(57)【要約】  本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤としての、Ｖが複素環基を表す式（Ｉ）の新規生成物に関する。2008508229.tif 000022
2008508229.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物。
【化１】
2008508229.tif 000016
（式中
Ｖは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有し、Ｙ及びＹ１の値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される、不飽和又は部分若しくは完全飽和単環式又は二環式複素環式の、５員ないし１１員の基を表し；
Ｖが含有することができる原子Ｓは、１個又は２個の酸素によって場合によっては酸化されており；
Ｙｏ、Ｙ及びＹ１（同一又は別異であり得る。）は、以下のとおりであり、Ｙｏは水素又はアルキルを表し、
ＹおよびＹ１のうち一方は、ＯＣＦ３；−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３；−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６；ＳＦ５；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；１ないし７個の炭素原子を含有し、１つ以上のフッ素原子又はシクロアルキル基で場合によっては置換されるアルキル；フッ素原子及びアルキル基（１ないし３個の炭素原子を含有する。）から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される３員ないし７員のシクロアルキル；１つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ；ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有し、およびハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される４員ないし１０員の複素環を場合によっては形成し得る。）；フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換される、フェニル、フェノキシ；アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され；
並びにＹ及びＹ１のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：水素；ハロゲン；ヒドロキシル；オキソ；アシル；アルコキシ；ニトロ；ＣＮ；ＮＲ５Ｒ６；場合によっては置換されるアルキル；場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリール；ＣＦ３；Ｏ−アルケニル；Ｏ−アルキニル；Ｏ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル、遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びＣＯＮＲ５Ｒ６；
ｐは、整数０、１及び２を表し；
Ｒ１は、Ｏ又はＮＨを表し；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’（同一又は別異であり得る。）は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリール（全て場合によっては置換される。）を表し、あるいは、残基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のうち２つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、炭素環又は複素環基を形成し（これらの基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つ以上の複素原子を含有する３ないし１０員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によっては置換されている。）；
Ａは、単結合；アルキレン基；アルケニル基；アルキニル；ＣＯ；ＳＯ２；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つ以上の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有する、Ｙ２の値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し；
Ｙ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；−Ｏ−アルケニル；−Ｏ−アルキニル；−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ１３；−ＯＣＯＲ１３；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１３；−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１３；ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＳ−ＮＲ５Ｒ６；及び−ＮＲ１０−ＣＯＯＲ１３を表し；これらの基は全て、場合によっては置換されており；
Ｒ４は、水素原子を表し又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルＣＯ、アルキルＳＯ２又はアリール基（全て、ハロゲン原子、ドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール基（これら最後の２つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される。）から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される。）を表し；
Ｒ５及びＲ６（同一又は別異であり得る。）は、水素から、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（全て場合によっては置換される。）から選択され、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によっては置換されるＮＲ４から選択される１つ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにＲ５及びＲ６によって、これらが結合している原子と一緒に形成される環は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；アルコキシ；ＣＦ３；ニトロ；アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル（ハロゲン、アルキル、ＯＨ又はアルコキシの中から選択される１つ以上の基によって、場合によってこれら自体が置換される。）；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されており；
上記ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル及びアルキレンジオキシ基から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；
全ての上記環状基は並びにＲ５及びＲ６によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；
ｎは、整数０から２までを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（これらの基は全て、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ９は、Ｒ８の値及び水素を表し；
Ｒ１０は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２（同一又は別異であり得る。）は、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し；
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１４から選択される１つ以上の複素原子を含有する５員ないし７員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されてもよい環状アミンを形成し；
Ｒ１３は、Ｒ５又はＲ６の値から選択され（Ｒ５又はＲ６と同一であってもよく、又は異なってもよい。）；
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【請求項２】
Ｖが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有し、Ｙ及びＹ１の値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される、不飽和又は部分若しくは完全飽和単環式又は二環式複素環式の、５員ないし１１員の基を表し；
Ｙ及びＹ１（同一又は別異であり得る。）が、以下のとおりであり、
ＹおよびＹ１のうち一方は、ＯＣＦ３；−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３；−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６；ＳＦ５；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；１ないし７個の炭素原子を含有し、１つ以上のフッ素原子又はシクロアルキル基で場合によっては置換されるアルキル；フッ素原子及びアルキル基（１ないし３個の炭素原子を含有する。）から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される３員ないし７員のシクロアルキル；１つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ；ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有し、およびハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される４員ないし１０員の複素環を場合によっては形成し得る。）；フェニル、フェノキシ；フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換される、アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され；
並びにＹ及びＹ１のうち他方が、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：水素；ハロゲン；ヒドロキシル；オキソ；アルコキシ；ニトロ；ＣＮ；ＮＲ５Ｒ６；場合によっては置換されるアルキル；場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリール；ＣＦ３；Ｏ−アルケニル；Ｏ−アルキニル；Ｏ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル、遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びＣＯＮＲ５Ｒ６；
ｐが、整数０、１及び２を表し；
Ｒ１が、Ｏ又はＮＨを表し；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’（同一又は別異であり得る。）が、水素、ハロゲン、場合によって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリールを表し、あるいは、残基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のうち２つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、炭素環又は複素環基を形成し（これらの基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つ以上の複素原子を含有する３ないし１０員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によっては置換されている。）；
Ａが、単結合；アルキレン基；アルケニル基；アルキニル；ＣＯ；ＳＯ２；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂが、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つ以上の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有する、Ｙ２の値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し；
Ｙ２が、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；−Ｏ−アルケニル；−Ｏ−アルキニル；−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ１３；−ＯＣＯＲ１３；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１３；−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１３；ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＳ−ＮＲ５Ｒ６；及び−ＮＲ１０−ＣＯＯＲ１３を表し；これらの基は全て、場合によっては置換されており；
Ｒ４が、水素原子を表し又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルＣＯ、アルキルＳＯ２又はアリール基（全て、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール基（これら最後の２つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される。）から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される。）を表し；
Ｒ５及びＲ６（同一又は別異であり得る。）が、水素から、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によっては置換されたＮＲ４から選択される１つ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基が全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにＲ５及びＲ６によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；アルコキシ；ＣＦ３；ニトロ；アリール、ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されており；
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ及びアルキレンジオキシ基から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；全ての上記環状基は、並びにＲ５及びＲ６によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；
ｎが、整数０から２までを表し、
Ｒ８が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（これらの基は全て、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ９が、Ｒ８の値及び水素を表し；
Ｒ１０が、水素又はアルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２（同一又は別異であり得る。）が、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し；
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２が、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１４から選択される１つ以上の複素原子を含有する５員ないし７員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されてもよい環状アミンを形成し；
Ｒ１３が、Ｒ５又はＲ６の値から選択され（Ｒ５又はＲ６と同一であってもよく、又は異なってもよい。）；
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある
請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項３】
式（Ｉａ）に対応する、請求項１又は２の何れかに記載の式（Ｉ）の生成物。
【化２】
2008508229.tif 000017
（式中：
ｐは、整数０から２までを表し、
Ｖａは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４ａ及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有し、Ｙａ及びＹ１ａの値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される５員若しくは６員のヘテロアリール基又は９員ないし１１員の縮合複素環基を表し；
Ｙａ及びＹ１ａ（同一又は別異であり得る。）は、以下のとおりであり、ＹａおよびＹ１ａのうち一方は、ＯＣＦ３；−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３；−ＳＯ２ＮＲ５ａＲ６ａ；ＳＦ５；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；１ないし７個の炭素原子を含有し、１つ以上のフッ素原子で場合によっては置換されるアルキル；フッ素原子、１ないし３個の炭素原子を含有するアルキル基、シクロプロピルから選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される３員ないし７員のシクロアルキル；１つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ；フッ素原子及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、Ｎアルキル及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有し、およびフッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される４員ないし１０員の複素環を場合によっては形成し得る。）；フェニル、フェノキシ；ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換される、５員ないし６員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され；
並びにＹａ及びＹ１ａのうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：水素；ハロゲン；ヒドロキシル；オキソ；ニトロ；ＣＮ；アルケニル；アルコキシ；Ｏ−アリル；Ｏ−プロピニル；Ｏ−シクロアルキル；ＣＦ３；場合によっては置換される、フェニル及びヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）ｎＣＦ３；ＳＯ２ＣＨＦ２；ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３  Ｓ（Ｏ）ｎ−アリル；Ｓ（Ｏ）ｎ−プロピニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル；ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ；
Ｒ１ａは、Ｏを表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’は、水素及びアルキルを表し、置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’、Ｒ３ａ及びＲ３ａ’のうち２つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子を含有する３員ないし６員の、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基（これらの基は全て、場合によっては置換される。）を形成するできることが理解され；
Ａａは、単結合；アルキレン基；ＣＯ；ＳＯ２；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂａは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、アザインドリル、キナゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、フリル、ピペリジル、チエニル、クロメニル、オキソクロメニル、インドリル、ピロリル、プリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル及びベンゾフリル基（これらの基は、Ｙ２ａの値から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｙ２ａは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｏ−アリル；Ｏ−プロピニル；Ｏ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アリル；Ｓ（Ｏ）ｎ−プロピニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ９ａ；ＯＣＯＲ８ａ；ＮＲ５ａＲ６ａ；ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ；Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５ａＲ６ａ；ＮＨＣＯＲ８ａ；−ＮＲ１０ａ−ＣＯ−ＮＲ５ａＲ６ａ  ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ａ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＣＦ３；ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ５ａＲ６ａ（これらの基は全て、場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ４ａは、水素原子；アルキル；シクロアルキル又はフェニル（全て場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ５ａ及びＲ６ａ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によっては置換されるＮＲ４ａから選択される１つ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環及び複素環基は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；アルコキシ；ＣＦ３；ニトロ；アリール、ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ａ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ａ；−ＮＲ１１ａＲ１２ａ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１ａＲ１２ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ａ；Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１ａＲ１２ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８ａ；−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１ａＲ１２ａ及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１ａＲ１２ａ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されており；
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、及びアルキレンジオキシ基から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；
ｎは、整数０から２までを表し；
Ｒ８ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（これらの基は全て、ハロゲン原子から及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ９ａは、Ｒ８の値及び水素を表し；
Ｒ１０ａは、水素又はアルキルを表し；
Ｒ１１ａ及びＲ１２ａ（同一又は別異であり得る。）は、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキルを表し；
あるいは、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲン原子から及びアルキル、フェニル及びフェニルアルキル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル及びナフチリジルから選択される環状基を形成し；
式（Ｉａ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉａ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【請求項４】
ｐが整数０を表し、式（Ｉ）の前記生成物の他の置換基が請求項１ないし３の何れか一項に定義されている値を有する、請求項１ないし３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項５】
ｐが整数１を表し、式（Ｉ）の前記生成物の他の置換基が請求項１ないし４の何れか一項に定義されている値を有する、請求項１ないし４の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項６】
ｐが整数２を表し、式（Ｉ）の前記生成物の他の置換基が請求項１ないし５の何れか一項に定義されている値を有する、請求項１ないし５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項７】
式（Ｉｂ）に対応する、請求項１ないし６に記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の生成物。
【化３】
2008508229.tif 000018
（式中
Ｖｂは、ピリジン；ピリミジン；ピロール；チオフェン；チアゾール；イミダゾール；オキサゾール；ピラゾール；イソオキサゾール；インドール；インダゾール；ベンゾイミダゾール；ベンゾチアゾール；ベンゾオキサゾール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；２，３−ジヒドロベンゾチアゾール；１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール；オキサジアゾール；ジヒドロベンゾチアジン；ベンゾジオキシニル；ベンゾピラニル；キノリル（Ｙｂ及びＹ１ｂの値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される。）を表し；
Ｙｂ及びＹ１ｂ（同一又は別異であり得る。）は、以下のとおりであり、ＹｂおよびＹ１ｂのうち一方は、ＯＣＦ３；Ｓ（Ｏ）ｎＣＦ３；Ｓ（Ｏ）ｎアルク；ＳＯ２ＣＨＦ２；ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３；ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ６ｂ；１ないし６個の炭素原子を含有し、１つ以上のＦによって場合によっては置換されるアルキル；１つ以上のメチル基又は１つ以上のＦで場合によっては置換される３員ないし６員のシクロアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、Ｎアルキル及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有し、並びにフッ素原子及びアルキル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される５員又は６員の複素環を場合によっては形成し得る。）；フェニル、フェノキシ；ハロゲン原子及びアルキル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、５員ないし６員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され；
並びにＹｂ及びＹ１ｂのうち他方は、同じ値から、並びに水素；ハロゲン；ヒドロキシル；オキソ；ニトロ；遊離の又はエステル化されたカルボキシル；ＮＲ５ｂＲ６ｂ；場合によっては置換される、アルキル、アルコキシ及びフェニル；−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３−；−Ｓ−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３；−Ｓ−アルク−Ｏ−アルク−；−Ｓ−アルク−ＯＨ−；−Ｓ−アルク−ＣＮ；−Ｓ−アルク−ヘテロシクロアルキル；アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によっては置換される、ピラゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジニル及びピペラジニルからも選択され；
Ｒ２及びＲ２ｂ’は、水素及びアルキルを表し、又は２つの置換基Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ’は、これらが結合している炭素原子と一緒に、３から６個までの炭素原子を含有するシクロアルキル基を形成することが可能であり、又はアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジル基を形成することが可能であり；
Ａｂは、単結合、アルキレン基；；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂｂは、３−又は４−ピリジル；ピリミジニル；；３−又は４−キノリル；アザインドリル；キナゾリル；インダゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル、フラザニル及びイソオキサゾリル基から選択される複素環基を表し；これらの基は、Ｙｂの値から選択される１つ以上の基で場合によって置換されており；
Ｙ２ｂは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；フェニル；ヘテロアリール；−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルク；−Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ９；−ＯＣＯＲ８；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５Ｒ６；−ＮＨＣＯＲ８−ＮＲ１０ｂ−ＣＯ−ＮＲ５ｂＲ６ｂ及びＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８を表し；これらの基は全て、場合によっては置換されており、
Ｒ４ｂは、水素原子を表し又はアルキル、シクロアルキル又はフェニル基を表し、
Ｒ５ｂ及びＲ６ｂ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合によって置換される、フェニル及びヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によっては置換されたＮＲ４ｂから選択される１つ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し、
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し、
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し、
上記基は全て、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１ないし４個の炭素原子を含有する、アルキル及びアルコキシ、ＣＦ３、ニトロ、フェニル、カルボキシル（遊離であり、塩にされ、アルキル基でエステル化され又は基ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ｂ、−ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１ｂＲ１２ｂでアミド化されている。）から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており、
Ｒ８ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルを表し；
Ｒ９ｂ（Ｒ８ｂとは同一であってもよく、又は異なってもよい。）は、水素及びＲ８ｂの値を表し；
Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によっては置換される、ピロリジン、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル基を形成し、
式（Ｉｂ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉｂ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【請求項８】
式（Ｉｃ）に対応する、請求項１ないし７に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の生成物。
【化４】
2008508229.tif 000019
（式中
Ｖｃは、Ｙｃ及びＹ１ｃの値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、ピロール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドール、インダゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニルを表し；
Ｙｃ及びＹ１ｃ（同一又は別異であり得る。）は、以下のとおりであり、ＹｃおよびＹ１ｃのうち一方は、ＯＣＦ３；Ｓ（Ｏ）ｎＣＦ３；Ｓ（Ｏ）ｎアルク；ＳＯ２ＣＨＦ２；ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３；ＳＯ２ＮＲ５ｃＲ６ｃ；アルキル、特に、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル；シクロプロピル又はシクロブチル、特に、１−メチル−シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチルなど；ジ（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）アミノ；フッ素原子及びアルキル基から選択される１つ以上の基で場合によって置換される、ピペリジ−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル；１つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されるフェニル；１つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェノキシ、１つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されるフェニル；１つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェニルメルカプトから選択され；
並びにＹｃ及びＹ１ｃのうち他方は、これらの同じ値から、並びに水素；ハロゲン；ヒドロキシル；オキソ；ＮＲ５ｃＲ６ｃ；場合によっては置換される、アルキル、アルコキシ及びフェニル；場合によっては置換される、ピラゾリル及びピリジルからも選択され；
Ｒ２及びＲ２ｃ’は、水素原子、アルキルを表し、又はこれらを保持する炭素原子と一緒に、３員ないし６員のシクロアルキル環を形成し；
Ａｃは、単結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２を表し；
Ｂｃは、３−又は４−ピリジル；ピリミジニル；３−又は４−キノリル；アザインドリル及びキナゾリル；インダゾリルから選択される複素環基を表し、これらの基は、Ｙ２ｃの値から選択される１つ以上の基で場合によって置換されており；
Ｙ２ｃは、水素；ハロゲン；アルキル；シクロアルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨアルク；Ｎ（アルク）２；ＮＨ−フェニル−；ＮＨ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５ｃ；ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ５ｃＲ６ｃ及びフェニルを表し；全てのアルキル、アルコキシフェニル及びヘテロアリール基は、場合によっては置換されており；
Ｒ５ｃ及びＲ６ｃ（同一又は別異であり得る。）は、水素、場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、Ｒ５ｃ及びＲ６ｃは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリン及びアゼチジン基から選択される環状基を形成し、これらの基は全て、アルキル、アルコキシ及びフェニルから選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；
全ての上記アルキル、アルコキシ及びフェニル基は、ハロゲン、ＯＨ、アルク、Ｏアルク、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク及びＮ（アルク）２から選択される１つ以上の基で場合によって置換されており；全てのジアルキルアミノ基は、場合によっては、１つ以上のアルキルによって場合によっては置換された、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を形成することが可能であることが理解され；
式（Ｉｃ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉｃ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【請求項９】
式（Ｉｄ）に対応する、請求項１ないし８の何れか１項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【化５】
2008508229.tif 000020
（式中
Ｖｄは、ピリジン；ピリミジン；ピロール；チオフェン；チアゾール；イミダゾール；オキサゾール；ピラゾール；イソオキサゾール；インダゾール；ベンゾイミダゾール；ベンゾチアゾール；ベンゾオキサゾール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；２，３−ジヒドロベンゾチアゾール；トリアゾール；オキサジアゾール；ジヒドロベンゾチアジン；ベンゾジオキシニル；ベンゾピラニル；キノリルを表し；
Ｙｄ及びＹ１ｄ（同一又は別異であり得る。）は、以下のとおりであり、ＹおよびＹ１のうち一方は、１つ以上のフッ素原子によって場合により置換されるアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにＹ及びＹ１のうち一方又は及び他方は、これらの同じ値から、さらには、以下の値：Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ原子；ヒドロキシル；オキソ；シアノ；遊離の又はエステル化されたカルボキシル；ＣＯＣＨ３；フェニル；Ｏ−フェニル；Ｓ（Ｏ）ｎアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され；
全てのアルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基（これ自体が１つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されている。）から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されており；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｄ’（同一又は別異であり得る。）は、水素、メチル、エチルから選択され、又はこれらを保持する原子と一緒に、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し；
Ａｄは、単結合又はＣＨ２を表し；
Ｂｄは、ハロゲン、−ＯＨ、アルク、−Ｏアルク、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルク、−ＮＨ２、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及びフェニル、ＮＨ−フェニル；ＮＨ−ヘテロアリール  ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ジアルキル；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルから選択される１つ以上の基Ｙ２ｄで場合によっては置換される、キノリル又はピリジル基を表し；アルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ及びジアルキルアミノ基から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；全てのジアルキルアミノ基は、場合によっては、１つ以上のアルキルによって場合によっては置換される、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を形成することが可能であることが理解され；
式（Ｉｄ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉｄ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【請求項１０】
請求項１ないし９の何れか１項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【化６】
2008508229.tif 000021
（式中
Ｖは、ピリジン；ピリミジン；ピロール；チオフェン；チアゾール；ジチアゾール；イミダゾール；オキサゾール；イソオキサゾール；ピラゾール；イソオキサオゾール（ｉｓｏｘａｏｚｏｌｅ）；インダゾール；ベンゾイミダゾール；ベンゾチアゾール；ベンゾオキサゾール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；２，３−ジヒドロベンゾチアゾール；トリアゾール；オキサジアゾール；ジヒドロベンゾチアジン；ベンゾジオキシニル；ベンゾピラニル；キノリル；１，２，３，４−テトラヒドロキノリルを表し；
Ｖが含有することができる原子Ｓは、１個又は２個の酸素によって場合によっては酸化されており；
Ｙｏ、Ｙ及びＹ１（同一又は別異であり得る。）は、以下のとおりであり、Ｙｏは水素又はアルキルを表し、並びにＹおよびＹ１のうち一方は、１つ以上のフッ素原子によって場合によって置換されたアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにＹ及びＹ１のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ原子；ヒドロキシル；オキソ；シアノ；遊離の、又はエステル化されたカルボキシル；ＣＯＣＨ３；−アルキル−ＣＯ−ピペラジニル（これ自体がアルキルによって場合によって置換される。）；フェニル；Ｏ−フェニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され；
全てのアルキル及びフェニル基は、これら自体が、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基（これ自体が１つ以上のハロゲン原子で場合によって置換される。）から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されており；
Ｒ２及びＲ２’（同一又は別異であり得る。）は、アリール又はヘテロアリール（これら自体ハロゲン、アルキル、ＯＨ又はアルコキシから選択される１つ以上の基によって場合によって置換される。）で場合によって置換される水素及びアルキルから選択され；
Ａは、ＣＨ２を表し；
Ｂは、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル及びＮ（アルク）２（アルキルは、１つ以上のハロゲンによって場合によっては置換されている。）の中から選択される１つ以上の同一又は異なる基によって場合によっては置換される、キノリル、ピリミジニル又はピリジル基；−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（アルク）２；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、Ｎ（アルク）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２エチル及びＣＯ−Ｎ（アルク）２から選択される同一又は異なる１つ以上の基によって、自体が場合によって置換される、フェニル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−フェニル及び−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリールを表し；
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【請求項１１】
Ｖが、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の値から選択され、
Ｒ２及びＲ２’（同一又は別異であり得る。）が、水素及びアルキルから選択され；
Ａが、ＣＨ２を表し；
Ｂが、キノリル又はピリジル基をあらわし；
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１２】
Ｖが、ピリジン；ピリミジン；ピロール；チオフェン；チアゾール；イミダゾール；オキサゾール；ピラゾール；イソオキサオゾール（ｉｓｏｘａｏｚｏｌｅ）；インダゾール；ベンゾイミダゾール；ベンゾチアゾール；ベンゾオキサゾール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；２，３−ジヒドロベンゾチアゾール；トリアゾール；オキサジアゾール；ジヒドロベンゾチアジン；ベンゾジオキシニル；ベンゾピラニル；キノリルを表し；
Ｙ及びＹ１（同一又は別異であり得る。）が、以下のとおりであり、ＹおよびＹ１のうち一方が、１つ以上のフッ素原子によって場合により置換されるアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにＹ及びＹ１のうち一方又は及び他方が、これらの同じ値から、さらに、以下の値：Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ原子；ヒドロキシル；オキソ；シアノ；遊離の又はエステル化されたカルボキシル；ＣＯＣＨ３；フェニル；Ｏ−フェニル；Ｓ（Ｏ）ｎアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され；
全てのアルキル及びフェニル基が、これら自体がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基（これ自体が１つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されている。）から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されており；
Ｒ２及びＲ２’（同一又は別異であり得る。）が、水素およびアルキルから選択され；
Ａが、ＣＨ２を表し；
Ｂが、キノリル又はピリジル基を表し；
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、請求項１ないし１１の何れか１項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１３】
以下に名称が挙げられている、請求項１ないし１２の何れか一項に記載されている式（Ｉ）の生成物（式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）。
−３−（５−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−５，５−ジメチル−３−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
−３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
−３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【請求項１４】
以下に名称が挙げられている、請求項１ないし１２の何れか一項に記載されている式（Ｉ）の生成物（式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）。
−３−（５−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【請求項１５】
医薬品としての、請求項１ないし１４の何れか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物及びこれらのプロドラッグ（式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。）。
【請求項１６】
医薬品としての、請求項１ないし１５に記載されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の生成物及びこれらのプロドラッグ（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。）。
【請求項１７】
医薬品としての、請求項１３又は１４に記載された生成物及びこれらのプロドラッグ、並びにこれらの生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩。
【請求項１８】
活性成分として、請求項１５ないし１７に記載されている医薬品の少なくとも１つを含有する薬学的組成物。
【請求項１９】
特に癌の化学療法用の医薬品として使用されることを特徴とする、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
癌を撲滅するための他の化学療法医薬品の活性成分も含有する、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
複数のタンパク質キナーゼの、特に１つのタンパク質キナーゼの活性を阻害するための医薬品の調製のための、請求項１ないし２０のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
タンパク質キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、請求項１ないし２０のに記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
タンパク質キナーゼが以下の群：ＩＧＦ１、Ｒａｆ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔ１−３、ＦＡＫ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、ｃＫｉｔ、ｃｄｋ１−９、オーロラ１−２、ｃｄｃ７、Ａｋｔ、Ｐｄｋ、Ｓ６Ｋ、Ｊｎｋ、ＩＲ、ＦＬＫ−Ｉ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＰＬＫ、Ｐｙｋ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ２及びＥＧＦＲから選択される、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
タンパク質キナーゼが以下の群：ＩＧＦ１、ｃｄｃ７、オーロラ１−２、Ｓｒｃ、Ｊｎｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲ、ＩＲ、Ｔｉｅ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ２及びＥＧＦＲから選択される、請求項１ないし２３のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
タンパク質キナーゼがＩＧＦ１Ｒである、請求項１ないし２４のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
タンパク質キナーゼが細胞培養物中に存在する、請求項１ないし２５のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
タンパク質キナーゼが哺乳動物中に存在する、請求項１ないし２６のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
タンパク質キナーゼの活性の脱制御によって特徴付けられる疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、請求項１ないし２７のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２９】
予防又は治療されるべき疾病が哺乳動物中に存在する、請求項１ないし２８に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３０】
以下の群：血管増殖の疾患、繊維性疾患、メサンギウム細胞増殖の疾患、末端肥大症、代謝性疾患、アレルギー、喘息、クローン病、血栓症、神経系の疾病、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性、老化、年齢に関連する黄斑変性、腫瘍疾病及び癌に属する疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、請求項１ないし２９の何れか１項に記載されている式（Ｉ）生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
腫瘍疾病を治療するための医薬品の調製のための、請求項１ないし３０のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３２】
癌を治療するための医薬品の調製のための、請求項１ないし３１のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３３】
治療されるべき疾病が充実性腫瘍の癌である、請求項１ないし３１に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３４】
治療されるべき疾病が細胞毒性薬に対して耐性がある癌である、請求項１ないし３３に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３５】
乳癌、胃癌、大腸の癌、肺癌、卵巣の癌、子宮の癌、脳の癌、腎臓の癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、甲状腺の癌、尿生殖路の癌、精嚢及び前立腺を含む経路の癌、骨癌、膵臓の癌及び悪性黒色腫である癌を治療するための医薬品の調製のための、請求項１ないし３４のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３６】
治療されるべき疾病が乳癌、大腸の癌又は肺癌である、請求項１ないし３５に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３７】
癌化学療法用の医薬品の調製のための、請求項１ないし３６のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３８】
単独で又は組み合わせて使用される、癌化学療法用の医薬品の調製のための、請求項１ないし３７のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３９】
単独で又は化学療法若しくは放射線療法と組み合わせてあるいは他の治療剤と組み合わせて使用するための医薬品の調製のための、請求項１ないし３７のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４０】
治療剤が一般的に使用される抗癌剤であり得る、請求項１ないし３９に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項４１】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての、請求項１ないし３９の何れか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物（式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体又はジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、薬学的に許容される無機酸及び有機酸との又は薬学的に許容される無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）及びこれらのプロドラッグ。
【請求項４２】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての、請求項１ないし４１の何れか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物。
【請求項４３】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての、請求項１ないし４２に記載の式（Ｉｄ）の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規環状尿素誘導体、これらを調製する方法、医薬品としてのこれらの使用、これらを含有する薬学的組成物並びにタンパク質キナーゼの活性を阻害することによって調節され得る病気を予防及び治療するためのこのような誘導体の薬学的使用に関する。
【０００２】
本発明は、タンパク質キナーゼに対して阻害的効果を有する新規環状尿素誘導体に関する。
【０００３】
本発明の生成物は、このため、タンパク質キナーゼの活性を阻害することによって調節可能な病気を予防又は治療するために特に使用され得る。
【背景技術】
【０００４】
タンパク質キナーゼの阻害及び制御は、特に、多数の固形腫瘍を治療するための強力な新しい作用機序を構成する。本特許出願の生成物が治療できるこのような病気は、このため、最も具体的には、固形腫瘍である。
【０００５】
このようなタンパク質キナーゼは、特に、以下の群に属する。ＩＧＦ１、Ｒａｆ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔｌ−３、ＦＡＫ、Ｓｒｃ、ＡｂＩ、ｃＫｉｔ、ｃｄｋｌ−９、Ａｕｒｏｒａｌ−２、ｃｄｃ７、Ａｋｔ、Ｐｄｋ、Ｓ６Ｋ、Ｊｎｋ、ＩＲ、ＦＬＫ−Ｉ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＰＬＫ、Ｐｙｋ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ２及びＥＧＦＲ。
【０００６】
このようなタンパク質キナーゼは、特に、以下の群に属する。ＩＧＦ１、ｃｄｃ７、オーロラ−２、Ｓｒｃ、Ｊｎｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲ、ＩＲ、Ｔｉｅ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ２及びＥＧＦＲ。タンパク質キナーゼＩＧＦ１−Ｒ（インシュリン成長因子−１受容体）が特に示される。
【０００７】
タンパク質キナーゼＦＡＫも示される。
【０００８】
タンパク質キナーゼＡＫＴも示される。
【０００９】
本発明は、このため、腫瘍治療に使用され得る、ＩＧＦ−１Ｒの新規阻害剤に特に関する。
【００１０】
本発明は、腫瘍治療に使用され得る、新規ＦＡＫ受容体阻害剤に特に関する。
【００１１】
本発明は、腫瘍治療に使用され得る、新規ＦＡＫＴ受容体阻害剤に特に関する。
【００１２】
癌は、なお、既存の治療が明確に不十分な疾病である。ある種のタンパク質キナーゼ（特に、ＩＧＦ−１Ｒ（インシュリン成長因子１受容体））は、多くの癌において重要な役割を果たしている。このようなタンパク質キナーゼの阻害剤は、特に、腫瘍の増殖又は生存を抑制するための、癌の化学療法において重要である可能性を秘めている。このため、本発明は、このようなタンパク質キナーゼを阻害する新規生成物の同定に関する。
【００１３】
タンパク質キナーゼは、細胞外媒介物質又は環境の変化の何れかに応答して、細胞の活性化、増殖及び分化を調節するシグナル伝達現象に関与する。一般的に、これらのキナーゼは、セリン及び／又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するキナーゼ並びにチロシン残基を優先的にリン酸化するキナーゼという２つの群に属する［Ｓ．Ｋ．  Ｈａｎｋｓ  ａｎｄ  Ｔ．  Ｈｕｎｔｅｒ，ＦＡＳＥＢ．  Ｊ．，１９９５，９，ｐａｇｅｓ  ５７６−５９６］。セリン／スレオニンキナーゼは、例えば、タンパク質キナーゼＣのイソフォーム［Ａ．Ｃ．  Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，ｐａｇｅｓ  ２８４９５−２８４９８］及びサイクリン依存性キナーゼの群、例えば、ｃｄｃ２［Ｊ．  Ｐｉｎｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，１８，ｐａｇｅｓ  １９５−１９７］である。チロシンキナーゼは、増殖因子受容体（例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体）［Ｓ．  Ｉｗａｓｈｉｔａ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９２，４，ｐａｇｅｓ  １２３−１３２］、及びサイトゾルキナーゼ、例えば、ｐ５６ｔｃｋ、ｐ５９ｆＹＮ及びＺＡＰ−７０及びキナーゼｃｓｋ［Ｃ．Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，１２，ｐａｇｅｓ５５５−５９２］を含む。
【００１４】
キナーゼタンパク質活性の異常に高いレベルは、異常な細胞機能に起因する多くの疾病に関与していると考えられる。これは、例えば、酵素の突然変異、過剰発現若しくは不適切な活性化又はサイトカイン若しくは増殖因子の過剰もしくは過少産生に関連し、キナーゼの上流又は下流のシグナル伝達にも関わっているキナーゼ活性を調節するための機序の不全から、直接又は間接に生じ得る。これらのケース全てにおいて、キナーゼの作用の選択的阻害は、有益な効果の期待を与える。
【００１５】
インシュリン様増殖因子に対する１型受容体（ＩＧＦ−Ｉ−Ｒ）は、第一にＩＧＦＩに結合し、これより低い親和性でＩＧＦＩＩ及びインシュリンにも結合するチロシンキナーゼ活性を有する膜貫通受容体である。  ＩＧＦ１のその受容体への結合は、受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、分子間自己リン酸化及び細胞基質のリン酸化（主な基質：ＩＲＳ１及びＳｈｃ）をもたらす。そのリガンドによって活性化された受容体は、正常な細胞中では、分裂促進活性を誘導する。しかしながら、ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、「異常な」増殖において重要な役割を果たしている。
【００１６】
幾つかの臨床報告は、ヒトの癌の発生におけるＩＧＦ−Ｉルートの重要な役割を強調している。
【００１７】
すなわち、ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、しばしば、腫瘍の多くの種類（乳癌、大腸癌、肺癌、肉腫など）で過剰発現することが見出されており、その存在は、しばしば、より浸潤性の表現型を伴う。
【００１８】
循環するＩＧＦ１の高濃度は、前立腺癌、肺癌及び乳癌のリスクと強く相関している。
【００１９】
さらに、インビボと同様、インビトロでも、形質転換された表現型を確立及び維持するためにＩＧＦ−１−Ｒが必要であることが広く文献に記載されている［Ｂａｓｅｒｇａ  Ｒ，Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ．  Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，ｐａｇｅｓ  １−６］。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒのキナーゼ活性は、幾つかの発癌遺伝子（ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０ウイルスの巨大Ｔ抗原、活性化されたＲａｓ、Ｒａｆ及びｖ−Ｓｒｃ）の形質転換活性にとって不可欠である。正常な繊維芽細胞中でのＩＧＦ−Ｉ−Ｒの発現は、新生物表現型を誘導し、次いで、この誘導がインビボで腫瘍の形成をもたらす。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒの発現は、基質非依存性の増殖において重要な役割を果たしている。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、化学療法によって誘導された及び放射線によって誘導されたアポトーシス並びにサイトカインによって誘導されたアポトーシスにおける保護物質であることも示されている。さらに、ネガティブドミナントによる内在性ＩＧＦ−Ｉ−Ｒの阻害、三重螺旋の形成又はアンチセンス配列の発現は、インビトロでの形質転換活性の抑制及び動物モデルでの腫瘍増殖の低減をもたらす。  活性の調節が望まれるキナーゼとして、ＦＡＫ（局所接着キナーゼ）も好ましいキナーゼである。
【００２０】
ＦＡＫは、インテグリン（細胞接着のヘテロ二量体受容体のファミリー）によって伝達されるシグナルを伝達する上で重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫ及びインテグリンは、付着プラークとして知られている膜周囲構造中に共存している。ＦＡｋの活性化及びそのチロシン残基のリン酸化、特に、チロシン３９７の自己リン酸化は、インテグリンの細胞外リガンドへの結合に依存しているため、細胞接着の間に誘導されることが、多くの細胞種において示されている［Ｋｏｒｎｂｅｒｇ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６７（３３）：２３４３９−４４２（１９９２）］。  ＦＡＫのチロシン３９７の自己リン酸化は、そのＳＨ２ドメインを介して、別のチロシンキナーゼであるＳｒｃに対する結合部位を示す［Ｓｃｈａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ＭｏＩ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １４：１６８０−１６８８  １９９４；Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＭｏＩ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ５：４１３−４２１  １９９４］。  Ｓｒｃは、次いで、ＦＡＫのチロシン９２５をリン酸化することができ、このため、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２を動員し、細胞増殖の調節に関与するｒａｓ及びＭＡＰキナーゼ経路の活性化をある種の細胞中で誘導する［Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ；３７２：７８６−７９１  １９９４；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｇ．  Ｂｉｏｐｈｙ．  ＭｏＩ．  Ｂｉｏｌ．  ７１：４３５−  ４７８  １９９９；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２：１３１８９−１３１９５  １９９７］。
【００２１】
ＦＡＫの活性化は、このため、ｊｕｎ  ＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）シグナル伝達経路を誘導し、細胞を細胞周期のＧ１期へ進行させることが可能である［Ｏｋｔａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １４５：１４６１−１４６９  １９９９］。ホスファジチルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）は、ＦＡＫのチロシン３９７にも結合し、この相互作用は、ＰＩ３−キナーゼの活性化に必要である可能性がある［Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｇｕａｎ，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．  ９１：１０１４８−１０１５２  １９９４；Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ７３：５３３−５４４  １９９９］。ＦＡＫ／Ｓｒｃ複合体は、様々な基質、例えば、繊維芽細胞中のパキシリン及びｐ１３０ＣＡＳをリン酸化する［Ｖｕｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ＭｏＩ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １６：２６０６−２６１３  １９９６］。
【００２２】
多くの研究の結果が、ＦＡＫ阻害剤が癌を治療する上で有用であり得るという仮説を裏付けている。研究は、ＦＡＫがインビトロでの細胞増殖及び／又は生存において重要な役割を果たし得ることを示唆している。例えば、ＣＨＯ細胞中では、ｐ１２５ＦＡＫの過剰発現がＧ１のＳへの移行の加速を誘導することを一部の著者が示しており、ｐＩ２５ＦＡＫは細胞増殖を促進することを示唆している［Ｚｈａｏ  Ｊ．−Ｈ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４３：１９９７−２００８  １９９８］。他の著者は、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された腫瘍細胞が、それらの接着を失い、アポトーシスへと移行することを示している（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．  ４：４１３−４１８  １９９６）。ＦＡＫは、インビトロで細胞の遊走を促進することも示されている。このため、ＦＡＫの発現を欠損する繊維芽細胞（ＦＡＫの「ノックアウト」マウス）は、丸い形態及び走化性シグナルに応答した細胞遊走の欠損を示し、これらの欠損は、ＦＡＫの再発現によって抑制される［ＤＪ．Ｓｉｅｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１２：２６７７−９１  １９９９］。ＦＡＫのＣ末端ドメイン（ＦＲＮＫ）の過剰発現は、接着細胞の伸展を遮断し、インビトロで細胞遊走を低減する［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ａ．  ａｎｄ  Ｐａｒｓｏｎｓ  Ｊ．Ｔ．  Ｎａｔｕｒｅ．  ３８０  ：５３８−５４０  １９９６］。ＣＨＯ若しくはＣＯＳ細胞中又はヒト星状細胞腫細胞中でのＦＡＫの過剰発現は、細胞の遊走を促進する。インビトロで、多数の細胞種において、細胞の増殖及び遊走を促進することにＦＡＫが関与していることは、新生物プロセスにおけるＦＡＫの潜在的な役割を示唆する。最近の研究は、ヒト星状細胞腫細胞中でのＦＡＫの発現の誘導後に、インビボでの腫瘍細胞の増殖が増加することを効果的に示している［Ｃａｒｙ  Ｌ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１０９：１７８７−９４  １９９６  ；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０  ２０００］。さらに、ヒト生検に対する免疫組織化学的研究は、ＦＡＫが、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、大腸の癌、悪性黒色腫、脳癌及び肺癌中で過剰発現されていることを示しており、ＦＡＫの発現のレベルは、最も浸潤性が高い表現型を有する腫瘍に直接相関している。［Ｗｅｉｎｅｒ  ＴＭ，ｅｔ  ａｌ  Ｌａｎｃｅｔ．  ３４２  （８８７８）：１０２４−１０２５  １９９３；Ｏｗｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ５５：２７５２−２７５５  １９９５；Ｍａｕｎｇ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８：６８２４−６８２８  １９９９；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  １１３  ：４２２１−４２３０  ２０００］。
【００２３】
タンパク質キナーゼＡＫＴ（ＰＫＢとしても知られる。）及びホスホイノシチジド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、膜受容体を活性化する増殖因子からシグナルを伝達する細胞シグナル伝達経路に関与している。
【００２４】
この伝達経路は、数多くの細胞機能：アポトーシスの制御、転写及び翻訳の調節、グルコース代謝、血管新生並びにミトコンドリアの完全性に関わっている。最初、代謝応答を制御するインシュリン依存性シグナル伝達経路の重要な成分として同定されたセリン／スレオニンキナーゼＡＫＴは、次いで、増殖因子によって誘導された生存において重要な役割を果たす媒介物質として同定された。ＡＫＴは、細胞種及び腫瘍細胞の一定数の中で、様々な刺激によって誘導されたアポトーシスによる死を阻害することが可能であることが示された。これらの知見に従って、ＡＫＴは、所定のセリン残基のリン酸化によって、ＢＡＤ、ＧＳＫ３Ｄ、カスパーゼ−９及びフォークヘッド転写因子を不活化し、ＩＫＫａｌｐｈａ及びｅ−ＮＯＳを活性化できることが示された。研究された４１のヒト腫瘍細胞株のうち１１のヒト腫瘍細胞株中で、タンパク質ＢＡＤが過剰リン酸化されていることが見出されたことに注目することは興味深い。さらに、低酸素は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を活性化することによって、及びＨＲＥ「低酸素応答性要素」として知られているＨＩＦ−１（低酸素誘導因子−１）転写因子の結合配列を巻き込むことによって、Ｈａ−ｒａｓで形質転換された細胞中でのＶＥＧＦの誘導を調節することが示された。
【００２５】
ＡＫＴは、癌の病理において極めて重要な役割を果たしている。ＡＫＴの増幅及び／又は過剰発現は、多くのヒト腫瘍、例えば、胃癌（ＡＫＴ１の増幅）、卵巣癌、乳癌又は膵臓癌（ＡＫＴ２の増幅及び過剰発現）並びにエストロゲン受容体が欠損した乳癌アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＫＴ３の過剰発現）において報告されている。さらに、ＡＫＴは、全てのＰＴＥＮ（−／−）腫瘍中で恒常的に活性化されており、ＰＴＥＮホスファターゼは、腫瘍の多くの種類、例えば、卵巣、前立腺、子宮内膜、神経膠芽腫及び悪性黒色腫中の変異によって欠失又は不活化されている。  ＡＫＴは、ｂｃｒ−ａｂｌの発癌活性化にも関与している。（参考文献：Ｋｈａｗａｊａ  Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０１，３３−３４；Ｃａｒｄｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，２８２，１３１８−１３２１；Ｋｉｔａｄａ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １９９８  Ｊａｎ；１５２（１）  ：５１−６１；Ｍａｚｕｒｅ  ＮＭ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ  １９９７，９０，３３２２−３３３１；Ｚｈｏｎｇ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  −２０００，６０，１５４１−１５４５）。
【００２６】
本発明の１つの主題は、このため、式（Ｉ）の生成物である。
【００２７】
【化７】
2008508229.tif 000003
【００２８】
（式中
Ｖは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有し、Ｙ及びＹ１の値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される、不飽和又は部分若しくは完全飽和単環式又は二環式複素環式の、５員ないし１１員の基を表し；
Ｖが含有することができる原子Ｓは、１個又は２個の酸素によって場合によっては酸化されており；
Ｙｏ、Ｙ及びＹ１（同一又は別異であり得る。）は、以下のとおりであり、Ｙｏは水素又はアルキルを表し、
ＹおよびＹ１のうち一方は、ＯＣＦ３；−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３；−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６；ＳＦ５；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；１ないし７個の炭素原子を含有し、１つ以上のフッ素原子又はシクロアルキル基で場合によっては置換されるアルキル；フッ素原子及びアルキル基（１ないし３個の炭素原子を含有する。）から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される３員ないし７員のシクロアルキル；１つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ；ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有し、およびハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される４員ないし１０員の複素環を場合によっては形成し得る。）；フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換される、フェニル、フェノキシ；アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され；
並びにＹ及びＹ１のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：水素；ハロゲン；ヒドロキシル；オキソ；アシル；アルコキシ；ニトロ；ＣＮ；ＮＲ５Ｒ６；場合によっては置換されるアルキル；場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリール；ＣＦ３；Ｏ−アルケニル；Ｏ−アルキニル；Ｏ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル、遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びＣＯＮＲ５Ｒ６；
ｐは、整数０、１及び２を表し；
Ｒ１は、Ｏ又はＮＨを表し；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’（同一又は別異であり得る。）は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリール（全て場合によっては置換される。）を表し、あるいは、残基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のうち２つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、炭素環又は複素環基を形成し（これらの基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つ以上の複素原子を含有する３ないし１０員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によっては置換されている。）；
Ａは、単結合；アルキレン基；アルケニル基；アルキニル；ＣＯ；ＳＯ２；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つ以上の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有する、Ｙ２の値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し；
Ｙ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；−Ｏ−アルケニル；−Ｏ−アルキニル；−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ１３；−ＯＣＯＲ１３；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１３；−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１３；ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＳ−ＮＲ５Ｒ６；及び−ＮＲ１０−ＣＯＯＲ１３を表し；これらの基は全て、場合によっては置換されており；
Ｒ４は、水素原子を表し又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルＣＯ、アルキルＳＯ２又はアリール基（全て、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール基（これら最後の２つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される。）から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される。）を表し；
Ｒ５及びＲ６（同一又は別異であり得る。）は、水素から、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（全て場合によっては置換される。）から選択され、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によっては置換されるＮＲ４から選択される１つ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにＲ５及びＲ６によって、これらが結合している原子と一緒に形成される環は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；アルコキシ；ＣＦ３；ニトロ；アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル（ハロゲン、アルキル、ＯＨ又はアルコキシの中から選択される１つ以上の基によって、場合によってこれ自体が置換される。）；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されており；
上記ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル及びアルキレンジオキシ基から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；
全ての上記環状基は並びにＲ５及びＲ６によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；
ｎは、整数０から２までを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（これらの基は全て、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ９は、Ｒ８の値及び水素を表し；
Ｒ１０は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２（同一又は別異であり得る。）は、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し；
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１４から選択される１つ以上の複素原子を含有する５員ないし７員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されてもよい環状アミンを形成し；
Ｒ１３は、Ｒ５又はＲ６の値から選択され（Ｒ５又はＲ６と同一であってもよく、又は異なってもよい。）；
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【００２９】
上記式（Ｉ）において、Ｙｏは、それゆえ、水素を表すことが可能である。
【００３０】
本発明の１つの主題は、このように、上記一般式（Ｉ）の生成物である。
【００３１】
【化８】
2008508229.tif 000004
【００３２】
（式中：
Ｖは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有し、Ｙ及びＹ１の値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される、不飽和又は部分若しくは完全飽和単環式又は二環式複素環式の、５員ないし１１員の基を表し；
Ｙ及びＹ１（同一又は別異であり得る。）は、以下のとおりであり、
ＹおよびＹ１のうち一方は、ＯＣＦ３；−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３；−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６；ＳＦ５；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；１ないし７個の炭素原子を含有し、１つ以上のフッ素原子又はシクロアルキル基で場合によっては置換されるアルキル；フッ素原子及びアルキル基（１ないし３個の炭素原子を含有する。）から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される３員ないし７員のシクロアルキル；１つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ；ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有し、およびハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される４員ないし１０員の複素環を場合によっては形成し得る。）；フェニル、フェノキシ；フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換される、アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され；
並びにＹ及びＹ１のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：水素；ハロゲン；ヒドロキシル；オキソ；アルコキシ；ニトロ；ＣＮ；ＮＲ５Ｒ６；場合によっては置換されるアルキル；場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリール；ＣＦ３；Ｏ−アルケニル；Ｏ−アルキニル；Ｏ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル、遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びＣＯＮＲ５Ｒ６；
ｐは、整数０、１及び２を表し；
Ｒ１は、Ｏ又はＮＨを表し；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’（同一又は別異であり得る。）は、水素、ハロゲン、場合によって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリールを表し、あるいは、残基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のうち２つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、炭素環又は複素環基を形成し（これらの基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つ以上の複素原子を含有する３ないし１０員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によっては置換されている。）；
Ａは、単結合；アルキレン基；アルケニル基；アルキニル；ＣＯ；ＳＯ２；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つ以上の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有する、Ｙ２の値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し；
Ｙ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；−Ｏ−アルケニル；−Ｏ−アルキニル；−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ１３；−ＯＣＯＲ１３；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１３；−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１３；ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＳ−ＮＲ５Ｒ６；及び−ＮＲ１０−ＣＯＯＲ１３を表し；これらの基は全て、場合によっては置換されており；
Ｒ４は、水素原子を表し又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルＣＯ、アルキルＳＯ２又はアリール基（全て、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール基（これら最後の２つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される。）から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される。）を表し；
Ｒ５及びＲ６（同一又は別異であり得る。）は、水素からアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によっては置換されたＮＲ４から選択される１つ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにＲ５及びＲ６によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；アルコキシ；ＣＦ３；ニトロ；アリール、ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されており；
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ及びアルキレンジオキシ基から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；全ての上記環状基は、並びにＲ５及びＲ６によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；
ｎは、整数０から２までを表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（これらの基は全て、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ９は、Ｒ８の値及び水素を表し；
Ｒ１０は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２（同一又は別異であり得る。）が、水素を表しハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し；
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１４から選択される１つ以上の複素原子を含有する５員ないし７員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されてもよい環状アミンを形成し；
Ｒ１３は、Ｒ５又はＲ６の値から選択され（Ｒ５又はＲ６と同一であってもよく、又は異なってもよい。）；
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【００３３】
本発明の主題は、より具体的には、式（Ｉａ）に対応する上記式（Ｉ）の生成物である。
【００３４】
【化９】
2008508229.tif 000005
【００３５】
（式中：
ｐは、整数０から２までを表し、
Ｖａは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４ａ及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有し、Ｙａ及びＹ１ａの値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される５員若しくは６員のヘテロアリール基又は９員ないし１１員の縮合複素環基を表し；
Ｙａ及びＹ１ａ（同一又は別異であり得る。）は、以下のとおりであり、ＹａおよびＹ１ａのうち一方は、ＯＣＦ３；−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３；−ＳＯ２ＮＲ５ａＲ６ａ；ＳＦ５；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；１ないし７個の炭素原子を含有し、１つ以上のフッ素原子で場合によっては置換されるアルキル；フッ素原子、１ないし３個の炭素原子を含有するアルキル基、シクロプロピルから選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される３員ないし７員のシクロアルキル；１つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ；フッ素原子及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、Ｎアルキル及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有し、およびフッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される４員ないし１０員の複素環を場合によっては形成し得る。）；フェニル、フェノキシ；ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換される、５員ないし６員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され；
並びにＹａ及びＹ１ａのうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：水素；ハロゲン；ヒドロキシル；オキソ；ニトロ；ＣＮ；アルケニル；アルコキシ；Ｏ−アリル；Ｏ−プロピニル；Ｏ−シクロアルキル；ＣＦ３；場合によっては置換される、フェニル及びヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）ｎＣＦ３；ＳＯ２ＣＨＦ２；ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３  Ｓ（Ｏ）ｎ−アリル；Ｓ（Ｏ）ｎ−プロピニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル；ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ；
Ｒ１ａは、Ｏを表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’は、水素及びアルキルを表し、置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’、Ｒ３ａ及びＲ３ａ’のうち２つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子を含有する３員ないし６員の、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基（これらの基は全て、場合によっては置換される。）を形成するできることが理解され；
Ａａは、単結合；アルキレン基；ＣＯ；ＳＯ２；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂａは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、アザインドリル、キナゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、フリル、ピペリジル、チエニル、クロメニル、オキソクロメニル、インドリル、ピロリル、プリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル及びベンゾフリル基（これらの基は、Ｙ２ａの値から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｙ２ａは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｏ−アリル；Ｏ−プロピニル；Ｏ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アリル；Ｓ（Ｏ）ｎ−プロピニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ９ａ；ＯＣＯＲ８ａ；ＮＲ５ａＲ６ａ；ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ；Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５ａＲ６ａ；ＮＨＣＯＲ８ａ；−ＮＲ１０ａ−ＣＯ−ＮＲ５ａＲ６ａ  ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ａ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＣＦ３；ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ５ａＲ６ａ（これらの基は全て、場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ４ａは、水素原子；アルキル；シクロアルキル又はフェニル（全て場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ５ａ及びＲ６ａ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によっては置換されたＮＲ４ａから選択される１つ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環及び複素環基は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；アルコキシ；ＣＦ３；ニトロ；アリール、ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ａ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ａ；−ＮＲ１１ａＲ１２ａ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１ａＲ１２ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ａ；Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１ａＲ１２ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８ａ；−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１ａＲ１２ａ及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１ａＲ１２ａ基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されており；
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、及びアルキレンジオキシ基から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；
ｎは、整数０から２までを表し；
Ｒ８ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（これらの基は全て、ハロゲン原子から及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ９ａは、Ｒ８の値及び水素を表し；
Ｒ１０ａは、水素又はアルキルを表し；
Ｒ１１ａ及びＲ１２ａ（同一又は別異であり得る。）は、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキルを表し；
あるいは、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲン原子から及びアルキル、フェニル及びフェニルアルキル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル及びナフチリジルから選択される環状基を形成し；
式（Ｉａ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉａ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【００３６】
式（Ｉ）およびその後の生成物において、表記されている用語は、以下の意味を有する。
【００３７】
−「ハル」、「ハロ」又はハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。
【００３８】
−「アルキル基」又は「アルク」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシル基から選択される、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、並びに直鎖又は分岐したこれらの位置異性体も表す。
【００３９】
より具体的には、６個以下の炭素原子を含有するアルキル基、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖又は分岐したペンチル及び直鎖又は分岐したヘキシル基が挙げられる。
【００４０】
−「アルケニル基」という用語は、例えば、以下の値：エテニル又はビニル、プロペニル又はアリル、１−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル及びデセニルから選択される、１２個以下の炭素原子、好ましくは、４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、並びに直鎖又は分岐したこれらの位置異性体も表す。
【００４１】
より具体的に挙げられるアルケニルの値には、値アリル又はブテニルがある。
【００４２】
−「アルキニル基」という用語は、例えば、以下の値：エチニル、プロピニル又はプロパルギル、ブチニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチル−２−ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルから選択される、１２個以下の炭素原子、好ましくは、４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、並びに直鎖又は分岐したこれらの位置異性体を表す。
【００４３】
より具体的に挙げられるアルキニルの値には、プロパルギル値がある。
【００４４】
−「アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、二級又は三級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ及びヘプトキシ基から選択される、１２個以下の炭素原子、好ましくは、６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、並びに直鎖又は分岐したこれらの位置異性体も表す。
【００４５】
−「アルコキシカルボニル基」又はアルキル−Ｏ−ＣＯ−という用語は、アルキル基が上記意味を有する、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。挙げられる例には、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニル基が含まれる。
【００４６】
−「アルキレンジオキシ基」又は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−という用語は、アルキレン基が上記意味を有する、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。挙げられる例には、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシ基が含まれる。
【００４７】
−「アルキルスルフィニル基」又はアルキル−ＳＯ−という用語は、アルキル基が上記意味を有し、好ましくは４個の炭素原子を含有する、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。
【００４８】
−「アルキルスルホニル基」又はアルキル−ＳＯ２−という用語は、アルキル基が上記意味を有し、好ましくは４個の炭素原子を含有する、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。
【００４９】
−「アルキルスルホニルカルバモイル基」又はアルキル−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）という用語は、アルキル基が上記意味を有し、好ましくは４個の炭素原子を含有する、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。
【００５０】
−「アルキルチオ」又はアルキル−Ｓ−という用語は、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、特に、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ及びヘプチルチオ基を表す。
【００５１】
−「シクロアルキル基」という用語は、３員ないし１０員の単環式又は二環式の炭素環基を表し、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を表す。
【００５２】
−「−Ｏ−シクロアルキル基」という用語は、シクロアルキル基が上記意味を有する基を表す。
【００５３】
−「シクロアルケニル基」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する３員ないし１０員の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を表し、特に、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル基を表す。
【００５４】
−「シクロアルキルアルキル基」という用語は、シクロアルキル及びアルキルが上記値から選択される基を表す。この基は、このため、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチル基を表す。
【００５５】
−「アシル基」又は−ｒ−ＣＯ−という用語は、基ｒが水素原子又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはアリール基を表す、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、これらの基は上記値を有し、表記のように場合によっては置換される。挙げられる例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基、あるいは、バレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイルが含まれる。
【００５６】
−「アシルオキシ基」という用語は、アシルが上記意味を有するアシル−Ｏ−基を意味する。挙げられる例には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基が含まれる。
【００５７】
−「アシルアミノ基」という用語は、アシルが上記意味を有するアシル−ＮＨ−基を意味する。
【００５８】
−「アリール基」という用語は、縮合炭素環からなる不飽和単環式基又は不飽和基を表す。挙げられるこのようなアリール基の例には、フェニル又はナフチル基が含まれる。
【００５９】
より具体的には、フェニル基が挙げられる。
【００６０】
−「アリールアルキル」という用語は、場合によって置換されてもよい上記アルキル基と同じく上記されている場合によっては置換されてもよいアリールの組み合わせから得られる基を意味する。挙げられる例には、ベンジル、フェニルエチル、２−フェネチル、トリフェニルメチル又はナフタレンメチル基が含まれる。
【００６１】
−「複素環基」という用語は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１つ以上の複素原子（同一又は別異であり得る。）で分断された、最大６員である、飽和炭素環基（ヘテロシクロアルキル）又は不飽和炭素環基（ヘテロアリール）を表す。
【００６２】
特に挙げられるヘテロシクロアルキル基には、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピペリジル、ペルヒドロピラニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル及びチオアゾリジニル基が含まれ、これらの基は全て、場合によっては置換されてもよい。
【００６３】
特に挙げられるヘテロシクロアルキル基に含まれるのは、場合によっては置換されてもよいピペラジニル、場合によっては置換されてもよいピペリジル、場合によっては置換されてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル及びチオアゾリジニル基である。より具体的には、場合によっては置換されてもよい、モルホリニル、ピロリジル及びピペラジニル基も挙げられる。
【００６４】
−「ヘテロシクロアルキルアルキル基」という用語は、ヘテロシクロアルキル及びアルキル残基が上記意味を有する基を意味する。
【００６５】
−挙げられる５員のヘテロアリール基には、２−フリルなどのフリル基、２−チエニル及び３−チエニルなどのチエニル基、及びピロリル、ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−又は４−イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びイソオキサゾリル基がある。特に挙げられる６員のヘテロアリール基には、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルなどのピリジル基並びにピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びテトラゾリル基である。
【００６６】
−硫黄、窒素及び酸素から選択される少なくとも１個の複素原子を含有する縮合ヘテロアリール基として、挙げられる例には、３−ベンゾチエニルなどのベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル及びナフチリジニルが含まれる。
【００６７】
より具体的に挙げられる縮合ヘテロアリール基には、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリル、ベンゾイミダゾリル、−ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル及びチエニル基及びトリアゾリル基があり、これらの基は、ヘテロアリール基に対して表記されているように場合によって置換される。
【００６８】
「環状アミン」という用語は、１つの炭素原子が窒素原子で置換されたシクロアルキル基を表し、シクロアルキル基は、上記意味を有し、並びにＯ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ及びＮＲ４（Ｒ４は上記定義のとおり）から選択される１つ以上の他の複素原子を含有することが可能であり；このような環状アミンの例としては、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニル及びテトラヒドロキノリル基が挙げられる。
【００６９】
「患者」という用語は、ヒトを表し、他の哺乳動物も表す。
【００７０】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで、代謝機構（加水分解など）を介して、式（Ｉ）の生成物へと変換され得る生成物を表す。例えば、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、インビボで、加水分解によって、その親分子へと変換され得る。あるいは、カルボキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、インビボでの加水分解によって、その親分子へと変換され得る。
【００７１】
例として挙げることができる、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルには、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレンビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トリル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルが含まれる。
【００７２】
特に有用である、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、「Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ，１９８９，３２，ｐａｇｅ  ２５０３−２５０７によって記載されたエステルなど、酸残基から調製され得る。これらのエステルには、特に、置換された（アミノメチル）安息香酸エステル、ジアルキルアミノメチル安息香酸（２つのアルキル基は一緒に連結されてもよく、又は酸素原子で、もしくは場合によって置換された窒素原子（すなわち、アルキル化された窒素原子）で寸断されてもよい。）、あるいは（モルホリノメチル）安息香酸エステル（例えば、３−又は４−（モルホリノメチル）安息香酸エステル）及び（４−アルキル−ピペラジン−１−イル）安息香酸エステル（例えば、３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル）が含まれる。
【００７３】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は、当業者に公知の様々な基と塩を形成し、又はエステル化されることができ、挙げられる非限定的な例には、以下の化合物が含まれる。
【００７４】
−塩にされた化合物（ｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムの１当量などの無機塩基、又は、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン又はＮ−メチルグルカミンなどの有機塩基。
【００７５】
−エステル化化合物としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基を形成するためのアルキル基（これらのアルキル基は、例えば、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基のように、例えば、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される基で置換されることができる。）。
【００７６】
「エステル化されたカルボキシル」という用語は、例えば、アルキルオキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルなど）の基を意味する。
【００７７】
メトキシメチル又はエトキシメチル基；アシルオキシアルキル基（ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル又はアセトキシエチルなど）；アルキルオキシカルボニルオキシアルキル基（メトキシカルボニルオキシメチル又はエチル基及びイソプロピルオキシカルボニルオキシメチル又はエチル基など）などの容易に切断可能なエステル残基により形成される基も挙げられる。
【００７８】
このようなエステル基の例は、例えば、欧州特許ＥＰ  ０  ０３４  ５３６号に見出すことができる。
【００７９】
「アミド化されたカルボキシル」という用語は、上記定義の種類−ＣＯＮＲ５Ｒ６の基を意味する。
【００８０】
「アルキルアミノ基」という用語は、直鎖又は分岐した、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又はブチルアミノ基を意味する。４個以下の炭素原子を含有するアルキル基が好ましく、このアルキル基は、上記アルキル基から選択することができる。
【００８１】
「ジアルキルアミノ基」という用語は、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチルエチルアミノ基を意味する。前述のように、上記リストから選択される４個以下の炭素原子を含有するアルキル基が好ましい。
【００８２】
基ＮＲ５Ｒ６又はＮＲ１１Ｒ１２は、さらなる複素原子を含んでもよく、又は含まなくてもよい複素環も表し得る。ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニル基を挙げることができる。ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニル基が好ましい。
【００８３】
「塩にされたカルボキシル」という用語は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニムの一当量と形成される塩を意味する。メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン及びトリエチルアミンなどの有機塩基と形成される塩も挙げることができる。ナトリウム塩が好ましい。
【００８４】
式（Ｉ）の生成物が酸と塩を形成し得るアミノ基を含む場合には、これらの酸塩も本発明の一部を形成することは自明である。例えば、塩化水素酸又はメタンスルホン酸を用いて得られる塩が挙げられる。
【００８５】
式（Ｉ）の生成物の無機酸又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキサール酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はプロパンスルホン酸など）、アルキルジスルホン酸（例えば、メタンジスルホン酸又はα，β−エタンジスルホン酸など）、アリールモノスルホン酸（ベンゼンスルホン酸など）及びアリールジスルホン酸により形成される塩であり得る。
【００８６】
立体異性は、特に置換基がアキシアル又はエカトリアル位置にあり得る一置換されたシクロヘキサン及びエタン誘導体の想定可能な様々な回転立体構造など、同一の構造式を有するが、その様々な基が空間的に異なって配置されている化合物の異性として、その広義の意味で定義され得ることが想起され得る。しかしながら、二重結合上又は環上での、固定された置換基の異なる空間的配置に起因する立体異性の別の種類が存在し、これはしばしば、幾何異性又はシス−トランス異性と称される。「立体異性体」という用語は、本特許出願において、その最も広い意味で使用され、このため、上記全ての化合物に関わる。
【００８７】
本発明の主題は、特に、ｐが整数０を表し、式（Ｉ）の前記生成物の他の置換基が上記定義の値の何れか１つを有する、上記定義の式（Ｉ）の生成物である。
【００８８】
本発明の主題は、特に、ｐが整数１を表し、式（Ｉ）の前記生成物の他の置換基が上記定義の値の何れか１つを有する、上記定義の式（Ｉ）の生成物である。
【００８９】
本発明の主題は、特に、ｐが整数２を表し、式（Ｉ）の前記生成物の他の置換基が上記定義の値を有する、上記定義の式（Ｉ）の生成物である。
【００９０】
本発明の主題は、特に、式（Ｉｂ）に対応する上記定義の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の生成物である。
【００９１】
【化１０】
2008508229.tif 000006
【００９２】
（式中
Ｖｂは、ピリジン；ピリミジン；ピロール；チオフェン；チアゾール；イミダゾール；オキサゾール；ピラゾール；イソオキサゾール；インドール；インダゾール；ベンゾイミダゾール；ベンゾチアゾール；ベンゾオキサゾール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；２，３−ジヒドロベンゾチアゾール；１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール；オキサジアゾール；ジヒドロベンゾチアジン；ベンゾジオキシニル；ベンゾピラニル；キノリル（Ｙｂ及びＹ１ｂの値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される。）を表し；
Ｙｂ及びＹ１ｂ（同一又は別異であり得る。）は、以下のとおりであり、ＹｂおよびＹ１ｂのうち一方は、ＯＣＦ３；Ｓ（Ｏ）ｎＣＦ３；Ｓ（Ｏ）ｎアルク；ＳＯ２ＣＨＦ２；ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３；ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ６ｂ；１ないし６個の炭素原子を含有し、１つ以上のＦによって場合によっては置換されるアルキル；１つ以上のメチル基又は１つ以上のＦで場合によっては置換される３員ないし６員のシクロアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、Ｎアルキル及びＳから選択される１つ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有し、並びにフッ素原子及びアルキル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によっては置換される５員又は６員の複素環を場合によっては形成し得る。）；フェニル、フェノキシ；ハロゲン原子及びアルキル基から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、５員ないし６員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され；
並びにＹｂ及びＹ１ｂのうち他方は、同じ値から、並びに水素；ハロゲン；ヒドロキシル；オキソ；ニトロ；遊離の又はエステル化されたカルボキシル；ＮＲ５ｂＲ６ｂ；場合によっては置換される、アルキル、アルコキシ及びフェニル；−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３−；−Ｓ−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３；−Ｓ−アルク−Ｏ−アルク−；−Ｓ−アルク−ＯＨ−；−Ｓ−アルク−ＣＮ；−Ｓ−アルク−ヘテロシクロアルキル；アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によっては置換される、ピラゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジニル及びピペラジニルからも選択され；
Ｒ２及びＲ２ｂ’は、水素及びアルキルを表し、又は２つの置換基Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ’は、これらが結合している炭素原子と一緒に、３から６個までの炭素原子を含有するシクロアルキル基を形成することが可能であり、又はアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジル基を形成することが可能であり；
Ａｂは、単結合、アルキレン基；；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂｂは、３−又は４−ピリジル；ピリミジニル；；３−又は４−キノリル；アザインドリル；キナゾリル；インダゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル、フラザニル及びイソオキサゾリル基から選択される複素環基を表し；これらの基は、Ｙｂの値から選択される１つ以上の基で場合によって置換されており；
Ｙ２ｂは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；フェニル；ヘテロアリール；−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルク；−Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ９；−ＯＣＯＲ８；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５Ｒ６；−ＮＨＣＯＲ８−ＮＲ１０ｂ−ＣＯ−ＮＲ５ｂＲ６ｂ及びＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８を表し；これらの基は全て、場合によっては置換されており、
Ｒ４ｂは、水素原子を表し又はアルキル、シクロアルキル又はフェニル基を表し、
Ｒ５ｂ及びＲ６ｂ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合によって置換される、フェニル及びヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によっては置換されたＮＲ４ｂから選択される１つ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し、
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し、
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し、
上記基は全て、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１ないし４個の炭素原子を含有する、アルキル及びアルコキシ、ＣＦ３、ニトロ、フェニル、カルボキシル（遊離であり、塩にされ、アルキル基でエステル化され又は基ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ｂ、−ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１ｂＲ１２ｂでアミド化されている。）から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており、
Ｒ８ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルを表し；
Ｒ９ｂ（Ｒ８ｂとは同一であってもよく、又は異なってもよい。）は、水素及びＲ８ｂの値を表し；
Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によっては置換される、ピロリジン、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル基を形成し、
式（Ｉｂ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉｂ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【００９３】
本発明の主題は、特に、式（Ｉｃ）に対応する上記定義の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の生成物である。
【００９４】
【化１１】
2008508229.tif 000007
【００９５】
（式中
Ｖｃは、Ｙｃ及びＹ１ｃの値から選択される１つ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、ピロール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドール、インダゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニルを表し；
Ｙｃ及びＹ１ｃ（同一又は別異であり得る。）は、以下のとおりであり、ＹｃおよびＹ１ｃのうち一方は、ＯＣＦ３；Ｓ（Ｏ）ｎＣＦ３；Ｓ（Ｏ）ｎアルク；ＳＯ２ＣＨＦ２；ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３；ＳＯ２ＮＲ５ｃＲ６ｃ；アルキル、特に、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル；シクロプロピル又はシクロブチル、特に、１−メチル−シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチルなど；ジ（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）アミノ；フッ素原子及びアルキル基から選択される１つ以上の基で場合によって置換される、ピペリジ−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル；１つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されるフェニル；１つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェノキシ、１つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されるフェニル；１つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェニルメルカプトから選択され；
並びにＹｃ及びＹ１ｃのうち他方は、これらの同じ値から、並びに水素；ハロゲン；ヒドロキシル；オキソ；ＮＲ５ｃＲ６ｃ；場合によっては置換される、アルキル、アルコキシ及びフェニル；場合によっては置換される、ピラゾリル及びピリジルからも選択され；
Ｒ２及びＲ２ｃ’は、水素原子、アルキルを表し、又はこれらを保持する炭素原子と一緒に、３員ないし６員のシクロアルキル環を形成し；
Ａｃは、単結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２を表し；
Ｂｃは、３−又は４−ピリジル；ピリミジニル；３−又は４−キノリル；アザインドリル及びキナゾリル；インダゾリルから選択される複素環基を表し、これらの基は、Ｙ２ｃの値から選択される１つ以上の基で場合によって置換されており；
Ｙ２ｃは、水素；ハロゲン；アルキル；シクロアルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨアルク；Ｎ（アルク）２；ＮＨ−フェニル−；ＮＨ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５ｃ；ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ５ｃＲ６ｃ及びフェニルを表し；全てのアルキル、アルコキシフェニル及びヘテロアリール基は、場合によっては置換されており；
Ｒ５ｃ及びＲ６ｃ（同一又は別異であり得る。）は、水素、場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、Ｒ５ｃ及びＲ６ｃは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリン及びアゼチジン基から選択される環状基を形成し、これらの基は全て、アルキル、アルコキシ及びフェニルから選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；
全ての上記アルキル、アルコキシ及びフェニル基は、ハロゲン、ＯＨ、アルク、Ｏアルク、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク及びＮ（アルク）２から選択される１つ以上の基で場合によって置換されており；全てのジアルキルアミノ基は、場合によっては、１つ以上のアルキルによって場合によっては置換された、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を形成することが可能であることが理解され；
式（Ｉｃ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉｃ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【００９６】
特に、Ｒ５ｃ及びＲ６ｃ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、アルキル及びフェニル基は、場合によっては置換されており、あるいは、Ｒ５ｃ及びＲ６ｃは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びアゼチジン基から選択される環状基を形成する。
【００９７】
特に、Ｂｃは、３−又は４−ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルピリミジニル及び３−又は４−キノリルから選択される複素環基を表す。
【００９８】
最も具体的には、Ｂｃは、Ｙ２ｃの値から選択される１つ以上の基で場合によっては置換される、４−ピリジル及び４−キノリル基を表す。
【００９９】
本発明の主題は、特に、式（Ｉｄ）に対応する上記式（Ｉ）の生成物である。
【０１００】
【化１２】
2008508229.tif 000008
【０１０１】
（式中
Ｖｄは、ピリジン；ピリミジン；ピロール；チオフェン；チアゾール；イミダゾール；オキサゾール；ピラゾール；イソオキサゾール；インダゾール；ベンゾイミダゾール；ベンゾチアゾール；ベンゾオキサゾール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；２，３−ジヒドロベンゾチアゾール；トリアゾール；オキサジアゾール；ジヒドロベンゾチアジン；ベンゾジオキシニル；ベンゾピラニル；キノリルを表し；
Ｙｄ及びＹ１ｄ（同一又は別異であり得る。）は、以下のとおりであり、ＹおよびＹ１のうち一方は、１つ以上のフッ素原子によって場合により置換されるアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにＹ及びＹ１のうち一方又は及び他方は、これらの同じ値から、さらに、以下の値：Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ原子；ヒドロキシル；オキソ；シアノ；遊離の又はエステル化されたカルボキシル；ＣＯＣＨ３；フェニル；Ｏ−フェニル；Ｓ（Ｏ）ｎアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され；
全てのアルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基（これ自体が１つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されている。）から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されており；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｄ’（同一又は別異であり得る。）は、水素、メチル、エチルから選択され、又はこれらを保持する原子と一緒に、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し；
Ａｄは、単結合又はＣＨ２を表し；
Ｂｄは、ハロゲン、−ＯＨ、アルク、−Ｏアルク、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルク、−ＮＨ２、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及びフェニル、ＮＨ−フェニル；ＮＨ−ヘテロアリール  ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ジアルキル；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルから選択される１つ以上の基Ｙ２ｄで場合によっては置換される、キノリル又はピリジル基を表し；アルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ及びジアルキルアミノ基から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されており；全てのジアルキルアミノ基は、場合によっては、１つ以上のアルキルによって場合によっては置換される、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を形成することが可能であることが理解され；
式（Ｉｄ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉｄ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【０１０２】
本発明の主題は、
Ｖが、ピリジン；ピリミジン；ピロール；チオフェン；チアゾール；ジチアゾール；イミダゾール；オキサゾール；イソオキサゾール；ピラゾール；イソオキサオゾール（ｉｓｏｘａｏｚｏｌｅ）；インダゾール；ベンゾイミダゾール；ベンゾチアゾール；ベンゾオキサゾール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；２，３−ジヒドロベンゾチアゾール；トリアゾール；オキサジアゾール；ジヒドロベンゾチアジン；ベンゾジオキシニル；ベンゾピラニル；キノリル；１，２，３，４−テトラヒドロキノリルを表し；
Ｖが含有することができる原子Ｓが、１個又は２個の酸素によって場合によっては酸化されており；
Ｙｏ、Ｙ及びＹ１（同一又は別異であり得る。）が、以下のとおりであり、Ｙｏは水素又はアルキルを表し、並びにＹおよびＹ１のうち一方は、１つ以上のフッ素原子によって場合によって置換されたアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにＹ及びＹ１のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ原子；ヒドロキシル；オキソ；シアノ；遊離の、又はエステル化されたカルボキシル；ＣＯＣＨ３；−アルキル−ＣＯ−ピペラジニル（これ自体がアルキルによって場合によって置換される。）；フェニル；Ｏ−フェニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され；
全てのアルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基及びフェニル基（これ自体１つ以上のハロゲン原子で場合によって置換される）から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されており；
Ｒ２及びＲ２’（同一又は別異であり得る。）は、アリール又はヘテロアリール（これら自体ハロゲン、アルキル、ＯＨ又はアルコキシから選択される１つ以上の基によって場合によって置換される。）で場合によって置換される水素及びアルキルから選択され；
Ａは、ＣＨ２を表し；
Ｂは、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル及びＮ（アルク）２（アルキルは、１つ以上のハロゲンによって場合によっては置換されている。）の中から選択される１つ以上の同一又は異なる基によって場合によっては置換される、キノリル、ピリミジニル又はピリジル基；−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（アルク）２；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、Ｎ（アルク）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２エチル及びＣＯ−Ｎ（アルク）２から選択される同一又は異なる１つ以上の基によって、自体が場合によって置換される、フェニル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−フェニル及び−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリールを表し；
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、特に上記定義の式（Ｉ）の生成物である。
【０１０３】
より具体的には、式（Ｉ）の生成物において、Ｒ２及びＲ２’（同一又は別異であり得る。）は、水素及びベンゾチエニルで場合によっては置換されるアルキルから選択されることが可能である。
【０１０４】
より具体的には、式（Ｉ）の生成物において、Ｂは、キノリル、ピリミジニル又はピリジル基（ピリミジニルはＮＨ２によって場合によって置換され、及びピリジルは、ハロゲンによって場合によって置換される。）；−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＦ３；−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（アルク）２；−ＮＨ−ピリジル；−ＮＨ−チアゾリル；ハロゲン、アルキル及びアルコキシから選択される１つ以上の同一又は異なる基によって場合によって置換される、−ＮＨ−ピリミジニル及び−ＮＨ−ピラゾリル；アルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２エチル、Ｎ（アルク）２（ｅｘ４２）及びＣＯ−Ｎ（アルク）２から選択される１つ以上の同一又は異なる基によって場合によって置換される、フェニル及び−ＮＨ−フェニル；アルコキシから選択される１つ以上の同一又は異なる基によって場合によって置換される、−ＮＨ−ＣＯ−フェニル及び−ＮＨ−ＣＯ−ピリジルを表すことが可能である。
【０１０５】
別の実施形態によって、Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨアルク及びＮ（アルク）２から選択される１つ以上の基で場合によって置換される、４−キノリル又は４−ピリジル基、並びにフェニル、ＮＨ−フェニル；ＮＨ−ヘテロアリール  ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ジアルキル（アルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つ以上の基で場合によって置換されている。）を表す。
【０１０６】
最も具体的には、Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ；ＮＨ２及びＯＣＨ３から選択される１つ又は２つの基で置換された、４−ピリジル及び４−キノリル基を表す。
【０１０７】
本発明の主題は、
Ｖは、上記定義の全ての値から選択され、
Ｒ２及びＲ２’（同一又は別異であり得る。）は、水素及びアルキルから選択され；
Ａは、ＣＨ２を表し；
Ｂは、キノリル又はピリジル基を表し；
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、特に、上記定義の式（Ｉ）の生成物である。
【０１０８】
本発明の主題は、最も具体的には、
Ｖが、ピリジン；ピリミジン；ピロール；チオフェン；チアゾール；イミダゾール；オキサゾール；ピラゾール；イソオキサオゾール（ｉｓｏｘａｏｚｏｌｅ）；インダゾール；ベンゾイミダゾール；ベンゾチアゾール；ベンゾオキサゾール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；２，３−ジヒドロベンゾチアゾール；トリアゾール；オキサジアゾール；ジヒドロベンゾチアジン；ベンゾジオキシニル；ベンゾピラニル；キノリルを表し；
Ｙ及びＹ１（同一又は別異であり得る。）が、以下のとおりであり、ＹおよびＹ１のうち一方が、１つ以上のフッ素原子によって場合により置換されるアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにＹ及びＹ１のうち一方又は及び他方が、これらの同じ値から、さらには、以下の値：Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ原子；ヒドロキシル；オキソ；シアノ；遊離の又はエステル化されたカルボキシル；ＣＯＣＨ３；フェニル；Ｏ−フェニル；Ｓ（Ｏ）ｎアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され；
全てのアルキル及びフェニル基が、これら自体が、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基（これ自体が１つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されている。）から選択される１つ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されており；
Ｒ２及びＲ２’（同一又は別異であり得る。）が、水素およびアルキルから選択され；
Ａが、ＣＨ２を表し；
Ｂが、キノリル又はピリジル基を表し；
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、上記定義の式（Ｉ）の生成物である。
【０１０９】
特に、Ｖは、ピリジン；ピリミジン；ピロール；チオフェン；チアゾール；イミダゾール；オキサゾール；ピラゾール；イソオキサオゾール（ｉｓｏｘａｏｚｏｌｅ）；インダゾール；ベンゾイミダゾール；ベンゾチアゾール；ベンゾオキサゾール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；２，３−ジヒドロベンゾチアゾールを表し；これらの基は全て、上記のように、場合によっては置換されている。
【０１１０】
最も具体的なＶは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール及びピラゾールを表す。
【０１１１】
本発明の好ましい生成物としては、名称が以下に記載されている、上記定義の式（Ｉ）の生成物を具体的に挙げることができる。
【０１１２】
−３−（５−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−５，５−ジメチル−３−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
−３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。
【０１１３】
本発明の好ましい生成物としては、名称が以下に記載されている、上記定義の式（Ｉ）の生成物をより具体的に挙げることができる。
【０１１４】
−３−（５−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。
【０１１５】
一般式Ｉの化合物は、Ｙ’及びＹ１’がＹ及びＹ１について記載された意味を有する一般式１の複素環式アミノ化合物を、まず、
【０１１６】
【化１３】
2008508229.tif 000009
ホスゲン、ジホスゲン若しくはトリホスゲンと反応させることにより、又はカルボニルジイミダゾール若しくは同種の試薬により活性化させることにより、反応中間体、例えばイソシアナート２又はカルボニルイミダゾール誘導体３へと変換することによって調製することが可能である。
【化１４】
2008508229.tif 000010
【０１１７】
これらの誘導体は、例えば、−２０℃と溶媒の還流温度で、トルエン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの不活性有機溶媒中で調製される。好ましい溶媒は、トルエン及び１，２−ジクロロエタンであり、好ましい反応温度は、添加の間、−２０から＋５℃までであり、反応の完結のための還流温度である。この反応は、塩基の添加によって補助することが可能であるが、好ましくは、塩基の添加なしに実施される。  一般式２の反応誘導体を単離することが可能であるが、好ましくは、適宜、溶媒の交換後、さらなる精製を行わずに、さらなる反応のために中間体が使用される。
【０１１８】
ＺがＣＯＯＲ又はＣＮである一般式４の構造単位との中間体の反応は、例えば、トルエン、クロロベンゼン、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチルなどの不活性有機溶媒中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で実施される。この反応は、例えば、トリエチルアミン又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の添加によって補助することが可能であるが、好ましくは、塩基の添加なしに実施される。反応性中間体２又は３の、一般式４のアミノ誘導体との最初の結合及び、中心複素環を形成するためのこれに続く環閉鎖は、好ましくは１つの段階で実施される。
【０１１９】
【化１５】
2008508229.tif 000011
【０１２０】
しかしながら、あるいは、より高い沸騰溶媒又は水性無機酸中で、一般式５の開放鎖中間体を加熱することによって、第二の段階で中央複素環を形成することも可能である。
【０１２１】
【化１６】
2008508229.tif 000012
【０１２２】
ＺがＣＮである場合には、一般式Ｉａの生成物（Ｒ１＝Ｎ）が得られ、水性無機酸の作用を通じて、一般式Ｉｂの化合物へと変換することが可能である。
【０１２３】
【化１７】
2008508229.tif 000013
【０１２４】
変数が一般式Ｉの化合物について上記された意味を有する、このようにして得られた一般式Ｉａ及びＩｂの化合物は、当業者に公知の誘導化反応によってを一般式Ｉの化合物へ変換することが可能である。
【０１２５】
一般式Ｉの化合物への別のアプローチは、反応中間体を得るために、構造単位４を、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンと反応させることによって提供される。この反応は、好ましくは、−２０℃と室温の間の温度で、例えば、トルエン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの不活性有機溶媒中でカルボニルジイミダゾールを用いて実施される。ＴＨＦが、特に好ましい溶媒である。次いで、例えば、ＤＭＦ、トルエン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの溶媒中、例えば、一般式６の誘導体（４の、カルボニルジイミダゾールとの反応から得られる。）などの中間体を、一般式１の複素環式アミノ化合物と反応させる。開放鎖中間体は、好ましくは、一般式Ｉａ及びｂの化合物へと直接環状化され、これは、当業者に公知のさらなる誘導化反応によって、一般式Ｉの化合物へと変換することが可能である。
【０１２６】
【化１８】
2008508229.tif 000014
【０１２７】
一般式Ｉａの化合物は、さらに、一般式２及び３の化合物を、一般式７の構造単位と反応させることによって得ることが可能である。
【０１２８】
【化１９】
2008508229.tif 000015
【０１２９】
次いで、一般式８の得られた誘導体は、Ｈａｌ−Ａ’−Ｂ’−Ｙ２’ハロゲン化物又は類似の反応性の関連試薬（Ａ’、Ｂ’及びＹ２’はＡ、Ｂ及びＹ２について述べられた意味を有し、並びに当業者に公知の慣用法によって取得可能である。）の作用によって、一般式Ｉａの化合物へと変換される。
【０１３０】
反応は、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル又はアセトンなどの有機溶媒中、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で実施される。ジメチルホルムアミド及び炭酸セシウムが使用される。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物を合成するための全ての反応は、それ自体、当業者に周知であり、文献、例えば、「Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  （Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）  ，  Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  ｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」に記載されている手順、又はこれらに類する手順に従い、標準的な条件下で実施することが可能である。
【０１３２】
プロセス中又はプロセス後に、幾つかの中間体化合物又は式（Ｉ）の幾つかの化合物は、式（Ｉ）の幾つか（又は他の）化合物を得るために変換することができ、そのため、式（Ｉ）の生成物又はその他の生成物を得るために、これらの生成物は、所望であれば、以下の変換の１つ以上へ、任意の順序で供することができる。
【０１３３】
ａ）酸官能基をエステル化するための反応、
ｂ）エステル官能基を酸官能基へと鹸化するための反応、
ｃ）アルキルチオ基の、対応するスルホキシド又はスルホン基への酸化のための反応、
ｄ）ケトン官能基の、オキシム官能基への変換のための反応、
ｅ）遊離の、又はエステル化されたカルボキシル官能基を、アルコール官能基へと還元するための反応、
ｆ）アルコキシ官能基を、ヒドロキシル官能基へと変換し、あるいは、ヒドロキシル官能基を、アルコキシ官能基へと変換するための反応、
ｇ）アルコール官能基の、アルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化のための反応、
ｈ）ニトリル基のテトラゾリルへの変換のための反応、
ｉ）ニトロ化合物の、アミノ化合物への還元のための反応、
ｊ）保護された反応性官能基によって保持され得る保護基を除去するための反応、
ｋ）対応する塩を得るための、無機若しくは有機酸との又は塩基にとの鹸化のための反応、
ｌ）ラセミ形態を、分割された生成物へと分割するための反応。
【０１３４】
このようにして得られた式（Ｉ）の前記生成物は、あらゆる想定可能なラセミ、鏡像異性又はジアステレオマー異性体形態である。
【０１３５】
置換基を他の置換基へと変換するためのこのような反応を、出発材料に対して行うこともでき、及び上記プロセスに記されている反応に従って合成を継続する前に、上記のように中間体に対して行うこともできることが注目され得る。
【０１３６】
上記反応のある種の化合物によって保持され得る様々な反応性官能基は、必要であれば、保護されることができ、これらは、例えば、適切な保護基で保護され得る、ヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシル又はアミノ及びモノアルキルアミノ基である。反応性官能基の保護の例の以下の非網羅的なリストを挙げることができる。
【０１３７】
−ヒドロキシル基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルなどのアルキル基で保護され得る、
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチド化学において公知の他の基で保護され得る、
−ホルミル基などのアシル基は、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール若しくはエチレンジオキシケタール、又はジエチルチオケタール若しくはエチレンジチオケタールなどの環状又は非環状ケタール又はチオケタールの形態で、保護され得る、
−上記生成物の酸官能基は、所望であれば、室温で、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下、例えば、塩化メチレン中で、一級又は二級アミンでアミド化されることができ、
−酸官能基は、例えば、ベンジルエステル若しくはｔｅｒｔ−ブチルエステル、又はペプチド化学において公知のエステルなど、容易に切断可能なエステルとともに形成されるエステルの形態で保護され得る。
【０１３８】
上記これらの反応ａ）ないしｋ）は、例えば、以下に記載されているように実施され得る。
【０１３９】
ａ）上記生成物は、所望であれば、存在可能なカルボキシル基上において、当業者に公知の通常の方法に従って実施され得るエステル化反応を受けることができる。
【０１４０】
ｂ）エステル官能基の上記生成物の酸官能基への可能な変換は、所望であれば、特に、例えば、メタノール中などのアルコール溶媒中で水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムを用いて、又は塩酸若しくは硫酸を用いて酸又はアルカリ加水分解によって、当業者に公知の通常の条件下で実施され得る。
【０１４１】
ｃ）アルキル基が場合によっては１つ以上のハロゲン原子、特にフッ素で置換されている上記生成物中に存在し得るアルキルチオ基は、例えば、所望であれば、室温で、例えば、過酢酸又はｍ−クロロ過安息香酸などの過酸を用いて、あるいは、例えば、塩化メチレン又はジオキサンなどの溶媒中でオゾン、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、当業者に公知の通常の条件下で、対応するスルホキシド又はスルホン官能基へと変換され得る。  スルホキシド官能基の産生は、アルキルチオ基を含有する生成物と特に過酸などの試薬の等モル混合物を用いて促進され得る。  スルホン官能基の産生は、アルキルチオ基を含有する生成物と特に過酸などの試薬の過剰の混合物を用いて促進され得る。
【０１４２】
ｄ）ケトン官能基をオキシムへ変換するための反応は、特に、室温で又は加熱しながら、例えばエタノールなどのアルコール中での、場合によってＯ−置換されたヒドロキシルアミンの存在下での反応など、当業者に公知の通常の条件下で行われ得る。
【０１４３】
ｅ）上記生成物の存在可能な遊離の又はエステル化されたカルボキシル基は、所望であれば、当業者に公知の方法によってアルコール官能基へと還元され得る。存在可能なエステル化されたカルボキシル官能基は、所望であれば、当業者に公知の方法によって、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン又はエチルエーテルなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いて、アルコール官能基へと還元され得る。上記生成物の存在可能な遊離カルボキシル基は、所望であれば、特に水素化ホウ素を用いて、アルコール官能基へと還元され得る。
【０１４４】
ｆ）上記生成物中に存在可能な、特にメトキシなどのアルコキシ官能基は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下で、例えば、還流しながら、例えば塩化メチレンなどの溶媒中の三臭化ホウ素を用いて、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩を用いて、又は水若しくはトリフルオロ酢酸中の臭化水素酸若しくは塩酸を用いて、ヒドロキシル官能基へと変換され得る。
【０１４５】
ｇ）上記生成物の存在可能なアルコール官能基は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下での酸化によって、例えば、アルデヒドを得るための酸化マンガンの作用によって、又は酸を入手するためのＪｏｎｅｓの試薬の作用によって、アルデヒド又は酸官能基へと変換され得る。
【０１４６】
ｈ）上記生成物中の存在可能なニトリル官能基は、所望であれば、「Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，−３３，３３７（１９７１）  ＫＯＺＩＭＡ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．」という論文中に記載されている方法の表記どおりに、例えば、ニトリル官能基上への金属アジド（アジ化ナトリウム又はアジ化トリアルキルスズ）の付加環化などによって、テトラゾリルへと変換され得る。カルバマートを尿素へと変換するための反応、特にスルホニルカルバマートをスルホニル尿素へと変換するための反応は、例えば、適切なアミンの存在下で、例えば、トルエンなどの溶媒の還流点で、実施され得ることを注目し得る。上記反応は、表記のとおり、あるいは、適宜、当業者に公知の他の一般的な方法に従って、実施され得ることが理解される。
【０１４７】
ｉ）当業者に公知の通常の条件下で、特に、例えば、塩酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸又はトリフルオロ酢酸などの酸を用いて実施される酸加水分解を介して、あるいは、触媒的水素添加を介して、例えば、上述されている保護基などの保護基の除去を実施し得る。フタルイミド基は、ヒドラジンを用いて除去され得る。  使用し得る様々な保護基の一覧は、例えば、欧州特許ＢＦ  ２，４９９，９９５号に見出すことができる。
【０１４８】
ｊ）上記生成物は、所望であれば、当業者に公知の通常の方法に従って、例えば、無機酸若しくは有機酸を用いる、又は無機塩基若しくは有機塩基を用いる塩にする反応に供され得る。
【０１４９】
ｋ）上記生成物の存在可能な光学的に活性な形態は、当業者に公知の通常の方法に従ってラセミ混合物を分割することによって調製され得る。
【０１５０】
可能な反応性官能基は、ヒドロキシル官能基又はアミノ官能基である。これらの官能基を保護するためには、通常の保護基が使用される。挙げられる例には、アミノ基に対する以下の保護基：ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ベンズヒドリル、トリチル、ホルミル、ベンジルオキシカルボニルが含まれる。挙げられるヒドロキシル基に対する保護基には、ホルミル、クロロアセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの基が含まれる。
【０１５１】
上記一覧は限定的なものではないこと、及び、例えば、ペプチド化学において公知である他の保護基が使用され得ることが自明である。このような保護基の一覧は、フランス特許第２  ４９９  ９９５号に記載されており、その内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。保護基を除去するための可能な反応は、前記特許第２  ４９９  ９９５に記載されているとおりに行われる。
【０１５２】
保護基の除去の好ましい方法は、塩酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸又はトリフルオロ酢酸から選択される酸を用いた酸加水分解である。塩酸が好ましい。
【０１５３】
＞Ｃ＝ＮＨ基の、ケトン基への加水分解のための可能な反応も、好ましくは、例えば還流しながら、塩酸水溶液などの酸を用いて行われる。
【０１５４】
塩酸を用いたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の除去の例は、以下の実施例において記載されている。
【０１５５】
−遊離のＯＨ基の可能なエステル化は、標準的な条件下で行われる。例えば、ピリジンなどの塩基の存在下で、酸又は官能性誘導体（例えば、無水酢酸などの無水物）を、使用し得る。ＣＯＯＨ基の可能なエステル化又は加塩化は、当業者に公知の標準的な条件下で実施される。
【０１５６】
−ＣＯＯＨ基の可能なアミド化は、標準的な条件下で行われる。酸の官能性誘導体（例えば、対照的又は混合無水物）に対して、一級アミン又は二級アミンを使用し得る。
【０１５７】
本発明の式（Ｉ）の生成物は、公知の方法の、特に、例えば、「Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ  ｉｎ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９」によって記載されている方法など、文献に記載されている方法の適用又は適合によって調製され得る。
【０１５８】
以下に記載されている反応では、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシル基などの反応性官能基が最終生成物中に所望されるが、式（Ｉ）の生成物を合成するための反応においてこれらが関与することが所望されない場合には、例えば、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシル基などの反応性官能基を保護することが必要であり得る。  慣用の保護基は、例えば、例えば「“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１」に、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓによって記載されているものなど、通常の標準的な慣行に従って使用され得る。
【０１５９】
一般式１の複素環式アミノ化合物は、幾つかの事例では市販されており、又は文献に記載されており、又は当業者に公知の変換によって、文献に開示されている誘導体から取得することが可能である。前駆体４は、例えば、市販されている一般式ＯＨＣ−Ａ’’−Ｂ’−Ｙ２’のアルデヒドの還元的アミノ化によって取得することが可能であり、一般式７のアミノ酸誘導体又はアミノニトリルを用いた慣用の方法によって調製される。
【０１６０】
本発明の生成物は、有利な薬理学的特性が与えられる。本発明の生成物は、特に、タンパク質キナーゼに対する阻害的特性を有する。
【０１６１】
これらのタンパク質キナーゼとしては、特に、ＩＧＦ１Ｒが挙げられる。
【０１６２】
ＦＡＫも挙げられる。ＡＫＴも挙げられる。
【０１６３】
このため、これらの特性によって、本発明の一般式（Ｉ）の生成物は、悪性腫瘍を治療するための医薬品として使用可能となる。
【０１６４】
式（Ｉ）の生成物は、獣医学の分野でも使用され得る。
【０１６５】
本発明の１つの主題は、医薬品としての、一般式（Ｉ）の薬学的に許容される生成物の使用である。
【０１６６】
本発明の主題は、特に、以下に名称が記載されている生成物の医薬品として使用である。
【０１６７】
−３−（５−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−５，５−ジメチル−３−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
−３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。
【０１６８】
本発明の主題は、特に、以下に名称が記載されている生成物の医薬品として使用である。
【０１６９】
−３−（５−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。
【０１７０】
これら生成物は、非経口的、口内、経舌、直腸又は局所経路を介して投与され得る。
【０１７１】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）の医薬品の少なくとも１つを、活性成分として含有することを特徴とする薬学的組成物でもある。
【０１７２】
これらの組成物は、注射可能な溶液又は懸濁液、錠剤、コート錠、カプセル、シロップ、坐薬、クリーム、軟膏及びローションの形態であり得る。これらの薬学的形態は、通常の方法に従って調製される。活性成分は、水性又は非水性ビヒクル、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、動物又は植物由来の脂肪性物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び防腐剤など、これらの組成物中で通常使用される賦形剤中に取り込まれ得る。
【０１７３】
通常の用量（治療される個体及び検討される病気に従って変動する。）は、例えば、ヒトでは、経口的に、１０ｍｇ／日から５００ｍｇ／日までであり得る。
【０１７４】
本発明は、このため、複数のタンパク質キナーゼの、特に１つのタンパク質キナーゼの活性を阻害するための医薬品の調製のための、上記式（Ｉ）の生成物の、又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１７５】
本発明は、このように、タンパク質キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１７６】
本発明は、このように、タンパク質キナーゼが、以下の群：ＩＧＦ１、Ｒａｆ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔ１−３、ＦＡＫ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、ｃＫｉｔ、ｃｄｋ１−９、オーロラ１−２、ｃｄｃ７、Ａｋｔ、Ｐｄｋ、Ｓ６Ｋ、Ｊｎｋ、ＩＲ、ＦＬＫ−Ｉ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＰＬＫ、Ｐｙｋ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ２及びＥＧＦＲから選択される、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１７７】
より具体的には、このようなタンパク質キナーゼは、以下の群：ＩＧＦ１、ｃｄｃ７、オーロラ１−２、Ｓｒｃ、Ｊｎｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲ、ＩＲ、Ｔｉｅ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ２及びＥＧＦＲから選択される。
【０１７８】
本発明は、特に、このように、タンパク質キナーゼがＩＧＦ１Ｒである、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１７９】
本発明は、タンパク質キナーゼがＦＡＫである、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【０１８０】
本発明は、タンパク質キナーゼがＡＫＴである、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【０１８１】
本発明は、タンパク質キナーゼが細胞培養物中に存在する、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用にも関し、哺乳動物中でのこの使用にも関する。
【０１８２】
本発明は、このように、タンパク質キナーゼの活性の脱制御を特徴とする疾病、特に哺乳動物中のこのような疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、上記式（Ｉ）の生成物の、又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１８３】
本発明は、以下の群：血管増殖の疾患、繊維性疾患、メサンギウム細胞増殖の疾患、末端肥大症、代謝性疾患、アレルギー、喘息、クローン病、血栓症、神経系の疾病、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性、老化、年齢に関連する黄斑変性、腫瘍疾病及び癌に属する疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１８４】
本発明は、このように、腫瘍疾病を治療するための医薬品を調製するための、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１８５】
本発明は、特に、癌を治療するための医薬品を調製するための、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１８６】
これらの癌のうち、本発明は、最も具体的には、固形腫瘍の治療及び細胞毒性薬に対して耐性である癌の治療において興味深い。
【０１８７】
これらの癌のうち、本発明は、最も具体的には、乳癌、胃癌、大腸の癌、肺癌、卵巣の癌、子宮の癌、脳の癌、腎臓の癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、甲状腺の癌、尿生殖路の癌、精嚢及び前立腺を含む経路の癌、骨癌、膵臓の癌及び悪性黒色腫の治療に関する。
【０１８８】
本発明は、さらにより具体的には、乳癌、大腸の癌及び肺癌の治療において興味深い。
【０１８９】
本発明は、癌化学療法用の医薬品を調製するための、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【０１９０】
癌化学療法用の本発明の医薬品として、本発明の式（Ｉ）の生成物は、単独で、又は化学療法若しくは放射線療法と組み合わせて、あるいは、他の治療剤と組み合わせて使用され得る。
【０１９１】
本発明は、このように、特に癌の化学療法用の医薬品として使用されることを特徴とする、上記薬学的組成物に関する。
【０１９２】
本発明は、特に、このように、癌を撲滅するための他の化学療法医薬品の活性成分も含有する上記薬学的組成物に関する。
【０１９３】
このような治療剤は、一般的に使用されている抗癌剤であり得る。
【０１９４】
タンパク質キナーゼの公知の阻害剤の例として、特に、ブチロラクトン、フラボピリドール，２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、オロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）、グリベック及びイレッサを挙げることができる。
【０１９５】
本発明の式（Ｉ）の生成物は、このように、抗増殖剤と組み合わせても有利に使用され得る。このような抗増殖剤の例として（但し、このリストに限定されない。）、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物性代謝拮抗物質、白金化合物、タンパク質キナーゼの活性を低減する化合物並びに抗血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビホスホナート（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）およびトラスツズマブを挙げることができる。
【０１９６】
挙げられる例には、抗微小管剤、例えばタキソイド、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、ＤＮＡインターカレート剤、例えばシスプラチン、トポイソメラーゼに対して相互作用する薬剤、例えばカンプトテシン及び誘導体、アンスラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、代謝拮抗薬、例えば５−フルオロウラシル及び誘導体などが含まれる。
【０１９７】
本発明は、このように、タンパク質キナーゼ阻害剤としての（Ｉ）の生成物（式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体又はジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、薬学的に許容される無機酸及び有機酸との又は薬学的に許容される無機塩基及び有機塩基との付加塩である。）、およびこれらのプロドラッグに関する。
【０１９８】
本発明は、特に、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての上記式（Ｉ）の生成物に関する。
【０１９９】
本発明は、ＦＡＫ阻害剤としての上記式（Ｉ）の生成物にも関する。
【０２００】
本発明は、ＡＫＴ阻害剤としての上記式（Ｉ）の生成物にも関する。
【０２０１】
本発明は、より具体的には、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての、上記式（ＩＡ）の生成物に関する。
【０２０２】
その調製が従う実施例は、上記式（Ｉ）の生成物であり、本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０２０３】
（実施例１）
５−イソプロピル−３−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
１，２−ジクロルエタン２０ｍＬ中のジホスゲン５５０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を、−２０℃にて、１，２−ジクロルエタン２０ｍＬ中の２−アミノ−４−フェニルチアゾール１９８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温にし、次いで５時間還流した。溶媒を蒸発し、残油をＴＨＦ４０ｍＬ中に採取した。ＴＨＦ２０ｍＬ中の３−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−酪酸メチルエステル２５０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０時間還流した。溶媒を蒸発し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリル勾配の溶出液）により残留物を精製した。選択された画分を凍結乾燥させ、所望の化合物４８ｍｇを生成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝３９３
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．５４
【０２０４】
（実施例２）
５−イソプロピル−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジホスゲン１．１ｇ（５．６ｍｍｏｌ）、５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン３８３ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）及び３−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−酪酸メチルエステルを使用して、実施例１に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量：４６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝３８７
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．４３
【０２０５】
（実施例３）
５−イソプロピル−３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
２−アミノ−６−フルオロベンゾチアゾール７５７ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）、ジホスゲン１．３ｇ（６．６ｍｍｏｌ）、６−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−（４Ｈ）−オン５００ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−絡酸メチルエステル５７１ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦの代わりにジオキサンを使用して、実施例１に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量：６７５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝４１１
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．４９
【０２０６】
（実施例４）
５−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
０℃にて、ＴＨＦ１０ｍＬ中の１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン４６２．１ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）で、ＴＨＦ８ｍＬ中の、カルボニルジイミダゾール６１６ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール３１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を処理し、１時間撹拌した。３−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−絡酸メチルエステル５００ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で３時間撹拌した。一晩放置した後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発して、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリル勾配の溶出液）により残留物を精製した。選択された画分を凍結乾燥させ、所望の化合物１３５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝３６４
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．１０
【０２０７】
（実施例５）
５−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−キノリン−２−イル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
イミダゾール３１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール９８８ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）、２−アミノキノリン４５４ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）及び３−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−絡酸メチルエステル５００ｍｇ（２．２４９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４に記載の方法に従い、この生成物を調製した。
収量：６６０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝３６１
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．２１
【０２０８】
（実施例６）
５−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−（２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
カルボニルジイミダゾール６１６ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール３１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−ベンズイミダゾール６３２ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−絡酸メチルエステル５００ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量：３８０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝４１８
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．１４
【０２０９】
（実施例７）
３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、トリフルオロ−酢酸を加えた化合物
カルボニルジイミダゾール４．０ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール０．４４ｇ（６．５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモピリジン３．５ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル３．０ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量：９００ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝３７５
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝０．９６
【０２１０】
（実施例８）
５，５−ジメチル−３−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
カルボニルジイミダゾール７７８ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール７３ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−フェニルチアゾール５９２ｍｇ（３．３６ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル４８９ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量：１０００ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝３７９
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．３７
【０２１１】
（実施例９）
５，５−ジメチル−３−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル５．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０２ｍＬ中で溶解し、０℃にて、カルボニルジイミダゾール４．４６ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃にて１５分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。この溶液のアリコート２ｍＬを、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン１１５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）に加え、ＤＭＦ１ｍＬ中で溶解し、５０℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発した。残留物を、酢酸エチル２０ｍＬ中に採取し、５％ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍＬ及び５％ＮａＣｌ溶液２０ｍＬで洗浄した。相を分離し、有機層をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ  ＸＴＲで乾燥させ、溶媒を蒸発した。調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリル勾配の溶出液）により原産物を精製した。収量：７．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝４３２
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．４５
【０２１２】
（実施例１０）
５，５−ジメチル−３−［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
２−アミノ−５−Ｎ−プロピルスルホニルベンズイミダゾール１２０ｍｇを使用して、実施例９に記載の方法に従い、この生成物を調製した。
収量：４３．５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝４４１．１５
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝０．９６
【０２１３】
（実施例１１）
５，５−ジメチル−３−（５−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
５−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン１１３ｍｇを使用して、実施例９に記載の方法に従い、この生成物を調製した。生成物：３０．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝４２７．１６
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．３１
【０２１４】
（実施例１２）
５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−キノリン−３−イル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
３−アミノキノリン７２ｍｇを使用して、実施例９に記載の方法に従い、この生成物を調製した。生成物：３２．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝３４６．１４
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝０．９６
【０２１５】
（実施例１３）
３−［５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
３−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スルファニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン１２９ｍｇを使用して、実施例９に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量：３７．４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝４６０．０９
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．２４
【０２１６】
（実施例１４）
５，５−ジメチル−３−（５−モルホリン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアオゾール−３−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
３−アミノ−５−モルホリノ−１，２，４−トリアゾール８４．６ｍｇを使用して、実施例９に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量：５０．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝３７１．１７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．７０（ｄ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；４．２０（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，４Ｈ）；３．２２（ｍ，４Ｈ）；１．５８（ｓ，６Ｈ）
【０２１７】
（実施例１５）
５，５−ジメチル−３−（５−モルホリン−４−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
５−モルホリン−４−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミン８４．１ｍｇを使用して、実施例９に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量：１３．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝３７２．１６
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝０．７５
【０２１８】
（実施例１６）
３−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロアセタート
７−アミノ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン９６．６ｍｇを使用して、実施例９に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量：３３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝３９５
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．１５
【０２１９】
（実施例１７）
５，５−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
テトラヒドロフラン６ｍＬ中の、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン３４４ｍｇ及びイミダゾール１８ｍｇの溶液へ、テトラヒドロフラン１ｍＬ中の２−アミノ−４−メチル−チアゾール３００ｍｇの溶液を、０℃にてゆっくりと添加した。０℃で１時間撹拌した後、２−メチル−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル３２０ｍｇを添加し、反応混合物を室温まで温めた。室温で２時間撹拌した後、溶液を７０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物の溶媒を減圧下で除去し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリル勾配の溶出液）により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を得た。生成物：５７５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３６７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝９．０３（ｄ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ）；７．９７（ｔ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ）；７．８４（ｔ，１Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；５．２６（ｓ，２Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｓ，６Ｈ）
【０２２０】
（実施例１８）
５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
２−アミノ−４−メチル−チアゾールの代わりに、対応するヘテロアリールアミン３００ｍｇを使用することにより、この化合物を実施例１７と同様に調製した。収量：４５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２１
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．９７（ｄ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｔ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｔ，１Ｈ）；５．２６（ｓ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，６Ｈ）
【０２２１】
（実施例１９）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
２−アミノ−４−メチル−チアゾールの代わりに、対応するヘテロアリールアミン３００ｍｇを使用することにより、この化合物を実施例１７と同様に調製した。収量：２４６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４０９
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．９７（ｄ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｔ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｔ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；１．４８（ｓ，６Ｈ）；１．３０（ｓ，９Ｈ）
【０２２２】
（実施例２０）
５，５−ジメチル−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
２−アミノ−４−メチル−チアゾールの代わりに、対応するヘテロアリールアミン３００ｍｇを使用することにより、この化合物を実施例１７と同様に調製した。収量：１９５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３６７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．９９（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｔ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｓ，６Ｈ）
【０２２３】
（実施例２１）
３−（５−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
２−アミノ−４−メチル−チアゾールの代わりに、対応するヘテロアリールアミン３００ｍｇを使用することにより、この化合物を実施例１７と同様に調製した。米国特許出願２００３１３４８３６のＰａｏｌｏ  Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．により発表された方法に従い、２−アミノ−イソプロピル−１，３−チアゾールを調製した。収量：２０４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３９５
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．９７（ｄ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｔ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；３．２６（ｍ，１Ｈ）；１．４８（ｓ，６Ｈ）；１．３０（ｄ，６Ｈ）
【０２２４】
（実施例２２）
３−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
２−アミノ−４−メチル−チアゾールの代わりに、５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン３００ｍｇを使用することにより、次の化合物を実施例１７と同様に調製した。更に、ジクロロ−メタン／メタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生じた粗生成物を精製した。収量：６５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３９０
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．９４（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｔ，１Ｈ）；７．７６（ｔ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；６．１５（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．６３（ｓ，３Ｈ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．４７（ｓ，６Ｈ）；０．８７（ｍ，２Ｈ）；０．６５（ｍ，２Ｈ）
【０２２５】
（実施例２３）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−２０℃にて、トルエン２ｍＬ中のトリホスゲン４２６ｍｇの溶液へ、トルエン１ｍＬ中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン２００ｍｇを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をテトラヒドロフラン２ｍＬ中で溶解し、トルエン１ｍＬ中の２−メチル−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル３７１ｍｇを添加した。生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、分離した固体をろ過し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリル勾配の溶出液）により、ろ液を精製した。溶液を凍結乾燥させて固体を得、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配でフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製した。生成物を含有する画分を蒸発し、白い固体を得た。収量：８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）＝ｍ／ｅ＝３９２
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝１３．８０（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｔ，１Ｈ）；７．７２（ｔ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；６．１３（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；１．３０（ｓ，９Ｈ）
【０２２６】
（実施例２４）
３−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ａ）５−ニトロインドール１ｇを使用することにより、Ａｌｌａｎ  Ｅ．Ｈｙｄｏｒｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６７、３２（１２）、４１００−４１０１で発表された方法に従い、Ｎ―アセチル−５−ニトロインドールを調製した。
【０２２７】
ｂ）Ｎ−アセチル−５−アミノインドール：Ｎ−アセチル−５−ニトロインドール８４０ｍｇ、硫酸バリウムの１０％パラジウム１００ｍｇ及びエタノール１０ｍＬの混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。Ｃｈｅｍ  ｅｌｕｔカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物をエタノールで溶出した。減圧下で濃縮した後、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリル勾配の溶出液）により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成した。収量：５９０ｍｇ  ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝１７５
上記水素化の副生成物として、１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン１６０ｍｇを得た。収量：１６０ｍｇ  ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝１７７
ｃ）２−アミノ−４−メチル−チアゾールの代わりに、Ｎ−アセチル−５−アミノインドール３００ｍｇを使用することにより、表題化合物を実施例１７と同様に調製した。更に、ジクロロ−メタン／メタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生じた粗生成物を精製した。生成物：１３０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｔ，１Ｈ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）；１．４６（ｓ，６Ｈ）
【０２２８】
（実施例２５）
３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ａ）実施例２４に記載されているとおり、Ｎ−アセチル−５−ニトロインドールの触媒還元により、１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンを調製した。
【０２２９】
ｂ）出発物質として１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン１６０ｍｇを使用することにより、実施例１７と同様に表題化合物を調製した。この場合、更に、酢酸エチル／エタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。
収量：９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２９
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．８８（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｔ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；３．１９（ｔ，２Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）
【０２３０】
（実施例２６）
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
エタノール１ｍＬ中の３−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン２０ｍｇの溶液へ、水酸化カリウム２．６ｍｇを添加し、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。ろ過により、生成物を単離し、アセトニトリル２ｍＬ及び水５ｍＬ中で溶解して、凍結乾燥させ、白い固体を生成した。収量：９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３８５
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝１１．３０（ｓ，１Ｈ）；８．８８（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｔ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；７．１３（ｄｄ，１Ｈ）；６．５１（ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；１．４４（ｓ，６Ｈ）
【０２３１】
（実施例２７）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
米国特許出願６１１４３６５、Ｄａｎｉｅｌ  Ｅｌｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．により発表された方法に従い、１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンを調製した。２−アミノ−４−メチル−チアゾールの代わりに、１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン１００ｍｇを使用することにより、表題化合物を実施例１７と同様に調製した。収量：２８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４５７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．９７（ｄ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｔ，１Ｈ）；７．７７（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，１Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，２Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，６Ｈ）；１．３５（ｓ，６Ｈ）
【０２３２】
（実施例２８）
３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
処理バイアル内にて、３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン２３０ｍｇを、水５ｍＬ及び２Ｎ塩酸水溶液５ｍＬ中に溶解した。テフロン隔膜で密閉した後、バイアルをマイクロ波キャビティに置き、反応混合物を、１２０℃で１５分間、マイクロ波補助の加熱により撹拌した（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。溶媒を減圧下で除去し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０。１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリル勾配の溶出液）により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１４
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．９７（ｄ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｔ，１Ｈ）；７．６９（ｔ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；６．７８（ｍ，２Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．３２（ｓ，２Ｈ）；１．４４（ｓ，６Ｈ）；１．２８（ｓ，６Ｈ）
ＹＭＣのＪ‘Ｓｐｈｅｒｅ  Ｈ８０（３０＊２．１ｍｍ、４μ、８０Ａ）カラムを使用し、Ｗａｔｅｒｓ１５２５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２４８８検出器及び多重化ＥＳＩ−ＴＯＦ質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＵＸ−ＬＣＴ）でＬＣ／ＵＶ／ＭＳ実験を行なった。ＵＶデータは、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにて記録された。グラジエント分離の場合、流速１ｍＬ／分で、９５：５（０分）ないし５：９５（３．４分）ないし５：９５（４．４分）の比率で、Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡとＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡを混合する。
【０２３３】
以下の実施例２９〜７０の調製は、従って、上述のとおり式（Ｉ）の生成物であるが、本発明を限定することなく、本発明を例示する。以下、実施例２９ないし７０の合成に対する一般方法を説明する。
【０２３４】
段階Ａ及びＢ：
１，１’−カルボニルジイミダゾール５．１７ｍｍｏｌ及びイミダゾール０．８６ｍｍｏｌを、ＴＨＦ１０ｍＬ中で溶解し、０℃に冷却した。適量のＴＨＦ（５〜１０ｍＬ）中の芳香族アミン（４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって添加した。反応混合物を室温にし、更に２時間撹拌した。次いで、Ｎｅｔ３  ４．３ｍｍｏｌ及び２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル酸塩酸塩４．３ｍｍｏｌを添加し、反応が完了するまで、生じた混合物を撹拌する。溶媒の蒸発後、粗生成物は、次の段階に対して十分純粋である。
【０２３５】
段階Ｃ：
段階２の生成物３ｍｍｏｌを、ジオキサン５ｍＬ及び２Ｎ  ＨＣｌ５ｍＬの混合物中で溶解し、３時間加熱還流した。溶媒の蒸発後、生じた物質は、次の段階に対して十分純粋である。
【０２３６】
段階Ｄ：
段階Ｃから得たヒダントイン０．３１７ｍｍｏｌ及び２−クロロ−４−クロロメチル−ピリジン０．６３４ｍｍｏｌを、ＤＭＦ５ｍＬ中で溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３１４２７ｍｍｏｌの添加後、生じた混合物を３時間加熱還流する。溶媒の蒸発後、ヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。
【０２３７】
段階Ｅ：
段階４の生成物０．１ｍｍｏｌ及びあらゆるアミン０．１５ｍｍｏｌ、アミド又は尿素を、ジオキサン５ｍＬ中で溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３０．３８ｍｍｏｌ及びキサントホス０．０１２ｍｍｏｌ並びにＰｄ（Ｏａｃ）２０．０１ｍｍｏｌの添加後、生じた混合物を、４〜１２時間１２０℃に加熱する。ＴＬＣにより反応をモニターする。反応の完了後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発して、ＨＰＬＣシステム上で、残留物をクロマトグラフィーにかける。収率は９％〜６５％である。
【０２３８】
段階Ｆ：
段階４の生成物０．３９ｍｍｏｌ及び対応する酸０．４３ｍｍｏｌを、ＤＭＦ５ｍＬ中で溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４０．０９ｍｍｏｌ及び１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３０．９ｍＬを添加し、反応が完了するまで（ＴＬＣによりモニター）、生じた混合物を１００℃に加熱する。溶媒を蒸発し、ＨＰＬＣシステム上で、残留物をクロマトグラフィーにかける。収率は２０％〜７０％である。
【０２３９】
（実施例２９）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを、２−アミノピラジンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５００．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３３
【０２４０】
（実施例３０）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを、３−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４９９．２５
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３６
【０２４１】
（実施例３１）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イルアミンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを２−アミノピラジンと使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４３６．２２
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２８
【０２４２】
（実施例３２）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イルアミンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを４−アミノピリジンと使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４３５．２２
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３４
【０２４３】
（実施例３３）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、トリフルオロ−酢酸を加えた化合物
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを、４−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４９９．２５
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２３
【０２４４】
（実施例３４）
３−｛４−［３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−１，１−ジメチル−尿素
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを、Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素とともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４９３．２６
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２６
【０２４５】
（実施例３５）
３−｛４−［３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−１，１−ジメチル−尿素
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを、Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素とともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４９３．２６
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２６
【０２４６】
（実施例３６）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ及びＤを使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４４１．１７
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．９５
【０２４７】
（実施例３７）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イルアミンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを３−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４３５．２２
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３４
【０２４８】
（実施例３８）
３−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの１−（７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを４−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５１３．２６
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２２
【０２４９】
（実施例３９）
Ｎ−｛４−［３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを３−メトキシベンズアミドとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５５６．２６
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．５２
【０２５０】
（実施例４０）
Ｎ−｛４−［３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを４−メトキシベンズアミドとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５５６．２６
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．４７
【０２５１】
（実施例４１）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルアミンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５６０．２６
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２１
【０２５２】
（実施例４２）
Ｎ−｛４−［３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド
実施例４０の５０ｍｇを、エタノール５ｍＬ中に溶解し、濃ＨＣｌ５ｍＬを添加する。生じた混合物を５０℃に加熱し、４時間撹拌する。溶媒を真空蒸発して、生成物を収集する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５１４．２５
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２１
【０２５３】
（実施例４３）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５１６．２６
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３９
【０２５４】
（実施例４４）
Ｎ−｛４−［３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−イソニコチンアミド
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを３−メトキシベンズアミドとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５５７．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．７６
【０２５５】
（実施例４５）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを４−メトキシアニリンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５２８．２５
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．５７
【０２５６】
（実施例４６）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−［２−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５２８．２６
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３９
【０２５７】
（実施例４７）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを２−アミノチアゾールとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５０５．２
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３７
【０２５８】
（実施例４８）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを３，４，５トリメトキシアニリンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５８８．２７
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．５２
【０２５９】
（実施例４９）
４−｛４−［３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸とともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５５４．２７
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３
【０２６０】
（実施例５０）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを４−アミノピリミジンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５００．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３４
【０２６１】
（実施例５１）
Ｎ−｛４−［３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド
実施例４２と同様の方法を使用し、実施例４４から開始する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５１４．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２６
【０２６２】
（実施例５２）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾールから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを３−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４５２．１９
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２２
【０２６３】
（実施例５３）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾールから開始し、段階Ｂ、Ｃ及びＤを使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝３９３．１１
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．５９
【０２６４】
（実施例５４）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを２，２，２−トリフルオロエチルアミンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５０４．２２
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．４９
【０２６５】
（実施例５５）
３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２と同様の方法を使用し、実施例３３から開始する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４５７．２３
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．０４
【０２６６】
（実施例５６）
３−｛４−［３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを３−アミノ安息香酸エチルとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５７０．２７
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．４２
【０２６７】
（実施例５７）
３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４０の５０ｍｇを、エタノール５ｍＬ中に溶解し、濃ＨＣｌ５ｍＬを添加する。生じた混合物を５０℃に加熱し、４時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発して、生成物を収集した。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４８６．２５
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２４
【０２６８】
（実施例５８）
３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−［２−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２と同様の方法を使用し、実施例４６から開始する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４８６．２６
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．０２
【０２６９】
（実施例５９）
３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを４−メトキシフェニルボロン酸とともに使用する。生じた３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンは、実施例４２と同様の反応条件である。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４７１．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２９
【０２７０】
（実施例６０）
４−｛４−［３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを４−メトキシフェニルボロン酸とともに使用する。生じた３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンは、実施例４２と同様の反応条件となる。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５１２．２７
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．０９
【０２７１】
（実施例６１）
３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２と同様の方法を使用し、実施例４７から開始する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４６２．１８
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．１２
【０２７２】
（実施例６２）
３−｛４−［３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５６９．２９
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２６
【０２７３】
（実施例６３）
３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２と同様の方法を使用し、実施例２９から開始する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４５８．２３
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝０．９５
【０２７４】
（実施例６４）
３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２と同様の方法を使用し、実施例３０から開始する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４５７．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１
【０２７５】
（実施例６５）
３−｛４−［３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
実施例４２と同様の方法を使用し、実施例６２から開始する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５２７．２８
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．０２
【０２７６】
（実施例６６）
５，５−ジメチル−１−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−３−（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを２−アミノピラジンとともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４７２．２５
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２６
【０２７７】
（実施例６７）
３−｛４−［５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−１，１−ジメチル−尿素
段階Ａの１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥをＮ，Ｎ−ジメチル尿素とともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４６５．２６
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２９
【０２７８】
（実施例６８）
３−｛４−［３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸
実施例５６の５０ｍｇを、ＥｔＯＨ５ｍＬ中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ１ｍＬで処理した。生じた混合物を５０℃に２時間加熱し、溶媒を真空中で除去し、生成物を収集する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５４２．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３
【０２７９】
（実施例６９）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルボロン酸とともに使用する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５２６．２８
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．４
【０２８０】
（実施例７０）
３−｛４−［５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸
段階Ａの１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミンから開始し、段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを３−アミノ安息香酸エチルとともに使用する。生じた３−｛４−［５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステルを、実施例６８に記載どおり処理し、実施例７０を取得する。
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５１４．２５
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３９
【０２８１】
（実施例７１ａ）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中のジ−イミダゾール−１−イル−メタノン８３８ｍｇ及びイミダゾール５８ｍｇの溶液へ、テトラヒドロフラン５ｍＬ中の１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン８８０ｍｇの溶液を、０℃にてゆっくりと添加した。０℃で９０分間撹拌した後、トリエチルアミン０．６０ｍＬ及び２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩６６１ｍｇを添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で２時間撹拌した後、溶液を７０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物の溶媒を減圧下で取り除き、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を得た。
収量：９２０ｍｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝３１６
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．５０（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，２Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｓ，６Ｈ）；１．３３（ｓ，６Ｈ）
【０２８２】
（実施例７１）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
テトラヒドロフラン５ｍＬ中のジフェニルホスフィノ−ポリスチレン６３０ｍｇ（樹脂結合トリフェニルホフィン、負荷２．２ｍｍｏｌ／ｇ）及び（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−メタノール１５７ｍｇの懸濁液へ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート３０１ｍｇを、注射器によりゆっくりと添加した。室温で５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン０．５ｍＬ中の３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン１００ｍｇの溶液を添加した。生じた混合物を、１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロ−メタン／メタノールの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。減圧下で溶媒を除去し、更に、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリル勾配の溶出液）により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：３ｍｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４２２
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，２Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，１Ｈ）；４．５３（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，２Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｓ，６Ｈ）；１．３４（ｓ，６Ｈ）
【０２８３】
（実施例７２ａ）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン５０ｍｇの溶液へ、水素化ナトリウム４ｍｇを添加した。室温で５分間撹拌した後、４−（ブロモメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン１３８ｍｇの３０％溶液を添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロ−メタン／メタノールの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を生成した。
収量：４３ｍｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝５５４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．５８（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．３３（ｓ，６Ｈ）
【０２８４】
（実施例７２）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン４０ｍｇをジクロロメタン２ｍＬ中に溶解し、３−クロロ−過安息香酸３０ｍｇを添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水で処理した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過し、減圧下で溶媒を濃縮した後、処理バイアル内にて、ジオキサン１ｍＬ及びアンモニアの３０％水溶液１ｍＬの混合物中で、残留物を溶解した。テフロン隔膜で密閉した後、バイアルをマイクロ波キャビティに置き、反応混合物を、１２０℃で３０分間、マイクロ波補助の加熱により撹拌した（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロ−メタン／メタノールの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。混合した画分を蒸発した後、アセトニトリル２ｍＬ及び水５ｍＬの混合物中で、残留物を溶解した。
収量：１１．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．１７（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｍ，３Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，２Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；１．３３（ｓ，６Ｈ）
【０２８５】
（実施例７３）
３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン１００ｍｇ、炭酸セシウム５１６ｍｇ及び４−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩８０ｍｇの懸濁液を、８０℃で４時間撹拌した。炭酸セシウム２５０ｍｇ及び４−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩４０ｍｇを添加した後、反応混合物を８０℃で２時間再度撹拌した。室温に冷却した後、分離したものをろ過し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリル勾配の溶出液）により、ろ過液を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成した。
収量：１０８．５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４０７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．７２（ｄ，２Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；４．７８（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，２Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；１．３３（ｓ，６Ｈ）
【０２８６】
（実施例７４）
３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
処理バイアル内にて、３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン４５ｍｇを、ジオキサン０．５ｍＬ及び塩酸の１Ｎ水溶液０．５ｍＬの混合物中に溶解した。バイアルをテフロン隔膜で密閉し、マイクロ波キャビティに置いた。反応混合物を、１２０℃で１５分間、マイクロ波補助の加熱により撹拌した（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。溶媒を減圧下で除去し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリル勾配の溶出液）により残留物を精製した。生成物を含有する混合画分を凍結乾燥させ、白い固体を生成し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過し、減圧下で溶媒を濃縮して、白い固体を生成した。
収量：５８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３６５
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．７５（ｄ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；６．６６（ｓ，１Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；３．２９（ｓ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．２６（ｓ，６Ｈ）
【０２８７】
（実施例７５）
１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
出発物質として３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン４５ｍｇを使用することにより、次の化合物を実施例Ａ００３４０３５７６と同様に調製した。
収量：３０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３８１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｍ，２Ｈ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；４．４９（ｓ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，２Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．２７（ｓ，６Ｈ）
【０２８８】
（実施例７６ａ）
１，３，３−トリメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬ中の３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール４００ｍｇの溶液へ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３５０ｍｇ及びヨードメタン４４３ｍｇを、０℃にて添加した。１時間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロ−メタン及び水の混合物中で溶解した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を蒸発し、白い固体を生成した。
収量：１１０ｍｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；１．２７（ｓ，６Ｈ）
【０２８９】
（実施例７６ｂ）
１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
１，３，３−トリメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール１００ｍｇ、１０％炭素上パラジウム１５ｍｇ及びメタノール２ｍＬの混合物を、水素雰囲気下で１時間撹拌した。Ｃｈｅｍ  ｅｌｕｔカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物をエタノールで溶出した。減圧下で濃縮した後、更なる精製を行なわず、次の反応で残留物を直接使用した。
収量：９０ｍｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝６．６１（ｄ，１Ｈ）；５．８５（ｄｄ，１Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；２．９２（ｓ，２Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；１．１５（ｓ，６Ｈ）
【０２９０】
（実施例７６ｃ）
３，３−ジメチル−２，６−ジニトロ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド
硫酸２８ｍＬ及び硝酸２ｍＬの混合物中の３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド５ｇの溶液を、室温で撹拌した。４８時間の撹拌後、硝酸２ｍＬを添加し、溶液を室温で更に２時間撹拌した。混合物を氷水へ添加し、生じた沈殿物をろ過により収集して、追加の水で洗浄した。トルエン５０ｍＬを使用し、残留物を２度同時蒸発した。
収量：６．５４ｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝２８８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝９．１９（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，１Ｈ）；１．９３（ｓ．６Ｈ）
【０２９１】
（実施例７６ｄ）
３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルアミン
３，３−ジメチル−２，６−ジニトロ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド７．８ｇ、１０％炭素上パラジウム１．１８ｇ、メタノール中の塩酸の８Ｎ溶液６０ｍＬ及びメタノール２４０ｍＬの混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、更に１０％炭素上パラジウム０．５ｇを添加し、懸濁液を１．５バールの水素圧下で１６時間撹拌した。Ｃｈｅｍ  ｅｌｕｔカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物を追加のエタノールで溶出した。減圧下で濃縮した後、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間に残留物を分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過後、透明な溶液を蒸発し、白い固体を得た。
収量：２．９４ｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝２１２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；６．００（ｓ，２Ｈ）；１．７８（ｓ，６Ｈ）
【０２９２】
（実施例７６ｅ）
３−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジクロロ−エタン５ｍＬ中のジホスゲン４６６ｍｇの溶液へ、−２０℃にて、ジクロロ−エタン２ｍＬ中の３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルアミン２００ｍｇを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、反応混合物をジクロロ−メタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液１０ｍＬを添加した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過して蒸発した後、残留物を、テトラヒドロフラン５ｍＬ中に溶解し、テトラヒドロフラン３ｍＬ中の２−メチル−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル２４３ｍｇを添加した。生じた溶液を、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロ−メタン１０ｍＬ中に固体を懸濁した。沈殿物をろ過により収集し、ジクロロ−メタン／メタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を生成得た。
収量：１０ｍｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．８７（ｄ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｔ，１Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；５．１６（ｓ，２Ｈ）；１．９３（ｓ，６Ｈ）；１．４８（ｓ，６Ｈ）
【０２９３】
（実施例７７）
５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−３−（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン９０ｍｇを出発物質として使用することにより、次の化合物を実施例Ａ００３４１０４５５と同様に調製した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを使用することにより精製を行なった。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を得た。
収量：１８ｍｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４２９
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．８８（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｔ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ）；６．５４（ｄ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；３．１１（ｓ，２Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．２７（ｓ，６Ｈ）
【０２９４】
（実施例７８ａ）
２−（２，４−ジニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
硫酸１４ｍＬ及び硝酸１ｍＬの混合物中の、２−メチル−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステル１ｇの溶液を、室温で４時間撹拌した。混合物を氷水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過して、減圧下で溶媒を濃縮し、黄色の固体を得た。ｎ−ヘプタン／ジクロロ−メタンの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、黄色の固体を生成した。
収量：５６０ｍｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．６９（ｄ，１Ｈ）；８．５３（ｄｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；４．０２（ｑ，２Ｈ）；１．６５（ｓ，６Ｈ）；１．１２（ｔ，３Ｈ）
【０２９５】
（実施例７８ｂ）
６−アミノ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
２−（２，４−ジニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル５６０ｍｇ、１０％炭素上パラジウム３１ｍｇ及びメタノール１０ｍＬの混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。Ｃｈｅｍ  ｅｌｕｔカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物を追加のメタノールで溶出した。減圧下で濃縮した後、ジクロロ−メタン／メタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を得た。
収量：２５０ｍｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝１０．００（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．１２（ｍ，２Ｈ）；５．０１（ｓ，２Ｈ）；１．１５（ｓ，６Ｈ）
【０２９６】
（実施例７８ｃ）
３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
テトラヒドロフラン２ｍＬ中のジ−イミダゾール−１−イル−メタノン１１０ｍｇ及びイミダゾール６ｍｇの溶液へ、テトラヒドロフラン１ｍＬ中の６−アミノ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１００ｍｇの溶液を、０℃にてゆっくりと添加した。０℃で３０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した後、２−メチル−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル１０３ｍｇを添加し、反応混合物を室温まで温めた。室温で１６時間撹拌した後、溶液を７０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物の溶媒を減圧下で除去し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリル勾配の溶出液）により、残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成し、更に、ジクロロ−メタン／メタノールの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を得た。
収量：７．５ｍｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４２９
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝１０．５０（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｔ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；５．１４（ｓ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．２９（ｓ，６Ｈ）
【０２９７】
（実施例７９ａ）
３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド
０℃にて、硫酸１０ｍＬ中の３，３−ジメチル−２，６−ジニトロ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドの溶液へ、アニソール０．４１ｇを添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水へ添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過して、減圧下で溶媒を濃縮した後、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、黄色の固体を生成した。
収量：０．７４ｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝２４３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ）；１．５８（ｓ，６Ｈ）
【０２９８】
（実施例７９ｂ）
２，３，３−トリメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド２００ｍｇの溶液へ、水素化ナトリウム１９．８ｍｇを０℃で添加した。０℃にて１０分間撹拌した後、ヨードメタン１７６ｍｇを添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。混合画分を蒸発し、白い固体を得た。
収量：１９５ｍｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝２５７
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．７０（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｄｄ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，１Ｈ）；２．７９（ｓ，３Ｈ）；１．５３（ｓ，６Ｈ）
【０２９９】
（実施例７９ｃ）
２，３，３−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルアミン
２，３，３−トリメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド１９０ｍｇ、１０％炭素上パラジウム２４ｍｇ及びメタノール１０ｍＬの混合物を、水素雰囲気下で１時間撹拌した。Ｃｈｅｍ  ｅｌｕｔカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物を追加のメタノールで溶出した。減圧下でろ過液を濃縮し、白い固体を得た。
収量：１６０ｍｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝２２７
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝７．３３（ｄ，１Ｈ）；６．８７（ｄｄ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；５．６７（ｓ，２Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；１．３６（ｓ，６Ｈ）
【０３００】
（実施例７９ｄ）
５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−３−（２，３，３−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
テトラヒドロフラン６ｍＬ中のジ−イミダゾール−１−イル−メタノン１４２ｍｇ及びイミダゾール８ｍｇの溶液へ、テトラヒドロフラン１ｍＬ中の２，３，３−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルアミン１６５ｍｇの溶液を、０℃にてゆっくりと添加した。０℃で３０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した後、２−メチル−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル１３２ｍｇを添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、７０℃で３時間溶液を加熱した。室温に冷却した後、混合物の溶媒を減圧下で除去し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリル勾配の溶出液）により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成し、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過後、透明の溶液を蒸発して、残留物を生成し、アセトニトリル１０ｍＬ及び水５ｍＬ中で溶解した。凍結乾燥させて、白い泡状物を生成した。
収量：２７ｍｇ
測定されたＭ＋Ｈ＋＝４７９
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．８７（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄｄ，１Ｈ）；７．８２（ｔ，１Ｈ）；７．６９（ｍ，２Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）；１．５２（ｓ，６Ｈ）；１．４７（ｓ，６Ｈ）
【０３０１】
出発物質
２−クロロ−４−クロロメチルピリジンの合成：
２−クロロ−４−メチルピチルピリジン１０ｇを、ＣＨ３ＣＮ５０ｍＬ中で溶解し、８５℃に加熱した。次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド３２ｇ及びＡＩＢＮ１．６ｇの混合物を、５分間にわたり添加する。生じた混合物を２時間還流し、続いて、溶媒を真空除去して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬで処理し、水で２度洗浄した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発した後に取得した残留物を溶解した（８０℃、１００ｍＴｏｒｒ）。収率７９％。
【０３０２】
ＷＯ２００２０６６４７０及びＷＯ２００４０１４８７１中にて、１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンの合成を説明する。
【０３０３】
１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンの合成と同様に、１−（７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノンの合成を実行する。
【０３０４】
（実施例８０）
５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−３（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Ｒａｐｐ  ＰｏｌｙｍｅｒｅのＰｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  ＡＭ  ＲＡＭ樹脂１ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の１０％ピペリジン２０ｍＬで３０分間処理し、Ｆｍｏｃ保護基を除去して、樹脂結合遊離アミンをもたらした。次いで、Ｆｍｏｃ−Ｄ−３−ベンゾチエニルアラニン０．３８８ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、ｐｙＢＯＰ０．４５８ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ０．３０５ｍＬ（１．７５ｍｍｏｌ）のカップリング混合物で処理した後、樹脂をＤＭＦ６×８ｍＬで洗浄し、室温で１５分間振盪した。続いて、樹脂をＤＭＦ４×８ｍＬで洗浄し、ＤＭＦ中の１０％ピペリジン１０ｍＬで３０分間処理した。樹脂をＤＭＦ４×８ｍＬ、ＤＣＭ２×１０ｍＬ、メタノール２×１０ｍＬで洗浄し、空気中で乾燥させた。乾燥した樹脂を１：１のテトラメチルオルトホルメート（ＴＭＯＦ）及びＴＨＦの混合物３×１０ｍＬで洗浄し、続いて、ＴＨＦ中の１：１ＴＭＯＦ５ｍＬ内の４−ピラジン−カルボキシアルデヒド０．４１３ｍＬ（４．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５時間撹拌した。樹脂をＴＨＦ中の１：１ＴＭＯＦ３×８ｍＬで洗浄し、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＮａＣＮＢＨ３１００ｍＬ、メタノール１０ｍＬ及び酢酸１ｍＬからなる既に調製した溶液２０ｍＬで処理した。樹脂の懸濁液を室温で６時間撹拌した。次いで、メタノール１×１０ｍＬ、ＤＭＦ中の３０％酢酸３×１０ｍＬ、メタノール１×１０ｍＬ、ＤＣＭ３×１０ｍＬ、メタノール１×１０ｍＬ、ＤＣＭ３×１０ｍＬで樹脂を洗浄し、最終洗浄をメタノール１×１０ｍＬで行なった後、樹脂を空気中で乾燥させた。並行して、１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン０．５９１ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１０ｍＬ中に溶解し、氷水浴上で冷却した後、トルエン中の２０％ホスゲン４ｍＬで処理し、１時間撹拌したＤＩＥＡ０．７７５ｍＬで処理した。生じた溶液を減圧下で蒸発し、揮発性成分を除去した。その後、樹脂をＤＣＭ１５ｍＬ、ＤＩＥＡ０．６３６ｍＬ中に溶解し、官能性樹脂に添加して、続いて室温で１５時間撹拌した。完成した樹脂をＤＣＭ１×１０ｍＬ、ＤＭＦ３×１０ｍＬ、ＤＣＭ２×１０ｍＬ、メタノール２×１０ｍＬ、ＤＣＭ２×１０ｍＬ及びメタノール２×１０ｍＬで洗浄した。樹脂を真空乾燥させ、９５：５のＴＦＡ：Ｈ２Ｏ６ｍＬで処理し、２４時間撹拌した。樹脂をろ過し、追加のＴＦＡ：Ｈ２Ｏの混合物５ｍＬで洗浄した。混合したろ過液を真空で蒸発乾固した。粗残留物を、調製用ＨＰＬＣにより精製し、最終生成物をＬＣ／ＭＳにより特徴付けた。所望の画分を凍結乾燥させ、目的化合物０．０２２ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４５３
【０３０５】
（実施例８１）
医薬組成物
次の製法に従い錠剤を調製した：
実施例２１の生成物．．．．．．．．．．．．．．０．２ｇ
完成錠剤重量に対する賦形剤．．．．．．．．．．．．１ｇ
（賦形剤の内容：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
【０３０６】
（実施例８２）
医薬組成物
次の製法に従い錠剤を調製した：
実施例２７の生成物．．．．．．．．．．．．．．０．２ｇ
完成錠剤重量に対する賦形剤．．．．．．．．．．．．１ｇ
（賦形剤の内容：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
【０３０７】
医薬組成物：上記の実施例８１及び８２は、本発明を例示しており、本発明の式（Ｉ）における他の好適な生成物を用いて、同様の調製を行なうことができ、本発明の一部を構成し得ることを理解されるものとする。
【国際調査報告】
2008508229.tif 000023
2008508229.tif 000024