(57)【要約】  本発明は、一般的には、難溶性化合物の溶解性を促進させる新規な種類の界面活性剤様物質に関する。
2008514607.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマーを含有し、任意に追加の担体又は賦形剤を含んでいてもよい界面活性剤様物質。
【請求項２】
請求項1記載の界面活性剤様物質の調製方法であって、
(a)ビタミンE TPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程; 及び
(b)得られる物質が自由流動性粉末になるまで乾燥技術を使う工程
を含む、前記方法。
【請求項３】
水溶性ポリマーとビタミンE TPGSとの比が約2:1〜約15:1の範囲にある、請求項2記載の方法。
【請求項４】
水溶性ポリマーとビタミンE TPGSとの比が約2:1〜約5:1の範囲にある、請求項2記載の方法。
【請求項５】
難溶性活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩のバイオアべイラビリティを増大させ、向上させ及び/又は改善させる方法であって、請求項1記載の界面活性剤様物質と前記難溶性活性物質とを併用することによる、前記方法。
【請求項６】
難溶性活性物質が、グリセオフルビン、ジアゼパム、ダバゾール、シンナリキシン、ハロファントリン、ジクロフェナック、エトドラック、インドメタシン、ケトロラック、スリンダック、トルメチン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、メファナム酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サリチル酸、メロキシカム、プリオキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、シクロスポリン、トリアムテレン、アシクロビル、ドキソルビシン、ラベタロール、ドキセピン、メチルドパ、(Z)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸、ペントキシフィルからなる群より選ばれる、請求項5記載の方法。
【請求項７】
難溶性活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩の溶解性を増大させ、向上させ及び/又は改善させる方法であって、請求項1記載の界面活性剤様物質と前記難溶性活性物質とを併用することによる、前記方法。
【請求項８】
難溶性活性物質が、グリセオフルビン、ジアゼパム、ダバゾール、シンナリキシン、ハロファントリン、ジクロフェナック、エトドラック、インドメタシン、ケトロラック、スリンダック、トルメチン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、メファナム酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サリチル酸、メロキシカム、プリオキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、シクロスポリン、トリアムテレン、アシクロビル、ドキソルビシン、ラベタロール、ドキセピン、メチルドパ、(Z)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸、ペントキシフィルからなる群より選ばれる、請求項7記載の方法。
【請求項９】
(a)ビタミンE TPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程; 及び
(b)得られる物質が自由流動性粉末になるまで乾燥技術を使う工程
を含む方法によって調製された界面活性剤様物質。
【請求項１０】
水溶性ポリマーとビタミンE TPGSとの比が約2:1〜約15:1の範囲にある、請求項9記載の調製された界面活性剤様物質。
【請求項１１】
水溶性ポリマーとビタミンE TPGSとの比が約2:1〜約5:1の範囲にある、請求項9記載の調製された界面活性剤様物質。
【請求項１２】
治療的に活性な物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を含有しない、請求項1記載の界面活性剤様物質。
【請求項１３】
請求項1記載の界面活性剤様物質を含有し、任意に薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含んでいてもよい組成物。
【請求項１４】
均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である、請求項1記載の界面活性剤様物質。
【請求項１５】
均一粉末である、請求項1記載の界面活性剤様物質。
【請求項１６】
アモルファス粉末である、請求項1記載の界面活性剤様物質。
【請求項１７】
半結晶性粉末である、請求項1記載の界面活性剤様物質。
【請求項１８】
追加の担体又は賦形剤を更に含む、請求項14記載の界面活性剤様物質。
【請求項１９】
請求項14記載の界面活性剤様物質を調製する方法であって、
(a)ビタミンE TPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程; 及び
(b)得られる物質が自由流動性粉末になるまで乾燥技術を使う工程
を含む、前記方法。
【請求項２０】
水溶性ポリマーとビタミンE TPGSとの比が約2:1〜約15:1の範囲にある、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
水溶性ポリマーとビタミンE TPGSとの比が約2:1〜約5:1の範囲にある、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
難溶性活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩のバイオアべイラビリティを増大させ、向上させ及び/又は改善させる方法であって、請求項14記載の界面活性剤様物質と前記難溶性活性物質とを併用することによる、前記方法。
【請求項２３】
難溶性活性物質が、グリセオフルビン、ジアゼパム、ダバゾール、シンナリキシン、ハロファントリン、ジクロフェナック、エトドラック、インドメタシン、ケトロラック、スリンダック、トルメチン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、メファナム酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サリチル酸、メロキシカム、プリオキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、シクロスポリン、トリアムテレン、アシクロビル、ドキソルビシン、ラベタロール、ドキセピン、メチルドパ、(Z)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2-(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸、ペントキシフィルからなる群より選ばれる、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
難溶性活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩の溶解性を増大させ、向上させ及び/又は改善させる方法であって、請求項14記載の界面活性剤様物質と前記難溶性活性物質とを併用することによる、前記方法。
【請求項２５】
難溶性活性物質が、グリセオフルビン、ジアゼパム、ダバゾール、シンナリキシン、ハロファントリン、ジクロフェナック、エトドラック、インドメタシン、ケトロラック、スリンダック、トルメチン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、メファナム酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サリチル酸、メロキシカム、プリオキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、シクロスポリン、トリアムテレン、アシクロビル、ドキソルビシン、ラベタロール、ドキセピン、メチルドパ、(Z)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2-(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸、ペントキシフィルからなる群より選ばれる、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
(a)ビタミンE TPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程; 及び
(b)得られる物質が自由流動性粉末になるまで乾燥技術を使う工程
を含む方法によって調製される、請求項14記載の界面活性剤様物質。
【請求項２７】
水溶性ポリマーとビタミンE TPGSとの比が約2:1〜約15:1の範囲にある、請求項26記載の界面活性剤様物質。
【請求項２８】
水溶性ポリマーとビタミンE TPGSとの比が約2:1〜約5:1の範囲にある、請求項26記載の界面活性剤様物質。
【請求項２９】
治療的に活性な物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を含有しない、請求項14記載の界面活性剤様物質。
【請求項３０】
ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマーを含む均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である界面活性剤様物質及び難溶性活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を含有し、任意に薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含んでいてもよい組成物。
【請求項３１】
請求項14記載の界面活性剤様物質、及び治療的に有効な量の(Z)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2-(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を含有し、任意に薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含んでいてもよい組成物。
【請求項３２】
請求項14記載の界面活性剤様物質及び難溶性活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を含有し、任意に薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含んでいてもよい組成物の調製方法であって、
a.VeTPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程; 及び
b.得られる物質が自由流動性粉末になるまで乾燥技術を使う工程;
c.分散物と難溶性活性物質及び任意に他の賦形剤とを混合し、続いて直接圧縮するか又は湿式造粒し乾燥する工程; 及び
d.任意に、続いて顆粒と打錠用の他の錠剤賦形剤とを混合する工程
を含む、前記方法。
【請求項３３】
難溶性活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を含有し、任意に薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含んでいても良い、固体剤形に処方されている請求項14記載の界面活性剤様物質。
【請求項３４】
本質的にビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤からなる界面活性剤様物質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2004年9月24日出願の米国仮特許出願第60/612,716号の35 USC 119(e)による恩典を主張する。
本発明が関係する技術の状況をより詳細に記載するために、本出願の全体にわたって種々の参考文献が言及されており、これらの文献の開示内容は全体で本出願に含まれるものとする。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般的には、難溶性化合物の溶解性を促進させる新規な種類の界面活性剤様物質に関する。
【背景技術】
【０００３】
広範囲な研究努力にもかかわらず、溶解性と溶解速度は依然として経口剤形に対する薬剤発見や製品開発に重要な問題である(Mehta, Bulletin Tech., Gattefose, No. 91, 65-71 (1998))。水における溶解性が限られている、典型的には0.1mg/ml未満の化合物は、薬剤発見において特異な難題がある(Wyatt, Bulletin Tech Gattefose, No. 92, 31-39 (1999))。このことは、溶解性や溶解が薬剤吸収を制限する状況において特にあてはまる。
見掛けの溶解度や溶解速度を改善させるための戦略には、以下のことが含まれる。
(a)イオン化可能な薬剤に可溶な塩を形成すること(Nelson, J. Pharm. Sci., 47, 297 (1958));
(b)結晶サイズを減少させること(Nelson, J. Pharm. Sci., 53, 1224 (1964));
(c)可溶性プロドラッグを形成すること;
(d)アモルファス形を用いること(Niazi, J. Pharm. Sci., 65, 302 (1976));
(e)共溶媒及び超崩壊剤を用いること(Serajuddin（J. Pharm. Sci., 77(4), 325-329 (1998));）
(f)多孔性粉末に液剤又は薬剤溶液を含浸すること(Jaworski, Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(5), 965-977 (1990));
(g)表面活性自己乳化システムを用いること(Dordunoo, Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713 (1991))。
塩形成や粒径減少は溶解速度や経口吸収を増大させるために一般に用いられるが、これらの技術には実用的な制限がある。塩形成は、中性化合物や弱電解質には実行可能でない。一方、疎水性薬剤の極微粉は粒子表面の湿潤性が不十分なために水に分散させるのが難しい(Seajuddin, J. Pharm. Sci., 88(10), 1058-1066 (1999))。多孔性粉末に液剤を充填したもの(上で確認した、Jarowskiが“粉末溶液”と呼んだもの)は薬品製造において流動性と圧縮性の問題に直面し、その結果として、低用量薬剤に適しているだけである。戦略の中で、難溶性薬剤を脂質/界面活性剤により溶解速度を増大させるものは、それらの吸収を向上させるのに最も一般に用いられる技術である。
【０００４】
脂質ベースの溶解向上の場合、難溶性薬剤は、まず液体の脂質溶融物に溶解され、軟カプセル又は硬いカプセルとして処方される(Dordunoo, Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713 (1991) and Seajuddin, J. Pharm. Sci., 88(10), 1058-1066 (1999))。この脂質ベースの硬ゲルカプセル技術は、固体分散における一定比率の増加の問題点を克服し、可溶化剤の消失と薬剤を多く含む表面層の形成による溶解速度の低下を避ける。しかしながら、このようなカプセルのシェルが経口摂取の後に崩壊する場合、薬剤-脂質マトリックスは固体塞栓として胃腸液にさらされ、薬剤溶解は、この固体塞栓の表面浸食によって制限されてしまう。自己乳化粉末は、また、凍結乾燥薬剤-脂質エマルジョン又はマイクロエマルジョンによって調製された(Pather、米国特許第6,280,770号、2001年)。同様に、不溶性薬剤も脂質によるマイクロエマルジョンを形成する。その後、これらのマイクロエマルジョンは、凍結乾燥されて固体剤形を得る(Lundberg, J. Pharm. Pharmacol., 49, 16-21 (1997))。しかしながら、これらのプロセスは、一定比率の増加の煩雑性か又は有機溶媒の要求に直面する。
ビタミンE TPGS(コハク酸D-α-トコフェロールPEG 1000)
【０００５】
【化１】
2008514607.tif 000003
【０００６】
(以下“VeTPGS”)は、ミセル形成により、疎水性化合物のような液状製剤において乳化剤として有効である非イオン性界面活性剤である。VeTPGSは、真の分子溶液を形成して、ゲル状液体結晶が形成される、剤形/流体界面で胃腸液をマトリックスに吸収する徐々に溶解するTPGS/薬剤マトリックスを得るために薬剤組成物において用いられてきた。米国特許第5,891,845号は本願明細書に含まれるものとする。
VeTPGSを用いて難水溶性化合物の溶解度を改善させるために種々のメカニズムが使われてきた。ドラッグデリバリーに用いられるメソ多孔性組成物は、米国特許出願第2002/0164380 A1号で述べられている; ホットメルト押出しによって調製されたマトリックス錠剤におけるポリエチレンオキシドの安定性は、Crowley(Biomaterials 23 (2002) 4241-4248)に開示されている; VeTPGSは、Mu, et al ( Journal of Controlled Release, 80 (2002) 129-144)においてパクリタキセル(タキソール(登録商標))の放出制御のための高分子ナノスフェアの製造に溶剤蒸発/抽出技術における乳化剤として用いられている; VeTPGSは、Mu, et al (Bioengineering Conference, Vol. 50 (2001), 187-188)において癌治療のための抗悪性腫瘍剤パクリタキセル(タキソール(登録商標))の高分子ナノスフェアの製造の溶剤抽出/蒸発技術において用いられている; Wu, et al(国際出願公開第97/38737号)における局所止血適用のための酸化セルロースとビタミンEのブレンド; Myers, et al(米国特許5,891,845)の液体結晶構造を用いる組成物及び方法; Repka, et al (International Journal of Pharmaceutics, 202 (2002), 63-70)におけるホットメルト押出しによって製造される親水性膜の特性に対するVeTPGSの影響; VeTPGSは、国際出願公開第02/060382号において単一成分又は多成分医薬剤形の射出成形に適したポリマー組成物に適用されている。しかしながら、全てのこれらのメカニズムにおいて、流量、混合、含量均一性、低Tmのような処理の問題を引き起こす蝋質のVeTPGSを克服することは、言及されず解決もされていない。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、蝋質のVeTPGSを克服し、難水溶性化合物の溶解性及びバイオアべイラビリティを改善させ、増強させ及び/又は増大させる結果となる固体製剤における乳化活性を提供する。
難溶性化合物の溶解性を増大させる際にVeTPGSのみの使用による上記表題の技術的問題は、請求の範囲及び説明を特徴とする実施態様によって解決される。当該技術における前述の不利な点は、説明の項で述べられる本発明によって克服される。
本発明は、固体剤形製剤に用いることができる界面活性を有する真に固体の材料にVeTPGSが変換される界面活性剤様物質を提供する。本発明は、また、この界面活性剤様物質を調製する方法を提供する。本発明は、更にまた、特に難溶性活性成分の投与において、難溶性化合物の溶解性を改善させる際のこの界面活性剤様物質の使用に関係する。本発明は、また、前記界面活性剤様物質、難溶性活性成分及び任意に追加の賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書に特に定義されない用語は、開示内容及び文脈を考慮して当業者がそれらに与える意味を示さなければならない。しかしながら、逆に指定されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲に用いられる以下の用語は示される意味を有し、以下の慣例を固守する。
本発明の実施態様の前に、本明細書に用いられ、また、添付の特許請求の範囲における、単数形“a”、“an”、“the”は特にことわらない限り複数形を包含する。従って、例えば、“界面活性剤様物質”について述べることは、複数のこのような界面活性剤様物質を包含し、“水溶性ポリマー”について述べることは、1以上のこのような水溶性ポリマー及び当業者に知られるその均等物などについて述べることである。
本発明において、本発明の界面活性剤様物質粉末が難溶性である薬剤の溶解性、溶解速度及び吸収の改善を示すことがわかった。
本発明は、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む界面活性剤様物質に関する。
本発明の他の目的は、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む界面活性剤様物質の調製方法であって、
(a)ビタミンE TPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程; 及び
(b)得られる物質が自由流動性粉末（free-flowing powder）になるまで乾燥技術を使う工程
を含む前記方法である。
本発明の他の目的は、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む界面活性剤様物質の調製方法であって、
(a)ビタミンE TPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程;
(b)得られる物質が自由流動性粉末になるまで乾燥技術を使う工程であって、水溶性ポリマーとビタミンE TPGSとの比が約2:1〜約15:1の範囲、好ましくは約2:1〜約5:1の範囲にある工程
を含む、前記方法である。
本発明の他の目的は、難溶性活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩のバイオアべイラビリティを増大させ、向上させ及び/又は改善させる方法であって、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む界面活性剤様物質と前記難溶性活性物質とを併用することによる、前記方法である。
【０００９】
本発明の他の目的は、難溶性活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩のバイオアべイラビリティを増大させ、向上させ及び/又は改善させる方法であって、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む界面活性剤様物質と前記難溶性活性物質とを併用することによる、前記方法である。
本発明の他の目的は、
(a) ビタミンE TPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程; 及び
(b)得られる物質が自由流動性粉末になるまで乾燥技術を使う工程
を含む方法によって調製された界面活性剤様物質である。
本発明の他の目的は、
(a)ビタミンE TPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程; 及び
(b)得られる物質が自由流動性粉末になるまで乾燥技術を使う工程であって、水溶性ポリマーとビタミンE TPGSとの比が約2:1〜約15:1の範囲、好ましくは約2:1〜約5:1の範囲にある工程を含む前記方法である。
本発明の他の目的は、治療的に活性な物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を含有しないビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む界面活性剤様物質である。
本発明の他の目的は、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマーを含む界面活性剤様物質及び難溶性の治療的に活性な物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩及び任意に薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む組成物である。
本発明の他の態様は、界面活性剤様物質がビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む均一粉末（homogeneous powder）、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である場合である。
本発明の他の態様は、界面活性剤様物質が、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む均一粉末である場合である。
【００１０】
本発明の他の態様は、界面活性剤様物質が、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含むアモルファス粉末である場合である。
本発明の他の態様は、界面活性剤様物質が、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む半結晶性粉末である場合である。
本発明の他の目的は、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である界面活性剤様物質を調製する方法であって、
(a)ビタミンE TPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程; 及び
(b)得られる物質が自由流動性粉末になるまで乾燥技術を使う工程
を含む、前記方法である。
本発明の他の目的は、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である界面活性剤様物質を調製する方法であって、
(a)ビタミンE TPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程; 及び
(b)得られる物質が自由流動性粉末になるまで乾燥技術を使う工程であって、水溶性ポリマーとビタミンE TPGSとの比が約2:1〜約5:1、好ましくは約2:1〜約15:1の範囲にある前記工程
を含む、前記方法である。
本発明の他の目的は、難溶性活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩のバイオアべイラビリティを増大させ、向上させ及び/又は改善させる方法であって、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である界面活性剤様物質と前記難溶性活性物質とを併用することによる、前記方法である。
【００１１】
本発明の他の目的は、難溶性活性物質又はその互変異性体の溶解性、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を増大させ、向上させ及び/又は改善させる方法であって、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である界面活性剤様物質と前記難溶性活性物質とを併用することによる、前記方法である。
本発明の他の目的は、
(a) ビタミンE TPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程; 及び
(b)得られる物質が自由流動性粉末になるまで乾燥技術を使う工程
を含む方法によって調製された均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である界面活性剤様物質である。
本発明の他の目的は、
(a) ビタミンE TPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程; 及び
(b)得られる物質が自由流動性粉末になるまで乾燥技術を使う工程であって、水溶性ポリマーとビタミンE TPGSとの比が約2:1〜約15:1の範囲、好ましくは約2:1〜約5:1の範囲にある前記工程
を含む方法によって調製された均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である界面活性剤様物質である。
本発明の他の目的は、治療的に活性な物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を含有しない、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤を含む均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である界面活性剤様物質である。
本発明の他の目的は、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマーを含む均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である界面活性剤様物質及び難溶性活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩及び任意に薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む組成物である。
【００１２】
本発明の他の目的は、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマーを含む均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である界面活性剤様物質及び治療的に有効な量の(Z)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2-(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボキン酸又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩及び任意に薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む組成物である。
本発明の他の目的は、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマーを含む均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である界面活性剤様物質及び難溶性活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩及び任意に薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む組成物の調製方法であって、
a.VeTPGS及び水溶性ポリマーを溶媒系に溶解する工程; 及び
b.得られる物質が自由流動性粉末になるまで乾燥技術を使う工程; 
c.分散物と難溶性活性物質及び任意に他の賦形剤とを混合し、続いて直接圧縮するか又は湿式造粒し乾燥する工程; 及び
d.任意に、続いて顆粒と打錠用の他の錠剤賦形剤とを混合する工程
を含む、前記方法である。
本発明の他の目的は、ビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマーを含み、均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末である界面活性剤様物質及び難溶性活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩及び任意に薬学的に許容しうる担体又は賦形剤が固体剤形に処方されることである。
本発明の他の態様は、本質的にビタミンE TPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー及び任意に追加の担体又は賦形剤からなる界面活性剤様物質である。
【００１３】
定義
本明細書に用いられる“均一”という用語は、種類、構造又は組成において均一であるものとして定義される。
本明細書に用いられる“アモルファス”という用語は、長距離秩序を欠いているものとして、非結晶形であるものとして又は真の又は見掛け結晶形を欠いたものとして定義される。
本明細書に用いられる“水溶性ポリマー”という用語は、ポリビニルピロリドン(PVP)、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC); ポリビニルアルコール、ポリ(メタクリル酸メチル)、多糖類、ポリ乳酸、ポリエステル等の群より選ぶことができる。
好ましい水溶性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、コポリビドンVA 64、HPMCなどが挙げられる。
ポリビニルピロリドンの例としては、Kollidon 12 PF、Kollidon 17 PF(PVP K17)、Kollidon 25、Kollidon 30(PVP K30)、90F Kollidon等が挙げられるがこれらに限定されない。
コポリビドンの例は、Kollidon VA 64(VA 64)等が挙げられるがこれに限定されない。
最も好ましい水溶性ポリマーとしては、PVP K17、PVP K30、VA 64が挙げられる。
本発明は、更に、VeTPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマーを含む均一、アモルファス又は半結晶性の界面活性剤様物質粉末及び少なくとも1つの難溶性化合物活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を含む組成物に関する。
界面活性剤様物質に使われる水溶性ポリマーとVeTPGSとの比は、約2:1〜約15:1の範囲、好ましくは約2:1〜約5:1の範囲にある。
本発明は、更に、VeTPGS及び少なくとも1つの水溶性ポリマー、トリスを含む均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性界面活性剤様粉末及び少なくとも1つの難溶性化合物活性物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を含む組成物に関する。
【００１４】
本明細書に用いられる“難溶性活性物質”という用語は、可溶化が化合物の吸収の律速段階になるために化合物の溶解性として定義される。医薬産業の経験から言って、このような溶解関連の吸収の問題は0.1/mL未満の水溶解度を有する化合物が除外されるはずがない。これらの難溶性化合物、新規な化学物質は、クラスII以下、即ち、0.1 mg/mL未満の水溶解度を有する化合物に属する。このような難溶性活性物質のいくつかの例としては、グリセオフルビン、ジアゼパム、ダバゾール(Davazol)、シンナリキシン(Cinnarixine)、ハロファントリン、ジクロフェナック、エトドラック、インドメタシン、ケトロラック、スリンダック、トルメチン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、メファナム酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サリチル酸、メロキシカム、プリオキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、シクロスポリン、トリアムテレン、アシクロビル、ドキソルビシン、ラベタロール、ドキセピン、メチルドパ、(Z)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2-(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸、ペントキシフィル(pentoxifill)等が挙げられるがこれらに限定されない。
好ましい難溶性活性物質は、インドメタシン、ケトロラック、スリンダック、トルメチン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、メファナム酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サリチル酸、メロキシカム、プリオキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、シクロスポリン、トリアムテレン、アシクロビル、ドキソルビシン、ラベタロール、ドキセピン、メチルドパ、ペントキシフィル、(Z)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2-(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸より選ばれる。
なお更に好ましい難溶性活性物質は、化学構造が以下の通りである、(Z)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2-(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸である。
【００１５】
【化２】
2008514607.tif 000004
【００１６】
この化学構造は、Tsantrizos et al.、米国特許第6,608,027 B1号に示され、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
本明細書に用いられる“溶媒系”という用語は、有機溶媒、有機溶媒の混合物又は水性媒体として定義される。
本明細書に用いられる“乾燥技術”という用語は、噴霧乾燥、凍結乾燥、機械的溶融押出し等の乾燥に一般に使われる技術として定義される。これらの技術についての参考文献は、Tadeusz Kudra, 2001によって書かれたAdvanced Drying Technologiesに開示され、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。
本明細書に用いられる“賦形剤”という用語は、Raymond RoweによるHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2003に定義され、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。
“任意の”又は“任意に”という用語は、続いて記載された事象又は状況が存在しても存在しなくてもよく、説明には事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とが含まれることを意味する。
“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”という用語は、1つ又は複数の薬理作用を示す前に少なくともいくつかの生体内変換を受ける親化合物又は活性薬剤物質の共有結合した誘導体又は担体を意味する。一般に、このようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、生体内で急速に変換して、例えば、血液の加水分解によって親化合物を得、一般的には、親化合物のエステル及びアミド類似体を含んでいる。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の承諾と服薬遵守の改善、バイオアべイラビリティの改善、作用の長時間持続、臓器選択性の改善、製剤の改善(例えば、水溶解性の増大)、及び/又は副作用の減少(例えば、毒性)を目的として処方される。一般に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いか又は全くなく、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、当該技術において既知である方法、例えば、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987に記載されている方法を用いて親化合物から容易に調製することができ、これらの文献の記載のそれぞれは、本願明細書に全体で含まれるものとする。
【００１７】
本明細書に用いられる“薬学的に許容できるプロドラッグ”という用語は、健全な医学的な判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を含まずにヒトや下等動物の組織との接触に用いるのに適し、かなりの利益/危険比に比例し、意図した使用、また、可能な場合には、双性イオン形に有効である本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
“塩”という用語は、親化合物の酸性塩又は塩基塩を生成するのに適した酸又は塩基を有する親化合物又は親化合物間の反応の生成物のイオン形を意味する。本発明の化合物の塩は、従来の化学法によって塩基性部分又は酸性部分を有する親化合物から合成することができる。一般に、塩は、遊離塩基又は遊離酸の親化合物と化学量論量又は過剰量の所望の塩形成無機又は有機酸又は塩基とを適切な溶媒又は種々の溶媒の組合わせにおいて反応させることによって調製される。
“薬学的に許容できる塩”という用語は、健全な医学的な判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を含まずにヒトや下等動物の組織との接触に用いるのに適し、かなりの利益/危険比に比例し、通常は水又は油溶性又は分散性であり、意図した使用に有効である本発明の化合物の塩を意味する。用語には、薬学的に許容しうる酸付加塩及び薬学的に許容しうる塩基付加塩が含まれる。本発明の化合物が遊離塩基と塩の形の双方で有効であるので、実際には、塩の形の使用が塩基の形の使用になる。適切な塩のリストは、例えば、S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に見られ、この文献の記載は本願明細書に全体で含まれるものとする。
“薬学的に許容しうる酸付加塩”という用語は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、又は有機酸、例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、樟脳酸、アンファスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等と形成される、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持するとともに生物学的に又は別の方法で望ましいそれらの塩を意味する。
【００１８】
“薬学的に許容しうる塩基付加塩”という用語は、無機塩基、例えば、アンモニア又はアンモニウム又は金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩と形成される、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持するとともに生物学的に又は別の方法で望ましいそれらの塩を意味する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が特に好ましい。薬学的に許容しうる非毒性有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二、及び第三アミン、第四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び基本的イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、カフェインが特に好ましい非毒性有機塩基である。
“溶媒和物”という用語は、化合物と1以上の溶媒分子との物理的会合又は溶質と溶媒、例えば、水、エタノール、又は酢酸によって形成される可変化学量論複合体を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合、水素結合を含む他の結合を含むことができる。場合によっては、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組込まれる場合に分離することができる。一般に、選ばれる溶媒は、溶質の生物活性を妨害しないものである。溶媒和物は、溶液相と分離可能な溶媒和物の双方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。
【００１９】
“水和物”という用語は、1つ又は複数の溶媒分子がH2Oである溶媒和物を意味する。
後述される本発明の化合物には、その遊離塩基又は酸、それらの塩、溶媒和物、及びプロドラッグが含まれ、及びそれらの構造に、明確に述べられてなく又は図示されてもいないが、特にその薬学的に許容しうる形に酸化イオウ原子又は四級化窒素原子が含まれてもよい。このような形、特に薬学的に許容しうる形は、添付の特許請求の範囲によって包含されるものである。
“患者”という用語は、ヒト及び非ヒト哺乳動物の双方を含む。
“有効な量”という用語は、投与されるか又は用いられる文脈において、所望の作用又は結果を達成するのに充分である量の本発明による化合物を意味する。文脈によっては、有効な量という用語は、薬学的に有効な量又は診断的に有効な量を含んでもよく同意語であってもよい。
“薬学的に有効な量”又は“治療的に有効な量”という用語は、それを必要としている患者に投与される場合に、化合物が効用を有する病態、症状又は障害を治療するのに充分である量の本発明による化合物を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が探求する組織、システム又は患者の生物学的又は医学的な応答を誘発するのに充分な量である。治療的に有効な量を構成する本発明による化合物の量は、化合物及びその生物活性、投与に用いられる組成物、投与時間、投与経路、化合物の排出速度、治療持続期間、治療されている病態又は障害の種類及びその重篤度、本発明の化合物と組合わせて又はそれと同時に用いられる薬剤、及び患者の年齢、体重、全身状態、性別及び食事のような因子によって変動する。このような治療的に有効な量は、それら自体の知識、従来技術、及びこの開示内容を顧慮した当業者によって通常決定することができる。
“診断的に有効な量”という用語は、診断法、装置又は分析に用いられる場合に、診断法、装置、又は分析に必要な所望の診断作用又は所望の生物活性を達成するのに充分である本発明による化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医によって探求されている、患者又は試験管内又は生体内の組織又はシステムにおいて生物学的又は医学的な応答をで含んでもよい、診断法、装置又は分析において生物学的又は医学的な応答を誘発するのに充分である量である。診断的に有効な量を構成する本発明による化合物の量は、化合物及びその生物活性、用いられる診断法、装置又は分析、投与に用いられる組成物、投与時間、投与経路、化合物の排出速度、投与持続期間、本発明の化合物と組合わせて又はそれと同時に用いられる薬剤や他の化合物、患者が診断投与の対象である場合には、患者の年齢、体重、全身状態、性別及び食事ような因子によって変動する。このような診断的に有効な量は、それら自体の知識、従来技術、及びこの開示内容を顧慮した当業者によって通常決定することができる。
【００２０】
適切な医薬組成物の投与は、医薬組成物の容認された投与方法のいずれかを用いて行うことができる。従って、投与は、例えば、経口的に、口腔的に(例えば、舌下的に)、経鼻的に、非経口的に、局所的に、経皮的に、経膣的に又は直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体剤形の形、例えば、錠剤、坐薬、丸剤、弾性軟ゼラチンカプセルや硬ゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁液剤又はエアゾール剤等で、好ましくは正確な投薬の簡単な投与に適した単位剤形であり得る。医薬組成物は、一般的には従来の医薬担体又は賦形剤及びその活性物質/ある活性物質として本発明の化合物を含み、更に、他の薬用物質、医薬物質、担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、又はその組み合わせを含んでもよい。このような薬学的に許容しうる賦形剤、担体又は添加剤及び種々の投与方法のための医薬組成物の製造方法は、当業者に周知である。当該技術の状態は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990によって明示され、これらの文献のそれぞれは、当該技術の状態をより良く記載するために本願明細書に全体で含まれるものとする。
当業者が予想するように、効力がある製剤に必要とされる適切な物理的特性(例えば、水溶解性)を有する具体的な医薬製剤に用いられる本発明の化合物の形が選ばれる(例えば、塩)。
口腔(舌下)投与に適した医薬組成物としては、香味ベース、通常はスクロース、又はアカシア又はトラガントにおいて本発明の化合物を含むロゼンジ、不活性ベース、例えば、ゼラチンやグリセリン又はスクロースやアカシアにおいて化合物を含む香錠が挙げられる。
化合物の経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤が挙げられる。このような経口投与については、本発明の1つ又は複数の化合物を含有する薬学的に許容しうる組成物が、通常使われる賦形剤、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、糊化前デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等のいずれかを組込むことによって形成される。このような固体医薬製剤には、当該技術において周知であるように、小腸の変化するpＨに基づく剤形からのpＨ感受性放出、錠剤又はカプセルの緩慢な浸食、製剤の物理的性質に基づく胃における保持、腸管の粘膜内層に対する剤形の生体接着、又は剤形から有効薬剤の酵素放出を含むがこれらに限定されない、多くの機序によって胃腸管に薬剤を長期又は持続送達する製剤が含まれてもよい。
【００２１】
化合物の経口投与のための液体剤形としては、任意に担体の医薬補助剤、例えば、水、食塩、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等を含有する、エマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エレキシル剤が挙げられる。これらの組成物は、また、追加の補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤を含有することができる。
直腸投与は、化合物が低融点水溶性又は不溶性固形分、例えば、脂肪、カカオ脂、グリセリンゼラチン、水素添加植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等と混合されている単位投与量坐薬を用いて行うことができる。活性化合物は、通常は微量成分、しばしば約0.05〜10質量％であり、残りは基剤成分である。
一般に、治療的に有効な一日量は、約0.001mg〜約15mg/kg体重/日; 好ましくは約0.1mg〜約10mg/kg体重/日; 最も好ましくは約0.1mg〜約1.5mg/kg体重/日の本発明の化合物である。例えば、70kgの人に投与するための用量範囲は、約0.07mg〜約1050mg/日、好ましくは約7.0mg〜約700mg/日、最も好ましくは約7.0mg〜約105mg/日の本発明の化合物である。ある程度の通常の服用最適化は、最適投薬レベルとパターンを決定するために必要とされるものである。
本明細書に用いられる自由流動性は、従来の製剤打錠プロセス、カプセル充填プロセス、又は他の配合プロセスにおいて簡単に処理することができるものとして定義される。
本明細書に用いられる圧縮性は、適切な機械強度と崩壊速度を有する錠剤、乾燥顆粒又は他の製剤に圧縮することができるものとして定義される。
本発明を用いる製品は、液状製剤においてビタミンE TPGSを用いるものと比較してより良い安定性を示す。本発明は、剤形における“水不溶性”化合物の溶解を改善させる幅広い機会を与え、それ故、以前には未開発の多くの化合物の製品開発の機会を増大する。水不溶性基質とのブレンドと比較して、本方法は、ビタミンE TPGSとポリマー間の混和性がより良くなり、それによって、我々は、完全にビタミンE TPGSによって直面した処理の問題点を排除することができる。更に、水溶性ポリマーとの混合は薬剤化合物の放出を促進するだけでなく化合物の可溶化を向上させる。更に、流れ特性や圧縮性、含量均一性等を含む以下の処理特性が本発明を用いて改善された。
【００２２】
本界面活性剤様物質は、有効成分と共に充填する前に充填すべき薬剤がマイクロエマルジョンを形成することを必要としないので、製剤手順が非常に簡単であるという点でいわゆる“固体剤形としてのマイクロエマルジョン”と異なる。本界面活性剤様物質は、また、その最初の形のようにビタミンE TPGSのみを使っている組成物と異なり、VeTPGSは、全体の溶解を改善させることに対して限られた作用を有し、更に、処理が難しい。この種類の固体剤形は錠剤の全体の溶解を改善せず、薬剤物質とビタミンE TPGSとの物理的混合物から製造される錠剤は10mgのSDS錠剤より溶解が大きい。特に、蝋のような性質が低融点から生じるためにビタミンE TPGSは処理が非常に難しいことが留意される。我々の予備実験から、モデル組成物の初期溶解速度が10mgのSDS錠剤よりかなり高い(約6倍以上)、約30％のSEDD(AUC)に対して錠剤バイオアべイラビリティを改善し得ることがわかった。
均一粉末、アモルファス粉末又は半結晶性粉末及び難溶性の治療的に活性な物質又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩及び任意に薬学的に許容しうる活性物質である界面活性剤様物質を含む組成物の機械論的詳細のために、我々は、溶解の改善がビタミンE TPGSと薬剤物質との混合改善、それによってビタミンE TPGSと薬剤物質との間のより良好な相互作用から生じると仮定する。この機序は、難溶性又は不溶性薬剤に実行可能である。
界面活性剤様物質は、不溶性薬剤の他の溶解性改善方法に匹敵する有効性をもって固形製剤剤形の全ての製造の便利さ及び患者服薬遵守を維持する。
薬剤充填粉末は、更に、錠剤に崩壊剤と共に圧縮されるか又はカプセルに充填され得る。
他の薬剤成分、例えば、結合剤、崩壊剤、又はコーティング材料も好ましくは本剤形において用いることができる。これらの成分としては、ミクロクリスタリンセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、メチルセルロースA、アルギン酸ナトリウム、セルロースフタレートが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の組成物は、従来法を用いて種々の固体剤形、例えば、錠剤、コーティング錠剤、硬カプセル剤、顆粒剤に処方することができる。
本発明は、以下の実施例によってより良く理解されるが、詳述される個々の実験は単に説明するためのものであり、本明細書に記載されるように本発明を限定することを意味せず、後述される特許請求の範囲によって定義されることを当業者は容易に理解する。
【実施例】
【００２３】
実施例1
VeTPGS及び水溶性ポリマーとしてVA 64を含む界面活性剤様物質の調製:
VeTPGS及びVA 64を1:2の比で6％までエタノールに溶解し、続いて、全ての物質が完全に溶解されるまでその溶液を撹拌しながらホットプレート上で50℃まで加熱した。Buchi Model B-290噴霧乾燥器を用いてVeTPGS/VA 64固体分散物を製造するために噴霧乾燥プロセスを用いた。VeTPGS及びVA 64の6％エタノール溶液をまず噴霧乾燥前に調製した。噴霧乾燥操作の間、液体をポンプで送る前に不活性ガスとして窒素ガスを用いて充分に系をパージした。Buchi Model B-290の噴霧乾燥器を用いた噴霧乾燥に典型的には以下のパラメータを用いた。2.8bar(40psi)の窒素圧を微粒化に用い、100％吸引を乾燥時間全体に用いた。ポンプ速度は35〜50%に変動し、入口温度を68℃に設定し、ポンプ速度によっては39℃又は42℃の出口温度になった。噴霧乾燥後、物質をチャンバから削り取り、18メッシュスクリーンを通過させた。実験の安定バッチ調製のために、Niro Mobile Minor-XP噴霧乾燥器を用いた。Niroプロセスのプロセスパラメータには、入口温度69℃と出口温度39℃が含まれる。更に、噴霧乾燥のためにエタノール溶液の6％と20％の固体濃度を用いた。
【００２４】
実施例2:
VeTPGS及び水溶性ポリマーとしてPVP K17を含む界面活性剤様物質の調製:
実施例1と同様の方法を用いてVeTPGS/PVP K17固体分散物を調製した。
【００２５】
実施例3:
界面活性剤様物質を固体剤形に組込む:
典型的には、活性剤物質とVeTPGS/VA 64固体分散物を1:3比(w/w)で乳棒により乳鉢で摩砕し、続いて32rpmのTurbulaミキサーで12分間マンニトール(活性剤物質の100mg毎に300mgのマンニトール)と混合した。次に、700mgの薬剤/分散物/マンニトール混合物と267mgの不活性ブレンドを各錠剤について別個に計量し、ヘラを用いて計量紙上で混合し、続いて物質を9.3mm×19.1 mmの錠剤ダイへ移し、Carverプレスにより2.7KNの力で圧縮した。
【００２６】
表1: 従来のVeTPGS/VA 64錠剤製剤の組成
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【００２７】
同様に、同様の手順を用いて従来のVeTPGS/PVP K17錠剤製剤の組成物を調製した。
【００２８】
表2: 従来のVeTPGS/PVP K17錠剤製剤の組成
2008514607.tif 000006
【００２９】
実施例4: 50mgと150mgのVeTPGSを含有する錠剤の調製:
製剤の溶解に対して製剤におけるVeTPGS量の影響を試験するために、50mgと150mgのVeTPGS錠剤を調製した。50mgVeTPGS錠剤を調製するために、各錠剤について活性剤物質とVeTPGS/VA 64分散物(100mg〜150mg)を乳棒による乳鉢で摩砕し、続いて100mgVeTPGS錠剤を調製するのと同じ方法で300mgのマンニトールと他の不活性賦形剤と混合した。錠剤をCarverプレスにより2.7KNの力で圧縮した。150mgのVeTPGSを錠剤製剤に組込むために、100mgの薬剤物質と450mgのVeTPGS/VA 64固体分散物を混合し、各錠剤について乳棒による乳鉢で摩砕し、続いて100mgのVeTPGS錠剤と同じ割合と同じ方法でマンニトールと不活性賦形剤と混合した。次に、100mgVeTPGS錠剤を調製するために用いた同様の方法を、150mgVeTPGS錠剤を調製するために用いた。更に、変更した従来のVeTPGS/PVP K17錠剤を変更した従来の100mg VeTPGS/VA 64錠剤と同様の方法で調製した。
【００３０】
実施例5:
生体内のバイオアべイラビリティを更に改善させるトロメタミン(トリス)を含有するVeTPGS/VA64錠剤の調製:
トリスがZ)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2-(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸の局所pＨ環境を変化させることができる塩基であるので、溶解を相乗作用で向上させるためにトリスをVeTPGS/VA64錠剤製剤に組込んだ。トリスを含有するVETPGS/VA64の組成を表3に示す。実施例3と同様に錠剤を調製した。
【００３１】
表3 VeTPGS/VA64/トリス錠剤製剤の組成
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【００３２】
表4 : VeTPGS/VA64/トリス錠剤製剤の組成
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【００３３】
界面活性剤様物質を有する活性剤組成物とVeTPGSのみを有する活性剤組成物との試験管内の評価:
VeTPGS/VA 64固体分散物を錠剤製剤に組込んだ後、おそらく薬剤分子とVeTPGSとの間に生じる密接な接触のためにプロセスと溶解の双方が改善された。図5は、VeTPGS/VA 64固体分散物とVeTPGS/PVP K17固体分散物を用いて調製した錠剤の試験管内溶解プロファイルを示す。更に、10mgのSDS錠剤とVeTPGS/薬剤物質の物理的混合物から製造される錠剤の溶解プロファイルを図5に示し、VeTPGS/VA 64固体分散物とVeTPGS/PVPk17固体分散物を用いて調製された錠剤は、物理的混合物錠剤と10mgSDS錠剤から製造されたものより溶解が非常に大きいことが示される。この点で、VeTPGS/VA 64分散物の錠剤製剤への組込みからの溶解改善は、VeTPGSと薬剤物質との混合改善、それによってVeTPGSと薬剤物質との間の良好な相互作用によるものであるとみなすことができる。
生体内バイオアベイラビリティ実験:
イヌにおいてVeTPGS/VA 64を用いて調製される錠剤の経口バイオアベイラビリティを図3に示す。更に、10mgのSDS錠剤のバイオアべイラビリティデータを比較のために示す。図3は、VeTPGSをVeTPGS/VA 64分散物の形で錠剤製剤へ組込むと10mgSDS錠剤より化合物I(？)のバイオアべイラビリティがかなり改善し得ることを示している。
図7は、Z)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2-(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸/VeTPGS-VA64/トリス錠剤とSEEDのバイオアベイラビリティを示し、製剤にトリスを添加するとこの製剤のバイオアベイラビリティが増大することが示されている図である。
界面活性剤様物質の物理的性質の評価:
VeTPGSの粘着性を克服すると共に処理特性を改善させるために、VeTPGSを高ガラス転移温度(Tg)のポリマーと分子レベルで混合した。2つの薬剤のポリマー: PVP(167℃)とKolloidon VA 64(100℃)をそれらのTg値と親水性/疎水性に基づいてVeTPGSと混和するように選択した。図2は、噴霧乾燥からのVeTPGS/VA 64分散物、VeTPGSのみ及びVA 64のみのPXRDパターンを示す図であり、噴霧乾燥からのVeTPGS/VA 64の固体分散物が本来は半結晶性であり、VeTPGSの一部がプロセスの間に晶出することが示されている。この固体分散物のMDSCサーモグラムによって確認することができ、VeTPGSの融解点ピークを見ることができ、VeTPGSの一部がVA 64(Tg 70℃)とアモルファス相を形成する。いくつかの固体分散試料の偏光顕微鏡試験に基づいて、VeTPGS微結晶が試料全体に一様に分配することが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】SEED、並びにVeTPGS/VA 64/Z)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2-(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸アモルファス固体分散物及びZ)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2-(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸(結晶性)とVeTPGS/Va64との分散物のバイオアべイラビリティプロファイル。
【図２】VeTPGS/VA 64/固体分散物、(Z)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2-(2-イソプロピルアミノ-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸VA 64及びVeTPGSのPXRDパターン。
【図３】VeTPGS/VA 64の従来の製剤と他の製剤のバイオアべイラビリティデータ。
【図４】SDS錠剤とVeTPGS/薬剤固体分散錠剤。
【図５】VeTPGS/VA 64、VeTPGS/PVP K17、VeTPGS/薬剤物質及び10mgのSDSの溶解プロファイル。
【図６】錠剤溶解に対するVeTPGS量の影響。
【図７】Z)-(1S,4R,14S,18R)-14-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-18-[2-(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸/VeTPGS-VA64/トリス錠剤とSEEDのバイオアベイラビリティデータ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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