(57)【要約】式（Ｉ）の新規フェニルピラゾール誘導体（Ｒ1〜Ｒ6、ＸおよびＹは請求項１に示されている意味を有する）はＨＳＰ９０阻害剤であり、ＨＳＰ９０の阻害、調節および／またはモジュレーションが役割を果たす疾患の治療のための医薬の調製に使用できる。
2008515823.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2008515823.tif 000015
［式中、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＢｚｌ、ＯＡｃ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｈａｌ、ＣＦ3またはＣＨ3を表し、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）2、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＳＯ2Ｎ（Ａｒ）2またはＳＯ2Ｎ（Ｈｅｔ）2を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）2、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＳＯ2Ｎ（Ａｒ）2またはＳＯ2Ｎ（Ｈｅｔ）2を表し、
Ｒ4およびＲ5はまた一緒になって、ＯＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を表し、
Ｙは、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立に、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＲ7、Ａｌｋ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換されていてもよく、
ＡおよびＡ’はまた一緒になって、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を表し、このアルキレン鎖において、ＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8、ＮＣＯＲ8またはＮＣＯＯＲ8によって置換されていてもよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、
Ｒ7は、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ9またはＯＲ9を表し、
Ｒ8は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、Ａｌｋ、または、１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨによって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていてもよく、
Ｒ9、Ｒ10は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、または１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていてもよく、
Ｒ9およびＲ10はまた一緒になって、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を表し、このアルキレン鎖において、ＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8、ＮＣＯＲ8またはＮＣＯＯＲ8によって置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、これらの各々は、置換されていないか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）2、ＮＯ2、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ11、ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、Ｓ（Ｏ）mＡ、−［Ｃ（Ｒ11）2］n−ＣＯＯＲ11および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ11）2］o−ＣＯＯＲ11によって、一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この複素環は、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ11、ＳＯ2ＮＲ11、Ｓ（Ｏ）mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ11および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｒ11は、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｏは、１、２または３を表す］
ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）（但し、
Ｒ1がＯＨまたはＯＣＨ3を表し、
Ｒ2がＨまたはエチルを表し、
Ｒ3がＨまたはメチルを表し、
Ｒ4がＨ、ＮＯ2、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、フェニル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3またはエトキシを表し、
Ｒ5がＨまたはＣｌを表し、
Ｒ6がＨを表し、
ＸがＯを表し、
ＹがＨ、ＣＨ3またはＣＦ3を表す、
式Ｉの化合物は除外される）。
【請求項２】
以下の化合物が除外される、請求項１に記載の式Ｉの化合物：
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−フェニルフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フェニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−フェニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−イソプロピルフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−フェニルフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−フェニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メチル−５−エチルフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ブロモフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−カルボキシフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−フェノキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ｎ−プロピルフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ｎ−プロピルフェノキシ）−５−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ｎ−プロピルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−エチルフェニル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−エチルフェニル）−４−フェノキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ｎ−プロピルフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルフェニル）−４−フェノキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−フェノキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−エトキシフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エトキシフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−フェノキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−ブロモフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ブロモフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エトキシフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール。
【請求項３】
Ｒ1がＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨを表す請求項１または２に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項４】
Ｒ2、Ｒ3がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表す請求項１、２または３に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表す請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項６】
Ｒ3がＯＨまたはＯＡを表す請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項７】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡまたはＳＯ2ＮＡＡ’を表す請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項８】
ＸがＯまたはＳを表す請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項９】
ＹがＨまたはＡを表す請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項１０】
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＲ7、Ａｌｋ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換されていてもよい、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項１１】
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌ、Ａｌｋ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換されていてもよい、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項１２】
Ｒ9、Ｒ10がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、または、１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌにより置換されていてもよい、請求項１から１１の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項１３】
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルにより置換されていてもよい、請求項１から１２の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項１４】
Ａｒが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌおよび／またはＡによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを表す請求項１から１３の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項１５】
Ｈｅｔが、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この環が、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ11および／または（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）2によって、一置換、二置換または三置換されていてもよい、請求項１から１４の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項１６】
Ｈｅｔが、１から２個のＮ原子を有する単環の芳香族複素環、または１から２個のＮ原子を有する飽和複素環を表し、これらの環が、ＣＨ2ＯＨおよび／またはＣＨ2ＮＡ2によって一置換または二置換されていてもよい、請求項１から１５の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項１７】
Ｒ1が、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨを表し、
Ｒ2が、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒもしくはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｒ3が、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡまたはＳＯ2ＮＡＡ’を表し、
Ｒ4およびＲ5がまた一緒になって、ＯＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表し、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｙが、ＨまたはＡを表し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルにより置換されていてもよく、
Ａｒが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌおよび／またはＡによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔが、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この環が、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ11および／または（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）2によって、一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｒ11が、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎが、０、１、２、３または４を表す、
請求項１から１６の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項１８】
以下の群から選択される請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）：
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノ−４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−アミノ−６−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−６−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−５−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アセトアミドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アセトアミドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−アセトアミドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−ウレイドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メトキシカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，３−ジブロモフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−ジエチルスルファモイルフェニル］−４−（２−クロロ−４−ジエチルスルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ベンジルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（４−フルオロフェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（３−フルオロフェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（２−フルオロフェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（フェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（２−ジエチルアミノメチルピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ジエチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール。
【請求項１９】
ａ）式ＩＩの化合物：
【化２】
2008515823.tif 000016
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＸおよびＹは、請求項１に示されている意味を有し、
ＺはＨまたはメチルを表す］
を、式ＩＩＩの化合物：
Ｈ2Ｎ−ＮＨ3+ＯＨ-          ＩＩＩ
と反応させ、次いで、所望により、Ｚがメチルを表す得られる化合物は、エーテルの開裂によって、ＺがＨを表す式Ｉの化合物に変換されること、
ならびに／あるいは、式Ｉの化合物における基、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6の１つまたは複数が、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6の１つまたは複数の基に、例えば、
ｉ）ニトロ基をアミノ基に還元すること、
ｉｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解すること、
ｉｉｉ）還元的アミノ化によってアミノ基をアルキル化アミンに変換すること、
ｉｖ）酸クロライドをアミドに変換すること、
によって変換されること、
ならびに／あるいは、式Ｉの塩基もしくは酸がその塩の１つに変換されること、
を特徴とする、請求項１から１８に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体の調製方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物：
【化３】
2008515823.tif 000017
［式中、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＢｚｌ、ＯＡｃ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｈａｌ、ＣＦ3またはＣＨ3を表し、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）2、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＳＯ2Ｎ（Ａｒ）2またはＳＯ2Ｎ（Ｈｅｔ）2を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）2、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＳＯ2Ｎ（Ａｒ）2またはＳＯ2Ｎ（Ｈｅｔ）2を表し、
Ｒ4およびＲ5はまた一緒になって、ＯＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を表し、
Ｙは、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立に、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＲ7、Ａｌｋ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換されていてもよく、
ＡおよびＡ’はまた一緒になって、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を表し、このアルキレン鎖において、ＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8、ＮＣＯＲ8またはＮＣＯＯＲ8によって置換されていてもよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、
Ｒ7は、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ9またはＯＲ9を表し、
Ｒ8は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、Ａｌｋ、または、１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨによって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていてもよく、
Ｒ9、Ｒ10は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、または１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていてもよく、
Ｒ9およびＲ10はまた一緒になって、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を表し、このアルキレン鎖において、ＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8、ＮＣＯＲ8またはＮＣＯＯＲ8によって置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、これらの各々は、置換されていないか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）2、ＮＯ2、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ11、ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、Ｓ（Ｏ）mＡ、−［Ｃ（Ｒ11）2］n−ＣＯＯＲ11および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ11）2］o−ＣＯＯＲ11によって、一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この複素環は、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ11、ＳＯ2ＮＲ11、Ｓ（Ｏ）mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ11および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｒ11は、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｏは、１、２または３を表す］
ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）と、任意選択で賦形剤および／またはアジュバントとを含む医薬。
【請求項２１】
Ｒ1が、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨを表す式Ｉの化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
Ｒ2、Ｒ3がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表す式Ｉの化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む、請求項２０または２１に記載の医薬。
【請求項２３】
Ｒ2が、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表す式Ｉの化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む、請求項２０から２２の一項または複数項に記載の医薬。
【請求項２４】
Ｒ3がＯＨまたはＯＡを表す式Ｉの化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む、請求項２０から２３の一項または複数項に記載の医薬。
【請求項２５】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡまたはＳＯ2ＮＡＡ’を表す式Ｉの化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む、請求項２０から２４の一項または複数項に記載の医薬。
【請求項２６】
ＸがＯまたはＳを表す式Ｉの化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む、請求項２０から２５の一項または複数項に記載の医薬。
【請求項２７】
ＹがＨまたはＡを表す式Ｉの化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む、請求項２０から２６の一項または複数項に記載の医薬。
【請求項２８】
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＲ7、Ａｌｋ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換されていてもよい式Ｉの化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む、請求項２０から２７の一項または複数項に記載の医薬。
【請求項２９】
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌ、Ａｌｋ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換されていてもよい式Ｉ化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む、請求項２０から２８の一項または複数項に記載の医薬。
【請求項３０】
Ｒ9、Ｒ10がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、または、１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌにより置換されていてもよい式Ｉの化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む、請求項２０から２９の一項または複数項に記載の医薬。
【請求項３１】
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルにより置換されていてもよい式Ｉの化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む、請求項２０から３０の一項または複数項に記載の医薬。
【請求項３２】
Ａｒが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌおよび／またはＡによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを表す請求項２０から３１の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項３３】
Ｈｅｔが、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この環が、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ11および／または（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）2によって、一置換、二置換または三置換されていてもよい請求項２０から３２の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項３４】
Ｈｅｔが、１から２個のＮ原子を有する単環の芳香族複素環、または１から２個のＮ原子を有する飽和複素環を表し、これらの環が、ＣＨ2ＯＨおよび／またはＣＨ2ＮＡ2によって一置換または二置換されていてもよい請求項２０から３３の一項または複数項に記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）。
【請求項３５】
Ｒ1が、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨを表し、
Ｒ2が、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒもしくはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｒ3が、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡまたはＳＯ2ＮＡＡ’を表し、
Ｒ4およびＲ5がまた一緒になって、ＯＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表し、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｙが、ＨまたはＡを表し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルにより置換されていてもよく、
Ａｒが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌおよび／またはＡによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔが、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この環が、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ11および／または（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）2によって、一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｒ11が、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎが、０、１、２、３または４を表す、
式Ｉの化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む、請求項２０から３４の一項または複数項に記載の医薬。
【請求項３６】
以下の群、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エトキシフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノ−４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−アミノ−６−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−６−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−５−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アセトアミドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アセトアミドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−アセトアミドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−ウレイドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メトキシカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，３−ジブロモフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−カルボキシフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−ジエチルスルファモイルフェニル］−４−（２−クロロ−４−ジエチルスルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ベンジルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（４−フルオロフェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（３−フルオロフェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（２−フルオロフェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（フェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（２−ジエチルアミノメチルピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ジエチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
から選択される請求項２０に記載の式Ｉ化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む、請求項２０に記載の医薬。
【請求項３７】
ＨＳＰ９０の阻害、調節および／またはモジュレーションが役割を果たす疾患の治療および／または予防のための医薬の調製のための、請求項２０から３６の一項または複数項に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）の使用。
【請求項３８】
腫瘍性疾患、ウイルス性疾患の治療または予防のための、移植における免疫抑制、炎症誘発疾患、嚢胞性線維症、血管新生に関連する疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、虚血、線維化疾患のための、神経再生の促進のための、癌の成長、腫瘍細胞および腫瘍の転移を抑制するための、化学療法により生じる毒性に対する正常細胞の保護のための、間違ったタンパク質のフォールディングまたは凝集が主な原因である疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項２０から３６の一項または複数項に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）の請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記腫瘍疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂細胞癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、骨髄腫、気管支原性癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウイルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびＨ鎖病である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記ウイルス疾患のウイルス病原体が以下からなる群から選択される、請求項３８に記載の使用：Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ−ｌｌ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス（ｅｑｕｉｎｏｖｉｒｕｓ）、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、はしかウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスタイプＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスタイプＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）。
【請求項４１】
前記炎症誘発疾患が、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
血管新生に関連する前記疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４３】
前記線維化疾患が、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４４】
間違ったタンパク質のフォールディングまたは凝集が主な原因である前記疾患が、スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４５】
式Ｉの化合物、ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）と、さらなる医薬活性化合物の少なくとも１種とを含む医薬。
【請求項４６】
（ａ）式Ｉの化合物、ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）の有効量、および
（ｂ）さらなる医薬活性化合物の有効量、
の別々のパックからなるセット（キット）。
【請求項４７】
式Ｉ−Ｉの中間体化合物、およびそれらの塩：
【化４】
2008515823.tif 000018
［式中、
Ｒ1は、ＯＣＨ3、ＯＢｚｌ、ＯＡｃまたはｐ−メトキシベンジルオキシを表し、
Ｒ2は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ3は、ＯＡを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’またはＮＨ2を表し、
Ｒ4およびＲ5はまた一緒になって、ＯＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表し、
Ｘは、Ｏを表し、
Ｙは、ＨまたはＡを表し、
Ｚは、Ａ、Ａｃ、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジルを表し、
Ａ、Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換さられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、調節および／またはモジュレーションに役割を果たす化合物、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、ＨＳＰ９０が役割を果たす疾患の治療のための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、価値ある性質を有する新規化合物、特に、医薬の調製に使用できるものを見出すという目的に基づいていた。
【０００３】
本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、調節および／またはモジュレーションに役割を果たす化合物、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、ＨＳＰ９０が役割を果たす疾患の治療のための前記化合物の使用に関する。
【０００４】
細胞内タンパク質の正しいフォールディングおよびコンホメーションは、分子シャペロンにより確実に行われ、タンパク質合成と分解の間の平衡調節にとって欠くことができない。シャペロンは、例えば、細胞増殖およびアポトーシスのような、細胞の多くの主要な機能の調節にとって重要である（Ｊｏｌｌｙ  ａｎｄ  Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，２０００；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ，１９９８；Ｓｍｉｔｈ，２００１）。
【０００５】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）
組織の細胞は、例えば、熱、低酸素、酸化ストレスのような外的ストレス、あるいは、重金属またはアルコールのような毒性物質に、「熱ショックタンパク質」（ＨＳＰ）という用語で知られている多数のシャペロンの活性化により反応する。
【０００６】
ＨＳＰの活性化は、このようなストレス因子によって開始される損傷から細胞を保護し、正常な状態の回復を加速し、細胞をストレス耐性状態にする。
【０００７】
外的ストレスに対してＨＳＰにより促進されるこの当初発見された防護機構以外に、正常なストレスのない状態の下での個々のＨＳＰについて、さらに重要なシャペロンの機能もまた、時が経つにつれて示されてきた。このように、様々なＨＳＰは、生物にとって重要な相当数の細胞タンパク質の、例えば、正しいフォールディング、細胞内での局在化、および機能または調節された分解を調節している。
【０００８】
ＨＳＰは、細胞での発現、機能および局在化が異なる細胞で違う別個の遺伝子産物による遺伝子ファミリーを形成している。このファミリー内での命名および分類は、それらの分子量に基づいて（例えば、ＨＳＰ２７、ＨＳＰ７０、およびＨＳＰ９０）行われている。
【０００９】
いくつかのヒトの疾患は、タンパク質の間違ったフォールディングに基づいている（例えば、以下の報告を参照、Ｔｙｔｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。したがって、シャペロンに依存するタンパク質フォールディング機構に関与する治療法の開発は、このような場合に有用であり得る。例えば、間違ってフォールディングしたタンパク質は、アルツハイマー病、プリオン病またはハンチントン症候群の場合において神経変性の進行を伴うタンパク質の凝集を生じる。タンパク質の間違ったフォールディングはまた野生型の機能喪失を生じ、この結果、分子的および生理的機能が間違って調節されることがある。
【００１０】
ＨＳＰはまた、腫瘍疾患において非常に重要であると見なされている。例えば、特定のＨＳＰの発現は腫瘍の進行段階に関連することが示されている（Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｃｏｎｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６；Ｋａｗａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｊａｍｅｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２；Ｈｏａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｌｅｂｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１）。
【００１１】
ＨＳＰ９０が細胞内のかなりの数の主要な発癌シグナル伝達経路において役割を果たし、癌阻害活性を有する天然産生物がＨＳＰ９０を標的にしているという事実により、腫瘍疾患の治療においてＨＳＰ９０の機能の阻害は理に適ったものであろうという考え方に導かれた。ＨＳＰ９０阻害剤の、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）（ゲルダナマイシンの誘導体である）は現在、臨床試験を受けている。
【００１２】
ＨＳＰ９０
ＨＳＰ９０は細胞タンパク質の全質量のほぼ１〜２％を占める。通常それは細胞内で２量体の形になっており、多数のタンパク質、いわゆるコシャペロンと関連している（例えば以下を参照、Ｐｒａｔｔ，１９９７）。ＨＳＰ９０は細胞の活動にとって必須であり（Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）、例えば熱ショックのような外的ストレスによって本来のフォールディングがいくらか変えられた多くのタンパク質と、元々のフォールディングを回復するか、あるいはタンパク質の凝集を防ぐために、相互作用することによって、細胞ストレスに対する応答において重要な役割を果たす（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａ１．，１９９８）。
【００１３】
ＨＳＰ９０は、恐らく、突然変異によって生じるタンパク質の間違ったフォールディングの修正を通じて、突然変異の影響に対する緩衝として重要であることもまた示されている（Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ  ａｎｄ  Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，１９９８）。
【００１４】
さらに、ＨＳＰ９０はまた調節においても重要である。生理的な状態の下で、ＨＳＰ９０は、小胞体におけるそのホモローグであるＧＲＰ９４と共に、重要な様々なクライアントタンパク質のコンホメーションの安定性および成熟を確保するための細胞内バランスにおいて役割を果たしている。これらのクライアントタンパク質は、３つのグループに分けることができる：ステロイドホルモン受容体、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼまたはチロシンキナーゼ（例えば、ＥＲＢＢ２、ＲＡＦ−１、ＣＤＫ４およびＬＣＫ）、ならびに、例えば、突然変異したｐ５３またはテロメラーゼｈＴＥＲＴの触媒サブユニットのような様々なタンパク質の集まり。これらのタンパク質の各々は、細胞の生理的および生化学的過程の調節において極めて重要な役割を果たす。
【００１５】
ヒトにおいて保存されているＨＳＰ９０ファミリーは、４つの遺伝子、細胞質ＨＳＰ９０α、誘導ＨＳＰ９０βアイソフォーム（Ｈｉｃｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９）、小胞体のＧＲＰ９４（Ａｒｇｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）、ならびにミトコンドリアマトリックスのＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１（Ｆｅｌｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）からなる。ファミリーの全ての成員は類似の作用機序をもつが、細胞における局在化に応じて、異なるクライアントタンパク質に結合する。例えば、ＥＲＢＢ２は、ＧＲＰ９４の特異的クライアントタンパク質であり（Ａｒｇｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）、腫瘍壊死因子のタイプ１受容体（ＴＮＦＲ１）または網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）はＴＲＡＰ１のクライアントであることが見出されている（Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。
【００１６】
ＨＳＰ９０は、多数のクライアントタンパク質および調節タンパク質との、かなりの数の複雑な相互作用に関与している（Ｓｍｉｔｈ，２００１）。分子の正確な詳細はまだ明らかになっていないが、最近の生化学実験およびＸ線結晶学の助けによる探求は、ＨＳＰ９０のシャペロン機能の詳細を、益々、解き明かすことができるようになってきた（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ  ｅｔ  ａｌ，１９９７；Ｓｔｅｂｂｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，１９９７）。それによって、ＨＳＰ９０はＡＴＰ依存性分子シャペロンであり（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ  ｅｔ  ａｌ，１９９７）、２量体化がＡＴＰの加水分解にとって重要である。ＡＴＰの結合により、環状体の２量体構造を形成し、この構造では、２つのＮ末端ドメインが互いに接近しており、コンホメーションにおけるスイッチとして働く（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ  ａｎｄ  Ｐｅａｒｌ，２０００）。
【００１７】
知られているＨＳＰ９０阻害剤
発見されるＨＳＰ９０阻害剤の第１の種類は、ベンゾキノンアンサマイシン（化合物へルビマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）Ａおよびゲルダナマイシンがある）であった。元々、ｖ−Ｓｒｃ癌遺伝子によるトランスフォーメーションによって誘発された、線維芽細胞における悪性の表現型からの復帰（ｒｅｖｅｒｓｉｏｎ）がこれらにより認められた（Ｕｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５）。
【００１８】
後に、強い抗腫瘍活性がｉｎ  ｖｉｔｒｏで（Ｓｃｈｕｌｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）、またｉｎ  ｖｉｖｏで動物モデルにおいて（Ｓｕｐｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）実証された。
【００１９】
次いで、免疫沈降およびアフィニティマトリックスでの探求により、ゲルダナマイシンの主な作用機構はＨＳＰ９０への結合を伴うことが示された（Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４；Ｓｃｈｕｌｔｅ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋｅｒｓ，１９９８）。さらに、Ｘ線結晶学による研究により、ゲルダナマイシンはＡＴＰ結合部位に対して競合し、ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性を阻害することが示された（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７；Ｐａｎａｒｅｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。このために、クライアントタンパク質に対してシャペロンとして機能する性質をもつ、多量体のＨＳＰ９０複合体の形成が妨げられる。結果として、クライアントタンパク質はユビキチン−プロテアソーム経路を通じて分解される。
【００２０】
ゲルダナマイシン誘導体である、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、ＨＳＰ９０の阻害、クライアントタンパク質の分解、ならびに、細胞培養および異種移植腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性において変わらない性質を示した（Ｓｃｈｕｌｔｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９８；Ｋｅｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ，１９９９）が、ゲルダナマイシンより肝細胞毒性が著しく少なかった（Ｐａｇｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９７）。１７ＡＡＧは現在、臨床試験のＩ／ＩＩ段階の下にある。
【００２１】
ラディシコール（大環状化合物の抗生物質）は、同様に、線維芽細胞のｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｈａ−Ｒａｓ誘発悪性表現型からの復帰を示した（Ｋｗｏｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９２；Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ，１９９５）。ラディシコールはＨＳＰ９０の阻害の結果として多数のシグナルタンパク質を分解する（Ｓｃｈｕｌｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。Ｘ線結晶学による研究は、同じ様にラディシコールが、ＨＳＰ９０のＮ末端ドメインに結合し、固有のＡＴＰアーゼ活性を阻害することを示した（Ｒｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。
【００２２】
クマリン型の抗生物質は、知られているように、細菌におけるＨＳＰ９０ホモローグであるＤＮＡジャイレースのＡＴＰ結合部位に結合する。クマリンであるノボビオシンは、ＨＳＰ９０のカルボキシ末端に結合する、すなわち、ベンゾキノン−アンサマイシンおよびラディシコール（これらはＨＳＰ９０のＮ末端に結合する）とは異なる部位に結合する（Ｍａｒｃｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０００ｂ）。
【００２３】
ノボビオシンによるＨＳＰ９０の阻害によって、多数のＨＳＰ９０依存シグナルタンパク質の分解が生じる（Ｍａｒｃｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０００ａ）。
【００２４】
シグナルタンパク質（例えばＥＲＢＢ２）の分解はＰＵ３（プリン類から誘導されたＨＳＰ９０阻害剤）を用いて実証された。ＰＵ３は細胞周期停止および乳癌細胞系の分化を引き起こす（Ｃｈｉｏｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。
【００２５】
治療標的としてのＨＳＰ９０
腫瘍の表現型において決定的な重要性をもつ多数のシグナル伝達経路の調節におけるＨＳＰ９０の関与、ならびに、特定の天然産生物がＨＳＰ９０の活性の阻害を通じて生物学的作用を及ぼしているという発見により、ＨＳＰ９０は現在、腫瘍治療剤の開発で新規な標的として試験されている（Ｎｅｃｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。
【００２６】
ゲルダナマイシン、１７ＡＡＧ、およびラディシコールの主な作用機構は、このタンパク質のＮ末端のＡＴＰ結合部位へのＡＴＰの結合の阻害、および結果としてのＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性の阻害を含む（例えば以下を参照、Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７；Ｓｔｅｂｂｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７；Ｐａｎａｒｅｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性の阻害はコシャペロンの動員を妨げ、ＨＳＰ９０ヘテロ複合体の形成に有利であり、このために、クライアントタンパク質はユビキチン−プロテアソーム経路を通じて分解を受けるようになる（例えば以下を参照、Ｎｅｃｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｋｅｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。ＨＳＰ９０阻害剤による腫瘍細胞の治療は、細胞増殖、細胞周期およびアポトーシスの調節のような過程にとって基本的な重要性を有する重要なタンパク質の選択的分解を生じる。これらの過程は腫瘍においてしばしば異常になる（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ）（例えば以下を参照、Ｈｏｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。ＨＳＰ９０の阻害剤の開発に対する魅力的な理由付けは、トランスフォームした表現型に関連する複数のタンパク質の同時分解によって強力な腫瘍治療作用を達成できるということである。
【００２７】
詳細には、本発明はＨＳＰ９０を阻害し、調節し、かつ／またはモジュレーションをする化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに、腫瘍性疾患のようなＨＳＰ９０誘発疾患、ウイルス性疾患、例えばＢ型肝炎（Ｗａｘｍａｎ，２００２）の治療；移植における免疫抑制（Ｂｉｊｌｍａｋｅｒｓ，２０００、および、Ｙｏｒｇｉｎ，２０００）；炎症誘発疾患（Ｂｕｃｃｉ，２０００）、例えば、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、エリテマトーデス（ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、乾癬および炎症性腸疾患；嚢胞性線維症（Ｆｕｌｌｅｒ，２０００）；血管新生に関連する疾患（Ｈｕｒ，２００２、および、Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ，２００１）、例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生；感染性疾患；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進（Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ  ０２／０９６９６；Ｄｅｇｒａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ  ９９／５１２２３；Ｇｏｌｄ，ＵＳ  ６，２１０，９７４  Ｂ１）；線維化疾患（ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ）、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ，ＷＯ  ０２／０２１２３）のためのこれらの使用方法に関する。
【００２８】
本発明はまた、化学療法に起因する毒性からの正常な細胞の保護のための本発明による化合物の使用、ならびに、間違ったタンパク質のフォールディングまたは凝集が主な原因である疾患（例えば、スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病）における本発明による化合物の使用にも関する（Ｓｉｔｔｌｅｒ，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１０，１３０７，２００１；Ｔｒａｔｚｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９２，２９４４，１９９５；Ｗｉｎｋｌｈｏｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，４５１６０，２００１）。ＷＯ  ０１／７２７７９は、プリン化合物、ならびに腫瘍疾患のようなＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０のホモローグまたはパラローグ）誘発疾患の治療のためのそれらの使用を記載し、前記腫瘍疾患では、癌組織には、以下からなる群から選択される肉腫または癌腫が含まれる：線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｓａｒｃｏｍａ）、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂細胞癌（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌（ｃｙｓｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、骨髄腫、気管支原性癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウイルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫（ｈａｅｍａｎｇｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびＨ鎖病。
【００２９】
Ａ．Ｋａｍａｌ等（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１０  Ｎｏ．６  Ｊｕｎｅ  ２００４）は、特に、中枢神経系の疾患および心臓血管疾患の治療のための、ＨＳＰ９０活性化の治療および診断への応用を記載する。
【００３０】
したがって、ＨＳＰ９０を特異的に阻害し、調節し、かつ／またはモジュレーションする小さな化合物の同定は望ましいことであり、本発明の目的である。
【００３１】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は非常に有益な薬理学的な性質を有すると同時に、忍容性が良好であることが見出されている。特に、それらはＨＳＰ９０阻害性を示す。
【００３２】
したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬および／または医薬活性化合物としての式Ｉの化合物、ならびに、前記疾患の治療および／または予防のための医薬の調製のための式Ｉの化合物使用、さらに、このような投与を必要としている患者への式Ｉの化合物の１種または複数の投与を含む、前記疾患の治療方法にも関する。
【００３３】
受容者または患者は、どのような哺乳動物種に属していてもよく、例えば、霊長類種（特にヒト）、齧歯類動物（マウス、ラットおよびハムスターが含まれる）、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどであり得る。動物モデルは実験的探求にとって興味深く、それらはヒトの疾患の治療に対するモデルを提供する。
【００３４】
従来技術
ＷＯ  ００／５３１６９はクマリンまたはクマリン誘導体によるＨＳＰ９０の阻害を記載する。
【００３５】
ＷＯ  ０３／０４１６４３  Ａ２は、ＨＳＰ９０−阻害性ゼアララノール誘導体を開示する。
【００３６】
他のＨＳＰ９０−阻害性ピラゾール誘導体（３−または５−位で芳香族基により置換されている）が、ＷＯ  ２００４／０５００８７  Ａ１およびＷＯ  ２００４／０５６７８２  Ａ１に開示されている。
【００３７】
ＷＯ  ０３／０５５８６０  Ａ１は、ＨＳＰ９０阻害剤として３，４−ジアリールピラゾールを記載する。ＨＳＰ９０−阻害性を有するプリン誘導体が、ＷＯ  ０２／３６０７５  Ａ２に開示されている。
【００３８】
以下のフェニルピラゾールはそれらのＣＡＳ登録番号の下に知られている：
３７４９０９−２０−３
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４７６６０９−６４−０
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４３３７０３−６６−３
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
４３３７０２−５０−２
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４３３７０２−４１−１
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−フェニルフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４３３６９７−０１−９
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フェニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
４３３３２９−３３−０
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−フェニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
４３３３２９−３２−９、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−イソプロピルフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４３３３２９−１９−２
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−フェニルフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４３３３２８−８６−０
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−フェニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
４３３３２８−０１−９、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４３１９１９−９５−８
３−（２−ヒドロキシ−４−メチル−５−エチルフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４３１８９０−５４−９
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
４３１８８６−７７−０
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４３１０７２−６３−８
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
４３１０５６−２８−９
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
４３０４７０−４５−４
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
４３０４５１−７８−８
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、
４１５６８６−１８−９
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、
４１２９６２−８３−５
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ブロモフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３９４２３７−９０−２
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３９４２２８−９５−６
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−カルボキシフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３９４２２８−６６−１
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−フェノキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３９４２２８−６０−５
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ｎ−プロピルフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３９４２２８−５７−０
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ｎ−プロピルフェノキシ）−５−１Ｈ−ピラゾール、
３９４２２８−５５−８
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ｎ−プロピルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３９４２２８−５０−３
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−エチルフェニル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール、
３９４２２８−３６−５
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−エチルフェニル）−４−フェノキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３８５４０１−４７−８
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３８５４０１−４４−５
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３８５４０１−２７−４
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ｎ−プロピルフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３８５４０１−２１−８
３−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルフェニル）−４−フェノキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３８５４０１−１９−４
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−フェノキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３８５４０１−１７−２
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール、
３８３４１２−００−８
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３８１２３０−３９−３
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３７４６９９−２３−７
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−エトキシフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３７４６９９−１８−０
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エトキシフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３７４６９８−４３−８
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−フェノキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３２７１００−８６−７
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３１２３０９−７０−９
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール、
３１１８０９−９１−３
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−ブロモフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３１０４４０−７３−４
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３０８２９８−５１−３
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３０６２８０−１０−４、
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３０４８８０−２７−１
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ブロモフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３００８３４−７１−３
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エトキシフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
２９７１４７−９５−６
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
２９４６６８−７６−１
３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
２６３７４４−９０−７
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
５１０７６６−３７−７
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール。
【００３９】
請求項１におけるディスクレイマーはこれらの化合物を含んでいる。
【００４０】
ＷＯ  ０１／７２７７９はプリン化合物と、腫瘍疾患のようなＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０のホモローグまたはパラローグ）誘発疾患の治療のためのそれらの使用を記載し、前記腫瘍疾患では、癌組織には、以下からなる群から選択される肉腫または癌腫が含まれる：線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂細胞癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、骨髄腫、気管支原性癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウイルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびＨ鎖病。
【００４１】
ＷＯ  ０１／７２７７９は、さらに、ウイルス性疾患の治療のための、それに挙げられている化合物の使用を開示し、前記ウイルス性疾患においては、ウイルス病原体は以下からなる群から選択される：Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ−ｌｌ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス（ｅｑｕｉｎｏｖｉｒｕｓ）、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、はしかウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスタイプＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスタイプＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）。
【００４２】
ＷＯ  ０１／７２７７９は、さらに、ＧＲＰ９４のモジュレーションのための、それに挙げられている化合物の使用を記載し、この場合、モジュレーションを受けた生体ＧＲＰ９４の活性は、個体における免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養不良からの回復、熱ストレスからの回復、またはこれらの組合せを引き起こし、かつ／あるいは、この場合、障害は、ある種の癌、感染性疾患、小胞体からの途絶したタンパク質輸送に関連する障害、虚血／再潅流に関連する障害、またはこれらの組合せであり、この虚血／再潅流に関連する障害は以下の結果である：心停止、無心拍（ａｓｙｓｔｏｌｉａ）および遅延心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性脳梗塞、出血性卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖、てんかん重積状態、てんかん発作、不安、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレス（ｎｅｏｎａｔａｌ  ｓｔｒｅｓｓ）。
【００４３】
最後に、ＷＯ  ０１／７２７７９は、虚血状態の後の細胞反応が変わる程度に細胞のＧＲＰ９４活性を増大させるための、ＧＲＰ９４タンパク質モジュレーターによる組織部位の細胞の処理によって、個体の組織部位における虚血状態の後の細胞反応を変えるための医薬の調製のためのＧＲＰ９４タンパク質モジュレーターの有効量の使用を記載し、この場合、引き続いて起こる虚血状態は、好ましくは、以下の結果である：心停止、無心拍および遅延心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性脳梗塞、出血性卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖、てんかん重積状態、てんかん発作、不安、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレス、あるいは、この場合、前記組織部位は移植のためのドナー組織である。
Further literature:
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【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４４】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物：
【００４５】
【化１】
2008515823.tif 000003
【００４６】
［式中、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＢｚｌ、ＯＡｃ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｈａｌ、ＣＦ3またはＣＨ3を表し、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）2、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＳＯ2Ｎ（Ａｒ）2またはＳＯ2Ｎ（Ｈｅｔ）2を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）2、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＳＯ2Ｎ（Ａｒ）2またはＳＯ2Ｎ（Ｈｅｔ）2を表し、
Ｒ4およびＲ5はまた一緒になって、ＯＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を表し、
Ｙは、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立に、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＲ7、Ａｌｋ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換されていてもよく、
ＡおよびＡ’はまた一緒になって、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を表し、このアルキレン鎖において、ＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ8、ＮＣＯＲ8またはＮＣＯＯＲ8によって置換されていてもよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、
Ｒ7は、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ9またはＯＲ9を表し、
Ｒ8は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、Ａｌｋ、または、１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨによって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていてもよく、
Ｒ9、Ｒ10は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、または１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていてもよく、
Ｒ9およびＲ10はまた一緒になって、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を表し、このアルキレン鎖において、ＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8、ＮＣＯＲ8またはＮＣＯＯＲ8によって置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、これらの各々は、置換されていないか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）2、ＮＯ2、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ11、ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、Ｓ（Ｏ）mＡ、−［Ｃ（Ｒ11）2］n−ＣＯＯＲ11および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ11）2］o−ＣＯＯＲ11によって、一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この複素環は、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ11、ＳＯ2ＮＲ11、Ｓ（Ｏ）mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ11および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｒ11は、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｏは、１、２または３を表す］
ならびに、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）に関するが、
但し
Ｒ1がＯＨまたはＯＣＨ3を表し、
Ｒ2がＨまたはエチルを表し、
Ｒ3がＨまたはメチルを表し、
Ｒ4がＨ、ＮＯ2、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、フェニル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3またはエトキシを表し、
Ｒ5がＨまたはＣｌを表し、
Ｒ6がＨを表し、
ＸがＯを表し、
ＹがＨ、ＣＨ3またはＣＦ3を表す、
式Ｉの化合物は除外される。
【００４７】
前記のディスクレイマーは知られているフェニルピラゾールを包含し、請求項１〜１４にだけ適用される。
【００４８】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに、請求項１〜１４による式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体の調製方法に関し、この調製方法は、
ａ）式ＩＩの化合物：
【００４９】
【化２】
2008515823.tif 000004
【００５０】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＸおよびＹは、請求項１に示されている意味を有し、
ＺはＨまたはメチルを表す］
を、式ＩＩＩの化合物：
Ｈ2Ｎ−ＮＨ3+ＯＨ-          ＩＩＩ
と反応させ、次いで、所望により、Ｚがメチルを表す得られる化合物は、エーテルの開裂によって、ＺがＨを表す式Ｉの化合物に変換されること、
ならびに／あるいは、式Ｉの化合物における基、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6の１つまたは複数が、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6の１つまたは複数の基に、例えば、
ｉ）ニトロ基をアミノ基に還元すること、
ｉｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解すること、
ｉｉｉ）還元的アミノ化によってアミノ基をアルキル化アミンに変換すること、
ｉｖ）酸クロライドをアミドに変換すること、
によって変換されること、
ならびに／あるいは、式Ｉの塩基もしくは酸がその塩の１つに変換されること、
を特徴とする。
【００５１】
本発明はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物にも関する。前記化合物の溶媒和物は、相互引力により形成する、前記化合物への不活性溶媒分子の付加生成物を意味すると考えられている。溶媒和物は、例えば、一または二水和物あるいはアルコラートである。
【００５２】
本発明による式Ｉの化合物はまた、互変体の形（式Ｉａ）としても存在し得る。
【００５３】
【化３】
2008515823.tif 000005
【００５４】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩、および、いわゆるプロドラッグ化合物もまた意味すると考えられている。
【００５５】
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されていて、生体内で迅速に開裂して、本発明による有効な化合物を生じる、式Ｉの化合物を意味すると考えられている。
【００５６】
これらには、また、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７（１９９５）、に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００５７】
「有効量」という表現は、例えば、研究者または医師によって、組織、系、動物またはヒトに求められている、または望まれている生体または治療反応を引き起こす、医薬または薬学的活性化合物の量を意味する。
【００５８】
さらに、「治療有効量」という表現は、この量を与えられなかった対応する対象に比べて、次の結果を有する量を意味する：治癒治療の改善、疾患、疾患像、疾患状態、愁訴、障害または副作用の治癒、予防または除去、あるいはまた疾患の進行、愁訴または障害の減少。
【００５９】
「治療有効量」という用語にはまた、正常な生理的機能を高めるのに有効である量も含まれる。
【００６０】
本発明はまた、本発明による化合物Ｉの混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の混合物に関する。
【００６１】
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００６２】
１回よりも多く現れる全ての基では、それらの意味は互いに独立である。
【００６３】
上および下で、基ならびにパラメータ（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6）は、特に断らないかぎり、式Ｉに対して示された意味を有する。
【００６４】
ＡまたはＡ’は、好ましくはアルキルを表し、非分岐（線状）または分岐状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。ＡまたはＡ’は、特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルも表す。
【００６５】
ＡまたはＡ’は、特に非常に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
【００６６】
ＡまたはＡ’はまた、シクロアルキルも表す。シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【００６７】
ＡまたはＡ’はまたＡｌｋも表す。Ａｌｋは、例えば、ビニルまたはプロペニルのような２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表す。
【００６８】
Ａｃはアセチルを表し、Ｂｚｌはベンジルを表し、Ｍｓは−ＳＯ2ＣＨ3を表す。
【００６９】
Ｒ1は、好ましくは、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨを、特に好ましくは、ＯＨまたはＯＣＨ3を表し、さらにまた、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2も表す。
【００７０】
好ましくは、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表す。
【００７１】
Ｒ2は、特に好ましくは、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表す。
【００７２】
Ｒ3は、特に好ましくはＯＨまたはＯＡを表す。
【００７３】
好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡまたはＳＯ2ＮＡＡ’を表す。
【００７４】
Ｒ4およびＲ5はまた一緒になって、ＯＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表す。
【００７５】
Ｒ7は、好ましくは、ＣＯＯＲ9（例えば、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＣＨ3）；ＣＯＮＲ9Ｒ10（例えば、ＣＯＮＨ2）；ＮＲ9Ｒ10（例えば、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ）；ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ9またはＯＲ9（例えば、ヒドロキシルまたはメトキシ）を表す。
【００７６】
好ましくは、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、または１〜５個のＣ原子を有するアルキル（１〜５個のＨ原子はＦおよび／またはＣｌにより置換されていてもよい）を表す。
【００７７】
Ａｒは、例えば、以下を表す：フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニル。
【００７８】
Ａｒは、好ましくは、例えば、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ11、ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＲ11またはＣＮにより（例えばメチルにより）一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表す。Ａｒは、特に非常に好ましくは、非置換であるか、または、Ｈａｌおよび／またはＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表す。
【００７９】
Ｈｅｔはさらなる置換に関わりなく、例えば以下を表す：２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル。
【００８０】
複素環式基はまた、部分的に、または完全に水素化されていてもよい。
【００８１】
こうして、Ｈｅｔはまた、例えば以下も表し得る：２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソ−キノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）−フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イルも、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル。
【００８２】
Ｈｅｔは、好ましくは、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、この環は非置換であっても、あるいは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。
【００８３】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環の飽和複素環を表し、この環は非置換であっても、または、Ａにより一置換もしくは二置換されていてもよい。
【００８４】
さらなる実施形態において、Ｈｅｔは、特に非常に好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表す。
【００８５】
さらなる実施形態において、Ｈｅｔは、特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、これらの各々は非置換であっても、あるいは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。
【００８６】
特に非常に好ましい実施形態において、Ｈｅｔはピリジル、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す。
【００８７】
さらなる実施形態において、Ｈｅｔは、好ましくは、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、この環は、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ11および／または（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）2により一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。
【００８８】
さらなる実施形態において、Ｈｅｔは、特に好ましくは、１から２個のＮ原子を有する単環の芳香族複素環（例えば、ピリジンまたはピリミジン）、または、１から２個のＮ原子を有する飽和複素環（例えば、ピペリジンまたはピペラジン）を表し、これらの環は、ＣＨ2ＯＨおよび／またはＣＨ2ＮＡ2により一置換または二置換されていてもよい。
【００８９】
Ｘは、好ましくはＯまたはＳを、特に非常に好ましくはＯを表す。
【００９０】
Ｙは、好ましくはＨまたはＡを表す。
【００９１】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有し得るので、様々な立体異性形が存在し得る。式Ｉはこれらの全ての形を含んでいる。
【００９２】
したがって、本発明は、特に、前記の基の少なくとも１つが上に示されている好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。いくつかの好ましい化合物群は、下位式ＩａからＩｏ［式Ｉに従っており、詳細に指定されていない基は式Ｉに対して示された意味を有するが、
Ｉａでは、Ｒ1が、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨを表し；
Ｉｂでは、Ｒ2、Ｒ3がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表し；
Ｉｃでは、Ｒ2が、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒもしくはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表し；
Ｉｄでは、Ｒ3が、ＯＨまたはＯＡを表し；
Ｉｅでは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡまたはＳＯ2ＮＡＡ’を表し；
Ｉｆでは、Ｘが、ＯまたはＳを表し；
Ｉｇでは、Ｙが、ＨまたはＡを表し；
Ｉｈでは、Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＲ7、Ａｌｋ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換されていてもよく；
Ｉｉでは、Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、Ａｌｋ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換されていてもよく；
Ｉｊでは、Ｒ9、Ｒ10がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、または、１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置換されていてもよく；
Ｉｋでは、Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルにより置換されていてもよく；
Ｉｌでは、Ａｒが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌおよび／またはＡによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し；
Ｉｍでは、Ｈｅｔが、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この環は、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ11および／または（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）2によって、一置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｉｎでは、Ｈｅｔが、１から２個のＮ原子を有する単環の芳香族複素環、または１から２個のＮ原子を有する飽和複素環を表し、この環は、ＣＨ2ＯＨおよび／またはＣＨ2ＮＡ2によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｉｏでは、
Ｒ1が、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨを表し、
Ｒ2が、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒもしくはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｒ3が、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡまたはＳＯ2ＮＡＡ’を表し、
Ｒ4およびＲ5がまた一緒になって、ＯＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表し、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｙが、ＨまたはＡを表し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルにより置換されていてもよく、
Ａｒが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌおよび／またはＡによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔが、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この環は、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ11および／または（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）2によって、一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｒ11が、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎが、０、１、２、３または４を表す］
ならびに、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）によって表すことができるが、但し、
Ｒ1がＯＨまたはＯＣＨ3を表し、
Ｒ2がＨまたはエチルを表し、
Ｒ3がＨまたはメチルを表し、
Ｒ4がＨ、ＮＯ2、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、フェニル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3またはエトキシを表し、
Ｒ5がＨまたはＣｌを表し、
Ｒ6がＨを表し、
ＸがＯを表し、
ＹがＨ、ＣＨ3またはＣＦ3を表す、
式Ｉの化合物は除外される。
【００９３】
さらに、本発明のよる化合物と、それらの調製のための出発材料も、文献に（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（有機化学の方法）」（Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュツットガルト）のような標準的な著作に）記載されている、それ自体は知られている方法によって、知られていてこれらの反応にとって適切である反応条件の下に精確であれば、調製される。ここではより詳細に記載されない、それ自体は知られている変形形態もまた調製に利用できる。
【００９４】
望ましければ、出発材料はまた、反応混合物からそれらを単離しないで、代わりに、それらをさらに本発明による化合物に直ちに変換することによって、ｉｎ  ｓｉｔｕに形成させてもよい。
【００９５】
出発化合物は一般に知られている。しかし、それらが新規である場合は、それ自体は知られている方法によって調製できる。
【００９６】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩのヒドラジドと反応させることによって得ることができる。
【００９７】
この反応は当業者に知られている方法によって実施される。
【００９８】
まず第１に、反応は適切な溶媒中で実施される。
【００９９】
適切な不活性溶媒の例は以下である：炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチエン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えば、アセトンまたはブタノン；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二流化炭素；カルボン酸、例えば、ギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば、酢酸エチル；あるいはこれらの溶媒の混合物。
【０１００】
特に好ましい溶媒は、アルコール、例えば、イソプロパノールまたはエタノールである。
【０１０１】
用いられる条件に応じて、反応時間は、数分と１４日の間であり、反応温度は、約−３０°と１４０°の間、通常は−１０°と１３０°の間、特に約３０°と約１２５°の間である。
【０１０２】
得られる式Ｉの化合物（ＺはＨまたはメチルを表す）：
【０１０３】
【化４】
2008515823.tif 000006
【０１０４】
において、任意選択で、エーテルの開裂が当業者に知られている方法によって実施される。
【０１０５】
この反応は、上で示された適切な溶媒中で、好ましくは三臭化ホウ素の添加によって実施される。
【０１０６】
この反応は、特に好ましくは、ジクロロメタン中、約−３０°と５０°の間、通常は−２０°と２０°の間、特に約−１５°と約０°の間の反応温度で実施される。
【０１０７】
この反応により、ＺがＨを表す式Ｉの化合物が得られる。
【０１０８】
さらに、式Ｉの化合物は、１つまたは複数の基、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6を、１つまたは複数の別の基、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6に変換することによって（例えば、ニトロ基をアミノ基に還元することによって、例えば、不活性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中のラネーニッケルもしくはＰｄ／カーボンでの水素化、および／または、エステル基をカルボキシル基に変換すること、および／または、アミノ基を還元的アミノ化によりアルキル化アミンに変換すること、および／または、カルボキシル基をアルコールとの反応によりエステル化すること、および／または、酸クロライドをアミンと反応させることにより酸アミドに変換することによって）別の式Ｉの化合物に変換することが可能である。
【０１０９】
さらに、遊離アミノ基は、酸クロライドまたは無水物を用いる通常のやり方でアシル化されるか、あるいは、有利には、−６０と＋３０°の間の温度で、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦ）中、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下に、非置換または置換アルキルハロゲン化物を用いてアルキル化されてもよい。
【０１１０】
本発明はまた、式Ｉ−Ｉの中間体化合物、およびそれらの塩にも関する。
【０１１１】
【化５】
2008515823.tif 000007
【０１１２】
式中、
Ｒ1は、ＯＣＨ3、ＯＢｚｌ、ＯＡｃまたはｐ−メトキシベンジルオキシを表し、
Ｒ2は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ3は、Ａを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’またはＮＨ2を表し、
Ｒ4およびＲ5はまた一緒になって、ＯＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表し、
Ｘは、Ｏを表し、
Ｙは、ＨまたはＡを表し、
Ｚは、Ａ、Ａｃ、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジルを表し、
Ａ、Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。
【０１１３】
医薬としての塩および他の形
本発明による前記化合物は、それらの最終の塩でない形で使用できる。他方、本発明はまた、薬学的に許容されるそれらの塩（当技術分野において知られている手順により様々な有機および無機の酸および塩基から誘導できる）の形における、これらの化合物の使用も包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の形は、大部分、通常の方法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含んでいる場合、適切なその塩の１つは、その化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより形成できる。このような塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが含まれる）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド）、ならびに様々な有機塩基（例えば、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミン）である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの特定の化合物の場合において、酸付加塩は、これらの化合物を薬学的に許容される有機および無機の酸、例えば、ハロゲン化水素（例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素）、他の無機酸および対応するそれらの塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など）、ならびにアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩（例えば、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩）、ならびに他の有機酸および対応するそれらの塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など）により処理することによって形成できる。したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には以下が含まれるが、これは限定ではない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート（ｂｅｓｙｌａｔｅ））、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、イソブチル酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩。
【０１１４】
さらに、本発明による化合物の塩基による塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれるが、これは限定しようとするものではない。前記の塩の中で、アンモニウム、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウム）、ならびにアルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム）が好ましい。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩には、以下による塩が含まれるが、これは限定しようとするものではない：第１級、第２級および第３級アミン、置換アミン（天然に産する置換アミンも含まれる）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）。
【０１１５】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、以下のような作用剤を用いて第４級化できる：（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化−メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル硫酸エステル、例えば、硫酸−ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ10〜Ｃ18）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化−デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびに、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル。水にもオイルにも可溶性の本発明による化合物は、このような塩を用いて調製できる。
【０１１６】
好ましい前記の医薬としての塩には以下が含まれるが、これは限定しようとするものではない：酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシラート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラートおよびトロメタミン。
【０１１７】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基の形を十分な量の望みの酸と接触させて、通常の仕方で塩を形成させることによって調製される。遊離塩基は、その塩の形を塩基と接触させて、通常の仕方で遊離塩基を単離することによって再生できる。遊離塩基の形は、対応するそれらの塩の形と特定の物理的性質（例えば、極性溶媒への溶解性）に関してある点において異なるが、本発明の目的にとって、塩は、他の点では、それらの個々の遊離塩基の形に相当する。
【０１１８】
前記のように、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン）により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１１９】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形を十分な量の望みの塩基と接触させて、通常の仕方で塩を形成させることによって調製される。遊離酸は、その塩の形を酸と接触させて、通常の仕方で遊離酸を単離することによって再生できる。遊離酸の形は、対応するそれらの塩の形と特定の物理的性質（例えば、極性溶媒への溶解性）に関してある点において異なるが、本発明の目的にとって、塩は、他の点では、それらの個々の遊離酸の形に相当する。
【０１２０】
本発明による化合物が、このタイプの薬学的に許容される塩を形成できる基を２つ以上含んでいる場合、本発明は多重塩もまた包含する。典型的な多重塩の形には、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩が含まれるが、これは限定しようとするものではない。
【０１２１】
上で記載されたことに関して、本発明との関連での「薬学的に許容される塩」という表現は、式Ｉの化合物をその塩の１つの形（特に、活性化合物の遊離形または先に使用された活性化合物の他の塩の形に比べて改善された薬物動態学的性質を、この塩の形が活性化合物に付与する場合）で含む活性化合物を意味すると見なされていることが分かる。活性化合物の薬学的に許容される塩の形はまた、前にはもっていなかった望みの薬物動態学的性質をこの活性化合物に初めてもたせることができ、身体におけるその治療効果に関してこの活性化合物の薬力学に好ましい影響を及ぼすことさえできる。
【０１２２】
本発明による式Ｉの化合物は、それらの分子構造のためにキラルであることがあり、したがって、様々なエナンチオマーの形で存在し得る。したがって、これらはラセミ体または光学活性体として存在し得る。
【０１２３】
式Ｉの化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的効果は異なることがあり、エナンチオマーを用いることが望ましい。これらの場合において、最終生成物または中間体でさえ、当業者に知られている化学的または物理的手段によってエナンチオマー化合物に分離されるか、あるいは合成においてはそのまま用いられることさえある。
【０１２４】
ラセミ体アミンの場合には、ジアステレオマーが光学活性分割剤との反応により混合物から形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ−保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）のＲおよびＳ形、あるいは様々な光学活性カンファースルホン酸のような光学活性な酸である。やはり利点があるのは、光学活性分割剤（例えば、シリカゲル上に固定化された、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートまたは他の炭水化物誘導体またはキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）の助けによるクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割である。この目的にとって適切な溶離剤は、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル（例えば、８２：１５：３の比の）のような、水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【０１２５】
本発明は、さらに、特に非化学的な方法による、医薬（医薬組成物）の調製のための、本発明の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用に関する。本発明の化合物は、この場合、固体、液体および／または半液体の賦形剤またはアジュバントの少なくとも１つと一緒になって、所望により、１種または複数のさらなる活性化合物と組み合わせて、適切な投薬形態に変換される。
【０１２６】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）と、任意選択で賦形剤および／またはアジュバントとを含む医薬に関する。
【０１２７】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物、ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）と、任意選択で賦形剤および／またはアジュバントとを含む医薬に関する。
【０１２８】
【化６】
2008515823.tif 000008
【０１２９】
式中、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＢｚｌ、ＯＡｃ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｈａｌ、ＣＦ3またはＣＨ3を表し、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）2、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＳＯ2Ｎ（Ａｒ）2またはＳＯ2Ｎ（Ｈｅｔ）2を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）2、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＳＯ2Ｎ（Ａｒ）2またはＳＯ2Ｎ（Ｈｅｔ）2を表し、
Ｒ4およびＲ5はまた一緒になって、ＯＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を表し、
Ｙは、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立に、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＲ7、Ａｌｋ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換されていてもよく、
ＡおよびＡ’はまた一緒になって、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を表し、このアルキレン鎖において、ＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8、ＮＣＯＲ8またはＮＣＯＯＲ8によって置換されていてもよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、
Ｒ7は、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ9またはＯＲ9を表し、
Ｒ8は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、Ａｌｋ、または、１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨによって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていてもよく、
Ｒ9、Ｒ10は、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、または１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていてもよく、
Ｒ9およびＲ10はまた一緒になって、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を表し、このアルキレン鎖において、ＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8、ＮＣＯＲ8またはＮＣＯＯＲ8によって置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、これらの各々は、置換されていないか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）2、ＮＯ2、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ11、ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、Ｓ（Ｏ）mＡ、−［Ｃ（Ｒ11）2］n−ＣＯＯＲ11および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ11）2］o−ＣＯＯＲ11によって、一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環または二環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この複素環は、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ11、ＳＯ2ＮＲ11、Ｓ（Ｏ）mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ11および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｒ11は、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｏは、１、２または３を表す。
【０１３０】
こうして、本発明はまた、特に、前記の基の少なくとも１つが上で示された好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物を含む医薬に関する。いくつかの好ましい化合物群は、下位式ＩａからＩｏ［式Ｉに従っており、詳細に指定されていない基は式Ｉに対して示された意味を有するが、
Ｉａでは、Ｒ1が、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨを表し；
Ｉｂでは、Ｒ2、Ｒ3がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表し；
Ｉｃでは、Ｒ2が、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒもしくはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表し；
Ｉｄでは、Ｒ3が、ＯＨまたはＯＡを表し；
Ｉｅでは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡまたはＳＯ2ＮＡＡ’を表し；
Ｉｆでは、Ｘが、ＯまたはＳを表し；
Ｉｇでは、Ｙが、ＨまたはＡを表し；
Ｉｈでは、Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＲ7、Ａｌｋ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換されていてもよく；
Ｉｉでは、Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２または３個のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、Ａｌｋ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置換されていてもよく；
Ｉｊでは、Ｒ9、Ｒ10がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、または、１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置換されていてもよく；
Ｉｋでは、Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルにより置換されていてもよく；
Ｉｌでは、Ａｒが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌおよび／またはＡによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し；
Ｉｍでは、Ｈｅｔが、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この環は、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ11および／または（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）2によって、一置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｉｎでは、Ｈｅｔが、１から２個のＮ原子を有する単環の芳香族複素環、または１から２個のＮ原子を有する飽和複素環を表し、この環は、ＣＨ2ＯＨおよび／またはＣＨ2ＮＡ2によって一置換または二置換されていてもよく；
Ｉｏでは、
Ｒ1が、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨを表し、
Ｒ2が、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＡｒもしくはＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｒ3が、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6がそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡまたはＳＯ2ＮＡＡ’を表し、
Ｒ4およびＲ5がまた一緒になって、ＯＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表し、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｙが、ＨまたはＡを表し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐状アルキルを表し、このアルキルにおいて、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルにより置換されていてもよく、
Ａｒが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌおよび／またはＡによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔが、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この環は、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ11および／または（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）2によって、一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｒ11が、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎが、０、１、２、３または４を表す］
ならびに、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）によって表すことができる。
【０１３１】
特に、本発明は、以下の群から選択される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）を含む医薬に関する：
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エトキシフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノ−４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−アミノ−６−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−６−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−５−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アセトアミドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アセトアミドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−アセトアミドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−ウレイドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メトキシカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，３−ジブロモフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−ジエチルスルファモイルフェニル］−４−（２−クロロ−４−ジエチルスルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ベンジルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（４−フルオロフェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（３−フルオロフェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（２−フルオロフェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（フェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（２−ジエチルアミノメチルピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ジエチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール。
【０１３２】
医薬製剤は、投薬単位当たりに予め決められた量の活性化合物を含む投薬単位の形態で投与できる。このような単位は、治療される疾患の病状、投与方法および年齢、患者の体重および病状に応じて、本発明による化合物を、例えば、０．１ｍｇから３ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇ含み得る、あるいは、医薬製剤は、投薬単位当たりに予め決められた量の活性化合物を含む投薬単位の形態で投与できる。好ましい投薬単位の製剤は、活性化合物の、上で示された１日量または分割量、または対応するこれらの部分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、製剤技術において一般に知られている方法を用いて調製できる。
【０１３３】
医薬製剤は、任意の所望の適切な方法により、例えば、経口（口内または舌下も含まれる）、直腸、鼻、局所（口内、舌下または経皮も含まれる）、膣あるいは非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内も含まれる）による方法よって、投与されるようにすることができる。このような製剤は、例えば、活性化合物を（複数の）賦形剤または（複数の）アジュバントと合わせて一体化することによって、製剤技術において知られているあらゆる方法を用いて調製できる。
【０１３４】
経口投与に適合する医薬製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体の溶液または懸濁液；可食発泡体または発泡食品；あるいは、水中油の液体エマルジョンまたは油中水の液体エマルジョンのような独立した単位として投与できる。
【０１３５】
こうして、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分は、例えば、エタノール、グリセロール、水などのような無毒で薬学的に許容される経口不活性賦形剤と合わせて一体化できる。粉末は、本発明の化合物を細かい適切な大きさに砕き、それを、同様に砕いた医薬賦形剤、例えば可食性炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）と混合することによって調製される。芳香剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在し得る。
【０１３６】
カプセルは、前記のように粉末混合物を調製し、それを成形ゼラチン殻（ｓｈｅｌｌ）に充填することによって製造される。充填操作の前に、この粉末混合物に、例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体状ポリエチレングリコールのような流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）および滑剤を加えてもよい。カプセルが服用された後での医薬の有用性を高めるために、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤も同様に添加されてもよい。
【０１３７】
さらに、所望であるか必要である場合、適切な結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、滑剤および崩壊剤ならびに染料を同様に、混合物に組み入れてもよい。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシから製造される甘味剤、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカント）またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投薬形態において使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ザンサンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を顆粒化または乾式加圧成形し、滑剤および崩壊剤を添加し、全混合物を加圧成形して錠剤を得ることによって製剤化される。粉末混合物は、上で記載されたように、適切なやり方で細かく砕かれた本発明の化合物と、稀釈材または基材（ｂａｓｅ）と、任意選択で結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第４級塩）、および／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸一水素カルシウム）とを混合することによって調製される。粉末混合物は、それを結合剤（例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液（ａｃａｄｉａ  ｍｕｃｉｌａｇｅ）またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液）により湿らし、篩を通してそれを加圧成形することによって顆粒化できる。顆粒化処理の代わりに、打錠機を通して粉末混合物を加工し、不均一な形状の固まりを得て、それを砕いて顆粒としてもよい。顆粒は、錠剤成形型にくっつくことを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたはミネラルオイルの添加によって滑性を付与されてもよい。次いで、滑性を付与された混合物は加圧成形されて錠剤となる。本発明による化合物はまた、自由流動性不活性賦形剤と一緒にし、次いで、顆粒化処理または乾式加圧成形工程を実施することなく、直接、加圧成形して錠剤としてもよい。セラックのシール層からなる透明または不透明な保護層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層もまた存在してもよい。異なる投薬単位の間で区別できるように、染料がこれらの被覆に加えられてもよい。
【０１３８】
経口液（例えば、溶液、シロップおよびエリキシル）は、所定の量が予め指定された量の本発明の化合物を含むように、投薬単位の形に調製できる。シロップは、本発明の化合物を適切な芳香剤と共に水性溶液に溶かすことによって調製でき、他方、エリキシルは、無毒のアルコール媒体を用いることによって調製される。懸濁液は、無毒の媒体中に本発明の化合物を分散させることによって製剤化できる。可溶化剤および乳化剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、芳香添加剤（例えばペパーミントオイル）または天然甘味料またはサッカリン、あるいは他の人口甘味料なども同様に添加してもよい。
【０１３９】
経口投与のための投薬単位製剤は、所望により、マイクロカプセルにカプセル化できる。この製剤はまた、例えば、微粒子材料をポリマー、ワックスなどで被覆するか、またはこれらに埋め込むことによって、放出時間が延長されるか、または遅らされるような仕方で調製できる。
【０１４０】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理的機能誘導体はまた、リポソーム送達システムの形態（例えば、小さなユニラメラベシクル（ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクル）でも投与できる。リポソームは、様々なリン脂質（例えばコレステロール、アテアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成できる。
【０１４１】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理的機能誘導体はまた、本発明の化合物分子が連結される個別の担体としてモノクローナル抗体を用いても送達できる。本発明の化合物はまた、標的化医薬担体として可溶性ポリマーに連結されてもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る。本発明の化合物は、さらに、医薬の制御放出を実施するのに適する生分解性ポリマー類（例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋または両親媒性のヒドロゲルブロックコポリマー）に連結されてもよい。
【０１４２】
経皮投与に適する医薬製剤は、受容者の表皮に、広げられ密着する貼り薬（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｌａｓｔｅｒ）として投与できる。こうして、例えば、活性化合物は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）において一般用語として説明されているイオントフォレシスによって膏薬から送達できる。
【０１４３】
局所投与に適する医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化できる。
【０１４４】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の治療では、製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして付けられる。軟膏を与える製剤の場合には、本発明の活性化合物は、パラフィンまたは水混和性クリーム基材のいずれかと共に用いることができる。別法として、活性化合物は、水中油クリーム基材または油中水基材によりクリームとなるように製剤化されてもよい。
【０１４５】
目への局所適用に適する医薬製剤には、本発明の活性化合物が適切な担体（特に水性溶媒）に溶けているか、または懸濁している点眼薬が含まれる。
【０１４６】
口内の局所適用に適する医薬製剤には、薬用ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、トローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）およびマウスウォッシュが含まれる。
【０１４７】
直腸投与に適する医薬製剤は、座薬または浣腸の形態で投与できる。
【０１４８】
担体物質が固体である、経鼻投与に適する医薬製剤には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末が含まれ、これは鼻で吸い込まれる、すなわち、鼻の近くに保持された、粉末の入った容器からの鼻腔による素早い吸入による方法で投与される。担体物質として液体を有する鼻孔スプレーまたは点鼻薬として投与するのに適する製剤には、活性成分の水またはオイルの溶液が含まれる。
【０１４９】
吸入によって投与されるのに適する医薬製剤には微細粒子ダストまたはミストが含まれ、これらは、エアロゾル、ネブライザーまたはインサフレーター（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）を有する様々なタイプの加圧ディスペンサーによって形成できる。
【０１５０】
経腟投与に適する医薬製剤は、腟座薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム（ｆｏａｍ）またはスプレー製剤として投与できる。
【０１５１】
非経口投与に適する医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、および溶質（治療される受容者の血液と製剤がこれによって等張になる）を含む水性および非水性の滅菌注射液；ならびに、懸濁媒体と増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれる。これらの製剤は、シングルドースまたはマルチドース容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）として投与され、また、使用直前の滅菌担体液（例えば注射のための水）の添加だけが必要である凍結乾燥状態で保管できる。
【０１５２】
処方に従って調製される注射液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。
【０１５３】
言うまでもなく、上で特に挙げられた成分以外に、前記製剤はまた、特定のタイプの製剤に関して当技術分野において慣例の他の作用剤も含んでいてもよく、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は芳香剤を含んでいてもよい。
【０１５４】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、治療を要する疾患の正確な病状、およびその重篤度、製剤の性質および投与方法を含めて、多数の要因に応じて決まり、治療している医師または獣医によって最終的には決められる。しかし、本発明のよる化合物の有効量は、一般に、１日当たり、０．１から１００ｍｇ／（受容者（哺乳動物）の体重１ｋｇ）の範囲、特に典型的には、１日当たり、１から１０ｍｇ／（体重１ｋｇ）の範囲である。したがって、重さ７０ｋｇの成熟した哺乳動物に対する１日当たりの実際の量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は１日当たり１回の投薬として、あるいは、１日当たりの全投薬量が同じであるように、１日当たり一連の（例えば、２、３、４、５または６回）部分投薬として投与できる。塩または溶媒和物あるいはこれらの生理的機能誘導体の有効量は、式Ｉの化合物本体の有効量の部分として求めることができる。前記の他の病状の治療に対しても同様の投薬量が適切であると推定できる。
【０１５５】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の少なくとも１種（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）と、さらなる医薬活性化合物の少なくとも１種とを含む医薬に関する。
【０１５６】
さらなる医薬活性化合物は、好ましくは化学療法剤、特に、血管新生を抑制し、したがってまた腫瘍細胞の成長と広がりを抑制するものであり、この場合、好ましいのは、ＶＥＧＦ受容体阻害剤（ＶＥＧＦ受容体を対象とするリボザイムおよびアンチセンスが含まれる）、ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンである。
【０１５７】
本発明による化合物と組み合わせて使用できる抗悪性腫瘍薬には、一般に、アルキル化剤、代謝拮抗剤；エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）；抗悪性腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロンまたは白金配位錯体が含まれる。
【０１５８】
抗悪性腫瘍薬は、好ましくは、次の種類から選択される：アントラサイクリン、ビンカ薬剤、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ）ヌクレオシド、エポチロン、ディスコルモリド（ｄｉｓｃｏｒｍｏｌｉｄｅ）、プテリジン、ジイネン（ｄｉｙｎｅｎｅ）およびポドフィロトキシン。
【０１５９】
前記の種類の中で特に好ましいのは、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、５−アザシチジン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシナラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体（例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド）、メルファラン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ビンデシン、ロイロシン（ｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）、ドセタキセルおよびパクリタキセルである。他の好ましい抗悪性腫瘍薬は以下の群から選択される：ディスコルモリド、エポシロンＤ、エストラムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォスアミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール（ｐｙｒｉｄｏｂｅｎｚｏｉｎｄｏｌｅ）誘導体、インターフェロンおよびインターロイキン。
【０１６０】
さらなる医薬活性成分は、好ましくは抗生物質である。好ましい抗生物質は、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンの群から選択される。
【０１６１】
さらなる医薬活性成分は、好ましくは酵素阻害剤である。好ましい酵素阻害剤は、ヒストン脱アセチル化阻害剤（例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸［ＳＡＨＡ］）およびチロシンキナーゼ阻害剤（例えばＺＤ１８３９［イレッサ］）の群から選択される。
【０１６２】
さらなる医薬活性成分は、好ましくは核外輸送阻害剤である。核外輸送阻害剤は、細胞核からの生体ポリマー（例えばＲＮＡ）の放出を妨げる。好ましい核外輸送阻害剤は、カリスタチン、レプトマイシンＢ、ラトジャドン（ｒａｔｊａｄｏｎｅ）の群から選択される。
【０１６３】
さらなる医薬活性成分は、好ましくは核外輸送阻害剤である。核外輸送阻害剤は、細胞核からの生体ポリマー（例えばＲＮＡ）の放出を妨げる。好ましい核外輸送阻害剤は、カリスタチン、レプトマイシンＢ、ラトジャドンの群から選択される。
【０１６４】
さらなる医薬活性成分は、好ましくは免疫抑制剤である。好ましい免疫抑制剤は、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）、ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の群から選択される。
【０１６５】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）の有効量、および
（ｂ）さらなる医薬活性化合物の有効量、
の別々のパックからなるセット（キット）にも関する。
【０１６６】
このセットは、適切な容器（例えば箱）、個別のボトル、バッグまたはアンプルを備える。このセットは、例えば、個別のアンプルを備え、それぞれのアンプルは、式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）の有効量、ならびにさらなる医薬活性化合物の有効量を、溶解したか、または凍結乾燥された形で含み得る。
【０１６７】
使用
本発明の化合物は、ＨＳＰ９０が役割を果たす疾患の治療において、哺乳動物、特にヒトに対する医薬活性化合物として適している。
【０１６８】
こうして、本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、調節および／またはモジュレーションが役割を果たす疾患の治療のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）の使用に関する。
【０１６９】
この場合、ＳＧＫが好ましい。
【０１７０】
好ましいのは、腫瘍疾患、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂細胞癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、骨髄腫、気管支原性癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウイルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびＨ鎖病；
ウイルス病原体が以下からなる群から選択されるウイルス性疾患：Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ−ｌｌ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス（ｅｑｕｉｎｏｖｉｒｕｓ）、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、はしかウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスタイプＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスタイプＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）；の治療のための、
移植における免疫抑制；炎症誘発疾患、例えば、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患；嚢胞性線維症；血管新生に関連する疾患、例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生；感染性疾患；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進；線維化疾患、例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症；
のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物も含まれる）の使用である。
【０１７１】
式Ｉの化合物は、特に、癌の成長、腫瘍細胞および腫瘍の転移を抑制するので、腫瘍の治療に適している。
【０１７２】
本発明はさらに、化学療法により生じる毒性に対する正常細胞の保護、および、間違ったタンパク質のフォールディングまたは凝集が主な原因である疾患（例えば、スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病）の治療のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用を含む。
【０１７３】
本発明はまた、中枢神経系の疾患、心臓血管疾患および悪液質の治療のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用に関する。
【０１７４】
さらなる実施形態において、本発明はまた、ＨＳＰ９０のモジュレーションのための医薬の調製のための、式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用に関し、この場合、モジュレーションを受けた生体ＨＳＰ９０の活性は個体に免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養不良からの回復、熱ストレスからの回復、またはこれらの組合せを引き起こし、かつ／あるいは、この場合、障害は、ある種の癌、感染性疾患、小胞体からの途絶したタンパク質輸送に関連する障害、虚血／再潅流に関連する障害、またはこれらの組合せであり、この虚血／再潅流に関連する障害は以下の結果である：心停止、無心拍および遅延心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性脳梗塞、出血性卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖、てんかん重積状態、てんかん発作、不安、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスである。
【０１７５】
さらなる実施形態において、本発明はまた、心停止、無心拍および遅延心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性脳梗塞、出血性卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖、てんかん重積状態、てんかん発作、不安、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスの結果としての虚血の治療のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用に関する。
【０１７６】
ＨＳＰ９０阻害剤の測定のための試験法
ＨＳＰ９０へのゲルダナマイシン、または１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）の結合およびＨＳＰ９０の競合阻害が、本発明による化合物の阻害活性を求めるために利用できる（Ｃａｒｒｅｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．２００３，Ｃｈｉｏｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ．２００２）。
【０１７７】
特殊な場合には、ラジオリガンドのフィルター結合試験が用いられる。この試験で用いられるラジオリガンドは、トリチウム標識１７−アリルアミノゲルダナマイシン（［３Ｈ］１７ＡＡＧ）である。このフィルター結合試験により、ＡＴＰ結合部位に干渉する阻害剤を標的とする探索が可能になる。
【０１７８】
材料
組換えヒトＨＳＰ９０α（大腸菌発現、純度９５％）
［３Ｈ］１７ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［アリルアミノ−２，３−3Ｈ］、比活性：１．１１×１０12Ｂｑ／ｍｍｏｌ（Ｍｏｒａｖｅｋ、ＭＴ−１７１７）
ＨＥＰＥＳフィルター緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ）
マルチスクリーンＦＢ（１μｍ）フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＦＢＮＯＢ  ５０）
方法
最初に、９６ウェルのマイクロタイターフィルタープレートに灌注し、０．１％のポリエチレンイミンで被覆する。
【０１７９】
試験を次の条件で実施する：
反応温度２２℃
反応時間：３０分、８００ｒｐｍで振盪
試験容積：５０μｌ
最終濃度：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ＨＣｌ、ｐＨ７．０、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ、ＨＳＰ９０：１．５μｇ／アッセイ
［３Ｈ］１７ＡＧＧ：０．０８μＭ
反応の終わりに、フィルタープレートの上澄みを、真空マニホールド（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の助けにより吸引によって取り除き、フィルターを２回洗浄する。
【０１８０】
次いで、フィルタープレートを、シンチレーター（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０、Ｐａｃｋａｒｄ）を備えるベータカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）で測定する。
【０１８１】
「コントロールに対する％」を「１分間当たりのカウント数」の値から求め、化合物のＩＣ−５０の値をこれから計算する。
【０１８２】
上および下で、全ての温度は℃で示されている。以下の実施例において、「通常のワークアップ」は以下を意味する：必要であれば水を加え、必要であればｐＨを、最終生成物の構成に応じて２と１０の間に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、相分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または晶析によって精製する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０１８３】
ＬＣ−ＭＳ条件
次の特徴を有するＨＰ  １１００シリーズ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）の装置：
イオン源：エルクトロスプレー（ポジティブモード）；スキャン：１００〜１０００ｍ／ｅ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
【０１８４】
流量：２．４ｍｌ／ｍｉｎ。使用したスプリッターは、ＤＡＤ後、ＭＳへの流量を０．７５ｍｌ／ｍｉｎに減らした。
【０１８５】
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６
溶媒：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｌｖ製品（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ製）
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％のＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．００８％のＴＦＡ）
勾配：
２０％のＢ→１００％のＢ：０分から２．８分
１００％のＢ：２．８分から３．３分
１００％のＢ→２０％のＢ：３．３分から４分
以下の実施例において示す保持時間（Ｒｆ［分］）およびＭ＋Ｈ+ＭＷデータはＬＣ−ＭＳ測定の測定結果である。
【０１８６】
実施例１
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ１」）の調製
１．１．０ｇの２，４−ジメトキシクロロアセトフェノン、５３０ｇの４−フルオロフェノール、１００ｍｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドおよび１．０ｇの炭酸カリウムのアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液を１時間還流する。通常のワークアップにより、１．２ｇの１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノン（「１」）を得る。
【０１８７】
２．２００ｇの「１」および０．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物に、１６０〜１８０°で３０分間マイクロ波を照射して、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェノキシ）プロペノン（「２」）を得る（これをさらに精製することなく反応させる）。
【０１８８】
【化７】
2008515823.tif 000009
【０１８９】
３．２２０ｍｇの「２」および１００μｌのヒドラジニウムヒドロキシドのエタノール（２ｍｌ）溶液に１２０°で３０分間マイクロ波を照射する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により１０９ｍｇの３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール（「３」）（Ｒf：１．９６６；ＭＷ  ３１４）を得る。
【０１９０】
４．５０μｌの三臭化ホウ素を、氷冷しながら、１４ｍｇの「３」のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温でさらに５０時間撹拌する。精製により、３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ１」）（Ｒf：１．０２６；ＭＷ  ２８６）を得る。
【０１９１】
同様にして以下の化合物が得られる：
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エトキシフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．８１７；
ＭＷ  ２８２；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．８０６；
ＭＷ  ２８２；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．８０９；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．７１６；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．６６８；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．５３２；ＭＷ  ２９３；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．９６５；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．９２４；ＭＷ  ２９６；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．９５９；ＭＷ  ２９６；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．９２１；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．９４４；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．９３５；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．９２９；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．９５４；ＭＷ  ２９６；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．９１３；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノ−４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−アミノ−６−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−．４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．７４９；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．８３２；ＭＷ  ３０３；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．８１６；ＭＷ  ３０３；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．７２８；ＭＷ  ３０４；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．７０４；ＭＷ  ３０４；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．６８８；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．６２５；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−６−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−５−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．８５３；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アミノカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アミノカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−アセトアミドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−アセトアミドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−アセトアミドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−ウレイドフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．２１０；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メトキシカルボニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．８７７；ＭＷ  ３０２；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．０５２；ＭＷ  ３６１；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，３−ジブロモフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．９３８；ＭＷ  ３８３；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．７０４；ＭＷ  ３０４；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．０７１；ＭＷ  ３８２；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．０９１；ＭＷ  ３８２；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．１８５；ＭＷ  ３７５；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．１６４；ＭＷ  ３７５；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．７９０；ＭＷ  ３７２；
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．３４２；ＭＷ  ３３０；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−カルボキシフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．２７１；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．４３４；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．８９０；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．９３９；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．９９７；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．１５４；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．１６９；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．１６７；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−エチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．１７７；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．０６８；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．３２１；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．９１８；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．０５７。
【０１９２】
実施例２
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾールの調製
【０１９３】
【化８】
2008515823.tif 000010
【０１９４】
実施例３
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールの調製
３．１  化合物、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−２−（２−クロロフェノキシ）プロペノンを実施例１のステップ２と同様にして得る。
【０１９５】
【化９】
2008515823.tif 000011
【０１９６】
３．２  これとヒドラジニウムヒドロキシドとの反応（実施例１のステップ３と同様）により、化合物、３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０１９７】
３．３  ジクロロメタン中における標準的な条件下での、３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールとクロロスルホン酸との反応により、化合物、３−（２，４−ジメトキシ−５−スルホフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０１９８】
３．４  ３−（２，４−ジメトキシ−５−スルホフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールと、塩化チオニルおよび１当量のＤＭＦとの反応により、４時間の加熱と通常のワークアップの後に、化合物、３−（２，４−ジメトキシ−５−クロロスルホニルフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０１９９】
３．５  １５０ｍｇの３−（２，４−ジメトキシ−５−クロロスルホニルフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールを、４４．９６μｌの３−（ヒドロキシメチル）ピペリジンおよび８２．９ｍｇのピリジンのジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に加え、混合物を１６時間撹拌する。通常のワークアップにより、化合物、３−［２，４−ジメトキシ−５−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールを定量的な収率で得る。
【０２００】
３．６  これのエーテル開裂（実施例１のステップ４と同様）により、化合物、３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール（Ｒf：１．５２６；ＭＷ  ４８０．９４）を得る。
【０２０１】
【化１０】
2008515823.tif 000012
【０２０２】
実施例４
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−ジエチルスルファモイルフェニル］−４−（２−クロロ−４−ジエチルスルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールの調製
４．１  標準的な条件下での、３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールと無水酢酸との反応により、化合物、１−アセチル−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２０３】
４．２  １１２ｍｇの１−アセチル−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールのジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を、１ｍｌの冷却したクロロスルホン酸に滴下して加える。混合物を冷却しながら１時間撹拌し、次いで、放置して室温まで温める。全混合物を氷−水に滴下して加え、通常のワークアップに従い、１３３ｍｇの１−アセチル−３−［２，４−ジヒドロキシ−５−クロロスルホニルフェニル］−４−（２−クロロ−４−クロロスルホニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２０４】
４．３  １３３ｍｇの１−アセチル−３−［２，４−ジヒドロキシ−５−クロロスルホニルフェニル］−４−（２−クロロ−４−クロロスルホニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、２００μｌのジエチルアミンおよび３ｍｌのＴＨＦの混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標））にかけて、８５ｍｇの３−［２，４−ジメトキシ−５−ジエチルスルファモイルフェニル］−４−（２−クロロ−４−ジエチルスルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２０５】
４．４  これのエーテル開裂（実施例１のステップ４と同様）により、化合物、３−［２，４−ジヒドロキシ−５−ジエチルスルファモイルフェニル］−４−（２−クロロ−４−ジエチルスルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール（Ｒf：１．９７７；ＭＷ  ５７４．０９）を得る。
【０２０６】
【化１１】
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【０２０７】
実施例５
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールの調製
３−（２，４−ジメトキシ−５−クロロスルホニルフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールと４−アミノピリジンとの反応（実施例３．５と同様）により、化合物、３−［２，４−ジメトキシ−５−（ピリジン−４−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得て、これのエーテルの開裂により、化合物、３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２０８】
【化１２】
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【０２０９】
同様の手順により以下の化合物が得られる：
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．４０８；ＭＷ  ４５９．８８；
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．２０９；ＭＷ  ４５９．８８；
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ベンジルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．７３５；ＭＷ  ４７２．９２；
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（４−フルオロフェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．７３５；ＭＷ  ４７６．８８；
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（３−フルオロフェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．７６３；ＭＷ  ４７６．８８；
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（２−フルオロフェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．７４８；ＭＷ  ４７６．８８；
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（フェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．７０４；ＭＷ  ４５８．８９；
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（２−ジエチルアミノメチルピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．１５４；ＭＷ  ５３６．０６；
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ０．９９５；ＭＷ  ４６５．９３；
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  ２．００２；ＭＷ  ４５０．９１；
３−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ジエチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、Ｒf  １．８４０；ＭＷ  ４３８．９０。
【０２１０】
以下の実施例は医薬組成物に関する。
【０２１１】
実施例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明による活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの再蒸留水（３Ｌ）溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、濾過滅菌し、注射バイアルに移し、無菌状態の下で凍結乾燥し、無菌状態の下でシールする。各注射バイアルは５ｍｇの活性化合物を含む。
【０２１２】
実施例Ｂ：座薬
２０ｇの本発明による活性化合物と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターの混合物を溶融し、成形型に注ぎ、冷ます。各座薬は２０ｍｇの活性化合物を含む。
【０２１３】
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの再蒸留水中、１ｇの本発明のよる化合物、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、この溶液を１Ｌにし、照射により滅菌する。この溶液は点眼薬の形態で使用できる。
【０２１４】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明のよる化合物を、無菌の状態の下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０２１５】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明による活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのバレイショデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を通常のやり方で加圧成形して、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むような仕方で、錠剤を得る。
【０２１６】
実施例Ｆ：糖衣錠
実施例Ｅと同様に錠剤を加圧成形し、次に、通常のやり方で、スクロール、バレイショデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の１枚の皮膜により被覆する。
【０２１７】
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明による活性化合物を、通常のやり方で、各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むような仕方で、ハードゼラチンカプセルに導入する。
【０２１８】
実施例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明による活性化合物の再蒸留水（６０Ｌ）溶液を濾過滅菌し、アンプルに移し、無菌の状態の下で凍結乾燥し、無菌の状態の下でシールする。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含む。
【国際調査報告】
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