(57)【要約】  本発明は、抗菌活性を明示する化合物、その製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、及び、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に有用な化合物に、より特別には、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における上記化合物のの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008543819.tif 000074
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのＮ−オキシド［式中：
Ｌは、式Ｌ１〜Ｌ１５：
【化２】
2008543819.tif 000075
｛式中、
【化３】
2008543819.tif 000076
は、付加点を示し；
Ｚ３、Ｚ６、及びＺ７は、Ｃ又はＮを示し（但し、Ｚ３、Ｚ６、又はＺ７がＮであるとき、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、又はＲ２ｄは非存在である）；そして
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆ、は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｒ２ｇ、Ｒ２ｇ’、及びＲ２ｇ”は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝の基であり；
Ｕ１は、ＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄ又はＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄ−ＣＲｅＲｆであり｛ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝；
Ｍは、式Ｍ１〜Ｍ５：
【化４】
2008543819.tif 000077
｛式中、Ｒ２は、Ｈ又はカルボキシであり、そしてここで、
【化５】
2008543819.tif 000078
は、付加点を示し；
ＲｙとＲｙ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｒ”（ここでＲ”は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であるか又は、ＲｙとＲｙ’は、それらが付く炭素と一緒にＣ＝Ｏを形成する；又は、ＲｙとＲｙ’は、一緒に架橋を形成し；
ＸとＹは、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｏ、又はＮＲ’であり；
「‐‐‐‐」は、結合であるか又は非存在であり；
ｎは、１、又は２、又は３である｝の基であり；
Ｍが式Ｍ１又はＭ４の基であるとき、Ｕ２は、ＮＲ’-Ｗであり｛ここでＷは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、
【化６】
2008543819.tif 000079
ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであり、ここでそれぞれの水素は、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに置き換えられてもよい｝；
Ｍが式Ｍ２、Ｍ３、又はＭ５の基であるとき、Ｕ２は、上記に定義されるようなＷであり；
Ｒ’は、それぞれの出現で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、又はＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、このいずれも炭素上でハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２に置換されていてもよく；
ＷがＣＨ２、ＣＯ又はＳＯ２であるとき、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はオルト縮合二環系ヘテロアリールであるか、又はＷが、
【化７】
2008543819.tif 000080
ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであるとき、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノであり；ここでどのＲも、炭素上で置換されていてもよく；そしてここでＲ中のどの環窒素も、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよく；そして
Ｌ、Ｕ１、Ｍ、Ｕ２、又はＲのいずれも、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、又はアセチルアミノより選択される１、２又は３の置換基により炭素上で置換されていてもよい；
但し、Ｌが式Ｌ８又はＬ１５の基であるとき、Ｗは、ＣＯではない］。
【請求項２】
Ｌが：
【化８】
2008543819.tif 000081
［式中、
【化９】
2008543819.tif 000082
は、付加点を示し；
Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２である］である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌが
【化１０】
2008543819.tif 000083
［式中、
【化１１】
2008543819.tif 000084
は、付加点を示し；Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨである」である、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｕ１−Ｍ−Ｕ２が：
【化１２】
2008543819.tif 000085
［式中、
【化１３】
2008543819.tif 000086
は、付加点を示し；
Ｒｙは、Ｈ、Ｆ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はカルボキシであり；そして
Ｒ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキシ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、又はＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒｙが、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロ、又はメトキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒが、
２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル；
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
２−チエニルチオ；又は
２，５−ジフルオロフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒが
【化１４】
2008543819.tif 000087
［式中、
【化１５】
2008543819.tif 000088
は、付加点を示す］である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化１６】
2008543819.tif 000089
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；
Ｍは、「＊」に対してｔｒａｎｓ配置にある、式Ｍ１ａ又はＭ２〜Ｍ５：
【化１７】
2008543819.tif 000090
｛式中、ＲｙとＲｙ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メトキシ、カルボキシ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか又は、それらが付く炭素と一緒にＣ＝Ｏを形成する；又は、ＲｙとＲｙ’は、一緒に架橋を形成し；
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、Ｎ［ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、又はＯであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、Ｎ［ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、又はＯである｝の基であり；
Ｍが式Ｍ１ａ又はＭ４の基であるとき、Ｕ２は、ＮＲ’−Ｗであり｛ここでＲ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキシ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２であり、このいずれも炭素上でハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２に置換されていてもよく；そしてＷは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであり、ここでそれぞれの水素は、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに置き換えられてもよい｝；
Ｍが、式Ｍ２、Ｍ３、又はＭ５の基であるとき、Ｕ２は、Ｗであり｛ここでＷは、上記に定義される通りである｝；そして
ＷがＣＨ２、ＣＯ又はＳＯ２であるとき、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はオルト縮合二環系ヘテロアリールであるか、又はＷがＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであるとき、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；ここでどのＲも、炭素上で置換されていてもよく；そしてここでＲ中のどの環窒素も、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよい］の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式ＩＩＩ：
【化１８】
2008543819.tif 000091
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；
Ｙ’は、Ｎ又はＣＲ２であり｛ここでＲ２は、Ｈ、ヒドロキシ、又はカルボキシである｝；
Ｕ２は、ＮＲ’−Ｗであり｛ここでＷは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであり、ここでそれぞれの水素は、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに置き換えられてもよい｝；そして
Ｒは、
【化１９】
2008543819.tif 000092
｛式中、
【化２０】
2008543819.tif 000093
は、付加点を示す｝である］の化合物である、請求項１〜３又は５〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式ＩＶ：
【化２１】
2008543819.tif 000094
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；
Ｒ’は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗは、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨ２であり、ここでそれぞれの水素は、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに置き換えられてもよく；そして
Ｒは、
【化２２】
2008543819.tif 000095
｛式中、
【化２３】
2008543819.tif 000096
は、付加点を示す｝である］の化合物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式Ｖ：
【化２４】
2008543819.tif 000097
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；そして
Ｒは、
【化２５】
2008543819.tif 000098
である］の化合物である、請求項１〜７又は９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
６−［（｛１−［２−（７，８−ジフルオルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
ｃｉｓ（±）６−［（｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−｛［（１−｛２−［３−オキソ−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−［（｛１−［２−（６−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−｛２−［４−（｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−［（｛１−［２−（６，８−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−［２−（４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３−オキソ−４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−ブロモ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル；
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸メチル；
６−［（｛１−［２−（６−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−アセチル−４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３−オキソ−４−［２−（６−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（１−｛２−［６−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−｛１−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］グリシン酸エチル；
６−｛［（１−｛２−［６−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（１−｛２−［６−（エチルスルホニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−メトキシ−３−メチル−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］−２−オキソピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３−オキソ−４−［２−（２−オキソ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−（｛４−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−［２−（｛１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（３−｛４−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］−４−［３−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
４−［３−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
７−フルオロ−３−メチル−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６，７−Ｄｉフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７，８−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６，７−ジメトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ（±）６−［（｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−フルオロ−２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−（２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−［２−（４−｛［（６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−（２−｛４−［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−（２−｛４−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−［２−（４−｛［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−オキソ−４−［２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
３−オキソ−４−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−［（｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６，８−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル；
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル；
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−クロロ−１−オキシド−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−クロロ−４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン−１−オキシド；
６−［（｛１−［２−（６−クロロ−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−［（｛１−［２−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル；
２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル｝エチル）−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｃｉｓ±４（１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］−４−［３−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｃｉｓ±４）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］−４−［３−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｃｉｓ±１−［２−（３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
５，７−ジフルオロ−１−（２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｃｉｓ±１−［２−（３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｃｉｓ±１−［２−（３フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±４−［２−（３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
ｃｉｓ±４−［２−（３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
ｃｉｓ±４−［２−（３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−［２−（４−｛［（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；又は
５，７−ジフルオロ−１−（２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンである化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、担体、又は賦形剤と混合して含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な哺乳動物へ投与することを含んでなる、細菌感染症を治療する方法。
【請求項１５】
細菌感染症をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
細菌ＤＮＡジャイレースをそのような治療の必要なヒトのような温血動物において阻害するための方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
医薬品として使用の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を作製するための方法であって、以下：
（ａ）塩基の存在下にＬをＸ−Ｕ１Ｍ（ここでＸは、脱離基である）でＮ−アルキル化してＬＵ１Ｍ（ここでＵ１は、ＣＨ２ＣＨ２である）を生成し、官能基操作、アルキル化、又は還元アミノ化によるＵ２とＲの付加を続けること；
【化２６】
2008543819.tif 000099
（ｂ）Mitsunobu（光延）条件下にＬをＨＯ−Ｕ１ＭでＮ−アルキル化してＬＵ１Ｍを生成し、官能基操作、アルキル化、又は還元アミノ化によるＵ２とＲの付加を続けること；
【化２７】
2008543819.tif 000100
（ｃ）Ｌをブロモ若しくはクロロ酢酸又はその誘導体でＮ−アルキル化してＬ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈを形成し、続けて：
ｉ）Ｌ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈにおける酸部分の活性化；
ｉｉ）ＬＵ１Ｍ（ここでＵ１は、ＣＨ２ＣＯである）を生成するアミドカップリング；
ｉｉｉ）官能基操作、アルキル化、又は還元アミノ化によるＵ２とＲの付加；及び
ｉｖ）Ｕ１のカルボニル部分の任意選択の還元により化合物（ここでＵ１は、ＣＨ２ＣＨ２である）を生成すること；
【化２８】
2008543819.tif 000101
（ｄ）ＬをＸ−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨ２（ここでＸは脱離基であり、ｎは１又は２である）でＮ−アルキル化してＬ−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨ２を形成し：
ｉ）オゾン又は過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤を使用する酸化的切断（還元的後処理を伴う）によりＬ−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＨを形成すること；
ｉｉ）Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＨのアルコール部分の脱離基への変換；
ｉｉｉ）塩基の存在下にＬ−（ＣＨ２）ｎＣＨ２−ＹをＭと反応させて、ＬＵ１Ｍを生成すること；及び
ｉｖ）官能基操作、アルキル化、又は還元アミノ化によるＵ２とＲの付加を続けること；
【化２９】
2008543819.tif 000102
（ｅ）ＬをＸ−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨ２（ここでＸは脱離基であり、ｎは１又は２である）でＮ−アルキル化してＬ−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨ２を生成し、続けて：
ｉ）ヒドロホウ酸化（hydroboration）に続く酸化的後処理によりＬ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを生成すること；
ｉｉ）Ｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨのアルコール部分の脱離基への変換；
ｉｉｉ）塩基の存在下にＬ−ＣＨ２ＣＨ２−「ＬＧ」をＭと反応させて、ＬＵ１Ｍを生成すること；及び
ｉｖ）官能基操作、アルキル化、又は還元アミノ化によるＵ２とＲの付加を続けること；
【化３０】
2008543819.tif 000103
又は
（ｆ）上記ｄ）及びｅ）におけるアルコール中間体：
【化３１】
2008543819.tif 000104
のアルデヒド：
【化３２】
2008543819.tif 000105
への酸化に続く：
ｉ）ＭＵ２での還元アミノ化によりＬＵ１ＭＵ２（ここでＵ１はＣＨ２ＣＨ２である）を生成すること；
ｉｉ）Ｒでの還元アミノ化：
【化３３】
2008543819.tif 000106
の１つを含んでなる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
国際的な医療共同体は、抗菌耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が効かなくなる菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムのようなグラム陽性病原体の耐性株は、処置することも駆逐することも困難である。必然的に、広まった多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新たな抗生物質、特に新規の作用機序及び／又は新たな薬作用発生基のいずれかを含有するものを開発することへの現行のニーズがある。
【発明の開示】
【０００２】
〔発明の要約〕
上記や他のニーズは、式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2008543819.tif 000002
【０００４】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのＮ−オキシド［式中：
Ｌは、式Ｌ１〜Ｌ１５：
【０００５】
【化２】
2008543819.tif 000003
【０００６】
｛式中、
【０００７】
【化３】
2008543819.tif 000004
【０００８】
は、付加点を示し；
Ｚ３、Ｚ６、及びＺ７は、Ｃ又はＮを示し（但し、Ｚ３、Ｚ６、又はＺ７がＮであるとき、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、又はＲ２ｄは非存在である）；そして
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆ、は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｒ２ｇ、Ｒ２ｇ’、及びＲ２ｇ”は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝の基であり；
Ｕ１は、ＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄ又はＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄ−ＣＲｅＲｆであり｛ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝；
Ｍは、式Ｍ１〜Ｍ５：
【０００９】
【化４】
2008543819.tif 000005
【００１０】
｛式中、Ｒ２は、Ｈ又はカルボキシであり、そしてここで、
【００１１】
【化５】
2008543819.tif 000006
【００１２】
は、付加点を示し；
ＲｙとＲｙ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｒ”（ここでＲ”は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であるか又は、ＲｙとＲｙ’は、それらが付く炭素と一緒にＣ＝Ｏを形成する；又は、ＲｙとＲｙ’は、一緒に架橋を形成し；
ＸとＹは、それぞれ独立して、ＣＨ２、Ｏ、又はＮＲ’であり；
「‐‐‐‐」は、結合であるか又は非存在であり；
ｎは、１、又は２、又は３である｝の基であり；
Ｍが式Ｍ１又はＭ４の基であるとき、Ｕ２は、ＮＲ’-Ｗであり｛ここでＷは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、
【００１３】
【化６】
2008543819.tif 000007
【００１４】
ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであり、ここでそれぞれの水素は、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに置き換えられてもよい｝；
Ｍが式Ｍ２、Ｍ３、又はＭ５の基であるとき、Ｕ２は、上記に定義されるようなＷであり；
Ｒ’は、それぞれの出現で独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、又はＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、このいずれも炭素上でハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２に置換されていてもよく；
ＷがＣＨ２、ＣＯ又はＳＯ２であるとき、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はオルト縮合二環系ヘテロアリールであるか、又はＷが、
【００１５】
【化７】
2008543819.tif 000008
【００１６】
ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであるとき、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノであり；ここでどのＲも、炭素上で置換されていてもよく；そしてここでＲ中のどの環窒素も、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよく；そして
Ｌ、Ｕ１、Ｍ、Ｕ２、又はＲのいずれも、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、又はアセチルアミノより選択される１、２又は３の置換基により炭素上で置換されていてもよい；
但し、Ｌが式Ｌ８又はＬ１５の基であるとき、Ｗは、ＣＯではない］へ向けられる、本明細書に開示する本発明により充足される。
【００１７】
また提供するのは、式ＩＩ：
【００１８】
【化８】
2008543819.tif 000009
【００１９】
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；
Ｕ１は、ＣＲａＲｂ-ＣＲｃＲｄ又はＣＲａＲｂ-ＣＲｃＲｄ-ＣＲｅＲｆであり｛ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝；
Ｍは、「＊」に対してｔｒａｎｓ配置にある、式Ｍ１ａ又はＭ２〜Ｍ５：
【００２０】
【化９】
2008543819.tif 000010
【００２１】
｛式中、Ｒ２は、Ｈ又はカルボキシであり；
ＲｙとＲｙ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メトキシ、カルボキシ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか又は、それらが付く炭素と一緒にＣ＝Ｏを形成する；又は、ＲｙとＲｙ’は、一緒に架橋を形成し；
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、Ｎ［ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、又はＯであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、Ｎ［ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、又はＯであり；
「‐‐‐‐」は、結合であるか又は非存在であり；
ｎは、１、又は２、又は３である｝の基であり；
Ｍが式Ｍ１ａ又はＭ４の基であるとき、Ｕ２は、ＮＲ’−Ｗであり｛ここでＲ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキシ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２であり、このいずれも炭素上でハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２に置換されていてもよく；
Ｗは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであり、ここでそれぞれの水素は、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに置き換えられてもよい｝；
Ｍが、式Ｍ２、Ｍ３、又はＭ５の基であるとき、Ｕ２は、Ｗであり；そして
ＷがＣＨ２、ＣＯ又はＳＯ２であるとき、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はオルト縮合二環系ヘテロアリールであるか、又はＷがＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであるとき、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；ここでどのＲも、炭素上で置換されていてもよく；そしてここでＲ中のどの環窒素も、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよい］の化合物である、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
また提供するのは、式ＩＩＩ：
【００２３】
【化１０】
2008543819.tif 000011
【００２４】
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；
Ｙ’は、Ｎ又はＣＲ２であり｛ここでＲ２は、Ｈ、ヒドロキシ、又はカルボキシである｝；
Ｕ２は、ＮＲ’−Ｗであり｛ここでＷは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであり、ここでそれぞれの水素は、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに置き換えられてもよい｝；そして
Ｒは、
【００２５】
【化１１】
2008543819.tif 000012
【００２６】
である］の化合物である式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
また提供するのは、式ＩＶ：
【００２７】
【化１２】
2008543819.tif 000013
【００２８】
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；
Ｒ’は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗは、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨ２であり、ここでそれぞれの水素は、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに置き換えられてもよく；そして
Ｒは、
【００２９】
【化１３】
2008543819.tif 000014
【００３０】
である］の化合物である式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
また提供するのは、式Ｖ：
【００３１】
【化１４】
2008543819.tif 000015
【００３２】
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；そして
Ｒは、
【００３３】
【化１５】
2008543819.tif 000016
【００３４】
である］の化合物である式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明によりまた提供するのは、
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
６−［（｛１−［２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
ｃｉｓ（±）６−［（｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−｛［（１−｛２−［３−オキソ−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−［（｛１−［２−（６−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−｛２−［４−（｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−［（｛１−［２−（６，８−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−［２−（４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３−オキソ−４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−ブロモ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル；
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸メチル；
６−［（｛１−［２−（６−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−アセチル−４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３−オキソ−４−［２−（６−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（１−｛２−［６−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−｛１−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］グリシン酸エチル；
６−｛［（１−｛２−［６−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（１−｛２−［６−（エチルスルホニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−メトキシ−３−メチル−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］−２−オキソピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３−オキソ−４−［２−（２−オキソ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−（｛４−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−［２−（｛１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（３−｛４−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］−４−［３−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
４−［３−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
７−フルオロ−３−メチル−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−クロロ−１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７，８−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６，７−ジメトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ（±）６−［（｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−フルオロ−２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（４−｛［（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−（２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−［２−（４−｛［（６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−（２−｛４−［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−（２−｛４−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−［２−（４−｛［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド；
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−オキソ−４−［２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
３−オキソ−４−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−［（｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６，８−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル；
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル；
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（６−クロロ−１−オキシド−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−クロロ−４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン−１−オキシド；
６−［（｛１−［２−（６−クロロ−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
６−［（｛１−［２−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル；
２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル｝エチル）−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｃｉｓ±４（１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］−４−［３−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｃｉｓ±４）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］−４−［３−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｃｉｓ±１−［２−（３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
５，７−ジフルオロ−１−（２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｃｉｓ±１−［２−（３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｃｉｓ±１−［２−（３フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｉｓ±４−［２−（３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
ｃｉｓ±４−［２−（３−メトキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
ｃｉｓ±４−［２−（３−フルオロ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル；
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−１−［２−（４−｛［（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；又は
５，７−ジフルオロ−１−（２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンである化合物である。
【００３５】
本発明はまた、式Ｉ〜Ｖの化合物を医薬的に許容されるアジュバント、担体、又は賦形剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明はまた、式Ｉ〜Ｖの化合物の治療有効量をその必要な哺乳動物へ投与することを含んでなる、細菌感染症を治療する方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた、細菌感染症をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、式Ｉ〜Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００３７】
本発明はまた、細菌ＤＮＡジャイレースをそのような治療の必要なヒトのような温血動物において阻害する方法を提供し、該方法は、式Ｉ〜Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００３８】
本発明はまた、式Ｉ〜Ｖの化合物とその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
本発明はまた、式Ｉ〜Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００３９】
本発明はまた、式Ｉ〜Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明はまた、式Ｉ〜Ｖの化合物を作製するための方法を提供し、該方法は、以下：
（ａ）塩基の存在下にＬをＸ−Ｕ１Ｍ（ここでＸは、脱離基である）でＮ−アルキル化してＬＵ１Ｍ（ここでＵ１は、ＣＨ２ＣＨ２である）を生成し、官能基操作、アルキル化、又は還元アミノ化によるＵ２とＲの付加を続けること；
【００４０】
【化１６】
2008543819.tif 000017
【００４１】
（ｂ）Mitsunobu（光延）条件下にＬをＨＯ−Ｕ１ＭでＮ−アルキル化してＬＵ１Ｍを生成し、官能基操作、アルキル化、又は還元アミノ化によるＵ２とＲの付加を続けること；
【００４２】
【化１７】
2008543819.tif 000018
【００４３】
（ｃ）Ｌをブロモ若しくはクロロ酢酸又はその誘導体でＮ−アルキル化してＬ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈを形成し、続けて：
ｉ）Ｌ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈにおける酸部分の活性化；
ｉｉ）ＬＵ１Ｍ（ここでＵ１は、ＣＨ２ＣＯである）を生成するアミドカップリング；
ｉｉｉ）官能基操作、アルキル化、又は還元アミノ化によるＵ２とＲの付加；及び
ｉｖ）Ｕ１のカルボニル部分の任意選択の還元により化合物（ここでＵ１は、ＣＨ２ＣＨ２である）を生成すること；
【００４４】
【化１８】
2008543819.tif 000019
【００４５】
（ｄ）ＬをＸ−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨ２（ここでＸは脱離基であり、ｎは１又は２である）でＮ−アルキル化してＬ−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨ２を形成し：
ｉ）オゾン又は過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤を使用する酸化的切断（還元的後処理を伴う）によりＬ−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＨを形成すること；
ｉｉ）Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＨのアルコール部分の脱離基への変換；
ｉｉｉ）塩基の存在下にＬ−（ＣＨ２）ｎＣＨ２−ＹをＭと反応させて、ＬＵ１Ｍを生成すること；及び
ｉｖ）官能基操作、アルキル化、又は還元アミノ化によるＵ２とＲの付加を続けること；
【００４６】
【化１９】
2008543819.tif 000020
【００４７】
（ｅ）ＬをＸ−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨ２（ここでＸは脱離基であり、ｎは０又は１である）でＮ−アルキル化してＬ−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨ２を生成し（但し、ｎが０であるときは、金属触媒を使用してもよい）、続けて：
ｉ）ヒドロホウ酸化（hydroboration）に続く酸化的後処理によりＬ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを生成すること；
ｉｉ）Ｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨのアルコール部分の脱離基への変換；
ｉｉｉ）塩基の存在下にＬ−ＣＨ２ＣＨ２−「ＬＧ」をＭと反応させて、ＬＵ１Ｍを生成すること；及び
ｉｖ）官能基操作、アルキル化、又は還元アミノ化によるＵ２とＲの付加を続けること；
【００４８】
【化２０】
2008543819.tif 000021
【００４９】
（ｆ）上記ｄ）及びｅ）におけるアルコール中間体：
【００５０】
【化２１】
2008543819.tif 000022
【００５１】
のアルデヒド：
【００５２】
【化２２】
2008543819.tif 000023
【００５３】
への酸化に続く：
ｉ）ＭＵ２での還元アミノ化によりＬＵ１ＭＵ２（ここでＵ１はＣＨ２ＣＨ２である）を生成すること；
ｉｉ）Ｒでの還元アミノ化；
【００５４】
【化２３】
2008543819.tif 000024
【００５５】
又は
（ｇ）ＬをＸ−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ここでＸは脱離基であり、ｎは０又は１である）でＮ−アルキル化して、上記（ｅ）に図示するような中間体、Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＨを生成し：
ｉ）Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＨのアルコール部分の脱離基への変換；
ｉｉ）塩基の存在下にＬ−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＣＨ２−「ＬＧ」をＭと反応させて、ＬＵ１Ｍを生成すること；及び
ｉｉｉ）官能基操作、アルキル化、又は還元アミノ化によるＵ２とＲの付加を続けること：
【００５６】
【化２４】
2008543819.tif 000025
【００５７】
の１つを含んでなる。
〔発明の詳細な説明〕
他に述べなければ、本明細書及び特許請求項に使用する以下の用語は、以下の意味を有する。
【００５８】
定義
「アルキル」は、１〜６の炭素原子の直鎖で飽和した一価の炭化水素基、又は３〜６の炭素原子の分岐鎖で飽和した一価の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチル、等を意味し、これらは、置換されていてもよい。
【００５９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２〜６の炭素原子の直鎖で一価の炭化水素基、又は３〜６の炭素原子の分岐鎖で一価の炭化水素基、例えば、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロペニル、等を意味し、これらは、置換されていてもよい。
【００６０】
「アルキレン」は、１〜６の炭素原子の直鎖で飽和した二価の炭化水素基、又は３〜６の炭素原子の分岐鎖で飽和した二価の炭化水素基、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、等を意味し、これらは、置換されていてもよい。
【００６１】
「アシル」は、残基：−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロアリールである）、例えば、アセチル、ベンゾイル、チエノイル、等を意味し、これらは、置換されていてもよい。
【００６２】
「アシルオキシ」は、残基：−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルである）、例えば、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、等を意味し、これらは、置換されていてもよい。
【００６３】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「ハロアルキル」は、１以上の同じ又は異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、等を意味する。
【００６４】
「シクロアルキル」は、３〜６の環炭素の飽和した一価の環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、等を意味し、これらは、置換されていてもよい。
「アミン」又は「アミノ」は、一般式：−ＮＲＲ’（ここでＲとＲ’は、水素又はヒドロカービル基より独立して選択されるか、又はここでＲとＲ’は一緒に複素環を形成する）の残基を意味する。アミノ基の例には：−ＮＨ２、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アニリノ、ベンジルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、及びインドリニルが含まれる。
【００６５】
「一置換アミノ」は、残基：−ＮＨＲ（ここでＲは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は置換されていてもよいフェニルである）、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、フェニルアミノ、等を意味する。
【００６６】
「二置換アミノ」は、残基：−ＮＲＲ’（ここでＲとＲ’は、独立して、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は置換されていてもよいフェニルである）を意味する。代表的な例には、限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、メチルベンジルアミノ、等が含まれる。
【００６７】
「アリール」は、６〜１０の環原子の一価で単環系又は二環系の芳香族炭化水素基を意味して、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジニル、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＯＲ［ここでＲは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここでｎは、０〜２の整数であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、一若しくは二置換アミノである］、−ＮＲＳＯ２Ｒ’（ここでＲは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、アルキル、アミノ、一置換若しくは二置換アミノである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルである）、−ＣＯＯＲ（ここでＲは、水素、アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである）、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここでＲは、水素、アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである）、メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、又は−（アルキレン）ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基、好ましくは、１、２又は３の置換基で独立して置換されていてもよい。より具体的には、用語アリールには、限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びこれらの誘導体が含まれる。
【００６８】
「オルト縮合した二環系サブユニット」という句に使用する用語「オルト縮合」は、二環系で飽和、部分芳香族又は完全芳香族、完全不飽和又は部分飽和の炭素環式又は複素環式の環系を意味し、ここで２つの環は、２つの原子と１つの結合だけを共有する。両方の環は、例えば、ナフタレン、プテリジン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、又はピロリジン、等にあるように、芳香族であってよい。
【００６９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１、２、又は３の環ヘテロ原子を含有して、残る環原子はＣである５〜１０の環原子の一価で単環系又は二環系の芳香族基を意味する。疑念の回避のために言えば、「ヘテロアリール」には、「オルト縮合した二環系ヘテロアリール」が含まれる。芳香族基は、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、置換されていてもよいフェニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジニル、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＯＲ［ここでＲは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は置換されていてもよいフェニルである］、-Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここでｎは、０〜２の整数であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、アミノ、一若しくは二置換アミノである］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキルｏｒ置換されていてもよいフェニルである）、−ＣＯＯＲ（ここでＲは、水素、アルキル、又は置換されていてもよいフェニルである）、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここでＲは、水素、アルキル、又は置換されていてもよいフェニルである）、メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、又は−（アルキレン）−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は置換されていてもよいフェニルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基、好ましくは１又は２の置換基で独立して置換されていてもよい。用語ヘテロアリールには、限定されないが、ピリジル、ピロリル、チオフェン、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キノリニル、ベンゾピラニル、及びこれらの誘導体が含まれる。
【００７０】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、３〜８の環原子｛ここで１又は２の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは、０〜２の整数である）より選択されるヘテロ原子である｝の飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の環式基を意味する。ヘテロシクロ環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、アシル、アシルアミノ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、−ＣＯＯＲ（ここでＲは、水素又はアルキルである）、−ＸＲ（ここでＸは、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、ここでｎは、０〜２の整数であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、水素又はアルキルより独立して選択される）より選択される１、２又は３の置換基で独立して置換されていてもよい。代表的な例には、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、１−（４−クロロフェニル）ピペリジノ、等が含まれる。
【００７１】
本発明の１つの側面において、「ＲｙとＲｙ’は、一緒に架橋を形成する」。架橋は、互いにメタ又はパラである、Ｍの２つの異なる環原子を連結する結合、１つの炭素原子、又は２つの炭素原子である。特に、架橋は、結合である。特に、架橋は、１つの炭素原子である。あるいは、架橋は、２つの炭素原子である。「ＲｙとＲｙ’が一緒に架橋を形成する」Ｍの例は：
【００７２】
【化２５】
2008543819.tif 000026
【００７３】
（Ｍ１、架橋は結合であり、Ｍの原子は、互いにメタである）、
【００７４】
【化２６】
2008543819.tif 000027
【００７５】
（Ｍ２、架橋は１つの炭素原子であり、Ｍの原子は、互いにメタである）、
【００７６】
【化２７】
2008543819.tif 000028
【００７７】
（Ｍ４、架橋は２つの炭素原子であり、Ｍの原子は、互いにパラである）、及び
【００７８】
【化２８】
2008543819.tif 000029
【００７９】
（Ｍ５、架橋は結合であり、Ｍの原子は、互いにメタである）である。
「アラルキル」は、残基：−Ｒａ−Ｒｂ（ここでＲａはＲｂへ結合して、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂは、上記に定義されるようなアリール基である）、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル、等を意味する。
【００８０】
「ヘテロアラルキル」は、残基：−Ｒａ−Ｒｂ（ここでＲａはＲｂへ結合して、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂは、上記に定義されるようなアリール基である）、例えば、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル、等を意味する。
【００８１】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」又は「ヘテロアリールオキシ」は、残基：−ＯＲ（ここでＲは、それぞれ上記に定義されるような、アルキル、アリール又はヘテロアリールである）、例えば、メトキシ、フェノキシ、ピリジン−２−イルオキシ、等を意味する。
【００８２】
「アルキルチオ」及び「ヘテロアリールチオ」は、チオエーテル連結を介して付くアルキル基又はヘテロアリール基をそれぞれ意味する。
「アルキルスルフィニル」及び「ヘテロアリールスルフィニル」は、スルフィニル連結を介して付くアルキル基又はヘテロアリール基をそれぞれ意味する。
【００８３】
「アルキルカルボニルオキシ」は、アルキル−ＣＯ２−、アルケニル−ＣＯ２−、アリール−ＣＯ２−にあるように、ＣＯ２基へ付くアルキル基、アルケニル基、アリール基をそれぞれ意味する（ここでアルキルは、本明細書に定義される通りである）。例えば、アルキルカルボニルオキシには、限定されないが、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−若しくはイソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−若しくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシが含まれる。
【００８４】
「置換されていてもよい」は、問題の基が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、又は他に提供されるものより選択される１、２又は３の置換基で独立して置換されていてもよいことを意味する。
【００８５】
「アミノ保護基」は、合成手順の間の望まれない反応に対して窒素原子を保護することを企図した有機の基、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチル、等を意味する。
【００８６】
同じ分子式を有するが、その原子の性質や結合の順序、又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間における配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」と呼び、重ね合わせることができない互いの鏡像であるそれを「エナンチオマー」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有して、例えば、それに４つの異なる基が結合する場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配位を特徴とする場合があり、ＣａｈｎとＰｒｅｌｏｇのＲ及びＳ−配列決定則によるか、又は分子が偏光面を回転させるやり方により記載されて、右旋性又は左旋性として（即ち、それぞれ、（＋）又は（−）−異性体として）明記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして存在しても、その混合物として存在してもよい。等しい比率のエナンチオマーを含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００８７】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を保有する場合があり、故に、そのような化合物は、個別の（Ｒ）又は（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として生成する場合がある。例えば、同じ炭素へ付く式Ｉの化合物中のＹ及びＹ’置換基が異なるならば、それらが付く炭素は不斉中心であり、式Ｉの化合物は、その炭素に関する（Ｒ）若しくは（Ｓ）−立体異性体として存在し得る。他に示さなければ、本明細書及び特許請求項における特別な化合物の記載又は命名には、個別のエナンチオマーとそのラセミ又は他の混合物がいずれも含まれると企図される。立体異性体の立体化学の決定とその分離の方法は、当該技術分野でよく知られている（「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）第４版」Jerry March, ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（2001）の考察を参照のこと）。
【００８８】
「医薬的に許容される賦形剤」は、概して安全、無毒であり、生物学的にも他の点でも望まれないものではない、医薬組成物を製造するときに有用である賦形剤を意味して、ヒトの医薬使用と並んで、獣医学的使用にも許容される賦形剤が含まれる。本明細書及び特許請求項に使用する「医薬的に許容される賦形剤」には、そのような賦形剤の１つと２以上がともに含まれる。
【００８９】
「医薬的に許容される対イオン」は、それが結合する物質のイオント反対の電荷を有して、医薬的に許容されるイオンを意味する。代表的な例には、限定されないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ｐ−トリルスルホネート、トリフルオロアセテート、アセテート、等が含まれる。
【００９０】
化合物の「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容されて、元の化合物の望ましい薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には：
１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸と形成される、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸と形成される酸付加塩；又は
２）元の化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンにより置き換えられるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位するときに形成される塩が含まれる。
【００９１】
「脱離基」は、合成有機化学においてそれと慣用的に関連した意味（即ち、求核試薬により置き換わることが可能な原子又は基）を有し、ハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨードのような）、アルカンスルホニルオキシ（メシルオキシ又はトリフルオロスルホニルオキシのような）、又はアレーンスルホニルオキシ（トシルオキシのような）、エステル、又はアミノ、等が含まれる。
【００９２】
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物の被検者へ投与するときに、式Ｉによる元の活性薬物を in vivo で放出するあらゆる化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する官能基を、その修飾部分が in vivo で切断されて元の化合物を放出することができるように修飾することによって製造する。プロドラッグには、化合物Ｉ中のヒドロキシ、チオ、又はアミノ基が、in vivo で切断されてそれぞれフリーのヒドロキシ、チオ、又はアミノ基を再生することができるあらゆる基へ結合している、式Ｉの化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定されないが、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例、酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、等が含まれる。
【００９３】
疾患を「治療すること」又は疾患の「治療」には：
１）疾患を予防すること、即ち、疾患へ曝露されているか又はその素因があり得るが、疾患の症状をまだ体験又は表示しない哺乳動物において、その疾患の臨床症状を発現させないこと；
２）疾患を阻害すること、即ち、疾患の発現又はその臨床症状を阻止又は抑制すること；又は
３）疾患を緩和すること、即ち、疾患又はその臨床症状の退縮を引き起こすことが含まれる。
【００９４】
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物へ投与するとき、その疾患への治療をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患とその重症度、及び治療される哺乳動物の年齢、体重、等に依存して変動するものである。
【００９５】
本発明の化合物
本発明の化合物へ再び言及して、以下の特定の意義を開示する。
式Ｉの化合物において、Ｌに特定の意義は、
【００９６】
【化２９】
2008543819.tif 000030
【００９７】
［式中、
【００９８】
【化３０】
2008543819.tif 000031
【００９９】
は、付加点を示し、Ｚは、ＣＨ又はＮである］である。Ｌに特定の他の意義には、以下の構造が含まれ、ここで
【０１００】
【化３１】
2008543819.tif 000032
【０１０１】
は、同じ意味を有する：
【０１０２】
【化３２】
2008543819.tif 000033
【０１０３】
Ｒ２ｂに特定の意義は、Ｈである。Ｒ２ｂに特定の他の意義には、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２が含まれる。
【０１０４】
そのために、Ｒ２ｂに特定の意義には、Ｈ、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ブロモ、ヒドロキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＭｅＣＯ、メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ＳＯ２Ｍｅ、及びＳＯ２Ｅｔが含まれる。
【０１０５】
Ｒ２ａに特定の意義は、Ｈである。Ｒ２ａに特定の他の意義には、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２が含まれる。
【０１０６】
そのために、Ｒ２ａに特定の意義には、Ｈ、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ブロモ、ヒドロキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＭｅＣＯ、メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ＳＯ２Ｍｅ、及びＳＯ２Ｅｔが含まれる。
【０１０７】
Ｒ２ｃに特定の意義は、Ｈである。Ｒ２ｃに特定の他の意義には、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２が含まれる。
【０１０８】
そのために、Ｒ２ｃに特定の意義には、Ｈ、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ブロモ、ヒドロキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＭｅＣＯ、メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ＳＯ２Ｍｅ、及びＳＯ２Ｅｔが含まれる。
【０１０９】
Ｒ２ｄに特定の意義は、Ｈである。Ｒ２ｄに特定の他の意義には、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２が含まれる。
【０１１０】
そのために、Ｒ２ｄに特定の意義には、Ｈ、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ブロモ、ヒドロキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＭｅＣＯ、メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ＳＯ２Ｍｅ、及びＳＯ２Ｅｔが含まれる。
【０１１１】
Ｒ２ｅに特定の意義は、Ｈである。Ｒ２ｅに特定の他の意義には、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２が含まれる。
【０１１２】
そのために、Ｒ２ｅに特定の意義には、Ｈ、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ブロモ、ヒドロキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＭｅＣＯ、メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ＳＯ２Ｍｅ、及びＳＯ２Ｅｔが含まれる。
【０１１３】
Ｒ２ｆに特定の意義は、Ｈである。Ｒ２ｆに特定の他の意義には、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２が含まれる。
【０１１４】
そのために、Ｒ２ｆに特定の意義には、Ｈ、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ブロモ、ヒドロキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＭｅＣＯ、メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ＳＯ２Ｍｅ、及びＳＯ２Ｅｔが含まれる。
【０１１５】
Ｒ２ｇ及びＲ２ｇ’に特定の意義は、Ｈである。Ｒ２ｇ及びＲ２ｇ’に特定の他の意義には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが含まれる。
Ｕ１に特定の意義は、ＣＨ２ＣＨ２である。Ｕ１に特定の他の意義には、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２及びＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）が含まれる。Ｕ１のさらに特定の意義は、ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２である。
【０１１６】
Ｍに特定の意義は、
【０１１７】
【化３３】
2008543819.tif 000034
【０１１８】
［式中、Ｙは、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、「‐‐‐‐」は、非存在であるか又は結合である］である。Ｍに特定の他の意義には、
【０１１９】
【化３４】
2008543819.tif 000035
【０１２０】
である式Ｍ５の基、
【０１２１】
【化３５】
2008543819.tif 000036
【０１２２】
である式Ｍ３の基、
【０１２３】
【化３６】
2008543819.tif 000037
【０１２４】
である式Ｍ４の基、又は
【０１２５】
【化３７】
2008543819.tif 000038
【０１２６】
である式Ｍ２の基が含まれる｛ここで
【０１２７】
【化３８】
2008543819.tif 000039
【０１２８】
は、［Ｕ１］の付加点を示し、Ｒ２は、Ｈ又はカルボキシであり、ｎは、１、２、又は３であり、そしてＲｙは、Ｈ、Ｆ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はカルボキシである｝。
【０１２９】
Ｍに特定の意義は、
【０１３０】
【化３９】
2008543819.tif 000040
【０１３１】
である式Ｍ４の基である。Ｍに特定の他の意義には、
【０１３２】
【化４０】
2008543819.tif 000041
【０１３３】
である式Ｍ４の基が含まれる｛ここで
【０１３４】
【化４１】
2008543819.tif 000042
【０１３５】
は、付加点を示す｝。
Ｍが式Ｍ１又はＭ４の基であるとき、［Ｍ］−Ｕ２に特定の意義は、［Ｍ］−ＮＨＣＨ２である。Ｍが式Ｍ１又はＭ４の基であるとき、［Ｍ］−Ｕ２に特定の他の意義には、［Ｍ］−ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、［Ｍ］−ＮＨＳＯ２、
【０１３６】
【化４２】
2008543819.tif 000043
【０１３７】
が含まれ、Ｍが式Ｍ２、Ｍ３、又はＭ５の基であるとき、［Ｍ］−Ｕ２に特定の意義は、［Ｍ］−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−又は［Ｍ］−ＣＨ２ＣＨ２−である。
Ｒに特定の意義は、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル；
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
２−チエニルチオ；又は
２，５−ジフルオロフェニルである。
【０１３８】
より特定するとＲは、
【０１３９】
【化４３】
2008543819.tif 000044
【０１４０】
であり、ここで
【０１４１】
【化４４】
2008543819.tif 000045
【０１４２】
は、付加点を示す。
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが：
【０１４３】
【化４５】
2008543819.tif 000046
【０１４４】
［式中、
【０１４５】
【化４６】
2008543819.tif 000047
【０１４６】
は、付加点を示し；
「‐‐‐‐」は、結合であるか又は非存在であり；
Ｚは、「‐‐‐‐」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「‐‐‐‐」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２である］である化合物である。
【０１４７】
本発明の化合物の特定の群は、Ｕ１−Ｍ−Ｕ２が
【０１４８】
【化４７】
2008543819.tif 000048
【０１４９】
であり、ＹがＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、Ｎ［ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、又はＣＨ２であり、「‐‐‐‐」が非存在であるか又は結合である化合物である。本発明の化合物の特定の群は、Ｕ１−Ｍ−Ｕ２が
【０１５０】
【化４８】
2008543819.tif 000049
【０１５１】
［式中、
【０１５２】
【化４９】
2008543819.tif 000050
【０１５３】
は、Ｌに対する付加点を示し、
【０１５４】
【化５０】
2008543819.tif 000051
【０１５５】
は、Ｒに対する付加点を示し、そしてここでＲ２は、Ｈ又はカルボキシであり、ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｙは、Ｈ、Ｆ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はカルボキシであり；
Ｒ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキシであり；そして
Ｗは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであり｛ここでそれぞれの水素は、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置き換えられてもよい｝；
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ［ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、Ｎ［ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、又はＯである］である化合物である。
【０１５６】
本発明の化合物の特定の群は、式ＩＩ：
【０１５７】
【化５１】
2008543819.tif 000052
【０１５８】
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
「‐‐‐‐」は、結合であるか又は非存在であり；
Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；
Ｕ１は、ＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄ又はＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄ−ＣＲｅＲｆであり｛ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝；
Ｍは、「＊」に対してｔｒａｎｓ配置にある、式Ｍ１ａ又はＭ２〜Ｍ５：
【０１５９】
【化５２】
2008543819.tif 000053
【０１６０】
｛式中、Ｒ２は、Ｈ又はカルボキシであり；
ＲｙとＲｙ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか又は、それらが付く炭素と一緒にＣ＝Ｏを形成する；又は、ＲｙとＲｙ’は、一緒に架橋を形成し；
Ｘは、ＣＨ２であるか、又はｎが２又は３であるならば、Ｘは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＯであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＯであり；
「‐‐‐‐」は、結合であるか又は非存在であり；
ｎは、１、２、又は３である｝の基であり；
Ｍが式Ｍ１ａ又はＭ４の基であるとき、Ｕ２は、ＮＲ’−Ｗであり｛ここでＲ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
【０１６１】
【化５３】
2008543819.tif 000054
【０１６２】
であり、そしてＷは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、
【０１６３】
【化５４】
2008543819.tif 000055
【０１６４】
ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであり、ここでそれぞれの水素は、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに置き換えられてもよい｝；但し、Ｍが式Ｍ２、Ｍ３、又はＭ５の基であるとき、Ｕ２は、Ｗであり；そして
ＷがＣＨ２、ＣＯ又はＳＯ２であるとき、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はオルト縮合二環系ヘテロアリールであるか、又はＷが、
【０１６５】
【化５５】
2008543819.tif 000056
【０１６６】
ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであるとき、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；そしてここでどのＲも、炭素上で置換されていてもよく、ここでＲ中のどの環窒素も、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよい］の化合物である式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【０１６７】
本発明の化合物の特定の群は、式ＩＩＩ：
【０１６８】
【化５６】
2008543819.tif 000057
【０１６９】
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；
Ｙ’は、Ｎ又はＣＲ２であり｛ここでＲ２は、Ｈ又はカルボキシである｝；
Ｒｙは、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボメトキシ、又はカルボキシであり；
Ｕ２は、ＮＲ’−Ｗであり｛ここでＲ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
【０１７０】
【化５７】
2008543819.tif 000058
【０１７１】
であり、そしてＷは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであり、ここでそれぞれの水素は、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに置き換えられてもよい｝；そして
Ｒは、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル；
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
２−チエニルチオ；又は
２，５−ジフルオロフェニルである］の化合物である式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【０１７２】
本発明の化合物の特定の群は、式ＩＶ：
【０１７３】
【化５８】
2008543819.tif 000059
【０１７４】
［式中、Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；
Ｒｙは、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボメトキシ、又はカルボキシであり；
Ｒ’は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗは、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨ２であり、ここでそれぞれの水素は、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに置き換えられてもよく；そして
Ｒは、
【０１７５】
【化５９】
2008543819.tif 000060
【０１７６】
である］の化合物である式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の化合物の特定の群は、式Ｖ：
【０１７７】
【化６０】
2008543819.tif 000061
【０１７８】
［式中、Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２であり；
Ｚは、「−−−−」が結合であるときＣＨ又はＮであるか、又はＺは、「−−−−」が非存在であるときＯ又はＮＨであり；
Ｒｙは、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボメトキシ、又はカルボキシであり；
Ｒ’は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒは、
【０１７９】
【化６１】
2008543819.tif 000062
【０１８０】
である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ１の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ２の基である化合物である。
【０１８１】
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ３の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ４の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ５の基である化合物である。
【０１８２】
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ６の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ７の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ８の基である化合物である。
【０１８３】
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ９の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ１０の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ１１の基である化合物である。
【０１８４】
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ１２の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ１３の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ１４の基である化合物である。
【０１８５】
本発明の化合物の特定の群は、Ｌが式Ｌ１５の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｍが式Ｍ１の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｍが式Ｍ１ａの基である化合物である。
【０１８６】
本発明の化合物の特定の群は、Ｍが式Ｍ２の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｍが式Ｍ３の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｍが式Ｍ４の基である化合物である。
【０１８７】
本発明の化合物の特定の群は、Ｍが式Ｍ５の基である化合物である。
本発明の化合物の特定の群は、Ｍが式Ｍ１又はＭ２の基であり、ＷがＣＨ２、ＣＯ、又はＳＯ２である化合物である。
【０１８８】
本発明の化合物の製法
さらなる側面において、本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造する方法を提供する。以下の方法のいくつかの間には、ある種の置換基が、その望まれない反応を防ぐために保護化を必要とする場合があると理解されよう。熟練した化学者は、そのような保護化がいつ必要とされるのか、そしてそのような保護基をいかに適所に入れて、後に外すことができるのかを理解されよう。
【０１８９】
保護基の例は、例えば、Theodra Greene 著「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1999）に開示されている。保護基は、この文献に記載されているか又は問題の保護基の除去に適切であると熟練化学者に知られているどの慣用法により外してもよく、このような方法は、分子中の他所にある基をほとんど妨害せずに保護基の除去をもたらすように選択される。
【０１９０】
このように、例えば、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書において言及する反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。
【０１９１】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。
【０１９２】
従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【０１９３】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下の水素化により外してよい。
【０１９４】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）である。樹脂も保護基として使用してよい。
【０１９５】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよい。
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルは、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法によって製造してもよい。そのような方法は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造するために使用されるとき、本発明のさらなる特徴として提供されて、以下の代表的な実施例により例示される。必要な出発材料は、有機化学の標準手順によって入手してよい（例えば、「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry（ウィリー・インターサイエンス、2001）、Jerry March 又は Houben-Weyl,「有機化学の方法（Methoden der Organischen Chemie）」を参照のこと）。そのような出発材料の製法は、付帯の非限定的な実施例内で記載する。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示に似た手順によって入手可能である。必要な出発材料又は関連化合物（必要な出発材料を生成するように適合することができる）の製法に関する情報も、ある種の特許出願公開公報に見出すことができて、その関連する方法の部分の内容は、参照により本明細書に組み込まれる；例えば、ＷＯ２００４／０５８１４４；ＵＳ２００４／０２２４９４６；ＷＯ２００４／００２９９２。
【０１９６】
熟練した有機化学者は、上記の参考文献とその中の付帯の実施例と本明細書の実施例に含まれて参考になる情報を使用及び適用して、必要な出発材料と生成物を入手することができる。
【０１９７】
従って、本発明はまた、本発明の化合物とその医薬的に許容される塩及び in vivo 加水分解可能エステルを方法（ａ）〜（ｈ）により、そしてその後必要であれば、
ｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉ）プロドラッグ（例えば、in vivo 加水分解可能エステル）を生成すること；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することによって製造し得ることを提供し、ここで前記方法（ａ）〜（ｈ）は以下の通りである（ここで変数は、他に示さなければ、上記に定義する通りである）。
【０１９８】
従って、本発明はまた、本発明の化合物とその医薬的に許容される塩及び in vivo 加水分解可能エステルを方法（ａ）〜（ｈ）により、そしてその後必要であれば、
ｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉ）プロドラッグ（例えば、in vivo 加水分解可能エステル）を生成すること；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することによって製造し得ることを提供し、ここで前記方法（ａ）〜（ｇ）は以下の通りである（ここで変数は、他に示さなければ、上記に定義する通りである）。
【０１９９】
ａ）標準の化学を使用することによって、本発明の化合物の置換基を修飾するか又は置換基を別の化合物へ導入することによる（例えば、「有機官能基変換総論（Comprehensive Organic Functional Group Transformations（ペルガモン）、Katritzky, Meth-Cohn & Rees を参照のこと)。例えば：
・ヒドロキシ基は、フルオロ基、アシルオキシ基（例えば、アセトキシ基）、アミノ基、窒素を介して連結するヘテロシクリル基（連結する窒素環原子、例えば、置換されていてもよいアミノ基に隣接する炭素原子以外の炭素上で置換されていてもよい）へ変換することができる。当業者は、ヒドロキシ基のそのような反応が直接的に（例えば、アシル化又は Mitsunobu 反応によって）、又は１以上の誘導体（例えば、メシレート又はアジド）の仲介を通して起こることを理解されよう；
・アシルオキシ基は、（直接的に、又はヒドロキシ基の仲介を通して）ヒドロキシ基、又はヒドロキシ基より入手し得る基へ変換することができる；ハロゲン化アルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、チオアルキル基、又は窒素を介して連結するヘテロシクリル基へ変換することができる；ケト基は、ヒドロキシ基又は飽和アルキル基へ還元することができる。
【０２００】
ｂ）スキーム１に図示するように、ＮＨ基を環に含有する好適な二環系の環系を、塩基の存在下に、脱離基（Ｏ−メシレート、クロロ、ブロモ、又はヨードのような）を含有する好適なアルキル化試薬でアルキル化することによる。アルキル化に続いて、官能基操作及び／又はさらなるアルキル化又は還元アミノ化を行ってよい。
【０２０１】
【化６２】
2008543819.tif 000063
【０２０２】
ｃ）スキーム２に図示するように、ＮＨ基を環に含有する好適な二環系の環系の、Mitsunobu 条件の下での好適なアルコールとの反応に、脱保護化とアルデヒドでの還元アミノ化を続けることによる。この反応順序に続けて、官能基操作及び／又はさらなるアルキル化又は還元アミノ化を行ってよい。
【０２０３】
【化６３】
2008543819.tif 000064
【０２０４】
ｄ）スキーム３に図示するように、ＮＨ基を環に含有する好適な二環系の環系の、ブロモ又はクロロ酢酸で、又はその誘導体でのアルキル化に、該酸の活性化とアミドカップリングを続けることによる。アミドカップリング反応に続けて、官能基操作及び／又はさらなるアルキル化又は還元アミノ化、そしてアミド部分の随意の還元を行ってよい。
【０２０５】
【化６４】
2008543819.tif 000065
【０２０６】
ｅ）スキーム４に図示するように、ＮＨ基を環に含有する好適な二環系の環系の、臭化アリルでのアルキル化に、オゾン又は過ヨウ素酸塩のような好適な酸化剤での二重結合の酸化的切断と、生じるアルコールの後続の操作（例、メシレートへの変換）を続けて、アルキル化を続けることによる。アルキル化反応に続いて、官能基操作及び／又はさらなるアルキル化又は還元アミノ化を行ってよい。
【０２０７】
【化６５】
2008543819.tif 000066
【０２０８】
ｆ）スキーム５に図示するように、ＮＨ基を環に含有する好適な二環系の環系の、臭化アリルでのアルキル化に、ヒドロホウ酸化と、生じるアルコールの後続の操作（例、メシレートへの変換）を続けて、アルキル化を続けることによる。アルキル化反応に続いて、官能基操作及び／又はさらなるアルキル化又は還元アミノ化を行ってよい。
【０２０９】
【化６６】
2008543819.tif 000067
【０２１０】
ｇ）あるいは、スキーム６に図示するように、スキーム５のアルコール中間体をアルデヒドへ酸化して、還元アミノ化を続けて、同じ中間体に到達してもよい。
【０２１１】
【化６７】
2008543819.tif 000068
【０２１２】
ｈ）本質的にｃ）に記載の手順を使用して、ＮＨ基を環に含有する好適な二環系の環系の、Mitsunobu 条件の下でのアルコール：
【０２１３】
【化６８】
2008543819.tif 000069
【０２１４】
との反応による；又は、ＮＨ基を含有する好適な二環系の環系の、（ＩＩ）の誘導体（ここでは、アルコール部分がＯ−メシレートのような脱離基へ変換されている）でのアルキル化に続く、脱保護化と、アルデヒドでの還元アミノ化による。この反応順序に続けて、本質的にｃ）に記載の手順をまた使用して、官能基操作及び／又はさらなるアルキル化又は還元アミノ化を行ってよい。
【０２１５】
例えば、スキーム７に図示するように、Ｏ−メシレートアルキル化試薬は、トリアルキルアミンのような塩基又はその固定化バージョンの樹脂上の存在下に、塩化メシルとの反応によってアルコールより製造することができる。そのようなアルキル化試薬は、潜在的に不安定であり、慎重に制御された条件の下で用時製造される必要があると考えられる。
【０２１６】
【化６９】
2008543819.tif 000070
【０２１７】
上記の（ａ）〜（ｇ）とスキーム１〜５に関しては、保護基を外すこと、医薬的に許容される塩の生成、及び／又は in vivo 加水分解可能エステル又はアミドの生成は、標準技術を使用する通常の有機化学者の技量内にある。さらに、これらの変換に関する詳細、例えば、in vivo 加水分解可能エステルプロドラッグの製法は、そのようなエステルに関する上記の節に記載されている。
【０２１８】
本発明の化合物の光学活性型が求められる場合、それは、光学活性の出発材料（例えば、好適な反応工程の不斉誘導により生成する）を使用して上記手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用して化合物又は中間体のラセミ型を分割することによるか、又はジアステレオマー（生成される場合）のクロマトグラフィー分離により入手することができる。光学活性化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術が有用な場合もある。
【０２１９】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が求められる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用して上記の手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用して位置異性体又は中間体の混合物を分割することによって入手することができる。
【０２２０】
生物学的活性
本発明のさらなる特徴により、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルをヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
【０２２１】
本発明のさらなる特徴により、抗菌効果をそのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２２２】
本明細書に開示する本発明の化合物の、抗菌効果を達成するための能力を以下の試験によって実証する。
酵素力価試験法
スーパーコイリングアッセイの記載：
化合物について、大腸菌（Escherichia coli）ＤＮＡスーパーコイリング活性の阻害を以下のように試験した。アッセイは、ポリプロピレン・マルチウェルプレートにおいて、３５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２４ｍＭ  ＫＣｌ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭジチオスレイトール、１．８ｍＭスペルミジン、５％（ｖ／ｖ）グリセロール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１．２５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、３ｍＭ  ＡＴＰ、１０ｎｇ／ｍｌ弛緩型ｐＢＲ３２２プラスミド、０．６ｎＭ  ＤＮＡジャイレース、及び試験化合物を含有する５０μｌ反応物において実施した。１時間後に、３０％（ｗ／ｖ）Ｆｉｃｏｌｌ−４００、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び５％ドデシル硫酸ナトリウムの１０μｌの添加によって、反応物を急冷した。各試料の２５μlを０．８％（ｗ／ｖ）アガロースゲル上へロードして、電気泳動させた。このゲルとゲル緩衝液は、１Ｘ  ＴＢＥ緩衝液（８９ｍＭ  Ｔｒｉｓ塩基、８９ｍＭホウ酸、及び２ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．３）を含有した。７０Ｖで３時間の電気泳動の後で、ゲルを臭化エチジウムで染色し、紫外線での励起によって可視化した。ほとんどスーパーコイル化したプラスミドのバンドの蛍光強度を使用して、ジャイレース活性を測定した。化合物の力価は、各化合物の８つの２倍系列希釈液と化合物なしの対照を用いて実施した反応より定量されるＩＣ５０測定値に基づいた。
実施例の化合物全般が、２０μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０を有する。
【０２２３】
ＡＴＰアーゼアッセイの記載：
化合物について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を使用して、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験した。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、５．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１６μｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、４ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ（大腸菌）ＧｙｒＡ、４ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧｙｒＢ、２５０μＭ  ＡＴＰ、及びジメチルスルホキシド中の化合物を含有する１００μｌ反応液中で実施した。１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び１Ｍ塩酸を含有する１５０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で反応液を失活させた。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて６２５ｎｍで読取り、ジメチルスルホキシド（２％）含有反応液を０％阻害として、そしてノボビオシン含有（２μＭ）反応液を１００％阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出した。化合物の力価は、１０の異なる化合物濃度の存在下で実施した反応より定量されるＩＣ５０測定値に基づいた。
実施例の化合物全般が、２０μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０値を有する。
【０２２４】
細菌感受性試験法
化合物について、９６ウェルフォーマット中の液体培地での感受性試験によって抗微生物活性を試験した。化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、１０回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験した。アッセイに使用する微生物を好適な寒天培地上で一晩増殖させてから、その微生物の増殖に適した液体培地に懸濁した。この懸濁液を０．５マクファーランド（McFarland）として、同じ液体培地でさらに１０倍希釈して、最終の微生物懸濁液を１００μＬで調製した。プレートを適切な条件下に３７℃で２４時間インキュベートしてから読み取った。増殖を８０％以上抑制することが可能な最低の薬物濃度として最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。
【０２２５】
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、及びエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）が含まれるグラム陽性種のパネルに対して化合物を評価した。さらに、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、大腸菌（Escherichia coli）、及びモラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）が含まれるグラム陰性種のパネルに対して化合物を評価した。上記に挙げた微生物の１以上に対して、８μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有するものが、本発明の化合物である。本発明のいくつかの化合物についてのデータを以下に記載する：
【０２２６】
【表１】
2008543819.tif 000071
【０２２７】
医薬製剤
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。
【０２２８】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、点眼剤としての投与に、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０２２９】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、β−ラクタム、マクロライド、キノロン、又はアミノグリコシド）及び／又は他の抗感染剤（例えば、抗真菌薬のトリアゾール又はアンホテリシン）より選択される１以上の既知の薬物を含有しても（即ち、同時製剤化により）、それと（同時に、連続的に、又は別個に）同時投与してもよい。これらには、治療有効性を拡げるために、カルバペネム（例えば、メロペネム又はイミペネム）を含めてよい。本発明の化合物は、グラム陰性菌と抗微生物剤に抵抗性の細菌に抗する活性を向上させるために、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物又は流出ポンプ阻害剤と同時製剤化しても、それと同時投与してもよい。
【０２３０】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬希釈剤、担体、又は賦形剤を使用する慣用の手順により入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。静脈内に投薬するための医薬組成物は、有利にも（例えば、安定性を高めるために）、好適な殺菌剤、抗酸化剤、又は還元剤、又は好適な金属イオン封鎖剤を含有してよい。
【０２３１】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０２３２】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０２３３】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）と酸化エチレンの縮合生成物、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）と酸化エチレンの縮合生成物、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０２３４】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０２３５】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０２３６】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤は、甘味剤、芳香剤及び保存剤も含有してよい。
【０２３７】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０２３８】
本医薬組成物は、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってもよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈液又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってもよい。溶解促進剤、例えば、シクロデキストリンを使用してよい。
【０２３９】
吸入による投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０２４０】
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。
【０２４１】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変化するものである。本発明の好適な医薬組成物は、単位剤形での経口投与に適したものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図された製剤は、一般に、例えば、組成物全体の約１〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される、活性剤の治療有効量を含有するものである。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。
【０２４２】
別の側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、又は筋肉内の注射に適したものである。各患者は、例えば、本発明の化合物の１日静脈内、皮下、又は筋肉内量を受けてよく、該組成物は、１日１〜４回投与する。静脈内、皮下、及び筋肉内量は、ボーラス注射の手段により与えてよい。あるいは、静脈内量は、ある一定時間にわたる連続注入により与えてよい。あるいは、各患者は、１日非経口量にほぼ等しい場合がある１日経口量を服用してよく、該組成物は、１日１〜４回投与する。
【実施例】
【０２４３】
これから本発明を以下の非限定的な実施例により例示する。
〔実施例１〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１，粗製、６０ｍｇ，０．２０ミリモル）及び２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（３３ｍｇ，０．２０ミリモル）の乾燥クロロホルム／メタノール（５ｍＬ，１：１）溶液を３Ａ（オングストローム）分子篩い上に７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２７ｍｇ，０．６ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、０．４５μｍ膜に通して濾過して、減圧で濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に取った。水相のｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で１０のｐＨへ調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で２回再抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（８：１〜４：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物の遊離塩基を無色のオイルとして得た。この遊離塩基をジクロロメタン（２ｍＬ）に取り、エタノール（７ｍＬ）を加え、エーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）の添加を続けた。無色の沈殿を濾過により採取して、５０ｍｇ（４８％）の生成物のビス塩酸塩を得た。融点２４３℃。
【０２４４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４に対して４５１．１４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.00-3.80 (m, 11H); 3.96 (s, 3H); 4.20-4.45 (m, 6H); 4.68 (m, 2H); 6.45 (d, 1H); 6.93 (d, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 9.74 (brs, 2H); 11.18 (brs, 1H)。
【０２４５】
中間体１：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２，１５０ｍｇ，０．３７ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を室温で激しく撹拌しながら、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ，２ｍＬ）で処理した。１８時間後、この反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に取った。水相をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、１１３ｍｇ（収率１００％）の粗生成物をオイルとして得た。
【０２４６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対して３０２．２４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.04 (t, 2H); 2.40-2.52 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 3.69 (m, 1H); 3.88 (s, 3H); 4.31 (t, 2H); 6.40 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 7.80 (m, 1H)(ＮＨ２プロトンは観測されなかった)。
【０２４７】
中間体２：｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３，３４０ｍｇ，２．２ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液を０℃の冷却浴で撹拌下に水素化ナトリウム（８８ｍｇ，オイル中６０％，２．２ミリモル）で処理した。冷却浴を外して、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（中間体６，０．５８ミリモル／ｍＬ，３．５ｍＬ，２．０３ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．１（ヘキサン／アセトン、１：１）（Ｏ−アルキル化生成物は、マイナー生成物として観察されて、０．３のｒｆ値を有する）。ＤＭＦを減圧で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に取った。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ヘキサン／アセトン（１：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１５３ｍｇ（収率２０％）の生成物を無色のハードフォームとして得た。
【０２４８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ４に対して４０２．２５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.42 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.66 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 2.45-2.53 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.88 (s, 3H); 4.31 (t, 2H); 6.39 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 6.93 (m, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.80 (d, 1H)（構造は、ＨＭＢＣ−ＮＭＲ実験により確認した）。
【０２４９】
中間体３：７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
（２Ｅ）−３−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アクリル酸メチル（中間体４，５００ｍｇ，２．４ミリモル）のアセトニトリル（６００ｍＬ）溶液を真空で脱酸素化し、窒素でパージし、長波ＵＶランプ（Ｂ−１００ＡＰ，Ｂｌａｋ  Ｒａｙ）の３６５ｎｍで２８時間照射した。溶媒を減圧で除去し、生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）よりヘキサン（１００ｍＬ）の添加によって沈殿させて、３５７ｍｇ（収率７６％）の粗生成物を無色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲによれば純度９０％（１０％の二量体を含む）、融点１９０℃。
【０２５０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２に対して１７６．２１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.79 (s, 3H); 6.28 (d, 1H); 6.75-6.81 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 11.59 (s, 1H)。
【０２５１】
中間体４：（２Ｅ）−３−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アクリル酸メチル
（２Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（中間体５，４．９ｇ，２０．６６ミリモル）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液へ室温で窒素下に亜鉛粉末（７．７ｇ，１１８ミリモル）を少量ずつ加えた。４時間後、さらに５ｇの亜鉛を加えて、生じる反応混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、濾過して、濾液を減圧で濃縮乾固させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：１）のシリカゲルでクロマトグラフ処理して、１．０ｇ（収率２３％）の生成物を黄色い固形物として得た。融点１４９℃。
【０２５２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３に対して２０８．１７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.67 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 5.68 (brs, 2H); 6.14 (dd, 1H); 6.21 (d, 1H); 6.23 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.82 (d, 1H)。
【０２５３】
中間体５：（２Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリレート
４−ヨード−３−ニトロアニソール（１０ｇ，３６ミリモル）、アクリル酸メチル（３．８７ｍＬ，４３ミリモル）、トリス（４−メチルフェニル）ホスフィン（１．１ｇ，３．６ミリモル）、及びトリエチルアミン（６．０５ｍＬ，４３ミリモル）の溶液を脱気して、窒素で満たした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２ｇ，１．８ミリモル）を加えて、この混合物を７０℃で一晩加熱した。これを０．４５μｍ膜に通して濾過して、溶媒を減圧で除去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に取り、これをリン酸カリウム緩衝液（１Ｍ，ｐＨ７，２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタンでのシリカゲルのクロマトグラフィーに続く、ヘキサン（５００ｍＬ）でのジクロロメタン（５０ｍＬ）からの沈殿により、４．９６ｇ（収率５８％）の生成物を黄色い固形物として得た。
【０２５４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ５に対して２６０．２０（ＭＮａ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.73 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 6.59 (d, 1H); 7.33 (dd, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.94 (d, 1H)。
【０２５５】
中間体６：メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ，９．８ミリモル）中の［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７，１．７ｇ，７ミリモル）の混合物を０℃で、塩化メタンスルホニル（０．６５ｍＬ，８．４ミリモル）で処理した。４５分後、反応は、ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール  ６：１，ｒｆ０．５４）によれば完了していた。リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，１Ｍ，５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンを減圧で除去し、これを氷冷酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、メシレートの粗生成物を遅滞なく次の工程に使用した。
【０２５６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓに対して３２３．１８（ＭＨ＋）。
【０２５７】
中間体７：［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，２５ミリモル）、２−ブロモエタノール（１．７７ｍＬ，２５ミリモル）、及びトリエチルアミン（３．８６ｍＬ，２７．５ミリモル）の混合物を密封管において５０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（４：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、４．０４ｇ（収率６６％）の生成物を無色の固形物として得た。融点６６℃。
【０２５８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対して２４５．２８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.62 (m, 2H); 1.92 (t, 2H); 2.32 (t, 2H); 2.77 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.43 (m, 2H); 4.34 (t, 1H); 6.73 (d, 1H)。
【０２５９】
〔実施例２〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体８，６０ｍｇ，０．２０ミリモル）及び２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（３３ｍｇ，０．２０ミリモル）の乾燥クロロホルム／メタノール（５ｍＬ，１：１）溶液を３Ａ分子篩い上に７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やし、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２７ｍｇ，０．６ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を０．４５μｍ膜に通して濾過し、濃ＨＣｌでｐＨ１へ酸性化して、減圧で濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に取った。水相のｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０へ調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で２回再抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。０．１２５％水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン／メタノール（４：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物の遊離塩基を無色のオイルとして得た。この遊離塩基をジクロロメタン（２ｍＬ）に取り、エタノール（７ｍＬ）を加えて、エーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．４５ｍＬ）の添加を続けた。無色の沈殿を濾過により採取して、８４ｍｇ（収率８１％）の生成物のビス塩酸塩を得た。融点２６０℃。
【０２６０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４に対して４５１．２１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00-3.80 (m, 11H); 4.07 (s, 3H); 4.30-4.46 (m, 6H); 5.06 (m, 2H); 6.83 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.45-7.58 (m, 2H); 8.22 (d, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.61 (d, 1H); 9.94 (brs, 2H); 11.90 (brs, 1H)。
【０２６１】
中間体８：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の｛１−［２−（７−メトキシ−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９，３７０ｍｇ，０．９２ミリモル）の混合物を室温で激しく撹拌しながら、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ，４ｍＬ）で処理した。１８時間後、この反応混合物をイソプロパノール（１０ｍＬ）と水（４ｍＬ）で希釈して、さらに多くのジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，５ｍＬ）を加えた。１時間後、この反応混合物を減圧で濃縮して、生成物の塩酸塩を無色の固形物として得た。この塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ）に取り、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。水相をジクロロメタン（３ｘ６０ｍＬ）で３回抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、２７８ｍｇ（収率１００％）の粗生成物をオイルとして得た。
【０２６２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対して３０２．２４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (塩酸塩のデータ) δ: 1.80-2.30 (m, 4H); 3.14 (m, 2H); 3.36 (m, 1H); 3.48 (m, 2H); 3.68 (m, 2H); 4.06 (s, 3H); 5.03 (m, 2H); 6.74 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 8.21 (d, 1H); 8.46 (brs, 2H); 8.55 (d, 1H); 8.60 (brs, 1H); 11.95 (brs, 1H)。
【０２６３】
中間体９：｛１−［２−（７−メトキシ−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−メトキシキノリン−４−オール（中間体１０，５００ｍｇ，２．８５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃の冷却浴で撹拌下に水素化ナトリウム（１１４ｍｇ，オイル中６０％，２．８５ミリモル）で処理した。冷却浴を外して、この混合物を室温で３０分間撹拌した。メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチルのＤＭＦ溶液（中間体６，０．５８ミリモル／ｍＬ，５ｍＬ，２．９ミリモル）を加えて、生じる溶液を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に取り、水相を酢酸エチル（３ｘ７０ｍＬ）で３回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。いくらかの出発材料の７−メトキシキノリン−４−オールをジクロロメタン（３０ｍＬ）よりヘキサン（２０ｍＬ）で沈殿させて、濾過により除去した。濾液を減圧で濃縮乾固させた。残渣の、アセトニトリル／水（１５：１〜１０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３７３ｍｇ（収率３３％）の生成物を無色の固形物として得た。融点２０７℃。
【０２６４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ４に対して４０２．３６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.37 (m, 2H); 1.35 (s, 9H); 1.63 (m, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.60 (t, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.16 (m, 1H); 3.89 (s, 3H); 4.28 (t, 2H); 5.92 (d, 1H); 6.75 (d, 1H); 6.96 (dd, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 8.06 (d, 1H)。
【０２６５】
中間体１０：７−メトキシキノリン−４−オール
５−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体１１，４３．５ｇ，１５７ミリモル）を少量ずつフェニルエーテル（２００ｍＬ）へ２２５〜２６０℃で撹拌下に加えた。この反応混合物をさらに５分間、ガスの発生が止むまで撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、沈殿を濾過により採取して、ヘキサンで洗浄した。メタノールからの再結晶による精製によって、１２．４ｇ（収率４５％）の生成物を緑色の固形物としてとして得た。融点２１０℃。
【０２６６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２に対して１７６．２１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.83 (s, 3H); 5.93 (d, 1H); 6.85-6.95 (m, 2H); 7.80 (m, 1H); 7.97 (d, 1H); 11.55 (brs, 1H)。
【０２６７】
中間体１１：５−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
エタノール（２００ｍＬ）中のｍ−アニシジン（２２ｇ，１７８ミリモル）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３０．７５ｇ，２１４ミリモル）、及びオルトギ酸トリエチル（３０ｍＬ，１７８ミリモル）の混合物を８５℃で２時間加熱した。この混合物をそのまま室温へ冷やし、沈殿を濾過により採取し、エタノールで洗浄して、４３．７ｇ（収率８９％）の生成物を薄黄色の固形物として得た。融点１０８℃。
【０２６８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ５に対して２７６．１２（Ｍ−Ｈ−）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66 (s, 6H); 3.78 (s, 3H); 6.81 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.19 (m, 1H); 7.32 (dd, 1H); 8.59 (d, 1H); 11.19 (d, 1H)。
【０２６９】
〔実施例３〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（中間体１２，２００ｍｇ，０．６０ミリモル）及び２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１００ｍｇ，０．６０ミリモル）の乾燥クロロホルム／メタノール（１０ｍＬ，１：１）溶液を３Ａ分子篩い上に７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やし、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３８４ｍｇ，１．８ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を０．４５μｍ膜に通して濾過して、減圧で濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に取り、水相をジクロロメタン（７０ｍＬ）で１回再抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。０．１２５％水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン／メタノール（５：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物の遊離塩基、２３９ｍｇ（収率８２％）を無色の固形物として得た。融点１３０℃。
【０２７０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ５に対して４８１．１５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.25 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.96 (t, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.30 (m, 2H); 2.79 (m, 2H); 3.62 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.22-4.35 (m, 4H); 4.58 (t, 2H); 6.75 (m, 1H); 6.91 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.98 (s, 1H)。
【０２７１】
中間体１２：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
１−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（中間体１３，５２０ｍｇ，１．２ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を室温で激しく撹拌しながら、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ，２ｍＬ）で処理した。３日後、この反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に取り、水相をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、４０７ｍｇ（収率１００％）の粗生成物を無色の固形物として得た。融点１０１℃。
【０２７２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対して３３２．２３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 1.99 (t, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.79 (m, 2H); 3.49 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.59 (t, 2H); 6.76 (m, 1H); 7.02 (brs, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.53 (d, 1H). (ＮＨ２プロトンは観測されなかった)。
【０２７３】
中間体１３：１−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
６−メトキシ−２−インドール−カルボン酸メチル（５７４ｍｇ，２．８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃の冷却浴で撹拌下に水素化ナトリウム（１２３ｍｇ，オイル中６０％，３．０８ミリモル）で処理した。冷却浴を外して、この混合物を室温で３０分間撹拌した。メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチルのＤＭＦ溶液（中間体６，０．５８ミリモル／ｍＬ，３．４ｍＬ，２．０ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に取り、水相を酢酸エチル（７０ｍＬ）で１回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン／酢酸エチル（純粋な酢酸エチルに対して１：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、５２３ｍｇ（収率４３％）の生成物を無色の固形物として得た。融点１５８℃。
【０２７４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ５に対して４３２．２５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.37 (m, 2H); 1.35 (s, 9H); 1.63 (m, 2H); 1.99 (t, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.58 (t, 2H); 6.72-6.78 (m, 2H); 7.01 (brs, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.53 (d, 1H)。
【０２７５】
〔実施例４〕
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
乾燥ジクロロエタン／メタノール（１０ｍＬ，１：１）中の１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１，粗製、６０ｍｇ，０．２０ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４３ｍｇ，０．２４ミリモル）を３Ａ分子篩い上に還流で４時間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やして、シアノホウ水素化ナトリウム（１９ｍｇ，０．３０ミリモル）を加えて、それを室温で２時間撹拌した。この混合物をフリット付きガラス漏斗に通して濾過して、減圧で濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウムに続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この飽和重炭酸ナトリウムをクロロホルムで抽出し、このクロロホルムを飽和塩化ナトリウムで洗浄した。酢酸エチルとクロロホルムの抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮乾固させた。ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（８：２：０．０１）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物、２７ｍｇ（３０％）を無色のオイルとして得た。
【０２７６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４に対して４６４．３４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.93 (m, 4H); 2.94 (m, 3H); 3.38 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 4.02 (m, 6H); 4.64 (s, 2H); 4.66 (m, 1H); 6.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 6.83 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H); 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.62 (m, 2H)。
【０２７７】
〔実施例５〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体１４，７０ｍｇ，０．２４ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４０ｍｇ，０．２４ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ，０．７５ミリモル）を、水系の後処理を省略すること以外は、実施例１に記載のように反応させた。ジクロロメタン／メタノール（６：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーとジクロロメタン／エーテル／ヘキサンからの結晶化により、生成物の一酢酸塩、６９ｍｇ（５８％）を無色の固形物として得た。融点１３０〜１３５℃。
【０２７８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３に対して４４６．２４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 1.89 (s, 3H); 2.00 (t, 2H); 2.34 (m, 1H); 2.51 (m, 2H, 溶媒ピークの下); 2.88 (m, 2H); 3.65 (s, 2H); 4.24-4.37 (m, 6H); 6.76 (d, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.97-8.00 (m, 2H); 8.07 (brs, 1H)。
【０２７９】
中間体１４：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５）（６．５７ｇ，１６．５７ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）で、０℃で３０分間処理した。溶媒を減圧で除去して、残渣をジクロロメタンと１回共蒸留してから、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ，水酸化ナトリウムでｐＨ１０へ調整した）で洗浄した。水相をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で３回再抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、生成物、５ｇをオフホワイトの固形物として得た。融点１３８℃。
【０２８０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏに対して２９６．９１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (m, 2H); 1.48 (m, 1H); 1.62 (m, 2H); 2.01 (t, 2H); 2.50 (m, 2H, 溶媒ピークの下); 2.86 (m, 2H); 4.35 (t, 2H); 6.76 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.07 (s, 1H)。
【０２８１】
中間体１５：｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中の｛１−［２−（７−ブロモ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６）（９．８５ｇ，２１．９ミリモル）及びシアン化カリウム（２．１４ｇ，３２．８ミリモル）の混合物を脱気して、窒素で３回満たした。塩化トリブチルスズ（０．０５９ミリモル，ヘプタン中５１．６ｍＭ溶液の１．１３ｍＬ）に続いて、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６３ｍｇ，０．１１ミリモル）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１００ｍｇ，０．１１ミリモル）を加え、これを脱気して、上記のように窒素で満たした。この混合物を室温で３０分間撹拌してから脱気して、再び窒素で満たした。これ８５℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧で除去し、残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に取り、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で１回再抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、残渣をアセトニトリル（６０ｍＬ）より結晶させて、生成物、６．５７ｇ（７６％）を無色の固形物として得た。融点２０２℃。
【０２８２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対して３９７．２１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.64 (m, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.50 (m, 2H, 溶媒ピークの下); 2.90 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 4.34 (t, 2H); 6.74-6.78 (m, 2H); 7.63 (m, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.05 (s, 1H)。
【０２８３】
中間体１６：｛１−［２−（７−ブロモ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、７−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）（７．４ｇ，３３ミリモル）を水素化ナトリウム（１．４５ｇ，オイル中６０％，３６ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（４０ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン／アセトン（５：２）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、９．８７ｇ（６６％）の生成物を無色の固形物として得た。融点１５５℃。
【０２８４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ３に対して４５０／４５２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.65 (m, 2H); 2.01 (t, 2H); 2.46 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 4.29 (t, 2H); 6.61 (d, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.73 (brs, 1H); 7.89 (d, 1H)。
【０２８５】
中間体１７：７−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン
（２Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−３−フェニルアクリルアミド（中間体１８）（１６ｇ，５３ミリモル）と三塩化アルミニウム（３１．８ｇ，２３８ミリモル）をクロロベンゼン（１００ｍＬ）において９０℃の浴温で１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、氷上へ注いだ。氷が完全に融けるまでそれを撹拌して、この混合物を濾過し、水と酢酸エチルで洗浄して、粗生成物をやや褐色の固形物として、マイナー生成物、５−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（３：２）との混合物において、８．８ｇ（７０％）得た。この混合物は、分離することができなかった。この混合物をオキシ塩化リン（５０ｍＬ）において６５℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、氷上へ注いだ。これを０℃で、炭酸ナトリウムで慎重に中和して、酢酸エチル（３００ｍＬ）へ抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、７−ブロモ−２−クロロキノリンと５−ブロモ−２−クロロキノリンの粗製混合物を得た。この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り、シリカゲル（２０ｇ）で処理し、濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。濾液と洗液を合わせて、濃縮した。残渣をトルエン／ヘキサン（７０ｍＬ，１：１）より結晶させて、純粋な７−ブロモ−２−クロロキノリン、３．７４ｇを無色の固形物として得た。融点１１３℃。
【０２８６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ５ＢｒＣｌＮに対して２４２／２４４／２４６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.63 (d, J 8.4 Hz, 1H); 7.81 (dd, J 8.4, 1.6 Hz, 1H); 8.03 (d, J 8.4 Hz, 1H); 8.18 (d, J 1.6 Hz, 1H); 8.48 (d, J 8.4 Hz, 1H)。
【０２８７】
７−ブロモ−２−クロロキノリンを５Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）とジオキサン（１０ｍＬ）において還流で１時間加熱した。この反応混合物を冷やし、濾過し、水で洗浄して、表題化合物、２．８９ｇを無色の固形物として得た。融点２９５℃。
【０２８８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ６ＢｒＮＯに対して２２４．１３／２２６．１３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.51 (d, J 9.6 Hz, 1H); 7.32 (dd, J 8.6, 1.6 Hz, 1H); 7.46 (d, J 1.6 Hz, 1H); 7.61 (d, J 8.6 Hz, 1H); 7.88 (d, J 9.6 Hz, 1H); 11.80 (brs, 1H)。
【０２８９】
中間体１８：（２Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−３−フェニルアクリルアミド
３−ブロモアニリン（１３．１ｍＬ，１２０ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）及び２，６−ルチジン（２１ｍＬ，１８０ミリモル）溶液へ０℃で塩化シンナモイル（２０ｇ，１２０ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ達せしめて、２時間撹拌した。これをリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＬ，１Ｍ，ｐＨ７）で急冷して、１５分間撹拌した。ジクロロメタンを減圧で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相をリン酸緩衝液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固させた。残渣をトルエン／ヘキサンより結晶させて、生成物（３３．４ｇ，９２％）を無色の固形物として得た。
【０２９０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮＯに対して３０２／３０４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.79 (d, 1H); 7.23-7.70 (m, 9H); 8.07 (s, 1H); 10.38 (s, 1H)。
【０２９１】
〔実施例６〕
２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（中間体１４，７０ｍｇ，０．２４ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４２ｍｇ，０．２４ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ，０．７５ミリモル）を実施例５に記載のように反応させた。ジクロロメタン／メタノール（６：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーと酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、生成物、７３ｍｇ（６７％）を無色の固形物として得た。融点２１２℃。
【０２９２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ３に対して４５９．３７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 2.01 (t, 2H); 2.35 (m, 1H); 2.51 (m, 2H, 溶媒ピークの下); 2.88 (m, 2H); 3.65 (s, 2H); 4.35 (t, 2H); 4.59 (s, 2H); 6.76 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.06 (brs, 1H); 11.08 (brs, 1H)。
【０２９３】
〔実施例７〕
６−［（｛１−［２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１９）（１００ｍｇ，０．３２５ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（５８ｍｇ，０．３２５ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０７ｍｇ，０．９８ミリモル）を水系の後処理を省略すること以外は実施例１に記載のように反応させて、クロマトグラフィー後に、１０７ｍｇの生成物の一酢酸塩を無色の固形物として得た。融点１５８〜１７０℃。
【０２９４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対して４７０．１３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.89 (s, 3H); 2.03 (t, 2H); 2.36 (m, 1H); 2.55 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.66 (s, 2H); 4.40 (m, 2H); 4.59 (s, 2H); 6.60 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.34 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.91 (d, 1H); 11.17 (brs, 1H)。
【０２９５】
中間体１９：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、｛１−［２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０）（４１２ｍｇ，１．０１ミリモル）より、中間体１に記載の手順によって、無色のゴムとして３１６ｍｇ（定量的な収率）を入手した。
【０２９６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏに対して３０８．２９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15 (m, 2H); 1.46 (m, 1H); 1.62 (m, 2H); 2.03 (t, 2H); 2.53 (m, 2H, 溶媒ピークの下); 2.79 (m, 2H); 4.39 (m, 2H); 6.60 (d, 1H); 7.34 (m, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.91 (d, 1H)。
【０２９７】
中間体２０：｛１−［２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２１）（５００ｍｇ，２．８ミリモル）を水素化ナトリウム（１２１ｍｇ，オイル中６０％，３．０４ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（３．３ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン／アセトン（２：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物、４１４ｍｇ（３７％）を無色の固形物として得た。
【０２９８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対して４０８．３０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.65 (m, 2H); 2.04 (t, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.83 (m, 2H); 3.16 (m, 1H); 4.38 (m, 2H); 6.61 (d, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.34 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.91 (m, 1H)。
【０２９９】
中間体２１：７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
本化合物は、中間体１７に記載のように、（２Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミド（中間体２２）（７．４ｇ，２８．５ミリモル）と三塩化アルミニウム（１９ｇ，１４２ミリモル）より製造した。粗製の結晶生成物、２ｇ（３７％）の淡褐色の固形物を単一の位置異性体として入手して、これをさらに精製せずに使用した。
【０３００】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ５Ｆ２ＮＯに対して１８２．０４（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 6.51 (d,1H); 7.22 (m,1H); 7.52 (m,1H); 7.91 (m,1H)。
【０３０１】
中間体２２：（２Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミド
本化合物は、中間体１８に記載のように、２，６−ルチジン（６．８ｍＬ，５８ミリモル）の存在下に２，３−ジフルオロアニリン（５ｇ，３８．７ミリモル）と塩化シンナモイル（６．４５ｇ，３８．７ミリモル）より製造して、無色の固形物、７．４ｇ（７４％）を得た。
【０３０２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１１Ｆ２ＮＯに対して２６０．０８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.05 (d, 1H); 7.14-7.22 (m, 2H); 7.40-7.50 (m, 3H); 7.59-7.64 (m, 3H); 7.89 (m, 1H); 10.16 (brs, 1H)。
【０３０３】
〔実施例８〕
６−［（｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２３）（１００ｍｇ，０．３２５ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（５８ｍｇ，０．３２５ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０７ｍｇ，０．９８ミリモル）を実施例６に記載のように反応させて、１１４ｍｇの生成物の一酢酸塩を無色の固形物として得た。融点１７０〜１８０℃。
【０３０４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対して４７０．３２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.89 (s, 3H); 2.00 (t, 2H); 2.36 (m, 1H); 2.48 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.66 (s, 2H); 4.29 (t, 2H); 4.59 (s, 2H); 6.61 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.18-7.33 (m, 3H); 7.96 (d, 1H); 11.16 (brs, 1H)。
【０３０５】
中間体２３：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２４）（６３７ｍｇ，１．０１ミリモル）より、中間体１に記載の手順によって、４８３ｍｇ（定量的）を無色の固形物として入手した。
【０３０６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏについて３０８．２７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15 (m, 2H); 1.46-1.64 (m, 3H); 2.00 (t, 2H); 2.46 (m, 2H, 溶媒ピークの下); 2.85 (m, 2H); 4.28 (t, 2H); 6.61 (d, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.95 (d, 1H)。
【０３０７】
中間体２４：｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２０に記載のように、５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２５）（５００ｍｇ，２．８ミリモル）を水素化ナトリウム（１２１ｍｇ，オイル中６０％，３．０４ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（３．３ミリモル）でアルキル化した。無色の固形物、６３７ｍｇ（５７％）。
【０３０８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対して４０８．３０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.64 (m, 2H); 2.01 (t, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.18 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 6.61 (d, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.95 (m, 1H)。
【０３０９】
中間体２５：５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
本化合物は、（２Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミド（中間体２６）（８．１ｇ，３１．２ミリモル）と三塩化アルミニウム（２１ｇ，１５６ミリモル）より、中間体２１についての記載に類似したやり方で製造した。３．４７ｇの淡褐色の固形物（６１％）、融点２９２〜３１８℃。
【０３１０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ５Ｆ２ＮＯに対して１８１．９８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.51 (d, 1H); 6.90 (m, 1H); 7.10 (ddd, 1H); 7.93 (d, 1H); 12.05 (brs, 1H)。
【０３１１】
中間体２６：（２Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミド
本化合物は、３，５−ジフルオロアニリン（５ｇ，３８．７ミリモル）と塩化シンナモイル（６．４５ｇ，３８．７ミリモル）より、２，６−ルチジン（６．８ｍＬ，５８ミリモル）の存在下に中間体１８に記載のように製造して、無色の固形物、８．１ｇ（８１％）を得た。
【０３１２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１１Ｆ２ＮＯに対して２６０．１０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.76 (d, 1H); 6.92 (m, 1H); 7.35-7.49 (m, 5H); 7.60-7.65 (m, 3H); 10.59 (s, 1H)。
【０３１３】
〔実施例９〕
６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２７）（１００ｍｇ，０．３４６ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（６２ｍｇ，０．３４６ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２０ｍｇ，１．０４ミリモル）を実施例７に記載のように反応させて、１１５ｍｇ（７４％）の生成物の一酢酸塩を無色の固形物として得た。融点１５０〜１５５℃。
【０３１４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対して４５２．２２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.89 (s, 3H); 2.01 (t, 2H); 2.37 (m, 1H); 2.48 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 3.67 (s, 2H); 4.29 (t, 2H); 4.59 (s, 2H); 6.55 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.12 (ddd, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.90 (d, 1H); 11.16 (brs, 1H)。
【０３１５】
中間体２７：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２８）（５６５ｍｇ，１．４５ミリモル）より、中間体１に記載の手順によって、４２５ｍｇ（定量的）を無色の固形物として入手した。
【０３１６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏに対して２９０．１９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 2.00 (t, 2H); 2.46 (m, 2H, 溶媒ピークの下); 2.85 (m, 2H); 3.46 (m, 1H); 4.28 (t, 2H); 6.54 (d, 1H); 7.12 (ddd, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.76 (dd, 1H); 7.89 (d, 1H)。
【０３１７】
中間体２８：｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２０に記載のように、７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２９）（５００ｍｇ，３．０６ミリモル）を水素化ナトリウム（１３５ｍｇ，オイル中６０％，３．３７ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（３．７ミリモル）でアルキル化した。無色の固形物、５７０ｍｇ（４８％）。
【０３１８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３に対して３９０．２１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.64 (m, 2H); 2.02 (t, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 6.54 (d, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.90 (d, 1H)。
【０３１９】
中間体２９：７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
本化合物は、（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミド（中間体３０）（１３．８ｇ，５７．２ミリモル）と三塩化アルミニウム（３０．５ｇ，２２９ミリモル）より、中間体２１についての記載に類似したやり方で製造して、表題化合物の対応する５−フルオロ位置異性体と一緒の混合物を３：１の比で得た。この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）において室温で３時間激しく撹拌してから、濾過した。入手した固形物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に再懸濁させて、上記のように撹拌し、濾過して、１２％の５−フルオロ位置異性体を含有する３．６３ｇ（３４％）の粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３２０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ６ＦＮＯに対して１６４．０２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3/ MeOD) δ: 6.31 (d, 1H); 6.73 (ddd); 6.79 (dd, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.60 (d, 1H)。
【０３２１】
中間体３０：（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミド
本化合物は、３−フルオロアニリン（５．８ｍＬ，６０ミリモル）と塩化シンナモイル（１０ｇ，６０ミリモル）より、２，６−ルチジン（１０．５ｍＬ，９０ミリモル）の存在下に中間体１８に記載のように製造して、無色の固形物、１３．９ｇ（９６％）を得た。融点１１０℃。
【０３２２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１２ＦＮＯに対して２４２．２０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.80 (d, 1H); 6.89 (m, 1H); 7.31-7.48 (m, 5H); 7.58-7.65 (m, 3H); 7.73 (m, 1H); 10.43 (s, 1H)。
【０３２３】
〔実施例１０〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２７）（１００ｍｇ，０．３４６ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（５７ｍｇ，０．３４６ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２０ｍｇ，１．０４ミリモル）を実施例７に記載のように反応させた。クロマトグラフィー後に入手した遊離塩基をジクロロメタン／エーテル（１０ｍＬ，１：１）に溶かして、エーテル中ＨＣｌ（１Ｍ，１ｍＬ）を激しい撹拌下に加えた。これを減圧で蒸発乾固させて、残渣をジクロロメタン／ヘキサン（１０ｍＬ，１：１）中の懸濁液として取った。これを濾過し、乾燥させて、１１８ｍｇ（７８％）の生成物のビスＨＣｌ塩を無色の固形物として得た。融点＞２７５℃（分解）。
【０３２４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３に対して４３９．２３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.10 (m, 2H); 2.37 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.20-3.38 (m, 3H); 3.78 (m, 2H); 4.27 (m, 2H); 4.37 (m, 2H); 4.43 (m, 2H); 4.62 (t, 2H); 6.60 (d, 1H); 7.19 (ddd, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.84 (dd, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.31 (s, 1H); 9.91 (brs, 2H); 11.04 (brs, 1H)。
【０３２５】
〔実施例１１〕
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３１）（１１０ｍｇ，０．３６ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（６５ｍｇ，０．３２５ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２０ｍｇ，１．０４ミリモル）を、水系の後処理を省略すること以外は、実施例１に記載のように反応させた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ４μｍカラム（溶出液：３０〜６０％アセトニトリル、１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ８）でのクロマトグラフィーに続くジクロロメタン／メタノール（７：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィー。生成物のビスＨＣｌ塩を実施例１０に記載のように製造して、４６ｍｇ（２４％）を無色の固形物として得た。融点＞２８５℃（分解）。
【０３２６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４に対して４６６．２１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.10 (m, 2H); 2.36 (m, 2H); 2.53 (t, 2H); 2.86 (t, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 3.36 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 3.73 (s, 3H); 4.16 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.70 (s, 2H); 6.80 (m, 1H); 6.86 (s, 1H); 7.23-7.28 (m, 2H); 7.45 (d, 1H); 9.70 (brs, 2H); 11.07 (brs, 1H); 11.37 (s, 1H)。
【０３２７】
中間体３１：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３２）（５５０ｍｇ，１．３６ミリモル）より、中間体１に記載の手順によって、３３８ｍｇ（８２％）を無色のオイルとして入手した。
【０３２８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４に対して３０４．２３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 1.96 (t, 2H); 2.36 (t, 2H); 2.46 (m, 2H); 2.73-2.80 (m, 5H); 3.71 (s, 3H); 3.91 (m, 2H); 6.77-6.84 (m, 2H); 7.04 (m, 1H)。
【０３２９】
中間体３２：｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３３）（３００ｍｇ，１．７８ミリモル）を水素化ナトリウム（７５ｍｇ，オイル中６０％，１．８６ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（２．０３ミリモル）でアルキル化した。酢酸エチルに次いでアセトン／ジクロロメタン（４：１）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物、５５９ｍｇ（８２％）を無色のオイルとして得た。
【０３３０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ４に対して４０４．２１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.64 (m, 2H); 1.93-2.00 (m, 4H); 2.37 (m, 2H); 2.47 (m, 2H); 2.78 (m, 2H); 3.16 (m, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.91 (t, 2H); 6.72-6.82 (m, 3H); 7.05 (d, 1H)。
【０３３１】
中間体３３：７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（１０：１：１０，１６８ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ，１７ミリモル）及びトリエチルアミン（３．１４ｍＬ，２２ミリモル）の混合物を（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ溶液，１０．２５ｍＬ，２０．５ミリモル）で処理した。それを室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧で除去して、ヘキサン／アセトン（１：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２．２ｇ（６７％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０３３２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２に対して１７８．１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.38 (t, 2H); 2.81 (t, 2H); 3.68 (s, 3H); 6.68-6.78 (m, 3H); 9.90 (brs, 1H)。
【０３３３】
〔実施例１２〕
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸メチル（実施例１３）（１２０ｍｇ，０．２３３ミリモル）のテトラヒドロフラン／水（１：１，１０ｍＬ）溶液を水酸化ナトリウム（１５％水溶液、０．２ｍＬ）で、室温で３時間処理した。これを氷酢酸（１ｍＬ）で急冷して、減圧で濃縮乾固させた。０．１％酢酸を含有する水中０〜２５％アセトニトリルでのＣ１８カートリッジ（ＲｅｄｉＳｅｐ，ＩＳＣＯ）のクロマトグラフィーと、実施例１０の記載のようなＨＣｌでの処理により、１１３ｍｇ（９０％）の生成物の一塩酸塩を無色の固形物として得た。融点１００〜１８０℃。
【０３３４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ５に対して５０１．０３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.02 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 3.15-3.51 (m, 8H); 4.18 (m, 2H); 4.33 (m, 2H); 4.37 (m, 2H); 4.50 (m, 1H); 6.62 (d, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.41 (m, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.15 (s, 1H)。
【０３３５】
〔実施例１３〕
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸メチル（実施例１５）（８０ｍｇ，０．１５５ミリモル）を実施例１２に記載のように水酸化ナトリウムで処理して、５１ｍｇ（６１％）の生成物の一塩酸塩を無色の固形物として得た。融点１５０〜１８０℃。
【０３３６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ３に対して５０４．１９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.10 (m, 2H); 2.75-3.75 (m, 8H); 3.86 (m, 2H); 4.33 (m, 1H); 4.54 (m, 1H); 6.50 (m, 1H); 6.64 (d, 1H); 6.91 (d, 1H); 7.19-7.34 (m, 3H); 7.48 (m, 2H); 8.00 (s, 1H); 9.19 (brs, 1H)。
【０３３７】
〔実施例１４〕
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル（中間体３４）（１２０ｍｇ，０．３２８ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（５４ｍｇ，０．３２８ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０９ｍｇ，０．９８ミリモル）を実施例６に記載のように反応させた。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１３０ｍｇ（７７％）の生成物を無色のハードフォームとして得た。
【０３３８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ５に対して５１５．０３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 2.43 (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.54 (m, 2H); 2.60-2.73 (m, 3H); 2.87 (m, 1H); 3.51 (s, 3H); 3.53 (d, 1H); 3.69 (d, 1H); 4.22-4.34 (m, 6H); 6.61 (d, 1H); 6.86 (s, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.97 (s, 1H)。
【０３３９】
〔実施例１５〕
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸メチル
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル（中間体３４）（１２０ｍｇ，０．３２８ミリモル）、（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アクリルアルデヒド（ＦＲ２８７２１６４）（５４ｍｇ，０．３２８ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０９ｍｇ，０．９８ミリモル）を実施例６に記載のように反応させた。ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、８３ｍｇ（４９％）の生成物を無色のハードフォームとして得た。
【０３４０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ３に対して５１８．１０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.56 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 2.41 (m, 1H); 2.51-2.72 (m, 5H); 2.90 (m, 1H); 3.25 (dd, 1H); 3.39 (dd, 1H); 3.51 (s, 3H); 4.29 (m, 2H); 6.42 (m, 1H); 6.57 (d, 1H); 6.61 (d, 1H); 7.09 (m, 1H); 7.17-7.24 (m, 2H); 7.30 (m, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.95 (d, 1H)。
【０３４１】
中間体３４：（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル（中間体３５）（５９５ｍｇ，１．１９ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液をパラジウム担持カーボン（１０％，湿重量）上に常圧及び室温で３０分間水素化した。これを０．４５μｍ膜に通して濾過し、メタノールで洗浄し、洗液と濾液を減圧で濃縮して、３９５ｍｇ（９１％）の生成物を無色のハードフォームとして得た。
【０３４２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対して３６５．９８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.58 (m, 2H); 2.37-2.69 (m, 7H); 3.14 (m, 1H); 3.53 (s, 3H); 4.28 (m, 2H); 6.60 (d, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.95 (d, 1H)。
【０３４３】
中間体３５：（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
中間体２０に記載のように、５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２５）（３５０ｍｇ，１．９３ミリモル）を水素化ナトリウム（８５ｍｇ，オイル中６０％，２．１３ミリモル）で脱プロトン化して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（２−クロロエチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（中間体３６）（１．９３ミリモル）でアルキル化した。無色のハードフォーム、６０４ｍｇ（６３％）。
【０３４４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５に対して５００．０５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (60oC) (DMSO-d6) δ: 1.64 (m, 1H); 1.72 (m, 1H); 2.44 (m, 1H); 2.59 (t, 2H); 2.61-2.76 (m, 3H); 2.85 (dd, 1H); 3.49 (s, 3H); 3.93 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 4.99 (d, 1H); 5.03 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.90 (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.24-7.37 (m, 6H); 7.93 (d, 1H)。
【０３４５】
中間体３６：（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（２−クロロエチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
中間体６に記載のように、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（中間体３７）（６５０ｍｇ，１．９３ミリモル）をトリエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．７ミリモル）の存在下に塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ，２．３２ミリモル）と反応させた。粗製の塩化物を遅滞なく次の工程に使用した。
【０３４６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ４に対して３５５／３５７（ＭＨ＋）。
【０３４７】
中間体３７：（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
乾燥アセトニトリル（１７ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸メチル（ＷＯ２００５／０６６１７６）（２．２９ｇ，７．８３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０５ｍＬ，１１．７５ミリモル）、及び２−ブロモエタノール（０．７２２ｍＬ，１０．１８ミリモル）の混合物をマイクロ波において７０℃で４．５時間加熱した。溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回再抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（１２：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２．０ｇ（７６％）を得た。融点７３℃。
【０３４８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に対して３３７．１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66 (m, 2H); 2.34-2.55 (m, 5H); 2.67-2.79 (m, 2H); 3.44 (dt, 2H); 3.51 (s, 3H); 3.95 (m, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.97 (d, 1H); 5.02 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.25-7.38 (m, 5H)。
【０３４９】
〔実施例１６〕
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
実施例１２に記載のように、（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸メチル（実施例１８）（２０１ｍｇ，０．４ミリモル）を鹸化して、ビス塩酸塩へ変換した。１９４ｍｇ（８７％），無色の固形物、融点＞１９０℃。
【０３５０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ５に対して５０１．２２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (m, 1H); 2.46 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 3.34 (m, 4H); 3.58 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.24 (d, 1H); 4.31-4.44 (m, 5H); 4.63 (m, 2H); 6.66 (d, 1H); 7.26-7.31 (m, 2H); 7.69 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 11.51 (bs, 1H)。
【０３５１】
〔実施例１７〕
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸メチル（実施例１９）（１０６ｍｇ，０．２ミリモル）を実施例１２に記載のように水酸化ナトリウムで処理して、８２ｍｇ（６９％）の生成物のビス塩酸塩を無色の固形物として得た。融点＞２０５℃。
【０３５２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ３に対して５０４．２３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 3.01-3.98 (m, 10H); 4.60 (m, 2H); 6.50 (m, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.20-7.35 (m, 3H); 7.47 (m, 1H); 7.62 (m, 1H); 8.02 (d, 1H)。
【０３５３】
〔実施例１８〕
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル（中間体３８）（１９５ｍｇ，０．５３ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（８８ｍｇ，０．５３ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３３９ｍｇ，１．６ミリモル）を実施例１４に記載のように反応させて、２１６ｍｇ（７９％）の生成物を無色のハードフォームとして得た。
【０３５４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ５に対して５１５．２３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 2.05 (ddd, 1H); 2.14 (dd, 1H); 2.34 (ddd, 1H); 2.52 (t, 2H); 2.57 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 3.57 (d, 1H); 3.58 (s, 3H); 3.69 (d, 1H); 4.24-4.33 (m, 6H); 6.61 (d, 1H); 6.87 (s, 1H); 7.21 (ddd, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.93-7.96 (m, 2H)。
【０３５５】
〔実施例１９〕
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸メチル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル（中間体３８）（１９５ｍｇ，０．５３ミリモル）、（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アクリルアルデヒド（ＦＲ２８７２１６４）（９０ｍｇ，０．５３ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３３９ｍｇ，１．６ミリモル）を実施例６に記載のように反応させた。ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５：１〜１５：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１１９ｍｇ（４３％）の生成物を無色のオイルとして得た。
【０３５６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ３に対して５１８．２５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 2.08 (ddd, 1H); 2.16 (dd, 1H); 2.34 (ddd, 1H); 2.53 (t, 2H); 2.61 (ddd, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.24 (dd, 1H); 3.39 (dd, 1H); 3.58 (s, 3H); 4.28 (m, 2H); 6.40 (m, 1H); 6.55-6.62 (m, 2H); 7.05-7.25 (m, 3H); 7.32 (d, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.95 (d, 1H)。
【０３５７】
中間体３８：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル（中間体３９）（５３５ｍｇ，１．０７ミリモル）を中間体３４に記載のように水素化して、３９１ｍｇ（定量的）の生成物を無色のハードフォームとして得た。
【０３５８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対して３６６（ＭＨ＋）。
【０３５９】
中間体３９：（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
中間体２０に記載のように、５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２５）（３５０ｍｇ，１．９３ミリモル）を水素化ナトリウム（８５ｍｇ，オイル中６０％，２．１３ミリモル）で脱プロトン化して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸メチル（中間体４０）（１．９３ミリモル）でアルキル化して、生成物、５３８ｍｇ（５６％）を無色のハードフォームとして得た。
【０３６０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５に対して５００．３８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (60oC) (DMSO-d6) δ: 1.40 (dddd, 1H); 1.70 (m, 1H); 2.10-1.45 (m, 2H); 2.44 (ddd, 1H); 2.54 (t, 2H); 2.89 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 3.49 (s, 3H); 3.54 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 4.95 (d, 1H); 4.99 (d, 1H); 6.61 (d, 1H); 7.21 (ddd, 1H); 7.29-7.37 (m, 7H); 7.95 (d, 1H)。
【０３６１】
中間体４０：（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸メチル
中間体６に記載のように、（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（中間体４１）（６５０ｍｇ，１．９３ミリモル）をトリエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．７ミリモル）の存在下に塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ，２．３２ミリモル）と反応させた。粗生成物を遅滞なく次の工程に使用した。
【０３６２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｓに対して４１５．３（ＭＨ＋）。
【０３６３】
中間体４１：（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸メチル（ＷＯ２００５／０６６１７６）（２．０ｇ，６．８４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ，１０．２６ミリモル）、及び２−ブロモエタノール（０．６３ｍＬ，８．９ミリモル）を中間体３７に記載のように反応させて、１．３８ｇ（６０％）の生成物を無色のオイルとして得た。
【０３６４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に対して３３７．３６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43 (dddd, 1H); 1.70 (m, 1H); 1.97-2.14 (m, 2H); 2.37 (t, 2H); 2.49 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.44 (dt, 2H); 3.50 (s, 3H); 3.54 (m, 1H); 4.39 (t, 1H); 4.95 (d, 1H); 5.00 (d, 1H); 7.27-7.38 (m, 6H)。
【０３６５】
〔実施例２０〕
ｃｉｓ（±）６−［（｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ｃｉｓ（±）１−｛２−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１７５ｍｇ，０．５４ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（９６ｍｇ，０．５４ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４４ｍｇ，１．６ミリモル）を実施例１に記載のように反応させて、１８６ｍｇ（７１％）の生成物の遊離塩基を無色のオイルとして得た。
【０３６６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ５に対して４８６．２４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (MeOD) δ: 1.67-1.78 (m, 2H); 2.22 (m, 1H); 2.33 (d, 1H); 2.55-2.69 (m, 3H); 2.90 (m, 1H); 3.06 (m, 1H); 3.75 (d, 1H); 3.79 (d, 1H); 3.91 (m, 1H); 4.30-4.46 (m, 2H); 4.59 (s, 2H); 6.61 (d, 1H); 6.93 (ddd, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.96 (d, 1H)。
【０３６７】
中間体４２：ｃｉｓ（±）１−｛２−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ｃｉｓ（±）１−｛２−［４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４３）（１９０ｍｇ，０．５４ミリモル）を中間体３４に記載のように３時間水素化して、生成物、１７５ｍｇ（定量的）を無色のオイルとして得た。
【０３６８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対して３２４．０２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82 (m, 2H); 2.25 (ddd, 1H); 2.39 (d, 1H); 2.62-2.73 (m, 3H); 2.90 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.23 (ddd, 1H); 4.44 (ddd, 1H); 6.63 (d, 1H); 6.70 (ddd, 1H); 6.91 (d, 1H); 7.85 (d, 1H)。
【０３６９】
中間体４３：ｃｉｓ（±）１−｛２−［４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体２０に記載のように、５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２５）（３８９ｍｇ，２．１５ミリモル）を水素化ナトリウム（９５ｍｇ，オイル中６０％，２．３６ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸ｃｉｓ（±）２−（４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル（中間体４４）（２．１５ミリモル）でアルキル化した。但し、２４時間後に炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温でさらに２４時間撹拌して、生成物、１９５ｍｇ（２６％）を無色のハードフォームとして得た。
【０３７０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２に対して３５０．１５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.56 (m, 1H); 1.71 (m, 1H); 2.32 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.48 (m, 1H); 2.53 (dd, 2H); 2.59 (m, 1H); 3.61-3.71 (m, 2H); 4.29 (dd, 2H); 5.05 (d, 1H); 6.61 (d, 1H); 7.21 (ddd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.95 (d, 1H)。
【０３７１】
中間体４４：メタンスルホン酸ｃｉｓ（±）２−（４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル
ｃｉｓ（±）４−アジド−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−オール（中間体４５）（０．４ｇ，２．１５ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び２，６−ルチジン（０．３２５ｍＬ，２．８ミリモル）溶液を−２０℃の塩化メタンスルホニル（０．１７５ｍＬ，２．２６ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液で滴下処理した。温度をそのまま０℃へ達せしめて、０℃で１０時間保った。生じる反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で再抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、残渣を加熱しながら乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）と共蒸留させた。このメシレートの粗製調製物をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０３７２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ１６Ｎ４Ｏ４Ｓに対して２６５．０２（ＭＨ＋）。
【０３７３】
中間体４５：ｃｉｓ（±）４−アジド−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−オール
ｃｉｓ（±）４−アジドピペリジン−３−オール（キラル材料についてＷＯ２００５／０６６１７６に記載の手順に従って製造した）（０．９４５ｇ，６．６５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ，１０ミリモル）、及び２−ブロモエタノール（０．６１ｍＬ，８．６４ミリモル）を１時間加熱すること以外は中間体３７に記載のように反応させた。溶媒を減圧で除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、水相をジクロロメタン（５ｘ１００ｍＬ）で５回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（３：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１．１５ｇ（９３％）の生成物を無色のオイルとして得た。
【０３７４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２に対して１８７．２４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61 (m, 1H); 1.72 (m, 1H); 2.28-2.38 (m, 5H); 2.45 (m, 1H); 3.43 (ddd, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 4.33 (dd, 1H); 5.01 (d, 1H)。
【０３７５】
〔実施例２１〕
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例４に記載のように、ジクロロエタン／メタノール（１：１，１０ｍＬ）中の４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（中間体４６）（０．４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）、及び２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（７４ｍｇ，０．４５ミリモル）の混合物を反応させて、シアノホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ，０．７４ミリモル）で還元した。水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸での逆相クロマトグラフィーにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩を水とクロロホルムに溶かして、飽和炭酸ナトリウムで塩基性にした。層を分離させて、水層をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、表題化合物の遊離塩基、５４ｍｇ（３２％）をゴムとして得た。
【０３７６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ５に対して４５５．３３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.46 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.14 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.95 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.79 (s, 2H); 4.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 4.29 (m, 4H); 4.52 (s, 2H); 6.50 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 1H); 6.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.81 (s, 1H); 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.08 (s, 1H)。
【０３７７】
中間体４６：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４７）（５１０ｍｇ，１．２６ミリモル）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３７８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３に対して３０６（ＭＨ＋）。
【０３７９】
中間体４７：｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体４８）（３８０ｍｇ，２．１ミリモル）を水素化ナトリウム（１００ｍｇ，オイル中６０％，２．５ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（２．３ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、５１０ｍｇ（６０％）の生成物を得た。
【０３８０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ５に対して４０６．４９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.34 (m, 2H); 1.36 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.43 (m, 2H); 2.84 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.96 (m, 2H); 4.53 (s, 2H); 6.56 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.92 (m, 1H)。
【０３８１】
中間体４８：６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
（４−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）酢酸エチル（中間体４９）（１．８ｇ，７．１ミリモル）の酢酸（２０ｍＬ）溶液へ鉄粉（１．１ｇ，１９．９ミリモル）を加えた。この反応物を９０℃で３時間加熱した。これを室温へ冷やし、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過して、減圧で濃縮乾固させた。ヘキサン／酢酸エチル（７：３）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物、１ｇ（７９％）を得た。
【０３８２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ９ＮＯ３に対して１８０．１５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 3.75 (s, 3H); 4.55 (s, 2H); 6.40 (d, 1H); 6.50 (dd, 1H); 6.89 (d, 1H); 8.85 (bs, 1H)。
【０３８３】
中間体４９：（４−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）酢酸エチル
アセトン（５０ｍＬ）中の４−メトキシ−２−ニトロフェノール（２ｇ，１１．８ミリモル）、炭酸セシウム（７．７ｇ，２３．６ミリモル）、及び２−ブロモ酢酸エチル（１．３１ｍＬ，１１．８ミリモル）の混合物を５０℃で一晩加熱した。この混合物を５５℃でさらに１時間加熱してから、濾過して、減圧で濃縮乾固させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物、１．８ｇ（６０％）を得た。
【０３８４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ６に対して２５６．２６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.28 (t, 3H); 3.81 (s, 3H); 4.25 (q, 2H); 4.70 (s, 2H); 7.04 (m, 2H); 7.39 (d, 1H)。
【０３８５】
〔実施例２２〕
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（中間体４６）（０．４ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（８０ｍｇ，０．４４ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを、反応物をシアノホウ水素化ナトリウムの添加後に室温で一晩撹拌すること以外は、実施例２１に記載のように反応させて、表題化合物、３０ｍｇ（１７％）を遊離塩基として得た。
【０３８６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ５に対して４６８．２７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.56 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 2.18 (m, 3H); 2.62 (m, 3H); 3.01 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.84 (s, 2H); 4.06 (m, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.63 (s, 2H); 6.51 (1H); 6.67 (s, 1H); 6.89 (1H); 6.95 (1H); 7.20 (1H)。
【０３８７】
〔実施例２３〕
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例２１に記載のように、４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（中間体５０）（０．９ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１９０ｍｇ，１．１ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（１１０ｍｇ，１．７７ミリモル）をシアノホウ水素化ナトリウムの添加後に室温で２．５時間撹拌しながら反応させた。表題化合物、５２ｍｇ（１２％）を固形物として得た。
【０３８８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４８４．２６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.49 (m, 2H); 1.91 (m, 3H); 2.16 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.61 (m, 2H); 2.96 (m, 2H); 3.33 (s, 2H); 3.81 (s, 5H); 4.09 (m, 2H); 4.63 (s, 2H); 6.58 (dd, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.93 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.24 (d, 1H)。
【０３８９】
中間体５０：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５１）（７５０ｍｇ，１．７８ミリモル）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３９０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓに対して３２２（ＭＨ＋）。
【０３９１】
中間体５１：｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（中間体５２）（４１０ｍｇ，２．１ミリモル）を水素化ナトリウム（１００ｍｇ，オイル中６０％，２．５ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（２．３ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン／酢酸エチル（１：３）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、７５０ｍｇ（８５％）の生成物を得た。
【０３９２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓに対して４２２．２４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.40 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.92 (m, 2H); 2.22 (m, 2H); 2.62 (t, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.35 (s, 2H); 3.49 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 4.08 (t, 2H); 4.43 (m, 1H); 6.61 (dd, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.28 (s, 1H)。
【０３９３】
中間体５２：６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
中間体４８の製造について記載の手順に従って、［（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）チオ］酢酸エチル（中間体５３，３ｇ，１１ミリモル）より製造した。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、望まれる生成物、２ｇ（９３％）を得た。
【０３９４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ９ＮＯ２Ｓに対して１９６．１２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 3.39 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 6.44 (d, 1H); 6.59 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 8.63 (bs, 1H)。
【０３９５】
中間体５３：［（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）チオ］酢酸エチル
メルカプト酢酸エチル（２．３ｍＬ，２１．５ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。水素化ナトリウム（１ｇ，オイル中６０％，２５．８ミリモル）を加えて、この反応物を１時間撹拌した。次いで、１−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（５ｇ，２１．５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、水（４回）と塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物、３ｇ（５２％）を得た。
【０３９６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ５Ｓに対して２７２．１４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.24 (t, 3H); 3.68 (s, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.18 (q, 2H); 7.15 (dd, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.65 (d, 1H)。
【０３９７】
〔実施例２４〕
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（中間体５０）（０．９ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１８０ｍｇ，１．１ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（１１０ｍｇ，１．７６ミリモル）を実施例２１に記載のように反応させて、５５ｍｇ（１３％）の生成物を乾燥フィルムとして得た。
【０３９８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４７１．２６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.47 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.94 (m, 2H); 3.33 (s, 2H); 3.47 (s, 2H); 3.80 (s, 5H); 4.08 (t, 2H); 4.29 (m, 4H); 6.58 (dd, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.23 (d, 1H); 8.08 (s, 1H)。
【０３９９】
〔実施例２５〕
６−［（｛１−［２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体５４）（０．７ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１５０ｍｇ，０．８４ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（９０ｍｇ，１．４ミリモル）を実施例２１に記載のように反応させて、５１ｍｇ（１６％）の生成物を固形物として得た。
【０４００】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４に対して４５６．２４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.52 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 2.57 (m, 1H); 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 2.97 (m, 2H); 3.84 (s, 2H); 4.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 4.54 (s, 2H); 4.62 (s, 2H); 6.68 (m, 1H); 6.86 (m, 1H); 6.89 (m, 1H); 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
【０４０１】
中間体５４：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
｛１−［２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５５）（６４０ｍｇ，１．５６ミリモル）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４０２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２に対して２９４（ＭＨ＋）。
【０４０３】
中間体５５：｛１−［２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、市販の６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３５０ｍｇ，２．１ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（２．３ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、５５０ｍｇ（６７％）の生成物を得た。
【０４０４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４に対して３９４．２６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.39 (m, 2H); 1.43 (s, 9H); 1.92 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 2.58 (t, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 3.98 (t, 2H); 4.41 (m, 1H); 4.55 (s, 2H); 6.68 (m, 1H); 6.85 (m, 1H); 6.91 (m, 1H)。
【０４０５】
〔実施例２６〕
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体５４）（０．７ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１４０ｍｇ，０．８４ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（９０ｍｇ，１．４ミリモル）を実施例２１に記載のように反応させて、１００ｍｇ（３２％）の生成物を得た。
【０４０６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４に対して４４３．２４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.46 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.13 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 2.57 (t, 2H); 2.93 (m, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.99 (t, 2H); 4.29 (m, 4H); 4.54 (s, 2H); 6.67 (td, 1H); 6.81 (s, 1H); 6.86 (dd, 1H); 6.90 (dd, 1H); 8.09 (s, 1H)。
【０４０７】
〔実施例２７〕
６−［（｛１−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体５６）（０．８ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１５０ｍｇ，０．８４ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（９０ｍｇ，１．４ミリモル）を実施例２１に記載のように反応させて、７８ｍｇ（２１％）の生成物を固形物として得た。
【０４０８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４に対して４７２．２４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.50 (m, 2H); 1.93 (m, 3H); 2.15 (m, 2H); 2.56 (m, 1H); 2.59 (t, 2H); 2.96 (m, 2H); 3.82 (s, 2H); 4.01 (t, 2H); 4.56 (s, 2H); 4.63 (s, 2H); 6.92 (m, 3H); 7.12 (d, 1H); 7.20 (d, 1H)。
【０４０９】
中間体５６：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
｛１−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５７）（６４０ｍｇ，１．５６ミリモル）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４１０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２に対して３１０（ＭＨ＋）。
【０４１１】
中間体５７：｛１−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、市販の６−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３８０ｍｇ，２．１ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（２．３ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、６４０ｍｇ（７４％）の生成物を得た。
【０４１２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４に対して４１０．２２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.43 (m, 2H); 1.43 (s, 9H); 1.92 (m, 2H); 2.21 (m, 2H); 2.58 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 3.99 (m, 2H); 4.41 (m, 1H); 4.56 (s, 2H); 6.91 (m, 2H); 7.13 (s, 1H)。
【０４１３】
〔実施例２８〕
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体４６）（０．２ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４２ｍｇ，０．２２ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（２３ｍｇ，０．３６ミリモル）を実施例２１に記載のように反応させて、２８ｍｇ（３２％）の生成物を乾燥フィルムとして得た。
【０４１４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４８４．２７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.50 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 2.17 (m, 3H); 2.55 (m, 1H); 2.61 (m, 2H); 2.98 (m, 2H); 3.46 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.84 (s, 2H); 4.04 (m, 2H); 4.51 (s, 2H); 6.50 (dd, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.89 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.57 (d, 1H)。
【０４１５】
〔実施例２９〕
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（中間体５８）（０．８ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１４０ｍｇ，０．７９ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（８３ｍｇ，１．３２ミリモル）を実施例２１に記載のように反応させて、６０ｍｇ（１９％）の生成物を固形物として得た。
【０４１６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ４に対して４６３．３２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.49 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 2.14 (m, 2H); 2.56 (m, 1H); 2.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 2.94 (m, 2H); 3.84 (s, 2H); 4.03 (t, 2H); 4.62 (s, 2H); 4.67 (s, 2H); 6.94 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.46 (d, 1H)。
【０４１７】
中間体５８：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
｛１−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５９）（６１０ｍｇ，１．５２ミリモル）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４１８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２に対して３０１（ＭＨ＋）。
【０４１９】
中間体５９：｛１−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（中間体６０）（３５０ｍｇ，２．０ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（２．２ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン／酢酸エチル（１：３）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、６１０ｍｇ（７６％）の生成物を得た。
【０４２０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４に対して４０１．２７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.41 (m, 2H); 1.42 (s, 9H); 1.93 (m, 2H); 2.21 (m, 2H); 2.58 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 4.43 (m, 1H); 4.67 (s, 2H); 7.03 (d, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.47 (s, 1H)。
【０４２１】
中間体６０：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
表題化合物は、１工程である以外は、文献（Caliendo, G; et. al.; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 10, 2663）の手順に類似して製造した。市販の３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２．５ｇ，１８．６ミリモル）をクロロホルム（３００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（９０ｍＬ）に溶かした。この二相性の反応混合物を０℃へ冷やして、臭化ブロモアセチル（２．４ｍＬ，２８ミリモル）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。層を分離させて、水層を濾過して、望みの生成物、２．３ｇ（６９％）を黄褐色の固形物として得た。
【０４２２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ６Ｎ２Ｏ２に対して１７５．１１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.70 (s, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.40 (m, 1H); 10.98 (bs, 1H)。
【０４２３】
〔実施例３０〕
６−｛［（１−｛２−［３−オキソ−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体６１）（０．５５ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１２０ｍｇ，０．６６ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（６９ｍｇ，１．１ミリモル）を実施例２１に記載のように反応させて、４４ｍｇ（１５％）の生成物を固形物として得た。
【０４２４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５に対して５２２．２５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.53 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 2.14 (m, 2H); 2.59 (t, 2H); 2.59 (m, 1H); 2.96 (m, 2H); 3.85 (s, 2H); 4.02 (t, 2H); 4.59 (s, 2H); 4.63 (s, 2H); 6.85 (d, 1H); 6.96 (d, 3H); 6.97 (d, 1H); 7.20 (d, 1H)。
【０４２５】
中間体６１：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
（１−｛２−［３−オキソ−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６２）（７９０ｍｇ，１．７２ミリモル）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４２６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３に対して３６０（ＭＨ＋）。
【０４２７】
中間体６２：（１−｛２−［３−オキソ−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体６３）（４９０ｍｇ，２．０ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（２．２ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン／酢酸エチル（２：３）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、７９０ｍｇ（８６％）の生成物を得た。
【０４２８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５に対して４６０．２６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.38 (m, 2H); 1.43 (s, 9H); 1.92 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 4.41 (m, 1H); 4.58 (s, 2H); 6.85 (m, 1H); 6.95 (s, 1H); 6.99 (m, 1H)。
【０４２９】
中間体６３：６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
［２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］酢酸エチル（中間体６４）（１．１４ｇ，３．７ミリモル）と鉄粉（５１０ｍｇ，９．２ミリモル）を、１時間だけ加熱すること以外は、中間体４８の手順に従って反応させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物、７７０ｍｇ（９０％）を得た。
【０４３０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ６Ｆ３ＮＯ３に対して２３４．１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 4.63 (s, 2H); 6.73 (m, 1H); 6.84 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 8.93 (bs, 1H)。
【０４３１】
中間体６４：［２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］酢酸エチル
２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２ｇ，８．９ミリモル）より、中間体４９の手順に従って製造した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物、１．１４ｇ（４１％）を得た。
【０４３２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ６に対して３１０．１２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.28 (t, 3H); 4.26 (q, 2H); 4.78 (s, 2H); 7.03 (d, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.78 (d, 1H)。
【０４３３】
〔実施例３１〕
６−［（｛１−［２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体５４）（０．７ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１６０ｍｇ，０．８２ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（９０ｍｇ，１．４ミリモル）を実施例２１に記載のように反応させて（但し、反応混合物は、シアノホウ水素化ナトリウムを用いて室温で２時間還元する前に、一晩還流させた）、７６ｍｇ（２３％）の生成物を得た。
【０４３４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して４７２．２５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.48 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.59 (t, 2H); 2.96 (m, 2H); 3.46 (s, 2H); 3.84 (s, 2H); 4.00 (t, 2H); 4.55 (s, 2H); 6.68 (td, 1H); 6.86 (dd, 1H); 6.91 (dd, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.57 (d, 1H)。
【０４３５】
〔実施例３２〕
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（中間体５８）（２．８ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（５５０ｍｇ，３．３６ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（３５０ｍｇ，５．６ミリモル）を実施例２１に記載のように反応させて、粗製の遊離塩基を得た。生成物をクロロホルムよりエーテル中２Ｍ  ＨＣｌの添加により沈殿させた。沈殿を濾過により採取して、表題化合物、４２０ｍｇをビスＨＣｌ塩として得た。
【０４３６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に対して４５０．２１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.43 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 2.12 (m, 2H); 2.48 (bs, 1H); 2.53 (m, 1H); 2.56 (t, 2H); 2.90 (m, 2H); 3.79 (s, 2H); 4.02 (t, 2H); 4.29 (m, 4H); 4.66 (s, 2H); 6.81 (s, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.37 (d, 1H); 4.66 (s, 1H)。
【０４３７】
〔実施例３３〕
６−［（｛１−［２−（６−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体６５）（０．５７ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１２０ｍｇ，０．６７ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（７２ｍｇ，１．１４ミリモル）を実施例２１に記載のように反応させて、６５ｍｇ（２２％）の生成物を固形物として得た。
【０４３８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ４に対して５１６．２２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.51 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 2.14 (m, 2H); 2.57 (m, 1H); 2.59 (t, 2H); 2.96 (m, 2H); 3.83 (s, 2H); 4.00 (t, 2H); 4.56 (s, 2H); 4.63 (s, 2H); 6.84 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.27 (d, 1H)。
【０４３９】
中間体６５：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
｛１−［２−（６−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６６）（２６１ｍｇ，０．５７ミリモル）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４４０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２に対して３５４（ＭＨ＋）。
【０４４１】
中間体６６：｛１−［２−（６−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体６７）（２００ｍｇ，０．８７ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（０．９６ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン／酢酸エチル（１：３）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２６１ｍｇ（６７％）の生成物を得た。
【０４４２】
中間体６７：６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
２−アミノ−４−ブロモフェノール（２．１ｇ，１１ミリモル）と臭化ブロモアセチル（１．４ｍＬ，１６．５ミリモル）を中間体６０の手順に従って反応させて、生成物、２．１ｇ（８５％）を固形物として得た。
【０４４３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ６ＢｒＮＯ２に対して２２８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.58 (s, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.06 (dd, 1H); 10.9 (bs, 1H)。
【０４４４】
〔実施例３４〕
６−［（｛１−［２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例２２）（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）のジクロロメタン溶液を−７８℃へ冷やして、１Ｍ三臭化ホウ素（０．６３ｍＬ，０．６３ミリモル）で滴下処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を−７８℃へ冷やして、追加の１当量の１Ｍ三臭化ホウ素を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウムで急冷した。有機層を分離させて、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で濃縮乾固させて、粗生成物、１１ｍｇ（１１％）を固形物として得た。
【０４４５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ５に対して４５４．３５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (m, 2H); 1.98 (m, 4H); 2.94 (m, 3H); 3.94 (m, 4H); 4.49 (s, 2H); 4.66 (s, 2H); 6.38 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H); 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 9.33 (s, 1H); 11.29 (s, 1H)。
【０４４６】
〔実施例３５〕
４−｛２−［４−（｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（中間体５８）（１ミリモル）、２−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（中間体６８）（２００ｍｇ，１．１ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（１２５ｍｇ，２ミリモル）を実施例２１に記載のように反応させて、１９６ｍｇ（４２％）の生成物をゴムとして得た。
【０４４７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ２に対して５０６．３５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 0.94 (m, 2H); 1.31 (m, 1H); 1.41 (m, 2H); 1.89 (m, 3H); 2.13 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.57 (t, 2H); 2.70 (d, 2H); 2.92 (m, 2H); 4.03 (t, 2H); 4.67 (s, 2H); 6.55 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.93 (m, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.38 (d, 1H)。
【０４４８】
中間体６８：２−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド
塩化オキサリル（１．２ｍＬ，１３．５ミリモル）のジクロロメタン溶液へ−７８℃でジメチルスルホキシド（１．９ｍＬ，２７ミリモル）を滴下して、それを−７８℃で３０分間撹拌した。［２−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール（中間体６９）（８３０ｍｇ，４．５ミリモル）のジクロロメタン溶液を滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（６．３ｍＬ，４５ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、望まれる生成物、５４６ｍｇ（６６％）を得た。
【０４４９】
ＧＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ８Ｆ２Ｏに対して１８２（Ｍ＋）。
1H-NMR (CDCl3-d) δ: 1.52 (m, 1H); 1.73 (m, 1H); 2.17 (m, 1H); 2.73 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.98 (m, 1H); 9.36 (d, 1H)。
【０４５０】
中間体６９：［２−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール
（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（中間体７０）（２．１２ｇ，１２．５ミリモル）のジクロロメタン溶液へ−１０℃でジエチル亜鉛（１Ｍ，７５ｍＬ，７５ミリモル）を２０分にわたり滴下した。ジヨードメタン（６ｍＬ，７５ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムを慎重に加えて、この反応物を急冷した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈して、層を分離させた。有機相を１０％塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮乾固させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物、９４０ｍｇ（４１％）を得た。
【０４５１】
ＧＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１０Ｆ２Ｏに対して１８４（Ｍ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (m, 2H); 1.36 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 3.43 (m, 2H); 4.64 (t, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 7.15 (m, 1H)。
【０４５２】
中間体７０：（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（１ｇ，５．４３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ，９．８ミリモル）の混合物をクロロギ酸イソブチル（１．４ｍＬ，１０．８ミリモル）で、室温で処理した。この反応混合物を３０分間撹拌してから濾過した。濾液を０℃へ冷やして、２Ｍホウ水素化リチウム（４．１ｍＬ，８．２ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。この反応混合物へ氷と１Ｎ塩酸を加えて、ｐＨを７へ調整した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮乾固させた。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、望まれる生成物、７５０ｍｇ（８２％）を得た。
【０４５３】
ＧＣ／ＭＳ：Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｏに対して１７０（Ｍ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.15 (t, 2H); 5.01 (t, 1H); 6.61 (m, 2H); 7.10 (m, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.48 (m, 1H)。
【０４５４】
〔実施例３６〕
６−［（｛１−［２−（６，８−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６，８−ジフルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体７１）（１ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（２２０ｍｇ，１．２４ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（１３０ｍｇ，２．１ミリモル）を実施例２１に記載のように反応させて、４１ｍｇ（８％）の生成物を乾燥フィルムとして得た。
【０４５５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ４に対して４７４．２６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.96 (m, 3H); 2.34 (m, 1H); 2.42 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.97 (m, 2H); 4.59 (s, 2H); 4.70 (s, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.09 (m, 2H); 7.28 (d, 1H); 11.16 (s, 1H)。
【０４５６】
中間体７１：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６，８−ジフルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
｛１−［２−（６，８−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７２）（４２３ｍｇ，１ミリモル）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４５７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対して１２（ＭＨ＋）。
【０４５８】
中間体７２：｛１−［２−（６，８−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６，８−ジフルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体７３）（２０５ｍｇ，１．１１ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（１．２ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン／酢酸エチル（１：３）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、４２３ｍｇ（９２％）の生成物を得た。
【０４５９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４に対して４１２．３６（ＭＨ＋）。
【０４６０】
中間体７３：６，８−ジフルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
市販の２−アミノ−４，６−ジフルオロフェノール（１ｇ，６．９ミリモル）と臭化ブロモアセチル（０．９ｍＬ，１０．３ミリモル）を中間体６０の手順に従って反応させて、生成物、２０８ｍｇ（１６％）を固形物として得た。
【０４６１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ５Ｆ２ＮＯ２に対して１８４．３４（Ｍ−Ｈ−）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.64 (s, 2H); 6.55 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 10.99 (bs, 1H)。
【０４６２】
〔実施例３７〕
４−［２−（４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（中間体５８）（１．５ミリモル）、（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アクリルアルデヒド（２０２ｍｇ，１．２ミリモル）（ＦＲ２８７２１６４）（２００ｍｇ，１．１ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを実施例２１に記載のように反応させた。ジクロロメタン／メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１６８ｍｇ（２５％）の生成物を得た。
【０４６３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対して４５３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (q, 2H); 1.93 (d, 2H); 2.15 (t, 2H); 2.58 (t, 3H); 2.93 (d, 2H); 3.48 (d, 2H); 4.03 (t, 2H); 4.67 (s, 2H); 6.35 (dt, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.88 (m, 1H); 6.96 (m, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.40 (d, 1H)。
【０４６４】
〔実施例３８〕
６−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体７４）（３１０ｍｇ，１．７３ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１．７３ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを実施例２１に記載のように反応させて、１１０ｍｇ（２４％）の生成物を得た。
【０４６５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ５に対して４６７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (q, 2H); 1.19 (d, 2H); 1.35 (m, 1H); 1.53 (q, 2H); 1.86 (d, 2H); 2.00 (d, 2H); 2.47 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.84-3.91 (m, 4H); 4.50 (s, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.47 (m, 2H); 6.90 (t, 2H); 7.18 (d, 2H)。
【０４６６】
中間体７４：４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
｛ｔｒａｎｓ−４−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７５）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４６７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対して３０５（ＭＨ＋）。
【０４６８】
中間体７５：｛ｔｒａｎｓ−４−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体４８）（３１０ｍｇ，１．７３ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル（中間体７６）（２ミリモル）でアルキル化した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物（５８％）を固形物として得た。
【０４６９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５に対して４０５（ＭＨ＋）。
【０４７０】
中間体７６：メタンスルホン酸２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル
市販の［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，２．０５ミリモル）を中間体６に記載の手順に従って反応させて、生成物（収率９２％）を白い固形物として得た。
【０４７１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (m, 4H); 1.42 (m, 9H); 1.62 (m, 3H); 1.79 (m, 3H); 1.98 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 3.35 (s, br, 1H); 4.24 (t, 2H); 4.35 (s, 1H)。
【０４７２】
〔実施例３９〕
３−オキソ−４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（中間体７７）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１．７３ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを実施例２１に記載の手順に従って反応させて、生成物をオフホワイトの固形物として収率７％で得た。
【０４７３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に対して４６２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (q, 2H); 1.45 (m, 5H); 1.88 (d, 2H); 2.07 (d, 2H); 2.65 (t, 1H); 3.90 (m, 2H); 3.95 (s, 2H); 4.61 (s, 2H); 4.66 (s, 2H); 6.97 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.31 (dd, 1H)。
【０４７４】
中間体７７：４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
｛ｔｒａｎｓ−４−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７８）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４７５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に対して３００（ＭＨ＋）。
【０４７６】
中間体７８：｛ｔｒａｎｓ−４−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（中間体６０）（３５０ｍｇ，２．０ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル（中間体７６）でアルキル化した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物（５０％）を固形物として得た。
【０４７７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４に対して４００（ＭＨ＋）。
【０４７８】
〔実施例４０〕
６−ブロモ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体７９）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを実施例２１に記載のように反応させて、生成物をオフホワイトの固形物として収率６４％で得た。
【０４７９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＮ６Ｏ４に対して５１７，５１９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (q, 2H); 1.81 (d, 5H); 1.98 (t, 2H); 2.6 (s, 2H); 2.89 (m, 2H); 3.15 (s, 1H); 3.83 (s, 2H); 4.05 (t, 2H); 4.62 (s, 2H); 4.76 (s, 2H); 6.97 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.34 (dd, 2H); 11.23 (s, br, 1H)。
【０４８０】
中間体７９：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
｛１−［２−（６−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８０）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４８１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２に対して３５５／３５７（ＭＨ＋）。
【０４８２】
中間体８０：｛１−［２−（６−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
クロマトグラフィーを省略すること以外は、中間体２に記載のように、６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２００４／０５８１４４）（９３５ｍｇ，４．０８ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化し、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（５．６ミリモル）でアルキル化して、生成物を固形物として収率９２％で得た。
【０４８３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ４に対して４５５，４５７（ＭＨ＋）。
【０４８４】
〔実施例４１〕
６−［（｛１−［２−（６−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体８１）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを実施例２１に記載のように反応させて、生成物をオフホワイトの固形物として収率７％で得た。
【０４８５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ６に対して４８３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (q, 2H); 1.92 (d, 2H); 2.15 (t, 2H); 2.64 (t, 3H); 2.95 (d, 2H); 3.86 (s, 2H); 4.08 (t, 2H); 4.62 (s, 2H); 4.71 (s, 2H); 6.93 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.90 (dd, 1H); 8.13 (d, 1H)。
【０４８６】
中間体８１：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
｛１−［２−（６−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８２）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４８７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ４に対して３２１（ＭＨ＋）。
【０４８８】
中間体８２：｛１−［２−（６−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体８３）（７７６ｍｇ，４ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（５．６ミリモル）でアルキル化した。この反応混合物を水で急冷して生成物を沈殿させて、濾過により、黄色い固形物として収率９８％で単離した。
【０４８９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ６に対して４２１（ＭＨ＋）。
【０４９０】
中間体８３：６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
中間体６０に記載の手順に従って、表題化合物を収率２８％で、黄色い固形物として製造した。。
【０４９１】
ＭＳ（ＥＳ−）：Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ４に対して１９３（Ｍ−Ｈ−）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.80 (s, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 11.10 (s, 1H)。
【０４９２】
〔実施例４２〕
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル
及び
〔実施例４３〕
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例４０）（２００ｍｇ，０．３８７ミリモル）、シアン化亜鉛（１３５ｍｇ，１．１４ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ，０．０４３ミリモル）の混合物を分子篩い３Ａ上で激しく振り混ぜてから、マイクロ波において２００℃で１時間加熱した。実施例２１に記載のように、逆相クロマトグラフィーと遊離塩基の産生により、２７ｍｇ（１５％）の実施例４２と２３ｍｇ（１２％）の実施例４３をいずれもオフホワイトの固形物として得た。
【０４９３】
実施例４２：
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ４に対して４６４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (q, 2H); 1.77 (d, 2H); 20.1 (t, 2H); 2.86 (d, 2H); 3.75 (s, 2H); 4.09 (t, 2H); 4.61 (s, 2H); 4.88 (s, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.69 (d, 1H); 11.20 (s, br, 1H)。
【０４９４】
実施例４３：
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏ５に対して４８２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (q, 2H); 1.66 (d, 2H); 1.91 (t, 2H); 2.31 (m, 1H); 2.43 (m, 2H); 2.83 (d, 2H); 3.04 (s, 2H); 3.63 (s, 2H) 4.28 (t, 2H); 4.59 (s, 2H); 4.80 (s, 2H); 6.96 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.57 (s, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.90 (s, 1H); 11.30 (s, br, 1H)。
【０４９５】
〔実施例４４〕
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸メチル
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸メチル（中間体８４）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを実施例２１に記載のように反応させて、生成物をオフホワイトの固形物として収率１３％で得た。
【０４９６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ６に対して４９６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (m, 3H); 2.16 (m, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.62 (m, 3H); 3.00 (d, 2H); 3.87 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.09 (t, 2H); 4.62 (s, 2H); 4.64 (s, 2H); 6.95 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.78 (d, 1H)。
【０４９７】
中間体８４：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸メチル
４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸メチル（中間体８５）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４９８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４に対して３３４（ＭＨ＋）。
【０４９９】
中間体８５：４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸メチル
中間体２に記載のように、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸メチル（中間体８６）（３３０ｍｇ，１．５９ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（５．６ミリモル）でアルキル化した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物を黄色い固形物として収率８５％で得た。
【０５００】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ６に対して４３４（ＭＨ＋）。
【０５０１】
中間体８６：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸メチル
文献の手順（Fen-tair Luo et al. Tetrahedron Letters, 39, 1998, 9455-9456頁）に従って、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（中間体６０）をメタノール中のクロロトリメチルシランとともに加熱した。揮発物質の除去後、メタノール／ジクロロメタン（１：２０）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより生成物を精製して、オフホワイトの固形物として収率４０％で入手した。
【０５０２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ９ＮＯ４に対して２０８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.80 (s, 3H); 4.67 (s, 2H); 7.03 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 10.99 (s, 1H)。
【０５０３】
〔実施例４５〕
６−［（｛１−［２−（６−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−アセチル−４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体８７）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを実施例２１に記載のように反応させて、生成物をオフホワイトの固形物として収率７％で得た。
【０５０４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ５に対して４８０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (m, 2H); 1.98 (d, 2H); 2.13 (t, 2H); 2.57 (s, 3H); 2.60 (m, 3H); 2.94 (d, 2H); 3.82 (s, 2H); 4.09 (t, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.64 (s, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.74 (s, 1H)。
【０５０５】
中間体８７：６−アセチル−４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
｛１−［２−（６−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８８）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）を無色の固形物として入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５０６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対して３１８（ＭＨ＋）。
【０５０７】
中間体８８：｛１−［２−（６−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−アセチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体８９）（３８２ｍｇ，２．０ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（２．２ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物を無色の固形物として収率９４％で得た。
【０５０８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ５に対して４１８（ＭＨ＋）。
【０５０９】
中間体８９：６−アセチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
中間体４８に記載のように、（４−アセチル−２−ニトロフェノキシ）酢酸エチル（中間体９０）を酢酸中で鉄と反応させた。後処理の後で、粗生成物をオフホワイトの固形物として入手した。酢酸エチル／メタノールでの再結晶により、生成物を無色の固形物として収率５１％で得た。
【０５１０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３に対して１９２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (s, 3H); 4.68 (s, 2H); 7.06 (d, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.60 (dd, 1H); 10.88 (s, 1H)。
【０５１１】
中間体９０：（４−アセチル−２−ニトロフェノキシ）酢酸エチル
中間体４９に記載のように、１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノンを炭酸セシウム及び２−ブロモ酢酸エチルと反応させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物をピンクの固形物として収率６９％で得た。
【０５１２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ６に対して２６８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (t, 3H); 2.60 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 4.86 (s, 2H); 7.00 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.50 (s, 1H)。
【０５１３】
〔実施例４６〕
６−アセチル−４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−アセチル−４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体８７）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを実施例２１に記載のように反応させた。これを遊離塩基へ変換して、ジオキサン中のＨＣｌ（２Ｍ，過剰）で処理し、過剰のＨＣｌとジオキサンを減圧で除去して、生成物のビス塩酸塩、２５ｍｇ（９％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０５１４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏ５に対して４６７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.10 (m, 2H); 2.32 (d, 1H); 2.65 (s, 3H); 3.07 (m, 2H); 3.27 (s, 3H) 3.57 (s, 1H); 3.77 (d, 2H); 4.19 (s, 2H); 4.35 (dd, 4H); 4.46 (t, 2H); 4.81 (s, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 9.73 (brs, 2H); 11.06 (brs, 1H)。
【０５１５】
〔実施例４７〕
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体９１）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを実施例２１に記載のように反応させて、生成物、４．７ｍｇ（２％）をオイルとして得た。
【０５１６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４に対して４３９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (m, 2H); 2.25 (s, 2H); 2.31 (s, 3H); 2.61 (s, 2H); 3.06 (m, 2H) 3.33 (m, 1H); 3.51 (m, 2H); 4.14 (s, 2H); 4.20-4.40 (m, 6H); 4.53 (s, 2H); 6.70-6.95 (m, 4H); 8.09 (s, 1H)。
【０５１７】
中間体９１：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
｛１−［２−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９２）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）を無色の固形物として入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５１８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対して２９０（ＭＨ＋）。
【０５１９】
中間体９２：｛１−［２−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、市販の６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３２６ｍｇ，２．０ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（２．２ミリモル）でアルキル化した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物を無色の固形物として収率６６％で得た。
【０５２０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４に対して３９０（ＭＨ＋）。
【０５２１】
〔実施例４８〕
３−オキソ−４−［２−（６−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
４−［２−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（中間体９３）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを実施例２１に記載のように反応させて、生成物をオフホワイトの固形物として収率６％で得た。
【０５２２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ４に対して４６１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (m, 4H); 2.66 (t, 2H); 3.01 (d, 2H); 3.83 (s, 2H); 3.98 (m, 3H) 4.63 (s, 2H); 4.64 (s, 2H); 6.89 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.31 (m, 2H)。
【０５２３】
中間体９３：４−［２−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
｛３−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９４）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）を無色の固形物として入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５２４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に対して２９９（ＭＨ＋）。
【０５２５】
中間体９４：｛３−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（中間体６０）（２３１ｍｇ，１．５ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル｝エチル（中間体９５）（１．５５ミリモル）でアルキル化した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、４４２ｍｇ（９４％）の生成物を黄色いゴムとして得た。
【０５２６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ４に対して３９９（ＭＨ＋）。
【０５２７】
中間体９５：メタンスルホン酸２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル｝エチル
無水クロロホルム（１５ｍＬ）中の［３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９６）（３７６ｍｇ，１．５５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２８３ｍＬ，３ミリモル）の混合物へ塩化メタンスルホニル（２２８ｍｇ，３ミリモル）を０℃でシリンジより加えた。この反応物をそのまま１時間にわたり室温へ温めて、中間体６に記載のように後処理した。この粗製メシレートを遅滞なく次の工程に使用した。
【０５２８】
中間体９６：［３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（９ｍＬ）中の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（T. F. Braishetal. Synlett, 1996, 1100頁 及び T. Norris et al. J. Chem. Soc. Perkin I, 2000, 1615-1622頁）、２−ブロモエタノール（６６９ｍｇ，３．３６ミリモル）、及びＮ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０８７ｍＬ）の混合物をマイクロ波において７０℃で３０分間加熱した。クロロホルム／メタノール（２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３７６ｍｇ（４６％）の生成物を得た。
【０５２９】
ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対して２４２。
【０５３０】
〔実施例４９〕
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体９７）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを実施例２１に記載のように反応させて、生成物、８１ｍｇ（１６％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０５３１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４・２ＨＣｌに対して４２５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.2-3.8 (m, 14H); 3.87 (s, 1H); 4.42 (m, 4H); 4.75 (s, 2H); 7.11 (m, 3H); 7.40-7.60 (m, 2H); 8.29 (s, 1H); 10.01 (s, 2H); 10.01 (s, 2H); 11.35 (brs, 1H)。
【０５３２】
中間体９７：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９８）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）を無色の固形物として入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５３３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に対して２７６（ＭＨ＋）。
【０５３４】
中間体９８：｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２９８ｍｇ，２．０ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（２．０ミリモル）でアルキル化した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物を黄色いゴムとして収率６３％で得た。
【０５３５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４に対して３７６（ＭＨ＋）。
【０５３６】
〔実施例５０〕
６−｛［（１−｛２−［６−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−［（｛１−［２−（６−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例４５）（３０９ｍｇ，０．６４５ミリモル）をメタノール（１２ｍＬ）中のホウ水素化ナトリウム（４７ｍｇ，２当量）で、０℃で還元した。この反応物を水で急冷後、この反応混合物を減圧で濃縮して、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、２０２ｍｇ（９５％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０５３７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ５に対して４８２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (d, 3H); 1.50 (q, 2H); 1.89 (d, 2H); 2.18 (m, 2H); 2.62 (m, 1H) 2.65 (t, 2H); 3.00 (d, 2H); 3.82 (s, 2H); 4.09 (t, 2H); 4.55 (s, 2H); 4.61 (s, 2H); 4.86 (q, 1H) 6.91 (m, 3H); 7.18 (d, 1H); 7.26 (s, 1H)。
【０５３８】
〔実施例５１〕
Ｎ−｛１−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］グリシン酸エチル
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−［２−（４−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（実施例３７）（１２０ｍｇ，０．２６５ミリモル）及びジアゾ酢酸エチル（０．０９ｍＬ）の混合物へ酢酸ロジウム（ＩＩ）（４ｍｇ，０．００９ミリモル）を室温でを加えた。７２時間後、生成物を濃縮し、分取用ＴＬＣにより精製して、６．７ｍｇ（５％）の生成物を得た。
【０５３９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ４に対して５３９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (t, 3H); 1.25 (m, 2H); 1.62 (m, 4H); 1.84 (d, 2H); 2.16 (bs, 2H) 2.60 (m, 2H); 2.70 (m, 1H); 3.03 (m, 2H); 3.37 (s, 2H); 3.45 (d, 2H); 4.07 (m, 2H); 4.11 (q, 2H); 4.68 (s, 2H); 6.32 (dt, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.86 (m, 1H); 6.97 (dm, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.45 (s, 1H)。
【０５４０】
〔実施例５２〕
６−｛［（１−｛２−［６−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体９９）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを実施例２１に記載のように反応させて、生成物をオフホワイトの固形物として収率８％で得た。
【０５４１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓに対して５１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (m, 2H); 1.87 (d, 2H); 2.13 (t, 4H); 2.54 (m, 1H); 2.60 (t, 2H) 2.93 (d, 2H); 3.05 (s, 3H); 3.82 (s, 2H); 4.08 (t, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.66 (s, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.72 (s, 1H)。
【０５４２】
中間体９９：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
（１−｛２−［６−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１００）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）を無色の固形物として入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５４３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓに対して３５３（ＭＨ＋）。
【０５４４】
中間体１００：（１−｛２−［６−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体１０１）（２８０ｍｇ，１．２３ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（１．６２ミリモル）でアルキル化した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物を黄色いゴムとして収率６６％で得た。
【０５４５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓに対して４５４（ＭＨ＋）。
【０５４６】
中間体１０１：６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−メチルスルホニル−２−アミノフェノール（中間体１０２）（６９０ｍｇ，３．６８ミリモル）をクロロホルム（３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に溶かした。この二相性の反応混合物を０℃へ冷やして、臭化ブロモアセチル（８８９ｍｇ，４．４２ミリモル）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。層を分離させ、水層を濾過して、望みの生成物、２８０ｍｇ（３３％）を固形物として得た。
【０５４７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ９ＮＯ４Ｓに対して２２８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.16 (s, 3H); 4.73 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 11.05 (s, 1H)。
【０５４８】
中間体１０２：４−メチルスルホニル−２−アミノフェノール
２−メトキシ−５−メチルスルホニルアニリン（５．０ｇ，２４．８ミリモル）をクロロホルム（３０ｍＬ）中の三臭化ホウ素（２６ミリモル，２６ｍＬ，ジクロロメタン中１Ｍ）と０℃で反応させることによって表題化合物を製造した。２０分後、この反応物を重炭酸ナトリウムで急冷し、水相のｐＨをｐＨ７へ調整して、酢酸エチルで抽出した。減圧での濃縮により、６９０ｍｇ（１５％）の生成物を橙色の固形物として得た。
【０５４９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７Ｈ９ＮＯ３Ｓに対して１８８（ＭＨ＋）。
【０５５０】
〔実施例５３〕
６−｛［（１−｛２−［６−（エチルスルホニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体１０３）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）、及びシアノホウ水素化ナトリウムを実施例２１に記載のように反応させて、生成物をオフホワイトの固形物として収率１９％で得た。
【０５５１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓに対して５３０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 1.30 (q, 2H); 1.74 (d, 2H); 2.00 (t, 2H); 2.40 (m, 3H) 2.82 (d, 2H); 3.32 (m, 4H); 3.67 (s, 2H); 4.05 (t, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.78 (s, 2H); 7.01 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.68 (s, 1H); 11.18 (brs, 1H)。
【０５５２】
中間体１０３：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
（１−｛２−［６−（エチルスルホニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０４）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）を無色の固形物として入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５５３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓに対して３６８（ＭＨ＋）。
【０５５４】
中間体１０４：（１−｛２−［６−（エチルスルホニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−（エチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体１０５）（４８２ｍｇ，２ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（２．２ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン／酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物を黄色いゴムとして収率８１％で得た。
【０５５５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ６Ｓに対して４６８（ＭＨ＋）。
【０５５６】
中間体１０５：６−（エチルスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
市販の４−エチルスルホニル−２−アミノフェノール（４．０２ｇ，２０ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かして、炭酸セシウム（６．５ｇ，２０ミリモル）と混合した。この反応混合物を０℃へ冷やして、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の臭化ブロモアセチル（４．０ｇ，２０ミリモル）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。水系の後処理の後で、生成物をメタノール／ジクロロメタンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物、１．７ｇ（３５％）を橙色の固形物として得た。
【０５５７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ４Ｓに対して２４２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t, 3H); 3.24 (q, 2H); 4.72 (s, 2H); 7.16 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.41 (d, 1H); 11.00 (s, 1H)。
【０５５８】
〔実施例５４〕
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例２１に記載のように、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを３０分間使用して１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（中間体１０６）（３２４ｍｇ，０．７８ミリモル）を遊離塩基へ変換して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１５３ｍｇ，０．８６ミリモル）及びシアノホウ水素化ナトリウム（９８ｍｇ，１．５６ミリモル）と反応させた。この反応混合物を０．４５μｍ膜に通して濾過して、減圧で濃縮乾固させた。ジクロロメタン／メタノール（９：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物の遊離塩基を無色のフォームとして得た。この遊離塩基を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に取り、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．３０ｍＬ）の添加を続けた。生じる沈殿を濾過により採取して、７５ｍｇ（４８％）の生成物のビス塩酸塩を得た。
【０５５９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ５に対して４６８．１７（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.09 (m, 2H); 2.31-2.44 (m, 2H); 3.00-3.15 (m, 2H); 3.66-3.78 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 4.13-4.22 (m, 2H); 4.22-4.35 (m, 2H); 4.69 (s, 2H); 5.25 (s, 2H); 6.70 (d, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.20 (dd, 2H); 7.45 (d, 1H); 9.56-9.71 (m, 2H); 11.05-11.19 (m, 1H); 11.37 (s, 1H)。
【０５６０】
中間体１０６：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０７）（３１９ｍｇ，０．７８ミリモル）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を室温で激しく撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ，１０ミリモル）で処理した。２時間後、この反応混合物を減圧で濃縮して、３２４ｍｇ（定量的）の生成物を茶褐色のオイルとして得た。
【０５６１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対して３０２．２４（ＭＨ＋）。
【０５６２】
中間体１０７：｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１０８，３１０ｍｇ，１．８ミリモル）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌下にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．９ｍＬ，１．９ミリモル）で処理した。次いで、中間体２に記載のように、この混合物を室温で３０分間撹拌して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６，２．０３ミリモル）でアルキル化した。ジクロロメタン／メタノール（９５：５）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３３３ｍｇ（４７％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０５６３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ５に対して４０６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.46 (m, 11H); 1.86 (d, 2H); 2.12-2.25 (m, 2H); 2.60-2.64 (m, 2H); 2.60-2.64 (m, 2H); 2.81-2.90 (m, 2H); 3.38-3.45 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.97-3.91 (m, 2H); 4.32-4.42 (m, 1H); 5.05 (s, 2H); 6.49-6.56 (m, 2H); 6.94 (d, 1H)。
【０５６４】
中間体１０８：７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
（２−アミノ−４−メトキシフェニル）メタノール（中間体１０９，７４４ｍｇ，４．８５ミリモル）のトルエン（２５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（１．３６ｍＬ，９．７ミリモル）とトリホスゲン（１．５８ｇ，５．３４ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で１．５時間撹拌してから、１１０℃までさらに２時間加熱した。この反応物を室温へ冷やし、水（２５ｍＬ）で希釈し、濾過し、水層をトルエン（３ｘ３０ｍＬ）と酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３１４ｍｇ（３６％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０５６５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (s, 3H); 5.26 (s, 2H); 6.38 (d, 1H); 6.59 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 8.36 (brs, 1H)。
【０５６６】
中間体１０９：（２−アミノ−４−メトキシフェニル）メタノール
市販の４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（４．０ｇ，２０．６６ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ−１５℃で窒素下にＮ−メチルモルホリン（２．２ｍｌ，２０ミリモル）に続いてクロロギ酸イソブチル（２．６ｍＬ，２０ミリモル）を少量ずつ加えた。５分後、この反応物を濾過し、固形物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で濯いだ。濾液を−１５℃へ冷やして、この濾液へホウ水素化ナトリウムの水溶液（３Ｍ，１０ｍＬ）を加えた。この反応物を５分間撹拌した。この反応混合物を水とジクロロメタンの間で分画して、水層をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に再び溶かしてパラジウム（１０％担持カーボン，４００ｍｇ）を加えて、水素気体下に１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過して、減圧で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：２）のシリカゲルでクロマトグラフ処理して、７４４ｍｇ（収率２４％）の生成物を黄色い固形物として得た。
【０５６７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.63 (s, 3H); 4.30 (s, 2H); 4.84-4.96 (m, 2H); 6.08 (dd, 1H); 6.20 (d, 1H); 6.90 (d, 1H)。
【０５６８】
〔実施例５５〕
７−メトキシ−３−メチル−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例２１に記載のように、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを３０分間用いて、１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体１１０，粗製，１５３ｍｇ，０．４６ミリモル）を遊離塩基へ変換して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（９０ｍｇ，０．５１ミリモル）と反応させた。この反応混合物を０℃へ冷やして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１９４ｍｇ，０．９２ミリモル）を加えた。実施例５４に記載のように、生じる反応混合物を室温で１８時間撹拌してから後処理して、生成物のビス塩酸塩、１２．５ｍｇ（２５％）を無色の固形物として得た。
【０５６９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ５に対して４９５（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.85-2.32 (m, 1H); 3.68-3.88 (m, 3H); 3.89-4.08 (m, 3H); 4.10-4.43 (m, 5H); 4.50-4.78 (m, 5H); 6.91-7.44 (m, 5H); 7.99 (bs, 1H); 9.74 (br s, 2H); 11.16-11.38 (m, 2H)。
【０５７０】
中間体１１０：１−［２−（４−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシ−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
｛１−［２−（７−メトキシ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１１，３５０ｍｇ，０．８３ミリモル）を中間体１０６に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩、３９５ｍｇ（定量的）を黒いオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５７１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対して３１９（ＭＨ＋）。
【０５７２】
中間体１１１：｛１−［２−（７−メトキシ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、７−メトキシ−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体１１２，５２３ｍｇ，２．５ミリモル）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．９ｍＬ，１．９ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６，３．４ミリモル）でアルキル化した。ジクロロメタン／メタノール（９５：５）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２００ｍｇ（１８％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０５７３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ５に対して４３３（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.16-1.28 (m, 1H); 1.14-1.43 (m, 11H); 1.89-2.04 (m, 3H); 2.25-2.47 (m, 2H); 2.80 (d, 3H); 2.94-3.14 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 4.22-4.36 (m, 1H); 4.40-4.56 (m, 1H); 4.99-5.09 (m, 1H); 7.02-7.03 (m, 1H); 7.31-7.47 (m, 2H)。
【０５７４】
中間体１１２：７−メトキシ−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（中間体１１３，９５０ｍｇ，６．２ミリモル）と１，３−ジメチル尿素（５．４ｇ，６２ミリモル）を１５０℃で１６時間加熱した。この反応物を１００℃へ冷やして、水で希釈した。この混合物を酢酸エチルと水の間で分画し、水相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）に次いでクロロホルム／２−プロパノール（３：１，２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：２）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３５０ｍｇ（２７％）の生成物を橙色のオイルとして得た。
【０５７５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ３に対して２０５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.60 (d, 3H); 3.68 (s, 3H); 5.95 (d, 1H); 6.45 (dd, 1H); 6.86 (dd, 1H); 8.47 (s, 1H)。
【０５７６】
中間体１１３：２−アミノ−４−メトキシ安息香酸
４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（３ｇ，１６．４ミリモル）をメタノール（８０ｍＬ）中のパラジウム担持カーボン（１０％，３００ｍｇ）上で、室温及び常圧で１８時間水素化した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧で濃縮乾固させて、２．５０ｇ（１００％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０５７７】
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.70 (s, 3H); 6.09 (dd, 1H); 6.23 (d, 1H); 7.59 (d, 1H)。
【０５７８】
〔実施例５６〕
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例５５に記載のように、４−［２−（４−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（中間体１１４，粗製、３９０ｍｇ，０．８３ミリモル）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで遊離塩基へ変換し、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１５０ｍｇ，０．９１ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３６０ｍｇ，１．７ミリモル）と反応させて、生成物のビス塩酸塩、８９ｍｇ（６３％）を無色の固形物として得た。
【０５７９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ６に対して４６９．１９（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.84 (dd, 1H); 2.26 (d, 1H); 2.37-2.46 (m, 1H); 2.68-2.77 (m, 1H); 3.29-3.49 (m, 5H); 3.75 (s, 3H); 4.32-4.42 (m, 4H); 4.52 (s, 2H); 6.56 (dd, 1H); 6.91-6.98 (m, 2H); 7.22 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 9.52 (bs, 2H)。
【０５８０】
中間体１１４：４−［２−（４−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］−２−オキソピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１５，３５０ｍｇ，０．８３ミリモル）を中間体１０６に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩、３９５ｍｇ（定量的）を黒いオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５８１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ４に対して３２０（ＭＨ＋）。
【０５８２】
中間体１１５：｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］−２−オキソピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水／酢酸エチル（４０ｍＬ，４：１）中の｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４７，１．３９ｇ，３．４ミリモル）の混合物を過ヨウ素酸ナトリウム（２．８ｇ，２１．４ミリモル）と酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（５０ｍｇ，３４ミリモル）で、室温で処理した。５３時間後、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水相を酢酸エチル（６ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を２−プロパノール（２０ｍＬ）と混合して、室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９５：５）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、５０ｍｇ（２５％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０５８３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ２６Ｎ３Ｏ６に対して４１５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (s, 9H); 1.51-1.56 (m, 1H); 1.81-1.94 (m, 1H); 2.02-2.11 (m, 1H); 2.33- 2.41 (dd, 1H); 3.06-3.12 (m, 1H); 3.27-3.31 (m, 2H); 3.40-3.45 (m, 2H); 3.55-3.65 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.99 (t, 2H); 4.52 (s, 2H); 6.57 (dd, 1H); 6.90-6.98 (m, 3H)。
【０５８４】
〔実施例５７〕
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］−２−オキソピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例５５に記載のように、４−［２−（４−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（中間体１１４，粗製，３３５ｍｇ，１．０５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで遊離塩基へ変換して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（２０５ｍｇ，１．１５ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３２ｍｇ，２．１０ミリモル）と反応させて、生成物のビス塩酸塩、３６ｍｇ（４６％）を無色の固形物として得た。
【０５８５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ６に対して４８２．１５（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.75-1.95 (m, 1H); 2.20-2.41 (m, 1H); 2.74 (dd, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.92-4.07 (m, 2H); 4.12-4.23 (m, 1H); 4.53-4.62 (m, 2H); 4.69 (s, 2H); 6.57 (dd, 2.26, 1H); 6.90-6.99 (m, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 9.39 (bs, 1H); 11.35 (s, 1H)。
【０５８６】
〔実施例５８〕
３−オキソ−４−［２−（２−オキソ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
実施例５５に記載のように、４−［２−（４−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（中間体１１６，粗製、２３２ｍｇ，０．５４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで遊離塩基へ変換して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１１０ｍｇ，０．６０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２４０ｍｇ，１．１０ミリモル）と反応させて、生成物のビス塩酸塩、６５ｍｇ（４９％）を無色の固形物として得た。
【０５８７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ５に対して４７７．３５（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.79-1.84 (m, 1H); 2.28-2.42 (m, 2H); 2.70-2.77 (m, 1H); 3.51-3.56 (m, 2H); 4.08-4.16 (m, 4H); 4.68 (s, 3H); 4.73 (s, 3H); 7.14-7.22 (m, 2H); 7.43-7.52 (m, 2H); 9.46 (bs, 1H); 11.35 (s, 1H)。
【０５８８】
中間体１１６：４−［２−（４−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
｛１−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］−２−オキソピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１７，２２５ｍｇ，０．５４ミリモル）を中間体１０６に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩、２３２ｍｇ（定量的）を赤いオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５８９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に対して３１５（ＭＨ＋）。
【０５９０】
中間体１１７：｛１−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］−２−オキソピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１１５に記載のように、｛１−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５９，８３５ｍｇ，２．１ミリモル）を過ヨウ素酸ナトリウム（２．８ｇ，１３．１ミリモル）及び酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（３０ｍｇ，２１ミリモル）と１６時間反応させた。但し、クロロホルムを水系の後処理に使用した。生成物、２３０ｍｇ（２７％）を無色の固形物として入手した。
【０５９１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５に対して４１５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (s, 9H); 1.42-1.57 (m, 2H); 1.87 (d, 1H); 2.00 (dd, 1H); 2.32 (dd, 1H); 3.38-3.48 (m, 2H); 3.51-3.63 (m, 1H); 4.07 (t, 2H); 4.72 (s, 2H); 6.94 (d, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.84 (d, 1H)。
【０５９２】
〔実施例５９〕
６−（｛４−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例５５に記載のように、７−メトキシ−１−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（中間体１１８，粗製、８８６ｍｇ，１．６６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで遊離塩基へ変換して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（２２０ｍｇ，１．２３ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５２１ｍｇ，２．４６ミリモル）と反応させて、ジクロロメタン／メタノール（９３：７）でのシリカゲルのクロマトグラフィーの後で、生成物の遊離塩基、８６ｍｇ（２１％）をピンク色のフォームとして得た。
【０５９３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ５に対して４６８．１９（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.75 (m, 2H); 2.19-2.44 (m, 9H); 3.37-3.43 (m, 2H); 3.72 (s, 2H); 3.83-3.96 (m, 2H); 4.53 (s, 2H); 4.60 (s, 2H); 6.56 (d, 1H); 6.78 (d, 1H); 6.88-7.02 (m, 2H); 7.29 (d, 1H); 11.22 (s, 1H)。
【０５９４】
中間体１１８：６−メトキシ−４−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１９，５００ｍｇ，１．２３ミリモル）を中間体１０６に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩、８６６ｍｇ（定量的）を黄色いオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５９５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対して３０６（ＭＨ＋）。
【０５９６】
中間体１１９：４−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体４８，４４０ｍｇ，２．５ミリモル）を水素化ナトリウム（１２５ｍｇ，オイル中６０％，３．２ミリモル）で脱プロトン化して、４−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２０，２．５ミリモル）でアルキル化した。ジクロロメタン／２−プロパノール（９５：５）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１．２５ｇ（定量的）の生成物を黄色いオイルとして得た。
【０５９７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対して４０６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H); 1.78-1.90 (m, 2H) 2.36-2.40 (m, 6H); 3.43 (m, 4H); 3.77 (s, 3H); 3.95 (t, 2H); 4.52 (s, 2H); 6.49 (dd, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.89 (d, 1H)。
【０５９８】
中間体１２０：４−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体６に記載のように、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２１，２．３８ｇ，９．８ミリモル）をトリエチルアミン（１．９ｍＬ，１３．７ミリモル）の存在下に塩化メタンスルホニル（０．９１ｍＬ，１１．７ミリモル）と反応させた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５９９】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H); 1.94-2.04 (m, 2H); 2.43-2.51 (m, 6H); 3.01 (s, 3H); 3.50-3.40 (m, 4H); 4.28-4.33 (m, 2H)。
【０６００】
中間体１２１：４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（７５ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７５ｇ，１４．８ミリモル）、１−ブロモ−３−プロパノール（１．４３ｍＬ，１６．２ミリモル）、及び炭酸カリウム（２．２５ｍＬ，２７．５ミリモル）の混合物を９５℃で４時間加熱した。溶媒を減圧で除去し、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）に取り、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール（０〜１０％）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、黄褐色の固形物、２．８８ｇ（収率８０％）を得た。
【０６０１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対して２４５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (m, 9H); 1.70-1.82 (m, 2H); 2.40-2.53 (m, 2H); 2.62-2.65 (m, 2H); 3.43-3.50 (m, 4H); 2.77 (m, 2H); 3.73-3.82 (m, 2H)。
【０６０２】
〔実施例６０〕
４−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例５５に記載のように、７−メトキシ−１−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（中間体１１８，粗製、９６３ｍｇ，１．８１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで遊離塩基へ変換して、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（２０３ｍｇ，１２３ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２４０ｍｇ，１．１０ミリモル）と反応させて、ジクロロメタン／メタノール（９３：７）でのシリカゲルのクロマトグラフィーの後で、生成物の遊離塩基、１２５ｍｇ（２２％）をオイルとして得た。
【０６０３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ５に対して４５５．１５（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.67 (s, 2H); 2.26-2.41 (m, 8H); 3.41 (s, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.88 (s, 2H); 4.29 (d, 4H); 4.52 (s, 2H); 6.56 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.83-6.99 (m, 3H); 7.99 (s, 1H)。
【０６０４】
〔実施例６１〕
４−［２−（｛１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）エチル］−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例５５に記載のように、１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩（中間体１２２，４３０ｍｇ，０．８５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで遊離塩基へ変換して、（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセトアルデヒド（中間体１２５，１９７ｍｇ，０．９０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３２ｍｇ，２．１０ミリモル）と反応させて、０．１％  ＴＦＡを含有する２０〜７５％アセトニトリル／水での逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物のトリフルオロ酢酸塩、３１ｍｇを得た。
【０６０５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対して４５８．２７（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.85-1.72 (m, 1H); 2.30-2.21 (m, 1H); 3.24-2.8 (m, 2H); 4.05-3.72 (m, 5H); 4.13-4.40 (m, 2H); 4.60 (br s, 2H); 6.61-6.98 (m, 2H); 7.21-7.41 (m, 2H); 7.60 (brs, 1H); 9.04 (brs, 1H)。
【０６０６】
中間体１２２：１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−アミン
｛１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２３，２９９ｍｇ，０．８５ミリモル）を中間体１０６に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩、４３０ｍｇ（定量的）をオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６０７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｆ２Ｎ２に対して２５３（ＭＨ＋）。
【０６０８】
中間体１２３：｛１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エタノール（７ｍＬ）中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４８ｍｇ，１．２ミリモル）、炭酸カリウム（１８８ｍｇ，１．４ミリモル）、及び２−［（１Ｅ）−３−クロロプロプ−１−エン−１−イル］−１，４−ジフルオロベンゼン（中間体１２４，２５７ｍｇ，１．４ミリモル）の混合物を８０℃まで１８時間加熱した。この混合物を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に取り、水相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（９５：５）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３００ｍｇ（６９％）の生成物を茶褐色のフォームとして得た。
【０６０９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２に対して３５３（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.41-1.53 (m, 11H); 1.96 (d, 2H); 2.07-2.21 (m, 2H); 2.92 (d, 2H); 3.18 (d, 2H); 3.48 (d, 1H); 4.45 (s, 1H); 6.27-6.39 (m, 1H); 6.63 (d, 1H); 6.85-7.01 (m, 2H); 7.12 (ddd, 1H); 7.24-7.28 (m, 1H)。
【０６１０】
中間体１２４：２−［（１Ｅ）−３−クロロプロプ−１−エン−１−イル］−１，４−ジフルオロベンゼン
（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（中間体７０，７００ｍｇ，４．１２ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、及び塩酸（１２．１Ｍ，１ｍＬ）の混合物をマイクロ波において１００℃で３時間加熱した。これを減圧で濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に取り、水（１ｘ１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、６８８ｍｇ（収率８９％）の生成物を黄色いオイルとして得た。
【０６１１】
1H NMR (CDCl3) δ 4.24 (dd, 2H); 6.38 (dt, 1H); 6.75 (d, 1H); 6.88-7.04 (m, 2H); 7.13 (ddd, 1H)。
【０６１２】
中間体１２５：（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）アセトアルデヒド
塩化オキサリル（０．２６ｍＬ，３．０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ−７０℃でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，０．４２６ｍＬ，６．０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、４−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体１２６，５５０ｍｇ，２．５ミリモル）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液を滴下して、それを９０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．７４ｍｌ，１２．５ミリモル）を加えて、それを−７０℃でさらに４５分間撹拌した。この反応物を水で急冷して、０℃へ温めた。これをジクロロメタンで希釈し、水相をジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ２５ｍＬ）、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９６：４）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物、２９２ｍｇ（５３％）を黄色いオイルとして得た。
【０６１３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ４に対して２２１（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ 3.71-3.78 (m, 3H); 4.63 (s, 2H); 4.69 (s, 2H); 6.22 (d, 1H); 6.53 (dd, 1H); 6.95 (d, 1H); 9.67 (s, 1H)。
【０６１４】
中間体１２６：４−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体１２７，１．３８ｇ，４．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液へフッ化アンモニウムテトラブチル（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中１Ｍ，４．１ｍＬ，４．１ミリモル）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をジクロロメタンに取り、水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、表題化合物（５７０ｍｇ，６２％）を黄色いオイルとして得た。
【０６１５】
1H NMR (CDCl3) δ ppm: 3.77 (s, 3H); 3.92 (t, 2H); 4.08 (t, 2H); 4.55 (s, 2H); 6.52 (dd, 1H); 6.68 (d, 1H); 6.90 (d, 1H)。
【０６１６】
中間体１２７：４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体４８）（８００ｍｇ，４．５ミリモル）のＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２６０ｍｇ，６．５ミリモル）を加えた。２０分後、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．４ｍＬ，６．５ミリモル）を加えて、これをマイクロ波において７０℃まで４０分間加熱した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分画した。水相を酢酸エチル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（６ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で濃縮して生成物（１．３８ｇ，９１％）を黄色いオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６１７】
1H NMR (CDCl3) δ: -0.02 (s, 6H); 0.83 (s, 9H); 3.77 (s, 3H); 3.84-3.91 (m, 2H); 4.01 (t, 2H); 4.52 (s, 2H); 6.50 (dd, 1H); 6.82 (d, 1H); 6.87 (d, 1H)。
【０６１８】
〔実施例６２〕
４−（３−｛４−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−メトキシ−４−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（中間体１１８，９８５ｍｇ，１．５２ミリモル）の乾燥エタノール（１０ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで３０分間遊離塩基へ変換してから、２−［（１Ｅ）−４−クロロプロプ−１−エン−１−イル］−１，４−ジフルオロベンゼン（中間体１２４，３１５ｍｇ，１．６７ミリモル）と炭酸カリウム（２３０ｍｇ，１．６７ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で１８時間加熱し、室温へ冷やしから、減圧で濃縮乾固させた。残渣を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の間で分画した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９５：５）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物の遊離塩基を黄色いフォームとして得た。この遊離塩基をジクロロメタン（１４ｍＬ）に取り、エーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（０．４１ｍＬ）の添加を続けた。沈殿を濾過により採取して、生成物のビス塩酸塩、１７１ｍｇ（７９％）を無色の固形物として得た。
【０６１９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対して４５８．３０（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.90-2.04 (bs, 2H); 3.15-3.30 (m, 6H); 3.75 (s, 3H); 3.95 (m, 3H); 4.57 (s, 2H); 6.45-6.54 (m, 1H); 6.57-6.61 (m, 1H); 6.81 (d, 1H); 6.93 (d, J = 9Hz, 1H); 7.26-7.33 (m, 2H); 7.56 (m, 1H)。
【０６２０】
〔実施例６３〕
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１２８，粗製、１１６ｍｇ，０．３８ミリモル）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド［ＷＯ２００４／０５８１４４］（８２ｍｇ，０．４６ミリモル）のクロロホルム／メタノール（６ｍＬ，１０：１）溶液を３Ａ分子篩い上に７０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やし、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１８０ｍｇ，０．８４ミリモル）を加えた。生じる反応混合物をそのまま室温へ温めて、１８時間撹拌した。この反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を分離させ、蒸発させて、固形物を得た。この固形物をメタノールに懸濁させて、濾過した。生じる固形物をジクロロメタン：メタノール（１：１）に溶かし、エーテル中２Ｎ  ＨＣｌで処理して、二塩酸塩を得た。無色の沈殿を濾過により採取して、２８ｍｇ（１４％）の生成物のビス塩酸塩を得た。
【０６２１】
ＭＳ（ＥＳ）＋：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ４に対して４６５（ＭＨ）＋。
1H NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.04-2.19 (m, 2H); 2.19-2.31 (m, 1H); 2.32-2.45 (m, 3H); 3.05-3.21 (m, 4H) 3.69-3.84 (m, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.05-4.20 (m, 2H); 4.62-4.75 (m, 4H); 6.83 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.78 (s, 1H); 9.94 (s, 1H); 11.39 (s, 2H)。
【０６２２】
中間体１２８：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
｛１−［２−（６−クロロ−２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２９，３３５ｍｇ，０．８３ミリモル）の溶液をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ，４ｍＬ）で処理した。この反応物を管に密封し、マイクロ波照射を使用して、１５０℃で４時間加熱した。この反応物を水と酢酸エチルで希釈した。層を分離させた。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸発させて、１１６ｍｇ（６４％）の粗生成物を黄色いオイルとして得た。
【０６２３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対して３０３（ＭＨ＋）。
【０６２４】
中間体１２９：｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−クロロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（J. Org. Chem. 1990, 55, 4744-4750）（３６０ｍｇ，２．０ミリモル）を水素化ナトリウム（１００ｍｇ，オイル中６０％，２．４ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）２．７５ミリモル）でアルキル化した。ジクロロメタン中のメタノール（０〜１０％）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３３４ｍｇ（２０％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０６２５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３に対して４０７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19-1.32 (m, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.56-1.70 (m, 2H); 2.01 (s, 2H); 2.51-2.57 (m, 2H); 2.67-2.75 (m, 1H); 2.83-2.93 (m, 2H); 3.10-3.25 (m, 2H); 3.29-3.31 (m, 1H); 4.30-4.40 (m, 2H); 6.71-6.80 (m, 1H); 6.91 (d, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.74 (s, 1H)。
【０６２６】
〔実施例６４〕
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］−４−［３−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
４−［３−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（中間体１３０，粗製、１７１ｍｇ，０．４８ミリモル）、（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アクリルアルデヒド［ＦＲ２８７２１６４］（８１ｍｇ，０．４８ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ．０．９６ミリモル）のクロロホルム／メタノール（６ｍＬ，１０：１）溶液を３Ａ分子篩い上に７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２００ｍｇ，０．９４ミリモル）を加えた。生じる反応混合物をそのまま室温へ温めて、１８時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を分離させて、酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で蒸発させた。ジエチルエーテルでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物（７９ｍｇ，３２％）をオフホワイトのフォームとして得た。
【０６２７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４に対して５１０（ＭＨ）＋。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.10-1.21 (m, 1H); 1.23-1.34 (m, 1H); 1.44-1.55 (m, 3H); 1.67-1.79 (m, 2H); 1.95-2.07 (m, 1H); 2.18-2.29 (m, 1H); 2.31-2.43 (m, 1H); 2.64-2.70 (m, 1H); 2.71-2.80 (m, 1H); 2.82-2.89 (m, 1H); 3.06-3.17 (m, 2H); 3.57 (d, 3H); 3.84-3.96 (m, 2H); 4 4.77 (s, 2H); 6.40-6.51 (m, 1H); 6.56-6.63 (m, 1H); 7.12 (ddd, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.20-7.28 (m, 1H); 7.47-7.56 (m, 2H); 7.72 (d, 1H)。
【０６２８】
中間体１３０：４−［３−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
４−［３−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（中間体１３１，２２０ｍｇ，０．４８ミリモル）の溶液を中間体１０６に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６２９】
中間体１３１：４−［３−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（中間体６０）（２６５ｍｇ，１．５３ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）溶液を０℃で、水素化ナトリウム（１０５ｍｇ，オイル中６０％，２．６３ミリモル）で処理してから、室温で３０分間撹拌した。次いで、４−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルのＤＭＦ溶液（中間体１３２，０．３１ミリモル／ｍＬ，５ｍＬ，１．５３ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で９６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと水で希釈した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３へ調整した。層を分離させた。水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で蒸発させた。ヘキサン中（１０〜３５％）アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、４４５ｍｇ（６４％）の生成物を白い半固形物として（ジアステレオマーの混合物として）得た。
【０６３０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ６に対して４５８（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.43 及び 1.44 (2つの s, 9H); 1.47-1.9 (m, 7H); 2.56-2.83 (m, 2H); 2.94-3.2 (m, 1H); 3.65 及び 3.70 (2つの s, 3H); 3.76-3.99 (m, 2H); 4.02-4.21 (m, 1H); 4.67 及び 4.70 (2つの s, 2H); 7.04 (m, 1H); 7.11 and 7.18 (2つの brs, 1H); 7.30 (m, 1H)。
【０６３１】
中間体１３２：４−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．１４ミリモル）中の４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（中間体１３３，４６０ｍｇ，１．５３ミリモル）の混合物を０℃で、塩化メタンスルホニル（０．１４ｍＬ，１．８３ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液で処理した。２時間後、反応は、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール  １０：１）によれば完了していた。この反応物を酢酸エチルと水で希釈した。層を分離させた。有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、メシレートの粗生成物を遅滞なく次の工程に使用した。
【０６３２】
中間体１３３：４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル
４−アリルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル［ＷＯ２００２／０７２５７２］（７１５ｍｇ，２．５３ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃で、９−ＢＢＮのテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ，１０．２ｍＬ，５．１ミリモル）で処理した。１時間後、この反応混合物をそのまま室温へ３時間温めた。この反応混合物を０℃へ冷やし、水（３ｍＬ）、ＮａＯＨ（３Ｎ，６ｍＬ）、及び過酸化水素（３０％溶液、６ｍＬ）で処理した。この反応物をそのまま室温へ温めて、１時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと水で希釈した。層を分離させた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ジクロロメタン中（０〜１０％）メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物（４６０ｍｇ，６０％）を無色のオイルとして、ジアステレオマーの混合物として得た。
【０６３３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ５に対して３０２（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.39 (m, 1H); 1.43 及び 1.44 (2つの s, 9H); 1.46-1.54 (m, 2H); 1.56-1.67 (m, 3H); 1.73-1.85 (m, 2H); 2.58-2.63 (m, 1H); 3.02-3.12 (m, 1H); 3.27 (dd, 1H); 3.60-3.64 (m, 2H); 3.65 及び 3.69 (2つの s, 3H); 3.71-3.81 (m, 1H); 3.87-3.98 (m, 1H)。
【０６３４】
〔実施例６５〕
４−［３−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］−４−［３−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル（実施例６４）（７３ｍｇ，０．１４３ミリモル）のメタノール（１２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液を水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ，１ｍＬ）で処理した。６４時間後、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで６へ調整した。この混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ジクロロメタン中（０〜１０％）メタノールを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーとジエチルエーテルでの摩砕により、表題化合物、１０ｍｇ（１４％）を無色の固形物、ジアステレオマーの混合物として得た。
【０６３５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４に対して４９６（ＭＨ）＋。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.45 (m, 1H); 1.47-1.52 (m, 1H); 1.60-1.65 (m, 1H); 1.65-1.77 (m, 3H); 2.25-2.37 (m, 2H); 2.70-2.77 (m, 1H); 3.08-3.16 (m, 1H); 3.23-3.30 (m, 1H); 3.30-3.40 (m, 2H); 3.64-3.72 (m, 1H); 3.73-3.84 (m, 1H); 3.86- 3.95 (m, 1H); 3.95-4.07 (m, 1H); 4.60-4.71 (m, 3H); 6.21-6.31 (m, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.87-6.95 (m, 1H); 6.96-7.01 (m, 1H); 7.01-7.07 (m, 1H); 7.09-7.15 (m, 1H); 7.28-7.31 (m, 1H)。
【０６３６】
〔実施例６６〕
７−フルオロ−３−メチル−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例５５に記載のように、１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロ−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン・トリフルオロ酢酸塩（中間体１３４）（０．４７６ミリモル，３８０ｍｇ粗製）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，３．０ミリモル）で遊離塩基へ変換して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１０２ｍｇ，０．５７１ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２２ｍｇ，１．０５ミリモル）と反応させた。この反応物をジクロロメタンと水で希釈した。層を分離させた。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で蒸発させた。ジクロロメタン中（０〜９％）メタノールを１％濃水酸化アンモニウム（水溶液）とともに使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物をロウ状の材料として得た。この材料をジクロロメタンに取り、水でよく洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（４８ｍｇ，２１％）を無色の固形物として入手した。
【０６３７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４に対して４８３（ＭＨ）＋。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.14-1.28 (m, 2H); 1.71-1.82 (m, 2H); 1.94-2.06 (m, 2H); 2.33-2.44 (m, 2H); 2.83-2.92 (m, 2H); 3.26-3.30 (m, 3H); 3.65-3.72 (m, 2H); 4.17 (t, 2H); 4.60 (s, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.13 (td, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.36 (dd, 1H); 8.09 (dd, 1H); 11.18 (s, 1H)。
【０６３８】
中間体１３４：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロ−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
｛１−［２−（７−フルオロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３５）（２００ｍｇ，０．４７６ミリモル）を中間体１０６に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６３９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２に対して３２１（ＭＨ）＋。
【０６４０】
中間体１３５：｛１−［２−（７−フルオロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、７−フルオロ−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン［中間体１３６］（３８８ｍｇ，２．０ミリモル）を水素化ナトリウム（１００ｍｇ，オイル中６０％，２．４ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６，２．７５ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン中（１０〜３０％）酢酸エチルを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、表題化合物（２００ｍｇ，２４％）を黄色いオイルとして得た。
【０６４１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４に対して４２１（ＭＨ）＋。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.2-1.3 (m, 2H); 1.43 (s, 9H); 1.44-1.5 (m, 1H); 1.9-2.0 (m, 2H); 2.15-2.35 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.85-3.0 (m, 1H); 3.45 (s, 3H); 3.46-3.52 (m, 1H); 4.15-4.25 (m, 2H); 4.35-4.5 (m, 1H); 6.8-6.9 (m, 1H); 6.91-7.0 (m, 1H); 8.2-8.26 (m, 1H)。
【０６４２】
中間体１３６：７−フルオロ−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，３６８ｍｇ，９．２ミリモル）のジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）懸濁液を０℃へ冷やして、２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド［中間体１３７］（０．６７ｇ，４．０ミリモル）で処理した。クロロギ酸フェニル（０．６ｍＬ，０．７３ｇ，４．７ミリモル）を４０分にわたり加えた。１時間後、さらなる分量のクロロギ酸フェニル（０．６ｍＬ，０．７３ｇ，４．７ミリモル）を加えた。この反応物をそのまま室温へ温めて、２時間撹拌した。この反応物を２００ｍＬの氷へゆっくり加えた。固形物を濾過し、メタノールで洗浄して、生成物（３９５ｍｇ，５１％）を入手した。
【０６４３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ７ＦＮ２Ｏ２に対して１９３（Ｍ−Ｈ）−。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (s, 3H); 6.89 (dd, 1H); 7.04 (td, 1H); 7.98 (dd, 1H); 11.56 (s, 1H)。
【０６４４】
中間体１３７：２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−アミノ４−フルオロ安息香酸（２．５ｇ，１６．１３ミリモル）及び１，３−ジメチル尿素（５．８５ｇ，６６．５ミリモル）の混合物を１５０℃で２４時間加熱した。この反応物を水で希釈し、濾過し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ヘキサン中（０〜５０％）酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物（６７０ｍｇ，２５％）をロウ状の固形物として得た。
【０６４５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ９ＦＮ２Ｏに対して１６９（ＭＨ）＋。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.69 (d, 3H); 6.29 (td, 1H); 6.43 (dd, 1H); 6.74 (s, 2H); 7.49 (dd, 1H); 8.08-8.22 (m, 1H)。
【０６４６】
〔実施例６７〕
７−クロロ−１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（中間体１３８，粗製，４０５ｍｇ，０．７６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．２７ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド［ＷＯ２００４／０５８１４４］（１８０ｍｇ，１．１ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ，１．５６ミリモル）を実施例２１に記載のように反応させた。ジクロロメタン中のメタノール（０〜２０％、１％水酸化アンモニウム水溶液を含む）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに続く、２０〜７５％アセトニトリル／水／１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液での逆相クロマトグラフィーにより、表題化合物（３９ｍｇ，１１％）を得た。
【０６４７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３に対して４５６（ＭＨ）＋。
1H NMR (CDCl3) δ 1.32-1.43 (m, 2H); 1.87 (d, 2H); 2.10-2.21 (m, 2H); 2.51-2.61 (m, 1H); 2.69 (t, 2H); 3.08 (d, 2H); 3.81 (s, 2H); 4.21-4.32 (m, 4H); 4.58 (t, 2H); 6.68 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.05 (s, 1H)。
【０６４８】
中間体１３８：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
｛１−［２−（７−クロロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３９，３０８ｍｇ，０．７６ミリモル）を中間体１０６に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６４９】
中間体１３９：｛１−［２−（７−クロロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン［J. Org. Chem. 1990, 55, 4744-4750］（５４０ｍｇ，３．０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（１４４ｍｇ，鉱油中６０％，３．６ミリモル）で、０℃で処理した。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、１時間撹拌した。この反応物を、氷浴を使用して冷やした。次いで、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチルのＤＭＦ溶液（中間体６）（０．３３ミリモル／ｍＬ，１０ｍＬ，３．３ミリモル）を１時間にわたり加えた。この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。ジクロロメタン中（０〜１５％）メタノールを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、表題化合物（７１１ｍｇ，５８％）を茶褐色のフォームとして得た。
【０６５０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３に対して４０７（ＭＨ）＋。
1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 11H); 1.84-1.99 (m, 2H); 2.12-2.22 (m, 1H); 2.22-2.37 (m, 2H); 2.66-2.80 (m, 2H); 3.03-3.19 (m, 1H); 3.39-3.55 (m, 1H); 4.34-4.48 (m, 1H); 4.62 (t, 2H); 6.72 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.78 (d, 1H)。
【０６５１】
〔実施例６８〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
７−クロロ−１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６７）（９５ｍｇ，０．２１ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシドの溶液（０．５Ｍ，１ｍＬ，０．５ミリモル）で処理した。この反応混合物を管に密封して、マイクロ波照射を使用して１５０℃で１時間加熱した。この反応混合物を減圧で濃縮して、酢酸エチルと水の間で分画した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）とクロロホルム／メタノール（４：１）（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ジクロロメタン中（０〜５０％）メタノールを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物（２９ｍｇ，３１％）を無色の固形物として得た。
【０６５２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ４に対して４５２（ＭＨ）＋。
1H NMR (CDCl3) δ 1.39-1.54 (m, 2H); 1.90 (d, 2H); 2.13-2.28 (m, 2H); 2.47-2.62 (m, 1H); 2.64-2.76 (m, 2H); 3.06 (d, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.26 (dd, 4H); 4.55-4.68 (m, 2H); 6.55 (dd, 2H); 6.80 (s, 1H) 7.53 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 8.06 (s, 1H)。
【０６５３】
〔実施例６９〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
乾燥メタノール／クロロホルム（１：１，１０ｍＬ）中の１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４０，８５ｍｇ，０．２９ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４９ｍｇ，０．２９ミリモル）、及び分子篩い３Ａの混合物を７０℃まで３時間加熱した。この反応物をそのまま室温へ冷やして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１９０ｍｇ，０．８８ミリモル）を加えた。３０分後、この反応物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させ、１５％メタノール／クロロホルムに取って、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を１５％メタノール／クロロホルムで２回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。０．２５％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中５％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、７０ｍｇ（５４％）の表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０６５４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対して４４０（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.11-1.24 (m, 2H); 1.73 (d, 2H); 2.00 (t, 2H); 2.18 (s, 1H); 2.25-2.38 (m, 1H); 2.51-2.56 (m, 2H); 2.87 (d, 2H); 3.64 (s, 2H); 4.24-4.35 (m, 6H); 6.92 (s, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.87 (dd, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.18 (s, 1H)。
【０６５５】
中間体１４０：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１４１，２４０ｍｇ，０．６２ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理した。４５分後、この反応物を濃縮乾固させ、残渣をメタノール／クロロホルム（１５：８５，３０ｍＬ）に取って、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をメタノール／クロロホルム（１５：８５，３ｘ３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、１７０ｍｇ（定量的）の粗生成物をオイルとして得た。
【０６５６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ４Ｏに対して２９１（ＭＨ＋）。
【０６５７】
中間体１４１：｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
及び
中間体１４２：｛１−［２−（６−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４３）及び６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４４）の１：１混合物（全量１．５ｇ，９．１ミリモル）の懸濁液を水素化ナトリウム（オイル中６０％，０．４４ｇ，１１．０ミリモル）で、０℃で処理した。この反応物をそのまま室温で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃へ冷やし、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かしたメタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６，１．３３ミリモル／ｍＬ，１１．０ミリモル）を加えて、それを室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水とジエチルエーテル（５ｘ５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮乾固させた。ヘキサン／アセトン（５：１〜３：１）でのクロマトグラフィー。より高いＲｆ材料を中間体１４１のＯ−アルキル化異性体との混合物として単離して、ヘキサン／酢酸エチル（１：３）を用いてシリカゲルで再クロマトグラフ処理して、純粋な中間体１４１、０．２４ｇ（１４％）を無色の固形物として得た。第一のカラムからのより低いＲｆ材料の単離により、０．３８ｇ（２１％）の純粋な中間体１４２を無色の固形物として得た。
【０６５８】
中間体１４１：
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３に対して３９１（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.25-1.38 (m, 11H); 1.56-1.68 (m, 2H); 2.01 (t, 2H); 2.50-2.56 (m, 2H); 2.82-2.93 (m, 2H); 3.16 (s, 1H); 4.27 (t, 2H); 6.72 (d, 1H); 7.23 (t, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.83-7.91 (m, 1H); 8.17 (s, 1H)。
【０６５９】
中間体１４２：
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３に対して３９１（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.24-1.38 (m, 11H); 1.65 (d, 2H); 2.03 (t, 2H); 2.51-2.58 (m, 2H); 2.88 (d, 2H); 3.11-3.26 (m, 1H); 4.31 (t, 2H); 6.75 (d, 1H); 7.57 (td, 1H); 7.63-7.71 (m, 2H); 8.29 (s, 1H)。
【０６６０】
中間体１４３：７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
及び
中間体１４４：６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
エタノール（１００ｍＬ）中の４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５．０ｇ，３９．７ミリモル）及びオキソ酢酸エチル（トルエン中５０重量％，１７ｍＬ，７９．４ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿を濾過により採取し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、４．５ｇの固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、中間体１４３及び１４４の１：１混合物を明らかにした。この混合物を次の工程に使用した。
【０６６１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ５ＦＮ２Ｏに対して１６５（ＭＨ＋）。
【０６６２】
〔実施例７０〕
６−［（｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４０，８５ｍｇ粗製、０．２９ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（５２ｍｇ，０．２９ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１９０ｍｇ，０．８８ミリモル）を実施例６９による記載のように反応させて、９０ｍｇ（６９％）の生成物の遊離塩基を得た。
【０６６３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３に対して４５３（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.12-1.26 (m, 2H); 1.69-1.81 (m, 2H); 2.01 (t, 2H); 2.27-2.42 (m, 1H); 2.51-2.60 (m, 2H); 2.88 (d, 2H); 3.67 (s, 2H); 4.28 (t, 2H); 4.60 (s, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.20-7.31 (m, 2H); 7.52 (dd, 1H); 7.88 (dd, 1H); 8.19 (s, 1H); 11.16 (s, 1H)。
【０６６４】
〔実施例７１〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４５，８７ｍｇ，０．３０ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（５０ｍｇ，０．３０ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２００ｍｇ，０．９０ミリモル）を実施例６９に記載のように反応させて、表題化合物の遊離塩基をオイルとして得た。この遊離塩基をイソプロパノール（１０ｍＬ）に取り、エーテル中２．０Ｍ  ＨＣｌ（３当量）で処理した。溶媒を減圧で除去した。生じる固形物をジクロロメタン／ヘキサン（２ｍＬ／１０ｍＬ）で摩砕した。沈殿を濾過により採取して、４５ｍｇ（２９％）の生成物のビス塩酸塩を得た。
【０６６５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対して４４０（ＭＨ＋）。
1H NMR (D2O) δ 1.83-2.06 (m, 2H); 2.42 (d, 2H); 3.17 (t, 2H); 3.48-3.68 (m, 3H); 3.79-4.01 (m, 2H); 4.30-4.41 (m, 4H); 4.43-4.51 (m, 2H); 4.65-4.70 (m, 2H); 7.27-7.30 (m, 1H); 7.44-7.55 (m, 2H); 7.59 (dd, 1H); 8.20-8.25 (m, 2H)。
【０６６６】
中間体１４５：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１４０に記載のように、｛１−［２−（６−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１４２，３８０ｍｇ，０．９７ミリモル）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させて、２６０ｍｇ（９３％）の粗生成物をオイルとして得た。
【０６６７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ４Ｏに対して２９１（ＭＨ＋）。
【０６６８】
〔実施例７２〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４６，６０ｍｇ，粗製、０．２０ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（３３ｍｇ，０．２０ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３０ｍｇ，０．６０ミリモル）を実施例６９に記載のように反応させて、表題化合物の遊離塩基をオイルとして得た。この遊離塩基をイソプロパノールに取り、ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（３当量）で処理した。溶媒を減圧で除去して、２８ｍｇ（収率２７％）の生成物のビス塩酸塩を得た。
【０６６９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ４に対して４５２（ＭＨ＋）。
1H NMR (D2O) δ 1.86-2.02 (m, 2H); 2.36-2.49 (m, 2H); 3.09-3.23 (m, 2H); 3.52 (t, 2H); 3.56-3.68 (m, 1H); 3.82-3.95 (m, 5H); 4.32-4.40 (m, 4H); 4.43-4.50 (m, 2H); 4.61 (t, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.03 (dd, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.22 (s, 1H)。
【０６７０】
中間体１４６：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１４０に記載のように、｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１４７，１９０ｍｇ，０．４７ミリモル）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させて、１１０ｍｇの粗生成物をオイルとして得た。
【０６７１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対して３０３（ＭＨ＋）。
【０６７２】
中間体１４７：｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４８，３００ｍｇ，１．７０ミリモル）を水素化ナトリウム（１００ｍｇ，オイル中６０％，２．５６ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジでアルキル化した。ヘキサン中２５％アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２００ｍｇ（２９％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０６７３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ４に対して４０３（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.26-1.40 (m, 11H); 1.57-1.72 (m, 2H); 1.97-2.11 (m, 2H); 2.51-2.61 (m, 2H); 2.85-2.98 (m, 2H); 3.19 (s, 1H); 3.92 (s, 3H); 4.32 (t, 2H); 6.76 (d, 1H); 6.95-7.04 (m, 2H); 7.70-7.78 (m, 1H); 8.04 (s, 1H)。
【０６７４】
中間体１４８：７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
２−クロロ−７−メトキシキノキサリン（中間体１４９，７２０ｍｇ，３．７０ミリモル）の５Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）懸濁液を１１０℃まで１時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、そのまま２４時間放置した。生じる沈殿を濾過により採取した。母液の濃縮の後で、第二の材料の収穫物を採取した。２つの収穫物を合わせ、メタノールより結晶させて、５５０ｍｇ（８５％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。
【０６７５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２に対して１７７（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 3.83 (s, 3H); 6.76 (d, 1H); 6.91 (dd, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.94-8.00 (m, 1H); 12.32 (s, 1H)。
【０６７６】
中間体１４９：２−クロロ−７−メトキシキノキサリン
４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（１６．８ｇ，０．１２ミリモル）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液を氷浴で冷やしながらオキソ酢酸エチルの溶液（トルエン中５０重量％，５０ｍＬ，０．２３ミリモル）で滴下処理した。この反応物をそのまま室温へ温めて、２時間後、沈殿を濾過により採取して、１５ｇの茶褐色の固形物を６−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン：７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの２：１混合物として得た。これらの異性体は、ＴＬＣにより分離不能であった。この混合物をオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）に懸濁させて、加熱して１時間還流させた。この反応物を室温へ冷やして、氷上で急冷した。この混合物のｐＨを固形の炭酸ナトリウムでｐＨ８へ調整し、これを酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、１０．４ｇの２−クロロ−６−メトキシキノキサリンと望まれる２−クロロ−７−メトキシキノキサリンの粗製混合物を得た。ヘキサン中５％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．７７ｇの生成物を無色の固形物として得た。
【０６７７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏに対して１９５（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ 3.96 (s, 3H); 7.29 (d, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.63 (s, 1H)。
【０６７８】
〔実施例７３〕
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４６，６０ｍｇ，粗製、０．２０ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（３６ｍｇ，０．２０ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３０ｍｇ，０．６０ミリモル）を実施例６９による記載のように反応させて生成物の遊離塩基を得て、これをジクロロメタン／酢酸エチルより結晶させて、４５ｍｇ（５０％）を無色の固形物として得た。
【０６７９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ４に対して４６５（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.06-1.39 (m, 2H); 1.66-1.87 (m, 2H); 2.04 (t, 2H); 2.33-2.49 (m, 1H); 2.56 (t, 2H); 2.92 (d, 2H); 3.70 (s, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.32 (t, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.86-7.09 (m, 3H); 7.30 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.04 (s, 1H); 11.18 (s, 1H)。
【０６８０】
〔実施例７４〕
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４６，２５０ｍｇ，粗製、０．８３ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１６０ｍｇ，０．８３ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５３０ｍｇ，２．５０ミリモル）を実施例６９による記載のように反応させた。０．２５％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中１０％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物の遊離塩基を得た。これをジクロロメタンで摩砕し、沈殿を濾過により採取して、２３０ｍｇ（５８％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０６８１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓに対して４８１（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.27 (s, 2H); 1.69-1.90 (m, 2H); 2.04 (t, 2H); 2.39-2.48 (m, 1H); 2.56 (t, 2H); 2.93 (d, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.75 (s, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.33 (t, 2H); 6.91-7.05 (m, 2H); 7.10 (d, 1H); 7.67-7.83 (m, 2H); 8.04 (s, 1H); 10.88 (s, 1H)。
【０６８２】
〔実施例７５〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５０，１９０ｍｇ，０．６２ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１００ｍｇ，０．６２ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３９０ｍｇ，１．９０ミリモル）を実施例６９による記載のように反応させた。０．２５％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中１０％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物の遊離塩基をオイルとして得た。この遊離塩基をジクロロメタン（２ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２Ｍ，２．２当量）を加えた。生じる沈殿を濾過により採取して、１８０ｍｇ（５５％）の生成物のビス塩酸塩を得た。
【０６８３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対して４５８（ＭＨ＋）。
1H NMR (D2O) δ 1.82-2.06 (m, 2H); 2.40 (d, 2H); 3.16 (t, 2H); 3.48-3.68 (m, 3H); 3.89 (d, 2H); 4.27-4.38 (m, 4H); 4.39-4.49 (m, 2H); 4.63 (t, 2H); 7.15-7.28 (m, 1H); 7.44-7.61 (m, 1H); 7.69-7.85 (m, 1H); 8.10-8.28 (m, 2H)。
【０６８４】
中間体１５０：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１４０に記載のように、｛１−［２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５１，５００ｍｇ，１．２３ミリモル）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させて、３８０ｍｇ（定量的）の粗生成物をオイルとして得た。
【０６８５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏに対して３０９（ＭＨ＋）。
【０６８６】
中間体１５１：｛１−［２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５２，１．０ｇ，５．５０ミリモル）を水素化ナトリウム（オイル中６０％，０．２６ｇ，６．６０ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（６．６ミリモル）でアルキル化した。５％トルエン／酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、５００ｍｇ（２３％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０６８７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対して４０９（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.10-1.45 (m, 11H); 1.54-1.75 (m, 2H); 1.90-2.13 (m, 2H); 2.52-2.59 (m, 2H); 2.86 (d, 2H); 3.16 (s, 1H); 4.28 (t, 2H); 6.75 (d, 1H); 7.81 (dd, 1H); 7.96 (dd, 1H); 8.25 (s, 1H)。
【０６８８】
中間体１５２：６，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（４．７ｇ，３２．６ミリモル）のエタノール（７５ｍＬ）撹拌溶液へオキソ酢酸エチル（トルエン中５０重量％，１３．３ｍＬ，６５．３ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。生じる沈殿を濾過により採取し、エタノールで洗浄し、減圧で乾燥させて、４．３ｇ（７３％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０６８９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ４Ｆ２Ｎ２Ｏに対して１８３（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 7.23 (dd, 1H); 7.93 (dd, 1H); 8.19 (s, 1H); 12.54 (s, 1H)。
【０６９０】
〔実施例７６〕
６−［（｛１−［２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５０，１９０ｍｇ，０．６２ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１１０ｍｇ，０．６２ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３９０ｍｇ，１．９０ミリモル）を実施例６９による記載のように反応させて、１８０ｍｇ（６２％）の生成物の遊離塩基を無色の固形物として得た。
【０６９１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３に対して４７１（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.12-1.26 (m, 2H); 1.69-1.83 (m, 2H); 2.01 (t, 2H); 2.42 (s, 1H); 2.53 (t, 2H); 2.88 (d, 2H); 3.69 (s, 2H); 4.29 (t, 2H); 4.60 (s, 2H); 7.01 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.82 (dd, 1H); 7.97 (dd, 1H); 8.25 (s, 1H); 11.18 (s, 1H)。
【０６９２】
〔実施例７７〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７，８−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７，８−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５３，１３０ｍｇ，０．４２ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（７０ｍｇ，０．４２ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２７０ｍｇ，１．３０ミリモル）を実施例７１による記載のように反応させて、３５ｍｇ（１６％）の生成物のビス塩酸塩を無色の固形物として得た。
【０６９３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対して４５８（ＭＨ＋）。
1H NMR (D2O) δ 1.89-2.02 (m, 2H); 2.43 (d, 2H); 3.18 (t, 2H); 3.52-3.64 (m, 3H); 3.88 (d, 2H); 4.29-4.34 (m, 4H); 4.38-4.43 (m, 2H); 4.71-4.77 (m, 2H); 7.17 (s, 1H); 7.27-7.38 (m, 1H); 7.62-7.69 (m, 1H); 8.15 (s, 2H)。
【０６９４】
中間体１５３：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７，８−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１４０に記載のように、｛１−［２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５４，３２０ｍｇ，０．７８ミリモル）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させて、２４０ｍｇ（定量的）の粗生成物をオイルとして得た。
【０６９５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏに対して３０９（ＭＨ＋）。
【０６９６】
中間体１５４：｛１−［２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、７，８−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５５，３０％  ５，６−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを含有する位置異性体の混合物、１．０ｇ，５．５０ミリモル）を水素化ナトリウム（オイル中６０％，０．２６ｇ，６．６０ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（６．６ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン中７０〜１００％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３２０ｍｇの生成物を無色の固形物として得た。
【０６９７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対して４０９（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.30 (d, 2H); 1.37 (s, 9H); 1.64 (d, 2H); 2.07 (t, 2H); 2.59 (t, 2H); 2.81 (d, 2H); 3.20 (s, 1H); 4.36 (t, 2H); 6.76 (d, 1H); 7.48 (td, 1H); 7.72 (ddd, 1H); 8.23 (s, 1H)。
【０６９８】
中間体１５５：７，８−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３，４−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（４．６ｇ，３１．６ミリモル）とオキソ酢酸エチル（トルエン中５０重量％，１３．０ｍＬ，６３．２ミリモル）を中間体１５２に記載のように反応させて、３．７ｇの生成物をオフホワイトの固形物、３０％の位置異性体、５，６−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンとの混合物として得た。この混合物を次の工程へ進めた。
【０６９９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ４Ｆ２Ｎ２Ｏに対して１８３（ＭＨ＋）。
【０７００】
〔実施例７８〕
６−［（｛１−［２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７，８−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５３，１３０ｍｇ，０．４２ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（７０ｍｇ，０．４２ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２７０ｍｇ，１．３０ミリモル）を実施例６９に記載のように反応させて、８２ｍｇ（４１％）の生成物の遊離塩基を得た。
【０７０１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３に対して４７１（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.07-1.22 (m, 2H); 1.69 (d, 2H); 1.98 (t, 2H); 2.35 (s, 1H); 2.52 (t, 2H); 2.76 (d, 2H); 3.63 (s, 2H); 4.30 (t, 2H); 4.54 (s, 2H); 6.95 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.35-7.47 (m, 1H); 7.61-7.71 (m, 1H); 8.17 (s, 1H); 11.12 (s, 1H)。
【０７０２】
〔実施例７９〕
６−［（｛１−［２−（６，７−ジメトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６，７−ジメトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５６，７５ｍｇ，０．２３ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４０ｍｇ，０．２３ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ，０．６９ミリモル）を実施例６９による記載のように反応させて、７８ｍｇ（６８％）の生成物の遊離塩基を無色の固形物として得た。
【０７０３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ５に対して４９５（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.06-1.38 (m, 2H); 1.65-1.85 (m, 2H); 1.95-2.13 (m, 2H); 2.29-2.42 (m, 1H); 2.51-2.64 (m, 2H); 2.92 (d, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.88-4.04 (m, 3H); 4.24-4.45 (m, 2H); 4.52-4.66 (m, 2H); 6.94-7.09 (m, 2H); 7.21-7.37 (m, 2H); 7.98-8.11 (m, 1H); 11.06-11.23 (m, 1H)。
【０７０４】
中間体１５６：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６，７−ジメトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１４０に記載のように、｛１−［２−（６，７−ジメトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５７，１００ｍｇ，０．２３ミリモル）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させて、７５ｍｇ（定量的）の粗生成物をオイルとして得た。
【０７０５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対して３３３（ＭＨ＋）。
【０７０６】
中間体１５７：｛１−［２−（６，７−ジメトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６，７−ジメトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５８，５４０ｍｇ，２．６０ミリモル）を水素化ナトリウム（オイル中６０％，２．９０ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（３．９ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン中２０〜５０％アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３１０ｍｇ（２８％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。
【０７０７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ５に対して４３３（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.25-1.39 (m, 11H); 1.63 (d, 2H); 1.98-2.12 (m, 2H); 2.57 (t, 2H); 2.92 (d, 2H); 3.19 (s, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 4.35 (t, 2H); 6.75 (d, 1H); 7.04 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.05 (s, 1H)。
【０７０８】
中間体１５８：６，７−ジメトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
エタノール／酢酸（１４０ｍＬ，１：１）中の１，２−ジメトキシ−４，５−ジニトロベンゼン（５．７ｇ，２５．０ミリモル）の混合物をパラジウム担持カーボン（１０％，１ｇ）上に常圧及び室温で３時間水素化してから、セライトのパッドに通して濾過した。粗製のジアミンを含有する濾液をオキソ酢酸エチル（トルエン中５０重量％，１０ｍＬ，５０ミリモル）で処理して、この反応物を室温で一晩撹拌した。生じる沈殿を濾過により採取した。この材料をメタノール／ジクロロメタンの混合物に懸濁させて、溶媒を減圧で除去し、微量の酢酸を除去して、２．０ｇ（３８％）の生成物を固形物として得た。
【０７０９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ３に対して２０７（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 3.81-3.83 (m, 3H); 3.83-3.85 (m, 3H); 6.78-6.81 (m, 1H); 7.25-7.27 (m, 1H); 7.97-8.01 (m, 1H); 12.26-12.34 (m, 1H)。
【０７１０】
〔実施例８０〕
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５９，７５ｍｇ，０．２４ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４２ｍｇ，０．２４ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ，０．７２ミリモル）を実施例６９による記載のように反応させて、８０ｍｇ（収率７３％）の生成物の遊離塩基を得た。
【０７１１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ４に対して４７９（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.23 (q, 2H); 1.77 (d, 2H); 2.04 (t, 2H); 2.31-2.45 (m, 4H); 2.51-2.61 (m, 2H); 2.91 (d, 2H); 3.68 (s, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.31 (t, 2H); 4.60 (s, 2H); 6.85-7.10 (m, 3H); 7.29 (d, 1H); 7.59-7.73 (m, 1H); 11.17 (s, 1H)。
【０７１２】
中間体１５９：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１４０に記載のように、｛１−［２−（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６０，１００ｍｇ，０．２４ミリモル）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させて、７５ｍｇ（収率９９％）の粗生成物をオイルとして得た。
【０７１３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対して３１７（ＭＨ＋）。
【０７１４】
中間体１６０：｛１−［２−（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１６１，５００ｍｇ，２．６０ミリモル）を水素化ナトリウム（オイル中６０％，２．９０ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（３．９ミリモル）でアルキル化した。ヘキサン中７０％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーに続く、ヘキサン中２０％アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１１０ｍｇ（１０％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０７１５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ４に対して４１７（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.21-1.46 (m, 11H); 1.65 (d, 2H); 2.05 (t, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.51-2.59 (m, 2H); 2.92 (d, 2H); 3.18 (s, 1H); 3.90 (s, 3H); 4.31 (t, 2H); 6.77 (d, 1H); 6.91-7.00 (m, 2H); 7.58-7.73 (m, 1H)。
【０７１６】
中間体１６１：７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−クロロ−６−メトキシ−２−メチルキノキサリン（中間体１６２，１．５ｇ，７．２１ミリモル）の５Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）懸濁液を１１０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、水で希釈して、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で少量まで濃縮した。沈殿を濾過により採取して、１．０ｇ（７１％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。
【０７１７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に対して１９１（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 2.34 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 6.73 (d, 1H); 6.83-6.89 (m, 1H); 7.59 (d, 1H); 12.19 (s, 1H)。
【０７１８】
中間体１６２：３−クロロ−６−メトキシ−２−メチルキノキサリン
４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（５．０ｇ，３６．２ミリモル）の水（１００ｍＬ）懸濁液を音波処理下で５分間加熱した。２−オキソプロパン酸（２．５ｍＬ，３６．２ミリモル）を加えて、それを２時間撹拌した。沈殿を濾過により採取し、五酸化リンの上で真空下に加熱しながら乾燥させて、３．０ｇの生成物の混合物を６−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オンと一緒に得た。この混合物をオキシ塩化リン（３０ｍＬ）に懸濁させて、１１５℃まで３０分間加熱した。この混合物を氷上で急冷して、固形の炭酸ナトリウムで中和した。この水系の混合物を酢酸エチル（４回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮乾固させた。ヘキサン中５％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーと、より高く移動する位置異性体の単離により、０．９ｇの生成物をオフホワイトの固形物として得た。
【０７１９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｏに対して２０９（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 2.71 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.95 (d, 1H)。
【０７２０】
〔実施例８１〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１６３，１７０ｍｇ，粗製、０．６３ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１００ｍｇ，０．６３ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４００ｍｇ，１．９０ミリモル）を実施例６９による記載のように反応させて、生成物の遊離塩基をオイルとして得た。この遊離塩基をジクロロメタン（２ｍＬ）とエタノール（８ｍＬ）に取り、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンの溶液（２当量）で処理した。生じる沈殿を濾過により採取して、１８８ｍｇ（６０％）の生成物のビス塩酸塩を無色の固形物として得た。
【０７２１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対して４２１（ＭＨ＋）。
1H NMR (D2O) δ 1.86-2.06 (m, 2H); 2.36-2.54 (m, 2H); 3.06-3.27 (m, 2H); 3.46-3.70 (m, 3H); 3.89 (d, 2H); 4.29-4.42 (m, 4H); 4.42-4.53 (m, 2H); 4.65-4.70 (m, 2H); 6.66 (d, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.34 (t, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.59-7.78 (m, 2H); 7.95 (d, 1H); 8.22 (s, 1H)。
【０７２２】
中間体１６３：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
｛１−［２−（２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６４，２２０ｍｇ，０．５９ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）溶液へＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ，９ｍＬ）に続いて水（１ｍＬ）を加えて、それを室温で一晩撹拌した。この反応物へ５ｍＬのＨＣｌ／ジオキサンの添加を加えた。１時間後、この反応物を濃縮乾固させた。この粗生成物を１０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）の間で分画した。水相を１０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）で再抽出して、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、１７０ｍｇ（定量的）の粗生成物をオイルとして得た。
【０７２３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏに対して２７２（ＭＨ＋）。
【０７２４】
中間体１６４：｛１−［２−（２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１４１に記載のように、キノリン−２（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ，１．７ミリモル）を水素化ナトリウム（オイル中６０％，７０ｍｇ，１．７ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（１．７ミリモル）でアルキル化した。ジクロロメタン中０〜５％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２２０ｍｇ（３５％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０７２５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ３に対して３７２（ＭＨ＋）。
【０７２６】
〔実施例８２〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体１６５，１８０ｍｇ，粗製，０．６６ミリモル）、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１１０ｍｇ，０．６６ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２０ｍｇ，２．０ミリモル）を実施例８１による記載のように反応させて、生成物のビス塩酸塩、５３ｍｇ（１６％）を無色の固形物として得た。
【０７２７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対して４２１（ＭＨ＋）。
1H NMR (D2O) δ 1.90-2.13 (m, 2H); 2.44 (d, 2H); 3.22 (t, 2H); 3.58-3.70 (m, 3H); 3.77 (d, 2H); 4.33-4.40 (m, 2H); 4.42 (s, 2H); 4.46-4.53 (m, 2H); 4.75-4.86 (m, 2H); 6.47 (d, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.77-7.89 (m, 1H); 8.11-8.21 (m, 2H); 8.25 (s, 1H)。
【０７２８】
中間体１６５：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−４（１Ｈ）−オン
中間体１６３に記載のように、｛１−［２−（４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６６，４８０ｍｇ，粗製、１．２９ミリモル）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンと反応させて、１８０ｍｇ（５１％）の粗生成物をオイルとして得た。
【０７２９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏに対して２７２（ＭＨ＋）。
【０７３０】
中間体１６６：｛１−［２−（４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１４１に記載のように、キノリン−４（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ，１．７ミリモル）を水素化ナトリウム（オイル中６０％，７０ｍｇ，１．７ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（１．７ミリモル）でアルキル化した。この反応混合物において生成した沈殿を濾過により採取して、４８０ｍｇ（７６％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０７３１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ３に対して３７２（ＭＨ＋）。
【０７３２】
〔実施例８３〕
ｃｉｓ（±）６−［（｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ｃｉｓ（±）１−［２−（４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１６７，１４０ｍｇ，０．４２ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（７５ｍｇ，０．４２ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５０ｍｇ，１．２０ミリモル）を実施例６９による記載のように反応させた。０．５０％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中５％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１２０ｍｇ（５７％）の生成物の遊離塩基を得た。
【０７３３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ４に対して５００（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.66-1.87 (m, 2H); 2.22-2.44 (m, 2H); 2.55-2.83 (m, 3H); 2.93 (d, 1H); 3.14 (d, 1H); 3.34-3.45 (m, 3H); 3.47-3.56 (m, 1H); 3.80-3.86 (m, 2H); 4.25-4.49 (m, 2H); 4.63 (s, 2H); 6.65 (d, 1H); 6.67-6.77 (m, 1H); 6.99 (t, 2H); 7.21 (d, 1H); 7.88 (d, 1H)。
【０７３４】
中間体１６７：ｃｉｓ（±）１−［２−（４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ｃｉｓ（±）１−｛２−［４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１６８，２４０ｍｇ，０．４６ミリモル）を、メタノール／アセトニトリル（１０ｍＬ，９：１）において、水酸化パラジウム担持カーボン（２０％，１２０ｍｇ）上に室温及び常圧で４時間水素化した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧で濃縮乾固させて、１４０ｍｇ（９０％）の粗生成物を得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０７３５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対して３３８（ＭＨ＋）。
【０７３６】
中間体１６８：ｃｉｓ（±）１−｛２−［４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル｝−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２５，３００ｍｇ，１．７０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を氷浴において冷やしながら水素化ナトリウム（オイル中６０％，８０ｍｇ，２．００ミリモル）で処理した。この反応物を室温で９０分間撹拌した。この反応物を再び氷浴で冷やして、メタンスルホン酸ｃｉｓ（±）２−［４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチルの乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液（中間体１６９，１．２当量，２．００ミリモル）で処理した。この反応物を室温で一晩撹拌した。これを少量の水で急冷して、濃縮乾固させた。残留ＤＭＦをトルエンとの共蒸発によって除去して、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分画した。二相性の混合物を濾過し、相を分離させて、水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で２回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。ヘキサン中１０〜２０％アセトンの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２４０ｍｇ（２７％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０７３７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対して５１８（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.49-1.60 (m, 1H); 1.70-1.84 (m, 1H); 1.92-2.06 (m, 2H); 2.37-2.47 (m, 2H); 2.99-3.12 (m, 1H); 3.16-3.22 (m, 1H); 3.25 (s, 3H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.56 (s, 1H); 3.59-3.86 (m, 4H); 4.28 (t, 2H); 6.62 (d, 1H); 7.15-7.24 (m, 3H); 7.24-7.41 (m, 9H); 7.96 (d, 1H)。
【０７３８】
中間体１６９：メタンスルホン酸ｃｉｓ（±）２−［４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル］エチル
中間体６に記載のように、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ，２．９ミリモル）の存在下に、ｃｉｓ（±）２−［４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル］エタノール（中間体１７０，７４０ｍｇ，２．１ミリモル）を塩化メタンスルホニル（０．２０ｍＬ，２．５ミリモル）と反応させた。粗生成物は、不安定であると推定されたので、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０７３９】
中間体１７０：ｃｉｓ（±）２−［４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル］エタノール
ｃｉｓ（±）Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−メトキシピペリジン−４−アミン（１．７ｇ，５．５ミリモル）（ＷＯ２００５／０６８４６１）、ブロモエタノール（０．５ｍＬ，７．１ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ，８．３ミリモル）の混合物を、７０℃で１時間加熱すること以外は、中間体３７に記載のように反応させた。０．２５％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中５％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１．３ｇ（６８％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０７４０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ２に対して３５５（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.44-1.58 (m, 1H); 1.64 (d, 1H); 1.79-2.08 (m, 2H); 2.32 (t, 2H); 2.36-2.45 (m, 1H); 2.88 (d, 1H); 3.13 (d, 1H); 3.30 (s, 3H); 3.40-3.49 (m, 2H); 3.56 (s, 1H); 3.59-3.87 (m, 4H); 4.34 (s, 1H); 7.11-7.24 (m, 2H); 7.24-7.40 (m, 8H)。
【０７４１】
〔実施例８４〕
７−フルオロ−２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−５−カルボニトリル
及び
〔実施例８５〕
５−フルオロ−２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
位置異性体、１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−カルボニトリル（主要異性体）及び１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（副次異性体）（中間体１７１及び１７２，１２０ｍｇ，０．３８ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（６８ｍｇ，０．３８ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２３０ｍｇ，１．１ミリモル）の混合物を実施例６９による記載のように反応させた。０．５％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中１０％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーに続く、０．１％  ＴＦＡを含有する水中１５％アセトニトリルの等比勾配で溶出させる５０ｘ２５０ｍｍ  ＯＤＳ  ＡＱカラムでの逆相ＨＰＬＣによって、実施例８４（６８ｍｇ）及び実施例８５（２１ｍｇ）のビスＴＦＡ塩をともに無色の固形物として得た。
【０７４２】
実施例８４：
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３に対して４７７（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.09-1.27 (m, 2H); 1.67-1.83 (m, 2H); 2.00 (t, 2H); 2.31-2.44 (m, 1H); 2.51-2.55 (m, 2H); 2.87 (d, 2H); 3.67 (s, 2H); 4.33 (t, 2H); 4.53-4.64 (m, 2H); 6.81 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.78-7.92 (m, 2H); 7.98 (d, 1H); 11.16 (s, 1H)。
【０７４３】
実施例８５：
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３に対して４７７（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.12-1.30 (m, 2H); 1.69-1.83 (m, 2H); 1.95-2.10 (m, 2H); 2.33-2.46 (m, 1H); 2.51-2.57 (m, 2H); 2.89 (d, 2H); 3.68 (s, 2H); 4.31-4.43 (m, 2H); 4.57-4.64 (m, 2H); 6.84 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.06 (d, 1H); 11.17 (s, 1H)。
【０７４４】
中間体１７１：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−カルボニトリル（主要異性体）
及び
中間体１７２：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
中間体１４０に記載のように、｛１−［２−（５−シアノ−７−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び｛１−［２−（７−シアノ−５−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７３及び１７４，１７０ｍｇ，０．４１ミリモル）の混合物をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させて、１２０ｍｇ（収率９２％）の位置異性体の混合物をオイルとして得た。この混合物をさらに精製せずに次の工程へ進めた。
【０７４５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ４Ｏに対して３１５（ＭＨ＋）。
【０７４６】
中間体１７３：｛１−［２−（５−シアノ−７−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
及び
中間体１７４：｛１−［２−（７−シアノ−５−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１５に記載のように、｛１−［２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び｛１−［２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７５及び１７６，４６０ｍｇ，０．９８ミリモル）の混合物をシアン化カリウム（９６ｍｇ，１．５ミリモル）、塩化トリブチルスズ（ヘプタン中１４μＬ／ｍＬ，０．９０μＬ，０．００３ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（３．０ｍｇ，０．００５ミリモル）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．０ｍｇ，０．００５ミリモル）と反応させた。アセトン／ヘキサン（１：４）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１７０ｍｇの位置異性体の混合物を得た。この混合物をそのまま次の工程へ進めた。
【０７４７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３に対して４１５（ＭＨ＋）。
【０７４８】
中間体１７５：｛１−［２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
及び
中間体１７６：｛１−［２−（７−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１４１に記載のように、５−ブロモ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び７−ブロモ−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７７及び１７８，３．０ｇ，９．４ミリモル）の混合物を水素化ナトリウム（オイル中６０％，０．２０ｇ，５．０ミリモル）及びメタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６，９．４ミリモル）と反応させた。ヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．６３ｇ（３３％）の位置異性体の生成物の混合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程へ進めた。
【０７４９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＦＮ３Ｏ３に対して４６８，４７０（ＭＨ＋）。
【０７５０】
中間体１７７：５−ブロモ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
及び
中間体１７８：７−ブロモ−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１７ついて記載したように（但し、反応混合物は、９０℃まで３０分間加熱した）、（２Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミド（中間体１７９，３．０ｇ，９．４ミリモル）と三塩化アルミニウム（６．２ｇ，４６．９ミリモル）より上記化合物を製造して、５−ブロモ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び７−ブロモ−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの３：１混合物の１．５ｇを得た。この混合物をさらに精製せずに次の工程へ進めた。
【０７５１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ５ＢｒＦＮＯに対して２４２，２４４（ＭＨ＋）。
【０７５２】
中間体１７９：（２Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミド
中間体１８に記載のように、２，６−ルチジン（５．０ｍＬ，４１．９ミリモル）の存在下に、３−ブロモ−５−フルオロアニリン（中間体１８０，５．３ｇ，２７．９ミリモル）及び塩化シンナモイル（５．６ｇ，３３．５ミリモル）より本化合物を製造して、生成物、７．６ｇ（収率８５％）を無色の固形物として得た。
【０７５３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦＮＯに対して３２０，３２２（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 6.77 (d, 1H); 7.18-7.30 (m, 1H); 7.40-7.52 (m, 3H); 7.55-7.70 (m, 4H); 7.75 (s, 1H); 10.56 (s, 1H)。
【０７５４】
中間体１８０：３−ブロモ−５−フルオロアニリン
Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセトアミド（中間体１８１，８．７ｇ，３７．４ミリモル）のエタノール（３０ｍＬ）溶液へ濃塩酸（８０ｍＬ）を加えた。この反応物を１００℃まで１時間加熱した。これを室温へ冷やして、５Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。この粗生成物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、５．３ｇ（７５％）の生成物を黄色いオイルとして得た。
【０７５５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６Ｈ５ＢｒＦＮに対して１９０，１９２（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 5.46-6.00 (m, 2H); 6.24-6.37 (m, 1H); 6.44-6.53 (m, 1H); 6.54-6.61 (m, 1H)。
【０７５６】
中間体１８１：Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセトアミド
アセトアミド（２．８ｇ，４７．２ミリモル）、酢酸パラジウム（０．５０ｇ，０．８０ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．６８ｇ，１．２ミリモル）、及び炭酸セシウム（１８ｇ，５５．２ミリモル）の混合物を脱気して、窒素で２回パージした。乾燥ジオキサン（５０ｍＬ）に続いて１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（１０ｇ，３９．４ミリモル）を加えた。この反応物を１０５℃まで一晩加熱してから、そのまま室温へ冷やした。ジクロロメタンを加えて、この混合物を激しく１時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固させた。ヘキサン中２５％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、４．０ｇ（４４％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０７５７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ７ＢｒＦＮＯに対して２３２，２３４（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 2.01-2.13 (m, 3H); 7.13-7.24 (m, 1H); 7.42-7.54 (m, 1H); 7.57-7.67 (m, 1H); 10.22-10.35 (m, 1H)。
【０７５８】
〔実施例８６〕
７−フルオロ−１−［２−（４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
メタノール（６．０ｍＬ）中の１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４０，１３０ｍｇ，０．４４８ミリモル）、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（６５ｍｇ，０．４４８ミリモル）、及び３Ａ分子篩い（１００ｍｇ）の混合物を窒素雰囲気下に還流で２．５時間加熱した。これを０℃へ冷やし、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１８９．５ｍｇ，０．９９６ミリモル）を加え、この混合物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した．この混合物を濾過し、シリカゲルプラグ（塩化メチレン中１５％メタノールで溶出させる）に通して精製して、表題化合物（７１ｍｇ）を得た。
【０７５９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２に対して４４８．５２（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.13-1.32 (m, 2H); 1.79 (d, 2H); 2.02 (t, 2H); 2.35-2.45 (m, 1H); 2.52-2.59 (m, 2H); 2.90 (d, 2H); 3.61 (s, 2H); 4.27 (t, 2H); 7.15 (t, 1H); 7.24-7.33 (m, 2H); 7.43 (t, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.79-7.92 (m, 2H); 8.17 (s, 1H)。
【０７６０】
〔実施例８７〜９６〕
０．１％  ＴＦＡを含有するメタノール／水での逆相ＨＰＬＣにより化合物を精製すること以外は実施例８６に記載の手順に従って以下の化合物を合成して、最終生成物のＴＦＡ塩を得た。
【０７６１】
【表２】
2008543819.tif 000072
【０７６２】
【表３】
2008543819.tif 000073
【０７６３】
〔実施例９７〕
Ｎ−｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４０，１３０ｍｇ，０．４４８ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．１５６ｍＬ，０．９９６ミリモル）と２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（１１６ｍｇ，０．４９３ミリモル）を加えて、この反応物を室温で２．５時間撹拌した。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，８．０ｍＬ）に溶かし、濃縮し、酢酸エチルに懸濁させ、濾過して、表題化合物のＨＣｌ塩（１５．９ｍｇ）を得た。
【０７６４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５Ｓに対して４８９（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.62-1.83 (m, 3H); 2.92-3.11 (m, 2H); 3.16-3.28 (m, 3H); 3.41-3.50 (m, 3H); 3.59 (d, 2H); 4.47-4.59 (m, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.23-7.34 (m, 2H); 7.78 (dd, 1H); 7.83-7.96 (m, 2H); 8.15-8.23 (m, 1H); 10.61 (s, 1H)。
【０７６５】
〔実施例９８〕
Ｎ−｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホンアミド
実施例９７に記載のように、１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４０，１３０ｍｇ，０．４４８ミリモル）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホニルクロリド（１２２ｍｇ，０．４９３ミリモル）と反応させて、表題化合物のＨＣｌ塩（８９ｍｇ）を得た。
【０７６６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５Ｓに対して５０２（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.55-1.93 (m, 3H); 2.94-3.09 (m, 2H); 3.17-3.30 (m, 2H); 3.50 (d, 1H); 3.61 (d, 2H); 4.53 (d, 2H); 4.69 (s, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.32-7.42 (m, 2H); 7.73 (d, 1H); 7.83-7.95 (m, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 10.14 (s, 1H); 11.04 (s, 1H)。
【０７６７】
〔実施例９９〕
５−フルオロ−Ｎ−｛１−［２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ジクロロメタン／ＤＭＦ（４：１，１０ｍＬ）中の１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４０，１３０ｍｇ，０．４４８ミリモル）、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９６．３ｍｇ，０．５３８ミリモル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（１２４ｍｇ，０．６４５ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（８７ｍｇ，０．６４５ミリモル）の混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をメタノールに懸濁させ、４５分間撹拌してから濾過して、表題化合物（１６１ｍｇ）を得た。
【０７６８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ２に対して４５２（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.78-2.15 (m, 4H); 3.10-3.29 (m, 2H); 3.57 (s, 1H); 3.75 (d, 2H); 4.07 (s, 1H); 4.61 (s, 2H); 6.95-7.10 (m, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.23-7.34 (m, 1H); 7.39 (d, 2H); 7.75-7.88 (m, 1H); 7.88-7.98 (m, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.67 (d, 1H); 10.44 (s, 1H); 11.74 (s, 1H)。
【０７６９】
〔実施例１００〕
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド
実施例９９に記載のように、１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２３，１００ｍｇ，０．３２６ミリモル）を６−モルホリン−４−イルニコチン酸（８１ｍｇ，０．３９１ミリモル）、ＥＤＣ（９４ｍｇ，０．４８９ミリモル）、及びＨＯＢＴ（６６ｍｇ，０．４８９ミリモル）と反応させて、表題化合物（４３．６ｍｇ）を得た。
【０７７０】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対して４９８（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.81-2.12 (m, 5H); 3.09-3.24 (m, 2H); 3.46-3.60 (m, 4H); 3.62-3.78 (m, 6H); 3.97-4.18 (m, 1H); 4.63 (s, 2H); 6.67 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.93-8.07 (m, 2H); 8.37 (d, 1H); 8.63 (s, 1H); 10.66 (s, 1H)。
【０７７１】
〔実施例１０１〕
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド
実施例９９について記載したように、１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２３，１００ｍｇ，０．３２６ミリモル）を２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸（７１ｍｇ，０．３９１ミリモル）、ＥＤＣ（９４ｍｇ，０．４８９ミリモル）、及びＨＯＢＴ（６６ｍｇ，０．４８９ミリモル）と反応させて、表題化合物（７３．９ｍｇ）を得た。
【０７７２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４に対して４７０（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.71-2.05 (m, 4H); 3.06-3.21 (m, 2H); 3.22-3.29 (m, 2H); 3.67 (s, 1H); 3.80-4.03 (m, 1H); 4.17 (dd, 1H); 4.31-4.45 (m, 1H); 4.51-4.67 (m, 2H); 4.70-4.79 (m, 1H); 6.58-6.73 (m, 1H); 6.85 (d, 2H); 6.92-7.02 (m, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.41 (d, 1H); 10.19 (s, 1H)。
【０７７３】
〔実施例１０２〕
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド
実施例９９に記載のように、１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２３，１００ｍｇ，０．３２６ミリモル）を１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ，０．３９１ミリモル）、ＥＤＣ（９４ｍｇ，０．４８９ミリモル）、及びＨＯＢＴ（６６ｍｇ，０．４８９モル）と反応させて、表題化合物（６７．６ｍｇ）を得た。
【０７７４】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ２に対して４６７（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.86-2.03 (m, 2H); 2.07 (s, 2H); 3.12-3.25 (m, 2H); 3.42-3.61 (m, 1H); 3.73 (d, 2H); 4.09 (s, 1H); 4.33 (s, 3H); 4.64 (t, 2H); 6.68 (d, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.05 (t, 2H); 8.61 (s, 1H); 8.76 (d, 1H); 10.60 (s, 1H)。
【０７７５】
〔実施例１０３〕
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアミド
実施例９９に記載のように、１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２３，１００ｍｇ，０．３２６ミリモル）を３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸（８６ｍｇ，０．３９１ミリモル）、ＥＤＣ（９４ｍｇ，０．４８９ミリモル）、及びＨＯＢＴ（６６ｍｇ，０．４８９ミリモル）と反応させた。溶媒を除去して、入手した固形物をＨＣｌ／ジオキサン（８．０ｍＬ，４Ｍ）において撹拌してから濾過して、表題化合物のＨＣｌ塩（３９ｍｇ）を得た。
【０７７６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓに対して５０９（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.91-2.17 (m, 4H); 2.73 (s, 3H); 3.10-3.39 (m, 3H); 3.50 (s, 1H); 3.71 (d, 2H); 4.64 (s, 2H); 6.68 (d, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.72-7.89 (m, 2H); 7.98-8.13 (m, 3H); 8.42 (s, 1H); 8.73 (d, 1H); 10.85 (s, 1H)。
【０７７７】
〔実施例１０４〕
Ｎ−｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
実施例９９に記載のように、１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２３，１００ｍｇ，０．３２６ミリモル）を４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（８０ｍｇ，０．３９１ミリモル）、ＥＤＣ（９４ｍｇ，０．４８９ミリモル）、及びＨＯＢＴ（６６ｍｇ，０．４８９ミリモル）と反応させた。溶媒を除去して、入手した固形物を酢酸エチルに懸濁させから濾過して、表題化合物（７１．９ｍｇ）を得た。
【０７７８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対して４９４（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.77-1.97 (m, 2H); 1.98-2.15 (m, 2H); 2.68 (s, 3H); 3.10-3.27 (m, 2H); 3.75 (d, 2H); 4.05 (s, 1H); 4.60 (t, 2H); 6.69 (d, 1H); 7.32 (t, 1H); 7.46-7.68 (m, 1H); 7.96-8.15 (m, 5H); 8.72 (d, 1H); 9.86 (s, 1H)。
【０７７９】
〔実施例１０５〕
３−オキソ−４−［２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８２，０．１３８ｇ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液へ４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間後、この反応物を濃縮して、メタノールから２回蒸発させた。固形物をメタノールに懸濁させ、濾過して、７３ｍｇの表題化合物をビスＨＣｌ塩として得た。
【０７８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ４に対して４６３（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.58-1.63 (m, 1H); 1.65-1.74 (m, 1H); 1.75-1.86 (m, 1H); 1.92-2.03 (m, 1H); 2.13-2.23 (m, 1H); 2.29-2.38 (m, 1H); 3.02-3.14 (m, 1H); 3.14-3.24 (m, 3H); 3.59-3.70 (m, 1H); 3.70-3.78 (m, 1H); 4.01-4.13 (m, 2H); 4.18-4.28 (m, 2H); 4.70 (s, 2H); 4.82 (s, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.77 (d, 1H); 9.51 (s, 1H); 9.70 (s, 1H); 9.82 (s, 1H); 11.36 (s, 1H)。
【０７８１】
中間体１８２：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８３，０．１４ｇ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（７５ｍｇ）、及び３Ａ分子篩い粉末（７０ｍｇ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。この溶液を０℃へ冷やして、ＮａＣＮＢＨ３（３３ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌後、この反応物を濾過して、濃縮した。塩化メチレン中０〜５％メタノールの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．１４ｇを得た。
【０７８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ６に対して５６３（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.37-1.43 (m, 1H); 1.44-1.51 (s, 9H); 1.70-1.81 (m, 2H); 2.11 (m, 1H); 2.89-3.00 (m, 1H); 3.01-3.12 (m, 1H); 3.94-4.05 (m, 1H); 4.20-4.32 (m, 1H); 4.33-4.44 (m, 1H); 4.64 (s, 2H); 4.67 (s, 2H); 6.99 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.17-7.24 (m, 2H); 7.32 (dd, 1H)。
【０７８３】
中間体１８３：（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−２−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８４，０．３１ｇ）を１０％  Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）上に常温及び室温で一晩水素化した。この反応物を脱気し、濾過し、塩化メチレン中０〜１０％メタノールの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、０．２９ｇを得た。
【０７８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４に対して４０１（ＭＨ＋）。
【０７８５】
中間体１８４：（２Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−２−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８５，粗製、０．８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へトリフェニルホスフィン（１．３０ｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１ｍＬ）、及びジフェニルホスホリルアジド（０．９０ｇ）を連続的に加えた。４時間後、この反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。塩化メチレン中０〜５％メタノールの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．３１ｇの生成物を得た。
【０７８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ４に対して４２７（ＭＨ＋）。
【０７８７】
中間体１８５：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８６，１．０１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（４ｍＬ）を加えた。５時間後、この反応物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この粗製の反応混合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０７８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ５に対して４０２（ＭＨ＋）。
【０７８９】
中間体１８６：（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８７，１．２７ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液へ０℃でジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）と塩化メタンスルホニル（０．５０ｍＬ）を加えた。同時に、別のフラスコにおいて、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（中間体６０）（０．６６ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液へ０℃でＮａＨ（０．２５ｇ）の６０％オイル懸濁液を加えた。３０分後、このメシレート溶液を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かして、中間体６０のナトリウム塩へ加えた。この反応物を週末にわたり撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して生成物を得た。
【０７９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｓｉに対して５１６（ＭＨ＋）。
【０７９１】
中間体１８７：（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ビニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８８，１．３９ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ０℃で９−ＢＢＮ（０．５Ｍ，１５ｍＬ）を加えた。４５分後、この反応物を水（３ｍＬ）、３Ｎ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ）、及び３０％  Ｈ２Ｏ２（１２ｍＬ）で希釈した。１５分後、この反応物をそのまま室温へ温めた。３０分後、この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。塩化メチレン中０〜５％メタノールの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１．２７ｇの生成物を得た。
【０７９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ３７ＮＯ４Ｓｉに対して３６０（ＭＨ＋）。
【０７９３】
中間体１８８：（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ビニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
亜鉛粉（１２．２ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）及びジヨードメタン（５ｍＬ）懸濁液へ０℃でトリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ，６ｍＬ）を加えた。この添加後、この反応物を慎重に室温へ温めた（発熱反応！）。次いで、この反応物を氷浴で冷やして、（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８９，６．８４ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。６時間後、これを室温へ温め、この反応物を酢酸エチルで希釈して、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でゆっくり冷やした。有機相を採取し、ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。ヘキサン中０〜１００％塩化メチレンの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３．９６ｇの生成物を得た。
【０７９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ３５ＮＯ３Ｓｉに対して３４１（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.06 (s, 6H); 0.87 (s, 9H); 1.42-1.44 (m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.63-1.81 (m, 2H); 2.44-2.73 (m, 1H); 3.43-3.63 (m, 1H); 3.77-4.16 (m, 1H); 4.50-4.92 (m, 1H); 4.97-5.13 (m, 1H); 5.13-5.26 (m, 1H); 5.58-5.84 (m, 1H)。
【０７９５】
中間体１８９：（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化オキサリル（２．４ｍＬ）の塩化メチレン（７５ｍＬ）溶液へ−７８℃で塩化メチレン（２５ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）をゆっくり加えた。１０分後、（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９０，７．６０ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。−７８℃で３０分後、ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）を加えて、この反応物を室温へ温めた。この反応物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、及び塩水の溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、６．８４ｇの生成物を得た。
【０７９６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ３３ＮＯ４Ｓｉに対して３４４（ＭＨ＋）。
【０７９７】
中間体１９０：（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（中間体１９１，９．９９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へ水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ，３０ｍＬ）を加えた。２時間後、この反応物を酢酸エチルで急冷し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、及び塩水の溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、７．９ｇの生成物を得た。
【０７９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ３５ＮＯ４Ｓｉに対して３４６（ＭＨ＋）。
【０７９９】
中間体１９１：（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
（２Ｒ）−５−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（８．８ｇ）（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(10), 1387-1390）のメタノール（２００ｍＬ）溶液へ０℃でホウ水素化ナトリウム（１．８０ｇ）を加えた。２時間後、この反応物を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、及び塩水の溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製アルコールをＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶かして、イミダゾール（７．５ｇ）とｔ−ＢＤＭＳＣｌ（１１．５ｇ）で処理した。室温で一晩撹拌後、この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、及び塩水の溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、９．９９ｇの生成物を得た。
【０８００】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ３７ＮＯ５Ｓｉに対して３８８（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ (ロータマー) 0.06 (m, 6H); 0.86 & 0.87 (s, 9H); 1.22-1.30 (m, 3H); 1.42 & 1.46 (s, 9H); 1.61-1.73 (m, 1H); 1.77-1.91 (m, 1H); 2.18-2.31 (m, 1H); 2.58 & 2.69 (dd, 1H); 3.42-3.62 (m, 1H); 3.97 & 4.13 (dd, 1H); 4.14-4.25 (m, 2H); 4.60 & 4.81 (d, 1H)。
【０８０１】
〔実施例１０６〕
３−オキソ−４−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
（２Ｓ）−５−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(10), 1387-1390）より出発すること以外は実施例１０５に記載の手順に従って、表題化合物を製造した。
【０８０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ４に対して４６３（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.58-1.63 (m, 1H); 1.65-1.74 (m, 1H); 1.75-1.86 (m, 1H); 1.92-2.03 (m, 1H); 2.13-2.23 (m, 1H); 2.29-2.38 (m, 1H); 3.02-3.14 (m, 1H); 3.14-3.24 (m, 3H); 3.59-3.70 (m, 1H); 3.70-3.78 (m, 1H); 4.01-4.13 (m, 2H); 4.18-4.28 (m, 2H); 4.70 (s, 2H); 4.82 (s, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.77 (d, 1H); 9.51 (s, 1H); 9.70 (s, 1H); 9.82 (s, 1H); 11.36 (s, 1H)。
【０８０３】
〔実施例１０７〕
６−［（｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１９２，０．１５８ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へ３Ａ分子篩い粉末（０．１５ｇ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（９２ｍｇ）を加えた。環流で２時間後、この反応物を０℃へ冷やして、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１９ｇ）を加えた。この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、濾過し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。ジクロロメタン中０〜２０％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィー。生成物を含有する分画を採取し、濃縮し、最少のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ジエチルエーテルで沈殿させ、濾過して、１０４ｍｇの生成物を得た。
【０８０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３に対して４７１（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.35 (m, 2H); 1.73-1.88 (m, 2H); 1.93-2.09 (m, 2H); 2.51-2.58 (m, 2H); 2.83-2.95 (m, 2H); 3.16 (d, 1H); 3.71-3.84 (m, 1H); 4.21-4.34 (m, 2H); 4.61 (s, 2H); 7.02 (d, 1H); 7.26-7.48 (m, 1H); 8.19 (s, 1H)。
【０８０５】
中間体１９２：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９３，０．２１ｇ）のジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。３０分後、追加の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。１時間後、この反応物をクロロホルムで希釈して、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液へ注いだ。有機溶液を採取し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、０．１５８ｇの粗製の表題化合物を得た。
【０８０６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏに対して３０９（ＭＨ＋）。
【０８０７】
中間体１９３：｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
及び
中間体１９４：｛１−［２−（６，８−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、５，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン及び６，８−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１９５）（１．０５ｇ，５．７７ミリモル）の混合物を水素化ナトリウム（０．３１ｇ，オイル中６０％，７．７５ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（５．８ミリモル）でアルキル化した。水系の後処理の後で入手した残渣をジエチルエーテルにおいて摩砕し、濾過して、０．７３ｇの｛１−［２−（５，７−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９３）を得た。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン中０〜２０％アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１１１ｍｇの｛１−［２−（６，８−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９４）を得た。
【０８０８】
中間体１９３：
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対して４０９（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.33-1.42 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.89-1.97 (m, 2H); 2.24 (td, 2H); 2.65 (t, 2H); 2.84-2.89 (m, 2H); 3.41-3.52 (m, 1H); 4.27 (t, 2H); 4.41 (s, 1H); 6.87 (td, 1H); 6.93 (dt, 1H); 8.23 (s, 1H)。
【０８０９】
中間体１９４：
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対して４０９（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31-1.42 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.86-1.96 (m, 2H); 2.23 (td, 2H); 2.67 (t, 2H); 2.84-2.91 (m, 2H); 3.39-3.51 (m, 1H); 4.34-4.45 (m, 1H); 4.46-4.53 (m, 2H); 7.13 (ddd, 1H); 7.36-7.44 (m, 1H); 8.30 (s, 1H)。
【０８１０】
中間体１９５：５，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン及び６，８−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１，２−ジアミノ−３，５−ジフルオロベンゼン（５．１１ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液へグリシュウ酸エチル（１６ｍＬ）を加えた。室温で６時間後、沈殿を濾過により採取し、メタノールで洗浄して、２．１ｇの生成物、５，７−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン及び６，８−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの１：１混合物を得た。
【０８１１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ４Ｆ２Ｎ２Ｏに対して１８２（ＭＨ＋）。
【０８１２】
〔実施例１０８〕
６−［（｛１−［２−（６，８−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例１０７に記載のように、１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６，８−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１９６，５２ｍｇ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）及びアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応させて、２９ｍｇの表題化合物を得た。
【０８１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３に対して４７１（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.16-1.28 (m, 2H); 1.71-1.82 (m, 2H); 2.04 (t, 2H); 2.35-2.47 (m, 2H); 2.54-2.61 (m, 2H); 2.81-2.90 (m, 2H); 3.70 (s, 2H); 4.32-4.42 (m, 2H); 4.61 (s, 2H); 7.02 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.72 (ddd, 1H); 8.33 (s, 1H); 11.17 (s, 1H)。
【０８１４】
中間体１９６：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６，８−ジフルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１９２に記載のように、｛１−［２−（６，８−ジフルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９４）をジオキサン中のＨＣｌで脱保護した。
【０８１５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏに対して３０９（ＭＨ＋）。
【０８１６】
〔実施例１０９〕
２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
実施例１０７に記載のように、１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（中間体１９７，０．１２５ｇ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（０．１７ｇ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２７ｇ）と反応させた。０．１％  ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルでの逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物を含有する分画を濃縮してアセトニトリルを除去し、Ｎａ２ＣＯ３固形物で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過して、１２７ｍｇの無色の固形物を得た。
【０８１７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ３に対して４６０（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.14-1.25 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H); 1.96-2.07 (m, 2H); 2.33-2.43 (m, 1H); 2.51-2.57 (m, 2H); 2.87 (d, 2H); 3.67 (s, 2H); 4.33 (t, 2H); 4.61 (s, 2H); 7.01 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.36 (d, 2H); 11.16 (s, 1H)。
【０８１８】
中間体１９７：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
｛１−［２−（６−シアノ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９８，０．３８ｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液へ０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１時間後、この反応物をクロロホルムで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、０．２５ｇの粗生成物を得た。
【０８１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏに対して２９８（ＭＨ＋）。
【０８２０】
中間体１９８：｛１−［２−（６−シアノ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
及び
中間体１９９：｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（中間体２００，０．８３ｇ，４．８ミリモル）の混合物を水素化ナトリウム（０．３０ｇ，オイル中６０％）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（４．８ミリモル）でアルキル化した。ジクロロメタン中０〜２５％アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３８ｍｇの｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９９）と０．３９ｇの｛１−［２−（６−シアノ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９８）を得た。
【０８２１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３に対して３９８（ＭＨ＋）。
【０８２２】
中間体１９８：
1H NMR (CDCl3) δ 1.31-1.41 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.88-1.98 (m, 2H); 2.19-2.29 (m, 2H); 2.67 (t, 2H); 2.83-2.93 (m, 2H); 3.41-3.52 (m, 1H); 4.35 (t, 2H); 4.43 (m, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.80 (dd, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.35 (s, 1H)。
【０８２３】
中間体１９９：
1H NMR (CDCl3) δ 1.32-1.42 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.89-1.97 (m, 2H); 2.19-2.30 (m, 2H); 2.68 (t, 2H); 2.83-2.93 (m, 2H); 3.42-3.53 (m, 1H); 4.33 (t, 2H); 4.42 (s, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.37 (s, 1H)。
【０８２４】
中間体２００：２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリルａｎｄ３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
３，４−ジアミノベンゾニトリル（０．９９ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へグリシュウ酸エチル（３．５ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌後、沈殿を採取して、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、両方のバッチより０．８３ｇを生じる生成物の第二収穫物、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリルの１：１混合物を茶褐色の固形物として得た。
【０８２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ５Ｎ３Ｏに対して１７２（ＭＨ＋）。
【０８２６】
〔実施例１１０〕
３−オキソ−４−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
実施例１０７に記載のように、１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−７−カルボニトリル（中間体２０１，０．１１ｇ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）及びアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応させて、１７ｍｇの無色の固形物を得た。
【０８２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ３に対して４６０（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.22-1.33 (m, 2H); 1.80-1.91 (m, 2H); 1.98-2.08 (m, 2H); 2.55-2.67 (m, 3H); 2.90-3.01 (m, 2H); 3.79-3.90 (m, 1H); 4.35 (t, 2H); 4.64 (s, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 11.23 (s, 1H)。
【０８２８】
中間体２０１：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−７−カルボニトリル
中間体１９７に記載のように、｛１−［２−（７−シアノ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９９）をＴＦＡで脱保護して、生成物の粗製の遊離塩基を得た。
【０８２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏに対して２９８（ＭＨ＋）。
【０８３０】
〔実施例１１１〕
６−［（｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例１０７に記載のように、４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（中間体２０２，０．１２５ｇ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（５０ｍｇ）及びアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１０ｍｇ）と反応させた。ジクロロメタン中０〜２０％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーと、生成物のエーテルからの摩砕により、３７．６ｍｇの表題化合物を酢酸塩として得た。
【０８３１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏ４に対して４６６（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.18 (q, 2H); 1.74 (d, 2H); 2.03 (t, 2H); 2.32-2.41 (m, 1H); 2.61 (t, 2H); 2.90 (d, 2H); 3.66 (s, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.41 (t, 2H); 4.59 (s, 2H); 6.83 (d, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.12 (d, 1H); 11.15 (s, 1H)。
【０８３２】
中間体２０２：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
中間体１９７に記載のように、｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０３，０．２１３ｇ）をＴＦＡで脱保護して、生成物の粗製の遊離塩基、０．１５ｇを得た。
【０８３３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２に対して３０４（ＭＨ＋）。
【０８３４】
中間体２０３：｛１−［２−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（中間体２０４，０．０８５ｇ，０．４８ミリモル）を水素化ナトリウム（０．０３０ｇ，オイル中６０％，０．７．５ミリモル）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（１．０５ミリモル）でアルキル化した。ジクロロメタン中０〜２５％アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．１３ｇの表題化合物を得た。
【０８３５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ４に対して４０４（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31-1.40 (m, 2H); 1.40-1.46 (m, 9H); 1.87-1.95 (m, 2H); 2.15-2.27 (m, 2H); 2.69-2.75 (m, 2H); 2.93-3.02 (m, 2H); 3.40-3.51 (m, 1H); 4.02 (s, 3H); 4.35-4.46 (m, 1H); 4.51-4.60 (m, 2H); 6.73 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.15 (s, 1H)。
【０８３６】
中間体２０４：６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
３，４−ジアミノ−６−メトキシピリジン（１．１１ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へグリシュウ酸エチル（３．５ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌後、これを濾過し、メタノールで洗浄した（沈殿は、望まれない位置異性体、６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを含有した）。濾液を濃縮し、ジエチルエーテルに懸濁させて、０．１８ｇの生成物を得た。
【０８３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ２に対して１７８（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 6.77 (d, 1H); 8.01 (s, 1H); 8.07 (d, 1H); 12.83 (s, 1H)。
【０８３８】
〔実施例１１２〕
４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
実施例１０７に記載のように、４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（中間体２０２，７５ｍｇ）を２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（４８ｍｇ）及びアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１１）と反応させた。ジクロロメタン中０〜２％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、７２ｍｇの生成物を得た。
【０８３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ４に対して４５３（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.18 (q, 2H); 1.74 (d, 2H); 2.02 (t, 2H); 2.30-2.40 (m, 1H); 2.60 (t, 2H); 2.89 (d, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.26 (dd, 2H); 4.29-4.34 (m, 2H); 4.40 (t, 2H); 6.83 (d, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.12 (d, 1H)。
【０８４０】
〔実施例１１３〕
６−［（｛１−［２−（６−クロロ−１−オキシド−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例１０７に記載のように、４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン１−オキシド（中間体２０５，０．５１７ｇ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１１７ｍｇ）及びアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４０ｍｇ）と反応させた。ジクロロメタン中０〜２０％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、６０ｍｇの表題化合物を酢酸塩として得た。
【０８４１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ４に対して４８６（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.13-1.24 (m, 2H); 1.69-1.79 (m, 2H); 2.02 (t, 2H); 2.31-2.42 (m, 1H); 2.57 (t, 2H); 2.88 (d, 2H); 3.27-3.39 (m, 2H); 3.67 (s, 2H); 4.26 (t, 2H); 4.60 (s, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 11.15 (s, 1H)。
【０８４２】
中間体２０５：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン１−オキシド
中間体１９７に記載のように、｛１−［２−（６−クロロ−１−オキシド−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０６，０．６５ｇ）をＴＦＡで脱保護して、生成物の粗製の遊離塩基、０．５１７ｇを得た。
【０８４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２に対して３２４（ＭＨ＋）。
【０８４４】
中間体２０６：｛１−［２−（６−クロロ−１−オキシド−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン１−オキシド（ＦＲ２６２１５８３，１．５０ｇ）を水素化ナトリウム（０．４２ｇ，オイル中６０％）で脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（１当量）でアルキル化した。水系の後処理の後で入手した残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過して、１．３０ｇの生成物を得た。
【０８４５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４に対して４２４（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.41 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.88-1.96 (m, 2H); 2.21-2.30 (m, 2H); 2.74 (t, 2H); 2.83-2.92 (m, 2H); 3.41-3.52 (m, 1H); 4.27 (t, 2H); 4.34-4.45 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.53 (d, 1H); 8.27 (d, 1H)。
【０８４６】
〔実施例１１４〕
６−クロロ−４−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン１−オキシド
実施例１０７に記載のように、４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン１−オキシド（中間体２０５，（０．２５ｇ）を２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（０．１４ｇ）及びアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３４ｇ）と反応させた。ジクロロメタン中０〜２０％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、６０ｍｇの表題化合物を酢酸塩（０．３７ｇ）として得た。
【０８４７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４に対して４７３（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.14-1.25 (m, 2H); 1.68-1.78 (m, 2H); 2.02 (t, 2H); 2.31-2.42 (m, 1H); 2.57 (t, 2H); 2.88 (d, 2H); 3.67 (s, 2H); 4.22-4.30 (m, 4H); 4.33 (dd, 2H); 6.93 (s, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.21 (d, 1H)。
【０８４８】
〔実施例１１５〕
６−［（｛１−［２−（６−クロロ−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例１０７に記載のように、４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン（中間体２０７，６７ｍｇ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（３６０ｍｇ）及びアセトキシホウ水素化ナトリウム（７６ｍｇ）と反応させた。ジクロロメタン中０〜２０％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーとエーテルからの摩砕により、３３ｍｇの表題化合物を得た。
【０８４９】
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３に対して４７０（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.30-1.42 (m, 2H); 1.88-1.97 (m, 2H); 1.98-2.08 (m, 2H); 2.58-2.67 (m, 2H); 2.90-3.02 (m, 2H); 3.28-3.34 (m, 2H); 3.95-4.07 (m, 2H); 4.26 (t, 2H); 4.66 (s, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.43 (d, 1H); 11.27 (s, 1H)。
【０８５０】
中間体２０７：４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−オン
中間体１９７に記載のように、｛１−［２−（６−クロロ−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０８，７４ｍｇ）をＴＦＡで脱保護して、生成物の粗製の遊離塩基、６７ｍｇを得た。
【０８５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏに対して３０７（ＭＨ＋）。
【０８５２】
中間体２０８：｛１−［２−（６−クロロ−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛１−［２−（６−クロロ−１−オキシド−３−オキソ−１，２，４−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０６）（０．４３ｇ）の酢酸（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液へ亜鉛粉（０．５０ｇ）を加えた。３０分後、この溶液を濾過して、濾液を濃縮した。次いで、残渣を水（２０ｍＬ）中のフェリシアン化カリウム（１．０ｇ）で処理した。２時間後、この反応物を酢酸エチルで希釈した。水層を採取し、ｐＨを固形のＮａ２ＣＯ３で調整して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機洗液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。ジクロロメタン中０〜２５％アセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６６ｍｇの生成物を得た。
【０８５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３に対して４０７（ＭＨ＋）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.32-1.40 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.91 (d, 2H); 2.20-2.30 (m, 2H); 2.75 (t, 2H); 2.87 (d, 2H); 3.40-3.52 (m, 1H); 4.24 (t, 2H); 4.40 (s, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.46 (s, 1H); 8.38 (d, 1H)。
【０８５４】
〔実施例１１６〕
４−（２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
実施例１０５に記載の手順に従って生成物を入手した。但し、中間体１８３のエナンチオマー、（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−［２−（６−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル、中間体１９１のエナンチオマーより出発すること以外は、中間体１８３と同じ経路により製造した）を２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドと反応させて、表題化合物を得た。
【０８５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に対して４４９（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ ppm 1.42-1.81 (m, 3H); 1.85-2.03 (m, 1H); 2.16 (d, 1H); 2.28 (d, 1H); 2.98-3.11 (m, 1H); 3.38-3.58 (m, 1H); 3.68 (d, 2H); 4.28 (s, 2H); 4.38 (dd, 4H); 4.80 (s, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 9.46-9.79 (m, 2H); 9.98 (s, 1H)。
【０８５６】
〔実施例１１７〕
６−［（｛１−［２−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（中間体２０９）（２．０ミリモル）、（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（３５６ｍｇ，２．０ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（４９６ｍｇ，４当量）を実施例２１に記載のように反応させて、生成物、４２０ｍｇ（収率４１％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０８５７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＮ６Ｏ４に対して５１７．５２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (t, 2H); 1.34 (q, 5H); 1.85 (d, 2H); 1.98 (t, 2H); 2.45 (m, 2H); 2.71 (m, 1H); 2.91 (d, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.89 (m, 2H); 3.99 (m, 2H); 4.63 (s, 2H); 4.85 (s, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.94 (dd, 1H); 11.25 (bs, 1H)。
【０８５８】
中間体２０９：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
｛１−［２−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１０）（０．８５ｇ）を中間体１４に記載のように反応させた。表題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩（定量的な収率）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０８５９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２に対して３５５／３５７（ＭＨ＋）。
【０８６０】
中間体２１０：｛１−［２−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２に記載のように、６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体２１１）（４６０ｍｇ，２．０ミリモル）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル（中間体６）（２．１ミリモル）でアルキル化した。メタノール／ジクロロメタンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物（０．８５ｇ，収率９３％）をオイルとして得た。
【０８６１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ４に対して４５５，４５７（ＭＨ＋）。
【０８６２】
中間体２１１：７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
［（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］酢酸エチル（中間体２１２）（４．３ｇ，１４．１ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かして、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で加えた。塩化スズ（５．０ｇ，２６．４ミリモル）を少量ずつ加えた。この反応物を１時間撹拌して、６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を減圧で濃縮し、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。メタノール／クロロホルムでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物（１．２ｇ，収率３７％）を淡ピンク色の固形物として得た。
【０８６３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２に対して２２９／２３１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.80 (s, 2H); 7.32 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 10.94 (bs, 1H)。
【０８６４】
中間体２１２：［（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］酢酸エチル
無水ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−オール（４．７３ｇ，１９．９ミリモル）及びグリコール酸エチル（２．９ｇ，２７．８ミリモル）の混合物を水素化ナトリウム（１．１２ｇ，鉱油中６０％，２８ミリモル）で少量ずつ処理した（発熱反応！）。次いで、この反応物を水で急冷し、クロロホルムで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチル／ヘキサンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物（４．８ｇ，収率７９％）を淡黄色の固形物として得た。
【０８６５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ５に対して３０５，３０７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.17 (t, 3H); 4.12 (q, 2H); 5.10 (s, 2H); 8.64 (s, 1H); 8.76 (s, 1H)。
【０８６６】
〔実施例１１８〕
２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル
及び
〔実施例１１９〕
２−オキソ−１−［２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の６−［（｛１−［２−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例１１７）（１１０ｍｇ，０．２１ミリモル）、シアン化亜鉛（８０ｍｇ，０．６８３ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ，０．０２１５ミリモル）の混合物を分子篩い３Ａ上で激しく振り混ぜてから、マイクロ波において２００℃で１時間加熱した。実施例２１について記載したような逆相クロマトグラフィーと遊離塩基の産生により、２０ｍｇ（２０％）の実施例１１８と２０ｍｇ（２０％）の実施例１１９を、ともにオフホワイトの固形物として得た。
【０８６７】
実施例１１８：
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ４に対して４６４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.74 (m, 2H); 2.18 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 4.23 (m, 4H); 4.70 (s, 2H); 5.01 (s, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 9.75 (bs, 1H); 11.35 (bs, 1H)。
【０８６８】
実施例１１９：
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏ５に対して４８２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.74 (m, 2H); 2.36 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 4.32 (m, 4H); 4.56 (s, 2H); 4.70 (s, 2H); 4.94 (s, 4H); 7.11 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 9.30 (bs, 2H); 9.60 (bs, 1H); 11.35 (bs, 1H)。
【０８６９】
〔実施例１２０〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−イル｝エチル）−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２１３，粗製、２２０ｍｇ，０．６９ミリモル）及び２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１１４ｍｇ，０．６９ミリモル）の乾燥ジクロロエタン／メタノール（４ｍＬ，４：１）溶液を３Ａ分子篩い上に８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９９ｍｇ，１．３８ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で１６時間撹拌してから、０．４５μｍ膜に通して濾過して、減圧で濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に取った。水相のｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で約１０のｐＨへ調整した。水相をジクロロメタン（４ｘ２０ｍＬ）で２回再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１７：３）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１９５ｍｇ（６９％）の表題化合物を白いフォームとして得た。
【０８７０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対して４７１．２２（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-0.91 (m, 4H); 1.16-1.26 (m, 1H); 1.74-1.90 (m, 2H); 2.16-2.25 (m, 2H); 2.34 -2.42 (m, 2H); 2.85-2.95 (m, 1H); 3.08 (d, 1H, J = 11.5 Hz); 3.76 (s, 2H); 4.27-4.34 (m, 6H); 6.63 (d, 1H, J= 9.8 Hz); 6.96 (s, 1H); 7.18-7.32 (m, 2H); 7.94 (d, 1H, J = 9.8 Hz); 8.03 (s, 1H)。
【０８７１】
実施例１２０の中間体は、以下のように製造した：
中間体２１３：１−［２−（４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１−｛２−［４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２１４，３５８ｍｇ，０．７１ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）溶液を水酸化パラジウム担持カーボン（１００ｍｇ）で処理した。この反応物を水素気体下に室温で１８時間撹拌し、セライトに通して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で濯ぎ、減圧で濃縮して、２２５ｍｇ（９６％）の黄色いオイルを得た。
【０８７２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏに対して（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.74-0.87 (m, 4H); 1.04-1.17 (dq, 1H, J = 12.1, 11.9, 3.7 Hz); 1.54-1.67 (m, 2H); 2.16-2.26 (m, 2H); 2.30-2.39 (m, 1H); 2.84-2.95 (m, 1H); 3.02-3.08 (m, 1H); 4.26 (t, 2H, J = 6.7 Hz); 6.63 (d, 1H, J = 9.8 Hz); 7.17- 7.31 (m, 2H); 7.94 (d, 1H, J = 9.8 Hz)。
【０８７３】
中間体２１４：１−｛２−［４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ，１．９ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）溶液を冷却浴に０℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（８０ｍｇ，オイル中６０％，２．０ミリモル）で処理した。冷却浴を外して、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メタンスルホン酸２−［４−（ベンジルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチルのＤＭＦ溶液（中間体２１５，０．５８ミリモル／ｍＬ，３．５ｍＬ，〜２．０３ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧で除去して、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に取った。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ヘキサン／アセトン（２：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３６５ｍｇ（収率３９％）の生成物を黄色い固形物として得た。
【０８７４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏに対して５０２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H, J = 5.5 Hz); 1.10-1.23 (m, 1H); 1.46-1.54 (m, 1H); 1.70 (t, 2H, J = 14.3 Hz); 2.10-2.16 (m, 2H); 2.35-2.44 (m, 2H); 2.82-2.89 (m, 1H); 3.12 (d, 1H, J = 10.4 Hz); 3.54 (s, 4H); 4.21-4.26 (m, 2H); 6.61 (d, 1H, 9.8 Hz); 7.16-7.34 (m, 12H); 7.95 (d, 1H)。
【０８７５】
中間体２１５：メタンスルホン酸２−［４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル
乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３７５ｍＬ，２．７ミリモル）中の２−［４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エタノール（中間体２１６，６６０ｍｇ，１．９ミリモル）の混合物を０℃で、塩化メタンスルホニル（０．１７５ｍＬ，８．４ミリモル）で処理した。４５分後、反応は、ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール  ６：１，ｒｆ０．５４）によれば完了していた。リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，１Ｍ，２５ｍＬ）を加え、ジクロロメタンを減圧で除去し、これを氷冷酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、メシレートの粗生成物を遅滞なく次の工程に使用した。
【０８７６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓに対して４１７．１８（ＭＨ＋）。
【０８７７】
中間体２１６：２−［４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エタノール
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−メチルピペリジン−４−アミン（中間体２１７，８８０ｍｇ，３．０ミリモル）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．８５ｍｌ，６．０ミリモル）と２−ブロモエタノール（０．３２ｍＬ，４．５ミリモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において７０℃、３００ワットで２０分間撹拌した。アセトニトリルを減圧で除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に取り、水相をジクロロメタン（３ｘ７０ｍＬ）で３回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮乾固させた。残渣の、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、６６０ｍｇ（収率６５％）の生成物を橙色の固形物として得た。
【０８７８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏに対して３３９．２２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (d, 3H, J =5.8 Hz), 1.22-1.34 (m, 1H); 1.48-1.56 (m, 1H); 1.69 (d, 2H, J= 11.1 Hz); 1.95-2.11 (m, 2H); 2.14-2.30 (m, 1H); 2.38-2.43 (m, 1H); 2.64-2.80 (m, 1H); 2.84-3.00 (m, 1H); 3.37-3.41 (m, 1H); 3.55 (s, 4H); 4.24-4.35 (m, 1H); 7.15-7.22 (m, 2H); 7.24-7.34 (m, 8H)。
【０８７９】
中間体２１７：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−メチルピペリジン−４−アミン
乾燥イソプロピルアルコール（３０ｍＬ）中の４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２１８，１．２８ｇ，３．７８ミリモル）の混合物に水酸化カリウム（０．６５ｍＬ，８．４ミリモル）を加えた。この反応物を１０５℃で６時間撹拌した。２−プロパノールを減圧で除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り、０．５μｍ膜に通して濾過して、減圧で濃縮した。残渣の、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（８５：１５：０．１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、８８２ｍｇ（収率７９％）の生成物を赤いオイルとして得た。
【０８８０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２に対して２９５．１８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.98 (d, 3H, J = 5.8 Hz); 1.07-1.14 (m, 1H); 1.37 (dq, 1H, J =12.0, 4.2 Hz); 1.68 (t, 2H, J = 13 Hz); 2.26-2.36 (m, 2H); 2.40-2.46 (m, 1H); 2.91-2.97 (m, 1H); 3.56 (s, 4H); 7.16-7.20 (m, 2H); 7.25-7.34 (m, 8H)。
【０８８１】
中間体２１８：４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（ベンジルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２１９，１．５７ｇ，５．７ミリモル）、炭酸セシウム（３．７２ｇ，１１．４ミリモル）、及び臭化ベンジル（１．３６ｍＬ，１１．４ミリモル）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＤＭＦを減圧で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）に取り、水相を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で１回再抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１．４３ｇ（収率６８％）の生成物を黄色いオイルとして得た。
【０８８２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２に対して３６７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.16 (m, 6H); 1.47-1.61 (m, 2H); 1.72-1.93 (m, 2H); 2.56-2.70 (m, 1H); 3.11-3.19 (m, 1H); 3.48-3.63 (m, 6H); 3.89-4.00 (m, 2H); 7.17-7.21 (m, 2H); 7.29-7.38 (m, 8H)。
【０８８３】
中間体２１９：４−（ベンジルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル
２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル（２．２０グラム、１１．９ミリモル）及びベンジルベンジルアミンのジクロロエタン／メタノール（４：１，５０ｍＬ）溶液を３Ａ分子篩い上に９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．０３ｇ，２３．８ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、０．４５μｍ膜に通して濾過して、減圧で濃縮乾固させた。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に取り、エーテル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。水相のｐＨを１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液でほぼ７のｐＨへ調整した。水相をエーテル（４ｘ５０ｍＬ）で２回再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９４：６）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１．５７ｇ（収率４７％）の黄色いオイルを得た。
【０８８４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２に対して２７７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.30 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 1.52-1.59 (m, 3H); 1.61-1.71 (m, 1H); 2.80-2.82 (m, 1H); 3.22-3.27 (m, 1H); 3.57-3.73 (m, 3H); 3.95- 4.06 (m, 3H); 7.18-7.34 (m, 5H)。
【０８８５】
〔実施例１２１〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中の７−クロロ−１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．１１ｇ，粗製、約３．４７ミリモル）及びシアン化亜鉛（２４４ｍｇ，２．１ミリモル）の混合物を脱気して、窒素で３回満たした。亜鉛（１７４ｍｇ，０．０５９ミリモル、ヘプタン中５１．６ｍＭ溶液）に続いて４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６３ｍｇ，０．１１ミリモル）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１００ｍｇ，０．１１ミリモル）を加えて、これを上記のように脱気して窒素で満たした。この混合物を室温で３０分間撹拌してから、再び脱気して窒素で満たした。これを１２０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧で除去し、残渣をクロロホルム／イソプロピルアルコール（３：１，５０ｍＬ）に取り、セライトに通して濾過して、減圧で濃縮した。逆相によるクロマトグラフィー（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｈｉｌｉｃ；勾配：９０％  ＡＣＥ／０．１％  ＴＦＡ；５％水／０．１％  ＴＦＡ；及び５％イソプロパノール／０．１％  ＴＦＡ；流速：１ｍＬ／分）により、４１８ｍｇ（２０％）の茶褐色のオイルをＴＦＡ塩として得た。
【０８８６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３に対して４４７．１４（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.75-1.87 (m, 2H); 2.29-2.38 (d, 2H, J=12.6 Hz); 3.00-3.20 (m, 2H); 3.37-3.49 (m, 2H); 3.90 (d, 2H, J =12.6 Hz); 4.24 (br s, 2H); 4.35 (d, 2H, J = 4.6 Hz); 4.39 (d, 2H, J = 4.6 Hz); 4.62-4.72 (m, 2H); 6.95 (d, 1H, J = 9.6); 7.12 (s, 1H); 8.02 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 8.11 (d, 1H, J = 9.6 Hz); 8.21 (s, 1H); 8.47 (d, 1H, J = 7.7); 9.18-9.45 (m, 2H)。
【０８８７】
〔実施例１２２〕
ｃｉｓ±１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］−４−［３−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸
ｃｉｓ（±）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］−４−［３−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル（実施例１２３）（１０５ｍｇ，０．２０４ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）溶液を水酸化ナトリウムの溶液（１Ｎ，１ｍＬ）で処理した。この反応物を３０℃まで１８時間温めた。この温度を６０℃まで６時間高めた。溶媒を蒸発させて、この反応物を酢酸エチルと水で希釈した。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで７へ調整した。層を分離させた。水相を酢酸エチル（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り、ドライアイス／アセトン浴中のエーテルで沈殿させた。溶媒をデカントして除去した。固形物を高真空で乾燥させて、２１ｍｇ（２０％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０８８８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ５に対して５０１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.14-1.26 (m, 1H) 1.41-1.53 (m, 1H) 1.57-1.68 (m, 2H) 1.74-1.84 (m, 1H) 1.98-2.10 (m, 1H) 2.89-2.97 (m, 1H) 2.98-3.04 (m, 1H) 3.04-3.12 (m, 1H) 3.12-3.20 (m, 1H) 3.22-3.34 (m, 1H) 3.34-3.45 (m, 2H) 3.71 (s, 3H) 3.81-3.86 (m, 1H) 3.88-3.96 (m, 3H) 4.46 (s, 2H) 6.47-6.58 (m, 2H) 6.63 (s, 1H) 6.85 (d, 2H) 7.06-7.18 (m, 2H) 7.39-7.48 (m, 1H) 8.11 (s, 1H)。
【０８８９】
〔実施例１２３〕
ｃｉｓ（±）１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］−４−［３−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
４−［３−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル（中間体２２０）（１５０ｍｇ，０．４１４ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４５５ミリモル）に続いて、２−［（１Ｅ）−３−クロロプロプ−１−エン−１−イル］−１，４−ジフルオロベンゼン（中間体１２４）（８６ｍｇ，０．４５５ミリモル）のエタノール（１ｍＬ）溶液で処理した。この反応物を４０℃まで１８時間温めた。この反応物を酢酸エチルと水の間で分画した。水層をジクロロメタン（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧で濃縮して、黄色いオイルを入手した。ジクロロメタン中（０〜２．５％）メタノールで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、表題化合物（１２０ｍｇ，５６％）を黄色いオイルとして得た。
【０８９０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ５に対して５１５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ 1.19-1.30 (m, 2H) 1.39-1.49 (m, 2H) 1.49-1.61 (m, 2H) 1.66-1.78 (m, 2H) 2.16-2.28 (m, 1H) 2.36 (s, 1H) 2.64-2.75 (m, 1H) 3.03-3.15 (m, 2H) 3.54 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 3.81-3.92 (m, 2H) 4.52 (s, 2H) 6.39-6.51 (m, 1H) 6.56 (dd, J=8.6, 2 Hz, 2H) 6.71 (d, J=2 Hz, 1H) 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1H) 7.07-7.18 (m, 1H) 7.18-7.30 (m, 1H) 7.46-7.57 (m, 1H)。
【０８９１】
実施例２の中間体は、以下のように製造した：
中間体２２０：４−［３−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
６−メトキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体４８）（４０７ｍｇ，２．２９ミリモル）の氷冷ＤＭＦ溶液へ水素化ナトリウム（１１０ｍｇ，２．７５ミリモル）を加えた。２時間撹拌後、４−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（８６８ｍｇ，〜２．２９ミリモル）（中間体１３２）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。この反応物をそのまま室温で５日間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと水で希釈した。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでほぼ３へ調整した。層を分離させた。水層を酢酸エチル（３Ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、半固形物を入手した。ジクロロメタン中（０〜２．５％）メタノールで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５０〜６０％アセトニトリルの勾配を使用する逆相分離により、ｃｉｓジアステレオマーをより速く溶出するピークとして得た。有機成分の蒸発と、ジクロロメタン中２０％メタノールでの水溶液の抽出により、１５０ｍｇのｃｉｓジアステレオマーを入手した。
【０８９２】
1H NMR (CDCl3): δ 1.19-1.30 (m, 1H); 1.32-1.40 (m, 2H); 1.64-1.75 (m, 2H); 1.77-1.89 (m, 2H); 1.94-2.04 (m, 1H); 2.93-3.01 (m, 1H); 3.06-3.11 (m, 1H); 3.13-3.20 (m, 1H); 3.47-3.53 (m, 1H); 3.54-3.60 (m, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.82-3.90 (m, 1H); 3.90-4.00 (m, 1H); 4.49-4.57 (m, 2H); 6.49-6.56 (m, 2H); 6.89-6.97 (m, 1H)。
【０８９３】
ｔｒａｎｓ化合物は、ジクロロメタン中２０％メタノールでの抽出の前に、水層を重炭酸ナトリウムで中和することにより、アミンとＢｏｃ保護化材料の混合物（１３８ｍｇ）として入手した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）に溶かし、マイクロ波において１５０℃で４時間加熱した。
【０８９４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に対して３６３（ＭＨ＋）。
【０８９５】
〔実施例１２４〕
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
１−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（実施例７２，０．１２５ｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液へホウ水素化ナトリウム（４０ｍｇ）を加えた。室温で３時間後、追加のホウ水素化ナトリウム（４７ｍｇ）を加えた。３０分後、この反応物をアセトンで急冷して、濃縮した。ジクロロメタン〜ジクロロメタン中２０％メタノールの勾配でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１０８ｍｇの生成物を無色の固形物として得た。
【０８９６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４に対して４５４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.36 (m, 2H); 1.78-1.88 (m, 2H); 1.98 (t, 2H); 2.41 (t, 2H); 2.52-2.60 (m, 1H); 2.89 (d, 2H); 3.63 (d, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.77-3.87 (m, 2H); 3.88-3.95 (m, 2H); 4.25-4.30 (m, 2H); 4.31-4.36 (m, 2H); 5.65 (s, 1H); 6.46 (dd, 1H); 6.62 (d, 1H); 6.66 (d, 1H); 6.95-7.01 (m, 1H); 8.05 (s, 1H)。
【０８９７】
〔実施例１２５〕
５，７−ジフルオロ−１−［２−（４−｛［（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
本化合物は、実施例８７〜９６に記載の手順に従って製造した。
【０８９８】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対して４５４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.83 (s, 2H); 2.32 (s, 2H); 3.07 (s, 1H); 3.31 (s, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 4.39 (s, 2H); 4.53 (s, 2H); 5.45 (s, 2H); 6.66 (d, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.80 (s, 1H; 7.94 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 9.49 (s, 1H)。
【０８９９】
〔実施例１２６〕
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチルエチル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２２１）（１６０ｍｇ，粗製、０．５１ミリモル）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（９１ｍｇ，０．５１ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３２０ｍｇ，１．５ミリモル）を実施例６９による記載のように反応させた。０．２５％水酸化アンモニウムを含有する５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、１０５ｍｇ（６３％）の表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０９００】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ４に対して４７９（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 0.96 (d, 3H); 0.99-1.14 (m, 2H); 1.71 (t, 2H); 1.95 (s, 1H); 2.10 (t, 1H); 2.22-2.41 (m, 2H); 2.89-3.01 (m, 1H); 3.03-3.14 (m, 1H); 3.64 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.11 (q, 1H); 4.27-4.40 (m, 1H); 4.55-4.66 (m, 2H); 6.93-7.04 (m, 3H); 7.23-7.33 (m, 1H); 7.69-7.80 (m, 1H); 8.04 (s, 1H); 11.16 (s, 1H)。
【０９０１】
中間体２２１：１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチルエチル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２２，２００ｍｇ，０．４８ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。２時間後、この反応物を濃縮乾固させた。残渣を１５％メタノール／クロロホルムの間で分画した。水相を１５％メタノール／クロロホルムで３回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、１６０ｍｇ（１００％）の粗生成物をオイルとして得た。
【０９０２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対して３１７（ＭＨ＋）。
【０９０３】
中間体２２２：｛１−［２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（中間体１４８，５９０ｍｇ，３．３５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素下の氷浴で冷やして、水素化ナトリウム（６０％，１６０ｍｇ，４．０２ミリモル）で処理した。この反応物を室温で約９０分間撹拌した。この反応物を再び氷浴で冷やして、メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−メチルエチルの乾燥ＤＭＦ溶液（中間体２２３，約０．４３ミリモル／ｍｌ，４．３ミリモル）で処理した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させた。残留ＤＭＦをトルエンで１回共蒸発させた。生じる残渣を酢酸エチルと水の間で分画した。水相を酢酸エチルで３回再抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。２５％アセトン／ヘキサンでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、約１０％の出発材料（７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン）を含有する４１０ｍｇ（２９％）の生成物を得た。この材料をそのまま次の工程に使用した。
【０９０４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ４に対して４１７（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 0.96 (d, 3H); 1.10-1.26 (m, 2H); 1.31-1.42 (m, 9H); 1.53-1.72 (m, 2H); 2.14 (t, 1H); 2.37 (t, 1H); 2.94 (d, 1H); 3.04-3.15 (m, 2H); 3.87-3.96 (m, 3H); 4.06-4.20 (m, 2H); 4.32 (dd, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.71-7.78 (m, 1H); 8.04 (s, 1H)。
【０９０５】
中間体２２３：メタンスルホン酸２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−メチルエチル
［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２４，１．１ｇ，４．３ミリモル）、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ，６．５ミリモル）、及び塩化メタンスルホニル（０．３７ｍＬ，４．７ミリモル）を中間体６に記載のように反応させた。この粗製メシレートをそのまま次の工程に使用した。
【０９０６】
中間体２２４：［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，１０．０ミリモル）、１−ブロモプロパン−２−オール（２．８ｇ，２０．０ミリモル、３０％の位置異性体、２−ブロモプロパン−１−オールも含有する市販品）、トリエチルアミン（４．２ｍＬ，３０．０ミリモル）、及びアセトニトリル（１５ｍＬ）をマイクロ波バイアル中に合わせて、７０℃まで４時間加熱した。この反応混合物を濃縮乾固させた。粗生成物を酢酸エチル／水の間で分画した。水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。ジクロロメタン中２０〜３０％メタノールの勾配で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、１．７ｇの望まれる生成物をオイルとして得た。
【０９０７】
1H NMR (DMSO-D6) δ ppm 1.01 (d, 3H); 1.26-1.48 (m, 11H); 1.64 (d, 2H); 1.85-2.04 (m, 2H); 2.03-2.27 (m, 2H); 2.78 (d, 2H); 3.09-3.29 (m, 1H); 3.62-3.81 (m, 1H); 4.23 (d, 1H); 6.75 (d, 1H)。
【０９０８】
〔実施例１２７〕
５，７−ジフルオロ−１−（２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２３）（１２６ｍｇ，０．４１０ミリモル）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルバルデヒド（JOC 2004, 69, 1959-1966）（６６ｍｇ，０．４１０ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５２ｍｇ，０．８２ミリモル）を実施例６に記載のように反応させて、８４．８２ｍｇの生成物の一酢酸塩を薄黄色のフォームとして得た。
【０９０９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏに対して４５４．５４（ＭＨ＋）。
1H NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 1.12-1.27 (m, 2H); 1.67-1.79 (m, 4H); 2.01 (t, 2H); 2.29-2.42 (m, 1H); 2.60 (t, 2H); 2.88 (d, 2H); 3.22 (t, 2H); 3.51 (s, 2H); 4.29 (t, 2H); 6.28 (s, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.61 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.16-7.26 (m, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.96 (d, 1H)。
【０９１０】
引用したすべての刊行物、特許、及び特許文献は、個別に参照により組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。様々な特定の好ましい態様及び技術に関連して本発明を記載してきた。しかしながら、本発明の精神及び範囲内にありながら、多くの変形及び修飾が作製可能であると理解されたい。
【国際調査報告】
2008543819.tif 000107
2008543819.tif 000108
2008543819.tif 000109
2008543819.tif 000110