(57)【要約】  本発明は、注射部位における痛みが有意に少なく、かつ、臀部内および遅い静脈内経路に加えて三角筋内経路により投与することが可能な、２ｍｌ以下の単一投薬量中のジクロフェナクの水可溶性塩の注射可能な処方を提供する。より具体的には、この注射可能な調製品は、約１ｍｌの注射液中に、注射液の粘度の有意な上昇なしで、界面活性剤を使用せずに７５ｍｇ〜１００ｍｇのジクロフェナクの水可溶性塩を含む。この処方は、１種またはそれ以上の補助溶媒／可溶化剤、酸化防止剤、防腐剤、緩衝液、アルカリおよび安定剤とともに、水を含む溶媒中に１００ｍｇ以下のジクロフェナク塩を含み、ｐＨ６〜１０に調整される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
三角筋内経路、臀部内および遅い静脈内経路により投与することが可能なジクロフェナクの水可溶性塩７５ｍｇ〜１００ｍｇを含む〜１ｍｌの注射液の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品であって、
主溶媒としての水との組み合わせで、補助溶媒／可溶化剤としての、〜４％〜８５％ｖ／ｖの一価アルコール、若しくは〜２７％〜９０％ｖ／ｖの多価アルコール、若しくは〜１８％〜９０％ｖ／ｖのテトラヒドロフルフリルプロピレングリコール（グリコフロール）、
または、任意に、
主溶媒としての水とともに、組み合わせで用いられるこれら補助溶媒／可溶化剤の２種またはそれ以上としての、〜８０％ｖ／ｖ以下の一価アルコールおよび／若しくは〜８５％ｖ／ｖ以下の多価アルコールおよび／もしくは〜８５％ｖ／ｖ以下のグリコフロール（テトラヒドロフルフリルプロピレングリコール）を含有し、結果として得られる注射可能な溶液のｐＨが８〜９に保持されている調製品。
【請求項２】
ジクロフェナクの水可溶性塩７５ｍｇ〜１００ｍｇを含む〜１ｍｌの注射液の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品であって、
水可溶性ジクロフェナク塩を、不活性環境下でグリコフロールと一価アルコールおよび／または多価アルコールとの必要量の混合物中に懸濁させ、続いて、攪拌しながら注射用殺菌水を添加し、続いて緩衝液および酸化防止剤を添加し、その後、アルカリを用いてｐＨを８〜９に調整し、さらに１ｍｌ中〜７５ｍｇの濃度に達するように注射用殺菌水で希釈して、続いて、殺菌ろ過かまたはオートクレーブにより殺菌し、かつ、密封に先立って不活性ガスが噴射された１ｍｌアンプル中に詰め、または任意に、密封に先立って不活性ガスが噴射された５／１０ｍｌ複数投薬バイアル中に最終的な注射可能な溶液を詰める工程により調製される調製品。
【請求項３】
前記ジクロフェナク塩がアルカリ金属塩、ジエチルアンモニウム塩および同様のものである請求項１または２記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項４】
前記補助溶媒／可溶化剤が、ベンジルアルコール、エチルアルコール等の一価アルコール、プロピレングリコール、並びに、分子量３００〜６００ダルトンを有するポリエチレングリコール、グリセリンおよび１，３−ブチレングリコールを含む同様のものなどの多価アルコールから選択される請求項１〜３のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項５】
前記多価アルコールがポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００である請求項１〜４のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項６】
ベンジルアルコールが、唯一の補助溶媒／可溶化剤として用いられる場合には、〜４％〜２５％ｖ／ｖで混合され、他の補助溶媒との組み合わせで補助溶媒／可溶化剤として用いられる場合には、〜１０％ｖ／ｖ以下、好ましくは〜４％ｖ／ｖである請求項１〜５のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項７】
プロピレングリコールが、唯一の補助溶媒／可溶化剤として用いられる場合には、〜４２％〜９０％ｖ／ｖで混合され、他の補助溶媒／可溶化剤とともに補助溶媒／可溶化剤として用いられる場合には、〜８５％ｖ／ｖで用いられる請求項１〜６のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項８】
グリコフロールが、唯一の補助溶媒／可溶化剤として用いられる場合には、〜１８％〜９０％ｖ／ｖであり、他の補助溶媒／可溶化剤とともに補助溶媒／可溶化剤として用いられる場合には、〜８５％ｖ／ｖ以下である請求項１〜７のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項９】
ジクロフェナクナトリウム７．５％、約１３％ｖ／ｖのグリコフロール、約４％ｖ／ｖのベンジルアルコールが、不活性環境下で、グリコフロールとベンジルアルコールとの必要量の混合物中にジクロフェナクナトリウムを懸濁することにより混合され、続いて、休みなく攪拌しながら注射用殺菌水が添加され、続いて酸化防止剤が添加されるとともに、アルカリおよび緩衝液を用いてｐＨが８〜９に調整され、ここで、注射用殺菌水でさらに希釈することにより１ｍｌ中７５ｍｇの目的濃度が達成され、殺菌ろ過かまたはオートクレーブにより殺菌され、かつ、密封に先立って不活性ガスが噴射された１ｍｌアンプル中に詰められ、または任意に、密封に先立って不活性ガスが噴射された５／１０ｍｌ複数投薬バイアル中に詰められた請求項１〜８のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項１０】
請求項９記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品の製造方法であって、ジクロフェナクナトリウム７．５％、約１３％ｖ／ｖのグリコフロール、約４％ｖ／ｖのベンジルアルコールを、任意の順序で添加し、かつ、不活性環境下で混合する製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品の製造方法であって、前記酸化防止剤が、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよび同様のものから選択され、前記アルカリが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび同様のものから選択され、かつ、前記緩衝系が、リン酸塩緩衝液、重炭酸塩緩衝液および同様のものから選択される製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、臀部内および遅い静脈内経路に加えて三角筋内経路により投与することができる注射可能なジクロフェナク塩の高濃度調製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジクロフェナクは、最も一般的には、リューマチ性関節炎、骨関節炎および癒着性脊髄炎を包含する筋肉骨格（Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ）や関節の障害などの痛みおよび炎症の緩和のために、ナトリウムまたはカリウム塩として使用される。ジクロフェナクは、関節周りの障害、例えば、腎臓の疝痛、重い通風、外科処置後の月経困難においてもまた有用である。ジクロフェナクは、いくつかの国では、熱の処置にも使用されている。
【０００３】
英国政府の処方集では、臀筋内への筋内注射が推奨されている。同様に、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅａでは、臀部内注射が推奨されている。推奨される他の投与経路は、ＩＶ（静脈内）注射による。
【０００４】
典型的な注射投与は、ジクロフェナクのナトリウム／カリウム塩を無毒の水性または油性の媒体液状ビヒクル（賦形剤）中に懸濁するかまたは溶解することにより準備される。
【０００５】
ジクロフェナク注射は、深い部位で筋肉内に投与しなければならず、また、注射が注射部位に相当な痛みを引き起こし、三角筋（腕の上部）領域におけるその投与が一般に回避されることから、一般に臀部内に投与される。
【０００６】
注射部位における痛みは、比較的多い注射量（３ｍｌ）、および、注射液が比較的大量のプロピレングリコールを含むことに起因する。プロピレングリコールは、注射投与ではよく知られた刺激薬である。Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．２，Ａｕｇｕｓｔ，２００２中で言及されているように、公表されている調査レポートよりの実験データ、設置された諮問パネルの推奨、および一般的に許容される科学原理では、三角筋部位には少ない投薬量（２ｍｌかそれより少量）しか投与すべきでないと結論付けられている。実際に、Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｊａｎ  １９９７，６２−６３頁によれば、三角筋には１ｍｌかそれより少ない量しか使用を推奨していない。
【０００７】
一方、２ｍｌを超え５ｍｌまでの筋内注射量は、臀部筋肉内に投与されなければならない（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．２，Ａｕｇｕｓｔ，２００２）。これは、臀部筋肉が三角筋筋肉と比較して大きく、それゆえ比較的多い注射量（３−５ｍｌ）を収容できるためである。他方、この比較的多い量が、比較的少ない筋肉量を有する三角筋筋肉内に注射される場合、注射された液が筋肉繊維の過度の緊張を引き起こし、それにより局所的な筋肉組織が損傷を受け、それゆえ患者に痛みや不快を生じさせる。（Ｓｖｅｎｄｓｅｎ  ａｎｄ  Ｂｌｏｍ，Ａｒｃｈ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，Ｓｕｐｐｌ．７，１９８４）
【０００８】
さらに、注射可能なジクロフェナクの調製品には、よく知られた刺激薬であるプロピレングリコールが比較的大量（１８〜４０％）に含まれる。Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２８刷、賦形剤ハンドブックでは、さらに、プロピレングリコールの浸透性異性体の２％の血清（漿液）水溶液が、４５分以内に赤血球の溶血を１００％引き起こすことが報告されている。（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，  ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅａ  ２８刷）
【０００９】
処方者は、注射部位における痛みを最小化するために、処方からプロピレングリコールを排除することを試みてきた。しかしながら、注射部位における痛みの原因に、プロピレングリコールの量に加えて、注射液の総量が非常に重要な役割を果たすことは十分理解すべきである。上述したように、注射された液の量は、筋肉繊維の緊張を引き起こし、また、量が多ければ多いほど、局所的な筋肉組織への損傷、および、それゆえに注射部位における痛みおよび不快も大きくなる。
【００１０】
米国特許番号３５５８６９０号明細書には、０．５〜５％濃度での置換されたフェニル酢酸誘導体（ジクロフェナクは、かかる化合物の一種である）の水可溶性塩を含む注射可能な調製品が開示されている。
【００１１】
一回の投薬量のアンプルとして販売される典型的なジクロフェナクの注射には、３ｍｌの水溶液中に７５ｍｇのジクロフェナクナトリウム（２．５％）が含まれる。３０ｍｌ液（１０回の投薬量）中に７５０ｍｇが含まれた複数投薬のバイアル（３０ｍｌ）も販売されている。
【００１２】
ＰＣＴ出願番号ＷＯ９６０３１２１  Ａ１には、ｐＨ３−１０においてジクロフェナク、その塩、または双方、界面活性剤、界面活性助剤、水を含み、さらに任意に油性成分を含む、消炎剤、鎮痛剤、解熱剤の注射薬調製品が記載されている。この文献は、受けた治療による血漿中のジクロフェナクのレベル、および、それが注射部位における痛みを引き起こさないことを示しうる。
【００１３】
米国特許５，５５４，６５０号明細書には、ジクロフェナク、その塩、または双方、界面活性剤、界面活性助剤、水を含み、ｐＨ３−１０に調整され、かつ、任意に油性成分を含み、受けた治療による血漿中のジクロフェナクのレベルを示しうる消炎剤、鎮痛剤、解熱剤の注射薬調製品が開示されている。いくつかの調製品については、それらがプロピレングリコールを排除しており、かつ、その代わりに、ジクロフェナクを溶解させるために、界面活性剤および界面活性助剤、または、界面活性剤および界面活性助剤とともにオイルを用いていることから、注射部位における痛みを引き起こさないと主張されている。
【００１４】
欧州特許出願番号０６５８３４７  Ａ３には、ジクロフェナクか若しくはそれらの塩、および２ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、または、ジクロフェナク若しくはそれらの塩と２ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンとの包摂錯体を含む、注射可能な薬剤または獣医学組成物の調製方法が記載されている。プロピレングリコールは、２ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンの助けで排除され、かつ可溶化が達成される。
【発明の開示】
【００１５】
本発明は、ジクロフェナクの水可溶性塩の濃縮液の調製品を提供すること、および、全体の注射量を１ｍｌまで減らすことで、結果として注射部位における痛みを最小化することを試みている。さらに、より少ない量での三角筋筋肉内への投与を可能とする。
【００１６】
ジクロフェナクの水可溶性塩７５〜１００ｍｇを混合するとともに注射液量を３ｍｌから１ｍｌまで減らす間に、注射液の粘度は高くなることがあり、それにより、注射液の投与の容易さが妨げられる。それゆえ、水とともに、補助溶媒／可溶化剤を慎重に使用すること、ジクロフェナクの水可溶性塩の注射液を処方すること、粘度を実質上増大させることなく約１ｍｌ中に７５ｍｇ〜１００ｍｇを与えることが重要である。さらには、低含量の補助溶媒／可溶化剤をもって注射可能な調製品を与えることで、それらの副次的な影響を最小化することも望ましい。
【００１７】
［発明の目的］
本発明の主目的は、注射部位において引き起こされる痛みが十分に少なく、かつ、臀部内および遅い静脈内経路に加えて三角筋内経路により投与が可能なジクロフェナクの水可溶性塩の注射可能な処方を提供することにある。
【００１８】
本発明の他の目的は、２ｍｌ未満の単一投薬量を提供することにある。
【００１９】
本発明のさらに他の目的は、約１ｍｌの注射液中にジクロフェナクの水可溶性塩７５〜１００ｍｇを含む注射可能な調製品を提供することにある。
【００２０】
本発明のさらに他の目的は、注射液の粘度の有意な上昇なしで、ちょうど１ｍｌ中にジクロフェナクの水可溶性塩が７５〜１００ｍｇの十分に治療力のある投薬量を提供することにある。
【００２１】
本発明のさらに他の目的は、界面活性剤の使用なしで、かつ、好ましくは、補助溶媒の量を最小化することでいかなる可能な副次的影響をも回避した、ジクロフェナクの水可溶性塩の注射可能な調製品を提供することにある。
【００２２】
したがって、本発明によれば、処方は１またはそれ以上の補助溶媒／可溶化剤、酸化防止剤、防腐剤、緩衝液、アルカリおよび安定剤とともに、水を含む溶媒中に１００ｍｇ以下のジクロフェナク塩を含み、ｐＨ６〜１０に調整される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
驚いたことに、補助溶媒／可溶化剤、例えば、４％〜８５％ｖ／ｖの一価アルコール、または２７％〜９０％ｖ／ｖの多価アルコール、または１８％〜９０％ｖ／ｖのテトラヒドロフルフリルプロピレングリコール（グリコフロール）が、主溶媒としての水との組み合わせにおいて、〜１ｍｌの注射液中にジクロフェナクの水可溶性塩７５ｍｇ〜１００ｍｇを含む注射可能品を調製するために許容され、
または、任意に、
組み合わせにおいて用いられるこれらの補助溶媒／可溶化剤の２またはそれ以上、８０％ｖ／ｖ以下の一価アルコール、および／または８５％ｖ／ｖ以下の多価アルコール、および／または８５％ｖ／ｖ以下のグリコフロール（テトラヒドロフルフリルプロピレングリコール）が、主溶媒としての水とともに、それらの個々の濃度の低減をともなって、約１ｍｌの注射液中にジクロフェナクの水可溶性塩７５ｍｇ〜１００ｍｇを含む注射可能品を調製するために許容されることが見出された。
【００２４】
注射可能な調製品は、以下のように調製される。
【００２５】
ジクロフェナクナトリウムは、不活性環境下で、グリコフロールと、例えば（ｓａｙ）、一価アルコールおよび／または多価アルコールとの必要量の混合物中に懸濁され、続いて、攪拌しながら注射用殺菌水が添加され、続いて、緩衝液および酸化防止剤が添加され、その後、アルカリを用いてｐＨが８〜９に調整され、ここで、注射用殺菌水を用いたさらなる希釈により、１ｍｌ中に７５ｍｇの目的濃度が達成され、続いて、殺菌ろ過かまたはオートクレーブにより殺菌され、かつ、密閉に先立って不活性ガスが噴射された１ｍｌアンプル中に詰められる。任意に、最終的な注射可能な液は、密閉に先立って不活性ガスが噴射された５／１０ｍｌ複数投薬バイアル中にも詰められる。
【００２６】
活性薬品ジクロフェナクのアルカリ金属塩に加えて、ジエチルアンモニウム塩および同様のものを用いてもよい。
【００２７】
一価アルコールは、ベンジルアルコール、エチルアルコールおよび同様のものから選択され、多価アルコールは、プロピレングリコール、および、３００〜６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコールを含むそれらと同様のものから選択される。好ましいポリエチレングリコールには、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール６００が含まれる。使用される他の補助溶媒または可溶化剤は、グリコフロール（テトラヒドロフルフリルプロピレングリコール）である。
【００２８】
ジクロフェナクの水可溶性塩は、７．５％〜１０％ｖ／ｖの範囲内で使用される。
【００２９】
一価アルコール、例えばベンジルアルコールの量は、唯一の補助溶媒／可溶化剤として用いる場合には、約４％〜２５％ｖ／ｖの範囲内で混合することができる。しかしながら、他の補助溶媒との組み合わせで補助溶媒／可溶化剤として用いる場合には、ベンジルアルコールの量は、約１０％ｖ／ｖ以下であり、好ましくは約４％ｖ／ｖまで低減される。
【００３０】
プロピレングリコールなどの多価アルコールは、唯一の補助溶媒／可溶化剤として用いる場合には、約４２％〜９０％ｖ／ｖの範囲内で混合することができる。しかしながら、他の補助溶媒／可溶化剤との組み合わせで補助溶媒／可溶化剤として用いる場合には、その量は、約８５％ｖ／ｖ以下である。
【００３１】
ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００の量は、唯一の補助溶媒として用いる場合には、約２７％〜９０％ｖ／ｖの範囲内である。しかしながら、他の補助溶媒／可溶化剤との組み合わせで補助溶媒／可溶化剤として用いる場合には、その量は、約８５％ｖ／ｖ以下である。
【００３２】
テトラヒドロフルフリルプロピレングリコール（グリコフロール）の量は、唯一の補助溶媒／可溶化剤として用いる場合には、約１８％〜９０％ｖ／ｖの範囲内である。しかしながら、他の補助溶媒／可溶化剤とともに補助溶媒／可溶化剤として用いる場合には、その量は、約８５％ｖ／ｖ以下である。
【００３３】
酸化防止剤は、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよび同様のものから選択され、アルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび同様のものから選択され、また、緩衝系は、リン酸塩緩衝液、重炭酸塩緩衝液および同様のものである。
【００３４】
本発明は、ここでは、わずかな非限定的な実施例とともに記載される。
【実施例】
【００３５】
［実施例１］
ジクロフェナクナトリウム７．５％、約２５％ｖ／ｖのグリコフロール、約３％ｖ／ｖのベンジルアルコールを含む注射薬調製品を、不活性ガス環境下で、ジクロフェナクナトリウムをグリコフロールとベンジルアルコールとの必要量の混合物中に懸濁させることにより、調製する。殺菌水を、休みなく攪拌しながら添加し、続いて、リン酸塩緩衝液および亜硫酸ナトリウムを添加し、かつ、水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨを８〜９に調整する。溶液を殺菌水で希釈して、１ｍｌ中に７５ｍｇの目的濃度を達成する。全工程は、不活性ガス環境下で行う。原料は、いかなる順番で混合してもよい。結果として得られた溶液は、殺菌ろ過によるかまたはオートクレーブにより殺菌し、密閉に先立って不活性ガスが噴射された１ｍｌのアンプル中に詰める。得られた溶液は、密閉に先立って不活性ガスが噴射された５／１０ｍｌの複数投薬バイアル中にも詰められる。薬剤の粘度は、オズワルドＵ管粘度計を用いて２．６４ＣＰＳと測定された。補助溶媒／可溶化剤の量は、グリコフロール０．２５ｍｌおよびベンジルアルコール０．０３ｍｌであり、注射される投薬量あたりの総量で０．２８ｍｌである。これとの比較として、ジクロフェナクナトリウム７５ｍｇを含む従来の３ｍｌジクロフェナク注射薬の粘度は、１８〜４０％のプロピレングリコールを含む場合、２．１〜５．５ＣＰＳであり、補助溶媒のプロピレングリコールの量は、注射される投薬量あたり０．５４ｍｌ〜１．４ｍｌである。
【００３６】
［実施例２］
ジクロフェナクナトリウム７．５％ｗ／ｖ、約１％ｖ／ｖのプロピレングリコール、２２％ｖ／ｖのグリコフロールを含む注射薬調製品を、実施例１に記載されたように調製した。薬剤の粘度は、オズワルドＵ管粘度計を用いて２．２３ＣＰＳと測定された。補助溶媒／可溶化剤の量は、プロピレングリコール０．０１ｍｌおよびグリコフロール０．２２ｍｌであり、注射される投薬量あたりの総量で０．２３ｍｌである。
【００３７】
［実施例３］
ジクロフェナクナトリウム１０％ｗ／ｖ、約２５％ｖ／ｖのグリコフロール、４％のベンジルアルコールを含む注射薬調製品を、実施例１に記載された手法で調製した。薬剤の粘度は、オズワルドＵ管粘度計を用いて２．９５ＣＰＳと測定された。補助溶媒／可溶化剤の量は、グリコフロール０．２５ｍｌおよびベンジルアルコール０．０４ｍｌであり、注射される投薬量あたりの総量で０．２９ｍｌである。
【００３８】
［実施例４］
ジクロフェナクナトリウム７．５％ｗ／ｖ、約１３％ｖ／ｖのグリコフロール、４％のベンジルアルコールを含む注射薬調製品を、実施例１に記載された手法で調製した。最終的な投薬量が含まれている。薬剤の粘度は、オズワルドＵ管粘度計を用いて１．６９ＣＰＳと測定された。補助溶媒／可溶化剤の量は、グリコフロール０．１３ｍｌおよびベンジルアルコール０．０４ｍｌであり、注射される投薬量あたりの総量で０．１７ｍｌである。
【００３９】
［実施例５］
ジクロフェナクカリウム７．８８％ｗ／ｖ、約４％ｖ／ｖのベンジルアルコール、１３％ｖ／ｖのグリコフロールを含む注射薬調製品を、実施例１に記載されたように調製した。薬剤の粘度は、オズワルドＵ管粘度計を用いて１．７２ＣＰＳと測定された。補助溶媒／可溶化剤の量は、ベンジルアルコール０．０４ｍｌおよびグリコフロール０．１３ｍｌであり、注射される投薬量あたりの総量で０．１７ｍｌである。
【００４０】
［実施例６］
ジクロフェナクジエチルアンモニウム８．７％ｗ／ｖ、約４％ｖ／ｖのベンジルアルコール、５％ｖ／ｖのグリコフロールを含む注射薬調製品を、実施例１に記載されたように調製した。薬剤の粘度は、オズワルドＵ管粘度計を用いて１．５７ＣＰＳと測定された。補助溶媒／可溶化剤の量は、ベンジルアルコール０．０４ｍｌおよびグリコフロール０．０５ｍｌであり、注射される投薬量あたりの総量で０．０９ｍｌである。
【００４１】
［実施例７］
ジクロフェナクジエチルアンモニウム８．７％ｗ／ｖ、約４％ｖ／ｖのベンジルアルコール、２％ｖ／ｖのグリコフロール、１％ｖ／ｖのプロピレングリコールを含む注射薬調製品を、実施例１に記載されたように調製した。薬剤の粘度は、オズワルドＵ管粘度計を用いて１．５９ＣＰＳと測定された。補助溶媒／可溶化剤の総量は、ベンジルアルコール０．０４ｍｌ、グリコフロール０．０２ｍｌおよびプロピレングリコール０．０１ｍｌであり、注射される投薬量あたりの総量で０．０７ｍｌである。
【００４２】
［実施例８］
ジクロフェナクナトリウム７．５％ｗ／ｖ、約３５％ｖ／ｖのグリコフロールを含む注射薬調製品を、実施例１に記載されたように調製した。薬剤の粘度は、オズワルドＵ管粘度計を用いて３．９９ＣＰＳと測定された。補助溶媒／可溶化剤の総量は、注射される投薬量あたり０．３５ｍｌである。注射液の濃度が一般的な使用濃度の３倍量であることを考慮して、亜急性毒性調査を、注射液が毒性を持っていないことを確かめるために行った。
【００４３】
［実施例９］
ジクロフェナクナトリウム７．５％ｗ／ｖ、約４５％ｖ／ｖのプロピレングリコールを含む注射薬調製品を、実施例１に記載されたように調製した。薬剤の粘度は、オズワルドＵ管粘度計を用いて４．３８ＣＰＳと測定された。補助溶媒／可溶化剤の総量は、注射される投薬量あたり０．４５ｍｌである。
【００４４】
［実施例１０］  
ジクロフェナクナトリウム７．５％ｗ／ｖ、約３３％ｖ／ｖのポリエチレングリコール４００を含む注射薬調製品を、実施例１に記載されたように調製した。薬剤の粘度は、オズワルドＵ管粘度計を用いて４．６９ＣＰＳと測定された。補助溶媒／可溶化剤の総量は、注射される投薬量あたり０．３５ｍｌである。
【００４５】
注射液の濃度が一般的な使用濃度の３倍量であることを考慮して、亜急性毒性調査を、注射液が毒性を持っていないことを確かめるために行った。
【００４６】
４週間の間の毎週の観察によるジクロフェナクナトリウム７５ｍｇ／ｍｌ注射薬の亜急性毒性調査は、インドのアーメダバードにあるＬ．Ｍ．薬学大学の薬理学部において行われた。実施例４で調製された薬剤が、調査のために選ばれた。１６匹の健康なアルビノウサギ（８匹のオスと８匹のメス）および４８匹の健康なウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（２４匹のオスと２４匹のメス）が、調査のために選ばれた。すべての動物は、標準照明、湿度、飼料および水を与えつつ、空調された動物小屋内の隔離されたケージ内に置かれた。
【００４７】
４×２（それぞれ６匹のラット）および４×２（それぞれ２匹のウサギ）の４つのグループを、調査のために作った。
【００４８】
６匹のオスと６匹のメスのラットからなるグループ１には、体重１００ｇあたり０．１ｍｌの量、また、６匹のオスと６匹のメスのウサギには体重１ｋｇあたり０．１ｍｌの量の規定塩分の注射が、静脈内に投与された。
【００４９】
６匹のオスと６匹のメスのラットおよび６匹のオスと６匹のメスのウサギからなるグループ２には、治療用に相当する７５ｍｇ／ｍのジクロフェナクナトリウムが、静脈内に、ヒトの投薬量で、すなわち体重１ｋｇあたり１．０ｍｇにて、投与された。
【００５０】
６匹のオスと６匹のメスのラットおよび６匹のオスと６匹のメスのウサギからなるグループ３には、治療用に相当する７５ｍｇ／ｍｌのジクロフェナクナトリウムが、静脈内に、ヒトの投薬量で、すなわち体重１ｋｇあたり５．０ｍｇにて、投与された。
【００５１】
６匹のオスと６匹のメスのラットおよび６匹のオスと６匹のメスのウサギからなるグループ４には、治療用に相当する７５ｍｇ／ｍｌのジクロフェナクナトリウムが、静脈内に、ヒトの投薬量で、すなわち体重１ｋｇあたり１０．０ｍｇにて、投与された。
【００５２】
体重、食物消費、水の摂取量が、一般的検査および生化学的調査、例えば、全血球計算（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏｕｎｔ）、血清コレステロール、血清グルコース、ＳＧＯＴおよびＳＧＰＴ、血清尿素および血清クレアチニンを含めて、毎週モニターされた。
【００５３】
４つのすべての試験グループ中で得られた成長または最終的な体重において、コントロールと比較した有意な違いはなかった（図１，２）。食物摂取量は妥当であり、食欲に変化を示さなかった（図３，４）。水の摂取量も、試験動物中で、コントロールと比較した有意な違いはなかった（図５，６）。動物の活動状態は正常であり、目立った興奮または憂鬱の明らかな特徴はなかった。
【００５４】
ラットおよびウサギ中で測定された血清グルコース、血清コレステロール、血清ＧＯＴ、血清ＧＰＴまたは血清尿素のレベルは、試験グループのいずれにおいても、コントロールと比較して有意に変わったようには見えなかった。血清クレアチニンも、１０ｍｇ／ｋｇで処置されたラット中を除いて、いずれのグループにおいても変わらなかった。この薬剤は、ウサギ内のクレアチニン度合いにおいて、いかなる有意な変化をも生じさせなかった。全臓器の組織病理学（Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ）検査および肝臓、腎臓、肺および心臓の顕微鏡的検査は、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのジクロフェナクナトリウムで処置されたウサギから得られた肝臓中で観察された進行性の変化を除いて、いかなる明らかな変化も示さなかった。肝臓における変化は、すでにジクロフェナクそれ自体について報告されている（Ｈｅｌｆｇｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９０．ＪＡＭＡ，２６４：２０；Ｒｏｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９９．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａ，２８８：６５−７２．）。処方中で用いられるアジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔ）は、調査された動物中にいかなる毒性の影響も生じない。
【００５５】
この調査は、ジクロフェナクナトリウム注射の処置が、ネガティブコントロールと比較して過度の毒性を有しないことを示唆する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月31日(2006.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１．５０〜４．７ＣＰＳの範囲内の粘度および〜８−９のｐＨを有し、７５ｍｇ／ｍｌのジクロフェナクナトリウムまたはその治療的に等価な量のジクロフェナクの水可溶性塩を含有する注射可能な調製品であって、
水との組み合わせにおいて、一価アルコール〜４％〜２５％ｖ／ｖ、若しくは多価アルコール〜２７〜４５％ｖ／ｖ、若しくはテトラヒドロフルフリルアルコールプロピレングリコールエーテル（グリコフロール）〜１８％〜３５％ｖ／ｖ等の補助溶媒／可溶化剤を含むか、
または、
水とともに、異なる等級から選択される少なくとも２種またはそれ以上の補助溶媒／可溶化剤の組み合わせを、前記一価アルコールが〜１５％ｖ／ｖ以下、好ましくは４％〜８％であり、多価アルコールが〜２５％ｖ／ｖ以下、好ましくは１５％であり、テトラヒドロフルフリルアルコールプロピレングリコールエーテル（グリコフロール）が〜２５％ｖ／ｖ以下、好ましくは１５％以下であって、補助溶媒／可溶化剤の総量が組成物の３５％ｖ／ｖを超えないように含有する溶媒系を含む注射可能な調製品。
【請求項２】
約２．６０〜３．５０ＣＰＳの範囲内の粘度および〜８−９のｐＨを有する注射可能な調製品であって、
主溶媒としての水とともに、異なる等級から選択される少なくとも２種またはそれ以上の補助溶媒／可溶化剤の組み合わせを、前記一価アルコールが〜１５％ｖ／ｖ以下、好ましくは４〜８％であり、多価アルコールが〜２５％ｖ／ｖ以下、好ましくは１５％以下であり、テトラヒドロフルフリルアルコールプロピレングリコールエーテル（グリコフロール）が〜２５％ｖ／ｖ以下、好ましくは〜１５％以下であって、補助溶媒／可溶化剤の総量が組成物の３５％ｖ／ｖを超えないように含有する溶媒系中に、１００ｍｇ／ｍｌのジクロフェナクナトリウムまたはその治療的に等価な量のジクロフェナクの水可溶性塩を含む注射可能な調製品。
【請求項３】
前記ジクロフェナク塩がアルカリ金属塩、ジエチルアンモニウム塩から選択される請求項１または２記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項４】
前記補助溶媒／可溶化剤が、一価アルコール、例えば、ベンジルアルコール、エチルアルコール、多価アルコール、例えば、プロピレングリコール、分子量３００〜６００ダルトンのポリエチレングリコール、グリセリンおよび１，３−ブチレングリコールからなる異なる等級から選択される請求項１〜３のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項５】
前記多価アルコールが、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００である請求項１〜４のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項６】
ベンジルアルコールが、７５ｍｇ／ｍｌ濃度のジクロフェナクナトリウムまたはその治療的に等価な量のジクロフェナクの水可溶性塩に対し、唯一の補助溶媒／可溶化剤として用いられる場合には、〜４％〜２５％ｖ／ｖで混合される請求項１〜５のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項７】
ベンジルアルコールが、７５ｍｇ／ｍｌ濃度のジクロフェナクナトリウムまたはその治療的に等価な量のジクロフェナクの水可溶性塩に対し、および、１００ｍｇ／ｍｌ濃度のジクロフェナクナトリウムまたはその治療的に等価な量のジクロフェナクの水可溶性塩に対し、他の補助溶媒との組み合わせで補助溶媒／可溶化剤として用いられる場合には、用いられるベンジルアルコールの量が約１５％ｖ／ｖ以下、好ましくは約４−８％ｖ／ｖまで減らされる請求項１〜６のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項８】
プロピレングリコール等の多価アルコールが、７５ｍｇ／ｍｌ濃度のジクロフェナクナトリウムまたはその治療的に等価な量のジクロフェナクの水可溶性塩に対し、唯一の補助溶媒／可溶化剤として用いられる場合には、〜２７％ｖ／ｖ〜４５％ｖ／ｖの範囲内である請求項１〜７のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項９】
多価アルコールがポリエチレングリコール４００である請求項８記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項１０】
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００等の多価アルコールが、７５ｍｇ／ｍｌ濃度のジクロフェナクナトリウムまたはその治療的に等価な量のジクロフェナクの水可溶性塩に対し、および、１００ｍｇ／ｍｌ濃度のジクロフェナクナトリウムまたはその治療的に等価な量のジクロフェナクの水可溶性塩に対し、他の補助溶媒／可溶化剤との組み合わせで補助溶媒／可溶化剤として用いられる場合には、その量は〜２５％ｖ／ｖ以下、好ましくは〜１５％ｖ／ｖである請求項１〜８のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項１１】
テトラヒドロフルフリルプロピレングリコール（グリコフロール）が、７５ｍｇ／ｍｌ濃度のジクロフェナクナトリウムまたはその治療的に等価な量のジクロフェナクの水可溶性塩に対し、唯一の補助溶媒／可溶化剤として用いられる場合には、〜１８−３５％ｖ／ｖの範囲内である請求項１〜７のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項１２】
テトラヒドロフルフリルプロピレングリコール（グリコフロール）が、７５ｍｇ／ｍｌ濃度のジクロフェナクナトリウムまたはその治療的に等価な量のジクロフェナクの水可溶性塩に対し、および、１００ｍｇ／ｍｌ濃度のジクロフェナクナトリウムまたはその治療的に等価な量のジクロフェナクの水可溶性塩に対し、他の補助溶媒／可溶化剤とともに唯一の補助溶媒／可溶化剤として用いられる場合には、その量は約２５％ｖ／ｖ以下、好ましくは〜１５％ｖ／ｖ以下である請求項１〜７および１１のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品。
【請求項１３】
請求項１記載の７５ｍｇを含む〜１ｍｌ注射液である高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品の製造方法であって、前記水可溶性ジクロフェナク塩を、不活性条件下で、必要量の一価アルコール若しくは多価アルコール、またはテトラヒドロフルフリルアルコールプロピレングリコールエーテル（グリコフロール）中に懸濁し、そこに、注射用殺菌水を、不活性条件を維持するために攪拌しながら添加し、続いて、緩衝液および酸化防止剤を添加し、アルカリを用いてｐＨを８−９の間に調整し、その後、注射用殺菌水で希釈して１ｍｌ中〜７５ｍｇの濃度に到達させる製造方法。
【請求項１４】
請求項１記載の７５ｍｇを含む〜１ｍｌ注射液である高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品の製造方法であって、前記水可溶性ジクロフェナク塩を、不活性条件下で、一価アルコールおよび／または多価アルコールおよび／またはテトラヒドロフルフリルアルコールプロピレングリコールエーテル（グリコフロール）から選択される２種または３種の補助溶媒／可溶化剤の必要量の組み合わせを含む混合物中に懸濁し、そこに、注射用殺菌水を、不活性条件を維持するために攪拌しながら添加し、続いて、緩衝液および酸化防止剤を添加し、アルカリを用いてｐＨを８−９の間に調整し、続いて、注射用殺菌水で希釈して１ｍｌ中〜７５ｍｇの濃度に到達させる製造方法。
【請求項１５】
請求項２記載の１００ｍｇを含む〜１ｍｌ注射液である高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品の製造方法であって、前記水可溶性ジクロフェナク塩を、一価アルコールおよび／または多価アルコールおよび／またはテトラヒドロフルフリルアルコールプロピレングリコールエーテル（グリコフロール）から選択される２種または全３種の補助溶媒／可溶化剤の必要量の組み合わせを含む慎重に選ばれた溶剤混合物中に、一定の窒素バブリング下で懸濁させ、注射用殺菌水を、攪拌および窒素バブリングとともに添加し、続いて、緩衝液および酸化防止剤を添加し、アルカリを用いてｐＨを８〜９の間に調整し、その後、注射用殺菌水で希釈して１ｍｌ中〜１００ｍｇの濃度に到達させる製造方法。
【請求項１６】
請求項１〜１６のうちいずれか一項記載の高濃度調製品としてのジクロフェナクおよびその薬学的に許容される塩の注射可能な調製品の製造方法であって、前記酸化防止剤が、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等のナトリウム塩から選択され、前記アルカリが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物から選択され、かつ、前記緩衝系が、リン酸塩緩衝液、重炭酸塩緩衝液である製造方法。
【国際調査報告】
2008528572.tif 000002
2008528572.tif 000003
2008528572.tif 000004