(57)【要約】  アミノキノリンをQとし、抗生物質残基をAとする混成分子QA、その合成、及び抗菌剤としての使用。本発明は、一般式 (1) により定義される、アミノキノリンと抗生物質のハイブリッド化合物を対象とし、Q - (Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ - A  (I)、式中、- Q は1個のアミノキノリンを表し、  (Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ - は場合により用いられるスペーサー・アーム１本であり、Aは抗生物質残基１つである。本発明は、抗生物質残基の活性の予期せぬ向上を可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式(I)で表されることを特徴とするアミノキノリンと抗生物質とのハイブリッド化合物であり、
Q - (Y1)p -(U)p’ - (Y2)p’’ - A    (I)
その式中、
- Q は、以下の式 (IIa)、 (IIb)、 (IIIa)、 (IIIb)、 (IIIc) 、又は (IIId) で示されるアミノキノリン１個を表し、
【化１】
2008508243.tif 000126
上記式中、
- 記号 〜(波線) は、もう一方のフラグメント（例えばY1、 U、  Y2、 又はA）との結合部位を表し、
- n 及びn’ は、互いに独立して0、 1、 2、又は 3を表し、
-R1a 及びR1b （総じてR1） は、１個の置換基、或いは、任意の位置を占める同一又は異なる置換基を表し、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アミン、サルフェート、スルホン酸塩、リン酸塩、ニトロ、シアノ、アリル、又はヘテロアリルから成るグループから、或いは、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフォニル、アルキルスルファモイル、 アルキルスルフォニルアミノ、 アルキルカルバモイル、 ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はアルキルカルボニルアミノから成るアルキル基群から選ばれた１基を表し、同アルキル基群は、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、直鎖・分枝、又は環状、飽和又は不飽和で、場合により  アミノ基、アミド基、チオアミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、カルボキシ基、チオカルボキシ基、カルボニル基、チオカルボニル基、ヒドロキシアミン基、エーテル基、又はチオエーテル基を１〜数基含み、更に、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボニル、アミン、ニトロ、尿素、アリル、ヘテロアリルから選ばれる同一または異なる置換基を１個〜４個を含有でき、
−R2a 及び R2b （総じてR2) は、同一又は異なる置換基であり、場合により相互間で、或いはY1、 Y2、 U、又はAと環構造を形成でき、水素原子ないしは、直鎖・分枝又は環状の、好ましくはC1アルキル基、C2、 C3、 C4、 C5、又はC6 アルキル基を表し、場合によりアミン基、アミド基 、チオアミド基、スルホニル基、尿素基、チオ尿素基、カルバメート基、オキシム基、スルホンアミド基、カルボキシ基、 チオカルボキシ基、カルボニル基、チオカルボニル基、エーテル基、或いは チオエーテル基を１〜数基含み、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、カルボキシ、アミン、ニトロ、アリル、又はヘテロアリルの中から選ばれた同一又は異なる置換基を１〜４基含有でき、
−  p、 p’、 p’’ は、それぞれ独立して0または1を表し、 
−  Y1 および Y2は、同一又は異なり、単結合、又は多重結合によりQ、U 、又は Aと結合でき、好ましくは、直鎖・分枝又は環状、飽和又は不飽和のC1、 C2、 C3、 C4、C5、又はC6アルキル鎖を表し、場合により、アミン基 、アミド基、チオアミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、オキソ基、カルボキシ基、チオカルボキシ基、カルボニル基、チオカルボニル基、尿素基、チオ尿素基、カルバメート基、オキシム基、エーテル基、チオエーテル基、アリル基、又はヘテロアリル基を１〜数基含み、更に同アルキル鎖は、後に定義されるハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、 メトキシ、カルボキシ、カルボニル、アミン、ニトロ、オキシム、アリル、又はヘテロアリルから成るグループから、或いは、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、 アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミノ、アルキルスルファモイル、アルキルウレイド、アルキルカルバモイルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルカルボニルアミノ、 アルキルカルボニル、 アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシイミン基群から選ばれた、同一又は異なる置換基を１〜４基もつことが出き、同アルキル基群は、直鎖・分枝又は環状で、炭素原子を１〜６個含み、それ自体、アミン基、アミド基、チオアミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、カルボキシ基、チオカルボキシ基、カルボニル基、チオカルボニル基、オキシム基、 エーテル基、チオエーテル基、アリル基、ヘテロアリル基を１〜数基もつことができ、上述のC1、C2、 C3、 C4、 C5、又はC6鎖は、場合によりR2と環構造を形成し、アミノキノリンQ部分のN、及び/又はU基を含み、Y1 及びY2  は相互間あるいは、Q、U、又 はAと単結合あるいは多重結合でき、
- Uは、Q、 Y1、 Y2 又はAに単結合または多重結合でき、アミン、アミド、チオアミド、スルホニル、スルホンアミド、カルボキシ、チオカルボキシ、カルボニル、尿素、チオ尿素、カルバメート、エーテル、チオエーテル、チオカルボニル、スルホン酸塩、オキシム、オキシアミン、アルコキシイミン (C=N-OR) 、或いは アルコキシアミンカルボニル(C(O)-C=N-OR)のいずれか1基であり、 Rは水素原子１個、或いは、好ましくは、直鎖・分枝又は環状のC1、 C2、 C3、 C4、C5 又はC6アルキル基を１つ表し、このアルキル基は場合によりアミン基、アミド基 、チオアミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、カルボキシ基、 チオカルボキシ基、カルボニル基、チオカルボニル基、エーテル基、或いは チオエーテル基を１〜数基含み、
A は抗生物質残基を表すが、
下記の化合物は除外され、
1) A が1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸、又は 1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸であり、 且つA Q 間のリンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がピペラジン１個である場合、 Q は7-クロロ-4-アミノキノリン、即ち、次式が示す化合物類
【化２】
2008508243.tif 000127
ではあり得ない。
2) A が (4S,5R,6S)-6-[(R)-1-ヒロドキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]-2-エン-2-カルボン酸であり、且つ、 QA 間のリンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-が3-チオアゼチジンの場合、置換基Qのキノリン部分は、次式で例示された化合物
【化３】
2008508243.tif 000128
のように、第二位置で同リンクに結合し得ない。
3) A が、式「3-クロロ-アゼチジン-2-オン」をもち、第４位置で置換されたβ-ラクタム１個であり、 且つ、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-中の p、 p’、 及び p” が0に等しく、よってA中のN1窒素と2-アミノキノリンの環外窒素との間に共有結合が直接的に形成される場合、Q は2-アミノ-4-メチルキノリン、即ち次式が例示する化合物類
【化４】
2008508243.tif 000129
ではあり得ない。
4) A が セファロスポリンであり、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がセファロスポリンの第３位置にあり、且つ、同リンクがアミド官能基を含む場合、Q は6,7-ジヒドロキシ-4-ジメチルアミノキノリン-3-イル、即ち次式が例示する化合物類
【化５】
2008508243.tif 000130
ではあり得ない。
5) A が ペニシリンであり、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がアミド官能基を含み、且つ、Q が第３位置で同リンクに結合された 4-アミノキノリン一個である場合、同4-アミノキノリンのアミン官能基は遊離基、即ち次式が例示する化合物類
【化６】
2008508243.tif 000131
ではあり得ない。
6)  A が第三位置でリンク(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-により置換されたペニシリン、又はセファロスポリン１個であり、且つ、同リンクがアミド、チオアミド、尿素、或いはチオ官能基１個を含む場合、 Q は3-アミノキノリン又は 6-アミノキノリン、即ち次式で例示する化合物類
【化７】
2008508243.tif 000132
ではあり得ない。
7)  A が ペニシリン１個で、 且つ、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がアミド官能基を含む場合、Q は4-ヒドロキシ-6-アセチルアミノ-キノリン-3-イル、即ち次式が例示する化合物
【化８】
2008508243.tif 000133
ではあり得ない。
8) A が (6R,7R)-7-[2-(2-アミノ-チアゾル-4-イル)-2(Z)-メトキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン・カルボン酸であり、且つ、 リンク -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’- がメチレン結合である場合、Q は5-アミノキノリン-1-イル、即ち次式が示す化合物
【化９】
2008508243.tif 000134
ではあり得ない。
9) A が (5S)-4-{5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキシ-オキサゾキジン-3イル}-2-フルオロ-フェニルであり、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’- がアミノキノリンのR2 及びN を含む4-ピペラジン-1-イル結合である場合、Qはキノリン-4-イル、即ち次式が示す化合物
【化１０】
2008508243.tif 000135
ではあり得ない。
10)  A が ジアミノピリミジン であり、且つ、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がメチレン結合である場合、 Q は次のキノリン類、「2-モルホリノ-4-メチル-キノリン-7-イル」 、「4-メチル-8-アミノキノリン-6-イル」、「4-メチル-5-アミノキノリン-6-イル」、 「2-ジメチルアミノ-4-メチル-キノリン-6-イル」、「2-ジメチルアミノ-4,8-ジメチル-キノリン-6-イル」、,「2-モルホリノ-4,8-ジメチル-キノリン-6-イル」、及び「2-メチル-4-ジメチルアミノ-8-メトキシキノリン-6-イル」、即ち次式が例示する化合物類
【化１１】
2008508243.tif 000136
ではあり得ない。
11) A が アミノキノリンQ (p=p’=p’’=0)の環外窒素原子に直接結合された2-メチル-5-ニトロ-アミダゾル-1-イルである場合、Q は次のキノリン類、「7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ」、「 2-メチル-8-ヒドロキシ-キノリン-4-イルアミノ」、「2-メチル-3-n-プロピル-8-ヒドロキシ-キノリン-4-イルアミノ」、及び「2-メチル-5-ニトロ-8-ヒドロキシ-キノリン-4-イルアミノ」、即ち次式が示す化合物
【化１２】
2008508243.tif 000137
ではあり得ない。
12) A が 2-メチル-5-ニトロ-イミダゾル-1-イルであり、且つ、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’- が 2-エチル-(1-シクロヘキサン-4-イル)-アミン結合である場合は、 Q は7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ、即ち次式が示す化合物
【化１３】
2008508243.tif 000138
ではあり得ない、ハイブリッド化合物。
【請求項２】
Ａ部分が、β−ラクタム、キノロン、オキサゾリジノン、ホスホマイシン誘導体 、ニトロイミダゾール、ニトロフラン、スルファミド、ストレプトグラミン、シナジスチン、 リンコサミド、テトラサイクリン、 クロラムフェニコール、フシジン酸誘導体、ジアミノピリミジン、 アミノシド、マクロライド、ポリペプチド、グリコペプチド、リファマイシン、 リポデプシペプチドからなるグループの中から選ばれる抗生物質１つ、その誘導体または前躯体１つを表すことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
抗生物質残基Aが、式 (IV)をもつペナム(又はペニシリン)、 式 (V)をもつオキサペナム(oxapenams)、式 (VI)をもつペネム、式 (VII)をもつカルバペネム、式 (VIIIa)、(VIIIb)、 (IXa)、 又は(IXb)をもつセフェム或いはセファロスポリン、式 (VIIIc) 又は式 (VIIId)をもつセファマイシン、 式 (Xa) 又は(Xb)をもつオキサセフェム、式 (XIa)又は(XIb)をもつカルバセフェム、及び、式 (XII) をもつモノバクタムを含むβ-ラクタム系から選ばれることを特徴とし、
【化１４】
2008508243.tif 000139
式中、
- R1 が請求項１の定義通りであり、
−R3a 及び R3b (総じて R3) が、同一又は異なる置換基を表し、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 カルボキシ、 アルデヒド、 アミン、 サルフェート、スルホン酸塩、 リン酸塩、 ホスホン酸塩、 ニトロ、シアノ、 アリル、 又はヘテロアリルより成るグループ、或いは、アルキル、 アリキルアミノ、 ジアルキルアミノ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキルスルホニル、 アルキルスルホニルアミノ、 アルキルスルファモイル、 アルキルウレイド、 アルキルカルバモイルオキシ、 アルコキシカルボニルアミノ、 アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルカルボニルアミノ、 アルキルカルボニル、 アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はアルコキシイミン基群から選択された１基を表し、同アルキル基群は好ましくは1〜6個の炭素原子を含む直鎖・分枝又は環状、飽和又は不飽和であり、場合によりアミン、 アミド、 チオアミド、 スルホニル、スルホンアミド、 オキソ、 カルボキシ、 チオカルボキシ、 カルボニル、 チオカルボニル、 尿素、 チオ尿素、 カルバメート、 オキシム、 エーテル、 又はチオエーテル基を1〜数基含み、それぞれがハロゲン、 ヒドロキシ トリフルオロメチル、 メチル、 トリフルオロメトキシ、 メトキシ、 カルボキシ、 カルボニル、 アミン、 ニトロ、 尿素、 アリル、又はヘテロアリル、 又はヘテロ環の中から撰ばれた同一又は異なる置換基を1〜4基含有でき、
−R4a 及び R4b (総じて R4) が同一又は異なり、場合により共に環状構造又は多重結合を形成することが可能であり、１個の水素原子、又は、飽和又は不飽和、直鎖・分枝又は環状のC1〜C6のアルキル基1個を表し、場合によりアミン、 アミド、 チオアミド、 スルホニル、 スルホンアミド、 カルボキシ、 チオカルボキシ、 カルボニル、 チオカルボニル、 オキシム、 尿素、 カルバメート、エーテル、 又は チオエーテルを1つ又は複数含み、更に、ハロゲン、 ヒドロキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 メトキシ、 カルボキシ、 アミン、 ニトロ、 アリル、又は ヘテロアリルの中から撰ばれた同一又は異なる置換基を1〜4基含有でき、
- R5 が１個の水素原子、又は、好ましくは、飽和・不飽和、直鎖・分岐又は環状の C1、 C2、 C3、 C4、 C5 又は C6アルキル基を表し、
−V がメトキシ基又は水素原子を表し、
- 「HetAr」 が先述定義されたヘテロアリルを表す、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
抗生物質残基Ａが、次式 (XIIIa) 又は (XIIIb) に示すキノロン部分を表すことを特徴とし、
【化１５】
2008508243.tif 000140
式中、
- R3 およびR4 が先述の定義の通りであり、
- R6 およびR7 が場合により相互間で環構造を形成できる同一又は異なる置換基であり、1個の水素原子、又は、ハロゲン、 ヒドロキシ、ヘテロ環 、アリル、又はヘテロアリルからなるグループから選ばれる1個の置換基、或いは、アルキル、 アルコキシ、又はアルキルアミンのいずれか１基を表し、それらのアルキル基が、飽和又は不飽和、直鎖・分岐又は環状の炭素原1〜6個を含み、場合によりアミン、 アミド、 チオアミド、 スルホニル、 スルホンアミド、 カルボキシ、 チオカルボキシ、カルボニル、 チオカルボニル、 エーテル 又は チオエーテル基を1つ又は複数含み、更に、ハロゲン、 ヒドロキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 カルボキシ、アミン、 ニトロ、  アリル、又はヘテロアリルの中から選ばれた、同一又は異なる置換基を1から4基含有でき、
- Z が1個の窒素又は炭素原子である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
抗生物質残基 Aが、次式 (XIVa)、 (XIVb) 又は (XIVc) に示すオキサゾリジノン残基を表すことを特徴とし、
【化１６】
2008508243.tif 000141
式中、 R3、 R6 および R7 は、先述の定義通りである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
抗生物質残基 Aが、次式（XV）に示すホスホマイシン誘導体を表すことを特徴とし、
【化１７】
2008508243.tif 000142
その式中 R4a および R4b が同一又は異なり、場合により相互間で先述定義された環構造を形成し得る、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
抗生物質残基 Aが、次式 (XVIa) 又は (XVIb)  に示すニトロイミダゾール 残基、又は次式 (XVII)  に示すニトロフラン残基を表すことを特徴とし、
【化１８】
2008508243.tif 000143
式中、 R3 が先述の定義通りである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
抗生物質残基 Aが、次式 (XVIII)
【化１９】
2008508243.tif 000144
に示すスルファミド残基を表すことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
抗生物質残基 Aが、次式 (XIXa)、 (XIXb)、 (XIXc)、 (XXa)、又は (XXb) に示すストレプトグラミン誘導体又はシナジスチン誘導体を表すことを特徴とし、
【化２０】
2008508243.tif 000145
式中、 R3, R4a, R4b, R5 および m が先述の定義通りの請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
抗生物質残基 Aが、次式 (XXI) 
【化２１】
2008508243.tif 000146
に示すリンコスアミド (lincosamide) 残基を表すことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
抗生物質残基 Aが、次式 (XXIIa)、(XXIIb) および(XXIIc) に示すトラサイクリン残基を表すことを特徴とし、
【化２２】
2008508243.tif 000147
式中、
- R3、 R4 および R6 が先述の定義通りであり、
- R8 、 R9a及び R9b が、同一又は異なる1個の水素原子、又は ヒドロキシ又はメチル基群から選ばれる１基を表す、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
抗生物質残基 Aが、次式 (XXIIIa) 又は (XXIIIb)  に示すクロラムフェニコール誘導体を表すことを特徴とし、
【化２３】
2008508243.tif 000148
式中、
- R3 が先述の定義通りであり、
- W がNO2 又は SO2R5 のいずれか１基を表し、 R5 が先述の定義通りである、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
抗生物質残基 Aが、次式 (XXIVa)、 (XXIVb) 、又は (XXIVc) 
【化２４】
2008508243.tif 000149
に示す フシジン酸誘導体を表すことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
抗生物質残基 Aが次式 (XXV) に示すジアミノピリミジン残基を表すことを特徴とし、
【化２５】
2008508243.tif 000150
式中、 R5 が先述の定義通りである、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
抗生物質残基 Aが、アミノサイクリトール（別称アミノシクリトール）基群のゲニン部分１つと、（少なくとも1つがアミノ糖でありグリコシド架橋で互いに結ばれた）1個以上の単糖との結合により形成されたアミノシド残基を表すことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
抗生物質残基 Aが以下のマクロライド残基
- 次式 (XXVIa)、 (XXVIb)、(XXVIc) 及び (XXVId)に示す14個の原子を持つもの、
【化２６】
2008508243.tif 000151
-次式 (XXVIIa)、 (XXVIIb)、 (XXVIIc) および (XXVIId)に示す15個の原子を持つもの、
【化２７】
2008508243.tif 000152
-又は、次式 (XXVIIIa)、 (XXVIIIb)、 (XXVIIIc)、 (XXVIIId) および (XVIIIe)に示す16個の原子を持つものであり、
【化２８】
2008508243.tif 000153
式中、
- R3、 R4、 R6 および R7 は上述の定義通りであり、
- R10 はカルボニル型2重結合を介してマクロサイクルに結合した1個の酸素原子、1個のヒドロキシ基、或いは、グリコシド架橋によりマクロサイクルに結合した1個の配糖体誘導体 を表し、ヒドロキシ、 アルキル、 アリキルアミノ、 ジアルキルアミノ、又はアルコキシから選ばれた同一又は異なる1から6個の置換基 をもつことができ、同アルキル基群は、直鎖又は分枝状、飽和又は不飽和の1、 2、 3、 4、 5、 又は6個の炭素原子 を含み、カルボキシ置換基をもち得る、
を表すことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
抗生物質残基 A が、多様なペプチド性構造を連結するポリミキシン誘導体又はバシトラシン誘導体のようなポリペプチド残基１つを表すことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
抗生物質残基 Aが、以下から選択されるグリコペプチド残基
-次 式 (XXIXa)、 (XXIXb)、 (XXIXc)、 (XXIXd)、 (XXIXe) 及び (XXIXf)  に示すバンコマイシンの誘導体、
【化２９】
2008508243.tif 000154
- 又は、下図の式 (XXXa) 又は (XXXb) に示すテイコプラニン誘導体であり、
【化３０】
2008508243.tif 000155
式中、 R3、 R4 及び R6 は先述の定義通りである、
を表すことを特徴する、請求項1の化合物。
【請求項１９】
抗生物質残基 Aが、次式 (XXXIa) 及び (XXXIb)に示す１個のリファマイシン残基を表すことを特徴とし、
【化３１】
2008508243.tif 000156
式中のR6  が任意の位置を占め、且つ、 先述の定義どおり、Y1、 Y2 又は U と環構造 を形成し得る、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
抗生物質残基 Aが、次式 (XXXII) 
【化３２】
2008508243.tif 000157
に示すダプトマイシン誘導体のような、リポデプシペプチド残基１つを表すことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
Q が 式 (XXXIIIa), (XXXIIIb)、 (XXXIIIc)、 (XXXIIId) 及び (XXXIIIe)  を持つ 4−アミノキノリン、 2-アミノキノリン、及び 8-アミノキノリンの中から選択されることを特徴とし、
【化３３】
2008508243.tif 000158
式中、 R1a、 R1b、 (総じて R1)、 R2、 n 及び n’ が先の定義通りの請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
式 (XXXIIIa), (XXXIIIb) 及び (XXXIIIe) 中のR1式がハロゲン原子、又は任意の位置を占めるヒドロキシ、 メチル、 メトキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 カルボキシ、 シアノ、 アミン又はニトロ 基のいずれか1つを表し、式 (XXXIIIb) 及び (XXXIIId)中のR2 が水素原子、又は、メチル 基１つを表し、或いは、Y1 と（アミノキノリンの Nを含む）環構造を形成し、R2a 及び R2b が、１固の水素原子、或いは、  メチル基、シクロプロプル(cyclopropyl)基、  2-(ジエチルアミノ)エチル基 、又は、ヘテロ環のいずれか１つを表し、共に環構造を形成することを特徴とする、請求項23記載の化合物。
【請求項２３】
式（I）で表される化合物が持つ-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループが、p = p’= p” = 0であり、ＱとＡが直接結合により結ばれているグループ；  p’ = 1且つ p = p’’ = 0であり、Uは先述の定義通りであって、好ましくはカルボニル基を表すグループ；  p’ = 1且つ p = p’’ = 0であり、 Uは先述の定義の通りであって、好ましくはチオエーテル基を表すグループ；   p’ = 1且つ p = p’’ = 0  であり、 Uは先述の定義通りであって、好ましくはアルコキシイミノカルボニル基  (更に好ましくはヒドロキシイミノカルボニル基又はメトキシイミノカルボニル基)  を表すグループ；   p = 1 且つ p’ = p’’ = 0 であり、 Y1  は先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖が、A 又はR2とアミノキノリンのN を含む環構造を形成し得るグループ；  p = 1 且つp’ = p’’ = 0であり、 Y1が先述の定義通りであって、好ましくはフッ素原子によって置換されるC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表すグループ；  p = 1 且つ p’ = p’’ = 0  であり、 Y1 が先述の定義通りであって、好ましくは1個のアミン又はエーテル基を含むC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表すグループ；  p = p’ = 1 且つ p’’ = 0であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のカルボニル基を表し、また、Y1 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表し、それがR2とアミノキノリンのN を含む環構造を形成し得るグループ；  p = p’ = 1 及び p’’ = 0であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくはアミン基１つを表し、Y1 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表し、アミン、エーテル、アミド、又は尿素基を持ち得、またU及び/又がR2とアミノキノリンのN を含む環構造を形成し得るグループ；  p = p’ = 1 且つ 
p’’ = 0であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくはチオエーテル官能基を1基表し、Y1 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のフッ素原子によって置換され得るC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表すグループ；  p = p’ = 1 且つ p’’ = 0であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のエーテル官能基を表し、Y1 が先述の定義通りであって、好ましくはC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表すグループ；  p = p’ = 1 且つ p’’ = 0であり、 Uは先述の定義通りであって、好ましくは1個のカルバメート官能基を表し、Y1 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝、飽和又は不飽和のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表し、また1個のエーテル及び/又はアリル基を有し得るグループ；  p’ = p’’ = 1 且つ p = 0であり、Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のアミド官能基を表し、Y2 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5又は C6アルキル鎖を表し、かつ1個のアミン又はチオエーテル基を有し得るグループ；  p = p’ = p’’ = 1であり、Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のアミン官能基を表し、Y1及びY2 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表し、フッ素原子又はヒドロキシ基によって置換され得、またU及び/又がR2と（アミノキノリンのN を含む）環構造を形成し得るグループ；  p = p’ = p’’ = 1であり、Uは先述の定義通りであって、好ましくは1個のアミン官能基を表し、Y1及びY2 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表し、アリル基を有し得るグループ；  p = p’ = p’’ = 1であり、Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のチオエーテル官能基を表し、Y1及びY2 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表すグループ；  p = p’ = p’’ = 1であり、Uは先述の定義通りであって、好ましくは1個のアミド官能基を表し、Y1及びY2 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状の、フッ素原子によって置換され得るC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表すグループ；  p = p’ = p’’ = 1であり、Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のカルバメート官能基を表し、Y1及びY2が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状の、フッ素原子によって置換され得るC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表すグループの中から選ばれることを特徴とする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
次式(XXXIVa)、 (XXXIVb) 又が (XXXIVc) で示される構造を持ち、式中 R1a、 R1b、 R2、 R3a、 R3b、 R4、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、 m、 n 及び n’ が先述の定義通りであり、
【化３４】
2008508243.tif 000159
次式(XXXVa) 、 (XXXVb) 又は (XXXVc) で示される構造を持ち、式中 R1、 R2、 R3、 R4、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、 m、 n 及び n’ が先述の定義通りであり、
【化３５】
2008508243.tif 000160
次式(XXXVd)、 (XXXVe)、 (XXXVf)、 (XXXVg) 又は (XXXVh) に示される構造を持ち、式中 R1、 R2、 R3、 R4、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、 m、 n 及び n’ が先述の定義通りである、
【化３６】
2008508243.tif 000161
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
式 (XXXVIa) 又は (XXXVIb)
【化３７】
2008508243.tif 000162
で示される構造を持ち、式中で R1、 R2、 R3、R4、 R6、 R7、 Y1、 Y2、 U、 Z、 p、 p’、 p’’、 n 及び n’が先述の定義通りであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項２６】
式(XXXVIa) を持つ アミノキノリン-キノロン系混成分子において、
−R6 が直鎖・分枝又は環状の C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖であり、又は、R7 と環構造を形成し、 R7 は1個の水素又はハロゲン原子、又は （3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキザジン等の）メトキシ基であり、或いはR6と環構造を形成し、
− (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ −グループは、p = p’ = p” = 0 であり、且つQが直接Ａに結合しているグループ、或いは p = p’ = 1 且つ p” = 0であり、Uが先述の定義のとおりであり、好ましくはアミン官能基を表し、Y1 が先述の定義通りであり、 はC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、同アルキル鎖がＵ又はR2と（アミノキノリンのＮを含む）環構造を形成し、場合によりアミン基を持ち得るようなグループであることを特徴とする、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
(XXXVIb)  を持つアミノキノリン-キノロン系混成分子において、
-R6  が１又は2個のヘテロ原子を含むヘテロ環であり、
− (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ −グループが、 p = p’ = p” = 0 であり、Ｑ が直接Ａに結合しており、アミノキノリンの環外窒素原子がキノロンの環内窒素原子と対応しているようなグループ、又は、 p = 1 及び p’ = p” = 0であり、 Y1 は先述の定義のとおりであり、好ましくは C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖がR2と環構造を形成しうるようなグループであることを特徴とする、請求項25に記載の化合物。
【請求項２８】
式 (XXXVII)
【化３８】
2008508243.tif 000163
を持ち、式中 R1、 R2、 R3、Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、n 及び n’ が先述の定義通りであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
(XXXVII) を持つアミノキノリン-ニトロイミダゾール系混成分子中でR1 が1個のハロゲン原子、又は、任意の位置を占めるヒドロキシ、 メチル、 メトキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 カルボキシ、 シアノ、 アミン、又はニトロ 基のいずれか1つを表し、 R2 が1個の水素原子又はメチル 基であるか、或いは、Y1  とアミノキノリンのＮを含む環構造を形成し、R3 が メチル 基を表し、更に(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループが、その式中p = 1 及び p’ = p” = 0 であり、 Y1 が先述の定義通りであって、好ましくはC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表すグループであるか、 或いは、p = p’ = p” = 1であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個の アミン官能基を表し、 Y1 が先述の定義通りであって、 好ましくはC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖が R2 と（アミノキノリンのＮを含む）環構造を形成し、 Y2 が先述の定義通りであって 、好ましくは1個のヒドロキシ置換基を持つC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表すグループであることを特徴とする、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
式 (XXXVIII)
【化３９】
2008508243.tif 000164
を持ち、その式中の R1、 R2、 R4a、 R4b、 R5、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p”、 n 及び n’ が先述の定義通りであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
式 (XXXVIII) を持つ アミノキノリン-ストレプトグラミン系混成分子において、
- R1 が1個のハロゲン原子、又は 任意の位置を占めるヒドロキシ、 メチル, メトキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 カルボキシ、 シアノ、 アミン、又は、ニトロ 基のいずれか１つを表わし、 R2 が1個の水素原子またはメチル基であるか、或いはY1と（アミノキノリンのＮを含む）環構造を形成し、R4 及び R5 が C1, C2, C3, C4, C5, 又は C6 アルキル鎖であり、
- (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ −グループが、その式中p = p’ = p” ＝１であり、U が チオエーテル官能基を表し、 Y1 及びY2 が、 C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表すグループであることをを特徴とする、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
式（XXXIX) 
【化４０】
2008508243.tif 000165
を持ち、式中R1、 R2、 R4、 R5、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、 n 及び n’ が先述の定義通りであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３３】
式 (XXXIX) と持つ アミノキノリン-ジアミノピリミジン系混成分子中で R1が1個のハロゲン原子、又は、任意の位置を占める ヒドロキシ、 メチル, メトキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 カルボキシ、 シアノ、 アミン、又はニトロ 基のいずれか1つを表し、 R2 が1個の水素原子又はメチル基であるか、或いはY1  と（アミノキノリンのＮを含む）環構造を形成し、 R5 が1個の水素原子であり、 (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ −グループが、その式中、p = p’ = p” ＝１であり、U が エーテル官能基を表し、 Y1  が、 C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、Y2 が、 C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、それ自体が同一又は異なる置換基を1〜4個含み得るグループであることを特徴とする、請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
式 (XLa)、 (XLb) 又は (XLc)  
【化４１】
2008508243.tif 000166
を持ち、その式中R1、 R2、 R5、 R6、 R7、 R10、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p”、 n 及び n’  が先述の定義通りであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３５】
式 (XLa)、(XLb) 及び (XLc) を持つアミノキノリン-マクロライド系混成分子中のR1 が1個のハロゲン原子、又は、任意の位置を占める ヒドロキシ、 メチル, メトキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 カルボキシ、 シアノ、 アミン、又はニトロ 基のいずれか1つを表し、 R2 が1個の水素原子又は メチル 基であるか、或いはY1  と（アミノキノリンのＮをむ）環構造を形成し、R3 が 1個のヒドロキシ又はメトキシ基であり、 R4 が1個の水素原子であり、R６ 及び R７ が ヒドロキシ基であり、 R10 がカルボニル型二重結合によってマクロサイクルに結合している1個の酸素原子、或いは、グリコシド架橋によってマクロサイクルに結合している単糖の誘導体であって、それ自体1から6個の置換基を持ち得、式 (XLa)  を有するアミノキノリン-マクロライド系混成分子中の(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ が、その式中p = p’ = 1 且つ p” = 0であり、 U がオキシアミン官能基を表し、 二重結合によってＡと結合し(故にオキシム官能基を形成し)、 Y1 がエーテル基 を含み得る  C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表すグループであり、式 (XLb) を持つアミノキノリン-マクロライド系混成分子中の(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループが、その式中 p = 1 且つ p’ = p” = 0であり、Y1 がエーテル 基を含み得る C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表すグループであり、式 (XLc) を持つアミノキノリン-マクロライド系混成分子中の(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループが、その式中p = p’ = 1 且つ p” = 0 であり、 Uが エーテル又はカルバメート官能基を表し、 Y1 がエーテル又はアリル 基 を含み得る C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表すグループであることを特徴とする、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
式 (XLIa) 又は (XLIb) 
【化４２】
2008508243.tif 000167
を持ち、その式中R1、 R2、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、 n 及び n’ が先述の定義通りであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３７】
式(XLIa) 又は (XLIb)  を持つ  アミノキノリン-グリコペプチド系 混成分子中のR1 が1個のハロゲン原子、又は、任意の位置を占めるヒドロキシ、 メチル, メトキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 カルボキシ、 シアノ、 アミン、又はニトロ基のいずれか1つを表し、 R2 が1個の水素原子、又は メチル、シクロプロピル、又は2-(ジエチルアミノ)エチル基であるか、Y1  と（アミノキノリンのＮを含む）環構造を形成するか、或いは R2a 及び R2b が相互間で環構造を形成する場合はヘテロ環を表し、R4が 1個の水素原子であり、R3 が ヒドロキシ官能基表し、式 (XLIa) を持つアミノキノリン-マクロライド系混成分子においてはY1)p-(U)p’-(Y2)p’’  グループが、その式中  p = 1 且つp’ = p” = 0 であり、 Y1 が C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖が残基A の窒素原子及びR2と(アミノキノリンのNを含む) 環構造を形成し得、フッ素原子によって置換され得るグループ、或いは式中 p = p’ = p” = 1 であり、 U がエーテル 又はアミン官能基を表し、 Y1 が C1、 C2、 C3、 C4、 C5、又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖がU 及び R2と(アミノキノリンのNを含む)  環構造を形成し得、Y2 がC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖が先述定義されたアリル基を持ち得、またそれ自体が同一又は異なる置換基を1〜4基有し得るグループであり、式 (XLIb)  を有するアミノキノリン-マクロライド系混成分子中の (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループが、その式中p = 1 且つ p’ = p” = 0であり、 Y1がC1、 C2、 C3、 C4、 C5、又は C6 アルキル鎖を表すグループであるか、或いは式中p = 0 且つ p’ = p’’ = 1 であり、Uがアミド官能基 を表し、 Y2 が C1、 C2、 C3、 C4、 C5、又は C6 アルキル鎖を表すグループであることを特徴とする、請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
式 (XLIIa)、 (XLIIb) 又は (XLIIc) 
【化４３】
2008508243.tif 000168
をもち、その式中、 R1、 R2、 R6、 R7、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、 n 及び n’ が先述の定義通りであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３９】
式 (XLIIa)、 (XLIIb)、 又は (XLIIc)  を持つ アミノキノリン-オキサゾリジノン中で好ましくはR1    が1個のハロゲン原子、或いは、任意の位置をしめるヒドロキシ、 メチル, メトキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 カルボキシ、 シアノ、 アミン、又はニトロ 基のいずれか1つを表し、 R2 が1個の水素原子、或いはメチル、シクロプロピル、又は2-(ジエチルアミノ)エチル 基であるか、Y1  と（アミノキノリンのＮを含み）環構造を形成し、或いは、 R2a 及び R2b が共に環構造を形成する場合はヘテロ環を表し、R6 がハロゲン又はフッ素原子１つを表し、R7が5員から6員のヘテロ環を表し、そのヘテロ環が、窒素、硫黄、酸素(好ましくはモルホリン-4-イル 又は、 ピペラジン-1-イル)  から選ばれた1から4個のヘテロ原子を持ち、R3  が、カルバメート又はエーテル基のいずれか１つを持ち、ヘテロ環により置換され得るC1, C2, C3, C4, C5, 又は C6アルキル鎖であり；式 (XLIIa)を持つ アミノキノリン-オキサゾリジノン系混成分子における(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループが、その式中p = p’ = p” = 1  であり、 U がアミド又はカルバメート 官能基を表し、 Y1 及び Y2 がC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖がU 及び／又は R2 と（アミノキノリンのＮを含む）環構造を形成し得るグループであり；  式 (XLIIb) を持つ アミノキノリン-オキサゾリジノン系混成分子におけるY1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループが、その式中p = p’ = p” = 1であり、 U がカルバメート 官能基を表し、 Y1 及び Y2 がC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖がU 及び／又は R2 と（アミノキノリンのＮを含む）環構造を形成し得るグループであり；  式 (XLIIc) を持つ アミノキノリン-オキサゾリジノン系混成分子における (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループが、その式中p = p’ = p” = ０であり、Q が直接的に A と結合されたグループ、又は、式中p = p’ = 1 
及び p” = 0  であり、 U がアミン 官能基を表し、 Y1が C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖がU 及び／又は R2 と（アミノキノリンのＮを含む）環構造を形成し、場合によりアミン、 アミド、 尿素、又がカルバメート 基 を持つグループであることを特徴とする、請求項38に記載の化合物。
【請求項４０】
- (2S, 5R, 6R)-6-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸 2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル;
- (2S, 5R, 6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[3-(キノリン-8-イルアミノ)-プロピオニルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸 2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル;
- (2S, 5R, 6R)-6-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸 2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル;
- (2S, 5R, 6R)-6-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸 2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル;
- (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸; 
- (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ・塩酸塩;
- (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ・塩酸塩;
- (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
- (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
- (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
- (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ・塩酸塩; 
- (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチリルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
- (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
- (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ・塩酸塩;
- (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
- (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(2-メチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸; 
- (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[4-モルホリン-4-イル-キノリン-カルボニル)-アミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
- (6R, 7R)-3-アセトキシ-7-{[(4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キノリン-2-カルボニル]-アミノ}8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
- (6R, 7R)-7-[2-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-2-メトキシイミノ-アセチルアミノ]-3-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチルスルファニルメチル]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸;
- 7-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸 ・塩酸塩;
- 7-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-l,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸 ・塩酸塩;
- (7-クロロ-キノリン-4-イル)-[2-(2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-エチル]-アミン;
- [2-(2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-エチル]-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-アミン;
- 1-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチルアミノ]-3-(2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール;
- 5δ-{1-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチルアミノ]-メチルスルファニル}プリスチナマイシンIA;
- 5-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-ベンジル}-ピリミジン-2,4-ジアミン;
- 5-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-ベンジル}-ピリミジン-2,4-ジアミン;
- 5-{3-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-4,5-ジメトキシ-ベンジル}-ピリミジン-2,4-ジアミン;
- 10-{O-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-オキシム}-エリスロマイシン;
- N-4-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-ベンジル}-バンコマイシン;
- N-4-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチル]-バンコマイシン;
- N-4-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチル]-バンコマイシン;
- (5S)-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチル]-カルバミン酸 3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル;
- (5S)-3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-N-[3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-プロピオンアミド;
- (5S)-2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-N-[3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
- (5S)-[2-(6-クロロ-キノリン-2-イルアミノ)-エチル]-カルバミン酸 3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル
の中から選択されたことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、窒素原子含有塩基塩塩類の形態を有すること特徴とする請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
抗菌剤として使用されることを特徴とする請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物
【請求項４３】
請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも１つ有効成分として含み、製薬学的に許容し得る賦形剤に混合されていることを特徴とする医薬製剤組成物。
【請求項４４】
注射用、微粉体、もしくは体内に接種可能な形態をもつことができ、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、経口、外用、直腸、膣内、点眼、経鼻、経皮、非経口投与されることを特徴とする請求項43記載の医薬製剤組成物
【請求項４５】
医療器材の殺菌消毒用処置用の医薬製剤組成物を調製するために請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物の使用。
【請求項４６】
動物又はヒトの細菌感染の治療に有効な量を含む製剤を調剤することを目的とする、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物の使用。
【請求項４７】
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌MSSA （Staphylococcus aureus MSSA）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus MRSA）、排出系キンロン耐性黄色ブドウ球菌 （Staphylococcus aureu NorA）、 排出系マクロライド耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus MsrA）やバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌 （Staphylococcus aureus VISA 又は GISA) 等の黄色ブドウ球菌類（Staphylococcus aureus）、メチシリン感受性コアギュラーゼ陰性表皮ブドウ球菌  （Staphylococcus epidermidis MSCNS）やチシリン耐性コアギュラーゼ陰性表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis MRCNS）等の表皮ブドウ球菌類 （Staphylococcus epidermidis）、ペニシリン感受性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae PSSP）や、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae PRSP）、排出系マクロライド耐性肺炎連鎖球菌（ Streptococcus pneumoniae mefE)等の 肺炎連鎖球菌類（Streptococcus pneumoniae）、化膿連鎖球菌類（ Streptococcus pyogenes）、バンコマイシン耐性糞便連鎖球菌（Enterococcus faecalis VRE）等の糞便連鎖球菌類（Enterococcus faecalis）、インフルエンザ菌類（Haemophilus influenzae）、カタラリス菌類（Moraxella catarrhalis）、大腸菌類（Escherichia coli）、枯草菌類 （Bacillus subtilis）、バチルス・チューリンゲンシス土壌細菌類（ Bacillus thuringiensis） 、或いは、バクテロイデス・フラジリス菌類（Bacteroides fragilis） 等に起因する感染および汚染の治療を目的とする医薬製剤組成物を調製するために、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物の使用。
【請求項４８】
肺炎連鎖球菌に起因する肺炎、髄膜炎、耳炎、急性副鼻腔炎治療用の医薬製剤組成物の調製を目的とする、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物のうち、肺炎連鎖球菌に対して活性を示す化合物の使用。
【請求項４９】
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に起因する皮膚感染及び/又は粘膜感染、院内感染、或いは骨髄炎治療用の医薬製剤組成物の調製を目的とする、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物のうち、同菌に活性を示す化合物の使用。
【請求項５０】
表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）に起因する院内感染及び医原性感染治療用の医薬製剤組成物の調製を目的とする、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物のうち、同球菌に活性を示す化合物の使用。
【請求項５１】
糞便連鎖球菌（ Enterococcus faecalis ）に起因する院内感染、尿路感染、皮膚感染、生殖器感染、胆道感染、歯芽感染、及び 副鼻腔・耳炎、或いは心内膜炎のいずれかの感染症の治療を目的とする医薬製剤組成物を調製するために、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物のうち同菌に対して活性を示す化合物の使用。
【請求項５２】
化膿連鎖球菌 （Streptococcus pyogenes ）に起因する細菌性咽喉感染症、その他の耳鼻咽喉科感染症、皮膚感染、しょう紅熱、丹毒、膿痂疹、皮下壊疽等の感染症のいずれかの治療を目的とする医薬製剤組成物を調製するために、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物のうち、化膿連鎖球菌 （Streptococcus pyogenes ）に対して活性のある化合物の使用。
【請求項５３】
インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）に起因する耳鼻咽喉科感染症、流行性感冒の合併症、或いは髄膜炎感染症治療用の医薬製剤組成物の調製を目的とする、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物のうち、同菌対して活性を示す化合物の使用。
【請求項５４】
カタラリス菌（Moraxella catarrhalis ）に起因する耳鼻咽喉科感染症治療用の医薬製剤組成物の調製を目的とする、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物のうち同菌に対して活性を示す化合物の使用。
【請求項５５】
大腸菌（ Escherichia coli ）に起因する尿路感染、腹部感染、又は、乳幼児下痢症感染症の治療を目的とする医薬製剤組成物を調製するために、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物のうち同菌に対して活性を示す化合物の使用。
【請求項５６】
バシラス菌（Bacillus sp. ）に起因する食事性中毒治療用の目的の医薬製剤組成物の調製を目的とする、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物のうち同菌に対して活性を示す化合物の使用。
【請求項５７】
バクテロイデス・フラジリス菌（ Bacteroides fragilis ）に起因する菌血、膿瘍、傷、腹膜炎、心内膜炎、創傷感染の治療を目的とする医薬製剤組成物を調製するために、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物のうち同菌に対して活性を示す化合物の使用。
【請求項５８】
式 (XXXIVa)、 (XXXIVc)、 (XXXVa)、 及び (XXXVb)を有するアミノキノリン-β-ラクタム混成系分子群、式(XXXVd)、 (XXXVe)、 (XXXVf)、 (XXXVg)、 及び式(XXXVh)を有するアミノキノリン-セファロスポリン系混成分子群、  式 (XXXVIa)を有するアミノキノリン-キノロン系混成分子群、式 (XXXVII)を有するアミノキノリン-ニトロイミダゾール系混合分子群、式 (XXXVIII)を有するアミノキノリン-ストレプトグラミン系混成分子群、式 (XXXIX)を有するアミノキノリン-ジアミノピリミジン系混成分子群、式 (XLa)を有し、「マクロリキン（macroliquines）」として知られる混成分子群、式 (XLIa)を有するアミノキノリン-グリコペプチド混成分子群、及び式 (XLIIa)を有するアミノキノリン-オキサゾリジノン混成分子群から選ばれたことを特徴とする、請求項48〜57のいずれか一項に記載された化合物の使用。
【請求項５９】
式(I)を有し、以下の条件
−  式中、Aが 1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸又は1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸であり、 QA間のリンク -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がピペラジン1個であり、且つ、 Q が7-クロロ-4-アミノキノリンである、
-  式中、Aが1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸又は1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸、 QA間のリンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-が ピペラジン1個であり、 Q が7-クロロ-4-アミノキノリンである、
-  式中、 A が (4S,5R,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸、 QA間のリンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-が 3-チオアゼチジン(thioazetidine)1個であり、 且つ、置換基Qのキノリン部分が第二位置で同リンクに結合している、
-   式中、 A が式「3-クロロ-アゼチジン(azetidine)-2-オン」をもち、第四位置で置換された β-ラクタム 1個であり、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-中のP、 p’、及び p” が 0に等しく、よって、Aの窒素 N1 と2-アミノキノリンの環外窒素に共有結合を直接形成し、且つ、Qが2-アミノ-4-メチルキノリンである、
- 式中、 A が セファロスポリン1個であり、アミド官能基を含むリンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がセファロスポリンの第三位置に位置し、且つ、Q が6,7-ジヒドロキシ-4-ジメチルアミノキノリン-3-イル1個である、
- 式中、 A がペニシリン1個、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がアミド基を含み、且つ、Q が4-アミノキノリンの遊離アミノ基と第三位置で結合した4-アミノキノリン1個である、
- 式中、 A が第三位置でリンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-によって置換されたペニシリン1個又はセファロスポリン1個であり、同リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’がアミド、 チオアミド、 尿素 、又はチオ尿素官能基を含み、且つ、Q が3-アミノキノリン又6-アミノキノリン1個である、
- 式中、 Aがペニシリン1個、 リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がアミド官能基を含み、 且つ、 Q が4-ヒドロキシ-6-アセチルアミノ-キノリン-3-イルである、
- 式中、 A が (6R, 7R)-7-[2-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-2(Z)-メトキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン・カルボン酸、 リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’- がメチレン結合1つであり、且つ、Q が5-アミノキノリン-1-イルである、
- 式中、 A が(5S)-4-{5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3−イル}-2-フルオロ-フェニル、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’- が、アミノキノリンのR2及びNを含む4-ピペラジン-1-イル結合１つであり、且つ、Q がキノリン-4-イルである、
- 式中、 A がジアミノピリミジン1個、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’- が メチレン結合１つ、且つ、Q が「2-モルホリノ-4-メチル-キノリン-7-イル」、「4-メチル-8-アミノキノリン-6-イル」 「4-メチル-5-アミノキノリン-6-イル”, “2-ジメチルアミノ-4-メチル-キノリン-6-イル」、 「2-ジメチルアミノ-4,8-ジメチル-キノリン-6-イル”, “2-モルホリノ-4,8-ジメチル-キノリン-6-イル」、 「2-メチル-4-ジメチルアミノ-8-メトキシキノリン-6-イル」のキノリン類のいずか１つである、  
- 式中、 A がアミノキノリン Q (p = p’ = p’’ = 0)の環外窒素元素と直接結合した2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イルであり、且つ、Q が「7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ」、「2-メチル-8-ヒドロキシ-キノリン-4-イルアミノ」、 「2-メチル-3-n-プロピル-8-ヒドロキシ-キノリン-4-イルアミノ」、「2-メチル-5-ニトロ-8-ヒドロキシ-キノリン-4-イルアミノ」のキノリン類のいずれか１つである、又は
- 式中、 A は 2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル, リンク -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’- は2-エチル-(1-シクロヘキサン-4-イル)-アミン結合１つ、且つ、Q は7-クロロ-キノリン-4-イルアミノである。
を満たす混成分子群及び化合物類から選ばれたことを特徴とする、請求項48〜57のいずれか一項に記載された化合物の使用。
【請求項６０】
式 (I)を有し、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物のうち少なくとも１つを、その有効量で含有し、他の製薬学的に有効な成分と組み合わされた、本発明による医薬製剤組成物類。
【請求項６１】
請求項1〜42のいずれか一項で定義され、式 (I)を有する化合物のうち少なくとも１つを、耐性酵素阻害剤と組み合わせたことを特徴とする、請求項60記載の医薬製剤組成物類。
【請求項６２】
上記の耐性酵素阻害剤が、好ましくは、クラブラン酸 (3-(2-ヒドロキシエチルイデン)-7-オキソ-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸)、 スルバクタム・ナトリウム (ナトリウム 4,4 ジオキシド [2S-(2 α、5 α)]-3,3-ジメチル-4,4,7-トリオキソ-4λ6-チア-1-アザビシクロ[3,2,0]ヘプタン-2-カルボン酸塩)、及びタゾバタム・ナオリウム（tazobactam sodium） (ナトリウム [2S-(2 α,3β,5 α)]-3-メチル-4,4,7-トリオキソ-3-(1H-[1,2,3]-1-トリアゾール-1-イルメチル)-4λ6-チア-1-アザビシクロ[3,2,0]ヘプタン-2-カルボン酸塩)から選ばれたβ-ラクタマーゼ阻害剤であることを特徴とする、請求項61記載の化合物類。
【請求項６３】
農業食品分野向け組成物の調製を目的とした、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
A が 1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸、又は1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸であり、QA間のリンク -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’- がピペラジン1個であり、且、Q が7-クロロ-4-アミノキノリンであることを特徴とする請求項１記載の化合物の、マイコプラズマ属菌類以外に起因する動物又はヒトの細菌感染治療用にその有効量にて、製薬学的に許容し得る賦形剤中に配合して、医薬製剤組成物を調製することを目的とする使用。
【請求項６５】
式 (I) を有し、その中でA がアミノキノリン Q (p = p’ = p’ ’= 0)の環外窒素原子に直接結合された 2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イルであり、且つ、Qが7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ、 2-メチル-8-ヒドロキシ-キノリン-4-イルアミノ、 2-メチル-3-n-プロピル-8-ヒドロキシ-キノリン-4-イルアミノ、 及び 2-メチル-5-ニトロ-8-ヒドロキシ-キノリン-4-イルアミノの中から選ばれた化合物、或いは式 (I) を有し、その中でA が 2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イルであり、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’- が2-エチル-(1-シクロヘキサン-4-イル)-アミン結合１つであり、且つQ が 7-クロロ-キノリン-4-イルアミノである化合物の少なくとも１つの、動物又はヒトの細菌感染治療用にその有効量にて、製薬学的に許容し得る賦形剤中に配合して、医薬製剤組成物を調製することを目的とする使用。
【請求項６６】
次の工程
a)「(Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ 」をアミノキンリンQに固定した後、得られた中間化合物をＡとの反応させる;
b) 「(Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ 」グループをAと結合させた後、得られた中間化合物をアミノキノリンQに固定する;
c)アミノ-(Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’  」グループをキノリンと結合させることにより、中間化合物「 Q - (Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ 」の取得を可能にし、得られた中間化合物をAに固定する
を含むことを特徴とする、請求項1〜42のいずれか一項で定義された化合物「Q - (Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ - A」の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、抗生物質残基（A）に共有結合させたアミノキノリン部分（Q）を有する「QA」混成分子である。本発明はまた、その混成分子の合成、及び抗菌剤としての使用をも対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ここ50年来のペニシリンを初めとする幾多の抗菌剤の導入は、細菌感染症の治療において現代医学のもっとも偉大な成功例の１つである（出典: Greenwood, D. et al. Antimicrobial Chemotherapy; Greenwood, D., Ed.; Oxford University Press: New York, United States, 2000)。 また、現在入手可能な抗菌剤のほぼ全てに耐性を持つ細菌株の発現とその蔓延は公衆衛生上、深刻な問題になりつつある（World Health Organization. Anti-microbial resistance: a gobal threat. Essential drugs: Monitor, 2000, 28 and 29, 1-35. リンク www.who.int)。
【０００３】
この菌耐性の問題は、Nature Reviews Drug Discovery 誌掲載の「新規抗菌剤開発が抱える将来の課題（The Future Challenges Facing the Development of New antimicrobial Drugs）」の中でコーツ（Coates, A.）らによっても分析されている（出典: Coates, A.; et al.,  Nature Rev. Drug Discov. 2002, 1, 895-910）。
【０００４】
アミノキンリン（Q）はよく知られた物質である。
【０００５】
マレア（(Mallea)らはアミノキノリン（Q）を多様な抗生物質と混合すると、これら抗生物質の能動拡散を阻止すると発表した(出典：Mallea, M.; et al.「アルキルアミノキノリンは多剤耐性の臨床分離株において、抗細菌性抗生物質の排出ポンプを阻止する（Alkylaminoquinolines inhibit the bacterial antibiotic efflux pump in multidrug-resistant clinical isolates）」. Biochem. J. 2003, 376, 801-805)。発明者は、この論文を本発明にもっとも類似する文献と見なしている。その他様々な文献によっても、一般式に従って特定の抗生物質を芳香族化合物と特異的に共有結合させることにより、その抗菌性を向上できることが知られている。しかしながら、これらの文献は、抗生物質と結合している芳香族部分について、極めて一般的にしか開示しておらず、アミノキノリン置換基のもつ特異的な活性を示していない。
【非特許文献１】Greenwood, D. et al. Antimicrobial Chemotherapy; Greenwood, D., Ed.; Oxford University Press: New York, United States, 2000
【非特許文献２】World Health Organization. Anti-microbial resistance: a gobal threat. Essential drugs: Monitor, 2000, 28 and 29, 1-35
【非特許文献３】Coates, A.; et al.,  Nature Rev. Drug Discov. 2002, 1, 895-910
【非特許文献４】Mallea, M.; et al.「Alkylaminoquinolines inhibit the bacterial antibiotic efflux pump in multidrug-resistant clinical isolates」. Biochem. J. 2003, 376, 801-805
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の主目的は、（既存の抗生物質よりも）菌耐性に影響を受けにくい新規抗菌性分子の発見を可能にするソリューションを提供することにより、上述の技術的問題を解決することにある。
【０００７】
また、主目的には、既存の抗生物質よりも有効な新規抗菌性分子を見い出すことも含まれる。
【０００８】
同様に、既存抗生物質の幾つかに耐性をもつ菌株に対して活性を発揮し得る新規抗菌性分子を見出すことも主目的の１つである。
【０００９】
さらには、製造方法が比較的容易で、低コストの製造工程により良好な工業収益をもたらす新規抗菌性分子を提供することにより、これらの新技術問題を解決することも本発明の主目的の１つである。
【００１０】
本発明は上記技術問題の全てを、満足的で、安全で、信頼でき、しかも、工業規模、とりわけ製薬業界の工業生産に使えるような方法で、はじめて解決するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の新規性は混成分子「QA」の調製と評価に関わる。本発明の特徴は新規分子のアミノキノリン部分（Q）が、抗生物質残基（A）に共有結合されたことにある。
【００１２】
これら混成分子「QA」は、例えば「アンチバイオキン（antibioquines）」のように一般的に命名できるし、（A）部分の抗生物質残基が、ペニシリン、セファロスポリン、キノロン、ニトロイミダゾール、プリスチナマイシン、ジアミノピリミジン、バンコマイシン、又はオキサゾリジンであるとき、夫々、「ペニシキン(peniciquines)」、「セファロキン(cephaloquines) 」、「キノロキン(quinoloquines) 」、「ニトロイミダキン(nitroimidaquines)」、「ストレプトグラミキン(streptogramiquines)」、「ジアミノピリミキン（diaminopyrimiquines）」、「バンコマイキン（vancomyquines）」、又は「オキサゾキン（oxazoquines）」と命名するこもできる。
【００１３】
本発明は、アミノキノリンの抗生物質への共有結合が、抗生物質の抗菌活性の減失ではなく、逆に抗菌活性の増強効に至るということを予期せず非自明的に見出した。これが本発明の根幹をなす。発明者が知るかぎり、先行技術の開示情報のなかには、アミノキノリン型の化合物を抗生物質に共有結合させたとき、抗菌活性の増強効果が獲得されることを、論証もしくは明確に示したものは１つもない。当該技術に精通した者は抗生物質残基をアミノキノリンに共有結合させると、むしろ活性減失のリスクのほうを予測するだろう。
【００１４】
とりわけアミノキノリンは、ある種の耐性菌の排出ポンプの阻止作用と、抗生物質の抗菌作用を併せ持たせることが出来る。
【００１５】
意外にも、混成分子QAは、その構成要素であるA もしくはQ 部分を個別に使用した時よりもはるかに強い抗菌活性を示す。
【００１６】
また、殊に予期されなかった本発明の効果の１つは、アミノキノリンを多種多様の抗生物質と共有結合させた場合でも、抗菌活性が維持されたという意外な発見に拠る。従って、この予期せぬ活性向上は特定の抗生物質に限られない。
【００１７】
この点が、本発明の特に重要な技術的改善と位置づけられるは、抗生物質による治療が、現在もはや、広範囲な菌類に作用する抗生物質（広域抗生物質）を用いる傾向にはないからである。たしかに今、広域抗生物質は耐性細菌の選択に深く関与するのみでなく、細菌叢を深く変容させ、時に恐るべき二次性合併症を発現させる内在的危険を孕でいる。故に、抗生物質の使用に際しては、問題の細菌に対して可能な限り選択的に効力を発する種類の抗生物質を選び、できるだけ短期間の使用に留めるべきである。
【００１８】
本発明は特定の抗生物質に限られないので、有効性を低減させることなく、多種多様な抗生物質群に変更を加えることが可能である。
【００１９】
故に本発明は、耐性菌株に活性のある様々な分子群のパネルを提供することにより、それぞれの特異的活性に応じて同混合分子群を使用することをも可能にする。
【００２０】
これは、当該技術に精通した者が、あるアミノキノリン（Q）部分を、ある抗生物質残基を表す（A）部分に、「- (Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ -」で表すスペーサー・アームを用いて間接的または直接的に共有結合させる本発明の重要性を、自身で判断することを可能にするものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は本質的に、次の一般式 (I)で表される新規抗菌性混成分子に関わる。
【００２２】
Q - (Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ - A     (I)
【００２３】
その式中、
- Qはアミノキノリン型の分子１個を表し、
- A は抗生物質残基１個を表し、
これらは互いに  - (Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ -で表された共有結合によってリンクされ、
その共有結合は、直接結合でも、或いはスペーサー・アームを介した間接結合でもよい。
【００２４】
抗生物質残基A は、アミノキノリン部分に直接、或いはスペーサー・アームに共有結合され、 特に化合物Aの反応性官能基の１つと反応することにより、後述定義するQ、 Y1、 U、 又はY2 と任意の結合部位において結合できる。
【００２５】
本発明はまた本混成分子の調製法、その多様な使用法、本混成分子を含む薬剤の組成、治療上の処置法にも関わる。これらの新規分子は特に抗菌剤としても使用できる。
【００２６】
本発明は、第一の態様として、次の一般式(I)を表されることを特徴とするアミノキノリンと抗生物質とのハイブリッド化合物を提示する。
【００２７】
Q - (Y 1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ - A     (I)
【００２８】
その式中、
- Q は、以下の式 (IIa)、 (IIb)、 (IIIa)、 (IIIb)、 (IIIc) 、又は (IIId)で示されるアミノキノリン１個を表す。「
【００２９】
【化１】
2008508243.tif 000002
【００３０】
上記式中、
- 記号 〜(波線) は、もう一方のフラグメント（例えばY1、 U、  Y2、 又はA）との結合部位を表し、
- n 及びn’ は、互いに独立して0、 1、 2、又は 3を表し、
−R1a 及びR1b （総じてR1） は、１個の置換基、或いは、任意の位置を占める同一又は異なる置換基を表し、後に定義されるハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アミン、サルフェート、スルホン酸塩、リン酸塩、ニトロ、シアノ、アリル、又はヘテロアリルから成るグループから、或いは、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフォニル、アルキルスルファモイル、 アルキルスルフォニルアミノ、 アルキルカルバモイル、 ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はアルキルカルボニルアミノから成るアルキル基群から選ばれた１基を表し、同アルキル基群は、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、直鎖・分枝、又は環状、飽和又は不飽和で、場合により  アミノ基、アミド基、チオアミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、カルボキシ基、チオカルボキシ基、カルボニル基、チオカルボニル基、ヒドロキシアミン基、エーテル基、又はチオエーテル基を１〜数基含み、更に、それ自体、後で定義されるハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボニル、アミン、ニトロ、尿素、アリル、ヘテロアリルから選ばれる同一または異なる置換基を１個〜４個を含有でき、
−R2a 及び R2b （総じてR2) は、同一又は異なる置換基であり、場合により相互間で、或いはY1、 Y2、 U、又はAと環構造を形成でき、水素原子ないしは、直鎖・分枝又は環状の、好ましくはC1アルキル基、C2、 C3、 C4、 C5、又はC6 アルキル基を表し、場合によりアミン基、アミド基 、チオアミド基、スルホニル基、尿素基、チオ尿素基、カルバメート基、オキシム基、スルホンアミド基、カルボキシ基、 チオカルボキシ基、カルボニル基、チオカルボニル基、エーテル基、或いは チオエーテル基を１〜数基含み、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、カルボキシ、アミン、ニトロ、アリル、又はヘテロアリルの中から選ばれた同一又は異なる置換基を１〜４基含有でき、
−  p、 p’、 p’’ は、それぞれ独立して0または1を表し、 
−  Y1 および Y2は、同一又は異なり、単結合、又は多重結合によりQ、U 、又は Aと結合でき、好ましくは、直鎖・分枝又は環状、飽和又は不飽和のC1、 C2、 C3、 C4、C5、又はC6アルキル鎖を表し、場合により、後に定義されるアミン基 、アミド基、チオアミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、オキソ基、カルボキシ基、チオカルボキシ基、カルボニル基、チオカルボニル基、尿素基、チオ尿素基、カルバメート基、オキシム基、エーテル基、チオエーテル基、アリル基、又はヘテロアリル基を１〜数基含み、更に同アルキル鎖は、後に定義されるハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、 メトキシ、カルボキシ、カルボニル、アミン、ニトロ、オキシム、アリル、又はヘテロアリルから成るグループから、或いは、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、 アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミノ、アルキルスルファモイル、アルキルウレイド、アルキルカルバモイルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルカルボニルアミノ、 アルキルカルボニル、 アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシイミン基群から選ばれた、同一又は異なる置換基を１〜４基もつことが出き、同アルキル基群は、直鎖・分枝又は環状で、炭素原子を１〜６個含み、それ自体、後で定義されるアミン基、アミド基、チオアミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、カルボキシ基、チオカルボキシ基、カルボニル基、チオカルボニル基、オキシム基、 エーテル基、チオエーテル基、アリル基、ヘテロアリル基を１〜数基もつことができ、上述のC1、C2、 C3、 C4、 C5、又はC6鎖は、場合によりR2と環構造を形成し、アミノキノリンQ部分のN、及び/又はU基を含み、Y1 及びY2  は相互間あるいは、Q、U、又 はAと単結合あるいは多重結合でき、
- Uは、Q、 Y1、 Y2 又はAに単結合または多重結合でき、アミン、アミド、チオアミド、スルホニル、スルホンアミド、カルボキシ、チオカルボキシ、カルボニル、尿素、チオ尿素、カルバメート、エーテル、チオエーテル、チオカルボニル、スルホン酸塩、オキシム、オキシアミン、アルコキシイミン (C=N-OR) 、或いは アルコキシアミンカルボニル(C(O)-C=N-OR)のいずれか1基であり、 Rは水素原子１個、或いは、好ましくは、直鎖・分枝又は環状のC1、 C2、 C3、 C4、C5 又はC6アルキル基を１つ表し、このアルキル基は場合によりアミン基、アミド基 、チオアミド基、スルホニル基、スルホンアミド基、カルボキシ基、 チオカルボキシ基、カルボニル基、チオカルボニル基、エーテル基、或いは チオエーテル基を１〜数基含み、
A は抗生物質残基を表す。
【００３１】
アリル基またはヘテロアリル基は、５員あるいは６員の芳香族環であることが好ましく、窒素、硫黄、及び酸素から選んだ１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、アリル基またはヘテロアリル基自体、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、カルボキシ、アミン、オキソ、ニトロ、シアノの中から選ばれた置換基を１基又は数基有し得る。
【００３２】
好適なヘテロ環とは、飽和もしくは不飽和の５員から６員環で、窒素、硫黄、および酸素から選んだヘテロ原子を１〜４個含むものを意味し、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、カルボキシ、アミン、ニトロ、シアノの中から選ばれた置換基を１基または数基有し得る。
【００３３】
先述の一般式（I）をもつ化合物の定義、及びそれに続く記述中で、「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、或いは沃素原子を意味する。
【００３４】
「抗生物質残基」とは、先述の一般式（I）をもつ化合物の定義、及びそれに続く記述中で、混成分子のA部分を構成する抗生物質、抗生物質の修飾物質、又はその前駆体由来の化学物質を意味する。
【００３５】
ある種の化合物は、先行技術の文献中で「偶発的に」に記述されている故、本発明は、以下の諸式で示される化合物類を除外する。
【００３６】
1) A が1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸、又は 1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸であり、 且つ、QA 間のリンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がピペラジン１個である場合、 Q は7-クロロ-4-アミノキノリン、即ち次式が示す化合物類、ではあり得ない。
【００３７】
【化２】
2008508243.tif 000003
【００３８】
2) A が (4S,5R,6S)-6-[(R)-1-ヒロドキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]-2-エン-2-カルボン酸であり、且つ、 QA 間のリンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-が3-チオアゼチジンの場合、置換基Qのキノリン部分は、次式が例示する化合物のように、第二位置では同リンクに結合し得ない。
【００３９】
【化３】
2008508243.tif 000004
【００４０】
3) A が、式「3-クロロ-アゼチジン-2-オン」をもち、第４位置で置換されたβ-ラクタム一個であり、 且つ、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-中の p、 p’、 及び p” が0に等しく、よってA中のN1窒素と2-アミノキノリンの環外窒素との間に共有結合が直接的に形成される場合、Q は2-アミノ-4-メチルキノリン、即ち次式が例示する化合物類、ではあり得ない。
【００４１】
【化４】
2008508243.tif 000005
【００４２】
4) A が セファロスポリンであり、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がセファロスポリンの第３位置にあり、且つ、同リンクがアミド官能基を含む場合、Q は6,7-ジヒドロキシ-4-ジメチルアミノキノリン-3-イル、即ち次式が例示する化合物類、ではあり得ない。
【００４３】
【化５】
2008508243.tif 000006
【００４４】
5) A が ペニシリンであり、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がアミド官能基を含み、且つ、Q が第３位置で同リンクに結合された 4-アミノキノリン１個である場合、同4-アミノキノリンのアミン官能基は遊離基、即ち次式が例示する化合物類、ではあり得ない。
【００４５】
【化６】
2008508243.tif 000007
【００４６】
6)  A が第三位置でリンク(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-により置換されたペニシリン、又はセファロスポリン１個であり、且つ、同リンクがアミド、チオアミド、尿素、或いはチオ官能基のいずれか１つを含む場合、 Q は3-アミノキノリン又は 6-アミノキノリン、即ち次式が例示する化合物類、ではあり得ない。
【００４７】
【化７】
2008508243.tif 000008
【００４８】
7)  A が ペニシリン１個で、且つ、 リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がアミド官能基を含む場合、Q は4-ヒドロキシ-6-アセチルアミノ-キノリン-3-イル、即ち次式が例示する化合物、ではあり得ない。
【００４９】
【化８】
2008508243.tif 000009
【００５０】
8) A が (6R,7R)-7-[2-(2-アミノ-チアゾル-4-イル)-2(Z)-メトキシイミノ-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン・カルボン酸であり、且つ、 リンク -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’- がメチレン結合である場合、Q は5-アミノキノリン-1-イル、即ち次式が示す化合物、ではあり得ない。
【００５１】
【化９】
2008508243.tif 000010
【００５２】
9) A が (5S)-4-{5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキシ-オキサゾキジン-3イル}-2-フルオロ-フェニルであり、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’- がアミノキノリンのR2 及びN を含むリンク4-ピペラジン-1-イル結合である場合、Qはキノリン-4-イル、即ち次式が示す化合物、ではあり得ない。
【００５３】
【化１０】
2008508243.tif 000011
【００５４】
10)  A が ジアミノピリミジン であり、且つ、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-がメチレン結合である場合、 Q は次のキノリン類、「2-モルホリノ-4-メチル-キノリン-7-イル」 、「4-メチル-8-アミノキノリン-6-イル」、「4-メチル-5-アミノキノリン-6-イル」、 「2-ジメチルアミノ-4-メチル-キノリン-6-イル」、「2-ジメチルアミノ-4,8-ジメチル-キノリン-6-イル”, “2-モルホリノ-4,8-ジメチル-キノリン-6-イル」、及び「2-メチル-4-ジメチルアミノ-8-メトキシキノリン-6-イル」、即ち次式が例示する化合物類、ではあり得ない。
【００５５】
【化１１】
2008508243.tif 000012
【００５６】
11) A が アミノキノリンQ (p=p’=p’’=0)の環外窒素原子に直接結合された2-メチル-5-ニトロ-アミダゾル-1-イルである場合、Q は、次のキノリン類、「7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ」、「 2-メチル-8-ヒドロキシ-キノリン-4-イルアミノ」、「2-メチル-3-n-プロピル-8-ヒドロキシ-キノリン-4-イルアミノ」、及び「2-メチル-5-ニトロ-8-ヒドロキシ-キノリン-4-イルアミノ」、即ち次式が示す化合物、ではあり得ない。
【００５７】
【化１２】
2008508243.tif 000013
【００５８】
12) A が 2-メチル-5-ニトロ-イミダゾル-1-イルであり、且つ、リンク-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’- が 2-エチル-(1-シクロヘキサン-4-イル)-アミン結合である場合は、 Q は7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ、即ち次式が示す化合物、ではあり得ない。
【００５９】
【化１３】
2008508243.tif 000014
【００６０】
本発明が好ましいとする化合物においては、式(I)で示される混成分子のQ部分は、式(IIa) 又は 式(IIb)をもち、その式中で抗生物質残基がアミノ官能基に固定されたアミノキノリン１個を表すか、或いは、  式(IIIa)、 (IIIb)、 (IIIc) 、又は 式(IIId)をもち、その式中で抗生物質残基がキノリン核に直接固定されたアミノキノリン１個を表す。
【００６１】
１つの実施態様によると、式 (IIa) 又は 式(IIb)で示されたアミノキノリンを含有する混成分子は、抗生物質残基を固定するために反応性官能基１個を内包するハロゲノキノリン及びアミン誘導体から調製されたか、或いは、アミノキノリンのアミン反応性官能基から調製された。
【００６２】
又別の実施態様によると、(IIIa)、(IIIb) 、(IIIc)、又は(IIId)型のアミノキノリンを含有する混成分子のキノリン前駆体は更に、（ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、アミン、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、スルホンアミド、或いはカルボキシ等の）反応性官能基をもう１つ含むアミノキノリンである。
【００６３】
式（I）で示された化合物を対象とする本発明においては、Aは抗生物質残基を表す。この残基は、例えば、β-ラクタム、キノロン、オキサゾリジノン、ホスホマイシン誘導体 、ニトロイミダゾール、ニトロフラン、スルファミド、ストレプトグラミン、シナジスチン（別称シネルジスチン）、リンコスアミド（別称リンコサミド）、テトラサイクリン（別称テトラシクリン）、 フェニコール、フシジン酸誘導体、ジアミノピリミジン、 アミノシド（別称アミノサイド）、マクロライド、ポリペプチド、グリコペプチド、リファマイシン、 リポデプシペプチドといった、技術に精通した者には知られている幅広い系統の抗生物質の中から好適的に選ぶことができる。本発明が対象とし、式（I）で示された化合物の実施態様例では、抗生物質残基Aの化学式を幾つか例示してあるが、これが全てではない。
【００６４】
抗生物質残基A例
アミノキノリン-β-ラクタム系混成分子群  
本発明による式（I）をもつ化合物の好適な実施態様によれば、A は、例えば、式 (IV)をもつペナム(又はペニシリン)、 式 (V)をもつオキサペナム(oxapenams)、式 (VI)をもつペネム、式 (VII)カルバペネム、式 (VIIIa)、(VIIIb)、 (IXa)、 又は(IXb)をもつセフェム或いはセファロスポリン、式 (VIIIc) 又は式 (VIIId)をもつセファマイシン、 式 (Xa) 又は(Xb)をもつオキサセフェム、式 (XIa)又は(XIb)をもつカルバセフェム、もしくは、式 (XII) をもつモノバクタム等を含むβ-ラクタム系から選択され得る。
【００６５】
【化１４】
2008508243.tif 000015
【００６６】
式中、
- R1 は先述の定義通りであり、
−R3a 及び R3b (総じて R3) は、同一又は異なる置換基を表し、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 カルボキシ、 アルデヒド、 アミン、 サルフェート、スルホン酸塩、 リン酸塩、 ホスホン酸塩、 ニトロ、シアノ、 アリル、 又はヘテロアリルより成る先に定義したグループ、或いは、アルキル、 アリキルアミノ、 ジアルキルアミノ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキルスルホニル、 アルキルスルホニルアミノ、 アルキルスルファモイル、 アルキルウレイド、 アルキルカルバモイルオキシ、 アルコキシカルボニルアミノ、 アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、 アルキルカルボニルアミノ、 アルキルカルボニル、 アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はアルコキシイミン基群から選択された１基を表し、同アルキル基群は好ましくは1〜6個の炭素原子を含む直鎖・分枝又は環状、飽和又は不飽和であり、場合によりアミン、 アミド、 チオアミド、 スルホニル、スルホンアミド、 オキソ、 カルボキシ、 チオカルボキシ、 カルボニル、 チオカルボニル、 尿素、 チオ尿素、 カルバメート、 オキシム、 エーテル、 又はチオエーテル基を1〜数基含み、それぞれが先に定義したハロゲン、 ヒドロキシ トリフルオロメチル、 メチル、 トリフルオロメトキシ、 メトキシ、 カルボキシ、 カルボニル、 アミン、 ニトロ、 尿素、 アリル、又はヘテロアリル、 又はヘテロ環の中から撰ばれた同一又は異なる置換基を1〜4基含むことができ、
−R4a 及び R4b (総じて R4) は、同一又は異なり、場合により共に環状構造又は多重結合を形成することが可能であり、１個の水素原子、又は、飽和又は不飽和、直鎖・分枝又は環状のC1〜C6のアルキル基1個を表し、場合によりアミン、 アミド、 チオアミド、 スルホニル、 スルホンアミド、 カルボキシ、 チオカルボキシ、 カルボニル、 チオカルボニル、 オキシム、 尿素、 カルバメート、エーテル、 又は チオエーテルを1つ又は複数含み、更に、先に定義したハロゲン、 ヒドロキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 メトキシ、 カルボキシ、 アミン、 ニトロ、 アリル、又は ヘテロアリルの中から撰ばれた同一又は異なる置換基を1〜4基含有でき、
- R5 は１個の水素原子、又は、好ましくは、飽和・不飽和、直鎖・分岐又は環状の C1、 C2、 C3、 C4、 C5 又は C6アルキル基を表し、
−V はメトキシ基又は水素原子を表し、
- 「HetAr」 は前述の定義によるヘテロアリルを表す。
【００６７】
式 (IV)、 (V)、 (VIb)、 (VIIIa)、 (VIIIc)、 (Xa)、 (XIa) 及び式 (XII) を有するβ-ラクタムは、例えば、自らのアミン官能基を使ってキノリン部分とカップリングさせることが出来る。
【００６８】
式 (VIIb)を有するカルバペネムとのカップリング反応は、例えば、カルボニル基又はヒドロキシ基から起こし得る。
【００６９】
ヒドロキシ、 ハロゲン、又は アルケンの反応性官能基は、式 (VIIIb)、 (VIIId)、 (IXa)、 (IXb)、 (Xb) 及び (XIb)を各々有するセファロスポソリン、セファマイシン、オキサセフェム及びカルバセフェムを固定するために好適に使用され得る。
【００７０】
アミノキノリン-キノロン系 混成分子群
本発明による別の系統の化合物では、Aは式  (XIIIa) 又は式 (XIIIb) 中で以下のように定義されたキノロン部分を表す。
【００７１】
【化１５】
2008508243.tif 000016
【００７２】
式中、
- R3 およびR4 は、先述の定義の通りであり、
- R6 およびR7 は、場合により相互間で環構造を形成できる同一又は異なる置換基であり、1個の水素原子、又は、前述の定義によるハロゲン、 ヒドロキシ、ヘテロ環 、アリル、又はヘテロアリルからなるグループから選ばれる1個の置換基、或いは、アルキル、 アルコキシ、又はアルキルアミンのいずれか１基を表し、それらのアルキル基は、飽和又は不飽和、直鎖・分岐又は環状の炭素原1〜6個を含み、場合によりアミン、 アミド、 チオアミド、 スルホニル、 スルホンアミド、 カルボキシ、 チオカルボキシ、カルボニル、 チオカルボニル、 エーテル 又は チオエーテル基を1つ又は複数含み、更に、ハロゲン、 ヒドロキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 カルボキシ、アミン、 ニトロ、  アリル、又はヘテロアリルの中から選ばれ先述定義された同一又は異なる置換基を1から4基含有でき、
- Z は1個の窒素又は炭素原子である。
【００７３】
当該技術に精通した者に良く知られるキノロンのアミン又はハロゲン型反応性官能基は、キノリン型誘導体との結合反応に好適に利用され得る。
【００７４】
アミノキノリン-オキサゾリジノン 系混成分子群  
本発明による化合物の、又別の実施態様によれば、Aは次式(XIVa)、 (XIVb) 又は (XIVc)をもつオキサゾリジノン残基を表し、
【００７５】
【化１６】
2008508243.tif 000017
【００７６】
その式中、R3、 R6 および R7は先述の定義通りである。
【００７７】
このような混成分子は、オキサゾリジノンのアミン、ヒドロキシ、又はハロゲン型反応性官能基を利用することにより、或いは、保護されたアミン官能基をもつアミノキノリン及び  (R)-グリシジルブチレート(glycidyl butyrate) からオキサゾリジノン環を合成することにより、当該技術に精通した者の知る方法に従い好適に調製され得る。
【００７８】
アミノキノリン-ホスホマイシン系 混成分子群
本発明による化合物の別の実施態様においては、A は次式（XV）をもつホスホマイシン誘導体を表す。
【００７９】
【化１７】
2008508243.tif 000018
【００８０】
その式中 R4a および R4b は同一又は異なり、場合により相互間で先述定義されたる環構造を形成し得る。
【００８１】
ホスホマイシン由来の混成分子は、たとえば アルケン型前駆体のエポキシ化を、アミノキリンへの結合の前又は後に行うことにより合成され得る。
【００８２】
アミノキノリン-ニトロイミダゾール系又はアミノキノリン-ニトロフラン系混成分子群
本発明のよる別系統の化合物においては、 Aは次式 (XVIa) 又は (XVIb)が示すようなニトロイミダゾール 残基、又は次式 (XVII)  が示すようなニトロフラン残基を表す。
【００８３】
【化１８】
2008508243.tif 000019
【００８４】
式中、 R3 は先述の定義通りである。
【００８５】
例えば、式 (XVI)又は (XVII)を有するニトロイミダゾール誘導体又はニトロフラン誘導体とキノリン部分とのカップリング反応に、ヒドロキシ、エポキシ、 アミン 又はハロゲン型反応性官能基を使用することが出来る。
【００８６】
アミノキノリン-スルファミド系 混成分子類
本発明による化合物の、又別の実施態様においては、 A は次式 (XVIII)で示されるようなスファミド残基を表す。
【００８７】
【化１９】
2008508243.tif 000020
【００８８】
この残基は、例えばスルホンアミド又はスルホン酸型の反応性官能基を用いてキノリン部分に固定され得る。
【００８９】
アミノキノリン-ストレプトグラミン 又はシナジスチン系 混成分子群
本発明による 別の系統の化合物においては、A は次図の (XIXa)、 (XIXb)、 (XIXc)、 (XXa)、 (XXa)、 (XXb) に示すような ストレプトグラミン誘導体又はシナジスチン誘導体を表す。
【００９０】
【化２０】
2008508243.tif 000021
【００９１】
式中、 R3、 R4a、 R4b、 R5 および m は先述の定義通りである。
【００９２】
ストレプトグラミン誘導体又はシナジスチン誘導体を組み入れた混成分子の合成は、たとえばプリスチナマイシン 又はヴァージニアマイシン型の前躯体から行うことができる。
【００９３】
アミノキノリン-リンコスサミド系混成分子群
本発明にかかわる化合物の、また別の実施態様においては、 A は次式 (XXI) に示すようなリンコスニトロイミダゾール 残基、又は次式 (XVII)  が示すようなニトロフラン残基を表す。
【００９４】
【化２１】
2008508243.tif 000022
【００９５】
リンコスアミドは、例えば アミノキノリンヘのグラフト接合に使用し得るヒドロキシ基又はハロゲン原子１個を有する。
【００９６】
アミノキノリン-テトラサイクリン 系混成分子群
本発明による化合物の、また別の実施態様においては、A は次式 (XXIIa)、(XXIIb) および(XXIIc) に示すようなテトラサイクリン残基を表す。
【００９７】
【化２２】
2008508243.tif 000023
【００９８】
式中、
- R3、 R4 および R6 は先述の定義どおりであり、
- R8 、R9aおよび R9bは同一であるか、又は互いに異なり、各々水素原子１個、或いは ヒドロキシ基又はメチル基のいずれか１基を表す。
【００９９】
式 (XXIIa)、 (XXIIb)  、又は (XXIIc) で示されるテトラサイクリンとのカップリング反応は、例えば、 それらテトラサイクリンのアミド官能基からでも、又は芳香族CH 基の修飾物質によっても実現できる。
【０１００】
アミノキノリン-クロラムフェニコール系混成分子群
本発明の、また別の系統の化合物においては、A は次図の式 (XXIIIa) 又は (XXIIIb)  に示すようなクロラムフェニコール誘導体を表す。
【０１０１】
【化２３】
2008508243.tif 000024
【０１０２】
式中、
- R3 は先述の定義の通りであり、
- W は、1個の NO2 又は SO2R5 基を表し、 R5 は先述の定義のとおりである。
【０１０３】
ヒドロキシ又はハロゲン型の反応性官能基は例えば、式(XXIIIa) 及び (XXIIIb)方式によるクロラムフェニコール誘導体の固定に使用され得る。
【０１０４】
アミノキノリン-フシジン酸系混成分子群
本発明による化合物のまた別の実施態様においては、A は次図の式(XXIVa)、 (XXIVb) 、又は (XXIVc) に示すような フシジン酸誘導体を表す。
【０１０５】
【化２４】
2008508243.tif 000025
【０１０６】
先述定義された (XXIV) をもつフシジン酸誘導体は、たとえばヒドロキシ官能基からアミノキノリンにグラフト(接合)され得る。
【０１０７】
アミノキノリン-ジアミノピリミジン系混成分子群
本発明による別の系統の化合物においては、A は次式 (XXV) に示すようなジアミノピリミジン残基を表す。
【０１０８】
【化２５】
2008508243.tif 000026
【０１０９】
式中、 R5 は先述の定義の通りである。
【０１１０】
ジアミノピリミジン残基を組み入れた混成分子は、特に、既知のジアミノピリミジンのヒドロキシ又はハロゲン型反応性官能基を用いることにより、又はアクリロニトリル型前躯体のグアニジンとの環化により調製することが出来る。
【０１１１】
アミノキノリン-アミノシド系混成分子群  
本発明による別の系統の化合物においては、アミノサイクリトール（別称アミノシクリトール）基群のゲニン部分と、（少なくとも1つがアミノ糖でありグリコシド架橋で互いに結ばれた）1個以上の単糖との結合により形成されたアミノシド残基を表す。多様な化学構造を持つ多数のアミノシドは、それぞれのアミノ型又はヒドロキシ型反応性官能基の一つを使って アミノキノリンにカップリングされ得る。
【０１１２】
アミノキノリン-マクロライド 系混成分子群
本発明による化合物の別の実施態様においては、A は以下のマクロライド残基を表し、その中には、
-  次式 (XXVIa)、 (XXVIb)、 (XXVIc) および (XXVId)で示される14個の原子を持つもの。
【０１１３】
【化２６】
2008508243.tif 000027
【０１１４】
- 次式 (XXVIIa)、 (XXVIIb)、 (XXVIIc) および (XXVIId)  で示される15個の原子を持つもの。
【０１１５】
【化２７】
2008508243.tif 000028
【０１１６】
又は、- 次式 (XXVIIIa)、 (XXVIIIb)、 (XXVIIIc)、 (XXVIIId) および (XVIIIe)  で示される16個の原子を持つものがある。
【０１１７】
【化２８】
2008508243.tif 000029
【０１１８】
式中、
- R3、 R4、 R6 および R7 は先述の定義の通りであり、
- R10 はカルボニル型2重結合を介してマクロサイクルに結合した1個の酸素原子、1個のヒドロキシ基、或いは、グリコシド架橋によりマクロサイクルに結合した1個の単糖類の誘導体 を表し、ヒドロキシ、 アルキル、 アリキルアミノ、 ジアルキルアミノ、又はアルコキシからなるグループから選ばれた同一又は異なる1から6個の置換基 をもつことができ、同アルキルグループは、直鎖又は分岐状、飽和又は不飽和の1、 2、 3、 4、 5、 又は6個の炭素原子 を含み、カルボキシ置換基をもち得る。
【０１１９】
ヒドロキシ、アミノ、又はカルボニル型マクロライドの反応性官能基は、アミノキノリンとのカップリング反応に好適に使用され得る。
【０１２０】
アミノキノリン-ポリペプチド系 混成分子群
本発明のまた別系統の化合物において、A は多様なペプチド性構造を連結するポリミキシン誘導体又はバシトラシン誘導体のようなポリペプチド残基１つを表す。
【０１２１】
アミノキノリン-グリコペプチド系混成分子群
本発明による化合物のまた別の実施態様において、A は 以下のグリコペプチド残基を表す。即ち、
-次式 (XXIXa)、 (XXIXb)、 (XXIXc)、 (XXIXd)、 (XXIXe) 及び (XXIXf)  に示すようなバンコマイシンの誘導体。
【０１２２】
【化２９】
2008508243.tif 000030
【０１２３】
又は、- 次式 (XXXa) 又は (XXXb) に示すようなテイコプラニン誘導体である。
【０１２４】
【化３０】
2008508243.tif 000031
【０１２５】
式中、 R3、 R4 及び R6 は先述の定義の通りである。
【０１２６】
バンコマイシン及び テイコプラニンの誘導体は、例えば、そのアミノ、 カルボシ、アミド、又はヒドロキシ反応性官能基１基から、或いはその芳香族CH 官能基を修飾することにより、キノリン部分に固定され得る。
【０１２７】
アミノキノリン-リファマイシン系混成分子群
本発明によるまた別の化合物において、A は、次式 (XXXIa) 及び (XXXIb)  に示すようなリファマイシン残基１つを表す。
【０１２８】
【化３１】
2008508243.tif 000032
【０１２９】
その式中、 R6  は任意の位置を占め、且つ、 先述の定義どおり、Y1、 Y2 又は U と環構造 を形成し得る。
【０１３０】
アミノキノリン-リファマイシン系混成分子は、例えば、リファマイシンのハロゲン、ヒドロキシ、又は、アルデヒド型反応性官能基１つから調製され得る。
【０１３１】
好適な混成分子群
アミノキノリン-リポデプシペプチド系混成分子群
本発明による化合物の別の実施態様においては、A は、次式 (XXXII) に示すダプトマイシン誘導体のようなリポデプシペプチド残基１つを表す。
【０１３２】
【化３２】
2008508243.tif 000033
【０１３３】
そのリポデプシペプチドは、例えば 、その アミノ、ヒドロキシ、又はカルボキシ型反応性官能基を介してキノリンにグラフトされ得る。
【０１３４】
式 (IV) 〜式(XXXII)中でアミノキノリンの残基Aへの結合部位を例示したが、化合物A への他の結合部も検討された。本発明は、任意の結合部位で連結されたアミノキノリン−A混成分子群を対象とするものとする。
【０１３５】
本発明はまた、式 (IV) 〜 式(XXXII)中で例示した結合部位以外の結合部位でアミノキノリンを抗生物質残基 A に共有結合させた、式(1) をもつ混成分子全てを対象とする。
【０１３６】
リンク -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’- が1個又は複数の不斉中心 を持つ場合、本発明は、純粋な立体異性体もとより、あらゆる比率の立体異性体の混合体をも対象とする。
【０１３７】
本発明の化合物は、酸付加塩、塩基又は両性イオン付加塩、及びプロドラッグ又はプロドラッグ塩という形をとり得る。 本発明にはこのように様々な形の化合物、及びそれらの混合体をも対象とする。
【０１３８】
好ましくは、式 (I) の化合物は、式 (IIa) 又は (IIIa)で先述定義された基を表すQ基をもつ化合物である。
【０１３９】
好ましくは、式 (I) の化合物は、式 (XIVa) 又は (XIVb)で先述定義された基を表すQ基をもつ化合物である。
【０１４０】
好ましくは、式 (I) の化合物は、式 (IV) で先述定義された基を表すA基をもつ化合物である。
【０１４１】
好ましくは、式 (I) の化合物は、式 (VIIIa)、 (IXa) 又は (IXb)で 先述定義された基を表すA基をもつ化合物である。
【０１４２】
好ましくは、式 (I) の化合物は、式 (XIIIa) 又は (XIIIb) で先述定義された基を表すA基をもつ化合物である。
【０１４３】
好ましくは、式 (I)の 化合物は、式 (XIVa) 又は (XIVb) で先述定義された基を表すA基をもつ化合物である。
【０１４４】
好ましくは、式 (I) の化合物は、式 (XVIa) で既定の先述定義された基を表すA基をもつ化合物である。
【０１４５】
好ましくは、式 (I) の化合物は、式 (XIXb) で先述定義された基を表すA基をもつ化合物である。
【０１４６】
好ましくは、式 (I) の化合物は、式 (XXV) で先述定義された基を表すA基をもつ化合物である。
【０１４７】
好ましくは、式 (I) の化合物は、式 (XXVIb)、 (XXVIc) 又は (XXVId) で先述定義された基を表すA基をもつ化合物である。
【０１４８】
好ましくは、式 (I) の化合物は、式 (XXIXa) で先述定義された基を表すA基をもつ化合物である。
【０１４９】
また別の好適な調製態様においては、 アミノキノリンは4-アミノキノリン、 2-アミノキノリン、又は 8-アミノキノリン型である。 これらは商業的に入手可能なシントンを用いて合成することができ、故にこれらの化合物は、活性に加えて、真に興味深い有利性をもつものである。
【０１５０】
本発明に準拠し式（I）を有する混成分子のなかでは、式 (IIa) 又は式(IIIa)  をもち、アミノ基が環内窒素原子に対して第4位置（故に4-アミノキノリン)  又は第２位置（故に２-アミノキノリン)にあるアミノキノリン、もしくは、式 (IIb) をもち、アミノ基が第8位置 (故に8-アミノキノリン) にあるアミノキノリン が特に好ましい。
【０１５１】
これらの 4-アミノキノリン、 2-アミノキノリン、および 8-アミノキノリンは、次式 (XXXIIIa)、 (XXXIIIb)、 (XXXIIIc)、 (XXXIIId) 及び (XXXIIIe)をもつ。
【０１５２】
【化３３】
2008508243.tif 000034
【０１５３】
その式中、 R1a、 R1b、 (総じて R1)、 R2、 n 及び n’ は先述定義の通りである。 本発明が好適とするある形態によれば、R1 は好ましくは唯一の置換基を表し、その置換基は、ハロゲン原子、又は任意の位置を占めるヒドロキシ、 メチル、 メトキシ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、 カルボキシ、 シアノ、 アミン又はニトロ 基のいずれか1つである。又、別な好適な形態によれば、 式 (XXXIIIa)、 (XXXIIIc) 及び (XXXIIIe)  において、 R2 は好ましくは1個の水素原子又は1個の メチル 基を表し、或いは、Y1 と（ピペリジン又はピペラジンのような）環構造を形成し、アミノキノリンの Nを含む。 式 (XXXIIIb) 及び (XXXIIId) では、R2a 及び R2b は、それぞれ有利に同一又は異なる置換基を表し、互いに環構造を形成でき、好ましくは1個の水素原子、或いは、  メチル基、 シクロプロプル基、  又は2-(ジエチルアミノ)エチル基 、或いは、R2a 及び R2bが共に環構造を形成する場合には（アジリジン-1-イル、 モルホリン-4-イル、   ピペリジン-1-イル、 ピペラジン-1-イル、 又は 4-メチルピペラジン-1-イル等の）ヘテロ環１つを表す。
【０１５４】
式（I）をもつ化合物のうち、-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループ中でp = p’= p” =0であり、Q とAが直接結合により結ばれている化合物が好適とされる。
【０１５５】
式（I）を持つ化合物のうち、-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ -グループを持ち、そのグループ中でp’ = 1 且つ p = p’’ = 0であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくはカルボニル基を表す化合物が好適とされる。
【０１５６】
式（I）を持つ化合物のうち、-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp’ = 1 且つ p = p’’ = 0であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくはチオエーテル基を表す化合物が好適とされる。
【０１５７】
式（I）を持つ化合物のうち、-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループの中でp’ = 1 且つ p = p’’ = 0  であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくはアルコキシイミノカルボニル基  (更に好ましくはヒドロキシイミノカルボニル基又はメトキシイミノカルボニル基)  を表す化合物が好適とされる。
【０１５８】
式（I）を持つ化合物のうち、-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp = 1 且つp’ = p’’ = 0  であり、 Y1が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖が、A 又はR2と（アミノキノリンのN を含む）環構造を形成し得る化合物が好適とされる。
【０１５９】
式（I）を持つ化合物のうち、-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp = 1 且つp’ = p’’ = 0であり、 Y1が先述の定義通りであって、好ましくはフッ素原子によって置換されるC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表す化合物が好適とされる。
【０１６０】
式（I）を持つ化合物のうち、-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp = 1 且つ p’ = p’’ = 0であり、 Y1 が先述の定義通りであって、好ましくはアミン又はエーテル基のいずか1つを含むC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表す化合物が好適とされる。
【０１６１】
式（I）を持つ化合物のうち、-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp = p’ = 1 且つ p’’ = 0であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のカルボニル基を表し、且つ、Y1 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表し、それがR2と（アミノキノリンのN を含む）環構造を形成し得る化合物が好適とされる。
【０１６２】
式（I）を持つ化合物は、-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp = p’ = 1 且つ p’’ = 0であり、 Uが先述の定義の通りであって、好ましくは1個のアミン基を表し、且つ、Y1 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表し、アミン、エーテル、アミド、又は尿素のいずれか１基を含み得、且つ、U及び/又はR2と（アミノキノリンのN を含む）環構造を形成し得る化合物が好適とされる。
【０１６３】
式（I）を持つ化合物のうち、-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp = p’ = 1 且つ p’’ = 0であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のチオエーテル官能基を表し、且つ、Y1 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のフッ素原子によって置換され得るC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表す化合物が好適とされる。
【０１６４】
式（I）を持つ化合物のうち、-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp = p’ = 1 且つ p’’ = 0であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくはエーテル官能基１つを表し、且つ、Y1 が先述の定義通りであって、好ましくはC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表す化合物が好適とされる。
【０１６５】
式（I）を持つ化合物のうち、 -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp = p’ = 1 且つ p’’ = 0であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のカルバメート官能基を表し、且つ、Y1 が先述の定義の通りであって、好ましくは直鎖又は分枝、飽和又は不飽和のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表し、エーテル及び/又はアリル基を（各々）１つ有し得る化合物が好適とされる。
【０１６６】
式（I）を持つ化合物のうち、 -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’グループを持ち、そのグループ中でp’ = p’’ = 1 且つ p = 0であり、Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のアミド官能基を表し、且つ、Y2 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表し、1個のアミン又はチオエーテル基を有し得る化合物が好適とされる。
【０１６７】
式（I）を持つ化合物のうち、 -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループの中でp = p’ = p’’ = 1であり、Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のアミン官能基を表し、Y1及びY2 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表し、その鎖がフッ素原子又はヒドロキシ基によって置換され得、且つU及び/又はR2と（アミノキノリンのN を含む）環構造を形成する化合物が好適とされる。
【０１６８】
式（I）を持つ化合物のうち、-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp = p’ = p’’ = 1であり、Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のアミン官能基を表し、Y1及びY2 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表し、アリル基を含み得る化合物が好適とされる。
【０１６９】
式（I）を持つ化合物は、 -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp = p’ = p’’ = 1であり、Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のチオエーテル官能基を表し、Y1及びY2 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状のC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表す化合物が好適とされる。
【０１７０】
式（I）を持つ化合物はのうち、 -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp = p’ = p’’ = 1であり、Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個のアミド官能基を表し、Y1及びY2が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状の、フッ素原子によって置換され得るC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表す化合物が好適とされる。
【０１７１】
式（I）を持つ化合物のうち、 -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp = p’ = p’’ = 1であり、Uはが先述の定義通りであって、好ましくは1個のカルバメート官能基を表し、Y1及びY2 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状の、フッ素原子によって置換され得るC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表す化合物が好適とされる。
【０１７２】
式（I）を持つ化合物のうち、 -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-グループを持ち、そのグループ中でp = p’ = p’’ = 1であり、Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個の尿素官能基を表し、Y1及びY2 が先述の定義の通りであって、好ましくは直鎖又は分枝状の、フッ素原子によって置換され得るC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6アルキル鎖を表す化合物が好適とされる。
【０１７３】
本発明によれば、A は好ましくはセファロスポリン、 ペニシリン、キノロン、 ニトロイミダゾール、 ストレプトグラミン、ジアミノピリミジン、 マクロライド、 グリコペプチド 又は オキサゾリジノンのいずれか１つを表す。
【０１７４】
好適なアミノキノリン Q は、混成分子、特に次に挙げる混合分子を形成させるために抗生物質残基 A と共有結合されたものである。
【０１７５】
アミノキノリン-β-ラクタム系 混成分子群
本発明は、式 (XXXIIIa)をもつ4-アミノキノリン、又は式 (XXXIIIe)をもつ8-アミノキノリン、及び、式 (IV)をもつペニシリン系残基Aから成る混成分子を殊に好適な対象とする。これらの分子は 式(XXXIVa)、 (XXXIVb) 又は (XXXIVc) で示される構造を持ち、その式中 R1a、 R1b、 R2、 R3a、 R3b、 R4、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、 m、 n 及び n’ は先術の定義通りである。
【０１７６】
【化３４】
2008508243.tif 000035
【０１７７】
同様に、別の好適な混成分子は、式 (XXXIIIa)又は (XXXIIIb)を持つ4-アミノキノリン、又は式 (XXXIIIe) を持つ8-アミノキノリン、且つ、式 (VIIIa)を持つセファロスポリン系残基Aにより構成される。これらの重要な混成分子の構造は式 (XXXVa) 、 (XXXVb) 又は(XXXVc) で示され、その式中 R1、 R2、 R3、 R4、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、 m、 n 及び n’ は先述の定義通りである。
【０１７８】
【化３５】
2008508243.tif 000036
【０１７９】
更に別型の好適なアミノキノリン-セファロスポリン系混成分子は、式 (XXXIIIa) 又は (XXXIIIb)を持つ 4-アミノキノリンと式 (IXa) 又は (IXb)を持つセファロスポリンから成る。これら混成分子の構造は式 (XXXVd)、 (XXXVe)、 (XXXVf)、 (XXXVg) 又は (XXXVh) に示され、その式中の R1、 R2、 R3、 R4、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、 m、 n 及び n’ は先述の定義通りである。
【０１８０】
【化３６】
2008508243.tif 000037
【０１８１】
１つの好適な形態によれば、式(XXXIVb)、 (XXXIVc)、 (XXXVa)、 (XXXVb)、 (XXXVc)、 (XXXVd)、 (XXXVe)、 (XXXVf)、 (XXXVg) 又は (XXXVh)が示すアミノキノリン-ペニシリン系又はアミノキノリン-セファロスポリン系混成分子中ではR1 及び R2 は好ましくは、先述定義された式(XXXIIIa)、 (XXXIIIb) 及び (XXXIIIe)が示す好適なアミノキノリン置換基を表し、 R4 は1個の水素原子、又は(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルのような)プロドラッグ分子の中で容易に生体内加水分解する官能基１つを表す。
【０１８２】
式 (XXXIVa) 又は (XXXIVb)を持つアミノキノリン-ペニシリン系混成分子中の R3a 及びR3b は、好ましくは(2個のメチル置換基等)  同一のアルキル置換基２基を表す。
【０１８３】
式(XXXVa)、 (XXXVb)、 (XXXVc)、 (XXXVd)又は (XXXVe)を持つアミノキノリン-セファロスポリン系混成分子中のR3 は、好ましくは、１個のハロゲン、もしくは、カルボキシ基又は(メチル、ビニール、アセトキシメチル又はメトキシメチル等の)エーテル基を場合によって含み、 ヘテロアリル置換基又は (ピリジニウム -1-イルメチル、 1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニルメチル又は6-ヒドロキシ-2-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアジン-3-イルスルファニルメチル等の)ヘテロ環を含み得る飽和又は不飽和の C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表す。
【０１８４】
式 (XXXVf)、 (XXXVg) 又は (XXXVh)を持つアミノキノリン-セファロスポリン系混成分子中のR は、好ましくは、水素原子1個、又は  C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル基  (好ましくはメチル基）を表し、「Ar」 は先述の定義により、好ましくは、2-アミノ-チアゾール-4-イル、 2-アミノ-5-クロロ-tチアゾール-4-イル、 又は 5-アミノ-[1,2,4]-チアジアゾル-3-イル 型のヘテロアリルを表す。
【０１８５】
式 (XXXIVa)、 (XXXIVb)、 (XXXIVc)、 (XXXVa)、 (XXXVb)、 (XXXVc)、 (XXXVd)、 (XXXVe)、 (XXXVf)、 (XXXVg) 又は (XXXVh) を持つアミノキノリン-ペニシリン系 又はアミノキノリン-セファロスポリン系混成分子中において 、(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ −グループとして好まれるのは、グループ中のp、 p’ 及び p” が互いに独立して0 又は 1であり、 U が先述の定義通りであって、好ましくは カルボニル、 アミド、 チオエーテル、又はアルコキシイミノカルボニル官能基のいずれか1つを表し、Y1 及び Y2 が先述の定義通りであって、好ましくは直鎖、分枝、環状、又は非環式の C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を形成し、それはアミン又はチオエーテル基を場合により含み、かつ、フッ素原子で置換され得るものである。
【０１８６】
特に好ましいのは以下の化合物類である。
- 本発明による次式 (XXXIVa)、 (XXXIVb)、 (XXXIVc)、 (XXXVa)、 (XXXVb)、 又はジ式(XXXVc) を有し、(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’−グループとして、カルボニル(p’ = 1、 p = p’’ = 0)、アルコキシイミノカルボニル (p’ = 1、 p = p” = 0で好ましくはヒドロキシイミノカルボニル又は、メトキシイミニノカルボニル(methoxyiminocarbonyl))、或いは、 C1、 C2、 C3、 C4、 C5、又は C6 アルキルカルボニル基(p = p’ = 1、 p” = 0で好ましくは、（アミノキノリンのR2 及びNを含む）、アセチル、 3-プロピオニル、 2-プロピオニル、 2- メチル-2-プロピオニル、 4-ブチリル、 3-メチル-3-ブチリル、又はピペリジン-4-カルボニル基)を含有する化合物、
-本発明による式 (XXXVd) を有し、(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’−グループとして 、C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル基 (p = 1、 p’ = p” = 0で、好ましくは 2-エチル、 3-プロピル、 2-プロプル、 2-メチル-2-プロプル、 2,2-ジフルオロ−3-プロピル、 又は 4-ピペリジン-1-イル)を含有する化合物。
-本発明による式 (XXXVe) を有し、(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’グループとして、キルカルボニル基(p = 0、 p’ = p” = 1で、好ましくは 2-エチルカルバモイル、 3-プロピルカルバモイル、 2-プロピルカルバモイル、 又は1-カルボニルピペリジン-4-イル）を含有する化合物。
-本発明による式 (XXXVf) を有し、(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’グループとして、アルキルアミン基 (p = p’ = 1、 p” = 0で、好ましくは、(アミノキノリンのR2 及びＮを含む) メチルアミノ、 2-エチルアミノ、 3-プロピルアミノ、 2-プロピルアミノ、 2,2-ジフルオロ-3-プロピルアミノ、 4-ピペリジン-1-イル、 4-ピペラジン-1-イル、 又はピペリジン-4-イルアミノ)、ジアキルアミン基 (p = p’ = p” = 1で、好ましくは(アミノキノリンのR2 及びＮを含む)メチルアミノ-2-エチル、 メチルアミノ-3-プロピル、 メチルアミノ-2-プロピル、 メチルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-プロピル、 4-ピペリジン-1-イルメチル、 4-メチルピペラジン-1-イル 又は 4-メチルアミノピペリジン-1-イル)、 アルキルスルファニル (p = p’ = 1、 p” = 0で、好ましくは、( R2 及びアミノキノリンのＮを含む)メチルスルファニル、2-エチルスルファニル、 3-プロピルスルファニル、 2-プロピルスルファニル、 2,2-ジフルオロ-3-プロピルスルファニル、又はピペリジン-4-イルスルファニル)、或いはジアキルスルファニル基 (p = p’ = p” = 1で、好ましくは、 (アミノキノリンのR2 及びＮを含む)メチルスルファニル-2-エチル、 メチルスルファニル-3-プロピル、 メチルスルファニル-2-プロピル、 メチルスルファニル-2,2-ジフルオロ-3-プロピル、 4-メチルスルファニルピペリジン-1-イルを含有する化合物。
-本発明による式 (XXXVg) を有し、(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’−グループとして、チオエーテル 基 (p’ = 1、 p = p” = 0)、 アルキルスルファニル基(p’ = p” = 1、 p = 0で、好ましくはメチルスルファニル)、 アリキルアミノ基、アルキルカルバモイル基 (p = 0、 p’ = p” = 1で好ましくはメチルアミノ-2-エチルカルバモイル、 メチルアミノ-3-プロピルカルバモイル、 メチルアミノ-2-プロピルカルバモイル、 4-メチルピペラジン-1-カルボニル、 4-メチルアミノピペリジン-1-カルボニル、又は1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル) 、或いはアルキルスルファニルアルキルカルバモイル基 (p = 0、 p’ = p” = 1で、好ましくはメチルスルファニル-2-エチルカルバモイル、 メチルスルファニル-3-プロピルカルバモイル、 メチルスルファニル-2-プロピルカルバモイル、 又は4-メチルスルファニルピペリジン-1-カルボニル)を含有する化合物。
-式 (XXXVh) を有し、本発明に従ってC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又C6 アルキル基 (p = 1、 p’ = p” = 0で好ましくは メチル)を(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’グループとして含有する化合物。
【０１８７】
アミノキノリン-キノロン系混成分子群
また別の型の好適な化合物は、式(XXXVIa) 又は(XXXVIb) を持ち、その式中で R1、 R2、 R3、R4、 R6、 R7、 Y1、 Y2、 U、 Z、 p、 p’、 p’’、 n 及び n’が先述のとおり定義されたアミノキノリン-キノロン系混成分子群に関わることを特徴とする。
【０１８８】
【化３７】
2008508243.tif 000038
【０１８９】
１つの好適な形態によれば、式 (XXXVIa) 及び (XXXVIb) を持つアミノキノリン-キノロン系混成分子中の Z は1個の炭素原子であり、 R1 及び R2 は好ましくは先述定義された式 (XXXIIIa)を持つアミノキノリン置換基を表し、 R3 は1個の水素又はフッ素原子を表し、且つ、 R4 は1個の水素原子を表す。
【０１９０】
式 (XXXVIa) を持つアミノキノリン-キノロン系混成分子において、
-R6 は、好ましくは、直鎖・分枝又は環状の C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖 (更に好ましくはエチル又はシクロプロピル基 )を表すか、R7 と環構造を形成する。 R7 は1個の水素原子、ハロゲン原子、又はメトキシ基であり、或いはR6と（3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキザジン等の）環構造を形成する。
【０１９１】
- (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’−グループとして好適とされるのは、そのグループ中で p = p’ = p” = 0 であり、且つQが直接Ａに結合しているものか、 p = p’ = 1 且つ p” = 0であり、Uが先述の定義通りであって、好ましくはアミン官能基を表し、Y1 が先述の定義通りであって、好ましくはC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、同アルキル鎖がＵ又はR2 と(アミノキノリンのＮを含む) 環構造を形成し、場合によりアミン基を含むグループである。とりわけ、本発明による 式 (XXXVIa) を持ち、式中のリンク (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ −が欠如しているか 、或いは (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとして2-エチルアミノ、 4- エチル-ピペラジン-1-イル 又は 4-ピペラジン-1-イル (アミノキノロンのR2 及びＮを含む) を持つ化合物が好適とされる。
【０１９２】
式  (XXXVIb)  を持つアミノキノリン-キノロン系混成分子において、
-R6  は、好ましくは1又は2個のヘテロ原子を含む( ピペラジン-1-イル、 N-メチルピペラジン-1-イル、 3-メチルピペラジン-1-イル 、又は 3-アミノ-ピロリジン-1-イル等の)ヘテロ環であり、
− (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ −グループとして好適とされるのは、 そのグループ中でp = p’ = p” = 0 であり、 Qが直接Ａに結合しており、且つ、アミノキノリンの環外窒素原子がキノロンの環内窒素原子と対応しているようなグループ、或いは、 p = 1 及び p’ = p” = 0であり、 Y1 は先述の定義通りであって、好ましくは C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖がR2と環構造を形成しうるようなグループである。そのうち特に好適とされるのは、本発明による 式  (XXXVIb)  を持ち、式中の (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ −が欠如しているか 、 (アミノキノロンのR2 及びＮを含む) 2-エチル、又は4- ピペリジン-1-イルを(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとして持つ化合物である。
【０１９３】
アミノキノリン-ニトロイミダゾール系混成分子群
アミノキノリン-ニトロイミダゾール系混成分子群の中では、式 (XXXVII)を持ち、式中の R1、 R2、 R3、Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、n 及び n’ が先述定義された化合物がより好適とされる。
【０１９４】
【化３８】
2008508243.tif 000039
【０１９５】
好ましくは、(XXXVII)を持つアミノキノリン-ニトロイミダゾール系混成分子中の R1 及び R2 は、好適なアミノキノリン (XXXIIIa)  の置換基を表し、 R3 は メチル 基を表し、また (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとしては、グループ中p = 1 且つp’ = p” = 0 であり、 Y1 が先述の定義通りであって 、好ましくはC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表すグループ、 或いは、p = p’ = p” = 1であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくは1個の アミン官能基を表し、 Y1 が先述の定義通りであって、好ましくは、 C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖が  R2 と（アミノキノリンのＮを含む）環構造を形成し、 Y2 が先述の定義通りであって 、好ましくは1個のヒドロキシ置換基を含むC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表すグループが好ましいとされる。本発明による 式 (XXXVII) を持つ化合物のうち、とりわけ好適とされるのは、 2-エチル、 3-プロピル、 2-プロピル、 1-(2-エチルアミノ)-プロパン-2-オール、 1-(3-プロピルアミノ)-プロパン-2-ol、 1-(2-プロピルアミノ)-プロパン-2-ol、又は 1-(4-ピペラジン-1-イル)-プロパン-2-オール官能基を (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ −グループとして持つものである。
【０１９６】
アミノキノリン-ストレプトグラミン系 混成分子群
また別型の化合物は、式 (XXXVIII) を持ち、且つ、その式中の R1、 R2、 R4a、 R4b、 R5、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p”、 n 及び n’ が先述のとおり定義されたアミノキノリン-ストレプトグラミン 混成分子群に関わることを特徴とする。
【０１９７】
【化３９】
2008508243.tif 000040
【０１９８】
１つの好適な形態によれば、式 (XXXVIII) を持つ アミノキノリン-ストレプトグラミン系混成分子においては、
-R1 及び R2 は、好ましくは、先述定義された好適な アミノキノリン (XXXIIIa) の置換基を表し、 R4 及び R5 （好ましくは R4 がメチル 基で、 R5 が エチル基)はC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、 
- (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ −グループとしては、そのグループ中、p = p’ = p” ＝１であり、U が先述の定義通りであって、好ましくはチオエーテル官能基を表し、 Y1 及びY2 が先述の定義通りであって 、好ましくはC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表すグループが好適とされる。特に、本発明による 式 (XXXVIII) を持つ化合物、とりわけ 1-(2-エチルアミノ)-メチルスルファニル、 1-(2-プロピルアミノ)-メチルスルファニル、 1-(3-プロピルアミノ)-メチルスルファニル、 又は 1-ピペリジン-4-イルスルファニルメチル基を (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ −として持つ化合物が好適とされる。
【０１９９】
アミノキノリン-ジアミノピリミジン系混成分子群
アミノキノリン-ジアミノピリミジン系混成分子群の中では、式  (XXXIX) を持ち、式中R1、 R2、 R4、 R5、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、 n 及び n’ が先述のとおり定義された化合物がより好適とされる。
【０２００】
【化４０】
2008508243.tif 000041
【０２０１】
１つの好適な形態によれば、式 (XXXIX)  を持つアミノキノリン-ジアミノピリミジン系混成分子中のR1 及び R2 は、先述定義された好適なアミノキノリン (XXXIIIa) の置換基を表し、 R5 は1個の水素原子であり、 (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとしては、そのグループ中で p = p’ = p” = 1 であり、 Uが先述の定義通りであって、好ましくはエーテル 官能基を表し、Y1 が先述の定義通りであって、好ましくは C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、Y2 が先述の定義通りであって、好ましくは、先述定義されたアリル基を含むC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、それ自体が同一又は異なる置換基を１〜４基有し得るグループが好適とされる。とりわけ、本発明による式 (XXXIX) を持ち、4-(2-エトキシ)-ベンジル、 4-(2-エトキシ)-3-メトキシ-ベンジル、 4-(2-エトキシ)-3,5-ジメトキシ-ベンジル 又は 3-(2-エトキシ)-4,5-ジメトキシ-ベンジル 官能基を (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ −としてもつ化合物が特に好適とされる。
【０２０２】
アミノキノリン-マクロライド系混成分子群
また別型の化合物は、式 (XLa)、 (XLb) 又は (XLc)  を持ち、その式中でR1、 R2、 R5、 R6、 R7、 R10、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p”、 n 及び n’  が先述のとおり定義されたアミノキノリン-マクロライド系混成分子に関わることを特徴とする。
【０２０３】
【化４１】
2008508243.tif 000042
【０２０４】
１つの好適な形態によれば、式 (XLa)、(XLb) 及び (XLc)を持つ子アミノキノリン-マクロライド系混成分中のR1 及び R2 は、好適なアミノキノリン置換基 (XXXIIIa) を表し、R3 は1個のヒドロキシ又はメトキシ官能基であり、 R4 は1個の水素原子であり、 R6 及び R7 はヒドロキシ官能基を表し、 R10 はカルボニル型二重結合によってマクロサイクルに結合している1個の酸素原子、又は、グリコシド架橋によってマクロサイクルに結合している単糖の誘導体（好ましくはＬ−クラジノーズ (L-cladinose) 誘導体)であって、1から6個の置換基を持ち得る。
【０２０５】
式 (XLa)  を有するアミノキノリン-マクロライド系混成分子中の(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとしては、そのグループ中、p = p’ = 1 及び p” = 0であり、 U が先述の定義通りであって、好ましくはオキシアミン官能基を表し、 二重結合によってＡと結合し(故にオキシム官能基を形成し)、 Y1 は先述の定義のとおりであって、好ましくはエーテル基を含み得る  C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表すグループが好適とされる。本発明による式 (XLa) を持つ化合物のうち、とりわけ O-2-エチル-オキシム、 O-3-プロピル-オキシム、 O-2-プロピル-オキシム、 O-4-ブチル-オキシム 又は O-[2-(2-エトキシ)-エチル]-オキシム官能基を (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとして持つ化合物が好適である。
【０２０６】
式 (XLb) を持つアミノキノリン-マクロライド系混成分子中の(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとしては、そのグループ中で p = 1 及び p’ = p” = 0であり、 Y1 が先述の定義通りであって、好ましくはエーテル 基を含み得る C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表すグループが好適とされる。本発明による式 (XLb) を持つ化合物のうち、とりわけ 2-エチル、 3-プロピル、 2-プロピル、 4-ブチル 又は 2-(2-エトキシ)-エチル官能基 を (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとして持つ化合物が好適である。
【０２０７】
式 (XLc) を持つアミノキノリン-マクロライド系混成分子中の (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとしては、そのグループ中、p = p’ = 1 及び p” = 0 であり、 Uが先述の定義通りであって、  エーテル 又が好ましくは カルバメート 官能基を表し、 Y1 が先述の定義通りであって、エーテル又が好ましくはアリル 基 を含み得る C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表すグループが好適とされる。本発明による式 (XLc)  を持つ化合物のうち、2-エトキシ、 3-プロポキシ、 2-プロポキシ、 2-エトキシ-2-エトキシ、 3-アリロキシ、 2-エチルカルバモイロキシ、 3-プロピルカルバモイロキシ、 4- ブチルカルバモイロキシ、 又は4-(2-エトキシ)-ベンジルカルバモイロキ官能基を (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとして持つ化合物が殊に好適である。
【０２０８】
アミノキノリン-グリコペプチド系混成分子群
アミノキノリン-グリコペプチド系混成分子群のうち、式 (XLIa) 又は (XLIb) を持ち、その式中でR1、 R2、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、 n 及び n’ が先述のとおり定義された化合物が殊により好適とされる。
【０２０９】
【化４２】
2008508243.tif 000043
【０２１０】
好ましくは、式(XLIa) 又は (XLIb)  を持つ  アミノキノリン-グリコペプチド系混成分子中の R1 及び R2 aは、好適な アミノキノリン  (XXXIIIa) 及び XXXIIIb)  の置換基を表し、 R4 は1個の水素原子であり、 R3 は 1個のヒドロキシ官能基である。       
【０２１１】
式 (XLIa)  を持つアミノキノリン-マクロライド系混成分子中の（Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’  グループとしては、そのグループ中p = 1 及び p’ = p” = 0 であり、 Y1 が先述の定義通りであって、好ましくは C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖が残基A の窒素原子及びR2と(アミノキノリンのNを含む)環構造を形成し得、フッ素原子によって置換され得るグループ、或いは p = p’ = p” = 1 であり、 U が先述の定義通りであって、好ましくはエーテル又はアミン官能基を表し、 Y1 が先述の定義通りであって、好ましくは C1、 C2、 C3、 C4、 C5、又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖がU 及び R2と(アミノキノリンのNを含む)環構造を形成し得、Y2 が先述の定義通りであって、好ましくはC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖が先述定義されたアリル基を持ち得、同一又は異なる置換基を1〜4基有し得るグループが好適とされる。本発明による 式  (XLIa)  を持つ化合物のうち、2-エチル、 3-プロピル、 4-ブチル 2、2-ジフルオロ-プロピル、 4-ピペラジン-1-イル、 4-ピペラジン-1-イルメチル、又は 4-(2-エトキシ)-ベンジル官能基を（Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとして持つ化合物が事に好適とされる。
【０２１２】
式 (XLIb)  をもつアミノキノリン-マクロライド系混成分子中の (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとしては、そのグループ中でp = 1 及び p’ = p” = 0であり、 Y1が先述の定義通りであって、好ましくは C1、 C2、 C3、 C4、 C5、又は C6 アルキル鎖を表すグループ、或いは、p = 0 及び p’ = p’’ = 1 であり、Uが先述の定義通りであって、好ましくはアミド官能基 を表し、 Y2 が先述の定義通りであって、好ましくは C1、 C2、 C3、 C4、 C5、又は C6 アルキル鎖を表すグループが好適とされる。特に本発明による 式 (XLIb)   を持つ化合物のうち、メチル、 エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル又はブチルカルバモイル官能基を(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとして持つ化合物が殊に好適とされる。
【０２１３】
アミノキノリン-オキサゾリジノン系混成分子群
別型の好適な混成分子は、式(XXXIIIa) をもつ4-アミノキノリン、又は、式(XXXIIIc)をもつ2-アミノキノリン、 及び、(XIVa) 又は(XIVb)をもつオキサゾリジノンから成る。これらの アミノキノリン-オキサゾリジノン系混成分子は、式 (XLIIa)、 (XLIIb) 又は (XLIIc) をもち、その式中の R1、 R2、 R6、 R7、 Y1、 Y2、 U、 p、 p’、 p’’、 n 及び n’ は先述の定義通りである。
【０２１４】
【化４３】
2008508243.tif 000044
【０２１５】
式 (XLIIa)、 (XLIIb)、 又は (XLIIc)  を持つアミノキノリン-オキサゾリジノン系混成分子中のR1 及びR2(英語ではR7 ) は、好ましくは、好適なアミノキノリン(XXXIIIa) 及び(XXXIIIc)の置換基を表し、 R6 は1個の水素又はフッ素原子であり、 R7 は 5 員から6員のヘテロ環であり、そのヘテロ環は(好ましくはモルホリン-4-イル 又は ピペラジン-1-イル)、窒素、硫黄、及び酸素から選ばれたヘテロ原子1から4個から成り、 R3 は好ましくは C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖であり、そのアルキル鎖は、  ( アセチルアミノメチル鎖等の)  アミド基、 (メトキシカルボニルアミノメチル 鎖等の) カルバメート基、又は エーテル基を含み得、( [1,2,3]-トリアゾール-lイルメチル 、或いはイソキサゾル(isoxazol)-3-イルメチル 鎖等の)へテロ環によって置換され得る。
【０２１６】
式 (XLIIa)を持つ アミノキノリン-オキサゾリジノン系混成分子においては、(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとしては、そのグループ中でp = p’ = p” = 1  であり、 U が先述の定義通りであって、好ましくはアミド又は カルバメート 官能基を表し、 Y1 及び Y2 が先述の定義通りであって、好ましくは C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖がU 及び／又は R2 と（アミノキノリン.のNを含む）環構造を形成するグループが好適とされる。  本発明による式 (XLIIa)を持つ化合物のうち、(メチカルバモイル)-メチル、 2-(メチルカルバモイル)-エチル、 1-(メチルカルバモイル)-エチル、 1-(1-メチル)-1-(メチルカルバモイル)-エチル、 3-(メチルカルバモイル)-プロピル、 2-(メチルカルバモイル)- プロピル、 2-(2-メチル)-2-(メチルカルバモイル)- プロピル、 4-(メチルカルバモイル)-ピペリジン-1-イル 又は 2-エチルカルバモイロキシメチル、 2-(1-メチル)- エチルカルバモイロキシメチル、 3-プロピルカルバモイロキシメチル、 2-プロピルカルバモイロキシメチル、 4-ピペラジンe-1-１カルボニロキシ.メチル 官能基を (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとして持つ化合物が殊に好適とされる。
【０２１７】
式 (XLIIb) を持つアミノキノリン-オキサゾリジノン系混成分子中の(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’  グループとしては、そのグループ中でp = p’ = p” = 1  であり、 U が先述の定義の通りであって、好ましくはカルバメート 官能基を表し、 Y1 及び Y2 が先述の定義の通りであって、好ましくはC1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖がU 及び／又は R2 と（アミノキノリン.のNを含む）環構造を形成するグループが好適とされる。本発明による式 (XLIIb) を持つ化合物のうち、2-エチルカルバモイロキシメチル、 2-(1-メチル)- エチルカルバモイロキシメチル、 3-プロピルカルバモイロキシメチル、 2-プロピルカルバモイロキシメチル、又は 4-ピペラジン-1-カルボニロキシメチル 官能基を (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとして持つ化合物が殊に好適とされる。
【０２１８】
式 (XLIIc) を持つ アミノキノリン-オキサゾリジノン系混成分子中の (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’  グループとして好適とされるのは、そのグループでp = p’ = p” = ０であり、Q が直接結合により A と結合されたグループ、又は、 p = p’ = 1 及び p” = 0  であり、 U はが先述の定義通りで好ましくはアミン 官能基を表し、 Y1 が先述の定義の通りで好ましくは C1、 C2、 C3、 C4、 C5、 又は C6 アルキル鎖を表し、そのアルキル鎖がU 及び／又は R2 と（アミノキノリン.のNを含む）環構造を形成し、アミン、 アミド、 尿素、又がカルバメート 基 を持つグループである。  本発明による式 (XLIIc) を持つ化合物のうち、Q とA が直接結合されたものか、又は2-エチルアミノ、 2-(1-メチル)-エチルアミノ、 3-プロピルアミノ、 2-プロピルアミノ、 3-(2-メチル)-プロピルアミノ、 2,2-ジフルオロ-3-プロピルアミノ、 4-ピペラジン-1-イル、 4-エチルピペラジン-1-イル官能基、 又は、 4-(2-アセチル)-ピペラジン-1-イル、 4-(3-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル、 4-(2-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル、 4-(2-メチル-3- プロピオニル)-ピペラジン-l-イル官能基、 又は、 4-(2-エチルカルバモイル)-ピペラジン-1-イル、 4-(3-プロピルカルバモイル)-ピペラジン-l-イル、 4-(2-プロピルカルバモイル)-ピペラジン-1-イル、 4-[3-(2-メチル)- プロピルカルバモイル)-ピペラジン-1-イル、 4-[3-(2、2ジフルオロ)- プロピルカルバモイル]-ピペラジン-1-イル 官能基、又は 4-(2-エトキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル、 4-(3-プロポキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル、 4-[2-(2-メチル)-プロポキシカルボニル)-ピペラジン-l-イル官能基を  (Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ グループとして持つ化合物が殊に好適とされる。
【０２１９】
合成法
本発明はまた、先述の定義による式（I) を持つ分子の合成方法をも対象とする。
【０２２０】
これらの合成方法は、アミノキノリンQの反応性誘導体・前躯体と、抗生物質残基Aの反応性誘導体・前躯体との間に、式（I）に関連して定義したカップリング・アーム−(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’ −を形成させる様な反応を含む。
【０２２１】
これら様々な合成方法は、従来技術に従って操作することにより、当該技術に精通した者には容易にアクセス可能となるだろう。
【０２２２】
先述定義された化合物   Q - (Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ - A  の調製法は、好ましくは    以下の工程を含む。即ち、
a)  (Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ グループをアミノキノリン Qに結合させ、次いで、この中間化合物をA、即ち、抗生物質残基と反応させる、
b)  (Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ グループをA、即ち、 抗生物質残基に固定し、次いで、この中間物質をアミノキノリン Qと反応させる、又は、
c)   アミノ-(Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’  グループ をこれに対応する キノリンに結合させ、次いでこの結合により生成される中間化合物Q - (Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’   をA、即ち、抗生物質残基と反応させる。
【０２２３】
アミノキノリン-β-ラクタム形 混成分子群
式 (XXXVIa) で示され4-アミノキノリンをQ誘導体として含み、式 (IV)で示されたペニシリンを残基Aとして含む混成分子を、次のように調製することは好適とされる。即ち、
a-1)   次式 (XLIII) を持つ。
【０２２４】
【化４４】
2008508243.tif 000045
【０２２５】
その式中R1a 、 R1b、 n 、及び n’ が先述定義通りで、 「hal」がハロゲン原子を表す化合物を、次式 (XLIV) を持つ。
【０２２６】
R2NH - (Y1)p - (U)p’    (XLIV)
【０２２７】
その式中 R2、 Y1、 p 及び p’ が先述定義通りで、 U がカルボキシ、又はカルボキシアルキル基 (好ましくは U = COOH)を表す誘導体と反応させることにより、次式 (XLV)で示す4-アミノキノリンが得られる。
【０２２８】
【化４５】
2008508243.tif 000046
【０２２９】
その式中 R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’、 p 及び p’ は上述定義通りである。
【０２３０】
b-1)    次に、式 (XLV) を持つ4-アミノキノリンを、式 (XLVI)  を持ち、場合により( p-トルエンスルホン酸等の) 酸付加塩の形をとり、その式中 R3a、 R3b、 R4、 及び m が先述の定義通りである抗生物質残基 Aの前躯体に官能基U の活性化因子の共存下でカップリングさせることにより、p’’ = 0 である式 (XXXIVa) を持つ 混成分子が得られる。
【０２３１】
【化４６】
2008508243.tif 000047
【０２３２】
工程a-1) は、好ましくは、溶融フェノール中で120℃ から 150℃ の温度で行う。室温に戻した後、 種々の洗浄及び／又は抽出を行い、場合によっては炭酸塩水に溶解して、更に塩酸を加えて沈殿させることにより再結晶化を図り、生成物 を得る。
【０２３３】
工程 b-1) は、好ましくは、アミド (更に好ましくは ジメチルホルムアミド) 等の溶媒の中で、(例えばPyBOP(登録商標) やジシクロヘキシカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾール系の)官能基U活性化因子の共存下、室温で行う。
【０２３４】
同様に、式 (XXXIIIe) で示された8-アミノキノリンをQの誘導体として含み、式 (IV) で示されたペニシリンを残基A として含む混成分子の調製を次ぎのように行うのも好適とされる。即ち、
b-2)   式 (XLVII) を持ち、その式中でn R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’、 p 及び p’ が先述の定義通りであって、U がカルボキシ又はカルボキシアルキル基 (好ましくはU = COOH)でを表す8-アミノキノリンの反応性誘導体と、式 (XLVI)  を持つ抗生物質残基 A の前躯体との間にカップリング反応を起こさせることにより、p’’ = 0  である 式 (XXXIVc)  を持つ 混成分子が得られる。
【０２３５】
【化４７】
2008508243.tif 000048
【０２３６】
工程 b-2) は工程 b-1) に示した条件に従い、好ましくは、(例えばPyBOP(登録商標) やジシクロヘキシカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾール系の)  官能基 U  活性化因子の共存下で行う。
【０２３７】
また別の工程によれば、式 (VIIIa)  を持つセファロスポリンを残基A として含み、式 (XXXIIIa)  を持つ アミノキノリン をQ誘導体として含む混成分子を調製するために、
b-3)   式 (XLV)  を持つアミノキノリンの反応性誘導体を、式 (XLVIII)  を持ち、場合により( p-トルエンスルホン酸等の) 酸付加塩の形をとり、その式中 のR3 及びはR4が先述の定義通りで、且つm = 0であるセファロスポリンと、官能基U の活性化因子の共存下でカップリングさせる。
【０２３８】
【化４８】
2008508243.tif 000049
【０２３９】
すると、式 (XLIX) を持つセフェムのΔ2 及び Δ3異性体の混合物が得られる。
【０２４０】
【化４９】
2008508243.tif 000050
【０２４１】
その式中 R1a、 R1b、 R2、 R3、 R4、 Y1、 U、 n、 n’、 p 及び p’ は先述の定義の通りである。
【０２４２】
c-3) 次に、式 (XLIX)  を持つ Δ2/Δ3 異性体混合物を酸化することにより、式  (L) をもち、 Δ2 構造のみを持つ酸化セファロスポリンが得られる。
【０２４３】
【化５０】
2008508243.tif 000051
【０２４４】
その式中 R1a、 R1b、 R2、 R3、 R4、 Y1、 U、 m、 n、 n’、 p 及び p’ は先述の定義のとおりである。
【０２４５】
この酸化反応後、場合によっては、式 (XXXVa) を持ち、その式中R4 = H 及び m = 1である混成分子を合成するために、エステル官能基COOR4の酸加水分解を行い、これらの分子は、薬理学上容認できる酸と反応させることにより、塩として得ることができる。
【０２４６】
d-3)  式 (XXXVa)  を持ち、その式中で R1a、 R1b、 R2、 R3、 R4、 Y1、 U、 n、 n’、 p 及び p’ が先述の定義の通りであり、且つp’’ = m = 0であるアミノキノリン-セファロスポリン系混成分子を得るため、式 (L) を持つ化合物類を還元する。R4 が保護基である場合、脱保護を酸加水分解によって行う。この工程後、場合により、薬理学上容認できる酸でプロトン付加反応を行い、酸としての生成物が得られる。
【０２４７】
工程b-3) は、好ましくは、b-1) に示された条件に従い、（例えばPyBOP(登録商標) やジシクロヘキシカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾール系の)官能基 U 活性化因子の共存下で行う。
【０２４８】
工程 c-3) は、好ましくは、0℃のハロゲン化溶媒 (例えばジクロロメタン) の中で、酸化剤(例えば 3-クロロペルオキシ安息香酸)をゆっくり加えながら行う。
【０２４９】
工程 d-3) は、好ましくは、-20℃ の低温アミド溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中でトリクロロホスフィン等の還元剤の共存下、不活性雰囲気中で行う。
【０２５０】
脱保護が必要な場合には、不活性雰囲気中、ハロゲン化溶媒の中で、遊離カルボカチオンを補足する化合物 (例えばアニソール) の共存下で行うのが好ましい。酸(例えばトリフルオロ酢酸)  を0℃ 下で添加し、加水分解を行うこともできる。その後、室温で撹拌する。
【０２５１】
更に別の方法によれば、式 (VIIIa) を持つセファロスポリンを残基A として含み、式 (XXXIIIb) を持つアミノキノリンをQの誘導体として含む混成分子の調製するために、
a-4)  式 (XLVIII)を持ち、その式中 のR1a、 R1b、 n、 n’ 及び p’ が先述の定義通りで、U がカルボン酸エステルを表すヒドロキシキノリンをハロゲン化する。
【０２５２】
【化５１】
2008508243.tif 000052
【０２５３】
それにより、次式 (XLIX)を持つハロゲン化キノリンが得られる。
【０２５４】
【化５２】
2008508243.tif 000053
【０２５５】
その式中、 「hal」はハロゲン原子を表す。
【０２５６】
a’-4)   式 (XLIX) を持ちその式中の R1a、 R1b、 n、 n’ 及び p’ が先述定義とおりでUがカルボン酸エステルを表すハロゲン化キノリンと、式 (L)を持ち、その式中のR2a 及び R2b が先述定義通りであるアミンとをカップリングさせる。
【０２５７】
【化５３】
2008508243.tif 000054
【０２５８】
それにより、次式 (LI) を持つ アミノキノリンが得られる。
【０２５９】
【化５４】
2008508243.tif 000055
【０２６０】
a”-4)  式 (LI) を持ち、その式中のU が カルボン酸であるアミノキノリンを得るため、 同式 (LI) を持ち、式中 のR1a、 R1b、 n、 n’ 及び p’ が先述定義通りで、 U がカルボン酸エステルを表するアミノキノリンを鹸化させる。
【０２６１】
b-4)   式 (LI) を持つ アミノキノリンの反応性誘導体を、式 (XLVIII) をもち、場合によっては (p-トルエンスルホン酸のような) 酸付加塩の形をとり、その式中 R3 及び R4 が先述定義通りであり、m = 0  であるセファロスポリンと、官能基Uの活性化因子の共存下で、カップリングさせることにより、次式 (LII)を持つセフェムの異性体Δ2 及び Δ3の混合物質が得られる。
【０２６２】
【化５５】
2008508243.tif 000056
【０２６３】
その式中 R1a、 R1b、 R2、 R3、 R4、 Y1、 U、 n、 n’、 p 及び p’ は先述定義とおりである。
【０２６４】
c-4)  次に、式 (LII)  で示された異性体Δ2/Δ3 の混合物同士を酸化させることにより、式 (LIII)を持ち、Δ2 構造のみをもつ酸化セファロスポリンが得られる。
【０２６５】
【化５６】
2008508243.tif 000057
【０２６６】
その式中、 R1a、 R1b、 R2、 R3、 R4、 Y1、 U、 m、 n、 n’、 p 及び p’ は先述の定義の通りである。
【０２６７】
d-4)  式 (XXXVb)  を持ち、その式中 R1a、 R1b、 R2、 R3、 R4、 Y1、 U、 n、 n’、 p 及び p’ が先述定義通りで、 p= p’ = m = 0である アミノキノリン-セファロスポリン系混成分子を得るために、式 (LIII)  を持つ化合物を還元する。R4 が保護基である場合、脱保護を酸加水分解により行う。この工程後、場合により、薬理学上容認できる酸を用いてプロトン付加を行い、塩としての生成物が得られる。
【０２６８】
工程 a-4) は、好ましくは、 (トリクロロコキシホスフィン等の)  塩素酸化剤を用いて、還流加熱下で行う。
【０２６９】
工程 a’-4) は、好ましくは、式 (L)のアミン過多状態で加熱還流させながら行う。
【０２７０】
工程 a’’-4) は、好ましくは、（例えばエタノール等の）アルコール性溶媒と (例えば水酸化ナトリウム溶液等の) 無機塩水との混合液中で行う。
【０２７１】
工程b-4) は、好ましくは、工程b-1) で記述された条件に従い、官能基 U  の活性化因子(例えばPyBOP(登録商標) )の共存下で行う。
【０２７２】
工程c-4) は、好ましくは、 工程ｃ-3) で記述された条件に従って行う。
【０２７３】
工程d-4) は、好ましくは、工程d-3) で記述された条件に従って行う。
【０２７４】
更に別な工程では、式 (XXXVf) を持ち、その式中U がチオエーテル官能基を表すアミノキノリン-セファロスポリン 混成分子を調製するために、
a-5)   式 (XLV)  を持ち、その式中の R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’、 p 及び p’ が先述の定義通りであり、 U がチオール官能基を表す4-アミノキノリンを、次式 (LIV)を持ち、その式中R4、 Y2、 m 及び p”  が次先述の定義とおりで、 「hal」が１個のハロゲン原子を表し、アミンの保護基が例えば三級ブチルオキシカルボニルであるセファロスポリン残基とカップリングさせる。
【０２７５】
【化５７】
2008508243.tif 000058
【０２７６】
それにより、次式 (LV)を持つセフェロスポリンが得られる。
【０２７７】
【化５８】
2008508243.tif 000059
【０２７８】
その式中、 R1a、 R1b、 R2、 R3、 R4、 Y1、 Y2、 U、 m、 n、 n’、 p、 p’ 及び p’’ は先述の定義の通りであり、Uはチオエーテル 官能基を表す。
【０２７９】
a’-5)   酸処理でアミンを脱保護することにより、次式 (LVI)  を持つセファロスポリンが得られる。
【０２８０】
【化５９】
2008508243.tif 000060
【０２８１】
その式中、 R1a、 R1b、 R2、 R3、 R4、 Y1、 Y2、 U 、 m、 n、 n’、 p、 p’ 及び p’’ は先述の定義通りである。
【０２８２】
a”-5)   式 (LVI)  を持つセファロスポリンを、次式 (LVII)を持つ活性 2-ヘテロアリル-2-アルコキシイミノ 酢酸 とカップリングさせる。
【０２８３】
【化６０】
2008508243.tif 000061
【０２８４】
その式中、 R 及び ヘテロアリル は先述の定義通りであり、酸の活性化基は、例えばスルファニルベンゾチアゾール基である。
【０２８５】
工程a-5) は、好ましくは、室温の（例えばジメチルホルムアミド等の)アミド溶媒中で、（ N,N-ジイソプロピルエチルアミン(diisopropylethylamine) 等の）塩基及び ヨウ化ナトリウムの共存下で行う。
【０２８６】
工程a’-5) は、好ましくは、室温の酸性培液(例えば 半酸/塩酸 混合液) 中で行う。
【０２８７】
工程 a’’-5) は、好ましくは、-10℃ 〜25℃内のハロゲン化溶媒(例えばジクロロメタン)中、塩基（トリエチルアミン等）の共存下で行う。
【０２８８】
脱保護工程が必要な場合は、その工程は、ハロゲン化溶媒の中で、不活性雰囲気のもと、遊離カルボカチオンを補足する化合物 (例えばアニソール) の共存下で行われるのが好ましい。加水分解は0℃で、（トリフルオロ酢酸等の）酸を加えて行い、その後室温で撹拌を継続し得る。
【０２８９】
アミノキノリン-キノロン系混成分子群
また別の好適な工程では、式 (XXXVIa) を持ち、その式中 p” = 0  であり、 U がアミン官能基を表し、 Y1 がアミン基を含む C1、 C2、 C3、 C4、 C5 又は C6 アルキル鎖を表すアミノキノリン-キノロン系混成分子を調製するために、式 (LVIII)  をもつ。
【０２９０】
【化６１】
2008508243.tif 000062
【０２９１】
その式中、R1a、 R1b、 R2、 n 及び n’ が先述の定義とおりで、 「hal」 が１個のハロゲン原子を表すアミノキノリンを、次式 (LIX)を持ち、その式中の R3、 R4、 R6、 R7、 Z 及び p’が先述の定義通りであるキノリンにカップリングさせる。
【０２９２】
【化６２】
2008508243.tif 000063
【０２９３】
このカップリング反応はアミド溶媒 (例えばジメチルホルムアミド) 中で、塩基(例えば炭酸カリウム) の共存下、 温度140℃で行われる。
【０２９４】
アミノキノリン-ニトロイミダゾール系混成分子群
また別の好適な工程では、式 (XXXVII)を持ち、その式中p’ = p” = 0  である アミノキノリン-ニトロイミダゾール系混成分子を調製するために、次式 (LX)を持ち、その式中、R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’ 及び p が先述の定義とおりで、「hal」 が１個のハロゲン原子を表すアミノキノリンを、 2-メチル-5-ニトロ-イミダゾールにカップリングさせる。
【０２９５】
【化６３】
2008508243.tif 000064
【０２９６】
このカップリング反応はアミド溶媒 (例えばジメチルホルムアミド) の中で、塩基(例えば、炭酸カリウム、又はトリエチルアミン) の共存下、 温度70 - 140℃で行う。
【０２９７】
同様に、式 (XXXVII) を持ち、その式中 p = p’ = p” = 1であり、 Y2 がヒドロキシ置換基を含むC1、 C2、 C3、 C4、 C5 又は C6 アルキル鎖を表し、U が アミン 官能基を表すアミノキノリン-ニトロイミダゾール系混成分子を調製するためには、式 (XLV)  もち、その式中の R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’、 p 及び p’ が先述された定義とおりで、 U がアミン 官能基を表すアミノキノリンと、 次式 (LXI)を持ち、その式中、R3 及び p’’ が先述定義とおりで、 Y2 が環式エーテル官能基１つを含有するニトロイミダゾール残基との間にのカップリング反応を起こすことは好適とされる。
【０２９８】
【化６４】
2008508243.tif 000065
【０２９９】
このカップリング反応は好ましくは（エタノール等の)アルコール溶媒中で、(リエチルアミン等の)塩基の共存下、 アルコール溶媒の還流温度で行う。
【０３００】
アミノキノリン-ストレプトグラミン系混成分子群
また別の好適な工程では、式 (XXXVIII) を持ち、その式中p = p’ = p” = 1  であり、 U がチオエーテル官能基 １個を表し、 Y2 がメチレン１個であるアミノキノリン-ストレプトグラミン系混成分子を調製するために、式 (XLV) を持ち、その式中の R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’、 p 及び p’ が先述定義とおりで U が チオール官能基１つを表すアミノキノリンと、次式 (LXII) を持ち、その式中の R4a、 R4b 及び R5が先述定義通りのストレプトグラミン残基にカップリングさせる。
【０３０１】
【化６５】
2008508243.tif 000066
【０３０２】
このカップリング反応は、好ましくは、( アセトン等の)有機溶媒中で、低温 (例えば-20℃）で行う。
【０３０３】
アミノキノリン-ジアミノピリミジン系混成分子群
式 (XXXIIIa )をもつ4-アミノキノリンをQ誘導体 として含み、(XXV)をもち、どの式R5  が先述定義通りのアミノピリミジンを残基Aとして含む混成分子を、以下の様に調製することは好適とされる。
【０３０４】
a)   式 (LX) を持ち、その式中 R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’ 及び p が先述定義通りで、 「hal」 が１個のハロゲン原子を表すアミノキノリンを、式 (LXIII)  をもち、その式中Y2、 p’ 及び p” が先述の定義通りで、Y2が炭素鎖末端上でオキシ官能基を含み、故にアルデヒド官能基を形成し、 U がアルコール官能基を表す誘導体にカップリングさせる。
【０３０５】
(U)p’ - (Y2)p”    (LXIII)
【０３０６】
それにより、式 (LXIV)  を持つ 4-アミノキノリンが生成される。
【０３０７】
【化６６】
2008508243.tif 000067
【０３０８】
その式中、 R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’、 p、 p’ 及び p’’ は上術の定義とおりであり、 U は１個の エーテル 官能基を表す。
【０３０９】
b) 次に、式 (LXIV) をもちアルデヒド官能基含むアミノキノリンを、R5 が先述の定義とおりの式 (LXV) を持つ亜硝酸塩誘導体の上で凝縮させることが可能である。
【０３１０】
【化６７】
2008508243.tif 000068
【０３１１】
これにより、次式 (LXVI)  を持ち、その式中 R1a、 R1b、 R2、 R5、 Y1、 n、 n’、 p、 p’ 及び p’’ が先述の定義のとおりであり、 U が１個の エーテル 官能基を表すアクリロニトリル中間体が生成される。
【０３１２】
【化６８】
2008508243.tif 000069
【０３１３】
このアクリロニトリル中間体 (LXVI) は Z 及び E 異性体の混合物として得られる。
【０３１４】
c)   得られたアクリロニトリル中間体 (LXVI)  の Z 及び E異性体の混合物を、グアニジンと環化することにより、式(XXXIX)をもち、その式中 p = p’ = p” = 1 であり、 U が１個の エーテル 官能基を表すアミノキノリン-ジアミノピリミジン系混成分子が生成される。
【０３１５】
工程 a) は、好ましくは、(例えばジメチルホルムアミド等の)アミド溶媒中で、塩基 (炭酸カリウム) の共存下、 温度60℃で行う。
【０３１６】
工程 b) は、好ましくは、( 例えばジメチルスルフォキシド等の)  有機溶媒の中で、少量ずつ低温(例えば 10℃)で添加された塩基 (三級ブチル酸カリウム等) の共存下で行い、その後室温で撹拌する。
【０３１７】
工程c)は、好ましくは、次ぎの二段階に分けて行う。
- グアニジンを、(三級ブチル酸カリウム等の)塩基の共存下、室温でアルコール溶媒(例えばエタノール) 中に入れる。得られた懸濁液を、好ましくは、（例えばセリット等の）不活性支持材を通してろ過し、
- 次に、ろ液をアクリロニトリル中間体 (LXVI)  の Z 及び E異性体の混合物 の共存下、室温でアルコール溶媒(例えばエタノール)  に接触させた後、７時間加熱還流させる。
【０３１８】
アミノキノリン-マクロライド 系混成分子群
また別の好適な工程では、  式(XLa)をもち、その式中p” = 0  であり、 U が１個のオキシイミン官能基を表すアミノキノリン-マクロライド系混成分子を調製するために、式 (LVI) を持ち、その式中 R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’ 及び p が先述の定義とおりで、「hal」 が１個のハロゲン原子を表すアミノキノリンを、式 (LXVII) を持ち、その式中のR3、 R6、 R7、 R10 及び p’ が先述定義とおりで、U が１個の オキシム 官能基であるマクロライド 残基にカップリングさせる。
【０３１９】
【化６９】
2008508243.tif 000070
【０３２０】
このカップリング反応は好ましくは、(ジメチルホルムアミド等の)アミド溶媒中で、(微粒化した水酸化ナトリウム等の)塩基の共存下、 室温で行う。
【０３２１】
アミノキノリン-グリコペプチド系混成分子群 
また別の好適な工程では、式(XLIa)をもち、その式中 p = p’ = p” = 1であり、U が１個のエーテル官能基を表すアミノキノリン-グリコペプチド混成分子を次ぎのように調製をする。即ち、
a-1)  式(LXIV)  を持ち、その式中 R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’、p、 p’ 及び p’’が先述定義とおりで、 Y2 が炭素鎖末端上にオキシ官能基を含み、故にアルデヒド官能基を形成するアミノキノリンと、式 (LXVIII) を持ち、その式中 R3 及び R4が先述定義とおりの グリコペプチド 残基とをカップリングさせる。
【０３２２】
【化７０】
2008508243.tif 000071
【０３２３】
工程 a-1)のカップリング反応は好ましくは、まず、グリコペプチドを（ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド等の)アミン溶媒に溶かした塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン)に共存させた後、70℃ で 2時間撹拌し、次ぎに、この混合物に、アルコール溶媒(たとえばメタノール) に溶かした(水素化シアノホウ素ナトリウム等)の還元剤を70℃ で加える。混合物は、好ましくは、70℃で２時間半撹拌した後、室温で２０時間撹拌する。
【０３２４】
同様に、 式(XLIa)  を持ち、その式中p’ = p” = 0であるアミノキノリン-グリコペプチド系混成分子の調製は、以下の様に行うのが好適とされる。
【０３２５】
b)   式 (XLIII)  を持ち、その式中R1a、 R1b、 n 及び n’ が先述定義とおりで、「hal」 が１個のハロゲン原子を表す化合物を、次式 (LXIX)  を持ち、その式中の R2、 Y1 及び p が先述定義とおりである誘導体と反応させる。
【０３２６】
【化７１】
2008508243.tif 000072
【０３２７】
すると、次式(LXX) をもつ 4-アミノキノリンが生成される。
【０３２８】
【化７２】
2008508243.tif 000073
【０３２９】
その式中、R1a、R1b、 R2、 Y1、 n、 n’ 及び p は先述の定義のとおりである。
【０３３０】
c)   式 (LXX) をもつ化合物であるアセタールを酸性媒質中で加水分解することにより、式(XLV)をもち、 その式中 R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’、 p、 及び p’ が先述定義通りで、 U が１個のアルデヒド官能基を表す4-アミノキノリンが得られる。
【０３３１】
a-2)    式(XLV)をもつ 4-アミノキノリンを、式(LXVIII)をもち、その式中のR3 及び R4が先述定義通りのグリコペプチド残基にカップリングさせる。
【０３３２】
工程 b)   は好ましくは、溶媒を用いず110℃ で行う。
【０３３３】
工程c) の酸加水分解は、好ましくは酢酸の水溶液の中で、 トリフルオロ酢酸の共存下、 70℃で行われる。
【０３３４】
工程 a-2)のカップリング反応 は、好ましくは工程a-1)で示されたカップリング反応の条件に従って行う。
【０３３５】
アミノキノリン-オキサゾリジノン系混成分子群
また別の好適な工程では、式(XLIIa)をもち、その式中 p = p’ = p” = 1であり、 U が１個のカルバメート官能基を表すアミノキノリン-オキサゾリジノン系混成分子を調製するために、式(XLV)   を持ち、その式中  R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’、p、及び p’ が先述の定義とおりで、Ｕ が １個のアミン官能基を表すアミノキノリンを、次式 (LXXI) を持ち、その式中R6、 R7、 Y2 及び p’’ が先述の定義通りのオキサゾリジノン残基とカップリングさせる。
【０３３６】
【化７３】
2008508243.tif 000074
【０３３７】
このカップリング反応は、好ましくは、塩素系溶媒（ジクロロメタン等) の中で、トリホスゲン及び塩基 (例えばトリエチルアミン)  の共存下、室温で行う。
【０３３８】
同様に、式(XLIIb)をもち、その式中 p = p’ = p” = 1であり、 U が１個の カルバメート官能基を表すアミノキノリン-オキサゾリジノン系混成分子を調製するために、式(LXXI)をもち、その式中 R6、 R7、 Y2 及びp’’が先述の定義通りであるオキサゾリジノン 残基を、次式(LXXII)をもち、その式中 R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’、 p、 及び p’が先述の定義のとおりであり、Ｕ が１個の アミン官能基を表す2-アミノキノリンにカップリングさせるのは好適である。
【０３３９】
【化７４】
2008508243.tif 000075
【０３４０】
このカップリング反応は、好ましくは、（クロロメタン等の）塩素系溶媒の中で、トリホスゲン及び 塩基 (例えばトリエチルアミン)  の共存下、室温で行う。
【０３４１】
同様に、式(XLIIa)をもち、その式中 p = p’ = p” = 1であり、 U が１個の アミド官能基を表すアミノキノリン-オキサゾリジノン系混成分子を調製するために、式(XLV)をもち、  その式中R1a、 R1b、 R2、 Y1、 n、 n’、 p 及びp’ は先述の定義通りであるアミノキノリンと、式(LXXIII)をもち、その式中 R6、 R7、 Y2 及びp’’が先述の定義通りであり、Ｕが１個のカルボキシ 官能基をを表すオキサゾリジノン残基とをカップリングさせるのは好適である。
【０３４２】
【化７５】
2008508243.tif 000076
【０３４３】
このカップリング反応は、好ましくは、（ジメチルホルムアミド等の)アミド溶媒中で、Ｕ官能基の活性化因子(例えば PyBOP) 及び塩基 ( N-メチルモルホリン等) の共存下、室温で行う。
【０３４４】
混成分子を酸付加塩として得るためには、薬理学的に容認できる酸を添加すして、塩基性窒素をプロトン化させる。薬理学的に容認できる酸と形成された付加塩の例としては、無機酸と形成された無機塩類 （塩酸塩、ヒドロブロマイド、 硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩)、又は、有機酸と形成された有機塩類(クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸エステル)が挙げられる。（混成物質に対して）２倍相量を酸を0℃で添加してこの反応を起させることもできる。
【０３４５】
式 (I)  を持つ化合物も同様に窒素含有塩基によって、それと知られた方法で金属塩又は、付加塩の状態に変換され得る。アルカリ金属の塩類 (ナトリウム. カリウム、リチウム)、又は、アルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウム)、アンモニウム塩、又は、窒素含有塩基塩（トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノール、アミン、プロカイン、Ｎ−ベンジル-2-フェニルエチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノ-メタン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミンが薬理学的に容認できる塩の例として挙げられる。
【０３４６】
本発明 は又、式 (I) を持つ混成分子のうち、生体内で加水分解され、活性分子を生むプロドラックをも対象とする。 これらのプロドラッグは、当該技術に精通した者が知る従来の技術により調製されたものである。
【０３４７】
本発明 は、好ましくは、例えば先述定義の - (Y1)p - (U)p’ - (Y2)p’’ -リンクを介して先述定義の抗生物質残基Ａに共有結合させるために先述定義の化合物Ｑを使用することも対象とする。
【０３４８】
医薬品用途
本章では、本発明による式Ｉで定義された化合物の医薬品用途を扱う。又、本発明は除外化合物2) 〜12)の医薬品用途も扱う。本発明は更に、除外化合物1)の医薬用途にも扱うが、マイコプラズマ種（Mycoplasma sp.）による感染の治療と消毒用途は除く。
【０３４９】
本発明は、細菌に感染した動物またはヒトの治療用、又は細菌汚染された医療機器の処理用に、上で定義された化合物の使用を扱う。特に、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌MSSA （Staphylococcus aureus MSSA）、メチシリン耐性黄色球菌 (Staphylococcus aureus MRSA）、排出系キンロン耐性黄色ブドウ球菌 （Staphylococcus aureu NorA）、 排出系マクロライド耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus MsrA）やバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌 （Staphylococcus aureus VISA 又は GISA) 等の黄色ブドウ球菌類（Staphylococcus aureus）、メチシリン感受性コアギュラーゼ陰性表皮ブドウ球菌  （Staphylococcus epidermidis MSCNS）やチシリン耐性コアギュラーゼ陰性表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis MRCNS）等の表皮ブドウ球菌類 （Staphylococcus epidermidis）、ペニシリン感受性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae PSSP）や、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae PRSP）、排出系マクロライド耐性肺炎連鎖球菌（ Streptococcus pneumoniae mefE) 等の 肺炎連鎖球菌類（Streptococcus pneumoniae）、化膿連鎖球菌類 (Streptococcus pyogenes)、バンコマイシン耐性糞便連鎖球菌（Enterococcus faecalis VRE）等の大連鎖球菌類（Enterococcus faecalls）、インフルエンザ菌類（Haemophilus influenzae）、 カタラリス菌類（Moraxella catarrhalis）、大腸菌類（Escherichia coli）、枯草菌類 （Bacillus subtilis）、バチルス・チューリンゲンシス土壌細菌類（Bacillus thuringiensis） 、或いは、バクテロイデス・フラジリス菌類（Bacteroides fragilis） 等による感染および汚染を取り扱う。
【０３５０】
本章で定義された本発明の混成分子は、それらが活性を示す病原菌による細菌感染の治療に大変有利に使用できる。       
【０３５１】
したがって、本発明の混成分子で、肺炎連鎖球菌 （Streptococcus pneumoniae） に活性を示すものは、急性肺炎、急性髄膜炎、急性耳炎、急性副鼻腔炎症などの感染症治療に大変有利に使用できる。
【０３５２】
同様に、 黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus） に活性を示すものは、皮膚感染及び/又は粘膜感染、院内感染、或いは骨髄炎などの感染症の治療に大変有利に使用できる。
【０３５３】
同様に、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）に活性を示すものは、同細菌に起因する院内感染、医原性感染などの治療に大変有利に使用できる。
【０３５４】
糞便連鎖球菌（ Enterococcus faecalis ）に起因する院内感染、尿路感染、皮膚感染、生殖器感染、胆道感染、歯芽感染、及び 副鼻腔・耳炎、或いは心内膜炎は、同細菌に活性を示す混成分子によって有利に治療できる。
【０３５５】
同様に、本発明の混成分子で化膿連鎖球菌 （Streptococcus pyogenes ）に活性を示すものは、細菌性咽喉感染症、その他の耳鼻咽喉科感染症、皮膚感染、しょう紅熱、丹毒、膿痂疹、皮下壊疽等の感染症の治療に使用できる。
【０３５６】
同様に、本発明の混成分子でインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）に活性を示すものは、耳鼻咽喉科感染症、流行性感冒の合併症、或いは髄膜炎などの感染症の治療に使用できる。
【０３５７】
同様に、本発明の混成分子でカタラリス菌（Moraxella catarrhalis ）に活性を示すものは、同細菌に起因する耳鼻咽喉科感染症の治療に使用できる。
【０３５８】
大腸菌（ Escherichia coli ）に起因する尿路感染、腹部感染、又は、乳幼児下痢症感染症は、同菌類に活性を示す混成分子によって、大変有利に治療できる。
【０３５９】
同様に、本初発明の混成分子バシラス菌（Bacillus sp. ）に活性を示すものは、同細菌に起因する食事性中毒の治療に使用できる。
【０３６０】
菌血、膿瘍、傷、腹膜炎、心内膜炎、創傷感染など、バクテロイデス・フラジリス菌（ Bacteroides fragilis ）に起因する感染症は、同細菌に活性を示す本発明の混成分子によって有利に治療できる。
【０３６１】
本発明は更に、細菌感染症治療用の医薬品を農業食品分野、人および動物の医療向けに開発したり、工業用殺菌剤として開発するために、先に定義したこれらの大変興味深い混生分子の用途も扱う。
【０３６２】
本発明の化合物の有効量を上術・後述の治療のために特定することはとりわけ有益である。
【０３６３】
本発明は、動物またはヒト向けの治療用処理法も取り扱うが、それは動物又はヒトが必要とし、且つ、先述の式（Ｉ）で示された本発明のハイブリッド化合物の治療有効量の投与を含む治療を特徴とする処理法である。
【０３６４】
処理法の具体的な実施態様が、当該抗生物質の活性、及び不可欠な部分である諸例を含み、全体として捉えられた本発明の記述に由来することは、当該技術に精通した者には明らかである。式(XXXIVa)、(XXXIVc)、 (XXXVa)、 (XXXVb)、 (XXXVIa)、 (XXXVII)、 (XXXVIII)、 (XXXIX)、 (XLa)、 (XLIa)、 及び式 (XLIIa) で示され、例として挙げれた混生分子の薬理学的特性の研究によると、これらの混生分子は、抗菌活性が強く、技術に精通した者にとって全く予想外の、特に興味深い抗菌剤であることを示した。
【０３６５】
アミノキノリン-β-ラクタム 系混成分子群
式(XXXIVa)、(XXXIVC)、(XXXVa) 、及び式 (XXXVb) で示されたアミノキノリン-β-ラクタム 混成分子は、特にグラム陽性菌に対し、極めて強い抗菌活性を示す。
【０３６６】
例えば、「ペニシキン（peniciquine）」と称するアミノキノリン-ペニシリン混成分子 PA 1007 (例 １) は、ペニシリンG と同級の抗菌活性を示す。これは、PA 1007 が プロドラッグ であることを鑑みると、宿主酵素によるエステル基の加水分解後に優れた活性を発揮することを予測させるものである。
【０３６７】
「セファロキン(cephaloquines)」と称するアミノキノリン−セファロスポリン混成分子類は黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus ）、ペニシリン感受性の肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、及び化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）に対し、最小発育阻止濃度(MIC)0.0015 〜 0.78 μg/mL内で、極めて強い in vitro 活性を示す。 より興味深いのは、同分子類の幾つかが、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae PRSP 、CIP 104471 及び臨床分離株)の2つの菌株に対し、最小発育阻止濃度（MIC ）0.006 〜6.25 μg/mL 間と最小殺菌濃度（MBC） 0.025 〜12.5 μg/mL 内でみせる活性である。同菌株を使った試験では、活性が最も強い分子 (MIC 0.006 μg/mL)は、セフトリアキソン(MIC: 0.05 μg/mL)より８倍有効であることが明らかにされた。セフトリアキソンは、ペニシリン耐性の肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae ）に起因する肺炎症例の治療に現在使われている抗生物質の１つである。ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌PRSP（S. pneumoniae PRSP ）に対し興味深い活性(MIC: 0.006 〜 0.39 μg/mL)を示した混成分子は、肺炎の病原菌の１つであるインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）に対しても、最小発育阻止濃度（MIC） 0.78〜 3.12 μg/mL内で活性を見せた（例39、表 III 、及び表 IV参照）。
【０３６８】
混成分子アミノキノリン-β-ラクタムの一分子例の活性に関するある研究は、同分子を構成する主要構造Q 及びAを、その下部構造と１対１の組み合わせで比較することにより、同混成分子類の抗菌性活性の増強効果を端的に証明した。同研究結果は注目すべきものであり、この増幅効果を完璧に実証した。つまり、混成分子のみが興味深い抗菌活性を示し、これら２つの部分の間の共有結合が、当該技術に精通した者にとって全く予想外で重要な効果を生ずるということである (例39、表  V)。
【０３６９】
更に、前述の諸例の試験によると、アミノキノリン-セファロスポリン 混成分子群は、血清共存下で黄色ブドウ球菌 b (S. aureus b)上だけではなく、 肺炎連鎖球菌PRSP / S. pneumoniae PRSP  上でも活性を維持することが明らかにされた。技術に精通した者は周知であるように、同一の条件下ではセフトリアキソンは血清淡白質への強い結合によりその 抗菌活性を完全に失った。 (例39、 表 VI).
【０３７０】
加えて、溶液中の混成分子の安定性試験は、pH 7で（＝生理学的pH） で温度が37℃度の溶液中だけではなく、胃酸のpH と同級であるpH 1の酸性培地中でも安定であることを明らかにした。例えば、ペニシリン耐性の肺炎連鎖球菌（ S. pneumoniae  ）上の最も活性の強い分子の半減期は、37℃度でpH 1の溶液中で15時間であるの対し、同一条件下でセフトリアキソン は６時間未満でほぼ完全に分解され、半減期は２時間未満である (例 38、 表 I 及び表 II)。
【０３７１】
アミノキノリン-キノロン 系混成分子群
混成分子 QA の優位性はβ-ラクタム系に限定されない。 事実、 式(XXXVIa)を有するアミノキノリン-キノロン 混成分子の諸例は抗菌活性という点で顕著な結果を見せた。これは感受性菌株であろうと耐性菌株であろうと同様である。故に、「キノロキン（quinoloquine）」PA 1126 (例21) はメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（S. aureus MSSA）  や枯草菌（B subtilis ）等の感受性株上で強い活性を示し、加えて、 ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌 （S. pneunioniae PRSP）、バンコマイシン耐性の糞便連鎖球菌 （E. faecalis VRE）、又は排出系キノロン耐性黄色ブドウ球菌（ S. aureus NorA）などの耐性株上でも同様の強い活性をみせた。PA 1126 の同菌株上での活性は、それがキノロン 耐性菌株  (シプロフロキサシンMIC > 50 μg/mL)であることを鑑みると、特に興味深い。PA 1126は、最小発育阻止濃度（MIC）が0.18 μg/mLの同菌株上で、同混成分子を構成する部分構造よりも280倍強い活性がみれれた (例 39、表 VII)。
【０３７２】
フルオロキノロン類の活性領域は、PA 1126の活性領域並みに広い。これらの抗生物質は、耐性現象を助長する傾向にもかかわらず、緊急の場合や手術前及び手術後の処理に欠かせない。キノロキンPA 1127 (例 22) が依然として興味深い分子であるのは、グラム陰性菌を中心にした、狭い活性領域を呈示するからである。
【０３７３】
アミノキノリン-ニトロイミダゾール 系混成分子群
例えば「ニトロイミダキン（nitroimidaquine）」PA 1129 (例 23) のように、 式(XXXVII)を有するアミノキノリン-ニトロイミダゾール 混成分子の活性は、ニトロイミダゾール族の標準分子であるメトロニダゾール (例 39、 表 VIII)と同じレベルである。
【０３７４】
アミノキノリン-ストレプトグラミン系 混成分子群
式(XXXVIII)を有するミノキノリン-ストレプトグラミン 混成分子族は、感受性又は耐性グラム陽性菌を中心に狭い活性領域を示すという点で、興味深い分子と言える。 よって、一般に「ストレプトグラミキン（streptogramiquine）」、より正確には 「プリステイナキン（pristinaquine）」と称する、アミノキノリン-ストレプトグラミン混成分子PA 1182 (例 26)の活性はグラム陽性菌上では、本混成分子を構成している抗生物質Ａよりも４倍〜８倍強い(例 39、 表 IX)。
【０３７５】
アミノキノリン-マクロライド系 混成分子群
「エリトロマイキン（erythromyquine）」PA 1169(例 30)など、式 (XLa)を有し、「マクロリキン（macroliquines）」と称する混成分子群は、アミノキノリン をマクロライド 族由来の抗生物質残基に加えると、ペニシリン感受性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae PSSP）上での活性が８倍増強した。その上、「エリトロマイキン（erythromyquine）」A 1169は、排出系マクロライド耐性肺炎連鎖球菌１株に対して活性がみられた。(エリトロマイシンのMIC : 5 μg/mL、 PA 1169のMIC: 1.25 μg/mL) (例 39、 表 X)。
【０３７６】
アミノキノリン-グリコペプチド 系混成分子群
アミノキノリンと 抗生物質残基との共有結合がもたらす恩恵は、式(XLIa)を有するアミノキノリン-グリコペプチド 混成分子類上で最も顕著で予想外である。現に、「バンコマイキン（vancomyquines）」の抗菌活性は、（感受性または耐性の）被検菌株のすべてにおいて、それらの部分構成物Aであるバンコマイシンの活性度より遥かに優れている。同混成分子類においては、アミノキノリンとの結合がもたらした活性の増幅率は4 から 260 までにまで及ぶ(例 39、 表 XI)。
【０３７７】
アミノキノリン-オキサゾリジノン系 混成分子群
式XLIIaを有するアミノキノリン-オキサゾリジノン 混成分類の諸例は、その抗菌活性 が（この分類の中で唯一市場に出ている）リネゾライド（ linezolide）と同等であることを示している。In vivo活性 が薬物動態特性によって大きく影響されることは技術に精通した者には周知のところであるが、式(XLIIa)を有するアミノキノリン-オキサゾリジノン 混成分子類もこれに当てはまる可能性があり、事実その活性は標準物質より優れている (例 39、 表 XII)。
【０３７８】
上述の特性はすべて、前述の本発明生成物、その塩類、水和物類、プロドラッグ類、およびプロドラッグの塩類を、医薬品として使用することを可能にする。       本発明は、特に調剤組成の調製のために、既述の混成分子類の特性を活用することにより、生成物の調剤組成も対象とする。
【０３７９】
特に、同組成は有効成分として、上述のQA化合物を少なくとも１つ、製剤学的に満足できる賦形剤中に含む。
【０３８０】
本発明の調剤組成物は、製薬学的に許容できる賦形剤と共に、先に定義された式 (I) を有する混成分子をその有効量にて少なくとも１つ含有する。当該技術に精通した者には知られているように、投与方法に合わせて様々な型の賦形剤が使える。その中のある種の賦形剤は、活性分子の有効性を高めることができる。例えば、放出特性を促進すること等により、活性分子の有効性を期待される処理に合わせて総合的に高めることができる。
【０３８１】
従って、本発明の調剤組成物は様々な剤形で投与できる。具体的には、例えば、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、経口、外用、直腸、膣内、点眼、経鼻、経皮、非経口投与等のために注射用、微粉体、もしくは体内に接種可能な形態をとることことができる。本発明は、本発明が対象とする化合物の調製、特に医薬品の調製のためにその使用法を記述する。
【０３８２】
本発明が対象とする化合物は、有効量で使用することにより有利に活用できる。有効成分の有効量は一般に一日当たり10 mg から 2 gの範囲内である。
【０３８３】
先に定義され、式 (I)で示された混成分子を、その有効量にて少なくとも１つ含む本発明の医薬品には、他の薬理学的活性物質を配合することも可能である。とりわけ、本発明の薬剤中では、 式 (I) で示された混成分子 AQ を β-ラクタマーゼ阻害剤などの耐性酵素阻害剤と組み合わせられる。参考情報として例示できるβ-ラクタマーゼ阻害剤は、クラブラン酸 (3-(2-ヒドロキシエチルイデン-7-オキソ-4-オキサ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸)、 スルバクタム・ナトリウム (ナトリウム 4,4 ジオキサイド  [2S-(2 α,5 α)]3,3-ジメチル -4,4,7-トリオキソ-4λ6-チア-1-アザビシクロ[3,2,0] ヘプタン-2-カルボン酸塩) 、及びタゾバクタム・ ナトリウム (ナトリウム [2S-(2 α,3β,5 α)]-3-メチル-4,4,7-トリオキソ-3-(1H-[1,2,3]1トリアゾール-1-イルメチル)-4λ6-チア-1-アザビシクロ[3,2,0]ヘプタン-2-カルボン酸塩)などである。
【０３８４】
本発明の医薬品はヒト及び動物の細菌感染の治療、又は、器材、とりわけ医療器材の殺菌消毒に適している。
【０３８５】
本発明は以下、本発明を構成する好適な実施態様諸例で明らかにしていくが、それらは決して（本発明の）範囲を限定するものではない。それは本発明が、少なくとも抗生物質１つとアミノキノリン１つとの共有結合によって組み合わされた新規活性化合物群の創出という枠組の先駆けであるからである。
【０３８６】
以下の調整例では、百分率は（特に断りのない限り）すべて重量比率であり、同様に特に断りのない限り、温度は摂氏表示、圧力は大気圧である。例中で使われている化学物質は、特に断りのない限りAldrich社又はAcros社製の市販品である。
【実施例】
【０３８７】
実施態様諸例
次例1 〜 4 はキノリン-ペニシリン系混成分子群の調製を例示する。
【０３８８】
例 1:  キノリン-ペニシリン （ref PA 1007）の調製
(2S, 5R, 6R)-6-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸 2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル。
【０３８９】
【化７６】
2008508243.tif 000077
【０３９０】
1.1.  1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸
4,7-ジクロロキノリン(17.4 g、 0.09 mol)、イソニペコチン酸（isonipecotic acid） (23.8 g、 0.18 mol)、及びフェノール (46.3 g、 0.49 mol) の混合物を磁気撹拌器で24 時間120℃ で加熱する。室温に戻した後、 反応媒質を酢酸エチル(400 mL)で希釈し、焼結ガラス上で濾過し、その結果得られる沈殿物を水で洗浄する。次にこの沈殿物を10% (w/v) の炭酸塩水（300mL）中で加熱溶解（100℃）し、HCl水溶液（2M）を0℃ でpH 5まで添加することによって起こる沈殿により再結晶化させる。形成された沈殿物をさらに濾過し、真空下で乾燥する前に、水、アセトン、ジエチルエーテルで順次洗浄する。得られる生成物は白色の粉体 (18.4 g、72%)である。
1H NMR (300 MHz, CD3COOD) δ ppm: 2.11 (2H, dd, J = 10.6 Hz, J = 13.9 Hz), 2.27 (2H, d, J = 13.9 Hz), 2.92 (1H, m), 3.60 (2H, dd, J = 10.6 Hz, J = 13.4 Hz), 4.20 (2H, d, J = 13.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 9.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 7.0 Hz)。MS (IS>0) m/z: 291.0 (M+H+)。
【０３９１】
1.2.  (2S, 5R, 6R)-6-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸 2,2-ジメチル-プロピオニル-オキシメチルエステル
75 mL のジメチルホルムアミド（Dimethylformamide、以下DMF）に加えた「1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸(例 1.1)」 (3.0 g、 10.3 mmol) 及びド・ヴァン（De-Vains ）らが記述した方法（R.-de-Vains et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7033-7036）により調製された「6-アミノペニシラン酸ピバロイルオキシメチルエステルトシル酸塩（POM-APA-Ts ＝penicillanic acid pivaloyloxymethyl ester tosylate salt）」 (5.2 g、 10.3 mmol)の混合物に、N-メチルモルホリン (3.6 mL、32.7 mmol) を添加する。懸濁液は、反応触媒 PyBOP(登録商標) (5.4 g、10.3 mmol)を添加する前に15分間磁気撹拌する。その後、室温で24時間磁気撹拌し続ける。ここで反応媒質をクロロメタンで希釈した後、10% (w/v) の炭酸塩水（100 mL） で 一回、水（100 mL）  で二回、およびNaCl飽和水（100 mL） で一回、順次洗浄する。その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥・ろ過した後、（溶媒を）蒸発させる。この結果得られた油を液体クロマトグラフィーによりシリカゲル(SiO2 60A C.C 70-200 μm, 溶離: 酢酸エチル)を通して精製する。紫外線下のTLC（薄層クロマトグラフィー）法で確認された成分中で最も純粋な分取部分を蒸発させる。PA 1007 はクロロホルム/n-ヘキサンでの再結晶化後、白色の粉体(1.4 g、 23%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1786, 1757, 1681。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.22 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.65 (3H, s), 2.13 (4H, m), 2.43 (1H, m), 2.84 (2H, dd, J = 11.4 Hz, J = 12.3 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12.3 Hz), 4.44 (1H,), 5.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 4.0 Hz, J = 8.7 Hz), 5.77 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 9.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.1 Hz)。MS (IS>0) m/z: 603.2 (M+H+)。C29H35ClN4O6S・0.5H2Oの元素分析:  理論値（%） は C  56.90、 N  9.15。 実測値（%） はC  56.80、  N  8.83。
【０３９２】
例 2:   キノリン-ペニシリン(ref PA 1008)の調製
(2S, 5R, 6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[3-(キノリン-8-イルアミノ)-プロピオニル-アミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸 2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル。
【０３９３】
【化７７】
2008508243.tif 000078
【０３９４】
PA 1008は例1.2中で記述された手順に従い、ベレスネビシウス（Beresnevicius） らが記述された方法（Z. J.Beresnevicius et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2000, 36, 432-438)で調製された「3-(キノリン-8-イルアミノ)- プロピオン酸」 (4.3 g  、19.9 mmol) 、POM-APA-Ts (10.0 g 、19.9 mmol)、N-メチルモルホリン (6.5 mL 、59.1 mmol)、及びPyBOP(登録商標) (10.3 g  、19.9 mmol)から調製する。PA 1008は液体クロマトグラフィーによりシリカゲル(SiO2 60A C.C 6-35 μm, 溶離剤: n-ヘキサン/酢酸エチル 55/45 v/v)を通して精製し、ジエチルエーテル/n-ヘキサンで再結晶化した後、黄色の粉体 (2.3 g、 22%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1784, 1755, 1667。 1H NMR (300 MHz, 298K, CDCl3) δ ppm: 1.16 (9H, s), 1.37 (6H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.61 (2H, m), 4.34 (1H, s), 5.45 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 4.2 Hz, J = 8.7 Hz), 5.70 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.80 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.34 (1H, broad s), 6.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 4.2 Hz, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz) 8.66 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 4.2 Hz)。 MS (IS>0) m/z: 529.2 (M+H+)。C26H32N4O6Sの元素分析: 理論値（%） は C  59.07、 N  10.60、 実測値（%） は C  59.19、  N  10.50。
【０３９５】
例 3: キノリン-ペニシリン（ref PA 1012）の調製
(2S, 5R, 6R)-6-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸 2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル。
【０３９６】
【化７８】
2008508243.tif 000079
【０３９７】
3.1.  (7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-酢酸 (ref. PA 1117)
この化合物はタイトス（Titus ）らが記述した方法 (E. O. Titus et al., J. Org. Chem. 1948. 13. 61)に修正を加えた方法で調製する。4,7-ジクロロキノリン(30.0 g、 0.15 mol)、 グリシン (25.0 g、 0.33 mol) 、及びフェノール (80.0 g、 0.85 mol) の混合物を磁気撹拌器で24時間120℃で加熱する。常温に戻した後、反応媒質をジエチルエーテル（1 L）で希釈し、 10% (w/v) の炭酸塩水（1L）で抽出する。水相は高温(100℃)で活性炭Norit A炭に通して濾過した後、2 M HCl水溶液を0℃で添加することによりpHを 5まで下げる。形成された沈殿物は濾過後、真空下で乾燥する前に、水、 アセトン、及び ジエチルエーテルで順次洗浄する。 PA 1117 は白い粉体(27.0 g、 75%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, CF3COOD) δ ppm: 4.51 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, d, J = 6.9 Hz)。
【０３９８】
3.2.  (2S, 5R, 6R)-6-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸 2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル
PA 1012 は 例1.2中に記述された手順に従い、 「(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-酢酸」 (例 3.1) (1.3 g、5.6 mmol)、POM-APA-Ts (2.8 g 、5.6 mmol)、 N-メチルモルホリン (1.8 mL 、16.4 mmol)、及びPyBOP(登録商標) (2.9 g 、5.6 mmol)から調製する。PA 1012 は液体クロマトグラフィーによりシリカゲル(SiO2 60A C.C 70-200 μm, 溶離剤: 酢酸エチル/クロロホルム 8/2 v/v)を通して精製した後、 クロロホルム/n-ヘキサンでの再結晶化により、白色の粉体 (0.3 g、 11%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1784, 1759, 1669. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.20 (9H, s), 1.39 (3H, s), 1.44 (3H, s), 4.04 (2H, broad s), 4.39 (1H, s), 5.57 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 4.2 Hz, J = 9.0 Hz), 5.75 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.85 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.21 (1H, broad s), 6.29 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.8 Hz, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 6.0 Hz). MS (IS>0) m/z: 549.2 (M+H+)。C25H29ClN4O6S・1.5H2Oの元素分析:  理論値（%） は  C  52.12、  N  9.72。 実測値（ %） は C  52.41、  N  9.39。
【０３９９】
例 4: キノリン-ペニシリン（ref PA 1013）の調製
(2S, 5R, 6R)-6-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸 2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル。
【０４００】
【化７９】
2008508243.tif 000080
【０４０１】
4.1.  3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオン酸
この化合物は例3.2に記載されている手順に従い、ハンフレット(W. J. Humphlett) らが記述した方法 (W. J. Humphlett et al. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 61)の修正法で、4,7-ジクロロキノリン (25.1 g 、0.13 mol)、β-アラニン (23.6 g 、0.26 mol) 、及びフェノール (66.5 g 、0.71 mol)から調製する。得られる生成物は白色の粉体(19.5 g、 62%)である。
1H NMR (300 MHz, CF3COOD) δ ppm: 2.90 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 9.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.2 Hz)。
【０４０２】
4.2.  (2S, 5R, 6R)-6-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸 2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル
PA 1013 は例 1.2に記述された手順に従い、「3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオン酸」 (例4.1) (2.2 g 、8.0 mmol)、POM-APA-Ts (4.1 g 、8.0 mmol)、N-メチルモルホリン (2.6mL、23.6 mmol)、及び4.1 g のPyBOP(登録商標) (2.6 mL 、8.0 mmol) から調製する。クロロホルム/n-ヘキサン で数回再結晶化した後、PA 1013 は白色の粉体 (1.2 g、 27%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1787, 1760, 1662。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.23 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.73 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.42 (1H, s), 5.55 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 4.2 Hz, J = 8.7 Hz), 5.77 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.37 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.75 (1H, broad s), 7.37 (1H, dd, J = 1.8 Hz, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 5.4 Hz)。 MS (IS>0) m/z: 563.3 (M+H+)。元素分析: for C26H31ClN4O6S・0.5H2O: 理論値（% ）は  C  54.58、 N  9.79。 実測値（%） は C  54.41,  N  9.84。
【０４０３】
例5 〜 19はアミノキノリン-セファロスポリン系混成分子群の調製例である。
【０４０４】
例 5:   アミノキノリン-セファロスポリン（ref PA 1046）の調製
(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸。
【０４０５】
【化８０】
2008508243.tif 000081
【０４０６】
5.1.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸ベンズヒドリルエステル、 及び (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ-[4.2.0]オクタ-3-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステルの混合物（ Δ2/Δ3）
ジメチルホルムアミド（DMF）（80 mL の）に加えた「(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-酢酸 (例 3.1、 PA 1117)」 (2.9 g、 10.0 mmol) 懸濁液に、「1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HOBT」 (1.4 g、 10.4 mmol) 及び「N,N’-ジシクロヘキシカルボジイミド DCC」 (2.1 g、 10.4 mmol) を順次添加する。この混合物にミセチッヒ（Micetich）らが記述した手順（R. G. Micetich et al., Synthesis 1985, 6-7, 693-695) に従って調製された「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-アミノ-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル p-トルエンスルホン酸」(6.1 g、10.0 mmol) 及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20.0 mmol)を順次加える前に、30分間磁気撹拌しておく。その後、常温で磁気撹拌を24時間継続する。ここで反応媒質を酢酸エチル（400 mL）で希釈した後、濾過する。 濾過液を、10% (w/v)の炭酸塩水（400 mL）で１回、水（400 mL）  で２回、及びNaCl飽和水（400 mL）で一回、順次洗浄する。
【０４０７】
その有機相は硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過した後、（溶媒を）蒸発させる。得られた油は 液体クロマトグラフィー によりシリカゲル (SiO2 60A C.C 6-35 μm, 溶離剤: ジクロロメタン/エタノール 90/10 v/v)を通して精製する。紫外線下のTLC（薄層クロマトグラフィー）で確認された成分中で最も純粋な分取部分を蒸発させる。カップリングの生成物は、混合（ Δ2/Δ3 37/63）の結果、オレンジがかった粉体(3.2 g、 48%)  として得られ、次の段階で使用される。
【０４０８】
5.2.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドルエステル
ジクロロメタン（200 mL ）に加えた例5.1中記載の混合物（Δ2/Δ3 ）の溶液（5.1 g、 7.8 mmol) に、ジクロロメタン（250 mL）に加えた3-クロロペルオキシ安息香酸溶液(2.6 g、 15.1 mmol) を0℃で３時間滴下添加する。 ここで反応媒質を 5% (w/v) の炭酸塩水（400 mL） 及び6% (w/v) の亜硫酸ナトリウム水溶液（250 mL）の混合溶液で洗浄する。その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥・ろ過した後、（溶媒を）蒸発させる。得られた粉体を磁気撹拌しながら30分間酢酸エチルで洗浄し、ろ過した後、更にジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。 酸化生成物は、黄色の粉体 (4.0 g、76%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1788, 1738, 1663。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.95 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 18.9 Hz), 3.93 (1H, d, J = 18.9 Hz), 4.11 (2H, m), 4.58 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 4.5 Hz),  5.02 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.03 (1H, dd, J = 4.5 Hz, J = 8.1 Hz), 6.39 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.94 (1H, s), 7.28-7.52 (11H, m), 7.83 (2H, broad s), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.4 Hz)。MS (IS>0) m/z: 673.1 (M+H+)。
【０４０９】
5.3.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
無水 DMF（ジメチルホルムアミド）（40 mL）に加えた「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]-オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル(例 5.2)」 (3.8 g、 5.6 mmol)   に、トリクロロホスフィン(1.1 mL 、12.6 mmol) をアルゴン下-20℃で滴下添加する。磁気撹拌下で一時間 -20℃で反応させる。 反応媒質をここでジクロロメタン（150 mL ）で希釈 し、 水（150 mL ）で２回 、NaCl飽和水（150 mL） で一回、順次洗浄する。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥・濾過した後、（溶媒を）蒸発させる。 生成物は、ジクロロメタン/ジエチルエーテルでの再結晶化後、ベージュの 粉体 (1.7 g、 46%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1785, 1735, 1689。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.96 (3H, s), 3.56 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.69 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.37 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 8.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.93 (1H, s), 7.27-7.49 (10H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1.8 Hz, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.61 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.74 (1H, broad s)。 MS (IS>0) m/z: 657.2 (M+H+)。
【０４１０】
5.4.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸
乾燥ジクロロメタン（15mL）に加えた「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0] オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル（例5.3）」 (1.3 g、 1.9 mmol)の溶液にアニソール (0.8 mL 、7.5 mmol)をアルゴン下0℃で添加し、続いて、トリフルオロ酢酸 （19.0 mmol) を滴下注入する。磁気撹拌下で１時間30分室温でそのまま反応させる。トリフレート塩（triflate salt）として得られる生成物を、ジエチルエーテルを添加することにより沈殿させ、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄する。得られた粉体を、真空下で乾燥する前に水、 エタノール、およびで ジエチルエーテルで（順次）洗浄すると、PA 1046  が明るいベージュ色の 粉体 (0.5 g、 54%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1760, 1664。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2.01 (3H, s), 3.22 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.47 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.05 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.76 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.97 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.99 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 4.8 Hz, J = 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.11 (1H, d, J = 8.4 Hz)。 MS (IS>0) m/z: 491.2 (M+H+)。C21H19ClN4O6S・2H2Oの元素分析:  理論値（% ）は  C  47.86、 N  10.63。実測値（ %） は C  47.96、  N  10.36。
【０４１１】
例 6:  アミノキノリン-セファロスポリン（ref PA 1089）の調製
(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸・塩酸塩。
【０４１２】
【化８１】
2008508243.tif 000082
【０４１３】
クロロホルム/エタノール（1/1 v/v）混合液（40 mL）に溶かした例 5.4中記載のPA 1046 (0.5 g、 1.0 mmol)に、2-プロパノール (4.0 mmol) に溶かしたHCl溶液（0.8 mL、5M  ）を 0℃で滴下添加する。磁気撹拌 0℃で30分磁気撹拌した後、 生成物をジエチルエーテルを用いて沈殿させる。沈殿物を濾過し、冷却したエタノールに次ぎジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。 PA 1089は 明るいベージュ色の 粉体 (0.4 g、 76%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 2.03 (3H, s), 3.50 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.65 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.36 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.12 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 4.8 Hz, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.58 (1H, broad s) 13.80 (1H, broad s)。C21H19ClN4O6S・HCl・1.5H2Oの元素分析: 理論値（%）は C  45.49、  N  10.11。実測値（%）は C  45.43、  N  10.05。
【０４１４】
例 7:  アミノキノリン-セファロスポリン（ref PA 1088）の調製
(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸・塩酸塩。
【０４１５】
【化８２】
2008508243.tif 000083
【０４１６】
乾燥ジクロロメタン（20 mL ）に加えた「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル（例5.3）」 (1.8 g、 2.7 mmol)溶液に、アニソール (1.2 mL、10.7 mmol)をアルゴン下 0℃で添加し、続いて、トリフルオロ酢酸（2.0 mL、27.0 mmol）を滴下注入する。磁気撹拌下、室温で一時間半反応させる。トリフレート塩（triflate salt）として得られる生成物を、ジエチルエーテルを添加することにより沈殿させ、ろ過した後、ジクロロメタンで洗浄する。得られた粉体をクロロホルム/エタノール （1/1 、v/v）混合液（20 mL）中に懸濁し、 0℃で冷却する。この懸濁液に、まず2-プロパノール (2.7 mmol) に溶かしたNH3 溶液（1.4 mL 、2M ）を添加し、15分間磁気撹拌し、続いて2-プロパノール (4.0 mmol) に溶かしたHCl溶液（1.1 mL 、5M）を添加し、30分間磁気撹拌する。生成物をジエチルエーテルを用いて沈殿させる。その沈殿物を濾過した後、クロロホルム、エタノールに次ぎジエチルエーテルで順次洗浄し、真空下で乾燥させる。PA 1088わずかに黄色味を帯びた粉体 (0.5 g、 24%)として得られる。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2.03 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.89 (1H, d, J = 18.4 Hz), 4.41 (2H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.92 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.20 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 4.0 Hz, J = 8.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.56 (1H, broad s), 13.76 (broad s)。MS (IS>0) m/z: 507.2 (M-Cl)+。C21H19ClN4O7S・HCl・2H2Oの元素分析: for: 理論値（%） は C  43.53、  N  9.67。実測値（ %） は C  43.51,  N  9.59。
【０４１７】
例 8:  アミノキノリン-セファロスポリン（ref PA 1092）の調製
(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸。
【０４１８】
【化８３】
2008508243.tif 000084
【０４１９】
PA 1088 (例 7)の懸濁液(0.5 g、 0.8 mmol)を磁気撹拌器を用い常温水（40 mL）中で30分間脱プロトン化する。生成物を濾過し、エタノールに次ぎジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させる。PA 1092 わずかに黄色味を帯びた粉体 (0.2 g、 31%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 2.00 (3H, s), 3.55 (1H, d, J = 18.2 Hz), 3.85 (1H, d, J = 18.2 Hz), 4.20 (2H, m), 4.57 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.88 (1H, broad s), 5.18 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.89 (1H, broad s), 6.51 (1H, broad s), 7.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, s), 8.29-8.50 (4H, m)。C21H19ClN4O7S・3.5H2Oの元素分析: 理論値（%）は C  44.25、  N  9.83。実測値（%）はC  44.21、 N  9.57。
【０４２０】
例 9:  アミノキノリン-セファロスポリン（ ref PA 1037）
(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸。
【０４２１】
【化８４】
2008508243.tif 000085
【０４２２】
9.1.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニル-アミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル 及び (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニル-アミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-3-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステルの混合物（Δ2/Δ3）
カップリング生成物は、例 5.1中に記述された手順に従い、「3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオン酸（例 4.1）」 (5.7 g、19.8 mmol)、HOBT (2.8 g 、20.7 mmol)、 DCC (4.3 g 、20.7 mmol)、 「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-アミノ-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル p-トルエンスルホン酸 」(8.7 g、19.8 mmol) 、及びトリエチルアミン (2.8 mL、19.8 mmol)から調製される。カップリング生成物 は、液体クロマトグラフィー によりシリカゲル (SiO2 60A C.C 70-200 μm、溶離剤は不純物を除去するために酢酸エチル/エタノール90/10 v/v 、続いて 酢酸エチル/エタノール/トリエチルアミン 90/5/5 v/v/vを使用)を通して精製した後、次の段階で使用されるオレンジがかった粉状の混合物 （Δ2/Δ3  20/80）(6.1 g、46%)として得られる。
【０４２３】
9.2.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
例 5.2中で記述された手順によってに従い、例 9.1のΔ2/Δ3 混合物 (6.4 g、9.5 mmol) と 3-クロロペルオキシ安息香酸(3.3 g、19.0 mmol)を酸化反応させる。生成物は黄色の粉体 (4.9 g、 75%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1788, 1733, 1647。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.98 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.65 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.96 (1H, d, J = 18.7 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.97 (1H, d, J = 4.8 Hz),  5.08 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.98 (1H, dd, J = 4.8 Hz, J = 8.2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.96 (1H, s), 7.26-7.46 (9H, m), 7.47 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.43 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.2 Hz)。 MS (IS>0) m/z: 687.3 (M+H+)。
【０４２４】
9.3.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
例 5.3中で記述された手順に従い、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニル-アミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル (例 9.2)」 (5.6 g、8.2 mmol) とトリクロロホスフィン(1.6 mL 、18.3 mmol)を還元反応させる。生成物は、ジクロロメタン/ジエチルエーテルでの再結晶化後、ベージュの 粉体 (5.0 g、91%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1783, 1738, 1679。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.96 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.64 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.78 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.15 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 4.9 Hz, J = 8.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.92 (1H, s), 7.29-7.49 (10H, m), 7.79 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 9.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.58 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.62 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.54 (1H, t, J = 6.8 Hz)。 MS (IS>0) m/z: 671.2 (M+H+)。
【０４２５】
9.4.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸
例 5.4中に記述にされた手順に従い、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニル-アミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ [4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル (例 9.3)」 (3.0 g、4.5 mmol)、アニソール (2.0 mL 、18.4 mmol)、 及びトリフルオロ酢酸  (3.3 mL 、45.0 mmol)を脱保護反応させる。PA 1037は、（反応生成物を）5% (w/v) 重曹水中で溶解し、HCl水溶液（2M）を0℃ でpH 6まで添加することによって起こる沈殿により再結晶化させた結果、淡褐色の粉体 (0.6 g、 27%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1773, 1753, 1653. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2.02 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.39 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.58 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.71 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 4.9 Hz, J = 8.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 9.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.94 (1H, broad s), 9.06 (1H, d, J = 8.2 Hz)。MS (IS>0) m/z: 505.0 (M+H+)。C22H21ClN4O6S・3H2Oの元素分析。理論値（%） は C  47.27、  N  10.02。  実測値（%）は C  47.34、  N  9.93。
【０４２６】
例 10:  アミノキノリン-セファロスポリン（ref PA 1063）の調製
(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニル-アミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸。
【０４２７】
【化８５】
2008508243.tif 000086
【０４２８】
PA 1063 は例 5.4中に記述された手順に従い、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニル-アミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル(例 9.2)」 (1.1 g、1.6 mmol)とアニソール (0.7 mL 、6.2 mmol) 及びトリフルオロ酢酸 (1.2 mL 、15.5 mmol)を脱保護反応させることにより得られる。PA 1063 は淡褐色の粉体 (0.6 g、 27%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1774, 1732, 1647。 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 2.01 (3H, s), 2.71 (2H, broad s), 3.55 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.59 (2H, broad s), 3.78 (1H, d, J = 18.6 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.85 (1H, broad s), 5.21 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.79 (1H, broad s), 6.67 (1H, broad s), 7.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, s), 8.11 (1H, broad s), 8.33-8.46 (3H, m). MS (IS>0) m/z: 521.1 (M+H+)。
【０４２９】
例 11:  アミノキノリン-セファロスポリン（ref PA 1082）の調製
(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオニルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸・塩酸塩。
【０４３０】
【化８６】
2008508243.tif 000087
【０４３１】
PA 1082は例 6中で記述された手順に従い、例10記載のPA 1063  (0.7 g 、1.4 mmol) 及び2-プロパノール (4.0 mmol)に溶かした HCl溶液（0.5 mL 5M）からを調製する。PA 1082 は淡褐色の 粉体 (0.4 g、 55%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 2.02 (3H, s), 2.76 (2H, m) 3.60 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.76 (2H, m), 3.85 (1H, d, J = 18.6 Hz), 4.58 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.89 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.20 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 4.2 Hz, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.55 (3H, m), 9.43 (1H, broad s), 14.04 (broad s). MS (IS>0) m/z: 521.1 (M-Cl)+。元素分析: for C22H21ClN4O7S・HCl・1.5H2O・0.1Et2O: % 理論値（%）は C  44.77、  N  9.32。  実測値（%）は C  44.83、 N  9.25。
【０４３２】
例 12:  アミノキノリン-セファロスポリン（ref PA 1053）の調製
(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチリルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸。
【０４３３】
【化８７】
2008508243.tif 000088
【０４３４】
12.1.  4-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-酪酸
この化合物は例 1.1中で記述された手順に従い、4,7-ジクロロキノリン (30.0 g、0.15 mol)、4-アミノ酪酸 (32.8 g、 0.32 mol) 、及びフェノール (77.0 g 、0.82 mol)から調製される。生成物は白色の粉体 (32.7 g、 82%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, CF3COOD) δ ppm: 2.23 (2H, quint, J = 6.9 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.8 Hz, J = 9.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.5 Hz)。
【０４３５】
12.2.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチリルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル と (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチリルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ [4.2.0]オクタ-3-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステルの混合物（ Δ2/Δ3）
カップリング生成物は例 5.1 中に記述された手順に従い、「4-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-酪酸 (例 12.1)」 (7.8 g 、24.5 mmol)、HOBT (3.5 g、 25.7 mmol)、DCC (5.3 g 、25.7 mmol)、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-アミノ-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル p-トルエンスルホン酸」(15.1 g  、24.5 mmol) 、及びトリエチルアミン (6.9 mL 、49.5 mmol) から調製される。 カップリング生成物 は、シリカゲル (SiO2 60A C.C 70-200 μm、溶離剤:酢酸エチル/エタノール/トリエチルアミン 90/9/1 v/v/v) を通して液体クロマトグラフィー で精製することにより、次の段階で使用されるオレンジがかった 粉状のΔ2/Δ3 22/78混合物 (3.3 g、20%) として得られる。
【０４３６】
12.3.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチリルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
例 5.2中で記述された手順に従い、例 12.2 のΔ2/Δ3 混合物 (3.3 g 、4.8 mmol) と3-クロロペルオキシ安息香酸 (1.7 g 、9.6 mmol)を酸化反応させる。生成物はオレンジがかった黄色の 粉体 (2.5 g、74%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1791, 1735, 1655。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.92 (2H, quint, J = 7.2 Hz), 2.01 (3H, s), 2.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.33 (2H, m), 3.65 (1H, d, J = 18.9 Hz), 3.96 (1H, d, J = 18.9 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.96 (1H, d, J = 4.2 Hz),  5.07 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.95 (1H, dd, J = 4.2 Hz, J = 7.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.27-7.54 (11H, m), 7.66 (1H, broad s), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 5.7 Hz)。MS (IS>0) m/z: 701.3 (M+H+)。
【０４３７】
12.4.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチリルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
例 5.3中に記述の手順に従い、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチリルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ [4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル (例 12.3)」 (2.9 g  、4.1 mmol)とトリクロロホスフィン (0.8 mL、9.1 mmol)を還元反応させる。ジクロロメタン/ジエチルエーテルでの再結晶化、 生成物はベージュの 粉体 (2.5 g、89%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1784, 1730, 1661。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.92 (2H, quint, J = 7.2 Hz), 1.96 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.53 (2H, m), 3.53 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.67 (1H, d, J = 18.6 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 4.8 Hz, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.92 (1H, s), 7.28-7.49 (10H, m), 7.78 (1H, dd, J = 1.8 Hz, J = 9.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.56 (1H, broad s)。 MS (IS>0) m/z: 685.2 (M+H+)。
【０４３８】
12.5. (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチリルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸
例 5.4中で記述された手順に従い、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチリルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0] オクタ-2-エン-2-カルボン酸ベンズヒドリルエステル (例 12.4) 」(0.8 g  、1.2 mmol)、アニソール (0.5 mL 、4.8 mmol) 、及びトリフルオロ酢酸  (0.9 mL、12.1 mmol) を脱保護反応させる。PA 1053 は（反応生成物を）5% (w/v) の重曹水中での溶解し、HCl水溶液(2M)を0℃ でpH 6まで添加することによって起こる沈殿により再結晶化させた結果、白色の粉体 (0.3 g、 35%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1769, 1737, 1653. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.91 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, m), 3.44 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.61 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.69 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.09 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.68 (1H, dd, J = 4.8 Hz, J = 8.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.52 (2H, broad m), 8.90 (1H, d, J = 6.0 Hz). MS (IS>0) m/z: 519.2 (M+H+)。C23H23ClN4O6S・2H2Oの元素分析:  理論値（%）はC  49.77、  N  10.10。  実測値（%）は C  49.79、  N  9.74。
【０４３９】
例 13:  アミノキノリン-セファロスポリン（ref PA 1054）の調製
(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸。
【０４４０】
【化８８】
2008508243.tif 000089
【０４４１】
13.1.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル 及び (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-3-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステルの混合物（ Δ2/Δ3）
DMF（40 mL）に加えた「1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 (例 1.1)」 (1.2 g、 3.9 mmol) 及び 「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-アミノ-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル p-トルエンスルホン酸」 (2.4 g、 3.9 mmol)の混合物に、N-メチルモルホリン (2.1 mL、19.4 mmol) を添加する。反応触媒PyBOP(登録商標)  (2.0 g、 3.9 mmol)を添加する前に、懸濁液を15分間磁気撹拌しておく。その後磁気撹拌を室温で24時間継続する。ここで反応媒質をジクロロメタン（50 mL）で希釈した後、5% (w/v) の炭酸塩水（50 mL）で 一回、水（50 mL）  で二回、およびNaCl飽和水（50 mL）で一回、順次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥・濾過した後、（溶媒を）蒸発させる。 カップリング生成物はオレンジがかった粉状のΔ2/Δ3 32/68混合物  (2.5 g、 90%) として得られ、次の段階で使用する。
【０４４２】
13.2.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
ジクロロメタン（100 mL） に加えた例 13.1中記載の Δ2/Δ3 混合物(10.1 g、 14.2 mmol)の溶液に、ジクロロメタン（100 mL）に加えた3-クロロペルオキシ安息香酸 (4.9 g、 28.4 mmol)   溶液を３時間かけて0℃でか滴下添加する。ここでその反応媒質を5% (w/v) の重曹水（100 mL ）と5% (w/v) の亜硫酸ナトリウム水溶液（100 mL）との混合液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥・濾過した後、（溶媒を）蒸発させる。生成物をシリカゲル (SiO2 60A C.C 70-200 μm、 溶離剤: diクロロメタン/エタノール 90/10 v/v) を通して液体クロマトグラフィー で精製する。紫外線下のTLC（薄層クロマトグラフィー）法で確認された成分中で最も純粋な分取部分を蒸発させる。生成物として淡褐色の粉体 (4.0 g、 38%)が得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1787, 1733, 1653。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.05 (3H, s), 2.10 (4H, m), 2.50 (1H, m), 2.87 (2H, m), 3.28 (1H, d, J = 19.2 Hz), 3.88 (1H, d, J = 19.2 Hz), 3.63 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.78 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 4.8 Hz, J = 9.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.97 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.27-7.49 (11H, m), 7.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.71 (1H, d, J = 5.2 Hz)。 MS (IS>0) m/z: 727.3 (M+H+)。
【０４４３】
13.3.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
無水DMF（6 mL）に加えた「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸ベンズヒドリルエステル(例 13.2)」 (0.6 g、 0.9 mmol)の水溶液に、トリクロロホスフィン (0.2mL、1.9 mmol) をアルゴン下-20℃で滴下添加する。磁気撹拌下で１時間-20℃で１時間反応させる。ここで反応媒質をジクロロメタン（20 mL）で希釈した後、水（20 mL） で二回、およびNaCl飽和水（20 mL） で一回、順次洗浄するその有機相を硫酸マグネシウムで乾燥・濾過した後、（溶媒を）蒸発させる。ジクロロメタン/ジエチルエーテルでの再結晶化後、生成物として淡褐色の粉体(0.5 g、 83%)が得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1783, 1732, 1672. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.02 (3H, s), 2.11-2.23 (4H, m), 3.07 (1H, m), 3.20 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.45 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 18.8 Hz), 4.02 (2H, m), 4.48 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.95 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.94 (1H, dd, J = 4.9 Hz, J = 8.5 Hz), 6.48 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.82 (1H, s), 7.30-7.55 (12H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz)。 MS (IS>0) m/z: 711.2 (M+H+)。
【０４４４】
13.4.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸
無水ジクロロメタン（10 mL）に加えた「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル(例 13.3) 」 (0.5 g、 0.6 mmol) の溶液に、アルゴン下0℃ でアニソール (0.3 mL 、2.5 mmol) を添加し、続いてトリフルオロ酢酸（0.5 mL、6.3 mmol）を滴下注入する。磁気撹拌下で１時間30分室温で反応させる。トリフレート塩として得られる生成物を、ジエチルエーテルを添加することにより沈殿させ、ろ過する。得られた粉体は、真空下で乾燥させる前に水、アセトン、及びジエチルエーテルで洗浄する。得られる淡褐色の粉体 (0.2 g、 44%)がPA 1054 である。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1763, 1737, 1648。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.86-1.98 (4H, m), 2.02 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.30 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.53 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.56 (2H, m), 4.75 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.01 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.03 (1H, dd, J = 4.4 Hz, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 9.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.89 (1H, d, J = 8.0 Hz)。 MS (IS>0) m/z: 545.2 (M+H+)。
【０４４５】
例 14:  アミノキノリン-セファロスポリン（ref PA 1074）の調製
(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボニル]-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ・塩酸塩。
【０４４６】
【化８９】
2008508243.tif 000090
【０４４７】
1/1 （v/v）比のクロロホルム/エタノール混合物（40 mL）に加えたPA 1054（例 13.4）溶液 (0.5 g, 1.0 mmol) に、2-プロパノール (1.0 mmol) に溶かしたHCl溶液（0.2 mL 、5 M ）を0℃で滴下添加する。0℃で20分間磁気撹拌した後、生成物をジエチルエーテルを用いて沈殿させる。その沈殿物を濾過し、冷却したアセトン及びジエチルエーテルで順次洗浄した後、真空下で乾燥させる。得られる淡褐色粉体(0.3 g、 54%).がPA 1074 である。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1779, 1736, 1668。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.79-1.99 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.74 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.64 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.12 (2H, d, J = 12.6 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.12 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 4.5 Hz, J = 8.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 9.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.98 (1H, d, J = 8.1 Hz). MS (IS>0) m/z: 545.2 (M+H+)。C25H25ClN4O6S・HCl・2.5H2Oの元素分析: for: % 理論値（%）は C  47.92、  N  8.94;  % 実測値（%）は C  47.89,  N  8.92。
【０４４８】
例 15:   アミノキノリン-セファロスポリン（ref PA 1100）の調製
(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸。
【０４４９】
【化９０】
2008508243.tif 000091
【０４５０】
15.1.  (7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-酢酸.
この化合物は例 1.1中で記述された手順に従い、24時間150℃ で加熱した4-クロロ-7-(トリフルオロメチル)キノリン (2.5 g 、10.8 mmol)、グリシン (1.8 g、 23.7 mmol) 、およびフェノール (5.7 g 、60.4 mmol)の混合物から調製される。生成物は白色の粉体 (1.8 g, 62%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 4.10 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.48 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 1.8 Hz, J = 9.0 Hz), 7.83 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz)。
【０４５１】
15.2.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル と (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-3-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステルとの混合物（Δ2/Δ3）
カップリング生成物 は例 13.1 中で記述された手順に従い、 「(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-酢酸 (例 15.1) 」(0.7 g 、2.6 mmol)、 「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-アミノ-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステルp-トルエンスルホン酸」(1.6 g 、2.6 mmol)、 N-メチルモルホリン (1.4 mL 、13.0 mmol) 、及び PyBOP(登録商標) (1.3 g 、2.6 mmol)から調製される。同カップリングの生成物はシリカゲル (SiO2 60A C.C 6-35 μm、溶離剤: 酢酸エチル/トリエチルアミン/エタノール 96/3/1 v/v/v)を通して液体クロマトグラフィーで精製された後、薄いベージュ色の粉状の Δ2/Δ3 31/69 混合物 (0.6 g, 32%)として得られ、次の段階で使用する。
【０４５２】
15.3.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
例 5.2中で記述された手順に従い、 例 15.2 (0.6 g 、0.8 mmol) のΔ2/Δ3 混合物および3-クロロペルオキシ安息香酸 (0.3 g 、1.7 mmol)を酸化反応させる。生成物 は 黄色の 粉体 (0.5 g、91%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1786, 1734, 1668。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.95 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.93 (1H, d, J = 18.6 Hz), 4.15 (2H, m), 4.57 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.95 (1H, d, J = 4.8 Hz),  5.02 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 4.8 Hz, J = 9.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.94 (1H, s), 7.26-7.52 (10H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 8.7 Hz), 8.01 (1H, broad s), 8.13 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.56 (1H, d, J = 5.4 Hz)。 MS (IS>0) m/z: 707.2 (M+H+)。
【０４５３】
15.4.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
例 5.3中で記述された手順に従い、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル(例 15.3)」 (0.4 g、 0.6 mmol) 及びトリクロロホスフィン (0.1 mL 、1.3 mmol)を還元反応させる。ジクロロメタン/ジエチルエーテル での再結晶化後、 生成物 はベージュの 粉体 (0.2 g、54%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.96 (3H, s), 3.35 (2H, m), 4.37 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.93 (1H, broad s), 4.96 (1H d, J = 12.9 Hz), 5.78 (1H, broad s), 6.55 (1H, broad s), 6.87 (1H, s), 7.25-7.43 (10H, m), 7.62 (1H, broad s), 8.29 (1H, broad s), 8.39 (1H, broad s), 8.56 (1H, broad s), 8.93 (1H, broad s), 9.32 (1H, broad s)。
【０４５４】
15.5.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸
例 5.4中に記述された手順に従い、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル (例 15.4)」 (0.2 g 、0.3 mmol)、アニソール (0.1 mL 、1.3 mmol) およびトリフルオロ酢酸  (0.2 mL 、3.2 mmol)を脱保護反応させる。PA 1100は（反応生成物を）水、 アセトニトリル、及びジエチルエーテルで順次洗浄した、黄色の 粉体 (0.1 g、54%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1772, 1734, 1674. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 2.03 (3H, s), 3.49 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.63 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.69 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 4.8 Hz, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.16 (1H, s), 8.43 (1H, broad s), 8.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.58 (1H, broad s), 9.25 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS (IS>0) m/z: 525.3 (M+H+)。C22H19F3N4O6S・3.5H2Oの元素分析: % 理論値（%）はC  44.97、  N  9.54;  % 実測値（%）は C  44.94,  N  9.15。
【０４５５】
例 16:  アミノキノリン-セファロスポリン（ref PA 1101）
(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(2-メチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸。
【０４５６】
【化９１】
2008508243.tif 000092
【０４５７】
16.1.  (2-メチル-キノリン-4-イルアミノ)-酢酸
この化合物は 例 1.1中に記述された手順に従い 、24時間加熱された4-クロロ-quinaldine (4.8 g 、27.3 mmol)、グリシン (4.5 g 、60.0 mmol)、およびフェノール (14.6 g 、155.0 mmol) の混合物から調製される。生成物は白色の 粉体 (3.8 g、 64%)として得られる。  
1H NMR (300 MHz, CF3COOD) δ ppm: 2.60 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.42 (1H, s), 7.59 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
【０４５８】
16.2.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(2-メチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル と (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(2-メチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-3-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステルとの混合物（ Δ2/Δ3）
カップリング生成物は例 13.1 に記述せれた手順に従い、「(2-メチル-キノリン-4-イルアミノ)-酢酸 (例 16.1)」 (0.7 g 、3.5 mmol)、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-アミノ-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル p-トルエンスルホン酸」 (2.2 g 、3.5 mmol)、N-メチルモルホリン (1.9 mL  、17.5 mmol) 、及びPyBOP(登録商標) (1.8 g 、3.5 mmol)から調製される。
【０４５９】
カップリング生成物は、シリカゲル (SiO2 60A C.C 6-35 μm, 溶離剤: 酢酸エチル/トリエチルアミン/エタノール 95/3/2 v/v/v) を通してクロマトグラフィー で精製することにより、オレンジがかった粉状のΔ2/Δ3 21/79 混合物(1.3 g、58%) として得られ、次の段階で使われる。
【０４６０】
16.3.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(2-メチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
5.2中に記述された手順に従い 、例 16.2 のΔ2/Δ3 混合物(1.3 g 、2.0 mmol) 及び0.7 g 3-クロロペルオキシ安息香酸 (4.0 mmol)を酸化反応させる。生成物は オレンジ色の粉体 (1.1 g、83%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1792, 1734, 1652。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.95 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 18.9 Hz), 3.95 (1H, d, J = 18.9 Hz), 4.13 (2H, m), 4.58 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.96 (1H, d, J = 4.2 Hz),  5.03 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 4.2 Hz, J = 8.7 Hz), 6.34 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.26-7.54 (11H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.7 Hz)。 MS (IS>0) m/z: 653.2 (M+H+)。
【０４６１】
16.4.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(2-メチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
例5.3中に記述された手順に従い、 (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(2-メチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ [4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル(例 16.3)」 (2.3 g、3.5 mmol) 及びトリクロロホスフィン (0.7 mL 、7.8 mmol)を還元反応させる。生成物は、クロロメタン/ジエチルエーテルでの再結晶化後、 ベージュの 粉体 (1.8 g, 82%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1784, 1733, 1639。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.96 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.58 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.70 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.33 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.87 (1H, d, J = 12.9 Hz),  5.19 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.85 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.28-7.50 (10H, m), 7.70 (1H, m), 7.94 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.42 (1H, t, d, J = 6.0 Hz)。MS (IS>0) m/z: 637.2 (M+H+)。
【０４６２】
16.5.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(2-メチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸
例 5.4中に記述された手順に従い、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[2-(2-メチル-キノリン-4-イルアミノ)-アセチルアミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル (例 16.4)」 (0.8 g 、1.2 mmol)、アニソール (0.5 mL、4.9 mmol) 、及びトリフルオロ酢酸  (0.9 mL 、12.4 mmol)を 脱保護反応 させる。PA 1101 は、水、アセトンに次ぎジエチルエーテルで順次洗浄した後、黄色の 粉体 (0.2 g、 27%)として得られる。
IR (KBr) cm-1: (C=O) 1772, 1736, 1652。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2.01 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.58 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.21 (2H, m), 4.74 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.01 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 4.8 Hz, J = 8.0 Hz), 6.46 (1H, s), 7.58 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.89 (1H, d large, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.77 (1H, broad s), 9.26 (1H, d, J = 8.0 Hz)。MS (IS>0) m/z: 471.2 (M+H+)。C22H22N4O6S・2.5H2Oの元素分析: 理論値（%）はC  51.25、  N  10.87;  % 実測値（%）は C  51.00、N  10.79。
【０４６３】
例 17:   アミノキノリン-セファロスポリン（ref P4 1191）
(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[4-モルホリン-4-イル-キノリン-カルボニル)-アミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸。
【０４６４】
【化９２】
2008508243.tif 000093
【０４６５】
17.1  4-クロロ-キノリン-2-カルボン酸 エチルエステル
「4-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボン酸 エチルエステル」(10.0 g、 46.0 mmol) と 「オキシ塩化リン」 (43 mL、 460.0 mmol)との混合物を2.5 時間還流加熱する。室温に戻した後、水（26 mL）に次ぎ28% のアンモニア（44 mL）を徐々に添加する前に、同混合物をTrap-to-Trap法で乾燥濃縮する。その生成物を沸騰した酢酸エチル（500 mL ）で抽出する。有機相を乾燥するまで蒸発させる。（最終）生成物は、メタノール/水の混合物で再結晶化を１回行った後、白色の 粉体 (9.3 g、86%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.74 (1H, dt, J = 1.1 Hz, J = 6.3 Hz), 7.84 (1H, dt, J = 1.4 Hz, J = 7.0 Hz), 8,25 (1H, s), 8.30 (1H, m), 8.34 (1H, m). MS (IS>0) m/z: 235.9 (M+H+)。
【０４６６】
17.2.  モルホリン-4-イル-(4-モルホリン-4-イル-キノリン-2-イル)-メタノン
「4-クロロ-キノリン-2-カルボン酸 エチルエステル (例 17.1)」 (4.5 g、 19 mmol) 及びモルホリン(16 mL、190.0 mmol)の混合物をアルゴン下で16時間還流加熱する。ここで反応媒質をジクロロメタン（200 mL）で希釈した後、水（200 mL）で３回、続いてNaCl飽和水（200 mL） で１回順次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥・ろ過した後、真空下で乾燥させる。生成物は白色の 粉体 (5.5g、 88%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, CDCL3) δ ppm :3.30 (4H, s), 3.74 (4H, d, J = 2.9 Hz), 3.86 (4H, s), 3.99 (4H, t, J = 4.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.1), 8.00 (1H, m), 8.04 (1H, m). MS (IS>0) m/z: 328.0 (M+H+)。
【０４６７】
17.3.  4-モルホリン-4-イル-キノリン-2-カルボン酸
エタノール（60 mL）に加えた「モルホリン-4-イル-(4-モルホリン-4-イル-キノリン-2-イル)メタノン” (例 17.2) (5.2 g、 16.0 mmol) 溶液に、水酸化ナトリウム（160.0 mmol）の水溶液 (2.7 M)を加える。（反応）媒質を15時間磁気撹拌下に置く。その結果得られる白色の沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させる(3.1 g、 75%)。
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 3,15 (4H, t, J = 4.1 Hz), 3.88 (4H, t, J = 4.5 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.16 Hz), 7.66 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz)。
【０４６８】
17.4.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[(4-モルホリン-4y1-キノリン-2-カルボニル)- アミノ-8-オキソ-5-チア-1-アザ-bicylo[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル と (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[(4-モルホリン-4-イル−キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-3-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステルの混合物（Δ2/Δ3） 
カップリング生成物は例 13.1中記述の手順順に従い、「4-モルホリン-4-イルキノリン-2-カルボン酸 (例 17.3)」 (3.2 g、 12.4 mmol)、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-アミノ-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル p-トルエンスルホン酸」 (7.5 g 、12.4 mmol)、N-メチルモルホリン (4.0 mL  、37.2 mmol) 、及びPyBOP (6.4 g 、12.4 mmol)から調製される。カップリング生成物はシリカゲル (Si02 60A C.C 70-200 μm、溶離剤: ジロロメタン/酢酸エチル 80/20 v/v) を通して液体クロマトグラフィー により精製することにより、 オレンジがかった粉状のΔ2/Δ3 23/77混合物(3.7 g、45%)として得られ、 次の段階で使用する。
【０４６９】
17.5.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[(4-モルホリン-4-イル-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
例 5.2中記述の手順に従い、例 17.4 のΔ2/Δ3 混合物(3.2 g 、4.8 mmol)及び3-クロロペルオキシ安息香酸 (2.2 g 、13.0 mmol)を酸化反応させる。生成物は、シリカゲル (Si02 60A C.C 70-200 μm、溶離剤: ジクロロメタン/酢酸エチル 80/20 (v/v) を通して液体クロマトグラフィー にで精製した後、 黄色の 粉体 (1.1 g、33%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.00 (3H, s), 3.25 (1H, d, J = 18.9 Hz), 3.33 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.90 (1H, d, J = 18.9 Hz), 4.00 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.64 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.82 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.35 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 10.2 Hz, J = 4.8 Hz), 7.00 (1H, s), 7.30-7.37 (10H, m), 7.51 (1H, s), 7.52 (1H, m), 7.75 (1H,m), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.37 (1H, d, J = 10.5 Hz)。
【０４７０】
17.6.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[(4-モルホリン-4-イル-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-bicylo[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
例 5.3中記述の手順に従い、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[(4-モルホリン-4イル-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル(例 17.5)」 (0.8 g 、1.1 mmol) 及びトリクロロホスフィン (0.2 mL 、2.4 mmol)を還元反応させる。生成物は、ジクロロメタン 中で可溶化し、茶色の油になるまでジエチルエーテルを添加することにより得られる。上澄みを取り除き、油を真空下で乾燥させる (0.7 g、 91%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.04 (3H, s), 3.32 (4H, t, J = 4.1 Hz), 3.42 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.65 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.98 (4H, t, J = 4.7 Hz), 4.82 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.12 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.07 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.27-7.33 (10H, m), 7.59 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.71 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, m)。
【０４７１】
17.7.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[(4-モルホリン-4イル-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-bicylo[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸
例 5.4中記述の手順に従い、「(6R-7R)-3-アセトキシメチル-7-[(4-モルホリン-4イル-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル (例 17.6)」 (0.7 g、 1.0 mmol)、アニソール (0.4 mL 、4.0 mmol) 、及びトリフルオロ酢酸 (0.7 mL 、10.0 mmol)を脱保護反応させる。ヘキサン を反応媒質に添加すると、油が形成される。上澄みを取除いた後、この油に冷水を加え、黄色の沈殿物が得られるまで粉砕・微粒子化する。同沈殿物を濾過した後、ヘキサン、続いてエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。PA 1191 は  黄色の 粉体 (10 mg、 2%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 2.04 (3H, s), 3.30 (4H, m), 3.55 (1H, d, J = 18.2 Hz), 3.69 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.90 (4H, s), 4.70 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.03 (1H, d, J = 120. Hz), 5.27 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.95 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.67 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.82 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.2 Hz), 9.23 (1H, d, J = 9.2 Hz). MS (IS>0) m/z: 513.4 (M+H+)。C24H24N4O7S 0.25 AcOEt 0.8 H20の元素分析: % 理論値（%）はC 54.69、 N 10.21; % 実測値（%）は C 54.64、N 10.17。
【０４７２】
例 18: アミノキノリン-セファロスポリン（ref PA 1192）
(6R, 7R)-3-アセトキシ-7-{[(4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キノリン-2-カルボニル]-アミノ}8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸。
【０４７３】
【化９３】
2008508243.tif 000094
【０４７４】
18.1.  4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キノリン-2-カルボン酸 (2-ジエチルアミノ-エチル)-アミド
この化合物は、例 17.2中で記述された手順に従い「4-クロロ-キノリン-2-カルボン酸 エチルエステル(例 17.1) (1.5 g 、6.4 mmol) 及びN,N-ジメチルエチレンジアミン (9 mL、64.0 mmol)から調製される。生成物 は茶色の油 (2.6 g、 100%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.06 (12H, m), 2.61 (8H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.34 (2H, dd, J = 10.3 Hz, J = 4.7 Hz), 3.52 (2H, dd, J = 13.0 Hz, J = 6.5 Hz), 6.21 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.44 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.60 (1H, s)。
【０４７５】
18.2.  4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キノリン-2-カルボン酸
生成物は、例 17.3中に記述の手順に従い、「4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キノリン-2-カルボン酸 (2-ジエチルアミノ-エチル)-アミド (例 18.1)」 (3.3 g 、8.6 mmol)及び水酸化ナトリウム（86 mmol）の水溶液(34 mL、2.5 M)から調製される。還流加熱を10日間維する。室温に戻した後、反応媒質をエタノール（100 mL）および水（100mL）で希釈し、ジロロメタンで（200 mL）で洗浄する。次に、水相のpHをHCl水溶液（1M）でpH7まで下げる。 水相を乾燥するまで蒸発し、生成物を撹拌下のDMF（40 mL）で抽出する。懸濁液を濾過し、濾液を乾燥するまで真空下で蒸発させる。生成物はオレンジ色の油(2.5 g、 100%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 1.24 (6H, t, J = 7.0 Hz), 3.22 (4H, q, J = 6.6 Hz), 3.49 (2H, m), 4.02 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.65 (1H, m), 7.92 (1H, t, J = 10.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.63 (1H, s)。
【０４７６】
18.3.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キノリン-2-カルボニル)-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル と (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キノリン-2-カルボニル)-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステルとの混合物（ Δ2/Δ3）
カップリング生成物 は例 13.1中記述の手順に従い、「4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キノリン-2-カルボン酸 (例 18.2)」 (1.6 g 、3.2 mmol)、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-アミノ-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル p-トルエンスルホン酸」 (2.0 g 、3.2 mmol)、N-メチルモルホリン (1 mL 、10.0 mmol) 、及び1.7 g  PyBOP (3.2 mmol)から調製される。カップリング生成物 は、シリカゲル (Si02 60A C.C 70-200 μm、 溶離剤: ジクロロメタン/エタノール 90/10 v/v) を通して液体クロマトグラフィー で精製することにより、オレンジ色の油状の Δ2/Δ3 45/55 混合物(1.1 g、 52%)として得られ、 次の段階で使用する。
【０４７７】
18.4.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キノリン-2-カルボニル)-アミノ}-5,8-オキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
例 5.2中で記述された手順に従い、例18.3のΔ2/Δ3 混合物 (1.1 g  、1.6 mmol) と3-クロロペルオキシ安息香酸 (0.7 g 、4.1 mmol)を酸化反応させる。酸化生成物はジクロロメタン/エーテルでの再結晶化後、 オレンジ色の粉体 (0.5 g、39%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ ppm: 1.37 (6H, q, J = 3.3 Hz), 2.07 (3H, s), 3.26 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.45 (4H, t, J = 6.3 Hz), 3.57(1H, d, J = 16.8 Hz), 3.70 (2H, m), 3.88 (2H, m), 4.62 (1H, d, J = 3.6 HZ), 4.78 ( 1H, d, J = 13.8 Hz), 5.35 (1H, d, J =14.1 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 10.2 Hz, J = 5.1 Hz), 7.01 (1H, s), 7.15 - 7.43 (12H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (2H, m), 9.47 (2H, d, J = 10.8 Hz)。
【０４７８】
18.5.  (6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)キノリン-2-カルボニル]-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
例 5.3中で記述されている手順に従い、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-[(4-ジエチルアミノ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-5,8-ジオキソ-5λ4-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル (例 18.4)」 (0.5 g 、0.6 mmol) とトリクロロホスフィン (0.1 mL 、1.4 mmol)を還元反応させる。ジクロロメタン/エーテル での再結晶化後、還元生成物はオレンジ色の油(0.2 g、 51%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.24 (6H, s), 1.98 (3H, s), 3.24 (4H,s), 3.42 (2H, d, J = 1.2 Hz), 3.63 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.73 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.84 (1H, s), 4.68 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.04 ( 1H, m), 6.92 (1H, s), 7.19 - 7.50 (11H, m), 7.60 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.98 (1H, m), 8.46 (1H, m)。
【０４７９】
18.6.  (6R, 7R)-3-アセトキシ-7-{[(4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キノリン-2-カルボニル]-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸
例 5.4中で記述された手順に従い、「(6R, 7R)-3-アセトキシメチル-7-{[4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キノリン-2-カルボニル]-アミノ}-8-オキソ-5-チア-1-アザ-bicylo[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル(例 18.5)」 (0.2 g 、0.3 mmol)、アニソール (0.1 mL 、1.3 mmol)、及びトリフルオロ酢酸 (0.2 mL 、3.2 mmol) を脱保護反応させる。室温に戻した後、反応混合液を濾過する。濾液にエーテルを加えて沈殿させる。濾過された新沈殿物を更にジクロロメタンで洗浄する。残渣を水中で可溶化し、5%の NaHCO3 (w/v)水溶液でpHを5まで上げる。水相を乾燥するまで蒸発し、 生成物を撹拌下のDMF（40 mL）で抽出する。懸濁液を濾過し、その濾液を真空下で乾燥するまで蒸発する。生成物はオレンジ色の粉体 (50 mg、29%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.16 (6H, s), 2.03 (3H, s), 3.03 (4H,m), 3.33 - 3.49 (3H, m), 3.65 (2H, d, J = 19.2 Hz), 4.75 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.03 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.24 (1H, m), 5.96 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.56 (1H, m), 7.81 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.03 (1H, d, J = 9.3 Hz)。C26H31N5O6S・8.5 H20の元素分析: 理論値（%）はC 44.95、 N 10.08; % 実測値（%）は C 44.97、 N 9.68。
【０４８０】
例 19:      アミノキノリン-セファロスポリン（ref PA 1199）
(6R, 7R)-7-[2-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-2-メトキシイミノ-アセチルアミノ]-3-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチルスルファニルメチル]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸。
【０４８１】
【化９４】
2008508243.tif 000095
【０４８２】
19.1.  (6R, 7R)-7-三級（tert）-ブトキシカルボニルアミノ-3-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチルスルファニルメチル]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル  
アルブレヒト（Albrecht）らが記述した方法 (H. A. et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 400-407) に従い、ヨウ化ナトルム (0.2 g、 1.5 mmol) を、ジメチルホルムアミド（10 mL）に加えた7-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-クロロメチル-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸ベンズヒドリルエステル溶液(0.8 g、 1.5 mmol)にアルゴン下で添加する。30分間撹拌した後、ローム（Lhomme）らが記述した方法（J. Lhomme et al., Tetrahedron 1989, 45, 6455-6466) に従い、この混合液に2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エタンチオール (0.4 g、1.5 mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.2 mL、1.5 mmol)を添加する。その後17時間室温で撹拌を継続する。ここで反応媒質をクロロホルム（50mL）で希釈した後、水(100 mL) で２回、続いてNaCl飽和水(100 mL)で１回、順次洗浄する。その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥・ろ過した後、（濾液を）蒸発させる。シリカゲル (Si02 60Å C.C 6-35 μm、溶離剤: 酢酸エチル /ジクロロメタン 90/10 v/v) を通して生成物は、液体クロマトグラフィー で精製することにより、白色の 粉体 (0.1 g、 12%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.48 (9H, s), 2.84 (2H, m), 3.08 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.37-3.71 (4H, m), 4.06 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.67 (2H, m), 6.32 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.90 (1H, s), 7.28 - 7.41 (12H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.07 (1H, d, J 2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J= 5.7 Hz)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 717 (M+H+)
【０４８３】
19.2.  (6R, 7R)-7-アミノ-3-クロロメチル-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸
ギ酸（0.5 mL）に溶かした(6R, 7R)-7-三級（tert）-ブトキシカルボニルアミノ-3-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチルスルファニルメチル]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 ベンズヒドリルエステル (0.1 g、 0.2 mmol) (例 19.1) 溶液に、塩酸（0.05 mL、12M）を室温で注入する。溶媒を１時間撹拌した後、酢酸エチル/アセトンの2/1 v/v混合物（10 mL）を添加することにより沈殿させる。形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させる前にジクロロメタンに次ぎジエチルエーテルで洗浄する。生成物 は白色の粉体 (0.1 g、 82%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 2.89 (2H, m), 3,.5 (6H, m), 5.11 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.23 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.55 (1H, d, J = 7.0 Hz) 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.77 (1H, broad s). MS (IS>0) m/z: 451.15 (M+H+)。
【０４８４】
19.3.  (6R, 7R)-7-[2-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-2-メトキシイミノ-アセチルアミノ]-3-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチルスルファニルメチル]-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸.
ジクロロメタン（5 mL）に加えた「(6R, 7R)-7-アミノ-3-クロロメチル-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸(例 19.2) 」 (62 mg、 0.1 mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン (40 μL 、0.3 mmol) 及び(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-メトキシイミノ-チオ酢酸 S-ベンゾチアゾール-2-イル・エステル (50 mg 、0.1 mmol) を、-5℃/-10℃の範囲内で順次添加する。室温で１時間撹拌した後、媒質を蒸留水（10 mL）で希釈する。得られた乳濁液を濾過し、真空下で乾燥させる前にその沈殿物を冷水 (6℃)、 冷却した エタノール (6℃)、 ジクロロメタン、更にジエチルエーテルで順次洗浄する。PA 1199 は（が）白色の粉体 (38 mg、 47%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 2.80 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.50 (4H, m), 3.83 (3H, s), 5.12 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.70 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.75 (1H, s), 7.22 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.81 (1H, s), 8.36 (2H, m) 9.59 (1H, d, J = 7.6 Hz). MS (IS>0) m/z: 634.05 (M+H+)。
【０４８５】
例 20-22は アミノキノリン-キノロン系混成分子群の調製例である。
【０４８６】
例 20: アミノキノリン-キノロン 混成分子（ref PA 1123）
7-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸。
【０４８７】
【化９５】
2008508243.tif 000096
【０４８８】
ジメチルアセトアミド（13 mL ）に加えた4,7-ジクロロキノリン (0.6 g、 2.9 mmol)、シプロフロキサシン (0.6 g、 2.0 mmol) 、及び炭酸カリウム(0.1g、 9.8 mmol) の懸濁液を140℃で24時間加熱する。室温に戻した後、その結果得られる懸濁液を濾過する。ジエチルエーテルを用いて濾液を沈殿させ、形成された沈殿物を更に濾過し、水で洗浄す。再び濾過する前に、１時間クロロホルム（100 mL）中で撹拌し、真空下で乾燥させる。PA 1123 は 黄色の 粉体 (0.3 g、35%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.23 (2H, m), 1.33 (2H, m), 3.72 (4H, m), 3.85 (1H, m), 4.04 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 9.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 13.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.69 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 6.9 Hz). MS (IS>0) m/z: 493.2 (M+H+)。C26H22ClFN4O3・0.5H2O の元素分析: 理論値（%）はC  62.21.  N  11.12;  実測値（%）は C  62.30、  N  11.26。
【０４８９】
例 21: アミノキノリン-キノロン 混成分子（ref PA 1126）
7-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸・塩酸塩。
【０４９０】
【化９６】
2008508243.tif 000097
【０４９１】
クロロホルム（10 mL）に溶かした例19のPA1123 (0.1 g, 0.2 mmol) 溶液に、2-プロパノール (2.0 mmol) に溶かしたHCl 溶液（0.4mL、5M ）を0℃で滴下添加する。 0℃で１時間、磁気撹拌した後、ジエチルエーテルを用いて生成物を沈殿させ、濾過する。 得られた固形物をクロロホルム（100 mL）中で再び撹拌し、真空下で乾燥させる前にエタノール及びジエチルエーテルで順次洗浄する。PA 1126 は黄色の粉体 (0.1 g、 77%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.22 (2H, m), 1.32 (2H, m), 3.73 (4H, m), 3.83 (1H, m), 4.08 (4H, m), 7.26 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.74 (1H, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 13.5 Hz), 8.15 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.69 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 6.6 Hz). MS (IS>0) m/z: 493.2 (M+H+). C26H22ClFN4O3・HCl0・2.5H2O元素分析: 理論値（%）はC 54.36、  N  9.75;  % 実測値（%）は C  54.10、  N  9.50。
【０４９２】
例 22: アミノキノリン-キノロン 混成分子（ref PA 1127）
7-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-l,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸 ・塩酸塩。
【０４９３】
【化９７】
2008508243.tif 000098
【０４９４】
ジメチルホルムアミド（10 mL）に加えた(2-ブロモ-エチル)-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-アミン” (0.5 g、1.8 mmol)、 シプロフロキサシン (0.4 g、 1.2 mmol)、及び炭酸カリウム (0.8 g、5.9 mmol)の懸濁液を、磁気撹拌下で24時間、アルゴン下140℃で加熱する。室温に戻した後、 懸濁液を濾過する。（得られた）固形物を水（ 20 mL）中で可溶化し、HCl水溶液（1M ）で同溶液のpHを中性pHまで戻す。形成された沈殿物を濾過し後、水、エタノール、ジエチルエーテルの順で洗浄する。得られた生成物をここで、0℃まで冷却したクロロホルム/エタノール混合液（1:1 v/v）中で再び懸濁し、後、2-プロパノール (1.2 mL 、5.9 mmol)に溶かしたHCl溶液（5M）に滴下添加する。0℃で１時間磁気撹拌した後、生成物をジエチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過する。得られた固形物をジクロロメタン（50 mL ）で再び17時間撹拌した後、真空下で乾燥させる前に、ジクロロメタン に次ぎジエチルエーテルで洗浄する。 PA 1127 は ベージュの 粉体 (0.1 g、 9%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.21 (2H, m), 1.31 (2H, m), 3.42-4.09 (13H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 1.8 Hz, J = 9.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 12.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.80 (1H, s), 11.80 (1H, s), 14.50 (1H, s). MS (IS>0) m/z: 536.2 (M-Cl)+。C28H27CIFN5O3・HCl・6H2Oの元素分析: 理論値（%）はC 46.89、 N 9.77; % 実測値（%）は C 47.22、 N 9.63。
【０４９５】
次例 23 〜25 はアミノキノリン-ニトロイミダゾール 系混成分子群の調製例である。
【０４９６】
例 23: アミノキノリン-ニトロイミダゾール 混成分子（ref PA 1129）
(7-クロロ-キノリン-4-イル)-[2-(2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-エチル]-アミン。
【０４９７】
【化９８】
2008508243.tif 000099
【０４９８】
ムニエ（Meunier）らによって記述された方法（B. Meunier et al.、 特許出願番号FR 2862304)に従って調製された「(2-ブロモ-エチル)-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-アミン」 (0.7 g、2.5 mmol) 及び2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール (0.3 g、 2.5 mmol) をジメチルホルムアミド（10 mL）に加えた溶液に、トリエチルアミン (0.8 mL、5.5 mmol) をアルゴン下で注入する。この混合液を140℃ で24時間加熱する。室温に戻した後、反応媒質をジクロロメタン（200 mL）で希釈し、水（200 mL） で２回、さらにNaCl飽和水（200 mL） で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥・ろ過した後、生成物が沈殿し始めるまでロータリー・エバポレーターで濃縮する。沈殿（過程）を6℃で24時間継続し、真空下で乾燥させる前に、濾過した生成物を冷却した ジクロロメタン (6℃) で洗浄し、更にジエチルエーテルで洗浄する。 PA 1129 は白色の 粉体 (0.1 g、 7%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 2.21 (3H, s), 3.73 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.43 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.37 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 5.4 Hz). MS (DCI/NH3>0) m/z: 332 (M+H+)。C15H14ClN5O2の元素分析:理論値（%）はC 54.30、 N 21.11; 実測値（%）は C 54.07、 N 21.41。
【０４９９】
例 24: アミノキノリン-ニトロイミダゾール 混成分子（ref PA 1130）
[2-(2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-エチル]-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-アミン。
【０５００】
【化９９】
2008508243.tif 000100
【０５０１】
ムニエ（Meunier）らによって記述された方法（B. Meunier et al.、 特許出願番号FR 2862304)に従って調製された「(2-ブロモ-エチル)-(7-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)- アミン」  (0.5 g、 1.7 mmol)」、 2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール (0.2 g、 1.8 mmol) 、及び炭酸カリウム (1.2 g、 8.8 mmol)をジメチルホルムアミド（20 mL）に加えた懸濁液をアルゴン下70℃で24時間加熱する。 その後の処置は、例23記載のPA 1129 （例23）用に記述された処理と同一である。PA 1130 は  白色の 粉体 (0.1 g、 24%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 2.21 (3H, s), 3.76 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.27 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.38 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), MS (DCI/NH3>0) m/z: 366 (M+H+)。C16H14F3N5O2・0.5H2Oの元素分析: 理論値（%）はC 51.34、 N 18.71; 実測値（%）は C 51.13、 N 18.73。
【０５０２】
例 25: アミノキノリン-ニトロイミダゾール 混成分子（ref PA 1173） 
1-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチルアミノ]-3-(2-メチル-5-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール。
【０５０３】
【化１００】
2008508243.tif 000101
【０５０４】
ムニエ（Meunier）らが記述した方法（B. Meunier et al., ChemBioChem 2000, 1, 281-283) に従って調製された「N1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン」(0.7 g、3.4 mmol)とグランブルグ（Grunberg）らが記述した方法(E. Grunberg et al., J. Med. Chem. 1974, 17, 1019-1020)に従って調製された「2-メチル-5-ニトロ-1- オキシラン−イル-1H-イミダゾール」 (0.6 g、 3.2 mmol)を無水エタノール（10 mL）に加えた懸濁液に、トリエチルアミン (0.2 mL、1.3 mmol) をアルゴン下で注入する。この混合液を５時間還流加熱する。室温に戻した後、 反応媒質をロータリー・エバポレーターで乾燥するまで濃縮し、シリカゲル (SiO2 60Å C.C 6-35 μm、 溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/30% アンモニア 88:10:2 v/v/v) を通して液体クロマトグラフィー で精製する。6℃のエタノール/水で再結晶化させた後、 PA 1173 は白色の 粉体 (0.2 g、 16%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 2.02 (1H, broad s), 2.44 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 12.1 Hz, J = 6.2 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 12.1 Hz, J = 5.1 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.38 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.83 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 14.2 Hz, J = 9.2 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 14.2 Hz, J = 3.1 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.25 (1H, broad t, J = 6.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.02 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 405 (M+H+)。C18H21ClN6O3・0.1EtOH・0.6H2Oの元素分析:  理論値（%）はC 52.01、 N 20.00; 実測値（%）はC 51.98、 N 19.94。
【０５０５】
次例 26 はアミノキノリン-ストレプトグラミン系混成分子群の調製例である。
【０５０６】
例 26: アミノキノリン-ストレプトグラミン 混成分子（ref PA 1182）
5δ-{1-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチルアミノ]-メチルスルファニル} プリスチナマイシン IA。
【０５０７】
【化１０１】
2008508243.tif 000102
【０５０８】
バスタルト（Bastart）らが記述した方法（J.-P. Bastart et al., 特許番号EP 0432029A1)に従って調製された「5δ-メチレンプリスチナマイシン IA (0.6 g、 0.7 mmol) をアセトン（20mL）に加えた溶液に、ローム（Lhomme）らが記述した方法（J. Lhomme et al., Tetrahedron 1989, 45, 6455-6466)に従って調製された（2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エタンチオール (0.2 g、 0.8 mmol) をアセトン（5 mL）に加えた懸濁液を、少量ずつ 1時間30分かけてアルゴン-20℃で添加する。この混合液を5時間30分間-20℃で撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、沈殿物をアセトンで洗浄する。ロータリー・エバポレーターで濃縮した後、ろ液をシリカゲル (SiO2 60Å C.C 6-35 μm、 溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/30% アンモニア 92:6:2 v/v/v) を通して液体クロマトグラフィー で精製する。PA 1182 は 薄黄色の粉体 (0.3 g、 44%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.58 (1H, dd, J = 5.9 Hz, J = 14.8 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.09-1.36 (5H, m), 1.50-1.72 (3H, m), 2.00-2.43 (5H, m), 2.62-2.73 (2H, m), 2.83-3.03 (9H, m), 3.20-3.28 (5H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 4.56 (1H, dd, J = 6.4 Hz, J = 8.2 Hz), 4.81-4.92 (3H, m), 5.20-5.31 (2H, m), 5.83 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.90 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 6.4 Hz), 6.20 (1H, broad s), 6.45 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, m), 7.28 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 9.0 Hz), 7.47 (2H, m), 7.86 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 3.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.43 (1H, d, J= 9.9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.65 (1H, broad s)。MS (IS>0) m/z: 1117.6 (M+H+)。C57H65CIN10O10S・0.1Et2O・1.7H2Oの元素分析: 理論値（%）はC 59.65、 N 12.12; 実測値（%）はC 59.71、 N 12.13。
【０５０９】
次例 27 〜29 は アミノキノリン-ジアミノピリミジン系混成分子群の調製例である。
【０５１０】
例 27: アミノキノリン-ジアミノピリミジン 混成分子（ref PA 1154）
5-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-ベンジル}-ピリミジン-2,4-ジアミン。
【０５１１】
【化１０２】
2008508243.tif 000103
【０５１２】
27.1.  4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-ベンズアルデヒド
(2-ブロモ-エチル)-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-アミン” (5.0 g、17.5 mmol)、 「4-ヒドロキシベンズアルデヒド (3.0 g、24.5 mmol)、及び 炭酸カリウム (7.3 g、 52.5 mmol)をジメチルホルムアミド（60 mL）に加えた懸濁液をアルゴン下60℃で 24時間加熱する。室温に戻した後、反応媒質をジクロロメタン（200 mL）で希釈した後、水（200 mL）  で3回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥・ろ過した後、ロータリー・エバポレーターで濃縮する。得られた油をシリカゲル (SiO2 60Å C.C 6-35 μm, 溶離剤: 酢酸エチル/エタノール/トリエチルアミン 90:5:5 v/v/v) を通して液体クロマトグラフィー で精製する。生成物 はやや黄色ががった粉体 (2.8 、 49%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.83 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.41 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.38 (1H, broad t), 6.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (1H, broad d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J= 9.0 Hz), 7.72 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.89 (1H, broad d, J= 8.7 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.93 (1H, s)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 327 (M+H+)。
【０５１３】
27.2.  2-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-ベンジル}-3- フェニルアミノ-アクリロニトリルのZ とE の混合物 
無水ジメチルスルホキシド（10 mL）に加えた「4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-ベンズアルデヒド (例 27.1)」 (1.1 g、3.3 mmol)及びアニリノプロピオニトリル（anilinopropionitrile）(0.5 g、 3.6 mmol) の溶液に、三級ブチル化カリウム（ potassium tertiobutylate） (0.4 g 、3.7 mmol) を少量ずつ５分以上掛けてアルゴン下−10℃ で添加する。10℃で１時間撹拌した後、冷槽 を取除き、更に室温で20時間撹拌し続ける。粗反応混合物に冷水（200 mL）を加え、その生成物を酢酸エチル（200 mL ）で3回抽出する。ロータリー・エバポレーターで濃縮する前に、抽出を繰り返した有機相 を合わせて再び水（200 mL）で3回洗浄する。-18℃ に保ったエタノール中で再結晶化した後、生成物 は、白色の粉状の Z とEの混合物 (0.6 g、 40%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.42 and 3.55 (2H, 2s), 3.69 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.89-7.07 (3H, m), 7.17-7.30 (6H, m), 7.46 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J 9.0 Hz), 7.50 (1H, broad t, J = 5.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 12.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.12 (1H, d, J = 12.9 Hz)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 455 (M+H+)。
【０５１４】
27.3.  5-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-ベンジル}-ピリミジン-2,4-ジアミン
無水エタノール（5 mL）に加えた塩酸グアニジン溶液(0.3 g、 3.3 mmol)に、アルゴン下で三級ブチル化カリウム（potassium tertiary butylate） (0.4 g、3.3 mmol)を添加する。 セリット上を通して濾過する前に懸濁液を1時間撹拌する。その濾液を、無水エタノール（3 mL）に加えた 「2-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-ベンジル}-3-フェニルアミノ-アクリロニトリル (例 27.2)」 (0.5 g、 1.1 mmol)  のZ 異性体及びE 異性体の混合物の懸濁液にアルゴン下で注入する。得られた混合液を７時間還流加熱する。室温に戻した後、 懸濁液を濾過し、 沈殿物を水、エタノール、 ジエチルエーテルの順で洗浄する。PA 1154 は 白色の 粉体 (0.1 g、 26%)として得られる。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm: 3.52 (2H, s), 3.68 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.66 (2H, s), 6.02 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.4 Hz)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 421 (M+H+)。C22H21CIN6O・0.2H2Oの元素分析: % 理論値（%）はC 62.24、N 19.80; 実測値（%）はC 62.20、 N 19.45。
【０５１５】
例 28:   アミノキノリン-ジアミノピリミジン 混成分子（ref PA 1161）
5-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-ベンジル}-ピリミジン-2,4-ジアミン。
【０５１６】
【化１０３】
2008508243.tif 000104
【０５１７】
28.1.  4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-ベンズアルデヒド
この化合物は例 27.1中に記述された手順に従い、ジメチルホルムアミド（20 mL）に加えた「(2-ブロモ-エチル)-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-アミン」 (1.2 g 、4.3 mmol)、バニリン (0.9 g 、6.0 mmol) 及び 炭酸カリウム (1.8 g 、12.8 mmol) から調製される。生成物は、 シリカゲルを通した液体クロマトグラフィー での精製行程を経ずに得られた固形物をエタノールで洗浄後、白色の 粉体 (1.0 g、 69%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 3.73 (2H, q, J = 5.1 Hz), 3.81 (3H, s), 4.37 (2H, m), 6.54 (1H, d, J= 5.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 9.0 Hz), 7.51-7.56 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 (1H, d, J= 5.4 Hz), 9.84 (1H, s)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 357 (M+H+)。
【０５１８】
28.2.  2-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-ベンジル}-3-フェニルアミノ-アクリロニトリルのZ 及びEの混合物 
この化合物は例 27.2中に記述された手順に従い、無水ジメチルスルホオキシロ（5 mL）に加えた「4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-ベンズアルデヒド (例 28.1)」（0.5g、1.3 mmol）、アニリノプロピオニトリル (0.2 g、1.5 mmol)、及び三級ブチル化カリウム (0.2 g 、1.5 mmol) から調製する。数滴の水を添加した6℃のエタノール下で再結晶化した後、生成物 は白色の 粉状(0.3 g、 46%)のZ 及びE の混合物として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 3.42 and 3.56 (2H, 2s), 3.70 (5H, m), 4.21 and 4.35 (2H, 2t, J = 5.4 Hz), 6.61 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89-6.98 (3H, m), 7.17-7.30 (4H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.64 and 7.62 (1H, 2d, J = 12.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.08 and 9.10 (1H, 2d, J = 12.9 Hz), MS (DCI/NH3>0) m/z: 485 (M+H+)。
【０５１９】
28.3.  5-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-ベンジル}-ピリミジン-2,4- ジアミン
PA 1161は例 27.3中記述の手順に従い、無水 エタノール（3 mL）に加えた 塩酸グアニジン (0.3 g 、3.1 mmol)、 三級ブチル化カリウム(0.4 g 、3.1 mmol)、 及び「2-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-3-メトキシ-ベンジル}-3-フェニルアミノ-アクリロニトリル (例 28.2)」 (0.5 g、 1.0 mmol) から調製する。 エタノール中で還流させて後、 まだ熱いうちに生成物を濾過し、メタノールで洗浄する。PA 1161 は白色の 粉体 (0.1 g、 21%)として得られる。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm: 3.52 (2H, s), 3.66 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3.70 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.67 (2H, s), 6.04 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.7 Hz, J = 8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.4 Hz)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 451 (M+H+)。C23H23CIN6O2・1MeOH・1.3H2Oの元素分析: 理論値（%）はC 56.80、 N 16.49。実測値（%）は C 56.81、 N 16.46。
【０５２０】
例 29: アミノキノリン-ジアミノピリミジン 混成分子（ref PA 1187） 
5-{3-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-4,5-ジメトキシ-ベンジル}-ピリミジン-2,4-ジアミン。
【０５２１】
【化１０４】
2008508243.tif 000105
【０５２２】
29.1.  3-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-4,5-ジメトキシ-ベンズアルデヒド
この化合物は例 27.1中に記述された手順に従い、ジメチルホルムアミド（30 mL）に加えた「(2-ブロモ-エチル)-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-アミン」 (2.6 g 、9.1 mmol)、5-ヒドロキシ-ベラトラアルデヒド（veratraldehyde） (2.0g、11.0 mmol)、及び 炭酸カリウム (3.8 g 、27.4 mmol) から調製される。生成物 は、シリカゲル (SiO2 60Å C.C 6-35 μm、 溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/30% アンモニア 88:10:2 v/v/v) を通して液体クロマトグラフィー で精製することにより、白色の 粉体  (1.5 g、 43%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.35 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.24 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.51 (1H, m), 7.79 (1H, s), 8.27 (1H, d, 7= 8.9 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.85 (1H, s)。MS (FAB>0) m/z: 387 (M+H+)。
【０５２３】
29.2.  2-{3-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-4,5-ジメトキシ-ベンジル}-3-フェニルアミノ-アクリロニトリルの Z と E の混合物
この化合物は例 27.2中に記述された手順に従い、無水ジメチルスルホオキシド（5mL）に加えた「3-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-4,5-ジメトキシ-ベンズアルデヒド (例 29.1)」 (1.5 g、3.9 mmol)、 アニリノプロピオニトリル (0.6 g 、4.2 mmol)、及び三級ブチル化カリウム (0.5 g 、4.4 mmol) から調製される。数滴の水を添加した6℃のエタノールで再結晶化した後、 生成物は白色の粉状のZ とE の混合物 (1.1 g、 53%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 3.41 and 3.55 (2H, 2s), 3.58 (3H, s), 3.72 (5H, m), 4.22 and 4.36 (2H, 2m), 6.60 (3H, m), 6.93 (1H, m), 7.19-7.30 (4H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 7.65 and 7.66 (1H, 2d, J = 12.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.10 and 9.12 (1H, 2d, J = 12.9 Hz)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 515 (M+H+)。
【０５２４】
29.3.  5-{3-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-4,5-ジメトキシ-ベンジル}-ピリミジン-2,4-ジアミン
PA 1187は例 27.3中に記述された手順に従い、無水 エタノール（6 mL）に加えた塩酸グアニジン (0.3 g 、3.1 mmol)、三級ブチル化カリウム (0.3 g 、3.1 mmol)、及び「2-{3-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-4,5-ジメトキシ-ベンジル}-3-フェニルアミノ-アクリロニトリル(例 29.2) 」(0.5 g 、1.0 mmol)から調製される。エタノール中で還流を最長20時間まで継続し、室温に戻した後、生成物はクロロホルム/水二相媒質のクロロホルムに抽出される。真空下で有機相を濃縮すると、PA 1187 が白色の 粉体 (0.3 g、 65%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 3.50 (2H, s), 3.55 (3H, s), 3.69 (5H, m), 4.19 (2H, t, J = 5.2 Hz), 5.69 (2H, s), 6.08 (2H, s), 6.58 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.47 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.4 Hz)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 481 (M+H+)。C24H25CIN6O3・1.7H2Oの元素分析: 理論値（%）はC 56.34, N 16.43;  実測値（%） はC 56.41、 N 16.03。
【０５２５】
次例 30 はアミノキノリン-マクロライド 系混成分子群の調製例である。
【０５２６】
例 30: アミノキノリン-マクロライド混成分子 （ref PA 1169）
10-{O-[3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピル]-オキシム}-エリスロマイシン。
【０５２７】
【化１０５】
2008508243.tif 000106
【０５２８】
タケヒロ（Takehiro）らが記述した方法（U. Takehiro Amano et al. 、特許番号US 5274085)  に従い、無水ジメチルホルムアミド（10 mL ）に加えた10-オキシム エリスロマイシン  (1.0 g、 1.3 mmol)、 「(2-ブロモ-エチル)-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-アミン」(0.4 g、 1.5 mmol)、及び微粉化した 炭酸ナトリウム (0.1 g、 1.5 mmol) の懸濁液をアルゴン下の室温で3時間撹拌する。ここで反応媒質をジクロロホルム（50 mL）で希釈した後、水（100 mL）で三回洗浄する。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥・ろ過した後、ロータリー・エバポレーターで濃縮する。次に、その生成物をシリカゲル (SiO2 60Å C.C 6-35 μm、 溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/30% アンモニア 93:5:2 v/v/v) を通して液体クロマトグラフィー で精製する。PA 1169 は、プロパン-2-オール/水 の混合（1:1 v/v）液中で6℃で結晶化した後、 白色の 粉体 (0.3 g、 22%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85 (3H, m), 0.90-1.39 (24H, m), 1.40-1.79 (8H, m), 1.80-2.50 (16H, m), 2.71 (1H, q, J= 6.9 Hz), 2.80-3.10 (3H, m), 3.22 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.40-3.80 (6H, m), 3.99 (2H, m), 4.20 (2H, m), 4.40 (2H, m), 4.85 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.07 (1H, d, J= 9.0 Hz), 5.67 (1H, broad s), 6.43 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.97 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.5 Hz)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 967 (M+H+)。C49H79CIN4O13・H2Oの元素分析:  理論値（%）はC 59.71、 N 5.68; 実測値（%）はC 59.85、 N 5.46。
【０５２９】
次例 31 〜33 アミノキノリン-グリコペプチド族の混成分子の調製例である。
【０５３０】
例 31: アミノキノリン-グリコペプチド 混成分子（ref PA 1157）
N-4-{4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-ベンジル}-バンコマイシン。
【０５３１】
【化１０６】
2008508243.tif 000107
【０５３２】
ジメチルアセトアミド（24 mL）に加えた 塩酸バンコマイシン  (0.8 g、0.5 mmol)、「4-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エトキシ]-ベンズアルデヒド (例 26.1)及び (0.2 g、 0.7 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (0.2 mL 、1.1 mmol) をアルゴン下70℃ で 注入する。この混合液を70℃で2時間撹拌した後、メタノール（2 mL）に溶かした水素化シアノホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride） (0.1 g、 2.1 mmol) を添加する。 この混合液を 70℃で2時間30分撹拌した後、室温で 20 時間撹拌し続ける。得られた 懸濁液 を遠心分離器にかけ、上澄みをアセトニトリルで沈殿させる。新たに得られた沈殿物を遠心分離器にかけた後、アセトニトリルに次ぎジエチルエーテルで洗浄する。その後、準分取的（semi-preparatory）HPLC（C18 級カラム、粒子寸法10 μm、カラム寸法21.2 × 150 mm。等組成勾配は45分間溶離剤B19％に設定。使用溶離剤Aはトリフルオロ1.0%の酢酸水、溶離剤 Bは 9:1 (v/v) アセトニトリル/水0.1% トリフルオロ酢酸。 流量15 mL/分。280 及び330 nmで二重検出）で精製する。PA 1157トリフルオロ酢酸塩は、回収した分取部分を凍結乾燥させた後に、白色の 粉体 (25 mg、 3%)として得られる。
1H NMR (500 MHz, DMSO d6) δ ppm: 0.86 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.13 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.47 (3H, s), 1.56-1.69 (3H, m), 1.81 (1H, broad d, J = 12.8 Hz), 2.09-2.18 (2H, m), 2.57 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 3.70 (1H, broad d, J = 9.1 Hz), 3.94 (5H, m), 4.12 (1H, broad s), 4.21 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.31 (3H, m), 4.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.46 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.96 (1H, broad s), 5.12 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.15 (1H, broad s), 5.18 (1H, s), 5.21 (1H, broad s), 5.28 (1H, broad s), 5.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.38 (1H, broad d, J= 4.2 Hz), 5.61 (1H, s), 5.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.84 (1H, broad s), 6.00 (1H, d, 7 = 6.0 Hz), 6.04 (1H, broad s), 6.25 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.41 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.57 (1H, broad s), 6.72 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97-7.25 (8H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.1 Hz, J = 1.8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.08 (1H, broad s), 8.53-8.67 (6H, m), 9.13 (1H, s), 9.20 (1H, s), 9.25 (1H, broad s), 9.48 (1H, s)。MS (IS>0) m/z: 1761.0 (M+H+), 881.1 (M+2H+)。
【０５３３】
例 32: アミノキノリン-グリコペプチド 混成分子（ ref PA 1158）
N-4-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチル]-バンコマイシン。
【０５３４】
【化１０７】
2008508243.tif 000108
【０５３５】
32.1.  (7-クロロ-キノリン-4-イル)-(4,4-ジエトキシ-ブチル)-アミン
「4-アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（amino butyraldehyde diethylacetal）」 (5.2 mL 、30.0 mmol) に「4.7-ジクロロキノリン」 (2.0 g, 10.0 mmol)を加えた懸濁液 をアルゴン下110℃ で29 時間加熱する。室温に戻した後、ここで反応媒質をジクロロメタン（50 mL）と5% (w/v) の炭酸塩水（100 mL） で希釈する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（50 mL）で3回再抽出する。抽出を繰り返した有機相 を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥・ろ過した後、真空下で濃縮する。ヘキサン中で-18℃で再結晶後、生成物 は白色の 粉体 (2.2 g、 69%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.10 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.65 (4H, m), 3.27 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.56 (2H, m), 4.15 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.32 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.27 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.4 Hz)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 323 (M+H+)。
【０５３６】
32.2.  4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチルアルデヒド
80% 酢酸の水溶液（5 mL）に溶かした「(7-クロロ-キノリン-4-イル)-(4,4-ジエトキシ-ブチル)-アミン (例 32.1) 」（0.3 g、 0.9 mmol) に、トリフルオロ酢酸 (1 mL 、13.0 mmol)をアルゴン下で添加する。混合液を70℃で1時間30分加熱する。室温に戻した後、乾燥するまで媒質を蒸発させる。生成物 は黄色の 粉体 (0.3 g、 100%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.92 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.8 Hz, J = 9.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.58 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.40 (1H, broad t), 9.71 (1H, s)。MS (IS>0) m/z: 249.1 (M+H+)。
【０５３７】
32.3.  N-4-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチル]-バンコマイシン
PA 1158 は例 31 中で記述された手順に従い、無水ジメチルホルムアミド（3 mL ）に加えた塩酸バンコマイシン（100 mg、 0.1 mmol)、「4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-ブチルアルデヒド（butyraldehyde）(例 32.2)） (32 mg 、0.1 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.04 mL 、0.2 mmol)、及び水酸化シアノホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride） (17 mg 、0.3 mmol) から調製する。その生成物を、等組成勾配が45分間溶離剤B17％に設定された、流量17 mL/分の準分取的（semi-preparatory）HPLCで精製する。回収した分取部分を凍結乾燥した後、PA 1158 のトリフルオロ酢酸 塩は、 白色の粉体 (10 mg、 9%)として得られる。
1H NMR (500 MHz, DMSO d6) δ ppm: 0.86 (3H, d, J= 6.0 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.36 (3H, s), 1.58-1.76 (7H, m), 1.82 (1H, broad d, J = 12.6 Hz), 1.99 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.82 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.31 (1H, broad s), 3.47 (1H, m), 3.53-3.59 (4H, m), 3.70 (1H, broad d, J = 10.5 Hz), 3.96 (1H, broad s), 4.10 (1H, broad s), 4.20 (1H, broad d, J = 10.8 Hz), 4.27 (1H, broad s), 4.44 (2H, m), 4.65 (1H, m), 4.95 (1H, broad s), 5.11-5.20 (4H, m), 5.29-5.32 (2H, m), 5.36 (1H, broad s), 5.61 (1H, s), 5.76 (2H, m), 5.98 (1H, broad s), 6.02 (1H, broad s), 6.25 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.41 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.57 (1H, broad s), 6.71 (2H, m), 6.78 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.04-7.33 (5H, m), 7.46-7.49 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9.1 Hz, , J = 1.7 Hz), 7.85 (1H, s), 8.01 (2H, m), 8.32 (1H, broad s), 8.53-8.58 (4H, m), 8.68 (1H, broad s), 9.01 (1H, broad s), 9.11 (1H, s), 9.19 (1H, s), 9.31 (1H, broad s), 9.42 (1H, broad s), 9.48 (1H, broad s)。MS (IS>0) m/z: 842.0 (M+2H+)。
【０５３８】
例 33:       アミノキノリン-グリコペプチド 混成分子（ref PA 1159）
N-4-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチル]-バンコマイシン。
【０５３９】
【化１０８】
2008508243.tif 000109
【０５４０】
33.1.  (7-クロロ-キノリン-4-イル)-(2,2-ジメトキシ-エチル)-アミン
この化合物は例 32.1中で記述された手順に従い、4,7-ジクロロキノリン(2.0 g 、10.0 mmol) 及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール (3.3 mL 、30.0 mmol)から調製される。ジクロロメタン/ヘキサンで再結晶した後、生成物 は ベージュの 粉体 (2.3 g、 87%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 3.33 (6H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.63 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.56 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.34 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 9.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.4 Hz)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 267 (M+H+)。
【０５４１】
33.2.  (7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセトアルデヒド
この化合物は例 32.2中に記述された手順に従い、80% 酢酸の水溶液（5 mL）及びトリフルオロ酢酸 (1 mL 、13.0 mmol)（の混合溶液）に溶かした「(7-クロロ-キノリン-4-イル)-(2,2-ジメトキシ-エチル)-アミン”(例 33.1) 」(0.3 g 、1.1 mmol) から調製する。反応混合物を乾燥するまで蒸発した後、生成物は赤色の粉体 (0.4 g、 100%)として得られる。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 4.67 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 9.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.52 (1H, α, J = 9.0 Hz), 8.59 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.56 (1H, broad t), 9.65 (1H, s)。MS (IS>0) m/z: 221.1 (M+H+)。
【０５４２】
33.3.  N-4-[4-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチル]-バンコマイシン
PA 1159 は例 31中で記述された手順に従い、無水ジメチルホルムアミド（3 mL） に加えた塩酸バンコマイシン (100 mg 、0.1 mmol)、「(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-アセトアルデヒド (例 33.2)」 (100 mg 、0.1 mmol),  ジイソプロピルエチルアミン (0.05 mL  、0.3 mmol)、及びシアノホウ化水素化ナトリウム（sodium   cyanoborohydride ）(13 mg 、0.2 mmol) から調製する。生成物を、等組成勾配が45分間溶離剤B16％に設定された、流量17 mL/分の準分取的（semi-preparatory）HPLCで精製する。回収した分取得部分を凍結乾燥した後、PA 1159 のトリフルオロ酢酸 塩 ofは白色の 粉体 (9 mg、 8%)として得られる。
1H NMR (500 MHz, DMSO d6) δ ppm: 0.86 (3H, broad d, J = 4.6 Hz), 0.91 (3H, broad d, J = 4.6 Hz), 1.11 (3H, d, J = 5.0 Hz), 1.38 (3H, s), 1.60-1.76 (3H, m), 1.89 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.13 (2H, m), 3.25-3.50 (4H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 3.69 (1H, broad d, J = 10.1 Hz), 3.83 (2H, broad s), 3.96 (1H, broad s), 4.08 (1H, broad s), 4.21 (1H, broad d, J = 10.8 Hz), 4.27 (1H, broad s), 4.44 (2H, m), 4.69 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.96 (1H, broad s), 5.11-5.20 (4H, m), 5.31 (2H, broad s), 5.37 (1H, broad s), 5.60 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.87 (1H, broad s), 5.99 (1H, broad s), 6.03 (1H, broad s), 6.26 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.57 (IH broad s), 6.71-6.77 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.03-7.57 (8H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.39-8.78 (7H, m), 9.10 (1H, broad s), 9.12 (1H, s), 9.20 (1H, s), 9.49 (1H, s)。MS (IS>0) m/z: 827.0 (M+2H+)。
【０５４３】
次例 34 〜37はアミノキノリン-オキサゾリジノン族混成分子の調製例である。
【０５４４】
例 34:   アミノキノリン-オキサゾリジノン 混成分子（ref PA 1183）
(5S)-[2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-エチル]-カルバミン酸 3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル。
【０５４５】
【化１０９】
2008508243.tif 000110
【０５４６】
ブリックナー（Brickner）らが記述した方法(S.J.Brickner et al., J. Med. Chem。1996, 39, 673-679)に従い、ジクロロメタン（10 mL）に加えた「3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン」 (0.6 g、2.0 mmol)の溶液にトリエチルアミン (0.3 mL 、2.0 mmol) をアルゴン下で注入する。 この混合液を5分間撹拌した後、それにジクロロメタン（5 mL）に加えたトリホスゲン（triphosgene）溶液(0.2 g、0.8 mmol) を添加する。ムニエ（Meunier）らによって記述された方法（B. Meunier et al., ChemBioChem 2000, 1, 281-283）に従って調製された「N1-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン」 (0.5 g、2.0 mmol)とトリエチルアミン (0.3 mL、 2.0 mmol)の混合液をジクロロメタン（15 mL）中で添加する前に、この反応混合物物を室温で7時間30分撹拌する。その後、室温で17時間撹拌し続ける。反応媒質をジクロロメタン（20 mL）で希釈した後、水酸化ナトリウム水溶液（10 mL、1M） で１回、続いてNaCl飽和水（50 mL） で２回、順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥・ろ過した後、ロータリー・エバポレーターで濃縮する。その生成物を、シリカゲル (SiO2 60Å C.C 6-35 μm、 溶離剤: 9:1 ジクロロメタン/メタノール) を通して液体クロマトグラフィー で精製する。ジクロロメタン/n-ヘキサンで再結晶化させた後、 PA 1183 は淡いベージュの 粉体 (0.5 g、 49%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.00 (4H, m), 3.41 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.85 (4H, m), 4.01 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.40 (2H, m), 4.82 (1H, m), 5.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.20 (1H, broad s), 6.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.78 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J= 14.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.90 (1H, d, J= 2.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.3 Hz)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 544 (M+H+)。C26H27CIFN5O5・0.4CH2Cl2・0.15C6H12の元素分析: 理論値（%）はC 55.52、 N 11.86。実測値（%）はC 55.43、 N 11.86。
【０５４７】
例 35: アミノキノリン-オキサゾリジノン 混成分子（ref PA 1185）
(5S)-3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-N-[3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-プロピオンアミド。
【０５４８】
【化１１０】
2008508243.tif 000111
【０５４９】
ブリックナー（Brickner）らが記述した方法 (S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673-679)に従って調製され、DMF（20 mL）  に加えた5-アミノメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-オキサゾリジン-2-オン (0.7 g、2.4 mmol) に、「3-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-プロピオン酸(例 4.1)」 (0.7 g 、2.4 mmol)、PyBOP (1.3 g、2.4 mmol)、及びN-メチルモルホリン (1.3 mL 、12.2 mmol) をアルゴン下で順次添加する。室温で24時間撹拌した後、反応媒質をクロロホルム（100 mL） で希釈し、重炭酸塩水の飽和溶液（100 mL）で3回洗浄する。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥・ろ過した後、ロータリー・エバポレーターで濃縮する。その後、生成物をシリカゲル (SiO2 60Å C.C 6-35 μm、溶離剤: 85:15 ジクロロメタン/メタノール) を通して液体クロマトグラフィー で精製する。クロロホルム/n-ヘキサンで再結晶化させた後、mixture, PA 1185 は 白色の 粉体 (0.3 g、 24%)として得られる。
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 2.52 (2H, m), 2.93 (4H, m), 3.46 (4H, m), 3.68 (1H, m), 3.70 (4H, m), 4.01 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.71 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 9.0 Hz), 7.44 (2H, m), 7.53 (1H, broad s), 7.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.39 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 5.6 Hz)。MS (IS>0) m/z: 528.50 (M+H+)。C25H27ClFN5O4・H2Oの元素分析: 理論値（%）はC 57.19, N 12.83; 実測値（%） はC 57.02、 N 12.66。
【０５５０】
例 36: アミノキノリン-オキサゾリジノン 混成分子（ref PA 1193）
(5S)-2-(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-N-[3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド。
【０５５１】
【化１１１】
2008508243.tif 000112
【０５５２】
この化合物は例 35中で記述された手順に従い、ジメチルホルムアミド（20 mL）に加えた「5-アミノメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-オキサゾリジン-2-オン」(0.7 g 、2.2 mmol)、「(7-クロロ-キノリン-4-イルアミノ)-酢酸」 (0.5 g 、2.2 mmol)、PyBOP (2.2 mmol)、及びN-メチルモルホリン (1.2 mL 、11.2 mmol) から調製される。PA 1193 は、シリカゲル (SiO2 60Å C.C 6-35 μm, 溶離剤: 98:2 v/v クロロホルム/メタノール)を通して液体クロマトグラフィー で精製し、クロロホルム/n-へキサンで再結晶化させた後、白色の 粉体(0.5 g、 48%).として得られる。
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 3.08 (4H, m), 3.57 (2H, m), 3.79 (1H, m), 3.86 (4H, m), 4.06 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.16 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.87 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.15 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 9.0 Hz), 7.59 (2H, m), 7.85 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.34 (2H, m), 8.39 (1H, t, J = 5.3 Hz)。MS (IS>0) m/z: 514.30 (M+H+)。C25H25CIFN5O4・0.7H2Oの素分析: 理論値（%）はC 57.02、 N 13.30; 実測値（%） はC 57.02、 N 13.07。
【０５５３】
例 37: アミノキノリン-オキサゾリジノン 混成分子（ref PA 1196）
(5S)-[2-(6-クロロ-キノリン-2-イルアミノ)-エチル]-カルバミン酸 3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル。
【０５５４】
【化１１２】
2008508243.tif 000113
【０５５５】
この化合物は例 34中で記述された手順に従い、ジクロロメタン（10 mL）に加えた「3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン」 (0.6 g、2.1 mmol)、トリエチルアミン (0.3 mL、 2.1 mmol)、トリホスゲン (0.2 g 、0.8 mmol)、イーガン（Egan）らが記述した方法（T.J. Egan et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 283-291)に従って調製された「N1-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-エタン-1.2-ジアミン」 (0.5 g 、2.1 mmol) 、及びトリエチルアミン (0.3 mL 、2.1 mmol) から調製する。PA 1196 は、シリカゲル (SiO2 60Å C.C 6-35 μm, 溶離剤: 91.5:8.5 v/v クロロform/メタノール) を通して液体クロマトグラフィー で精製し、クロロホルム/n-ヘキサン(0.5 g, 48%)で再結晶化した後、白色の 粉体 として得られる。
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm: 2.74 (4H, m), 3.23 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.72 (4H, m), 3.79 (1H, m), 4.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 4.23 (2H, m), 4.88 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.1 Hz), 7.23 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.39-7.59 (4H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.0 Hz)。MS (DCI/NH3>0) m/z: 544 (M+H+)。
【０５５６】
例 38:    生理学的pH及び 酸性pHにおけるアミノキノリン-セファロスポリン 混成分子群の安定性試験
例示したアミノキノリン-セファロスポリン混成分子群の安定性は、紫外線及び可視光線測定器（UV-visible detector）搭載のHPLC高速液体クロマトグラフィー (Beckman Coulter ODS C18 カラム、 5 μm、 4.6 x 250 mm、溶離剤類 Aは 0.1% TFA, Bは CH3CN/H2O 90/10 0.1% TFA。勾配は30分間Bを 10% ~ 100%に変化させ、その後、 Bを100％で10分間保持する)、流量1 mL/分、 λ = 254 nm、注入容積は10 μL)を用い、37℃で生理学的pH (pH 7、75/25 v/v比のリン酸緩衝液/アセトニトリル)  溶液中、及び酸性 pH (pH 1、 0.1 M HCl/エタノール70/30 v/v) 溶液中で測定された。
pH 7 及び pH 1 で測定された安定性試験の結果は、例 6、7、及び例 14の種々アミノキノリン-セファロスポリン混成分子群から得られたもので、次表 I 及び II に記載した。
【０５５７】
【表１】
2008508243.tif 000114
【０５５８】
【表２】
2008508243.tif 000115
【０５５９】
表I 及び表IIは、上記の各pH、特にpH 1（胃のpH）で試験した結果、混成分子が優れた安定性を持つことこと示している。
【０５６０】
例 39: 混成分子群の抗菌活性
例示した混成分子群の抗菌活性は、微量法により液体培地中の微細な生育から最小発育阻止濃度(MIC) を測定し（単位はμg/mL）、寒天培地上で継代培養状態から最小殺菌濃度 (MBC) （単位はμg/mL）を測定することによって、次に挙げる様々なラム陽性菌及びグラム陰性菌、好気性菌、嫌気性菌類に対して評価された。即ち、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus MSSA）CIP 4.83、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus MRSA） (臨床分離株)、排出系キノリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus NorA）（1199B）、排出系マクロライド耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus MsrA）PUL5054 (pMS97)、バンコマイシン中間感受性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus VISA）CIP 106757、(コアグラーゼ陰性メチシリン感受性)表皮ブドウ球菌（ Staphylococcus epidermidis MSCNS） E93、コアグラーゼ陰性メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis MRCNS）D10、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌 （Streptococcus pneumoniae PSSP） CQI 201 及び CIP 69.2、ペニシリンG 耐性肺炎連鎖球菌（ Streptococcus pneumoniae PRSP）CQR 162 ・臨床分離株 ・ CIP 104471、排出系マクロライド-耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae mefE） ( (臨床分離株)、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes ）CIP 56.41T、バンコマイシン耐性糞便連鎖球菌（ Enterococcus faecalis VRE) CIP 104 676、VanA型（系）バンコマイシン耐性糞便連鎖球菌 Enterococcus faecalis VRE VanA）CIP 106996、VanB型バンコマイシン（Enterococcus faecalis VRE VanB ）CIP 106998、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae ）のβ-ラクタマーゼ産生株CIP 102514、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）CIP 7321T、大腸菌（Escherichia coli）CIP 54127、枯草菌（Bacillus subtilis）CIP 5262、バチルス・チューリンゲンシス土壌細菌（Bacillus thuringiensis ）CIP 104676、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis ）AIP 7716、(接種体の懸濁液: 108 菌/mL、37℃で接種、連鎖球菌（ Streptococcus）、ヘモフィルス属（Haemophilius)、及び腸菌類（Enterococcus)  は5% CO2 以下で培養）。       上記の様々な細菌種に対して得られた本発明の混成分子群の結果を、次表III 〜表 XIIIに記載する。
【０５６１】
アミノキノリン-β-ラクタム混成分子群。
【０５６２】
【表３】
2008508243.tif 000116
【０５６３】
【表４】
2008508243.tif 000117
【０５６４】
上表 III 及びIV の結果は、本発明中のアミノキノリン-β-ラクタム系混成分子の抗菌性が、特に肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）や化膿連鎖球菌（S. pyogenes.）のようなグラム陽性菌類に対して大変顕著であり、当該技術に精通した者には全く予想外であることを明確に示している。
【０５６５】
【表５】
2008508243.tif 000118
【０５６６】
表 V の結果は、Q とAが共有結合した場合の抗菌活性の増幅効果を示している。
【０５６７】
【表６】
2008508243.tif 000119
【０５６８】
上表は、アミノキノリン-セファロスポリン混成分子（１例）は、標準分子と違い、ヒト血清共存下などのin vitro環境でもその抗菌活性を維持することを示している。
【０５６９】
アミノキノリン-キノロン 混成分子群。
【０５７０】
【表７】
2008508243.tif 000120
【０５７１】
上記の結果は、アミノキノリン がキノロン族の抗生物質に結合された場合、その抗菌活性が著しく増幅されることがを示している。
【０５７２】
アミノキノリン-ニトロイミダゾール 混成分子群。
【０５７３】
【表８】
2008508243.tif 000121
【０５７４】
アミノキノリン-ニトロイミダゾール混成分子は嫌気性細菌（１株）に対して抗菌活性を示した。
【０５７５】
アミノキノリン-ストレプトグラミン混成分子群。
【０５７６】
【表９】
2008508243.tif 000122
【０５７７】
上表の例が示すように、アミノキノリンはストレプトグラミンの活性を向上させる。
【０５７８】
アミノキノリン-マクロライド 混成分子群。
【０５７９】
【表１０】
2008508243.tif 000123
【０５８０】
上例のアミノキノリン-マクロライド混成分子においては、アミノキノリンが肺炎連鎖球菌（ S. pneumoniae）ペニシリン感受性株および排出系マクロライド耐性珠上での活性に注目すべき増加を齎している。
【０５８１】
アミノキノリン-グリコペプチド混成分子群。
【０５８２】
【表１１】
2008508243.tif 000124
【０５８３】
アミノキノリンをグリコペプチド系抗生物質残基に共有結合させる効果はとりわけ著しく、感受性株だけではなく耐性株に対しても抗菌活性を向上させる。
【０５８４】
アミノキノリン-オキサゾリジノン混成分子群。
【０５８５】
【表１２】
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【０５８６】
アミノキノリン-オキサゾリジノン混成分子（上例）は、対照分子と同級の抗菌活性を示した。
【国際調査報告】
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