(57)【要約】  本発明は、置換された８−アミノアルキルチオ−キサンチン、その生理学上適合しうる塩及びその生理学上機能性の誘導体に関する。また、本発明は、式Ｉ  【化１】2008508331.tif 000009（式中、基は明細書に記載された意味を有する）、さらにその生理学上適合しうる塩に関する。化合物は、例えば２型糖尿病を予防及び治療する医薬として使用することができる。
2008508331.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008508331.tif 000008
の化合物及びその生理学上許容しうる塩。
式中、
R1、R2、R3は、相互に独立してＨ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR7、OP(O)(OR7)2、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8、OCONR7R8、(C1−C6)−アルキレン−OR7、(C1−C6)−アルキレン−NR7R8、(C1−C6)−アルキレン−NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−SR7、アルキレン−S(O)R7、アルキレン−CONR7R8、SR7、SOR7、SO2R7、SO2NR7R8、NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、
その際、基R1、R2及びR3の全てが同時に水素又はメチルであることはできず；
R7、R8は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C6)−アルキレン−SR9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R9、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R9、R10相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5は、相互に独立して水素、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、アリール、ヘテロシクリル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、OH、O(C1−C6)−アルキル、Ｏアリール、Ｏヘテロアリール、S(C1−C6)−アルキル、S(O)(C1−C6)−アルキル、S(O)2(C1−C6)−アルキルによって置換されていてもよく、その際、これらのアルキル基はＦ、Cl、Br、Ｉによってさらに置換されていてもよく；
R11、R12、R13、R14、R15、R16は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキレン−Oアルキル、(C1−C4)−アルキレン−Sアルキル、(C1−C4)−アルキレン−NHアルキル、(C1−C4)−アルキレン−N(アルキル)2、(C1−C4)−アルキレン−アリール、(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル、Ｆ、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON((C1−C6)−アルキル)2、CF3であるか、
又は基R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16のうちの２つは、一緒になって(C6−C10)−アリール基又は(C6−C10)−ヘテロシクリル基が縮合しうる(C2−C6)−アルキレン基を形成し、ここで(C2−C6)−アルキレン基及び縮合したアリール基又はヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OCF3、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキレン−Oアルキル、(C1−C4)−アルキレン−Sアルキル、(C1−C4)−アルキレン−NHアルキル、(C1−C4)−アルキレン−N(アルキル)2、(C1−C4)−アルキレン−アリール、(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON((C1−C6)−アルキル)2、OH、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C3−C6)−シクロアルキル、S−(C1−C6)−アルキル、S−(C3−C6)−シクロアルキル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(C3−C6)−シクロアルキル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C3−C6)−シクロアルキル、SO2−NH2、SO2−NH−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH−SO2−(C3−C6)−シクロアルキルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；ここでアリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O(C1−C4)−アルキル、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N((C1−C4)−アルキル)2、NR7CONH(C1−C4)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、OCO(C1−C4)−アルキル、OCOO(C1−C4)−アルキル、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、CON((C1−C4)−アルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−O(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−NH(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−NH2、(C1−C6)−アルキレン−N((C1−C4)−アルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−NHSO2(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−S(C1−C4)−アルキル、アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル、アルキレン−CONH2、アルキレン−CONH(C1−C4)−アルキル、アルキレン−CON((C1−C4)−アルキル)2、S(C1−C4)−アルキル、SO(C1−C4)−アルキル、SO2(C1−C4)−アルキル、SO2NH2、SO2NH(C1−C4)−アルキル、SO2N((C1−C4)−アルキル)2、NR7SO2(C1−C4)−アルキル 、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルキルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０又は１である。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
R1、R2、R3は、相互に独立してＨ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR7、OP(O)(OR7)2、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8、OCONR7R8、(C1−C6)−アルキレン−OR7、(C1−C6)−アルキレン−NR7R8、(C1−C6)−アルキレン−NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−SR7、アルキレン−S(O)R7、アルキレン−CONR7R8、SR7、SOR7、SO2R7、SO2NR7R8、NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、
その際、基R1、R2及び R3のすべてが同時に水素又はメチルであることはできず；
R7、R8は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R9、R10は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5は、相互に独立して水素、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、アリール、ヘテロシクリル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、OH、O(C1−C6)−アルキル、Ｏアリール、Ｏヘテロアリール、S(C1−C6)−アルキル、S(O)(C1−C6)−アルキル、S(O)2(C1−C6)−アルキルによって置換されていてもよく；
R11、R12、R13、R14、R15、R16は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキレン−Oアルキル、(C1−C4)−アルキレン−Sアルキル、(C1−C4)−アルキレン−NHアルキル、(C1−C4)−アルキレン−N(アルキル)2、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON((C1−C6)−アルキル)2、CF3であるか、
又は基R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16のうちの２つは、 一緒になって(C2−C6)−アルキレン基を形成し、ここで(C2−C6)−アルキレン基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O(C1−C4)−アルキル、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N((C1−C4)−アルキル)2、NR7CONH(C1−C4)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、OCO(C1−C4)−アルキル、OCOO(C1−C4)−アルキル、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、CON((C1−C4)−アルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−O(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−NH(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−NH2、(C1−C6)−アルキレン−N((C1−C4)−アルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−NHSO2(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−S(C1−C4)−アルキル、アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル、アルキレン−CONH2、アルキレン−CONH(C1−C4)−アルキル、アルキレン−CON((C1−C4)−アルキル)2、S(C1−C4)−アルキル、SO(C1−C4)−アルキル、SO2(C1−C4)−アルキル、SO2NH2、SO2NH(C1−C4)−アルキル、SO2N((C1−C4)−アルキル)2、NR7SO2(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルキルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０又は１である：
である請求項１記載の式Ｉの化合物及びその生理学上許容しうる塩。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
R1、R2、R3は、相互に独立してＨ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR7、OP(O)(OR7)2、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8、OCONR7R8、(C1−C6)−アルキレン−OR7、(C1−C6)−アルキレン−NR7R8、(C1−C6)−アルキレン−NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−SR7、アルキレン−S(O)R7、アルキレン−CONR7R8、SR7、SOR7、SO2R7、SO2NR7R8、NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、
その際、基R1、R2及びR3のすべてが同時に水素又はメチルであることはできず；
R7、R8は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5は、相互に独立して水素、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、アリール、ヘテロシクリル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、OH、O(C1−C6)−アルキル、Ｏアリール、Ｏヘテロアリール、S(C1−C6)−アルキル、S(O)(C1−C6)−アルキル、S(O)2(C1−C6)−アルキルによって置換されていてもよく；
R11、R12、R13、R14、R15、R16 は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキルであるか、
又は基R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16のうちの２つは、一緒になって(C2−C6)−アルキレン基を形成し；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０である：
である請求項１又は２記載の式Ｉの化合物及びその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
式Ｉにおいて、１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
R1、R2、R3は、相互に独立して(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、CN、NO2、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR7、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、COOR7、CONR7R8、(C1−C6)−アルキレン−OR7、(C1−C6)−アルキレン−NR7R8、(C1−C6)−アルキレン−NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−SR7、アルキレン−S(O)R7、アルキレン−CONR7R8、SR7、SOR7、SO2R7、SO2NR7R8、NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
R7、R8は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5は、水素であり；
R11、R12、R13、R14は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル又はC3−C7−シクロアルキルであり；
ｍは０であり；
ｎは０である：
を有する式Ｉの化合物及びその生理学上許容しうる塩。
【請求項５】
式Ｉにおいて、１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
R1、R2、R3は、相互に独立して(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、CN、SF5、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、OR7、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、COOR7、CONR7R8、(C1−C4)−アルキレン−OR7、(C1−C4)−アルキレン−NR7R8、(C1−C4)−アルキレン−NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−SR7、アルキレン−S(O)R7、アルキレン−CONR7R8、SR7、SOR7、SO2R7、SO2NR7R8、NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
R7、R8は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5は、水素であり；
R11、R12、R13、R14は、 相互に独立してＨ、(C1−C4)−アルキルであり；
ｍは０であり；
ｎは０である；
を有する式Ｉの化合物及びその生理学上許容しうる塩。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の１つ又はそれ以上の化合物を含んでなる医薬。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項記載の１つ又はそれ以上の化合物及び少なくとも１つの他の活性成分を含む医薬。
【請求項９】
他の活性成分として、１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖低下活性成分、HMGCoA還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、PPARガンマ作動薬、PPARアルファ作動薬、PPARアルファ／ガンマ作動薬、フィブレート剤、MTP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、CETP阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、LDL受容体インデューサ、ACAT阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ATP−シトレートリアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質(ａ)拮抗薬、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のATP−感受性カリウムチャネルで作用する活性成分、CART作動薬、NPY作動薬、MC4作動薬、オレキシン作動薬、H3作動薬、TNF作動薬、CRF作動薬、CRF BP拮抗薬、ウロコルチン作動薬、β3作動薬、CB1受容体拮抗薬、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、CCK作動薬、セロトニン再取込阻害剤、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、5HT作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH作動薬、脱共役タンパク質２又は３つのモジュレーター、レプチン作動薬、DA作動薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター又はTR−β作動薬又はアンフェタミンを含むことを特徴とする請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
血糖を低下させる医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
２型糖尿病を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
脂質及び炭水化物代謝障害を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
動脈硬化症の発現を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
インスリン耐性を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
活性成分を医薬上適切な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態に転化することを含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の１つ又はそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された8−アミノアルキルチオキサンチン並びにそれらの生理学上許容しうる塩及び生理学上機能性の誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
8−(2−アミノエチルスルファニル)−1,3,7−トリメチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオンは、文献に記載されている。この化合物は、中枢神経系に作用する(J. Med. Chem. (1966), 9 500−6)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、治療上利用できる血糖低下効果を示す化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、従って、式Ｉ
【化１】
2008508331.tif 000003
の化合物及びその生理学上許容しうる塩に関する。
【０００５】
ここで式中、
R1、R2、R3は、相互に独立してＨ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリル基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR7、OP(O)(OR7)2、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8、OCONR7R8、(C1−C6)−アルキレン−OR7、(C1−C6)−アルキレン−NR7R8、(C1−C6)−アルキレン−NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−SR7、アルキレン−S(O)R7、アルキレン−CONR7R8、SR7、SOR7、SO2R7、SO2NR7R8、NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、
その際、基R1、R2及びR3のすべてが同時に水素又はメチルであることはできず；
R7、R8は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C6)−アルキレン−SR9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R9、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R9、R10は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5は、相互に独立して水素、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、アリール、ヘテロシクリル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、OH、O(C1−C6)−アルキル、Ｏアリール、Ｏヘテロアリール、S(C1−C6)−アルキル、S(O)(C1−C6)−アルキル、S(O)2(C1−C6)−アルキルによって置換されていてもよく、その際、これらのアルキル基は、さらにＦ、Cl、Br、Ｉによって置換されていてもよく；
R11、R12、R13、R14、R15、R16は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキレン−Oアルキル、(C1−C4)−アルキレン−Sアルキル、(C1−C4)−アルキレン−NHアルキル、(C1−C4)−アルキレン−N(アルキル)2、(C1−C4)−アルキレン−アリール、(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル、Ｆ、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON((C1−C6)−アルキル)2、CF3であるか、
又は基R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16のうちの２つは、一緒になって(C6−C10)−アリール基又は(C6−C10)−ヘテロシクリル基が縮合しうる(C2−C6)−アルキレン基を形成し、その際、(C2−C6)−アルキレン基及び縮合したアリール基又はヘテロシクリル基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OCF3、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキレン−Oアルキル、(C1−C4)−アルキレン−Sアルキル、(C1−C4)−アルキレン−NHアルキル、(C1−C4)−アルキレン−N(アルキル)2、(C1−C4)−アルキレン−アリール、(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON((C1−C6)−アルキル)2、OH、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C3−C6)−シクロアルキル、S−(C1−C6)−アルキル、S−(C3−C6)−シクロアルキル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(C3−C6)−シクロアルキル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C3−C6)−シクロアルキル、SO2−NH2、SO2−NH−(C1−C6)−アルキル、SO2−NH−SO2−(C3−C6)−シクロアルキルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；その際、アリール及びヘテロシクリル基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、 O(C1−C4)−アルキル、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N((C1−C4)−アルキル)2、NR7CONH(C1−C4)−アルキル 、CO(C1−C4)−アルキル、OCO(C1−C4)−アルキル、OCOO(C1−C4)−アルキル、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、CON((C1−C4)−アルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−O(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−NH(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−NH2、(C1−C6)−アルキレン−N((C1−C4)−アルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−NHSO2(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−S(C1−C4)−アルキル、アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル、アルキレン−CONH2、アルキレン−CONH(C1−C4)−アルキル、アルキレン−CON((C1−C4)−アルキル)2、S(C1−C4)−アルキル、SO(C1−C4)−アルキル、SO2(C1−C4)−アルキル、SO2NH2、SO2NH(C1−C4)−アルキル、SO2N((C1−C4)−アルキル)2、NR7SO2(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルキルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０又は１である。
【０００６】
式Ｉにおいて１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
R1、R2、R3は、相互に独立してＨ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリル基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR7、OP(O)(OR7)2、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8、OCONR7R8、(C1−C6)−アルキレン−OR7、(C1−C6)−アルキレン−NR7R8、(C1−C6)−アルキレン−NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−SR7、アルキレン−S(O)R7、アルキレン−CONR7R8、SR7、SOR7、SO2R7、SO2NR7R8、NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、
その際、基R1、R2及びR3の全てが同時に水素又はメチルであることはできず；
R7、R8は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R9、R10は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5は、相互に独立して水素、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルは、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、アリール、ヘテロシクリル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、OH、O(C1−C6)−アルキル、Ｏアリール、Ｏヘテロアリール、S(C1−C6)−アルキル、S(O)(C1−C6)−アルキル、S(O)2(C1−C6)−アルキルによって置換されていてもよく；
R11、R12、R13、R14、R15、R16は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキレン−Oアルキル、(C1−C4)−アルキレン−Sアルキル、(C1−C4)−アルキレン−NHアルキル、(C1−C4)−アルキレン−N(アルキル)2、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON((C1−C6)−アルキル)2、CF3であるか、
又は基R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16のうちの２つは、一緒になって(C2−C6)−アルキレン基を形成し、ここで (C2−C6)−アルキレン基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O(C1−C4)−アルキル、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N((C1−C4)−アルキル)2、NR7CONH(C1−C4)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、OCO(C1−C4)−アルキル、OCOO(C1−C4)−アルキル、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、CON((C1−C4)−アルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−O(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−NH(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−NH2、(C1−C6)−アルキレン−N((C1−C4)−アルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−NHSO2(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−S(C1−C4)−アルキル、アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル、アルキレン−CONH2、アルキレン−CONH(C1−C4)−アルキル、アルキレン−CON((C1−C4)−アルキル)2、S(C1−C4)−アルキル、SO(C1−C4)−アルキル、SO2(C1−C4)−アルキル、SO2NH2、SO2NH(C1−C4)−アルキル、SO2N((C1−C4)−アルキル)2、NR7SO2(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルキルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０又は１である：
を有する式Ｉの化合物及びその生理学上許容しうる塩が好ましい。
【０００７】
式Ｉにおいて１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
R1、R2、R3は、相互に独立してＨ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリル基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR7、OP(O)(OR7)2、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8、OCONR7R8、(C1−C6)−アルキレン−OR7、(C1−C6)−アルキレン−NR7R8、(C1−C6)−アルキレン−NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−SR7、アルキレン−S(O)R7、アルキレン−CONR7R8、SR7、SOR7、SO2R7、SO2NR7R8、NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、
その際、基R1、R2及びR3のすべてが同時に水素又はメチルであることはできず；
R7、R8は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5は、相互に独立して水素、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルは、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、アリール、ヘテロシクリル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、OH、O(C1−C6)−アルキル、Ｏアリール、Ｏヘテロアリール、S(C1−C6)−アルキル、S(O)(C1−C6)−アルキル、S(O)2(C1−C6)−アルキルによって置換されていてもよく；
R11、R12、R13、R14、R15、R16は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキルであるか、
又は基R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16のうちの２つは、一緒になって(C2−C6)−アルキレン基を形成し；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０である：
を有する式Ｉの化合物及びその生理学上許容しうる塩は、特に好ましい。
【０００８】
さらに、式Ｉにおいて１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
R1、R2、R3は、相互に独立して(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリル基は、Ｆ、Cl、Br、CN、NO2、SF5、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR7、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、COOR7、CONR7R8、(C1−C6)−アルキレン−OR7、(C1−C6)−アルキレン−NR7R8、(C1−C6)−アルキレン−NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−SR7、アルキレン−S(O)R7、アルキレン−CONR7R8、SR7、SOR7、SO2R7、SO2NR7R8、NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
R7、R8は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル (C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5は、水素であり；
R11、R12、R13、R14は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル又はC3−C7−シクロアルキルであり；
ｍは０であり；
ｎは０である：
を有する式Ｉの化合物及びその生理学上許容しうる塩は、特に好ましい。
【０００９】
さらに、式Ｉにおいて１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
R1、R2、R3は、相互に独立して(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリル基は、Ｆ、Cl、CN、SF5、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、OR7、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、COOR7、CONR7R8、(C1−C4)−アルキレン−OR7、(C1−C4)−アルキレン−NR7R8、(C1−C4)−アルキレン−NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−SR7、アルキレン−S(O)R7、アルキレン−CONR7R8、SR7、SOR7、SO2R7、SO2NR7R8、NR7SO2R7、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
R7、R8は、相互に独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5は、水素であり；
R11、R12、R13、R14は、 相互に独立してＨ、(C1−C4)−アルキルであり；
ｍは０であり；
ｎは０である：
を有する式Ｉの化合物及びその生理学上許容しうる塩は、特に好ましい。
【００１０】
本発明は、そのラセミ体、ラセミ混合物及び純粋な鏡像異性体の形態の式Ｉの化合物並びにそのジアステレオマー及びそれらの混合物に関する。
【００１１】
基又は置換基が式Ｉの化合物中で複数回生じることができる場合、それらは全て相互に独立して記載された意味を有し、そして同一又は異なってもよい。
【００１２】
医薬上許容しうる塩は、水中の溶解性が最初のすなわち基本となる化合物のそれより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオン又はカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸並びに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸のような有機酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム及びカルシウム塩)、トロメタモール(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンである。
【００１３】
例えばトリフルオロ酢酸塩などのような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、医薬上許容しうる塩を製造又は精製するための有用な中間体として及び／又は非治療の、例えばインヴィトロ用途で使用するために本発明の構成内に属する。
【００１４】
本明細書に使用される「生理学上機能性の誘導体」の用語は、例えばヒトのような哺乳動物に投与すると式Ｉの化合物又はその活性代謝物を(直接又は間接に)形成することができる本発明の式Ｉの化合物のすべての生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことである。
【００１５】
生理学上機能性の誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、生体内で新陳代謝されて本発明の化合物を生成することができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であっても不活性であってもよい。
【００１６】
また、本発明の化合物は、種々の多形形態で、例えば非晶質及び結晶質多形形態として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の構成内に属し、そして本発明のさらなる態様である。
【００１７】
以下における「式Ｉの化合物(複数可)」に対する全ての言及は、本明細書に記載した前記の式Ｉの化合物(複数可)並びにその塩、溶媒和物及び生理学上機能性の誘導体を指す。
【００１８】
アルキル基は、例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヘキシルといったような１個又はそれ以上の炭素を有する直鎖又は分枝炭化水素鎖を意味する。
【００１９】
アルキル基は、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロ環；
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロ環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロ環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロ環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロ環、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロ環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロ環)2 であり、ここでｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2によって２回まで置換されていてもよく；
C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロ環、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロ環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−CO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−COO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−CO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−COO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−COO−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−ヘテロ環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロ環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(ヘテロ環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロ環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロ環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロ環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロ環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(ヘテロ環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロ環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロ環)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(ヘテロ環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(ヘテロ環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロ環、ここでnは０〜６であることができ、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって１〜３回置換されていてもよい：のような適切な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００２０】
アルケニル基は、例えばビニル、アリル、ペンテニルといったような２個又はそれ以上の炭素及び１つ又はそれ以上の二重結合を有する直鎖又は分枝炭化水素鎖を意味する。
【００２１】
アルケニル基は、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロ環；
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロ環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロ環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロ環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロ環、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロ環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロ環)2 、ここでｎは０〜６であり、そしてアリール基又はヘテロ環式基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2によって２回まで置換されていてもよく；
C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロ環、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロ環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−CO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−COO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−CO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−COO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−COO−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−ヘテロ環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロ環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(ヘテロ環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロ環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロ環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロ環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロ環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(ヘテロ環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロ環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロ環)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(ヘテロ環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(ヘテロ環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロ環、ここでnは０〜６であることができ、そしてアリール基又はヘテロ環式基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって１〜３回置換されていてもよい：のような適切な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００２２】
アルキニル基は、例えばエチニル、プロピニル、ヘキシニルといったような２個又はそれ以上の炭素及び１個又はそれ以上の三重結合を有する直鎖又は分枝炭化水素鎖を意味する。
【００２３】
アルキニル基は、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C1−C10)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロ環；
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロ環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロ環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロ環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロ環、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロ環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロ環)2 、ここでｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又はヘテロ環式基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2によって２回まで置換されていてもよく；
C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロ環、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロ環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−CO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−COO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−CO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−COO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−COO−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−ヘテロ環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロ環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(ヘテロ環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロ環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロ環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロ環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロ環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(ヘテロ環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロ環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロ環)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(ヘテロ環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(ヘテロ環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロ環、ここでnは０〜６であることができ、そしてアリール基又はヘテロ環式基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜３回置換されていてもよい：のような適切な基によって１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００２４】
アリール基は、フェニル、ナフチル−、ビフェニル−、テトラヒドロナフチル−、アルファ−若しくはベータ−テトラロン−、インダニル−又はインダン−１−オン−イル基を意味する。
【００２５】
アリール基は、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロ環；PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロ環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロ環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロ環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロ環、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロ環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロ環)2 、ここでnは０〜６であることができ、そしてアリール基又はヘテロ環式基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2によって２回まで置換されていてもよく；
C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロ環、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロ環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−CO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−COO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−CO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−COO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−COO−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−ヘテロ環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロ環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(ヘテロ環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロ環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロ環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロ環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロ環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(ヘテロ環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロ環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロ環)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(ヘテロ環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(ヘテロ環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロ環、ここでnは０〜６であることができ、そしてアリール基又はヘテロ環式基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって１〜３回置換されていてもよい：のような適切な基によって１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００２６】
シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル又はアダマンチルのような飽和又は部分的に不飽和 (１つ又は２つの二重結合を有する) 形態にあり、しかも炭素原子のみから構成される１つ又はそれ以上の環を含んでなる環系を意味する。
【００２７】
シクロアルキル基は、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロ環；
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロ環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロ環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロ環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロ環、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロ環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロ環)2 、ここでｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又はヘテロ環式基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2によって２回まで置換されていてもよく；
C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロ環、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロ環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−CO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−COO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−CO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−COO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−COO−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−ヘテロ環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロ環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(ヘテロ環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロ環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロ環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロ環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロ環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(ヘテロ環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロ環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロ環)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(ヘテロ環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(ヘテロ環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロ環、ここでnは０〜６であることができ、ここでアリール基又はヘテロ環式基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって1〜３回置換されていてもよい：のような適切な基によって１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００２８】
ヘテロ環又はヘテロ環式基は、炭素の他に、例えば窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子も含む環及び環系を意味する。また、この定義には、ヘテロ環又はヘテロ環式基がベンゼン核に縮合した環系が含まれる。
【００２９】
適切な「ヘテロ環式環」又は「ヘテロ環式基」は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテロラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアダジニル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルである。
【００３０】
ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルのすべてを表している。チエニルは、２−及び3−チエニルの両方を表している。フリルは、２−及び３−フリルの両方を表している。
【００３１】
また、これらの化合物の対応するＮ−オキシド、すなわち、例えば１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルが含まれる。
【００３２】
また、１回又はそれ以上ベンゾ縮合されたこれらのヘテロ環の誘導体も含まれる。
【００３３】
ヘテロ環式環又はヘテロ環式基は、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロ環；
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロ環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロ環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロ環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロ環、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロ環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロ環)2 、ここでｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又はヘテロ環式基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2によって２回まで置換されていてもよく；
C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロ環、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロ環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−CO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−COO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−CO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−COO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−COO−ヘテロ環、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−ヘテロ環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロ環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(ヘテロ環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロ環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロ環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロ環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロ環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(ヘテロ環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロ環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロ環)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(ヘテロ環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(ヘテロ環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロ環、ここでnは０〜６であることができ、そしてアリール基又はヘテロ環式基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2によって１〜３回置換されていてもよい：のような適切な基によって１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００３４】
また、式(Ｉ)の化合物(複数可)は、さらなる活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００３５】
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、多くの因子、例えば選択する特定の化合物、意図する使用、投与方式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に１日当たり体重１キログラムにつき0.3mgから100mgまでの範囲(典型的には３mgから50mg)、例えば３〜10mg／kg／日である。静脈内用量は、例えば0.3mgから1.0mg／kgの範囲であることができ、これは１分当たり１キログラムにつき10ng〜100ngの輸液として適切に投与することができる。この目的に適した輸液は、例えば１ミリリットル当たり0.1ngから10mgまで、典型的には１ngから10mgまで含むことができる。一用量は、例えば活性成分1mgから10gまで含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば１mgから100mgまで含むことができ、そして例えばカプセル剤又は錠剤のような経口的に投与することができる一用量製剤は、例えば1.0から1000mgまで、典型的に10から600mgまで含むことができる。前記の状態を治療する際、式Ｉの化合物は、それ自体化合物として使用することができるが、許容しうる担体を用いて医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという点で許容しうるものでなければならない。担体は固形物若しくは液体又は両方であってもよく、そして化合物を用いて、例えば錠剤のように一用量として処方するのが好ましく、それは活性成分を0.05％から95質量％まで含むことができる。他の式Ｉの化合物を含む他の医薬上活性物質は、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている医薬上の方法の１つによって製造することができ、それは本質的に成分を薬理学上許容しうる担体及び／又は賦形剤と混合することからなる。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、口、直腸、局所、経口(例えば舌下)及び非経口(例えば皮下、筋内、皮内又は静脈内)投与に適したものであるが、最も適切な投与方法は、個々の場合において治療する状態の性質及び重篤度並びに各場合に使用する式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティングされた製剤及びコーティングされた遅延放出製剤は、本発明の構成に属する。酸及び胃液耐性のある製剤が好ましい。胃液耐性のある適切なコーティングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーがある。
【００３７】
経口投与に適した医薬化合物は、例えばカプセル剤、カシェ剤、なめることができる錠剤(suckable tablets)又は錠剤といったような個々の単位形態であることができ、これらはそれぞれ、粉末又は顆粒剤として、水性若しくは非水性液体中の液剤または懸濁剤として；又は水中油型若しくは油中水型乳剤として所定量の式Ｉの化合物を含む。これらの組成物は、すでに記載したように活性成分と担体(それは、１つ又はそれ以上のさらなる成分から構成されていてもよい)とを接触させる工程を含んでなるいずれかの適切な医薬上の方法によって製造することができる。組成物は、一般に活性成分を液体及び／又は微粉砕された固形担体と均一かつ均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造する。従って、例えば錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１つ又はそれ以上のさらなる成分と共に圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な装置中で、必要に応じて結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は１つ又はそれ以上の界面活性／分散剤(複数可)と混合した、例えば粉末又は顆粒のような自由に流動する形態の化合物を錠剤にすることによって製造することができる。成形錠剤は、適切な装置中で粉末形態にある化合物を不活性液体希釈剤で湿らせて成形することによって製造することができる。
【００３８】
経口(舌下)投与に適した医薬組成物としては、式Ｉの化合物を香味料、通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントと共に含んでなる、なめることができる錠剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴムといったような不活性基剤中に化合物を含んでなる香錠が含まれる。
【００３９】
非経口投与に適した医薬組成物は、意図するレシピエントの血液と好ましくは等張性である式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含むことが好ましい。これらの製剤は静脈内に投与することが好ましいが、皮下、筋内又は皮内注射によって投与することもできる。これらの製剤は、化合物を水と混合して生成した溶液を滅菌して血液と等張性にすることによって好ましく製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に活性化合物を0.1から５質量％まで含む。
【００４０】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは一用量坐剤の形態である。これは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の慣用の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００４１】
皮膚の局所使用に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エーロゾル剤又はオイルの形態であることが好ましい。使用できる担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質のうちの２つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に組成物の0.1から15質量％、例えば0.5から２％までの濃度で存在する。
【００４２】
また、経皮的な投与も可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮に長期間緊密に接触するのに適した一つの貼付剤の形態であることができる。このような貼付剤は、緩衝化され、必要に応じて接着剤中に溶解及び／又は分散されるか又はポリマー中に分散された水溶液中に活性成分を適切に含む。適切な活性成分濃度は、約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。特定の可能性としては、エレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによる活性成分の放出があり、これらは、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されている。
【００４３】
さらに組み合わせ生成物に適した活性成分は、Rote Liste 2004, chapter 12に記載された全ての抗糖尿病薬である。それらは、特に効果を相乗的に改善するために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、患者に活性成分を別々に投与するか又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ生成物の形態のいずれかによって実施することができる。下記のほとんどの活性成分は、USP Dictionary of USAN及びInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【００４４】
抗糖尿病薬としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えばランタス(R) (www.lantus.com参照)又はHMR 1964、速効性インスリン(US 6,221,633参照)、GLP−1誘導体、例えばNovo Nordisk A/SのWO 98/08871に開示されたもの、及び経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。
【００４５】
経口的に有効な血糖低下活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、GLP−1作動薬、カリウムチャネル開放剤、例えばNovo Nordisk A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されたもの、インスリン増感剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に含まれる肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みモジュレーター、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、食物摂取を減らす化合物、PPAR及びPXR作動薬並びにベータ細胞のATP感受性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物をシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンのようなHMGCoA還元酵素阻害剤と組み合わせて投与する。
【００４７】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドのようなコレステロール吸収阻害剤と又はPCT/EP 2004/00269、PCT/EP 2003/05815、PCT/EP 2003/05814、PCT/EP 2003/05816、EP 0114531、US 6,498,156に記載された化合物と組み合わせて投与する。
【００４８】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT 501、GI 262570のようなPPARガンマ作動薬と組み合わせて投与する。
【００４９】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を、例えばGW 9578、GW 7647のようなPPARアルファ作動薬と組み合わせて投与する。
【００５０】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばGW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847のような又はPCT/US 2000/11833、PCT/US 2000/11490、DE10142734.4に記載されたような混合PPARアルファ／ガンマ作動薬と組み合わせて投与する。
【００５１】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートのようなフィブレート剤と組み合わせて投与する。
【００５２】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばインプリタピド、BMS−201038、R−103757のようなMTP阻害剤と組み合わせて投与する。
【００５３】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばHMR 1741のような胆汁酸吸収阻害剤(US 6,245,744又はUS 6,221,897参照)と組み合わせて投与する。
【００５４】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばJTT−705のようなCETP阻害剤と組み合わせて投与する。
【００５５】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばコレスチラミン、コレセベラムのようなポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与する。
【００５６】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばHMR1171、HMR1586のようなLDL受容体インデューサ(US 6,342,512参照)と組み合わせて投与する。
【００５７】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばアバシミブのようなACAT阻害剤と組み合わせて投与する。
【００５８】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばOPC−14117のような抗酸化剤と組み合わせて投与する。
【００５９】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばNO−1886のようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００６０】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばSB−204990のようなATP−シトレートリアーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００６１】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばBMS 188494のようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００６２】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばCI−1027又はニコチン酸のようなリポタンパク質(a)拮抗薬と組み合わせて投与する。
【００６３】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばオーリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００６４】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
【００６５】
一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与する。
【００６６】
一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばメトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与する。
【００６７】
さらなる一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばレパグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与する。
【００６８】
一実施態様においては、式Ｉの化合物を例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンのようなチアゾリジンジオン又はDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]−フェニル]メチル]−2,4チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００６９】
一実施態様においては、式Ｉの化合物を、例えばミグリトール又はアカルボーズのようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００７０】
一実施態様において、式Ｉの化合物を例えばEP 0912520又はPCT/EP 06749に記載されたようなアデノシンA1作動薬と組み合わせて投与する。
【００７１】
一実施態様において、式Ｉの化合物を例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのような、ベータ細胞のATP感受性カリウムチャネルに作用する活性成分と組み合わせて投与する。
【００７２】
一実施態様においては、式Ｉの化合物を２つ以上の前記化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボーズ、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン等と組み合わせて投与する。
【００７３】
さらなる実施態様においては、式Ｉの化合物をCARTモジュレーター(“Cocaine−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554−558参照)、NPY拮抗薬、例えばナフタレン−1−スルホン酸｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシル−メチル｝アミド塩酸塩(CGP 71683A))、MC4作動薬(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソエチル]アミド;(WO 01/91752))、オレキシン拮抗薬(例えば1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A))、H3作動薬(3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO 00/63208))；TNF作動薬、CRF拮抗薬(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))、CRF BP拮抗薬(例えばウロコルチン)、ウロコルチン作動薬、β3作動薬(例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)−エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451))、CB1(カンナビノイド受容体1)受容体拮抗薬(例えばリモナバント又はWO 02/28346に記載された活性成分、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、CCK−A作動薬(例えば｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525))、セロトニン再取込阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)、5HT作動薬、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸第三級ブチルエステル(WO 01/85695))、TRH作動薬(例えばEP 0 462 884参照)、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチン作動薬(例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya−Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873−881参照)、DA作動薬(ブロモクリプチン、Doprexin)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569)、PPARモジュレーター(例えばWO 00/78312)、RXRモジュレーター又はTR−β作動薬と組み合わせて投与する。
【００７４】
本発明の一実施態様において、他の活性成分はレプチンである；例えば“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez−Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615−1622参照。
【００７５】
一実施態様において、他の活性成分はデクスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
一実施態様において、他の活性成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様において、他の活性成分はシブトラミンである。
一実施態様において、他の活性成分はオーリスタットである。
一実施態様において、他の活性成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
さらなる実施態様において、他の活性成分はリモナバントである。
【００７６】
一実施態様においては、式Ｉの化合物を増量剤、好ましくは不溶性の増量剤(例えばカロブ／Caromax(R) (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep−Oct), 18(5), 230−6.)Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブを含む製品である)参照)と組み合わせて投与する。Caromax(R)との組み合わせは１つの製剤で又は式Ｉの化合物及びCaromax(R)を別々に投与することによって可能である。これに関して、Caromax(R)は、例えばベーカリー製品又はムースリバーのような食品の形態で投与することもできる。
【００７７】
本発明の化合物と１つ又はそれ以上の前記化合物及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明によって付与された保護範囲内に属するものとみなされることは明らかである。
【００７８】
【化２】
2008508331.tif 000004
【００７９】
式Ｉの化合物は、式II(式中、R1、R2及びR3は上述の意味を有し、そしてＸは脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、スルホニルオキシド、スルフィニル、スルホキシルである)の適切な出発物質を、必要に応じて適切な塩基の存在下で式Ｖの化合物と反応させて式IV(式中、Ｘは適切な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、スルホニルオキシ、スルフィニル又はスルホキシルである)の化合物を得ることによって製造することができる。
【００８０】
別法として、式III(式中、R1、R2及びR3は、上述の意味を有する)の化合物を式VIのアルキル化試薬と反応させると式IV(式中、Ｘは適切な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、スルホニルオキシ、スルフィニル又はスルホキシルである)の化合物が得られる。
【００８１】
【化３】
2008508331.tif 000005
【００８２】
R4又はR5が水素である場合、窒素官能基上で保護された形態で基−NR4R5を使用し、反応の適切な時点で再び保護基を除去することは好都合であるといえる。このような適切な保護基及び導入して除去するための方法は知られている(Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999 参照)。次いで知られている方法によってIV中のチオエーテル官能基を酸化して本発明の式Ｉ(式中、ｎは１又は２の数である)の物質を得ることができる。
【００８３】
式IIのハロゲン化合物は、例えば対応するＨ又はOH化合物(式２，Ｘ＝Ｈ, OH)をハロゲン化する、知られている方法によって得ることができる。適切なハロゲン化剤は、例えば塩素及び臭素のようなハロゲン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、五酸化リン又はオキシ塩化リンであることができる。
【００８４】
式IIIの化合物は、知られている方法によって式IIのハロゲン化合物を、例えば硫化水素又はチオ尿素のような適切な試薬と反応させることによって得ることができる。
【００８５】
式II及びIIIの化合物の合成は、しばしば文献(Houben Weyl E9b/2, pp. 331 et seq.参照)に記載されている。それらは、例えばジアミノピリミジン誘導体又はアミノイミダゾールカルボキサミドから出発して適切な試薬と反応させ、加水分解、アルキル化、ハロゲン化のような標的設定された化学修飾によって式II又はIIIの所望の出発化合物に転化することによって得ることができる。
【００８６】
基R1からR3は、適当な前駆体をアルキル化するそれ自体で知られている方法によって製造することができ、順序は変更可能である。
【００８７】
しかしながら、場合によっては、キサンチン構造を製造する際に適当な前駆体を選択することによってそれらを導入することもできる。
【００８８】
以下に詳述した例は、本発明の説明に役立つが、本発明を限定するものではない。
【表１】
2008508331.tif 000006
【００８９】
式Ｉの化合物は、脂質及び炭水化物代謝における有益効果が顕著であり、特に血糖値を低下させ、そして２型糖尿病、インスリン耐性、異脂肪血症及び代謝症候群／シンドロームＸの治療に適している。また、化合物は、動脈硬化症の発現の予防及び治療にも適している。化合物は、単独で又は他の血糖低下活性成分と組み合わせて使用することができる。化合物は、DPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤として作用し、そしてまた安寧障害及び例えばうつ病、不安状態、不安神経症、統合失調症のような他の精神医学的適応症の治療及びサーカディアンリズムと関連する障害の治療、哺乳動物における体重減少、免疫学的障害の治療、及び薬物乱用の治療に適している。また、それは癌、関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、女性及び男性の性障害、炎症、座瘡、皮膚の色素沈着、ステロイド代謝の障害、皮膚病、乾癬、真菌症、神経変性疾患、多発性硬化症及びアルツハイマー病の治療に適している。
【００９０】
化合物の活性は、以下の通り検定した：
DPP−IV活性の測定：
物質：
豚の腎臓からのDPP−IV(Sigma, Munich)
H−Ala−Pro−AFC (Bachem, Weil am Rhein)
アッセイ条件：DPP−IV(１mU/ml，最終濃度)
トリス／HCl(40mM，pH 7.4)中のH−Ala−Pro−AFC(15μM，最終濃度)、総容積0.2ml
【００９１】
反応は、室温でさまざまな時間(典型的に10分間)で実施し、反応終了時にZnCl2(1M)20μlを加えて停止した。H−Ala−Pro−AFCの転化は、405nmで励起後、535nmでの発光を測定することによって蛍光定量的に測定した。阻害剤を加える時は、アッセイ混合物の総容積が200μlに維持されるように、添加する緩衝液の容積を調整した。
【００９２】
阻害剤のIC50値は、15μMの記載された基質濃度で阻害剤濃度を変化させて測定した。Ki及びKm値は、記載されたように基質濃度及び阻害剤濃度を適当に変化させることによって見出した(Dixon, M. and Webb, E.C.(1979) Enzymes, third edition, pp. 47−206, Academic Press)。Km、IC50及びKiの値は、商業的に入手可能なソフトウェアパッケージを用いて算出した(Leatherbarrow, R.J. (1992) GraFit Version 3.0, Erithacus Software Ltd. Staines, U.K.)。
【００９３】
【表２】
2008508331.tif 000007
【００９４】
式Ｉの化合物がDPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼIV)の活性を阻害し、このため血糖値を低下させるのに非常に適していることが表から推論することができる。
【００９５】
〔実施例〕
いくつかの製造例を以下に詳細に記載し、そして同様にして他の式Ｉの化合物を得た：実施例１
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
8−ブロモ−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン80mg、1−アミノ−2−メチル−2−プロパンチオール塩酸塩53mg、DMF2ml及びトリエチルアミン77μlの混合物を80℃で６時間撹拌した。濃縮した後、油性残留物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル，移動相：塩化メチレン：メタノール＝9：1)によって精製した。
収率：25mg  融点：油  MS：M+1 = 456
【００９６】
以下は同様に製造した：
実施例２
8−(2−アミノエチルスルファニル)−1−エチル−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
融点：油  MS：M+1 = 338
実施例３
8−(2−アミノエチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
融点：樹脂  MS：M+1 = 428
【００９７】
実施例４
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン100mgを酢酸エチル２mlに溶解し、そして酢酸エチル中の塩化水素の過剰溶液で処理した。真空下、室温で濃縮した後、残留物をジイソプロピルエーテル５mlで撹拌し、そして生成物は吸引濾過して真空下で乾燥した。
収量：96mg  融点：      MS：M+1 = 456
【００９８】
実施例５
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
8−ブロモ−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン80mg、1−アミノ−2−メチル−2−プロパンチオール塩酸塩90mg、DMF２ml及び炭酸セシウム200mgの混合物を70℃で５時間撹拌した。
濃縮した後、油性残留物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル，移動相：塩化メチレン：メタノール＝9：1)によって精製した。
収量：85mg  融点：油  MS：M+1 = 338
【００９９】
実施例６
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−[2−(1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロポキシ)−エチル]−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
8−ブロモ−1−[2−(1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロポキシ)エチル]−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンから出発し、酢酸エチル中の塩化水素の溶液と反応させて塩酸塩に転化して同様に得た。
融点:      MS：M+1 = 532
【０１００】
実施例７
3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−8−[2−(1,7,7−トリ−メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)エチルスルファニル]−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
炭酸セシウムの存在下で2−(1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)エタンチオール塩酸塩から出発し、塩化水素で最終的に処理して同様に得た。
融点：      MS：M+1 = 564
【０１０１】
実施例８
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
MS：M+1 = 446
実施例９
2−[8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロプリン−1イル]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド塩酸塩
MS：M+1 = 505
【０１０２】
実施例10
8−(2−アミノ−2−メチルプロピルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 456
ａ)  8−メルカプト−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
8−ブロモ−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン50mgをジメチルホルムアミド１mlに溶解し、L‐システインメチルエステル塩酸塩24mg及び炭酸カリウム37mgを添加した後、混合物を撹拌しながら90℃で１時間加熱した。室温にさました後、水10mlを加え、氷酢酸を用いて混合物をわずかに酸性にした。撹拌すると沈殿が分離し、そして濾過して真空下で乾燥した。
収量：40mg  融点：182.7℃  MS：M+1 = 385
ｂ)  8−(2−アミノ−2−メチルプロピルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
8−メルカプト−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン30mgをジメチルホルムアミド２mlに入れ、炭酸カリウム37mgを添加した後、15分間撹拌した。次いでモノ(2−アミノ−2−メチルプロピル)スルフェート13.5mgを加え、混合物を80℃で29時間撹拌した。揮発性画分を真空下、40℃で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル，移動相：塩化メチレン：メタノール＝95：5)によって精製した。
収量：12mg  融点：樹脂  MS：M+1 = 456
【０１０３】
実施例11
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
MS：M+1 = 484
実施例12
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−(5−シクロプロピル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 476
実施例13
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−1,7−ビス(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
MS：M+1 = 462
実施例14
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−シクロヘキシルメチル−3−メチル−7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
MS：M+1 = 462
実施例15
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−[3−(4−クロロフェニル)アリル]−3−メチル−7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
MS：M+1 = 516
実施例16
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
MSW：M+1 = 474
実施例17
メチル2−アミノ−3−[3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イルスルファニル]プロピオネート塩酸塩
MS：M+1 = 486
実施例18
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−7−(3−クロロ−3−メチルブチル)−1−(5−フルオロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−3−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
MS：M+1 = 539
実施例19
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−(5−フルオロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1：503
実施例20
3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−8−(ピロリジン−2−イルメチルスルファニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
MS：M+1 = 468
【０１０４】
実施例21
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
MS：M+1 = 433
実施例22
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
MS：M+1 = 420
実施例23
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−エチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 470
実施例24
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−シクロプロピル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 482
実施例25
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−シクロプロピル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−フェネチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 468
実施例26
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−7−ブタ−2−イニル−3−メチル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 440
実施例27
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−7−ブタ−2−イニル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−3−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 420
実施例28
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−エチル−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオンMS：M+1 = 438
実施例29
8−(2−アミノエタンスルフィニル)−3−メチル7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 444
実施例30
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−7−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−1,3−ジメチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 426
【０１０５】
実施例31
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1,3−ジメチル−7−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 402
実施例32
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 508
【０１０６】
実施例33
8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 496
8−ブロモ−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン70mg(0.162mmol)をジメチルホルムアミド１ml中で1−アミノメチルシクロヘキサンチオール塩酸塩(F. I. Carroll et al., J. Org. Chem 28, 1240−1243 (1963)に従って又は別法としてB. Roy et al., J. Org. Chem. 59, 7019−7026 (1994)に従って製造した)57.3mg(0.243mmol)と共に懸濁させ、炭酸セシウム158.6mg(0.487mmol)を添加した後、70℃で６時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、水／アセトニトリルに溶解し、そしてクロマトグラフィ(Abimed; Purospher STAR RP18e，10μ;[アセトニトリル：(水＋0.05％トリフルオロ酢酸)＝5：95(０分)から95：5(40分)])によって精製した。8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン59 mgを得た。HPLC／MS[(アセトニトリル＋0.05％トリフルオロ酢酸)：(水＋0.05％トリフルオロ酢酸)＝5：95(０分)から95：5(３分)]：496.24(MH+)，RT = 1.55分
【０１０７】
実施例34
2−[8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イルメチル]ベンゾニトリル
MS：M+1 = 399
実施例35
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1,3−ジメチル−7−(3−フェニルアリル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 400
実施例36
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 524
実施例37
8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−1−[2−(4−クロロベンゼンスルホニル)エチル]−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 580
実施例38
(S)−8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−1−(2−フルオロ−2−フェニルエチル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 580
実施例39
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−7−ブタ−2−イニル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン塩酸塩
MS：M+1 = 508
【０１０８】
実施例40
8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−1−[2−(4−クロロフェニルメタン−スルホニル)エチル]−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 594
【０１０９】
実施例41
8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−7−ベンジル−3−メチル−1−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩MS：M+1 = 518
実施例42
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−[2−(2−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 490
実施例43
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−[2−(3−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 490
実施例44
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 490
実施例45
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−メチル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 484
実施例46
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−[2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イルメチル]−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 528
実施例47
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−[1−(4−フルオロベンジル)−1H−テトラゾール−5−イルメチル]−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 528
実施例48
8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−1−ベンゾチアゾール−2−イルメチル−7−ベンジル−3−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 547
実施例49
8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−7−ベンジル−3−メチル−1−(5−ニトロベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 576
実施例50
8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−7−ベンジル−1−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 565
【０１１０】
実施例51
8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−1−ベンゾチアゾール−2−イルメチル−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 525
実施例52
8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(5−ニトロベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 554
実施例53
8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−1−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 543
実施例54
8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−7−ベンジル−1−(5−フルオロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−3−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 565
実施例55
8−(1−アミノメチルシクロヘキシルスルファニル)−1−(5−フルオロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 543
実施例56
[8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロプリン−1−イル]アセトニトリル
MS：M+1 = 377
実施例57
8−(1−アミノメチルシクロヘプチルスルファニル)−7−ベンジル−3−メチル1−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 532
実施例58
8−(1−アミノメチルシクロヘプチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 510
実施例59
2−[8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロプリン−1イル]アセトアミド
MS：M+1 = 395
実施例60
8−(1−アミノメチル−1−エチルプロピルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 484
【０１１１】
実施例61
8−(1−アミノメチル−1−エチルプロピルスルファニル)−7−ベンジル−3−メチル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 506
実施例62
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルメチル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 484
実施例63
8−(1−アミノメチルシクロペンチルスルファニル)−7−ベンジル−3−メチル−1−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩MS：M+1 = 504
実施例64
8−(1−アミノメチルシクロペンチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 482
実施例65
8−(1−アミノメチルシクロオクチルスルファニル)−7−ベンジル−3−メチル−1−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩MS：M+1 = 546
実施例66
8−(1−アミノメチルシクロオクチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 524
実施例67
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 496
実施例68
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(5−メチル−[1,3,4]オキサ−ジアゾール−2−イルメチル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 484
実施例69
エチル2−｛2−[8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロプリン−1−イル]アセチル｝安息香酸塩
MS：M+1 = 528
実施例70
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−1,7−ビス(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 558
【０１１２】
実施例71
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1,7−ビス(2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 522
実施例72
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−7−(2−クロロベンジル)−1,3−ジメチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 408
実施例73
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−7−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 530
実施例74
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−7−(2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 514
実施例75
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−7−(2,4,5−トリフルオロベンジル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
MS：M+1 = 532
実施例76
2−[8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソ2−フェニルエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イルメチル]ベンゾニトリル
MS：M+1 = 503
実施例77
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−7−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 460
実施例78
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−7−(2−クロロベンジル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 476
実施例79
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−7−オキサゾール−2−イルメチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 546
実施例80
8−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−7−(2−クロロベンジル)−3−[2−(4−フルオロ−フェニル)エチル]−1−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
MS：M+1 = 516
【０１１３】
実施例81〜83は、出発物質の製造を説明する：
実施例81
8−ブロモ−3−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
3−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン100ｇ及び酢酸ナトリウム49ｇを氷酢酸800ml中に懸濁させ、内部温度90℃に加熱し、そして臭素33.3mlをゆっくりと加えた(約３〜４時間)。次いで懸濁液をこの温度で３時間撹拌し、TLC(DCM／MeOH＝10：1)により反応は完了した。反応溶液をさまして吸引濾過した。残留物を氷酢酸100ml及び水500mlで洗浄し、そして真空下50℃で乾燥した。
収量：145ｇ  融点：＞300℃(分解)
【０１１４】
実施例82
8−ブロモ−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
8−ブロモ−3−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン50ｇをDMF900mlに入れ、そして炭酸カリウム14.1ｇを加えた。懸濁液を内部温度60℃に加熱し、1−ブロモ−3−メチル−2−ブテン31.7ｇをゆっくりと加えた。混合物をこの温度で３時間撹拌し、次いで水1.2Lを加えた。固形物を吸引濾過し、水で完全に洗浄し、そして真空下45℃で乾燥した。
収量：63.9g  融点：223.3℃
【０１１５】
実施例83
8−ブロモ−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
8−ブロモ−3−メチル−7−(3−メチルブタ−2−エニル)−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン30ｇ、フェナシルブロミド20.6g及び炭酸カリウム25.4ｇをDMF400mlに入れ、そして内部温度80℃で３時間加熱した。溶液を約50℃にさまし、水400mlをゆっくりと加えた。次いで混合物を一夜撹拌し、沈殿した固形物を吸引濾過した。水で洗浄した後、淡褐色の固形物をイソプロパノール300mlから再結晶させた。
収量：39.7g  融点：90.4℃
【国際調査報告】
2008508331.tif 000010
2008508331.tif 000011
2008508331.tif 000012
2008508331.tif 000013
2008508331.tif 000014
2008508331.tif 000015