(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１は、以下の（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から選択される部分であり；ｎは、１〜２の整数であり；Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７、Ｒ８は、本明細書で定義されるとおりである。2008530106.tif 000068
2008530106.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩；
【化１】
2008530106.tif 000023
ここで：
Ｒ１は、以下
【化２】
2008530106.tif 000024
から選択される部分である；
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ４が、アルキルであり、そしてＲ５が、ＯＨである、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ４が、シクロアルキルであり、そしてＲ５が、ＯＨである、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ５が、アルコキシであり、そしてＲ４が、アルキルである、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ５が、アルコキシであり、そしてＲ４が、Ｈである、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ４が、アラルキルであり、そしてＲ５が、ＯＨである、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１が、次式：
【化３】
2008530106.tif 000025
の部分である、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
ｎが、１であり、そして式（Ｉ）のＲ１が、以下：
【化４】
2008530106.tif 000026
の部分である、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ２が、５個または６個の環原子のヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、フラニルである、請求項９に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、チエニルである、請求項９に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、ピリジニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ６およびＲ７が、両方共に、メチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−｛［Ｎ−（第三級ブチル）−Ｎ−ヒドロキシグリシル］アミノ｝−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−［（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシグリシル）アミノ］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルグリシル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（１，２−オキサジナン−２−イルアセチル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシグリシル）アミノ］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルグリシル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−｛［Ｎ−（第三級ブトキシ）グリシル］アミノ｝−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（Ｎ−メトキシグリシル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−７−ヨード−９−［（１，２−オキサジナン−２−イルアセチル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（１，２−オキサジナン−２−イルアセチル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−７−チエン−２−イル−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
およびこれらのいずれかの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
薬学的に受容可能なキャリアと共に、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の薬理学的有効量を含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
温血動物における細菌感染を治療または抑制する方法であって、該動物に、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の薬理学的有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
式５の９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換−グリシル）テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩を調製する方法：
【化５】
2008530106.tif 000027
ここで：
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである；
該方法は、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下にて、適切な溶媒中で、ハロアセチルテトラサイクリン  ３
【化６】
2008530106.tif 000028
と、アミンＮＨＲ４Ｒ５とを反応させて、９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換−グリシル）テトラサイクリン  ５を得る工程
を包含する、方法。
【請求項１８】
式５の９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換−グリシル）テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩を調製する方法：
【化７】
2008530106.tif 000029
ここで：
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである；
該方法は、以下の工程：
ａ．次式の９−アミノ−７−置換−８−置換−６−ジメチル−６−デオキシテトラサイクリン  １
【化８】
2008530106.tif 000030
と、次式の臭化または塩化ハロアセチル  ２
【化９】
2008530106.tif 000031
とを反応させて、ハロアセチルテトラサイクリン  ３
【化１０】
2008530106.tif 000032
を得る工程であって、ここで、Ｘは、ブロモまたはクロロである、工程
ｂ．１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下にて、適切な溶媒中で、ハロアセチルテトラサイクリン  ３とアミンＮＨＲ４Ｒ５とを反応させて、９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換グリシル）テトラサイクリン  ５
【化１１】
2008530106.tif 000033
を得る工程
を包含する、方法。
【請求項１９】
式７の９−置換−テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩を調製する方法：
【化１２】
2008530106.tif 000034
ここで：
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである；
該方法は、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下にて、適切な溶媒中で、ハロアセチルテトラサイクリン  ３
【化１３】
2008530106.tif 000035
と、環状アミン
【化１４】
2008530106.tif 000036
とを反応させて、９−置換−テトラサイクリン  ７
【化１５】
2008530106.tif 000037
を得る工程
を包含する、方法。
【請求項２０】
式７の９−置換−テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩を調製する方法：
【化１６】
2008530106.tif 000038
ここで：
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである；
該方法は、以下の工程：
ａ．次式の９−アミノ−７−置換−８−置換−６−ジメチル−６−デオキシテトラサイクリン  １
【化１７】
2008530106.tif 000039
と、次式の臭化または塩化ハロアセチル  ２
【化１８】
2008530106.tif 000040
とを反応させて、ハロアセチルテトラサイクリン  ３
【化１９】
2008530106.tif 000041
を得る工程であって、ここで、Ｘは、クロロまたはブロモである、工程、
ｂ．１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下にて、適切な溶媒中で、ハロアセチルテトラサイクリン  ３と、環状アミン
【化２０】
2008530106.tif 000042
とを反応させて、９−置換−テトラサイクリン  ７
【化２１】
2008530106.tif 000043
を得る工程
を包含する、方法。
【請求項２１】
式１０の９−置換−テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩を調製する方法：
【化２２】
2008530106.tif 000044
ここで：
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである；
該方法は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルアルシン、およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下にて、中間体テトラサイクリン  ９
【化２３】
2008530106.tif 000045
と、（トリブチルスタニル）−Ｒ２とを反応させて、９−置換−テトラサイクリン  １０
【化２４】
2008530106.tif 000046
を得る工程
を包含する、方法。
【請求項２２】
式１０の９−置換−テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩を調製する方法：
【化２５】
2008530106.tif 000047
ここで：
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである；
該方法は、以下の工程：
ａ．次式のハロアセチルテトラサイクリン  ８
【化２６】
2008530106.tif 000048
と、次式の環状アミン  ６
【化２７】
2008530106.tif 000049
とを反応させて、中間体テトラサイクリン  ９
【化２８】
2008530106.tif 000050
を得る工程、
ｂ．ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルアルシン、およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下にて、中間体テトラサイクリン  ９と（トリブチルスタニル）−Ｒ２とを反応させて、９−置換−テトラサイクリン  １０
【化２９】
2008530106.tif 000051
を得る工程
を包含する、方法。
【請求項２３】
以下の工程：
ａ．次式の９−アミノ−７−置換−８−置換−６−ジメチル−６−デオキシテトラサイクリン  １
【化３０】
2008530106.tif 000052
と、次式の臭化または塩化ハロアセチル  ２
【化３１】
2008530106.tif 000053
とを反応させて、ハロアセチルテトラサイクリン  ３
【化３２】
2008530106.tif 000054
を得る工程であって、ここで、Ｘは、ブロモまたはクロロである、工程、
ｂ．１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下にて、適切な溶媒中で、ハロアセチルテトラサイクリン  ３とアミンＮＨＲ４Ｒ５とを反応させて、９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換グリシル）テトラサイクリン  ５
【化３３】
2008530106.tif 000055
を得る工程
を包含する方法により得ることができるか生成される、式５の９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換グリシル）テトラサイクリン、あるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化３４】
2008530106.tif 000056
ここで：
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである、
式５の９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換グリシル）テトラサイクリン。
【請求項２４】
以下の工程：
ａ．次式の９−アミノ−７−置換−８−置換−６−ジメチル−６−デオキシテトラサイクリン  １
【化３５】
2008530106.tif 000057
と、次式の臭化または塩化ハロアセチル  ２
【化３６】
2008530106.tif 000058
とを反応させて、ハロアセチルテトラサイクリン  ３
【化３７】
2008530106.tif 000059
を得る工程であって、ここで、Ｘは、クロロまたはブロモである、工程、
ｂ．１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下にて、適切な溶媒中で、ハロアセチルテトラサイクリン  ３と環状アミン
【化３８】
2008530106.tif 000060
とを反応させて、９−置換−テトラサイクリン  ７
【化３９】
2008530106.tif 000061
を得る工程
を包含する方法により得ることができるか生成される、式７の９−置換−テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化４０】
2008530106.tif 000062
ここで：
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである、
式７の９−置換−テトラサイクリン。
【請求項２５】
以下の工程：
ａ．次式のハロアセチルテトラサイクリン  ８
【化４１】
2008530106.tif 000063
と、次式の環状アミン  ６
【化４２】
2008530106.tif 000064
とを反応させて、中間体テトラサイクリン  ９
【化４３】
2008530106.tif 000065
を得る工程、
ｂ．ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルアルシン、およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下にて、中間体テトラサイクリン  ９と（トリブチルスタニル）−Ｒ２とを反応させて、９−置換−テトラサイクリン  １０
【化４４】
2008530106.tif 000066
を得る工程
を包含する方法により得ることができるか生成される、式１０の９−置換−テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化４５】
2008530106.tif 000067
ここで：
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである、
式１０の９−置換−テトラサイクリン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、テトラサイクリンの９−置換誘導体に関し、これらは、抗菌剤として有用であり、そして広範囲の生物体（テトラサイクリンおよび他の抗生物質に耐性である生物体を含めて）に対して抗菌活性を示す。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
１９４７年以来、ヒトおよび動物における感染症を治療するために、種々のテトラサイクリン抗生物質が合成され記載されている。テトラサイクリンは、アミノアシルＲＮＡの結合を防止する細菌リポソームの３０Ｓサブユニットに結合することにより、タンパク質の合成を阻害する（Ｃｈｏｐｒａ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．７８，３１７−３９２，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８５）。テトラサイクリンに対する耐性は、これらの抗生物質の有用性を制限する多くの臨床的に重要な微生物の間において、出現している。テトラサイクリンに対する細菌耐性には、２つの主要な機構が存在する：ａ）テトラサイクリンの細胞内蓄積を防止する細胞質膜に位置しているタンパク質により媒介される抗生物質のエネルギー依存性流出（Ｓ．Ｂ．Ｌｅｖｙら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３３，１３７３−１３７４（１９８９）；およびｂ）テトラサイクリンがもはや結合しないかタンパク質の合成を阻止するようにリポソームと相互作用する細胞質膜により媒介されるリポソーム保護（Ａ．Ａ．Ｓａｌｙｅｒｓ，Ｂ．Ｓ．Ｓｐｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｎ．Ｂ．Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ，Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，４：１５１−１５６，１９９０）。耐性の流出機構は、ｔｅｔＡ−ｔｅｔＬと命名された耐性決定因子によりコード化される。それらは、多くのグラム陰性菌（耐性遺伝子Ｃｌａｓｓ  Ａ−Ｅ）（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、ＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓおよびＡｅｒｏｍｏｎａｓ）、ならびにグラム陽性菌（耐性遺伝子Ｃｌａｓｓ  ＫおよびＬ）（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、ＢａｃｉｌｌｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）において、一般的である。この耐性のリポソーム保護機構は、ＴｅｔＭ、ＮおよびＯと命名された耐性決定因子によりコード化され、そしてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ａｎｄ  Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ（Ａ．Ａ．Ｓａｌｙｅｒｓ，Ｂ．Ｓ．Ｓｐｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｎ．Ｂ．Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ，Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，４：１５１−１５６  １９９０）で一般的である。
【０００３】
特に有用なテトラサイクリン化合物は、７−（ジメチルアミノ）−６−ジメチル−６−デオキシテトラサイクリンであり、これは、ミノサイクリンとして知られている（以下で述べる特許文献１、特許文献２および特許文献３）。しかしながら、ｔｅｔＢ（グラム陰性菌における流出）機構を与える（ｈａｒｂｏｒｉｎｇ）がｔｅｔＫ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓにおける流出）を与えない菌株は、ミノサイクリンに耐性である。また、ｔｅｔＭ（リポソーム保護）を運ぶ菌株は、ミノサイクリンに耐性である。本発明は、テトラサイクリンおよびミノサイクリン感受性菌株ならびにある種のテトラサイクリンおよびミノサイクリン耐性菌株に対して著しいインビトロおよびインビボ活性を示す新規テトラサイクリン化合物、すなわち、ｔｅｔＭ（リポソーム保護）耐性決定因子を与えるものの合成を記述する。
【０００４】
Ｄｕｇｇａｒの特許文献４は、抗菌活性を有する発酵によるＡｕｒｅｏｍｙｃｉｎ．ＲＴＭの調製を開示している。Ｇｒｏｗｉｃｈらの特許文献５は、この発酵調製の改良を開示している。Ｂｅｅｒｅｂｏｏｍらの特許文献６は、テトラサイクリン誘導体を開示している。Ｂｏｏｔｈｅらの特許文献１（これは、特許文献２として再登録された）、およびＰｅｔｉｓｉらの特許文献３は、細菌感染を治療するのに有用なテトラサイクリン誘導体を開示している。Ｂｌａｃｋｗｏｏｄらの特許文献７は、微生物活性を持つテトラサイクリン誘導体を開示している。Ｐｅｔｉｓｉらの特許文献８は、広範囲の抗菌活性を有するテトラサイクリン化合物を開示している。Ｂｉｔｈａらの特許文献９は、広範囲の抗菌活性を有するテトラサイクリン化合物を開示している。Ｓｈｕの特許文献１０は、抗菌活性を持つことが発見された９−ヒドロキシテトラサイクリンを開示している。Ｚａｍｂｒａｎｏの特許文献１１は、９−ニトロテトラサイクリンを調製する方法を開示している。Ｍａｒｔｅｌｌらの特許文献１２は、インビボ抗菌活性を持つテトラサイクリンを開示している。
【０００５】
特許文献１３では、テトラサイクリン耐性菌の耐性を克服する方法が開示されている。この方法は、テトラサイクリン型抗生物質と併用して遮断剤化合物を使用する工程を包含する。この特許は、耐性生物体に対してそれ自体活性を有する新規なテトラサイクリン化合物を開示していない。特許文献１４では、広範囲の抗菌活性を有する７−置換−９−置換アミノ−６−ジメチル−６−デオキシテトラサイクリンが記載されている。
【０００６】
要約すると、上記特許のいずれも、本願の新規化合物を教示または示唆していない。
【特許文献１】米国特許第３，１４８，２１２号明細書
【特許文献２】米国再発行特許発明第ＲＥ  ２６，２５３号明細書
【特許文献３】米国特許第３，２２６，４３６号明細書
【特許文献４】米国特許第２，４８２，０５５号明細書
【特許文献５】米国特許第３，００７，９６５号明細書
【特許文献６】米国特許第３，０４３，８７５号明細書
【特許文献７】米国特許第３，２００，１４９号明細書
【特許文献８】米国特許第３，３３８，９６３号明細書
【特許文献９】米国特許第３，３４１，５８５号明細書
【特許文献１０】米国特許第３，３６０，５５７号明細書
【特許文献１１】米国特許第３，３６０，５６１号明細書
【特許文献１２】米国特許第３，５１８，３０６号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，０２１，４０７号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，４９４，９０３号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩が提供される；
【０００８】
【化４６】
2008530106.tif 000003
ここで：
Ｒ１は、以下から選択される部分である
【０００９】
【化４７】
2008530106.tif 000004
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである。
【００１０】
（定義）
アルキルとの用語は、１個〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル部分を意味し、これは、必要に応じて、別個に、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、ハロゲン、アミノ、シアノ、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、アリール（これは、必要に応じて、以下で述べるように置換されている）、フェニル、ヒドロキシル、１個〜１２個の炭素原子のアルコキシ、１個〜１２個の炭素原子のＮ−アルキル、Ｎ−（１個〜１２個の炭素原子のアルキル）２、３個〜６個の炭素原子のＮ−シクロアルキル、Ｎ−（１個〜１２個の炭素原子のアルキル）−アリール（これは、必要に応じて、置換されている）および３員〜８員ヘテロシクリル環（これは、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯやおよびＳから選択される）からなる群から選択される。本発明のいくつかの実施態様では、アルキルは、１個〜６個の炭素原子の部分であり、この部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、上で定義したものから選択される。本発明の他の実施態様では、アルキルは、１個〜３個の炭素原子の部分であり、この部分は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、上で定義したものから選択される。
【００１１】
アルケニルとの用語は、少なくとも１個の不飽和部位を有する２個〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝炭素鎖を意味し、この鎖は、必要に応じて、別個に、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、および１個〜１２個の炭素原子のアルコキシ基から選択される。アルケニルの例には、ビニルおよびプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本明細書中で使用するアルキニルとの用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝の両方の部分を含み、これらの部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、および１個〜１２個の炭素原子のアルコキシ基から選択される。
【００１３】
本明細書中で使用するアルコキシとの用語は、アルキル−Ｏ−を意味し、ここで、アルキルは、先に定義されている。
【００１４】
本明細書中で使用するアリールとの用語は、６個〜１４個の炭素原子、好ましくは、６個〜１０個の炭素原子を有する芳香族部分を意味し、この部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルケニル、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択される。特に、アリールは、好ましくは、フェニルまたはナフチルであり、これは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、この上で定義したとおりである。
【００１５】
本明細書中で使用する７個〜１６個の炭素原子のアラルキルとは、アリール基で置換されたアルキルを意味し、ここで、このアリール基およびアルキル基は、先に定義したとおりである。非限定的で代表的なアラルキル基には、ベンジルおよびフェネチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルケニル、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択される。
【００１６】
本明細書中で使用するハロアルキルとは、１個〜３個のＦ、ＣｌまたはＢｒで別個に置換されたアルキル（これは、この上で定義した）を意味する。
【００１７】
本明細書中で使用するビシクロアルキルとの用語は、５個〜１０個の炭素原子を含有する炭化水素ラジカルを意味し、これは、飽和または部分不飽和である。
【００１８】
本明細書中で使用するハロゲンまたはハロとの用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。本発明のいくつかの実施態様では、ハロは、ＣｌまたはＢｒである。
【００１９】
本明細書中で使用するシクロアルキルとの用語は、３個〜６個の炭素原子を有する飽和単環式環を意味する。代表的なシクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施態様では、シクロアルキルは、５個または６個の炭素原子の部分である。
【００２０】
ヘテロアリールとの用語は、５員〜１０員芳香族単環式または二環式複素環を意味し、この環は、１個〜４個の環員を有し、この環員は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。単環式複素環芳香環は、好ましくは、５個〜６個の環原子を有し、そして二環式環は、好ましくは、８員〜１０員環構造を有し、これらの構造は、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。ヘテロアリール環は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換され得、これらの置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３およびカルボキシ基から選択される。必要に応じて置換した非限定的なヘテロアリール部分には、以下が挙げられる：フラニル、チエニル、ピリジニル、テトラゾリル、イミダゾ、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、およびキノリニルなど。
【００２１】
本明細書中で使用するヘテロシクリルとの用語は、飽和または部分不飽和３員〜８員環を表わし、この環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。代表例には、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニルなどがある。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形状で、存在し得る。このような形状は、上式では明白に示されていないものの、本発明の範囲内に含まれると解釈される。例えば、互変異性体として存在する式（Ｉ）の化合物は、以下で描写する：
【００２３】
【化４８】
2008530106.tif 000005
本発明の１実施態様では、式（Ｉ）のＲ１は、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ４は、アルキルであり、そしてＲ５は、ＯＨである。
【００２４】
本発明の追加実施態様では、式（Ｉ）のＲ１は、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ４は、シクロアルキルであり、そしてＲ５は、ＯＨである。
【００２５】
本発明の追加実施態様では、式（Ｉ）のＲ１は、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ５は、アルコキシであり、そしてＲ４は、アルキルである。
【００２６】
本発明の追加実施態様では、式（Ｉ）のＲ１は、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ５は、アルコキシであり、そしてＲ４は、Ｈである。
【００２７】
本発明のさらなる実施態様では、式（Ｉ）のＲ１は、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ４は、アラルキルであり、そしてＲ５は、ＯＨである。
【００２８】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のＲ１が次式の部分である場合である：
【００２９】
【化４９】
2008530106.tif 000006
本発明の好ましい実施態様は、ｎが、１であり、そして式（Ｉ）のＲ１が以下の部分である場合である：
【００３０】
【化５０】
2008530106.tif 000007
本発明の好ましい実施態様は、ｎが、１であり、そして式（Ｉ）のＲ２が、５個または６個の環原子のヘテロアリールである場合である。
【００３１】
本発明の１実施態様では、式（Ｉ）のＲ２は、フラニルである。
【００３２】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）のＲ２は、チエニルである。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様では、式（Ｉ）のＲ２は、ピリジニルである。
【００３４】
本発明のいくつかの実施態様では、Ｒ６およびＲ７は、両方共に、メチルである。
【００３５】
Ｒ３は、適切には、水素である。Ｒ２は、適切には、ジメチルアミノである。Ｒ４は、適切には、ＯＨまたはＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、１個〜３個の炭素原子の非置換アルキルである。Ｒ４は、適切には、水素、１個〜３個の炭素原子の非置換アルキル、１個〜３個の炭素原子の非置換アルコキシ、シクロヘキシルまたはベンジルである。
【００３６】
本発明の好ましい化合物には、以下が挙げられる：
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−｛［Ｎ−（第三級ブチル）−Ｎ−ヒドロキシグリシル］アミノ｝−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−［（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシグリシル）アミノ］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルグリシル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（１，２−オキサジナン−２−イルアセチル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシグリシル）アミノ］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルグリシル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−｛［Ｎ−（第三級ブトキシ）グリシル］アミノ｝−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（Ｎ−メトキシグリシル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−７−ヨード−９−［（１，２−オキサジナン−２−イルアセチル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド；および
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（１，２−オキサジナン−２−イルアセチル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−７−チエン−２−イル−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
（好ましい実施態様の説明）
本発明の新規化合物は、以下のスキーム１および２に従って、容易に調製され得る。
【００３８】
【化５１】
2008530106.tif 000008
スキーム１で描写されているように、９−アミノ−７−置換−８−置換−６−ジメチル−６−デオキシテトラサイクリン  １（ここで、Ｒ２およびＲ３は、先に定義されている）は、必要に応じて、無機または有機塩基の存在下にて、過剰の臭化または塩化ハロアセチル  ２と反応されて、ハロアセチルテトラサイクリン  ３が得られる。無機塩基には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。有機塩基には、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。ハロアセチルテトラサイクリン  ３は、必要に応じて、無機または有機塩基の存在下にて、もしアミン４が酸塩なら、非プロトン性溶媒（これには、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）／アセトニトリルまたは他の任意の溶媒が挙げられ、これらは、さらに、水−テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む）中で、アミン４（ここで、Ｒ４およびＲ５は、先に定義されている）とさらに反応されて、９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換グリシル）テトラサイクリン  ５（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、先に定義されている）が得られる。ハロアセチルテトラサイクリン  ３と環状アミン  ６との反応により、９−置換−テトラサイクリン  ７が得られる。
【００３９】
【化５２】
2008530106.tif 000009
スキーム２で示すように、ハロアセチルテトラサイクリン  ８は、非プロトン性溶媒（これには、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）／アセトニトリルまたは他の任意の溶媒が挙げられ、これらは、さらに、水−−テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、またはＤＭＦを含む）中で、過剰の環状アミン  ６と反応されて、中間体テトラサイクリン  ９が得られる。（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２５（１９８６）５０８−５２４）で記載された一般方法を使用して、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルアルシン、ヨウ化銅（Ｉ）および（トリブチルスタニル）−Ｒ２（ここで、Ｒ２は、チエニル、フラニルまたはピリジニルである）の存在下にて、パラジウムカップリングを使用して、中間体テトラサイクリン  ９をカップリングすると、９−置換−テトラサイクリン  １０が得られる。
【００４０】
反応は、使用される試薬および物質に適切でありかつ引き起こされる変換に適した溶媒中にて、実行される。この分子上に存在している種々の官能性は、提案された化学変換と矛盾しないものでなければならないことは、有機合成の当業者により理解される。これにより、合成工程の順序、保護基（もし必要なら）、および脱保護条件に関する判断が必要となり得る。これらの出発物質上の置換基は、これらの反応条件のいくつかと適合しない場合がある。これらの反応条件と適合する置換基のこのような制限は、当業者に明らかとなる。
【００４１】
先に記述したスキームの化合物のいくつかは、非対称中心を有する。従って、これらの化合物は、少なくとも２つ、しばしば、それより多くの立体異性形状で存在し得る。本発明は、他の立体異性体がなかろうと、任意の割合で他の立体異性体と混合されていて、それゆえ、例えば、鏡像異性体のラセミ混合物だけでなく異性体のジアステレオマー混合物を含もうと、これらの化合物の全ての立体異性体を包含する。いずれかの化合物の絶対立体配置は、通常のＸ線結晶構造解析により、決定され得る。
【００４２】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、金属錯体（例えば、アルミニウム、カルシウム、鉄、マグネシウム、マンガンおよび錯体塩）；無機および有機塩ならびに対応するマンニッヒ塩基付加物として、得られ得る（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，４１１−４１５，１９８９）。好ましくは、本発明の化合物は、無機塩基（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩または硫酸塩）；あるいは有機塩（例えば、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、システインまたは他のアミノ酸、フマル酢酸、グリコール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩）として、得られる。全ての場合において、塩の形成は、Ｃ（４）−ジメチルアミノ基と共に起こる。これらの塩は、経口投与および非経口投与に好ましい。
【００４３】
（標準的な薬理学的試験手順）
（インビトロ抗菌評価方法）
（最小阻止濃度（ＭＩＣ））
抗菌感受性試験。ブロス微量希釈法（これは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）（１）により推奨されている）により、本発明の抗生物質の代表例のインビトロ活性を決定する。Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩブロス（ＭＨＢＩＩ）（ＢＢＬ  Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）は、これらの試験手順で使用された媒体である。各抗菌剤の連続希釈を含むマイクロタイタープレートを、各生物体でインキュベートして、１００μｌの最終容量で、適切な密度（１０５  ＣＦＵ／ｍｌ）を生じる。これらのプレートを、３５℃で、外気中にて、１８〜２２時間インキュベートする。全ての単離体についての最小阻止濃度は、肉眼で検出したときに生物体の成長を完全に阻止する抗菌剤の最も低い濃度として、定義される。結果は、表１で示す。
【００４４】
１．ＮＣＣＬＳ．２０００。好気的に成長する細菌のための希釈抗菌感受性試験方法；認可された標準：Ｍ７−Ａ５、ｖｏｌ．２０．臨床検査基準委員会（Ｗａｙｎｅ，ＰＡ）。
【００４５】
【表１−１】
2008530106.tif 000010
【００４６】
【表１−２】
2008530106.tif 000011
インビボ抗菌評価：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ  ａｕｒｅｕｓ  Ｓｍｉｔｈ  ＭＰ，Ｆｅｍａｌｅ  ｍｉｃｅ，ＣＤ−１菌株（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｔｉｅｓ）（約２０グラム）に対して、本発明の代表例の治療効果を決定し、十分な細菌（これは、ブロスまたは豚ムチンに懸濁させた）の腹腔内注射により攻撃して、２４〜２８時間以内に、未処理の対照を殺す。抗菌剤（これは、０．２％寒天水０．５ｍＬに含有されている）を皮下投与するか、あるいは注射の３０分後に経口投与する。経口投薬スケジュールを使用するとき、注射の５時間前および２時間後に、動物から５時間食物を断つ。各投薬レベルで、５匹のマウスを処置する。半有効量（ＥＤ５０）を計算するために、３回の別々の試験からの７日生存割合をプールする。結果は、表２で示す。
【００４７】
【表２】
2008530106.tif 000012
本発明の化合物は、抗菌薬として使用するとき、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、溶媒、希釈剤など）と混ぜ合わせることができ、そして錠剤、カプセル剤、分散可能粉剤、顆粒、または懸濁液（これらは、例えば、約０．０５〜５％の懸濁剤を含有する）、シロップ（これらは、例えば、約１０〜５０％の糖を含有する）、およびエリキシル剤（これらは、例えば、約２０〜５０％のエタノールを含有する）などのような形態で経口投与され得るか、あるいは無菌注射可能溶液または懸濁液（これらは、等張性媒体中にて、約０．０５〜５％の懸濁剤を含有する）の形態で非経口投与され得る。このような医薬品は、例えば、キャリアと組み合わせて、約２５〜約９０％、さらに普通には、約５重量％と６０重量％の間の活性成分を含有し得る。
【００４８】
２．０ｍｇ／体重１ｋｇ〜１００．０ｍｇ／体重１ｋｇの有効量の化合物は、通常の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位処方において、任意の典型的な投与経路（これには、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術を含めて）、局所または直腸が挙げられるが、これらに限定されない）によって、１日１回〜５回投与され得る。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投薬レベルおよび頻度は、変わり得、そして種々の要因（これには、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、常食および投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の病態の重症度、ならびに治療を受けるホストが挙げられる）に依存していることが理解される。
【００４９】
これらの活性化合物は、経口的にだけでなく、静脈内、筋肉内または皮下経路により、投与され得る。その活性成分の性質および望ましい特定の投与形態に適切であるとき、固形キャリアには、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、ショ糖およびカオリンが挙げられるのに対して、液体キャリアには、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性物質および食用油（例えば、トウモロコシ油、落花生油およびゴマ油）が挙げられる。有利には、医薬組成物の調製で通例使用されるアジュバント（例えば、香味料、着色剤、防腐剤、および酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ））が含有され得る。
【００５０】
調製および投与の容易性の見地から好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に、錠剤および硬質充填または液体充填カプセル剤である。これらの化合物の経口投与が好ましい。これらの活性化合物はまた、非経口または腹腔内投与され得る。遊離塩基または薬理学的に受容可能な塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤（例えば、ヒドロキシ−プロピルセルロース）と適切に混合された水中にて、調製できる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびオイル中のそれらの混合物にて、調製できる。通常の保存および使用条件下にて、これらの製剤は、微生物の成長を阻止する防腐剤を含有する。
【００５１】
注射用途に適切な医薬品形態には、無菌水溶液または分散液、ならびに無菌注射可能溶液または分散液の即座の調製のための無菌粉末が挙げられる。全ての場合において、この形態は、無菌でなければならず、また、簡単な注入可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する範囲まで、流動性でなければならない。それは、製造および保存条件下にて安定でなければならず、また、細菌および真菌のような微生物の混入作用に対して維持されなければならない。このキャリアは、溶媒または分散媒体（これは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコーおよび液体ポリエチレングリコール））、それらの適切な混合物、および植物油であり得る
本発明は、以下の特定の実施例に関連して、さらに十分に記述されるが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−［（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシグリシル）アミノ］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド
【００５３】
【化５３】
2008530106.tif 000013
ジクロロメタン中のＮ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｇ）および炭酸ナトリウム（１．５ｇ）を、室温で、２４時間撹拌し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して残渣を得る。次いで、遊離アミンとしての残渣を、アセトニトリルおよびＤＭＰＵ（３ｍｌ／１５ｍｌ）の混合物に再溶解し、そして９−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド０．５ｇを加える。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、エーテルおよびイソプロパノールの混合物に注ぎ、そして生成物を濾過により集める。この生成物を水に再溶解し、そして３〜７の間のｐＨで、ジクロロメタンで抽出する。このジクロロメタンを分離し、そして蒸発させて、残渣として、この生成物を得る。
【００５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２８．４６（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１４．７５（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ９・ＨＣｌについての計算値、６６３．２６７１；実測値（ＥＳＩ＋）、６２８．２９７２８；
実施例１でこの上で詳述した方法に実質的に従って、実施例２〜３７で以下に列挙した本発明の化合物を調製する。
【００５５】
（実施例２）
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルグリシル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド
【００５６】
【化５４】
2008530106.tif 000014
本実施例の化合物は、ＤＭＰＵ（８ｍｌ）およびアセトニトリル２．５ｍｌ中のＮ−イソプロピルヒドロキシアミン１．０ｇ、炭酸ナトリウム１ｇ、および９−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド０．２５ｇを使用して、実施例１の手順により調製して、０．０６６ｇの生成物を得る。
【００５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８８．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９４．６（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ９・ＨＣｌについての計算値、６２３．２３５８；実測値（ＥＳＩ−）、５８６．２５１１６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８８．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９４．７（Ｍ＋２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１５．３（Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ９・ＨＣｌについての計算値、６２３．２３５８；実測値（ＥＳＩ＋）、５８８．２６７０５。
【００５８】
（実施例３）
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−｛［Ｎ−（第三級ブチル）−Ｎ−ヒドロキシグリシル］アミノ｝−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド
【００５９】
【化５５】
2008530106.tif 000015
本実施例の化合物は、ＤＭＰＵ（８ｍｌ）およびアセトニトリル２．５ｍｌ中のＮ−第三級ブチルヒドロキシアミン１．５ｇ、炭酸ナトリウム２ｇ、および９−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド０．５０５ｇを使用して、実施例１の手順により調製し、０．０６６ｇの生成物を得る。
【００６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０２．４４（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０１．７５（Ｍ＋２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０２．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０１．８（Ｍ＋２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２２．２（Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ９・ＨＣｌについての計算値、６３７．２５１５；実測値（ＥＳＩ＋）、６０２．２８２６８。
【００６１】
（実施例４）
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−｛［Ｎ−（第三級ブトキシ）グリシル］アミノ｝−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド
【００６２】
【化５６】
2008530106.tif 000016
本実施例の化合物は、ＤＭＰＵ（６ｍｌ）およびアセトニトリル２．５ｍｌ中のＯ−第三級ブチルヒドロキシアミン１．５ｇ（これは、ＮａＯＨで中和し、塩化メチレンで抽出する）および９−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド０．５ｇを使用して、実施例１の手順により調製し、０．１２ｇの生成物を得る。
【００６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０２．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０１．９（Ｍ＋２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２２．３（Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ９・ＨＣｌについての計算値、６３７．２５１５；実測値（ＥＳＩ＋）、６０２．２８１２６。
【００６４】
（実施例５）
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（Ｎ−メトキシグリシル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド
【００６５】
【化５７】
2008530106.tif 000017
本実施例の化合物は、ＤＭＰＵ（８ｍｌ）およびアセトニトリル２．５ｍｌ中のメトキシアミン塩酸塩１．５ｇ（ＮａＯＨで中和し、塩化メチレンで抽出する）および９−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド０．５ｇを使用して、実施例１の手順により調製し、０．１ｇの生成物を得る。
【００６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６０．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８０．９（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ９・ＨＣｌについての計算値、５９５．２０４５；実測値（ＥＳＩ＋）、５６０．２３３１４。
【００６７】
（実施例６）
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシグリシル）アミノ］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド
【００６８】
【化５８】
2008530106.tif 000018
本実施例の化合物は、ＤＭＰＵ（１０ｍｌ）およびアセトニトリル３ｍｌ中のＮ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩３ｇ、炭酸ナトリウム２ｇおよび９−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド０．８ｇを使用して、実施例１の手順により調製し、０．３１５ｇの生成物を調製する。
【００６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３６．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１８．７（Ｍ＋２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ９・ＨＣｌについての計算値、６７１．２３５８；実測値（ＥＳＩ＋）、６３６．２６５１９。
【００７０】
（実施例７）
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルグリシル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド
【００７１】
【化５９】
2008530106.tif 000019
本実施例の化合物は、ＤＭＰＵ（８ｍｌ）およびアセトニトリル２．５ｍｌ中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１０ｇ（これは、ＮａＯＨで中和し、塩化メチレンで抽出する）および９−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド１．０ｇを使用して、実施例１の手順により調製し、０．４９５ｇの生成物を得る。
【００７２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７４．３（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ９・ＨＣｌについての計算値、６０９．２２０２；実測値（ＥＳＩ＋）、５７４．２４９６９。
【００７３】
（実施例８）
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（１，２−オキサジナン−２−イルアセチル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド
【００７４】
【化６０】
2008530106.tif 000020
本実施例の化合物は、ＤＭＰＵ（８ｍｌ）およびアセトニトリル２ｍｌ中の［１，２］オキサジナン２ｇおよび９−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド０．５ｇを使用して、実施例１の手順により調製し、０．２ｇの生成物を得る。
【００７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６００．２（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ９・ＨＣｌについての計算値、６３５．２３５８；実測値（ＥＳＩ＋）、６００．２６６１４。
【００７６】
（実施例９）
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−７−ヨード−９−［（１，２−オキサジナン−２−イルアセチル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド
【００７７】
【化６１】
2008530106.tif 000021
本実施例の化合物は、ＤＭＰＵ（５ｍｌ）およびアセトニトリル２ｍｌ中の［１，２］オキサジナン１．５ｇおよび［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−２−ナフタセンカルボキサミド、９−［（ブロモアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−７−ヨード−１，１１−ジオキソ−、硫酸塩［Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３７，１８４（１９９４）］０．３ｇを使用して、実施例１の手順により調製し、０．１２６ｇの本実施例の生成物を得る。
【００７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６８３．２；
ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ３１ＩＮ４Ｏ９・ＨＣｌについての計算値、７１８．０９０３；実測値（ＥＳＩ＋、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、６８３．１１９３１；
スキーム２に従って、以下の実施例を調製する。
【００７９】
（実施例１０）
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（１，２−オキサジナン−２−イルアセチル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−７−チエン−２−イル−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド
【００８０】
【化６２】
2008530106.tif 000022
トルエン１０ｍＬ中の実施例９（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−７−ヨード−９−［（１，２−オキサジナン−２−イルアセチル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド４０ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）６ｍｇ、ＡｓＰｈ３（２ｍｇ）、ＣｕＩ（ヨウ化銅（１））２ｍｇおよび２−（トリブチルスタニル）−チオフェンの混合物を、窒素下にて、還流状態まで約６時間加熱する。その反応混合物を冷却し、濾過し、そして溶媒を除去する。粗残渣をｐＨ２（１０％ＨＣｌを加える）で水に溶解し、そして１０％水酸化アンモニウムを加えてｐＨを約４に調節し、続いて、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、そして残渣をエーテルおよびエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで倍散して、８ｍｇの本実施例生成物を得る。
【００８１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３９．３；
ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ９Ｓ・ＨＣｌについての計算値、６７４．１８１３；実測値（ＥＳＩ＋、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、６３９．２１２７４。
【国際調査報告】
2008530106.tif 000069
2008530106.tif 000070
2008530106.tif 000071
2008530106.tif 000072
2008530106.tif 000073