(57)【要約】式（Ｉ）：2008508221.tif 000148本発明は、式（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の化合物が開示されており、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ，Ｒｄ，Ｒｅ、ＲｆおよびＹは本明細書の記載と同義である。化合物は、成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）受容体に対する部分的または完全アゴニストである。該化合物を含む医薬組成物、化合物の調製法、化合物の使用および化合物に伴って生じる手法についても開示されている。
2008508221.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008508221.tif 000144
［式中：
Ｒａはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃは水素またはメチルであり；
ＲｄはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは  シアノであり；および
Ｒｆは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、またはシアノを意味する］  
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2008508221.tif 000145
［式中：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＹは請求項１の記載と同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；  
Ｙは単結合またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒｂは水素またはメチルであり；
Ｒｃは水素であり；
Ｒｄはメチルであり；
ＲｅはＨ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲンまたはトリフルオロメトキシであり；および
ＲｆはＨ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはＣＯＣ１−６アルキルを意味する、式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、オキソ、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは単結合またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒｂはメチルであり；
Ｒｃは水素またはメチルであり；
Ｒｄはメチルであり；
ＲｅはＨまたはＣ１−６アルコキシであり；および
ＲｆはＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣＯＣ１−６アルキルを意味する、式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒａは置換されていてもよいピジリル、置換されていてもよいフェニルオキシ、クロロ、メチル、ジメチルアミノ、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいピラゾリル、ヨード、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいイソオキサゾリル、フルオロ、ブロモ、置換されていてもよいオキサゾリル、置換されていてもよいフェニル、イソプロピル、メトキシ、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいベンゾチオフェニル、置換されていてもよいチアゾリル、トリフルオロメチル、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピラジニル、置換されていてもよいピリミジニルおよび置換されていてもよいフェニルエトキシから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ベンゾチオフェン、ナフチル、キノリニル、チエノピリジル、ピジリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメンまたはベンゾオキサジアゾリルであり；
Ｙは単結合またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒｂは水素またはメチルであり；
Ｒｃは水素であり；
Ｒｄはエチルであり；
Ｒｅは水素、メトキシ、シアノ、フルオロ、エトキシまたはトリフルオロメトキシであり；および
Ｒｆは水素、メトキシ、シアノ、フルオロ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシル、クロロまたはアセチルを意味する、式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒａはメチル、クロロ、シアノ、ヨード、オキソ、ジメチルアミノ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいピロゾリルまたは置換されていてもよいピロリジニルから選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、またはチエノピリジニルであり；
Ｙは単結合またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒｂはメチルであり；
Ｒｃは水素であり；
Ｒｄはメチルであり；
ＲｅはＨまたはメトキシ；および
ＲｆはＨ、メトキシまたはアセチルを意味する、式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒａはクロロ、置換されていてもよいチエニル、フルオロ、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいフラニルから選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、チエニル、またはナフチルであり；
Ｙは単結合であり；
Ｒｂはメチルであり；
Ｒｃは水素であり；
Ｒｄはメチルであり；
Ｒｅは水素であり；および
Ｒｆはメトキシを意味する、式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒａはフルオロおよび置換されていてもよいフラニルから選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｙは単結合であり；
Ｒｂはメチルであり；
Ｒｃは水素であり；
Ｒｄはメチルであり；
Ｒｅは水素であり；および
Ｒｆはメトキシを意味する、式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
４−［（３−クロロ−２−シアノフェニル）オキシ］−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
（Ｅ）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（フェニルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−８−キノリンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
８−クロロ−Ｎ−［３−［（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
４−［（３−クロロ−２−シアノフェニル）オキシ］−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）−２−ピリジンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−アセチル−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−［（３−クロロ−２−シアノフェニル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−アセチル−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［２−アセチル−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−アセチル−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールスルホンアミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（フェニルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−８−キノリンスルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
（Ｅ）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
５’−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
２−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
４−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ビフェニルスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メチルフェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メチルフェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
８−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
３−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−スルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（エチルオキシ）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−｛５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−４−ビフェニルスルホンアミド
７−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（エチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
４−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［２−シアノ−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−シアノ−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
４−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（エチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
３’−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３’−［（メチルオキシ）メチル］−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
４−（１−ベンゾチエン−３−イル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド
５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−［４−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２’−（エチルオキシ）−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４’−フルオロ−２’−メチル−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２’−フルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，３’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
３’−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４’−フルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３’，５’−ジフルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３’−フルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３’，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２’，６’−ジメチル−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４’−フルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４’−メチル−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２’，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３’−メチル−４−ビフェニルスルホンアミド
２’−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３’−［（メチルオキシ）メチル］−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（４−メチル−３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−フラニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−フラニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メチルフェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メチルフェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−フラニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルオキシ）−５−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−フラニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２’−フルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
３’−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４’−フルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２’，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
５’−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３’−メチル−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（エチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４’−メチル−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
５−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−メチルフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４’−メチル−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−チオフェンスルホンアミド
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
５−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−メチルフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−フルオロ−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−メチル−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（３−フラニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−３−フルオロ−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−３−フルオロ−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルオキシ）−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−フラニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５’−メチル−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−フラニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５’−メチル−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−クロロ−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
５−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
２−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジクロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−（メチルオキシ）−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（３−フラニル）−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−（メチルオキシ）−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−メチル−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−３−メチル−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−ピラジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−ピリミジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−（２−フラニル）−３−ピリジンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−（２−チエニル）−３−ピリジンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−（５−メチル−２−フラニル）−３−ピリジンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−（４−メチル−２−チエニル）−３−ピリジンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（５−メチル−２−フラニル）−２−ピリジンスルホンアミド
Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（ｃｉｓ−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−（メチルオキシ）−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−フラニル）−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−（メチルオキシ）−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，５−ジフルオロ−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２’−メチル−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２’，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３’，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［２−クロロ−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−クロロ−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（５−メチル−３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（５−メチル−３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−７−（２−フラニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール４−スルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（エチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］フェニル｝−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］フェニル｝−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ヒドロキシフェニル］−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ヒドロキシフェニル］−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド
から選択される式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）受容体により介在される病態または疾患の治療における請求項１ないし９のいずれか一に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
病態または疾患が、悪液質、サルコペニア、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、加齢による虚弱、成長ホルモン欠損症、代謝性障害、睡眠障害、うっ血性心不全、胃食道逆流および／または消化不良に付随する症状、食欲／代謝関連悪液質の有無を問わない症状、麻痺性イレウスまたは偽性閉塞症あるいは便秘型過敏性腸症候群などの便秘に付随する病態である、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）受容体により介在される病態または疾患の治療における使用のための医薬の製造における請求項１ないし９のいずれか一に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
病態または疾患が、悪液質、サルコペニア、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、加齢による虚弱、成長ホルモン欠損症、代謝性障害、睡眠障害、うっ血性心不全、胃食道逆流および／または消化不良に付随する症状、食欲／代謝関連悪液質の有無を問わない症状、麻痺性イレウスまたは偽性閉塞症あるいは便秘型過敏性腸症候群などの便秘に付随する病態である、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
【化３】
2008508221.tif 000146
（ＩＩ）
［式中：Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物またはその保護された誘導体を式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008508221.tif 000147
（ＩＩＩ）
［式中：ＲａおよびＹは式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｌ１は適当なハロゲン基（例えば、塩素）などの適当な脱離基である］
で示される化合物とカップリングさせるかまたは式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への相互変換を包含する、請求項１ないし９のいずれか一に記載の化合物の調製法。
【請求項１５】
請求項１ないし９のいずれか一に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５記載の医薬組成物の調製法。
【請求項１７】
成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）受容体が介在しうるヒトを含む哺乳動物における病態または疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピペラジン誘導体、その調製法、該化合物を含む医薬組成物および消化器疾患または他の疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グレリンは、２８個のアミノ酸のペプチドであり、主に胃で、程度の差はあるが、腸、膵臓、腎臓、胎盤、下垂体および視床下部の弓状核でも産生される。それは、最近になって、精製され、ラットおよびヒトの胃から単離されるようになり（Ｋｏｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９；４０２：６５６）、胃腺の酸分泌壁細胞に関するＸ／Ａ内分泌細胞にあることが判明した。研究は、グレリンが成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳ−Ｒ）に作用し、成長ホルモン放出を刺激し、ラット脂肪過多症を誘発し（Ｔｓｃｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００、４０７（６８０６）、９０８）、胃酸分泌を調節し（Ｍａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０００；２７６：９０５）齧歯類の弓状核の内部に放出される場合（Ｋｏｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９；４０２：６５６；Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．２００２；３２１（３）：１５７）または脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）投与される場合（Ｎａｋａｚａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２００１；４０９：１９４；Ｓｈｉｎｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．、ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００１；５０：２２７）に、食料消費の増進を刺激することを示唆した。全身投与されたグレリンもまた、おそらく、迷走神経の入力を脳幹迷走神経核に、弓状核に変換することによって同様の効果を達成するであろう（Ｄａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００２；  １２３：  １１２０）。この研究は、ＧＨＳ−Ｒアゴニストが、悪液質の異型および摂食障害の治療における治療上の有用性を有することを示唆する。
【０００３】
グレリン受容体のアゴニストは、成長ホルモン欠損状態の治療、食料消費の増進の刺激、それに伴う体重増加または体重の維持あるいは食欲増進の亢進において有益であるとして記載されている。これは、体重減少を伴う病気または疾患を有する患者にとって、または治療を行う上で特に、有益である。体重減少を伴う病気または疾患の例として、摂食障害（拒食症、過食症を含む）、癌悪液質、ＡＩＤＳ、疲労、悪液質、および虚弱高齢者の疲労が挙げられる。体重減少を伴う治療の例として、化学療法、放射線治療、一時的または永続的運動不足、および透析が挙げられる。
【０００４】
さらに、成長ホルモン分泌促進因子の働き［例、ＷＯ９７／２４３６９］は、加齢による虚弱、骨折骨の修復の促進、大手術後または慢性疾患の間のタンパク異化の減少、筋力の向上およびうっ血性心不全の運動調節、および他の代謝性障害の治療または予防におけるグレリン受容体アゴニストの役割を示唆する。このような化合物での研究はまた、睡眠の質の促進［ＷＯ９７／２４３６９］、およびグレリン投与後のうっ血性心不全の改善（Ｎａｇａｙａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００１、８６、５８５４−５８５９；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００１、１０４、１４３０−１４３５）における役割も示唆する。
【０００５】
麻酔状態の齧歯類と意識のある齧歯類および意識のある犬において、グレリンは、胃の運動性および内容物排出を増加する（麻酔ラットの運動性  Ｍａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０００；２７６：９０５；ラットの胃内容物排出  Ｔｒｕｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２００２；２８２：Ｇ９４８；マウスの胃内容物排出  Ａｓａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００１；１２０：３３７）。この作用はまた、ラットのグレリンの能力を示すことによりインビトロにて明らかにされ、電気的誘発、齧歯類の胃底部における興奮性神経介在収縮、部分的５−ＨＴ４受容体アゴニストおよび“運動促進のような”反応の指令による模倣した反応を促進し得る（Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２；  １３６：  １８Ｐ）。さらに、意識のあるラットにおいて、グレリンの脳室内投与は、胃酸分泌を減少する（Ｓｉｂｉｌｉａ  ｅｔ  ａｌ、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２；７５：９２）；皮下投与は、効果がなかった。トゥルーデル（Ｔｒｕｄｅｌ）および同僚（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２００２；２８２：Ｇ９４８）は、グレリンが、腸の処置による麻痺性イレウスの惹起により生じる胃うっ血を回復させうることを示唆した。同時に、これらの全てのデータは、グレリンが栄養摂取も消化も促進する消化管ホルモンとして作用してもよいことを示唆する。このことは、適当な血糖レベルを維持することが重要であろう場合に、グレリンの膵臓インスリン分泌における少しの減少を惹起する能力が、絶食状態の間にグレリンが放出されることと一致するとの提案に同意するものである（Ｍｕｃｃｉｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２、４４０：２３５参照）。
【０００６】
したがって、悪液質に付随する病態（例えば、癌の結果として）、サルコペニアおよび／または筋肉量の喪失により悪化させ得るこれらの慢性の病気（例えば、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、加齢）、成長ホルモン欠損症（例えば、加齢による病態に付随する場合）、代謝作用の他の障害、睡眠またはうっ血性心不全の形態における障害に加え、ＧＨＳ−Ｒアゴニストは、胃食道逆流および／または消化不良に付随する症状、食欲／代謝関連悪液質の有無を問わない症状を軽減するための有用な治療であろう。このような病態の例として、摂食の減少および胃うっ血および抗癌治療に付随する嘔吐および他の治療または同様の症状、糖尿病に付随する胃不全麻痺および胃不全麻痺および機能性消化不良に付随する症状および胃食道逆流症を促進する病態が挙げられる。さらに、腸運動を刺激する能力は、グレリン受容体を活性化する化合物は、麻痺性イレウスまたは偽性閉塞症、および便秘型過敏性腸症候群などの便秘に付随する病態の治療に有用であろうことを示唆する。
【０００７】
ヨーロッパ特許出願ＥＰ１１５９９６４は、患者において胃腸系の運動を刺激する方法として、成長ホルモンの放出を刺激する化合物の使用を主張する。
ＷＯ９５／０６６３７は、５−ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニスト活性を有するといわれる一連のピペラジン誘導体を記載する。ＷＯ０２３６５６２、ＷＯ０１３２６６０、ＷＯ０００５２２５、ＷＯ９９４２４６５およびＷＯ９８２７０８１の全て、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであるといわれる、アリールピペラジンスルホンアミド誘導体について記載する。ＷＯ０２７４７６４、ＷＯ０２７４７６８、およびＷＯ０１２３３７４の全て、選択的５ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストであるといわれる、ジメチルピペラジン誘導体について記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この度、本発明者らは、成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）受容体に選択的アゴニスト活性を示す、新規な一連のアリールピペラジンスルホンアミド誘導体を見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そのため、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008508221.tif 000003
［式中：
Ｒａはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃは水素またはメチルであり；
ＲｄはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノであり；および
Ｒｆは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、またはシアノを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
アリール基は、単独またはもう一つの基の一部であっても、直鎖または分枝鎖であってもよい。本明細書において用いられる「ハロゲン」なる語は、特に記載のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択される基である。
適当なＣ３−６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００１１】
基または基の一部としての「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルを包含する。本明細書において用いられるナフチルなる語は、特に記載のない限り、ナフサ−１−イルおよびナフサ−２−イル基の両方を意味するように意図される。
【００１２】
「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する、５−６員の単環式芳香族または縮合８−１１員の二環式芳香族環を意味する。
ヘテロアリールなる語が、５または６員の基を意味する場合、該ヘテロアリールは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有し、所望によりさらに１ないし３個の窒素原子を含有してもよい。ヘテロアリールが６員基を意味する場合、それは１ないし３個の窒素原子を含有する。
ヘテロアリールが縮合８−１１員の二環式芳香族環を意味する場合、それは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する。
【００１３】
このような芳香族環の適当な例として、チエニル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。縮合８−１１員の二環式芳香族基なる語は、部分的に飽和されている環の一つの基を含有する。
【００１４】
このような縮合芳香族環の適当な例として、ベンゾ縮合複素環、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、フロピリジニル、チエノピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル，ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズアゼピニルまたはクロマニルが挙げられる。
【００１５】
上記の記載に従うアリールおよびヘテロアリール基は、かかる基を含有し、ここで、かかる基は、同一又は異なっていてもよい１ないし３個の置換基により所望により置換されていてもよく、かかる基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または基ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６またはＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、または窒素原子と一緒になってＯ、ＳまたはＮＨから選択される１個の付加的な環の一部に含有していてもよい５−ないし７−員の非芳香族複素環を形成する）からなる群より選択される。
【００１６】
Ｒａがアリールまたはヘテロアリール基により置換される場合、かかる置換基を、さらなる置換基がアリールまたはヘテロアリールではないという条件でさらに所望により置換してもよい。このようなアリールおよびヘテロアリール基上のさらなる置換基を、例えば、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびオキソから選択してもよい。特に、クロロ、シアノ、メチル、およびオキソを意味する。もう一つの態様において、アリールおよびヘテロアリール基上の置換基を、例えば、フルオロ、メトキシおよびメトキシメチルから選択してもよい。
【００１７】
「ヘテロシクリル」なる語は、酸素、硫黄または窒素から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する、４−７員の単環式飽和または部分的に不飽和の脂肪族環を意図する。このような単環式環の適当な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物の１つの適当な基は、式（ＩＡ）：
【化２】
2008508221.tif 000004
［式中：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＹは式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される。
【００１９】
式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物の適当な基は：
Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもいＲａ；
単結合またはＣＨ＝ＣＨとしてＹ
水素またはメチルとしてＲｂ；
水素としてＲｃ；
メチルとしてＲｄ；
Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲンまたはトリフルオロメトキシとしてＲｅ；および
Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはＣＯＣ１−６アルキルとしてＲｆ、を有する。
【００２０】
式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物のもう一つの適当な基は：
Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、オキソ、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１ないし２個の置換基で所望により置換されていてもよいＲａ；
単結合またはＣＨ＝ＣＨとしてＹ；
メチルとしてＲｂ；
水素またはメチルとしてＲｃ；
メチルとしてＲｄ；
ＨまたはＣ１−６アルコキシとしてＲｅ；および
Ｈ、Ｃ１−６  アルコキシまたはＣＯＣ１−６アルキルとしてＲｆ、を有する。
【００２１】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物のさらに適当な基は：
所望により置換されていてもよいピリジル、所望により置換されていてもよいフェニルオキシ、クロロ、メチル、ジメチルアミノ、所望により置換されていてもよいチエニル、所望により置換されていてもよいピラゾリル、ヨード、所望により置換されていてもよいピロリジニル、所望により置換されていてもよいイソオキサゾリル、フルオロ、ブロモ、所望により置換されていてもよいオキサゾリル、所望により置換されていてもよいフェニル、イソプロピル、メトキシ、所望により置換されていてもよいフラニル、所望により置換されていてもよいベンゾチオフェニル、所望により置換されていてもよいチアゾリル、トリフルオロメチル、所望により置換されていてもよいピラゾリル、所望により置換されていてもよいピラジニル、所望により置換されていてもよいピリミジニルおよび所望により置換されていてもよいフェニルエトキシから選択される、１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、チエニル、ベンゾチオフェン、ナフチル、キノリニル、チエノピリジル、ピリジル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメンまたはベンゾオキサジアゾリルとしてＲａ；
単結合またはＣＨ＝ＣＨとしてＹ；
水素またはメチルとしてＲｂ；
水素としてＲｃ；
メチルとしてＲｄ；
水素、メトキシ、シアノ、フルオロ、エトキシまたはトリフルオロメトキシとしてＲｅ；および
水素、メトキシ、シアノ、フルオロ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシル、クロロまたはアセチルとしてＲｆ、を有する
【００２２】
式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物のもう一つの適当な基は：
メチル、クロロ、シアノ、ヨード、オキソ、ジメチルアミノ、所望により置換されていてもよいフェノキシ、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいピリジニル、所望により置換されていてもよいチエニル、所望により置換されていてもよいピロゾリルまたは所望により置換されていてもよいピロリジニルから選択される１ないし２個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、またはチエノピリジニルとしてＲａ；
単結合またはＣＨ＝ＣＨとしてＹ；
メチルとしてＲｂ；
水素としてＲｃ；
メチルとしてＲｄ；
ＨまたはメトキシとしてＲｅ；および
Ｈ、メトキシまたはアセチルとしてＲｆ、を有する。
【００２３】
式（Ｉ）および（ＩＡ）のもう一つの適当な基は：
クロロ、所望により置換されていてもよいチエニル、フルオロ、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよいフラニルから選択された１ないし２個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、チエニル、またはナフチルとしてＲａ；
単結合としてＹ；
メチルとしてＲｂ；
水素としてＲｃ；
メチルとしてＲｄ；
水素としてＲｅ；および
メトキシとしてＲｆ、を有する。
【００２４】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物のさらに適当な基は：
フルオロおよび所望により置換されていてもよいフラニルから選択される１ないし２個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルとしてＲａ、
単結合としてＹ；
メチルとしてＲｂ；
水素としてＲｃ；
メチルとしてＲｄ；
水素としてＲｅ；および
メトキシとしてＲｆ、を有する
【００２５】
式（Ｉ）の特定の具体例は：
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
４−［（３−クロロ−２−シアノフェニル）オキシ］−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
（Ｅ）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（フェニルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−８−キノリンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホンアミド
【００２６】
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
８−クロロ−Ｎ−［３−［（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
４−［（３−クロロ−２−シアノフェニル）オキシ］−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド  
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）−２−ピリジンスルホンアミド
【００２７】
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−アセチル−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−［（３−クロロ−２−シアノフェニル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−アセチル−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［２−アセチル−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−アセチル−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールスルホンアミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【００２８】
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（フェニルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−８−キノリンスルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
（Ｅ）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
【００２９】
５’−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
２−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
４−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ビフェニルスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【００３０】
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【００３１】
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メチルフェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メチルフェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
【００３２】
８−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
３−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−スルホンアミド
【００３３】
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
【００３４】
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（エチルオキシ）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−｛５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−４−ビフェニルスルホンアミド
７−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール４−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（エチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
４−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［２−シアノ−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−シアノ−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
４−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（エチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
【００３５】
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
【００３６】
３’−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３’−［（メチルオキシ）メチル］−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
【００３７】
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
【００３８】
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
４−（１−ベンゾチエン−３−イル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド
５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−［４−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２’−（エチルオキシ）−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４’−フルオロ−２’−メチル−４−ビフェニルスルホンアミド
【００３９】
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２’−フルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，３’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
３’−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４’−フルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３’，５’−ジフルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３’−フルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３’，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２’，６’−ジメチル−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４’−フルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
【００４０】
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４’−メチル−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２’，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３’−メチル−４−ビフェニルスルホンアミド
２’−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３’−［（メチルオキシ）メチル］−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
【００４１】
２−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（４−メチル−３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−フラニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−フラニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
【００４２】
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メチルフェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メチルフェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−フラニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【００４３】
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルオキシ）−５−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−フラニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２’−フルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
３’−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４’−フルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２’，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
５’−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３’−メチル−４−ビフェニルスルホンアミド
【００４４】
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（エチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４’−メチル−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
【００４５】
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
５−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−メチルフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
【００４６】
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４’−メチル−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−チオフェンスルホンアミド
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
５−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
【００４７】
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−メチルフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−フルオロ−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
【００４８】
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−メチル−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（３−フラニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−３−フルオロ−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−３−フルオロ−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルオキシ）−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−フラニル）−２−チオフェンスルホンアミド
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
【００４９】
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５’−メチル−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−フラニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５’−メチル−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド
【００５０】
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−クロロ−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド
５−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
２−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジクロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【００５１】
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−（メチルオキシ）−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（３−フラニル）−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−（メチルオキシ）−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−２−メチル−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］−３−メチル−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−ピラジニル）ベンゼンスルホンアミド
【００５２】
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−ピリミジニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−（２−フラニル）−３−ピリジンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−（２−チエニル）−３−ピリジンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−（５−メチル−２−フラニル）−３−ピリジンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−（４−メチル−２−チエニル）−３−ピリジンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（５−メチル−２−フラニル）−２−ピリジンスルホンアミド
Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（ｃｉｓ−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
【００５３】
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−メチル−４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−（メチルオキシ）−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−フラニル）−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−（メチルオキシ）−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
【００５４】
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（５−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，５−ジフルオロ−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（３−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２’−メチル−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２’，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３’，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−［２−クロロ−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−クロロ−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
【００５５】
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（５−メチル−３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（５−メチル−３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−７−（２−フラニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール４−スルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（エチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
【００５６】
Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］フェニル｝−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］フェニル｝−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ヒドロキシフェニル］−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ヒドロキシフェニル］−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド
である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体は、医薬上許容される塩、エステルまたは式（Ｉ）の化合物のそのようなエステルの塩を含み、患者に投与した場合に、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝物または残留物を（直接的にまたは間接的に）提供することができる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩を形成しうる。医薬における使用において、式（Ｉ）の化合物の塩が、医薬上許容されるべきであることが分かるだろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に公知であり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸など；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、乳酸、マンデル酸またはナフタレンスルホン酸などと形成される酸付加塩などのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９に記載されるものを包含する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物を、結晶型または非結晶型で調製してもよく、結晶型であれば、所望により水和または溶媒和してもよい。本発明は、可能性を有する化学量論的な不定量の水を含有する化合物も水和物もその範囲内に含むものである。
【００６０】
式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明は、ラセミ体を含むその混合物における各立体異性体にまで及ぶ。異なる立体異性体を、一般的方法により、別々に分離してもよく、得られた異性体のいずれかは、立体選択的または不斉合成により得ることができる。本発明はまた、互変異性体およびその混合物にまで及ぶ。
【００６１】
本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＡ）に示される同一の同位体標識化合物を包含しており、１以上の原子が、自然界において見出された原子と原子量または質量数が異なる原子量または質量数を有する原子により置換されるということを期待している。本発明の化合物に包含することができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの同位体が挙げられる。
【００６２】
該同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体を含有する化合物は、薬物および／または基質組織分配試験に有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃである同位体は、その調製および検出の容易性のため特に好まれている。１１Ｃおよび１８Ｆの同位体は、特に、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において有用であり、１２５Ｉの同位体は、特に、ＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）に有用であり、すべての同位体は、脳の画像診断に有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈのような重同位体との置換は、より優れた代謝的安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボにおける半減期が長くなるまたは薬剤の必要量が減少するなどを生じることため、状況により好まれる。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、通常、下記のスキームおよび／または実施例に記載された操作を実施すること、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることにより調製され得る。
【００６３】
本発明の化合物を、当業者に公知な類似の製法を用いて調製してもよい。しかしながら、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の以下の調製法も提供する。
調製法（ａ）  式（ＩＩ）：
【化３】
2008508221.tif 000005
（ＩＩ）
［式中：Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物またはその保護された誘導体を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008508221.tif 000006
（ＩＩＩ）
［式中：ＲａおよびＹは式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｌ１は適当なハロゲン基（例えば、塩素）またはペンタフルオロフェニルオキシ基などの適当な脱離基である］
で示される化合物とカップリングさせる。
【００６４】
調製法（ａ）は、典型的には、ピリジンなどの塩基の使用を包含する。方法（ａ）は、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中でのピリジンなどの塩基の使用を包含する。別法として、方法（ａ）は、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中でのモルホリノメチル−ポリスチレンＨＬ樹脂などの固体により支持される塩基の使用を含んでいてもよい。
【００６５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であり、公知な方法または公知な方法に類似の方法にしたがって調製してもよい。
【００６６】
または調製法（ｂ）  式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物へ相互変換することである。
【００６７】
調製法（ｂ）は、エピマー化、酸化、還元、水素化、アルキル化、脱アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル加水分解、アミド結合生成または遷移金属媒介カップリング反応などの一般的相互変換法を用いて行ってもよい。相互交換法として有用な遷移金属媒介カップリング反応の例としては、以下の反応：ハロゲン化アリールなどの有機求電子試薬と、例えば、スタンナン（スティレ（Ｓｔｉｌｌｅ）クロスカップリング反応）または他の適当な試薬、例えば、ボロン酸（鈴木クロスカップリング反応）などの有機金属試薬の間のパラジウム触媒カップリング反応；パラジウム触媒アミノ化およびハロゲン化アリールなどの有機求電子試薬と、アミンおよびアミドなどの有機金属試薬の間のアミノ化反応；（ハロゲン化アリールなどの）有機求電子試薬とアミドなどの求核試薬の間の銅触媒下アミノ化反応；およびフェノールとボロン酸の間の銅触媒反応が挙げられる。
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム：
【化５】
2008508221.tif 000007
［式中：Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは上記の記載と同義であり、Ｌ２はハロゲン（例、臭素）などの適当な脱離基である］
にしたがって調製してもよい。
【００６９】
脱離基Ｌ２がハロゲン原子（例えば、臭素または塩素）である場合、工程（ｉ）は、典型的には、還流温度などの適当な温度にて、ジオキサンなどの適当な溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）などの適当なリガンドと結合し、パラジウム塩（例えば、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩）などの遷移金属触媒を用いる式（Ｖ）のピペラジンと式（ＩＶ）の化合物の処理を包含する。
【００７０】
工程（ｉ）はまた、１６０℃などの適当な温度で（例えば、マイクロ波反応器にて）、１−メチル−２−ピロリジノンなどの適当な溶媒中での式（Ｖ）のピペラジンと式（ＩＶ）の化合物の反応を包含する。
【００７１】
工程（ｉｉ）は、式（ＶＩ）の化合物中のニトロ基の式（ＩＩ）のアニリンへの還元を包含する。工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な温度（例えば、還流温度）で、エタノールなどの適当な溶媒中またはメタノールなどの適当な溶媒中の鉄および水性塩化アンモニウムを用いて、遷移金属触媒による水素化状態下、例えば、炭素担体パラジウムなどの適当な触媒を用いる水素の大気圧下で、実施してもよい。
【００７２】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であり、公知な方法または公知な方法に類似の方法にしたがって調製してもよい。
【００７３】
または調製法（ｃ）  式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2008508221.tif 000008
［式中：Ｒａ、Ｒｅ、ＲｆおよびＹは上記の記載と同義であり、Ｌ２は（例えば、ヨウ素、臭素または塩素）ハロゲンなどの適当な脱離基である］
で示される化合物と式（Ｖ）のピペラジンを反応させることを包含する。
【００７４】
調製法（ｃ）は、典型的には、還流温度などの適当な温度で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、適当なリガンド（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）と結合して、パラジウム塩（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））などの遷移金属触媒を用いて実施してもよい。かかる反応はまた、ジオキサンなどの適当な溶媒中、１２５℃などの適当な温度でマイクロ波反応器にて実施してもよい。
【００７５】
式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の他の化合物へ相互変換してもよい。
【００７６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、調製法（ａ）に記載の類似の方法で、式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2008508221.tif 000009
で示されるアニリンおよび式（ＩＩＩ）の化合物から調製してもよい。
【００７７】
式（ＶＩＩＩ）のアニリンは、商業的に入手可能であり、公知な方法又は公知な方法に類似の方法にしたがって調製してもよい。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、還流温度などの適当な温度で、鉄および水性塩化アンモニウムを用いて式（ＩＶ）のニトロ化合物の還元により調製してもよい。
【００７８】
式（ＩＩ）の化合物はまた、下記のスキーム：
【化８】
2008508221.tif 000010
［式中：Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは上記の記載と同義であり、Ｌ２はハロゲン（例、ヨウ素、臭素または塩素）などの適当な脱離基であり、Ｐ１はアセチルなどの適当な保護基を意味する］
にしたがって調製してもよい。
【００７９】
工程（ｉ）は、典型的には、還流温度などの適当な温度で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、適当なリガンド（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）と結合して、パラジウム塩（例、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））などの遷移金属触媒を用いる式（Ｖ）のピペラジンと式（ＩＸ）の化合物の処理を包含する。
【００８０】
工程（ｉｉ）は、脱保護反応により式（ＩＩ）の化合物を提供する。工程（ｉｉ）は、還流温度などの適当な温度で、エタノールなどの適当な溶媒中、酸状態下で、例えば、塩酸を用いて実施してもよい。
【００８１】
当業者は、特定の基を保護する必要があり得ることが分かるだろう。適当な保護基およびその付加および脱離の方法は、有機化学の当業者に一般的である。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎ、１９９１）参照。例えば、ピペラジン基における適当な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、およびメチルを含み、後者の保護基は、一般的操作にしたがってクロロギ酸１−クロロエチルで除去してもよい。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載のＧＴＰγＳおよびＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）アッセイにて、ＧＨＳ−Ｒアゴニストであることが判明した。
【００８３】
したがって、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）受容体に作用する化合物により介在される病態または疾患の治療において有用である。特に、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、悪液質、サルコペニア、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、加齢による虚弱、成長ホルモン欠損症、代謝性障害、睡眠障害、またはうっ血性心不全の治療にて有用である。本発明の化合物は、胃食道逆流および／または消化不良に付随する症状、食欲／代謝関連悪液質の有無を問わない症状を軽減する治療、麻痺性イレウスまたは偽性閉塞症あるいは便秘型過敏性腸症候群などの便秘に付随する病態の治療に有用であろう。
【００８４】
本明細書において用いられる「治療」は、予防も従来の症状の緩和も包含することが理解されるだろう。
【００８５】
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供し、特に、ＧＨＳ受容体が介在する病態／疾患の治療において、治療物質として使用する。特に、本発明は、式（Ｉ）またはその医薬上許容される塩を提供し、悪液質、サルコペニア、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、加齢による虚弱、成長ホルモン欠損症、代謝性障害、睡眠障害、うっ血性心不全の治療、胃食道逆流および／または消化不良に付随する症状、食欲／代謝関連悪液質の有無を問わない症状の緩和、麻痺性イレウスまたは偽性閉塞症あるいは便秘型過敏性腸症候群などの便秘に付随する病態の治療において治療物質として使用する。式（Ｉ）の化合物はまた、他の治療物質との結合に用いられることが理解されるだろう。
【００８６】
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における病態または疾患の治療方法を提供し、ＧＨＳ受容体を介在して、患者に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上安全な有効量を投与することを含む。
【００８７】
もう一つの態様において、本発明は、ＧＨＳ受容体が介在する病態または疾患の治療に使用する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００８８】
治療において式（Ｉ）の化合物を使用するために、通常、一般的な医薬的手法にしたがって医薬組成物に調製するであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８９】
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製法、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を合することを含む方法を提供する。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、混合によって、好適には室温および大気圧下で調製してもよく、通常は、経口、非経口、または直腸投与に適応させ、そのようなものは、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な散剤、注射または注入可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の形態であってもよい。一般には、経口投与可能な組成物が好ましい。
【００９１】
経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、単位投与形態にあってもよく、結合剤（例：アルファ化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピル・メチルセルロース）；増量剤（例、乳糖、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠用滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例、ジャガイモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）；および許容される湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）などの従来の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の製法においてよく知られている方法にしたがってコーティングしてもよい。
【００９２】
経口用液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁剤、液剤、乳化剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥品の形態にあってもよい。この種の液体製剤は、懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化した食用脂、乳化剤（例、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、へんとう油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画化植物油が含まれる場合もある）、保存料（例、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩）、および、必要に応じて、一般的フレーバー剤または着色剤、緩衝液塩および甘味剤などの一般的添加剤を包含してもよい。経口投与の製剤を、好適には活性な化合物の放出制御を得るために処方してもよい。
【００９３】
非経口投与の場合、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および無菌ビヒクルを用いて流体の単位投与形態が調製される。注射製剤は、単位投与形態、例えば、所望により、添加した保存料と、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および無菌ビヒクルを用いてアンプルまたは数回投与形態にて存在していてもよい。その組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、液剤または乳剤としての形態であってもよく、懸濁化剤、分解防止剤および／または分散剤などの処方剤を包含してもよい。一方、有効成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌性発熱物質不含水との形成において散剤の状態であってもよい。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させるかあるいは溶解させることができる。溶液を調製する際は、化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填、密封することができる。有利には、ビヒクル中に、局所麻酔薬、保存料、緩衝化剤などの補助剤を溶解させる。安定性を高めるために、該組成物をバイアル中に充填した後に凍結させて真空下で水分を除去してもよい。化合物をビヒクル中に溶解することに替えて懸濁させることと、滅菌が濾過によって達成できないこととを除いて、非経口懸濁剤は、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことによって滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促すために、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含有させる。
【００９４】
ローションは、水性または油性基剤と処方してもよく、一般に、１以上の乳化剤、分解防止剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤を含有するであろう。滴剤は、１以上の乳化剤、分解防止剤、可溶化剤または懸濁剤を包含する、水性または非水性基剤で処方してもよい。それらはまた、保存料を包含してもよい。
【００９５】
本発明の化合物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の坐薬の基剤を含有する坐薬または停留浣腸などの直腸用組成物で処方してもよい。
【００９６】
本発明の化合物はまた、デポー製剤として処方してもよい。このような長時間作用性製剤を、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与してもよい。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子または疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方してもよい。
【００９７】
経鼻投与の場合、本発明の化合物を、適当な定量または単回用量装置を介して投与するための液剤として、または別法として、適当な運搬装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方してもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物を、経口、口腔、非経口、局所性（眼および鼻腔を含む）、持続性または直腸投与の処方にしてもよく、（口または鼻のいずれかを通って）吸入または注入による投与の処方にしてもよい。
本発明の化合物を、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾル、点滴剤（例えば、眼、耳または鼻の点滴剤）の形で、局所性投与における処方にしてもよい。実施例において、軟膏およびクリームを、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して水性または油性基剤で処方してもよい。眼の投与における軟膏を、無菌成分を用いて無菌手法にて製造してもよい。
【００９８】
組成物は、投与方法にもよるが、有効物質の０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％を含有していてもよい。前記の疾患の治療において用いられる化合物の投与量は、疾患の重症度、患者の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、一般的に推奨されるものとして、適当な単位投与量は、０，０５ないし１０００ｍｇ、より適当には１，０ないし２００ｍｇであってもよく、かかる投与量は、１日１回以上、例えば１日２または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月にわたってもよい。（本発明の）化合物を、上記の投与範囲で投与する場合、非毒性効果は、示唆される／推定される。
【００９９】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用された全ての出版物は、あたかも個々の出版物が特別および個々にその全体が示されているかの如く、出典明示により本明細書の一部とされることが示されているかのように、出典明示により本明細書の一部とされる。
【０１００】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製法を例示する。各実施例は、遊離塩基または塩酸塩としてか、時折、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣから直接ギ酸塩として特徴づけられる。塩酸塩は、ジクロロメタンまたはメタノール中において純物質を溶解し、エーテル性ＨＣｌで酸性化することにより調製される。
【０１０１】
実験項目において示したマイクロ波加熱については、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０またはＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ装置にて実施される。これらの装置は、２５０℃以下の温度に調節し、２．４５ＧＨｚで３００Ｗ以下のマイクロ波放射で２０ｂａｒ以下の圧力をかけた。
【０１０２】
マスディレクテッド自動精製システムの使用条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  Ｍａｋｅｕｐ  Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｕｍｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｉｎｊｅｃｔ  Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ  ｗａｓｔｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  Ｍａｓｓｌｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４  ＳＰ２
カラム
使用されるカラムは、幅が１９ｍｍｘ１００ｍｍ（小スケール）および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大スケール）のＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓである。固定相の粒子の大きさは、５μｍである。
溶媒
Ａ  ：  水性溶媒  ＝  水  ＋  ０．１％  ギ酸
Ｂ  ：  有機溶媒  ＝  アセトニトリル  ＋  ０．１％  ギ酸
補給溶媒  ＝  メタノール  ：  水    ８０：２０
ニードル洗浄溶媒    ＝  メタノール
方法
関連化合物の分析保持時間に応じた４通りの使用した方法がある。それらの全て、実行時間が１３．５分であり、１０分の勾配、次いで、１３．５分のカラムフラッシュおよび再平衡の工程を包含する。
大／小スケール  １．０−１．５  ＝  ５−３０％  Ｂ
大／小スケール  １．５−２．２  ＝  １５−５５％  Ｂ
大／小スケール  ２．２−２．９  ＝  ３０−８５％  Ｂ
大／小スケール  ２．９−３．６  ＝  ５０−９９％  Ｂ
大／小スケール  ３．６−５．０  ＝  ８０−９９％  Ｂ（６分中）
流速
上記の全ての方法は、２０ｍｌｓ／分（小スケール）または４０ｍｌｓ／分（大スケール）のいずれかの流速を有する。
分析ＬＣＭＳシステムの条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＤＡＤ  Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｄｅｇａｓｓｅｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５，  Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５  ｏｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０  ＳＰ２
カラム
使用されるカラムは、幅が４．６ｍｍｘ５０ｍｍのＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓである。固定相の粒子の大きさは、３μｍである。
溶媒
Ａ  ：  水性溶媒  ＝  水  ＋  ０．０５％  ギ酸
Ｂ  ：  有機溶媒  ＝  アセトニトリル  ＋  ０．０５％  ギ酸
方法
使用した一般的方法は、実行時間が５分である。
時間／分          ％Ｂ
０                  ３
０．１              ３
４                ９７
４．８            ９７
４．９              ３
５．０              ３
流速
上記の方法は、３ｍｌ／ｍｉｎｓの流速を有する。
ＮＭＲの使用条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂ−ＡＣＳ６０  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００  Ｃｏｎｓｏｌｅ
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ２５０
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ５００
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ６００
ソフトウェア
Ｕｓｅｒ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ    ＮＭＲ  Ｋｉｏｓｋ
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｓｏｆｔｗａｒｅ    ＸＷｉｎ  ＮＭＲ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０
【実施例】
【０１０３】
記載例１
ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−［２−（メチルキシ）−５−ニトロフェニル］ピペラジン（Ｄ１）
【化９】
2008508221.tif 000011
炭酸セシウム（９．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．８７ｇ、３ｍｍｏｌ）を３０分間、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中、不活性雰囲気下で攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、２−ブロモ−４−ニトロアニソール（４．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（６．８５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２４時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸で抽出した（ｘ３）。水性抽出物を、酢酸エチルおよび活性炭と攪拌し、セライトを通して濾過した。濾液の水性成分を分離し、溶液のｐＨを５０％水酸化カリウム溶液でｐＨ７に調整し、溶液を減圧下で少容量にまで蒸発させた。残渣を５０％水酸化カリウム溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（ｘ３）。合した有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し標記生成物を得た（Ｄ１）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
記載例２
３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ２）
【化１０】
2008508221.tif 000012
ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−［２−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］ピペラジン（Ｄ１）（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）および炭素担体１０％パラジウムを、エタノール（２００ｍｌ）中で溶解し、１６時間大気中の水素下にて、室温で水素化した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し標記生成物を得た（Ｄ２）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
記載例３
ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ピペラジン（Ｄ３）
【化１１】
2008508221.tif 000013
酢酸パラジウム（ＩＩ）（９４１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３．９３ｇ、６ｍｍｏｌ）を、３０分間ジオキサン（２００ｍｌ）中、５０℃に加熱した。炭酸セシウム（２０．４８ｇ、６３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ニトロアニソール（９．７５ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（１４．３９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間加熱還流した。固体を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。残渣を、濃縮し、酢酸エチルで溶解し、２Ｎ塩酸で抽出した（ｘ５）。合した抽出物を、酢酸エチルで洗浄し（ｘ３）、０．８８０アンモニアで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（ｘ５）。合した有機抽出物を、濃縮し、酢酸エチルで再溶解し、水（ｘ３）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、ジクロロメタンと１：９  メタノール中２Ｍアンモニア：ジクロロメタン）、標記生成物（Ｄ３）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
記載例４
５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）
【化１２】
2008508221.tif 000014
炭素担体パラジウム（３００ｍｇ、１０％ペースト）を含有する、エタノール（６０ｍｌ）中、ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ピペラジン（Ｄ３）（２．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩水素ガスの大気圧下で攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、パッド（ｐａｄ）をエタノールで洗浄し、合したエタノール溶液を蒸発した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳｉＯ２）１００ｇ、ジクロロメタンと１：１０  メタノール中２Ｍアンモニア：ジクロロメタン）、標記生成物を得た（Ｄ４）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
記載例５
１−［４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロフェニル］エタノン（Ｄ５）
【化１３】
2008508221.tif 000015
１−メチル−２−ピロリジノン（１２ｍｌ）中、１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノン（ＷＯ９３２２２８７）（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（１．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で４０分間マイクロ波反応器中にて加熱した。反応混合物を、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（ｘ３）、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた標記化合物（Ｄ５）の１：１混合物（ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋２７８）および１−［４−クロロ−２−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋２６７／２６９）を、次の反応において粗製物で使用した。
【０１０８】
記載例６
１−［２−アミノ−４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（Ｄ６）
【化１４】
2008508221.tif 000016
炭素担体パラジウム（３００ｍｇ、１０％ペースト）を含有する、酢酸エチル（１５０ｍｌ）中、記載例５からの粗製物の混合物を、水素ガスの大気圧下にて２時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーに付して精製し（ジクロロメタンと１：２０  メタノール２Ｍ中アンモニア：ジクロロメタン）、標記化合物を得た（Ｄ６）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
記載例７
６−ブロモ−２−ピリジンスルホン酸フェニル（Ｄ７）
【化１５】
2008508221.tif 000017
ｎ−ブチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．２５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．５６ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を添加した。０℃で１０分後、混合物を−１０℃に冷却した。トルエン（３５ｍｌ）中、２，６−ジブロモピリジン（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）溶液を、１０分かけて添加し、混合物を−１０℃で２時間攪拌した。−４０℃に冷却後、亜硫酸ガスを、５分間混合物中で泡立たせ、反応物を−４０℃で３０分間攪拌した。塩化スルフリル（１．１ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温に加温した。得られた混合物を、０℃でアセトニトリル（３０ｍｌ）中、フェノール（１．２５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．０ｍｌ、５０．６ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に５分かけて添加した。混合物を、０℃で３０分間、次いで、室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム希釈溶液の間に分配した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記生成物を得た（Ｄ７）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３１４／３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
記載例８
６−（３−チエニル）−２−ピリジンスルホン酸フェニル（Ｄ８）
【化１６】
2008508221.tif 000018
炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液、５ｍｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（８ｍｌ）中、６−ブロモ−２−ピリジンスルホン酸フェニル（Ｄ７）（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、３−チエニルボロン酸（５３２ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８０ｍｇ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）の複合体の混合物を、マイクロ波反応器中にて１３０℃で５分間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーに付して精製し（１：４０ないし１：５  酢酸エチル：ヘキサン）、標記生成物を得た（Ｄ８）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
記載例９
６−（３−チエニル）−２−ピリジンスルホン酸ナトリウム塩（Ｄ９）
【化１７】
2008508221.tif 000019
エタノール（２０ｍｌ）中、６−（３−チエニル）−２−ピリジンスルホン酸フェニル（Ｄ８）（６３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および水性水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、１２ｍｌ）の混合物を、６０℃で１８時間攪拌した。室温に冷却後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、水で希釈し、ｐＨを１Ｍ塩酸でｐＨ４−５に調整し、溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水層を、減圧下で濃縮し、残渣を、逆層Ｃ１８シリカクロマトグラフィーに付して精製し（水と１：１０  メタノール：水）、標記生成物を得た（Ｄ９）。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｅ  ２４０［Ｍ−Ｎａ］−。
【０１１２】
記載例１０
塩化６−（３−チエニル）−２−ピリジンスルホニル（Ｄ１０）
【化１８】
2008508221.tif 000020
塩化チオニル（２ｍｌ）中、６−（３−チエニル）−２−ピリジンスルホン酸ナトリウム塩（Ｄ９）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）の混合物を、７０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、溶液を、減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共蒸発させた（ｘ２）。残渣を、ジエチルエーテルで磨砕し、標記生成物を得た（Ｄ１０）。
【０１１３】
記載例１１
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホン酸フェニル（Ｄ１１）
【化１９】
2008508221.tif 000021
１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中、５−（トリメチルスタンニル（トリメチルスタンナニル））−２−チオフェンスルホン酸フェニル（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）（ＷＯ９８２７０６９）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（５５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ）の混合物を、アルゴン下、９０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーに付して精製し（１：１０  酢酸エチル：ペンタン）、標記生成物を得た（Ｄ１１）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
記載例１２
塩化５−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホニル（Ｄ１２）
【化２０】
2008508221.tif 000022
標記生成物（Ｄ１２）を、記載例９および１０（Ｄ９−Ｄ１０）に記載の製法を用いて、５−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホン酸フェニル（Ｄ１１）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ２７４／２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
記載例１３
５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロアニリン（Ｄ１３）
【化２１】
2008508221.tif 000023
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド
酢酸（５０ｍｌ）および無水酢酸（５０ｍｌ）中、５−ブロモ−２−フルオロアニリン（１４．７９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を、８時間加熱還流した。溶液を、トルエンと共沸して、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機層を、水（ｘ３）、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し（ヘキサンと酢酸エチルの勾配）、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３２／２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロフェニル］アセトアミド
１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中、工程１の生成物（５．１２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（３．２０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．３９ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン  ）ジパラジウム（０）（３４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、１６時間加熱還流した。溶液を、酢酸エチルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機層を、水、５０％飽和食塩水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し（酢酸エチル、次いで、ジクロロメタンとジクロロメタン中１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配）、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロアニリン（Ｄ１３）
５Ｎ塩酸（１００ｍｌ）中、工程２の生成物（９．２７ｇ、３５ｍｍｏｌ）を３時間加熱還流した。溶液を酢酸エチルで洗浄し（ｘ２）、０．８８０アンモニアでｐＨ１０に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（ｘ３）。合した抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し（ジクロロメタンとジクロロメタン中２０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配）、標記化合物を得た（Ｄ１３）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
記載例１４
４−ブロモ−１−（エチルオキシ）−２−ニトロベンゼン（Ｄ１４）
【化２２】
2008508221.tif 000024
４−ブロモ−２−ニトロフェノール（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．５２ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（１００ｍｌ）中で懸濁した。ヨウ化エチル（２．２ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）を、室温で滴下し、３０分間攪拌した。懸濁液を、１８時間加熱還流し、冷却および濾過し、残渣を、アセトンで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、粗固体を得、さらに精製することなく使用した（Ｄ１４）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ２．５Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ  ９．０、２．５Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ９．０Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ、ｑ、Ｊ  ７．０Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ、ｔ、Ｊ  ７．０Ｈｚ）。
【０１１７】
記載例１５
４−ブロモ−１−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ニトロベンゼン（Ｄ１５）
【化２３】
2008508221.tif 000025
標記化合物（Ｄ１５）を、ヨウ化エチルをヨウ素イソプロピルに置き換えた記載例１４に記載の同様の手法を用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ２．５Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ  ９．０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ９．０Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｍ）、１．３９（６Ｈ、ｄ、Ｊ  ６．０Ｈｚ）。
【０１１８】
記載例１６
４−ブロモ−１−［（メチルオキシ）メチル］−２−ニトロベンゼン（Ｄ１６）
【化２４】
2008508221.tif 000026
４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９４、３９、７６７）（８．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（７５ｍｌ）中に溶解し、３０％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１０．７ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で４時間攪拌した。混合物を少容量に濃縮し、酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機層を分離し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、水（ｘ３）、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し（ヘキサンと酢酸エチル）、標記化合物を得た（Ｄ１６）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２４６／２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
記載例１７
１−ブロモ−２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ニトロベンゼン（Ｄ１７）
【化２５】
2008508221.tif 000027
０℃でクロロホルム（５０ｍｌ）中１，３−ジメトキシ−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５０ｍｌ）中臭素溶液（１．６８ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を４時間室温に加温しながら攪拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく使用した（Ｄ１７）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２６２／２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
記載例１８
５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロ−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ１８）
【化２６】
2008508221.tif 000028
工程１：Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド
０℃でジクロロメタン（２００ｍｌ）中４−フルオロ−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９２、３４、２３０１−２３１１）（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アセチルで処理した（２．８５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）。室温で１時間攪拌後、溶液を２Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し（ジクロロメタン中１：５ないし１：２酢酸エチル）、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ−［５−ブロモ−４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド
臭素（１．８ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）を、酢酸（１００ｍｌ）中、工程１の生成物の溶液（５．６９ｇ、３１ｍｍｏｌ）に滴下した。室温で１８時間後、さらに臭素（０．３ｍｌ）を添加し、溶液を、さらに３時間攪拌した。溶液を水と酢酸エチルの間に分配し、かかる層を分離した。続いて、有機層を、水性チオ硫酸ナトリウム溶液、水、および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２６２／２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド
標記化合物を、記載例１３の工程２に記載の同様の手法を用いて工程２の生成物から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：５−［ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−４−フルオロ−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ１８）
エタノール（４０ｍｌ）中、濃塩酸（２ｍｌ）を含有する工程３の生成物（８８３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間還流加熱した。冷却後、混合物を、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出してＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）を用いて精製した。適当な塩基性フラクションを、減圧下で減らし、標記化合物を得た（Ｄ１８）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
記載例１９
５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロ−４−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ１９）
【化２７】
2008508221.tif 000029
標記化合物（Ｄ１９）を、４−フルオロ−２−（メチルオキシ）アニリンを２−フルオロ−４−（メチルオキシ）アニリン塩酸塩に置き換えた、記載例１８（Ｄ１８）に記載の同様の手法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
記載例２０
２−アミノ−４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンゾニトリル（Ｄ２０）
【化２８】
2008508221.tif 000030
工程１：４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロベンゾニトリル
４−クロロ−２−ニトロベンゾニトリル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４、５０、５５１５−５１２６）（６５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２７０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびアセタト−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ，１．７９ｍｍｏｌ）に次いで、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（４８８ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、３０分かけて不活性雰囲気下で、８５℃に加熱した。続いて、混合物を、この温度で１６時間保持した。続いて、混合物を、珪藻土を通して濾過し、トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で減少した。続いて、残渣を、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出してＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）を用いて精製し、暗い残渣を得、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し標記化合物をギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２−アミノ−４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンゾニトリル（Ｄ２０）
エタノール（１４ｍｌ）中、工程１の生成物（１８６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３−４ｍｌ）溶液を、炭素担体パラジウム（３７ｍｇ、１０％ペースト）で処理し、水素の大気圧下で１６時間攪拌した。続いて、混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールで洗浄し、次いで、減圧下で蒸発させた。マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣによる残渣の精製は、標記化合物（Ｄ２０）をギ酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
記載例２１−２９
記載例２１−２９（Ｄ２１−Ｄ２９）を、４−ブロモ−２−ニトロアニソールを表に示した適当なハロゲン化アリールに置き換えた記載例３（Ｄ３）、次いで、記載例２（Ｄ２）に記載の同様の手法を用いて調製した：
【表１】
2008508221.tif 000031
【０１２４】
記載例３０
塩化４−ブロモ−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニル（Ｄ３０）
【化２９】
2008508221.tif 000032
０℃でクロロスルホン酸（２０ｍｌ）に、内部温度を５ｏＣ以下に維持した状態で、３−ブロモアニソール（１８．７ｇ、０．１ｍｏｌ）を滴下した。混合物を、０℃で１時間攪拌し、クラッシュ・アイスに滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合した有機層を、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し（１：２５酢酸エチル：ペンタン）、標記化合物；塩化４−ブロモ−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニル（Ｄ３０）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ２Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ  ８，  ２Ｈｚ）、４．０７（３Ｈ、ｓ）および異性体；塩化２−ブロモ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニル１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１２（１Ｈ、ｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）を得た。
【０１２５】
記載例３１
塩化４−（２−チエニル）ベンゼンスルホニルおよび塩化４−（５−クロロ−２−チエニル）ベンゼンスルホニル（Ｄ３１）
【化３０】
2008508221.tif 000033
塩化チエニル（３０ｍｌ）中４−（２−チエニル）ベンゼンスルホン酸（ＷＯ９８２７０６９）（１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）で滴下処理し、得られた混合物を、５０℃で３時間加熱した。続いて、混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（ｘ３）と共沸し、残渣を、３％水性炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、（各々２．６：１の比率において）標記化合物の混合物を含有する粗固体を得（Ｄ３１）、さらに精製することなく使用した。塩化４−（２−チエニル）ベンゼンスルホニル、主成分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ  ８．８Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ  ８．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ  ３．８、１．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ  ５．１、１．１Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ  ５．１、３．８Ｈｚ）および塩化４−（５−クロロ−２−チエニル）ベンゼンスルホニル、微量成分）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（２Ｈ、ｄ）、７．７１（２Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）。
【０１２６】
記載例３２
塩化６−クロロ−３−ピリジンスルホニル塩酸塩（Ｄ３２）
【化３１】
2008508221.tif 000034
工程１：６−クロロ−３−ピリジンスルホン酸ナトリウム塩
ジオキサン（１０ｍｌ）中、塩化６−クロロ−３−ピリジンスルホニル（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）（Ｃ．Ｒａｔｈ．Ａｎｎａｌｅｎ．１９３１、４８７、１０５−１１９）溶液および該溶液を、０℃に冷却した。水（２０ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（１．８８ｇ、４７ｍｍｏｌ）溶液を、１０分かけて攪拌した溶液に滴下した。さらに１０分後、ＮａＯＨの０．５ペレットを添加し、さらに１５分後、ｐＨを２Ｍ塩酸でｐＨ７に調整し、溶媒を真空下で蒸発させた。物質を、ディーン・スターク・トラップ（Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ）上で乾燥させ、標的化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）  １９２／１９４［Ｍ−Ｈ］−。
工程２：塩化６−クロロ−３−ピリジンスルホニル塩酸塩（Ｄ３２）
塩化チオニル（３ｍｌ）中、工程１の生成物（４３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）の混合物を、７０℃３時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（ｘ２）で再蒸発させ、標記化合物を得（Ｄ３２）、実施例２７２の工程１において直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（１Ｈ、ｍ）、８．２５（１Ｈ、ｍ）、９．０３（１Ｈ、ｍ）。
【０１２７】
記載例３３
塩化５−ブロモ−２−ピリジンスルホニル（Ｄ３３）
【化３２】
2008508221.tif 000035
工程１：５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）チオ］ピリジン
アルゴンの大気圧下にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中、フェニルメタンチオール（１ｍｌ、８ｍｍｏｌ）溶液を、水素化ナトリウム（３５２ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ、油中６０％分散）で処理した。室温で１５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．８４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。２時間後、水および酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。続いて、残渣を、ペンタン中５％酢酸エチルで溶出してシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ２８０／２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：塩化５−ブロモ−２−ピリジンスルホニル（Ｄ３３）
四塩化炭素（２０ｍｌ）中、工程１の生成物（５６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および水（５ｍｌ）の混合物を、０℃で攪拌した。塩素ガスを、１５分間反応混合物を通じて泡立て、溶液をさらに１５分間攪拌し、次いで、アルゴンを、１５分間該溶液を通じて泡立てた。氷水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、標記化合物を得（Ｄ３３）、次の反応において直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ８．９（１Ｈ、ｍ）、８．２（１Ｈ、ｍ）、δ  ８．０（１Ｈ、ｍ）。
【０１２８】
記載例３４
５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−クロロアニリン（Ｄ３４）
【化３３】
2008508221.tif 000036
工程１：２−クロロ−５−ヨードアニリン  
メタノール（２０ｍｌ）中、１−クロロ−４−ヨード−２−ニトロベンゼン（１．２７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）に、鉄粉（１．２５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃に加熱した。水（１０ｍｌ）中、塩化アンモニウム（１．９２ｇ、３６ｍｍｏｌ）溶液を、ゆっくりと添加し、反応物を一晩７０℃で加熱した。反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で減少した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し（ヘキサンとヘキサン中１０％酢酸エチルの勾配）、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−クロロアニリン（Ｄ３４）
２−クロロ−５−ヨードアニリン（６３０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、酢酸（７ｍｌ）および無水酢酸（７ｍｌ）中で、１８時間加熱還流した。溶液を、減圧下で濃縮し、トルエンと共沸した。残渣を、酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、モノ−およびジ−アシル化アセトアミド（Ｎ−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）アセトアミドおよびＮ−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）アセトアミド）の混合物を得た。１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）中、該生成物（８２０ｍｇ）に、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（４１６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７００ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、アルゴン下で１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、セライトおよび炭素担体の混合物で攪拌した。溶液を、酢酸エチルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層を、水、５０％飽和食塩水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理し、アルゴン下で２４時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶液を酢酸エチルで洗浄し（ｘ３）、氷上に注ぎ、０．８８０アンモニアで塩基性化し、ジクロロエタンで抽出した（ｘ４）。合した抽出物を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し（ジクロロメタン中２％−１０％メタノール勾配）、標記化合物を得た（Ｄ３４）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
記載例３５
４−ブロモ−Ｎ−［２−クロロ−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ３５）
【化３４】
2008508221.tif 000037
ピリジン：ジクロロメタン（１：１、４ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−クロロアニリン（Ｄ３４）（１０８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）溶液を、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（１３８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、室温で２時間攪拌し、メタノールで急冷し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に供給し、メタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。合した塩基性フラクションを、減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ）（ジクロロメタンと５％メタノール：ジクロロメタン）、純生成物を得た。不純フラクションを、さらにＭＤＡＰにて精製し、前記の純生成物と合し、標記生成物を得た（Ｄ３５）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５８／４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
記載例３６
５−ブロモ−Ｎ−［２−クロロ−５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド（Ｄ３６）
【化３５】
2008508221.tif 000038
ピリジン：ジクロロメタン（１：１、４ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−クロロアニリン（Ｄ３４）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）溶液を、塩化５−ブロモ−２−チオフェンスルホニル（１３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、室温で２時間攪拌し、メタノールで急冷し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に供給し、メタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。合した塩基性フラクションを、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーに付して精製し（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ）（ジクロロメタンと４％メタノール：ジクロロメタンの勾配）、標記生成物を得た（Ｄ３６）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４６４／４６６／４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
記載例３７
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（Ｄ３７）
【化３６】
2008508221.tif 000039
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）溶液を、モルホリノメチル−ポリスチレンＨＬ樹脂（１ｇ、４ｍｍｏｌ／ｇ負荷、４．２４ｍｍｏｌ）、次いで塩化４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル（９３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で１８時間攪拌し、次いで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。続いて、残渣を、メタノールで、次いでアンモニア（メタノール中０．５Ｍないし２Ｍ）で溶出してＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）を用いて精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で減らし、粗生成物を得、さらにメタノールとの磨砕により精製し、好ましい生成物Ｄ３７を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４９０／４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
記載例３８
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｄ３８）
【化３７】
2008508221.tif 000040
ＴＨＦ（１７ｍｌ）中、４−ブロモ−２−メチルチオフェン（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）に、ビス［（１，１−ジメチルエチル）ホスファニル］パラジウム（２１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、アルゴン下、４０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、次いで濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。洗浄物を、減圧下で減らし、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し（ヘキサンと３％酢酸エチル：ヘキサンの勾配）、標記化合物を得た（Ｄ３８）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
記載例３９
５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］アニリン（Ｄ３９）
【化３８】
2008508221.tif 000041
工程１：４−ブロモ−２−ニトロ−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン
２−ブタノン（１００ｍｌ）中、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（５．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（９．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（２．６ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで、一晩加熱還流した。続いて、固体を濾去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で減少した。残渣を、酢酸エチル中で溶解し、２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（ｘ３）、次いで食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧下で減少し標記生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ３．５Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ  １１．０、３．５Ｈｚ）、７．４５−７．３９（５Ｈ、ｍ）、７．３７−７．３３（２Ｈ、ｍ）、５．３２、（２Ｈ、ｓ）。
工程２：ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−｛３−ニトロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン
ジオキサン（１２０ｍｌ）中、４−ブロモ−２−ニトロ−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（７．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）溶液に、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（７．８ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（１１．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（５１６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、アルゴンの大気圧下、１００℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、炭素担体を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。続いて、固体を、セライトを通して濾去し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。続いて、濾液を減圧下で減少し、残渣を２Ｍ水性塩酸中に溶解し、酢酸エチルを添加した。黄色固体が両層にて混合しないように形成し、混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。続いて、二層の濾液を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで洗浄した。続いて、水層を０．８８０アンモニアで塩基性化し、濾過により回収した黄色固体を添加した。続いて、得られた塩基性化水性溶液を、ジクロロメタン（ｘ２）で抽出し、合したジクロロメタン層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し減圧下で減少した。続いて、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し（ジクロロメタン中０ないし１５％メタノール勾配）、標記生成物を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］アニリン（Ｄ３９）
メタノール（６０ｍｌ）中、ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−｛３−ニトロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン（３．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、鉄粉（３．０３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、アルゴンの大気圧下、５０℃に加熱した。１５分後、水（３０ｍｌ）中、塩化アンモニウム溶液（４．６４ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に加熱し、この温度を１７時間保った。続いて、混合物を１，５時間かけて冷却し、次いで、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で減少した。残渣をメタノール中で再懸濁し、再び濾過し、濾液を減少し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し（勾配：ジクロロメタンとジクロロメタン：メタノール  ２５：１ないし８．５：１．５）、一晩静置すると部分的に固化する茶色残渣を得た。ジエチルエーテルで磨砕し、標記生成物を得た（Ｄ３９）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
記載例４０
４−ブロモ−Ｎ−｛５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド（Ｄ４０）
【化３９】
2008508221.tif 000042
ジクロロメタン（８ｍｌ）およびピリジン（８ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］アニリン（Ｄ３９）（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）溶液に、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（８２０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、アルゴン大気圧下２時間、室温で攪拌した。続いて、混合物を減圧下で減少し、メタノールと共沸し、残渣をジクロロメタン（７５ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（７５ｍｌ）の間に分配した。層を分離し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で再抽出した水層および合した有機層を、食塩水（１２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し減圧下で減少した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し（勾配：ジクロロメタン：メタノール  ２５：１ないし１０：１）、標記化合物を得た（Ｄ４０）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５３０／５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
記載例４１
４−ブロモ−Ｎ−｛５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｄ４１）
【化４０】
2008508221.tif 000043
標記化合物（Ｄ４１）を、塩化４−ブロモベンゼンスルホニルを塩化４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルに置換した、４−ブロモ−Ｎ−｛５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド（Ｄ４０）に記載の同様の手法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５４８／５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
記載例４２
５−ブロモ−Ｎ−｛５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−２−チオフェンスルホンアミド（Ｄ４２）
【化４１】
2008508221.tif 000044
ジクロロメタン（５ｍｌ）およびピリジン（５ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］アニリン（Ｄ３９）（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）溶液に、塩化５−ブロモ−２−チオフェンスルホニル（５０５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で４時間攪拌した。続いて、混合物を減圧下で減少し、残渣をＳＣＸにて精製した（メタノール、次いでメタノール中アンモニア２Ｍで溶出）。適当なフラクションを合わせ、減少し、残渣をメタノールとの磨砕にて精製し、標記化合物を得た（Ｄ４２）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５３６／５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
記載例４３−４６
記載例４３−４６（Ｄ４３−Ｄ４６）を、表に示した適当なハロゲン化アリールおよびボロン酸から実施例１２６−１９６に記載の同様の手法を用いて調製した。
【表２】
2008508221.tif 000045
【０１３８】
記載例４７
ビス｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ジスルフィド（Ｄ４７）
【化４２】
2008508221.tif 000046
固体の炭酸カリウム（１１．５９ｇ、８３．８９ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、固体として４，４’−ジチオジフェノール（７．００ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍｌ）を添加した。続いて、攪拌した懸濁液を、２．２５時間かけて８０℃に加熱した。続いて、塩化ベンジル（７．２４ｍｌ、６２．９１ｍｍｏｌ）を、２−３分かけて添加し、混合物を、一晩８０℃で加熱した。続いて、混合物を、週末にかけてゆっくりと室温に冷却した。続いて、得られた混合物を、水（８００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ淡黄色固体として得、熱メタノール（８０ｍｌ）で磨砕し、一晩ゆっくりと冷却し、標記化合物を得た（Ｄ４７）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．４３−７．３３（１４Ｈ、ｍ）、６．９０（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ  ６．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、５．０５（４Ｈ、ｓ）。
【０１３９】
記載例４８
塩化４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンスルホニル（Ｄ４８）
【化４３】
2008508221.tif 000047
室温でアルゴン下、酢酸（２９０ｍｌ）中、ビス｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ジスルフィド（Ｄ４７）（１０．８７ｇ、２５．２４ｍｍｏｌ）懸濁液に、１０分かけてＮ−クロロスクシンイミド（１６．８５ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を、一晩室温で攪拌した。混合物を、水（１２００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ５００ｍｌ）で抽出して乳濁液を得た。続いて、水性フラクションを、セライトにかけて濾過し、固体をジクロロメタン（５００ｍｌ）で洗浄した。乳濁液の状態で、水層を固体塩化ナトリウムと攪拌し、次いで、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で再抽出した。全部のジクロロメタン層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、乾燥させ標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．００−７．９６（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．３６（５Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１０（２Ｈ、ｍ）、５．１８  （２Ｈ、ｓ）。
【０１４０】
記載例４９
４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンスルホン酸ペンタフルオロフェニル（Ｄ４９）
【化４４】
2008508221.tif 000048
ジクロロメタン（２６５ｍｌ）中、塩化４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンスルホニル（Ｄ４８）（１３．７７ｇ、４８．７０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、アルゴン下、トリエチルアミン（９．１６ｍｌ、６５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−１５℃に冷却した。続いて、ジクロロメタン（２０ｍｌ＋２０ｍｌ洗浄）中、ペンタフルオロフェノール（９．８６ｇ、５３．５７ｍｍｏｌ）溶液を、迅速に添加し、反応物を、１．７５時間かけて室温にゆっくりと加温した。続いて、塩酸（２Ｍ、２５０ｍｌ）を添加し、混合物を、２０−３０分かけて攪拌し、層を分離した。続いて、水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で再抽出し、合した有機フラクションを、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で再抽出した。全てのジクロロメタン層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。続いて、得られた固体を、加温しながらジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解し、冷却し、次いで、１０−１５％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶出してシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（Ｄ４９）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  ｄ  ７．９７−７．９４  （２Ｈ、ｍ）、７．５０−７．３１（７Ｈ、ｍ）、５．２９（２Ｈ、ｓ）。
【０１４１】
実施例１
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド（Ｅ１）
【化４５】
2008508221.tif 000049
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ２）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、室温でモルホリノメチル−ポリスチレンＨＬ樹脂（３２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ／ｇ負荷、１．２８ｍｍｏｌ）と攪拌した。塩化５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホニル（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌した。続いて、Ａｒｇｏｐｏｒｅ−トリスアミンスカベンジャー樹脂（１００ｍｇ、４ｍｍｏｌ／ｇ負荷、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３０分間攪拌した。樹脂を濾過により除去し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーに付して精製し（１：１９  メタノール中２Ｍアンモニア：ジクロロメタン）、標記生成物を得た（Ｅ１）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例２−１０
実施例２−１０（Ｅ２−Ｅ１０）を、３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ２）および表に示した適当な塩化スルホニルから実施例１（Ｅ１）に記載の類似の手法を用いて調製した：
【表３】
2008508221.tif 000050
【表４】
2008508221.tif 000051
【０１４３】
実施例１１
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１１）
【化４６】
2008508221.tif 000052
ピリジン：ジクロロメタン（１：１、４ｍｌ）中、３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ２）（１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）溶液を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中、塩化４−（２−チエニル）ベンゼンスルホニル（ＷＯ９８２７０６９）（１４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）溶液で処理した。溶液を、室温で２４時間攪拌し、メタノール（２ｍｌ）で急冷し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中で溶解し、水で洗浄した（ｘ３）。有機層を、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、５ｇ）に供給し、メタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。合した塩基性フラクションを、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーに付して精製し（ジクロロメタンと１：４  メタノール中２Ｍアンモニア：ジクロロメタン）、標記生成物を得た（Ｅ１１）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例１２
実施例１２（Ｅ１２）を、３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ２）および表に示した適当な塩化スルホニルから実施例１１（Ｅ１１）に記載の類似の手法を用いて調製した：    
【表５】
2008508221.tif 000053
【０１４５】
実施例１３−１６
実施例１３−１６（Ｅ１３−Ｅ１６）を、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）および表に示した適当な塩化スルホニルから実施例１（Ｅ１）に記載の類似の手法を用いて調製した：
【表６】
2008508221.tif 000054
【０１４６】
実施例１７
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１７）
【化４７】
2008508221.tif 000055
ピリジン（５ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）溶液を、塩化４−（２−チエニル）ベンゼンスルホニル（ＷＯ９８２７０６９）（２５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、室温で２４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノールおよびトルエン（ｘ３）と共蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中で溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーに付して精製し（１：４０ないし１：２０  メタノール中２Ｍアンモニア：ジクロロメタン）、標記生成物を得た（Ｅ１７）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例１８−２２
実施例１８−２２（Ｅ１８−Ｅ２２）を、３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ２）および表に示した適当な塩化スルホニルから実施例１７（Ｅ１７）に記載の類似の手法を用いて調製した：
【表７】
2008508221.tif 000056
【０１４８】
実施例２３
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２３）
【化４８】
2008508221.tif 000057
ジオキサン（３ｍｌ）中、Ｎ−［３−ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（Ｅ２２）（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（０．０５ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中にて１４０℃で５０分間加熱した。反応混合物を、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に供給し、メタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。合した塩基性フラクションを、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーに付して精製し（ジクロロメタンと１：７  メタノール中２Ｍアンモニア：ジクロロメタン）、標記生成物を得た（Ｅ２３）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例２４−２７
実施例２４−２７（Ｅ２４−Ｅ２７）を、１−［２−アミノ−４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（Ｄ６）および表に示した適当な塩化スルホニルから実施例１７（Ｅ１７）に記載の類似の手法を用いて調製した：  
【表８】
2008508221.tif 000058
【０１５０】
実施例２８−３０
実施例２８−３０（Ｅ２８−Ｅ３０）を、３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ２）および表に示した適当な塩化スルホニルから実施例１（Ｅ１）に記載の同様の手法を用いて調製した：
【表９】
2008508221.tif 000059
【０１５１】
実施例３１−３８
実施例３１−３８（Ｅ３１−Ｅ３８）を、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）および表に記載する適当な塩化スルホニルから下記に記載の同様の手法を用いて調製した：
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、室温でモルホリノメチル−ポリスチレンＨＬ樹脂（３１５ｍｇ、４ｍｍｏｌ／ｇ負荷、１．２６ｍｍｏｌ）と攪拌した。続いて、適当な塩化スルホニル（０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、Ａｒｇｏｐｏｒｅ−トリスアミンスカベンジャー樹脂（１０５ｍｇ、４ｍｍｏｌ／ｇ負荷、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２．５時間攪拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。続いて、残渣を、さらに（ジクロロメタン中０ないし１０％メタノール）で溶出してシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、次いで、さらにマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣによる精製、および／またはメタノール、次いでアンモニア（メタノール中２Ｍ）で溶出して適当なＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）を用いて、望ましい生成物を得、遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして特徴付けた。
【表１０】
2008508221.tif 000060
【０１５２】
実施例３９−５４
実施例３９−５４（Ｅ３９−Ｅ５４）を、表に記載する適当なアニリンおよび塩化スルホニルから下記に記載の同様の手法を用いて調製した：
ピリジン（０．１０．４Ｍ）中、適当なアニリン（１当量）を、適当な塩化スルホニル（１．５当量）で処理し、得られた混合物を、反応が終了するまで（１時間−一晩）室温で攪拌した。続いて、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、層を分離した。水層を、ジクロロメタン（ｘ２）で再抽出し、合した有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。続いて、残渣を、メタノール、次いで（メタノール中１Ｍ）アンモニアで溶出して適当なＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）を用いて精製し、次いで、アンモニア（メタノール中２Ｍ）および適当なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。さらに、マスディレクテッド自動分取  ＨＰＬＣおよび／または磨砕（メタノールまたはＤＭＳＯ／ＭｅＣＮと）または（ジクロロメタン中、０ないし１０％メタノール）で溶出してシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、望ましい生成物を得、遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして特徴付けた。
【表１１】
2008508221.tif 000061
【表１２】
2008508221.tif 000062
【０１５３】
実施例５５−６８
実施例５５−６８（Ｅ５５−Ｅ６８）を、表に記載する適当なアニリンおよび塩化スルホニルから下記に記載の同様の手法を用いて調製した：
ピリジン（約０．１Ｍ）中、適当なアニリン（１当量）を、適当な塩化スルホニル（１．２１．９当量）で処理し、得られた混合物を、室温で反応が終了するまで（２時間一晩）攪拌した。続いて、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、層を疎水性相分離カートリッジ（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｐｈａｓｅ−ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）を用いて分離した。有機層を、付加的な飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。続いて、残渣を、メタノール、次いでアンモニア（メタノール中１ないし２Ｍ）で溶出してＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）を用いて、または（ジクロロメタン中０ないし１０％メタノール）で溶出してシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、粗生成物を得た。さらに、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣまたは（ジクロロメタンとの）磨砕により精製し、望ましい生成物を得、遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして特徴付けた。
【表１３】
2008508221.tif 000063
【表１４】
2008508221.tif 000064
【０１５４】
実施例６９−８１
実施例６９−８１（Ｅ６９−Ｅ８１）を、表に記載する適当なアニリンおよび塩化スルホニルから下記に記載の同様の手法を用いて調製した：
ジクロロメタン（約０．０６０．１３Ｍ）中、適当なアニリン（１当量）を、モルホリノメチル−ポリスチレンＨＬ樹脂（４−４．２ｍｍｏｌ／ｇ負荷、２当量）、次いで、適当な塩化スルホニル（１．５−２．０当量）で処理した。得られた溶液を、室温で（１−２日）攪拌し、次いで、濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。続いて、残渣を、メタノール、次いでアンモニア（メタノール中０．５Ｍないし２Ｍ）で溶出してＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）を用いて精製した。適当なフラクションを合わせ、減圧下で減少し、粗生成物を得、さらにマスディレクテッド自動分取  ＨＰＬＣまたは（ジエチルエーテル、ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮまたはメタノールとの）磨砕および／または（ジクロロメタン中０ないし１０％メタノール）で溶出してシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、望ましい生成物を得、遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして特徴付けた。
【表１５】
2008508221.tif 000065
【表１６】
2008508221.tif 000066
【０１５５】
実施例８２−１００
実施例８２−１００（Ｅ８２−Ｅ１００）を、表に記載する適当なアニリンおよび塩化スルホニルから下記に記載の同様の手法を用いて調製した：  
ジクロロメタンおよびピリジン（１：１、０．０７Ｍ）中、適当なアニリン（１当量）溶液を、適当な塩化スルホニル（１．２当量）で処理し、得られた溶液を、もし適当ならば、さらに塩化スルホニルを加えて室温で一晩攪拌した。続いて、混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、層を分離した。水層を、ジクロロメタン（ｘ２）で再抽出し、合した有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。続いて、粗生成物を、さらにマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにて精製し、望ましい生成物を得、遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして特徴付けた。
【表１７】
2008508221.tif 000067
【表１８】
2008508221.tif 000068
【表１９】
2008508221.tif 000069
【０１５６】
実施例１０１
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０１）
【化４９】
2008508221.tif 000070
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ２）（８００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）溶液を、モルホリノメチル−ポリスチレンＨＬ樹脂（１．７０ｇ、４．０ｍｍｏｌ／ｇ負荷、６．８０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（１．３０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌し、次いで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。続いて、残渣を、メタノール、次いでアンモニア（メタノール中２Ｍ）で溶出してＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）を用いて精製した。適当なフラクションを合わせ、減圧下で減少し、粗生成物を得、さらに（ジクロロメタン中０ないし２０％メタノール）で溶出してシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（Ｅ１０１）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５４／４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、クロマトグラフィーから得た純物質をジクロロメタン中に溶解し、エーテル性ＨＣｌで酸性化することにより調製した。
【０１５７】
実施例１０２
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０２）
【化５０】
2008508221.tif 000071
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（１．２０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）溶液を、モルホリノメチル−ポリスチレンＨＬ樹脂（２．４３ｇ、４．２ｍｍｏｌ／ｇ負荷、１０．２ｍｍｏｌ）、次いで、塩化４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホニル（２．７５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌し、樹脂を濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、最初にメタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出してＳＣＸカラムに通した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、さらにＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒおよびジクロロメタン中０ないし１０％メタノールの溶出勾配を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。関連フラクションを合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ１０２）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４６８／４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例１０３
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０３）
【化５１】
2008508221.tif 000072
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（１．２０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）溶液を、モルホリノメチル−ポリスチレンＨＬ樹脂（２．４３ｇ、４．２ｍｍｏｌ／ｇ負荷、１０．２ｍｍｏｌ）、次いで、塩化４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニル（２．７９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌し、次いで、樹脂を濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、残渣を、最初にメタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出してＳＣＸカラムに通した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、カラム上に乾燥負荷させ、さらに、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒおよびジクロロメタン中０ないし１０％メタノールの溶出勾配を用いてクロマトグラフィーに付して精製した。関連フラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ１０３）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例１０４
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０４）
【化５２】
2008508221.tif 000073
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（１．２０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）溶液を、モルホリノメチル−ポリスチレンＨＬ樹脂（２．４３ｇ、４．２ｍｍｏｌ／ｇ負荷、１０．２１ｍｍｏｌ）、次いで、塩化４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホニル（２．９６ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。続いて、残渣を、最初にメタノールで、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出してＳＣＸカラムに通した。塩基性フラクションを収集し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、さらにＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒおよびジクロロメタン中０ないし５％メタノールの溶出勾配を用いてクロマトグラフィーに付して精製した。関連フラクションを収集し、合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ１０４）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４８８／４９０／４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例１０５
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０５）
【化５３】
2008508221.tif 000074
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）溶液を、モルホリノメチル−ポリスチレンＨＬ樹脂（１．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ／ｇ負荷）、次いで、塩化４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニル（０．５０ｍｌ、９３０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で一晩（２０時間）攪拌した。続いて、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、最初にメタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出してＳＣＸカラムに供給した。生成物を含有するフラクションを収集し、合わせ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、カラム上に乾燥負荷させ、さらに４０分かけてジクロロメタン中０ないし５％メタノールの溶出勾配でＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒを用いてクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ１０５）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、ジクロロメタン（１ｍｌ）および数滴のメタノール中のクロマトグラフィーから得た標記化合物を溶解し、エーテル中０．５ｍｌの１ＭＨＣｌで処理することにより調製した。
【０１６１】
実施例１０６
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０６）
【化５４】
2008508221.tif 000075
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（１．２０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）溶液を、モルホリノメチル−ポリスチレンＨＬ樹脂（２．４５ｇ、４．２ｍｍｏｌ／ｇ負荷、１０．２９ｍｍｏｌ）、次いで、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（２．６０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で一晩（〜２４時間）攪拌し、次いで、樹脂を、メタノールで濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、最初にメタノールで、次いで、メタノール中における２Ｍアンモニアで溶出してＳＣＸカラムに通した。関連フラクションを収集し、合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中０ないし１０％メタノールの溶出勾配を用いてＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒにより精製した。関連フラクションを収集し、合わせ、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ１０６）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５４／４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
実施例１０７
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０７）
【化５５】
2008508221.tif 000076
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０６）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（４−メチル−２−チエニル）ボロン酸（７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、得られた混合物を、減圧下で蒸発させ、メタノールで、次いで、アンモニア（メタノール中２Ｍ）で溶出してＳＣＸカートリッジを用いて精製した。適当なフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、さらにマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ１０７）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例１０８
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０８）
【化５６】
2008508221.tif 000077
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０２）（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（４−メチル−２−チエニル）ボロン酸（７３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、得られた混合物を、減圧下で蒸発させ、メタノールで、次いで、アンモニア（メタノール中２Ｍ）で溶出してＳＣＸカートリッジを用いて精製した。適当なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させ、残渣を、さらにマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ１０８）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例１０９
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０９）
【化５７】
2008508221.tif 000078
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０６）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−フラニルボロン酸（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、得られた混合物を、減圧下で蒸発させ、メタノールで、次いで、アンモニア（メタノール中２Ｍ）で溶出してＳＣＸカートリッジを用いて精製した。適当なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させ、残渣を、さらにマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ１０９）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例１１０
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１１０）
【化５８】
2008508221.tif 000079
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０３）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（４−メチル−２−チエニル）ボロン酸（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、得られた混合物を、減圧下で蒸発させ、メタノールで、次いでアンモニア（メタノール中２Ｍ）で溶出してＳＣＸカートリッジを用いて精製した。適当なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させ、残渣を、さらにマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ１１０）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例１１１
３’−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ビフェニルスルホンアミド（Ｅ１１１）
【化５９】
2008508221.tif 000080
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０６）（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（３−クロロフェニル）ボロン酸（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、得られた混合物を、減圧下で蒸発させ、メタノールで、次いでアンモニア（メタノール中２Ｍ）で溶出してＳＣＸカートリッジを用いて精製した。適当なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させ、残渣を、さらにマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ１１１）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４８６／４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例１１２
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１１２）
【化６０】
2008508221.tif 000081
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０３）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−フラニルボロン酸（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、得られた混合物を、減圧下で蒸発させ、メタノールで、次いでアンモニア（メタノール中２Ｍ）で溶出してＳＣＸカートリッジを用いて精製した。適当なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させ、残渣を、さらにマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ１１２）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例１１３
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１１３）
【化６１】
2008508221.tif 000082
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０４）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（４−メチル−２−チエニル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、さらに（４−メチル−２−チエニル）ボロン酸（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃でさらに３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。新しいフラスコにメタノールおよび数滴のトルエンを移した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、メタノールで、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出してＳＣＸカラムに通した。適当なフラクションを収集し、減圧下で蒸発させ、残渣を、さらにマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ１１３）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５０６／５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、クロマトグラフィーから得た純物質を１ｍｌジクロロメタン中に溶解し、エーテル中０．５ｍｌＨＣｌ（１Ｍ）で処理することにより調製した。
【０１６９】
実施例１１４
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１１４）
【化６２】
2008508221.tif 000083
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０５）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−チエニルボロン酸（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、さらに２−チエニルボロン酸（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃でさらに４５分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。溶媒を、数滴のトルエンを添加して蒸発させ、残渣を、メタノールで、次いでメタノール中、２Ｍアンモニアで溶出してＳＣＸカラムに通した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、関連フラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ１１４）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、クロマトグラフィーから得た純物質を１ｍｌジクロロメタンおよび数滴のメタノール中に溶解し、エーテル中０．５ｍｌのＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化することにより調製した。
【０１７０】
実施例１１５
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（４−メチル−２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１１５）ＧＳＫ７１９２５０Ａ（ＫＣ１０４９９７−０２０Ｂ３）
【化６３】
2008508221.tif 000084
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０５）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（４−メチル−２−チエニル）ボロン酸（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、さらに（４−メチル−２−チエニル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃さらに４５分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。溶媒を、数滴のトルエンを添加して蒸発させ、残渣を、メタノールで、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出してＳＣＸカラムに通した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、関連フラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ１１５）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、クロマトグラフィーから得た純物質を１ｍｌジクロロメタンおよび数滴のメタノール中に溶解し、エーテル中０．５ｍｌのＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化することにより調製した。
【０１７１】
実施例１１６
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１１６）
【化６４】
2008508221.tif 000085
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０５）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および３−フラニルボロン酸（４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。溶媒を、数滴のトルエンを添加して蒸発させ、残渣を、メタノールで、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出してＳＣＸカラムに通した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、関連フラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ１１６）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、クロマトグラフィーから得た純物質を１ｍｌジクロロメタンおよび数滴のメタノール中に溶解し、エーテル中０．５ｍｌのＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化することにより調製した。
【０１７２】
実施例１１７
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３’−［（メチルオキシ）メチル］−４−ビフェニルスルホンアミド（Ｅ１１７）
【化６５】
2008508221.tif 000086
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０６）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、得られた混合物を、蒸発させ、ＳＣＸで、次いでマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ１１７）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、クロマトグラフィーから得た純物質を１ｍｌジクロロメタン中に溶解し、０．４ｍｌのＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、室温で３０分間攪拌し、蒸発させ、乾燥させることにより調製した。
【０１７３】
実施例１１８
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１１８）
【化６６】
2008508221.tif 000087
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０６）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および３−フラニルボロン酸（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。得られた混合物を、ＳＣＸ、次いでマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ１１８）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩をクロマトグラフィーから得た固体物質を１ｍｌジクロロメタン中に溶解し、エーテル中０．４ｍｌのＨＣｌ（１Ｍ）を添加し、室温で３０分間攪拌し、蒸発させ、乾燥させることにより調製した。
【０１７４】
実施例１１９
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（３−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１１９）
【化６７】
2008508221.tif 000088
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０６）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−チエニルボロン酸（１１３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４５ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。２−３ｍｌのトルエンを添加し、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解し、メタノール（ｘ３）、アンモニア（メタノール中１Ｍ（ｘ２））、次いで、アンモニア（メタノール中２Ｍ（ｘ３））で溶出して前処理した（メタノール）ＳＣＸカートリッジに充填し、次いで、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより、次いで、ジエチルエーテルで磨砕し、標記化合物を得た（Ｅ１１９）。ＭＳ（ＡＰ＋）  ｍ／ｅ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、クロマトグラフィーから純物質を１ｍｌジクロロメタン中に溶解し、エーテル中０．５ｍｌのＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、室温で１時間攪拌することにより調製した。
【０１７５】
実施例１２０
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド  （Ｅ１２０）  
【化６８】
2008508221.tif 000089
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド（Ｅ１３）（２７７  ｍｇ，  ０．６６  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１．８ｍｌ、１．８ｍｏｌ）中、１Ｍ三臭化ホウ素で４，５時間処理した。さらに、ジクロロメタン（３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）中、１Ｍ三臭化ホウ素を添加し、混合物を、室温で一晩攪拌した。水およびメタノールを、慎重に添加し、溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨ９に塩基性化した。沈殿固体を濾過し、エーテルで洗浄し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ１２０）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例１２１
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１２１）
【化６９】
2008508221.tif 000090
標記化合物（Ｅ１２１）を、実施例２３（Ｅ２３）に記載の同様の手法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０６）および２−ピロリジノンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例１２２
５−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド（Ｅ１２２）
【化７０】
2008508221.tif 000091
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）溶液を、モルホリノメチル−ポリスチレンＨＬ樹脂（２．１０ｇ、４．０ｍｍｏｌ／ｇ負荷、８．５０ｍｍｏｌ）で、次いで、塩化５−ブロモ−２−チオフェンスルホニル（１．３３ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌し、次いで濾過し、溶媒を蒸発させた。続いて、残渣を、ジクロロメタン中０ないし１０％メタノールで溶出して（９０％で５分間、０−１０％で２０分間および１０％で１０分間）、シリカゲルにかけてクロマトグラフィーに付した（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（ＩＩ））。続いて、化合物を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、さらに、残渣を、最初にメタノールで、次いで、ＮＨ４ＯＨ／メタノールで溶出してＳＣＸにより精製した（Ｅ１２２）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例１２３
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−チオフェンスルホンアミド（Ｅ１２３）
【化７１】
2008508221.tif 000092
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、５−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド（Ｅ１２２）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸（８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、得られた混合物を、Ｇｅｎｅｖａｃで濃縮し、残渣をＳＣＸに通した。塩基性フラクションを、Ｇｅｎｅｖａｃで再濃縮し、残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣを用いて精製し、標記化合物を得た（Ｅ１２３）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例１２４
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−フルオロフェニル）−２−チオフェンスルホンアミド（Ｅ１２４）
【化７２】
2008508221.tif 000093
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、５−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド（Ｅ１２２）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および（２−フルオロフェニル）ボロン酸（９１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で３０分間マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、得られた混合物を、減圧下で減少し、トルエンと共沸し（ｘ３）、ＳＣＸ、次いでマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣを用いて精製し、標記生成物を得た（Ｅ１２４）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、クロマトグラフィーから得た純物質を１ｍｌジクロロメタン中に溶解し、エーテル中１ｍｌのＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、室温で３０分間攪拌することにより調製し、真空下で減少した。
【０１８０】
実施例１２５
５−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド（Ｅ１２５）
【化７３】
2008508221.tif 000094
ピリジン（３ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）溶液に、塩化５−クロロ−２−ナフタレンスルホニル（１６７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。続いて、ピリジンを蒸発させ、粗残渣を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で抽出した。水層を、ジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で再抽出し、合した有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。続いて、粗残渣を、メタノール中に溶解し、メタノールで（ｘ２）、次いで、アンモニア（メタノール中１Ｍ（ｘ３）ないしメタノール中２Ｍ（ｘ２））で溶出して前処理した１０ｇＳＣＸカートリッジ（メタノール）に充填した。適当なフラクションを合わせ、減圧下で減少し、残渣を、さらにマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記を得た（Ｅ１２５）。ＭＳ（ＡＰ＋）  ｍ／ｅ  ４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、クロマトグラフィーから得た純物質を１ｍｌジクロロメタン、１ｍｌメタノール中に溶解し、エーテル中０．５ｍｌのＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、室温で４５分間攪拌することにより調製した。
【０１８１】
実施例１２６−１９６
実施例１２６−１９６（Ｅ１２６−Ｅ１９６）を、表に記載する適当なハロゲン化アリールおよびボロン酸から下記に記載の同様の手法を用いて調製した：
ＤＭＥ（約０．１Ｍ）中、適当なハロゲン化アリール（１当量）およびボロン酸（２当量）（またはボロン酸エステル）の混合物に、水（約０．２Ｍ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５−１０ｍｏｌ％）溶液を添加し、得られた混合物を１００℃３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。もし適当であれば、さらにボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、混合物を１００℃でさらに３０−４５分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、得られた混合物を、減圧下で減少し、メタノールで、次いでアンモニア（メタノール中２Ｍ）で溶出して、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）を用いて精製した。一方、粗反応混合物をメタノールで、次いでアンモニア（メタノール中２Ｍ）で溶出してＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に直接充填した。適当なフラクションを合わせ、減圧下で減少し、残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣまたはシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得、遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして特徴付けた。
【表２０】
2008508221.tif 000095
【表２１】
2008508221.tif 000096
【表２２】
2008508221.tif 000097
【表２３】
2008508221.tif 000098
【表２４】
2008508221.tif 000099
【表２５】
2008508221.tif 000100
【表２６】
2008508221.tif 000101
【表２７】
2008508221.tif 000102
【表２８】
2008508221.tif 000103
【表２９】
2008508221.tif 000104
【表３０】
2008508221.tif 000105
【表３１】
2008508221.tif 000106
【表３２】
2008508221.tif 000107
【表３３】
2008508221.tif 000108
【０１８２】
実施例１９７−２１１
実施例１９７−２１１（Ｅ１９７−Ｅ２１１）を、５−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド（Ｅ１２２）および表に示した適当なボロン酸から実施例１２６−１９６に記載の同様の方法を用いて調製した。
【表３４】
2008508221.tif 000109
【表３５】
2008508221.tif 000110
【０１８３】
実施例２１２−２２７
実施例２１２−２２７（Ｅ２１２−Ｅ２２７）を、５−ブロモ−Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド（Ｅ７４）および表に示した適当なボロン酸から実施例１２６−１９６に記載の同様の方法を用いて調製した。
【表３６】
2008508221.tif 000111
【表３７】
2008508221.tif 000112
【０１８４】
実施例２２８−２３６
実施例２２８−２３６（Ｅ２２８−Ｅ２３６）を、下記の表に示した適当なハロゲン化アリールおよびボロン酸から下記に記載の同様の手法を用いて調製した：
ＤＭＥ（０．０５−０．４Ｍ）中、ハロゲン化アリール（１当量）、ボロン酸（１．５当量）、２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液（６当量）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５−１０ｍｏｌ％）の混合物を、１３０℃で３０分間マイクロ波反応器（高吸収にセット）にて攪拌した。混合物を、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘカートリッジを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に供給し、メタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。合した塩基性フラクションを、減圧下で濃縮し、残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣまたはシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、望ましい生成物を得、遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして特徴付けた。
【表３８】
2008508221.tif 000113
【表３９】
2008508221.tif 000114
【０１８５】
実施例Ｅ２３７−Ｅ２４３
実施例２３７−２４３（Ｅ２３７−２４３）を、下記の表に示した適当な臭化アリールおよびボロン酸から下記に記載の同様の手法を用いて調製した：
１：１  トルエン：エタノール（０．０５−０．２Ｍ）中、臭化アリール（１当量）、ボロン酸（２当量）、１Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液（５当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５−１０ｍｏｌ％）の混合物を、アルゴン大気圧下、還流温度で１−１８時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に供給し、メタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣまたはシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、望ましい生成物を得、遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして特徴付けた。
【表４０】
2008508221.tif 000115
【０１８６】
実施例２４４
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２４４）
【化７４】
2008508221.tif 000116
工程１：Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド．
標記化合物を、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２，４−ビス（メチルオキシ）アニリン（Ｄ２５）および塩化４−ヨードベンゼンスルホニルから実施例８１に記載の同様の手法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２４４）
標記化合物（Ｅ２４４）を、工程１の生成物および２−チエニルボロン酸から実施例２３７−２４３に記載の同様の手法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例２４５
Ｎ−｛３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２４５）
【化７５】
2008508221.tif 000117
工程１：Ｎ−｛３−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４−ヨードベンゼンスルホンアミド  
標記化合物を、３−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリンおよび塩化４−ヨードベンゼンスルホニルから実施例８２−１００に記載の同様の手法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｅ  ５２０／５２２［Ｍ−Ｈ］−。
工程２：Ｎ−｛３−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、工程１の生成物および２−チエニルボロン酸から実施例１２６−１９６に記載の同様の手法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｅ  ４７６／４７８［Ｍ−Ｈ］−。
工程３：Ｎ−｛３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２４５）
ジオキサン（４ｍｌ）中、工程２の生成物（１６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン  ）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、１２５℃で３０分間マイクロ波にて加熱した。反応混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に供給し、メタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ２４５）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例２４６
Ｎ−｛３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド（Ｅ２４６）
【化７６】
2008508221.tif 000118
標記化合物（Ｅ２４６）を、３−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリンおよび塩化５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホニルから実施例２４５（工程１、次いで工程３）に記載の同様の手法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例２４７
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２４７）
【化７７】
2008508221.tif 000119
工程１．５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン三塩酸塩
ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ピペラジン（Ｄ３）（７４ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、水素ガスの大気圧下で一晩、室温で水素化した（炭素担体パラジウム７．４ｇ、１０％ペースト）。触媒を濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。残渣を、メタノール中に再溶解し、ジオキサン（１４０ｍｌ、５６０ｍｍｏｌ）中、４Ｍ  ＨＣｌ溶液で滴下処理した。溶液を、炭素担体を通して濾過し、固体に濃縮した。固体残渣を、エーテルで磨砕し、真空下で乾燥させ、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
０℃で冷却したジクロロメタン（３００ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン三塩酸塩（４０．６６ｇ、１１８ｍｍｏｌ）をスラリー状にし、ピリジン（３００ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解した塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（３３．２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を、室温で３時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。難溶性物質を濾過し、水で洗浄し、少容量の酢酸エチルおよびペンタンを加え、標記生成物の塩酸塩を得た。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（ｘ３）、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で粗固体に濃縮した。続いて、これをペンタンで磨砕し、濾過した。前に得ていた塩酸塩を、ジクロロメタン中０．８８０アンモニア溶液で分配し、ジクロロメタン（ｘ５）で抽出した。合した抽出物を、水、食塩水（ｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体に濃縮した。全ての水性物質を、０．８８０アンモニア溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル中に溶解し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を得た。固体を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５＋Ｌ、ジクロロメタン  １：１０  メタノール中２Ｍアンモニア：ジクロロメタン）に付して精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５４／４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２４７）
４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（３２．９６ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（３００ｍｌ）中で懸濁し、水（１５０ｍｌ）中に溶解した炭酸ナトリウム（３８．４ｇ、３６３ｍｍｏｌ）で処理した。（５−メチル−２−フラニル）ボロン酸（１３．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭素担体を加え、混合物を４５分間炭素担体と攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（ｘ３）、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗固体に濃縮し、ペンタンで磨砕し濾過した。合した残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５＋Ｌ、ジクロロメタンと１：１０  メタノール中２Ｍアンモニア：ジクロロメタン）に付して、次いで、ペンタンとの磨砕により精製し、標記化合物を得た（Ｅ２４７）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
標記化合物（３３．１３ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（４００ｍｌ）中でスラリー状にした。ジエチルエーテル（８０ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）中１Ｍ  ＨＣｌを滴下し、溶液を室温で１５分間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、エーテルと共沸し（ｘ３）、エーテルで磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、次いで４０℃で一晩真空下にて乾燥させ、約６％ジエチルエーテル（ｗ／ｗ）を含有する固体を得た。固体を、６０℃で４時間真空下にて乾燥させ、約４％ジエチルエーテル（ｗ／ｗ）を含有することを見出した。６０℃で一晩真空下にて乾燥させた後、ジエチルエーテル含有量が、３％（ｗ／ｗ）であることを見出した。固体を、熱酢酸エチル中でスラリー状にし、固体が溶解するまでメタノールを加えた。溶液を固体が出現するまで共沸し、それを一晩冷却した。固体を濾過し、酢酸エチルでスラリー状にし（ｘ３）、濾過し５０℃で一晩真空下にて乾燥させ、標記化合物の塩酸塩を得た。
【０１９０】
実施例２４８
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２４８）
【化７８】
2008508221.tif 000120
工程１．４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリンＤ４（２．５０ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（５３ｍｌ）、次いで、ジクロロメタン（２ｍｌ＋１ｍｌ）中に溶解した塩化４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニル（５．８１ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、後者の添加物は１−２分かけて滴下した。得られた橙赤色の溶液を、アルゴン下にて室温で４時間攪拌し、次いで、真空下で減少し、メタノールと共沸した（ｘ３）。続いて、残渣を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）の間に分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し減少した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳＰＥ、Ｓｉ、５０ｇ  ジクロロメタン：メタノール  ５０：１ないし５：１で溶出）に付して精製し、純フラクションを得、共沸し、次いでヘキサン：ジエチルエーテル（５：１）で磨砕し、標記生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２４８）
１，２−ジメトキシエタン（８０ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（３．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液を、水（２０ｍｌ）中、炭酸ナトリウム（３．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）溶液で処理した。（５−メチル−２−フラニル）ボロン酸（１．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．２ｍｏｌ％）を水と加え、混合物を還流温度で３時間攪拌した。さらに（５−メチル−２−フラニル）ボロン酸（４２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、さらに３０分間加熱還流した。室温に冷却後、酢酸エチル（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および炭素担体（３ｇ）を添加し、混合物を、室温で３０分間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチル層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、１：４０ないし１：１０  メタノール中２Ｍアンモニア：ジクロロメタンで溶出して１００ｇカラム上のクロマトグラフィーに付して精製した。続いて、残渣をエーテルで磨砕し、エーテル／ペンタン中に溶解し、蒸発させた。続いて、残渣を、ペンタンで磨砕し、ペンタンで洗浄し、空気乾燥、次いで、アルゴンおよび高真空下、５０℃で乾燥させ、標記化合物を得た（Ｅ２４８）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、純物質をメタノール中に溶解し、エーテル性ＨＣｌで酸性化することにより調製した。室温で５分後、溶媒を蒸発させ、混合物を、エーテル中にて共蒸発させた（ｘ２）。残渣を、エーテル中にて磨砕し、脱色するために少量の酢酸エチルおよびメタノールを添加し、固体を収集し、エーテル中で洗浄し乾燥させた。
【０１９１】
実施例２４９−２５３
実施例２４９−２５３（Ｅ２４９−Ｅ２５３）を、表に記載するアニリンおよび塩化スルホニルから実施例６９−８１（Ｅ６９−Ｅ８１）に記載の同様の手法を用いて調製した：
【表４１】
2008508221.tif 000121
【０１９２】
実施例２５４
５−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド（Ｅ２５４）
ジクロロメタン（２ｍｌ）およびピリジン（０．５ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液を、塩化５−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−チオフェンスルホニル（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。続いて、混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させ、粗生成物を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、望ましい生成物を得、塩酸塩として特徴付けた。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５００／５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例２５５−２５９
実施例２５５−２５９（Ｅ２５５−Ｅ２５９）を、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）および表に記載する適当な塩化スルホニルから下記に記載の同様の手法を用いて調製した：
ジクロロメタン（１ｍｌ）およびピリジン（３ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液を、適当な塩化スルホニル（１．２当量）で処理し、得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。続いて、混合物を、減圧下で濃縮し、粗生成物をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、望ましい生成物を得、遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして特徴付けた。
【表４２】
2008508221.tif 000122
【０１９４】
実施例２６０および２６１
実施例２６０および２６１（Ｅ２６０およびＥ２６１）を、表に記載する適当なアニリンおよび塩化スルホニルから実施例８２−１００（Ｅ８２−Ｅ１００）に記載の同様の手法を用いて調製した：
【表４３】
2008508221.tif 000123
【０１９５】
実施例２６２−２６７
実施例２６２−２６７（Ｅ２６２−Ｅ２６７）を、適当なハロゲン化アリールおよびボロン酸から実施例２２８−２３６（Ｅ２２８−Ｅ２３６）に記載の同様の手法を用いて調製した：
【表４４】
2008508221.tif 000124
【０１９６】
実施例２６８−２７１
実施例２６８−２７１（Ｅ２６８−Ｅ２７１）を、ヨウ化アリール（Ｅ３４）および下記の表に示した適当なスタンナンから下記に記載の同様の手法を用いて調製した：
ジオキサン（約０．０７Ｍ）中、Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（Ｅ３４）（１当量）、スタンナン（３当量）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）の混合物を、１−２４時間加熱還流した。室温に冷却後、水（約０．３３Ｍ）中、フッ化カリウム（約５．２当量）溶液を添加した。混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に供給し、メタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。合した塩基性フラクションを、減圧下で濃縮し、残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣまたはシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、望ましい生成物を得、遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして特徴付けた。
【表４５】
2008508221.tif 000125
【０１９７】
実施例２７２
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−（２−フラニル）−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ２７２）
【化７９】
2008508221.tif 000126
工程１：６−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピリジンスルホンアミド  
ジクロロメタン（４ｍｌ）およびピリジン（４ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（５８７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）溶液を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中、塩化６−クロロ−３−ピリジンスルホニル塩酸塩（Ｄ３２）（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）懸濁液で処理した。室温で１５分間攪拌した後、混合物を蒸発させ、残渣をトルエンと共蒸発させた（ｘ２）。続いて、残渣を、ジクロロメタンと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機層を蒸発させ、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ蒸発させた。残渣を、エーテルで磨砕し乾燥させ、標記生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ４１１／４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−（２−フラニル）−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ２７２）
１：１  トルエン：エタノール（１０ｍｌ）中、工程１の生成物（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−フラニルボロン酸（１１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン大気圧下、還流温度で１．５時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性化し、１０ｇＳＣＸカラムに供給し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。合した塩基性フラクションを、減圧下で濃縮した。粗残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記生成物を得た（Ｅ２７２）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例２７３−２７５
実施例２７３−２７５（Ｅ２７３−Ｅ２７５）を、６−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピリジンスルホンアミド（Ｅ２７２工程２の生成物）および下記の表に示した適当なボロン酸から実施例２７２、工程２に記載の同様の手法を用いて調製した：
【表４６】
2008508221.tif 000127
【０１９９】
実施例２７６
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（５−メチル−２−フラニル）−２−ピリジンスルホンアミド（Ｅ２７６）
【化８０】
2008508221.tif 000128
工程１：５−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド
標記化合物を、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）および塩化５−ブロモ−２−ピリジンスルホニル（Ｄ３３）から実施例２７２、工程１に記載の同様の手法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ４５５／４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（５−メチル−２−フラニル）−２−ピリジンスルホンアミド（Ｅ２７６）
標記化合物（Ｅ２７６）を、工程１の生成物および（５−メチル−２−フラニル）ボロン酸から実施例２７２、工程２に記載の同様の手法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例２７７
Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（ｃｉｓ−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２７７）
【化８１】
2008508221.tif 000129
工程１：Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−ブロモ−２−（メチルオキシ）アニリンおよび塩化４−ヨードベンゼンスルホニルから実施例８２−１００（Ｅ８２−Ｅ１００）に記載の同様の手法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ−）  ４６６／４６８［Ｍ−Ｈ］−。
工程２：Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、工程１の生成物および２−チエニルボロン酸から実施例２３７−２４３（Ｅ２３７−Ｅ２４３）に記載の同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ−）  ４２２／４２４［Ｍ−Ｈ］−。
工程３：Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（ｃｉｓ−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２７７）
ジオキサン（１０ｍｌ）中、工程２の生成物（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−１，２，６−トリメチルピペラジン（１１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、１６時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に供給し、メタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記生成物を得た（Ｅ２７７）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例２７８−２９８
実施例２７８−２９８（Ｅ２７８−Ｅ２９８）を、表に示した適当なハロゲン化アリールおよびボロン酸から実施例１２６−１９６（Ｅ１２６−Ｅ１９６）に記載の同様の手法を用いて調製した：
【表４７】
2008508221.tif 000130
【表４８】
2008508221.tif 000131
【表４９】
2008508221.tif 000132
【０２０２】
実施例２９９−３０５
実施例２９９−３０５（Ｅ２９９−Ｅ３０５）を、下記の表に示した適当なハロゲン化アリールおよびボロン酸（またはボロン酸エステル）から下記に記載の同様の手法を用いて調製した：
ＤＭＥ（０．０４−０．０７Ｍ）中、適当なハロゲン化アリール（１当量）およびボロン酸（１．５−３当量）（またはボロン酸エステル）の混合物に、水（０．２２−０．３３Ｍ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５−１０ｍｏｌ％）溶液を添加し、得られた混合物を、アルゴン下、還流温度（〜１１０ＯＣ）で２−４時間加熱した。もし適当であれば、さらにボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。粗反応混合物を直接、メタノールで、次いで、アンモニア（メタノール中２Ｍ）で溶出して、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に充填した。適当なフラクションを合わせ、減圧下で減少し、残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣまたはシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得、遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして特徴付けた。
【表５０】
2008508221.tif 000133
【表５１】
2008508221.tif 000134
【０２０３】
実施例３０６
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ３０６）
【化８２】
2008508221.tif 000135
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０４）（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（５−メチル−２−フラニル）ボロン酸（１１３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて加熱した。反応物を、最初にメタノールで、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出してＳＣＸカラム上に注いだ。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、関連フラクションを収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をエーテルで磨砕し、標記化合物を得た（Ｅ３０６）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４９０／４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、純物質を１．５ｍｌジクロロメタンおよび０．５ｍｌメタノール中に溶解し、エーテル中０．７ｍｌの１ＭＨＣｌで処理することにより調製した。
【０２０４】
実施例３０７
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ３０７）
【化８３】
2008508221.tif 000136
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０５）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−フラニルボロン酸（７１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。反応物を、ＬＣ−ＭＳによりチェックし、出発物質がまだ存在していた場合（２０％）、さらにボロン酸（７１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で再度３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、得られた混合物を、ＳＣＸカートリッジおよびマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣを用いて精製し、標記化合物を得た（Ｅ３０７）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例３０８
２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ３０８）
【化８４】
2008508221.tif 000137
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０４）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−フラニルボロン酸（６９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。続いて、得られた混合物を、ＳＣＸカートリッジ、次いで、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣを用いて精製し、標記化合物を得た（Ｅ３０８）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４７６／４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例３０９
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロ−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ３０９）
【化８５】
2008508221.tif 000138
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｅ１０３）（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（５−メチル−２−フラニル）ボロン酸（１０６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波（高吸収にセット）にて攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＳＣＸカラム、次いで、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ（溶解を補助するためにＤＭＳＯ／ＭｅＣＮサンプルに、水中１０％クエン酸０．１ｍｌを添加）を用いて精製し、標記化合物を得た（Ｅ３０９）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、純生成物を１ｍｌジクロロメタン中に溶解し，エーテル中１ＭＨＣｌ（０．５ｍｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌することにより調製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体を一晩真空中で乾燥させた。
【０２０７】
実施例３１０
Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（エチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ３１０）
【化８６】
2008508221.tif 000139
１：１  トルエン：エタノール（３ｍｌ）中、Ｎ−［３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（エチルオキシ）フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（Ｅ９４）（２０６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−チエニルボロン酸（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃１５分間、マイクロ波反応器（高吸収にセット）にて攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を、５Ｎ塩酸で酸性化し、混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に供給し、メタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。合した塩基性フラクションを、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、望ましい生成物を得た（Ｅ３１０）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例３１１および３１２
実施例３１１および３１２（Ｅ３１１および３１２）を、Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−（２−チエニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ２７２工程２の生成物）および下記の表に示した適当なアミンから実施例２７７（工程３）に記載の同様の方法を用いて調製した。
【表５２】
2008508221.tif 000140
【０２０９】
実施例３１３
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ヒドロキシフェニル］−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ３１３）
【化８７】
2008508221.tif 000141
エタノール（４ｍｌ）中、Ｎ−｛５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−（５−メチル−２−フラニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ４３）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）の溶液を、炭素上の水酸化パラジウム（２５ｍｇ）で処理し、混合物を水素の大気圧下、３．７５時間攪拌した。続いて、混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で減少し、残渣をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物の塩酸塩を、純物質をメタノール中に溶解し、エーテル性ＨＣｌで酸性化することにより調製した。
【０２１０】
実施例３１４−３１６
実施例３１４−３１６（Ｅ３１４−Ｅ３１６）を、表に記載する適当なベンジルエーテルから実施例３１３（Ｅ３１３）に記載の同様の方法を用いて調製した：
【表５３】
2008508221.tif 000142
【０２１１】
実施例３１７
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ３１７）
【化８８】
2008508221.tif 000143
メタンスルホン酸（４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）（１２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を振盪し、次いで、５−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（Ｄ４）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンスルホン酸ペンタフルオロフェニル（Ｄ４９）（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で、次いで、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０６０ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。続いて、混合物を１４０℃で３０分間、マイクロ波にて加熱した。続いて、粗混合物を、メタノールで、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出してＳＣＸカートリッジに供給し残渣を得、さらにマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
アッセイ法
グレリン受容体ＧＨＳ−Ｒのクローニング
ヒトＧＨＳ−Ｒを、ヒト視床下部ｃＤＮＡからクローン化し、ＴＯＰＯ  ＴａをｐＣＲ２．１にクローン化した。配列を確認し、発現解析におけるｐＣＤＮに導入した。配列を再度確認し、プラスミドをＣＨＯ細胞に電気的に導入した。クローンを、ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）により選別した。
【０２１３】
ＧＨＳ−Ｒ  ｂａｃｍａｍウイルスの産生およびウイルス力価の測定
ウイルス産生
ＧＨＳ−Ｒのオープンリーディングフレームを、ｐＣＤＮからｐＦａｓｔＢａｃｍａｍベクター中に導入した。ベクターは、組み換えバキュロウイルスを産生し、ＣＭＶの場合において、昆虫の細胞特異的ポリヘドリンプロモーターを、哺乳類の細胞活性プロモーターに置換した。続いて、これを、Ｂａｃ発現系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にＢａｃとして用いた。簡単に言えない、ベクターを、ＤＨ１０  ｂａｃ  Ｅ．ｃｏｌｉに形質転換し、ｂａｃｍｉｄを形質転換した細胞から単離した。続いて、ｂａｃｍｉｄを、Ｓｆ９昆虫細胞にトランスフェクトし、組み換えバキュロウイルス粒子の産生における６ウェル皿中のＥｘＣｅｌｌ  ４２０（ＪＲＨ）培地において成長させた。
組み換えＧＨＳ−Ｒ  ｂａｃｍａｍウイルスを含有する、これらの細胞から得た上清を収集した。続いて、Ｐ０ウイルスストックは、ＥｘＣｅｌｌ  ４２０培地において２００ｍｌのＳｆ９細胞１ｘ１０−６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに感染し、さらにウイルスを増殖し、Ｐ１ストックを得た。続いて、Ｐ１ウイルスストックは、細胞から得た上清を収集し、再度１０ｘ１リットルエルレンマイヤー振盪フラスコのＰ２ウイルスストックを増殖させた。続いて、これを、アッセイにおける哺乳類細胞に形質転換した。
【０２１４】
ラットＧαｏ  Ｇ−タンパクのオープンリーディングフレームを、ｐＣＤＮＡ３ベクター中のラットの脳ｃＤＮＡからＰＣＲによりクローン化した。続いて、これをｐＦａｓｔ  Ｂａｃｍａｍベクターに導入し、上記の組み換えバキュロウイルス粒子を産生した。
【０２１５】
ウイルス力価の測定
ウイルス力価を、ｇｐ６４外膜タンパクモノクローナル抗体を用いてプラークＥＬＩＳＡ法で拡大するウイルスの全段階で測定した。
ＳＦ９細胞を、９６ウェルプレート中で除去し、希釈範囲のウイルスを、１時間細胞に添加した。ウイルスを除去し、１％メチルセルロースおよび培地の混合物を細胞に添加し、４８時間インキュベートとした。続いて、細胞を、８分間ホルムアルデヒドおよびアセトンの混合物中で固定した。続いて、細胞をリン酸緩衝生理食塩水溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、正常なヤギ血清を２５分間添加した。続いて、これを除去し、ｇｐ６４モノクローナル抗体を２５分間添加した。続いて、ウェルをＰＢＳで洗浄し、ヤギ抗−ネズミ／ＨＲＰ標識抗体を２５分間添加した。再度、ウェルをＰＢＳで洗浄し、トゥルーブルー（Ｔｒｕｅ  Ｂｌｕｅ）ペルオキシダーゼ基質溶液（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ＆  Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を添加し、６０分間インキュベートした。個々のウェルにおいて、青い中心を計算し、希釈係数を考慮し、ウイルスのプラーク形成単位／ｍｌを測定した。
【０２１６】
１．ＧＨＳ−Ｒ  ＧＴＰγＳ  機能的アゴニストアッセイ
一時的に、グレリン受容体ＧＨＳ−Ｒを発現する細胞の産生
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＳＶ４０大型Ｔ−抗原を安定発現するＨＥＫ２９３細胞）、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭ中に保存した。細胞を、６０ｍｍの培養皿に蒔き、６０−８０％の密集度（１８−２４時間）になった後、リポフェクトアミン試薬を用いて関連ＤＮＡ種を含有するｐＣＤＮＡ３にトランスフェクションした。トランスフェクションにおいて、３μｇのＤＮＡを、０．２ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）中、１０μｌのリポフェクトアミンと合し、１．６ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭの添加前に、室温で３０分間インキュベートした。同時トランスフェクション実験において、１．５μｇの各ｃＤＮＡ種を使用した。細胞を５時間、リポフェクトアミン／ＤＮＡ混合物に曝し、次いで、ＤＭＥＭ中２ｍＬの１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を添加した。トランスフェクション後、細胞を４８時間集菌した。
【０２１７】
一時的に、グレリン受容体ＧＨＳ−ＲおよびラットＧαｏ  Ｇ−タンパクを発現する細胞の産生
３００ｍｌのＧＨＳ−Ｒウイルス（１ｘ１０８ｐｆｕ／ｍｌ）および３０ｍｌのＧαｏ  Ｇ−タンパク（４ｘ１０８ｐｆｕ／ｍｌ）を１リットルのｆｒｅｅｓｔｙｌｅ培地中の３ｘ１０８ＨＥＫＦ細胞に添加することにより、Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に保存したＨＥＫ２９３Ｆ細胞を、ＧＨＳ−ＲおよびラットＧαｏ  Ｇ−タンパクに同時形質導入した。形質導入の２４時間後、２ｍＭ酪酸ナトリウムを、発現を強めるために添加した。酢酸ナトリウム添加の２４時間後、細胞を膜調製により集菌した。
【０２１８】
培養細胞からの膜調製
プロトコルの全ての工程を、事前に冷却した試薬を用い、４℃で実施する。細胞ペレットを、１０ｅ−４Ｍのロイペプチン（ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ）（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）、２５μｇ／ｍＬのバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）、１ｍＭのエチレンジアミンテトラ−酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）および２ｘ１０ｅ−６ＭのペプスタインＡ（ｐｅｐｓｔａｉｎＡ）（Ｓｉｇｍａ）で補足した、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４０）を含有する１０倍の容量の緩衝液Ａ２に再懸濁した。続いて、細胞を、１リットルのガラス製ワーリングブレンダー中で２ｘ１５秒のバーストにより均質化し、次いで、５００ｇで２０分間遠心分離した。続いて、上清を４８，０００ｇで３０分間回転した。ペレットを、５秒間ボルテックスし、次いで、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー（１０−１５ストローク）で均質化することにより４倍の容量の緩衝液Ａ２中で再懸濁した。この時点で、調製物を、ポリプロピレンチューブに小分けして−７０℃で保存した。
【０２１９】
本発明の化合物を、インビトロでの生物学的活性に関して、以下のＧＴＰγＳアッセイにしたがって試験した：
【０２２０】
ＧＨＳ−Ｒ  ＧＴＰγＳ機能的アゴニストアッセイプロトコル（Ｉ）
アッセイされる各化合物について、Ｏｐｔｉ透明底９６ウェルプレートに添加した；
（ａ）２０μｌの試験化合物（または非特異的結合制御としての１０μｌのグアノシン５’三リン酸（ＧＴＰ）（Ｓｉｇｍａ））を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整）中で必要な濃度に希釈した；
（ｂ）６０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物を、小麦胚芽凝集素−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ１００ｍｇ／ｍＬをアッセイ緩衝液中で懸濁し、次いで、膜（上記した方法にしたがって調製）を合し、アッセイ緩衝液中に希釈し、ウェルあたり１０μｇのタンパクおよび０．５ｍｇのビーズを含有する最終容量６０μｌを得ることにより調製した混合物を、４℃で３０分間ローラー上にて予備混合し、プレートに添加する直前に１０μＭ最終濃度のグアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ；アッセイ緩衝液で希釈）を添加した；
（ｃ）１０μｌのグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオ三リン酸、トリエチルアミン塩（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射能濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；特異的活性  １１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、アッセイ緩衝液中で３．８ｎＭに希釈し、最終濃度を０．３８ｎＭにした。
続いて、プレートを、シェーカー上にて室温で３０分間インキュベートし、次いで、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。プレートを、遠心分離完了後３〜６時間の間に、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで、１分標準化トリチウムカウントプロトコルで読み取った。データを、４−パラメータロジスティック方程式を用いて分析した。基礎活性を最小値として用いた。
【０２２１】
ＧＨＳ−Ｒ  ＧＴＰγＳ  機能的アゴニストアッセイプロトコル（ＩＩ）
アッセイされる各化合物について、Ｏｐｔｉ透明底９６ウェルプレートに添加した：−
（ａ）５μｌの試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で必要な濃度に希釈し、１５μｌのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整）を添加した；
（ｂ）２０μｌのグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオ三リン酸、トリエチルアミン塩（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射能濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；特異活性１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、アッセイ緩衝液中で１．９ｎＭに希釈し、最終濃度を０．３８ｎＭにした。
（ｃ）膜（上記した方法にしたがって調製）をアッセイ緩衝液中で希釈し、６０μｌ中ウェルあたり５μｇのタンパクを含有する最終濃度を得た。グアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）の最終濃度４０μＭ（Ｓｉｇｍａ；アッセイ緩衝液で希釈）を添加し、アッセイ追加前に、１０分間インキュベートしておいた。
アッセイを、ａ、ｂおよびｃから得た成分の混合により開始し、室温で３０分間インキュベートしてもよい。
（ｄ）小麦胚芽凝集素−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを、アッセイ緩衝液中で２０ｍｇｓ／ｍｌの濃度に希釈した。
続いて、２５μｌビーズを反応混合物に添加し、アッセイを、振盪させて室温でさらに３０分間インキュベートした。続けて、１５００ｒｐｍで５分間、遠心分離した。プレートを、遠心分離完了後３〜６時間の間に、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで、１分標準化トリチウムカウントプロトコルで読み取った。データを、４−パラメータロジスティック方程式を用いて分析した。基礎活性を最小値として用いた。
【０２２２】
実施例１ないし３１７全てが、ＧＨＳ−Ｒ  ＧＴＰγＳ機能的アゴニストアッセイにおいて＜１μＭの活性を有する。
【０２２３】
２．ＧＨＳＲアゴニストＢＡＣＭＡＭ  ＦＬＩＰＲアッセイ
一時的なグレリン受容体ＧＨＳ−Ｒを発現するＨＥＫ  ＭＳＲ  ＩＩ細胞の産生
アッセイ２４時間前に、密集度８０−９５％のＨＥＫ  ＭＳＲ  ＩＩ細胞を集菌し、沈降させる。上清を除去し、細胞を培地（Ｅａｒｌｓ  ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン）で再懸濁する。細胞のカウントは、Ｃｅｄｅｘ装置を用いて行い、細胞濃度は、培地を用いて調製し、ｍｌあたり２８０Ｋの細胞を得る（１４Ｋ細胞／５０ｕｌ）。
【０２２４】
ヒトＧＨＳＲ  ＢＡＣＭＡＭウイルスを、適当な％容量（ウイルス力価の変化として個々のＢＡＣＭＡＭウイルス群において計算）で細胞懸濁液に添加する。形質転換細胞の懸濁液を、ＦＬＩＰＲ  ３８４−ウェル透明底プレートに、ウェル当たり５０ｕｌで分配する。細胞プレートを、３７℃で一晩インキュベートする。
【０２２５】
一時的に、グレリン受容体ＧＨＳ−Ｒを発現するＵ２ＯＳ細胞の産生
アッセイ２４時間前に、密集度１００％のＵ２ＯＳ細胞を集菌し、沈降させる。上清を除去し、細胞を培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン）で再懸濁する。細胞のカウントは、Ｃｅｄｅｘ装置を用いて行い、細胞濃度は、培地を用いて調製し、ｍｌあたり２０Ｋの細胞を得る（１０Ｋ細胞／５０ｕｌ）。
【０２２６】
ヒトＧＨＳＲ  ＢＡＣＭＡＭウイルスを、適当な％容量（ウイルス力価の変化として個々のＢＡＣＭＡＭウイルス群における計算）で細胞懸濁液に添加する。形質導入細胞懸濁液を、ＦＬＩＰＲ  ３８４−ウェル透明底プレートに、ウェル当たり５０ｕｌを分配する。細胞プレートを、３７℃で一晩インキュベートする。
【０２２７】
化合物調製
親化合物プレートを、１００％ＤＭＳＯ中で調製する。３ｍＭが、初期濃度（１０μＭの最終濃度を得る）であり、それらを４分の１に連続希釈する。親プレートから得た２ｕｌをドータープレートに移し、１００μｌの化合物希釈緩衝液（タイロード＋１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ＋１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２）を添加する。このプレートを、アッセイに使用する。
【０２２８】
本発明の化合物を、インビトロでの生物学的活性に関して、以下のＦＬＩＰＲアッセイにしたがって試験した：
【０２２９】
ＧＨＳＲアゴニスト  ＢＡＣＭＡＭ  ＦＬＩＰＲアッセイプロトコル
培地を、細胞洗浄機を用いて細胞プレートから吸引する（１０ｕｌの培地を残す）。細胞を、ローディングバッファー（タイロード（Ｅｌｇａ水＋１４５ｍＭ  ＮａＣｌ＋５ｍＭ  ＫＣｌ＋２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋１０ｍＭグルコース＋１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）＋１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２＋０．７１４ｍｇ／ｍｌプロベネシド（１Ｍ  ＮａＯＨ中に溶解）＋０．５ｍＭブリリアントブラック＋２．５ｕＭ  Ｆｌｕｏ  ４  ｄｙｅ）で速やかに負荷し、３７．５℃で１時間インキュベートする。続いて、化合物プレートから１０μｌを、ＦＬＩＰＲ  ３  カルシウムイメージング装置を用いて、速やかに細胞プレートに添加する。蛍光測定を行う。
【０２３０】
実施例１ないし３１７全てが、ＧＨＳＲアゴニストＢＡＣＭＡＭ  ＦＬＩＰＲアッセイにおいて＜１μＭのＥＣ５０値を有する。
【国際調査報告】
2008508221.tif 000149
2008508221.tif 000150
2008508221.tif 000151