(57)【要約】  本発明は式(Ｉ)の化合物（式中、R1、R2、R3及びR4はここに発表される通りである）を提供する。本発明は、かかる化合物を調製するための合成、及びそれらを含む医薬組成物も提供する。本発明は、更に新血管形成を阻害するための、及び癌、特に乳癌、結腸癌、前立腺癌、及び肺癌を治療するためのキナーゼ、特にCDK2を阻害するための方法も提供する。
2008515939.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IVの化合物
【化１】
2008515939.tif 000138
（式中
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり;
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、O(CH2)mNR7R8、または
【化２】
2008515939.tif 000139
であり；
【化３】
2008515939.tif 000140
は6-員のヘテロ環であって、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換されており；或いは
R1とR2は一緒になって、5員のヘテロ環を形成し；
R3は水素またはアルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであり；
それぞれのR6は独立して水素またはアルキルであり；
R7及びR8は、それぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、或いは
R7及びR8はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、6員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
それぞれのｎは独立して1、2、または3であり；そして
ｍは2、3、または4である)または医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項２】
前記R2が
【化４】
2008515939.tif 000141
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記R1がハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Rlがシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記R2がO(CH2)mNR7R8である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記R7及びR8が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、6員のヘテロ環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Rlがハロゲンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン、及び
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-3-メチル-ピラゾロ[3 ,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン、から選定される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記Rlがシアノである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン、及び
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-1,2-ジヒドロ-8-(2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン、から選定される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記R7及びR8が、それぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Rlがハロゲンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Rlがシアノである、請求項１１に記載に化合物。
【請求項１４】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(2-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)-エトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記R2がN(R6)2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Rlがハロゲンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-N,N-ジメチルアミノ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピンである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Rlがシアノである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
前記R2がハロゲン、アルキル、またはハロゲンで置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Rlがアルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン、及び5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-3,7,8-トリメチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピンから選定される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Rlがハロゲンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
前記Rlがアルコキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-フルオロ-7-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-8-トリフルオロメチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；及び
8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン、から選定される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記R2がヒドロキシ、アルコキシ、またはハロゲンで置換されたアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記Rlがハロゲンである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4- b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-エトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン；及び
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン、から選定される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピンである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Rlがアルコキシである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
1,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-8-メトキシ-5-フェニル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
l,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-5-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；及び
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン、から選定される請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記Rlがアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-8-メトキシ-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピンである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記RlがO(CH2)nOCH3である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３４】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピンである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記Rlがシアノである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３６】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピンである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記RlがNH2C(O)である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３８】
前記R2がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
前記Rlがアルコキシである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-8-フェニル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピンである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記R2が(OCH2CH2)nOCH3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Rlがハロゲンである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピンである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記Rlがアルコキシである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピンである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記Rlがシアノである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４７】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン、及び
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン、から選定される請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記Rl及びR2が一緒になって、ジオキソラン環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
5-(2-クロロフェニル)-8,10-ジヒドロ-7-メチル-l,3-ジオキソロ[4,5-h]ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピンである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記R3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；及び
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-シアノ-8-メトキシ-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン、から選定される請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
治療有効量の式IVの化合物
【化５】
2008515939.tif 000142
（式中、
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり；
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、O(CH2)mNR7R8、または
【化６】
2008515939.tif 000143
であり、
【化７】
2008515939.tif 000144
は6-員のヘテロ環であり、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換され；或いは
R1及びR2は一緒になって、5員のヘテロ環を形成し；
R3は水素またはアルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであり；
それぞれのR6は、独立して水素またはアルキルであり；
R7とR8はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり、或いはR7とR8はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、6員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
それぞれのｎは独立して1、2、または3であり；そして
ｍは2、3、または4である）または医薬的に許容され得るそれらの塩、及び医薬的に許容され得る担体を含んで成る、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
腫瘍を有する患者に、治療有効量の式IVの化合物
【化８】
2008515939.tif 000145
（式中、
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり；
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、0(CH2)mNR7R8、または
【化９】
2008515939.tif 000146
であり、
【化１０】
2008515939.tif 000147
は6員のヘテロ環であり、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換され；或いはR1とR2は一緒になって5員のヘテロ環を形成し；
R3は水素またはアルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであって；
それぞれのR6は、独立して水素、またはアルキルであり；
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、或いは、R7及びR8は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、6員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
それぞれのｎは独立して1、2、または3であり；
ｍは2、3、または4である）またはそれらの医薬的に許容され得る塩を投与することを含んで成る、血管新生を阻害する方法。
【請求項５４】
患者に、治療有効量の式IVの化合物
【化１１】
2008515939.tif 000148
（式中、
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり；
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、0(CH2)mNR7R8、または
【化１２】
2008515939.tif 000149
であり、
【化１３】
2008515939.tif 000150
は6員のヘテロ環であり、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換され；或いはR1とR2は一緒になって5員のヘテロ環を形成し；
R3は水素またはアルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであって；
それぞれのR6は、独立して水素、またはアルキルであり；
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、或いは、R7及びR8は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、6員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
それぞれのｎは独立して1、2、または3であり；
ｍは2、3、または4である）またはそれらの医薬的に許容され得る塩を投与することを含んで成る、乳癌を治療するための方法。
【請求項５５】
患者に、治療有効量の式IVの化合物
【化１４】
2008515939.tif 000151
（式中、
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり；
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、0(CH2)mNR7R8、または
【化１５】
2008515939.tif 000152
であり、
【化１６】
2008515939.tif 000153
は6員のヘテロ環であり、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換され；或いはR1とR2は一緒になって5員のヘテロ環を形成し；
R3は水素またはアルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであって；
それぞれのR6は、独立して水素、またはアルキルであり；
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、或いは、R7及びR8は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、6員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
それぞれのｎは独立して1、2、または3であり；
ｍは2、3、または4である）またはそれらの医薬的に許容され得る塩を投与することを含んで成る、前立腺癌を治療するための方法。
【請求項５６】
患者に、治療有効量の式IVの化合物
【化１７】
2008515939.tif 000154
（式中、
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり；
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、0(CH2)mNR7R8、または
【化１８】
2008515939.tif 000155
であり、
【化１９】
2008515939.tif 000156
は6員のヘテロ環であり、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換され；或いはR1とR2は一緒になって5員のヘテロ環を形成し；
R3は水素またはアルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであって；
それぞれのR6は、独立して水素、またはアルキルであり；
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、或いは、R7及びR8は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、6員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
それぞれのｎは独立して1、2、または3であり；且つ
ｍは2、3、または4である）またはそれらの医薬的に許容され得る塩を投与することを含んで成る、結腸癌を治療するための方法。
【請求項５７】
患者に、治療有効量の式IVの化合物
【化２０】
2008515939.tif 000157
（式中、
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり；
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、0(CH2)mNR7R8、または
【化２１】
2008515939.tif 000158
であり、
【化２２】
2008515939.tif 000159
は6員のヘテロ環であり、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換され；或いはR1とR2は一緒になって5員のヘテロ環を形成し；
R3は水素またはアルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであって；
それぞれのR6は、独立して水素、またはアルキルであり；
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、或いは、R7及びR8は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、6員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
それぞれのｎは独立して1、2、または3であり；且つ
ｍは2、3、または4である）またはそれらの医薬的に許容され得る塩を投与することを含んで成る、肺癌を治療するための方法。
【請求項５８】
式IVの化合物
【化２３】
2008515939.tif 000160
（式中、
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり；
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、0(CH2)mNR7R8、または
【化２４】
2008515939.tif 000161
であり、
【化２５】
2008515939.tif 000162
は6員のヘテロ環であり、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換され；或いはR1とR2は一緒になって5員のヘテロ環を形成し；
R3は水素またはアルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであって；
それぞれのR6は、独立して水素、またはアルキルであり；
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、或いは、R7及びR8は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、6員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
それぞれのｎは独立して1、2、または3であり；且つ
ｍは2、3、または4である）を調製する方法であって、
以下の工程
(a) 式Ｉのベンゾジアゼピンラクタム
【化２６】
2008515939.tif 000163
を式IIのチオラクタム
【化２７】
2008515939.tif 000164
に変換し；
(b) 式IIのチオラクタムをN,N-ジメチルアセトアミドのジメチルアセタールと反応させて、式IIIの化合物
【化２８】
2008515939.tif 000165
を形成し；そして
(c) 式IIIの化合物をヒドラジンと反応させて、式IVの化合物を形成する、を含んで成る方法。
【請求項５９】
式IVの化合物
【化２９】
2008515939.tif 000166
（式中、
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり；
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、0(CH2)mNR7R8、または
【化３０】
2008515939.tif 000167
であり、
【化３１】
2008515939.tif 000168
は6員のヘテロ環であり、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換され；或いはR1とR2は一緒になって5員のヘテロ環を形成し；
R3は水素またはアルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであって；
それぞれのR6は、独立して水素、またはアルキルであり；
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、或いは、R7及びR8は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、6員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
それぞれのｎは独立して1、2、または3であり；且つ
ｍは2、3、または4である）を調製する方法であって、
以下の工程
(a) 式Ｉのベンゾジアゼピンラクタム
【化３２】
2008515939.tif 000169
を対応の式ＶのO-メチルエーテル
【化３３】
2008515939.tif 000170
に変換し；
(b) 式ＶのエーテルをN,N-ジメチルアセトアミドのジメチルアセタールと反応させて、式VIの化合物
【化３４】
2008515939.tif 000171
を形成し；そして
(c) 式VIの化合物をヒドラジンと反応させて、式IVの化合物を形成する、を含んで成る方法。
【請求項６０】
式IVの化合物
【化３５】
2008515939.tif 000172
（式中、
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり；
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、0(CH2)mNR7R8、または
【化３６】
2008515939.tif 000173
であり、
【化３７】
2008515939.tif 000174
は6員のヘテロ環であり、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換され；或いはR1とR2は一緒になって5員のヘテロ環を形成し；
R3は水素またはアルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであって；
それぞれのR6は、独立して水素、またはアルキルであり；
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、或いは、R7及びR8は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、6員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
それぞれのｎは独立して1、2、または3であり；且つ
ｍは2、3、または4である）を調製する方法であって、
以下の工程
(a) 式Xの化合物
【化３８】
2008515939.tif 000175
を式XIII のアミノ-クロロ-ピラゾール誘導体
【化３９】
2008515939.tif 000176
と反応させ、式XIVの化合物
【化４０】
2008515939.tif 000177
を形成し；そして
(b) 式XIVの化合物をジイソブチルアルミニウム水素化物とニッケル触媒の存在中で反応させて、式IVの化合物を産生する、を含んで成る方法。
【請求項６１】
式XIVの化合物
【化４１】
2008515939.tif 000178
（式中
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり;
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、O(CH2)mNR7R8、または
【化４２】
2008515939.tif 000179
であり；
【化４３】
2008515939.tif 000180
は6-員のヘテロ環であって、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換されており；或いは
R1とR2は一緒になって、5員のヘテロ環を形成し；
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであり；
それぞれのR6は独立して水素またはアルキルであり；
R7及びR8は、それぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、或いは
R7及びR8はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、6員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
それぞれのｎは独立して1、2、または3であり；且つ
ｍは2、3、または4である)。
【請求項６２】
以下から選定される化合物：
5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-3,7,8-トリメチル-1-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-3-メチル-1-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)- ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3,7-ジメチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
l,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-5-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-8,10-ジヒドロ-7-メチル-l,3-ジオキソロ[4,5-h]ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン；及び
7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン。
【請求項６３】
以下から選定される化合物：
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-フルオロ-7-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-8-トリフルオロメチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-8-フェニル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-1-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；及び
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メトキシエトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン。
【請求項６４】
前記R4がオルト-クロロであり；且つ
R1、R2及びR3が請求項１で定義した意味を有する、請求項１に記載の式IVの化合物。
【請求項６５】
前記R3がメチルであり；
R4がオルト-クロロであり；且つ
R1とR2が請求項１で定義した意味を有する、請求項１に記載の式IVの化合物。
【請求項６６】
前記R1がハロゲンまたは-CNであり、
R3がメチルであり；
R4がオルト-クロロであり；且つ
R2は請求項１で定義した意味を有する、請求項１に記載の式IVの化合物。
【請求項６７】
癌、特に乳癌、前立腺癌、結腸癌及び肺癌を治療するための請求項１に記載の式IVの化合物。
【請求項６８】
癌、特に乳癌、前立腺癌、結腸癌及び肺癌を治療するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式IVの化合物の使用。
【請求項６９】
請求項１に記載の式IVの化合物を、医薬的に許容され得るアジュバントと共に含んで成る医薬組成物。
【請求項７０】
癌、特に乳癌、前立腺癌、結腸癌及び肺癌を治療するための、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
請求項58〜60のいずれか１項に記載の方法によって調製される、請求項１に記載の式IVの化合物。
【請求項７２】
ここに実質的に発表される新規化合物、組成物、方法、及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管形成及び/またはキナーゼ活性を阻害する、２置換ピラゾロベンゾジアゼピンに関する。これらの化合物は、癌性腫瘍、特に 乳癌、結腸癌、肺癌、及び前立腺癌に有用である。
【背景技術】
【０００２】
血管形成とは、組織または器官における新しい血管の形成である。正常な生理学的条件下では、ヒト及び動物は、血管形成のみを非常に特異的に、制限された条件で行う。例えば、血管形成は、創傷治癒、胎児及び胚の発達、並びに、黄体、子宮内膜及び胎盤の形成において正常に観察される。
【０００３】
毛細血管は、内皮細胞及び周皮細胞から成り、基底膜で囲まれている。血管形成は、内皮細胞及び白血球から放出された酵素による基底膜の侵食によって始まる。血管内腔の上皮である内皮細胞は、その後、基底膜を通して突き出る。血管形成刺激は、内皮細胞を誘導し、侵食された基底膜を通って移動する。移動している細胞は、内皮細胞が有糸分裂及び増殖を行う親血管の"スプラウト"を形成する。内皮のスプラウトは、互いに融合し、新しい血管を作り出す毛細血管ループを形成する。
【０００４】
未制御の血管形成は、癌の顕著な特徴である。1971年にDr. Judah Folkman は、腫瘍成長が血管形成に依存することを提唱した。例えば、Folkman, New England Journal of Medicine, 285: 1182-86 (1971)を参照。Dr. Folkmanによれば、腫瘍は、更なる血管成長がなく、一定の大きさに成長するだけで、腫瘍に栄養分を与えることができる。簡単に言えば、この提議は"腫瘍'取り込み'が一度起これば、腫瘍細胞集団中のそれぞれの増加は、腫瘍"に集中している新しい毛細血管中での増加によって先行されるべきであると述べる。 腫瘍'取り込み'は、現在のところ、腫瘍成長の前血管段階を示し、ここでの数立方ミリメートルを占め、且つ数百万個の細胞数を超えない腫瘍細胞集団は、宿主微小血管上で生き残ることができると理解されている。この段階を超えると腫瘍容積の拡大は、新しい毛細血管の誘導を要求する。例えば、マウスの早期前血管段階における肺微小転移は、組織切片への高倍率顕微鏡によらない限り、検出され得ないだろう。
【０００５】
早くも1945年には、Algire,等., J. Nat. Cancer Inst., 6:73-85 (1945)が、マウスの皮下透過区画に注入された腫瘍の成長速度は、新血管形成前はゆっくりで線形性であり、且つ新血管形成後は迅速でほぼ指数関数的であることを示した。1966年には、Dr. Folkmanが、血管増殖がない単離されたかん流臓器における腫瘍成長は1-2 mm3にとどまるが、これらがマウスに移植された場合、この容量が迅速に＞1000倍に拡張し、新血管形成が始まることを報告した。例えば、Folkman,等, Anals of Surgery, 164:491-502 (1966)を参照。
【０００６】
無血管の角膜における腫瘍成長は線形速度でゆっくり進行するが、新血管形成後に指数関数的増殖に切り替わる。例えば、Gimbrone, Jr.,等., J. Nat. Cancer Inst, 52:421-27 (1974))を参照。腫瘍は、ウサギの眼の前房の水性流体中で懸濁して生き残り、血管はなく、そして＜1 mm3の大きさにとどまる。一度、それらが虹彩血管床上に移植された場合、 それらは新血管形成を始め、そして迅速に成長し、２週間以内で、もとの大きさの16,000倍に達する。例えば、Gimbrone, Jr.等., J.Exp. Med., 136:261-76を参照。
【０００７】
腫瘍がニワトリ胚絨毛尿膜に移植された場合、それらが＞72時間の無血管段階の間にゆっくり成長するが、平均直径は0.93 + 0.29 mmを超えない。迅速な腫瘍拡張は、心血管形成の開始後、24時間以内に起こり、 そして７日までに血管が新生された腫瘍は、8.0 + 2.5 mmの平均直径に達する。例えば、Knighton, British, J. Cancer, 35:347-56 (1977)を参照。
【０００８】
ウサギ肝における転移の血管鋳型(Vascular casts)は、転移の大きさに異種性を露呈するが、大きさに関しては比較的一定のカットオフポントを示し、ここでは血管新生が存在する。腫瘍は、一般的には直径１mmまで無血管だが、この直径を超えたら新血管形成がなされる。例えば、Lien,等., Surgery, 68:334-40 (1970)を参照。
【０００９】
膵細胞群(pancreatic eyelets)のβ細胞に癌腫を発達させたトランスジェニックマウスでは、前-血管過形成細胞群は、＜1 mmの大きさにとどまる。6-7週齢で、4-10％の細胞群が、新血管形成を開始し、そしてこれらから由来する細胞群は、前血管細胞群の1,000倍を超える容積の大きな血管新生した腫瘍に達する。例えば、Folkman,等., Nature, 339:58-61 (1989)を参照。
【００１０】
腫瘍は、腫瘍細胞自体の増殖を阻害するよりもむしろ血管形成を阻害することによって治療することができることが示された。例えば、Kim等., Nature, 362:841044 (1993)は、血管形成(ヌードマウスにおいて)のそれらの唯一のメディエータとして、VEGFに依存するVEGF(血管内皮増殖因子)に対する特異的抗体が、 微小血管密度を減少させ、そして"有意なまたは劇的な"３つのヒト腫瘍成長の阻害を引き起こすことを示す。この抗体は、in vtiroでは腫瘍細胞の成長を阻害しない。更に、Hori,等., Cancer, Resp. 51:6180-84 (1991)は、血管形成のその唯一のメディエータとして、bFGFの分泌に依存する、抗-bFGFモノクローナル抗体が、70％のマウス腫瘍の成長阻害を引き起こすことを示す。この抗体は、in vitroでは腫瘍細胞の成長を阻害しない。更に、bFGFの腹腔内の注入は、その腫瘍中の毛細血管の内皮細胞の成長を刺激することによって原発腫瘍の成長及びその転移を増強させることが見出された。bFGF及びbFGFの受容体を欠くこの腫瘍細胞自体は、in vitroでの腫瘍細胞に関するマイトジェンではない。例えば、Gross,等., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 31:79 (1990)を参照。特異的血管形成阻害剤(AGM-1470)は、in vivoでは腫瘍成長と転移を阻害するが、in vitroでの腫瘍細胞増殖阻害はそれほど活性ではない。それは血管内皮細胞増殖を、それが腫瘍細胞増殖を阻害するよりも４log低い濃度で、最大で半分(half-maximally)を阻害する。例えば、Ingber,等., Nature, 48:555-57 (1990)を参照。
【００１１】
更に、腫瘍成長が血管形成依存性である間接的な臨床的証拠がある。例えば、ヒト網膜芽細胞腫は、実際にそれらが生存し、且つ3H-チミジンを組み込むにもかかわらず(除核した眼（enucleated eye）から取り除き、且つin vitroで分析した場合)、＜1 mm3に制限され、無血管スピロイド(avascular spiroids)に発達する硝子体に転移する。 卵巣癌腫は、小さな無血管の白色種 (1-3 mm3)として腹膜に転移する。これらの移植物は、それらの１つ以上が新たしく血管を形成し始めるまでは、ほとんど大きく成長しない。乳癌での(例えば、Weidner,等., New Eng. J. of Med., 324:1-8 (1991); Weidner,等., J. Nat. Cancer Inst, 84:1875-87 (1992)を参照)及び前立腺癌(Weidner,等., Am. J. Pathol, 143 (2):401-09 (1993))での新血管形成の強さは、将来の転移のリスクに高く相関する。
【００１２】
ヒト皮膚メラノーマからの転移は、新しく血管が形成する前にはほとんど起こらない。新しく血管が形成し始めると、増加した病巣の厚さ、及び増加した転移のリスクを導く。例えば、Srivastava,等., Am. J. Pathol., 133:419-23 (1988))を参照。膀胱癌における血管新生タンパク質であるbFGFの尿中レベルは、細胞学的な指標よりも、症状及び広範囲の疾患の感受性の高い指標である。例えば、Nguyen,等., J. Nat. Cancer, Inst., 85:241-42 (1993)を参照。
【００１３】
血管形成 は、固形癌及び血液感染性腫瘍を含む多くの種類のタイプの癌に関連している。血管形成による固形癌は、制限されずに横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、Ewing's肉腫、神経芽腫、及び骨肉腫を含む癌に関連している。更に血管形成は、乳癌、前立腺癌、肺癌、及び結腸癌にも関連している。更に血管形成は、血液感染性腫瘍、例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び任意の多様な骨髄性急性または慢性腫瘍性疾患等に関連しており、ここでの無制限の白血球の増殖は、一般的に貧血、血液凝固能の低下、並びにリンパ節、肝臓、及び脾臓腫脹に伴い起こる。骨髄中の異常において血管形成が果たす役割は、白血病及びリンパ腫、並びに多発性骨髄腫をもたらすことであると信じられている。
【００１４】
小児に最も頻発する血管新生の疾患の一つは、血管腫である。血管腫は、新しく形成された血管から成る腫瘍である。多くの場合、この腫瘍は医療の介入がない良性であり、且つ退行性である。より重篤な場合は、この腫瘍は、大きな多孔性形態、及び浸潤形態に進行し、そして臨床的合併症を作り出す。血管腫の全身性形態である、血管腫症は、死亡率が高い。現在施されている治療法では、血管腫を克服することができない。
【００１５】
従って、血管形成が癌の転移において主要な役割を果たすことは明確である。この血管形成活性を抑制または取り除くことができるならば、腫瘍がたとえ存在していても、成長しないだろう。疾患の状態における、血管形成の阻害は、新しい毛細血管系の進入によって引き起こされる損傷を克服できる。血管新生過程を制御することに関する治療は、これらの疾患の阻止または緩和をもたらし得る。
【００１６】
血管形成を阻害する化合物のいくつかの分類は、治療剤として調査されている。これらは、例えば、サリドマイド及びサリドマイドアナログ(USP 6,235,756 (The Children's Medical Center Corporation); 6,420,414 (The Children's Medical Center Corporation); 6,476,052 (Celgene Corporation)); キノリノン(USP 6,774,237 (Chiron Corporation));セリンプロテアーゼ及びカリクレイン(USP 6,544,947 (EntreMed Inc.)); VEGFアナログ及びアンタゴニスト(USP 6,783,953 (Janssen Pharmaceutica N.V.); 6,777,534 (Children's Medical Center Corporation)); Angiostatin(商標)またはEndostatin(商標)に結合するペプチド及びタンパク質 (USP 6,201 , 104 (EntreMed Inc.));カテプシンV-様ポリペプチド(USP 6,783,969 (Nuvelo Inc.));他の抗血管新生ペプチド(USP 6,774,211 (Abbott Laboratories);4-アニリノ-キナゾリン(WO 2002/092578, WO 2002/092577, WO 2002/016352, WO 2001/032651, WO 2000/047212 (Astrazeneca));フタラジン(WO 2004/033042 (Novartis), WO 2003/022282 (Novartis), WO 2002/012227 (Astrazeneca), WO 2001/010859 (Bayer), WO 98/35958 (Novartis));イソチアゾール(WO 99/62890 (Pfizer));及びインドリノン(WO 2001/037820, WO 2000/008202, WO 98/50356, WO 96/40116 (Sugen Inc.))である。
【００１７】
いくつかの論文は、治療剤としての血管形成阻害剤の使用を報告する。これらの論文は、Mazitschek等. Current Opinion in Chemical Biology, 8(4): 432-441 (2004); Underiner,等., Current Medicinal Chemistry, 11(6): 731-745 (2004); Manley,等., Biochimica et Biophysica Acta, 1697(1-2): 17-27 (2004); Alessi,等., Biochimica et Biophysica Acta, 1654(1): 39-49 (2004); Tortora,等., Current Pharmaceutical Design, 10(1): 11-26 (2004)を含む。
【００１８】
非制御の細胞増殖は、癌の特質である。癌性腫瘍細胞は、典型的に細胞分裂周期を直接的または間接的に調節する遺伝子の損傷のいくつかの形態を有す。
【００１９】
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、細胞周期制御についての重要な酵素である（例えば、Coleman等., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 32: 171-179 (1997)参照）。これらの酵素は、細胞周期間の異なる期への移行（例えばG1期からS期(活発なDNA合成期間)への進行、またはG2期から活発な有糸分裂と細胞分裂が起こるM期への進行）を調節する（例えば、Science, 274: 1643-1677 (6 December 1996)中のこの主題についての論文を参照）。
【００２０】
CDKは触媒性CDKサブユニット及び調節サイクリンサブユニットから構成される。このサイクリンサブユニットは、サイクリンの特定のサブユニットと相互作用するそれぞれのCDK（例えば、サイクリンA(CDKl、CDK 2)）を有する主用なCDK活性のレギュレーターである。多様なキナーゼ/サイクリン対は、細胞周期の特定の段階を通じた進行を調節する（例えば、上記のColernanを参照）。
【００２１】
細胞周期制御系の異常は、未制御の癌細胞の成長にかかわる。例えば、Kamb, Trends in Genetics, 11: 136- 140 (1995);及び上記のColemanを参照）。更に、CDKまたはそれらのレギュレーターの発現またはそれらをコードする遺伝子中の変化は、多くの腫瘍に観察されてきた。例えば、Webster, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7: 865-887 (1998)、及び引用された参考文献を参照。従って、抗増殖治療剤としての、CDKを阻害する化合物の使用を正当化する拡張的な主題の文献がある。例えば米国特許 No. 5,621,082; EP 0 666 270 A2；WO 97/16447；及び上記Colemanで引用された参考文献、特に文献番号No.10を参照。従って、CDKキナーゼ活性の化学的阻害剤を同定することが所望される。
【００２２】
特に、合成が容易で、且つ、１種以上の腫瘍を治療するための、１種以上のCDKまたはCDK/サイクリン複合体を有効に阻害する低分子化合物を同定することが所望される。
【００２３】
サイクリン-依存性キナーゼを阻害する化合物のいくつかの分類が存在し、そして治療剤として研究されている。これらは、例えば、フラボピリドールのアナログ(USP 5,733,920 (Mitotix)；WO 98/1344 (Bristol-Myers Squibb); WO 97/42949 (Bristol-Meyers Squibb));プリン誘導体(WO 98/05335 (CV Therapeutics); WO 97/20842 (CNRS)); アクリドン及びベンゾチアゼピン (WO 98/49146 A2 (US Dept. of Health and Human Services));及びアンチセンス (USP 5,821,234 (Stanford University))である。更に、特定の N,N-置換されたジヒドロピラゾロベンゾジアゼピンは、CNS-作用化合物についての検討事項で開示されている。M. A. Berghot, Arch. Pharm. 325:285-289 (1992)を参照。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
特に血管形成及び/またはCDKの調節を介する、１種以上の腫瘍を治療するための、容易に合成される、低分子化合物の必要性が尚存在している。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、新規の7,8-２置換ピラゾロベンゾジアゼピン及び医薬的に許容され得るそれらの塩の関する。本発明の化合物は、血管形成及び/またはキナーゼ、例えばサイクリン-依存性キナーゼ(CDK)等、特にCDK2の阻害剤である。これらの化合物とそれらの医薬的に許容され得る塩、及び前記化合物のエステルは、抗増殖性の薬剤であり、細胞増殖性疾患、特に癌の治療または制御に有用である。更に本発明は、かかる化合物を含む医薬組成物、及び癌の治療及び／または予防、特に固形腫瘍の治療または制御のための方法に関する。本発明の化合物は、乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を治療または制御するために特に有用である。更に本発明は、7,8-２置換ピラゾロベンゾジアゼピン、例えば以下の式IVの化合物の調製に有用である新規の中間体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
詳細には、本発明は式IVの化合物
【化１】
2008515939.tif 000003
（式中、
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり;
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、O(CH2)mNR7R8、または
【化２】
2008515939.tif 000004
であり、
【化３】
2008515939.tif 000005
は6員のヘテロ環であり、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換され；
或いはR1とR2は一緒になって、5員のヘテロ環を形成し；
R3は水素またはアルキルであり；
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであり;
R6はそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
R7とR8はそれぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、或いはR7とR8はそれらに結合した窒素原子と一緒になって6員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
ｎはそれぞれ独立して1、2、または3であり;且つ
ｍは2、3、または4である）または医薬的に許容され得るそれらの塩を提供する。
【００２７】
更に本発明は、１つ以上の上記の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩、及び医薬的に許容され得るそれらの担体を含む医薬組成物に関する。かかる組成物の調製方法もまた本発明の一部を成す。
【００２８】
また本発明は、本発明の化合物を使用する方法にも関する。本発明の化合物は、血管形成及び/またはキナーゼの阻害剤でもある。従って本発明は、血管形成を阻害するための方法に関する。また本発明は、キナーゼを阻害するための方法に関する。更に本発明は、治療有用量の式IVの化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩を、癌患者に投与することによる、癌、特に乳癌、結腸癌、肺癌、及び前立腺癌を治療するための方法に関する。
【００２９】
第１の観点では、本発明は、7,8-２置換-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン及びそれらを含む医薬組成物を提供する。第２の観点では、本発明は、本発明の化合物の合成方法及びかかる合成において使用するために価値のある中間体を提供する。
【００３０】
本発明の化合物は、血管形成の阻害剤である。従って第３の観点では、本発明は、血管形成を阻害するための方法を提供し、当該方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含んで成る。また本発明の化合物は、CDK2等のキナーゼの阻害剤である。従って、第４の観点では、本発明はキナーゼ活性を阻害するための方法を提供し、当該方法は治療有効量の本発明の化合物を投与することを含んで成る。第５の観点では、本発明は癌を治療または制御するための方法を提供し、当該方法は治療有効量の本発明の化合物を投与することを含んで成る。特に本発明は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、及び肺癌の治療方法を提供する。
【００３１】
本明細書で使用される以下の用語は、以下の定義を有すべきであろう。本明細書で用いられる以下の定義は、問題の用語が単独であるか、または組み合わせであるかに関係なく適用される。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される単数形"a"、"an"及び"the"は、特に断りのない限り、多数形を含むものであると留意すべきである。
【００３２】
"アルキル"とは、直鎖または分岐し、置換され、または非置換の、飽和脂肪族炭化水素であって、1〜6、好適には1〜4個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、2-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。
【００３３】
"アルコキシ"とは、直鎖または分岐鎖ハイドロカルボノキシ基(hydrocarbonoxy group)であり、ここでの"アルキル"部位は、上記のアルキルであり、且つ酸素原子を介して分子に結合した基を意味する。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、i-プロピルオキシ、n-ブチルオキシ、2-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等を含む。
【００３４】
"ハロゲン" とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好適なハロゲンはフッ素及び塩素である。
【００３５】
"ヘテロ原子"とは、N、O及びSから選定される原子を意味する。
【００３６】
"6員のヘテロ環"とは、6員の非芳香族性、部分的にまたは完全に飽和した炭化水素基であって、１個〜３個のヘテロ原子を含み、そのうちの少なくとも１個が窒素である炭化水素基を意味する。6員のヘテロ環の例は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等を含む。
【００３７】
"5員または6-員のヘテロ環"とは、１〜３個のヘテロ原子を含む5-または6-員環を意味する。炭素環の例は、ペンチル及びヘキシル等を含む。ヘテロ環の例は、ジオキサン、ジオキソラン、ピロリジン、イミダゾリジン等を含む。
【００３８】
"IC50"とは、ある特定の測定される活性の50％阻害を要求する、特定のピラゾロベンゾジアゼピンの濃度を意味する。[IC50は、特に実施例Aに関する記載のように測定され得る。]
【００３９】
"IC90"とは、ある特定の測定される活性の90％阻害を要求する特定のピラゾロベンゾジアゼピンの濃度を意味する。
【００４０】
例えば医薬的許容され得る担体、賦形剤等の"医薬的に許容され得る、"とは、薬理学的に許容され得、且つ特定の化合物が投与される対象に対して実質的に毒性がないことを意味する。
【００４１】
用語"医薬的に許容され得る塩"とは、式IVの化合物の生物学的有用性及び特質を保持し、適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは無機塩基から形成される慣用的な酸付加塩または塩基付加塩を言う。酸付加塩の実例は、無機酸から由来するもの（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸等）、及び有機酸から由来するもの（例えば、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等）を含む。塩基付加塩の実例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び、水酸化第４級アンモニウム（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウム等）から由来するものを含む。
【００４２】
"フェニル"とは、１つの水素が除去されたベンゼン環である官能基を意味する。本発明のフェニル基は、非置換でも、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、N(R6)2、NO2等で置換されていてもよい。
【００４３】
置換されたアルキルのような、"置換された"とは、置換が１箇所以上の部位で起こり得ることを意味し、そして特に断わりのない限り、それぞれの置換部位での置換基が特定のオプションから独立して選定される。
【００４４】
"治療有効量"とは、式IVの少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩、エステル、または代謝産物の腫瘍細胞（ヒト腫瘍細胞株を含む）の増殖を有意に阻害する量、または腫瘍もしくは腫瘍の転移を供する血管の血管形成を有意に阻害する量を意味する。
【００４５】
本発明は式IVの化合物
【化４】
2008515939.tif 000006
（式中
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり；
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、O(CH2)mNR7R8、または
【化５】
2008515939.tif 000007
であり、
【化６】
2008515939.tif 000008
は6員へテロ環であり、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換され；
またはR1とR2は一緒になって5員へテロ環を形成し；
R3は水素またはアルキルであり
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであり；
R6はそれぞれ独立して水素またはアルキルであり；
R7及びR8はそれぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、或いはR7とR8はそれらに結合した窒素原子と一緒になって6員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
ｎはそれぞれ独立して1、2、または3であり；
そしてｍは2、3、または4である）または医薬的に許容され得るそれらの塩を提供する。
【００４６】
１つの態様では、本発明は式中R2が
【化７】
2008515939.tif 000009
である式IVの化合物を提供する。この態様では、好適な化合物は、式中のR1がハロゲンまたはシアノであるものを含む。
【００４７】
他の態様では、本発明は、式中R2がO(CH2)mNR7R8である式IVの化合物を提供する。かかる化合物において、R7とR8は、それぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであることができ、或いはR7とR8がそれらに結合した窒素原子と一緒になって、6員のヘテロ環を形成することができる。例えば、NR7R8は、モルホリンまたはピペリジン環を形成することができる。この態様では、好適な化合物は、R7とR8がそれらに結合している窒素と一緒になって、6員のヘテロ環を形成し、且つR1がハロゲンまたはシアノである化合物である。
【００４８】
かかる化合物の例は以下を含む。
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；及び
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-1,2-ジヒドロ-8-(2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン。
【００４９】
更に好適には、式中R7とR8がそれぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、且つR1がハロゲンまたはシアノである化合物である。かかる化合物の例は、5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエチル)メチルアミノ)-エトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピンである。
【００５０】
他の態様では、本発明は式中、R2がN(R6)2であり、ここでR6はそれぞれ独立して水素またはアルキルである、式IVの化合物を提供する。本態様の中では、式中のR1がハロゲンまたはシアノ基のいずれかである化合物、例えば、化合物5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-N,N-ジメチルアミノ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b]ベンゾジアゼピンが好適である。
【００５１】
他の態様では、本発明は、式中R2がハロゲン、アルキル、またはハロゲンで置換されたアルキルである式IVの化合物を提供する。本態様の中では、式中R1がハロゲン、アルキル、またはアルコキシである化合物が好適である。
【００５２】
かかる化合物の例は以下を含む。
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7,8-トリメチル -ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4- b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-フルオロ-7-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-8-トリフルオロメチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；及び
8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン。
【００５３】
他の態様では、本発明は、式中、R2がヒドロキシ、アルコキシ、またはハロゲンで置換されたアルコキシある式IVの化合物を提供する。この態様の中では、式中R1がアルキル、シアノ、NH2C(O)、または0(CH2)nOCH3である化合物が好適である。
【００５４】
かかる化合物の例は以下を含む。
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン；及び
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-8-メトキシ-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン。
【００５５】
この群の中では、他に、式中R1がハロゲンである化合物が好適である。かかる化合物の例は以下を含む。
7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン；
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-エトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；及び
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン。
【００５６】
更にこの群の中では、R1がアルコキシである化合物が好適である。かかる化合物の例は以下を含む。
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
l,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-8-メトキシ-5-フェニル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
l,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-5-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1 ,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；及び
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン。
【００５７】
他の態様では、本発明は、式中R2がフェニルである式IVの化合物を提供する。好適には、式中R1がアルコキシ、例えば、化合物5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-8-フェニル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピンである化合物を含む。
【００５８】
他の態様では、本発明は、式中R2が(OCH2CH2)nOCH3である式IVの化合物を提供する。本態様の中では、式中R1がハロゲン、アルコキシ、またはシアノである化合物が好適である。
【００５９】
かかる化合物の例は以下を含む。
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-1-,2-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；及び
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン。
【００６０】
他の態様では、本発明は、式中R1とR2が一緒になってジオキソラン環を形成する式IVの化合物を提供する。かかる化合物の例は、5-(2-クロロフェニル)-8,10-ジヒドロ-7-メチル-l,3-ジオキソロ[4,5-h]ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピンである。
【００６１】
他の態様では、本発明は、式中、R1がハロゲンである式IVの化合物を提供する。本態様の中では、式中R2がハロゲン；ヒドロキシ；N(R6)2；O(CH2)mNR7R8、例えばここでNR7R8はモルホリン環を形成し；アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ;または
【化８】
2008515939.tif 000010
、ここでｎは1または2である化合物が好適である。
【００６２】
他の態様では、本発明は式中R1が(OCH2CH2)HOCH3である式IVの化合物を提供する。この態様の中では、式中R2がアルコキシである化合物が好適である。
【００６３】
他の態様では、本発明は式中、R1がNH2C(O)である式IVの化合物を提供する。この態様の中では、式中R2がアルコキシである化合物が好適である。
【００６４】
他の態様では、本発明は、式中R1がアルキルである式IVの化合物を提供する。この態様の中では、式中R2がアルコキシ、ハロゲン、アルキル、またはハロゲンで置換されたアルキルである化合物が好適である。
【００６５】
他の態様では、本発明は式中R1がアルコキシである式IVの化合物を提供する。この態様の中では、式中R2がアルコキシ；ハロゲン、例えばクロロ；フェニル；または(OCH2CH2)nOCH3、ここでｎは1または2である化合物が好適である。
【００６６】
他の態様では、本発明は、式中R1がシアノである式IVの化合物を提供する。この態様の中では、式中R2がヒドロキシ；アルコキシ；O(CH2)mNR7R8、特にここでNR7R8がホルホリン環を形成し；(OCH2CH2)nOCH3；または
【化９】
2008515939.tif 000011
、ここでｎは1または2であり、且つｍは2である化合物が好適である。
【００６７】
他の態様では、本発明は式中R3が水素である式IVの化合物、即ち、式XXIIの化合物を提供する。かかる化合物の例は以下を含む。
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；及び
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-シアノ-8-メトキシ-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン。
【００６８】
更に他の態様では、本発明は上記に定義したような式IVの化合物を提供し、式中、
R4はオルトクロロであり；且つ
R1、R2及びR3は上記の意味を有する。
【００６９】
更に他の態様では、本発明は上記に定義したような式IVの化合物を提供し、式中、
R3はメチルであり；
R4はオルト-クロロであり；且つ
R1及びR2は上記の意味を有する。
【００７０】
更に他の態様では、本発明は上記に定義したような式IVの化合物を提供し、式中、
R1はハロゲンまたは-CNであり
R3はメチルであり；
R4はオルト-クロロであり；且つ
R2は上記の意味を有する。
【００７１】
本発明は、２置換ピラゾロベンゾジアゼピンの合成方法を提供する。本発明の化合物を合成するために適切な方法は、実施例に示す。一般的に本発明の化合物は、後に示す合成スキームに従い調製され得る。以下の合成スキームは、本発明の化合物（即ち、式IVの化合物）を調製するための２つの一般的な方法を示す。スキーム１及び２において説明される方法Aでは、式Ｉのベンゾジアゼピンは、式IVの化合物に変換される。
【００７２】
【化１０】
2008515939.tif 000012
スキーム1の方法では、ラクタムＩは、公知の方法によって対応のチオラクタムIIに変換される(WO 2000/064900; Scheibye, S.,等., Bulletin des Societes Chimiques Beiges, 87: 229-38 (1978); Jesberger, M.,等., Synthesis, 1929-1958 (2003))。チオラクタムIIを、N,N-ジメチルアセトアミドのジメチルアセタールと、好適には上昇させた温度で、例えば60〜130℃で反応させ、中間体III を形成させ、それをヒドラジンと反応させて、ピラゾール誘導体IVを形成させる。
【００７３】
【化１１】
2008515939.tif 000013
スキーム1のバリエーションであるスキーム2の方法では、公知の方法（Walser, A.;等., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, United Kingdom, Vol. 50: 431-543 (1991); Walser, A.;等., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, United Kingdom, vol. 50: 545-629 (1991); Walser, A.;等., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, United Kingdom, vol 50: 631-848 (1991); Walser, A.;等., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, United Kingdom, vol 50: 849-946 (1991); Archer, G. A.;等., Chemical Reviews, 68: 747-84 (1968); Sternbach, L. H.,等., Journal of Organic Chemistry, 27: 3788-96 (1962);米国特許No. 3,681,341)）、またはオキシ塩化リンとの反応、その後のナトリウムメトキシドとの反応によって、ラクタムＩはO-メチルエーテルVに変換される。エーテルVのN,N-ジメチルアセトアミドのジメチルアセタールとの反応では中間体VIを形成させ、それをヒドラジンと反応させて、ピラゾール誘導体IVを形成させる。
【００７４】
式Ｉの化合物の調製方法は、ベンゾジアゼピンの文献において周知である(Walser, A.;等., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, United Kingdom, vol. 50: 431-543 (1991); Walser, A.;等., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, United Kingdom, vol. 50: 545-629 (1991); Walser, A.;等., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, United Kingdom, vol 50: 631-848 (1991); Walser, A.;等., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, United Kingdom, vol 50: 849-946 (1991); Archer, G. A.;等., Chemical Reviews, 68: 747-84 (1968); Sternbach, L. H.,等., Journal of Organic Chemistry, 27: 3788-96 (1962))。
【００７５】
【化１２】
2008515939.tif 000014
置換様式が上記で説明されていない式Ｉの化合物の例では、その調製は、スキーム３に概説した方法による。ここでの、Toyoda, T.,等., Tetrahedron Letters, 21: 173-6 (1980)に発表された方法に従う、ルイス酸の存在下における、アニリン誘導体VIIのアルデヒドVIIIとの縮合では、アミノアルコールIXを産生させる。
【００７６】
式VIIIの化合物は商業的に入手可能である。式VIIIの化合物は商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な材料から当業界において公知の手順によって調製される公知化合物である。式VIIの化合物は、Vllgg、Vllkk、VIIii、及びVIIjjを除き、商業的に入手可能である。式VIIgg及びVIIkkの化合物は、例えば、FR1573745の方法によって調製され得る。VIIii及びVIIjjの化合物は、Vlliiの項において発表する方法に従い調製され得る。80 mLのテトラヒドロフラン-エタノール(1:1)中の7.34g (0.0347 mol)の1-メトキシ-4-ニトロ-2-イソプロポキシベンゼン及び15 gのRaney-Nickelの混合物を、水素の50 psi環境下、4時間激しく攪拌した。その後、当該混合物を、セライトを通してろ過し、そして減圧下で濃縮して、4.57 gの3-メトキシ-4-イソプロポキシアニリンを得て、それを次のステップで直接使用した。VIIjjは、類似の方法で、Castello等., Tetrahedron Letters, 26: 2489- 92 (1985)の手順を用いて商業的に入手可能な材料から調製され得る2-メトキシ-4-ニトロ-l-イソプロポキシベンゼンから調製され得る。
【００７７】
IXの対応のアミノケトンXへの酸化は、当業界に公知の方法によって達成し得る(例えば、the Walser references described above; Sugasawa, T.;等., Journal of Heterocyclic Chemistry, 16(3): 445-8 (1979);及びLeroux, F.,等., Journal of Organic Chemistry, 68: 4693-4699 (2003)参照)。グリシン相当物によるX誘導体化は、Xのブロモアセチルブロマイドとの反応、その後のXIIを提供するためのアンモニアとの反応、またはアジ化ナトリウムとの反応、その後のXIIを提供するためのアミン還元へのアジドのよる反応によって達成され、それはその後、ラクタムIへの結晶化が行われる (例えば、上記のWalserの参考文献を参照)。
【００７８】
【化１３】
2008515939.tif 000015
或いは、式IVのピラゾール誘導体は、スキーム4で概説される方法Bによって形成され得る。中間体Xは、アミノ-クロロ-ピラゾール誘導体XIIIと反応して、中間体XIVを形成する。XIVからのアリル基の除去は、Taniguchi, T.,等., Tetrahedron Letters, 39: 4679- 4682 (1998)に発表された一般的な方法によって達成され、ここでは、中間体XIVはジイソブチルアルミニウム水素化物及びニッケル触媒の存在中で反応して、ピラゾール誘導体IVを産生する。
【００７９】
アミノ-クロロ-ピラゾール誘導体XIIIは、スキーム5とスキーム6で概説される方法によって調製される。
【化１４】
2008515939.tif 000016
【化１５】
2008515939.tif 000017
【００８０】
スキーム5における、エチル-2-シアノ-3-エトキシ-2-ブテノエートを2-プロペニル-ヒドラジンと反応させて、ピラゾール中間体XVを形成する。エチル-2-シアノ-3-エトキシ-2-ブタノエートは、米国特許No. 2,824,121で発表された方法により商業的に入手され得る材料から調製され得る。アミノエステルXVは、銅塩の存在中でジアゾ化及び塩化物との反応によって対応のクロロ誘導体XVIに変換される。塩基条件下でのエステルの加水分解は、ピラゾール酸中間体XVIIを提供する。酸XVIIをクロロギ酸メチルと反応させて、その後、アジドと反応させて、中間体カルボニルアジドピラゾールXVIIIを形成し、加熱処理を行ってアミノ-クロロ-ピラゾール誘導体XIIIを提供する。或いは、アミノ-クロロ-ピラゾール誘導体XIIIは、ニトロピラゾールXIXのアリル化(XXを形成する)、その後のニトロ基のアミノへの還元によって調製され得る(スキーム6)。
【００８１】
R1とR2の更なる置換基は、R1またはR2のいずれかが更なる変換を行うことができる官能基である場合に得ることができる。例えば、R1とR2がフッ素である場合、一置換は、塩基存在中で、アルコールまたはアミンとの反応によって可能である。これらの反応は、スキーム7、8及び9で説明される。
【化１６】
2008515939.tif 000018
【００８２】
この反応は、例えば(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xmm)等の化合物を、例えば(2-アミノ-5-フルオロ-4-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xa)及び(2-アミノ-5-フルオロ-4-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xi)等の化合物に変換させるために使用され得る。
【化１７】
2008515939.tif 000019
【００８３】
この反応は、例えば5-(2-クロロフェニル)-7,8- ジフルオロ-l,3-ジヒドロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Imm)等の化合物を、例えば5-(2- クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ- 2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ia)及び5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ib)等の化合物に変換させるために使用され得る。
【化１８】
2008515939.tif 000020
【００８４】
この反応は、例えば5-(2-クロロフェニル)-l,3- ジヒドロ-7,8-ジフルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(Ilmm)等の化合物を、例えば5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIa)、5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシエトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIf)、5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-エトキシ-7-フルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIg)、及び5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(l-メチルエトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIh)等の化合物に変換させるために使用され得る。
【００８５】
R2がメトキシ基である場合の例では、中間体は、対応のヒドロキシ誘導体に脱メチル化され得、その後更にアルキル化され得る。これはスキーム10に概説される。
【化１９】
2008515939.tif 000021
【００８６】
この反応は、例えば、7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Id)等の化合物を、例えば7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ij)、7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Inn)、7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(loo)、及び7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ipp)等の化合物に変換するために使用され得る。更にこの反応は、式5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ib)の化合物を、例えば5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ik)、5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)-エトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iv)、5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iqq)、5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(l-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル)メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Irr)及び8-(2-クロロメトキシ)-5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-1,3-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iss)等の化合物に変換するために使用され得る。
【００８７】
R1がCNまたはC(O)N(R6)2である式IVの化合物は、R1がCOOHまたはCOOアルキルである化合物に公知の方法（例えば、米国特許6,440,959で発表される）で変換され得る。
【００８８】
R3がHである式IVの化合物(式XXIIの化合物)に関し、これらの化合物は、スキーム１１に概説される一般的な方法によって調製され得る。
【化２０】
2008515939.tif 000022
【００８９】
この方法は、以前に発表されており、例えば、R2がHである場合の方法は米国特許No.6,440,959に所有権がある。チオラクタムIIは、ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応して、中間体XXIを産生し、その後、ヒドラジンで処理され、ピラゾロベンゾジアゼピンXXIIが産する。この反応の特定の例は、後述する実施例90〜92に見出すことができる。
【００９０】
【表１】
2008515939.tif 000023
【表２】
2008515939.tif 000024
【表３】
2008515939.tif 000025
【００９１】
式XIVの化合物
【化２１】
2008515939.tif 000026
（式中、
R1はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、COOH、COOアルキル、CN、C(O)N(R6)2、または(OCH2CH2)nOCH3であり；
R2はアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、OH、アルコキシ、ハロゲンで置換されたアルコキシ、フェニル、N(R6)2、(OCH2CH2)nOCH3、O(CH2)mNR7R8、または
【化２２】
2008515939.tif 000027
であり、ここで
【化２３】
2008515939.tif 000028
は6-員のヘテロ環であり、任意にアルキルまたはC(O)OR6で置換されるか；またはR1とR2が一緒になって、5-員のヘテロ環を形成し；
R4は水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、またはアルコキシであり；
それぞれR6は独立して水素またはアルキルであり；
R7とR8は独立して、水素、アルキル、もしくはアルコキシアルキル、またはR7とR8はそれらに結合している窒素原子と一緒になって、6-員のヘテロ環を形成し、それは任意にアルキルで置換され；
それぞれｎは独立して、1、2、または3であり；且つ
ｍは2、3、または4である）は、式IVの化合物の調製における中間体として有用な新規化合物である。一つの態様では、本発明は、式XIVの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、以下のXIVの特定の式化合物を提供する：
【００９２】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7,8-トリメチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3,7-ジメチル-1-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
l,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-5-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-8,10-ジヒドロ-7-メチル-l,3-ジオキソロ[4,5-h]ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-1-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-フルオロ-7-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-8-トリフルオロメチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-8-フェニル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン；
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン；及び
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メトキシエトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン。
【００９３】
本発明は、例えば式IVの化合物といった少なくとも１つの本発明の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩、及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、経口、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルション、または懸濁物の形態で投与され得る。当該組成物は、更に経腸、例えば、坐剤の形態、または非経口、例えば注射溶液の形態でも投与され得る。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、１種以上の式IVの化合物、および/または医薬的に許容され得るそれらの塩を含む。かかる組成物は、当業界において公知の方法（慣用的な混合、カプセル封入、溶解、造粒、乳化、糖衣錠作成、カプセル封入、封入または凍結乾燥等による）で製造され得る。これらの医薬組成物は、治療的に不活性な無機または有機担体に製剤化され得る。ラクトース、コーンスターチ、またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸、またはその塩が、錠剤、コート錠、糖衣錠、及びハードゼラチンカプセルのための担体等に使用され得る。ソフトゼラチンカプセルに適した担体は、ベジタブルオイル、ワックス、及び脂肪を含む。活性物質の性質によるが、ソフトゼラチンカプセルの場合は、一般的に担体は必要とされない。溶液及びシロップの製造のために適した担体は、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、及びグルコースである。注射剤のために適した担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、ベジタブルオイル、リン脂質、及び界面活性剤である。坐剤のための適した担体は、天然または硬化油、ワックス、脂質、及び半液体ポリオールである。
【００９５】
更に医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。それらは、更に他の治療的に価値のある物質（式IVの化合物以外の追加の活性成分を含む）も含むことができる。
【００９６】
上記の通り、式IVの化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩、並びにこれらの化合物を含む組成物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍性疾患の治療または制御に有用である。これらの化合物及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば、乳、前立腺、肺、及び結腸の腫瘍の治療または制御に特に有用である。
【００９７】
式IVの化合物の治療有効量または投与量は、広い範囲で変化させてよく、そして個々の特定の症例での個体の要求に適合されるだろう。一般的に、およそ70kgの体重のヒト成人に対して経口または非経口投与する場合、指定された上限を超えるとしても、約10 mg〜約10,000 mg、好適には約200 mg〜約1,000 mgの一日投与量が適用されるべきである。この一日投与量は、単回投与量または分割した投与量で、または継続注入できるような非経口で投与され得る。
【００９８】
以下の実施例は、本発明の理解を助けることを意図し、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【００９９】
実施例
一般事項：実施例中の温度は、℃を示す。マススペクトルデータに関する値は、Micromass Platform IIマススペクトロメータで測定されたMH+/Zイオン（陽性モードで得られた）、エレクロトスプレーとして提供する。
【０１００】
ある実施例が、他の実施例と類似の方法で行ったと言う場合、いくつかの場合においては採用された物質の量が異なることを除き、すべての条件がもとの実施例で特定された条件と同じである。異なる量の出発原料が提供された場合、当該実施例で採用される他の成分は、もとの実施例の出発原料と同一の比率を有する量で使用された。
【０１０１】
アミノベンゾフェノン中間体Xの調製(スキーム3)
【化２４】
2008515939.tif 000029
【実施例１】
【０１０２】
(2-アミノ-5-フルオロ-4-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xa)の調製
【化２５】
2008515939.tif 000030
【０１０３】
20 mLのジクロロメタン中の2.0 g (0.0142モル)の4-フルオロ-3-メトキシ-アニリンの溶液を、20 mLのジクロロメタン中の2.24 g (0.0142モル)のジクロロフェニルボランへ、-20〜-3O℃で滴下付加し、その後、10 mLのジクロロメタン中の3.59 g (0.0355モル)のトリエチルアミンを付加した。当該混合物を30分間攪拌し；その後、30 mLのジクロロメタン中の2.0 g (0.0142モル)の2-クロロベンズアルデヒドを付加した。冷却槽を外し、当該混合物を室温で４時間攪拌した。素早く攪拌しながら、100 mLの冷水を当該反応混合物に付加し、その後、150 mLのブラインを付加した。ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣(茶色のオイルとして4.5 g)を室温で、10 mLのジエチルエーテル及び30 mLの2 M水酸化ナトリウム と共に１時間攪拌した。当該反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてこの酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、3.6 gの対応のアミノアルコールIXa (R1=F, R2=OCH3, R4=C1)を得て、次のステップにおいて直接用いた。
【０１０４】
上記の反応で得られたアミノアルコール(3.6 g)を60のジクロロメタンに溶かして、6.09 g (0.071モル)の二酸化マンガンと共に攪拌した。４時間後、当該反応混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮して、4.2 gの粗ケトン(2-アミノ-5-フルオロ-4-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xa)を茶色のオイルとして得た。この粗ケトンを酢酸エチル-ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2.03 gの(2-アミノ-5-フルオロ-4-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xa)を得た。MH+/Z=280。
【実施例２】
【０１０５】
(2-アミノ-5-ブロモ-4-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xd)の調製
【化２６】
2008515939.tif 000031
【０１０６】
(2-アミノ-5-ブロモ-4-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xd)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.086モルの4-ブロモ-3-メトキシアニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=340。
【実施例３】
【０１０７】
(2-アミノ-4,5-ジメチルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン (Xw)の調製
【化２７】
2008515939.tif 000032
【０１０８】
(2-アミノ-4,5-ジメチルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xw)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.123 モルの3,4-ジメチルアニリンと反応させることによって調製した。
【実施例４】
【０１０９】
(2-アミノ-4,5-ジメトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン (Xx)の調製
【化２８】
2008515939.tif 000033
【０１１０】
(2-アミノ-4,5-ジメトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xx)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.0196 モルの3,4-ジメトキシアニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=292。
【実施例５】
【０１１１】
(2-アミノ-4-クロロ-5-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xy)の調製
【化２９】
2008515939.tif 000034
【０１１２】
(2-アミノ-4-クロロ-5-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xy)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.019モルの3-クロロ-4-メトキシアニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=296。
【実施例６】
【０１１３】
(2-アミノ-4-メトキシ-5-メチルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xz)の調製
【化３０】
2008515939.tif 000035
【０１１４】
(2-アミノ-4-メトキシ-5-メチルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xz)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.0226モルの3-メトキシ-4-メチルアニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=276。
【実施例７】
【０１１５】
(2-アミノ-4,5-ジメトキシフェニル)-(2-メトキシフェニル)-メタノン(Xaa)の調製
【化３１】
2008515939.tif 000036
【０１１６】
(2-アミノ-4,5-ジメトキシフェニル)-(2-メトキシフェニル)-メタノン(Xaa)を、実施例１と類似の方法で、2-メトキシベンズアルデヒドを0.0196モルの3,4-ジメトキシアニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=288。
【実施例８】
【０１１７】
(6-アミノ-l,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xbb)の調製
【化３２】
2008515939.tif 000037
【０１１８】
(6-アミノ-l,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xbb)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.020モルの3,4-メチレンジオキシアニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=276。
【実施例９】
【０１１９】
(2-アミノ-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xcc)の調製
【化３３】
2008515939.tif 000038
【０１２０】
(2-アミノ-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xcc)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.019モルの3-メトキシ-4-クロロアニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=296。
【実施例１０】
【０１２１】
(2-アミノ-4-フルオロ-5-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xdd)の調製
【化３４】
2008515939.tif 000039
【０１２２】
(2-アミノ-4-フルオロ-5-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xdd)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを 0.0223モルの3-フルオロ-4-メトキシアニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=280。
【実施例１１】
【０１２３】
(2-アミノ-5-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xee)の調製
【化３５】
2008515939.tif 000040
【０１２４】
(2-アミノ-5-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xee)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.0263モルの4-メトキシ-3-トリフルオロメチルアミリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=330。
【実施例１２】
【０１２５】
(2-アミノ-5-メトキシ-4-フェニルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xff)の調製
【化３６】
2008515939.tif 000041
【０１２６】
(2-アミノ-5-メトキシ-4-フェニルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xff)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.0226モルの4-メトキシ-3-フェニルアニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=338。
【実施例１３】
【０１２７】
(2-アミノ-5-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xgg)の調製
【化３７】
2008515939.tif 000042
【０１２８】
(2-アミノ-5-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xgg)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.0296モルの4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)アニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=336。
【実施例１４】
【０１２９】
(2-アミノ-4-クロロ-5-メチルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xhh)の調製
【化３８】
2008515939.tif 000043
【０１３０】
(2-アミノ-4-クロロ-5-メチルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xhh)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.0318 モルの3-クロロ-4-メチルアニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=280。
【実施例１５】
【０１３１】
(2-アミノ-5-メトキシ-4-(l-メチルエトキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xii)の調製
【化３９】
2008515939.tif 000044
【０１３２】
(2-アミノ-5-メトキシ-4-(l-メチルエトキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xii)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.0252モルの3-イソプロポキシ-4-メトキシアニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=320。
【実施例１６】
【０１３３】
(2-アミノ-4-メトキシ-5-(l-メチルエトキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xjj)の調製
【化４０】
2008515939.tif 000045
【０１３４】
(2-アミノ-4-メトキシ-5-(l-メチルエトキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xjj)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.0267モルの4-イソプロポキシ-3-メトキシアニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=320。
【実施例１７】
【０１３５】
(2-アミノ-4-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノンの調製(Xkk)
【化４１】
2008515939.tif 000046
【０１３６】
(2-アミノ-4-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xkk)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを 0.0242モルの3-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)アニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=336。
【実施例１８】
【０１３７】
(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン (Xmm)の調製
【化４２】
2008515939.tif 000047
【０１３８】
(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xmm)を、実施例１と類似の方法で、2-クロロベンズアルデヒドを0.30モルの3,4-ジフルオロアニリンと反応させることによって調製した。MH+/Z=268。
【実施例１９】
【０１３９】
(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xmm)からの(2-アミノ-5-フルオロ-4-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xa)の調製
【化４３】
2008515939.tif 000048
【０１４０】
2.01 g (0.0075モル)の(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xmm)、24 mLのメタノール、及び2.08 mLの25％ナトリウムメトキシド溶液を不活性環境下で、80秒還流温度に加熱した。その後、当該混合物を、冷却し、酢酸エチルに採取し、そしてブラインで２回洗浄した。酢酸エチルの抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、2.04 gのアミノベンゾフェノン(2-アミノ-5-フルオロ-4-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xa)を、結晶性の黄色の固体として得た。MH+/Z=280。
【実施例２０】
【０１４１】
(2-アミノ-5-フルオロ-4-(3-(4モルホリニル)プロポキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xi)の調製。
【化４４】
2008515939.tif 000049
【０１４２】
1.4 g (0.035モル)の60％の水素化ナトリウム 、25 mLのジオキサン、2.68 g (0.01モル)の(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xmm)及び2.23 g (0.016モル)の4-モルホリンプロパノールの混合物を室温で、４時間攪拌した。当該混合物を50 mLの水の付加によってクエンチした。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで砕き、その後、ヘキサン-酢酸エチルから再結晶させて、2.55 gの(2-アミノ-5-フルオロ-4-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xi)を得た。MH+/Z=393.
【０１４３】
アミノベンゾフェノンX(スキーム3)からのラクタムＩの調製
【化４５】
2008515939.tif 000050
【実施例２１】
【０１４４】
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-1,4- ベンゾジアゼピン-2-オン(Id)の調製
【化４６】
2008515939.tif 000051
【０１４５】
3.5 mLのジクロロメタン中の3.5 mL(0.04モル)のブロモアセチルブロマイドの溶液を、11.8 g (0.035モル)の(2-アミノ-5-ブロモ-4-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xd)、2.94 mLのピリジン及び350 mLのジクロロメタンの冷却した(O℃)溶液へ、30分かけて付加した。当該混合物を、更に１時間、室温で攪拌し、その後、水とジクロロメタン中に分けた。ジクロロメタン層を飽和した硫酸銅溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、16.5 gのブロモアセチルアニリドXIdを得た。
【０１４６】
上記の得られた粗ブロモアセトアニリド(XId)(16.5 g, 0.0357 モル)を250 mLのテトラヒドロフラン及び80 mLのメタノールに溶かした。当該混合物を-78℃に冷却し、そして35 mLの蒸留アンモニアを付加した。当該混合物を1.5時間攪拌し；その後、冷却槽を外し、そして過剰なアンモニアが沸きこぼれるまでの間、当該混合物を室温で更に２時間攪拌した。当該混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水中に分けた。酢酸エチル層を水とブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、13.6 gの粗アミノ-アニリドXIIdを提供した。
【０１４７】
前の反応中で得られた粗XIIdを、375 mLのエタノールに懸濁させ、24時間還流し、その後、冷却した。当該産物をろ過によって収集し、9.2 gの7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Id)を得た。MH+/Z=379。
【実施例２２】
【０１４８】
5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ia)の調製
【化４７】
2008515939.tif 000052
【０１４９】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ia)を、0.125モルの(2-アミノ-5-フルオロ-4-メトキシフェニル)(2-クロロフェニル)-メタノン(Xa)とブロモアセチルブロマイドを実施例21の方法で反応させることによって調製した。MH+/Z=319。
【実施例２３】
【０１５０】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ii)の調製
【化４８】
2008515939.tif 000053
【０１５１】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ii)を、0.0062モルの(2-アミノ-5-フルオロ-4-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xi)とブロモアセチルブロマイドを実施例21の方法で反応させることによって調製した。MH+/Z=432。
【実施例２４】
【０１５２】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メチル-2H-1,4- ベンゾジアゼピン-2-オン(Iz)の調製
【化４９】
2008515939.tif 000054
【０１５３】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メチル-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iz)を、0.13モルの(2-アミノ-4-メトキシ-5-メチルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xz)とブロモアセチルブロマイドを、実施例２１の方法で反応させることによって調製した。
【実施例２５】
【０１５４】
5-(2-クロロフェニル)-7,8-ジフルオロ-l,3-ジヒドロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Imm)の調製
【化５０】
2008515939.tif 000055
【０１５５】
5-(2-クロロフェニル)-7,8-ジフルオロ-l,3-ジヒドロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Imm)を、0.019モルの(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xmm)とブロモアセチルブロマイドを、実施例２１の方法で反応させることによって調製した。MH+/Z=307。
ラクタムの変換(スキーム8)
【化５１】
2008515939.tif 000056
【実施例２６】
【０１５６】
5-(2-クロロフェニル)-7,8-ジフルオロ-l,3-ジヒドロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(lmm)の5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ｉa)の変換
【化５２】
2008515939.tif 000057
【０１５７】
0.10 g (0.00033モル)の5-(2-クロロフェニル)-7,8-ジフルオロ-l,3-ジヒドロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(lmm)、2 mLのメタノール、及び0.03 gの 水素化ナトリウムの混合物を、密閉した反応容器中で、マイクロ波加熱を用いて、100℃で、40分加熱した。その後、当該混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水とブラインで連続して洗浄した。当該混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、0.103 gの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ia)を、白色の固体として得た。MH+/Z=319。
【実施例２７】
【０１５８】
5-(2-クロロフェニル)-7,8-ジフルオロ-l,3-ジヒドロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Imm)の5-(2-クロロフェニル)-8-N,N-ジメチルアミノ-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(II)への変換
【化５３】
2008515939.tif 000058
【０１５９】
0.9201 g (0.003モル)の5-(2-クロロフェニル)-7,8-ジフルオロ-l,3- ジヒドロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Imm)及び3 mLのテトラヒドロフラン中の2.0 Mジメチルアミンの溶液の混合物を、マイクロ波加熱を用いて15O℃で、30分間加熱した。当該混合物を冷却し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで砕き、0.63 gの5-(2-クロロフェニル)-8-N,N-ジメチルアミノ-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(II)を、黄色の固体として得た。MH+/Z=332。
【０１６０】
ラクタムの変換(スキーム10)
【化５４】
2008515939.tif 000059
【実施例２８】
【０１６１】
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-1,4- ベンゾジアゼピン-2-オン(Id)の7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホルニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ii)への変換
【化５５】
2008515939.tif 000060
【０１６２】
85 mLの1,2-ジクロロエタン中の1.00 g (0.0263モル)の7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Id)の溶液を、1.053 g(0.0079モル)の三塩化アルミニウムと共に一晩攪拌した。追加の1.00 gの三塩化アルミニウムを付加し、そして当該混合物を一晩攪拌し、その後、当該混合物を氷水に注いだ。当該混合物を、ジクロロメタン-メタノールで抽出し、そして有機層を水で２回洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。当該溶液を減圧下で濃縮し、0.700 gの7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ipp) (MH+/Z=465)を得た。それは次のステップで使用するのに十分な純度であった。
【０１６３】
前ステップからの1.8281 g (0.005モル)の7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3- ジヒドロ-8-ヒドロキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ipp)、0.636 gの炭酸ナトリウム、0.9818 g (0.006モル)の4-(3-クロロプロピル)-モルホリン、及び50 mLのジメチルホルムアミドの混合物を50℃で、アルゴン環境下で、73時間攪拌した。その後、当該混合物を冷却し、そして酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム中に分けた。その後、水性層を酢酸エチルで再抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで連続して洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、粗7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-(3-(4- モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ij)を得た。純粋な7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ij)(1.721 g)を、酢酸エチル−メタノール(90:10)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって得た。MH+/Z=492。
【実施例２９】
【０１６４】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-1.4- ベンゾジアゼピン-2-オン(Ib)の5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-1.4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ik)への変換
【化５６】
2008515939.tif 000061
【０１６５】
100 mLの1,2-ジクロロエタン中の1.2 g (0.0037モル)の5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ib、実施例30において調製した)の溶液を、2.5 g (0.0187モル)の三塩化アルミニウムと共に、42℃で、8時間攪拌し、その後、追加の2.5 gの三塩化アルミニウムを付加した。加熱と攪拌を更に48時間継続し、その後、追加の2.5 gの三塩化アルミニウムを付加した。6時間後、当該混合物を冷却し、その後、氷水に注いだ。この水をジクロロメタン-メタノール-テトラヒドロフラン(80:10:10)で抽出し、そして当該抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、1.6 gの粗5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-1,3-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iqq)を得た。酢酸エチル-メタノール(90:10)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製では、1.17 gの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iqq)(MH+/Z=312)を得た。それは次のステップで使用するのに十分な純度であった。 
【０１６６】
0.322 g (0.00103モル)の5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3- ジヒドロ-8-ヒドロキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iqq)、6 mLのジメチルホルムアミド、0.132 g (0.00124モル)の炭酸ナトリウム、及び0.2028 g (0.00124モル)の4-(3- クロロプロピル)-モルホリンの混合物を、5O℃で、アルゴン環境下で、24時間攪拌した。その後、当該混合物を、冷却し、そして酢酸エチルと水の中に分けた。水性相を酢酸エチルで再抽出し、その後、酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル-メタノール(90:10)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、0.199 gの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ik)を得た。MH+/Z=439.
【実施例３０】
【０１６７】
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Id)の5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ib)への変換
【化５７】
2008515939.tif 000062
【０１６８】
Tschaen等., Synthetic Communications, 24:887-90 (1994)に発表されたものと類似の条件で、5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-1,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ib)を、パラジウム触媒(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム)中の存在で、7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Id)をシアン化亜鉛と反応させて調製した。0.9491 g (0.0025 モル)の7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Id)、0.176 g (0.0015モル)のシアン化亜鉛、4 mLのジメチルホルムアミド及び0.289 g (0.00025モル)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの混合物を、110℃で、アルゴン環境下で、24時間加熱した。その後、当該混合物を冷却し、酢酸エチル中に採取し、そして0.2 Mの炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。当該水性相を、酢酸エチルで再抽出し、そして酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン(4:1)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、0.620 gの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ib)を得た。MH+/Z=326.
【実施例３１】
【０１６９】
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ- 2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Inn)の5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Im)への変換
【化５８】
2008515939.tif 000063
【０１７０】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ-2H-l,4- ベンゾジアゼピン-2-オン(Im)を、実施例30と類似の方法で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在中、0.001モルの7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Inn)をシアン化亜鉛と反応させることにより調製した。MH+/Z=370。
【実施例３２】
【０１７１】
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(loo)の5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(In)への変換。
【化５９】
2008515939.tif 000064
【０１７２】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(In)を、実施例30と類似の方法で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在中、0.0017モルの7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(loo)をシアン化亜鉛と反応させることによって調製した。MH+/Z=414。
【実施例３３】
【０１７３】
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ipp)からの7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ- 2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Inn)の調製。
【化６０】
2008515939.tif 000065
【０１７４】
実施例２８で調製した0.300 g(0.00082モル)の7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)- l,3-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ipp)、60 mLのテトラヒドロフラン、0.070 mLの2-メトキシエタノール、及び0.2586 g のトリフェニルホスフィンの攪拌混合物に、0.194 mL (0.00099モル)のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを付加した。当該混合物を一晩攪拌し；その後、更に0.2586 gのトリフェニルホスフィン、0.070 mLの2-メトキシエタノール及び0.194 mLのアゾジカルボン酸 ジイソプロピルを付加した。当該混合物を更に１時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン-メタノール(98：2)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、0.212 gの7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ- 2H-1,4- ベンゾジアゼピン-2-オン(Inn)を産した。MH+/Z=423.
【実施例３４】
【０１７５】
7-ブロモ-5-(2- クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ipp)からの7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(loo)の調製。
【化６１】
2008515939.tif 000066
【０１７６】
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(loo)を、実施例33と類似の方法で、0.00238モルの7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(lpp)を2-(2-メトキシエトキシ)エタノールと反応させることによって調製した。MH+/Z=467。
【実施例３５】
【０１７７】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iqq)からの8-(2-クロロエトキシ)-5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-1.3-ジヒドロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iss)の調製。
【化６２】
2008515939.tif 000067
【０１７８】
8-(2-クロロエトキシ)-5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iss)を、実施例33と類似の方法で、0.0031モルの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iqq)を2-クロロエタノールと反応させることによって調製した。MH+/Z=374。
【実施例３６】
【０１７９】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)-エトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iv)の調製
【化６３】
2008515939.tif 000068
【０１８０】
1.2 g (0.0032モル)の8-(2-クロロエトキシ)-5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(実施例35で調製したIss)、2.85 g (0.032モル)の2-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)エタノール、20 mLのテトラヒドロフラン及び4.8 g (0.032モル)のヨウ化ナトリウムの混合物を、オイル槽中、83℃、アルゴン環境下で、20時間加熱した。当該混合物を冷却し、その後、酢酸エチルと0.6 Mの炭酸水素ナトリウム溶液中に分けた。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル- メタノール(80：20)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、0.233 gの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)-エトキシ)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iv)を得た。MH+/Z=427。
【実施例３７】
【０１８１】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-((2-(4-メチル-l-ピペラジニル)エトキシ))-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(It)の調製
【化６４】
2008515939.tif 000069
【０１８２】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-1,3-ジヒドロ-8-(2-((2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エトキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(It)を、実施例36と類似の方法で、0.00414モルの8-(2-クロロエトキシ)-5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iss)をN-メチルピペラジンと反応させることによって調製した。
【０１８３】
ラクタム(I) からのチオラクタム(II)の形成(スキーム1)
【化６５】
2008515939.tif 000070
【実施例３８】
【０１８４】
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2Ｈ-1,4--ベンゾジアゼピン-2-チオン(IId)の調製
【化６６】
2008515939.tif 000071
【０１８５】
2.0 g (0.0053モル)の7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Id)、200 mLの1,2-ジメトキシエタン及び2.13 g (0.0053モル)のLawesson's試薬(2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-2,4-ジスルフィド-l,3,2,4-ジチアジホスフェタン(dithiadiphosphetane))の混合物を85℃で１時間加熱し、その後、冷却し、そして冷炭酸水素ナトリウム溶液上に注いだ。当該混合物を酢酸エチル-メタノール(9：1)で２回抽出し、そして有機層を水とブラインで連続して洗浄した。組合せた抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで砕き、1.7 gの7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IId)を得た。MH+/Z=395。
【実施例３９】
【０１８６】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-2H-l ,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIa)の調製。
【化６７】
2008515939.tif 000072
【０１８７】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIa)を、実施例38と類似の方法で、0.0284モルの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ia)をLawesson's試薬と反応させることによって調製した。MH+/Z=335。
【実施例４０】
【０１８８】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4- ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIb)の調製
【化６８】
2008515939.tif 000073
【０１８９】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIb)を、実施例38と類似の方法で、0.0019モルの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ib)をLawesson's試薬と反応させることによって調製した。MH+/Z=342。
【実施例４１】
【０１９０】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIi)の調製
【化６９】
2008515939.tif 000074
【０１９１】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIi)を、実施例38と類似の方法で、0.0053 モルの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(ラクタムIi)をLawesson's試薬と反応させることによって調製した。MH+/Z=448。
【実施例４２】
【０１９２】
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIj)の調製
【化７０】
2008515939.tif 000075
【０１９３】
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIj)を、実施例38と類似の方法で、0.0011モルの7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H- 1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ij)をLawesson's試薬と反応させることによって調製した。MH+/Z=5O8。
【実施例４３】
【０１９４】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIk)の調製
【化７１】
2008515939.tif 000076
【０１９５】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))- 2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(Ik)を、実施例38と類似の方法で、0.00057モルの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))- 2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ik)をLawesson's試薬と反応させることによって調製した。MH+/Z=455。
【実施例４４】
【０１９６】
5-(2-クロロフェニル)-8-N,N-ジメチルアミノ-1,3-ジヒドロ-7-フルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(III)の調製
【化７２】
2008515939.tif 000077
【０１９７】
5-(2-クロロフェニル)-8-N,N-ジメチルアミノ-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-2H-l,4- ベンゾジアゼピン-2-チオン(III)を、実施例38と類似の方法で、 0.006モルの5-(2-クロロフェニル)-8-N,N-ジメチルアミノ-1,3-ジヒドロ-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(II)をLawesson's試薬と反応させることによって調製した。MH+/Z=348。
【実施例４５】
【０１９８】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIm)の調製
【化７３】
2008515939.tif 000078
【０１９９】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIm)を、実施例38と類似の方法で、0.00081モルの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Im)をLawesson's試薬と反応させることにより調製した。MH+/Z=386。
【実施例４６】
【０２００】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIn)の調製
【化７４】
2008515939.tif 000079
【０２０１】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIn)を、実施例38と類似の方法で、0.00089モルの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(ラクタムIn)をLawesson's試薬と反応させることによって調製した。MH+/Z=430。
【実施例４７】
【０２０２】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-((2-(4-メチル-l-ピペラジニル)エトキシ))-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIt)の調製
【化７５】
2008515939.tif 000080
【０２０３】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-((2-(4-メチル-l-ピペラジニル)エトキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIt)を、実施例38と類似の方法で、0.00069モルの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-((2-(4-メチル-l- ピペラジニル)エトキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(It)をLawesson's試薬と反応させることにより調製した。
【実施例４８】
【０２０４】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)-エトキシ)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIv)の調製
【化７６】
2008515939.tif 000081
【０２０５】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)-エトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIv)を、実施例38と類似の方法で、 0.00052モルの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)-エトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iv)をLawesson's試薬と反応させることにより調製した。MH+/Z=443。
【実施例４９】
【０２０６】
5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-7,8-ジメチル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIw)の調製
【化７７】
2008515939.tif 000082
【０２０７】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7,8-ジメチル-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIw)を、実施例38と類似の方法で、0.0006モルの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7,8-ジメチル-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iw)をLawesson's試薬と反応させることにより調製した。MH+/Z=315。
【実施例５０】
【０２０８】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メチル-2H-l,4- ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIz)の調製
【化７８】
2008515939.tif 000083
【０２０９】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メチル-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIz)を、実施例38と類似の方法で、0.0064モルの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メチル-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iz)をLawesson's 試薬と反応させることによって調製した。MH+/Z=331。
【実施例５１】
【０２１０】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7,8-ジフルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IImm)の調製
【化７９】
2008515939.tif 000084
【０２１１】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7,8-ジフルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(Ilmm)を、実施例38と類似の方法で、0.003モルの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7,8-ジフルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(lmm)をLawesson's 試薬と反応させることにより調製した。MH+/Z=332。
【０２１２】
チオラクタムの変換（スキーム９）
【化８０】
2008515939.tif 000085
【実施例５２】
【０２１３】
5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシエトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIf)の調製
【化８１】
2008515939.tif 000086
【０２１４】
1.0 g (0.0031モル)の5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7,8-ジフルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IImm)、0.372 gの水素化ナトリウム及び20 mLの2-メトキシエタノールの混合物を、マイクロ波容器中、12O℃で、30分加熱し、冷却し、その後、酢酸エチルで希釈した。当該混合物を水とブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで砕き、0.74 gの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシエトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIf)を、白色固体として得て、その後、それを更なる精製なしで実施例58に従い使用し、5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVf)を調製した。MH+/Z=379。
【実施例５３】
【０２１５】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-エトキシ-7-フルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオンの調製(IIg)
【化８２】
2008515939.tif 000087
【０２１６】
0.5 g (0.00155モル)の5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7,8-ジフルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IImm)、10 mLのエタノール及び0.62 gの60％水素化ナトリウムの混合物を、還流温度で24時間加熱した。当該混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして連続して水とブラインで洗浄した。酢酸エチル抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、0.52 gの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-エトキシ-7-フルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIg)を、黄色の固体として得た。MH+/Z=349。
【実施例５４】
【０２１７】
5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(l-メチルエトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIh)の調製
【化８３】
2008515939.tif 000088
【０２１８】
1.0 g (0.0031モル)の5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7,8-ジフルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IImm)、10 mLのイソプロパノール、及び0.62 gの60％の水素化ナトリウムの混合物を、還流で５時間加熱した。当該混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして連続して水とブラインで洗浄した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、1.2 gの残渣を得て、それをヘキサンと酢酸エチルで砕き、0.76 gの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(l-メチルエトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIh)を、白色の固体として得た。MH+/Z=363。
【０２１９】
チオラクタムIIからのピラゾロベンゾジアゼピンIVの調製(スキーム2)。
【化８４】
2008515939.tif 000089
【実施例５５】
【０２２０】
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVd)の調製
【化８５】
2008515939.tif 000090
【０２２１】
1.8 g (0.00455モル)の7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IId)、2.26 mLのl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミン及び20 mLのジメチルホルムアミドの混合物を、室温で、1.5時間攪拌し、その後、11O℃で5時間攪拌した。当該混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮した。粗中間体、III d、を0.713 mLの無水ヒドラジン、9 mLのメタノール、及び24 mLのジクロロメタンの溶液と共に26時間攪拌し、その後、酢酸エチルと水の中に分けた。酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーでは、0.690 gの7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVd)を産した。ジクロロメタンからの再結晶では、結晶性の7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVd)を得た。mp 210-211℃. MH+/Z=417。
【実施例５６】
【０２２２】
5-(2-クロロフェニル)-1.2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,41ベンゾジアゼピン(IVa)の調製
【化８６】
2008515939.tif 000091
【０２２３】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVa)を、実施例55と類似の方法で、 0.0224モルの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIa)をl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることによって調製した。MH+/Z=357。
【実施例５７】
【０２２４】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVb)の調製
【化８７】
2008515939.tif 000092
【０２２５】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4] ベンゾジアゼピン(IVb)を、実施例55と類似の方法で、0.0016モルの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-1,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIb)をl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることによって調製した。MH+/Z=364。
【実施例５８】
【０２２６】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVf)の調製
【化８８】
2008515939.tif 000093
【０２２７】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVf)を、実施例55と類似の方法で、0.0026モルの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシエトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIf)をl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることによって調製した。MH+/Z=401。
【実施例５９】
【０２２８】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-エトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVg)の調製
【化８９】
2008515939.tif 000094
【０２２９】
5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-エトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3 ,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVg)を、実施例55と類似の方法で、0.0016モルの5-(2- クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-エトキシ-7-フルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIg)をl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることによって調製した。MH+/Z=371。
【実施例６０】
【０２３０】
5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(1-メチルエトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVh)の調製
【化９０】
2008515939.tif 000095
【０２３１】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(l-メチルエトキシ)-3-メチル- ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVh)を、実施例55と類似の方法で、0.00198 モルの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(l-メチルエトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIh)をl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることによって調製した。MH+/Z=385。
【実施例６１】
【０２３２】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVi)の調製
【化９１】
2008515939.tif 000096
【０２３３】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVi)を、実施例55と類似の方法で、0.0045モルの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(チオラクタムIIi)をl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることによって調製した。MH+/Z=470。
【実施例６２】
【０２３４】
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホルニル)プロポキシ))-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVi)の調製
【化９２】
2008515939.tif 000097
【０２３５】
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVj)を、実施例55と類似の方法で、0.0011モルの7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIj)をl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンタミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることにより調製した。 MH+/Z=530。
【実施例６３】
【０２３６】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVk)の調製
【化９３】
2008515939.tif 000098
【０２３７】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVk)を、実施例55と類似の方法で、0.00054モルの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(3-(4-モルホリニル)プロポキシ))-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(チオラクタムIIk)を1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることによって調製した。MH+/Z=477。
【実施例６４】
【０２３８】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-N,N-ジメチルアミノ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVl)の調製
【化９４】
2008515939.tif 000099
【０２３９】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-N,N-ジメチルアミノ-3-メチル- ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVl)を、実施例55と類似の方法で、0.00187モルの5-(2-クロロフェニル)-8-N,N-ジメチルアミノ-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(III)をl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることによって調製した。MH+/Z=370。
【実施例６５】
【０２４０】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-ｂ][1,4]ベンゾジアゼピン(IVm)の調製
【化９５】
2008515939.tif 000100
【０２４１】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-1,2-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVm)を、実施例55と類似の方法で、0.00048モルの5- (2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシエトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIm)をl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることによって調製した。MH+/Z=408。
【実施例６６】
【０２４２】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVn)の調製
【化９６】
2008515939.tif 000101
【０２４３】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVn)を、実施例55と類似の方法で、0.00067モルの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-1,3-ジヒドロ-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(Iln)をl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることにより調製した。MH+/Z=452。
【実施例６７】
【０２４４】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(2-(4-メチル-l- ピペラジニル)エトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVt)の調製
【化９７】
2008515939.tif 000102
【０２４５】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(2-(4-メチル-l-ピペラジニル)エトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVt)を、実施例55と類似の方法で、0.00062モルの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-((2-(4-メチル-l-ピペラジニル)エトキシ))-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIt)をl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることにより調製した。MH+/Z=476。
【実施例６８】
【０２４６】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(2-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)-エトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピンの調製
【化９８】
2008515939.tif 000103
【０２４７】
5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,2-ジヒドロ-8-(2-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)-エトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVv)を、実施例55と類似の方法で、0.0005モルの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-(2-((2-メトキシエチル)メチルアミノ)-エトキシ)-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIv)を 1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることにより調製した。MH+/Z=465。
【実施例６９】
【０２４８】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7,8-トリメチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVw)の調製
【化９９】
2008515939.tif 000104
【０２４９】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7,8-トリメチル -ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVw)を、実施例55と類似の方法で、0.0005モルの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7,8-ジメチル-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIw)を1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることにより調製した。MH+/Z=337。
【実施例７０】
【０２５０】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-8-メトキシ-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVz)の調製
【化１００】
2008515939.tif 000105
【０２５１】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-8-メトキシ-ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVz)を、実施例55と類似の方法で、0.0005モルの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メチル-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIz)をl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることにより調製した。MH+/Z=353。
【０２５２】
ラクタムIからのピラゾロベンゾジアゼピンIVの調製(スキーム2)
【化１０１】
2008515939.tif 000106
【実施例７１】
【０２５３】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVa)の調製
【化１０２】
2008515939.tif 000107
【０２５４】
3.0 g (0.0094モル)の5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Ia)、11.8 mLのエチルジイソプロピルアミン、4.62 gの1,2,4-トリアゾール、及び45 mLのテトラヒドロフランの混合物を、O℃で、1.575 mLのオキシ塩化リンを付加した。20分後、冷却槽を除去し、そして当該混合物を更に60分、室温で攪拌した。その後、メタノール溶液中の17 mLの4.37 Mナトリウムメトキシドを当該反応混合物に付加した。2時間攪拌した後、更に5 mLのナトリウムメトキシド溶液を付加し、そして当該混合物を一晩攪拌した。その後、当該混合物を、酢酸エチルと水の中に分けた。酢酸エチル層を、水とブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、3.2 gの5-(2-クロロフェニル)-7-フルオロ-2,8-ジメトキシ-3H-l,4-ベンゾジアゼピン(中間体Va)を得た。それは次のステップで使用するに十分な純度であった。
【０２５５】
3.0 gの上記の通り調製した中間体Va、30 mLのジメチルホルムアミド及び13.2 mLのl,l-ジメトキシ-N,N-ジメチル-エタンアミンの混合物を、110℃で、24時間加熱し、その後冷却した。当該混合物を減圧下で濃縮し、粗中間体VIaを得て、次のステップで直接使用した。当該残渣を48 mLのジクロロメタンと15 mLのメタノールに溶かし、そして1.41 mLの無水ヒドラジンと、30時間反応させた。当該混合物を水と酢酸エチルの中に分けた。水性相を酢酸エチルで再抽出し、そして酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン(8：1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、2.05 gの5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVa)を得た。当該材料をヘキサン-ジクロロメタンから結晶化し、Ivaを黄色の固体として得た、mp 217-218℃。MH+/Z=357。
【０２５６】
アミノベンゾフェノンXとピラゾールXIIIからのピラゾロベンゾジアゼピンIVの調製(スキーム4)。
【化１０３】
2008515939.tif 000108
【実施例７２】
【０２５７】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7,8-トリメチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVw)の調製
【化１０４】
2008515939.tif 000109
【０２５８】
3.0 g(0.0116モル)の(2-アミノ-4,5-ジメチルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xw)、2.0 g(0.0116モル)の4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII )、2.21 g(0.0116モル)のp-トルエンスルホン酸１水和物、及び40 mLのイソプロパノールの混合物を、密閉したチューブ中で、17O℃で、90分間加熱した。当該混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、その後、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した。水性洗浄物を酢酸エチルで再抽出し、そして組合せた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘキサンでの残渣の粉砕では、中間体5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7,8-トリメチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XIVw)を、黄色の固体として得た。酢酸エチル-ジクロロメタン(1：1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるろ液の精製では、更なるXIVwを得て、そして上記で得られた総収量2.7ｇの黄色の固体としてのXIVwの材料と組合せ、それを次のステップで直接使用した。
【０２５９】
2.7 g (0.00716モル)の5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7,8-トリメチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XIVw)、0.155 g (0.00029モル)のl,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II) クロライド、及び140 mLの無水テトラヒドロフランの溶液に、-4O℃で、トルエン中の43 mLの１M 水素化ジイソブチルアルミニウムに付加した。当該混合物をO℃で、6時間攪拌し、その後、氷水を注意深く付加して反応を止めた。当該混合物を酢酸エチルで２回抽出した。組合せた酢酸エチル抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。当該残渣を酢酸エチル-ジクロロメタン(1：1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、1.5 gの5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7,8-トリメチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVw)をオレンジ色の固体として得た。MH+/Z=337。
【実施例７３】
【０２６０】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVa)の調製
【化１０５】
2008515939.tif 000110
【０２６１】
5-(2-クロロフェニル)4,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVa)を、実施例72と類似の方法で、0.0014モルの(2-アミノ-5-フルオロ-4-メトキシフェニル)(2-クロロフェニル)-メタノン(Xa)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII )と反応させ、そして続けて中間体、5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XIVa)を水素化ジイソブチルアルミニウムにより脱アルキル化することによって調製した。MH+/Z=357。
【実施例７４】
【０２６２】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][4,1]ベンゾジアゼピン(IVx)の調製
【化１０６】
2008515939.tif 000111
【０２６３】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVx)を、実施例72と類似の方法で、0.00093モルの(2-アミノ-4,5-ジメトキシフェニル)(2-クロロフェニル)-メタノン(Xx)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII)と反応させ、そして続けて中間体、5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-3-メチル-1-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XIVx)を水素化ジイソブチルアルミニウムにより脱アルキル化することによって調製した。MH+/Z=369。
【実施例７５】
【０２６４】
8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVy)の調製
【化１０７】
2008515939.tif 000112
【０２６５】
8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVy)を、実施例72と類似の方法で、0.0012モルの(2-アミノ-4-クロロ-5-メトキシフェニル)(2-クロロフェニル)-メタノン(Xy)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII )と反応させ、そして続けて中間体、8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XIVy)を水素化ジイソブチルアルミニウムで脱アルキル化することにより調製した。MH+/Z=373.。
【実施例７６】
【０２６６】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3,7-ジメチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVz)の調製
【化１０８】
2008515939.tif 000113
【０２６７】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3,7-ジメチル-ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVz)を、実施例72と類似の方法で、0.0012モルの(2-アミノ-4-メトキシ-5-メチルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xz)を、4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII)と反応させ、そして続けて中間体、5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3,7-ジメチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XIVz)を水素化ジイソブチルアルミニウムで脱アルキル化することにより調製した。MH+/Z=353。
【０２６８】
更に、0.4％のl,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-8-メトキシ-5-フェニル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVz)は、脱アルキル化反応からも単離される。MH+/Z=319。
【実施例７７】
【０２６９】
l,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-5-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVaa)の調製
【化１０９】
2008515939.tif 000114
【０２７０】
l,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-5-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVaa)を、実施例72と類似の方法で、0.0023モルの(2-アミノ-4,5-ジメトキシフェニル)-(2-メトキシフェニル)-メタノン(Xaa)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII)と反応させ、そして続けて中間体、l,2-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-5-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XIVaa)を水素化ジイソブチルアルミニウムで脱アルキル化することにより調製した。MH+/Z=365。
【実施例７８】
【０２７１】
5-(2-クロロフェニル)-8,lO-ジヒドロ-7-メチル-l,3-ジオキソロ[4,5-h]ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVbb)の調製。
【化１１０】
2008515939.tif 000115
【０２７２】
5-(2-クロロフェニル)-8,10-ジヒドロ-7-メチル-l,3-ジオキソロ[4,5-h]ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVbb)を、実施例72と類似の方法で、0.0023モルの(6-アミノ-l,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xbb)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII)と反応させ、そして続けて中間体、5-(2-クロロフェニル)-8,10-ジヒドロ-7-メチル4,3-ジオキソロ-l-(2-プロペニル)-[4,5-h]ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XTVbb)を水素化ジイソブチルアルミニウムで脱アルキル化することにより調製した。MH+/Z=353。
【実施例７９】
【０２７３】
7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVcc)の調製
【化１１１】
2008515939.tif 000116
【０２７４】
7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4- b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVcc)を、実施例72と類似の方法で、0.0023モルの(2-アミノ-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xcc)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XHI)と反応させ、そして続けて中間体、7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XTVcc)を水素化ジイソブチルアンモニウムで脱アルキル化することによって調製した。MH+/Z=373。
【実施例８０】
【０２７５】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-フルオロ-7-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVdd)の調製
【化１１２】
2008515939.tif 000117
【０２７６】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-フルオロ-7-メトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVdd)を、実施例72と類似の方法で、0.0023モルの(2-アミノ-4-フルオロ-5-メトキシフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xdd)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII)と反応させ、そして続けて中間体、5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-フルオロ-7-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XIVdd)を水素化ジイソブチルアルミニウムで脱アルキル化することによって調製した。MH+/Z=357。
【実施例８１】
【０２７７】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-8-トリフルオロメチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVee)の調製
【化１１３】
2008515939.tif 000118
【０２７８】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-8-トリフルオロメチル- ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVee)を、実施例72と類似の方法で、0.0023モルの(2-アミノ-5-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xee)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII)と反応させ、そして続けて中間体、5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-8-トリフルオロメチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XlVee)を水素化ジイソブチルアルミニウムで脱アルキル化することによって調製した。MH+/Z=407。
【実施例８２】
【０２７９】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-8-フェニル-ピラゾロ[3,4-b][1,41ベンゾジアゼピン(IVff)の調製
【化１１４】
2008515939.tif 000119
【０２８０】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-8-フェニル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVff)を、実施例72と類似の方法で、0.0023モルの(2-アミノ-5-メトキシ-4-フェニルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xff)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII)と反応させ、そして続けて中間体、5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-3-メチル-8-フェニル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XIVff)を水素化ジイソブチルアルミニウムで脱アルキル化することによって調製した。MH+/Z=415。
【実施例８３】
【０２８１】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVgg)の調製
【化１１５】
2008515939.tif 000120
【０２８２】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVgg)を、実施例72と類似の方法で、0.0023モルの(2-アミノ-5-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xgg)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII )と反応させ、そして続けて中間体、5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-メトキシエトキシ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XIVgg)を水素化ジイソブチルアルミニウムで脱アルキル化することにより調製した。MH+/Z=413。
【実施例８４】
【０２８３】
8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVhh)の調製
【化１１６】
2008515939.tif 000121
【０２８４】
8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVhh)を、実施例72と類似の方法で、0.0023モルの(2-アミノ-4-クロロ-5-メチルフェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xhh)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII)を反応させ、そして続けて中間体、8-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-3,7-ジメチル-l-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XlVhh)を水素化ジイソブチルアルミニウムで脱アルキル化することによって調製した。MH+/Z=357。
【実施例８５】
【０２８５】
5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-(1-メチルエトキシ)-3-エチル-ピラゾロ[3.4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVii)の調製
【化１１７】
2008515939.tif 000122
【０２８６】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVii)を、実施例72と類似の方法で、0.0023 モルの(2-アミノ-5-メトキシ-4-(l-メチルエトキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xii)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII )と反応させ、そして続けて中間体、5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-メトキシ-8-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-1-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(XIVii)を水素化ジイソブチルアルミニウムで脱アルキル化することによって調製した。MH+/Z=397。
【実施例８６】
【０２８７】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVjj)の調製
【化１１８】
2008515939.tif 000123
【０２８８】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVjj)を、実施例72と類似の方法で、0.0023モルの(2-アミノ-4-メトキシ-5-(l-メチルエトキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xjj)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII)と反応させ、そして続けて中間体、5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(l-メチルエトキシ)-3-メチル-1-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(XIVjj)を水素化ジイソブチルアルミニウムで脱アルキル化することによって調製した。MH+/Z=397。
【実施例８７】
【０２８９】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-bl[1,4]ベンゾジアゼピン(IVkk)の調製
【化１１９】
2008515939.tif 000124
【０２９０】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メトキシエトキシ-3-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(IVkk)を、実施例72と類似の方法で、0.0014モルの(2-アミノ-4-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-(2-クロロフェニル)-メタノン(Xkk)を4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII)と反応させ、そして続けて中間体、5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メトキシエトキシ-3-メチル-1-(2-プロペニル)-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(IVkk)を水素化ジイソブチルアルミニウムで脱アルキル化することによって調製した。MH+/Z=413。
【実施例８８】
【０２９１】
4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII )の調製、方法1(スキーム5)。
【化１２０】
2008515939.tif 000125
【０２９２】
ステップ1：5-アミノ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの調製(XV)
250 mLのメタノール中の10.3 g (0.056モル)のエチル2-シアノ-3-エトキシ-2-ブテノエートの溶液に、8.9 g (0.0616モル)のアリルヒドラジン二塩酸塩と39 mLのトリエチルアミンを付加した。当該反応混合物を80℃で3時間還流し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン(1：1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、6.7 gの5-アミノ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(XV)を黄色のオイルとして得た。
【０２９３】
ステップ2：5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(XVI)の調製
30 mLの濃塩酸中の6.7 g (0.032モル)の5-アミノ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(XV)の溶液に、8.6 g (0.064モル)の塩化銅 (II)を付加した。当該混合物を0℃に冷却し、そして2.65 g (0.038モル)の亜硝酸ナトリウムを20分かけて滴下付加した。当該混合物を室温で1時間攪拌し、その後40℃で2時間攪拌した。当該混合物を50 mLの水で希釈し、そしてクロロホルムで２回抽出した。クロロホルム抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン(1：4)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、5.0 gの5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾ−ル-4-カルボン酸エチル(XVI)を淡黄色のオイルとして得た。
【０２９４】
ステップ3：5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール-4-カルボン酸(XVII)の調製
40 mLのテトラヒドロフラン-水-メタノール(3：1：1)中の5.0 g (0.0249モル)の5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(XVI)の溶液に、5 mLの10 M水酸化ナトリウム溶液を付加した。当該混合物を、65℃に4時間加熱し、その後、減圧下でより少量となるように濃縮した。塩酸を付加することによってpHを1〜2に調整した。当該産物をろ過により収集し、水で洗浄し、そして乾燥させて、4.7 gの5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール-4-カルボン酸(XVII)を黄褐色の固体として得た。
【０２９５】
ステップ4：5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール-4-カルボニルアジド(XVIII )の調製
6.0 g (0.030モル)の5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール-4-カルボン酸(XVII)、4.2 mL (0.030モル)のトリエチルアミン及び100 mLのアセトンの溶液に、-10℃で、2.9 mL(0.030モル)のクロロギ酸エチルを付加した。30分後、50 mLの水の中の5.8 g (0.090モル)のアジ化ナトリウムを付加した。当該混合物を室温で１時間攪拌し、その後、減圧下でもとの容量のおよそ半分になるまで濃縮した。当該混合物をクロロホルムで２回抽出し、そして当該抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、4.7 gの5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール-4-カルボニルアジド(XVIII )の調製物を白色の固体として得た。
【０２９６】
ステップ5：4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII)の調製
120 mLのトルエン中の12.3 g (0.0545モル)の5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH- ピラゾール-4-カルボニルアジド(XVIII)の溶液を、100℃で1時間加熱した。20 mLの塩酸を付加し、そして当該混合物を110℃で2時間加熱し、その後、冷却した。当該混合物を減圧下で濃縮し、その後、室温で50 mLのジクロロメタンと10 mLのトリエチルアミンと共に攪拌した。当該混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン(1：1)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、6.0 gの4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII)を、オレンジ色の固体として得た。MS MH+/Z 172。この材料は、その後の反応に使用するために十分な純度であった。
【実施例８９】
【０２９７】
4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII )の調製。方法2(スキーム6)
【化１２１】
2008515939.tif 000126
【０２９８】
ステップ1：5-クロロ-3-メチル-4-ニトロ-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XX)の調製
アルゴン下、100 mLの無水テトラヒドロフラン中の5.0 g (0.031モル)の5-クロロ-3-メチル-4-ニトロ-lH-ピラゾールの溶液に、0.37 g (0.0464モル)の水素化リチウムを付加した。当該混合物を室温で15分間攪拌した。その後、5.6 g (0.0464モル)の臭化アリルを付加し、そして当該混合物を80℃で、10時間加熱した。当該混合物を冷却し、氷上に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。組合せた酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン(1：2)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、より極性の大きい成分として、1.36 gの3-クロロ-5-メチル-4-ニトロ-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾールを、及びより極性の小さい成分として、0.5 gの5-クロロ-3-メチル-4-ニトロ-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XX)を、無色のオイルとして得た。
【０２９９】
ステップ2：4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII)を形成するXXの還元
0.5 g (0.00248モル)の5-クロロ-3-メチル-4-ニトロ-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XX)、1.6 g (0.0198モル)の塩化アンモニウム、1.6 gの亜鉛粉末、20 mLのメタノール、及び20 mLの水の混合物を、室温で１時間攪拌した。当該混合物をろ過し、そしてろ液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン(1：1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの残渣の精製では、0.10 g の4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-l-(2-プロペニル)-lH-ピラゾール(XIII )を得た。これは上記実施例88(方法1)で調製した材料と同一のものであった。
【実施例９０】
【０３００】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(XXIIa)の調製
【化１２２】
2008515939.tif 000127
【０３０１】
5 mLのジクロロメタン中の0.64 g (0.0019モル)の5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7- フルオロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIa)の溶液に、5 mL(0.029モル)のl,l-ジエトキシ-N,N-ジメチル-メタンアミンを付加した。当該混合物を一晩室温で攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。中間体XXIaを含む残渣を、18 mLのジクロロメタン、5.5 mLのメタノール及び0.3 mLのヒドラジンの混合物と共に6 時間攪拌し、その後、ジクロロメタンと水の中に分けた。ジクロロメタン層を２回水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。当該産物を酢酸エチル-ヘキサン(4:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0.500 gの5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-フルオロ-8-メトキシ-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XXIIa)を得た。ジクロロメタン-酢酸エチルからの再結晶では、XXIIaを淡赤色の固体として得た, mp 242-243℃。
【実施例９１】
【０３０２】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン（XXIIz)の調製
【化１２３】
2008515939.tif 000128
【０３０３】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メチル-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XXIIz)を、実施例90と類似の方法で、0.003モルの5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メチル-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIz)をl,l-ジエトキシ-N,N-ジメチル-メタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることによって調製した。酢酸エチル-メタノールからの再結晶は、5-(2-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メチル-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピンを淡赤色の固体として得た, mp 275-276℃。
【実施例９２】
【０３０４】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-シアノ-8-メトキシ-ピラゾロ[3,4-b][1,4]ベンゾジアゼピン(XXIIb)の調製
【化１２４】
2008515939.tif 000129
【０３０５】
5-(2-クロロフェニル)-l,2-ジヒドロ-7-シアノ-8-メトキシ-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XXIIb)を、上記実施例と類似の方法で、0.00096モルの5-(2-クロロフェニル)-7-シアノ-l,3-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン(IIb)をl,l-ジエトキシ-N,N-ジメチル-メタンアミンと反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることによって調製した。酢酸エチルからの再結晶では、5-(2-クロロフェニル)- l,2-ジヒドロ-7-シアノ-8-メトキシ-ピラゾロ[3,4-b][l,4]ベンゾジアゼピン(XXIIb)を淡赤色の固体として得た, mp 288-29O℃。
【実施例９３】
【０３０６】
錠剤
品目                成分                        Mg/錠剤
１                化合物1 *               5   25  100  250  500  750
２                無水ラクトース        103   83   35   19   38   57
３        クロスカルメロースナトリウム    6    6    8   16   32   48
４        ポビドンK30                     5    5    6   12   24   36
５        ステアリン酸マグネシウム        1    1    1    3    6    9
総重量                        120  120  150  300  600  900
*化合物１は本発明の化合物を表す。
【０３０７】
製造手順：
適宜ミキサー中で、15分間、品目1、2及び3を混合する。
20%のポビドンK30溶液(品目4)を有するステップ1からの粉体混合物を造粒する。
ステップ2からの造粒物を50℃で乾燥させる。
ステップ3からの造粒物を、適宜粉砕装置を通して圧縮する。
ステップ4で粉砕された造粒物に品目５を付加し、そして３分間混合する。
ステップ5からの造粒物を適宜プレス上で圧縮する。
【実施例９４】
【０３０８】
カプセル製剤
品目                成分                        mg/カプセル
１                化合物1 *                5   25  100  250  500
２                無水ラクトース         159  123  148   −   −
３                コーンスターチ          25   35   40   35   70
４                タルク                  10   15   10   12   24
５              ステアリン酸マグネシウム   1    2    2    3    6
総充填重量             200  200  300  300  600
*化合物１は本発明の化合物を表す。
【０３０９】
製造手順：
適宜ミキサー中で15分間、品目1、2及び3を混合する。
品目4及び5を付加し、そして３分間混合する。
適宜カプセル中に充填する。
【実施例９５】
【０３１０】
注射溶液/乳化剤
品目                成分                        mg/mL
１                化合物1 *                    1 mg
２                PEG 400                  10-50 mg
３                レシチン                 20-50 mg
４                大豆油                     1-5 mg
５                グリセロール              8-12 mg
６                水q.s.                       1 mL
*化合物１は本発明の化合物を表す。
【０３１１】
製造手順：
品目1を品目2に溶かす。
品目3、4及び5を品目6に付加し、そして分散させ、その後、均質化するまで混合する。
ステップ1からの溶液をステップ2からの混合物に付加し、そして分散物が透明になるまで均質化する。
0.2μmの殺菌フィルターを通し、そしてバイアルに充填する。
【実施例９６】
【０３１２】
注射溶液/乳化剤
品目                成分                        mg/mL
１                化合物1 *                    1 mg
２                グリコフロール           10-50 mg
３                レシチン                 20-50 mg
４                大豆油                     1-5 mg
５                グルセロール              8-12 mg
６                水q.s.                       1 mL
*化合物１は本発明の化合物を表す。
【０３１３】
製造手順：
品目1を品目2に溶かす。
品目3、4及び5を品目6に付加し、そして分散させ、その後、均質化するまで混合する。
ステップ1からの溶液をステップ2からの混合物に付加し、そして分散物が透明になるまで均質化する。
0.2μmの殺菌フィルターを通し、そしてバイアルに充填する。
【０３１４】
本発明の化合物の抗血管形成活性及び抗増殖活性を以下に実証する。これらの効果は、注目の化合物が血管形成の阻害において、及び癌、特に固形腫瘍、例えば乳癌、及び結腸癌の治療において有用であることを示す。
【実施例９７】
【０３１５】
CDK2フラッシュプレートアッセイ
CDK2活性の阻害を決定すべく、精製した組換え網膜芽細胞種(Rb)タンパク質を、96ウェルのフラッシュプレート(New England Nuclear, Boston, MA)の上に覆った。RbはCDK2によるリン酸化反応のための天然基質である(Herwig and Strauss Eur. J. Biochem., Vol. 246 (1997) pp. 581-601及びそこに記載された参考文献)。組換え活性ヒトサイクリンE/CDK2複合体は、昆虫細胞の抽出物から部分的に精製された。活性サイクリンE/CDK2を、33P-ATP及び試験化合物の希釈物と共にRbで覆ったフラッシュプレートに付加した。プレートを振りながら、25分間、室温で培養し、その後、洗浄し、そしてトップコートシンチレーションカウンター(Packard Instrument Co., Downers Grove, IL)中でカウントした。試験化合物の希釈物は、個々のアッセイにおいて繰り返し試験された。CDK2活性の阻害を測定するRbリン酸化のパーセント阻害は、以下に式によってその活性を決定した：
【数１】
2008515939.tif 000130
ここで"試験化合物"とは複数の再現試験１分当たりの平均カウントを意味し、"非特異的"とはサイクリンE/CDK2が付加されなかった場合の１分当りの平均カウントを意味し、そして"総"とは、化合物が付加されなかった場合の１分当たりの平均カウントを意味する。
【０３１６】
本発明の化合物は、10μM未満、好適には1μM未満のCDK2 IC50値を有する。代表的な化合物のKDR IC50値は以下の表Ｉに発表する。
表Ｉ
CDK2の阻害
【表４】
2008515939.tif 000131
【実施例９８】
【０３１７】
KDR & FGFr
KDR及びFGFRの阻害を決定すべく、キナーゼアッセイをHTRF(同次の時間分解蛍光)アッセイを用いて行った。このアッセイはA. J. KoIb等., Drug Discovery Today, 1998, 3(7), p 333.に発表される。
【０３１８】
キナーゼ反応の前に、組換えEEE-タグ化KDRを、活性化緩衝剤(50 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM DTT, 10%グリセロール, 150 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 26 mM MgCl2, 及び4 mM ATP)の存在中で活性化した。酵素を4℃で1時間培養した。キナーゼ活性アッセイを、個々のウェルにおいて、90 μLの総容量を有する96-ウェルポリプロピレンプレート(Falcon)中で実施した。個々のウェルは、1 μM KDR基質(ビオチン-EEEEYFELVAKKKK)、1 nMの活性化KDR、及び100μM〜128 pM(1：5 連続希釈)の範囲にある8つのアッセイ濃度のうちの一つを有する試験化合物を含んだ。キナーゼ活性アッセイは、100 mM HEPES、pH 7.4、1 mM DTT、0.1 mM Na2VO4、25 mM MgCl2、50 mM NaCl (KDRストック溶液由来)、1% DMSO (化合物由来)、0.3 mM ATP (Km濃度で)及び0.02% BSAの存在中で行われた。当該反応物は、37℃で、30分間培養された。KDR反応を停止するために、72μLの反応混合物を18 μLの暴露(revelation)緩衝剤(20 mM EDTA, 50 mM HEPES, pH 7.4, 0.02% BSA, 10 nM Eu-ラベル化 抗-pY抗体(最終濃度、2 nM)、及び100 nM ストレプトアビジン(最終濃度、20 nM))を含むSTOPプレートに移した。混合後、35μLの溶液を384-ウェルブラックプレート(Costar)の重複ウェル(duplicate well)に移し、そしてWallac Victor 5 reader の615/665 nmで解読した。
【０３１９】
FGFR活性アッセイを、上記のKDR活性アッセイの記載の通り、以下の差異と共に、実行した。GST-タグ化FGFR酵素を、室温で、1時間、活性緩衝剤（100 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 20 mM MgCl2, 及び4 mM ATP）中で活性化した。キナーゼ活性アッセイを、1 μM基質(ビオチン-EEEEYFELV)、1.5 nM活性化FGFR、及び試験化合物により、100 mM HEPES、1 mM DTT、0.4 mM MgCl2、0.4 mM MnCl2、50 mM NaCl、1% DMSO、10μM ATP (Km＝8.5μM、FGFRについて)、0.1 mM Na2VO4、及び0.02% BSAの存在中、90μLの総容量中で実行した。残りのアッセイは、KDRアッセイと同一の方法で行った。
【０３２０】
化合物のIC50値を、繰り返しのデータセットから決定し、そしてExcelを使用して算出し、そしてデータを方程式Y=[(a-b)/｛l+(X/c)d]+bに当てはめ、ここでのa及びbは試験阻害剤の化合物が存在しない中での酵素活性及び当初量の試験阻害剤の化合物の酵素活性であり、cはIC50であり、そしてdは化合物応答のhill定数である。IC50値とは、発表された試験条件下で、酵素活性を50％減少させる試験化合物の濃度である。
【０３２１】
本発明の化合物は、10μM未満、好適には1μM未満、最適には0.5μM未満のKDR IC50値を有し、または10μM未満、好適には1μM未満のFGFR IC50値を有する。最適には、本発明の化合物は、1μM未満のKDR IC50値を有し、且つ1μM未満のFGFR IC50値を有する。代表的な化合物のKDR IC50値は、以下の表IIに発表し、そして代表的な化合物のFGFR IC50値は、以下の表III に発表する。
【０３２２】
表II
KDRの阻害剤
【表５】
2008515939.tif 000132
【０３２３】
表III 
FGFRの阻害剤
【表６】
2008515939.tif 000133
【実施例９９】
【０３２４】
MDA-MB-435、SW480、及びHCT-116
エストロゲン受容体ネガティブ上皮乳癌腫株(MDA-MB-435)をAmerican Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD)から購入し、そしてATCCが推奨する培地で育成した。これらの細胞の成長における試験化合物の効果を分析するために、当該細胞を96-ウェル組織培養プレート中、プレートごとに2000細胞をプレートに入れ、そして一晩、37℃で、5% CO2と共に培養した。翌日、試験化合物を100％ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かし、10 mMのストック溶液を得た。個々の化合物を無菌培地で十分な量にある1 mMに希釈し、120μMの最終濃度を得た。その後、当該化合物を、1.2％DMSOを有する培地に連続して希釈した。希釈された化合物の最終容量の４分の1を、96ウェルプレートに移した。試験化合物を繰り返しアッセイした。DMSOを"コントロール細胞"の１列に付加することによって、個々のウェルごとのDMSOの最終濃度を0.3％にした。細胞が付加されなかったウェルは"ブランク"として働いた。阻害剤が付加されなかったウェルは、"阻害剤なしのコントロール"として働いた。これらのプレートを培養器に戻し、そして試験化合物を付加した後5日間、後述するように分析した。
【０３２５】
3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロマイド(チアゾリルブルー：MTT)を個々のウェルに付加し、1 mg/mLの最終濃度を得た。その後、これらのプレートを37℃で、3時間培養した。こららのプレートを、MTT-含有培地を吸引する前に1000 rpmで、5分間遠心分離にかけた。その後、MTT-含有培地を除去し、そして100μLの100％エタノールを個々のウェルに付加し、得られたホルマザン代謝産物を溶解させた。完全な溶解を確実にするために、プレートを15分間、室温で振った。吸光度は、マイクロタイタープレートリーダー(Molecular Dynamics)中で、570 nmの波長、650 nmの参照波長と共に読んだ。パーセント阻害は、ブランク(細胞なし)のウェルの吸光度を全てのウェルから差し引き、その後、反復した個々の試験の吸光度の平均値をコントロールの平均値で割り、1.00から差し引くことによって算出した。阻害濃度(IC50)を、濃度の対数のプロットの線形回帰、対、パーセント阻害から決定した。
【０３２６】
本発明の化合物は、20μM未満、好適には2μM未満のMDA-MB-435 IC5O値を有する。5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7,8-ジメチル-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iw)の阻害に関するMDA-MB-435細胞を基礎としたアッセイにおけるIC50値は、0.950μMである。
【０３２７】
更に結腸腺癌株SW480及び結腸癌株HCT-116を、ATCCから得て、そして以下の修飾を有すアッセイに基づき、MDA-MB-435細胞について上記したものと同一のプロトコールに従って試験した。細胞株SW480をウェルあたり1000細胞でプレートに入れ、そして試験化合物を付加した後、6日間分析した。細胞株HCT-116を、ウェルあたり、1000細胞でプレートに入れ、そして試験化合物を付加した後、4日間分析した。
【０３２８】
本発明の化合物は、20μM未満、好適には2μM未満のSW480 IC50値を有する。5-(2-クロロフェニル)-l,3-ジヒドロ-7,8-ジメチル-2H-l,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Iw)に関するアッセイに基づく、SW480(結腸)の阻害に関するIC50値は、0.950μMである。
【０３２９】
本発明の化合物は、20μM未満、好適には2μM未満のHCT-116 IC50値を有する。代表的な化合物についてのアッセイに基づくHCT-116(結腸)の阻害に関するIC50値は、以下の表IVに発表する。
【０３３０】
表IV
抗増殖性活性 HCT 116 (結腸)アッセイ
【表７】
2008515939.tif 000134
【実施例１００】
【０３３１】
VEGF及びFGF-刺激HUVEC増殖性アッセイ
細胞を基礎とするアッセイでの、本発明の試験化合物の抗増殖性活性は、BrdU kit(Roche Biochemicals 1-647-229)を用いるBrdUアッセイで評価した。ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC, Clonetics CC-2519)はEGM-2(Clonetics CC-3162)培地で一晩培養し、そして96-ウェルフラットボトムプレート(Costar 3595)中のウェルごとに、200μL のEGM-2 (Clonetics CC-3162)培地の量で10000細胞を播種した。37℃，5％CO2での成長の24時間後、この培養培地を吸引によりゆっくり取り除き、そして個々のウェルの含有物を300μLの予め暖めた1 mLごとに50μgのゲンタマイシン及び1 mLあたり50 ngのアムホテリシン-B(amphotercin-B)(Clonetics CC-4083)を含むEBM-2 (Clonetics CC-3156)で洗浄した。その後、残りの培地を再び吸引し、そしてウェル当り160μLの血清飢餓培地(1％熱不活性化FBS(Clonetics CC-4102)が補充されたEBM-2、1mLあたり50 μgのゲンタマイシン及び1mLあたり50 ngのアムホテリシン-B (Clonetics CC- 4083)、1mlあたり10単位のWyeth-Ayerstヘパリン(NDC0641-0391-25)、及び2 mMのL-グルタミン(GIBCO 25030-081)）で置き換えた。24時間の細胞の血清飢餓の後、20μLの試験化合物（2.5％のDMSOを有する血清飢餓培地中、10倍の試験濃度で）を適宜ウェルに付加した。コントロールのウェルは、20μLの2.5% DMSOを有する血清飢餓培地を含んだ。プレートを培養器の中に２時間戻した。試験化合物を有する細胞を2時間予め培養した後、1O倍のアッセイ濃度で、20μLの成長因子を血清飢餓培地中に希釈し、1mLあたり50 ngでのFGF、または1mLあたり200ngでのVEGF(R&D systems 293-VE)を付加した。本アッセイにおけるFGFの最終濃度は、1mLあたり5 ngであり、且つ本アッセイにおけるVEGFの最終濃度は、1mLあたり20 ngであった。コントロールが存在しないウェルでの成長因子は、成長因子を有するウェルと同一量のBSAを血清飢餓培地のウェルあたり20 μLを有した。プレートを更に22時間培養器に戻した。
【０３３２】
BrdU ELISA
試験化合物へ24時間暴露した後、ウェルあたり20μLのBrdUラベル化試薬を付加することにより、細胞をBrdU (Roche Biochemicals 1-647-229)でラベルし、血清飢餓培地中に希釈した(1：100)。その後、このプレートを４時間、培養器に戻した。当該ラベル化培地をペーパータオル上で培地を排水することによって除去した。当該細胞を固定し、そしてDNAを200μLの固化/変性溶液を個々のウェルに付加することによって変性させ、そして室温で45分間培養した。当該固化/変性溶液をペーパータオル上で排水し、そして個々のウェルに100μLの抗-BrdU-PODを付加し、そしてウェルを2時間、室温で培養した。当該抗体溶液を除去し、そしてウェルをそれぞれ3〜4回、300μLのPBSで洗浄した。100μLのTMB基質溶液を個々のウェルに付加し、そしてウェルを室温で、5〜8分培養した。その後、当該反応をウェルごとに100μLの1 Mのリン酸を付加することによって止めた。プレートを650nmの参照波長と共に450 nmの波長で読んだ。個々の試験化合物のパーセント阻害は、ブランク(細胞なし)ウェルの吸光度を、全てのウェルから差し引き、その後、個々の反復した試験の平均吸光度を、コントロールの平均値で割り、1から差し引いて算出した。その後、最終製品では100が乗じられる(阻害％＝(1-反復試験の平均吸光度/コントロールの平均平均吸光度)100)。IC50値は、BrdU ラベル化物で50％阻害される試験化合物の濃度であり、細胞増殖の阻害の尺度である。IC50は、濃度の対数のプロットの線形回帰、対、パーセント阻害から決定される。
【０３３３】
本発明の化合物は、10μM未満、好適には1μM未満のVEGF-刺激HUVECアッセイIC50値を有し、または10μM未満、好適には1μM未満のFGF-刺激HUVECアッセイIC50値を有する。最適には、本発明の化合物は、1μM未満のVEGF-刺激HUVECアッセイIC50値を有し、且つ1μM未満のFGF-刺激HUVECアッセイIC50値を有する。VEGF-刺激HUVECアッセイにおける代表的な化合物のIC50値は、以下の表Vに提供し、且つFGF-刺激HUVECアッセイにおける代表的な化合物のIC50値は、以下の表VIに提供する。
【０３３４】
表V
抗増殖性活性 VEGF-刺激HUVECアッセイ
【表８】
2008515939.tif 000135
【０３３５】
表VI
抗増殖性活性 FGF-刺激HUVECアッセイ
【表９】
2008515939.tif 000136
【実施例１０１】
【０３３６】
H460a
H460a細胞株を(ATCC; Rockville, MD)から購入し、そしてATCCで推奨する培地中で育成した。これらの細胞の成長への試験化合物の効果の分析について、これらの細胞を、96ウェル組織培養プレート中のウェルごとに150細胞でプレートに入れ、そして一晩、37℃で、5％CO2と共に培養した。翌日、当該試験化合物を100％のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かし、10 mMのストック溶液を得た。個々の化合物を120 μMの最終濃度を得るために十分量にある殺菌培地で1 mMに希釈した。その後、当該化合物を1.2％のDMSOを有する培地中で連続的に希釈した。希釈化合物の最終量の4分の１を96ウェルのプレートに移した。試験化合物を繰り返しアッセイした。DMSOを"コントロール細胞"の１列に付加することによって、個々のウェルごとのDMSOの最終濃度を0.3％にした。細胞が付加されなかったウェルは"ブランク"として働いた。阻害剤が付加されなかったウェルは、"阻害剤なしのコントロール"として働いた。これらのプレートを培養器に戻し、そして試験化合物を付加した後5日間、後述するように分析した。
【０３３７】
3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロマイド(チアゾリルブルー：MTT)を個々のウェルに付加し、1 mg/mLの最終濃度を得た。その後、これらのプレートを37℃で、3時間培養した。こららのプレートを、MTT-含有培地を吸引する前に1000 rpmで、5分間遠心分離にかけた。その後、MTT-含有培地を除去し、そして100μLの100％エタノールを個々のウェルに付加し、得られたホルマザン代謝産物を溶解させた。完全な溶解を確実にするために、プレートを15分間、室温で振った。吸光度は、マイクロタイタープレートリーダー(Molecular Dynamics)中で、570 nmの波長、650 nmの参照波長と共に読んだ。パーセント阻害は、ブランク(細胞なし)のウェルの吸光度を全てのウェルから差し引き、その後、反復した個々の試験の吸光度の平均値をコントロールの平均値で割り、1.00から差し引くことによって算出した。阻害濃度(IC50)を、濃度の対数のプロットの線形回帰、対、パーセント阻害から決定した。本発明の化合物は、20μM未満、好適には2μM未満のH460a IC50値を有する。H460a-に基づくアッセイにおける代表的な化合物のIC50値は、以下の表VII に提供する。H460aアッセイにおける代表的な化合物のIC90値は以下の表VIIに提供する。
【０３３８】
表VII
抗増殖性活性 H460aアッセイ
【表１０】
2008515939.tif 000137
【０３３９】
上記の通り、本発明の化合物は抗血管新生活性を有すので、個体における血管形成の阻害に有用である。血管形成は癌に関連する。特に、腫瘍は、新しい血管の成長を提供しなくてもある特定の大きさに成長だけして、そしてそれらに栄養分を与えることができる。従って、本発明の化合物は、かかる新血管の成長を阻害することによる癌治療に有用である。従って、本発明は、患者における血管形成の阻害のための方法を提供する。当該方法は、治療有効量（即ち、血管形成-阻害量）の式IVの化合物を投与することを含んで成る。
【０３４０】
それらの抗血管形成活性に加えて、本発明の化合物は、多様なキナーゼ、例えば、CDK2、KDR、及びFGFrの阻害剤である。これらのキナーゼの阻害は、腫瘍細胞の増殖に影響を及ぼす。従って、本発明は、直接的なキナーゼ阻害を通して腫瘍成長を阻害する方法も提供する。
【０３４１】
本発明は、癌治療のための方法を提供し、当該方法は、治療有効量の本発明の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩を癌患者に投与することを含んで成る。特に、本発明は乳癌の治療方法を提供し、当該方法は、治療有効量の本発明の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩を乳癌患者に投与することを含んで成る。更に本発明は、前立腺癌の治療方法を提供し、当該方法は、治療有効量の本発明の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩を前立腺癌患者に投与することを含んで成る。また更に本発明は、結腸癌の治療方法を提供し、当該方法は、治療有効量の本発明の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩を結腸癌患者に投与することを含んで成る。本発明は、肺癌の治療方法を提供し、当該方法は、治療有効量の本発明の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩を肺癌患者に投与することを含んで成る。
【０３４２】
本発明は特定且つ好適な態様を参照して説明されるが、当業者はバリエーション及び修飾が一般的な実験及び本発明の実施によって成され得ることを理解するだろう。従って、本発明は、前述の記載によって制限されることを意図せず、添付の特許請求の範囲及びそれらの同等物によって定義される。
【国際調査報告】
2008515939.tif 000181
2008515939.tif 000182
2008515939.tif 000183