(57)【要約】  本発明は下式(I)：2008520619.tif 000042に相当する新規化合物、その調製方法、（皮膚科、並びに心臓血管疾患、免疫疾患、及び／または脂質代謝に関連する疾患の分野における）人もしくは動物の医薬におけるその使用を企図した製薬組成物、あるいはまた化粧品組成物におけるその使用にも関する。
2008520619.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（I）：
【化１】
2008520619.tif 000039
[式中：
・R1は、下式（ａ）または（ｂ）：
【化２】
2008520619.tif 000040
（R5は以下に記載した意味を有する）
の基を表し；
・R2、は(CH2)m-NR6-CQ-(NH)nR7（Q、R6、R7、m及びnは以下に記載した意味を有する）の基を表し；
・R3及びR4は、同一でも相違しても良く、水素原子、ハロゲン原子、１乃至１２の炭素原子を有して酸素、フッ素、もしくは窒素原子によって介入されていてよい直鎖状もしくは環状のアルキル基、ヒドロキシル基、１乃至７の炭素原子を含むアルコキシ基、ポリエーテル基、アラルキル基、またはアリールオキシ基を表し；
・R5は、ヒドロキシル基、OR8基（R8は以下に定義される）、またはヒドロキシルアミン基を表し；
・R6は、１乃至４の炭素原子を含む低級アルキル基を表し；
・R7は、１乃至１２の炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、または複素環基を表し；
・R8は、アルキル、アリール、またはアラルキル基を表し；
・m及びnは、０または１の値をとってよく；
・Qは酸素または窒素原子を表し；
・Ar1及びAr2は、同一でも相違しても良く、下式：
【化３】
2008520619.tif 000041
の任意に置換された芳香族を表し；
・Aは、硫黄もしくは酸素原子、またはN-R9基を表し；
・R9は、水素原子または１乃至１２の炭素原子を含むアルキル基を表し；
Ar1またはAr2がアリール基である場合には、Ar2またはAr1が必然的にヘテロアリール基である]
に相当することを特徴とする化合物、並びに前記式（I）の化合物の光学及び幾何異性体。
【請求項２】
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、または有機アミンの塩であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ハロゲン原子が、フッ素、塩素、及び臭素原子から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
１乃至１２の炭素原子を有する前記アルキル基が、メチル、エチル、イソピロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びメチレンシクロプロピル基から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
１乃至４の炭素原子を含む前記低級アルキル基が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、メチルシクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル基から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
１乃至７の炭素原子を含む前記アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、メチルシクロプロピルオキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシ、またはフェノキシ基から選択され、これらが１乃至１２の炭素原子を含むアルキル基または１乃至５の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されていて良いことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
前記ポリエーテル基が、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、及びメトキシエトキシメトキシ基から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
前記アラルキル基が、ベンジル、フェネチル、もしくは2-ナフチルメチル基から選択され、これらが、ハロゲン原子、CF3基、１乃至１２の炭素原子を含むアルキル基、１乃至７の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護されたヒドロキシル基、あるいはアセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護された、または１乃至１２の炭素原子を含む少なくとも一つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基によって一置換もしくは二置換されていてよいことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
前記アリール基が、フェニル、ビフェニル、シンナミル、またはナフチル基から選択され、これらが、ハロゲン原子、CF3基、１乃至１２の炭素原子を含むアルキル基、１乃至７の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護されたヒドロキシル基、あるいはアセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護された、または１乃至１２の炭素原子を含む少なくとも一つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基によって一置換もしくは二置換されていてよいことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ヘテロアリール基が、ピリジル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、キナゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、インドリル、またはベンゾフリル基からなる群より選択され、ハロゲン、１乃至１２の炭素原子を含むアルキル、１乃至７の炭素原子を含むアルコキシ、アリール基、ニトロ基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護されたヒドロキシル基、あるいはアセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護された、または１乃至１２の炭素原子を含む少なくとも一つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基の少なくとも一つによって任意に置換されていることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
前記複素環基が、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2-オキソ-1-ピペリジルまたは2-オキソ-1-ピロリジニル基から選択され、１乃至１２の炭素原子を含むアルキル、１乃至７の炭素原子を含むアルコキシ、アリール基、ニトロ基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護されたヒドロキシル基、あるいはアセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護された、または１乃至１２の炭素原子を含む少なくとも一つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基の少なくとも一つによって任意に置換されていることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
１．3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)アクリル酸
２．3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)プロパン酸
３．3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}フラン-2-イル)アクリル酸
４．3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)アクリル酸
５．3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸
６．3-{4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
７．3-{6-[3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリド-3-イル}プロパン酸
８．2-[4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリジニウムアセテート
９．3-{5-[3-(3-ペンチル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル}アクリル酸
１０．3-{5-[3-(3-ペンチル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル}プロパン酸
１１．2-[2-ブトキシ-4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライド
１２．2-[2-ブトキシ-4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-6-(1-メチル-3-ヘプチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライド
１３．2-[4-(2-カルボキシエチル)-2-エトキシフェニル]-6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライド
１４．3-(3-ブトキシ-4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸
１５．3-(3-ブトキシ-4-(5-{[(4-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロパン酸
１６．3-(3-ブトキシ-4-(5-{[(3-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロパン酸
１７．3-{5-[4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フラン-2-イル}プロパン酸
１８．3-[5-[3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フラン-2-イル]プロパン酸
１９．3-(5-{3-[3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-エチルウレイド]フェニル}-3-メチルフラン-2-イル)プロパン酸
２０．3-(5-{6-[3-(4-エトキシフェニル)-1-エチルウレイド]ピリド-2-イル}フラン-2-イル)プロパン酸
２１．3-(2-メチル-4-{6-[1-メチル-3-(4-メチルペンチル)ウレイド]ピリド-2-イル}フェニル)プロパン酸
２２．メチル=3-{4-[6-(1-エチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)-ピリド-2-イル]-2-フルオロフェニル}プロパノエート
２３．3-(4-{6-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-メチルウレイド]ピリド-2-イル}フェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド
２４．3-{3-シクロプロピルメトキシ-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
２５．3-{4-[6-(1-エチル-3-フェニルチオウレイド)ピリド-2-イル]-3-プロポキシフェニル}プロパン酸
２６．3-{3-エトキシ-4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
２７．3-{4-[6-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]-3-イソプロポキシフェニル}プロパン酸
２８．3-[4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]-3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]プロパン酸
２９．3-{3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
３０．3-{3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
３１．3-{4-[6-(1-エチル-3-フェニルチオウレイド)ピリド-2-イル]-3-フルオロフェニル}アクリル酸
３２．3-{4-[6-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]-3-トリフルオロメチルフェニル}プロパン酸
３３．3-[6'-(1-メチル-3-フェネチルウレイド)-[2,2']ビピリジニル-5-イル]プロパン酸
３４．3-{2-[6-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]チアゾール-4-イル}プロパン酸
３５．エチル=3-{2-[6-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]チアゾール-5-イル}プロパノエート
３６．3-(3-{6-[1-メチル-3-(6-メチルヘプチル)ウレイド]ピリド-2-イル}イソキサゾール-5-イル)プロパン酸
３７．3-{4-[2-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリミジン-4-イル]フェニル}プロパン酸
３８．3-{3-シクロプロピルメトキシ-4-[2-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリミジン-4-イル]フェニル}プロパン酸
３９．3-(4-{2-[1-エチル-3-(4-プロポキシフェニル)ウレイド]ピリミジン-4-イル}-3-フルオロフェニル)プロパン酸
４０．3-{2-フルオロ-4-[2-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ピリド-4-イル]フェニル}-N-ヒドロキシプロピオンアミド
４１．3-[2'-(3-ヘキシル-1-メチルチオウレイド)[2,4']ビピリジニル-5-イル]プロパン酸
４２．3-{4-[2-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ピリド-4-イル]-3-プロポキシフェニル}プロパン酸
４３．3-(3-ベンジルオキシ-4-{4-[1-メチル-3-(5-メチルヘキシル)ウレイド]ピリド-2-イル}フェニル)プロパン酸
４４．3-{2-[4-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]チアゾール-5-イル}アクリル酸
４５．3-{5-[3-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリド-2-イル}アクリル酸
４６．3-{5-[5-(3-ヘプチル-1-メチルチオウレイド)チオフェン-3-イル]ピリド-2-イル}アクリル酸
４７．3-{4-[2-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)チアゾール-4-イル]-3-プロポキシフェニル}プロパン酸
４８．3-(2-フルオロ-4-{5-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸
４９．3-(4-{5-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}-3-イソブトキシフェニル)アクリル酸
５０．3-(3-(2-シクロペンチルエトキシ)-4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸
５１．メチル=3-(3-イソブトキシ-4-{5-[(メチルノナノイルアミノ)-メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパノエート
５２．3-{6-[5-({エチル-[2-(2-ペンチルフェニル)アセチル]アミノ}-メチル)チオフェン-3-イル]ピリド-3-イル}プロパン酸
５３．3-(4-{4-[(メチルノナノイルアミノ)メチル]チアゾール-2-イル}-3-プロポキシフェニル)プロパン酸
５４．3-(2-クロロ-4-{4-[(メチルノナノイルアミノ)メチル]チオフェン-2-イル}フェニル)プロパン酸
５５．3-(2-フルオロ-4-{4-[(メチルノナノイルアミノ)メチル]チオフェン-2-イル}フェニル)アクリル酸
５６．3-(4-{4-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]チオフェン-2-イル}-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)プロパン酸
５７．3-(4-{4-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]チオフェン-2-イル}フラン-2-イル)プロパン酸
５８．3-{5'-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]-[3,3']ビチオフェニル-5-イル}プロパン酸
５９．フェニル=3-{5'-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]-3-プロピル[2,3']ビチオフェニル-5-イル}プロパノエート
６０．3-(5-{5-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}-4-プロピルフラン-2-イル)アクリル酸
６１．3-{3-ブトキシ-4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
６２．3-{3-ベンジルオキシ-4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
６３．3-{3-ベンジルオキシ-4-[2-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリミジン-4-イル]フェニル}プロパン酸
６４．3-{3-ブチルオキシ-4-[2-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリミジン-4-イル]フェニル}プロパン酸
６５．3-{3-ブトキシ-4-[4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
６６．3-{3-ベンジルオキシ-4-[4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
６７．3-{3-ベンジルオキシ-4-[5-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-3-イル]フェニル}プロパン酸
６８．3-{3-ブトキシ-4-[5-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-3-イル]フェニル}プロパン酸
６９．3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}-4-プロピルチオフェン-2-イル)プロパン酸
７０．3-(3-ベンジルオキシ-4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル}プロパン酸
７１．3-(4-ベンジル-5-{3-[(ヘキサノイルメチルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)プロパン酸
７２．3-{4-シクロプロピルメチル-5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]チオフェン-2-イル}プロパン酸
７３．3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-4-トリフルオロメチルフェニル]チオフェン-2-イル}プロパン酸
７４．3-(5-{3-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-エチルウレイド]フェニル}-チオフェン-2-イル)プロパン酸
７５．3-{5-[3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-4-トリフルオロメチルフェニル]フラン-2-イル}プロパン酸
７６．3-{2-ブトキシ-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
７７．3-{2-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
７８．3-{2-(3-メトキシベンジルオキシ)-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
７９．3-[2-シクロプロピルメトキシ-4-(6-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-1-メチルウレイド}ピリド-2-イル)フェニル]プロパン酸
からなる群より単独または混合物として選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の特徴：
・R3が炭素原子１乃至７のアルコキシ基である；
・R5がヒドロキシル基に相当する；
・配列-(CH2)m-NR6-CQ-(NH)nR7において、m=0、n=1である；
・Qが酸素原子である；
・R7が炭素原子１乃至８のアルキル基を表す；
・少なくともAr1またはAr2がピリジンタイプの基である；
の少なくとも一つを有することを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の特徴：
・R3が炭素原子１乃至７のアルコキシ基である；
・R5がヒドロキシル基に相当する；
・配列-(CH2)m-NR6-CQ-(NH)nR7において、m=0、n=1である；
・Qが酸素原子である；
・R7が炭素原子１乃至８のアルキル基を表す；
・少なくともAr1またはAr2がピリジンタイプの基である；
の全てを有することを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
生理学的に許容される支持体中に、請求項１乃至１４の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物を含むことを特徴とする、化粧品組成物。
【請求項１６】
請求項１乃至１４の何れか一項に記載の化合物の濃度が、組成物全重量に対して０．０００１乃至２重量％であることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の組成物の、身体または髪の衛生向けの美容のための使用。
【請求項１８】
医薬としての、請求項１乃至１４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
皮膚の脂質代謝の調整及び／または回復のための組成物の製造における、請求項１乃至１４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
・分化及び増殖に関連する角質化障害に関連する皮膚病訴、特に尋常性ざ瘡、コメド、多形性、しゅさ、結節嚢腫性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、及び二次的ざ瘡、例えば日光性、薬物性、もしくは職業性ざ瘡、
・魚鱗癬、魚鱗癬様症状、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症及び白斑様症状、及び皮膚もしくは粘膜（口腔）の苔癬、
・細胞増殖障害の随伴の有無によらない、炎症性免疫アレルギー性要素を有する皮膚科病訴、特に皮膚、粘膜、もしくは爪の乾癬、乾癬性関節炎、皮膚アトピー、例えば湿疹、または呼吸アトピーもしくは歯肉肥厚、
・ウィルス性であるか非ウィルス性であるかによらない、良性または悪性の皮膚または表皮の増殖、特に尋常性疣贅、扁平疣贅、及び疣贅状表皮発育異常症、口腔もしくは葉状口腔乳頭腫症、Ｔリンパ腫、
・紫外線により誘発されうる増殖、特に基底細胞及び脊髄細胞上皮腫、
・前癌性皮膚病変、特に角化棘細胞腫、
・免疫疾患、特にエリテマトーデス、
・水疱性免疫疾患、
・コラーゲン病、特に強皮症、
・免疫的要素を伴う、皮膚または全身性病訴、
・ＵＶ光線への暴露に起因する皮膚障害、光誘発性老化であるか経時的老化であるかによらない皮膚の老化、または光線角化症及び色素沈着、または経時的もしくは化学線老化に関連するあらゆる病理、特に乾皮症、
・皮脂機能障害、特にざ瘡もしくは単純脂漏症の過剰皮脂分泌、
・瘢痕化障害または妊娠線、
・色素沈着障害、例えば過剰色素沈着、黒皮症、色素脱失、または白斑、
・脂質代謝病訴、例えば肥満、高脂血症、または非インスリン依存性糖尿病、
・炎症性病訴、例えば関節炎、
・癌性または前癌性症状、
・様々な起源の脱毛症、特に化学療法または放射線によって引き起こされる脱毛症、
・免疫機構障害、例えば喘息、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、または免疫機構の別の選択的機能不全、
・心臓血管系の病訴、例えば動脈硬化症または高血圧症、
の治療のための組成物の製造における、請求項１乃至１４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
生理学的に許容される支持体中に、請求項１乃至１４の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物を含むことを特徴とする製薬組成物。
【請求項２２】
請求項１乃至１４の何れか一項に記載の化合物の濃度が、組成物全重量に対して０．００１乃至１０重量％であることを特徴とする、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１乃至１４の何れか一項に記載の化合物の濃度が、組成物全重量に対して０．０１乃至１重量％であることを特徴とする、請求項２２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規且つ有用な工業製品としての、サブタイプγのペルオキシソーム増殖応答性受容体（ＰＰＡＲγ）タイプの受容体の調節因子である、新規な類の化合物に関する。本発明はまた、これらの調製方法並びに、人もしくは動物の医薬における使用を企図した製薬組成物、あるいはまた化粧品組成物におけるその使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＰＡＲタイプの受容体の活性は、多くの研究の主題となっている。指針として、"Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, pp. 1116-1121なる文献を挙げることができ、ここにはＰＰＡＲタイプの受容体に関する多数の書誌参照が挙げられている。さらに指針として、"The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach and Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp. 527-550なるレポートも挙げることができる。
【０００３】
ＰＰＡＲ受容体は、ペルオキシソーム増殖剤応答配列（ＰＰＲＥ）として既知であるＤＮＡ配列の成分に、特にレチノイドＸ受容体を有するヘテロ二量体の形態で結合することによって転写を活性化する。
【０００４】
ヒトＰＰＡＲの３つのサブタイプ：ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、及びＰＰＡＲδ（もしくはＮＵＣ１）が同定され、開示されている。
【０００５】
ＰＰＡＲαは、主に肝臓に発現し、一方のＰＰＡＲδは偏在性である。
【０００６】
ＰＰＡＲγは、前記３つのサブタイプの中で最も広範に亘って研究されている。全ての文献が脂肪細胞の分化の制御におけるＰＰＡＲγの重要な役割を示唆しているが、これは大いに発現している。これはまた、全身性脂質ホメオスタシスにおいて鍵となる役割を有する。
【０００７】
特に親出願WO96/33724には、ＰＰＡＲγ選択的化合物、例えばプロスタグランジン−Ｊ２または−Ｄ２は肥満及び糖尿病の治療のための潜在的有効成分であることが開示されている。
【０００８】
さらに、出願人は既に文献FR2773075に、ＰＰＡＲγ化合物及び／またはその使用を開示しており、ここには製薬組成物の調製におけるＰＰＡＲγ活性剤の使用が開示され、該組成物は表皮細胞分化の異常に関連する皮膚疾患の治療を企図している。
【特許文献１】WO96/33724
【特許文献２】FR2773075
【非特許文献１】"Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, pp. 1116-1121
【非特許文献２】"The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach and Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp. 527-550
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的の一つは、ＰＰＡＲγに対する非常の優れた特異親和性を示す、ＰＰＡＲγ調節化合物の新規な一群を提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、本発明は下式（I）：
【化４】
2008520619.tif 000003
[式中：
・R1は、下式（ａ）または（ｂ）：
【化５】
2008520619.tif 000004
（R5は以下に記載した意味を有する）
の基を表し；
・R2、は(CH2)m-NR6-CQ-(NH)nR7（Q、R6、R7、m及びnは以下に記載した意味を有する）の基を表し；
・R3及びR4は、同一でも相違しても良く、水素原子、ハロゲン原子、１乃至１２の炭素原子を有して酸素、フッ素、もしくは窒素原子によって介入されていてよい直鎖状もしくは環状のアルキル基、ヒドロキシル基、１乃至７の炭素原子を含むアルコキシ基、ポリエーテル基、アラルキル基、またはアリールオキシ基を表し；
・R5は、ヒドロキシル基、OR8基（R8は以下に定義される）、またはヒドロキシルアミン基を表し；
・R6は、１乃至４の炭素原子を含む低級アルキル基を表し；
・R7は、１乃至１２の炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、または複素環基を表し；
・R8は、アルキル、アリール、またはアラルキル基を表し；
・m及びnは、０または１の値をとってよく；
・Qは酸素または窒素原子を表し；
・Ar1及びAr2は、同一でも相違しても良く、下式：
【化６】
2008520619.tif 000005
の任意に置換された芳香族を表し；
・Aは、硫黄もしくは酸素原子、またはN-R9基を表し；
・R9は、水素原子または１乃至１２の炭素原子を含むアルキル基を表し；
Ar1またはAr2がアリール基である場合には、Ar2またはAr1が必然的にヘテロアリール基である]
に相当することを特徴とする化合物、並びに前記式（I）の化合物の光学及び幾何異性体に関する。
【００１１】
本発明によれば、「ヒドロキシル基」なる語は、-OH基を意味する。
【００１２】
「ハロゲン原子」なる語は、フッ素、塩素、または臭素原子を意味する。
【００１３】
本発明によれば、「１乃至１２の炭素原子を含むアルキル基」なる語は、１乃至１２の炭素原子を含む、飽和又は不飽和の、直鎖状または環状の、任意に分枝した水素化またはフッ化基を意味し、これはヘテロ原子によって介入されていて良く、１乃至１２の炭素原子を有する前記アルキル基は、好ましくはメチル、エチル、イソピロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びメチレンシクロプロピル基である。
【００１４】
１乃至４の炭素原子を含む前記アルキル基は、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、メチルシクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル基である。
【００１５】
「１乃至７の炭素原子を含む前記アルコキシ基」なる語は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、メチルシクロプロピルオキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシ、またはフェノキシ基であって、１乃至１２の炭素原子を含むアルキル基または１乃至５の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されていて良い基を意味する。
【００１６】
「ポリエーテル基」なる語は、少なくとも一つの酸素原子に介入された、１乃至６の炭素原子を含むポリエーテル基、例えばメトキシメトキシ、エトキシメトキシ、及びメトキシエトキシメトキシ基を意味する。
【００１７】
「アラルキル基」なる語は、ベンジル、フェネチル、もしくは2-ナフチルメチル基から選択され、ハロゲン原子、CF3基、１乃至１２の炭素原子を含むアルキル基、１乃至７の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護されたヒドロキシル基、あるいはアセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護された、または１乃至１２の炭素原子を含む少なくとも一つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基によって一置換もしくは二置換されていてよい基を意味する。
【００１８】
「アリール基」なる語は、フェニル、ビフェニル、シンナミル、またはナフチル基から選択され、ハロゲン原子、CF3基、１乃至１２の炭素原子を含むアルキル基、１乃至７の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護されたヒドロキシル基、あるいはアセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護された、または１乃至１２の炭素原子を含む少なくとも一つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基によって一置換もしくは二置換されていてよい基を意味する。
【００１９】
「ヘテロアリール基」なる語は、1つ以上のヘテロ原子に介入されたアリール基を意味し、例えばピリジル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、キナゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、インドリル、またはベンゾフリル基からなる群より選択され、ハロゲン、１乃至１２の炭素原子を含むアルキル、１乃至７の炭素原子を含むアルコキシ、アリール基、ニトロ基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護されたヒドロキシル基、あるいはアセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護された、または１乃至１２の炭素原子を含む少なくとも一つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基の少なくとも一つによって任意に置換されている基を意味する。
【００２０】
「複素環基」なる語は、好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2-オキソ-1-ピペリジルまたは2-オキソ-1-ピロリジニル基であって、１乃至１２の炭素原子を含むアルキル、１乃至７の炭素原子を含むアルコキシ、アリール基、ニトロ基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護されたヒドロキシル基、あるいはアセチルもしくはベンゾイル基に任意に保護された、または１乃至１２の炭素原子を含む少なくとも一つのアルキル基で任意に置換されたアミノ官能基の少なくとも一つによって任意に置換されている基を意味する。
【００２１】
本発明の範囲内である上記化学式（Ｉ）の化合物の中では、特に、
１．3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)アクリル酸
２．3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)プロパン酸
３．3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}フラン-2-イル)アクリル酸
４．3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)アクリル酸
５．3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸
６．3-{4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
７．3-{6-[3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリド-3-イル}プロパン酸
８．2-[4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリジニウムアセテート
９．3-{5-[3-(3-ペンチル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル}アクリル酸
１０．3-{5-[3-(3-ペンチル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル}プロパン酸
１１．2-[2-ブトキシ-4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライド
１２．2-[2-ブトキシ-4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-6-(1-メチル-3-ヘプチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライド
１３．2-[4-(2-カルボキシエチル)-2-エトキシフェニル]-6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライド
１４．3-(3-ブトキシ-4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸
１５．3-(3-ブトキシ-4-(5-{[(4-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロパン酸
１６．3-(3-ブトキシ-4-(5-{[(3-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロパン酸
１７．3-{5-[4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フラン-2-イル}プロパン酸
１８．3-[5-[3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フラン-2-イル]プロパン酸
１９．3-(5-{3-[3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-エチルウレイド]フェニル}-3-メチルフラン-2-イル)プロパン酸
２０．3-(5-{6-[3-(4-エトキシフェニル)-1-エチルウレイド]ピリド-2-イル}フラン-2-イル)プロパン酸
２１．3-(2-メチル-4-{6-[1-メチル-3-(4-メチルペンチル)ウレイド]ピリド-2-イル}フェニル)プロパン酸
２２．メチル=3-{4-[6-(1-エチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)-ピリド-2-イル]-2-フルオロフェニル}プロパノエート
２３．3-(4-{6-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-メチルウレイド]ピリド-2-イル}フェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド
２４．3-{3-シクロプロピルメトキシ-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
２５．3-{4-[6-(1-エチル-3-フェニルチオウレイド)ピリド-2-イル]-3-プロポキシフェニル}プロパン酸
２６．3-{3-エトキシ-4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
２７．3-{4-[6-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]-3-イソプロポキシフェニル}プロパン酸
２８．3-[4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]-3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]プロパン酸
２９．3-{3-(2-ジメチルアミノエトキシ)-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
３０．3-{3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
３１．3-{4-[6-(1-エチル-3-フェニルチオウレイド)ピリド-2-イル]-3-フルオロフェニル}アクリル酸
３２．3-{4-[6-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]-3-トリフルオロメチルフェニル}プロパン酸
３３．3-[6'-(1-メチル-3-フェネチルウレイド)-[2,2']ビピリジニル-5-イル]プロパン酸
３４．3-{2-[6-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]チアゾール-4-イル}プロパン酸
３５．エチル=3-{2-[6-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]チアゾール-5-イル}プロパノエート
３６．3-(3-{6-[1-メチル-3-(6-メチルヘプチル)ウレイド]ピリド-2-イル}イソキサゾール-5-イル)プロパン酸
３７．3-{4-[2-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリミジン-4-イル]フェニル}プロパン酸
３８．3-{3-シクロプロピルメトキシ-4-[2-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリミジン-4-イル]フェニル}プロパン酸
３９．3-(4-{2-[1-エチル-3-(4-プロポキシフェニル)ウレイド]ピリミジン-4-イル}-3-フルオロフェニル)プロパン酸
４０．3-{2-フルオロ-4-[2-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ピリド-4-イル]フェニル}-N-ヒドロキシプロピオンアミド
４１．3-[2'-(3-ヘキシル-1-メチルチオウレイド)[2,4']ビピリジニル-5-イル]プロパン酸
４２．3-{4-[2-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ピリド-4-イル]-3-プロポキシフェニル}プロパン酸
４３．3-(3-ベンジルオキシ-4-{4-[1-メチル-3-(5-メチルヘキシル)ウレイド]ピリド-2-イル}フェニル)プロパン酸
４４．3-{2-[4-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]チアゾール-5-イル}アクリル酸
４５．3-{5-[3-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリド-2-イル}アクリル酸
４６．3-{5-[5-(3-ヘプチル-1-メチルチオウレイド)チオフェン-3-イル]ピリド-2-イル}アクリル酸
４７．3-{4-[2-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)チアゾール-4-イル]-3-プロポキシフェニル}プロパン酸
４８．3-(2-フルオロ-4-{5-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸
４９．3-(4-{5-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}-3-イソブトキシフェニル)アクリル酸
５０．3-(3-(2-シクロペンチルエトキシ)-4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸
５１．メチル=3-(3-イソブトキシ-4-{5-[(メチルノナノイルアミノ)-メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパノエート
５２．3-{6-[5-({エチル-[2-(2-ペンチルフェニル)アセチル]アミノ}-メチル)チオフェン-3-イル]ピリド-3-イル}プロパン酸
５３．3-(4-{4-[(メチルノナノイルアミノ)メチル]チアゾール-2-イル}-3-プロポキシフェニル)プロパン酸
５４．3-(2-クロロ-4-{4-[(メチルノナノイルアミノ)メチル]チオフェン-2-イル}フェニル)プロパン酸
５５．3-(2-フルオロ-4-{4-[(メチルノナノイルアミノ)メチル]チオフェン-2-イル}フェニル)アクリル酸
５６．3-(4-{4-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]チオフェン-2-イル}-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)プロパン酸
５７．3-(4-{4-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]チオフェン-2-イル}フラン-2-イル)プロパン酸
５８．3-{5'-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]-[3,3']ビチオフェニル-5-イル}プロパン酸
５９．フェニル=3-{5'-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]-3-プロピル[2,3']ビチオフェニル-5-イル}プロパノエート
６０．3-(5-{5-[(ヘプタノイルメチルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}-4-プロピルフラン-2-イル)アクリル酸
６１．3-{3-ブトキシ-4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
６２．3-{3-ベンジルオキシ-4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
６３．3-{3-ベンジルオキシ-4-[2-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリミジン-4-イル]フェニル}プロパン酸
６４．3-{3-ブチルオキシ-4-[2-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリミジン-4-イル]フェニル}プロパン酸
６５．3-{3-ブトキシ-4-[4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
６６．3-{3-ベンジルオキシ-4-[4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
６７．3-{3-ベンジルオキシ-4-[5-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-3-イル]フェニル}プロパン酸
６８．3-{3-ブトキシ-4-[5-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-3-イル]フェニル}プロパン酸
６９．3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}-4-プロピルチオフェン-2-イル)プロパン酸
７０．3-(3-ベンジルオキシ-4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル}プロパン酸
７１．3-(4-ベンジル-5-{3-[(ヘキサノイルメチルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)プロパン酸
７２．3-{4-シクロプロピルメチル-5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]チオフェン-2-イル}プロパン酸
７３．3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-4-トリフルオロメチルフェニル]チオフェン-2-イル}プロパン酸
７４．3-(5-{3-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-エチルウレイド]フェニル}-チオフェン-2-イル)プロパン酸
７５．3-{5-[3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-4-トリフルオロメチルフェニル]フラン-2-イル}プロパン酸
７６．3-{2-ブトキシ-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
７７．3-{2-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
７８．3-{2-(3-メトキシベンジルオキシ)-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
７９．3-[2-シクロプロピルメトキシ-4-(6-{3-[2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-1-メチルウレイド}ピリド-2-イル)フェニル]プロパン酸
からなる群より単独または混合物として選択される化合物を挙げてよい。
【００２２】
本発明によれば、特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴：
・R3が炭素原子１乃至７のアルコキシ基である；
・R5がヒドロキシル基に相当する；
・配列-(CH2)m-NR6-CQ-(NH)nR7において、m=0、n=1である；
・Qが酸素原子である；
・R7が炭素原子１乃至８のアルキル基を表す；
・少なくともAr1またはAr2がピリジンタイプの基である；
の少なくとも一つを有するものである。
【００２３】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法、特に図１、２、３、及び４に示した反応スキームに相当する方法でもある。
【００２４】
図１：ボロン酸またはエステル２は、標準条件を利用すること、例えばtert-ブチルリチウムを用いる反応の後に、ホウ酸トリメチルへの付加またはパラジウム触媒、例えばジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライドの存在下におけるピナコールジボランとの反応を行うことにより、化合物１から得られる。化合物１を、イソシアネート、チオイソシアネート、またはアシルクロライド（特にn=0の場合）と、標準条件下で直接カップリングさせて化合物３を得てもよい。
【００２５】
ボロン酸またはエステル４は、標準条件を利用すること、例えばtert-ブチルリチウムを用いる反応の後に、ホウ酸トリメチルへの付加またはパラジウム触媒、例えばジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライドの存在下におけるピナコールジボランとの反応を行うことにより、化合物３から得られる。
【００２６】
化合物５は、市販品を購入しても、ウィッティヒ反応を利用して対応するアルデヒドから合成しても良い。
【００２７】
ボロネート４もしくは２と化合物５（アリールブロマイド、ヨーダイド、クロライド、もしくはトリフレートから選択される）との間の鈴木タイプパラジウムカップリングにより、それぞれアリール-アリール配列を有する化合物７もしくは９が得られる。
【００２８】
ボロネート４もしくは２と化合物６（アリールブロマイド、ヨーダイド、クロライド、もしくはトリフレートから選択される）との間の鈴木タイプパラジウムカップリングにより、それぞれアリール-アリール配列を有する化合物８もしくは１１が得られる。
【００２９】
化合物１０及び１２が、標準条件下での脱保護により、例えば強酸、例えばPがBoc基である場合にはトリフルオロ酢酸を用いる処理により、化合物９及び１１から得られる。
【００３０】
化合物１０及び１２を標準条件下でイソシアネート、チオイソシアネート、またはアシルクロライド（この場合はn=0）とカップリングさせ、それぞれ化合物７及び８が得られる。
【００３１】
化合物８及び１１が、標準水素化条件下、例えばパラジウム／炭素を用いた水素触媒下での化合物７及び９の水素化により得られる。
【００３２】
化合物１３及び１４の酸官能基が、R8がアルキル鎖である場合は塩基、例えば水酸化ナトリウムを使用する鹸化により、それぞれ化合物７及び８から得られる。
【００３３】
化合物１４が、標準水素化条件下、例えばパラジウム／炭素を用いた水素触媒下での化合物１３の水素化により得られる。
【００３４】
化合物１５及び１６が、ヒドロキシルアミンを用いた処理によってそれぞれエステル７及び８から得られる。
【００３５】
図２：ホルミル基を含む市販のアリールボロン酸と化合物１もしくは３（アリールブロマイド、ヨーダイド、クロライド、もしくはトリフレートから選択される）との間の鈴木タイプパラジウムカップリングにより、それぞれアリール-アリール配列を有する化合物１８もしくは１７が得られる。
【００３６】
化合物１８を標準条件下でイソシアネート、チオイソシアネート、またはアシルクロライド（この場合はn=1）とカップリングさせ、化合物１７が得られる。
【００３７】
化合物７及び９が、化合物１７及び１８からそれぞれ出発するウィッティヒ反応、例えばメチルトリフェニルホスホラニリデンアセテートの作用により得られる。
【００３８】
図３
ボロン酸またはエステル４もしくは２と、ブロマイド、ヨーダイド、及びクロライドから選択されるアリールジハライドとの間の鈴木タイプパラジウムカップリングにより、それぞれアリール-アリール配列を有する化合物１９もしくは２０が得られる。
【００３９】
化合物７及び９が、アルキルもしくはアリールアクリレートとのヘックタイプパラジウムカップリングにより、化合物１９及び２０からそれぞれ得られる。
【００４０】
図４
ボロネート２１及び２２が、化合物５及び６をパラジウムベースの触媒、例えばジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライドの存在下にてピナコールジボランで処理することによって得られる。
【００４１】
化合物２１と化合物３及び１（アリールブロマイド、ヨーダイド、クロライド、もしくはトリフレートから選択される）との間の鈴木タイプパラジウムカップリングにより、それぞれアリール-アリール配列を有する化合物７もしくは９が得られる。
【００４２】
化合物２２と化合物３及び１（アリールブロマイド、ヨーダイド、クロライド、もしくはトリフレートから選択される）との間の鈴木タイプパラジウムカップリングにより、それぞれアリール-アリール配列を有する化合物８もしくは１１が得られる。
【００４３】
本発明による化合物は、ＰＰＡＲタイプの受容体に対して調節特性を示す。ＰＰＡＲα、δ、及びγ受容体に対するこの活性を、実施例６に記載の通りトランス活性化試験で測定し、解離定数Kdapp（見かけ）により定量化する。
【００４４】
本発明の好ましい化合物は、5000nM以下、有利には1000nM以下の解離定数を有する。
【００４５】
好ましくは、該化合物は特異的ＰＰＡＲγタイプの受容体の調節因子であり、すなわち、これらのＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδ受容体についてのKdappとＰＰＡＲγ受容体についてのKdappとの間の比は、１０以上である。好ましくは、このＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδ／ＰＰＡＲγの比が、５０以上であり、より有利には１００以上である。
【００４６】
本発明の主題はまた、医薬としての上述の式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
本発明の主題は、皮膚の脂質代謝の調整及び／または回復のための組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００４８】
本発明による化合物はまた、以下の：
１）分化及び増殖に関連する角質化障害に関連する皮膚病訴の治療のため、特に尋常性ざ瘡、コメド、多形性、しゅさ、結節嚢腫性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、及び二次的ざ瘡、例えば日光性、薬物性、もしくは職業性ざ瘡の治療のため、
２）別のタイプの角質化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様症状、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症及び白斑様症状、及び皮膚もしくは粘膜（口腔）の苔癬の治療のため、
３）細胞増殖障害の随伴の有無によらない、炎症性免疫アレルギー性要素を有する別の皮膚科病訴、特に皮膚、粘膜、もしくは爪の乾癬であるかによらない全形態の乾癬、さらに乾癬性関節炎、あるいは皮膚アトピー、例えば湿疹、または呼吸アトピーもしくは歯肉肥厚の治療のため、
４）良性であるか悪性であるかによらず、ウィルス性であるか非ウィルス性であるかによらない全ての皮膚または表皮の増殖、特に尋常性疣贅、扁平疣贅、及び疣贅状表皮発育異常症、口腔もしくは葉状口腔乳頭腫症、Ｔリンパ腫、並びに紫外線により誘発されうる増殖、特に基底細胞及び脊髄細胞上皮腫の症例、並びに前癌性皮膚病変、例えば角化棘細胞腫の治療のため、
５）別の皮膚障害、例えば免疫疾患、例えばエリテマトーデス、水疱性免疫疾患、及びコラーゲン病、例えば強皮症の治療のため、
６）免疫的要素を伴う、皮膚または全身性病訴の治療における、
７）ＵＶ光線への暴露に起因する皮膚障害の治療における、並びに光誘発性老化であるか経時的老化であるかによらない皮膚の老化を修復するためまたはこれに対抗するための、または光線角化症及び色素沈着あるいはまたは経時的もしくは化学線老化に関連するあらゆる病理、特に乾皮症の軽減のため、
８）・皮脂機能障害、例えばざ瘡の過剰脂漏症、単純脂漏症、または脂漏性皮膚炎に対抗するため、
９）瘢痕化障害の予防または治療のため、あるいは妊娠線の治療または修復のため、
１０）色素沈着障害、例えば過剰色素沈着、黒皮症、色素脱失、または白斑の治療における、
１１）脂質代謝病訴、例えば肥満、高脂血症、または非インスリン依存性糖尿病、またはX症候群の治療における、
１２）炎症性病訴、例えば関節炎の治療における、
１３）癌性または前癌性症状の治療または予防における、
１４）様々な起源の脱毛症、特に化学療法または放射線によって引き起こされる脱毛症の予防または治療における、
１５）免疫機構障害、例えば喘息、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、または免疫機構の別の選択的機能不全の治療における、
１６）心臓血管系の病訴、例えば動脈硬化症または高血圧症における、
処置分野において特に適当である。
【００４９】
本発明の主題はまた、生理学的に許容される支持体中に、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を含む製薬または化粧品組成物である。
【００５０】
本発明による組成物は、経腸、非経口的に、局所的に、または眼から、投与して良い。該製薬組成物は、好ましくは局所適用に適した形態で実装される。
【００５１】
経腸経路による場合、特に前記製薬組成物は、制御放出を可能にするために、錠剤、ゲルカプセル、糖衣錠剤、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルションもしくは脂質もしくはポリマー小胞またはナノスフェアまたはミクロスフェアの形態であってよい。非経口経路による場合、前記組成物は、点滴または注射のための溶液または懸濁液の形態であってよい。
【００５２】
本発明による化合物は、一般に体重１kg当たり約０．００１乃至１００mgの一日量で１乃至３回の用量摂取にて投与される。
【００５３】
前記化合物は、組成物の重量に対して一般的に０．００１乃至１０重量％、好ましくは０．０１乃至１重量％の濃度で全身的に使用される。
【００５４】
局所経路による場合、本発明による製薬組成物は、とりわけ皮膚及び粘膜の治療を企図し、  油薬、クリーム、乳剤、軟膏、粉末、含浸パッド、合成洗剤、溶液、ゲル、スプレー、フォーム、懸濁液、スティックローション、シャンプー、または洗浄ベースの形態であってよい。これはまた、制御放出を可能にするために、脂質またはポリマーのベシクルもしくはナノスフェアもしくはミクロスフェアの懸濁液、またはポリマーのパッチ及びヒドロゲルの形態であってよい。この局所経路用組成物は、無水形態、水性形態、またはエマルションの形態であってよい。
【００５５】
前記化合物は、一般的に組成物全重量に対して０．００１乃至１０重量％、好ましくは０．０１乃至１重量％の濃度で局所的に使用される。
【００５６】
本発明による式（Ｉ）の化合物はまた、化粧品分野において、特に身体及び髪の衛生において、とりわけ皮膚の脂質代謝の調整及び／または回復のために応用を見いだす。
【００５７】
したがって、本発明の主題は、生理学的に許容される支持体中に、身体または髪の衛生のための少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を含む組成物の美容のための使用にも関する。
【００５８】
化粧品として許容される支持体中に少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはその光学もしくは幾何異性体またはその塩を含む本発明による化粧品組成物は、通常はクリーム、乳剤、ローション、ゲル、脂質またはポリマーのベシクルもしくはナノスフェアもしくはミクロスフェアの懸濁液、含浸パッド、溶液、スプレー、フォーム、スティック、石鹸、シャンプー、または洗浄ベースの形態であってよい。
【００５９】
化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、組成物全重量に対して０．０００１乃至２重量％である。
【００６０】
上述の製薬及び化粧品組成物は、不活性な、あるいは製薬組成物については薬力学的に活性な付加物、またはこれら付加物の混合物、特に：
・湿潤剤；
・風味増進剤；
・保存料、例えばパラ-ヒドロキシ安息香酸エステル；
・安定化剤；
・湿度調整剤；
・pH調整剤；
・浸透圧調節剤；
・乳化剤；
・ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂスクリーニング剤；
・抗酸化剤、例えばα-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、またはブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキサイドジスムターゼ、ユビキノール、または所定の金属キレート剤；
・脱色剤、例えばヒドロキノン、アゼライン酸、カフェー酸、またはコウジ酸；
・皮膚軟化剤、例えばグリセロール、PEG400、チアモルホリノン及びその誘導体、または尿素；
・抗脂漏もしくは抗ざ瘡剤、例えばS-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、これらの塩またはこれらの誘導体、あるいは過酸化ベンゾイル；
・抗生物質、例えばエリスロマイシン及びそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシン及びそのエステル、並びにテトラサイクリン；
・抗真菌剤、例えばケトコナゾール又はポリメチレン-4,5-イソチアゾリドン-3；
・髪の再生促進剤、例えばミノキシジル（2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン-3-オキサイド）及びその誘導体、ジアゾキサイド（7-クロロ-3-メチル-1,2,4-ベンゾチアジアジン=1,1-ジオキサイド）及びフェニトイン（5,4-ジフェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン）；
・非ステロイド性抗炎症剤；
・カロテノイド、特にβ−カロテン；
・抗乾癬剤、例えばアントラリン及びその誘導体；
・エイコサ-5,8,11,14-テトライノン酸及びエイコサ-5,8,11-トリイノン酸、並びにこれらのエステル及びアミド；
・レチノイド、すなわち天然または合成であってよいRARまたはRXR受容体リガンド；
・コルチコステロイドまたはエストロゲン；
・α-ヒドロキシ酸及びα-ケト酸、あるいはこれらの誘導体、例えば乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸、またはアスコルビン酸、並びにこれらの塩、アミド、またはエステル、あるいはβ-ヒドロキシ酸またはその誘導体、例えばサリチル酸及びその塩、そのアミドまたはエステル；
・イオンチャネルブロッカー、例えばカリウムチャンネルブロッカー；
を、あるいは特に製薬組成物については、免疫機構を妨害することが知られた医薬品（例えばシクロスポリン、FK506、グルココルチコイド、モノクローナル抗体、サイトカイン、または成長因子等）と組み合わせて含んで良い。
【００６１】
言うまでもなく、当業者であれば、これら組成物に添加しようとする任意化合物を、行おうとする添加によって本発明に本質的に付随する有利な特性が損なわれること、または実質的に損なわれることのないように、選択するであろう。
【００６２】
本発明の別の主題は、以上に定義される少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を含む組成物を皮膚に適用することを特徴とする、皮膚の美化のための美容方法に関する。皮膚の脂質代謝の調整及び／または回復により、その表面外観が美化された皮膚を得ることが可能になる。
【００６３】
本発明による式（Ｉ）の活性化合物の製造の幾つかの例、さらにこうした化合物についての生物学的作用結果及びこうした化合物に基づく様々な具体的製剤を、非限定的性質をもった例示として、ここに記載する。
【実施例】
【００６４】
（実施例１：3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)アクリル酸）
【００６５】
【化７】
2008520619.tif 000006
【００６６】
ａ．N-メチルオクタンアミド
25g(0.37mol)のメチルアミンヒドロクロライドを125mLのジクロロメタン中に溶解させた後に115mLのトリエチルアミンを加える。０℃にて70mL(0.41mol)のオクタノイルクロライドをゆっくりと添加する。反応混合物を３時間室温にて撹拌する。前記混合物を濾過した後、100mlの水を濾液に添加する。有機相を沈降によって分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒蒸発させる。61gのN-メチルオクタンアミドが定量的に得られる。
【００６７】
ｂ．N-メチル-N-(3-ブロモベンジル)オクタンアミド
5g(31.8mmol)のN-メチルオクタンアミド（１ａ）を、60mLのテトラヒドロフラン中に水素化ナトリウム1.4g(35mmol)の懸濁液に０℃にて添加する。反応混合物を３０分間に亘って室温にて撹拌した後に15mLのテトラヒドロフラン中に3-ブロモベンジルブロマイド8.9g(35mmol)  の溶液を添加する。混合物を１６時間に亘って室温にて撹拌する。反応を100mLの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７５／２５のヘプタン／酢酸エチル）にかける。7.4gのN-メチル-N-(3-ブロモベンジル)オクタンアミドが得られる。
【００６８】
ｃ．オクタノメチル-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]アミド
1.0g(3.98mmol、1.3等量）のピナコールジボランを、1.0g(3.06mmol、1等量)のN-メチル-N-(3-ブロモベンジル)オクタンアミドと900mg(9.18mmol、3等量)の酢酸カリウムとの混合物に、10mLのジメチルホルムアミド中のジフェニルホスフィノフェロセンパラジムジクロライド（PdCl2dppf）111mg(0.15mmol,5mol%)の存在下にて添加する。混合物を２時間に亘り８０℃にて撹拌する。反応を20mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。1.0gのオクタノメチル-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]アミドがオイルの形態で得られる。収率＝88%。
【００６９】
ｆ．メチル=3-(5-ブロモチオフェン-2-イル)アクリレート
4.2g(12.5mmol、1.2等量)のメチル=トリフェニルホスホラニリデンアセテートを、15mLのトルエン中に2.0g(10.4mmol、1.0等量)の5-ブロモチオフェン-2-カルボアルデヒドの溶液に添加する。反応混合物を１時間に亘り８０℃にて撹拌する。反応を20mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。2.1gのメチル=3-(5-ブロモチオフェン-2-イル)アクリレートが得られる。収率＝82%。
【００７０】
ｇ．メチル=3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)アクリレート
200mg(0.81mmol、1.0等量)のメチル=3-(5-ブロモチオフェン-2-イル)アクリレート及び334mg(0.89mmol、1.1等量）のオクタノイルメチル-[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]アミドをジメチルホルムアミドと2Mリン酸カリウム溶液との５／１混合物5ml中に溶解させる。93mg(0.08mmol,10mol%)のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、反応混合物をその後２時間に亘り８０℃にて撹拌する。反応を30mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０乃至６０／４０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。220mgのメチル=3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)アクリレートが得られる。収率＝65%。
【００７１】
ｈ．3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)アクリル酸
212mg(5.3mmol、10等量)の水酸化ナトリウムを、4mlの９／１のテトラヒドロフラン／メタノール中にメチル=3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)アクリレート220mg(0.53mmol、1等量)の溶液に添加する。反応混合物をその後２時間に亘り室温にて撹拌する。反応を20mlの水及び3mlの酢酸を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０のジクロロメタン／メタノール）にかける。得られるオイルをペンタンから結晶化させる。155mgの3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)アクリル酸が得られる。収率＝73%。融点＝102-104℃。
以下のデータ中、「rotamer」は回転異性体を意味する。
2008520619.tif 000007
【００７２】
（実施例２：3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)プロパン酸）
【化８】
2008520619.tif 000008
2mLのメタノール中の3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)アクリル酸（１ｈで調製）80mg(0.20mmol、1等量)の溶液を、水素雰囲気下、50mgの10%Pd/Cの存在下で２時間に亘り室温にて撹拌する。パラジウムを濾過して除いた後、溶媒を蒸発させて除去する。残渣をペンタン／ジクロロメタンから結晶化させる。71mgの3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}チオフェン-2-イル)プロパン酸が得られる。収率＝89%。融点＝67-68℃。
2008520619.tif 000009
【００７３】
（実施例３：3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}フラン-2-イル)アクリル酸）
【化９】
2008520619.tif 000010
【００７４】
ａ．メチル=3-(5-ブロモフラン-2-イル)アクリレート
4.58g(13.7mmol、1.2等量)のメチル=トリフェニルホスホラニリデンアセテートを、15mLのトルエン中に2.0g(11.4mmol、1.0等量)の5-ブロモフラン-2-カルボアルデヒドの溶液に添加する。反応混合物を１時間に亘り８０℃にて撹拌する。反応を20mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。2.0gのメチル=3-(5-ブロモフラン-2-イル)アクリレートが得られる。収率＝77%。
【００７５】
ｂ．メチル=3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}フラン-2-イル)アクリレート
278mg(1.20mmol、1.5等量)のメチル=3-(5-ブロモフラン-2-イル)アクリレート及び300mg(0.80mmol、1.0等量）のオクタノイルメチル-[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]アミド（１ｅで調製）をジメチルホルムアミドと2Mリン酸カリウム溶液との５／１混合物5ml中に溶解させる。46mg(0.04mmol,5mol%)のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、反応混合物をその後２時間に亘り８０℃にて撹拌する。反応を30mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０乃至６０／４０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。250mgのメチル=3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}フラン-2-イル)アクリレートが得られる。収率＝78%。
【００７６】
ｃ．3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}フラン-2-イル)アクリル酸
300mg(5.3mmol、12等量)の水酸化ナトリウムを、4mlの９／１のテトラヒドロフラン／メタノール中に3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}フラン-2-イル)アクリレート250mg(0.63mmol、1等量)の溶液に添加する。反応混合物をその後２時間に亘り室温にて撹拌する。反応を20mlの水及び3mlの酢酸を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０のジクロロメタン／メタノール）にかける。得られるオイルをペンタンから結晶化させる。140mgの3-(5-{3-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]フェニル}フラン-2-イル)アクリル酸が得られる。収率＝58%。融点＝96-98℃。
2008520619.tif 000011
【００７７】
（実施例４：3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)アクリル酸）
【化１０】
2008520619.tif 000012
【００７８】
ａ．オクタノイル(4-ブロモチオフェン-2-イルメチル)メチルアミド
880mg(13mmol、5等量）のメチルアミンヒドロクロライド及び500mg(2.61mmol、1等量)の4-ブロモチオフェン-2-カルボアルデヒドを、2gの無水硫酸マグネシウムの存在下で5mlのメタノール中に溶解させる。反応混合物を１時間に亘り室温にて撹拌する。327mg(5.2mmol、2等量)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した後、反応混合物を４時間に亘り室温にて撹拌する。反応を20mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣を0.5mLのトリエチルアミンの存在下にて4mlのテトラヒドロフランに溶解させる。0.45mL(2.6mmol、1等量)のオクタノイルクロライドを添加した後、反応混合物を０．５時間に亘り室温にて撹拌する。反応を20mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。300mgのオクタノイル(4-ブロモチオフェン-2-イルメチル)メチルアミドが得られる。収率＝35%。
【００７９】
ｂ．エチル=3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アクリレート
1.1g(4.3mmol、1.1等量）のピナコールジボランを、1.0g(3.9mmol、1等量)のエチル=4-ブロモシンナメートと1.1g(11.7mmol、3等量)の酢酸カリウムとの混合物に、10mLのジメチルホルムアミド中のジフェニルホスフィノフェロセンパラジムジクロライド（PdCl2dppf）142mg(0.19mmol,5mol%)の存在下にて添加する。混合物を２時間に亘り７０℃にて撹拌する。反応を20mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。1.15gのエチル=3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アクリレートがオイルの形態で得られる。収率＝98%。
【００８０】
ｃ．エチル=3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)アクリレート
300mg(0.90mmol、1.0等量)のオクタノイル(4-ブロモチオフェン-2-イルメチル)メチルアミド及び326mg(1.08mmol、1.2等量）のエチル=3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アクリレートをジメチルホルムアミドと2Mリン酸カリウム溶液との５／１混合物4ml中に溶解させる。52mg(0.04mmol,5mol%)のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、反応混合物をその後２時間に亘り８０℃にて撹拌する。反応を30mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０乃至６０／４０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。250mgのエチル=3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)アクリレートが得られる。収率＝65%。
【００８１】
ｄ．3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)アクリル酸
230mg(5.8mmol、10等量)の水酸化ナトリウムを、4mlの９／１のテトラヒドロフラン／メタノール中にエチル=3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)アクリレート250mg(0.58mmol、1等量)の溶液に添加する。反応混合物をその後２時間に亘り室温にて撹拌する。反応を20mlの水及び3mlの酢酸を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０のジクロロメタン／メタノール）にかける。得られるオイルをペンタンから結晶化させる。80mgの3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)アクリル酸が得られる。収率＝35%。融点＝175℃。
2008520619.tif 000013
【００８２】
（実施例５：3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸）
【化１１】
2008520619.tif 000014
【００８３】
ａ．エチル=3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロパノエート
30mLのメタノール中のエチル=3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アクリレート8g(26.4mmol)の溶液を、水素雰囲気下、400mgの10%パラジウム／炭素の存在下にて１時間に亘り室温にて撹拌する。触媒を濾過して除去した後、溶媒を蒸発させて除去する。7.8gのエチル=3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロパノエートが得られる。収率＝96%。
【００８４】
ｂ．エチル=3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパノエート
400mg(1.29mmol、1等量)のオクタノイル(4-ブロモチオフェン-2-イルメチル)メチルアミド及び470mg(1.55mmol、1.2等量）のエチル=3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロパノエートを、ジメチルホルムアミドと2Mリン酸カリウム溶液との６／１混合物4ml中に溶解させる。15mg(0.064mmol,5mol%)の酢酸パラジウム及び45mg(0.129mmol,10mol%)のジシクロヘキシル=2-ビフェニルホスフィンを添加する。混合物を２時間に亘り９０℃にて撹拌する。反応を30mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０乃至７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。245mgのエチル=3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパノエートが得られる。収率＝44%。
【００８５】
ｃ．3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸
100mg(2.5mmol、4等量)の水酸化ナトリウムを、4mlの９／１のテトラヒドロフラン／メタノール中にエチル=3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパノエート245mg(0.57mmol、1等量)の溶液に添加する。反応混合物を２時間に亘り室温にて撹拌する。反応を20mlの水及び3mlの酢酸を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０のジクロロメタン／メタノール）にかける。得られるオイルをペンタンから結晶化させる。85mgの3-(4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸が得られる。収率＝37%。
2008520619.tif 000015
【００８６】
（実施例６：3-{4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸）
【化１２】
2008520619.tif 000016
【００８７】
ａ．tert-ブチル(6-ブロモピリド-2-イル)カルバメート
200mlのジクロロメタン中に希釈した62g(284mmol)のジ-tert-ブチルジカルボネートを、400mlのジクロロメタン中の2-アミノ-6-ブロモピリジン49.2g(284mmol)、トリエチルアミン43.4ml(312mmol)、及び4-ジメチルアミノピリジン3.5g(28.4mmol)の溶液に滴下する。反応媒質を室温にて１８時間に亘って撹拌する。水の添加及びジクロロメタンによる抽出の後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。得られる残渣を、９５／５のヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製する。39g(50%)のtert-ブチル(6-ブロモピリド-2-イル)カルバメートが白色固体の形態で得られる。
【００８８】
ｂ．tert-ブチル=6-ブロモピリド-2-イル-N-メチルカルバメート
400mlのジメチルホルムアミド中のtert-ブチル(6-ブロモピリド-2-イル)カルバメート39g(14.3mmol)の溶液に、オイル中60%の水素化ナトリウム6.9g(17.2mmol)を少量ずつ添加する。２０分間室温にて撹拌した後17.8ml(28.6mmol)のヨウ化メチルを滴下する。反応媒質を室温にて１８時間に亘り撹拌し、水中に取り出して酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。
【００８９】
ｃ．エチル=3-{4-[6-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)ピリド-2-イル]フェニル)アクリレート
1.25g(4.13mmol、1.2等量）のエチル=3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アクリレート及び1.0g(3.48mmol、1等量)のtert-ブチル=6-ブロモピリド-2-イル-N-メチルカルバメートをジメチルホルムアミドと2Mリン酸カリウム溶液との６／１混合物15ml中に溶解させる。200mg(0.173mmol,5mol%)のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。混合物を３時間に亘り９０℃にて撹拌する。反応を30mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０乃至７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。850mgのエチル=3-{4-[6-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)ピリド-2-イル]フェニル)アクリレートが得られる。収率＝64%。
【００９０】
ｄ．エチル=3-{4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル)アクリレート
300mg(0.78mmol）のエチル=3-{4-[6-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)ピリド-2-イル]フェニル)アクリレートを5mLのジクロロメタンに溶解させる。2mLのトリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を３時間に亘り室温にて撹拌する。反応を30mlの飽和炭酸水酸ナトリウム溶液を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られるオイルを1mlのトリエチルアミンの存在下で5mlのジクロロメタンに溶解させる。630μL(3.9mmol、5等量)のヘプチルイソシアネートを、100mgのジメチルアミノピリジンと共に加える。反応混合物を１６時間に亘り還流下で撹拌する。反応を30mlの飽和炭酸水酸ナトリウム溶液を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０乃至７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。170mgのエチル=3-{4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル)アクリレートが得られる。収率＝51%。
【００９１】
ｅ．3-{4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸
170mg(0.4mmol)のエチル=3-{4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル)アクリレートを5mlのメタノールに溶解させる。50mgの10%パラジウム／炭素を添加する。反応混合物を３時間に亘り、水素雰囲気下及び室温にて撹拌する。触媒を濾過して除去した後、溶媒を蒸発させて除去し、得られるオイルを直接以下の反応に使用する。170mgの水酸化ナトリウムを、5mlの９／１のテトラヒドロフラン／メタノール中のエチル=3-{4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル)プロパノエートの溶液に添加する。反応混合物を２時間に亘り室温にて撹拌する。反応を20mlの水及び3mlの酢酸を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７／３乃至１／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）にかける。110mgの3-{4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパン酸が得られる。二工程に亘る収率＝69%。融点＝108℃。
2008520619.tif 000017
【００９２】
（実施例７：3-{6-[3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリド-2-イル}プロパン酸）
【化１３】
2008520619.tif 000018
【００９３】
ａ．tert-ブチル(3-ブロモフェニル)カルバメート
94g(549mmol)の3-ブロモアニリンと1Lのジクロロメタンとの混合物に、室温にて120g(549mmol)のジ-tert-ブチルジカルボネートを少量ずつ添加する。１８時間に亘り撹拌した後、反応媒質を氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を有機相を沈降によって分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させる。138gのtert-ブチル(3-ブロモフェニル)カルバメートが98%の収率で得られる。
【００９４】
ｂ．tert-ブチル(3-ブロモフェニル)-N-メチルカルバメート
800mlのDMF中のtert-ブチル(3-ブロモフェニル)カルバメート114g(447mmol)の溶液に、19g(475mmol)の水素化ナトリウム（オイル中60%）を少量ずつ添加し、反応媒質をガスの発生が止むまで撹拌する。29.3ml(470mmol)のヨウ化メチルを滴下し、撹拌を１８時間に亘って継続する。反応媒質を氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を有機相を沈降によって分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させる。115gのtert-ブチル(3-ブロモフェニル)-N-メチルカルバメートが収率95%で得られる。
【００９５】
ｃ．(3-ブロモフェニル)メチルアミン
5mlのトリフルオロメタンスルホン酸を、15mLのジクロロメタン中のtert-ブチル(3-ブロモフェニル)-N-メチルカルバメート3.6g(12.7mmol)の溶液に添加する。反応媒質を１時間に亘り室温（RT）で撹拌する。反応を30mlの飽和炭酸水酸ナトリウム溶液を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させ、残渣を１／１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカカラムのクロマトグラフィーにかける。2.14gのオイルが得られる。収率90%。
【００９６】
ｄ．N-メチル-3-アミノフェニルボロン酸
37.6g(202mmol、1等量)の(3-ブロモフェニル)メチルアミン（１ｃで調製）を、300mLのテトラヒドロフランに溶解させる。反応混合物を−７０℃に冷却した後、166mL(242mmol、1.2等量)の1.5Mメチルリチウムをゆっくりと添加し、他方温度は−７０℃に維持する。反応混合物を1時間に亘り−７０℃にて撹拌する。306mL(444mmol、2.2等量)の1.46Mのtert-ブチルリチウム添加し、他方温度は−７０℃に維持する。反応混合物を45分間に亘り−７０℃にて撹拌する。103.5ml(808mmol、4等量)のホウ酸トリメチルを−６５℃にて添加した後、反応混合物を室温にまで加温する。反応を、1Lの1N塩酸を添加することにより停止させる。pHをpH５に調整した後、反応媒質をn-ブタノールで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。11.3gのN-メチル-3-アミノフェニルボロン酸が得られる。収率＝40%。
【００９７】
ｅ．[3-(5-ブロモピリド-2-イル)フェニル]メチルアミン
2.2g(9.5mmol、1.2等量)の2,5-ジブロモピリジンを、ジメチルホルムアミド／2Mリン酸カリウムの８／２混合物3mLに溶解させる。1.2g(7.9mmol、1等量)のN-メチル-3-アミノフェニルボロン酸を456mg(0.39mmol,5mol%)のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと共に加える。混合物を３時間に亘り９０℃にて撹拌する。反応を30mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０乃至７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。1.07gの[3-(5-ブロモピリド-2-イル)フェニル]メチルアミンが得られる。収率＝52%。
【００９８】
ｆ．tert-ブチル[3-(5-ブロモピリド-2-イル)フェニル]メチルカルバメート
1.07g(4mmol、1等量)の[3-(5-ブロモピリド-2-イル)フェニル]メチルアミンを、1mLのトリエチルアミンと200mgのジメチルアミノピリジンとの存在下にて10mLのジクロロメタン中に溶解させる。1.7g(8mmol、2等量)のtert-ブチルジカーボネートを加え、反応混合物を一晩に亘り４０℃にて撹拌する。反応を30mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。1.18gのtert-ブチル[3-(5-ブロモピリド-2-イル)フェニル]メチルカルバメートが得られる。収率＝81%。
【００９９】
ｇ．エチル=3-{6-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)フェニル}ピリド-3-イル}アクリレート
1.18gのtert-ブチル[3-(5-ブロモピリド-2-イル)フェニル]メチルカルバメート(3.25mmol、1等量)を、10mLのジメチルホルムアミド及び1mlのトリエチルアミンに溶解させる。110mg(0.48mmol,15%)の酢酸パラジウム及び296mg(0.96mmol,30%)のo-トリルホスフィンを、1mLの酢酸エチルと共に添加する。反応混合物を一晩に亘り８０℃にて撹拌する。反応を30mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。852mgのエチル=3-{6-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)フェニル}ピリド-3-イル}アクリレートが得られる。収率＝68%。
【０１００】
ｈ．エチル=3-[6-(3-メチルアミノフェニル)ピリド-3-イル]プロパノエート
10mLのメタノール中のエチル=3-{6-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)フェニル}ピリド-3-イル}アクリレート852mg(2.23mmol)の溶液を、水素雰囲気下、100mgの10%パラジウム／炭素の存在下にて、４時間に亘って室温にて撹拌する。触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させて除去する。得られるオイルを15mLのジクロロメタン中に溶解する。2mLのトリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物を４時間に亘り室温にて撹拌する。反応を100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。710mgのエチル=3-[6-(3-メチルアミノフェニル)ピリド-3-イル]プロパノエートが得られる。収率＝68%。
【０１０１】
ｉ．エチル=3-{6-[3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリド-3-イル)プロパノエート
572μL(3.5mmol、2等量）のヘプチルイソシアネートを、10mLの４／１のテトラヒドロフラン／トリエチルアミン混合物中にエチル=3-[6-(3-メチルアミノフェニル)ピリド-3-イル]プロパノエート500mg(1.76mmol、1等量)の溶液に添加する。反応混合物を２４時間に亘り４０℃にて撹拌する。反応を30mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。488mgのエチル=3-{6-[3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリド-3-イル)プロパノエートが得られる。収率＝65%。
【０１０２】
ｊ．3-{6-[3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリド-3-イル}プロパン酸
200mg(5mmol、4等量)の水酸化ナトリウムを、6mlの９／１のテトラヒドロフラン／メタノール中にエチル=3-{6-[3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリド-3-イル)プロパノエート488mg(1.14mmol、1等量)の溶液に添加する。反応混合物を３時間に亘り室温にて撹拌する。反応を20mlの水及び3mlの酢酸を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０／３０乃至５０／５０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。得られるオイルをペンタンから結晶化させる。442mgの33-{6-[3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニル]ピリド-3-イル}プロパン酸が得られる。収率＝94%。融点118℃。
2008520619.tif 000019
【０１０３】
（実施例８：2-[4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリジニウムアセテート）
【化１４】
2008520619.tif 000020
【０１０４】
ａ．tert-ブチル(2-クロロピリド-4-イル)カルバメート
95mgのジメチルアミノピリジンの存在下で50mlのジクロロメタンに溶解させた1.69g(7.78mmol、1等量)のtert-ブチルジカルボネートを、30mLのジクロロメタン中の4-アミノ-2-クロロピリジン1g(7.78mmol、1等量)の溶液に1.19mL(1.19mmol、1.1等量)のトリエチルアミンの存在下で添加する。反応混合物を一晩に亘り室温にて撹拌する。反応を、100mlの水を添加することによって停止させた後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０／３０乃至５０／５０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。得られるオイルをペンタンから結晶化させる。1.40gのtert-ブチル(2-クロロピリド-4-イル)カルバメートが得られる。収率＝80%。
【０１０５】
ｂ．tert-ブチル(2-クロロピリド-4-イル)メチルカルバメート
100mlのジメチルホルムアミド中に溶解させたtert-ブチル(2-クロロピリド-4-イル)カルバメート17.5g(76.7mmol、1等量)の溶液を、100mLのジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム3.57g(92mmol、1.2等量)の懸濁液に0℃にて添加する。反応混合物を３０分間に亘り室温にて撹拌する。反応混合物に9.26ml(148mmol、2等量)のヨウ化メチルを滴下した後、反応媒質を２時間に亘り室温にて撹拌する。反応を100mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去する。18gのtert-ブチル(2-クロロピリド-4-イル)メチルカルバメートが得られる。収率＝97%。
【０１０６】
ｃ．エチル=3-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)ピリド-2-イル]フェニル}プロパノエート
500mg(2.06mmol、1.0等量)のtert-ブチル(2-クロロピリド-4-イル)メチルカルバメート及び750mg(2.47mmol、1.2等量）のエチル=3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロパノエート（５ａで調製）をジメチルホルムアミドと2Mリン酸カリウム溶液との８／２混合物10ml中に溶解させる。23mg(0.123mmol,5mol%)の酢酸パラジウム及び71mg(0.24mmol,10mol%)のジシクロヘキシルジフェニルホスフィンを添加する。混合物を４時間に亘り９０℃にて撹拌する。反応を30mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０乃至７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。415mgのエチル=3-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ）ピリド-2-イル]フェニル}プロパノエートが得られる。収率＝52%。
【０１０７】
ｄ．エチル=3-[4-(4-メチルアミノピリド-2-イル)フェニル]プロパノエート
415mg（1.08mmol、1等量）のエチル=3-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)ピリド-2-イル]フェニル}プロパノエートを、10mLのジクロロメタンに溶解させる。3mLのトリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物を４時間に亘り室温にて撹拌する。反応を100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去する。270mgのエチル=3-[4-(4-メチルアミノピリド-2-イル)フェニル]プロパノエートが得られる。収率＝88%。
【０１０８】
ｅ．エチル=3-{4-[4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパノエート
270mg(0.63mmol、1等量）のエチル=3-[4-(4-メチルアミノピリド-2-イル)フェニル]プロパノエートを、0.6mL(3.7mmol、6等量)のヘプチルイソシアネートと混合した後、マイクロ波マシーン内で２度にわたり３０分間放射し、他方では温度を１００℃で一定に維持する。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。260mgのエチル=3-{4-[4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパノエートが得られる。収率＝64%。
【０１０９】
ｆ．2-[4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリジニウムアセテート
100mg(2.5mmol、4等量)の水酸化ナトリウムを、5mlの９／１のテトラヒドロフラン／メタノール中にエチル=3-{4-[4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロパノエート260mg(0.61mmol、1等量)の溶液に添加する。反応混合物を２時間に亘り室温にて撹拌する。反応を20mlの水及び3mlの酢酸を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をペンタンから結晶化させる。143mgの2-[4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-4-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリジニウムアセテートが得られる。収率＝59%。融点＝71-73℃。
2008520619.tif 000021
【０１１０】
（実施例９：3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル)アクリル酸）
【化１５】
2008520619.tif 000022
【０１１１】
ａ．3-(N-メチル-N-tert-ブトキシカルボニル)フェニルボロン酸
ヘキサン中2.5Mのブチルリチウム18.5ml(46.2mmol、1.3等量)を、-78℃に冷却した25mLのテトラヒドロフラン中のtert-ブチル(3-ブロモフェニル)メチルカルバメート（７ｂで調製）10g(34.9mmol、1等量)の溶液に添加する。反応混合物を３０分間に亘って−７８℃にて撹拌した後、10mL(41.9mmol、1.2等量)のホウ酸ジイソプロピルを滴下する。反応混合物を−７８℃にて2時間に亘って撹拌する。反応を70mlの1N塩酸を−１０℃にて添加することにより停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去する。9.17gの3-(N-メチル-N-tert-ブトキシカルボニル)フェニルボロン酸が粗製の収率100%で得られる。
【０１１２】
ｂ．tert-ブチル[3-(2-ブロモピリミジン-5-イル)フェニル]メチルカルバメート
22mlの2M炭酸カリウム（43.9mmol、2.5等量）を、50mlのジエチルエーテル中の3-(N-メチル-N-tert-ブトキシカルボニル)フェニルボロン酸(5.3g、21.06mmol、1.2等量)及び5-ブロモ-2-ヨードピリミジン(5g、17.6mmol、1等量)の溶液に滴下する。反応媒質を３０分間に亘り窒素で脱ガスした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.01g、0.88mmol、0.05等量）を添加する。反応混合物を一晩に亘り１００℃で撹拌する。反応を水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。1.87gのtert-ブチル[3-(2-ブロモピリミジン-5-イル)フェニル]メチルカルバメートが淡褐色固体の形態で得られる。収率＝30%。
【０１１３】
ｃ．メチル=3-{5-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}アクリレート
0.25ml(2.75mmol、2等量)のメチルアクリレート、9.3mg(0.04mol、0.3等量)の酢酸パラジウム、及び25mg(0.08mmol、0.06等量)のトリ-オルト-トリルホスフィンを、0.5mLのジメチルホルムアミド中tert-ブチル[3-(2-ブロモピリミジン-5-イル)フェニル]メチルカルバメート0.5g(1.37mmol、1等量)の溶液に添加する。反応混合物を一晩に亘り８０℃にて撹拌する。反応を20mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９５／５のヘプタン／酢酸エチル）にかける。377.7mgのメチル=3-{5-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}アクリレートが淡褐色固体の形態で得られる。収率＝75%。
【０１１４】
ｄ．メチル=3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレート
0.16ml(2.04mmol、5等量)のトリフルオロ酢酸を、3mLのジクロロメタン中のメチル=3-{5'-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}アクリレート151mg(0.4mmol、1等量)の溶液に添加する。反応混合物を８時間に亘り室温にて撹拌する。反応をアンモニア水溶液を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をヘプタン中に取り出す。71.6mgのメチル=3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレートが黄色固体の形態で得られる。収率＝65%。
【０１１５】
ｅ．メチル=3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-アクリレート
22μL(0.53mmol、1等量)のペンチルイソシアネートを、2mLのジクロロメタン中のメチル=3-[5-(3-メチルアミノフェニル）ピリミジン-2-イル]アクリレート71.6mg(0.27mmol、1等量)及びトリエチルアミン22μLの溶液に滴下する。反応混合物を２時間に亘り室温にて撹拌する。反応を10mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣を残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。37.6mgのメチル=3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-アクリレートが白色結晶の形態で得られる。収率＝38%。
【０１１６】
ｆ．3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル}アクリル酸
10mg(242.5μmol、2.5等量)の水酸化ナトリウムペレットを、2mlのテトラヒドロフラン中の3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-アクリレート37.6mg(97μmol、1等量)及び4滴の水の溶液に添加する。反応混合物を８時間に亘り室温にて撹拌する。反応媒質を濃縮した後に10mlの水で希釈し、10mlのジクロロメタンで二度洗う。水相を1N塩酸で酸性化した後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣を分離用シリカプレート上でのクロマトグラフィー（９５／５／０．５％のジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア）にかける。7.9mgの3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル}アクリル酸が淡褐色結晶の形態で得られる。収率＝22%。
2008520619.tif 000023
【０１１７】
（実施例１０：3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル)プロパン酸）
【化１６】
2008520619.tif 000024
【０１１８】
ａ．メチル=3-{5-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}プロパノエート
30mgの10%Pd/Cを、3mLのメタノール中のメチル=3-{5-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}アクリレート（９ｃで調製）0.3g(0.81mmol、1等量)の溶液に、パールボンブ中で添加する。反応混合物を3barの水素ガス圧下に置いた後に５０℃にて１２時間に亘って加熱する。反応媒質を室温に冷却した後、窒素で脱気し、セライトで濾過する。溶媒を蒸発除去した後に残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。118.2mgのメチル=3-{5-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}プロパノエートが、無色オイルの形態で得られる。収率＝40%。
【０１１９】
ｂ．メチル=3-[5-(3-メチルアミノフェニル）ピリミジン-2-イル]プロパノエート
0.12ml(1.6mmol、5等量)のトリフルオロ酢酸を、4mLのジクロロメタン中の118mg(0.32mmol、1等量)のメチル=3-{5-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}プロパノエートの溶液に添加する。反応混合物を１６時間に亘り室温にて撹拌する。反応を20mLの1N水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９９／１のジクロロメタン／メタノール）にかける。163mgのメチル=3-[5-(3-メチルアミノフェニル）ピリミジン-2-イル]プロパノエートが無色のオイルの形態で得られる。収率＝99%。
【０１２０】
ｃ．メチル=3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル-プロパノエート
133mg(0.66mmol、1.1等量)の4-ニトロフェニルクロロホルメートを、０℃に冷却した、5mlのジクロロメタン中の3-[5-(3-メチルアミノフェニル）ピリミジン-2-イル]プロパノエート及び0.1ml(0.72mmol、1.2等量)の溶液に添加する。反応混合物を１２時間に亘り室温にて撹拌する。反応を20mlの水を添加することによって停止させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発除去する。残渣を3mlのジメチルホルムアミド中に取り、69μl(0.6mmol、1等量)のN-アミルアミンを添加する。反応媒質を８０℃にて４時間加熱した後、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮した後、残渣を残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６０／４０のヘプタン／酢酸エチル）にかける。
111.9mgのメチル=3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル-プロパノエートが、黄色オイルの形態で得られる。収率＝48%。
【０１２１】
ｄ．3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル}プロパン酸
1.44ml(1.45mmol、5等量)の水酸化リチウムを、3mLのテトラヒドロフラン中のメチル=3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル-プロパノエートの111mg(0.29mmol、1等量)の溶液に添加する。反応混合物を４時間に亘り室温にて撹拌する。反応を10mlの水を添加することにより停止させ、エーテルで洗った後に1N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発除去した後、残渣をエーテルから結晶化させる。66.7mgの3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル}プロパン酸
分離用シリカプレート上でのクロマトグラフィー（９５／５／０．５％のジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア）にかける。7.9mgの3-{5-[3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニル]ピリミジン-2-イル}プロパン酸が白色結晶の形態で得られる。収率＝48%。
2008520619.tif 000025
【０１２２】
（実施例１１：2-[2-ブトキシ-4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライド）
【化１７】
2008520619.tif 000026
【０１２３】
ａ．6-メチルアミノ-2-ブロモピリジン
30g(0.13mol)の2,6-ジブロモピリジンを、予め０℃に冷却したエタノール(33重量%、Aldrich)中の225ml(2.39mol)のメチルアミンの溶液に添加する。反応物を、マノメーターを取り付けたガラスシステム中で撹拌しつつ２０時間に亘って８０℃に加熱する。反応をTLC制御によってモニターする。反応媒質を０℃に冷却し、アッセンブリを開放する。こうして得られる僅かに褐色の溶液を真空下にて濃縮して60mlの体積とした後、水(240ml)を添加し、その後炭酸ナトリウム水溶液(2N、240ml)の添加を行う。生成する淡褐色の沈殿物を濾過して除去し、水で洗い、ジクロロメタン（200ml）中に溶解させる。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発除去する。ヘプタンの添加により17.5g(74%)の6-メチルアミノ-2-ブロモピリジンが淡褐色粉末の形態で沈殿する。
【０１２４】
ｂ．1-(6-ブロモピリド-2-イル)-1-メチル-3-ペンチルウレア
2gの6-メチルアミノ-2-ブロモピリジンを3.0mLのペンチルイソシアネートと混合する。混合物を１２時間に亘り１００℃に加熱する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９／１のヘプタン／酢酸エチル）にかける。1.8gの1-(6-ブロモピリド-2-イル)-1-メチル-3-ペンチルウレアが得られる。収率＝56%。
【０１２５】
ｃ．メチル=3-ブトキシ-4-ヨードベンゾエート
21.5mL(0.189mol、1.5等量)の1-ヨードブタンを350mlのメチルエチルケトン中のメチル=3-ヒドロキシ-3-ヨードベンゾエート35.0.g(0.126mol、1等量)の溶液に、52.24g(0.378mol、3等量)の炭酸カリウムの存在下にて添加する。反応媒質を８５℃にて２時間に亘り加熱する。固体を濾過して除去し、溶媒を蒸発除去する。得られる固体をヘプタンで洗い、41.78gのメチル=3-ブトキシ-4-ヨードベンゾエートが白色結晶の形態で得られる。収率＝99%。
【０１２６】
ｄ．(3-ブトキシ-4-ヨードフェニル)メタノール
8.17g(0.375mol、3等量)の水素化ホウ素リチウムを210mlのテトラヒドロフラン中のメチル=3-ブトキシ-4-ヨードベンゾエート41.78g(0.125mol、1等量)の溶液に添加する。反応媒質を６０℃にて２時間加熱した後、氷冷飽和塩化アンモニウム溶液で注意深く加水分解する。反応媒質を濃塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発除去して38.31gの（3-ブトキシ-4-ヨードフェニル）メタノールが白色を帯びたオイルの形態で得られる。収率＝100%。
【０１２７】
ｅ．3-ブトキシ-4-ヨードベンズアルデヒド
89.5g(0.875mol、7等量)の二酸化マンガンを、250mLのジクロロメタン中の（3-ブトキシ-4-ヨードフェニル）メタノール38.30g(0.125mol、1等量)の溶液に添加する。反応媒質を室温にて１８時間撹拌した後、シリカゲルで濾過する。溶媒を蒸発除去して29.61gの3-ブトキシ-4-ヨードベンズアルデヒドが橙色オイルの形態で得られる。収率＝78%。
【０１２８】
ｆ．メチル=(E)-3-(3-ブトキシ-4-ヨードフェニル)アクリレート
65.08g(0.195mol、2等量)のメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを、360mlのトルエン中の3-ブトキシ-4-ヨードベンズアルデヒド29.60g(0.097mol、1等量)に添加する。反応混合物を２時間に亘り還流させる。溶媒を蒸発除去し、得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（５０／５０のヘプタン／ジクロロメタン）にかける。30.47gのメチル=(E)-3-(3-ブトキシ-4-ヨードフェニル)アクリレートが暗黄色の結晶の形態で得られる。収率＝87%。
【０１２９】
ｇ．メチル=(E)-3-[3-ブトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アクリレート
2.0gのメチル=(E)-3-(3-ブトキシ-4-ヨードフェニル)アクリレートを10mLのジメチルホルムアミドに溶解させ、1.8gのピナコールジボランを226mgのジフェニルホスフィノフェロセンパラジムジクロライド及び1.6gの酢酸カリウムと共に添加する。混合物を３時間に亘り９０℃にて撹拌する。反応物を加水分解し、酢酸エチルで抽出する。溶媒の蒸発及びシリカゲルクロマトグラフィー（７／３のヘプタン／酢酸エチル）の後、1.10gのメチル=(E)-3-[3-ブトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アクリレートが得られる。収率＝55%。
【０１３０】
ｈ．メチル=(E)-3-{3-ブトキシ-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}アクリレート
496mgのメチル=(E)-3-[3-ブトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アクリレートを5mLのジメチルホルムアミド及び1mLの2Nリン酸カリウム溶液に溶解する。350mgの1-(6-ブロモピリド-2-イル)-1-メチル-3-フェニルウレアを5mgの酢酸パラジウム及び16mgのジシクロヘキシルビフェニルホスフィンと共に加える。混合物を３時間に亘り９０℃にて撹拌した後加水分解し、酢酸エチルで抽出する。溶媒の蒸発除去及びシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤＝７／３のヘプタン／酢酸エチル）の後、430mgのメチル=(E)-3-{3-ブトキシ-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}アクリレートが得られる。収率＝82%。
【０１３１】
ｉ．メチル=3-{3-ブトキシ-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロピオネート
5mLのメタノール中のメチル=(E)-3-{3-ブトキシ-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}アクリレート430mgの溶液を、100mgのパラジウム／炭素の存在下及び水素雰囲気下にて３時間に亘り室温で撹拌する。パラジウムの濾過及び溶媒の蒸発除去の後、370mgのメチル=3-{3-ブトキシ-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロピオネートが得られる。収率＝86%。
【０１３２】
ｊ．2-[2-ブトキシ-4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライド
300mgの水酸化ナトリウムを、15mlの８／２のテトラヒドロフラン／メタノール混合物中のメチル=3-{3-ブトキシ-4-[6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロピオネート370mgの溶液に添加する。４時間に亘って室温で撹拌した後、反応を水及び酢酸で停止させ、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去する。残留オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（７／３ヘプタン／酢酸エチル）にかける。酢酸エチル中の塩化水素の溶液5mLを添加し、イソプロピルエーテルの添加によって塩酸塩を沈殿させる。濾過の後、205mgの2-[2-ブトキシ-4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-6-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライドが得られる。収率＝53%。
2008520619.tif 000027
【０１３３】
（実施例１２：2-[2-ブトキシ-4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-6-(1-メチル-3-ヘプチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライド）
【化１８】
2008520619.tif 000028
【０１３４】
ａ．(6-ブロモピリド-2-イル)-1-メチル-3-ヘプチルウレア
2gの6-メチルアミノ-2-ブロモピリジン（実施例１１、工程ａの操作に従って調製）を、3.0mLのヘプチルイソシアネートと混合する。混合物を１２時間に亘って１００℃に加熱する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９／１のヘプタン／酢酸エチル）にかける。2.45gの1-(6-ブロモピリド-2-イル)-1-メチル-3-ヘプチルウレアが得られる。収率＝71%。
【０１３５】
ｂ．2-[2-ブトキシ-4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-6-(1-メチル-3-ヘプチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライド
300mgの水酸化ナトリウムを、15mLの８／２のテトラヒドロフラン／メタノール混合物に溶解させた377mgのメチル=3-{3-ブトキシ-4-[6-(1-メチル-3-ヘプチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロピオネート（実施例１１、工程ｃ乃至ｉの操作に従って調製、1-(6-ブロモピリド-2-イル)-1-メチル-3-ペンチルウレアを工程ｈの1-(6-ブロモピリド-2-イル)-1-メチル-3-ヘプチルウレアに交換のこと）に添加する。４時間に亘って室温で撹拌した後、反応を水及び酢酸で停止させ、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去する。残留オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（７／３ヘプタン／酢酸エチル）にかける。酢酸エチル中の塩化水素の溶液5mLを添加し、イソプロピルエーテルの添加によって塩酸塩を沈殿させる。濾過の後、220mgの2-[2-ブトキシ-4-(2-カルボキシエチル)フェニル]-6-(1-メチル-3-ヘプチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライドが得られる。収率＝55%。
2008520619.tif 000029
【０１３６】
（実施例１３：2-[4-(2-カルボキシエチル)-2-エトキシフェニル]-6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライド
【化１９】
2008520619.tif 000030
【０１３７】
ａ．3-エトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
2.0gのエチルバニリンを10mLのジクロロメタン中に溶解させた後、3mLのトリエチルアミンを添加する。2.36mLのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を０℃にてゆっくりと添加する。１時間に亘り０℃にて撹拌した後、反応物を炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去した後、得られたオイルを20mlのジメチルホルムアミドに溶解し、3.96gのピナコールジボランを489mgのジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド及び3.53gの酢酸カリウムと共に加える。混合物を３時間に亘り９０℃にて撹拌する。反応物を加水分解した後に酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤＝７／３のヘプタン／酢酸エチル）にかける。1.62gの3-エトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒドが得られる。収率＝49%。
【０１３８】
ｂ．tert-ブチル=6-(2-エトキシ-4-ホルミルフェニル)ピリド-2-イル]メチルカルバメート
1.62gの3-エトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒドを15mLのジメチルホルムアミドに溶解させ、3mlの2Mリン酸カリウム溶液及び2.52gのtert-ブチル(6-ブロモピリド-2-イル)メチルカルバメートを、64mgの酢酸パラジウム及び200mgのジシクロヘキシルビフェニルホスフィンと共に添加する。混合物を３時間に亘り９０℃にて撹拌する。反応物を加水分解した後酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤＝７／３のヘプタン／酢酸エチル）にかける。1.1gのtert-ブチル=6-(2-エトキシ-4-ホルミルフェニル)ピリド-2-イル]メチルカルバメートが得られる。収率＝53%。
【０１３９】
ｃ．メチル=(E)-3-{4-[6-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)-ピリド-2-イル]-3-エトキシフェニル}アクリレート
1.1gのtert-ブチル=6-(2-エトキシ-4-ホルミルフェニル)ピリド-2-イル]メチルカルバメートを10mlのトルエン中に溶解させた後、1.55gのメチルトリフェニルホスホラニリデンアセテートを添加する。反応混合物を１時間に亘り９０℃にて撹拌する。溶媒を蒸発除去した後、得られる残留オイルをシリカゲル（８／２のヘプタン／酢酸エチル）にかける。1.0gのメチル=(E)-3-{4-[6-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)-ピリド-2-イル]-3-エトキシフェニル}アクリレートが得られる。収率＝78%。
【０１４０】
ｄ．メチル=3-{4-[6-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)ピリド-2-イル]-3-エトキシフェニル}プロピオネート
10mLのメタノール中のメチル=(E)-3-{4-[6-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)-ピリド-2-イル]-3-エトキシフェニル}アクリレート1.0gの溶液を、200mgのパラジウム／炭素の存在下及び水素雰囲気下にて、３時間に亘り室温で撹拌する。パラジウムの濾過及び溶媒の蒸発除去の後、1.0gのメチル=3-{4-[6-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)ピリド-2-イル]-3-エトキシフェニル}プロピオネートが得られる。収率＝100%。
【０１４１】
ｅ．メチル=3-[3-エトキシ-4-(6-メチルアミノピリド-2-イル)フェニル}プロピオネート
1.0gのメチル=3-{4-[6-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)ピリド-2-イル]-3-エトキシフェニル}プロピオネートを10mLのジクロロメタン中に溶解させた後、4mlのトリフルオロ酢酸を添加する。混合物を４８時間に亘り室温にて撹拌する。炭酸水素ナトリウムとの反応の加水分解に次ぐ酢酸エチルでの抽出の後、溶媒を蒸発除去する。615mgのメチル=3-[3-エトキシ-4-(6-メチルアミノピリド-2-イル)フェニル}プロピオネートが得られる。収率＝81%。
【０１４２】
ｆ．メチル=3-{3-エトキシ-4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロピオネート
615mgのメチル=3-[3-エトキシ-4-(6-メチルアミノピリド-2-イル)フェニル}プロピオネートを1.0mLのヘプチルイソシアネートと混合する。１時間に亘るマイクロ波照射（T=100℃）の後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（９／１のヘプタン／酢酸エチル）にかける。735mgのメチル=3-{3-エトキシ-4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロピオネートが得られる。収率＝82%
【０１４３】
ｇ．2-[4-(2-カルボキシエチル)-2-エトキシフェニル]-6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライド
500mgの水酸化ナトリウムを、15mlの８／２のテトラヒドロフラン／メタノール混合物中のメチル=3-{3-エトキシ-4-[6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリド-2-イル]フェニル}プロピオネート735mgの溶液に添加する。４時間に亘って室温で撹拌した後、反応を水及び酢酸で停止させ、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去する。残留オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（７／３ヘプタン／酢酸エチル）にかける。酢酸エチル中の塩化水素の溶液5mLをクロマトグラフにかけた生成物に添加し、イソプロピルエーテルの添加によって塩酸塩を沈殿させる。濾過の後、441mgの2-[4-(2-カルボキシエチル)-2-エトキシフェニル]-6-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ピリジニウムヒドロクロライドが得られる。収率＝57%。
2008520619.tif 000031
【０１４４】
（実施例１４：3-(3-ブトキシ-4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸）
【化２０】
2008520619.tif 000032
【０１４５】
ａ．(4-ブロモチオフェン-2-イルメチル)メチルアミン
10.6gの4-ブロモチオフェン-2-カルボアルデヒドを100mLのアセトニトリル中に溶解させ、11.8gのメチルアミンヒドロクロライド及び6.28gのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える。反応混合物を一晩に亘って室温にて撹拌する。反応を1M水酸化ナトリウム水溶液で停止させる。溶媒を蒸発除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７／３のヘプタン／酢酸エチル）にかける。8.19gの(4-ブロモチオフェン-2-イルメチル)メチルアミンが得られる。収率＝79%。
【０１４６】
ｂ．tert-ブチル(4-ブロモチオフェン-2-イルメチル)メチル-カルバメート
8.18gの(4-ブロモチオフェン-2-イルメチル)メチルアミンを6.65mlのトリエチルアミンの存在下で80mlのジクロロメタンに溶解させる。０℃にて10mlのジクロロメタン中のジ-tert-ブチルジカルボネート9.53gの溶液をゆっくりと添加する。反応混合物を２時間に亘って室温にて撹拌する。反応を水で停止させた後、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７／３のヘプタン／酢酸エチル）にかける。5.93gのtert-ブチル(4-ブロモチオフェン-2-イルメチル)メチルカルバメートが得られる。収率＝49%。
【０１４７】
ｃ．tert-ブチル=メチル-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-イルメチル]カルバメート
5.92gのtert-ブチル(4-ブロモチオフェン-2-イルメチル)メチル-カルバメートを70mlのジメチルホルムアミドに溶解させ、5.89gのピナコールジボランを776mgのジフェニルホスフィノフェロセンパラジムジクロライド及び5.59gの酢酸カリウムと共に添加する。混合物を３時間に亘り９０℃にて撹拌する。反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤＝７／３のヘプタン／酢酸エチル）にかける。4.57gのtert-ブチル=メチル-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-イルメチル]カルバメートが得られる。収率＝63%。
【０１４８】
ｄ．メチル=(E)-3-(3-ブトキシ-4-{5-[(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)アクリレート
2.50gのtert-ブチル=メチル-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-イルメチル]カルバメートを27mlのジメチルホルムアミドに溶解させ、5.5mLの2Mリン酸カリウム溶液及び1.96gのメチル=(E)-3-(3-ブトキシ-4-ヨードフェニル)アクリレート（実施例１１、工程ｆの操作に従って調製）を、12mgの酢酸パラジウム及び38mgのジシクロヘキシルビフェニルホスフィンと共に加える。混合物を１時間に亘り９０℃にて撹拌する。反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤＝７／３のヘプタン／酢酸エチル）にかける。1.98gのメチル=(E)-3-(3-ブトキシ-4-{5-[(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)アクリレートが得られる。収率＝79%。
【０１４９】
ｅ．メチル=(E)-3-{3-ブトキシ-4-{5-[(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロピオネート
1.98gのメチル=(E)-3-(3-ブトキシ-4-{5-[(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)アクリレートを20mlのメタノールに溶解させ、1.0gのパラジウム／炭素の存在下及び水素雰囲気下にて１２時間に亘り室温にて撹拌する。パラジウムの濾過及び溶媒の蒸発除去の後、1.37gのメチル=(E)-3-{3-ブトキシ-4-{5-[(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロピオネートが得られる。収率＝69%。
【０１５０】
ｆ．メチル=3-[3-ブトキシ-4-(5-メチルアミノメチルチオフェン-3-イル)フェニル]プロピオネート
1.36gのメチル=(E)-3-{3-ブトキシ-4-{5-[(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロピオネートを15mlのジクロロメタンに溶解させ、2.2mlのトリフルオロ酢酸を添加する。混合物を２時間に亘り室温にて撹拌する。反応物を炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解した後、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発除去して1.15gのメチル=3-[3-ブトキシ-4-(5-メチルアミノメチルチオフェン-3-イル)フェニル]プロピオネートを得る。収率＝100%。
【０１５１】
ｇ．メチル=3-(3-ブトキシ-4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル]プロピオネート
1.07gのメチル=3-[3-ブトキシ-4-(5-メチルアミノメチルチオフェン-3-イル)フェニル]プロピオネートを20mLのジクロロメタンに溶解し、36mgのジメチルアミノピリジンと共に1.25mLのトリエチルアミンを添加する。318mgのオクタノイルクロライドを添加する。反応混合物を１２時間に亘って室温にて撹拌する。反応物を炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解した後に、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発除去し、粗製の生成物を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィー（７／３ヘプタン／酢酸エチル）にかける。432mgのメチル=3-(3-ブトキシ-4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル]プロピオネートが得られる。収率＝81%。
【０１５２】
ｈ．3-(3-ブトキシ-4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸
350mgの水酸化ナトリウムを、10mLのメタノール中に溶解させた427mgのメチル=3-(3-ブトキシ-4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル]プロピオネートに添加する。２時間に亘って４０℃にて撹拌した後、反応物を塩酸溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去する。残留オイルをヘプタン／エチルエーテル混合物から結晶化させる。
318mgの3-(3-ブトキシ-4-{5-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]チオフェン-3-イル}フェニル)プロパン酸が得られる。収率＝77%。
2008520619.tif 000033
【０１５３】
（実施例１５：3-[3-ブトキシ-4-(5-{[(4-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロパン酸）
【化２１】
2008520619.tif 000034
【０１５４】
ａ．メチル=3-[3-ブトキシ-4-(5-{[(4-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロピオネート
1.07gのメチル=3-[3-ブトキシ-4-(5-メチルアミノメチルチオフェン-3-イル)フェニル]プロピオネート（実施例１４の工程ａ乃至ｆの操作に従って調製）を20mlのジクロロメタンに溶解させ、36mgのジメチルアミノピリジンと共に1.25mlのトリエチルアミンを添加する。270mgの4-メトキシベンゾイルクロライドを添加する。反応混合物を１２時間に亘り室温で撹拌する。反応を炭酸水素ナトリウム溶液で停止させた後、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤＝７／３のヘプタン／酢酸エチル）にかける。388mgのメチル=3-[3-ブトキシ-4-(5-{[(4-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロピオネートが得られる。収率＝71%。
【０１５５】
ｂ．3-[3-ブトキシ-4-(5-{[(4-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロパン酸
308mgの水酸化ナトリウムを、10mLのメタノールに溶解させたメチル=3-[3-ブトキシ-4-(5-{[(4-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロピオネート382mgの溶液に添加する。２時間に亘って４０℃にて撹拌した後、反応物を塩酸溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去する。残留オイルをヘプタン／エチルエーテル混合物から結晶化させる。
300mgの3-[3-ブトキシ-4-(5-{[(4-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロパン酸が得られる。収率＝81%。
2008520619.tif 000035
【０１５６】
（実施例１６：3-[3-ブトキシ-4-(5-{[(3-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロパン酸）
【化２２】
2008520619.tif 000036
【０１５７】
ａ．メチル=3-[3-ブトキシ-4-(5-{[(3-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロピオネート
1.07gのメチル=3-[3-ブトキシ-4-(5-メチルアミノメチルチオフェン-3-イル)フェニル]プロピオネート（実施例１４の工程ａ乃至ｆの操作に従って調製）を20mlのジクロロメタンに溶解させ、36mgのジメチルアミノピリジンと共に1.25mlのトリエチルアミンを添加する。270mgの3-メトキシベンゾイルクロライドを添加する。反応混合物を１２時間に亘り室温で撹拌する。反応を炭酸水素ナトリウム溶液で停止させた後、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤＝７／３のヘプタン／酢酸エチル）にかける。380mgのメチル=3-[3-ブトキシ-4-(5-{[(3-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロピオネートが得られる。収率＝70%。
【０１５８】
ｂ．3-[3-ブトキシ-4-(5-{[(3-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロパン酸
302mgの水酸化ナトリウムを、10mLのメタノールに溶解させたメチル=3-[3-ブトキシ-4-(5-{[(3-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロピオネート374mgの溶液に添加する。２時間に亘って４０℃にて撹拌した後、反応物を塩酸溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発除去する。残留オイルをヘプタン／エチルエーテル混合物から結晶化させる。
307mgの3-[3-ブトキシ-4-(5-{[(3-メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}チオフェン-3-イル)フェニル]プロパン酸が得られる。収率＝84%。
2008520619.tif 000037
【０１５９】
(実施例１７：「交叉曲線」(crossover curves)ＰＰＡＲ転写活性化試験)
HeLN細胞中のアゴニスト（活性因子）を用いたＰＰＡＲ受容体の活性化により、レポーター遺伝子であるルシフェラーゼの発現がもたらされるが、これは光を発する。ＰＰＡＲ受容体の調節は、参照アゴニストの存在下において細胞をインキュベートした後に発生する発光の定量によって測定される。リガンドはその位置からアゴニストを移動させる。活性の測定は発生する光の定量によって行われる。この測定によれば、ＰＰＡＲ受容体に対する分子の親和性を表す定数を決定することにより、本発明による化合物の調節活性を決定することが可能になる。この値が定常活性及び受容体の発現によって変動するために、これは見かけのKd（Kdapp（nM））と呼称される。
【０１６０】
この定数を決定するために、参照アゴニストに対する試験生成物の「交叉曲線」を96ウェルプレートで行う：１０通りの濃度の試験生成物と濃度０とを列に並べ、７通りの濃度のアゴニストと濃度０とを段に並べる。これは、１つの生成物及び１つの受容体についての８８の測定点を表す。残り８つのウェルは、再現性コントロールのために使用される。
【０１６１】
各ウェル中において、細胞を一定濃度の試験生成物と一定濃度の参照アゴニスト、ＰＰＡＲαについては2-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ヘプチルウレイド]エチル}フェニルスルファニル)-2-メチルプロパン酸、ＰＰＡＲδについては{2-メチル-4-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-5-イルメチルスルファニル]フェノキシ}酢酸、及びＰＰＡＲγについては5-{4-[2-(メチルピリド-2-イルアミノ)エトキシ]ベンジル}チアゾリジン-2,4-ジオンと接触させる。測定はまた、同一の生成物を用いた全アゴニストコントロールについても行われる。
【０１６２】
使用したHeLN細胞系列は、プラスミドERE-β-Glob-Luc-SV-Neo（レポーター遺伝子）及びＰＰＡＲ（α、δ、γ）Gal-hPPARを含む安定な形質転換体である。これらの細胞を、96-ウェルにおいて、一つのウェル当たり１００００細胞の割合で、10%の脱脂ウシ胎仔血清が添加され且つフェノールレッドを含まないDMEM媒質100μl中に接種する。その後前記プレートを３７℃及び７％CO2にて、16時間に亘ってインキュベートする。
【０１６３】
試験生成物及び参照リガンドの様々な希釈液を、一つのウェル当たり５μlの割合で加える。その後、前記プレートを１８時間に亘って３７℃及び７％CO2にてインキュベートする。反転させて培地を除去し、１：１PBS／ルシフェリン混合物100μlを各ウェルに加える。５分後にこれらのプレートを発光検出器で読み取る。
【０１６４】
これらの交叉曲線により、試験生成物の様々な濃度における参照リガンドのAC50値（５０％活性が観察される濃度）を決定することが可能になる。これらのAC50値を、Schild式に相当する直線をプロットすることによりSchild回帰を算出するために使用され（"quantitation in receptor pharmacology" Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385）、これによって見かけのKd値（nM）が得られる。
【０１６５】
【表１】
2008520619.tif 000038
【０１６６】
これらの結果は、ＰＰＡＲγについての当該化合物の親和性、特にＰＰＡＲαサブタイプまたはＰＰＡＲδサブタイプに対する親和性との比較における、ＰＰＡＲγサブタイプに対する本発明の化合物の親和性の特異性を示す。
【０１６７】
（実施例１８：組成物）
本発明による化合物に基づく様々な具体的製剤を、本実施例では例示する。
Ａ−経口経路用
（ａ）0.2g錠剤
・実施例１の化合物                                            0.001g
・澱粉                                                        0.114g
・リン酸二カルシウム                                          0.020g
・シリカ                                                      0.020g
・乳糖                                                        0.030g
・タルク                                                      0.010g
・ステアリン酸マグネシウム                                    0.005g
【０１６８】
（ｂ）飲用懸濁液の5mlアンプル
・実施例５の化合物                                            0.001g
・グリセロール                                                0.500g
・70%ソルビトール                                            0.500g
・サッカリン酸ナトリウム                                      0.010g
・パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル                               0.040g
・香料                                                        適量
・精製水                                                5mlとする残量
【０１６９】
（ｃ）0.8g錠剤
・実施例２の化合物                                            0.500g
・アルファ化澱粉                                              0.100g
・ミクロクリスタリンセルロース                                0.115g
・乳糖                                                        0.075g
・ステアリン酸マグネシウム                                    0.010g
【０１７０】
（ｄ）飲用懸濁液の10mlアンプル
・実施例４の化合物                                            0.200g
・グリセロール                                                1.000g
・70%ソルビトール                                            1.000g
・サッカリン酸ナトリウム                                      0.010g
・パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル                               0.080g
・香料                                                        適量
・精製水                                                10mlとする残量
【０１７１】
Ｂ−局所経路用
（ａ）軟膏
・実施例６の化合物                                            0.020g
・ミリスチン酸イソプロピル                                   81.700g
・ワセリンゼリー流動体                                        9.100g
・シリカ（Degussaにより市販の"Aerosil 200"）                    9.180g
【０１７２】
（ｂ）軟膏
・実施例２の化合物                                            0.150g
・実施例４の化合物                                            0.150g
・白色ワセリンゼリー食品規格                            100gとする残量
【０１７３】
（ｃ）非イオン性油中水型クリーム
・実施例１の化合物                                             0.100g
・乳化性ラノリンアルコール、ワックス、及びオイルの混合物（BDFにより市販の"Anhydrous Eucerin"）                                           39.900g
・パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル                                0.075g
・パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル                              0.075g
・滅菌脱塩水                                            100gとする残量
【０１７４】
（ｄ）ローション                                               0.100g
・実施例３の化合物                                            69.900g
・ポリエチレングリコール（PEG400）                           30.000g
・95%エタノール
【０１７５】
（ｅ）疎水性軟膏
・実施例５の化合物                                                 0.300g
・ミリスチン酸イソプロピル                                        36.400g
・シリコーンオイル（Rhone-Poulencにより市販の"Rhodorsil 47 V 300"）  36.400g
・ミツロウ                                                        13.600g
・シリコーンオイル（Goldschmidtにより市販の"Abil 300,000cst"）    100gとする残量
【０１７６】
（ｆ）非イオン性水中油型クリーム
・実施例２の化合物                                             1.000g
・セチルアルコール                                             4.000g
・モノステアリン酸グリセリル                                   2.500g
・PEG-50ステアレート                                          2.500g
・カリテバター                                                 9.200g
・プロピレングリコール                                         2.000g
・パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル                                0.075g
・パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル                              0.075g
・滅菌脱塩水                                            100gとする残量
【図面の簡単な説明】
【０１７７】
【図１】本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す反応スキームである。
【図２】本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す反応スキームである。
【図３】本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す反応スキームである。
【図４】本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す反応スキームである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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