(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｘ、及びＹは明細書及び請求項に定義されたとおりである）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩に関する。その化合物はＣＢ１受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
2008517959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2008517959.tif 000040
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２は、水素であるか、又は、代わりに、
Ｒ２は、
【化２】
2008517959.tif 000041
であり、Ｒ１は、水素若しくはハロゲンであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員不飽和環を形成し、その環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ７は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ８は、水素又は−ＮＨ２であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル及び低級フルオロアルコキシから選択される１若しくは２個の基により置換されている）、−（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及びピリジルアミノからなる群から選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル又は低級アルケニルであり；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＳＯ２−Ｒ１３及び−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１２は、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル（ここで、フェニル又はピリジルは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ１３は、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）から選択され；
Ｒ１４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１５は、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７−シクロアルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、
及びその薬学的に許容され得る全ての塩。
【請求項２】
Ｘが、Ｎである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、請求項１に定義したとおりである、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８及びＲ９が、請求項１に定義したとおりである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル及び低級フルオロアルコキシから選択される１若しくは２個の基により置換されている）、−（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及びピリジルアミノからなる群から選択され、ｍが、０、１又は２である、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ９が、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニルからなる群から選択される、請求項４又は５記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化３】
2008517959.tif 000042
であり、Ｒ１が、水素又はハロゲンであり、Ｒ１１が、請求項１に定義したとおりである、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２であり、Ｒ１２が、請求項１に定義したとおりである、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ１２が、低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）である、請求項８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が、−ＳＯ２−Ｒ１３であり、Ｒ１３が、請求項１に定義したとおりである、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１３が、低級アルキルである、請求項１０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１が、−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４及びＲ１５が、低級アルキルである、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｘが、ＣＨである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８及びＲ９が、請求項１に定義したとおりである、請求項１３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニルからなる群から選択され、ｍが、０、１又は２である、請求項１４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｙが、ＣＨである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１個が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択されるか；又はＲ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員不飽和環を形成しており、その環が、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択され、そしてＲ３、Ｒ４、及びＲ６が、水素である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択され、そしてＲ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択され、そしてＲ３、Ｒ５、及びＲ６が、水素である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２１】
Ｒ７が、水素又はメチルである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２２】
６−［４−（ブタン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−［２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
｛４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ブチル−アミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン、
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、
及びその薬学的に許容され得る全ての塩。
【請求項２３】
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（３−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、
及びその薬学的に許容され得る全ての塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒ２が、
【化４】
2008517959.tif 000043
であり、Ｒ１が、水素若しくはハロゲンである場合、
式II：
【化５】
2008517959.tif 000044
（式中、Ｘ、Ｙ、及びＲ１〜Ｒ７は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、式III：
【化６】
2008517959.tif 000045
（式中、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＳＯ２−Ｒ１３又は−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、請求項１に定義したとおりである）で示される塩化物と反応させて、式Ｉ−Ａ：
【化７】
2008517959.tif 000046
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ７、及びＲ１１は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を得ること、又は
ｂ）Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２が、水素である場合、
水素化ナトリウムの存在下で、式IV：
【化８】
2008517959.tif 000047
（式中、Ｘ、Ｒ７、及びＲ１０は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、式Ｖ：
【化９】
2008517959.tif 000048
（式中、Ｙ、及びＲ３〜Ｒ６は、請求項１に定義したとおりである）で示される臭化物と反応させて、式Ｉ−Ｂ：
【化１０】
2008517959.tif 000049
で示される化合物を得て、場合により、この化合物を遊離酸に変換した後で、式VI：
【化１１】
2008517959.tif 000050
（式中、Ｒ８及びＲ９は、請求項１に定義したとおりである）で示されるアミンと反応させて、式Ｉ−Ｃ：
【化１２】
2008517959.tif 000051
（式中、Ｘ、Ｙ、及びＲ３〜Ｒ９は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を得ること、又は
ｃ）Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２が、水素であり、Ｘが、Ｎである場合、
酸の存在下で、式VII：
【化１３】
2008517959.tif 000052
（式中、Ｙ、Ｒ３〜Ｒ７、及びＲ１０は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を反応させて、式Ｉ−Ｄ：
【化１４】
2008517959.tif 000053
で示される化合物を得て、場合により、この化合物を遊離酸に変換した後で、式VI：
【化１５】
2008517959.tif 000054
（式中、Ｒ８及びＲ９は、請求項１に定義したとおりである）で示されるアミンと反応させて、式Ｉ−Ｅ：
【化１６】
2008517959.tif 000055
（式中、Ｙ、及びＲ３〜Ｒ９は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を得ること、及び
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法により製造される、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
治療活性物質として使用されるための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防のために治療活性物質として使用されるための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法。
【請求項３０】
摂食障害、肥満、II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、アルコール依存症及びニコチン依存症をはじめとする物質の濫用及び／又は依存症の治療及び／又は予防のための、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
摂食障害、肥満、II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、アルコール依存症及びニコチン依存症をはじめとする物質の濫用及び／又は依存症の治療及び／又は予防のための、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
新規な化合物、工程及び方法、ならびに実質的に本明細書の上記で記載されたそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なインドール又はベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満及びその他の疾患を処置するのに有用である。
【０００２】
特に本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１７】
2008517959.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２は、水素であるか、又は、代わりに、
Ｒ２は、
【０００５】
【化１８】
2008517959.tif 000004
【０００６】
であり、Ｒ１は、水素若しくはハロゲンであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員不飽和環を形成し、その環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ７は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ８は、水素又は−ＮＨ２であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル及び低級フルオロアルコキシから選択される１若しくは２個の基により置換されている）、−（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及びピリジルアミノからなる群から選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル又は低級アルケニルであり；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＳＯ２−Ｒ１３及び−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１２は、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル（ここで、フェニル又はピリジルは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ１３は、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）から選択され；
Ｒ１４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１５は、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７−シクロアルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である）で示される化合物、
及びその薬学的に許容され得る全ての塩に関する。
【０００７】
本発明の式Ｉで示される化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレータである。
【０００８】
カンナビノイド受容体の２種の異なるサブタイプ（ＣＢ１及びＣＢ２）は、単離されたが、両者はＧ蛋白質共役型受容体スーパーファミリーに属するものである。ＣＢ１の選択的スプライシング型：ＣＢ１Aも記載されたが、リガンド結合及び受容体活性化に関して、ＣＢ１と異なる性質を示さなかった。(D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270(8)(1995)3726-31）。ＣＢ１受容体は主に脳に存在するが、ＣＢ２受容体は主に末梢に分布し、主として脾臓及び免疫系の細胞に存在する（S. Munro, K. L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365(1993)61-61）。それゆえ副作用を回避するためには、ＣＢ１選択性化合物が望ましい。
【０００９】
Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、インド大麻である大麻（cannabis sativa）（マリファナ）中の主たる精神活性化合物であり（Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86(1964) 1646）、古くから医薬として用いられている（R. Mechoulam (Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press）。Δ９−ＴＨＣは、非選択的ＣＢ１／２受容体アゴニストであり、米国では、癌の化学療法による嘔吐（ＣＩＥ）を軽減し、食欲刺激によりＡＩＤＳ患者の体重減少を回復させるドロナビノール（Marinol（登録商標））として入手できる。英国では、Δ９−ＴＨＣの合成類似体であるNabolinone（LY-109514、Cesamet（登録商標））が、ＣＩＥに用いられている（R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11)(1997)539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60(6)(2000)1303-1314）。
【００１０】
アナンダミド（アラキドニルエタノールアミド）は、ＣＢ１の内因性リガンド（アゴニスト）として同定された（R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6(8)(1999)635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992)1946-9）。アナンダミド及び２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）は、シナプス前神経末端で、アデニレートシクラーゼ及び電位感受性Ｃａ２+チャネルを負に調整して、内向き整流性Ｋ+チャネルを活性化させ（V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12)(1998)521-8）、それにより、神経伝達物質の放出及び／又は作用に影響を与えて、神経伝達物質の放出を減少させる（A. C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther., 90(1)(2001)45-60）。
【００１１】
Δ９−ＴＨＣとしてのアナンダミドは、ＣＢ１受容体を介した機序により摂食量も増加させる。ＣＢ１選択性アンタゴニストは、アナンダミドの投与に関連する摂食量増加を阻害し（C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90(16)(1993)7656-60）、食欲を抑制して体重を減少させる（G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63(8)(1998)L113-PL117）。
【００１２】
レプチンは、視床下部が栄養状態を感知し、摂食とエネルギーのバランスを調整する際の主たるシグナルである。ＣＢ１受容体ノックアウトマウスは、一時的な食事制限により、野生型の同腹子よりも少ない量を摂食するが、ＣＢ１アンタゴニスト：ＳＲ１４１７１６Ａは、野生型の摂食量を減少させ、ノックアウトマウスでは減少させない。その上、欠損レプチンシグナル伝達は、肥満db/db及びob/obマウスならびにZuckerラットにおけるエンドカンナビノイド値の視床下部での上昇と小脳での非上昇に関連する。健常なラット及びob/obマウスでの急性レプチン処置は、視床下部におけるアナンダミド及び２−アラキドノイルグリセロールを減少させる。これらの結果から、視床下部におけるエンドカンナビノイドがＣＢ１受容体を持続的に活性化して摂食量を維持し、レプチンにより調節される神経回路の一部を形成する可能性が示される（V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830)822-825）。
【００１３】
ＳＲ−１４１７１６Ａ（ＣＢ１選択性アンタゴニスト／インバースアゴニスト）は、現在、肥満の処置に関する第三相臨床試験を受けている。二重盲検プラセボ対照試験では、ＳＲ−１４１７１６は、一日あたり５、１０及び２０mgの用量で、プラセボと比較して有意に体重を減少させた（F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001）。
【００１４】
ＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして提案された他の化合物が、６−ブロモプラバドリン（WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6）又は６−ヨードプラバドリン（AM630, K. Hosohata, R.M. Quock, R.M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997）115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55）などのアミノアルキルインドール（AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Parmacol. Exp. Ther. 257(1) (1991) 170-183）である。ＷＯ９６０２２４８、ＵＳ５５９６１０６に開示されたアリールベンゾ［ｂ］チオフェン及びベンゾ［ｂ］フラン（LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1) (1998) 291-7）、３−アルキル−（５，５−ジフェニル）イミダゾリジンジオン（M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236）、及び３−アルキル−５−アリールイミダゾリジンジオン（F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756）は、ＣＢ１受容体と拮抗するか、又はｈＣＢ１受容体上でインバースアゴニストとして作用することで知られている。ＷＯ００１５６０９（ＦＲ２７８３２４６−Ａ１）、ＷＯ０１６４６３４（ＦＲ２８０５８１７−Ａ１）、ＷＯ０２２８３４６、ＷＯ０１６４６３２（ＦＲ２８０５８１８−Ａ１）、ＷＯ０１６４６３３（ＦＲ２８０５８１０−Ａ１）には、ＣＢ１のアンタゴニストとしての置換された１−ビス（アリール）メチル−アゼチジン誘導体が開示された。ＷＯ０１７０７００には、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体が、ＣＢ１アンタゴニストとして記載されている。複数の特許に、架橋及び非架橋の１，５−ジフェニル−３−ピラゾールカルボキシアミド誘導体が、ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストとして開示されている（ＷＯ０１３２６６３、ＷＯ００４６２０９、ＷＯ９７１９０６３、ＥＰ６５８５４６、ＥＰ６５６３５４、ＵＳ５６２４９４１、ＥＰ５７６３５７、ＵＳ３９４０４１８）。
【００１５】
本発明の目的は、選択的で直接作用するＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、医学療法に（特に、ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防に）有用である。
【００１６】
他に断りがなければ、以下の定義は、本明細書の発明を記載するのに用いた様々な用語の意義及び範囲を例示及び定義するために示されている。
【００１７】
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜８個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために用いる。
【００１８】
単独か又は他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子が１〜２０個、好ましくは１〜１６個、より好ましくは１〜１０個の、分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１９】
単独か又は他の基と一緒に用いられる用語「低級アルキル」、すなわち「Ｃ１〜７−アルキル」は、炭素原子が１〜７個、好ましくは１〜４個の、分枝鎖又は直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル等の基を例とする。
【００２０】
単独か又は他の基と一緒に用いられる用語「低級アルケニル」、すなわち「Ｃ２〜７−アルケニル」は、オレフィン結合を含み、かつ炭素原子が最大７個、好ましくは最大６個、特に好ましくは最大４個の、直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００２１】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ′−Ｏ−（式中、Ｒ′は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」、すなわち「Ｃ１〜７−アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルである、基：Ｒ′−Ｏ−を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００２２】
用語「アルコキシ低級アルキル」、すなわち「Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル」は、上記で定義した低級アルコキシ基で一置換又は多置換された、上記で定義した低級アルキルを指す。アルコキシ低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び本明細書に具体的に例示した基である。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００２４】
用語「フルオロ低級アルキル」、すなわち「フルオロ−Ｃ１〜７−アルキル」は、フッ素で一置換又は多置換された低級アルキル基を指す。フルオロ低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３、及び本明細書に具体的に例示した基である。
【００２５】
用語「フルオロ低級アルコキシ」、すなわち「フルオロ−Ｃ１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素の少なくとも１個が、フルオロに置き換えられている、上記で定義した低級アルコキシ基を指す。中でも、好ましいフルオロ低級アルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びフルオロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２６】
用語「アルキルスルファニル」は、基：Ｒ′−Ｓ−（式中、Ｒ′は、アルキルである）を指す。用語「低級アルキルスルファニル」、すなわち「Ｃ１〜７−アルキルスルファニル」は、Ｒ′が、低級アルキルである、基：Ｒ′−Ｓ−を指す。低級アルキルスルファニル基の例は、例えば、メチルスルファニル又はエチルスルファニルである。
【００２７】
用語「フルオロ低級アルキスルスルファニル」、すなわち「フルオロ−Ｃ１〜７−アルキルスルファニル」は、低級アルキル基の水素の少なくとも１個が、フルオロに置き換えられた、上記で定義した低級アルキルスルファニル基を指す。中でも、好ましいフルオロ低級アルキルスルファニル基は、トリフルオロメチルスルファニル及びペンタフルオロエチルスルファニルであり、トリフルオロメチルスルファニルが、特に好ましい。
【００２８】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子が３〜７個、好ましくは３〜５個の一価炭素環式基を指す。この用語は、更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの基を例とし、シクロプロピルが、特に好ましい。
【００２９】
用語「ピリジルアミノ」は、ピリジル環により一置換されたアミノ基を意味する。最も好ましいのは、２−ピリジルアミノ基である。
【００３０】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、式Ｉで示される化合物の、無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）での塩であって、生きた有機体に対し非毒性の塩を包含する。酸での好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００３１】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００３２】
【化１９】
2008517959.tif 000005
【００３３】
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２は、水素であるか、又は、代わりに、
Ｒ２は、
【００３４】
【化２０】
2008517959.tif 000006
【００３５】
であり、Ｒ１は、水素若しくはハロゲンであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員不飽和環を形成し、その環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ７は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ８は、水素又は−ＮＨ２であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル及び低級フルオロアルコキシから選択される１若しくは２個の基により置換されている）、−（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及びピリジルアミノからなる群から選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル又は低級アルケニルであり；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＳＯ２−Ｒ１３及び−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１２は、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル（ここで、フェニル又はピリジルは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ１３は、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）から選択され；
Ｒ１４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１５は、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７−シクロアルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である］で示される新規の化合物、
及びその薬学的に許容され得る全ての塩に関する。
【００３６】
好ましいのは、Ｘが、Ｎである、上記で定義した式Ｉで示される化合物である。
【００３７】
同じく好ましいのは、Ｘが、Ｎであり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、本明細書の上記で定義したとおりである、本発明の式Ｉで示される化合物であり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素又は−ＮＨ２であり、Ｒ９が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル及び低級フルオロアルコキシから選択される１若しくは２個の基により置換されている）、−（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及びピリジルアミノからなる群から選択されるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００３８】
より好ましいのは、Ｘが、Ｎであり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル及び低級フルオロアルコキシから選択される１若しくは２個の基により置換されている）、−（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及びピリジルアミノからなる群から選択され、ｍが、０、１又は２である、それらの化合物である。この群のうち、Ｒ９が、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニルからなる群から選択される化合物が、特に好ましい。
【００３９】
更に、Ｒ２が、
【００４０】
【化２１】
2008517959.tif 000007
【００４１】
であり、Ｒ１が、水素又はハロゲンであり、Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＳＯ２−Ｒ１３、及び−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される、本発明の式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００４２】
一つの実施形態において、Ｒ２が、
【００４３】
【化２２】
2008517959.tif 000008
【００４４】
であり、Ｒ１が、水素である、式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００４５】
Ｒ２が、
【００４６】
【化２３】
2008517959.tif 000009
【００４７】
であり、Ｒ１が、ハロゲンである、式Ｉで示される化合物も好ましい。
【００４８】
より好ましいのは、Ｘが、Ｎであり、Ｒ２が、
【００４９】
【化２４】
2008517959.tif 000010
【００５０】
であり、Ｒ１が、水素又はハロゲンであり、Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＳＯ２−Ｒ１３、及び−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される、式Ｉで示される化合物である。
【００５１】
特に好ましいのは、Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２であり、Ｒ１２が、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル（ここで、フェニル又はピリジルは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）からなる群から選択される、式Ｉで示されるそれらの化合物であり、Ｒ１２が、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）である、式Ｉで示されるそれらの化合物がよりなお好ましい。
【００５２】
式Ｉで示される特に好ましい化合物の別の群は、Ｒ１１が、−ＳＯ２−Ｒ１３であり、Ｒ１３が、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）から選択されるそれらであり、Ｒ１３が、低級アルキルであるそれらの化合物がよりなお好ましい。
【００５３】
更に、Ｒ１１が、−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４及びＲ１５が、低級アルキルである、式Ｉで示される化合物も好ましい。
【００５４】
別の実施形態において、Ｘが、ＣＨである、式Ｉで示される化合物も好ましい。
【００５５】
特に好ましいのは、Ｘが、ＣＨであり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８が、水素又は−ＮＨ２であり、Ｒ９が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル及び低級フルオロアルコキシから選択される１若しくは２個の基により置換されている）、−（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及びピリジルアミノからなる群から選択される、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【００５６】
より好ましいのは、Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニルからなる群から選択され、ｍが、０、１又は２である、この群内のそれらの化合物である。
【００５７】
特に好ましいのは、Ｙが、ＣＨである、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００５８】
更に、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１個が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択されるか；又はＲ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員不飽和環を形成し、その環が、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい、式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００５９】
より好ましいのは、Ｒ５が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６が、水素である、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【００６０】
同じく好ましいのは、Ｒ３が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択され、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素である、式Ｉで示される化合物である。
【００６１】
式Ｉで示される好ましい化合物の更なる群は、Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、水素である化合物である。
【００６２】
更に、Ｒ７が、水素又は低級アルキルである、本発明の式Ｉで示される化合物が好ましい。特に好ましいのは、Ｒ７が、水素又はメチルである、式Ｉで示されるそれらの化合物であり、Ｒ７が、メチルであるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００６３】
一般式Ｉで示される好ましい化合物は、以下の化合物：
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−［４−（ブタン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−［２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
６−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−フェノキシメチル−６−（４−フェニルメタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−フェノキシメチル−６−［４−（トルエン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−｛４−［２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−｛４−［２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
１−｛４−［２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン、
１−｛４−［２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン、
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−［４−（ブタン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−フェノキシメチル−６−（４−フェニルメタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−｛４−［２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
１−｛４−［２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン、
｛４−［２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
１−｛４−［２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン、
｛４−［２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
［４−（３−ベンジル−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル−メタノン、
［４−（３−ベンジル−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ｏ−トリル−メタノン、
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−［４−（ブタン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−フェノキシ−エチル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
２−（１−フェノキシ−エチル）−６−［４−（トルエン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−｛４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロ−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−｛４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロ−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
１−｛４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロ−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ヘキサン−１−オン、
｛４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
６−［４−（ブタン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−フェノキシ−エチル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
６−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（１−フェノキシ−エチル）−６−（４−フェニルメタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（１−フェノキシ−エチル）−６−［４−（トルエン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−｛４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−｛４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
１−｛４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ヘキサン−１−オン、
｛４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
１−｛４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン
｛４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
１−ベンジル−６−［４−（ブタン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（１−フェノキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−［３−ベンジル−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
６−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１−ベンジル−２−（１−フェノキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−ベンジル−２−（１−フェノキシ−エチル）−６−［４−（トルエン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−｛４−［３−ベンジル−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
１−｛４−［３−ベンジル−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ヘキサン−１−オン、
｛４−［３−ベンジル−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
１−｛４−［３−ベンジル−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン、
｛４−［３−ベンジル−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
１−（４−クロロ−ベンジル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−［４−（ブタン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
６−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−６−（４−フェニルメタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−６−［４−（トルエン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ヘキサン−１−オン、
｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ブチル−アミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，２−ジメチルプロピル）−アミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−ブトキシ−プロピル）−アミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヘキシルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヘプチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ′−ピリジン−２−イル−ヒドラジド、
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−４−イル−メタノン、
｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロプロピル−メタノン、
｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン、
シクロプロピル−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン、
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン、
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
シクロプロピル−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン、
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン、
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン、
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブタン−１−オン、
｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−１−オン、
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブタン−１−オン、
２−シクロプロピル−１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン、
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−シクロプロピル−エタノン、
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−１−オン、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−フェノキシ−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
２−フェノキシメチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（３−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（３−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−フェノキシ−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−フェノキシ−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−フェノキシメチル−１−キノリン−８−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１−（３−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ−ブチル−ヒドラジド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ−ブチル−ヒドラジド、
２−フェノキシメチル−１−（３−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ−ブチル−ヒドラジド、
１−（３−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−フェノキシ−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ−ブチル−ヒドラジド、
１−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２−フェノキシ−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ−ブチル−ヒドラジド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ−ブチル−ヒドラジド、
２−フェノキシメチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ−ブチル−ヒドラジド、
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸Ｎ−ブチル−ヒドラジド、
及びその薬学的に許容され得る全ての塩である。
【００６４】
特に好ましいのは、
６−［４−（ブタン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−［２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
｛４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ブチル−アミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン、
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブタン−１−オン、
からなる群から選択される化合物、
及びその薬学的に許容され得る全ての塩である。
【００６５】
更に、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（３−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
からなる群から選択される式Ｉで示される化合物、
及びその薬学的に許容され得る全ての塩も、特に好ましい。
【００６６】
本発明は、上記で定義した式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒ２が、
【００６７】
【化２５】
2008517959.tif 000011
【００６８】
であり、Ｒ１が、水素若しくはハロゲンである場合、
式II：
【００６９】
【化２６】
2008517959.tif 000012
【００７０】
（式中、Ｘ、Ｙ、及びＲ１〜Ｒ７は、本明細書の上記で定義したとおりである）で示される化合物を、式III：
【００７１】
【化２７】
2008517959.tif 000013
【００７２】
（式中、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＳＯ２−Ｒ１３又は−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、本明細書の上記で定義したとおりである）で示される塩化物と反応させて、式Ｉ−Ａ：
【００７３】
【化２８】
2008517959.tif 000014
【００７４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ７、及びＲ１１は、本明細書の上記で定義したとおりである）で示される化合物を得ること、又は
ｂ）Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２が、水素である場合、
水素化ナトリウムの存在下で、式IV：
【００７５】
【化２９】
2008517959.tif 000015
【００７６】
（式中、Ｘ、Ｒ７、及びＲ１０は、本明細書の上記で定義したとおりである）で示される化合物を、式Ｖ：
【００７７】
【化３０】
2008517959.tif 000016
【００７８】
（式中、Ｙ、及びＲ３〜Ｒ６は、本明細書の上記で定義したとおりである）で示される臭化物と反応させて、式Ｉ−Ｂ：
【００７９】
【化３１】
2008517959.tif 000017
【００８０】
で示される化合物を得て、場合により、この化合物を遊離酸に変換した後で、式VI：
【００８１】
【化３２】
2008517959.tif 000018
【００８２】
（式中、Ｒ８及びＲ９は、本明細書の上記で定義したとおりである）で示されるアミンと反応させて、式Ｉ−Ｃ：
【００８３】
【化３３】
2008517959.tif 000019
【００８４】
（式中、Ｘ、Ｙ、及びＲ３〜Ｒ９は、本明細書の上記で定義したとおりである）で示される化合物を得ること、又は
ｃ）Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２が、水素であり、Ｘが、Ｎである場合、
酸の存在下で、式VII：
【００８５】
【化３４】
2008517959.tif 000020
【００８６】
（式中、Ｙ、Ｒ３〜Ｒ７、及びＲ１０は、本明細書の上記で定義したとおりである）で示される化合物を反応させて、式Ｉ−Ｄ：
【００８７】
【化３５】
2008517959.tif 000021
【００８８】
で示される化合物を得て、場合により、この化合物を遊離酸に変換した後で、式VI：
【００８９】
【化３６】
2008517959.tif 000022
【００９０】
（式中、Ｒ８及びＲ９は、本明細書の上記で定義したとおりである）で示されるアミンと反応させて、式Ｉ−Ｅ：
【００９１】
【化３７】
2008517959.tif 000023
【００９２】
（式中、Ｙ、及びＲ３〜Ｒ９は、本明細書の上記で定義したとおりである）で示される化合物を得ること、及び
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む、方法にも関する。
【００９３】
つまり、式Ｉで示される化合物は、以下の方法、実施例に示した方法、又は類似の方法により製造することができる。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されているか、あるいは以下に示す方法若しくは実施例に示す方法と類似の方法、又は当該技術分野で公知の方法のいずれかにより製造することができる。
【００９４】
一般構造Ｉで示される化合物、特にＸが、Ｎであり、Ｒ２が、
【００９５】
【化３８】
2008517959.tif 000024
【００９６】
である、式Ｉ−ａで示される化合物の合成は、スキーム１により実行することができる。
【００９７】
５−クロロ−２−ニトロフェニルアミン（１）を、塩基（例えば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）など）の存在下で、窒素原子の１個がアミノ保護基（ＰＧ）（例えば、tert−ブチルオキシカルボニル基（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基（Ｚ））で保護されたピペラジン誘導体と反応させ、ＤＭＳＯのような溶媒中で数時間、好ましくは１６時間、１５０℃まで加熱して、ＰＧが保護基（例えば、ＢＯＣ（tert−ブチルオキシカルボニル）、アリルオキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基（Ｚ））を表す、式２で示される化合物を得る。
【００９８】
その後、式２で示される２−ニトロフェニルアミン誘導体を、塩基性条件下で（例えば、過剰量のトリエチルアミンを用いることにより）フェノキシアセチルクロリド又は２−アルキル−２−フェノキシアセチルクロリドと反応させて、Ｒ７が水素又はＣ１〜７−アルキルである、式３で示される化合物を得る。次のステップにおいて、式３で示されるアミドを、適切なベンジルブロミド又はピリジルメチルブロミド（市販されているか、又は適宜、参考資料に記載された方法若しくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）でアルキル化する。ベンジル基又はピリジルメチル基の導入は、温和な条件下で実行しなければならず、本発明者らは、Wangら、J. Org. Chem. 1977, 42(8), 1286-1290により記載された方法と同様に、ＤＭＦ中で炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）を用いることが簡便であることを見出した。その反応を、最高１１０℃までの温度で実行して、室温に冷却した後、式４で示される化合物を沈殿させることができる。
【００９９】
その後、式４で示される化合物のニトロ基をアミンに還元し、ベンゾイミダゾールに環化することにより、式５で示されるベンゾイミダゾール化合物を形成させる。この反応は、ＤＭＦ中で塩化スズ（II）及び塩酸水溶液（１N）を用いることにより、一工程で実行することができる。酸性条件下で、アミノ保護基（ＰＧ）を開裂することもできる。
【０１００】
【化３９】
2008517959.tif 000025
【０１０１】
最後の工程において、式５で示される化合物を、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、適切なアシルクロリド（Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、本明細書の上記で定義したとおりである）、スルホニルクロリド（Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、本明細書の上記で定義したとおりである）、又はアミノスルホニルクロリド（Ｃｌ−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１４及びＲ１５は、本明細書の上記で定義したとおりである）と反応させることができる。反応は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）のような溶媒中、室温で実施することができる。アシルクロリド、スルホニルクロリド、又はアミノスルホニルクロリドは、市販されているか、又は適宜、参考資料に記載された方法若しくは当該技術分野で公知の方法のいずれかにより入手できる。
【０１０２】
一般構造Ｉで示される化合物、特にＲ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２が、水素である、式Ｉ−ｂで示される化合物の合成は、スキーム２により実行することができる。
【０１０３】
【化４０】
2008517959.tif 000026
【０１０４】
式６で示されるインドール又はベンゾイミダゾール誘導体を、強塩基（例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、又は好ましくは水素化ナトリウム）の助力で適切なベンジルブロミド又はピリジルメチルブロミドでアルキル化して、式７で示される化合物を得ることができる。その反応は、ＴＨＦ又はジオキサンのような溶媒中で０℃の温度で実施することができる。
【０１０５】
場合により、Ｒ１０がＣ１〜７−アルキルを示す、式７で示されるエステルを、１M ＮａＯＨ又は１M ＫＯＨ溶液と共に加熱することにより、各カルボン酸に変換することができる。本発明者らは、ジオキサンを溶媒として５０℃の温度で数時間用いることが簡便であることを見出した。式８で示されるカルボン酸は、簡便には、Ｒ８及びＲ９が上記で定義したとおりである、アミン：９（市販されているか、又は参考資料に記載された方法若しくは当該技術分野で公知の方法のいずれかにより入手できる）とのカップリングにより各アミドに変換することができる。
【０１０６】
ＸがＣＨである、式６ａで示される中間体は、スキーム３により、４−アミノ−３−ヨード安息香酸エステル：１０をトシルクロリド樹脂（ＰＳ−ＴｓＣｌ、ポリスチレンスルホニルクロリド、Argonaut Technologiesから市販される）に結合させて、式１１で示される樹脂結合化合物を得ることにより製造することができる。その樹脂を、ピリジン、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はＤＭＦのような適合性溶媒に懸濁させる。簡便には、式１０で示されるエステルを懸濁液に添加して、混合物を５０℃の温度で数時間撹拌し、次に樹脂をメチレンクロリド及びイソプロパノールで洗浄する。
【０１０７】
次のステップにおいて、式１１で示される樹脂結合エステルを、トリエチルアミンなどの塩基ならびに触媒量のＣｕＩ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドの存在下で各フェニルプロパルギルエーテルと反応させて、式１２で示される樹脂結合インドールを得て、最後に、それをＴＨＦのような溶媒中、テトラ−Ｎ−フッ化ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で７０℃の温度で数時間処理することにより樹脂から開裂する。
【０１０８】
【化４１】
2008517959.tif 000027
【０１０９】
一般構造Ｉで示される化合物、特にＸが、Ｎであり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２が、水素である、式Ｉ−ｃで示される化合物の合成は、スキーム４により実行することができる。
【０１１０】
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸アリルエステル（１４）は、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１３）をエタノール中の炭酸セシウムでセシウム塩に変換することにより調製する。その後、セシウム塩をＤＭＦに溶解して、臭化アリルと反応させる。その反応は、室温で実施することができる。
【０１１１】
以下の工程において、１４を適切なベンジルアミン又はピリジルメチルアミン（市販されているか、又は適宜、参考資料に記載された方法若しくは当該技術分野で公知の方法のいずれかにより入手できる）で置換する。その反応は、エタノールのような極性有機溶媒中で室温で実施しすることができる。
【０１１２】
【化４２】
2008517959.tif 000028
【０１１３】
その後、式１５で示されるアミンを、アミノ保護基（ＰＧ）（例えば、tert−ブチルオキシカルボニル基（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基（Ｚ））で保護する。好ましくは、当該技術分野で公知の方法、例えばジイソプロピルアミン及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、ジ−tert−ブチルジカルボナートを用いることにより、tert−ブチルオキシカルボニル基（ＢＯＣ）を導入する。
【０１１４】
以下のステップにおいて、式１６で示される化合物のニトロ基を、ＤＭＦ中の塩化スズ（II）二水和物で還元して、式１７で示される対応するアミンを得て、その後、それぞれフェノキシ酢酸又は２−アルキル−２−フェノキシ酢酸、及びカップリング剤としてのジイソプロピルカルボジイミドを添加することにより、式１８で示されるアミドに変換する。その反応は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で室温で実施することができる。ベンゾイミダゾール誘導体：１９への環化は、酸性条件下で実施することができる。我々は、式１８で示される化合物をメタノールのような極性有機溶媒に溶解して、ジオキサン中の４N ＨＣｌを添加し、溶液を４０℃の温度で数時間撹拌することが簡便であることを見出した。
【０１１５】
アリルエステル基の開裂は、当該技術分野で公知の方法、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの試薬、及び塩基としてのモルホリンを用いることにより実施することができる。式２０で示されるカルボン酸は、簡便には、カップリング剤（例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ））を用いて、Ｒ８及びＲ９が、本明細書の上記で定義したとおりであるアミン：９（市販されているか、又は参考資料に記載された方法若しくは当該技術分野で公知の方法のいずれかにより入手できる）とカップリングさせることにより、式Ｉ−ｃで示される各アミドに変換することができる。
【０１１６】
式Ｉで示される数種の化合物は、不斉中心を有していてもよく、それゆえ、１種より多い立体異性体が存在することができる。つまり本発明は、１種以上の不斉中心にて実質的に純粋な異性形態の化合物に加え、そのラセミ混合物などの混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を用いて、不斉合成により調製してもよく、又は混合物を、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液によるクロマトグラフィー）により、若しくは可溶化剤の使用により分割してもよい。
【０１１７】
本発明の一般式Ｉで示される化合物を官能基で誘導体化して誘導体を得て、それをインビボで親化合物に戻し得ることは理解されよう。
【０１１８】
上記で記載したとおり、式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を、ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用してもよい。
【０１１９】
それゆえ本発明は、上記で定義した化合物と、薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物にも関する。
【０１２０】
更に本発明は、治療活性物質（特に、ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質）として使用されるための、上記で定義した化合物に関する。
【０１２１】
別の実施形態において、本発明は、上記で定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法に関する。
【０１２２】
更に本発明は、ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防用の、上記で定義した化合物の使用に関する。
【０１２３】
加えて本発明は、ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、上記で定義した化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記で定義した化合物を含む。
【０１２４】
この文脈において、表現「ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患」は、ＣＢ１受容体の調整により治療及び／又は予防され得る疾患を意味する。そのような疾患としては、非限定的に、精神障害、特に、不安、精神病、精神分裂病、うつ病、向精神薬の濫用（例えば、アルコール依存症及びニコチン依存症をはじめとする物質の濫用及び／又は依存症のため）、ニューロパシー、多発性硬化症、偏頭痛、ストレス、てんかん、ジスキネジー、パーキンソン病、健忘症、認知障害、記憶欠損、老人性痴呆、アルツハイマー病、摂食障害、肥満、II型糖尿病若しくは非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、胃腸疾患、嘔吐、下痢、泌尿器障害、心臓血管障害、不妊症、炎症、喘息、感染、癌、神経炎症（特に、アテローム硬化症又はギラン・バレー症候群）、ウイルス性脳炎、脳血管の事象、及び頭部外傷が挙げられる。
【０１２５】
好ましい態様において、表現「ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患」は、摂食障害、肥満、II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、神経炎症、下痢、アルコール依存症及びニコチン依存症をはじめとする物質の濫用及び／又は依存症に関する。より好ましい態様において、前記用語は、摂食障害、肥満、II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、アルコール依存症及びニコチン依存症をはじめとする物質の濫用及び／又は依存症に関し、肥満が特に好ましい。
【０１２６】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量のリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤は、オルリスタットである）と配合又は会合させて投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及びリパーゼ阻害剤（特にテトラヒドロリプスタチン）の同時投与、別投与又は連続投与のための上記方法である。
【０１２７】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量の、肥満又は摂食障害の処置用の他の薬物と配合又は会合させて投与することで、それらが一緒になって効果的緩和を付与することを含む、肥満及び肥満関連障害の治療又は予防のための方法を提供することである。適切な他の薬物としては、非限定的に、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）が挙げられる。上記薬剤の配合又は会合は、別投与、連続投与又は同時投与を包含してもよい。
【０１２８】
好ましいリパーゼ阻害剤は、テトラヒドロリプスタチンである。
【０１２９】
本発明の化合物と併用する適切な食欲抑制剤としては、非限定的に、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロホレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン（cyclexedrine）、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン（diphemethoxidine）、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス及びシブトラミン、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１３０】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン及びフェンテルミンである。
【０１３１】
本発明の化合物と併用する適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては：フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１３２】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量のリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤は、オルリスタットである）と配合又は会合させて投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及びリパーゼ阻害剤（特にテトラヒドロリプスタチン）の同時投与、別投与又は連続投与のための上記の方法である。
【０１３３】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、１）ピオグリタゾン又はロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミンなどのビグアニド；３）グリベンクラミドなどのスルホニル尿素；４）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；５）ＬＡＦ−２３７（Vildagliptin）又はＭＫ−０４３１などのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；６）例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１などに開示された化合物などのグルコキナーゼ活性化剤、からなる群から選択される治療上効果的な量の抗糖尿病剤と配合又は会合させて投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及び治療上効果的な量の抗糖尿病剤、例えば、１）ピオグリタゾン又はロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミンなどのビグアニド；３）グリベンクラミドなどのスルホニル尿素；４）ＧＷ−２３３１  ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；５）ＬＡＦ−２３７（Vildagliptin）又はＭＫ−０４３１などのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；６）例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１などに開示された化合物などのグルコキナーゼ活性化剤、の同時投与、別投与又は連続投与のための上記の方法である。
【０１３４】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量の脂質低下剤、例えば、１）クロレスチラミンなどの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブレート（beclofibrate）、フェノフィブレートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；及び７）ナイアシン受容体アゴニスト、と配合又は会合させて投与することを含む、ヒトにおける脂質代謝異常の治療又は予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及び治療上効果的な量の脂質低下剤、例えば、１）クロレスチラミンなどの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブレート、フェノフィブレートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；及び７）ナイアシン受容体アゴニスト、の同時投与、別投与又は連続投与のための上記の方法である。
【０１３５】
本発明の化合物の更なる生物活性の実証を、当該技術分野で周知のインビトロアッセイ、エクスビボアッセイ、及びインビボアッセイにより実行してもよい。例えば、肥満関連障害（糖尿病、Ｘ症候群又はアテローム硬化性疾患など）、及び関連の障害（高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症など）の処置に対する医薬活性物質の有効性を実証するために、以下のアッセイを用いてもよい。
【０１３６】
血糖値を測定する方法
db/dbマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手）を、採血して（眼又は尾静脈のいずれかから）、同等の平均血糖値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による）。この時点で、動物の眼又は尾静脈から再度、採血し、血糖値を測定する。
【０１３７】
トリグリセリド値を測定する方法
hApoAlマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手）を、採血して（眼又は尾静脈のいずれかから）、同等の平均血清トリグリセリド値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による）。その後、動物の眼又は尾静脈から再度、採血し、血清トリグリセリド値を測定する。
【０１３８】
ＨＤＬ−コレステロール値を測定する方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、hApoA1マウスを採血して、同等の平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値により群分けする。マウスに担体又は試験化合物を１日１回７〜１４日間経口投与し、その後、翌日に採血する。血漿のＨＤＬ−コレステロールを分析する。
【０１３９】
加えて、本発明の化合物のＣＮＳ活性を実証するために、以下のインビボアッセイを利用してもよい。
【０１４０】
タスク学習及び空間記憶を試験する方法
モリス水迷路を日常的に用いて、タスク学習及び空間記憶を評価する（Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117:149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11:47-60, 1984）。このアッセイでは、動物を４分区間に分割した水プールに入れる。一つのプラットフォームが、４分区間の一つに隠されている。動物を水プールに入れて、所定の時間内に隠されたプラットフォームの位置を探させる。数回の訓練試験の間に、動物はプラットフォームの位置及びプールからの逃避手段を学習する。動物はこのタスクで複数回の試験を受ける。泳いだ全距離、プラットフォームを探し当てた試行の回数、プラットフォームを見つけるのにかかった時間、及び遊泳経路を、動物毎に記録する。隠されたプラットフォームを見つけるのに必要な時間の長さ又は試行の回数により、動物の学習能力を測定する。習得後の所定の遅延時間でプラットフォームを見つけた試行の数又はかかった時間により、記憶の欠損又は改善を測定する。習得期間の間、プラットフォームが存在する４分区間を動物が横切った回数により、学習及び記憶を測定してもよい。
【０１４１】
薬物依存を試験する方法
動物における自己投与は、ヒトにおける化合物の濫用可能性の予測因子となる。この手順の改良法を利用して、濫用可能性を有する薬物の増強性を予防又は遮断する化合物を同定してもよい。薬物の自己投与を絶つ化合物により、薬物濫用又は依存を予防してもよい（Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161:442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25, 2000）。自己投与試験では、動物を作動及び非作動の両方のレバーを備える作業チャンバーに入れる。作動レバーでの各応答により、試験化合物又は自己投与で知られる薬物のいずれかが注入される。非作動レバーが押されても何も効果がないが、記録はされる。その後、１日１回のセッションで薬物に接触させることにより、一定時間をかけて化合物／薬物を自己投与することを動物に訓練させる。チャンバーの屋内灯の照明が、セッション開始及び化合物／薬物利用のシグナルとなる。セッションが終了したら、屋内灯を消す。最初は、作動レバーを押す毎に、薬物注入が起こる。レバー押し行動が確立されると、押して薬物を注入させる回数が増加する。安定した化合物／薬物自己投与が得られた後、薬物増強行動に対する第２の化合物の影響を評価してもよい。セッションの前にこの第２の化合物を投与すると、自己投与行動が増強若しくは消失するか、又は変化を起こさないかのいずれかの可能性がある。
【０１４２】
以下の試験は、式Ｉで示される化合物の活性を測定するために実施した。
【０１４３】
Semliki Forest Virusシステムを放射線リガンドの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用いてヒトカンナビスＣＢ１受容体を一過性にトランスフェクトさせたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を利用して、カンナビノイドＣＢ１受容体に関する本発明の化合物の親和性を測定した。新たに調製した細胞膜調製物に、本発明の化合物を添加して又は添加せずに、［３Ｈ］−リガンドと共にインキュベートした後、結合リガンドと遊離リガンドとを、ガラス繊維での濾過により分離した。フィルタ上の放射線活性を、液体シンチレーションカウントにより測定した。
【０１４４】
Semliki Forest Virusシステムを放射線リガンドの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用いてヒトカンナビスＣＢ２受容体を一過性にトランスフェクトさせたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を利用して、カンナビノイドＣＢ２受容体に関する本発明の化合物の親和性を測定した。新たに調製した細胞膜調製物に、本発明の化合物を添加して又は添加せずに、［３Ｈ］−リガンドと共にインキュベートした後、結合リガンドと遊離リガンドとを、ガラス繊維での濾過により分離した。フィルタ上の放射線活性を、液体シンチレーションカウントにより測定した。
【０１４５】
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体が安定発現されるＣＨＯ細胞を用いた機能試験により、本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１拮抗活性を測定した（M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278(1996) 871参照）。細胞系におけるヒトカンナビノイド受容体の安定発現は、最初、それぞれNature 1990, 346, 561-564 (ＣＢ１)及びNature 1993, 365, 61-65 (ＣＢ２)に記載された。アデニリルシクラーゼは、ホルスコリンを用いて刺激し、蓄積したサイクリックＡＭＰの量を定量することにより測定した。ＣＢ１受容体アゴニスト（例えば、ＣＰ−５５，９４０又は（Ｒ）−ＷＩＮ−５５２１２−２）によるＣＢ１受容体の同時活性化で、ホルスキン誘発によるｃＡＭＰ蓄積が濃度依存的に調整され得る。このＣＢ１受容体を介した応答は、本発明の化合物などのＣＢ１受容体アンタゴニストにより拮抗され得る。
【０１４６】
式（Ｉ）で示される化合物は、Devaneら、Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613に記載された実験条件で測定すると、ＣＢ１受容体への優れた親和性を示す。本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、ＣＢ１受容体のアンタゴニストで、それへの選択性があり、ＩＣ５０＝２μM未満、好ましくは１nM〜１００nMの親和性を有する。それらは、ＣＢ２受容体に対して少なくとも１０倍の選択性を示す。
【０１４７】
【表１】
2008517959.tif 000029
【０１４８】
ＮＭＲＩマウスでのＣＰ ５５，９４０誘発による低体温に対するＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストの影響
【０１４９】
動物
雄ＮＭＲＩマウスをこの試験に用いたが、それらはFullinsdorf (Switzerland)のResearch Consulting Company Ltd (RCC)から入手した。体重３０〜３１ｇのマウスを、この試験に用いた。周囲温度は約２０〜２１℃で、相対湿度は５５〜６５％であった。室内は１２時間の明暗周期を維持し、全ての試験を照光時間に実施した。給水及び給餌に自由に手に入れることができた。
【０１５０】
方法
測定は全て、午前12:00〜午後5:00に行った。マウスをこの環境に入れ、少なくとも２時間馴化させた後で、実験を開始した。マウスは、いつも自由に飼料及び水を入手できた。各用量毎に、マウス８匹を使用した。直腸体温の測定値を、直腸用プローブ（PhysitempのRET2）及びデジタル温度計（Cole Parmer, Chicago USAのDigi-sense n°8528-20）を用いて記録した。プローブは、各マウスに約３．５ｃｍ挿入した。
【０１５１】
体温を１５分間測定した後で、担体又はＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストのいずれかを投与した。この化合物をそれぞれ静脈内投与又は経口投与してから３０分後又は９０分後に化合物そのものの影響を評価するために、直腸体温を記録した。直後に、ＣＢ受容体アゴニストＣＰ ５５，９４０（０．３mg/kg）を静脈内投与し、その後、ＣＰ ５５９４０の静脈内投与の２０分後に再度、体温を測定した。
【０１５２】
摂食行動を調節する能力についての式（１）で示される化合物のインビボ活性を、絶食動物での食物消費を記録することにより評価した。
【０１５３】
１日あたり２時間、飼料を入手することをラットに訓練し、２２時間は絶食した。このスケジュールで訓練すると、この２時間摂食セッションの間の１日あたりの摂食量が、毎日一定になった。
【０１５４】
式Ｉで示される化合物の、摂食量を減少させる能力を試験するために、動物８匹をクロスオーバー試験に用いた。床に格子の付いたPlexiglasボックスで、ラットを個別に飼育し、ケージの床の下に紙を置いて、こぼれたものを集めた。予め計量した飼料を入れた給餌器（becher）を、動物に２時間与えた。摂食セッションの終了時に、ラットを飼育ケージに戻した。実験開始前に各ラットの体重を計量し、この２時間の摂食セッションで消費した飼料の量を記録した。２時間の摂食セッションの６０分前に、様々な用量の試験化合物又は担体のいずれかを経口投与した。陽性対照：Rimonabant（SR141716）を実験に含ませた。反復測定値でのAnova解析を利用し、その後、事後検定Student Neumann-Keulsを利用した。*：生食水処置ラットと比較してＰ＜０．０５
【０１５５】
その上、疾患又は障害における式Ｉで示される化合物の有用性を、文献に報告された動物疾患モデルで実証してもよい。以下は、そのような動物疾患モデルの例である：ａ）マーモセットにおける甘味食の摂食量の減少（Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181）；ｂ）マウスにおけるショ糖及びエタノール摂食量の減少（Psychopharm. 1997, 132, 104-106）；ｃ）ラットにおける運動能及び場所条件付けの増加（Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol． 2000, 151:25-30）；ｄ）マウスにおける自発運動能（J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594）；ｅ）マウスにおけるオピエート自己投与の減少（Sci. 1999, 283, 401-404）。
【０１５６】
式Ｉで示される化合物及び／又はその薬学的に許容され得る塩は、例えば、経腸投与、非経口投与又は局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いてもよい。それらは、例えば、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経直腸投与（例えば、坐剤の形態で）、非経口投与（例えば、注射剤又は輸液の形態で）、又は局所投与（例えば、軟膏、クリーム又はオイルの形態で）することができる。経口投与が好ましい。
【０１５７】
医薬製剤の製造は、式Ｉで示される上記の化合物及び／又はその薬学的に許容され得る塩を、場合により他の薬学的に有用な物質と配合させて、適切な非毒性不活性の治療適合性固体又は液体担体材料、及び所望なら通常の医薬佐剤と共にガレヌス投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実行することができる。
【０１５８】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料である。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル用の担体材料として用いてもよい。軟ゼラチンカプセル用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセルの場合、担体が必要ない場合がある）。液剤及びシロップ剤の製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオール又は液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水添油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０１５９】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧改変用の塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤及び抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１６０】
式Ｉで示される化合物の投与量は、コントロールされるべき疾患、患者の年齢及び個々の状態、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。成人患者では、一日用量  約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgが、考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物を複数の一日用量単位（例えば、１〜３用量単位）で投与してもよい。
【０１６１】
該医薬製剤は、簡便には、式Ｉで示される化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含む。
【０１６２】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかしそれらは、発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１６３】
ＭＳ＝質量分析；ＩＳＰ＝ＥＳＩ（エレクトロスプレー、陽イオン）に相当するイオンスプレー（陽イオン）；ｍｐ＝融点；ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルアミン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ＝１−エチル−３（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＨＯＢｔ＝Ｎ−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＢＡＦ＝テトラ−Ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート。
【０１６４】
実施例１
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程１：
４−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＳＯ ２０ml中の５−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミン２ｇ（１１．６mmol）、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．１４ｇ（１１．６mmol）及び１，４−ジアゾ−ビシクロ［２．２．２］オクタン１．３ｇ（１１．６mmol）との混合物を、１５０℃まで１６時間加熱した。混合物を水２００mlに注ぎ、酢酸エチル２５０mlで抽出した。エマルションをdecaliteで濾過し、水相を２×２００mlで抽出した。合わせた有機相を水２×１００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６５】
工程２：
４−［４−ニトロ−３−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ ２０ml中の４−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１ｇ（３．１mmol）、フェノキシアセチルクロリド０．７９３ｇ（４．６５mmol）及びトリエチルアミン２．２ｇ（２１．７mmol）との混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を蒸発し、ＤＣＭ １００mlを加えた。有機相を０．１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液２×５０mlで洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ ２×１００mlで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン １／１で溶離するシリカで精製して、標記化合物１．１５ｇ（８１％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６６】
工程３：
４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−アセチル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ ６．６ml中の４−［４−ニトロ−３−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１ｇ（２．１９mmol）、炭酸セシウム１．０７ｇ（３．２９mmol）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（市販）０．７９ｇ（３．２９mmol）との混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾別した。残渣を更に精製しないで使用した。標記化合物を、褐色の固体（０．３９ｇ；３７％）として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：６３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
工程４：
２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＤＭＦ １０ml中の４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−アセチル）−（４−トリフルオロ−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３９０mg（０．６２mmol）、塩化スズ（II）二水和物８３７mg（３．７mmol）及び１N ＨＣｌ水溶液３．７mlとの混合物を、１１０℃まで２．５時間加熱した。混合物を塩基性になるまで、２N Ｎａ２ＣＯ３で処理し、酢酸エチル３×１００mlで抽出した。合わせた有機相を水２×５０mlで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。標記化合物を更に精製しないで継続の工程で使用した。黄色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：４８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
工程５：
ＤＣＭ １ml中の２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｈ−ベンズイミダゾール４８．３mg（０．１mmol）、メタンスルホニルクロリド１７．２mg（０．１５mmol）及びトリエチルアミン１０１mg（１mmol）との混合物を、室温で１時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発した後、残渣をアセトニトリル／ＤＭＦに取り、アセトニトリル／水の勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を蒸発した後、標記化合物の画分４．２mgを単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
中間体１：
２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程１：
４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−アセチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１／工程３（４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−アセチル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−［４−ニトロ−３−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（市販）とから、収率４２％で合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：６１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
工程２：
実施例１／工程４（２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｈ−ベンゾイミダゾール）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−アセチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから還元的条件下で合成して、更に精製しないで継続の工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
中間体２：
１−ベンジル−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程１：
４−｛３−［ベンジル−（２−フェノキシ−アセチル）−アミノ］−４−ニトロ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１／工程３（４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−アセチル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−［４−ニトロ−３−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとベンジルブロミド（市販）とから、収率８４％で合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
工程２：
実施例１／工程４（２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｈ−ベンゾイミダゾール）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−［４−ニトロ−３−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから還元的条件下で合成して、更に精製しないで継続の工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例１／工程５の合成について記載された手順に従って、更にベンゾイミダゾール−誘導体を、表１に示すように、２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又は１−ベンジル−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと、各カルボン酸クロリド又は各スルホニルクロリドとから合成した。結果は表１にまとめ、そして実施例２〜実施例２０から成る。
【０１７４】
【表２】
2008517959.tif 000030
2008517959.tif 000031
【０１７５】
実施例２１
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程１：
４−［４−ニトロ−３−（２−フェノキシ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１／工程２（４−［４−ニトロ−３−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと２−フェノキシ−プロピオニルクロリドから、収率９５％で合成した。
【０１７６】
工程２：
４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−プロピオニル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１／工程３（４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−アセチル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−［４−ニトロ−３−（２−フェノキシ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（市販）とから、収率８５．４％で合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：６４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
工程３：
２−（１−フェノキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例１／工程４（２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｈ−ベンゾイミダゾール）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−プロピオニル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから還元条件下で合成し、更に精製しないで継続の工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
工程４：
実施例１／工程５（６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、２−（１−フェノキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｈ−ベンゾイミダゾールとメタンスルホニルクロリド（市販）とから、収率１２．５％で合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
中間体３：
２−（１−フェノキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程１：
４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−プロピオニル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２０／工程２（４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−プロピオニル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−［４−ニトロ−３−（２−フェノキシ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと４−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド（市販）とから、収率９１．２％で合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：６２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
工程２：
実施例２０／工程３（２−（１−フェノキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｈ−ベンゾイミダゾール）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−プロピオニル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから還元条件下で合成し、更に精製しないで継続の工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
中間体４：
１−ベンジル−２−（１−フェノキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程１：
４−｛３−［ベンジル−（２−フェノキシ−プロピオニル）−アミノ］−４−ニトロ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２０／工程２（４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−プロピオニル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−［４−ニトロ−３−（２−フェノキシ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとベンジルブロミド（市販）とから、収率５１％で合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
工程２：
実施例２０／工程３（２−（１−フェノキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｈ−ベンゾイミダゾール）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−｛３−［ベンジル−（２−フェノキシ−プロピオニル）−アミノ］−４−ニトロ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから還元条件下で合成し、更に精製しないで継続の工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
中間体５：
１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程１：
４−｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−フェノキシ−プロピオニル）−アミノ］−４−ニトロ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２０／工程２（４−｛４−ニトロ−３−［（２−フェノキシ−プロピオニル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−［４−ニトロ−３−（２−フェノキシ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと４−クロロベンジルブロミド（市販）とから、収率５３％で合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
工程２：
実施例２０／工程３（２−（１−フェノキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｈ−ベンゾイミダゾール）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−フェノキシ−プロピオニル）−アミノ］−４−ニトロ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから還元条件下で合成し、更に精製しないで継続の工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例２０／工程４の合成について記載された手順に従って、更にベンゾイミダゾール−誘導体を、表２に示されたように、２−（１−フェノキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（１−フェノキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−ベンジル−２−（１−フェノキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又は１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと各カルボン酸クロリド又は各スルホニルクロリドとから合成した。結果は表２にまとめ、そして実施例２２〜実施例５９から成る。
【０１８６】
【表３】
2008517959.tif 000032
2008517959.tif 000033
2008517959.tif 000034
2008517959.tif 000035
【０１８７】
実施例６０
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル
工程１：
４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸アリルエステル
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸５０．６ｇをエタノールに溶解し、炭酸セシウム４４．５ｇで処理した。溶媒を蒸発し、得られた残渣をＤＭＦ中に取った。臭化アリル２５mlを加え、得られた臭化セシウムを濾別した。溶媒を蒸発した後、tert．ブチルメチルエーテル／水から抽出して、黄色の油状物を得た。
【０１８８】
工程２：
３−ニトロ−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−安息香酸アリルエステル
４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸アリルエステル５．０ｇ（２２mmol）をエタノール１００mlに溶解した。４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミン４．２５ｇ（２２mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。生成物をメチレンクロリド／水から抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をイソプロピルエーテルから結晶化して、黄色の結晶（７．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
工程３：
４−［tert−ブトキシカルボニル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−３−ニトロ−安息香酸アリルエステル
３−ニトロ−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−安息香酸アリルエステル７．５ｇ（１８．９mmol）をＴＨＦ １００mlに溶解した。ジ−tert．ブチル−ジカルボナート８．２５ｇ（３７．８mmol）、ジイソプロピルエチルアミン８ml（４７．２mmol）及びジメチルアミノピリジン３．４ｇ（２８．３mmol）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗生成物をシクロヘキサンから分解して、橙色の結晶を得て、それを更に特徴付けしなかった。
【０１９０】
工程４：
３−アミノ−４−［tert−ブトキシカルボニル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−安息香酸アリルエステル
４−［tert−ブトキシカルボニル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−３−ニトロ−安息香酸アリルエステル２ｇ（４．０mmol）をＤＭＦ ２０mlに溶解した。ＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ ２．８ｇ（１２mmol）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物をKieselgelで濾過し、溶媒を蒸発した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
工程５：
４−［tert−ブトキシカルボニル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−３−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−安息香酸アリルエステル
フェノキシ酢酸３１８mgをメチレンクロリドに溶解し、ジイソプロピルカルボジイミド０．３６mlを加えた。３−アミノ−４−［tert−ブトキシカルボニル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−安息香酸アリルエステル９５０mgを加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。生成物をメチレンクロリド／水から抽出し、更なる特徴付けをしなかった。
【０１９２】
工程６：
１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル
粗４−［tert−ブトキシカルボニル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−３−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−安息香酸アリルエステルをメタノールに溶解し、ジオキサン中の４N ＨＣｌを加えた。反応物を４０℃で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例６１
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ブチル−アミド
工程１：
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル０．６ｇをメチレンクロリドに溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５５mg及びモルホリン１mlを加え、室温で１時間撹拌した。生成物をメチレンクロリド／水から抽出した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９４】
工程２：
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ブチル−アミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量のブチルアミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例６２
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量のシクロプロピルアミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例６３
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量の３−メトキシフェネチルアミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例６４
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、３−トリフルオロメチルフェネチルアミン１．５当を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：６１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例６５
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンチルアミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量のｎ−ペンチルアミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例６６
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，２−ジメチルプロピル）−アミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量の２，２−ジメチルプロピルアミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例６７
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルアミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量のアリルアミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例６８
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−ブトキシ−プロピル）−アミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量の３−ブトキシプロピルアミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例６９
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量のナフタレン−１−イルメチル−アミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例７０
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量の４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：６１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例７１
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量の２−トリフルオロメチル−ベンジルアミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：６００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例７２
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヘキシルアミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量のヘキシルアミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例７３
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヘプチルアミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量のヘプチルアミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例７４
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量の２，４−ジフルオロ−ベンジルアミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例７５
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量の４−メトキシ−ベンジルアミンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例７６
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ′−ピリジン−２−イル−ヒドラジド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．１６mmolを、１当量のＤＩＣを含むＴＨＦ １mlに溶解した。１５分後、１．５当量のＮ′−ピリジン−２−イル−ヒドラジンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例７７
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８０mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、アセチルクロリド０．０１４５ml（０．２mmol）で処理した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体８５mg（９８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：
ａ）  ＤＭＦ ２８０ml中の１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロ−ベンゼン１２．５ｇ（７０．６mmol）及び炭酸カリウム１０．２５ｇ（７４．１mmol）の懸濁液に、温度を−２〜２℃の間に保ちながら、ＤＭＦ ７０ml中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１４．１ｇ（７４．１mmol）の溶液を加えた。添加の終了時に、それは３０分間かかったが、反応混合物を同じ温度で更に１５分間、続いて室温で１時間更に撹拌した。沈殿した塩を濾過により除去し、ＤＭＦ溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン１：１ ２００mlで撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥して、４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６．３７ｇ（６６．８％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６１．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１２】
ｂ）  ４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８ｇ（２３mmol）及び炭酸カリウム３．８２ｇ（２７．６５mmol）を、撹拌下でＤＭＦ ８０mlに懸濁し、次にＤＭＦ ３０ml中の４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン５．２９ｇ（２７．６５mmol）の溶液を１０分以内に滴下して処理した。次に反応混合物を室温で４８時間撹拌し、ジクロロメタン５００ml及び水１リットルで希釈した。分離した後、有機相をブライン（５００ml）で洗浄した。次に２つの水相をジクロロメタン２×２５０mlで再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。固体残渣をヘプタン／酢酸エチル ４：１ １５０mlで撹拌した。１０分間後、懸濁液をヘプタン１００mlで希釈し、更に１０分間の撹拌後、濾過した。減圧下で乾燥した後、４−［２−フルオロ−４−ニトロ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９．５ｇを、黄色の固体（８０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
ｃ）  ４−［２−フルオロ−４−ニトロ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５．１ｇ（９．９mmol）及び亜鉛粉末８．４ｇ（１２８．７mmol）を、メタノール２００mlに懸濁し、飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlで撹拌下にて処理し、４５分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、亜鉛塩を濾過により除去し、メタノールで十分に洗浄した。メタノール溶液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／水で希釈した。有機相を分離し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥し、４−［４−アミノ−２−フルオロ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．８ｇを、赤色の泡状物として得て、次の工程に直接使用した。
【０２１４】
ｄ）  ４−［４−アミノ−２−フルオロ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．８ｇ（９．９mmol）及び１−エトキシ−２−フェノキシ−１−エタンイミニウムクロリド３．２ｇ（１４．９mmol、CAS登録No. 67386-33-8）を、ジオキサン１０５ml及び濃酢酸３５mlに懸濁し、２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水／酢酸エチルに取った。次に濃縮した水酸化アンモニウムを、ｐＨが塩基性になるまで加えた。有機相を水で２回及びブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３１０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン １：１）により精製して、４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．６ｇを、黄色の固体（７６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
ｅ）  ４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．６ｇ（７．６mmol）を、トリフルオロ酢酸５１ml（６６１mmol）中で室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水５００mlで希釈し、固体の重炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残渣を水７０mlに懸濁し、水酸化アンモニウムでｐＨを９に調整し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール３．６７ｇを、明黄色の固体（９５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例７８
｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８０mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、ベンゾイルクロリド０．０２３ml（０．２mmol）で処理した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体８５mgを得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、ジクロロメタン／メタノール ３０：１）により精製した。生成物７１mgを、明黄色の固体（７３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）６０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例７７の記載と同様にして。
【０２１８】
実施例７９
｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−４−イル−メタノン
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８０mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０６ml（０．４４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、イソニコチン酸クロリド塩酸塩３６mg（０．２mmol）で処理した。室温で２２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体８６mgを得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９．５ｇ、ジクロロメタン／メタノール ２４：１）により精製した。生成物４６mgを、明黄色の固体（４８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）６０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例７７の記載と同様にして。
【０２２０】
実施例８０
｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロプロピル−メタノン
ｌ−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１６mmol）７２mg及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、シクロプロパンカルボニルクロリド０．０１４５ml（０．２mmol）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体８２mg（９８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：
ａ）  ＤＭＦ ２８０ml中の１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロ−ベンゼン１２．５ｇ（７０．６mmol）と炭酸カリウム１０．２５ｇ（７４．１mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ ７０ml中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１４．１ｇ（７４．１mmol）の溶液を、温度−２〜２℃の間に保ちながら加えた。添加の終了時に、それは３０分間かかったが、反応混合物を同じ温度で更に１５分間、続いて室温で１時間更に撹拌した。沈殿した塩を濾過により除去し、ＤＭＦ溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン １：１ ２００mlで撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥して、４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６．３７ｇ（６６．８％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６１．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２２】
ｂ）  ４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８ｇ（２３mmol）及び炭酸カリウム３．８２ｇ（２７．６５mmol）を、ＤＭＦ ８０mlに撹拌下で懸濁し、次にＤＭＦ ３０ml中の４−クロロ−ベンジルアミン３．５６ml（２７．６５mmol）の溶液を１０分以内に滴下して処理した。次に反応混合物を室温で２８時間撹拌し、水１リットル５００mlで希釈し、ジクロロメタン５００mlで２回、ジクロロメタン２５０mlで１回抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ml）で洗浄した。次に２つの水相をジクロロメタン２×２５０mlで再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。固体残渣をヘプタン／酢酸エチル ４：１ １５０mlで撹拌した。１０分後、懸濁液をヘプタン１００mlで希釈し、更に１０分間撹拌後、濾過した。高真空下で乾燥した後、４−［５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．８ｇを、黄色の固体（７７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
ｃ）  ４−［５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．６ｇ（９．９mmol）及び亜鉛粉末８．４ｇ（１２８．７mmol）を、メタノール２００mlに懸濁し、飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlで撹拌下にて処理し、４５分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、亜鉛塩を濾過により除去し、メタノールで十分に洗浄した。メタノール溶液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／水で希釈した。有機相を分離し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥して、４−［４−アミノ−５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．４ｇを、暗褐色の泡状物として得て、次の工程に直接使用した。
【０２２４】
ｄ）  ４−［４−アミノ−５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．３ｇ（９．９mmol）及び１−エトキシ−２−フェノキシ−１−エタンイミニウムクロリド３．２ｇ（１４．９mmol、CAS登録No. 67386-33-8）を、ジオキサン１０５ml及び濃酢酸３５mlに懸濁し、２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水／酢酸エチルに取った。次に濃水酸化アンモニウムを、ｐＨが塩基性になるまで加えた。有機相を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ、酢酸エチル／ヘプタン １：１）により精製して、４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．２ｇを、黄色の固体（７５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
ｅ）  ４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．２ｇ（７．６mmol）を、トリフルオロ酢酸５０ml（６５１mmol）中で室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水５００mlで希釈し、固体の重炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、次に水酸化アンモニウムでｐＨを９〜１０に調製し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール３．３４ｇを明黄色の固体（９９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例８１
｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７２mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、ベンゾイルクロリド０．０２３ml（０．２mmol）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣８４mgを得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９ｇ、酢酸エチル／ヘプタン ２：１）により精製した。生成物６９mgを、明黄色の固体（９８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例８０の記載と同様にして。
【０２２８】
実施例８２
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７２mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、ペンタノイルクロリド０．０２４ml（０．２mmol）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物８４mgを、明黄色の固体（９８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例８０の記載と同様にして。
【０２３０】
実施例８３
シクロプロピル−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８０mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、シクロプロパンカルボニルクロリド０．０１９ml（０．２mmol）で処理した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体８９mg（９８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例７７の記載と同様にして。
【０２３２】
実施例８４
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８０mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、ペンタノイルクロリド０．０２５ml（０．２mmol）で処理した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体８９mg（９３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例７７の記載と同様にして。
【０２３４】
実施例８５
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８０mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、プロピオニルクロリド０．０１８ml（０．２mmol）で処理した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体８７mg（９８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例７７の記載と同様にして。
【０２３６】
実施例８６
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８０mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、フェニル−アセチルクロリド０．０２７ml（０．２mmol）で処理した。室温で５時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、明黄色の固体８９mg（８６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）６１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例７７の記載と同様にして。
【０２３８】
実施例８７
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８０mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、ブチリルクロリド０．０２１ml（０．２mmol）で処理した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、明黄色の固体８８mg（９７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例７７の記載と同様にして。
【０２４０】
実施例８８
｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ｏ−トリル−メタノン
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８０mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、２−メチル−ベンゾイルクロリド０．０２６ml（０．２mmol）で処理した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、明黄色の固体７４mg（７３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）６１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例７７の記載と同様にして。
【０２４２】
実施例８９
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−１−オン
３−メトキシ−プロピオン酸０．０２０ml（０．２mmol）及び１′１−カルボニルジイミダゾール４０mg（０．２４mmol）を、ジクロロメタン４mlに窒素下で４０分間還流した。５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１００mg（０．２mmol）を加え、得られた混合物を更に４．５時間還流した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体１２９mgを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ジクロロメタン／メタノール ２４：１）により精製して、オフホワイトの固体４４mg（３７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例７７の記載と同様にして。
【０２４４】
実施例９０
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７２mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、アセチルクロリド０．０１４５ml（０．２mmol）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体６８mg（８４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例８０の記載と同様にして。
【０２４６】
実施例９１
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７２mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、プロピオニルクロリド０．０１８ml（０．２mmol）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、明褐色の固体７９mg（９６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例８０の記載と同様にして。
【０２４８】
実施例９２
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７２mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、ブチリルクロリド０．０２１ml（０．２mmol）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、明赤色の固体７９mg（９４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例８０の記載と同様にして。
【０２５０】
実施例９３
２−シクロプロピル−１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
シクロプロピル酢酸０．０２０ml（０．２mmol）及び１′１−カルボニルジイミダゾール４０mg（０．２４mmol）を、ジクロロメタン４ml中で窒素下にて４０分間還流した。５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１００mg（０．２mmol）を加え、得られた混合物を更に２６時間還流した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体１２９mgを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ジクロロメタン／メタノール ２４：１）により精製して、明黄色の固体７７mg（６３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例７７の記載と同様にして。
【０２５２】
実施例９４
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７２mg（０．１６mmol）及びＴＥＡ ０．０３３ml（０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、フェニル−アセチルクロリド０．０２７ml（０．２mmol）で処理した。還流で２２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、明褐色の固体９０mg（９４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例８０の記載と同様にして。
【０２５４】
実施例９５
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−シクロプロピル−エタノン
ＴＢＴＵ ７１mg（０．２２mmol）、エチルジイソプロピルアミン０．１９ml及びシクロプロピル酢酸０．０２２mlを、ＤＭＦ ６mlに溶解し、室温でアルゴン下にて１分間撹拌した。次に１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１００mg（０．２２mmol）を加え、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。次に反応混合物を水３０mlで希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、明赤色の固体１３０mg（１００％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例８０の記載と同様にして。
【０２５６】
実施例９６
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−１−オン
ＴＢＴＵ ７１mg（０．２２mmol）、エチルジイソプロピルアミン０．１９ml及び３−メトキシ−プロピオン酸０．０２３ml（０．２２mmol）を、ＤＭＦ ６mlに溶解し、室温でアルゴン下にて１分間撹拌した。次に１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１００mg（０．２２mmol）を加え、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。次に反応混合物を水３０mlで希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、明赤色の固体１２１mg（９７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−フェノキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製：実施例８０の記載と同様にして。
【０２５８】
中間体１：
２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
工程１：  樹脂結合４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル１６．３ｇを、ピリジン中の塩化トシル樹脂１０ｇ（装填：１．９７mg当量／ｇ）の懸濁液に加え、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。その後、樹脂をメチレンクロリドとイソプロパノールと一緒にした。
【０２５９】
工程２：  樹脂結合２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
樹脂結合４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステルを、ＤＭＦに懸濁し、フェニルプロパルギルエーテル１５．６ｇ、トリエチルアミン６０ml及び触媒量のＣｕＩ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドで処理した。樹脂を５０℃で６時間振とうし、その後、ＤＭＦ、イソプロパノール／水及びジエチルエーテルで洗浄した。
【０２６０】
工程３：  ２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
樹脂を１M ＴＢＡＦ／ＴＨＦで７０℃にて５時間処理した。濾液を蒸発し、生成物を酢酸エチル／水から抽出した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例９７
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド
工程  １：
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル３０mgを、ＴＨＦ １mlに溶解し、ＮａＨ ５mg（６０％）で０℃にて１５分間処理した。１．２当量の１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゼンを加え、反応物を１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、生成物をメチレンクロリド／水から抽出した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
工程２：
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルを、ジオキサンに溶解し、１M ＮａＯＨで５０℃にて１６時間処理した。溶媒を蒸発し、残留固体をＨＣＩ ０．５ml／酢酸エチル１mlで処理し、水で抽出した。
【０２６３】
工程３：
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を、メチレンクロリドに溶解した。１当量のＤＩＰＥＡ、ＨＯＢＴ及びブチルアミンを加えた。１当量のＥＤＣＩを０℃で加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、有機相を蒸発した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例１の合成について記載された手順に従って、表３に示したように、更なるインドール誘導体を、２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルから合成した。これらの結果を表１にまとめ、そして実施例９８〜実施例１４５から成る。
【０２６５】
【表４】
2008517959.tif 000036
2008517959.tif 000037
2008517959.tif 000038
2008517959.tif 000039
【０２６６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                        １２．５mg                １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム        １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000           ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２６７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２６８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２６９】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２７０】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                        ３．０mg
ポリエチレングリコール400           １５０．０mg
酢酸                              最終ｐＨ ５．０を得るため
注射用水                          全量を１．０mlにする量
【０２７１】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月14日(2007.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2008517959.tif 000056
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２は、水素であるか、又は、代わりに、
Ｒ２は、
【化２】
2008517959.tif 000057
であり、Ｒ１は、水素若しくはハロゲンであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員不飽和環を形成し、その環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ７は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ８は、水素又は−ＮＨ２であり；
Ｒ９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル及び低級フルオロアルコキシから選択される１若しくは２個の基により置換されている）、−（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及びピリジルアミノからなる群から選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル又は低級アルケニルであり；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＳＯ２−Ｒ１３及び−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１２は、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル（ここで、フェニル又はピリジルは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ１３は、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）から選択され；
Ｒ１４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１５は、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７−シクロアルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、
及びその薬学的に許容され得る全ての塩。
【請求項２】
Ｘが、Ｎである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、請求項１に定義したとおりである、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８及びＲ９が、請求項１に定義したとおりである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル及び低級フルオロアルコキシから選択される１若しくは２個の基により置換されている）、−（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及びピリジルアミノからなる群から選択され、ｍが、０、１又は２である、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ９が、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニルからなる群から選択される、請求項４又は５記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化３】
2008517959.tif 000058
であり、Ｒ１が、水素又はハロゲンであり、Ｒ１１が、請求項１に定義したとおりである、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２であり、Ｒ１２が、請求項１に定義したとおりである、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ１２が、低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）である、請求項８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が、−ＳＯ２−Ｒ１３であり、Ｒ１３が、請求項１に定義したとおりである、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１３が、低級アルキルである、請求項１０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１が、−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４及びＲ１５が、低級アルキルである、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｘが、ＣＨである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ８及びＲ９が、請求項１に定義したとおりである、請求項１３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｍ−ピペリジニルからなる群から選択され、ｍが、０、１又は２である、請求項１４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｙが、ＣＨである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１個が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択されるか；又はＲ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員不飽和環を形成しており、その環が、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択され、そしてＲ３、Ｒ４、及びＲ６が、水素である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択され、そしてＲ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級フルオロアルキル、低級フルオロアルコキシ、及び低級フルオロアルキルスルファニルからなる群から選択され、そしてＲ３、Ｒ５、及びＲ６が、水素である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２１】
Ｒ７が、水素又はメチルである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２２】
６−［４−（ブタン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−［２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
｛４−［２−（１−フェノキシ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ｏ−トリル−メタノン、
４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−（１−フェノキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ブチル−アミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
１−｛４−［３−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン、
１−｛４−［６−フルオロ−２−フェノキシメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、
及びその薬学的に許容され得る全ての塩。
【請求項２３】
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（３−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−フェノキシメチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ブチルアミド
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、
及びその薬学的に許容され得る全ての塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒ２が、
【化４】
2008517959.tif 000059
であり、Ｒ１が、水素若しくはハロゲンである場合、
式II：
【化５】
2008517959.tif 000060
（式中、Ｘ、Ｙ、及びＲ１〜Ｒ７は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、式III：
【化６】
2008517959.tif 000061
（式中、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＳＯ２−Ｒ１３又は−ＳＯ２−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、請求項１に定義したとおりである）で示される塩化物と反応させて、式Ｉ−Ａ：
【化７】
2008517959.tif 000062
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ７、及びＲ１１は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を得ること、又は
ｂ）Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２が、水素である場合、
水素化ナトリウムの存在下で、式IV：
【化８】
2008517959.tif 000063
（式中、Ｘ、Ｒ７、及びＲ１０は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、式Ｖ：
【化９】
2008517959.tif 000064
（式中、Ｙ、及びＲ３〜Ｒ６は、請求項１に定義したとおりである）で示される臭化物と反応させて、式Ｉ−Ｂ：
【化１０】
2008517959.tif 000065
で示される化合物を得て、場合により、この化合物を遊離酸に変換した後で、式VI：
【化１１】
2008517959.tif 000066
（式中、Ｒ８及びＲ９は、請求項１に定義したとおりである）で示されるアミンと反応させて、式Ｉ−Ｃ：
【化１２】
2008517959.tif 000067
（式中、Ｘ、Ｙ、及びＲ３〜Ｒ９は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を得ること、又は
ｃ）Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２が、水素であり、Ｘが、Ｎである場合、
酸の存在下で、式VII：
【化１３】
2008517959.tif 000068
（式中、Ｙ、Ｒ３〜Ｒ７、及びＲ１０は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を反応させて、式Ｉ−Ｄ：
【化１４】
2008517959.tif 000069
で示される化合物を得て、場合により、この化合物を遊離酸に変換した後で、式VI：
【化１５】
2008517959.tif 000070
（式中、Ｒ８及びＲ９は、請求項１に定義したとおりである）で示されるアミンと反応させて、式Ｉ−Ｅ：
【化１６】
2008517959.tif 000071
（式中、Ｙ、及びＲ３〜Ｒ９は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を得ること、及び
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法により製造される、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
治療活性物質として使用されるための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防のために治療活性物質として使用されるための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防用の請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３０】
摂食障害、肥満、II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、アルコール依存症及びニコチン依存症をはじめとする物質の濫用及び／又は依存症の治療及び／又は予防のための、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ＣＢ１受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
摂食障害、肥満、II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、アルコール依存症及びニコチン依存症をはじめとする物質の濫用及び／又は依存症の治療及び／又は予防のための、請求項３１記載の使用。
【国際調査報告】
2008517959.tif 000072
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