(57)【要約】  Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミド（化合物Ｉ）は医薬的に許容可能な易消化性油、界面活性剤、又は補助溶媒、又はその任意２種以上の混合物を含む親油性ビヒクル中で驚くほど改善された溶解度とバイオアベイラビリティをもつ。本発明の１態様では、１）化合物Ｉと；２）ＨＬＢが１〜８の界面活性剤と；３）ＨＬＢが＞８〜２０の界面活性剤と；場合により、４）易消化性油及び／又は補助溶媒及び／又は酸化防止剤又は防腐剤を含有する自己乳化性又は自己微小乳化性組成物が提供される。
2008521807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物と、易消化性油、界面活性剤、補助溶媒、及びその任意２種以上の混合物から選択される親油性ビヒクルを含有する組成物。
【請求項２】
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物と、高ＨＬＢ界面活性剤、低ＨＬＢ界面活性剤、易消化性油、補助溶媒、及びその任意２種以上の混合物から選択される医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する組成物。
【請求項３】
高ＨＬＢ界面活性剤がＨＬＢ８〜２０であり；低ＨＬＢ界面活性剤がＨＬＢ８未満であり；易消化性油が植物油、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、モノ、ジ及びトリグリセリドの混合物、並びに脂肪酸の親油性誘導体から選択され；補助溶媒が脂肪酸のポリオールエステル、トリアセチン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリコフロール、ペパーミント油、１，２−プロピレングリコール、エタノール、オレイン酸、並びに他の高分子量及び低分子量ポリエチレングリコールから選択される請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
高ＨＬＢ界面活性剤がポリソルベート８０、ＴＷＥＥＮ  ８０、ＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＨＰ、ＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＮＦ、ＴＷＥＥＮ  ２０、ＣＲＩＬＬＥＴ  １、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ６０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ、ＥＴＯＣＡＳ  ３０、ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ、ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＡＣＣＯＮＯＮ  ＭＣ−８、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＭＹＲＪ、ＢＲＩＪ、及びポロキサマーから選択され；
低ＨＬＢ界面活性剤がＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ  ８、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ  １０、ＩＭＷＩＴＯＲ  ９８８、ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２、ＩＭＷＩＴＯＲ  ３０８、ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ  １９４４  ＣＳ、ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ  ２１２５、ＣＡＰＲＹＯＬ  ＰＧＭＣ、ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０、ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ、ＣＡＰＴＥＸ  ２００、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８４０、ＰＬＵＲＯＬ ＯＬＥＩＱＵＥ、ＳＰＡＮ  ８０、ＳＰＡＮ  ２０、ＣＲＩＬＬ  １、ＣＲＩＬＬ  ４、ＭＡＩＳＩＮＥ、及びＰＥＣＥＯＬから選択され；
易消化性油がＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１０、ＮＥＯＢＥＥ  ＭＳ、ＣＡＰＴＥＸ  ３００、ＣＡＰＴＥＸ  ３５５、ＬＡＢＲＡＦＡＣ  ＣＣ、ＣＲＯＤＡＭＯＬ  ＧＴＣＣ、大豆油、サフラワー油、コーン油、オリーブ油、綿実油、落花生油、ヒマワリ種子油、パーム油、菜種油、オレイン酸エチル、及びモノオレイン酸グリセリル；並びにＩＭＷＩＴＯＲ  ４９１、ＩＭＷＩＴＯＲ  ９００、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３３／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３９／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４３／０１、及びＳＯＦＴＩＳＡＮＳ等の半固体ビヒクルから選択され、
補助溶媒が請求項３に記載した通りである請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
医薬的に許容可能なキャリヤーが高ＨＬＢ界面活性剤ポリソルベート８０と低ＨＬＢ界面活性剤モノ及びジグリセリドを含む請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
更に酸化防止剤を含有する請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇと、高ＨＬＢ界面活性剤、低ＨＬＢ界面活性剤、易消化性油、及び補助溶媒から選択される医薬的に許容可能なキャリヤーを含有するカプセル。
【請求項８】
高ＨＬＢ界面活性剤がポリソルベート８０、ＴＷＥＥＮ  ２０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ６０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ、ＥＴＯＣＡＳ  ３０、ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ、ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＡＣＣＯＮＯＮ  ＭＣ−８、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＭＹＲＪ、ＢＲＩＪから選択され；
低ＨＬＢ界面活性剤がＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ  ８、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ  １０、ＩＭＷＩＴＯＲ  ９８８、ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２、ＩＭＷＩＴＯＲ  ３０８、ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ  １９４４  ＣＳ、ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ  ２１２５、ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ、ＣＡＰＴＥＸ  ２００、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８４０、ＰＬＵＲＯＬ  ＯＬＥＩＱＵＥ、ＳＰＡＮ  ８０、ＳＰＡＮ  ２０、ＣＲＩＬＬ  １、ＣＲＩＬＬ  ４、ＣＡＰＲＹＯＬ  ＰＧＭＣ、ＭＡＩＳＩＮＥ、及びＰＥＣＥＯＬから選択され；
易消化性油がＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１０、ＮＥＯＢＥＥ  ＭＳ、ＣＡＰＴＥＸ  ３００、ＣＡＰＴＥＸ  ３５５、ＣＲＯＤＡＭＯＬ  ＧＴＣＣ、大豆油、サフラワー油、コーン油、オリーブ油、綿実油、落花生油、ヒマワリ種子油、パーム油、菜種油、オレイン酸エチル、及びモノオレイン酸グリセリルから選択され；
補助溶媒が脂肪酸のポリオールエステル、トリアルキルクエン酸エステル、炭酸プロピレン、ジメチルイソソルバイド、乳酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン、トランスクトール、グリコフロール、ペパーミント油、１，２−プロピレングリコール、エタノール、オレイン酸、ＰＥＧ４００と他の高分子量及び低分子量ＰＥＧ、並びにポリエチレングリコールから選択される請求項７に記載のカプセル。
【請求項９】
医薬的に許容可能なキャリヤーが高ＨＬＢ界面活性剤ポリソルベート８０と低ＨＬＢ界面活性剤モノ及びジグリセリドを含む請求項７に記載のカプセル。
【請求項１０】
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミドの量が０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、及び１０ｍｇから選択される請求項７に記載のカプセル。
【請求項１１】
ポリソルベート８０がＴＷＥＥＮ  ８０、ＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＨＰ、及びＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＮＦから選択され；モノ及びジグリセリドがＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２であり、ポリソルベート８０とモノ及びジグリセリドが等重量で存在する請求項９に記載のカプセル。
【請求項１２】
更に酸化防止剤を含有する請求項１１に記載のカプセル。
【請求項１３】
カプセルがソフトゼラチンカプセル及びハードゼラチンカプセルから選択される請求項１０に記載のカプセル。
【請求項１４】
カプセルがソフトゼラチンカプセルである請求項１２に記載のカプセル。
【請求項１５】
（ａ）高ＨＬＢ界面活性剤、低ＨＬＢ界面活性剤、易消化性油、及び補助溶媒から選択されるキャリヤー成分をブレンドしてビヒクルを形成する段階と；
（ｂ）Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物をビヒクルに溶かし、溶液又は分散液を形成する段階と；
（ｃ）Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物のビヒクル溶液又は分散液をハード又はソフトゼラチンカプセルに封入する段階を含む請求項７に記載のカプセルの製造方法。
【請求項１６】
（ａ）低ＨＬＢ界面活性剤を加熱する段階と；
（ｂ）加熱した低ＨＬＢ界面活性剤にＮ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を加え、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物が溶解するまで加熱温度を維持する段階と；
（ｃ）Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の溶液に高ＨＬＢ界面活性剤を加え、得られた混合物を撹拌する段階と；
（ｄ）Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の混合物を適当なハード又はソフトゼラチンカプセルに封入する段階を含む請求項９に記載のカプセルの製造方法。
【請求項１７】
酸化防止剤がブチル化ヒドロキシアニソールであり、低ＨＬＢ界面活性剤がＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２であり、高ＨＬＢ界面活性剤がポリソルベート８０であり、
（ａ）ブチル化ヒドロキシアニソールをＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２に加え、４０±５℃まで加熱する段階と；
（ｂ）Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物をＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２／ブチル化ヒドロキシアニソールに加え、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物が溶解するまで４０±５℃で混合する段階と；
（ｃ）Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物のＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２／ブチル化ヒドロキシアニソール溶液にポリソルベート８０を加え、混合する段階と；
（ｄ）Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の混合物を適当なハード又はソフトゼラチンカプセルに封入する段階を含む請求項１１に記載のカプセルの製造方法。
【請求項１８】
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル）オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物０．０１〜２５重量％と；易消化性油０〜７０重量％と；高ＨＬＢ界面活性剤０〜５０重量％と；低ＨＬＢ界面活性剤０〜７０重量％を含有する請求項２に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物０．０１〜１３重量％と；高ＨＬＢ界面活性剤２０〜５０重量％と；低ＨＬＢ界面活性剤４０〜８０％を含有する請求項２に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物０．８％〜２．４重量％と、ポリソルベート８０  ４８．７％〜４９．６重量％と、ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２  ４８．７％〜４９．６重量％と、ブチル化ヒドロキシアニソール０．０２〜０．１重量％を含有する請求項６に記載の組成物。
【請求項２１】
経口医薬組成物である請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
該当治療を必要とするヒトにおける糖尿病、肥満症及び物質濫用障害から選択される症状の治療用としての請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
該当治療を必要とするヒトにおける糖尿病、肥満症及び物質濫用障害から選択される症状の治療用としての請求項２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＷＯ０３／０７７８４７に記載の化合物Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−［（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド（化合物Ｉ）はカンナビノイド１（ＣＢ１）受容体モジュレーターであり、より特定的には機能的ＣＢ１アンタゴニストであり、更に特定的にはＣＢ１逆アゴニストである。本発明は哺乳動物、特にヒトで使用するための化合物Ｉと医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物の製剤、特に化合物Ｉの吸収濃度を高め、従ってバイオアベイラビリティを高めるハード及びソフトゼラチンカプセルを含むカプセル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬産業は水溶性及び／又は腸上皮浸透性の低い活性分子数を増加した製剤を開発するという課題に直面している。場合により、化合物Ｉの場合のように、従来の錠剤又はカプセル剤では許容可能なバイオアベイラビリティを容易に達成することができない。脂質溶解度の高い化合物の代替剤形としては脂質系液体充填カプセル（ＬＦＣ）がある。このような製剤は経口バイオアベイラビリティが高く、経口投与用脂質系製剤の可能性に関心が高まっている。低水溶性化合物のバイオアベイラビリティの向上の原因となる厳密なメカニズムを解明することは困難であるが、脂質系製剤は主に固体剤形からの遅い溶解段階を解決することにより暴露量を増している（Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｗ．，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１１  Ｓｕｐｐｌ．２（２０００）Ｓ９３−Ｓ９８）。更に、これらの製剤は浸透性も向上することができる（Ａｕｎｇｓｔ，Ｂ．Ｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，８９：４（２０００）４２９−４４２）。
【０００３】
これらの脂質／界面活性剤ビヒクルは水性環境でエマルション（即ち油液滴相の連続水相懸濁液）又はマイクロエマルション（即ち安定な微小構造連続相）を形成する。これらは文献中で自己乳化性薬剤送達システム（ＳＥＤＤＳ）と呼ばれている（Ｓ．Ｃｈａｒｍａｎら，Ｐｈａｍ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．９，８７（１９９２））。これらは一般に油、一般に中鎖又は長鎖トリグリセリドと非イオン性乳化剤の混合物であり、水性媒体中（例えば胃腸内）に分散されるとエマルションを生成している（Ｃ．Ｗ．Ｐｏｕｔｏｎ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ，ｖｏｌ．２５，４７（１９９７）；Ｐ．Ｐ．Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｉｄｅｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．１２，１５６１（１９９５）；Ａ．Ｈｕｍｂｅｒｓｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｗ．Ｃｈａｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，ｖｏｌ  ２５，１０３（１９９７））。
【０００４】
マイクロエマルションの形成はこのような製剤の高いバイオアベイラビリティに結び付けられている。シクロスポリンＡの場合には、薬剤は粗粒乳化性ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ製剤よりもＮＥＯＲＡＬマイクロエマルション製剤のほうがアベイラビリティが高かった（Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｅ．Ａ．，Ｋｏｖａｒｉｋ，Ｊ．Ｍ．，Ｖａｎ  Ｂｒｅｅ，Ｊ．Ｂ．，Ｔｅｔｚ１ｏｆｆ，Ｗ．，Ｋｕｔｚ，Ｋ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１１（１９９４）３０１−３０４）。自己乳化性システムは分散系を生成するために初期乳化プロセスに依存する。コレステリルエステル転送阻害剤の自己乳化性製剤がＷＯ０３／０００２９５に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、暴露量を最大限にし、食物効果による潜在的吸収変動性を減らした化合物Ｉの経口製剤を開発することが依然として必要とされている。１カプセル当たりの用量を増加することのできる製剤も望ましい。本発明は経口投与可能な化合物Ｉの溶液、半固体、懸濁液、及び（水中油）エマルションである医薬組成物を提供する。溶液又は分散液は例えば液体充填封止ハードゼラチンカプセル又はグリセリンやソルビトール等の可塑剤を加えたソフトゼラチンカプセル等のカプセル剤形の充填物として投与することができる。化合物Ｉは以下に詳述するように、易消化性油、補助溶媒及び界面活性剤等の各種親油性ビヒクル、並びに上記ビヒクルの任意２種以上の混合物に溶解又は分散することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は低水溶性（＜０．４μｇ／ｍＬ）化合物であるＮ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミド（化合物Ｉ）の経口投与用医薬組成物に関する。結晶固体として投与すると、この化合物はｉｎ  ｖｉｖｏ化合物溶解度を増すために製剤に界面活性剤を添加した場合でもイヌ及びサルで経口バイオアベイラビリティが非常に低いことが判明した。（ａ）ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２、又は８１０（カプリル酸／カプリン酸脂肪酸のトリグリセリド，ＳＡＳＯＬ製品）、ＣＡＰＴＥＸ  ３５５（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．製品）、及びＣＲＯＤＡＭＯＬ  ＧＴＣＣ−ＰＮ（Ｃｒｏｄａ製品）等の中鎖トリグリセリドや、オリーブ油、コーン油、大豆油、ゴマ油、ピーナツ油、綿実油及びサフラワー油等の天然油を含む易消化性油；（ｂ）ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２（カプリル酸／カプリン酸脂肪酸のモノ及びジグリセリド，ＳＡＳＯＬ製品）、及びＣＡＰＭＵＬ（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．製品）等の中鎖モノ及びジグリセリド、ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（オレオイルマクロゴールグリセリド，Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製品）、及びＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ  ２１２５  ＣＳ（リノレオイルマクロゴールグリセリド，Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製品）等のグリコール化グリセリド、並びにＳＰＡＮ  ８０（Ｕｎｉｑｅｍａ，ＩＣＩグループ製品モノオレイン酸ソルビタン）等のソルビタン脂肪酸エステルを含む親油性低ＨＬＢ界面活性剤；（ｃ）ポリソルベート８０−モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＴＷＥＥＮ  ８０とも言う）、特にＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＨＰ（Ｃｒｏｄａ製品）、ポリオキシル４０水素化ひまし油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０，ＢＡＳＦ製品）、ポリオキシル３５ひまし油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＬ  ＥＬ，ＢＡＳＦ製品）、及びＬＡＢＲＡＳＯＬ（カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド，Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製品）等の親水性高ＨＬＢ界面活性剤；更に（ｄ）プロピレングリコール（ＰＧ）、グリセロール、エタノール、オレイン酸、及びポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００）等の補助溶媒を含む液体及び反固体キャリヤーの各種組合わせに化合物を溶かした液体充填カプセル剤形を使用することにより、経口バイオアベイラビリティは驚くべきほど劇的に増加することが判明した。ハード又はソフトゼラチンカプセルに充填するために使用される本発明の特定組成物は０．８％〜２．４％化合物Ｉ、４８．７％〜４９．６％ポリソルベート８０、４８．７％〜４９．６％ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２、及び０．０６％ブチル化ヒドロキシアニソールを含有する。
【発明の効果】
【０００７】
化合物Ｉはカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の逆アゴニストであり、化合物Ｉを含有する本発明の組成物はカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体により媒介される疾患の治療、予防、及び抑制に有用であり、精神病；記憶障害；認知障害；片頭痛；神経障害；多発性硬化症やギラン・バレー症候群に加え、ウイルス性脳炎、脳血管傷害、及び頭部外傷の炎症性後遺症を含む神経炎症性障害；不安障害；ストレス；癲癇；パーキンソン病；運動障害；統合失調症；物質濫用障害、特にアヘン、アルコール、マリファナ、及びニコチン（禁煙を含む）；肥満症；過剰食物摂取に関連する摂食障害とそれに伴う合併症；便秘；慢性腸偽閉塞；肝硬変；並びに喘息が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明はＮ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミド（化合物Ｉ）の経口投与用医薬組成物に関する。結晶固体として投与すると、この化合物はｉｎ  ｖｉｖｏ化合物溶解度を増すために製剤に界面活性剤を添加した場合でもイヌ及びサルで経口バイオアベイラビリティが非常に低いことが判明した。（ａ）易消化性油；（ｂ）親油性低ＨＬＢ界面活性剤；（ｃ）親水性高ＨＬＢ界面活性剤；及び（ｄ）補助溶媒を含む液体及び反固体キャリヤーの各種組合わせに化合物Ｉ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を溶かした液体充填カプセル剤形を使用することにより、経口バイオアベイラビリティは劇的に増加することが意外にも判明した。
【０００９】
本発明の１態様は化合物Ｉ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物と、低ＨＬＢ界面活性剤と高ＨＬＢ界面活性剤の組合わせを含む。本発明の別の態様は化合物Ｉと、医薬的に許容可能な易消化性油と前記油に混和性の補助溶媒の組合わせを含む。本発明の更に別の態様は、化合物Ｉと、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤、及び易消化性油の組合わせを含む。本発明の更に別の態様は化合物Ｉと、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤及び防腐剤の組合わせを含む。
【００１０】
本発明の１態様は化合物Ｉと、易消化性油、親油性溶媒（別の溶媒が実際に存在するか否かに拘わらず、本明細書では「補助溶媒」とも言う）、溶媒、界面活性剤及びその任意２種以上の混合物から選択される親油性ビヒクルを含有する組成物である。
【００１１】
本発明の別の態様は化合物Ｉと、高ＨＬＢ界面活性剤、低ＨＬＢ界面活性剤、易消化性油、及び補助溶媒から選択される医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する組成物である。
【００１２】
本発明の別の態様は化合物Ｉと、高ＨＬＢ界面活性剤、低ＨＬＢ界面活性剤、易消化性油、補助溶媒、及びその任意２種以上の混合物から選択される医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する組成物である。
【００１３】
本態様の１分類では、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミドは非溶媒和物である。本態様の別の分類では、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミドは溶媒和物又は半溶媒和物である。
【００１４】
本態様の別の分類では、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミドは非溶媒和遊離塩基である。
【００１５】
本態様の更に別の分類では、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミドは非溶媒和塩である。
【００１６】
本態様の更に別の分類では、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミドは非溶媒和ＨＣｌ塩である。
【００１７】
本態様の別の分類では、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミドは溶媒和塩である。
【００１８】
本態様の更に別の分類では、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミドは溶媒和ＨＣｌ塩である。
【００１９】
本態様の１分類では、高ＨＬＢ界面活性剤はＨＬＢが８−２０の親水性界面活性剤から選択される。この分類の１サブクラスでは、高ＨＬＢ界面活性剤はＨＬＢが１０を上回る。この分類の別のサブクラスでは、高ＨＬＢ界面活性剤はＩＣＩからＴＷＥＥＮ  ８０、ＣｒｏｄａからＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＮＦ及びＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＨＰの各商標名で市販されているモノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタンであるポリソルベート８０；ＣｒｏｄａからＣＲＩＬＬＥＴ  １  ＮＦ及びＣＲＩＬＬＥＴ  １  ＨＰとして市販されているモノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（ポリソルベート２０，ＴＷＥＥＮ  ２０）；ポリエチレン（４０又は６０）水素化ひまし油（ＢＡＳＦから登録商標名ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０及びＲＨ６０で市販）；ポリオキシエチレン（３５）ひまし油（ＢＡＳＦ製品ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ及びＣｒｏｄａ製品ＥＴＯＣＡＳ  ３０）；ポリエチレン（６０）水素化ひまし油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０）；琥珀酸αトコフェリルポリエチレングリコール１０００（Ｅａｓｔｍａｎ製品Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ）；カプリル酸／カプリン酸グリセリルＰＥＧ８（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから登録商標名ＬＡＢＲＡＳＯＬ及びＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．から商標名ＡＣＣＯＮＯＮ  ＭＣ−８で市販されているカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド）；ラウリン酸ＰＥＧ３２グリセリル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから登録商標名ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４で市販されているラウロイルマクロゴールグリセリド）；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから登録商標名ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３で市販されているステアリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（ＩＣＩから登録商標名ＭＹＲＪで市販）；ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル（ＩＣＩから登録商標名ＢＲＩＪで市販）；並びにＢＡＳＦから商標名ＬＵＴＲＯＬＳ又はＰＬＵＲＯＮＩＣＳで市販されているポロキサマー（１２４，１８８，４０７）等の非イオン性界面活性剤から選択される。１サブクラスでは、高ＨＬＢ界面活性剤はポリソルベート８０（ＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＮＦ，ＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＨＰ，及びＴＷＥＥＮ８０を含む）；ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０；ＬＡＢＲＡＳＯＬ；及びＶｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳから選択される。更に別のサブクラスでは、高ＨＬＢ界面活性剤はポリソルベート８０、特にＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＨＰである。
【００２０】
本態様の別の分類では、低ＨＬＢ界面活性剤はＨＬＢが８未満の親油性界面活性剤から選択される。この分類の１サブクラスでは、親油性界面活性剤はモノ及びジグリセリド；より具体的にはＡｂｉｔｅｃからＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ＭＣＭ  ８、及びＭＣＭ  １０、ＳＡＳＯＬからＩＭＷＩＴＯＲ  ９８８，９２８，７８０Ｋ，７４２，３８０，又は３０８の各登録商標名で市販されているカプリン酸及びカプリル酸のモノ及びジグリセリド；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから登録商標名ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ  １９４４  ＣＳで市販されているオレオイルマクロゴールグリセリド；ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ  ２１２５として市販されている（オレオイルマクロゴールグリセリド）ポリオキシエチレンコーン油；（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）登録商標名ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０で市販されているモノカプリル酸プロピレングリコール；ＰＥＧ−カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ＳＡＳＯＬ製品ＳＯＦＴＩＧＥＮ）；ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬとして市販されているモノラウリン酸プロピレングリコール；ＡｂｉｔｅｃからＣＡＰＴＥＸ  ２００又はＳＡＳＯＬからＭＩＧＬＹＯＬ  ８４０として市販されているジカプリル酸／カプリン酸プロピレングリコールから選択される。他の低ＨＬＢ界面活性剤としてはＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＰＬＵＲＯＬ  ＯＬＥＩＱＵＥ  ＣＣ４９７  ｏｌｅｉｑｕｅとして市販されているオレイン酸ポリグリセリル；ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＰＥＣＥＯＬとして市販されているオレイン酸グリセリル；ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＭＡＩＳＩＮＥ  ３５−１として市販されているリノール酸グリセリル；脂肪酸のソルビタンエステル（例えばＵｎｉｑｅｍａ／ＩＣＩからＳＰＡＮ  ８０及びＣｒｏｄａからＣＲＩＬＬ  ４  ＮＦの各登録商標名で市販されているモノオレイン酸ソルビタン；Ｕｎｉｑｅｍａ／ＩＣＩからＳＰＡＮ  ２０；及びＣｒｏｄａからＣＲＩＬＬ  １  ＮＦの各登録商標名で市販されているラウリン酸ソルビタン）が挙げられる。この分類ではＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２、ＰＥＣＥＯＬ、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ＳＰＡＮ  ８０、及びＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ１９４４  ＣＳが好ましい。ＳＡＳＯＬ製品ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２が最も好ましい。
【００２１】
本態様の更に別の分類では、易消化性油又は脂肪（液体又は半固体ビヒクル）は中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ，Ｃ６−Ｃ１２）、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ，Ｃ１４−Ｃ２０）、モノ、ジ及びトリグリセリドの混合物、又は脂肪酸の親油性誘導体から選択される。本発明で有用なＭＣＴの例としては、５６％カプリル酸（Ｃ８）及び３６％カプリン酸（Ｃ１０）トリグリセリドであるＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１０（６８％Ｃ８と２８％Ｃ１０）、ＮＥＯＢＥＥ  ＭＳ、ＣＡＰＴＥＸ  ３００、ＣＡＰＴＥＸ  ３５５、ＬＡＢＲＡＦＡＣ  ＣＲＯＤＡＭＯＬ  ＧＴＣＣ、ＳＯＦＴＩＳＡＮＳ  １００、ＳＯＦＴＩＳＡＮＳ  １４２、ＳＯＦＴＩＳＡＮＳ  ３７８、及びＳＯＦＴＩＳＡＮＳ  ６４９等の精製ヤシ油が挙げられる。ＭＩＧＬＹＯＬはＳＡＳＯＬ、ＮＥＯＢＥＥはＳｔｅｐａｎ  Ｅｕｒｏｐｅ、ＣＡＰＴＥＸはＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．、ＬＡＢＲＡＦＡＣはＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＣＲＯＤＡＭＯＬはＣｒｏｄａ  Ｃｏｒｐ．から販売されている。本発明の組成物で有用なＬＣＴの例としては、大豆油、サフラワー油、コーン油、オリーブ油、綿実油、落花生油、ヒマワリ種子油、パーム油、及び菜種油等の植物油が挙げられる。本発明で有用なアルキルアルコールの脂肪酸エステルの例としてはオレイン酸エチル及びモノオレイン酸グリセリルが挙げられる。本発明の別の側面では、易消化性油はオリーブ油、コーン油、大豆油、及びＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２から選択される。この分類の１サブクラスでは、易消化性油はＭＣＴである。別のサブクラスでは、易消化性油はＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２である。半固体ビヒクルの例としては、モノステアリン酸グリセリル（ＳＡＳＯＬからＩＭＷＩＴＯＲ  ４９１として市販）、脂肪酸のグリセロールエステル（例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ製品ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３３／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３９／０１、及びＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４３／０１）及びＳＯＦＴＩＳＡＮＳ（ＳＡＳＯＬ製品ＳＯＦＴＩＳＡＮ  １００、ＳＯＦＴＩＳＡＮ  １４２、ＳＯＦＴＩＳＡＮ  ３７８、及びＳＯＦＴＩＳＡＮ  ６４９）等の脂肪酸エステルが挙げられる。
【００２２】
更に別の分類では、補助溶媒はトリアセチン（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．から市販されている三酢酸１，２，３−ブロパントリイル又は三酢酸グリセリル）又は脂肪酸の他のポリオールエステル、トリアルキルクエン酸エステル、炭酸プロピレン、ジメチメルイソソルビド、乳酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製品ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ）、ペパーミント油、１，２−プロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、オレイン酸、及びポリエチレングリコールから選択される。この分類の１サブクラスでは、補助溶媒はトリアセチン、炭酸プロピレン（Ｈｕｎｔｓｍａｎ  Ｃｏｒｐ．）、トランスクトール（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、乳酸エチル（Ｐｕｒａｃ，Ｌｉｎｃｏｌｎｓｈｉｒｅ，ＮＥ）、プロピレングリコール、オレイン酸、ジメチルイソソルビド（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓから登録商標名ＡＲＬＡＳＯＬＶＥ  ＤＭＩで市販）、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘン酸グリセリル、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択される。別のサブクラスでは、プロピレングリコール、エタノール、及びオレイン酸から選択される補助溶媒を使用する。
【００２３】
「易消化性油」、「界面活性剤」等の組成物成分に関する記載はこれらの成分の混合物（例えば易消化性油と界面活性剤の混合物）も含むものとする。
【００２４】
「活性成分」である化合物ＩないしＮ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミドの特定重量又は百分率に関する記載は特に指定しない限り、存在する任意対イオン又は溶媒和物の重量ではなく、遊離塩基重量に基づく。例えば、「Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミドＭＴＢＥ半溶媒和物１ｍｇ」という場合には、選択された化合物の量が溶媒和物中に存在する溶媒の重量ではなく、遊離塩基としてのＮ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミド１ｍｇに基づくことを意味する。
【００２５】
本発明の１態様では、化合物Ｉを高ＨＬＢ界面活性剤に溶解又は分散する。別の態様では、化合物Ｉを高ＨＬＢ界面活性剤又は界面活性剤混合物に溶解又は分散し、前記界面活性剤混合物は場合により１種以上の低ＨＬＢ界面活性剤を加えてもよい。更に別の態様では、化合物Ｉを中鎖トリグリセリド又は易消化性油混合物等の易消化性油に溶解又は分散する。更に別の態様では、場合により易消化性油又は易消化性油混合物を加えた医薬的に許容可能な親油性溶媒に化合物Ｉを溶解又は分散する。本発明の別の態様では、低ＨＬＢ界面活性剤又は界面活性剤混合物に溶解又は分散し、前記界面活性剤混合物は場合により１種以上の高ＨＬＢ界面活性剤を加えてもよい。更に別の態様では、高ＨＬＢ界面活性剤と低ＨＬＢ界面活性剤の医薬的に許容可能な混合物に化合物Ｉを溶解又は分散する。本態様の１分類では、高ＨＬＢ界面活性剤と低ＨＬＢ界面活性剤は混合物中に等重量で存在する。更に別の態様では、化合物Ｉを補助溶媒に溶解又は分散する。
【００２６】
１種以上の界面活性剤の存在により、水相と混合することにより予め形成されるか又は胃腸管の水性体液と接触することによりｉｎ  ｖｉｖｏ生成されるエマルションを医薬組成物と水の接触後に得ることができる。エマルションの形成はバイオアベイラビリティを改善し、人体における食物効果（即ち、薬剤の吸収及び／又はバイオアベイラビリティに対する食物の効果）を低減することができる。カプセルで投与する以外に、飲料として油を消費することもできる。エマルションを得るために界面活性剤を使用すると、毒物種における暴露量を増すためにも有用であると思われる。化合物Ｉと高ＨＬＢ界面活性剤、低ＨＬＢ界面活性剤、易消化性油、及び補助溶媒から選択される医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物に補助溶媒を加えると、所定製剤容量で補助溶媒の不在下で得られるよりも高い溶解度が得られ、従って、高い用量が得られるという利点が得られる。上記態様のいずれかに第３の成分を加えると、第１及び第２成分間の混和性を改善することもできる。
【００２７】
特に好ましい態様では、本発明は化合物Ｉの経口バイオアベイラビリティを向上させるための組成物を提供する。本組成物は１．化合物Ｉ；２．ＨＬＢが１〜８以下の界面活性剤；３．ＨＬＢが＞８〜２０までの界面活性剤；及び４．場合により易消化性油を含有する。場合により、酸化防止剤も加えてもよい。このような製剤では、全賦形剤は医薬的に許容可能である。水又は他の水性媒体、通常は胃腸液と温和に混合した場合に安定なエマルションを形成するその機能に関して本明細書では上記組成物を「プレ濃縮物」と言う場合がある。また、ハードゼラチン又はソフトゼラチンカプセル用充填物としてのその用途に関して本明細書では上記組成物を「充填物」とも言う。
【００２８】
本明細書では本発明で使用するための好ましい剤形としてソフトゼラチンカプセルについて頻繁に記載するが、「ソフトゲル」はソフトゼラチンカプセルの略称である。当然のことながら、「ソフトゲル」なる用語を単独で記載する場合には、本発明は堅さ、柔らかさ等に関係なく、全種ゼラチン及び非ゼラチンカプセルに等しく適用されると理解すべきである。本発明の１態様では、ソフトゼラチンカプセルはグリセリンやソルビトール等の可塑剤を含有する。所望色相のソフトゼラチンカプセルを製造するためにカプセル封入前にゲル混合物に着色剤を添加してもよい。
【００２９】
上記及び下記に更に記載するように、易消化性油をプレ濃縮物の一部とすることができる。プレ濃縮物の他の成分が乳化可能な油性相として機能できない場合には、化合物Ｉの溶媒として機能すると共に、プレ濃縮物を水に加えると（乳化性）油液滴相を形成するために分散する油として易消化性油を加えることができる。他方、界面活性剤によってはデュアル機能、即ち界面活性剤としての機能と、水中油エマルションを形成するための溶媒及び油性ビヒクルとしての機能をもつものもある。このような界面活性剤を使用する場合には、使用量に応じて、易消化性油の量を減らすか、又は全く不要な場合もある。
【００３０】
プレ濃縮物は自己乳化性又は自己微小乳化性とすることができる。「自己乳化性」なる用語は、水又は他の水性媒体で少なくとも１００倍に希釈し、温和に混合すると、平均液滴直径が約５ミクロン未満で且つ１００ｎｍよりも大きく、一般に多分散性の不透明で安定な油／水エマルションを生じる製剤を意味する。「自己微小乳化性」なる用語は水性媒体で少なくとも１００倍に希釈し、温和に混合すると、平均液滴寸法が約１ミクロン以下、好ましくは１００ｎｍ未満の非不透明で安定な油／水エマルションを生じるプレ濃縮物を意味する。粒度は主に単モードである。本発明は自己乳化性製剤と自己微小乳化性製剤の両者を含む。
【００３１】
上記に使用したような「温和な混合」とは標準実験室混合機で反復反転等の温和な手動（又は機械）混合によるエマルションの形成を意味すると当分野では理解される。エマルションを形成するために高剪断混合は不要である。このようなプレ濃縮物は一般にヒト（又は他の動物）の胃腸管に導入するとほぼ自発的に乳化する。
【００３２】
ＨＬＢが１〜８の低ＨＬＢ界面活性剤と、ＨＬＢが＞８〜２０、好ましくは９〜２０の高ＨＬＢ界面活性剤の２種の界面活性剤を併用すると、効率的な乳化に適正な条件を設定することができる。ＨＬＢとは「疎水性−親油性バランス」の頭文字であり、非イオン性界面活性剤の１〜２０の評定尺度である。ＨＬＢが高いほど界面活性剤は親水性である。親水性界面活性剤（ＨＬＢ８〜２０）は単独で使用した場合に微細なエマルションを提供し、胃を均質に空にし易く、吸収表面積を著しく大きくできるという利点がある。他方、このような高ＨＬＢ界面活性剤は油との混和性が低いために効果が制限されるという欠点があるので、本発明の組成物には低ＨＬＢ親油性界面活性剤（ＨＬＢ１〜８）も加えることができる。界面活性剤のこの併用も優れた乳化を可能にする。
【００３３】
ＨＬＢが８〜２０、好ましくはＨＬＢが１０を上回る親水性界面活性剤を単独でビヒクルとして使用してもよいし、混合物の一部として親水性界面活性剤を含むビヒクルに加えてもよく、エマルション液的粒度を低下するのに特に有効である。適切な選択としてはモノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン；ＩＣＩから商標名ＴＷＥＥＮ  ８０、ＣｒｏｄａからＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＮＦ及びＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＨＰで市販されているポリソルベート８０；ＣｒｏｄａからＣＲＩＬＬＥＴ  １  ＮＦ及びＣＲＩＬＬＥＴ  １  ＨＰとして市販されているモノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（ポリソルベート２０，ＴＷＥＥＮ  ２０）；ポリエチレン（４０又は６０）水素化ひまし油（ＢＡＳＦから登録商標名ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０及びＲＨ６０で市販）；ポリオキシエチレン（３５）ひまし油（ＢＡＳＦ製品ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ及びＣｒｏｄａ製品ＥＴＯＣＡＳ  ３０）；ポリエチレン（６０）水素化ひまし油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０）；琥珀酸αトコフェリルポリエチレングリコール１０００（Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ）；カプリル酸／カプリン酸グリセリルＰＥＧ８（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから登録商標名ＬＡＢＲＡＳＯＬ及びＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．から商標名ＡＣＣＯＮＯＮ  ＭＣ−８で市販されているカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド）；ラウリン酸ＰＥＧ３２グリセリル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから登録商標名ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４で市販されているラウロイルマクロゴールグリセリド）；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから登録商標名ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３で市販されているステアリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（ＩＣＩから登録商標名ＭＹＲＪで市販）；ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル（ＩＣＩから登録商標名ＢＲＩＪで市販）；ＢＡＳＦから商標名Ｌｕｔｒｏｌｓ又はＰｌｕｒｏｎｉｃｓで市販されているポロキサマー（１２４，１８８，４０７）、並びにＩｍｗｉｔｏｒ  ３８０，７８０Ｋ，９２８（ＳＡＳＯＬ）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。１サブクラスでは、高ＨＬＢ界面活性剤はＴＷＥＥＮ  ８０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０、ＬＡＢＲＡＳＯＬ及びＶｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳから選択される。更に別のサブクラスでは、高ＨＬＢ界面活性剤はポリソルベート８０、特にＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＨＰである。
【００３４】
ＨＬＢが８未満の親油性界面活性剤を単独でビヒクルとして使用してもよいし、混合物の一部として親油性界面活性剤を含むビヒクルに加えてもよく、安定なエマルションを提供するための極性のバランスを達成するのに有用であり、親水性界面活性剤の脂肪分解阻害効果を逆転させるためにも使用されている。適切な親油性界面活性剤としてはモノ及びジグリセリド；より具体的にはＡｂｉｔｅｃからＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ＭＣＭ  ８、及びＭＣＭ  １０、ＳＡＳＯＬからＩＭＷＩＴＯＲ  ９８８，９２８，７８０Ｋ，７４２，３８０，又は３０８の各登録商標名で市販されているカプリン酸及びカプリル酸のモノ及びジグリセリド；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから登録商標名ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ  １９４４  ＣＳで市販されているオレオイルマクロゴールグリセリド；ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ  ２１２５として市販されているポリオキシエチレンコーン油；（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）登録商標名ＣＡＰＲＹＯＬ  ＰＧＭＣで市販されているカプリル酸プロピレングリコール；（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）登録商標名ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０で市販されているモノカプリル酸プロピレングリコール；ＰＥＧ−カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ＳＡＳＯＬ製品ＳＯＦＴＩＧＥＮ）；ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬとして市販されているモノラウリン酸プロピレングリコール；及びＡｂｉｔｅｃからＣＡＰＴＥＸ  ２００又はＳＡＳＯＬからＭＩＧＬＹＯＬ  ８４０として市販されているジカプリル酸／カプリン酸プロピレングリコールが挙げられる。他の低ＨＬＢ界面活性剤としてはＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＰＬＵＲＯＬ  ＯＬＥＩＱＵＥ  ＣＣ４９７  ｏｌｅｉｑｕｅとして市販されているオレイン酸ポリグリセリル；ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＭＡＩＳＩＮＥ  ３５−１として市販されているオレイン酸ソルビタングリセリル；及び脂肪酸のソルビタンエステル（例えばＵｎｉｑｅｍａ／ＩＣＩからＳＰＡＮ  ８０及びＣｒｏｄａからＣＲＩＬＬ  ４  ＮＦの各登録商標名で市販されているモノオレイン酸ソルビタン、Ｕｎｉｑｅｍａ／ＩＣＩからＳＰＡＮ  ２０及びＣｒｏｄａからＣＲＩＬＬ  １  ＮＦの各登録商標名で市販されているラウリン酸ソルビタン）が挙げられる。この分類ではＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２、ＰＥＣＥＯＬ、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ＳＰＡＮ  ８０、及びＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ１９４４  ＣＳが好ましい。ＳＡＳＯＬ製品ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２が最も好ましい。
【００３５】
ビヒクルとして単独で使用することもできるし、混合物の一部として易消化性油を含むビヒクルに加えてもよい適切な易消化性油又は脂肪（液体又は半固体ビヒクル）としては、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ，Ｃ６−Ｃ１２）及び長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ，Ｃ１４−Ｃ２０）、モノ、ジ及びトリグリセリドの混合物、又は脂肪酸の親油性誘導体（例えばアルキルアルコールのエステル）が挙げられる。好ましいＭＣＴの例としては、５６％カプリル酸（Ｃ８）及び３６％カプリン酸（Ｃ１０）トリグリセリドであるＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１０（６８％Ｃ８と２８％Ｃ１０）、ＮＥＯＢＥＥ  ＭＳ、ＣＡＰＴＥＸ  ３００、ＣＡＰＴＥＸ  ３５５、ＬＡＢＲＡＦＡＣ  ＣＲＯＤＡＭＯＬ  ＧＴＣＣ等の精製ヤシ油が挙げられる。ＭＩＧＬＹＯＬはＳＡＳＯＬ、ＮＥＯＢＥＥはＳｔｅｐａｎ  Ｅｕｒｏｐｅ、ＣＡＰＴＥＸはＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．、ＬＡＢＲＡＦＡＣはＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＣＲＯＤＡＭＯＬはＣｒｏｄａ  Ｃｏｒｐ．から販売されている。ＬＣＴの例としては、大豆油、サフラワー油、コーン油、オリーブ油、綿実油、落花生油、ヒマワリ種子油、パーム油、及び菜種油等の植物油が挙げられる。アルキルアルコールの脂肪酸エステルの例としてはオレイン酸エチル及びモノオレイン酸グリセリルが挙げられる。本発明の別の側面では、易消化性油はオリーブ油、コーン油、大豆油、及びＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２から選択される。易消化性油のうちではＭＣＴが好ましく、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２が最も好ましい。半固体ビヒクルの例としては、モノステアリン酸グリセリル（ＳＡＳＯＬからＩＭＷＩＴＯＲ  ４９１として市販）、脂肪酸のグリセロールエステル（例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ製品ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３３／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３９／０１、及びＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４３／０１）及びＳＯＦＴＩＳＡＮＳ（ＳＡＳＯＬ製品ＳＯＦＴＩＳＡＮ  １００、ＳＯＦＴＩＳＡＮ  １４２、ＳＯＦＴＩＳＡＮ  ３７８、及びＳＯＦＴＩＳＡＮ  ６４９）等の脂肪酸エステルが挙げられる。
【００３６】
ビヒクルも単独又は混合物中の補助溶媒として使用する医薬的に許容可能な溶媒とすることができる。適切な溶媒／補助溶媒としては、１回の投薬毎に所望用量を送達できるようにするため又は各種製剤成分の混和性を増すために製剤中の化合物Ｉの溶解度を増加するために使用される任意溶媒が挙げられる。適切な溶媒としてはトリアセチン（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．から市販されている三酢酸１，２，３−ブロパントリイル又は三酢酸グリセリル）又は脂肪酸の他のポリオールエステル、トリアルキルクエン酸エステル、炭酸プロピレン、ジメチメルイソソルビド、乳酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製品ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ）、ペパーミント油、１，２−プロピレングリコール（ＰＧ）、エタノール、オレイン酸、及びポリエチレングリコールが挙げられる。溶媒としてはトリアセチン、炭酸プロピレン（Ｈｕｎｔｓｍａｎ  Ｃｏｒｐ．）、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、乳酸エチル（Ｐｕｒａｃ，Ｌｉｎｃｏｌｎｓｈｉｒｅ，ＮＥ）、プロピレングリコール、オレイン酸、ジメチルイソソルビド（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓから登録商標名ＡＲＬＡＳＯＬＶＥ  ＤＭＩで市販）、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘン酸グリセリル、及びパルミトステアリン酸グリセリルが好ましい。１態様では、プロピレングリコールとオレイン酸から選択される補助溶媒を使用する。親水性溶媒はカプセルシェルに移動してシェルを軟化させ易く、揮発性の場合には、組成物中のその濃度を低下させることができるが、活性成分溶解度に潜在的な負の影響がある。本発明の１態様では、補助溶媒はオレイン酸，プロピレングリコール及びエタノールから選択される。
【００３７】
本発明の１態様では、化合物Ｉと、ＴＷＥＥＮ  ８０、ＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＨＰ、及びＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬから選択される高ＨＬＢ界面活性剤；ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２、ＰＥＣＥＯＬ、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ＳＰＡＮ  ８０及びＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ１９４４  ＣＳから選択される低ＨＬＢ界面活性剤；オリーブ油、コーン油、大豆油、及びＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２から選択される易消化性油；並びにプロピレングリコール、エタノール、及びオレイン酸から選択される補助溶媒から選択されるキャリヤーを含有する組成物が提供される。
【００３８】
組成物は適切なゼラチン組成のゼラチンカプセル、適切なシールをもつハードゼラチンカプセル、非ゼラチンカプセル（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）に封入される充填物、又は経口液体もしくはエマルションとして当分野で一般に使用されている方法により製剤化することができる。本発明の１態様では、充填物は封止ハードゼラチンカプセル又はグリセリンやソルビトール等の可塑剤を加えたソフトゼラチンカプセルに封入される。本態様の１分類では、ハードゼラチンカプセルはゼラチンリボンを使用するバンドシール、又はＬＥＭＳ（即ち、ゼラチンカプセル部材を局所的に溶融シールするためにヒドロアルコール溶液を噴霧）により封止される。充填物は賦形剤と化合物Ｉを必要に応じて加熱下に混合することにより製造される。
【００３９】
本発明の別の態様は化合物Ｉと、
（ａ）ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬと、ＴＷＥＥＮ  ８０、ＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＨＰ、ＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＮＦから選択されるポリソルベート８０から選択される高ＨＬＢ界面活性剤；
（ｂ）ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２、ＰＥＣＥＯＬ、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ＣＡＰＲＹＯＬ、ＳＰＡＮ  ８０及びＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ１９４４  ＣＳから選択される低ＨＬＢ界面活性剤；
（ｃ）：オリーブ油、コーン油、大豆油、及びＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２から選択される易消化性油；並びに
（ｄ）プロピレングリコール、エタノール、及びオレイン酸から選択される補助溶媒
から選択される医薬的に許容可能なキャリヤーを含有するカプセルを含む。
【００４０】
化合物Ｉ、界面活性剤、易消化性油、及び／又は補助溶媒の比は乳化効率と溶解度に依存し、溶解度はカプセル当たり所望用量に依存する。一般に、化合物Ｉの製剤の成分を重量％で表すと、０．０１〜５０％化合物Ｉ；０〜９９．９９％補助溶媒；０〜９９．９９％高ＨＬＢ界面活性剤；０〜９９．９９％低ＨＬＢ界面活性剤及び０〜９９．９９％易消化性油である。有利なバイオアベイラビリティをもつ１分類では、成分比が０．０１〜２５％化合物Ｉ；０〜７０％易消化性油；０〜５０％高ＨＬＢ界面活性剤；０〜７０％低ＨＬＢ界面活性剤の製剤が提供される。この分類の１サブクラスでは、０．０１〜１３％化合物Ｉ；２０〜５０％高ＨＬＢ界面活性剤；４０〜８０％低ＨＬＢ界面活性剤の製剤が提供される。この分類の別のサブクラスでは、０．８％〜２．４％化合物Ｉ、４８．７％〜４９．６％高ＨＬＢ界面活性剤、４８．７％〜４９．６％低ＨＬＢ界面活性剤、及び場合により０．０６％酸化防止剤の製剤が提供される。
【００４１】
特に、本発明の組成物はポリソルベート８０とＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２；特にＴＷＥＥＮ  ８０とＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２、又はＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＨＰとＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２の１：１重量混合物に溶かした化合物Ｉを含む。この組成物は高いバイオアベイラビリティ、高い力価、良好な安全性と耐性、及び処理し易さという利点をもつ。
【００４２】
上記主ソフトゲルカプセル成分に加え、ソフトゲル製剤分野で従来公知の他の安定化用添加剤も必要に応じて一般に比較的少量を充填物に添加することができ、例えば酸化防止剤（ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ｔ−ブチルヒドロキシトルエン）、トコフェロール、没食子酸プロピル等）及び他の防腐剤（例えばベンジルアルコールやパラベン）が挙げられる。酸化防止剤又は防腐剤は０．０１％〜０．１％の重量百分率で存在することが好ましい。
【００４３】
ハード又はソフトゼラチンカプセルに充填するために使用される本発明の特定組成物は０．８％〜２．４％化合物Ｉ、４８．７％〜４９．６％ポリソルベ〜ト８０、４８．７％〜４９．６％ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２、及び０．０６％ブチル化ヒドロキシアニソールを含有する。
【００４４】
組成物はソフトゼラチンカプセル、適切なシールをもつハードゼラチンカプセル、非ゼラチンカプセル（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）に封入される充填物、又は経口液体もしくはエマルションとして当分野で一般に使用されている方法により製剤化することができる。充填物は賦形剤と化合物Ｉを場合により必要に応じて加熱下に混合することにより製造される。
【００４５】
本発明は、
（ａ）高ＨＬＢ界面活性剤、低ＨＬＢ界面活性剤及び易消化性油から選択されるキャリヤー成分をブレンドしてビヒクルを形成する段階と；
（ｂ）Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物をビヒクルに溶かし、溶液又は分散液を形成する段階と；
（ｃ）Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミド又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物のビヒクル溶液又は分散液を適当なハード又はソフトゼラチンカプセルに封入する段階を含むカプセルの製造方法にも関する。
【００４６】
本発明の別の側面は、
（ａ）低ＨＬＢ界面活性剤を加熱する段階と；
（ｂ）加熱した低ＨＬＢ界面活性剤に化合物Ｉを加え、化合物Ｉが溶解するまで加熱温度を維持する段階と；
（ｃ）高ＨＬＢ界面活性剤を化合物Ｉの溶液に加え、撹拌する段階を含むカプセルの充填物の製造方法に関する。
【００４７】
本方法の１態様では、加熱する前に低ＨＬＢ界面活性剤に酸化防止剤を加える。本発明の別の態様では、低ＨＬＢ界面活性剤を４０±５℃まで加熱する。本方法の別の態様では、低ＨＬＢ界面活性剤はＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２である。別の態様では、酸化防止剤はＢＨＡである。本方法の別の態様では、高ＨＬＢ界面活性剤はポリソルベート８０である。本発明の更に別の態様では、化合物Ｉ、低ＨＬＢ界面活性剤、及び高ＨＬＢ界面活性剤を含有する溶液を濾過する。本態様の１分類では、濾液を減圧脱気する。
【００４８】
本発明は上記方法により製造された生成物にも関する。
【００４９】
本発明は、
（ａ）低ＨＬＢ界面活性剤を加熱する段階と；
（ｂ）加熱した低ＨＬＢ界面活性剤に化合物Ｉを加え、化合物Ｉが溶解するまで加熱温度を維持する段階と；
（ｃ）高ＨＬＢ界面活性剤を化合物Ｉの溶液に加え、得られた混合物を撹拌する段階と；
（ｄ）化合物Ｉの混合物を適当なハード又はソフトゼラチンカプセルに封入する段階を含むカプセルの製造方法にも関する。
【００５０】
本態様の１分類では、溶液を３５ミクロンメッシュフィルターで濾過する。本態様の別の分類では、空気が完全に除去されたことが目視試験により確認されるまで（少なくとも１時間）溶液を減圧脱気する。本態様の更に別の分類では、充填物混合物をソフトゼラチンカプセルに封入する。
【００５１】
本発明のカプセルの充填物の製造方法の別の態様は、
（ａ）ＢＨＡをＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２に加え、４０±５℃まで加熱する段階と；
（ｂ）化合物ＩをＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２／ＢＨＡに加え、化合物Ｉが溶解するまで４０±５℃で混合する段階と；
（ｃ）化合物Ｉ、ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２／ＢＨＡの溶液にポリソルベート８０を加え、混合する段階を含む。
【００５２】
本態様の１分類では、溶液を３５ミクロンメッシュフィルターで濾過する。本態様の別の分類では、空気が完全に除去されたことが目視試験により確認されるまで（少なくとも１時間）溶液を減圧脱気する。本態様の更に別の分類では、充填物混合物をソフトゼラチンカプセルに封入する。
【００５３】
本発明は、
（ａ）ＢＨＡをＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２の一部に加え、４０±５℃まで加熱する段階と；
（ｂ）化合物ＩをＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２／ＢＨＡに加え、化合物Ｉが溶解するまで４０±５℃で混合する段階と；
（ｃ）化合物Ｉ、ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２／ＢＨＡの溶液にポリソルベート８０と残量のＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２を加え、混合する段階と；
（ｄ）化合物Ｉの混合物を適当なハード又はソフトゼラチンカプセルに封入する段階を含むカプセルの製造方法にも関する。
【００５４】
本態様の１分類では、溶液を３５ミクロンメッシュフィルターで濾過する。本態様の別の分類では、空気が完全に除去されたことが目視試験により確認されるまで（少なくとも１時間）溶液を減圧脱気する。本態様の更に別の分類では、充填物混合物をソフトゼラチンカプセルに封入する。
【００５５】
化合物Ｉは水溶性が極めて低く、一般に０．４ｕｇ／ｍＬ未満であるため、経口送達が特に困難である。実用的な量の薬剤の経口投与により血中治療薬濃度を達成するには、一般に胃腸液中の薬剤濃度を著しく増加し、その結果としてバイオアベイラビリティを著しく増加する必要がある。本発明の製剤は有効用量の化合物Ｉを患者に投与するような量を投与する。化合物Ｉの量は一般に主治医により認識又は決定される。従って、プレ濃縮物の投与量又は容量は１回用量として処方及び／又は他の方法で所望される化合物Ｉの量と、プレ濃縮物中の化合物Ｉの溶解度により決定される。一般に、化合物Ｉの有効用量は０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日を１回又は数回に分け、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日を１回又は数回に分ける。経口投与には、治療する患者の症状に用量を合わせて活性成分０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、７．５、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０又は１０００、最も好ましくは２、４、又は６ｍｇを含有する液体又は半固体充填カプセルの形態で提供することが好ましい。
【００５６】
本発明の組成物はソフト又はハードゼラチンカプセルで一般に経口投与される乳化用プレ濃縮物であり、ゼラチンカブセル封入技術は医薬分野で周知である。このようなプレ濃縮物はプレ濃縮物を水又は他の水性液体（例えばソーダ）に加えることにより水性経口エマルションとして投与することもできる。水性液体と混合し、予め形成したエマルションとして販売することもできるし、アイスクリーム等の食品に添加してもよい。
【００５７】
化合物Ｉを含有する本発明の組成物はカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体により媒介される疾患の治療、予防、及び抑制に有用であり、精神病；記憶障害；認知障害；片頭痛；神経障害；多発性硬化症やギラン・バレー症候群に加え、ウイルス性脳炎、脳血管傷害、及び頭部外傷の炎症性後遺症を含む神経炎症性障害；不安障害；ストレス；癲癇；パーキンソン病；運動障害；統合失調症；物質濫用障害、特にアヘン、アルコール、マリファナ、及びニコチン（禁煙を含む）；肥満症；過剰食物摂取に関連する摂食障害とそれに伴う合併症；便秘；慢性腸偽閉塞；肝硬変；並びに喘息が挙げられる。
【００５８】
本発明の１態様では、組成物は医薬組成物である。本態様の１分類では、医薬組成物は肥満症を治療するために哺乳動物で使用される。本態様の別の分類では、医薬組成物は肥満症を治療するためにヒトで使用される。
【００５９】
本発明の別の態様では、組成物は物質濫用障害の治療用医薬組成物である。本態様の１分類では、物質濫用障害はアヘン、アルコール、マリファナ、及びニコチンの濫用から選択される。
【００６０】
本発明の別の態様では、医薬組成物は禁煙用に提供される。
【００６１】
本発明の更に別の態様では、医薬組成物は飲酒癖の治療用に提供される。
【００６２】
本発明の更に別の態様では、医薬組成物は糖尿病患者の治療用である。
【００６３】
本発明の更に別の態様では、医薬組成物は肥満症ヒト患者の治療用である。
【００６４】
本発明の更に別の態様では、医薬組成物は喫煙患者の治療用である。本態様の１分類では、患者は喫煙の継続を望まない患者である。
【００６５】
本発明の別の態様では、医薬組成物はアヘン、アルコール、及びマリファナから選択される物質の濫用患者の治療用である。
【００６６】
本発明の更に別の態様では、医薬組成物はアルコール中毒患者の治療用である。
【００６７】
化合物「の投与」又は「を投与する」なる用語は治療を必要とする個体に本発明の組成物を提供することを意味すると理解すべきである。
【００６８】
本発明の治療方法を実施するための本発明の組成物の投与はこのような治療又は予防を必要とする患者に有効量の構造式Ｉの化合物を投与することにより実施される。本発明の方法による予防投与の必要は周知危険因子の使用により決定される。個々の化合物の有効量は最終分析では主治医により決定されるが、治療する厳密な疾患、患者が罹患している疾患及び他の疾患又は症状の重篤度、患者に同時に必要となる他の薬剤及び治療に選択される投与経路、並びに医師が判断する他の因子等の因子に依存する。
【００６９】
「肥満症」は体脂肪が過剰の状態である。肥満症の操作的定義は平方メートルで表した身長当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算されるボディマス指数（ＢＭＩ）に基づく。「肥満症」とは他の点では健康な対象のボディマス指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上である状態、又は少なくとも１種の合併症をもつ対象のＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上である状態を言う。「肥満対象」とは他の点では健康であるが、ボディマス指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上である対象、又は少なくとも１種の合併症をもち、ＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上である対象を言う。「肥満症の危険のある対象」とは他の点では健康であるが、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満である対象又は少なくとも１種の合併症をもち、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満である対象を言う。
【００７０】
肥満症により誘導されるか又は肥満症に関連する合併症としては限定されないが、糖尿病、非インスリン依存性２型糖尿病、グルコース耐性障害、空腹時血糖障害、インスリン抵抗性症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、通風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、整形外科疾患、変形性関節炎、腰痛、月経異常、及び不妊症が挙げられる。特に、合併症としては高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、グルコース不耐性、心臓血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病、及び他の肥満症関連症状が挙げられる。本発明の組成物は上記のような肥満症により誘導されるか又は肥満症に関連する合併症をもつ患者の治療に有用である。
【００７１】
「肥満症及び肥満症関連障害の治療」とは肥満対象の体重を減少又は維持するために本発明の組成物を投与することを言う。治療転帰の１つとしては本発明の組成物の投与直前の肥満対象の体重に対する体重減少が挙げられる。別の治療転帰としては、食事、運動、又は薬物療法の結果として減量した体重が元に戻らないように予防することが挙げられる。別の治療転帰としては、肥満症関連疾患の発生及び／又は重篤度の低下が挙げられる。治療の結果として対象の食物又はカロリー摂取量が低下することが適切であり、総食物摂取量の低下、又は炭水化物や脂肪等の食事の特定成分の摂取量の低下；及び／又は栄養吸収の抑制；及び／又は代謝率低下の抑制；及び減量を必要とする患者の減量が挙げられる。また、治療の結果として代謝率を変化させることもでき、例えば代謝率の低下の代わり又はそれに加えて代謝率の増加；及び／又は一般に減量に起因する代謝抵抗の最小化が挙げられる。
【００７２】
「肥満症及び肥満症関連障害の予防」とは肥満症の危険のある対象の体重を減少又は維持するために本発明の組成物を投与することを言う。予防転帰の１つとしては本発明の化合物又は組成物の投与直前の肥満症の危険のある対象の体重に対する体重減少が挙げられる。別の予防転帰としては、食事、運動、又は薬物療法の結果として減量した体重が元に戻らないように予防することが挙げられる。別の予防転帰としては、肥満症の危険のある対象で肥満症が発症する前に治療薬を投与する場合に肥満症が発症しないように予防することが挙げられる。別の予防転帰としては、肥満症の危険のある対象で肥満症が発症する前に治療薬を投与する場合に肥満症関連疾患の発生及び／又は重篤度を低下することが挙げられる。更に、既に肥満している対象で治療を開始する場合には、このような治療により肥満症関連障害の発症、進行又は重篤度を予防することができ、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心臓血管疾患、骨粗鬆症、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及び胆石症が挙げられる。
【００７３】
肥満症関連障害は肥満症に付随、誘導、又は起因する。肥満症関連障害の例としては過食及び多食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性増加、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心臓リズム異常及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フローリッヒ症候群、ＧＨ欠損対象、正常変異短躯、ターナー症候群、及び代謝活性低下又は総除脂肪量の百分率としての安静時エネルギー消費量の低下を示す他の病態（例えば急性リンパ芽球性白血病の幼児）が挙げられる。肥満症関連障害の他の例としてはメタボリックシンドローム（Ｘ症候群とも言う）、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖機能障害（例えば不妊症、男性性腺機能低下症及び女性多毛症）、胃腸運動障害（例えば肥満症関連胃食道逆流症）、呼吸器障害（例えば肥満症喚起過小症候群（ピックウィック症候群））、心臓血管障害、炎症（例えば全身性血管炎症）、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、通風、並びに腎臓癌が挙げられる。本発明の組成物は左心室肥大の危険低減等の肥満症の二次転帰の危険低減にも有用である。本発明の組成物は上記のような肥満症関連障害をもつ患者の治療に有用である。
【００７４】
本明細書で使用する「糖尿病」なる用語はインスリン依存性糖（即ちＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病とも言う）と非インスリン依存性糖尿病（即ちＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病とも言う）の両者を含む。Ｉ型糖尿病ないしインスリン依存性糖尿病はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病ないしインスリン非依存性糖尿病（即ち非インスリン依存性糖尿病）はインスリン値が正常又は高いにも拘わらず発生することが多く、組織がインスリンに適切に応答できないことに起因すると思われる。ＩＩ型糖尿病患者の殆どは肥満症患者でもある。本発明の組成物はＩ型及びＩＩ型両者の糖尿病の治療に有用である。組成物はＩＩ型糖尿病の治療に特に有効である。本発明の組成物は妊娠糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
【００７５】
本明細書で使用する「物質濫用障害」なる用語は生理的依存の有無に拘わらず、物質依存性又は濫用を含む。これらの障害に関連する物質としては、アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、カンナビス、コカイン、幻覚剤、吸入薬、マリファナ、ニコチン、アヘン、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様化合物）、鎮痛薬−催眠薬又はベンゾジアゼピン、及び他の（又は未知）物質並びに上記全物質の組合わせが挙げられる。
【００７６】
特に、「物質濫用障害」なる用語は認知障害を伴うか又は伴わないアルコール禁断症状；アルコール禁断譫妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；アヘン禁断症状；認知障害を伴うか又は伴わない鎮痛薬、催眠薬又は抗不安薬禁断症状；鎮痛薬、催眠薬又は抗不安薬禁断譫妄；及び他の物質による禁断症状等の薬物禁断障害が挙げられる。当然のことながら、ニコチン禁断症状の治療と言う場合には、禁煙に関連する症状の治療を含む。
【００７７】
他の「物質濫用障害」としては禁断症状中に発生する物質誘導性不安障害；禁断症状中に発生する物質誘導性気分障害；及び禁断症状中に発生する物質誘導性睡眠障害が挙げられる。
【００７８】
物質濫用障害の治療には、バレニクリンやＳＲ  ５９１８１３等のニコチン受容体部分アゴニスト；又はブプロピオン、ドキセピン、もしくはノルトリプチリン等の抗鬱剤；又はブスピロンやクロニジン等の抗不安薬を本発明の組成物に加えると有用であると思われる。
【００７９】
代表的な実験手順を以下に記載する。これらの手順は例示に過ぎず、本発明の新規組成物及び方法を限定するものとみなすべきではない。
【００８０】
略語：ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ｅｅ：エナンチオマー過剰率；ＨＬＢ：親水性−親油性バランス；ｉｎ：インチ；ＬＣＡＰ：液体クロマトグラフィーアッセイ百分率；ＬＣＴ：長鎖トリグリセリド；ＭＣＴ：中鎖トリグリセリド；Ｍｅ：メチル；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＰＧ：プロピレングリコール；ＲＴ：室温；ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣ：濾過助剤。
【００８１】
（製造例１）
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドＭＴＢＥ半溶媒和物
【００８２】
【化１】
2008521807.tif 000003
【００８３】
機械的撹拌機、熱電対、及び２Ｌ滴下漏斗を取付た１２Ｌ容４頸丸底フラスコに３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド４７０ｇのＤＭＦ溶液を加えた。塩化シアヌル（１０３ｇ）をＭＴＢＥ  ２Ｌでスラリー化し、得られたスラリーを２Ｌ滴下漏斗で〜１０分間かけて反応混合物に加えた。反応混合物を１時間撹拌下にエージングさせた。バッチを１０℃まで冷却し、ＭＴＢＥ  ３Ｌで希釈した。温度を２０℃未満に維持しながら水２Ｌと飽和ＮａＨＣＯ３溶液２Ｌを反応混合物に加えた。ＭＴＢＥ  ３Ｌ、水３Ｌ、及び飽和ＮａＨＣＯ３  ３Ｌを加えた５０Ｌエキストラクターに得られたスラリーを移した。更に水１２Ｌをバッチに加え、層を沈殿させた。有機層を水３Ｌで２回洗浄した。
【００８４】
Ｅｃｏｓｏｒｂ処理／半溶媒和物単離：〜１１Ｌの容量を維持しながらＫＦを２１９（仕様５００）とするように有機層を３５℃，１７ｉｎ  Ｈｇで共沸蒸留した。次にバッチをＥＣＯＳＯＲＢ  Ｃ９４１  ３２０ｇで処理した。バッチを４時間５０℃でエージングさせた後、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣパッドで濾過し、ＭＴＢＥ  ６Ｌで洗浄した。得られた濾液を２２Ｌ容器に再添加し、１１Ｌ容量まで濃縮し、ＥＣＯＳＯＲＢ  Ｃ９４１  １１６ｇで再処理した。このスラリーをＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣベッドで濾過し、ＭＴＢＥ  ６Ｌで洗浄した。得られた無色ＭＴＢＥ層を１ミクロンインラインフィルターに通し、オーバーヘッド撹拌機と熱電対を取付た１２Ｌ容４頸丸底フラスコに移し、１７ｉｎ  Ｈｇ，３５℃で〜２Ｌ容量まで濃縮した。バッチを室温まで冷却し、サンプルを取出し、シードベッドを形成した。サンプルが結晶したらフラスコに戻し、バッチを３０分間エージングさせ、大きなシードベッドを形成した。単離した固体を窒素流で乾燥し、標記化合物をＭＴＢＥ半溶媒和物として得た。
【００８５】
（製造例２）
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド多形体Ｂの単離
オーバーヘッド撹拌機と熱電対を取付た３Ｌ容３頸丸底フラスコで、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド半溶媒和物３５０ｇを合計１．８２Ｌの２：３酢酸イソプロピル：ヘプタンでスラリー化した。混合物を１時間エージングさせた後、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣの非常に小さいベッドで濾過し、母液損失を最小限にするように液体をフィルターベッドから十分に吸引した。フィルターケーキを１：３  ＩＰＡｃ：ヘプタン１Ｌで洗浄し、別のフラスコに取った。２つの濾液を合わせた（合計ｅｅ＝９８．５％ｅｅ）。これらの２種の溶液を１ミクロンインラインフィルターに通して２２Ｌ容４頸丸底フラスコに減圧により移した。バッチを蒸気ポットで４５℃まで加熱した後、ヘプタン２．３５Ｌを加えた。Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド多形体Ｂのシード（多形体Ｂシードは同一溶媒系から長期フレームで得た）（１５．０ｇ）を加え、バッチを４５℃で一晩エージングさせた。得られたスラリーに次にヘプタン１５０ｍＬを５時間かけて加えた後、順次ヘプタン２２０ｍＬを２．０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン１１３１ｍＬを９ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン６７８３ｍＬを６０ｍＬ／ｍｉｎで加えた。全ヘプタンを加えたら、バッチを室温まで冷却し、一晩エージングさせた。バッチを０℃まで冷却し、１時間エージングさせ、濾過し、ヘプタン１Ｌで洗浄し、標記化合物を結晶形Ｂとして得た（２８７ｇ，８７％単離収率（半溶媒和物からの単離をシードについて補正），９８．６％ｅｅ，９９．５ＬＣＡＰ，９９．５重量％アッセイ）。
【実施例１】
【００８６】
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミド無水非溶媒和多形体Ｂの各種液体ビヒクル溶解度
溶解度測定は特に指定しない限り、室温で実施した。化合物Ｉの無水非溶媒和多形体Ｂの溶媒系懸濁液を調製することにより、（製造例２で製造したような）無水非溶媒和多形体ＢとしてのＮ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル｝オキシ｝プロパンアミド（化合物Ｉ）の溶解度を測定した。少なくとも２４時間平衡化後に懸濁液を濾過し、上清をＨＰＬＣにより分析した。Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８  ３００  Ａ  ２５０Ｘ４．６ｍｍ  ５ｕｍ粒度とインラインＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｅｃｕｒｉｔｙ  Ｇｕａｒｄ  ｗ／Ｃ１８カートリッジ又はＰｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ｅｔｈｅｒカラム又はＰｏｌａｒｉｓ  Ｃ８−ＥｔｈｅｒカラムでＨＰＬＣ条件に応じてメタノール又はアセトニトリルと０．１％リン酸を併用してクロマトグラフィーを実施した。標準曲線を使用して２２０及び２７２ｎｍ波長で化合物を検出した。ｍｇ／ｇビヒクルに基づいて計算した結果を下表１に示す。
【００８７】
【表１】
2008521807.tif 000004
2008521807.tif 000005
【実施例２】
【００８８】
化合物Ｉのカプセル剤形を製造するために使用した手順の１例は以下の通りである：
１．モノ及びジグリセリド賦形剤（例えばＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２）を適当な温度で液化させる。
２．ポリソルベート８０を加え、適当な温度でモノ及びジグリセリドと混合する。
３．化合物Ｉを混合物に加え、溶解させる。
４．混合物をハードゼラチンカプセル又は適切な処方のソフトゼラチンカプセルに充填する。ハードゼラチンカプセルの場合には、充填したカプセルを適切に封止する。
【実施例３】
【００８９】
液体充填ゼラチンカプセル中化合物Ｉ  ５０ｍｇを雄性アカゲザルに経口投与後の平均薬物動態パラメーター（平均±ＳＤ）。
【００９０】
雄性アカゲザル（Ｎｅｗ  Ｉｂｅｒｉａ，ＬＡ）を絶食させ、サル試験に使用した。全動物は投与前１６時間絶食させた。ＵＳＤＡガイドラインに従って、ＡＡＡＬＡＣ認可施設に収容した。一晩絶食後、カプセルを強制飼養チューブでサルに経口投与し、その直後に水２０ｍＬを与えた。各製剤を３匹ずつで試験した（ｎ＝３）。投与１時間後に水を与え、投与４時間後に飼料を与えた。伏在静脈に挿入した２１ｇバタフライ針を使用して投与前と投与後１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０、及び１４４０分に静脈穿刺により採血した。血漿を遠心（１５分間２５００ｒｐｍ）により分離し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析時まで−７０℃で凍結保存した。
【００９１】
サル血漿中の化合物Ｉの定量用として液体クロマトグラフィー／エレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ）を使用する高感度分析方法を開発し、実証した。この方法は化合物Ｉを生物マトリックスから単離するためにアセトニトリルを使用する蛋白質沈殿法を利用した。化合物Ｉの類似体Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドを内部標準として使用した。再構成した抽出液をＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙインターフェースによりイオン化し、選択反応モニター（ＳＲＭ）モードで分析した。１００ｘ２ｍｍ，５μｍ，ＡＱＵＡＳＩＬ  Ｃ８カラムで７５：２５アセトニトリルと２５ｍＭギ酸アンモニウム，ｐＨ３．０を使用してクロマトグラフィーを実施した。これらの条件下で、イヌ血漿の内在成分から化合物Ｉ又は内部標準の干渉は観察されなかった。アッセイは０．１ｍＬ血漿アリコートによる化合物Ｉの定量下限（ＬＯＱ）が血漿中１ｎｇ／ｍＬであった。標準曲線範囲は１〜５０００ｎｇ／ｍＬとした。分析時間はサンプル当たり５．０分とした。
【００９２】
曲線下の面積（ＡＵＣ０−２４）、ＡＵＣの平均と標準偏差、最大血漿濃度観測値（Ｃｍａｘ）、及びＣｍａｘの時間（Ｔｍａｘ）をＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  ｖ３．１で計算した。データを下表２と図１及び２に示す。
【００９３】
【表２】
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【実施例４】
【００９４】
ソフトゲルカプセル製剤：
【００９５】
【表３】
2008521807.tif 000007
【００９６】
製造方法（充填物配合）：
化合物ＩをＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２に加え、化合物Ｉが溶解するまで内容物を４０±５℃で混合した。ポリソルベート８０を化合物ＩとＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２の混合物に加えた。溶液を４０±５℃でよく混合した。溶液を３５ミクロンメッシュフィルターで濾過した。空気が完全に除去されたことが目視試験により確認されるまで（少なくとも１時間）溶液を減圧脱気した。
【００９７】
充填物混合物とゼラチン混合物を別々に配合した。これらの材料を次にカプセル充填機に供給した。充填物溶液をカプセル封入するために、ゼラチン製剤を２本の冷却ローラーでシート状に成形した。これらのシートを一連のロールに通し、食品グレード滑剤を添加した。次にシートを回転ダイロールに通し、ソフトゲルを形成した。ソフトゲルの下縁部が形成されるにつれて往復ポンプは充填物溶液をソフトゲルの中心に注入し、その後、ダイの上縁部が絞まり、ソフトゲルを封止した。新たに形成されたソフトゲルをシートから取り外し、タンブルドライヤーに空気移送し、４５−６０分間保持した。ドライヤーから排出後、ソフトゲルをトレー上に広げ、乾燥トンネル（低湿度チャンバー）に入れて乾燥した。乾燥工程が完了したら、ソフトゲルの欠陥を目視検査した。次に、カプセルを分級し、規定以上及び以下の寸法のカプセルを除去し、研磨した。
【実施例５】
【００９８】
不透明ハードゼラチン液体充填カプセル製剤
【００９９】
【表４】
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【０１００】
ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２を４０±５℃で液化させた。ポリソルベート８０を適当な寸法のジャケット付き容器に加え、混合を開始した。ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２をポリソルベート８０に加え、溶液を４０±５℃で混合し、均質にした。化合物Ｉを混合物にゆっくりと加え、溶かした。少なくとも１時間混合後にプロセス内サンプルを採取し、粒状物の有無を目視検査し、ＨＰＬＣにより分析し、溶液濃度が目標値に達したことを確認した。蠕動ポンプを使用して溶液を１００メッシュスクリーンで濾過し、採取容器に取った。蠕動ポンプを使用して溶液をカプセル封入のためにＺＡＮＡＳＩ  ４０Ｅホッパーにポンプ移送した。液体製剤を目標充填物重量４００ｍｇまでサイズ１、白色不透明ハードゼラチンカプセル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ，ゼラチンと二酸化チタン含有）に分散させた。充填したカプセルをＬＥＭＳ  ３０カプセルシーラーに送り、１：１（重量：重量）水：エタノール（脱水，１９０プルーフ）溶液の混合物を噴霧することにより封止した。噴霧後にカプセルを約４５℃まで温和に加熱することにより乾燥した。トレー紙を敷いたトレーに封止したカプセルを載せ、減圧チャンバー（ＺＡＮＡＳＩ  ４０Ｅ減圧トラップ）に入れた。減圧サイクルの完了後、カプセルの漏洩を目視検査した。許容可能なカプセルをＺＡＮＡＳＩカプセルソーターに通し、空のカプセルを除去した。次に、完成したカプセルを適当な容器にパッケージングした。
【実施例６】
【０１０１】
ソフトゲルカプセル製剤：
【０１０２】
【表５】
2008521807.tif 000009
【０１０３】
製造方法（充填物配合）：
１．ＢＨＡをＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２に加え、４０±５℃まで加熱する。
２．化合物ＩをＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２／ＢＨＡに加え、化合物Ｉが溶解するまで内容物を４０±５℃で混合する。
３．ポリソルベート８０を化合物Ｉ、ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２／ＢＨＡの混合物に加える。溶液を４０±５℃でよく混合する。
４．溶液を３５ミクロンメッシュフィルターで濾過する。
５．空気が完全に除去されたことが目視試験により確認されるまで（少なくとも１時間）溶液を減圧脱気する。
【０１０４】
充填物混合物とゼラチン混合物を別々に配合する。これらの材料を次にカプセル充填機に供給する。充填物溶液をカプセル封入するために、ゼラチン製剤を２本の冷却ローラーでシート状に成形する。これらのシートを一連のロールに通し、食品グレード滑剤を添加する。次にシートを回転ダイロールに通し、ソフトゲルを形成する。ソフトゲルの下縁部が形成されるにつれて往復ポンプは充填物溶液をソフトゲルの中心に注入し、その後、ダイの上縁部が絞まり、ソフトゲルを封止する。新たに形成されたソフトゲルをシートから取り外し、タンブルドライヤーに空気移送し、４５−６０分間保持する。ドライヤーから排出後、ソフトゲルをトレー上に広げ、乾燥トンネル（低湿度チャンバー）に入れて乾燥する。
【０１０５】
以上、本発明をいくつかのその特定態様について記載及び例証したが、当業者に自明の通り、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、各種変更、変形及び置換を実施することができる。例えば、上記に記載した特定溶媒以外の溶媒も本明細書に記載する化学合成で有用であると思われる。従って、本発明は特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は妥当な限り広義に解釈すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】数種の医薬キャリヤー（７０：３０重量％ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２：ＴＷＥＥＮ  ８０；１５：６５：２０重量％ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２：ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２：ＴＷＥＥＮ  ８０；５０：５０重量％ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２：ＴＷＥＥＮ  ８０；３０：５０：２０重量％ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２：ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２：ＴＷＥＥＮ  ８０；及びＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２）を使用した液体充填ゼラチンカプセルとして５０ｍｇ用量の化合物Ｉを雄性アカゲザルに経口投与した実施例３に記載の実験で作成した化合物Ｉの経時的平均血漿濃度のグラフである。このグラフからのデータを実施例２、表２にもまとめる。
【図２】ラクトース／ＴＷＥＥＮ  ８０カプセルとＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２カプセルの２種の製剤としてゼラチンカプセル中化合物Ｉ  ５０ｍｇを雄性アカゲザルに投与することにより実施例３に記載の実験で作成した化合物Ｉの経時的平均血漿濃度のグラフである。このグラフからのデータを実施例２、表２にもまとめる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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