(57)【要約】本発明は、治療因子を徐放性様式で投与して、その治療因子に関連する副作用を最小にしながら意図された治療効果を提供するための投薬形態および方法に関する。上記治療因子は、置換ピラジン化合物の群から選択され、（３）−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−（２，６）−ジアミンであり得る。一局面において、本発明は、置換ピラジン誘導体を含む徐放性投薬形態であり、ここで定常状態での血漿濃度範囲は一定のままであり、その結果、定常状態でのＣｍａｘ割るＣｍｉｎは、３以下である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換ピラジン誘導体を含む徐放性投薬形態であって、該投薬形態は、少なくとも約８時間徐放を提供するのに有効である、徐放性投薬形態。
【請求項２】
前記投薬形態が、少なくとも約１２時間徐放を提供するのに有効である、請求項１に記載の徐放性投薬形態。
【請求項３】
置換ピラジン誘導体を含む徐放性投薬形態であって、該投薬形態は、定常状態で血漿プロフィールを提供するのに有効であり、Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎが３以下である、徐放性投薬形態。
【請求項４】
前記投薬形態が、約２４時間までの期間にわたってゼロ次溶解プロフィールを提供するのに有効である、請求項１に記載の徐放性投薬形態。
【請求項５】
前記投薬形態が、約２０時間までの期間にわたってゼロ次溶解プロフィールを提供するのに有効である、請求項４に記載の徐放性投薬形態。
【請求項６】
前記投薬形態が、約２４時間までの期間にわたって一次溶解速度を提供するのに有効である、請求項１に記載の徐放性投薬形態。
【請求項７】
前記投薬形態が、約２０時間までの期間にわたって一次溶解速度を提供するのに有効である、請求項６に記載の徐放性投薬形態。
【請求項８】
２％および５０％の用量が、水性の環境への曝露の後、２時間後に放出される、請求項１に記載の徐放性投薬形態。
【請求項９】
１０％および５０％の用量が、水性の環境への曝露の後、４時間後に放出される、請求項１に記載の徐放性投薬形態。
【請求項１０】
２０％および８０％の用量が、水性の環境への曝露の後、８時間後に放出される、請求項１に記載の徐放性投薬形態。
【請求項１１】
浸透圧性投薬形態を含む、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１２】
マトリックス投薬形態を含む、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１３】
コーティングビーズ投薬形態を含む、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１４】
中枢神経系障害を処置するための方法であって、該方法は、ヒト被験体に置換ピラジン誘導体の徐放性投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
前記障害がてんかんである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
精神障害を処置するための方法であって、該方法は、ヒト被験体に治療有効量の置換ピラジン誘導体を含む徐放性投薬形態を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
前記障害が、薬物誘発性のジスキネジーもしくは自然に発生するジスキネジー、パーキンソン病におけるＬ−ＤＯＰＡ処置に対するオフフェーズタキフィラキシー、運動障害、神経変性障害に関連する認知症もしくは認識障害、線維筋痛症、急性疼痛および慢性疼痛、片頭痛、ならびに制御不能情動からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記障害が、単極性うつ病、双極性うつ病、大うつ性障害、統合失調症の陽性症状および陰性症状、外傷後ストレス症候群、急性躁病、パニック反応およびパニック発作ならびに精神病性反応および精神病性発作、行為障害、間欠性爆発性障害もしくは破壊的障害、不安障害、統合失調症の認知的症状、境界人格障害、注意欠陥障害、アルコール症ならびに物質乱用からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記置換ピラジン誘導体が、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンである、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２０】
前記置換ピラジン誘導体が、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記置換ピラジン誘導体が、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンの治療効果を持続するための、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを含む投薬形態であって、該投薬形態は、該３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを約１２時間〜２４時間にわたって制御された増加用量で送達する、投薬形態。
【請求項２３】
前記置換ピラジン誘導体が、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンのＭ１代謝産物、Ｍ２代謝産物、Ｍｅ代謝産物、Ｍ４代謝産物およびＭ５代謝産物からなる群より選択される、請求項１に記載の投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、ピラジン誘導体の送達のための方法および投薬形態に関する。上記化合物は、その投薬形態から１日１回の投与を可能にする様式で放出される。本発明はまた、精神障害および中枢神経系の障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、かつ抗痙攣薬、気分安定薬そして鎮痛薬として有用な一連のピリジン誘導体を記載する。この特許文献では、上記化合物が、てんかん、双極性障害を処置するため、疼痛を処置もしくは予防するための鎮痛薬として、機能性腸障害の処置のため、神経変性疾患の処置のため、および依存誘発性因子への依存を予防もしくは軽減するか、または依存誘発性因子に対する耐性もしくは逆耐性を予防もしくは軽減するために特に有用であることが言及されている。上記化合物は、経口投与、非経口投与、直腸投与または局所投与に適した従来の投薬形態に配合され得る。
【０００３】
上記の特許文献は、従来の、即時放出型（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）投薬形態による上記化合物の送達を記載する。即時放出型投薬形態によって生じるピークおよびトラフ現象は１つの欠点であり、そのようなものとして、送達プロフィールは、治療的に必要な濃度よりも高いピーク濃度、および治療的利益を提供するのに必要な濃度よりも低いトラフ濃度を生じ得る。さらに、公知の投薬形態によって提供されるピークおよびトラフ送達パターンは、治療効果において望ましくない変化を生じ得る。従来の即時放出型投薬形態の別の望ましくない局面は、治療的に有効な用量を決定するために段階的な様式で定期的に用量を増加させる必要性があることである。より高い用量で定常状態に達するので、段階的な増加は、血漿レベルにおいて非常に大きな変動を生じ得る。従来の投薬形態はまた、定常状態の血漿レベルに達するまでに数種の用量を必要とし得る。このことは、治療的に有効な用量に至るまでの用量の数を増加させる。そのような血漿レベルの変動に関する治療効果の望ましくない変化に加えて、望ましくない副作用の増大が生じ得る。
【特許文献１】米国特許第６，２５５，３０７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、上記の化合物に対して、治療的に有効な濃度範囲で延長された期間にわたってそれらの化合物の制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）送達を可能にする投薬形態を提供することが有用である。そのような送達は、従来の投薬形態の、ピーク血漿濃度レベルに関連する副作用およびトラフ濃度レベルでの効力の欠如を減少させ、副作用が許容できない疾患状態の処置または予防を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の概要）
一局面において、本発明は、置換ピラジン誘導体を含む徐放性投薬形態であり、ここで定常状態での血漿濃度範囲は一定のままであり、その結果、定常状態でのＣｍａｘ割るＣｍｉｎは、３以下である。
【０００６】
別の局面において、本発明は、置換ピラジン誘導体を含む徐放性投薬形態であり、この投薬形態は、少なくとも８時間の期間にわたって徐放を提供するのに有効である。
【０００７】
一実施形態において、上記投薬形態は、８時間〜２４時間の期間にわたってゼロ次溶解速度を提供するのに有効であり、別の実施形態において、上記投薬形態は、８時間〜２４時間の期間にわたって一次溶解速度を提供するのに有効である。
【０００８】
そのような投薬形態は、水性環境への曝露の後、２時間後に２％および５０％の用量が放出される溶解速度を有する。上記投薬形態は、浸透圧性投薬形態、マトリックス投薬形態、多層投薬形態であっても、コーティングビーズ形態であってもよい。
【０００９】
別の局面において、本発明は、中枢神経系障害を処置するための方法であり、この方法は、ヒト被験体に置換ピラジン誘導体の徐放性投薬形態を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、上記障害は、てんかんを含み得る。さらなる実施形態において、これらの障害は、薬物誘発性のジスキネジーもしくは自然に発生するジスキネジー、パーキンソン病におけるＬ−ＤＯＰＡ処置に対するオフフェーズ（ｏｆｆ−ｐｈａｓｅ）タキフィラキシー、運動障害、神経変性障害に関連する認知症、認識障害；卒中、線維筋痛症、急性疼痛および慢性疼痛、片頭痛ならびに制御不能情動（ｐｓｅｕｄｏｂｕｌｂａｒ  ａｆｆｅｃｔ）を含み得る。
【００１０】
さらに別の局面において、本発明は、精神障害を処置するための方法であり、この方法は、ヒト被験体に置換ピラジン誘導体の徐放性投薬形態を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、これらの障害は、単極性うつ病、双極性うつ病、大うつ性障害、統合失調症の陽性症状および陰性症状、外傷後ストレス症候群、急性躁病、パニック反応およびパニック発作ならびに精神病性反応および精神病性発作、行為障害、間欠性爆発性障害もしくは反社会的破壊的障害、不安障害、統合失調症の認知的症状、境界人格障害、注意欠陥障害、アルコール症ならびに物質乱用を含み得る。
【００１１】
さらなる局面において、本発明は、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを含む徐放性投薬形態であり、ここで定常状態での血漿濃度範囲は一定のままであり、その結果、定常状態でのＣｍａｘ対Ｃｍｉｎの比は３以下である。
【００１２】
別の局面において、本発明は、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを含む徐放性投薬形態であり、この投薬形態は、少なくとも約８時間の期間にわたって徐放を提供するのに有効である。
【００１３】
別の局面において、本発明は、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを含む徐放性投薬形態であり、この投薬形態は、少なくとも約１４時間〜２４時間の期間にわたって徐放を提供するのに有効である。
【００１４】
別の局面において、本発明は、中枢神経系障害を処置するための方法であり、この方法は、ヒト被験体に３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンの徐放性投薬形態を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、上記障害は、てんかんを含み得る。さらなる実施形態において、これらの障害は、薬物誘発性のジスキネジーもしくは自然に発生するジスキネジー、パーキンソン病におけるＬ−ＤＯＰＡ処置に対するオフフェーズタキフィラキシー、運動障害、神経変性障害に関連する認知症もしくは認識障害、卒中、線維筋痛症、急性疼痛および慢性疼痛、片頭痛ならびに制御不能情動を含み得る。
【００１５】
さらに別の局面において、本発明は、精神障害を処置するための方法であり、この方法は、ヒト被験体に３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンの徐放性投薬形態を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、これらの障害は、単極性うつ病、大うつ性障害、統合失調症の陽性症状および陰性症状、外傷後ストレス症候群、急性躁病、パニック反応およびパニック発作ならびに精神病性反応および精神病性発作、行為障害、障害、間欠性爆発性障害もしくは反社会的破壊的障害、不安障害、統合失調症の認知的症状、境界人格障害、注意欠陥障害、アルコール症ならびに物質乱用を含み得る。
【００１６】
なお別の局面において、本発明は、ヒト被験体に３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを含む徐放性投薬形態を投与することによって３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンの治療効果を維持するための方法であり、この徐放性投薬形態は、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを制御された増加用量で約１２時間〜２４時間にわたって送達して、その被験体において治療効果を達成する。力価を測定し、治療レベルを維持するために、即時放出型投薬形態および／または徐放性投薬形態の組み合わせを使用することが可能であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
定義：
「置換ピラジン誘導体」により、米国特許第６，２５５，３０７号に記載される化合物および以下の構造：
【００１８】
【化１】
2008530131.tif 000002
を有する化合物、およびその薬学的に受容可能な誘導体が意図され、
ここで、
Ｒ１は、１つ以上のハロゲン原子によって置換されたフェニル、ナフチル、および１つ以上のハロゲン原子によって置換されたナフチルからなる群より選択され；
Ｒ２は、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａからなる群より選択され；
Ｒ３は、ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａおよび水素からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、１つ以上のハロゲン原子によって置換された−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲｄおよび−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｘＲｄからなる群より選択され；
ここで、
Ｒａは、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルを表し、そして
ＲｂおよびＲｃは、同じであっても異なっていてもよく、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒に、６員の窒素含有複素環を形成し、この複素環は、１つ以上のＣ１〜４アルキルでさらに置換され得；
Ｒｄは、Ｃ１〜４アルキルまたは１つ以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
ｘは、０、１または２の整数であり；
但し、Ｒ２が−ＮＨ２であり、かつＲ３およびＲ４の両方が水素である場合、Ｒ１は以下：
【００１９】
【化２】
2008530131.tif 000003
を表さない。
【００２０】
ピラジン誘導体はまた、そのような化合物の種々の形態（非荷電性分子、分子錯体の成分または非刺激性の薬理学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない）を包含する。また、これらの因子の単純な誘導体（例えば、エーテル、エステル、アミドなど）（これらは、身体のｐＨ、酵素などによって容易に加水分解される）が使用され得る。さらに、図７に示される代謝産物（Ｍｌ代謝産物、Ｍ２代謝産物、Ｍ３代謝産物、Ｍ４代謝産物およびＭ５代謝産物と示される）が、本発明の投薬形態における活性因子として含まれ得る。
【００２１】
「３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミン」により、以下の構造：
【００２２】
【化３】
2008530131.tif 000004
を有する化合物が意図される。
【００２３】
「浸透圧性投薬形態」により、治療用組成物を囲む半透性の壁を有する投薬形態が意図される。患者内での使用において、浸透圧性投薬形態は、半透性の壁を隔てて外側の濃度勾配に応じて、半透性の壁を通じて投薬形態の中に流体を吸収する。投薬形態中の治療用組成物は浸透エネルギーを高め、それによりその治療用組成物がその投薬形態から２４時間まで（またはいくつかの場合には３０時間までも）の長期間にわたって出口から投与され、制御された持続性の治療を提供する。一実施形態において、投薬形態は、以下：区画を囲む壁であって、流体の通過に対して浸透性でありその区画内に存在する治療因子の通過に対して実質的に不浸透性である半透性のポリマー組成物を含む、壁；治療因子を含む、区画内の治療因子層組成物；区画内のヒドロゲルプッシュ層組成物であって、投薬形態から治療因子組成物層を押す（ｐｕｓｈ）ためにサイズを拡大させるために流体を吸収（ｉｍｂｉｂｅおよびａｂｓｏｒｂ）するための浸透性処方物を含む、ヒドロゲルプッシュ層組成物；および治療因子組成物を放出するための壁内の少なくとも１つの通路、を含む。この型の投薬形態がヒドロゲルプッシュ層ではないプッシュ層を有し得るか、または別個のプッシュ層を必要としないことが可能であり、浸透性推進力が単一層に組み込まれ得る。
【００２４】
「マトリックス投薬形態」により、治療因子が少なくとも１つの親水性ポリマーと混合されるが、２つ以上の親水性ポリマーを含み得る投薬形態が意図される。水和した場合、そのポリマーは乾燥錠剤のコアの周りにゲル層を形成する。マトリックス投薬形態は、粘性の低いもしくは高い侵食性（ｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーまたはその混合物から作製される。ポリマーは、親水性セルロース誘導体であり得、経口送達用の錠剤に圧縮される前に、治療因子そして必要に応じて潤滑剤、流動促進剤および他の添加剤とともに顆粒化され得る。
【００２５】
「コーティングビーズ投薬形態」により、その内容物を種々の時間で放出するように設計された、同一または種々の濃度の治療因子を有する１つ以上のユニットを備える投薬形態が意図される。一実施形態において、上記投薬形態は、単一の複数ユニット投薬形態中に３つの異なる型のビーズを含む。第１のユニットは、ビーズ形態の即時放出投薬ユニットである。そのビーズは、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｅｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、モノグリセリン酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、界面活性ポリマーのｐｌｕｒｏｎｉｃ系（ｌｉｎｅ）のいずれか１つまたは上記のいずれかの組み合わせ）を治療因子と組み合わせて有し得る。第１のビーズは、送達後６時間以内（多くの場合、４時間以内または２時間以内または１時間以内）に治療因子を放出しなければならない。第２および第３のユニットは、ビーズ形態の持続放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）投薬ユニットである。第１のユニットの成分に加えて、第２のビーズは、そのビーズの放出が制御されかつ送達後約２時間〜１４時間（多くの場合、４時間〜１２時間）の期間にわたって放出されるように、そのビーズの表面に適用された制御コーティングを有さなければならない。この第２のユニットは、その内容物を十二指腸、回腸または空腸に放出しなければならない。第３のユニットは、そのユニットがその内容物を結腸に放出するようにコーティングされる。そのようなビーズは、送達後約１０時間〜２４時間（多くの場合、１２時間〜約２０時間）の期間にわたって治療因子を放出しなければならない。ビーズ組成の各型について、コーティング層は、種々のポリマー成分を含み得、そのポリマー成分は、必要に応じて、ｐＨまたは他の生理学的条件の関数として種々の溶解プロフィールを有し得る。
【００２６】
「多層投薬形態」によって、複数の層（２〜６層）を有する投薬形態が意図され、各層は治療因子を含む。その層は、一方から他方に積層され、薬物不浸透性ポリマーでコーティングされた最も外側の層を有し、その結果、治療因子がまず最も外側の層から放出される。これらの生分解性ポリマー層は、順に化学的分解を受けて、可溶性のモノマーユニットまたはポリマーユニットを形成する。代表的なポリマーとしては、ポリアミド、ポリアミノ酸、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、およびポリ無水物が挙げられる。
【００２７】
「溶解速度」または「放出速度」によって、単位時間あたりに投薬形態から放出媒体にインビトロで放出される活性因子の量が意図され、通常は、１時間あたりのミリグラムの単位（ｍｇ／ｈｒ）である。インビトロでの放出速度は、３７℃の一定温度の水浴中で、ＵＳＰ  ＶＩＩ型バスインデクサーに取り付けられた金属コイルサンプルホルダに置かれた投薬形態で行われる。さらに、他の適切な溶解試験装置が適切であり得る（例えば、ＵＳＰ装置ＩまたはＩＩ）。放出速度用の溶液のアリコートは、各試験間隔の間に放出された薬物の量を定量するために、クロマトグラフシステムに注入される。本発明によると、２％と５０％との間の用量が、使用する環境への投薬形態の曝露後、２時間後に放出される。これらの溶解速度は、最初の４時間以内で２％と６０％との間または１０％と５０％との間、使用する環境への曝露の４時間後〜約８時間後に約２０％と８０％との間または３５％と７０％との間、使用する環境への曝露の８時間後〜約１２時間後に約３５％と９５％との間または４５％と８５％との間、そして使用する環境への曝露の１２時間後に５０％よりも大きい％〜８０％かまたは９０％よりも大きく、そして使用する環境への曝露の２２時間後に９０％よりも大きい、であり得る。
【００２８】
「血漿プロフィール」または「血漿薬物濃度」または「Ｃ」によって、被験体の血漿中の薬物の濃度が意図され、一般的に、単位容積あたりの質量（代表的に、１ミリリットルあたりのナノグラム（ｎｇ／ｍｌ））として表される。
【００２９】
「ゼロ次」によって、投薬形態からの治療因子の、一定で、線形の、連続的な、持続的かつ制御された放出速度が意図され、放出される治療因子の質量対時間のプロットは、放出間隔の大部分について線形である。
【００３０】
「一次」によって、投薬形態からの治療因子の、一定で、単調に減少する、持続的かつ制御された放出速度が意図され、治療因子の質量対時間のプロットは、対数線形である。
【００３１】
「増加する（ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ）」によって、投薬形態からの治療因子の、連続的に増加する、持続的かつ制御された放出速度が意図され、そのプロットは、２種以上の線形放出パターンによって表され得る。
【００３２】
「治療有効量」によって、所望の薬理学的な（多くの場合、有益な）結果をもたらすために必要な治療因子の量が意図される。実際に、治療有効量は、状態の重篤度および所望の治療効果に依存して広範に変化するが、一般に、その量は、０．１ｍｇと１０００ｍｇとの間（多くの場合、５ｍｇと４００ｍｇとの間、または２５ｍｇと２００ｍｇとの間）の治療因子である。
【００３３】
「持続放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」によって、約８時間、１０時間、１２時間、１４時間、または約１６時間、または約２０時間、２４時間もしくは３０時間、または２時間と１４時間との間、または２時間と２０時間との間、そして多くの場合、４時間と１６時間との間または８時間と２４時間との間の長期間にわたる、治療因子の連続的な放出が意図される。
【００３４】
「Ｃｍａｘ」によって、被験体の血漿中の薬物の最大濃度が意図され、一般的に、単位容積あたりの質量で表され、代表的に、１ミリリットルあたり１０ナノグラム〜１２００ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）であり、多くの場合、１００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌまたは２００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌである。
【００３５】
「Ｃｍｉｎ」によって、被験体の血漿中の薬物の最小濃度が意図され、一般的に、単位容積あたりの質量で表され、代表的に、１ミリリットルあたり１ナノグラム〜４００ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）であり、多くの場合、３０ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌまたは５０ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌである。
【００３６】
本発明者らは、現在、望まれない副作用をなくし得る徐放性様式で治療因子を投与する経口投薬形態が提供され得ることを見出している。その投薬形態は、治療用量へのより速い「滴定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）」も可能にし得る。図１は、即時放出型錠剤からの３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンの送達を示す。観察され得るように、その薬物の初期上昇（ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｉｓｅ）は劇的であり、経口送達の２時間以内に起こる。そのようなピーク濃度は、多くの場合、望まれない副作用（めまい感、運動失調、複視および発疹が挙げられる）をもたらす。４時間後の血漿中の治療因子の濃度は、最大濃度の５０％未満である。そのような濃度の減少は、送達がもはや最小有効濃度範囲内ではないことを示し得る。
【００３７】
図２は、本発明の一実施形態にしたがう投薬形態のインビトロプロフィールおよびインビボプロフィールを示す。インビトロ放出プロフィールは、本発明にしたがう３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを含む投薬形態の溶解速度を示す。溶解は、８時間の期間にわたってゼロ次様式で生じる。血漿レベルは、送達の約６時間後に最大血漿濃度が生じ、そして最大５０％を超えるレベルが本発明の投薬形態を用いて少なくとも約１０時間の期間の間維持され得ることを示す。この結果は、薬物が投薬形態により放出される時間よりも長い期間の間、血漿レベルが最大の約５０％よりも上に維持され得ることを示す。そのような投薬形態は、患者間および患者内の変動性の減少（すなわち、異なる患者間の血漿濃度における変動性の減少、および１日ごとの個々の患者における血漿濃度における変動性の減少）を可能にする。
【００３８】
図３は、本発明の別の実施形態にしたがうゼロ次放出プロフィールを示す。活性因子の放出は、約２０時間の期間にわたって生じ、１６時間後に９０％が放出される。
【００３９】
図４は、本発明の別の実施形態にしたがう一次放出プロフィールを示す。活性因子の放出は、約２０時間の期間にわたって生じ、１１時間後に９０％が放出される。この放出速度は、初期充填用量を用い、その後徐放性用量を用いることによって達成され得る。
【００４０】
図５は、薬物を制御された増加用量で２４時間にわたって放出する、本発明の別の実施形態にしたがう上昇放出（ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｒｅｌｅａｓｅ）プロフィールを示す。この型の放出パターンは、約６４０リットルの分配量（Ｖｄ）を有しかつ単一の経口用量の後に多指数関数的（ｍｕｌｔｉ−ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ）排出を示す、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを含む投薬形態に特に有利であり得る。血漿レベルの制御は、化合物がそのような多指数関数的排出を示す場合、特に困難である。この場合、薬物は他の組織への分配を介して、ならびに代謝および尿への排泄を通して、血漿から迅速に排出される。迅速な排出は、薬物を長期間の間（約２４時間まで）、ＧＩ管に送達することを必要とする。薬物がこの図５に示されるような上昇プロフィールで送達されることもまた、必要であり得る。そのような上昇プロフィールは、用量を初期用量から２〜５倍の増分に増加させて所望の最大用量を達成するか、または初期の２〜５回の用量について上昇プロフィールを有する投薬形態を送達することによって、達成され得る。そのような用量は、２４時間ごとまたは１２時間ごとに送達され得る。
【００４１】
図６は、本発明にしたがう投薬形態の１日１回、５日間の送達によって生じる血漿プロフィールを示す。定常状態の血漿プロフィールは、２〜３回の用量の投与後に生じる。非常に少ない用量の投与後の、望ましいＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を伴う定常状態の達成は、治療レベルが短時間で達成され、その後維持される点で有利である。定常状態の迅速な到達は、望まれない副作用を伴わない用量のより早い増加または減少および結果として生じる治療有効量への滴定を可能にし、そして必要な場合、治療の中止を可能にする。定常状態におけるＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比は、３未満であり、多くの場合２未満であり、多くの場合１．５未満であり、１．０と２との間である。薬物の初期半減期は、５時間未満であり、薬物の最終的な半減期は、約１０時間と１３時間との間であり、放出期間は、少なくとも約２０時間である。
【００４２】
本発明の投薬形態は、種々の状態を処置するのに有用であり得る。これらとしては、てんかんのＣＮＳ障害、疼痛（急性疼痛（例えば、筋骨格系（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌ）疼痛、術後疼痛および外科的疼痛）、慢性疼痛（例えば、慢性炎症性疼痛（すなわち、関節リウマチおよび変形性関節症）神経障害性疼痛（すなわち、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、交感神経維持性疼痛および糖尿病ニューロパシーに関連する疼痛）ならびにがんおよび線維筋痛症に関連する疼痛または片頭痛に関連する疼痛））、水腫、多発性硬化症、線維筋痛症、制御不能情動、薬物誘発性のジスキネジーもしくは自然に発生するジスキネジー、パーキンソン病におけるＬ−ＤＯＰＡ処置に対するオフフェーズタキフィラキシー、運動障害、認知症もしくは認識障害（神経変性障害および卒中に関連するものを含む）が挙げられる。
【００４３】
上記投薬形態はまた、精神医学的状態を処置するために有用であり得、この精神医学的状態としては、双極性障害、統合失調症、双極性うつ性障害、心的外傷後ストレス障害、単極性うつ病、大うつ性障害、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症の認知的症状、急性躁病、パニック反応およびパニック発作ならびに精神病性反応および精神病性発作、行為障害、間欠性爆発性障害もしくは破壊的障害、不安障害、外傷性ストレス症候群、境界人格障害、注意欠陥障害、アルコール症および物質乱用が挙げられる。上記投薬形態はまた、認知を改善することにおいて有用であり得る。
【００４４】
上記治療因子は、単独で、または他の活性因子と組み合わせて送達され得る。これらの活性因子は、同一の投薬形態の中に組み込まれても、別個の投薬形態で患者に与えられてもよい。これらの活性因子は、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ガパペンチン、ビガバトリン、ジアゼパム、Ｌ−ＤＯＰＡ、リチウム、抗うつ剤、抗不安薬（ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、アルプラゾラムおよびクロナゼパム）が挙げられるが、これらに限定されない）、ＳＳＲＩ、ＮＥＲＩ、ＳＮＥＲＩ、５−ＨＴｌａアゴニスト、および５−ＨＴ２アンタゴニスト、鎮静薬（ベンゾジアゼピンが挙げられるが、これに限定されない）、抗精神病薬（オランザピン、リスペリドン、ハロペリドール、クロザピン、ジプラザドン、ロキサピン、クエチアピンおよびチオリダジンが挙げられるが、これらに限定されない）、認知エンハンサー（アセチルコリンエステラーゼインヒビター（例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル）およびＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、メマンチン（ｍｅｍｅｎｔｉｎｅ））が挙げられるが、これらに限定されない）、神経保護剤（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）（リルゾール、トピラメート、ラモトリジン、デキストロメトロフィン、メマンチン、および胃腸運動性エンハンサーおよび抑制剤が挙げられるが、これらに限定されない）ならびにドパミンレセプターアゴニスト（プラミペキソール、ロピニロールおよびペルゴリドが挙げられるがこれらに限定されない））；カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼインヒビター（エンタカポンおよびタルカポンが挙げられるがこれらに限定されない）；ドパデカルボキシラーゼインヒビター（カルビドパが挙げられるがこれに限定されない）；α２アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、クロニジンおよびフェントラミン）；βアドレナリン作用性アンタゴニスト（例えば、プロプラノロールおよびメトプロロール）；α２アドレナリン作用性アゴニストおよびアンタゴニストならびにβアドレナリン作用性アンタゴニストからなる群より選択され、上記抗うつ剤としては、セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＴ）（例えば、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンならびにそれらの純粋な鏡像異性体）；ノルエピネフリン再取り込みインヒビター（ＮＥＲＩ）（例えば、アトモキセチン）；セロトニン・ノルエピネフリン再取り込みインヒビター（ＳＮＥＲＩ）（例えば、ベンラファクシンおよびデュロキセチン）；ドパミン再取り込みインヒビター（例えば、ブプロピオン、ならびにセロトニン、ノルエピネフリンおよび／またはドパミンについての複数の再取り込み阻害活性を有する化合物）；モノアミンオキシダーゼインヒビター（例えば、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；５−ＨＴｌａレセプターに対するアゴニスト（例えば、ブスピロン）；５−ＨＴ２アンタゴニスト（例えば、ミルタゼピン）のような活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
以下の実施例は、本発明の例示であり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。この実施例のバリエーションおよび等価物は、本開示、添付の図面および特許請求の範囲に照らして当業者に明らかである。
【００４６】
本明細書で参照されるすべての論文、書籍、特許および他の公報は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【実施例】
【００４７】
（実施例１−浸透圧性投薬形態）
本発明で使用するためのオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）ヒドロゲル組成物を、以下のとおりに調製する：まず、１２７４ｇの薬学的に受容可能なカルボキシメチルセルロースナトリウム（２，２５０，０００の重量平均分子量を含む）、６００ｇの塩化ナトリウム、および２０ｇの酸化鉄を、別々に４０メッシュのふるいを通してふるいにかける。次いで、ふるいにかけたすべての成分を、１００ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（数平均分子量１１，２００）および１００ｇのヒドロキシプロピルセルロース（数平均分子量３０，０００）と混合して、均一なブレンドを生成する。次に、５分間連続的に混合しながら、３００ｍｌの変性無水アルコールをこのブレンドにゆっくりと添加する。次いで、１．６ｇのブチル化ヒドロキシトルエンを添加し、その後、さらにブレンドし、そして５分間ブレンドしながら５ｇのステアリン酸マグネシウムを添加して、均一なブレンドを得る。新たに調製した顆粒を２０メッシュのふるいに通し、２２．２℃で２０時間乾燥させる。最終的な組成物は、５８．６７重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、３０重量％の塩化ナトリウム、１重量％の酸化鉄、５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、０．０８重量％のブチル化ヒドロキシトルエン、および０．２５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【００４８】
２５ｍｇの用量に対して治療的な３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミン組成物（１７％）、ならびに２００，０００  ＭＷのポリエチレンオキシド（７２．５％）、塩化ナトリウム（１０％）およびステアリン酸マグネシウム（０．５％）を含む浸透圧性ヒドロゲル薬物層組成物を、以下のとおりに二層錠剤にする：まず、１４７ｍｇの薬物層をパンチダイセットに加え、タンピングする。次いで、９８ｍｇのヒドロゲル組成物を加え、この２つの層を１．０トン（１０００ｋｇ）の圧力ヘッドで、１１／３２インチ（０．８７３ｃｍ）の直径の緊密な（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ  ｉｎｔｉｍａｔｅ）二層錠剤に圧縮する。
【００４９】
二層錠剤を、例えば、以下のとおりに投薬形態に加工する：まず、３９．８％のアセチル含量を有する９５重量％の酢酸セルロース、および３３５０の数平均分子量を有する５重量％ポリエチレングリコールを含む、半透性の壁を形成する組成物を、９０：１０  ｗｔ：ｗｔの組成でアセトンと水とを含む共溶媒中にそれらの成分を溶解させることによって調製して、４％固溶体を作製する。この壁を形成する組成物を、二層コアの上およびその周りに噴霧して、４２ｍｇの半透性の壁を得る。
【００５０】
次に、この半透性の壁を有する二層錠剤を、２５ミル（０．６４ｍｍ）のオリフィスを得るようにレーザードリルして、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミン層と投薬形態の外側を接触させる。残りの溶媒を５０℃かつ５０％の相対湿度で４８時間乾燥させることによって除去する。次に、この投薬形態を、５０℃でさらに１時間乾燥させて、過剰な水分を除去する。
【００５１】
（実施例２−コーティングビーズ投薬形態）
３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを、米国特許第６，８０３，４６４号に記載されるように調製し、以下の成分と以下の量で混ぜ合わせて、コーティングビーズ投薬形態を得た：
【００５２】
【化４】
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【００５３】
【化５】
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ビーズの各々について、材料の各々を顆粒化し、ふるいにかけ、次いで混合し、凝集させて、相当のサイズおよび頑健性のビーズを形成する。次いで、コーティング材を約１％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）の範囲でビーズの表面に塗布する。次いで、そのビーズを組み合わせて、第１のビーズについて５％〜２５％、第２のビーズについて１５％〜７０％、および第３のビーズについて１０％〜５０％の範囲で、（例えば、図３に示されるような）適切な放出プロフィールを得る。
【００５４】
（実施例３−マトリックス投薬形態）
３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを、米国特許第６，８０３，４６４号に記載されるように調製し、以下の成分と以下の量で合わせた：
【００５５】
【化６】
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次いで、これらの成分を、２０メッシュ（８５０μｍ）または同等のふるいおよびメッシュを備えるＲｕｓｓｅｌ−ＳＩＶを用いてふるいにかけ、ステンレス鋼のブレンド容器に入れる。
【００５６】
３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミン、ラクトース、微結晶性セルロースおよびポリマーを、適切なブレンダー（例えば、Ｍａｔｃｏｎ−Ｂｕｌｓビン型ブレンダー、Ｖ型ブレンダーまたは同等物）を用いて１５分間ブレンドする。次いで、その混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、約２分間ブレンディングを続ける。
【００５７】
次いで、滑らかになったブレンドを、適切な回転式錠剤プレス（代表的には、Ｆｅｔｔｅ  ２０９０または同等物）を用いて圧縮して、図４に示される放出プロフィールと同様の放出プロフィールを有する錠剤を得る。
【００５８】
（実施例４−上昇プロフィールを有する投薬形態）
この投薬形態は、生物侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）の３つの接触層を含み、各層は、増加量の３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを含む。これらの層は、１０ｍｇの３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを含む層を曝すように単一の開放表面（ｏｐｅｎｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅ）を有する積層されたテーブル型の配置（ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）に圧縮されており、錠剤の残りは非生物侵食性のコポリマーのエチレン−酢酸ビニルで囲まれている。これらの層は、一定に連続して生物侵食される（例えば、図５に示されるような期間にわたる薬物の一定に増加する用量に対応する）。
【００５９】
（実施例５−浸透圧性投薬形態）
【００６０】
【化７】
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浸透圧性層を、流動床造粒機を用いて調製した。はじめの２つの成分を、造粒機のチャンバに置いた。３番目の成分（ポビドン）の水溶液を別々に調製した。熱風をこの造粒機に導入し、混合物を流動化した。ポビドン溶液を乾燥成分上に噴霧し、得られた混合物を３％未満の水含量まで乾燥させた。この顆粒を、約２０メッシュのふるいを通過させることによって製粉し、次いで、ステアリン酸マグネシウムおよびブチル化ヒドロキシトルエンと乾式ブレンディングによって混合した。
【００６１】
薬物含有層を、はじめの２つの成分を乾式ブレンダー中で混合することによって調製した。ポビドンをエタノールに溶解させ、次いで、低速で混合しながら乾燥成分上に噴霧した。得られた顆粒を周囲条件で一晩乾燥させた。この顆粒を、約２０メッシュのふるいを通過させることによって製粉し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと乾式ブレンディングによって混合した。
【００６２】
上記の２つの層を、１．２の薬物層／浸透圧性層の重量比で、二層式プレスを用いて錠剤に圧縮した。次いで、得られた錠剤を、パンコーター（ｐａｎ  ｃｏａｔｅｒ）中で、所望の重量まで半透性膜でコーティングした。０．６４ｍｍの２つの穴を、機械的ドリルを用いて、コーティングした各コアに開けた。次いで、得られた系を、４５℃で２日間乾燥させた。この系の放出割合を、錠剤に適用される半透性膜の重量によって制御した。その放出割合は、図８に示される。２５ｍｇの膜を有する５０ｍｇの投薬形態について、単一用量に対して得られた血漿プロフィールのシミュレーションは、図９に示される。
【００６３】
（実施例６−コーティングビーズ投薬形態）
３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを、米国特許第６，８０３，４６４号に記載されるように調製し、以下の成分と以下の量で合わせて、コーティングビーズ投薬形態を得る：
【００６４】
【化８】
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各々のビーズについて、ブレンディング成分（ＨＣ−５５、ＥＣ１０またはＨＰＣ、ＬＦ）とともに薬物を２５：７５のアセトン：９５％エタノール中で溶解させ、次いで、スクロース球体に噴霧コーティングする。次いで、薬物をコーティングした球体を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）でシールコートする。第１のビーズを腸溶性コーティングでコーティングし、乾燥させ、次いでふるいにかける。第２のビーズを乾燥させ、ふるいにかける。次いで、コーティング剤を、２重量％でビーズの表面に適用する。次いで、このビーズを、８５％の第１のビーズおよび１５％の第２のビーズの範囲で合わせて、（例えば、図４に示されるような）適切な放出プロフィールを得る。第２のビーズは、初期用量が放出されることを可能にし、その後、徐放性の用量が第１のビーズによって促進される。これらのビーズの放出割合は、図１０に示され、５０ｍｇの投薬強度に対するこの放出割合に対応する血漿濃度についてのシミュレーションは、図１１に示される。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１は、従来の投薬形態から経口的に送達された３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンの単一用量のシミュレートされたＰＫプロフィールを示す。
【図２】図２は、インビボおよびインビトロでの、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンの徐放性投薬形態の単一用量のシミュレートされたＰＫプロフィールを示す。
【図３】図３は、本発明に従う投薬形態からの、ゼロ次放出プロフィールでの３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンの放出速度を示す。
【図４】図４は、本発明に従うさらなる投薬形態からの、一次放出プロフィールでの３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンの放出速度を示す。
【図５】図５は、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンを制御された増加速度で送達する本発明に従うさらなる投薬形態からの、単一のインビトロ放出プロフィールを示す。
【図６】図６は、定常状態が達成されるまでの、第１の用量およびその後の複数用量の投与後の、ゼロ次プロフィールでの投薬形態の送達によって得られるシミュレートされた定常状態血漿プロフィールを示す。
【図７】図７は、３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミン、ならびにその代謝産物のＭｌ、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５の構造を示す。
【図８】図８は、本発明に従う３つの異なる膜重量における、５０ｍｇの浸透圧性投薬形態からの３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンの累積放出割合を示す。
【図９】図９は、実施例５に記載される２５ｍｇの膜投薬形態の、図８に示される放出割合での血漿濃度のシミュレーションである。
【図１０】図１０は、実施例６に従うコーティングビーズ投薬形態からの３−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミンの放出プロフィールを示す。
【図１１】図１１は、実施例６に記載される投薬形態の、図１０に示される放出割合での血漿濃度のシミュレーションである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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