(57)【要約】  本発明は、約０．１〜約５０％（ｖ／ｖ）の総量において、少なくとも３つの異なるジオールを含んで成り、当該ジオールが一般構造（ＣＨ2）nＨ2Ｏ2を有し、ｎがＣＨ2の数であって３〜１０である組成物、当該組成物を製造する方法、及び例えば治療におけるその使用に関する。この組成物は、医薬、化粧、抗菌性又は防腐組成物であることができる。この組成物は、微生物を不活性化し、或いはその成長を妨げるのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．１〜約５０％（ｖ／ｖ）の総量において、少なくとも３つの異なるジオールを含んで成り、当該ジオールが一般構造（ＣＨ2）nＨ2Ｏ2を有し、ｎがＣＨ2の数であって３〜１０である組成物。
【請求項２】
ｎが３、４、５、６、７、８、９又は１０、或いはそれらの混合である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ｎが３つのジオールの間で異なる、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つのＯＨ基が、異なるジオール中の異なる炭素原子に存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ジオールが、プロパン−１，２−ジオール、プロパン−１，３−ジオール、ブタン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ブタン−１，４−ジオール、２−メチルプロパン−１，２−ジオール、２−メチルプロパン−１，３−ジオール、ペンタン−１，２−ジオール、ペンタン−１，３−ジオール、ペンタン−１，４−ジオール、ペンタン−１，５−ジオール、ペンタン−２，３−ジオール、ペンタン−２，４−ジオール、２−メチル−ペンタン−２，４−ジオール、ヘキサン−１，２−ジオール、ヘキサン−１，３−ジオール、ヘキサン−１，４−ジオール、ヘキサン−１，５−ジオール、ヘキサン−１，６−ジオール、ヘキサン−２，３−ジオール、ヘキサン−２，４−ジオール、ヘキサン−２，５−ジオール、ヘキサン−３，４−ジオール、ヘプタン−１，２−ジオール、ヘプタン−１，３−ジオール、ヘプタン−１，４−ジオール、ヘプタン−１，５−ジオール、ヘプタン−１，６−ジオール、ヘプタン−１，７−ジオール、ヘプタン−２，３−ジオール、ヘプタン−２，４−ジオール、ヘプタン−２，５−ジオール、ヘプタン−２，６−ジオール、ヘプタン−３，４−ジオール、ヘプタン−３，５−ジオール、オクタン−１，２−ジオール、オクタン−１，３−ジオール、オクタン−１，４−ジオール、オクタン−１，５−ジオール、オクタン−１，６−ジオール、オクタン−１，７−ジオール、オクタン−１，８−ジオール、オクタン−２，３−ジオール、オクタン−２，４−ジオール、オクタン−２，５−ジオール、オクタン−２，６−ジオール、オクタン−２，７−ジオール、オクタン−３，４−ジオール、オクタン−３，５−ジオール、オクタン−３，６−ジオール及びオクタン−４，５−ジオールから成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ｎが３〜６である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ジオールが、２−メチル−ペンタン−２，４−ジオール、プロパン−１，２−ジオール、ペンタン−１，５−ジオール及びブタン−１，３−ジオールから成る群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ジオールが、２−メチル−ペンタン−２，４−ジオール、プロパン−１，２−ジオール及びペンタン−１，５−ジオールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が、少なくとも４又は５つの異なるジオールを含んで成る、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
ジオールが、約０．２５〜約５０％（ｖ／ｖ）の量で存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ジオールが、約０．２５〜約２０％の量で存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ジオールが、０．２５、０．５、１ 、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１ 、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０％ｖ／ｖの量で存在する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
組成物が、抗細菌剤、抗ウイルス剤及び抗真菌剤から成る群から選択される、追加の抗菌剤を含んで成る、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
薬剤が、フシジン酸、ゲンタマイシン、ネオマイシン、アリルアミン、シクロピロックス、アモロルフィン、ナイスタチン、アンフォテリシン、イミダゾール、アイクロビル、及びベクタビル（ｖｅｃｔａｖｉｒ）から成る群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物が１つ以上のアルコールを含んで成る、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
医薬として許容される塩、希釈剤、賦形剤、担体又はアジュバント及び請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物を含んで成る、医薬組成物。
【請求項１７】
組成物が医薬活性剤を含んで成る、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物を含んで成る化粧組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物を含んで成る防腐組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物を含んで成る抗菌組成物。
【請求項２１】
組成物が、軟膏、ローション、ペースト、クリーム、ゲル、タルク、スプレー、溶液、エマルジョンせっけん、シャンプー、軟膏、ペースト、ウェットタオル、衛生皿、パッチ又はおむつ中に存在する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
微生物の不活性化のための、請求項１〜１５に記載の組成物、請求項１６〜１７に記載の医薬組成物、請求項１８に記載の化粧組成物、又は請求項１９に記載の防腐組成物、又は請求項２０に記載の抗菌組成物、及び請求項２１に記載の組成物の使用。
【請求項２３】
微生物が、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、ウイルス及び真菌から成る群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
微生物が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、グラム陰性桿菌（ｇｒａｍ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｏｄ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、マラセジア属（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）、Ｍ．フラフール（Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ）、カビ黄色コウジ菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、皮膚糸状菌紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、エピデルモフィトン・フロクサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｕｓｕｍ）、犬小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス及びポックス・ウイルスから成る群から選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
ｉ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の少なくとも３つの異なるジオールを調製する段階、
ｉｉ）液体又は固形薬剤を添加する段階
ｉｉｉ）混合する段階、及び
ｉｖ）約０．１〜約５０％（ｖ／ｖ）のジオールの総量を有する組成物を得る段階
を含んで成る、組成物を製造する方法。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１６〜１７に記載の医薬組成物を患者に投与することを含んで成る、微生物感染を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、約０．１〜約５０％（ｖ／ｖ）の総量において、少なくとも３つの異なるジオールを含んで成り、当該ジオールが一般構造（ＣＨ2）nＨ2Ｏ2を有し、ｎがＣＨ2の数であって３〜１０である組成物、当該組成物を製造する方法、及び例えば治療におけるその使用に関する。この組成物は、医薬、化粧、抗菌性又は防腐組成物であることができる。この組成物は、微生物を不活性化し、或いはその成長を妨げるのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
微生物は、それを不活性化する目的に依存して、異なる方法において不活性化することができる。このアプローチは、その目的が、微生物の成長を妨げることなのか、更なる成長を阻害するのか、或いは微生物を減少及び排除することなのかに依存して異なる。更に、このアプローチは、微生物が位置する場所（例えば、液体中、表面、哺乳動物の体内など）に依存して異なる。しかし、上記の基準から独立した満たす必要のある特定の条件が存在する。高度に効果的であることに加えて、用いるべき組成物は、非毒性、非アレルギー性、環境に優しく、且つ適切なコストで製造することが可能であるべきである。
【０００３】
このような薬剤の１つの例は、プロパン−１，２−ジオール（プロピレングリコール）であり、これは皮膚科において微生物を不活性化するのに広く用いられている唯一のジオールである。更に、ペンタン−１，５−ジオールは、局所医薬組成物中の成分として用いられており、それは、プロパン−１，２−ジオールよりも効果的に活性物質の経皮吸収を増大させることが示された。ペンタン−１，５−ジオールの水分結合容量は、プロパン−１，２−ジオールのものに大体相当するが、それは、皮膚の角質層の最も深い部分までより効率的に浸透する。更に、ペンタン−１，５−ジオールは、化粧品として魅力的であり、他のジオールと比較して、皮膚及び目への刺激に対して低い危険性を示し、低い毒性を有し、且つ無臭である。
【０００４】
ＷＯ０３／０３５０２１は、化粧品として又は医薬として許容される担体中に、５重量％〜７０重量％のペンタン−１，５−ジオールを含んで成るローション、クリーム又は類似のものの形態における薬理活性剤のスキンケア又は投与のための局所組成物を開示する。
【０００５】
抗生物質に対する細菌の多剤耐性は、より一般的になってきている。健康の分野においては、今日では、従来の抗菌剤の将来の使用に関して、世界的に懸念が高まっている。効果的な抗菌剤を製造するために、代替の方法及びアプローチを用いる必要がある。ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１００１は、抗生物質感受性で多剤耐性のグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対する、ペンタン−１，５−ジオールのインビトロでの効果を開示する。ペンタン−１，５−ジオールは、感受性好気性細菌及び多剤耐性好気性細菌に対して、５〜１２．５％の範囲の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）で高度に効果的であった。阻害作用の正確な機構は知られていない；可能性として、ペンタン−１，５−ジオールは、細菌の細胞質から水を引き出し、これは細胞崩壊をもたらす。重要なことには、細菌がペンタン−１，５−ジオールに対して耐性を発達させるのは困難なようである。多剤耐性細菌に対する高い抗菌活性は、ヒト及び動物における局所抗菌治療に関して、ペンタン−１，５−ジオールを興味深い薬剤とする。
【０００６】
経皮的送達のための医薬組成物中の２−メチル−ペンタン２，４−ジオールの使用は、ＵＳ４８５５２９４Ａ、ＵＳ５０２６５５６Ａ、ＵＳ５０４１４３９Ａ、６２７１２１９Ｂ１に開示されている。
【０００７】
しかし、微生物を不活性化するのに効果的に用いることのできる、新規の抗菌組成物に対する医学的な必要性は増大している。特に、抗生物質に対して耐性となる微生物、例えば細菌、ウイルス及び真菌のリストは増大している。
【０００８】
抗生物質調製物中で用いられる様々な抗生物質又は防腐成分に対してアレルギー性となる個々の集団は増大しており、これは、従来技術への代替物として用いることのできる新規組成物を開発することをも必要とする。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、改善された特性を有する、例えば高度に効果的、非毒性、非アレルギー性、環境に優しく、且つ適切なコストで製造することが可能な組成物、例えば抗菌組成物に関する。特定の異なるジオールを混合することにより、驚くべきことに、ジオールを単独又は類似のジオールとの組み合わせで用いる場合と比較して、より高い程度で微生物の成長を減少／阻害することができることを見出した。
【００１０】
本発明は、約０．１〜約５０％（ｖ／ｖ）の総量において、少なくとも３つの異なるジオールを含んで成り、当該ジオールが一般構造（ＣＨ2）nＨ2Ｏ2を有し、ｎがＣＨ2の数であって３〜１０である組成物（すなわち、第一のＯＨ基は、全てのジオール中の第一の炭素原子上に存在し、第二のＯＨ基は、異なる炭素原子、例えば炭素原子２、３、４又は５に存在することができる）に関する。
【００１１】
更に、本発明は、医薬として許容される塩、希釈剤、賦形剤、担体又はアジュバント及び抗菌組成物を含んで成る医薬組成物に関する。
【００１２】
更に、本発明は、化粧又は防腐組成物に関する。
【００１３】
従って、本発明は、組成物、医薬組成物、化粧組成物、抗菌組成物又は防腐組成物の使用に関する。
【００１４】
更に、本発明は、以下の段階を含んで成る、組成物を製造する方法に関する；少なくとも３つのジオールを調製すること、液体又は固形薬剤を添加すること、混合すること、及び約０．１〜約５０％（ｖ／ｖ）のジオールの総量を有する組成物を得ること。
【００１５】
最終的に、本発明は、上記の治療有効量の医薬組成物を患者に投与することを含んで成る抗菌感染を処置する方法に関する。
【００１６】
そのような広い使用を有する、例えば抗菌組成物である新規の組成物を提供することにより、微生物を不活性化するのに有用な化合物のリストが増大するだろう。更に、独特の特性（すなわち、１つ以上の微生物を不活性化することができる）により、新規の考案された抗菌組成物は、１つ以上の微生物を不活性化する必要がある場合に適切であるだろう。従って、考案された組成物は、ジオールの他の組み合わせと比較して、或いは１つの同一のジオールを単独で用いる場合に、増大した効果を示す。上記のジオールの独特の組み合わせを使用することにより、低濃度の異なるジオールを用いることができることも見出した。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明との関連においては、以下の定義を適用する：
【００１８】
「不活性化する」という用語は、抗菌組成物が、生きている微生物の量を妨害及び／又は阻害及び／又は排除及び／又は減少させることができることを意味することが意図されている。
【００１９】
「医薬活性剤」という用語は、疾患又は疾病を処置するのに用いることのできる任意の活性剤を意味することが意図されている。例は、コルチゾン、抗菌剤、免疫調節剤及び座瘡剤である。
【００２０】
抗菌組成物
本発明は、約０．１〜約５０％（ｖ／ｖ）の総量において、少なくとも３つの異なるジオールを含んで成り、当該ジオールが一般構造（ＣＨ2）nＨ2Ｏ2を有し、ｎがＣＨ2の数であって３〜１０、例えばｎが３、４、５、６、７、８、９又は１０、或いはそれらの混合である組成物に関する。Ｎは、３つ異なるジオールの間で異なることができ、少なくとも１つのＯＨ基は、異なるジオール中の異なる炭素原子に存在し、或いは両方とも異なる炭素原子に存在することができる。組成物は、異なる長さを有するジオールを含むことができる。更に、ジオールは、プロパン−１，２−ジオール、プロパン−１，３−ジオール、ブタン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ブタン−１，４−ジオール、２−メチルプロパン−１，２−ジオール、２−メチルプロパン−１，３−ジオール、ペンタン−１，２−ジオール、ペンタン−１，３−ジオール、ペンタン−１，４−ジオール、ペンタン−１，５−ジオール、ペンタン−２，３−ジオール、ペンタン−２，４−ジオール、２−メチル−ペンタン−２，４−ジオール、ヘキサン−１，２−ジオール、ヘキサン−１，３−ジオール、ヘキサン−１，４−ジオール、ヘキサン−１，５−ジオール、ヘキサン−１，６−ジオール、ヘキサン−２，３−ジオール、ヘキサン−２，４−ジオール、ヘキサン−２，５−ジオール、ヘキサン−３，４−ジオール、ヘプタン−１，２−ジオール、ヘプタン−１，３−ジオール、ヘプタン−１，４−ジオール、ヘプタン−１，５−ジオール、ヘプタン−１，６−ジオール、ヘプタン−１，７−ジオール、ヘプタン−２，３−ジオール、ヘプタン−２，４−ジオール、ヘプタン−２、５−ジオール、ヘプタン−２，６−ジオール、ヘプタン−３，４−ジオール、ヘプタン−３，５−ジオール、オクタン−１，２−ジオール、オクタン−１，３−ジオール、オクタン−１，４−ジオール、オクタン−１，５−ジオール、オクタン−１，６−ジオール、オクタン−１，７−ジオール、オクタン−１，８−ジオール、オクタン−２，３−ジオール、オクタン−２，４−ジオール、オクタン−２、５−ジオール、オクタン−２、６−ジオール、オクタン−２、７−ジオール、オクタン−３，４−ジオール、オクタン−３、５−ジオール、オクタン−３，６−ジオール及びオクタン−４、５−ジオールから成る群、例えば３〜６の炭素原子を有するジオールから成る群、例えば２−メチル−ペンタン−２，４−ジオール、プロパン−１，２−ジオール、ペンタン−１，５−ジオール及びブタン−１，３−ジオールから成る群から選択することができる。１つの例は、２−メチル−ペンタン−２，４−ジオール、プロパン−１，２−ジオール及びペンタン−１，５−ジオールの混合物である。
【００２１】
組成物は、少なくとも４〜５つの異なるジオールを含むことができる。
【００２２】
ジオールの立体化学は、本発明に関しては重要ではなく、ジオールの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体及びラセミ混合物は、全て優れた結果を得るのに用いることができる。実際に、ジオールが「異なる」ことの必要性は、それらが原子の連結において異なること（位置異性）を意味し、それらが例えばＲ／Ｓ又は＋／−であるか否かの点が異なることを意味すると理解すべきではない。
【００２３】
更に、組成物は、少なくとも４又は５つの異なるジオールを含んで成ることができる。組成物が抗菌組成物として用いられる場合、ジオールの数は、どの微生物を不活性化するかに依存する。ジオールは、約０．２５〜５０％ｖ／ｖ、例えば約０．２５〜約２０％ｖ／ｖの量で存在することができる。例えば、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０％ｖ／ｖである。
【００２４】
本明細書中で与えられるパーセンテージは、体積／体積基準に基づいて計算された量と理解されるべきである。
【００２５】
更に、組成物は、少なくとも１つの追加の成分、例えばアルコール、例えばエタノールを含んで成ることができる。
【００２６】
従って、抗菌組成物として用いる場合、組成物は追加の薬剤又は薬剤の混合物、例えば１つ以上の抗菌剤を含んで成る。このような薬剤の例は、フシジン酸、ゲンタマイシン、ネオマイシン、アリルアミン、シクロピロックス、アモロルフィン、ナイスタチン、アンフォテリシン、すなわち抗細菌剤、抗ウイルス剤及び抗真菌剤、例えばイミダゾール、アイクロビル、及びベクタビル（ｖｅｃｔａｖｉｒ）である。
【００２７】
本発明の組成物は、液体、半液体又は固体消毒調製物、静菌溶液、ローション、クリーム、せっけん、シャンプー、軟膏、ペースト、ウェットタオル、衛生皿、パッチ、おむつ又は類似の個人的な衛生物品の形態をとることができる。組成物の１つの形態は、全ての種類の局所投与、例えば乾燥皮膚の修復、異なる疾患、例えば微生物性の疾患の処置に有用な局所組成物、並びに粘膜、例えば目及び耳の膜に適用する局所組成物である。本発明は、上記の組成物、例えば医薬として許容される塩、希釈剤、賦形剤、担体又はアジュバントを含んで成る医薬組成物にも関する。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１つ以上の医薬として許容されるアジュバント又は賦形剤を含む組成物中において投与される。このような医薬組成物は、当業界で知られた方法において調製することができ、十分に貯蔵安定であり、ヒト及び動物への投与に適している。
【００２９】
「医薬として許容される」は、アジュバント又は賦形剤が、用いられる用量及び濃度において、それを投与した患者において所望されない効果を全く引き起こさないことを意味する。このような医薬として許容される担体又は組成物は、当業界で周知である（以下を参照のこと、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９０）、及びｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｋｉｂｂｅ，Ｅｄ  ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０００））。
【００３０】
医薬組成物は、従来の医薬操作、例えば滅菌にかけることができ、そして／或いは従来のアジュバント、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、充填剤など、例えば本明細書に開示したものを含むことができる。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、局所的に投与することができ、例えば軟膏、ローション、ペースト、クリーム、ゲル、タルク、スプレー、溶液及びエマルジョンである。軟膏、ローション、クリーム及びゲルは、１つ又は複数の抗菌剤に加えて、賦形剤、例えば動物性脂肪及び植物性脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はこれらの物質の混合物を含むことができる。タルク及びスプレーは、１つ又は複数の抗菌剤に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はそれらの混合物を含むことができる。スプレーは、高圧ガス、例えばクロロフルオロハイドロカーボンも含むことができる。溶液及びエマルジョンは、賦形剤、例えば溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボン酸塩、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレンアルコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、グリセロールホルマール（ｆｏｒｍａｌ）、テトラヒドロフルフリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｆｕｙｌ）アルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸エステル、例えばソルビタン又はそれらの混合物を含むことができる。
【００３２】
医薬組成物は、医薬有効量で患者に投与されるだろう。「医薬有効量」により、それを投与する状態に関して、所望の効果を生み出すのに十分な用量を意味される。正確な用量は、化合物の活性、投与方法、疾患の性質及び重度、患者の年齢及び体重に依存し、異なる用量が必要とされる。用量の投与は、個々の用量単位の形態における単回投与により、又はいくつかのより小さな用量単位により、又は特定の間隔における分割用量の複数回投与により実施することができる。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、単独又は他の治療剤と組み合わせて投与することができる。これらの薬剤は、同一の医薬組成物の部分として組み込まれ得る。
【００３４】
本発明の目的の「患者」は、ヒトと他の動物の両方を含む。従って、この方法は、ヒトの治療と獣医学的適用の両方に適用可能である。
【００３５】
本発明は、上記の抗菌組成物を含む化粧組成物又は局所製剤、及びゲル、クリーム、軟膏、懸濁液、エアロゾル、ペースト、粉末、ローションにも関する。
【００３６】
考案された組成物、医薬組成物、化粧組成物、抗菌組成物又は防腐組成物は、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、真菌、例えば酵母、カビ及び皮膚糸状菌及びウイルスから成る群から選択される微生物を不活性化するのに用いることができる。例としては、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、グラム陰性桿菌（ｇｒａｍ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｏｄ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、マラセジア属（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）、Ｍ．フラフール（Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ）、カビ黄色コウジ菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）及び皮膚糸状菌紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、エピデルモフィトン・フロクサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｕｓｕｍ）、犬小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス及びポックス・ウイルスを挙げることができるが、これらに限定されない。他の有用な使用は、乾燥皮膚の修復である。
【００３７】
本発明は、以下の段階を含んで成る、上記の組成物を製造する方法にも関する；上記の少なくとも３つの異なるジオールを調製すること、液体又は固形薬剤を添加すること、混合すること、及び組成物、例えば約０．１〜約５０（ｖ／ｖ）のジオールの総量を有する抗菌組成物を得ること。
【００３８】
従って、本発明は、治療有効量の上記の医薬組成物を患者に投与することを含んで成る、抗菌感染を処置する方法に関する。
【００３９】
最終的に、本発明は、他の防腐剤、例えばパラベン、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビン酸などを使用しない、防腐剤としての上記のジオールの使用に関する。防腐剤は、例えば、コンタクトレンズ溶液、シャンプー、練り歯磨き、液状せっけん、洗浄液体、クリーム、軟膏、ペースト又はクリーニング溶液中で用いることができる。
【００４０】
以下の実施例は、任意の様式、形状、又は形態で、明示的に又は黙示的に、本発明を説明することを意図し、限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００４１】
材料と方法
微生物。黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）番号５１５ｘ６３５２及びカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）Ｈ２９は、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｓａｈｌｇｒｅｎｓｋａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，  Ｇｏｔｈｅｎｂｕｒｇ，Ｓｗｅｄｅｎ）から得た。単離物は、血液寒天上で３７℃において保持した。
【００４２】
Ｍ．シンポディアリス（Ｍ．ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ）ＣＢＳ  ７２２２及びＭ．グロボーサ（Ｍ．ｇｌｏｂｏｓａ）ＣＢＳ  ７９６６
【００４３】
化合物。プロパン−１，２−ジオール、ペンタン−１，５−ジオール及び２−メチルペンタン−２，４−ジオール及びブタン−１，３−ジオールは、９８〜９８．５％の純度で、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ（Ｈｏｈｅｎｂｒｕｎｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。
【００４４】
実施例１
静菌効果に関する試験（ＭＩＣ＝最小発育阻止濃度）。
各ジオール及びそれらの組み合わせ（１：１：１  体積／体積）を、試験培地、診断鋭敏度試験寒天（ＤＳＴ）（Ｏｘｏｉｄ、ＵＫ）で直接的に希釈し、試験培地中で、２、３、４、６、９及び１２％体積パーセントの各ジオールの濃度、並びに２、３、及び４％の組み合わせにおける各ジオールの濃度を得た。
【００４５】
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）細胞は、１０3及び１０5細胞／ｍｌの濃度で寒天培地に添加し、Ｃ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）細胞は１０6細胞／ｍｌの濃度で添加し、Ｍ．シンポディアリス（Ｍ．ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ）ＣＢＳ  ７２２２及びＭ．グロボーサ（Ｍ．ｇｌｏｂｏｓａ）は１０7細胞／ｍｌの濃度で添加した。各実験を繰り返した。ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を、全体的に成長を阻害する最も低い濃度として規定した。プロパン−１，２−ジオール、ペンタン−１，５−ジオール、２−メチルペンタン−２，４−ジオール及びこれらの３つのジオールの組み合わせのＭＩＣを、表１に示す。
【００４６】
この表は、プロパン−１，２−ジオール、ペンタン−１，５−ジオール、２−メチルペンタン−２，４−ジオール及びそれらの組み合わせの、インビトロでの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）及びカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）の成長への効果（ＭＩＣ（％））を示す。３％のそれぞれ３つのジオールの組み合わせは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の成長を完全に阻害し、２％の組み合わせは、Ｃ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）の成長を完全に阻害し、０．５％の濃度は、Ｍ．シンポディアリス（Ｍ．ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ）及びＭ．グロボーサ（Ｍ．ｇｌｏｂｏｓａ）の成長を完全に阻害した。４つのジオールの組み合わせでは、２％の組み合わせは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の成長を完全に阻害し、１％の組み合わせは、Ｃ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）の成長を完全に阻害し、０．２５％の濃度は、Ｍ．シンポディアリス（Ｍ．ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ）及びＭ．グロボーサ（Ｍ．ｇｌｏｂｏｓａ）の成長を完全に阻害した。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に関しては、単独で試験した場合には、全体で１２％のペンタン−１，５−ジオール及び２−メチルペンタン−２，４−ジオールによってのみ、同一の活性が得られた。プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール及びエタノールは、１２％においてでさえも、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の成長を阻害することができなかった。
【００４７】
実施例２
静菌性局所医薬組成物の調製
プロパン−１，２−ジオール＋ペンタン−１，５−ジオール＋２−メチルペンタン−２，４−ジオールの等量の混合物を、Ｅｓｓｅｘ（登録商標）クリーム基剤（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）と混合し、２又は３％の最終濃度とした。
【００４８】
実施例３
実施例３は、実施例１のように実施した。
【００４９】
【表１】
2008521799.tif 000002
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月31日(2007.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．１〜約５０％（ｖ／ｖ）の総量において、少なくとも３つの異なるジオールを含んで成り、当該ジオールが一般構造（ＣＨ2）nＨ2Ｏ2を有し、ｎがＣＨ2の数であって３〜６である組成物。
【請求項２】
ｎが３つのジオールの間で異なる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１つのＯＨ基が、異なるジオール中の異なる炭素原子に存在する、請求項１〜２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
ジオールが、プロパン−１，２−ジオール、プロパン−１，３−ジオール、ブタン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ブタン−１，４−ジオール、２−メチルプロパン−１，２−ジオール、２−メチルプロパン−１，３−ジオール、ペンタン−１，２−ジオール、ペンタン−１，３−ジオール、ペンタン−１，４−ジオール、ペンタン−１，５−ジオール、ペンタン−２，３−ジオール、ペンタン−２，４−ジオール、２−メチル−ペンタン−２，４−ジオール、ヘキサン−１，２−ジオール、ヘキサン−１，３−ジオール、ヘキサン−１，４−ジオール、ヘキサン−１，５−ジオール、ヘキサン−１，６−ジオール、ヘキサン−２，３−ジオール、ヘキサン−２，４−ジオール、ヘキサン−２，５−ジオール、及びヘキサン−３，４−ジオール、から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ジオールが、２−メチル−ペンタン−２，４−ジオール、プロパン−１，２−ジオール、ペンタン−１，５−ジオール及びブタン−１，３−ジオールから成る群から選択される、請求項１〜４に記載の組成物。
【請求項６】
組成物が、少なくとも４又は５つの異なるジオールを含んで成る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ジオールが、約０．２５〜約５０％（ｖ／ｖ）の量で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ジオールが、約０．２５〜約２０％の量で存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ジオールが、０．２５、０．５、１ 、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１ 、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０％ｖ／ｖの量で存在する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物が、抗細菌剤、抗ウイルス剤及び抗真菌剤から成る群から選択される、追加の抗菌剤を含んで成る、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
薬剤が、フシジン酸、ゲンタマイシン、ネオマイシン、アリルアミン、シクロピロックス、アモロルフィン、ナイスタチン、アンフォテリシン、イミダゾール、アイクロビル、及びベクタビル（ｖｅｃｔａｖｉｒ）から成る群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物が１つ以上のアルコールを含んで成る、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
医薬として許容される塩、希釈剤、賦形剤、担体又はアジュバント及び請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物を含んで成る、医薬組成物。
【請求項１４】
組成物が医薬活性剤を含んで成る、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物を含んで成る化粧組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物を含んで成る防腐組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物を含んで成る抗菌組成物。
【請求項１８】
組成物が、軟膏、ローション、ペースト、クリーム、ゲル、タルク、スプレー、溶液、エマルジョンせっけん、シャンプー、軟膏、ペースト、ウェットタオル、衛生皿、パッチ又はおむつ中に存在する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
微生物の不活性化のための、請求項１〜１２に記載の組成物、請求項１３〜１４に記載の医薬組成物、請求項１５に記載の化粧組成物、又は請求項１６に記載の防腐組成物、又は請求項１７に記載の抗菌組成物、及び請求項１８に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
微生物が、グラフ陽性細菌、グラム陰性細菌、ウイルス及び真菌から成る群から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
微生物が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、グラム陰性桿菌（ｇｒａｍ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｏｄ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、マラセジア属（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）、Ｍ．フラフール（Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ）、カビ黄色コウジ菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、皮膚糸状菌紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、エピデルモフィトン・フロクサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｕｓｕｍ）、犬小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス及びポックス・ウイルスから成る群から選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
ｉ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも３つの異なるジオールを調製する段階、
ｉｉ）液体又は固形薬剤を添加する段階
ｉｉｉ）混合する段階、及び
ｉｖ）約０．１〜約５０％（ｖ／ｖ）のジオールの総量を有する組成物を得る段階
を含んで成る、組成物を製造する方法。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１３〜１４に記載の医薬組成物を患者（ヒトを除く）に投与することを含んで成る、微生物感染を処置する方法。
【国際調査報告】
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