(57)【要約】以下によって示される式を有する化合物が開示される：本化合物は、薬学的組成物として調製することができ、ヒトを含む哺乳動物における、非限定的な例として疼痛、炎症、外傷その他を含む様々な状態の予防および治療のために使用できる。本発明の化合物は、特定の化合物が改善された水溶性および代謝安定性を示すので、ＶＲ−Ｉアンタゴニストとして特に有益であると見なさる。本明細書に規定した化合物などの化合物は、ＶＲ１カチオンチャネルなどの哺乳動物イオンチャネルを修飾し得ることが本発明で見出された。2008533154.tif 000087
2008533154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2008533154.tif 000071
を有する、インビボでイオンチャネルを修飾し得る化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにそれらの立体異性体および互変異性体であって、
式中、
Ｗ、Ｚ、ＹおよびＸの各々は、独立してＮもしくはＣＲ４である；
Ｌは、置換もしくは非置換シクロアルキルである；
Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、ビシクロアリールもしくはビシクロヘテロアリールである；
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロ基である；
各Ｒ４は、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロもしくはチオである、
化合物。
【請求項２】
以下の式：
【化２】
2008533154.tif 000072
を有する、インビボでイオンチャネルを修飾し得る化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにそれらの立体異性体および互変異性体であって、
式中、
Ｗ、Ｚ、ＹおよびＸの各々は、独立してＮもしくはＣＲ４である；
Ｌは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたシクロプロピルである；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびカルボキシで置換されたアリール、ヘテロアリール、ビシクロアリールもしくはビシクロヘテロアリールである；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである；
各Ｒ４は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールアミノ、アリールＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロもしくはチオである、
化合物。
【請求項３】
Ｌは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、式：
【化３】
2008533154.tif 000073
の化合物であり、
式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は請求項２に記載されるとおりであり、ＡはＣＲ５Ｒ６である；Ｒ３、Ｒ３’Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロ基から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、式：
【化４】
2008533154.tif 000074
の化合物であり、
式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は、請求項２に記載されるとおりであり、ＡはＣＲ５Ｒ６である；Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである；そしてＲ３は、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立してＨである；Ｒ３’はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；およびＲ３は、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立してＨである；Ｒ３’はＨ、およびハロから選択される；およびＲ３は、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立してＨである；そしてＲ３およびＲ３’の各々はＣｌである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立してＨである；Ｒ３は、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立してＨである；そしてＲ３はｔ−ＢｕおよびＣＦ３から独立して選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、ビシクロアリールもしくはビシクロヘテロアリールであり、そして該置換基は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６、アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびカルボキシから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、置換もしくは非置換フェニルであり、そして該置換基はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、置換もしくは非置換ピリジルであり、そして該置換基はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は式：
【化５】
2008533154.tif 000075
であり、
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１およびＢ２の各々は、独立してＣＲ４’およびＮである；そして各Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルキル、ハロ、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は式：
【化６】
2008533154.tif 000076
であり、
式中、Ａ５およびＡ８の各々は、独立してＣＲ４’Ｒ４’、ＮＲ４’、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；
Ａ６およびＡ７の各々は、独立してＣＲ４’、ＮＲ４’、ＣＲ４’Ｒ４’もしくはＣＯである；Ｂ３およびＢ４の各々は、独立してＣＲ４’である；Ｒ４’がＣに結合している場合は、各Ｒ４’は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ４’がＮに結合している場合は、各Ｒ４’は、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである；そして破線の結合は単結合もしくは二重結合を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は式：
【化７】
2008533154.tif 000077
であり、
式中、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の各々は、独立してＣＲ４’、ＣＲ４’Ｒ４’、ＣＯ、ＣＳ、Ｎ、ＮＲ４’、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；Ｂ５およびＢ６の各々は、独立してＣＲ４である；Ｒ４’がＣに結合している場合は、各Ｒ４’は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ４’がＮに結合している場合は、各Ｒ４’は、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである；そして破線の結合の各々は独立して単結合もしくは二重結合を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は式：
【化８】
2008533154.tif 000078
であり、
式中、環はＲ４’でさらに置換され得、Ｒ４’は請求項４に記載されているとおりである；そして実現可能である場合は、環ＮはＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換され得る、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は式：
【化９】
2008533154.tif 000079
であり、
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１およびＢ２は、独立してＣＨおよびＮである；そしてＲ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は式：
【化１０】
2008533154.tif 000080
であり、
式中、Ａ５およびＡ８の各々は、独立してＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；そしてＲ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は式：
【化１１】
2008533154.tif 000081
であり、
式中、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の各々は、独立してＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳである；各Ｂ５およびＢ６の各々は、独立してＣＨおよびＮである；各Ｒ４’は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである；そして破線の結合の各々は、独立して単結合もしくは二重結合を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は式：
【化１２】
2008533154.tif 000082
であり、
式中、Ｒ４’は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４’はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４’は−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ｎは１〜３から選択される）である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４’はＣＨ２ＯＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の式：
【化１３】
2008533154.tif 000083
によって示される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにそれらの立体異性体および互変異性体であって、
式中、
Ｗ、Ｚ、ＹおよびＸの各々は、独立してＮもしくはＣＲ４である；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１およびＢ２の各々は、独立してＮもしくはＣＲ４である；
Ｒ３はｔ−ＢｕもしくはＣＦ３である；
各Ｒ４は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールアミノ、アリールＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロもしくはチオである；
そしてＲ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物。
【請求項２６】
以下の式：
【化１４】
2008533154.tif 000084
によって示される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにそれらの立体異性体および互変異性体であって、
式中、
Ａ５およびＡ８の各々は、独立してＣＲ４Ｒ４’、ＮＲ４’、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；
Ａ６およびＡ７の各々は、独立してＣＲ４’、ＮＲ４’、ＣＲ４’Ｒ４’もしくはＣＯである；
Ｂ３およびＢ４の各々は、独立してＣＨである；Ｒ４’がＣに結合している場合は、各Ｒ４’は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ４’がＮに結合している場合は、Ｒ４’の各々は、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである；そして破線の結合は単結合もしくは二重結合を表す；
Ｒ３はｔ−ＢｕもしくはＣＦ３である；
各Ｒ４は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールアミノ、アリールＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロもしくはチオである；
そしてＲ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物。
【請求項２７】
以下の式：
【化１５】
2008533154.tif 000085
によって示される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにそれらの立体異性体および互変異性体であって、
式中、
Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の各々は、独立してＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳである；各Ｂ５およびＢ６は、独立してＣＨである；
各Ｒ４’は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである；そして破線の結合の各々は、独立して単結合もしくは二重結合を表す；
Ｒ３はｔ−ＢｕもしくはＣＦ３である；
各Ｒ４は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールアミノ、アリールＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロもしくはチオである；
そしてＲ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物。
【請求項２８】
以下の式：
【化１６】
2008533154.tif 000086
によって示される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにそれらの立体異性体および互変異性体であって、
式中、
Ｗ、Ｚ、ＹおよびＸの各々は、独立してＮもしくはＣＲ４である；
Ｂ７、Ｂ８およびＢ９の各々は、独立してＣＲ４である；
Ｒ３はｔ−ＢｕもしくはＣＦ３である；
各Ｒ４は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールアミノ、アリールＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロもしくはチオである；
そしてＲ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物。
【請求項２９】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々はＣＲ４である、請求項５、２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの１つはＮであり、残りは独立してＣＲ４である、請求項５、２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺの各々はＣＲ４である、請求項５、２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＷおよびＸの各々はＣＲ４である；ＹおよびＺの各々はＣＲ４’’である、およびＲ４’’は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリハロＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロから選択される、請求項５、２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
各Ｒ４’’は、独立してＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、もしくはＦである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗ、ＸおよびＺの各々はＣＨである；そしてＹはＣ−ＣＨ３、Ｃ−ＣｌもしくはＣ−Ｆである、請求項５、２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４はＨである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
４−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド；
４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミド；
４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−２−メチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミド；
４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）−Ｎ−（メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）２−メチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）２−メチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）２−メチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド；および
（１Ｓ，２Ｓ）２−メチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
薬学的に受容可能な担体および薬学的有効量の請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３８】
前記担体は非経口担体、経口もしくは局所用担体である、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
疾患もしくは状態を予防する、治療する、改善する、もしくは管理するための方法であって、そのような予防、治療、改善もしくは管理を必要とする患者に、予防的もしくは治療的有効量の請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または請求項３７〜３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物を形成するために十分な条件下で、式Ｒ３−Ｌ−Ｃｙ−ＣＯＣｌの化合物を式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物と接触させる工程であって、式中、Ｃｙはアリールもしくはヘテロアリールである、工程を含む、方法。
【請求項４１】
医薬品もしくは薬剤として使用するための、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
ＶＲ１アンタゴニストが必要とされる疾患を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項４３】
前記疾患は、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛、ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背部痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、生理痛、例えば失禁、頻尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患、例えば熱傷、関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症、例えば脳卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患、例えば喘息、発咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支狭窄などの肺疾患、例えば胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの消化器障害、例えば脳血管虚血などの虚血、例えば抗癌化学療法誘発性嘔吐などの嘔吐ならびに肥満症から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
ＶＲ１アンタゴニストが必要とされる疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を有効量の請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは組成物で治療する工程を含む、方法。
【請求項４５】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物と、別の薬理学的に活性な物質との組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物および当該化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物および薬学的組成物を使用して、哺乳動物における、例えば関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞など（を含むが限定されない）の疼痛および炎症関連状態を予防および／または治療するための方法、疼痛症候群（急性および慢性もしくはニューロパシー性）、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪損失）、炎症性腸疾患、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、変形性関節症、および自己免疫障害の治療および予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
身体内の信号伝達経路についての研究は、イオンチャネルの存在を明らかにし、それらが果たす役割の解明を試みてきた。イオンチャネルは２つの顕著な特徴を備える内在性膜タンパク質である：それらは膜電位または化学的リガンドの直接結合などの特定信号によってゲーティング（開閉）され、開かれると、それらはイオンに極めて高速で細胞膜を横断させる。
【０００３】
イオンチャネルには多数のタイプがある。イオンに対する選択性に基づいて、それらはカルシウムチャネル、カリウムチャネル、ナトリウムチャネルなどに分けることができる。カルシウムチャネルは他のタイプのイオンよりカルシウムイオンに対してより透過性であり、カリウムチャネルは他のイオンよりもカリウムイオンを選択し、その他も同様である。イオンチャネルは、それらのゲーティング機構にしたがって分類することもできる。電位依存性イオンチャネルでの開放確率は膜電位に左右されるが、リガンド依存性イオンチャネルでの開放確率は小分子（リガンド）の結合によって調節される。リガンド依存性イオンチャネルはリガンドから信号を受信するので、それらはリガンドにとっての「受容体」であると見なすこともできる。
【０００４】
リガンド依存性イオンチャネルの例には、ｎＡＣｈＲ（ニコチン性アセチルコリン受容体）チャネル、ＧｌｕＲ（グルタミン酸塩受容体）チャネル、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、Ｇタンパク質活性化チャネル、環状ヌクレオチド依存性チャネルなどが含まれる。
【０００５】
一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネルタンパク質は、多数の組織および細胞タイプにおいて発現するタンパク質の大規模かつ多種多様なファミリーを構成する。このチャネルのファミリーは、神経成長因子、フェロモン、嗅覚、血管の音および代謝性ストレスその他への応答を媒介し、そしてチャネルは様々な器官、組織、ならびに非興奮性の、平滑筋およびニューロン細胞を含む細胞タイプにおいて見いだされる。さらに、ＴＲＰ関連チャネルタンパク質は、数種の腫瘍および神経変性障害その他などの数種の疾患に関係している。例えば、Ｍｉｎｋｅ，ら、ＡＰＳｔｒａｃｔｓ  ９：０００６Ｐ（２００２）を参照されたい。
【０００６】
侵害受容器は、特殊な一次求心性ニューロンであり、そして疼痛の感覚を引き起こす一連のニューロンにおける最初の細胞である。これらの細胞内の受容体は、様々な有害な化学的または物理的刺激によって活性化され得る。侵害受容器の本質的な機能には、活動電位を誘発する脱分極への有害な刺激の伝達、一次感覚部位から中枢神経系内のシナプスへの活動電位の伝導、およびシナプス前終末での神経伝達物質放出への活動電位の変換が含まれ、それらは全部がイオンチャネルに依存する。
【０００７】
特に興味深い１つのＴＲＰチャネルタンパク質はバニロイド受容体である。ＶＲ１としても知られるバニロイド受容体は、カプサイシン、熱および酸刺激ならびに脂質二重層代謝（アナンダミド）、およびリポキシゲナーゼ代謝産物を含む一連の様々な刺激によって活性化もしくは感作される非選択性カチオンチャネルである。例えば、Ｓｍｉｔｈ，ら、Ｎａｔｕｒｅ，４１８：１８６−１９０（２００２）を参照されたい。ＶＲ１は一価カチオン間を識別しないが、それはＣａ２＋＞Ｍｇ２＋＞Ｎａ＋＝Ｋ＋＝Ｃｓ＋の透過性順序で二価カチオンに対する顕著な優先性を示す。Ｃａ２＋は、細胞外Ｃａ２＋が特定の化学的もしくは物理的信号への全体的応答を減少させることによってニューロンが特定の刺激に適応するのを可能にさせるプロセスである脱感作を媒介するために、ＶＲ１機能にとって特に重要である。ＶＲ１は、ラット、マウスおよびヒトにおいて一次感覚ニューロン中で高度に発現し、皮膚、骨、膀胱、消化管および肺を含む多数の内臓を刺激する。ＶＲ１は、ＣＮＳ、核、腎臓、胃およびＴ細胞を含む他の神経および非神経組織中でも発現する。ＶＲ１チャネルは、イオンチャネルのＴＲＰファミリーとの最高相同性を備える、６つの膜貫通ドメインを備えるイオンチャネルのスーパーファミリーのメンバーである。
【０００８】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは、熱および酸刺激に対する減少した感覚感受性を有することが証明されている。例えば、Ｃａｔｅｒｉｎａ，ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１４：３０６−３１３（２０００）を参照されたい。これは、ＶＲ１が疼痛応答の発生だけではなく感覚神経の基礎活性の維持にも寄与するという概念を支持している。ＶＲ１アゴニストおよびアンタゴニストは、様々な起源もしくは病因の疼痛、例えば急性、炎症性およびニューロパシー性疼痛、歯痛および頭痛（片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛など）を治療するための鎮痛薬として利用されている。それらは関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞の治療、疼痛症候群（急性および慢性［ニューロパシー性］）、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪損失）、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患および自己免疫障害、腎障害、肥満症、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認知、うつ病、不安、血圧、脂質障害、変形性関節症、およびアテローム硬化症の治療および予防のための抗炎症薬としても有用である。
【０００９】
そこで本発明の化合物などの、バニロイド受容体と相互作用する化合物は、これらの状態を治療または予防または改善する際に重要な役割を果たすことができる。
【００１０】
様々な構造の広範囲のバニロイド化合物、例えば特許文献１および特許文献２、特許文献３および特許文献４に開示された化合物は当該分野において公知である。バニロイド化合物もしくはバニロイド受容体モジュレータの特に著明な例は、胡椒植物から単離されるカプサイシンもしくはトランス８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド、カプサゼピン（非特許文献１）およびオルバニルもしくはＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）オレアミド（非特許文献２）である。
【００１１】
特許文献５は、高選択性および高親和性でバニロイド受容体、具体的にはカプサイシンもしくはＶＲ１受容体としても知られるＩ型バニロイド受容体と結合するジアリールピペラジンおよび関連化合物を開示している。これらの化合物は、慢性および急性疼痛状態、掻痒および尿失禁の治療において有用であると言われている。
【００１２】
特許文献６、特許文献７および特許文献８は、バニロイド受容体に対する高親和性を有する化合物は胃十二指腸潰瘍を治療するために有用であることを示唆している。
【００１３】
２００５年５月２６日に公開された、本願と同一所有権者による特許文献９は、ＶＲ−１アンタゴニストとしての活性が証明されており、ＶＲ−１活性に関連する状態を治療するために有用であることが示唆されている一連の化合物を開示している。
【００１４】
特許文献１０および特許文献１１はどちらも、鎮痛性、中枢神経系、および向精神薬活性を示すと言われている一連の３−ウレイドピロリジンについて記載している。これらの特許は、具体的には、化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニルウレアおよび１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレアを各々開示している。特許文献１２および特許文献１３は、肥満症などのＮＰＹ受容体サブタイプＹ５に関連する障害および疾患の治療において有用であると述べられている一連のピラゾール誘導体を開示している。特許文献１２は、詳細には化合物５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドについて開示している。特許文献１３は、具体的には、化合物５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを開示している。
【００１５】
特許文献１４は、一連のピペラジン誘導体について記載している。本出願は、具体的には、化合物Ｎ−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミドについて開示している。
【００１６】
本発明者らは、本発明で特定の化合物がＶＲ−Ｉアンタゴニストとして驚くべき効能および選択性を有することを見いだした。本発明の化合物は、特定の化合物が改善された水溶性および代謝安定性を示すので、ＶＲ−Ｉアンタゴニストとして特に有益であると見なされている。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０３４７０００号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０４０１９０３号明細書
【特許文献３】英国特許出願公開第２２２６３１３号明細書
【特許文献４】国際公開第９２／０９２８５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０８２２１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／１６３１７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／１６３１８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／１６３１９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５／０４６６８３号パンフレット
【特許文献１０】米国特許第３，４２４，７６０号明細書
【特許文献１１】米国特許第３，４２４，７６１号明細書
【特許文献１２】国際公開第０１／６２７３７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第００／６９８４９号パンフレット
【特許文献１４】独国特許出願公開第２５０２５８８号明細書
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，１９９７，４７９１
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，１９９３，２５９５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の要旨
本明細書に規定した化合物などの化合物は、ＶＲ１カチオンチャネルなどの哺乳動物イオンチャネルを修飾し得ることが本発明で見いだされている。したがって、本化合物は、全身性投与による鎮痛活性を備える強力なＶＲ１アンタゴニストである。本発明の化合物は、より少ない毒性、良好な吸収、優れた半減期、良好な溶解度、低タンパク質結合親和性、少ない薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの減少した阻害活性、減少したＱＴ延長および良好な代謝安定性を示す可能性がある。この所見は、治療的価値を有する新規な化合物を導く。これは有効成分として本発明の化合物を有する薬学的組成物およびそれらの様々な起源もしくは病因の疼痛、例えば急性、慢性、炎症性およびニューロパシー性疼痛、歯痛および頭痛（例えば片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）などであるがそれらに限定されない、哺乳動物におけるある範囲の状態を治療する、予防する、もしくは改善するための使用もまた導く。
【００１８】
したがって、本発明の第１態様では、インビボでイオンチャネルを修飾し得る、式Ｉ：
【００１９】
【化１７】
2008533154.tif 000003
（式中、
Ｗ、Ｚ、ＹおよびＸの各々は、独立してＮもしくはＣＲ４である；
Ｌは、置換もしくは非置換シクロアルキルである；
Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、ビシクロアリールもしくはビシクロヘテロアリールである；
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、もしくはヘテロ基である；
各Ｒ４は、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロもしくはチオである）を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにそれらの立体異性体および互変異性体が開示される。
【００２０】
したがって、本発明の第２態様では、インビボでイオンチャネルを修飾し得る、式Ｉ：
【００２１】
【化１８】
2008533154.tif 000004
（式中、
Ｗ、Ｚ、ＹおよびＸの各々は、独立してＮもしくはＣＲ４である；
Ｌは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたシクロアルキルである；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびカルボキシで置換されたアリール、ヘテロアリール、ビシクロアリールもしくはビシクロヘテロアリールである；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである；
各Ｒ４は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールアミノ、アリールＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロもしくはチオである）を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにそれらの立体異性体および互変異性体が開示される。
【００２２】
本発明のまた別の実施形態では、式Ｉの化合物、Ｌはシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｌは、置換もしくは非置換シクロプロピルである。また別の特定の実施形態では、Ｌは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたシクロプロピルである。
【００２３】
本発明のまた別の実施形態では、インビボでイオンチャネルを修飾し得る、式ＩＡ：
【００２４】
【化１９】
2008533154.tif 000005
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｘ、ＹおよびＲ１は式Ｉについて記載されたとおりである；ＡはＣＲ５Ｒ６である；Ｒ３、Ｒ３’Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立して水素、置換もしくは非置換脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロ基から選択される）を有する化合物が開示される。
【００２５】
本発明のまた別の実施形態では、式ＩＡ：
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｘ、ＹおよびＲ１は、式Ｉについて記載したとおりである；ＡはＣＲ５Ｒ６である；Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；およびＲ３は、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）の化合物。
【００２６】
本発明のまた別の実施形態では、式ＩＡ：
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｘ、ＹおよびＲ１は、式Ｉについて記載したとおりである；ＡはＣＲ５Ｒ６である；Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立してＨである；Ｒ３’はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；およびＲ３は、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）の化合物。
【００２７】
本発明のまた別の実施形態では、式ＩＡ：
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｘ、ＹおよびＲ１は、式Ｉについて記載したとおりである；ＡはＣＲ５Ｒ６である；Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立してＨである；Ｒ３’はＨおよびハロから選択される；およびＲ３は、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）の化合物。
【００２８】
本発明のまた別の実施形態では、式ＩＡ：
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｘ、ＹおよびＲ１は式Ｉについて記載したとおりである；ＡはＣＲ５Ｒ６である；Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立してＨである；そしてＲ３およびＲ３’の各々はＣｌである）の化合物。
【００２９】
本発明のまた別の実施形態では、式ＩＡ：
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｘ、ＹおよびＲ１は、式Ｉについて記載したとおりである；ＡはＣＲ５Ｒ６である；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立してＨである；そしてＲ３は、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）の化合物。
【００３０】
本発明のまた別の実施形態では、式ＩＡ：
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｘ、ＹおよびＲ１は式Ｉについて記載したとおりである；ＡはＣＲ５Ｒ６である；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６の各々は、独立してＨである；そしてＲ３は、独立して選択されたｔ−ＢｕおよびＣＦ３である）の化合物。
【００３１】
本発明のまた別の実施形態では、式ＩおよびＩＡ（式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、ビシクロアリールもしくはビシクロヘテロアリールである）の化合物。１つの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換フェニルもしくはピリジルである；そして置換基は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびカルボキシから選択される。
【００３２】
さらにまた別の特定の実施形態では、式ＩおよびＩＡの化合物に関して、Ｒ１は置換もしくは非置換の：
【００３３】
【化２０】
2008533154.tif 000006
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１およびＢ２は、独立してＣＲ４’およびＮである；Ｒ４’の各々は、独立してＨ、置換もしくは非置換低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、またはヒドロキシアルキルである）であり得る。また別の実施形態では、Ｒ４’の各々は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、またはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３４】
さらにまた別の特定の実施形態では、式ＩおよびＩＡの化合物に関して、Ｒ１は置換もしくは非置換の：
【００３５】
【化２１】
2008533154.tif 000007
（式中、Ａ５およびＡ８の各々は、独立してＣＲ４’Ｒ４’、ＮＲ４’、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；Ａ６およびＡ７の各々は、独立してＣＲ４’、ＮＲ４’、ＣＲ４’Ｒ４’もしくはＣＯである；Ｂ３およびＢ４の各々は、独立して；Ｒ４’がＣに結合している場合は、各Ｒ４’は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ４’がＮに結合している場合は、各Ｒ４’は、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである；そして破線の結合は単結合もしくは二重結合を表す）であり得る。また別の実施形態では、Ｒ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３６】
さらにまた別の特定の実施形態では、式ＩおよびＩＡの化合物に関して、Ｒ１は置換もしくは非置換の：
【００３７】
【化２２】
2008533154.tif 000008
（式中、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の各々は、独立してＣＲ４’、ＣＲ４’Ｒ４’、ＣＯ、ＣＳ、Ｎ、ＮＲ４’、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；Ｂ５およびＢ６の各々は、独立してＣＲ４’である；Ｒ４’がＣに結合している場合は、各Ｒ４’は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ４’がＮに結合している場合は、各Ｒ４’は、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである；そして破線の結合は独立して単結合もしくは二重結合を表す）であり得る。また別の実施形態では、Ｒ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３８】
さらにまた別の特定の実施形態では、式ＩおよびＩＡの化合物に関して、Ｒ１は置換もしくは非置換の：
【００３９】
【化２３】
2008533154.tif 000009
（式中、環はＲ４’でさらに置換され得、Ｒ４’は先行段落に記載されているとおりである；そして実現可能である場合は、環ＮはＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換され得る）であり得る。
【００４０】
さらにまた別の特定の実施形態では、式ＩおよびＩＡの化合物に関して、Ｒ１は置換もしくは非置換の：
【００４１】
【化２４】
2008533154.tif 000010
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１およびＢ２は、独立してＣＨおよびＮである；そしてＲ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである）であり得る。
【００４２】
さらにまた別の特定の実施形態では、式ＩおよびＩＡの化合物に関して、Ｒ１は置換もしくは非置換の：
【００４３】
【化２５】
2008533154.tif 000011
（式中、Ａ５およびＡ８の各々は、独立してＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；そしてＲ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである）であり得る。
【００４４】
さらにまた別の特定の実施形態では、式ＩおよびＩＡの化合物に関して、Ｒ１は置換もしくは非置換の：
【００４５】
【化２６】
2008533154.tif 000012
（式中、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１は、独立してＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳである；各Ｒ４’は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである；そして破線の結合の各々は、独立して単結合もしくは二重結合を表す）であり得る。
【００４６】
さらにまた別の特定の実施形態では、式ＩおよびＩＡの化合物に関して、Ｒ１は式：
【００４７】
【化２７】
2008533154.tif 000013
（式中、Ｒ４’は先行段落に記載されたとおりである）であり得る。
【００４８】
１つの特定の実施形態では、式ＩおよびＩＡの化合物に関して、Ｒ１は先行段落に記載されたとおりであり、Ｒ４’はアルキルもしくは置換アルキルである。さらにまた別の実施形態では、Ｒ４’は置換アルキルである。さらにまた別の特定の実施形態では、Ｒ４’はヒドロキシアルキルである。さらにまた別の特定の実施形態では、Ｒ４’はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルもしくはヒドロキシプロピルである。さらにまた別の特定の実施形態では、Ｒ４’はヒドロキシメチルである。
【００４９】
１つの特定の実施形態では、式ＩおよびＩＡの化合物に関して、Ｒ１は式：
【００５０】
【化２８】
2008533154.tif 000014
である。
【００５１】
式ＩおよびＩＡの化合物では、Ｒ１は置換もしくは非置換の：
【００５２】
【化２９】
2008533154.tif 000015
であり得る。
【００５３】
さらにまた別の特定実施形態では、式ＩおよびＩＡの化合物に関して、Ｒ１は式：
【００５４】
【化３０】
2008533154.tif 000016
であり得る。
【００５５】
式ＩおよびＩＡの化合物では、Ｗ、Ｚ、ＸおよびＹは例えば各々がＣＲ４、具体的にはＣＨを表し得る。または、Ｘは、ＮおよびＷを表し得、ＺおよびＹは各々ＣＲ４を表し得る。また化合物の別の例示的なセットでは、Ｘ、ＹおよびＺの各々はＣＲ４，具体的にはＣＨを表す。また化合物の別の例示的なセットでは、ＷはＮである。化合物のさらにまた別の例示的なセットでは、ＹはＮである。
【００５６】
式ＩおよびＩＡの化合物のまた別の例示的なセットでは、Ｗ、ＸおよびＺの各々はＣＲ４、具体的にはＣＨを表し、ＹはＣＲ４’’を表す。この例示的なセットでは、Ｒ４’’は、例えば置換アルキル、ハロ、スルホン、アルコキシ、もしくはアミノを表す。詳細には、Ｒ４’’は置換アルキルもしくはハロを表すことができる。より詳細には、Ｒ４’’は、メチル、クロロ、トリフルオロメチルもしくはフルオロであり得る。
【００５７】
式ＩおよびＩＡの化合物のまた別の例示的なセットでは、ＷおよびＸはＣＲ４、具体的にはＣＨを表し、ＹおよびＺの各々はＣＲ４’’を表す。この例示的なセットでは、Ｒ４’’は、例えば置換アルキル、ハロ、アルコキシ、もしくはアミノを表し得る。詳細には、Ｒ４’’は置換アルキルもしくはハロを表し得る。より詳細には、Ｒ４’’は、メチル、トリフルオロメチル、クロロもしくはフルオロであり得る。
【００５８】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【００５９】
【化３１】
2008533154.tif 000017
（式中、
Ｗ、Ｚ、ＹおよびＸの各々は、独立してＮもしくはＣＲ４である；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１およびＢ２の各々は、独立してＮもしくはＣＲ４である；Ｒ３はｔ−ＢｕもしくはＣＦ３である；各Ｒ４は式Ｉに記載したとおりである；そしてＲ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキルである）によるアミド化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにそれらの立体異性体および互変異性体を提供する。１つの特定の実施形態では、Ｂ５およびＢ６の各々は、独立してＣＨおよびＮである。
【００６０】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩもしくはＩＶ：
【００６１】
【化３２】
2008533154.tif 000018
（式中、Ａ５およびＡ８の各々は、独立してＣＲ４’Ｒ４’、ＮＲ４’、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；Ａ６およびＡ７の各々は、独立してＣＲ４’、ＮＲ４’、ＣＲ４’Ｒ４’もしくはＣＯである；Ｂ３およびＢ４の各々は、独立してＣＲ４’である；Ｒ４’がＣに結合している場合は、Ｒ４’の各々は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、もしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ４’がＮに結合している場合は、Ｒ４’の各々は、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである；そして破線の結合は単結合もしくは二重結合を表す；Ｒ３はｔ−ＢｕもしくはＣＦ３である；各Ｒ４は式Ｉについて記載したとおりである；そしてＲ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキルである）によるアミド化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにそれらの立体異性体および互変異性体を提供する。
【００６２】
さらにまた別の実施形態では、本発明は式ＩＶ（式中、Ｒ３はｔ−ＢｕもしくはＣＦ３である；ＸおよびＷは独立してＣ−Ｈである；ＺおよびＹは、独立してＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＭｅもしくはＣ−ＯＭｅである；Ｂ３およびＢ４は、独立してＣＲ４’もしくはＮである；Ａ５およびＡ８の各々は、独立してＣＲ４’Ｒ４’、ＮＲ４’、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；Ａ６およびＡ７の各々は、独立してＣＲ４’、ＮＲ４’、ＣＲ４’Ｒ４’もしくはＣＯである；Ｒ４’の各々は、独立してＨ、置換もしくは非置換アルキルもしくはアリールである；そして破線の結合の各々は独立して単結合もしくは二重結合を表す）によるアミド化合物を提供する。
【００６３】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、式ＩＶＡ
【００６４】
【化３３】
2008533154.tif 000019
（式中、Ｒ３はｔ−ＢｕもしくはＣＦ３である；ＸおよびＷは、独立してＣ−Ｈである；ＺおよびＹは、独立してＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＭｅもしくはＣ−ＯＭｅである；Ｂ３およびＢ４は、独立してＣＲ４’である；そしてＡ５およびＡ８は、独立してＯもしくはＮＨである）によるアミド化合物を提供する。１つの特定の実施形態では、式ＩＶもしくはＩＶＡの化合物に関して、Ｂ３およびＢ４の各々は、独立してＣＨおよびＮである。
【００６５】
１つの特定実施形態では、式ＩＶまたはＩＶＡの化合物に関して、Ａ５およびＡ８はどちらもＯであり得る。１つの特定の実施形態では、式ＩＶまたはＩＶＡの化合物に関して、Ａ５およびＡ８はどちらもＮＨであり得る。１つの特定の実施形態では、式ＩＶまたはＩＶＡの化合物に関して、Ａ５はＯであり得、Ａ８はＮＨであり得る。１つの特定の実施形態では、式ＩＶまたはＩＶＡの化合物に関して、Ａ５はＮＨであり得、Ａ８はＯであり得る。
【００６６】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、式Ｖ：
【００６７】
【化３４】
2008533154.tif 000020
（式中、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の各々は、独立してＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳである；Ｂ５およびＢ６の各々は、独立してＣＲ４である；各Ｒ４’は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである；破線の結合の各々は単結合もしくは二重結合を表す；Ｒ３はｔ−ＢｕもしくはＣＦ３である；各Ｒ４は式Ｉに記載したとおりである；そしてＲ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキルである）によるアミド化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにそれらの立体異性体および互変異性体を提供する。１つの特定の実施形態では、Ｂ５およびＢ６の各々は、独立してＣＨおよびＮである。
【００６８】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、式ＶＩ：
【００６９】
【化３５】
2008533154.tif 000021
（式中、Ｗ、Ｚ、ＹおよびＸの各々は、独立してＮもしくはＣＲ４である；Ｂ７、Ｂ８およびＢ９の各々は、独立してＣＲ４である；Ｒ３はｔ−ＢｕもしくはＣＦ３である；各Ｒ４は式Ｉに記載したとおりである；そしてＲ４’はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキルである）によるアミド化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにそれらの立体異性体および互変異性体を提供する。１つの特定の実施形態では、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９の各々は、独立してＣＨおよびＮである。
【００７０】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩ−ＶＩの化合物に関して、ＹおよびＺはどちらもＣ−Ｈであり得る。また別の特定の実施形態では、式ＩＩ−ＶＩの化合物に関して、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＣ−ＦもしくはＣ−Ｃｌである。また別の特定の実施形態では、式ＩＩ−ＶＩの化合物に関して、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＣ−Ｆである。また別の特定の実施形態では、式ＩＩ−ＶＩの化合物に関して、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＣ−Ｃｌである。また別の特定の実施形態では、式ＩＩ−ＶＩの化合物に関して、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＣ−ＭｅもしくはＣ−ＯＭｅである。１つの特定の実施形態では、式ＩＩ−ＶＩの化合物に関して、ＹおよびＺはどちらもＣ−Ｆであり得る。１つの特定の実施形態では、式ＩＩ−ＶＩの化合物に関して、ＹおよびＺはどちらもＣ−Ｃｌであり得る。
【００７１】
また別の特定の実施形態では、式ＩＩ−ＶＩの化合物では、Ｗ、Ｚ、ＸおよびＹは例えば各々がＣＲ４、具体的にはＣＨを表し得る。または、Ｘは、ＮおよびＷを表し得、ＺおよびＹは各々ＣＲ４を表し得る。また化合物の別の例示的なセットの例では、Ｘ、ＹおよびＺの各々はＣＲ４、具体的にはＣＨを表す。化合物の別の例示的なセットでは、ＷはＮである。化合物のまた別の例示的なセットでは、ＹはＮである。
【００７２】
式ＩＩ−ＶＩの化合物の別の例示的なセットでは、Ｗ、ＸおよびＺの各々はＣＲ４、具体的にはＣＨを表し、ＹはＣＲ４’’を表す。この例示的なセットでは、Ｒ４’’は、例えば置換アルキル、ハロ、アルコキシ、もしくはアミノを表す。詳細には、Ｒ４’’は置換アルキルもしくはハロを表すことができる。より詳細には、Ｒ４‘’は、メチル、クロロもしくはフルオロであり得る。
【００７３】
式ＩＩ−ＶＩの化合物の別の例示的なセットでは、ＷおよびＸの各々はＣＲ４、具体的にはＣＨを表し、ＹおよびＺの各々はＣＲ４’’を表す。この例示的なセットでは、Ｒ４‘’は、例えば置換アルキル、ハロ、アルコキシ、もしくはアミノを表し得る。詳細には、Ｒ４’’は置換アルキルもしくはハロを表し得る。より詳細には、Ｒ４‘’は、メチル、クロロもしくはフルオロであり得る。
【００７４】
式ＩＩ−ＶＩによるある実施形態では、ＷおよびＸの各々はＮもしくはＣＲ４であり、ＹおよびＺの各々はＮもしくはＣＲ４’’であり、各Ｒ４’’は、独立して水素、アルキル、トリハロアルキルおよびハロから選択される。ある実施形態では、各Ｒ４’’は、独立してＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、もしくはＦである。ある実施形態では、各Ｒ４はＨである。
【００７５】
式ＩＩ−ＶＩによるある実施形態では、Ｗ、Ｘ、およびＺの各々はＮもしくはＣＨであり、そしてＹはＣ−ＣＨ３、Ｃ−Ｃｌ、もしくはＣ−Ｆである。
【００７６】
式ＩＩ−ＶＩによるある実施形態では、Ｒ４’はヒドロキシル置換アルキルである。式ＩＩ−ＶＩによるある実施形態では、Ｒ４’は−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ｎは１〜６から選択される）である。式ＩＩ−ＶＩによるある実施形態では、Ｒ４’はＣＨ２ＯＨである。
【００７７】
また別の特定の実施形態では、本発明の化合物は規定されており、本明細書の以下で表１に規定されている、当該化合物の包括的リストから選択できる。この表は、合成されている、もしくは合成できる、そして１群として、インビボでイオンチャネルを修飾する能力において証明されている、そしてそれによりカプサイシンおよびバニロイド受容体に関連付けて本明細書に記載した治療用途において機能する２０種の化合物を含有している。
【００７８】
本発明の化合物は、炎症性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症を治療するために有用である。それらは、ニューロパシー性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症（例えば、三叉神経性もしくは疱疹性神経痛、糖尿病性ニューロパシー、灼熱痛、交感神経性で維持された疼痛および腕神経叢剥離などの除神経後症候群）を治療するためにも有用である。本発明の化合物は、関節炎を治療するための抗炎症薬として、ならびにパーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪損失）、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患および自己免疫障害、腎障害、肥満症、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認知、うつ病、不安、血圧、脂質障害、およびアテローム硬化症を治療するための薬剤としても有用である。
【００７９】
１つの態様では、本発明は、インビボでイオンチャネルを修飾し得る化合物を提供する。そのように修飾される代表的なイオンチャネルには、バニロイドチャネルなどのカチオンチャネルを含む、電位依存性チャネルおよびリガンド依存性チャネルが含まれる。
【００８０】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物、および医薬上の担体、賦形剤もしくは希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明のこの態様では、薬学的組成物は本明細書に記載した１つまたは複数の化合物を含むことができる。
【００８１】
また別の態様では、特に本明細書に列挙した状態の影響を受けやすい、または罹患しているヒトならびに下等哺乳動物種を含む哺乳動物を治療するための方法が開示されるが、詳細にはそのような状態は例えば関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪損失）、炎症性腸疾患、および自己免疫障害に関連する可能性があり、方法は有効量の１つまたは複数の上記の薬学的組成物を投与する工程を含んでいる。
【００８２】
また別の治療態様の方法では、本発明は、疼痛応答を発生させる状態または感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関連する状態の影響を受けやすい、または罹患している哺乳動物を治療する方法を提供する。化合物は、様々な起源もしくは病因の疼痛、例えば急性の炎症性疼痛（変形性関節症および関節リウマチに関連する疼痛など）；様々なニューロパシー性疼痛症候群（ヘルペス後神経痛、三叉神経性神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、ｐｏｓｔ−ｍａｓｅｃｔｏｍｙ疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶニューロパシー、および化学療法誘発性およびその他の医原性ニューロパシーなど）；内臓痛（例えば、胃食道反射性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、および様々な婦人科および泌尿器科疾患に関連する疼痛）、歯痛および頭痛（片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛など）を治療するための鎮痛薬として使用される。
【００８３】
治療方法の追加の態様では、本発明は、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症などの神経変性疾患および障害；神経炎症によって媒介される、もしくは結果として神経炎症を生じる例えば外傷性脳損傷、脳卒中、および脳炎などの疾患および障害；例えばうつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害、てんかんおよび発作障害などの中枢神経媒介性の神経精神病疾患および障害；例えば尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏性、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、過活動膀胱などの前立腺、膀胱および腸の機能不全；例えばアレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器および気道疾患および障害；炎症によって媒介される、もしくは結果として炎症を生じる例えば関節リウマチおよび変形性関節症など疾患および障害；心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム硬化症；例えば乾癬などの疥癬／掻痒；脱毛症（毛髪損失）；肥満症；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；および腎障害の影響を受けやすい、または罹患している哺乳動物を治療する方法であって、その状態を治療する、またはその状態を予防する有効量の上記の１つまたは複数の薬学的組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００８４】
追加の態様では、本発明は、本明細書で以下に開示する代表的な合成プロトコールおよび経路を用いて、本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
【００８５】
他の目的および利点は、以下の例示的図面と結び付けることにより、以下の詳細な説明の考察から当業者には明白になるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８６】
発明の詳細な説明
定義
化合物、当該化合物を含有する薬学的組成物、ならびに当該化合物および組成物を使用する方法について記載する場合は、以下の用語は他に示さない限り以下の意味を有する。以下に定義する成分のいずれも様々な置換基で置換できること、および各々の定義はそれらの範囲内にそのような置換成分を含むことが意図されていることもまた理解されたい。非限定的例として、そのような置換基は、例えば、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノを含むことができる。
【００８７】
「アシル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されているように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を意味する。代表的な例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００８８】
「アシルアミノ」は、ラジカル−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されているように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）を意味する。代表的な例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００８９】
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルである）を意味する。
【００９０】
「置換アルケニル」には、本明細書の「置換（された）」の定義に言及された基が含まれ、詳細には、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、および詳細には、１〜３個の置換基を有するアルケニル基を意味する。
【００９１】
「アルコキシ」は、基−ＯＲ（式中、Ｒはアルキルである）を意味する。特定のアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが含まれる。
【００９２】
「置換アルコキシ」には、本明細書の「置換（された）」の定義に言及された基が含まれ、詳細には、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、および詳細には１〜３個の置換基を有するアルコキシ基を意味する。
【００９３】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒは水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであり、そしてＲ’はアルキルもしくはシクロアルキルである）を意味する。
【００９４】
「脂肪族」は、構成成分の炭素原子の直鎖状、分枝状もしくは環状配置および芳香族不飽和の不在を特徴とするヒドロカルビル有機化合物もしくは基を意味する。脂肪族化合物には、制限なく、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルおよびアルキニレンが含まれる。脂肪族基は、典型的には、１もしくは２〜約１２個の炭素原子を有する。
【００９５】
「アルキル」は、詳細には約１１個までの炭素原子、より詳細には低級アルキルとして、１〜８個の炭素原子およびさらにより特には１〜６個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。炭化水素鎖は、直鎖状または分枝状のいずれであってもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどの基によって例示される。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「アルキル」には、以下に定義しているように、「シクロアルキル」もまた含まれる。
【００９６】
「置換アルキル」には、本明細書の「置換（された）」の定義に言及された基が含まれ、詳細には、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、および詳細には、１〜３個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００９７】
「アルキレン」は、直鎖状または分枝状であり得る約１１個までの炭素原子およびより詳細には１〜６個の炭素原子を有する二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００９８】
「置換アルキレン」には、本明細書の「置換（された）」の定義に言及された基が含まれ、詳細には、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、および詳細には、１〜３個の置換基を有するアルキレン基を意味する。
【００９９】
「アルケニル」は、直鎖状または分枝状であり得、少なくとも１個の、詳細には１〜２つのオレフィン性不飽和の部位を有する好ましくは約１１個までの炭素原子、詳細には２〜８個の炭素原子、およびより詳細には、２〜６個の炭素原子を有する一価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基を意味する。特定のアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換ビニルなどが含まれる。
【０１００】
「アルケニレン」は、直鎖状または分枝状であり得、少なくとも１個の、詳細には１〜２つのオレフィン性不飽和の部位を有する好ましくは約１１個までの炭素原子、より詳細には２〜６個の炭素原子を有する二価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などの基によって例示される。
【０１０１】
「アルキニル」は、直鎖状または分枝状であり得、少なくとも１個の、詳細には１〜２つのアルキニル不飽和の部位を有する好ましくは約１１個までの炭素原子、より詳細には２〜６個の炭素原子を有するアセチレン性不飽和ヒドロカルビル基を意味する。アルキニル基の特定の非限定的例には、アセチレン性、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。
【０１０２】
「置換アルキニル」には、本明細書の「置換（された）」の定義に言及された基が含まれ、詳細には、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、および詳細には、１〜３個の置換基を有するアルキニル基を意味する。
【０１０３】
本明細書で使用する「アルカノイル」もしくは「アシル」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒは上記に定義しているように、水素もしくはアルキルである）を意味する。
【０１０４】
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子からの１個の炭素原子の除去によって導かれる一価芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどに由来する基が含まれるがそれらに限定されない。詳細には、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を含む。
【０１０５】
「置換アリール」には、本明細書の「置換（された）」の定義に言及された基が含まれ、詳細には、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、および詳細には、１〜３個の置換基を有するアリール基を意味する。
【０１０６】
「縮合アリール」は、第２アリール環もしくは脂肪族環と共通する２つの環状炭素を有するアリールを意味する。
【０１０７】
「アルカリール」は、上記に定義したように、１つまたは複数のアルキル基で置換された、上記に定義したアリール基を意味する。
【０１０８】
「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」は、上記に定義したように、１つまたは複数のアリール基で置換された、上記に定義したアルキル基を意味する。
【０１０９】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基（式中、「アリール」は上記に定義したとおりである）を意味する。
【０１１０】
「アルキルアミノ」は、基アルキル−ＮＲ’ＲＲ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素およびアルキルから選択される）を意味する。
【０１１１】
「アリールアミノ」は、基アルキル−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素、アリールおよびヘテロアリールから選択される）を意味する。
【０１１２】
「アルコキシアミノ」は、基−Ｎ（Ｈ）ＯＲ（式中、Ｒは本明細書に定義しているように、アルキルもしくはシクロアルキル基を表す）を意味する。
【０１１３】
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（式中、アルコキシは本明細書に定義しているとおりである）を意味する。
【０１１４】
「アルキルアリールアミノ」は、ラジカル−ＮＲＲ’（式中、Ｒは本明細書に定義しているように、アルキルもしくはシクロアルキル基、Ｒ’はアリールを表す）を意味する。
【０１１５】
「アルキルスルホニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは本明細書に定義しているように、アルキルもしくはシクロアルキル基を表す）を意味する。代表的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【０１１６】
「アルキルスルフィニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは本明細書に定義しているように、アルキルもしくはシクロアルキル基を表す）を意味する。代表的な例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【０１１７】
「アルキルチオ」は、ラジカル−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されているように、任意で置換され得る本明細書に定義しているアルキルもしくはシクロアルキル基である）を意味する。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが含まれるが、それらに限定されない。
【０１１８】
「アミノ」は、ラジカル−ＮＨ２を意味する。
【０１１９】
「置換アミノ」には、本明細書の「置換（された）」の定義に言及した基が含まれ、詳細には基−Ｎ（Ｒ）２（式中、各Ｒは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から選択され、両方のＲ基は結合してアルキレン基を形成する）を意味する。両方のＲ基が水素である場合は、−Ｎ（Ｒ）２はアミノ基である。
【０１２０】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ（式中、各Ｒは、独立して水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルであり、Ｒ基は結合してアルキレン基を形成する）を意味する。
【０１２１】
「アミノカルボニルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ（式中、各Ｒは、独立して水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、または２つのＲ基は結合してアルキレン基を形成する）を意味する。
【０１２２】
「アミノカルボニルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ（式中、各Ｒは、独立して水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、またはＲ基は結合してアルキレン基を形成する）を意味する。
【０１２３】
「アリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−アリールラジカル（式中、アリールアルキルは上記に定義したとおりである）を意味する。
【０１２４】
「アリールアミノ」は、ラジカル−ＮＨＲ（式中、Ｒは本明細書に定義しているように、アリール基を表す）を意味する。
【０１２５】
「アリールオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール（式中、アリールは本明細書に定義しているとおりである）を意味する。
【０１２６】
「アリールスルホニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは本明細書に定義しているように、アリールもしくはヘテロアリール基を表す）を意味する。
【０１２７】
「アジド」は、ラジカル−Ｎ３を意味する。
【０１２８】
「ビシクロアリール」は、親ビシクロ芳香族環系の単一炭素原子からの１個の炭素原子の除去によって導かれる一価芳香族炭化水素基を意味する。典型的なビシクロアリール基には、インダン、インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンなどに由来する基が含まれるが、それらに限定されない。詳細には、アリール基は、８〜１１個の炭素原子を含む。
【０１２９】
「ビシクロヘテロアリール」は、親ビシクロ複素環式芳香族環系の単一原子からの１個の水素原子の除去によって導かれる一価ビシクロ複素環式芳香族基を意味する。典型的なビシクロヘテロアリール基には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズインダゾール、ベンズジオキサン、クロメン、クロマン、シノリン、フタラジン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、ナフチリジン、ベンゾキサジアゾール、プテリジン、プリン、ベンゾピラン、ベンゾピラジン、ピリドピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンなどに由来する基が含まれるが、それらに限定されない。好ましくは、ビシクロヘテロアリール基は、９〜１１員のビシクロヘテロアリール基であり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾールおよびベンゾジオキサンに由来する基である。
【０１３０】
「カルバモイル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２（式中、各Ｒは、本明細書に定義されているように任意で置換され得る、独立して水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアリールである）を意味する。
【０１３１】
「カルボキシ」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【０１３２】
「カルボキシアミノ」は、ラジカル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【０１３３】
「シクロアルキル」は、３〜約１０個の炭素原子を有する、そして任意で１〜３個のアルキル基で置換され得る縮合環系および架橋環系を含む単一環式環もしくは複数の縮合環を有する環状ヒドロカルビル基を意味する。そのようなシクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどの単一環状構造、およびアダマンタニルなどの複数環状構造が含まれる。
【０１３４】
「置換シクロアルキル」には、本明細書の「置換（された）」の定義に言及された基が含まれ、詳細には、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、および詳細には、１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。
【０１３５】
「シクロアルコキシ」は、基−ＯＲ（式中、Ｒはシクロアルキルである）を意味する。そのようなシクロアルコキシ基には、例えば、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが含まれる。
【０１３６】
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子を有する、そして縮合環系および架橋環系を含む単一環式環もしくは複数の縮合環を有する、および少なくとも１つ、および特には１〜２つの部位のオレフィン性不飽和を有する環状ヒドロカルビル基を意味する。そのようなシクロアルケニル基には、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどの単一環状構造が含まれる。
【０１３７】
「置換シクロアルケニル」には、本明細書の「置換（された）」の定義に言及された基が含まれ、詳細には、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、および詳細には、１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を意味する。
【０１３８】
「縮合シクロアルケニル」は、第２脂肪族もしくは芳香族環と共通する２つの環状炭素原子を有する、そしてシクロアルケニル環へ芳香族性を付与するために配置されたオレフィン性不飽和を有するシクロアルケニルを意味する。
【０１３９】
「シアナト」は、ラジカル−ＯＣＮを意味する。
【０１４０】
「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを意味する。
【０１４１】
「ジアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、本明細書に定義しているように、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を表す）を意味する。
【０１４２】
「エテニル」は、置換もしくは非置換−（Ｃ＝Ｃ）−を意味する。
【０１４３】
「エチレン」は、置換もしくは非置換−（Ｃ−Ｃ）−を意味する。
【０１４４】
「エチニル」は、−（Ｃ≡Ｃ）−を意味する。
【０１４５】
「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。好ましいハロ基はフルオロもしくはクロロのいずれかである。
【０１４６】
「ヒドロキシ」は、ラジカル−ＯＨを意味する。
【０１４７】
「ニトロ」は、ラジカル−ＮＯ２を意味する。
【０１４８】
「置換（された）」は、１つまたは複数の水素原子が各々独立して同一もしくは相違する置換基で置換されている基を意味する。典型的な置換基には、−Ｘ、−Ｒ１４、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ１４Ｒ１５、＝ＮＲ１４、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５および−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５（式中、各Ｘは独立してハロゲンである；各Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８であるか、または任意でＲ１８およびＲ１９はそれらがどちらも結合している原子と一緒にシクロヘテロアルキルもしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する；およびＲ１８およびＲ１９は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルである）が含まれるが、それらに限定されない。
【０１４９】
代表的な置換アリールの例には以下：
【０１５０】
【化３６】
2008533154.tif 000022
が含まれる。
【０１５１】
これらの式では、Ｒ６’およびＲ７’のうちの１つは水素であり得、Ｒ６’およびＲ７’のうちの少なくとも１つは、各々独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択される；またはＲ６’およびＲ７’は結合して、任意でＮ、ＯもしくはＳの群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する、５〜８個の炭素原子の環式環（飽和もしくは未飽和）を形成し得る。Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換もしくはヘテロアルキルなどである。
【０１５２】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用する場合は、その化合物もしくは基内の１つまたは複数の炭素原子が窒素、酸素、もしくは硫黄ヘテロ原子で置換されていることを意味する。ヘテロは、１〜５個、および詳細には１〜３個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばシクロヘテロアルキル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニルなどの上述したヒドロカルビル基のいずれにも適用できる。
【０１５３】
「ヘテロアリール」は、親複素環式芳香族環系の単一原子からの１個の水素原子の除去によって導かれる一価複素環式芳香族基を意味する。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれるが、それらに限定されない。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜２０員のヘテロアリール基であり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンに由来する基である。
【０１５４】
代表的なヘテロアリールの例には以下：
【０１５５】
【化３７】
2008533154.tif 000023
（式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから選択される）が含まれる。
【０１５６】
代表的なシクロヘテロアルキルの例には以下：
【０１５７】
【化３８】
2008533154.tif 000024
（式中、各Ｘは、ＣＲ４２、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される；および各Ｙは、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され、Ｒ６’はＲ２である）が含まれる。
【０１５８】
代表的なシクロヘテロアルケニルの例には以下：
【０１５９】
【化３９】
2008533154.tif 000025
（式中、各Ｘは、ＣＲ４２、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される；および各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される）が含まれる。
【０１６０】
置換を含有するヘテロ原子を有する代表的なアリールの例には以下：
【０１６１】
【化４０】
2008533154.tif 000026
（式中、各Ｘは、Ｃ−Ｒ４、ＣＲ４２、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される；および各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択される）が含まれる。
【０１６２】
「ヘテロ置換基」は、本発明の化合物のＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹもしくはＺの直接上にある置換基として存在するＲ４Ｃ基内のＲ４として存在し得る、または化合物内に存在する「置換」アリールおよび脂肪族基内の置換基として存在し得るハロ、Ｏ、ＳもしくはＮ原子含有官能基を意味する。
【０１６３】
ヘテロ置換基の例には以下の：
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、
−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＮ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｒ−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ、−ＣＯＯＲ、
−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＣＯＮＲＯＲ、
−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ−Ｓ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ
（式中、各Ｒは独立して、任意で置換基を備えるアリールもしくは脂肪族である）が含まれる。Ｒ基を含有するヘテロ置換基の中で、好ましいのは本明細書に定義しているアリールおよびアルキルＲ基を有する物質である。好ましいヘテロ置換基は上記に列挙した置換基である。
【０１６４】
本明細書で使用するとき、用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含有する安定な複素環非芳香族環および縮合環を意味する。縮合複素環系は、炭素環系を含むことができるが、１つの複素環さえ含めばよい。複素環の例には、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが含まれるがそれらに限定されず、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の基と任意で置換された以下の具体的例：
【０１６５】
【化４１】
2008533154.tif 000027
に示されている。置換基には、例えば、ラクタムおよび尿素誘導体を提供するカルボニルもしくはチオカルボニルが含まれる。例では、Ｍは、ＣＲ７、ＮＲ２、Ｏ、もしくはＳである；ＱはＯ、ＮＲ２もしくはＳである。Ｒ７およびＲ８は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立して選択される。
【０１６６】
「ジヒドロキシホスホリル」は、ラジカル−ＰＯ（ＯＨ）２を意味する。
【０１６７】
「置換ジヒドロキシホスホリル」には、本明細書の「置換（された）」の定義に言及した基が含まれ、詳細にはジヒドロキシホスホリルラジカルを意味し、ヒドロキシル基の一方もしくは両方が置換されている。適切な置換基については以下で説明する。
【０１６８】
「アミノジヒドロキシホスホリル」は、ラジカル−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２を意味する。
【０１６９】
「置換アミノヒドロキシホスホリル」には、本明細書の「置換（された）」の定義に言及した基が含まれ、詳細にはアミノヒドロキシホスホリルを意味し、アミノ基は１つまたは２つの置換基で置換されている。適切な置換基については以下で説明する。ある実施形態では、ヒドロキシル基もまた置換され得る。
【０１７０】
「チオアルコキシ」は、基−ＳＲ（式中、Ｒはアルキルである）を意味する。
【０１７１】
「置換チオアルコキシ」には、本明細書の「置換（された）」の定義に言及された基が含まれ、詳細には、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、および詳細には、１〜３個の置換基を有するチオアルコキシ基を意味する。
【０１７２】
「スルファニル」は、ラジカル−ＨＳを意味する。「置換スルファニル」は、ＲＳ−（式中、Ｒは本明細書に記載した任意の置換基である）などのラジカルを意味する。
【０１７３】
「スルホニル」は、二価ラジカル−Ｓ（Ｏ２）−を意味する。「置換スルホニル」は、Ｒ−（Ｏ２）Ｓ−（式中、Ｒは本明細書に記載した任意の置換基である）などのラジカルを意味する。「アミノスルホニル」もしくは「スルホンアミド」は、ラジカルＨ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−を意味し、「置換アミノスルホニル」、「置換スルホンアミド」は、Ｒ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−（式中、各Ｒは独立して本明細書に記載した任意の置換基である）などのラジカルを意味する。
【０１７４】
「スルホン」は、基−ＳＯ２Ｒを意味する。特定の実施形態では、ＲはＨ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０１７５】
「チオアリールオキシ」は、基−ＳＲ（式中、Ｒはアリールである）を意味する。
【０１７６】
「チオケト」は、基＝Ｓを意味する。
【０１７７】
「チオール」は、基−ＳＨを意味する。
【０１７８】
有機合成の分野の当業者は、それが芳香族であっても非芳香族であっても、安定な、化学的に実現可能な複素環内のヘテロ原子の最大数は、環のサイズ、不飽和度およびヘテロ原子の価数によって決定されることを理解しているであろう。一般に、複素環は、複素環式芳香族環が化学的に実現可能かつ安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を有することができる。
【０１７９】
「薬学的に受容可能な」は、米連邦もしくは州政府の規制官庁によって承認されている、または米国薬局方もしくは動物、およびより詳細にはヒトにおいて使用するために一般に認められている他の薬局方に列挙されていることを意味している。
【０１８０】
「薬学的に受容可能な塩」は、薬学的に受容可能な、そして親化合物の所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いて形成された酸付加塩；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸を用いて形成された酸付加塩；または（２）親化合物内に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換されている、または例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成された塩が含まれる。塩には、例えば、単なる例ではあるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および化合物が塩基性官能基を含有する場合は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの非毒性有機もしくは無機酸の塩がさらに含まれる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」は、酸性官能基の非毒性の許容されるカチオン性対イオンを意味する。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【０１８１】
「薬学的に受容可能なビヒクル」は、本発明の化合物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤もしくは担体を意味する。
【０１８２】
「予防する」もしくは「予防」は、疾患もしくは障害を獲得するリスクの減少（すなわち、疾患の臨床症状の少なくとも１つが、疾患に曝露させられる、もしくは素因がある可能性があるがその疾患の症状を未だ経験もしくは提示していない被験者において発生しないようにすること）を意味する。
【０１８３】
「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、加溶媒分解によってまたは生理学的条件下で、インビボで医薬上活性である本発明の化合物になる本発明の化合物の誘導体を含む化合物を意味する。そのような例には、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【０１８４】
「溶媒和物」は、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒と関連している化合物の形態を意味する。従来の溶媒には、水、エタノール、酢酸などが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶形態で調製でき、溶媒和もしくは水和することができる。適切な溶媒和物には、例えば水和物などの薬学的に受容可能な溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。
【０１８５】
「被験者」にはヒトが含まれる。用語「ヒト」、「患者」および「被験者」は、本明細書では互換的に使用される。
【０１８６】
「治療有効量」は、疾患を治療するために被験者に投与された場合に疾患に対してそのような治療を行うのに十分で特定の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療対象の被験者の年齢、体重などに依存して変動することがある。
【０１８７】
任意の疾患もしくは障害の「治療する」または「治療」は、１つの実施形態では疾患もしくは障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を停止もしくは減少させる）ことを意味する。また別の実施形態では、「治療する」もしくは「治療」は、被験者によって認識されない可能性がある少なくとも１つの物理的パラメータを緩和することを意味する。また別の実施形態では、「治療する」もしくは「治療」は、物理的に（例、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例、物理的パラメータの安定化）、またはその両方で、疾患もしくは障害を調節することを意味する。また別の実施形態では、「治療する」もしくは「治療」は、疾患もしくは障害の発現の遅延を意味する。
【０１８８】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態では哺乳動物生体内でしばしば溶解度、組織適合性、または遅延性放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照されたい）。プロドラッグには、例えば親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物で置換されたアミンもしくは非置換アミン、または酸無水物、または混合無水物との反応によって調製されたアミドなどの当業者に周知である酸誘導体が含まれる。本発明の化合物にぶら下がっている酸性基に由来する単純な脂肪族もしくは芳香族エステル、アミドおよび無水物は好ましいプロドラッグである。一部の場合には、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル）などの二重エステルタイプのプロドラッグを調製するのが望ましいことがある。好ましくは、本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、およびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルである。
【０１８９】
同一の分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは順序または空間内のそれらの原子の配列において相違する化合物は「異性体」と呼ばれることも理解されたい。空間内のそれらの原子の配列において相違する異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【０１９０】
相互の鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、相互に重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれている。例えば化合物が不斉中心を有する場合は、それは４つの相違する基に結合されており、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−シーケンシング規則によって、または分子が偏光の平面を回転し、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）もしくは（−）−異性体）と称される方法によって説明される。キラル化合物は、個別エナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在することができる。同等比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれている。
【０１９１】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態にある、そして水素原子および電子の転移において変わる化合物を意味する。そこで、２つの構造はπ電子および原子（通常はＨ）の移動を通して平衡状態になることがある。例えば、エノールおよびケトンは、それらが酸もしくは塩基いずれかを用いた処理によって迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸もしくは塩基を用いた処理によって同様に形成されるアシ−およびニトロ−形態のフェニルニトロメタンである。代表的なエノール−ケト構造および平衡状態を以下に例示する：
【０１９２】
【化４２】
2008533154.tif 000028
互変異性体形態は、対象とする化合物の最適な化学反応性および生物学的活性の達成に重要な可能性がある。
【０１９３】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し得る；当該化合物は、このために個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として生成できる。他に示さない限り、本明細書および特許請求項における特定の化合物についての説明もしくは命名法は、個々のエナンチオマーおよびラセミ混合物、さもなければそれらの混合物の両方を含むことが意図されている。原子の空間的配置の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該分野において周知である。
【０１９４】
化合物
本明細書において上記で述べたように、本発明の化合物は、哺乳動物における広範囲の状態、特に、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞を予防および／または治療するため、疼痛症候群（急性および慢性もしくはニューロパシー性）、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪損失）、炎症性腸疾患、ならびに自己免疫障害もしくは状態の治療および予防のために有用である。
【０１９５】
本明細書に記載した本発明をより十分に理解できるように、本発明に典型的な化合物を表している以下の構造について述べる。これらの例は具体的に述べることだけを目的としており、決して本発明を限定すると見なすべきではないことを理解されたい。
【０１９６】
したがって、特定の化合物の更なる群が提供される。そこで、本明細書の上記で考察するように、インビボでイオンチャネルを修飾し得る適当な化合物は以下の表１に列挙した化合物から選択することができ、以前に証明されたように、または薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグ；およびそれらの立体異性体および互変異性体の形態で調製することができる。すべてのそのような変異体は本明細書に企図されており、本発明の範囲内に含まれる。
【０１９７】
ある態様では、本発明は、上述の式による化合物のプロドラッグおよび誘導体を提供する。プロドラッグは、開裂可能な基を有し、加溶媒分解によってまたは生理学的条件下で、インビボで医薬上活性である本発明の化合物になる本発明の化合物の誘導体である。そのような例には、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【０１９８】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態では哺乳動物生体内でしばしば溶解度、組織適合性、または遅延性放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照されたい）。プロドラッグには、例えば親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物で置換されたアミンもしくは非置換アミン、または酸無水物、または混合無水物との反応によって調製されたアミドなどの当業者に周知である酸誘導体が含まれる。本発明の化合物にぶら下がっている酸性基に由来する単純な脂肪族もしくは芳香族エステル、アミドおよび無水物は好ましいプロドラッグである。一部の場合には、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル）などの二重エステルタイプのプロドラッグを調製するのが望ましいことがある。好ましくは、本発明の化合物のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、およびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルである。
【０１９９】
アッセイ方法
慢性狭窄傷害モデル（ＣＣＩモデル）：
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（２７０〜３００ｇ；Ｂ．Ｗ．，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、日本国つくば市）を使用する。慢性狭窄傷害モデル（ＣＣＩ）の手術は、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｘｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．ａｎｄ  Ｘｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ，３３：８７−１０７，１９８８）によって記載された方法によって実施する。手短には、動物はペントバルビタールナトリウム（６４．８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を用いて麻酔し、大腿二頭筋を通しての鈍的切開により左総坐骨神経を大腿中央部の高さで露出させる。その三分枝に近位の坐骨神経の一部分を付着組織から取り外し、４本の結紮糸（４−０シルク）で約１ｍｍの間隔を空けてその周囲でゆるく縛る。偽手術は、坐骨神経結紮を除いてＣＣＩ手術と同様に実施する。手術の２週間後に、後肢の足蹠面へのｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｈａｉｒｓ（ＶＦＨｓ）の適用によって機械的胃痛症を評価する。応答を引き出すために必要とされるＶＦＨの最小量の力を後肢逃避閾値（ＰＷＴ）として記録する。ＶＦＨ試験は、投与の０．５、１および２時間後に実施する。実験データは、クルスカル・ワリス（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）検定を用い、その後に多重比較のためにはダン検定（Ｄｕｎｎ’ｓ  ｔｅｓｔ）を用いて、または対の比較のためにはマン・ホイットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）Ｕ検定を行なって分析する。
【０２００】
Ｃａｃｏ−２細胞透過性
Ｃａｃｏ−２細胞透過性は、Ｓｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７６３（１９９７）に記載された方法によって測定する。
【０２０１】
Ｃａｃｏ−２細胞は、１４日間にわたりフィルタ支持体（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳマルチウエルインサートシステム）上で増殖させる。培養培地を頂端膜および側底膜区画の両方から取り出し、単層を事前に加温した０．３ｍＬの頂端膜バッファおよび１．０ｍＬの側底膜バッファと一緒に５０サイクル／分で３７℃のシェーカー水浴中で０．７５時間にわたりプレインキュベートする。頂端膜バッファは、ハンクス平衡食塩液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＭＥＳ生物学的バッファ、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）からなる。側底膜バッファは、ハンクス平衡食塩液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ生物学的バッファ、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）からなる。プレインキュベーションの終了時に、培地を除去し、バッファ中の試験化合物溶液（１０μＭ）を頂端膜区画に添加する。新鮮側底膜バッファを含有するウエルに挿入物を移し、１時間にわたりインキュベートする。バッファ中の薬物濃度は、ＬＣ／ＭＳ分析によって測定する。
【０２０２】
流量（Ｆ、質量／時間）は、レシーバ側の基質の累積出現の勾配から計算し、見掛けの透過性計数（Ｐａｐｐ）は以下の方程式：
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
（式中、ＳＡは輸送のためには表面積（０．３ｃｍ２）であり、ＶＤはドナー容積（０．３ｍＬ）であり、ＭＤはｔ＝０でのドナー側の薬物の総量である）から計算する。全データは、２つのインサートの平均値を表している。単層の完全性は、Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ輸送によって決定される。
【０２０３】
ヒトドフェチリド（ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ）結合
ＨＥＲＧ生成物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する２ＭのＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調整した１０倍容量の５０ｍＭのＴｒｉｓバッファ中に懸濁させることができる。細胞は、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを（最高出力で２０秒間にわたり）用いてホモジナイズし、４℃で２０分間にわたり４８，０００ｇで遠心する。ペレットを同一方法でもう１回再懸濁させ、ホモジナイズし、遠心分離する。結果として生じた上清を排出し、最終ペレットを再懸濁させ（１０倍容量の５０ｍＭのＴｒｉｓバッファ）、２０秒間にわたり最高出力でホモジナイズする。膜ホモジネートからアリコート作製し、使用時まで−８０℃で保存する。アリコートは、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  ＲａｐｉｄキットおよびＡＲＶＯ  ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ社）を用いるタンパク質濃度決定のために使用する。すべての操作、ストック液、および装置は、常に氷上で維持する。飽和アッセイのために、実験は総量２００μＬ中で実施する。飽和は、２０μＬの［３Ｈ］−ドフェチリドおよび１６０μＬの膜ホモジネート（１ウエル当たり２０〜３０μｇのタンパク質）を室温で６０分間にわたり、全結合もしくは非特異的結合のために最終濃度（２０μＬ）での１０μＭドフェチリドの不在下または存在下で、各々でインキュベートすることによって決定する。全インキュベーションは、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞採取器を用いる、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）に浸漬したガラスファイバー製濾紙に通した高速真空濾過に続いて、５０ｍＭのＴｒｉｓバッファ（２５℃でｐＨ７．５）を用いた２回の洗浄によって終了させる。受容体結合放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳ計数器を用いた液体シンチレーション計数によって定量する。
【０２０４】
競合アッセイのために、化合物を半対数フォーマットで４点希釈として９６ウエルのポリプロピレン製プレート内で希釈する。全希釈は最初にＤＭＳＯ中で実施し、次に最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるように１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓバッファ（ｐＨ７．５、２５℃で）内へ移す。化合物はアッセイプレート３枚に分注する（４μＬ）。全結合および非特異的結合ウエルは、各々最終濃度のビヒクルおよび１０μＭドフェチリドとして６ウエルにセットアップする。放射性リガンドは５．６×の最終濃度で調製し、この溶液を各ウエルに添加する（３６μＬ）。アッセイは、ＹＳｉポリ−Ｌ−リシンＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μＬ、１ｍｇ／ウエル）および膜（１１０μＬ、２０μｇ／ウエル）の添加によって開始する。インキュベーションは、室温で６０分間持続する。ビーズを安定させるために、プレートをさらに３時間室温でインキュベートする。受容体結合放射能は、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンタで計数することによって定量する。
【０２０５】
ＨＥＲＧアッセイ
電気生理学的試験のためには、ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を使用する。ＨＥＫ細胞内のこのチャネルの安定なトランスフェクションのための方法は、別の場所で見いだすことができる（Ｚ．  Ｚｈｏｕら、１９９８，Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，７４，ｐｐ２３０−２４１）。実験の前日に、細胞を培養フラスコから採取し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含む標準最小必須培地（ＭＥＭ）中のガラス製カバースリップ上にプレーティングする。プレーティングした細胞は、９５％のＯ２／５％のＣＯ２の大気下で維持した３７℃のインキュベータ内に保存する。細胞は採取の１５〜２８時間後に試験する。
【０２０６】
ＨＥＲＧ電流は、全細胞モードで標準パッチクランプ技術を用いて試験する。実験中に、細胞を、以下の組成（（ｍＭ）；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４とする）の外部標準溶液を用いて灌流する。全細胞は、以下の組成（（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ  ５、ＫＯＨを用いてｐＨ７．２とする）の内部標準溶液を充填すると、１〜３ＭΩの抵抗を有するパッチクランプ増幅器およびパッチピペットを用いて記録する。その後の実験のために容認できるのは、１５ＭΩ未満のアクセス抵抗および＞１ＧΩのシール抵抗を備える細胞だけである。直列抵抗補正は最高８０％まで適用する。漏出減算は実施しない。しかし、容認可能なアクセス抵抗は、記録された電流の大きさおよび安全に使用できる直列抵抗補正のレベルに依る。全細胞立体配置の達成、およびピペット溶液（＞５分間）を用いた細胞透析のための十分な時間をおいた後に、細胞が膜電流を誘発するための標準電位プロトコールを適用する。電位プロトコールは以下のとおりである。膜は、１，０００ｍｓにわたり−８０ｍＶ〜＋４０ｍＶの保持電位から脱分極する。この後に保持電位への下行電位傾斜（速度０．５ｍＶ／ｍｓｅｃ）による復帰が続く。電位プロトコールは、全実験を通して４秒毎に持続的に細胞に適用する（０．２５Ｈｚ）。傾斜中の約−４０ｍＶで誘発されたピーク電流の振幅を測定する。安定な、誘発された電流反応が外部標準溶液中で入手されると、ビヒクル（外部標準溶液中の０．５％  ＤＭＳＯ）を蠕動ポンプによって１０〜２０分間にわたって適用する。ビヒクルコントロール条件において誘発された電流反応の振幅における変化が最小であることを前提にして、０．３、１、３、１０ｍＭのいずれかの試験化合物を１０分間の期間にわたり適用する。１０分間の期間には、その間に供給溶液がチューブを通過して溶液リザーバからポンプを介して記録チャンバへ流れる時間が含まれる。細胞の化合物溶液への曝露時間は、チャンバーウエル内の薬物濃度が規定濃度に到達してから５分間を超える。続いて可逆性を評価するための１０〜２０分間の洗浄期間が存在する。最後に、細胞は、非感受性の内因性電流を評価するために、特異的ＩＫｒブロッカーである高用量のドフェチリド（５ｍＭ）に曝露させる。
【０２０７】
全実験は、室温（２３±１℃）で実施する。誘発された膜電流はコンピュータにてオンラインで記録し、５００〜１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）でフィルタリングし、パッチクランプ増幅器および特異的データ分析ソフトウエアを使用して１〜２ＫＨｚでサンプリングする。一般に約−４０ｍＶで発生するピーク電流振幅は、コンピュータにてオフラインで測定する。
【０２０８】
振幅の１０回の数値の相加平均はビヒクルコントロール条件下および薬物の存在下で計算する。各実験におけるＩＮの減少率（％）は、以下の式：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００（式中、ＩＤは薬物の存在下での平均電流値であり、ＩＣはコントロール条件下での平均電流値である）を用いて正規化された電流値によって得る。各薬物濃度もしくは時間適合コントロールについて個別実験を実施し、各実験における相加平均を試験の結果として定義する。
【０２０９】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）中の半減期
試験化合物（１μＭ）は、３７℃の９６ディープウエルプレート上で、１００ｍＭのリン酸カリウムバッファ（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と一緒にインキュベートする。反応混合液を非Ｐ４５０群およびＰ４５０群の２つの群に分割する。ＮＡＤＰＨは、Ｐ４５０群の反応混合液にのみ加える。Ｐ４５０群のサンプルのアリコートは０、１０、３０、および６０分後の時点に収集するが、このとき０分の時点は、ＮＡＤＰＨがＰ４５０群の反応混合液中に加えられる時点を示している。非Ｐ４５０群のサンプルのアリコートは、１０分前および６５分後の時点に収集する。収集したアリコートは、内部標準を含有するアセトニトリル溶液を用いて抽出する。沈降したタンパク質を遠心分離機内で回転させて沈降させる（２，０００ｒｐｍ、１５分間）。上清中の化合物濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって測定する。
【０２１０】
半減期値は、時間に対する化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数をプロットすることによって得る。全時点を通しての最良適合線の勾配は代謝速度（ｋ）を生じさせる。これは、以下の方程式
半減期＝ｌｎ２／ｋ
を用いて半減期値に変換する：
モノ−ヨード酢酸塩（ＭＩＡ）誘発性ＯＡモデル
６週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系（ＳＤ、Ｊａｐａｎ  ＳＬＣ社またはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ社）ラットにはペントバルビタールで麻酔をする。ＭＩＡの注射部位（膝）を剃毛し、７０％エタノールで清浄化する。２５ｍＬのＭＩＡ溶液もしくは食塩水は２９Ｇニードルを用いて右膝関節内に注射する。右（損傷）および左（未処置）膝関節を通しての体重分布に関節損傷が及ぼす作用は、インキャパシタンステスタ（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ社、英国ノーフォーク）を用いて評価する。各後肢が発揮した力はグラム（ｇ）単位で測定する。体重負荷（ＷＢ）欠損は、各足に載せられた重量の相違によって決定される。ラットは、ＭＩＡ注射２０日後までは週１回ＷＢを測定するようにトレーニングする。化合物の鎮痛作用は、ＭＩＡ注射２１日後に測定する。化合物の投与前に、ＷＢ欠損の「事前値」を測定する。化合物の投与後、ＷＢ欠損の減衰を鎮痛作用として決定する。
【０２１１】
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）はラットにおいて温熱性および機械性痛覚過敏を誘発した
温熱性痛覚過敏
雄性６週齢のＳＤ系ラットを使用する。１００μＬの流動パラフィン（Ｗａｋｏ社、日本国大阪）中の完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、３００ｍｇのヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ社、ミシガン州）をラットの後肢の足蹠面に注射する。ＣＦＡ注射の２日後、温熱性痛覚は、足蹠試験装置（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ社、イタリー国バレーゼ）を用いて、以前に記載された方法（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９８８）によって決定する。ラットは、任意の刺激を行なう前の少なくとも１５分間は試験環境に馴化させる。放射熱を後肢の足蹠表面に適用し、後肢逃避潜時（ＰＷＬ、秒）を決定する。放射熱は、１０〜１５秒間の安定なＰＷＬを生成するように調整する。試験化合物は、体重１００ｇ当たり０．５ｍＬの用量で投与する。ＰＷＬは、薬物投与の１、３もしくは５時間後に測定する。
【０２１２】
機械性痛覚過敏
雄性４週齢のＳＤ系ラットを使用する。１００μＬの流動パラフィン（Ｗａｋｏ社、日本国大阪）中のＣＦＡ（３００ｍｇのヒト結核菌Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ社、ミシガン州））をラットの後肢の足蹠面に注射する。ＣＦＡ注射の２日後、機械性痛覚過敏は、無痛覚計（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ社、イタリー国バレーゼ）を用いて、圧力に対する後肢逃避閾値（ＰＷＴ、ｇ）によって決定する。動物を穏やかに拘束し、プラスチック製チップを介して後肢の背面に圧力を徐々に増加させながら適用する。後肢逃避を引き出すために必要とされる圧力を決定する。試験化合物は、体重１００ｇ当たり０．５ｍＬの用量で投与する。ＰＷＴは、薬物投与の１、３もしくは５時間後に測定する。
【０２１３】
酸刺激アッセイ
細胞内カルシウム濃度における酸誘発性変化は、ＦＤＳＳ６０００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ社、日本国）、蛍光イメージングシステムを用いて監視することができる。静止用バッファ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳが補給されたＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中の細胞懸濁液を室温の暗室条件下で１５分間にわたり様々な濃度の試験化合物または静止用バッファ（バッファコントロール）と一緒にプレインキュベートする。細胞はＦＤＳＳ６０００によって刺激溶液（最終アッセイバッファであるＭＥＳが補給されたＨＢＳＳ、ｐＨ５．８）へ自動的に加える。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値は、酸刺激後にバッファコントロールサンプルによって示された増加の半分から決定する。
【０２１４】
ラットにおける静脈内および経口投与後の化合物の薬物動態学的評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットは、実験開始前の少なくとも２４時間にわたり馴化させる。馴化期間中に、全動物には飼料および水を任意に摂取させる。しかし実験開始の少なくとも１２時間前には動物用ケージから試料を取り除くが、水は取り除かない。実験初期３時間中は、動物には水だけを任意に摂取させる。静脈内および経口投与について少なくとも各３匹の動物を試験する。静脈内製剤のためには、化合物は、３％のジメチルスルホキシド、４０％のＰＥＧ４００および残りのパーセンテージの４０％（ｗ／ｖ）Ｃａｐｔｉｓｏｌ水溶液の混合液中に溶解する（０．２５〜１ｍｇ／ｍＬ）。経口用製剤のためには、本発明の化合物を５％の１０％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０水溶液および９５％の０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液の混合液中に溶解させる（２ｍｇ／ｍＬ）。投与前に動物の体重を計測する。決定した体重を使用して各動物の用量を計算する。
【０２１５】
用量（ｍＬ／ｋｇ）＝１ｍｇ／ｋｇ／製剤濃度（ｍｇ／ｍＬ）
製剤濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ未満である場合には、用量は約２ｍＬ／ｋｇである。ＰＯ群ラットには、５ｍｇ／ｋｇの用量レベルを達成するために経口チューブを通して典型的には２．５ｍＬ／ｋｇの用量で投与する。ＩＶ投与については、頸静脈カテーテルを介して投与の２、５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０、および１４４０分後に血液サンプルを収集する（ヘパリン加シリンジを使用する）。ＰＯ投与については、頸静脈カテーテルを介して投与前および投与の５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０、および１４４０分後に血液サンプルを収集する（ヘパリン加シリンジを使用する）。各時点において動物から約２５０μＬの血液を得る。脱水を防止するために等量の０．９％生理食塩液を補充する。全血液サンプルは、遠心分離時まで氷上で維持する。次に血液サンプルを４℃で１０分間にわたり１４，０００ｒｐｍで遠心分離し、上方血漿相を清潔なバイアルに移し、−８０℃で保存する。結果として生じる血漿サンプルは、次に液体クロマトグラフィ−タンデム質量分析法によって分析する。血漿サンプルおよび投与溶液を測定した後、血漿濃度−時間曲線をプロットする。血漿曝露は、時間無限大に外挿した濃度−時間曲線下の面積として計算する（ＡＵＣｉｎｆ）。ＡＵＣｉｎｆを平均化し、個々の動物についての経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）は以下のように計算する：
ＡＵＣｉｎｆ（ＩＶ、平均）／ＡＵＣｉｎｆ（ＰＯ）（それらの各用量レベルに正規化した）
％Ｆは、経口投与された全動物の平均％Ｆとして報告する。
【０２１６】
カルシウムイメージングアッセイ
ＶＲ１タンパク質は、ナトリウムイオン毎におよそ１０個のカルシウムイオンを交換し、その結果としてニューロン膜脱分極および上昇した細胞内カルシウムレベルを生じさせる熱依存性カチオンチャネルである。このために、ＶＲ１受容体での化合物の機能的活性は、後根神経節などのニューロン内の細胞内カルシウムレベルにおける変化を測定することによって決定できる。
【０２１７】
ＤＲＧニューロンは、５％のＰｅｎｓｔｒｅｐ、５％のＧｌｕｔａｍａｘ、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン、５μｇ／ｍＬのｂｌａｓｔｉｃｉｄｅおよび１０％の熱活性化ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地の存在下において、ＰＤＬをコーティングした黒色壁を備える９６ウエルプレート上で増殖させる。アッセイ前に、細胞に、４０分間にわたり３７℃の生理食塩水液中の５μｇ／ｍＬのＦｕｒａ２を添加する。次に細胞は、実験開始前に染料を除去するために生理食塩水で洗浄する。
【０２１８】
プレーティングしたニューロンはＮｉｋｏｎ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＴＥ３００顕微鏡のステージ上のチャンバへ移し、その後に実験を開始する前およそ１０分間にわたりニューロンに安定な蛍光を達成させる。このアッセイは、前処理期とそれに続く処理期の２段階から構成される。第１に、試験化合物の溶液を多弁型灌流システムから細胞へ加える（前処理）。
その後直ちに、カプサイシン（２５０ｎＭ）を２０〜６０秒間の特定期間にわたり試験化合物の存在下で加える（処理）。
【０２１９】
Ｆｕｒａ２は、相対カルシウムイオン濃度を示すために３４０および３８０ｎＭで励起する。実験の全経過を通して波長の変化を測定する。蛍光比は、３４０ｎＭで測定した蛍光を３８０ｎＭで測定した蛍光で割ることによって計算する。データは、Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ社のＳｌｉｄｅｂｏｏｋソフトウエアを用いて収集する。カプサイシン誘発性カルシウム流入を７５％超阻害する全化合物が陽性と見なされる。
【０２２０】
全細胞パッチクランプ電気生理学
後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンは、新生児もしくは成体ラットから回収してポリ−Ｄ−リシンを被覆したガラス製カバースリップ上にプレーティングすることができる。プレーティングしたニューロンは、コンピュータ制御のソレノイド弁型灌流システムを用いて薬物溶液を細胞に加えることができるようにチャンバへ移す。細胞は、標準ＤＩＣ光学機器を用いて画像撮影する。細胞は、細長いガラス電極を用いてパッチ（塊）形成させる。電位固定電気生理学的実験は、ｐＣＬＡＭＰ８ソフトウエアによって制御して増幅させたＡｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐを用いて実施する。
【０２２１】
細胞は全細胞電位クランプ内に配置し、−８０ｍＶの電位で保持し、その間にｇａｐ−ｆｒｅｅ記録モードで膜電流を監視する。コントロールとして３０秒間にわたり５００ｎＭカプサイシンを加える。様々な濃度の試験化合物を３０秒間のカプサイシン適用前１分間にわたり細胞に加える。コントロール実験と薬物陽性カプサイシン実験との相違を使用して各試験化合物の有効性を決定する。カプサイシン誘発性電流を５０％超阻害する全化合物が陽性と見なされる。
【０２２２】
薬学的組成物
医薬品として使用される場合は、本発明のアミド化合物は、典型的には薬学的組成物の形態で投与される。そのような組成物は、製薬学の分野において周知である方法で調製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含むことができる。
【０２２３】
一般に、本発明の化合物は、医薬上有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には医師によって、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況に照らして決定されるであろう。
【０２２４】
本発明の薬学的組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含むがそれらに限定されない非限定的例を含む様々な経路によって投与できる。意図された送達経路に依存して、本発明の化合物は、好ましくは注射用もしくは経口用組成物または全部が経皮的投与用の軟膏、ローション剤もしくはパッチ剤として調製される。
【０２２５】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、またはバルク散剤の形態を取ることができる。しかしより一般的には、組成物は正確な投与を促進するために単位製剤形態で提示される。用語「単位製剤」は、ヒト被験者および他の哺乳動物のための単位用量として適合する物理的に個別の単位を意味しており、各単位は、適切な医薬上の賦形剤と関連付けて、所望の治療作用を生成するために計算された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位製剤形態には、事前に充填された、事前に測定された液体組成物のアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合にはピル剤、錠剤、カプセル剤などが含まれる。そのような組成物では、フランスルホン酸化合物は、通常は少量の成分（重量で約０．１〜約５０％、または好ましくは重量で約１〜約４０％）であり、残りは所望の製剤形を形成するために役立つ様々なビヒクルもしくは担体および加工処理助剤である。
【０２２６】
経口投与のために適合する液剤形態には、バッファ、懸濁化および分散化剤、着色剤、香味料などを備える適切な水性もしくは非水性ビヒクルを含むことができる。固体形態には、例えば、以下の成分：微結晶セルロース、トラガントガムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはコーンスターチなどの錠剤崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバーなどのフレーバー剤、または類似の性質の化合物のいずれかを含むことができる。
【０２２７】
注射用組成物は、典型的には注射用無菌食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野において公知である他の注射用担体である。上記のように、そのような組成物中の活性化合物は、典型的には少量の成分であり、しばしば重量で約０．０５％〜１０％であり、残りは注射用担体などである。
【０２２８】
経皮的組成物は、典型的には、一般に重量で約０．０１〜約２０％、好ましくは重量で約０．１〜約２０％、好ましくは重量で約０．１〜約１０％、およびより好ましくは重量で約０．５〜約１５％の量で有効成分を含有する局所用軟膏もしくはクリーム剤として調製される。軟膏として調製する場合は、有効成分は、典型的にはパラフィン性もしくは水混和性のいずれかの軟膏基剤と結合することができる。または、有効成分は、例えば水中油型クリーム剤基剤を用いてクリーム剤に調製できる。そのような経皮的製剤は当該分野においてよく知られており、一般には、有効成分もしくは製剤の安定性の皮膚浸透を強化するために追加の成分を含んでいる。そのような公知であるすべての経皮的製剤および成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【０２２９】
本発明の化合物は、経皮的器具によって投与することもできる。したがって、経皮的投与は、リザーバもしくは多孔性膜型、または固体マトリックス種類のいずれかのパッチを用いて遂行できる。
【０２３０】
経口投与可能、注射用もしくは局所的に投与可能な組成物のための上述した成分は、代表に過ぎない。その他の材料ならびに加工処理技術などは、本明細書に参照して組み込まれるＰａｒｔ  ８  ｏｆ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。
【０２３１】
本発明の化合物は、徐放性形態で、または徐放性薬物送達系から投与することもできる。代表的な徐放性物質についての説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見いだすことができる。
【０２３２】
以下の製剤の例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示している。しかし本発明は、以下の薬学的組成物には限定されない。
【０２３３】
製剤１−錠剤
式Ｉの化合物は、およそ１：２の重量比にある乾燥ゼラチン結合剤を含む乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。この混合物は打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１錠当たり８０〜９０ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０２３４】
製剤２−カプセル剤
式Ｉの化合物は、およそ１：１の重量比にあるデンプン希釈剤を含む乾燥粉末として混合する。この混合物を２５０ｍｇ用カプセルに充填する（１カプセル当たり１２５ｍｇの活性化合物）。
【０２３５】
製剤３−液剤
式Ｉの化合物（１２５ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、１０番メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通過させ、次に事前に作製した微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの溶液（１１：８９、５０ｍｇ）と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、フレーバーおよび着色料を水で希釈し、攪拌しながら加える。次に総量を５ｍＬとするように十分な水を加える。
【０２３６】
製剤４−錠剤
式Ｉの化合物は、およそ１：２の重量比にある乾燥ゼラチン結合剤を含む乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。この混合物は打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（１錠当たり１５０〜３００ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０２３７】
製剤５−注射剤
式Ｉの化合物はおよそ５ｍｇ／ｍＬの濃度へ無菌緩衝生理食塩水注射用の水性媒体中に溶解または懸濁させる。
【０２３８】
製剤６−局所剤
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で融解させ、次に水（約３７０ｇ）中に溶解させた式Ｉの化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合液を加え、結果として生じた混合液を凝固するまで攪拌する。
【０２３９】
治療方法
本化合物は、哺乳動物における状態を治療するための治療薬として使用する。したがって、本発明の化合物および薬学的組成物は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性、自己免疫および炎症状態を予防および／または治療するための治療薬として利用される。
【０２４０】
治療方法の態様では、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症（毛髪損失）、炎症性腸疾患、ならびに自己免疫障害に関連する状態の影響を受けやすい、または罹患している哺乳動物を治療するための方法であって、有効量の１つまたは複数の上記の薬学的組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０２４１】
また別の治療態様の方法では、本発明は、疼痛応答を発生させる状態または感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関連する状態の影響を受けやすい、または罹患している哺乳動物を治療する方法を提供する。化合物は、様々な起源もしくは病因の疼痛、例えば急性の炎症性疼痛（変形性関節症および関節リウマチに関連する疼痛など）；様々なニューロパシー性疼痛症候群（ヘルペス後神経痛、三叉神経性神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、ｐｏｓｔ−ｍａｓｅｃｔｏｍｙ疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶニューロパシー、および化学療法誘発性およびその他の医原性ニューロパシー）；内臓痛（例えば、胃食道反射性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、および様々な婦人科および泌尿器科疾患に関連する疼痛）、歯痛および頭痛（片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛など）を治療するための鎮痛薬として使用される。
【０２４２】
追加の治療方法の態様では、本発明は、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症などの神経変性疾患および障害；神経炎症によって媒介される、もしくは結果として神経炎症を生じる例えば外傷性脳損傷、脳卒中、および脳炎などの疾患および障害；例えばうつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害、てんかんおよび発作障害などの中枢神経媒介性の神経精神病疾患および障害；例えば尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏性、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、過活動膀胱などの前立腺、膀胱および腸の機能不全；例えばアレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器および気道疾患および障害；炎症によって媒介される、もしくは結果として炎症を生じる例えば関節リウマチおよび変形性関節症など疾患および障害；心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム硬化症；例えば乾癬などの疥癬／掻痒；脱毛症（毛髪損失）；肥満症；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；および腎障害の影響を受けやすい、または罹患している哺乳動物を治療する方法であって、その状態を治療する、またはその状態を予防する有効量の上記の１つまたは複数の薬学的組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０２４３】
注射用量レベルは、すべてが約１〜約１２０時間および詳細には２４〜９６時間について、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲に及ぶ。適正な定常状態レベルを達成するためには、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ以上の事前負荷ボーラスもまた投与できる。最高総用量は、体重４０〜８０ｋｇのヒト患者に対しては約２ｇ／日を超えないと予想されている。
【０２４４】
神経変性および自己免疫状態などの長期間の状態を予防および／または治療するためには、治療レジメンは、通常は多数の月数もしくは年数に伸びるので、患者の便宜性および耐容性のために経口投与が好ましい。経口投与を行なう場合は、１日当たり１〜５回、詳細には２〜４回、および典型的には３回の経口投与が代表的レジメンである。これらの投与パターンを用いると、各投与は約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの化合物もしくはその誘導体を提供するが、好ましい用量は各々が約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇおよび詳細には約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【０２４５】
経皮的用量は、一般に、注射用量を用いて達成される場合と類似もしくは低い血中レベルを提供するように選択される。
【０２４６】
神経変性、自己免疫もしくは炎症状態の開始を予防するために使用される場合は、本発明の化合物もしくはそれらの誘導体は、その状態を発生するリスク状態にある患者に、典型的には以下で説明する用量レベルで医師の勧告および監督下で投与されるであろう。特定状態を発生するリスク状態にある患者には、一般にその状態の家族歴を有する患者、またはその状態を特に発生しやすいことが遺伝学的検査もしくはスクリーニングによって同定されている患者が含まれる。
【０２４７】
本発明の化合物は、単独活性物質として投与できる、または他の活性誘導体を含む他の物質と組み合わせて投与できる。ＶＲ１アンタゴニストは、有用にもまた別の生理学的に活性な化合物と、または特に疼痛の治療において２種以上の他の生理学的に活性な化合物と結合することができる。例えば、ＶＲＩアンタゴニスト、詳細には式（Ｉ）の化合物、または上記に定義したように、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は：
・  オピオイド系鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンもしくはペンタゾシン；
・  非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンもしくはゾメピラック；
・  バルビツール酸塩系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラールもしくはチオペンタール；
・  鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムもしくはトリアゾラム；
・  鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンもしくはクロルシクリジン；
・  鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタクアロンもしくはジクロラルフェナゾン；
・  骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールもしくはオルフレナジン；
・  ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）もしくはその代謝産物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンとの複合製剤）、トピラマート、ネラメキサンもしくはＮＲ２Ｂアンタゴニストを含むペルジンホテル、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジルもしくは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
・  αアドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グァンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、もしくは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・  三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンもしくはノルトリプチリン；
・  鎮痙薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラメートもしくはバルプロ酸塩；
・  タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、詳細にはＮＫ−３、ＮＫ−２もしくはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントもしくは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・  ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
・  ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、もしくはルミラコキシブ；
・  コールタール系鎮痛剤、詳細にはパラセタモール；
・  神経弛緩薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプライド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドーレ（ｐａｒｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）、リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、メクリナータント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）もしくはサリゾタン；
・  β作動薬、例えば、プロプラノロール；
・  局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；
・  コルチコステロイド薬、例えば、デキサメタゾン；
・  ５−ＨＴ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、詳細には５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンもしくはリザトリプタン；
・  ５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
・  コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）もしくはニコチン；
・  Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・  ＰＤＥＶ阻害剤、例えば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１もしくはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・  α−２−δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１ａ，３ａ，５ａ）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
・  カンナビノイド；
・  セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物のデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物のデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン；
・  ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミナンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、詳細には選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ロボキセチン、詳細には（Ｓ，Ｓ）−ロボキセチン；
・  二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物のＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物のデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン；
・  誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール；
・  ２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、もしくはグアニジノエチルジスルフィド；
・  アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
・  プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドもしくは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
・  ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、例えば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）もしくはＤＰＣ−１１８７０；
・  ５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ザイリュートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、もしくは２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
・  ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン；
・  ５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロンなど；
およびその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物から選択される１つまたは複数の薬剤と組み合わせて、同時に、連続的に、または個別に投与できる。
【０２４８】
例えば、特定の疾患もしくは状態を治療するために、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい可能性がある限り、少なくともそのうちの１つが本発明による化合物を含有する２つ以上の薬学的組成物を便宜的に組成物の共投与のために適当であるキットの形態で組み合わせるのが便宜的な可能性があることは本発明の範囲内に含まれる。
【０２４９】
化合物の調製
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製できる。典型的もしくは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合は、他に特に明記しない限り他のプロセス条件もまた使用できることを理解されたい。最高の反応条件は、特定の反応体もしくは使用される溶媒に伴って変動する可能性があるが、そのような条件は当業者がルーチンの最適化手順によって決定できる。
【０２５０】
さらに、当業者には明白であるように、ある官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために従来型の保護基が必要になることがある。特定の官能基に適当な保護基ならびに保護および脱保護に適当な条件の選択は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基、およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中に言及された参考文献の中に記載されている。
【０２５１】
標的化合物は、以下のスキームに記載した公知である反応によって合成できる。生成物は、既知の標準手順によって単離および精製する。そのような手順には、再結晶化、カラムクロマトグラフィもしくはＨＰＬＣが含まれる（が、それらに限定されない）。
【０２５２】
本明細書では、詳細には「一般的合成」および「実施例」では、以下の略語を使用できる：
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ        １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素）
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ      メタノール
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸。
【０２５３】
酸構築ブロックの調製
置換安息香酸の調製
中間体１
４−シクロプロピル−２−メチル安息香酸の調製
【０２５４】
【化４３】
2008533154.tif 000029
メチル４−シクロプロピル−２−メチル安息香酸塩（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２，４３，６９８７−６９９０からの一般的手順を使用した）
メチル４−ブロモ−２−メチル安息香酸塩（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１１２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を窒素下の密封チューブ内で混ぜ合わせ、次にトルエン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２２０μＬ）を１回で加えた。混合液を密封し、１００℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却させた後、混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注入した。水相および有機相を分配させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ２）、濾過し、濾液を真空下で濃縮すると粗油が残った。油を分取薄層クロマトグラフィによって精製して、油として生成物（１３０ｍｇ、６８％）を得た。（我々の手で、出発臭化物および本反応における生成物は、薄層クロマトグラフィによって分析した場合に同一Ｒｆ値を有することに留意されたい）。
【０２５５】
【化４４】
2008533154.tif 000030
４−シクロプロピル−２−メチル安息香酸
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（９０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル４−シクロプロピル−２−メチル安息香酸塩（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１回で加えた。次に混合液を室温で３０分間、次に５０℃で２時間にわたり攪拌した。さらにＨ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（９０ｍｇ）のアリコートを加え、そして混合物を５０℃で一晩攪拌した。有機物を真空下で除去し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。混合物は、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ４〜５に調整し（沈降物が発生する）、次にＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ２））、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、固体として生成物を得た（１１０ｍｇ、９５％）。
【０２５６】
【化４５】
2008533154.tif 000031
中間体２
（２，２−ジクロロシクロプロピル）安息香酸の調製
【０２５７】
【化４６】
2008533154.tif 000032
本化合物は、商業的供給源から購入した。
【０２５８】
中間体３
シス−およびトランス−２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸の調製
パートＩ．シス−およびトランス−メチル２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）安息香酸塩（シス−およびトランス−異性体各々はラセミ混合物であり、２つのエナンチオマーから構成される）
【０２５９】
【化４７】
2008533154.tif 000033
トリフルオロメチルジアゾメタン
注意：生成物は爆発する可能性がある。この反応においては、適正な保護を保証するために爆風シールドおよび金属製容器を使用した−この反応は丸底フラスコ内で実施して別個の漏斗内に分離したが、擦り傷や亀裂がほとんどないガラス製品を選択するために、反応の前に装置を検査した（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４３，６５，１４５８−１４６０に類似する方法）。水（１０ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（４．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を１回で水（２５ｍＬ）およびエーテル（４５ｍＬ）中の２，２，２−塩酸トリフルオロエチルアミン（８．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応容器はテフロン（登録商標）製栓で密封し、混合液を０℃から室温まで攪拌し、さらに３時間にわたり室温で攪拌した。この混合物を次に分液漏斗中で分配させ、生成物を含有するエーテル相をそれ以上精製せずに次の工程でそのまま使用した。生成物の収率は、文献に基づいて、およそ５０％であると推定された（＝３．３２ｇ）。
【０２６０】
シス−およびトランス−ジブチル２−（トリフルオロメチル）シクロプロピルボロン酸塩
Ｅｔ２Ｏ（４５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロジアゾメタン（３．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を３０〜４０分間かけて室温でＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびビニルホウ酸ｄｉｕｔｙｌエステル（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ加えた。およそ１５分間の添加後に、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（４０ｍｇ）のさらなるアリコートを混合物に加えた。２，２，２−トリフルオロメチルジアゾメタンの完全な添加後、ジアゾ化合物の完全な分解を保証するためにさらにパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（約２０ｍｇ）を加えた。混合物をさらに１５分間にわたり室温で攪拌し（この時点までにＰｄ−ブラックは沈降すると思われる）、次にセライトに通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）でフィルタケーキを洗浄した。濾液を真空下で濃縮すると粗油（微量のＰｄ−ブラックもまた出現する）が残留したので、これを次の工程でそのまま使用した。収率は定量的＝４．６ｇであると推定された。
【０２６１】
シス−およびトランス−メチル２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸塩
密封チューブ内のトルエン（４８ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−メチル安息香酸塩（２．１０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびジブチル２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル安息香酸塩（２．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を１０分間にわたり分散させた。リン酸カリウム（６．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）、次にパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を窒素下で１回ずつ混合物に加え、次に水（１．９２ｍＬ）を加えた。混合液を窒素下で密封し、１２０℃に加熱し、一晩攪拌した。室温へ冷却させた後、混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注入した。水相および有機相を分配させ、水相をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮すると異性体生成物を含有する粗油が残った。
【０２６２】
パートＩＩ．シス−およびトランス−メチル２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）安息香酸塩の分離
上記のシス−およびトランス−メチル２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸塩の合成からの粗油を高性能液体クロマトグラフィ（カラムの詳細：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １０μＭ．２５０×２１．２ｍｍ＋ガード）によって２０ｍＬ／分の流量で溶離液としてアセトニトリル／水勾配（２０〜１００％；勾配時間経過については以下を参照）を用いて精製した；
幾何異性体Ａ（高極性の異性体）
幾何異性体Ａが純粋なシス−もしくは純粋トランス−幾何異性体であるかどうかは知られていない。さらに、幾何異性体Ａは２つのエナンチオマーを含有するラセミ混合物であることにも留意されたい。
【０２６３】
【化４８】
2008533154.tif 000034
幾何異性体Ｂ（低極性の異性体）
幾何異性体Ｂが純粋なトランス−もしくは純粋シス−幾何異性体であるかどうかは知られていない。さらに、幾何異性体Ｂは２つのエナンチオマーを含有するラセミ混合物であることにも留意されたい。
【０２６４】
【化４９】
2008533154.tif 000035
【０２６５】
【化５０】
2008533154.tif 000036
パートＩＩＩ．シス−メチル２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）安息香酸塩およびトランス−メチル２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）安息香酸塩の加水分解（シス−およびトランス−異性体各々はラセミ混合物であり、２つのエナンチオマーから構成される）
【０２６６】
【化５１】
2008533154.tif 000037
ＨＰＬＣ分離からの幾何異性体Ｂ
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（８９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸塩（ＨＰＬＣ分離からの幾何異性体Ｂ；１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合液に１回で加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、次に４５℃に加熱して一晩攪拌した。有機物を真空下で除去し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。水相は、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ３〜４に調整し（沈降物が発生する）、次にＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ２）、濾過し、濾液を真空下で濃縮すると固体として生成物が残った。収率は定量的＝１５０ｍｇであると推定された。
【０２６７】
【化５２】
2008533154.tif 000038
２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸幾何異性体Ｂはラセミ混合物であり、２つのエナンチオマーを含有することを留意されたい。
【０２６８】
ＨＰＬＣ分離からの幾何異性体Ａ
混合物を水酸化リチウム溶液の添加直後に４５℃に加熱したことを除いて、幾何異性体Ｂの加水分解のための上記の方法にしたがった。生成物（１１０ｍｇ、７１％）は固体として得た。
【０２６９】
【化５３】
2008533154.tif 000039
２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸幾何異性体Ａはラセミ混合物であり、２つのエナンチオマーを含有することを留意されたい。
【０２７０】
アミン構築ブロックの調製
中間体４
２−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−アミンの調製
【０２７１】
【化５４】
2008533154.tif 000040
２−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−６−ニトロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
（２，３−ジヒドロ−６−ニトロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．２８ｇ、０．００７０ｍｏｌ）を窒素下のフラスコ内へ配置した。このフラスコを氷浴中に配置し、２５ｍＬのＤＭＦを加えた。反応物を０℃で１０分間攪拌し、次に（クロロメチル）シクロプロパン（４４０μＬ、０．００４８ｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間かけて室温に加温し、次にこの混合物にテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム臭化物（１．５３ｇ、０．００４７５ｍｏｌ）へ加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮して油を得た。油を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、固体として黄色固体（０．３３ｇ、５０％）を得た。ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋１）。
【０２７２】
２−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−アミン
２−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−６−ニトロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．３３ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を２０ｍＬのジオキサン中に溶解させた。亜ジチオン酸ナトリウム（２．２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を水（４ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁させ、次にジオキサン溶液へ加えた。反応物を室温で６時間にわたり攪拌した。混合物を濾紙に通して濾過し、濾液を真空下で白色固体へ濃縮した。この固体を１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中に懸濁させ、濾過した。濾液を白色固体へ濃縮し、それ以上精製せずに次の反応のために使用した。標題化合物の収量は０．２９ｇ（９８％）であった。ｍ／ｚ＝２３５．８（Ｍ＋１）。
【０２７３】
中間体５
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルアミンの調製
【０２７４】
【化５５】
2008533154.tif 000041
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
０℃の濃硫酸（１１８ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６．５ｇ、０．０４９ｍｏｌ）の溶液に、＜５℃の温度を維持できるように、濃硫酸（１２ｍＬ）中の濃硝酸（４．９ｍＬ）の溶液を３時間かけて滴下した。この反応混合物をクラッシュ・アイス上に注入し、固体炭酸カリウムを用いて中和した。混合液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、オレンジ色の固体として標題化合物を得た。
【０２７５】
１−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４．５ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１５ｇ）、次にヨードメタン（５．５４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この混合物を水に注入し、エーテルで抽出した（３×２００ｍＬ）。混合したエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、オレンジ色の固体として標題化合物を得た。
【０２７６】
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルアミン
メタノール（１００ｍＬ）中の１−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４．０ｇ、２０．８１ｍＭｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の混合物に２時間かけて１０ＰＳＩで水素添加した。触媒を濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０２７７】
中間体６
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−アミンの調製
【０２７８】
【化５６】
2008533154.tif 000042
６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
臭化ブロモアセチル（１０ｍＬのＣＨＣｌ３中、４．８４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、氷浴冷却を行いながら３０ｍＬのＣＨＣｌ３中の２−アミノ−４−ニトロフェニル（３．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡ、４．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６．７２ｇ、８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。この混合物を、氷浴冷却を行いながら１．５時間にわたり、次に６０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物へ水を加えた。固体が沈降したのでこれを濾過し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として生成物（３．４５ｇ、８９％）を得た。
【０２７９】
６−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
Ｐｄ／Ｃ（１０％）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．５ｇ）の懸濁液に加え、反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ベージュ色の固体として生成物（０．７０５ｇ、５６％）を得た。
【０２８０】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−アミン
６−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をボランテトラヒドロフラン錯体のＴＨＦ溶液（９ｍＬ、１Ｍ溶液）に加え、この反応混合物を２．５時間にわたり還流させた。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加え、１時間にわたり７０℃で攪拌し、その後１ｍＬのＨＣｌ（濃）を加えた。この混合物を８０℃で一晩攪拌し、揮発物質を真空下で除去すると粗残留物が残った。残留物を水に溶解させ、約ｐＨ１０になるまでＮａＯＨを加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、無色油として生成物（２７４ｍｇ、５１％）を得た。
【０２８１】
中間体７
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミンの調製
【０２８２】
【化５７】
2008533154.tif 000043
上記は、２−アミノ−５−ニトロフェノールを出発物質として使用した以外は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−アミンについてと同一手順を用いて調製した。
【０２８３】
中間体８
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミンの調製
【０２８４】
【化５８】
2008533154.tif 000044
炭酸カリウム（８００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．３ｇ、９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水素化ナトリウム（１００ｍｇ、９５％）およびヨウ化メチル（１．０ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水に懸濁させた。固体が沈降したのでこれを濾過し、これを水で洗浄した。鮮黄色の固体を次にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加えた。この懸濁液を水素雰囲気下で一晩攪拌し、次にセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、紫色の油として生成物（４７０ｍｇ）を得た。
【０２８５】
中間体９
６−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−アミンの調製
【０２８６】
【化５９】
2008533154.tif 000045
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
２−臭化ブロモイソブチリル（２０ｍＬのクロロホルム中、１０．３ｇ、４５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロフェノール（４．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１０．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に氷浴冷却しながら窒素下で滴下した。反応混合液を０℃から室温に一晩かけて攪拌し、次に溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（５．９８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物へ水を加えた。発生した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、淡褐色の固体として生成物（４．５ｇ、６８％）を得た。
【０２８７】
合成の残留物（ニトロ基の水素化および次にラクタムのボラン還元）は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−アミンについて記載した一般的手順を用いて実施した。
【０２８８】
中間体１０
７−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミンの調製
【０２８９】
【化６０】
2008533154.tif 000046
上記は、出発物質として２−アミノ−５−ニトロフェノールを使用した以外は、６−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−アミンと同一手順を用いて調製した。
【０２９０】
中間体１１
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミンの調製
【０２９１】
【化６１】
2008533154.tif 000047
６−クロロ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
この化合物は、２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフェノールを出発物質として使用した以外は、２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンについての一般的手順を用いて調製した。
【０２９２】
７−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
塩化第一スズ二水和物（３０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を氷浴冷却しながらＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−クロロ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（６．７ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液に１回で加えた。この混合物を室温に加温させ、次に一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を反応混合物に加え、ｐＨ＞８となるまでＥｔ３Ｎを加え、結果として生じた懸濁液をセライトに通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水中に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をエーテルで粉末化して、黄色固体として生成物（２．５ｇ、４５％）を得た。
【０２９３】
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミン
ボラン還元は、７−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを出発物質として使用した以外は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−アミンについて上述した一般的手順を用いて調製した。
【０２９４】
中間体１２
（６−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノールの調製
【０２９５】
【化６２】
2008533154.tif 000048
（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノール
固体２，３−ジアミノ−５−ニトロピリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，３６７９−３６８６にしたがって調製した；６１０ｍｇ、０．００４０ｍｏｌ）および固体グリコール酸（７５０ｍｇ、０．００９９ｍｏｌ）を密封チューブ（開放して放置する）内で混ぜ合わせ、１４５℃に加熱し、およそ３０〜４５分間攪拌した（固体は一緒に溶解し、液化し、次に再固化する）。室温まで冷却した後、固体を１ＮのＨＣｌで抽出した。水性混合物を真空下で濃縮すると粗固体が残留するので、これは濃ＮＨ３溶液を用いて塩基性化した。アンモニア溶液を真空下で濃縮すると粗固体が残留するので、これをシリカ上で乾燥負荷し、カラムクロマトグラフィによって精製して（ＩＳＣＯシステムを使用する）固体（４５０ｍｇ）を得たので、これを次に工程で直接使用した。
【０２９６】
（６−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノール
塩化第一スズ二水和物（１．６ｇ、０．００７０ｍｏｌ）を５０℃で１０％の塩酸水溶液（２０ｍＬ）中の（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン−２−イル）−メタノール（４５０ｍｇ、０．００２３ｍｏｌ）の攪拌溶液に１回で加えた。この混合液を５０℃で約２時間にわたり攪拌し、その後室温まで冷却した。混合物をさらに０℃に冷却し、次に濃ＮＨ３溶液を用いて約ｐＨ８へ塩基性化した。水相を次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過してスズ塩を除去し、濾液を真空下で濃縮すると粗固体（３８０ｍｇ；収量は定量的と想定された）が残留するので、これを次の工程でそのまま使用した（アミド形成）。
【０２９７】
中間体１３
（３−アミノキノリン−７−イル）メタノールの調製（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，５５９１）からの一般的手順を用いて調製した）
【０２９８】
【化６３】
2008533154.tif 000049
３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−２−ニトロアクリルアルデヒド
３−アミノベンジルアルコール（４．９７ｇ、０．０４０４ｍｏｌ）を４ｍＬの濃ＨＣｌ中に溶解させた。ニトロマロンアルデヒドナトリウム一水和物（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  Ｖｏｌ  ＩＶ，ｐｐ８４４，１９６３に記載の手順にしたがってムコ臭素酸から調製した）（４．２５ｇ、０．０２６９ｍｏｌ）を水３５ｍＬ中に溶解させ、これをアミン溶液に加えた（直ちに黄色沈降物が形成された）−攪拌を支援するためにさらに８０ｍＬの水を加えた。１０分後、沈降物を濾過し、水で洗浄し、一晩かけて風乾させて、黄色固体として生成物を得た（４．３ｇ）。
【０２９９】
（３−ニトロキノリン−７−イル）メタノール
３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−２−ニトロアクリルアルデヒド（４．３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＨＯＡｃ中に入れた。４．８ｇの３−アミノベンジルアルコール（４．８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの濃ＨＣｌ中に溶解させ、次に２０ｍＬのＨＯＡｃをＨＣｌ溶液に加えた。この混合物を、ＨＯＡｃ中の３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−２−ニトロアクリルアルデヒドを含有する反応フラスコに加えた。混合物を窒素下で還流するまで加熱し、２０分後にベンゼンチオール（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２８時間環流させた（ｍ／ｚ＝２０８．１）。冷却させた後、真空下で酸を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、シリカゲルカートリッジ上に装填した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０〜５０％）、次に１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、褐色固体として生成物（５００ｍｇ、９％）を得た。
【０３００】
（３−アミノキノリン−７−イル）メタノール
（３−ニトロキノリン−７−イル）メタノール（１．２ｇ、０．００５９ｍｏｌ）および４００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０重量％）を６０ｍＬの無水ＴＨＦ中に入れた。この混合物を水素雰囲気下（バルーン）で一晩攪拌した。この反応物をセライトに通して濾過し、濾液を油へ濃縮した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、０．９ｇの油性生成物を得た。ｍ／ｚ＝２１６．９（＋酢酸）。生成物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で４時間にわたり攪拌した。ｍ／ｚ＝１７５．１．混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、湿性固体として生成物（１７２ｍｇ、１９％）を得た。
【０３０１】
【化６４】
2008533154.tif 000050
中間体１４
（６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノールの調製
【０３０２】
【化６５】
2008533154.tif 000051
６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。テトラヒドロアルミン酸リチウム（４００ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）を３回に分けて加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（４００μＬ）、１５％  ＮａＯＨ溶液（４００μＬ）、次に水（１．２ｍＬ）を加え、次に濾過して結晶状の黄褐色沈降物を除去した。濾液を油へ濃縮し、これをそれ以上精製せずに次の工程でそのまま使用した。ｍ／ｚ＝１６４．０。
【０３０３】
【化６６】
2008533154.tif 000052
中間体１５
（７−アミノキノリン−３−イル）メタノールの調製
【０３０４】
【化６７】
2008533154.tif 000053
２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルイモニオ）プロパンビス（テトラフルオロボラン酸塩）
還流コンデンサを装備した三つ口フラスコにブロモ酢酸（２５ｇ、０．１８ｍｏｌ）および塩化ホスホリル（５０ｍＬ、０．５４ｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８４ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。結果として生じた溶液を１１０℃で３時間にわたり加熱した。混合物は加熱するにつれて、発熱し始め、ＣＯ２を生じた。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の水性５０％テトラフロオロホウ酸（６３ｇ、０．３６ｍｏｌ）を１時間かけて添加漏斗を介して緩徐に加えた。イソプロパノール（１００ｍＬ）を暗色粘性液へ加えた。固体が沈降し、スラリーを０℃で２時間攪拌した。固体を濾過で収集して、浅黄色固体として生成物（６４ｇ、７２％）を得た。
【０３０５】
ベンジル３−アミノフェニルカルバミン酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のｍ−フェニレンジアミン（５．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．０ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でクロロギ酸ベンジル（６．６ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）を緩徐に加えた。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次に２時間かけて室温に加温した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機相を分離し、食塩液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、シロップとして所望の生成物（８．０ｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２．１１分、２４３．０（Ｍ＋１）。
【０３０６】
ベンジル３−ホルミルキノリン−７−イルカルバミン酸塩
エタノール（４００ｍＬ）中のベンジル３−アミノフェニルカルバミン酸塩（８．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）および２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルイモニオ）プロパンビス（テトラフロオロホウ酸塩）（３１ｇ、０．０８７ｍｏｌ）のスラリーを還流させながら２４時間にわたり加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（２００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機抽出相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ２））、真空下で濃縮して、所望の生成物（１０．０ｇ、９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２．８４分、３０７．１（Ｍ＋１）。
【０３０７】
ベンジル３−（ヒドロキシメチル）キノリン−７−イルカルバミン酸塩
ベンジル３−ホルミルキノリン−７−イルカルバミン酸塩（２．０ｇ、０．００６５ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）の攪拌混合物にテトラヒドロホウ酸塩ナトリウム（０．２５ｇ、０．００６５ｍｏｌ）を加えた。この混合物をＬＣ−ＭＳがＳＭを示さなくなるまで室温で攪拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、真空下で濃縮し、次にＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを用いて処理した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。溶離液としてＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（０〜１０％）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、浅黄色固体として生成物（１．３ｇ、６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１．８３分、３０９．２（Ｍ＋１）。
【０３０８】
（７−アミノキノリン−３−イル）メタノール
ベンジル３−（ヒドロキシメチル）キノリン−７−イルカルバミン酸塩（４８０ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を１時間にわたりＨ２（１気圧）下で攪拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮して、黄色固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：０．３４分、１７５．１（Ｍ＋１）。
【０３０９】
中間体１６
キノリン−７−アミンの調製
【０３１０】
【化６８】
2008533154.tif 000054
７−ニトロキノリン（０．３０ｇ、０．００１７ｍｏｌ；Ｓｐｅｃｓ社）、１０％  Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物をＨ２（１気圧）下で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固体（２３５ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：０．３３分、１４５．１（Ｍ＋１）。
【０３１１】
【化６９】
2008533154.tif 000055
中間体１７
５−アミノ−３−メチルイソキノリンの調製
【０３１２】
【化７０】
2008533154.tif 000056
５−アミノ−３−メチルイソキノリン
３−メチル−５−ニトロイソキノリン（１．３ｇ、０．００６９ｍｏｌ−ＷＯ２００４／０２４７１０に記載の手順にしたがって調製した）、１０％  Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を室温の水素雰囲気（１気圧）下で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、浅黄色固体（１．１ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：０．６４分、１５９．１（Ｍ＋１）。
【０３１３】
中間体１８
１−クロロイソキノリン−５−アミンの調製
【０３１４】
【化７１】
2008533154.tif 000057
１−クロロ−５−ニトロイソキノリン
濃Ｈ２ＳＯ４（３５ｍＬ）中の１−クロロイソキノリン（６．０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の混合物を０〜５℃の濃Ｈ２ＳＯ４（３５ｍＬ）中の発煙ＨＮＯ３（１０ｍＬ）および硝酸カリウム（４．０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合液を０℃でさらに９０分間攪拌し、次に氷中へ注入した。沈降物を収集し、洗浄し、乾燥させて、黄色固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．６８分、２０９．２  ＆  ２１１．１（Ｍ＋１）。
【０３１５】
１−クロロイソキノリン−５−アミン
１−クロロ−５−ニトロイソキノリン（４５０ｍｇ、０．００２２ｍｏｌ）、塩化第一スズ二水和物（２．４ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を３時間にわたり窒素雰囲気下で還流させながら攪拌した。冷却した後、混合物を氷水中に注入し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨ１０．０に塩基性化した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、浅黄色固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．１７分、１７９．２  ＆  １８１．２（Ｍ＋１）。
【０３１６】
中間体１９
７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノールおよび８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールの調製
【０３１７】
【化７２】
2008533154.tif 000058
３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノールおよび８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールの調製
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロフェノール（１０．０ｇ、０．０６４９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．４ｇ、０．０９７３ｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）および１−ブロモ−２，３−エポキシプロパン（５．３７ｍＬ、０．０６４９ｍｏｌ）の混合物を室温のＮ２下で一晩攪拌し、次に１０時間にわたり１００℃で加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（５％  Ｅｔ３Ｎを含有する）（０〜４０％）を備えるカラムによって精製して、オレンジ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：２．３０分、２１１．１（Ｍ＋１）。
【０３１８】
７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノールおよび８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オール
（３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール（３．８ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を１０％  Ｐｄ／Ｃの上方で２時間にわたり４０ＰＳＩで水素添加した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）による精製で暗褐色の油として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：０．３６分、１８１．１（Ｍ＋１）。      
【０３１９】
【化７３】
2008533154.tif 000059
８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールもまた微量副生成物として上記の手順から分離した。
【０３２０】
中間体２０
（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノールの調製
【０３２１】
【化７４】
2008533154.tif 000060
（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール
水素化ナトリウム（０．８１０ｇ、０．０２０２ｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロフェノール（３．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の混合物に緩徐に加えた。混合物を室温で１時間にわたり攪拌し、次に（ｒ）−（オキシラン−２−イル）メチル３−ニトロベンゼンスルホン酸塩（５．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次に真空下でＤＭＦを除去した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、褐色固体（５．２ｇ）を得た。上述した褐色固体、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を１２０℃のＮ２下で一晩攪拌した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃ間に分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物はＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（０〜６０％の５％  Ｅｔ３Ｎを含有する）を備えるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、ソフトな褐色固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２．３０分、２１１．１（Ｍ＋１）。
【０３２２】
（Ｓ）−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール
（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール（３４０ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気（１気圧）下で３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を指示した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、褐色シロップとして生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：０．３６分、１８１．１（Ｍ＋１）。
【０３２３】
（Ｒ）−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジ−３−イル）メタノールは、出発物質として（Ｓ）−（オキシラン−２−イル）メチル３−ニトロベンゼンスルホン酸塩を使用したこと以外は、（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノールの手順と同一手順を用いて調製した。
【０３２４】
中間体２１
（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノールの調製  ９  ｓｅｅ４３Ｐ−中間体１９）
【０３２５】
【化７５】
2008533154.tif 000061
（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノール
３．０ｇの炭酸水素ナトリウムを９０ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。０℃で５．１５ｇの４−ニトロカテコールの溶液を１５分間かけて滴下した。引き続いて、１０ｍＬのＤＭＦ中の３．９ｇのエピクロロヒドリンを１５分かけて加えた。室温で攪拌を持続し、次に８０℃で一晩攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて３回抽出し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＣＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して黄色油を得た。油を、ＥｔＯＡｃ（０〜１００％勾配）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、黄色固体として生成物（２．８ｇ）を得た。
【０３２６】
（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノール
（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、活性炭素上のパラジウム（０．１０ｇ、５重量％）を加えた。この混合物をＨ２（ｇ）雰囲気（６０ＰＳＩ）下のＰａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒ上で２４時間振とうした。混合物をセライトに通して濾過して蒸発させて、白色固体（８６％）として７２２ｍｇの物質を得、これを次の工程でそのまま使用した。ｍ／ｚ＝１８２（ｍ＋１）。ＬＣ：０．８２分。
【０３２７】
中間体２２
（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノールの調製
【０３２８】
【化７６】
2008533154.tif 000062
（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノール
１．９３ｇの６０％の水素化ナトリウムを９０ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。０℃で５．１５ｇの４−ニトロカテコールの溶液を１５分間かけて滴下した。引き続いて、１０ｍＬのＤＭＦ中の３．９ｇのエピクロロヒドリンを１５分かけて加えた。室温で攪拌を持続し、次に８０℃で一晩攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて３回抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油を得た。油をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜１００％勾配）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、黄色固体として生成物（２．３ｇ）を得た。
【０３２９】
（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノール
（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、活性炭素上のパラジウム（０．１０ｇ、５重量％）を加えた。この混合物をＨ２（ｇ）雰囲気（６０ＰＳＩ）下のＰａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒ上で２４時間振とうした。混合物をセライトに通して濾過して蒸発させ、白色固体（７７％）として６４６ｍｇの物質を得、これを次の工程でそのまま使用した。ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋１）。ＬＣ：０．８２分。
【０３３０】
中間体２３
（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノールの調製
【０３３１】
【化７７】
2008533154.tif 000063
２−アミノ−３−メトキシ−５−ニトロピリジン
２５０ｍＬの密封チューブ内で２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（０．５０ｇ、０．００２６５ｍｏｌ）、濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ、０．１ｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）を混ぜた。混合物を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧中で還元させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り出し、等量の食塩水および水（各１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると固体（０．３１２ｇ、６９％）が残留したので、これをそれ以上精製せずに次の工程でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：１．９４分。Ｍ／Ｚ＝１７１．０（Ｍ＋１）。
【０３３２】
２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン
５００ｍＬの丸底フラスコ内で２−アミノ−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（０．３００ｇ、０．００１７７ｍｏｌ）および固体塩酸ピリジン（８．８ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を混ぜ合わせた。固体混合物を１５０℃で加熱すると、固体が融解した（気体の発生もまた明白であった）。混合物を１５０℃で３時間にわたり保持すると、反応はＬＣ−ＭＳによって完了していると思われた。８０℃に冷却後、混合液を氷上に注入し、水相を、酢酸エチルを用いて抽出した（３×１００ｍＬ）。混合有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ２）、濾過し、真空下で濃縮すると粗残留物が残った。残留物を溶離液としてメタノール：塩化メチレン（０〜１０％）勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、固体として生成物（０．１３８ｇ、４９％）を得、これを次の工程においてそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：１．２８分、ｍ／ｚ＝１５５．９（Ｍ＋１）。
【０３３３】
（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール
７５ｍＬの密封チューブ内で２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（０．１３８ｇ、０．０００８９０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．１ｍＬ）および炭酸カリウム（０．３９ｇ、０．００２８ｍｏｌ）を混ぜ合わせた。混合物を室温で１０分間にわたり攪拌し、次に１−ブロモ−２，３−エポキシプロパン（０．１２ｇ、０．０００８９ｍｏｌ）を１回で加えた。フラスコを密封し、１１０℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却後、混合物を真空下で濃縮して粗固体を得、これをＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解させ、水および食塩水で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％勾配）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、固体（０．０９２ｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１．９２分、ｍ／ｚ＝２１２．０（Ｍ＋１）。
【０３３４】
【化７８】
2008533154.tif 000064
（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール
５００ｍＬの丸底フラスコ内で（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール（０．３２０ｇ、０．００１５２ｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウム（０．０６ｇ、０．０００５ｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を混ぜ合わせた。装置を排気して、次に水素を導入し、混合物を一晩攪拌し続けた（１気圧で）。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油（０．２５２ｇ、８９％）を生成し、これをそれ以上精製せずに次の工程でそのまま使用した（０．２５２ｇ、８９％）。ＬＣ−ＭＳ：０．２９分、ｍ／ｚ＝１８１．９（Ｍ＋１）。
【０３３５】
中間体２４
（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの調製
【０３３６】
【化７９】
2008533154.tif 000065
２−エトキシカルボニル−５−ニトロインドール（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、テトラヒドロアルミン酸リチウム（３４１ｍｇ、０．００８９８ｍｏｌ）を３回で加え、室温で一晩攪拌した。水（３４１μＬ）、１５％  ＮａＯＨ溶液（３４１μＬ）、次に水（１．１ｍＬ）を注意深く加え、混合液を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、油として生成物（３００ｍｇ、９８％）を得た。ｍ／ｚ＝１６２．９。
【０３３７】
中間体２５
（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノールの調製
【０３３８】
【化８０】
2008533154.tif 000066
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、テトラヒドロアルミン酸リチウム（３６６ｍｇ、０．００９６４ｍｏｌ）を３回で加え、室温で一晩攪拌した。６５ｍｇ（１５％）、水（３６６μＬ）、１５％  ＮａＯＨ溶液（３６６μＬ）、次に水（１．１ｍＬ）を注意深く加え、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、油として生成物（６５ｍｇ、１５％）を得た。ｍ／ｚ＝１６０．０。
【０３３９】
アミド化合物の調製
アミドの生成
方法Ａ：ベンズアミドの代表的な合成
適切な酸（１．０当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−塩酸エチルカルボジイミド（１．０当量）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．０当量）、トリエチルアミン（２．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．１２ｍｍｏｌ当たり約３ｍＬ）中の適切なアミン（１．５当量）の混合物を混ぜ合わせ、混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を真空下で（約１ｍＬに）濃縮し、次に分取薄層クロマトグラフィによって精製した。
上記の反応は、典型的には０．１２ｍｍｏｌスケール上で実施した。
【０３４０】
幾何異性体Ａからのアミド生成物の生成
方法Ｂ
２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸の幾何異性体Ａ（注意：この化合物はラセミ化合物であり、２つのエナンチオマーを含有する；１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−塩酸エチルカルボジイミド（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、次にＮ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次に適切なアミン（酸出発物質に基づいて２．０当量）を加え、混合物を一晩攪拌した。この混合物を真空下で（約１ｍＬへ）濃縮し、次に分取薄層クロマトグラフィによって精製した。
【０３４１】
幾何異性体Ｂからのアミド生成物の生成
方法Ｃ
２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸の幾何異性体Ｂ（注意：この化合物はラセミ化合物であり、２つのエナンチオマーを含有する；１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−塩酸エチルカルボジイミド（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、次にＮ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次に適切なアミン（酸出発物質に基づいて２．０当量）を加え、混合物を一晩攪拌した。この混合物を真空下で（約１ｍＬへ）濃縮し、次に分取薄層クロマトグラフィによって精製した。
【０３４２】
化合物１
４−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−メチルベンズアミドの調製
方法Ａを用いて、分取薄層クロマトグラフィに溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を用いて調製して、固体として生成物（１９ｍｇ、５５％）を得た。
【０３４３】
化合物２
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドの調製
方法Ａを用いて、分取薄層クロマトグラフィに溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７．５：９２．５）を用いて調製して、固体として生成物（２５ｍｇ、６６％）を得た。
【０３４４】
化合物３
４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミドの調製
方法Ａを用いて、分取薄層クロマトグラフィに溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を用いて調製して、固体として生成物（２７ｍｇ、５８％）を得た。
【０３４５】
化合物４
４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミドの調製
方法Ａを用いて調製した。分取薄層クロマトグラフィによって精製した後、化合物をさらにイオン交換カートリッジに通過させて精製して（不純物であるアミン出発物質を隔離する）、固体として生成物（１７ｍｇ、３８％）を得た。
【０３４６】
化合物５
４−シクロプロピル−２−メチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミドの調製
方法Ａを用いて調製した。分取薄層クロマトグラフィ後、化合物をイオン交換クロマトグラフィによって、次にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム）によって精製して、固体として生成物（２０ｍｇ、５０％）を得た。
【０３４７】
化合物６
４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ベンズアミドの調製
方法Ａを用いて調製した。分取薄層クロマトグラフィ後に、化合物をさらにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム）によって精製して、固体として生成物（２．７ｍｇ、５％）を得た。
【０３４８】
化合物７
４−シクロプロピル−２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ベンズアミドの調製
方法Ａを用いて調製した。分取薄層クロマトグラフィ後に、化合物をさらにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシステム）によって精製して、固体として生成物（１４ｍｇ、３５％）を得た。
【０３４９】
化合物８
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドの調製
方法Ｃを用いて調製して、固体として生成物（１６ｍｇ、６５％）を得た。
【０３５０】
化合物９
２−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドの調製
方法Ｃを用いて調製し、これを高性能液体クロマトグラフィによって精製して、固体として生成物（１３ｍｇ、５１％）を得た。
【０３５１】
化合物１０
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドの調製
方法Ｃを用いて調製して、固体として生成物（１５ｍｇ、６６％）を得た。
【０３５２】
化合物１１
２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドの調製
２４時間後にさらにＮ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（３当量）を加え、混合物を３０℃で一晩加熱した以外は、方法Ｃを用いて調製した。分取薄層クロマトグラフィによってさらに精製して、固体として生成物（２４ｍｇ、４７％）を得た。
【０３５３】
化合物１２
２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドの調製
方法Ｂを用いて調製して、固体として生成物（７ｍｇ、３６％）を得た。
【０３５４】
化合物１３
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドの調製
方法Ｂを用いて調製して、固体として生成物（７ｍｇ、３０％）を得た。
【０３５５】
化合物１４
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドの調製
２４時間後にさらにＮ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（３当量）を加え、混合物を３０℃で一晩加熱したこと以外は方法Ｂを用いて調製した。分取薄層クロマトグラフィによってさらに精製して、固体として生成物（７ｍｇ、３０％）を得た。
【０３５６】
化合物１５
Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドの調製
酸化セレニウム（ＩＶ）（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドの（異性体Ｂからの物質；２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を窒素下で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に混ぜ合わせ、８０℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物をセライトに通して濾過し、フィルタケーキを１，４−ジオキサンで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水性）との間に分配させ、有機相をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮すると粗残留物が生じた。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解させ、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次に１ＮのＨＣｌを使用して酸性化した。混合物を次に飽和ＮａＨＣＯ３（水性）を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機相をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を用いて分取薄層クロマトグラフィによって精製して、固体として生成物（４ｍｇ、２０％）を得た。
【０３５７】
化合物１６
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドの調製
２４時間後にさらにＮ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（３当量）を加え、混合物を３０℃で一晩加熱した以外は、方法Ｂを用いて調製した。分取薄層クロマトグラフィによってさらに精製して、固体として生成物（６ｍｇ、３６％）を得た。
【０３５８】
化合物１７〜２０
（１Ｒ，２Ｒ）、（１Ｒ，２Ｓ）、（１Ｓ，２Ｒ）および（１Ｓ，２Ｓ）２−メチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドの調製
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中の１．０Ｍ；２．３ｍＬ）を２〜３分かけてトルエン（２０ｍＬ）中の３−キノリンアミン（３３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温の窒素下で加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し（反応物は赤色に変色する）、次にトルエン（１０ｍＬ）中のシス−およびトランス−メチル２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸塩（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を還流するまで加熱し、３時間攪拌した。冷却後、ＮａＨＣＯ３（水性）（２０ｍＬ）の飽和溶液を滴下し、次にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を滴下した。混合物を３０分間強力に攪拌し、次に水相および有機相を分配させた。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮すると粗固体が残ったが、これは過剰の３−キノリンアミンおよび他の副生成物に加えて２−メチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドのすべての立体異性体を含有していた。
【０３５９】
上記の反応からの粗生成物は、溶離液として超臨界二酸化炭素およびエタノールを用いてＢｅｒｇｅｒＳＦＣ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩ上でクロマトグラフィ（ＯＤ−Ｈキラルカラム）によって分離し、２２０ｎＭでのＵＶ検出上で収集して、以下を得た；
固体（１４．３ｍｇ）としての異性体１（化合物１７）。イオン交換クロマトグラフィによる再精製および溶離液としてのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いる分取薄層クロマトグラフィによって固体（７ｍｇ）を得た。
【０３６０】
固体（２０．１ｍｇ）としての異性体２（化合物１８）。イオン交換クロマトグラフィによる再精製および溶離液としてのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いる分取薄層クロマトグラフィによって固体（８ｍｇ）を得た。
【０３６１】
固体（２８ｍｇ）としての異性体３（化合物１９）。
【０３６２】
固体（２８ｍｇ）としての異性体４（化合物２０）。イオン交換クロマトグラフィによる再精製および溶離液としてのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いる分取薄層クロマトグラフィによって固体（１４ｍｇ）を得た。
【０３６３】
アミド調製のための追加の方法
方法Ｄ：自動パラレル合成方法を用いたベンズアミドの代表的な合成
適切な安息香酸（２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのクロロホルム中に溶解もしくは懸濁させ、２０ｍｍｏｌの塩化チオニルを用いて処理する。反応混合物を１５分間還流させ、溶媒を真空下で除去する。残留物を４ｍＬの無水クロロホルム中に溶解させ、この溶液６０μＬ（３０μモル）を９６ウエルガラスプレートの各ウエルに加える。次に適切なアミンを対応するウエル（６０μモル）に加え、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μモル）を加える。プレートを次に６５℃で１５分間加熱する。溶媒はＨＴ−１２  Ｇｅｎｅｖａｃ遠心分離型エバキュエータを用いて除去し、１００μＬのＤＭＳＯを各ウエルに加え、化合物を９６ウエルのポリプロピレン製反応プレートに移す。プレートは次にＡｂｇｅｎｅプレートシーラを用いて密閉し、ＬＣ−ＭＳ精製を受けさせる。
【０３６４】
方法Ｅ：自動パラレル合成方法を用いたベンズアミドの代表的な合成
９６ウエルのポリプロピレン製反応プレートの１ウエルに１５μＬの無水ピリジン中の適切な安息香酸（６．０３ｍｇ、３０μｍｏｌ）を加える。反応物にＴＦＦＨ（ＴＦＦＨはフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩；１２ｍｇ、４５μｍｏｌ）、次にジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍｇ、４５μｍｏｌ）、次に適切なアミン（６０μｍｏｌ）を加える。反応プレートを５０℃で１５分間加熱し、溶媒を蒸発させる。残留物をＤＭＳＯ中に溶解させ、ＬＣ−ＭＳに基づく精製（１０〜１００％アセトニトリル−水勾配を用いる５０ｍｍ×１０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム）を用いて精製する。
【０３６５】
方法Ｆ：
酸（０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物に適切なアミン（０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得る。
【０３６６】
方法Ｇ：
酸（１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５〜１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物にアミン（１．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。残留物をカラムによって精製してアミドを得る。
【０３６７】
方法Ｈ：
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の酸（１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）の攪拌溶液に０℃で塩化オキサリル（１．５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を０℃で１時間攪拌し、次に室温へ３時間かけて加温する。溶媒を真空中で除去する。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の得られた酸塩化物の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中の０℃のアミン（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。残留物をクロマトグラフィによって精製してアミドを得る。
【０３６８】
方法Ｉ：
無水ＴＨＦもしくはＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）中の酸（０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で塩化オキサリル（０．４０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を０℃で１時間攪拌し、次に室温に加温する。溶媒を真空中で除去する。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の得られた酸塩化物の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）中のアミン（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈する。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮する。残留物をクロマトグラフィによって精製してアミドを得る。
【０３６９】
方法Ｊ：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｍｏｌ当たり約３ｍＬ）およびＤＭＦ（触媒量）中の適切な酸（１当量）を冷却して（０℃）、しっかりと攪拌した懸濁液に塩化オキサリル（１．５当量）を緩徐に滴下し、混合物を１時間攪拌する。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で再懸濁させる。適切なアミン（０．５〜１．０当量）を次に加え、混合物を１〜４８時間にわたり攪拌し、次に反応させて精製する。
【０３７０】
方法Ｋ：
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（出発酸０．５ｍｍｏｌ当たり約３ｍＬ）中の２−メチル−４−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）安息香酸（１当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．０５当量）の攪拌混合液へ１回で加える。混合物を室温で約２時間攪拌し、次にＤＭＦ（１ｍＬ）中の適切なアミン（１当量）の溶液を１回で加える。この混合物を一晩攪拌し、次にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に注入することによって反応させる。水相および有機相を分配させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。混合した有機抽出物を食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去すると粗残留物が残った。適切な精製を使用して、所望の最終化合物を供給する。
【０３７１】
方法Ｌ：
酸（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩（３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．５ｍｍｏｌ）およびアミン（２ｍｍｍｏｌ）の混合物を室温のＤＭＦ中で一晩攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させる。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する。
【０３７２】
方法Ｍ：
ＤＩＰＥＡ（０．９２ｍｍｏｌ）は無水ピリジン（３ｍＬ）中の適切な酸（０．４６ｍｍｏｌ）、適切なアミン（０．６９ｍｍｏｌ）およびＴＦＦＨ（０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を６０℃で一晩攪拌する。揮発物を除去し、残留物を水に懸濁させ、ＥｔＯＡｃによって抽出し、有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィにかけて生成物を得る。
【０３７３】
方法Ｎ：
ＤＩＰＥＡ（０．９２ｍｍｏｌ）は無水ピリジン（１０ｍＬ）中の適切な酸（４．０ｍｍｏｌ）、適切なアミン（３．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＦＨ（６．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を７０℃で一晩攪拌する。揮発物を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機相を水、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィにかけて生成物を得る。
【０３７４】
方法Ｏ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の酸（０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．０ｍｍｏｌ）の混合物にアミン（０．７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）を加える。この混合物を４０℃で一晩攪拌し、その後にＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、そして濃縮する。残留物をカラムによって精製してアミドを得る。
【０３７５】
方法Ｐ：
アミン（１当量）はＣＨ２Ｃｌ２（０．１２５ｍｍｏｌ当たり約３ｍＬ）中の酸（１当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１当量）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）の攪拌溶液に１回で加え、反応が完了するまでこの混合物を攪拌する（典型的には一晩放置する）。この混合物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィまたは分取薄層クロマトグラフィによって精製する。
【０３７６】
ライブラリーの自動パラレルＬＣ−ＭＳ精製のための一般的方法
ライブラリーは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣポンプにつながれたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ１００質量分析計を用いて精製した。使用したクロマトグラフィ法は、１分当たり６ｍＬの流量で８分間にわたりアセトニトリル対水の１０〜１００％勾配であった。使用したカラムは１０×５０ｍｍ  ＹＭＣ  Ｃ１８であり、化合物はＧｉｌｓｏｎ  ２０４フラクションコレクタを用いて収集した。
【０３７７】
上述した方法ならびに当業者に公知である適切な試薬、出発物質および精製方法にしたがって、本発明のアミド化合物を調製した、または調製できる。
【０３７８】
本明細書に提示した合成および生物学的サンプルは、本発明を例示するために提供されるが、本発明の範囲を限定するとは決して見なされてはならない。以下の実施例では、全ての温度は摂氏温度（他に特に規定しない限り）である。
【０３７９】
本発明にしたがって調製されている化合物を以下の表１に提示する。これらの代表的化合物の合成は、上述した方法にしたがって実施し、化合物の活性はカルシウム取り込みアッセイにおける阻害率によって測定したが、それらの詳細を以下で説明する。
【０３８０】
カルシウム取り込みアッセイ
ＶＲ１受容体に対する化合物の機能的活性は、ｈＶＲ１を発現するＨＥＫ２９３細胞中の細胞内カルシウムにおける変化を測定する工程によって決定した。化合物をそれらがアゴニスト誘発性カルシウム流入を阻害する能力について試験した。二重波長放射分析色素であるＦｕｒａ２は、Ｆｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて９６ウエルフォーマット内の［Ｃａ２＋］の相対レベルのインジケータとして使用した。
【０３８１】
細胞系および培養条件：
ｈＶＲ１はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製のｐｃＤＮＡ５／ＴＯベクター内にクローン化し、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製のＴ−Ｒｅｘ  ＨＥＫ２９３細胞系へ安定性で形質転換させた。ｈＶＲ１を発現するＨＥＫ２３９細胞は、５％のＰｅｎｓｔｒｅｐ、５％のＧｌｕｔａｍａｘ、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン、５μｇ／ｍＬのＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎおよび１０％の熱活性化ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地の存在下において、ＰＤＬをコーティングしたプラスチック製９６ウエル黒色壁プレートでコンフルエンシーまで増殖させた（２４時間の培養）。アッセイの２４時間前に、細胞は１μｇ／ｍＬのドキシサイクリンを含有するＤＭＥＭ培地へ移した。アッセイ前に、細胞には食塩水液（１３０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．６ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコースおよび５０ｍＭのスクロース（ｐＨ７．４））中の５μｇ／ｍＬのＦｕｒａ−２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社製）を３７℃で４０分間装填した。色素を吸引し、１００μＬの食塩水で置換し、その後Ｆｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎ（登録商標）中でのアッセイを開始した。
【０３８２】
アゴニストの濃度および化合物の希釈：
アゴニストＥＣ５０はアッセイの開始時に決定し、化合物ＩＣ５０実験は、刺激としてのＥＣ５０と同等のアゴニスト濃度を用いて実施した。使用したアゴニストは、カプサイシン（ＥＣ５０＝２．５ｎＭ）およびプロトン（食塩水液にＨＣｌを用いてｐＨ５．７に緩衝した１０ｍＭのクエン酸緩衝液を加えた）であった。化合物は１０ｎＭ〜３．３μＭの範囲内の濃度で試験した。
【０３８３】
アッセイは、前処理期とそれに続く処理期の２段階から構成される。５０μＬの化合物溶液をセルに加えた（前処理期）。一部の場合には、前処理後に、ｐＨ５．１にある生理食塩水液中の５０μＬの試験化合物を加えた（処理期）。化合物は以下のとおりに試験した：前処理期については、ｘの最終濃度を達成するために１００μＬの食塩水を含有するセルに食塩水中の５０μＬの３×濃度の試験化合物を加える。処理期については、前処理後の所定時間において、５０μＬの試験化合物＋アゴニスト溶液を関連濃度でセルに加える。
【０３８４】
３４０ｎｍおよび３８０ｎｍの波長で記録を４秒間隔で入手し、蛍光比を分析した。応答は、化合物−アゴニスト添加後のピーク時蛍光比−処理前ベースライン時蛍光比として測定し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製のＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウエアを用いて計算した。阻害率（％）は以下のとおりに計算し、表１に表示する：
【０３８５】
【化８１】
2008533154.tif 000067
発明の代表的な化合物
以下の化合物は、本発明の方法にしたがっている、または本発明の方法にしたがって調製できる。表１については、各化合物の活性を以下のとおりに表示している：
「＋」  化合物はカルシウムイオン流入の０〜２５％の阻害を示した。
「＋＋」  化合物はカルシウムイオンの２５〜５０％の阻害を示した。
「＋＋＋」  化合物はカルシウムイオン流入の５０〜７５％の阻害を示した。
「＋＋＋＋」  化合物はカルシウム流入の７５％以上の阻害を示した。「＋＋＋＋」によって表示された阻害率を備える化合物は特に重要である。
【０３８６】
【化８２】
2008533154.tif 000068
【０３８７】
【化８３】
2008533154.tif 000069
【０３８８】
【化８４】
2008533154.tif 000070
【実施例】
【０３８９】
実施例１
Ｏｐｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（登録商標）を用いた２電極電位クランプの記録
卵母細胞は、ＮＡＳＣＯから入手したツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵巣を外科的に除去する工程によって調製する。コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ社、２ｍｇ／ｍＬ）を用いる酵素的分解によって卵母細胞を単離する。卵母細胞には、個別にＨｓＶＲ１  ＲＮＡを注射する。各卵母細胞は、０．５μｇ／μＬの濃度で６４ｎＬのＲＮＡ水溶液を受容する。注射された卵母細胞は、１６℃で（ｍＭで）９６ＮａＣｌ、２ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、１．８ＣａＣｌ２および５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含有する標準卵母細胞インキュベーション溶液ＮＤ９６中に保管する。カプサイシン誘導性ＶＲ１電流は、注射４〜５日後に卵母細胞中で観察される。
【０３９０】
８個の卵母細胞を記録チャンバ内に配置する。各卵母細胞は、３ＭのＫＣｌ溶液を充填した場合に０．５〜１ＭΩの抵抗を有する２本のガラス製電極によって穿刺する。電極の前進および卵母細胞穿刺はソフトウエア制御下で行う（ＯｐｕｓＸｐｒｅｓｓ（登録商標）１．１Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社）。
【０３９１】
この溶液を９６ウエルプレート中で調製し、８チャネルピペッタによって卵母細胞記録チャンバ内へロボットを用いてピペッティングする。実験中の卵母細胞への試験用液送達もまたソフトウエア制御下で行う。
【０３９２】
２５０ｎＭカプサイシンを含有するウエルを備える１セットのプレートを最初に使用してＶＲ１発現を検証する。カプサイシン誘導性ＶＲ１電流は、カルシウム依存性方法で調節する。卵母細胞は、安定な電流振幅が各適用に伴って入手されるまで数回の２５０ｎＭカプサイシンの２５０μＬの適用に曝露させる。
【０３９３】
試験溶液を含有する１セットの９６ウエルプレートは、卵母細胞への溶液適用の順序が以下のとおりであるように調整する：２５０μＬの２５０ｎＭのカプサイシン、次に標準卵母細胞食塩水を用いた数分間の洗浄。１ｍＬの試験化合物を特定試験濃度で加え、直後に２５０μＬの同一濃度の化合物＋２５０ｎＭのカプサイシンを加える。カプサイシン誘導性ＶＲ１電流は、各濃度の試験化合物の存在下および不在下で記録する。本明細書で試験した化合物についての標準試験濃度は、通常は０．３〜２０００ｎＭの範囲に及ぶ。
【０３９４】
ＶＲ１電流ブロックの定量的測定は、内向き電流によって記載される曲線下面積を計算することによって実施する。濃度を増加させながら化合物の存在下でのカプサイシン誘導性電流について結果として生じた数を得られた最高電流に正規化する。これらのポイントを対数スケール上でプロットし、Ｈｉｌｌ関数によって適合させる。ＩＣ５０は、結果として生じるヒル（Ｈｉｌｌ）適合から計算する。
【０３９５】
図１は、Ｉ．ｄ．Ｎｏ．７を有する化合物について上述したプロトコールを用いたＩＣ５０測定値を描出している。１７８±２６のＩＣ５０は、本明細書に記載した実験条件下で得た。データは５個の卵母細胞から得た（ｎ＝５）。
【０３９６】
本明細書で言及した全刊行物、特許および特許出願は、各個別刊行物もしくは特許出願が参照して組み込まれると詳細かつ個別に指示されているかのように、参照して本明細書に組み込まれる。
【０３９７】
上記の発明は明確に理解できるように例示および実施例によって詳細に記載してきたが、当業者には、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱せずに所定の変化および修飾を加えられることが容易に明白になるであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内のそのような修飾すべてが本明細書に含まれると意図される。
【図面の簡単な説明】
【０３９８】
【図１】ツメガエル卵母細胞中の化合物７についてのＩＣ５０曲線を描出したグラフである。ＩＣ５０計算値は、記載した実験条件下で１７７ｎＭ±２６（標準誤差測定値）である。データは、ＯｐｕｓＸｐｒｅｓｓ（登録商標）を用いて入手した。
【図１】
2008533154.tif 000088
【国際調査報告】
2008533154.tif 000089