(57)【要約】  本発明は、骨転移及び骨腫瘍又は癌への、より特定には、患者における骨転移を治療し、予防し、又は緩和することへのエポチロンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨転移又は骨腫瘍増殖のインヒビターとして使用するための薬剤の調製のためのエポチロン（Epothilone）の使用。
【請求項２】
前記薬剤が、骨転移を治療し、予防し又は緩和するためのものである請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が、骨腫瘍増殖を治療し、予防し又は緩和するためのものである請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記薬剤が、一次骨腫瘍又は癌、例えば良性及び亜性腫瘍、例えば骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、骨の巨細胞腫瘍及び脊索腫を治療し、予防し、又は緩和するために使用される請求項３記載の使用。
【請求項５】
前記薬剤が、癌患者における骨転移を治療し、予防し又は緩和するためのものである請求項２記載の使用。
【請求項６】
前記エポチロンが、ラクトン又はラクタム成分を含む請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
前記エポチロンが、下記一般式：
【化１】
2008514569.tif 000006
[式中、R1a, R1bは、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール又はアラルキルであり、あるいは一緒になって、-(CH2)m-基（ここでｍは、２〜５である）を形成し；
R2a, R2bは、それぞれは独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール又はアラルキルであり、あるいは一緒になって、-(CH2)n-基（ここでｎは、２〜５である）を形成し、あるいはC2-C10アルケニル又はC2-C10アルキニルであり；
R3は、水素、C1-C10アルキル、アリール又はアラルキルであり；
R4a, R4bは、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール又はアラルキルであり、あるいは一緒になって、-(CH2)p-基（ここでｐは、２〜５である）を形成し；
R5は、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、CO2H, CO2アルキル、CH2OH, CH2Oアルキル、CH2Oアシル、CN, CH2NH2, CH2N(アルキル、アシル)1,2、又はCH2Halであり；
R6, R7は、それぞれ水素であり、又は一緒になって、追加の結合を形成するか、あるいは一緒になって、エポキシ官能基を形成し；
Gは、O又はCH2であり；
D-Eは、一緒になって基-H2C-CH2-、-HC=CH-、-C≡C-、-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、 -CH2-CH(OH)-、-CH2-O-、-0-CH2-、下記式：
【化２】
2008514569.tif 000007
であり、ここでGがOである場合、D-EはCH2-Oではあり得ず；あるいは
D-E-Gは、一緒になって基H2C-CH=CHであり；
Wは、基C(=X)R8であるか、あるいは二環式又は三環式芳香族又は複数芳香族基であり；
Xは、O、又は２つの基OR20、又はC2-C10アルキレンジオキシ基（直鎖又は枝分れ鎖であり得る）、又はH及び基OR9, 又は基CR10R11であり；
R8は、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲン又はCNであり；
R9は、水素又は保護基PGXであり；
R10, R11は、それぞれ独立して、水素、C1-C20アルキル、アリール又はアラルキルであり、あるいはメチレン炭素と一緒になって、５〜７員の炭素環式環を形成し；
Zは、O又はH、及び基OR12であり；
R12は、水素又は保護基PGZであり；
A-Yは、基O-C(=O)、O-CH2、CH2-C(=O)、NR21-C(=O)、又は NR21-SO2であり；
R20は、C1-C20アルキル基であり；
R21は、水素又はC1-C10アルキルであり；
PGX, PGZは、C1-C20アルキル、C4-C7シクロアルキル（環に１又は複数の酸素原子を含むことができる）、アリール、アラルキル、C1-C20アシル、アロイル、C1-C20アルキルスルホニル、アリールスルホニル、トリ（C1-C20アルキル）シリル、ジ（C1-C20アルキル）アリールシリル、（C1-C20アルキル）ジアリールシリル、又はトリ（アラルキル）シリルである]
で表される化合物、その単一の立体異性体又は異なった立体異性体の混合物、及び/又はその医薬的に許容できる塩である、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
A-Yが、O-C(=0)であり；
D-Eが、H2C-CH2であり；
Gが、CH2であり；
Zが、Oであり；
R1a, R1bが、両者ともC1-C10アルキルであり、又は一緒になって、-(CH2)m-基（ｍは２又は３である）を形成し；
R2a, R2bが、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル又はC2-C10アルキニルであり；
R3が、水素であり；
R4a, R4bが、それぞれ独立して、水素又はC1-C10アルキルであり；
R5が、C1-C10アルキルである；
請求項７記載の使用。
【請求項９】
R2a, R2bが、それぞれ独立して、水素、C2-C10アルケニル又はC2-C10アルキニルであり；
R6, R7が、一緒になってエポキシ官能基又は追加の結合を形成し；そして
Wが、２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル基、２−メチル−ベンゾキサゾール−５−イル基、又はキノリン−７−イル基である；
請求項７又は８記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物が、
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾキサゾール-5-イル)-1- オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-1-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)- 3-(2-メチル-ベンゾキサゾール-5-イル)-8,8, 12, 16-テトラメチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)- 1-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2--エン-1-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン;
(1S/R,3S,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)- 1-オキサ-9,13-ジメチル-5,5-(1 ,3-トリメチレン)-7-(プロプ-2-エン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S,7S,10R,11 R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-12,16-ジメチル-8,8-(1 ,3-トリメチレン)-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)- 1 -オキサ-5,5,9, 13-テトラメチル‐7-(プロプ-2-イン-1 -イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン;
(1S/R,3S,7S,10R,11 R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-1-イル)-3- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(キノリン-7-イル)-1-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-1 -イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3- (キノリン-2-イル)-8,8, 12, 16-テトラメチル-4, 17-ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-メチル-ベンゾチアゾール- 5-イル)-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)- 1-アザ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-1-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン;及び
(1S/R,3S,7S,10R,11R, 12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8, 12,16-テトラメチル-4-アザ-17- オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオンから成る群から選択される請求項７記載の使用。
【請求項１１】
R2a, R2bが、それぞれ独立して、水素、又はC1-C10アルキルであり；
R6, R7が、一緒になってエポキシ官能基又は追加の結合を形成し；
Wが、基C(=X)R8であり；
Xが、基CR10R11であり；
R8が、水素、ハロゲン、又はC1-C10アルキルであり；そして
R10, R11が、水素/２−メチル−チアゾール−４−イル、水素/２−ピリジル、水素/２−メチルアミン−チアゾール−４−イル、又は水素/２−メチルスルファニル−４−イルである、請求項７又は８記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5, 5,9,13-テトラメチル-7-エチル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-３- (1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8, 12,16-テトラメチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1-オキサ-5,5-(1 ,3-トリメチレン)-9,13-ジメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S (E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-3-(1 - メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8-(1 ,3-トリメチレン)-12,16- ジメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-プロピル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
(1 S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11 -ジヒドロキシ-10-プロピル-3-(1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1-オキサ-5,5,7,9,13 -ペンタメチル-シクロヘキサデク-13-エン- 2,6-ジオン;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11 S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5, 5,9,13-テトラメチル-7-エチル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-10-エチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1-オキサ-5,5-(1 ,3-トリメチレン)-7,9,13-トリメチル-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1 S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8-(1 ,3-トリメチレン)-10, 12, 16-トリメチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5,5-(1 ,3-トリメチレン)-9,13-ジメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1 S/R,3S(Z),7S,10R,11 S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8-(1 ,3-トリメチレン)-12,16-ジメチル-10-エチル- 4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-クロル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-シクロヘキサデク-13-エン- 2,6-ジオン;
(1 S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-クロル-2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-クロル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9, 13-テトラメチル-7-エチル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-クロル-2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-10-エチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-クロル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9, 13-テトラメチル-7-プロピル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-クロル-2- (2-メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8, 12,16-テトラメチル-10-プロピル-4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1 -メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-1-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-プロピル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(Z),7S,11R,11S,12S, 16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル-3-(1- メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1 -メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-1-オキサ-5,5-（1,3-トリメチレン）-9,13‐ジメチル-7-エチル‐シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1 S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11 -ジヒドロキシ-10-エチル‐3-(1 - メチル‐2-（2-ピリジル）エテニル)-8,8-（1,3-トリメチレン）-12,16- ジメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1 -メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-1-オキサ-5,5-(1,3- -トリメチレン)-7,9,13-トリメチル-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-8,8-(1 ,3-トリメチレン)-10,12,16-トリメチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-1-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル- 7-プロピル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル‐3-(1- メチル‐2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル‐2-(2-メチル‐4-チアゾリル)エテニル)-1-オキサ-5,5-(1 ,3-トリメチレン)-7,9,13-トリメチル‐ シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル‐2-(2- メチル‐4-チアゾリル)エテニル)-8,8-(1 ,3-トリメチレン)-10,12,16-ジメチル‐4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1 -クロル-2-(2-メチル‐4-チアゾリル)エテニル)-1-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル‐7-エチル‐シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
(1 S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S, 16R/S)-7,1 1-ジヒドロキシ-3-(1-クロル-2-(2- メチル‐4-チアゾリル)エテニル)-8,8, 12,16-テトラメチル-10-エチル‐4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-７-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;及び
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル‐2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-10-エチル‐4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオンから成る群から選択される請求項７記載の使用。
【請求項１３】
R2a, R2bが、それぞれ独立して、水素、C2-C10アルケニル又はC2-C10アルキニルであり；
R6, R7が、一緒になってエポキシ官能基又は追加の結合を形成し；
Wが、基C(=X)R8であり；
Xが、基CR10R11であり；
R8が、水素、ハロゲン、又はC1-C10アルキルであり；そして
R10, R11が、水素/２−メチルチアゾール−４−イル、又は水素/２−ピリジルである；
請求項７又は８記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が、
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-1-オキサ-5, 5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-1 -イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11 R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-1-イル)- 3-(2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8, 12,16-テトラメチル- 4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1 -メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-1-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル- 7-(プロプ-2-エン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1 S/R,3S(E),7S,10R,1 1 R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)- 3-(1-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1 .0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(ブト-3-イン-1 -イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-イン-1-イル)-3- (1-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル -4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-エン-1-イル)- 3-(1-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1 .0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-エン-1-イル)- 3-(2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1 -フルオル-2-(2-メチルチアゾール- 4-イル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-1 -イル)-シクロヘキサデク- 13-エン-2,6-ジオン;
(1S/R)3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-1-イル)- 3-(1 -フルオル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8, 12,16-テトラメチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチルチアゾール- 4-イル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9,13-テトラメチル‐7-（プロプ-2-イン-1-イル）-シクロヘキサデク- 13-エン-2,6-ジオン;及び
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)- 3-(1-フルオル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル‐4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン から成る群から選択される請求項７記載の使用。
【請求項１５】
A-Yが、NR21-C(=0)である請求項７記載の使用。
【請求項１６】
前記エポチロンが、エポチロンBである請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
骨転移又は腫瘍の治療方法であって、治療的有効量の請求項６〜16のいずれか１項記載のエポチロンを、その必要な個人に投与することを含んで成る方法。
【請求項１８】
骨転移を治療し、予防し又は緩和するための請求項17記載の方法。
【請求項１９】
骨腫瘍増殖を治療し、予防し又は緩和するための請求項17記載の方法。
【請求項２０】
癌患者における骨転移を治療し、予防し又は緩和するための請求項18記載の方法。
【請求項２１】
前記薬剤又はエポチロンが、経口、非経口、直腸又は局部投与される請求項１〜20のいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項２２】
前記薬剤又はエポチロンが、静脈内投与される請求項21記載の使用又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨転移及び骨腫瘍又は癌の治療の、より特定には、癌患者における骨転移の治療、予防又は緩和へのエポチロン（Epothilone）の使用に関する。
【０００２】
エポチロンは、新規種類の微小管安定化細胞毒性剤を表す（Gerth, K. など., J. Antibiot., 1996, 49, 560-3;又は Hoefle など., Angew. Chem. [Applied Chem.], 1996, 108, 1671-1673を参照のこと）。それらの細胞毒性抗有糸分裂剤は、紡錘体−ペプチド微小管への結合により増殖細胞の有糸分裂紡錘体を阻止し、そして従って、アポプトシスを引起す（K.-H. Altmann, Curr. Opin. Chem. Biol., 2001 , 5, 424-431）。
【０００３】
天然の生成物エポチロンA及びB、及びいくつかのそれらの合成誘導体は、癌の治療に関して興味あることが最近、見出されており、そして多くの研究がそれらの合成（K. Nicolaou など., Angew. Chem., 1998, 110, 2120-2153）、及び改良された構造体の合成に対して行われてきた。
【０００４】
WO 99/07692号、WO 99/02514号、WO 99/67252号、及びWO 2004/014919号は、エポチロン誘導体類、それらの合成及び医薬使用を開示する。
WO00/66589号は、大環状環の6(10)−位置でアルケニル−、アルキニル−又は環状エーテル含有置換基を有するエポチロン誘導体の合成及び医薬使用を開示する。
WO00/49021号は、16(3)−位置にハロゲン置換基を有するエポチロン誘導体類及びそれらの合成を開示する。
【０００５】
WO00/71521号は、オレフィン性エポチロンの合成方法を開示する。
WO98/25929号は、エポチロン類似体の製造を扱っている。
WO99/43320号は、非常に一般的な態様で、癌の治療のためへのエポチロンの使用を言及している。
WO03/074053号は、増殖工程に関連する脳疾患の治療へのエポチロン及びエポチロン類似体の使用を記載する。
【０００６】
WO04/050089号は、増殖性又は脈管形成−関連過程の治療へのサッカリド誘導体（認識単位として）としての適切なサッカリドとエポチロン及びエポチロン誘導体（エフェクターとして）との接合体の使用を記載する。
WO2004/012735号は、増殖性又は脈管形成−関連過程の治療への、適切な生分子（認識単位として）とエポチロン及びエポチロン誘導体（エフェクターとして）との接合体の使用を記載する。
【０００７】
WO03/007924号は、中でも骨転移の治療における組合せ療法としての使用としての、ビスホスホネート、白金化合物又は血管静動化合物とエポチロンとの組合せを記載する。
【０００８】
しかしながら、それらの出版物は、骨転移又は骨腫瘍の治療への単一療法としてのエポチロンの使用を記載していない。実際、医薬的に有効量のエポチロンが骨における良性又は悪性増殖過程を直接的に低めることについての技術における一般的開示も又は提案も存在しない。従って、本発明下の技術的問題は、骨転移及び骨腫瘍又は癌の治療への使用のための薬剤の製造のための化合物を提供することである。この技術的問題の解決は、前記薬剤の製造のために下記に記載のようなエポチロンを使用することにより達成される。
【０００９】
一定のエポチロンが骨転移及び骨腫瘍又は癌の増殖を阻害することができ、そして従って、骨に転移する悪性疾患の処理において有益な効果を示すことが現在、思いがけなく見出された。
【００１０】
従って、本発明は、骨転移又は骨腫瘍増殖のインヒビターとして使用するための薬剤の調製のためへのエポチロンの使用を提供し、そして従って、骨に転移する悪性疾患の治療のために有用である。本発明はまた、そのような治療の必要な患者における骨転移及び骨腫瘍増殖を阻害する方法を提供し、ここで前記方法は、有効量のエポチロンを前記患者に投与することを含んで成る。
本発明はまた、エポチロンの経口、非経口、直腸又は局部、好ましくは吸入、静脈内、又は腹腔内、最も好ましくは静脈内投与による骨転移の治療方法にも関する。
【００１１】
本発明の特定の態様においては、エポチロン含有薬剤は、骨転移を治療し、予防し、又は緩和するために使用される。骨転移は、身体における多くの位置での癌、例えば前立腺癌、乳癌、肺癌、メラノーマ、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌及び脳癌に起因する。特に、薬剤は、骨転移の徴候を治療し、予防し又は緩和するために、より特定には、癌を有する患者における骨転移を治療するために、さらにより特定には、乳癌及び前立腺癌を有する患者を治療するためのものである。薬剤はまた、骨転移に関連する痛みの症状、及び病理学的骨折及び高カルシウム血症の危険性を予防し又は緩和するために使用され得る。
【００１２】
本発明のもう１つの特定の態様においては、エポチロン含有薬剤は、一次骨腫瘍又は癌、例えば良性及び亜性腫瘍、例えば骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、骨の巨細胞腫瘍及び脊索腫を治療し、予防し、又は緩和するために使用される。
【００１３】
本発明のためには、エポチロンは、16員の環及び種々の置換基、及びチューブリンに結合する細胞増殖抑制剤としての医薬活性を有する環状分子として定義される（Asnes など.,Anal. Biochem. 1979, 98, 64-73; Job など., Cellular Pharmacol. 1993, I (Suppl. I), S7-S10; Lichtner など., PNAS 2001 , 98, 11743-11748）。エポチロンはまた、エポチロン接合体、例えばWO004/050089号及びWO2004/012735号（引用により本明細書に組み込まれる）に記載されるそれらを包含する。
【００１４】
エポチロンの好ましいグループは、エポチロン分子がラクトン又はラクタム成分を含むグループである。
【００１５】
本発明への使用のための好ましいエポチロンは、下記一般式：
【化１】
2008514569.tif 000002
【００１６】
[式中、R1a, R1bは、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール又はアラルキルであり、あるいは一緒になって、-(CH2)m-基（ここでｍは、２〜５である）を形成し；
R2a, R2bは、それぞれは独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール又はアラルキルであり、あるいは一緒になって、-(CH2)n-基（ここでｎは、２〜５である）を形成し、あるいはC2-C10アルケニル又はC2-C10アルキニルであり；
R3は、水素、C1-C10アルキル、アリール又はアラルキルであり；
【００１７】
R4a, R4bは、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール又はアラルキルであり、あるいは一緒になって、-(CH2)p-基（ここでｐは、２〜５である）を形成し；
R5は、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、CO2H, CO2アルキル、CH2OH, CH2Oアルキル、CH2Oアシル、CN, CH2NH2, CH2N(アルキル、アシル)1,2、又はCH2Halであり；
【００１８】
R6, R7は、それぞれ水素であり、又は一緒になって、追加の結合を形成するか、あるいは一緒になって、エポキシ官能基を形成し；
Gは、O又はCH2であり；
D-Eは、一緒になって基-H2C-CH2-、-HC=CH-、-C≡C-、-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、 -CH2-CH(OH)-、-CH2-O-、-0-CH2-、下記式：
【００１９】
【化２】
2008514569.tif 000003
【００２０】
であり、ここでGがOである場合、D-EはCH2-Oではあり得ず；あるいは
D-E-Gは、一緒になって基H2C-CH=CHであり；
Wは、基C(=X)R8であるか、あるいは二環式又は三環式芳香族又は複数芳香族基であり；
Xは、O、又は２つの基OR20、又はC2-C10アルキレンジオキシ基（直鎖又は枝分れ鎖であり得る）、又はH及び基OR9, 又は基CR10R11であり；
R8は、水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲン又はCNであり；
R9は、水素又は保護基PGXであり；
【００２１】
R10, R11は、それぞれ独立して、水素、C1-C20アルキル、アリール又はアラルキルであり、あるいはメチレン炭素と一緒になって、５〜７員の炭素環式環を形成し；
Zは、O又はH、及び基OR12であり；
R12は、水素又は保護基PGZであり；
A-Yは、基O-C(=O)、O-CH2、CH2-C(=O)、NR21-C(=O)、又は NR21-SO2であり；
R20は、C1-C20アルキル基であり；
R21は、水素又はC1-C10アルキルであり；
【００２２】
PGX, PGZは、C1-C20アルキル、C4-C7シクロアルキル（環に１又は複数の酸素原子を含むことができる）、アリール、アラルキル、C1-C20アシル、アロイル、C1-C20アルキルスルホニル、アリールスルホニル、トリ（C1-C20アルキル）シリル、ジ（C1-C20アルキル）アリールシリル、（C1-C20アルキル）ジアリールシリル、又はトリ（アラルキル）シリルである]
で表される化合物、その単一の立体異性体又は異なった立体異性体の混合物、及び/又はその医薬的に許容できる塩である。
【００２３】
好ましい態様：
用語“治療的有効量”とは、本明細書において使用される場合、その必要な個人に投与される場合、骨転移の治療をもたらすのに十分である本発明の化合物の量を意味する。“治療的有効量”を構成する量は、化合物、疾病及びその重症度、及び治療されるヒトの年齢に依存するが、しかし当業者により、彼ら自身の知識及びこの開示に従って通常決定され得る。
【００２４】
“治療する”又は“治療”とは、本明細書において使用される場合、個人における骨転移及び/又は骨腫瘍又は癌の治療を意味し；そして
（ｉ）特に、個人が、前もっての手術又は薬物療法の後、さらなる薬物治療の必要な場合、そのような個人における疾病の再発を妨ぎ、
（ii）疾病を阻害し、すなわちその進行を阻止するか；又は
（iii）疾病を軽減し、すなわち疾病の後退を引き起こすことを包含する。
【００２５】
用語“アルキル”とは、本明細書において使用される場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ヘプチル又はデシルを意味する。アルキル基は、過弗素化されるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ又はC6-C12アリール（１〜３個のハロゲン原子により置換され得る）から成る群から選択された１〜５個の置換基により置換され得る。
【００２６】
用語“アルケニル”とは、本明細書において使用される場合、少なくとも１つの二重結合を含み、そして２〜10個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分れ鎖の一価又は二価の基、例えばエテニル、プロプ−２−エン−１−イル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル及び同様のものを意味する。
【００２７】
用語“アルキニル”とは、本明細書において使用される場合、少なくとも１つの三重結合を含み、そして２〜10個の炭素原子を有する、置換された又は置換されていない、直鎖又は枝分れ鎖の一価又は二価の基、例えばエチニル、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニル、ペント−１−イニル、ペント−３−イニル、及び同様のものを意味する。
アルケニル及びアルケニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、-CO2H, -CO2アルキル、-NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20アリル、又はC1-C20アシルオキシから成る群から選択された１又は複数の置換基により置換され得る。
【００２８】
用語“アリール”とは、本明細書において使用される場合、５〜14個の環原子を含む、芳香族炭素環式又は複素環式成分、例えばフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、チノリル又はチアゾリルを言及する。アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、-CO2H, -CO2アルキル、-NH2、アルキル−NH2, C1-C20アルキル−チオラニル、-NO2、 N3、 -CN、 C1-C20アルキル、C1-C20アシル、又はC1-C20アシルオキシから成る群から選択された１又は複数の置換基により置換され得る。ヘテロ原子は、これが芳香族特性の損失を引起さなければ、酸化され得、例えばピリジン成分は酸化され、ピリジンN−オキシドが得られる。
【００２９】
用語“アラルキル”とは、本明細書において使用される場合、アリール環に14個までの原子（好ましくは、５〜10個）、及びアルキル鎖に１〜８個の炭素原子（好ましくは、１〜４個）を含むことができる基、例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリルメチル、チエニルエチル、又はピリジルプロピルを意味する。環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、-CO2H, -CO2アルキル、-NH2、 -NO2、 -N3、 -CN、 C1-C20アルキル、C1-C20アシル又はC1-C20アシルオキシから成る群から選択した１又は複数の置換基により置換され得る。
【００３０】
保護基PGは、アルキル−及び/又はアリール−置換されたシリル成分、C1-C20アルキル、C4-C7シクロアルキル（環に酸素原子を含むことができる）、アリール、アラルキル、C1-C20アシル、アロイル、アルキル−又はアリールスルホニルであり得る。分子から容易に除去され得る基、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、ポリエチレングリコール、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及びアルキルスルホニル又はアリールスルホニルが好ましい。好ましアシル基は、１又は複数のアミノ及び/又はヒドロキシ成分により置換され得る、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ブチリル又はベンゾイルである。
【００３１】
好ましいグループは、A-Yが、O-C(=0)であり；D-Eが、H2C-CH2であり；Gが、CH2であり；Zが、Oであり；R1a, R1bが、両者ともC1-C10アルキルであり、又は一緒に、-(CH2)m-基（ｍは２又は３である）を形成し；R2a, R2bが、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル又はC2-C10アルキニルであり；R3が、水素であり；R4a, R4bが、それぞれ独立して、水素又はC1-C10アルキルであり；R5が、C1-C10アルキルである、上記に示される一般式の化合物である。
【００３２】
もう1つの好ましいグループは、R2a, R2bが、それぞれ独立して、水素、C2-C10アルケニル又はC2-C10アルキニルであり；R6, R7が、一緒になってエポキシ官能基又は追加の結合を形成し；そしてWが、２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル基、２−メチル−ベンゾキサゾール−５−イル基、又はキノリン−７−イル基である、上記に示されるような一般式の化合物である。
【００３３】
このグループのうち、好ましいサブグループは、次のものから選択された化合物である：
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾキサゾール-5-イル)-1- オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-1-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)- 3-(2-メチル-ベンゾキサゾール-5-イル)-8,8, 12, 16-テトラメチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)- 1-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2--エン-1-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン;
【００３４】
(1S/R,3S,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)- 1-オキサ-9,13-ジメチル-5,5-(1 ,3-トリメチレン)-7-(プロプ-2-エン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S,7S,10R,11 R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-12,16-ジメチル-8,8-(1 ,3-トリメチレン)-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００３５】
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)- 1 -オキサ-5,5,9, 13-テトラメチル‐7-(プロプ-2-イン-1 -イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン;
(1S/R,3S,7S,10R,11 R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-1-イル)-3- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(キノリン-7-イル)-1-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-1 -イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００３６】
(1S/R,3S,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3- (キノリン-2-イル)-8,8, 12, 16-テトラメチル-4, 17-ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ジヒドロキシ-3-(2-メチル-ベンゾチアゾール- 5-イル)-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)- 1-アザ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-1-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン;及び
(1S/R,3S,7S,10R,11R, 12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)-3-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8, 12,16-テトラメチル-4-アザ-17- オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン。
【００３７】
化合物のもう１つの好ましいグループは、R2a, R2bが、それぞれ独立して、水素、又はC1-C10アルキルであり；R6, R7が、一緒になってエポキシ官能基又は追加の結合を形成し；Wが、基C(=X)R8であり；Xが、基CR10R11であり；R8が、水素、ハロゲン、又はC1-C10アルキルであり；そしてR10, R11が、水素/２−メチル−チアゾール−４−イル、水素/２−ピリジル、水素/２−メチルアミン−チアゾール−４−イル、又は水素/２−メチルスルファニル−４−イルである、上記に与えられるような一般式を有する。
【００３８】
このグループのうち、好ましいサブグループは、次のものから選択された化合物である：
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5, 5,9,13-テトラメチル-7-エチル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-３- (1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8, 12,16-テトラメチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1-オキサ-5,5-(1 ,3-トリメチレン)-9,13-ジメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００３９】
(1S/R,3S (E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-エチル-3-(1 - メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8-(1 ,3-トリメチレン)-12,16- ジメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-プロピル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
(1 S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11 -ジヒドロキシ-10-プロピル-3-(1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００４０】
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1-オキサ-5,5,7,9,13 -ペンタメチル-シクロヘキサデク-13-エン- 2,6-ジオン;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11 S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5, 5,9,13-テトラメチル-7-エチル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
【００４１】
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-10-エチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1-オキサ-5,5-(1 ,3-トリメチレン)-7,9,13-トリメチル-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1 S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8-(1 ,3-トリメチレン)-10, 12, 16-トリメチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００４２】
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5,5-(1 ,3-トリメチレン)-9,13-ジメチル-7-エチル- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1 S/R,3S(Z),7S,10R,11 S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル-2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8-(1 ,3-トリメチレン)-12,16-ジメチル-10-エチル- 4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-クロル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,7,9,13-ペンタメチル-シクロヘキサデク-13-エン- 2,6-ジオン;
【００４３】
(1 S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-クロル-2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-クロル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9, 13-テトラメチル-7-エチル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-クロル-2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-10-エチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００４４】
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-クロル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9, 13-テトラメチル-7-プロピル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-クロル-2- (2-メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8, 12,16-テトラメチル-10-プロピル-4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1 -メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-1-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-プロピル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
【００４５】
(1S/R,3S(Z),7S,11R,11S,12S, 16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル-3-(1- メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1 -メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-1-オキサ-5,5-（1,3-トリメチレン）-9,13‐ジメチル-7-エチル‐シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1 S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11 -ジヒドロキシ-10-エチル‐3-(1 - メチル‐2-（2-ピリジル）エテニル)-8,8-（1,3-トリメチレン）-12,16- ジメチル-4-17-ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００４６】
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1 -メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-1-オキサ-5,5-(1,3- -トリメチレン)-7,9,13-トリメチル-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-8,8-(1 ,3-トリメチレン)-10,12,16-トリメチル4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-1-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル- 7-プロピル-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
【００４７】
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-プロピル‐3-(1- メチル‐2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル‐2-(2-メチル‐4-チアゾリル)エテニル)-1-オキサ-5,5-(1 ,3-トリメチレン)-7,9,13-トリメチル‐ シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル‐2-(2- メチル‐4-チアゾリル)エテニル)-8,8-(1 ,3-トリメチレン)-10,12,16-ジメチル‐4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００４８】
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1 -クロル-2-(2-メチル‐4-チアゾリル)エテニル)-1-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル‐7-エチル‐シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;
(1 S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S, 16R/S)-7,1 1-ジヒドロキシ-3-(1-クロル-2-(2- メチル‐4-チアゾリル)エテニル)-8,8, 12,16-テトラメチル-10-エチル‐4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチル-4- チアゾリル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-７-シクロヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン;及び
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-3-(1-フルオル‐2-(2- メチル-4-チアゾリル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-10-エチル‐4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン。
【００４９】
もう１つの好ましいグループは、R2a, R2bが、それぞれ独立して、水素、C2-C10アルケニル又はC2-C10アルキニルであり；R6, R7が、一緒になってエポキシ官能基又は追加の結合を形成し；Wが、基C(=X)R8であり；Xが、基CR10R11であり；R8が、水素、ハロゲン、又はC1-C10アルキルであり；そして  R10, R11が、水素/２−メチルチアゾール−４−イル又は水素/２−ピリジルである、上記に与えられるような一般式の化合物である。
【００５０】
このグループのうち、好ましいサブグループは、次のものが選択された化合物である：
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-1-オキサ-5, 5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-1 -イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11 R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-1-イル)- 3-(2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8, 12,16-テトラメチル- 4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1 -メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-1-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル- 7-(プロプ-2-エン-1-イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
【００５１】
(1 S/R,3S(E),7S,10R,1 1 R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)- 3-(1-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1 .0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4, 8-ジヒドロキシ-16-(1-メチル-2-(2- ピリジル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9,13-テトラメチルー7-(ブト-3-イン-1 -イル)- シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-イン-1-イル)-3- (1-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル -4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
【００５２】
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-エン-1-イル)- 3-(1-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1 .0] ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-エン-1-イル)- 3-(2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン;
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1 -フルオル-2-(2-メチルチアゾール- 4-イル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-1 -イル)-シクロヘキサデク- 13-エン-2,6-ジオン;
【００５３】
(1S/R)3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-1-イル)- 3-(1 -フルオル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8, 12,16-テトラメチル-4, 17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-ジヒドロキシ-16-(1-フルオル-2-(2-メチルチアゾール- 4-イル)エテニル)-1 -オキサ-5,5,9,13-テトラメチル‐7-（プロプ-2-イン-1-イル）-シクロヘキサデク- 13-エン-2,6-ジオン;及び
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-1-イル)- 3-(1-フルオル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル‐4,17- ジオキサビシクロ[14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン。
【００５４】
天然の化合物エポチロンB、及びA-YがNR21-C=Oである一般式の化合物がまた好ましい。
上記に列挙される化合物の合成は、国際特許出願WO 99/07692号、WO00/49021号WO03/041068号、WO03/041063号、WO00/66589号、WO04/050089及び WO 2004/012735号（それらは、引用により本明細書に組み込まれる）に記載される。
【００５５】
本発明に従っての使用のための化合物は当業界において知られている方法により配合され得る。経口、直腸、非経口又は局部適用のための組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、坐剤、移植体、無菌注射用又は油性溶液、懸濁液又はエマルジョン、エアロゾル、軟膏、クリーム又はゲル、遅延性製剤又は遅延性移植体の形で調製され得る。化合物はまた、移植可能な投与システムによっても投与され得る。
【００５６】
従って、医薬活性化合物は、当業界において知られているアジュバント、例えばアラビアガム、タルク、澱粉、マンニトール、メチルセルロース、ラクトース、界面活性剤、例えばTween（商標）又はmyrj（商標）、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性キャリヤー、パラフィン誘導体、湿潤剤、分散剤、乳化剤、保存剤及び風味剤と共に混合され得る。
【００５７】
化合物は、α−、β−、又はγ−シクロデキストリン又は置換されたα、β又はγ−シクロデキストリンのそれらの包接体の形で、又はリポソーム組成物、特にポリエチレングリコール（PEG）−由来の脂質を含んで成るリポソーム組成物の形で使用され得る。
【００５８】
本発明はまた、上記に列挙される１又は複数の医薬活性化合物を含む医薬組成物、及び本発明に従っての治療のためへの及び方法へのそれらの使用にも関する。好ましくは、それらの組成物の１用量単位は、約0.01〜100mgの前記医薬活性化合物を含む。ヒトへの本発明に従っての使用のための用量は、１日当たり約0.01〜110mgであり；好ましい用量は１日当たり約0.02〜70mgであり；より好ましい用量は１日当たり約0.04〜40mgである。
【００５９】
本発明の化合物は、骨転移動物モデルにおいて陽性の結果を示した。本発明の化合物は、臨床試験を通して有用性について試験され得、ここで化合物はヒト骨転移患者に投与され得、そしてエンドポイントが、その化合物が骨転移に対するいずれかの効果を有するかどうかを決定する。転移性骨疾患の病歴を有する癌患者における骨格関連の現像（SRE）を低めるためのエポチロンはまた、それらの研究の結果を通して、又は当業者に知られている研究企画における変更により直接的に決定され得る。SREは、病理学的骨の骨折現象、脊骨髄圧縮現象、骨の手術、骨の放射線療法及び骨の痛みを処理するための抗腫瘍療法の変化として定義される。
本発明は、次の例により例示されるであろう。
【実施例】
【００６０】
例１：エポチロンを用いての骨転移の阻害（骨転移モデル）：
モデル：
NMRIヌードマウスの心臓内注入された、ヒト乳癌MDA MB231。
試験化合物：
７，11−ジヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−10−（プロプ−２−エン−１−イル）−8, 8, 12, 16−テトラメチル−4, 17−ジオキソビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5, 9−ジオン。
【００６１】
実験企画：
腫瘍細胞の移植の４日前、マウスの基線の骨の構造を、X−線により決定した。30匹のNMRIヌードマウスは、500,000個のMDA−MB231乳癌腫瘍細胞を心臓内に受けた（日0）。腫瘍細胞は骨に転移し、そして骨における腫瘍の増殖が骨の破壊を誘導した。10日後（日10）、29匹の動物のうち10匹を、試験化合物により処理した（10mg/kg、i.v.）。骨転移のサイズ及び数を、下記X−線技法を用いて個々の動物において、腫瘍細胞移植（基線）の前、４日間、及び日22でモニターした。
【００６２】
Mammomat 3000（Siemens）によるマウス上の骨転移の調査（X−線技法）：
動物の調製（麻酔、固定化）：
マウスは、塩化ナトリウム溶液（Braun）により１：10に希釈されたRompun（Rompun2% Bayer）、及び塩化ナトリウム等張液により１：５に希釈されたKetavet（Pharmacia GmbH 100mg/ml）の混合物による麻酔を受けた。麻酔薬の適用のために、1mlの無菌注射器（Codan Medical）及びカニューレ（Braun Sterican, サイズ18）を使用した。
【００６３】
耐性段階に達すると、マウスを、1mmの強いアクリルガラスに取り付け、そしてさらに、粘着テープにより固定した（粘着側が動物に面する）。アクリルガラスは、動物がX−線を受ける表面として作用した。
【００６４】
単色X−線のための計測装置/Mammomat：
Mammomatのコンソールで（Windows（登録商標） NTプラットフォームに基づいてソフトウェア“Detector”（lfg）により作動される）、35kV及び400mAの標準設定を調節した。この設定は、全骨格系の良好な対比、及び骨構造及び形態学の微細な変化/異常の可視化を可能にするような手段で選択される。このシステムの解像度は、0.27μmである。
ソフトウェアの開始の後、モジュール“Zoomed modus”を検出器のために選択し、そしてROIs２〜３をマウスの前もって選択された位置に従って選択した。調節器の像の高さを、2000に調節した。
【００６５】
実際の測定を、オフセット測定及び参照測定が行われるとすぐに開始した。柔軟のテーブルを一定位置（80mm）に置き、そして25.9mm/秒の速度で進行せしめた。テーブルの最後位置を、マウスの全身体が、試験の間、１度、X−線を受けるような手段で選択した。参照測定を個々の得られた像から控除し、そしてDICOM−ファイル又はBMP−フェイルとして貯蔵した。
【００６６】
結果：
処理の分析を、マウスの構成される照射状態を２度、評価し、そして骨格系の破壊工程を調査する（長骨、脊椎及び骨盤に対して主に集中する）ことにより、日22で行った。破壊工程/骨転移の程度/面積を、特定のDICOM−ソフトウェアー（Microsoft Excelに基づく）により決定した。
【００６７】
図１に示される結果は、試験化合物がインビボモデルにおける骨転移を阻害し、そして生存時間の延長が観察されたことを示す。実際、骨転移のサイズは、１回の処理に続いて、ちょうど12日後、低められ、そして平均時間が改良された。表１に見られるように、試験化合物による処理は、処理なしでの14.0mm2に比較して、5.9mm2の平均腫瘍面積をもたらした。全体の平均生存時間は、処理なしでの23.4日から、処理グループにおける試験化合物の１回の適用に続いて、31.6日まで上昇した。
【００６８】
【表１】
2008514569.tif 000004
【００６９】
例２：エプチロンを用いての骨転移の阻害（骨転移モデル）：
モデル：
NMRIヌードマウスの心臓内注入された、ヒト乳癌MDA MB231。
試験化合物：
７，11−ジヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−10−（プロプ−２−エン−１−イル）−8, 8, 12, 16−テトラメチル−4, 17−ジオキソビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5, 9−ジオン。
【００７０】
実験企画：
30匹のNMRIヌードマウスは、500,000個のMDA−MB231乳癌腫瘍細胞を心臓内に受けた（日0）。腫瘍細胞は骨に転移し、そして骨における腫瘍の増殖が骨の破壊を誘導した。さらに、腫瘍細胞注入部位近くでの腫瘍の進行が観察される。５日後（日５）、30匹の動物の15匹を、試験化合物により処理した（10mg/kg、i.v.）。日20で、実験を停止し、そして骨転移のサイズ及び数を、例１に記載されるX−線技法を用いて、個々の動物において測定した。さらに、腫瘍細胞注入部位で腫瘍を進行した動物の数を決定した。
【００７１】
結果：
結果は表２に示される。
骨転移の平均数は、処理されていない対照グループにおける動物当たり21.2（グループ１）から試験化合物により処理されたグループにおける動物当たり0.7（グループ２）に有意に低められる。
【００７２】
骨転移の平均サイズは、グループ１における動物当たり8.1mm2からグループ２における動物当たり0.1mm2に有意に低められる。
腫瘍細胞注入で腫瘍を進行する動物の数は、グループ１における５匹の動物からグループ２における0匹の動物に低められる。
【００７３】
【表２】
2008514569.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図１は、骨転移モデルにおける効力を可視化する。マウスの基線骨構造を、X−線により決定した（動物番号01、左側）。MDA−MB231乳癌細胞腫瘍細胞を、日0（すなわち、基線後、４日）でヌードマウスの心臓に移植した。処理を、骨転移の最初の徴候が観察される日10で開始した。23日の生存時間が未処理の対照グループの平均生存時間（23.4日）に類似する同じ未処理の動物は、日22で重度の骨転移を進行した（白色矢印、中間）。動物番号22は、30日の生存時間が処理グループにおける平均生存時間（31.6日）に類似する処理グループの典型的なメンバーを表す。骨転移のサイズ及び量は低められる。試験化合物は、示される用量で与えられる。処理を伴って及びそれを伴わないでの日22後の骨転移のサイズが示される。
【図１】
2008514569.tif 000008
【国際調査報告】
2008514569.tif 000009
2008514569.tif 000010
2008514569.tif 000011
2008514569.tif 000012
2008514569.tif 000013
2008514569.tif 000014
2008514569.tif 000015
2008514569.tif 000016
2008514569.tif 000017
2008514569.tif 000018