(57)【要約】  本発明は、置換ピロール化合物、これを含有する組成物、この製造方法およびこの使用に関連する。具体的には、本発明は、置換ピロール化合物の調製、これを含有する組成物、この製造方法、および、この使用（具体的には、抗ガン剤としてのこの使用）に関連する。2008530061.tif 000054
2008530061.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）に対応する製造物。
【化１】
2008530061.tif 000052
（式中、
１）ＡおよびＡｒは独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から選択され；
２）Ｌは、ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され；
３）Ｒａは、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
４）Ｒ１は、Ｈ、Ｒ、ＣＯＲ、ＳＯ２Ｒ（Ｒは、Ｈ、ＯＲ”４、ＮＲ”５Ｒ”６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選ばれ、ただし、Ｒ”４は、Ｈ、フェニル、アルキルから選ばれ、Ｒ”５およびＲ”６は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＲ”４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ”５およびＲ”６は互いに結合して、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる０個から３個のヘテロ原子を含有する５員から８員の飽和環を形成する）からなる群から選択され；
５）Ｒ２およびＲ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ’２、ＣＮ、Ｏ（Ｒ’２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ’２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、ＯＳ（Ｏ２）（Ｒ’２）、Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｓ（Ｏ２）（Ｒ’３）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ’２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ’２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’３））（Ｒ’２）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ’３））（Ｒ’２）、Ｓ（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ）（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ２）（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ２）Ｏ（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）からなる群から選択され、ただし、それぞれのＲ’２、Ｒ’３、Ｒ’４は独立して、Ｈ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ’２およびＲ’３は、それぞれがＨとは異なり、ならびに同時にＲ２またはＲ３に存在するとき、Ｒ’２およびＲ’３は互いに結合して、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる０個から３個のヘテロ原子を含有する環を形成することができる。）
【請求項２】
１）ＡおよびＡｒが上記で定義される通りであり；
２）Ｒ１がＨであり；
３）Ｌが、ＮＨＣＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＮＨからなる群から選択され；
４）ＲａがＨおよびメチルから選択され；
５）Ｒ２およびＲ５が上記で定義される通りである
ことを特徴とする、請求項１に記載の製造物。
【請求項３】
Ａｒ−Ｌ−Ａが、
【化２】
2008530061.tif 000053
（式中、それぞれのＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して、ＮおよびＣ−Ｒ’５から選ばれ、ただし、Ｒ’５はＲ２と同じ定義を有する）
であることを特徴とする、請求項１または２に記載の製造物。
【請求項４】
Ｒ’５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３およびＣＯＮＨ２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の製造物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ５が独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ’２、ＯＲ’２、ＮＨＲ’２、ＮＨＣＯＲ’２、ＮＨＣＯＮＨＲ’２、ＮＨＳＯ２Ｒ’２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の製造物。
【請求項６】
Ｒ２がＨであることを特徴とする、請求項５に記載の製造物。
【請求項７】
Ｒ５がＨであることを特徴とする、請求項５に記載の製造物。
【請求項８】
ＲａがＨであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項９】
Ｌ−ＡがＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＡおよびＮＨ−ＳＯ２−Ａから選ばれることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１０】
Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリル（これらは場合により置換される）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１１】
Ａが、フェニル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリル（これらは場合により置換される）から選ばれることを特徴とする、請求項１０に記載の製造物。
【請求項１２】
Ａが、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル、置換Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール（これらはそれぞれが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれる置換基で場合により置換される）からなる群から選択される第１の置換基で置換されることを特徴とする、請求項１０および１１のいずれかに記載の製造物。
【請求項１３】
Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群から選択される第２の置換基で置換され、ただし、Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＣＯＯＭ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＳＯ３Ｍから選ばれ、ただし、Ｒ８およびＲ９が同時にＨとは異なるとき、Ｒ８およびＲ９は結合して、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる０個から３個のヘテロ原子を含有する５員から７員の環を形成することができ、ＭはＨであるか、または、Ｌｉ、ＮａおよびＫから選ばれるアルカリ金属カチオンであり、また、Ｒ１０はＨであるか、または、２個から７個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１個から３個のヘテロ原子とを含む場合により置換された非芳香族複素環であることを特徴とする、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１４】
Ａが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されるフェニル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、ならびにＡが二置換されるとき、この２つの置換基は互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる０個から３個のヘテロ原子を含有する５員から７員の環を形成することができることを特徴とする、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１５】
４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
１−アセチル−２−アミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−ホルミルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−イソブチリルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−ブチリルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−（３−シクロペンチルプロピオニルアミノ）−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−ピバロイルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛６−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−（３−エチルウレイド）−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−エチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−［４−（３−フェニルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−［４−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−アセチルアミノ−４−［４−（２，３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
であることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１６】
１）非キラル形態、または
２）ラセミ形態、または
３）一方の立体異性体が濃縮された形態、または
４）一方のエナンチオマーが濃縮された形態
であり、また、場合により塩にされることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の製造物を医薬的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
【請求項１８】
キナーゼによって触媒される反応を阻害するための剤としての、請求項１から１６のいずれか一項に記載の製造物の使用。
【請求項１９】
キナーゼが、ＦＡＫ、ＫＤＲおよびＴｉｅ２から選ばれることを特徴とする、請求項１８に記載の、製造物の使用。
【請求項２０】
病理学的状態を処置するために有用である医薬品を製造するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の製造物の使用。
【請求項２１】
病理学的状態がガンであることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、新規な化学化合物、具体的には、新規な置換ピロール化合物、これを含有する組成物、および、医薬品としてのこの使用に関連する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、タンパク質（具体的には、キナーゼ）の活性を調節することにより抗ガン活性を有する新規な特定のピロール化合物に関連する。
【背景技術】
【０００３】
今日まで、化学療法において使用されている市販の化合物のほとんどが、副作用および患者による耐容性といった大きな問題を有している。使用された医薬品が、健常な細胞を除いて、ガン細胞に対して選択的に作用する限りは、これらの作用は制限することができる。従って、化学療法の望ましくない作用を制限するための解決策の１つが、ガン細胞において主に発現されるが、健常な細胞では発現され得ないか、または、ほんの希にしか発現され得ない代謝経路に対して、または、これらの経路の構成要素に対して作用する医薬品の使用にあると考えられる。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質の特定の残基（例えば、チロシン残基、セリン残基またはトレオニン残基など）のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する一群の酵素である。このようなリン酸化はタンパク質の機能を大きく変化させることができ、従って、プロテインキナーゼは、具体的には、代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞遊走または細胞生存を含めて、非常に様々な細胞プロセスの調節において大きな役割を果たしている。プロテインキナーゼの活性が関与する様々な細胞機能の中でも、いくつかのプロセスが、ガン疾患および他の疾患を処置するための注目される標的となっている。
【発明の開示】
【０００５】
従って、本発明の目的の１つは、具体的にはキナーゼに対して作用する、抗ガン活性を有する組成物を提供することである。活性の調節が求められるキナーゼの中でも、ＦＡＫ、ＫＤＲおよびＴｉｅ２が好ましい。
【０００６】
これらの製造物は下記の式（Ｉ）を有する。
【０００７】
【化３】
2008530061.tif 000003
式中、
１）ＡおよびＡｒは独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から選択され；
２）Ｌは、ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され；
３）Ｒａは、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
４）Ｒ１は、Ｈ、Ｒ、ＣＯＲ、ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、Ｈ、ＯＲ”４、ＮＲ”５Ｒ”６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選ばれ、ただし、Ｒ”４は、Ｈ、フェニル、アルキルから選ばれ、Ｒ”５およびＲ”６は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＲ”４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ”５およびＲ”６は互いに結合して、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる０個から３個のヘテロ原子を含有する５員から８員の飽和環を形成する）からなる群から選択され；
５）Ｒ２およびＲ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ’２、ＣＮ、Ｏ（Ｒ’２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ’２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、ＯＳ（Ｏ２）（Ｒ’２）、Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｓ（Ｏ２）（Ｒ’３）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ’２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ’２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’３））（Ｒ’２）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ’３））（Ｒ’２）、Ｓ（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ）（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ２）（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ２）Ｏ（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）からなる群から選択され、ただし、それぞれのＲ’２、Ｒ’３、Ｒ’４は独立して、Ｈ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、また、Ｒ’２およびＲ’３は、それぞれがＨとは異なり、同時にＲ２またはＲ３に存在するとき、Ｒ’２およびＲ’３は互いに結合して、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる０個から３個のヘテロ原子を含有する環を形成することができる。
【０００８】
式（Ｉ）の好ましい製造物は下記の定義に対応する。
【０００９】
【化４】
2008530061.tif 000004
式中、
１）ＡおよびＡｒは上記で定義される通りであり；
２）Ｒ１はＨであり；
３）Ｌは、ＮＨＣＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＮＨからなる群から選択され；
４）ＲａはＨおよびメチルから選択され；
５）Ｒ２およびＲ５は上記で定義される通りである。
【００１０】
式（Ｉ）の製造物において、Ａｒ−Ｌ−Ａは、好都合には、
【００１１】
【化５】
2008530061.tif 000005
（式中、それぞれのＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して、ＮおよびＣ−Ｒ’５から選ばれ、ただし、Ｒ’５はＲ２と同じ定義を有する）
である。
【００１２】
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３およびＣＯＮＨ２からなる群から選択される置換基Ｒ’５が好ましい。
【００１３】
好ましい置換基Ｒ２および置換基Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ’２、ＯＲ’２、ＮＨＲ’２、ＮＨＣＯＲ’２、ＮＨＣＯＮＨＲ’２、ＮＨＳＯ２Ｒ’２からなる群から選択される。Ｒ２およびＲ５は好ましくはＨである。
【００１４】
好ましい置換基ＲａはＨである。
【００１５】
好ましい置換基Ｌ−Ａは、好都合には、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＡおよびＮＨ−ＳＯ２−Ａから選ばれる。
【００１６】
特に効果的な組合せＬ−Ａは、Ｌ−ＡがＮＨＣＯＮＨ−Ａであるときに得られる。
【００１７】
本発明による製造物は、好ましくは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリル（これらは場合により置換される）からなる群から選択される置換基Ａを有する。
【００１８】
より好ましくは、Ａは、フェニル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリル（これらは場合により置換される）から選ばれる。
【００１９】
置換基Ａは非常に好都合には、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール（これらはそれぞれが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれる置換基で場合により置換される）からなる群から選択される第１の置換基で置換される。
【００２０】
置換基Ａは好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群から選択される第２の置換基で置換され、ただし、Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＣＯＯＭ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＳＯ３Ｍから選ばれ、また、Ｒ８およびＲ９が同時にＨとは異なるとき、Ｒ８およびＲ９は結合して、０個から３個のヘテロ原子を含有する５員から７員の環を形成することができ、また、ＭはＨであるか、または、Ｌｉ、ＮａおよびＫから選ばれるアルカリ金属カチオンであり、また、Ｒ１０はＨであるか、または、２個から７個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１個から３個のヘテロ原子とを含む場合により置換された非芳香族複素環である。
【００２１】
特に好ましい置換基Ａは、フェニル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルから選ばれ、ただし、前記置換基Ａは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されることが可能である。Ａが二置換されるとき、Ａの２つの置換基は、０個から３個のヘテロ原子を含有する５員から７員の環を形成することができる。
【００２２】
実施例１から実施例４１の製造物が本発明の主題である。
【００２３】
本発明による製造物は、
１）非キラル形態、または
２）ラセミ形態、または
３）一方の立体異性体が濃縮された形態、または
４）一方のエナンチオマーが濃縮された形態
で提供される場合があり、また、場合により塩にされる場合がある。
【００２４】
本発明による製造物は、病理学的状態（具体的には、ガン）を処置するために有用な医薬品を製造するために使用することができる。
【００２５】
本発明はまた、本発明による製造物を、選ばれた投与様式に従って、医薬的に許容される賦形剤との組合せで含む治療用組成物に関連する。このような医薬組成物は、固体形態、液体形態またはリポソーム形態で提供され得る。
【００２６】
粉末剤、ゼラチンカプセルおよび錠剤を、固体組成物の中でも挙げることができる。胃の酸性媒体から保護される固体形態物もまた経口用形態物に含まれ得る。固体形態物のために使用されるキャリアは、具体的には、無機キャリア（例えば、リン酸塩および炭酸塩など）または有機キャリア（例えば、ラクトース、セルロース、デンプンまたはポリマーなど）からなる。液体形態物は、溶液、懸濁物または分散物からなる。液体形態物は、分散キャリアとして、水、または、有機溶媒（エタノールまたはＮＭＰなど）、または、界面活性剤および溶媒の混合物、または、複合化剤および溶媒の混合物のいずれかを含有する。
【００２７】
液体形態物は好ましくは注射可能であり、従って、このようなものとして、このような使用のために許容される配合物を有する。
【００２８】
注射による投与の許容される経路には、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路および皮下経路が含まれ、静脈内経路が通常の場合には好ましい。
【００２９】
本発明の化合物の投与用量は、患者への投与経路および患者の状態に従って医師によって調節される。
【００３０】
本発明の化合物は単独で投与することができ、または、他の抗ガン剤との混合物として投与することができる。可能な組合せの中でも、下記のものを挙げることができる。
・アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ステプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン；
・白金誘導体、例えば、特に、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなど；
・抗生物質薬剤、例えば、特に、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシンなど；
・微小管阻害剤、例えば、特に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル）など；
・アントラサイクリン系薬剤、例えば、特に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロンなど；
・グループＩおよびグループＩＩのトポイソメラーゼの阻害剤、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデクスなど；
・フルオロピリミジン系薬剤、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴ、フロクスウリジンなど；
・シチジンアナログ、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン、６−チオグアニンなど；
・アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビンなど；
・メトトレキサートおよびホリニン酸；
・酵素および様々な化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、ｔｒａｎｓ−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチン、ハーセプチン、および、エストロゲン様またはアンドロゲン様のホルモンなど；
・抗血管剤、例えば、コンブレタスタチン誘導体（例えば、ＣＡ４Ｐ）、カールコン系薬剤（ｃｈａｒｌｃｏｎｅｓ）またはコルヒチン（例えば、ＺＤ６１２６）およびこれらのプロドラッグなど。
【００３１】
放射線処置を本発明の化合物と組み合わせることもまた可能である。これらの処置は、同時に、別々に、または連続して施すことができる。処置は、処置される患者に従って医師によって適合化される。
【００３２】
本発明の製造物は、キナーゼによって触媒される反応を阻害する作用因として有用である。ＦＡＫ、ＫＤＲおよびＴｉｅ２が、本発明の製造物が阻害剤として特に有用であるキナーゼである。
【００３３】
これらのキナーゼが選ばれる理由を下記に示す。
【００３４】
ＦＡＫ
ＦＡＫは、様々なインテグリン（細胞接着のためのヘテロ二量体受容体の一群）によって伝達されるシグナルの伝達において大きな役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫおよびインテグリンは、接着斑と呼ばれる膜周囲構造に共局在化している。数多くの細胞タイプにおいて、ＦＡＫの活性化、および、チロシン残基におけるこのリン酸化、具体的には、チロシン３９７におけるこの自己リン酸化は、インテグリンがこの細胞外リガンドに結合することに依存し、従って、これらが細胞接着時に誘導されたことが示されている［Ｋｏｒｎｂｅｒｇ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６７（３３）：２３４３９−４４２（１９９２）］。ＦＡＫのチロシン３９７における自己リン酸化は、別のチロシンキナーゼ（Ｓｒｃ）のための、このＳＨ２ドメインを介した結合部位を表す（Ｓｃｈａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１４：１６８０−１６８８、１９９４；Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、５：４１３−４２１、１９９４）。その後、Ｓｒｃは、ＦＡＫをチロシン９２５においてリン酸化することができ、従って、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２を呼び寄せ、細胞増殖の制御に関与するｒａｓおよびＭＡＰキナーゼ経路の活性化をいくつかの細胞において誘導することができる［Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３７２：７８６−７９１、１９９４；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７１：４３５−４７８、１９９９；ＳｃｈｌａｅｐｆｅｒおよびＨｕｎｔｅｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２：１３１８９−１３１９５、１９９７］。ＦＡＫの活性化はまた、ｊｕｎ  ＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）のシグナル伝達経路を誘導することができ、細胞周期のＧ１期への細胞の進行を生じさせることができる［Ｏｋｔａｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１４５：１４６１−１４６９、１９９９］。ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）もまたＦＡＫにチロシン３９７において結合し、この相互作用はＰＩ３キナーゼの活性化のために必要であり得る［ＣｈｅｎおよびＧｕａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１：１０１４８−１０１５２、１９９４；Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７３：５３３−５４４、１９９９］。ＦＡＫ／Ｓｒｃ複合体は線維芽細胞において様々な基質（例えば、パキシリンおよびｐ１３０ＣＡＳなど）をリン酸化する［Ｖｕｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１６：２６０６−２６１３、１９９６］。
【００３５】
数多くの研究の結果は、ＦＡＫの阻害剤がガンの処置において有用であり得るという仮説を支持している。様々な研究により、ＦＡＫがインビトロでの細胞増殖および／または細胞生存において大きな役割を果たし得ることが示唆されている。例えば、ＣＨＯ細胞において、ある著者らは、ｐ１２５ＦＡＫの過剰発現により、Ｇ１からＳへの移行が加速されることを明らかにしており、このことは、ｐ１２５ＦＡＫが細胞増殖を促進させることを示唆している［Ｚｈａｏ  Ｊ．−Ｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１４３：１９９７−２００８、１９９８］。他の著者らは、ＦＡＫのアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された腫瘍細胞はこの接着を失い、アポトーシスに入ることを示している（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．、４：４１３−４１８、１９９６）。ＦＡＫがインビトロで細胞の遊走を促進させることもまた明らかにされている。従って、ＦＡＫ発現について不完全な線維芽細胞（ＦＡＫについてのノックアウトマウス）は、丸くなった形態学、走化性シグナルに応答した細胞遊走の欠如を示し、これらの欠陥がＦＡＫの再発現によって抑制される［ＤＪ．Ｓｉｅｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．、１１２：２６７７−９１、１９９９］。ＦＡＫのＣ末端ドメイン（ＦＲＮＫ）の過剰発現はインビトロにおいて接着性細胞の伸張を阻止し、細胞遊走を低下させる［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ａ．およびＰａｒｓｏｎｓ  Ｊ．Ｔ．、Ｎａｔｕｒｅ．、３８０：５３８−５４０、１９９６］。ＣＨＯ細胞またはＣＯＳ細胞もしくはヒト星状膠細胞腫細胞におけるＦＡＫの過剰発現は細胞の遊走を促進させる。細胞の増殖および遊走を数多くの細胞タイプにおいてインビトロで促進することにおけるＦＡＫの関与は、新生物プロセスにおけるＦＡＫの潜在的な役割を示唆している。最近の研究では、インビボでの腫瘍細胞の増殖における増大がヒト星状膠細胞腫細胞におけるＦＡＫの発現の誘導の後で実際に明らかにされている［Ｃａｒｙ  Ｌ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１０９：１７８７−９４、１９９６；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１１３：４２２１−４２３０、２０００］。さらに、ヒト生検物の免疫組織化学的研究では、ＦＡＫが、前立腺ガン、乳ガン、甲状腺ガン、結腸ガン、メラノーマガン、脳ガンおよび肺ガンにおいて過剰発現し、このとき、ＦＡＫ発現のレベルが、最も攻撃的な表現型を示す腫瘍と直接に相関したことが明らかにされている［Ｗｅｉｎｅｒ  ＴＭ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ、３４２（８８７８）：１０２４−１０２５、１９９３；Ｏｗｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５：２７５２−２７５５、１９９５；Ｍａｕｎｇ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８：６８２４−６８２８、１９９９；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１１３：４２２１−４２３０、２０００］。
【００３６】
ＫＤＲ
ＫＤＲ（キナーゼインサートドメイン受容体）はＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮細胞増殖因子受容体２）とも呼ばれており、もっぱら内皮細胞において発現される。この受容体は血管形成性増殖因子ＶＥＧＦに結合し、従って、この細胞内キナーゼドメインの活性化により伝達シグナルのための媒介因子として役立つ。ＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼ活性の直接的な阻害は、血管形成の現象を外因性ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）の存在下で低下させることを可能にする（Ｓｔｒａｗｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６、ｖｏｌ．５６、ｐ．３５４０−３５４５）。このプロセスは、具体的には、ＶＥＧＦ−Ｒ２変異体の助けをかりて明らかにされた（Ｍｉｌｌａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６、ｖｏｌ．５６、ｐ．１６１５−１６２０）。ＶＥＧＦ−Ｒ２受容体は、ＶＥＧＦの血管形成活性に関連づけられる機能の他には成体における機能を何ら有していないようである。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤はほんの非常にわずかな毒性を明らかにするに違いない。
【００３７】
動的な血管形成プロセスにおけるこの中心的な役割に加えて、最近の結果では、ＶＥＧＦの発現が化学療法および放射線治療の後での腫瘍細胞の生存に寄与することが示唆され、このことが他の薬剤とのＫＤＲ阻害剤の潜在的な相乗作用の根拠となっている（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００、ｖｏｌ．６０、ｐ．５５６５−５５７０）。
【００３８】
Ｔｉｅ２
Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、内皮細胞について特異的なチロシンキナーゼ受容体ファミリーのメンバーである。Ｔｉｅ２は、受容体の自己リン酸化および細胞のシグナル伝達を刺激するアゴニスト（アンギオポイエチン１またはＡｎｇ１）［Ｓ．Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）、Ｃｅｌｌ、８７、１１６１−１１６９］と、アンタゴニスト（アンギオポイエチン２またはＡｎｇ２）［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２７、５５−６０］との両方が知られている、チロシンキナーゼ活性を有する最初の受容体である。アンギオポイエチン１は血管新生の最終的な段階においてＶＥＧＦと相乗作用することができる［Ａｓａｈａｒａ  Ｔ．、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９９８）、２３３−２４０］。Ｔｉｅ２発現またはＡｎｇ１発現のノックアウト実験および遺伝子組換え操作では、様々な脈管化欠陥を有する動物がもたらされる［Ｄ．Ｊ．Ｄｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ（１９９４）、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、８、１８９７−１９０９；およびＣ．Ｓｕｒｉ（１９９６）、Ｃｅｌｌ、８７、１１７１−１１８０］。Ａｎｇ１がこの受容体に結合することにより、血管新生には不可欠であり、また、血管の呼び寄せ、ならびに、周皮細胞および平滑筋細胞との相互作用にも不可欠である、Ｔｉｅ２のキナーゼドメインの自己リン酸化が生じる；これらの現象は、新しく形成された血管の成熟化および安定化に寄与している［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２７、５５−６０］。Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１００、８：２０７２−２０７８、および、Ｌｉｎ  Ｐ．（１９９８）、ＰＮＡＳ、９５、８８２９−８８３４は、腫瘍成長および脈管化の阻害ならびに肺転移物の減少を乳腫瘍異種移植片モデルおよびメラノーマモデルにおけるＴｉｅ−２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインのアデノウイルス感染または注入の期間中に示している。
【００３９】
Ｔｉｅ２の阻害剤を、血管新生が不適切に生じる状況（すなわち、糖尿病網膜症、慢性的炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性による慢性的な血管新生、リウマチ様関節炎、乳児血管腫およびガン）において使用することができる。
【００４０】
定義
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選ばれる元素を示す。
【００４１】
用語「アルキル」は、１個から１２個の炭素原子を有する飽和した直鎖炭化水素置換基または分枝状炭化水素置換基を示す。下記の置換基、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルがアルキル置換基の例である。
【００４２】
用語「アルキレン」は、１つ以上の不飽和を有し、２個から１２個の炭素原子を有する直鎖炭化水素置換基または分枝状炭化水素置換基を示す。下記の置換基、エチレニル、１−メチルエチレニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、Ｚ−１−メチルプロパ−１−エニル、Ｅ−１−メチルプロパ−１−エニル、Ｚ−１，２−ジメチルプロパ−１−エニル、Ｅ−１，２−ジメチルプロパ−１−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、１−メチリデニルプロパ−２−エニル、Ｚ−２−メチルブタ−１，３−ジエニル、Ｅ−２−メチルブタ−１，３−ジエニル、２−メチル−１−メチリデニルプロパ−２−エニル、ウンデカ−１−エニルおよびウンデカ−１０−エニルがアルキレン置換基の例である。
【００４３】
用語「アルキニル」は、１対の隣接炭素原子によって有される少なくとも２つの不飽和を有し、２個から１２個の炭素原子を有する直鎖炭化水素置換基または分枝状炭化水素置換基を示す。下記の置換基、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニルおよびブタ−１−イニルがアルキニル置換基の例である。
【００４４】
用語「アリール」は、６個から１４個の炭素原子を有する単環芳香族置換基または多環芳香族置換基を示す。下記の置換基、フェニル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、アントラセン−９−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−５−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−６−イルがアリール置換基の例である。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、１個から１３個の炭素原子および１個から４個のヘテロ原子を有する単環ヘテロ芳香族置換基または多環ヘテロ芳香族置換基を示す。下記の置換基、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザインドリル、キノレイル、イソキノレイル、カルバゾリルおよびアクリジルがヘテロアリール置換基の例である。
【００４６】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書では、炭素とは異なる少なくとも二価の原子を示す。Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｅがヘテロ原子の例である。
【００４７】
用語「シクロアルキル」は、３個から１２個の炭素原子を有する飽和または部分的不飽和の環状炭化水素置換基を示す。下記の置換基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルおよびペルヒドロナフチルがシクロアルキル置換基の例である。
【００４８】
用語「ヘテロシクリル」は、１個から１３個の炭素原子および１個から４個のヘテロ原子を有する飽和または部分的不飽和の環状炭化水素置換基を示す。好ましくは、このような飽和または部分的不飽和の環状炭化水素置換基は単環式であり、４個または５個の炭素原子および１個から３個のヘテロ原子を含む。
【００４９】
用語「置換（された）」は、Ｈとは異なる１つ以上の置換基を示し、例えば、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルキニル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキレン、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、Ｎ−アルキル−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ２）Ｈ、Ｓ（Ｏ２）−アルキル、Ｓ（Ｏ２）−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ３−アリール、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリルを示す。
【００５０】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の製造物を調製するための方法である。
【００５１】
本発明による製造物は、有機化学の従来の方法から調製することができる。
【００５２】
下記のスキーム１、スキーム２、スキーム３およびスキーム４は、置換ピロール化合物に関連する実施例の調製のために使用される方法を例示する。この点において、これらのスキームにより、本発明の範囲は、特許請求される化合物を調製するための方法に関して限定され得ない。
【００５３】
【化６】
2008530061.tif 000006
【００５４】
【化７】
2008530061.tif 000007
【００５５】
【化８】
2008530061.tif 000008
【００５６】
【化９】
2008530061.tif 000009
【００５７】
上記で記載される本発明による方法を行うためには、副反応を避けるために、アミノ官能基、カルボキシル官能基およびアルコール官能基を保護する基を導入することが必要である場合があることが当業者には理解される。これらの基は、分子のこれ以外の部分に影響を及ぼすことなく除去を可能にする基である。アミノ官能基を保護する基の例として、トリフルオロ酢酸またはヨードトリメチルシランによって再生され得るｔｅｒｔ−ブチルカルバマート、酸性媒体（例えば、塩酸）において再生され得るアセチルを挙げることができる。カルボキシル官能基を保護する基としては、エステル（例えば、メトキシメチルエステル、ベンジルエステル）を挙げることができる。アルコール官能基を保護する基としては、酸性媒体において再生され得るか、または、接触水素化によって再生され得るエステル（例えば、ベンゾイルエステル）を挙げることができる。使用することができる他の保護基が、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ  ｅｔ  ａｌ．によって、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載される。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、通常の知られている方法によって、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出によって単離され、また、精製することができる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーもまた本発明の一部を形成する。
【００６０】
塩基性残基を含有する式（Ｉ）の化合物は場合により、無機酸または有機酸との付加塩に、溶媒（例えば、有機溶媒、例えば、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒など）におけるこのような酸の作用によって変換することができる。
【００６１】
酸残基を含有する式（Ｉ）の化合物は場合により、それ自体は知られている方法に従って、金属塩に、または、窒素含有塩基との付加塩に変換することができる。これらの塩は、金属塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩基）、アンモニア、アミンまたはアミン塩を溶媒中において式（Ｉ）の化合物に作用することによって得ることができる。形成された塩は通常の方法によって分離される。
【００６２】
これらの塩もまた本発明の一部を形成する。
【００６３】
本発明による製造物が少なくとも１つの遊離した塩基性官能基を有するときには、医薬的に許容される塩を、前記製造物と無機酸または有機酸との間での反応によって調製することができる。医薬的に許容される塩には、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アクリル酸塩、４−ヒドロキシ酪酸塩、カプリル酸塩、カプロン酸塩、デカン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ケイ皮酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グルクロン酸塩、ガラクツロン酸塩が含まれる。
【００６４】
本発明による製造物が少なくとも１つの遊離した酸官能基を有するときには、医薬的に許容される塩を、前記製造物と無機塩基または有機塩基との間での反応によって調製することができる。医薬的に許容される塩基には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａなど）のカチオンの水酸化物、塩基性アミン含有化合物（例えば、アンモニア、アルギニン、ヒスチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、トリエチルアミンなど）が含まれる。
【００６５】
本発明はまた、本発明の例示として示される下記の実施例によって記載される。
【００６６】
ＬＣ／ＭＳ分析を、ＨＰ１１００装置に接続されたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴモデルの装置で行った。製造物の存在量を、２００ｎｍから６００ｎｍの波長範囲でのＨＰ  Ｇ１３１５Ａダイオードアレイ検出器および光散乱検出器Ｓｅｄｅｘ６５の助けをかりて測定した。質量スペクトルの取得を１８０から８００の範囲で行った。データを、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウエアを使用して解析した。分離をＨｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８（３μｍ）カラム（５０×４．６ｍｍ）で行い、１ｍｌ／分の流速で３．５分にわたる、０．０５％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有するアセトニトリルの、０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含有する水における５％から９０％の直線グラジエントにより溶出した。総分析時間（カラムの再平衡化のための期間を含む）は７分である。
【００６７】
ＭＳスペクトルをＰｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ装置（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）でのエレクトロスプレー（ＥＳ＋）で行った。観測された主イオンが記載される。
【００６８】
融点を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置で、毛細管において測定した（範囲：３０℃から３００℃、昇温速度：２℃／分）。
【００６９】
ＬＣ／ＭＳによる精製：
製造物は、Ｗａｔｅｒｓモデル６００グラジエントポンプ、Ｗａｔｅｒｓモデル５１５再生ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ希釈ポンプ、Ｗａｔｅｒｓモデル２７００自動注入装置、２つのＲｈｅｏｄｙｎｅモデルＬａｂＰｒｏバルブ、Ｗａｔｅｒｓモデル９９６ダイオードアレイ検出器、ＷａｔｅｒｓモデルＺＭＤ質量分析計およびＧｉｌｓｏｎモデル２０４フラクションコレクターから構成されるＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎｓＬｙｎｘシステムを使用してＬＣ／ＭＳによって精製することができる。このシステムはＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウエアによって制御された。分離が２つのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム（Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍ、カタログ参照番号：１８６０００２１０）において交互に行われた。この場合、一方のカラムが、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリル（９５／５（ｖ／ｖ））混合物による再生プロセスにあり、この間に、もう一方のカラムが分離プロセスにあった。カラムの溶出を、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する水における、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの５％から９５％の直線グラジエントを使用して１０ｍｌ／分の流速で行った。分離カラムの出口において、溶出液の１／１０００がＬＣ  Ｐａｃｋｉｎｇ  Ａｃｃｕｒａｔｅによって分離され、０．５ｍｌ／分の流速でメチルアルコールにより希釈され、検出器に送られる（７５％の量でダイオードアレイ検出器に、残る２５％が質量分析計に）。溶出液の残り（９９９／１０００）がフラクションコレクターに送られ、フラクションコレクターにおいて、予想される製造物の質量がＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウエアによって検出されない限り、流れは捨てられる。予想される製造物の分子式がＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウエアに与えられ、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウエアは、検出された質量シグナルが［Ｍ＋Ｈ］＋のイオンおよび／または［Ｍ＋Ｎａ］＋に対応するとき、製造物の回収を開始させる。いくつかの場合においては、分析ＬＣ／ＭＳの結果に依存するが、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋に対応する強いイオンが検出されたときには、計算された分子量の半分（ＭＷ／２）に対応する値もまた、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウエアに与えられる。これらの条件のもとでは、回収はまた、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋および／または［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋＋のイオン質量シグナルが検出されるときにも開始される。製造物は、風袋重量が測定されたガラスチューブに集められた。回収後、溶媒をＳａｖａｎｔ  ＡＥＳ２０００遠心分離エバポレーターまたはＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ８遠心分離エバポレーターでエバポレーションし、製造物の質量を、溶媒をエバポレーションした後のチューブの重量を測定することによって求めた。
【００７０】
ＥＩ／ＣＩ分析：直接導入（ＤＣＩ＝フィラメント上におけるサンプル付着）Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＳＳＱ７０００質量分析計；質量ドメインｍ／ｚ＝２９から９００；電子エネルギー  ７０ｅＶ；供給源温度  ７０℃；反応ガス  ＣＩ  アンモニア；ＥＩ＝電子衝撃イオン化；ＣＩ＝化学的イオン化。
【００７１】
エレクトロスプレー分析：（正のエレクトロスプレー：ＥＳ＋；負のエレクトロスプレー：ＥＳ−）ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤカップリング：
方法Ａ
ＭＳ；Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ；ＬＣ；Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ  １１００；Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｃ１８カラム；３×５０ｍｍ、３μｍ；溶出液：水（０．１％ギ酸含有）＋アセトニトリルのグラジエント、７分間；流速＝０．８ｍｌ／分；ＵＶ；ＤＡＤ（λ＝２００ｎｍから４００ｎｍ）。
【００７２】
方法Ｂ
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦ−２；ＬＣ；Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００；Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｃ１８カラム；３×５０ｍｍ、３μｍ；溶出液：水（０．１％ギ酸含有）＋アセトニトリルのグラジエント、７分間；流速＝０．９ｍｌ／分；ＵＶ；ＤＡＤ（λ＝２００ｎｍから４００ｎｍ）。
【００７３】
方法Ｃ
ＭＳ；Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＬＣ；Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００；ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８カラム；３×５０ｍｍ、２．５μｍ；溶出液：水（０．１％ギ酸含有）＋アセトニトリルのグラジエント、７分間；流速＝１．１ｍｌ／分；ＵＶ；ＤＡＤ（λ＝２５４ｎｍ）。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル、４００ＭＨｚでは、ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計で、または、３００ＭＨｚでは、ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＰＸ−３００分光計で。化学シフト（ｐｐｍ単位でのδ）、３０３Ｋの温度で２．５０ｐｐｍにおいて参照される溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）において。
【実施例１】
【００７５】
【化１０】
2008530061.tif 000010
【００７６】
４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
０．０１２ｃｍ３の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートおよび０．０１２ｃｍ３のトリエチルアミンを、２７ｃｍ３のテトラヒドロフランに懸濁された０．０１７ｇ（８４．４８ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドに２０℃の領域での温度でアルゴン雰囲気下において加える。２０℃の領域での温度で２０時間撹拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：酢酸エチル／ジクロロメタン（９５／５、体積比）］。分画物を減圧下で濃縮した後、黄色の残渣を得て、これを５ｃｍ３のジクロロメタンにおいて撹拌し、その後、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥して、２２ｍｇの４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドをベージュ色固体の形態で得る。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：６．５７から７．０２（非常に幅広いｍ：２Ｈ）；６．８５（幅広いｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．２９（幅広いｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３３から７．４３（ｍ：５Ｈ）；７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚおよび８．５Ｈｚ：１Ｈ）；８．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚおよび２．５Ｈｚ：１Ｈ）；９．３１（幅広いｓ：１Ｈ）；９．５８（幅広いｓ：１Ｈ）；１１．２（幅広いｓ：１Ｈ）；ＥＩ：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋）、ｍ／ｚ＝２０５（Ｃ８Ｈ３ＮＯＦ４＋）、ｍ／ｚ＝１７９（Ｃ７Ｈ４ＮＦ４＋）基準ピーク、ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４０７（ＭＨ＋）。
【００７８】
４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【００７９】
０．０７ｇ（０．３０４ｍｍｏｌ）のエチル４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを１０ｃｍ３の２２％水酸化アンモニウム水溶液に懸濁した懸濁物を、オートクレーブにおいて８０℃の領域での温度で８４時間加熱する。加熱を止め、その後、周囲温度および周囲圧力に戻した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、オレンジ色の固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（９８／１／１、体積比）］。分画物を減圧下で濃縮した後、残渣を得て、これを１０ｃｍ３のジエチルエーテルにおいて撹拌し、その後、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥して、０．０２ｇの４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを褐色固体の形態で得る；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋）基準ピーク、ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ−ＮＨ２＋）、ｍ／ｚ＝１５７（Ｍ−ＣＯＮＨ２＋）。
【００８０】
エチル４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートは下記の様式で調製することができる。
【００８１】
０．２ｇ（０．７６９ｍｍｏｌ）のエチル４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、０．０２ｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム担持炭素を１５ｃｍ３のメタノールに懸濁した懸濁物に２０℃の領域での温度で加える。３ｂａｒの水素下でのオートクレーブにおいて２０時間、２５℃の領域での温度で水素化した後、反応混合物をろ過し、触媒を５ｃｍ３のメタノールにより３回洗浄し、その後、ろ液を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、残渣を得て、これを１０ｃｍ３のジエチルエーテルにおいて撹拌し、その後、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥して、０．０７９ｇのエチル４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを褐色固体の形態で得る；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋）基準ピーク、ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ−Ｃ２Ｈ４＋）、ｍ／ｚ＝１５７（Ｍ−Ｃ２Ｈ５Ｏ＋）。
【００８２】
エチル４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートは下記の様式で調製することができる。
【００８３】
１８ｃｍ３のジメチルスルホキシドおよび３６ｃｍ３のジエチルエーテルの混合物に溶解された２．２１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のエチル４−ニトロシンナマートおよび１．９９１ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のトシルメチルイソシアナートの混合物を、０．５１２ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中での６０％）を２０ｃｍ３のジエチルエーテルに懸濁した懸濁物に２０℃の領域での温度でアルゴン雰囲気下において滴下して加える。還流下で１時間撹拌した後、反応混合物を、７０ｃｍ３の水と、２０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液と、１００ｃｍ３の酢酸エチルとの混合物に溶解する。水相を５０ｃｍ３のジエチルエーテルで抽出し、次いで、７５ｃｍ３のジクロロメタンで２回抽出する。すべての有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、黒色のオイルを得て、これを７５ｃｍ３の水および５０ｃｍ３の酢酸エチルの混合物に溶解する。水相を５０ｃｍ３の酢酸エチルで２回抽出する。すべての有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、２．８２ｇの黒色固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル（３／２、体積比）］。分画物を減圧下で濃縮した後、１．４８ｇのオレンジ色の固体を得て、この固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン］。分画物を減圧下で濃縮した後、０．７８ｇのエチル４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを黄色固体の形態で得る；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋）基準ピーク、ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ−Ｃ２Ｈ５Ｏ＋）、ｍ／ｚ＝１６９（２１５−ＮＯ２）。
【実施例２】
【００８４】
【化１１】
2008530061.tif 000011
【００８５】
１−アセチル−２−アミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド：
ジオキサンにおける４Ｍ塩酸溶液の０．５７５ｃｍ３を、１．２ｃｍ３のジオキサンおよび１．２ｃｍ３のメタノールの混合物に溶解された０．０６ｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝ピロール−１−カルボキシラートに２０℃の領域での温度でアルゴン雰囲気下において加える。５０℃の領域での温度で１５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、２−アミノ−３−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール塩酸塩を得て、これを２．５ｃｍ３の酢酸エチルに溶解する。０．０１ｃｍ３のトリエチルアミンおよび０．０１３ｃｍ３の無水酢酸をアルゴン雰囲気下において２０℃の領域での温度で加える。２０℃の領域での温度で１時間撹拌した後、触媒量のＤＭＡＰを加え、その後、撹拌を３０分間にわたって維持する。反応混合物を５ｃｍ３の酢酸エチルにより希釈する。有機相を５ｃｍ３の水により２回洗浄する。すべての水相を一緒にして、５ｃｍ３の酢酸エチルで抽出する。すべての有機相を一緒にし、５ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．０５４ｇの残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール（９８／２、体積比）］。分画物を減圧下で濃縮した後、０．０１０ｇの１−アセチル−２−アミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを黄色固体の形態で得る；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：２．１４（ｓ：３Ｈ）；５．２０から６．１０（幅広いｍ：１Ｈ）；６．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ：１Ｈ）；６．７０から７．６０（幅広いｍ：１Ｈ）；７．３０（幅広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．３８（ｍｔ：１Ｈ）；７．４５から７．５４（ｍ：３Ｈ）；８．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚおよび２．５Ｈｚ：１Ｈ）；８．９２（幅広いｓ：１Ｈ）；９．２５（幅広いｓ：１Ｈ）；１０．７（幅広いｓ：１Ｈ）；１１．４（幅広いｓ：１Ｈ）；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４６４（ＭＨ＋）。
【００８６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝ピロール−１−カルボキシラートは下記の様式で調製することができる。
【００８７】
０．１２５ｃｍ３のトリエチルアミンおよび０．０４９ｃｍ３の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを、２ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解された０．０７ｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−アミノフェニル）−３−カルバモイルピロール−１−カルボキシラートに２０℃の領域での温度でアルゴン雰囲気下において加える。２０℃の領域での温度で４時間撹拌した後、反応混合物を５ｃｍ３のジクロロメタンに溶解する。有機相を５ｃｍ３の水により２回洗浄する。すべての水相を一緒にし、５ｃｍ３のジクロロメタンで抽出する。すべての有機相を一緒にし、５ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．１３５ｇのオレンジ色固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール（１００／０から９８／２、体積比）］。分画物を減圧下で濃縮した後、０．０７７ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝ピロール−１−カルボキシラートを黄色固体の形態で得る；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５２２（ＭＨ＋）。
【００８８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−アミノフェニル）−３−カルバモイルピロール−１−カルボキシラートは下記の様式で調製することができる。
【００８９】
０．０７５ｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）−ピロール−１−カルボキシラートを、０．００８ｇ（０．００７６ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム担持炭素を１２ｃｍ３のメタノールに懸濁した懸濁物に２５℃の領域での温度で加える。３ｂａｒの水素下でのオートクレーブにおいて１７時間、２５℃の領域での温度で水素化した後、反応混合物をろ過し、触媒を５ｃｍ３のメタノールにより３回洗浄し、その後、ろ液を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．０７２ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−アミノフェニル）−３−カルバモイルピロール−１−カルボキシラートを黄色固体の形態で得る；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）；１．５５（ｓ：９Ｈ）；４．８０から５．３５（非常に幅広いｍ：１Ｈ）；５．２２（幅広いｓ：２Ｈ）；６．３２（ｓ：１Ｈ）；６．４０から６．８５（非常に幅広いｍ：１Ｈ）；６．６０（幅広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；６．９９（幅広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．０１（幅広いｓ：２Ｈ）。
【００９０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）ピロール−１−カルボキシラートは下記の様式で調製することができる。
【００９１】
０．０７５ｃｍ３（０．５３６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで、０．１１７ｇ（０．５３６ｍｍｏｌ）のジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを、６ｃｍ３のジクロロメタンに懸濁された０．１１ｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドに２０℃の領域での温度でアルゴン雰囲気下において加える。５０℃の領域での温度で２．５時間撹拌した後、０．０９ｇ（０．４１２ｍｍｏｌ）のジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを加え、撹拌を５０℃の領域での温度で３時間にわたって維持する。反応混合物を５ｃｍ３のジクロロメタンに溶解する。有機相を５ｃｍ３の水により３回洗浄する。すべての水相を一緒にし、５ｃｍ３のジクロロメタンで抽出する。すべての有機相を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．２８ｇの残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン］。分画物を減圧下で濃縮した後、０．０７５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）ピロール−１−カルボキシラートをオレンジ色固体の形態で得る；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：１．５７（ｓ：９Ｈ）；５．７７から６．５８（幅広いｍ：２Ｈ）；６．７２（ｓ：１Ｈ）；６．９３（幅広いｓ：２Ｈ）；７．６３（幅広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．２３（幅広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）。
【００９２】
２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【００９３】
０．２６ｇ（１．１３９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを５ｃｍ３の濃硫酸に懸濁した懸濁物を８０℃の領域での温度で１時間加熱する。反応混合物を２０℃の領域での温度に冷却した後、砕いた氷の上に注ぎ、その後、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えて、１０の領域での塩基性ｐＨにする。反応混合物を１０ｃｍ３のジクロロメタン／ＭｅＯＨ混合物（９８／２、体積比）で７回抽出する。すべての有機相を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．１９ｇの２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを赤褐色固体の形態で得る；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋）基準ピーク、ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ−ＮＨ３＋）。
【００９４】
２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルは下記の様式で調製することができる。
【００９５】
０．２２３ｇ（３．３７５ｍｍｏｌ）のマロノニトリルを、１５ｃｍ３のメタノールに溶解された０．５ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のＮ−［２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］アセトアミドに２０℃の領域での温度でアルゴン雰囲気下において加える。反応混合物を０℃の領域での温度に冷却し、その後、０．５ｃｍ３の５０％水酸化カリウム水溶液を加える。０℃の領域での温度で１５分間撹拌し、次いで、６５℃の領域での温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を２０℃の領域での温度に冷却し、その後、砕いた氷の上に注ぎ、１０ｃｍ３のジクロロメタンで７回抽出する。すべての有機相を一緒にし、５０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．７ｇの褐色固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール（１００／０から９５／５、体積比）］。分画物を減圧下で濃縮した後、０．２６５ｇの２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを褐色固体の形態で得る；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋）基準ピーク、ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ−ＮＯ２）。
【００９６】
Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］アセトアミドは下記の様式で調製することができる。
【００９７】
０．４３５ｃｍ３（４．６１６ｍｍｏｌ）の無水酢酸、次いで、１．５ｃｍ３の水に溶解された０．３７９ｇ（４．６１６ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを、２ｃｍ３の水に懸濁された０．５ｇ（２．３０８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−（４−ニトロフェニル）アセトフェノンに０℃の領域での温度でアルゴン雰囲気下において加える。温度を０℃から２０℃との間で１時間、変化させた後、１．５ｃｍ３の濃塩酸を加えてｐＨ＝２にする。反応混合物を１０ｃｍ３のジクロロメタンで５回抽出する。すべての有機相を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．３７ｇのＮ−［２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］アセトアミドを黄色固体の形態で得る；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝２２３（ＭＨ＋）。
【実施例３】
【００９８】
【化１２】
2008530061.tif 000012
【００９９】
２−ホルミルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド：
０．０８１ｃｍ３のトリエチルアミンおよび０．０８４ｃｍ３の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを、１５ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解された０．１２５ｇ（０．５７８ｍｍｏｌ）の２−ホルミルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドに２３℃の領域での温度で加える。２３℃の領域での温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。その後、残渣を５０ｃｍ３の酢酸エチルに希釈し、その後、５０ｃｍ３の水により２回洗浄し、次いで、５０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、３Ｓブラックで処理し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．１１５ｇの油状の固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（９５／２．５／２．５、体積比）］。分画物を減圧下で濃縮した後、０．０１６ｇの２−ホルミルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、１６９℃で融解するクリーム色固体の形態で得る。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：５．６０（幅広いｍ、１Ｈ）；６．４１（幅広いｓ、１Ｈ）；７．０７（幅広いｍ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３８（ｍ、１Ｈ）；７．４８（部分的に遮蔽されたｍ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．３４（ｓ、１Ｈ）；８．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚおよび７．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０７（幅広いｓ、１Ｈ）；９．４０（幅広いｓ、１Ｈ）；１０．８５（幅広いｍ、１Ｈ）；１１．４５（幅広いｓ、Ｈ）。
【０１０１】
２−ホルミルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１０２】
０．２３ｇ（０．８３４ｍｍｏｌ）の２−ホルミルアミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、０．０３０ｇ（０．０２８５ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム担持炭素を１５ｃｍ３のメタノールに懸濁した懸濁物に２５℃の領域での温度で加える。２ｂａｒの水素下でのオートクレーブにおいて５時間、２５℃の領域での温度で水素化した後、反応混合物をろ過し、触媒を５ｃｍ３のメタノールにより３回洗浄し、その後、ろ液を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．１２５ｇの２−ホルミルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを緑色固体の形態で得る。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：５．１３（幅広いｓ、２Ｈ）；５．４３（幅広いｍ、１Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．６０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；６．８０（幅広いｍ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．３４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．９（幅広いｓ、１Ｈ）；１１．２５（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１０４】
２−ホルミルアミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１０５】
２ｃｍ３（５２．９ｍｍｏｌ）のギ酸を５ｃｍ３（５２．９ｍｍｏｌ）の無水酢酸に溶解した溶液を、０．３ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを５ｃｍ３の無水エタノールに溶解した溶液に２５℃に近い温度で加える。この温度で２時間撹拌した後、反応液媒体を１００ｃｍ３の水に注ぐ。その後、懸濁物をろ過する。固体を取り出し、乾燥して、０．２５７ｇの２−ホルミルアミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを緑色粉末の形態で得る。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：６．２２から８．５３（非常に幅広いｍ、２Ｈ）；６．７８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．３２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．５５（幅広いｓ、１Ｈ）；１１．６（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１０７】
２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、実施例２に記載されるように調製される。
【実施例４】
【０１０８】
【化１３】
2008530061.tif 000013
【０１０９】
２−イソブチリルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド：
０．０７６ｃｍ３（０．４３６ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを、１５ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解された０．１２５ｇ（０．４３６ｍｍｏｌ）の２−イソブチリルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドに２５℃の領域での温度で加える。２５℃の領域での温度で１７時間撹拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。その後、残渣を４０ｃｍ３の酢酸エチルに希釈し、その後、４０ｃｍ３の水により洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、残渣を得て、これを８ｃｍ３のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０、体積比）から結晶化する。ろ過および乾燥した後、０．０９６ｇの２−イソブチリルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、１９６℃で融解するクリーム色固体の形態で得る。ＩＲ（ＫＢｒ），３４７２；３３８４；１６６７；１５９４；１５４６；１４４３；１３４０；１３１３；１１９８；１１６７；１１２０；１０７０；９３７＆６１４ｃｍ−１。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：１．１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；２．６１（ｍ、１Ｈ）；５．６２（幅広いｍ、１Ｈ）；６．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．００（幅広いｍ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．４９（部分的に遮蔽されたｍ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚおよび７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９９（幅広いｓ、１Ｈ）；９．３２（幅広いｓ、１Ｈ）；１０．９５（幅広いｓ、１Ｈ）；１１．４５（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１１１】
２−イソブチリルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１１２】
０．３３ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の２−イソブチリルアミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、０．０４７ｇ（０．０４４６ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム担持炭素を２５ｃｍ３のメタノールに懸濁した懸濁物に２５℃の領域での温度で加える。２ｂａｒの水素下でのオートクレーブにおいて３．５時間、２５℃の領域での温度で水素化した後、反応混合物をろ過し、触媒を５ｃｍ３のメタノールにより３回洗浄し、その後、ろ液を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．２２ｇの残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（９６／２／２、体積比）］。分画物を減圧下で濃縮した後、０．１３５ｇの２−イソブチリルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを褐色固体の形態で得る。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：１．１６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；５．１５（幅広いｓ、２Ｈ）；５．４５（幅広いｍ、１Ｈ）；６．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．６０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；６．９４（幅広いｍ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；１１．０５（幅広いｓ、１Ｈ）；１１．３（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１１４】
２−イソブチリルアミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１１５】
０．２６０ｃｍ３（１．８６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．０９８ｃｍ３（０．９３ｍｍｏｌ）のイソブチリルクロリドを、０．２３ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを１５ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した溶液に２５℃に近い温度で加える。この温度で１６時間撹拌した後、反応液媒体を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、残渣を得て、これを６０ｃｍ３の水において撹拌し、その後、５０ｃｍ３の酢酸エチルで２回抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．３５ｇの２−イソブチリルアミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを緑色粉末の形態で得る。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：１５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；６．５０から８．５０（非常に幅広いｍ、２Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；１０．４５（幅広いｓ、１Ｈ）；１１．６５（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１１７】
２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、実施例２に記載されるように調製される。
【実施例５】
【０１１８】
【化１４】
2008530061.tif 000014
【０１１９】
２−ブチリルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド：
０．０９６ｃｍ３（０．６７１ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを、２０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解された０．２０７ｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）の２−ブチリルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドに２５℃の領域での温度で加える。２５℃の領域での温度で４８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。その後、残渣を４０ｃｍ３の酢酸エチルに希釈し、その後、３０ｃｍ３の水により２回洗浄し、次いで、３０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（９７／１．５／１．５、体積比）］。分画物を減圧下で濃縮した後、０．０９３ｇの２−ブチリルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、２１９℃で融解するクリーム色固体の形態で得る。ＩＲ（ＫＢｒ），３４７０；３３８７；１７１７；１６２６；１５９３；１５４６；１４４３；１３４１；１３１５；１２６４；１１９３；１１６８；１１２６；１０７０；８２０；６１４ｃｍ−１。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；１．６４（ｍ、２Ｈ）；２．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；５．６０（幅広いｍ、１Ｈ）；６．３９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（幅広いｍ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３８（ｍ、１Ｈ）；７．４９（部分的に遮蔽されたｍ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚおよび７．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０５（幅広いｓ、１Ｈ）；９．３８（幅広いｓ、１Ｈ）；１０．８（幅広いｓ、１Ｈ）；１１．４（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１２１】
２−ブチリルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１２２】
０．１９５ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２−ブチリルアミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、０．０６８ｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム担持炭素を２０ｃｍ３のメタノールに懸濁した懸濁物に２５℃の領域での温度で加える。２ｂａｒの水素下でのオートクレーブにおいて５時間、２５℃の領域での温度で水素化した後、反応混合物をろ過し、触媒を１０ｃｍ３のメタノールにより２回洗浄し、その後、ろ液を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．２０７ｇの２−ブチリルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドをクリーム色固体の形態で得る。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；１．６３（ｍ、２Ｈ）；２．３７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；５．１１（幅広いｓ、２Ｈ）；６．０５から８．４５（非常に幅広いｍ、２Ｈ）；６．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；１０．８（幅広いｓ、１Ｈ）；１１．３（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１２４】
２−ブチリルアミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１２５】
０．２２７ｃｍ３（１．６２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．０８５ｃｍ３（０．８１ｍｍｏｌ）のブチリルクロリドを、０．２０ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを２５ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した溶液に２５℃に近い温度で加える。この温度で１６時間撹拌した後、反応液媒体を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、残渣を得て、これを６０ｃｍ３の酢酸エチルにおいて撹拌し、その後、２０ｃｍ３の水により３回洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．２２１ｇの２−ブチリルアミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを褐色粉末の形態で得る。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；１．６３（ｍ、２Ｈ）；２．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．２０から８．５０（非常に幅広いｍ、２Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；１０．３（幅広いｓ、１Ｈ）；１１．６（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１２７】
２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、実施例２に記載されるように調製される。
【実施例６】
【０１２８】
【化１５】
2008530061.tif 000015
【０１２９】
２−（３−シクロペンチルプロピオニルアミノ）−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド：
０．０７２ｃｍ３（０．５０ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを、２０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解された０．１７０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−（３−シクロペンチルプロピオニルアミノ）−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドに２５℃の領域での温度で加える。２５℃の領域での温度で４８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。その後、残渣を５０ｃｍ３の酢酸エチルに希釈し、その後、５０ｃｍ３の水、次いで、５０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（９５／２．５／２．５、体積比）］。分画物を減圧下で濃縮した後、０．０４８ｇの２−（３−シクロペンチルプロピオニルアミノ）−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、２２２℃で融解する黄色粉末の形態で得る。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７０；３３８９；１７１７；１６３３；１５９４；１５４６；１４４３；１３４１；１３１２；１１９４；１１６７；１１１９；１０７０および６１４ｃｍ−１。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：１．１１（ｍ、２Ｈ）；１．４２から１．６８（ｍ、６Ｈ）；１．７１から１．８５（ｍ、３Ｈ）；２．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．５６（幅広いｍ、１Ｈ）；６．３９（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（幅広いｍ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３８（ｍ、１Ｈ）；７．４９（部分的に遮蔽されたｍ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚおよび７．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．００（幅広いｓ、１Ｈ）；９．３２（幅広いｓ、１Ｈ）；１０．８（幅広いｓ、１Ｈ）；１１．４（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１３１】
２−（３−シクロペンチルプロピオニルアミノ）−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１３２】
０．２１０ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２−（３−シクロペンチルプロピオニルアミノ）−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、０．０５５ｇ（０．００５１ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム担持炭素を２５ｃｍ３のメタノールに懸濁した懸濁物に２５℃の領域での温度で加える。２ｂａｒの水素下でのオートクレーブにおいて５時間、２５℃の領域での温度で水素化した後、反応混合物をろ過し、触媒を１０ｃｍ３のメタノールにより２回洗浄し、その後、ろ液を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．１５１ｇの２−（３−シクロペンチルプロピオニルアミノ）−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを褐色粉末の形態で得る。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：１．０９（ｍ、２Ｈ）；１．３９から１．８４（ｍ、９Ｈ）；２．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１４（幅広いｓ、２Ｈ）；６．２０から７．５０（非常に幅広いｍ、２Ｈ）；６．２３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；１０．９（幅広いｓ、１Ｈ）；１１．３（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１３４】
２−（３−シクロペンチルプロピオニルアミノ）−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１３５】
０．１７１ｃｍ３（１．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．０９８ｃｍ３（０．６１ｍｍｏｌ）の３−シクロペンチルプロピオニルクロリドを、０．１５ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを２５ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した溶液に２５℃に近い温度で加える。この温度で１６時間撹拌した後、反応液媒体を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、残渣を得て、これを４０ｃｍ３の水において撹拌し、その後、４０ｃｍ３の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を８０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．２１８ｇの２−（３−シクロペンチルプロピオニルアミノ）−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを緑色粉末の形態で得る。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：１．１１（ｍ、２）；１．４２から１．６５（ｍ、６Ｈ）；１．６９から１．８６（ｍ、３Ｈ）；２．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；６．１７から８．５０（非常に幅広いｍ、２Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；１０．３５（幅広いｓ、１Ｈ）；１１．６（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１３７】
２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、実施例２に記載されるように調製される。
【実施例７】
【０１３８】
【化１６】
2008530061.tif 000016
【０１３９】
２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドおよびシクロプロピルカルボニルクロリドから、実施例４に記載されるように調製することができる。ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４９０（ＭＨ＋）。
【実施例８】
【０１４０】
【化１７】
2008530061.tif 000017
【０１４１】
２−ピバロイルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−ピバロイルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドおよびピバロイルクロリドから、実施例４に記載されるように調製することができる。ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５０６（ＭＨ＋）。
【実施例９】
【０１４２】
【化１８】
2008530061.tif 000018
【０１４３】
２−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドおよびジメチルグリシン酸クロリドから、実施例４に記載されるように調製することができる。ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５０７（ＭＨ＋）。
【実施例１０】
【０１４４】
【化１９】
2008530061.tif 000019
【０１４５】
２−アセチルアミノ−４−｛６−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド：
０．０６８ｃｍ３（０．４６６ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを、２０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解された０．１１ｇ（０．４２４ｍｍｏｌ）の２−アセチルアミノ−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドに２３℃の領域での温度でアルゴン雰囲気下において加える。２０℃の領域での温度で１時間撹拌した後、０．０５９ｃｍ３（０．４２４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを媒体に加える。その後、反応混合物をこの温度で１８時間撹拌し、その後、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール（９５／５、体積比）および純酢酸エチルのグラジエント］。分画物を減圧下で濃縮した後、０．０１３ｇの２−アセチルアミノ−４−｛６−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを白色固体の形態で得る。ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４６６（ＭＨ＋）。
【０１４６】
２−アセチルアミノ−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１４７】
０．１５ｇ（０．５１９ｍｍｏｌ）の２−アセチルアミノ−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、０．０１５ｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム担持炭素を２０ｃｍ３のメタノールに懸濁した懸濁物に２５℃の領域での温度で加える。２ｂａｒの水素下でのオートクレーブにおいて２時間、３０℃の領域での温度で水素化した後、反応混合物をろ過し、触媒を２ｃｍ３のエチルエーテルにより２回洗浄する。液体を除き、乾燥した後、０．１１ｇの２−アセチルアミノ−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを褐色固体の形態で得る。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：２．１３（ｓ、３Ｈ）；６．０１（幅広いｓ、２Ｈ）；５．５０から８．８５（非常に幅広いｍ、２Ｈ）；６．３５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚおよび８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．６５（ｓ、１Ｈ）；１１．３５（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１４９】
２−アセチルアミノ−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１５０】
０．２２６ｃｍ３（１．６２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．０５８ｃｍ３（０．８０９ｍｍｏｌ）のアセチルクロリドを、０．２０ｇ（０．８０９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを４０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した溶液に２０℃に近い温度でアルゴン雰囲気下において加える。この温度で３時間撹拌した後、反応液媒体を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、残渣を得て、これを２００ｃｍ３の酢酸エチルに希釈し、その後、５０ｃｍ３の水および５０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．１５ｇの２−アセチルアミノ−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを緑色粉末の形態で得る。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：２．１１（ｓ、３Ｈ）；６．９０（幅広いｍ、２Ｈ）；６．９５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚおよび８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．６５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．２（ｓ、１Ｈ）；１１．７（幅広いｍ、１Ｈ）。
【０１５２】
２−アミノ−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１５３】
４．５ｃｍ３の濃硫酸を０．１７ｇ（０．７４２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（６−ニトロ−３−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルに５℃の領域での温度で加える。混合物を８５℃の領域での温度でアルゴン雰囲気下において１時間加熱する。反応混合物を５℃に冷却した後、砕いた氷および３０ｃｍ３の水の上に注ぐ。この溶液を３００ｃｍ３のテトラヒドロフランおよび１５ｃｍ３のピリジンの溶液の上に注ぐ。５分間撹拌した後、有機相を３０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．２０ｇの２−アミノ−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを褐色固体の形態で得る；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝２４８（ＭＨ＋）。
【０１５４】
２−アミノ−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルは下記の様式で調製することができる。
【０１５５】
０．０２２ｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）のマロノニトリルを、５ｃｍ３のメタノールに溶解された０．０５０ｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）のＮ−［２−（６−ニトロピリジン−３−イル）−２−オキソエチル］アセトアミドに２０℃の領域での温度でアルゴン雰囲気下において加える。反応液媒体を０℃の領域での温度に冷却し、その後、０．１ｃｍ３の５０％水酸化カリウム水溶液を加える。２０℃の領域での温度で１５分間撹拌し、次いで、６５℃の領域での温度で１．１５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、その後、５０ｃｍ３の酢酸エチルに希釈する。有機相を１０ｃｍ３の水およびおよび１０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．０４３ｇの２−アミノ−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを褐色固体の形態で得る。ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝２３０（ＭＨ＋）。
【０１５６】
Ｎ−［２−（６−ニトロピリジン−３−イル）−２−オキソエチル］アセトアミドは下記の様式で調製することができる。
【０１５７】
１．５７５ｃｍ３（１６．６６ｍｍｏｌ）の無水酢酸、次いで、３ｃｍ３の水に溶解された１．３６７ｇ（１６．６６ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを、２５ｃｍ３の水に溶解された１．０５ｇ（４．１６６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）エタノンに５℃の領域での温度で加える。５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を１０ｃｍ３の酢酸エチルで３回抽出する。すべての有機相を一緒にし、３０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．６１８ｇのＮ−［２−（６−ニトロピリジン−３−イル）−２−オキソエチル］アセトアミドを黄色固体の形態で得る。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：１．９０（ｓ、３Ｈ）；４．６６（（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．３７（幅広いｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚおよび８．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５９】
２−アミノ−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）エタノンは下記の様式で調製することができる。
【０１６０】
１．５４９ｇ（６．３２２ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）エタノンを２５ｃｍ３のクロロベンゼンに溶解した溶液を、０．９７５ｇ（６．９５４ｍｍｏｌ）のヘキサメチレンテトラアミンを１０ｃｍ３のクロロベンゼンに溶解した溶液に２０℃の領域での温度で加える。この温度で１時間撹拌した後、懸濁物を５０℃で１８時間加熱する。その後、反応液媒体を５℃に冷却し、その後、２００ｃｍ３のエチルエーテルにより希釈する。このようにして得られた沈殿物をろ過し、５０ｃｍ３のエチルエーテルにより３回洗浄する。得られたアンモニウム塩を２０ｃｍ３のエタノールにおいて撹拌し、その後、８ｃｍ３の３７％塩酸を２０℃の領域での温度で加える。その後、溶液をこの温度で１６時間撹拌する。形成される沈殿物をろ過し、５０ｃｍ３の水により３回洗浄し、液体を除き、乾燥して、１．０５ｇの２−アミノ−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）エタノンをクリーム色粉末の形態で得る。ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝１８２（ＭＨ＋）。
【０１６１】
２−ブロモ−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）エタノンは下記の様式で調製することができる。
【０１６２】
７．２８ｇ（４０．９２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを、３．４ｇ（２０．４６ｍｍｏｌ）の１−（６−ニトロピリジン−３−イル）エタノンを６０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した溶液に２０℃の領域での温度で加える。３６時間にわたって加熱還流した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、その後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：純ジクロロメタン］。分画物を減圧下で濃縮した後、１．７ｇの２−ブロモ−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）エタノンを白色粉末の形態で得る。ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝２４６（ＭＨ＋）。
【０１６３】
１−（６−ニトロピリジン−３−イル）エタノンは下記の様式で調製することができる。
【０１６４】
１．１４ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび１０．１ｇ（４９．７５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−ニトロピリジンを、１．０４４ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを１０ｃｍ３のトルエンに溶解した溶液に２０℃の領域での温度でアルゴン雰囲気下において加える。この温度で１５分間撹拌した後、１６．９ｃｍ３（４９．７５ｍｍｏｌ）の１−エトキシビニルトリブチルスズを６０ｃｍ３のトルエンに溶解した溶液を加える。１５時間にわたって加熱還流した後、反応液媒体を２０℃に冷却し、その後、５００ｃｍ３の１Ｎ塩酸溶液に注ぎ、この温度で１６時間撹拌する。その後、反応液媒体を１５０ｃｍ３の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、その後、３００ｃｍ３の水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：純ジクロロメタン］。分画物を減圧下で濃縮した後、３．４ｇの１−（６−ニトロピリジン−３−イル）エタノンを得る。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、−δ／ｐｐｍ）：２．７１（ｓ、３Ｈ）；８．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚおよび８．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１１】
【０１６６】
【化２０】
2008530061.tif 000020
【０１６７】
２−（３−エチルウレイド）−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
０．０３１ｃｍ３（０．０２１３ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを、２０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解された０．０５６ｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノフェニル）−２−（３−エチルウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドに２５℃の領域での温度で加える。６０℃の領域での温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。その後、残渣を４０ｃｍ３の酢酸エチルに希釈し、その後、３０ｃｍ３の水により２回洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（９５／２．５／２．５、体積比）］。分画物を減圧下で濃縮した後、０．０２１ｇの２−（３−エチルウレイド）−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを黄色固体の形態で得る。ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４９４（ＭＨ＋）。
【０１６８】
４−（４−アミノフェニル）−２−（３−エチルウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１６９】
０．１１５ｇ（０．３６２ｍｍｏｌ）の４−（４−ニトロフェニル）−２−（３−エチルウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、０．０６７ｇ（０．０６３６ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム担持炭素を１５ｃｍ３のメタノールに懸濁した懸濁物に２５℃の領域での温度で加える。２ｂａｒの水素下でのオートクレーブにおいて２．５時間、２５℃の領域での温度で水素化した後、反応混合物をろ過し、触媒を５ｃｍ３のメタノールにより３回洗浄し、その後、ろ液を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、０．０５６ｇの４−（４−アミノフェニル）−２−（３−エチルウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドをオレンジ色固体の形態で得る。ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝２８９（ＭＨ＋）。
【０１７０】
４−（４−ニトロフェニル）−２−（３−エチルウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１７１】
０．０７４ｃｍ３（０．８９１ｍｍｏｌ）のエチルイソシアナートおよび０．００５ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンを、０．２ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを１５ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した溶液に２５℃に近い温度で加える。６０℃に近い温度で１６時間撹拌した後、反応液媒体を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、残渣を得て、これを１００ｃｍ３の水において撹拌し、その後、５０ｃｍ３の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（９５／２．５／２．５、体積比）］。分画物を減圧下で濃縮した後、０．１２０ｇの４−（４−ニトロフェニル）−２−（３−エチルウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを黄色粉末の形態で得る。ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝３１８（ＭＨ＋）。
【０１７２】
２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、実施例２に記載されるように調製される。
【実施例１２】
【０１７３】
【化２１】
2008530061.tif 000021
【０１７４】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
０．０６１ｃｍ３（０．４２６ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを、１００ｍｇ（０．３８７ｍｍｏｌ）の２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを５ｃｍ３の無水テトラヒドロフランに懸濁した懸濁物に室温で加える。反応液媒体を室温で２４時間撹拌し、氷水浴で冷却し、その後、焼結ガラスでろ過する。集めた固体を少量のジクロロメタンおよびシクロヘキサンにより洗浄し、その後、真空下で乾燥する。７５ｍｇの２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドをベージュ色固体の形態で得る。
【０１７５】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４６４；［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４４７：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ３（基準ピーク）；ｍ／ｚ＝４６２：［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７６】
保持時間（分）＝３．９７。
【０１７７】
２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１７８】
０．１５ｇのパラジウム担持炭素（１０％）を、１．３６ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）の２−アセチルアミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを２００ｃｍ３のメタノールに懸濁した懸濁物に加える。反応液を２ｂａｒのもとで３０℃で６時間にわたって水素化し、その後、反応液媒体をセライトでろ過し、メタノールにより洗浄する。ろ液を減圧下でエバポレーションし、１．１４ｇの２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを褐色固体の形態で得る。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６−δ／ｐｐｍ）：２．１３（ｓ、３Ｈ）；５．１３（ｓ、２Ｈ）；５．４５（幅広いｍ、１Ｈ）；６．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．９０から７．１０（幅広いｍ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；１０．８（ｓ、１Ｈ）；１１．２５（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１８０】
ＥＩ：ｍ／ｚ＝２５８：［Ｍ＋］（基準ピーク）；ｍ／ｚ＝２４１：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ３；ｍ／ｚ＝１９９：２４１−ＣＯＣＨ３。
【０１８１】
２−アセチルアミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは下記の様式で調製することができる。
【０１８２】
０．８５１ｃｍ３（１１．９６０ｍｍｏｌ）のアセチルクロリドを、２．１６ｇ（８．７７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを２００ｃｍ３の乾燥テトラヒドロフランに懸濁した懸濁物にアルゴン下において室温で加える。混合物を氷水浴で冷却し、その後、３．１８０ｃｍ３（２２．８２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを０℃でゆっくり加える。反応液を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温で３時間撹拌する。反応液媒体を酢酸エチルに溶解し、有機相を水により洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下でエバポレーションする。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール（９９／１、体積比）］。予想される生成物を含有する分画物を減圧下で濃縮した後、１．２３ｇの２−アセチルアミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを褐色固体の形態で得る。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６−δ／ｐｐｍ）：２．１１（ｓ、３Ｈ）；６．５０から７．２０（非常に幅広いｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；１０．３（幅広いｓ、１Ｈ）；１１．６（幅広いｓ、１Ｈ）。
【０１８４】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）；ｍ／ｚ＝２８７：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝２．９０。
【０１８５】
２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから実施例２に記載されるように調製することができる。
【実施例１３】
【０１８６】
【化２２】
2008530061.tif 000022
【０１８７】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−エチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
０．０６１ｃｍ３（０．４２６ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−イソシアナトベンゼンを、１００ｍｇ（０．３８７ｍｍｏｌ）の２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを５ｃｍ３の無水テトラヒドロフランに懸濁した懸濁物に室温で加える。反応液媒体を室温で２４時間撹拌し、その後、減圧下でエバポレーションする。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール（９７／３、体積比）］。予想される生成物を含有する分画物を減圧下で濃縮した後、１０７ｍｇの２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−エチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを褐色固体の形態で得る。
【０１８８】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）；ｍ／ｚ＝４０６：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝３８９：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ３
保持時間（分）＝３．６７。
【実施例１４】
【０１８９】
【化２３】
2008530061.tif 000023
【０１９０】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。この特徴は下記の通りである。
【０１９１】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）；ｍ／ｚ＝４６４：［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ  ４４７：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ３（基準ピーク）
ｍ／ｚ＝４６２：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．８３。
【実施例１５】
【０１９２】
【化２４】
2008530061.tif 000024
【０１９３】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、３−フルオロフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１２に記載されるように調製することができる。この特徴は下記の通りである。
【０１９４】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）；ｍ／ｚ＝３９６：［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３７９：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ３
保持時間（分）＝３．４２。
【実施例１６】
【０１９５】
【化２５】
2008530061.tif 000025
【０１９６】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、４−フルオロフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１２に記載されるように調製することができる。
【０１９７】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）；ｍ／ｚ＝３９６：［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３７９：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ３
保持時間（分）＝３．４２。
【実施例１７】
【０１９８】
【化２６】
2008530061.tif 000026
【０１９９】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、２−フルオロフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１２に記載されるように調製することができる。
【０２００】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；ｍ／ｚ＝３９６：［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）；ｍ／ｚ＝３７９：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ３
保持時間（分）＝３．７０。
【実施例１８】
【０２０１】
【化２７】
2008530061.tif 000027
【０２０２】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、４−（ジフルオロメトキシ）フェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１２に記載されるように調製することができる。
【０２０３】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）；ｍ／ｚ＝４４４：［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ  ４２７：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ３
ｍ／ｚ＝４４２：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．５１。
【実施例１９】
【０２０４】
【化２８】
2008530061.tif 000028
【０２０５】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、３，４−ジメチルフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１２に記載されるように調製することができる。
【０２０６】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）；ｍ／ｚ＝４０６：［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３８９：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ３
ｍ／ｚ＝４０４：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．６０。
【実施例２０】
【０２０７】
【化２９】
2008530061.tif 000029
【０２０８】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、３，４−ジメトキシフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１２に記載されるように調製することができる。
【０２０９】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）；ｍ／ｚ＝４３８：［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４２１：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ３
ｍ／ｚ＝４３６：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝２．９４。
【実施例２１】
【０２１０】
【化３０】
2008530061.tif 000030
【０２１１】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１２に記載されるように調製することができる。
【０２１２】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）；ｍ／ｚ＝４６２：［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４４５：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ３
ｍ／ｚ＝４６０：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．８５。
【実施例２２】
【０２１３】
【化３１】
2008530061.tif 000031
【０２１４】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、２，５−ジメトキシフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２１５】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝４３８：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４３６：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．１６。
【実施例２３】
【０２１６】
【化３２】
2008530061.tif 000032
【０２１７】
２−アセチルアミノ−４−［４−（３−フェニルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−［４−（３−フェニルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、フェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２１８】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝３７８：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝３７６：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝２．９７。
【実施例２４】
【０２１９】
【化３３】
2008530061.tif 000033
【０２２０】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、２−メトキシフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２２１】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝４０８：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４０６：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．１６。
【実施例２５】
【０２２２】
【化３４】
2008530061.tif 000034
【０２２３】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、２−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２２４】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝４４６：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４４４：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．３２。
【実施例２６】
【０２２５】
【化３５】
2008530061.tif 000035
【０２２６】
２−アセチルアミノ−４−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、２−メチルフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２２７】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝３９２：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝３９０：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．０７。
【実施例２７】
【０２２８】
【化３６】
2008530061.tif 000036
【０２２９】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、３−メトキシフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２３０】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝４０８：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４０６：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．０１。
【実施例２８】
【０２３１】
【化３７】
2008530061.tif 000037
【０２３２】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２３３】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝４４６：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４４４：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．５４。
【実施例２９】
【０２３４】
【化３８】
2008530061.tif 000038
【０２３５】
２−アセチルアミノ−４−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、３−メチルフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２３６】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝３９２：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝３９０：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．２０。
【実施例３０】
【０２３７】
【化３９】
2008530061.tif 000039
【０２３８】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２３９】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝４４６：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４４４：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．５８。
【実施例３１】
【０２４０】
【化４０】
2008530061.tif 000040
【０２４１】
２−アセチルアミノ−４−［４−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−［４−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、４−メチルフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２４２】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝３９２：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝３９０：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．１９。
【実施例３２】
【０２４３】
【化４１】
2008530061.tif 000041
【０２４４】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２４５】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝４８０：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４７８：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．８０。
【実施例３３】
【０２４６】
【化４２】
2008530061.tif 000042
【０２４７】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２４８】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝４８０：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４７８：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．８２。
【実施例３４】
【０２４９】
【化４３】
2008530061.tif 000043
【０２５０】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２５１】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝４６４：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４６２：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．６４。
【実施例３５】
【０２５２】
【化４４】
2008530061.tif 000044
【０２５３】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２５４】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝４７８：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４７６：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．５２。
【実施例３６】
【０２５５】
【化４５】
2008530061.tif 000045
【０２５６】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、３，５−ジメトキシフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２５７】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；ｍ／ｚ＝４３８：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４３６：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．０７。
【実施例３７】
【０２５８】
【化４６】
2008530061.tif 000046
【０２５９】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、３，５−ジメチルフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２６０】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝４０６：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４０４：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．４３。
【実施例３８】
【０２６１】
【化４７】
2008530061.tif 000047
【０２６２】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、２，５−ジメチルフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２６３】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝４０６：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４０４：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．２９。
【実施例３９】
【０２６４】
【化４８】
2008530061.tif 000048
【０２６５】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、２−メトキシ−５−メチルフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２６６】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝４２２：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４２０：［Ｍ−Ｈ］−
保持時間（分）＝３．３８。
【実施例４０】
【０２６７】
【化４９】
2008530061.tif 000049
【０２６８】
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−アセチルアミノ−４−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、３−（トリフルオロメチル）−４−メチルフェニルイソシアナートおよび２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから実施例１３に記載されるように調製することができる。
【０２６９】
融点＝２６６℃
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４６０：［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４８２：［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例４１】
【０２７０】
【化５０】
2008530061.tif 000050
【０２７１】
２−アセチルアミノ−４−［４−（２，３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
７０ｍｇ（０．２７１ｍｍｏｌ）の２−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドおよび７０ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを１．５ｃｍ３のピリジンに懸濁した懸濁物を室温で２４時間撹拌し、その後、反応液媒体を減圧下でエバポレーションして乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶出液：ジクロロメタン／メタノール（９７／３、体積比）］。予想される生成物を含有する分画物を減圧下で濃縮した後、２２ｍｇの２−アセチルアミノ−４−［４−（２，３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、２６５℃で融解するベージュ色固体の形態で得る。
【０２７２】
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４６９：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
化合物の活性の測定−実験プロトコル
１．ＦＡＫ
ＦＡＫに対する化合物の阻害活性を、時間分解蛍光試験（ＨＴＲＦ）を使用して、酵素の自己リン酸化の阻害の測定によって求める。
【０２７４】
完全なヒトＦＡＫ  ｃＤＮＡ（このＮ末端がヒスチジンにより標識された）をバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴｃにクローン化した。タンパク質を発現させ、約７０％の均一度で精製した。
【０２７５】
キナーゼ活性を、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１５μＭ  ＡＴＰを含有する５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ＝７．２）において３７℃で１時間、酵素（６．６μｇ／ｍｌ）を様々な濃度の試験化合物とインキュベーションすることによって求める。酵素反応を、０．４ｍＭ  ＫＦ、１３３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡを含有するＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ＝７．０）を加えることによって停止させ、標識化を、ＸＬ６６５により標識された抗ヒスチジン抗体、および、ユーロピウムクリプタート（Ｅｕ−Ｋ）とコンジュゲート化された、チロシンについてホスホ特異的なモノクローナル抗体をこの緩衝液に加えることによって室温で１時間から２時間行う。これら２つの蛍光団の特性が、Ｇ．Ｍａｔｈｉｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７、１７、３０１１頁−３０１４頁において得ることができる。励起されたユーロピウムクリプタートからアクセプターＸＬ６６５への間でのエネルギー転移がＦＡＫの自己リン酸化の程度に比例する。ＸＬ−６６５について特異的な長い持続時間のシグナルをＰａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートカウンターで測定する。すべてのアッセイを二連で行い、２つのアッセイの平均値を計算する。本発明の化合物によるＦＡＫ自己リン酸化活性の阻害を、試験化合物の非存在下でこの活性が測定されるコントロールに対するパーセント阻害として表す。％阻害の計算のために、［シグナル（６６５ｎｍ）／シグナル（６２０ｎｍ）］比が考慮される。
【０２７６】
２．ＫＤＲ
化合物の阻害作用を、シンチレーション技術（９６ウエルプレート、ＮＥＮ）によってインビトロでのＫＤＲ酵素による基質のリン酸化の試験において求める。
【０２７７】
ヒトＫＤＲ酵素の細胞質ドメインをＧＳＴ融合体の形態でバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃにクローン化した。タンパク質をＳＦ２１細胞において発現させ、約６０％の均一度に精製した。
【０２７８】
ＫＤＲのキナーゼ活性を、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＮａＦの存在下、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  β−グリセロリン酸、ｐＨ＝７．２において測定する。１０μｌの化合物を、１００ｎｇのＫＤＲ酵素を含有する７０μｌのキナーゼ緩衝液に４℃で加える。反応を、２μｇの基質（ＧＳＴ融合タンパク質の形態で発現させたＰＬＣγのＳＨ２−ＳＨ３フラグメント）、２μＣｉのγ３３Ｐ［ＡＴＰ］および２μＭの非放射性ＡＴＰを含有する２０μｌの溶液を加えることによって開始させる。３７℃で１時間インキュベーションした後、反応を、１体積（１００μｌ）の２００ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることによって停止させる。インキュベーション緩衝液を除き、ウエルを３００μｌのＰＢＳにより３回洗浄する。放射能を、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）放射能カウンターを使用してそれぞれのウエルにおいて測定する。
【０２７９】
バックグラウンドノイズを、放射性ＡＴＰおよび基質を単独で含有する４つの異なるウエルにおける放射能を測定することによって求める。
【０２８０】
総活性についてのコントロールを、すべての試薬（γ３３Ｐ−［ＡＴＰ］、ＫＤＲおよびＰＬＣγ基質）を含有する４つの異なるウエルにおいて、しかし、化合物の非存在下で測定する。
【０２８１】
本発明の化合物によるＫＤＲ活性の阻害を、化合物の非存在下で求められたコントロール活性のパーセント阻害として表す。
【０２８２】
化合物ＳＵ５６１４（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）（１μＭ）が阻害についてのコントロールとして各プレートに含まれる。
【０２８３】
３．Ｔｉｅ２
細胞内ドメインのアミノ酸（７７６−１１２４）に対応するヒトＴｉｅ２についてのコード配列を、モデルとして、ヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡを使用してＰＣＲによって作製した。この配列をＧＳＴ融合タンパク質の形態でバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃＧＴに導入した。
【０２８４】
分子の阻害作用を、約８０％の均一度に精製されたＧＳＴ−Ｔｉｅ２の存在下でのＴｉｅ２によるＰＬＣのリン酸化の試験において求める。基質は、ＧＳＴ融合タンパク質の形態で発現させたＰＬＣのＳＨ２−ＳＨ３フラグメントから構成される。
【０２８５】
Ｔｉｅ２のキナーゼ活性を、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  グリセロリン酸を含有する２０ｍＭ  ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．２）において測定する。ウエルあたり１００ｎｇのＧＳＴ−Ｔｉｅ２酵素を含有する７０μｌのキナーゼ緩衝液から構成される反応混合物を、氷上に保たれたＦｌａｓｈＰｌａｔｅ９６ウエルプレートに入れる。その後、最大で１０％の濃度にＤＭＳＯで希釈された試験分子の１０μｌを加える。所与の濃度について、それぞれの測定を四連で行う。反応を、２μｇのＧＳＴ−ＰＬＣ、２μＭの非放射性ＡＴＰおよび１μＣｉのｄ’３３Ｐ［ＡＴＰ］を含有する２０μｌの溶液を加えることによって開始させる。３７℃で１時間インキュベーションした後、反応を、１体積（１００μｌ）のＥＤＴＡを２００ｍＭで加えることによって停止させる。インキュベーション緩衝液を除いた後、ウエルを３００μｌのＰＢＳにより３回洗浄する。放射能をＷａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ１４５０で測定する。
【０２８６】
Ｔｉｅ２活性の阻害を、化合物の非存在下で求められたコントロール活性に対するパーセント阻害として計算し、表す。
【０２８７】
【表１】
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【国際調査報告】
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