(57)【要約】  本発明は、式(I):2008528674.tif 000065[式中、  Aは、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル、又は式-NR1R2の基（式中、R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルから選ばれる置換基を示すか、又はR1及びR2は、隣接する窒素原子及び場合により更なるヘテロ原子（複数）と一緒になって、ヘテロサイクリック環を形成する。）を示し；  mは、O又は1の整数を示し；  nは、1又は2の整数を示す。]で表される化合物、その幾何異性体及、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物及もしくはその溶媒和物。
2008528674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2008528674.tif 000021
[式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル、又は式-NR1R2の基（式中、R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルから選ばれる置換基を示すか、又はR1及びR2は、隣接する窒素原子及び場合により更なるヘテロ原子（複数）と一緒になって、ヘテロサイクリック環を形成する。）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
式(I):
【化２】
2008528674.tif 000022
[式中、
Aは、アルキル、又は式-NR1R2の基（式中、R1及びR2は、独立して、水素又はアルキルから選ばれる置換基を示すか、又は、R1及びR2は、隣接する窒素原子及び場合によりO、N又はSから選ばれる更なるヘテロ原子（複数）と一緒になって、単環状飽和ヘテロサイクリック環を形成する。）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される、請求項１記載の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
【請求項３】
式(I):
【化３】
2008528674.tif 000023
[式中、
Aは、C1-4アルキル、又は式-NR1R2の基（式中、R1及びR2は、独立して、水素又はC1-4アルキルから選ばれる置換基を示すか、又は、R1及びR2は、隣接する窒素原子及び酸素原子と一緒になって、モルホリン環を形成する。）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される、請求項１又は２記載の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
【請求項４】
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-アセトアミド、
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-プロピオンアミド、
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-3,3-ジメチル-尿素、
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-3,3-ジエチル-尿素、
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-3-エチル-尿素、
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-モルホリン-4-カルボキサミド、
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-尿素、
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-メチル]-シクロヘキシル｝-3,3-ジメチル-尿素、
trans-N-｛4-[2-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-アセトアミド、
trans-N-｛4-[2-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-プロピオンアミド、
trans-N-｛4-[2-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-3,3-ジメチル-尿素、及び
trans-N-｛4-[2-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-モルホリン-4-カルボキサミド
から選ばれる化合物。
【請求項５】
式(III)：
【化４】
2008528674.tif 000024
[式中、
mは、0又は1の整数であり；
nは、1又は2の整数である。]
で表されるアミン、その保護体もしくはその幾何異性体、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
【請求項６】
式(V)：
【化５】
2008528674.tif 000025
[式中、
mは、0又は1の整数であり；
nは、1又は2の整数である。]
で表されるイソシアネートもしくはその幾何異性体、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
【請求項７】
a) 式(I):
【化６】
2008528674.tif 000026
[式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル、又は式-NR1R2の基（式中、R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルから選ばれる置換基を示すか、又はR1及びR2は、隣接する窒素原子及び場合により更なるヘテロ原子（複数）と一緒になって、ヘテロサイクリック環を形成する。）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物の製造法であって、以下のステップ：
式(II)：
【化７】
2008528674.tif 000027
[式中、Aは、式(I)で記載したとおりである。]
の酸クロリド又はカルバモイルクロリドを、式(III)：
【化８】
2008528674.tif 000028
[式中、m及びnは、式(I)で記載したとおりである。]
のアミン又はその誘導体と反応させること
を含む；
b) 式(I)：
【化９】
2008528674.tif 000029
[式中、
Aは、式-NR1R2（式中、R2は水素を示し、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルから選ばれる置換基を示す。）で表される基を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物の製造法であって、以下のステップ：
式(IV)：
【化１０】
2008528674.tif 000030
[式中、R1は、式(I)で記載したとおりである。]
で表されるイソシアネートを、式(III)：
【化１１】
2008528674.tif 000031
[式中、m及びnは、式(I)で記載されたとおりである。]
で表されるアミン又はその誘導体と反応させること
を含む；又は
c) 式(I)：
【化１２】
2008528674.tif 000032
[式中、
Aは、式-NR1R2基（式中、R1及びR2は独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルを示すか、又はR1及びR2は隣接する窒素原子及び場合により更なるヘテロ原子（複数）と一緒になってヘテロサイクリック環を形成する）を示し； 
mは、0又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物の製造法であって、以下のステップ：
式(III)：
【化１３】
2008528674.tif 000033
[式中、m及びnは、式(I)で記載したとおりである。]
のアミンを、カルボン酸誘導体と反応させて、式(V)：
【化１４】
2008528674.tif 000034
[式中、m及びnは、式(I)で記載したとおりである。]
のイソシアネート誘導体を得、
式(V)のイソシアネート誘導体を式(VI)：
【化１５】
2008528674.tif 000035
[式中、R1及びR2は、式(I)で記載したとおりである。]
のアミン又はその誘導体と、in situで反応させること
を含む；
ここで、a)〜c)のいずれかの方法により得られた式(I)の1つの化合物（ここで、A、m及びnは式(I)の化合物で定義されたとおりである）を、式(I)の異なった化合物（ここで、A、m及びnは式(I)の化合物で定義されたとおりである）と相互転換し；
好適には、慣用的な方法により、式(I)の化合物の幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその中間体（ここで、A、m及びnは式(I)の化合物で定義されたとおりである）を分離し；そして
場合により、その後に、式(I)の化合物の塩、その水和物及又はその溶媒和物を形成する、こと
を含む、前記方法。
【請求項８】
a) 一般式(I):
【化１６】
2008528674.tif 000036
[式中、
Aは、アルキル、又は式-NR1R2基（式中、R1及びR2は、独立して、水素又はアルキルから選ばれる置換基を示すか、又はR1及びR2は、隣接する窒素原子及び場合によりO、NもしくはNから選ばれる更なるヘテロ原子（複数）と一緒になって、単環性飽和ヘテロサイクリック環を形成する。）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物の製造法であって、以下のステップ：
式(II)：
【化１７】
2008528674.tif 000037
[式中、Aは、式(I)で記載したとおりである。]
の酸クロリド又はカルバモイルクロリドを、式(III)：
【化１８】
2008528674.tif 000038
[式中、m及びnは、式(I)で記載したとおりである。]
のアミン又はその誘導体と反応させること
を含む；又は
b) 式(I)：
【化１９】
2008528674.tif 000039
[式中、
Aは、式-NR1R2基（式中、R2は水素を示し、R1は、水素又はアルキルを示す。）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物の製造法であって、以下のステップ：
式(IV)：
【化２０】
2008528674.tif 000040
[式中、R1は、式(I)で記載したとおりである。]
のイソシアネートを、式(III)：
【化２１】
2008528674.tif 000041
[式中、m及びnは、式(I)で記載されたとおりである。]
のアミン又はその誘導体と反応させること
を含む；又は
c) 式(I)：
【化２２】
2008528674.tif 000042
[式中、
Aは、式-NR1R2基（式中、R1及びR2は独立に、ハロゲン又はアルキルから選ばれる基を示すか、又はR1及びR2は隣接する窒素原子及び場合によりO、NもしくはSから選ばれる更なるヘテロ原子（複数）と一緒になって、単環性飽和ヘテロサイクリック環を形成する）を示し； 
mは、0又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物の製造法であって、以下のステップ：
式(III)：
【化２３】
2008528674.tif 000043
[式中、m及びnは、式(I)で記載したとおりである。]
で表されるアミンを、カルボン酸誘導体と反応させて、式(V)：
【化２４】
2008528674.tif 000044
[式中、m及びnは、式(I)で記載したとおりである。]
のイソシアネート誘導体を得、及び
式(V)のイソシアネート誘導体を、式(VI)：
【化２５】
2008528674.tif 000045
[式中、R1及びR2は、式(I)で記載したとおりである。]
のアミン又はその誘導体とin situで反応させること
を含む；
ここで、a)〜c)のいずれかの方法により得られた式(I)の1つの化合物（ここで、A、m及びnは式(I)の化合物で定義されたとおりである）を、式(I)の異なった化合物（ここで、A、m及びnは式(I)の化合物で定義されたとおりである）と相互転換し；
好適には、慣用的な方法により、式(I)の化合物の幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその中間体（ここで、A、m及びnは式(I)の化合物で定義されたとおりである）を分離し；そして
場合により、その後に、式(I)の化合物の塩、その水和物又はその溶媒和物を形成すること
を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
a) 一般式(I):
【化２６】
2008528674.tif 000046
[式中、
Aは、C1-4アルキル、又は式-NR1R2基（式中、R1及びR2は独立して、水素又はC1-4アルキルから選ばれる置換基を示すか、又はR1及びR2は隣接する窒素原子及び酸素原子と一緒になって、モルホリン環を形成する。）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物の製造法であって、以下のステップ：
式(II)：
【化２７】
2008528674.tif 000047
[式中、Aは、式(I)で記載したとおりである。]
の酸クロリド又はカルバモイルクロリドを、式(III)：
【化２８】
2008528674.tif 000048
[式中、m及びnは、式(I)で記載したとおりである。]
のアミン又はその誘導体と反応させること
を含む；又は
b) 式(I)：
【化２９】
2008528674.tif 000049
[式中、
Aは、式-NR1R2基（式中、R2は水素を示し、R1は、水素又はC1-4アルキルを示す。）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物の製造法であって、以下のステップ：
式(IV)：
【化３０】
2008528674.tif 000050
[式中、R1は、式(I)で記載したとおりである。]
のイソシアネートを、式(III)：
【化３１】
2008528674.tif 000051
[式中、m及びnは、式(I)で記載されたとおりである。]
のアミン又はその誘導体と反応させること
を含む；又は
c) 式(I)：
【化３２】
2008528674.tif 000052
[式中、
Aは、式-NR1R2基（式中、R1及びR2は独立に、ハロゲン又はC1-4アルキルから選ばれる基を示すか、又はR1及びR2は隣接する窒素原子及び酸素原子と一緒になって、モルホリン環を形成する）を示し； 
mは、0又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物の製造法であって、以下のステップ：
式(III)：
【化３３】
2008528674.tif 000053
[式中、m及びnは、式(I)で記載したとおりである。]
のアミンを、カルボン酸誘導体と反応させて、式(V)：
【化３４】
2008528674.tif 000054
[式中、m及びnは、式(I)で記載したとおりである。]
で表されるイソシアネート誘導体を得、及び
式(V)のイソシアネート誘導体を、式(VI)：
【化３５】
2008528674.tif 000055
[式中、R1及びR2は、式(I)で記載したとおりである。]
で表されるアミン又はその誘導体とin situで反応させること
を含む；
ここで、a)〜c)のいずれかの方法により得られた式(I)の1つの化合物（ここで、A、m及びnは式(I)の化合物で定義されたとおりである）を、式(I)の異なった化合物（ここで、A、m及びnは式(I)の化合物で定義されたとおりである）と相互転換し；
好適には、慣用的な方法により、式(I)の化合物の幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその中間体（ここで、A、m及びnは式(I)の化合物で定義されたとおりである）を分離し；そして
場合により、その後に、式(I)の化合物の塩、その水和物又はその溶媒和物を形成すること
を含む、請求項７又は８記載の方法。
【請求項１０】
式(I)：
【化３６】
2008528674.tif 000056
[式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル、又は式-NR1R2基（式中、R1及びR2は独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルから選ばれる基を示すか、又はR1及びR2は隣接する窒素原子及び場合によりO、NもしくはSから選ばれる更なるヘテロ原子（複数）と一緒になって、単環性飽和ヘテロサイクリック環を形成する）を示し； 
mは、0又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物、及び/又は生理的に許容される担体（複数）を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
式(I)：
【化３７】
2008528674.tif 000057
[式中、
Aは、アルキル、又は式-NR1R2基（式中、R1及びR2は独立に、ハロゲン又はアルキルから選ばれる置換基を示すか、又はR1及びR2は隣接する窒素原子及び場合によりO、NもしくはSから選ばれる更なるヘテロ原子（複数）と一緒になって、単環性飽和ヘテロサイクリック環を形成する）を示し； 
mは、0又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物、及び/又は生理的に許容される担体（複数）を含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式(I)：
【化３８】
2008528674.tif 000058
[式中、
Aは、C1-4アルキル、又は式-NR1R2基（式中、R1及びR2は独立に、ハロゲン又はC1-4アルキルから選ばれる基を示すか、又はR1及びR2は隣接する窒素原子及び酸素原子と一緒になってモルホリン環を形成する）を示し； 
mは、0又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物、及び/又は生理的に許容される担体（複数）を含む、請求項１０又は１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式(I)：
【化３９】
2008528674.tif 000059
[式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル、又は式-NR1R2基（式中、R1及びR2は独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルを示すか、又はR1及びR2は隣接する窒素原子及び場合により更なるヘテロ原子（複数）と一緒になってヘテロサイクリック環を形成する）を示し； 
mは、0又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物の、ドーパミン及び/又はセロトニン受容体（複数）の調節を必要とする症状の治療及び/又は予防のための医薬の製造における使用。
【請求項１４】
式(I)：
【化４０】
2008528674.tif 000060
[式中、
Aは、アルキル、又は式-NR1R2基（式中、R1及びR2は独立に、ハロゲン又はアルキルから選ばれる基を示すか、又はR1及びR2は隣接する窒素原子及び場合によりO、NもしくはSから選ばれる更なるヘテロ原子（複数）と一緒になって、単環性飽和ヘテロサイクリック環を形成する）を示し； 
mは、0又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物の、ドーパミン及び/又はセロトニン受容体（複数）の調節を必要とする症状の治療及び/又は予防のための医薬の製造における、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
式(I)：
【化４１】
2008528674.tif 000061
[式中、
Aは、C1-4アルキル、又は式-NR1R2基（式中、R1及びR2は独立に、ハロゲン又はC1-4アルキルから選ばれる基を示すか、又はR1及びR2は隣接する窒素原子及び酸素原子と一緒になってモルホリン環を形成する）を示し； 
mは、0又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物の、ドーパミン及び/又はセロトニン受容体（複数）の調節を必要とする症状の治療及び/又は予防のための医薬の製造における、請求項１３又は１４記載の使用。
【請求項１６】
前記ドーパミン受容体が、ドーパミンD3及び/又はD2受容体であり、そして前記セロトニン受容体が、セロトニン5-HT1A受容体である、請求項１３〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
式(I)：
【化４２】
2008528674.tif 000062
[式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル、又は式-NR1R2基（式中、R1及びR2は独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルから選ばれる基を示すか、又はR1及びR2は隣接する窒素原子及び場合により更なるヘテロ原子（複数）と一緒になってヘテロサイクリック環を形成する）を示し； 
mは、0又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、ドーパミン及び/又はセロトニン受容体（複数）の調節を必要とする症状を治療及び/又は予防する方法。
【請求項１８】
式(I)：
【化４３】
2008528674.tif 000063
[式中、
Aは、アルキル、又は式-NR1R2基（式中、R1及びR2は独立に、ハロゲン又はアルキルから選ばれる基を示すか、又はR1及びR2は隣接する窒素原子及び場合によりO、NもしくはSから選ばれる更なるヘテロ原子（複数）と一緒になって、単環性飽和ヘテロサイクリック環を形成する）を示し； 
mは、0又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、ドーパミン及び/又はセロトニン受容体（複数）の調節を必要とする症状を治療及び/又は予防する、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
式(I)：
【化４４】
2008528674.tif 000064
[式中、
Aは、C1-4アルキル、又は式-NR1R2基（式中、R1及びR2は独立に、ハロゲン又はC1-4アルキルから選ばれる基を示すか、又はR1及びR2は隣接する窒素原子及び酸素原子と一緒になってモルホリン環を形成する）を示し； 
mは、0又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、ドーパミン及び/又はセロトニン受容体（複数）の調節を必要とする症状を治療及び/又は予防する、請求項１７又は１８記載の方法。
【請求項２０】
前記ドーパミン受容体が、ドーパミンD3及び/又はD2受容体であり、前記セロトニン受容体が、セロトニン5-HT1A受容体である、請求項１７〜１９のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式(I)のリガンド、及び/又はその幾何異性体、及び/又は立体異性体、及び/又はジアステレオマー、及び/又はその塩、及び/又は水和物、及び/又は溶媒和物を好む、新規ドーパミンD3とD2及びセロトニン5-HT1A受容体サブタイプ、その製造法、それを含む薬理組成物、並びにドーパミン及び/又は5-HT1A受容体の調節を必要とする症状の治療及び/又は予防におけるその使用、に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術の説明
疼痛の処置のための治療において有用であるシクロヘキサン誘導体は、特許出願WO 99/67206に記載されている。
【０００３】
テトラリン及びピペラジン環を含む化合物は、JP998152470号に記載されている。当該化合物は、D4受容体に対して可能な遮断活性、並びにセロトニン-2（5-HT2）、ムスカリン性（M1)及びアドレナリン様α1及びα2受容体に対する高い親和性を有する。
【０００４】
しかしながら、かかる化合物は、１つの化合物中にシクロヘキサン環、インダン環又はテトラリン環及びピペリジン環を含み、いずれの刊行物にも記載されていない。
【０００５】
更に、上記文献に記載の化合物は、ドーパミンD3及び/又はD2、及び/又はセロトニン5-HT2受容体に関する活性を有することについては、断言もまた示唆さえもされていない。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
驚くべきことに、公知の上記の構造的に類似の化合物に対して、本発明の式(I)の新規の誘導体は、ドーパミンD3受容体に対して高い又は非常に高い親和性を有し、そして必ずD3親和性がD2親和性よりも5〜150倍高い組み合わせで、ドーパミンD2受容体に対する高い親和性を調節する、ことを見出した。更に、化合物はまた、セロトニン5-HT1A受容体に対して高い親和性を有するが、これらの受容体への親和性は、ドーパミンD3受容体の3〜20倍未満である。式(I)の化合物の受容体結合能のオーダーは、典型的には、以下：D3＞5-HT1A＞D2。α-1アドレナリン受容体に対するそれらの親和性は、中程度であり、高い（すなわち、500〜800倍）D3選択性を保証する。
【０００７】
上記の特定の割合で結合した3倍（すなわち、D3、D2、及び5-HT1A）受容体機能性アンタゴニズムは、3種（D3、D2、及び5-HT1A）受容体の全てについて、有益な調節効果の同時に起こる発現を可能にするため、特に重要である。しかしながら、各々の受容体作用の欠点については知られていない。
【０００８】
式(I)の構造に属するこの種の新規分子は、「D3/5-HT1A/D2リガンド」として本願で更に記載することになる。
【０００９】
本発明は、式(I):
【００１０】
【化１】
2008528674.tif 000003
【００１１】
[式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキル、又は式-NR1R2の基（式中、R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルから選ばれる置換基を示すか、又はR1及びR2は、隣接する窒素原子及び場合により更なるヘテロ原子（複数）と一緒になって、ヘテロサイクリック環を形成する）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される新規ピペラジン誘導体、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物、その製造法、それを含む薬理組成物、並びに、ドーパミン及び/又はセロトニン受容体の調節を必要とする病的症状、例えば、精神病（例えば、統合失調症、分裂情動性障害等)、薬物 (例えば、アルコール、コカイン及びニコチン、オピオイド等)、乱用、統合失調症を伴う認知障害、軽度から中程度までの認知欠陥、痴呆、痴呆に関連する精神病状態、摂食障害 (例えば、神経性大食症等)、注意欠陥障害、子供の活発性過度障害、心因性鬱病、躁病、双極性障害、偏執性障害及び妄想性障害、ジスキネジー性障害 (例えば、パーキンソン病、精神安定薬誘導パーキンソニズム、遅発性ジスキネジー)、鬱病及び鬱状態、不安症、性的不全、睡眠障害、嘔吐、攻撃的性格、自閉症、の治療及び/又は予防におけるその使用、に関する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、式(I):
【００１３】
【化２】
2008528674.tif 000004
【００１４】
[式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキル、又は式-NR1R2の基（式中、R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルから選ばれる置換基を示すか、又はR1及びR2は、隣接する窒素原子及び場合により更なるヘテロ原子（複数）と一緒になって、ヘテロサイクリック環を形成する）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される新規ピペラジン誘導体、その幾何異性体、その立体異性体もしくはその、ジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物に関する。
【００１５】
A、R1及び/又はR2がアルキルを示すとき、アルキル部分は、場合により置換された、1〜6の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖から選ばれる。
【００１６】
A、R1及び/又はR2がアルケニルを示すとき、アルケニル部分は、2〜7の炭素原子及び1〜3の二重結合を含むことがある。
【００１７】
A、R1及び/又はR2がアリールを示すとき、アリール部分は、場合により置換された、単環性-又は二環性のアリール、例えば、フェニル基、ナフチル基から選ばれる。
【００１８】
A、R1及び/又はR2がシクロアルキルを示すとき、シクロアルキル部分は、場合により置換された単環性-、二環性-又は三環性のシクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル基又はアダマンチル基から選ばれる。
【００１９】
A、R1及び/又はR2がヘテロアリールを示すとき、ヘテロアリールは、場合により置換された、O、N又はSから選ばれる1〜6個のヘテロ原子を含む、単環性-、二環性-又は三環性の芳香族へテロサイクリック基でよい。
【００２０】
A、R1及び/又はR2が、隣接窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成するとき、それは、飽和又は不飽和の、場合により置換された単環性又は二環性の環でよく、これは、O、N又はSから選ばれるヘテロ原子を更に含むことがある。
【００２１】
本発明は、酸で形成された式(I)の化合物の塩にも関する。
【００２２】
有機及び無機酸は、酸付加塩の形成に使用することができる。好適な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸及びリン酸である。代表的な一価の有機酸は、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、及び様々な酪酸、吉草酸及びカプリン酸でよい。代表的な二価の有機酸は、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸及びコハク酸でよい。他の有機酸、例えば、ヒドロキシ酸、例えばクエン酸、酒石酸、又は芳香族カルボン酸、例えば安息香酸又はサリチル酸、及び脂肪族及び芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸、も使用することができる。特に、酸付加塩の様々な基は、酸成分自体が、生理的に許容され、そして適用される用量で治療的効果を持たず、又は活性成分の効果に対して望ましくない影響を与えないものである。これらの酸付加塩は、薬学的に許容される酸付加塩である。なぜ薬学的に許容される酸付加塩に属さない酸付加塩が本発明に属するかという理由は、所定の場合には、所望の化合物の精製及び単離において有利であり得るからである。
【００２３】
式(I)の化合物の溶媒和物及び/又は水和物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００２４】
式(I)の化合物は、シクロヘキサン環の配置についてシス異性体及びトランス異性体の形態で存在する。これらの異性体及びこれらの異性体の混合物は、同様に、本発明の範囲内にある。本発明の化合物は、好ましくは、トランス配置である。
【００２５】
式(I)のある化合物がC2-7アルケニル基を含むとき、化合物は、シス-及び/又はトランス-異性体の形態で存在し得る。これらも、同様に、全てのこのような異性体及びこれらの混合物を含む本発明の範囲内にある。
【００２６】
式(I)のある化合物は、立体異性体及びジアステレオマーとしても存在し得る。これら及びこれらの混合物も、同様に、本発明の範囲内にある。
【００２７】
本発明は、酸により形成される式(I)の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩により形成される塩、にも関するので、式(I)の化合物の意味は、別に言及しない場合には、遊離の塩基又はその塩のいずれかである。
【００２８】
好ましい本発明の化合物は、式(I)：
【００２９】
【化３】
2008528674.tif 000005
【００３０】
[式中、
Aは、アルキル、又は式-NR1R2の基（式中、R1及びR2は、独立して、水素又はアルキルから選ばれる置換基を示すか、又はR1及びR2は、隣接する窒素原子及び場合によりO、NもしくはSから選ばれる更なるヘテロ原子（複数）と一緒になって、単環性飽和ヘテロサイクリック環を形成する）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物に関する。
【００３１】
本発明の特に好ましい化合物は、式(I)：
【００３２】
【化４】
2008528674.tif 000006
【００３３】
[式中、
Aは、C1-4アルキル、又は式-NR1R2の基（式中、R1及びR2は、独立して、水素又はC1-4アルキルから選ばれる置換基を示すか、又はR1及びR2は、隣接する窒素原子及び酸素原子と一緒になってモルホリン環を形成する）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物に関する。
【００３４】
本発明は、式(I)の化合物を活性成分として含む医薬組成物にも関する。
【００３５】
本発明の更なる主題は、式(I)の化合物を含む医薬の製薬的製造、並びにこれらの化合物による治療及び/又は予防の方法であって、本発明の式(I)の化合物の有効量/量を、ヒトを含む治療されるべき哺乳動物に、そういうものして又は医薬として投与することを手段とする、当該方法である。
【００３６】
本発明はまた、式(II)：
【００３７】
【化５】
2008528674.tif 000007
【００３８】
[式中、Aは、式(I)で記載したとおりである。]
の酸クロリド又はカルバモイルクロリドを、式(III)：
【００３９】
【化６】
2008528674.tif 000008
【００４０】
[式中、m及びnは、式(I)で記載したとおりである。]
のアミン又はその誘導体と反応させることによる、式(I):
【００４１】
【化７】
2008528674.tif 000009
【００４２】
[式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキル、又は式-NR1R2の基（式中、R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルから選ばれる置換基を示すか、又はR1及びR2は、隣接する窒素原子及び場合により更なるヘテロ原子（複数）と一緒になってヘテロサイクリック環を形成する）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物を製造するための方法（方法A）を提供する。
【００４３】
反応は、公知の方法、好ましくは、好適な式(III)のアミン又はその塩を好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はハロゲン系炭化水素又は炭化水素）に懸濁又は溶解し、そして塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下に、式(II)の好適な酸クロリド又はカルバモルクロリドをこの懸濁液又は溶液に添加することにより、実行することができる。反応は、-10℃〜60℃の間で有利に実行することができる。反応は、薄層クロマトグラフィーにより追跡される。必要な反応時間は、約6〜60時間である。反応混合物のワークアップは、様々な公知の方法により実行することができる。生成物は、例えば、結晶化又はカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００４４】
式(I)：
【００４５】
【化８】
2008528674.tif 000010
【００４６】
[式中、
Aは、式-NR1R2の基（式中、R1及びR2は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルから選ばれる置換基を示すか、又はR1及びR2は、隣接する窒素原子及び場合により更なるヘテロ原子（複数）と一緒になってヘテロサイクリック環を形成する）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物を製造するための本発明の別の方法（方法B）は、式(IV)：
【００４７】
【化９】
2008528674.tif 000011
【００４８】
[式中、m及びnは、式(I)で記載したとおりである。]
のイソシアネート誘導体を、式(III)：
【００４９】
【化１０】
2008528674.tif 000012
【００５０】
[式中、R1及びR2は、式(I)で記載したとおりである。]
のアミン又はその誘導体と反応させることである。
【００５１】
反応は、公知の方法、好ましくは、好適な式(III)のアミン又はその塩を好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はハロゲン系炭化水素又は炭化水素）に懸濁又は溶解し、そして必要ならば塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下に、好適な式(IV)のイソシアネートをこの懸濁液又は溶液に添加することにより、実行することができる。反応は、5℃〜50℃の間で有利に実行することができる。反応は、薄層クロマトグラフィーにより追跡される。必要な反応時間は、約6〜10時間である。反応混合物のワークアップは、様々な公知の方法により実行することができる。生成物は、例えば、結晶化又はカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００５２】
式(I)：
【００５３】
【化１１】
2008528674.tif 000013
【００５４】
[式中、
Aは、式-NR1R2の基（式中、R2は水素を示し、R1は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルから選ばれる置換基を示す）を示し；
mは、O又は1の整数を示し；
nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物を製造するための本発明の別の方法（方法C）は、式(III)：
【００５５】
【化１２】
2008528674.tif 000014
【００５６】
[式中、R1は、式(I)で記載したとおりである。]
のアミン又はその誘導体を、カルボン酸誘導体と反応させて、式(V)：
【００５７】
【化１３】
2008528674.tif 000015
【００５８】
[式中、m及びnは、式(I)で記載したとおりである。]
のイソシアネート誘導体を得、そして、式(V)の新規イソシアネート誘導体を、式(VI)：
【００５９】
【化１４】
2008528674.tif 000016
【００６０】
[式中、R1及びR2は、式(I)で記載したとおりである。]
のアミン又はその誘導体とin situで反応させることである。
【００６１】
上記の反応は、公知の方法で行うことができる。好ましくは、式(III)のアミンの、式(V)のイソシアネート誘導体への変換は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下に、有利には、-5℃〜室温の間で、好適なカルボン酸誘導体（例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン）の使用により、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ハロゲン系炭化水素）中で実行することができる。このようにして得られた溶液又は懸濁液に、有機酸又は無機酸により形成された塩基又は塩の形態で、式(VI)の好適なアミンを加える。必要な反応時間は、2〜24時間の間である。反応混合物のワークアップは、様々な公知の方法により実行することができる。生成物は、例えば、結晶法又はカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００６２】
式(II)の酸クロリド又はカルバモイルクロリド、及び式(IV)のイソシアネート、並びに式(VI)のアミン（ここで、R1及びR2は、前記定義のとおりである）は、商業的に入手可能か、又は様々な公知の方法により合成することができる。
【００６３】
式(III)のアミン御及び式(V)のイソシアネート（ここで、m=0又は1、及び n=1又は2）は、新規化合物であり、これらも本発明の範囲内に含まれる。式(III)の新規アミンは、公知の方法、例えば、還元的アミノ化の環境下で、式(VII)：
【００６４】
【化１５】
2008528674.tif 000017
【００６５】
[式中、mは、式(I)で定義したとおりであり、Bocは、tert-ブトキシカルボニル基である。]
のアルデヒドを、式(VIII)：
【００６６】
【化１６】
2008528674.tif 000018
【００６７】
[式中、nは、式(I)で定義したとおりである。]
のピペラジンと反応させ、次いで保護基を除去することにより合成される。
【００６８】
反応は、還元試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素の存在下で、不活性溶媒（例えば、ハロゲン系炭化水素、アルカノール又はエーテル）中で実行することができる。反応温度は、通常、0℃〜室温である。必要な反応時間は、約2〜24時間である。脱保護は、好適な溶媒中で、トリフルオロ酢酸又は塩化水素酸を用いて実行することができる。
【００６９】
式(VII)及び(VIII)の化合物は、公知である（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001: 11 (16) 2177-80; J. Med. Chem. 2000: 43(9) 1878-85; WO 2004/99150; Collection of Czech. Chem. Comm. 1975: 40 (5) 1612-22）。
【００７０】
得られた式(I)の化合物は、酸によりその塩に変換することができ、及び/又は塩基による処理により得られた酸付加塩から式(I)の化合物を遊離させることができ、及び/又は、シス-及び/又はトランス-異性体、その立体異性体又はそのジアステレオマーは、その水和物又はその溶媒和物に分離及び/又は変換することができる
【００７１】
式(I)の化合物、式(III)の化合物、後者の保護誘導体、又は式(V)の化合物のいずれかのシス-及びトランス異性体の分離は、慣用的な方法、例えば、クロマトグラフィー及び/又は結晶化によりにより実行することができ、あるいは式(I)のシス及びトランス異性体は、純水なシス又はトランス前駆体から調製することができる。
【００７２】
本発明の式(I)の化合物は、公知の向精神薬とは対照的に、ドーパミンD3に対して非常に高い親和性、セロトニン5-HT1A受容体に対して高い親和性、D2受容体に対して中程度の活性を示し、そしてアドレナリン作用性α-1受容体に対してほとんど親和性を示さないことが明らかとなった。当該化合物は、ドーパミンD3及び/又はD2及び/又はセロトニン5-HT1A受容体が疾患病因に関連し、そのためその調節が必要とされる、疾患状態の治療及び/又は疾患状態の予防に有用であることが予想される。
【００７３】
ドーパミン作用性神経伝達系の障害は、いくつかの神経精神病学的及び神経変性疾患、例えば、各々、統合失調症、薬物乱用及びパーキンソン病、の病因に関連する。ドーパミンの効果は、D1-（D1、D5）又はD2-（D2、D3、D4）ファミリーの属する少なくとも5種のドーパミン受容体により介在される。D3受容体は、大脳のドーパミン作用系に特徴的に分布していることが明らかになっている。すなわち、ある辺縁系構造、側座核及びカレハ島では、高濃度で見出された。従って、D3受容体の好ましい標的は、ドーパミン機能のより選択的な調節への期待できるアプローチ、及び次に、いくつかの異常、例えば、統合失調症、感情又は認知障害（Sokoloff, P. et al.: Nature 1990, 347: 146; Schwartz, J.C. et al.: Clin. Neuropharmacol. 1993, 16: 295; Levant, B.: Pharmacol. Rev. 1997, 49: 231）、耽溺 (Pilla, C. et al.: Nature 1999, 400, 371）、パーキンソン病 (Levant, B. et al.: CNS Drugs 1999, 12:391, Joyce, J. N.: Pharmacol. Therap. 2001, 90: 231）、不安症 (Rogoz et al., Pol. J. Pharmacol. 2000, 52: 459) 又は疼痛 (Levant, B. et al.: Neurosci. Lett. 2001, 303: 9)、における成功的なインターベンション治療への期待できるアプローチでよい。
【００７４】
ドーパミンD2受容体は、脳に幅広く分布し、多数の生理機能及病的状態に関連することが知られている。D2受容体は、薬物、例えば、抗精神病薬として幅広く使用される。しかしながら、D2受容体の大規模なアンタゴニズムは、望ましくない副作用、例えば、錐体外路運動系、精神運動鎮静作用、認知障害及び内分泌変動を招くこともよく知られている。これらの副作用は、D2アンタゴニスト化合物の治療的利用を相当に制限する (Wong, A.H.C. et al.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27: 269）。
【００７５】
5-HT1A受容体での部分的アゴニズムは、ドーパミンアンタゴニズムの抗精神病作用を亢進し (Evenden, J. L.: Psychopharmacol. 1992, 109: 134.）、線条体ドーパミンD2受容体遮断薬の結果である、カタレプシー（錐体外路系副作用の予測者）の発生を阻害することがあり（Lucas, G. et al.: Psychopharmacol. 1997, 131: 57., Prinssen, E. P. et al.: Eur. J. Pharmacol. 2002, 453: 217., Haleem, D.J. et al.: Progr. Neuro- Psychopharmacol. 2004, 28: 1323.)。5-HT1Aアゴニズムは、前頭葉からのドーパミン放出の増加である、陰性症状及び統合失調症の認知障害において潜在的に有益であり得る効果に寄与することも証明されている (Li, X.-M. et al.: Psychopharmacol. 1998, 136: 153., Millan, M.J.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295: 853; lchikawa, J. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 291 :1227）。
【００７６】
鬱病及び不安症は、一般的な統合失調症の陰性疾患である (Stahl, S. M.: 2002, Essential Psychopharmacology of Antipsychotics and Mood Stabilizers. Cambridge University Press）。5-HT1A受容体は、不安症の治療の潜在的な標的である (Barret, J. E. et al.: Psychopharmacol. 1993, 112:1; De Vry, J.: Psychopharmacol. 1995, 121: 1）。実際に、5-HT1A受容体の部分的アゴニストは、既に不安症の治療のために導入されており（Fulton, B. et al.: CNS Drugs 1997, 7: 68.）、他のものは、臨床試験中である。動物実験も、5-HT1Aアゴニストが、鬱病の治療に有用であり得ることを示唆している (De Vry, J. Psychopharmacol. 1995, 121: 1, Koek, W. et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 287: 266）。いくつかの公知の抗精神病薬の5-HT1Aアゴニスト性（Newman-Tancredi, A. et al.: Eur. J. Pharmacol. 1998, 355: 245, Sailer, CF. et al: Psychopharmacol. 1993, 112: 285, Jordan, S. et al.: Eur. J. Pharmacol. 2002, 441: 137）は、双極性鬱病又は統合失調症の鬱病症候の治療おける有益な作用に大きく貢献していると考えられている。
【００７７】
本発明は、ドーパミンD3受容体に非常に高い親和性（IC-50値は、2 nM未満)、同時に、5-HT1A受容体に高い親和性（IC-50: 1〜20 nM）、及びD2受容体に中程度の親和性（IC-50値 10〜40 nM) を、常に、D3親和性は、D2親和性よりも5〜150倍高く、かつ5-HT1A親和性よりも3〜20倍高いような組み合わせで、有する、新規な式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物を提供する。式(I)の化合物の受容体結合能のオーダーは、典型的には、以下：D3＞5-HT1A＞D2である。
【００７８】
本発明の更なる局面では、式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、ドーパミン及び/又はセロトニン受容体の調節を必要とする病的症状、例えば、精神病（例えば、統合失調症、分裂情動性障害等)、統合失調症を伴う認知障害、軽度から中程度までの認知欠陥、痴呆、痴呆に関連する精神病状態、心因性鬱病、躁病、双極性障害、偏執性障害及び妄想性障害、ジスキネジー性障害、例えば、パーキンソン病、摂食障害 (例えば、神経性大食症等)、注意欠陥障害、子供の活発性過度障害、鬱病及び鬱状態、不安症、性的不全、睡眠障害、嘔吐、攻撃的性格、自閉症、及び薬物乱用、を治療する方法を提供する。
【００７９】
本発明はまた、ドーパミン及び/又はセロトニン受容体、特に、ドーパミンD3及び/又はD2、及び/又はセロトニン5-HT1A受容体、の調節を必要とする症状の治療のための医薬の製造のための、式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物の使用を提供する。
【００８０】
本発明に従うD3/5-HT1A/D2リガンドの好ましい使用は、統合失調症、分裂情動性障害、統合失調症を伴う認知障害、軽度から中程度までの認知欠陥、痴呆、痴呆に関連する精神病状態、心因性鬱病、躁病、偏執性障害及び妄想性障害、ジスキネジー性障害、例えば、パーキンソン病、神経安定薬誘導パーキンソニズム、鬱病及び鬱状態、不安症、薬物乱用（例えば、コカイン乱用）の治療にある。
【００８１】
上記の3種の受容体-作用の特定の組み合わせは、D3アンタゴニズム及び5-HT1A機能性アンタゴニズムの有益な作用（例えば、認知エンハンザー効果、錐体外路運動症候の阻害、薬物乱用に対する阻害効果、抗不安作用及び抗鬱作用）、並びにD2アンタゴニズムの有益な作用（例えば、抗精神病効果）の同時発現を可能にする。更に、同一の組み合わせは、驚くべきことに、結果的にD2アンタゴニズムの不利な特徴（例えば、錐体外路運動症候、精神運動鎮静作用、認知障害）を取り消す。
【００８２】
医薬での使用のためには、本発明の式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物は、一般的に、標準的な医薬組成物として投与される。従って、本発明は、更なる局面で、本発明の新規な式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物、及び生理的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
本発明の式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物は、任意の簡便な方法、例えば、経口、非経口、口内、舌下、鼻腔内、直腸的又は経皮的投与、並びに適合する医薬組成物により投与することができる。
【００８４】
経口投与される場合に、活性である、本発明の式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物は、液体又は固体、例えば、シロップ剤、懸濁剤又はエマルジョン剤、錠剤、カプセル剤及びローゼンジ、として製剤化することができる。
【００８５】
本発明の式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物の液体製剤は、好適な液体担体（複数）、例えば、水性溶媒、例えば水、エタノール又はグリセリン、又は非-水性溶媒、例えばポリエチレングリコール又は油での、式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその塩、その水和物もしくはその溶媒和物の懸濁液又は溶液からなる。製剤は、懸濁剤、保存料、風味剤又は着色剤を含んでもよい。
【００８６】
錠剤の固体形態での組成物は、固体製剤の調製のために一般的に使用される、任意の好適な医薬担体（複数）を使用して調製することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、セルロース等を含む。
【００８７】
カプセルの固体形態での組成物は、一般的なカプセル化方法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含むペレットは、標準的な担体を用いて調製することができ、次いで硬ゼラチンカプセルに充填することができる；代替的には、分散剤又は懸濁剤は、任意の医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケート又は油を用いて調製することができ、次いで軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００８８】
典型的な非経口組成物は、殺菌水性担体又は非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油又はゴマ油での、式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物の溶液又は懸濁液からなる。代わりに、この溶液は、投与する直前まで、凍結し、そして好適な溶媒で再構成することができる。
【００８９】
式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物を含む鼻腔内投与のための本発明の組成物は、アエロゾル、液滴、ゲル剤及び粉剤末として簡便に製剤化することができる。本発明のアエロゾル製剤は、典型的には、生理的に許容される水性又は非水性溶媒での、本発明の式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物の溶液又は微懸濁液を含み、そして、通常、殺菌形態で単一又は複数の用量で、噴霧器での使用のためにカートリッジ又は詰め替えの形態をとることができる密封容器で提供される。代替的には、密封容器は、容器の内容量が使い果たされたら直ちに廃棄することを目的とした、絞り弁が装着された単一の分散器具、例えば、単一用量鼻腔吸入器又はアエロゾル分注器でよい。投薬形態がアエロゾル分注器を含む場合には、圧縮ガス、例えば、圧縮空気又は有機高圧ガス、例えばフルオロクロロハイドロカーボン、でよい、高圧ガスを含むだろう。アエロゾル形態は、ポンプ-噴霧器の形態でもよい。口内又は舌下投与に好適な、式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物を含む本発明の組成物は、活性成分が担体、例えば糖類及びアカシア、トラガカンタ又はゼラチン及びグリセリン等で製剤化される、錠剤、ローゼンジ及び香錠を含む。
【００９０】
直腸投与用の式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物を含む本発明の組成物は、便利なことには、慣用的な座薬、例えばココアバターを含む座薬の形態にある。
【００９１】
経皮投与用の式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物を含む本発明の組成物は、軟膏、ゲル剤及びパッチを含む。
【００９２】
式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物を含む本発明の組成物は、好ましくは、単位投薬形態、例えば錠剤、カプセル剤又はアンプル剤にある。
【００９３】
経口投与のための本発明の各投薬単位は、好ましくは、遊離塩基として計算された、1〜250 mgの式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物を含む。
【００９４】
非経口投与のための本発明の各投薬単位は、好ましくは、遊離塩基として計算された、0.1〜2 mgの式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物を含む。
【００９５】
本発明の式(I)の生理的に許容される化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物は、1日の投薬レジメ（成人患者用）で通常に投与することができる。例えば、遊離塩基として計算して、式(I)の化合物、その幾何異性体、その立体異性体もしくはそのジアステレオマー、又はその生理的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物の1 mg〜500 mg、好ましくは10 mg〜400 mg、例えば10 mg〜250 mgの経口用量、又は0.1 mg〜100 mg、好ましくは0.1 mg〜50 mg、例えば1〜25 mgの静脈内、皮下又は筋肉内用量で投与することができる。本発明の化合物は、1〜4回/日、投与することができる。本発明の化合物は、連続的治療期間、例えば、1週間以上、好適に投与することができる。
【００９６】
生物試験法
1. D3受容体結合
リガンドとして[3H]スピペロン（0.44〜1.49 nM) 及び非-特異的結合のためにハロペリドール（10 μM）を用いて、Sf9細胞で発現されたラットの組換えD3受容体（Perkin-Elmer, Cat.No.: 6110139で結合試験を行った。アッセイは、供給者のプロトコール（Cat.No.: 3110139）に従って行った。
【００９７】
2. D2受容体結合
リガンドとして[3H]スピペロン（0.4〜1.3 nM)を用いて、ラット脳線条体膜調製物で、Creese et al. (Eur. J. of Pharm., 60: 55-66, 1979）に記載のようにして、D2受容体結合を測定した。非-特異的結合は、1 μM (+) ブタクラモールの存在下で測定した。
【００９８】
3. α-1受容体結合
リガンドとして[3H]スピペロン（0.22〜0.37 nM)を用いて、ラット皮質膜で、Greengrass 及びBremner (Eur. J. Pharmacol., 55: 3 23-326, 1979）により記載された方法に従ってα1受容体結合試験を行った。非-特異的結合は、10 μM フェントラミンの存在下で測定した。
【００９９】
4. 5-HT1A結合
リガンドとして[3H]8-ヒドロキシ-2-(ジ-n-プロピルアミノ)-テトラリン (1.6〜2.37 nM) を用いて、ラット海馬膜で、Hall et al. (J. Neurochem. 44: 1685-1696, 1985) and Gozlan et al. (Nature 305: 140-142, 1983により記載された方法に従って5-HT1A結合を測定した。非-特異的結合は、10 μM フェントラミンの存在下で測定した。非-特異的結合は、10 μM セロトニンクレアチニン硫酸塩の存在下で測定した。本発明の選択された化合物のドーパミンD3及びD2、セロトニン5-HT1A、及びアドレナリン作用性α-1受容体結合データを、表1に記載する。IC50（nM）でデータを示す。
【０１００】
【表１】
2008528674.tif 000019
【０１０１】
第一世代の抗精神病性化合物（例えば、クロロプロマジン及びハロペリドール）の最も大きな副作用は、錐体外路症候群、例えば、仮性パーキンソニズム、遅発性ジスキネジー及び起立性低血圧症である。前者の2つは、基底核でのD2受容体の大規模な遮断の結果であり、後者は、α-1受容体のアンタゴニズムの結果である。
【０１０２】
表1の化合物は、D3受容体での非常に強いリガンド（IC50値は、2nM未満）、セロトニン5-HT1A受容体での強いリガンド（IC50値は、1〜20 nM）、及びD2受容体での中程度の強いリガンド（IC50値は、10〜40 nM）であり、各々、D2受容体及び5-HT1A受容体の5〜150倍、3〜20倍の選択性（選択性：D2のIC50又は5-HT1AのIC50を、D3のIC50で割った）を示した。特定の割合での、高い5-HT1A及び中程度のD2親和性に対する、非常に高いD3親和性のこのような関係は、D2アンタゴニストの有益な作用（例えば、抗精神病作用）を維持させるが、同時に、（D3及び5-HT1A効果によって）錐体外路症候群又は認知障害のような大規模なD2受容体遮断という不利な結果の発生を妨害する。従って、本発明の化合物の治療的適用の過程では、D2受容体に関連する逆効果が全く起こらないか又はほとんど起こらないだろうことは、予想できない。更に、ドーパミンD2受容体-介在機能を好ましく調節することに加えて、本発明の化合物の、ドーパミンD3及びセロトニン5-HT1A受容体に対する作用はまた、更なる治療上有益な効果、例えば認知改善、陰性及び鬱症候群の減少、又は不安解消をもたらすだろう。加えて、当該化合物は、アドレナリン作用性α-1受容体への僅かな親和性又は低親和性を有し（IC-50は、各化合物について、40 nM超）、よって極めて高いD3/α-1選択性（100倍〜数100倍の範囲）を有する。アドレナリン作用性α-1受容体への低親和性から、心血管副作用（例えば、起立性低血圧症）の欠如は、予想されない。
【０１０３】
本発明の化合物の受容体結合プロファイルに加えて、本発明の化合物の予想された臨床的適用に関して、そのin vivoでの有効性は、同様に重要な問題である。そのため、抗精神病活性の動物スクリーング試験である、アポモルヒネ・クライミングアッセイにおいて、式(I)の化合物のin vivo能力及び有効性を試験した。
【０１０４】
5. アポモルヒネ誘導クライミングの阻害
体重20〜25 gの雄性CD-1マウスに、試験化合物又はビヒクルを経口注射した（n=12）。50分後に、縦の金属棒の壁を有する円筒形のケージに動物を置いた。10分間の慣れの後、マウスをアポモルヒネ（1.5 mg/kg sc）で処置した。APO処置後10分間に、各動物を15分間観察し、そのよじ登り行動をカウントした。各動物についてスコアを合計し、グループの平均を計算した。薬物効果をアポモルヒネ誘導行動の阻害率として表し、プロットした。ED50 (50 % 阻害用量) 値は、直線回帰により決定した。
【０１０５】
本発明の選択された化合物のin vivo活性を図2に示す。アポモルヒネ・クライミングアッセイで得られたED50 (mg/kg）データを示す。
【０１０６】
【表２】
2008528674.tif 000020
【０１０７】
試験した全ての化合物は、対照薬であるオランザピン又はアリピプラゾールよりも2〜12倍強力であるマウスにおいて、アポモルヒネに対して非常に強力な阻害を示した。最も活性な化合物は、化合物1、3及び6であることが判明した。
【０１０８】
以下の非-限定的実施例により本発明を更に説明する。全ての中間体及び生成物の構造は、IR、NMR及びMS分光法により確認した。
【実施例】
【０１０９】
実施例 1
trans-4-｛2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル｝-シクロヘキシル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル（中間体)
3.58 g (15 mmol) の1-(インダン-4-イル)-ピペラジン塩酸塩及び3.62 g (15 mmol) のtrans-4-(2-オキソエチル)シクロヘキシル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを、ジクロロメタン (120 ml）に溶解し、2.1 ml (15 mmol) トリエチルアミンを加え、次いで、4.6 g (22 mmol) トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加え、反応混合物を室温で20時間、攪拌し、20 %炭酸カリウム溶液 (40 ml) を加えた。有機層を分離し、乾燥し、減圧で濃縮した。アセトニトリルから沈殿を再結晶し、標題化合物5.5 g (収率: 85.8 %)、m.p.: 115〜8℃を得た。
【０１１０】
実施例 2
trans-4-｛2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-メチル｝-シクロヘキシル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル（中間体)
3.58 g (15 mmol) の1-(インダン-4-イル)-ピペラジン塩酸塩及び3.41 g (15 mmol) のtrans-(4-ホルミル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを、ジクロロメタン (120 ml）に溶解し、2.1 ml (15 mmol) トリエチルアミンを加え、次いで、4.6 g (22 mmol) トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加え、反応混合物を室温で20時間、攪拌し、20 %炭酸カリウム溶液 (40 ml) を加えた。有機層を分離し、乾燥し、減圧で濃縮した。アセトニトリルから沈殿を再結晶し、標題化合物5.1 g (収率: 82.2 %)、m.p.: 131〜4℃を得た。
【０１１１】
実施例3 
trans-4-｛2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル｝-シクロヘキシル-アミン (中間体)
4.24 g (10 mmol) trans-4-｛2-[4-(インダン-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル｝-シクロヘキシル-カルバミン酸及びtert-ブチルエステルを、塩化水素ガスで飽和した、80 ml酢酸エチルを用いて、10℃で脱保護した。4時間後に、沈殿を濾過し、3.65 g (収率: 92 %) の標題化合物の二塩酸塩、融点319〜 25℃を得た。
【０１１２】
上記の方法を適用して、以下の化合物を調製した：Trans-4-｛4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル-メチル｝-シクロヘキシル-アミン・三塩酸塩。融点：305〜10℃。
【０１１３】
方法A 
trans-1-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-3,3-ジメチル-尿素
0.4 g (1 mmol) trans-4-｛2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル｝-シクロヘキシル-アミン・二塩酸塩を、ジクロロメタン (30 ml）に溶解し、トリエチルアミン (0.56 ml, 4 mmol) を加え、次いで0.12 ml (1.3 mmol) N, N-ジメチルカルバモイルクロリドを加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。溶液を水（2 x 8 ml）で抽出し、乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(0.2 g, 50 %）、融点150〜2℃を得た。
【０１１４】
方法B
trans-1-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-3-エチル-尿素
0.4 g (1 mmol) trans-4-｛2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル｝-シクロヘキシル-アミンを、乾燥ジクロロメタン (30 ml）に溶解し、エチルイソシアネート（0.1 ml, 1.3 mmol) を加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧で除いた。残渣をアセトニトリルから再結晶し、標題化合物(0.22 g, 55 %）、融点198〜200℃を得た。
【０１１５】
方法C
trans-1-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-3,3-ジエチル-尿素
0.48 g (1.2 mmol) trans-4-｛2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル｝-シクロヘキシル-アミン・二塩酸塩を、乾燥ジクロロメタン (50 ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.67 ml, 4.8 mmol) を加え、ジクロロメタンに溶解した0.14 g (0.48 mmol）のトリホスゲンを滴下した。室温で1時間攪拌後、ジメチルアミン (0.62 ml, 6 mmol) を加え、20時間、攪拌を続けた。溶液を水 (2 x 8 ml）で抽出し、乾燥し、減圧で乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (0.3 g, 58 %）、融点: 157〜9℃を得た。
【０１１６】
好適な反応物を用い、上記の方法の1つを適用して、以下の化合物を得た。
【０１１７】
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-アセトアミド（化合物1）  融点：202〜4℃；
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-プロピオンアミド（化合物2）  融点：194〜6℃；
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-3,3-ジメチル-尿素（化合物3）  融点：150〜2℃；
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-3,3-ジエチル-尿素（化合物4）  融点：157〜9℃；
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-3-エチル-尿素（化合物5）  融点：198〜200℃；
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-モルホリン-4-カルボキサミド（化合物6）  融点：181〜2℃；
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-尿素（化合物7）  融点：204〜6℃；
trans-N-｛4-[2-[4-(インダン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-メチル]-シクロヘキシル｝-3,3-ジメチル-尿素（化合物8）  融点：152〜154℃；
trans-N-｛4-[2-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-アセトアミド（化合物9）  融点：187〜9℃；
trans-N-｛4-[2-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-プロピオンアミド（化合物10）  融点：182〜5℃；
trans-N-｛4-[2-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-3,3-ジメチル-尿素（化合物11）  融点：190〜3℃；及び
trans-N-｛4-[2-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル｝-モルホリン-4-カルボキサミド（化合物12）  融点：178〜80℃。
【０１１８】
医薬製剤
a) 静脈内注射
式(I)の化合物                                    1〜40 mg
緩衝液                                           最高pH 約7
溶媒/複合化剤                                    100 mlまで
【０１１９】
b) 静脈注射
式(I)の化合物                                    1〜40 mg
緩衝液                                           最高pH 約7
共-溶媒                                          5 mlまで
緩衝剤: 好適な緩衝剤は、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリム/塩酸              塩を含む。
溶媒: 典型的には水であるが、シクロデキストリン（1〜100 mg）及び共-              溶媒、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びアルコ              ールを含んでもよい。
【０１２０】
c) 錠剤
式(I)の化合物                                    1〜40 mg
緩衝液                                           最高pH 約7
希釈剤/充填剤（シクロデキストリンを含んでもよい）50-250 mg
結合剤                                           5-25 mg
崩壊剤 (シクロデキストリンを含んでもよい)        5-50 mg
滑剤                                             1〜5 mg
シクロデキストリン                               1〜100 mg
希釈剤: 例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン。
結合剤: 例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ            ース。
崩壊剤: 例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポピドン。
滑剤: 例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム            。
【０１２１】
d) 経口懸濁剤
式(I)の化合物                                    1〜40 mg
懸濁剤                                           0.1〜10 mg
希釈剤                                           20〜60 mg
保存料                                           0.01〜1.0 mg
緩衝液                                           最高pH 約5〜8
共-溶媒                                          0〜40 mg
風味剤                                           0.01〜1.0 mg
着色剤                                           0.001〜0.1 mg
懸濁剤: 例えば、キサンタンガム、微結晶性セルロース。
希釈剤: 例えば、ソルビトール溶液、典型的には水。
保存料: 例えば、安息香酸ナトリウム。
緩衝液: 例えば、クエン塩。
共-溶媒：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリ            コール、シクロデキストリン。
【国際調査報告】
2008528674.tif 000066
2008528674.tif 000067
2008528674.tif 000068
2008528674.tif 000069