(57)【要約】本発明はペプチドデホルミラーゼの阻害剤として強力な抗菌活性を持つ新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明は更に、医学的に許容されるその塩や、処方工程、及び活性成分としてそれらを含んでいる薬剤化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいは医学的に許容されるその塩であって、
【化１】
2008543732.tif 000072
上式において、
Ａは‐C(=O)NHOHあるいは‐N(CHO)OH基から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、ハロゲンまたは水酸基を示し；
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルケニル、Ｃ４−６シクロアルキル、窒素または酸素を含むＣ４−６複素環またはベンジル基を示し；
Ｒ３は水素、メチル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルケニル、Ｃ４−６シクロアルキル、フェニル基あるいはベンジル基を示し；
Ｒ４は水素、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、水酸基置換Ｃ４−６シクロアルキル基を示し、
Ｙは、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の基を示し、
【化２】
2008543732.tif 000073
上式において、
ｎは個々に０若しくは１であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ個々に、水素または、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード）シアノ、ニトロ、アミノ、N，N‐ジメチルアミノ、フェニル、モルホニリル基、若しくはホルミル基であることを特徴とする。
【請求項２】
Ａが‐C(=O)NHOH基であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はイソ‐ブチル、n‐ブチル、n‐ペンチル、ベンジルまたはシクロペンチルメチルであり、Ｒ３はtert‐ブチル、イソ‐プロピル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０若しくは１であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は個々に、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、ニトロ、シアノ、またはアミノであることを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物若しくは医学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ａが‐N(CHO)OH基であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はイソ‐ブチル、n‐ブチル、n‐ペンチル、ベンジルまたはシクロペンチルメチルであり、Ｒ３はターシャル‐ブチル、イソ‐プロピル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０または１でり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は個々に、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、ニトロ、シアノ、またはアミノであることを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物若しくは医学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物とヒドロキシルアミン若しくはN‐及び／またはO‐保護のヒドロキシルアミンとを反応させた後にN‐及び／またはO‐保護基を取り除いて、式（Ｉ）の化合物若しくは医学的に許容されるその塩を処方する方法であって、
【化３】
2008543732.tif 000074
上式においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＹは請求項１に記載のものであることを特徴とする方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖａ）若しくは（Ｖｂ）若しくは（Ｖｃ）とを反応させて請求項４の式（ＩＩＩ）の化合物を処方する方法であって：
【化４】
2008543732.tif 000075
上式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、請求項１に記載のものであり、Ｒ１０はメチル、エチル、tert‐ブチル、ベンジルのようなヒドロキシ保護基であることを特徴とする方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖａ）若しくは（Ｖｂ）若しくは（Ｖｃ）の化合物とを反応させた後にＮ‐及び／またはＯ‐保護基を取り除いて、式（Ｉ）の化合物または医学的に許容されるその塩を処方する方法であって、
【化５】
2008543732.tif 000076
上式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、請求項１に記載のものであり、Ｒ１０はtert‐ブチル、ベンジル基のようなヒドロキシ保護基であることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物若しくは医学的に許容されるその塩を、治療効果がある分量で含む抗菌性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチドデホルミラーゼ阻害剤としての抗菌活性を潜在的に有する新規抗菌性化合物に関する。本発明はさらに、薬剤として使用される塩とその調合方法、及び活性成分としてそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌、菌類および他の寄生生物による感染症によって、世界中の何億もの人々が感染し、毎年何百万もの人々が死に至っている。一般に病原菌はグラム陽性若しくはグラム陰性の病原体に分類される。グラム陽性、グラム陰性両方の病原体に対して抗菌活性がある複合抗生物質は、多種多様な活性を持つと一般的に見なされる。本発明の化合物は、グラム陽性の病原体に対して特に強い活性が見られたため、主としてグラム陽性の病原体に対して効果があると考えられる。
【０００３】
近年発表された文献には、細菌がバンコマイシンやリネゾリドなどの新物質を含む既知の抗生物質に対して急速に耐性を持つようになっていることが示唆されている。（バンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌、米国、2002年、MMWR(2002年)vol.51(No.26):p565‐567；リネゾリド耐性臨床分離株の黄色ブドウ球菌、Lancet(2001年)vol.358(No.9277):p207‐208）
【０００４】
したがって、新しい作用を備えた抗生物質を早急に見いだすことが求められている。
【０００５】
細菌性蛋白生合成および成熟に含まれる本質的な酵素であるペプチドデホルミラーゼ（PDF）は、現在抗菌薬の設計を研究している数少ない新規対象物のうちの１つである。PDFは特異なメタロペプチダーゼ（metallopeptidase）で、鉄イオン（Fe２+）を活用してアミド結合加水分解に触媒作用を及ぼす。細菌内でたんぱく合成がN‐ホルミルメチオニン(fMet)で始まり、その結果新しく合成されたポリペプチドはホルミル（formylated）Ｎ末端を保持する。ＰＤＦの触媒作用は続いて多くのポリペプチドからホルミル基を分離し、ポリペプチドの多くは更にメチオニンアミノペプチダーゼ（MAP）によりＮ末処理が施され成熟タンパク質を生成する。真核生物中の蛋白合成は開始時にはN‐フォルミルメチオニン（fMet）によって行なわれるものではないので、PDF阻害剤が抗菌剤・抗菌物質の新しいクラスの役割を果たすと思われる。多数のPDF阻害剤が近年報告されており、基本的にすべて金属キレート剤である。キレート剤構造によって、チオール、ヒドロキサム酸、N‐ホルミルヒドロキシルアミンの３つの異なる型に分類することができる。
【０００６】
PDF阻害剤のいくつかは文献中で報告されており、いくつかをここで紹介する。
【０００７】
ヒドロキサム酸誘導体：WO99/59568、WO00/44373、WO01/44178、WO01/44179、WO02/28829およびWO02/081426
【０００８】
Ｎ‐ホルミルヒドロキシルアミン誘導体：WO01/85160、WO01/85170、WO02/070540、WO02/070541、WO 02/070653、WO 02/070654、WO 02/098901、WO03/101442、WO0035440、WO99/39704、WO00/35440、WO00/58294、WO0035440、WO00/61134、WO01/10834、WO01/10835、WO03/089412、WO2004/033441
【０００９】
先行技術に記述された種々様々の化合物はペプチドデホルミラーゼの阻害剤として開発されているが、臨床的に使用できる化合物とはならなかった。
【００１０】
多様な阻害剤があるが、そのような病気を扱うことができる強力なペプチドデホルミラーゼ阻害剤は継続的に必要とされる。
【００１１】
本発明はこの必要性を満たすものである。
【特許文献１】WO99/59568
【特許文献２】WO00/44373
【特許文献３】WO01/44178
【特許文献４】WO01/44179
【特許文献５】WO02/28829
【特許文献６】WO02/081426
【特許文献７】WO01/85160
【特許文献８】WO01/85170
【特許文献９】WO02/070540
【特許文献１０】WO02/070541
【特許文献１１】WO 02/070653
【特許文献１２】WO 02/070654
【特許文献１３】WO 02/098901
【特許文献１４】WO03/101442
【特許文献１５】WO0035440
【特許文献１６】WO99/39704
【特許文献１７】WO00/58294
【特許文献１８】WO00/61134
【特許文献１９】WO01/10834
【特許文献２０】WO01/10835
【特許文献２１】WO03/089412
【特許文献２２】WO2004/033441
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明はペプチドデホルミラーゼの阻害剤として強力な抗菌活性を持つ新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明は更に、その準備処理やその準備に有用な中間体及び活性成分としてそれらを含んでいる薬剤化合物に関し、
【化１】
2008543732.tif 000002
Ａは‐Ｃ(=O)NHOHあるいは‐N(CHO)OHの基から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、ハロゲンまたは水酸基を示し；
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルケニル、Ｃ４−６シクロアルキル、窒素または酸素を含むＣ４−６複素環またはベンジル基を示し；
Ｒ３は水素、メチル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルケニル、Ｃ４−６シクロアルキル、フェニル基あるいはベンジル基を示し；
Ｒ４は水素、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、水酸基置換Ｃ４−６シクロアルキル基を示し、
Ｙは、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の基を示し、
【化２】
2008543732.tif 000003
ｎは個々に０若しくは１であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ個々に、水素または、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード）シアノ、ニトロ、アミノ、N，N‐ジメチルアミノ、フェニル、モルホニリル基、若しくはホルミル基である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、ペプチドデホルミラーゼの阻害剤として強力な抗菌活性を持つ新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明は更に、その準備処理やその準備に有用な中間体及び活性成分としてそれらを含んでいる薬剤化合物に関し、
【化３】
2008543732.tif 000004
Ａは‐C(=O)NHOHあるいは‐N(CHO)OHの基から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、ハロゲンまたは水酸基を示し；
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルケニル、Ｃ４−６シクロアルキル、窒素または酸素を含むＣ４−６複素環またはベンジル基を示し；
Ｒ３は水素、メチル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルケニル、Ｃ４−６シクロアルキル、フェニル基あるいはベンジル基を示し；
Ｒ４は水素、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、水酸基置換Ｃ４−６シクロアルキル基を示し、
Ｙは、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の基を示し、
【化４】
2008543732.tif 000005
ｎは個々に０若しくは１であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ個々に、水素または、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル、水酸基、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード）シアノ、ニトロ、アミノ、N，N‐ジメチルアミノ、フェニル、モルホニリル基、若しくはホルミル基である。
【００１４】
この発明の化合物は、不斉炭素原子が存在するため不斉中心を１以上有する。したがって、本発明にはそのようなラセミ化合物の混合物、光学異性体及びジアステレオ異性体が全て含まれる。
【００１５】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩、水和物あるいは溶媒和物の形式で投与するとよい。塩には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、酢酸、ピルビン酸、クエン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ステアリン酸およびサリチル酸で形成される、酸性の追加塩が含まれる。塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩で形成してもよい。
【００１６】
本発明は式（Ｉ）、若しくは医学的に許容される塩、水和物或いは溶媒和物の調合方法を提供する。
【００１７】
そこでＡが‐C(=O)NHOH基である発明の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物をヒドロキシルアミン若しくはN‐及び／またはO‐保護ヒドロキシルアミンと反応させて、その後N‐またはO‐保護基を除いて調合してもよく、
【化５】
2008543732.tif 000006
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＹは上記したものと同じである。
【００１８】
式（ＩＩＩ）とヒドロキシルアミン若しくはN‐及び／またはO‐保護ヒドロキシルアミンとの反応は、標準のペプチド結合条件に基づいて行なわれるようにしてもよい。
【００１９】
適切な溶剤（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N‐ジメチルホルムアミドなど）の中で、カップリング剤（例えば、ペンタフルオロフェノール、N，O‐ジメチルヒドロキシアミン、4‐（ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）／1‐エチル‐3‐（3‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDCI）、EDCI／1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）／N‐メチルモルホリン（NMM）など）の存在下で通常反応を行う。
【００２０】
ベンジル基の脱保護反応は水素化触媒の存在下で行ってもよく、好ましくはパラジウム触媒（例えば炭素上のパラジウムまたはパラジウム黒）の存在下で行う。水素大気下で約２〜２４時間かけて反応させる。
【００２１】
tert‐ブトキシカルボニル基の脱保護反応は、塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸の存在下で実行する。約２〜２４時間かきまぜて反応させる。
【００２２】
式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖａ）（若しくはＶｂ、Ｖｃ）の化合物または塩と反応させて作ってもよい。
【００２３】
式（Ｖａ）（あるいはＶｂ、Ｖｃ）または塩と式（ＩＩＩ）との反応は標準のペプチド結合条件に従って行う。
【００２４】
適切な溶剤（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N‐ジメチルホルムアミドなど）中にカップリング剤（例えばペンタフルオロフェノール、N，O‐ジメチルヒドロキシアミン、DMAP／EDCI、EDCI／HOBt／NMMなど）を存在させて通常反応を行い、
【化６】
2008543732.tif 000007
上式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびnは、上に定義したものと同じでＲ１０はメチル、エチル、ターシャル（tert）‐ブチル、ベンジル基のような水酸基の保護基である。
【００２５】
式（ＩＶ）のカルボン酸は、文献に記載される様々な方法で準備可能である。
【００２６】
また、本発明のＡが‐N(CHO)OH基である化合物は、式（ＶＩ）と式（Ｖａ）（若しくはＶｂ、Ｖｃ）あるいは塩を反応させて得られる。
【００２７】
式（Ｖａ）（あるいはＶｂ、Ｖｃ）または塩と式（ＶＩ）との反応は標準のペプチド結合条件に従って行う。
【００２８】
通常、適切な溶剤（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N‐ジメチルホルムアミドなど）中にカップリング剤（例えばペンタフルオロフェノール、N，O‐ジメチルヒドロキシアミン、DMAP／EDCI、EDCI／HOBt／NMMなど）を存在させて反応を行う。
【００２９】
ベンジル基の脱保護反応は水素化触媒の存在下で行ってもよく、好ましくはパラジウム触媒（例えば炭素またはパラジウムブラック上のパラジウム）の存在下で行う。水素大気下で約２〜２４時間かけて反応させる。
【００３０】
tert‐ブトキシカルボニル基の脱保護反応は、塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸の存在下で実行する。約２〜２４時間かきまぜて反応させ、
【化７】
2008543732.tif 000008
上式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０は、上に記載したものと同じ物である。
【００３１】
式（ＩＶ）のカルボン酸は、文献に記載される様々な方法で準備可能である。
【００３２】
式（Ｖａ）（あるいはＶｂ、Ｖｃ）または塩の化合物は式（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩａ）（若しくはＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃ）または塩の化合物を反応させて得られる。
【００３３】
適切な溶剤（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N‐ジメチルホルムアミドなど）中にカップリング剤（例えばペンタフルオロフェノール、N，O‐ジメチルヒドロキシアミン、DMAP／EDCI、EDCI／HOBt／NMMなど）を存在させて通常反応を行い、
【化８】
2008543732.tif 000009
上式において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、上に記載されるのと同じ物であり、Ｒ１１は、tert‐ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルあるいはトリフェニルメチル基のようなアミノ保護基である。
【００３４】
式（ＶＩＩＩａ）（またはＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃ）若しくはその塩の化合物は式（ＩＸ）若しくはその塩の化合物と、ＺがCl(C=O)基である式（Ｘ）で示す化合物とを反応させることにより得られる。また、式（ＩＸ）若しくはその塩の化合物と、ＺがNH2基である式（Ｘ）で示す化合物との反応はトリフォスゲン（triphosgen）あるいは1，1’‐カルボニルジイミダゾールのような試薬の存在下で行ってもよい。
【００３５】
式（ＩＸ）とその塩の化合物と式（Ｘ）で示す化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、N‐メチルモルホリンのような塩基の存在下で、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンのような有機溶媒で行われることが好ましく、
【化９】
2008543732.tif 000010
上式において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は上に定義されるのと同じであり、Ｒ１２はtert‐ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基のようなアミノ保護基であり、ＺはCl(C=O)、Cl(C=O)CH2、ClS(=O)2、NH2またはO=C=Nから成る基より選択する。
【００３６】
以下の例は、発明の実施例を示すものであるが、発明の範囲を限定する趣旨ではない。
【００３７】
［基本手順Ｉ］
N‐［1‐（（Ｓ）‐2‐アミノ−3，3‐ジメチル‐ブチリル）‐ピペリジン‐4‐イル］‐4‐フルオロ−ベンズアミド塩酸（図式１）
【化１０】
2008543732.tif 000011
ステップ１：4‐ベンジルアミノ‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（Ｉ‐ｂ）
無水メタノール（600mL）にtert−ブチル−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸（25g、125.47mmol）を溶かした溶液にトリエチルアミン（26.23mL、188.20mmol）とベンジルアミン（20.56mL、188.20mmol）を加えた。反応混合液は、数回に分けてシアノホウ化水素ナトリウム(15.77g、250.94mmol)を加える前に５時間、６５度まで熱した。そして、混合物を４８時間かき混ぜ、セライト（Celite）によってろ過した。濾液は乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチルを加えた。有機相は飽和含水炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）で洗浄した後、蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム（MgSO４）で乾燥されて、減圧して蒸発させることで乾燥させる。残留物はカラムクロマトグラフィーによって精製して青白い黄色固形物（30g、82%）として表題化合物を得た。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.22‐7.35（m、5H）、3.95‐4.10（m、2H）、3.82（s、2H）、2.75‐2.83(m、2H)、2.61‐2.71(m、1H)、1.84‐1.88(m、2H)、1.45(s、9H)、1.24‐1.39(m、2H)
【００３８】
ステップ２：４‐アミノ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸‐tert‐ブチルエステル(Ｉ‐ｃ)
化合物Ｉ‐ｂ（25ｇ、86.09mmol）のエタノール（500mL）溶液に10%パラジウム炭（8.62g）を加えた。混合物は７atmの水素に晒して出発物質を全て消滅させた。炭は濾過によって取り除き、濾液は凝縮して白い結晶固形物(17g、98%)として表題化合物を得た。
1H‐NMR(CDCl3)：δ3.90‐4.10(m、2H)、2.66‐2.79(m、3H)、1.69‐1.73(m、2H)、1.38(s、9H)、1.10‐1.21(m、2H)
【００３９】
ステップ３：4‐(4‐フルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(Ｉ‐ｅ)
ジクロロメタン(50mL)中化合物Ｉ‐ｃ(5g、24.96mmol)とトリエチルアミン(4.7mL、33.70mmol)溶液を０℃まで冷却した。ジクロロメタン(30mL)中化合物Ｉ‐ｄ(R5=R6=R8=R9=H、R7=F、n=0、5.1g、32.1mmol)溶液を、上記反応液へゆっくり加える。室温で12時間かきまぜた後に、混合物を蒸留水へ注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層は飽和含水炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧して溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して白い結晶の固形物(7g、87%)として表題化合物を得た。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.75‐7.80(m、2H)、7.07‐7.27(m、2H)、4.05‐4.19(m、3H)、2.85‐2.93(m、2H)、1.97‐2.04(m、2H)、1.46(s、9H)、1.39‐1.44(m、2H)
【００４０】
ステップ４：4‐フルオロ‐N‐ピペリジン‐4‐イル‐ベンズアミド塩酸塩(I‐f)
化合物Ｉ‐ｅ(5g、15.51mmol)を酢酸エチル(30mL)で溶かして塩化水素の気体で飽和させた。また、反応混合物は出発物質が全て消滅するまで攪拌した。混合物を凝縮して、次のステップで更なる精製なしで使用する白い結晶固形物（3.8g、95%）としてアミン塩酸塩を得た。
1H‐NMR(D2O)：δ7.57‐7.64(m、2H)、7.01‐7.11(m、2H)、3.93‐4.03(m、1H)、3.34‐3.41(m、2H)、2.92‐3.07(m、2H)、2.02‐2.11(m、2H)、1.61‐1.75(m、2H)
【００４１】
ステップ５：{(S)‐1‐[4‐(4‐フルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐カルバミン酸tert‐ブチルエステル(Ｉ‐ｈ)
０℃のジクロロメタン(60mL)中Ｉ‐ｇ(R3=tert‐ブチル、3g、12.97mmol)溶液に、化合物Ｉ‐ｆ(3.7g、14.30mmol)、4‐ジメチルアミノピリジン(DMAP)(3.32g、27.17mmol)及び1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(2.74g、14.30mmol)を連続的に加えた。混合物は、室温で一晩攪拌した。混合物は飽和含水炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空内で溶剤を除去した後に、残渣はカラムクロマトグラフィーによって精製して白い固形物（５ｇ）として表題化合物を得た。
1H‐NMR(CDCl３)：δ7.76‐7.82(m、2H)、7.07‐7.13(m、2H)、4.52‐4.68 (m、2H)、4.09‐4.25(m、2H)、3.15‐3.32(m、1H)、2.72‐2.85(m、1H)、2.02‐2.21(m、2H)、1.35‐1.52(m、11H)、0.96‐0.98(d、9H)
【００４２】
ステップ6：N‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐フルオロ‐ベンズアミド塩酸塩(Ｉ‐ｉ)
化合物Ｉ‐ｈ(3g、6.936mmol)は酢酸エチル(40mL)に溶かして塩化水素の気体で飽和させた。また、反応混合物は出発物質が全て消滅するまで攪拌した。混合物を凝縮して、次のステップで更なる精製なしで使用する白い結晶の固形物(2.4g、93%)としてアミン塩酸塩を得た。
1H‐NMR(D2O)：δ7.57‐7.62(m、2H)、7.02‐7.09(m、2H)、4.20‐4.35(m、1H)、3.93‐4.01(m、3H)、3.16‐3.30(m、1H)、2.77‐2.95(m、1H)、1.82‐1.95(m、2H)、1.35‐1.53(m、2H)、0.93‐0.96(d、9H)
【００４３】
［基本手順ＩＩ］
1‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐尿素塩酸塩の合成(図式ＩＩ)
【化１１】
2008543732.tif 000012
【００４４】
ステップ１：4‐[3‐(4‐フルオロ‐フェニル)‐ウレイド]‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(ＩＩ‐ｂ)
テトラヒドロフラン(60mL)中の化合物Ｉ‐ｃ(5g、24.96mmol)溶液に化合物ＩＩ‐ａ(R5=R6=R8=R9=H、R7=F、4.35g、27.43mmol)を加えた。反応混合液は、１〜２時間室温で攪拌した。真空内で溶剤を除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して白い固形物(6g、71%)として表題化合物を得た。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.75‐7.81(m、2H)、7.08‐7.27(m、2H)、4.09‐4.22(m、3H)、2.85‐2.95(m、2H)、1.98‐2.04(m、2H)、1.47(s、9H)、1.41‐1.45(m、2H)
【００４５】
ステップ2：1‐(4‐フルオロ‐フェニル)‐3‐ピペリジン‐4‐イル‐尿素塩酸塩(ＩＩ‐ｃ)
化合物ＩＩ‐ｂ(4g、11.85mmol)を、酢酸エチル(50mL)で溶かして、塩化水素の気体で飽和させ、反応混合液は出発物質が全て消滅するまで攪拌した。混合物を凝縮して、次のステップで更なる精製なしで使用する白い結晶の固形物(3.1g、96%)としてアミン塩酸塩塩を得た。
1H‐NMR(D２O)：δ7.59‐7.68(m、2H)、7.01‐7.13(m、2H)、3.98‐4.10(m、1H)、3.35‐3.44(m、2H)、2.94‐3.07(m、2H)、2.05‐2.14(m、2H)、1.62‐1.75(m、2H)
【００４６】
ステップ３：((S)‐1‐{4‐[3‐(4‐フルオロフェニル)‐ウレイド]‐ピペリジン‐1‐カルボニル}‐2，2‐ジメチル‐プロピル)‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル(ＩＩ‐ｄ)
０℃のジクロロメタン(40mL)中のＩ‐ｇ(R3=tert‐ブチル、2g、8.647mmol)溶液へ化合物ＩＩ‐ｃ(2.6g、9.498mmol)、4‐ジメチルアミノピリジン(DMAP)(2.2g、18.007mmol)、1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(1.8g、9.498mmol)を連続的に加えた。混合物は、室温で一晩攪拌した。混合物は飽和含水炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空内で溶剤を除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して白い固形物(3.5g、90%)として表題化合物を得た。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.77‐7.85(m、2H)、7.09‐7.13(m、2H)、4.55‐4.69(m、2H)、4.11‐4.26(m、2H)、3.18‐3.32(m、1H)、2.75‐2.86(m、1H)、2.04‐2.22(m、2H)、1.35‐1.54(m、11H)、0.96‐0.99(d、9H)
【００４７】
ステップ４：1‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐3‐(4‐フルオロ‐フェニル)‐尿素塩酸塩(ＩＩ‐ｅ)
化合物ＩＩ‐ｄ(2.5g、5.549mmol)を酢酸エチル(35mL)に溶かして気体HClで飽和させ、反応混合液は出発物質が全て消滅するまで攪拌した。混合物は凝縮して、次のステップで使用する更なる精製なしで使用される白い結晶の固形物(2.1g、98%)としてアミン塩酸塩を得た。
1H‐NMR(D2O)：δ7.58‐7.65(m、2H)、7.04‐7.09(m、2H)、4.25‐4.38(m、1H)、3.95‐4.01(m、3H)、3.18‐3.32(m、1H)、2.79‐2.95(m、1H)、1.83‐1.95(m、2H)、1.37‐1.54(m、2H)、0.94‐0.96(d、9H)
【００４８】
［基本手順ＩＩＩ］
N‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐フルオロ‐ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(図式ＩＩＩ)
【化１２】
2008543732.tif 000013
【００４９】
ステップ１：4‐(4‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(ＩＩＩ‐ｂ)
アセトン／蒸留水(4／1、250mL)中の化合物Ｉ‐ｃ(10g、49.93mmol)溶液に化合物ＩＩＩ‐ａ(R5=R6=R8=R9=H、R7=F、9.72g、49.93mmol)を加えた。蒸留水中トリエチルアミン(6.96mL、49.93mmol)溶液を加えて反応液を５時間室温で攪拌した。溶剤を真空内で取り出して残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を分離して、水相を酢酸エチルで抽出した。結合有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶剤は真空内で取り出して粗生成物を得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィーで精製して白色固形物(16g、89%)として表題化合物を得た。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.75‐7.81(m、2H)、7.08‐7.19(m、2H)、4.09‐4.22(m、2H)、3.02‐3.21(m、1H)、2.85‐2.95(m、2H)、1.98‐2.04(m、2H)、1.47(s、9H)、1.41‐1.45(m、2H)
【００５０】
ステップ２：4‐フルオロ‐N‐ピペリジン‐4‐イル‐ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(ＩＩＩ‐ｃ)
化合物ＩＩＩ‐ｂ(10g、27.899mmol)を酢酸エチル(120mL)で溶かして塩化水素の気体で飽和させ、反応混合物を出発物質が全て消滅するまで攪拌した。混合物は凝縮されて、次のステップで更なる精製なしで使用される白色結晶の固形物(8g、97%)としてアミン塩酸塩塩を得た。
1H‐NMR(D2O)：δ7.61‐7.68(m、2H)、7.10‐7.17(m、2H)、3.34‐3.44(m、2H)、3.01‐3.15(m、1H)、2.93‐3.09(m、2H)、2.04‐2.15(m、2H)、1.63‐1.75(m、2H)
【００５１】
ステップ３：{(S)‐1‐[4‐(4‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐カルバミン酸tert‐ブチルエステル(ＩＩＩ‐ｄ)
０℃のジクロロメタン(90mL)中Ｉ‐ｇ(R3=tert‐ブチル、4.5g、19.456mmol)溶液に、化合物ＩＩＩ‐ｃ(5.86g、21.407mmol)、4‐ジメチルアミノピリジン(DMAP)(4.99g、40.845mmol)、1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(4.1g、21.407mmol)を連続的に加えた。混合物は、室温で一晩攪拌した。混合物は飽和含水炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空内で溶剤を取りだした後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固形物(8g、87%)として表題化合物を得た。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.81‐7.86(m、2H)、7.09‐7.14(m、2H)、4.56‐4.66(m、2H)、4.10‐4.27(m、2H)、3.01‐3.12(m、1H)、2.74‐2.88(m、1H)、2.04‐2.19(m、2H)、1.36‐1.54(m、11H)、0.95‐0.97(d、9H)
【００５２】
ステップ４：N‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル‐ピペリジン‐4‐イル)‐4‐フルオロ‐ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(ＩＩＩ‐ｅ)
化合物ＩＩＩ‐ｄ(6g、12.723mmol)は酢酸エチル(80mL)で溶かして塩化水素の気体で飽和させた。また、反応混合液は出発物質が全て消滅するまで攪拌した。混合物を凝縮して、次のステップで更なる精製なしで使用される白色結晶固形物（5g、96%）としてアミン塩酸塩塩を得た。
1H‐NMR(D2O)：δ7.69‐7.73(m、2H)、7.02‐7.05(m、2H)、4.19‐4.34(m、1H)、3.88‐4.00(m、3H)、3.11‐3.31(m、1H)、2.74‐2.92(m、1H)、1.82‐1.91(m、2H)、1.34‐1.51(m、2H)、0.93‐0.97(d、9H)
【００５３】
[基本手順ＩＶ]
(R)‐2‐ブチルN1‐{(S)‐1‐[4‐(4‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2、2‐ジメチル‐プロピル}‐N4‐ヒドロキシコハク酸アミドの合成(図式ＩＶ)
【化１３】
2008543732.tif 000014
【００５４】
ステップ１：(R)‐3‐{(S)‐1‐[4‐(4‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピルカルバモイル}‐ヘプタン酸tert‐ブチルエステル(ＩＶ‐ｂ)
０℃のジクロロメタン(25mL)中ＩＶ‐ａ(R2=n‐ブチル、0.5g、2.171mmol)溶液に、化合物ＩＩＩ‐ｅ(R3=tert‐ブチル、R7=F、R5=R6=R8=R9=H、1.06g、2.598mmol)、4‐ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.66g、5.402mmol)、1‐エチル‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（EDCI）(0.5g、2.605mmol)を連続的に加えた。混合物は、室温で一晩攪拌した。混合物は、0.5N塩酸、飽和含水炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空内で溶剤を取り除いた後に、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固形物(1g、79%)として表題化合物を得た。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.72‐7.79(m、2H)、7.07‐7.14(m、2H)、4.90‐4.94(m、1H)、4.51‐4.70(m、1H)、4.19‐4.25(m、2H)、3.19‐3.31(m、1H)、2.72‐2.81(m、1H)、2.53‐2.63(m、2H)、2.30‐2.38(m、1H)、2.09‐2.23(m、2H)、1.25‐1.71(m、19H)、0.99‐1.00(d、9H)、0.83‐0.89(m、3H)
【００５５】
ステップ２：(R)‐3‐{(S)‐1‐[4‐(4‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピルカルバモイル}‐ヘプタン酸(ＩＶ‐ｃ)
化合物ＩＶ‐ｂ(500mg、0.856mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶かして塩化水素の気体で飽和させ、反応液を出発物質が全て消滅するまで攪拌した。混合物を凝縮して、次のステップで更なる精製なしで使用される白色結晶の固形物(430mg、96%)として遊離酸を得た。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.87‐7.93(m、2H)、7.23‐7.30(m、2H)、4.76‐4.83(m、1H)、4.27‐4.40(m、1H)、3.91‐4.18(m、2H)、3.12‐3.22(m、1H)、2.69‐2.81(m、2H)、2.46‐2.49(m、1H)、2.38‐2.43(m、1H)、2.18‐2.25(m、1H)、1.75‐1.81(m、2H)、1.12‐1.52(m、8H)、0.90‐0.94(d、9H)、0.77‐0.81(m、3H)
【００５６】
ステップ3：(R)‐N4‐ベンジルオキシ‐2‐ブチル‐N1‐{(S)‐1‐[4‐(4‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐コハク酸アミド(ＩＶ‐ｄ)
０℃のジクロロメタン(10mL)中のＩＶ‐ｃ(100mg、0.189mmol)溶液に、O‐ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(36.3mg、0.227mmol)、4‐ジメチルアミノピリジン(DMAP)(57.9mg、0.473mmol)及び1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(43.6mg、0.227mmol)を連続的に加えた。混合液は、室温で一晩攪拌した。混合物は0.5N塩酸、飽和含水炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空内で溶剤を取り出した後に、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固形物(100mg、84%)としての表題化合物を得た。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.74‐7.78(m、2H)、7.26‐7.37(m、5H)、7.06‐7.14(m、2H)、4.81‐4.89(m、3H)、4.51‐4.70(m、1H)、4.20‐4.25(m、2H)、3.11‐3.35(m、1H)、2.72‐2.80(m、2H)、1.90‐1.31(m、4H)、1.25‐1.53(m、8H)、0.99‐1.00(d、9H)、0.85‐0.89(m、3H)
【００５７】
ステップ４：(R)‐2‐ブチル‐N1‐{(S)‐1‐[4‐(4‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐ピペリジン]‐カルボニル}‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐N4‐ヒドロキシコハク酸アミド(ＩＶ‐ｅ)
エタノール(5mL)中の化合物ＩＶ‐ｄ(50mg、0.079mmol)溶液に、10%パラジウム炭(8.5mg)を加えた。反応液を水素バルーン（balloon）下で、8時間攪拌した。炭は濾過により取り除かれ、濾液を凝縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して青白い黄色の固形物(30mg、70%)として表題化合物を得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ7.91(m、2H)、7.26(dt、2H)、4.78(t、1H)、4.37(m、1H)、4.10(m、2H)、3.15(t、1H)、2.74(m、2H)、2.02‐2.14(m、2H)、1.83(br s、2H)、1.16‐1.38(m、8H)、0.77‐0.95(m、12H)
【００５８】
[基本手順Ｖ]
N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3，3‐ジメチル‐ブチリル}‐ピペリジン4‐イル)‐4‐フルオロ‐ベンズアミド（図式Ｖ）
【化１４】
2008543732.tif 000015
【００５９】
ステップ１：N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオニルアミノ]‐3，3‐ジメチル‐ブチリル}‐ピペリジン4‐イル)‐4‐フルオロ‐ベンズアミド(Ｖ‐ｂ)
０℃のCH2Cl2(25mL)中Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル、638mg、2.090mmol)溶液に、化合物Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、R5=R6=R8=R9=H、R7=F、n=0、855mg、2.299mmol)、4‐ジメチルアミノピリジン(DMAP)(562mg、4.599mmol)、1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(440mg、2.299mmol)を連続的に加えた。混合物は、室温で一晩攪拌した。混合物は、0.5N塩酸、飽和含水炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空内で溶剤を取り出した後に、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固形物(950mg、73%)として表題化合物を得た。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.11(s、0.3H)、7.75‐7.79(m、2.7H)、7.37(m、5H)、7.06‐7.13(m、2H)、4.78‐4.90(m、1H)、4.49‐4.65(m、1H)、4.00‐4.15(m、3H)、3.56‐3.82(m、1H)、3.14‐3.23(m、1H)、2.67‐2.85(m、2H)、1.23‐2.18(m、13H)、0.92‐1.11(m、11H)
【００６０】
ステップ２：N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3，3‐ジメチル‐ブチリル}‐ピペリジン4‐イル)‐ 4‐フルオロ‐ベンズアミド(Ｖ‐ｃ)
エタノール(5mL)中化合物Ｖ‐ｂ(100mg、0.160mmol)溶液に、10%のパラジウム炭(17.2mg)を加えた。反応液を水素バルーン（balloon）下で、8時間攪拌した。炭は濾過して取り除き、濾液を凝縮して粗生成物を得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィーによって精製して、青白い黄色の固形物(55mg、64%)として表題化合物を得た。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.33(s、0.3H)、7.79‐7.82(m、2.7H)、7.07‐7.12(m、2H)、4.82‐4.96(m、1H)、4.61‐4.65(m、1H)、4.00‐4.15(m、3H)、3.57‐3.81(m、1H)、3.16‐3.25(m、1H)、2.64‐2.87(m、2H)、1.24‐2.18(m、13H)、0.97‐1.11(m、11H)
【実施例１】
【００６１】
(R)‐N1‐[(S)‐1‐(4‐ベンゾイルアミノ‐ピペリジン‐1‐カルボニル)‐2，2‐ジメチル‐プロピル]‐2‐ブチルN4‐ヒドロキシコハク酸アミド
【化１５】
2008543732.tif 000016
【００６２】
表題化合物は基本手順ＩＶに従って(R)‐2‐ブチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステル、ＩＶ‐ａ(R2=n‐ブチル)及びN‐[1‐((S)2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R7=R8=R9=H)で準備する。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ7.73‐7.83(m、2H)、7.43‐7.51(m、3H)、4.78(t、1H)、4.37(t、1H)、4.00‐4.15(m、2H)、3.15(t、1H)、2.75(m、2H)、1.98‐2.20(m、2H)、1.82(br s、2H)、1.14‐1.55(m、8H)、0.77‐0.95
【実施例２】
【００６３】
(R)‐N1‐{(S)‐1‐[4‐(4‐ブロモ‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐2‐ブチル‐N4‐ヒドロキシコハク酸アミド
【化１６】
2008543732.tif 000017
表題化合物は基本手順ＩＶに従って、(R)‐2‐ブチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=n‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐臭素‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=Br)で準備した。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ7.73‐7.83(m、2H)、7.44‐7.50(m、2H)、4.78(t、1H)、4.37(t、1H)、4.03‐4.11(m、2H)、3.14(t、1H)、2.75(m、2H)、1.98‐2.20(m、2H)、1.82(br s、2H)、1.16‐1.34(m、8H)、0.77‐0.95(m、12H)
【実施例３】
【００６４】
(R)‐2‐ブチル‐N1‐{(S)‐2、2‐ジメチル‐1‐[4‐(4‐トリフルオロメチル‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐プロピル}‐N4‐ヒドロキシコハク酸アミド
【化１７】
2008543732.tif 000018
表題化合物は(R)‐2‐ブチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=n‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CF3)で基本手順ＩＶに従って準備する。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ8.03(d、2H)、7.82(d、2H)、4.78(t、1H)、4.31‐4.42(m、1H)、4.03‐4.11(m、2H)、3.13(t、1H)、2.71‐2.74(m、2H)、2.14‐2.20(m、1H)、1.97‐2.04(m、1H)、1.85(br s、2H)、1.16‐1.35(m、8H)、0.76‐0.95(m、12H). 
【実施例４】
【００６５】
(R)‐2‐ブチルN1‐[(S)‐2、2‐ジメチル‐1‐(4‐フェニルアセチルアミノ‐ピペリジン‐1‐カルボニル)‐プロピル]‐N4‐ヒドロキシ‐コハク酸アミド
【化１８】
2008543732.tif 000019
表題化合物は(R)‐2‐ブチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=n‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4イル]‐2‐フェニル‐アセトアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=l、R5=R6=R7=R8=R9=H)により基本手順ＩＶに従って準備する。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ7.22‐7.27(m、5H)、4.76(m、1H)、4.03(m、3H)、3.35(d、2H)、3.16(m、1H)、2.77(m、2H)、1.98‐2.12(m、2H)、1.72(br s、2H)、1.16(m、8H)、0.76‐0.93(m、12H)
【実施例５】
【００６６】
(R)‐N1‐[(S)‐1‐(4‐ベンゾイルアミノ‐ピペリジン‐1‐カルボニル)‐2、2‐ジメチル‐プロピル]‐N4‐ヒドロキシ‐2‐イソブチル‐コハク酸アミド
【化１９】
2008543732.tif 000020
表題化合物を(R)‐2‐イソブチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=イソ‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R7=R8=R9=H)によって基本手順ＩＶに従って準備する。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ7.69‐7.80(m、2H)、7.34‐7.46(m、3H)、4.71(t、1H)、4.23‐4.35(m、1H)、3.91‐4.02(m、2H)、3.07(t、1H)、2.58‐2.77(m、2H)、1.89‐2.15(m、2H)、1.74(m、2H)、1.28‐1.48(m、4H)、1.00‐1.03(m、1H)、0.70‐0.88(m、15H)
【実施例６】
【００６７】
(R)‐N1‐{(S)‐1‐[4‐(4‐ブロモ‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐N4‐ヒドロキシ‐2‐イソブチル‐コハク酸アミド
【化２０】
2008543732.tif 000021
表題化合物を(R)‐2‐イソブチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=イソ‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3、3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐臭素‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=Br)によって基本手順ＩＶに従って準備する。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ7.68‐7.79(m、2H)、7.34‐7.46(m、2H)、4.71(t、1H)、4.22‐4.35(m、1H)、3.91‐4.02(m、2H)、3.07(m、1H)、2.59‐2.77(m、2H)、1.89‐2.09(m、2H)、1.74‐1.83(m、2H)、1.15‐1.65(m、4H)、1.00‐1.04(m、1H)、0.70‐0.88(m、15H)
【実施例７】
【００６８】
(R)‐N1‐[(S)‐2，2‐ジメチル‐1‐(4‐フェニルアセチルアミノ‐ピペリジン‐1‐カルボニル)‐プロピル]‐N4‐ヒドロキシ‐2‐イソブチル‐サクシンアミド
【化２１】
2008543732.tif 000022
表題化合物は(R)‐2‐イソブチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=イソ‐ブチル)またN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3、3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐2‐フェニル‐アセトアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=1、R5=R6=R7=R8=R9=H)により基本手順ＩＶに従って準備した。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ7.14‐7.20(m、5H)、4.67(t、1H)、3.93‐4.18(m、2H)、3.67(br s、1H)、3.28(d、2H)、3.04(m、1H)、2.62‐2.74(m、2H)、1.91‐2.02(m、2H)、1.67(m、2H)、1.03‐1.33(m、5H)、0.68‐0.86(m、15H)
【実施例８】
【００６９】
(R)‐N1‐[(S)‐1‐(4‐ベンゾイルアミノ‐ピペリジン‐1‐カルボニル)‐2，2‐ジメチル‐プロピル]‐2‐シクロペンチルメチル‐N4‐ヒドロキシ‐コハク酸アミド
【化２２】
2008543732.tif 000023
表題化合物は(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3、3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R7=R8=R9=H)により基本手順ＩＶに従って準備する。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.78(d、2H)、7.41‐7.52(m、3H)、4.83‐4.90(m、1H)、4.56(dd、1H)、4.11‐4.23(m、2H)、3.18‐3.30(m、1H)、2.70‐2.89(m、2H)、2.31(d、2H)、2.05(m、2H)、1.39‐1.72(m、11H)、1.00(m、11H)
【実施例９】
【００７０】
(R)‐N1‐{(S)‐1‐[4‐(4‐ブロモ‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐2‐シクロペンチルメチル‐N4‐ヒドロキシ‐コハク酸アミド
【化２３】
2008543732.tif 000024
表題化合物は(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐ブロモ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=Br)により基本手順ＩＶに従って準備する。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.78(d、2H)、7.40‐7.52(m、2H)、4.83‐4.90(m、1H)、4.56(dd、1H)、4.11‐4.22(m、2H)、3.17‐3.30(m、1H)、2.70‐2.83(m、2H)、2.31‐2.42(m、2H)、2.05(m、2H)、1.51‐1.72(m、11H)、0.99(m、11H)
【実施例１０】
【００７１】
(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐N1‐[(S)‐2、2‐ジメチル‐1‐(4‐フェニルアセチルアミノ‐ピペリジン‐1‐カルボニル)‐プロピル]‐N4‐ヒドロキシ‐コハク酸アミド
【化２４】
2008543732.tif 000025
表題化合物は(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3、3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン4‐イル]‐2‐フェニル‐アセトアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=1、R5=R6=R7=R8=R9=H)により基本手順ＩＶに従って準備する。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ7.24‐7.27(m、5H)、4.79(t、1H)、4.03‐4.30(m、2H) 、3.73(m、1H)、3.36(d、2H)、3.13‐3.17(m、1H)、2.69‐2.80(m、2H)、2.02‐2.10(m、2H)、1.27‐1.74(m、13H)、0.90‐0.94(m、１１Ｈ)
【実施例１１】
【００７２】
(R)‐N1‐{(S)‐1‐[4‐(4‐シアノ‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐N4‐ヒドロキシ‐2‐イソブチル‐コハク酸アミド
【化２５】
2008543732.tif 000026
表題化合物は(R)‐2‐イソブチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=イソ‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐シアノ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H(R7=CN)により基本手順ＩＶに従って準備する。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ7.75(d、2H)、7.25(d、2H)、4.79(t、1H)、4.25‐4.50(m、1H)、3.90‐4.20(m、2H)、3.16‐3.18(m、1H)、2.86(m、2H)、1.99‐2.13(m、2H)、1.81(m、2H)、1.42(m、4H)、1.10(m、1H)、0.79‐0.96(m、15H)
【実施例１２】
【００７３】
(R)‐N1‐{(S)‐2，2‐ジメチル‐1‐[4‐(4‐トリフルオロメチル‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐プロピル}‐N4‐ヒドロキシ‐2‐イソブチル‐コハク酸アミド
【化２６】
2008543732.tif 000027
表題化合物は(R)‐2‐イソブチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=イソ‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CF3)により基本手順ＩＶに従って準備する。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ8.04(d、2H)、7.84(d、2H)、4.80(t、1H)、4.25‐4.50(m、1H)、3.90‐4.20(m、2H)、3.16(m、1H)、2.72‐2.86(m、2H)、1.99‐2.14(m、2H)、1.87(br s、2H)、1.40(m、4H)、1.10(m、1H)、0.79‐0.96(m、15H)
【実施例１３】
【００７４】
(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐N1‐{(S)‐2，2‐ジメチル‐1‐[4‐(4‐トリフルオロメチル‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐プロピル}‐N4‐ヒドロキシ‐コハク酸アミド
【化２７】
2008543732.tif 000028
表題化合物は(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CF3)により基本手順ＩＶに従って準備する。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.82‐7.91(m、2H)、7.66(d、2H)、4.85‐4.94(m、1H)、4.50‐4.67(m、1H)、4.11‐4.23(m、2H)、3.16‐3.29(m、1H)、2.64‐2.89(m、2H)、2.34‐2.43(m、2H)、2.05(m、3H)、1.26‐1.67(m、10H)、0.97(m、11H)
【実施例１４】
【００７５】
(R)‐N1‐{(S)‐1‐[4‐(4‐シアノ‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2、2‐ジメチル‐プロピル}‐2‐シクロペンチルメチル‐N4‐ヒドロキシ‐コハク酸アミド
【化２８】
2008543732.tif 000029
表題化合物は(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン4‐イル]‐4‐シアノ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CN)により基本手順IVに従って準備する。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.61‐7.70(m、2H)、7.20(d、2H)、4.82‐4.94(m、1H)、4.57(dd、1H)、4.11‐4.22(m、2H)、3.15‐3.33(m、1H)、2.64‐2.88(m、2H)、2.38(m、2H)、1.28‐2.18(m、13H)、0.97(m、11H)
【実施例１５】
【００７６】
(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐N1‐{(S)‐1‐[4‐(4‐フルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐N4‐ヒドロキシ‐コハク酸アミド
【化２９】
2008543732.tif 000030
表題化合物が(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐フルオロ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=F)により基本手順ＩＶに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.78(m、2H)、7.04‐7.10(m、2H)、4.86‐4.89(m、1H)、4.48‐4.66(m、1H)、4.11‐4.18(m、2H)、3.18‐3.23(m、1H)、2.64‐2.92(m、2H)、2.05‐2.44(m、4H)、1.26‐1.68(m、１１Ｈ)、0.96(m、11H)
【実施例１６】
【００７７】
(R)‐2‐ブチル‐N1‐{(S)‐1‐[4‐(4‐フルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐N4‐ヒドロキシ‐コハク酸アミド
【化３０】
2008543732.tif 000031
表題化合物は(R)‐2‐ブチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=n‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐フルオロ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=F)により基本手順IVに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ7.91(m、2H)、7.26(dt、2H)、4.78(t、1H)、4.37(m、1H)、4.10(m、2H)、3.15(t、1H)、2.74(m、2H)、2.02‐2.14(m、2H)、1.83(br s、2H)、1.16‐1.38(m、8H)、0.77‐0.95(m、12H)
【実施例１７】
【００７８】
(R)‐N1‐{(S)‐1‐[‐4‐(4‐フルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐N4‐ヒドロキシ‐2‐イソブチル‐コハク酸アミド
【化３１】
2008543732.tif 000032
表題化合物を(R)‐2‐イソブチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=イソ‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐フルオロ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=F)により基本手順IVに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ7.91(m、2H)、7.26(t、2H)、4.78(t、1H)、4.37(m、1H)、4.11(m、2H)、3.14(t、1H)、2.70‐2.84(m、2H)、1.97‐2.13(m、2H)、1.83(br s、2H)、1.39(m、4H)、1.09(m、1H)、0.77‐0.95(m、15H)
【実施例１８】
【００７９】
(R)‐2‐ブチル‐N1‐{(S)‐2，2‐ジメチル‐1‐[4‐(4‐メチル‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐プロピル}‐N4‐ヒドロキシ‐コハク酸アミド
【化３２】
2008543732.tif 000033
表題化合物を(R)‐2‐ブチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステル、ＩＶ‐ａ(R2=n‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐メチルベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CH3)により基本手順ＩＶに従って準備される。
1H‐NMR(CD3OD)：δ7.72(t、2H)、7.25(d、2H)、4.89‐4.94(m、1H)、4.54(dd、1H)、4.08‐4.26(m、2H)、3.21‐3.31(m、1H)、2.74‐2.86(m、2H)、2.37(s、3H)、2.17‐2.41(m、2H)、2.01(t、2H)、1.21‐1.64(m、8H)、0.86‐1.04(m、12H)
【実施例１９】
【００８０】
(R)‐2‐ブチル‐N4‐ヒドロキシ‐N1‐{(S)‐1‐[4‐(4‐メトキシ‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐サクシンアミド
【化３３】
2008543732.tif 000034
表題化合物を(R)‐2‐ブチルコハク酸4‐tert‐ブチルエステル、ＩＶ‐ａ(R2=n‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐メトキシ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=OCH3)により基本手順ＩＶに従って準備される。
1H‐NMR(CD3OD)：δ7.79(t、2H)、6.96(d、2H)、4.88‐4.94(m、1H)、4.53(dd、1H)、4.08‐4.26(m、2H)、3.83(s、3H)、3.21‐3.31(m、1H)、2.74‐2.86(m、2H)、2.19‐2.40(m、2H)、2.01(t、2H)、1.21‐1.63(m、8H)、0.86‐1.04(m、12H)
【実施例２０】
【００８１】
(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐N1‐{(S)‐2，2‐ジメチル‐1‐[4‐(4‐メチル‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐プロピル}‐N4‐ヒドロキシ‐コハク酸アミド
【化３４】
2008543732.tif 000035
表題化合物を(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐コハク酸4‐tert‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン4‐イル]‐4‐メチル‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CH3)により基本手順ＩＶに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ7.74(t、2H)、7.23(d、2H)、4.80(t、1H)、4.29‐4.42(m、2H)、4.00‐4.10(m、2H)、3.13(t、1H)、2.68‐2.80(m、2H)、2.33(s、3H)、1.97‐2.12(m、2H)、1.08‐1.81(m、13H)、0.93(d、11H)
【実施例２１】
【００８２】
(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐N4‐ヒドロキシ‐N1‐{(S)‐1‐[4‐(4‐メトキシ‐ベンゾイルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐コハク酸アミド
【化３５】
2008543732.tif 000036
表題化合物を(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐コハク酸4‐terf‐ブチルエステルＩＶ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン4‐イル]‐4‐メトキシ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=OCH3)により基本手順ＩＶに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ7.81(dd、2H)、6.96(dd、2H)、4.80(t、1H)、4.29‐4.42(m、1H)、4.00‐4.10(m、2H)、3.78(s、3H)、3.13(t、1H)、2.67‐2.80(m、2H)、1.97‐2.12(m、2H)、1.13‐1.81(m、13H)、0.93(d、１１Ｈ、J=11.5Hz)
【実施例２２】
【００８３】
N‐[1‐((S)‐2‐{(R)‐2‐[(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐メチル]‐ヘキサノイルアミノ}‐3，3‐ジメチル‐ブチリル‐ピペリジン‐4‐イル)‐ベンズアミド
【化３６】
2008543732.tif 000037
表題化合物を(R)‐2‐[(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐メチル]‐ヘキサン酸Ｖ‐ａ(R=n‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン4‐イル]‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R7=R8=R9=H)により基本手順ＩＶに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.35(s、0.3H)、7.75‐7.82(m、2.7H)、7.40‐7.52(m、3H)、4.84‐4.96(m、1H)、4.59(dd、1H)、3.96‐4.28(m、2H)、3.53‐3.80(m、2H)、3.17‐3.26(m、1H)、2.70‐2.87(m、2H)、2.05‐2.10(m、2H)、1.32‐1.59(m、8H)、0.85‐1.00(m、12H)
【実施例２３】
【００８４】
4‐ブロモ‐N‐[1‐((S)‐2‐{(R)‐2‐[(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐メチル]‐ヘキサノイルアミノ}‐3，3‐ジメチル‐ブチリル‐ピペリジン‐4‐イル)‐ベンズアミド
【化３７】
2008543732.tif 000038
表題化合物を(R)‐2‐[(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐メチル]‐ヘキサン酸Ｖ‐ａ(R=n‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐ブロモ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=Br)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.75‐7.82(m、2H)、7.41‐7.51(m、2H)、4.89‐4.96(m、1H)、4.62(dd、1H)、4.21(m、2H)、3.46‐3.73(m、1H)、3.11‐3.30(m、2H)、2.59‐2.85(m、2H)、2.05‐2.11(m、2H)、1.29‐1.58(m、8H)、0.85‐1.01(m、12H)
【実施例２４】
【００８５】
(R)‐2‐[(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐メチル]‐ヘキサン酸[(S)‐2，2‐ジメチル‐1‐(4‐フェニルアセチルアミノ‐ピペリジン‐1‐カルボニル化合物)プロピル]‐アミド
【化３８】
2008543732.tif 000039
表題化合物を(R)‐2‐[(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐メチル]‐ヘキサン酸Ｖ‐ａ(R2=n‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン4‐イル]‐2‐フェニル‐アセトアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=1、R5=R6=R7=R8=R9=H)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.25(s、0.3H)、7.77(s、0.7H)、7.22‐7.36(m、5H)、4.88(d、1H)、4.44(dd、1H)、4.04(m、2H)、3.45‐3.75(m、4H)、3.08‐3.17(m、1H)、2.62‐2.80(m、2H)、1.93(m、2H)、1.25‐1.55(m、8H)、0.79‐0.96(m、12H)
【実施例２５】
【００８６】
N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3，3‐ジメチル‐ブチリル}‐ピペリジン‐4‐イル)‐ベンズアミド
【化３９】
2008543732.tif 000040
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R7=R8=R9=H)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ8.22(s、0.3H)、7.75‐7.86(m、2.7H)、7.44‐7.51(m、3H)、4.86(t、1H)、4.28‐4.44(m、1H)、3.99‐4.13(m、2H)、3.54‐3.67(m、1H)、3.12‐3.43(m、2H)、2.67‐2.92(m、2H)、1.15‐2.50(m、13H)、0.90‐0.94(m、11H)
【実施例２６】
【００８７】
4‐ブロモ‐N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3，3‐ジメチル‐ブチリル}‐ピペリジン‐4‐イル)‐ベンズアミド
【化４０】
2008543732.tif 000041
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)ピペリジン‐4‐イル]‐4‐ブロモ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=Br)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ7.77(d、2H)、7.40‐7.53(m、2H)、4.70(br s、1H)、4.43(m、1H)、4.08‐4.27(m、2H)、3.80(m、1H)、2.74‐3.16(m、2H)、2.04‐2.18(m、4H)、1.43‐1.75(m(1つの1H))、0.94‐1.07(m、11H)
【実施例２７】
【００８８】
(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐N‐[(S)‐2，2‐ジメチル‐1‐(4‐フェニルアセチルアミノ‐ピペリジン‐1‐カルボニル)‐プロピル]‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオンアミド
【化４１】
2008543732.tif 000042
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐2‐フェニル‐アセトアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R=tert‐ブチル、n=1、R5=R6=R7=R8=R9=H)により基本手順Vに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.25(s、0.4H)、7.77(s、0.6H)、7.21‐7.37(m、5H)、4.78‐4.89(m、1H)、4.30‐4.56(m、1H)、4.02(m、2H)、3.71‐3.79(m、1H)、3.50‐3.57(m、4H)、3.12(m、1H)、2.60‐2.81(m、2H)、1.43‐1.79(m、11H)、0.92‐1.06(m、11H)
【実施例２８】
【００８９】
N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3，3‐ジメチル‐ブチリル}‐ピペリジン‐4‐イル)‐4‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド
【化４２】
2008543732.tif 000043
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノの‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CF3)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3):δ8.32(s、0.3H)、7.86‐7.93(m、2H)、7.78(s、0.7H)、7.68(d、2H)、4.82‐4.93(m、1H)、4.61‐4.65(m、1H)、3.98‐4.31(m、3H)、3.58‐3.73(m、1H)、3.21‐3.25(m、1H)、2.63‐2.90(m、2H)、2.04‐2.18(m、3H)、1.26‐1.82(m、10H)、0.97‐1.11(m、11H)
【実施例２９】
【００９０】
4‐シアノ‐N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3，3‐ジメチル‐ブチリル}‐ピペリジン‐4‐イル)ベンズアミド
【化４３】
2008543732.tif 000044
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐シアノ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CN)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3):δ8.35(s、0.3H)、7.80(s、0.7H)、7.64‐7.73(m、2H)、7.21‐7.27(m、2H)、4.83‐4.96(m、1H)、4.61(dd、1H)、4.16(m、3H)、3.54‐3.74(m、1H)、3.21(m、1H)、2.64‐2.87(m、2H)、1.26‐2.06(m、13H)、0.96‐1.10(m、11H)
【実施例３０】
【００９１】
N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3，3‐ジメチル‐ブチリル}‐ピペリジン‐4‐イル)‐4‐フルオロ‐ベンズアミド
【化４４】
2008543732.tif 000045
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐フルオロ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=F)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3):δ8.33(s、0.3H)、7.79‐7.82(m、2.7H)、7.07‐7.12(m、2H)、4.82‐4.96(m、1H)、4.61‐4.65(m、1H)、4.00‐4.15(m、3H)、3.57‐3.81(m、1H)、3.16‐3.25(m、1H)、2.64‐2.87(m、2H)、1.24‐2.18(m、13H)、0.97‐1.11(m、11H)
【実施例３１】
【００９２】
N‐[1‐((S)‐2‐{(R)‐2‐[(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐メチル]‐4‐メチル‐ペンタノイルアミノ}‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐ベンズアミド
【化４５】
2008543732.tif 000046
表題化合物は(R)‐2‐[(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐メチル]‐4‐メチル‐ペンタン酸Ｖ‐ａ(R2=イソ‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R7=R8=R9=H)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ8.21(s、0.3H)、7.81‐7.84(m、2H)、7.74(s、0.7H)、7.41‐7.50(m、3H)、4.83(m、1H)、4.34(dd、1H)、4.11(m、2H)、3.54‐3.61(m、1H)、3.11‐3.19(m、2H)、2.60‐3.00(m、2H)、1.81‐1.86(m、2H)、1.24‐1.41(m、4H)、1.10(m、1H)、0.82‐0.93(m、15H)
【実施例３２】
【００９３】
N‐[1‐((S)‐2‐{(R)‐2‐[(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐メチル]‐4‐メチル‐ペンタノイルアミノ}‐3、3‐ジメチル‐ブチリル‐ピペリジン‐4‐イル)‐4‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド
【化４６】
2008543732.tif 000047
表題化合物は(R)‐2‐[(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐メチル]‐4‐メチル‐ペンタン酸Ｖ‐ａ(R2=イソ‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン4‐イル]‐4‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CF3)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ8.21(s、0.4H)、8.02(dd、2H)、7.83(d、2H)、7.74(s、0.6H)、4.83(t、1H)、4.35(dd、1H)、4.12(m、2H)、3.54‐3.61(m、1H)、3.12‐3.32(m、2H)、2.60‐3.00(m、2H)、1.84‐1.98(m、2H)、1.00‐1.44(m、5H)、0.78‐0.93(m、15H)
【実施例３３】
【００９４】
4‐シアノ‐N‐[1‐((S)‐2‐{(R)‐2‐[(ホルミル‐ヒロドキシ‐アミノ)‐メチル]‐4‐メチル‐ペンタノイルアミノ}‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐ベンズアミド
【化４７】
2008543732.tif 000048
表題化合物は(R)‐2‐[(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐メチル]‐4‐メチル‐ペンタン酸Ｖ‐ａ(R2=イソ‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン4‐イル]‐4‐シアノ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CN)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ8.21(s、0.2H)、7.74(s、0.8H)、7.74‐8.00(m、5H)、4.82(t、1H)、4.35(dd、1H)、4.11(m、2H)、3.53‐3.69(m、1H)、3.16‐3.36(m、2H)、2.60‐3.00(m、2H)、1.83‐1.93(m、2H)、1.06‐1.41(m、5H)、0.78‐0.92(m、15H)
【実施例３４】
【００９５】
4‐フルオロ‐N‐[1‐((S)‐2‐{(R)‐2‐[(ホルミル‐ヒロドキシ‐アミノ)‐メチル]‐ヘキサノイルアミノ}‐3，3‐ジメチル‐ブチリル‐ピペリジン‐4‐イル)‐ベンズアミド
【化４８】
2008543732.tif 000049
表題化合物は(R)‐2‐[(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐メチル]‐ヘキサン酸Ｖ‐ａ(R2=n‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐フルオロ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=F)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ8.21(s、0.3H)、7.88‐7.93(m、2H)、7.75(s、0.7H)、7.27(dt、2H)、4.83(t、1H)、4.38(m、1H)、4.00‐4.13(m、2H)、3.49‐3.58(m、1H)、3.11‐3.33(m、2H)、2.71‐3.00(m、2H)、1.83(m、2H)、1.18(m、8H)、0.81‐0.93(m、12H)
【実施例３５】
【００９６】
4‐フルオロ‐N‐[1‐((S)‐2‐{(R)‐2‐[(ホルミル‐ヒロドキシ‐アミノ)‐メチル]‐4‐メチル‐ペンタノイルアミノ}‐3，3‐ジメチル‐ブチリル‐ピペリジン‐4‐イル)‐ベンズアミド
【化４９】
2008543732.tif 000050
表題化合物は(R)‐2‐[(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐メチル]‐4‐メチルペンタン酸Ｖ‐ａ(R2=イソ‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐フルオロ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=F)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ8.21(s、0.3H)、7.88‐7.92(m、2H)、7.74(s、0.7H)、7.27(dt、2H)、4.82(t、1H)、4.33(dd、1H)、4.01‐4.12(m、2H)、3.54‐3.61(m、1H)、3.15‐3.36(m、2H)、2.70‐3.00(m、2H)、1.82‐1.94(m、2H)、1.41(m、4H)、1.08‐1.19(m、1H)、0.81‐0.93(m、15H)
【実施例３６】
【００９７】
N‐[1‐((S)‐2‐{(R)‐2‐[(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐メチル]‐ヘキサノイルアミノ}‐3，3‐ジメチル‐ブチリル‐ピペリジン‐4‐イル)‐4‐メチル‐ベンズアミド
【化５０】
2008543732.tif 000051
表題化合物は(R)‐2‐[(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐メチル]‐ヘキサン酸Ｖ‐ａ(R2=n‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン4‐イル]‐4‐メチル‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CH3)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ8.21(s、0.3H)、7.76(s、0.7H)、7.74(dd、2H)、7.24(dd、2H)、4.83(t、1H)、4.31‐4.42(m、1H)、3.98‐4.15(m、2H)、3.49‐3.63(m、1H)、3.10‐3.33(m、2H)、2.66‐2.90(m、2H)、2.33(s、3H)、1.82‐1.85(m、2H)、1.14‐1.38(m、8H)、0.81‐0.93(m、12H)
【実施例３７】
【００９８】
N‐[1‐((S)‐2‐{(R)‐2‐[(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐メチル]‐ヘキサノイルアミノ}‐3，3‐ジメチル‐ブチリル‐ピペリジン‐4‐イル)‐4‐メトキシ‐ベンズアミド
【化５１】
2008543732.tif 000052
表題化合物は(R)‐2‐[(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐メチル]‐ヘキサン酸Ｖ‐ａ(R2=n‐ブチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐メトキシ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=OCH3)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ8.21(s、0.3H)、7.81(dd、2H)、7.75(s、0.7H)、6.96(dd、2H)、4.83(t、1H)、4.31‐4.42(m、1H)、3.98‐4.11(m、2H)、3.49‐3.58(m、1H)、3.33(s、3H)、3.10‐3.37(m、2H)、2.66‐2.88(m、2H)、1.81‐1.85(m、2H)、1.14‐1.38(m、8H)、0.81‐0.93(m、12H)
【実施例３８】
【００９９】
N[1‐{(S)‐2‐[(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3，3‐ジメチル‐ブチリル}‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐メチル‐ベンズアミド
【化５２】
2008543732.tif 000053
表題化合物を(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐メチル‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CH3)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ8.21(s、0.4H)、7.74(s、0.6H)、7.71‐7.76(m、2H)、7.24(dd、2H)、4.85(t、1H)、4.35(dd、1H)、3.98‐4.12(m、2H)、3.53‐3.66(m、1H)、3.10‐3.43(m、2H)、2.65‐2.91(m、2H)、2.33(s、3H)、1.14‐1.85(m、13H)、0.89‐0.92(m、11H)
【実施例３９】
【０１００】
N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3，3‐ジメチル‐ブチリル}‐ピペリジン‐4‐イル)‐4‐メトキシベンズアミド
【化５３】
2008543732.tif 000054
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐メトキシベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=OCH3)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(DMSO‐d6)：δ8.21(s、0.4H)、7.74(s、0.6H)、7.81(dd、2H)、6.96(dd、2H)、4.85(t、1H)、4.35(dd、1H)、3.98‐4.12(m、2H)、3.79(s、3H)、3.57(m、1H)、3.09‐3.33(m、2H)、2.65‐3.00(m、2H)、1.14‐1.85(m、13H)、0.89‐0.93(m、11H)
【実施例４０】
【０１０１】
N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミルヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3‐フェニル‐プロピオニル}‐ピペリジン‐4‐イル)‐4‐フルオロ‐ベンズアミド
【化５４】
2008543732.tif 000055
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐フォルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3‐フェニル‐プロビオニル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐フルオロ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=ベンジル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=F)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.33(s、0.3H)、7.79‐7.82(m、2.7H)、7.35‐6.95(m、7H)、4.82‐4.96(m、1H)、4.61‐4.65(m、1H)、4.00‐4.15(m、3H)、3.57‐3.81(m、1H)、3.16‐3.25(m、1H)、3.11‐2.91(m、2H)、2.64‐2.87(m、2H)、1.24‐2.18(m、13H)、0.97‐1.11(m、2H)
【実施例４１】
【０１０２】
4‐シアノ‐N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3‐メチル‐ブチリル}‐ピペリジン‐4‐イル)‐ベンズアミド
【化５５】
2008543732.tif 000056
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3‐メチルブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐シアノ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=イソ‐プロピル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CN)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.35(s、0.3H)、7.80(s、0.7H)、7.64‐7.73(m、2H)、7.21‐7.27(m、2H)、4.83‐4.96(m、1H)、4.61(dd、1H)、4.16(m、3H)、3.54‐3.74(m、1H)、3.21(m、1H)、2.64‐2.87(m、2H)、1.26‐2.06(m、13H)、0.96‐1.10(m、8H)
【実施例４２】
【０１０３】
N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐2‐フェニ‐アセチル}‐ピペリジン4‐イル)‐4‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド
【化５６】
2008543732.tif 000057
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミルl‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐2‐フェニル‐アセチル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=フェニル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CF3)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.32(s、0.3H)、7.86‐7.93(m、2H)、7.78(s、0.7H)、7.68(d、2H)、4.82‐4.93(m、1H)、4.61‐4.65(m、1H)、3.98‐4.31(m、3H)、3.58‐3.73(m、1H)、3.21‐3.25(m、1H)、2.63‐2.90(m、2H)、2.04‐2.18(m、3H)、1.26‐1.82(m、10H)、0.97‐1.11(m、2H)
【実施例４３】
【０１０４】
N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3，3‐ジメチル‐ブチリル}‐ピペリジン‐4‐イル)−2，4‐ジフルオロ‐ベンズアミド
【化５７】
2008543732.tif 000058
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐2，4‐ジフルオロ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R6=R8=R9=H、R5=R7=F)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.33(s、0.3H)、7.81‐7.92(m、1.7H)、6.99‐7.12(m、2H)、4.82‐4.96(m、1H)、4.61‐4.65(m、1H)、4.00‐4.15(m、3H)、3.57‐3.81(m、1H)、3.16‐3.25(m、1H)、2.64‐2.87(m、2H)、1.24‐2.18(m、13H)、0.97‐1.11(m、11H)
【実施例４４】
【０１０５】
N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3，3‐ジメチル‐ブチリル}‐ピペリジン‐4‐イル)‐2，4，5‐トリフルオロ‐ベンズアミド
【化５８】
2008543732.tif 000059
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐2，4，5‐トリフルオロ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R6=R9=H、R5=R7=R8=F)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.32(s、0.3H)、7.85(s、0.7H)、7.69‐7.80(m、1H)、6.98‐7.12(m、1H)、4.82‐4.96(m、1H)、4.61‐4.65(m、1H)、4.00‐4.15(m、3H)、3.57‐3.81(m、1H)、3.16‐3.25(m、1H)、2.64‐2.87(m、2H)、1.24‐2.18(m、13H)、0.97‐1.11(m、11H)
【実施例４５】
【０１０６】
N‐(1‐{(S)‐2‐[(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオニルアミノ]‐3，3‐ジメチル‐ブチリル}‐ピペリジン‐4‐イル)‐3，4，5‐トリメトキシ‐ベンズアミド
【化５９】
2008543732.tif 000060
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)、2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐3，4，5‐トリメトキシ‐ベンズアミド塩酸塩Ｉ‐ｉ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R9=H、R6=R7=R8=OCH3)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.21(s、0.4H)、7.74(s、0.6H)、7.11‐6.96(dd、2H)、4.84(t、1H)、4.35(dd、1H)、3.99‐4.11(m、2H)、3.78(s、3H)、3.57(m、1H)、3.08‐3.33(m、2H)、2.64‐3.00(m、2H)、1.14‐1.85(m、13H)、0.89‐0.93(m、11H)
【実施例４６】
【０１０７】
(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐N‐((S)‐1‐{4‐[3‐(4‐フルオロ‐フェニル)‐ウレイド]‐ピペリジン‐1‐カルボニル}‐2，2‐ジメチル‐プロピル)‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオンアミド
【化６０】
2008543732.tif 000061
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及び1‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐3‐(4‐フルオロ‐フェニル)‐尿素塩酸塩ＩＩ‐ｅ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=F)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.31(s、0.3H)、7.79‐7.81(m、2.7H)、7.06‐7.12(m、2H)、4.82‐4.94(m、1H)、4.60‐4.65(m、1H)、4.00‐4.14(m、3H)、3.56‐3.81(m、1H)、3.15‐3.25(m、1H)、2.64‐2.87(m、2H)、1.23‐2.18(m、13H)、0.97‐1.10(m、11H)
【実施例４７】
【０１０８】
(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐N‐{(S)‐2，2‐ジメチル‐1‐[4‐(3‐p‐トリル‐ウレイド)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐プロピル}‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオンアミド
【化６１】
2008543732.tif 000062
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及び1‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐3‐p‐トリル‐尿素塩酸塩ＩＩ‐ｅ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CH3)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δS 8.20(s、0.4H)、7.73(s、0.6H)、7.70‐7.75(m、2H)、7.24(dd、2H)、4.85(t、1H)、4.34(dd、1H)、3.96‐4.11(m、2H)、3.53‐3.66(m、1H)、3.11‐3.43(m、2H)、2.66‐2.91(m、2H)、2.32(s、3H)、1.14‐1.84(m、13H)、0.89‐0.91(m、11H)
【実施例４８】
【０１０９】
(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐N‐((S)‐2，2‐ジメチル‐1‐{4‐[3‐(4‐トリフルオロメチル‐フェニル)‐ウレイド]‐ピペリジン‐1‐カルボニル}‐プロピル)‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピンアミド
【化６２】
2008543732.tif 000063
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及び1‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐3‐(4‐トリフルオロメチル‐フェニル)‐尿素塩酸塩ＩＩ‐ｅ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CH3)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.30(s、0.3H)、7.88‐7.93(m、2H)、7.76(s、0.7H)、7.62(d、2H)、4.81‐4.93(m、1H)、4.60‐4.64(m、1H)、3.99‐4.31(m、3H)、3.56‐3.73(m、1H)、3.20‐3.25(m、1H)、2.62‐2.90(m、2H)、2.03‐2.17(m、3H)、1.25‐1.82(m、10H)、0.95‐1.11(m、11H)
【実施例４９】
【０１１０】
(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐N‐{(S)‐1‐[4‐(2、4‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐2，2‐ジメチル‐プロピル}‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピンアミド
【化６３】
2008543732.tif 000064
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐2，4‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド塩酸塩ＩＩＩ‐ｅ(R3=tert‐ブチル、n=0、R6=R8=R9=H、R5=R7=F)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.3(s、0.3H)1、7.80‐7.94(m、1.7H)、6.99‐7.10(m、2H)、4.83‐4.95(m、1H)、4.60‐4.63(m、1H)、3.99‐4.14(m、3H)、3.56‐3.81(m、1H)、3.15‐3.25(m、1H)、2.63‐2.87(m、2H)、1.23‐2.18(m、13H)、0.96‐1.10(m、11H)
【実施例５０】
【０１１１】
(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐N‐{(S)‐2，2‐ジメチル‐1‐[4‐(4‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐ピペリジン‐1‐カルボニル]‐プロピル}‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオンアミド
【化６４】
2008543732.tif 000065
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホンアミド塩酸塩ＩＩＩ‐ｅ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CF3)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.34(s、0.3H)、7.84‐7.91(m、2H)、7.77(s、0.7H)、7.67(d、2H)、4.83‐4.93(m、1H)、4.59‐4.65(m、1H)、3.96‐4.31(m、3H)、3.57‐3.70(m、1H)、3.20‐3.25(m、1H)、2.61‐2.89(m、2H)、2.02‐2.18(m、3H)、1.24‐1.82(m、10H)、0.99‐1.12(m、11H)
【実施例５１】
【０１１２】
(R)‐2‐シクロペンチルメチル‐N‐{(S)‐2，2‐ジメチル‐1‐[4‐(トルエン‐4‐スルホニルアミノ)‐ピペリジン1‐カルボニル]‐プロピル}‐3‐(ホルミル‐ヒドロキシ‐アミノ)‐プロピオンアミド
【化６５】
2008543732.tif 000066
表題化合物は(R)‐3‐(ベンジルオキシ‐ホルミル‐アミノ)‐2‐シクロペンチルメチル‐プロピオン酸Ｖ‐ａ(R2=シクロペンチルメチル)及びN‐[1‐((S)‐2‐アミノ‐3，3‐ジメチル‐ブチリル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐4‐メチル‐ベンゼンスルホンアミド塩酸塩ＩＩＩ‐ｅ(R3=tert‐ブチル、n=0、R5=R6=R8=R9=H、R7=CH3)により基本手順Ｖに従って準備される。
1H‐NMR(CDCl3)：δ8.19(s、0.4H)、7.73(s、0.6H)、7.69‐7.77(m、2H)、7.21(dd、2H)、4.81(t、1H)、4.31(dd、1H)、3.88‐4.10(m、2H)、3.52‐3.65(m、1H)、3.11‐3.43(m、2H)、2.64‐2.91(m、2H)、2.31(s、3H)、1.11‐1.83(m、13H)、0.88‐0.91(m、11H)
【０１１３】
本発明は治療に効果がある化学式（Ｉ）の量若しくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるキャリア（carrier）を含む抗菌性組成物に関する。本発明の化合物は対象物に施すことで重症な感染症の処置、予防及び／または緩和する。
【０１１４】
本化合物は細菌感染症の処置に使用される。したがって、本発明の医薬組成は、通常の方法、例えば経口投与、直腸または非経口投与のように病状に応じて処置に適した方法で投与される。そのために、本発明の化合物は公知の方法によって、例えば錠剤、カプセル、水または油の溶液あるいは懸濁液、（液体）乳液、分散性粉末、坐薬、軟膏、クリーム、エアロゾル(若しくは噴霧)、ドロップ、または無菌の注射可能な水または油の溶液あるいは懸濁液の形態に設計する。
【０１１５】
経口投与時に活性化される式（Ｉ）の組成物及びその薬学的に許容される塩はシロップ、錠剤、カプセル、クリーム及びトローチ剤として形成する。
【０１１６】
経口投与するための錠剤およびカプセルは単位用量を提示した形でもよいし、従来の賦形剤、崩壊剤あるいは錠剤用滑剤を含んでいてもよい。例えば、シロップ、ゼラチン、ソルビトール、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、タブレット潤滑剤、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、じゃが芋澱粉あるいはラウリル硫酸ナトリウムでもよいし、従来の調味料や着色剤であってもよい。
【０１１７】
標準的な非経口投与用の組成物は無菌の水性または非水性のキャリア中の化合物若しくは塩の溶液若しくは懸濁液で構成され、任意に非経口で許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、ごま油を含んでいる。
【０１１８】
経口投与用の単位用量はそれぞれ遊離酸として計算した化学式（Ｉ）若しくは医学的に許容可能な塩の1~100mg／Kgが好ましく、非経口投与用の単位用量は0.1〜100mg/kgが適当である。
【０１１９】
本発明の、例えば式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は単独で投与してもよいし別の治療薬と共に投与してもよい。そのような治療薬の例として、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、フルオロキノロン、クラリスロマイシン、バンコマイシン、リフォマイシン、モノバクタム、リンコサミド（lincosamides）、ホスホマイシン、グリコペプチド、テトラサイクリン、ストレプトグラミン、クロラムフェニコール、オキサゾリジノン、コルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬（NASAID）、麻酔性または非麻酔性鎮痛剤があるが、ここに挙げたものに限られない。
【０１２０】
[実験例]
１．製剤例
以下は化学式（Ｉ）の化合物を含む代表的な製剤処方である。
【０１２１】
例１．錠剤製剤
以下の原料を混ぜて成型抜き加工して圧縮する。
【表１】
2008543732.tif 000067
【０１２２】
例２．カプセル製剤
以下の成分を混合して適当な大きさの硬いゼラチンカプセルに詰める。
【表２】
2008543732.tif 000068
【０１２３】
例３．注射用製剤
以下の成分を混合して適当な大きさのアンプルに詰める。
【表３】
2008543732.tif 000069
【０１２４】
２．抗菌活性テスト
最小抑制濃度(MICs)は９６ウェルフォーマットプレート上で微量希釈方法を用いて判定した。化合物の例をそれぞれ、ジメチルスルホキシドに溶かして2mg/mLまで濃縮し、使用するまで4℃で保存した。それらはミューラー・ヒントン・ブロス(MHB)で希釈し、MIC判定のために使用する。テスト濃度範囲は2倍の希釈システムを使用して、64‐0.00625μg/mL最終濃度だった。プレートは37℃で培養し、最小抑制濃度は細菌を24時間培養した後に記録した。最小抑制濃度は培養後に目に見える成長がなかった化合物を最低濃度であると規定した。
リネゾリド及びバンコマイシンを標準の抗生物質として使用した。
【０１２５】
化合物の例のうちのいくつかの結果を、表４に報告する。
【表４】
2008543732.tif 000070
【０１２６】
３．急性毒性
薬剤としての本発明の化合物の有用性を実証するために、マウスの急性毒性試験を行なった。
実施例７、１３、１８及び４７の化合物の急性毒性試験はＩＣＲマウスを各々６匹毎のグループとし複数用いて行われた。１回4,000mg/kgの薬剤を各グループのマウスに経口注入して、１４日後の体重変化と死亡を観察した。
【０１２７】
本発明の化合物のためにマウス中のＬＤ50値を、表５に示す。
【表５】
2008543732.tif 000071
動物：ＩＣＲマウス（オス、４週間）
【産業上の利用可能性】
【０１２８】
例えば、式（Ｉ）の本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩などは毒性が少なく、グラム陽性菌、特に様々な抗生物質に抵抗力がある強い微生物に対して抗菌活性を有する。したがって、本発明の化合物は、耐性力を持つ菌による感染に対する抗菌物質として有効である。
【国際調査報告】
2008543732.tif 000077
2008543732.tif 000078