(57)【要約】  式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシドはｃ−ｋｉｔ阻害剤として作用し、腫瘍の治療において有用である。式（Ｉ）によって表される化合物又は式（ＩＩ）によって表されるベンゾイミダゾール化合物から構成されるコンビナトリアルライブラリーは、このような治療的に有用な化合物に対するアッセイに化合物を提供する上で有用である。2008521903.tif 000039
2008521903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008521903.tif 000036
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド。
（Ｒ１及びＲ２は、独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、ＣＮ、ＯＨ若しくは場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；又は
１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルであり；
又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素とともに、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−アリール又は−Ｃ０−８アルキル−ヘテロアリール基で場合により置換された複素環基を形成し（但し、形成される複素環基はピペラジンではない。）；
Ｒ３は、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルキル−シクリル、ハロ、ＯＨ、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＣＯＲ３２、−ＮＲ３１ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２で場合によって置換された、アリール又はヘタリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、各々独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、又は場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；又は、
１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルであり；及び、
但しＲ３は、テトラゾリル、５−ピリミジニル又は４−ビフェニル基ではない。）
【請求項２】
Ｒ３が、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルキル−シクリル、ハロ、ＯＨ、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＣＯＲ３２、−ＮＲ３１ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２置換基で場合により置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項３】
Ｒ１が、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルである、請求項２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項４】
Ｒ１が、ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキルであり、
又はＲ１が、１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、ＣＮ、ＯＨ若しくは場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキルである、請求項２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）である、請求項２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項６】
Ｒ３が、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルキル−シクリル、ハロ、ＯＨ、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＣＯＲ３２、−ＮＲ３１ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２置換基で場合によって置換されたヘタリールである、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項７】
Ｒ１が、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル又は置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルである、請求項６に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項８】
Ｒ１が、ヘテロシクリル置換基で場合によりＣ０−８アルキルであり、
又はＲ１が、１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、ＣＮ、ＯＨ若しくは場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキルである、請求項６に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項９】
Ｒ１が、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）である、請求項６に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド及び医薬として許容される担体を含む組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド及び抗新生物剤、抗腫瘍剤、抗血管新生剤又は化学療法剤を含む組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド及び細胞毒性癌治療剤を含む組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド及び血管新生阻害癌治療剤を含む組成物。
【請求項１４】
１−（４’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−ｌ−［３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド，
１−［３−（１−ベンジル−１Η−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロル−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（１−メチル−１Η−ピロル−２−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Η−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−［３−（１Η−ピロル−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−ｌ−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−１−［３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−ｌ−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Η−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３’−（アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（２’−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（５−クロロチエン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（３−チエン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１−（３−ピロル−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−［３−（２−ナフチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（３−ピロル−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
からなる化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１５】
１−（４’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
からなる化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１６】
１−［３’−（アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−１Η−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（２’−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
からなる化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１７】
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）〜１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（１−ベンジル−１Η−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロル−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（１−メチル−１Η−ピロル−２−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−ｌ−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Η−ピラン−４−イル−１Η−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１−（３−ピロル−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
からなる化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１８】
Ｎ−メチル−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−［３−（１Η−ピロル−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−１−［３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ν−メチル−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（５−クロロチエン２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−ｌ−（３−チエン２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ｌ−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−ｌ−［３−（２−ナフチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（ＩＨ−ピロル−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
からなる化合物又は又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１８】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（３−ピロル−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
からなる化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、過剰増殖性疾患の治療方法。
【請求項２０】
抗新生物剤、抗腫瘍剤、抗血管新生剤又は化学療法剤を投与する工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記過剰増殖性疾患が、乳癌、頭部癌又は頸部癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記過剰増殖性疾患が胃腸の癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記過剰増殖性疾患が白血病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記過剰増殖性疾患が、卵巣癌、気管支癌、肺癌又は膵臓癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記過剰増殖性疾患が、小細胞肺癌又は大腸癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記過剰増殖性疾患が、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
反応：
【化２】
2008521903.tif 000037
（Ｒ１及びＲ２は、独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、ＣＮ、ＯＨ若しくは場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；又は
１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルであり；
又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素とともに、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−アリール又は−Ｃ０−８アルキル−ヘテロアリール基で場合により置換された複素環基を形成し；
Ｒ３は、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルキル−シクリル、ハロ、ＯＨ、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＣＯＲ３２、−ＮＲ３１ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２で場合によって置換された、アリール又はヘタリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、各々独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、又は場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキルであり；
又は１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルである。）
によって形成される少なくとも３つのベンゾイミダゾールを含むコンビナトリアルライブラリー。
【請求項２８】
（アミノメチル）シクロプロパン；２−（２−アミノエチル）ピリジン；２−（アミノメチル）ピリジン；４−（２−アミノエチル）モルホリン；テトラヒドロフルフリルアミン；ベラトリルアミン；ｌ−（２−アミノエチル）−２−イミダゾロン；５−アミノ−２−メトキシフェノール；３−アミノベンジルアルコール；４−アミノ−ｍ−クレゾール；５−クロロ−２−メチルベンジルアミン；２−（アミノエチル）−５−メチルピラジン；３−（２−アミノエチル）ピリジン；４−（トリフルオロメチル）ピペリジン；３−ピコリルメチルアミン；ｌ−（３−アミノプロピル）イミダゾール；ｌ−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン；イソプロピルアミン；２−メチルベンジルアミン；３−メチルベンジルアミン；３−フルオロベンジルアミン；４−フルオロベンジルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；４−（３−アミノプロピル）モルホリン；ＤＬ−１−アミノ−２−プロパノール；シクロプロピルアミン；２−メトキシエチルアミン；ヒスタミン；ピペロニルアミン；１−フェニルピペラジン；４−ピペラジノアセトフェノン；１−（２−ピリジル）ピペラジン；４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン；４−アセチル−４−フェニルピペリジン；ｌ−（３−メトキシフェニル）ピペラジン；ｌ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン；１−メチルピペラジン；ｌ−（２−メトキシフェニル）ピペラジン；１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン；１−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン；１−ピペラジンプロパノール；１−（２−モルホリノエチル）ピペラジン；１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン；１−（２−フロイル）ピペラジン；１−エチルピペラジン；１−アセチルピペラジン；２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イルエタノン；Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン；４−ベンジルピペリジン；４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩；ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン；４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン；１−（４−ピリジル）ピペラジン；Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン；Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン；１−（２−シアノフェニル）ピペラジン；４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン；４−ヒドロキシピペリジン；４−ピペリジノピペリジン；４−（ｌ−ピロリジノ）ピペリジン；イソニペコタミド；ピペリジン；Ｎ，Ｎ−ジエチルニペコタミド；３−ピペリジンメタノール；３−ヒドロキシピペリジン；４−ピペラジンインドール；ｌ−（２−ピラジニル）ピペラジン；４−（アミノエチル）ピリジン；４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン；４−メトキシベンジルアミン；４−クロロベンジルアミン；ｌ−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジン；ｌ−（２−（６−メチルピリジル））ピペラジン；１−（４−シアノフェニル）ピペラジン；３−クロロ−４−メチルベンジルアミン；ピロリジン；ジエチルアミン；４−ピペラジンインドール；１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン；１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン；１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン；Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン；２，６−ジメチルモルホリン；８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４−ピペリドンエチレンケタール）；Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（４−アミノフェニル）エタノール；３−フルオロ−Ｐ−アニシジン；ｐ−トルイジン；３，４−エチルエンジオキシアニリン；１−アセチル−６−アミノインドリン；４−フルオロアニリン；３−フルオロ−４−メチルアニリン；ｐ−アニシジン；３−クロロ−４−フルオロアニリン；ｍ−アニシジン；３，４−ジフルオロアニリン；３−メトキシベンジルアミン；４−メチルベンジルアミン；３−クロロ−４−メチルアニリン；３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン；２−クロロベンジルアミン；３，５−ジメトキシベンジルアミン；２−フルオロベンジルアミン；３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン；４−アミノアセトアニリド；３−アミノ−ｏ−クレゾール；Ｎ１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミド；１−（２−ピペリジンエチル）ピペラジン；１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノン；ｌ−（４−ピリジルメチル）ピペラジン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド；１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジン；１−（３−モルホリノプロピル）ピペラジン；１−（３−ピロリジノプロピル）ピペラジン；１−（２−エトキシエチル）ピペラジン；１−ピリジン−２−イルメチルピペラジン；（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメタノン；（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメタノン；２−アミノベンジルアルコール；４−アミノテトラヒドロピラン；エチルアミン；メチルアミン；ベンジルアミン；シクロヘキサンメチルアミン；３−（アミノメチル）ピリジン；ブチルアミン；２−ピペリジンエタノール；モルホリン；１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン；ｎ−メチルシクロヘキシルアミン；又は２，４−ジメトキシアニリンから選択されるアミンとの、ポリマーに支持されたベンゾイミダゾールカルボン酸の反応から形成される少なくとも３つのベンゾイミダゾールを含むコンビナトリアルライブラリー。
【請求項２９】
Ｒ３置換されたＮ−フェニルベンゾイミダゾールカルボン酸を形成させるための、ボロン酸とＮ−ブロモフェニルベンゾイミダゾールカルボン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応、
【化３】
2008521903.tif 000038
（Ｒ３は、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルキル−シクリル、ハロ、ＯＨ、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＣＯＲ３２、−ＮＲ３１ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２で場合によって置換された、アリール又はヘタリール基であり；
Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、各々独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、又は場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；又は、
１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルである。）
Ｓｕｚｕｋｉ反応に続く、（アミノメチル）シクロプロパン；２−（２−アミノエチル）ピリジン；２−（アミノメチル）ピリジン；４−（２−アミノエチル）モルホリン；テトラヒドロフルフリルアミン；ベラトリルアミン；ｌ−（２−アミノエチル）−２−イミダゾロン；５−アミノ−２−メトキシフェノール；３−アミノベンジルアルコール；４−アミノ−ｍ−クレゾール；５−クロロ−２−メチルベンジルアミン；２−（アミノエチル）−５−メチルピラジン；３−（２−アミノエチル）ピリジン；４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩；３−ピコリルメチルアミン；ｌ−（３−アミノプロピル）イミダゾール；ｌ−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン；イソプロピルアミン；２−メチルベンジルアミン；３−メチルベンジルアミン；３−フルオロベンジルアミン；４−フルオロベンジルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；４−（３−アミノプロピル）モルホリン；ＤＬ−１−アミノ−２−プロパノール；シクロプロピルアミン；２−メトキシエチルアミン；ヒスタミン；ピペロニルアミン；１−フェニルピペラジン；４−ピペラジノアセトフェノン；１−（２−ピリジル）ピペラジン；４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン；４−アセチル−４−フェニルピペリジン塩酸塩；ｌ−（３−メトキシフェニル）ピペラジン；ｌ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン；１−メチルピペラジン；ｌ−（２−メトキシフェニル）ピペラジン；１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン；１−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン；１−ピペラジンプロパノール；１−（２−モルホリノエチル）ピペラジン；１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン；１−（２−フロイル）ピペラジン；１−エチルピペラジン；１−アセチルピペラジン；２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イルエタノン；Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルエンジアミン；４−ベンジルピペリジン；４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩；ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン；４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン；１−（４−ピリジル）ピペラジン；Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン；Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン；１−（２−シアノフェニル）ピペラジン；４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン；４−ヒドロキシピペリジン；４−ピペリジンピペリジン；４−（ｌ−ピロリジノ）ピペリジン；イソニペコタミド；ピペリジン；Ｎ，Ｎ−ジエチルニエペコタミド；３−ピペリジンメタノール；３−ヒドロキシピペリジン；４−ピペラジンインドール；ｌ−（２−ピラジニル）ピペラジン；４−（アミノエチル）ピリジン；４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン；４−メトキシベンジルアミン；４−クロロベンジルアミン；ｌ−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジン；ｌ−（２−（６−メチルピリジル））ピペラジン；１−（４−シアノフェニル）ピペラジン；３−クロロ−４−メチルベンジルアミン；ピロリジン；ジエチルアミン；４−ピペラジノインドール；１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン；１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン；１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン；Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン；２，６−ジメチルモルホリン；８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４−ピペリジノンエチレンケタール）；Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（４−アミノフェニル）エタノール；３−フルオロ−Ｐ−アニシジン；ｐ−トルイジン；３，４−エチレンジオキシアニリン；１−アセチル−６−アミノインドリン；４−フルオロアニリン；３−フルオロ−４−メチルアニリン；ｐ−アニシジン；３−クロロ−４−フルオロアニリン；ｍ−アニシジン；３，４−ジフルオロアニリン；３−メトキシベンジルアミン；４−メチルベンジルアミン；３−クロロ−４−メチルアニリン；３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン；２−クロロベンジルアミン；３，５−ジメトキシベンジルアミン；２−フルオロベンジルアミン；３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン；４−アミノアセトアニリド；３−アミノ−ｏ−クレゾール；Ｎ１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミド；１−（２−ピペリジノエチル）ピペラジン；１−モルホリン−４−イル−ピペラジン−１−イル−エタノン；ｌ−（４−ピリジルメチル）ピペラジン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド；１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジン；１−（３−モルホリノプロピル）ピペラジン；１−（３−ピロリジノプロピル）ピペラジン；１−（２−エトキシエチル）ピペラジン；１−ピリジン−２−イルメチルピペラジン；（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメタノン；（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメタノン；２−アミノベンジルアルコール；４−アミノテトラヒドロピラン；エチルアミン；メチルアミン；ベンジルアミン；シクロヘキサンメチルアミン；３−（アミノメチル）ピリジン；ブチルアミン；２−ピペリジンエタノール；モルホリン；１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン；ｎ−メチルシクロヘキシルアミン；又は２，４−ジメトキシアニリンから選択されるアミンと、Ｒ３置換されたＮ−フェニルベンゾイミダゾールカルボン酸との反応により形成される、少なくとも３つのベンゾイミダゾールを含むコンビナトリアルライブラリー。
【請求項３０】
前記ボロン酸が、チオフェン−３−ボロン酸；１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロールボロン酸；４，４，５，５，−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸；ピリジン−３−ボロン酸；チオフェン−２−ボロン酸；１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロールボロン酸；４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸；又はピリジン−３−ボロン酸である、請求項２９に記載のライブラリー。
【請求項３１】
Ｎ−ブロモフェニルベンゾイミダゾールカルボン酸のアミノ化により、臭素をアミンと置換することから形成される少なくとも３つのベンゾイミダゾールを含み、前記アミンがモルホリン、３−クロロベンジルアミン、３−（アミノメチル）ピリジン及び２，６−ジメチルアニリンを含む、コンビナトリアルライブラリー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−置換されたベンゾイミダゾリル化合物に関する。特に、本発明は、ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子（ＫＩＴ、ＣＤ−１１７、幹細胞因子受容体、肥満細胞増殖因子受容体としても知られる。）の阻害剤であるＮ置換されたベンゾイミダゾリル化合物に関する。本発明は、ｃ−Ｋｉｔの阻害剤である（Ｎ１−置換された）ベンゾイミダゾリル化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子は、胚形成、メラニン形成、造血並びに肥満細胞症、胃腸の腫瘍及びその他の固形腫瘍及びＡＭＬを含むある種の白血病の発病において重要であると考えられている。従って、ｃ−Ｋｉｔ受容体の阻害剤である新規化合物を開発することが望ましい。
【０００３】
過剰増殖性疾患（癌）に対する現在の治療計画の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を使用する。このような化合物の作用機序は、細胞、特に急速に分裂している腫瘍細胞に対して毒性であることである。従って、これらの幅広い毒性は、対象患者に対して問題となり得る。しかしながら、抗癌作用の選択性を増強することによって、有害な副作用を低減することを試みるために、ＤＮＡ合成の阻害以外によって作用する抗がん剤に対する他のアプローチが探索されてきた。
【０００４】
細胞は、そのＤＮＡの一部が癌遺伝子（すなわち、活性化すると、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）へと形質転換することによって癌状態になり得ることが知られている。多くの癌遺伝子は、細胞の形質転換を引き起こすことができる異常なタンパク質−チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。異なる経路によって、正常な癌原性チロシンキナーゼの過剰発現も、増殖性疾患をもたらし、時には、悪性表現型をもたらす。あるいは、受容体チロシンキナーゼとそのコグネートリガンドが、同じ細胞種内で同時発現することによって、悪性の形質転換も引き起こされ得る。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜を貫通する巨大な酵素であり、ｉ）ＫＩＴリガンド（幹細胞因子（ＳＣＦ）、Ｓｔｅｅｌ因子（ＳＬＦ）又は肥満細胞増殖因子（ＭＧＦ）としても知られる。）などの増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、ｉｉ）膜貫通ドメイン及びｉｉｉ）タンパク質中の特異的なチロシン残基をリン酸化するためのキナーゼとして機能する細胞内部分を有する。ＫＩＴリガンドの、ＫＩＴチロシンキナーゼへの結合は、受容体のホモ二量体化、ＫＩＴチロシンキナーゼ活性の活性化、及び様々なタンパク質基質（その多くは、細胞内シグナル伝達のエフェクターである。）のその後のリン酸化をもたらす。これらの現象は、増強された細胞増殖をもたらし、又は増強された細胞生存を促進することが可能である。幾つかの受容体キナーゼでは、受容体のヘテロ二量体化も起こり得る。
【０００６】
このようなキナーゼは、乳癌、頭頸部癌、大腸、直腸又は胃癌などの胃腸癌、白血病及び卵巣癌、気管支癌、肺癌又は膵臓癌などの一般的なヒトの癌で、しばしば、異常に発現されることが知られている。Ｋｉｔキナーゼ発現は、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌及び前立腺癌などの様々なヒト悪性腫瘍において、文献に記載されている。ＫＩＴのキナーゼ活性は、これらの幾つかの病態生理並びに乳癌、ＳＣＬＣ、ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、肥満細胞白血病、神経芽細胞腫、ＡＭＬ、黒色腫及び卵巣癌を含むさらなる腫瘍において推測されている。
【０００７】
突然変異の活性化、受容体キナーゼのリガンドによる受容体キナーゼの自己分泌及び傍分泌活性化、タンパク質−チロシンホスファターゼ活性の喪失及び他のキナーゼによる交差活性化など、腫瘍細胞中でのＫＩＴ活性化の幾つかの機序が報告されている。活性化する突然変異によって開始される形質転換機序は、二量体の形成及びキナーゼドメインの増加した内在活性を含むものと考えられており、これらは何れも、恒常的なリガンド非依存性キナーゼ活性化をもたらし、おそらくは、基質特異性の変化をもたらす。Ｋｉｔタンパク質の３０を超える活性化突然変異には、ヒトにおける高度に悪性の腫瘍が伴う。
【０００８】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であることが認められる。例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子産物のキナーゼ活性を阻害する２−フェニルピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤であるＧｌｌｅｖｅｃＴＭ（イマチニブメシラート又はＳＴＩ５７１としても知られている。）が、ＣＭＬの治療に対して、アメリカ食品医薬品局によって、最近承認された。ＧｌｅｅｖｅｃＴＭは、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害に加えて、ＫＩＴキナーゼ及びＰＤＧＦ受容体キナーゼも阻害するが、ＫＩＴキナーゼの全ての変異体イソフォームに対して有効であるわけではない。Ｋｉｔリガンドによって刺激されたＭ０７ｅヒト白血病細胞の増殖は、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭによって阻害されるが、これは、これらの条件下でアポトーシスも誘導する。これに対して、ＧＭ−ＣＳＦによって刺激された、ＭＯ７ｅヒト白血病細胞の増殖は、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭによって影響を受けない。さらに、ＫＩＴキナーゼが細胞の形質転換に関与する疾病であるＧＩＳＴを有する患者を治療するためにＧｌｅｅｖｅｃＴＭを用いた最近の臨床研究では、患者の多くが顕著な改善を示した。
【０００９】
これらの研究は、ＫＩＴキナーゼ阻害剤が、その増殖がＫＩＴキナーゼ活性に依存する腫瘍をどのようにして治療できるかを示している。他のキナーゼ阻害剤は、さらに大きなキナーゼ選択性を示す。例えば、４−アニリノキナゾリン化合物ＴａｒｃｅｖａＴＭは、高い効力を有するＥＧＦ受容体キナーゼのみを阻害するが、おそらくは、これらの受容体はＥＧＦ受容体とヘテロ二量体を形成するという事実のために、他の受容体キナーゼのシグナル伝達を阻害することが可能である。
【００１０】
上述されているものなどの抗癌化合物は、本分野に多大な貢献をしているが、改善された抗癌薬に対する必要性が継続的に存在しており、さらに優れた選択性若しくは効力を有し、又は減少した毒性若しくは副作用を有する新規化合物を開発することが望ましい。
【００１１】
米国特許第５，９９０，１４６号及び第６，２１８，３８８号は、タンパク質チロシンキナーゼによって媒介される細胞増殖を阻害するためのベンゾイミダゾールについて記載している。米国特許第６，３４８，０３２号は、ベンゾイミダゾール誘導体を用いて新生物細胞を阻害する方法について記載している。国際特許公開ＷＯ００／２１６３４号は、ベンゾイミダゾール誘導体及びこれらのコンビナトリアルライブラリーについて記載している。国際特許公開ＷＯ０１／５７０２０号は、第Ｘａ因子のインドール及びベンゾイミダゾール阻害剤について記載している。国際特許公開ＷＯ００／１５２２２号は、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの縮合ピリジン阻害剤について記載している。国際特許公開ＷＯ０１／１２６００号は、第Ｘａ因子の阻害剤について記載している。国際特許公開ＷＯ９７／１２６１３号は、炎症及びアテローム性動脈硬化症を治療及び予防するための方法について記載している。
【００１２】
米国特許第６，３１６，４７４号は、２−ベンジル及び２−ヘテロアリールベンゾイミダゾールＮＭＤＡ／ＮＲ２ｂアンタゴニストについて記載している。米国特許第６，４７９，５０８号は、ウイルスのポリメラーゼ阻害剤について記載している。米国特許第６，４４４，６１７号は、縮合複素環二カルボン酸ジアミド誘導体又はこれらの塩、除草剤及びその使用について記載している。米国特許第６，０８７，３８０号、第６，４１４，００８号及び第６，４６９，０３９号は、二置換された二環式複素環について記載している。米国特許第５，１１８，６８８号は、テトラヒドロピリドンキノロン誘導体について記載している。米国特許第４，９７５，４３５号は、不安を治療するのに有用なある種の１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン−９−アミノ−２，３−ジヒドロ誘導体について記載している。米国特許第６，５４８，５２４号は、ｏ−スルホンアミド二環式ヘテロアリールヒドロキサム酸について記載している。米国特許第６，３４８，４７４号は、スルホンアミド化合物について記載している。
【００１３】
米国特許第５，９７２，９８０号及び第６，００１，８６６号は、炎症及びアテローム性動脈硬化症を治療及び予防するための方法について記載している。米国特許第５，８１４，６５１号は、選択的ＰＤＥＩＶ阻害剤としてのカテコールジエーテルについて記載している。米国特許第６，３２９，３８３号は、２−アミノ−５−ピリミジン酢酸化合物について記載している。米国特許第５，６８８，８０９号は、５−ヘテロアリールインドール誘導体について記載している。欧州特許出願ＥＰ  ０  ８４６  ６８０号は、ベンゾイミダゾール化合物について記載している。国際特許公開ＷＯ００／５９８８８号は、Ｎ−ベンゾイミダゾリルメチル−及びＮ−インドリルメチル−ベンゾアミド並びにＣＲＦ調節物質としてのこれらの使用について記載している。国際特許公開ＷＯ０２／０６９９６５号は、治療剤としてのベンゾイミダゾール誘導体について記載している。国際特許公開ＷＯ０２／３０８８６号は、複素環式血管新生阻害剤について記載している。米国特許第６，１６２，８０４号は、チロシンキナーゼ阻害剤について記載している。米国特許第６，４６５，４８４号は、血管新生阻害剤について記載している。国際特許公開ＷＯ００／１２０８９号は、新規血管新生阻害剤について記載している。
【００１４】
ドイツ特許公開ＤＥ２２４４９０８号は、選択的に透過可能なポリマー膜について記載している。欧州特許出願ＥＰ０  ７０６  ７９５号は、ＴＮＦ放出の阻害剤としてのカテコールジエーテル化合物について記載している。国際特許公開ＷＯ０２／０７６９６０号は、遷移金属によって媒介されるプロセスについて記載している。国際特許公開ＷＯ０２／０５９１１８号は、カルボキサミドのＮ−（オキシアルキル化）のための方法について記載している。国際特許公開ＷＯ０２／０４４２５号は、ウイルスポリメラーゼ阻害剤について記載している。国際特許公開ＷＯ０２／０８３１４３号は、ＣＸＣＲ３アンタゴニストについて記載している。国際特許公開ＷＯ０１／５７０１９号は、第Ｘａ因子のインドロン及びベンゾイミダゾロン阻害剤について記載している。欧州特許出願ＥＰ１  ０８５  ３７２号は、改善された色再現を有する写真材料について記載している。国際特許公開ＷＯ０１／１４３４２号は、アミノカルボニル置換されたベンゾイミダゾール誘導体について記載している。国際特許公開ＷＯ００／７６５０１号は、ＩＬ−８受容体アンタゴニストについて記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、腫瘍を治療するためにＫｉｔ阻害を示す化合物を開発することが望ましい。さらに、このような化合物は、例えば、ＧＩＳＴ、ＦＬＴ３、造血性Ｒ−ＰＴＫ、ＰＤＧＦＲ−β又はＫＤＲなどの他のキナーゼにおいて活性であり得、肥満細胞白血病、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肥満細胞症、白血病、骨髄異形成疾患又は血管新生依存性疾患における効力を増加させる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の要旨
式（Ｉ）：
【００１７】
【化４】
2008521903.tif 000003
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドは、腫瘍の治療において有用である。式（Ｉ）によって表される化合物又は式（ＩＩ）：
【００１８】
【化５】
2008521903.tif 000004
によって表されるベンゾイミダゾール化合物から構成されるコンビナトリアルライブラリーは、このような治療的に有用な化合物に対するアッセイに化合物を提供する上で有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【００２０】
【化６】
2008521903.tif 000005
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
（Ｒ１及びＲ２は、独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、ＣＮ、ＯＨ若しくは場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；又は
１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルであり；
又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素とともに、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−アリール又は−Ｃ０−８アルキル−ヘテロアリール基で場合により置換された複素環基を形成し（但し、形成される複素環基はピペラジンではない。）；
Ｒ３は、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルキル−シクリル、ハロ、ＯＨ、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＣＯＲ３２、−ＮＲ３１ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２で場合によって置換された、アリール又はヘタリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、各々独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、又は場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキルであり；又は、
１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルであり；及び、
但しＲ３は、テトラゾリル、５−ピリミジニル又は４−ビフェニル基ではない。）
【００２１】
一態様において、本発明は、Ｒ３が場合により置換されたアリール基であり、及び他の変数が式（Ｉ）に対して上述されたとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００２２】
この一態様の一実施形態において、本発明は、Ｒ３が場合によって置換されたアリール基であり、Ｒ１が、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル又は置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルであり、及び他の変数が式（Ｉ）に対して上述されたとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００２３】
この一態様の別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が場合によって置換されたアリール基であり、Ｒ１が、ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキルであり、又はＲ１が、１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、ＣＮ、ＯＨ若しくは場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキルであり、及び他の変数が式（Ｉ）に対して上述されたとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００２４】
この一態様のさらに別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が場合によって置換されたアリール基であり、Ｒ１が、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）であり、及び他の変数が式（Ｉ）に対して上述されたとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００２５】
第二の態様において、本発明は、Ｒ３が場合によって置換されたヘタリール基であり、及び他の変数が式（Ｉ）に対して上述されたとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００２６】
この第二の態様の実施形態において、本発明は、Ｒ３が場合によって置換されたヘタリール基であり、Ｒ１が、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル又は置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルであり、及び他の変数が式（Ｉ）に対して上述されたとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００２７】
この第二の態様の別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が場合によって置換されたヘタリール基であり、Ｒ１が、ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキルであり、又はＲ１が、１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、ＣＮ、ＯＨ若しくは場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキルであり、及び他の変数が式（Ｉ）に対して上述されたとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００２８】
この第二の態様のさらに別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が場合によって置換されたヘタリール基であり、Ｒ１が、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）であり、及び他の変数が式（Ｉ）に対して上述されたとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００２９】
本発明の化合物には、
１−（４’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシドが含まれる。
【００３０】
本発明の化合物には、
１−［３’−（アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（２’−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドも含まれる。
【００３１】
さらに、本発明の化合物には、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−ｌ−［３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド，
１−［３−（１−ベンジル−１Η−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロル−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（１−メチル−１Η−ピロル−２−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Η−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１−（３−ピロル−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシドが含まれる。
【００３２】
さらに、本発明の化合物には、
Ｎ−メチル−１−（３−チエン３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−［３−（１Η−ピロル−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−ｌ−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−１−［３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（５−クロロチエン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（３−チエン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−［３−（２−ナフチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドも含まれる。
【００３３】
本発明の化合物には、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（３−ピロル−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシドも含まれる。
【００３４】
従って、本発明の化合物には、
１−（４’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−ｌ−［３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド，
１−［３−（１−ベンジル−１Η−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロル−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（１−メチル−１Η−ピロル−２−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Η−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−［３−（１Η−ピロル−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−ｌ−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−１−［３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−ｌ−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Η−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３’−（アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（２’−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（５−クロロチエン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（３−チエン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１−（３−ピロル−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−［３−（２−ナフチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（３−ピロル−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドが含まれる。
【００３５】
本発明は、少なくとも３つの、式（ＩＩ）：
【００３６】
【化７】
2008521903.tif 000006
（Ｒ１及びＲ２は、独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、ＣＮ、ＯＨ若しくは場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；又は
１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルであり；
又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素とともに、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−アリール又は−Ｃ０−８アルキル−ヘテロアリール基で場合により置換された複素環基を形成し；
Ｒ３は、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルキル−シクリル、ハロ、ＯＨ、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＣＯＲ３２、−ＮＲ３１ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２で場合によって置換された、アリール又はヘタリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、各々独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、又は場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキルであり；又は、
１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルである。）
によって表される化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシドを含むコンビナトリアルライブラリーにも関する。
【００３７】
本発明は、少なくとも３つの、式（ＩＩ）：
【００３８】
【化８】
2008521903.tif 000007
（Ｒ１及びＲ２は、独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、ＣＮ、ＯＨ若しくは場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；又は
１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルであり；
又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素とともに、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−アリール又は−Ｃ０−８アルキル−ヘテロアリール基で場合により置換された複素環基を形成し；
Ｒ３は、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルキル−シクリル、ハロ、ＯＨ、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＣＯＲ３２、−ＮＲ３１ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２で場合によって置換された、アリール又はヘタリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、各々独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、又は場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；又は、
１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルである。）
によって表される化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシドを含むコンビナトリアルライブラリーを形成するための方法にも関する。
【００３９】
本明細書において使用される「アルキル」並びに接頭辞「アルク」を有する他の基（例えば、アルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルなど）は、別段の記載がなければ、直鎖又は分岐又はこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」及びその他の類似の用語には、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。
【００４０】
本明細書において使用される「Ｃ０−４アルキル」という用語は、０−４個の炭素を有するアルキル、すなわち、直鎖又は分岐配置の０、１、２、３又は４個の炭素を意味するために使用される。炭素を有しないアルキルは、アルキルが末端基である場合には、水素である。アルキルが架橋（接続）基である場合、炭素を有しないアルキルは直接の結合である。
【００４１】
「シクロアルキル」、「炭素環式環」、「環式」又は「シクリル」という用語は、複素原子を含有しない、３−１０員の単環式又は多環式芳香環、部分的芳香環又は非芳香環炭素環を意味し、並びに単環式、二環式及び三環式の飽和炭素環、並びに縮合された及び架橋された系が含まれる。このような縮合環系は、部分的に又は完全に不飽和である１つの環（ベンゼン環など）を含んで、ベンゾ縮合された炭素環などの縮合された環系を形成することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合された環系などの縮合された環系が含まれる。シクロアルキル及び炭素環式環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びデカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどのＣ３−８シクロアルキルが含まれる。
【００４２】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が含まれる。
【００４３】
「カルバモイル」という用語は、具体的に別段の記載がなければ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００４４】
「アリール」という用語は、化学者に周知である。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルである。
【００４５】
「ヘタリール」という用語は、化学者に周知である。本用語には、酸素、硫黄及び窒素から選択される１−４個の複素原子を含有し、その中において、酸素及び硫黄が互いに隣接していない５員又は６員のヘテロアリール環が含まれる。このようなヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルである。「ヘタリール」という用語には、ベンゼン環などの、部分的に又は完全に不飽和である縮合炭素環式環系を有し、ベンゾ縮合したヘタリールを形成するヘタリール環が含まれる。例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなどである。
【００４６】
別段の記載がなければ、「複素環式環」、「複素環」、「複素環式」及び「ヘテロシクリル」という用語は等価であり、Ｎ、Ｏ及び（並びにＮ及びＳオキシド）から独立に選択される１つ又はそれ以上の原子も含有する環として定義される（但し、このような誘導体は、適切な及び安定な価数を示し、Ｏ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｏ結合（ｎ＝０−２）を含有する部分を除く。）。本用語には、酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２個の複素原子を含有する４−８員の飽和環が含まれる。複素環式環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが含まれる。複素環式環の他の例には、硫黄含有環の酸化された形態が含まれる。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド及びチアゾリジン−１，１−ジオキシドも、複素環式環であると考えられる。「複素環式」という用語には、ｈｅｔ−ｈｅｔ縮合系を含む縮合環系も含まれ、部分的に又は完全に不飽和である炭素環式環（ベンゼン環など）を含んで、ベンゾ縮合された複素環を形成することができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなど。
【００４７】
本明細書に記載された化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を含有し得、このため、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明には、全てのこのような可能なジアステレオマー及びそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割された鏡像異性体、全ての可能な幾何異性体及び医薬として許容されるこれらの塩が含まれる。上式Ｉは、幾つかの位置において、最終的な立体化学なしに示されている。本発明には、式Ｉの全ての立体異性体並びに医薬として許容されるこれらの塩が含まれる。さらに、立体異性体の混合物及び単離された具体的な立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順の間、当業者に公知のラセミ化又はエピマー化手順を使用する際には、このような手順の産物は立体異性体の混合物であり得る。
【００４８】
本発明は、医薬として許容される担体と組み合わせた、式Ｉの化合物から構成される医薬組成物も包含する。
【００４９】
好ましくは、組成物は、医薬として許容される担体並びに上記式Ｉの化合物（又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド）の無毒な治療的有効量から構成される。
【００５０】
さらに、この好ましい実施形態の中で、本発明は、医薬として許容される担体並びに上記式Ｉの化合物（又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド）の無毒な治療的有効量を含み、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ（このタンパク質の野生型であってもよく、又は変異型であってもよい。）の阻害によって疾病を治療するための医薬組成物を包含する。
【００５１】
本発明の化合物及び組成物は、例えば、ヒトなどの哺乳動物を治療するのに有効である。
【００５２】
「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。本発明の化合物が酸性である場合には、対応するその塩は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬として許容される無毒の塩基から都合よく調製すること可能である。このような無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二及び第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（亜マンガン及びマンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬として許容される無毒な有機塩基から得られる塩には、一級、二級及び三級アミンの塩、並びに環状アミン及び置換されたアミン（天然に存在する置換アミン及び合成された置換アミンなど）が含まれる。そこから塩を形成することが可能である、医薬として許容されるその他の無毒な有機塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン，Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００５３】
本発明の化合物が塩基性である場合には、対応するその塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容される無毒の酸から便利に調製すること可能である。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸及び酒石酸である。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての、式Ｉによって表される化合物（又は医薬として許容されるこれら塩若しくはＮ−オキシド）と、医薬として許容される担体とを含み、及びその他の治療成分又は補助剤を場合により含む。組成物には、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む。）投与に適した組成物が含まれるが、与えられた症例において最も適切な経路は、当該宿主、並びに活性成分が投与されている症状の性質及び重篤度に依存するであろう。前記医薬組成物は、単位剤形として都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
【００５５】
実際には、本発明の式Ｉによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドは、慣用の薬学配合技術に従って、医薬担体とともに緊密に混合された活性成分として配合することが可能である。担体は、投与に対して所望される調製の形式に応じて、様々な形態を採り得る。例えば、経口又は非経口（静脈内を含む。）。従って、本発明の医薬組成物は、各々が活性成分の所定量を含有するカプセル、カシェ又は錠剤などの、経口投与に適した分離された単位として与えることが可能である。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁物として、非水性の液体として、水中油エマルジョンとして、又は油中水液体エマルジョンとして与えることが可能である。上記されている一般的な剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドは、徐放手段及び／又は送達装置によって投与してもよい。組成物は、薬学の方法の何れによって調製してもよい。一般に、このような方法には、活性成分を、１つ又はそれ以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程が含まれる。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体又は細かく砕かれた固体担体又は両者と均一及び緊密に混合することによって調製される。次いで、産物は、所望の状態へと都合よく成形することが可能である。
【００５６】
従って、本発明の医薬組成物は、医薬として許容される担体と、及び式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドを含み得る。式Ｉの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩もしくはＮ−オキシドは、１つ又はそれ以上の治療的に活性な他の化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることも可能である。
【００５７】
本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシドを含有する医薬として許容されるリポソーム製剤が含まれる。
【００５８】
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体又は気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブオイル及び水である。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。
【００５９】
経口剤形用の組成物を調製する際には、任意の都合のよい医薬媒体を使用し得る。例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液などの経口液体調製物を形成するために、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などを使用し得るのに対して、粉末、カプセル及び錠剤など経口固体調製物を形成するために、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用し得る。投与が容易なので、固体の医薬担体が使用される経口投薬単位としては、錠剤及びカプセルが好ましい。場合によって、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によって被覆し得る。
【００６０】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により、１つ又はそれ以上の補助成分又は補助剤とともに、打錠又は成形することによって調製し得る。打錠された錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と場合により混合された自由流動形態の活性成分（粉末又は顆粒又は他のこのような賦形剤など）を、適切な機械の中で、打錠することによって調製し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、被覆しなくてもよく、又は消化管中での崩壊及び吸収を遅らせることにより、より長期にわたって持続的な作用を提供するための公知の技術によって被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用し得る。
【００６１】
硬ゼラチンカプセルにおいて、活性成分は、不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンとともに混合される。軟ゼラチンカプセルにおいて、活性成分は、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油とともに混合される。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、粉末化された化合物の混合物を、適切な機械の中で成形することによって作製し得る。各錠剤は、好ましくは、活性成分約０．０５ｍｇから約５ｇを含有し、各カシェ又はカプセルは、好ましくは、活性成分約０．０５ｍｇから約５ｇを含有する。
【００６２】
例えば、ヒトへの経口投与が予定される製剤は、全組成物の約５％から約９５％までを変動し得る担体材料の適切で、都合のよい量とともに配合される、活性因子の約０．５ｍｇから約５ｇまでを含有し得る。単位剤形は、一般に、活性成分約１ｍｇから約２ｇまでの間、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
【００６３】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、前記活性化合物の水中溶液又は懸濁液として調製し得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、適切な界面活性剤を含めることができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のこれらの混合物中にも調製することができる。さらに、微生物の有害な増殖を抑えるために、防腐剤を含めることができる。
【００６４】
注射用途に適した本発明の医薬組成物は、無菌の水溶液又は分散液を含む。さらに、前記組成物は、このような無菌注射可能溶液又は分散液を即時調製するための無菌粉末の形態とすることができる。全てのケースで、最終の注射可能形態は無菌でなければならず、容易に注射できるように効果的に液体でなければならない。医薬組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならない。従って、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などの、局所使用に適した形態とすることが可能である。さらに、前記組成物は、経皮装置中での使用に適した形態とすることが可能である。これらの調合物は、本発明の式Ｉによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドを使用して、慣用の加工法によって調製し得る。一例として、クリーム又は軟膏は、親水性材料と水を、前記化合物の約５重量％から約１０重量％とともに混合して、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を与えることによって調製される。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態とすることが可能である。本混合物は単位投薬坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオバター及び本分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。前記坐剤は、まず、組成物を、柔らかくされた担体又は融解された担体と混合した後、型の中で冷却及び成形することによって、都合よく形成され得る。
【００６７】
先述した担体成分に加えて、上記医薬製剤は、希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、濃縮剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む。）などの、１つ又はそれ以上の追加担体成分を適宜含み得る。さらに、製剤を、対象レシピエントの血液と等張にするために他の補助剤を含ませることができる。式Ｉによって記載される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドを含有する組成物は、粉末又は液体濃縮物の形態で調製することもできる。
【００６８】
一般的には、上記症状の治療において、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約７５０ｍｇ／ｋｇ体重／日までの桁の投薬レベル、あるいは、約０．５ｍｇ〜約７５ｇ／患者／日が有用である。例えば、乳癌、頭部及び頸部癌並びに大腸癌、直腸癌又は胃癌などの消化管癌は、化合物約０．０１ｍｇから５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは、約０．５ｍｇ／患者／日〜約５０ｇ／患者／日の投与によって、効果的に治療され得る。
【００６９】
同様に、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌及び膵臓癌は、化合物約０．０１ｍｇから５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは、約０．５ｍｇ／患者／日〜約５０ｇ／患者／日の投与によって効果的に治療し得る。
【００７０】
肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大腸癌、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌及び前立腺癌は、化合物約０．０１ｍｇから５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは、約０．５ｍｇ／患者／日〜約５０ｇ／患者／日の投与によって、感染を効果的に治療し得る。
【００７１】
しかしながら、具体的な患者に対する具体的な投薬レベルは、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせ及び治療を行っている具体的な病気の重篤度など様々な因子に依存し得ることが理解される。
【００７２】
本発明の化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシドは、他の癌治療化合物と一緒に効果的に投与することも可能である。例えば、細胞毒性剤及び血管新生阻害剤は、本発明の化合物との有利な協同因子であり得る。従って、本発明には、式Ｉによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド、及び細胞毒性剤又は血管新生阻害剤を含む組成物が含まれる。それぞれの量は、単独で治療的に有効であることができる。この場合には、加算的効果が単独療法による治療に対して耐性がある癌を凌駕し得る。何れの量も、特に感受性のある患者において、有害な効果を最小限に抑えるために、治療量以下とすることも可能である。
【００７３】
癌の治療は癌の種類に依存することが理解される。例えば、一次治療として、肺癌は、大腸癌又は乳癌とは異なった治療を施される。肺癌の中でさえ、例えば、一次治療は二次治療と異なり、二次治療は三次治療と異なる。新たに診断を受けた患者は、シスプラチンを含有する治療計画で治療され得る。シスプラチンを含有する治療計画が奏功しない場合には、タキサンなどの二次療法へと移行する。最後に、二次療法が奏功しなければ、三次療法として、チロシンキナーゼＥＧＦＲ阻害剤に至り得る。さらに、規制当局による認可の過程は、国によって異なる。従って、認められる治療計画は、国ごとに異なり得る。それにもかかわらず、本発明の化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシドは、他のこのような癌治療化合物と一緒に又は組み合わせて有益に同時投与することも可能である。このような他の化合物には、例えば、様々な細胞毒性因子（アルキル化因子、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、チュブリン結合剤）；血管新生の阻害剤；並びにＴａｒｃｅｖａなどのキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体及び癌ワクチンを含む治療の異なる他の形態が含まれる。本発明の化合物とともに有益に同時投与できるこのような他の化合物には、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン及びタキサンが含まれる。従って、本発明の組成物には、式Ｉに係る化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド、及び抗新生物剤、抗癌剤、抗血管新生剤または化学治療剤が含まれる。
【００７４】
本発明の化合物又は医薬として許容されるこれらの塩又はＮ−オキシドは、癌治療とは別の他の治療用化合物と一緒に効果的に投与することも可能である。例えば、有害な副作用を軽減するのに有効な治療剤は、本発明の化合物との有利な協同因子であり得る。
【００７５】
Ｉ．無処置細胞におけるｃ−Ｋｉｔの阻害に対するアッセイ
元来ヒト小細胞肺癌から誘導されたＨ５２６細胞株（ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−５８１１）を用いた細胞を基礎とするＥＬＩＳＡアッセイにおいて、化合物がｃ−Ｋｉｔのチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を決定した。本アッセイは、Ｈ５２６細胞中で内因性に発言される野生型ｃ−ｋｉｔ受容体タンパク質の、リガンドによって刺激されるチロシンリン酸化を遮断する化合物の能力を測定する。ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼに対するリガンドである幹細胞（ＳＣＦ）を添加する前に、様々な濃度で、化合物とともに、細胞をプレインキュベートする。次いで、細胞可溶化液を調製し、ｃ−Ｋｉｔ抗体が被覆された９６ウェルＥＬＩＳＡプレート上にｃ−Ｋｉｔタンパク質を捕捉する。次いで、捕捉されたタンパク質内のリン酸化されたチロシン残基のみを認識する抗体の結合の程度の定量によって、受容体タンパク質のホスホチロシン含量をモニターする。適切なＨＲＰ基質とのインキュベーションによって、リン酸化されたｃ−Ｋｉｔの結合能力を定量的に測定できるように、使用される抗体は、共有結合されたレポーター酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ＨＲＰ）を有する。
【００７６】
用いた原試薬は、以下のとおりである。
細胞溶解緩衝液：
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４
１５０ｍＭ  ＮａＣｌ
１０％グリセロール
１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００
０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ
１μｇ／ｍＬロイペプチン
１μｇ／ｍＬアプロチニン
１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム
抗ｃ−Ｋｉｔ抗体：
５０ｍＭ  炭酸水素ナトリウム、ｐＨ９中の０．５μｇ／ｍＬ抗ｃ−Ｋｉｔ  Ａｂ−３（Ｌａｂ  Ｖｉｓｉｏｎ、カタログ＃ＭＳ２８９Ｐ１）
ＥＬＩＳＡアッセイプレート：
９６ウェルのＭｉｃｒｏｌｉｔｅ−２  ｐｌａｔｅ（Ｄｙｎｅｘ、カタログ＃７４１７）の各ウェルに抗ｃ−Ｋｉｔ抗体１００μＬを添加した後、３７℃での２時間のインキュベーションによって、ＥＬＩＳＡアッセイプレートを調製する。次いで、３００μＬの洗浄緩衝液でウェルを２回洗浄する。
プレート洗浄緩衝液：
０．５％のＴｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳＴ）を含有するＰＢＳ
細胞アッセイ培地：
０．１％のＢＳＡを加えたＲＰＭＩ
ｐＹ２０−ＨＲＰ：
０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０、５％ＢＳＡ、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含有する、ＰＢＳ中の２５ｎｇ／ｍＬ  ｐＹ２０−ＨＲＰ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，カタログ＃５２５３２０）
ＨＲＰ基質：
化学発光検出試薬（Ｐｉｅｒｃｅ，カタログ＃３７０７５）
【００７７】
アッセイプロトコール：
遠心によって、１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ中で増殖しているＨ５２６細胞の培養物を収集し、ＰＢＳで２回洗浄し、細胞アッセイ培地中に懸濁した。次いで、１００μＬの細胞アッセイ培地中の７．５×１０４細胞／ウェルでＶ底９６ウェルプレート中に細胞を分配した。
【００７８】
細胞アッセイ培地中での希釈によって、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から化合物の希釈を調製し、アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％である。化合物インキュベーションウェルに、試験化合物５０μＬを添加し（０．１ｎＭと１００μＭの間の濃度で化合物をアッセイする。）、陽性及び陰性対照ウェルには、０．１％ＤＭＳＯを含有する５０μＬの細胞アッセイ培地を添加した。次いで、３７℃で３時間、細胞を化合物とともにインキュベートした。Ｋｉｔ受容体を刺激し、そのチロシンリン酸化を誘導するために、次いで、ＳＣＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ＃２５５−ＳＣ−０１０）を添加した。次いで、細胞アッセイ培地中のＳＣＦの１．６μｇ／ｍＬ溶液１０μＬを、陰性対照ウェルとは別の全てのウェルに添加し、３７℃で、さらに１５分間、細胞をインキュベートした。氷冷したＰＢＳを添加した後、１０００ｒｐｍで５分間、プレートを遠心し、吸引によって培地を除去し、１２０μＬの氷冷した細胞溶解緩衝液／ウェルの添加によって、細胞ペレットを溶解した。氷上にプレートを２０分間保持し、次いで、各ウェルから得た細胞可溶化液１００μＬを、ＥＬＩＳＡアッセイプレートのウェルに移し、４℃で１６時間インキュベートした。
【００７９】
ＥＬＩＳＡプレート中での細胞可溶化液のインキュベーションに続いて、３００μＬの洗浄緩衝液でウェルを４回洗浄し、次いで、ホスホチロシン検出抗体ｐＹ２０−ＨＲＰの１００μＬを各ウェルに添加し、室温で２時間、プレートをインキュベートした。次いで、３００μＬの洗浄緩衝液で、ウェルを４回洗浄した。次いで、プレートに結合された抗ホスホチロシン−ＨＲＰ抱合体の量の発光定量のために、化学発光ＨＲＰ基質５０μＬを各ウェルに添加した。
【００８０】
化合物の存在下で得られたアッセイシグナルを、陽性及び陰性対照（化合物を添加せずに、ＳＣＦの存在下又は不存在下でインキュベートされた細胞）のアッセイシグナルと比較することによって、化合物濃度のある範囲にわたって、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンリン酸化の阻害の程度を測定することが可能となる。これらの阻害値をＳ字形の用量−応答阻害曲線にフィッティングさせて、ＩＣ５０の値を求めた（すなわち、ＳＣＦによって誘導されるｃ−Ｋｉｔタンパク質のチロシンリン酸化を５０％阻害する化合物の濃度）。
【００８１】
ＩＩ．活性化されたｃ−Ｋｉｔキナーゼベンチアッセイ
ｃ−ＫｉｔチロシンキナーゼドメインをコードするｃＤＮＡをＫ５６２細胞から単離し、ＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）との融合タンパク質として、昆虫細胞中でタンパク質を発現させるためのバキュロウイルス発現ベクター中にクローニングした。精製後、酵素をＡＴＰとともにインキュベートして、酵素のチロシンリン酸化された活性化形態を生成させ、化合物がｃ−Ｋｉｔチロシンキナーゼドメインによる外来基質のリン酸化を阻害する能力を測定するために、キナーゼアッセイ中でこれを使用した。
【００８２】
ｃ−Ｋｉｔタンパク質のリン酸化
用いた試薬は、以下のとおりであった。
カラム緩衝液：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４
１２５ｍＭ  ＮａＣｌ
１０％グリセロール
１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ
２ｍＭ  ＤＴＴ
２００μＭ  ＮａＶＯ３
リン酸化緩衝液：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４
１２５ｍＭ  ＮａＣｌ
２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１ｍＭ  ＭｎＣｌ２
１％グリセロール
２００μＭ  ＮａＶＯ３
２ｍＭ  ＤＴＴ
２ｍＭ  ＡＴＰ
【００８３】
７５μＬの精製されたＧＳＴ−Ｋｉｔチロシンキナーゼタンパク質（約１５０μｇ）を、３０℃で１時間、２２５μＬのリン酸化緩衝液とともにインキュベートする。冷室内で、カラム緩衝液２５ｍＬを用いて、脱塩カラム（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＰＤ−１０カラム）を平衡化する。リン酸化したタンパク質をカラムにかけた後、計２．５ｍＬに等しくなるまで（この場合、２．２ｍＬ）十分なカラム緩衝液を加えた。次いで、３．５ｍＬのカラム緩衝液で、リン酸化されたＫｉｔタンパク質を溶出し、３．５ｍＬのグリセロール（５０％グリセロールの最終濃度）を含有するチューブの中に集める。混合した後、分取試料を−２０℃又は−７０℃で保存する。
【００８４】
ＡＴＰの存在下で、チロシン残基上で外来基質（ポリＧｌｕ：Ｔｙｒ）をリン酸化するＣ−Ｋｉｔの能力を測定するＥＬＩＳＡをベースとしたアッセイ中で、キナーゼ活性を測定する。ｃ−Ｋｉｔとのインキュベーション後、基質内のリン酸化されたチロシン残基のみを認識する抗体の結合の程度の定量によって、基質のリン酸化をモニターする。適切なＨＲＰ基質（例えば、ＡＢＴＳ）とのインキュベーションによって、リン酸化された基質への抗体の結合を定量的に測定できるように、使用した抗体は、共有結合されたレポーター酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ＨＲＰ）を有する。
【００８５】
用いた原試薬は、以下のとおりである。
１３．３μｇ／ｍＬ  ＰＧＴ原溶液：６６．７μＬの１０ｍｇ／ｍＬ  ＰＧＴを、５０ｍＬ  ＰＢＳに添加する。
１倍の洗浄緩衝液：Ｈ２Ｏで、２０倍の洗浄緩衝液（ＫＰＬ  ＃５０−６３−００）を１倍に希釈する。
アッセイ緩衝液：
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４
１２５ｍＭ  ＮａＣｌ
２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１ｍＭ  ＭｎＣｌ２
１％グリセロール
２００μＭバナダート−使用直前に添加
２ｍＭ  ＤＴＴ−使用直前に添加
アッセイ緩衝液＋ＡＴＰ：アッセイ緩衝液１２ｍＬに、７５ｍＭ  ＡＴＰ５．８μＬを添加。
活性化されたＧＳＴ−ｃ−ｋｉｔ（ＴＫ）：アッセイ緩衝液中で１：５００希釈。
ブロック緩衝液：
０．５％のＴｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ、３％  ＢＳＡ
２００μＭバナダート−使用直前に添加
ｐＹ２０−ＨＲＰ：
ｐＹ２０−ＨＲＰの１００μｇ／ｍＬ原液６．２μＬを、ブロック緩衝液ＡＢＴＳ基質１０ｍＬに添加する：ＫＰＬ  ３  ５０−６６−０６、提供されたとおりに使用。
【００８６】
アッセイプロトコール：
９４ウェルのｉｍｍｕｌｏｎ−４マイクロタイタープレートの各ウェルを、１３．３μｇ／ｍＬのＰＧＴ原溶液７５μＬで被覆し、３７℃で一晩インキュベートし、２５０μＬの１倍洗浄緩衝液で１回洗浄した。
【００８７】
陰性対照ウェルに、アッセイ緩衝液５０μＬ（ＡＴＰなし）を添加し、他の全てのウェルは５０μＬのアッセイ緩衝液＋ＡＴＰを含有する。陽性及び陰性対照ウェルに、１０μＬの５％ＤＭＳＯを添加し、他のウェルは５％ＤＭＳＯ中に溶解した（１０ｎＭと１００μＭの間の濃度の）試験化合物１０μＬを含有する。
【００８８】
アッセイを開始させるために、活性化されたＧＳＴ−ｃＫｉｔの３０μＬを添加し、室温で３０分間、これをインキュベートし、次いで、０．５Ｍ  ＥＤＴＡの５０μＬ／ウェルの添加によって停止させる。１倍の洗浄緩衝液でプレートを３回洗浄し、次いで、ブロック緩衝液中のホスホ−チロシン特異抗体−ＨＲＰ抱合体７５μＬ（例えば、ｐＹ２０−ＨＲＰ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を添加する。室温で２時間、プレートをインキュベートした後、１倍の洗浄緩衝液で３回洗浄する。次いで、ＡＢＴＳ基質１００μＬを添加し、室温で３０分間、プレートをインキュベートし、１％ＳＤＳの１００μＬの添加によって、反応を停止した。マイクロタイタープレートリーダー上で４０５／４９０ｎＭのＯＤを測定することによって、反応を定量化する。
【００８９】
化合物の存在下で得られたアッセイシグナルを、対照（化合物を添加せずに、ＡＴＰの存在下及び不存在下）のアッセイシグナルと比較することによって、化合物濃度のある範囲にわたって、キナーゼ活性の阻害の程度を測定することが可能となる。これらの阻害値をＳ字形の用量−応答阻害曲線にフィッティングさせて、ＩＣ５０の値を求めた（すなわち、ｃ−Ｋｉｔタンパク質チロシンキナーゼ活性を５０％阻害する化合物の濃度）。
【００９０】
本発明の実施例は、１０μＭと０．４ｎＭの間のＩＣ５０値で、アッセイＩにおいて測定されたように、無処置Ｈ５２６細胞中のＫｉｔのＳＣＦ誘導されたチロシンリン酸化のレベルを減少させ、又は１０μＭの化合物濃度で、少なくとも５０％、アッセイＩＩにおいて、ポリ（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ）をリン酸化させるＫｉｔの能力を減少させた。
【００９１】
実験
以下のスキーム中に例示されている方法によって、以下の手順に従い、本発明の実施例を調製した。適切な溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択し得る。同様に、適当な出発物質は、市販されているか、又は当業者により容易に調製し得る。
【００９２】
【化９】
2008521903.tif 000008
【００９３】
スキーム１において、置換されたアニリン（ＩＩ）との、ニトロベンゼン（Ｉ、Ｘ＝Ｆ、ＯＭｓ、ＯＴｓ）の縮合から、ジアリールアミン（ＩＩＩ）を生成し得る。また、Ｐｄ（０）によって媒介されるＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ型の条件（Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ．、（１９９６）、６１（２１）、７２４０に記載の条件など）を用いることにより（ここに、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ）、又はＣｕ（Ｉ）触媒及び塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、アニリン（ＩＩ）のカップリングを達成し得る。例えば、亜硫酸水素ナトリウム又は塩化錫（ＩＩ）二水和物とともに、酸性条件下の適切な遷移金属触媒（パラジウム、白金、ルテニウム、ニッケル）、鉄、亜鉛又は錫の存在下において、水素を使用して、フェニレンジアミン（ＩＶ）を得るためのＩＩＩの還元を達成し得る。対応するカルボン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物又はオルトホルマート（例えば、（ＭｅＯ）３ＣＨ）及びギ酸又はｐ−トルエンスルホン酸などの酸との反応により、ベンゾイミダゾール（Ｖ）へのＩＶの環化を達成し得る。ＩＩＩを還元するために使用される特定の条件下（例えば、ギ酸中の鉄粉）において、ベンズイミダゾールＶへの変換を１つのポット中で達成し得る。また、ＩＩＩとの水素化混合物中にオルトギ酸トリメチルを含めることにより、Ｖへの直接的な変換を行うことができる。
【００９４】
下記のスキーム２は、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（２０００），１２２，７６００」に開示されているようなＰｄ（０）によって媒介される条件下において、Ｎ１Ｈベンズイミダゾール（ＶＩＩＩ）がアリール化され得る概説された方法を介して、Ｎ−アリールベンズイミダゾール（Ｖ）の形成を達成し得ることを示している。クロマトグラフィー手段を含む（これに限定されない。）当業者に公知の多数の手段により、又は適切な溶媒からの結晶化を通し、生じた位置異性体の分離を達成し得る。ベンズイミダゾール（ＶＩＩＩ）は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸又はリン酸となど（これらに限定されない。）酸との、アニリド（ＶＩＩ）の環化から生成され得る。次いで、アニリド（ＶＩＩ）は、ｏ−フェニレンジアミンの酸ハロゲン化物もしくは無水物との反応、又はこれらの溶液相試薬の固体支持された様式などの（これらに限定されない。）ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ又はＣＤＩなどの（これらに限定されない。）当業者に公知の適切なカップリング試薬の存在下での、カルボン酸との反応により調製できる。Ｒ３＝Ｈである場合、ギ酸アルキル（ギ酸メチルなど）での、ＶＩのホルミル化により、ＶＩＩなどの化合物を調製し得る。また、記載されている過程中、ＶＩのＶＩＩへの変換も、ＶＩＩＩへの部分的又は完全な変換をもたらし得る。
【００９５】
【化１０】
2008521903.tif 000009
【００９６】
出発物質、例えばタイプＩ、ＩＩ、ＶＩ及びＩＸの適切な選択を通じて、官能基Ｒ１及びＲ２を標的分子中へ導入し得る。この過程を通じ、最終の官能基を直接使用できない場合、又は最終分子を構築するためのその後の化学反応中に、このような官能基を損なう可能性がある場合、別の官能基を使用することができ、続いて、当業者によって容易に決定される方法及び配列中の点において、所望の最終官能基へと変換し得る。
【００９７】
例えば、このような形質転換の非網羅的なリストには、以下の変換が含まれる。ＯＭｅ→ＯＨ（ＢＢｒ３）、ＮＨ２→Ｃｌ（ＮａＮＯ２、ＣｕＣｌ）、Ｂｒ→ＣＮ（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ（ＣＮ）２、ＤＰＰＦ）、Ｍｅ→ＣＯ２Ｈ（ＫＭｎＯ４）、ＣＯ２Ｈ→ＣＯ２Ｍｅ（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＯＨ→Ｏアルキル（アルキルハロゲン化物、塩基）、ＣＯ２Ｈ→ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＤＩＰＥＡ、ＨＮＲ’Ｒ’’）、Ｂｒ→ＣＯ２Ｍｅ（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦ、ＣＯ（ｇ）、ＭｅＯＨ）、Ｂｒ→ＣＯ２Ｈ（ｔＢｕＬｉ、ＣＯ２）、Ａｒ−Ｈ→Ａｒ−Ｂｒ（ＮＢＳ）、ＣＮ→ＣＯ２Ｈ（濃Ｈ２ＳＯ４）、Ｂｒ→ＮＲ’Ｒ’’（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦ、ＨＮＲ’Ｒ’’）。
【００９８】
下記のスキーム３及びスキーム４には、請求の範囲に記載される標的分子の調製の例が示されている。
【００９９】
【化１１】
2008521903.tif 000010
【０１００】
３−ベンジルオキシアニリンの、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸との縮合が、エタノール中での加熱を通じて起こってＸが得られ、Ｘは、エタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃ上での接触水素化により還元されて、フェニレンジアミン（ＸＩ）を与え得る。オルトギ酸トリメチルの過剰とともに加熱することにより、ベンズイミダゾール（ＸＩＩ）へのＸＩの環化が達成される。３−ピリジニルメチルアミンとの、１，１’−カルボニルジイミダゾールによって媒介されるカップリングにより、アミドＸＩＩＩが得られ、塩基の存在下において、無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて、同アミドのトリフラートに変換することができる。次いで、このトリフラートは、４−シアノフェニルボロン酸とＰｄ（０）媒介カップリングを行い、ＸＶを与える。
【０１０１】
【化１２】
2008521903.tif 000011
【０１０２】
スキーム４において、オルトギ酸トリメチルの存在下において、ギ酸中の鉄を使用するワンポット還元−環化操作により、ベンズイミダゾールＸＩＸを形成する。次いで、上記のように、Ｐｄ（０）触媒の存在下において、このブロモ誘導体をアリールボロン酸とカップリングし、ＸＸなどの中間ビアリール分子を生じることが可能で、次いで、中間ビアリール分子は、同様に、ＥＤＣ及びＨＯＢｔなどの試薬の存在下で、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミンなどのアミンとカップリングしてＸＸＩなどの請求の範囲に記載されている標的分子を提供し得る。
【０１０３】
定義：ＥＤＣ＝エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド、ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ＨＡＴＵ＝アザベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ｂｏｃ＝ｔブトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＯＭｓ＝ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＴｓ＝ＯＳＯ２−（４−Ｍｅ）Ｐｈ、ＯＴｆ＝ＯＳＯ２ＣＦ３、ＤＰＰＦ＝Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＨＣｌ（水性）＝塩酸水溶液、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ＝ジメチルアセトアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｈｐｌｃ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＰＳ−ＴＦＰ＝ポリスチレン担持テトラフルオロフェノール樹脂、ＰＳ−ＨＯＢｔ＝ポリスチレン担持１−ヒドロキシベンゾトリアゾール樹脂、ＤＩＣ＝１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、ＩＭＳ＝工業用変性アルコール、ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持炭素、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ＢＩＮＡＰ＝１，１’−ビナフチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝パラジウム（ＩＩ）アセタート、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｒｔ又はｒ．ｔ．＝室温、ＭＴＰ＝マイクロタイタープレート、ｍｉｎ＝分、ｈ＝時間、ｄ＝日。
【０１０４】
Ｎ−置換ベンズイミダゾールの調製のための一般的手順
ａ）４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２５．５８ｇ、１３８ｍｍｏｌ）及びアニリン（１３８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２雰囲気下で１６時間、混合物を加熱還流した。室温に冷却し、生じた黄色／オレンジ色の沈殿物をろ過により単離し、メタノールで洗浄して、４−アニリノ−３−ニトロ安息香酸を得た。例：４−｛［３−ブロモフェニル］アミノ｝−３−ニトロ安息香酸。
【０１０５】
ｂ）次いで、この未精製中間体を、酢酸（３６６ｍＬ）及びオルトギ酸トリメチル（２３２ｍＬ）中に溶解し、適度な発熱を生じながら、鉄粉（＜１０ミクロン、２１．５ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、Ｎ２雰囲気下、１６時間、生じた混合物を攪拌し、攪拌後、過剰の鉄及び随伴する酸化物をろ過によって除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を濃縮し、生じた物質をメタノールで粉砕し、Ｎ−アリールベンズイミダゾールカルボン酸を得た。例：１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，１．６Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）及び８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１７［Ｂｒ７９ＭＨ＋］，３１９［Ｂｒ８１ＭＨ＋］。
【０１０６】
ｃ）ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−アリールベンズイミダゾールカルボン酸（１９．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．６４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、３−アミノメチルピリジン（３．１９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、ＤＭＦを真空除去し、残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中で溶解し、生じた溶液を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、１−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上で、粗生成物をクロマトグラフにかけた。こうして単離した物質を結晶化により更に精製し、Ｎ−アリールベンズイミダゾールカルボキサミドを得た。例：１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１ＤＭＳＯ−ｄ６：ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ），７．５１−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．７．７，１．７Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，１．７Ｈｚ），７．７８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８，１．８Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０７［Ｂｒ７９ＭＨ＋］，４０９［Ｂｒ８１ＭＨ＋］。
【０１０７】
或いは：
ａ）エタノール１５ｍＬ中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２１．６ｍｍｏｌ）及びアニリン（４３．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下において、還流しながら５時間攪拌し、オレンジ色の沈殿物を形成した。１２時間後、不均一な反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）５０ｍＬ中に注ぎ、水１００ｍＬで希釈した。溶液を２０分間攪拌し、次いで沈殿物をろ過して、４−アニリノ−３−ニトロ安息香酸を生成した。例：４−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−ニトロ安息香酸。
【０１０８】
ｂ）ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−アニリノ−３−ニトロ安息香酸（２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）とともに充填し、反応フラスコを排気して、その後、Ｈ２（ｇ）を３回投入した。混合物を、激しく１２時間攪拌し、その後、珪藻土を通して混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮して、所望の３−アミノ−４−アニリノ安息香酸を得た。例：３−アミノ−４−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］安息香酸。
【０１０９】
ｃ）ギ酸（４０ｍＬ）中の３−アミノ−４−アニリノ安息香酸（２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、オルトギ酸トリメチル（２．４ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）とともに投入し、３時間加熱還流して、その後、混合物を室温に冷却し、１２時間攪拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ１５０ｍＬ中に注ぎ、２０分間攪拌して、沈殿物を生成し、ろ過により単離して、１−アリール−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸を得た。例：１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸。
【０１１０】
ｄ）ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−アリール−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（９５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間攪拌して、白い沈殿物を形成した。続いて、第１級又は第２級アミン（０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した後、Ｈ２Ｏ７５ｍＬ中に注ぎ、その後、固体を形成し、ろ過により単離し、１−アリール−Ｎ−（置換）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドを得た。所望の生成物が、反応溶液から又は作業中に形成しない場合において、水を添加し、有機溶媒（通常はＥｔＯＡｃ）中へ抽出して、乾燥させ、抽出物を濃縮することにより単離し、次いで、シリカゲル上での分取ＨＰＬＣ又は順相クロマトグラフィーにより、残留物を精製した。
【実施例】
【０１１１】
（実施例Ｒ１）
１（４’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（上記の一般的方法に従って調製、８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び４−シアノフェニルボロン酸（５７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を含有するフラスコを排気し、Ｎ２（２×）を補充した。最低限の空気曝露で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をこの混合物へ一度に添加した。フラスコを再度排気し、Ｎ２（３×）を補充した。ＤＭＥ−ＥｔＯＨ（４：１ｖ／ｖ、２ｍＬ）及び水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．６ｍＬ）の脱気した溶液を、シリンジにより添加し、Ｎ２下において、室温で１０分間、溶液を攪拌し、続いて８５℃で１９時間攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、Ｗａｔｅｒｓの質量指向ＨＰＬＣ精製システムを使用して精製した。アセトニトリルからの更なる再結晶により、１−（４’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドを、白い固体（１８．５ｍｇ、２２％の収率）として生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０（１００）［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ）。
【０１１２】
適切なボロン酸誘導体を使用し、実施例Ｒ１に対する上記の方法に従って、次の化合物を調製した。
【０１１３】
（実施例Ｒ２）
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１１［ＭＨ＋］
（実施例Ｒ３）
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９４（１００）［ＭＨ＋］
（実施例Ｒ４）
１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５７（１００）［ＭＨ＋］
（実施例Ｒ５）
１−（３’−シアノ−１，１’ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０（１００）［ＭＨ＋］
（実施例Ｒ６）
１−（３’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４９（１００）［ＭＨ＋］
（実施例Ｒ７）
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０６（１００）［ＭＨ＋］
（実施例Ｒ８）
１−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８５（１００）［ＭＨ＋］
（実施例Ｒ９）
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ、０．６０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール（１４４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。室温で４０分間、反応混合物を攪拌した後、この混合物に、Ｂ（ＯＭｅ）３（０．２７ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を素早く添加した。反応物を−７８℃で１９分間攪拌し、その後、冷却浴を取り除いた。室温に達した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製ボロン誘導体を白い固体として取得し、１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（８６ｍｇ）、ＤＭＥ（３．５ｍＬ）、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）を添加した。ゆっくりとＮ２流を通すことにより、混合物をパージした。最低限の空気曝露で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を素早く添加した。ゆっくりとＮ２流を通すことにより、混合物を再度パージした後、Ｎ２下において１８時間、この混合物を加熱還流し、次いで室温まで冷却し、セライトを通してろ過して、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の０−９％ＭｅＯＨ）により精製した。物質を再結晶化し（ＣＨ３ＣＮ）、表題化合物を白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９４．４４（１００）［ＭＨ＋］。
【０１１４】
（実施例Ｒ１０）
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（４５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の混合物を、１−メチル−２−トリブチルスタニル−１Ｈ−ピロール（０．３９１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を投入したフラスコヘ一度に加えた。フラスコを排気し、Ｎ２（２×）を充填して、次いで無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を投入した。室温で５分間攪拌した後、Ｎ２下において、反応混合物を９０℃で２日間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、１Ｍの水性ＫＦ（３ｍＬ）で処理し、室温で一晩攪拌した。続いて、セライトを通してろ過し（ＭｅＯＨを使用してセライトをすすぐ。）、ＭＤＰＳにより精製して、生成物を白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０８．４６（１００）［ＭＨ＋］。
【０１１５】
（実施例Ｒ１１）
２−ニトロフェニルボロン酸を使用し、実施例Ｒ１に対する上記の方法に従って、１−（２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドを調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５０（１００）［ＭＨ＋］。
【０１１６】
（実施例Ｒ１２）
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、４０４９−７９−２）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（４５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の混合物を含有するフラスコを排気し、Ｎ２（２×）を充填し、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を投入した。２−トリブチルスタニルチアゾール（３６７ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、バイアルからシリンジで添加し、後に、このバイアルを２回分のＤＭＦ（２×０．７５ｍＬ）ですすぎ、各１回分を反応混合物に添加した。室温で５分間攪拌した後、Ｎ２下において、反応混合物を、１００℃まで２１時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで〜５０ｍＬに希釈し、１Ｍの水性ＫＦ（４ｍＬ）で処理し、一晩室温で攪拌した。次いで、セライトを通してろ過し（ＭｅＯＨを使用してセライトをすすぐ。）、分取ＴＬＣ（９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、未精製物質を取得し、ＭＤＰＳによりこの物質を精製して、生成物を白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１２．３１（１００）［ＭＨ＋］。
【０１１７】
（実施例Ｒ１３）
Ｎ−メチル−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３３４．１（１００）［ＭＨ＋］。
【０１１８】
（実施例Ｒ１４）
Ｎ−メチル−１−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１７．２（１００）［ＭＨ＋］。
【０１１９】
（実施例Ｒ１５）
Ｎ−エチル−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４８．１（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１２０】
（実施例Ｒ１６）
Ｎ−エチル−１−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３１．２（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１２１】
（実施例Ｒ１７）
Ｎ−メチル−１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２９．２（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１２２】
（実施例Ｒ１８）
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９１．２（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１２３】
（実施例Ｒ１９）
１−［３’−（アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８５．１（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１２４】
（実施例Ｒ２０）
１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８０．１（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１２５】
（実施例Ｒ２１）
１−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７２．１（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１２６】
（実施例Ｒ２２）
１−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０４．２（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１２７】
（実施例Ｒ２３）
Ｎ−メチル−１−（２’−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２０．１（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１２８】
（実施例Ｒ２４）
１−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７０．１（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１２９】
（実施例Ｒ２５）
Ｎ−メチル−１−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２１．１（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１３０】
（実施例Ｒ２６）
１−［３−（５−クロロチエン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６７．９（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１３１】
（実施例Ｒ２７）
Ｎ−メチル−１−（３−チエン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の、１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びチオフェン−２−ボロン酸（９．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（０．１６ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。マイクロ波中で１０分間、反応物を照射した（２００Ｗ、１５０℃）。冷却後、セライトを通して反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和塩水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。固相抽出により、未精製生成物を精製し（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＡＸ、続いてＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ）、Ｎ−メチル−１−（３−チエン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドを灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３３．９（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１３２】
（実施例Ｒ２８）
１−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２７．９（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１３３】
（実施例Ｒ２９）
Ｎ−メチル−１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４２．０（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１３４】
（実施例Ｒ３０）
１−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４５．９（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１３５】
（実施例Ｒ３１）
１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２０．０（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１３６】
（実施例Ｒ３２）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７６．１（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１３７】
（実施例Ｒ３３）
１−［３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．２（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１３８】
（実施例Ｒ３４）
１−［３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６１．２（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１３９】
（実施例Ｒ３５）
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−［３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０４．２（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１４０】
（実施例Ｒ３６）
１−［３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１７．２（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１４１】
（実施例Ｒ３７）
Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０４．１（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１４２】
（実施例Ｒ３８）
Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１−（３−ピロール−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８７．２（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１４３】
（実施例Ｒ３９）
Ｎ−メチル−１−［３−（２−ナフチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７８．１（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１４４】
（実施例Ｒ４０）
Ｎ−メチル−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０６．１（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１４５】
（実施例Ｒ４１）
１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８３．９（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１４６】
（実施例Ｒ４２）
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ］エチル］−１−（３−ピロール−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７４．２（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１４７】
（実施例Ｒ４３）
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９４．４（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１４８】
（実施例Ｒ４４）
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３７．４（１００％）［ＭＨ＋］。
【０１４９】
コンビナトリアルライブラリー及び方法
以下のスキーム中に例示されているポリマー支援溶液相合成（樹脂の「捕捉及び放出（ｃａｐｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」）法に従って、本発明のコンビナトリアルライブラリーの実施例を調製した。適切な溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択し得る。同様に、適当な出発物質は、市販されており又は当業者により容易に調製可能である。
【０１５０】
【化１３】
2008521903.tif 000012
【０１５１】
スキームＣ１では、慣用の縮合試薬の使用により、Ｎ１−置換されたベンズイミダゾール−５−カルボン酸（ＩＩ）を、市販のポリスチレン担持テトラフルオロフェノール樹脂（ＰＳ−ＴＦＰ）へ結合させること（Ｓａｌｖｉｎｏ、Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２０００、２、６９１−６９７）から、Ｎ１−置換されたベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（ＩＶ）を生成し得る。ＤＭＡＰを伴うＤＩＣは、好ましいカップリング試薬の組み合わせである。ポリマー担持された１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＰＳ−ＨＯＢｔ）及びポリマー担持されたニトロフェノールなどの安定した活性エステルを提供する他のポリマー担持された試薬は、ＰＳ−ＴＦＰの代わりに使用可能な代替の樹脂である。
【０１５２】
負荷効率の更に正確な測定値を提供するために１９Ｆ  ＮＭＲを使用することができるが、通常、樹脂の負荷は増量によって測定し得る。一般的に、８０％超の負荷を達成することが可能である。これらの樹脂結合した活性エステルは、比較的安定しており、不活性雰囲気下において、冷蔵庫中に保管可能である。
【０１５３】
ポリマー担持されたベンズイミダゾールカルボン酸（ＩＩＩ）の、第１級又は第２級アミンの限定量との反応は、典型的には、単一できれいな反応生成物である所望のベンズイミダゾール（ＩＶ）を確実に提供する。生成物の放出の有効性は、アミンの求核性によって決まり、結果的として、開裂反応は、長い反応時間にわたって行われる可能性がある。
【０１５４】
スキーム１、スキーム２及びスキーム３中の上記の方法並びに下記のスキーム中の方法を含む（これらに限定されない）多数の方法により、本方法の構築ブロックとして必要とされるベンズイミダゾール酸（ＩＩ）を調製し得る。記載の過程を使用して標的ライブラリーの代表的な要素の調製の実施例が、下記のスキームＣ４〜Ｃ７に示されている。
【０１５５】
【化１４】
2008521903.tif 000013
【０１５６】
４−ピラゾリル−アニリンを２−メトキシエタノール中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸とともに加熱し、て（ＸＩＩＩ）を取得し、ギ酸を加えたトリエチルアミン中の１０％Ｐｄ／Ｃを使用して還元的環化を行い、ベンズイミダゾール（ＸＩＶ）を得ることが可能である。ＤＩＣ／ＤＭＡＰを介して、生じたベンズイミダゾールカルボン酸（ＸＩＶ）をＰＳ−ＴＦＰ上に充填することにより、担持されたベンズイミダゾール酸が得られ、多岐にわたるアミンでこれを開裂させて、対応するベンゾイミダゾールカルボキサミドを提供し得る。開裂アミンとしてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを使用することにより、実施例はベンズイミダゾール（ＸＶ）を与える。
【０１５７】
【化１５】
2008521903.tif 000014
【０１５８】
２−メトキシエタノール中のＮＭＭとの加熱を通じて、３−ブロモアニリンの、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸との縮合が起こって（ＸＶＩ）が得られ、ＩＭＳ中の鉄／酢酸に続いてギ酸を使用するワンポット還元−環化操作によってこれを反応させて、ベンズイミダゾール（ＸＶＩＩ）を得る。ＤＩＣ／ＤＭＡＰを介して、生じたベンズイミダゾールカルボン酸（ＸＶＩＩ）をＰＳ−ＴＦＰ上に充填することにより、担持されたベンズイミダゾール酸が得られ、多岐にわたるアミンでこれを開裂させて、対応するベンゾイミダゾールカルボキサミドを提供し得る。開裂アミンとしてイソニペコタミドを使用することにより、示されている実施例は、ベンズイミダゾール（ＸＶＩＩＩ）を与える。
【０１５９】
様々な金属触媒カップリング操作により、（ＸＶＩＩ）などの中間ブロモベンズイミダゾールを更に形質転換して、例えば、ビアリール、アリール−ヘテロアリール又はアリールアミンベンズイミダゾールカルボン酸を与えることができ、これらの例がスキーム６及びスキーム７に示されている。金属によって触媒されるアリール化は、ベンズイミダール酸に対して効果的に進行するが、金属によって触媒されるアミノ化に対しては、対応するベンズイミダゾールメチルエステルが好ましい。誘導化されたベンゾイミダゾールカルボン酸をＰＳ−ＴＦＰ上に充填し、続いて、多岐にわたるアミンでこれを開裂させて、対応するベンゾイミダゾールカルボキサミドを提供し得る。示されている例では、４−アミノテトラヒドロピランによる、樹脂が結合した各酸の開裂により、ベンズイミダゾール（ＸＸ）が得られ、又はエチルアミンを用いた開裂によって、ベンズイミダゾール（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶＩ）が得られた。
【０１６０】
【化１６】
2008521903.tif 000015
【０１６１】
【化１７】
2008521903.tif 000016
【０１６２】
Ｎ１−置換ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の調製のための一般的手順
ａ）２−メトキシエタノール（７５０ｍＬ）中の、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０．２７ｍｏｌ）、アニリン（０．３２ｍｏｌ）及びＮＭＭ（３２．５ｍＬ）を、アルゴン下において、還流しながら２４時間攪拌した。懸濁液を減圧下で濃縮し、１ＭのＨＣｌ（水性）で１．５時間にわたり、残留物を超音波処理した。生じたオレンジ色の固体をろ過により単離し、水で洗浄して、乾燥させ、次いでｔ−ブチルメチルエーテルで超音波処理し、ろ過により単離して乾燥させた。必要に応じて、再結晶により生成物を更に精製し、４−アニリノ−３−ニトロ安息香酸を生成した。例：４−（３−ブロモフェニルアミノ）−３−ニトロ安息香酸。（場合によって、例えば、複素芳香族アニリンを用いて、反応混合物からＮＭＭを取り除くことが可能である。）。
【０１６３】
ｂ）ＩＭＳ（又はエタノール）（３００ｍＬ）中の４−アニリノ−３−ニトロ安息香酸（０．０９９ｍｏｌ）の攪拌溶液へ、鉄粉（３３．２ｇ、０．５９４ｍｏｌ）及び氷酢酸（３００ｍＬ）を添加した。生じた混合物を３時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮乾燥させた。ギ酸（３００ｍＬ）を添加し、生じた混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を氷上に注ぎ、水（２０００ｍＬまで）で希釈し、３０分間攪拌した。生じたゼラチン状の混合物をろ過し、残留物を水で洗浄した。粗生成物を水中で懸濁し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し（ｐＨ１０〜１２へ）、次いでＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加した。懸濁液をセライトを通してろ過し、脱色炭を溶液に添加して、懸濁液をセライトを通して再度ろ過した。ろ液を真空濃縮し、生じた固体の残留物を水中で懸濁し、２Ｍ塩酸で酸性化した（ｐＨ２〜３へ）。混合物を１．５時間超音波処理した。生じた沈殿物をろ別し、水で洗浄して、乾燥させ、所望の１−アリール−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸を得た。例：１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９（ｂｒ．ｓ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，１．６Ｈｚ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ）及び７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ）；Ｒｔ３．２２分において、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１７．１／３１９．１［ＭＨ＋；Ｂｒ７９／８１］；融点２８９−２９０℃。
【０１６４】
或いは、４−アニリノ−３−ニトロ安息香酸（５．５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６ｍＬ）及び１０％Ｐｄ担持炭素（０．２ｇ）の攪拌した溶液を６０℃に温めた後、ギ酸（１０ｍＬ）を滴下した。窒素下において、生じた溶液を還流で２０時間攪拌した。セライトのパッドを通して高温混合物をろ過し、ケーキを熱ＤＭＦ及びＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を水で粉砕して、ろ過により単離し、ＭｅＣＮで超音波処理して、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の１−アリール−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸を得た（場合によって、カラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する必要があった。）。例：１−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ）；Ｒｔ２．８９分においてＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０５．２［ＭＨ＋］；融点２７８−２７９℃。
【０１６５】
ｃ）１−（アリール／ヘテロアリール−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
１−ブロモフェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（３．０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、アリール／ヘテロアリールボロン酸（１．５ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５５ｇ、５ｍｏｌ％）及びＤＭＦ（９０ｍＬ）を、２５０ｍＬのシュレンク型フラスコに投入した。窒素下において、混合物を室温で１５分間攪拌した後、水（１２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４．８ｇ）の溶液を窒素下で添加した。混合物を２４時間還流し、まだ熱いうちにセライトを通してろ過した。セライトを熱ＤＭＦで２回洗浄した後、混合したろ液を真空濃縮した。生じた残留物を水中で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）で酸性化した（ｐＨ４へ）。生じた残留物をろ別し、水で洗浄して、乾燥させた。この粗生成物をアセトニトリルで超音波処理し、ろ別して、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の１−アリール／ヘテロアリール−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸を得た。例：１−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６０（ｍ，５Ｈ）；Ｒｔ３．３１分においてＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２１．２（１００％）［ＭＨ＋］；融点２７４−２７５℃。
【０１６６】
ｄ）１−（アミン−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
ａ．０−５℃において、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の１−ブロモフェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の攪拌した懸濁液へ、塩化チオニル（１０ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ）を滴下した。還流しながら反応物を１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。固体の残留物を冷水で粉砕し、水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を水で洗浄し、塩水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、対応する１−ブロモフェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。例：１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールカルボン酸メチルエステル。
【０１６７】
ｂ．パラジウム触媒のアミノ化：ジオキサン（１００ｍＬ）中の１−ブロモフェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、０．０１５１ｍｏｌ）、当該アミン（２．０ｇ、０．０２２７ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．６ｇ、０．０２６４ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８ｇ、０．３ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）及びＢＩＮＡＰ（０．５６ｇ、０．９ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で６４時間攪拌した。反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。混合抽出物を水で洗浄し、ブライン水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、未精製の１−（アミノ−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの生成物を取得し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。例：１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル。（Ｐｄ２（ｄｂａ）３に代わるＰｄ（ＯＡｃ）２、ジオキサンに代わるトルエンも、この反応に対して使用可能である。）。
【０１６８】
ｃ．又は、銅触媒のアミノ化：ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の、１−ブロモフェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、当該アミン（１．６３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１７１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で６３時間攪拌した。５％塩化アンモニウム水溶液及びＥｔＯＡｃ間に、冷却した混合物を分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物を塩水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、未精製１−（アミノ−イルーフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの生成物を取得し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。例：１−［４−（３−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル。
【０１６９】
ｄ．２：１のＴＨＦ／水（３０ｍＬ）中の１−（アミン−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．６４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、５％塩酸水溶液で酸性化した。残留固体をろ別し、水で洗浄して、乾燥させ、所望の１−（アミノ−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸を得た。例：１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール５−カルボン酸；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：δ１２．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）；Ｒｔ２．８６分においてＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２２．２［ＭＨ＋］（１００％）；融点２６９−２７０℃。
【０１７０】
及び  例：１−［４−（３−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｂｒ．ｔ，ＮＨ），４．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；Ｒｔ３．６９分においてＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５７．２［ＭＨ＋］（１００％）；融点２１７−２１８℃。
【０１７１】
ｅ．或いは、水溶性酸の調製に対し、次の改良された処理が好ましかった：反応混合物から有機溶媒を除去した後、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  ＩＲ−１２０（陽）イオン−交換樹脂を、攪拌した残留物の水溶液へ、ｐＨ６に達するまで少量ずつ添加した。混合物をろ過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄した。混合したろ液を減圧下で濃縮乾燥させ、トルエンとの共蒸留により、残留水を取り除いた。未精製の油状残留物を超音波処理し、次いでＭｅＣＮ中で一晩攪拌し、一般的には結晶物質を取得して、ろ別し、ＭｅＣＮで洗浄して、真空乾燥させ、所望の１−（アミノ−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸を得た。
【０１７２】
上記は、構築ブロックからベンズイオミダゾールのコンビナトリアルライブラリーを作成する一般的方法において使用するための構築ブロックを形成する様々な方法について記載している。
【０１７３】
Ｎ１−置換されたベンズイミダゾール−５−カルボキサミドの調製のための一般的方法
ＰＳ−ＴＦＰ（１．３２ｍｍｏｌ／ｇ、３５０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、Ｎ１−置換−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２２２ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の混合物を含有するフラスコへ、ＤＭＦ（約１０ｍＬ）を投入し、室温で１０分間振盪した。ＤＩＣ（２６２ｍｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間、反応物を振盪した。反応物をろ過し、樹脂をＤＭＦ（３５ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブン中で一晩乾燥させた。
【０１７４】
ポリマー結合された、Ｎ１−置換された１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の一部を、室温にて３日間、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の前記アミン（３００ｕＬ、０．２ｍｏｌ／ｍＬ、約０．９当量）の溶液で処理した。反応物をろ過し、樹脂をＤＭＦ（０．９ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、所望のＮ１−置換されたベンズイミダゾール−５−カルボキサミドを生成した。例：Ｎ−メチル−１−（３−チエン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３４．１（１００％）［ＭＨ＋］；Ｒｔ３．４０分。
【０１７５】
樹脂からの開裂が、８５％超の所要純度（２２０ｎｍにてＵＶ検出器により測定されるとおり）で目的のアミド生成物をもたらさない場合、ＵＶ又は質量指向のＨＰＬＣのいずれかにより、化合物を精製した。
【０１７６】
自動化合成の詳細
ＴｉｔａｎＴＭ樹脂ディスペンサー又はＡｒｇｏｓｃｏｏｐＴＭのいずれかを使用して、９６ウェルＭＴＰの必要な数のウェルへ、樹脂（０．０７５ｍｍｏｌ）を送達し、液体ハンドラー（例：Ｔｅｃａｎ  ＧｅｎｅｓｉｓＴＭ）を用いて、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）を各ウェルに加えた。次に、液体ハンドラー（例：Ｔｅｃａｎ  ＧｅｎｅｓｉｓＴＭ）を使用して、適切なウェルに、各アミン３００ｕＬ（０．２ｍｍｏｌ／ｍＬでアミンのストック溶液から）を加えた。９６ウェルＭＴＰを加熱密封し、室温で３日間振盪した。次いで、フィルタープローブを備えた液体ハンドラーを使用し（例：Ｚｉｎｓｓｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃ  ＬＩＳＳＹＴＭ）、液体を樹脂から吸引して、樹脂をＤＭＦ（９００ｕＬ）で洗浄した。ＬＣＭＳ分析に対し、この溶液２０ｕＬを採取し、ＭｅＯＨ（８０ｕＬ）で希釈した。最後に、ＧｅｎｅｖａｃＴＭを使用して、反応溶液の大部分を乾燥させる。従来のプローブ（４００ＭＨｚにて作動するＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００スペクトロメーター又は５００ＭＨｚにて作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ２  ５００スペクトロメーター）又はフロープローブ（フローインジェクション試料を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ２  ５００スペクトロメーター、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５自動サンプラー、加熱トランスファーライン及びＢｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ  ＦＩ−ＳＥＩ  ＮＭＲプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＢＥＳＴシステム上で実行処理した。ＢＥＳＴシステムを、ＸＷＩＮＮＭＲソフトウェアＶ２．６により制御した。）のいずれかを用いて、ライブラリーの一部（１５−２０％）を１Ｈ  ＮＭＲによって分析した。
【０１７７】
精製の詳細
質量指向の精製
質量指向の精製システムは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣマススペクトロメーター、Ｗａｔｅｒｓ  ６００ＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７００自動サンプラー、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ＰＤＡ検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ＩＩ及びＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（１９×５０ｍｍ）から成った。８分間にわたり行われる水／アセトニトリル＋０．１％ギ酸の可変勾配で、化合物を溶出した。流速は２０ｍＬ／分であった。システムは、ＭａｓｓＬｙｎｘ及びＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアＶ３．５により制御された。
【０１７８】
ＵＶ指向の精製
４つのＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  カラム（１９×５０ｍｍ）を備えた４チャンネルのＢｉｏｔａｇｅ  Ｐａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘシステム上で、ＵＶ指向の精製を行った。１０分間のサイクル時間及び流速２０ｍＬ／分で、水／アセトニトリル＋０．１％ギ酸の勾配を使用し、化合物を溶出した。ＵＶ検出は、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにおいて行った。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｐａｒａｌｌｅｘ  ＦｌｅｘソフトウェアＶ２．９により、システムを制御した。
【０１７９】
ライブラリーの単量体
アミン
【０１８０】
【化１８】
2008521903.tif 000017
【０１８１】
ライブラリーの全サブセットに対し使用されるアミン（Ｒ１Ｒ２ＮＨ）：
１．（アミノメチル）シクロプロパン
２．２−（２−アミノエチル）ピリジン
３．２−（アミノメチル）ピリジン
４．４−（２−アミノエチル）モルホリン
５．テトラヒドロフルフリルアミン
６．ベラチルアミン
７．１−（２−アミノエチル）−２−イミダゾロン
８．５−アミノ−２−メトキシフェノール
９．３−アミノベンジルアルコール
１０．４−アミノ−ｍ−クレゾール
１１．５−クロロ−２−メチルベンジルアミン
１２．２−（アミノメチル）−５−メチルピラジン
１３．３−（２−アミノエチル）ピリジン
１４．４−（トリフルオロメチル）ピペリジンヒドロクロリド
１５．３−ピコリルメチルアミン
１６．１−（３−アミノプロピル）イミダゾール
１７．１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン
１８．イソプロピルアミン
１９．２−メチルベンジルアミン
２０．３−メチルベンジルアミン
２１．３−フルオロベンジルアミン
２２．４−フルオロベンジルアミン
２３．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン
２４．４−（３−アミノプロピル）モルホリン
２５．ＤＬ−１−アミノ−２−プロパノール
２６．シクロプロピルミン
２７．２−メトキシエチルアミン
２８．ヒスタミン
２９．ピペロニルアミン
３０．１−フェニルピペラジン
３１．４−ピペラジノアセトフェノン
３２．１−（２−ピリジル）ピペラジン
３３．４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
３４．４−アセチル−４−フェニルピペリジンヒドロクロリド
３５．１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン
３６．１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
３７．１−メチルピペラジン
３８．１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
３９．１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
４０．１−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン
４１．１−ピペラジンプロパノール
４２．１−（２−モルホリノエチル）ピペラジン
４３．１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン
４４．１−（２−フロイル）ピペラジン
４５．１−エチルピペラジン
４６．１−アセチルピペラジン
４７．２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イルエタノン
４８．Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
４９．４−ベンジルピペリジン
５０．４−シアノ−４−フェニルピペリジンヒドロクロリド
５１．１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン
５２．４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン
５３．１−（４−ピリジル）ピペラジン
５４．Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン
５５．Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン
５６．１−（２−シアノフェニル）ピペラジン
５７．４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン
５８．４−ヒドロキシピペリジン
５９．４−ピペリジノピペリジン
６０．４−（１−ピロリジノ）ピペリジン
６１．イソニペコタミド
６２．ピペリジン
６３．Ｎ，Ｎ−ジエチルニペコタミド
６４．３−ピペリジンメタノール
６５．３−ヒドロキシピペリジン
６６．４−ピペラジノインドール
６７．１−（２−ピラジニル）ピペラジン
６８．４−（アミノメチル）ピリジン
６９．４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン
７０．４−メトキシベンジルアミン
７１．４−クロロベンジルアミン
７２．１−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジン
７３．１−（２−（６−メチルピリジル））ピペラジン
７４．１−（４−シアノフェニル）ピペラジン
７５．３−クロロ−４−メチルベンジルアミン
７６．ピロリジン
７７．ジエチルアミン
７８．４−ピペラジノインドール
７９．１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
８０．２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン
８１．１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン
８２．１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン
８３．Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン
８４．２，６−ジメチルモルホリン
８５．８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４−ピペリドンエチレン  ケタール）
８６．Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
８７．２−（４−アミノフェニル）エタノール
８８．３−フルオロ−Ｐ−アニシジン
８９．ｐ−トルイジン
９０．３，４−エチレンジオキシアニリン
９１．１−アセチル−６−アミノインドリン
９２．４−フルオロアニリン
９３．３−フルオロ−４−メチルアニリン
９４．ｐ−アニシジン
９５．３−クロロ−４―フルオロアニリン
９６．ｍ−アニシジン
９７．３，４−ジフルオロアニリン
９８．３−メトキシベンジルアミン
９９．４−メチルベンジルアミン
１００．３−クロロ−４−メチルアニリン
１０１．３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
１０２．２−クロロベンジルアミン
１０３．３，５−ジメトキシベンジルアミン
１０４．２−フルオロベンジルアミン
１０５．３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン
１０６．４−アミノアセトアニリド
１０７．３−アミノ−ｏ―クレゾール
１０８．Ｎ１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミド
１０９．１−（２−ピペリジノエチル）ピペラジン
１１０．１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノン
１１１．１−（４−ピリジルメチル）ピペラジン
１１２．Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド
１１３．１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジン
１１４．１−（３−モルホリノプロピル）ピペラジン
１１５．１−（３−ピロリジノプロピル）ピペラジン
１１６．１−（２−エトキシエチル）ピペラジン
１１７．１−ピリジン−２−イルメチルピペラジン
１１８．（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメタノン
１１９．（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメタノン
１２０．２−アミノベンジルアルコール
１２１．４−アミノテトラヒドロピラン
１２２．エチルアミン
１２３．メチルアミン
１２４．ベンジルアミン
１２５．シクロヘキサンメチルアミン
１２６．３−（アミノメチル）ピリジン
１２７．ブチルアミン
１２８．２−ピペリジンエタノール
１２９．モルホリン
１３０．１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン
１３１．ｎ−メチルシクロヘキシルアミン
１３２．２，４−ジメトキシアニリン
【０１８２】
ライブラリーのサブセットＡ：Ｒ３における単純な官能化フェニル
ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の構築ブロック
【０１８３】
【化１９】
2008521903.tif 000018
【０１８４】
Ｒ３を装着するために使用するアニリン（Ｒ３ＮＨ２）：−
Ａ．アニリン
Ｂ．３−ブロモアニリン
Ｃ．４−ブロモアニリン
Ｄ．３’−アミノアセトフェノン
Ｅ．３’−アミノアセトアニリド
Ｆ．４’−アミノアセトアニリド
Ｇ．３−アミノ安息香酸メチル
Ｈ．４−アミノ安息香酸メチル
【０１８５】
【表１】
2008521903.tif 000019
2008521903.tif 000020
2008521903.tif 000021
2008521903.tif 000022
【０１８６】
ライブラリーのサブセットＢ：市販のアニリンから得られるビアリール
ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の構築ブロック
【０１８７】
【化２０】
2008521903.tif 000023
【０１８８】
Ｒ３を装着するために使用するアニリン（Ｒ３ＮＨ２）：−
Ｉ．５−（３−アミノフェニル）テトラゾール
Ｊ．３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）アニリン
Ｋ．４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン
Ｌ．４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）アニリン
【０１８９】
【表２】
2008521903.tif 000024
2008521903.tif 000025
2008521903.tif 000026
2008521903.tif 000027
【０１９０】
ライブラリーのサブセットＢ１：ブロモアニリンから誘導されるベンズイミダゾールカルボン酸との、ボロン酸のスズキ反応から得られるビアリール
ベンズイミダゾール−５−カルボン酸構築ブロック
【０１９１】
【化２１】
2008521903.tif 000028
【０１９２】
３−ブロモフェニルベンズイミダゾール−５−カルボン酸とともに使用されるＲ３ボロン酸には、以下のものが含まれる。
Ｍ．チオフェン−３−ボロン酸
Ｏ．１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロールボロン酸＊
Ｐ．４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン
Ｑ．３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸
Ｒ．ピリジン−３−ボロン酸
【０１９３】
４−ブロモフェニルベンズイミダゾール−５−カルボン酸とともに使用されるＲ３ボロン酸には、以下のものが含まれる。
Ｎ’．チオフェン−２−ボロン酸
Ｏ’．１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロールボロン酸＊
Ｐ’．４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン
Ｑ’．３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸
Ｒ’．ピリジン−３−ボロン酸
＊１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロールボロン酸を用いて、反応及び処理中に、ピロール窒素のＢｏｃ保護基を取り除き、所望のベンズイミダゾール−５−カルボン酸を得た。生じた非保護のベンズイミダゾール−５−カルボン酸構築ブロックを、その後、ＰＳ−ＴＦＰ上に充填し、ピロールＮの保護を更に必要とせず、概説されている方法に対して使用した。
【０１９４】
【表３】
2008521903.tif 000029
2008521903.tif 000030
【０１９５】
ライブラリーのサブセットＣ：ブロモアニリンから誘導されるベンズイミダゾールカルボン酸を用いた、列記されているＲ４Ｒ５ＮＨアミンのアミノ化反応から得られるアリールアミン
ベンズイミダゾール−５−カルボン酸構築ブロック
【０１９６】
【化２２】
2008521903.tif 000031
【０１９７】
３−ブロモフェニルベンズイミダゾール−５−カルボン酸とともに使用されるＲ４Ｒ５ＮＨアミンには、以下のものが含まれる。
Ｓ．モルホリン
Ｕ．３−クロロベンジルアミン−実施例なし
Ｖ．３−（アミノメチル）ピリジン
Ｗ．２，６−ジメチルアニリン−実施例なし
【０１９８】
４−ブロモフェニルベンズイミダゾール−５−カルボン酸とともに使用されるＲ４Ｒ５ＮＨには、以下のものが含まれる。
Ｓ’．モルホリン
Ｔ’．３−メチルベンジルアミン
Ｕ’．３−クロロベンジルアミン−実施例なし
Ｖ’．３−（アミノメチル）ピリジン
Ｗ’．２，６−ジメチルアミン−実施例なし
【０１９９】
【表４】
2008521903.tif 000032
2008521903.tif 000033
【０２００】
従って、本発明は、反応：
【０２０１】
【化２３】
2008521903.tif 000034
【０２０２】
（Ｒ１及びＲ２は、独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、ＣＮ、ＯＨ若しくは場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；又は
１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルであり；
又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素とともに、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−アリール又は−Ｃ０−８アルキル−ヘテロアリール基で場合により置換された複素環基を形成し；
Ｒ３は、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルキル−シクリル、ハロ、ＯＨ、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＣＯＲ３２、−ＮＲ３１ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２で場合によって置換された、アリール又はヘタリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、各々独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、又は場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキルであり；又は、
１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルである。）
によって形成される少なくとも３つのベンゾイミダゾールを含むコンビナトリアルライブラリーが含まれる。
【０２０３】
本発明は、ポリマーに支持されたベンズイミダゾールカルボン酸の、（アミノメチル）シクロプロパン；２−（２−アミノエチル）ピリジン；２−（アミノメチル）ピリジン；４−（２−アミノエチル）モルホリン；テトラヒドロフルフリルアミン；ベラトリルアミン；１−（２−アミノエチル）−２−イミダゾロン；５−アミノ−２−メトキシフェノール；３−アミノベンジルアルコール；４−アミノ−ｍ−クレゾール；５−クロロ−２−メチルベンジルアミン；２−（アミノエチル）−５−メチルピラジン；３−（２−アミノエチル）ピリジン；４−（トリフルオロメチル）ピペリジン；３−ピコリルメチルアミン；１−（３−アミノプロピル）イミダゾール；１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン；イソプロピルアミン；２−メチルベンジルアミン；３−メチルベンジルアミン；３−フルオロベンジルアミン；４−フルオロベンジルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；４−（３−アミノプロピル）モルホリン；ＤＬ−１−アミノ−２−プロパノール；シクロプロピルアミン；２−メトキシエチルアミン；ヒスタミン；ピペロニルアミン；１−フェニルピペラジン；４−ピペラジノアセトフェノン；１−（２−ピリジル）ピペラジン；４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン；４−アセチル−４−フェニルピペリジン；１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン；１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン；１−メチルピペラジン；１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン；１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン；１−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン；１−ピペラジンプロパノール；１−（２−モルホリノエチル）ピペラジン；１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン；１−（２−フロイル）ピペラジン；１−エチルピペラジン；１−アセチルピペラジン；２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イルエタノン；Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン；４−ベンジルピペリジン；４−シアノ−４−フェニルピペリジンヒドロクロリド；１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン；４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン；１−（４−ピリジル）ピペラジン；Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン；Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン；１−（２−シアノフェニル）ピペラジン；４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン；４−ヒドロキシピペリジン；４−ピペリジノピペリジン；４−（１−ピロリジノ）ピペリジン；イソニペコタミド；ピペリジン；Ｎ，Ｎ−ジエチルニペコタミド；３−ピペリジンメタノール；３−ヒドロキシピペリジン；４−ピペラジノインドール；１−（２−ピラジニル）ピペラジン；４−（アミノメチル）ピリジン；４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン；４−メトキシベンジルアミン；４−クロロベンジルアミン；１−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジン；１−（２−（６−メチルピリジル））ピペラジン；１−（４−シアノフェニル）ピペラジン；３−クロロ−４−メチルベンジルアミン；ピロリジン；ジエチルアミン；４−ピペラジノインドール；１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン；１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン；１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン；Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンアミン；２，６−ジメチルモルホリン；８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４−ピペリドンエチレンケタール）；Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（４−アミノフェニル）エタノール；３−フルオロ−Ｐ−アニシジン；ｐ−トルイジン；３，４−エチレンジオキシアニリン；１−アセチル−６−アミノインドリン；４−フルオロアニリン；３−フルオロ−４−メチルアニリン；ｐ−アニシジン；３−クロロ−４−フルオロアニリン；ｍ−アニシジン；３，４−ジフルオロアニリン；３−メトキシベンジルアミン；４−メチルベンジルアミン；３−クロロ−４−メチルアニリン；３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン；２−クロロベンジルアミン；３，５−ジメトキシベンジルアミン；２−フルオロベンジルアミン；３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン；４−アミノアセトアニリド；３−アミノ−ｏ―クレゾール；Ｎ１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミド；１−（２−ピペリジノエチル）ピペラジン；１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノン；１−（４−ピリジルメチル）ピペラジン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド；１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジン；１−（３−モルホリノプロピル）ピペラジン；１−（３−ピロリジノプロピル）ピペラジン；１−（２−エトキシエチル）ピペラジン；１−ピリジン−２−イルメチルピペラジン；（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメタノン；（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメタノン；２−アミノベンジルアルコール；４−アミノテトラヒドロピラン；エチルアミン；メチルアミン；ベンジルアミン；シクロヘキサンメチルアミン；３−（アミノメチル）ピリジン；ブチルアミン；２−ピペリジンエタノール；モルホリン；１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン；ｎ−メチルシクロヘキシルアミン；又は２，４−ジメトキシアニリンから選択されるアミンとの反応から形成される少なくとも３つのベンズイミダゾールを含むコンビナトリアルライブラリーが含まれる。
【０２０４】
本発明には、Ｒ３置換されたＮ−フェニルベンゾイミダゾールカルボン酸を形成させるための、ボロン酸とＮ−ブロモフェニルベンゾイミダゾールカルボン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応、
【０２０５】
【化２４】
2008521903.tif 000035
【０２０６】
（Ｒ３は、１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルキル−シクリル、ハロ、ＯＨ、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１ＣＯＲ３２、−ＮＲ３１ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２で場合によって置換された、アリール又はヘタリール基であり；
Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、各々独立に、
ヘテロシクリル置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル、
１−６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、又は場合により置換されたアリール置換基で場合により置換されたＣ０−８アルキル；
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；又は、
１−４個の独立の、Ｃ０−８アルキル、シクリル若しくは置換されたシクリル置換基で場合により置換されたヘテロシクリルである。）
Ｓｕｚｕｋｉ反応に続く、（アミノメチル）シクロプロパン；２−（２−アミノエチル）ピリジン；２−（アミノメチル）ピリジン；４−（２−アミノエチル）モルホリン；テトラヒドロフルフリルアミン；ベラトリルアミン；１−（２−アミノエチル）−２−イミダゾロン；５−アミノ−２−メトキシフェノール；３−アミノベンジルアルコール；４−アミノ−ｍ−クレゾール；５−クロロ−２−メチルベンジルアミン；２−（アミノエチル）−５−メチルピラジン；３−（２−アミノエチル）ピリジン；４−（トリフルオロメチル）ピペリジン；３−ピコリルメチルアミン；１−（３−アミノプロピル）イミダゾール；１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン；イソプロピルアミン；２−メチルベンジルアミン；３−メチルベンジルアミン；３−フルオロベンジルアミン；４−フルオロベンジルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；４−（３−アミノプロピル）モルホリン；ＤＬ−１−アミノ−２−プロパノール；シクロプロピルアミン；２−メトキシエチルアミン；ヒスタミン；ピペロニルアミン；１−フェニルピペラジン；４−ピペラジノアセトフェノン；１−（２−ピリジル）ピペラジン；４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン；４−アセチル−４−フェニルピペリジン；１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン；１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン；１−メチルピペラジン；１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン；１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン；１−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン；１−ピペラジンプロパノール；１−（２−モルホリノエチル）ピペラジン；１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン；１−（２−フロイル）ピペラジン；１−エチルピペラジン；１−アセチルピペラジン；２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イルエタノン；Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン；４−ベンジルピペリジン；４−シアノ−４−フェニルピペリジンヒドロクロリド；１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン；４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン；１−（４−ピリジル）ピペラジン；Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン；Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン；１−（２−シアノフェニル）ピペラジン；４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン；４−ヒドロキシピペリジン；４−ピペリジノピペリジン；４−（１−ピロリジノ）ピペリジン；イソニペコタミド；ピペリジン；Ｎ，Ｎ−ジエチルニペコタミド；３−ピペリジンメタノール；３−ヒドロキシピペリジン；４−ピペラジノインドール；１−（２−ピラジニル）ピペラジン；４−（アミノメチル）ピリジン；４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン；４−メトキシベンジルアミン；４−クロロベンジルアミン；１−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジン；１−（２−（６−メチルピリジル））ピペラジン；１−（４−シアノフェニル）ピペラジン；３−クロロ−４−メチルベンジルアミン；ピロリジン；ジエチルアミン；４−ピペラジノインドール；１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン；１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン；１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン；Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン；２，６−ジメチルモルホリン；８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４−ピペリドンエチレンケタール）；Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（４−アミノフェニル）エタノール；３−フルオロ−Ｐ−アニシジン；ｐ−トルイジン；３，４−エチレンジオキシアニリン；１−アセチル−６−アミノインドリン；４−フルオロアニリン；３−フルオロ−４−メチルアニリン；ｐ−アニシジン；３−クロロ−４−フルオロアニリン；ｍ−アニシジン；３，４−ジフルオロアニリン；３−メトキシベンジルアミン；４−メチルベンジルアミン；３−クロロ−４−メチルアニリン；３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン；２−クロロベンジルアミン；３，５−ジメトキシベンジルアミン；２−フルオロベンジルアミン；３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン；４−アミノアセトアニリド；３−アミノ−ｏ−クレゾール；Ｎ１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミド；１−（２−ピペリジノエチル）ピペラジン；１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノン；１−（４−ピリジルメチル）ピペラジン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド；１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジン；１−（３−モルホリノプロピル）ピペラジン；１−（３−ピロリジノプロピル）ピペラジン；１−（２−エトキシエチル）ピペラジン；１−ピリジン−２−イルメチルピペラジン；（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメタノン；（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメタノン；２−アミノベンジルアルコール；４−アミノテトラヒドロピラン；エチルアミン；メチルアミン；ベンジルアミン；シクロヘキサンメチルアミン；３−（アミノメチル）ピリジン；ブチルアミン；２−ピペリジンエタノール；モルホリン；１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン；ｎ−メチルシクロヘキシルアミン；又は２，４−ジメトキシアニリンから選択されるアミンと、Ｒ３置換されたＮ−フェニルベンゾイミダゾールカルボン酸との反応により形成される、少なくとも３つのベンゾイミダゾールを含むコンビナトリアルライブラリーが含まれる。
【０２０７】
本発明で使用されるボロン酸には、チオフェン−３−ボロン酸；１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロールボロン酸；４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン；３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸；ピリジン−３−ボロン酸；チオフェン−２−ボロン酸；１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロールボロン酸；４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン；３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸；及びピリジン−３−ボロン酸が含まれる。
【０２０８】
本発明には、Ｎ−ブロモフェニルベンゾイミダゾールカルボン酸のアミノ化により、臭素をアミンと置換することから形成される少なくとも３つのベンゾイミダゾールを含み、前記アミンがモルホリン、３−クロロベンジルアミン、３−（アミノメチル）ピリジン及び２，６−ジメチルアニリンを含む、コンビナトリアルライブラリーが含まれる。
【国際調査報告】
2008521903.tif 000040
2008521903.tif 000041
2008521903.tif 000042
2008521903.tif 000043
2008521903.tif 000044
2008521903.tif 000045