(57)【要約】【化１】2008517993.tif 000092VIII  本発明は、式Ｉ〔式中、Ｍは、部分構造ＶＩＩＩで示されるマクロライドサブユニットであり：Ｌは、部分構造ＩＸもしくはＸＩＩＩで示される鎖であり：Ｚは、抗炎症作用を有するステロイドもしくは非ステロイド系薬物（ＮＳＡＩＤ）に由来するステロイドもしくは非ステロイドサブユニットである。〕で表される新しい化合物に関する。本発明はまた、このような調製された化合物の医薬上許容される塩および溶媒和物、それらの調製のための方法および中間体、ならびにヒトおよび動物の炎症疾患および状態の治療における改善された治療上の作用および使用に関する。
2008517993.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008517993.tif 000063
I
〔式中、
Ｍは、部分構造ＶＩＩＩ：
【化２】
2008517993.tif 000064
VIII
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル、アロイル、アリールアルキル、アルキルシリル、アルキルシリルアルコキシアルキルもしくは式ＩＸで示されるＬ鎖のＸ１との共有結合から成る群から相互に独立して選択され、
Ｒ４は、式ＩＸに示されるＬ鎖のＸ１との共有結合、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル、アロイル、アリールアルキル、アルキルシリルおよびアルキルシリルアルコキシアルキルから成る群から選択される基であるか、あるいはＲ４は、Ｒ５と一緒になって環状カルボナートもしくはカルバマートを形成するＲ５基であるか、あるいは＞ＮＲＮと一緒になって環状カルバマートを形成するＲ５基であり、
ＲＮは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくは式ＩＸで示されるＬ鎖のＸ１との共有結合である）で示されるマクロライドサブユニットであり、
Ｌは、連結基であり、
Ｚは、非ステロイド系抗炎症性サブユニットもしくはステロイドサブユニットである〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩または前記化合物もしくは塩を含む医薬上許容される組成物。
【請求項２】
Ｌが、部分構造ＩＸもしくはＸＩＩＩ：
−X1−(CH2)m−Q−(CH2)n−X2−        IX
−X1−(CH2)m−V−(CH2)p−Q−(CH2)n−X2−              XIII
〔式中、
Ｘ１は、−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、＝Ｎ−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｘ２は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｑは、−ＮＨ−もしくは−ＣＨ２−であり（ここで、−ＣＨ２−もしくは−ＮＨ−基は各々、C１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ（ここで、Ｒｘは、C１−Ｃ７−アルキル、アリールもしくはヘテロアリールでよい）によって置換されていてもよい）、
Ｖは、−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
記号ｍ、ｎおよびｐは、Ｑ＝ＮＨの場合にｎは０ではないという条件で、独立して０もしくは０から１２までの整数である。〕
の鎖である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、部分構造Ｘ：
【化３】
2008517993.tif 000065
X
〔式中、
Ｒａ、Ｒｂは、水素、メチルおよびハロゲンから成る群から相互に独立して選択され、
Ｒｆは、水素、ヒドロキシル基、ハロゲンから成る群から選択されるか、あるいはＲｆが結合される炭素原子と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）カルボニル基を形成し、
Ｒｃは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルあるいはＸＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｒ２）（ここで、Ｘは、ＳもしくはＯであり、Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレンである）であるか、あるいは、Ｒｃは、ＳＣＨ２もしくはＣＨ２Ｙ（ここで、Ｙは、ハロゲンである）であるか、あるいは、Ｒｃは、Ｌ鎖が式ＶＩＩＩで示されるマクロライドサブユニットのＲ４に連結されることを条件として、Ｌ鎖のＸ２との共有結合であり、
Ｒｄは、Ｌ鎖のＸ２との共有結合、水素、ヒドロキシ、メチル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシであるか、あるいは、Ｒｅおよび炭素原子と一緒になって１，３−ジオキソラン環を形成し、該炭素原子にはＲｄおよびＲｅが結合し、該１，３−ジオキソラン環はさらにアルキルもしくはアルケニルでモノもしくはジ置換され得、
Ｒｅは、水素、ヒドロキシ、メチル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒｊは、水素および塩素から成る群から選択される〕
で示されるステロイドである、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
該Ｚが、非ステロイド系抗炎症性（ＮＳＡＩＤ）サブユニットである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＮＳＡＩＤサブユニットが、アセクロフェナク、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸−２−アミノ−４−ピコリン酸、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アミノプロフェン、アムフェナク、アムピロン、アムピロキシカム、アニレリジン、ベンダザク、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、α−ビサボロール、ブロムフェナク、５−ブロモサリチル酸アセタート、ブロモサリゲニン、ブクロキス酸、ブチブフェン、カルプロフェン、セレコキシブ、クロモグリケート、シンメタシン、クリンダナク、クロピラク、ナトリウムジクロフェナク、ジフルニサール、ジタゾール、ドロキシカム、エンフェナム酸、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フルフェナク、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、グルタメタシン、サリチル酸グリコール、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、メチアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ミコフェノール酸、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、パルサルミド、ペリソキサール、フェニルアセチルサリチラート、フェニルブタゾン、フェニルサリチラート、ピラゾラク、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、レザーベラトール、サールアセトアミド、サリチルアミド、サリチルアミド−Ｏ−アセチル酸、サリチル硫酸、サリシン、サリチルアミド、サルサラート、スリンダク、スプロフェン、スキシブタゾン、タモキシフェン、テノキシカム、テオフィリン、チアプロフェン酸、チアルアミド、チクロプリジン、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラク、トモキシプロール、ザフィルルカストおよびシクロスポリンのサブユニットから成る群から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＮＳＡＩＤサブユニットが、アセチルサリチル酸もしくはミコフェノール酸ではない、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＮＳＡＩＤサブユニットが、フルフェナム酸、フルニキシンおよびセレコキシブから成る群から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から相互に独立して選択され、ＲＮがＬ鎖のＸ１との共有結合である、請求項１から７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素およびメチルから成る群から独立して選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｌ鎖のＸ１との共有結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から相互に独立して選択される、請求項１から７記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素およびメチルから成る群から独立して選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
ＲＮが、Ｌ鎖のＸ１との共有結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１が−ＣＨ２−であり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｘ２が−ＮＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｘ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｘ２が−ＮＨ−である、請求項３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１が−ＣＨ２−であり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項３記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｄが、Ｌ鎖のＸ２との共有結合である、請求項３記載の化合物。
【請求項１９】
部分構造Ｘが、
【化４】
2008517993.tif 000066
【化５】
2008517993.tif 000067
から成る群から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項２０】
部分構造Ｘが、
【化６】
2008517993.tif 000068
である、請求項８記載の化合物。
【請求項２１】
構造：
【化７】
2008517993.tif 000069
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
構造
【化８】
2008517993.tif 000070
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
構造：
【化９】
2008517993.tif 000071
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
構造：
【化１０】
2008517993.tif 000072
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
構造：
【化１１】
2008517993.tif 000073
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
構造：
【化１２】
2008517993.tif 000074
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
構造：
【化１３】
2008517993.tif 000075
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
構造：
【化１４】
2008517993.tif 000076
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
構造：
【化１５】
2008517993.tif 000077
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
構造：
【化１６】
2008517993.tif 000078
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
構造：
【化１７】
2008517993.tif 000079
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
構造：
【化１８】
2008517993.tif 000080
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
構造：
【化１９】
2008517993.tif 000081
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
構造：
【化２０】
2008517993.tif 000082
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
構造：
【化２１】
2008517993.tif 000083
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
構造：
【化２２】
2008517993.tif 000084
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
構造：
【化２３】
2008517993.tif 000085
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
構造：
【化２４】
2008517993.tif 000086
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
構造：
【化２５】
2008517993.tif 000087
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
構造：
【化２６】
2008517993.tif 000088
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
構造：
【化２７】
2008517993.tif 000089
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
構造：
【化２８】
2008517993.tif 000090
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
構造：
【化２９】
2008517993.tif 000091
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
請求項１から４３記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物ならびに医薬上許容される賦形剤もしくは担体を含む、医薬組成物。
【請求項４５】
所望しない炎症性免疫応答により特徴付けられ、もしくは関連付けられる炎症疾患、障害および状態、ならびにＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の過剰な分泌に誘発され、もしくは関連する全ての疾患および状態を処置する方法であって、請求項１から４３記載の化合物の治療上有効な量をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項４６】
処置を必要とする患者の炎症組織への白血球の浸潤に関連する炎症状態および免疫もしくはアナフィラキシー性疾患を処置する方法であって、請求項１から４３記載の化合物の治療上有効な量を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項４７】
炎症状態および免疫疾患が、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、クローン病、気管支炎、および嚢胞性線維症から成る群から選択される、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
該炎症状態および免疫疾患が、肺、関節、眼、腸、皮膚、および心臓の炎症状態および免疫疾患から成る群から選択される、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
該炎症状態および免疫疾患が喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、嚢胞性線維症、関節リウマチ、脊椎リウマチ、変形関節炎、痛風関節炎、ブドウ膜炎、結膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、遠位直腸炎、乾癬、湿疹、皮膚炎、心筋梗塞損傷、慢性炎症、エンドトキシンショック、および平滑筋増殖異常から成る群から選択される、請求項４５記載の方法。
【請求項５０】
サイトカインもしくは炎症中間体の過剰な制御されない産生によって特徴もしくは関連付けられる炎症疾患、障害および状態を処置する方法であって、請求項１から４３記載の化合物の治療上有効な量を患者に投与する、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
抗炎症性薬剤は、ステロイド型および非ステロイド型の薬剤に分類され得る。ステロイド抗炎症性化合物は、今なお、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻ポリーブのような炎症鼻疾患、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎のような腸疾患、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症、結膜炎、および関節リウマチのような皮膚炎症などの炎症疾患および状態の治療において最も有効な薬剤の一つである。このタイプの薬剤は、優れた効能および有効性に加えて、多数の望ましくない副作用（例えば、糖質代謝の障害、カルシウム再吸収の低下、内因性コルチコステロイド分泌の低下、ならびに脳下垂体、副腎皮質および胸腺の生理機能の障害）を有している。市販されているステロイドは、炎症状態および炎症過程に対して極めて有効である一方、それらの全身性副作用は低減されている。国際公開第９４／１３６９０号、国際公開第９４／１４８３４号、国際公開第９２／１３８７２号および国際公開第９２／１３８７３号は、炎症部位に局所適用するために設計された、いわゆる「ソフト」ステロイドもしくは加水分解性コルチコステロイドを記載している一方で、それらの全身性副作用は血清中での加水分解のために低減され、活性なステロイドは極めて迅速に加水分解して不活性型となる。しかし、喘息もしくはクローン病などの疾患を制御するために必要とされる、長期間で連続的な治療に所望しない作用のない理想的なステロイドはまだ見つかっていないため、改良された治療プロファイルを有するステロイドの知見および開発に対して熱心な取り組みが行われている。
【０００２】
マクロライド抗生物質は、患者の様々な細胞内で、特に、末梢血単核細胞のような食細胞、ならびに腹腔および肺胞マクロファージ内で選択的に蓄積される。（Ｇｌａｄｕｅ，  Ｒ．  Ｐ．  他、  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９８９，  ３３，  ２７７−２８２；  Ｏｌｓｅｎ，  Ｋ．  Ｍ．他  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９６，  ４０，  ２５８２−２５８５）。いくつかのマクロライドの炎症作用が文献に記述されているが、それらの作用は比較的弱い。例えば、エリスロマイシン誘導体（Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９８，  ４１，  ３７−４６；  国際公開第００／４２０５５号）およびアジスロマイシン誘導体の抗炎症作用が記述されている（欧州特許Ｂｒ．  ０２８３０５５）。いくつかのマクロライドの抗炎症作用は、マウスにおけるザイモサン誘発腹膜炎（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９２、３０、３３９−３４８）もしくはラット気管におけるエンドトキシン誘発好中球蓄積（Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９７，  １５９，  ３３９５−４００５）のようなモデル実験動物を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの研究からも知られている。インターロイキン８（ＩＬ−８）（ＡＭ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ．  Ｍｅｄ．  １９９７，  １５６，  ２６６−２７１）およびインターロイキン５（ＩＬ−５）（欧州特許第０７７５４８９号および欧州特許第７７１５６４号）のようなサイトカインに対するマクロライドの調節作用も知られている。
【０００３】
その全体を参照することによって本明細書に一体化させた国際公開第０２／０５５５３１号Ａ１は、式ＩＩ：
【化１】
2008517993.tif 000003
II
〔式中、
Ｍは、炎症細胞で蓄積する性質を有するマクロライドサブユニットをあり、Ａは、ステロイド系もしくは非ステロイド系であり得る抗炎症性サブユニットであり、ならびにＬは、ＭおよびＡを連結するリンカー分子である〕によって表されるコンジュゲート化合物、（ｂ）それらの薬理学上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物、（ｃ）それらの調製のための方法および中間体、ならびに（ｄ）ヒトおよび動物の炎症性疾患および状態の治療における使用を開示する。国際公開第ＷＯ０２／０５５３１号では、コンジュゲートステロイド−マクロライド化合物は、主にマクロライド環のＮ／９ａ位でステロイドサブユニットと連結される。
【０００４】
それらの全体を参照することによって本明細書に一体化させた米国公開出願第２００４００１４６８５号および国際公開第ＷＯ０４／００５３１０号Ａ２は、式ＩＩＩ：
【化２】
2008517993.tif 000004
III
〔式中、
Ｍは、炎症細胞に蓄積する性質を有するマクロライドに由来するマクロライドサブユニット（マクロライド部分）であり、Ｓは、抗炎症性作用を有するステロイド薬物に由来するステロイドサブユニットであり、Ｌは、ＭとＳを連結するリンカー分子である〕に示される化合物、それらの医薬上許容される塩および溶媒和物、それらを調製するための方法および中間体、ならびにヒトおよび動物の炎症性疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００５】
その全体を参照することによって本明細書に一体化させた米国公開出願第２００４００７７６１２号は、式ＩＶ：
【化３】
2008517993.tif 000005
IV
〔式中、
Ｍは、炎症細胞に蓄積する性質を有するマクロライドに由来するマクロライドサブユニット（マクロライド部分）であり、Ｖは、抗炎症ステロイド系もしくは非ステロイド系サブユニットであるか、または抗腫瘍性もしくは抗ウイルス性サブユニットであり、Ｌは、ＭとＶを共有結合させる連結基である〕で示される化合物およびそれらの薬理学上許容される塩および溶媒和物、それらの調製のための方法および中間体、ならびにヒトおよび動物の炎症性疾患および状態の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００６】
それらの全体を参照することによって本明細書に一体化させた米国公開出願第２００４００９７４３４号および国際公開第ＷＯ０４／００５３０９号は各号、式Ｖ：
【化４】
2008517993.tif 000006
V
〔式中、
Ｍは、炎症細胞に蓄積する性質を有するマクロライドに由来するマクロライドサブユニット（マクロライド部分）であり、Ｄは、抗炎症、鎮痛および／もしくは解熱作用を有する非ステロイド系薬物（ＮＳＡＩＤ）に由来する非ステロイド系サブユニット（非ステロイド部分）であり、Ｌは、ＭとＤを共有結合させる連結基である〕で示される化合物およびその薬理学上許容される塩および溶媒和物、それらの調製のための方法および中間体、ならびにヒトおよび動物の炎症疾患および状態の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００７】
その全体を参照することによって本明細書に一体化させた米国公開出願第２００５００８０００３号は、さらにアグリコン型マクロライドサブユニットのＮ／９ａ位にＬ鎖を介して連結させたステロイド系もしくは非ステロイド系抗炎症サブユニットＤを有するコンジュゲート化合物を記載する。
【０００８】
米国公開出願第２００４００８７５１７号および国際公開第ＷＯ２００３／０７０１７４号は、トランスポートホア（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｏｐｈｏｒｅ）を組み込む結合もしくはリンカーによって共有結合される（ｉ）「トランスポートホア」および（ｉｉ）「非抗生物質治療薬剤」のコンジュゲートを開示する。トランスポートホアおよびコンジュゲートは、少なくとも２の免疫選択的な割合を有しなくてはならない。「トランスポートホア」は、その一部が、輸送蛋白質としての物質に類似し、認識されている一部の化合物として広く定義されている。
【０００９】
しかしながら、治療作用を有するマクロライドおよびステロイドの新規抗炎症性コンジュゲートが必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要約）
本発明は、構造Ｉ：
【化５】
2008517993.tif 000007
I
〔式中、
Ｍは、炎症細胞に蓄積する性質を有するマクロライドに由来するマクロライドサブユニットであり、Ｚは、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）に由来するステロイド系もしくは非ステロイド系サブユニットのどちらかであり、Ｌは、ＭおよびＺを連結する鎖である〕によって表されるａ）新しい化合物、ｂ）それらの薬理学上許容される塩および溶媒和物、ｃ）それらの調製のための方法および中間体、ならびにｄ）ヒトおよび動物の炎症疾患および状態の治療におけるそれらの作用および使用に関する。特に、マクロライドサブユニットは、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリトロノリドＡもしくはアジトロマイシンアグリコンサブユニットであり、Ｚへの連結は、アグリコン環のＣ／１１位のヒドロキシ基もしくは９ａ位の窒素を介してＬ鎖リンカーを介して生じる。また、特にマクロライドサブユニットは、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリトロノリドＡもしくはアジトロマイシンアグリコンサブユニットであり、Ｚは、ステロイドサブユニットであり、Ｍへの連結は、１７α−ヒドロキシ基を介してＬ鎖リンカーを介して生じる。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
式Ｉによって表される化合物の性質としては、上述の炎症性疾患および状態における標的器官および細胞での選択的な蓄積である。これらの薬物速度論的な特性は、式Ｉで表される化合物が炎症中間体の産生を阻害することによって炎症細胞が炎症部位で活性化することを可能にする。このような様式では、コルチコステロイドもしくはステロイド系抗炎症分子の好ましくない全身性副作用が回避され、ステロイドもしくはＮＳＡＩＤ部分の治療作用は、最も必要である部位を標的とする。以下の局所性もしくは全身性適用分子は、炎症細胞で急速に蓄積し、サイトカインおよびケモカインならびに／あるいは炎症中間体の産生の阻害によって炎症を抑制することで作用する。
【００１２】
当該技術分野の既知もしくは確立された技術常識によると、本発明の目的物である式Ｉで表される化合物、それらの薬理学上許容される塩、それらを含む医薬組成物、およびそれらを製造する方法は、今まで示されていなかった。本発明の目的物である化合物は、これまでに炎症組織における抗炎症物質もしくは好酸球蓄積の阻害剤のどちらとしても示されていなかった。
【００１３】
一の態様では、本発明は、
ａ）式Ｉ：
【化６】
2008517993.tif 000008
I
〔式中、
Ｍは、部分構造ＶＩＩＩ：
【化７】
2008517993.tif 000009
VIII
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素であるか、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル（好ましくはメチル）、アルカノイル（好ましくはアセチル）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル（好ましくはベンジルオキシカルボニル）、アロイル（好ましくはベンゾイル）、アリールアルキル（好ましくはベンジル）、アルキルシリル（好ましくはトリメチルシリル）、アルキルシリルアルコキシアルキル（好ましくはトリメチルシリルエトキシメチル）などの基もしくは式IXで示されるL鎖のＸ１との共有結合である）を有するマクロライドサブユニットである〕
によって表される化合物に関する。
【００１４】
別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび水素から成る群から独立して選択される。
【００１５】
別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、メチルおよび水素から成る群から独立して選択される。
【００１６】
別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【００１７】
別の態様では、Ｒ４は、Ｒ５と一緒になって「橋」（例、環状カルボナートもしくはカルバマート）を形成し得る基であるか、もしくはＲ４は、＞ＮＲＮと一緒になって「橋」（例、環状カルバマート）を形成し得る基である。
【００１８】
別の態様では、Ｒ４は、式ＩＸで示されるＬ鎖のＸ1との共有結合である。
【００１９】
ＲNは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基もしくは式ＩＸで示されるＬ鎖のＸ1との共有結合である。
【００２０】
Ｌはリンカー鎖である。
【００２１】
好ましくは、Ｌは、部分構造ＩＸもしくはＸＩＩＩ：
-X1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2-                       IX
-X1-(CH2)m-V-(CH2)p-Q-(CH2)n-X2-                  XIII
〔式中、
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｘ２は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｑは、−ＮＨ−もしくは−ＣＨ２−であり、（ここで、−ＣＨ２−もしくは−ＮＨ−基は各々、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＲＸ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＸ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＸ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＸによって置換されてもよい）（ここで、ＲＸは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであってよい。）、
Ｖは、−ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
記号ｍ、ｎおよびｐは、独立して０もしくは１から１２までの整数である。ただし、Ｑ＝ＮＨである時は、ｎは０であり得ない〕
を有するリンカー鎖である。
【００２２】
連結基の定義は、非ステロイドと式ＶＩＩＩで示されるマクロライドのコンジュゲートだけではなく、式Ｉ内のいくつかのコンジュゲートに適用することが好ましい。当該技術分野で公知のように、他の連結基は、必要なスペーサーを提供するならば使用され、式Ｉの１つのサブユニットを他のサブユニットに連結する働きがあり得る。例えば、その全体を参照することによって本明細書に一体化された米国特許第６，２９７，２６０号に含まれる請求項１および特定のＮＳＡＩＤリストである。
【００２３】
Ｚは、非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）に由来する非ステロイド系サブユニットもしくはステロイドサブユニット、好ましくは部分構造Ｘ：
【化８】
2008517993.tif 000010
X
〔式中、
Ｒａ、Ｒｂは、独立して水素、メチルもしくはハロゲンであり、
Ｒｆは、水素、ヒドロキシル基もしくはハロゲン（好ましくは塩素）であるか、あるいはＲｆが結合される炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ（カルボニル）基を形成し、
Ｒｃは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（好ましくはメチル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（好ましくはメトキシ）、Ｃ１−Ｃ４アルキルヒドロキシ（好ましくはＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（好ましくはＮＨＣＨ３)、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル（好ましくはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＸＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｒ２）（ここで、ＸはＳもしくはＯであり、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレンである）であるか、あるいはＲｃは、ＳＣＨ２ＹもしくはＣＨ２Ｙ（ここで、Ｙはハロゲン（好ましく塩素もしくはフッ素）である）であるか、あるいはＲｃは、Ｌ鎖が式ＶＩＩＩのマクロライドサブユニットのＲ４に連結されることを条件として、Ｌ鎖のＸ２との共有結合であり、
Ｒｄは、Ｌ鎖のＸ２との共有結合、水素、ヒドロキシ、メチルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ（好ましくはメトキシもしくはｎ-プロポキシ）であるか、あるいはＲｄは、Ｒｅおよび結合するＣ原子と一緒になってアルキルもしくはアルケニルでさらに一置換もしくは二置換され得る１，３−ジオキソラン環（好ましくは２，２−ジメチルもしくは２−モノプロピルあるいはｔｒａｎｓ-プロペニル環）であり、
Ｒｅは、水素、ヒドロキシ、メチルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ（好ましくはメトキシもしくはｎ-プロポキシ）であるか、あるいはＲｅは、Ｒｄおよび結合するＣ原子と一緒になってアルキルもしくはアルケニルでさらに一置換もしくは二置換され得る１，３−ジオキソラン環（好ましくは２，２−ジメチルもしくは２−モノプロピルあるいはｔｒａｎｓ-プロペニル環）であり、
別の態様では、Ｒｄは、好ましくはＬ鎖のＸ２との共有結合であり、
Ｒｊは、水素もしくはハロゲン（好ましくは塩素）である〕
で示されるステロイドである。
【００２４】
別の態様では、本発明は、
【化９】
2008517993.tif 000011
【化１０】
2008517993.tif 000012
から成る群から選択される式Ｘの化合物に関する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、前記化合物の調製方法およびかかる調製に使用されてよい中間体に関する。
【００２６】
第３の態様では、本発明は、炎症過程を抑制するのに十分量の１種以上の前記化合物の組み合わせに関する。（例えば、本発明の２種以上のＮＳＡＩＤコンジュゲート、本発明の２種以上のステロイドコンジュゲート、本発明の２種以上の化合物（少なくとも１種が本発明のＮＳＡＩＤコンジュゲート、および少なくとも１種が本発明のステロイドコンジュゲート）である。）これらの組み合わせは、炎症疾患および状態を処置する必要がある場合により優れた抗炎症性活性を示す。
【００２７】
さらに付加する態様では、本発明は、炎症過程で引き起こされた疾患および状態の治療における前記化合物の使用方法、あるいは前記疾患の治療もしくはかかる治療薬剤の製造における本化合物の使用を方向付けた。
【００２８】
さらに本発明の別の態様では、医薬上許容される希釈剤もしくは担体を含めた、本発明の化合物を包含する医薬組成物およびその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が企図されている。例として、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニル重合体およびその塩、アルギン酸およびその塩、アルギン酸プロピレングリコール、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミド重合体、ポリビニルメタクリル樹脂、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−マレイン酸無水物共重合体、デンプン、可溶性デンプンクロスカレムロース（ｃｒｏｓｃａｒｅｍｌｏｓｅ）、プルラン、メチルアクリル酸メチルとアクリル酸２−エチルヘキシルレシチンの共重合体、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルポリオキシエチレン水和ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびプルロニックを含むが、これらに限らない。希釈剤を使用する場合の適切な緩衝液系は、ｐＨ４から８の範囲であり、タノール（ｔｈａｎｏｌ）およびイソプロパノールのような低分子アルコールと一緒に使用される。保存剤およびマスキング剤の使用が適する。
【００２９】
さらなる本発明の別の態様においては、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の過剰分泌によって誘発されるもしくは関連する望まない炎症免疫応答ならびに全ての疾患および状態に特徴もしくは関連付けられる炎症性疾患、障害および状態を治療する方法であって、本発明で示される化合物の治療上有効な量を患者に投与することを含む方法である。
【００３０】
さらに本発明の別の態様は、治療を必要とする患者の炎症を生じた組織への白血球の浸潤に関連する炎症状態ならびに免疫性もしくはアナフィラキシー性疾患を治療する方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を該患者に投与することを含む方法である。
【００３１】
さらに発明の別の態様において、本発明の化合物によって治療される炎症状態および免疫疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、嚢胞性線維症、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、ブドウ膜炎、結膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、遠位大腸炎、乾癬、湿疹、皮膚炎、心筋梗塞損傷、慢性、内毒素性ショック、および平滑筋増殖障害から成る群から選択される。
【００３２】
さらに本発明の別の態様において、本発明の化合物によって治療される炎症状態および免疫疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、炎症性腸疾患、内毒素性ショック、および平滑筋増殖障害から成る群から選択される。
【００３３】
本発明の別の態様においては、過剰で制御されないサイトカインもしくは炎症性中間体の産生によって特徴もしくは関連付けられる炎症性疾患、障害および状態を治療する方法であって、本発明で示される化合物の治療上有効な量を患者に投与することを含む方法である。
【００３４】
記号Ｍ、ＬおよびＺは、式Ｉで示される化合物の３種の異なるサブユニットである。記号Ｍは、マクロライドサブユニットであり、記号Ｚは、Ｌ鎖を介してマクロライドサブユニットＭと連結されたステロイドもしくは非ステロイドサブユニットである。
【００３５】
式Ｉでは、Ｚは、非ステロイド系抗炎症性サブユニット、すなわち非ステロイド系薬物（ＮＳＡＩＤ）部分であり得る。適切なＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンの生合成に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害する化合物、および様々なシクロオキシゲナーゼのイソ酵素（シクロオキシゲナーゼ−１および−２を包含するが、これらに限らない）の阻害剤を含むある種のオータコイド阻害剤を包含するが、これらに限らず、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの双方の阻害剤は、市販のＮＳＡＩＤアセクロフェナク、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセトアミノサロ−ル、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸−２−アミノ−４−ピコリン酸、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アミノプロフェン、アムフェナク、アムピロン、アムピロキシカム、アニレリジン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、α−ビサボロ−ル、ブロムフェナク、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブクロキス酸、ブチブフェン、カルプロフェン、セレコキシブ、クロモグリク酸、シンメタシン、クリンダナク、クロピラック、ナトリウムジクロフェナク、ジフルニサ−ル、ジタゾ−ル、ドロキシカム、エンフェナム酸、エトドラック、エトフェナメ−ト、フェルビナク、フェルビナク、フェンクロズ酸、フェンドサ−ル、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノ−ル、フルフェナク、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、グルタメタシン、サリチル酸グリコール、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、メチアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ミコフェノ−ル酸、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、オルサラジン、オキサセプロ−ル、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パルアセタモ−ル、パルサルミド、ペリソキサ−ル、フェニル−アセチル−サリチラート、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、ピラゾラク、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、レセルベラト−ル、サ−ルアセトアミド、サリチルアミド、サリチルアミド−O−アセチル酸、サリチル硫酸、サリシン、サリチルアミド、サルサラ−ト、スリンダク、スプロフェン、スキシブタゾン、タモキシフェン、テノキシカム、テオフィリン、チアプロフェン酸、チアルアミド、チクロプリジン、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラク、トモキシプロ−ル、ザフィルルカストおよびシクロスポリンなどの非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）に関する。追加のＮＳＡＩＤ類および個々のＮＳＡＩＤ化合物は、その全体を参照することによって本明細書に一体化させた米国特許第６，２９７，２６０号（特に、その請求項１の一般式およびそこに含まれるＮＳＡＩＤの具体的なリストならびに請求項３）で開示され、チアズリデンＮＳＡＩＤは、その全体を参照することによって本明細書に一体化させた国際特許出願ＷＯ０１／８７８９に開示された。好ましくは、フルフェナム酸、フルニキシンおよびセレコキシブである。一部の具体例では、ＮＳＡＩＤサブユニットは、アセチルサリチル酸でもミコフェノール酸でもない。
【００３６】
式Ｉでは、Ｚはまた、コルチコステロイド（糖質コルチコイドおよび電解質コルチコイドなど）およびアンドロゲンを含むが、これらに限らないステロイドサブユニットである。コルチコステロイドの非限定的な例としては、コルチゾール、コルチゾン、クロベタソール、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタソン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６−アルファ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、アルクロメタソン、ベクロメタソン、ベタメタソン、ブデソニド、デキサメタソン、アムシノニド、コルチバゾール、デソニド、デソキシメタソンジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロンおよびジクロリソン、フルペリニデン、フルチカソン、ハルシノニド、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタソン、プレドナゾリン、プレドニリデン、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびそれらの酸誘導体（例えば、酢酸、プロピオン酸、ジプロピオン酸、吉草酸、リン酸、イソニコチン酸、メタスルホ安息香酸、テブト酸、およびヘミコハク酸）を含む。
【００３７】
別段の記述がない限り、次の用語は以下の意味を有する。
【００３８】
「ハロゲン」は、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素（最も好ましくはフッ素もしくは塩素）であり得るハロゲン基を意味する。
【００３９】
「アルキル」は、１から１０個の炭素原子、より好ましくは１から６個の炭素原子である、直鎖もしくは分岐鎖の飽和一価炭化水素基を意味する。好ましい直鎖もしくは分岐鎖アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。Ｃ１−Ｃ４アルキルが好ましい。メチルが最も好ましい。アルキル基は、ハロゲン（好ましくはフッ素もしくは塩素）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくはメトキシもしくはエトキシ）、アシル、アシルアミノシアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（好ましくはＮ−メチルアミノもしくはＮ−エチルアミノ）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ（好ましくはジメチルアミノもしくはジエチルアミノ）、アリール（好ましくはフェニル）もしくはヘテロアリール、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールオキシアリール、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびオキシカルボニルアミノを含む１から５個までの置換基で置換され得る。このような置換アルキル基は「アルキル」の本定義内である。アルキルの本定義は、アルコキシもしくはアルカノイルのようなアルキル部分を有する他の基にも適用する。
【００４０】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素の二重結合を有する２から１０個およびより好ましくは２から６個の炭素原子を有する、直状もしくは分岐状の一価炭化水素ラジカルを意味する。アルケニル基は、アルキルのような同一基で置換され、このような置換されていてもよいアルケニル基は、「アルケニル」という用語の範囲に包含されてよい。エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが好ましい。
【００４１】
「アルキニル」は、少なくとも１個および好ましくは３個またはそれ以下の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖の２から１０個、好ましくは２から６個の炭素原子を有する直状もしくは分岐状の一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基は、アルキルのような同一基で置換され、置換基は、ここでのアルキニルの定義内であり得る。エチニル、プロピニルおよびブチニル基が好ましい。
【００４２】
「シクロアルキル」は、アリール基もしくはヘテロアリール基に縮合されてもよい単環を有する３から８個の炭素原子である環状基を意味する。シクロアルキル基は、以下に規定した「アリール」と置換され得、置換されたシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の本定義内である。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００４３】
「アリール」は、フェニルのような単環もしくはナフチルのような多縮合環を有し、６から１４個の炭素原子を有する、不飽和芳香族炭素環基を意味する。アリールは、さらに脂肪族もしくはアリール基に縮合されてもよく、またはハロゲン（フッ素、塩素および／もしくは臭素）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシもしくはアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオもしくはアリールチオ、アルキルスルホニル、シアノあるいは第一級アミノもしくは第一級でないアミノのような１種以上の置換基で置換され得る。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、２から１０個の炭素原子および１から４個のＯ、ＳもしくはＮのようなヘテロ原子を有する、単環または二環の芳香族炭化水素環を意味する。ヘテロアリール環は、別のヘテロアリール、アリール、もしくは脂肪族環状基に縮合されていてもよい。この型の例は、フラン、チオフェン、イミダゾール、インドール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピロール、ピラゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンであり、フラン、ピロール、ピリジンおよびインドールが好ましい。該用語は、上記のアリールに関して規定した同一置換基で置換される基を含む。
【００４５】
「複素環」は、単一もしくは複数の環を有し、１から１０個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄もしくは酸素から選択される１から４個のヘテロ原子を有する、飽和もしくは不飽和基を意味する。ここで、縮合環系において他の環（複数も可）がアリールもしくはヘテロアリールであり得る。複素環は、規定されたアルキル基に置換されることが可能で、そうして置換された複素環基は、本定義の範囲内である。
【００４６】
Ｒｃが共有結合である時、非ステロイドもしくはステロイドサブユニットＺは、Ｒｃを介してＬ鎖に結合してマクロライドサブユニットＭのＲ４に結合する。
【００４７】
Ｒｄが共有結合である時、非ステロイドもしくはステロイドサブユニットＺは、Ｒｄを介してＬ鎖に結合してマクロライドサブユニットＭに結合する。
【００４８】
ＲＮが共有結合である時、マクロライドサブユニットＭは、ＲＮを介してＬ鎖に結合し、非ステロイドもしくはステロイドサブユニットＺに結合する。
【００４９】
Ｒ４が共有結合である時、マクロライドサブユニットＭは、Ｒ４を介してＬ鎖に結合し、非ステロイドもしくはステロイドサブユニットＺに結合する。
【００５０】
特定された薬理活性を有する式Ｉで表される化合物の調製時に、本発明では、いくつかの新しい化合物が、薬理学的な活性を有する化合物の調製中に中間体として調製された。本発明はこのような中間体にも関する。
【００５１】
用語「塩」は、酸付加塩もしくは遊離塩基の付加塩を含み得る。医薬上許容される酸付加塩を調製するのに使用されてよい酸の例は、硝酸、リン酸、硫酸、または臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無毒性無機酸に由来する塩、ならびに脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族酸スルホン酸、芳香族酸スルホン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、もしくはクエン酸などの無毒性有機酸に由来する塩を含むが、これらだけに限らない。このような塩の非限定的な例は、ナパジシル酸塩、ベシル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、およびその類似塩を含む。アルギン酸のようなアミノ酸の塩およびその類似の塩、グルコン酸、およびガラクチロン酸もまた企図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．  Ｍ．ら  」Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．  Ｓｃｉ．，  １９７７；  ６６：１を参照）。
【００５２】
該塩基性化合物の酸付加塩は、慣用的な方法で塩を生成する所望する十分な量の酸と遊離酸の形態を接触させることによって調製される。遊離塩基の形態は、塩基と塩の形態を接触させ、慣用的な方法で遊離の塩基を単離することによって再生され得る。遊離塩基の形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性において個々の塩の形態といくらか異なるが、その他の点では、これらの塩は、本発明の目的において個々の遊離塩基に等価である。
【００５３】
医薬上許容される塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類などの金属もしくはアミン、あるいは有機アミンと一緒に形成される。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびその類似物である。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである。
【００５４】
該酸性化合物の塩基付加塩は、慣用的な方法で塩を生成する所望する十分な量の塩基と遊離酸の形態を接触させることによって調製される。遊離酸の形態は、酸と塩の形態を接触させ、慣用的な方法で遊離の酸を単離することによって再生され得る。
【００５５】
用語「医薬上許容される」は、本発明の組成物に関連して使用される場合、哺乳類動物（例えば、ヒト）に投与された時に、生理的に許容され、典型的な有害反応を生じないような組成物の分子実体および他の要素を意味する。好ましくは、本明細書における用語「医薬上許容される」は、哺乳類、とりわけヒトへの使用に対して、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって認可されている、あるいは米国薬局方もしくは他の一般的な米国認可薬局方に登録されていることを意味する。
【００５６】
本発明の医薬組成物に適用される用語「担体」は、活性化合物と一緒に投与される希釈剤、賦形剤もしくはビヒクルを意味する。このような治療担体は、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、胡麻油などの石油、動物、植物もしくは合成起源油を包含し、水、生理食塩水、ブトウ糖水溶液、グリセロール水溶液、および油などの滅菌液体であり得る。しかし、メマンチンは可溶性が高いため、水溶液が好ましい。適切な治療担体が、Ｅ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ著  」Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１８版に記載されている。本発明にとって特に好ましい適合担体は、短時間作用型の担体、すなわち、６０分以下の短時間でほぼ全ての活性化合物を放出し、急速な薬物の吸収を可能にする担体である。
【００５７】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物もしくはそれらの塩によって形成される溶媒和物（好ましくは水和物）を包含する。
【００５８】
本発明はまた、式Ｉの個々の化合物によって形成され得る全ての可能な互変異性体に関する。
【００５９】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグ、すなわち、哺乳類を対象として投与した時にｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉによる活性な親ドラッグを遊離する化合物を包含する。式Ｉで示される化合物のプロドラッグは、修飾物質がｉｎ  ｖｉｖｏで開裂されて親化合物を放出するような方法において、式Ｉの化合物に存在する機能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物を含み、ここで、式Ｉの化合物のヒドロキシ基、アミノ基、もしくはカルボキシ基は、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂されてそれぞれ遊離のヒドロキシ基、アミノ基、もしくはカルボキシ基として再生し得る任意の基に結合される。プロドラッグの例は、式Iで示される化合物のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステルの誘導体）を含むが、これらに限らない。
【００６０】
式Iに示される化合物は、一種以上のキラル中心を有し、個々の置換基の性質に依存して、それらはまた幾何異性体を有し得る。空間内におけるそれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれている。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」、重ね合わせることが出来ない互いに鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれている。化合物が１個のキメラ中心を有する時、一組の鏡像異性体が存在し得る。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対位置によって特徴付けられ、カーンおよびプレローグのＲ−、Ｓ−順位則、またはその分子が偏光面を回転する仕様によって、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）異性体もしくは（−）異性体）と呼ばれる方法によって記述される。キメラ化合物は、各々の鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物のどちらかとして存在し得る。鏡像体を同比率含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。本発明は、式Ｉで示される各異性体全ての化合物を包含する。本明細書および特許請求の範囲における各化合物の記述もしくは名称は、それら各々の鏡像異性体および混合物、ラセミ体または他のものを含むと意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当該技術分野においてよく知られている。
【００６１】
「医薬上許容される賦形剤」は、一般的に安全で、無毒性で、および生物学的にもその他の点でも所望しないことはない医薬組成物を調製する際に利用する賦形剤を意味し、ヒト用薬剤使用と同様に家畜への使用に許容される賦形剤を包含する。本出願で使用される「医薬的に許容される賦形剤」は、一種以上のこのような賦形剤を包含する。
【００６２】
ある状況、障害、もしくは状態を「治療すること」もしくは「治療」は、以下のことを含む：
（１）その状況、障害、もしくは状態の臨床症状もしくは準臨床症状をまだ経験もしくは示していないが、その状況、障害、もしくは状態に苦しみやすい、または罹患しやすい哺乳動物において発展するその状況、障害、もしくは状態の臨床症状の発症を防止することもしくは遅延させること、
（２）その状況、障害、もしくは状態を抑制すること、すなわち、その疾患、またはその少なくとも一つの臨床症状もしくは準臨床症状の発症を阻止することもしくは軽減すること、あるいは
（３）その疾患を緩和すること、すなわち、その状況、障害、もしくは状態、またはその臨床症状もしくは準臨床症状のうちの少なくとも一つを軽減すること。
治療される患者への利益は、統計学的に有意であるか、あるいは少なくとも患者もしくは医師に認知可能であることである。
【００６３】
「治療上有効な量」は、その状況、障害、もしくは状態を治療するために哺乳類に投与された時、かかる治療に効果をもたらす十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患およびその程度、年齢、体重、身体状態、ならびに治療対象の哺乳動物の応答性に依存して変化するであろう。
【００６４】
急性炎症に示される４つの古典的症状は、患部の発赤、温度上昇、腫脹および疼痛、ならびに患部器官の機能喪失である。特定の状態に関する炎症の症状および徴候は以下のものを含む：
・関節リウマチに関連する関節の疼痛、腫脹、熱感および圧痛；全身の硬直および朝の硬直。
・インシュリン依存性糖尿病インシュリン炎；この状態は、網膜症、神経障害、腎症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、および脳血管疾患を含める炎症性要素を伴う様々な合併症を引き起こし得る。
・自己免疫性甲状腺炎−虚弱、便秘、息切れ、顔、手および足の腫れ、末梢性浮腫、徐脈。
・多発性硬化症−痙縮、視覚異常、めまい、四肢の衰弱、感覚異常。
・ブドウ膜網膜炎−夜間視力の減退、周辺視力の喪失
・紅斑性狼瘡−関節痛、皮疹、光過敏症、発熱、筋肉痛、手および足の腫れ、尿検査結果の異常（血尿、円柱尿、タンパク尿）、糸球体腎炎、認知機能障害、血栓症、心膜炎。
・強皮症−レイノー病；手、腕、下肢および顔の腫脹、皮膚肥厚、指および膝の疼痛、腫脹、および硬直、胃腸管機能障害、拘束性肺疾患；心膜炎；腎不全。
・脊椎リウマチ、変形関節炎、敗血症関節炎、および多発関節炎のような炎症性要素を有する他の関節炎状態−発熱、疼痛、腫脹、圧痛。
・髄膜炎、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ認知症脳炎のような他の炎症性脳障害−光恐怖症、認知機能障害、記憶喪失。
・網膜炎のような他の炎症性眼炎症−視力減退。
・湿疹、他の皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎）、乾癬、紫外線（太陽光線および類似のＵＶ源）によって誘発される日焼けのような炎症性皮膚障害−紅斑、疼痛、落屑、腫脹、圧痛。
・クローン病、潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患−疼痛、下痢、便秘、直腸出血、発熱、関節炎。
・喘息−息切れ、喘鳴。
・アレルギー性鼻炎のような他のアレルギー障害−くしゃみ、そう痒、鼻水。
・脳卒中後の大脳損傷のような急性外傷に関連した状態、知覚喪失、運動性喪失、認知喪失。
・心筋虚血を原因とする心臓組織損傷−疼痛、息切れ。
・成人呼吸窮迫症候群で生じるような肺損傷−息切れ、過呼吸、酸素化能の低下、肺浸潤。
・敗血症、敗血症ショック、毒素ショック症候群のような炎症を伴う感染症−発熱、呼吸不全、頻脈、低血圧、白血球増加。
・特定の器官もしくは組織に関連した他の炎症性疾患、例えば、腎炎（例えば、糸球体腎炎）−乏尿、尿検査結果の異常。
虫垂炎−発熱、疼痛、圧痛、白血球増加。
痛風−関連した関節の疼痛、圧痛、腫脹および紅斑、血清および/もしくは尿中の尿酸上昇。
胆嚢炎−腹痛、圧痛、発熱、悪心、白血球増加。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）−息切れ、喘鳴。
うっ血性心不全−息切れ、ラ音、末梢性浮腫。
II型糖尿病−心血管疾患、眼疾患、腎臓疾患、および末梢血管疾患を含む末端器官合併症、肺線維症−過換気、息切れ、酸素化能の低減。
アテローム性動脈硬化症および再狭窄のような血管疾患−疼痛、感覚喪失、脈拍減少、機能喪失および移植片拒絶を生じる同種免疫−疼痛、圧痛、発熱。
【００６５】
準臨床症状は、臨床症状の徴候に先行して現れ得る炎症に関する診断マーカーを含むが、これだけに限らない。準臨床的症状の１つのクラスは、免疫学的症状であり、該免疫学的症状は、炎症性リンパ球細胞の器官もしくは組織における浸透もしくは蓄積、あるいは器官もしくは組織に特異的な病原体もしくは抗原を認識する活性化した前炎症性リンパ球細胞の局所もしくはその周辺における存在である。リンパ球細胞の活性は、当該技術分野で公知の技術によって測定され得る。
【００６６】
治療上有効な量の活性要素を宿主の特定の場所に「送達すること」は、特定の場所において活性要素を治療上有効な血中濃度にすることを意味する。これは、例えば、活性要素を宿主に局所投与もしくは全身投与することによって実現され得る。
【００６７】
本明細書で使用される宿主もしくはそれを必要とする患者という用語は、哺乳類、好ましくはヒトを意味する。
【００６８】
脱離基という用語は、求核剤によって置換されることが可能な化学基を意味する。このような基の例は、ハロゲン基、メシレート基、トシレート基およびエステル基を含むが、これらに限らない。
【００６９】
（調製方法）
本発明のさらなる態様は、以下のａ）、ｂ）、ｃ）を含む、式Ｉ内の化合物を調製する方法であって：
ａ）Ｘ２が−ＮＨ−である式Ｉで示される化合物に関しては、部分構造ＸＩ：
【化１１】
2008517993.tif 000013
（式中、Ｌ１はヒドロキシのような脱離基を表す。）のステロイドもしくは非ステロイドサブユニットと部分構造ＸＩＩ：
【化１２】
2008517993.tif 000014
XII
で示されるマクロライドサブユニットのアミノ基との反応を含む、式Ｉ内の化合物の調製方法に関する。
【００７０】
部分構造ＸＩで示されるステロイドもしくは非ステロイドサブユニットは、市販の製品を入手し、あるいは、部分構造ＸＩＩの出発物質マクロライドサブユニットと同様に、それらの全体を参照により本明細書に一体化させた我々の以前の特許出願（クロアチア特許出願ＨＲ  ２００１００１８；国際公開第０２／０５５５３１号）、国際公開第０４／００５３０９号、国際公開第０４／００５３１０号に記載されている類似化合物を調製する方法によって得られた。
【００７１】
反応は、一般的にハロゲン化物、混成無水物、特にカルボジイミド（（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）など）およびベンゾトリアゾールのようなステロイド系抗炎症性サブユニットのカルボン酸基を活性化する能力を有する酸誘導体を用いて実施される。この反応は、室温において窒素もしくはアルゴンなどの不活性雰囲気中において有機塩基（例えば、トリエチルアミン）のような塩基の存在下で進行する。反応は、数時間から数日間を要するかもしれない。
【００７２】
ｂ）Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｑが−ＣＨ２−もしくは−ＮＨ−であり、Ｘ２が−ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−である、式Ｉによって表される化合物に関しては、下に示すように、マクロライドサブユニットと遊離アミノ基を有する誘導体化ステロイドもしくは非ステロイドサブユニットを反応させることによって調製され得る。
【化１３】
2008517993.tif 000015
【００７３】
ｃ）Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｑが−ＣＨ２−もしくは−ＮＨ−であり、Ｘ２が−ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−である、式Ｉによって表される化合物に関しては、下に示すように、マクロライドサブユニットと遊離カルボン酸を有するステロイドもしくは非ステロイドサブユニットを反応させることによって調製され得る。
【化１４】
2008517993.tif 000016
【００７４】
ステロイドサブユニットは、かかる基を有するステロイドの２１ヒドロキシ基を介してマクロライドに連結され得る。最初に、２１−ヒドロキシ基ステロイド環状ケタールが、好ましくはメチレンクロリドのような溶媒和物中で第３アミン塩基もしくはピリジン存在下において、低温（−５０度から−１００度）で、適切なカルボン酸ハリドもしくは無水物と反応され得る。こうして生成される中間体は、Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｍと反応して式Ｉで示される化合物を形成する。
【化１５】
2008517993.tif 000017
【００７５】
ステロイドサブユニットもまた、ステロイドサブユニットの１７位を介してマクロライドに結合されてよい。このような化合物を調製する一つの方法は下記のようである。
【００７６】
上下の合成スキームで表されるように、２つの代替的な合成経路がある。一方は、リンカー−マクロライドの一部とカップリングする前に、Ｃ１７のカルボン酸基を誘導体化してＣ（Ｏ）−ＲＣを形成し、他方は、このようなカップリングの後でのみ同一のカルボン酸基を誘導体化する。
【化１６】
2008517993.tif 000018
【００７７】
例えば、Ｌが−Ｋ−ＮＨ−（ここで、Ｋはマクロライドに結合したＬ分子の一部である）である時、式Ｉで示される化合物は、マクロライド環上のＮＨ基を誘導体化して末端Ｎ−Ｋ−ＮＨ２基とし、誘導体化マクロライドを式Ｓａによって表されるステロイド系抗炎症性サブユニットと反応させることをよって形成され得る。
【化１７】
2008517993.tif 000019
【化１８】
2008517993.tif 000020
【００７８】
式Ｉによって表されるＸ２が−ＮＨ−である化合物は、下に示すように、マクロライドサブユニットと−Ｃ＝Ｃ−結合を有するステロイドサブユニットを反応させることによって調製され得る。
【化１９】
2008517993.tif 000021
【００７９】
開始ステロイドサブユニットの１７位におけるカルボン酸は、ＮＨ２−Ｌ−Ｍと反応する前に修飾され得る。
【００８０】
開始ステロイドサブユニットの１７位におけるカルボン酸はまた、ＮＨ２−Ｌ−Ｍと反応する前に保護され、ＮＨ２−Ｌ−Ｍと反応した後もしくはエステル化反応後に脱保護され得る。
【００８１】
非ステロイド系抗炎症性サブユニットＤは、−Ｃ（Ｏ）Ｌ１基（遊離カルボン酸基など）を包含、もしくは当該技術分野に公知な方法によって誘導され得る。
【００８２】
スキームＩ
【化２０】
2008517993.tif 000022
スキームIに従い、ヒドロキシル基を有するＮＳＡＩＤ化合物は、代替的にピリジンの存在下で無水コハク酸の作用によって誘導体化され、続いてこうして生成される中間体を塩化メチレン中のトリエチルアミン、４−ピロロピリジンと反応させて、遊離カルボン酸基を有するＮＳＡＩＤを生成し得る（Ｈｕａｎｇ  Ｃ．Ｍ．他、Ｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｌ、２０００、７、４５３−４６１、Ｈｅｓｓ  Ｓ．他、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ.、２００１、９、１２７９−１２９１)。こうして生成されるＮＳＡＩＤ誘導体は、式ＶＩａのようなリンカーマクロライド化合物に連結され得る。
【００８３】
スキームＩＩ
【化２１】
2008517993.tif 000023
スキームＩＩに従い、アミノ基を有するＮＳＡＩＤは、代替的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムおよびｔｅｒｔ−ブチルヨード酢酸の作用によって誘導体化されて、ＮＳＡＩＤのブトキシカルボニル誘導体を生成し、さらに塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸と反応して、遊離カルボン酸基を有するＮＳＡＩＤが生成され得る（Ｈｅｓｓ  Ｓ．他、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、９、１２７９−１２９１）。こうして生成されるＮＳＡＩＤ誘導体は、式ＶＩａのようなリンカーマクロライド化合物にカップリングされ得る。
【００８４】
スキームＩＩＩ
【化２２】
2008517993.tif 000024
代替的には、アミノ基を有するＮＳＡＩＤ化合物は、スキームIIIに従って、ジメチルホルムアミド中のジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、無水コハク酸の作用によって誘導体化され、遊離カルボン酸基を有するＮＳＡＩＤを生成し得る（Ｐａｎｄｏｒｉ  Ｍ.  Ｗ．他、Ｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｌ．，２００２、９、５６７−５７３）。こうして生成されるＮＳＡＩＤ誘導体は、式ＶＩａのようなリンカーマクロライド化合物にカップリングされ得る。
【００８５】
式Ｉで示される化合物は、一般的に次のようにして得ることが可能である。Ｌ鎖の一末端が、最初にマクロライドサブユニットＭに連結され、次に、鎖の他方の末端が、非ステロイドもしくはステロイドサブユニットＤに結合される；あるいは、Ｌ鎖の一末端が、最初に非ステロイドもしくはステロイドサブユニットＤに連結され、次に、鎖の他方の末端が、マクロライドサブユニットＭに結合される。最後に、未形成鎖の一末端が、マクロライドサブユニットＭに結合され、未形成鎖の他方の一末端がマクロライドサブユニットＭに結合され、未形成鎖の他方末端が、非ステロイドもしくはステロイドサブユニットＤに結合され、その後にこれら末端が化学的に結合されてＬ鎖を形成する。
【００８６】
所望しない副作用を抑制するために、例えば、ヒドロキシ基もしくはアミノ基のような特定の基を保護することが高頻度で必要となる。このような基が保護される方法および生じる保護基を開裂させる方法の包括的な考察は、例えば、出典明示により本明細書に一体化させる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆Ｓｏｎ，  Ｉｎｃ  、１９９１年の中のＴ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ、ならびにＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４年の中のＰ．Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによって示されている。適切なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換型Ｃｂｚ、ならびに９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）ならびにアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）を含む。適切な酸素保護基の例は、トリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキルエーテル基；あるいは酢酸エステルのようなエステルを含み得る。ヒドロキシ基は、例えば、非プロトン性溶媒中の無水酢酸、無水安息香酸もしくはトリアルキルシリル塩化物の反応によって保護され得る。非プロトン性溶媒の例は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびその類似物質である。
【００８７】
例えば、アミノ基保護の一つの候補は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を利用する脱保護が実施例に記述されている。アミノ基およびアルキルアミノ基に対応する保護は、アルカノイル（アセチル）基、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基、アリールメトキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル）基、アロイル（ベンゾイル）基、およびアルキルシリル（トリメチルシリルもしくはトリメチルシリルエトキシメチル）基である。保護基の脱離条件は、その基の選択性および特性に依存する。従って、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基およびアロイル基のようなアシル基は、塩基（水酸化ナトリウムもしくはカリウム）存在下における加水分解によって取り除かれ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基もしくはアルキルシリル（トリメチルシリル）基は、対応する酸（塩酸、硫酸、リン酸もしくはトリフルオロ酢酸）によって除去され得る一方で、アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル）は、活性炭上のパラジウムのような触媒の存在下における水素化分解によって除去され得る。
【００８８】
本発明のさらなる態様は、例えば、経皮的、経口的、口腔的、経直腸的、非経口的、もしくは気道内に適用を要する場合には吸入によって炎症部位に応じて異なる方法で投与され得る、抗炎症性薬剤、抗アナフィラキシー性薬剤および免疫抑制薬剤として式Ｉで示される化合物を使用する方法に関する。
【００８９】
本発明のさらなる態様は、炎症部位に応じて異なる方法で投与され得る、抗炎症性薬剤、抗アナフィラキシー性薬剤および免疫抑制薬剤として式Ｉで示される化合物を使用する方法に関する。さらに、本発明は、有効量の本発明の化合物ならびに担体もしくは希釈剤のごとき医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００９０】
本発明の医薬組成物の調製は、成分を混合、顆粒化、錠剤化、および溶解することを含み得る。化学担体は、固体もしくは液体の形状で存在し得る。固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、脂肪酸であり得るが、それらだけに限らない。液体担体は、シロップ、オリーブ油、ヒマワリ種子油、もしくはダイズ油のような油、水、または生理的食塩水であり得るが、それらだけに限らない。同様に、担体はまた、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのような活性成分を持続性放出するための成分を含み得る。医薬組成物はいくつかの形態で調製され得る。固体担体が使用される場合、これらの形態として、経口的に投与され得る、錠剤、カプレット、硬ゼラチンカプセル剤、散剤、もしくは顆粒剤を含み得るが、それらに限らない。固体担体の量は様々であり得るが、主に２５ｍｇから１ｇの範囲である。液体担体が使用される場合、製剤は、局所もしくは全身に、例えば、口腔内、鼻腔内、直腸内、腟内に、例えば、経口的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に投与するシロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌注射剤、または非水性懸濁剤の形態であり得る。「非経口的に」とは、静脈内経路、筋肉内経路、もしくは皮下経路によることを意味する。
【００９１】
本発明の化合物の対応調製物は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βを含むが、それだけに限らない、免疫性サイトカインもしくは他の免疫中間体の産生に関連する、異常である、もしくは所望しない（過剰、非制御、もしくは異常制御な）炎症性免疫応答に誘発されるもしくは関連する、いくつかの疾患（病気および他の病理学的な免疫状態）の治療処置（防止、遅延、抑制もしくは軽減）だけでなく予防にも使用され得る。
【００９２】
これらの疾患は、関節リウマチ、インシュリン依存性糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、ブドウ膜網膜炎、紅斑性狼瘡、強皮症のような自己免疫疾患；脊椎リウマチ、変形関節炎、敗血症関節炎および多発関節炎のような炎症性要素を有する他の関節炎状態；髄膜炎、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ認知症脳炎のような他の炎症性脳障害；網膜炎のような他の炎症性眼炎症；湿疹、他の皮膚炎（例えば、アトピー性、接触性）、乾癬、ＵＶ照射（太陽光線および類似のＵＶ源）によって誘発された日焼けのような炎症性皮膚障害；クローン病、潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；喘息；アレルギー性鼻炎のような他のアレルギー障害；脳卒中後の大脳損傷、心筋虚血を原因とする心臓組織損傷のような急性外傷に関連した状態；成人呼吸窮迫症候群で誘発される肺損傷；敗血症、敗血症ショック、毒素ショック症候群のような感染を伴う炎症；腎炎（例えば、糸球体腎炎）、虫垂炎、痛風、胆嚢炎、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、ＩＩ型糖尿病、肺線維症のような特定の器官もしくは組織に関連した他の炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症および再狭窄のような血管疾患、ならびに移植片拒絶によって誘発される同種免疫を含む。本化合物はまた、気道内に適用を要する時には吸入によって投与され得る。本発明のさらなる目的は、式Iの活性化合物の最適な生物学的利用を実現するための化合物の様々な医薬形態での調製に関する。
【００９３】
経皮的もしくは経粘膜的な体外投与のために、式Ｉで示される化合物は、軟膏剤もしくはクリーム剤、ゲル剤、またはローション剤の形態で調製され得る。軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、適切な乳化剤もしくはゲル化剤を添加した水もしくは油性基剤とともに配合され得る。本化合物の製剤は、呼吸吸入に対して特に有効であり、この場合、式Ｉで示される化合物は、加圧下のエアロゾルの形状によって送達される。多くの粒子を微粒子サイズ５μｍ以下にするために、例えば、ラクトース中、グルコース中、高級脂肪酸中、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム塩中、最も好ましくはカルボキシメチルセルロース中において均質化された後に、式Ｉで示される化合物を微粉砕することが好ましい。吸入製剤用には、エアロゾルが、活性物質を投薬するためのガス状もしくは液状噴霧剤と混合され得る。吸入器、アトマイザーもしくは噴霧器が使用され得る。かかる機器は知られている。例えば、Ｎｅｗｍａｎら、Ｔｈｏｒａｘ、１９８５、４０：６１−６７６、Ｂｅｒｅｎｂｅｒｇ，  Ｍ．，  Ｊ．、Ａｓｔｈｍａ  ＵＳＡ、１９８５、２２：８７−９２を参照。バード（Ｂｉｒｄ）噴霧器もまた使用可能である。米国特許第６，４０２，７３３号、米国特許第６，２７３，０８６号、および米国特許第６，２２８，３４６号も参照。
【００９４】
吸入用の構造Ｉで示される化合物は、好ましくは本明細書で記述されるように微粉砕粒子と一緒に乾燥散剤としての形態である。
【００９５】
本化合物は、器官もしくは組織に局在する炎症を治療するための製剤にも組み込まれ得る。例えば、クローン病には経口的もしくは直腸に投与され得る。経口投与用製剤は、炎症部位における化合物の生物学的利用能を可能にする賦形剤に組み込むことが可能である。これは、腸溶性用および遅延性放出用製剤を様々に組み合わせることで実現され得る。式Ｉの化合物はまた、浣腸の形態で適用される場合、クローン病および腸炎症疾患の治療にも使用され、その分野において既知の適切な製剤形態で使用され得る。
【００９６】
本発明で示される化合物の治療上有効な量は、当該技術分野で公知されている方法によって決定され得る。本発明の化合物は、対応する抗炎症性ステロイド系薬物もしくはＮＳＡＩＤ薬物単独よりもより効率的に所望する部位に送達されることから、ステロイド系薬物もしくはＮＳＡＩＤ抗炎症薬よりも少量のモル基準の化合物が投与され得るが、同程度の治療効果を実現する。さらに、本化合物の投与は、対応するステロイド系薬物もしくはＮＳＡＩＤ抗炎症薬より副作用が少ないため、ステロイド系薬物もしくはＮＳＡＩＤ量を増加することが可能である。したがって、以下の表は、単なる指針にすぎない。本化合物、その医薬上の塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグの治療上有効な量の閾値は、一般にモル基準上の非ステロイド系抗炎症薬物の治療上有効な量以下である。本化合物、その医薬上の塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグの一般的で好ましい有効量を以下の表に示す。
【表１】
2008517993.tif 000025
【００９７】
例えば、プレドニゾンの好ましい量の範囲が、１−５０ｍｇ／日である場合、1日当たり２．７９μｍｏｌから１３９．５μｍｏｌの範囲に相当する。本発明によるステロイドマクロライド混合コンジュゲートの初期量の範囲もまた、1日当たりコンジュゲート２．７９μｍｏｌから１３９．５μｍｏｌである。この用量は、当技術分野における一般的な技術によって本明細書に準じて微調整され得る。
【００９８】
本化合物の有効性は、炎症性もしくは抗炎症性の効果を評価するいくつかの方法によって測定され得る。この目的に適切な多くの公知された方法があり、これらは、以下のものに限定しないが、微小気泡注入とコントラスト超音波の併用使用、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＦＮ−γなど）の測定、活性化免疫系細胞（活性化Ｔ細胞、炎症組織もしくは移植組織を特異的に認識する細胞障害性Ｔ細胞）の測定、観察（水腫の減少、紅斑の減少、そう痒もしくは灼熱感の減少、体温の低下、罹患器官の機能改善）、ならびに以下に提供するいくつかの方法を含める。
【００９９】
本発明で示される化合物の治療効果は、次に示すようなｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ実験によって調べられた。
【０１００】
本発明で示される化合物の有益な抗炎症性効果が、次に示すようなｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ実験で調べられた。
【０１０１】
経口投与薬剤は、腸の炎症部位で化合物の生物利用能を有効にするように設計され得る。これは遅延放出性製剤の異なる組み合わせによって達成され得る。式Ｉで示される化合物は、適切な製剤として浣腸の形態に適用される場合、クローン病および腸炎症疾患の治療にも使用され得、そのために適切な処方が使用されうる。本発明で示される化合物の対応調製物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎や鼻ポリープのような炎症性鼻疾患、クローン病、大腸炎、腸炎、潰瘍性大腸炎のような腸疾患、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症のような皮膚炎症、結膜炎、および関節リウマチを含めて、いくつかの疾患および病理的な炎症性状態の治療だけでなく予防（上記の「治療」の定義に関して考察、定義された一以上の臨床症状もしくは悪臨床症状の防止、遅延、および再発の抑制を含めるが、これらだけに限らない）処置に使用され得る。
【０１０２】
本発明で示される化合物の生物学的効果は、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ実験で調べられた。
【０１０３】
ヒト糖質コルチコイド受容体に対する結合アッセイ
ヒト糖質コルチコイド受容体のアルファイソ型遺伝子を逆ポリメラーゼ鎖反応法によってクローニングした。全ＲＮＡを製造業者の取扱い説明書（イタリア、ミラノのＱｉａｇｅｎ社）に従ってヒト末梢血リンパ球から単離し、ＡＭＶ逆転写酵素（スイス、バーゼルのＲｏｃｈｅ社）によってｃＤＮＡに転写し、この遺伝子を特異的プライマー１）５’ＡＴＡＴＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＴＧＧＡＣＴＣＣＡＡＡＧＡＡＴＣＡＴＴＡＡＣＴＣＣ３’および２）５’ＡＴＡＴＣＴＣＧＡＧＧＧＣＡＧＴＣＡＣＴＴＴＴＧＡＴＧＡＡＡＣＡＧＡＡＧ３’によって増幅した。得られた反応産物をＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＫＳプラスミド（米国カリフォルニア州ラホーヤのＳｔｒａｔａｇｅｎｅ社）のＸｈｏＩ／ＢａｍＨＩ部位にクローン化し、Ｍ１３およびＭ１３ｒｅｖプライマー（スイス、バルガッハのＭｉｃｒｏｓｙｎｔｈ社）を用いるジデオキシ蛍光法によって配列を決定して、さらにｐｃＤＮＡ３．１  Ｈｙｇｒｏ（＋）ｐｌａｚｍｉｄ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）のＸｈｏＩ／ＢａｍＨＩ部位にクローン化した。１ｘ１０５個のＣＯＳ−１細胞を１０％ＦＢＳ（Ｂｉｏｗｈｉｔａｋｅｒ社）含有ＤＭＥＭ培地（米国カリフォルニア州カールズバッドのＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を分注した１２穴プレート（Ｆａｌｃｏｎ社）上に蒔き、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気中で、７０％の集密度まで培養した。培地を除去し、ＤＭＥＭ５００μ１中のＤＮＡ１μｇ、ＰＬＵＳ試薬７μ１、およびリポフェクタミン２μｌ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を各穴に添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２雰囲気中で培養し、５時間後に同体積の２０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭを添加した。２４時間後、培地を完全に交換した。トランスフェクション４８時間後、異なる濃度の試験化合物およびＤＭＥＭ培地中の２４ｎＭ〔３Ｈ〕デキサメタゾン（米国ニュージャージー州ピスカタウエイのＰｈａｒｍａｃｉａ社）を添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２雰囲気中で９０分間培養し、４℃（ｐＨ７．４）に冷却したＰＢＳ緩衝液（米国ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）で３回洗浄し、０．２％ＳＤＳ（米国ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）含有トリス緩衝液（ｐＨ＝８．０）（米国ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）に溶解した。ＵｌｔｉｍａＧｏｌｄ  ＸＲ（オランダ、グロニンゲンのＰａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ社）シンチレーション液の添加後、残留放射能をＴｒｉｃａｒｂ（Ｐａｃｋａｒｄ社）β−シンチレーションカウンターで読み取った。
【０１０４】
化合物７および１０は、糖質コルチコイド受容体を放射性デキサメタゾンに置換する測定法から、糖質コルチコイド受容体に結合能を有する。本発明の他の化合物も、この測定法で試験すると同様な結果を示すであろう。
【０１０５】
アポトーシス誘導の結果としてのマウスＴ細胞ハイブリドーマ１３増殖阻害アッセイ
１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地（ザグレブのＩｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）中の３種類の試験ステロイド希釈液を９６穴プレートに分注した。各濃度の化合物を含む溶液に１穴あたり２００００細胞の割合で添加し、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気中で一晩培養した。次に、１μＣｉの〔３Ｈ〕チミジン（米国ニュージャージー州ピスカタウエイのＰｈａｒｍａｃｉａ社）を添加し、この混合液をさらに３時間培養した。ＧＦ／Ｃフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ社）に真空を適用することによって細胞を回収した。各穴に３０μｌずつのＭｉｃｒｏｓｃｙｎｔ  Ｏ  シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ社）を添加し、取り込まれた放射性をβ−シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ社）で測定した。糖質コルチコイドによるアポトーシス誘導の特異性は、強力な糖質コルチコイド受容体阻害剤であるミフェプリストン（米国ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）で増殖抑制を阻害することによって示された。
【０１０６】
化合物７、９および１０は、１μＭから１ｎＭの範囲においてＴ細胞ハイブリドーマ１３増殖の阻害を示す。本発明の他の化合物もまた、この測定法で測定される抗増殖活性を表すであろう。
表１ａ、Ｔ細胞ハイブリドーマ１３測定法におけるＩＣ５０値
【表２】
2008517993.tif 000026
ＩＣ５０値をグラフパッドプリズムソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して計算した。
ＩＣ５０値２μＭ以下の化合物全てを活性があるとした。
【０１０７】
γコンカナバリン−Ａ誘発マウス脾細胞によるインターロイキン４、インターロイキン５およびインターフェロン産生阻害の測定
脾細胞は、チオペンタール注射（クロアチア、ザグレブのＰｌｉｖａ社）で安楽死させたＢａｌｂ／Ｃマウスの脾臓から単離された。脾臓を細かく刻み、単核細胞をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ  １０８３（米国ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、カタログ番号１０８３−１）で分離した。９６穴プレートにおいて、ＲＰＭＩ培地（クロアチア、ザグレブのＩｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）で希釈した化合物を同一培地中で１０％胎児ウシ血清（Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ社）および細胞（１穴２０００００個）と一緒にピペットで混合し、コンカナバリン−Ａ刺激物質（Ｓｉｇｍａ社、２００２−２００３のカタログ番号Ｃ５２７５）を最終濃度５μｇ／ｍｌとなるように添加した。本化合物の希釈の代わりに、陽性対照は、１０％胎児ウシ血清含有ＲＰＭＩ培地および同一濃度のコンカナバリン−Ａから成り、細胞を３７℃、９５％の湿度および５％ＣＯ２雰囲気中で７２時間培養した。サイトカインを調べるまで細胞を−７０℃で凍結した。
【０１０８】
サイトカインのインターロイキン４、インターロイキン５およびインターフェロンを製造業者（Ｒ＆Ｄ）の推奨に従って特異的なＥＬＩＳＡ法で測定した。
阻害（比率として）を次の式で計算した。
％ｉｎｈ＝（１−〔サンプルのサイトカイン濃度〕／〔陽性対照のサイトカイン濃度〕）＊１００
化合物１０は、１μＭから１ｎＭまでの濃度においてサイトカインの産生を阻害する。
【０１０９】
マウスにおける肺の好酸球増多症モデル
体重２０−２５ｇのＢａｌｂ／Ｃマウスの雄を無作為にグループ分けし、０日目および１４日目に卵白アルブミン（ＯＶＡ、Ｓｉｇｍａ社）を腹腔内に注射することによって感作させた。２０日目に、マウスをＯＶＡ（陽性対照もしくは試験グループ）もしくはＰＢＳ（陰性対照）のｉ．ｎ．（鼻腔内）投与による誘発試験にかけた。ＯＶＡの鼻腔内投与４８時間後に、マウスを麻酔し、肺を１ｍＬのＰＢＳで洗浄した。細胞をサイトスピン３細胞遠心機（Ｓｈａｎｄｏｎ社）によって分離した。細胞をＤｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ（Ｄａｄｅ社）で染色し、好酸球の割合を少なくとも１００細胞毎の分別計数によって調べた。
【０１１０】
ベクロメタゾン（Ｐｌｉｖａ  ｄ．ｄ．社）を陽性対照および陰性対照と一緒に標準物質として使用した。この化合物を誘発試験の２日前から試験の終了まで毎日異なる用量で鼻腔内もしくは腹腔内に投与した。
【０１１１】
コルチコステロンレベルは、各マウス由来の血漿からコルチコステロン測定用キット（Ｒ＆Ｄ社）を用いて測定された。基準として用いたベクロメタゾン（鼻腔内に１ｍｇ／ｋｇ）がコルチコステロンレベルを有意に抑制したのに対して、化合物１０（鼻腔内に２ｍｇ／ｋｇ）はコルチコステロンレベルに対して効果がなかった。
【０１１２】
化合物１０はまた、陽性対照と比較して肺の洗浄液中の好酸球数を統計的に有意に減少させた（ｔ−検定、ｐ＜０．０５）。同様の結果は、本発明の他の化合物でも観察されるであろう。
【０１１３】
スプラーグ−ドーリーの雄ラットにおけるハズ油誘発耳浮腫
試験物質および参考物質、ならびに担体（アセトン）を各ラットの右耳の内側表面および外側表面に、ハズ油誘発３０分前に１耳あたり６０μＬ（各表面に３０μＬ）の容量で、自動ピペットを用いて局所的に投与した。試験物質をアセトン中の２もしくは５ｍｇ／耳／６０μＬの用量で投与した。
【０１１４】
デキサメタゾンをアセトン中の１ｍｇ／耳／６０μLの用量で投与した。３０分後、アセトン中の２０％ハズ油乳剤を局所的に各ラットの右耳の内側表面および外側表面に、６０μL／耳（３０μL／表面）の体積で自動ピペットを用いて投与した。誘発５時間後に、ラットを１００％ＣＯ２雰囲気中で窒息死させた。耳浮腫の程度を評価するために、左右の耳介の外側から８ｍｍ円形を切り取って重さを測定した。浮腫の程度を、処置した耳に由来する８ｍｍ円形の重さから未処置の耳のそれを差し引くことで計算した。処理されたラットにおける浮腫の阻害をコントロールラットにおける浮腫の阻害（０％）に対する百分率として表わす。
【０１１５】
参考物質であるデキサメタゾンは、局所的に１回（１ｍｇ／耳）投与されると、耳浮腫を８５．７７％まで有意に減少させた（ノンパラメトリック分散分析のよるとｐ＜０．０５、ｎ＝８）。試験物質である化合物１０は、局所的に１回２ｍｇ／耳の用量で投与されると、耳の浮腫を５１．５８％まで有意に減少させ（ノンパラメトリック分散分析によるとｐ＞０．０５、アンペアード（ｕｎｐａｉｒｅｄ）ｔ−検定によるとｐ＝０．０２８５、ｎ＝８）、および局所的に１回５ｍｇ／耳の用量で投与されると、耳の浮腫を８５．５３％まで有意に減少させた（ノンパラメトリック分散分析によるとｐ＜０．０５、ｎ＝８）。
【０１１６】
別の実験では、化合物１７が、局所的に５ｍｇ／耳の用量で１回投与されると、耳浮腫を７６．５９％まで有意に減少させた（Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ多重比較試験による分散分析、ｐ＜０．０１、ｎ＝８）。
皮下スポンジ移植モデル
【０１１７】
このモデルでは、スプラーグ−ドーリーラットにおいて、局所的炎症を起こした後に、血漿コルチコステロン濃度および胸腺の重量に対する化合物の影響を調べるとともに、新しく形成された肉芽組織を調べた。スプラーグ−ドーリーラットをフランス、リヨンのＩｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ社より購入し、１０週齢の雄ラットを使用した。ＰＶＡスポンジ材質の５ｍｍ厚板を購入した（クロアチアのＯｒｉｏｌｉｋ社）。スポンジ板を適当な穿孔機で１４ｍｍ円板に切った。最初にこれらの円板を水道流水で前洗浄し、続いて脱塩水にし、最後にＰｕｒｓｅｐｔ溶液（ドイツのＭｅｒｚ  Ｈｙｇｉｅｎｅ社）に１時間浸した。その後、それらを脱塩水でよく洗浄し、乾燥させて、８０℃で２時間加熱し、滅菌条件下で保存した。全ての物質をメタノールに溶解し、滅菌スポンジ上で使用し、スポンジ移植前に層流キャビネットで乾燥させた。ジプロピオン酸ベクロメタゾンを２もしくは１０ｍｇ／０．３ｍＬ／スポンジで適用する一方で、化合物１０を１回１０ｍｇ／０．３ｍＬ／スポンジの用量で投与した。
【０１１８】
０日目に、ラットを麻酔誘発室（米国のＳｔｏｅｌｔｉｎｇ社）中で送達されるイソフルラン（米国のＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  有限会社）および５％酸素の吸入によって麻酔をかけた。ガス洗浄をＦｌｕｏｖａｃ２４０Ｖ装置（英国のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｒｋｅｔ  Ｓｕｐｐｌｙ社）によって施した。ガス麻酔マスク（米国のＳｔｏｅｌｔｉｎｇ社）を利用して麻酔を維持し、ペダル反射応答を定期的にチェックした。移植部位を切り取り、Ｐｕｒｓｅｐｔ溶液（ドイツのＭＥＲＺ  Ｈｙｇｉｅｎｅ社）で殺菌した。厳格な無菌操作に従って、左右肩甲部の真下に２つの１ｃｍ長の皮膚切開を作成した。小さな皮下ポケットを左傷口の左側および右傷口の右側に平滑末端の鉗子を用いて作成した。全てのラットにおいて、担体もしくは溶解した試験物質を含ませたスポンジを左側に挿入し、未処理のスポンジを右側に挿入した。皮膚を縫合で閉じ、Ｐｕｒｓｅｐｔ溶液で殺菌した。７日目のラットをチオペンタール（ＰＬＩＶＡ；０．５ｍＬ／１００ｇ体重）の腹腔内投与によって麻酔し、頸動脈を穿刺することで失血させた。
【０１１９】
血を血漿コルチコステロン濃度分析用にＶａｃｕｔａｉｎｅｒ管（米国のＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社）に採取した。血漿中のコルチコステロンレベルをコルチコステロン定量測定用Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ社のキットを用いて測定した。アルカリホスファターゼ抱合コルチコステロンを競合物質として競合ＥＬＩＳＡを行った。サンプルを２時間培養し、一連の洗浄後、基質を添加した。１時間後に吸光度を４０５ｎｍで測定した。ＯＤ値は増加するコルチコステロン濃度と逆の相関関係にある。コルチコステロン標準濃度希釈物を用いて作成された較正曲線を用いてコルチコステロン濃度を計算した。
【０１２０】
胸腺の重量を測定するために、胸腺を摘出し、化学天秤で重量を測定した。処理されたラットにおける胸腺の大きさの減少をコントロールラットにおける大きさの減少（０％）に対する百分率として表した。
【０１２１】
新しく形成された肉芽組織を測定するために、スポンジを慎重に切除し、各スポンジを滅菌した外科用はさみで穴を開け、遠心中にファルコンチューブの上に保つようにした。チューブを遠心した（１０００ｒｐｍで１０分間）。スポンジを滅菌器に入れ、６０℃で加熱して乾燥させた。２４時間後、新しく形成された肉芽組織を測定するためにスポンジの重量を化学天秤で測定した。処理スポンジを同一動物の反対側の未処理スポンジの重量と比較した。胸腺およびスポンジの重量を比較するためにＴｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒの多重比較法と併用して一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用した。コルチコステロン濃度比較のためにＤｕｎｎの多重比較法を併用するノンパラメトリックＡＮＯＶＡ−Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ法を実施した。有意性のレベルをｐ＜０．０５に設定した。
【０１２２】
スポンジ移植後７日目に、１回１０ｍｇ／スポンジの用量で投与した化合物１０では、未処理および担体スポンジと比較すると、肉芽組織形成の有意な減少が示された。担体と比較すると、２および１０ｍｇ／スポンジいずれの用量にても、スポンジ移植７日後に、ベクロメタゾンは胸腺重量を有意に減少させたが、化合物１０は、１０ｍｇ／スポンジの濃度で投与されても胸腺の重量に効果を示さなかった。担体対照と比較すると、１０ｍｇ／スポンジの用量のベクロメタゾンは血漿コルチコステロン濃度を有意に減少させたが、化合物１０は血漿コルチコステロンレベルに対して有意な効果を示さなかった。
【０１２３】
細菌性リポ多糖で誘発される肺の好中球
２５ｇの重さのＢａｌｂ／ｃＪ雄マウス（Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ）を無作為に３つの群に分けた。すなわち、試験、陽性対照、および陰性対照（各群１０匹ずつ）である。担体、ジプロピオン酸ベクロメタゾンもしくは試験物質をＢａｌｂ／ｃＪマウスの鼻腔内（ｉ．ｎ．）に注入した。３０分後、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）６０μｌを１６７μｇ／ｍｌの濃度になるようにＰＢＳに溶解し、陰性対照を除いた全ての群の鼻腔内に投与した。陰性対照には等量のＰＢＳを注入した。マウスを２４時間後に安楽死させ、好中球の定量ならびにＩＬ−６およびＴＮＦ−αの濃度を測定するために、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を採集した。サイトカインをｓａｎｄｗｉｃｈ  ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて測定した。グラフパッドプリズムソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）のＴｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ多重比較法を用いて統計的な解析を行った。ジプロピオン酸ベクロメタゾン（２ｍｇ／ｋｇ）は、全ての試験パラメーターを減少させたが有意ではなかった。陽性対照群と比較すると、リン酸塩の形態である化合物１０（４ｍｇ／ｋｇ）は、ＢＡＬＦ中の好中球ならびにＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の濃度を統計的に有意に減少させた。
【０１２４】
（合成方法および実施例）
前駆体
以下の調製方法の実施例では、マクロライド前駆体Ｍ１−Ｍ８ならびにステロイド系前駆体Ｓ１−Ｓ２４および非ステロイド系前駆体Ｄ１０、Ｄ１１およびＤ１２に由来する式Ｉで示される化合物の合成が記載される。これらの実施例は、本発明の独自性を限定するものではない。
【０１２５】
マクロライドサブユニット
マクロライドサブユニットＭ１からＭ８は、以下の一般構造：
【化２３】
2008517993.tif 000027
によって表される化合物である。
【表３】
2008517993.tif 000028
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ
【０１２６】
方法Ａ
ａ）化合物Ｍ１（４８０ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）をアクリロニトリル１０ｍｌに溶解し、反応混合物を２４時間９５℃で加熱した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。５００ｍｇの化合物Ｍ２を得て、前精製することなく次の合成に使用した。
ｂ）化合物Ｍ２（５００ｍｇ）を無水エタノール２０ｍＬに溶解し、４０ａｔｍの気圧下で２日間触媒ＰｔＯ２（６０ｍｇ）と水和させた。混合物をシリカゲルカラムを用いて溶離液ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１中で精製した。１９３ｍｇの化合物Ｍ３が得られた。化合物Ｍ１、M２およびM３の性質を表１に示す。
【０１２７】
方法Ｂ
ａ）アジスロマイシン（１１ｇ）をＣＨＣｌ３  ４０ｍＬおよび６ＭのＨＣｌ  ８０ｍＬに溶解して、反応混合物を２０時間６０℃で加熱した。有機層および水層を分離し、水層のｐＨを９．５に調製し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。６ｇの化合物Ｍ４が単離された。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４３４．７
ｂ）化合物Ｍ４（５．９５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、炭酸エチレン（７．３ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２、２８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル  １００ｍＬ中で混合し、７５℃で７２時間加熱して還流状態にした。有機層および水層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。混合物を溶媒系ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１中においてシリカゲルカラムで精製した。３．５ｍｇの化合物Ｍ５が単離された。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．４〔ＭＨ〕＋。
【０１２８】
ｃ）１．３ｍＬの１，４−ジアミノブタン中に１１８ｍｇの化合物Ｍ５（０．２６ｍｍｏｌｅ）を溶解した。次に、ピリジン塩酸塩３０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌｅ）を溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄して、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝３０：５０：２中におけるシリカゲルカラムで精製後、５０ｍｇのアミンＭ６が得られた。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５４８．４
【０１２９】
ｄ）化合物Ｍ１（５．０５ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を炭酸エチレン（６．５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物に酢酸エチル（９０ｍｌ）を添加した。この溶液を撹拌しながら７５℃で２４時間加熱した。混合物を水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を水（５０ｍｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌでｐＨ７に調製し、分離した。再度、有機層を水（５０ｍｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌでｐＨ７に調製し、分離した。有機層を一緒にし、無水酢酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。１．７ｇの化合物Ｍ７が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：〔ＭＨ〕＋４４６．３１
【化２４】
2008517993.tif 000029
【０１３０】
ｅ）１，４−ジアミノブタン２．２５ｍｌ（２２．３９ｍｍｏｌ）中に、２００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌｅ）の化合物Ｍ７を溶解した。次に、５２ｍｇのピリジン塩酸塩（０．４５ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝３０：５０：２中におけるシリカゲルカラム上で精製後、６０ｍｇのアミンＭ８が得られた。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５３４．４
【化２５】
2008517993.tif 000030
【０１３１】
化合物Ｍ９
ＰＳ−カルボジイミド樹脂（１．１５ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）を乾燥した反応容器に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍｌ）中の１２−（Ｆｍｏｃ−アミノ）ドデカン酸（Ｆｌｕｋａ、Ｌｏｔ４４０８４２／１  ５０９０３０９４）（２）（２００ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を乾燥樹脂に添加して、混合物を室温で撹拌した。４５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍｌ）中の化合物Ｍ３（１０９ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２０時間撹拌して、アミド生成物を得た。混合物を濾過して、溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物を溶媒系ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１中でシリカゲルカラムを用いて精製し、化合物Ｍ９（１６０ｍｇ）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（面積％）：９３．４％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：〔ＭＨ〕＋８９６．６６（計算値：８９６．５９）
【０１３２】
化合物Ｍ１０
化合物Ｍ９（１６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をピペリジン（１ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残っている痕跡量のピペリジンを真空下でのＣＨ２Ｃｌ２の添加と除去（数回）によって取り除いた。粗生成物を溶媒系ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１中でシリカゲルカラムを用いて精製し、化合物Ｍ１０（１３２ｍｇ）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（面積％）：９５．７％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：〔ＭＨ〕＋６７４．６２（計算値：６７４．５２）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３０７，３０９３，２９２７，２８５４，１７２２，１７１５，１６６７，１６６０，１６５１，１６４５，１５５７，１５３９，１５０５，１４６３，１４５６，１３７３，１３５３，１２６５，１１６５，１０９１，１０５３，９５８，８１１，７３６。
【０１３３】
ステロイドサブユニット
ステロイドサブユニットＳ１−Ｓ２４は、以下の一般構造：
【化２６】
2008517993.tif 000031
で表される化合物である。
【表４】
2008517993.tif 000032
【表５】
2008517993.tif 000033
ＤＤＯ＝２，２−ジメチル−１，３−ジオキサゾロン
【化２７】
2008517993.tif 000034
スキームＩ
【０１３４】
Ｓ７の調製（スキームＩ）
アルゴン下で乾ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の化合物Ｓ４（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ（２１８μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１．０６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン気流下において室温で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１）の精製によって６４６ｍｇの化合物Ｓ７が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋５０５．４６
【０１３５】
Ｓ１３の調製（スキームＩ）
ＴＦＡ（３ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の化合物Ｓ７の溶液を室温で１．５時間撹拌した。ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を真空下で除去し、残っている痕跡量のＴＦＡを真空下でのＣＨ２Ｃｌ２の添加および除去（数回）によって取り除き、１．３２ｇの化合物Ｓ１３が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋４０５．３０
【化２８】
2008517993.tif 000035
スキーム２
【０１３６】
Ｓ９の調製（スキーム２）
０℃でＣＨ２Ｃｌ２中（４０ｍｌ）のステロイドＳ１（１．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｌ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液を塩化アクリロイル（６４４μｌ、７．９３ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、続いて水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、固体中間体を得た。これをジエチルアミン（２．０７ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）含有アセトン（３０ｍｌ）中で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで洗浄した。水層を２ＭのＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、濾過して固体を得た。１．２８ｇの化合物Ｓ９が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋４３３．２８；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４７７，２９４０，２８７９，２６０１，１７３１，１６５５，１５９６，１４５２，１４０１，１３７６，１２７６，１４０１，１３７６，１２７６，１２２１，１１９５，１１４６，１１１８，１０６４，１０３８，１０１１，９７５，９５１，９３１，９０４，８７４，８３２，８１２，７６７，７０３，６５７，６３５。
【０１３７】
Ｓ１０の調製（スキーム２）
アルゴン下で乾ＴＨＦ（８ｍｌ）中の化合物Ｓ９（１．１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨｘＨ２Ｏ（１０６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌した。次に、Ｍｅ２ＳＯ４（２３５μｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。９２５ｍｇの化合物Ｓ１０が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋４４７．３２；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３３３，３１１１，２９４４，２８７８，１７５３，１７２８，１６５９，１６０４，１４５０，１４３４，１４０９，１２８５，１２６２，１２３９，１１９２，１１４８，１１１７，１１０１，１０６５，１０４３，１０１３，９７７，９２８，８９３，８７９，８０９，７０７，６８６，６６２。
【０１３８】
Ｓ１４の調製（スキーム２）
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の化合物Ｓ１０（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ（５７０μｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５中でシリカゲルカラムを用いて精製した。９２５ｍｇの化合物Ｓ１４が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋６０７．３８；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４０４，２９７５，２９４１，２８７８，１７４５，１６６５，１６１９，１５０９，１４５９，１３９２，１３６６，１２６８，１２４３，１１７５，１１１６，１０６４，１０４７，１０３２，１０１５，９７７，９２９，８８９，８１４，７９５，７３５，７０６，６８７，６５６。
【０１３９】
Ｓ２２の調製（スキーム２）
ＴＦＡ（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の化合物Ｓ１４（６９７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を真空下で除去し、残っている痕跡量のＴＦＡを真空下でのＣＨ２Ｃｌ２の添加と除去（数回）によって取り除いた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に希釈し、水で抽出した。水層をＮａＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。５２３ｍｇの化合物Ｓ２２が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋５０７．４４；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１６，２９４０，２８７８，１７４１，１６６４，１６１９，１４５２，１３９２，１３７５，１２６８，１２４０，１２０１，１１７８，１１１７，１０６４，１０４７，１０３２，１０１４，９７７，９２８，８８９，７９９，７２１，６８６。
【０１４０】
Ｓ１５の調製
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中のステロイドＳ５（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を塩化アクリロイル（０．２２ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後に反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、固体中間体を得た。これをジエチルアミン（０．６９ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）含有アセトン中（２５ｍＬ）で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を２ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、濾過して固体を得た。２５９ｍｇの化合物Ｓ１５が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．３６［ＭＨ］＋；ＩＲ（ｃｍ−１）／ＫＢｒ：３４３８，３２４６，２９３７，２８７８，２６５６，１７３１，１７１７，１６６３，１６２８，１６０９，１４５８，１４５３，１４０９，１３６５，１３１８，１３００，１２７８，１２６０，１１９３，１１８０，１１１８，１０８０，１０６１，１０３８，９８８，９７１，９２８，９００，８３５，８０７，７８０，７１９，７０６。
【０１４１】
Ｓ１１の調製
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中のステロイドＳ２（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を塩化アクリロイル（０．２１ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて水で洗浄し、乾燥、蒸発させて固体中間体を得た。これをジエチルアミン（０．６６ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）包含アセトン（２５ｍｌ）中で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性にし、濾過して、固体を得た。２１２ｍｇの化合物Ｓ１１が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．００〔ＭＨ〕＋；ＩＲ（ｃｍ−１）／ＫＢｒ：３４２３，２９４１，２８８０，２６２４，１７２６，１６６５，１６１９，１６０９，１４５８，１４０７，１３７７，１３０１，１２６１，１２３４，１１９９，１１５０，１１２０，１０７１，１０４１，１０２８，９９３，９７８，９３７，８９９，８５１，８０８，７７７，７１０，６５９。
【０１４２】
Ｓ１２の調製
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−7−エン（ＤＢＵ）（１当量、０．１１ｍｍｏｌ）を炭酸ジメチル中の１０％の酸Ｓ１１（０．１１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）の溶液に添加し、生じた混合物をマイクロ波反応器で１０分間加熱した（１００℃）。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させ、溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１２：１中でシリカゲルカラムを用いて精製した。３９ｍｇの化合物Ｓ１２が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．９６［ＭＨ］＋；ＩＲ（ｃｍ−１）／ＫＢｒ：３３３９，２９７８，２９４３，２８８１，１７３６，１６６３，１６１９，１６０６，１４５２，１４５２，１４３２，１４０６，１３７５，１２８５，１２５５，１２４３，１２１４，１１９４，１１１６，１１０３，１０７２，１０４２，１００６，９９０，９７８，９３３，８９６，８５１，８１２，７３５，７１２，６８５。
【０１４３】
Ｓ１７の調製
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中のステロイドＳ１６（０．５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を塩化アクリロイル（０．２４ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて水で洗浄し、乾燥、蒸発させて固体中間体を得た。これをジエチルアミン（０．７５ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）含有アセトン（２５ｍＬ）で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を２ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、濾過して固体を得た。２６０ｍｇの化合物Ｓ１７が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２５［ＭＨ］＋；ＩＲ（ｃｍ−１）／ＫＢｒ：３５６７，３４４８，２９３８，２９１４，２８５１，２６４３，２６０２，１７３２，１７１３，１６５３，１６０６，１５９６，１４５２，１４０６，１３９４，１３４６，１２９７，１２５８，１２１２，１１８４，１１２６，１０８４，１０４０，９８８，９７２，９４１，９３０，９０８，８８８，８２８，８１２，７６９，７１９，６５６。
【０１４４】
Ｓ１８の調製
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−7−エン（ＤＢＵ）（１当量、０．２３ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル中の１０％の酸Ｓ１５（０．２３ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の溶液に添加し、生じた混合物を加熱して還流させた（９０℃）。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させ、溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：８：１中でシリカゲルカラムを用いて精製した。４０ｍｇの化合物Ｓ１８が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３９［ＭＨ］＋；ＩＲ（ｃｍ−１）／ＫＢｒ：３４２３，３３６８，２９７３，２９４４，２８７５，１７３７，１７２６，１６５７，１６１９，１６０２，１４５９，１４５０，１４０６，１３８９，１３６７，１３０７，１２８４，１２４２，１１９６，１１１６，１０８３，１０６５，１０４０，９８７，９７６，９４１，９２８，８９５，８２８，８１２，７１２，６７１。
Ｓ１９の調製
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−7−エン（ＤＢＵ）（１当量、０．２５ｍｍｏｌ）を炭酸ジメチル中の１０％酸Ｓ１７（０．２５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の溶液に添加し、生じた混合物を加熱して還流させた（９０℃）。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させて、溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：８：１中でシリカゲルカラムを用いて精製した。４２ｍｇの化合物Ｓ１９が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．３２〔ＭＨ〕＋
【０１４５】
Ｓ２３の調製
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のステロイドＳ６（７００ｍｇ、１．９４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８８４ｍｍｏｌ）の溶液を塩化アクリロイル（０．３１５ｍＬ、３．８８４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後に反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて水で洗浄し、乾燥、蒸発させて固体中間体を得た。これをジエチルアミン（１．０１５ｍＬ、９．７１ｍｍｏｌ）含有アセトン（４０ｍＬ）中で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を２ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、濾過して固体を得た。１１１ｍｇの化合物Ｓ２３が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．４８〔ＭＨ〕＋
【０１４６】
Ｓ２４の調製
乾ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物Ｓ２３（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に１０．１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨｘＨ２Ｏを添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２２．３μＬのＭｅ２ＳＯ４（０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、続いて２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および２０ｍＬの水で続けて処理した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。１２１ｍｇの化合物Ｓ２４が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．４８〔ＭＨ〕＋
【化２９】
2008517993.tif 000036
【０１４７】
Ｓ２５の調製
２０ｍＬのトルエン中に酢酸パラメタゾン（２．３０ｍｍｏｌ）１ｇを含む溶液に９６０μＬ（６．９０ｍｍｏｌ、３当量）のＴＥＡ、続いて２１９μＬ（２．３０ｍｍｏｌ、１当量）の塩化３−クロロプロピオニルを添加した。溶液を室温で２４時間撹拌し、蒸発させ、粗生成物を溶媒系酢酸エチル：ヘキサン＝５：３を用いてシリカゲルカラムで精製した。４１７ｍｇの純粋な生成物が単離された。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．３８［ＭＨ］＋ＭＳ（ｔｅｏｒ．）＝４８８．５５
純度（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：９６．４２％
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８６，３１１２，３０３７，２９６０，２９２４，２８７６，１７５１，１７２４，１６７９，１６１９，１６０２，１５０１，１４５２，１４１０，１３８８，１３７３，１３４２，１３１８，１２６７，１２３４，１１９８，１１７８，１１３９，１１２０，１０９２，１０５０，１０２８，１０１１，９８６，９１６，８９４，８７１，８４５，８１６，７８９，７４２，７２１，６９５，６５７。
【０１４８】
化合物Ｓ２６の調製
ＴＨＦ  ５ｍＬ中の１００ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の化合物Ｓ２５の溶液に１７ｍｇ（０．４１０ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨｘＨ２Ｏおよび５ｍＬの水を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ｐＨを１ＭのＮａＯＨで８に調整し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させ、２８ｍｇの純粋な生成物が得られた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．１０［ＭＨ］＋ＭＳ（ｔｅｏｒ．）＝４４６．５１
純度（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：９８．３７％
【化３０】
2008517993.tif 000037
【０１４９】
化合物Ｓ２７
乾ＴＨＦ  １０ｍＬ中の化合物Ｓ１２の溶液を３０．７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および０．０１９７ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）のヨウ化エチルで処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌したが、生成物は得られなかった。混合物を５５℃で２時間加熱すると生成物が得られた。混合物をＤＣＭ  ２０ｍＬおよび水  ２０ｍＬの混合物に注入し、抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、蒸発させた。４５ｍｇの粗生成物が単離された。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．０９［ＭＨ］＋ＭＳ（ｔｅｏｒ．）＝４７８．５３
純度（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：７６．７７％
【０１５０】
非ステロイドサブユニット
合成の前駆体は、非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）であり、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸−２−アミノ−４−ピコリン酸、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アミノプロフェン、アムフェナク、アニレリジン、ベンダザク、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、α−ビサボロール、ブロムフェナク、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブクロキス酸、ブチブフェン、カルプロフェン、クロモグリカート、シンメタシン、クリンダナク、クロピラク、ナトリウムジクロフェナク、ジフルニサール、ジタゾール、エンフェナミ酸、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、グルタメタシン、サリチル酸グリコール、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、メチアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パルサルミド、ペリソキサール、フェニルアセチルサリチラート、フェニルブタゾン、フェニルサリチラート、ピラゾラク、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、サールアセトアミド、サリチルアミド−O−アセチル酸、サリチル硫酸、サリシン、サリチルアミド、サルサラート、スリンダク、スプロフェン、スキシブタゾン、テノキシカム、チアプロフェン酸、チアルアミド、チノリジン、トルフェンアミド酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラク、トモキシプロール、ザフィルルカストであり、いくつかの前駆体の例は、フルニキシン（Ｄ１０）、フルフェナム酸（Ｄ１１）、セレコキシブ（Ｄ１２）である。
【化３１】
2008517993.tif 000038
【化３２】
2008517993.tif 000039
【０１５１】
Ｄ１３の調製（スキーム３）
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中にセレコキシブ（Ｄ１２）（４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６４０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチル二カルボン酸（７．５２ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．５７ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ブロモ酢酸メチル（２．６３ｍＬ、２６．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注入し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生じたガラス状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：９：１．５＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して白色粉末状として４．５３ｇの生成物Ｄ１３を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋５５４．３３；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４９，３１３６，３１０８，２９８３，１９１９，１７５９，１７３８，１６１８，１５９８，１５０１，１４７３，１４５０，１４１１，１３７２，１３１４，１２７３，１２３９，１１６５，１１４６，１０９５，１０１６，９９５，９７６，９３９，８４６，８０８，７６３，７４４，７１８，６５３。
【化３３】
2008517993.tif 000040
【０１５２】
スキーム３
Ｄ１４の調製（スキーム３）
ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物Ｄ１３（４．５３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を真空下で除去し、残っている痕跡量のＴＦＡを真空下でのＣＨ２Ｃｌ２の添加と除去（数回）によって取り除き、４．４３ｇの油状生成物Ｄ１４を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋４５４．２７；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２８１，２９５４，２９２５，１７４７，１５９５，１５５５，１４９９，１４７６，１４３８，１４１１，１３７６，１３５４，１３２４，１２７９，１２３８，１２１６，１１６２，１１３３，１１００，１０１６，９７８，９４９，８７４，８４９，８０３，７６２，７４４，７２２，７００，６３３。
【０１５３】
Ｄ１５の調製（スキーム３）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｄ１４（４．４３ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液を水（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８２０ｍｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、３０分間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、生じた混合物を０．１ＭのＨＣｌでｐＨ２に調整した。濾過によって単離された固体は、３．８４ｇの化合物Ｄ１５であった。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋４４０．２５；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３９６，１６０６，１５７４，１５０１，１４７２，１４１５，１３７３，１３２６，１２７４，１２３８，１１６９，１１５６，１１２９，１０９８，１０２２，９７４，９３０，８４７，８１３，７５８，６２８。
【０１５４】
Ｄ１６の調製（スキーム３）
アルゴン下で乾ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物Ｄ１５（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ（１８０μｌ、１．１４ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７４ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン還流下において室温で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１）上の精製で３９０ｍｇの化合物Ｄ１６が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋５８２．３３；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７８，２９７９，２９３３，２８７８，１６８６，１５９８，１５２８，１４９９，１４７３，１４５０，１４０９，１３６９，１３４１，１２７３，１２３８，１１６３，１１３５，１０９７，１００６，９７６，８４３，８２７，８０８，７６１，７４４，７１９，６９４，６２７。
【０１５５】
Ｄ１７の調製（スキーム３）
ＴＦＡ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物Ｄ１６（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を真空下で除去し、残っている痕跡量のＴＦＡを真空下でのＣＨ２Ｃｌ２の添加と除去（数回）によって取り除き、２５０ｍｇの生成物Ｄ１７が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋４８２．１９。
【化３４】
2008517993.tif 000041
【０１５６】
スキーム４
Ｄ１８の調製（スキーム４）
アルゴン下における乾ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のフルフェナム酸Ｄ１１（２４５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＮＨ２（ＣＨ２）６ＮＨＦｍｏｃ（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン還流下において室温で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１）上の精製で４３０ｍｇの化合物Ｄ１８が得られた。
【０１５７】
Ｄ１９の調製（スキーム４）
酢酸エチル（５ｍＬ）およびピペリジン（２ｍＬ）中の化合物Ｄ１８（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルおよびピペリジンを真空下で除去した。３７０ｍｇの化合物Ｄ１９が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋３８０．２２。
【化３５】
2008517993.tif 000042
スキーム５
【０１５８】
Ｄ２０の調製（スキーム５）
アルゴン下の乾ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のフルニキシンＤ１０（３４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２（ＣＨ２）６ＮＨＦｍｏｃ（３９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（８８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン還流下で室温において２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１）上の精製で５４８ｍｇの化合物Ｄ２０が得られた。
【０１５９】
Ｄ２１の調製（スキーム５）
酢酸エチル（５ｍＬ）およびピペリジン（２ｍＬ）中の化合物Ｄ２０（５４８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルおよびピペリジンを真空下で除去した。７３２ｍｇの生成物Ｄ２１が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋３９５．４５。
【実施例】
【０１６０】
化合物１
【化３６】
2008517993.tif 000043
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ９（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に９１５ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のマクロライドＭ３を添加した。反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝３０：５０：２中でシリカゲルカラムを用いて精製した。５４０ｍｇの化合物１が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９０９．４２〔ＭＨ〕＋
【０１６１】
化合物２
【化３７】
2008517993.tif 000044
化合物Ｓ１３（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および化合物Ｍ７（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解した。次に、ピリジン塩酸塩（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（１ｍｌ）を溶液に添加した。反応混合物を室温で７日間撹拌した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄して、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１中でシリカゲルカラムを用いて精製した後、８０ｍｇの生成物２が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋８５０．７０；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４０９，２９３９，２８７７，１６６４，１５３５，１４９５，１３８１，１２９６，１２４８，１１６３，１０９１，１０７０，９７５，９２８，８８９，８２９，７５７，７０２。
【０１６２】
化合物３
【化３８】
2008517993.tif 000045
化合物Ｄ１７（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および化合物Ｍ７（２２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解した。次に、ピリジン塩酸塩（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−7−エン（１ｍＬ）を溶液に添加した。反応混合物を室温で６日間撹拌した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、水で洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５中でシリカゲルカラムを用いて精製した後、２４ｍｇの生成物３が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋９２７．６８；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１６，２９７３，２９３４，２８８０，１６６０，１５９９，１５４６，１４９８，１４７１，１３７６，１３３９，１２７２，１２３８，１１６３，１１３４，１０９７，９７４，８４３，８０８，７６１，７４０，７０３，６１５。
【０１６３】
化合物４
【化３９】
2008517993.tif 000046
化合物Ｄ２１（７３２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および化合物Ｍ７（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をピリジン（７ｍＬ）に溶解した。次に、ピリジン塩酸塩（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−7−エン（１ｍＬ）を溶液に添加した。反応混合物を室温で６日間撹拌した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、水で洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５中でシリカゲルカラムを用いて精製した後、７０ｍｇの生成物４が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋８４０．４３；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３３９，２９７１，２９３５，２８７８，１６４５，１５９３，１５２４，１４６２，１３８０，１３２０，１２５４，１１８６，１１６８，１１２２，１０８８，１０２３，９７５，９２７，７９５，７７２，７２０，６６５，６１４。
【０１６４】
化合物５
【化４０】
2008517993.tif 000047
化合物Ｓ２２（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および化合物Ｍ７（２２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解した。次に、ピリジン塩酸塩（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−7−エン（１ｍＬ）を溶液に添加した。反応混合物を室温で６日間撹拌した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、水で洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５中でシリカゲルカラムを用いて精製した後、８０ｍｇの生成物５が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋９５３．８０。
【０１６５】
化合物６
【化４１】
2008517993.tif 000048
化合物Ｄ１９（３８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および化合物Ｍ７（２２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解した。次に、ピリジン塩酸塩（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−7−エン（１ｍＬ）を溶液に添加した。反応混合物を室温で６日間撹拌した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、水で洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５中でシリカゲルカラムを用いて精製した後、１８ｍｇの生成物６が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋８２５．４７；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６９，２９７０，２９３５，２８７８，１６３２，１５９５，１５２４，１４５２，１４２６，１３７７，１３３６，１２８３，１２４８，１１６５，１１２４，１０９７，１０７０，９７５，９２８，７９３，７５０，６９９，６６３。
【０１６６】
化合物７
【化４２】
2008517993.tif 000049
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ１０（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に１０７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のマクロライドＭ３を添加した。反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１中でシリカゲルカラムを用いて精製した。２３ｍｇの化合物７が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９２３．４７［ＭＨ］＋；ＩＲ（ｃｍ−１）／ＫＢｒ：３４４９，２９３８，２８７８，１７３８，１６６５，１６２１，１５６２，１５４４，１５２５，１５２１，１４６０，１３７７，１３５３，１２６６，１２４２，１１７８，１０９９，１０５０，１０１５，９７７，９５７，８９１，８１０，７０５，６７３。
【０１６７】
化合物８
【化４３】
2008517993.tif 000050
メタノール（６ｍＬ）中の化合物Ｓ１９（４１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に４７ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）のマクロライドＭ３を添加した。反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：８：１中でシリカゲルカラムを用いて精製した。１９ｍｇの化合物８が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８９１．５８［ＭＨ］＋；ＩＲ（ｃｍ−１）／ＫＢｒ：３４４９，２９７４，２９３５，２８７６，１８７１，１８４６，１７３５，１６５８，１６１８，１５４５，１５０９，１４５９，１３７５，１３５２，１２８３，１１７７，１１２７，１０８７，１０３６，９９５，９５８９３９，８８８，８１９，７０８。
【０１６８】
化合物９
【化４４】
2008517993.tif 000051
メタノール（８ｍＬ）中の化合物Ｓ１８（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１６５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のマクロライドＭ３の反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：８：１中でシリカゲルカラムを用いて精製し、３６ｍｇの化合物９が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９２３．６１［ＭＨ］＋；ＩＲ（ｃｍ−１）／ＫＢｒ：３４４９，２９７４，２９５１，２９３５，２８７８，１７３６，１６６５，１６２６，１６０５，１５６１，１５０９，１４５９，１３７５，１３１９，１２８９，１２５４，１１７５，１０８０，１０３８，９５８，９２８，９００，８２２，７５７，７１９，６６６。
【０１６９】
化合物１０
【化４５】
2008517993.tif 000052
メタノール：アセトニトリル（２：５）中の化合物Ｓ１２（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および７６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のマクロライドＭ３の反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：８：１中でシリカゲルカラムを用いて精製し、５５ｍｇの化合物１０が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９４１．９７［ＭＨ］＋；ＩＲ（ｃｍ−１）／ＫＢｒ：３４４９，２９６４，２９３６，２８７８，１７３６，１６７０，１６３０，１５６１，１５０９，１４５９，１３７６，１２８８，１２６０，１２３６，１１７８，１１０６，１０７４，１０３５，９９４，９５６，９４０，８９９，８４９，８１７，７５５，７０９，６６９。
【０１７０】
化合物１１
【化４６】
2008517993.tif 000053
室温で２−ブタノン（１０ｍＬ）中の化合物１（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびジメチルチオカルバモイル塩化物（３５．３２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（０．０４４ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、および水（０．０１３ｍＬ）で連続的に処理して、３日間撹拌した。次に、反応混合物をジメチアセトアミド（０．５２ｍＬ）および水（３．２３ｍＬ）で連続的に処理し、０℃に冷却して、２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：０．５中でシリカゲルカラムを用いて精製した。３２ｍｇの化合物１１が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９９６．４８［ＭＨ］＋；ＩＲ（ｃｍ−１）／ＫＢｒ：３４４９，２９３８，２８７８，１７３５，１６６５，１６２４，１４５８，１３７５，１２５０，１１７４，１１０３，１０５６，１０３４，１０１３，９８１，９５６，９２９，８９４，７８１，７０３，６７２。
【０１７１】
化合物１２
【化４７】
2008517993.tif 000054
室温で２−ブタノン（１０ｍＬ）中の化合物１（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバモイル塩化物（３５．３２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液を連続的にトリエチルアミン（０．０４４ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、および水（０．０１３ｍＬ）で処理して、３日間撹拌した。次に、反応混合物をジメチアセトアミド（０．５２ｍＬ）および水（３．２３ｍＬ）で連続的に処理し、０℃に冷却して、２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：０．５中でシリカゲルカラムを用いて精製した。３０ｍｇの化合物１２が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９８０．５［ＭＨ］＋
【０１７２】
化合物１３
【化４８】
2008517993.tif 000055
１０ｍＬのメタノールおよび５ｍＬのアセトニトリル中の化合物Ｓ２４（７０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に１５６ｍｇ（０．３２７ｍｍｏｌ）のマクロライドＭ３を添加した。反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、混合物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５中でシリカゲルカラムを用いて精製した。５０ｍｇの化合物１３が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９０６．００［ＭＨ］＋
【０１７３】
化合物１４
【化４９】
2008517993.tif 000056
化合物Ｍ１０（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および化合物Ｓ１２（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に溶解し、生じた反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。真空下で溶媒を濃縮した後に粗生成物物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：８：１中でシリカゲルカラムを用いて２回精製し、３１ｍｇの化合物１４が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（面積％）：９４％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋１１３８．８０（計算値：１１３８．７３）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１７，２９３２，２８５５，１７４２，１６７０，１６３３，１５４７，１４５７，１３７６，１２８８，１２６０，１１８１，１０９１，１０７４，１０５１，９９４，９５７，９４０，８９９，８４９，８１８，７１１。
【０１７４】
化合物１５
【化５０】
2008517993.tif 000057
ＭｅＯＨ  １０ｍＬ中に２５ｍｇの化合物Ｓ２６、続いて３４．６８ｍｇのアミンＭ３を溶解した。反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、生成物を溶媒系ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１を用いてシリカゲルカラムで精製し、１２ｍｇの化合物１５を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：９２３．３１［ＭＨ］＋ＭＳ（ｔｅｏｒ．）＝９２３．１６
純度（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：９３．５０％
【０１７５】
化合物１６
【化５１】
2008517993.tif 000058
ＭｅＯＨ  １０ｍＬ中の４５ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）の化合物Ｓ２７の溶液に８９．６ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）のアミンＭ３を添加した。反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、生成物を溶媒系ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１を用いてシリカゲルカラムで精製し、１５ｍｇの化合物１６を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：９５５．４１［ＭＨ］＋ＭＳ（ｔｅｏｒ．）＝９５５．１７
純度（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：８８．２６％
【０１７６】
化合物１７
【化５２】
2008517993.tif 000059
ＭｅＯＨ  １０ｍＬ中の１００ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ）の化合物Ｓ１２の溶液に１３７．３ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）のアミンＭ１１（国際公開ＷＯ２００４／０９４４４９、実施例１６に記述されるように調製した）を添加した。反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、生成物を溶媒系ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１を用いてシリカゲルカラムで精製し、１３９ｍｇの化合物１７を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：９５５．３５［ＭＨ］＋ＭＳ（ｔｅｏｒ．）＝９５４．５６
純度（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：９７．６５％
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，２９３９，２８７９，１７３８，１６７１，１６２８，１５６２，１５４５，１５２５，１４５９，１３７７，１２８８，１２５９，１２３６，１１７９，１０７２，１０５３，１０３６，９９４，９５７，９４１，９００，８５０，８１７，７５６，７０９，６６７。
【０１７７】
化合物１８
【化５３】
2008517993.tif 000060
ＭｅＯＨ  １０ｍＬ中の１００ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ）の化合物Ｓ１２の溶液に１３７．３ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）のアミンＭ１２（国際公開ＷＯ２００４／０９４４４９、実施例１７に記述されるように調製した）を添加した。反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、生成物を溶媒系ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１を用いてシリカゲルカラムで精製し、１６２ｍｇの化合物１８を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：９８３．３７［ＭＨ］＋ＭＳ（ｔｅｏｒ．）＝９８２．５９
純度（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：９８．６８％
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４８，２９３７，２８７８，１７３６，１６７１，１６３１，１４５８，１３７６，１２８８，１２５９，１２３６，１１７８，１１０５，１０７３，１０５３，１０３６，９９４，９７５，９５７，９４１，８９９，８４９，８１７，７５５，７０９，６６４。
【０１７８】
化合物１９
【化５４】
2008517993.tif 000061
ＭｅＯＨ  １０ｍＬ中の１５０ｍｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）の化合物Ｓ２５の溶液に２９２．６ｍｇ（０．６１５ｍｍｏｌ）のアミンＭ３を添加した。反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、生成物を溶媒系ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１を用いたシリカゲルカラムで精製し、４３ｍｇの化合物１９を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：９８３．３７［ＭＨ］＋ＭＳ（ｔｅｏｒ．）＝９６５．１９
純度（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：９８．１５％
【０１７９】
化合物２０
【化５５】
2008517993.tif 000062
化合物１０（９７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、２℃まで冷却した。この温度において、無水酢酸（２μｌ；０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。この温度で３時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、白い油状生成物を得て、シリカゲルカラム、溶離剤ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：８：１で精製した。８８ｍｇの化合物２０が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋９８３．５
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４４，２９５３，２８７９，１７４４，１７１４，１６７１，１６３３，１４５５，１３７７，１２８９，１２５９，１１８０，１０７４，１０４９，１０３５，９９４，９５７，９４０，８９９，８４９，８１８，７０９。
【０１８０】
化合物２１
化合物１０（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７７μｌ、１ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（５２μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：８：１中でシリカゲルカラムを用いて精製した。２２ｍｇの化合物２１が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋９６９．４
【０１８１】
化合物２２
化合物１０（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に溶解した。溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４２μｌ、２．６ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（５２０μｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：８：１でシリカゲルカラムを用いて精製した。７０ｍｇの化合物２２が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋９８３．５
【０１８２】
化合物２３
化合物１０（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。溶液にメチルブロモ酢酸（４６μｌ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５μｌ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：８：１でシリカゲルカラムを用いて精製した。１４８ｍｇの化合物２３が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋１０１３．５
【国際調査報告】
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