(57)【要約】  吸入剤の粒子を調製するための製造方法が開示されている。この製造方法は、第１液体と第２液体とが相互作用して薬物の粒子を形成させるために高せん断領域において第１液体と第２液体とを混合する混合工程を含んでいる。第１液体および第２液体の内の一方に、薬物またはその前駆体が含まれている。前記第１液体および第２液体の一方に前躯体が含まれている場合は、第１液体および第２液体のもう一方に、高せん断条件下において前躯体と反応して薬物の粒子を形成する試薬が含まれている。また、前記第１液体および第２液体の一方に薬物が含まれている場合には、第１液体および第２液体のもう一方に、高せん断条件下において薬物を含む液体を混合したときに、薬物の粒子を形成する液体が含まれている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入剤の粒子を調製するための製造方法であって、該製造方法は、第１液体と第２液体とが相互作用して薬物の粒子を形成させるために、高せん断領域において前記第１液体と第２液体とを混合する混合工程を含み、
前記第１液体および第２液体の内の一方に、前記薬物またはその前駆体が含まれており、
前記第１液体および第２液体の一方に前記前躯体が含まれている場合は、第１液体および第２液体のもう一方に、高せん断条件下において前記前躯体と反応して前記薬物の粒子を形成することができる試薬が含まれており、
前記第１液体および第２液体の一方に前記薬物が含まれている場合には、第１液体および第２液体のもう一方に、高せん断条件下において前記薬物を含む液体と混合したときに、前記薬物の粒子を形成する液体が含まれている、製造方法。
【請求項２】
前記粒子が吸入による投与に適した大きさである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記粒子の直径が約１０μｍよりも小さい、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記粒子の直径が約０．５μｍ〜約１０μｍの間である、請求項１〜３の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記第１液体が前記薬物の前躯体を含み、前記第２液体が前記前躯体と反応して前記薬物を形成することができる試薬を含む、請求項１〜４の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記試薬は、酸‐塩基反応を通して前記前駆体と反応して前記薬物を形成することができる、請求項１〜５の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
前記前躯体の前記試薬に対する比がモルを基準に約３：１〜約１：３の間である、請求項１〜６の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
前記薬物が塩であり、前記前駆体が該薬物の遊離塩であり、前記試薬が酸である、請求項１〜７の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記薬物が硫酸サルブタモールであり、前記前躯体がサルブタモールであり、前記試薬が硫酸である、請求項１〜８の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記高せん断が、混合区域において回転するせん断装置によって提供される、請求項１〜９の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記せん断装置が、前記混合区域において約１０００ｒｐｍ〜約１００００ｒｐｍの間で回転する、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
約０．５μｍ〜約１０μｍの間の直径を有する粒子状の吸入剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の製造方法によって作製される吸入剤。
【請求項１４】
狭い粒径分布を有する請求項１２または１３に記載の吸入剤。
【請求項１５】
前記薬物が吸入可能なステロイド、吸入可能なシクロスポリン、吸入可能な抗喘息剤、吸入可能な気管支拡張薬、吸入可能な抗生物質、および、吸入可能なβ‐アゴニストからなる群より選ばれる請求項１２〜１４の何れか１項に記載の吸入剤。
【請求項１６】
患者に粒子状の吸入剤を提供する工程を含み、該吸入剤は請求項１２〜１５の何れか１項に記載の吸入剤である、患者の病気を治療する方法。
【請求項１７】
前記吸入剤が液体の担体を含んでいない、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記病気が、喘息、癌および感染症からなる群より選ばれる、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
吸入剤の粒子を備える、患者の病気を治療するための吸入器であって、前記吸入剤は前記病気に対して適したものであるかまたは必要なものであり、前記粒子の粒径は約０．５μｍ〜約１０μｍである、吸入器。
【請求項２０】
前記吸入剤が、請求項１２〜１５の何れか１項に記載の吸入剤である、吸入器。
【請求項２１】
喘息、癌および感染症からなる群より選ばれる病気を治療するために用いられる請求項１９または２０に記載の吸入器。
【請求項２２】
喘息、癌および感染症からなる群より選ばれる病気を治療するための、請求項１に記載の製造方法によって作製された吸入剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、吸入可能な形態の薬物、および、吸入可能な形態の薬物の製造方法に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
粒径を制御することは薬物の製造において重要な検討事項である。このことは、薬物が吸入によって送達されることを意図されているときに特に重要である。その理由は、粒径が、薬物の粒子を肺に送達すること、および、薬物の吸入によって引き起こされる気道の炎症の程度について重要な効果を持っているからである。
【０００３】
吸入型の薬物療法では薬物と一緒に適切な担体が一般的に用いられている。これらの担体は、ＨＦＣ（ヒドロフルオロカーボン）およびＨＦＡ（ヒドロフルオロアルカン）などのフッ素化材料であり、該フッ素化材料は低毒性、不活性、安定性、および、適切な物理特性に優れている。しかしながら、これらの担体は環境にとって有害であることが良く知られている。実際のところ、環境への配慮から過去にそのような用途に用いられているＣＦＣ（クロロフルオロカーボン）を廃止しなければならなかった。担体を用いる吸入療法の代わりの方法として、担体を必要とせずに微細粒子状の薬物を送達する吸入器を使用する方法が用いられている。
【０００４】
したがって、適切な微細粒子状の薬物を製造する方法、および、そのよう薬物を疾患の治療に用いるための適切な方法が必要とされている。
【０００５】
〔本発明の目的〕
本発明の目的は、上述した不利の少なくとも１つを実質的に改善する、または、克服することである。本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの上述した必要性を少なくとも部分的に満足させることを目的としている。
【０００６】
〔発明の要旨〕
反応物の第１の態様として、第１液体と第２液体とが相互作用して薬物の粒子を形成させるために高せん断領域において第１液体と第２液体とを混合する混合工程を含む吸入剤の粒子を調製するための製造方法が提供される。第１液体および第２液体の内の一方に、薬物またはその前駆体が含まれており、前記第１液体および第２液体の一方に前躯体が含まれている場合は、第１液体および第２液体のもう一方に、高せん断条件下において前躯体と反応して薬物の粒子を形成する試薬が含まれている。また、前記第１液体および第２液体の一方に薬物が含まれている場合には、第１液体および第２液体のもう一方に、高せん断条件下において薬物を含む液体を混合したときに、薬物の粒子を形成する（すなわち、薬物の粒子の形成を引き起こす）液体が含まれている。前記製造方法は、薬物の粒子を単離する単離工程を含んでいても良い。また、前記混合工程は、第１液体および第２液体を混合区域に注入する手順を含んでいても良い。なお、前記混合区域は、第１液体および第２液体を高せん断するせん断装置を備えている。第１液体および第２液体は、該せん断装置上の混合区域に直接注入されても良い。せん断装置は、第１液体および第２液体に高せん断を与えるために混合区域において、約１００ｒｐｍ〜１５０００ｒｐｍの間、約１０００ｒｐｍ以下と約１００００以上との間、または約１５０００ｒｐｍ以上で回転しても良い。第１液体は第２液体と混和しうるものであっても良い。第１液体の第２液体に対する比は、ｗ／ｗまたはｖ／ｖを基準に約１：２００と２００：１との間であっても良い。せん断装置は、実質的に円筒形であっても良い。さらにせん断装置は、少なくとも１つのメッシュ層を備えていても良く、また、複数の重複するメッシュ層を備えていても良い。メッシュの網目の大きさは、約０．０５ｍｍ〜約３ｍｍ、約０．１ｍｍ〜０．５ｍｍ、約０．５ｍｍ以下３．０ｍｍ以上であっても良い。また、メッシュの間隙率は、約７５％よりも大きくても良いし、あるいは、９０％よりも大きくても良い。せん断装置は回転式の充填床反応器（ＲＰＢ）であっても良い。
【０００７】
第１液体および第２液体は、複数の注入口を通して混合区域に注入されても良い。第１液体のための各注入口は、第２液体の注入口から１５弧度以下の混合領域内に位置していても良い。第１液体および第２液体の注入速度は、約１ｍ／ｓよりも速くてもよく、または、約１ｍ／ｓ〜約１２０ｍ／ｓの間であっても良い。
【０００８】
薬物の粒子の大きさおよび／または形状は、吸入投与にとって適切なものであっても良い。粒子の大きさおよび／または形状は、患者の病気の治療にために吸入によって投与されるときに、粒子が患者によって前記病気の治療に対して適切な速度で吸収されるものであっても良い。粒子の直径は、約１０μｍよりも小さくても良く、約０．５μｍ〜約１０μｍの間であっても良い。直径が約１０μｍよりも小さいか、または、直径が０．５μｍ〜約１０μｍの間の粒子の割合は、重量または数を基準にして５０％よりも多くても良い。本明細書において規定された粒径は、平均粒径であると考えられても良い。薬物は吸入型の薬物であっても良く、抗生物質、β‐アンタゴニスト、気管支拡張薬、ステロイド、シクロスポリン、またはその他の種類の薬物であっても良い。薬物として、例えば、トブラマイシン、サルメトロール（プロピオン酸フルチカゾン）、ホルモトロール（ｆｏｒｍｏｔｒｏｌ）、ベクロメタゾン、ブタザミド（ｂｕｔａｚａｍｉｄｅ）もしくは硫酸サルブタモール、またはその他の薬物が挙げられる。
【０００９】
１つの実施の形態として、第１液体は溶媒に溶解した薬物の溶液を含んでおり、第２液体は薬物のための非溶媒を含んでいる。非溶媒は溶媒と混和しても良く、溶液と混合したときに、薬物を沈殿させることができでも良いし、または、薬物の粒子を形成することができても良い。
【００１０】
もう１つ別の実施の形態として、第１液体は必要に応じて第１溶媒に溶解した薬物の前駆体を含んでおり、第２液体は必要に応じて第２溶媒に溶解した試薬を含んでいる。それによって、試薬が前躯体と反応して薬物の粒子が形成される。試薬は前躯体と反応して薬物の粒子を形成することができるものであっても良い。また、試薬は酸‐塩基反応を通して前駆体と反応して薬物の粒子を形成することができるものであっても良い。前躯体の試薬に対する比は、モルを基準に約５：１以上〜約１：５以下の間であっても良く、モルを基準に約３：１〜約１：３の間であっても良い。第１液体は第２液体と混和するものであっても良い。第１溶媒と第２溶媒とが存在する場合には、第１溶媒は第２溶媒と同じ物であっても良いし、異なるものであっても良いし、さらに両者は混和性であっても良い。薬物は塩であっても良く、前躯体は薬物の遊離塩基であっても良く、試薬は酸であっても良い。例えば、薬物は硫酸サルブタモールであっても良く、前躯体はサルブタモールであっても良く、試薬は硫酸であっても良い。
【００１１】
さらなる実施の形態において、本発明の製造方法は、複数の重複するメッシュ層を備える高せん断装置を具備する混合区域を提供する工程、前記高せん断装置を約１００ｒｐｍ〜約１５０００ｒｐｍの間で回転させる工程、ｖ／ｖを基準に約１：２００〜約２００：１の間の比で第１液体と第２液体とを前記混合区域に提供する工程、および、薬物の粒子を単離する工程を含んでおり、前記各メッシュ層の網目の大きさは、約０．０５ｍｍ〜約３ｍｍの間であり、前記混合区域に提供する工程では、第１液体および第２液体の内の一方に薬物またはその前駆体が含まれており、（ｉ）前記第１液体および第２液体の一方に前躯体が含まれている場合には、前記第１液体および第２液体の内のもう一方に、高せん断条件下において該前駆体と反応して薬物の粒子を形成する試薬が含まれており、（ｉｉ）前記第１液体および第２液体の一方に薬物が含まれている場合は、前記第１液体および第２液体の内のもう一方に、高せん断条件下において薬物を含有する液体と混合したときに薬物の粒子を形成する液体が含まれており、これによって粒径が約０．５μｍ〜１０μｍの間の薬物の粒子を形成する、製造方法である。
【００１２】
本発明は、本発明の第１の態様の製造方法によって調製される粒子状の吸入剤も提供する。
【００１３】
本発明の第２の態様として、直径が約１０μｍよりも小さい粒子状の吸入剤が提供される。粒子の直径は約０．５μｍ〜１０μｍの間であっても良い。直径が約１０μｍよりも小さい、または、直径が約０．５μｍ〜約１０μｍの間の粒子状の吸入剤の割合は、重量を基準に約５０よりも大きくても良く、約８０％よりも大きくても良い。粒子状の吸入剤の粒径分布は狭くても良い。平均粒径が約１０％以内または約５０％である粒子状の吸入剤の割合は、数または重さを基準にして約２０％よりも大きくても良く、約５０％よりも大きくても良い。粒子の大きさおよび／または形状は、患者の病気の治療にために吸入によって投与されるときに、粒子が患者によって前記容器の治療に対して適切な速度で吸収されるものであっても良い。粒子は、球状、細長い形状、針状、不規則な形状、またはその他の形状であっても良い。また、粒子は凝集体であっても良い。粒子は、本発明の第１の態様の方法によって調製されても良い。
【００１４】
本発明の第３の態様として、粒子状の吸入剤を患者に提供する工程を含む、患者の病気を治療する方法であって、前記粒子は本発明の第１の態様によって調製される方法が提供される。また、本発明は粒子状の吸入剤を患者に提供する工程を含む患者の病気を治療する方法であって、前記吸入剤は本発明の第２の態様である方法を提供する。吸入剤は吸入器において提供されても良い。薬物を患者に提供する手順は、薬物の粒子を有する吸入器を患者に提供する工程を含んでいる。吸入剤は、病気の治療のために適したものまたは必要なものであっても良いし、そして、吸入による病気の治療のために適したものまたは必要なものであっても良い。病気としては、例えば、喘息、癌、肺感染症などの感染症、または、薬物の吸入によって治療可能なその他の病気であっても良い。
【００１５】
本発明によれば、喘息、癌、および、感染症からなる群より選ばれる病気の治療のための吸入剤が提供される。吸入剤は、上述したような粒子の形状であっても良い。
【００１６】
本発明の第４の態様として、粒子状の吸入剤を備える、患者の病気を治療するための吸入器であって、前記吸入剤は病気に対して適したものであるかまたは必要なものであり、前記粒径は１０μｍよりも小さいものである吸入器が提供される。粒子の直径は、約０．５μｍ〜１０μｍの間であっても良い。粒子は、本発明の第１の態様における製造方法によって調製されても良い。吸入剤は、本発明の第２の態様の吸入剤であっても良い。また、本発明は、患者の病気を治療するための第４の態様の吸入器の使用が提供される。その使用は、患者に吸入器を提供すること、および、患者に吸入器から吸入させることを含んでいる。なお、患者はヒトの患者であっても良い。
【００１７】
〔図面の簡単な説明〕
本発明の好ましい形態が、添付の図面を参照する実施例を用いて記載されている。
【００１８】
図１は、実施例に記載されている実験のフローチャートを示す図である。
【００１９】
図２は、硫酸とサルブタモール塩基とを反応させて硫酸サルブタモールを製造するスキームである。
【００２０】
図３は、実施例において形成された原物の沈殿物の写真である。
【００２１】
図４は、２．５時間放置した後の図３の沈殿物の写真である。
【００２２】
図５は、実施例に記載されているビーカーを用いた合成方法を示す概略図である。
【００２３】
図６は、ＲＰＢ（回転式の充填床反応器）の概略図である。
【００２４】
図７は、ＭＳＬＩ（多段形液体インピンジャー：ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｇｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｉｍｐｉｎｇｅｒ）の概略図である。
【００２５】
図８は、濃度と２７６ｎｍにおける硫酸サルブタモール溶液の吸光度との関係を示すグラフである。
【００２６】
図９は、実施例の実験における反応時間と容積中間粒径（ｖｏｌｕｍｅ  ｍｅｄｉｕｍ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）との関係を示すグラフである。
【００２７】
図１０は、実施例の実験における異なる濃度のサルブタモールを用いたときの、硫酸濃度と容積中間粒径との関係を示すグラフである。
【００２８】
図１１は、実施例の実験における反応温度と容積中間粒径との関係を示すグラフである。
【００２９】
図１２は、実施例の実験における攪拌速度と容積中間粒径との関係を示すグラフである。
【００３０】
図１３は、硫酸サルブタモール懸濁液の試料を示す概略図である。
【００３１】
図１４は、実施例の実験における異なる攪拌速度での、容積中間粒径に対する超音波処理の効果を説明するグラフである。
【００３２】
図１５は、実施例の実験における異なる硫酸濃度を用いたときの、容積中間粒径に対する超音波処理の効果を説明するグラフである。
【００３３】
図１６は、実施例において用いられる小型の攪拌器のヘッドの写真である。
【００３４】
図１７は、実施例において用いられるより大型の攪拌器のヘッドの写真である。
【００３５】
図１８は、マルバーン粒径装置を用いて測定された、様々な反応時間において沈殿した硫酸サルブタモールの容積中間粒径分布を示すグラフである。
【００３６】
図１９は、マルバーン粒径装置を用いて測定された、硫酸サルブタモールの容積中間粒径と反応時間との関係を示すグラフである。
【００３７】
図２０は、実施例の実験における排出口温度とＦＰＦ（総計）およびＦＰＦ（放出）との関係を説明するグラフである（ＦＰＦは、微細粒子画分を意味する）。
【００３８】
図２１は、市販品の産硫酸サルブタモールの結果を説明する棒グラフである。
【００３９】
図２２は、異なる硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末を用いた分散の結果を説明する棒グラフである。
【００４０】
図２３は、保管時間に応じた分散結果を説明する棒グラフである。
【００４１】
図２４は、異なる吸入装置に応じた分散結果を説明する棒グラフである。
【００４２】
図２５は、分散結果に対するラクトース混合の効果を説明する棒グラフである。
【００４３】
図２６は、異なる反応温度から生じる粒径分布を説明するグラフである。
【００４４】
図２７は、異なる反応時間から生じる粒径分布を説明するグラフである。
【００４５】
図２８は、異なる吸入装置の分散結果に対する効果を説明する棒グラフである。
【００４６】
図２９は、実施例における９月７日の試料を２０．０ｋＶ、４，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００４７】
図３０は、実施例における９月７日の試料を２０．０ｋＶ、１６，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００４８】
図３１は、実施例における９月８日の試料を２０．０ｋＶ、４，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００４９】
図３２は、実施例における９月８日の試料を２０．０ｋＶ、３２，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００５０】
図３３は、実施例における９月１３日の試料を５ｋＶ、３０，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００５１】
図３４は、実施例における９月１３日の試料を５ｋＶ、５０，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００５２】
図３５は、実施例における９月３０日の試料を２０．０ｋＶ、４，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００５３】
図３６は、実施例における９月３０日の試料を２０．０ｋＶ、１６，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００５４】
図３７は、非溶媒法を用いて噴霧乾燥した後の硫酸サルブタモール乾燥粉末の異なる形状を示す電子顕微鏡写真である。（Ａ）はルーズ粉末を示し、（Ｂ）は球状粉末を示す。
【００５５】
図３８は、非溶媒法を用いて作製された硫酸サルブタモール（１１月２３日の試料）の分散結果を説明する棒グラフである。
【００５６】
図３９は、非溶媒法を用いて作製された硫酸サルブタモール（１２月１３日の試料）の分散結果を説明する棒グラフである。
【００５７】
図４０は、実施例に記載されている２つの硫酸サルブタモール乾燥粉末の分散結果を説明する棒グラフである。
【００５８】
図４１は、実施例に記載されている２種類の硫酸サルブタモール乾燥粉末の粒径分布を説明するグラフである。
【００５９】
図４２は、実施例に記載されている９月１３日の試料における電子顕微鏡写真である。
【００６０】
図４３は、実施例に記載されている１０月２９日の試料における電子顕微鏡写真である。
【００６１】
〔好ましい実施の形態の詳細な説明〕
粒径が適切に制御される粒子を製造するための便利な製造方法が、ＷＯ０２／０８９９７０に記載されており、その内容は相互参照することによって本明細書に組み込まれる。また、ＷＯ０２／０８９９７０には、本発明の製造方法を実施するための適切なせん断装置が記載されている。せん断装置は回転式の充填床反応器（ＲＰＢ）であっても良い。
【００６２】
粒子状の物質をその粒径を適切に制御して製造するための１つの製造方法は、溶媒に溶解した物質の溶液（第１液体）と該物質のための非溶媒（または貧溶媒）（第２液体）とを高せん断領域において混合する混合工程を含んでおり、これによって、物質の粒子状化が引き起こされる。
【００６３】
物質である粒子をその粒径を適切に制御して製造するための１つの製造方法は、粒子状の物質を形成するために、溶媒に物質が溶解した溶液（第１液体）と該物質のための非溶媒（または貧溶媒）（第２液体）とを高せん断領域において混合する工程を含んでいる。この一般的な製造方法は、本発明において粒子状の吸入剤を製造するために用いられても良い。もう１つの方法として、第１液体および第２液体の内の一方に薬物の前躯体が含まれていても良く、前記第１液体および第２液体のもう一方に高せん断条件下において前躯体と反応して薬物の粒子を形成する試薬が含まれていても良い。本発明において、溶媒は、水性であっても非水性であっても良く、水、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロパノールもしくはその他の溶媒またはいくつかの溶媒の混合物を含んでいても良い。非溶媒は溶媒と混和しうるものであっても良い。非溶媒は、高せん断条件下において第１液体と混合された場合に、粒子状の物質が形成される（すなわち、粒子が形成される）所望の非溶媒であり、溶媒および物質の性質に応じて、水、エタノール、アセトン、イソプロパノールもしくはその他の液体または液体の混合物を含んでいても良い。混合工程は、第１液体および第２液体を混合区域に注入する工程を含んでいても良く、該混合区域は、第１液体および第２液体を高せん断するせん断装置を備えている。第１液体および第２液体は、該せん断装置上の混合区域に直接注入されても良い。せん断装置は、第１液体および第２液体に高せん断を与えるために混合区域において、約１００ｒｐｍ〜１５０００ｒｐｍの間、約１０００ｒｐｍ〜約１００００ｒｐｍの間、約１０００ｒｐｍ〜５０００ｒｐｍの間、１０００ｒｐｍ〜２０００ｒｐｍの間、２０００ｒｐｍ〜１００００ｒｐｍの間、５０００ｒｐｍ〜１００００ｒｐｍの間、または、２０００ｒｐｍ〜５０００ｒｐｍの間で回転しても良いし、あるいは、約１００ｒｐｍ、２００ｒｐｍ、３００ｒｐｍ、４００ｒｐｍ、５００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、１５００ｒｐｍ、２０００ｒｐｍ、２５００ｒｐｍ、３０００ｒｐｍ、３５００ｒｐｍ、４０００ｒｐｍ、４５００ｒｐｍ、５０００ｒｐｍ、５５００ｒｐｍ、６０００ｒｐｍ、６５００ｒｐｍ、７０００ｒｐｍ、７５００ｒｐｍ、８０００ｒｐｍ、８５００ｒｐｍ、９０００ｒｐｍ、９５００ｒｐｍ、１００００ｒｐｍ、１１０００ｒｐｍ、１２０００ｒｐｍ、１３０００ｒｐｍ、１４０００ｒｐｍ、または、１５０００ｒｐｍで回転しても良いし、あるいは、１５０００ｒｐｍよりも速く回転しても良い。せん断速度は、第１液体および第２液体の比に依存しても良い。第１液体は第２液体と混和しうるものであっても良い。第１液体の第２液体に対する比は、約１：２００〜２００：１の間、約１：２００〜１：１の間、１：１〜２００：１の間、１：１００〜１００：１の間、１：２０〜２０：１の間、１：２０〜１０：１の間、１：２０〜１０：１の間、１：２０〜５：１の間、１：２０〜２：１の間、１：２０〜１：１の間、１：２０〜１：５の間、１：２０〜１：１０の間、１：１０〜２０：１の間、１：１〜２０：１の間、１：２〜２０：１の間、１：１〜２０：１の間、２：１〜２０：１の間、５：１〜２０：１の間、１０：１〜２０：１の間、１：１０〜１０：１の間、１：５〜５：１の間、１：３〜３：１の間、１：２〜２：１の間、２：３〜３：２の間、１：１０〜１：１の間、１：１〜１０：１の間、または、１：２〜２：１の間であっても良いし、あるいは、約１：２０、１：１５、１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、２：３、１：１、３：２、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、または、２０：１であっても良いし、あるいは、その他の比であっても良い。
【００６４】
粒子が溶媒／非溶媒沈殿によって形成される場合（すなわち、第１液体および第２液体の内の一方に薬物が含まれる場合）、そのとき第１液体および第２液体の比ならびに／またはそれらのどちらかに含まれている薬物の濃度は、第１液体および第２液体の組合せが、粒子が形成される薬物に対して十分な貧溶媒になるようなものであっても良い。粒子が化学反応によって形成される場合（すなわち、第１液体および第２液体の内の一方に薬物の前躯体が含まれ、もう一方に試薬が含まれる場合）、そのとき第１液体および第２液体の比ならびに前躯体の濃度および試薬の濃度は、前躯体が完全にまたは略完全に反応して薬物の粒子が形成されるようなものであっても良い。一般的に、薬物は試薬と比べて比較的高価である。このため、前躯体に対して過剰モルの試薬を用いることが有利である。過剰モルとしては、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％であっても良いし、あるいは、１００％よりも大きくても良い。本明細書において、モル当量は、試薬および前躯体のどちらか一方に反応することができない余分なものが存在しない試薬と前躯体との比のことをいう。それ故、例えば、前躯体がジアミンであり試薬が単官能基の酸である場合、モル当量はジアミン１モルに対して２モルの試薬を必要とする。
【００６５】
薬物は、第１液体および第２液体が混合される比におけるそれらの組合せにおいて不溶性のものであっても良いし、または、やや溶けにくいものであっても良い。
【００６６】
せん断装置は、実質的に円筒形であっても良いし、または、その他の形状（例えば、円錐状、双円錐状、楕円形状、もしくは、卵形状）であっても良い。せん断装置は、少なくとも１つのメッシュ層を備えていても良く、また、複数の重複するメッシュ層を備えていても良い。メッシュ層は、約２層〜１０００層の間、約２層〜５００層の間、２層〜１００層の間、２層〜５０層の間、２層〜１０層の間、５層〜１０００層の間、１０層〜１０００層の間、５０層〜１０００層の間、１００層〜１０００層の間、５００層〜１０００層の間、５層〜５００層の間、１０層〜１００層の間、１０層〜５０層の間、５層〜５０層の間、５０層〜５００層の間、もしくは、５０層〜１００層の間であっても良いし、または、約２層、３層、４層、５層、６層、７層、８層、９層、１０層、１５層、２０層、２５層、３０層、３５層、４０層、４５層、５０層、６０層、７０層、８０層、９０層、１００層、１５０層、２００層、２５０層、３００層、３５０層、４００層、４５０層、５００層、６００層、７００層、８００層、９００層、もしくは、１０００層であっても良い。メッシュの網目の大きさは、約０．０５ｍｍ〜約３ｍｍ、約０．１ｍｍ〜０．５ｍｍ、または、約０．５ｍｍ〜３．０ｍｍであっても良いし、あるいは、約０．５ｍｍもしくは２．０ｍｍ、０．５ｍｍおよび１．０ｍｍ、１．０ｍｍおよび３．０ｍｍ、２．０ｍｍおよび３．０ｍｍ、または、１．０ｍｍおよび２．０ｍｍであっても良いし、あるいは、約０．５ｍｍ、０．６ｍｍ、０．７ｍｍ、０．８ｍｍ、０．９ｍｍ、１．０ｍｍ、１．５ｍｍ、２．０ｍｍ、２．５ｍｍ、または３．０ｍｍであっても良い。また、メッシュの間隙率は、約７５％よりも大きくても良いし、または、約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％よりも大きくても良いし、または、約７５、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であっても良い。
【００６７】
高せん断区域における組み合わされた液体の製造方法は、せん断手段を備える混合区域に液体を中注することによって達成される。注入は、約１ｍ／ｓよりも速い高注入速度で注入されることが好ましく、３ｍ／ｓよりも速い高注入速度で注入されることがより好ましく、５ｍ／ｓよりも速い高注入速度で注入されることが最も好ましい。高せん断は、液体のせん断を誘導する混合区域においてせん断手段を急速回転することにより行われることが好ましい。せん断は、分子混合ユニットを用いて行われ、該分子混合ユニットは（ａ）混合区域を規定する外部本体、（ｂ）該混合区域においてせん断を行うためのせん断手段、（ｃ）第１液体のための少なくとも１つの流体注入口手段、（ｄ）第２液体のための少なくとも１つの流体注入口手段、および、（ｅ）流体排出口手段を備えている。そのような分子混合ユニットを用いることにより、分子混合ユニットが第２液体（例えばコアセルベーション剤）を第１液体（例えば薬物を含有している第１液体）に添加する手順を制御することによって、核生成および粒子成長を制御するときに、沈殿手順が制御されても良い。粒径は、（ｉ）混合区域においてせん断手段の回転速度を調節することによって、（ｉｉ）せん断手段の異なる構造的特徴によって、ならびに、（ｉｉｉ）異なる注入比率で混合区域に第１液体および第２液体のシェア（ｓｈｅａｒ）を注入することによって、μｍまたはｎｍの範囲のどちらか一方に制御されることができる。分子混合ユニットの外部本体は、多くの材料から作製されている。適切な材料は、ステンレス鋼である。外部本体は混合区域を規定するように設計されている。混合区域は、理論上多くの寸法のいずれかであっても良いし、選択される大きさは実行される処理速度、および、処理される材料の量に依存する。混合区域には、該混合区域内に位置し該混合区域内に注入された液体に高せん断を与えるせん断手段が設けられている。原理上、せん断手段は流体に高せん断を与える所望の装置であっても良い。
【００６８】
本発明の製造方法の１実施形態において、せん断手段は混合区域において回転しており、第１液体および第２液体が回転しているせん断手段に直接注入される。液体は、別々の注入口より同時に注入されても良いし、複数の注入口を介してそれぞれ注入されても良い。注入口は混合区域の外側の一方の周りに位置していても良いし、または、液体を混合区域の中央に送達するように位置していても良い。液体は、回転しているせん断手段に取り囲まれる混合領域の中央に位置する分配器を通して注入されても良い。
【００６９】
本発明の製造方法は、混合区域において２つの液体に高せん断を与えるためのせん断手段の使用を含んでいる。このことは、２つの液体が十分に混合されて所望の大きさの沈殿の形成を誘導する密接な混合物（ｉｎｔｉｍａｔｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を形成するという利点がある。せん断手段は好ましくは充填剤（ｐａｃｋｉｎｇ）を備えており、充填剤の表面積は約２００ｍ２／ｍ３〜３０００ｍ２／ｍ３、約２００ｍ２／ｍ３〜１０００ｍ２／ｍ３、２００ｍ２／ｍ３〜５００ｍ２／ｍ３、５００ｍ２／ｍ３〜３００ｍ２／ｍ３、１０００ｍ２／ｍ３〜３０００ｍ２／ｍ３、５００ｍ２／ｍ３〜２０００ｍ２／ｍ３、もしくは、５００ｍ２／ｍ３〜１０００ｍ２／ｍ３であり、または、約２００ｍ２／ｍ３、３００ｍ２／ｍ３、４００ｍ２／ｍ３、５００ｍ２／ｍ３、６００ｍ２／ｍ３、７００ｍ２／ｍ３、８００ｍ２／ｍ３、９００ｍ２／ｍ３、１００００ｍ２／ｍ３、１５００ｍ２／ｍ３、２０００ｍ２／ｍ３、２５００ｍ２／ｍ３、もしくは、３０００ｍ２／ｍ３である。充填剤は構造をもつ充填剤であっても良いし、不揃いな充填剤であっても良い。用いられても良い充填剤は、ワイヤーメッシュ型充填剤であって、該ワイヤーメッシュ型充填剤はステンレス鋼、プレイン合金（ｐｌａｉｎ  ｍｅｔａｌ  ａｌｌｏｙ）、チタン金属、もしくは、プラスチック、または、その他の適切な材料から作製される。せん断手段は、円筒形状のせん断手段を形成するための回転メッシュによって形成されていても良く、円筒形状のセクションの側面は、複数の重複するメッシュ層から形成されている。もしもそれが用いられる場合には、メッシュの網目の大きさは、約０．０５ｍｍ〜約３ｍｍであっても良く、約０．１ｍｍ〜０．５ｍｍであることがより好ましい。また、メッシュの好ましい間隙率は、少なくとも約７５％、もしくは、少なくとも約９０％であり、９５％よりも大きいことが好ましい。せん断手段は、混合区域のシャフトに取り付けられていても良く、該混合区域において回転しても良い。また、せん断手段は円筒形状であっても良く、液体のための注入口に対応する窪みを規定しても良い。しかしながら、２つの液体が組合される容器の形状は、液体にせん断を与えるために用いられもすると理解される。せん断手段は、高せん断を液体に混合区域において与えるような十分な速度で混合区域において回転することが好ましい。回転速度は、一般的には１００ｒｐｍ〜１５００ｒｐｍであり、好ましくは５００ｒｐｍ〜１２０００ｒｐｍであり、さらに最も好ましくは５０００ｒｐｍ〜８０００ｒｐｍである。そのようなせん断手段の強い回転を用いることによって、混合区域における２つの液体が注入中すぐに強くせん断されることができる。本発明の製造方法では、液体は、液体分配器によって混合領域に注入されることが好ましい。液体分配器は、回転するせん断手段によって規定される窪みにある混合領域の中央に位置する。各液体は、複数の注入口を介して注入されることが好ましい。
【００７０】
一旦、液体が混合されれば、混合物から生産される粒子が混合区域から排出され、粒子が単離される。もし本発明の製造方法が、好ましい連続工程として実施される場合、処理される液体は混合区域から絶えず回収され、固体が単離される。粒子は、ろ過、遠心、または液体から固体を単離するその他の所望の方法によって単離される。
【００７１】
理論に拘束されることを望まない一方で、ユニットにおける高せん断装置を使用することにより、溶液は、２つの液体の分離した粒子にばらばらに粉砕される。これにより、２うの液体の間に表面積の大きい接触が誘導され、速い沈殿と所望の粒子の形成とが誘導される。それは、２つの液体が別々の流体注入口を介して混合区域に注入される場合に特に効果的であることが分かる。したがって、好ましい分子混合装置は、各第１液体および第２液体の流体が流入するための少なくとも１つの流体注入口をそれぞれ備えている。好ましくは、各液体に対して複数の注入口が存在する。これらの液体注入口は、混合器の構造設計に応じて多くの通路が配置されている。液体注入口は、前記せん断手段によって規定される窪みに好ましくは位置する分配器に位置していても良い。分配器は、各第１液体および第２液体のための複数の注入口を規定しても良い。１つの実施の形態において、液体注入口は、分配器において交替する（ａｌｔｅｒｎａｔｅ）。さらに、回文式または連続式のどちらか一方の様式で、分子混合装置から排水するための液体排出手段が少なくとも１つ存在するべきである。
【００７２】
せん断装置は、特定の雰囲気（例えば、無酸素雰囲気、低酸素雰囲気、または不活性雰囲気）において本発明の製造方法が実施されるための気体注入口と気体排出口とを備えていても良い。したがって、本発明の製造方法は、第１液体および第２液体を組合わせる手順の間および／またはその前に、高せん断領域を通して、気体（例えば、窒素、ヘリウム、アルゴン、２酸化炭素、またはその他の適切な気体）を通過させる工程を含んでいても良い。
【００７３】
第１液体および第２液体は、複数の注入口を通して混合区域に注入されても良い。各注入口の直径は独立に、約０．５ｍｍ〜１０ｍｍの間であっても良く、あるいは、約０．５ｍｍ〜５ｍｍ、０．５ｍｍ〜２ｍｍ、１ｍｍ〜１０ｍｍ、１ｍｍ〜５ｍｍ、２ｍｍ〜５ｍｍ、５ｍｍ〜１０ｍｍ、または、１ｍｍ〜３ｍｍであっても良いし、あるいは、約０．５ｍｍ、１ｍｍ、１．５ｍｍ、２ｍｍ、２．５ｍｍ、３ｍｍ、３．５ｍｍ、４ｍｍ、４．５ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、または１０ｍｍであっても良い。第１液体用の各注入口は、第２液体用の注入口から１５弧度以下の混合領域内に位置していても良いし、あるいは、第２液体用の注入口から約１５弧度、１４弧度、１３弧度、１２弧度、１１弧度、１０弧度、９弧度、８弧度、７弧度、６弧度、または、５弧度よりも小さくても良いし、あるいは、第２液体用の注入口から約３弧度、４弧度、５弧度、６弧度、７弧度、８弧度、９弧度、１０弧度、１１弧度、１２弧度、１３弧度、１４弧度、または、１５弧度であっても良い。第１液体および第２液体の注入速度は、約１ｍ／ｓよりも速くても良いし、あるいは、約２ｍ／ｓ、３ｍ／ｓ、４ｍ／ｓ、５ｍ／ｓ、６ｍ／ｓ、７ｍ／ｓ、８ｍ／ｓ、９ｍ／ｓ、１０ｍ／ｓ、１５ｍ／ｓ、２０ｍ／ｓ、２５ｍ／ｓ、３０ｍ／ｓ、３５ｍ／ｓ、４０ｍ／ｓ、４５ｍ／ｓ、５０ｍ／ｓ、６０ｍ／ｓ、７０ｍ／ｓ、８０ｍ／ｓ、９０ｍ／ｓ、１００ｍ／ｓ、１１０ｍ／ｓ、または、１２０ｍ／ｓであっても良いし、あるいは、約１ｍ／ｓ〜１２０ｍ／ｓの間、１ｍ／ｓ〜１００ｍ／ｓの間、１ｍ／ｓ〜５０ｍ／ｓの間、１ｍ／ｓ〜２０ｍ／ｓの間、５ｍ／ｓ〜１２０ｍ／ｓの間、１０ｍ／ｓ〜１２０ｍ／ｓの間、５０ｍ／ｓ〜１２０ｍ／ｓの間、５０ｍ／ｓ〜１００ｍ／ｓの間、５ｍ／ｓ〜５０ｍ／ｓの間、５ｍ／ｓ〜２０ｍ／ｓの間、１０ｍ／ｓ〜５０ｍ／ｓの間、１ｍ／ｓ〜１０ｍ／ｓの間、１ｍ／ｓ〜５ｍ／ｓの間、１ｍ／ｓ〜２ｍ／ｓの間、２ｍ／ｓ〜１０ｍ／ｓの間、５ｍ／ｓ〜１０ｍ／ｓの間、２ｍ／ｓ〜５ｍ／ｓの間であっても良いし、あるいは、約１ｍ／ｓ、１．５ｍ／ｓ、２ｍ／ｓ、２．５ｍ／ｓ、３ｍ／ｓ、３．５ｍ／ｓ、４ｍ／ｓ、４．５ｍ／ｓ、５ｍ／ｓ、６ｍ／ｓ、７ｍ／ｓ、８ｍ／ｓ、９ｍ／ｓ、１０ｍ／ｓ、１５ｍ／ｓ、２０ｍ／ｓ、２５ｍ／ｓ、３０ｍ／ｓ、３５ｍ／ｓ、４０ｍ／ｓ、４５ｍ／ｓ、５０ｍ／ｓ、６０ｍ／ｓ、７０ｍ／ｓ、８０ｍ／ｓ、９０ｍ／ｓ、１００ｍ／ｓ、１１０ｍ／ｓ、または、１２０ｍ／ｓであっても良い。注入流速は、約０．５Ｌ／分〜１０Ｌ／分の間であっても良いし、あるいは、約０．５Ｌ／分〜５Ｌ／分の間、０．５Ｌ／分〜２Ｌ／分の間、１Ｌ／分〜１０Ｌ／分の間、１Ｌ／分〜５Ｌ／分の間、２Ｌ／分〜５Ｌ／分の間、５Ｌ／分〜１０Ｌ／分、または、１Ｌ／分〜３Ｌ／分の間であっても良いし、あるいは、約０．５Ｌ／分、１Ｌ／分、１．５Ｌ／分、２Ｌ／分、２．５Ｌ／分、３Ｌ／分、３．５Ｌ／分、４Ｌ／分、４．５Ｌ／分、５Ｌ／分、６Ｌ／分、７Ｌ／分、８Ｌ／分、９Ｌ／分、または１０Ｌ／分であっても良い。
【００７４】
本発明の製造方法は、薬物の粒子を単離する手順を含んでいても良い。単離する手順は、ろ過、精密ろ過、限外ろ過、遠心、超遠心、沈殿、またはこれらの組合わせを備えていても良いし、分離するためのその他の方法を備えていても良い。単離する手順の後に、粒子は乾燥される。乾燥方法としては、例えば真空乾燥、凍結乾燥、噴霧乾燥、フラッシュ乾燥、または、粒子上をもしくは粒子を通して気流（一般的には乾燥した気流）を通過させる方法が挙げられる。気体は、例えば、空気、窒素、２酸化炭素、アルゴンまたは、その他の気体、あるいは、気体の混合物が挙げられる。
【００７５】
本発明のための適切な薬物は、吸入剤を含んでいる。それらは、喘息、癌、肺感染症などの感染症、または、その他の病気を治療するために適切なものであるか、あるいは、必要なものであっても良い。適切な薬物は、薬物の前躯体に試薬を反応させることによって得られるものであっても良い。前躯体および試薬は、それらが一緒に反応して薬物が作製されるものであっても良い。それらは、高せん断領域に関する条件下、例えば、高せん断領域における温度および圧力の条件下において、一緒に反応して薬物が作製されるものであっても良い。
【００７６】
前躯体または薬物あるいはそれらの両方は、溶解していても良い。前躯体の試薬に対する割合は、約５：１以上〜１：５以下の間であっても良く、あるいは、モルを基準にして約３：１〜１：３の間であっても良いし、あるいは、モルを基準にして約３：１〜１：１の間、１：１〜１：３の間、または、２：１〜１：２の間であっても良いし、あるいは、モルを基準にして約３：１、２．５：１、２：１、１．５：１、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、または、１：３であっても良いし、あるいは、その他の割合であっても良い。割合は、前躯体を薬物に完全に返還することを促進するまたは確実にするような値であっても良い。前躯体または薬物あるいはそれらの両方が溶解している場合、溶液の濃度は独立に、溶媒中の溶質（すなわち、前躯体または薬物）の溶解度に応じて、ｗ／ｗもしくはｗ／ｖを基準に約０．１％〜５０％の間であっても良いし、あるいは、約０．１％〜２５％の間、０．１％〜１０％の間、０．１％〜５％の間、０．１％〜１％の間、０．１％〜０．５％の間、１％〜５０％の間、５％〜５０％の間、１０％〜５０％の間、１％〜２５％の間、または、１％〜１０％の間であっても良いし、ｗ／ｗもしくはｗ／ｖを基準に約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％であっても良いし、その他の濃度であっても良い。前躯体または前躯体の溶液は、前躯体または前躯体の溶液と混和するものであっても良い。溶媒は、水溶性であっても良いし、非水溶性であっても良い。また前躯体用の溶媒は、試薬用の溶媒と同じであっても良いし、異なっていても良い。前躯体用の溶媒および試薬用の溶媒は、独立に、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトンまたはその他の溶媒を含んでいても良いし、溶媒の混合物を含んでいても良い。
【００７７】
薬物は塩であっても良いし、前躯体は薬物の遊離塩であっても良いし、試薬は酸であっても良い。試薬のｐＫａおよび前躯体のｐＫａは、それらが、反応して薬物を精製するようなものであっても良い。それ故、好都合な前躯体はアミン官能基前躯体であり、この場合薬物はアンモニウム塩である。適切な薬物は、サルブタモール、アミノフィリン、テオフィリン、オルシプレナリン、テルブタリン、サルメトロール（ｓａｌｍｅｔｒｏｌ）、ホルモトロール、ベクロメタゾン、ブタザミド、マンニトール、シクロスポリン、または、トブラマイシンの塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩、またはその他の塩）であっても良い。薬物は吸入可能なステロイド、吸入可能なシクロスポリン、吸入可能な抗喘息剤、吸入可能な気管支拡張薬、吸入可能な抗生物質、吸入可能なβ‐アゴニスト、またはその他の吸入剤であっても良い。
【００７８】
他の実施の形態として、前躯体は薬物の塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩、またはその他の塩）であっても良く、試薬は塩基（例えば、水酸化物、アミン、アンモニア）であっても良く、これにより、薬物は前躯体の遊離塩となる。この場合、薬物は、アミン官能基薬物などの塩基性薬物であっても良い。試薬は、薬物よりも強い塩基であっても良い。
【００７９】
もう１つ別の実施の形態として、薬物は、例えばカルボキシ官能基薬物などの酸性薬物であっても良い。この場合、前躯体は薬物の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、またはトリアルキルアンモニウム塩）であっても良く、試薬は、無機酸（例えば、硫酸、塩酸、リン酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸）であっても良い。
【００８０】
もう１つ別の実施の形態として、薬物は酸性前躯体の塩であっても良く、試薬は塩基であっても良い。
【００８１】
全ての場合において、試薬のｐＫａおよび前躯体のｐＫａは、試薬および前躯体の反応によって薬物が生産されるようなものであるべきである。
【００８２】
本発明は、約１０μｍ、約９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、または、１μｍよりも小さい直径（例えば平均粒径）を有する粒子状の吸入剤を提供する。約１０μｍよりも大きい粒子は、吸入されたときに一般的に口または喉において捕捉され、それ故、肺まで効果的に送達されない。約０．５μｍよりも小さい粒子は、肺への沈着が弱く、そのため、効果的に患者に吸収されない。本発明によれば粒子の粒径は、約０．５μｍ〜約１０μｍの間であっても良いし、約０．５μｍ〜５μｍの間、０．５μｍ〜１μｍの間、１μｍ〜１０μｍの間、５μｍ〜１０μｍの間、または１μｍ〜５μｍの間であっても良いし、約０．５μｍ、１μｍ、１．５μｍ、２μｍ、２．５μｍ、３μｍ、３．５μｍ、４μｍ、４．５μｍ、５μｍ、５．５μｍ、６μｍ、６．５μｍ、７μｍ、７．５μｍ、８μｍ、８．５μｍ、９μｍ、９．５μｍ、または、１０μｍであっても良い。直径が１０μｍよりも小さい（または、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、もしくは、１μｍよりも小さい）、または、直径が０．５〜１０μｍである吸入剤の粒子の割合は、重量を基準に約５０％よりも大きくても良いし、あるいは、約６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％よりも大きくても良いし、あるいは、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％であっても良い。吸入剤の粒子の粒径分布は、狭くても良い。平均粒径の１０％以内（または１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または、５０％）である粒径を有する吸入剤の粒子の割合は重量を基準に約２０％よりも大きくても良いし、あるいは、数もしくは重量を基準に約２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％であっても良い。粒子は、所望の適切な形状であっても良い。例えば、粒子は、球状、楕円形状、環状体（ｔｏｒｏｉｄ）、卵形、変形型卵形、錘状、円錐台状、ドーム状、半球体状、円筒形状、先端が球状の円筒形状、カプセル形状、カプレット形状、フルストコニカル形状（ｆｒｕｓｔｃｏｎｉｃａｌ  ｓｈａｐｅ）、円盤状（ｄｉｓｃ）、円板状（ｄｉｓｃｏｉｄ）、平板状、角柱状、針状、および、（規則的なまたは不規則的な）多面体からなる群より選ばれる形状であっても良いし、その他の形状（例えば不規則な形状）であっても良い。前記多面体としては、６面体、直方柱、直方体、三角柱、６角柱、菱形、もしくは、４面〜６０面以上の多面体などが挙げられる。粒子は、凝集体であっても良いし、さらに、その他の形状を有する粒子もしくは様々な異なる形状を有する粒子の前記形状のいずれかを有する粒子の凝集体であっても良い。
【００８３】
本発明の薬物は、患者の病気を治療するために経口で送達されても良い。薬物は、例えば吸入器を用いて経口で送達されても良い。また薬物は、乾燥粉末として送達されても良く、液体の担体を用いることなく送達されても良い。
【００８４】
〔実施例〕
〈試験物質〉
＜反応方法＞
溶質：サルブタモール塩基（ナノマテリアルズ  テクノロジー  Ｐｔｅ．Ｌｔｄ．（ＮａｎｏＭａｔｅｒｉａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐｔｅ．Ｌｔｄ．）、シンガポール）
溶媒：イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、ＡＲ、バイオラボ（ＢＩＯＬＡＢ）、オーストラリア）
反応物質：硫酸（ＡＲ、フォーン  ポウレンク（Ｐｈｏｎｅ  Ｐｏｕｌｅｎｃ）、オーストラリア）
脱イオン水
＜非溶媒法＞
溶質：硫酸サルブタモール（インターケミカル  Ｌｔｄ．（Ｉｎｔｅｒ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｔｄ．）、中国）
溶媒：脱イオン水
非溶媒：ＩＰＡ（ＡＲ、バイオラボ（ＢＩＯＬＡＢ）、オーストラリア）
アセトン（ＡＲ、バイオラボ（ＢＩＯＬＡＢ）、オーストラリア）
〈器具〉
ビーカー（５０ｍｌ、２５０ｍｌ、５００ｍｌ、１０００ｍｌ）
ピペット（５０００μｌ、エッペンドルフ、ドイツ）
シリンジ（テルモ、アメリカ）
電熱板電磁攪拌器（ＩＥＣ、オーストラリア）
高せん断混合器（シルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）、イギリス）
超音波洗浄機（ユニソニックス（Ｕｎｉｓｏｎｉｃｓ）、オーストラリア）
レーザー回折（マルバーン  マスタシザー（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）、マルバーン  インストルメント（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）、イギリス）
回転式の充填床反応器（工業化学北京大学（Ｂｅｊｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、中国）
ブチミニ噴霧乾燥器Ｂ−１９１（ブチラボラトリー‐テクニックス（Ｂｕｅｃｈｉ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ−ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）、スイス）
蠕動ポンプ（マスターフレックスＣ／Ｌ、エクステック  イクイップメント（Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ  Ｃ／Ｌ，  Ｅｘｔｅｃｈ  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）、ビクトリア（Ｖｉｃｔｏｒｉａ））
顕微鏡（プリンパスＣＨ４０（Ｐｌｙｍｐｕｓ  ＣＨ４０）、日本）
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）
多段形液体インピンジャー（ＭＳＬＩ、コプレイ  サイエンティフィック（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ノッティンガム、イギリス）
オシロスコープ（アギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）５４６２１Ａ）
オリオン乾燥ポンプ（オリオン機械、日本）
Ａ／Ｅガラスろ紙（７６ｍｍ、ＰＡＬＬ  ゲルマン  サイエンス（Ｇｅｒｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アメリカ）
Ｈ３ＣＲ−Ａ８タイマー（オムロン、日本）
流量計（ＴＳＩ４０００シリーズ、アメリカ）
遠心機（ミニスピン、エッペンドルフ、ドイツ）
紫外および可視吸収スペクトロフォトメーター（ＵＶ、日立Ｕ−２０００、日本）
混合機（ターブラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）、スイス）
秤（メットラー  トレド  ＡＧ２４５（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＡＧ２４５）、オーストラリア）
〈流出実験〉
実験は、６手順の操作を含むように企画されている（図１）。
【００８５】
［沈殿］
＜反応方法＞
硫酸サルブタモールを合成する経路はいくつかあるが、最終手順は全て同じであり、サルブタモール塩基が、硫酸と反応して硫酸サルブタモールが生成する（図２）。
【００８６】
＜非溶媒法＞
非溶媒再結晶法は、ナノ材料を生成するために用いられる一般的な物理的方法である。本方法では、溶質がわずかに溶解する非溶媒（貧溶媒）を添加してシステムの飽和率を変化させることにより、溶質を溶媒から析出させる。一般的に、非溶媒における溶質の溶解度が低いほど、溶質は析出は早くなる。しかしながら、結晶の成長速度があまりにも速い場合は、粒径が大きくなると考えられる。それ故、微細粒子を得るためには、適切な非溶媒を選択することが非常に重要である。
【００８７】
［溶媒および非溶媒の選択］
＜反応方法における溶媒の選択＞
本実験の目的は、微細な硫酸サルブタモール沈殿を含む懸濁液を得ることである。それ故、サルブタモール塩基が溶解し、硫酸サルブタモールが微かに溶解する溶媒が、反応のための適切な溶媒である。イギリスの薬局方に記載されているように、サルブタモール塩基は、水にやや溶けにくく、アルコールに溶解し、エーテルに微かに溶解する。硫酸サルブタモールは、水に溶け易く、アルコールおよびエーテルに微かに溶け、塩化メチレンに非常に微かに溶ける。それ故、用いられる溶媒の安全性を考えた場合、アルコール（エタノール）を選択することが最良であると考えられる。固体の溶解度は、式１にしたがって固体の粒径の関数で表される。
【００８８】
【数１】
2008533055.tif 000002
【００８９】
式中、Ｒは気体定数であり、Ｔは絶対温度であり、ＳおよびＳｒは、それぞれ大きい固体粒子の溶解度および小さい半径（ｒ）を有する粒子の溶解度であり、Ｍ、σおよびｄは、それぞれ分子量、表面張力、および固体密度を表す。式１より、粒子径が減少すれば、固体の溶解度は増加することが分かる。それ故、アルコールにおける（本発明の製造方法によって製造される）微細な硫酸サルブタモール生成物の溶解度は、より大きな粒径である市販品と比較して幾分か大きくなっていると考えられる。このため、本発明の製造方法における収率を考えたときに、アルコールは適切な溶媒ではないといえる。したがって、製造方法における溶媒として、アルコールの代わりにイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）が選択される。ＩＰＡにおける硫酸サルブタモールの溶解度は、アルコールよりも低く、サルブタモール塩基の溶解度はＩＰＡとアルコールとにおいて同様である。さらに、ＩＰＡは一般的に用いられる有機溶媒である。
【００９０】
＜非溶媒法における非溶媒の選択＞
約１ｇの硫酸サルブタモール（市販品）を４ｍｌの水に溶解して、硫酸サルブタモールがほぼ飽和した飽和水溶液を作製した。ＩＰＡとアセトンとを次の比で混合した。１００：０、８０：２０、６０：４０、４０：６０、２０：８０、および、０：１００。各有機溶媒の混合物の１ｍｌを非溶媒として別々の２ｍｌのガラス瓶に設置した。その後、０．０１ｍｌの硫酸サルブタモール溶液を非溶媒を含む各ガラス瓶に、できるだけ素早く加えた。そして、ガラス瓶を覆って、手を使ってできるだけ激しく振盪した。溶液の非溶媒に対する比は、１：１００（０．０１ｍｌ：１ｍｌ）である。溶液を加えると白色沈殿が生じ始め、時間が経つにつれて白色沈殿の量は増加した。その後、ガラス瓶を放置し、ＩＰＡのアセトンに対する最良の容積比を決定するために各ガラス瓶における沈殿を観察した。
【００９１】
沈殿速度に基づけば、８０：２０、６０：４０、および、０：１００というＩＰＡのアセトンに対する比は、同様であると考えられ、さらに、他の３つよりも良いと考えられる。これら３つの試料から生じた沈殿を顕微鏡を用いて調べると、８０：２０の試料における粒径が最も小さく、最も分散された粒子であると考えられる。よって、ＩＰＡ：アセトン＝８０：２０という溶媒混合物を非溶媒として選択されることが決定した。
【００９２】
［ビーカーを用いた合成］
約７０°でＩＰＡにサルブタモール塩基を溶解し、室温（約２１℃）まで溶液を冷却することにより、１０ｍｇ／ｍｌの溶液を調製した。２０ｍｌのこの溶液を５０ｍｌのビーカーに設置した。沈殿を形成させるために、３０００ｒｐｍに設定された頭上式攪拌機を用いて２分を超えて溶液を攪拌している間に、エッペンドルフピペットチップを用いて溶液に０．２ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌ硫酸（サルブタモール塩基と硫酸との反応を完全に達成するために計算された）を加えた（図５）。図５において、器具２は、シャフト６によって回転翼５を備え、２５０ｍｌビーカー７に浸されている頭上式攪拌機４を具備している。ビーカー７にある溶液８は、ＩＰＡに溶解しているサルブタモール塩基の溶液である。硫酸は、エッペンドルフピペット９を用いて添加されても良い。
【００９３】
［ＲＰＢ（回転式の充填床反応器）による合成を用いた製造方法］
図６によれば、ＲＰＢ１００は、動かない骨組み（ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｓｈｅｌｌ）１２の内部に取り付けられ１分間に数百〜千回転数の速度で回転する、ひとまとまりの回転装置１０を備えている。液体は液体注入口１４から回転装置１０のアイスペース（ｅｙｅ  ｓｐａｃｅ）に導入され、組み込まれた液体分配器１６を通して回転装置１０の刃（ｅｄｇｅ）の内側に噴霧される。基板（ｂｅｄ）における液体は、遠心力下で刃の内側から刃の外側まで半径方向に流れ、最終的に液体排出口１８を介してＲＰＢから離れて収集される。気体は、気体注入口２０を通して導入され、回転装置１０のパッキング２２における液体と反対方向に中心に向かって流れ、最終的に気体排出口２４から流れ出る。シャフト２６は、図示しないモーターから回転エネルギーを与えるために回転装置１０に連結している。充填剤２８は基板から液体が漏れることを防ぐために備えられている。ウォータージャケット３２を用いて反応炉１００を冷却する、または、加熱するために水注入口３０を通して水が必要に応じて注入される。また、水は、水排出口３４を通してジャケット３２から排出される。
【００９４】
ＲＰＢの基本原理は、遠心力の作用を介する高重力環境を作製することであり、これにより、質量移動およびマイクロ混合が増強される。パッキングを通過する液体は、ＲＰＢにおける高重力環境下においてマイクロ小滴状、ナノ小滴状、糸状、または、薄いフィルム状に広がるか、あるいは、分裂する。なお、ＲＰＢにおける高重力環境下は、地球の重力加速度よりも数百〜数千倍大きいものであっても良い。それ故、気体と液体との間または液体とＲＰＢにおける液体との間の質量移動の速度は、従来の充填床反応器よりも１〜３倍速く、必要とされる反応時間が劇的に短縮される。
【００９５】
［ＲＰＢの操作の態様］
手順１：全ての電源を入れる。
【００９６】
手順２：システム全体が汚れていないことを確認した後、１００ｍｌのサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液をＲＰＢに上端注入口を介して加える。その後、ゴム栓をきつく差し込む。必要に応じて、冷却／加熱システムの電源を入れる。
【００９７】
手順３：ＲＰＢを通してＲＰＢの後ろから排出されるものを再利用するために、蠕動ポンプに適合する再利用チューブを接続する。なお、本実施例に用いられているＲＰＢは、サルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液を供給するための注入口と、酸を注入するための注入ポートとを備えている。再利用チューブが連結される再利用ポートが存在し、ＲＰＢから排出されるものを再利用することができる。
【００９８】
手順４：蠕動ポンプを２０００ｍｌ／分の速度で作動させ、ＲＰＢを約３０００ｒｐｍの最大速度で作動させる。
【００９９】
手順５：ＲＰＢが設定された速度に達した後に、シリンジポンプまたはシリンジを用いてＲＰＢに硫酸を供給する。酸の容積は一般的に非常に小さいので、それは大抵すぐに、すなわち数秒間で添加される。
【０１００】
手順６：液体は、必要な時間の間反応炉を通して再利用される。反応時間が経過した後、ＲＰＢの電源を切り、そしてポンプの電源を切る。その後、懸濁液を適切な大きさの容器（例えば２５０ｍｌビーカー）に回収する。このことは、排出口チューブの連結を解除して、重力によってＲＰＢから懸濁液が流れ出ることによって達成される。
【０１０１】
［粒径の測定］
沈殿のすぐ後に得られた試料の容積中間粒径Ｄ（ｖ、０．５）および粒径分布を、キャリブレーションと３０分間の暖機運転とを行った２．４ｍｍの活性ビーム長を用いるレーザー回折（マルバーン  マスタシザー）によって測定した。また、以下の設定を行った：
設定範囲：３００ＲＦ（０．０５−９００μｍ）
試料ユニット：ＭＳ１７
計器ポート：２
分析モデル：多分散
データチャネル：低−０、高‐０
プレゼンテーション：３＿ＳＡＬＢ＿３（η硫酸サルブタモール＝１．５５３０、仮定屈折率（ｉｍａｇｉｎｅ  ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｉｎｄｅｘ）＝０．１０００、ηＩＰＡ＝１．３７８）。
【０１０２】
沈殿としての粒径を測定するために、小容量の試料分散ユニットを７０〜１００ｍｌのブランク溶液（イソプロピルアルコール（プロパン２オール）、ＩＰＡ）で満たし、試料分散ユニットの制御装置を２０００ｒｐｍで混合するように設定して、バックグラウンドを測定することによってキャリブレーションを初めに行った。その後、不明瞭（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）が約１０％〜３０％の間にあるときに、懸濁液を分散ユニットに導入した。これにより、乾燥粒子の粒径を測定することができた。粒径分布は、引用される大きさが５０％の完全容積分布である、容積（または質量）中間直径（ｖｏｌｕｍｅ  （ｏｒ  ｍａｓｓ）  ｍｅｄｉａｎ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（Ｄ（ｖ，０．５））を用いて表される。分布の幅または範囲は、式２を用いて計算される。式２において、Ｄ（ｖ、０．９）、およびＤ（ｖ、０．１）は、それぞれ９０％および１０％の累積容積（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ）における直径である。
【０１０３】
【数２】
2008533055.tif 000003
【０１０４】
［噴霧乾燥］
７ｍｍのノズルを備えるブチミニ噴霧乾燥器Ｂ−１９１を、懸濁液から粉末を回収する方法として選択した。掃除フィルターバッグが組み立てられており、空気除湿機（コンプエアー（ＣｏｍｐＡｉｒ）  ＳＡＭ３５）のスイッチが入っていることを確認した後、注入口の温度を１５０℃に前もって調節するために初めに加熱し、噴霧器を８００Ｌ／時に設定し、少なくとも３０分間吸引を行った。硫酸サルブタモール懸濁液を、５ｍｌ／分で作動している蠕動ポンプを用いてチュービングを介して、噴霧乾燥器の噴霧器のノズルに供給した。その後、懸濁液を霧状にし、ＩＰＡを蒸発させて乾燥した硫酸サルブタモール粒子を分離した。さらに、これらの粒子を、少量高効率のサイクロンおよび収集管（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｖｅｓｓｅｌ）に真空ポンプを用いて収集した。噴霧乾燥機のノズルを、常に確認し、乾燥粉末による閉塞を防ぐために蒸留水を用いて掃除した。粉末を使用するまでシリカゲルが敷かれている乾燥器に保管し、保管している間に、粒子が凝集することおよび湿気の吸着を避けた。
【０１０５】
［走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）］
製造された粒子の形態を調べるために走査電子顕微鏡が用いられ、マルバーンの信頼性を確認する手段として物質の大きさを確かめた。試料を銅板に搭載し、分析する前にプラチナでコートした。
【０１０６】
［分散実験］
インビトロにおける粒径を測定することにより、空気力学的な粒径分布の簡単な評価を行うことができる。この処理には、異なるＤａの粉末の分離と収集とを通して粒径分布の細分化を提供するための多段形液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）（図７）のようなカスケードまたはインパクター装置が利用される。
【０１０７】
ＭＳＬＩは、あるＤａの粉末を収集するために６０ｍｌ／分でキャリブレーションされた５つの段階を備えている。あるＤａはカットオフＤａとして知られ、
段階１では、１３．０μｍ
段階２では、６．８μｍ
段階３では、３．１μｍ
段階４では、１．７μｍ
である。
【０１０８】
段階が高いほど、大きいＤａが収集される。異なる流速（Ｑ２）における各段階のキャリブレーションされたＤａ（Ｄ１）を転換するために、式３を用いて新しいカットオフ空気力学的直径Ｄ２を見つけた。
【０１０９】
【数３】
2008533055.tif 000004
【０１１０】
６０〜１００Ｌ／分の流速において、５μｍよりも小さいＤａを有する粒子は、口腔咽頭の沈着および式３からＭＳＬＩのフィルターをしのぐと期待される。ＭＳＬＩの結果から、ＦＰＦ（微細粒子画分）が計算され、２つの異なる形式で表される。
【０１１１】
【数４】
2008533055.tif 000005
【０１１２】
【数５】
2008533055.tif 000006
【０１１３】
ＦＰＦ総量値は、理論的に患者に吸引される粉末の総量に関して肺の沈着に最適な大きさである粉末量を表す。この値は、分散せずにカプセルおよび装置に残っている粉末が考慮されている。この値は、インビボの状況を最も実践的に予測する材料を表しており、それ故、２つの中でより引用される結果である。それにもかかわらず、ＦＰＦ放出が、エアロゾル供給のもう１つの記述子として計算されている。また、ＦＰＦ放出では、分散せずに残っている粉末は考慮されていない。
【０１１４】
回収率は、カプセルに搭載された質量と比較して説明される粉末の質量を表す各分散について計算される（式６）。
【０１１５】
【数６】
2008533055.tif 000007
【０１１６】
＜分散の態様＞
分散実験を行うために用いられる装置は、前述したＭＳＬＩである。硫酸サルブタモールに関する操作の通常の態様を以下に記載する。
【０１１７】
手順１：秤を用いて１０．００±０．５０ｍｇの硫酸サルブタモール粉末で満たされたカプセル（植物性カプセル）を精確に秤量した。
【０１１８】
手順２：５０００μｌのエッペンドルフピペットを用いて、既知の容積（２０ｍｌ）の純水を各４つの段階に加えた。ＭＳＬＩを振盪し各段階の底面、特に焼結ガラスはめ込み板（ｓｉｎｔｅｒｅｄ  ｇｌａｓｓ  ｉｍｐａｃｔｉｏｎ  ｐｌａｔｅ）を完全に濡らした。
【０１１９】
手順３：Ａ／Ｅ型のガラスろ紙（７６ｍｍ）を１枚、段階５に配置した。
【０１２０】
手順４：ＭＳＬＩに、吸入流れを生成するオリオン乾燥ポンプおよび、空気が流れる時間を制御するＨ３ＣＲ−Ａ８タイマーを取り付けた。
【０１２１】
手順５：気流パターンをオシロスコープを用いて確認し、オシロスコープのパターンにおいて、インピンガーを通して閉塞されて制限された流量（ｂｌｏｃｋａｇｅ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇ  ｆｌｏｗ）を意味する、上向きのスパイクがないことを確かめた。
【０１２２】
手順６：気流速度を、空のカプセルおよびろ紙が内部に備えられたＭＳＬＩを含む吸入器を通して流量計を用いて６０Ｌ／分に調節した。
【０１２３】
手順７：硫酸サルブタモールで満たされたカプセルの装填と分散とを、４秒間ごと行った。
【０１２４】
手順８：分散後、４つの段階を綿密に回転させて（ｓｗｉｒｌｅｄ）、詰め込まれた粉末を底面、上面、および側壁から溶解した。
【０１２５】
手順９：通路、アダプターを備える装置、およびカプセルを２０ｍｌの純水を用いて個々に洗浄した。
【０１２６】
手順１０：ろ紙を２０ｍｌの純水を用いて洗浄し、洗浄水を遠心機に設置して、２０分間１３．４×１０００ｒｐｍにて回転する。その後、上清を収集した。
【０１２７】
手順１１：全ての洗浄物を標識されたガラス瓶に別々に収集し、収集された濃度を過剰評価してしまう蒸発効果を最小にするために素早くＵＶによって分析した。
【０１２８】
＜紫外および可視吸収スペクトロフォトメーター（ＵＶ）＞
既知の濃度を有する水性の硫酸サルブタモール標準を調製し、各標準の２７６ｎｍにおける吸収を純水を用いてバックグラウンドとして測定した。硫酸サルブタモール水溶液の標準のキャリブレーション曲線（図８）は、吸光度と濃度とのデータに基づいて作製された。
【０１２９】
［結果および考察］
反応方法における要因のどれが生成物の粒径に影響するのかを調査するために、いくつかの反応条件を変化させた。５つの要因を調査した。すなわち、（１）頭上式攪拌機の攪拌速度、（２）反応温度、（３）反応時間、（４）サルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液の濃度、（５）硫酸濃度である。
【０１３０】
＜反応時間の効果＞
表１のように、本実験では、反応時間を変化させて、サルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液の濃度、硫酸濃度、頭上式攪拌機の攪拌速度を一定に維持した。
【０１３１】
【表１】
2008533055.tif 000008
【０１３２】
図９に示すように、反応時間、特に短い反応時間は、Ｄ（ｖ、０．５）において著しい効果を有している。容積中間粒子径は、初めの３０秒の間に約３０μｍから８μｍに素早く減少している。その後、容積中間粒子径は、約５μｍまで徐々に減少している。これにより、長時間の反応は微細粒子に有利に働くと考えられる。時間を確保するために、その後の実験では２分を用いた。
【０１３３】
＜硫酸濃度およびサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液の濃度の効果＞
硫酸濃度およびサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液の濃度は、実験結果に影響を与えると考えられた。以下の実験では、硫酸濃度を０．５ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌに変化させて、１０ｍｇ／ｍｌおよび１５ｍｇ／ｍｌのサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液と別々に反応させた。反応時間を２分に一定に維持し、反応温度を２０℃にして、攪拌速度を５０００ｒｐｍに設定した（表２）。
【０１３４】
【表２】
2008533055.tif 000009
【０１３５】
硫酸濃度およびサルブタモール塩基の濃度の両方がより高い方が、微細粒子を製造するためには好ましいと考えられる（図１０）。本発明者らは、このことをより高い濃度のために、反応システムにより高い過飽和が引き起こされたためであると考えている。より高濃度の酸は腐食性質を有することおよび装置に対して当然の効果が及ぼされることを考えると、２ｍｏｌ／Ｌが反応に対する適切な濃度であると考えられる。さらに、サルブタモール／ＩＰＡ溶液の濃度が増加したとき、硫酸サルブタモール懸濁液の流動性は低下する。このことは、乾燥粉末を単離するための噴霧乾燥という次の工程にとって不利な効果を与える。したがって、１０ｍｇ／ｍｌのサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液が、１５ｍｇ／ｍｌのサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液よりも良いと考えられる。
【０１３６】
＜反応温度の効果＞
表３に示された一定の反応条件を用いて、反応温度だけを５℃から３５℃まで変化させた。
【０１３７】
【表３】
2008533055.tif 000010
【０１３８】
図１１は、Ｄ（ｖ、０．５）における反応温度の影響を説明している。硫酸サルブタモールのＤ（ｖ、０．５）は、温度が室温（約２０℃）よりも高くなると急激に増加するが、温度が低温から室温まで増加するときには微かに増加する。この説明として、ＩＰＡに溶解している硫酸サルブタモールの溶解度が高温よりも低温の方がより低いということが考えられる。それ故、低温において溶液の過飽和度がすぐに高くなると考えられる。これは、微細粒子の製造に必要とされる主要な要因の１つである。粒径は２０℃の反応温度よりも５℃の反応温度の方が幾分か小さいが、反応温度を低くするという不便さは、得られる微かな利益を上回る。このため、反応を室温で頻繁に行った。
【０１３９】
＜攪拌速度の効果＞
攪拌速度の効果を調べるために、表４に示されるようにその他の４つのパラメーターを一定に維持して、攪拌速度のみがパラメーターを変化された。
【０１４０】
【表４】
2008533055.tif 000011
【０１４１】
容積中間粒径（Ｄ（ｖ、０．５））は、頭上式攪拌機の攪拌速度が増加するにつれて減少した。このことは、攪拌速度を速めることによって、粒子の核形成および結晶化を制御するためのより良好なマイクロ混合（ｍｉｃｒｏ−ｍｉｘｉｎｇ、すなわち分子レベルでの混合）が引き起こされたためであると考えられる。このため、機械が実施することができる最大速度を微細粒子を得るために選択した。
【０１４２】
＜超音波処理の効果＞
顕微鏡用試料を作製する反応を行った後、小標本が硫酸サルブタモール懸濁液から回収されたとき、分離した粒子よりも凝集した粒子の方が多く観察された（図１３）。
【０１４３】
それ故、マルバーンによって測定される容積中間粒子径は、個々の粒子の容積中間粒子径というよりも凝集体の容積中間粒子径であると考えられた。このことを調べるために、粒径を測定する前に、試料を超音波浴に置いて超音波処理を３０分間行った。硫酸サルブタモールの粒径が温度の影響を受けることを避けるために、超音波処理の間、氷を浴槽に加えて浴槽の水温を制御した。結果を図１４および図１５に示す。超音波処理後、各試料のＤ（ｖ、０．５）は減少しており、超音波処理後の値は顕微鏡下で測定した単一粒径とより一致している。このように、超音波処理によって個々の粒子の大部分を凝集体から分離させられると考えられる。したがって、凝集体が存在し、乾燥手法（噴霧乾燥）ではこの凝集体を完全に粉砕することはできないことが明らかである。これによれば、本発明の製造方法において凝集体を粉砕することができる新しい手法が適用されるまで、凝集体の大きさの方が、凝集体を構成する個々の粒子の大きさよりもより該当するといえる。
【０１４４】
＜要因配置実験＞
濃度、温度などの最適反応条件を前記実験から選択した。部分的な３４の要因配置実験を行って、どの要因が、粒径に最も影響を与える反応過程に関係しているかを調べた。調べられた４つの要因は、（Ａ）サルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液の濃度、（Ｂ）硫酸濃度、（Ｃ）攪拌速度、（Ｄ）反応時間である。各要因に関する調査されたレベルを表５に示す。反応温度は、室温で一定に維持した。
【０１４５】
【表５】
2008533055.tif 000012
【０１４６】
【表６】
2008533055.tif 000013
【０１４７】
Ｒｊは、どの要因が結果に最も影響を与えるのかを示す値である。値がより大きければ、より感度がよく、その要因への感度がより大きい。表６において計算されているように、Ｒｊの値はＤ＞Ａ＞Ｃ＞Ｂの順番になっており、４つの要因の中で反応時間が最も重要であることを強調している。硫酸濃度が１ｍｏｌ／Ｌから３ｍｏｌ／Ｌまでであれば、Ｄ（ｖ、０．５）に対する効果を最小にすることができる。
【０１４８】
【数７】
2008533055.tif 000014
の最小値は、各要因のどのレベルが最適であるかを示す値である。表６では、Ａ２、Ｂ２、Ｃ３およびＤ３が最良の条件であることが示されている。表５によれば、これらは、Ｃサルブタモール１５ｍｇ／ｍｌ、ＣＨ２ＳＯ４２ｍｏｌ／Ｌ、攪拌速度８０００ｒｐｍ、および反応時間２分である。これらの条件は、上述した実験と一致する。
【０１４９】
＜合成のスケールアップ＞
さらなる実験のために噴霧乾燥を通して十分な粉末を得るために硫酸サルブタモールのビーカーを用いた合成をスケールアップした。
【０１５０】
１）前述の５０ｍｌのビーカーに２０ｍｌのサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液を加える代わりに、２５０ｍｌのビーカーに１００ｍｌのサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液を加えた。
【０１５１】
２）より大型の頭上式攪拌機を用いた。２つの攪拌ヘッドを比較すると、大きさだけでなく種類も異なっている（図１６、１７）。より大型のヘッドを用いることにより、微細粒子を得るためのより良好な効果が得られる。
【０１５２】
３）要因配置実験から、反応時間が粒径を決定するための最も重要な要因であると判明した。そのため、反応時間を２分から２０分まで延ばして、５分毎に粒径を測定した（図１８、１９）。反応が進行すれば、粒径分布曲線は複峰性になった。すなわち、約５分後に小さいピークが現れ、この小さいピークは徐々に大きくなった。したがって、２０分の反応の後、Ｄ（ｖ、０．５）は３．５０μｍから１．９７μｍまで減少した。これによって、反応時間を長くすることによってより粒径が小さくなることが確かめられた。
【０１５３】
結論として、スケールアップ後の反応条件を表７に示した。
【０１５４】
【表７】
2008533055.tif 000015
【０１５５】
＜噴霧乾燥の条件＞
マルバーンによって測定される容積中間粒径および分散実験のＦＰＦ（微細粒子画分）の値という２つの値を用いて、噴霧乾燥後の乾燥粉末の品質を示した。
【０１５６】
噴霧乾燥の原理は、温風と合わせてノズルを通して懸濁液を霧状にすることによって、高温のために溶媒（本実施例ではＩＰＡ）を蒸発させるというものである。これにより、懸濁システムに懸濁している固体を、収集されてもよい乾燥粉末にしておくことができる。それ故、注入口および排出口の温度を、溶媒が完全に蒸発するほど高くするべきである。噴霧乾燥の排出口温度は、注入口温度と関連しており、前もって調整することや制御することを独立に行うことはできない。ＩＰＡの沸点は７３℃であるので、注入口および排出口の温度をこの値よりも高くするべきである。図２０は、排出口温度とＦＰＦ（総量）およびＦＰＦ（放出）との間の関係を示している。
【０１５７】
図２０に示すように、排出口温度が６０℃よりも低くなると粉末は完全に乾燥しないと考えられ、このため両方のＦＰＦ値は低くなる。注入口温度が１５０℃である場合、対応する排出口温度が約１００℃に達しても良いこと、および、これは高品質の乾燥粉末を得るために用いられるべき最大値であることを示す実験を行った。
【０１５８】
＜分散実験＞
〈市販品〉
市販品の硫酸サルブタモールを、ナノマテリアルズ  テクノロジー  Ｐｔｅ．Ｌｔｄ．（ＮａｎｏＭａｔｅｒｉａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐｔｅ．Ｌｔｄ．）（シンガポール）から入手した。分散実験を上述したように２回行った。これらの実験結果を図２１および図２２に示す。マルバーン  マスタシザーによって測定されたＤ（ｖ、０．５）は１５．１２μｍであり、この値はＭＳＬＩの段階１のカットオフよりも大きい値である。ＦＰＦ値のどちらも２０％を超えておらず、このことは現状の硫酸サルブタモールの市販品の２０％未満が、肺の深い領域に沈着することができることを意味している。この結果はまったく満足できないものである。
【０１５９】
〈同一の反応条件および噴霧乾燥条件下においてビーカーで合成される、異なる硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末の比較〉
【０１６０】
【表８】
2008533055.tif 000016
【０１６１】
図２２は、硫酸サルブタモール乾燥粉末を生成するために用いられる方法が、分散結果に関して非常に良好な再現性を有していることを示している。市販品と比較して、噴霧乾燥によって得られる粉末の両方のＦＰＦ値が著しく改善されており、今まではめったに得られない値になっている。この結果の主な原因は、噴霧乾燥された粉末のＤ（ｖ、０．５）が、２μｍよりも小さくなっているということであり、この値は、段階３のカットオフ（３．１μｍ）よりも小さい値である。それ故、粉末の大部分は段階３および段階４を通過することができ、段階５におけるろ紙に収集されることができる。粉末の回収率は９０％よりも大きかった。Ｄ（ｖ、０．５）が懸濁液における物理的な粒径である間、空気力学的に粒子はより小さい粒子のように振舞うことに注意するべきである。
【０１６２】
＜保管の効果＞
噴霧乾燥後の粉末は、ガラス瓶に収集され、乾燥粉末に対する湿気の影響を最小にするために乾燥器に保管された。すぐに測定された分散結果と、４ヵ月後の同じ試料を測定した分散結果とを比較することにより、４ヵ月の保管後では、保管前の測定結果と比較して粉末の沈着分布が幾分か変化していることが示される（図２３）。４ヵ月後では、段階３に沈着する粉末がより多く、一方段階５のろ紙に沈着する粉末はより少なかった。このように、１．７μｍよりも小さい粒子の割合は減少しているが、一方３．１μｍよりも大きい粒子の割合は増加していた。粒子は４ヶ月の保管間に少し大きくなっていた。ＦＰＦ（総量）およびＦＰＦ（放出）はそれぞれ、約１１％および６％までに減少していたが、それらの値は市販品の値と比較してもいまだに大きく、粉末は吸入法に対して高い性能をいまだに有していると考えられる。
【０１６３】
＜異なる吸入装置の効果＞
ロータハラー（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標））は、効率性の低い吸入装置である。前で実証したように、粉末の性能は優れているので、粉末は前の実験に用いられる効率の高いエアロライザー（Ａｅｒｏｌｉｓｅｒ（登録商標））と比較して効率の低いロータハラー（登録商標）のような吸入装置においてさえも、合理的に機能するような十分な品質を有していると考えられた。２つの異なる吸入装置を用いること以外は、同一の条件（６０Ｌ／分の流速、４秒の各時間、同じ量の硫酸サルブタモール）で粉末を分散させた（図２４）。期待されたように、ロータハラー（登録商標）の性能は、エアロライザー（登録商標）ほど良くはなかった。ＦＰＦにおいて約２０％および３０％の減少が、それぞれＦＰＦ（総量）およびＦＰＦ（放出）に関して観測された。しかしながら、これらの値はエアロライザー（登録商標）を用いる市販品の値よりも約２〜３倍大きくなっている。このため、効率の低い吸入装置を用いても微細粒子の性能は高いということが考えられる。
【０１６４】
＜ラクトースを混合することの効果＞
ラクトースは乾燥粉末の吸入における担体として一般的に用いられる。硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末にラクトース（市販品）を１０：９０の割合で混合した。実験の詳細を以下に示す。
【０１６５】
手順１：１００ｍｇのラクトースを小型のガラス瓶に加える。そして、１００ｍｇの硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末を加える。混合機を用いてそれらを１分間混合する。
【０１６６】
手順２：２００ｍｇのラクトースを混合粉末に加え、さらに１分間一緒に混合する。
【０１６７】
手順３：４００ｍｇのラクトースを加え、上述のように混合する。
【０１６８】
手順４：２００ｍｇのラクトースを加え、上述のように混合する。
【０１６９】
１００ｍｇの硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末と９００ｍｇのラクトースとを含む１０００ｍｇの混合粉末が得られる。
【０１７０】
図２５に示される結果によれば、ラクトースが混合された場合の混合物の性能は純粋な粉末の性能ほど良くないことが示されている。担体としてのラクトースの機能により吸入性能が改善されることが知られている。しかしながら、本実験において両方のＦＰＦ値は減少した。微細な硫酸サルブタモールは、大きいラクトース粒子の表面に吸着して捕捉されると考えられ、ラクトースの粒径のために微細な硫酸サルブタモールはラクトースと一緒に主に通路および段階１に送達されることになる。
【０１７１】
＜ＲＰＢを用いた合成の反応条件＞
ビーカーを用いた合成とＲＰＢを用いた合成との間の違いを説明するために、５つの反応パラメーターの内の２つ（サルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液の濃度および硫酸濃度）を変化させずに用いた。上述したように攪拌速度をＲＰＢが実施できる最大速度に設定した。反応温度および反応時間を別々に調べた。
【０１７２】
＜反応温度の効果＞
冷水を用いてシステムを冷やし、熱湯を用いてシステムを温めた（表９）。
【０１７３】
【表９】
2008533055.tif 000017
【０１７４】
図２６および表９は、ビーカーを用いた合成に関して、微細粒子が低温度において得られることを示している。
【０１７５】
＜反応時間の効果＞
【０１７６】
【表１０】
2008533055.tif 000018
【０１７７】
表１０から、反応時間が増加するに連れて、粒径が減少しＦＰＦが増加することがわかる。しかしながら、２０分と３０分との間では大きな違いはなかった。
【０１７８】
反応時間が異なれば、試料の粒径分布が異なることが示された。曲線の主要ピークは、領域内において移動し減少していた。そして、次第に増加する小さいピークが約５分から現れた。Ｄ（ｖ、０．５）は時間とともに減少した。結論として、より長い反応時間を用いることによって微細粒子が得られた。
【０１７９】
＜異なる吸入装置の効果＞
ＲＰＢを用いて合成された硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末の性能を調べるために、ロータハラー（登録商標）を用いて前述のようにエアロライザー（登録商標）と比較した。前において観察されるように、ロータハラー（登録商標）の性能は、エアロライザー（登録商標）の性能よりも劣っていた。ＦＰＦ（総量）およびＦＰＦ（放出）の両方において約３０％の減少が観測された。しかしながら、それでもこれらの値は、中程度の性能を有すると見なされている５０％を超えている。このように、ＲＰＢを用いて合成された硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末の性能は、ビーカーにおいて合成された硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末とほとんど同程度であることが示された。
【０１８０】
＜走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真＞
【０１８１】
【表１１】
2008533055.tif 000019
【０１８２】
９月８日、１３日、および、３０日から得られた試料の形態は、走査電子顕微鏡下では、全て同様であるように考えられ、個々の棒状の粒子が球状の凝集体を形成している。個々の粒子の長さは２μｍよりも短く、幅および厚みは約１００ｎｍ〜２００ｎｍであった。９月７日の試料における凝集体は、その他の試料の凝集体よりも大きい。この試料の個々の粒子は、長さが約１０μｍでありその他の２つの寸法が１μｍであるという針状のような形状になっている。このことは、より小さい粒径がより大きいＦＰＦと関連があるので、９月７日の試料におけるＦＰＦが４つの試料の内で最も小さいという事実と一致する。
【０１８３】
＜非溶媒法＞
噴霧乾燥のパラメーターは、前で用いられているパラメーターと同じである。噴霧乾燥器の収集用ガラス瓶における乾燥粉末に関して、興味深い現象が観察された。粉末は２つの部分に分けられ、一つは球状でありもう一方はルーズであり、ガラス瓶の側壁に貼りついている。粉末のこれら２つの部分の質量および容積を測定することによって、球状粉末の密度が、ルーズ粉末の密度よりも２倍大きいことが分かった。粒径分布をマルバーン  マスタシザーを用いて測定した。
【０１８４】
乾燥粉末の形状が異なれば走査電子顕微鏡下の形状が異なると考えられる。前に議論したように、短い棒状の粒子の方が長い針状の粒子よりも性能が良い。それ故、これらの異なる形状の粉末部分の分散は異なる結果になり、ルーズ粉末の方が球状粉末よりも性能が良いことが仮定された。
【０１８５】
＜分散結果＞
噴霧乾燥器から得られた、貼りついたルーズ粉末および球状粉末を含む２つの別々のカプセルを分散実験のために調製した。結果を図３７に示す。
【０１８６】
これらの結果は、先に仮定した分散結果に合致していた。異なる粒径を有しているために、ＭＳＬＩにおける異なるＦＰＦ値および粉末分配が得られた。比較的大きい粒径のために、これらの２つの試料の両方は低いＦＰＦ値を示した。球状粉末の値は、市販の値と同じであった。
【０１８７】
２００４年１１月２３日に調製された（合成されて噴霧乾燥された）試料を用いて前記結果を確かめるために一組の実験を行った。ルーズ粉末、球状粉末、および破砕された球状粉末を含む３つの別々のカプセルが作製された。これらを個々に分散させた。その結果を図３８に示す。
【０１８８】
球状粉末に関する値は非常に低かったが、ルーズ粉末および破砕された球状粉末は同じ性能を示した。このことは、これら２つの粉末における凝集していない形状の間に大きな違いがないことを示唆している。球状粉末が段階１において多量に残った理由は、凝集体が非常に堅く速度６０Ｌ／分の空気では破砕されないからであり、エアロライザー（登録商標）吸入器によって作製されたカプセルにおける穴は、カプセルから脱出できるほど十分に凝集体を粉砕するが、カプセルはその他と同様の機能をするほど十分ではない。十分に破砕されていないままのそれらの凝集体は、それがルーズ粉末および破砕された球状粉末である場合より多く、カプセルの中に捕捉される。
【０１８９】
＜２つの方法によって生成した粉末の比較＞
＜パラメーター＞
表１１は、沈殿処理および噴霧乾燥処理に用いられたパラメーターを示している。
【０１９０】
【表１２】
2008533055.tif 000020
【０１９１】
＜分散結果＞
表１１に示すように、硫酸サルブタモールの乾燥粉末を生成するために２つの方法において用いられたパラメーターは、非常に良く似ている。非溶媒法を用いて作製された乾燥粉末の性能の方が、反応方法を用いて作製された乾燥粉末の性能よりも著しく劣っていることが示された。粉末（非溶媒法）の大部分は段階３および４ならびにろ紙の代わりに吸入器に沈着していた。１０月２９日の試料において１５μｍよりも大きい粒子がいくつか存在したと考えられる。ＦＰＦ（総量）と比較して、２つの試料のＦＰＦ（放出）の間には約６％だけの違いが存在する。このことは、ＭＳＬＩに放出された粉末の性能が良いこと、すなわち、乾燥粉末に微細粒子がまだ存在していること、および／または、気流が吸入器から放出される凝集体を粉砕して分散させるほど十分強いことを示している。
【０１９２】
＜粒径分配＞
前記結果によって示されているように、２つの試料の容積中間直径はほとんど同じであるが、それぞれの分配曲線はまったく異なる（図４１）。９月１３日の試料は２つのピークを示しており、それぞれのピーク幅は狭い。しかしながら、１０月２９日の試料は１つのピークを有する比較的幅の広い分配になっている。図が示すように、９月１３日の試料の粒子の全ては１０μｍよりも小さいが、１０月２９日の試料の最大粒径は約３０μｍであり、この値は９月１３日の試料における最大粒径よりも３倍大きい。このことにより、１０月２９日の試料は性能が低いという説明ができる。
【０１９３】
＜走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真＞
走査電子顕微鏡写真により分散結果をさらに説明した。先に議論したように、粒径および粒子形状がＦＰＦ値に影響を与えると期待される。１０月２９日の試料に関して、走査電子顕微鏡の試料を調製する前にルーズ粉末と球状粉末とを分離した。これにより、図４３の電子顕微鏡写真において２つの異なる形状および粒径が観察された。小さい粒子は反応試料によって調製された試料に類似しており、ＭＳＬＩにおける段階３および４ならびにろ紙に沈着した。大きい粒子は、表面積が大きいために吸入器の側面に貼りついた。
【図面の簡単な説明】
【０１９４】
【図１】実施例に記載されている実験のフローチャートを示す図である。
【図２】硫酸とサルブタモール塩基とを反応させて硫酸サルブタモールを製造するスキームである。
【図３】実施例において形成された原物の沈殿物の写真である。
【図４】２．５時間放置した後の図３の沈殿物の写真である。
【図５】実施例に記載されているビーカーを用いた合成方法を示す概略図である。
【図６】ＲＰＢ（回転式の充填床反応器）の概略図である。
【図７】ＭＳＬＩ（多段形液体インピンジャー：ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｇｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｉｍｐｉｎｇｅｒ）の概略図である。
【図８】濃度と２７６ｎｍにおける硫酸サルブタモール溶液の吸光度との関係を示すグラフである。
【図９】実施例の実験における反応時間と容積中間粒径（ｖｏｌｕｍｅ  ｍｅｄｉｕｍ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）との関係を示すグラフである。
【図１０】実施例の実験における異なる濃度のサルブタモールを用いたときの、硫酸濃度と容積中間粒径との関係を示すグラフである。
【図１１】実施例の実験における反応温度と容積中間粒径との関係を示すグラフである。
【図１２】実施例の実験における攪拌速度と容積中間粒径との関係を示すグラフである。
【図１３】硫酸サルブタモール懸濁液の試料を示す概略図である。
【図１４】実施例の実験における異なる攪拌速度での、容積中間粒径に対する超音波処理の効果を説明するグラフである。
【図１５】実施例の実験における異なる硫酸濃度を用いたときの、容積中間粒径に対する超音波処理の効果を説明するグラフである。
【図１６】実施例において用いられる小型の攪拌器のヘッドの写真である。
【図１７】実施例において用いられるより大型の攪拌器のヘッドの写真である。
【図１８】マルバーン粒径装置を用いて測定された、様々な反応時間において沈殿した硫酸サルブタモールの容積中間粒径分布を示すグラフである。
【図１９】マルバーン粒径装置を用いて測定された、硫酸サルブタモールの容積中間粒径と反応時間との関係を示すグラフである。
【図２０】実施例の実験における排出口温度とＦＰＦ（総計）およびＦＰＦ（放出）との関係を説明するグラフである（ＦＰＦは、微細粒子画分を意味する）。
【図２１】市販品の産硫酸サルブタモールの結果を説明する棒グラフである。
【図２２】異なる硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末を用いた分散の結果を説明する棒グラフである。
【図２３】保管時間に応じた分散結果を説明する棒グラフである。
【図２４】異なる吸入装置に応じた分散結果を説明する棒グラフである。
【図２５】分散結果に対するラクトース混合の効果を説明する棒グラフである。
【図２６】異なる反応温度から生じる粒径分布を説明するグラフである。
【図２７】異なる反応時間から生じる粒径分布を説明するグラフである。
【図２８】異なる吸入装置の分散結果に対する効果を説明する棒グラフである。
【図２９】実施例における９月７日の試料を２０．０ｋＶ、４，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３０】実施例における９月７日の試料を２０．０ｋＶ、１６，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３１】実施例における９月８日の試料を２０．０ｋＶ、４，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３２】実施例における９月８日の試料を２０．０ｋＶ、３２，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３３】実施例における９月１３日の試料を５ｋＶ、３０，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３４】実施例における９月１３日の試料を５ｋＶ、５０，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３５】実施例における９月３０日の試料を２０．０ｋＶ、４，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３６】実施例における９月３０日の試料を２０．０ｋＶ、１６，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３７】非溶媒法を用いて噴霧乾燥した後の硫酸サルブタモール乾燥粉末の異なる形状を示す電子顕微鏡写真である。（Ａ）はルーズ粉末を示し、（Ｂ）は球状粉末を示す。
【図３８】非溶媒法を用いて作製された硫酸サルブタモール（１１月２３日の試料）の分散結果を説明する棒グラフである。
【図３９】非溶媒法を用いて作製された硫酸サルブタモール（１２月１３日の試料）の分散結果を説明する棒グラフである。
【図４０】実施例に記載されている２つの硫酸サルブタモール乾燥粉末の分散結果を説明する棒グラフである。
【図４１】実施例に記載されている２種類の硫酸サルブタモール乾燥粉末の粒径分布を説明するグラフである。
【図４２】実施例に記載されている９月１３日の試料における電子顕微鏡写真である。
【図４３】図４３は、実施例に記載されている１０月２９日の試料における電子顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
2008533055.tif 000058
【図３９】
2008533055.tif 000059
【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
2008533055.tif 000062
【図４３】
2008533055.tif 000063
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月27日(2007.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入剤の粒子を調製するための製造方法であって、該製造方法は、第１液体と第２液体とが相互作用して薬物の粒子を形成させるために、高せん断領域において前記第１液体と第２液体とを混合する混合工程を含み、
前記第１液体および第２液体の一方に前躯体が含まれている場合は、第１液体および第２液体のもう一方に高せん断条件下において前記前躯体と反応して前記薬物の粒子を形成する試薬が含まれている、製造方法。
【請求項２】
前記粒子が吸入による投与に適した大きさである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記粒子の直径が約１０μｍよりも小さい、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記粒子の直径が約０．５μｍ〜約１０μｍの間である、請求項１〜３の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記試薬は、酸‐塩基反応を通して前記前駆体と反応して前記薬物を形成することができる、請求項１〜４の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記前躯体の前記試薬に対する比がモルを基準に約３：１〜約１：３の間である、請求項１〜５の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
前記薬物が塩であり、前記前駆体が該薬物の遊離塩であり、前記試薬が酸である、請求項１〜６の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
前記薬物が硫酸サルブタモールであり、前記前躯体がサルブタモールであり、前記試薬が硫酸である、請求項１〜７の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記高せん断が、混合区域において回転するせん断装置によって提供される、請求項１〜８の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記せん断装置が、前記混合区域において約１０００ｒｐｍ〜約１００００ｒｐｍの間で回転する、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の製造方法によって作製される吸入剤。
【請求項１２】
狭い粒径分布を有する請求項１１に記載の吸入剤。
【請求項１３】
前記薬物が吸入可能なステロイド、吸入可能なシクロスポリン、吸入可能な抗喘息剤、吸入可能な気管支拡張薬、吸入可能な抗生物質、および、吸入可能なβ‐アゴニストからなる群より選ばれる請求項１１または１２に記載の吸入剤。
【請求項１４】
患者に粒子状の吸入剤を提供する工程を含み、該吸入剤は請求項１１〜１３の何れか１項に記載の吸入剤である、患者の病気を治療する方法。
【請求項１５】
前記吸入剤が液体の担体を含んでいない、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記病気が、喘息、癌および感染症からなる群より選ばれる、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１１〜１３に記載の吸入剤の粒子を備える、患者の病気を治療するための吸入器であって、前記吸入剤は前記病気に対して適したものであるかまたは必要なものであり、前記粒子の粒径は約０．５μｍ〜約１０μｍである、吸入器。
【請求項１８】
喘息、癌および感染症からなる群より選ばれる病気を治療するために用いられる請求項１７に記載の吸入器。
【請求項１９】
喘息、癌および感染症からなる群より選ばれる病気を治療するための、請求項１に記載の製造方法によって作製された吸入剤の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、吸入可能な形態の薬物、および、吸入可能な形態の薬物の製造方法に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
粒径を制御することは薬物の製造において重要な検討事項である。このことは、薬物が吸入によって送達されることを意図されているときに特に重要である。その理由は、粒径が、薬物の粒子を肺に送達すること、および、薬物の吸入によって引き起こされる気道の炎症の程度について重要な効果を持っているからである。
【０００３】
吸入型の薬物療法では薬物と一緒に適切な担体が一般的に用いられている。これらの担体は、ＨＦＣ（ヒドロフルオロカーボン）およびＨＦＡ（ヒドロフルオロアルカン）などのフッ素化材料であり、該フッ素化材料は低毒性、不活性、安定性、および、適切な物理特性に優れている。しかしながら、これらの担体は環境にとって有害であることが良く知られている。実際のところ、環境への配慮から過去にそのような用途に用いられているＣＦＣ（クロロフルオロカーボン）を廃止しなければならなかった。担体を用いる吸入療法の代わりの方法として、担体を必要とせずに微細粒子状の薬物を送達する吸入器を使用する方法が用いられている。
【０００４】
したがって、適切な微細粒子状の薬物を製造する方法、および、そのよう薬物を疾患の治療に用いるための適切な方法が必要とされている。
【０００５】
〔本発明の目的〕
本発明の目的は、上述した不利の少なくとも１つを実質的に改善する、または、克服することである。本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの上述した必要性を少なくとも部分的に満足させることを目的としている。
【０００６】
〔発明の要旨〕
本発明の第１の態様として、第１液体と第２液体とが相互作用して薬物の粒子を形成させるために高せん断領域において第１液体と第２液体とを混合する混合工程を含み、
前記第１液体および第２液体の一方に前躯体が含まれている場合は、第１液体および第２液体のもう一方に高せん断条件下において前記前躯体と反応して前記薬物の粒子を形成する試薬が含まれている、吸入剤の粒子を調製するための製造方法が提供される。
【０００７】
１つの実施の形態において、第１液体と第２液体とを薬物の粒子を形成するために相互作用されても良い、高せん断領域において第１液体と第２液体とを混合する混合工程を含む吸入剤の粒子を調製するための製造方法が提供される。第１液体および第２液体の内の一方に、薬物またはその前駆体が含まれていても良く、前記第１液体および第２液体の一方に前躯体が含まれている場合は、第１液体および第２液体のもう一方に、高せん断条件下において前躯体と反応して薬物の粒子を形成する試薬が含まれていても良い。また、前記第１液体および第２液体の一方に薬物が含まれている場合には、第１液体および第２液体のもう一方に、高せん断条件下において薬物を含む液体を混合したときに、薬物の粒子を形成する（すなわち、薬物の粒子の形成を引き起こす）液体が含まれていても良い。前記製造方法は、薬物の粒子を単離する単離工程を含んでいても良い。また、前記混合工程は、第１液体および第２液体を混合区域に注入する手順を含んでいても良い。なお、前記混合区域は、第１液体および第２液体を高せん断するせん断装置を備えている。第１液体および第２液体は、該せん断装置上の混合区域に直接注入されても良い。せん断装置は、第１液体および第２液体に高せん断を与えるために混合区域において、約１００ｒｐｍ〜１５０００ｒｐｍの間、約１０００ｒｐｍ以下と約１００００以上との間、または約１５０００ｒｐｍ以上で回転しても良い。第１液体は第２液体と混和しうるものであっても良い。第１液体の第２液体に対する比は、ｗ／ｗまたはｖ／ｖを基準に約１：２００と２００：１との間であっても良い。せん断装置は、実質的に円筒形であっても良い。さらにせん断装置は、少なくとも１つのメッシュ層を備えていても良く、また、複数の重複するメッシュ層を備えていても良い。メッシュの網目の大きさは、約０．０５ｍｍ〜約３ｍｍ、約０．１ｍｍ〜０．５ｍｍ、約０．５ｍｍ以下３．０ｍｍ以上であっても良い。また、メッシュの間隙率は、約７５％よりも大きくても良いし、あるいは、９０％よりも大きくても良い。せん断装置は回転式の充填床反応器（ＲＰＢ）であっても良い。
【０００８】
第１液体および第２液体は、複数の注入口を通して混合区域に注入されても良い。第１液体のための各注入口は、第２液体の注入口から１５弧度以下の混合領域内に位置していても良い。第１液体および第２液体の注入速度は、約１ｍ／ｓよりも速くてもよく、または、約１ｍ／ｓ〜約１２０ｍ／ｓの間であっても良い。
【０００９】
薬物の粒子の大きさおよび／または形状は、吸入投与にとって適切なものであっても良い。粒子の大きさおよび／または形状は、患者の病気の治療にために吸入によって投与されるときに、粒子が患者によって前記病気の治療に対して適切な速度で吸収されるものであっても良い。粒子の直径は、約１０μｍよりも小さくても良く、約０．５μｍ〜約１０μｍの間であっても良い。直径が約１０μｍよりも小さいか、または、直径が０．５μｍ〜約１０μｍの間の粒子の割合は、重量または数を基準にして５０％よりも多くても良い。本明細書において規定された粒径は、平均粒径であると考えられても良い。薬物は吸入型の薬物であっても良く、抗生物質、β‐アンタゴニスト、気管支拡張薬、ステロイド、シクロスポリン、またはその他の種類の薬物であっても良い。薬物として、例えば、トブラマイシン、サルメトロール（プロピオン酸フルチカゾン）、ホルモトロール（ｆｏｒｍｏｔｒｏｌ）、ベクロメタゾン、ブタザミド（ｂｕｔａｚａｍｉｄｅ）もしくは硫酸サルブタモール、またはその他の薬物が挙げられる。
【００１０】
１つの実施の形態として、第１液体は溶媒に溶解した薬物の溶液を含んでおり、第２液体は薬物のための非溶媒を含んでいる。非溶媒は溶媒と混和しても良く、溶液と混合したときに、薬物を沈殿させることができでも良いし、または、薬物の粒子を形成することができても良い。
【００１１】
もう１つ別の実施の形態として、第１液体は必要に応じて第１溶媒に溶解した薬物の前駆体を含んでおり、第２液体は必要に応じて第２溶媒に溶解した試薬を含んでいる。それによって、試薬が前躯体と反応して薬物の粒子が形成される。試薬は前躯体と反応して薬物の粒子を形成することができるものであっても良い。また、試薬は酸‐塩基反応を通して前駆体と反応して薬物の粒子を形成することができるものであっても良い。前躯体の試薬に対する比は、モルを基準に約５：１以上〜約１：５以下の間であっても良く、モルを基準に約３：１〜約１：３の間であっても良い。第１液体は第２液体と混和するものであっても良い。第１溶媒と第２溶媒とが存在する場合には、第１溶媒は第２溶媒と同じ物であっても良いし、異なるものであっても良いし、さらに両者は混和性であっても良い。薬物は塩であっても良く、前躯体は薬物の遊離塩基であっても良く、試薬は酸であっても良い。例えば、薬物は硫酸サルブタモールであっても良く、前躯体はサルブタモールであっても良く、試薬は硫酸であっても良い。
【００１２】
さらなる実施の形態において、本発明の製造方法は、複数の重複するメッシュ層を備える高せん断装置を具備する混合区域を提供する工程、前記高せん断装置を約１００ｒｐｍ〜約１５０００ｒｐｍの間で回転させる工程、ｖ／ｖを基準に約１：２００〜約２００：１の間の比で第１液体と第２液体とを前記混合区域に提供する工程、および、薬物の粒子を単離する工程を含んでおり、前記各メッシュ層の網目の大きさは、約０．０５ｍｍ〜約３ｍｍの間であり、前記混合区域に提供する工程では、第１液体および第２液体の内の一方に薬物またはその前駆体が含まれており、（ｉ）前記第１液体および第２液体の一方に前躯体が含まれている場合には、前記第１液体および第２液体の内のもう一方に、高せん断条件下において該前駆体と反応して薬物の粒子を形成する試薬が含まれており、（ｉｉ）前記第１液体および第２液体の一方に薬物が含まれている場合は、前記第１液体および第２液体の内のもう一方に、高せん断条件下において薬物を含有する液体と混合したときに薬物の粒子を形成する液体が含まれており、これによって粒径が約０．５μｍ〜１０μｍの間の薬物の粒子を形成する、製造方法である。
【００１３】
本発明の第２の態様として、第１の態様の製造方法によって作製される吸入剤が提供される。
【００１４】
１つの実施の形態として、直径が約１０μｍよりも小さい粒子状の吸入剤が提供される。粒子の直径は約０．５μｍ〜１０μｍの間であっても良い。直径が約１０μｍよりも小さい、または、直径が約０．５μｍ〜約１０μｍの間の粒子状の吸入剤の割合は、重量を基準に約５０よりも大きくても良く、約８０％よりも大きくても良い。粒子状の吸入剤の粒径分布は狭くても良い。平均粒径が約１０％以内または約５０％である粒子状の吸入剤の割合は、数または重さを基準にして約２０％よりも大きくても良く、約５０％よりも大きくても良い。粒子の大きさおよび／または形状は、患者の病気の治療にために吸入によって投与されるときに、粒子が患者によって前記容器の治療に対して適切な速度で吸収されるものであっても良い。粒子は、球状、細長い形状、針状、不規則な形状、またはその他の形状であっても良い。また、粒子は凝集体であっても良い。粒子は、本発明の第１の態様の方法によって調製されても良い。
【００１５】
本発明の第３の態様として、粒子状の吸入剤を患者に提供する工程を含む、患者の病気を治療する方法であって、前記粒子は本発明の第１の態様によって調製される方法が提供される。また、本発明は粒子状の吸入剤を患者に提供する工程を含む患者の病気を治療する方法であって、前記吸入剤は本発明の第２の態様である方法を提供する。吸入剤は吸入器において提供されても良い。薬物を患者に提供する手順は、薬物の粒子を有する吸入器を患者に提供する工程を含んでいる。吸入剤は、病気の治療のために適したものまたは必要なものであっても良いし、そして、吸入による病気の治療のために適したものまたは必要なものであっても良い。病気としては、例えば、喘息、癌、肺感染症などの感染症、または、薬物の吸入によって治療可能なその他の病気であっても良い。
【００１６】
本発明によれば、喘息、癌、および、感染症からなる群より選ばれる病気の治療のための吸入剤が提供される。吸入剤は、上述したような粒子の形状であっても良い。
【００１７】
本発明の第４の態様として、第２の態様の粒子状の吸入剤を備える、患者の病気を治療するための吸入器であって、前記吸入剤は病気に対して適したものであるかまたは必要なものであり、前記粒径は１０μｍよりも小さいものである吸入器が提供される。粒子の直径は、約０．５μｍ〜１０μｍの間であっても良い。粒子は、本発明の第１の態様における製造方法によって調製されても良い。吸入剤は、本発明の第２の態様の吸入剤であっても良い。また、本発明は、患者の病気を治療するための第４の態様の吸入器の使用が提供される。その使用は、患者に吸入器を提供すること、および、患者に吸入器から吸入させることを含んでいる。なお、患者はヒトの患者であっても良い。
【００１８】
本発明の第５の態様として、喘息、癌および感染症からなる群より選ばれる病気を治療するための、第１の態様の製造方法によって作製された吸入剤の使用が提供される。
【００１９】
〔図面の簡単な説明〕
本発明の好ましい形態が、添付の図面を参照する実施例を用いて記載されている。
【００２０】
図１は、実施例に記載されている実験のフローチャートを示す図である。
【００２１】
図２は、硫酸とサルブタモール塩基とを反応させて硫酸サルブタモールを製造するスキームである。
【００２２】
図３は、実施例において形成された原物の沈殿物の写真である。
【００２３】
図４は、２．５時間放置した後の図３の沈殿物の写真である。
【００２４】
図５は、実施例に記載されているビーカーを用いた合成方法を示す概略図である。
【００２５】
図６は、ＲＰＢ（回転式の充填床反応器）の概略図である。
【００２６】
図７は、ＭＳＬＩ（多段形液体インピンジャー：ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｇｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｉｍｐｉｎｇｅｒ）の概略図である。
【００２７】
図８は、濃度と２７６ｎｍにおける硫酸サルブタモール溶液の吸光度との関係を示すグラフである。
【００２８】
図９は、実施例の実験における反応時間と容積中間粒径（ｖｏｌｕｍｅ  ｍｅｄｉｕｍ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）との関係を示すグラフである。
【００２９】
図１０は、実施例の実験における異なる濃度のサルブタモールを用いたときの、硫酸濃度と容積中間粒径との関係を示すグラフである。
【００３０】
図１１は、実施例の実験における反応温度と容積中間粒径との関係を示すグラフである。
【００３１】
図１２は、実施例の実験における攪拌速度と容積中間粒径との関係を示すグラフである。
【００３２】
図１３は、硫酸サルブタモール懸濁液の試料を示す概略図である。
【００３３】
図１４は、実施例の実験における異なる攪拌速度での、容積中間粒径に対する超音波処理の効果を説明するグラフである。
【００３４】
図１５は、実施例の実験における異なる硫酸濃度を用いたときの、容積中間粒径に対する超音波処理の効果を説明するグラフである。
【００３５】
図１６は、実施例において用いられる小型の攪拌器のヘッドの写真である。
【００３６】
図１７は、実施例において用いられるより大型の攪拌器のヘッドの写真である。
【００３７】
図１８は、マルバーン粒径装置を用いて測定された、様々な反応時間において沈殿した硫酸サルブタモールの容積中間粒径分布を示すグラフである。
【００３８】
図１９は、マルバーン粒径装置を用いて測定された、硫酸サルブタモールの容積中間粒径と反応時間との関係を示すグラフである。
【００３９】
図２０は、実施例の実験における排出口温度とＦＰＦ（総計）およびＦＰＦ（放出）との関係を説明するグラフである（ＦＰＦは、微細粒子画分を意味する）。
【００４０】
図２１は、市販品の産硫酸サルブタモールの結果を説明する棒グラフである。
【００４１】
図２２は、異なる硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末を用いた分散の結果を説明する棒グラフである。
【００４２】
図２３は、保管時間に応じた分散結果を説明する棒グラフである。
【００４３】
図２４は、異なる吸入装置に応じた分散結果を説明する棒グラフである。
【００４４】
図２５は、分散結果に対するラクトース混合の効果を説明する棒グラフである。
【００４５】
図２６は、異なる反応温度から生じる粒径分布を説明するグラフである。
【００４６】
図２７は、異なる反応時間から生じる粒径分布を説明するグラフである。
【００４７】
図２８は、異なる吸入装置の分散結果に対する効果を説明する棒グラフである。
【００４８】
図２９は、実施例における９月７日の試料を２０．０ｋＶ、４，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００４９】
図３０は、実施例における９月７日の試料を２０．０ｋＶ、１６，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００５０】
図３１は、実施例における９月８日の試料を２０．０ｋＶ、４，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００５１】
図３２は、実施例における９月８日の試料を２０．０ｋＶ、３２，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００５２】
図３３は、実施例における９月１３日の試料を５ｋＶ、３０，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００５３】
図３４は、実施例における９月１３日の試料を５ｋＶ、５０，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００５４】
図３５は、実施例における９月３０日の試料を２０．０ｋＶ、４，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００５５】
図３６は、実施例における９月３０日の試料を２０．０ｋＶ、１６，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【００５６】
図３７は、非溶媒法を用いて噴霧乾燥した後の硫酸サルブタモール乾燥粉末の異なる形状を示す電子顕微鏡写真である。（Ａ）はルーズ粉末を示し、（Ｂ）は球状粉末を示す。
【００５７】
図３８は、非溶媒法を用いて作製された硫酸サルブタモール（１１月２３日の試料）の分散結果を説明する棒グラフである。
【００５８】
図３９は、非溶媒法を用いて作製された硫酸サルブタモール（１２月１３日の試料）の分散結果を説明する棒グラフである。
【００５９】
図４０は、実施例に記載されている２つの硫酸サルブタモール乾燥粉末の分散結果を説明する棒グラフである。
【００６０】
図４１は、実施例に記載されている２種類の硫酸サルブタモール乾燥粉末の粒径分布を説明するグラフである。
【００６１】
図４２は、実施例に記載されている９月１３日の試料における電子顕微鏡写真である。
【００６２】
図４３は、実施例に記載されている１０月２９日の試料における電子顕微鏡写真である。
【００６３】
〔好ましい実施の形態の詳細な説明〕
粒径が適切に制御される粒子を製造するための便利な製造方法が、ＷＯ０２／０８９９７０に記載されており、その内容は相互参照することによって本明細書に組み込まれる。また、ＷＯ０２／０８９９７０には、本発明の製造方法を実施するための適切なせん断装置が記載されている。せん断装置は回転式の充填床反応器（ＲＰＢ）であっても良い。
【００６４】
粒子状の物質をその粒径を適切に制御して製造するための１つの製造方法は、溶媒に溶解した物質の溶液（第１液体）と該物質のための非溶媒（または貧溶媒）（第２液体）とを高せん断領域において混合する混合工程を含んでおり、これによって、物質の粒子状化が引き起こされる。
【００６５】
物質である粒子をその粒径を適切に制御して製造するための１つの製造方法は、粒子状の物質を形成するために、溶媒に物質が溶解した溶液（第１液体）と該物質のための非溶媒（または貧溶媒）（第２液体）とを高せん断領域において混合する工程を含んでいる。この一般的な製造方法は、本発明において粒子状の吸入剤を製造するために用いられても良い。もう１つの方法として、第１液体および第２液体の内の一方に薬物の前躯体が含まれていても良く、前記第１液体および第２液体のもう一方に高せん断条件下において前躯体と反応して薬物の粒子を形成する試薬が含まれていても良い。本発明において、溶媒は、水性であっても非水性であっても良く、水、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロパノールもしくはその他の溶媒またはいくつかの溶媒の混合物を含んでいても良い。非溶媒は溶媒と混和しうるものであっても良い。非溶媒は、高せん断条件下において第１液体と混合された場合に、粒子状の物質が形成される（すなわち、粒子が形成される）所望の非溶媒であり、溶媒および物質の性質に応じて、水、エタノール、アセトン、イソプロパノールもしくはその他の液体または液体の混合物を含んでいても良い。混合工程は、第１液体および第２液体を混合区域に注入する工程を含んでいても良く、該混合区域は、第１液体および第２液体を高せん断するせん断装置を備えている。第１液体および第２液体は、該せん断装置上の混合区域に直接注入されても良い。せん断装置は、第１液体および第２液体に高せん断を与えるために混合区域において、約１００ｒｐｍ〜１５０００ｒｐｍの間、約１０００ｒｐｍ〜約１００００ｒｐｍの間、約１０００ｒｐｍ〜５０００ｒｐｍの間、１０００ｒｐｍ〜２０００ｒｐｍの間、２０００ｒｐｍ〜１００００ｒｐｍの間、５０００ｒｐｍ〜１００００ｒｐｍの間、または、２０００ｒｐｍ〜５０００ｒｐｍの間で回転しても良いし、あるいは、約１００ｒｐｍ、２００ｒｐｍ、３００ｒｐｍ、４００ｒｐｍ、５００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、１５００ｒｐｍ、２０００ｒｐｍ、２５００ｒｐｍ、３０００ｒｐｍ、３５００ｒｐｍ、４０００ｒｐｍ、４５００ｒｐｍ、５０００ｒｐｍ、５５００ｒｐｍ、６０００ｒｐｍ、６５００ｒｐｍ、７０００ｒｐｍ、７５００ｒｐｍ、８０００ｒｐｍ、８５００ｒｐｍ、９０００ｒｐｍ、９５００ｒｐｍ、１００００ｒｐｍ、１１０００ｒｐｍ、１２０００ｒｐｍ、１３０００ｒｐｍ、１４０００ｒｐｍ、または、１５０００ｒｐｍで回転しても良いし、あるいは、１５０００ｒｐｍよりも速く回転しても良い。せん断速度は、第１液体および第２液体の比に依存しても良い。第１液体は第２液体と混和しうるものであっても良い。第１液体の第２液体に対する比は、約１：２００〜２００：１の間、約１：２００〜１：１の間、１：１〜２００：１の間、１：１００〜１００：１の間、１：２０〜２０：１の間、１：２０〜１０：１の間、１：２０〜１０：１の間、１：２０〜５：１の間、１：２０〜２：１の間、１：２０〜１：１の間、１：２０〜１：５の間、１：２０〜１：１０の間、１：１０〜２０：１の間、１：１〜２０：１の間、１：２〜２０：１の間、１：１〜２０：１の間、２：１〜２０：１の間、５：１〜２０：１の間、１０：１〜２０：１の間、１：１０〜１０：１の間、１：５〜５：１の間、１：３〜３：１の間、１：２〜２：１の間、２：３〜３：２の間、１：１０〜１：１の間、１：１〜１０：１の間、または、１：２〜２：１の間であっても良いし、あるいは、約１：２０、１：１５、１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、２：３、１：１、３：２、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、または、２０：１であっても良いし、あるいは、その他の比であっても良い。
【００６６】
粒子が溶媒／非溶媒沈殿によって形成される場合（すなわち、第１液体および第２液体の内の一方に薬物が含まれる場合）、そのとき第１液体および第２液体の比ならびに／またはそれらのどちらかに含まれている薬物の濃度は、第１液体および第２液体の組合せが、粒子が形成される薬物に対して十分な貧溶媒になるようなものであっても良い。粒子が化学反応によって形成される場合（すなわち、第１液体および第２液体の内の一方に薬物の前躯体が含まれ、もう一方に試薬が含まれる場合）、そのとき第１液体および第２液体の比ならびに前躯体の濃度および試薬の濃度は、前躯体が完全にまたは略完全に反応して薬物の粒子が形成されるようなものであっても良い。一般的に、薬物は試薬と比べて比較的高価である。このため、前躯体に対して過剰モルの試薬を用いることが有利である。過剰モルとしては、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％であっても良いし、あるいは、１００％よりも大きくても良い。本明細書において、モル当量は、試薬および前躯体のどちらか一方に反応することができない余分なものが存在しない試薬と前躯体との比のことをいう。それ故、例えば、前躯体がジアミンであり試薬が単官能基の酸である場合、モル当量はジアミン１モルに対して２モルの試薬を必要とする。
【００６７】
薬物は、第１液体および第２液体が混合される比におけるそれらの組合せにおいて不溶性のものであっても良いし、または、やや溶けにくいものであっても良い。
【００６８】
せん断装置は、実質的に円筒形であっても良いし、または、その他の形状（例えば、円錐状、双円錐状、楕円形状、もしくは、卵形状）であっても良い。せん断装置は、少なくとも１つのメッシュ層を備えていても良く、また、複数の重複するメッシュ層を備えていても良い。メッシュ層は、約２層〜１０００層の間、約２層〜５００層の間、２層〜１００層の間、２層〜５０層の間、２層〜１０層の間、５層〜１０００層の間、１０層〜１０００層の間、５０層〜１０００層の間、１００層〜１０００層の間、５００層〜１０００層の間、５層〜５００層の間、１０層〜１００層の間、１０層〜５０層の間、５層〜５０層の間、５０層〜５００層の間、もしくは、５０層〜１００層の間であっても良いし、または、約２層、３層、４層、５層、６層、７層、８層、９層、１０層、１５層、２０層、２５層、３０層、３５層、４０層、４５層、５０層、６０層、７０層、８０層、９０層、１００層、１５０層、２００層、２５０層、３００層、３５０層、４００層、４５０層、５００層、６００層、７００層、８００層、９００層、もしくは、１０００層であっても良い。メッシュの網目の大きさは、約０．０５ｍｍ〜約３ｍｍ、約０．１ｍｍ〜０．５ｍｍ、または、約０．５ｍｍ〜３．０ｍｍであっても良いし、あるいは、約０．５ｍｍもしくは２．０ｍｍ、０．５ｍｍおよび１．０ｍｍ、１．０ｍｍおよび３．０ｍｍ、２．０ｍｍおよび３．０ｍｍ、または、１．０ｍｍおよび２．０ｍｍであっても良いし、あるいは、約０．５ｍｍ、０．６ｍｍ、０．７ｍｍ、０．８ｍｍ、０．９ｍｍ、１．０ｍｍ、１．５ｍｍ、２．０ｍｍ、２．５ｍｍ、または３．０ｍｍであっても良い。また、メッシュの間隙率は、約７５％よりも大きくても良いし、または、約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％よりも大きくても良いし、または、約７５、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であっても良い。
【００６９】
高せん断区域における組み合わされた液体の製造方法は、せん断手段を備える混合区域に液体を中注することによって達成される。注入は、約１ｍ／ｓよりも速い高注入速度で注入されることが好ましく、３ｍ／ｓよりも速い高注入速度で注入されることがより好ましく、５ｍ／ｓよりも速い高注入速度で注入されることが最も好ましい。高せん断は、液体のせん断を誘導する混合区域においてせん断手段を急速回転することにより行われることが好ましい。せん断は、分子混合ユニットを用いて行われ、該分子混合ユニットは（ａ）混合区域を規定する外部本体、（ｂ）該混合区域においてせん断を行うためのせん断手段、（ｃ）第１液体のための少なくとも１つの流体注入口手段、（ｄ）第２液体のための少なくとも１つの流体注入口手段、および、（ｅ）流体排出口手段を備えている。そのような分子混合ユニットを用いることにより、分子混合ユニットが第２液体（例えばコアセルベーション剤）を第１液体（例えば薬物を含有している第１液体）に添加する手順を制御することによって、核生成および粒子成長を制御するときに、沈殿手順が制御されても良い。粒径は、（ｉ）混合区域においてせん断手段の回転速度を調節することによって、（ｉｉ）せん断手段の異なる構造的特徴によって、ならびに、（ｉｉｉ）異なる注入比率で混合区域に第１液体および第２液体のシェア（ｓｈｅａｒ）を注入することによって、μｍまたはｎｍの範囲のどちらか一方に制御されることができる。分子混合ユニットの外部本体は、多くの材料から作製されている。適切な材料は、ステンレス鋼である。外部本体は混合区域を規定するように設計されている。混合区域は、理論上多くの寸法のいずれかであっても良いし、選択される大きさは実行される処理速度、および、処理される材料の量に依存する。混合区域には、該混合区域内に位置し該混合区域内に注入された液体に高せん断を与えるせん断手段が設けられている。原理上、せん断手段は流体に高せん断を与える所望の装置であっても良い。
【００７０】
本発明の製造方法の１実施形態において、せん断手段は混合区域において回転しており、第１液体および第２液体が回転しているせん断手段に直接注入される。液体は、別々の注入口より同時に注入されても良いし、複数の注入口を介してそれぞれ注入されても良い。注入口は混合区域の外側の一方の周りに位置していても良いし、または、液体を混合区域の中央に送達するように位置していても良い。液体は、回転しているせん断手段に取り囲まれる混合領域の中央に位置する分配器を通して注入されても良い。
【００７１】
本発明の製造方法は、混合区域において２つの液体に高せん断を与えるためのせん断手段の使用を含んでいる。このことは、２つの液体が十分に混合されて所望の大きさの沈殿の形成を誘導する密接な混合物（ｉｎｔｉｍａｔｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を形成するという利点がある。せん断手段は好ましくは充填剤（ｐａｃｋｉｎｇ）を備えており、充填剤の表面積は約２００ｍ２／ｍ３〜３０００ｍ２／ｍ３、約２００ｍ２／ｍ３〜１０００ｍ２／ｍ３、２００ｍ２／ｍ３〜５００ｍ２／ｍ３、５００ｍ２／ｍ３〜３００ｍ２／ｍ３、１０００ｍ２／ｍ３〜３０００ｍ２／ｍ３、５００ｍ２／ｍ３〜２０００ｍ２／ｍ３、もしくは、５００ｍ２／ｍ３〜１０００ｍ２／ｍ３であり、または、約２００ｍ２／ｍ３、３００ｍ２／ｍ３、４００ｍ２／ｍ３、５００ｍ２／ｍ３、６００ｍ２／ｍ３、７００ｍ２／ｍ３、８００ｍ２／ｍ３、９００ｍ２／ｍ３、１００００ｍ２／ｍ３、１５００ｍ２／ｍ３、２０００ｍ２／ｍ３、２５００ｍ２／ｍ３、もしくは、３０００ｍ２／ｍ３である。充填剤は構造をもつ充填剤であっても良いし、不揃いな充填剤であっても良い。用いられても良い充填剤は、ワイヤーメッシュ型充填剤であって、該ワイヤーメッシュ型充填剤はステンレス鋼、プレイン合金（ｐｌａｉｎ  ｍｅｔａｌ  ａｌｌｏｙ）、チタン金属、もしくは、プラスチック、または、その他の適切な材料から作製される。せん断手段は、円筒形状のせん断手段を形成するための回転メッシュによって形成されていても良く、円筒形状のセクションの側面は、複数の重複するメッシュ層から形成されている。もしもそれが用いられる場合には、メッシュの網目の大きさは、約０．０５ｍｍ〜約３ｍｍであっても良く、約０．１ｍｍ〜０．５ｍｍであることがより好ましい。また、メッシュの好ましい間隙率は、少なくとも約７５％、もしくは、少なくとも約９０％であり、９５％よりも大きいことが好ましい。せん断手段は、混合区域のシャフトに取り付けられていても良く、該混合区域において回転しても良い。また、せん断手段は円筒形状であっても良く、液体のための注入口に対応する窪みを規定しても良い。しかしながら、２つの液体が組合される容器の形状は、液体にせん断を与えるために用いられもすると理解される。せん断手段は、高せん断を液体に混合区域において与えるような十分な速度で混合区域において回転することが好ましい。回転速度は、一般的には１００ｒｐｍ〜１５００ｒｐｍであり、好ましくは５００ｒｐｍ〜１２０００ｒｐｍであり、さらに最も好ましくは５０００ｒｐｍ〜８０００ｒｐｍである。そのようなせん断手段の強い回転を用いることによって、混合区域における２つの液体が注入中すぐに強くせん断されることができる。本発明の製造方法では、液体は、液体分配器によって混合領域に注入されることが好ましい。液体分配器は、回転するせん断手段によって規定される窪みにある混合領域の中央に位置する。各液体は、複数の注入口を介して注入されることが好ましい。
【００７２】
一旦、液体が混合されれば、混合物から生産される粒子が混合区域から排出され、粒子が単離される。もし本発明の製造方法が、好ましい連続工程として実施される場合、処理される液体は混合区域から絶えず回収され、固体が単離される。粒子は、ろ過、遠心、または液体から固体を単離するその他の所望の方法によって単離される。
【００７３】
理論に拘束されることを望まない一方で、ユニットにおける高せん断装置を使用することにより、溶液は、２つの液体の分離した粒子にばらばらに粉砕される。これにより、２うの液体の間に表面積の大きい接触が誘導され、速い沈殿と所望の粒子の形成とが誘導される。それは、２つの液体が別々の流体注入口を介して混合区域に注入される場合に特に効果的であることが分かる。したがって、好ましい分子混合装置は、各第１液体および第２液体の流体が流入するための少なくとも１つの流体注入口をそれぞれ備えている。好ましくは、各液体に対して複数の注入口が存在する。これらの液体注入口は、混合器の構造設計に応じて多くの通路が配置されている。液体注入口は、前記せん断手段によって規定される窪みに好ましくは位置する分配器に位置していても良い。分配器は、各第１液体および第２液体のための複数の注入口を規定しても良い。１つの実施の形態において、液体注入口は、分配器において交替する（ａｌｔｅｒｎａｔｅ）。さらに、回文式または連続式のどちらか一方の様式で、分子混合装置から排水するための液体排出手段が少なくとも１つ存在するべきである。
【００７４】
せん断装置は、特定の雰囲気（例えば、無酸素雰囲気、低酸素雰囲気、または不活性雰囲気）において本発明の製造方法が実施されるための気体注入口と気体排出口とを備えていても良い。したがって、本発明の製造方法は、第１液体および第２液体を組合わせる手順の間および／またはその前に、高せん断領域を通して、気体（例えば、窒素、ヘリウム、アルゴン、２酸化炭素、またはその他の適切な気体）を通過させる工程を含んでいても良い。
【００７５】
第１液体および第２液体は、複数の注入口を通して混合区域に注入されても良い。各注入口の直径は独立に、約０．５ｍｍ〜１０ｍｍの間であっても良く、あるいは、約０．５ｍｍ〜５ｍｍ、０．５ｍｍ〜２ｍｍ、１ｍｍ〜１０ｍｍ、１ｍｍ〜５ｍｍ、２ｍｍ〜５ｍｍ、５ｍｍ〜１０ｍｍ、または、１ｍｍ〜３ｍｍであっても良いし、あるいは、約０．５ｍｍ、１ｍｍ、１．５ｍｍ、２ｍｍ、２．５ｍｍ、３ｍｍ、３．５ｍｍ、４ｍｍ、４．５ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、または１０ｍｍであっても良い。第１液体用の各注入口は、第２液体用の注入口から１５弧度以下の混合領域内に位置していても良いし、あるいは、第２液体用の注入口から約１５弧度、１４弧度、１３弧度、１２弧度、１１弧度、１０弧度、９弧度、８弧度、７弧度、６弧度、または、５弧度よりも小さくても良いし、あるいは、第２液体用の注入口から約３弧度、４弧度、５弧度、６弧度、７弧度、８弧度、９弧度、１０弧度、１１弧度、１２弧度、１３弧度、１４弧度、または、１５弧度であっても良い。第１液体および第２液体の注入速度は、約１ｍ／ｓよりも速くても良いし、あるいは、約２ｍ／ｓ、３ｍ／ｓ、４ｍ／ｓ、５ｍ／ｓ、６ｍ／ｓ、７ｍ／ｓ、８ｍ／ｓ、９ｍ／ｓ、１０ｍ／ｓ、１５ｍ／ｓ、２０ｍ／ｓ、２５ｍ／ｓ、３０ｍ／ｓ、３５ｍ／ｓ、４０ｍ／ｓ、４５ｍ／ｓ、５０ｍ／ｓ、６０ｍ／ｓ、７０ｍ／ｓ、８０ｍ／ｓ、９０ｍ／ｓ、１００ｍ／ｓ、１１０ｍ／ｓ、または、１２０ｍ／ｓであっても良いし、あるいは、約１ｍ／ｓ〜１２０ｍ／ｓの間、１ｍ／ｓ〜１００ｍ／ｓの間、１ｍ／ｓ〜５０ｍ／ｓの間、１ｍ／ｓ〜２０ｍ／ｓの間、５ｍ／ｓ〜１２０ｍ／ｓの間、１０ｍ／ｓ〜１２０ｍ／ｓの間、５０ｍ／ｓ〜１２０ｍ／ｓの間、５０ｍ／ｓ〜１００ｍ／ｓの間、５ｍ／ｓ〜５０ｍ／ｓの間、５ｍ／ｓ〜２０ｍ／ｓの間、１０ｍ／ｓ〜５０ｍ／ｓの間、１ｍ／ｓ〜１０ｍ／ｓの間、１ｍ／ｓ〜５ｍ／ｓの間、１ｍ／ｓ〜２ｍ／ｓの間、２ｍ／ｓ〜１０ｍ／ｓの間、５ｍ／ｓ〜１０ｍ／ｓの間、２ｍ／ｓ〜５ｍ／ｓの間であっても良いし、あるいは、約１ｍ／ｓ、１．５ｍ／ｓ、２ｍ／ｓ、２．５ｍ／ｓ、３ｍ／ｓ、３．５ｍ／ｓ、４ｍ／ｓ、４．５ｍ／ｓ、５ｍ／ｓ、６ｍ／ｓ、７ｍ／ｓ、８ｍ／ｓ、９ｍ／ｓ、１０ｍ／ｓ、１５ｍ／ｓ、２０ｍ／ｓ、２５ｍ／ｓ、３０ｍ／ｓ、３５ｍ／ｓ、４０ｍ／ｓ、４５ｍ／ｓ、５０ｍ／ｓ、６０ｍ／ｓ、７０ｍ／ｓ、８０ｍ／ｓ、９０ｍ／ｓ、１００ｍ／ｓ、１１０ｍ／ｓ、または、１２０ｍ／ｓであっても良い。注入流速は、約０．５Ｌ／分〜１０Ｌ／分の間であっても良いし、あるいは、約０．５Ｌ／分〜５Ｌ／分の間、０．５Ｌ／分〜２Ｌ／分の間、１Ｌ／分〜１０Ｌ／分の間、１Ｌ／分〜５Ｌ／分の間、２Ｌ／分〜５Ｌ／分の間、５Ｌ／分〜１０Ｌ／分、または、１Ｌ／分〜３Ｌ／分の間であっても良いし、あるいは、約０．５Ｌ／分、１Ｌ／分、１．５Ｌ／分、２Ｌ／分、２．５Ｌ／分、３Ｌ／分、３．５Ｌ／分、４Ｌ／分、４．５Ｌ／分、５Ｌ／分、６Ｌ／分、７Ｌ／分、８Ｌ／分、９Ｌ／分、または１０Ｌ／分であっても良い。
【００７６】
本発明の製造方法は、薬物の粒子を単離する手順を含んでいても良い。単離する手順は、ろ過、精密ろ過、限外ろ過、遠心、超遠心、沈殿、またはこれらの組合わせを備えていても良いし、分離するためのその他の方法を備えていても良い。単離する手順の後に、粒子は乾燥される。乾燥方法としては、例えば真空乾燥、凍結乾燥、噴霧乾燥、フラッシュ乾燥、または、粒子上をもしくは粒子を通して気流（一般的には乾燥した気流）を通過させる方法が挙げられる。気体は、例えば、空気、窒素、２酸化炭素、アルゴンまたは、その他の気体、あるいは、気体の混合物が挙げられる。
【００７７】
本発明のための適切な薬物は、吸入剤を含んでいる。それらは、喘息、癌、肺感染症などの感染症、または、その他の病気を治療するために適切なものであるか、あるいは、必要なものであっても良い。適切な薬物は、薬物の前躯体に試薬を反応させることによって得られるものであっても良い。前躯体および試薬は、それらが一緒に反応して薬物が作製されるものであっても良い。それらは、高せん断領域に関する条件下、例えば、高せん断領域における温度および圧力の条件下において、一緒に反応して薬物が作製されるものであっても良い。
【００７８】
前躯体または薬物あるいはそれらの両方は、溶解していても良い。前躯体の試薬に対する割合は、約５：１以上〜１：５以下の間であっても良く、あるいは、モルを基準にして約３：１〜１：３の間であっても良いし、あるいは、モルを基準にして約３：１〜１：１の間、１：１〜１：３の間、または、２：１〜１：２の間であっても良いし、あるいは、モルを基準にして約３：１、２．５：１、２：１、１．５：１、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、または、１：３であっても良いし、あるいは、その他の割合であっても良い。割合は、前躯体を薬物に完全に返還することを促進するまたは確実にするような値であっても良い。前躯体または薬物あるいはそれらの両方が溶解している場合、溶液の濃度は独立に、溶媒中の溶質（すなわち、前躯体または薬物）の溶解度に応じて、ｗ／ｗもしくはｗ／ｖを基準に約０．１％〜５０％の間であっても良いし、あるいは、約０．１％〜２５％の間、０．１％〜１０％の間、０．１％〜５％の間、０．１％〜１％の間、０．１％〜０．５％の間、１％〜５０％の間、５％〜５０％の間、１０％〜５０％の間、１％〜２５％の間、または、１％〜１０％の間であっても良いし、ｗ／ｗもしくはｗ／ｖを基準に約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％であっても良いし、その他の濃度であっても良い。前躯体または前躯体の溶液は、前躯体または前躯体の溶液と混和するものであっても良い。溶媒は、水溶性であっても良いし、非水溶性であっても良い。また前躯体用の溶媒は、試薬用の溶媒と同じであっても良いし、異なっていても良い。前躯体用の溶媒および試薬用の溶媒は、独立に、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトンまたはその他の溶媒を含んでいても良いし、溶媒の混合物を含んでいても良い。
【００７９】
薬物は塩であっても良いし、前躯体は薬物の遊離塩であっても良いし、試薬は酸であっても良い。試薬のｐＫａおよび前躯体のｐＫａは、それらが、反応して薬物を精製するようなものであっても良い。それ故、好都合な前躯体はアミン官能基前躯体であり、この場合薬物はアンモニウム塩である。適切な薬物は、サルブタモール、アミノフィリン、テオフィリン、オルシプレナリン、テルブタリン、サルメトロール（ｓａｌｍｅｔｒｏｌ）、ホルモトロール、ベクロメタゾン、ブタザミド、マンニトール、シクロスポリン、または、トブラマイシンの塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩、またはその他の塩）であっても良い。薬物は吸入可能なステロイド、吸入可能なシクロスポリン、吸入可能な抗喘息剤、吸入可能な気管支拡張薬、吸入可能な抗生物質、吸入可能なβ‐アゴニスト、またはその他の吸入剤であっても良い。
【００８０】
他の実施の形態として、前躯体は薬物の塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩、またはその他の塩）であっても良く、試薬は塩基（例えば、水酸化物、アミン、アンモニア）であっても良く、これにより、薬物は前躯体の遊離塩となる。この場合、薬物は、アミン官能基薬物などの塩基性薬物であっても良い。試薬は、薬物よりも強い塩基であっても良い。
【００８１】
もう１つ別の実施の形態として、薬物は、例えばカルボキシ官能基薬物などの酸性薬物であっても良い。この場合、前躯体は薬物の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、またはトリアルキルアンモニウム塩）であっても良く、試薬は、無機酸（例えば、硫酸、塩酸、リン酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸）であっても良い。
【００８２】
もう１つ別の実施の形態として、薬物は酸性前躯体の塩であっても良く、試薬は塩基であっても良い。
【００８３】
全ての場合において、試薬のｐＫａおよび前躯体のｐＫａは、試薬および前躯体の反応によって薬物が生産されるようなものであるべきである。
【００８４】
本発明は、約１０μｍ、約９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、または、１μｍよりも小さい直径（例えば平均粒径）を有する粒子状の吸入剤を提供する。約１０μｍよりも大きい粒子は、吸入されたときに一般的に口または喉において捕捉され、それ故、肺まで効果的に送達されない。約０．５μｍよりも小さい粒子は、肺への沈着が弱く、そのため、効果的に患者に吸収されない。本発明によれば粒子の粒径は、約０．５μｍ〜約１０μｍの間であっても良いし、約０．５μｍ〜５μｍの間、０．５μｍ〜１μｍの間、１μｍ〜１０μｍの間、５μｍ〜１０μｍの間、または１μｍ〜５μｍの間であっても良いし、約０．５μｍ、１μｍ、１．５μｍ、２μｍ、２．５μｍ、３μｍ、３．５μｍ、４μｍ、４．５μｍ、５μｍ、５．５μｍ、６μｍ、６．５μｍ、７μｍ、７．５μｍ、８μｍ、８．５μｍ、９μｍ、９．５μｍ、または、１０μｍであっても良い。直径が１０μｍよりも小さい（または、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、もしくは、１μｍよりも小さい）、または、直径が０．５〜１０μｍである吸入剤の粒子の割合は、重量を基準に約５０％よりも大きくても良いし、あるいは、約６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％よりも大きくても良いし、あるいは、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％であっても良い。吸入剤の粒子の粒径分布は、狭くても良い。平均粒径の１０％以内（または１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または、５０％）である粒径を有する吸入剤の粒子の割合は重量を基準に約２０％よりも大きくても良いし、あるいは、数もしくは重量を基準に約２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％であっても良い。粒子は、所望の適切な形状であっても良い。例えば、粒子は、球状、楕円形状、環状体（ｔｏｒｏｉｄ）、卵形、変形型卵形、錘状、円錐台状、ドーム状、半球体状、円筒形状、先端が球状の円筒形状、カプセル形状、カプレット形状、フルストコニカル形状（ｆｒｕｓｔｃｏｎｉｃａｌ  ｓｈａｐｅ）、円盤状（ｄｉｓｃ）、円板状（ｄｉｓｃｏｉｄ）、平板状、角柱状、針状、および、（規則的なまたは不規則的な）多面体からなる群より選ばれる形状であっても良いし、その他の形状（例えば不規則な形状）であっても良い。前記多面体としては、６面体、直方柱、直方体、三角柱、６角柱、菱形、もしくは、４面〜６０面以上の多面体などが挙げられる。粒子は、凝集体であっても良いし、さらに、その他の形状を有する粒子もしくは様々な異なる形状を有する粒子の前記形状のいずれかを有する粒子の凝集体であっても良い。
【００８５】
本発明の薬物は、患者の病気を治療するために経口で送達されても良い。薬物は、例えば吸入器を用いて経口で送達されても良い。また薬物は、乾燥粉末として送達されても良く、液体の担体を用いることなく送達されても良い。
【００８６】
〔実施例〕
〈試験物質〉
＜反応方法＞
溶質：サルブタモール塩基（ナノマテリアルズ  テクノロジー  Ｐｔｅ．Ｌｔｄ．（ＮａｎｏＭａｔｅｒｉａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐｔｅ．Ｌｔｄ．）、シンガポール）
溶媒：イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、ＡＲ、バイオラボ（ＢＩＯＬＡＢ）、オーストラリア）
反応物質：硫酸（ＡＲ、フォーン  ポウレンク（Ｐｈｏｎｅ  Ｐｏｕｌｅｎｃ）、オーストラリア）
脱イオン水
＜非溶媒法＞
溶質：硫酸サルブタモール（インターケミカル  Ｌｔｄ．（Ｉｎｔｅｒ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｔｄ．）、中国）
溶媒：脱イオン水
非溶媒：ＩＰＡ（ＡＲ、バイオラボ（ＢＩＯＬＡＢ）、オーストラリア）
アセトン（ＡＲ、バイオラボ（ＢＩＯＬＡＢ）、オーストラリア）
〈器具〉
ビーカー（５０ｍｌ、２５０ｍｌ、５００ｍｌ、１０００ｍｌ）
ピペット（５０００μｌ、エッペンドルフ、ドイツ）
シリンジ（テルモ、アメリカ）
電熱板電磁攪拌器（ＩＥＣ、オーストラリア）
高せん断混合器（シルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）、イギリス）
超音波洗浄機（ユニソニックス（Ｕｎｉｓｏｎｉｃｓ）、オーストラリア）
レーザー回折（マルバーン  マスタシザー（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）、マルバーン  インストルメント（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）、イギリス）
回転式の充填床反応器（工業化学北京大学（Ｂｅｊｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、中国）
ブチミニ噴霧乾燥器Ｂ−１９１（ブチラボラトリー‐テクニックス（Ｂｕｅｃｈｉ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ−ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）、スイス）
蠕動ポンプ（マスターフレックスＣ／Ｌ、エクステック  イクイップメント（Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ  Ｃ／Ｌ，  Ｅｘｔｅｃｈ  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）、ビクトリア（Ｖｉｃｔｏｒｉａ））
顕微鏡（プリンパスＣＨ４０（Ｐｌｙｍｐｕｓ  ＣＨ４０）、日本）
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）
多段形液体インピンジャー（ＭＳＬＩ、コプレイ  サイエンティフィック（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ノッティンガム、イギリス）
オシロスコープ（アギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）５４６２１Ａ）
オリオン乾燥ポンプ（オリオン機械、日本）
Ａ／Ｅガラスろ紙（７６ｍｍ、ＰＡＬＬ  ゲルマン  サイエンス（Ｇｅｒｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アメリカ）
Ｈ３ＣＲ−Ａ８タイマー（オムロン、日本）
流量計（ＴＳＩ４０００シリーズ、アメリカ）
遠心機（ミニスピン、エッペンドルフ、ドイツ）
紫外および可視吸収スペクトロフォトメーター（ＵＶ、日立Ｕ−２０００、日本）
混合機（ターブラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）、スイス）
秤（メットラー  トレド  ＡＧ２４５（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＡＧ２４５）、オーストラリア）
〈流出実験〉
実験は、６手順の操作を含むように企画されている（図１）。
【００８７】
［沈殿］
＜反応方法＞
硫酸サルブタモールを合成する経路はいくつかあるが、最終手順は全て同じであり、サルブタモール塩基が、硫酸と反応して硫酸サルブタモールが生成する（図２）。
【００８８】
＜非溶媒法＞
非溶媒再結晶法は、ナノ材料を生成するために用いられる一般的な物理的方法である。本方法では、溶質がわずかに溶解する非溶媒（貧溶媒）を添加してシステムの飽和率を変化させることにより、溶質を溶媒から析出させる。一般的に、非溶媒における溶質の溶解度が低いほど、溶質は析出は早くなる。しかしながら、結晶の成長速度があまりにも速い場合は、粒径が大きくなると考えられる。それ故、微細粒子を得るためには、適切な非溶媒を選択することが非常に重要である。
【００８９】
［溶媒および非溶媒の選択］
＜反応方法における溶媒の選択＞
本実験の目的は、微細な硫酸サルブタモール沈殿を含む懸濁液を得ることである。それ故、サルブタモール塩基が溶解し、硫酸サルブタモールが微かに溶解する溶媒が、反応のための適切な溶媒である。イギリスの薬局方に記載されているように、サルブタモール塩基は、水にやや溶けにくく、アルコールに溶解し、エーテルに微かに溶解する。硫酸サルブタモールは、水に溶け易く、アルコールおよびエーテルに微かに溶け、塩化メチレンに非常に微かに溶ける。それ故、用いられる溶媒の安全性を考えた場合、アルコール（エタノール）を選択することが最良であると考えられる。固体の溶解度は、式１にしたがって固体の粒径の関数で表される。
【００９０】
【数１】
2008533055.tif 000064
【００９１】
式中、Ｒは気体定数であり、Ｔは絶対温度であり、ＳおよびＳｒは、それぞれ大きい固体粒子の溶解度および小さい半径（ｒ）を有する粒子の溶解度であり、Ｍ、σおよびｄは、それぞれ分子量、表面張力、および固体密度を表す。式１より、粒子径が減少すれば、固体の溶解度は増加することが分かる。それ故、アルコールにおける（本発明の製造方法によって製造される）微細な硫酸サルブタモール生成物の溶解度は、より大きな粒径である市販品と比較して幾分か大きくなっていると考えられる。このため、本発明の製造方法における収率を考えたときに、アルコールは適切な溶媒ではないといえる。したがって、製造方法における溶媒として、アルコールの代わりにイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）が選択される。ＩＰＡにおける硫酸サルブタモールの溶解度は、アルコールよりも低く、サルブタモール塩基の溶解度はＩＰＡとアルコールとにおいて同様である。さらに、ＩＰＡは一般的に用いられる有機溶媒である。
【００９２】
＜非溶媒法における非溶媒の選択＞
約１ｇの硫酸サルブタモール（市販品）を４ｍｌの水に溶解して、硫酸サルブタモールがほぼ飽和した飽和水溶液を作製した。ＩＰＡとアセトンとを次の比で混合した。１００：０、８０：２０、６０：４０、４０：６０、２０：８０、および、０：１００。各有機溶媒の混合物の１ｍｌを非溶媒として別々の２ｍｌのガラス瓶に設置した。その後、０．０１ｍｌの硫酸サルブタモール溶液を非溶媒を含む各ガラス瓶に、できるだけ素早く加えた。そして、ガラス瓶を覆って、手を使ってできるだけ激しく振盪した。溶液の非溶媒に対する比は、１：１００（０．０１ｍｌ：１ｍｌ）である。溶液を加えると白色沈殿が生じ始め、時間が経つにつれて白色沈殿の量は増加した。その後、ガラス瓶を放置し、ＩＰＡのアセトンに対する最良の容積比を決定するために各ガラス瓶における沈殿を観察した。
【００９３】
沈殿速度に基づけば、８０：２０、６０：４０、および、０：１００というＩＰＡのアセトンに対する比は、同様であると考えられ、さらに、他の３つよりも良いと考えられる。これら３つの試料から生じた沈殿を顕微鏡を用いて調べると、８０：２０の試料における粒径が最も小さく、最も分散された粒子であると考えられる。よって、ＩＰＡ：アセトン＝８０：２０という溶媒混合物を非溶媒として選択されることが決定した。
【００９４】
［ビーカーを用いた合成］
約７０°でＩＰＡにサルブタモール塩基を溶解し、室温（約２１℃）まで溶液を冷却することにより、１０ｍｇ／ｍｌの溶液を調製した。２０ｍｌのこの溶液を５０ｍｌのビーカーに設置した。沈殿を形成させるために、３０００ｒｐｍに設定された頭上式攪拌機を用いて２分を超えて溶液を攪拌している間に、エッペンドルフピペットチップを用いて溶液に０．２ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌ硫酸（サルブタモール塩基と硫酸との反応を完全に達成するために計算された）を加えた（図５）。図５において、器具２は、シャフト６によって回転翼５を備え、２５０ｍｌビーカー７に浸されている頭上式攪拌機４を具備している。ビーカー７にある溶液８は、ＩＰＡに溶解しているサルブタモール塩基の溶液である。硫酸は、エッペンドルフピペット９を用いて添加されても良い。
【００９５】
［ＲＰＢ（回転式の充填床反応器）による合成を用いた製造方法］
図６によれば、ＲＰＢ１００は、動かない骨組み（ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｓｈｅｌｌ）１２の内部に取り付けられ１分間に数百〜千回転数の速度で回転する、ひとまとまりの回転装置１０を備えている。液体は液体注入口１４から回転装置１０のアイスペース（ｅｙｅ  ｓｐａｃｅ）に導入され、組み込まれた液体分配器１６を通して回転装置１０の刃（ｅｄｇｅ）の内側に噴霧される。基板（ｂｅｄ）における液体は、遠心力下で刃の内側から刃の外側まで半径方向に流れ、最終的に液体排出口１８を介してＲＰＢから離れて収集される。気体は、気体注入口２０を通して導入され、回転装置１０のパッキング２２における液体と反対方向に中心に向かって流れ、最終的に気体排出口２４から流れ出る。シャフト２６は、図示しないモーターから回転エネルギーを与えるために回転装置１０に連結している。充填剤２８は基板から液体が漏れることを防ぐために備えられている。ウォータージャケット３２を用いて反応炉１００を冷却する、または、加熱するために水注入口３０を通して水が必要に応じて注入される。また、水は、水排出口３４を通してジャケット３２から排出される。
【００９６】
ＲＰＢの基本原理は、遠心力の作用を介する高重力環境を作製することであり、これにより、質量移動およびマイクロ混合が増強される。パッキングを通過する液体は、ＲＰＢにおける高重力環境下においてマイクロ小滴状、ナノ小滴状、糸状、または、薄いフィルム状に広がるか、あるいは、分裂する。なお、ＲＰＢにおける高重力環境下は、地球の重力加速度よりも数百〜数千倍大きいものであっても良い。それ故、気体と液体との間または液体とＲＰＢにおける液体との間の質量移動の速度は、従来の充填床反応器よりも１〜３倍速く、必要とされる反応時間が劇的に短縮される。
【００９７】
［ＲＰＢの操作の態様］
手順１：全ての電源を入れる。
【００９８】
手順２：システム全体が汚れていないことを確認した後、１００ｍｌのサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液をＲＰＢに上端注入口を介して加える。その後、ゴム栓をきつく差し込む。必要に応じて、冷却／加熱システムの電源を入れる。
【００９９】
手順３：ＲＰＢを通してＲＰＢの後ろから排出されるものを再利用するために、蠕動ポンプに適合する再利用チューブを接続する。なお、本実施例に用いられているＲＰＢは、サルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液を供給するための注入口と、酸を注入するための注入ポートとを備えている。再利用チューブが連結される再利用ポートが存在し、ＲＰＢから排出されるものを再利用することができる。
【０１００】
手順４：蠕動ポンプを２０００ｍｌ／分の速度で作動させ、ＲＰＢを約３０００ｒｐｍの最大速度で作動させる。
【０１０１】
手順５：ＲＰＢが設定された速度に達した後に、シリンジポンプまたはシリンジを用いてＲＰＢに硫酸を供給する。酸の容積は一般的に非常に小さいので、それは大抵すぐに、すなわち数秒間で添加される。
【０１０２】
手順６：液体は、必要な時間の間反応炉を通して再利用される。反応時間が経過した後、ＲＰＢの電源を切り、そしてポンプの電源を切る。その後、懸濁液を適切な大きさの容器（例えば２５０ｍｌビーカー）に回収する。このことは、排出口チューブの連結を解除して、重力によってＲＰＢから懸濁液が流れ出ることによって達成される。
【０１０３】
［粒径の測定］
沈殿のすぐ後に得られた試料の容積中間粒径Ｄ（ｖ、０．５）および粒径分布を、キャリブレーションと３０分間の暖機運転とを行った２．４ｍｍの活性ビーム長を用いるレーザー回折（マルバーン  マスタシザー）によって測定した。また、以下の設定を行った：
設定範囲：３００ＲＦ（０．０５−９００μｍ）
試料ユニット：ＭＳ１７
計器ポート：２
分析モデル：多分散
データチャネル：低−０、高‐０
プレゼンテーション：３＿ＳＡＬＢ＿３（η硫酸サルブタモール＝１．５５３０、仮定屈折率（ｉｍａｇｉｎｅ  ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｉｎｄｅｘ）＝０．１０００、ηＩＰＡ＝１．３７８）。
【０１０４】
沈殿としての粒径を測定するために、小容量の試料分散ユニットを７０〜１００ｍｌのブランク溶液（イソプロピルアルコール（プロパン２オール）、ＩＰＡ）で満たし、試料分散ユニットの制御装置を２０００ｒｐｍで混合するように設定して、バックグラウンドを測定することによってキャリブレーションを初めに行った。その後、不明瞭（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）が約１０％〜３０％の間にあるときに、懸濁液を分散ユニットに導入した。これにより、乾燥粒子の粒径を測定することができた。粒径分布は、引用される大きさが５０％の完全容積分布である、容積（または質量）中間直径（ｖｏｌｕｍｅ  （ｏｒ  ｍａｓｓ）  ｍｅｄｉａｎ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（Ｄ（ｖ，０．５））を用いて表される。分布の幅または範囲は、式２を用いて計算される。式２において、Ｄ（ｖ、０．９）、およびＤ（ｖ、０．１）は、それぞれ９０％および１０％の累積容積（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ）における直径である。
【０１０５】
【数２】
2008533055.tif 000065
【０１０６】
［噴霧乾燥］
７ｍｍのノズルを備えるブチミニ噴霧乾燥器Ｂ−１９１を、懸濁液から粉末を回収する方法として選択した。掃除フィルターバッグが組み立てられており、空気除湿機（コンプエアー（ＣｏｍｐＡｉｒ）  ＳＡＭ３５）のスイッチが入っていることを確認した後、注入口の温度を１５０℃に前もって調節するために初めに加熱し、噴霧器を８００Ｌ／時に設定し、少なくとも３０分間吸引を行った。硫酸サルブタモール懸濁液を、５ｍｌ／分で作動している蠕動ポンプを用いてチュービングを介して、噴霧乾燥器の噴霧器のノズルに供給した。その後、懸濁液を霧状にし、ＩＰＡを蒸発させて乾燥した硫酸サルブタモール粒子を分離した。さらに、これらの粒子を、少量高効率のサイクロンおよび収集管（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｖｅｓｓｅｌ）に真空ポンプを用いて収集した。噴霧乾燥機のノズルを、常に確認し、乾燥粉末による閉塞を防ぐために蒸留水を用いて掃除した。粉末を使用するまでシリカゲルが敷かれている乾燥器に保管し、保管している間に、粒子が凝集することおよび湿気の吸着を避けた。
【０１０７】
［走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）］
製造された粒子の形態を調べるために走査電子顕微鏡が用いられ、マルバーンの信頼性を確認する手段として物質の大きさを確かめた。試料を銅板に搭載し、分析する前にプラチナでコートした。
【０１０８】
［分散実験］
インビトロにおける粒径を測定することにより、空気力学的な粒径分布の簡単な評価を行うことができる。この処理には、異なるＤａの粉末の分離と収集とを通して粒径分布の細分化を提供するための多段形液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）（図７）のようなカスケードまたはインパクター装置が利用される。
【０１０９】
ＭＳＬＩは、あるＤａの粉末を収集するために６０ｍｌ／分でキャリブレーションされた５つの段階を備えている。あるＤａはカットオフＤａとして知られ、
段階１では、１３．０μｍ
段階２では、６．８μｍ
段階３では、３．１μｍ
段階４では、１．７μｍ
である。
【０１１０】
段階が高いほど、大きいＤａが収集される。異なる流速（Ｑ２）における各段階のキャリブレーションされたＤａ（Ｄ１）を転換するために、式３を用いて新しいカットオフ空気力学的直径Ｄ２を見つけた。
【０１１１】
【数３】
2008533055.tif 000066
【０１１２】
６０〜１００Ｌ／分の流速において、５μｍよりも小さいＤａを有する粒子は、口腔咽頭の沈着および式３からＭＳＬＩのフィルターをしのぐと期待される。ＭＳＬＩの結果から、ＦＰＦ（微細粒子画分）が計算され、２つの異なる形式で表される。
【０１１３】
【数４】
2008533055.tif 000067
【０１１４】
【数５】
2008533055.tif 000068
【０１１５】
ＦＰＦ総量値は、理論的に患者に吸引される粉末の総量に関して肺の沈着に最適な大きさである粉末量を表す。この値は、分散せずにカプセルおよび装置に残っている粉末が考慮されている。この値は、インビボの状況を最も実践的に予測する材料を表しており、それ故、２つの中でより引用される結果である。それにもかかわらず、ＦＰＦ放出が、エアロゾル供給のもう１つの記述子として計算されている。また、ＦＰＦ放出では、分散せずに残っている粉末は考慮されていない。
【０１１６】
回収率は、カプセルに搭載された質量と比較して説明される粉末の質量を表す各分散について計算される（式６）。
【０１１７】
【数６】
2008533055.tif 000069
【０１１８】
＜分散の態様＞
分散実験を行うために用いられる装置は、前述したＭＳＬＩである。硫酸サルブタモールに関する操作の通常の態様を以下に記載する。
【０１１９】
手順１：秤を用いて１０．００±０．５０ｍｇの硫酸サルブタモール粉末で満たされたカプセル（植物性カプセル）を精確に秤量した。
【０１２０】
手順２：５０００μｌのエッペンドルフピペットを用いて、既知の容積（２０ｍｌ）の純水を各４つの段階に加えた。ＭＳＬＩを振盪し各段階の底面、特に焼結ガラスはめ込み板（ｓｉｎｔｅｒｅｄ  ｇｌａｓｓ  ｉｍｐａｃｔｉｏｎ  ｐｌａｔｅ）を完全に濡らした。
【０１２１】
手順３：Ａ／Ｅ型のガラスろ紙（７６ｍｍ）を１枚、段階５に配置した。
【０１２２】
手順４：ＭＳＬＩに、吸入流れを生成するオリオン乾燥ポンプおよび、空気が流れる時間を制御するＨ３ＣＲ−Ａ８タイマーを取り付けた。
【０１２３】
手順５：気流パターンをオシロスコープを用いて確認し、オシロスコープのパターンにおいて、インピンガーを通して閉塞されて制限された流量（ｂｌｏｃｋａｇｅ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇ  ｆｌｏｗ）を意味する、上向きのスパイクがないことを確かめた。
【０１２４】
手順６：気流速度を、空のカプセルおよびろ紙が内部に備えられたＭＳＬＩを含む吸入器を通して流量計を用いて６０Ｌ／分に調節した。
【０１２５】
手順７：硫酸サルブタモールで満たされたカプセルの装填と分散とを、４秒間ごと行った。
【０１２６】
手順８：分散後、４つの段階を綿密に回転させて（ｓｗｉｒｌｅｄ）、詰め込まれた粉末を底面、上面、および側壁から溶解した。
【０１２７】
手順９：通路、アダプターを備える装置、およびカプセルを２０ｍｌの純水を用いて個々に洗浄した。
【０１２８】
手順１０：ろ紙を２０ｍｌの純水を用いて洗浄し、洗浄水を遠心機に設置して、２０分間１３．４×１０００ｒｐｍにて回転する。その後、上清を収集した。
【０１２９】
手順１１：全ての洗浄物を標識されたガラス瓶に別々に収集し、収集された濃度を過剰評価してしまう蒸発効果を最小にするために素早くＵＶによって分析した。
【０１３０】
＜紫外および可視吸収スペクトロフォトメーター（ＵＶ）＞
既知の濃度を有する水性の硫酸サルブタモール標準を調製し、各標準の２７６ｎｍにおける吸収を純水を用いてバックグラウンドとして測定した。硫酸サルブタモール水溶液の標準のキャリブレーション曲線（図８）は、吸光度と濃度とのデータに基づいて作製された。
【０１３１】
［結果および考察］
反応方法における要因のどれが生成物の粒径に影響するのかを調査するために、いくつかの反応条件を変化させた。５つの要因を調査した。すなわち、（１）頭上式攪拌機の攪拌速度、（２）反応温度、（３）反応時間、（４）サルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液の濃度、（５）硫酸濃度である。
【０１３２】
＜反応時間の効果＞
表１のように、本実験では、反応時間を変化させて、サルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液の濃度、硫酸濃度、頭上式攪拌機の攪拌速度を一定に維持した。
【０１３３】
【表１】
2008533055.tif 000070
【０１３４】
図９に示すように、反応時間、特に短い反応時間は、Ｄ（ｖ、０．５）において著しい効果を有している。容積中間粒子径は、初めの３０秒の間に約３０μｍから８μｍに素早く減少している。その後、容積中間粒子径は、約５μｍまで徐々に減少している。これにより、長時間の反応は微細粒子に有利に働くと考えられる。時間を確保するために、その後の実験では２分を用いた。
【０１３５】
＜硫酸濃度およびサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液の濃度の効果＞
硫酸濃度およびサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液の濃度は、実験結果に影響を与えると考えられた。以下の実験では、硫酸濃度を０．５ｍｏｌ／Ｌから５ｍｏｌ／Ｌに変化させて、１０ｍｇ／ｍｌおよび１５ｍｇ／ｍｌのサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液と別々に反応させた。反応時間を２分に一定に維持し、反応温度を２０℃にして、攪拌速度を５０００ｒｐｍに設定した（表２）。
【０１３６】
【表２】
2008533055.tif 000071
【０１３７】
硫酸濃度およびサルブタモール塩基の濃度の両方がより高い方が、微細粒子を製造するためには好ましいと考えられる（図１０）。本発明者らは、このことをより高い濃度のために、反応システムにより高い過飽和が引き起こされたためであると考えている。より高濃度の酸は腐食性質を有することおよび装置に対して当然の効果が及ぼされることを考えると、２ｍｏｌ／Ｌが反応に対する適切な濃度であると考えられる。さらに、サルブタモール／ＩＰＡ溶液の濃度が増加したとき、硫酸サルブタモール懸濁液の流動性は低下する。このことは、乾燥粉末を単離するための噴霧乾燥という次の工程にとって不利な効果を与える。したがって、１０ｍｇ／ｍｌのサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液が、１５ｍｇ／ｍｌのサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液よりも良いと考えられる。
【０１３８】
＜反応温度の効果＞
表３に示された一定の反応条件を用いて、反応温度だけを５℃から３５℃まで変化させた。
【０１３９】
【表３】
2008533055.tif 000072
【０１４０】
図１１は、Ｄ（ｖ、０．５）における反応温度の影響を説明している。硫酸サルブタモールのＤ（ｖ、０．５）は、温度が室温（約２０℃）よりも高くなると急激に増加するが、温度が低温から室温まで増加するときには微かに増加する。この説明として、ＩＰＡに溶解している硫酸サルブタモールの溶解度が高温よりも低温の方がより低いということが考えられる。それ故、低温において溶液の過飽和度がすぐに高くなると考えられる。これは、微細粒子の製造に必要とされる主要な要因の１つである。粒径は２０℃の反応温度よりも５℃の反応温度の方が幾分か小さいが、反応温度を低くするという不便さは、得られる微かな利益を上回る。このため、反応を室温で頻繁に行った。
【０１４１】
＜攪拌速度の効果＞
攪拌速度の効果を調べるために、表４に示されるようにその他の４つのパラメーターを一定に維持して、攪拌速度のみがパラメーターを変化された。
【０１４２】
【表４】
2008533055.tif 000073
【０１４３】
容積中間粒径（Ｄ（ｖ、０．５））は、頭上式攪拌機の攪拌速度が増加するにつれて減少した。このことは、攪拌速度を速めることによって、粒子の核形成および結晶化を制御するためのより良好なマイクロ混合（ｍｉｃｒｏ−ｍｉｘｉｎｇ、すなわち分子レベルでの混合）が引き起こされたためであると考えられる。このため、機械が実施することができる最大速度を微細粒子を得るために選択した。
【０１４４】
＜超音波処理の効果＞
顕微鏡用試料を作製する反応を行った後、小標本が硫酸サルブタモール懸濁液から回収されたとき、分離した粒子よりも凝集した粒子の方が多く観察された（図１３）。
【０１４５】
それ故、マルバーンによって測定される容積中間粒子径は、個々の粒子の容積中間粒子径というよりも凝集体の容積中間粒子径であると考えられた。このことを調べるために、粒径を測定する前に、試料を超音波浴に置いて超音波処理を３０分間行った。硫酸サルブタモールの粒径が温度の影響を受けることを避けるために、超音波処理の間、氷を浴槽に加えて浴槽の水温を制御した。結果を図１４および図１５に示す。超音波処理後、各試料のＤ（ｖ、０．５）は減少しており、超音波処理後の値は顕微鏡下で測定した単一粒径とより一致している。このように、超音波処理によって個々の粒子の大部分を凝集体から分離させられると考えられる。したがって、凝集体が存在し、乾燥手法（噴霧乾燥）ではこの凝集体を完全に粉砕することはできないことが明らかである。これによれば、本発明の製造方法において凝集体を粉砕することができる新しい手法が適用されるまで、凝集体の大きさの方が、凝集体を構成する個々の粒子の大きさよりもより該当するといえる。
【０１４６】
＜要因配置実験＞
濃度、温度などの最適反応条件を前記実験から選択した。部分的な３４の要因配置実験を行って、どの要因が、粒径に最も影響を与える反応過程に関係しているかを調べた。調べられた４つの要因は、（Ａ）サルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液の濃度、（Ｂ）硫酸濃度、（Ｃ）攪拌速度、（Ｄ）反応時間である。各要因に関する調査されたレベルを表５に示す。反応温度は、室温で一定に維持した。
【０１４７】
【表５】
2008533055.tif 000074
【０１４８】
【表６】
2008533055.tif 000075
【０１４９】
Ｒｊは、どの要因が結果に最も影響を与えるのかを示す値である。値がより大きければ、より感度がよく、その要因への感度がより大きい。表６において計算されているように、Ｒｊの値はＤ＞Ａ＞Ｃ＞Ｂの順番になっており、４つの要因の中で反応時間が最も重要であることを強調している。硫酸濃度が１ｍｏｌ／Ｌから３ｍｏｌ／Ｌまでであれば、Ｄ（ｖ、０．５）に対する効果を最小にすることができる。
【０１５０】
【数７】
2008533055.tif 000076
の最小値は、各要因のどのレベルが最適であるかを示す値である。表６では、Ａ２、Ｂ２、Ｃ３およびＤ３が最良の条件であることが示されている。表５によれば、これらは、Ｃサルブタモール１５ｍｇ／ｍｌ、ＣＨ２ＳＯ４２ｍｏｌ／Ｌ、攪拌速度８０００ｒｐｍ、および反応時間２分である。これらの条件は、上述した実験と一致する。
【０１５１】
＜合成のスケールアップ＞
さらなる実験のために噴霧乾燥を通して十分な粉末を得るために硫酸サルブタモールのビーカーを用いた合成をスケールアップした。
【０１５２】
１）前述の５０ｍｌのビーカーに２０ｍｌのサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液を加える代わりに、２５０ｍｌのビーカーに１００ｍｌのサルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液を加えた。
【０１５３】
２）より大型の頭上式攪拌機を用いた。２つの攪拌ヘッドを比較すると、大きさだけでなく種類も異なっている（図１６、１７）。より大型のヘッドを用いることにより、微細粒子を得るためのより良好な効果が得られる。
【０１５４】
３）要因配置実験から、反応時間が粒径を決定するための最も重要な要因であると判明した。そのため、反応時間を２分から２０分まで延ばして、５分毎に粒径を測定した（図１８、１９）。反応が進行すれば、粒径分布曲線は複峰性になった。すなわち、約５分後に小さいピークが現れ、この小さいピークは徐々に大きくなった。したがって、２０分の反応の後、Ｄ（ｖ、０．５）は３．５０μｍから１．９７μｍまで減少した。これによって、反応時間を長くすることによってより粒径が小さくなることが確かめられた。
【０１５５】
結論として、スケールアップ後の反応条件を表７に示した。
【０１５６】
【表７】
2008533055.tif 000077
【０１５７】
＜噴霧乾燥の条件＞
マルバーンによって測定される容積中間粒径および分散実験のＦＰＦ（微細粒子画分）の値という２つの値を用いて、噴霧乾燥後の乾燥粉末の品質を示した。
【０１５８】
噴霧乾燥の原理は、温風と合わせてノズルを通して懸濁液を霧状にすることによって、高温のために溶媒（本実施例ではＩＰＡ）を蒸発させるというものである。これにより、懸濁システムに懸濁している固体を、収集されてもよい乾燥粉末にしておくことができる。それ故、注入口および排出口の温度を、溶媒が完全に蒸発するほど高くするべきである。噴霧乾燥の排出口温度は、注入口温度と関連しており、前もって調整することや制御することを独立に行うことはできない。ＩＰＡの沸点は７３℃であるので、注入口および排出口の温度をこの値よりも高くするべきである。図２０は、排出口温度とＦＰＦ（総量）およびＦＰＦ（放出）との間の関係を示している。
【０１５９】
図２０に示すように、排出口温度が６０℃よりも低くなると粉末は完全に乾燥しないと考えられ、このため両方のＦＰＦ値は低くなる。注入口温度が１５０℃である場合、対応する排出口温度が約１００℃に達しても良いこと、および、これは高品質の乾燥粉末を得るために用いられるべき最大値であることを示す実験を行った。
【０１６０】
＜分散実験＞
〈市販品〉
市販品の硫酸サルブタモールを、ナノマテリアルズ  テクノロジー  Ｐｔｅ．Ｌｔｄ．（ＮａｎｏＭａｔｅｒｉａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐｔｅ．Ｌｔｄ．）（シンガポール）から入手した。分散実験を上述したように２回行った。これらの実験結果を図２１および図２２に示す。マルバーン  マスタシザーによって測定されたＤ（ｖ、０．５）は１５．１２μｍであり、この値はＭＳＬＩの段階１のカットオフよりも大きい値である。ＦＰＦ値のどちらも２０％を超えておらず、このことは現状の硫酸サルブタモールの市販品の２０％未満が、肺の深い領域に沈着することができることを意味している。この結果はまったく満足できないものである。
【０１６１】
〈同一の反応条件および噴霧乾燥条件下においてビーカーで合成される、異なる硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末の比較〉
【０１６２】
【表８】
2008533055.tif 000078
【０１６３】
図２２は、硫酸サルブタモール乾燥粉末を生成するために用いられる方法が、分散結果に関して非常に良好な再現性を有していることを示している。市販品と比較して、噴霧乾燥によって得られる粉末の両方のＦＰＦ値が著しく改善されており、今まではめったに得られない値になっている。この結果の主な原因は、噴霧乾燥された粉末のＤ（ｖ、０．５）が、２μｍよりも小さくなっているということであり、この値は、段階３のカットオフ（３．１μｍ）よりも小さい値である。それ故、粉末の大部分は段階３および段階４を通過することができ、段階５におけるろ紙に収集されることができる。粉末の回収率は９０％よりも大きかった。Ｄ（ｖ、０．５）が懸濁液における物理的な粒径である間、空気力学的に粒子はより小さい粒子のように振舞うことに注意するべきである。
【０１６４】
＜保管の効果＞
噴霧乾燥後の粉末は、ガラス瓶に収集され、乾燥粉末に対する湿気の影響を最小にするために乾燥器に保管された。すぐに測定された分散結果と、４ヵ月後の同じ試料を測定した分散結果とを比較することにより、４ヵ月の保管後では、保管前の測定結果と比較して粉末の沈着分布が幾分か変化していることが示される（図２３）。４ヵ月後では、段階３に沈着する粉末がより多く、一方段階５のろ紙に沈着する粉末はより少なかった。このように、１．７μｍよりも小さい粒子の割合は減少しているが、一方３．１μｍよりも大きい粒子の割合は増加していた。粒子は４ヶ月の保管間に少し大きくなっていた。ＦＰＦ（総量）およびＦＰＦ（放出）はそれぞれ、約１１％および６％までに減少していたが、それらの値は市販品の値と比較してもいまだに大きく、粉末は吸入法に対して高い性能をいまだに有していると考えられる。
【０１６５】
＜異なる吸入装置の効果＞
ロータハラー（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標））は、効率性の低い吸入装置である。前で実証したように、粉末の性能は優れているので、粉末は前の実験に用いられる効率の高いエアロライザー（Ａｅｒｏｌｉｓｅｒ（登録商標））と比較して効率の低いロータハラー（登録商標）のような吸入装置においてさえも、合理的に機能するような十分な品質を有していると考えられた。２つの異なる吸入装置を用いること以外は、同一の条件（６０Ｌ／分の流速、４秒の各時間、同じ量の硫酸サルブタモール）で粉末を分散させた（図２４）。期待されたように、ロータハラー（登録商標）の性能は、エアロライザー（登録商標）ほど良くはなかった。ＦＰＦにおいて約２０％および３０％の減少が、それぞれＦＰＦ（総量）およびＦＰＦ（放出）に関して観測された。しかしながら、これらの値はエアロライザー（登録商標）を用いる市販品の値よりも約２〜３倍大きくなっている。このため、効率の低い吸入装置を用いても微細粒子の性能は高いということが考えられる。
【０１６６】
＜ラクトースを混合することの効果＞
ラクトースは乾燥粉末の吸入における担体として一般的に用いられる。硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末にラクトース（市販品）を１０：９０の割合で混合した。実験の詳細を以下に示す。
【０１６７】
手順１：１００ｍｇのラクトースを小型のガラス瓶に加える。そして、１００ｍｇの硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末を加える。混合機を用いてそれらを１分間混合する。
【０１６８】
手順２：２００ｍｇのラクトースを混合粉末に加え、さらに１分間一緒に混合する。
【０１６９】
手順３：４００ｍｇのラクトースを加え、上述のように混合する。
【０１７０】
手順４：２００ｍｇのラクトースを加え、上述のように混合する。
【０１７１】
１００ｍｇの硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末と９００ｍｇのラクトースとを含む１０００ｍｇの混合粉末が得られる。
【０１７２】
図２５に示される結果によれば、ラクトースが混合された場合の混合物の性能は純粋な粉末の性能ほど良くないことが示されている。担体としてのラクトースの機能により吸入性能が改善されることが知られている。しかしながら、本実験において両方のＦＰＦ値は減少した。微細な硫酸サルブタモールは、大きいラクトース粒子の表面に吸着して捕捉されると考えられ、ラクトースの粒径のために微細な硫酸サルブタモールはラクトースと一緒に主に通路および段階１に送達されることになる。
【０１７３】
＜ＲＰＢを用いた合成の反応条件＞
ビーカーを用いた合成とＲＰＢを用いた合成との間の違いを説明するために、５つの反応パラメーターの内の２つ（サルブタモール塩基／ＩＰＡ溶液の濃度および硫酸濃度）を変化させずに用いた。上述したように攪拌速度をＲＰＢが実施できる最大速度に設定した。反応温度および反応時間を別々に調べた。
【０１７４】
＜反応温度の効果＞
冷水を用いてシステムを冷やし、熱湯を用いてシステムを温めた（表９）。
【０１７５】
【表９】
2008533055.tif 000079
【０１７６】
図２６および表９は、ビーカーを用いた合成に関して、微細粒子が低温度において得られることを示している。
【０１７７】
＜反応時間の効果＞
【０１７８】
【表１０】
2008533055.tif 000080
【０１７９】
表１０から、反応時間が増加するに連れて、粒径が減少しＦＰＦが増加することがわかる。しかしながら、２０分と３０分との間では大きな違いはなかった。
【０１８０】
反応時間が異なれば、試料の粒径分布が異なることが示された。曲線の主要ピークは、領域内において移動し減少していた。そして、次第に増加する小さいピークが約５分から現れた。Ｄ（ｖ、０．５）は時間とともに減少した。結論として、より長い反応時間を用いることによって微細粒子が得られた。
【０１８１】
＜異なる吸入装置の効果＞
ＲＰＢを用いて合成された硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末の性能を調べるために、ロータハラー（登録商標）を用いて前述のようにエアロライザー（登録商標）と比較した。前において観察されるように、ロータハラー（登録商標）の性能は、エアロライザー（登録商標）の性能よりも劣っていた。ＦＰＦ（総量）およびＦＰＦ（放出）の両方において約３０％の減少が観測された。しかしながら、それでもこれらの値は、中程度の性能を有すると見なされている５０％を超えている。このように、ＲＰＢを用いて合成された硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末の性能は、ビーカーにおいて合成された硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末とほとんど同程度であることが示された。
【０１８２】
＜走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真＞
【０１８３】
【表１１】
2008533055.tif 000081
【０１８４】
９月８日、１３日、および、３０日から得られた試料の形態は、走査電子顕微鏡下では、全て同様であるように考えられ、個々の棒状の粒子が球状の凝集体を形成している。個々の粒子の長さは２μｍよりも短く、幅および厚みは約１００ｎｍ〜２００ｎｍであった。９月７日の試料における凝集体は、その他の試料の凝集体よりも大きい。この試料の個々の粒子は、長さが約１０μｍでありその他の２つの寸法が１μｍであるという針状のような形状になっている。このことは、より小さい粒径がより大きいＦＰＦと関連があるので、９月７日の試料におけるＦＰＦが４つの試料の内で最も小さいという事実と一致する。
【０１８５】
＜非溶媒法＞
噴霧乾燥のパラメーターは、前で用いられているパラメーターと同じである。噴霧乾燥器の収集用ガラス瓶における乾燥粉末に関して、興味深い現象が観察された。粉末は２つの部分に分けられ、一つは球状でありもう一方はルーズであり、ガラス瓶の側壁に貼りついている。粉末のこれら２つの部分の質量および容積を測定することによって、球状粉末の密度が、ルーズ粉末の密度よりも２倍大きいことが分かった。粒径分布をマルバーン  マスタシザーを用いて測定した。
【０１８６】
乾燥粉末の形状が異なれば走査電子顕微鏡下の形状が異なると考えられる。前に議論したように、短い棒状の粒子の方が長い針状の粒子よりも性能が良い。それ故、これらの異なる形状の粉末部分の分散は異なる結果になり、ルーズ粉末の方が球状粉末よりも性能が良いことが仮定された。
【０１８７】
＜分散結果＞
噴霧乾燥器から得られた、貼りついたルーズ粉末および球状粉末を含む２つの別々のカプセルを分散実験のために調製した。結果を図３７に示す。
【０１８８】
これらの結果は、先に仮定した分散結果に合致していた。異なる粒径を有しているために、ＭＳＬＩにおける異なるＦＰＦ値および粉末分配が得られた。比較的大きい粒径のために、これらの２つの試料の両方は低いＦＰＦ値を示した。球状粉末の値は、市販の値と同じであった。
【０１８９】
２００４年１１月２３日に調製された（合成されて噴霧乾燥された）試料を用いて前記結果を確かめるために一組の実験を行った。ルーズ粉末、球状粉末、および破砕された球状粉末を含む３つの別々のカプセルが作製された。これらを個々に分散させた。その結果を図３８に示す。
【０１９０】
球状粉末に関する値は非常に低かったが、ルーズ粉末および破砕された球状粉末は同じ性能を示した。このことは、これら２つの粉末における凝集していない形状の間に大きな違いがないことを示唆している。球状粉末が段階１において多量に残った理由は、凝集体が非常に堅く速度６０Ｌ／分の空気では破砕されないからであり、エアロライザー（登録商標）吸入器によって作製されたカプセルにおける穴は、カプセルから脱出できるほど十分に凝集体を粉砕するが、カプセルはその他と同様の機能をするほど十分ではない。十分に破砕されていないままのそれらの凝集体は、それがルーズ粉末および破砕された球状粉末である場合より多く、カプセルの中に捕捉される。
【０１９１】
＜２つの方法によって生成した粉末の比較＞
＜パラメーター＞
表１１は、沈殿処理および噴霧乾燥処理に用いられたパラメーターを示している。
【０１９２】
【表１２】
2008533055.tif 000082
【０１９３】
＜分散結果＞
表１１に示すように、硫酸サルブタモールの乾燥粉末を生成するために２つの方法において用いられたパラメーターは、非常に良く似ている。非溶媒法を用いて作製された乾燥粉末の性能の方が、反応方法を用いて作製された乾燥粉末の性能よりも著しく劣っていることが示された。粉末（非溶媒法）の大部分は段階３および４ならびにろ紙の代わりに吸入器に沈着していた。１０月２９日の試料において１５μｍよりも大きい粒子がいくつか存在したと考えられる。ＦＰＦ（総量）と比較して、２つの試料のＦＰＦ（放出）の間には約６％だけの違いが存在する。このことは、ＭＳＬＩに放出された粉末の性能が良いこと、すなわち、乾燥粉末に微細粒子がまだ存在していること、および／または、気流が吸入器から放出される凝集体を粉砕して分散させるほど十分強いことを示している。
【０１９４】
＜粒径分配＞
前記結果によって示されているように、２つの試料の容積中間直径はほとんど同じであるが、それぞれの分配曲線はまったく異なる（図４１）。９月１３日の試料は２つのピークを示しており、それぞれのピーク幅は狭い。しかしながら、１０月２９日の試料は１つのピークを有する比較的幅の広い分配になっている。図が示すように、９月１３日の試料の粒子の全ては１０μｍよりも小さいが、１０月２９日の試料の最大粒径は約３０μｍであり、この値は９月１３日の試料における最大粒径よりも３倍大きい。このことにより、１０月２９日の試料は性能が低いという説明ができる。
【０１９５】
＜走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真＞
走査電子顕微鏡写真により分散結果をさらに説明した。先に議論したように、粒径および粒子形状がＦＰＦ値に影響を与えると期待される。１０月２９日の試料に関して、走査電子顕微鏡の試料を調製する前にルーズ粉末と球状粉末とを分離した。これにより、図４３の電子顕微鏡写真において２つの異なる形状および粒径が観察された。小さい粒子は反応試料によって調製された試料に類似しており、ＭＳＬＩにおける段階３および４ならびにろ紙に沈着した。大きい粒子は、表面積が大きいために吸入器の側面に貼りついた。
【図面の簡単な説明】
【０１９６】
【図１】実施例に記載されている実験のフローチャートを示す図である。
【図２】硫酸とサルブタモール塩基とを反応させて硫酸サルブタモールを製造するスキームである。
【図３】実施例において形成された原物の沈殿物の写真である。
【図４】２．５時間放置した後の図３の沈殿物の写真である。
【図５】実施例に記載されているビーカーを用いた合成方法を示す概略図である。
【図６】ＲＰＢ（回転式の充填床反応器）の概略図である。
【図７】ＭＳＬＩ（多段形液体インピンジャー：ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｇｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｉｍｐｉｎｇｅｒ）の概略図である。
【図８】濃度と２７６ｎｍにおける硫酸サルブタモール溶液の吸光度との関係を示すグラフである。
【図９】実施例の実験における反応時間と容積中間粒径（ｖｏｌｕｍｅ  ｍｅｄｉｕｍ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）との関係を示すグラフである。
【図１０】実施例の実験における異なる濃度のサルブタモールを用いたときの、硫酸濃度と容積中間粒径との関係を示すグラフである。
【図１１】実施例の実験における反応温度と容積中間粒径との関係を示すグラフである。
【図１２】実施例の実験における攪拌速度と容積中間粒径との関係を示すグラフである。
【図１３】硫酸サルブタモール懸濁液の試料を示す概略図である。
【図１４】実施例の実験における異なる攪拌速度での、容積中間粒径に対する超音波処理の効果を説明するグラフである。
【図１５】実施例の実験における異なる硫酸濃度を用いたときの、容積中間粒径に対する超音波処理の効果を説明するグラフである。
【図１６】実施例において用いられる小型の攪拌器のヘッドの写真である。
【図１７】実施例において用いられるより大型の攪拌器のヘッドの写真である。
【図１８】マルバーン粒径装置を用いて測定された、様々な反応時間において沈殿した硫酸サルブタモールの容積中間粒径分布を示すグラフである。
【図１９】マルバーン粒径装置を用いて測定された、硫酸サルブタモールの容積中間粒径と反応時間との関係を示すグラフである。
【図２０】実施例の実験における排出口温度とＦＰＦ（総計）およびＦＰＦ（放出）との関係を説明するグラフである（ＦＰＦは、微細粒子画分を意味する）。
【図２１】市販品の産硫酸サルブタモールの結果を説明する棒グラフである。
【図２２】異なる硫酸サルブタモールの噴霧乾燥粉末を用いた分散の結果を説明する棒グラフである。
【図２３】保管時間に応じた分散結果を説明する棒グラフである。
【図２４】異なる吸入装置に応じた分散結果を説明する棒グラフである。
【図２５】分散結果に対するラクトース混合の効果を説明する棒グラフである。
【図２６】異なる反応温度から生じる粒径分布を説明するグラフである。
【図２７】異なる反応時間から生じる粒径分布を説明するグラフである。
【図２８】異なる吸入装置の分散結果に対する効果を説明する棒グラフである。
【図２９】実施例における９月７日の試料を２０．０ｋＶ、４，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３０】実施例における９月７日の試料を２０．０ｋＶ、１６，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３１】実施例における９月８日の試料を２０．０ｋＶ、４，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３２】実施例における９月８日の試料を２０．０ｋＶ、３２，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３３】実施例における９月１３日の試料を５ｋＶ、３０，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３４】実施例における９月１３日の試料を５ｋＶ、５０，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３５】実施例における９月３０日の試料を２０．０ｋＶ、４，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３６】実施例における９月３０日の試料を２０．０ｋＶ、１６，０００×の条件で撮影した電子顕微鏡写真である。
【図３７】非溶媒法を用いて噴霧乾燥した後の硫酸サルブタモール乾燥粉末の異なる形状を示す電子顕微鏡写真である。（Ａ）はルーズ粉末を示し、（Ｂ）は球状粉末を示す。
【図３８】非溶媒法を用いて作製された硫酸サルブタモール（１１月２３日の試料）の分散結果を説明する棒グラフである。
【図３９】非溶媒法を用いて作製された硫酸サルブタモール（１２月１３日の試料）の分散結果を説明する棒グラフである。
【図４０】実施例に記載されている２つの硫酸サルブタモール乾燥粉末の分散結果を説明する棒グラフである。
【図４１】実施例に記載されている２種類の硫酸サルブタモール乾燥粉末の粒径分布を説明するグラフである。
【図４２】実施例に記載されている９月１３日の試料における電子顕微鏡写真である。
【図４３】図４３は、実施例に記載されている１０月２９日の試料における電子顕微鏡写真である。
【国際調査報告】
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