(57)【要約】  アリールチオベンジルピペリジン誘導体  本発明は、MCH1受容体におけるリガンドであるアリールチオベンジルピペリジン誘導体に関する。本発明は、治療的有効量の本発明化合物および薬学的に許容されるキャリアーを含む医薬調合物を提供する。本発明はまた、治療的有効量の本発明化合物および薬学的に許容されるキャリアーを混合することを含む、医薬調合物を製造する方法を提供する。本発明はさらに、治療的有効量の本発明化合物および薬学的に許容されるキャリアーを組み合わせることを含む、医薬調合物を製造する方法を提供する。本発明はまた、治療的有効量の本発明化合物を対象者に投与することを含む、うつ病および／または不安を患っている対象者を治療する方法を提供する。本発明はまた、治療的有効量の本発明化合物を対象者に投与することを含む、肥満を患っている対象者を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2008515887.tif 000030
を有する化合物であって、
式中、各X1、X2、X3、X4およびX5が独立してCR1またはNであり、ただし、1つのXがNである場合には、残りのXがそれぞれCR1であることを条件とし；
各U1、U2、U3およびU4が独立してCHまたはNであり、ただし、1つのUがNである場合には、残りのUがそれぞれCHであることを条件とし；
各Y1、Y2、Y3およびY4が独立してCR7またはNであり、ただし、1つのYがNである場合には、残りのYがそれぞれCR7であることを条件とし；
Gが水素または-C(O)Dであり；
Dが以下：
【化２】
2008515887.tif 000031
であり；
Zが-N(R5)-または-O-であり；
各Aが独立してHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
BがCHまたはNであり；
各R1が独立してH、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ、F、Cl、BrまたはIであり；
R2がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
R3がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
または、BがNである場合には、R2部分、B、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合が以下：
【化３】
2008515887.tif 000032
を形成するか；
または、BがCHである場合には、R2部分、B、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し；
R4がH、直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C4フルオロアルキル、またはFであり；
R5がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
各R6が独立して直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ、F、Cl、BrまたはIであり；
各R7が独立してH、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ、F、Cl、BrまたはIであり；
R8がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C4フルオロアルキル、またはFであり；
mが0〜4の整数であり；
nが0〜2の整数であり；
pが0〜4の整数であり；
qが0〜3の整数であり；
rが1または2であり；
sが0〜4の整数であり；
tが2〜4の整数であり；
vが0〜2の整数であり；そして
wが1〜5の整数である、
前記の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の構造：
【化４】
2008515887.tif 000033
を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
mが0または1であり、R6がメチル、FまたはClである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
各X1、X2、X3、X4およびX5がCR1であり、そして、各Y1、Y2、Y3およびY4がCR7である、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
各R1が独立してH、メチル、FまたはClであり、そして、各R7が独立してH、Fまたはメチルである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
Dが以下：
【化５】
2008515887.tif 000034
である、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
Dが以下：
【化６】
2008515887.tif 000035
である、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
BがNであり、R2部分、B、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合が以下：
【化７】
2008515887.tif 000036
を形成するか；
または、BがCHであり、R2部分、B、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
BがNであり、そして、R2およびR3がそれぞれ独立してH、メチルまたはエチルである、請求項7記載の化合物。
【請求項１０】
sが0または1である、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
R2およびR3がそれぞれ独立してH、メチルまたはエチルであり、BがCHである、請求項7記載の化合物。
【請求項１２】
各Aが独立してH、メチルまたはエチルであり；sが0または1であり；そして、mが0である、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
Dが以下：
【化８】
2008515887.tif 000037
である、請求項6記載の化合物。
【請求項１４】
各Aが独立してH、メチルまたはエチルであり；ZがOであり；sが0または1であり；そして、mが0である、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R2およびR3がそれぞれ独立してH、メチルまたはエチルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
Dが以下：
【化９】
2008515887.tif 000038
である、請求項6記載の化合物。
【請求項１７】
R2部分、N、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合が以下：
【化１０】
2008515887.tif 000039
を形成する、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
R2およびR3がそれぞれ独立してH、メチルまたはエチルである、請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
各U1、U2、U3およびU4がCHであり；そして、Gが水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
mが0または1であり、R6がメチル、FまたはClである、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
各X1、X2、X3、X4およびX5がCR1であり、そして、各Y1、Y2、Y3およびY4がCR7である、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
各R1が独立してH、メチル、FまたはClであり、各R7が独立してH、Fまたはメチルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
各Y1、Y2、Y3およびY4がCR7であり、そして、Gが-C(O)Dである、請求項1記載の化合物。
【請求項２４】
1つのUがNである、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
mが0または1であり、R6がメチル、FまたはClである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
Dが以下：
【化１１】
2008515887.tif 000040
である、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
ZがOである、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
治療的な量の請求項1記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアーを含む医薬調合物。
【請求項２９】
治療的な量の請求項1記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアーを混合することを含む、医薬調合物を製造する方法。
【請求項３０】
治療的有効量の請求項1記載の化合物を対象者に投与することを含む、うつ病を患っている対象者を治療する方法。
【請求項３１】
治療的有効量の請求項1記載の化合物を対象者に投与することを含む、不安を患っている対象者を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、MCH1受容体におけるリガンドであり、うつ病、不安または肥満の治療に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願においては、種々の刊行物を完全な引用により参照する。これらの開示される刊行物は、この発明に関連する技術水準をさらに完全に説明するために、参照することによりこの出願に組み込まれる。
【０００３】
メラニン凝集ホルモン（MCH）は、脳の視床下部外側野および不確体においてニューロンにより産生される、19個のアミノ酸からなる環状のペプチドである。哺乳類のMCHは、ラット、マウス、およびヒトの間で保存されており、100%のアミノ酸相同性を示し、そして、MCHの効果は、G蛋白質共役型受容体のロドプシンスーパーファミリーに属する受容体を通して仲介される。現在、MCHに関しては2つの受容体サブタイプ、MCH1およびMCH2がヒトにおいて同定されている。
【０００４】
MCH1と摂食におけるMCHの効果との間の関連性が、MCH1ノックアウトマウスの表現型に関する報告により提唱された。独立したグループにより、MCH1に目的とする欠失を有するノックアウトマウスが作製された。これらのマウスの表現型は、食餌誘導性肥満に対する抵抗性の増加を伴う、痩身、摂食亢進および代謝亢進であった（非特許文献1）。これらの観察結果は、MCH1アンタゴニストが肥満の治療に有用であることを示すものである。
【０００５】
MCH1受容体の生理的な役割をさらに調べるために、選択的なMCH1低分子アンタゴニストであるSNAP-7941に関して、いくつかの動物モデルにおいて評価が行われた（非特許文献2）。MCH1受容体をSNAP-7941で薬理的に遮断すると、うつ病および／または不安の行動モデル：ラットの強制水泳テスト、ラットの社会的相互作用テスト、およびモルモットの母子分離啼鳴反応テストにおいて、臨床的に使用される抗うつ薬および抗不安薬と類似のプロファイルが得られた。これらの観察結果は、MCH1アンタゴニストがうつ病および不安の治療に有用であることを示すものである。
【非特許文献１】D. J. Marsh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2002, 99, 3240-3245
【非特許文献２】B. Borowsky, et al., Nature Medicine, 2002, 8, 825-830
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、うつ病、不安および肥満に対する治療薬が販売されている。しかし、現在の治療薬に対して応答性ではない数多くの患者が存在する。従って、代替的な治療方法が必要とされている。
【０００７】
本発明は、MCH1受容体のリガンドである化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式I
【０００９】
【化１】
2008515887.tif 000002
で表される化合物であって、
式中、各X1、X2、X3、X4およびX5が独立してCR1またはNであり、ただし、1つのXがNである場合には、残りのXがそれぞれCR1であることを条件とし；
各U1、U2、U3およびU4が独立してCHまたはNであり、ただし、1つのUがNである場合には、残りのUがそれぞれCHであることを条件とし；
各Y1、Y2、Y3およびY4が独立してCR7またはNであり、ただし、1つのYがNである場合には、残りのYがそれぞれCR7であることを条件とし；
Gが水素または-C(O)Dであり；
Dが以下：
【００１０】
【化２】
2008515887.tif 000003
で表される部分のうちの1つからなり；
Zが-N(R5)-または-O-であり；
各Aが独立してHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
BがCHまたはNであり；
各R1が独立してH、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ、F、Cl、BrまたはIであり；
R2がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
R3がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
または、BがNである場合には、R2部分、B、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合が以下：
【００１１】
【化３】
2008515887.tif 000004
を形成するか；
または、BがCHである場合には、R2部分、B、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し；
R4がH、直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C4フルオロアルキル、またはFであり；
R5がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
各R6が独立して直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ、F、Cl、BrまたはIであり；
各R7が独立してH、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ、F、Cl、BrまたはIであり；
R8がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C4フルオロアルキル、またはFであり；
mが0〜4の整数であり；
nが0〜2の整数であり；
pが0〜4の整数であり；
qが0〜3の整数であり；
rが1または2であり；
sが0〜4の整数であり；
tが2〜4の整数であり；
vが0〜2の整数であり；そして
wが1〜5の整数である、
前記の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
本発明の別の実施態様において、前記化合物は、実施例欄において開示される特定の化合物のうちの1つから選択される。
【００１３】
さらに本発明は、治療的有効量の式Iの化合物および薬学的に許容されるキャリアーを含む医薬調合物を提供する。本発明はまた、式Iの化合物および薬学的に許容されるキャリアーを混合することを含む、医薬調合物を製造する方法を提供する。
【００１４】
さらに、本発明は、治療的有効量の式Iの化合物を対象者に投与することを含む、うつ病を患っている対象者を治療する方法を提供する。本発明はさらに、治療的有効量の式Iの化合物を対象者に投与することを含む、不安を患っている対象者を治療する方法を提供する。
【００１５】
本発明の詳細な説明
＜定義＞
本発明において、「直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル」という語句は、1〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素を表す。このような置換基の例には、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-プロピルおよびn-ヘプチルが含まれるがこれらに限定はされない。同様に、「直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキル」という語句は、1〜4個の炭素原子を有する飽和炭化水素を表す。
【００１６】
「直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル」という語句は、1個またはそれ以上のフッ素原子で置換され、1〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素を表す。このような置換基の例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1-フルオロエチルおよび1,2-ジフルオロエチルおよび2,3-ジフルオロヘプチルが含まれるがこれらに限定はされない。同様に、「直鎖もしくは分岐C1〜C4フルオロアルキル」という語句は、炭素原子あたり1個またはそれ以上のフッ素原子で置換され、1〜4個の炭素原子を有する飽和炭化水素を表す。
【００１７】
「直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ」という語句は、酸素上に空いている原子価（open valency）を有し、1〜7個の炭素原子を有する飽和アルコキシ基を表す。このような置換基の例には、メトキシ、エトキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシおよびn-ヘプチルオキシが含まれるがこれらに限定はされない。
【００１８】
本発明において開示される特定の化合物は、IUPAC名により特定される。化合物の名称は、プログラムChemistry 4-D Draw NomenclatorTMデータベース（Version 7.01c, ChemInnovation Software, Inc.製）を用いて命名した。ChemInnovation Software Inc.製のNomenclatorTMにより、IUPAC命名規則に従って、有機構造に系統名が自動的に付与される。従って、本願は、IUPAC命名規則に従って、式Iに包含されるアリールチオベンジルピペリジン誘導体を開示するものである。
【００１９】
本発明を限定することなく説明するための実施例1kの化合物は、以下：
【００２０】
【化４】
2008515887.tif 000005
で表される構造を有する。
【００２１】
この化合物は、式Iであって、各X1、X2、X3、X4およびX5がCR1であり；各U1、U2、U3およびU4がCHであり；各R1が独立してHまたはClであり；vが0であり；mが0であり、各Y1、Y2、Y3およびY4がCR7であり；各R7が独立してHまたはメチルであり；Gが-C(O)Dであり；DがD1であり；sが1であり；各AがHであり；BがNであり；R2がメチルであり、そしてR3がメチルである、前記の式Iから構成される。
【００２２】
さらに、本発明は、以下に記載される本発明の特定の実施態様を提供する。
【００２３】
本発明の式Iの1つの実施態様において、化合物は以下：
【００２４】
【化５】
2008515887.tif 000006
で表される構造を有する。
【００２５】
1つの実施態様において、mは0または1であり、R6はメチル、FまたはClである。
【００２６】
別の実施態様において、各X1、X2、X3、X4およびX5はCR1であり、各Y1、Y2、Y3およびY4はCR7である。
【００２７】
別の実施態様において、各R1は独立して、H、メチル、FまたはClであり、そして、各R7は独立して、H、Fまたはメチルである。
【００２８】
別の実施態様において、Dは以下：
【００２９】
【化６】
2008515887.tif 000007
で表される。
【００３０】
別の実施態様において、pは0であり、R3はHまたはメチルである。
【００３１】
別の実施態様において、Dは以下：
【００３２】
【化７】
2008515887.tif 000008
で表される。
【００３３】
別の実施態様において、Dは以下：
【００３４】
【化８】
2008515887.tif 000009
で表される。
【００３５】
別の実施態様において、BがNである場合には、R2部分、B、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合が以下：
【００３６】
【化９】
2008515887.tif 000010
を形成するか；または、BがCHである場合には、R2部分、B、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する。
【００３７】
別の実施態様において、BがNである場合には、R2およびR3はそれぞれ独立してH、メチルまたはエチルである。
【００３８】
別の実施態様において、sは1または2である。
【００３９】
別の実施態様において、R2およびR3はそれぞれ独立してH、メチルまたはエチルであり、BはCHである。
【００４０】
別の実施態様において、各Aは独立してH、メチルまたはエチルであり；sは0または1であり；そして、mは0である。
【００４１】
別の実施態様において、Dは以下：
【００４２】
【化１０】
2008515887.tif 000011
で表される。
【００４３】
別の実施態様において、各Aは独立してH、メチルまたはエチルであり；ZはOであり；sは0または1であり；そして、mは0である。
【００４４】
別の実施態様において、R2およびR3は独立してH、メチルまたはエチルである。
【００４５】
別の実施態様において、Dは以下：
【００４６】
【化１１】
2008515887.tif 000012
で表される。
【００４７】
別の実施態様において、R2部分、N、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合が以下：
【００４８】
【化１２】
2008515887.tif 000013
を形成する。
【００４９】
別の実施態様において、R2およびR3は独立してH、メチルまたはエチルである。
【００５０】
別の実施態様において、Dは以下：
【００５１】
【化１３】
2008515887.tif 000014
で表され；式中、nは0であり、R3はHまたはメチルである。
【００５２】
別の実施態様において、Dは以下：
【００５３】
【化１４】
2008515887.tif 000015
で表され；式中、pは0であり、R3はHまたはメチルである。
【００５４】
別の実施態様において、sは0または1である。
【００５５】
別の実施態様において、Dは以下：
【００５６】
【化１５】
2008515887.tif 000016
で表され；式中、pは0であり、R3はHまたはメチルである。
【００５７】
別の実施態様において、各U1、U2、U3およびU4はCHであり；そして、Gは水素である。
【００５８】
別の実施態様において、mは0または1であり、R6はメチル、FまたはClである。
【００５９】
別の実施態様において、各X1、X2、X3、X4およびX5はCR1であり、そして、各Y1、Y2、Y3およびY4はCR7である。
【００６０】
別の実施態様において、各R1は独立してH、メチル、FまたはClであり；そして、各R7は独立してH、Fまたはメチルである。
【００６１】
別の実施態様において、各Y1、Y2、Y3およびY4はCR7であり、Gは-C(O)Dである。
【００６２】
別の実施態様において、1つのUはNである。
【００６３】
別の実施態様において、mは0または1であり、R6はメチル、FまたはClである。
【００６４】
別の実施態様において、Dは以下：
【００６５】
【化１６】
2008515887.tif 000017
で表される。
【００６６】
別の実施態様において、ZはOである。
【００６７】
＜薬学的に許容される塩＞
本発明にはまた、本発明化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩が含まれる。このような塩には、薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸の塩ならびに有機酸の塩が含まれる。
【００６８】
好適な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が含まれる。好適な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸（theophylline acetic acids）ならびに8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモテオフィリン等が含まれる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例には、参照することにより本明細書に組み込まれる「J. Pharm. Sci. 1977,66,2」に記載される薬学的に許容される塩が含まれる。
【００６９】
さらに、本発明の化合物は、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶剤に溶媒和された状態ならびに非溶媒和の状態で存在し得る。該して、本発明の目的においては溶媒和型は非溶媒型と同等であると考えられる。
【００７０】
ラセミ体は公知の方法、例えば、光学活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基処理で光学活性なアミン化合物を遊離させることにより光学対掌体に分割できる。このようなジアステレオマー塩の分離は、例えば分別結晶（fractional crystallization）によっても行うことができる。このために適している光学活性は酸には、限定はされないがd-もしくはl-酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸が含まれる。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は光学活性マトリックスでのクロマトグラフィーに基づくものである。本発明の化合物は、例えば、キラルアルキル化剤またはキラルアシル化剤のようなキラル誘導化試薬による、ジアステレオマー誘導体の形成およびクロマトグラフィーでの分離、それに続く、キラル補助基の切断によっても分割することができる。上記の方法はいずれも、本発明化合物自体の光学対掌体の分割に、または合成中間体の光学対掌体の分割に使用することができ、これは、引き続いて、本明細書に記載される方法により、本発明化合物である光学的に分割された最終生成物に変換することができる。
【００７１】
当業者に公知である別の光学異性体の分割方法を使用することもできる。このような方法には「Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York 1981」でJ. Jaques、A. ColletおよびS. Wilenにより論じられているものが含まれる。光学活性化合物は、光学活性な出発物質から製造することもできる。
【００７２】
本発明はまた、投与において薬理的に活性な物質になる前に代謝過程による化学的変換を受ける、本発明化合物のプロドラッグも包含する。通常、前記プロドラッグは、式Iの所望の化合物にインビボで容易に変換できる式Iの化合物の機能的誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択し、製造するための慣用的な方法は、例えば、「Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985」に記載されている。
【００７３】
＜医薬調合物＞
本発明はさらに、治療的有効量の式Iの化合物および薬学的に許容されるキャリアーを含む医薬調合物を提供する。本発明はまた、治療的有効量の実施例欄に開示される特定の化合物のうちの1種、および薬学的に許容されるキャリアーを含む医薬調合物を提供する。
【００７４】
本発明化合物は、単回または複数回の投与において、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアーもしくは賦形剤と組み合わせて投与することができる。本発明の医薬調合物は、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、ならびにその他の公知の佐剤および賦形剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような慣用の技術に従って製剤化することができる。
【００７５】
前記医薬調合物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内および舌下腺（sublingual）を含む）、経皮、嚢内（intracisternal）、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈および皮内を含む）経路のような適当な経路による投与に特定して製剤化することができる。経路が、治療される対象者の一般的な状態および年齢、治療される状態の性質、ならびに有効成分に依存することは認識されるだろう。
【００７６】
経口投与用の医薬調合物には、固体剤形、例えばカプセル剤、錠剤、糖衣剤（dragees）、丸剤（pills）、ロゼンジ（lozenges）、散剤および顆粒剤が含まれる。適当な場合には、当業者に公知の方法により、前記の調合物は腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを施して製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように製剤化することもできる。経口投与のための液体の剤形には、例えば液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【００７７】
非経口投与のための医薬調合物には、使用する前に滅菌注射用溶液または分散剤で再構成される滅菌散剤と同様に、水系および非水系の滅菌された注射用溶液、分散剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。
【００７８】
その他の適当な投与形態には、これらに限定はされないが、坐剤、スプレー剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ（dermal patches）、インプラント等が含まれる。
【００７９】
典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mgの範囲内である。また、典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.01〜約50 mgの範囲内でもある。さらに、典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.05〜約10 mgの範囲内である。経口投与は、通常、1日に1回またはそれ以上、典型的には1〜3回投与される。正確な用量は、投与の頻度や形態、治療される対象者の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される状態の性質および重篤度、および治療されるべき付随疾患および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。
【００８０】
製剤は、当業者に公知の方法により単位剤形（unit dosage form）で存在し得る。これを例証すると、経口投与のための典型的な単位剤形には、約0.01〜約1000 mg、約0.05〜約500 mg、または、約0.5 mg〜約200 mgが含まれる。
【００８１】
静脈内、髄腔内、筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は、通常、経口投与で必要とされる用量のほぼ約半分である。
【００８２】
本発明はまた、治療的有効量の式Iの化合物と薬学的に許容されるキャリアーとを混合することを含む、医薬調合物の製造方法にも関する。本発明の1つの実施態様において、上記の方法において利用される化合物は、実施例に開示される特定の化合物のうちの1つである。
【００８３】
本発明化合物は、通常、遊離物質として、またはその薬学的に許容される塩として使用される。1つの例としては、遊離塩基が有用性を有する化合物の酸付加塩が挙げられる。式Iの化合物が遊離塩基を含む場合には、このような塩は、慣用の方法で式Iの遊離塩基の溶液または懸濁液を、モル当量の薬学的に許容される酸で処理することにより製造される。適当な有機および無機酸の代表的な例は、上述のとおりである。
【００８４】
非経口投与においては、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンE水溶液またはゴマもしくはピーナッツ油における、式Iの化合物の溶液を用いることができる。このような水溶液は必要な場合には適当に緩衝されるべきであり、そして十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤により、まず等張化されるべきである。前記水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与のために特に適している。式Iの化合物は、当業者に公知の標準的な技術を用いることにより、公知の滅菌水系媒体に容易に組み入れることができる。
【００８５】
適当な薬学的なキャリアーには、不活性な固体の希釈剤または増量剤（fillers）、滅菌水溶液および種々の有機溶剤が含まれる。固体キャリアーの例には、ラクトース、石膏、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルが含まれる。液体のキャリアーの例には、限定はされないが、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が含まれる。同様に、キャリアーまたは希釈剤には、単独のまたはワックスと混合したモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当業者に公知の徐放性の物質が含まれる。式Iの化合物と薬学的に許容されるキャリアーを組み合わせることにより形成する医薬調合物は、その後、開示された投与経路に適した種々の剤形で容易に投与される。この調合物は、都合よくは、当業者に公知の方法により、単位剤形で存在することができる。
【００８６】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含み、場合により適当な賦形剤を含む、個別の単位、例えばカプセル剤または錠剤として存在することができる。さらに、経口に利用できる製剤は、散剤または顆粒剤、水系または非水系液体における液剤または懸濁剤、または水中油もしくは油中水型の液体乳剤の形態でもよい。
【００８７】
経口投与に固体のキャリアーを使用する場合には、前記調合物は  散剤またはペレット（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納される錠剤でよく、またはトローチ剤もしくはロゼンジの形態でもよい。固体のキャリアーの量は、投与単位あたり通常約25 mgから約1 gまで広く変化する。
【００８８】
液体のキャリアーが使用される場合には、前記調合物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは水系もしくは非水系液体の懸濁剤もしくは液剤のような滅菌された注射用液剤の形態でよい。
【００８９】
＜障害の治療＞
上述のように、式Iの化合物はMCH1受容体におけるリガンドである。本発明は、治療的有効量の本発明化合物を対象者に投与することを含む、うつ病および／または不安を患う対象者を治療する方法を提供する。本発明はさらに、治療的有効量の本発明化合物を対象者に投与することを含む、大うつ病および／または不安を患う対象者を治療する方法を提供する。本発明はまた、治療的有効量の本発明化合物を対象者に投与することを含む、肥満を患う対象者を治療する方法を提供する。本発明の1つの実施態様において、前記の対象者はヒトである。
【００９０】
本発明を以下の実施例においてさらに詳細に説明する。しかしながら、ここで議論される特定の方法および結果が、特許請求の範囲においてより完全に記載されている本発明の単なる例証であることは、当業者であれば容易に理解できるものである。さらに、スキーム1〜12に記載される変数は、本発明の説明において記載される変数と一致するものである。明瞭化のために、変数X1、X2、X3、X4およびX5は、実施例のスキームでは変数Xとして記載されている。変数U1、U2、U3、U4およびU5は、実施例のスキームでは変数Uとして記載されている。さらに、変数Y1、Y2、Y3およびY4は、実施例のスキームでは変数Yとして記載されている。
【００９１】
実施例においては、標準的な頭字語を使用する。このような頭字語の例には、AIBN（2,2’-アゾビスイソブチロニトリル）；DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）；DMSO（ジメチルスルホキシド）；NBS (N-ブロモスクシンイミド）；MTBE（メチル t-ブチルエーテル）；HATU（O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；mCPBA（3-クロロパーオキシ安息香酸）；CbzCl（クロロギ酸ベンジル）；およびBOC（tert-ブトキシカルボニル）が含まれる。さらに、場合によっては、本発明化合物の製造方法は、概して、例えば、代表的な試薬、例えば、塩基または溶剤を参照することにより記載される。特定される個々の試薬は、代表的なものであり、包括的なものではなく、または、いかなる方法においても本発明を限定するものではない。例えば、代表的な塩基には、限定はされないが、K2CO3、Et3NまたはDIPEA（ジイソプロピルエチルアミン）が含まれる。
【実施例】
【００９２】
スキーム1
【００９３】
【化１７】
2008515887.tif 000018
スキーム8において出発物質として使用される式IV、VおよびVIのアルデヒドは、市販のものを利用するか、またはスキーム1に示されるように製造される。式IVのアルデヒドは、還流またはマイクロ波条件下での、塩基の存在下における、チオフェンIIおよび活性化4-ハロ-ベンズアルデヒドIIIの芳香族求核置換反応により製造される。あるいは、式IVのアルデヒドは、ウルマン型反応により製造することができる（「Kondo, T. et al, Chem. Rev. 2000, 100, 3205-3220」およびその中で引用される文献を参照）。対応するスルホキシドVおよびスルホンVIは、スキーム1に示されるように、IVのmCPBAによる連続的な酸化により製造される。あるいは、式VIのアルデヒドは、標準的な条件を用いることによるアルデヒドIVの一連の保護、酸化および脱保護により製造することができる。
【００９４】
スキーム2
【００９５】
【化１８】
2008515887.tif 000019
スキーム9における出発物質として使用される式VIIIのベンジルブロミドは、市販のものを使用するか、または、スキーム2に示されるように、還流下、NBSの存在下における臭素化反応により対応する4-メチル-ベンゼンVIIから製造される。
【００９６】
スキーム3
【００９７】
【化１９】
2008515887.tif 000020
スキーム10において出発物質として使用されるN-保護第一級または第二級アミノ酸XII、第三級アミノ酸XIV、およびN-保護ピペリジンカルボン酸XVIは、市販のものを利用するか、またはスキーム3に記載されるように文献の方法に従って製造されるかのいずれかである。例えば、N-保護アミノ酸XIIおよび第三級アミノ酸XIVは、対応するエステルXI、X、XIまたはカルボン酸XIIIから製造される。N-保護ピペリジンカルボン酸XVIは、スキーム3に示されるように、対応する置換されたピリジンまたはピリジンN-オキシドXVの還元、それに続く、Boc保護により製造することができる（光学活性α-アミノ酸の製造の代表的な概説に関しては、以下を参照のこと： R. M. Williams, In Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, J. E. Baldwin, Ed.; Organic Chemistry Series, Pergamon Press: Oxford, 1989; R. M. Williams, Chem. Rev.1992, 92, 889; R. O. Duthaler, Tetrahedron 1994, 50, 1539; C. Cativiela, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3517; C. Cativiela, Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 645; M. J. O'Donnell, Aldrichimica Acta 2001, 3, 3-15; Enzyme Catalysis in Organic Synthesis; K. Drauz, H. Waldmann, Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 1995;  Stereoselective Biocatalysis; R. N. Patel, Ed.; Marcel Dekker, New York, 2000; and  K. Maruoka, Chem. Rev. 2003, 103, 3013-3028。光学活性β-アミノ酸の製造の概説に関しては、以下を参照のこと：Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids; E. Juaristi, Wiley-VCH, New York, 1997; M. P. Sibi, Tetrahedron 2002, 58, 7991-8035; D. C. Cole, Tetrahedron 1994, 50, 9517-9582; E. Juaristi, Aldrichim. Acta 1994, 27, 3; G. Cardillo, Chem. Soc. Rev. 1996, 25, 117-128; Y. Yamamoto, N. Asgo and W. Tsukada, Advances in Asymmetric Synthesis (Ed.: A. Hassner), JAI Press, Stamford, 1998, p. 1。アゼパンカルボン酸の製造に関しては、以下を参照のこと：「G. I. Georg et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991, 1, 125-128」。ピペリジンカルボン酸の製造に関しては、「B. Zacharie et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 5264-5265」を参照のこと。ピロリジンカルボン酸の製造に関しては、以下を参照のこと：R. Ling et al., Tetrahedron 2001, 57, 6579-6588; B.C.J. van Esseveldt et al., SynLett2003, 15, 2354-2358。アゼチジンカルボン酸の製造に関しては、以下を参照のこと：S. Hanessian et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1437-1442; R. A. Miller et al., Synth. Commun. 2003, 33, 3347-3353およびこれらの中で引用される文献）。
【００９８】
スキーム4
【００９９】
【化２０】
2008515887.tif 000021
式XXで表される中間体tert-ブチル 4-(3-アミノアリール)ピペリジンカルボキシレートは、スキーム4において示されるように、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジンカルボキシレートXVIIおよびN-Cbz保護されたブロモもしくはヨードアニリンまたはアミノピリジンXVIIIから、鈴木カップリング、それに続く、接触水素化による同時の、テトラヒドロピリジン環における二重結合の還元およびCbz保護基の除去によって製造される。あるいは、tert-ブチル 4-(3-アミノアリール)ピペリジンカルボキシレートXXは、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジンカルボキシレートXVIIおよびブロモもしくはヨードニトロベンゼンまたはニトロピリジンXXIから、鈴木カップリング、それに続く、接触水素化による同時の二重結合およびニトロ基の還元によって製造することができる（鈴木カップリングおよび水素化反応は以下の文献に記載されている：「A. Suzuki et al, Chem. Rev. 1995, 95,2457; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168」およびこの中で引用される文献；および「P. N. Rylander, Hydrogenation Methods (Best Synthetic Methods Series), Academic Press, 1990」）。
【０１００】
スキーム4における出発物質として使用されるtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジンカルボキシレートXVIIは、P. R. Eastwood（「Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705-370」およびその中で引用される文献）により記載される方法に従って製造することができる。
【０１０１】
スキーム5
【０１０２】
【化２１】
2008515887.tif 000022
スキーム4に示されるような合成の出発物質として使用される3-ブロモまたは3-ヨードニトロベンゼンおよびニトロピリジン XXIは、市販のものを使用するか、または、ニトロ化法により、対応するブロモまたはヨードベンゼンおよびピリジンXXIIIから製造することができる。芳香族ニトロ化に関する概要は、以下の文献に記載されている： 「J. G. Hoggett, R. B. Moodie, J. R. Penton and K. Schofield, Nitration and Aromatic Reactivity, Cambridge University Press, London, 1971」；「K. Schofield, Aromatic Nitration, Cambridge University Press, London, 1980」；および「G. A. Olah, R. Malhotra and S. C. Narang, Nitration: Methods and Mechanism, (Ed.: H. Feuer), VCH Publishers, New York, 1989」。
【０１０３】
スキーム6
【０１０４】
【化２２】
2008515887.tif 000023
あるいは、置換されたブロモもしくはヨードニトロベンゼンもしくはニトロピリジン XXI は、当業者に公知の一連の官能基変換法により、市販の物質から製造することができる。例えば、3-ブロモ-2-メチル-5-ニトロピリジンXXVIIIは、スキーム6に示されるように5-ニトロピリジン-2-オールXXIVから製造し、官能基化することができる。
【０１０５】
スキーム7
【０１０６】
【化２３】
2008515887.tif 000024
スキーム4で概説された合成における出発物質として使用される、N-Cbzで保護されたブロモまたはヨードアニリンおよびアミノピリジンXVIIIは、種々の条件により、市販されている物質から製造することができる。例えば、市販されているブロモまたはヨードアニリンおよびアミノピリジンXXIXのアミノ基は、塩基の存在下でクロロギ酸ベンジルにより直接保護することができる。あるいは、N-Cbzで保護されたブロモまたはヨードアニリンおよびアミノピリジンXVIIIは、ジフェニルホスホリルアジドを用いるCurtius型の転位、それに続く、「S. Yamada et al., Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157」に記載されるようなベンジルアルコールを用いるイソシアネートのトラッピング（trapping）により、対応する安息香酸、イソニコチン酸、ニコチン酸またはピコリン酸XXXから製造することができる。
【０１０７】
スキーム8
【０１０８】
【化２４】
2008515887.tif 000025
式XXXIIIで表される中間体は、スキーム8で示されるように製造される。tert-ブチル 4-(3-アミノアリール)ピペリジンカルボキシレートXXを塩基の存在下でCbzClを用いてアシル化することにより、tert-ブチル 4-{3-[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]アリール}ピペリジンカルボキシレートXXXIが得られる。Boc保護基を酸性条件下で除去することにより、N-(3-(4-ピペリジル)アリール)(フェニルメトキシ)カルボキサミドXXXIIが得られる。ピペリジンXXXIIを、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、式IV、VまたはVIで表される種々のベンズアルデヒドと共に還元アミノ化し、引き続き、塩基性条件下で、またはBF3/SMe2での処理によりCbz基を除去することによって、アリールアミンXXXIIIが得られる。
【０１０９】
同様な条件下で、式XXXIIIの化合物を、MeOHにおけるNaBH3CNでの還元アミノ化により、対応するアルデヒドIV、VおよびVI、ならびにアニリン窒素が保護されていないピペリジン部分からも製造することができる。
【０１１０】
スキーム9
【０１１１】
【化２５】
2008515887.tif 000026
あるいは、アリールアミンXXXIIIは、塩基性条件下での臭化ベンジルVIIIを用いるピペリジンXXXIIのアルキル化、それに続く、加水分解またはCbz基を除去するためのBF3/SMe2での処理により製造することができる。
【０１１２】
スキーム10
【０１１３】
【化２６】
2008515887.tif 000027
スキーム11
【０１１４】
【化２７】
2008515887.tif 000028
式Iの本発明化合物（D= D1、D2、D3またはD4）は、スキーム10に示されるように製造される。標準的なカップリング条件下で、酸クロリド、クロロホルメートまたはカルバミルクロリドを用いて、3-{1-[(4-アリールチオフェニル)メチル]-4-ピペリジル}アリールアミンXXXIIIをアシル化することにより、式Iの化合物（D= D1、D3またはD4）が得られる。式Iの本発明化合物（D= D1、D2、D3またはD4）は、スキーム11に示されるように製造される。3-{1-[(4-アリールチオフェニル)メチル]-4-ピペリジル}アリールアミンXXXIIIをN-保護アミノ酸（第一級および第二級アミノ酸に関して）またはアミノ酸（第三級アミノ酸に関して）を用いてアシル化することにより、アミド誘導体が得られる。第一級または第二級アミノ酸（R2またはR3 =H）に関しては、保護基を標準的な条件を用いて除去する。式Iの本発明化合物（D= D2、D5、D6、D7、D8またはD9）は、スキーム12に示されるように製造される。式Iのウレアおよびカルバメート（D = D2、D5、D6、D7、D8またはD9）は、アミンまたはアルコール（必要な場合には、N-保護）の3-{1-[(4-アリールチオフェニル)メチル]-4-ピペリジル}アリールイソシアネートXXXIVおよびN-[3-(1-{[4-アリールチオフェニル]メチル}(4-ピペリジル))アリール](4-ニトロフェノキシ)カルボキサミドXXXVとの反応、それに続く、保護基の除去（R3またはR2 = Hに関して）により製造することができ、式Iのアミン（D= D2、D5、D6、D7、D8またはD9）が得られる。
【０１１５】
スキーム12
【０１１６】
【化２８】
2008515887.tif 000029
3-{1-[(4-アリールチオフェニル)メチル]-4-ピペリジル}アリールイソシアネートXXXIVは、標準的な条件下でトリホスゲンを使用することによりXXXIIIから製造される。式XXXVの活性化フェニルカルバメートは標準的な条件下でXXXIIIから製造される。
【０１１７】
式I（R3 = H）を有する第一級および第二級アミンはさらに、還元アミノ化法により第三級アミン（R3 =アルキル）に転化することができる。アミド、ウレア、カルバメートの形成に関する他の保護基または異なる条件の使用を含む、スキーム中の順序の改変は、いずれも当業者にとって明らかなものである。アミノ基の保護／脱保護に関する概要は、教科書（T.  Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1999）に記載されている。
【０１１８】
＜実施例＞
方法の全般：全ての反応は、窒素雰囲気下で行い、シリンジおよびカニューレ技術により、試薬、適切なまたは必要な場合には溶剤を反応容器に移した。無水の溶剤は、Aldrich Chemical社から購入し、受け取ったままの状態で使用した。NMRスペクトルは、特に定めのない限り、Bruker製 Avance（400 MHz）またはGE製QEPlus300において、内部標準としてテトラメチルシランを用いて、溶剤としてのCDCl3、MeOH-d4またはDMSO-d6で測定した。化学シフト（δ）はppmで表し、結合定数（J）はHzで表し、分割パターンは以下のように記載する：s =シングレット（singlet）； d =ダブレット（doublet）； t =トリプレット（triplet）；q = カルテット（quartet）；クインテット（quintet）；ゼクテット（sextet）；セプテット（septet）；br = ブロード；m = マルチプレット（multiplet）；dd = ダブレットのダブレット（doublet of doublets）；dt =トリプレットのダブレット（doublet of triplets）；td = ダブレットのトリプレット（triplet of doublets）；dm = マルチプレットのダブレット（doublet of multiplets）；ddd = ダブレットのダブレットのダブレット（doublet of doublet of doublets）。元素分析はRobertson Microlit Laboratories社により行われた。特に定めのない限り、エレクトロスプレーイオン化（ESMS、Micromass Platform IIまたはQuattro Micro）を用いてマススペクトルを採取し、(M + H)+を報告する。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、シリカゲル60 F254（0.25 mm, EM Separations Tech.製）でプレコートされたガラスプレート上で行った。分取TLCは、シリカゲルGF（2 mm, Analtech製）でプレコートされたガラスシート上で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Merck製シリカゲル60（230〜400メッシュ）において行った。融点（mp）は、Mel-Temp装置においてオープンキャピラリーチューブで測定し、補正は行っていない。マイクロ波実験は、Biotage Emyrs OptimizerOまたはSmithcreatorを用いて行った。
【０１１９】
＜中間体の製造＞
ベンズアルデヒド中間体の合成:
【０１２０】
式IVの中間体
4-(4-クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒド： 
DMF（5.00 mL）における4-フルオロベンズアルデヒド（12.6 mmol, 1.57 g）、4-クロロベンゼンチオール（12.6 mmol, 1.81 g）、K2CO3（15.1 mmol, 2.09 g）を90℃で10時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（100mL）と一緒に分液漏斗に入れた。相を分離し、水性層をCH2Cl2（3 x 50 mL）で抽出した。有機層を合わせて水（2 x 100 mL）、ブライン（50 mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶剤を除去することにより、淡黄色の液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（溶出液：ヘキサンにおける5 % EtOAc）により、4-(4-クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒド（2.00 g, 収量76.0 %）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.46-7.39 (m, 4H), 7.25 (d, J=8.3Hz, 2H)。
【０１２１】
以下の式IVで表される中間体を同様に製造した：
6-(ピリジン-2-イルスルファニル)-ピリジン-3-カルバルデヒド：
DMF（100 mL）における2-メルカプトピリジン（6.39 g, 57.4 mmol）の溶液に、NaH（60%の油中分散型, 2.29 g, 57.2 mmol）を少量ずつ添加し、該混合物を15分間撹拌した。6-ブロモ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド（9.28 g, 49.9 mmol）を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。水を添加し、引き続きEtOAcを添加した。相を分離し、水性層をEtOAcで抽出した（2x）。有機抽出物を組み合わせ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮することにより、粗製生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサンにおける20% EtOAc、および、ヘキサンにおける30% EtOAc）によって精製した。適当なフラクションの蒸発により、白色固体が得られ、これをさらに再結晶化によってジエチルエーテルから精製することにより、生成物を白色固体として得た（9.66 g, 収率90 %）。1H NMR (CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.89-8.84 (m, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H), 8.01 (dd, J=2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.76 (dt, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H)。
【０１２２】
6-(ピリジン-4-イルスルファニル)-ピリジン-3-カルバルデヒド： 
DMF（100 mL）における4-メルカプトピリジン（5.59 g, 50.3 mmol）の溶液にNaH（60%の油中分散型, 1.99 g, 49.7 mmol）を少量ずつ添加し、該混合物を20分間撹拌した。6-ブロモ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド（9.22 g, 49.6 mmol）を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。水を添加し、引き続き、EtOAcを添加した。相を分離し、水性層をEtOAcで抽出した（2x）。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮することにより粗製生成物を得て、これをEtOAcからの再結晶化により精製した。得られた有色の固体をシリカゲルカラム（溶出剤：MTBE）を通してろ過した。ろ過液の蒸発、およびさらなるMTBEからの再結晶化により、生成物が白色固体（8.1 g, 収率76 %）として得られた。1H NMR (CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.89-8.86 (m, 1H), 8.68-8.64 (m, 2H), 8.04 (dd, J=2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H)。
【０１２３】
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-ベンズアルデヒド：5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-チオール（6.99 g, 39.0 mmol)、4-フルオロベンズアルデヒド（4.79 g, 38.6 mmol)、無水K2CO3（8.16 g, 59.1 mmol）およびDMF（70 mL）の混合物を110℃で18時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、MTBEおよび水の間で分配させた。相を分離した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させることにより粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテルにおける5% MTBE）により精製した。適当なフラクションの蒸発により、生成物（9.47 g, 収率87 %）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H)。
【０１２４】
式Vの中間体
4-[(4-クロロフェニル)スルフィニル]ベンズアルデヒド：
4-(4-クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒド（3.63 mmol, 900 mg）、3-クロロパーオキシ安息香酸（最大77 %, 3.63 mmol, 813 mg）およびCH2Cl2（5.00 mL）の混合物を室温で60分間撹拌し、5% KOH水溶液（10 mL）と一緒に分液漏斗に加えた。相を分離し、水性層をCH2Cl2（3 x 10 mL）で抽出し、有機抽出物を合わせて水（10 mL）、ブライン（50 mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下において溶剤を除去することにより淡黄色の液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサンにおける5% EtOAc）による精製によって、4-[(4-クロロフェニル)スルフィニル]ベンズアルデヒド（500 mg, 収率52.2 %）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 2H)。
【０１２５】
式VIの中間体
4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]ベンズアルデヒド：
CH2Cl2（5.00 mL）における4-(4-クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒド（3.63 mmol, 900 mg）、3-クロロパーオキシ安息香酸（最大77 %, 10.9 mmol, 2.44 g）の混合物を室温で60分間撹拌し、5% KOH水溶液（20 mL）と一緒に分液漏斗に加えた。相を分離し、水性層をCH2Cl2（3 x 10 mL）で抽出した。有機層を合わせて水（10 mL）、ブライン（50 mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下において溶剤を除去することにより淡黄色の液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサンにおける5% EtOAc）による精製によって、4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]ベンズアルデヒド（700 mg, 収率68.9 %）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.09 (s, 1H) 8.11-8.00 (m, 4H), 7.91 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.7Hz, 2H)。
【０１２６】
臭化ベンジル中間体の合成：
【０１２７】
式VIIIの中間体
4-(ブロモメチル)-1-[(4-メチルフェニル)スルフィニル]ベンゼン：
4-メチル-1-[(4-メチルフェニル)スルフィニル]ベンゼン（1.15 g, 5.00 mmol）、N-ブロモスクシンイミド（1.08 g, 6.00 mmol）、2,2’-アゾビス-(2-メチルプロピオニトリル)（100 mg, 0.600 mmol）および溶剤としてのCCl4（25.0 mL）の混合物を室温で5分間撹拌し、その後、12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、溶剤を減圧下で除去することにより粗製生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の段階に使用した（1.21 g, 収率78.1 %）。1H NMR (CDCl3) δ 7.71-7.57 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 4H), 7.36-7.16 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。
【０１２８】
tert-ブチル 4-(3-アミノアリール)ピペリジンカルボキシレートの合成：
【０１２９】
式XVIIの中間体
tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジンカルボキシレートを「P. R. Eastwood, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 19,3705-3708」およびその中で引用される文献により記載される方法に従って製造した。
【０１３０】
式XVIIの中間体
1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン：1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン（20.0 g, 11.7 mL, 0.100 mol）およびH2SO4（76.8 mL）の0℃の混合物に、内部温度が7℃未満となるような速度でHNO3（68.0 mL）を45分間かけて添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、氷水（400 mL）に加え、激しく2〜3分間撹拌して、CH2Cl2（400 mL）で抽出した。有機層をブライン（1 X 500 mL）で洗浄し、Na2SOで乾燥し、ろ過し、蒸発させることにより、生成物を黄色油状物（23.5 g、収率95 %）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.14 (ddd, J=0.3, 7.8, 9.9Hz, 1H)。
【０１３１】
2-ブロモ-5-フルオロ-4-ニトロトルエン：テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（11.6 g, 87.0 mmol）およびCH2Cl2（60.0 mL）の混合物に、2-ブロモ-5-フルオロトルエン（15.0 g, 10.0 mL, 79.0 mmol）を5分間かけて添加した。4.5時間還流した後に、混合物を室温に冷却し、氷水（150 mL）に加えた。該混合物をCH2Cl2（3 X 50 mL）で抽出した。有機層を合わせてブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、濃縮することにより、18.3 gの粗製生成物を得た。粗製生成物をヘキサンで処理し、-70℃で冷却し、その後、ヘキサンを得られた固体から傾瀉により除くことによって、所望の生成物を半固体（9.77 g、収率53 %）として得た。母液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサンにおける2 % EtOAc）により精製することによって、所望の生成物（1.0 g）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.20 (d, J=11.7Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
【０１３２】
1-ブロモ-3-ニトロ-2,4,6-トリフルオロベンゼン：冷却（1.3℃）した1-ブロモ-2,4,6-トリフルオロベンゼン（30.0 g,  142 mmol）およびH2SO4（115 mL）の混合物に、HNO3（68 %, 102 mL）を、内部温度が8℃未満となるような速度で1.5時間かけて添加した。0℃で2時間撹拌後、得られた混合物を氷水（1850 mL）に加え、30分間激しく撹拌し、CH2Cl2（3 X 600 mL）で抽出した。有機層を合わせて水（2 X 600 mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物を透明な黄色の油状物（35.0 g, 収率99 %）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.01 (ddd, J=2.4, 7.8, 9.3Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3) δ-116.20 to -116.10, -107.73 to -107.71, -93.80 to - 93.70。 
【０１３３】
3-ブロモ-2-メチル-5-ニトロピリジン:
【０１３４】
式XXVの中間体
段階1：2-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン（50.0 g、0.358 mol）および水（7 L）の混合物を40℃に温め、臭素（21.1 mL, 0.393 mol）を20分以内の時間で滴加した。40℃で2.5時間撹拌した後に、混合物を10℃に冷却し、粗製生成物をろ過により単離した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、3-ブロモ-2-メチル-5-ニトロピリジンを固体（70.0 g、収率90 %）として得た。mp 212-214℃（分解を伴う）; 1H NMR (CD3OD) δ 8.66 (d, J=2.9Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.9Hz, 1H)。
【０１３５】
式XXVIの中間体
段階2：冷却（0〜5℃）した3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン（47.0 g, 0.214 mol）およびキノリン（13.7 g, 0.107 mol）の混合物に、10分以内にPOCl3（26.0 mL, 0.278 mol）を滴加した（混合物は最初は撹拌しにくいが、反応が進行し、混合物が温まるにつれて粘性が低くなる）。120℃で3.5時間撹拌した後、混合物を100℃に冷却し、水（90 mL）を添加した。得られた混合物を、0〜5℃に冷却しながら激しく撹拌した。生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下において45℃で乾燥することにより、3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン（42 g、収率82 %）を得た。1H NMR (CD3OD) δ 9.19 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.93 (d, J=2.4Hz, 1H)。
【０１３６】
式XXVIIIの中間体
段階3：冷却（15℃）したマロン酸ジエチル（8.8 mL, 58.0 mmol）のジエチルエーテル（110 mL）溶液に、NaH（60 %の油中分散型, 2.32 g, 58.0 mmol）を5分間かけて添加し、3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン（12.5 g, 52.6 mmol）を15分以内に4回に分けて添加し（26℃までの発熱が観察された。）、引き続き、減圧下でジエチルエーテルを除去することにより、赤色の油状物を得た。得られた赤色油状物を114℃で1時間15分間撹拌した後、H2SO4（6M, 67.0 mL）を添加した。得られた混合物を8時間加熱還流し、その後、0℃に冷却して、25 % KOH水溶液（135 mL）でpH値を7に調節した。得られた混合物を氷浴中で25分間撹拌し、ろ過により粗製生成物を回収して、水（50 mL）で洗浄した。粗製生成物をCH2Cl2（350 mL）中で30分間撹拌し、不純物をろ過により除去した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、不純物を含む生成物を赤色油状物（11.1 g）として得た。該赤色油状物をCH2Cl2（100 mL）およびヘキサン（200 mL）に溶解した。得られた混合物をろ過し、有機画分を減圧下で濃縮することにより、3-ブロモ-2-メチル-5-ニトロピリジンを橙色の結晶質の固体（9.3 g、収率81 %）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.25 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.3Hz, 1H), 2.80 (s, 3H)。
【０１３７】
式XVIIIの中間体
ベンジル 5-ブロモ-3-ピリジニルカルバメート：トルエン（200 mL）における5-ブロモニコチン酸（20.0 g, 99.0 mmol）の懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（25.6 mL, 118.8 mmol）およびEt3N（16.6 mL, 118.8 mmol）を添加した。室温で30分間撹拌した後に、ベンジルアルコール（15.4 mL, 148.5 mmol）を添加した。該混合物を室温で1時間撹拌し、その後、一晩還流した。室温に冷却後、反応混合物をH2O、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中の15〜50 % EtOAc）による精製によって、ベンジル 5-ブロモ-3-ピリジニルカルバメート（22.2 g、72.5 mmol、収率73 %）を得た： 1H NMR (CDCl3) δ 8.39-8.32 (m, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 7.45-7.32 (m, 5 H), 6.94 (s, 1H), 5.22 (s, 2H); ESMS m/e: 307.0 (M + H)+。
【０１３８】
式XXの中間体
tert-ブチル 4-(3-アミノフェニル)ピペリジンカルボキシレート、tert-ブチル 4-(3-アミノ-4-フルオロフェニル) ピペリジンカルボキシレート、tert-ブチル 4-(3-アミノ-4,6-ジフルオロフェニル)ピペリジンカルボキシレートをMarzabadi等による国際公開第2004/005257号パンフレット（pp. 48-82）に記載される方法に従って製造した。
【０１３９】
以下の中間体を同様に製造した：
tert-ブチル 4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジンカルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ 6.93 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.47 (dd, J=2.4, 8.1Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.53 (br s, 2H), 2.86-2.51 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
【０１４０】
tert-ブチル 4-(3-アミノ-6-フルオロフェニル)ピペリジンカルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ6.85 -6.76 (m, 1H), 6.51-6.44 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.51 (br s, 2H), 2.98-2.73 (m, 3H), 1.82 -1.73 (m, 2H), 1.66 -1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【０１４１】
tert-ブチル 4-(3-アミノ-4-フルオロ-6-メチルフェニル)ピペリジンカルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ6.77 (d, J=12.0Hz, 1H), 6.60 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 3.86-3.52 (br, 2H), 2.86-2.67 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 11H)。
【０１４２】
tert-ブチル 4-(3-アミノ-2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジンカルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ6.67-6.54 (m, 1H), 4.32-4.15 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０１４３】
tert-ブチル 4-(5-アミノ-3-ピリジル) ピペリジンカルボキシレート 
1H NMR (CDCl3) δ8.01-7.95 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.39-4.09 (br, 2H), 3.90-3.50 (br, 2H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); ESMS m/e: 278.3 (M + H)+。
【０１４４】
tert-ブチル 4-(5-アミノ-2-メチル-3-ピリジル)ピペリジンカルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ7.87 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.7Hz, 1H), 4.33-4.17 (m, 2H), 3.57-3.50 (br, 2H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.61-1.43 (m, 11H)。
【０１４５】
3-{1-[(4-アリールチオフェニル)メチル]-4-ピペリジル}フェニルアミン合成:
3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニルアミン：
【０１４６】
式XXXIの中間体
段階1：クロロギ酸ベンジル（95 %, 4.52 mL, 30.1 mmol）を、撹拌中のテトラヒドロフラン（350 mL）におけるtert-ブチル 4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジンカルボキシレート（6.99 g, 24.1 mmol）およびK2CO3（3.66 g, 26.45 mmol）の混合物に滴加し、窒素下で18時間撹拌した。CH2Cl2を反応混合物に添加し、NaHCO3溶液（飽和）で洗浄し、引き続き水で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥し、そして、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン：EtOAc（87:13））による精製によって、tert-ブチル 4-{2-メチル-5-[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]フェニル}ピペリジンカルボキシレート（7.90 g,収率77.1 %）を白色の泡状物質として得た。ESMS m/e: 425.0 (M+H)+。
【０１４７】
式XXXIIの中間体
段階2：tert-ブチル 4-{2-メチル-5-[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]フェニル}ピペリジンカルボキシレート（7.50 g, 17.6 mmol）をCH2Cl2（120 mL）に溶解し、HCl溶液（ジオキサン中4 M, 52.0 mL）を添加し、1時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2に再溶解した。Na2CO3水溶液（1 M）を添加し、二相性の混合物を20分間撹拌し、そして、分離した。有機層をさらに水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、N-(4-メチル-3-(4-ピペリジル)フェニル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド（5.61 g, 収率98 %）を白色固体として得た。 ESMS m/e：326.0 (M + H)+。 
【０１４８】
式XXXIIIの中間体
段階3： N-(4-メチル-3-(4-ピペリジル)フェニル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド（324 mg, 1.00 mmol）および4-(4-メトキシフェニルチオ)ベンズアルデヒド（244 mg, 1.00 mmol）の混合物、ジクロロエタン（5.00 mL）、酢酸（60.0 mg, 1.00 mmol）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（424 mg, 2.00 mmol）を窒素下、室温において18時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液およびCH2Cl2を添加した。混合物を分離し、有機層を水（10 mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン：EtOAc（85:15、その後7:3））による精製によって、N-[3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル](フェニルメトキシ) カルボキサミド（486 mg, 収率88.0 %）を白色の泡状物質として得た。ESMS m/e: 553.2 (M + H)+。
【０１４９】
類似の条件下で、アニリンの窒素が保護されていない式XXXIIIの化合物もまた、対応するアルデヒドIV、VおよびVIならびにピペリジン部分から、MeOH中のNaBH3CNを用いる還元アミノ化により製造した。
【０１５０】
段階4：N-[3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル] (フェニルメトキシ)カルボキサミド（486 mg, 0.881 mmol）をメタノール（10.0 mL）に溶解し、KOH溶液（40 %, 1.20 mL）を添加した。反応混合物を100℃で10時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を分液漏斗に注ぎ入れた。相を分離し、水性相をCH2Cl2（2 x 20 mL）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：EtOAc（1:1、その後に1:4））により精製することによって、3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニルアミン（362 mg, 収率98.2 %）が得られた。1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ7.43-7.35 (m, 4H), 7.24-7.11 (m, 3H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.63-6.58 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 4H).  ESMS m/e: 419.2 (M+H)+。
【０１５１】
以下の式XXXIIIの中間体を同様に製造した：
1-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルホニル]-4-クロロベンゼン：ESMS m/e: 455.2 (M+H)+。
【０１５２】
3-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニルアミン：ESMS m/e: 425.2 (M+H)+。
【０１５３】
4-メチル-3-{1-[(4-(2-ピリジルチオ)フェニル)メチル](4-ピペリジル)}フェニルアミン：ESMS m/e: 390.2 (M+H)+。
【０１５４】
4-メチル-3-(1-{[4-(4-メチルフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン：ESMS m/e: 403.2 (M+H)+。
【０１５５】
4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ベンゼン：ESMS m/e: 435.1 (M+H)+。
【０１５６】
4-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルホニル]-1,2-ジフルオロベンゼン：ESMS m/e: 457.2 (M+H)+。
【０１５７】
4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}-1-(フェニルスルホニル)ベンゼン：ESMS m/e: 421.2 (M+H)+。
【０１５８】
4-メチル-3-{1-[(4-フェニルチオフェニル)メチル](4-ピペリジル)}フェニルアミン：ESMS m/e: 389.2 (M+H)+。
【０１５９】
段階3に記載される方法に従って、MeOH中のNaBH3CNを用いる直接の還元アミノ化により、以下の式XXXIIIの中間体を製造した：
3-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニルアミン。ESMS m/e: 423.2 (M+H)+。
【０１６０】
1-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルフィニル]-4-クロロベンゼン：ESMS m/e: 439.2 (M+H)+。
【０１６１】
4-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルフィニル]-1,2-ジフルオロベンゼン：ESMS m/e: 441.1 (M+H)+。
【０１６２】
3-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルホニル]-1-フルオロベンゼン：ESMS m/e: 439.2 (M+H)+。
【０１６３】
4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}-1-[(3,5-ジメチルフェニル) スルホニル]ベンゼン：ESMS m/e: 449.2 (M+H)+。
【０１６４】
3-(1-{[4-(3-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニルアミン：ESMS m/e: 423.2 (M+H)+。
【０１６５】
3-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルフィニル]-1-クロロベンゼン：ESMS m/e: 439.1 (M+H)+。
【０１６６】
4-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルホニル]-2-クロロ-1-フルオロベンゼン：ESMS m/e: 473.1 (M+H)+。
【０１６７】
4-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルフィニル]-2-クロロ-1-フルオロベンゼン：ESMS m/e: 457.1 (M+H)+。
【０１６８】
＜実施例＞
実施例1a N-[3-(1-{[4-(4-フルオロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパンアミド:  
2-メチル-N-(4-メチル-3-(4-ピペリジル)フェニル)プロパンアミド（130 mg, 0.500 mmol）および4-(4-フルオロフェニルチオ)ベンズアルデヒド（116 mg, 0.500 mmol）をジクロロエタン（5.00 mL）および酢酸（30.0 mg, 0.500 mmol）に溶解し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（212 mg, 1.00 mmol）を室温で添加した。窒素下で室温において10時間撹拌を継続し、その後、飽和NaHCO3水溶液およびCH2Cl2を添加した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン：EtOAc（85:15、その後に7:3））により精製することによって、N-[3-(1-{[4-(4-フルオロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパンアミド（86.3 mg, 収率36.2 %）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.32 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 5H), 7.09-6.98 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.76-2.61 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 4H), 1.25 (d, 6H, J = 7.026 Hz); ESMS m/e: 477.2 (M+H)+。
【０１６９】
以下の中間体を同様に製造した：
実施例1b N-[4-フルオロ-3-(1-{[4-(4-フルオロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル] (メチルエトキシ)カルボキサミド：ESMS m/e: 497.2 (M+H)+。
【０１７０】
実施例1c シクロプロピル-N-[2-フルオロ-5-(1-{[4-(4-フルオロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]カルボキサミド：ESMS m/e: 493.3 (M+H)+。
【０１７１】
実施例1d N-[3-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e: 493.2 (M+H)+。
【０１７２】
実施例1e N-[5-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-2-フルオロ-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e: 511.1 (M+H)+。
【０１７３】
実施例1f N-[3-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル] メトキシカルボキサミド：ESMS m/e: 481.1 (M+H)+。
【０１７４】
実施例1g N-[5-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-6-メチル(3-ピリジル)]シクロブチルカルボキサミド：ESMS m/e: 506.2 (M+H)+。
【０１７５】
実施例1h N-[5-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-6-メチル(3-ピリジル)]メトキシカルボキサミド：ESMS m/e: 482.1 (M+H)+。
【０１７６】
実施例1i (ジメチルアミノ)-N-[3-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]カルボキサミド：ESMS m/e: 494.2 (M+H)+。
【０１７７】
実施例1j N-[3-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-2,4,6-トリフルオロフェニル]-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e: 533.2 (M+H)+。
【０１７８】
実施例1k 2-(ジメチルアミノ)-N-[3-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]アセトアミド：ESMS m/e: 508.2 (M+H)+。
【０１７９】
実施例1l N-[3-(1-{[4-(3-フルオロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e: 477.2 (M+H)+。
【０１８０】
実施例1m N-[3-(1-{[4-(2,4-ジフルオロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e: 495.3 (M+H)+; Anal. Calcd. for C29H32F2N2OS+HCl+0.17CH2Cl2: C, 64.22; H, 6.16; N, 5.13.  Found: C, 64.93; H, 6.15; N, 4.80。
【０１８１】
実施例1n N-[3-(1-{[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e: 511.2 (M+H)+。
【０１８２】
実施例1o N-[3-(1-{[4-(2-フルオロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパンアミド: ESMS m/e: 477.2 (M+H)+。
【０１８３】
実施例1p 2-メチル-N-(4-メチル-3-{1-[(4-(2-ピリジルチオ)フェニル)メチル](4-ピペリジル)} フェニル)プロパンアミド:  ESMS m/e: 460.3 (M+H)+; Anal Calcd for C28H33N3OS+HCl+0.92CH2Cl2: C, 60.49; H, 6.29; N, 7.32.  Found: C, 60.04; H, 6.29; N, 7.08。
【０１８４】
実施例1q N-[3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e: 489.2 (M+H)+; Anal Calcd for C30H36N2O2S+ HCl+0.54CH2Cl2: C, 64.24; H, 6.72; N, 4.91.  Found: C, 64.25; H, 6.71; N, 4.82。
【０１８５】
実施例1r 2-メチル-N-{4-メチル-3-[1-({4-[5-(トリフルオロメチル)(2-ピリジルチオ)]フェニル} メチル)(4-ピペリジル)]フェニル}プロパンアミド：ESMS m/e: 528.2 (M+H)+。
【０１８６】
実施例1s 2-メチル-N-(4-メチル-3-{1-[(4-フェニルチオフェニル)メチル](4-ピペリジル)}フェニル)プロパンアミド:  ESMS m/e: 459.2 (M+H)+; Anal Calcd for C29H34N2OS+ HCl+0.35CH2Cl2: C, 67.17; H, 6.86; N, 5.34.  Found: C, 67.16; H, 6.93; N, 5.17。
【０１８７】
実施例1t 2-メチル-N-(4-メチル-3-{1-[(4-(4-ピリジルチオ)フェニル)メチル](4-ピペリジル)} フェニル)プロパンアミド：ESMS m/e: 460.2 (M+H)+。
【０１８８】
実施例1u N-{3-[1-({4-[4-(tert-ブチル)フェニルチオ]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e: 515.3 (M+H)+。
【０１８９】
実施例1v N-{5-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルフィニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-6-メチル(3-ピリジル)}シクロブチルカルボキサミド：ESMS m/e: 522.2 (M+H)+。
【０１９０】
実施例1w N-{3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルフィニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e: 509.2 (M+H)+。
【０１９１】
実施例1x N-{5-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-6-メチル(3-ピリジル)}シクロブチルカルボキサミド：ESMS m/e: 538.2 (M+H)+。
【０１９２】
実施例1y N-{5-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルフィニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-6-メチル(3-ピリジル)}メトキシカルボキサミド：ESMS m/e: 498.2 (M+H)+。
【０１９３】
実施例1z N-{5-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-6-メチル(3-ピリジル)}メトキシカルボキサミド：ESMS m/e: 514.2 (M+H)+。
【０１９４】
実施例1aa 2-(ジメチルアミノ)-N-{3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルフィニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-メチルフェニル}アセトアミド：ESMS m/e: 524.2 (M+H)+。
【０１９５】
実施例1bb N-{3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルフィニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-2,4,6-トリフルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e: 549.1 (M+H)+。
【０１９６】
実施例1cc   N-{3-[1-({3-クロロ-4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e: 559.0 (M+H)+。
【０１９７】
実施例1dd  N-{3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド：ES-MS m/e: 593.0 (M+H)+。
【０１９８】
実施例1ee  メトキシ-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(3-メチルフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミド：ESMS m/e: 461.4 (M+H)+。
【０１９９】
実施例1ff  N-[4-メチル-3-(1-{[4-(フェニルスルホニル)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]アセトアミド：ES-MS m/e: 463.4 (M+H)+。
【０２００】
実施例1gg  N-{3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-フルオロフェニル}-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e: 529.4 (M+H)+。
【０２０１】
実施例1hh N-{3-[1-({4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド: ESMS m/e: 543.0 (M+H)+。
【０２０２】
実施例1ii  N-{3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-エチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド：ESMS m/e: 539.2 (M+H)+。
【０２０３】
実施例1jj N-{3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-エチルフェニル}メトキシカルボキサミド:  ESMS m/e: 527.2 (M+H)+。
【０２０４】
実施例1kk N-{3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-エトキシフェニル}メトキシカルボキサミド:  ESMS m/e: 543.2 (M+H)+。
【０２０５】
実施例1ll  N-[3-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]アセトアミド:  ESMS: 465.4 (M+H)+。
【０２０６】
実施例1mm  N-{3-[1-({4-[(3,5-ジクロロフェニル)スルホニル] フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-メチルフェニル}メトキシカルボキサミド: ESMS m/e: 547.3 (M+H)+。
【０２０７】
実施例1nn メトキシ-N-(4-メチル-3-{1-[(6-(2-ピリジルチオ)(3-ピリジル))メチル](4-ピペリジル)}フェニル)カルボキサミド:  ESMS m/e: 449.1 (M+H)+。
【０２０８】
実施例1oo  メトキシ-N-(4-メチル-3-{1-[(6-(4-ピリジルチオ)(3-ピリジル))メチル](4-ピペリジル)}フェニル)カルボキサミド:  ESMS m/e: 448.9 (M+H)+。
【０２０９】
実施例1pp N-[3-(1-{[6-(4-クロロフェニルチオ)(3-ピリジル)]メチル}(4-ピペリジル))-4-フルオロフェニル]メトキシカルボキサミド:  ESMS m/e: 486.0 (M+H)+。
【０２１０】
実施例1qq N-[3-(1-{[6-(4-クロロフェニルチオ)(3-ピリジル)]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパンアミド:  ESMS m/e: 494.0 (M+H)+。
【０２１１】
実施例1rr N-[3-(1-{[6-(4-クロロフェニルチオ)(3-ピリジル)]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]メトキシカルボキサミド:  ESMS m/e: 482.0 (M+H)+。
【０２１２】
実施例1ss  N-(4-フルオロ-3-{1-[(6-(4-ピリジルチオ)(3-ピリジル))メチル](4-ピペリジル)}フェニル)メトキシカルボキサミド:  ESMS m/e: 452.9 (M+H)+。
【０２１３】
実施例1tt 2-メチル-N-(4-メチル-3-{1-[(6-(4-ピリジルチオ)(3-ピリジル))メチル](4-ピペリジル)}フェニル)プロパンアミド:  ESMS m/e: 461.2 (M+H)+。
【０２１４】
実施例1uu 2-メチル-N-(4-メチル-3-{1-[(6-(2-ピリジルチオ)(3-ピリジル))メチル](4-ピペリジル)}フェニル)プロパンアミド:  ESMS m/e: 231.3 (M+2H)2+/2。
【０２１５】
実施例1vv 2-メチル-N-[4-メチル-3-(1-{[6-(2-ピリジルスルフィニル)(3-ピリジル)]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]プロパンアミド:  ESMS m/e: 477.0 (M+H)+。
【０２１６】
実施例1ww 3-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニルアミン:  ESMS m/e: 423.2 (M+H)+。
【０２１７】
実施例1xx 1-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルフィニル]-4-クロロベンゼン:  ESMS m/e: 439.2 (M+H)+。
【０２１８】
実施例1yy 4-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルフィニル]-1,2-ジフルオロベンゼン:  ESMS m/e: 441.2 (M+H)+。
【０２１９】
実施例1zz 1-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルホニル]-3-フルオロベンゼン:  ESMS m/e: 439.2 (M+H)+。
【０２２０】
実施例1aaa 1-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}-4-[(3,5-ジメチルフェニル)スルホニル]ベンゼン:  ESMS m/e: 449.3 (M+H)+。
【０２２１】
実施例1bbb 3-(1-{[4-(3-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニルアミン:  ESMS m/e: 423.2 (M+H)+。
【０２２２】
実施例1ccc 1-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルフィニル]-3-クロロベンゼン:  ESMS m/e: 439.2 (M+H)+。
【０２２３】
実施例1ddd 4-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルホニル]-2-クロロ-1-フルオロベンゼン:  ESMS m/e: 473.1 (M+H)+。
【０２２４】
実施例1eee 4-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルフィニル]-2-クロロ-1-フルオロベンゼン:  ESMS m/e: 457.1 (M+H)+。
【０２２５】
実施例2a N-[3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-(メチルアミノ)アセトアミド：
撹拌中のCH2Cl2/ ジメチルホルムアミド（2.00/0.200 mL）における3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニルアミン（121 mg, 0.289 mmol）の溶液に、2-[(tert-ブトキシ)-N-メチルカルボニルアミノ]酢酸（54.6 mg, 0.289 mmol）および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（111 mg, 0.578 mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（5.00 mg）を添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、その後、CH2Cl2（10 mL）および飽和NaHCO3溶液（10 mL）の間で分配させ、有機相を分離し、水（10 mL）で洗浄し、その後、ブライン（10 mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして、減圧下で濃縮することにより粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2、その後にCH2Cl2における3%メタノール）により精製することによって、2-[(tert-ブトキシ)-N-メチルカルボニルアミノ]-N-[3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]アセトアミド（84.7 mg, 収率50.1 %）を黄色固体として得た。
【０２２６】
2-[(tert-ブトキシ)-N-メチルカルボニルアミノ]-N-[3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル} (4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]アセトアミドをCH2Cl2（1.00 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.160 mL）を撹拌中の溶液に添加した。撹拌を10分間継続し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮することにより、粘性物質を得た。粗製生成物を飽和NaHCO3溶液（pH 10まで10 mL）に溶解し、CH2Cl2（2 x 10 mL）で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、N-[3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-(メチルアミノ)アセトアミド（68.6 mg, 収率99.2 %）を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.94-6.87 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.91-1.63 (m, 4H).  ESMS m/e: 490.2 (M+H)+。
【０２２７】
以下の中間体を同様に製造した：
実施例2b ((2S)(2-ピペリジル))-N-[3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]カルボキサミド:  ESMS m/e: 530.3 (M+H)+。
【０２２８】
実施例2c N-[3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-4-ピペリジルカルボキサミド:  ESMS m/e: 530.3 (M+H)+。
【０２２９】
実施例2d N-[3-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-(メチルアミノ)アセトアミド:  ESMS m/e: 496.2 (M+H)+。
【０２３０】
実施例2e ((2S)(2-ピペリジル))-N-[3-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]カルボキサミド:  ESMS m/e: 536.3 (M+H)+。
【０２３１】
実施例2f N-[3-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-4-ピペリジルカルボキサミド:  ESMS m/e: 536.2 (M+H)+。
【０２３２】
実施例2g 2-(メチルアミノ)-N-(4-メチル-3-{1-[(4-(2-ピリジルチオ)フェニル)メチル](4-ピペリジル)}フェニル)アセトアミド:  ESMS m/e: 461.2 (M+H)+。
【０２３３】
実施例2h N-(4-メチル-3-{1-[(4-(2-ピリジルチオ)フェニル)メチル](4-ピペリジル)}フェニル)-4-ピペリジルカルボキサミド:  ESMS m/e: 501.2 (M+H)+。
【０２３４】
実施例2i ((2S)(2-ピペリジル))-N-(4-メチル-3-{1-[(4-(2-ピリジルチオ)フェニル)メチル](4-ピペリジル)}フェニル)カルボキサミド:  ESMS m/e: 501.2 (M+H)+。
【０２３５】
実施例2j N-[3-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-(エチルアミノ)アセトアミド:  ESMS m/e: 508.2 (M+H)+。
【０２３６】
実施例2k ((2R)(2-ピペリジル))-N-[3-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]カルボキサミド:  ESMS m/e: 534.2 (M+H)+。
【０２３７】
実施例2l N-[3-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-(メチルアミノ)アセトアミド:  ESMS m/e: 494.2 (M+H)+。
【０２３８】
実施例2m N-[3-(1-{[4-(4-クロロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-4-ピペリジルカルボキサミド:  ESMS m/e: 534.2 (M+H)+。
【０２３９】
実施例2n N-{3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルフィニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-メチルフェニル}-2-(メチルアミノ)アセトアミド:  ESMS m/e: 510.3 (M+H)+。
【０２４０】
実施例2o N-{3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-メチルフェニル}-2-(エチルアミノ)アセトアミド:  ESMS m/e: 540.2 (M+H)+。
【０２４１】
実施例2p N-{3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-メチルフェニル}-2-(メチルアミノ)アセトアミド:  ESMS m/e: 526.1 (M+H)+。
【０２４２】
実施例2q N-{3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-メチルフェニル}-4-ピペリジルカルボキサミド:  ESMS m/e: 566.2 (M+H)+。
【０２４３】
実施例2r N-[3-(1-{[6-(4-クロロフェニルチオ)(3-ピリジル)]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-(メチルアミノ)アセトアミド:  ESMS m/e:  495.2 (M+H)+。  
【０２４４】
実施例2s 2-(メチルアミノ)-N-[4-メチル-3-(1-{[6-(4-メチルフェニルチオ)(3-ピリジル)]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]アセトアミド:  ESMS m/e:  475.3 (M+H)+。 
【０２４５】
実施例2t N-[3-(1-{[6-(2-クロロフェニルチオ)(3-ピリジル)]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-2-(メチルアミノ)アセトアミド:  ESMS m/e:  495.2 (M+H)+。 
【０２４６】
実施例3a シクロプロピル-N-{4-メチル-3-[1-({4-[(4-メチルフェニル)スルフィニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]フェニル}カルボキサミド：バイアルに4-(ブロモメチル)-1-[(4-メチルフェニル)スルフィニル]ベンゼン（100 mg, 0.320 mmol）、シクロプロピル-N-(4-メチル-3-(4-ピペリジル)フェニル)カルボキサミド（50.0 mg, 0.190 mmol）、炭酸カリウム（60.0 mg, 0.430 mmol）、NaI（30.0 mg, 0.200 mmol）および2.50 mLのジメチルホルムアミドを添加した。該混合物を25℃で2〜3分間撹拌し、90℃（油浴）に加熱した。90℃で12時間撹拌後に、混合物を25℃に冷却し、50 mLのEtOAcで希釈した。その後、反応溶液を水（3 x 30 mL）で洗浄し、水性溶液を30 mLのEtOAcで抽出した。有機溶液を合わせてMgSO4で乾燥した。減圧下で溶剤を除去することにより粗製生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：97 % EtOAc：3 %メタノール（2 M アンモニア））により精製することによって、シクロプロピル-N-{4-メチル-3-[1-({4-[(4-メチルフェニル)スルフィニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]フェニル}カルボキサミド（36.0 mg, 収率39.1 %）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.24-7.10 (m, 3H), 7.05-6.91 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.02-0.91 (m, 2H), 0.75-0.68 (m, 2H). ESMS m/e: 487.2 (M+H)+。
【０２４７】
以下の化合物を同様に製造した：
実施例3b 2-メチル-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(フェニルスルホニル)フェニル]メチル}(4-ピペリジル)) フェニル]プロパンアミド:  ESMS m/e: 491.2 (M+H)+。
【０２４８】
実施例3c N-[4-クロロ-3-(1-{[4-(フェニルスルホニル)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]-2-メチルプロパンアミド:  ESMS m/e: 511.2 (M+H)+。
【０２４９】
実施例3d N-{5-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-2-フルオロ-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド:  ESMS m/e: 543.2 (M+H)+。
【０２５０】
実施例3e シクロプロピル-N-[2-フルオロ-4-メチル-5-(1-{[4-(フェニルスルホニル)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミド:  ESMS m/e: 507.2 (M+H)+。
【０２５１】
実施例3f シクロプロピル-N-{3-[1-({4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-メチルフェニル}カルボキサミド:  ESMS m/e: 507.3 (M+H)+。
【０２５２】
実施例3g N-{3-[1-({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニル}メチル)(4-ピペリジル)]-4-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド:  ESMS m/e: 525.2 (M+H)+。
【０２５３】
実施例4a 3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニルアミン：N-[3-(1-{[4-(4-メトキシフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル](フェニルメトキシ)カルボキサミド（486 mg, 0.881 mmol）をメタノール（10.0 mL）に溶解し、KOH水溶液（40 %, 1.20 mL）を添加した。反応混合物を100℃で10時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を分液漏斗に注ぎ入れた。相を分離し、水性相をCH2Cl2（2 x 20 mL）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：EtOAc（1:1、その後に1:4））により精製することによって、所望の生成物（362 mg, 収率98.2 %）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.35 (m, 4H), 7.24-7.11 (m, 3H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.63-6.58 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 4H).  ESMS m/e: 419.2 (M+H)+。
【０２５４】
以下の化合物を同様に製造した：
実施例4b 1-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルホニル]-4-クロロベンゼン: ESMS m/e: 455.2 (M+H)+。
【０２５５】
実施例4c 3-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニルアミン:  ESMS m/e: 425.2 (M+H)+。
【０２５６】
実施例4d 4-メチル-3-{1-[(4-(2-ピリジルチオ)フェニル)メチル](4-ピペリジル)}フェニルアミン:  ESMS m/e: 390.2 (M+H)+。
【０２５７】
実施例4e 4-メチル-3-(1-{[4-(4-メチルフェニルチオ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン:  ESMS m/e: 403.2 (M+H)+。
【０２５８】
実施例4f 4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ベンゼン:  ESMS m/e: 435.1 (M+H)+。
【０２５９】
実施例4g 4-[(4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}フェニル)スルホニル]-1,2-ジフルオロベンゼン:  ESMS m/e: 457.2 (M+H)+。
【０２６０】
実施例4h 4-{[4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジル]メチル}-1-(フェニルスルホニル)ベンゼン:  ESMS m/e: 421.1 (M+H)+。
【０２６１】
実施例4i 4-メチル-3-{1-[(4-フェニルチオフェニル)メチル](4-ピペリジル)}フェニルアミン:  ESMS m/e: 389.3 (M+H)+。
【０２６２】
＜製剤化＞
本発明の医薬調合物は、本技術分野で慣用される方法により製造することができる。
【０２６３】
例えば、錠剤は、活性成分を通常の佐剤および／または希釈剤と混合して、引き続き慣用の打錠機において該混合物を圧縮することにより製造することができる。佐剤または希釈剤の例には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤（gums）等が含まれる。このような目的のために通常使用される他の佐剤または添加剤、例えば、着色剤（colourings）、フレーバー（flavourings）、防腐剤等はいずれも、活性成分と適合することを条件として使用することができる。
【０２６４】
1)  遊離塩基として計算した場合に5.0mgの化合物1kを含む錠剤：
化合物1k                               5.0 mg
ラクトース                              60 mg
メイズスターチ                          30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース           2.4 mg
微晶性セルロース                      19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA    2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム              0.84 mg
2)  遊離塩基として計算した場合に0.5mgの化合物1kを含む錠剤：
化合物1k                               0.5 mg
ラクトース                            46.9 mg
メイズスターチ                        23.5 mg
ポビドン                               1.8 mg
微晶性セルロース                      14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA    1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム              0.63 mg
3）  1ミリリットルあたりに25 mgの化合物1kを含むシロップ剤：
化合物1k                                25 mg
ソルビトール                           500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース            15 mg
グリセロール                            50 mg
メチル-パラベン                          1 mg
プロピル-パラベン                      0.1 mg
エタノール                           0.005 mL
フレイバー                            0.05 mg
サッカリン                             0.5 mg
水                                       1 mL
【０２６５】
＜インビトロに関する方法＞
本発明の化合物の薬理的特性の評価を、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第6,727,264号明細書に開示されるプロトコールを用いて、クローン化ラットMCH1受容体で行った。
【０２６６】
このプロトコールを用いて、前記化合物による、クローン化ラットMCH1受容体を発現するCHO細胞から回収した膜への放射性標識リガンド（トリチウム化SNAP-7941）の結合の阻害をインビトロで測定した。トリチウム化SNAP-7941に関する放射性試薬の合成は、Amersham Pharmacia Biotech社（カーディフ、ウェールズ）によって行われた。
【０２６７】
簡単に言及すると、ラットMCH1を発現する膜においてトリチウム化SNAP-7941に取って代わる能力によって、化合物のアフィニティーを測定した。化合物および放射性リガンドを膜と一緒に25℃で90分間インキュベートした。洗浄バッファーとして50 nM Tris（pH 7.4）を用いる、予め5 % PEIに浸漬させたGF/Cガラスファイバーフィルター上での急速な真空ろ過により、インキュベーションを終了させた。全ての実験において、非特異的な結合を10 pMのトリチウム化SNAP-7941を用いて決定した。 
【０２６８】
上記で示された本発明化合物のMCH1受容体における結合アフィニティーを測定したところ、200 nM以下であった。大部分の化合物においてKi値が100 nM以下であり、多くの化合物において、Ki値が10 nM以下であった。
【国際調査報告】
2008515887.tif 000041