(57)【要約】本発明は、新規の抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、ならびに少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩を含み、かつ任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物および/または少なくとも1つの治療薬を含む新規の組成物およびキットについて記載する。本発明はまた、(a)細菌感染症を処置する；(b)ウイルス感染症を処置する；(c)真菌感染症を処置する；および(d)損傷を処置するための方法も提供する。1つの態様において、本発明の抗微生物化合物は、アズトレオナム、シプロフロキサシン、ドリペネム、デュラマイシン、およびトブラマイシンである。塩を形成する有機酸化窒素供与体は、好ましくは有機硝酸塩、有機亜硝酸塩、ニトロソチオール、チオニトリト、および複素環式酸化窒素供与体である。複素環式酸化窒素供与体は、好ましくはフロキサン、シドノンイミン、オキサトリアゾール-5-オン、および/またはオキサトリアゾール-5-イミンである。本発明の方法は、好ましくは嚢胞性線維症などの肺疾患に関連する細菌感染症の処置および炭疽菌感染症の処置のためである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物：
ここで、式(I)の化合物は
2008530226.tif 000037
であり、式中、
R42は、-OH、-NH2、または-NH2・Gであり；
R43は、水素、(2S)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2、(2S)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2・G；(2R)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2、または(2R)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2・Gであり；
R44およびR45は、各々独立して水素またはOHであり；
Gは、存在しない、有機酸、無機酸、またはKであり；
Kは、Z-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V7であり；
Zは、-CO2H、-SO3H、または-P(O)OR25OHであり；
V7は、V3、Re、-U3-V5、またはV6であり；
V3は以下であり；
2008530226.tif 000038
2008530226.tif 000039
R24は、-C6H4R29、-CN、-S(O)2-C6H4R29、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25、または-S(O)2-R25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R29は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄、またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、アリール基であり；
a、b、c、d、g、i、およびjは、各々独立して0から3の整数であり；
p1、x、y、およびzは、各々独立して0から10の整数であり；
W3は、各出現において独立して-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-、または複素環式酸化窒素供与体であり；
Eは、各出現において独立して-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-、またはY3であり；
Y3は以下であり；
2008530226.tif 000040
Tは、-S(O)o-；カルボニルまたは共有結合であり；
oは、0から2の整数であり；
RjおよびRkはアルキル基、アリール基から独立して選択され、またはRjおよびRkは、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環であり；
T3は、各出現において独立して共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-、または-N(Ra)Riであり；
hは、1から10の整数であり；
q1は、1から5の整数であり；
ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V4、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、または、ReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
2008530226.tif 000041
を形成し；
RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、または、RoおよびRpは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
2008530226.tif 000042
を形成し；
V4は、V3またはV6であり；
U3は、酸素、硫黄、または-N(Ra)Riであり；
V5は、-NOまたは-NO2(すなわち、酸化された窒素)であり；
V6は以下であり；
2008530226.tif 000043
Z5は、-CH2または酸素であり；
Z6は、-CHまたは窒素であり；
k1は、1から3の整数であり；
Raは、孤立電子対、水素、またはアルキル基であり；
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)・M1+への二重結合をもたらす結合であり、式中M1+は有機または無機の陽イオンであり；ならびに
但し、式(I)の化合物が、式(I)の化合物中の少なくとも1つのアミン基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(II)の化合物は
2008530226.tif 000044
であり、式中、
R33、R34、およびR36は、各々独立して水素またはCH3から選択され；
R35は、水素または-CH2-OC(O)-NH2であり；
F2は、存在しない、有機塩基、または-N(R37)(R38)(R39)であり；
R37、R38、およびR39は、各々独立してLまたはReから選択されるか、またはR37およびR38は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環であり、但し、複素環が芳香環である場合、それはLによって任意の位置が置換されてよく、かつR38は存在しないということを条件とし；
Lは、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V7であり；
W3、E、Re、Rf、V7、a、b、c、d、g、i、j、p1、x、y、およびzは、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(II)の化合物が、式(II)の化合物中の少なくとも1つのカルボン酸基またはスルホン基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(III)の化合物は
2008530226.tif 000045
であり、式中、
X3は、C-R16または窒素であり；
R14は、水素、-CH3、-NH2、またはNH2・Gであり；
R16は、水素、フッ素、または塩素であり；
R17は以下であり；
2008530226.tif 000046
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって
2008530226.tif 000047
であり；
R15は以下であり；
2008530226.tif 000048
R18は、水素、-CH3、または-CH2-CH3であり；
R19は、各出現において独立して水素または-CH3であり；
R20は、水素、-NH2、NH2・G、-CH2-NH2、-CH2-NH2・Gであり；
R21は、水素、-CH2-NH2、または-CH2-NH2・Gであり；
F2およびGは、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(III)の化合物が、式(III)の化合物中の少なくとも1つのアミン基またはカルボン酸基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(IV)の化合物は
2008530226.tif 000049
であり、式中、F2およびGは、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(IV)の化合物が、式(IV)の化合物中の少なくとも1つのアミン基またはカルボン酸基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とする。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
式(I)の化合物が、アミカシンの有機酸化窒素供与体塩、アルベカシンの有機酸化窒素供与体塩、ジベカシンの有機酸化窒素供与体塩、またはトブラマイシンの有機酸化窒素供与体塩であり；式(II)の化合物が、アズトレオナムの有機酸化窒素供与体塩、またはカルモナム(carumonan)の有機酸化窒素供与体塩であり；式(III)の化合物が、シプロフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、クリナフロキサシン(clinafloxacin)の有機酸化窒素供与体塩、エノキサシンの有機酸化窒素供与体塩、エンロフロキサシン(enrofloxacin)の有機酸化窒素供与体塩、フレロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、フルメキンの有機酸化窒素供与体塩、グレパフロキシン(grepafloxin)の有機酸化窒素供与体塩、ロメフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、レボフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、ノルフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、オフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、ペフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、スパルフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、トスフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、またはトロバフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩であり；式(IV)の化合物が、ドリペネム(doripenam)の有機酸化窒素供与体塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
請求項1記載の化合物：ここで、式(I)は以下であり；
2008530226.tif 000050
式中、G1は以下であり；
2008530226.tif 000051
式(II)の化合物は以下であり；
2008530226.tif 000052
式中、F3は以下であり；
2008530226.tif 000053
および、G1は本特許請求の範囲において規定される通りであり；
式(III)の化合物は以下であり；
2008530226.tif 000054
2008530226.tif 000055
ならびに、G1およびF3は本特許請求の範囲において規定される通りであり；
式(IV)の抗微生物化合物は
2008530226.tif 000056
であり；
式中、G1およびF3は、本特許請求の範囲において規定される通りである。
【請求項５】
請求項2記載の組成物の有効量を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において(a)細菌感染症；(b)ウイルス感染症；(c)真菌感染症；または(d)損傷を処置するための方法。
【請求項６】
細菌感染症が肺疾患と関連する、請求項5記載の方法。
【請求項７】
肺疾患と関連する細菌感染症が嚢胞性線維症である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
請求項2記載の組成物の有効量を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において炭疽菌(Bacillus anthracis)感染症を処置するための方法。
【請求項９】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１０】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはこれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
治療薬が、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、鎮咳化合物、抗酸化薬、気管支拡張剤、去痰剤、H2受容体アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、またはステロイドからなる群より選択される、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
酸化窒素増強化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート(NONOate)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン(nitrosimine)、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサン、またはニトロキシドからなる群より選択される、請求項9記載の組成物。
【請求項１３】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を投与する段階をさらに含む、請求項5または8記載の方法。
【請求項１４】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはこれらの2つもしくはそれ以上の組合せからなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
酸化窒素供与体化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサン、またはニトロキシドからなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも1つの請求項1記載の化合物を含むキット。
【請求項１７】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項16記載のキット。
【請求項１８】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物がキット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項17記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗微生物化合物の新規有機酸化窒素供与体塩、ならびに、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩を含み、かつ任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物および/または少なくとも1つの治療薬を含む、新規の組成物およびキットについて記載する。本発明はまた、(a)細菌感染症を処置する；(b)ウイルス感染症を処置する；(c)真菌感染症を処置する；および(d)損傷を処置するための方法も提供する。1つの態様において、本発明の抗微生物化合物はアズトレオナム、シプロフロキサシン、ドリペネム(doripenam)、デュラマイシン、およびトブラマイシンである。塩を形成する有機酸化窒素供与体は、好ましくは有機硝酸塩、有機亜硝酸塩、ニトロソチオール、チオニトリト、および複素環式酸化窒素供与体である。複素環式酸化窒素供与体は、フロキサン、シドノンイミン、オキサトリアゾール-5-オン、および/またはオキサトリアゾール-5-イミンであることが好ましい。本発明の方法は、嚢胞性線維症などの肺疾患に関連する細菌感染症の処置、および炭疽菌(Bacillus anthracis)感染症の処置のためであることが好ましい。
【０００２】
関連出願
本願は、2005年2月16日に提出された米国特許出願第60/653,120号、および2005年12月2日に提出された米国特許出願第60/741,454号の、米国特許法(35 USC)§119の下での優先権を請求するものである。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
抗微生物化合物は、感染症を制御するため、生命を脅かす疾患を処置するため、ならびに死および疾病を減少させるために使用される。しかし、多くの抗微生物化合物および抗ウイルス化合物は有効な抗感染症薬であるが、皮膚発疹、ショック、ならびにその他のアレルギー反応、胃、肝臓、および腎臓への有害作用などの有害な副作用も引き起こす。さらに、感染症処置における抗微生物化合物および抗ウイルス化合物の広範な使用は、これらの薬物に耐性の株の発生を引き起こす。
【０００４】
従って、感染症を処置するために投与することができ、有効性が改善されて、より低毒性であり、低用量で使用して微生物の耐性を低減させることができる抗微生物化合物が、当技術分野において必要とされている。本発明はこれらの、およびその他の重要な目的を対象としている。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
本発明は、新規の抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩を提供する。抗微生物化合物は、1つまたは複数の以下の官能性を含まなければならない：カルボン酸基(-COOH)、ヒドロキシル基(-OH)、チオール基(-SH)、および/または第1級もしくは第2級アミン基(-NH)。本発明はまた、薬学的に許容される担体中に、本明細書に記載の新規の化合物を含む組成物も提供する。
【０００６】
本発明はまた、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、および任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を投与することにより、心臓血管化合物の特性を向上させるという発見に基づいている。酸化窒素増強化合物としては、例えば、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、N-オキソ-N-ニトロソアミン、フロキサン、シドノンイミン、SPM 3672、SPM4757、SPM5185、SPM5186、およびこれらの類似体、酸化窒素シンターゼの種々のアイソザイムの基質、ならびにニトロキシドが挙げられる。このように、本発明の別の態様は、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を含む組成物を提供する。
【０００７】
本発明の別の態様は、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、および任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、および/または以下を含むがこれらに限定されない少なくとも1つの治療薬を含む組成物を提供する：アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、およびこれらの2つまたはそれ以上の組合せ。1つの態様において、少なくとも1つの治療薬は、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、鎮咳化合物、抗酸化薬、気管支拡張剤、去痰剤、H2受容体アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、およびステロイドからなる群より選択される。本発明はまた、薬学的に許容される担体中のそのような組成物も提供する。
【０００８】
さらに本発明の別の態様は、患者に薬学的有効量の少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、および任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を投与する段階を含む、以下の処置が必要な患者において(a)細菌感染症を処置する；(b)ウイルス感染症を処置する；(c)真菌感染症を処置する；および(d)損傷を処置するための方法を提供する。本方法は任意で、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、およびこれらの2つまたはそれ以上の組合せのような、少なくとも1つの治療薬の投与をさらに含むことができる。本発明のこの態様では、本方法は(i)抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩を投与する段階、(ii)抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、および酸化窒素増強化合物を投与する段階、(iii)抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、および治療薬を投与する段階、または(iv)抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、酸化窒素増強化合物、および治療薬を投与する段階を含むことができる。抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、別々にまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の構成要素として投与されてもよい。
【０００９】
本発明の別の態様は、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、および任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を含むキットを提供する。キットは、例えばアルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、およびこれらの2つまたはそれ以上の組合せのなどの少なくとも1つの治療薬をさらに含むことができる。抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、キット中の別々の構成要素であってもよく、または1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の組成物の形態であってもよい。
【００１０】
本発明のこれらのおよびその他の局面は本明細書に詳細に記載されている。
【００１１】
発明の詳細な説明
本開示の全体を通して用いられる下記の用語は、特に記載がない限り、下記の意味を有すると理解されるべきである。
【００１２】
「抗微生物化合物」とは、それによって増殖が妨げられる、修飾される、減少する、安定する、阻害される、または終結する、細菌、真菌、またはウイルス細胞の増殖を変化させる任意の化合物を指す。抗微生物化合物は、微生物致死性(microbicidal)または微生物静的(microbiostatic)であってもよく、以下に限定されないが、抗生物質、化学治療薬、半合成抗生物質、合成抗生物質、抗真菌化合物、抗ウイルス化合物等を含んでもよい。
【００１３】
「抗真菌化合物」とは、それによって増殖が妨げられる、修飾される、減少する、安定する、阻害される、または終結する、真菌の増殖を変化させる任意の化合物を指す。
【００１４】
「抗ウイルス化合物」とは、それによって増殖が妨げられる、修飾される、減少する、安定する、阻害される、または終結する、ウイルス細胞の増殖を変化させる任意の化合物を指す。
【００１５】
「細菌感染症」とは、細菌または病原体によってもたらされる任意の感染を指し、アシネトバクター属(Acinetobacter)、イスラエル放線菌(Actinomyces israelii)、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、炭疽菌、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、回帰熱ボレリア(Borrelia recurrentis)、ブルセラ属(Brucella)、ブルクホルデリア・セパチア(Burkholderia cepacia)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejumi)、カンピロバクター・フィタス(Campylobacter fetus)、肉芽腫カリマトバクテリウム(Calymmatobacterium granulomatis)、オウム病クラミジア(Chlamydia psittaci)、肺炎クラミジア(Chlamydia pneumoniae)、トラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、破傷風菌(Clostridium tetani)、クロストリジウム・ジフィシル(Clostridium difficilee)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム属の種(Corynebacterium species)、エンテロバクター属の種(Enterobacter species)、豚丹毒菌(Erysipelothris rhusiopathiae)、大腸菌(Escherichia coli)、フラボバクテリウム・メニンゴセプティカム(Flavobacterium meningosepticum)、野兎病菌(Francisella tularensis)、フソバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)、デュクレー菌(Haemophilus ducreyi)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、レジュネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、レプトスピラ属(Leptospira)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラー(Mycobacterium avium-intracellulare)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、ライ菌(Mycobacterium leprae)、肺炎マイコプラスマ(Mycoplasma pneumoniae)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、硝酸菌属の種(Nitrobacter species)、ノカルジア・アステロイデス(Nocardia asterodies)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス属(Proteus)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、シュードモナス・マレイ(Pseudomonas mallei)、偽鼻疽菌(Pseudomonas pseudomallei)、リケッチア属(Ricckettsia)、サルモネラ属(Salmonella)、赤痢菌属(Shigella)、セラチア属(serratia)、ストレプトコッカス・アウレウス(Streptococcus aureus)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・ピリゲンス(Streptococcus pyrigens)、連鎖球菌属(Streptococcus)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・ボビス(Streptococcus bovis)、ストレプトバシラス・モニリフォルミス(Streptobacillus moniliformis)、霊菌(Serratia marcescens)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、フランベジアトレポネーマ(Treponema pertenue)、ウレアプラズマ・ウレアリチカム(Ureaplasma urealyticum)、ビブリオコレラ(Vibria cholerae)、ペスト菌(Yersinia pestis)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)などによってもたらされる感染症；以下に限定されないが、気管支内感染症、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺炎、結核症、気腫、後天性免疫不全症候群、肺炎球菌性髄膜炎(pneumoccal meningitis)、菌血症、中耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔うっ血、感冒、敗血症などを含む疾患を有する患者における肺感染症；以下に限定されないが慢性胃炎、胃潰瘍、十���指腸潰瘍、ヘリコバクターピロリ、胃悪性リンパ腫、胃腸炎、下痢、赤痢、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、大腸菌による感染症などを含む胃腸感染症；ならびに眼、耳、または鼻の感染症を含むがこれらに限定されない。
【００１６】
「真菌感染症」とは、アスペルギルス属の種(Aspergillus species)、ムコール症の作用物質、ブラストミセス・デルマティティディス(Blastomyces dermatitidis)、カンジダ属の種(Candida species)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidiodes immitis)、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、ムコラミコシス・シューダレシェリアシス(Mucoramycosis pseudallescheriasis)、ブラジルパラコクシジオイデス(Paracoccidiodies brasiliensis)、スポロトリックス・シェンキィ(Sporothris schenckii)などによってもたらされる感染症を含むがこれらに限定されない真菌によってもたらされる任意の感染症を指し、およびこれを含む。
【００１７】
「ウイルス感染症」とは、アデノウイルス、嫌気性桿菌、サイトメガロウイルス、コロナウイルス、蜂窩織炎(cellulites)、エプスタイン・バーウイルス、単純性疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒト乳頭腫ウイルス、インフルエンザウイルス、ミコバクテリア、パラインフルエンザウイルス、ピコルナウイルス、乳頭腫ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ブドウ球菌、連鎖球菌、シンシチウムウイルス(synsytial virus)、水痘帯状疱疹ウイルス、重症急性呼吸器症候群(SARS)などによってもたらされる感染症を含むがこれらに限定されない、ウイルスによってもたらされる任意の感染症を指し、およびこれを含む。微生物感染症は、歯肉炎、歯周炎、う食症などの歯の疾患を含む。
【００１８】
「損傷」とは、放射線療法、化学療法のような抗腫瘍療法；痔核切除、生検法、切除術のような外科的処置；ヘルペスウイルスによって引き起こされる損傷；直腸炎、腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎などの遠位側腸管の損傷、微生物感染症によってもたらされる損傷のような任意の損傷を指し、およびこれを含む。
【００１９】
「治療薬」には、本明細書に記載の疾患を処置または予防するのに使用できる任意の治療薬が含まれる。「治療薬」には、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイドなどが含まれる。治療薬には、プロドラッグ、ならびに対応するニトロソ化誘導体、および/またはニトロシル化誘導体を含むがこれらに限定されない、その薬学的誘導体が含まれる。酸化窒素供与体は治療活性を有するが、酸化窒素供与体は別に規定されているので、「治療薬」という用語は本明細書に記載される酸化窒素供与体を含まない。
【００２０】
「プロドラッグ」とは、インビボにおいてより活性化される化合物を指す。
【００２１】
「抗酸化薬」とは、フリーラジカルと反応およびクエンチングできる任意の化合物を指し、およびこの化合物を含む。
【００２２】
「アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤」とは、アンギオテンシンIのアンギオテンシンIIへの変換を触媒する酵素を阻害する化合物を指す。ACE阻害剤としては、ACEの活性を阻害し、それにより昇圧物質アンギオテンシンIIの形成を減らすかまたはなくすことによってレニン-アンギオテンシン系に関与するアミノ酸およびその誘導体、ジペプチドおよびトリペプチドを含むペプチド、ならびにACEに対する抗体が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【００２３】
「アンギオテンシンIIアンタゴニスト」とは、アンギオテンシンIIの機能、合成または異化を妨害する化合物を指す。アンギオテンシンIIアンタゴニストとしては、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIの異化を活性化する薬剤、およびアンギオテンシンIIからのアンギオテンシンIの合成を妨害する薬剤を含むが、これらに限定されない、ペプチド化合物および非ペプチド化合物が挙げられる。レニン-アンギオテンシン系は血液動態の調節ならびに水および電解質平衡に関与する。血液量、腎臓の灌流圧、または血漿中のナトリウムの濃度を低下させる因子はこの系を活性化する傾向があり、その一方でこれらのパラメータを増大させる因子はその機能を抑制する傾向がある。
【００２４】
「抗高脂血症化合物」とは、高比重リポタンパク質(HDL)血清コレステロール濃度は低下しても、同じ状態のままであっても、または増大してもよいが、血清コレステロール濃度を有利に変化させる、例えば、血清低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール濃度を低下させるか、またはLDLコレステロールの酸化を阻害するような作用を有する任意の化合物または薬剤を指す。抗高脂血症化合物はLDLコレステロールおよびHDLコレステロールの血清濃度(および、より具体的には、トリグリセリド濃度)を正常なまたはほぼ正常な濃度にすることが好ましい。
【００２５】
「利尿化合物」とは、患者から排泄される尿の量を増加させる任意の化合物または薬剤を指し、およびこの化合物を含む。
【００２６】
「中性エンドペプチダーゼ阻害剤」とは、中性エンドペプチダーゼおよびアンギオテンシン変換(ACE)酵素の二重阻害剤である化合物を含めて、レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系のアンタゴニストである化合物を指し、およびこの化合物を含む。
【００２７】
「レニン阻害剤」とは、レニンの活性を妨害する化合物を指す。
【００２８】
「ホスホジエステラーゼ阻害剤」または「PDE阻害剤」とは、酵素ホスホジエステラーゼを阻害する任意の化合物を指す。この用語は、環状グアノシン3',5'-一リン酸ホスホジエステラーゼ(cGMP-PDE)および環状アデノシン3',5'-一リン酸ホスホジエステラーゼ(cAMP-PDE)の選択的または非選択的阻害剤を指す。
【００２９】
「血小板減少剤」とは、任意の数の潜在的機序を介した血中血栓の形成を妨害する化合物を指す。血小板減少剤としては、線維素溶解薬、抗血液凝固剤および血小板機能の任意の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されることはない。血小板機能の阻害剤としては、成熟血小板がその正常の生理学的役割(すなわち、例えば、細胞性および非細胞性物質(entities)への接着、凝集、増殖因子などの因子の放出のようなその正常機能)等を果たす能力を損なう薬剤が挙げられる。
【００３０】
「プロトンポンプ阻害剤」とは、胃壁細胞の分泌表面でH+/K+-ATPアーゼ酵素系を阻害することにより胃酸分泌を可逆的または不可逆的に阻止する任意の化合物を指す。
【００３１】
「NSAID」とは、非ステロイド性抗炎症化合物または非ステロイド性抗炎症薬を指す。NSAIDは、プロスタグランジンの生合成を担当する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害し、ある種のオータコイド阻害剤は、 (シクロオキシゲナーゼ-1およびシクロオキシゲナーゼ-2を含むがこれらに限定されない)種々のアイソザイムのシクロオキシゲナーゼの阻害剤、ならびにシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの両方の阻害剤を含む。
【００３２】
「シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)選択的阻害剤」とは、シクロオキシゲナーゼ-1酵素よりもシクロオキシゲナーゼ-2酵素を選択的に阻害する化合物を指す。1つの態様において、本発明の化合物は、ヒト全血COX-2アッセイにおいてシクロオキシゲナーゼ-2 IC50が約2μM未満で、シクロオキシゲナーゼ-1 IC50が約5μMより多く(Brideauら、Inflamm Res., 45: 68-74 (1996)に記載の通り)、またシクロオキシゲナーゼ-1阻害に対するシクロオキシゲナーゼ-2阻害の選択性の割合が少なくとも10、好ましくは少なくとも40である。別の態様において、本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ-1 IC50が約1μMより多く、好ましくは20μMより多い。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素も阻害することができる。このような選択性は、一般的なNSAIDに誘導される副作用の発現頻度を低下させることができることを示しうる。
【００３３】
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをいい、男性および女性、ならびに小児および成人を含む。
【００３４】
「経皮的」とは、皮膚を介して血流中に化合物を流入させることによる化合物の送達を指す。
【００３５】
「経粘膜」とは、粘膜組織を介して血流中に化合物を流入させることによる化合物の送達を指す。
【００３６】
「透過性増強」または「浸透性増強」とは、化合物が皮膚または粘膜組織へと浸透する速度が増加するような、選択された薬理学的に活性な化合物に対する皮膚または粘膜組織での浸透性の増加を指す。
【００３７】
「吸入された」または「吸入」とは、最大量の化合物が患者の気道、呼吸道、および/または肺へと送達される化合物の送達を指す。
【００３８】
「透過性増強」または「浸透性増強」とは、化合物が皮膚または粘膜組織へと浸透する速度が増加するような、選択された薬理学的に活性な化合物に対する皮膚または粘膜組織での浸透性の増加を指す。
【００３９】
「担体」または「賦形剤」は、化合物の投与に好適な担体物質をいい、無毒性で、組成物の任意の成分と有害となるように相互作用しない、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、希釈液、溶解剤等の当技術分野において公知の任意のこのような物質を含む。
【００４０】
「徐放性」とは、治療的に活性な化合物の血中濃度がある期間にわたって所望の治療的範囲内に維持される、治療的に活性な化合物および/または組成物の放出を指す。この徐放性製剤は、所望の徐放性特性を得るために、当業者に公知である任意の従来の方法を使用して調製することができる。
【００４１】
「酸化窒素増強」とは、生理的条件下で内因性酸化窒素を増大できる化合物および官能基を指す。酸化窒素増強化合物は、酸化窒素放出化合物、酸化窒素供給化合物、酸化窒素供与体、ラジカル捕捉性化合物および/または活性酸素種捕捉化合物を含むが、これらに限定されることはない。1つの態様では、ラジカル捕捉性化合物はニトロキシド基を含む。
【００４２】
「ニトロキシド基」とはスーパーオキシド・ジスムターゼ(superoxide dimutase)およびカタラーゼを模倣する能力を有する化合物であって、ラジカル捕捉剤として作用する、またはスーパーオキシドもしくは他の活性酸素種と安定なアミノキシルラジカル、すなわちN-オキシドを介して反応する、化合物を指す。
【００４３】
「酸化窒素付加物」または「NO付加物」とは、生理的条件下で、一酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+、NO-、NO・)のいずれかを、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位で発現されるように、供与し、放出し、および/または直接的にもしくは間接的に転移しうる化合物および官能基を指す。
【００４４】
「酸化窒素放出」または「酸化窒素供与」とは、一酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+、NO-、NO・)のいずれかを、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位で発現されるように、供与する、放出する、および/または直接的にもしくは間接的に転移する方法を指す。
【００４５】
「酸化窒素供与体」または「NO供与体」とは、一酸化窒素種を供与する、放出するおよび/または直接的にもしくは間接的に転移する、ならびに/あるいはインビボで酸化窒素または内皮由来血管弛緩因子(EDRF)の体内産生を刺激するならびに/あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの体内レベルを高めるならびに/あるいは酸化されて酸化窒素を産生するならびに/あるいは酸化窒素シンターゼおよび/またはチトクロムP450に対する基質である化合物を指す。「NO供与体」はまた、L-アルギニンの前駆物質、酵素アルギナーゼの阻害剤および酸化窒素メディエータである化合物も含む。
【００４６】
「複素環式酸化窒素供与体」とは、2つまたは3つの窒素原子および少なくとも1つの酸素原子を含む三置換5員環を指す。複素環式酸化窒素供与体は、複素環の分解により一酸化窒素種を供与するおよび/または放出することができる。例示的な複素環式酸化窒素供与体としては、オキサトリアゾール-5-オン、オキサトリアゾール-5-イミン、シドノンイミン、フロキサンなどが挙げられる。
【００４７】
「有機酸化窒素供与体塩」とは、酸化窒素供与体基を含み、かつ生物学的活性型の一酸化窒素(すなわち酸化窒素)を提供するまたは移行することを可能とする、または内因性酸化窒素レベルを増加させることを可能とし、かつ少なくとも1つの酸性基または塩基性基を介してイオンによって化合物と結合することも可能とする任意の化合物を指す。例示的な有機酸化窒素供与体塩は、N-[4-(ヒドロキシメチル)-l,2,5-オキサジアゾール-3-イル]カルボニルグリシンN-オキシド(ACS登録番号158590-81-9)、3-[[5-オキシド-4-(フェニルスルホニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]オキシ]メチルピリジン(ACS登録番号174187-57-6)、N,N-ジメチル-2-[[5-オキシド-4-(フェニルスルホニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]オキシ]-エタンアミン((ACS登録番号186408-97-9)、2,2',2”-ニトリロトリエタノールトリニトラート(ACS登録番号7077-34-1)、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-ニコチンアミドジニトラート(ACS登録番号1157-74-0)、[1-ヒドロキシ-4-[[4-[(ニトロオキシ)メチル]ベンゾイル]アミノ]ブチリデン]ビス-ホスホン酸(ACS登録番号636585-86-9)、4-(ニトロオキシ)-,(S)-(2-スルホエチル)ブタンチオアート(ACS登録番号586351-09-9)、3-(ニトリルオキシ)-2,2-ビス[(ニトリルオキシ)メチル]プロピオン酸(ACS登録番号67406-79-5)、(S)-[2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジニル]-1,1-ジメチルエチル]チオニトリト(thionitrite)(ACS登録番号364590-39-6)、(S)-[1,1-ジメチル-2-[(3-ピリジニルカルボニル)アミノ]エチル]チオニトリト(ACS登録番号307492-58-6)、2-(アセチルアミノ)-2-カルボキシ-1,1-ジメチルエチルチオニトリト(ACS登録番号67776-06-1)などを含む。
【００４８】
「アルキル」とは、本明細書において規定する、低級アルキル基、置換低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。アルキル基はまた、例えばシクロアルキルアルキル基または複素環アルキル基等の1つまたは複数のラジカル種を含んでもよい。
【００４９】
「低級アルキル」とは、炭素原子数1〜約10(好ましくは、炭素原子数1〜約8、さらに好ましくは炭素原子数1〜約6)の分岐鎖状または直鎖状非環式アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。
【００５０】
「置換低級アルキル」とは、1つまたは複数の水素原子が1つまたは複数のR100基で置換されている、本明細書において規定する低級アルキル基を指し、式中、各R100は、独立に、本明細書において規定する、ヒドロキシ、エステル、アミジル、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノ、硝酸塩、亜硝酸塩、チオニトラート(thionitrate)、チオニトリトまたはアミノ基である。
【００５１】
「ハロアルキル」とは、本明細書において規定する1つまたは複数のハロゲンが付加する、本明細書において規定する低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。例示的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、クロロメチル、2-ブロモブチル、1-ブロモ-2-クロロ-ペンチル等が挙げられる。
【００５２】
「アルケニル」とは、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。例示的なアルケニル基には、プロピレニル、ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2,2-メチルブテン-1-イル、3-メチルブテン-1-イル、ヘキサン-1-イル、ヘプテン-1-イル、オクテン-1-イル等が挙げられる。
【００５３】
「低級アルケニル」とは、炭素-炭素二重結合を1つまたは2つ含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C4炭化水素を指す。
【００５４】
「置換アルケニル」とは、1つまたは複数の水素原子が1つまたは複数のR100基で置換されている、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指し、式中、各R100は、独立に本明細書において規定する、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノ、アミノ基である。
【００５５】
「アルキニル」とは、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含んでもよい不飽和非環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。例示的なアルキニルには、エチニル、プロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチル-1-イル、ペンチル-2-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシル-1-イル、ヘキシル-2-イル、ヘキシル-3-イル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル等が挙げられる。
【００５６】
「架橋シクロアルキル」とは、2つ以上のシクロアルキル基、複素環基または隣接もしくは非隣接原子を介して融合されるその組合せを指す。架橋シクロアルキル基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。例示的な架橋シクロアルキル基にはアダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル(quinuclidyl)、2,6-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン、7-オキサビシクロ(2.2.1)ヘプチル、8-アザビシクロ(3,2,1)オクト-2-エニル等が挙げられる。
【００５７】
「シクロアルキル」とは、炭素原子数約3〜約10を含む飽和または不飽和の環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソ、アルキルスルフィニル、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニル等が挙げられる。
【００５８】
「複素環または複素環基」とは、1〜約4の炭素原子が1つまたは複数の窒素、酸素、および/または硫黄原子で置換されている、炭素原子数約2〜約10(好ましくは炭素原子数約4〜約6)の飽和または不飽和の環式炭化水素基を指す。硫黄はチオ、スルフィニル、またはスルホニル酸化状態であってもよい。複素環または複素環基は、芳香族炭化水素基と融合してもよい。複素環基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チアール、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルフィニル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドニトラート、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的な複素環基には、ピロリル、フリル、チエニル、3-ピロリニル、4,5,6-トリヒドロ-2H-ピラニル、ピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、ピロリニル、ピロリンジニル、オキサゾリジニル(oxazolindinyl)1,3-ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル(imidazolindinyl)、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリニル、キノリニル、2,6-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン等が挙げられる。
【００５９】
「複素環化合物」とは、少なくとも1つのアリールまたは複素環を含む単環式および多環式化合物を指す。
【００６０】
「アリール」とは、1つまたは2つの芳香環を含む単環系、二環系、炭素環系または複素環系を指す。例示的なアリール基には、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル(quinoyl)、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイル(indoyl)等が挙げられる。アリール基は(二環式アリール基を含む)、独立にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、カルボニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的な置換アリール基には、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等が挙げられる。
【００６１】
「シクロアルケニル」とは、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含みうる不飽和環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。
【００６２】
「アルキルアリール」とは、本明細書において規定するアリール基が付加されている本明細書において規定するアルキル基を指す。例示的なアルキルアリール基には、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル等が挙げられる。
【００６３】
「アリールアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定するアリール基を指す。例示的なアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、4-ヒドロキシベンジル、3-フルオロベンジル、2-フルオロフェニルエチル等が挙げられる。
【００６４】
「アリールアルケニル」とは、本明細書において規定するアルケニル基に結合している本明細書において規定するアリール基を指す。例示的なアリールアルケニル基には、スチリル、プロペニルフェニル等が挙げられる。
【００６５】
「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定するシクロアルキル基を指す。
【００６６】
「シクロアルキルアルコキシ」とは、本明細書において規定するアルコキシ基に結合している本明細書において規定するシクロアルキル基がを指す。
【００６７】
「シクロアルキルアルキルチオ」とは、本明細書において規定するアルキルチオ基に結合している本明細書において規定するシクロアルキル基を指す。
【００６８】
「複素環アルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定する複素環基を指す。
【００６９】
「アリール複素環」とは、本明細書において規定するアリール環を含む二環式または三環式環が、アリール環の2つの隣接炭素原子を介して、本明細書において規定する複素環に付加しているものを指す。例示的なアリール複素環には、ジヒドロインドール、1,2,3,4-テトラ-ヒドロキノリン等が挙げられる。
【００７０】
「アルキル複素環」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合した、本明細書において規定する複素環基を指す。例示的なアルキル複素環は2-ピリジルメチル、1-メチルピペリジン-2-オン-3-メチル等を含む。
【００７１】
「アルコキシ」とは、R50O-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基(好ましくは、本明細書において規定する低級アルキル基またはハロアルキル基)である。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
【００７２】
「アリールオキシ」とは、R55O-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。例示的なアリールオキシ基には、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシ等が挙げられる。
【００７３】
「アルキルチオ」とは、R50S-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である。
【００７４】
「低級アルキルチオ」とは、本明細書において規定するチオ基に付加している本明細書において規定する低級アルキル基を指す。
【００７５】
「アリールアルコキシ」または「アルコキシアリール」とは、本明細書において規定するアリール基が付加している本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、クロロフェニルエトキシ等が挙げられる。
【００７６】
「アリールアルキルチオ」とは、本明細書において規定するアリール基が付加した本明細書において規定するアルキルチオ基を指す。典型的なアリールアルキルチオ基としてはベンジルチオ、フェニルエチルチオ、クロロフェニルエチルチオ等が挙げられる。
【００７７】
「アリールアルキルチオアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基が付加した本明細書において規定するアリールアルキルチオ基を指す。典型的なアリールアルキルチオ基としてはベンジルチオメチル、フェニルエチルチオメチル、クロロフェニルエチルチオエチル等が挙げられる。
【００７８】
「アルキルチオアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基が付加した本明細書において規定するアルキルチオ基を指す。典型的なアルキルチオアルキル基としてはアリルチオメチル、エチルチオメチル、トリフルオロエチルチオメチル等が挙げられる。
【００７９】
「アルコキシアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が挙げられる。
【００８０】
「アルコキシハロアルキル」とは、本明細書において規定するハロアルキル基に付加している本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なアルコキシハロアルキル基には、4-メトキシ-2-クロロブチル等が挙げられる。
【００８１】
「シクロアルコキシ」とは、R54O-を指し、式中、R54は、本明細書において規定するシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である。例示的なシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。
【００８２】
「シクロアルキルチオ」とは、R54S-を指し、式中、R54は、本明細書において規定するシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である。例示的なシクロアルキルチオ基には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシルチオ等が挙げられる。
【００８３】
「ハロアルコキシ」とは、1つまたは複数のアルコキシ基の水素原子が、本明細書において規定するハロゲンで置換されている、本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なハロアルコキシ基には、1,1,1-トリクロロエトキシ、2-ブロモブトキシ等が挙げられる。
【００８４】
「ヒドロキシ」とは、-OHを指す。
【００８５】
「オキシ」とは、-O-を指す。
【００８６】
「オキソ」とは、=Oを指す。
【００８７】
「オキシレート」とは、-O-R77+を指し、式中、R77は、有機または無機陽イオンである。
【００８８】
「チオール」とは、-SHを指す。
【００８９】
「チオ」とは、-S-を指す。
【００９０】
「オキシム」とは、=N-OR81を指し、式中、R81は、水素、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、またはアルコキシアリール基である。
【００９１】
「ヒドラゾン」とは、=N-N(R81)(R'81)を指し、式中、R'81は、独立に本明細書において規定されるR81から選択される。
【００９２】
「ヒドラジノ」とは、H2N-N(H)-を指す。
【００９３】
「有機陽イオン」とは、正に荷電した有機イオンを指す。例示的な有機陽イオンには、アルキル置換アンモニウム陽イオン等が挙げられる。
【００９４】
「無機陽イオン」とは、正に荷電した金属イオンを指す。例示的な無機陽イオンには、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のI族金属の陽イオンが挙げられる。
【００９５】
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するヒドロキシ基を指す。
【００９６】
「硝酸塩」とは、-O-NO2すなわち酸化型の窒素を指す。
【００９７】
「亜硝酸塩」とは、-O-NOすなわち酸化型の窒素を指す。
【００９８】
「チオニトラート」とは、-S-NO2を指す。
【００９９】
「チオニトリト」および「ニトロソチオール」とは、-S-NOを指す。
【０１００】
「ニトロ」とは、-NO2基を指し、「ニトロソ化」とは、それによって置換されている化合物を指す。
【０１０１】
「ニトロソ」とは、-NO基を指し、「ニトロシル化」とは、それによって置換されている化合物を指す。
【０１０２】
「ニトリル」および「シアノ」とは、-CNを指す。
【０１０３】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素(I)、臭素(Br)、塩素(Cl)、および/またはフッ素(F)を指す。
【０１０４】
「イミン」とは、-C(=N-R51)-を指し、式中、R51は、本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
【０１０５】
「アミン」とは、任意の少なくとも1つの塩基性窒素原子を含む有機化合物を指す。
【０１０６】
「アミノ」とは、本明細書において規定する-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。
【０１０７】
「アルキルアミノ」とは、R50NH-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である。例示的なアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロへキシルアミノ等が挙げられる。
【０１０８】
「アリールアミノ」とは、R55NH-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
【０１０９】
「ジアルキルアミノ」とは、R52R53N-を指し、式中、R52およびR53は、各々独立に、本明細書において規定するアルキル基である。例示的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノ(propargylamino)等が挙げられる。
【０１１０】
「ジアリールアミノ」とは、R55R60N-を指し、式中、R55およびR60は、各々独立に本明細書において規定するアリール基である。
【０１１１】
「アルキルアリールアミノまたはアリールアルキルアミノ」とは、R52R55N-を指し、式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
【０１１２】
「アルキルアリールアルキルアミノ」とは、R52R79N-を指し、式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R79は、本明細書において規定するアリールアルキル基である。
【０１１３】
「アルキルシクロアルキルアミノ」とは、R52R80N-を指し、式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R80は、本明細書において規定するシクロアルキル基である。
【０１１４】
「アミノアルキル」とは、本明細書において規定するアルキルに付加している本明細書において規定するアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。例示的なアミノアルキル基には、ジメチルアミノプロピル、ジフェニルアミノシクロペンチル、メチルアミノメチル等が挙げられる。
【０１１５】
「アミノアリール」とは、アルキルアミノ基、アリールアミノ基またはアリールアルキルアミノ基に付加しているアリール基を指す。例示的なアミノアリール基には、アニリノ、N-メチルアニリノ、N-ベンジルアニリノ等が挙げられる。
【０１１６】
「スルフィニル」とは、-S(O)-を指す。
【０１１７】
「メタンチアル」とは、-C(S)-を指す。
【０１１８】
「チアル」とは、=Sを指す。
【０１１９】
「スルホニル」とは、-S(O)2-を指す。
【０１２０】
「スルホン酸」とは、-S(O)2OR76を指し、式中、R76は、本明細書において規定する水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである。
【０１２１】
「アルキルスルホン酸」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するスルホン酸基を指す。
【０１２２】
「アリールスルホン酸」とは、本明細書において規定するアリール基に付加している本明細書において規定するスルホン酸基を指す。
【０１２３】
「スルホン酸エステル」とは、-S(O)2OR58を指し、式中、R58は、本明細書において規定するアルキル基、アリール基、またはアリール複素環である。
【０１２４】
「スルホンアミド」とは、-S(O)2-N(R51)(R57)を指し、式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は、一体として本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキル基である。
【０１２５】
「アルキルスルホンアミド」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するスルホンアミド基を指す。
【０１２６】
「アリールスルホンアミド」とは、本明細書において規定するアリール基に付加している本明細書において規定するスルホンアミド基を指す。
【０１２７】
「アルキルチオ」とは、R50S-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基(好ましくは、本明細書において規定する低級アルキル基)である。
【０１２８】
「アリールチオ」とは、R55S-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
【０１２９】
「アリールアルキルチオ」とは、本明細書において規定するアルキルチオ基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
【０１３０】
「アルキルスルフィニル」とは、R50-S(O)-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である。
【０１３１】
「アルキルスルホニル」とは、R50-S(O)2-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である。
【０１３２】
「アルキルスルホニルオキシ」とは、R50-S(O)2-O-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である。
【０１３３】
「アリールスルフィニル」とは、R55-S(O)-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
【０１３４】
「アリールスルホニル」とは、R55-S(O)2-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
【０１３５】
「アリールスルホニルオキシ」とは、R55-S(O)2-O-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
【０１３６】
「アミジル」とは、R51C(O)N(R57)-を指し、式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、またはアリール複素環である。
【０１３７】
「エステル」とは、R51C(O)R82-を指し、式中、R51は、本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環であり、R82は、酸素または硫黄である。
【０１３８】
「カルバモイル」とは、-O-C(O)N(R51)(R57)を指し、式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである。
【０１３９】
「カルボキシル」とは、-C(O)OR76を指し、式中、R76は、本明細書において規定する水素、有機陽イオン、または無機陽イオンである。
【０１４０】
「カルボニル」とは、-C(O)-を指す。
【０１４１】
「アルキルカルボニル」とは、R52-C(O)-を指し、式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基である。
【０１４２】
「アリールカルボニル」とは、R55-C(O)-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
【０１４３】
「アリールアルキルカルボニル」とは、R55-R52-C(O)-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基であり、R52は、本明細書において規定するアルキル基である。
【０１４４】
「アルキルアリールカルボニル」とは、R52-R55-C(O)-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基であり、R52は、本明細書において規定するアルキル基である。
【０１４５】
「複素環アルキルカルボニル」とは、R78C(O)-を指し、式中、R78は、本明細書において規定する複素環アルキル基である。
【０１４６】
「カルボン酸エステル」とは、-C(O)OR58を指し、式中、R58は、本明細書において規定するアルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
【０１４７】
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」とは、本明細書において規定するカルボキシル基に付加している本明細書において規定するアルキル基を指す。
【０１４８】
「アルキルカルボン酸エステル」とは、本明細書において規定するカルボン酸エステル基に付加している本明細書において規定するアルキル基を指す。
【０１４９】
「アルキルエステル」とは、本明細書において規定するエステル基に付加している本明細書において規定するアルキル基を指す。
【０１５０】
「アリールカルボン酸」とは、本明細書において規定するカルボキシル基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
【０１５１】
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」とは、本明細書において規定するカルボン酸エステル基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
【０１５２】
「アリールエステル」とは、本明細書において規定するエステル基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
【０１５３】
「カルボキサミド」とは、-C(O)N(R51)(R57)を指し、式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである。
【０１５４】
「アルキルカルボキサミド」とは、本明細書において規定するカルボキサミド基に付加している本明細書において規定するアルキル基を指す。
【０１５５】
「アリールカルボキサミド」とは、本明細書において規定するカルボキサミド基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
【０１５６】
「尿素」とは、-N(R59)-C(O)N(R51)(R57)を指し、式中、R51、R57、およびR59は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである。
【０１５７】
「ホスホリル」とは、-P(R70)(R71)(R72)を指し、式中、R70は、孤立電子対、チアール、またはオキソであり、R71およびR72は、各々独立に、本明細書において規定する共有結合、水素、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、またはアリールである。
【０１５８】
「リン酸」は、-P(O)(OR51)OHを指し、式中、R51は、本明細書において規定する、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
【０１５９】
「ホスフィン酸」は、-P(O)(R51)OHを指し、式中、R51は、本明細書において規定する、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
【０１６０】
「シリル」は、-Si(R73)(R74)(R75)を指し、式中、R73、R74およびR75は、各々独立して、本明細書において規定する、共有結合、低級アルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルコキシである。
【０１６１】
「有機酸」とは、少なくとも1つの炭素原子、およびプロトンを塩基性基に放出できる1つまたは複数の官能基を有する化合物を指す。有機酸は、好ましくはカルボキシル、スルホン酸またはリン酸部分を含む。例示的な有機酸としては酢酸、安息香酸、クエン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、タウロコール酸、クロルドロニック酸(chlordronic acid)、グリホスフェート、メドロン酸などが挙げられる。
【０１６２】
「無機酸」とは、少なくとも1つの炭素原子を含まない化合物であって、プロトンを塩基性基に放出できる化合物を指す。例示的な無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０１６３】
「有機塩基」とは、プロトンを酸性基から受容できる1つまたは複数の官能基を有する炭素含有化合物を指す。有機塩基は好ましくはアミン基を含む。例示的な有機塩基としてはトリエチルアミン、ベンジルジエチルアミン、ジメチルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、ピピリジンなどが挙げられる。 
【０１６４】
本発明の化合物および組成物に使用される化合物は、抗微生物化合物である。好適な抗微生物化合物は、アセジアスルホン、アセツラート、アセチルスルファメトッシピラジン(acetyl sulfametossipirazine)、アセチルスルファメトキシピラジン、アクラニル(acranil)、アルベンダゾール、アレキシジン、アマタジン、アンバゾン、アムジノシリン(amdinocillin)、アミカシン、p-アミノサリチル酸、p-アミノサリチル酸ヒドラジン、アモキシシリン、アンピシリン、アニソマイシン、アパルシリン、アピサイクリン、アプラマイシン、アルベカシン、アルギニンサ(argininsa)、アスポキシシリン、アジダムフェニコール(azidamfenicol)、アジドシリン、アジトロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バカンピシリン、ベンゾイルパス、ベンジルペニシリン酸、ベンジルスルファミド、ビコザマイシン、ビペナム、ブロジモプリム、カプレオマイシン、カルベニシリン、カルボマイシン、カファゼドン(cafazedone)、カリンダシリン、カルモナム(carumonam)、セフカペンピボキシル、セファクロール、セファドロキシル、セファフロキシル(cefafroxil)、セファマンドール、セファタメット(cefatamet)、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファドリン(cephadrine)、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンC、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、クロラムフェニコール、クロロテトラサイクリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クロファジミン、クロフォクタール(clofoctal)、クロメトシリン、クロモサイクリン、クロキサシリン、クロキシキン、シクラシリン、シクロセリン、ダノフラクシン(danoflaxcin)、ダプソン、デオキシサイクリン、デオキシジヒドロストレプトマイシン、ジベカシン、ジクロキサシリン、ジフロキサシン、ジヒドロストレプトマイシン、ジメトリダゾール、ジミナゼン、ジリルトマイシン(dirirtomycin)、ドリペネム、デュラマイシン、エフロルニチン、エノキサシン、エンロフロキサシン、エンビオマイシン、エピシリン、エリスロマイシン、エタシリン(etacillin)、エタンブトール、エチオナミド、ファムシクロビル、フェンベシリン(fenbecillin)、フレロキサシン、フロモキセフ、フロキサシリン、フルメキン、フロナジド(furonazide)、フォルチマイシン(fortimycin)、塩化フラゾリウム、ゲンタマイシン、グリコニアジド、グレパフロキサシン、グアメサイクリン(guamecycline)、ハロフギノン、ヘタシリン、ホミジウム、ヒドロキシル-スチルバミジン、イボスタマイシン(ibostamycin)、イミドカルブ、イミペナム、イプロニダゾール、イソニアジド、ジョサマイシン(iosamycin)、イノシン、ラウログアジン、レナンピシリン、レボフロキシン、リンコマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、リメサイクリン、マフェニド、メベンダゾール、メクロサイクリン、メロペネム、メタムピシリン、メタシクリン(metacicline)、メタサイクリン、メチシリンナトリウム、メトロニダゾール、4'-(メチルスルファモイル)スルファニルアニリド、メズロシリン、メジオシリン(meziocillin)、ミクロノマイシン、ミデカマイシンA1、ミノサイクリン、ミオカマイシン(miocamycin)、 ミオカマイシン(miokamycin)、モルファジナミド(morfazinamide)、モキサラクタム、ムピロシン、ミキシン(myxin)、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ネガマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン(netlimycin)、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニモラゾール、ニトロキソリン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、オフロキサシン、オレアンドマイシン、オピニアジド、オキサシリン、オキソフェナルシン、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パニペナム、パロマイシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ペニシリンGカリウム塩、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、ペネタマートヨウ化水素酸塩(penethamate hydroiodide)、ペンタミジン、フェナミジン、フェネチシリンカリウム塩、フェニルアミノサリチル酸(phenyl aminosalicyclate)、ピパサイクリン(pipacycline)、ピペミド酸、ピペラシリン、ピルリマイシン、ピロミド酸、ピバンピシリン、ピブセファレキシン(pivcefalexin)、プロフィロマイシン(profiromycin)、プロパミジン、プロピシリン、プロチオナミド、プラルタドン(puraltadone)、ピューロマイシン、ピラジナミド、ピリメタミン、キナシリン(quinacillin)、キナクリン、キナピラミン、キニチン(quintine)、リボスタマイシン、リファブチン、リファミド、リファムピン、リファマイシン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、リチペネム、ロキタマイシン、ロリテトラサイクリン、ロサマイシン、ルフロキサシン、サラゾスルファジミジン、サリナジド、サンサイクリン、サラフロキサシン、セダカマイシン、セクニダゾール、シソマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラマイシンI、スピラマイシンII、スピラマイシンIII、スチルバミジン、ストレプトマイシン、ストレプトニシジド(streptonicizid)、スルバクタム、スルベニシリン、スクシスルホン、スルファニルアミド、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロロピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファドラジン、スルファエチドール、スルファフェナゾール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメラジン、スルファメータ(sulfameter)、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメチルチアゾール(sulfamethyltiazol)、スルファメチルチアゾール、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、4-スルファニルアミドサリチル酸、4-4'-スルファニリルベンジルアミン、p-スルファニリルベンジルアミン、2-p-スルフィニルアニリノエタノール、スルファニル尿素、スルホニアジド、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファチアゾール、スルファエチドール、スルファチオ尿素、スルフイソミジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルフィソキサゾール、4,4'-スルフィニルジアニリン、N4-スルファニリルスルファニルアミド、N-スルファニリル-3,4-キシラミド、スルタミシリン、タランピシリン、タンブトール、タウロリジン、テイコプラニン、テモシリン、テトラサイクリン、テトロキソプリム、チアベンダゾール、チアゾールスルホン、ヨウ化チベゾニウム、チカルシリン、チゲモナム(tigemonam)、チニダゾール、トブラマイシン、トスフロキサシン、トリメトプリム、トロレアンドロマイシン、トロスペクトマイシン(trospectomycin)、トロバフロキサシン、ツベルシジン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、トロレアンドロマイシン、バンコマイシン、ベラジド、バイオマイシン、ヴァージニアマイシン、ザルシタビンを含むが、これらに限定されない。
【０１６５】
企図された本発明の化合物は、Goodman and Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, (1996)；および、Merck IndexのCD-ROM、第13版；および、STN Express, file phar and file registryなどの文献に、より完全に記載されており、その各々の開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１６６】
1つの態様において、抗微生物化合物は、アミカシン、アゼトレオナム、アジトロマイシン、シプロフロキサシン、ドリペネム、デュラマイシン、ゲンタマイシン、チゲサイクリン、トブラマイシン、バンコマイシン、PA-1806、およびPA-2794である。他の態様において、抗微生物化合物はアズトレオナム、シプロフロキサシン、ドリペネム、デュラマイシン、およびトブラマイシンである。 
【０１６７】
1つの態様において、抗微生物化合物は、1つまたは複数の以下の官能性を含まなければならない：カルボン酸基(-COOH)、スルホン酸基(-SO3H)、リン酸基(-P(O)(OH)(OH))、ホスフィン酸基(-P(O)(R51)(OH))、アミジン基(-C(=NH)-NH2)、グアニジン基(-N(H)C(O)-NH2)、および/または第一級または第二級アミン基(-NH)。抗微生物化合物は、1つまたは複数の酸性基または塩基性基を介してイオンによって抗微生物化合物と連結している少なくとも1つの有機酸化窒素供与体基を有する塩を形成する。塩を形成する有機酸化窒素供与体は、好ましくは有機硝酸塩、有機亜硝酸塩、ニトロソチオール、チオニトリト、および複素環式酸化窒素供与体である。複素環式酸化窒素供与体はフロキサン、シドノンイミン、オキサトリアゾール-5-オンおよび/またはオキサトリアゾール-5-イミンであることが好ましい。
【０１６８】
別の態様において、本発明では下記式(I)について記載する：
2008530226.tif 000002
式中、
R42は-OH、-NH2、または-NH2・Gであり；
R43は水素、(2S)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2、(2S)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2・G；(2R)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2、または(2R)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2・Gであり；
R44およびR45は各々独立して水素またはOHであり；
Gは存在しない、有機酸、無機酸、またはKであり；
KはZ-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V7であり；
Zは-CO2H、-SO3H、または-P(O)OR25OHであり；
V7はV3、Re、-U3-V5、またはV6であり；
V3は以下であり；
2008530226.tif 000003
2008530226.tif 000004
R24は、-C6H4R29、-CN、-S(O)2-C6H4R29、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25または-S(O)2-R25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R29は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、アリール基であり；
a、b、c、d、g、iおよびjは、各々独立して、0から3の整数であり；
p1、x、yおよびzは、各々独立して、0から10の整数であり；
W3は、各出現において、独立して、-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)ql-または複素環式酸化窒素供与体であり；
Eは、各出現において、独立して、-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)ql-またはY3であり；
Y3は以下であり；
2008530226.tif 000005
Tは、-S(O)o-；カルボニルまたは共有結合であり；
oは、0から2の整数であり；
RjおよびRkは、独立して、アルキル基、アリール基から選択されるか、またはRjおよびRkは、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環であり；
T3は、各出現において、独立して、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり；
hは、1から10の整数であり；
q1は、1から5の整数であり；
ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V4、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、または、ReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール(methanthial)、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
2008530226.tif 000006
を形成し、
RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、またはRoおよびRpは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
2008530226.tif 000007
を形成し、
V4は、V3またはV6であり；
U3は、酸素、硫黄または-N(Ra)Riであり；
V5は、-NOまたは-NO2(すなわち、酸化された窒素)であり；
V6は以下であり；
2008530226.tif 000008
Z5は、-CH2または酸素であり；
Z6は、-CHまたは窒素であり；
k1は、1から3の整数であり；
Raは、孤立電子対、水素またはアルキル基であり；
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)・M1+へ二重結合をもたらす結合であり、式中M1+は有機または無機の陽イオンであり；ならびに
但し、式(I)の化合物は、式(I)の化合物中の少なくとも1つのアミン基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とする。
【０１６９】
配列内に存在する変数の複数の指定が、「共有結合」として選択されるかまたは選択された整数が0である場合、これは、1つのラジカルを別のラジカルへ結合する単独の共有結合を意味することを意図している。例えば、E0は共有結合を意味する一方で、E2は(E-E)を意味し、ならびに(C(R4)(R4))2は-C(R4)(R4)-C(R4)(R4)-を意味する。
【０１７０】
別の態様において、本発明では下記式(II)について記載する： 
2008530226.tif 000009
式中、
R33、R34、およびR36は各々独立して水素またはCH3から選択され；
R35は水素または-CH2-OC(O)-NH2であり；
F2は存在しない、有機塩基、または-N(R37)(R38)(R39)であり；
R37、R38、およびR39は、各々独立してLもしくはReから選択され、またはR37およびR38は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環であり、但し複素環が芳香環である場合、それはLによって任意の位置が置換されてよく、R38は存在しないということを条件とし；
Lは-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V7であり；
W3、E、Re、Rf、V7、a、b、c、d、g、i、j、p1、x、y、およびzは、本明細書に規定される通りであり；ならびに
但し、式(II)の化合物が、式(II)の抗微生物化合物中の少なくとも1つのカルボン酸基またはスルホン基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とする。
【０１７１】
別の態様において、本発明では下記式(III)について記載する：
2008530226.tif 000010
式中、
X3は、C-R16または窒素であり；
R14は、水素、-CH3、-NH2、またはNH2・Gであり；
R16は、水素、フッ素、または塩素であり；
R17は以下であり；
2008530226.tif 000011
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって以下であり；
2008530226.tif 000012
R15は以下であり；
2008530226.tif 000013
R18は、水素、-CH3、または-CH2-CH3であり；
R19は各s出現において独立して水素または-CH3であり；
R20は、水素、-NH2、NH2・G、-CH2-NH2、-CH2-NH2・Gであり；
R21は水素、NH2、-CH2-NH2、または-CH2-NH2・Gであり；
F2およびGは、本明細書に規定される通りであり；ならびに
但し、式(III)の化合物が、式(III)の抗微生物化合物中の少なくとも1つのカルボン酸基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とする。
【０１７２】
別の態様において、本発明では下記式(IV)について記載する：
2008530226.tif 000014
式中、F2およびGは本明細書に規定される通りであり；ならびに
但し、式(IV)の化合物が、式(IV)の抗微生物化合物中の少なくとも1つのアミン基またはカルボン酸基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とする。
【０１７３】
本発明の他の態様において、式(I)の化合物は、アミカシンの有機酸化窒素供与体塩、アルベカシンの有機酸化窒素供与体塩、ジベカシンの有機酸化窒素供与体塩、またはトブラマイシンの有機酸化窒素供与体塩であり；式(II)の化合物はアズトレオナムの有機酸化窒素供与体塩、またはカルモナムの有機酸化窒素供与体塩であり；式(III)の化合物は、シプロフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、クリナフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、エノキサシンの有機酸化窒素供与体塩、エンロフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、フレロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、フルメキンの有機酸化窒素供与体塩、グレパフロキシン(grepafloxin)の有機酸化窒素供与体塩、ロメフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、レボフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、ノルフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、オフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、ペフロキサシン(pefloxacin)の有機酸化窒素供与体塩、スパルフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、トスフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、トロバフロキサシン(trovafloxacin)の有機酸化窒素供与体塩であり；かつ式(IV)の化合物は、ドリペネムの有機酸化窒素供与体塩である。
【０１７４】
本発明の他の態様において、式(I)の抗微生物化合物は以下であり：
2008530226.tif 000015
式中、G1は
2008530226.tif 000016
である。
【０１７５】
上記の有機酸化窒素供与体化合物は、本明細書に記載されているように、または米国特許出願第2003/0203915号に開示されているように調製される。
【０１７６】
本発明の別の態様において、式(II)の抗微生物化合物は以下であり：
2008530226.tif 000017
式中、F3は以下であり；
2008530226.tif 000018
ならびにG1は本明細書に規定される通りである。 
【０１７７】
上記の有機酸化窒素供与体化合物は、本明細書に記載されているように、または米国特許出願第2003/0203915号、米国特許第6,297,260号に開示されているように調製される。
【０１７８】
本発明の他の態様において、式(III)の抗微生物化合物は以下であり：
2008530226.tif 000019
2008530226.tif 000020
ならびに、G1およびF3は、本明細書に規定される通りである。 
【０１７９】
本発明の別の態様において、式(IV)の抗微生物化合物は以下であり：
2008530226.tif 000021
式中、G1およびF3は、本明細書に規定される通りである。
【０１８０】
他の態様において、塩を形成する有機酸化窒素増強化合物は、好ましくは有機硝酸塩、有機亜硝酸塩、ニトロソチオール、チオニトリト、および複素環式酸化窒素供与体である。
【０１８１】
1つの態様において、抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩は、抗微生物化合物1モル当たり少なくとも1モルの硝酸イオンを含まない。
【０１８２】
別の態様において、本発明は抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩を記載し、ここで抗微生物化合物は、アセジアスルホン、アセツラート、アセチルスルファメトッシピラジン、アセチルスルファメトキシピラジン、アクラニル、アルベンダゾール、アレキシジン、アマタジン、アンバゾン、アムジノシリン、p-アミノサリチル酸、p-アミノサリチル酸ヒドラジン、アモキシシリン、アンピシリン、アニソマイシン、アパルシリン、アピサイクリン、アプラマイシン、アルギニンサ、アスポキシシリン、アジダムフェニコール、アジドシリン、アジトロマイシン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンゾイルパス、ベンジルペニシリン酸、ベンジルスルファミド、ビコザマイシン、ビペナム、ブロジモプリム、カプレオマイシン、カルベニシリン、カルボマイシン、カファゼドン、カリンダシリン、セフカペンピボキシル、セファクロール、セファドロキシル、セファフロキシル、セファマンドール、セファタメット、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファドリン、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンC、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、クロラムフェニコール、クロロテトラサイクリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クロファジミン、クロフォクタール、クロメトシリン、クロモサイクリン、クロキサシリン、クロキシキン、シクラシリン、シクロセリン、ダノフラクシン、ダプソン、デオキシサイクリン、デオキシジヒドロストレプトマイシン、ジクロキサシリン、ジフロキサシン、ジヒドロストレプトマイシン、ジメトリダゾール、ジミナゼン、ジリルトマイシン、ドリペネム、デュラマイシン、エフロルニチン、エノキサシン、エンロフロキサシン、エンビオマイシン、エピシリン、エリスロマイシン、エタシリン、エタンブトール、エチオナミド、ファムシクロビル、フェンベシリン、フレロキサシン、フロモキセフ、フロキサシリン、フルメキン、フロナジド、フォルチマイシン、塩化フラゾリウム、ゲンタマイシン、グリコニアジド、グレパフロキサシン、グアメサイクリン、ハロフギノン、ヘタシリン、ホミジウム、ヒドロキシル-スチルバミジン、イボスタマイシン、イミドカルブ、イミペナム、イプロニダゾール、イソニアジド、イセガナン(iseganan)、ジョサマイシン、イノシン、ラウログアジン、レナンピシリン、リンコマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、リメサイクリン、マフェニド、メベンダゾール、メクロサイクリン、メロペネム、メタムピシリン、メ��シクリン、メタサイクリン、メチシリンナトリウム、メトロニダゾール、4'-(メチルスルファモイル)スルファニルアニリド、メズロシリン、メジオシリン、ミクロノマイシン、ミデカマイシンA1、ミノサイクリン、ミオカマイシン、ミオカマイシン、モルファジナミド、モキサラクタム、ムピロシン、ミキシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ネガマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニモラゾール、ニトロキソリン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、オフロキサシン、オレアンドマイシン、オピニアジド、オキサシリン、オキソフェナルシン、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パニペナム、パロマイシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ペニシリンGカリウム塩、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、ペネタマートヨウ化水素酸塩、ペンタミジン、フェナミジン、フェネチシリンカリウム塩、フェニルアミノサリチル酸、ピパサイクリン、ピペミド酸、ピペラシリン、ピルリマイシン、ピロミド酸、ピバンピシリン、ピブセファレキシン、プロフィロマイシン、プロパミジン、プロピシリン、プロチオナミド、プラルタドン、ピューロマイシン、ピラジナミド、ピリメタミン、キナシリン、キナクリン、キナピラミン、キニチン、リボスタマイシン、リファブチン、リファミド、リファムピン、リファマイシン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、リチペネム、ロキタマイシン、ロリテトラサイクリン、ロサマイシン、ルフロキサシン、サラゾスルファジミジン、サリナジド、サンサイクリン、サラフロキサシン、セダカマイシン、セクニダゾール、シソマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラマイシンI、スピラマイシンII、スピラマイシンIII、スチルバミジン、ストレプトマイシン、ストレプトニシジド、スルバクタム、スルベニシリン、スクシスルホン、スルファニルアミド、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロロピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファドラジン、スルファエチドール、スルファフェナゾール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメチルチアゾール、スルファメチルチアゾール、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、4-スルファニルアミドサリチル酸、4-4'-スルファニリルベンジルアミン、p-スルファニリルベンジルアミン、2-p-スルフィニルアニリノエタノール、スルファニル尿素、スルホニアジド、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファチアゾール、スルファエチドール、スルファチオ尿素、スルフイソミジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルフィソキサゾール、4,4'-スルフィニルジアニリン、N4-スルファニリルスルファニルアミド、N-スルファニリル-3,4-キシラミド、スルタミシリン、タ��ンピシリン、タンブトール、タウロリジン、テイコプラニン、テモシリン、テトラサイクリン、テトロキソプリム、チアベンダゾール、チアゾールスルホン、ヨウ化チベゾニウム、チカルシリン、チゲモナム、チニダゾール、トスフロキサシン、トリメトプリム、トロレアンドロマイシン、トロスペクトマイシン、トロバフロキサシン、ツベルシジン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、トロレアンドロマイシン、バンコマイシン、ベラジド、バイオマイシン、ヴァージニアマイシン、ザルシタビン、アシクロビル、アマタジン、シドフォビル、シタラビン、ジダノシン、ジデオキシアデノシン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、インダナビル、ケトキサール、ラミブジン、MADU、ペンシクロビル、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、サキナビル、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、キセナゾ酸、ザルシタビン、ジドブジン、ダプトマイシン、デュラマイシン、ナフシリン、チゲサイクチン、PA-1806、PA-2794である。
【０１８３】
1つまたは複数の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体の混合物として存在してもよい。本発明はこのような異性体およびそれらの混合物全てを予期しており、本発明の範囲内に含むものと理解されるべきである。
【０１８４】
本発明の別の態様は、抗微生物化合物の代謝産物の有機酸化窒素供与体塩について記載する。これらの代謝産物は、抗微生物化合物の分解産物、加水分解産物などを含むが、これらに限定されることはない。
【０１８５】
本発明の別の態様は、本発明の新規塩を製造する方法を提供する。反応は試薬に適した溶媒中で実施され、使用される材料は変換が行われるのに適している。分子中に存在する官能性は、提案される化学的変換に一致しなければならないことが有機合成分野の当業者には理解されよう。これには、合成段階の順序、必要な保護基および脱保護条件に関する実験者による判断が必要になることがある。出発物質の置換基は、記載される方法のいくつかで必要な反応条件のいくつかに不適合であることもあるが、反応条件に適合する別の方法および置換基は当業者には容易に明らかであろう。硫黄および酸素保護基の使用は、合成手順の間の望ましくない反応からチオール基およびアルコール基を保護するのに周知であり、そのような多くの保護基が知られており、例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis、第3版, John Wiley & Sons, New York (1999)により記載されている。
【０１８６】
本明細書に記載された化学反応は一般に、本発明の化合物の調製への最も広範な適用に関して開示されている。場合によっては、これらの反応は、開示された範囲内に含まれる各化合物の説明として適用可能ではないことがある。生じる化合物は、当業者は容易に認めることができるであろう。このような場合全て、反応は、例えば、干渉する基の適切な保護によるか、常用の代替試薬への変更によるか、反応条件の慣例的変更によるなどの、当業者に公知の通常の変更によりうまく実行されるか、または本明細書に明らかにされた他の反応もしくはその他の従来の反応が、本発明の対応する化合物の調製に適用できるかのいずれかである。全ての調製法において、全ての出発材料は公知であるか、または公知の出発材料から容易に調製される。
【０１８７】
本発明の塩は、先行技術において周知の技術に従って作製され、例えばRemington's Pharmaceutical Sciencesを参照されたい。
【０１８８】
抗微生物化合物は市販されているか、または、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck Index のCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryなどの文献中により詳細に記載されている、記載方法に従って調製することができる。
【０１８９】
当業者は、従来法を用いて新規の有機酸化窒素供与体化合物を合成することができる。酸化窒素供与体基を化合物に連結させる公知の方法、例えば、硝酸塩、チオニトラート、亜硝酸塩、チオニトリト、(すなわちニトロソ化および/またはニトロシル化化合物)、複素環式酸化窒素供与体、ニトロキシドなどを連結させる方法が、文献に記載されている。例えば、複素環式酸化窒素供与体化合物は、国際公開公報第99/64417号、国際公開公報第94/01422号；欧州特許第0574726号A1、欧州特許第0683159号A1；および、J. Med. Chem., 47: 2688-2693 (2004)；J. Med. Chem., 47: 1840-1846 (2004)；J. Med. Chem ., 46: 3762-3765 (2003)；J. Med. Chem., 46: 747-754 (2003)；Chem Rev., 102: 1091-1134 (2002)；J. Med. Chem., 42: 1941-1950 (1999)；J. Med. Chem., 41: 5393-5401 (1998)；J. Med. Chem., 38: 4944-4949 (1995)；Arzneim. Forsch. Drug Res., 47 (II): 847-854 (1997)に記載されており、これらの各開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。当業者は本明細書に記載される任意の有機酸化窒素増強化合物を産生するために、これらの参考文献に記載された、化合物に複素環式酸化窒素供与体基を連結させる方法を適用することができる。ニトロソ化および/またはニトロシル化化合物は、当業者に公知の従来法を用いて、酸素、硫黄、および/または窒素などの1つまたは複数の部位を介した、化合物のニトロソ化および/またはニトロシル化によって合成することができる。化合物をニトロソ化および/またはニトロシル化するための公知の方法は、米国特許第5,380,758号、同第5,859,053号、同第5,703,073号、および同第6,297,260号；ならびに国際公開公報第94/03421号、国際公開公報第94/04484号、国際公開公報第94/12463号、国際公開公報第95/09831号、国際公開公報第95/19952号、国際公開公報第95/30641号、国際公開公報第97/27749号、国際公開公報第98/09948号、国際公開公報第98/19672号、国際公開公報第98/21193号、国際公開公報第00/51988号、国際公開公報第00/61604号、国際公開公報第00/72838号、国際公開公報第01/00563号、国際公開公報第01/04082号、国際公開公報第01/10814号、国際公開公報第01/12584号、国際公開公報第01/45703号、国際公開公報第00/61541号、国際公開公報第00/61537号、国際公開公報第02/11707号、国際公開公報第02/30866号、ならびにOae et al, Org. Prep. Proc. Int., 15(3):165-198 (1983)に記載されおり、これらの各開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。当業者は本明細書に記載された任意のニトロソ化および/またはニトロシル化化合物を産生するために、これらの参考文献に記載された、化合物をニトロソ化および/またはニトロシル化するための方法を適用することができる。化合物にニトロキシド基を連結させるための公知の方法は、米国特許第6,448,267号、同第6,455,542号、同第6,759,430号、および国際公開公報第2004/050084号；国際公開公報第03/088961号に記載されており、これらの各開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１９０】
抗菌化合物の有機酸化窒素供与体塩は、以下の方法により調製される。塩化される抗微生物化合物が、好ましくはヒドロキシル基を含まない有機溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、等の中で可溶性の遊離塩基として利用可能な場合、塩は、化合物を溶媒中で好ましくは10% w/vと等しいかまたはより高い濃度に溶解し、抗微生物化合物のイオン化基のモル数に対応する量の有機酸化窒素増強化合物を加えることによって調製される。有機酸化窒素増強化合物は、好ましくは同じ溶媒中に希釈される。塩は通常ろ過によって回収し、溶媒で洗浄する。
【０１９１】
抗微生物化合物が、上記溶媒中で、あまり可溶性でないか、またはあまり可溶性でない塩の形態で利用可能な場合、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、水などのようなヒドロキシル化された溶媒を使用することができる。
【０１９２】
開始の抗微生物化合物が無機塩である場合、対応する塩基は、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの飽和溶液で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの希釈溶液で処理することによって調製することもできる。次に塩基を好適な有機溶媒で抽出し(例えばハロゲン化溶媒、エステル、エーテル)、乾燥させる。有機溶液を蒸発させ、本明細書に記載されるように有機酸化窒素供与体塩が調製される。
【０１９３】
本発明で用いるのに企図される化合物、例えば抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩は、任意で、酸化窒素を放出する、酸化窒素の内因性レベルを増大させるか、または別の方法で一酸化窒素の生物学的活性型をインビボの細胞膜上などの、その意図された活性の部位に直接的にまたは間接的に送達するかまたは転移する酸化窒素増強化合物と組み合わせて使用される。
【０１９４】
一酸化窒素は3つの型: NO-(ニトロキシル)、NO・(酸化窒素)およびNO+(ニトロソニウム)で存在することができる。NO・は非常に反応性が高い短寿命の種であって、これは細胞に有害である可能性がある。このことは重大な意味を持つ。NOの薬理効果は、それが送達される形態に依存するからである。酸化窒素ラジカル(NO・)とは対照的に、ニトロソニウム(NO+)はO2またはO2-種と反応せず、NO+およびNO-を転移および/または放出できる官能性は、同様に多数の酸化還元金属の存在下において分解に抵抗性である。その結果として、荷電したNO等価物(正および/または負)の投与では、有害な副産物の生成または活性なNO基の除去が起こらない。
【０１９５】
「酸化窒素」という用語は、荷電していない酸化窒素(NO・)および荷電した一酸化窒素種、好ましくはニトロソニウムイオン(NO+)およびニトロキシルイオン(NO-)などの荷電した酸化窒素種を包含する。酸化窒素の反応型はガス状の酸化窒素によって供与されることができる。一酸化窒素を放出、送達または転移する化合物は構造F-NOを有し、式中でFは一酸化窒素を放出、送達または転移する基であり、その化合物にはその意図された目的のために活性な形態でその意図された作用部位に一酸化窒素を供与するそのようなありとあらゆる化合物が含まれる。
【０１９６】
「NO付加物」という用語は、例えば、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン、NONOアート(NONOates)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミド(FK-409)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミン、N-((2Z,3E)-4-エチル-2-(ヒドロキシイミノ)-6-メチル-5-ニトロ-3-ヘプテニル)-3-ピリジンカルボキサミド(FR 146801)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン(N-hydroxyl nitrosamines)、ニトロシミン(nitrosimines)、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、ベンゾフロキサン、フロキサンおよび酸化窒素を合成する内因性酵素の基質を含めて、一酸化窒素を放出、送達または転移する任意の化合物を包含する。
【０１９７】
好適なNONOアートとしては、(Z)-1-(N-メチル-N-(6-(N-メチル-アンモニオヘキシル)アミノ))ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「MAHMA/NO」)、(Z)-1-(N-(3-アンモニオプロピル)-N-(n-プロピル)アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「PAPA/NO」)、(Z)-1-(N-(3-アミノプロピル)-N-(4-(3-アミノプロピルアンモニオ)ブチル)-アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(スペルミンNONOアートまたは「SPER/NO」)および(Z)-1-(N,N-ジエチルアミノ)ジアゼニウム-1,2-ジオレートナトリウム(ジエチルアミンNONOアートまたは「DEA/NO」)ならびにその誘導体が挙げられるが、これらに限定されることはない。NONOアートは米国特許第6,232,336号、同第5,910,316号および同第5,650,447号の中にも記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。「NO付加物」は、一酸化窒素の生物学的活性型に対する種々の生来的に感受性の高い結合部位または人工的に供与された結合部位でモノニトロシル化、ポリニトロシル化、モノニトロソ化および/またはポリニトロソ化されることができる。
【０１９８】
好適なフロキサンとしては、CAS 1609、C93-4759、C92-4678、S35b、CHF 2206、CHF 2363などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０１９９】
好適なシドノンイミンとしては、モルシドミン(N-エトキシカルボニル-3-モルホリノシドノンイミン)、SIN-1 (3-モルホリノシドノンイミン)、CAS936 (3-(cis-2,6-ジメチルピペリジノ)-N-(4-メトキシベンゾイル)-シドノンイミン、ピルシドミン)、C87-3754 (3-(cis-2,6-ジメチルピペリジノ)シドノンイミン、リンシドミン、C4144 (塩酸3-(3,3-ジメチル-1,4-チアザン-4-イル)シドノンイミン)、C89-4095 (塩酸3-(3,3-ジメチル-1,1-ジオキソ-1,4-チアザン-4-イル)シドノンイミンなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０２００】
好適なオキシムとしては、NOR-1、NOR-3、NOR-4などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０２０１】
NO付加物の一群は、少なくとも1つの-S-NO基を含む化合物であるS-ニトロソチオールである。これらの化合物はS-ニトロソ-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を保有しないタンパク質およびポリアミノ酸、ならびにその誘導体を含む)；S-ニトロシル化アミノ酸(天然アミノ酸や合成アミノ酸およびそれらの立体異性体やラセミ混合物ならびにその誘導体を含む)；S-ニトロシル化糖；修飾または未修飾のS-ニトロシル化オリゴヌクレオチド(好ましくは少なくとも5個の、およびより好ましくは5〜200個のヌクレオチドの)；直鎖状または分枝鎖状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換S-ニトロシル化炭化水素；およびS-ニトロソ複素環化合物を含む。S-ニトロソチオールおよびそれらを調製する方法は、米国特許第5,380,758号および同第5,703,073号；国際公開公報第97/27749号；国際公開公報第98/19672号；ならびにOae et al, Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198 (1983)に記載されており、これらの各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２０２】
本発明の別の態様は、ニトロソ基が含硫アミノ酸またはその誘導体の硫黄基に連結されているS-ニトロソアミノ酸である。このような化合物には、例えば、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-ホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、S-ニトロソ-システイニル-グリシンなどが含まれる。
【０２０３】
好適なS-ニトロシル化タンパク質の中には、組織型プラスミノーゲン活性化因子(TPA)およびカテプシンBなどの酵素、リポタンパク質などの輸送タンパク質、ヘモグロビンおよび血清アルブミンなどのヘムタンパク質ならびに免疫グロブリン、抗体およびサイトカインなどの生体防御タンパク質を含む、様々な機能クラス由来のチオール含有タンパク質(ここで、NO基はアミノ酸またはそのアミノ酸誘導体の1つまたは複数の硫黄基に結合される)がある。このようなニトロシル化タンパク質は国際公開公報第93/09806号に記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。例としては、タンパク質中の1つまたは複数のチオールまたはその他の求核中心が修飾されているポリニトロシル化アルブミンが挙げられる。
【０２０４】
好適なS-ニトロソチオールのその他の例は、以下のものであり：
(i)HS(C(Re)(Rf))mSNO；
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mRe；または
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H； 
ここで、mは、2から20の整数であり；
ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))kl-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、またはReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
2008530226.tif 000022
を形成し、
RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、またはRoおよびRpは、それらが結合した炭素と一緒に、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
2008530226.tif 000023
を形成し、
klは1から3の整数であり；
U3は酸素、硫黄-または-N(Ra)Riであり；
V5は-NOまたは-NO2 (すなわち、酸化された窒素)であり；
Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり；
Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)-・M1+へ二重結合をもたらす結合であり、式中M1+は有機または無機陽イオンである。
【０２０５】
ReおよびRfが独立して複素環であるかまたはReおよびRfが一緒になって複素環である場合には、Riは、ラジカル内に含まれる任意の二置換窒素の置換基であってもよく、Riは本明細書において規定される通りである。
【０２０６】
ニトロソチオールは様々な合成方法により調製することができる。一般に、まずチオール前駆物質を調製し、次いでS-ニトロソ誘導体をもたらす酸性条件(pHが約2.5である)下でのNaNO2を用いたチオール基のニトロソ化によりS-ニトロソチオール誘導体に変換する。この目的に使用できる酸には、硫酸水溶液、酢酸水溶液および塩酸水溶液が含まれる。チオール前駆物質は同様に、不活性溶媒中での亜硝酸tert-ブチルなどの有機亜硝酸塩、またはテトラフルオロボレートニトロソニウムなどのニトロソニウム塩との反応によりニトロソ化することができる。
【０２０７】
NO付加物が酸化窒素を供与する、転移するまたは放出する化合物である、本発明で用いるNO付加物の別の群の中には、少なくとも1つのON-O-またはON-N-基を含む化合物がある。少なくとも1つのON-O-またはON-N-基を含む化合物は、好ましくはON-O-またはON-N-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を保有しないタンパク質およびポリアミノ酸、ならびにその誘導体を含む)；ON-O-またはON-N-アミノ酸(天然アミノ酸や合成アミノ酸およびそれらの立体異性体やラセミ混合物を含む)；ON-O-またはON-N-糖；修飾または未修飾のON-O-またはON-N-オリゴヌクレオチド(少なくとも5個のヌクレオチド、好ましくは5〜200個のヌクレオチドを含む)；直鎖状もしくは分枝鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のON-O-またはON-N-炭化水素；ならびにON-O-、ON-N-またはON-C-複素環化合物である。少なくとも1つのON-O-またはON-N-基を含む化合物の例としては、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸tert-ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミル、N-ニトロソアミン、N-ニトロソアミド、N-ニトロソウレア、N-ニトロソグアニジン、N-ニトロソカルバメート、N-アシル-N-ニトロソ化合物(例えば、N-メチル-N-ニトロソウレア)；N-ヒドロキシ-N-ニトロソアミン、クペロン、アラノシン、ドパスチン、1,3-二置換ニトロシミノベンズイミダゾール、1,3,4-チアジアゾール-2-ニトロシミン、ベンゾチアゾール-2(3H)-ニトロシミン、チアゾール-2-ニトロシミン、オリゴニトロソシドノンイミン、3-アルキル-N-ニトロソ-シドノンイミン、2H-1,3,4-チアジアジンニトロシミンが挙げられる。
【０２０８】
本発明で用いるNO付加物の別の群の中には、少なくとも1つのO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を含む化合物などの、酸化窒素を供与する、転移するまたは放出する硝酸塩がある。これらの化合物の中にはO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を保有しないタンパク質および同様にポリアミノ酸、ならびにその誘導体を含む)；O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-アミノ酸(天然アミノ酸や合成アミノ酸およびそれらの立体異性体やラセミ混合物を含む)；O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-糖；修飾または未修飾のO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-オリゴヌクレオチド(少なくとも5個のヌクレオチド、好ましくは5〜200個のヌクレオチドを含む)；直鎖状もしくは分枝鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-炭化水素；ならびにO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-複素環化合物である。少なくとも1つのO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を含む化合物の例としては、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、クロニトラート、四硝酸エリスリチル、六硝酸マンニトール、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトール、ペントリニトロール、硝酸プロパチルならびに、例えばSPM 3672、SPM 4757、SPM 5185、SPM 5186および各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,284,872号、同第5,428,061号、同第5,661,129号、同第5,807,847号および同第5,883,122号にならびに国際公開公報第97/46521号、国際公開公報第00/54756号におよび国際公開公報第03/013432号に開示されるものなどのスルフヒドリル含有アミノ酸を有する有機硝酸塩が挙げられる。
【０２０９】
NO付加物の別の群は、酸化窒素を供与する、転移するまたは放出するN-オキソ-N-ニトロソアミンであり、式 R1''R2''N-N(O-M+)-NO、ここでR1''およびR2''がそれぞれ独立してポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾もしくは未修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分枝鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換の炭化水素、または複素環基であり、M1+が例えば、アルキル置換アンモニウム陽イオンまたは第I族金属の陽イオンなどの有機または無機陽イオンである前記式により表される。
【０２１０】
本発明は同様に、内因性NOを刺激する、または内因性内皮由来弛緩因子(EDRF)のレベルをインビボにおいて上昇させる、または酸化されて酸化窒素を産生する、ならびに/または酸化窒素シンターゼおよび/もしくはチトクロムP450に対する基質である化合物を対象とする。このような化合物としては、例えば、インビボで酸化されて酸化窒素を産生しうる、ニトロソ化および/またはニトロシル化類似体(例えば、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化およびニトロシル化L-ホモアルギニン)を含めてL-アルギニン、L-ホモアルギニン、およびN-ヒドロキシ-L-アルギニン、N-ヒドロキシ-L-ホモアルギニン、N-ヒドロキシデブリソキン、N-ヒドロキシペンタミジン、N-ヒドロキシグアニジン化合物、アミドキシム、ケトキシム、アルドキシム化合物が挙げられる。チトクロムP450に対する基質になりうる化合物としては、例えば、イミノ(ベンジルアミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(((4-メチルフェニル)メチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(((4-メトキシフェニル)メチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(((4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(((4-ニトロフェニル)メチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、(ブチルアミノ)イミノメチルヒドロキシルアミン、イミノ(プロピルアミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(ペンチルアミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(プロピルアミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ((メチルエチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、(シクロプロピルアミノ)イミノメチルヒドロキシルアミン、イミノ-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルメチルヒドロキシルアミン、イミノ(1-メチル(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))メチルヒドロキシルアミン、(1,3-ジメチル(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))イミノメチルヒドロキシルアミン、(((4-クロロフェニル)メチル)アミノ)イミノメチルヒドロキシルアミン、((4-クロロフェニル)アミノ)イミノメチルヒドロキシルアミン、(4-クロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチルアミン、および1-(4-クロロフェニル)-1-(ヒドロキシイミノ)エタンなど、例えば、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジンを含めてL-アルギニンの前駆物質および/またはその生理学的に許容される塩、これらのアミノ酸の少なくとも1つを含むポリペプチド、酵素アルギナーゼの阻害剤(例えば、N-ヒドロキシ-L-アルギニンおよび2(S)-アミノ-6-ボロノヘキサン酸)、例えば、ピルビン酸塩、ピルビン酸塩前駆物質、四つまたはそれ以上の炭素原子を有するα-ケト酸、四つまたはそれ以上の炭素原子を有するα-ケト酸の前駆物質を含めて酸化窒素媒介物質および/またはその生理学的に許容される塩(開示によって全体が本明細書に組み入れられる、国際公開公報第03/017996号に開示されている)、ならびに酸化窒素シンターゼに対する基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレチクリン、ビサコジルおよびフェノールフタレインが挙げられる。EDRFは内皮によって分泌される血管弛緩因子であり、酸化窒素(NO)または密接に関連するその誘導体として同定されている(Palmer et al, Nature, 327:524-526 (1987)；Ignarro et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:9265-9269 (1987))。
【０２１１】
本発明は同様に、内因性酸化窒素を増大できる酸化窒素増強化合物を対象とする。このような化合物としては、例えば、置換2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ化合物、置換2,2,5,5-テトラメチル-3-ピロリン-1-オキシル化合物、置換2,2,5,5-テトラメチル-1-ピロリジニルオキシル化合物、置換1,1,3,3-テトラメチルイソインドリン-2-イルオキシル化合物、置換2,2,4,4-テトラメチル-1-オキサゾリジニル-3-オキシル化合物、置換3-イミダゾリン-1-イルオキシ、2,2,5,5-テトラメチル-3-イミダゾリン-1-イルオキシル化合物、OT-551、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(tempol)などを含むが、これらに限定されない、ニトロキシド含有化合物が挙げられる。好適な置換基はアミノメチル、ベンゾイル、2-ブロモアセトアミド、2-(2-(2-ブロモアセトアミド)エトキシ)エチルカルバモイル、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、5-(ジメチルアミノ)-1-ナフタレンスルホンアミド、エトキシフルオロホスフィニルオキシ、エチル、5-フルオロ-2,4-ジニトロアニリノ、ヒドロキシ、2-ヨードアセトアミド、イソチオシアナト、イソチオシアナトメチル、メチル、マレイミド、マレイミドエチル、2-(2-マレイミドエトキシ)エチルカルバモイル、マレイミドメチル、マレイミド、オキソ、ホスホノオキシなどを含むが、これらに限定されることはない。
【０２１２】
本発明は同様に、本発明の化合物および組成物を部分的にまたは完全に、例えば、以下に限定されないがアルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリン受容体アゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、およびこれらの2つまたはそれ以上の組合せを含むその他の治療薬の代わりに、併用療法向けのその他の治療薬と組み合わせて使用できるという発見に基づいている。治療薬は酸化窒素増強部分で置換されてもよい。
【０２１３】
本発明の1つの態様において、治療薬は、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、鎮咳化合物、抗酸化薬、気管支拡張剤、去痰剤、H2受容体アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、および2つまたはそれ以上のそれらの組合せである。
【０２１４】
好適なアルドステロンアンタゴニストは、カンレノン、カンレノ酸カリウム、ドロスピレノン、スピロノラクトン、エプレレノン(INSPRA(登録商標))、エポキシメクスレノン(epoxymexrenone)、ファドロゾール、プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸, 9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ, γ-ラクトン, メチルエステル, (7α,11α,17β.)-；プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸, 9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-ジメチルエステル, (7α,11α,17β.)-；3'H-シクロプロパ(6,7)プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸, 9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, γ-ラクトン, (6β,7β,11α,17β)-；プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸, 9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, 7-(1-メチルエチル)エステル, 一カリウム塩, (7α,11α,17β.)-；プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸, 9,11,-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, 7-メチルエステル, 一カリウム塩, (7α,11α,17β.)-；3'H-シクロプロパ(6,7)プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸, 9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, γ-ラクトン, (6β,7β,11α)-；3'H-シクロプロパ(6,7)プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸, 9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, メチルエステル, (6β,7β,11α,17β)-；3'H-シクロプロパ(6,7)プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸, 9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, 一カリウム塩, (6β,7β,11α,17β)-；3'H-シクロプロパ(6,7)プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸, 9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, γ-ラクトン, (6β,7β,11α,17β)-；プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸, 9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, γ-ラクトン, エチルエステル, (7α,11α,17β)-；プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸, 9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, γ-ラクトン, 1-メチルエチルエステル, (7α,11α,17β)-；RU-28318などを含むが、これらに限定されない。好適なアルドステロンアンタゴニストは、Goodman and Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995；および、Merck IndexのCD-ROM、第13版；および、STN Express, file phar and file registryなどの文献に、より完全に記載されている。
【０２１５】
一部の態様において、アルドステロンアンタゴニストは、エプレレノンまたはスピロノラクトン(アルドステロンアンタゴニストのように作用するカリウム保持性利尿薬)である。より特定の態様において、エプレレノンは、1日の単回投与量または複数回投与量として約25mg〜約300mgの量で投与され；スピロノラクトンは、1日の単回投与量または複数回投与量として約25mg〜約150mgの量で投与される。
【０２１６】
好適なα-アドレナリン受容体アンタゴニスト受容体アンタゴニストとしては、フェントラミン、トラゾリン、イダゾキサン、デリグリドール、RX 821002、BRL 44408、BRL 44409、BAM 1303、ラベタロール、イフェンプロジル、ラウウォルシン、コリナシン、ラウバシン、テトラヒドロアルストニン、アポヨヒンビン、アクアミジン、β-ヨヒンビン、ヨヒンボール、ヨヒンビン、プソイドヨヒンビン、エピ-3α-ヨヒンビン、10-ヒドロキシ-ヨヒンビン、11-ヒドロキシ-ヨヒンビン、タムスロシン、ベノキサチアン、アチパメゾール、BE 2254、WB 4101、HU-723、テジサミル、ミルタジピン、セチプチリン、レボキシチン、デレクアミン、ナフトピル、サテリノン、SL 89.0591、ARC 239、ウラピジル、5-メチルウラピジル、モナテピル(monatepi)、ハロペリドール、インドラミン、SB 216469、モキシシリト、トラゾドン、ダピプロゾール、エファロキサン、レコルダーチ15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、SNAP 5272、RS 17053、SL 89.0591、KMD 3213、スピペロン、AH 11110A、クロロエチルクロニジン、BMY 7378、ニグルジピン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なα-アドレナリン受容体アンタゴニストは文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registry中に詳細に記載されている。
【０２１７】
好適なβ-アドレナリンアゴニストには、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドブタミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イソプロテレノール、マブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、プロトキロール、リトドリン、リミテロール、レプロテロール、サルメテロール、ソテレノール、テルブタリン、トレトキノール、ツロブテロール、等が含まれるがこれらに限定されない。好適なβ-アドレナリンアゴニストは、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryなどの文献の中により完全にに記載されている。
【０２１８】
好適な抗アレルギー化合物には、アクリバスチン、アロクラミド(allociamide)、アンレキサノクス、ブロムヘキシン(bromexine)、セチリジン、クロベンゼパン(clobenzepam)、クロモグリケート(chromoglycate)、クロモリン(chromolyn)、デスロルチジン(deslortidine)、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、フォルモテロール、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ロドキサミド、マブテロール、モンテルカスト、ネドクロミル、レピリナスト、サルメテロール、セラトロダスト、スプラタスト、トシレート、テルフェナジン、チアラミド、等が含まれるが、これらに限定されない。好適な抗アレルギー化合物は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryなどの文献の中に、より完全に記載されている。
【０２１９】
好適な抗糖尿病化合物としては、アカルボース、アセトヘキサミド、ブホルミン、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキピセド(glisoxepid)、グリブリド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、インスリン、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、フェンブタミド、フェンホルミン、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、トログリタゾン、ボグリボース等が挙げられるが、これらに限定されることはない。好適な抗糖尿病化合物は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryの中に詳細に記載されている。
【０２２０】
好適な抗高脂血症化合物としては、例えば、アトルバスタチン(LIPITOR (登録商標))、ベルバスタチン、セリバスタチン(BAYCOL (登録商標))、ダルバスタチン、フルインドスタチン(Sandoz XU-62-320)、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン(MEVACOR (登録商標))、メバスタチン、プラバスタチン(PRAVACHOL  (登録商標))、ロスバスタチン(CRESTRO (登録商標))、シンバスタチン(ZOCOR (登録商標))、ベロスタチン(シンビノリンとしても知られている)、VYTORIN (商標)(エゼチミブ/シンバスタチン)、GR-95030、SQ 33,600、BMY 22089、BMY 22,566、CI 980等のスタチンまたはHMG-CoA還元酵素阻害剤；ゲムフィブロジル、コレスチラミン(cholystyramine)、コレスチポール、ナイアシン、ナイアシン酸、胆汁酸抑制薬、例えば、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、ポリ(メチル-(3-トリメチルアミノプロピル)イミノ-トリメチレンジハライド)等；プロブコール；例えば、ベザフィブラート(Bezalip (商標))、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート(Lipidil (商標)、Lipidil Micro (商標))、ゲムフィブロジル(Lopid (商標))、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート(theofibrate)等のフィブリン酸薬剤またはフィブラート系薬剤；例えば、CGS 25159、CP-529414 (トルセトラピド)、JTT-705、置換N-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル]-N-(3-フェノキシフェニル)-トリフルオロ-3-アミノ-2-プロパノール、N,N-二置換トリフルオロ-3-アミノ-2-プロパノール、PD 140195 (4-フェニル-5-トリデシル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール)、SC-794、SC-795、SCH 58149等のコレステロールエステル輸送蛋白(CETP)阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
いくつかの態様では、抗高脂血症化合物はアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンである。より具体的な態様では、アトルバスタチンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与する；フルバスタチンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約20ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与する；ロバスタチンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与する；プラバスタチンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与する；ロスバスタチンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約5ミリグラムから約40ミリグラムの量で投与する；シンバスタチンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約5ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与する。
【０２２２】
好適な鎮咳化合物には、デキストロメトルファン、カルベタペンタン、カラミフェン、ジフェニルヒドラミン(diphenylhydramine)、ヒドロコドン(hydrocodene)などが含まれるが、これらに限定されない。好適な鎮咳化合物は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryなどの文献の中により完全に記載されている。
【０２２３】
好適なアンギオテンシンIIアンタゴニストとしては、アンギオテンシン、アビテサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、ミルファサルタン、メドキソミル、リピサルタン、ポミサルタン、プラトサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、3-(2'(テトラゾール-5-イル)-1,1'-ビフェン-4-イル)メチル-5,7-ジメチル-2-エチル-3H-イミダゾ(4,5-b)ピリジン、アンギオテンシンIIに対する抗体、
2008530226.tif 000024
ACS登録番号
2008530226.tif 000025
の化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアンギオテンシンIIアンタゴニストは文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryの中に詳細に記載されている。
【０２２４】
いくつかの態様では、アンギオテンシンIIアンタゴニストはカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンまたはバルサルタンである。より具体的な態様では、カンデサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約15ミリグラムから約100ミリグラムの量でカンデサルタンシレキセチルとして投与する；エプロサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約400ミリグラムから約1600ミリグラムの量でエプロサルタンメシラートとして投与する；イルベサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約75ミリグラムから約1200ミリグラムの量で投与する；ロサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約25ミリグラムから約100ミリグラムの量でロサルタンカリウムとして投与する；オルメサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約5ミリグラムから約40ミリグラムの量でオルメサルタンメドキソミルとして投与する；テルミサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約20ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与する；バルサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約80ミリグラムから約320ミリグラムの量で投与する。
【０２２５】
好適なアンギオテオシン変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)としては、アラセプリル、ベナゼプリル(LOTENSIN (登録商標)、CIBACEN (登録商標))、ベナゼプリラト、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、デュイナプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ファシドトリル、フォシノプリル、ホシノプリラト、ゲモパトリラト、グリコプリル、イドラプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルチプリル、ナフトピジル、オマパトリラット、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、レンチプリル、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラト(trandolaprilat)、ウラピジル、ゾフェノプリル、アシルメルカプトおよびメルカプトアルカノイルプロリン、カルボキシアルキルジペプチド、カルボキシアルキルジペプチド、ホスフィニルアルカノイルプロリン、登録番号796406、AVE 7688、BP1.137、CHF 1514、E 4030、ER 3295、FPL-66564、MDL 100240、RL 6134、RL 6207、RL 6893、SA 760、S-5590、Z 13752A等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアンギオテオシン変換酵素阻害剤は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第12版、バージョン12:1, 1996、およびSTN Express, file phar and file registryの中に詳細に記載されている。
【０２２６】
いくつかの態様では、アンギオテオシン変換酵素阻害剤はベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルまたはトランドラプリラトである。より具体的な態様では、ベナゼプリルを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約5ミリグラムから約80ミリグラムの量で塩酸ベナゼプリルとして投与する；カプトプリルを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約12.5ミリグラムから約450ミリグラムの量で投与する；エナラプリルを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約2.5ミリグラムから約40ミリグラムの量でマレイン酸エナラプリルとして投与する；フォシノプリルを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約5ミリグラムから約60ミリグラムの量でフォシノプリルナトリウムとして投与する；リシノプリルを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約2.5ミリグラムから約75ミリグラムの量で投与する；モエキシプリルを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約7.5ミリグラムから約45ミリグラムの量で塩酸モエキシプリルとして投与する；キナプリルを一日当たり単回または複数回投与として約5ミリグラムから約40ミリグラムの量で塩酸キナプリルとして投与する；一日当たり単回または複数回投与として約1.25ミリグラムから約40ミリグラムの量の塩酸ラミプリル；トランドラプリルを一日当たり単回または複数回投与として約0.5ミリグラムから約4ミリグラムの量として投与する；トランドラプリラトを一日当たり単回または複数回投与として約0.5ミリグラムから約4ミリグラムの量として投与する。
【０２２７】
好適な抗酸化薬としては、小分子抗酸化薬および抗酸化酵素が挙げられるが、これらに限定されない。好適な小分子抗酸化薬としては、ヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンC、ビタミンE、システイン、N-アセチル-システイン、β-カロチン、ユビキノン、ユビキノール-10、トコフェロール、コエンザイムQ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、例えば、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(TEMPO)、DOXYL、PROXYL、ニトロキシド化合物；4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(Tempol)、M-40401、M-40403、M40407、M-40419、M-40484、M-40587、M-40588などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗酸化酵素としては、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、NADPHオキシダーゼ阻害剤、例えば、アポシニン、アミノグアニジン、ONO1714、S17834 (ベンゾ(b)ピラン-4-オン誘導体)等；キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール、オキシプリノール、アンフルチゾール、ジエチルジチオカルバメート、2-スチリルクロモン(2-styrylchromones)、クリシン、ルテオリン、ケンペロール、ケルセチン、ミリセチン、イソラムネチン、2,2',4,4'-テトラヒドロキシベンゾフェノン、3,4,5,2',3',4'-ヘキサヒドロキシベンゾフェノンおよび4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノンなどのベンゾフェノンなど；2-アミノ-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-グアニジノ-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンおよびローダニンなどのベンゾチアジノン類似体；PR5 (1-(3,4-ジメトキシ-2-クロロベンジリデンアミノ)-3-ヒドロキシグアニジン)などのN-ヒドロキシグアニジン誘導体；6-ホルミルプテリン等が挙げられるが、これらに限定されない。抗酸化酵素はウイルスベクターおよび/または非ウイルスベクターとして遺伝子治療により送達することができる。好適な抗酸化薬は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryの中に詳細に記載されている。
【０２２８】
いくつかの態様では、抗酸化薬はアポシニン、ヒドララジン化合物およびスーパーオキシドジスムターゼ模倣体である。
【０２２９】
好適な抗血栓性および血管拡張性化合物としては、アビキシマブ、アセトルファン、アセチルサリチル酸、アルガトロバン、バメタン、ベンフロジル、ベンズヨーダロン、ベタヒスチン、ビサラミル、ブロビンカミン、ブフェニオド、シチコリン、クロベンフロール、クロピドグレル、シクランデラート、ダルテパリン、ジピリダモール、ドロプレニルアミン、エノキサパリン、フェンジリン、イフェンプロジル、イロプロスト、インドブフェン、イスボグレル、イソクススプリン、ヘパリン、ラミフィバン、ミドロジン、ナドロパリン、ニコチノイルアルコール、ナイリドリン、オザグレル、ペルヘキシリン、フェニルプロパノールアミン、プレニルアミン、パパベロリン、レビパリンナトリウム塩、リドグレル、スロクチジル、チノフェドリン、チンザパリン、トリフルサル、ビントペロール、キサンチノールナイアシネート等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗血栓性および血管拡張性化合物は、文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryの中に詳細に記載されている。
【０２３０】
好適なβ-アドレナリンアンタゴニストとしては、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カプシノロール、カルテオロール、カルベジロール(COREG (登録商標))、セリプロロール、セタモロール、シンドロール、クロラノロール、ジレバロール、ジプラフェノン、エパノロール、エルセンチリド、エスモロール、エスプロロール、ヘドロキサロール(hedroxalol)、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、ラニオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチルプラノール(methylpranol)、メチンドール(metindol)、メチプラノロール、メトリゾラノロール(metrizoranolol)、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、ソタロールナドロール、スルフィナロール、タリプロロール(taliprolol)、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、トマロロール(tomalolol)、トリメプラノール(trimepranol)、キサモテロール、キシベノロール、2-(3-(1,1-ジメチルエチル)-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ)-3-ピリデンカルボニトリルHCl、1-ブチルアミノ-3-(2,5-ジクロロフェノキシ)-2-プロパノール、1-イソプロピルアミノ-3-(4-(2-シクロプロピルメトキシエチル)フェノキシ)-2-プロパノール、3-イソプロピルアミノ-1-(7-メチリンダン-4-イルオキシ)-2-ブタノール、2-(3-t-ブチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピルチオ)-4-(5-カルバモイル-2-チエニル)チアゾール、7-(2-ヒドロキシ-3-t-ブチルアミンプロポキシ)フタリド、Acc 9369、AMO-140、BIB-16S、CP-331684、Fr-172516、ISV-208、L-653328、LM-2616、SB-226552、SR-58894A、SR-59230A、TZC-5665、UK-1745、YM-430等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なβ-アドレナリンアンタゴニストは文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryの中に詳細に記載されている。
【０２３１】
いくつかの態様では、β-アドレナリンアンタゴニストはアテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロール、プロプラノロールまたはチモロールである。より具体的な態様では、アテノロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約50ミリグラムから約200ミリグラムの量で投与する；ビソプロロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約2.5ミリグラムから約30ミリグラムの量でフマル酸ビソプロロールとして投与する；カルベジロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約3.125ミリグラムから約200ミリグラムの量で投与する；メトプロロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約25ミリグラムから約300ミリグラムの量で酒石酸メトプロロールまたはコハク酸メトプロロールとして投与する；ネビボロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約2.5ミリグラムから約20ミリグラムの量で塩酸ネビボロールとして投与する；プロプラノロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約40ミリグラムから約240ミリグラムの量で塩酸プロプラノロールとして投与する；チモロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約30ミリグラムの量でマレイン酸チモロールとして投与する。
【０２３２】
好適な気管支拡張剤には、アンブロキソール、アトロピン、ベボニウムメチルサルフェート、ベタネコール、クロルプレナリン(chlorprenaline)、シクロドリン(cyclodrine)、ダイフェナシン(daiphenacine)、N-デセチル-オキシブチニン(N-desethyl-oxybutynin)、ジサイクロミン、エメプロニウム、エフェドリン、エピネフリン、エタフレジン(etafredine)、エチルノルエピネフリン、フラボキサート、フルトプリムブロミド(flutoprium bromide)、ヘキソプレナリン、2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-N-(l,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イルメチル)アセトアミド、臭化イプラトロピウム、イソエタリン、NS 21、オキシブチニン、臭化オキシトロピウム、プロパンテリン、プロピベリン、リスペンゼピン(rispenzepine)、テルブタリン、1-テオブロミン酢酸、テロジリン、臭化チオトロピウム、トルテロジン、トロスピウム、バミカミド、ザミフェナシン(zamiphenacine)などが含まれるが、これらに限定されない。好適な気管支拡張剤は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryなどの文献の中により完全に記載されている。
【０２３３】
好適なカルシウムチャネル遮断薬としては、アムロジピン(NORVASC (登録商標))、アニパミル、アラニジピン、アムリノン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、シンナリジン、クレンチアゼム、ジルチアゼム、ドタリジン、エホニジピン、エルゴジピン、ファントファロン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、フルスピリレン、フルニジピン、ガロパミル、イペノキサゾン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、モナテピル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、オキソジピン、ペルヘキシリン、フェニトイン、フェニトプレニルアミン(phenytprenylamine)、プラニジピン、ラノラジン、リヨシジン、セモチアジル、タモラリジン、塩酸テミベリン、テロジリン、チアパミル、塩酸バタニジピン、ベラパミル、ジコノチド、AE-0047、CAI、JTV-519、CHF-1521、L-651582、NS-7、NW-1015、RO-2933、SB-237376、SL-34.0829-08、S-312d、SD-3212、TA-993、YM-430等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なカルシウムチャネル遮断薬は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryの中に詳細に記載されている。
【０２３４】
いくつかの態様では、カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピン、 ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミルである。
【０２３５】
好適な利尿薬としては、チアジド(例えば、アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズクロルトリアジド、ベンズヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、ヒドロベンズチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、メチルシクロチアジド、ペンフルタジド、ポリチアジド、テクロチアジド、トリクロルメチアジド、トリフルメタジド等)；アリルセム、アンブシド、アミロリド、アミノメトラジン、アゾセミド、ベメチジド、ブメタニド、ブタゾールアミド、ブチジド、カンレノン、カルペリチド、クロルアミノフェナミド、クロラザニル、クロルメロドリン、クロルタリドン、シクレタニド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、コニバプタン、ダグルトリル、ジクロロフェナミド、ジスルファミド、エタクリン酸、エトクスゾラミド、エトゾロン、フェノールドパム、フェンキゾン、フロセミド、インダパミド、メブチジド、メフルシド、メラルライド、メラルライド、メルカプトメリンナトリウム、マーキュマリル酸、メルサリル、メタゾラミド、メチクラン、メトラゾン、モザバプタン、ムゾリミン、N-(5-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アセトアミド、ネシリチド、パマブロム、パラフルチジド、ピレタニド、プロテオブロミン、キネタゾン、スコパリウス、スピロノラクトン、テオブロミン、チクリナフェン、トルセミド、トルバプタン、トリアムテレン、トリパミド、ウラリチド、キシパミドまたはカリウム、AT 189000、AY 31906、BG 9928、BG 9791、C 2921、DTI 0017、JDL 961、KW 3902、MCC 134、SLV 306、SR 121463、WAY 140288、ZP 120等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な利尿薬は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryの中に詳細に記載されている。
【０２３６】
使われる利尿薬に応じて、低カリウム性アルカローシスを回避しながら体液平衡を最適化するために、カリウムを患者に投与することもできる。カリウムの投与は塩化カリウムの形態であっても、または、例えば、バナナもしくはオレンジジュースなどのカリウム含量の高い食料の毎日の摂取によってもよい。これらの化合物の投与方法は米国特許第4,868,179号の中にさらに詳細に記載されており、その特許の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２３７】
いくつかの態様では、利尿薬はアミロリド、フロセミド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンである。より具体的な態様では、アミロリドを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約5ミリグラムから約15ミリグラムの量で塩酸アミロライドとして投与する；フロセミドを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約600ミリグラムの量で投与する；クロルタリドンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約15ミリグラムから約150ミリグラムの量で投与する；ヒドロクロロチアジドを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約12.5ミリグラムから約300ミリグラムの量で投与する；トリアムテレンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約35ミリグラムから約225ミリグラムの量で投与する。
【０２３８】
好適なエンドセリンアンタゴニストとしては、アトラセンタン、ボセンタン、ダルセンタン、エンドセリン、エンラセンタン、シタキセンタン、スルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト、テゾセンタン、BMS 193884、BQ-123、SQ 28608等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なエンドセリンアンタゴニストは文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryの中に詳細に記載されている。
【０２３９】
好適な去痰剤には、アンブロキソール、ドミオドール、エルドステイン、グアヤコール、グアイフェネシン、ヨウ化グリセロール、レトステイン、メンサ(mensa)、ソブレロール、ストレプロニン(strepronine)、テルピン、チオプロニンなどが含まれるが、これらに限定されない。好適な去痰剤は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryなどの文献の中により完全に記載されている。
【０２４０】
好適なヒドララジン化合物としては、以下に限定されることはないが、下記式を有する化合物が挙げられる。
2008530226.tif 000026
式中、a、bおよびcは独立して単結合または二重結合であり；R1およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、エステルまたは複素環であって、アルキル、エステルおよび複素環は本明細書において規定される通りであり；R3およびR4はそれぞれ独立して孤立電子対または水素であり、但しR1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは水素ではない。典型的なヒドララジン化合物としては、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジン、トドララジン等が挙げられる。好適なヒドララジン化合物は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryの中に詳細に記載されている。
【０２４１】
いくつかの態様では、ヒドララジン化合物はヒドララジンまたは塩酸ヒドララジンなどの薬学的に許容されるその塩である。より具体的な態様では、ヒドララジンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約300ミリグラムの量で塩酸ヒドララジンとして投与する。
【０２４２】
好適なH2受容体アンタゴニストとしては、ブリマミド、シメチジン、エブロチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジン、ランチジン、チオチジン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なH2受容体アンタゴニストは文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995, Pgs. 901-915；Merck IndexのCD-ROM、第13版の中に；およびNitroMed Inc.に委譲された国際公開公報第00/28988号の中に詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２４３】
好適な中性エンドペプチダーゼ阻害剤としては、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ジアザピン、アゼピノン、エカドトリル、ファシドトリル、ファシドトリラト、オマパトリラト、サムパトリラト、BMS 189,921、Z 13752 A等が挙げられるが、これらに限定されない。中性エンドペプチダーゼ阻害剤は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryの中に詳細に記載されている。
【０２４４】
好適なNSAIDとしては、アセトアミノフェン、アセメタシン、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ブロンフェナク、ブクロクス酸、ブチブフェン、カルプロフェン、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロズ酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、メチアジン酸、モフェゾラク、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピラゾラック(pirozolac)、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、サリチルアミド、スリンダク、スプロフェン、スキシブゾン、チアプロフェン酸、トルメチン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラク、アスピリン、アセメトシン、ブマジゾン、カルプロフェナク、クリダナク、ジフルニサル、エンフェナム酸、フェンドサール、フルフェナム酸、フルニキシン、ゲンチジン酸、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、それらのプロドラッグ等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なNSAIDは文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995, Pgs. 617-657；Merck IndexのCD-ROM、第13版の中に；ならびにNitroMed Inc.に委譲された米国特許第6,057,347号および第6,297,260号の中に詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２４５】
いくつかの態様では、NSAIDはアセトアミノフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセンまたはアスピリンである。より具体的な態様では、アセトアミノフェンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約325ミリグラムから約4グラムの量で投与する；ジクロフェナクを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約50ミリグラムから約250ミリグラムの量で投与する；フルルビプロフェンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約100ミリグラムから約300ミリグラムの量で投与する；イブプロフェンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約400ミリグラムから約3.2グラムの量で投与する；インドメタシンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約25ミリグラムから約200ミリグラムの量で投与する；ケトプロフェンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約50ミリグラムから約300ミリグラムの量で投与する；ナプロキセンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約250ミリグラムから約1.5グラムの量で投与する；アスピリンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約2グラムの量で投与する。
【０２４６】
好適なホスホジエステラーゼ阻害剤としては、フィラミナスト、ピクラミラスト、ロリプラム、Org 20241、MCI-154、ロフルミラスト、トボリノン、ポシカル、リキサジノン、ザプリナスト、シルデナフィル、ピラゾロピリミジノン、モタピゾン、ピモベンダン、ザルダベリン、シグアゾダン、CI 930、EMD 53998、イマゾダン、サテリノン、塩酸ロプリノン、3-ピリジンカルボニトリル誘導体、アセフィリン、アルビフィリン、バミフィリン、デンブフィレン、ジフィリン、ドキソフィリン、エトフィリン、トルバフィリン、テオフィリン、ナンテリノン、ペントキソフィリン、プロキシフィリン、シロスタゾール、シロスタミド、MS 857、ピロキシモン、ミルリノン、アムリノン、トラフェントリン、ジピリダモール、パパベロリン、E4021、チエノピリミジン誘導体、トリフルサル、ICOS-351、テトラヒドロピペラジノ(1,2-b)β-カルボリン-1,4-ジオン誘導体、カルボリン誘導体、2-ピラゾリン-5-オン誘導体、融合ピリダジン誘導体、キナゾリン誘導体、アントラニル酸誘導体、イミダゾキナゾリン誘導体、タダラフィル、バルデナフィル、およびGoodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, Inc. (1995), The Physician's Desk Reference (第49版), Medical Economics (1995), Drug Facts and Comparisons (1993版), Facts and Comparisons (1993)やCD-ROM, 第13版のMerck Indexに記載されるもの等が挙げられるが、これらに限定されない。ホスホジエステラーゼ阻害剤ならびにそのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は、米国特許第5,932,538号、第5,994,294号、第5,874,437号、米国特許第RE 0377234号として再発行されている第5,958,926号、第6,172,060号、第6,197,778号、第6,177,428号、第6,172,068号、第6,221,881号、第6,232,321号、第6,197,782号、第6,133,272号、第6,211,179号、第6,316,457号および第6,331,542号の中にも開示されており、これらの各特許の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２４７】
好適なカリウムチャネル遮断薬としては、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム(BRL 34915)、アプリカリム、ビマカリム、エマカリム、レマカリム、ミノキシジル、ジアゾキシド、9-クロロ-7-(2-クロロフェニル)-5H-ピリミド(5,4,-d)(2)-ベンザゼピン、Ribi、CPG-11952、CGS-9896、ZD 6169、ジアジキシド、Bay X 9227、P1075、Bay X 9228、SDZ PCO 400、WAY-120,491、WAY-120,129、Ro 31-6930、SR 44869、BRL 38226、S 0121、SR 46142A、CGP 42500、SR 44994、フマル酸アルチリド、ロラゼパム、テマゼパム、リルマザホン、ニメタゼパム、ミダゾラム、ロルメタゼパム、ロプラゾラム、フマル酸イブチリド、ハロキサゾラム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、ドキセファゼパム、クロナゼパム、シノラゼパム、ブロチゾラム等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なカリウムチャネル遮断薬は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryの中に詳細に記載されている。
【０２４８】
好適な血小板減少剤としては、例えば、アンクロド、アニストレプラーゼ、乳酸ビソブリン、ブリノラーゼ、ハーゲマン因子(すなわち、第XII因子)断片、例えば、ストレプトキナーゼ、組織型プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組換えTPA、プラスミン、プラスミノーゲンなどのプラスミノーゲン活性化因子等の線維素溶解薬；第Xa因子、因子TFPI、第VIIa因子、第IXc因子、第Va因子、第VIIIa因子の阻害剤、その他の凝固因子の阻害剤等を含むが、これらに限定されない抗血液凝固剤；例えば、クマリン、クマリン誘導体(例えば、ワルファリンナトリウム)などのビタミンKアンタゴニスト；例えば、非分画型のおよび低分子量型の両ヘパリンなどのグリコサミノグリカン(glycosoaminoglycans)；アルデパリンナトリウム、ビバリルジン、ブロミンジオン、クマリン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム；塩酸ダゾキシベン、デシルジン、ジクマロール、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、リアポレートナトリウム、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクモン、スルファチド、チンザパリンナトリウム、レテプラーゼ(retaplase)；トリフェナグレル、ワルファリン、デキストラン等；アブシキシマブ、アカデシン、アニパミル、アルガトロバン、アスピリン、クロピドグレル、ジアデノシン5',5'''-P1,P4-テトラリン酸(Ap4A)類似体、ジフィブロチド、二塩酸ジラゼプ、ジピリダモール、ドーパミン、3-メトキシチラミン、グルカゴン、例えば、Ro-43-8857、L-700,462などの糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト、イロプロスト、イソカルバサイクリンメチルエステル、イタジグレル、ケタンセリン、BM-13.177、ラミフィバン、リファリジン、モルシドミン、ニフェジピン、オキサグレラート、プロスタグランジン、例えば、レキシパファント、プロスタサイクリン、ピラジン、ピリジノールカルバメート、ReoPro(すなわち、アブシキシマブ)、スルフィンピラゾン、合成化合物BN-50727、BN-52021、CV-4151、E-5510、FK-409、GU-7、KB-2796、KBT-3022、KC-404、KF-4939、OP-41483、TRK-100、TA-3090、TFC-612、ZK-36374、2,4,5,7-テトラチアオクタン、2,4,5,7-テトラチアオクタン2,2-ジオキシド、2,4,5-トリチアヘキサン、テオフィリン、ペントキシフィリン(pentoxifyllin)などの血小板活性化因子アンタゴニスト、例えば、ピコタミド、スロトロバン、チクロピジン、チロフィバン、トラピジル、チクロピジン、トリフェナグレル、トリリノレイン、3-置換 5,6-ビス(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジンなどのトロンボキサンおよびトロンボキサン合成酵素阻害剤；糖タンパク質IIb/IIIaに対する抗体；例えば、クロプリドグレル(clopridogrel)などの抗セロトニン薬；スルフィンピラゾン等；アスピリン；ジピリダモール；クロフィブレート；ピリジノールカルバメート；グルカゴン、カフェイン；テオフィリン、ペントキシフィリン；チクロピジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４９】
好適なプロトンポンプ阻害剤としては、ジスルプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、チモプラゾール、テナトプラゾール、2-(2-ベンズイミダゾリル)-ピリジン、三環イミダゾール、チエノピリジンベンズイミダゾール、フロロアルコキシ置換ベンズイミダゾール、ジアルコキシベンズイミダゾール、N-置換2-(ピリジルアルケンスルフィニル)ベンズイミダゾール、シクロヘプテンピリジン、5-ピロリル-2-ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、アルキルスルフィニルベンゾイミダゾール、フルオロ−ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、イミダゾ(4,5-b)ピドリジン、RO 18-5362、IY 81149、4-アミノ-3-カルボニルキノリン、4-アミノ-3-アシルナフチリド、4-アミノキノリン、4-アミノ-3-アシルキノリン、3-ブチリル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-8-(2-ヒドロキシエトキシ)キノリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン-2-イルピリミジン、YH 1885、3-置換1,2,4-チアジアゾロ(4,5-a)ベンズイミダゾール、3-置換イミダゾ(1,2-d)- チアジアゾール、2-スルフィニルニコチンアミド、ピリジルスルフィニルベンズイミダゾール、ピリジルスルフィニルチエノイミダゾール、チエノイミダゾール-トルイジン、4,5-ジヒドロオキサゾール、チエノイミダゾール-トルイジン、Hoe-731、イミダゾ(1,2-a)ピリジン、ピロロ(2,3-b)ピリジン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なプロトンポンプ阻害剤は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995；Merck IndexのCD-ROM、第13版の中に；およびNitroMed Inc.に委譲された国際公開公報第00/50037号の中に詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２５０】
好適なレニン阻害剤としては、アルドステロン、アリスキレン(SPP-100)、ジテキレン、エナルキレン(enalkrein)(A-64662)、メデュリピン(medullipin)、テルラキレン(terlkiren)、トニン、ザンキレン、RO 42-5892(レミキレン)、 A 62198、A64662、A 65317、A 69729、A 72517 (ザンキレン)、A 74273、CP 80794、CGP 29287、CGP-38560A、EMD 47942、ES 305、ES 1005、ES 8891、FK 906、FK 744、H 113、H-142、KRI 1314、ペプスタチンA、RO 44-9375 (シプロキレン)、RO 42-5892、RO 66-1132、RO 66-1168、SP 500、SP 800、SR-43845、SQ 34017、U 71038、YM-21095、YM-26365、ペプチドの尿素誘導体、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸、ジペプチド誘導体およびトリペプチド誘導体(例えば、Act-A、Act-B、Act-C、ACT-D等)、アミノ酸およびその誘導体、ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル、修飾ペプチド、ペプチジルβ-アミノアシルアミノジオールカルバメート、レニンに対するモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。好適なレニン阻害剤は、米国特許第5,116,835号、第5,114,937号、第5,106,835号、第5,104,869号、第5,095,119号、第5,098,924号、第5,095,006号、第5,089,471号、第5,075,451号、第5,066,643号、第5,063,208号、第4,845,079号、第5,055,466号、第4,980,283号、第4,885,292号、第4,780,401号、第5,071,837号、第5,064,965号、第5,063,207号、第5,036,054号、第5,036,053号、第5,034,512号、および第4,894,437号により十分に開示され、各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられ；および文献、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryに詳細に記載されている。
【０２５１】
好適なCOX-2阻害剤としては、ニメスリド、セレコキシブ(CELEBREX (登録商標))、エトリコキシブ(ARCOXIA (登録商標))、フロスリド、ルミラコキシブ(PREXIG (登録商標)、COX-189)、パレコキシブ(DYNSTAT (登録商標))、ロフェコキシブ(VIOXX (登録商標))、チラコキシブ(JTE-522)、ヴァルデコキシブ(BEXTRA (登録商標))、ABT 963、BMS 347070、CS 502、DuP 697、GW-406381、NS-386、SC-57666、SC-58125、SC-58635等、ならびにこれらの2つまたはそれ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適なCOX-2阻害剤は、米国特許第5,344,991号、第5,380,738号、第5,393,790号、第5,409,944号、第5,434,178号、第5,436,265号、第5,466,823号、第5,474,995号、第5,510,368号、第5,536,752号、第5,550,142号、第5,552,422号、第5,604,253号、第5,604,260号、第5,639,780号、第5,932,598号および第6,633,272号、ならびに国際公開公報第94/03387号、第94/15723号、第94/20480号、第94/26731号、第94/27980号、第95/00501号、第95/15316号、第96/03387号、第96/03388号、第96/06840号、第96/21667号、第96/31509号、第96/36623号、第97/14691号、第97/16435号、第01/45703号および第01/87343号により十分に開示され、各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられ；および文献、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、およびMerck IndexのCD-ROM、第13版、およびSTN Express, file phar and file registryに記載される。
【０２５２】
いくつかの態様では、COX-2阻害剤はセレコキシブ、エトリコキシブ(etoracoxib)、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブまたはヴァルデコキシブである。より具体的な態様では、セレコキシブを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約100ミリグラムから約800ミリグラムの量で投与する；エトリコキシブを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約50ミリグラムから約200ミリグラムの量で投与する；ルミラコキシブを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約40ミリグラムから約1200ミリグラムの量で投与する；パレコキシブを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約20ミリグラムから約100ミリグラムの量で投与する；ロフェコキシブを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約12.5ミリグラムから約50ミリグラムの量で投与する；ヴァルデコキシブを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約40ミリグラムの量で投与する。
【０２５３】
好適なステロイドは、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチシン、コルチカゾール(corticazol)(コルチバトール(cortivatol))、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルザコルト(fluzacort)、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロンアセトニド、フルオシニニド(fluocininide)、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン(fluprednisolone)、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール(formocortal)、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾル、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート(hydrocortamate)、ヒドロコルチゾンおよびその誘導体(例えばリン酸、21-コハク酸ナトリウムなど)、ヒドロコルチゾンテルブタート、イソフルプレドン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン(mazipredone)、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パレメタゾン(paremethasone)、プレドニカルベート、プレドニゾロンおよびその誘導体(例えば21-ステアロイルグリコラート、リン酸ナトリウムなど)、プレドニゾン、プレドニバル(prednival)、プレドニリデン(prednylidene)およびその誘導体(例えば21-酢酸ジエチルアミノなど)、リメキソロン、チキソコルトール(tixocortol)、トリムシノロン(trimcinolone)およびその誘導体(例えばアセトニド、ベネトニド(benetonide)など)などを含むが、これらに限定されない。好適なNSAIDは、Goodman and Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、617-657頁；および、Merck IndexのCD-ROM, 第13版；ならびに、NitroMed Inc.に譲渡された米国特許第6,057,347号および第6,297,260号に記載されており、それらの開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２５４】
いくつかの態様では、ステロイドはデキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、およびプレドニゾロンである。
【０２５５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される化合物および/または組成物の有効量を、その必要性がある患者に投与することによって細菌感染症を処置するための方法を提供する。例えば、患者に複素環式酸化窒素供与体基を含む少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量を投与することができる。別の態様において、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量、ならびに少なくとも1つの治療薬、例えば、以下に限定されないが、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、ならびに任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を患者に投与することができる。抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、別々にまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の構成要素として投与されてもよい。
【０２５６】
本発明の1つの態様では、以下に限定されないが、気管支内感染症、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺炎、結核症、気腫、後天性免疫不全症候群、肺炎球菌性髄膜炎、菌血症、中耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔うっ血、感冒、敗血症などを含む疾患；以下に限定されないが慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ヘリコバクターピロリ、胃悪性リンパ腫、胃腸炎、下痢、赤痢、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、大腸菌による感染症などを含む胃腸感染症；ならびに眼、耳、または鼻の感染症を有する患者において、本明細書に記載された化合物および/または組成物の有効量を、その必要性がある患者に投与することにより、肺感染症に関連する細菌感染症を処置するための方法を提供する。1つの態様において、本発明は嚢胞性線維症を処置するための方法を提供する。例えば、患者に少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量を投与することができる。別の態様において、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量、ならびに少なくとも1つの治療薬、例えば以下にに限定されないが、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、ならびに任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を患者に投与することができる。抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、別々にまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の構成要素として投与されてもよい。
【０２５７】
1つの態様において、本発明は本明細書に記載される化合物および/または組成物の有効量を、その必要性がある患者に投与することによって、炭疽菌感染症を処置するための方法を提供する。例えば、患者に少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量を投与することができる。別の態様において、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量、ならびに少なくとも1つの治療薬、例えば以下に限定されないが、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、ならびに任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を患者に投与することができる。1つの態様において、治療薬は抗酸化薬である。抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、別々にまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の構成要素として投与されてもよい。
【０２５８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される化合物および/または組成物の有効量を、その必要性がある患者に投与することによって、ウイルス感染症を処置するための方法を提供する。例えば、患者に少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量を投与することができる。別の態様において、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量、および少なくとも1つの治療薬、例えば以下に限定されないが、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、ならびに任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を患者に投与することができる。抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、酸化窒素供与体、および/または治療薬は、別々にまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の構成要素として投与されてもよい。
【０２５９】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載される化合物および/または組成物の有効量を、その必要性がある患者に投与することによって真菌感染症を処置するための方法を提供する。例えば、患者に少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量を投与することができる。別の態様において、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物の有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量、ならびに少なくとも1つの治療薬、例えば以下に限定されないが、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、ならびに任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を患者に投与することができる。抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、別々にまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の構成要素として投与されてもよい。
【０２６０】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載される化合物および/または組成物の有効量を、その必要性がある患者に投与することによって損傷を処置するための方法を提供する。例えば、患者に少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量を投与することができる。別の態様において、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の有効量、ならびに少なくとも1つの治療薬、例えば以下に限定されないが、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、ならびに任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を患者に投与することができる。抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、別々にまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の構成要素として投与されてもよい。
【０２６１】
別々に投与する場合、抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体、酸化窒素供与体、および/または治療薬は全体的な治療計画の一部として、すなわち、併用療法としてほぼ同じ時に投与することができる。「ほぼ同じ時」は、それらが全体的な治療計画の一部として、すなわち、併用療法または治療カクテルとして投与される限り、抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩を同時に、逐次的に、同じ時に、同じ日の異なる時間に、または異なる日に投与することを含む。
【０２６２】
インビボで投与する場合、本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される担体との組合せでおよび本明細書に記載される投与量で投与することができる。本発明の化合物および組成物を、抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、および/または少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、および/または治療薬の組合せとして投与する場合、それらは同様に、治療の標的とされる特定の疾患状態に有効であることが知られている1つまたは複数の付加的な化合物との組合せで使用することができる。酸化窒素増強化合物、治療薬および/またはその他の付加的な化合物は、本発明のニトロソ化化合物および/またはニトロシル化化合物の投与と同時に、投与に続いて、または投与の前に投与することができる。
【０２６３】
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される従来の無毒性の担体、補助剤、および賦形剤を適宜含有する単位投与剤形で経口的に、口腔に、非経口的に、吸入により、局所適用により、注射により、経皮的に、または直腸的に(例えば、坐剤の使用により)を含むが、これらに限定されない、利用可能で効果的な任意の送達システムにより投与することができる。非経口は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法を含む。
【０２６４】
当業者に公知の経皮的な化合物の投与は、化合物の経皮的通過を介して患者の全身の循環に注入する薬学的化合物の送達に関係する。局所投与も、経皮パッチまたはイオン導入装置等の経皮的投与の使用に関係することがある。他の成分を経皮パッチに組み入れることもできる。例えば、1つまたは複数の保存剤またはヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム等を含むがこれらに限定されない抗菌剤と共に、組成物および/または経皮パッチを製剤化することができる。本発明の化合物および組成物の局所投与用の剤形には、クリーム、スプレー、ローション、ゲル、軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、等を挙げることができる。このような剤形では、本発明の組成物を、例えば保存剤としての1%または2%(wt/wt)ベンジルアルコール、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水およびソルビトール溶液と混合して、白色で、滑らかで、均一で、不透明なクリームまたはローションを形成することができる。また、本発明の組成物はポリエチレングリコール400または300を含有することができる。それらを、例えば保存剤としての2%(wt/wt)ベンジルアルコール、白色ワセリン、乳化ワックスおよびテノックス(tenox)II(ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール)と混合して軟膏を形成することができる。織パッドまたはロール状の包帯材、例えばガーゼに、溶液、ローション、クリーム、軟膏状の本発明の組成物を含浸させてもよく、または他のこのような形態を局所的な適用に使用してもよい。本発明の組成物は、樹脂性架橋剤を本発明の組成物と共に含浸させ、不浸透性の裏材に積層したアクリル系ポリマー接着剤の1つ等の経皮的システムを使用して、局所的に適用することもできる。
【０２６５】
本発明の組成物は、樹脂性架橋剤を本発明の組成物と共に浸透させ、不浸透性の裏材に積層したアクリル系ポリマー接着剤の1つなどの経皮的システムを使用して局所的に適用することもできる。特定の態様では、本発明の組成物は経皮パッチとして、より具体的には、徐放性経皮パッチとして投与される。本発明の経皮パッチは、例えば、粘着性マトリックス、ポリマーマトリックス、貯蔵パッチ、マトリックスまたはモノリシック型の積層構造などのいずれかの従来型のものを含むことができ、通常、1つまたは複数の裏打ち層、接着剤、浸透促進剤、任意の速度制御膜および塗布の前に接着剤を露出させるために取り除かれる剥離ライナ(release liner)で構成される。ポリマーマトリックス・パッチは同様に、ポリマーマトリックス成形材料を含む。適当な経皮パッチは、例えば、米国特許第5,262,165号、第5,948,433号、第6,010,715号および第6,071,531号の中に詳細に記載されており、これらの各特許の開示はその全体が本明細書に組み入れられる。
【０２６６】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、徐放性カプセル、錠剤、徐放性の錠剤、咀しゃく錠、舌下錠、発泡性の錠剤、咀嚼錠、ピル、粉末、サシェ、顆粒およびゲルを挙げることができる。このような固体剤形では、作用化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含むことができる。カプセル、錠剤、発泡性の錠剤、およびピルの場合には、剤形は緩衝剤を含むことができる。軟ゼラチンカプセルは、本発明の作用化合物または組成物と植物油の混合物を含有するように製剤化することができる。硬ゼラチンカプセルは、本発明の作用化合物の顆粒を、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体等の固体の粉状担体と組み合わせて含有することができる。錠剤およびピルは、腸溶コーティングを用いて製剤化することができる。
【０２６７】
経口投与用の液体剤形は、当技術分野において通常使用される水等の不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを挙げることができる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤等の補助剤も含むことができる。
【０２６８】
小児熱(pediatric fever)等の処置のためのような本発明の化合物および組成物の膣または直腸投与用の坐剤は、本発明の化合物または組成物を、直腸内で融解して薬物を放出するように、室温において固体だが、直腸体温において液体であるカカオ脂およびポリエチレングリコール等の好適な無刺激性賦形剤と混合することによって製剤化することができる。
【０２６９】
注射用製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性懸濁液は、好適な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁化剤を使用して公知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール溶液等の、非経口的に許容される無毒性の希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容される賦形剤および溶媒には、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。
【０２７０】
吸入製剤は、例えば加圧エアロゾル製剤および/または噴霧製剤として患者の肺に投与することができる。そのような製剤は、肺内(endopulmonary)および/または鼻腔内の吸入投与に有用な様々な公知のエアロゾル噴射剤を含んでもよい。さらに、任意の様々な共溶媒、界面活性剤、安定剤(例えば、抗酸化薬、キレート剤、不活性ガス、緩衝剤など)を伴って、または伴わずに水が存在してもよい。製剤は、吸入製剤の送達に有効な1〜5ミクロンの間のエアロゾルおよび/または乾燥粉末粒子を産生することができる微粒化によりエアロゾル化してもよい。
【０２７１】
本発明の組成物は、従来の賦形剤、すなわち本発明の作用化合物と有害に反応しない、非経口的な適用に好適な薬学的に許容される有機または無機担体物質をさらに含むことができる。薬学的に許容される好適な担体には、例えば水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、ペトロエトラル(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル-セルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。薬学的製剤は滅菌し、適宜、作用化合物と有害に反応しない補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、矯味矯臭剤、および/または芳香性物質等と混合することができる。非経口的な適用のために特に好適な賦形剤は、好ましくは油性もしくは水性溶液および懸濁液、エマルジョンまたは植え込み物からなる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質を含有することができ、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランを含む。任意で、懸濁剤は安定剤も含有することができる。
【０２７２】
本発明の組成物は、適宜少量の湿潤剤、乳化剤、および/またはpH緩衝剤も含有することができる。本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、徐放性製剤、または粉末であってもよい。本発明の組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリド等の担体を含有する坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、薬学用グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含むことができる。
【０２７３】
例えば、リポソームへの封入、マイクロバブル、エマルジョン、微粒子、マイクロカプセル等を含む、種々の送達系が公知であり、本発明の化合物または組成物を投与するために使用することができる。単回投与単位または徐放性剤形として必要な用量を投与することができる。
【０２７４】
本発明の組成物の生物学的利用能は、好適な賦形剤またはリン脂質もしくは界面活性剤等の物質の存在下において粉砕、製粉、噴霧乾燥等の従来の技法を使用して製剤を微粒化することによって増大させることができる。
【０２７５】
本発明の徐放性剤形は、治療薬が内部に分散されているマイクロ粒子および/またはナノ粒子を含んでもよく、あるいは純粋な、好ましくは結晶性の、固形状の治療薬を含んでもよい。徐放性投与のために、マイクロ粒子剤形は、純粋な、結晶性の治療薬を含む。本発明のこの局面の治療用剤形は、徐放に適した任意の形状のものであってよい。
【０２７６】
ナノ粒子徐放性治療用剤形は、好ましくは生物分解性を有し、任意には、血管平滑筋細胞に結合し、これらの細胞内にまず第1に飲食作用により進入する。プレリソソーム小胞およびリソソーム内で経時的(例えば、30から120日；または10から21日)に、ナノ粒子の生物分解が起こる。本発明のより大きなマイクロ粒子治療用剤形は、より小さなマイクロ粒子のいくつかだけが食作用によって細胞内に入っていく状態で、その後の標的細胞摂取のため、治療薬を放出する。当業者であれば、標的細胞が本発明の剤形を同化し代謝する精確な機構が、これらの細胞の形態学、生理学、および代謝プロセスによって左右されるということが認識されると思われる。粒子徐放性治療用剤形のサイズも同様に、細胞同化様式に関し重要である。例えば、小さい方のナノ粒子は、間質液と共に細胞間を流れ、輸注された組織の中に浸透することができる。大きい方のマイクロ粒子は、輸注された一次組織内で間質にさらに容易に捕捉される傾向を有し、かくして抗増殖性治療薬を送達するのに有用である。
【０２７７】
本発明の特定の徐放性剤形には、生物分解性マイクロ粒子またはナノ粒子が含まれる。より具体的には、生物分解性マイクロ粒子またはナノ粒子は、治療薬を放出しかくして粒状構造内に孔を形成するランダムな非酵素的加水分解分裂により生物分解するマトリックスを含有するポリマーで形成される。
【０２７８】
特定の態様では、本発明の組成物は吸入により投与される。例えば、この吸入製剤は有効量の抗微生物化合物の少なくとも1つの有機酸化窒素供与体塩、および任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物とを含むことができ、またはこの吸入製剤は有効量の抗微生物化合物の少なくとも1つの有機酸化窒素供与体塩、もしくは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、および任意で少なくとも1つの治療薬とを含むことができる。
【０２７９】
本発明の組成物は、薬学的に許容される塩の形態として製剤化することができる。薬学的に許容される塩には、例えばアルカリ金属塩および遊離酸、または遊離塩基の添加塩が挙げられる。薬学的に許容されるという条件付きで、塩の性質は重大ではない。薬学的に許容される好適な酸添加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック(embonic)酸(パモン(pamoic)酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸等の脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、複素環族、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される好適な塩基添加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩、または一級、二級、および三級アミン、環状アミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカイン等から作製される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩全ては、例えば好適な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによって対応する化合物から従来の手段によって調製することができる。
【０２８０】
個々の必要量は変わる場合があるが、本発明の化合物および/または組成物の有効量の最適範囲の設定は当技術分野の範囲内である。一般に、当業者が調節することができる、本発明の化合物および組成物の有効量を提供するために必要な用量は、レシピエントの年齢、健康状態、身体状態、性別、食餌、体重、機能不全の程度、治療頻度、ならびに患者の機能不全または疾病、医学的な状態の性質および範囲、投与経路、使用する特定の化合物の活性、効果、薬学動態的および毒性プロファイル、薬物送達システムを使用するかどうか、および本発明の化合物を薬物併用の一部として投与するかどうかにより変わる。
【０２８１】
特定の疾患または状態を処置する際に有効である抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩の所定の量は、疾患または状態の性質に依存し、GoodmanおよびGilman、上記、The Physician's Desk Reference、Medical Economics Company, Inc.、Oradell、N. J.、 1995年、およびDrug Facts and Comparisons, Inc.、St. Louis、MO、1993年を参照することを含む、標準的な臨床技法によって設定することができる。製剤に使用する正確な用量も、投与経路および疾病または疾患の重篤度に依存し、医師および患者の状況によって決定されるべきである。例えば、1つの態様において、抗微生物化合物の無機酸化窒素供与体塩は、1日1回、または1日に複数回、約2.5mg〜1グラム投与される。
【０２８２】
本発明は同様に、少なくとも、1つもしくは複数の新規の抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩と、1つもしくは複数の本明細書に記載の酸化窒素増強化合物を含む、本発明の薬学的化合物および/または組成物の1つまたは複数の成分で充填された1つまたは複数の容器を含んだ薬学的キットを提供する。さらなる治療薬または組成物(例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリン受容体アゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド等、ならびにこれらの2つまたはそれ以上の組合せを含むがこれらに限定されない)、その組成物を投与する装置、およびヒト用の製造、使用または販売に関する当局による承認を反映する薬剤または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府当局が規定する形態の通知が、このようなキットに付随する場合がある。
【０２８３】
実施例
実施例1：D-バリン,N-アセチル-3-(ニトロソチオ)-
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粉砕したD-バリン,N-アセチル-3-メルカプト-(Fluka、1.91g、10mmol)をメタノール(20mL)中で懸濁した。1M HCl(20mL)および硫酸(2mL)を加え、反応混合物をおよそ室温まで冷却した。水(20mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.38g, 20mmol)を5分間にわたって滴下して加えた。D-バリン,N-アセチル-3-メルカプト-は溶解し、緑色固体を形成した。懸濁液を室温で25分間撹拌した。結晶をろ過により収集して水で洗浄し、真空で乾燥させて表題の化合物を得た(1.40g、収率64%)。
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【０２８４】
実施例2：D-バリン,N-アセチル-3-(ニトロソチオ)-,ヘキソピラノシド,4,6-ジアミノ-3-[(3-アミノ-3-デオキシヘキソピラノシル)オキシ]-2-ヒドロキシシクロヘキシル2,6-ジアミノ-2,3,6-トリデオキシ-(5:1)塩
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ヘキソピラノシド,4,6-ジアミノ-3-[(3-アミノ-3-デオキシヘキソピラノシル)オキシ]-2-ヒドロキシシクロヘキシル2,6-ジアミノ-2,3,6-トリデオキシ-(SAFC、31.32mg、67.15mmol)および実施例1の生成物(73.942mg、335.72mmol)を混合し、水(5mL)中で溶解させた。その結果生じた溶液を凍結乾燥して表題の化合物105mgを得た。 
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【０２８５】
実施例3：L-バリン,N-アセチル-3-(ニトロソチオ)-
2008530226.tif 000031
3a L-バリン,N-アセチル-3-(メルカプト)-
L-バリン,3-メルカプト-(Acros、4.04g、27.08mmol)を水(11mL)中で懸濁し、酢酸ナトリウム三水和物(4.97g、36.52mmol)を加えた。HBr(48%、3.06ml、27.05mmol)を滴下して加えた。その結果生じた懸濁液を室温で15分間撹拌した。無水酢酸(2.93mL、31.02mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ろ過した。固体を水(約4mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物(4.05g)を得た。粗生成物を熱水(75mL)から再結晶化して、表題の化合物を得た(3.23g、収率62%)。 
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【０２８６】
2008530226.tif 000033
3b L-bバリン,N-アセチル-3-(ニトロソチオ)-
粉砕したL-バリン,N-アセチル-3-メルカプト-(484mg、2.53mmol)をメタノール(5mL)中で懸濁した。1M HCl(5mL)および硫酸(0.5mL)を加え、反応混合物をおよそ室温まで冷却させた。水(5mL)中の亜硝酸ナトリウム(348.4mg、5.05mmol)を3分間にわたって滴下して加えた。L-バリン,N-アセチル-3-メルカプト-は溶解し、緑色固体を形成した。懸濁液を室温で25分間撹拌した。結晶をろ過により収集して水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題の化合物を得た(290g、収率52%)。
2008530226.tif 000034
【０２８７】
実施例4：1,2,3,4-オキサトリアゾリウム,5-[(3-カルボキシ-1-オキソプロピル)イミノ]-2,5-ジヒドロ-3-フェニル-,分子内塩,(5E)-
2008530226.tif 000035
1,2,3,4-オキサトリアゾリウム,2,5-ジヒドロ-5-イミノ-3-フェニル-,分子内塩,モノハイドロクロライド(国際公開公報第92/013847号A1に記載の手順に従って調製)を、クロロホルムと水の混合物中で溶解させる。氷水浴中で炭酸カリウム溶液を滴下して加える。その結果生じた混合物を、スクシニルクロライド(10当量)の急速撹拌クロロホルム溶液へと移す。生成物をクロマトグラフィーにより精製する。 
【０２８８】
実施例5：1,2,3-オキサジアゾリウム,5-[(3-カルボキシ-1-オキソプロピル)イミノ]-2,5-ジヒドロ-3-(4-モルホリニル)-,分子内塩,(5E)-
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1,2,3-オキサジアゾリウム,2,5-ジヒドロ-5-イミノ-3-(4-モルホリニル)-,分子内塩,モノハイドロクロライド(米国特許出願第2003/050256号；Chem. Pharm. Bull. (1970), 18(1), 128-32に記載されるように調製)をクロロホルムと水の混合物中で溶解させる。氷水浴中で炭酸カリウム溶液を滴下して加える。その結果生じた混合物を、スクシニルクロライド(10当量)の急速撹拌クロロホルム溶液へと移す。生成物をクロマトグラフィーにより精製する。
【０２８９】
本明細書において引用または記載した各々の特許、特許出願、および刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２９０】
本発明を詳細に記載してきたが、当業者であれば、数多くの変更および改良を本発明に加えられること、ならびにそのような変更および改良は本発明の精神および範囲から逸脱することなく加えられることを理解するであろう。 
【国際調査報告】
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