(57)【要約】本発明に従って、転写後にＶＥＧＦの発現を阻害する化合物が同定され、それらの使用のための方法が提供された。本発明の１つの局面において、ＢＥＧＦ産生の阻害、および／または脈管形成の阻害、および／または癌、糖尿病網膜症もしくは滲出性黄班変性の処置に有用な化合物および組成物が提供される。本発明の別の局面において、ＶＥＧＦ産生の阻害、脈管形成の阻害、および／または癌、糖尿病網膜症もしくは滲出性黄班変性の処置のために本発明の化合物を使用する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008520742.tif 000108
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体であって、ここで
Ｘは、ヒドロキシ基；ハロゲン；ニトロ基；シアノ基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；必要に応じて置換されているアミン；必要に応じて置換されているカルボニル；あるいは、必要に応じて置換されているスルホニルであり；
Ｒ１は、水素；少なくとも１つのハロゲン、またはＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であって、該アリール基は少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８のアリール基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ；あるいは、Ｓ（Ｏ２）−アリールであり；
Ｒ２は、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは、Ｒ３と一緒になり得；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であるか；あるいは、Ｒ３は、Ｒ２と一緒になって（＝Ｏ）、＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ８アリール基もしくはＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているシクロアルキル基を形成し得；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり得るか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、＝ＣＨ−シクロアルキル、＝ＣＨ−アミノ；または＝ＣＨ−アリールを形成し得、ここで該シクロアルキルおよびアリール基は、少なくとも１つのハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されており、該アミノ基は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ４アルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒａａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒｂは、ヒドロキシル基またはピロリル基であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である、
化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択され、ｎが１である、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘが、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択され、ｎが１である、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、一緒になったＲ２およびＲ３が：
【化２】
2008520742.tif 000109
からなる群より選択される、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２が、水素である、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２およびＲ３が一緒に：
【化３】
2008520742.tif 000110
を形成する、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、一緒になったＲ４およびＲ５が：
【化４】
2008520742.tif 000111
からなる群より選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４およびＲ５が、共にＨである、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、式（Ｉａ）：
【化５】
2008520742.tif 000112
の化合物である、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、式（Ｉｂ）：
【化６】
2008520742.tif 000113
の化合物である、化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化７】
2008520742.tif 000114
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体であって、ここで
Ｘ１はハロゲンであり；そして
Ｒｚは、５員〜６員のヘテロアリール基である；
化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）：
【化８】
2008520742.tif 000115
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体であって、ここで
Ｘは、ヒドロキシル基；ハロゲン；ニトロ基；シアノ基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；必要に応じて置換されているアミン；必要に応じて置換されているカルボニル；または必要に応じて置換されているスルホニルであり；
Ｒ０は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１は、水素；少なくとも１つのハロゲン、もしくはＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であって、該アリール基は少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ−ａａ；または−Ｓ（Ｏ２）−アリールであり；
Ｒ２は、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは、Ｒ３と一緒になり得；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であるか；あるいは、Ｒ３は、Ｒ２と一緒になって（＝Ｏ）、＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ８アリール基もしくはＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているシクロアルキル基を形成し得；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒａａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒｂは、ヒドロキシル基またはピロリル基であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であって、該アリール基が少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｃ；または少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；そして
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである、
化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｘが、ＢｒおよびＣｌからなる群より選択され；そしてｎが１である、化合物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物であって、ｎが０である、化合物。
【請求項１６】
請求項１３に記載の化合物であって、一緒になったＲ２およびＲ３が
【化９】
2008520742.tif 000116
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１７】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｒ２およびＲ３が、独立して選択されるＣ１〜Ｃ４アルキル基である、化合物。
【請求項１８】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｒ２およびＲ３が、共に水素である、化合物。
【請求項１９】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｒ２およびＲ３が、共にメチル基である、化合物。
【請求項２０】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｒ０が：
【化１０】
2008520742.tif 000117
である、化合物。
【請求項２１】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｒ０が水素である、化合物。
【請求項２２】
請求項１３に記載の化合物であって、一緒になったＲ２およびＲ３がシクロヘキシル基を形成し、ここで該シクロヘキシル基は必要に応じて置換されて、式（ＩＩＩａ）：
【化１１】
2008520742.tif 000118
の化合物、または式（ＩＩＩａ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を形成し、ここで
Ｒ７は、水素、フェニル、またはベンジル基である、
化合物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物であって、Ｒ７が水素である、化合物。
【請求項２４】
請求項２２に記載の化合物であって、Ｒ７がフェニルである、化合物。
【請求項２５】
請求項１３に記載の化合物であって、一緒になったＲ２およびＲ３が、それらが結合する環と共にカルボニル基を形成し、該化合物が、式（ＩＩＩｂ）：
【化１２】
2008520742.tif 000119
の化合物、または式（ＩＩＩｂ）を有する該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、化合物。
【請求項２６】
式（ＩＶ）：
【化１３】
2008520742.tif 000120
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体であって、ここで
Ｘ１はハロゲンであり；そして
Ｒ８は、少なくとも１つのハロゲンもしくはアルコキシで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基である、
化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物であって、Ｒ８が、少なくとも１つのアルコキシ基で置換されているフェニル基である、化合物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の化合物であって、Ｒ８が、少なくとも１つのハロゲンで置換されているフェニル基である、化合物。
【請求項２９】
式（Ｖ）：
【化１４】
2008520742.tif 000121
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体であって、ここで
Ｘ１はハロゲンであり；
Ｒ１は、水素；少なくとも１つのハロゲン、またはＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であって、該アリール基は少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８のアリール基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ；あるいは、−Ｓ（Ｏ２）−アリールであり；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒａａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であって、該アリール基が少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｃ；または少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｒｑは、水素、フェニル、または−ＯＨである
化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体。
【請求項３０】
請求項２９に記載の化合物であって、Ｒ１が水素である、化合物。
【請求項３１】
請求項２９に記載の化合物であって、Ｒｑがフェニルである、化合物。
【請求項３２】
請求項２９に記載の化合物であって、Ｒｑが−ＯＨである、化合物。
【請求項３３】
請求項２９に記載の化合物であって、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである、化合物。
【請求項３４】
式（ＶＩ）：
【化１５】
2008520742.tif 000122
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体であって、ここで
Ｘ１はハロゲンであり；
Ｒ１は、水素；少なくとも１つのハロゲン、もしくはＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であって、該アリール基は少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲａａ；または−Ｓ（Ｏ２）−アリールであり；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒａａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒｂは、ヒドロキシル基またはピロリル基であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であって、該アリール基は少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｃ；または少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；そして
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである
化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体。
【請求項３５】
請求項３４に記載の化合物であって、Ｒ１が水素であり、そしてＲ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｒａであり、ここでＲａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはフェニル基である、化合物。
【請求項３６】
式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2008520742.tif 000123
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体であって、ここで
Ｘ１がハロゲンである、
化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体。
【請求項３７】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2008520742.tif 000124
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体であって、ここで
Ｘ１は、ハロゲンであり；
Ｒ９は、水素または−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；
Ｒ１０は、水素；−ＣＨ２−Ｒｄ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｄ；または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒｄであり；
Ｒ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒｄ；または−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｒｅであり；
Ｒｄは、少なくとも１つのハロゲンもしくはアルコキシ基で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒｅは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒｆｆであり；
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基；ピリジニル基；Ｃ５〜Ｃ８ヘテロアリール基；または、少なくとも１つのハロゲンもしくはアルコキシ基で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒｆｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ピリジニル基；Ｃ５〜Ｃ８ヘテロアリール基；または、少なくとも１つのハロゲンもしくはアルコキシ基で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；そして
ｐは、１、２または３である
化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物であって、Ｘ１が、塩素または臭素である、化合物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の化合物であって、Ｒ９が、水素または
【化１８】
2008520742.tif 000125
である、化合物。
【請求項４０】
請求項３７に記載の化合物であって、Ｒ１１が、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｒｅである、化合物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の化合物であって、Ｒ９が
【化１９】
2008520742.tif 000126
である、化合物。
【請求項４２】
請求項３７に記載の化合物であって、Ｒ１０が、−ＣＨ２−Ｒｄである、化合物。
【請求項４３】
請求項３７に記載の化合物であって、Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｄである、化合物。
【請求項４４】
請求項３７に記載の化合物であって、Ｒ１０が、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒｄである、化合物。
【請求項４５】
請求項３７に記載の化合物であって、Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である、化合物。
【請求項４６】
請求項３７に記載の化合物であって、Ｒ１１が、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒｄ基である、化合物。
【請求項４７】
請求項３７に記載の化合物であって、Ｒ１１が、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｒｅ基である、化合物。
【請求項４８】
化合物番号２、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、および２４からなる群より選択される、化合物、または該化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれかに記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体であって、該化合物が、約７５％より高く鏡像異性体として純粋である、化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体。
【請求項５０】
請求項１〜４８のいずれかに記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体であって、該化合物が、約９０％より高く鏡像異性体として純粋である、化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体。
【請求項５１】
請求項１〜５０に記載の１種以上の化合物、または該１種以上の化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項５２】
化合物番号２、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、および２４からなる群より選択される１種以上の化合物、または該１種以上の化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
薬学的組成物の調製のための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の、使用。
【請求項５４】
請求項５３に記載の使用であって、前記薬学的組成物が、ＶＥＧＦ産生または脈管形成を阻害する、使用。
【請求項５５】
請求項５３に記載の使用であって、前記薬学的組成物が、癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム硬化症、肥満、慢性炎症または滲出性黄班変性の処置のためである、使用。
【請求項５６】
請求項５５に記載の使用であって、前記薬学的組成物が、癌、糖尿病網膜症、または滲出性黄班変性の処置のためである、使用。
【請求項５７】
請求項５６に記載の使用であって、前記薬学的組成物が、癌の処置のためである、使用。
【請求項５８】
請求項５６に記載の使用であって、前記薬学的組成物が、糖尿病網膜症の処置のためである、使用。
【請求項５９】
請求項５６に記載の使用であって、前記薬学的組成物が、滲出性黄班変性の処置のためである、使用。
【請求項６０】
被験体におけるＶＥＧＦ産生を阻害するための方法であって、ＶＥＧＦ阻害量の請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物、または請求項５１〜５２のいずれかに記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
被験体における脈管形成を阻害するための方法であって、抗脈管形成量の請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物または請求項５１〜５２のいずれかに記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６２】
被験体における癌を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物、または請求項５１〜５２のいずれかに記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６３】
被験体における糖尿病網膜症を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物、または請求項５１〜５２のいずれかに記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６４】
被験体における滲出性黄班変性を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物、または請求項５１〜５２のいずれかに記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６５】
被験体における慢性関節リウマチを処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物、または請求項５１〜５２のいずれかに記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
被験体における乾癬を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物、または請求項５１〜５２のいずれかに記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６７】
被験体におけるアテローム硬化症のための方法であって、治療有効量の請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物、または請求項５１〜５２のいずれかに記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６８】
被験体における肥満を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物、または請求項５１〜５２のいずれかに記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６９】
被験体における慢性炎症を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜５０のいずれかに記載の化合物、または請求項５１〜５２のいずれかに記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７０】
請求項６０〜６９のいずれかに記載の方法であって、前記化合物を投与する工程が、化合物番号２、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、および２４からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を、前記被験体に送達する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００４年１１月２３日出願の米国仮特許出願第６０／６２９，８８９号の優先権および米国特許法１１９条による利益を請求しており、この仮特許出願は、本明細書中にその全体が参考として援用される。本出願はまた、２００４年１２月６日出願の米国仮特許出願第６０／６３３，７３８号および２００４年１２月２７日出願の米国仮特許出願第６０／６３９，２８３号の優先権および米国特許法１１９条による利益も請求している。本出願はまた、共に２００４年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／５５２，７２４号および米国仮特許出願第６０／５５２、７２５号の全体を参考として援用する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、脈管形成を阻害するための方法、化合物および組成物に関する。より具体的には、本発明は、ＶＥＧＦ産生を阻害するための方法、化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
異常脈管形成は、数多くの疾患（悪性疾患、虚血性疾患、炎症性疾患および免疫性疾患を含む）の病因に重大な役割を果たす（非特許文献１および２）。これらの疾患のうち最もよく知られているものは、癌、滲出性黄班変性および糖尿病網膜症（ＤＲ）であり、後者２つの疾患は、米国における失明の主要原因である（非特許文献３および４）。この１０年間の間に、脈管形成の分子基盤の理解が相当拡大した。脈管形成を刺激する数多くのサイトカインおよび増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ−２、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ−１、ＴＧＦ、ＴＮＦ−α、Ｇ−ＣＳＦ）が、同定された（非特許文献５〜７）。これらの増殖因子のうち、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が、脈管形成において中心的役割を果たす（非特許文献２）。
【０００４】
ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ−Ａとしても知られており、血管透過性を誘発する能力、および血管内皮細胞の増殖を促進する能力について、最初に同定された（非特許文献８、９および１０）。ＶＥＧＦは、選択的スプライシングにより４つのアイソフォームを生ずる単一遺伝子によってコードされる。４つのアイソフォームは全て、同じ非常に長くＧＣリッチな５’−ＵＴＲならびに多様なＲＮＡ安定性決定因子を含む３’−ＵＴＲを共有する（非特許文献１１）。レセプターであるＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲまたはＦｌｋ−１としても知られている）およびＶＥＧＦＲ−１（以前はＦｌｔ１として知られていた）がＶＥＧＦのニ量体の形態を認識する（非特許文献１２および１３）。高度に特異的なＶＥＧＦＲ−２レセプターは、内皮細胞上で発現される。ＶＥＧＦＲ−２レセプターへのＶＥＧＦ結合は、レセプターのチロシンキナーゼ活性を活性化し、内皮細胞の増殖、分化および初期の脈管形成をもたらす（非特許文献１４）。ＶＥＧＦＲ−１は、デコイとして作用するか、またはＶＥＧＦＲ−２を介するシグナル伝達経路を抑制することによって内皮細胞増殖を阻害する（非特許文献１５）。
【０００５】
３０年以上前に、腫瘍脈管形成の阻害が癌の処置に対する有効なアプローチであり得ることが提案された（非特許文献１６）。ＶＥＧＦおよびそのレセプターは、腫瘍脈管形成（特に腫瘍増殖の初期段階）に中心的役割を有することが証明された。実際に、ＶＥＧＦ発現レベルの上昇は、原発腫瘍組織中の微小血管密度と相関付けられた（非特許文献１８）。さらに、ＶＥＧＦ転写物のレベルの上昇は、実際に全ての一般的な固形腫瘍に見出される（非特許文献１９）。一般に、主要を保持する患者は、腫瘍のない個人と比較して高いＶＥＧＦレベルを有し、血清／血漿中の高いＶＥＧＦレベルは、不良予後と関連付けられる（非特許文献２０）。腫瘍脈管形成におけるＶＥＧＦの役割と一致して、ＶＥＧＦヌル胚幹細胞は、ヌードマウスにおいて、腫瘍を形成する能力の劇的な低下を示した（非特許文献２１）。腫瘍形成（ｔｕｍｏｒｇｅｎｅｓｉｓ）におけるＶＥＧＦの関与についての直接的な証拠は、ヌードマウス中に移植されたヒト異種移植片において、ＶＥＧＦに対して特異的な抗体を使用することによって証明された（非特許文献２２および２３）。これらの研究において、腫瘍増殖の阻害は、抗体処理した腫瘍における脈管形成の減少と正に相関した。可溶性レセプターを使用したその後の実験は、腫瘍増殖におけるＶＥＧＦ活性の重要性を実証し（非特許文献２４）、特異的な抗体の処理によるＶＥＧＦの不活性化が、腫瘍に関連する血管新生のほぼ完全な抑制を、直接的にもたらしたことを証明した（非特許文献２５および２６）。
【０００６】
滲出性黄班変性および糖尿病網膜症に関し、前臨床実験および臨床試験は、ＶＥＧＦの過剰産生が、網膜または脈絡膜の異常血管新生にとって重大であることを証明した（非特許文献３において概説される）。眼内のＶＥＧＦレベルが、糖尿病網膜症およびウェット型黄班変性などの疾患を有する患者における活発な網膜／脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）と強く相関するという証拠が得られいる（非特許文献２７および２８）。さらに、遺伝子導入マウスを使用した研究が、網膜色素上皮細胞または光受容細胞中のＶＥＧＦの過剰発現が、脈絡膜または網膜の血管新生をもたらすことを証明した（非特許文献２９および３０）。最近の研究では、中和抗体、可溶性レセプター、レセプターアンタゴニストまたはｓｉＲＮＡが、動物モデルおよび臨床において、ＶＥＧＦ媒介性の血管形成を減少させることに有効であることが証明された（非特許文献３１〜３５）。
【０００７】
ＶＥＧＦ発現は、数多くの因子および物質（サイトカイン、増殖因子、ステロイドホルモンおよび化学物質）、および癌遺伝子（例えば、ｒａｓ遺伝子または腫瘍抑制遺伝子ＶＨＬ）の活性を調整する変異によって調節される（非特許文献３６および３７）。それにもかかわらず、低酸素が、ＶＥＧＦ発現を調節するための最も重要な生理的シグナルである。低酸素は、ＶＥＧＦ転写の転写速度および安定性を共に上昇させることにより、ＶＥＧＦ発現の増大をもたらす（非特許文献３８〜４０）。低酸素誘導性因子１α（ＨＩＦ−１α）は、ＶＥＧＦプロモーター中に位置する低酸素応答要素（ＨＲＥ）と結合することにより、低酸素の細胞におけるＶＥＧＦ遺伝子発現を増加させる転写因子である（非特許文献４１および４２）。ＶＥＧＦｍＲＮＡの安定性もまた、因子と３’−ＵＴＲ中の要素との結合の結果として、大いに高められる（非特許文献４３）。さらに、ＶＥＧＦ転写物の翻訳の開始が、特有の方法で調節される。低酸素条件下では、キャップ依存性の翻訳開始プロセスによって媒介されるほとんどの細胞の転写物の翻訳が、大きく損なわれる（非特許文献４４）。しかしながら、ＶＥＧＦｍＲＮＡの翻訳開始は、ＶＥＧＦ５’ＵＴＲ内の内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）により媒介される点で、低酸素条件下において独特である（非特許文献３９、４０、４５および４６）。
【０００８】
腫瘍増殖が、血管新生の予防によって阻害され得ることを示す、多数の実験的証拠が存在する（非特許文献２４および４７）。腫瘍血管は、一般的に未成熟であり、絶えずリモデリングを行っている（非特許文献１および４８）。活性で異常な脈管形成が、脈管形成促進因子（ｐｒｏ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）と抗脈管形成因子（種々のサイトカイン、増殖因子およびステロイドホルモンを含む）との正常な均衡の崩壊の結果である。腫瘍脈管形成の調節の複雑性にも関わらず、単一の脈管形成促進因子を標的とすることが、腫瘍脈管形成を阻害し、腫瘍増殖を抑制するのに十分であり得るということを示す証拠が蓄積されている（非特許文献２２、４９および５０）。多数の脈管形成標的の中で、ＶＥＧＦおよびそのレセプターが、最も魅力的である（非特許文献１および１２）。上記で示すとおり、ＶＥＧＦを特異的に標的とするモノクローナル抗体を用いた処理が、ヌードマウスに移植されたヒト異種移植片における腫瘍の増殖を阻害した。続いて、ＶＥＧＦのシグナル伝達を不活性化するように設計される種々のアプローチが、腫瘍モデルにおいて試験され、広範な腫瘍細胞株（種々の癌腫、肉腫、神経膠腫を含む）において非常に有効であることが証明された（非特許文献１９、２２、４９〜５１）。さらに、抗ＶＥＧＦ抗体によるＶＥＧＦの阻害が、十分に発達した齧歯類または霊長類において重大な副作用をもたらさなかった。これらをまとめると、これらの結果は、ＶＥＧＦが、腫瘍治療の開発にとって有効な標的であることを示す。実際に、数多くの臨床試験が、ＶＥＧＦインヒビターを使用して実施されている（非特許文献５４および２３）。
【０００９】
数種の抗脈管形成因子は、滲出性加齢黄斑変性の病理に関連付けられるが、ＶＥＧＦは、この疾患の病因および発症において最も重大であると思われる（非特許文献３および５５）。臨床前実験および臨床試験のからのデータが、ＶＥＧＦのみの遮断が、疾患の進行を緩和または安定化させるのに十分であることを証明した（非特許文献３１〜３５）。例えば、特異的チロシンキナーゼインヒビターによるＶＥＧＦＲシグナル伝達の阻害が、マウスの未熟児モデルの網膜症（非特許文献５６）における網膜血管新生を完全に予防するのに十分である。さらに、最近では、マウスモデルにおいて、マウスＶＥＧＦに対する低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）が、レーザー光凝固後の眼血管新生を有意に阻害することが証明された（非特許文献５７）。これらの結果は、ＶＥＧＦ発現の選択的阻害が達成可能であり、眼血管新生疾患（例えば、滲出性黄斑変性および糖尿病網膜症）の処置に対するこのアプローチの有効性を提供する。
【００１０】
以下の３つのアプローチが、ＶＥＧＦ活性を阻害するために使用された：（１）特異的な抗体、可溶性ＶＥＧＦレセプターまたはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ相互作用に対するアプタマーオリゴヌクレオチドを使用することによるＶＥＧＦ活性の中和（非特許文献２２〜２５、４７、４９、５８および５９）；（２）特異的な低分子チロシンキナーゼインヒビターによるＶＥＧＦＲ媒介性シグナル伝達の阻害（非特許文献５０、６０および６１）；および（３）アンチセンス、ｓｉＲＮＡまたはリボザイムを使用することによるＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ発現の阻害（非特許文献５７および６２〜６４）。これらのアプローチの全てが、インビボでの脈管形成の有意な阻害を示しているが、これらは全て、重大な制限を有する。例えば、治療タンパク質（抗体および可溶性レセプター）またはオリゴ（アンチセンス、ｓｉＲＮＡおよびリボザイム）は、透過性に乏しい大型の分子であり、通常、非経口投与を必要とし、生産するには費用がかかる。慢性的な眼血管新生の処置に関し、複数回の注射は、合併症（例えば、網膜剥離、および処置に関連する感染）の可能性故に、実用的とは言えない。さらに、チロシンキナーゼインヒビターは、特異性が限定的である可能性を有する。ＶＥＧＦは、正常な眼および他の組織においては、低レベルで構成的に発現され、従って、抗体またはチロシンキナーゼインヒビターの全身投与によってＶＥＧＦ機能を完全に抑制するのは、特に、多くが高血圧でもあるＡＭＤおよびＤＲの患者に対し、有害であり得る（非特許文献６５〜６８）。
【００１１】
したがって、新規の抗脈管形成薬物の開発のための先導分子を開発し、特徴づけ、そして最適化する必要性が依然として存在する。従って、そのような化合物を提供することが、本発明の目的である。さらに、抗脈管形成のための組成物および方法を提供することもまた、本発明の目的である。
【００１２】
本明細書中に参照された全ての文書は、本明細書中に完全に提示されるがごとく、本出願中に参考として援用される。
【非特許文献１】Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ  Ｐ、Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ、２００３年、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．９（６）：６５３−６０
【非特許文献２】Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ、Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、２００２年、Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２９（６  Ｓｕｐｐｌ  １６）：１０−４
【非特許文献３】Ｗｉｔｍｅｒ  ＡＮ，Ｖｒｅｎｓｅｎ  ＧＦ，Ｖａｎ  Ｎｏｏｒｄｅｎ  ＣＪ，Ｓｃｈｌｉｎｇｅｍａｎｎ  ＲＯ、Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅ、２００３年、Ｐｒｏｇ  Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２２（ｑ）：１−２９
【非特許文献４】Ｃｌａｒｋ  ＡおよびＹｏｒｉｏ  Ｔ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００３年、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２：４４８−４５９
【非特許文献５】Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ，Ａｌｉｔａｌｏ  Ｋ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、１９９９年、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．５（１２）
【非特許文献６】Ｋｅｒｂｅｌ  Ｒ，Ｆｏｌｋｍａｎ  Ｊ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、２００２年、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２（１０）：７２７−３９
【非特許文献７】Ｒｏｆｓｔａｄ  ＥＫ，Ｈａｌｓｏｒ  ＥＦ、Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ８，ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，ａｎｄ  ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ、２０００年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０（１７）：４９３２−８
【非特許文献８】Ｌｅｕｎｇ  ＤＷ，Ｃａｃｈｉａｎｅｓ  Ｇ，Ｋｕａｎｇ  ＷＪ，Ｇｏｅｄｄｅｌ  ＤＶ．Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ、Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｓ  ａ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｍｉｔｏｇｅｎ、１９８９年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１３０６−１３０９
【非特許文献９】Ｐｌｏｕｅｔ  Ｊ，Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ  Ｊ，Ｇｏｓｐｏｄａｒｏｉｃｚ  Ｄ、Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗｌｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｍｉｔｏｇｅｎ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ＡｔＴ−２０  ｃｅｌｌｓ、１９８９年、ＥＭＢＯ  Ｊ．８：３８０１−３８０６
【非特許文献１０】Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ＤＴ，Ｏｌａｎｄｅｒ  ＪＶ，Ｈｅｕｖｅｌｍａｎ  Ｄ，Ｎｅｌｓｏｎ  Ｒ，Ｍｏｎｓｅｌｌ  Ｒ，Ｓｉｅｇｅｌ  Ｎ，Ｈａｙｍｏｒｅ  ＢＬ，Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ  Ｒ，Ｆｅｄｅｒ  Ｊ、Ｈｕｍａｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ、１９８９年、Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｕ９３７  ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４
【非特許文献１１】Ｔｉｓｃｈｅｒ  Ｅ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｒ，Ｈａｒｔｍａｎ  Ｔ，Ｓｉｌｖａ  Ｍ，Ｇｏｄｐｏｄａｒｏｗｉｃｚ  Ｄ，Ｆｉｄｄｅｓ  ＪＣおよびＡｖｒａｈａｍ  ＪＡ、Ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｅ  ｆｏｒ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒｍｓ  ａｒｅ  ｅｎｃｏｄｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｅｘｏｎ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ、１９９１年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１１９４７−１１９５４
【非特許文献１２】Ｏｒｔｅｇａ  Ｎ，Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ  ＨおよびＰｌｏｕｅｔ  Ｊ．Ｓｉｇｎａｌ  ｒｅｌａｙｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＶＥＧＦ  ｓｙｓｔｅｍ、１９９９年、Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．４：Ｄ１４１−５２
【非特許文献１３】Ｓａｔｏ  Ｙ，Ｋａｎｎｏ  Ｓ，Ｏｄａ  Ｎ，Ａｂｅ  Ｍ，Ｉｔｏ  Ｍ，Ｓｈｉｔａｒａ  ＫおよびＳｈｉｂｕｙａ  Ｍ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｗｏ  ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｆｌｔ−１  ａｎｄ  ＫＤＲ，ｉｎ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ、２０００年、９０２：２０１−２０７
【非特許文献１４】Ｓｈａｌａｂｙ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．、Ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｉｓｌａｎｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｆｌｋ−１−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ、１９９５年、Ｎａｔｕｒｅ  ３７６：６２−６６
【非特許文献１５】Ｆｏｎｇ  ＧＨ，Ｒｏｓｓａｎｔ  Ｊ，Ｇｅｒｔｅｎｓｔｅｉｎ  ＭおよびＢｒｅｉｔｍａｎ  ＭＬ、Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｌｔ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｓｓｍｂｌｙ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ、１９９５年、Ｎａｔｕｒｅ  ３７６：６６−７０
【非特許文献１６】Ｆｏｌｋｍａｎ  Ｊ、Ｔｕｍｏｒ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９７１年、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１８；２８５（２１）：１１８２−６
【非特許文献１７】Ｈａｎａｈａｎ  ＤおよびＦｏｌｋｍａｎ  Ｊ、Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｓｗｉｔｃｈ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ、１９９６年、Ｃｅｌｌ  ８６：３５３−３６４
【非特許文献１８】Ｇａｓｐａｒｉｎｉ  Ｇ，Ｔｏｉ  Ｍ，Ｇｉｏｎ  Ｍ，Ｖｅｒｄｅｒｉｏ  Ｐ，Ｄｉｔｔａｄｉ  Ｒ，Ｈａｎａｔａｎｉ  Ｍ，Ｍａｔｓｕｂａｒａ  Ｉ，Ｖｉｎａｎｔｅ  Ｏ，Ｂｏｎｏｌｄｉ  Ｅ，Ｂｏｒａｃｃｈｉ  Ｐ，Ｇａｔｔｉ  Ｃ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｈ，Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｔ、Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｃｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、１９９７年、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８９：１３９−１４７
【非特許文献１９】Ｆｅｒｒａｒａ  ＮおよびＤａｖｉｓ−Ｓｍｙｔｈ  Ｔ、Ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ、１９９７年、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１８：４−２５
【非特許文献２０】Ｄｉｒｉｘ  ＬＹ，Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ  ＰＢ，Ｐａｗｉｎｓｋｉ  Ａ，Ｐｒｏｖｅ  Ａ，Ｂｅｎｏｙ  Ｉ，Ｄｅ  Ｐｏｏｔｅｒ  Ｃ，Ｍａｒｔｉｎ  Ｍ，Ｖａｎ  Ｏｏｓｔｅｒｏｍ  ＡＴ、Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｓｅｒａ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ、１９９７年、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７６：２３８−２４３
【非特許文献２１】Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ  Ｐ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ  Ｖ，Ｂｒｅｉｅｒ  Ｇ，Ｐｏｌｌｅｆｅｙｔ  Ｓ，Ｋｉｅｃｋｅｎｓ  Ｌ，Ｇｅｒｔｓｅｎｓｔｅｉｎ  Ｍ，Ｆａｈｒｉｇ  Ｍ，Ｖａｎｄｅｎｈｏｅｃｋ  Ａ，Ｈａｒｐａｌ  Ｋ，Ｅｂｅｒｈａｒｄｔ  Ｃ，Ｄｅｃｌｅｒｃｑ  Ｃ，Ｐａｗｌｉｎｇ  Ｊ，Ｍｏｏｎｓ  Ｌ，Ｃｏｌｌｅｎ  Ｄ，Ｒｉｓａｕ  Ｗ，Ｎａｇｙ  Ａ、Ａｂｎｏｒｍａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｖｅｓｓｅｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｌｅｔｈａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｅｍｂｒｙｏｓ  ｌａｃｋｉｎｇ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ＶＥＧＦ  ａｌｌｅｌｅ、１９９６年、Ｎａｔｕｒｅ  ３８０：４３５−４３９
【非特許文献２２】Ｋｉｍ  ＫＪ，Ｌｉ  Ｂ，Ｗｉｎｅ  Ｊ，Ａｒｍａｎｉｎｉ  Ｍ，Ｇｉｌｌｅｔｔ  Ｎ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ＨＳおよびＦｅｒｒａｒａ  Ｎ、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｖｏ、１９９３年、Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：８４１−８４４
【非特許文献２３】Ｈｉｃｈｌｉｎ  ＤＪ，Ｗｉｔｔｅ  Ｌ，Ｚｈｕ  Ｚ，Ｌｉａｏ  Ｆ，Ｗｕ  Ｙ，Ｌｉ  ＹおよびＢｏｈｌｅｎ  Ｐ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｂｌｏｃｋ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、２００１年、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ６：５１７−５２８
【非特許文献２４】Ｌｉｎ  Ｐ，Ｓａｎｋａｒ  Ｓ，Ｓｈａｎ  Ｓ，Ｄｅｗｈｉｒｓｔ  ＭＷ，Ｐｏｌｖｅｒｉｎｉ  ＰＪ，Ｑｕｉｎｎ  ＴＱ，Ｐｅｔｅｒｓ  ＫＧ、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｕｍｏｒ  ｅｎｃｏｔｈｅｌｉｕｍ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、１９９８年、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．９（１）：４９−５８
【非特許文献２５】Ｂｏｒｇｓｔｒｏｍ  Ｐ，Ｂｏｕｒｄｏｎ  ＭＡ，ＨＩＬＬＡＮ  ＫＪ，Ｓｒｉｒａｍａｒａｏ  Ｐ，Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ、Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ａｎｔｉ−ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ  ｉｎｇｉｂｉｔｓ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｉｃｒｏ  ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ、１９９８年、Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ３５：１−１０
【非特許文献２６】Ｙｕａｎ  Ｆ，Ｃｈｅｎ  Ｙ，Ｄｅｌｌｉａｎ  Ｍ，Ｓａｆａｂａｋｈｓｈ  Ｎ，Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ，Ｊａｉｎ  ＲＫ、Ｔｉｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ａｎ  ａｎｔｉ−ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ／ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ、１９９６年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：１４７６５−１４７７０
【非特許文献２７】Ｆｕｎａｔｓｕ  Ｈ，Ｙａｍａｓｈｉｔａ  Ｈ，Ｉｋｅｄａ  Ｔ，Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｙ，Ｋｉｔａｎｏ  Ｓ，Ｈｏｒｉ  Ｓ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｖｉｔｒｅｏｕｓ  ｆｌｕｉｄ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００２年、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３３（４）：５３７−４３
【非特許文献２８】Ｌｉｐ  ＰＬ，Ｂｌａｎｎ  ＡＤ，Ｈｏｐｅ−Ｒｏｓｓ  Ｍ，Ｇｂｓｏｎ  ＪＭ，Ｌｉｐ  ＧＹ、Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，ｈｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、２００１年、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．１０８（４）：７０５−１０
【非特許文献２９】Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ  Ｃ，Ｙｅｅ  Ｃ，Ｒｏｈａｎ  ＲＭ，Ｊｏｕｓｓｅｎ  ＡＭ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  Ａ，Ｍｅｙｅｒ  ＴＮ，Ｐｏｕｌａｋｉ  Ｖ，Ｍａ  ＪＪ，Ｒｅｄｍｏｎｄ  ＴＭ，Ｌｉｕ  Ｓ，Ａｄａｍｉｓ  ＡＰ，Ｄ’Ａｍａｔｏ  ＲＪ、Ｉｎｔｒａｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ、２００１年、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．１５８（３）：１１６１−７２
【非特許文献３０】Ｏｈｎｏ−Ｍａｔｓｕｉ  Ｋ，Ｈｉｒｏｓｅ  Ａ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｓ，Ｓａｉｋｉａ  Ｊ，Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｎ，Ｇｅｈｌｂａｃｈ  Ｐ，Ｄｕｈ  ＥＪ，Ｈａｃｋｅｔｔ  Ｓ，Ｃｈａｎｇ  Ｍ，Ｂｏｋ  Ｄ，Ｚａｃｋ  ＤＪ，Ｃａｍｐｏｃｈｉａｒｏ  ＰＡ、Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｍｉｃｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ、２００２年、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２００２Ｆｅｂ；１６０（２）：７１１−９
【非特許文献３１】Ｅｙｅｔｅｃｈ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈａｓｅ  １Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｘｕｄａｔｉｖｅ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ｐｅｇｙｌａｔｅｄ  ａｐｔａｍｅｒ（ＥＹＥ００１）ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｘｕｄａｔｉｖｅ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、２００２年、
【非特許文献３２】Ｋｒｚｙｓｔｏｌｉｋ  ＭＧ，Ａｆｓｈａｒｉ  ＭＡ，ＡＤＡＭＩＳ  ＡＰ，Ｇａｕｄｒｅａｕｌｔ  Ｊ，Ｇｒａｇｏｕｄａｓ  ＥＳ，Ｍｉｃｈａｕｄ  ＮＡ，Ｌｉ  Ｗ，Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  Ｅ，Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  ＣＡ，Ｍｉｌｌｅｒ  ＪＷ、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ  ａｎｔｉ−ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｒａｇｍｅｎｔ、２００２年、Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２０（３）：３３８−４６
【非特許文献３３】Ｓｈｅｎ  ＷＹ，Ｇａｒｒｅｔｔ  ＫＬ，Ｗａｎｇ  ＣＧ，Ｚｈａｎｇ  Ｋ，Ｍａ  ＺＺ，Ｃｏｎｓｔａｂｌｅ  ＩＪ，Ｒａｋｏｃｚｙ  ＰＥ、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａ  ｏｆ  ｒｈｅｓｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ、２００２年、Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００２  Ｆｅｂ；８２（２）：１６７−８２
【非特許文献３４】Ｈｏｎｄａ  Ｍ，Ｓａｋａｍｏｔｏ  Ｔ，Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ  Ｔ，Ｉｎｏｍａｔａ  Ｈ，Ｕｅｎｏ  Ｈ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ＶＥＧＦ／ｆｌｔ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ：ａ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＶＥＧＦ  ａｎｄ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ＳＲＮ  ｉｎ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、２０００年、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．７（１１）：９７８−８５
【非特許文献３５】Ｓａｉｓｈｉｎ  Ｙ，Ｓａｉｓｈｉｎ  Ｙ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｋ，Ｌｉｍａ  ｅ  Ｓｉｌｖａ  Ｒ，Ｈｙｌｔｏｎ  Ｄ，Ｒｕｄｇｅ  ＪＳ，Ｗｉｅｇａｎｄ  ＳＪ，Ｃａｍｐｏｃｈｉａｒｏ  ＰＡ、ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（Ｒ１Ｒ２）ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＶＥＧＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｒｅａｋｄｏｗｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｒｅｔｉｎａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ、２００３年、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９５（２）：２４１−８
【非特許文献３６】Ｍａｘｗｅｌｌ  ＰＨ，Ｗｉｅｓｅｎｅｒ  ＭＳ，Ｃｈａｎｇ  ＧＷ，Ｃｌｉｆｆｏｒｄ  ＳＣ，Ｖａｕｘ  ＥＣ，Ｃｏｃｋｍａｎ  ＭＥ，Ｗｙｋｏｆｆ  ＣＣ，Ｐｕｇｈ  ＣＷ，Ｍａｈｅｒ  ＥＲ，Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ  ＰＪ、Ｔｈｅ  ｔｕｍｏｕｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＶＨＬ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｏｘｙｇｅｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ、１９９９年、Ｎａｔｕｒｅ  ３９９：２７１−２７５
【非特許文献３７】Ｒａｋ  Ｊ，Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ  Ｙ，Ｓｈｅｅｈａｎ  Ｃ，Ｔａｍｉｒ  Ａ，Ｖｉｌｏｒｉａ−ｐｅｔｉｔ  Ａ，Ｆｉｌｍｕｓ  Ｊ，Ｍａｎｓｏｕｒ  ＳＪ，Ａｈｎ  ＮＧ，Ｋｅｒｂｅｌ  ＲＳ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｍｏｄｅｓ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｓ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ、２０００年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：４９０−４９８
【非特許文献３８】Ｉｋｅｄａ  Ｅ，Ａｃｈｅｎ  ＭＧ，Ｂｒｅｉｅｒ  Ｇ，Ｒｉｓａｕ  Ｗ、Ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｍＲＮＡ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  Ｃ６  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌｓ、１９９５年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１９７６１−１９７６６
【非特許文献３９】Ｓｔｅｉｎ  Ｉ，Ｉｔｉｎ  Ａ，Ｅｉｎａｔ  Ｐ，Ｓｋａｌｉｔｅｒ  Ｒ，Ｇｒｏｓｓｍａｎ  ＺおよびＫｅｓｈｅｔ  Ｅ、Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｍＲＮＡ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｒｉｂｏｓｏｍｅ  ｅｎｔｒｙ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｕｎｄｅｒ  ｈｙｐｏｘｉａ、１９９８年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１８：３１１２−３１１９
【非特許文献４０】Ｌｅｖｙ  ＡＰ，Ｌｅｖｙ  ＮＳおよびＧｏｌｄｂｅｒｇ  ＭＡ、Ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｃｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｂｙ  ｈｙｐｏｘｉａ、１９９６年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２７４６−２７５３
【非特許文献４１】Ｌｉｕ  Ｙ，Ｃｏｘ  ＳＲ，Ｍｏｒｉｔａ  Ｔ，Ｋｏｕｒｅｍｂａｎａｓ  Ｓ、Ｈｙｐｏｘｉａ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ５’ｅｎｈａｎｃｅｒ、１９９５年、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７７：６３８−６４３
【非特許文献４２】Ｓｅｍｅｎｚａ  ＧＬ、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｏ２  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｂｙ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ  １、１９９９年、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ，５：５５１−５７８
【非特許文献４３】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  Ｉ，Ｆｕｒｎｅａｕｘ  ＨおよびＬｅｖｙ  ＡＰ、Ａ  ４０  ｂｐ  ｅｌｅｍｅｎｔ  ｔｈａｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦ  ｍＲＮＡ  ｂｙ  ＨｕＲ、２００２年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００２  Ａｐｒ  １９；２７７（１６）：１３６３５−４０
【非特許文献４４】Ｋｒａｇｇｅｒｕｄ  ＳＭ，Ｓａｎｄｖｉｋ  ＪＡ，Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎ  ＥＯ、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｏｓｅｄ  ｔｏ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｈｙｐｏｘｉａ、１９９５年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：６８３−６８６
【非特許文献４５】Ｈｕｅｚ  Ｉ，Ｃｒｅａｎｃｉｅｒ  Ｌ，Ａｕｄｉｇｉｅｒ  Ｓ，Ｇｅｎｓａｃ  ＭＣ，Ｐｒａｔｓ  ＡＣおよびＰｒａｔｓ  Ｈ、Ｔｗｏ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｒｉｂｏｓｏｍｅ  ｅｎｔｒｙ  ｓｉｔｅｓ  ａｒｅ  ｉｎｂｏｌｂｅｄ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｍＲＮＡ、１９９８年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１８：６１７８−６１９０
【非特許文献４６】Ａｋｉｒｉ  Ｇ，Ｎａｈａｒｉ  Ｄ，Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ  Ｙ，Ｌｅ  ＳＹ，Ｅｌｒｏｙ−Ｓｔｅｉｎ  ＯおよびＬｅｖｉ  ＢＺ、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｃｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ、１９９８年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７：２２７−２３６
【非特許文献４７】Ｚｈｕ  ＺおよびＷｉｔｔｅ  Ｌ、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ、１９９９年、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  １７：１９５−２１２
【非特許文献４８】Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ  ＰおよびＪａｉｎ  ＲＫ、Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ、２０００年、Ｎａｔｕｒｅ  ４０７：２４９−２５７
【非特許文献４９】Ｍｉｌｌａｕｅｒ  Ｂ，Ｓｈａｗｖｅｒ  ＬＫ，Ｐｌａｔｅ  ＫＨ，Ｒｉｓａｕ  ＷおよびＵｌｌｒｉｃｈ  Ａ、Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ａ  ｄｏｍｉｎａｎｔ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｆｌｋ−１  ｍｕｔａｎｔ、１９９４年、Ｎａｔｕｒｅ  ３６７：５７６−５７９
【非特許文献５０】Ｆｏｎｇ  ＴＡ，ｅｔ  ａｌ．、ＳＵ５４１６  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ）ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｃａｔａｌｙｓｉｓ，ｔｕｍｏｒ  ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ｔｙｐｅｓ、１９９９年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：９９−１０６
【非特許文献５１】Ｇｅｎｇ  Ｌ，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ  Ｅ，ＭｃＭａｈｏｎ  Ｇ，Ｌｉｎ  ＰＣ，Ｓｉｅｒｒａ−Ｒｉｖｅｒａ  Ｅ，Ｏｓｈｉｎｋａ  ＨおよびＨａｌｌａｈａｎ  ＤＥ、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ、２００１年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：２４１３−２４１９
【非特許文献５２】Ｒｙａｎ，Ａ．Ｍ．，Ｅｐｐｌｅｒ，Ｄ．Ｂ．，Ｈａｇｌｅｒ，Ｋ．Ｅ．，Ｂｒｕｎｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｔｈｏｍｆｏｒｄ，Ｐ．Ｊ．，Ｈａｌｌ，Ｒ．Ｌ．，Ｓｈｏｐｐ，Ｇ．Ｍ．およびＯ’ｎｅｉｌｌ，Ｃ．Ａ．、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓａｆｅｔｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｈｕＭＡｂ  ＶＥＧＦ，ａｎ  ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ、１９９９年、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．，２７：７８−８６
【非特許文献５３】Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．，Ｃｈｅｎ，Ｈ．，Ｄａｖｉｓ−Ｓｍｙｔｈ，Ｔ．，Ｇｅｒｂｅｒ，Ｈ−Ｐ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｔ−Ｎ．，Ｐｅｅｒｓ，Ｄ．，Ｃｈｉｓｈｏｌｍ，Ｖ．，Ｈｉｌｌａｎ，Ｋ．Ｊ．およびＳｃｈｗａｌｌ，Ｒ．Ｈ．、Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｏｒｐｕｓ  ｌｕｔｅｕｍ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、１９９８年、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，４：３３６−３４０
【非特許文献５４】Ｍａｔｔｅｒ  Ａ、Ｔｕｍｏｒ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ、２００１年、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、６：１００５−１０２４
【非特許文献５５】Ｈｏｌａｓｈ  Ｊ，Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ  ＰＣ，Ｃｏｍｐｔｏｎ  Ｄ，Ｂｏｌａｎｄ  Ｐ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ＣＲ，Ｚａｇｚａｇ  Ｄ，Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ  ＧＤ，Ｗｉｅｇａｎｄ  ＳＪ、Ｖｅｓｓｅｌ  ｃｏｏｐｔｉｏｎ，ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎｓ  ａｎｄ  ＶＥＧＦ、１９９９年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：１９９４−１９９８
【非特許文献５６】Ｏｚａｋｉ  Ｈ，Ｓｅｏ  ＭＳ，Ｏｚａｋｉ  Ｋ，Ｙａｍａｄａ  Ｈ，Ｙａｍａｄａ  Ｅ，Ｏｋａｍｋｏｔｏ  Ｎ，Ｈｏｆｍａｎｎ  Ｆ，Ｗｏｏｄ  ＪＭ，Ｃａｍｐｏｃｈｉａｒｏ  ＰＡ、Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｓ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｔｏ  ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ、２０００年、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．１５６（２）：６９７−７０７
【非特許文献５７】Ｒｅｉｃｈ  ＳＪ，Ｆｏｓｎｏｔ  Ｊ，Ｋｕｒｏｋｉ  Ａ，Ｔａｎｇ  Ｗ，Ｙａｎｇ  Ｘ，Ｍａｇｕｉｒｅ  ＡＭ，Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｊ，Ｔｏｌｅｎｔｉｎｏ  ＭＪ、Ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＶＥＧＦ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｏｃｕｌａｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ、２００３年、Ｍｏｌ  Ｖｉｓ．３０；９：２１０−６
【非特許文献５８】Ａｓａｎｏ  Ｍ，Ｙｕｋｉｔａ  Ａ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｈ、Ｗｉｄｅ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ、１９９９年、Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９０（１）：９３−１００
【非特許文献５９】Ｂｒｅｋｋｅｎ  ＲＡ，Ｏｖｅｒｈｏｌｓｅｒ  ＪＰ，Ｓｔａｓｔｎｙ  ＶＡ，Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｊ，Ｍｉｎｎａ  ＪＤ，Ｔｈｏｒｐｅ  ＰＥ、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ、２０００年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０（１８）：５１１７−２４
【非特許文献６０】Ｗｅｄｇｅ  ＳＲ，Ｏｇｉｌｖｉｅ  ＤＪ，Ｄｕｋｅｓ  Ｍ，Ｋｅｎｄｒｅｗ  Ｊ，Ｃｕｒｗｅｎ  ＪＯ，Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ  ＬＦ，Ｔｈｏｍａｓ  ＡＰ，Ｓｔｏｋｅｓ  ＥＳ，Ｃｕｒｒｙ  Ｂ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ＧＨ，Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ  ＰＦ、ＺＤ４１９０：ａｎ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ、２０００年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０（４）：９７０−５
【非特許文献６１】Ｌａｉｒｄ  ＡＤ，ｅｔ  ａｌ．、ＳＵ６６６８  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｔｕｍｏｒｓ、２０００年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０（１５）：４１５２−６０
【非特許文献６２】Ｐａｒｒｙ  ＴＪ，Ｃｕｓｈｍａｎ  Ｃ，Ｇａｌｌｅｇｏｓ  ＡＭ，Ａｇｒａｗａｌ  ＡＢ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ｍ，Ａｎｄｒｅｗｓ  ＬＥ，Ｍａｌｏｎｅｙ  Ｌ，Ｍｏｋｌｅｒ  ＶＲ，Ｗｉｎｃｏｔｔ  ＦＥ，Ｐａｖｃｏ  ＰＡ、Ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｒｉｂｏｚｙｍｅｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｆｌｔ−１  ａｎｄ  ＫＤＲ  ｍＲＮＡ、１９９９年、Ｎｕｃｌｅｉｃ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．２７：２５６９−２５７７
【非特許文献６３】Ｅｌｌｉｓ  ＬＭ，Ｌｉｕ  Ｗ，Ｗｉｌｓｏｎ  Ｍ、Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ、１９９６年、Ｓｕｒｇｅｒｙ  １２０：８７１−８７８
【非特許文献６４】Ｆｉｌｌｅｕｒ  Ｓ，Ｃｏｕｒｔｉｎ  Ａ，Ａｉｔ−Ｓｉ−Ａｌｉ  Ｓ，Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉ  Ｊ，Ｍｅｒｌｅ  Ｃ，Ｈａｒｅｌ−Ｂｅｌｌａｎ  Ａ，Ｃｌｅｚａｒｄｉｎ  Ｐ，Ｃａｂｏｎ  Ｆ、ＳｉＲＮＡ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｓｅｖｅｒｅｌｙ  Ｌｉｍｉｔｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ−１  ａｎｄ  Ｓｌｏｗｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ、２００３年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３（１４）：３９１９−２２
【非特許文献６５】Ｇｉｌｅｓ  ＦＪ．Ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＳＵ５４１６−ａ  ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ，ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ｋｉｎａｓｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ、２００３年、Ｃａｎｃｅｒ．９７（８）：１９２０−８
【非特許文献６６】Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  Ｈ，Ｈａｍａｎｏ  Ｙ，Ｃｈａｒｙｔａｎ  Ｄ，Ｃｏｓｇｒｏｖｅ  Ｄ，Ｋｉｅｒａｎ  Ｍ，Ｓｕｄｈａｋａｒ  Ａ，Ｋａｌｌｕｒｉ  Ｒ．、Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｂｙ  ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １（ｓＦｌｔ−１）ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ、２００３年、Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７８（１５）：１２６０５−８
【非特許文献６７】Ｂｅｒｇｓｌａｎｄ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．、Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｒｈｕＭＡｂ  ＶＥＧＦ（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ｍＡｂ  ｔｏ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）ｐｌｕｓ  ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ／ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（ＦＵ／ＬＶ）ｔｏ  ＦＵ／ＬＶ  ａｌｏｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２０−２３  Ｍａｙ，２０００，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ，ＵＳＡ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ９３９
【非特許文献６８】ＤｅＶｏｒｅ，Ｒ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．、Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｒｈｕＭＡｂ  ＶＥＧＦ（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ｍＡｂ  ｔｏ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）ｐｌｕｓ  Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ／Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（ＣＰ）ｔｏ  ＣＰ  ａｌｏｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｇｅ  ＩＩＩＢ／ＩＶ  ＮＳＣＬＣ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２０−２３  Ｍａｙ，２０００，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ，ＵＳＡ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  １８９６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明に従い、転写後にＶＥＧＦの発現を阻害する化合物が同定され、それらの使用のための方法が提供された。
【００１４】
本発明の１つの局面において、ＶＥＧＦ産生の阻害、脈管形成の阻害、および／または癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム硬化症、肥満、慢性炎症もしくは滲出性黄班変性の処置に有用である、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００１５】
１つの実施形態において、本発明は、式（I)：
【００１６】
【化２０】
2008520742.tif 000002
の化合物、またはこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を含み、かつ提供し、ここで
Ｘは、水素、ヒドロキシ基；ハロゲン；ニトロ基；シアノ基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；必要に応じて置換されているアミン；必要に応じて置換されているカルボニル；あるいは、必要に応じて置換されているスルホニルであり；
Ｒ１は、水素；少なくとも１つのハロゲン、またはＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基（このアリール基は少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている）；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８のアリール基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ；あるいは、−Ｓ（Ｏ２）−アリールであり；
Ｒ２は、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは、Ｒ３と一緒になり得；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であるか；あるいは、Ｒ３は、Ｒ２と一緒になって（＝Ｏ）、＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ８アリール基もしくはＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているシクロアルキル基を形成し得；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり得るか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、＝ＣＨ−シクロアルキル、＝ＣＨ−アミノ；または＝ＣＨ−アリールを形成し得、ここで、これらのシクロアルキルおよびアリール基は、少なくとも１つのハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されており、このアミノ基は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ４アルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒａａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒｂは、ヒドロキシル基またはピロリル基であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：
【００１８】
【化２１】
2008520742.tif 000003
の化合物を含み、かつ提供し、ここで
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式（Ｉ）に関して上記されるとおりである。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）：
【００２０】
【化２２】
2008520742.tif 000004
の化合物を含み、かつ提供する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００２２】
【化２３】
2008520742.tif 000005
の化合物、またはこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を含み、かつ提供し、ここで
Ｘ１は、ハロゲン；そして
Ｒｚは、ヘテロアリール基である。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００２４】
【化２４】
2008520742.tif 000006
の化合物、またはこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を含み、かつ提供し、ここで
Ｘは、ヒドロキシル基；ハロゲン；ニトロ基；シアノ基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；必要に応じて置換されているアミン；必要に応じて置換されているカルボニル；または必要に応じて置換されているスルホニルであり；
Ｒ０は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１は、水素；少なくとも１つのハロゲン、もしくはＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基（このアリール基は少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている）；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ−ａａ；または−Ｓ（Ｏ２）−アリールであり；
Ｒ２は、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは、Ｒ３と一緒になり得；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であるか；あるいは、Ｒ３は、Ｒ２と一緒になって（＝Ｏ）、＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ８アリール基もしくはＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているシクロアルキル基を形成し得；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒａａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒｂは、ヒドロキシル基またはピロリル基であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基（このアリール基は少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている）；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｃ；または少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；そして
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００２５】
さらなる実施形態において、本発明はまた、式（ＩＩＩａ）：
【００２６】
【化２５】
2008520742.tif 000007
の化合物、または上記式（ＩＩＩａ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を含み、かつ提供し、ここで
Ｘ、Ｒ１、Ｒ６およびｎは、式（ＩＩＩ）に関して上記されるとおりであり；そして
Ｒ７は、水素、フェニル、またはベンジル基である。
【００２７】
別の実施形態において、本発明はまた、式（ＩＩＩｂ）：
【００２８】
【化２６】
2008520742.tif 000008
の化合物、または上記式（ＩＩＩｂ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を含み、かつ提供する。
【００２９】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）：
【００３０】
【化２７】
2008520742.tif 000009
の化合物、またはこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を含み、かつ提供し、ここで
Ｘ１は、ハロゲンであり；そして
Ｒ８は、少なくとも１つのハロゲンまたはアルコキシ基で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基である。
【００３１】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）：
【００３２】
【化２８】
2008520742.tif 000010
の化合物、またはこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を含み、かつ提供し、ここで
Ｘ１は、ハロゲンであり；
Ｒ１は、水素；少なくとも１つのハロゲン、またはＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基（このアリール基は少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている）、少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ；あるいは、−Ｓ（Ｏ２）−アリールであり；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒａａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基（このアリール基は少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている）；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｃ；または少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｒｑは、水素、フェニル、または−ＯＨである。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）：
【００３４】
【化２９】
2008520742.tif 000011
の化合物、またはこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を含み、かつ提供し、ここで
Ｘ１は、ハロゲンであり；そして
Ｒ１およびＲ６は、式（ＩＩＩ）に関して上記されるとおりである。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【００３６】
【化３０】
2008520742.tif 000012
の化合物、またはこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を含み、かつ提供し、ここで
Ｘ１は、ハロゲンである。
【００３７】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
【００３８】
【化３１】
2008520742.tif 000013
の化合物、またはこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を含み、かつ提供し、ここで
Ｘ１は、ハロゲンであり；
Ｒ９は、水素または−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；
Ｒ１０は、水素；−ＣＨ２−Ｒｄ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｄ；または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒｄであって；
Ｒ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒｄ；または−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｒｅ−であり；
Ｒｄは、少なくとも１つのハロゲンもしくはアルコキシ基で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒｅは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒｆｆであり；
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基；ピリジニル基；Ｃ５〜Ｃ８ヘテロアリール基；または、少なくとも１つのハロゲンもしくはアルコキシ基で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒｆｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ピリジニル基；Ｃ５〜Ｃ８ヘテロアリール基；または、少なくとも１つのハロゲンもしくはアルコキシ基で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；そして
ｐは、１、２または３である。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、薬学的組成物の調製において本発明の１種以上の化合物の使用を含み、かつ提供する。
【００４０】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の１種以上の化合物を含む薬学的組成物を含み、かつ提供する。
【００４１】
本発明の別の実施形態において、本発明は、本発明の１種以上の化合物または１種以上の薬学的組成物を使用して、ＶＥＧＦ産生の阻害、および／または脈管形成の阻害、および／または癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム硬化症、肥満、慢性炎症もしくは滲出性黄班変性の処置のための方法を含み、かつ提供する。本発明のさらに別の実施形態において、本発明は、本発明の１種以上の化合物および１種以上の薬学的組成物を使用して、ＶＥＧＦ産生の阻害、および／または脈管形成の阻害、および／または癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム硬化症、肥満、慢性炎症もしくは滲出性黄班変性の処置のための方法を含み、かつ提供する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、ＶＥＧＦ産生の阻害のための方法を含み、かつ提供する。別の実施形態において、本発明は、脈管形成の阻害のための方法を含み、かつ提供する。１つの実施形態において、本発明は、ＶＥＧＦ産生を阻害する方法に関し、この方法は、ＶＥＧＦ産生の阻害を必要とする被験体に対し、ＶＥＧＦ阻害量の少なくとも１種の本発明の化合物もしくは薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、脈管形成を阻害するための方法を含み、かつ提供し、この方法は、脈管形成の阻害を必要とする被験体に対し、抗脈管形成量の少なくとも１種の本発明の化合物もしくは薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４４】
１つの実施形態において、本発明は、ＶＥＧＦ産生を阻害するための方法、および脈管形成を阻害するための方法を含み、かつ提供し、この方法は、ＶＥＧＦ阻害量もしくは脈管形成阻害量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の１種以上の化合物、および／または式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物の１種以上の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４５】
別のより好ましい実施形態において、本発明は、化合物番号２、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、および２４からなる群より選択される治療有効量の１種以上の化合物、またはそれらの１種以上の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を含み、かつ提供する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム硬化症、肥満、慢性炎症もしくは滲出性黄班変性の処置のための方法に関し、これらの方法は、治療を必要とする被験体に対し、治療有効量の１種以上の本発明の化合物、または１種以上の本発明の薬学的組成物を投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、本発明は、治療量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の１種以上の化合物、または治療量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の１種以上の化合物を送達することができる１種以上の薬学的組成物を投与することを包含する方法を含み、かつ提供する。より好ましい実施形態において、本発明は、化合物番号２、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、および２４からなる群より選択される治療有効量の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する方法を含み、かつ提供する。
【００４７】
これらおよび他の本発明の局面は、例えば、以下の好ましい実施形態、詳細な説明、および特許請求の範囲を参照して、より明確に理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
（特定の実施形態）
（実施形態１）被験体におけるＶＥＧＦ産生を阻害するための方法であって、この方法は、ＶＥＧＦの阻害を必要とする被験体に対して、ＶＥＧＦ阻害量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。
【００４９】
（実施形態２）被験体における脈管形成を阻害するための方法であって、この方法は、脈管形成の阻害を必要とする被験体に対し、抗脈管形成量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。
【００５０】
（実施形態３）被験体における癌を阻害するための方法であって、この方法は、癌の処置を必要とする被験体に対し、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。
【００５１】
（実施形態４）被験体における糖尿病網膜症を処置するための方法であって、この方法は、糖尿病網膜症の処置を必要とする被験体に対し、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。
【００５２】
（実施形態５）被験体における滲出性黄班変性を処置するための方法であって、この方法は、滲出性黄班変性の処置を必要とする被験体に対し、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。
【００５３】
（実施形態６）被験体における慢性関節リウマチを処置するための方法であって、この方法は、慢性関節リウマチの処置を必要とする被験体に対し、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。
【００５４】
（実施形態７）被験体における乾癬を処置するための方法であって、この方法は、乾癬の処置を必要とする被験体に対し、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。
【００５５】
（実施形態８）被験体におけるアテローム硬化症を処置するための方法であって、この方法は、アテローム硬化症の処置を必要とする被験体に対し、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。
【００５６】
（実施形態９）被験体における肥満を処置するための方法であって、この方法は、肥満の処置を必要とする被験体に対し、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。
【００５７】
（実施形態１０）被験体における慢性炎症を処置するための方法であって、この方法は、慢性炎症の処置を必要とする被験体に対し、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。
【００５８】
（実施形態１１）実施形態１〜１０のいずれかに従う方法であって、ここで、上記化合物は、化合物番号２、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、および２４である。
【００５９】
（実施形態１２）薬学的組成物であって、この薬学的組成物は、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む。
【００６０】
（実施形態１３）実施形態１２に従う薬学的組成物であって、ここで、上記化合物が、化合物番号２、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、および２４からなる群より選択される。
【００６１】
（発明の詳細な説明）
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のアップレギュレーションは、脈管形成の主要因であり、癌、糖尿病網膜症、および滲出性黄班変性（１−７の実施例を検討されたい）の病原の重要な誘因である。本発明に従って、ＶＥＧＦの発現を転写後に阻害する化合物が同定され、それらの使用のための方法が提供された。本発明の化合物は、ＶＥＧＦ発現の阻害に対して低ナノモルでの活性を有する。
【００６２】
当業者に認められるように、本発明の特定の化合物は、キラル中心を含み得、したがって、ラセミ混合物として、または鏡像異性体として純粋な組成物として存在し得る。例えば、これらの化合物は、鏡像異性体として純粋な組成物中に、ＲまたはＳ異性体として存在し得る。本明細書中で使用される場合、「鏡像異性体として純粋」とは、実質的に単一の異性体からなる組成物、好ましくは、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％、または１００％の単一の異性体からなる組成物をいう。
【００６３】
（Ａ．本発明の化合物）
本発明の１つの局面において、ＶＥＧＦ産生の阻害もしくは脈管形成の阻害、またはＶＥＧＦ産生の阻害および脈管形成の阻害において有用である、本発明の化合物を提供する。本発明の別の局面において、癌、糖尿病網膜症もしくは滲出性黄班変の処置、または、癌、糖尿病網膜症もしくは滲出性黄班変の任意の組み合わせの処置に有用である本発明の化合物が提供される。
【００６４】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ産生を特異的に阻害する。別の実施形態において、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ発現ならびに、例として、ＦＧＦ−２などの他の脈管形成因子の発現を阻害する。この点で、汎脈管形成（ｐａｎ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）インヒビターは、腫瘍増殖を阻害する方法において好ましくあり得るが、ＶＥＧＦ特異的インヒビターは、眼の血管新生障害の処置に対して好ましくあり得る（１７）。
【００６５】
ＶＥＧＦ産生の阻害に有用な本発明の好ましい化合物は、以下に示されるような式（Ｉ）の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を含む。
【００６６】
【化３２】
2008520742.tif 000014
ここで
Ｘは、水素；ヒドロキシル基；ハロゲン；ニトロ基；シアノ基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ基；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；必要に応じて置換されているアミン；必要に応じて置換されているカルボニル；あるいは、必要に応じて置換されているスルホニルであり；
Ｒ１は、水素；少なくとも１つのハロゲン、またはＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基（このアリール基は少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている）；少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８のアリール基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ；あるいは、−Ｓ（Ｏ２）−アリールであり；
Ｒ２は、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは、Ｒ３と一緒になり得；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であるか；あるいは、Ｒ３は、Ｒ２と一緒になって、（＝Ｏ）、＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ８アリール基もしくはＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているシクロアルキル基を形成し得；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり得るか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、＝ＣＨ−シクロアルキル、＝ＣＨ−アミノ；または＝ＣＨ−アリールを形成し得、ここで、該シクロアルキルおよびアリール基は、少なくとも１つのハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されており、該アミノ基は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ４アルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒａａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ナフチル基；−ＣＦ３；または、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ナフチル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ８アリール基であり；
Ｒｂは、ヒドロキシル基またはピロリル基であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である。
【００６７】
式（Ｉ）の特定の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ３および−Ｏ−ＣＦ３より選択される。式（Ｉ）の他の好ましい実施形態において、ｎは１である。式（Ｉ）のさらなる好ましい実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ３および−Ｏ−ＣＦ３より選択され；そして、ｎは１である。式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｘは、ＣｌまたはＢｒより選択される。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、ＸはＣｌである。式（Ｉ）のさらなる好ましい実施形態において、ＸはＢｒである。式（Ｉ）のさらにより好ましい実施形態において、Ｘは、ＣｌまたはＢｒより選択され、ｎは１である。式（Ｉ）の別のさらにより好ましい実施形態において、ＸはＣｌであり、そしてｎは１である。式（Ｉ）の別のさらにより好ましい実施形態において、ＸはＢｒであり、そしてｎは１である。
【００６８】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、Ｘは、必要に応じて置換されているアミンである。１つの実施形態において、Ｘは、一置換アミンである。別の実施形態において、Ｘは、二置換アミンである。さらなる実施形態において、Ｘはモノアルキルアミンである。さらなる実施形態において、Ｘはジアルキルアミンである。１つの実施形態において、Ｘは、１つ以上のハロゲンで置換されているモノアルキルアミンである。別の実施形態において、Ｘは、１つ以上のハロゲンで置換されているジアルキルアミンである。１つの実施形態において、Ｘは、１以上のフッ素で置換されているモノアルキルアミンである。別の実施形態において、Ｘは、１つ以上のフッ素で置換されているジアルキルアミンである。
【００６９】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、必要に応じて置換されているカルボニルである。１つの実施形態において、カルボニルは非置換であり、形態−Ｃ（Ｏ）Ｈを有する。１つの実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているカルボニル（例えば、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））である。別の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているカルボニルであり、このアルキルは、１つ以上のハロゲンで置換されている。別の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているカルボニルであり、このアルキル基は、１つ以上のフッ素で置換されている。
【００７０】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、必要に応じて置換されているスルホニルである。１つの実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているスルホニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、必要に応じて置換されているスルホニルである。１つの実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているスルホニルであり、このアルキル基は、１つ以上のハロゲンで置換されている。１つの実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているスルホニルであり、このアルキル基は、１つ以上のフッ素で置換されている。
【００７１】
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ１は、水素；少なくとも１つのハロゲンまたはＣ６〜Ｃ８アリール基（このＣ６〜Ｃ８アリール基は、少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている）で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ；またはＲａおよびＲａａが、式（Ｉ）について上記で定義されるとおりである、−Ｓ（Ｏ２）−アリールである。
【００７２】
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は水素である。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、必要に応じてＣ６〜Ｃ８アリール基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。さらに好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されている、メチル基である。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、フェニル基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、フェニル基で必要に応じて置換されている、メチル基である。
【００７３】
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールである。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）−フェニルである。
【００７４】
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−二環式の芳香族基である。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ナフチルである。
【００７５】
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）のさらに好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−メチルである。
【００７６】
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールである。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールであり、このＣ６〜Ｃ８アリールは、ハロゲンで置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールであり、このＣ６〜Ｃ８アリールは、塩素または臭素で置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールであり、このＣ６〜Ｃ８アリールは、塩素で置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールであり、このＣ６〜Ｃ８アリールは、臭素で置換されている。
【００７７】
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールであり、このＣ６〜Ｃ８アリールは、−ＯＣＦ３で置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニルは、−ＯＣＦ３で置換されている。
【００７８】
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールであり、このＣ６〜Ｃ８アリールは、ハロゲンで置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールであり、このＣ６〜Ｃ８アリールは、塩素で置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールであり、このＣ６〜Ｃ８アリールは、臭素で置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニルは、ハロゲンで置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニルは、塩素で置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニルは、臭素で置換されている。
【００７９】
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールであり、このＣ６〜Ｃ８アリールは、−ＯＣＦ３で置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールであり、このＣ６〜Ｃ８アリールは、−ＮＯ２で置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールであり、このＣ６〜Ｃ８アリールは、−ＣＮで置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニルは、−ＯＣＦ３で置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニルは、−ＮＯ２で置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニルは、−ＣＮで置換されている。
【００８０】
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ２）−アリールである。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ２）フェニルである。
【００８１】
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、共に水素である。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、（＝Ｏ）を形成している。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒｂを形成し、このＲｂは、上記の式（Ｉ）のとおりに定義される。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、一緒になったＲ２およびＲ３は、＝Ｎ−ヒドロキシルを形成している。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、＝Ｎ−ピロリルを形成している。
【００８２】
式（Ｉ）の１つの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、＝ＣＨ−アリールを形成し、好ましいアリール置換基としては、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、Ｆ、ＢｒおよびＣｌが挙げられる。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、＝ＣＨ−アリールを形成し、好ましいアリール置換基は、Ｆおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、一緒になったＲ４およびＲ５は、＝ＣＨ−アリールを形成し、このアリールは、フェニル基である。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、一緒になったＲ４およびＲ５は、＝ＣＨ−アリールを形成し、このアリールは、置換されているフェニル基であり、好ましいフェニル置換基としては、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、Ｆ、ＢｒおよびＣｌが挙げられる。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、一緒になったＲ４およびＲ５は、置換されているフェニル基を含み、好ましいフェニル置換基は、Ｆおよび−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される。
【００８３】
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、以下の置換基：
【００８４】
【化３３−１】
2008520742.tif 000015
【００８５】
【化３３−２】
2008520742.tif 000016
より選択される。
【００８６】
式（Ｉ）のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に：
【００８７】
【化３４】
2008520742.tif 000017
を形成する。
【００８８】
式（Ｉ）のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５は：
【００８９】
【化３５】
2008520742.tif 000018
からなる群より独立して選択され得る。
【００９０】
式（Ｉ）内の好ましい化合物は、下記に示される通りの以下の式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００９１】
【化３６】
2008520742.tif 000019
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に関して上記される通りである。
【００９２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記に示される通りの式（Ｉｂ）
【００９３】
【化３７】
2008520742.tif 000020
の化合物を含み、ここで、Ｒ１は水素であり、Ｘはハロゲンである。
【００９４】
式（Ｉｂ）の化合物の好ましい実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｘ１がハロゲンである場合、以下：
【００９５】
【化３８】
2008520742.tif 000021
によって示される。
【００９６】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物ではない。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物ではない。
【００９７】
さらに別の実施形態において、本発明の好ましい化合物は、下記に示される式（ＩＩ）
【００９８】
【化３９】
2008520742.tif 000022
の化合物を含み、ここで、Ｘ１はハロゲンであり、Ｒｚはヘテロアリール基である。
【００９９】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｘ１はハロゲンであり、Ｒｚは、５員〜６員のヘテロアリール基である。式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘ１はハロゲンであり、Ｒｚは、１つ以上の環内窒素原子を含んでいる５員〜６員のヘテロアリール基である。式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘ１はハロゲンであり、Ｒｚは、１つの環内窒素原子を含んでいる５員〜６員のヘテロアリール基である。式（ＩＩ）のさらに好ましい実施形態において、Ｘ１はハロゲンであり、Ｒｚはピロリル基である。式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘ１は臭素であり、Ｒｚはピロリル基である。
【０１００】
なお別の実施形態において、ＶＥＧＦ発現の阻害に有用な本発明の好ましい化合物としては、下記に示される通りの式（ＩＩＩ）の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体が挙げられる。
【０１０１】
【化４０】
2008520742.tif 000023
ここで、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒａａ、Ｒｂおよびｎは、式（Ｉ）を参照して、上記の通りであり；
Ｒ０は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（このアリール基は、少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている）；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｃ；または、少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている、Ｃ６〜Ｃ８アリール基であり；そして
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１０２】
式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、ｎは１である。別の好ましい実施形態において、ｎは０である。
【０１０３】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘはハロゲンである。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｘは、ＢｒまたはＣｌである。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、ＸはＢｒである。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、ＸはＣｌである。
【０１０４】
式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素；−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ；−Ｓ（Ｏ２）−アリール；または、少なくとも１つのＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（このアリール基は、少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている）である。
【０１０５】
式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）−Ｒａａである。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリールである。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）−フェニルである。
【０１０６】
式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１０７】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、少なくとも１つのＣ６〜Ｃ８アリール基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、このアリール基は、少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、少なくとも１つのフェニル基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、このフェニル基は、少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、少なくとも１つのフェニル基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、このフェニル基は、塩素で置換されている。
【０１０８】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、少なくとも１つのフェニル基で必要に応じて置換されているメチル基であり、このフェニル基は、少なくとも１つのハロゲンで必要に応じて置換されている。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、少なくとも１つのフェニル基で必要に応じて置換されているメチル基であり、このフェニル基は、塩素で置換されている。
【０１０９】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ２）−アリールである。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ２）−フェニルである。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は，−Ｃ（Ｏ）−Ｒａである。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルコキシである。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−エトキシである。
【０１１１】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ナフチルである。
【０１１２】
式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリール基である。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリール基であり、このＣ６〜Ｃ８アリール基は、少なくとも１つのハロゲンで置換されている。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリール基であり、このＣ６〜Ｃ８アリール基は、塩素または臭素で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリール基であり、このＣ６〜Ｃ８アリール基は、塩素で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリール基であり、このＣ６〜Ｃ８アリール基は、臭素で置換されている。
【０１１３】
式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリール基であり、このＣ６〜Ｃ８アリール基は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリール基であり、このＣ６〜Ｃ８アリール基は、メトキシ基で置換されている。
【０１１４】
式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリール基であり、このＣ６〜Ｃ８アリール基は、−ＣＦ３で置換されている。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリール基であり、このＣ６〜Ｃ８アリール基は、−ＯＣＦ３で置換されている。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリール基であり、このＣ６〜Ｃ８アリール基は、−ＮＯ２で置換されている。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ８アリール基であり、このＣ６〜Ｃ８アリール基は、−ＣＮで置換されている。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニル基は、−ＣＦ３で置換されている。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニル基は、−ＯＣＦ３で置換されている。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、このフェニル基は、−ＮＯ２で置換されている。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニル基は、−ＣＮで置換されている。
【０１１５】
式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニル基である。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニル基であり、このフェニル基は、少なくとも１つのハロゲンで置換されている。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニル基であり、このフェニル基は、塩素または臭素で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニル基は、塩素で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニル基は、臭素で置換されている。
【０１１６】
式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニル基は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、このフェニル基は、メトキシ基で置換されている。
【０１１７】
式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態としては、Ｒ２およびＲ３が、共に水素である実施形態が挙げられる。式（ＩＩＩ）の他の好ましい実施形態としては、Ｒ２およびＲ３が、共にＣ１〜Ｃ４アルキル基である実施形態が挙げられる。式（ＩＩＩ）の他の好ましい実施形態としては、Ｒ２およびＲ３が、共にメチル基である実施形態が挙げられる。式（ＩＩＩ）のさらに好ましい実施形態としては、Ｒ２およびＲ３が、一緒に：
【０１１８】
【化４１】
2008520742.tif 000024
を形成する実施形態が挙げられる。
【０１１９】
式（ＩＩＩ）を参照して、１つの実施形態において、好ましいアリール置換基としては、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、Ｆ、ＢｒおよびＣｌが挙げられる。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）のさらに他の好ましい実施形態において、Ｒ６は：
【０１２１】
【化４２−１】
2008520742.tif 000025
【０１２２】
【化４２−２】
2008520742.tif 000026
より選択される。
【０１２３】
式（ＩＩＩ）の他の好ましい実施形態において、Ｒ０は水素である。式（ＩＩＩ）のさらに他の好ましい実施形態において、Ｒ０は：
【０１２４】
【化４３】
2008520742.tif 000027
である。
【０１２５】
さらに別の好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、鏡像異性体として純粋な組成物である。
【０１２６】
式（ＩＩＩ）の範囲内の好ましい化合物としては、下記に示される以下の式（ＩＩＩａ）の化合物が挙げられる。
【０１２７】
【化４４】
2008520742.tif 000028
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ６およびｎは、式（ＩＩＩ）に関して上記される通りであり、Ｒ７は、水素、フェニルまたはベンジル基である。
【０１２８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ７が、水素またはフェニル基である、式（ＩＩＩａ）の化合物が提供される。
【０１２９】
式（ＩＩＩ）の範囲内の他の好ましい化合物としては、下記に示される通りの以下の式（ＩＩＩｂ）の化合物が挙げられる。
【０１３０】
【化４５】
2008520742.tif 000029
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ６およびｎは、式（ＩＩＩ）に関して上記される通りである。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明の好ましい化合物としては、下記に示される通りの以下の式（ＩＶ）の化合物が挙げられる。
【０１３２】
【化４６】
2008520742.tif 000030
ここで
Ｘ１は、ハロゲンであり；そして
Ｒ８は、少なくとも１つのハロゲンまたはアルコキシ基で必要に応じて置換されている、Ｃ６〜Ｃ８アリール基である。
【０１３３】
式（ＩＶ）の好ましい実施形態において、Ｘ１は塩素である。式（ＩＶ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｃ６〜Ｃ８アリール基である。式（ＩＶ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、１つのＣ１〜Ｃ４アルコキシ基で置換されている、Ｃ６〜Ｃ８アリール基である。式（ＩＶ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、メトキシ基で置換されている、Ｃ６〜Ｃ８アリール基である。式（ＩＶ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ８はフェニル基である。式（ＩＶ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基で置換されているフェニル基である。式（ＩＶ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、メトキシ基で置換されているフェニル基である。
【０１３４】
さらに別の実施形態において、本発明の好ましい化合物としては、下記に示される通りの以下の式（Ｖ）の化合物が挙げられる。
【０１３５】
【化４７】
2008520742.tif 000031
ここで
Ｘ１はハロゲンであり；
Ｒｑは、水素、フェニルまたは−ＯＨであり；そして
Ｒ１およびＲ６は、式（ＩＩＩ）に関して上記されるとおりである。
【０１３６】
式（Ｖ）の好ましい実施形態において、Ｘ１は、塩素または臭素である。別の好ましい実施形態において、Ｘ１は塩素である。さらに好ましい実施形態において、Ｘ１は臭素である。
【０１３７】
式（Ｖ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１３８】
式（Ｖ）の好ましい実施形態において、Ｒｑは水素である。式（Ｖ）の別の好ましい実施形態において、Ｒｑは、フェニルまたは−ＯＨである。
【０１３９】
式（Ｖ）の好ましい実施形態において、Ｒ６は水素である。式（Ｖ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルである。
【０１４０】
さらに別の好ましい実施形態において、式Ｖの化合物は、鏡像異性体として純粋な組成物である。
【０１４１】
別の実施形態において、本発明の好ましい化合物としては、下記に示される通りの式（ＶＩ）の化合物が挙げられる。
【０１４２】
【化４８】
2008520742.tif 000032
ここで、Ｘ１はハロゲンであり、Ｒ１およびＲ６は、式（ＩＩＩ）に関して上記に定義される通りである。
【０１４３】
式（ＶＩ）の好ましい実施形態において、Ｘ１は塩素である。式（ＶＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素である。式（ＶＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａであり、このＲａは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはフェニル基である。式（ＶＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａであり、このＲａは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。式（ＶＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａであり、このＲａは、メチル基である。式（ＶＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）−Ｒａであり、このＲａは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはフェニル基である。式（ＶＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）−Ｒａであり、このＲａは、フェニル基である。式（ＶＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）−Ｒａであり、このＲａは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基である。式（ＶＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）−Ｒａであり、このＲａは、メチル基である。
【０１４４】
さらに別の実施形態において、本発明の好ましい化合物は、下記に示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物が挙げられる。
【０１４５】
【化４９】
2008520742.tif 000033
ここで、Ｘ１はハロゲンである。
【０１４６】
ＶＥＧＦ発現の阻害に有用な本発明のさらに他の好ましい化合物としては、下記に示される通りの式（ＶＩＩＩ）：
【０１４７】
【化５０】
2008520742.tif 000034
の化合物が挙げられ、ここで、
Ｘ１はハロゲンであり；
Ｒ９は、水素または−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；
Ｒ１０は、水素；−ＣＨ２−Ｒｄ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｄ；または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒｄであり；
Ｒ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒｄ；または、―（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｒｅであり、
Ｒｄは、少なくとも１つのハロゲンまたはアルコキシ基で必要に応じて置換されている、Ｃ６〜Ｃ８アリール基；
Ｒｅは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒｆｆであり；
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基；ピリジニル基；Ｃ５〜Ｃ８ヘテロアリール基；または、少なくとも１つのハロゲンまたはアルコキシ基で必要に応じて置換されている、Ｃ６〜Ｃ８アリール基；
Ｒｆｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；ピリジニル基；Ｃ５〜Ｃ８ヘテロアリール基；または、少なくとも１つのハロゲンまたはアルコキシ基で必要に応じて置換されている、Ｃ６〜Ｃ８アリール基であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；そして
ｐは、１、２または３である。
【０１４８】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい実施形態において、ｎは１である。式（ＶＩＩＩ）の他の好ましい実施形態において、ｎは０である。
【０１４９】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｘ１は、塩素または臭素である。
【０１５０】
他の好ましい実施形態において、Ｒ９は：
【０１５１】
【化５１】
2008520742.tif 000035
より選択される。
【０１５２】
式（ＶＩＩＩ）のさらに他の好ましい実施形態において、Ｒ１０は：
【０１５３】
【化５２】
2008520742.tif 000036
より選択される。
【０１５４】
式（ＶＩＩＩ）のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ１１は、以下：
【０１５５】
【化５３】
2008520742.tif 000037
より選択される。
【０１５６】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、一般的に、直鎖状形態、分枝状形態または環状形態の飽和ハイドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）ラジカル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ｎ−へプチル、オクチル、ｎ−オクチルなどを含む）をいう。一部の実施形態において、アルキル置換基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり得る。
【０１５７】
特定の実施形態において、アルキル基は、１つ以上のハロゲンまたはアルコキシ基で必要に応じて置換され得る。例えば、アルキル基は、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリハロアルキルであり得る。
【０１５８】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」は、一般的に、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖状、分枝状または環状のアルケンラジカル（例えば、３−プロペニルを含むＣ２〜Ｃ６アルキレン基）をいう。
【０１５９】
本明細書中で使用される場合、「アリール」は、炭素環式の芳香族環構造をいう。アリール基の範囲に含まれるのは、５個〜２０個の炭素原子を有する芳香族環である。アリール環構造は、１つ以上の環構造を有する化合物（例えば、単環式化合物、二環式化合物または三環式化合物）を含む。アリール基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル（すなわち、フェナントレン）、およびナフチル（すなわち、ナフタレン）環状構造が挙げられる。特定の実施形態において、アリール基は、必要に応じて置換されている。
【０１６０】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環中の１つ以上の原子（ヘテロ原子）が、炭素以外の元素である、環状芳香族環構造をいう。ヘテロ原子は、典型的に、Ｏ、ＳまたはＮ原子である。ヘテロアリールの範囲内に含まれ、独立して選択可能であるのは、Ｏ、ＮおよびＳヘテロアリール環構造である。この環構造としては、１つ以上の環構造を有する化合物（例えば、単環式化合物、二環式化合物または三環式化合物）が挙げられ得る。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、２つ以上のヘテロ原子、３つ以上のヘテロ原子、または４つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基より選択され得る。ヘテロアリール環構造は、５つ以上の原子、６つ以上の原子または８つ以上の原子を含む環構造より選択され得る。ヘテロアリール環構造の例としては：アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、１，３−ジアジン、１，２−ジアジン、１，２−ジアゾール、１，４−ジアザナフタレン、フラン、フラザン、イミダゾール、インドール、イソキサゾール、イソキノリン、イソチアゾール、オキサゾール、プリン、ピリダジン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キノキサリン、チアゾール、チオフェン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアジン、テトラゾールおよびキナゾリンが挙げられる。
【０１６１】
本明細書中で使用される場合、「複素環」は、環中の１つ以上の原子（ヘテロ原子）が、炭素以外の元素である、環状環構造をいう。ヘテロ原子は、典型的に、Ｏ、ＳまたはＮ原子である。複素環の範囲内に含まれ、独立して選択可能であるのは、Ｏ、ＮおよびＳヘテロアリール環構造である。この環構造としては、１つ以上の環構造を有する化合物（例えば、単環式化合物、二環式化合物または三環式化合物）が挙げられ得る。複素環基の例としては、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルなど）が挙げられる。特定の実施形態において、複素環は、必要に応じて置換されていてよい。
【０１６２】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」は、一般的に、構造−Ｏ−Ｒを有する基をいう。特定の実施形態において、Ｒは、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基またはＣ１〜Ｃ５アルキル基）であり得る。特定の実施形態において、アルコキシのＲ基は、少なくとも１つのハロゲンで、必要に応じて置換されていてよい。例えば、アルコキシのＲ基は、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリハロアルキルであり得る。
【０１６３】
本発明の目的のために、ハロ置換基は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびアスタチン）より選択され得る。
【０１６４】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体もまた、含まれる。
【０１６５】
本発明の目的のために、１つ以上の官能基（例えば、Ｘ、Ｘ１、Ｒｚ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｒａａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｆｆなどを包含するが、これらに限定されない）が、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の分子に組み込まれる場合（好ましい実施形態を含む）、開示された分子内の任意の位置に現れる各官能基は、独立して選択され得、かつ、適切に、独立して置換され得る。さらに、より一般的な置換基が本発明の分子中の任意の位置に対して示される場合、この一般的な置換基は、より具体的な置換基で置き換えられ得るということ、およびその結果として生ずる分子が、本発明の分子の範囲内にあることが理解される。
【０１６６】
本発明の好ましい化合物としては、以下：
【０１６７】
【化５４−１】
2008520742.tif 000038
【０１６８】
【化５４−２】
2008520742.tif 000039
【０１６９】
【化５４−３】
2008520742.tif 000040
【０１７０】
【化５４−４】
2008520742.tif 000041
【０１７１】
【化５４−５】
2008520742.tif 000042
【０１７２】
【化５４−６】
2008520742.tif 000043
【０１７３】
【化５４−７】
2008520742.tif 000044
【０１７４】
【化５４−８】
2008520742.tif 000045
【０１７５】
【化５４−９】
2008520742.tif 000046
が挙げられる。
【０１７６】
本発明の特に好ましい化合物は、化合物番号：２、４、５、６および８〜２４である。
【０１７７】
上記の化合物は、本発明の方法に使用され得る実施例を提供するためにのみ、列挙される。本開示に基づき、当業者は、本明細書中に記載される方法において有用であり、特許請求される本発明の範囲内に含まれることが意図される、他の化合物を認識する。
【０１７８】
（Ｂ．発明の化合物の調製）
本発明の化合物は、当該技術分野において公知の任意の方法で生成され得る。一例として、本発明の化合物は、以下の一般スキームに従って調製され得る。
【０１７９】
より具体的に、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般スキームが、以下のスキームＩに記載される。
【０１８０】
【化５５】
2008520742.tif 000047
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、以下のスキームＩｂに従って調製され得る。
【０１８１】
【化５６】
2008520742.tif 000048
式ＩＩの化合物は、一般的に、以下に示されるスキームＩＩに従って調製され得る。
【０１８２】
【化５７】
2008520742.tif 000049
式ＩＩＩの化合物について、Ｒ０が水素であり、Ｒ６が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｃである場合、式（ＩＩＩ）のそのような化合物は、一般的に、以下のスキームＩＩＩに記載される通りに調製され得る。
【０１８３】
【化５８】
2008520742.tif 000050
スキームＩＩＩは、同一のＲ１基およびＲ６基（−Ｃ（Ｏ）−Ｒａとして示される）を有する数種の化合物が、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミンを酸塩化物Ｒａ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させ、続いて、Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３と反応させることによって作製され得る。同一のＲ１基およびＲ６基を有する他の化合物が、同様に調製され得る。例えば、形態−Ｃ（Ｏ）−Ｒａａの同一のＲ１基およびＲ６基を有する化合物は、対応する酸塩化物（Ｒａ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）を２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミンと反応させ、それに続くＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３との閉環反応により、調製し得る。
【０１８４】
特定の実施形態において、式ＩＩＩｂの化合物は、６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−１−オン（化合物９、実施例１Ｆ）の合成における実施例に関して説明される、ホスゲンベースの手順を使用することにより、調製され得る。
【０１８５】
式ＩＶの化合物は、一般的に、以下のスキームＩＶに例示される通りに調製され得る。
【０１８６】
【化５９】
2008520742.tif 000051
式Ｖの化合物は、一般的に、以下のスキームＶに例示される通りに調製され得る。
【０１８７】
【化６０】
2008520742.tif 000052
式ＶＩの化合物は、例えば、Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｃである場合、一般的に、以下のスキームＶＩに例示される通りに調製され得る。
【０１８８】
【化６１】
2008520742.tif 000053
式ＶＩＩの化合物は、一般的に、以下のスキームＶＩＩに例示される通りに調製され得る。
【０１８９】
【化６２】
2008520742.tif 000054
式ＶＩＩＩの化合物は、一般的に、以下のスキームＶＩＩＩに例示される通りに調製され得る。
【０１９０】
【化６３】
2008520742.tif 000055
これらおよび他の反応方法が、当業者によって理解される通りの本発明の化合物を調製するのに有用であり得る。上記のスキームおよび手順に対する種々の改変が、当業者に明らかであり、本発明は、本発明の化合物を調製する方法によって具体的に限定されない。
【０１９１】
一般に、本明細書中に記載される合成方法は、種々の市販の出発物質、文献により公知の出発物質、ならびに標準的な合成方法および手順を使用することによって調製される調製が容易な出発物質を使用し得る。有機分子の調製ならびに官能基の変形および操作についての、標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当該技術分野の標準的な参考テキストから得られ得る。いずれか一部の典拠に限定されるわけではないが、承認される有機合成の参考テキストとしては、例えば：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；および、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９が挙げられる。合成方法の前記の記載は、本発明の化合物の調製についての一般手順を制限するのではなく例示するために設計される。
【０１９２】
（Ｃ．本発明の方法）
本発明の別の局面において、ＶＥＧＦ産生の阻害のための方法が提供される。本発明のさらなる局面において、脈管形成の阻害のための方法が提供される。本発明のさらに別の局面において、本明細書中に記載される化合物を使用することによる、癌、糖尿病網膜症、滲出性黄班変性、またはそのような状態の任意の組み合わせの処置のための方法が提供される。１つの実施形態において、ＶＥＧＦ産生および脈管形成の両方の阻害のための方法が提供される。別の実施形態において、ＶＥＧＦ産生の阻害、脈管形成の阻害、またはＶＥＧＦ産生および脈管形成の両方の阻害、ならびに、癌、糖尿病網膜症および滲出性黄班変性からなる群より選択される１つ以上の状態の処置のための方法が提供される。
【０１９３】
理論により制限されることを意図するわけではないが、本発明の方法は、ＶＥＧＦの活性を調整する機序の組み合わせを通じて作用すると考えられる。
【０１９４】
１つの実施形態において、本発明は、ＶＥＧＦ産生を阻害するための方法に関し、この方法は、ＶＥＧＦ阻害量の少なくとも１種の本発明の化合物を、ＶＥＧＦ産生の阻害を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０１９５】
別の実施形態において、脈管形成を阻害するための方法を提供し、この方法は、抗脈管形成量の少なくとも１種の本発明の化合物を、脈管形成の阻害を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０１９６】
１つの実施形態において、本発明の方法は、被験体におけるＶＥＧＦ産生を阻害するための方法を含み、この方法は、ＶＥＧＦ阻害量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、ＶＥＧＦ産生の阻害を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明の方法は、被験体における脈管形成を阻害するための方法を含み、この方法は、抗脈管形成量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、脈管形成の阻害を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明の方法は、被験体における癌を処置する方法を含み、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、癌の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０１９９】
本発明の方法はまた、被験体における糖尿病網膜症を処置するための方法を含み、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、糖尿病網膜症の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０２００】
本発明の別の実施形態は、被験体における滲出性黄班変性を処置するための方法を含み、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、滲出性黄班変性の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０２０１】
さらに別の実施形態において、本発明の方法は、被験体における慢性関節リウマチを処置するための方法を含み、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、慢性関節リウマチの処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０２０２】
さらに別の実施形態において、本発明の方法は、被験体における乾癬を処置するための方法を含み、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、乾癬の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０２０３】
別の実施形態において、本発明の方法は、被験体におけるアテローム硬化症を処置するための方法を含み、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、アテローム硬化症の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０２０４】
他の実施形態において、本発明の方法は、被験体における肥満を処置するための方法を含み、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、肥満の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０２０５】
さらに他の実施形態において、本発明の方法は、被験体における慢性炎症を処置するための方法を含み、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、慢性炎症の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０２０６】
他の実施形態において、ＶＥＧＦ産生を阻害するための方法、脈管形成を阻害するための方法、癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム硬化症、肥満、慢性炎症または滲出性黄班変性を処置するための方法が提供され、この方法は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を、この方法を必要とする被験体に投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、本発明の方法に使用される本発明の１種以上の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物である。より好ましい実施形態において、ＶＥＧＦ産生を阻害する方法、および／または脈管形成を阻害する方法、および／または癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム硬化症、肥満、慢性炎症または滲出性黄班変性を処置する方法は、治療有効量の少なくとも１種の化合物番号２、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３および２４からなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する。
【０２０７】
本発明の方法に従い、１種以上の化合物が、当該技術分野において公知の任意の薬物送達経路により被験体に投与され得る。好ましい実施形態において、この被験体は、哺乳動物である。より好ましい実施形態において、この被験体は、ヒトである。具体的な例示的投与経路としては、非限定的な例として、経口投与、眼投与、直腸投与、口腔投与、局所投与、鼻腔投与、点眼投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与（ボーラスおよび注入）、脳内投与、経皮投与および経肺投与が挙げられる。
【０２０８】
用語「ＶＥＧＦ阻害量」、「抗脈管形成量」および「治療有効量」は、本明細書中で使用される場合、識別される疾患または状態を処置、改善もしくは予防するため、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示すための製薬物質の量をいう。この効果は、例えば、以下の実施例において開示されるアッセイにより検出され得る。被験体に対する正確な有効量は、被験体の体重、背格好および健康状態；状態の性質および程度；および投与のために選択された治療法または治療法の組み合わせに依存する。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技術および判断の範囲内である慣例的な実験により決定され得る。
【０２０９】
いずれの化合物についても、治療有効量は、細胞培養アッセイ（例えば、新生細胞の細胞培養アッセイ）、または動物モデル（通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌまたはブタ）のいずれかにおいて、最初に評価され得る。動物モデルはまた、投与の適切な濃度範囲および経路を決定するためにも使用され得る。次いで、そのような情報は、ヒトにおける投与に有用な用量および経路を決定するために使用され得る。治療／予防上の効能および毒性は、細胞培養物または実験動物において、標準的な薬学的手順（例えば、ＥＤ５０（個体群の５０％で治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（個体群の５０％に対する致死用量））により決定され得る。治療効果と毒性効果との用量比率が治療指数であり、この治療指数は、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比率として表され得る。大きい治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を処方する際に使用され得る。そのような組成物に含有される投薬量は、好ましくは、毒性が殆ど無いかもしくは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される投薬形態、患者の感受性および投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。
【０２１０】
より具体的には、本発明の化合物について観察される濃度−生物学的効果の関係は、約５μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、好ましくは、約１０μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは、約１０μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬの範囲に及ぶ初期目標血漿濃度を必要とする。そのような血漿濃度を達成するために、本発明の化合物は、投与経路に応じて、０．１μｇ〜１００，０００ｍｇに変化する用量で投与され得る。特定の投薬量および送達方法に関する案内が文献において提供され、一般的に、当該分野の実施者に利用可能である。一般に、用量は、体重が約４０ｋｇ〜約１００ｋｇの間である患者に対し、単一用量、分割用量または連続用量で、約１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、または約０．１ｇ〜約３ｇ／日、または約０．３ｇ／日〜約３ｇ／日または約０．５ｇ／日〜約２ｇ／日の範囲である（この用量は、この体重の範囲外の患者、特に、４０ｋｇ未満の子どもに対し、調節され得る）。
【０２１１】
正確な投薬量は、処置を必要とする被験体に関連する要因を考慮して、開業医によって決定される。投薬量および投与は、十分なレベルの活性物質を提供するか、または所望の効果を維持するように調節される。考慮され得る要因としては、病状の重篤度、被験体の身体全体の健康、被験体の年齢、体重および性別、食事、投与時間、投与頻度、薬物の組合せ、応答感度、ならびに治療に対する耐性／応答が挙げられる。長時間作用性の薬学的組成物は、特定の処方の半減期およびクリアランス速度に応じて、３日〜４日に１度、週に１度、２週間に１度で投与され得る。
【０２１２】
（Ｄ．本発明の化合物の代謝産物）
本発明の範囲内には、本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた入る。そのような産物は、投与される化合物の、主に酵素プロセスによる、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などにより生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物と哺乳動物の組織または哺乳動物とを、その代謝産物を生ずるのに十分な時間、接触させる工程を包含するプロセスによって生成された化合物を含む。そのような生成物は、典型的に、放射標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）された本発明の化合物を調製し、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に対して検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える用量）でその化合物を投与し、代謝が起こるのに十分な時間（典型的に、約３０秒〜３０時間）を与え、その転換生成物を尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって確認される。これらの生成物は、標識されているために、容易に単離される（他は、代謝産物中に残存するエピトープを結合し得る抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析により）決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知である、従来の薬物代謝実験と同じ方法でなされ得る。転換生成物は、インビボで他の場合に見出されない限り、それら自体の生物学的活性を有さない場合であったとしても、本発明の化合物の治療的投薬についての診断アッセイに有用である。
【０２１３】
（Ｅ．本発明の薬学的組成物）
本発明の化合物はニートで投与されることが可能であるが、これらの化合物を薬学的組成物として処方することが好ましい。そのようなものとして、本発明のさらに別の局面において、本発明の方法に有用な薬学的組成物が提供される。本発明の薬学的組成物は、特定の投与様式および投薬形態に応じて、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、キャリアー、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤など）と共に処方され得る。薬学的組成物は、一般的に、処方および投薬経路に依存して、生理学的に適合し得るｐＨを達成するように処方されるべきであり、約３のｐＨ〜約１１のｐＨ、好ましくは、ｐＨ約３〜ｐＨ約７の範囲に及び得る。別の実施形態において、ｐＨは、ｐＨ約４〜ｐＨ約７の範囲に調節され得る。代替的な実施形態において、ｐＨは、ｐＨ約５〜ｐＨ約８の範囲に調節されることが好ましくあり得る。
【０２１４】
より詳しくは、本発明の薬学的組成物は、治療有効量もしくは予防有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を、１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤と共に含む。必要に応じて、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の組合せを含み得るか、または、癌、糖尿病網膜症または滲出性黄班変性の処置に有用な第二活性成分を含み得る。
【０２１５】
１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む。より好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤ならびに化合物番号：２、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３および２４からなる群より選択される化合物を含む。
【０２１６】
本発明の処方物（例えば、非経口投与または経口投与のための処方物）は、最も典型的に、固体、溶液、乳濁液または懸濁液であるが、経肺投与のための吸入可能な処方物は、一般的に、液体または粉末であり、一般的に、粉末処方物が好ましい。本発明の好ましい薬学的組成物はまた、投与前に、生理学的に適合し得る溶媒で再構成される凍結乾燥した固体として処方され得る。本発明の代替的な薬学的組成物は、シロップ剤、クリーム剤、軟膏、錠剤などとして処方され得る。
【０２１７】
用語「薬学的に受容可能な賦形剤」は、製薬物質（例えば、本発明の化合物）の投与のための賦形剤をいう。この用語は、過度な毒性なしに投与され得るあらゆる薬学的賦形剤をいう。薬学的に受容可能な賦形剤は、投与される特定の組成物により、そして、その組成物を投与するために使用される特定の方法により、ある程度決定される。したがって、本発明の薬学的組成物の広範な種々の適切な処方が存在する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照のこと）。
【０２１８】
適切な賦形剤は、大型のゆっくりと代謝される高分子（例えば、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性なウィルス粒子を含むキャリアー分子であり得る。他の例示的な賦形剤としては、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；炭水化物（例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸）；液体（例えば、油、水、生理食塩水、グリセリンおよびエタノール）；湿潤剤または乳化剤；ｐＨ緩衝物質などが挙げられる。リポソームもまた、薬学的に受容可能な賦形剤の定義内に含まれる。
【０２１９】
本発明の薬学的組成物は、意図される投与方法に適した任意の形態で処方され得る。経口使用に向けられる場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、非水性溶剤、分散可能な粉剤もしくは顆粒剤（微粉化粒子もしくはナノ粒子を含む）、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用に向けられる組成物は、薬学的組成物の製造についての当該技術分野に公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤を含む１種以上の物質を含み得る。
【０２２０】
特に錠剤との使用に適した薬学的に受容可能な賦形剤としては、例えば、不活性な希釈剤（例えば、セルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）；および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）が挙げられる。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅らせて、それにより、より長期にわたり持続される作用を提供するために、公知の技術（マイクロカプセル化を含む）によって被覆されていてもよい。例えば、遅延性物質（例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン）が、単独で、または蝋と共に、使用され得る。
【０２２１】
経口利用のための処方物もまた、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される、硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が非水性もしくは油性媒体（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合される、軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０２２２】
別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、懸濁剤の製造に適した少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して、本発明の化合物を含む懸濁剤として処方され得る。さらに別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、適切な賦形剤を加えることによる懸濁剤の調製に適した分散可能な粉剤および顆粒剤として調製され得る。
【０２２３】
懸濁剤と関連した使用に適した賦形剤としては、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカント、アラビアゴム、分散剤もしくは湿潤剤（例えば、天然のホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔｈａｎｏｌ））、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）；および増粘剤（例えば、カルボマー、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）が挙げられる。これらの懸濁剤はまた、１種以上の保存剤（例えば、酢酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび／またはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）；１種以上の着色剤；１種以上の矯味矯臭剤；および１種以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含む。
【０２２４】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油乳剤の形態であり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然ガム（例えば、アラビアゴムおよびガムトラガカント）；天然ホスファチド（例えば、ダイズレシチン、脂肪酸由来のエステルもしくは部分エステル）；ヘキシトール無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）；およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。この乳剤はまた、甘味剤および矯味矯臭剤も含み得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。そのような処方物はまた、緩和剤、保存剤、矯味矯臭剤または着色剤も含み得る。
【０２２５】
さらに、本発明の薬学的組成物は、無菌の注射可能な調製物（例えば、無菌の注射可能な水性乳剤または油性懸濁剤）の形態であり得る。この乳剤または懸濁剤は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（例えば、上述した分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤）を使用して、公知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁剤（例えば、１，２−プロパン−ジオール中の溶液）であり得る。この無菌の注射可能調製物はまた、凍結乾燥された粉剤として調製され得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒もしくは懸濁化媒体として使用され得る。この目的のために、任意の無刺激性不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が、注射可能物の調製に、同様に使用され得る。
【０２２６】
一般的に、本発明の方法に有用な本発明の化合物は、実質的に水に不溶であり、殆どの薬学的に受容可能なプロトン性溶媒および植物油に僅かに可溶である。しかしながら、これらの化合物は、一般的に、中鎖脂肪酸（例えば、カプリル酸およびカプリン酸）またはトリグリセリドに可溶であり、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル中で高い溶解度を有する。また、本発明で企図されるのは、送達により適するように（例えば、溶解度、生物活性、美味性を増大させ、有害反応などを低減させるように）、例えば、エステル化、グリコシル化またはＰＥＧ化などによる化学的部分もしくは生化学的部分の置換もしくは付加によって改変された化合物である。
【０２２７】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、低溶解度化合物に適した脂質ベースの処方物での経口投与のために処方され得る。脂質ベースの処方物は、一般的に、そのような化合物の経口生物学的利用能を高め得る。そのようなものとして、本発明の好ましい薬学的組成物は、治療有効量もしくは予防有効量の本発明の化合物を、少なくとも１種の：中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（例えば、食用脂肪酸（例えば、カプリル脂肪酸およびカプリン脂肪酸）のプロピレングリコールエステル）からなる群より選択される薬学的に受容可能な賦形剤、および薬学的に受容可能な界面活性剤（例えば、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油）と共に含む。
【０２２８】
代替的な好ましい実施形態において、シクロデキストリンが、水溶解度エンハンサーとして加えられ得る。好ましいシクロデキストリンとしては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンの、ヒドロキシプロピル誘導体、ヒドロキシエチル誘導体、グルコシル誘導体、マルトシル誘導体およびマルトトリオシル誘導体が挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解度エンハンサーは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）であり、本発明の化合物の水溶解度特性をさらに改善するために、任意の上記組成物に加えられ得る。１つの実施形態において、この組成物は、０．１％〜２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、より好ましくは、１％〜１５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、さらにより好ましくは、２．５％〜１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む。使用される溶解度エンハンサーの量は、組成物中の本発明の化合物の量に依存する。
【０２２９】
（Ｆ．併用療法）
本発明の任意の化合物を、処置を必要とする患者への同時投与または逐次的投与に向けられる単一の投薬形態、または分離した投薬形態の、癌の処置に有用な１種以上の他の活性成分（化合物を含む）と組み合わせることも可能である。逐次的に投与される場合、その組み合わせは、２回以上の投与で投与され得る。代替の実施形態において、１種以上の本発明の化合物および１種以上のさらなる活性成分を、異なる経路により投与することが可能である。
【０２３０】
当業者は、本発明の化合物のＶＥＧＦ阻害および／または抗脈管形成活性を増強または相乗的に向上させるように作用し得る種々の活性成分が、本発明の化合物と組み合わせて投与され得ることを理解する。
【０２３１】
本発明の方法に従い、活性成分の組み合わせは：（１）共に処方され（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）、組み合わせた処方物で同時に投与または送達され得る：（２）分離した処方物として交互にまたは並行して送達され得る；または（３）当該技術分野で公知のあらゆる他の併用療法レジメンによってであり得る。交互療法で送達される場合、本発明の方法は、活性成分を（例えば、分離した溶剤、乳剤、懸濁剤、錠剤、丸剤またはカプセル剤で）逐次的に、あるいは別々の注射器で異なる注射によって、投与または送達する工程を包含し得る。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効投薬量は、逐次的（すなわち、連続的）に投与され、一方、同時療法では、２種以上の活性成分の有効投薬量が一緒に投与される。断続的な併用療法の種々の順序もまた、使用され得る。
【０２３２】
本発明を理解するのを助けるために、以下の実施例が含まれる。本発明に関連する実験は、当然ながら、具体的に本発明を限定していると解釈されるべきではなく、当業者の理解の範囲内にある、現在公知であるかまたは後に開発されるような本発明の変形物は、本明細書中に記載され、特許請求の範囲で請求される、本発明の範囲内に入ると見なされる。
【実施例】
【０２３３】
本発明は、本発明をさらに十分に例示するために提供される、以下の非限定的な実施例を参照して、より詳細に記載されるが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、本発明の特定の化合物の調製、インビトロおよび／またはインビボでのこれらの化合物の試験を例示する。当業者は、これらの実施例に記載される技術が本発明の実施において十分に機能するように、本発明者らによって記載された技術を描写し、そのようなものとして、本発明の実施のための好ましい形態を構成することを理解する。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が開示される特定の方法に成され得、それでも尚、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様な結果または類似の結果が得られることを認識すべきであることが理解されるべきである。
【０２３４】
（実施例１：本発明の化合物の調製）
本発明の化合物は、上記の一般スキームに従って調製され得る。例として、本発明の特定の好ましい化合物は、以下の通りに調製され得る。本発明の他の好ましい化合物（例えば、以下の表１の化合物）が、同様に調製され得る。
【０２３５】
（Ａ．６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−カルバゾール−１−オン（化合物１））
【０２３６】
【化６４】
2008520742.tif 000056
メタノールの溶液（ＭｅＯＨ、２５０ｍＬ）中の４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩を、６０℃にて１．５時間かけて、ＡｃＯＨ（２２５ｍＬ）と濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）との混合物中の１，２−シクロヘキサンジオン（１０．０３ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。添加後、この反応混合物を、室温にて一晩中攪拌する。沈殿した固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させる。濾液をエバポレートすると残渣を生じ、この残渣をＭｅＯＨで洗浄すると、さらなる生成物を得る。合わせた収量は、８．７５ｇ（７４％）である。ＥＳ−ＭＳ：２６４．０３（ＭＨ）＋。
【０２３７】
化合物３１、２６，２５、５４および１１８を、それぞれ４−トリフルオロフェニルヒドラジン、４−クロロフェニルヒドラジン、４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン、４−メチルフェニルヒドラジン、２−ブロモフェニルヒドラジンおよび３−ブロモフェニルヒドラジンを使用して、同じ手順により合成する。化合物３９もまた、この手順により、４−ブロモフェニルヒドラジンおよびシクロヘキサノンを使用して合成する。化合物１０を、４−ブロモフェニルヒドラジンおよび１−フェニル−ブタン−２−オンを使用して合成する。
【０２３８】
（Ｂ．６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−カルバゾール−１−オンオキシム（化合物４１））
【０２３９】
【化６５】
2008520742.tif 000057
化合物４１を、以下の通り、化合物１から調製する。ピリジン（５．６４ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）中の化合物１（５．２５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（２．７６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）との混合物に加える。この混合物を、約１時間還流させ、固体を加熱することにより溶解させる。次いで、この反応混合物を濃縮乾固する。得られた粘着性の固体を処理し、ヘキサンで洗浄（３回）して、黄褐色の粉末の化合物４１（６．１ｇ、１００％）を得る。
【０２４０】
化合物４４、５２および５５を、化合物４１の手順と同じ手順により合成する。
【０２４１】
（Ｃ．６−ブロモ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−カルバゾール−１−オン（化合物５３））
化合物５３を以下の通りに調製し得る。
【０２４２】
【化６６】
2008520742.tif 000058
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１８ｇ、４，５ｍｍｏｌ）を、０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍｌ）中の１（０．７９５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この混合物を、室温にて３０分間攪拌し、ＭｅＩ（０．５６ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、室温にて２日間攪拌し、水でクエンチし、濃縮して、ほとんどのＤＭＦを除去する。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄する。有機物を濃縮し、クロマトグラフィー法（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）で分離して、白色固体として５３（０．２７ｇ、３４％）を得る。
【０２４３】
（Ｄ．６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３６））
【０２４４】
【化６７】
2008520742.tif 000059
ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン、０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン、３０ｍｌ）中の１（０．７９５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＢｏｃ無水物（ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、０．７８５ｇ、３，６ｍｍｏｌ）との溶液に加える。室温にて２日間攪拌した後、この溶液を濃縮する。残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄する。溶媒をエバポレートして、油状物として３６（１．１４８ｇ、１００％）を得る。
【０２４５】
（Ｅ．１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エタノン（化合物４８））
【０２４６】
【化６８】
2008520742.tif 000060
酢酸（３ｍｌ）中の３９（０．７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アセチル（０．２１ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を加熱して還流させ、その結果、透明な溶液を得る。２時間後、反応溶液を、室温（ｒｔ）まで冷却する。固体を沈殿させる。この固体４８を濾過し、ヘキサンで洗浄する（２回）（０．２４ｇ、２７％）。
【０２４７】
（Ｆ．６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−１−オン（化合物９））
【０２４８】
【化６９】
2008520742.tif 000061
トリエチルアミン（１０．９２ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ）およびトリホスゲン（２．４ｍｍｏｌ、７１２ｍｇ）を、０℃にて２５ｍＬのジクロロメタン中のブロモトリプタミン（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。この懸濁液を、室温にて約１時間攪拌し、真空下で濃縮する。残留物を２０ｍＬのＡｃＯＨで再溶解させ、この溶液を、１２０℃にて２時間、油浴中で還流し、続いて濃縮する。次いで、１Ｎ  ＮａＯＨを加え、水性混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させる。濃縮した残留物を酢酸エチルから再結晶化し、所望の生成物（例えば、３７０ｍｇ）を得る。母液を濃縮し、ヘキサン中の５０％酢酸エチルでシリカを用いて精製して、さらなる量（例えば、２２０ｍｇ）の所望の生成物９を得る。合計５９０ｍｇ（６１％）。
【０２４９】
化合物５を同様に調製し得る。
【０２５０】
（Ｇ．１−（６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン）
【０２５１】
【化７０】
2008520742.tif 000062
５−クロロトリプタミン塩酸塩（１．２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中５％トリフルオロ酢酸に溶解させ、窒素下で加熱して還流させる。アセトニトリル（２５ｍＬ）中のホルムアルデヒド水（３７％、３８５μＬ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱した反応混合物に１５分かけて滴下する。３時間加熱した後、溶媒を真空中で除去し、粗混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、ヘキサン中１０％〜２０％の酢酸エチルの勾配で、シリカゲルカラムを用いて精製する。生成物（２００ｍｇ、１８％）を、黄色の油状物として回収する。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝３．６７。Ｍ／Ｚ＋３０５、３３％；３０３、１００％；１９０、５０％。
【０２５２】
（Ｈ．２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン）
【０２５３】
【化７１】
2008520742.tif 000063
トリプタミン（１．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の５％トリフルオロ酢酸中に懸濁させ、加熱して還流させる。アセトニトリル（２５ｍＬ)中のホルムアルデヒド水溶液（３７％、４６５μＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を、３０分かけて加熱した反応混合物に滴下する。２４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去し、粗混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水（２×５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、ブライン（５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗褐色油状物（１．４ｇ）を、さらなる精製なしに、下流の合成で使用する。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．６４分。Ｍ／Ｚ＋１７３、２０％；１４５、２０％；１４４、１００％。
【０２５４】
（Ｉ：６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン）
【０２５５】
【化７２】
2008520742.tif 000064
５−クロロトリプタミン塩酸塩（２．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびジメトキシメタン（８５０μＬ、９．５２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素下で８０℃まで加熱する。この反応物を、６８時間攪拌し、室温まで冷却させる。沈殿物を濾過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、酢酸塩（１．６８ｇ、７３％）として生成物を得る。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．０２分。Ｍ／Ｚ−２０７、３３％；２０５、１００％。
【０２５６】
（Ｊ．６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物１１６））
【０２５７】
【化７３】
2008520742.tif 000065
５−ブロモトリプトファンエチルエステル（６８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（２１５μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１４ｍＬ）に溶解させる。この溶液を７部分に分割し、ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒマイクロ波合成システム（ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ＮＣ）中で１０分間、１２０℃まで加熱する。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過し、酢酸（１０ｍＬ）で洗浄し、３日間、窒素流下で洗浄する。この生成物１１６を、酢酸塩（４５９ｍｇ、５４％）として回収する。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．２４分。Ｍ／Ｚ−３２３、１００％；３２１、１００％。
【０２５８】
（Ｋ．６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物６２、６４））
【０２５９】
【化７４】
2008520742.tif 000066
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンの酢酸塩（１．７９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）とを、窒素下で室温にて乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、１５分間攪拌する。クロロギ酸エチルを加え、この反応物を一晩攪拌し、塩を濾過して取り除き、溶媒を真空中で除去する。ヘキサン中の１０％〜２５％の酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィによる精製により、オフホワイトの固体として所望の化合物（１．０ｇ、４２％）を得る。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝３．５６分。Ｍ／Ｚ＋２８１、３３％；２７９、１００％。（１１４、１１６、１１７、１１８、１１９）
化合物４６を同様に合成し得る。
【０２６０】
（Ｌ．６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−２，９−ジカルボン酸ジエチルエステル）
表題の化合物を、化合物６４が単離されるのと同じシリカゲルカラムから単離する。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝４．１７分。Ｍ／Ｚ＋３５３、３３％；３５１、１００％。
【０２６１】
（Ｍ．９−ベンジル−６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０２６２】
【化７５】
2008520742.tif 000067
化合物６４（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、触媒量のヨウ化カリウムおよび臭化ベンジル（５０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、室温にてＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解／懸濁させる。鉱油中の水素化ナトリウム（６０％、２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をこの反応物に加え、３０分間室温にて攪拌する。１Ｎ  ＨＣｌ水（１ｍＬ）および水（８ｍＬ）を加え、得られた溶液をジクロロメタン（５ｍＬ、次いで２ｍＬ）で洗浄する。溶媒を窒素流下で乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製する。この最終化合物（３２ｍｇ、４３％）を、ガラス状の黄色固体として回収する。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝４．２２分。Ｍ／Ｚ＋３７１、３３％、３６９、１００％。
【０２６３】
（Ｎ．９−ベンゾイル−６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物８６））
【０２６４】
【化７６】
2008520742.tif 000068
化合物６４（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび塩化ベンゾイル（４６．５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、室温にてＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解／懸濁させる。鉱油中の水素化ナトリウム（６０％、２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応物に加え、室温にて２０時間攪拌する。１Ｎ  ＨＣｌ水（１ｍＬ）および水（８ｍＬ）を加え、得られた溶液をジクロロメタン（５ｍＬ、次いで２ｍＬ）で洗浄する。溶媒を窒素流下で乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製する。最終化合物８６（２ｍｇ、２％）を、ガラス状の黄色の固体として回収する。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝４．１７分。Ｍ／Ｚ＋３８５、３３％；３８３、１００％。
【０２６５】
化合物４０、５７、５８、５９、６２、６３、６４、８７、８８を、同様に合成し得る。
【０２６６】
（Ｏ．８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン（化合物４７））
【０２６７】
【化７７】
2008520742.tif 000069
Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−フェノール（２．５９５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−シクロヘキセン（１．９３ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）との溶液に加える。室温にて一晩中攪拌後、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水およびブラインで洗浄する。有機物を濃縮して、茶色がかった油状物としてエーテル（３．８０ｇ、１００％）を得る。
【０２６８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−アニリン（１０ｍｌ）中のエーテル（１．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２００℃にて７時間、加熱する。この混合物を、室温まで冷却し、冷６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）に注ぎ、エーテルで抽出する（２回）。合わせた有機物を、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー法（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）で分離して、透明な油状物として４−ブロモ−２−シクロヘキセ−２−エニル−フェノール（１．７０ｇ、９４，４％）を得る。
【０２６９】
ベンゼン中のフェノールとＭＣＰＢＡ（メタクロロペル安息香酸、３−クロロペル安息香酸）との溶液を、一晩中還流させる。固体を沈殿させ、濾過する。濾過した溶液を濃縮し、クロマトグラフィー法（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）で分離して、透明な油状物として８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−４−オール（０．６６ｇ、３９％）を得る。
【０２７０】
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、キシレン（３．０ｍｌ）中のアルコール（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この溶液は暗赤色に変わり、６時間還流させる。この暗赤色が消え、淡褐色の固体が沈殿する。この混合物を濾過する。この濾液を濃縮し、クロマトグラフィー法で分離して、白色の固体として４７（５０ｍｇ、７２％）を得る。
【０２７１】
（Ｐ．１−（５−クロロ−３，８−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］インドール−１−イル）−エタノン（化合物４８、４９））
【０２７２】
【化７８】
2008520742.tif 000070
ＴＥＡ（０．８４ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．２４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−クロロ−トリプタミン塩酸塩（０．５３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。一晩中室温にて攪拌した後、この混合物をｒｏｔａｖａｐで濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水およびブラインで洗浄する。有機物を乾燥させ、油状物として４９（０．５３９ｇ、９９％）に濃縮させる。
【０２７３】
（Ｑ．（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−フェニル−アミン（化合物２８、２９））
【０２７４】
【化７９】
2008520742.tif 000071
ＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．５３５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、０℃にてＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．２０ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）との混合物に加える。この混合物を、室温にて２時間攪拌させ、次いで、ｒｏｔａｖａｐによって濃縮する。残留物のクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）により、帯黄色の固体として２８（０．４４ｇ、７０％）を得る。
【０２７５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアミド２８の溶液を、０℃にてエーテル（１０ｍｌ）中のＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム、８３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。この混合物を、５０℃にて一晩中加熱する。この反応混合物を水（０．０８ｍｌ）、２０％ＮａＯＨ（０．０６ｍｌ）および水（０．２８ｍｌ）で、逐次的にクエンチする。白色の固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄する。この濾液を濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）で分離して、黄−褐色固体として２９（０．１８１ｇ、５４％）を得る。
【０２７６】
（Ｒ．２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−１−フェニル−エタノール（化合物４３、４５））
【０２７７】
【化８０】
2008520742.tif 000072
トルエン（７０ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−３−カルバルデヒド（０．５６８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と２−アミノ−１−フェニル−エタノール（０．４４２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で還流させる。固体を、加熱することにより溶解させる。１６時間後、この反応混合物を濃縮して、帯黄色の固体として４３（０．９３ｇ、９９％）を得る。
【０２７８】
ＮａＢＨ４（１．５０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、分割して、０℃にてＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中のイミン４３（０．５９６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。室温にて一晩中攪拌した後、この混合物を、水でクエンチし、ｒｏｔａｖａｐで濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。合わせた有機物を濃縮して固体を得、この固体をエーテルで洗浄して（３回）、白色固体として４５（０．２０９ｇ、９４％）を得る。
【０２７９】
（実施例２：低酸素誘導性の内因性ＶＥＧＦの発現に対する効果を評価するアッセイ）
本発明の化合物が有する、低酸素誘導性の内因性ＶＥＧＦの発現を調整する能力を、以下の通りに分析し得る。ＶＥＧＦタンパク質レベルを、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によりモニターする。簡潔に説明すると、本発明の化合物の存在下または不在下で、低酸素条件（１％酸素、５％ＣＯ２、残りは窒素）下で２４時間〜４８時間、ＨｅＬａ細胞を培養する。馴化培地をＥＬＩＳＡによりアッセイし、ＶＥＧＦの濃度を、各アッセイの標準ＥＬＩＳＡ曲線から算定する。
【０２８０】
用量−応答分析を、ＥＬＩＳＡアッセイおよび上記の条件を用いて実施する。用量−応答ＥＬＩＳＡの条件は、上記の条件に類似する。一連の濃度（例えば、７つの異なる濃度）を分析し得る。ＶＥＧＦ発現の阻害が細胞毒性によるものではないことを確実にするために、並行して、用量−応答細胞毒性アッセイを、ＥＬＩＳＡと同じ条件下でＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて実施し得る。用量−応答曲線を、阻害対化合物濃度の百分率を使用してプロットし得、ＥＣ５０およびＣＣ５０の値が、最大の阻害を１００％、最小の阻害を０％として設定して、各化合物について得られ得る。本発明の好ましい化合物は、５０未満のＥＣ５０、好ましくは１０未満のＥＣ５０、より好ましくは２未満のＥＣ５０、さらにより好ましくは１未満のＥＣ５０、更により好ましくは０．５未満のＥＣ５０を有する。
【０２８１】
本発明の一連の好ましい化合物についてのＥＣ５０を、表１に提供する。
【０２８２】
【化８０−１】
2008520742.tif 000073
【０２８３】
【化８０−２】
2008520742.tif 000074
【０２８４】
【化８０−３】
2008520742.tif 000075
【０２８５】
【化８０−４】
2008520742.tif 000076
【０２８６】
【化８０−５】
2008520742.tif 000077
【０２８７】
【化８０−６】
2008520742.tif 000078
【０２８８】
【化８０−７】
2008520742.tif 000079
【０２８９】
【化８０−８】
2008520742.tif 000080
【０２９０】
【化８０−９】
2008520742.tif 000081
【０２９１】
【化８０−１０】
2008520742.tif 000082
【０２９２】
【化８０−１１】
2008520742.tif 000083
【０２９３】
【化８０−１２】
2008520742.tif 000084
【０２９４】
【化８０−１３】
2008520742.tif 000085
【０２９５】
【化８０−１４】
2008520742.tif 000086
【０２９６】
【化８０−１５】
2008520742.tif 000087
【０２９７】
【化８０−１６】
2008520742.tif 000088
【０２９８】
【化８０−１７】
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【０２９９】
【化８０−１８】
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【０３００】
【化８０−１９】
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【０３０１】
【化８０−２０】
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【０３０２】
【化８０−２１】
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【０３０３】
【化８０−２２】
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【０３０４】
【化８０−２３】
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（実施例３：本発明の化合物はＰＤモデル中のインビボ腫瘍増殖を阻害する）
本発明の化合物はまた、腫瘍内のＶＥＧＦレベルを評価する以下の薬力学的モデルにおける活性を示す。簡潔に説明すると、ＨＴ１０８０細胞（ヒト線維肉腫細胞株）を、ヌードマウスに皮下移植し得る。７日後、化合物を望ましい投薬量範囲（例えば、２００ｍｇ／ｋｇ／日）で７日間、マウスに経口投与する。次いで、腫瘍をマウスから摘出し、プロテイナーゼインヒビターを含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で均質化する（９８）。次に、腫瘍内ＶＥＧＦレベルを、ヒトＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して測定する。ホモジェネートのタンパク質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイキットで測定し、腫瘍内ＶＥＧＦレベルをタンパク質濃度と一致させる。
【０３０５】
本発明の好ましい化合物は、１００ｍｍ３の腫瘍に対して１週間使用される場合、ビヒクル処置したコントロール群（データは示されていない）と比較して、一般的に、腫瘍増殖を少なくとも５０％阻害する。
【０３０６】
【表１−１】
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【０３０７】
【表１−２】
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【０３０８】
【表１−３】
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【０３０９】
【表１−４】
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【０３１０】
【表１−５】
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【０３１１】
【表１−６】
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【０３１２】
【表１−７】
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【０３１３】
【表１−８】
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【０３１４】
【表１−９】
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【０３１５】
【表１−１０】
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【０３１６】
【表１−１１】
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【０３１７】
【表１−１２】
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【国際調査報告】
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