(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008508249.tif 000039の新規なベンゾイル尿素誘導体、およびその光学的鏡像異性体、ラセミ体および塩が、ＮＭＤＡ受容体の非常に有効で且つ選択的なアンタゴニストであり、そしてその上、該化合物のほとんどがＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプの選択的アンタゴニストであることを提供する。本発明は更に、有効成分として式（Ｉ）の新規なベンゾイル尿素誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体、もしくは塩を含有する医薬組成物、並びに該化合物および医薬組成物の製造方法をも提供する。
2008508249.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008508249.tif 000018
［式中、
ＸおよびＹは独立して、水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、ニトロ、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、場合によりハロゲン原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されたアロイル−カルバモイル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基であるか；あるいは、
近接するＸ基およびＹ基は場合により、１個以上の同一もしくは異なる更なるヘテロ原子、−ＣＨ＝基、および／または−ＣＨ２−基と一緒になって場合により、置換された４〜７員の単素環またはヘテロ環（モルホリン、ピロール、ピロリジン、オキソ−もしくはチオキソ−ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−イミダゾールもしくはイミダゾリジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサゾリジン、トリアゾール、オキソ−もしくはチオキソ−オキサゾリジン、または３−オキソ−１,４−オキサジン環が好ましい）を形成し；
ＶおよびＺは独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、または場合によりエステル化したカルボキシル基であり；
Ｗは、酸素原子、並びにＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、アミノカルボニル、−ＮＨ−、−Ｎ(アルキル)−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＯＣＨ２−基であり、ここで、該アルキルの意味はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
点線結合：
【化２】
2008508249.tif 000019
が単純なＣ−Ｃ結合である場合には、Ｕはヒドロキシ基または水素原子であるか、あるいは、
ＷがＣ１〜Ｃ４アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基である場合には、該点線結合：
【化３】
2008508249.tif 000020
の１つは更なる二重Ｃ−Ｃ結合であり、そしてこの場合には、Ｕは該二重結合に関与する電子対を意味する］
で示される新規なベンゾイル尿素誘導体、並びにその光学的鏡像異性体、ラセミ体および塩。
【請求項２】
Ｘは、水素原子であり；
Ｙは、ヒドロキシ、ベンジルオキシ−、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミド、場合によりハロゲン原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されたベンゾイル−カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基であるか、あるいは、
近接するＸ基およびＹ基は場合により、１個以上の同一もしくは異なる更なるヘテロ原子、−ＣＨ＝基、および／または−ＣＨ２基と一緒になって、オキサゾール環、イミダゾール環、またはトリアゾール環を形成し；
ＶおよびＺは独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、またはメトキシカルボニル基であり；
Ｗは、酸素原子、並びにＣ１〜Ｃ４アルキレン、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−基であり；
点線結合：
【化４】
2008508249.tif 000021
が単純なＣ−Ｃ結合である場合には、Ｕの意味はヒドロキシ基または水素原子であるか；あるいは、
Ｗが、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基またはＣ１〜Ｃ４アルキニレン基である場合には、該点線結合：
【化５】
2008508249.tif 000022
の１つは、更なる二重Ｃ−Ｃ結合であり、そしてこの場合には、Ｕは該二重結合に関与する電子対を意味する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(4-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-メタンスルホニルアミノベンゾイルアミド、
4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボン酸(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-アミド、
4-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(2-p-トリル-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(フェニルチオ-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
からなる群から選ばれる請求項１の範囲内に属する、ベンゾイル尿素誘導体の化合物。
【請求項４】
有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、および点線結合：
【化６】
2008508249.tif 000023
、およびＵの意味は、請求項１に示す通りである）で示されるベンゾイル尿素誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは塩の有効量、および実際に通常使用される補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）を含有する、医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化７】
2008508249.tif 000024
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化８】
2008508249.tif 000025
、およびＵの意味は、請求項１に示す通りである］
で示されるベンゾイル尿素誘導体の製造方法であって、ここで、
ａ）式（ＩＩ）：
【化９】
2008508249.tif 000026
（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）
の置換ベンゾイルイソシアナート（これは、インシチュで製造することが好ましい）を、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2008508249.tif 000027
（式中、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化１１】
2008508249.tif 000028
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）
と反応させるか、あるいは、
ｂ）式（Ｖ）：
【化１２】
2008508249.tif 000029
（式中、Ｘはヒドロキシであり、そしてＹは請求項１に示す通りである）
の置換ベンズアミドを、トリフェニルホスフィンおよびアゾ二炭酸ジエチルを用いて樹脂上にカップリングさせ、次いで
該得られる樹脂とカップリングしたベンズアミドを塩化オキサリルと、および該得られるベンゾイルイソシアナートを式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2008508249.tif 000030
（式中、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化１４】
2008508249.tif 000031
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）
のアミンとトリアルキルアミンの存在下でカップリングし、
そして、該得られる式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化１５】
2008508249.tif 000032
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）
のベンゾイル尿素誘導体を樹脂から開裂させ、
次いで場合により、その結果得られる式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化１６】
2008508249.tif 000033
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）
のベンゾイル尿素誘導体を、公知の方法によって、新規な置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾しもしくは除去するか、および／または塩を形成するか、および／または塩から該化合物を遊離させるか、および／または該得られるラセミ体を光学活性な酸もしくは塩基を用いて分割することによって、式（Ｉ）の別のベンゾイル尿素誘導体に変換することを特徴とする、該製造方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）：
【化１７】
2008508249.tif 000034
（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りであり、そしてＨａｌはハロゲン原子である）
の置換ベンゾイルハロゲン化物を、塩化スズ（ＩＶ）の存在下でアルカリ金属シアナートと反応することによって製造される、式（ＩＩ）（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）の置換ベンゾイルイソシアナートから出発することを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
式（Ｖ）：
【化１８】
2008508249.tif 000035
（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）の置換ベンズアミドを塩化オキサリルと反応させることによって製造される、式（ＩＩ）（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）の置換ベンゾイルイソシアナートから出発することを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項８】
ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト効果を有する医薬組成物の製造方法であって、有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化１９】
2008508249.tif 000036
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）のベンゾイル尿素誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは医薬的に許容し得る塩の有効量を、実際に通常使用する補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）と混合することを特徴とする、該製造方法。
【請求項９】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛、癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減の方法であって、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化２０】
2008508249.tif 000037
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）で示されるベンゾイル尿素誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは医薬的に許容し得る塩の有効な量をそのままで、または担体、充填物質および医薬品に通常使用されるその他と組み合わせて、処置する哺乳動物に投与することを特徴とする、該方法。
【請求項１０】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛、癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減のための医薬品の製造における、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化２１】
2008508249.tif 000038
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）で示されるベンゾイル尿素誘導体、および／またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体、および／または医薬的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストである新規なベンゾイル尿素誘導体、またはその製造のための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体は、神経細胞の細胞膜中に包埋されたリガンド開口型カチオン−チャンネルである。それらの天然リガンドであるグルタミン酸によるＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は、細胞のカルシウム過負荷を生じ得る。これは、細胞機能を改変する細胞内事象のカスケードを引き起こし、最終的には神経細胞の死滅を生じ得る［TINS, 10, 299-302 (1987)］。該ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストは、グルタミン酸（中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質）の過剰な放出を伴う多くの疾患を処置するのに使用することができる。
【０００３】
該ＮＭＤＡ受容体は、少なくとも７個の公知のサブユニット遺伝子から構築されるヘテロマーの集合体である。該ＮＲ１サブユニットは、機能性ＮＭＤＡ受容体チャンネルの必要な成分である。４個の遺伝子コード化ＮＲ２サブユニット（ＮＲ２Ａ−Ｄ）が存在する。ＣＮＳ中の空間分布および様々なＮＲ２サブユニットから構築されるＮＭＤＡ受容体の薬理学的な感受性の両方は異なる。近年、ＮＲ３ＡおよびＮＲ３Ｂが報告されている。これらのうち特に関心あることは、その制限された分布（脊髄の前脳および膠様質中の最大密度）によるＮＲ２Ｂサブユニットである。このサブタイプに対して選択的である化合物を入手することができ、そしてこのものは、脳卒中［Stroke, 28, 2244-2251 (1997)］、外傷性脳障害［Brain Res., 792, 291-298 (1998)］、パーキンソン病［Exp. Neurol., 163, 239-243 (2000)］、神経障害性および炎症性の疼痛［Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)］の動物モデルにおいて有効であると証明されている。その上、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプ選択的アンタゴニストは、典型的にはＮＭＤＡ受容体の非選択的アンタゴニストによって生じる有害な副作用（すなわち、例えば眩暈、頭痛、幻覚、不快、並びに認識および運動機能の障害）をほとんどまたは全く有しないと予想される。
【０００４】
ＮＲ２Ｂサブタイプ選択的ＮＭＤＡ拮抗作用は、ＮＲ２Ｂサブユニット含有受容体のアロステリックな修飾部位と特異的に結合し、そして該部位で特異的に作用する化合物を用いて達成することができる。この結合部位は、特異的な放射性リガンド（例えば、[１２５Ｉ]−イフェンプロジル［J.Neurochem., 61, 120-126 (1993)］または[３Ｈ]−Ｒｏ ２５,６９８１［J. Neurochem., 70, 2147-2155 (1998)］を用いる置換（結合）研究によって確認することができる。イフェンプロジルはこの受容体の最初の公知のリガンド（十分に特異的ではないが）であるという理由で、そのものはイフェンプロジル結合部位とも呼ばれる。
【０００５】
式（Ｉ）のベンゾイル尿素誘導体の近似する構造アナログは、該文献からは知られていない。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の概要）
驚くべきことに、本発明の式（Ｉ）の新規なベンゾイル尿素誘導体はＮＲ２Ｂサブユニット含有ＮＭＤＡ受容体の機能性アンタゴニストであるが、一方で、それらはＮＲ２Ａサブユニット含有ＮＭＤＡ受容体において無効であることを見出した。従って、それらは、ＮＲ２Ｂサブタイプ特異的ＮＭＤＡアンタゴニストであると考えられる。ある化合物は、経口投与後に、マウス疼痛モデルにおいてインビボで有効であることが証明された。
【０００７】
（詳細な記載）
従って、本発明は第１に、式（Ｉ）：
【化１】
2008508249.tif 000003
［式中、
ＸおよびＹは独立して、水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、ニトロ、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、場合によりハロゲン原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されたアロイル−カルバモイル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基であるか；あるいは、
近接するＸ基およびＹ基は場合により、１個以上の同一もしくは異なる更なるヘテロ原子、−ＣＨ＝基、および／または−ＣＨ２−基と一緒になって場合により、置換された４〜７員の単素環またはヘテロ環（モルホリン、ピロール、ピロリジン、オキソ−もしくはチオキソ−ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−イミダゾールもしくはイミダゾリジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサゾリジン、トリアゾール、オキソ−もしくはチオキソ−オキサゾリジン、または３−オキソ−１,４−オキサジン環が好ましい）を形成し；
ＶおよびＺは独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、または場合によりエステル化したカルボキシル基であり；
Ｗは、酸素原子、並びにＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、アミノカルボニル、−ＮＨ−、−Ｎ(アルキル)−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＯＣＨ２−基であり、ここで、該アルキルの意味はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
点線結合：
【化２】
2008508249.tif 000004
が単純なＣ−Ｃ結合である場合には、Ｕはヒドロキシ基または水素原子であるか、あるいは、
ＷがＣ１〜Ｃ４アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基である場合には、該点線結合：
【化３】
2008508249.tif 000005
の１つは更なる二重Ｃ−Ｃ結合であり、そしてこの場合には、Ｕは該二重結合に関与する電子対を意味する］
で示される新規なベンゾイル尿素誘導体、並びにその光学的鏡像異性体、ラセミ体、および塩に関する。
【０００８】
その上、本発明の目的は、有効成分として、式（Ｉ）の新規なベンゾイル尿素誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体、もしくは塩を含有する医薬組成物である。
【０００９】
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）の新規なベンゾイル尿素誘導体の製造方法、およびこれらの化合物を含有する医薬品の製薬、並びに、これらの化合物を用いる処置方法（これは、処置する哺乳動物（ヒトを含む）に、本発明の式（Ｉ）の新規なベンゾイル尿素誘導体の有効量をそのまままたは医薬品として投与することを意味する）である。
【００１０】
本発明の新規な式（Ｉ）の新規なベンゾイル尿素誘導体は、非常に有効であり且つＮＭＤＡ受容体の選択的アンタゴニストであり、その上、該化合物のほとんどはＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプの選択的アンタゴニストである。
【００１１】
本発明によれば、式（Ｉ）の新規なベンゾイル尿素誘導体は、以下の通り製造することができる。
ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2008508249.tif 000006
（式中、ＸおよびＹの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）
の置換ベンゾイルイソシアナート（これは、インシチュで製造することが好ましい）を、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008508249.tif 000007
（式中、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化６】
2008508249.tif 000008
、およびＵの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）
と溶媒中で反応させるか、あるいは、
ｂ）式（Ｖ）：
【化７】
2008508249.tif 000009
（式中、Ｘの意味はヒドロキシ基であり、そしてＹは式（Ｉ）について上記する通りである）
の置換ベンズアミドを、トリフェニルホスフィンおよびアゾ二炭酸ジエチルを用いて樹脂上にカップリングさせ、次いで
該得られる樹脂とカップリングしたベンズアミドを塩化オキサリルと、および該得られるベンゾイルイソシアナートを式（ＩＩＩ）：
【化８】
2008508249.tif 000010
（式中、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化９】
2008508249.tif 000011
、およびＵの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）
のアミンとトリアルキルアミンの存在下でカップリングし、
そして、最後に該得られる式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化１０】
2008508249.tif 000012
、およびＵの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）
のベンゾイル尿素誘導体を樹脂から開裂させる、ことによる。
【００１２】
製法ａ）またはｂ）で得られる、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化１１】
2008508249.tif 000013
、およびＵの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）で示される該ベンゾイル尿素誘導体は場合により、公知の方法によって、新規な置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾しもしくは除去するか、および／または塩を形成するか、および／または塩から該化合物を遊離させるか、および／または該得られたラセミ体を光学的に活性な酸もしくは塩基を用いて分割することによって、式（Ｉ）の別の化合物に変換する。
【００１３】
本発明の化合物は、適当なベンゾイルイソシアナートを適当なアミンと、反応不活性な溶媒中、約０℃〜約２０℃の温度で反応させることによる、製法ａ）で容易に製造する。これらの反応について代表的な溶媒は、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールのジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、およびキシレンを挙げられる。
【００１４】
必須のイソシアナートは、該対応するアミドを塩化オキサリルと反応させることによって（米国特許第4,163,784号）、またはアロイルクロリドをシアン酸ナトリウムとの縮合によって［Tetrahedron, 44, 6079-6086, (1988)］、容易に製造する。該イソシアナート反応体を製造するのに使用するアミド反応体は、よく知られる方法に従って対応する酸クロリドのアミド化によって製造する。該酸クロリドは、適当なカルボン酸を塩化チオニルと反応させることによって製造し、後者（塩化チオニル）は通常、反応体および溶媒として機能する。該イソシアナートは、該反応混合物から単離する必要はない。該イソシアナートおよびアミンは通常、等モル比で使用する。式（ＩＩＩ）の適当なアミンを、塩基としてまたは無機酸と形成する塩として、その結果得られる溶液または懸濁液に塩基（これは、アミンの遊離のために必要とされる）（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、加える。必要な反応時間は０〜１時間である。該反応混合物のワークアップは、異なる方法によって実施することができる。
【００１５】
該イソシアナート反応体は対応するアミドから製造し、該アミンの添加の最後に、該反応混合物を水洗しそして濃縮する。該残渣を結晶化し、またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。該反応混合物が懸濁液である場合には、該沈降物をろ取し、水洗し、そして適当な溶媒から再結晶して純粋な生成物を得る。該イソシアナート反応体をアロイルクロリドおよびシアン酸ナトリウムとの縮合によって製造する場合に、該添加の最後に、該反応混合物を濃縮し、そして該残渣を適当な溶媒から結晶化して、純粋な生成物を得る。該結晶化により純粋な生成物を得られない場合には、次いで、カラムクロマトグラフィー精製を、そのものの精製のために使用することができる。該カラムクロマトグラフィーを、吸収剤としてキセルゲル６０、および溶出液として異なる溶媒系（例えば、トルエン／メタノール、クロロホルム／メタノール、またはトルエン／アセトンを使用する）を用いて順相で実施する。該生成物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ、およびマス分光学によって測定する。
【００１６】
製法ｂ）に記載する固相合成の場合には、活性分子としてヒドロキシ−メチル（−ＣＨ２−ＯＨ）を有する樹脂を使用することができることが好ましい。該最も好ましく使用する樹脂は、いわゆるワング(Wang)樹脂（ノババイオケム社製）である。
【００１７】
該得られる式（Ｉ）のベンゾイル尿素誘導体は、製造の方法から独立して、場合により、更なる置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾するかおよび／または除去するか、および／または酸との塩の形成によるか、および／または塩基を用いる処理によって、該得られた酸付加塩から式（Ｉ）のカルボン酸アミド誘導体を遊離させることによって、式（Ｉ）の別の化合物に変換することができ；および／または、式（Ｉ）の遊離カルボン酸アミド誘導体を塩基を用いる処理によって塩に変換することができる。
【００１８】
例えば、メトキシ基およびベンジルオキシ基からのメチル基およびベンジル基の切断（Ｕ、ＶおよびＺについて示す）により、フェノール誘導体を得る。該ベンジル基の除去は、例えば接触水素化または酢酸溶液中での臭化水素を用いて実施することができ、該メチル基の切断は、ジクロロメタン溶液中の三臭化ホウ素を用いて実施することができる。
【００１９】
遊離なヒドロキシ基は、塩基の存在下で酸無水物または酸ハロゲン化物によってエステル化することができる。
【００２０】
式（ＩＩ）のベンゾイルイソシアナートは、対応するアミドまたはアロイルクロリドから異なる公知の方法によって製造することができる。いくつかの商業的に入手不可能なアミドまたはアロイルクロリドの製造を、実施例に記載する。
【００２１】
（実験プロトコール）
組み換えＮＭＤＡ受容体の発現
本発明の化合物のＮＲ２Ｂ選択性を証明するため、本発明者は、ＮＲ１／ＮＲ２ＡまたはＮＲ１／ＮＲ２Ｂのサブユニット組成物を用いて、組み換えＮＭＤＡ受容体を安定に発現するセルラインについて、それらを調べた。誘導性哺乳類発現ベクター中にサブクローニングするヒトＮＲ１−３およびＮＲ２Ａのサブユニット、またはラットＮＲ１ａおよびＮＲ２ＢのサブユニットのｃＤＮＡを、カチオン性脂質媒介性の形質移入法を用いて、ＮＭＤＡがないＨＥＫ２９３細胞中に導入した［Biotechniques, 22, 982-987, (1997); Neurochemistry International, 43, 19-29, (2003)］。ネオマイシンおよびハイグロマイシンに対する耐性を使用して、両方のベクターを有するクローンについてスクリーニングし、そしてモノクローナルセルラインをＮＭＤＡ曝露に対して最大応答を生じるクローンから確立した。化合物を、蛍光カルシウム測定における、ＮＭＤＡ誘起性の細胞質ゾルカルシウムの増大についてのそれらの阻害作用を試験した。誘発剤の添加後に、研究を４８〜７２時間行なった。ケタミン（５００μＭ）もまた、細胞毒性を防止するために、該誘発の間に存在させた。
【００２２】
蛍光光度計プレートリーダーを用いる細胞内カルシウム濃度の測定に基づく、組み換えＮＭＤＡ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に及ぼす、化合物の機能性ＮＭＤＡアンタゴニスト力価の評価
ＮＭＤＡ受容体は興奮時にカルシウムイオンに透過性であることが知られるているので、ＮＭＤＡ受容体活性化の大きさ、および機能性アンタゴニストによるその阻害は、アゴニスト（ＮＭＤＡ）の細胞中への適用後に、細胞内カルシウム濃度の増大を測定することによって確認することができる。ラットおよびヒトＮＭＤＡ受容体の間には非常に高い配列相同性（ＮＲ１、ＮＲ２Ａ、およびＮＲ２Ｂサブユニットについてそれぞれ、９９、９５、９７％）が存在するので、たとえあっても、それらの薬理学的な感受性においてほとんど差違はないと考えられる。従って、ラットＮＭＤＡ受容体（クローンまたは天然）を用いて得る結果は、ヒトの結果に十分に外挿することができる。
【００２３】
細胞内カルシウム測定は、ＮＲ１ａおよびＮＲ２ＢまたはＮＲ２Ａ ＮＭＤＡ受容体サブユニットを発現するＨＥＫ２９３細胞上で実施する。細胞を標準的な９６ウェルマイクロプレート上にプレートし、そして該培養物を、試験まで９５％空気−５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で保つ。
【００２４】
該測定の前に、該細胞を蛍光Ｃａ２＋−感受性色素、フルオ−４／ＡＭ（２−２．５μＭ）と一緒にロードする。ロードを、測定の間にも使用する溶液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ[４−(２−ヒドロキシメチル)−１−ピペラジンエタン−スルホン酸]、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ−Ｎａ、２０ｍＭ グルコース、１０μＭ グリシン、ｐＨ＝７．４）を用いて２回洗浄することによって停止する。次いで、上記溶液中に溶解する被験化合物（９０μＬ／ウェル）を加える。細胞内カルシウム速度は、プレートリーダー蛍光光度計を用いて実施する。細胞内カルシウム濃度を反映するフルオ−４−蛍光の増大は、２００μＭ ＮＭＤＡを適用することによって誘発する。該被験化合物の阻害力価は、異なる濃度の該化合物の存在下でのカルシウム増大の低下を測定することによって評価する。
【００２５】
１濃度点での化合物の阻害力価は、コントロールＮＭＤＡ応答の阻害パーセントとして表す。ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ発現細胞について、濃度−阻害曲線を得る。Ｓ字型の濃度−阻害曲線をデータ上にフィットさせ、そしてＩＣ５０値を、該化合物を用いて達成することができる最大阻害の半分を与える濃度として定義する。平均的なＩＣ５０値は、少なくとも３個の独立した実験から導く。ＮＲ１−３／ＮＲ２Ａ発現細胞について、本発明の化合物および基準化合物による細胞内カルシウム濃度の増大を誘発するＮＭＤＡの拮抗作用は、それぞれ１０および１５マイクロＭの濃度で試験した。
【００２６】
化合物の生物学的活性
ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂトランスフェクト細胞中で測定されるＩＣ５０値、およびＮＲ１−３／ＮＲ２Ａトランスフェクト細胞中の１５μＭ濃度での阻害パーセントを、本発明の化合物の選別した例について表１に例示する。比較のために、最も強力な公知の基準化合物についてのデータをも測定し、そして表２に示す。
【００２７】
本発明の化合物は、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂトランスフェクト細胞中での機能性ＮＭＤＡ拮抗作用において１５μＭ以下のＩＣ５０値を示し、そしてＮＲ１−３／ＮＲ２Ａトランスフェクト細胞においてはこの濃度では不活性である。従って、本発明の化合物および医薬組成物は、ＮＲ２Ｂサブタイプ特異的ＮＭＤＡアンタゴニストである。該化合物のいくつかは、公知の基準化合物と比較して優れた力価を有する（表１を参照）。
【表１】
2008508249.tif 000014
【表２】
2008508249.tif 000015
【００２８】
基準化合物は以下の通りである：
CI-1041：6-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-エタンスルフィニル}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン；
Co 101244：1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-ヒドロキシ-4-(4-メチルベンジル)ピペリジン；
EMD 95885：6-[3-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル]プロピオニル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-2-オン；
CP-101,606：(1S,2S)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-プロパノール；
Ro 256981：R-(R*,S*)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-3-[4-(フェニルメチル)ピペリジン-1-イル]-1-プロパノール；
イフェンプロジル：エリスロ-2-(4-ベンジルピペリジノ)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロパノール；
MK-801：(+)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5,10-イミン。
【００２９】
インビボ効力の測定のためのマウスホルマリン試験
ラットまたはマウスの後肢中への希釈ホルマリンの注射は、該損傷した肢を舐める／噛むによって費やされる時間として測定される、二相性の疼痛関連行動を誘起することが知られる。該第二相は一般的に、ホルマリン注射後の１５〜６０分の時間間隔で検出される、疼痛関連事象として定義される。ＮＭＤＡ受容体は、ホルマリン注射に対する応答の第二相に関与し、そしてこの行動上の応答はＮＭＤＡ受容体の遮断に対して感受性であることが知られる［Dickenson, A.およびBesson J.-M.(編): 第１章, 頁6-7: 鎮痛の動物モデル(Animal models of Analgesia)；および８章, 頁180-183: 中枢過敏性の機構(Mechanism of Central Hypersensitivity): 興奮性アミノ酸機構およびそれらのコントロール(Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control)-疼痛の薬理学(In Pharmacology of Pain.), Springer-Verlag (Berlin) 1997］。従って、本発明者は、ホルマリン試験の第二相を使用して、インビボでの化合物の有効性を確認した。応答の該二相の阻害は、化学的誘発性の持続性疼痛に対する鎮痛性効果を示すと考えられる［Hunker, S.らによる: マウスにおけるホルマリン試験、弱鎮痛薬を評価するための有用な技術(Formalin Test in Mice, a Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics), Journal of Neuroscience Methods, 14 (1985) 69-76］。
【００３０】
雄性アルビノ・チャールズ・リバーＮＭＲＩマウス（２０〜２５ｇ）を使用した。該実験前には、いずれの固形食物をも約１６時間取り下げるが、しかし、該動物は２０％グルコース溶液を自由に摂取させた。該動物を、ガラスシリンダー（直径１５ｃｍ）中で１時間の順化時間を許容し、次いで、観察を容易にするために鏡を背後に置いた同一のシリンダーに移動させた。該被験物質を５％トゥイーン−８０（体重ｋｇ当たり１０ｍＬ）中に懸濁し、そしてホルマリン注射（０．９％生理食塩水中の１％ホルマリン（２０μＬ）を、右後肢の背側の表面中に皮下注射した）の１５分前に、胃管栄養法によって経口投与した。ホルマリン注射後の該注射した肢の舐めるおよび噛むによって費やされた時間は、２０〜２５分と測定された。ＥＤ５０値の測定のために、該被験物質の多様な投与（少なくとも５回）を５マウスの群に与え、そして該結果を、同日に観察されるビヒクルコントロール群と対比して、舐めることによって費やされる阻害時間％として表した。ＥＤ５０値（すなわち、５０％阻害を与える用量）を、ボルツマンＳ字型曲線フィッティングによって算出した。本発明の化合物の選別した例および基準化合物についてのＥＤ５０値を、表３に例示する。
【表３】
2008508249.tif 000016
【００３１】
ＮＲ２Ｂ部位で作用するＮＭＤＡアンタゴニストを用いて有利に処置することができる疾患（Loftisによる［Pharmacology & Therapeutics, 97, 55-85 (2003)］によって、最近、概説されている）としては、総合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、低酸素症および虚血によって誘起される興奮毒性、発作性疾患、薬物乱用、および疼痛（特に、いずれかの原因の神経障害性の炎症性の内臓疼痛）を含む［Eur. J. Pharmacol., 429, 71-78 (2001)］。
【００３２】
非選択的ＮＭＤＡアンタゴニストと比較したそれらの副作用の傾向の低下に起因して、ＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストは、ＮＭＤＡアンタゴニストが有効であり得る疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）［Neurol. Res., 21, 309-12 (1999)］、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状［Drug and Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)］、筋肉攣縮［Neurosci. Lett., 73, 143-148 (1987)］、様々な原因の痴呆［Expert Opin. Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)］、不安症、うつ病、偏頭痛、低血糖症、網膜の変性疾患（例えば、ＣＭＶ網膜炎）、緑内障、喘息、耳鳴り、聴覚損失［Drug News Perspect 11, 523-569 (1998)、および国際特許出願WO 00/00197］における有効性を有し得る。
【００３３】
従って、本発明の化合物の有効量は、脳または脊髄の外傷性傷害、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、耐性の発生、乱用の可能性の低下、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインなどの薬物の乱用の禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経障害性疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、の処置のために有利に使用し得る。
【００３４】
本発明の化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩は、そのまま、または医薬組成物の形態で適当に使用することができる。これらの組成物（薬物）は、固体、液体または半液体の形態であり得て、そして実際に通常使用される医薬的なアジュバントおよび補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）を加えることができる。
【００３５】
該治療効果を発揮するのに必要な投与量は広範囲な限度内で変えることができ、そして、これは、該疾患の重篤度、処置する患者の症状および体重、並びに有効成分に対する患者の感受性、投与経路、および１日の処置の回数に応じて、各症例における個々の要件に適合するであろう。使用する該有効成分の実際の用量は、処置される患者を知っている熟練した担当の医師によって安全に決定することができる。
【００３６】
本発明に記載する有効成分を含有する医薬組成物は通常、１投与単位中に有効成分（０．０１〜１００ｍｇ）を含む。当然に、ある組成物中の活性成分の量が上で定義する上限または下限を超えることはあり得る。
【００３７】
該医薬組成物の固体形態は、例えば錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、または注射剤の調製に有用な凍結乾燥粉末状アンプルであり得る。液体組成物は、注射用組成物および注入用組成物、液剤、封入液剤、または滴剤である。半液体組成物は、軟膏、バルサム、クリーム剤、振とう混合物、および坐剤であり得る。
【００３８】
単純な投与のために、医薬組成物が投与されるべき有効成分の量を含有する投与量単位を含むとき、１回もしくは複数回、またはその半分、３分の１、４分の１の部が適当である。このような投与量単位は、例えば錠剤であり、このものは、有効成分の必要量を正確に投与するために、錠剤の二分割または四分割を促進する溝を有するように粉末化することができる。
【００３９】
錠剤は、胃を通過した後に有効成分の内容物の放出を確実とするために、酸可溶性層でコーティングすることができる。該錠剤は、腸溶コーティングである。同様な効果はまた、有効成分をカプセル封入することによっても達成し得る。
【００４０】
経口投与のための医薬組成物は、例えば賦形剤として乳糖またはデンプン、結合剤または造粒剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンまたはデンプンのりを含み得る。馬鈴薯でんぷんまたは微結晶性セルロースを崩壊剤として加えるが、しかし、ウルトラアミノペクチンまたはホルムアルデヒドカゼインをも使用し得る。タルカム、コロイド状ケイ酸、ステアリン、ステアリン酸カルシウムまたはマグネシウムを、抗接着剤および滑沢剤として使用し得る。
【００４１】
錠剤は、例えば湿式造粒、続く圧縮によって製造することができる。該混合した有効成分および賦形剤、並びにある場合には崩壊剤の一部を、適当な装置中で結合剤の水性、アルコール性、またはアルコール性水溶液と一緒にに造粒し、次いで該顆粒物を乾燥する。他の崩壊剤、滑沢剤および抗接着剤を該乾燥顆粒物に加え、そして該混合物を圧縮して錠剤とする。ある場合には、該錠剤は投与を容易にするために、二分割の溝を有するように製造する。
【００４２】
該錠剤は、有効成分および適当な助剤の混合物から直接圧縮打錠によって製造することができる。ある場合に、錠剤は、薬務において通常使用される添加物（例えば、安定化剤、香味剤、着色剤（例えば、糖類、セルロース誘導体（メチル−またはエチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品用着色料、食品用嬌味剤(food laces)、芳香剤、酸化鉄系顔料など）を用いることによってコーティングし得る。カプセル剤の場合には、有効成分および助剤の混合物をカプセルに充填する。
【００４３】
液体経口組成物（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤）は、水、グリコール、油、アルコール、着色剤、および香味剤を用いて製造することができる。
【００４４】
直腸投与の場合には、該組成物は坐剤または浣腸剤に製剤化する。坐剤は、有効成分の他に、担体、いわゆるエイデップス・プロ・サポジトリー(adeps pro suppository)を含み得る。担体は、植物油（例えば、水素添加植物油、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のトリグリセリド）であり得る（商品名：ウイテップゾール(Witepsol)の担体が好ましい）。該有効成分を、融解したエイデップス・プロ・サポジトリーと一緒に均一に混合し、そして該坐剤を成型する。
【００４５】
非経口投与の場合には、該組成物は注射液剤として製剤化する。該注射液剤を製造する場合には、該有効成分を、蒸留水／または異なる有機溶媒（例えば、グリコールエーテル）中に、ある場合には可溶化剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン−モノラウレート、−モノオレエート、または−モノステアレート（ツウィーン２０、ツウィーン６０、ツウィーン８０））の存在下で、溶解する。該注射溶液はまた、異なる助剤（例えば、保存剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、並びにｐＨ調節剤および緩衝化剤、およびある場合には局所麻酔剤（例えば、リドカイン））をも含み得る。本発明の有効成分を含有する注射溶液は、そのものをアンプル中に充填する前にろ過し、そして充填後に滅菌する。
【００４６】
有効成分が吸湿性である場合には、そのものを凍結乾燥によって安定化し得る。
【００４７】
（固相合成の場合におけるキャラクタリゼーションの方法）
本発明の化合物は、ＨＰ １１００バイナリー勾配クロマトグラフィーシステム（マイクロプレートサンプラー（Agilent, Waldbronn）を有し、ケムステーション(ChemStation)ソフトウェアによって制御する）を用いる、マス選択検出器（ＬＣ／ＭＳ）と連結した高速液体クロマトグラフィーによって確認した。ＨＰダイオードアレイ検出器を用いて、２２５ｎｍおよび２４０ｎｍでのＵＶスペクトルを得た。全ての実験は、エレクトロスプレーイオン化源を備えたＨＰ ＭＳＤ（Agilent, Waldbronn）のシングル四重極型分光計を用いて行なって、該構造を測定した。
【００４８】
該合成物をＤＭＳＯ（Aldrich社製、独国）（１ｍＬ）中に溶解した。各溶液（１００μＬ）をＤＭＳＯを用いて、１０００μＬの容量にまで希釈した。分析用クロマトグラフィー実験は、ディスカバリーＲＰ Ｃ−１６アミドのカラム（５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）（Supelco社製（ベレフォンテ(Bellefonte)、ペンシルベニア州(Pennsylvania)）、定性(qualification)の場合に流速は１ｍＬ／分とする）を用いて行なった。該得られた化合物は、それらのｋ’値（純度、容量因子）によって特徴付けた。ｋ’因子は、以下の式：
【数１】
2008508249.tif 000017
（ここで、ｋ’＝容量因子、ｔＲ＝保持時間、ｔ０＝溶出保持時間）
によって評価する。
【００４９】
Ａ溶出液は０．１％水を含有するトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（シグマ社製、独国）とし、Ｂ溶出液は０．１％ＴＦＡおよび５％Ａ溶出液を含有する９５％アセトニトリル（メルク社製、独国）とした。１００％Ａ溶出液で開始し、５分間の時間をかけて１００％Ｂ溶出液にまでの工程とする、勾配溶出を使用した。
【実施例】
【００５０】
以下の実施例は、如何なる様式でも限定することを意図することなく、本発明を例示する。
【００５１】
方法Ａ
（実施例１）
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
１ａ）４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミド
アルゴン下、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびベンゼン（１０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリド［Liebigs Ann. 10, 2169-2176, (1997)］（１．６２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびシアン酸ナトリウム（０．５７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＶ）（３６μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を３時間還流し、２０℃まで冷却し、次いで４−ベンジル−ピペリジン（アルドリッチ社製）（１．１７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下する。該反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、濃縮し、該残渣をメタノールを用いて処理し、そして該結晶をろ過して標題化合物（１．０７ｇ、３８％）を得た。Ｍｐ：１５５−１５６℃。
【００５２】
１ｂ）４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミド（１．０７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．５ｇ）の混合物を２時間水素添加する。該触媒をろ過して除き、テトラヒドロフランを用いて洗浄し、そして該ろ液を濃縮する。該残渣を、カラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０、および溶出液としてトルエン：メタノール＝４：１を使用する）によって精製して、標題化合物（０．４８ｇ、５６．７％）を得た。Ｍｐ：９５℃（ジイソプロピルエーテル）。
【００５３】
（実施例２）
４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
２ａ）４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１ａに記載する方法に従って、４−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリドおよび(４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン［米国特許第3632727号 (1972)］から製造する。
【００５４】
２ｂ）４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１ｂに記載する方法に従って、４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミドから製造する。Ｍｐ：１９０℃。
【００５５】
（実施例３）
４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
３ａ）４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１ａに記載する方法に従って、４−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリドおよび(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン［J Org. Chem., 64, 3763, (1999)］から製造する。Ｍｐ：１４２℃（イソプロパノール）。
【００５６】
３ａ）４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１ｂに記載する方法に従って、４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミドから製造する。Ｍｐ：２０４℃。
【００５７】
（実施例４）
４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
４ａ）４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１ａに記載する方法に従って、４−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリドおよび(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン［C. A. 77, 34266 w］から製造する。Ｍｐ：油状物。
【００５８】
４ｂ）４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミド（２．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、および酢酸中の３３％臭化水素（フルカ社製）（１５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。該反応混合物を濃縮する。次いで、水（５０ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）を該混合物に加える。該有機相を分離し、そして水相をクロロホルム（２５ｍＬ）を用いて３回抽出する。該有機相を合わせて硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および溶出液としてトルエン：アセトン＝２：１を使用する）によって精製して、標題化合物（０．１ｇ、６％）を得る。Ｍｐ：２０１℃。
【００５９】
（実施例５）
４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
５ａ）４−(フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１ａに記載する方法に従って、４−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリドおよび(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン塩酸塩［J. Med. Chem., 35, 4903, (1992)］から製造する。
【００６０】
５ｂ）４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例４ｂに記載する方法に従って、４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミドから製造する。Ｍｐ：１６８℃。
【００６１】
（実施例６）
４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−メタンスルホニルアミノベンゾイルアミド
４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド［J. Org. Chem., 66, 8299, (2001)］（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（アルドリッチ社製）（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、および１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）の混合物を３時間還流し、次いで５℃まで冷却する。１,２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン［J. Org. Chem. 64, 3763, (1999)］（２．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を１０℃以下で滴下し、そして該反応混合物を室温で５時間撹拌する。次いで、そのものを水（２５ｍＬ）中にそそぎ、得られた結晶をろ過によって集め、そして水洗して標題化合物（２．３６ｇ、５５％）を得る。Ｍｐ：２０４−２０８℃（１,２−ジクロロエタン−水）。
【００６２】
（実施例７）
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル)−アミド
７ａ）２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸アミド
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸［Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 9, 491-492, (1974)］（０．３７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１３ｍＬ）、およびジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（１．３５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下し、そして該反応混合物を室温で２４時間撹拌する。次いで、２５％水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を該混合物に滴下する。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および溶出液としてクロロホルム：メタノール＝３：１を使用する）によって精製して、標題化合物（０．１３ｇ、３５．３％）を得る。Ｍｐ：２９６℃（２−プロパノール）。
【００６３】
７ｂ）４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル)−アミド
標題化合物は、実施例６に記載する方法に従って、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸アミドから製造する。Ｍｐ：１７４℃。
【００６４】
（実施例８）
４−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
８ａ）４−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１ａに記載する方法に従って、４−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリドおよび４−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−ピペリジン［J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)］から製造する。
【００６５】
８ｂ）４−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１ｂに記載する方法に従って、４−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミドから製造する。Ｍｐ：１０１℃。
【００６６】
（実施例９）
４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
９ａ）４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2815, (2000)］（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、７５ｍｍｏｌ）（３．０ｇ）を加える。該反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−クロロ−４−フルオロ−ベンゼン（アルドリッチ社製）（５．３ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下する。該反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、２０℃まで冷却し、エタノール（１ｍＬ）を滴下し、水（１００ｍＬ）中にそそぎ、そして酢酸エチルを用いて抽出する。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および溶出液として酢酸エチルを使用する）によって精製して、標題化合物（１１．０７ｇ、７５．５％）を得る。Ｍｐ：油状物。
【００６７】
９ｂ）４−（４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン塩酸塩
酢酸エチル中の２．５Ｍ 塩酸の溶液（１５０ｍＬ）に、４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．０７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで５０ｍＬまで濃縮する。該沈降する結晶をろ取し、酢酸エチルを用いて洗浄して、標題化合物（７．０ｇ、７５．２％）を得る。Ｍｐ：１９４−１９６℃。
【００６８】
９ｃ）４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１ａに記載する方法に従って、４−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリドおよび４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジンから製造する。
【００６９】
９ｄ）４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例４ｂに記載する方法に従って、４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミドから製造する。Ｍｐ：１８９℃。
【００７０】
（実施例１０）
４−フェノキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
１０ａ）４−フェノキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１ａに記載する方法に従って、４−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリドおよび４−フェノキシ−メチル−ピペリジン［独国特許第254 999号 (1977)］から製造する。
【００７１】
１０ｂ）４−フェノキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１ｂに記載する方法に従って、４−フェノキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミドから製造する。Ｍｐ：２０７℃。
【００７２】
（実施例１１）
４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
１１ａ）４−(２,４−ジフルオロ−ベンジリデン)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリドン（４．１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、および(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル［Eur. J. Med. Chim. Ther., 27, 845, (1992)］（５．４２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、３２．５ｍｍｏｌ）（１．３ｇ）を０℃で加える。該反応混合物を２０℃で４時間撹拌し、エタノール（１ｍＬ）を滴下し、水（１００ｍＬ）中にそそぎ、そしてジエチルエーテルを用いて抽出する。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮する。該粗生成物を次の工程に使用する。収量：５．１ｇ（８０．７％）。Ｍｐ：油状物。
【００７３】
１１ｂ）４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(２,４−ジフルオロ−ベンジリデン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル)（５．１ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）、エタノール（２００ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．５ｇ）の混合物を水素添加する。該反応の完結後に、該触媒をろ取し、テトラヒドロフランを用いて洗浄し、そして該ろ液を濃縮する。該粗生成物は次の工程に使用する。収量：５．２ｇ（１００％）。Ｍｐ：油状物。
【００７４】
１１ｃ）４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン
標題化合物は、実施例９ｂに記載する方法に従って、４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する。Ｍｐ：１９１℃（酢酸エチル−ジエチルエーテル）。
【００７５】
１１ｄ）４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１ａに記載する方法に従って、４−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリドおよび４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジンから製造する。
【００７６】
１１ｅ）４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例４ｂに記載する方法に従って、４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミドから製造する。Ｍｐ：１６８℃。
【００７７】
（実施例１２）
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−メタンスルホニルアミノ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例６に記載する方法に従って、４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミドおよび４−ベンジル−ピペリジンから製造する。Ｍｐ：２２５−２２８℃。
【００７８】
（実施例１３）
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−アミノ−ベンゾイルアミド
１３ａ）４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例６に記載する方法に従って、４−ニトロ−ベンズアミドおよび４−ベンジル−ピペリジンから製造する。Ｍｐ：１７６−１７９℃。
【００７９】
１３ｂ）４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−アミノ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１ｂに記載する方法に従って、４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンゾイルアミドから製造する。Ｍｐ：１８０−１８２℃。
【００８０】
（実施例１４）
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−アセチルアミノ−ベンゾイルアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−アミノ−ベンゾイルアミド（１．７ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１．３ｍＬ）中の無水酢酸（０．５２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下する。該反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および溶出液としてクロロホルム：メタノール＝９５：５を使用する）によって精製して、標題化合物（０．６ｇ、３１．６％）を得る。Ｍｐ：１４４−１４６℃（ジエチルエーテル）。
【００８１】
（実施例１５）
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−(４−クロロベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミド
ジクロロメタン（５．５ｍＬ）中の４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−アミノ−ベンゾイルアミド（０．５０６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１．１ｍＬ）中の４−クロロ−ベンゾイルクロリド（０．２３ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下する。該反応混合物を２０℃で２時間撹拌する。次いで、水（５０ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）を該混合物に加える。該沈降する結晶をろ取して、標題化合物（０．４１８ｇ、５８．５％）を得る。Ｍｐ：２０１−２０３℃。
【００８２】
（実施例１６）
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１５に記載する方法に従って、塩化ベンゾイルおよび４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−アミノ−ベンゾイルアミドから製造する。Ｍｐ：２０１−２０３℃。
【００８３】
（実施例１７）
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例１５に記載する方法に従って、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよび４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸４−アミノ−ベンゾイルアミドから製造する。Ｍｐ：２１８−２２０℃。
【００８４】
（実施例１８）
４−ベンジルピペリジン−１−カルボン酸(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル)−アミド［該化合物の他の互変異性体は、４−ベンジルピペリジン−１−カルボン酸(３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル)−アミドである］
１,２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド［Bull. Chem. Soc. Jpn., 31, 252 (1958)］（０．９４７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．５ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を９０℃で５．５時間撹拌する。該反応混合物を室温まで冷却し、そして４−ベンジルピペリジン（２．６５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加える。その結果得られる混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および溶出液としてクロロホルム：メタノール＝９：１を使用する）によって精製して、標題化合物（１４５ｍｇ、１３％）を得る。Ｍｐ：１６８−１７５℃。
【００８５】
（実施例１９）
４−ベンジルピペリジン−１−カルボン酸(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル)−アミド［該化合物の他の互変異性体は、４−ベンジルピペリジン−１−カルボン酸(３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル)−アミドである］
１９ａ）１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸アミド（該化合物の他の互変異性体は、３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸アミドである）
ジオキサン（２００ｍＬ）中のベンゾトリアゾール−５−カルボン酸［アルドリッチ社製］（５．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加える。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮する。該残渣を徐々に、０℃で水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、次いで該反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮する。該残渣を、カラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および溶出液としてクロロホルム：メタノール＝４：１を使用する）によって精製して、標題化合物（５．３６ｇ、９８％）を得る。Ｍｐ：２９８−３０５℃。
【００８６】
１９ｂ）４−ベンジルピペリジン−１−カルボン酸(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル)−アミド［該化合物の他の互変異性体は、４−ベンジルピペリジン−１−カルボン酸(３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル)−アミドである］
標題化合物は、実施例１８に記載する方法に従って、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸アミドおよび４−ベンジルピペリジンから製造する。Ｍｐ：９７．５−１００℃。
【００８７】
（実施例２０）
４−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−１−カルボン酸(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル)−アミド［該化合物の他の互変異性体は、４−４−フルオロベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸(３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル)−アミドである］
標題化合物は、実施例１８に記載する方法に従って、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸アミドおよび４−(４−フルオロベンジル)ピペリジン［J. Med. Chem., 35, 4903, (1992)］から製造する。Ｍｐ：１２５−１２９℃。
【００８８】
（実施例２１）
４−ベンジルピペリジン−１−カルボン酸(１Ｈ−インドール−５−カルボニル)−アミド
標題化合物は、実施例１８に記載する方法に従って、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド［Heterocycles, 34, 1169, (1992)］および４−ベンジルピペリジンから製造する。Ｍｐ：１１０−１１２℃。
【００８９】
（実施例２２）
４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−アセチルアミノ−ベンゾイルアミド
４−アセチルアミノ−ベンズアミド［J. Amer. Chem. Soc., 34, 694, (1912)］（１．４ｇ、８ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．０５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、および１,２−ジクロロエタン（８ｍＬ）の混合物を３時間還流し、次いで５℃まで冷却する。１,２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中の４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン塩酸塩（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃以下で滴下し、そして該反応混合物を室温で１０時間撹拌する。次いで、水（２５ｍＬ）を該混合物に加え、該有機相を分離し、そして該水相をクロロホルム（２０ｍＬ）を用いて３回抽出する。該有機層を合わせて硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および溶出液としてクロロホルム：メタノール＝９９：１を使用する）によって精製して、標題化合物（収量０．６５ｇ（２０％））を得る。Ｍｐ：１５６−１７１℃（分解、ジエチルエーテル）。
【００９０】
（実施例２３）
４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸４−アセチルアミノ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２２に記載する方法に従って、４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジンおよび４−アセチルアミノ−ベンズアミドから製造する。Ｍｐ：７９℃（分解、ジエチルエーテル）。
【００９１】
（実施例２４）
４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−メタンスルホニルアミノベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２２に記載する方法に従って、４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジンおよび４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミドから製造する。Ｍｐ：２２１−２２２℃（エタノール）。
【００９２】
（実施例２５）
４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸４−メタンスルホニルアミノベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２２に記載する方法に従って、４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジンおよび４−アセチルアミノベンズアミドから製造する。Ｍｐ：７９℃（分解、ジエチルエーテル）。
【００９３】
方法Ｂ（固相合成）
（実施例２６）
４−(３−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
２６ａ）(３−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン
標題化合物は、実施例１１ａ−１１ｃに記載する方法に従って、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリドンおよび(３−メトキシ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル［J. Amer. Chem. Soc., 98, 5574-5581, (1976)］から製造する。
【００９４】
２６ｂ）樹脂にアンカーした４−ヒドロキシベンズアミド
ワング樹脂（ノババイオケム社製；容量 ０．８ｍＭ／ｇ：サイズ １００〜２００メッシュ）（７．８６ｇ、６．２８８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、４−ヒドロキシベンズアミド（アルドリッチ社製）（２．９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いでアゾ二炭酸ジエチル（３．８ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を２０℃で２４時間撹拌し、次いで該生成物をろ取し、ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）を用いて２回、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を用いて２回、メタノール（３００ｍＬ）を用いて２回、およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を用いて２回洗浄する。該生成物を室温で乾燥して、標題化合物（８．８ｇ）を得る。
【００９５】
２６ｃ）樹脂にアンカーした４−(３−メトキシ−べンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
１,２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の上記の工程において得られる４−ヒドロキシベンズアミド（０．２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（４０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を７５℃で０．５時間振り混ぜ、２０℃まで冷却し、そしてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、および(３−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を１時間振り混ぜる。次いで、該樹脂をろ取し、そしてジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて５回、メタノール（４ｍＬ）を用いて３回、最後に再びジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて２回洗浄する。
【００９６】
２６ｄ）４−(３−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
樹脂にアンカーした４−(３−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド、およびトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１０）混合物（３ｍＬ）の混合物を２時間振り混ぜる。次いで、該樹脂をろ取し、そしてジクロロメタン（１．５ｍＬ）を用いて２回洗浄する。該合わせたろ液を濃縮する。該残渣を、カラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および溶出液としてトルエン：メタノール＝４：１を使用する）によって精製して、標題化合物（１．４ｍｇ）を得る。ｋ’＝４．１６３。
【００９７】
（実施例２７）
４−[２−(ｐ−トリル)−エチル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物を、実施例２６に記載する方法に従って、４−(２−ｐ−トリル−エチル)−ピペリジン［Chem. Ber., 38, 161, (1905)］から製造する。ｋ’＝４．６３１。
【００９８】
（実施例２８）
４−(フェニルチオ−メチル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
２８ａ）４−(フェニルチオ−メチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のベンゼンチオール（１．１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１２．５ｍｍｏｌ）（０．５ｇ）を加える。該反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 3161-3164, (2001)］（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下する。該反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、エタノール（１ｍＬ）を滴下し、水（１００ｍＬ）中にそそぎ、そしてクロロホルムを用いて抽出する。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して油状物の標題化合物（３．２ｇ）を得る。
【００９９】
２８ｂ）４−(フェニルチオ−メチル)−ピペリジン塩酸塩
酢酸エチル中の２．５Ｍ 塩酸の溶液（５０ｍＬ）に、４−(フェニルチオ−メチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ、〜１０ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を２０℃で３時間撹拌する。該沈降する結晶をろ取し、酢酸エチルを用いて洗浄して、標題化合物（２．１８ｇ、８９％）を得る。Ｍｐ：１８３−１８４℃。
【０１００】
２８ｄ）４−(フェニルチオ−メチル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２６に記載する方法に従って、４−(フェニルチオ−メチル)−ピペリジンから製造する。ｋ’＝４．２０４．
【０１０１】
（実施例２９）
４−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２６に記載する方法に従って、４−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン［J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)］から製造する。ｋ’＝４．４２１。
【０１０２】
（実施例３０）
４−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２６に記載する方法に従って、４−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン［J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)］から製造する。ｋ’＝４．３４２。
【０１０３】
（実施例３１）
４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２６に記載する方法に従って、４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン［J. Med. Chem., 21, 309, (1978)］から製造する。ｋ’＝４．１５。
【０１０４】
（実施例３２）
４−(３−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
３２ａ）４−(３−メチル−ベンジル)−ピペリジン
標題化合物は、実施例１１ａ−１１ｃに記載する方法に従って、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリドンおよび(３−メチル−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル［Tetrahedron, 55, 2671-2686, (1999)］から製造する。
【０１０５】
３２ｂ）４−(３−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２６に記載する方法に従って、４−(３−メチル−ベンジル)−ピペリジンから製造する。ｋ’＝４．３８４。
【０１０６】
（実施例３３）
４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
３３ａ）(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン
標題化合物は、実施例９ａ−９ｂに記載する方法に従って、１,４−ジフルオロ−ベンゼンから製造する。
【０１０７】
３３ｂ）４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２６に記載する方法に従って、(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジンから製造する。ｋ’＝３．９９７。
【０１０８】
（実施例３４）
４−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２６に記載する方法に従って、４−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジンから製造する。ｋ’＝４．３９８。
【０１０９】
（実施例３５）
４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
３５ａ）４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペリジン
標題化合物は、実施例１１ａ−１１ｃに記載する方法に従って、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリドンおよび(３−シアノ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル［Eur. J. Med. Chem., 15, 2927-2938, (2001)］から製造する。
【０１１０】
３５ｂ）４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２６に記載する方法に従って、４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペリジンから製造する。ｋ’＝４．０４８。
【０１１１】
（実施例３６）
４−(２−エトキシ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
３６ａ）４−(２−エトキシ−フェノキシ)−ピペリジン
標題化合物は、実施例９ａ−９ｂに記載する方法に従って、１−エトキシ−２−フルオロ−ベンゼン［Chem. Zentralbl., 84, 760, (1913)］から製造する。
【０１１２】
３６ｂ）４−(２−エトキシ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２６に記載する方法に従って、４−(２−エトキシ−フェノキシ)−ピペリジンから製造する。ｋ’＝３．９５６。
【０１１３】
（実施例３７）
４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
３７ａ）４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン
標題化合物は、実施例１１ａ−１１ｃに記載する方法に従って、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリドンおよび(３−フルオロ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル［Org. Magn. Reson., 9, 35 (1977)］から製造する。
【０１１４】
３７ｂ）４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２６に記載する方法に従って、４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジンから製造する。ｋ’＝４．２５６。
【０１１５】
（実施例３８）
４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミド
標題化合物は、実施例２６に記載する方法に従って、４−フェノキシ−ピペリジン［J. Med. Chem., 17, 1000, (1974)］から製造する。ｋ’＝３．７８６。
【０１１６】
（実施例３９）
４−[１−(４−ヒドロキシ−ベンゾイルカルバモイル)−ピペリジン−４−イル−メチル]−安息香酸メチルエステル
３９ａ）４−(４−メトキシカルボニル−ベンジル)−ピペリジン
標題化合物は、実施例１１ａ−１１ｃに記載する方法に従って、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリドンおよび(４−メトキシカルボニル−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル［独国特許第1112072号］から製造する。
【０１１７】
３９ｂ）４−[１−(４−ヒドロキシ−ベンゾイルカルバモイル)−ピペリジン−４−イル−メチル]−安息香酸メチルエステル
標題化合物は、実施例２６に記載する方法に従って、４−(４−メトキシカルボニル−ベンジル)−ピペリジンから製造する。ｋ’＝３．９３５。
【０１１８】
（実施例４０）
（医薬組成物の製造）
ａ）錠剤：
式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜５０％、乳糖の１５〜５０％、馬鈴薯でんぷんの１５〜５０％、ポリビニルピロリドンの５〜１５％、タルクの１〜５％、ステアリン酸マグネシウムの０．０１〜３％、コロイド状二酸化ケイ素の１〜３％、およびウルトラアミロペクチンの２〜７％を混合し、次いで、湿式造粒により造粒し、錠剤に圧縮打錠する。
【０１１９】
ｂ）糖剤(dragee)、糖衣錠：
上記の方法によって製造された錠剤を腸−または胃溶解フィルムまたは糖およびタルクからなる層でコーティングする。糖剤は、蜜蝋またはカルヌバワックスの混合物で磨く。
【０１２０】
ｃ）カプセル剤：
式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜５０％、ラウリル硫酸ナトリウムの１〜５％、でんぷんの１５〜５０％、乳糖の１５〜５０％、コロイド状二酸化ケイ素の１〜３％、およびステアリン酸マグネシウムの０．０１〜３％を十分に混合し、該混合物をふるいにかけ、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２１】
ｄ）懸濁剤：
成分：式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜１５％、水酸化ナトリウムの０．１〜２％、クエン酸の０．１〜３％、ニパジン(nipagin)(４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム)の０．０５〜０．２％、ニパゾール(nipasol)の０．００５〜０．０２％、カルボポール(ポリアクリル酸)の０．０１〜０．５％、９６％エタノールの０．１〜５％、香味剤の０．１〜１％、ソルビトール（７０％水溶液）の２０〜７０％、および蒸留水の３０〜５０％。
【０１２２】
蒸留水（２０ｍＬ）中のニパジンおよびクエン酸の溶液に、カルボポールを激しく撹拌しながら少しずつ分けて添加し、溶液を１０〜１２時間放置する。次いで、蒸留水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム、ソルビトールの水溶液、および最後にエタノール性ラズベリー香味剤を、撹拌しながら添加する。この担体に、有効成分を少しずつ分けて添加し、投げ込み(immersing)ホモジナイザーで懸濁する。最後に、該懸濁液を所望の最終容量にまで蒸留水で満たし、そして該懸濁シロップをコロイドミル装置に通過させる。
【０１２３】
ｅ）坐剤：
各坐剤につき、式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜１５％、および乳糖の１〜２０％を十分に混合し、次いで、アデップス・プロ・サポジトリー（例えば、ウイテップゾール(Witepsol)４）の５０〜９５％を融解し、３５℃に冷却し、そして有効成分および乳糖の混合物をその中でホモジナイザーを用いて混合する。得られた混合物を冷却した型で成型する。
【０１２４】
ｆ）凍結乾燥粉末アンプル組成物：
マンニトールまたは乳糖の５％溶液を注射用の再蒸留水で調製し、この溶液を充填して滅菌溶液とする。式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜５％溶液もまた注射用の再蒸留水で調製し、この溶液をろ過して滅菌溶液とする。これらの２つの溶液を無菌条件下で混合し、１ｍＬずつアンプル中に充填し、該アンプルの内容物を凍結乾燥し、そしてアンプルを窒素下で封する。投与前に、該アンプルの内容物を滅菌水または０．９％（生理学的な）滅菌食塩水溶液中に溶解する。
【国際調査報告】
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