(57)【要約】  式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩：Ｉ（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＧは明細書中で定義されたとおりであり、塩も同様である）、及びこれらの化合物を含む医薬組成物が製造される。これらは、治療において、特に疼痛の管理において有用である。  【化１】2008514592.tif 000059
2008514592.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008514592.tif 000056
［式中
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、及びＣ1-6アルキルであり、ここでＲ1及びＲ2の定義において使用される該Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−）Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ7で場合により置換され、ここでＲ7は、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルより選択され；
Ｇは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ2−より選択され；
Ｒ6は、−Ｈ及びメチルより選択され、そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルより独立して選択される］
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立してＣ1-4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、−Ｈ、メチル、エチル、２−メトキシルエチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びプロピルより独立して選択され、ただしＲ1及びＲ2の両方が−Ｈではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ2−より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇは、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ’−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ’−（シクロプロピルメチル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファミド；
Ｎ’−ベンジル−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド；
Ｎ’−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
メチル  Ｎ−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチルグリシネート；
Ｎ2−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ1−エチル−Ｎ2−メチルグリシンアミド；
Ｎ2−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ1−シクロプロピル−Ｎ2−メチルグリシンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ’−エチル−Ｎ−メチルスルファミド；
より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
医薬としての使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
不安障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害及び心臓血管障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
温血動物における疼痛の治療のための方法であって、該治療を必要とする該動物に治療有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
式Ｉ：
【化２】
2008514592.tif 000057
の化合物を製造するための方法であって、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる、または、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させた後、ＴＭＳＯＴｆ及びＲ2（Ｒ1）ＮＨと反応させる
【化３】
2008514592.tif 000058
ことを含む上記方法。
式中、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して−Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、及びＣ1-6アルキルであり、ここでＲ1及びＲ2の定義において使用されるＣ3-6シクロアルキル及びＣ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ7で場合により置換され、ここでＲ7はＣ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルより選択され；
Ｇは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ2−より選択され；
Ｒ6は、−Ｈ及びメチルより選択され、そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルより独立して選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及びその使用に関する。詳細には、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び／又は心臓血管障害の処置において有効であり得る化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛管理は、長年研究されてきた。アゴニスト、アンタゴニスト及びインバースアゴニストを含むカンナビノイド受容体（例えばＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンドが、様々な動物モデルにおいてＣＢ1および／またはＣＢ2受容体と相互作用することによって疼痛の緩和をもたらすことが知られている。一般に、ＣＢ1受容体が主に中枢神経系に局在するのに対し、ＣＢ2受容体は主に末梢に局在し、そして主に免疫系由来の細胞および組織に限定される。
【０００３】
ＣＢ1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）及びアナンダミド（ａｎａｄａｍｉｄｅ）は、動物における抗侵害受容モデルにおいて有用であるが、これらは望ましくないＣＮＳ副作用、例えば精神活性副作用、乱用可能性、薬物依存性及び薬物耐性などを生じる傾向がある。これらの望ましくない副作用は、ＣＮＳに位置するＣＢ1受容体により媒介されることが知られている。しかし、末梢部位で作用するか又はＣＮＳへの曝露が限られているＣＢ1アゴニストがインビボプロファイルを全体的に非常に改善し、ヒト又は動物における疼痛を管理できることを示唆する一連の証拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、望ましくないＣＮＳ副作用を低減又は最小化して疼痛を管理するか又は他の関連する症状もしくは疾患を処置するのに有用であり得る新しいＣＢ1受容体リガンド（例えばアゴニスト）に対する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛及び／又は他の関連する症状若しくは疾患を処置する際に有用であり得るＣＢ1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキル」とは、１〜約１２個の炭素原子を含む飽和一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキルの例証的な例としては、限定されないが、Ｃ1-4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
【０００７】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」とは、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む飽和一価の環含有炭化水素基を指す。シクロアルキルの例としては、限定されないが、Ｃ3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、並びに飽和の環式及び二環式のテルペン類が挙げられる。シクロアルキルは、非置換であっても１つ若しくは２つの適切な置換基で置換されてもよい。好ましくは、シクロアルキルは単環式環又は二環式環である。
【０００８】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」とは、一般式−Ｏ−Ｒの基を指し、ここでＲはアルキルである。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、及びイソブトキシが挙げられる。
【０００９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は、室温を意味する。
【００１０】
一局面において、本発明の実施態様は、式Ｉ
【化１】
2008514592.tif 000003
［式中
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、及びＣ1-6アルキルであり、ここでＲ1及びＲ2の定義において使用される該Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−）Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ7で場合により置換され、ここでＲ7は、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6シクロアルキルより選択され；
Ｇは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ2−より選択され；
Ｒ6は、−Ｈ及びメチルより選択され、そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルより独立して選択される］
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。
【００１１】
別の実施態様において、式ＩのＲ1及びＲ2はそれぞれ独立してＣ1-4アルキルである。
別の実施態様において、式ＩのＲ1及びＲ2は、−Ｈ、メチル、エチル、２−メトキシルエチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びプロピルより独立して選択され、ただしＲ1及びＲ2の両方が−Ｈではない。
別の実施態様において、式ＩのＧは、−Ｏ−、−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ2−より選択される。
さらなる実施態様において、式ＩのＧは、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−より選択される。
【００１２】
なおさらなる実施態様において、本発明は：
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ’−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ’−（シクロプロピルメチル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファミド；
Ｎ’−ベンジル−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド；
Ｎ’−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
メチル  Ｎ−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチルグリシネート；
Ｎ2−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ1−エチル−Ｎ2−メチルグリシンアミド；
Ｎ2−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ1−シクロプロピル−Ｎ2−メチルグリシンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ’−エチル−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ’−イソブチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファミド；及びその薬学的に許容しうる塩より選択される化合物を提供する。
【００１３】
本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物はエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で存在し得、そしてエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態として、又はラセミ混合物として単離され得ることは勿論である。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離により、光学活性出発物質からの合成により、又は以下に記載される手順に基づく不斉合成により製造し得る。
【００１４】
本発明の特定の化合物が幾何異性体、例えばアルケンのＥ異性体及びＺ異性体として存在し得ることも十分に理解されるだろう。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を包含する。本発明は式Ｉの化合物の互変異性体を包含することがさらに理解されるだろう。
【００１５】
本発明の特定の化合物が、溶媒和形態、例えば水和形態、さらに非溶媒和形態で存在し得ることは勿論である。本発明が式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することはさらに理解されるだろう。
【００１６】
式Ｉの化合物の塩もまた本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当該分野でよく知られた標準的な手順を使用して、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンと、生理学的に許容しうるアニオンを与えるための適切な酸、例えばＨＣｌ又は酢酸とを反応させて得ることができる。適切に酸を形成するプロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸又はフェノールを、１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のヒドロキシド若しくはアルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）、又は適切に塩基性の有機アミン（例えばコリン又はメグルミン）を用いて水性媒体中で処理して、続いて従来の精製技術により、対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム）塩又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製することも可能である。
【００１７】
一実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、特に、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００１８】
本発明者らは、本発明の化合物が医薬としての活性、特にＣＢ1受容体のモジュレータ又はリガンド、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト又はアンタゴニストとしての活性を有することを今や見出した。より詳細には、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体のアゴニストとしての選択的活性を示し、そして治療、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチに起因する疼痛、片頭痛、内臓痛などの軽減のための治療において有用である。しかしながら、このリストは網羅的であると解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の機能不全が存在するか又は関与している他の疾患状態において有用である。さらに、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び心臓血管障害を処置するために使用され得る。
【００１９】
本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のための、皮膚移植、臓器移植及び同様の外科的必要性のための、膠原病、種々のアレルギーのための免疫調節剤として有用であり、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として使用するのに有用である。
【００２０】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムにおいて存在するか又はこれが関与している疾患状態において有用である。これには、診断技術、及び陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）のような撮像応用における本発明の化合物の同位体標識物の使用を含んでいる。
【００２１】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安障害及びストレス関連障害（例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖、及び強迫性障害）、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸障害（例えば便秘、機能的胃腸障害（例えば過敏性腸症候群及び機能性消化不良））、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、発作、心筋梗塞後心保護、脊髄損傷及び薬物中毒（アルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物の乱用の処置を含む）の処置のために有用であり、並びに交感神経系の障害、例えば高血圧のために有用である。
【００２２】
本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理（monitoring anaesthesia care）モニタリングされる麻酔ケアの間の使用のための鎮痛薬として有用である。異なる特性を有する薬剤の組み合わせは、麻酔状態（例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩及び鎮静）を維持するために必要とされる作用の均衡を達成するためにしばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔薬、睡眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドが含まれる。
【００２３】
上記式Ｉの化合物のいずれかの、上で考察した状態のいずれかの処置のための医薬の製造のため使用もまた本発明の範囲内である。
【００２４】
本発明のさらなる局面は、上で考察した状態のいずれかに罹患した対象の処置のための方法であり、この方法により有効量の上記式Ｉの化合物が上記処置を必要とする患者に投与される。
【００２５】
従って、本発明は、治療における使用のための、上記で定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２６】
さらなる局面において、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中以前に定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２７】
本明細書の文脈において、用語「治療」は、異なる特定の記載がない限り「予防」も含む。用語「治療的」および「治療的に」は、それに応じて解釈されるべきである。本発明の文脈内での用語「治療」はさらに、有効量の本発明の化合物を投与して、既存の疾患状態、急性もしくは慢性の状態、又は再発状態のいずれかを緩和することを包含する。この定義はまた、再発状態の予防のための予防的治療及び慢性障害のための継続した治療を包含する。
【００２８】
本発明の化合物は、治療、特に種々の疼痛状態（急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背痛、癌性疼痛、及び内臓痛を含むがこれらに限定されない）の治療のために有用である。
【００２９】
ヒトのような温血動物における治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口、筋肉内、皮下、局所的、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜上、髄腔内、経皮的、脳室内を含むあらゆる経路により、及び関節への注射により投与され得る。
【００３０】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内、筋肉内であり得る。
【００３１】
投薬量は、特定の患者について最も適切な個々のレジメンおよび投薬量レベルを決定する場合、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに主治医により通常考慮されるその他の因子に依存する。
【００３２】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性な薬学的に許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤があげられる。
【００３３】
固体担体は、１つ又はそれ以上の物質であり得、これらは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得；それは封入材料であってもよい。
【００３４】
散剤において、担体は微粉砕された固体であり、これは微粉砕された本発明の化合物、又はその活性成分との混合物中にある。錠剤において、活性成分を必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状および寸法で成形する。
【００３５】
坐剤組成物を製造するには、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を都合のよい大きさの型へ注ぎ、放冷させて凝固させる。
【００３６】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等である。
【００３７】
用語の「組成物」はまた、カプセル供給担体としての封入材料を用いた活性成分の製剤を含むことを意図され、そのカプセル中で活性成分は（他の担体と共にまたはなしで）担体によって囲まれており、その結果故担体は活性成分と関係付けられる。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００３８】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００３９】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液または滅菌水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であり得る。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤で製剤化することができる。
【００４０】
経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠物質、例えば天然合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤の分野に知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【００４１】
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０.０５％〜９９％ｗ（質量パーセント）、より好ましくは０.１０〜５０％ｗの本発明の化合物を含み、全ての質量パーセントは全組成を基準とする。
【００４２】
本発明の実施のための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含めた、公知の診断基準の使用により決定され得、そして当業者によって、処置しようとする又は予防しようとする疾患の状況の範囲内で判断される。
【００４３】
医薬の製造のための、上で定義される式Ｉのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内である。
【００４４】
疼痛の治療のための医薬の製造のための、式Ｉのいずれかの化合物の使用もまた、本発明の範囲内である。
【００４５】
急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含むがこれらに限定されない種々の疼痛状態の治療のための医薬の製造のための式Ｉのいずれかの化合物の使用がさらに提供される。
【００４６】
本発明のさらなる局面は、上で考察される状態のいずれかに罹患した対象の治療のための方法であり、それにより有効量の上記式Ｉの化合物がこのような治療を必要とする患者に投与される。
【００４７】
さらに、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００４８】
特に、治療のため、より詳細には疼痛の治療のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００４９】
さらに、上で考察した状態のいずれかにおける使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００５０】
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。
【００５１】
一実施態様において、本発明は：
【化２】
2008514592.tif 000004
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させること、
【化３】
2008514592.tif 000005
または、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させた後、ＴＭＳＯＴｆ及びＲ2（Ｒ1）ＮＨと反応させることを含む、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供する。式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＧは上で定義されたとおりである。
【００５２】
本発明の化合物はまた、スキーム１〜４に示される合成経路に従って製造され得る。
【化４】
2008514592.tif 000006
【００５３】
【化５】
2008514592.tif 000007
【００５４】
【化６】
2008514592.tif 000008
【００５５】
【化７】
2008514592.tif 000009
【００５６】
生物学的評価
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2受容体結合
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＢｉｏｌｏｇｙからのヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）膜またはＢｉｏＳｉｇｎａｌからのヒトＣＢ2受容体（ｈＣＢ2）膜を３７℃で解凍し、２５ゲージ平滑末端針（ｂｌｕｎｔ−ｅｎｄ  ｎｅｅｄｌｅ）に３回通して、カンナビノイド結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２.５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2および脂肪酸を含まないＢＳＡ０.５ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ７.４）中に希釈し、適切な量のタンパク質を含有するアリコートを９６ウェルプレート中に分配した。ｈＣＢ1およびｈＣＢ2での本発明の化合物のＩＣ50を、最終体積３００μｌで１ウェル当たり２００００〜２５０００ｄｐｍ（０.１７−０.２１ｎＭ）で3Ｈ−ＣＰ５５，９４０を用いて行った１０点用量−応答曲線から評価した。全結合および非特異的結合を０.２μＭのＨＵ２１０の不在下および存在下でそれぞれ測定した。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキューベートし、ＴｏｍｔｅｃまたはＰａｃｋａｒｄハーベスタを備えたＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ  ＧＦ／Ｂ（０.１％ポリエチレンイミン中に前もって浸した）を通して洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.５ｍｇ  ＢＳＡ、ｐＨ７.０）３ｍＬを使用して濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを添加した後、放射活性（ｃｐｍ）をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【００５７】
ｈＣＢ1及びｈＣＢ2  ＧＴＰγＳ結合
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＢｉｏｌｏｇｙからのヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）膜またはヒトＣＢ2受容体膜（ＢｉｏＳｉｇｎａｌ）を３７℃で解凍し、２５ゲージ平滑末端針に３回通して、そしてＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ  ＮａＯＨ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７.４、０.１％ＢＳＡ）中に希釈する。本発明の化合物のＥＣ50およびＥmaxを、１ウェルあたり適切な量の膜タンパク質及び１０００００〜１３００００ｄｐｍのＧＴＰｇ35Ｓ（０.１１〜０.１４ｎＭ）を含む３００μｌ中での１０点用量−応答曲線から評価する。基底及び最大の刺激された結合を、それぞれ１μＭ（ｈＣＢ2）又は１０μＭ（ｈＣＢ1）  Ｗｉｎ５５，２１２−２の不在下及び存在下で決定する。プレートへの分配（１５μＭ（ｈＣＢ2）又は３０μＭ（ｈＣＢ1）の最終ＧＤＰ）の前に、膜を５６.２５μＭ（ｈＣＢ２）又は１１２.５μＭ（ｈＣＢ1）のＧＤＰと共に５分間プレインキュベートする。プレートをボルテックスし、そして６０分間室温でインキュベートし、ＴｏｍｔｅｃまたはＰａｃｋａｒｄハーベスタを備えたＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ  ＧＦ／Ｂ（水に前もって浸した）で３ｍｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ  ７.０）を使用してろ過した。フィルターを１時間５５℃で乾燥させた。６５μｌ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、放射活性（ｃｐｍ）をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。（ａ）アゴニスト用量−応答曲線を一定濃度のアンタゴニストの存在下で行うこと、又は（ｂ）アンタゴニスト用量−応答曲線を一定濃度のアゴニストの存在下で行うこと以外は、アンタゴニスト逆転研究（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｓｔｕｄｙ）を同じやり方で行った。
【００５８】
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数（Ｋｉ）を以下の式：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）
を使用して決定する。
式中、ＩＣ50は、５０％の置換が観察された本発明の化合物の濃度であり；
［ｒａｄ］は、その時点での標準または参照放射性リガンド濃度であり；そして
Ｋｄは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【００５９】
上述のアッセイを使用して、本発明の特定の化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、２.９８ｎＭと４９５ｎＭとの間の範囲である。これらの化合物についてのＥＣ50は、４.５ｎＭと３５０ｎＭとの間の範囲である。これらの化合物についてのＥｍａｘは７３％と１４２％との間の範囲である。
【実施例】
【００６０】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これはそれにより本発明の化合物が製造され、精製され、分析されそして生物学的に試験され得る方法を説明するものであり、かつこれは本発明を限定するものと解釈するべきではない。
【００６１】
実施例１
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N,N’,N’-トリメチルスルファミド
【化８】
2008514592.tif 000010
【００６２】
工程Ａ．N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N,N’,N’-トリメチルスルファミド
【化９】
2008514592.tif 000011
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(40mg、0.133mmol)(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦを参照のこと)及びジメチルスルファモイルクロリド(0.020mL、0.173mmol)を触媒量のDMAPを含有する３mLのジクロロメタン中で終夜室温で撹拌した。溶媒をエバポレートした。生成物を20−80％CH3CN／H2O使用する逆相HPLCで精製し、次いで凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：36mg(52％)；1H NMR(400MHz、メタノール-D4)δ1.22(m,5H)、1.62(m,2H)、1.65(s,9H)、1.67(m,1H)、1.75(m,2H)、2.10(m,1H)、2.81(s,6H)、3.29(s,3H)、4.44(d,J=7.62Hz、2H)、7.64(dd,J=9.08、2.05Hz、1H)、7.78(d,J=1.95Hz、1H)、7.90(d,J=8.98Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+ 407.3；元素分析  C21H34N4O2S+1.3 TFA+0.3 H2Oについての計算値：C、50.60；H、6.46；N、10.00。実測値：C、50.64；H、6.47；N、10.15。
【００６３】
工程Ｂ．メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート
【化１０】
2008514592.tif 000012
クロロギ酸メチル(13.2mL、170.2mmol)を4-フルオロ-3-ニトロアニリン(24.15ｇ、154.7mmol)およびDIPEA(35mL、201mmol)の冷(０℃)ジクロロメタン(200mL)溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの溶液を200mLのジクロロメタンで希釈し、そして2M HCl、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮し、そして生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。収量：35.5ｇ(99％)；1H NMR(400MHz、クロロホルム-D) δ3.81(s,3H)、7.02(s,1H)、7.23(m,1H)、7.72(d,J=8.59Hz、1H)、8.17(dd,J=6.35、2.64Hz、1H)。
【００６４】
工程Ｃ．メチル｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝カルバメート
【化１１】
2008514592.tif 000013
メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(1.00ｇ、4.67mmol)及びシクロヘキシルメチルアミン(0.730mL、5.60mmol)を、TEA(1.0mL、7.00mmol)を含有するEtOH(20mL)中で75℃にて24時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、そして５％KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を4：1／ヘキサン：EtOAcを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：1.05ｇ(73％)；1H NMR(400MHz、クロロホルム-D) δ1.04(ddd、J=24.02、12.11、2.93Hz、2H)、1.25(m,3H)、1.69(m,2H)、1.76(m,1H)、1.79(m,1H)、1.83(m,1H)、1.86(m,1H)、3.14(dd,J=6.44、5.66Hz、2H)、3.78(s,3H)、6.46(m,1H)、6.84(d,J=9.37Hz、1H)、7.63(m,1H)、8.05(d,J=2.54Hz、1H)、8.09(m,1H)。
【００６５】
工程Ｄ．メチル ｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化１２】
2008514592.tif 000014
メチル｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝カルバメート(1.05ｇ、3.42mmol)を、触媒量の10％Pd/Cを含有する30mLのEtOAcに溶解した。この溶液をParr水素添加装置でH2雰囲気下(40psi)にて室温で終夜振盪した。溶液をCeliteに通してろ過し、そして溶媒をエバポレートした。生成物をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。収量：950mg(99％)。MS(ESI)(M+H)+ 277.9。
【００６６】
工程Ｅ．メチル [2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]カルバメート
【化１３】
2008514592.tif 000015
メチル｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(950mg、3.43mmol)及びDMAP(100mg、0.858mmol)を25mLのジクロロメタンに溶解した。塩化トリメチルアセチル(0.460mL、3.77mmol)を滴下して加え、そして溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物を２つに分け、そしてそれらをそれぞれ密封したチューブ中の３mLの氷AcOHに溶解した。これらの溶液をPersonal Chemistry Smith Synthesizerマイクロ波装置を使用して30分間隔で３回(３×30分)150℃にて加熱した。２本のチューブの中身を合わせ、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を3：1／ジクロロメタン：ジエチルエーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：656mg(56％)；1H NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ1.08(m,2H)、1.18(m,3H)、1.54(s,9H)、1.65(m,1H)、1.69(m,2H)、1.73(dd,J=5.96、3.22Hz、2H)、2.02(m,1H)、3.78(s,3H)、4.10(d,J=7.42Hz、2H)、6.64(m,1H)、7.25(d,J=8.79Hz、1H)、7.39(m,1H)、7.59(d,J=1.76Hz、1H)。
【００６７】
工程Ｆ．2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１４】
2008514592.tif 000016
メチル [2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]カルバメート(650mg、1.89mmol)を20mLのTHFに窒素下にて０℃で溶解した。1M HCl／エーテル(2.65mL、2.65mmol)を滴下して加え、そしてこの溶液を０℃で15分間撹拌した。次いでLiAlH4(360mg、9.45mmol)をゆっくりと加え、そして溶液を室温で終夜撹拌した。反応
混合物を０℃にてMeOH(５mL)、続いて水(10mL)を加えることによりクエンチした。この溶液をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、そして生成物をさらに精製することなく工程Ａでそのまま使用した。収量：544mg(96％)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ1.08(s,2H)、1.17(m,3H)、1.54(s,9H)、1.64(m,2H)、1.67(m,2H)、1.72(m,2H)、2.02(m,1H)、2.87(s,3H)、4.06(d,J=7.62Hz、2H)、6.60(dd,J=8.69、2.25Hz、1H)、7.00(d,J=1.76Hz、1H)、7.12(d,J=8.59Hz、1H)。
【００６８】
実施例２
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N’,N’-ジエチル-N-メチルスルファミド
【化１５】
2008514592.tif 000017
ジエチルアミン(0.103mL、1.00mmol)の１mLジクロロメタン中の溶液、そしてTEA(0.140mL、1.00mmol)を、SO2Cl2(0.160mL、2.00mmol)のジクロロメタン(１mL)冷(０℃)溶液に窒素雰囲気下で順次加えた。次いでこの溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を５％KHSO4溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮した。次いで残留物を１mLのジクロロメタンに溶解し、ここに2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(25mg、0.0835mmol、製造については、実施例１の工程Ｂ〜Ｆを参照のこと)及びDMAP(触媒量)の１mLのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。この溶液を室温で２４時間撹拌した。生成物を30−80％CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCで精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：15mg(33％)；1H NMR(400MHz、メタノール-D4)δ1.13(t、J=7.13Hz、6H)、1.24(m,5H)、1.63(m,2H)、1.67(s,9H)、1.70(m,1H)、1.77(m,2H)、2.12(m,1H)、3.26(s,3H)、3.30(m,4H)、4.46(d,J=7.62Hz、2H)、7.61(dd,J=8.98、2.15Hz、1H)、7.78(d,J=1.95Hz、1H)、7.89(d,J=8.98Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+ 435.2；元素分析  C23H38N4O2S+1.2 TFA+0.8 H2Oについての計算値：C、52.07；H、7.02；N、9.56。実測値：C、52.00；H、7.01；N、9.55。
【００６９】
実施例３
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N’,N’-ジエチル-N-メチルスルファミド
【化１６】
2008514592.tif 000018
【００７０】
工程Ａ：N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N’,N’-ジエチル-N-メチルスルファミド
【化１７】
2008514592.tif 000019
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(46mg、0.153mmol)(製造については、工程Ｂ〜Ｆを参照のこと)及び(tert-ブトキシカルボニル)｛[4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)−イル]スルホニル｝アザニド(51mg、0.168mmol)を３mLのDCE中70℃で１時間撹拌した。次いでこの溶液を溶離液としてEtOAcを使用してシリカゲルのプラグに通した。溶媒をエバポレートした。残留物を３mLの1M HCl／AcOHに溶解し、この溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を３mLのDMFに０℃で溶解し、そしてNaH(オイル中60％分散)(18mg、0.459mmol)を加えた。この溶液を０度で10分間撹拌した。ヨードエタン(0.060mL、0.765mmol)を加え、そしてこの溶液を室温で終夜撹拌した。反応をMeOHを用いて０℃でクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を10−60％CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCで精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：32mg(38％)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4)δ1.14(t、J=7.13Hz、6H)、1.52-1.57(m,2H)、1.58-1.66(m,2H)、1.69(s,9H)、2.34-2.43(m,1H)、3.26(s,3H)、3.28-3.31(m,4H)、3.35(m,2H)、3.93(d,J=3.12Hz、1H)、3.95(d,J=3.91Hz、1H)、4.54(d,J=7.62Hz、2H)、7.64(dd,J=8.98、1.95Hz、1H)、7.79(d,J=1.95Hz、1H)、7.95(d,J=8.98Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+ 437.0；元素分析  C22H36N4O3S+1.3 TFA+0.9 H2Oについての計算値：C、49.16；H、6.56；N、9.32。実測値：C、49.05；H、6.46；N、9.50。
【００７１】
工程Ｂ：メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート
【化１８】
2008514592.tif 000020
クロロギ酸メチル(13.2mL、170.2mmol)を4-フルオロ-3-ニトロアニリン(24.15ｇ、154.7mmol)及びDIPEA(35mL、201mmol)の冷(０℃)ジクロロメタン(200mL)溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの溶液を200mLのジクロロメタンで希釈し、そして2M HCl、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮し、そして生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。収量：35.5ｇ(99％)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ3.81(s,3H)、7.02(s,1H)、7.23(m,1H)、7.72(d,J=8.59Hz、1H)、8.17(dd,J=6.35、2.64Hz、1H)。
【００７２】
工程Ｃ：メチル｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化１９】
2008514592.tif 000021
メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(2.0ｇ、9.32mmol)及び4-アミノメチルテトラヒドロピラン(1.28ｇ、11.2mmol)をTEA(2.0mL、14.0mmol)を含有する50mLのEtOH中で75℃にて48時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして水性５％KHSO4、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を、溶離液として1：1／ヘキサン：EtOAcを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：2.53ｇ(88％)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D) δ1.42(m,2H)、1.73(d,J=1.76Hz、1H)、1.76(d,J=1.95Hz、1H)、1.88-2.01(m,1H)、3.22(dd,J=6.74、5.57Hz、2H)、3.42(m,2H)、3.78(s,3H)、4.01(d,J=4.30Hz、1H)、4.04(d,J=3.51Hz、1H)、6.48(br.s、1H)、6.85(d,J=9.37Hz、1H)、7.65(br.s、1H)、8.03-8.09(m,2H)。
【００７３】
工程Ｄ：メチル｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化２０】
2008514592.tif 000022
メチル｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(2.53ｇ、8.18mmol)を触媒量の10％Pd／Cを含有する50mLのEtOAcに溶解した。この溶液をH2雰囲気下(40psi)でParr水素添加装置を使用して終夜室温にて振盪した。溶液をセライトに通してろ過し、そして溶媒をエバポレートした。収量：2.29ｇ(99％)。1H
NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ1.40(m,2H)、1.70-1.74(m,1H)、1.74-1.77(m,1H)、1.81-1.92(m,1H)、2.99(d,J=6.64Hz、2H)、3.34(br.s、2H)、3.41(m,2H)、3.74(s,3H)、3.99(d,J=3.51Hz、1H)、4.02(d,J=3.51Hz、1H)、6.38(br.s、1H)、6.55-6.60(m,1H)、6.62-6.68(m,1H)、6.95(br.s、1H)。
【００７４】
工程Ｅ：メチル [2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]カルバメート
【化２１】
2008514592.tif 000023
メチル｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(2.29ｇ、8.20mmol)及びDMAP(0.20ｇ、1.64mmol)を75mLのDCMに溶解した。塩化トリメチルアセチル(1.10mL、9.02mmol)を滴下して加え、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。残留物を25mLのAcOHに溶解し、そしてPersonal Chemistryマイクロ波装置を使用して125℃で１時間加熱した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水
溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を、4：3／ヘキサン：アセトンを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：1.81ｇ(64％)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ1.48-1.54(m,4H) 1.56(s,9H) 2.23-2.35(m,1H) 3.27-3.35(m,2H) 3.78(s,3H) 3.96(t、J=2.93Hz、1H) 3.99(t、J=3.03Hz、1H) 4.18(d,J=7.42Hz、2H) 6.63(br.s、1H) 7.24-7.28(m,1H) 7.41(br.s、1H) 7.61(d,J=1.95Hz、1H)。
【００７５】
工程Ｆ：2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化２２】
2008514592.tif 000024
メチル [2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]カルバメート(1.80ｇ、5.21mmol)を75mLのTHFに０℃で溶解した。1M HCl／エーテル(7.3mL、7.29mmol)を滴下して加え、そしてこの液を０℃で15分間撹拌した。LiAlH4(988mg、26.1mmol)をゆっくりと加え、そして溶液を室温で終夜撹拌した。反応を０℃にてMeOH(５mL)次いで水(10mL)を加えることによりクエンチし、そして溶液を室温で30分間撹拌したままにした。無水Na2SO4(10ｇ)を加え、そして溶液を室温でさらに30分間撹拌した。この溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。収量：1.54ｇ(98％)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ1.49-1.53(m,4H)、1.53-1.57(m,9H)、2.22-2.32(m,1H)、2.87(s,3H)、3.26-3.35(m,2H)、3.95(t、J=3.03Hz、1H)、3.97-4.00(m,1H)、4.13(d,J=7.42Hz、2H)、6.61(dd,J=8.59、2.15Hz、1H)、6.99(d,J=1.95Hz、1H)、7.11(d,J=8.59Hz、1H)。
【００７６】
工程Ｇ：(tert-ブトキシカルボニル)｛[4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)−イル]スルホニル｝アザニド
【化２３】
2008514592.tif 000025
クロロスルホニルイソシアネート(1.2mL、13.8mmol)をｔ−ブタノール(1.3mL、13.8mmol)の撹拌DCM溶液(10mL)に滴下して加えた。DMAP(3.45ｇ、27.6mmol)をゆっくりと加え、そして溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液をDCMで希釈し、そして水(３×)、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。生成物をアセトニトリルから再結晶した。収量(1.68ｇ(40％)。1H NMR(400MHz、DMSO-D6)δ1.25(s,9H)、3.21(s,6H)、6.96(d,J=8.20Hz、2H)、8.45(d,J=8.01Hz、2H)。
【００７７】
実施例４
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N’,N’−ビス(2-メトキシエチル)-N-メチルスルファミド
【化２４】
2008514592.tif 000026
実施例３の工程Ａに従って、2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(60mg、0.199mmol)及び(tert-ブトキシカルボニル)｛[4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)−イル]スルホニル｝アザニド(66mg、0.219mmol)を３mLのDCE中で使用した。５mLのDMF中の2-ブロモエチルメチルエーテル(0.056mL、0.597mmol)及びNaH(オイル中60％分散)(25mg、0.597mmol)を次の工程で使用した。生成物を10−60％CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCで精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：39mg(32％)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4)δ1.51-1.58(m,2H)、1.59-1.66(m,2H)、1.69(s,9H)、2.35-2.43(m,1H)、3.28(s,3H)、3.31-3.39(m,8H)、3.43-3.48(m,4H)、3.50-3.54(m,4H)、3.93(d,J=3.12Hz、1H)、3.96(d,J=3.91Hz、1H)、4.55(d,J=7.42Hz、2H)、7.67(dd,J=8.98、1.95Hz、1H)、7.80(d,J=1.76Hz、1H)、7.97(d,J=8.98Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+ 497.0；元素分析  C24H40N4O5S+2.2 TFA+1.1 H2Oについての計算値：C、44.45；H、5.83；N、7.29。実測値：C、44.56；H、6.02；N、6.89。
【００７８】
実施例５
N-ブチル-N’-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N,N’−ジメチルスルファミド
【化２５】
2008514592.tif 000027
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(75mg、0.249mmol)及び(tert-ブトキシカルボニル)｛[4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)−イル]スルホニル｝アザニド(82mg、0.274mmol)を３mLのDCE中で70℃にて１時間撹拌した。次いでこの溶液を溶離液としてEtOAcを使用してシリカゲルのプラグに通した。溶媒を濃縮した。残留物を５mLのDMFに０℃で溶解し、そしてNaH(オイル中60％分散)(15mg、0.373mmol)、続いてヨードメタン(0.031mL、0.498mmol)を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を０℃で加えることにより反応をクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮した。残留物を３mLの1M HCl／AcOHに溶解し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を５mLのDMFに０℃で溶解し、そしてNaH(オイル中60％分散)(15mg、0.373mmol)を加えた。この溶液を０度で10分間撹拌した。1-ヨードブタン(0.085mL、0.747mmol)を加え、そしてこの溶液を室温で３時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を０℃で加えることにより反応をクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を10−60％CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCで精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：58mg(41％)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4)δ0.90(t、J=7.32Hz、3H)、1.28(m,2H)、1.47-1.58(m,4H)、1.58-1.67(m,2H)、1.69(s,9H)、2.34-2.44(m,1H)、2.84(s,3H)、3.14-3.19(m,2H)、3.28(s,3H)、3.35(m,2H)、3.93(d,J=3.32Hz、1H)、3.96(d,J=3.71Hz、1H)、4.55(d,J=7.62Hz、2H)、7.67(dd,J=9.08、2.05Hz、1H)、7.80(d,J=1.76Hz、1H)、7.97(d,J=8.98Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+ 451.0；元素分析  C23H38N4O3S+1.9 TFA+0.2 H2Oについての計算値：C、47.98；H、6.05；N、8.35。実測値：C、47.98；H、5.89；N、8.62。
【００７９】
実施例６
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N’-(シクロプロピルメチル)-N,N’−ジメチルスルファミド
【化２６】
2008514592.tif 000028
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(65mg、0.216mmol)及び(tert-ブトキシカルボニル)｛[4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)−イル]スルホニル｝アザニド(71mg、0.238mmol)を３mLのDCE中70℃で１時間撹拌した。次いで溶液を、溶離液としてEtOAcを使用してシリカゲルのプラグに通した。溶媒を濃縮した。残留物を５mLのDMFに0℃で溶解し、そしてNaH(オイル中60％分散)(13mg、0.324mmol)を加え、続いてヨードメタン(0.025mL、0.432mmol)を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を０℃で加えることにより反応をクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮した。残留物を３mLの1M HCl／AcOHに溶解し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を５mLのDMFに０℃で溶解し、そしてNaH(オイル中60％分散)(13mg、0.324mmol)を加えた。この溶液を０度で10分間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン(0.031mL、0.324mmol)を加え、そしてこの溶液を室温で終夜撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を０℃で加えることにより反応をクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を10−60％CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCで精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：36mg(30％)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4)δ0.17-0.23(m,2H)、0.49-0.56(m,2H)、0.91-1.01(m,1H)、1.51-1.58(m,2H)、1.59-1.66(m,2H)、1.69(s,9H)、2.34-2.43(m,1H)、2.93(s,3H)、3.05(d,J=7.03Hz、2H)、3.27(s,3H)、3.35(m,2H)、3.93(d,J=3.12Hz、1H)、3.95(d,J=3.71Hz、1H)、4.54(d,J=7.42Hz、2H)、7.65(dd,J=8.98、1.95Hz、1H)、7.79(d,J=1.95Hz、1H)、7.95(d,J=8.98Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+ 449.0；元素分析  C23H36N4O3S+1.3 TFA+0.8 H2Oについての計算値：C、50.30；H、6.41；N、9.17。実測値：C、50.37；H、6.45；N、9.01。
【００８０】
実施例７
N-ベンジル-N’-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N,N’−ジメチルスルファミド
【化２７】
2008514592.tif 000029
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(50mg、0.116mmol)及び(tert-ブトキシカルボニル)｛[4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)−イル]スルホニル｝アザニド(60mg、0.199mmol)を、３mLのDCE中70℃で１時間撹拌した。次いでこの溶液を、溶離液としてEtOAcを使用してシリカゲルのプラグに通した。溶媒を濃縮した。残留物を５mLのDMFに０℃で溶解し、そしてNaH(オイル中60％分散)(10mg、0.249mmol)を加え、続いてヨードメタン(0.016mL、0.249mmol)を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を０℃で加えることにより反応をクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮した。残留物を３mLの1M HCl／AcOHに溶解し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を５mLのDMFに０℃で溶解し、そしてNaH(オイル中60％分散)(10mg、0.249mmol)を加えた。この溶液を０℃で10分間撹拌した。臭化ベンジル(0.030mL、0.249mmol)を加え、そしてこの溶液を室温で終夜撹拌した。飽和 NH4Cl水溶液を０℃で加えることにより反応をクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を10−60％CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCで精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：45mg(45％)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4)δ1.53-1.59(m,2H)、1.59-1.67(m,2H)、1.70(s,9 H、2.36-2.44(m,1H)、2.75(s,3H)、3.36(m,2H)、3.34(s,3H)、3.93(d,J=3.32Hz、1H)、3.96(d,J=3.71Hz、1H)、4.32(s,2H)、4.56(d,J=7.42Hz、2H)、7.24-7.32(m,5H)、7.71(dd,J=9.08、2.05Hz、1H)、7.83(d,J=1.76Hz、1H)、7.99(d,J=9.18Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+ 485.2；元素分析  C26H36N4O3S+1.9 TFA+0.8 H2Oについての計算値：C、50.01；H、5.56；N、7.83。実測値：C、50.05；H、5.53；N、7.86。
【００８１】
実施例８
N’-ベンジル-N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチルスルファミド
【化２８】
2008514592.tif 000030
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(50mg、0.166mmol)及び(tert-ブトキシカルボニル)｛[4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)−イル]スルホニル｝アザニド(60mg、0.199mmol)を３mLのDCE中70℃で１時間撹拌した。次いでこの溶液を溶離液としてEtOAcを使用してシリカゲルのプラグに通した。溶媒を濃縮した。残留物を３mLのDMFに０℃で溶解し、そしてNaH(オイル中60％分散)(10mg、0.249mmol)を加え、続いて臭化ベンジル(0.030mL、0.249mmol)を加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を０℃で加えることにより反応をクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮した。残留物を３mLの1M HCl／AcOHに溶解し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。生成物を10−60％CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCで精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：21mg(22％)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4) δ1.50-1.56(m,2H)、1.57-1.62(m,2H)、1.67(s,9H)、2.33-2.41(m,1H)、3.22(s,3H)、3.34(m,2H)、3.92(d,J=3.12Hz、1H)、3.95(d,J=2.34Hz、1H)、4.16(s,2H)、4.51(d,J=7.62Hz、2H)、7.22-7.26(m,1H)、7.27(s,3H)、7.28(br.s、1H)、7.57(dd,J=8.98、2.15Hz、1H)、7.71(d,J=2.15Hz、1H)、7.87(d,J=8.98Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+ 471.0。
【００８２】
実施例９
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N,N’−ジメチルスルファミド
【化２９】
2008514592.tif 000031
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(40mg、0.133mmol)及び(tert-ブトキシカルボニル)｛[4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)−イル]スルホニル｝アザニド(48mg、0.160mmol)を３mLのDCE中70℃で１時間撹拌した。次いでこの溶液を、溶離液としてEtOAcを使用してシリカゲルのプラグに通した。溶媒を濃縮した。残留物を３mLのDMFに０℃で溶解し、そしてNaH(オイル中60％分散)(８mg、0.200mmol)を加え、続いてヨードメタン(0.012mL、0.200mmol)を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を０℃で加えることにより反応をクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮した。残留物を３mLの1M HCl／AcOHに溶解し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。生成物を10−60％CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCで精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：20mg(30％)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4)δ1.50-1.55(m,2H)、1.57-1.63(m,2H)、1.68(s,9H)、2.34-2.41(m,1H)、2.66(s,3H)、3.27(s,3H)、3.34(m,2H)、3.92(d,J=3.12Hz、1H)、3.95(d,J=3.71Hz、1H)、4.53(d,J=7.42Hz、2H)、7.66(dd,J=8.98、1.95Hz、1H)、7.78(d,J=1.76Hz、1H)、7.94(d,J=8.98Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+ 395.0；元素分析  C19H30N4O3S+1.8 TFA+0.6 H2Oについての計算値：C、44.46；H、5.45；N、9.18。実測値：C、44.42；H、5.46；N、9.31。
【００８３】
実施例１０
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N,N’,N’-トリメチルスルファミド
【化３０】
2008514592.tif 000032
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(32mg、0.106mmol)、DMAP(19mg、0.159mmol)及びジメチルスルファモイルクロリド(0.017mL、0.159mmol)を２mLのDCE中70℃で３時間撹拌した。この溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を10−60％CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCで精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：43mg(78％)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4)δ1.52-1.58(m,2H)、1.58-1.66(m,2H)、1.69(s,9H)、2.34-2.44(m,1H)、2.84(s,6H)、3.30-3.32(s,3H)、3.36(m,2H)、3.93(d,J=2.93Hz、1H)、3.96(d,J=3.91Hz、1H)、4.55(d,J=7.62Hz、2H)、7.68(dd,J=9.08、2.05Hz、1H)、7.81(d,J=1.76Hz、1H)、7.97(d,J=8.98Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+ 409.0；元素分析  C20H32N4O3S+1.4 TFA+2.1 H2Oについての計算値：C、45.19；H、6.25；N、9.24。実測値：C、45.16；H、6.19；N、9.19。
【００８４】
実施例１１
N-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝-N,N’,N’-トリメチルスルファミド
【化３１】
2008514592.tif 000033
【００８５】
工程Ａ．N-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝-N,N’,N’-トリメチルスルファミド
【化３２】
2008514592.tif 000034
メチル(3-アミノ-4-｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝フェニル)カルバメート(製造については、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、E及びＦを参照のこと)(11mg、0.0290mmol)を３mLのTHFに０℃で溶解した。1M HCl／エーテル(0.040mL、0.0406mmol)を加え、そしてこの溶液を０℃で15分間撹拌した。LiAlH4(5mg、0.145mmol)を加え、そして溶液を室温で終夜撹拌した。MeOH(１mL)及び水(１mL)を加えることにより反応を０℃でクエンチし、次いで室温で30分間撹拌した。この溶液をEtOAc(２×)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。生成物を２mLのDCE及びDMAP(５mg、0.0435mmol)中に溶解し、続いてジメチルスルファモイルクロリド(0.005mL、0.0435mmol)を加えた。この溶液を70℃で３時間撹拌した。この溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を10−70％CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCで精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：５mg(39％)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4)δ1.54-1.63(m,2H)、1.68(s,9H)、1.71-1.78(m,3H)、1.78-1.85(m,1H)、2.02-2.12(m,2H)、2.20-2.32(m,1H)、2.84(s,6H)、3.31(s,3H)、4.56(d,J=7.62Hz、2H)、7.67(dd,J=8.98、2.15Hz、1H)、7.81(d,J=1.56Hz、1H)、7.95(d,J=8.98Hz、1H)；(ESI)(M+H)+ 443.0。
【００８６】
工程Ｂ．tert-ブチル [(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]カルバメート
【化３３】
2008514592.tif 000035
4-N-Boc-アミノメチルシクロヘキサノン(1.00ｇ、4.4mmol)を30mLのDCMに０℃で溶解した。DAST(1.45mL、11.0mmol)を滴下して加え、そして溶液を室温で終夜撹拌した。この溶液を５％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を3：1／ヘキサン：EtOAcを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：508mg(46％)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ1.19-1.36(m,2H)、1.44(s,9H)、1.51-1.56(m,1H)、1.59-1.75(m,2H)、1.75-1.84(m,2H)、2.01-2.16(m,2H)、3.03(t、J=6.54Hz、2H)、4.62(br.s、1H)。
【００８７】
工程Ｃ．[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミン塩酸塩
【化３４】
2008514592.tif 000036
tert−ブチル [(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]カルバメート(505mg、2.03mmol)を５mLの1M HCl／AcOH中室温で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をエーテルで洗浄し、ろ過し、そして乾燥した。収量：330mg(88％)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4)δ1.28-1.40(m,2H)、1.71-1.82(m,2H)、1.84(d,J=3.12Hz、2H)、1.86-1.89(m,1H)、2.03-2.15(m,2H)、2.85(d,J=7.03Hz、2H)。
【００８８】
工程Ｄ．メチル(4-｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝-3-ニトロフェニル)カルバメート
【化３５】
2008514592.tif 000037
実施例１の工程Ｃと同じ手順に従って、10mLのEtOH中の[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミン塩酸塩(210mg、1.12mmol)、メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(200mg、0.934mmol)及びTEA(0.390mL、2.80mmol)を使用した。粗生成物を５％エーテル／DCMを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：200mg(62％)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ1.34-1.47(m,2H)、1.65-1.75(m,2H)、1.78-1.85(m,1H)、1.90-1.93(m,1H)、1.94-1.97(m,1H)、2.10-2.21(m,2H)、3.23(dd,J=6.64、5.66Hz、2H)、3.78(s,3H)、6.48(br.s、1H)、6.83(d,J=9.18Hz、1H)、7.66(br.s、1H)、8.05(br.s、1H)、8.07(d,J=2.54Hz、1H)。
【００８９】
工程Ｅ．メチル(3-アミノ-4-｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝フェニル)カルバメート
【化３６】
2008514592.tif 000038
実施例１の工程Ｄと同じ手順に従って、メチル(4-｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝-3-ニトロフェニル)カルバメート(200mg、0.583mmol)及び触媒量の10％Pd／Cを20mLのEtOAc中で使用した。収量：185mg(99％)。
MS(ESI)(M+H)+ 314.29。
【００９０】
工程Ｆ．メチル｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝カルバメート
【化３７】
2008514592.tif 000039
メチル(3-アミノ-4-｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝フェニル)カルバメート(185mg、0.590mmol)及びDMAP(15mg、0.118mmol)を10mLのDCMに溶解した。塩化トリメチルアセチル(0.080mL、0.649mmol)を滴下して加え、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮した。残留物を４mLのDCEに溶解し、そしてP2O5(触媒量)を加え、そしてこの溶液をPersonal Chemistryマイクロ波装置を使用して125℃で１時間加熱した。この溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を50〜75％EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：122mg(54％)；1H NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ1.43-1.52(m,2H)、1.55(s,9H)、1.57-1.66(m,2H)、1.67-1.74(m,2H)、2.08-2.18(m,3H)、3.79(s,3H)、4.19(d,J=7.42Hz、2H)、6.63(br.s、1H)、7.23(d,J=8.79Hz、1H)、7.37-7.46(m,1H)、7.62(d,J=1.76Hz、1H)。
【００９１】
実施例１２
工程Ａ：N’-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N,N−ジメチルスルファミド
【化３８】
2008514592.tif 000040
2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(製造については以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦを参照のこと)(30mg、0.104mmol)及びDMAP(13mg、0.104mmol)を２mLのDCEに溶解した。ジメチルスルファモイルクロリド(0.035mL、0.312mmol)を加え、そしてこの溶液を70℃で３時間撹拌した。この溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を10−60％CH3CN／H2O使用する逆相HPLCで精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：43mg(81％)；1H NMR(400MHz、メタノール-D4)δ1.50-1.55(m,2H)、1.56-1.64(m,2H)、1.66(s,9H)、2.32-2.40(m,1H)、2.80(s,6H)、3.34(m,2H)、3.92(d,J=2.93Hz、1H)、3.94(d,J=3.91Hz、1H)、4.50(d,J=7.42Hz、2H)、7.36(dd,J=8.98、2.15Hz、1H)、7.68(d,J=1.76Hz、1H)、7.86(d,J=9.18Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+ 395.0；元素分析  C19H30N4O3S+1.7 TFA+0.6 H2Oについての計算値：C、44.90；H、5.53；N、9.50。実測値：C、44.80；H、5.30；N、9.87。
【００９２】
工程Ｂ．N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド
【化３９】
2008514592.tif 000041
4-フルオロ-3-ニトロアニリン(5.0ｇ、32.0mmol)を、TEA(6.7mL、48.0mmol)を含有する50mLのDCMに０℃で溶解した。塩化アセチル(2.75mL、38.4mmol)を滴下して加え、そしてこの溶液を室温で終夜撹拌した。この溶液を５％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物をDCMから結晶化させた。収量：5.3ｇ(84％)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ2.04(s,3H)、7.51(dd,J=11.23、9.08Hz、1H)、7.80(ddd、J=9.08、4.00、2.93Hz、1H)、8.47(dd,J=7.03、2.73Hz、1H)、10.38(s,1H)。
【００９３】
工程Ｃ．N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化４０】
2008514592.tif 000042
N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(500mg、2.52mmol)及び4-アミノメチルテトラヒドロピラン(350mg、3.02mmol)を、TEA(0.525mL、3.78mmol)を含有する20mLのEtOH中75℃で終夜撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、そして５％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてEtOAcを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：611mg(83％)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ1.42(m,2H)、1.74(m,2H)、1.89-2.00(m,1H)、2.18(s,3H)、3.22(dd,J=6.44、5.66Hz、2H)、3.42(m,2H)、4.02(m,2H)、6.84(d,J=9.37Hz、1H)、7.20(br.s、1H)、7.81(dd,J=9.37、2.54Hz、1H)、8.09(d,J=2.54Hz、1H)、8.10-8.12(m,1H)。
【００９４】
工程Ｄ．N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化４１】
2008514592.tif 000043
N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(605mg、2.06mmol)を触媒量の10％Pd／Cを含有する50mLのEtOAcに溶解した。この溶液をH2雰囲気下(40psi)でParr水素添加装置を使用して終夜室温で振盪した。溶液をセライトを通してろ過し、そして溶媒をエバポレートした。収量：315mg(58％)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ1.40(m,2H)、1.74(m,2H)、1.82-1.91(m,1H)、2.13(s,3H)、2.99(d,J=6.64、2H)、3.42(m,2H)、4.02(m,2H)、6.84(d,J=9.37Hz、1H)、7.20(br.s、1H)、7.81(dd,J=9.37、2.54Hz、1H)、8.09(d,J=2.54Hz、1H)、8.10-8.12(m,1H)。
【００９５】
工程Ｅ．N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]アセトアミド
【化４２】
2008514592.tif 000044
N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド(315mg、1.20mmol)及びDMAP(30mg、0.240mmol)を20mLのDCMに溶解した。塩化トリメチルアセチル(0.160mL、1.32mmol)を滴下して加え、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。残留物を３mLのAcOHに溶解し、そしてPersonal Chemistryマイクロ波装置を使用して125℃で１時間加熱した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を、溶離液として1：1／ヘキサン：アセトンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：135mg(34％)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ1.48-1.54(m,4H)、1.56(s,9H)、2.20(s,3H)、2.24-2.35(m,1H)、3.28-3.35(m,2H)、3.96(t、J= 2.83Hz、1H)、3.99(t、J= 3.03Hz、1H)、4.19(d,J=7.42Hz、2H)、7.27(d,J=8.59Hz、1H)、7.34(br.s、1H)、7.57(dd,J=8.79、1.95Hz、1H)、7.67(d,J=1.95Hz、1H)。
【００９６】
工程Ｆ．2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化４３】
2008514592.tif 000045
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]アセトアミド(135mg、0.409mmol)を４mLの1：1／EtOH：2M HClに溶解した。この溶液をPersonal Chemistryマイクロ波装置を使用して120℃で30分間加熱した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして2M NaOH溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。収量：117mg(99％)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D)δ1.47-1.52(m,4H)、1.54(s,9H)、2.23-2.31(m,1H)、3.28-3.36(m,2H)、3.96(m,1H)、3.97-4.00(m,1H)、4.13(d,J=7.62Hz、2H)、6.66(dd,J=8.40、2.15Hz、1H)、7.06(d,J=2.15Hz、1H)、7.10(d,J=8.40Hz、1H)。
【００９７】
実施例１３
メチル N-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-N-メチルグリシネート
【化４４】
2008514592.tif 000046
【００９８】
工程Ａ．メチル N-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-N-メチルグリシネート
【化４５】
2008514592.tif 000047
サルコシンメチルエステル塩酸塩(100mg、0.71mmol)及びHunig塩基(0.3mL)を、1-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-3-メチル-1H-イミダゾール-3−イウム  トリフラート(工程Ｂからの粗生成物、0.3mmol)のMeCN溶液に加えた。反応混合物を12時間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製してメチル N-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-N-メチルグリシネート(85mg、57％)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD、TFA塩)δ1.56(m,2H)、1.67(s,9H)、1.75(m,4H)、2.04(m,2H)、2.26(m,1H)、2.93(s,3H)、3.29(s,3H)、3.71(s,3H)、4.01(s,2H)、4.55(d,J=7.4Hz、2H)、7.67(d,J=9.0Hz、1H)、7.82(s,1H)、7.95(d,J=9.0Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+500.8。
【００９９】
工程Ｂ．１-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-3-メチル-1H-イミダゾール-3−イウム  トリフラート
【化４６】
2008514592.tif 000048
3-(イミダゾール-1-スルホニル)-1-メチル-3H-イミダゾール-1−イウム  トリフラート(217mg；0.6mmol)を、2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(100mg、0.3mmol)(製造については、実施例１１を参照のこと)のアセトニトリル(10mL)溶液に加えた。室温で12時間撹拌した後、反応混合物をトリフルオロメタンスルホン酸メチル(98mg、0.6mmol)で室温にて２時間処理した。得られた1-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-3-メチル-1H-イミダゾール-3−イウム  トリフラートのMeCN溶液を次いで工程Ａでそのまま使用した。
【０１００】
実施例１４
N2-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-N1-エチル-N2-メチルグリシンアミド
【化４７】
2008514592.tif 000049
【０１０１】
工程Ａ．N2-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-N1-エチル-N2-メチルグリシンアミド
【化４８】
2008514592.tif 000050
HATU(150mg、0.4mmol)を、N-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-N-メチルグリシン(50mg、0.10mmol)、エチルアミン塩酸塩(81mg、1.0mmol)及びDIPEA(0.2mL)のDMF(1.5mL)溶液に室温で加えた。１時間後、反応混合物を濃縮して残留物を得、これを逆相HPLCにより精製してN2-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-N1-エチル-N2-メチルグリシンアミド(TFA塩、48mg、75％)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD、TFA塩)δ1.09(t、J=7.4Hz、3H)、1.57(m,2H)、1.67(s,9H)、1.75(m,4H)、2.05(m,2H)、2.25(m,1H)、2.90(s,3H)、3.20(q、J=7.4Hz、2H)、3.32(s,3H)、3.80(s,2H)、4.54(d,J=7.4Hz、2H)、7.68(d,J=9.0Hz、1H)、7.85(s,1H)、7.91(d,J=9.0Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+513.7。
【０１０２】
工程Ｂ：N-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-N-メチルグリシン
【化４９】
2008514592.tif 000051
LiOH(120mg、5.0mmol)を、メチル N-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-N-メチルグリシネート(80mg、0.16mmol)のMeOH(６mL)及びH2O(２mL)中の溶液に室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで塩酸で中和してｐＨを7.0とした。MeOHの除去後、残留物をCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒の除去によりN-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-N-メチルグリシン(65mg、84％)を得、これをさらに精製することなく工程Ａで使用した。
【０１０３】
実施例１５
N2-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-N1-シクロプロピル-N2-メチルグリシンアミド
【化５０】
2008514592.tif 000052
HATU(150mg、0.4mmol)を、N-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-N-メチルグリシン(15mg、0.03mmol)、シクロプロピルアミン(57mg、1.0mmol)及びDIPEA(0.2mL)のDMF(1.0mL)溶液に室温で加えた。１時間後、反応混合物を濃縮して残留物を得、これを逆相HPLCにより精製してN2-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-N1-シクロプロピル-N2-メチルグリシンアミド(TFA塩、６mg、31％)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD、TFA塩)δ0.46(m,2H)、0.70(m,2H)、1.59(m,2H)、1.67(s,9H)、1.75(m,4H)、2.05(m,2H)、2.25(m,1H)、2.64(m,1H)、2.89(s,3H)、3.32(s,3H)、3.80(s,2H)、4.54(d,J=7.4Hz、2H)、7.68(d,J=9.0Hz、1H)、7.86(s,1H)、7.91(d,J=9.0Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+525.8。
【０１０４】
実施例１６
N-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝-N’-エチル-N-メチルスルファミド
【化５１】
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【０１０５】
工程Ａ．N-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝-N’-エチル-N-メチルスルファミド
【化５２】
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N-エチル-1,1,1-トリメチルシランアミン(工程Bから、1.0mmol)及びHunig塩基(0.3mL)を、1-｛[｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝-3-メチル-1H-イミダゾール-3−イウムトリフラート(64mg、0.1mmol)のMeCN溶液に加えた。反応混合物を12時間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してN-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝-N’-エチル-N-メチルスルファミド(４mg、７％)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD、TFA塩)δ1.13(t、J=7.2Hz、3H)、1.55(m,2H)、1.67(s,9H)、1.75(m,4H)、2.05(m,2H)、2.25(m,1H),3.04(q、J=7.2Hz、2H)、3.33(s,3H)、4.55(d,J=7.4Hz、2H)、7.65(d,J=9.0Hz、1H)、7.78(s,1H)、7.92(d,J=9.0Hz、1H)；MS(ESI)(M+H)+443.0。
【０１０６】
工程Ｂ：N-エチル-1,1,1-トリメチルシランアミン
【化５３】
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塩化トリメチルシリル(109mg、1.0mmol)を、エチルアミン(45mg、1.0mmol)及びHunig塩基(0.3mL)のTHF溶液に０℃で加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌し、そして工程Ａでそのまま使用した。
【国際調査報告】
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