(57)【要約】  本発明は、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち１つが、式（II）であり、そしてＲ1〜Ｒ13、Ｘ1、Ｘ2、ｍ及びｎが、明細書中と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びに全ての薬剤学的に許容しうるその塩及び／又はエステルに関する。本発明は更に、このような化合物を含む薬剤組成物、これらの製造方法、並びにＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のためのこれらの使用に関する。
2008530154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008530154.tif 000034
［式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノよりなる群から選択され；そして
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち１つは、下記式：
【化２】
2008530154.tif 000035
（式中、
Ｘ1は、−（ＣＲ14Ｒ15）、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択されるか、あるいは更に、
Ｘ1は、Ｘ2が−ＣＯＮＲ9−であるとき、−ＯＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択されるか；又は
Ｘ1は、Ｘ2が−ＮＲ9ＣＯ−であるとき、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択され；
Ｘ2は、−ＮＲ9ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ9−であり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ12であるが、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうち０、１又は２個は、Ｎであり、かつ他のものは、Ｃ−Ｒ12であり；
Ｒ10は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ12は、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルよりなる群から選択され；
Ｒ13は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ14は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１、２又は３である）で示される］で示される化合物、並びに全ての薬剤学的に許容しうるその塩及び／又はエステル。
【請求項２】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうち１又は２個が、Ｎであり、かつ他のものが、Ｃ−Ｒ12であり、そしてＲ12が、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｙ1及びＹ4が、Ｎであり、Ｙ2及びＹ3が、Ｃ−Ｒ12であり、そしてＲ12が、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘ2が、−ＮＲ9ＣＯ−であり；
Ｘ1が、−（ＣＲ14Ｒ15）、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択され；
Ｒ9が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；そして
Ｒ15が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｘ2が、−ＣＯＮＲ9−であり；
Ｘ1が、−（ＣＲ14Ｒ15）、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択され；
Ｒ9が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；そして
Ｒ15が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ9が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｘ1が、−（ＣＲ14Ｒ15）、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択され；
Ｒ14が、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ15が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、Ｃ−Ｒ12であり、そしてＲ12が、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、請求項１又は４〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、下記式：
【化３】
2008530154.tif 000036
で示され、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5又はＲ7が、下記式：
【化４】
2008530154.tif 000037
で示される、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2及びＲ3が、メチルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
ｍが、０である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ｎが、０である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
ｎが、１である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ13が、非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノから選択される１〜３個の基で置換されている）である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ13が、置換フェニル（ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルコキシで置換されている）である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
下記：
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−［４−（ビフェニル−４−イルカルバモイルメトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−（４−｛３−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−（４−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エチル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−［２−メチル−４−（１−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩及び／又はエステル。
【請求項１９】
下記：
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、及び
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩及び／又はエステル。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【化５】
2008530154.tif 000038
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、上記と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうち１つは、−Ｘ1−ＣＯＯＨである］で示される化合物を、式（III）：
【化６】
2008530154.tif 000039
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-1）：
【化７】
2008530154.tif 000040
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち１つは、下記式：
【化８】
2008530154.tif 000041
で示され、そして式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、及び
場合によりエステル基を加水分解することにより、式（I-1）［ここで、Ｒ1は、水素である］の化合物を得ること、あるいは
ｂ）式（IV）：
【化９】
2008530154.tif 000042
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうち１つは、−Ｘ1−ＮＨＲ9（ここで、Ｘ1及びＲ9は、請求項１と同義である）である］で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化１０】
2008530154.tif 000043
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-2）：
【化１１】
2008530154.tif 000044
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち１つは、下記式：
【化１２】
2008530154.tif 000045
で示され、そして式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、及び
場合によりエステル基を加水分解することにより、式（I-2）［ここで、Ｒ1は、水素である］の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む薬剤組成物。
【請求項２３】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２２記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防方法であって、ヒト又は動物に請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２７】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群、シンドロームＸ、肥満、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、並びに増殖性疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、メタボリック症候群及びシンドロームＸの治療及び／又は予防のための、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
実質的に本明細書に前述される、新規な化合物、製造法及び方法並びにこのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフェニル誘導体、これらの製造法、これらを含む薬剤組成物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、脂質調節剤及びインスリン増感剤として有用である。
【０００２】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１３】
2008530154.tif 000003
【０００４】
で示される化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステルに関する［式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノよりなる群から選択され；そして
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち１つは、下記式：
【０００５】
【化１４】
2008530154.tif 000004
【０００６】
（式中、
Ｘ1は、−（ＣＲ14Ｒ15）、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択されるか、あるいは更に、
Ｘ1は、Ｘ2が−ＣＯＮＲ9−であるとき、−ＯＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択されるか；又は
Ｘ1は、Ｘ2が−ＮＲ9ＣＯ−であるとき、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択され；
Ｘ2は、−ＮＲ9ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ9であり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ12であるが、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうち０、１又は２個は、Ｎであり、かつ他のものは、Ｃ−Ｒ12であり；
Ｒ10は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ12は、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルよりなる群から選択され；
Ｒ13は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ14は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
ｍは、０又は１であり；そして
ｎは、０、１、２又は３である）で示される］。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲアクチベーターであることが見い出された。
【０００８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptors）（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員である。ＰＰＡＲは、遺伝子発現を調節し、かつ複数の代謝経路を制御する、リガンド活性化転写因子である。３つのサブタイプが報告されている：ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβとしても知られている）、及びＰＰＡＲγ。ＰＰＡＲδは、いたるところで発現する。ＰＰＡＲαは、大部分が肝臓、腎臓及び心臓で発現する。ＰＰＡＲγには少なくとも２つの主要なアイソホームが存在する。ＰＰＡＲγ１は、多くの組織で発現し、そして長い方のアイソホームであるＰＰＡＲγ２は、ほぼ独占的に脂肪組織で発現する。ＰＰＡＲは、グルコース及び脂質の恒常性及び代謝の調節、エネルギー収支、細胞分化、炎症並びに心血管系イベントを含む、種々の生理応答を調節する。
【０００９】
冠状動脈疾患の全患者のおよそ半数では、血漿ＨＤＬコレステロールの濃度が低い。ＨＤＬのアテローム防御機能は、約２５年前に最初に脚光を浴び、ＨＤＬレベルに影響を及ぼす遺伝及び環境因子の探査を促進した。ＨＤＬの防御機能は、コレステロール逆輸送と呼ばれるプロセスにおけるその役割に由来する。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム動脈硬化病変部の細胞を含む、末梢組織の細胞からのコレステロールの除去に介在する。次にＨＤＬは、そのコレステロールを、胆汁酸への変換及び排出のために肝臓及びステロール代謝器官に送達する。Framinghamの研究からのデータは、ＨＤＬ−Ｃレベルが、ＬＤＬ−Ｃレベルとは独立に、冠状動脈疾患リスクを予測することを示した。ＨＤＬ−Ｃが３５mg/dl未満の２０歳以上のアメリカ人の年齢調整推定有病率は、１６％（男性）及び５．７％（女性）である。ＨＤＬ−Ｃの実質的上昇は、種々の処方中のナイアシンでの処置により現在のところ達成されている。しかし実質的な副作用が、このアプローチの治療潜在能力を限定する。
【００１０】
米国において２型糖尿病と診断された１４百万人うちの９０％もの患者が、体重超過又は肥満であり、そして２型糖尿病患者は高い割合で、リポタンパク質が異常濃度である。総コレステロール＞２４０mg/dlの有病率は、糖尿病男性で３７％、そして女性で４４％である。各比率は、ＬＤＬ−Ｃ＞１６０mg/dlについて、それぞれ３１％及び４４％、そしてＨＤＬ−Ｃ＜３５mg/dlについて、それぞれ２８％及び１１％である。糖尿病は、インスリンの作用に対する応答が部分的に障害されるため、血中グルコースレベルを制御する患者の能力が低下する疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）はまた、インスリン非依存性糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus）（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれ、先進国における全糖尿病患者の８０〜９０％を苦しめている。Ｔ２Ｄでは、膵ランゲルハンス島がインスリンを産生し続ける。しかし、インスリン作用の標的器官、主として筋肉、肝臓及び脂肪組織は、インスリン刺激に対する強い抵抗を示す。身体は、非生理的に高レベルのインスリンを産生することにより補償し続けるが、疾患の後期には、膵臓のインスリン産生能力の消耗及び不全のため、遂にこれが低下する。よってＴ２Ｄは、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム動脈硬化を含む、複数の併存疾患に合併する１つの心血管−メタボリック症候群である。
【００１１】
異常脂質血症及び糖尿病の一次治療は、一般に低脂肪及び低グルコース食、運動並びに減量を伴う。しかし、コンプライアンスはせいぜい中程度であり、そして疾患が進行すると、例えば、異常脂質血症にはスタチン類やフィブラート類のような脂質調節剤での、そしてインスリン抵抗性には血糖降下薬（例えば、スルホニル尿素又はメトホルミン）での、種々の代謝欠損の治療が必要になる。最近、有望な新しい種類の薬物が導入されているが、これは患者を患者自身のインスリンに再感作させ（インスリン増感剤）、これによって血中グルコース及びトリグリセリドレベルを正常に回復させて、かつ多くの症例では、外因性インスリンに対する要求を未然に排除するか、減少させるものである。ピオグリタゾン（pioglitazone）（アクトス（Actos）（商標））及びロシグリタゾン（rosiglitazone）（アバンディア（Avandia）（商標））は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）類のＰＰＡＲγアゴニストに属し、そして数カ国においてＮＩＤＤＭに対して承認されるこれらの種類で最初のものであった。しかしこれらの化合物は、稀ではあるが重篤な肝毒性（トログリタゾン（troglitazone）で見られる）を含む副作用を伴う。これらはまた、患者の体重を増加させる。したがって、安全性が高く副作用が低い、新しく、効果が高い薬物が至急必要とされている。最近の研究により、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαのアゴニズムから、治療潜在能力が増強された化合物、即ち、現在の治療法に比較してＨＤＬ−Ｃ上昇に及ぼす優れた効果を持ち、かつインスリンレベルの正常化に対する更なる好ましい効果を持つ、脂質プロフィールを改善するはずの化合物がもたらされるという証拠が得られている（Oliverら; Proc Nat Acad Sci USA 2001; 98:5306-11）。最近の観察はまた、トリグリセリドを減少させるＰＰＡＲαの周知の役割の他に、インスリン感作に対する独立したＰＰＡＲα介在効果が存在することを示唆している（Guerre-Milloら; J Biol Chem 2000; 275:16638-16642）。よって選択的ＰＰＡＲαアゴニスト、選択的ＰＰＡＲδアゴニスト又はＰＰＡＲα／δコアゴニストは、場合により更に穏やかなＰＰＡＲγアゴニズムと共に、純粋なＰＰＡＲγアゴニストで見られる体重増加のような副作用なしに優れた治療効果を示すことができよう。
【００１２】
本発明の新規な化合物は、ＰＰＡＲαに結合して選択的に活性化するため、又はＰＰＡＲαとＰＰＡＲδを同時にかつ非常に効率的に共活性化するため、そして薬物動態特性がはるかに改善されているため、当該分野において既知の化合物を上まわる。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲδ活性化の抗異常脂質血症作用と抗血糖作用を併せ持ち、そして場合により更にＰＰＡＲγに対してその抗血糖潜在能力を強化する穏やかな作用を有する。その結果として、ＨＤＬコレステロールが増加し、トリグリセリドが低下し（＝脂質プロフィールが改善）、そして血漿グルコース及びインスリンが減少する（＝インスリン増感）。更に、このような化合物はまた、ＬＤＬコレステロールを低下させ、血圧を降下させて、炎症性アテローム動脈硬化を抑制しうる。更には、このような化合物はまた、慢性関節リウマチ、変形性関節症、及び乾癬のような炎症性疾患を治療するのに有用であろう。複合異常脂質血症及びＴ２Ｄ症候群の多数の様相は、ＰＰＡＲα又はδ−選択的アゴニスト並びにＰＰＡＲδ及びαコアゴニストにより対処されるため、これらは、当該分野において既知の化合物に比較して治療潜在能力が増強されていることが期待される。
【００１３】
本発明の化合物は、更に既知化合物に比較して薬理学的性質の改善を示す。
【００１４】
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される種々の用語の意味と範囲を例示及び定義するために述べられる。
【００１５】
「アルキル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せにおいて、１〜２０個の炭素原子の、好ましくは１〜１６個の炭素原子の、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。
【００１６】
「低級アルキル」又は「Ｃ1-7−アルキル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せにおいて、１〜７個の炭素原子の、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価アルキル基のことをいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル及び本明細書に具体的に例示されている基のような基により更に例証される。
【００１７】
「低級アルケニル」又は「Ｃ2-7−アルケニル」という用語は、単独又は組合せにおいて、オレフィン結合と７個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１８】
「低級アルキニル」又は「Ｃ2-7−アルキニル」という用語は、単独又は組合せにおいて、三重結合と７個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、又は２−プロピニルである。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいう。
【００２０】
「フルオロ−低級アルキル」又は「フルオロ−Ｃ1-7−アルキル」という用語は、フッ素で単置換又は多置換されている、低級アルキル基のことをいう。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2及び本明細書に具体的に例示されている基である。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）のことをいう。「低級アルコキシ」又は「Ｃ1-7−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）のことをいう。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示されている低級アルコキシ基である。
【００２２】
「低級フルオロアルコキシ」又は「フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ」という用語は、フッ素で単置換又は多置換されている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。低級フルオロアルコキシ基の例は、例えば、−ＯＣＦ3、及び−ＯＣＨ2ＣＦ3である。
【００２３】
「アルキルチオ」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）のことをいう。「低級アルキルチオ」又は「Ｃ1-7−アルキルチオ」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）のことをいう。Ｃ1-7−アルキルチオ基の例は、例えば、メチルチオ又はエチルチオである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示されている低級アルキルチオ基である。
【００２４】
「モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ」という用語は、Ｃ1-7−アルキルで単置換又は二置換されている、アミノ基のことをいう。モノ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ基は、例えば、メチルアミノ又はエチルアミノを含む。「ジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ」という用語は、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はエチルメチルアミノを含む。好ましいのは、本明細書に具体的に例示されているモノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキルアミノ基である。
【００２５】
「カルボキシ−低級アルキル」又は「カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル」という用語は、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）で単置換又は多置換されている、低級アルキル基のことをいう。カルボキシ−低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ（カルボキシメチル）、−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ（カルボキシエチル）及び本明細書に具体的に例示されている基である。
【００２６】
「アルカノイル」という用語は、Ｒ’−ＣＯ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）のことをいう。「低級アルカノイル」又は「Ｃ1-7−アルカノイル」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）のことをいう。低級アルカノイル基の例は、例えば、エタノイル（アセチル）又はプロピオニルである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示されている低級アルカノイル基である。
【００２７】
「シクロアルキル」又は「Ｃ3-7−シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子を含む、飽和炭素環基を意味する。
【００２８】
「アリール」という用語は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、低級フルオロアルキル、低級アルコキシ、低級フルオロアルコキシ、アリール及び／又はアリールオキシによって、単置換又は多置換、特に単置換又は二置換されていてもよい、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、低級アルキル及び／又は低級アルコキシである。好ましいのは、具体的に例示されているアリール基である。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１、２又は３個の原子を含んでいてもよい、芳香族の５員又は６員環のことをいう。「ヘテロアリール」という用語は更に、例えば、インドール又はキノリンのような、２個の５員又は６員環を含む二環式芳香族基（ここで、一方又は両方の環は、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１、２又は３個の原子を含んでいてもよい）、あるいは、例えば、インドリニルのような、部分的に水素化された二環式芳香族基のことをいう。ヘテロアリール基は、「アリール」という用語に関連して前述されたような置換パターンを有していてもよい。好ましいヘテロアリール基は、例えば、チエニル及びフリルであり、そしてこれらは場合により、上述のように、好ましくはハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル及び／又は低級アルコキシで、置換されていてもよい。
【００３０】
「保護基」という用語は、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル、又はイミン誘導体のような基のことをいい、これらは、官能基の反応性を一時的にブロックするために使用される。周知の保護基は、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル若しくはジフェニルメチレン（これらは、アミノ基の保護に使用することができる）、又は低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステル類（これらは、カルボキシ基の保護に使用することができる）である。
【００３１】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間配置が異なる化合物である。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時には光学異性体と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３２】
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物と薬剤学的に許容しうる塩基（アルカリ塩、例えば、Ｎａ及びＫ塩、アルカリ土類塩、例えば、Ｃａ及びＭｇ塩、並びに、例えば、トリメチルアンモニウム塩のようなアンモニウム又は置換アンモニウム塩など）との塩を包含する。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語はまた、このような塩に関する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成することができるか、又は例えば、最初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。薬剤学的に許容しうる塩という用語はまた、薬剤学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００３４】
「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルは、特に好ましい。「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は更に、ヒドロキシ基が、無機又は有機酸（硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との対応するエステルに変換されている、生体に対して非毒性である、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３５】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００３６】
【化１５】
2008530154.tif 000005
【００３７】
［式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノよりなる群から選択され；そして
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち１つは、下記式：
【００３８】
【化１６】
2008530154.tif 000006
【００３９】
（式中、
Ｘ1は、−（ＣＲ14Ｒ15）、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択されるか、あるいは更に、
Ｘ1は、Ｘ2が−ＣＯＮＲ9−であるとき、−ＯＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択されるか；又は
Ｘ1は、Ｘ2が−ＮＲ9ＣＯ−であるとき、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択され；
Ｘ2は、−ＮＲ9ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ9−であり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ12であるが、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうち０、１又は２個は、Ｎであり、かつ他のものは、Ｃ−Ｒ12であり；
Ｒ10は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ12は、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルよりなる群から選択され；
Ｒ13は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ14は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１、２又は３である）で示される］で示される化合物、並びに全ての薬剤学的に許容しうるその塩及び／又はエステルに関する。
【００４０】
本発明の好ましい化合物は、例えば、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうち１又は２個が、Ｎであり、そして他のものが、Ｃ−Ｒ12である化合物である。この群に含まれるのは、例えば、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうち１個が、Ｎであり、そして他のものが、Ｃ−Ｒ12である化合物であり、即ち、ピリジル基を含む化合物を意味する。
【００４１】
特に好ましいのは、Ｙ1が、Ｎであり、そしてＹ2、Ｙ3及びＹ4が、Ｃ−Ｒ12である、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記式：
【００４２】
【化１７】
2008530154.tif 000007
【００４３】
で示される基を含む式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
本発明の更に別の好ましい化合物は、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうち２個が、Ｎであり、そして他のものが、Ｃ−Ｒ12である化合物であり、即ち、ピラジニル基又はピリミジニル基又はピリダジニル基を含む化合物を意味する。
【００４５】
特に好ましいのは、Ｙ1びＹ4が、Ｎであり、そしてＹ2及びＹ3が、Ｃ−Ｒ12である、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記式：
【００４６】
【化１８】
2008530154.tif 000008
【００４７】
で示されるピリミジニル基を含む式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
また好ましいのは、Ｙ1及びＹ3が、Ｎであり、そしてＹ2及びＹ4が、Ｃ−Ｒ12である、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記式：
【００４９】
【化１９】
2008530154.tif 000009
【００５０】
で示されるピラジニル基を含む式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
Ｒ12は、好ましくは、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルである。
【００５２】
本発明の更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｘ2が、−ＮＲ9ＣＯ−であり；
Ｘ1が、−（ＣＲ14Ｒ15）、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択され；
Ｒ9が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；そして
Ｒ15が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、化合物である。
【００５３】
この群の中で、Ｒ14が、Ｃ1-7−アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、そしてＲ15が、水素である化合物が、更に好ましい。特に好ましいのは、Ｘ1が、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−及び−Ｏ−（ＣＨＣＨ3）−ＣＨ2−よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
式（Ｉ）の別の群の好ましい化合物は、
Ｘ2が、−ＣＯＮＲ9−であり；
Ｘ1が、−（ＣＲ14Ｒ15）、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択され；
Ｒ9が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；そして
Ｒ15が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、化合物である。
【００５５】
この群の中で、Ｒ14が、Ｃ1-7−アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、そしてＲ15が、水素である化合物が、更に好ましい。特に好ましいのは、Ｘ2が、−ＣＯＮＲ9−であり、そしてＸ1が、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、及び−ＯＣＨ（ＣＨ3）−よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
特に好ましいのは、Ｒ9が水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
また好ましいのは、
Ｘ1が、−（ＣＲ14Ｒ15）、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択され；
Ｒ14が、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ15が、水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
本発明の別の群の好ましい化合物は、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、Ｃ−Ｒ12である化合物である。
【００５９】
Ｒ12は、好ましくは独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される。最も好ましいのは、Ｒ12が水素である化合物である。
【００６０】
好ましいのは更に、Ｒ6が、下記式：
【００６１】
【化２０】
2008530154.tif 000010
【００６２】
で示され、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルから選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
これらの化合物は、式（I-A）：
【００６４】
【化２１】
2008530154.tif 000011
【００６５】
で示される。
【００６６】
また好ましいのは、Ｒ5又はＲ7が、下記式：
【００６７】
【化２２】
2008530154.tif 000012
【００６８】
で示される、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
これらの化合物は、式（I-B）又は（I-C）：
【００７０】
【化２３】
2008530154.tif 000013
【００７１】
で示される。
【００７２】
更には、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００７３】
Ｒ2及びＲ3が、相互に独立に、水素又はメチルである、式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。また好ましいのは、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一方がメチルである、式（Ｉ）の化合物である。更に好ましいのは、Ｒ2及びＲ3がメチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
整数ｍは、０又は１である。好ましいのは、ｍが０である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
整数ｎは、０、１、２又は３である。好ましいのは、ｎが０である、式（Ｉ）の化合物である。しかし、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００７６】
Ｒ13がアリールである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。更に好ましいのは、Ｒ13が、非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノから選択される１〜３個の基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ13が、置換フェニル（ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルコキシで置換されている）である化合物は、特に好ましい。
【００７７】
式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、以下である：
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−［４−（ビフェニル−４−イルカルバモイルメトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−（４−｛３−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−（４−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エチル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、及び
［rac］−２−メチル−２−［２−メチル−４−（１−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸。
【００７８】
本発明の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下である：
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、及び
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸。
【００７９】
特に好ましいのはまた、以下の本発明の式（Ｉ）の化合物である：
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、及び
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸。
【００８０】
更には、式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤でのクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、これらの形全てを包含する。
【００８２】
当然ながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成させることができる、生理学に許容しうる、そして代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００８３】
本発明の更に別の態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、この方法は、
ａ）式（II）：
【００８４】
【化２４】
2008530154.tif 000014
【００８５】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、上記と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうち１つは、−Ｘ1−ＣＯＯＨである］で示される化合物を、式（III）：
【００８６】
【化２５】
2008530154.tif 000015
【００８７】
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-1）：
【００８８】
【化２６】
2008530154.tif 000016
【００８９】
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち１つは、下記式：
【００９０】
【化２７】
2008530154.tif 000017
【００９１】
で示され、そして式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、及び
場合によりエステル基を加水分解することにより、式（I-1）［ここで、Ｒ1は、水素である］の化合物を得ること、あるいは
ｂ）式（IV）：
【００９２】
【化２８】
2008530154.tif 000018
【００９３】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、上記と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうち１つは、−Ｘ1−ＮＨＲ9（ここで、Ｘ1及びＲ9は、上記と同義である）である］で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００９４】
【化２９】
2008530154.tif 000019
【００９５】
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-2）：
【００９６】
【化３０】
2008530154.tif 000020
【００９７】
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち１つは、下記式：
【００９８】
【化３１】
2008530154.tif 000021
【００９９】
で示され、そして式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、及び
場合によりエステル基を加水分解することにより、式（I-2）［ここで、Ｒ1は、水素である］の化合物を得ることを特徴とする。
【０１００】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。このような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群、シンドロームＸ、肥満、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（例えば、クローン病、炎症性腸疾患、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞／線維化、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患、並びに例えば、アルツハイマー病又は認知機能の障害／改善しうる認知機能のような炎症性要素を有する疾患など）、並びに増殖性疾患（例えば、脂肪肉腫、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌及び乳癌のような癌）である。低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、メタボリック症候群及びシンドロームＸの治療用医薬としての使用が好ましい。
【０１０１】
したがって本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、薬剤組成物に関する。
【０１０２】
更に、本発明は、治療活性物質として、特に、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための上記と同義の化合物に関する。このような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群、シンドロームＸ、肥満、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患など）、並びに増殖性疾患である。
【０１０３】
別の実施態様において、本発明は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、そしてこの方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群、シンドロームＸ、肥満、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患など）、並びに増殖性疾患である。
【０１０４】
本発明は更に、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための上記と同義の化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群、シンドロームＸ、肥満、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患など）、並びに増殖性疾患である。
【０１０５】
更に、本発明は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための上記と同義の化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群、シンドロームＸ、肥満、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患など）、並びに増殖性疾患である。このような医薬は、上記と同義の化合物を含む。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、本文若しくは実施例に引用されている文献に記載されている方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【０１０７】
一般構造（Ｉ）を持つ化合物、特に式（Ia）〜（Ih）の化合物の合成は、スキーム１〜スキーム３に記載される。スキーム４は、スキーム１、２及び３にカバーされない中間体の合成を記載する。スキーム５〜スキーム８は、シントン（１０）及び（１１）（スキーム１）の、シントン（１０）（スキーム２）の、並びにシントン（１０）（スキーム３）の合成を記載する。
【０１０８】
一般構造（Ｉ）を持つ化合物、特に酸素原子から始まるＸ1を持つ式（Ia）及び（Ib）の化合物の合成は、スキーム１により達成することができる。置換基のＲ、Ｒ’は、詳細には請求の範囲と同義の置換基に対応する。
【０１０９】
ヒドロキシアルデヒド又はヒドロキシアリールアルキルケトン（１）は、既知であるか、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。炭酸カリウム又はセシウムのような塩基の存在下での、アセトン、メチル−エチルケトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中での、室温と１４０℃の間の温度範囲での、フェノール（１）と式（２）のアルファハロエステルとの反応によって、対応するエーテル化合物（３）が得られる（工程ａ）。例えば、メタクロロ過安息香酸での、ジクロロメタンのような溶媒中でのバイヤー・ビリガー（Baeyer Villiger）酸化によって、化合物（４）が得られる（工程ｂ）。フェノール（４）は、保護アミノアルコール（５）と、例えば、試薬としてトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル、ジイソプロピル又はジエチルとの光延反応を介して反応させることができる；この変換は、好ましくはトルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、周囲温度で行われ、続いて場合によりＮ−アルキル化（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中の水素化ナトリウム及び反応性アルキルハロゲン化物／メシラート又はトリフラート）及び脱保護（例えば、０℃〜ＲＴで、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2、又はジオキサン中のＨＣｌ）を行って、アミノ化合物（８）が得られる（工程ｃ及びｄ）。あるいは、フェノール（４）を、シントン（６）又は（７）と、遊離ヒドロキシ基が存在するならば、例えば、光延反応を介して反応させることができる；あるいは、これらが、ハロゲン化物、メシラート、トシラート又はトリフラート残基を持つならば、シントン（６）又は（７）は、フェノール（４）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン又はメチル−エチルケトンのような溶媒中で、炭酸セシウム又はカリウムのような弱塩基の存在下で、室温〜１４０℃の範囲の温度で、好ましくは約５０℃で反応させることにより、対応する保護エーテル化合物を得ることができる（工程ｅ）。
【０１１０】
【化３２】
2008530154.tif 000022
【０１１１】
使用されるシントンに応じて、標準的脱保護、又は標準的脱保護とこれに続く酸化により、酸（９）が得られる（工程ｆ、ｇ）（例えば、アルデヒドへのスワーン（Swern）酸化：塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、ジクロロメタン中、−７８℃〜室温；続いて亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物による、tert−ブタノール／水（２：１）中、２−メチル−２−ブテンの存在下で室温での酸への酸化）。アミン（８）又は酸（９）は、キラルであってよく、そして場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーによって、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。アミノ（８）又は酸（９）と酸（１０）又はアミン（１１）との縮合は、アミド形成に関する周知の手順［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩及び場合により４−ジメチルアミノ−ピリジンの、ジクロロメタン中で、０℃と室温の間の温度での使用など］を用いて実施することにより、化合物（Ia）（工程ｈ）又は（Ib）（工程ｉ）を得ることができる。これらは、場合により標準的な手順によって、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中での処理によって、加水分解して、カルボン酸（Ia）又は（Ib）を得ることができる。Ｒ1がtert−ブチルに等しい場合には、例えば、トリフルオロ酢酸、アニソールでの、ジクロロメタンのような溶媒中での、室温と溶媒の還流温度の間での処理によって、カルボン酸（Ia）又は（Ib）が得られる。
【０１１２】
同じ反応系列を持つ類似の反応スキームは、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ic）又は（Id）の化合物にいたる一連の異性体化合物に当てはまる。
【０１１３】
【化３３】
2008530154.tif 000023
【０１１４】
一般構造（Ｉ）を持つ化合物、特に炭素原子から始まるＸ1置換基、及び−ＣＯＮＲ9−に等しいＸ2を持つ式（Ie）の化合物の合成は、スキーム２により達成することができる。置換基のＲ、Ｒ’は、詳細には請求の範囲と同義の置換基に対応する。
【０１１５】
【化３４】
2008530154.tif 000024
【０１１６】
アルデヒド又はケトンフェノール（１）は、既知であるか、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。化合物（１）は、活性化エステル化合物（２）との炭酸カリウム又はセシウムのような塩基の存在下での、アセトン、メチル−エチルケトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中での、室温と１４０℃の間の温度範囲での反応により、アルデヒド又はケトン（３）に変換することができる。特定のケトン前駆体（１）が入手できない場合には、例えば、フェノール性ＯＨ官能基にＳＥＭ保護基（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）を持つ保護アルデヒド化合物（１）への適切なグリニャール試薬の付加と、これに続く、例えば、ｍ−クロロ−過安息香酸、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン  １−オキシル）及び臭化テトラブチルアンモニウムを用いた、ジクロロメタン中で、好ましくは０℃と室温の間での、こうして生成したグリニャール付加物の酸化、並びに標準的な脱保護反応によって、遂に望まれるケトン化合物（１）が得られる。アルデヒド又はケトン（３）は、以下の反応系列により酸（７）、（８）、又は（９）に変換することができる：ｉ）例えば、試薬として化合物（４）と、例えば、塩基としてカリウムtert−ブトキシドとの、テトラヒドロフランのような溶媒中でのウィッティッヒ（Wittig）反応と、これに続く弱酸加水分解及び酸化（例えば、亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、tert−ブタノール／水（２：１）中、２−メチル−２−ブテンの存在下で室温で）による（工程ｂ）；ii）例えば、試薬として化合物（５）と、例えば、塩基として水素化ナトリウムとの、テトラヒドロフランのような溶媒中でのホルナー（Horner）反応と、続いての水素化及びエステル官能基の加水分解による（工程ｃ）；iii）例えば、試薬としてアセタール（６）と、例えば、塩基としてカリウムtert−ブトキシドとのテトラヒドロフランのような溶媒中でのテトラヒドロフランのような溶媒中でのウィッティッヒ反応と、続いての二重結合の水素化、アセタール官能基の加水分解、及び例えば、上述のような酸への酸化による（工程ｄ）。酸（７）、（８）、又は（９）は、キラルであってよく、そして場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーによって、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。
【０１１７】
酸（７）、（８）、又は（９）とアミン（１０）との縮合は、アミド形成に関する周知の手順［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩及び場合により４−ジメチルアミノ−ピリジンの、ジクロロメタン中で、０℃と室温の間の温度での使用など］を用いて実施することにより、式（Ie）の化合物が得られる（工程ｅ）。これらは、場合により標準的な手順によって、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中での処理によって、加水分解して、カルボン酸（Ie）を得ることができる。Ｒ1がtert−ブチルに等しい場合には、例えば、トリフルオロ酢酸、アニソールでの、ジクロロメタンのような溶媒中での、室温と溶媒の還流温度の間での処理によって、カルボン酸（Ie）が得られる。
【０１１８】
同じ反応系列を持つ類似の反応スキームは、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（If）の化合物にいたる一連の異性体化合物に当てはまる。
【０１１９】
【化３５】
2008530154.tif 000025
【０１２０】
一般構造（Ｉ）を持つ化合物、特にアルキレン鎖であるＸ1、及びＮＲ9ＣＯに等しいＸ2を持つ式（Ig）の化合物の合成は、スキーム３により達成することができる。置換基のＲ、Ｒ’は、詳細には請求の範囲と同義の置換基に対応する。
【０１２１】
【化３６】
2008530154.tif 000026
【０１２２】
アルデヒド又はケトンフェノール（１）は、既知であるか、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。化合物（１）は、活性化エステル化合物（２）との炭酸カリウム又はセシウムのような塩基の存在下での、アセトン、メチル−エチルケトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中での、室温と１４０℃の間の温度範囲での反応により、アルデヒド又はケトン（４）に変換することができる。あるいは、保護官能基を、化合物（１）のフェノール性ヒドロキシ基に結合させることにより、保護基に等しいＲ”を持つ化合物（４）をもたらすことができる（工程ａ）。使用される合成経路に応じて、このような保護基は、合成の後の段階で除去し、続いて上述のように活性化エステル化合物（２）を結合させることができる（例えば、スキーム４を参照のこと）。特定のケトン前駆体（１）が入手できない場合には、例えば、ＳＥＭ（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）保護基を持つ保護アルデヒド化合物（４）への適切なグリニャール試薬の付加と、これに続く、例えば、ｍ−クロロ−過安息香酸、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル）及び臭化テトラブチルアンモニウムを用いる、ジクロロメタン中で、好ましくは０℃と室温の間での、こうして生成したグリニャール付加物の酸化によって、遂にフェノール残基に保護官能基を持つケトン化合物（４）が得られる。
【０１２３】
アルデヒド又はケトン（４）は、オキシム形成と、これに続く、例えば、白金触媒の存在下での接触水素化による還元によって、第１級又は第２級アミン化合物（７）に変換することができる（工程ｂ）。ケトン（４）は、例えば、ｐ−メトキシ−ベンジルアミンでのイミン形成、有機リチウム又は有機マグネシウム試薬の付加と、これに続くＣＡＮ（硝酸セリウム（IV）アンモニウム）でのｐ−メトキシ−ベンジルアミン残基の脱保護により第３級アミン化合物（７）に変換することができる。水素とは異なるＲ9置換基を持つアミン化合物（７）へのアミン化合物（７）の変換は、例えば、遊離アミノ基へのＢＯＣ保護官能基の結合により実施することができる。ＢＯＣ保護アミン化合物（７）は、水素化ナトリウム及び反応性アルキルハロゲン化物／メシラート又はトリフラートを用いて窒素でアルキル化することによって、標準的なＢＯＣ脱保護（０℃〜ＲＴで、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2、又はジオキサン中のＨＣｌ）後に、水素とは異なるＲ9置換基を持つ化合物（７）を得ることができる。酸（５）又は（６）は、適切に保護された化合物（４）から、スキーム２において酸（７）、（８）、及び（９）の調製に関して略述されたような反応系列により、調製することができる（工程ｃ）。例えば、２−トリメチルシラニル−エトキシメチル残基であるＲ”を持つ酸（５）又は（６）は、標準的ワインレブ（Weinreb）合成により、芳香族残基とカルボニル官能基の間に、場合により置換されたアルキレン鎖を持つ、化合物（４）に対応するアルデヒド又はアルキルケトンに変換することができる：ｉ）メトキシ−メチルアミンでのワインレブアミド形成；ii）有機リチウム試薬又は水素化ジイソブチルアルミニウムとの反応。このようなアルデヒド及びケトン前駆体は、化合物（７）への化合物（４）の変換について上述されたものと類似の反応系列により、ＮＨＲ9残基と中央の芳香族単位の間に、場合により置換されたアルキレン鎖を持つアミノ化合物（８）又は（９）に変換することができる（工程ｄ）。アミン（７）、（８）、又は（９）は、キラルであってよく、そして場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーによって、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。アミン（７）、（８）、又は（９）と酸（１０）との縮合は、アミド形成に関する周知の手順［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩及び場合により４−ジメチルアミノ−ピリジンの、ジクロロメタン中で、０℃と室温の間の温度での使用など］を用いて実施することにより、化合物（Ig）を得ることができる（工程ｅ）。これらは、場合により標準的な手順によって、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中での処理によって、加水分解して、式（Ig）のカルボン酸を得ることができる。Ｒ1がtert−ブチルに等しい場合には、例えば、トリフルオロ酢酸、アニソールでの、ジクロロメタンのような溶媒中での、室温と溶媒の還流温度の間での処理によって、カルボン酸（Ig）が得られる。
【０１２４】
同じ反応系列を持つ類似の反応スキームは、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ih）の化合物にいたる一連の異性体化合物に当てはまる。
【０１２５】
【化３７】
2008530154.tif 000027
【０１２６】
スキーム４は、中央の芳香族残基とアミド単位の間のアルキレン鎖に第３級炭素中心を持つ中間体の合成を記述している。これらの中間体は、スキーム１、２又は３において未だ記述されていない。
【０１２７】
化合物（５）、若しくは（６）（スキーム３）又は化合物（９）（スキーム２、しかしオキシ酢酸頭部基の代わりに保護官能基を持つ）に対応する、酸（１）は、酸官能基に対してアルファの炭素で、標準的なエノラートアルキル化の化学を用いてモノ−及び／又はジアルキル化することができる：酸で、例えば、ＬＤＡ又はリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基と、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中で形成したジアニオンを介し、続いて１個又は連続した２個の異なるアルキルハロゲン化物を添加するが、反応は好ましくは−７８℃と室温の間で実施し、続いて加水分解を行うか；あるいはオプションとして、このような反応は、対応するエステルで、モノ−アニオンを介して実施することができるかのいずれかであり；そして酸（２）は、直接又はエステル加水分解後に得られる（工程ａ）。キラルな酸（２）は、例えば、［Evans, David A.ら; Journal of Organic Chemistry (1990), 55(26), 6260-8］に記載されているように、エナンチオ選択的アルキル化反応の周知の方法論を用いて、高いエナンチオマー純度で調製することができる：酸は、エナンチオマーとして純粋なＮ−アシル  １，３−オキサゾリジン−２−オンに変換し、続いて、塩基として、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びアルキル化剤としてヨウ化アルキルとの、テトラヒドロフランのような溶媒中で、およそ−７８℃の温度でのアルキル化反応を行い、そして次に加水分解する。第３級中心が形成される場合には、Ｏ−アルキル化が支配的かもしれない；そしてＣ−アルキル化生成物は、Ｏ−アルキル化生成物から、［Suzuki, Tatsuoら; Tetrahedron Letters (2003), 44(18), 3713-3716］に記載されているように、二塩化メチル−アルミニウムとの、トルエンのような溶媒中で、およそ−７８℃の温度での反応により形成することができる。
【０１２８】
【化３８】
2008530154.tif 000028
【０１２９】
酸（２）は、アルコキシ酢酸頭部基を持つ酸（２）に変換することができ、そしてスキーム１、２及び３に記載されているように、例えば、ｉ）エステル形成；ii）脱保護；iii）スキーム１に記載されているようなアルファ−ハロ  tert−ブチルエステルとの縮合；iv）選択的エステル加水分解により、アミド形成反応に使用することができる。あるいは、酸（２）は、例えば、試薬としてボラン／テトラヒドロフランを用いて、第１級アルコールに還元することができる（工程ｂ）。脱保護と、これに続くスキーム１に記載されているようなアルファ−ハロエステルとの縮合により、次に化合物（４）が得られる（工程ｃ）。
【０１３０】
例えば、スワーン（Swern）条件（塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、ジクロロメタン中、−７８℃〜室温）を用いる、化合物（４）の酸化により、化合物（５）が得られる（工程ｄ）。化合物（５）は、場合により、例えば、化合物（４）（スキーム２）を試薬として用いた、例えば、塩基としてカリウムtert−ブトキシドとの、テトラヒドロフランのような溶媒中でのウィッティッヒ反応と、これに続く弱酸加水分解により、１個の炭素を伸長することができる（工程ｅ）。場合により、この伸長手順は、第２の（ＣＨ2）残基を導入するために、化合物（６）で反復することができる。アルデヒド（５）及び（６）は、スキーム３において化合物（７）への化合物（４）について記載された変換と同様に、アミノ化合物（７）及び（８）に変換することができる。あるいは、化合物（６）又はもう１個の（ＣＨ2）基を含む化合物（６）は、例えば、亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物を、tert−ブタノール／水（２：１）中で２−メチル−２−ブテンの存在下で室温で用いて、対応する酸（９）に酸化することができる（工程ｇ）。アミン（７）及び（８）、アルコキシ酢酸頭部基を持つ酸（２）並びに酸（９）は、キラルであってよく、そして場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーによって、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。
【０１３１】
アミン（７）及び（８）並びに酸（９）は、スキーム１、２及び３に記載されているように、アミド形成反応に使用することができる。
【０１３２】
スキーム５〜スキーム８は、シントン（１０）及び（１１）（スキーム１）の、シントン１０（スキーム２）の、並びにシントン（１０）（スキーム３）の合成を記載する。
【０１３３】
【化３９】
2008530154.tif 000029
【０１３４】
ピリジン（５）は、ケトン（１）から３工程合成で合成することができる（スキーム５）。ケトン（１）とパラホルムアルデヒド及びジメチルアミン塩酸塩とのエタノールのような溶媒中の混合物を、３７％  ＨＣｌのような酸の存在下で２〜１０時間加熱還流することにより、アミノケトン（２）が得られる（工程ａ）。化合物（２）と３−アミノクロトン酸エステル（３）との酢酸中で２〜８時間の還流温度での反応によって、エステル（４）が得られる（工程ｂ）が、これを加水分解（アルカリ水酸化物；ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＳＯのような溶媒中）することにより、酸（５）を得ることができる（工程ｃ）。あるいはピリジン（４）は、［Al-Saleh, Balkis; Abdelkhalik, Mervat Mohammed; Eltoukhy, Afaf Mohammed; Elnagdi, Mohammed Hilmy. 複素環合成におけるエナミノン；２，３，６−三置換ピリジン、６−置換−３−アロイルピリジン及び１，３，５−トリアロイルベンゼンの新しいレジオ選択的合成, Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(5), 1035-1038］に記載されている以下の手順により合成することができる。二置換ピリジン（４）は、［Katsuyama, Isamu; Ogawa, Seiya; Yamaguchi, Yoshihiro; Funabiki, Kazumasa; Matsui, Masaki; Muramatsu, Hiroshige; Shibata, Katsuyoshi, ４−（トリフルオロメチル）ピリジンの便利でレジオ選択的な合成, Synthesis (1997), (11), 1321-1324］に記載されている手順により調製することができる。
【０１３５】
【化４０】
2008530154.tif 000030
【０１３６】
ピリミジン酸（６）の合成は、スキーム６に記載されている。３−オキソ−エステル（１）とオルトギ酸トリエチルとの、無水酢酸中での室温〜還流温度での１〜８時間の反応によって、３−エトキシ−アクリル酸エステル（３）のＥ／Ｚ混合物が得られる（工程ａ）。ジケトエステル（２）を、メチルトリフラートと、炭酸セシウムの存在下でアセトニトリル中で反応させることにより、Ｏ−メチル化生成物（３）が得られ（工程ｂ）［S.W. McCombieら, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003), 567-571］、よって置換エノールエーテル（３）（Ｒ12'はＨでない）が得られる。アミジン塩酸塩（４）との、エタノール中でのアルカリtert−ブトキシドの存在下での室温での反応によって、エステル（５）に到達できる（工程ｃ）。エステル（５）は、加水分解（アルカリ水酸化物；ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＳＯのような溶媒中）することにより、酸（６）を得ることができる（工程ｄ）。
【０１３７】
【化４１】
2008530154.tif 000031
【０１３８】
酸（４）及びアミン（５）の一般合成法は、スキーム７に図解される。ボロン酸（１）及び４−ハロ−安息香酸誘導体（２）、６−ハロ−ピリダジン−３−カルボン酸誘導体（２）、５−ハロ−ピラジン−２−カルボン酸誘導体（２）、６−ハロ−ニコチン酸誘導体（２）、５−ハロ−ピリジン−２−カルボン酸誘導体（２）、２−ハロ−ピリミジン−５−カルボン酸誘導体（２）若しくは５−ハロ−ピリミジン−２−カルボン酸誘導体（２）又は対応する場合により置換されているハロ−アニリノ化合物（６）との、Ｐｄ（ＰｈＰ）4又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）［（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（II）×ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）］による、トルエン、ジメトキシエタン、エタノール又はＤＭＦ中での、炭酸セシウム、炭酸カリウム又はフッ化セシウムの存在下での、室温〜９０℃での２〜８時間の鈴木カップリングによって、エステル（３）、酸（４）又はアニリン（５）が得られる（工程ａ、ｄ）。エステル又は酸（２）は、市販されているか、又は当業者には知られている方法により調製することができる。エステル（３）は、加水分解（アルカリ水酸化物；ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＳＯのような溶媒中）することにより、酸（４）を得ることができる（工程ｂ）。クルチウス（Curtius）転位を利用することにより、酸（４）を類似のＢＯＣ保護アニリンに変換することができる；最初に、例えば、塩化オキサリル／ＤＭＦによりジクロロメタン中で酸塩化物を合成する。次にＤＭＦ／ジクロロメタン中でのアジ化ナトリウムとの反応と、これに続く２−メチル−２−プロパノールの存在下での加熱還流によって、ＢＯＣ保護アニリンが得られる。あるいは、このようなＢＯＣ保護アニリンは、酸（４）から、２−メチル−２−プロパノール中で、トリエチルアミン及び無水４−トルエンスルホン酸の存在下で、およそ１００℃の温度での、アジ化ジフェニルホスホリルでの処理によって、ワンポット法で得ることができる。水素化ナトリウムの存在下で、ＤＭＦのような溶媒中で、Ｒ9−ハロゲン化物でのこれらのＢＯＣ保護アニリンのアルキル化と、これに続くジオキサン中でＴＦＡ又はＨＣｌでのＢＯＣ脱保護によって、アニリン（５）が得られる（工程ｃ）。
【０１３９】
【化４２】
2008530154.tif 000032
【０１４０】
鎖長ｎが１に等しい、スキーム８のアルコール（１）［例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中）を−３０℃〜室温で３０分〜３時間、ＴＨＦのような溶媒中で用いてのエステル（３）の還元により得られる（スキーム７）］は、当該分野において周知の方法により、例えば、適切な脱離基、例えば、ハロゲン化物（（２）、工程ａ）への第１級アルコールの変換と、これに続くニトリル（３）を生成するためのシアン化物との反応（工程ｂ）及び酸（４）への鹸化（工程ｃ）により、ｎ＋１個の炭素原子の鎖長を持つ類似体に変換することができる。酸（４）は、例えば、テトラヒドロフラン中でジボランを用いることにより、第１級アルコール（５）（Ｒ10＝Ｈ、Ｒ11＝Ｈ）へと更に変換することができる（工程ｄ）。場合により、このようなアルコール（５）は、アルコール（１）から（５）について記載された合成法を反復することにより、ｎ＋１個の炭素原子の鎖長へと伸長することができる。水素とは異なる置換基Ｒ10及び／又はＲ11を導入するために、シアノ中間体（３）は、アルキルグリニャール試薬：Ｒ10ＭｇＸと、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、０℃から溶媒の還流温度の間で反応させることにより、対応するＲ10ＣＯ−アルキルケトン（６）（工程ｅ）を生成するか、又は水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させることにより、対応するアルデヒド（６）（Ｒ10＝Ｈ）を生成することができる。エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中でアルキルリチウム試薬：Ｒ11Ｌｉでの化合物（６）の処理により、アルコール（５）が得られる（工程ｆ）；テトラヒドロフラン又はエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムでの、あるいはエタノール又はメタノールのような溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムでの、好ましくは−１５℃と４０℃の間の温度での化合物（６）の処理によって、Ｒ11＝Ｈであるアルコール（５）が得られる（工程ｆ）。キラル中心を含む、このアルコール化合物（５）は、場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーによって、あるいは光学的に純粋な酸で誘導体化してエステルを生成し、これは従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができるため、次にエナンチオマーとして純粋なアルコール（５）に変換して戻すことによって、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。スキーム８の対応する第２級アルコール（５）へのケトン（６）の還元はまた、例えば、Coreyら（E.J. Corey, R.K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553）の、キラル触媒としてボラン−ジメチルスルフィド複合体及び（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンでの、テトラヒドロフラン中での、好ましくは−７８℃と周囲温度の間の温度での処理により、あるいはBrownら（P.V. Ramachandran, B. Gong, A.V. Teodorovic, H.C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074）により、（＋）−又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェリル−ボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）での処理により、エナンチオ選択的なやり方で行うことにより（Ｒ）−又は（Ｓ）−アルコール（５）が得られる。アルデヒド（６）（Ｒ10＝Ｈ、ｎ＝０）もまた、第１級アルコール（１）から、当該分野���おいて既知の方法により、例えば、ジクロロメタン中で、好ましくは室温とジクロロメタンの還流温度の間の温度で、クロロクロム酸ピリジニウムでの処理により、又はジクロロメタンのような溶媒中で、好ましくは室温で、二酸化マンガンでの処理により、合成することができる（工程ｇ）。これらのアルデヒド（６）は、アルキル有機金属化合物との、好ましくは上述の条件下での反応を介して、対応する第２級アルコール（５）に変換することができる。最終的に、スキーム８のアルコール（５）は、例えば、ジクロロメタン中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、好ましくは−２０℃と室温の間の温度範囲でのメタンスルホニルクロリドでの処理により、又はジクロロメタン中で、０℃〜室温での塩化チオニルでの処理により、又は四塩化炭素若しくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンとの、テトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは室温と溶媒の還流温度の間の温度範囲での反応により、又はジクロロメタン中で、−３０℃と室温の間でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物、２，６−ルチジン及び４−ジメチルアミノピリジンでの処理により、それぞれメタン−スルホナート、トリフラート、塩化物又は臭化物として式（７）の化合物を得ることによって、式（７）の化合物に変換することができる（工程ｈ）。式（７）の化合物は、ＤＭＡ、ＤＭＦ又はジクロロメタンのような溶媒中で、室温で、過剰の対応するアミンにより、アミン（８）に更に変換（反応工程ｉ）することができる。
【０１４１】
アルファ−単置換又は二置換酸（９）（Ｒ10及び／又はＲ11はＨでない）は、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）又はリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基での、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中での処理と、これに続く１個又は連続した２個の異なるアルキルハロゲン化物の添加（反応は、好ましくは−７８℃と室温の間で実施される）により、化合物（４）のエステルを介して合成することができ、続いて酸（９）へと加水分解される（工程ｋ）。化合物（９）は、キラルであってよく、そして場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーによって、あるいは光学的に純粋な酸で誘導体化してエステルを生成し、これは従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができるため、次にエナンチオマーとして純粋なアルコールに変換して戻すことによって、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。更には、（４）のキラルアミドに、当業者には周知の不斉アルキル化を行うことができる。
【０１４２】
一般式（Ｉ）の化合物は、１個以上の立体中心を含むことができ、そして場合により、当該分野において周知の方法により、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、キラル溶離剤でのクロマトグラフィーにより、あるいは光学的に純粋なアルコールで誘導体化してエステルを生成し、これは従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができるため、次にエナンチオマーとして純粋な酸（Ｉ）（Ｒ1＝Ｈ）に変換して戻すことにより、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。更に、ラセミ化合物は、例えば、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンのような、光学的に純粋なアミンとの結晶化により、ジアステレオマー塩を介してその対掌体に分離することができる。
【０１４３】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために行った。
【０１４４】
実施したアッセイに関する基礎的な情報は、Nichols JSら、「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド結合ドメインのためのシンチレーション近接アッセイ法の開発」, (1998) Anal. Biochem. 257:112-119に見い出すことができる。
【０１４５】
ヒトＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲα並びにマウスＰＰＡＲγの完全長ｃＤＮＡクローンは、ＲＴ−ＰＣＲにより、それぞれヒト脂肪及びマウス肝臓ｃＲＮＡから入手して、プラスミドベクターにクローン化し、そしてＤＮＡ配列決定により検証した。細菌及び哺乳動物発現ベクターは、ＰＰＡＲδ（ａａ１３９〜４４２）、ＰＰＡＲγ（ａａ１７４〜４７６）及びＰＰＡＲα（ａａ１６７〜４６９）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合した、グルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメインタンパク質を産生させるために作成した。これを達成するために、ＬＢＤをコードするクローン化配列の一部を、完全長クローンからＰＣＲにより増幅し、次にプラスミドベクターにサブクローン化した。最終クローンは、ＤＮＡ配列分析により検証した。
【０１４６】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現、及び精製は、大腸菌（E. coli）株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞で、標準法（参照：分子生物学における最新プロトコール（Current Protocols in Molecular Biology）, Wiley Press, Ausubelら編）により実施した。
【０１４７】
放射性リガンド結合アッセイ
ＰＰＡＲδ受容体結合は、ＨＮＭ１０（５０mMヘペス（Hepes）、ｐＨ７．４、１０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＭｇＣｌ2、０．１５mg/ml脂肪酸不含ＢＳＡ及び１５mM  ＤＴＴ）中で評価した。９６ウェルの各反応において、５００ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ融合タンパク質及び放射性リガンド、例えば、２００００dpm｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル−ジトリチオメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸を、振盪により１０μgのＳＰＡビーズ（ファルマシア・アマシャム（PharmaciaAmersham））に５０μlの最終容量で結合させた。生じたスラリーをＲＴで１時間インキュベートして、１３００ｇで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含む上清を除去して、受容体でコーティングされたビーズを含む半乾きのペレットを５０μlのＨＮＭに再懸濁した。放射性リガンドを加えて、この反応液をＲＴで１時間インキュベートして、試験化合物の存在下で実施したシンチレーション近接計数を測定した。全ての結合アッセイは、９６ウェルプレートで実施して、結合リガンドの量は、パッカード・トップカウント（Packard TopCount）でオプチプレート（OptiPlates）（パッカード（Packard））を用いて測定した。用量作用曲線は、三重測定で１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度の範囲内で作成した。
【０１４８】
ＰＰＡＲα受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０mMトリス（Tris）−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸不含ＢＳＡ及び１０mM  ＤＴＴ）中で評価した。９６ウェルの各反応において、１４０ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質を、振盪により１０μgのＳＰＡビーズ（ファルマシア・アマシャム）に５０μlの最終容量で結合させた。生じたスラリーをＲＴで１時間インキュベートして、１３００ｇで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含む上清を除去して、受容体でコーティングされたビーズを含む半乾きのペレットを５０μlのＴＫＥに再分散させた。放射性リガンド結合には、例えば、１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸又は２，３−ジトリチオ−２（Ｓ）−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を５０ulとして加えて、この反応液をＲＴで１時間インキュベートし、そしてシンチレーション近接計数を実施した。全ての結合アッセイは、９６ウェルプレートで実施して、結合リガンドの量は、パッカード・トップカウントでオプチプレート（パッカード）を用いて測定した。非特異結合は、１０-4Ｍ非標識化合物の存在下で測定した。用量作用曲線は、三重測定で１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度の範囲内で作成した。
【０１４９】
ＰＰＡＲγ受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸不含ＢＳＡ及び１０mM  ＤＴＴ）中で評価した。９６ウェルの各反応において、１４０ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質を、振盪により１０μgのＳＰＡビーズ（ファルマシア・アマシャム）に５０ulの最終容量で結合させた。生じたスラリーをＲＴで１時間インキュベートして、１３００ｇで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含む上清を除去して、受容体でコーティングされたビーズを含む半乾きのペレットを５０ulのＴＫＥに再分散させた。放射性リガンド結合には、例えば、１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を５０μlとして加えて、この反応液をＲＴで１時間インキュベートし、そしてシンチレーション近接計数を実施した。全ての結合アッセイは、９６ウェルプレートで実施して、結合リガンドの量は、パッカード・トップカウントでオプチプレート（パッカード）を用いて測定した。非特異結合は、１０-4Ｍ非標識化合物の存在下で測定した。用量作用曲線は、三重測定で１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度の範囲内で作成した。
【０１５０】
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ
ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）は、１０％  ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で３７℃で９５％Ｏ2：５％ＣＯ2雰囲気で増殖させた。細胞は、６ウェルプレートに１０5細胞／ウェルの密度で接種し、次にｐＦＡ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ、ｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ又はｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現プラスミド＋レポータープラスミドのいずれかでバッチトランスフェクトした。トランスフェクションは、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬（ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ（Roche Molecular Biochemicals））で推奨プロトコールにより達成した。トランスフェクションの６時間後、トリプシン処理により細胞を回収して、９６ウェルプレートに１０4細胞／ウェルの密度で接種した。細胞が付着できるように２４時間後、培地を除去して、試験物質又は対照リガンドを含む１００ulのフェノールレッド不含培地で置換した（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。物質と共に２４時間細胞をインキュベート後、５０μlの上清を廃棄して、細胞を溶解してルシフェラーゼ反応を開始するために、次に５０μlのルシフェラーゼ恒明試薬（Luciferase Constant-Light Reagent）（ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ）を加えた。ルシフェラーゼのルミネセンスは、パッカード・トップカウントで測定した。試験物質の存在下での転写活性化は、この物質の非存在下でインキュベートした細胞の活性化の何倍かで表現した。ＥＣ50値は、ＸＬfitプログラム（ＩＤビジネス・ソリューションズ社（ID Business Solutions Ltd.）、英国）を用いて算出した。
【０１５１】
本発明の化合物の遊離酸（Ｒ1は水素である）は、ＰＰＡＲαについて０．５nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１００nMのＩＣ50値、及び／又はＰＰＡＲδについて１nM〜１０μM、好ましくは１０nM〜５μMのＩＣ50値、及び／又はＰＰＡＲγについて１００nM〜１０μM、好ましくは５００nM〜５μMのＩＣ50値を示す。Ｒ1が水素でない化合物は、インビボでＲ1が水素である化合物に変換される。以下の表は、本発明の選択化合物についての測定値を示す。
【０１５２】
【表１】
2008530154.tif 000033
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩とエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射剤又は注入剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。
【０１５４】
医薬製剤の製造は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるものを、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【０１５５】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１５６】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約０．１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１５８】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１５９】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１６０】
実施例
略語：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＭｅＣｌ２＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液＝水素化ジイソブチルアルミニウム溶液、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ｅｑ．＝当量、ｈ＝時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉ．Ｖ．＝減圧下で、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、ＲＴ＝室温、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１６１】
実施例１
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
［rac］−２−［４−（１−アミノ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl. (2002), 35 pp. WO 2002096894A1］０．２５ｇ（０．９４mmol）及び４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１Ｅ］）０．２９ｇ（１．００mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２  １０mlに溶解した。この溶液にＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩０．２２ｇ（１．１３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１５ｇ（１．２２mmol）を加え、この混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝４：１〜１：１）により精製して、標記化合物０．４２ｇを無色の泡状物として得た。
ＭＳ：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
Ｂ］［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
上記で調製した［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．４０ｇ（０．７２mmol）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝２：１  ７．５mlに溶解した。撹拌溶液にＬｉＯＨ溶液（水中１M）２．１６ml（２．１６mmol）を加えた。１６時間後、反応混合物を砕氷／ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物０．４０ｇを得た。ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘプタンから再結晶化して、純粋な標記化合物０．３０ｇを無色の固体として得た。
ＭＳ：５２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
１Ａ］中で使用する４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸を以下のように合成した：
【０１６４】
Ｃ］（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル
無水酢酸１００ml中の３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル１０ｇ（７０．３４mmol）及びオルトギ酸トリエチル２３．４ml（１４０．６８mmol）の溶液を、１５０℃で５時間還流した。反応混合物を減圧下で９５℃で濃縮して、粗（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル１４．３５ｇを得た。
ＭＳ：１９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
Ｄ］４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール５０ml中の４−トリフルオロメチル−ベンズアミジンＨＣｌ  ４．７４ｇ（１８．１９mmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド１．８１８ｇ（１８．１８６mmol）を加えた。２分後、粗（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル３．６０５ｇを加え、次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。エーテル溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル４．２５ｇを得た。
ＭＳ：３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
Ｅ］４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸
エタノール４０ml中の４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル３．６ｇ（１０．７mmol）の溶液及びＨ２Ｏ  ５ml中の水酸化ナトリウム１．０７ｇ（２６．７mmol）の溶液を混合し、次に１時間還流した。周囲温度まで冷却後、４N塩酸水溶液６．７mlを加えた。反応混合物を酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を蒸発により濃縮して、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸を結晶化した。氷浴中で冷却後、白色の結晶３．０８ｇを得た。
ＭＳ：３０７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１６７】
実施例２
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−アミノ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl.(2002), 35 pp. WO 2002096894A1］を４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例２Ｃ］）と反応させて、［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
２Ａ］中で使用する４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸を以下のように合成した：
【０１６９】
Ｂ］４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール１０ml中の市販の３−トリフルオロメチル−ベンズアミジン塩酸塩０．９５３ｇ（４．２４mmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド０．４０８ｇ（４．２５mmol）を加えた。２分後、粗（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパン−カルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（実施例１Ｃ］）、Ｅｔ−エステルを幾らか含有）０．９０１ｇ（４．２５mmol）を加え、反応を室温で一晩進行させた。次に混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで再度抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、最終的に標記化合物１．２５３ｇを白色のロウ状の固体（Ｍｅ／Ｅｔ−エステルの混合物）として得た。
ＭＳ：３２２．１、３３６．０（Ｍ）＋
【０１７０】
Ｃ］４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸
実施例１Ｅ］に記載の手順と同様に、４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：３０７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１７１】
実施例３
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
Ａ］実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−アミノ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl.(2002), 35 pp. WO 2002096894A1］を３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例３Ｂ］）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル］−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４８４．４（Ｍ−Ｈ）−
【０１７２】
３Ａ］中で使用する３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸を以下のように合成した：
【０１７３】
Ｂ］３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
４−ヨード安息香酸３．０ｇ（１２．１mmol）を１，２−ジメトキシ−エタン４０mlに溶解し、水２０mlを加え、続いて３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸２．４４ｇ（１２．５mmol）、炭酸ナトリウム２．２７ｇ（２０．８mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．２８ｇ（０．２４mmol）を加えた。この混合物を９５℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。この溶液のｐＨをＨＣｌ（１N）でｐＨ１〜２に調整し、次にそれをＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物３．５８ｇを得て、それをＭｅＣｌ２及びＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．７０ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ：２６５．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１７４】
実施例４
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−アミノ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl.(2002), 35 pp. WO 2002096894A1］を４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例３Ｂ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４８４．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１７５】
実施例５
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
Ａ］実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５Ｇ］）を２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例５Ｅ］）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１７６】
上記の手順に使用する必須の構成要素２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミンを以下のように調製した：
【０１７７】
Ｂ］３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩
４−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（４．９７ｇ、２６．４mmol）、パラホルムアルデヒド（１．５８６ｇ、２当量）及びジメチルアミン塩酸塩（３．２３１ｇ、１．５当量）をＥｔＯＨ  ７ml中に一緒に混合し、３７％ＨＣｌ  ０．０８mlで処理し、５時間加熱還流した。周囲温度まで冷却し、濾過し、少量の冷ＥｔＯＨで洗浄して、標記化合物４．５９ｇを白色の結晶として、融点１２８〜４２℃（分解）で得た。
ＭＳ：２４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
Ｃ］２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
上記で調製した３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩４．５９ｇ（１６．３mmol）及び３−アミノクロトン酸メチルエステル１．８６ｇ（１．０当量）をＡｃＯＨ  ５０mlに溶解し、４時間加熱還流した。冷却後、溶媒の大部分を減圧下で蒸発し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、最終的に標記化合物２．４０ｇを明黄色のロウ状の固体として得た。
ＭＳ：２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
Ｄ］［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル４．３０ｇ（１５．３mmol）から、実施例１Ｅ］に記載の手順と同様に調製）を、２−メチル−２−プロパノール８５mlに溶解し、トリエチルアミン３．１８ml＝２．３２ｇ（２２．９mmol）を加えた。５分後、ジフェニルホスホリルアジド（９５％）４．９７ml＝６．６４ｇ（２２．９mmol）を加えた。次に反応混合物を還流下（油浴１００℃）で撹拌した。１０分後、無水４−トルエンスルホン酸０．５３ｇ（３．１mmol）を加え、撹拌を還流下で１時間続けた。次に溶媒を高真空下で蒸発して完全に除去した；残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、Ｈ２Ｏ、１N  ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。粗生成物を結晶化（ＥｔＯＡｃ、ｎ−ヘプタン）により精製して、標記化合物４．０５ｇを無色の固体として得た。
ＭＳ：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
Ｅ］２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン
ＭｅＣｌ２  ２５ml中の［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．０ｇ（５．６８mmol）の溶液に、トリクロロ酢酸２．１７ml（２８．４mmol）を室温で（一滴ずつ）加えた。２０時間後、溶媒を減圧下で蒸発して除去し、残渣を砕氷に注ぎ、ｐＨをＮａＯＨ（１N）で＞１２に調整し、混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物１．６０ｇを得た。ｎ−ヘプタン：ＡｃＯＥｔ（９：１〜１：１）の勾配を用いるＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン１．２７ｇを無色の固体として得た。
ＭＳ：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
上記の手順に使用する必須の構成要素［rac］−２−［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを以下のように調製した：
【０１８２】
Ｆ］［rac］−２−［４−（１−メトキシカルボニル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ６０ml中の２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）３．０ｇ（１２．６mmol）、２−クロロ−プロピオン酸メチル３．９６ml＝４．５１ｇ（３３．２mmol）、ヨウ化カリウム０．４２ｇ（２．５mmol）及びＫ２ＣＯ３  ８．７０ｇ（６３mmol）の混合物を、室温で５４時間撹拌した。次にそれを砕氷に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、標記化合物４．１０ｇを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３２４．２（Ｍ）＋
【０１８３】
Ｇ］［rac］−２−［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
［rac］−２−［４−（１−メトキシカルボニル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル４．０５ｇ（１２．５mmol）をＴＨＦ  １００mlに溶解し、２℃の温度まで冷却した。ＬｉＯＨ溶液（水中１M）１８．７ml（１８．７mmol）を５℃未満で加えた。２℃〜５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで３回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物４．８ｇを得て、それをＭｅＣｌ２及びＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．５３ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３０９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１８４】
実施例６
［rac］−２−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５Ｇ］）を、４−アミノ−ビフェニルと反応させて、［rac］−２−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４３２．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１８５】
実施例７
［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５Ｇ］）を、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１Ｅ］から調製）と実施例５Ｄ］及び５Ｅ］）に記載の手順と同様に反応させて、［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５４２．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１８６】
実施例８
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５Ｇ］）を、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（実施例８Ｂ］）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：５００．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１８７】
上記の手順に使用する必須の構成要素３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミンを以下のように調製した：
【０１８８】
Ｂ］３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン
４−ヨードアニリン３．０ｇ（１３．３mmol）を１，２−ジメトキシエタン４０mlに溶解した。この溶液に水２０ml、３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸２．６０ｇ（１３．３mmol）、無水炭酸ナトリウム２．５０ｇ（２２．９mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）０．３１ｇ（０．２７mmol）を加えた。この反応混合物を９５℃で２０時間撹拌し、次に室温まで冷却し、濾過し、残渣をＡｃＯＥｔで洗浄した。次に濾液をＡｃＯＥｔで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物３．６６ｇを得て、それをｎ−ヘプタン及びＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．３１ｇを明褐色の固体として得た。
ＭＳ：２３７．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
実施例９
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５Ｇ］）を、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルアミン（実施例８Ｂ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：５００．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１９０】
実施例１０
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、２−（４−カルボキシメトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）及び２−クロロ−酢酸メチルから、実施例５Ｆ］及び５Ｇ］に記載の手順と同様に続く鹸化により調製）を、２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例５Ｅ］）と反応させて、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５０１．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１９１】
実施例１１
２−［４−（ビフェニル−４−イルカルバモイルメトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、２−（４−カルボキシメトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）及び２−クロロ−酢酸メチルから、実施例５Ｆ］及び５Ｇ］に記載の手順と同様に続く鹸化により調製）を、４−アミノ−ビフェニルと反応させて、２−［４−（ビフェニル−４−イルカルバモイルメトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４１８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１９２】
実施例１２
２−（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、２−（４−カルボキシメトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）及び２−クロロ−酢酸メチルから、実施例５Ｆ］及び５Ｇ］に記載の手順と同様に続く鹸化により調製）を、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１Ｅ］）から、実施例５Ｄ］及び５Ｅ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、２−（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５２８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１９３】
実施例１３
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、２−（４−カルボキシメトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）及び２−クロロ−酢酸メチルから、実施例５Ｆ］及び５Ｇ］に記載の手順と同様に続く鹸化により調製）を、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（実施例８Ｂ］）と反応させて、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４８６．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１９４】
実施例１４
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、２−（４−カルボキシメトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）及び２−クロロ−酢酸メチルから、実施例５Ｆ］及び５Ｇ］に記載の手順と同様に続く鹸化により調製）を、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルアミン（実施例８Ｂ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４８６．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１９５】
実施例１５
２−メチル−２−（４−｛３−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
Ａ］２−メチル−２−（４−（３−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様に、４−［４−（１−tert−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−酪酸（PCT Int. Appl.(2003), WO2003048130A2）を、２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例５Ｅ］）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
Ｂ］２−メチル−２−（４−｛３−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
２−メチル−２−（４−｛３−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル０．１６ｇ（０．２９mmol）を、ＭｅＣｌ２  １５mlに溶解した。アニソール０．０９ml＝０．０９４ｇ（０．９mmol）を加え、続いてトリフルオロ酢酸０．２２ml＝０．３３ｇ（２．９mmol）を加えた。反応混合物を還流下（油浴５０℃）で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を高真空下で２時間乾燥した。粗生成物（０．２４ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物０．１３７ｇをオフホワイトのガム状物として得た。
ＭＳ：４９９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１９７】
実施例１６
２−（４−｛３−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１５Ｂ］に記載の手順と同様に、４−［４−（１−tert−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−酪酸（PCT Int. Appl.(2003), WO2003048130A2）を、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１Ｅ］）から、実施例５Ｄ］及び５Ｅ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、２−（４−｛３−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステルを得て、続いてそれをトリフルオロ酢酸で開裂させて、標記化合物をオフホワイト色の泡状物として得た。
ＭＳ：５２６．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１９８】
実施例１７
２−メチル−２−｛４−［３−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１５Ｂ］に記載の手順と同様に、４−［４−（１−tert−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−酪酸（PCT Int. Appl.(2003), WO2003048130A2）を、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（実施例８Ｂ］）と反応させて、２−メチル−２−｛４−［３−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピオン酸tert−ブチルエステルを得て、続いてそれをトリフルオロ酢酸で開裂させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４８４．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１９９】
実施例１８
２−メチル−２−｛４−［３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１５Ｂ］に記載の手順と同様に、４−［４−（１−tert−ブトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−酪酸（PCT Int. Appl.(2003), WO2003048130A2）を、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルアミン（実施例８Ｂ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、２−メチル−２−｛４−［３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピオン酸tert−ブチルエステルを得て、続いてそれをトリフルオロ酢酸で開裂させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：４８４．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２００】
実施例１９
２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
Ａ］実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１９Ｃ］）を、２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例５Ｄ］）と反応させて、２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２０１】
上記の手順に使用する必須の構成要素２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを以下のように調製した：
【０２０２】
Ｂ］２−［４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）３．０ｇ（１２．６mmol）、Ｎ−Ｂｏｃ−エタノールアミン２．２４ml＝２．３３ｇ（１４．４mmol）及びトリフェニルホスフィン４．４３ｇ（１６．９mmol）をＴＨＦ  １２０mlに溶解した。撹拌した反応混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ  ３０ml中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート３．７０ｇ（１５．８mmol）の溶液を、一滴ずつ加えた。次に、反応混合物を周囲温度まで温めた。２０時間後、溶媒を蒸発し、残渣（１６．０ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜４：１）により精製して、標記化合物４．７６ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
Ｃ］２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−［４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル１．６０ｇ（４．２mmol）を、ＭｅＣｌ２  ２０mlに溶解した；トリフルオロ酢酸３．２１ml（４２mmol）を一滴ずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発して除去し、残渣を砕氷に注ぎ、ｐＨを飽和炭酸ナトリウム溶液（水中）で＞９に調整し、混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物１．２ｇを得て、それをＭｅＣｌ２及びＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．０９ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
実施例２０
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１９Ｃ］）を、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１Ｅ］）と反応させて、２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５４２．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２０５】
実施例２１
２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１９Ｃ］）を、４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルから、ｉ）実施例１Ｃ］に記載の手順と同様にオルトギ酸トリエチルで処理して、２−［１−エトキシ−メタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステルを得て；ｉｉ）実施例１Ｄ］に記載の手順と同様に４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン塩酸塩と縮合させて、４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て；ｉｉｉ）実施例１Ｅ］に記載の手順と同様に鹸化して調製）と反応させて、２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５７０．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２０６】
実施例２２
２−［４−（２−｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１９Ｃ］）を、４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステルから：ｉ）実施例１Ｃ］に記載の手順と同様にオルトギ酸トリエチルで処理して、２−［１−エトキシ−メタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステルを得て；ｉｉ）実施例１Ｄ］に記載の手順と同様に４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン塩酸塩と縮合させて、４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチル及びエチルエステルの混合物を得て；ｉｉｉ）実施例１Ｅ］に記載の手順と同様に鹸化して調製）と反応させて、２−［４−（２−｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５４６．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２０７】
実施例２３
２−［４−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１９Ｃ］）を、［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸（実施例２３Ｅ］）と反応させて、２−［４−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５５６．２（Ｍ−Ｈ）−
上記の手順に使用する必須の構成要素［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸を以下のように調製した：
【０２０８】
Ｂ］［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
１０分以内に、トルエン中の１．２M  ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液３１．６ml（３７．９mmol）を、ＴＨＦ  ５０ml中の４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｄ］）４．２５ｇ（１２．６４mmol）のドライアイス冷（−５０℃）溶液に滴下した。反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、室温に昇温した後、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣＬ及び水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、純粋な［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール３．７２ｇを得た。
ＭＳ：２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
Ｃ］５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
ジクロロメタン２０ml中の［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール１．９ｇ（６．４６mmol）及び塩化チオニル０．５１５ml（７．１mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。エーテル相を減圧下で濃縮して、純粋な５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン１．９７ｇを得た。
ＭＳ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
Ｄ］［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセトニトリル
５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン３．１２ｇ（１０．０mmol）を、ジメチルスルホキシド７mlに溶解した；シアン化ナトリウム０．５９ｇ（１２mmol）を加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を氷と水の混合物に注ぎ、形成した残渣を濾別した。続いてそれをtert−ブチルメチルエーテルに溶解した；有機相を水で、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発している間に、標記化合物１．０ｇを無色の固体として分離した。さらに標記化合物１．１ｇをジクロロメタンを溶離剤として用いるクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により得た。
ＭＳ：３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
Ｅ］［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸
上記で調製した［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセトニトリル２．０５ｇ（６．７５mmol）、水酸化ナトリウム１．０８ｇ（２７mmol）、水５ml及びプロパノール２５mlの混合物を、１００℃で激しく撹拌した。加水分解は２時間後に完了した。次に反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水２０mlに溶解した；次に、冷４N  ＨＣｌ水溶液を加え、化合物を３回に分けた酢酸エチル２５mlで抽出した；合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、酢酸エチルで結晶化した後に、標記生成物１．５６ｇを無色の固体として得た。
ＭＳ：６４３．２（２Ｍ−Ｈ）−
【０２１２】
実施例２４
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１９Ｃ］）を、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例３Ｂ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５００．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２１３】
実施例２５
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１９Ｃ］）を、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例３Ｂ］）と反応させて、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５００．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２１４】
実施例２６
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１９Ｃ］）を、４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例２Ｃ］）と反応させて、２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ］−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５４２．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２１５】
実施例２７
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590）及び［rac］−（２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル［Bioorganic & Medicinal Chemistry (1998), 6(12), 2405-2419］から、実施例１９Ｂ］及び１９Ｃ］に記載の手順と同様に調製）を、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１Ｅ］）と反応させて、［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５５６．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２１６】
実施例２８
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590）及び［rac］−（２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル［Bioorganic & Medicinal Chemistry (1998), 6(12), 2405-2419］から、実施例１９Ｂ］及び１９Ｃ］に記載の手順と同様に調製）を、４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例２Ｃ］）と反応させて、［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５５６．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２１７】
実施例２９
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590）及び［rac］−（２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル［Bioorganic & Medicinal Chemistry (1998), 6(12), 2405-2419］から、実施例１９Ｂ］及び１９Ｃ］に記載の手順と同様に調製）を、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例３Ｂ］）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２１８】
実施例３０
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590）及び［rac］−（２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル［Bioorganic & Medicinal Chemistry (1998), 6(12), 2405-2419］から、実施例１９Ｂ］及び１９Ｃ］に記載の手順と同様に調製）を、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例３Ｂ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２１９】
実施例３１
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（２−アミノ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例３１Ｅ］）を、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１Ｅ］）と反応させて、［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５４０．３（Ｍ−Ｈ）−
上記の手順に使用する必須の構成要素［rac］−２−［４−（２−アミノ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを以下のように調製した：
【０２２０】
Ｂ］２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−メチル−３−トリメチルシラニル−オキシラニル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）
sec−ブチルリチウム溶液（シクロヘキサン中１．３M）３６．１ml（４７．０mmol）を、ＴＨＦ  ７５mlで希釈し、−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ  ３０ml中の（１−クロロエチル）−トリメチルシラン８．３０ml（４７．０mmol）の溶液を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−エチレン−ジアミン７．０ml（４７mmol）を一滴ずつ加えた；−５５℃〜−６０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を再度−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ  ７０ml中の２−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl.(2003), 98 pp. WO2004000762 A2］７．３８ｇ（２９．５mmol）の溶液を加え、さらに−７８℃で３０分後、それを室温まで温めた。次に反応混合物を砕氷に注ぎ、ｐＨをＨＣｌ（１N）で約３に調整し、次にそれをＡｃＯＥｔで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物１０．６７ｇを得て、それをｎ−ヘプタン及びＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．４０ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３５０．２（Ｍ）＋
【０２２１】
Ｃ］２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル
２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−メチル−３−トリメチルシラニル−オキシラニル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）３．２０ｇ（９．１mmol）を、ＭｅＯＨ  ３０mlに溶解した；次に、硫酸１６ml（３２mmol）（水中２モル）を室温で加え、３０分後に反応混合物を冷水に注ぎ、ＭｅＣｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物２．６６ｇを得て、それをｎ−ヘプタン及びＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．０６ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２７８．２（Ｍ）＋
【０２２２】
Ｄ］２−（４−｛２−［（Ｅ及び／又はＺ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル２．０ｇ（７．２mmol）を、ＥｔＯＨ  ２０mlに溶解した；ヒドロキシルアミン塩酸塩０．８１ｇ（１１．５mmol）を加え、続いて水２０ml中の酢酸ナトリウム１．７９ｇ（２１．６mmol）の溶液を加えた。２時間後、溶媒を蒸発して除去し、残渣を水及びＭｅＣｌ２に溶解し、ＭｅＣｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物２．２４ｇを得て、それをｎ−ヘプタン及びＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．８０ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２９３．２（Ｍ）＋
【０２２３】
Ｅ］［rac］−２−［４−（２−アミノ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−｛２−［（Ｅ及び／又はＺ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル１．５６ｇ（５．３mmol）を、氷酢酸５０mlに溶解した；酸化白金（IV）０．３ｇを加え、よく撹拌した混合物を室温で水素化した。１時間後、触媒を濾別し、ＡｃＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発した。残渣を水及びＭｅＣｌ２に溶解し、ｐＨをＮａＯＨ（２N）で＞１２に調整し、混合物をＭｅＣｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物１．３０ｇを得て、それをＭｅＣｌ２及びＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．１４ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
実施例３２
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（２−アミノ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例３１Ｅ］）を、４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例２Ｃ］）と反応させて、［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５４０．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２２５】
実施例３３
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（２−アミノ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例３１Ｅ］）を、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例３Ｂ］）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４９８．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２２６】
実施例３４
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（２−アミノ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例３１Ｅ］）を、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例３Ｂ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４９８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２２７】
実施例３５
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−アミノ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例３５Ｇ］）を、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１Ｅ］）と反応させて、［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５４０．５（Ｍ−Ｈ）−
【０２２８】
上記の手順に使用する必須の構成要素［rac］−２−［４−（１−アミノ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを以下のように調製した：
【０２２９】
Ｂ］３−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ベンズアルデヒド
３−メチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド５．１２ｇ（３７．６mmol）を、ＭｅＣｌ２  ２５０mlに溶解した；Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン１９．７ml＝１４．９ｇ（１１２．８mmol）を室温で加え、次に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド８．８５ml＝８．３６ｇ（４５．１mmol）を２５℃未満で一滴ずつ加えた。５時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、生成物をＭｅＣｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物１１．５９ｇを得て、それをｎ−ヘプタン及びＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１０．６１ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２０８．１（Ｍ−Ｃ３Ｈ６Ｏ）＋
【０２３０】
Ｃ］［rac］−１−［３−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−プロパン−１−オール
３−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ベンズアルデヒド９．６０ｇ（３６．０mmol）を、ＴＨＦ  ３５０mlに溶解し、−７０℃まで冷却した；撹拌溶液に、エチル−リチウム溶液（ベンゼン中０．５モル）８６．４ml（４３．２mmol）を３０分以内に加え、次に、反応混合物を室温まで温めた。５時間後、ＨＣｌ（２N）５０mlを加えて加水分解し、次に水及びＡｃＯＥｔで希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物１１．６８ｇを得て、それをｎ−ヘプタン及びＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７．１６ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２９６．２（Ｍ）＋
【０２３１】
Ｄ］１−［３−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−プロパン−１−オン
［rac］−１−［３−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−プロパン−１−オール６．１５ｇ（２０．７mmol）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル）０．０３３ｇ（０．２mmol）及び臭化テトラブチルアンモニウム０．１３５ｇ（０．４mmol）をＭｅＣｌ２  １５０mlに溶解した。０℃まで冷却した後、ＭｅＣｌ２  １００ml中のｍ−クロロ−過安息香酸６．１４ｇ（２４．９mmol）の溶液を、３℃未満で３０分以内に加えた；次に反応物を室温まで温め、１６時間後、溶媒を蒸発により除去した。残渣（１１．３２ｇ）をｎ−ヘプタン及びＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．２０ｇを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２９４．４（Ｍ）＋
【０２３２】
Ｅ］１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロパン−１−オン
１−［３−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−プロパン−１−オン１．１７ｇ（４．０mmol）を、ＥｔＯＨ  ３０mlに溶解した；撹拌の間、ＨＣｌ溶液（ＥｔＯＨ中６．４モル）１．８６ml（１２mmol）を加え、２時間後、溶媒を蒸発により除去し、残渣を水とＭｅＣｌ２に分配し、ＭｅＣｌ２で２回抽出した；次に有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物０．７３ｇを明褐色の固体として得た。
ＭＳ：１６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３３】
Ｆ］２−メチル−２−（２−メチル−４−プロピオニル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロパン−１−オン０．７１ｇ（４．３mmol）を、アセトニトリル３０mlに溶解し、炭酸カリウム２．４２ｇ（１７．３mmol）を加え、続いて２−ブロモイソ酪酸エチル１．９９ml＝２．６１ｇ（１３mmol）を加えた。次に反応混合物を７時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、生成物をＡｃＯＥｔで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物１．０５７ｇを得て、それをｎ−ヘプタン及びＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．８４８ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２７８．２（Ｍ）＋
【０２３４】
Ｇ］［rac］−２−［４−［１−アミノ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例３１Ｄ］及び３１Ｅ］に記載の手順と同様に、２−メチル−２−（２−メチル−４−プロピオニル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを、２−（４−｛１−［（Ｅ及び／又はＺ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルに変換し、続いて水素化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：２６３．２（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋
【０２３５】
実施例３６
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−アミノ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例３５Ｇ］）を、４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例２Ｃ］）と反応させて、［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。
ＭＳ：５４０．４（Ｍ−Ｈ）−
【０２３６】
実施例３７
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−アミノ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例３５Ｇ］）を、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例３Ｂ］）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４９８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２３７】
実施例３８
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−アミノ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例３５Ｇ］）を、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例３Ｂ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４９８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２３８】
実施例３９
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
Ａ］実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−３−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−酪酸（実施例３９Ｄ］）を、２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例５Ｅ］）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１３．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２３９】
上記の手順に使用する必須の構成要素［rac］−３−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−酪酸を以下のように調製した：
【０２４０】
Ｂ］（Ｅ及び／又はＺ）−３−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−ブタ−２−エン酸エチルエステル
トリエチルホスホノアセタート１２．４９ml＝１３．９９ｇ（６０．５mmol）を、ジオキサン１００mlでアルゴン雰囲気下で希釈し、１０℃まで冷却した；次に水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散）１．９８ｇ（４５．４mmol）を少量ずつ加えた。１５分後、ジオキサン６０ml中の２−（４−アセチル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int.Appl.(2002), 35pp. WO2002096894A1]４．０ｇ（１５．１mmol）の溶液を加え、次に混合物を還流下で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ｐＨをＨＣｌ（２N）で約２に調整し、次にそれをＡｃＯＥｔで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物１２．３ｇを得て、それをｎ−ヘプタン及びＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．７８ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３３４．２（Ｍ）＋
【０２４１】
Ｃ］［rac］−３−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−酪酸エチルエステル
（Ｅ及び／又はＺ）−３−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−ブタ−２−エン酸エチルエステル４．７０ｇ（１４．１mmol）を、ＴＨＦ  １５０mlに溶解した；パラジウム（活性炭上１０％）０．９４ｇを加え、よく撹拌した混合物を室温で水素化した。１時間後、触媒を濾別し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を蒸発して、粗生成物４．８５ｇを得て、それをｎ−ヘプタン及びＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．６０ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３３６．２（Ｍ）＋
【０２４２】
Ｄ］［rac］−３−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−酪酸
［rac］−３−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−酪酸エチルエステル１．５０ｇ（４．５mmol）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７：３）の混合物５０mlに溶解した；ＬｉＯＨ溶液（水中１M）４．４６ml（４．４６mmol）を室温で加え、混合物を８時間撹拌した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ、ｐＨをＨＣｌ（２N）で約２に調整し、それをＭｅＣｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物１．４０ｇを得て、それをＭｅＣｌ２及びＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４９ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３０７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２４３】
実施例４０
［rac］−２−（４−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−３−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−酪酸（実施例３９Ｄ］）を、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１Ｅ］）から、実施例５Ｄ］及び５Ｅ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、［rac］−２−（４−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５４０．４（Ｍ−Ｈ）−
【０２４４】
実施例４１
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−３−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−酪酸（実施例３９Ｄ］）を、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（実施例８Ｂ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ４９８．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２４５】
実施例４２
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−３−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−酪酸（実施例３９Ｄ］）を、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（実施例８Ｂ］）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４９８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２４６】
実施例４３
［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エチル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−カルボキシ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例４３Ｄ］）を、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１Ｅ］）から、実施例５Ｄ］及び５Ｅ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エチル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５２６．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２４７】
上記の手順に使用する必須の構成要素［rac］−２−［４−（１−カルボキシ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを以下のように調製した：
【０２４８】
Ｂ］２−［４−（（Ｅ／Ｚ）−２−メトキシ−１−メチル−ビニル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド８．４１ｇ（２３．８mmol）を、ＴＨＦ  １００mlに懸濁した；−２０℃まで冷却した後、カリウムtert−ブトキシド２．７４ｇ（２３．８mmol）を少量ずつ加えた。３０分後、ＴＨＦ  ７０ml中の２−（４−アセチル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl.(2002), 35 pp. WO 2002096894A1］５．２０ｇ（１９．７mmol）の溶液を、一滴ずつ加えた。−２０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。室温で２０時間撹拌した後、混合物を砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物１１．４０ｇを得て、それをｎ−ヘプタン及びＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．９１ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２９２．２（Ｍ）＋
【０２４９】
Ｃ］［rac］−２−メチル−２−［２−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル
２−［４−（（Ｅ／Ｚ）−２−メトキシ−１−メチル−ビニル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル４．５８ｇ（１５．７mmol）を、ＴＨＦ  ５０mlに溶解した；撹拌しながら、ＨＣｌ（２．０N）９．４ml（１８．８mmol）を加え、反応混合物を還流温度まで６時間加熱した。次に、それを０℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ＭｅＣｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物３．８９ｇを得て、それをｎ−ヘプタン及びＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．１３ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２７８．２（Ｍ）＋
【０２５０】
Ｄ］［rac］−２−［４−（１−カルボキシ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
［rac］−２−メチル−２−［２−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル２．７８ｇ（１０．０mmol）を、２−メチル−２−プロパノール４０mlに溶解した；２−メチル−２−ブテン６．２５ml＝４．１２ｇ（５０．０mmol）を加え、反応混合物を１５℃まで冷却した。水２５ml中の亜塩素酸ナトリウム３．４６ｇ（２６．０mmol）及びリン酸二水素ナトリウム二水和物２．３８ｇ（１５．０mmol）の溶液を、一滴ずつ加えた。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物３．５５ｇを得て、それをｎ−ヘプタン及びＡｃＯＥｔの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．３３ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２９３．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２５１】
実施例４４
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−カルボキシ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例４３Ｄ］）を、２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例５Ｅ］）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４９９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２５２】
実施例４５
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−カルボキシ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例４３Ｄ］）を、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（実施例８Ｂ］に記載の手順と同様に調製）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４８４．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２５３】
実施例４６
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−カルボキシ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例４３Ｄ］）を、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（実施例８Ｂ］）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：４８４．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２５４】
実施例４７
［rac］−２−メチル−２−［２−メチル−４−（１−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
Ａ］実施例１Ａ］及び１Ｂ］に記載の手順と同様に、［rac］−２−［４−（１−アミノ−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl.(2002), 35 pp. WO 2002096894A1］を、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例４７Ｃ］）と反応させて、［rac］−２−メチル−２−［２−メチル−４−（１−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得て、続いてそれを鹸化して、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５７０．５（Ｍ−Ｈ）−
【０２５５】
上記の手順に使用する必須の構成要素２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を以下のように調製した：
【０２５６】
Ｂ］２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
脱気したトルエン５０ml中のビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）０．２１ｇ（０．３０mmol）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル２．５５ｇ（１０mmol）及び４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸２．６８ｇ（１３mmol）の溶液を、２M  Ｋ３ＰＯ４水溶液１０mlで処理し、８０℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＣｌ（０℃）／Ｅｔ２Ｏ水溶液（３×）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／エーテル  ９８：２〜９６：４）により精製して、標記化合物１．７８ｇをオフホワイトの粉末として得た。
ＭＳ：３７９．９（Ｍ）＋
【０２５７】
Ｃ］２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸
実施例１Ｅ］に記載の手順と同様に、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを鹸化して、標記化合物を白色の粉末として得た。
ＭＳ：３５１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２５８】
実施例Ａ
【０２５９】
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分                                    １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                          １０．０mg  ２００．０mg
微晶質セルロース                          ２３．５mg    ４３．５mg
含水乳糖                                  ６０．０mg    ７０．０mg
ポビドン  Ｋ３０                          １２．５mg    １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．５mg    １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg      ４．５mg
（核重量）                              １２０．０mg  ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg      １．６mg
タルク                                      １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg      １．６mg
【０２６０】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０２６１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分                                    １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                          ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０２６２】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２６３】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物                            ３．０mg
ゼラチン                                １５０．０mg
フェノール                                  ４．７mg
炭酸ナトリウム                              ｐＨ７にするのに十分な量
注射剤用水                                  １．０mlになる量
【０２６４】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物                          ５．０mg
黄色ロウ                                  ８．０mg
水素添加大豆油                            ８．０mg
部分水素添加植物油                      ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセロール８５％                      ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                          ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄色酸化鉄                                １．１mg
【０２６５】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２６６】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICELPH 102）      １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドン  Ｋ３０              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０２６７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月10日(2007.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008530154.tif 000046
［式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノよりなる群から選択され；そして
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち１つは、下記式：
【化２】
2008530154.tif 000047
（式中、
Ｘ1は、−（ＣＲ14Ｒ15）、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択されるか、あるいは更に、
Ｘ1は、Ｘ2が−ＣＯＮＲ9−であるとき、−ＯＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択されるか；又は
Ｘ1は、Ｘ2が−ＮＲ9ＣＯ−であるとき、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択され；
Ｘ2は、−ＮＲ9ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ9−であり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ12であるが、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうち０、１又は２個は、Ｎであり、かつ他のものは、Ｃ−Ｒ12であり；
Ｒ10は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ12は、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルよりなる群から選択され；
Ｒ13は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ14は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１、２又は３である）で示される］で示される化合物、並びに全ての薬剤学的に許容しうるその塩及び／又はエステル。
【請求項２】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうち１又は２個が、Ｎであり、かつ他のものが、Ｃ−Ｒ12であり、そしてＲ12が、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｙ1及びＹ4が、Ｎであり、Ｙ2及びＹ3が、Ｃ−Ｒ12であり、そしてＲ12が、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘ2が、−ＮＲ9ＣＯ−であり；
Ｘ1が、−（ＣＲ14Ｒ15）、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択され；
Ｒ9が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；そして
Ｒ15が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｘ2が、−ＣＯＮＲ9−であり；
Ｘ1が、−（ＣＲ14Ｒ15）、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＲ14Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択され；
Ｒ9が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ14が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択され；そして
Ｒ15が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ9が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｘ1が、−（ＣＲ14Ｒ15）、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＲ14Ｒ15）−よりなる群から選択され；
Ｒ14が、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ15が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、Ｃ−Ｒ12であり、そしてＲ12が、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、請求項１又は４〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、下記式：
【化３】
2008530154.tif 000048
で示され、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5又はＲ7が、下記式：
【化４】
2008530154.tif 000049
で示される、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2及びＲ3が、メチルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
ｍが、０である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ｎが、０である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
ｎが、１である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ13が、非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノから選択される１〜３個の基で置換されている）である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ13が、置換フェニル（ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルコキシで置換されている）である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
下記：
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−［４−（ビフェニル−４−イルカルバモイルメトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−（４−｛３−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−（４−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エチル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−［２−メチル−４−（１−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩及び／又はエステル。
【請求項１９】
下記：
［rac］−２−［４−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−（４−｛３−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、及び
［rac］−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩及び／又はエステル。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【化５】
2008530154.tif 000050
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、上記と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうち１つは、−Ｘ1−ＣＯＯＨである］で示される化合物を、式（III）：
【化６】
2008530154.tif 000051
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-1）：
【化７】
2008530154.tif 000052
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち１つは、下記式：
【化８】
2008530154.tif 000053
で示され、そして式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、及び
場合によりエステル基を加水分解することにより、式（I-1）［ここで、Ｒ1は、水素である］の化合物を得ること、あるいは
ｂ）式（IV）：
【化９】
2008530154.tif 000054
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうち１つは、−Ｘ1−ＮＨＲ9（ここで、Ｘ1及びＲ9は、請求項１と同義である）である］で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化１０】
2008530154.tif 000055
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-2）：
【化１１】
2008530154.tif 000056
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち１つは、下記式：
【化１２】
2008530154.tif 000057
で示され、そして式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、及び
場合によりエステル基を加水分解することにより、式（I-2）［ここで、Ｒ1は、水素である］の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む薬剤組成物。
【請求項２３】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２２記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群、シンドロームＸ、肥満、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、並びに増殖性疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、メタボリック症候群及びシンドロームＸの治療及び／又は予防のための、請求項２７記載の使用。
【国際調査報告】
2008530154.tif 000058
2008530154.tif 000059
2008530154.tif 000060