定的でない実施例は、塩酸ラニチジン及びロラタジンを含む。
【００５０】
高カルシウム血症治療薬の限定的でない実施例は、カルシトニンと、エチドロン酸と、他のビスホスホン酸（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）とを含む。
【００５１】
高血糖治療薬の限定的でない実施例はメトホルミンを含む。
【００５２】
高脂血症治療薬の限定的でない実施例は、クロフィブラート及びフルバスタチンを含む。
【００５３】
降圧剤の限定的でない実施例は、アテノロール、カプトプリル、リシノプリル及びベラパミルを含む。
【００５４】
甲状腺機能亢進症治療薬の限定的でない実施例はヨウ化カリウムを含む。
【００５５】
尿酸降下剤の限定的でない実施例はアロプリノールを含む。
【００５６】
低カルシウム血症治療薬の限定的でない実施例は酢酸カルシウムを含む。
【００５７】
低血糖治療薬の限定的でない実施例はグルカゴンを含む。
【００５８】
低血圧治療薬の限定的でない実施例はジヒドロエルゴタミンを含む。
【００５９】
抗炎症剤の限定的でない実施例は、アセチルサリチル酸、サリチル酸コリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン及びデキサメタゾンを含む。
【００６０】
川崎病治療薬の限定的でない実施例は免疫グロブリンを含む。
【００６１】
マラリア治療薬の限定的でない実施例はキニジンを含む。
【００６２】
メトヘモグロビン血症治療薬の限定的でない実施例はメチレンブルーを含む。
【００６３】
筋無力症治療薬の限定的でない実施例はネオスチグミン（ｎｅｏｓｔｙｇｍｉｎｅ）を含む。
【００６４】
抗腫瘍剤の限定的でない実施例は、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、ダウノルビシン、インターフェロン、タモキシフェン及びフルオロウラシルを含む。
【００６５】
抗神経痛剤の限定的でない実施例はカルバマゼピンを含む。
【００６６】
抗パニック剤の限定的でない実施例はクロナゼパムを含む。
【００６７】
多発性神経障害治療薬の限定的でない実施例は免疫グロブリンを含む。
【００６８】
抗原虫剤の限定的でない実施例は、クロロキン及びフラゾリドンを含む。
【００６９】
乾癬治療薬の限定的でない実施例はメトトレキサートを含む。
【００７０】
統合失調症治療薬の限定的でない実施例はカルバマゼピンを含む。
【００７１】
解熱剤の限定的でない実施例はアセトアミノフェンを含む。
【００７２】
抗リウマチ剤の限定的でない実施例はメトトレキサートを含む。
【００７３】
抗脂漏剤の限定的でない実施例は、ピリチオン、サリチル酸を含む。
【００７４】
鎮痙剤の限定的でない実施例はグルカゴンを含む。
【００７５】
抗血栓剤の限定的でない実施例はアセチルサリチル酸を含む。
【００７６】
抗振戦剤の限定的でない実施例はジアゼパムを含む。
【００７７】
潰瘍治療薬の限定的でない実施例はオメプラゾールを含む。
【００７８】
眩暈治療薬の限定的でない実施例はジフェニドール（ｄｉｐｈｅｎｉｄｏｌ）を含む。
【００７９】
抗ウイルス剤の限定的でない実施例は、アシクロビル及びリバビリンを含む。
【００８０】
食欲増進剤の限定的でない実施例はドロナビノールを含む。
【００８１】
食欲抑制剤の限定的でない実施例はフェンテルミンを含む。
【００８２】
喘息予防剤の限定的でない実施例はテオフィリンを含む。
【００８３】
骨吸収抑制剤の限定的でない実施例はカルシトニンを含む。
【００８４】
気管支拡張剤の限定的でない実施例は、テオフィリン及びアルブテロールを含む。
【００８５】
避妊薬の限定的でない実施例はレボノルゲストレルを含む。
【００８６】
副腎皮質ステロイド剤の限定的でない実施例はデキサメタゾンを含む。
【００８７】
利尿剤の限定的でない実施例は、フロセミド及びヒドロクロロチアジドを含む。
【００８８】
エストロゲンの限定的でない実施例はエストラジオールを含む。
【００８９】
造血刺激剤の限定的でない実施例はエポエチン（ｅｐｏｉｅｔｉｎ）を含む。
【００９０】
肝炎治療薬の限定的でない実施例はインターフェロンアルファを含む。
【００９１】
ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストの限定的でない実施例はシメチジンを含む。
【００９２】
ホルモンの限定的でない実施例は、メラトニン、甲状腺ホルモン、チロキシン、トリヨードチロニン、アドレナリン、ノルアドレナリン、（例えばコルチゾールのような）グルココルチコイド、（例えばアルドステロンのような）ミネラルコルチコイド、（例えばエストラジオールのような）エストロゲン、プロゲステロン、（例えばテストステロンのような）アンドロゲン、カルシトリオール及びカルシフェロールを含む。
【００９３】
インシュリン耐性治療薬又はインターフェロン耐性治療薬の限定的でない実施例は、コハク酸又はその塩を含む。
【００９４】
免疫抑制剤の限定的でない実施例はシクロスポリンを含む。
【００９５】
インポテンス治療薬の限定的でない実施例はパパベリンを含む。
【００９６】
角質溶解剤の限定的でない実施例は過酸化ベンゾイルを含む。
【００９７】
縮瞳薬の限定的でない実施例はカルバコールを含む。
【００９８】
粘液溶解剤の限定的でない実施例はアセチルシステインを含む。
【００９９】
散瞳薬の限定的でない実施例はアトロピンを含む。
【０１００】
心筋梗塞の治療薬又は予防薬の限定的でない実施例はアセチルサリチル酸を含む。
【０１０１】
神経筋遮断薬の限定的でない実施例はスクシニルコリンを含む。
【０１０２】
栄養補助剤の限定的でない実施例は、乳酸カルシウム、グルコン酸銅、フマル酸第一鉄、塩化マグネシウム、亜セレン酸（ｓｅｌｅｎｏｕｓ  ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、ベータ−カロテン、ビオチン、カルシトリオール、パントテン酸カルシウム、シアノコバラミン、エルゴカルシフェロール、葉酸、ナイアシン、ナイアシンアミド、パントテン酸、ピリドキシン、リボフラビン、アスコルビン酸ナトリウム、リポ酸、イノシトール及びチアミンを含む。
【０１０３】
栄養素の限定的でない実施例はグルコースを含む。
【０１０４】
ミネラルの限定的でない実施例は、カルシウム、クロム、コバルト、銅、フッ化物（ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、ゲルマニウム、ヨウ素、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ケイ素、ナトリウム、硫黄、バナジウム及び亜鉛を含む。
【０１０５】
ビタミンの限定的でない実施例は、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、パントテン酸塩、ピリドキシン、葉酸、コバラミン、ビオチン、コリン、イノシトール、アスコルビン酸、リポ酸及びカルニチンを含む。
【０１０６】
骨粗しょう症の予防薬又は治療薬の限定的でない実施例はエストロゲンを含む。
【０１０７】
鎮静剤の限定的でない実施例はジアゼパムを含む。
【０１０８】
骨格筋弛緩薬の限定的でない実施例はフェニトインを含む。
【０１０９】
血栓溶解剤の限定的でない実施例はウロキナーゼを含む。
【０１１０】
血管拡張剤の限定的でない実施例はエナラプリルを含む。
【０１１１】
本発明の薬剤は通常、前記組成物の約０．０００５重量％から約５０．０重量％までの、好ましくは約０．００５重量％から約５．０重量％までのレベルで個々に使用される。
【０１１２】
好ましくは前記生理活性ペプチド又は生理活性タンパク質は、サイトカインと、ペプチドホルモンと、増殖因子と、心臓循環系に作用する因子と、中枢及び抹消神経系に作用する因子と、体液性電解質に作用する因子と、造血因子と、骨及び骨格に作用する因子と、胃腸系に作用する因子と、免疫系に作用する因子と、生殖器官に作用する因子と、酵素とからなる群から選択される。
【０１１３】
サイトカインの限定的でない実施例は、（例えばインターフェロン−アルファ、ベータ及びガンマのような）インターフェロンと、（例えばインターロイキン２から１２までのような）インターロイキンとを含む。
【０１１４】
タンパク質ホルモン又はペプチドホルモンの限定的でない実施例は、インシュリン、インシュリン様増殖因子−１、成長ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アミリン、オキシトシン、アクチビン、アミリン、アンジオテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、カルシトニン、コレシストキニン（ＣＣＫ）、繊毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ又はＣＲＦ）、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ガストリン、ガストリン抑制ペプチド（ＧＩＰ）、ガストリン放出ペプチド、グレリン、グルカゴン（ｇｌｕｃｏｇｏｎ）、ゴナドトロピン放出因子（ＧｎＲＦ又はＧＮＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＲＦ、ＧＲＨ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＨ）、インヒビンＡ、インヒビンＢ、レプチン、リポトロピン（ＬＰＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、モチリン、ニューロペプチドＹ、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、胎盤性ラクトゲン、プロラクチン（ＰＲＬ）、プロラクチン遊離阻害因子（ＰＩＦ）、プロラクチン放出因子（ＰＲＦ）、ＰＹＹ３−３６、セクレチン、ソマトスタチン（ＳＩＦ、成長ホルモン放出抑制因子、ＧＩＦ）、トロンボポエチン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン、ＴＳＨ）、チロトロピン放出因子（ＴＲＨ又はＴＲＦ）、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、バソプレッシン（抗利尿ホルモン、ＡＤＨ）及びこれらの組合せを含む。
【０１１５】
増殖因子の限定的でない実施例は、神経成長因子（ＮＧＦ、ＮＧＦ−２／ＮＴ−３）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、血小板由来細胞増殖因子（ＰＤＧＦ）、ケラチノサイト増殖因子（ＴＧＦ）及び肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を含む。
【０１１６】
心臓循環系に作用する因子の限定的でない実施例は、例えばエンドセリン、エンドセリン阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、バソプレッシン、レニン、アンジオテンシンＩ、アンジオテンシンＩＩ、アンジオテンシンＩＩＩ、アンジオテンシンＩ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）及び抗不整脈ペプチドのような、血圧、動脈硬化等を制御する因子を含む。
【０１１７】
中枢及び抹消神経系に作用する因子の限定的でない実施例は、（例えばエンケファリン、エンドルフィン、キョートルフィンのような）オピオイドペプチド、神経栄養因子（ＮＴＦ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及び（例えばＮＴ３、ＮＴ４のような）ニューロトロフィンを含む。
【０１１８】
体液性電解質に作用する因子の限定的でない実施例はカルシトニンを含む。
【０１１９】
造血因子の限定的でない実施例は、エリスロポエチンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）と、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）と、トロンボポエチンとを含む。
【０１２０】
胃腸系に作用する因子の限定的でない実施例は、セクレチン及びガストリンを含む。
【０１２１】
免疫系に作用する因子の限定的でない実施例は、（例えばインターフェロン−アルファ及びガンマのような）インターフェロンと、モノクローナル抗体と、自然に発生するか、化学的に合成されるか、組換え体かの、抗原として作用する場合があるペプチド又はタンパク質とを含む。本発明にしたがう処方中でこれらの因子は、ハプテンに結合された状態で、独立に、又は、アジュバントと一緒に投与される。
【０１２２】
骨及び骨格に作用する因子の限定的でない実施例は、副甲状腺ホルモン及びカルシトニンを含む。
【０１２３】
生殖器官に作用する因子の限定的でない実施例は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）及び黄体形成ホルモンを含む。
【０１２４】
酵素の限定的でない実施例は、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ及びカリクレインを含む。
【０１２５】
これらのペプチド又はタンパク質は、グリコシル化されたペプチド又はタンパク質と、化学的に修飾されたペプチド又はタンパク質とをさらに含む場合がある。化学的に修飾されたペプチド又はタンパク質の限定的でない実施例は、ポリエチレングリコールのような合成高分子、コンドロイチン、多糖類等のような天然高分子に共有化学結合により連結されたペプチド又はタンパク質と、非ペプチド物質で化学的に修飾されたペプチド又はタンパク質とを含む。上述の非ペプチド物質は、受容体に対するリガンドか、抗体に対する抗原かの場合がある。
【０１２６】
さらに前記ペプチド又はタンパク質は、化学的手段か、遺伝子工学技術かにより連結された複数のペプチドの場合がある。
【０１２７】
核酸の限定的でない実施例は、プラスミドＤＮＡ、ＲＮＡ及びオリゴヌクレオチドを含む。
【０１２８】
本発明のペプチド、タンパク質又は核酸は通常、注射投与形態についての医学文献で詳述されるその通常の用量に近い量と、毎日の投与計画の範囲とで本発明の組成物中に配合される。好ましくは本発明のペプチド又はタンパク質は通常、前記組成物の約０．００００１重量％から約５．０重量％までの、好ましくは約０．０００１重量％から約１重量％までのレベルで個々に使用される。
【０１２９】
好ましくは本発明の組成物中の製薬用水の量は、前記組成物の総重量を基準として約１．０％から９９．９％までである。より好ましくは前記組成物の総重量を基準として約５０．０％から９９．９％までである。
【０１３０】
本発明の組成物は、前記生理活性ペプチド又は生理活性タンパク質の活性に顕著には影響せず、かつ生理学的に許容可能であるｐＨ範囲で提供される。好ましい範囲は約ｐＨ２ないしｐＨ１０である。より好ましい範囲は約ｐＨ３ないしｐＨ９であり、最も望ましい範囲は約ｐＨ３．５ないしｐＨ８である。好ましくは本発明の緩衝液は、グリシン、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸又はリン酸緩衝液を含むがこれらに限定されない。
【０１３１】
本発明の組成物は、周知の成分を使用して周知の方法により調製される。前記組成物の調製においては、前記生物学的に活性な薬品は通常前記軽水と混合され、適当な希釈剤又はキャリアーにより希釈される。加えて本発明の組成物は、保存料、香料、着色料等を含む場合がある。加えて本発明の組成物は、さらに薬理的活性物質の吸収を助ける吸収促進剤が補われる場合がある。前記吸収促進剤は、医薬品として許容可能ないずれかの促進剤の場合がある。したがって（アセチルサリチル酸塩、サリチル酸コリン、サリチルアミド等のような）サリチル酸ナトリウム及びサリチル酸誘導体と、（例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン等のようなモノアミノカルボン酸と、セリン等のようなヒドロキシアミノ酸と、アスパラギン酸、グルタミン酸等のような酸性アミノ酸と、リジン等のような塩基性アミノ酸と、それらのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩とのような）アミノ酸及びそれらの塩と、（Ｎ−アセチルアラニン、Ｎ−アセチルフェニルアラニン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−アセチルグリシン、Ｎ−アセチルリジン、Ｎ−アセチルグルタミン酸、Ｎ−アセチルプロリン、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリン等のような）Ｎ−アセチルアミノ酸及び（アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩のような）それらの塩と、（例えばオレイルリン酸ナトリウム、ラウリルリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル等のような）乳化剤として一般的に使用される物質と、カプロン酸、乳酸、リンゴ酸及びクエン酸並びにそれらのアルカリ金属塩と、ピロリドンカルボン酸、アルキルピロリドンカルボン酸エステル、Ｎ−アルキルピロリドン及びプロリンアシルエステル等との場合がある。前記使用される場合がある成分は一般的に、前記組成物の約０．０００５重量％から約１０．０重量％までの、好ましくは約０．００５重量％から約１．０重量％までのレベルで個々に使用される。
【０１３２】
前記治療用組成物は、さまざまな単位投与形態中で処方される場合がある。前記形態は、ゲル錠剤、スプレー剤、シロップ剤、坐剤、滴下剤及び溶液剤を含むがこれらに限定されない。
【０１３３】
本発明の方法を実施するために単位投与形態の治療用組成物は、さまざまな投与方法により投与される場合がある。前記投与方法は、経口投与、非経口投与、経皮投与、経粘膜投与、皮内投与、鼻腔内投与、直腸内投与又は局所的投与を含むがこれらに限定されない。
【０１３４】
（例えばシロップ剤、ゲル錠剤のような）経口投与形態は摂取され、この方法は１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで繰り返し適用される場合がある。
【０１３５】
（例えば舌下スプレー、ゲル錠剤又は溶液剤のような）経粘膜投与形態は前記哺乳類の舌下粘膜に少なくとも１０秒間塗布され、この方法は１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで繰り返し適用される場合がある。
【０１３６】
（例えば注射用溶液のような）非経口投与形態は前記哺乳類に（例えば皮下又は筋肉内に）注射され、この方法は繰り返し適用される場合がある。
【０１３７】
（例えば鼻腔用スプレー又は点鼻剤のような）鼻腔投与形態は前記哺乳類の鼻腔粘膜に適用され、この方法は１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで繰り返し適用される場合がある。
【０１３８】
（例えばゲル剤のような）局所的投与形態は前記哺乳類の皮膚に塗布され、好ましくは少なくとも約１５分間、より好ましくは少なくとも約３０分間、さらにより好ましくは少なくとも約１時間、最も好ましくは例えば約１２時間までのような少なくとも数時間、前記皮膚の表面で静置される。この方法は１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで繰り返し適用される場合がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３９】
以下の実施例は、本発明を実証するために提示される。実施例は例示を目的とするものであって、本発明の範囲を限定することは決して意図されない。
【実施例１】
【０１４０】
本実施例は、本発明の製薬用水の製造方法を示す。
【０１４１】
９９．９９％の軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏと、１００％とする残りのアイソトポローグ１Ｈ２１７Ｏ、１Ｈ２１８Ｏ、１Ｈ２Ｈ１６Ｏ、１Ｈ２Ｈ１７Ｏ、１Ｈ２Ｈ１８Ｏ、２Ｈ２１６Ｏ、２Ｈ２１７Ｏ及び２Ｈ２１８Ｏとを含む軽原水は、図１に記載の装置を温度６０°Ｃ及び圧力０．２バール下で使用する、９９．７３％の軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏを含む天然原水の高度に有効な蒸留により調製される。前記蒸留工程は、
・水蒸気を製造するための煮沸手段１中で９９．７３％（Ｃ１）の軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏを含む天然水を蒸発させるステップと、
・蒸留塔３の底部２へ前記水蒸気を供給するステップと、
・前記蒸留塔の軸の方向に沿う主な流れの向きに沿って、前記蒸留塔の内側の（例えば構造化又はランダム充填された）接触デバイス４の表面上で下降する液体と上昇する蒸気とが相互に反対向きへ流れるときに、主に前記接触デバイスの表面で前記液体及び前記蒸気の間での気液接触を行うステップと、
・蒸留塔３の最上部に設置されるコンデンサー５で濃度９９．９９％（Ｃ２）の軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏを有する水蒸気を凝結させるステップと、
・製薬用軽水を製造するのに適する９９．９９％の軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏ（Ｃ２＞Ｃ１）を含む凝結された軽原水として凝結物の一部を収集するステップとを含む。その後前記軽原水は、逆浸透方法により引き続き処理される。その結果として得られる、９９．９９％の軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏを含むＷＦＩ等級の製薬用水は、各国の薬局方標準の規定に基づき化学的及び微生物的な汚染物質について試験される。
【実施例２】
【０１４２】
本実施例は、インシュリンを含む代表的な処方を示す。
【０１４３】
【表１】
2008533003.tif 000003
【０１４４】
実施例２に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。前記ヒト組換えインシュリンと、注射用軽水と、他の成分とは混合された。
【実施例３】
【０１４５】
本実施例は、インターフェロン−アルファを含む代表的な処方を示す。
【０１４６】
【表２】
2008533003.tif 000004
【０１４７】
実施例３に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。前記ヒト組換えインターフェロン−アルファと、注射用軽水と、他の成分とは混合された。
【実施例４】
【０１４８】
本実施例は、インターフェロン−ベータを含む代表的な処方を示す。
【０１４９】
【表３】
2008533003.tif 000005
【０１５０】
実施例４に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。前記ヒト組換えインターフェロン−ベータと、注射用軽水と、他の成分とは混合された。
【実施例５】
【０１５１】
本実施例は、エリスロポエチンを含む代表的な処方を示す。
【０１５２】
【表４】
2008533003.tif 000006
【０１５３】
実施例５に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。前記ヒト組換えエリスロポエチンと、注射用軽水と、他の成分とは混合された。
【実施例６】
【０１５４】
本実施例は、カルシトニンを含む代表的な処方を示す。
【０１５５】
【表５】
2008533003.tif 000007
【０１５６】
実施例６に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。前記サケカルシトニンと、注射用軽水と、他の成分とは混合された。
【実施例７】
【０１５７】
本実施例は、Ｇ−ＣＳＦを含む代表的な処方を示す。
【０１５８】
【表６】
2008533003.tif 000008
【０１５９】
実施例７に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。前記ヒト組換えＧ−ＣＳＦ
と、注射用軽水と、他の成分とは混合された。
【実施例８】
【０１６０】
本実施例は、ＧＭ−ＣＳＦを含む代表的な処方を示す。
【０１６１】
【表７】
2008533003.tif 000009
【０１６２】
実施例８に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。前記ヒト組換えＧＭ−ＣＳＦと、注射用軽水と、他の成分とは混合された。
【実施例９】
【０１６３】
本実施例は、ＧＤＮＦを含む代表的な処方を示す。
【０１６４】
【表８】
2008533003.tif 000010
【０１６５】
実施例９に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。前記ヒト組換えＧＤＮＦと、注射用軽水と、他の成分とは混合された。
【実施例１０】
【０１６６】
本実施例は、成長ホルモンを含む代表的な処方を示す。
【０１６７】
【表９】
2008533003.tif 000011
【０１６８】
実施例１０に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。前記ヒト組換え成長ホルモンと、注射用軽水と、他の成分とは混合された。
【実施例１１】
【０１６９】
本実施例は、ＩＬ−１受容体アンタゴニストを含む代表的な処方を示す。
【０１７０】
【表１０】
2008533003.tif 000012
【０１７１】
実施例１１に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。前記ヒト組換えＩＬ−１受容体アンタゴニストと、注射用軽水と、他の成分とは混合された。
【実施例１２】
【０１７２】
本実施例は、抗−ＶＥＧＦモノクローナル抗体を含む代表的な処方を示す。
【０１７３】
【表１１】
2008533003.tif 000013
【０１７４】
実施例１２に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。抗−ＶＥＧＦモノクローナル抗体と、注射用軽水と、他の成分とは混合された。
【実施例１３】
【０１７５】
本実施例は、インフルエンザウイルスワクチンを含む代表的な処方を示す。
【０１７６】
【表１２】
2008533003.tif 000014
【０１７７】
実施例１３に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。ウイルス抗原（ヘマグルチニン）と、注射用軽水と、他の成分とは混合された。
【実施例１４】
【０１７８】
本実施例は、人工涙液を含む代表的な処方（眼科薬）を示す。
【０１７９】
【表１３】
2008533003.tif 000015
【０１８０】
実施例１４に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。ポリアクリル酸、ソルビトール、塩化ベンザルコニウム及び注射用軽水とは混合された。
【実施例１５】
【０１８１】
本実施例は、デキストラン７０を含む代表的な処方（代用血液）を示す。
【０１８２】
【表１４】
2008533003.tif 000016
【０１８３】
実施例１５に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。デキストラン７０、塩化ナトリウム及び注射用軽水は混合された。
【実施例１６】
【０１８４】
本実施例は、ナロキソンを含む代表的な処方（解毒剤）を示す。
【０１８５】
【表１５】
2008533003.tif 000017
【０１８６】
実施例１６に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。塩酸ナロキソン及び注射用軽水は混合された。
【実施例１７】
【０１８７】
本実施例は、塩化ナトリウムを含む代表的な処方（電解質バランス修正剤）を示す。
【０１８８】
【表１６】
2008533003.tif 000018
【０１８９】
実施例１７に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。塩化ナトリウム及び注射用軽水は混合された。
【実施例１８】
【０１９０】
本実施例は、代表的な、皮膚の水和のための皮膚科学的な処方を示す。
【０１９１】
【表１７】
2008533003.tif 000019
【０１９２】
実施例１８に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。グリセリン、軽純水及びメチルヒドロキシプロピルセルロースは混合された。
【実施例１９】
【０１９３】
本実施例は、インターロイキン−２を含む代表的な処方を示す。
【０１９４】
【表１８】
2008533003.tif 000020
【０１９５】
実施例１９に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。前記ヒト組換えインターロイキン−２と、注射用軽水と、他の成分とは混合された。
【実施例２０】
【０１９６】
本実施例は、対製薬用水の比較で、製薬用軽水で調製されたインターフェロン組成物の投与によるインターフェロンの送達の有効性の高さを示す。
【０１９７】
材料。ヒト組換えインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ）が使用された。
【０１９８】
処理。体重が約２０ｇのオスのＣ５７Ｂ１マウスは、クエン酸緩衝液でｐＨ５．４−５．５とした、天然蒸留水（軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏ  ９９．７３％、対照）又は製薬用軽水（軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏ  ９９．９０％）で調製されたマウス１匹当たり２０μＬの溶液という形態で、マウス１匹当たり１７０ｎｇのＩＦＮを口腔粘膜を経由して（ｏｒｏｍｕｃｏｓａｌｌｙ）投与された。血漿中のＩＦＮレベルは、投与後７分時点で、ヒトＩＦＮに特異的な免疫酵素アッセイにより測定された。データは、血漿中のＩＦＮの平均値±標準偏差（ｎ＝６）としてｎｇ／ｍＬの単位で下表に表される。
【０１９９】
【表１９】
2008533003.tif 000021
【実施例２１】
【０２００】
本実施例は、対製薬用水の比較で、製薬用軽水で調製されたインターフェロン組成物の投与によるインターフェロンの送達の有効性の高さを示す。
【０２０１】
材料。ヒト組換えインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ）が使用された。
【０２０２】
処理。体重が約２０ｇのオスのＣ５７Ｂ１マウスは、実験の７２時間前に脱毛された。コハク酸緩衝液でｐＨ５．１とした、天然蒸留水（軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏ  ９９．７３％、対照）又は製薬用軽水（軽アイソトポローグ１Ｈ２１６Ｏ  ９９．９０％）で調製されたマウス１匹当たり１００μＬの溶液という形態で、マウス１匹当たり１００ｎｇのＩＦＮが、皮膚の脱毛された領域約１ｃｍ２に塗布された。血漿中のＩＦＮレベルは、１０分時点で、ヒトＩＦＮに特異的な免疫酵素アッセイにより測定された。データは、血漿中のＩＦＮの平均値±標準偏差（ｎ＝５）としてｎｇ／ｍＬの単位で下表に表される。
【０２０３】
【表２０】
2008533003.tif 000022
【実施例２２】
【０２０４】
本実施例は、インターフェロンアルファを含む舌下スプレーのための代表的な処方を示す。
【０２０５】
【表２１】
2008533003.tif 000023
【０２０６】
実施例２２に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。上述の成分は、インターフェロンアルファを含む舌下スプレーを調製するための従来の方法で混合された。
【実施例２３】
【０２０７】
本実施例は、インシュリンを含む舌下スプレーのための代表的な処方を示す。
【０２０８】
【表２２】
2008533003.tif 000024
【０２０９】
実施例２３に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。上述の成分は、インシュリンを含む舌下スプレーを調製するための従来の方法で混合された。
【実施例２４】
【０２１０】
本実施例は、エリスロポエチンを含む舌下スプレーのための代表的な処方を示す。
【０２１１】
【表２３】
2008533003.tif 000025
【０２１２】
実施例２４に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。上述の成分は、エリスロポエチンを含む舌下スプレーを調製するための従来の方法で混合された。
【実施例２５】
【０２１３】
本実施例は、カルシトニンを含む舌下スプレーのための代表的な処方を示す。
【０２１４】
【表２４】
2008533003.tif 000026
【０２１５】
実施例２５に記載の組成物の調製方法は以下の通りであった。上述の成分は、カルシトニンを含む舌下スプレーを調製するための従来の方法で混合された。
【図面の簡単な説明】
【０２１６】
【図１】約９９．７６０％から約９９．９９９％までの１Ｈ２１６Ｏを含む水の製造装置の側面模式図。
【符号の説明】
【０２１７】
１    煮沸手段
２    底部
３    蒸留塔
４    接触デバイス
５    コンデンサー
【図１】
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【国際調査報告】
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