(57)【要約】少なくとも１つのフェノール化合物を含有する血管用医療器具を提供する。また、本医療器具は少なくとも１つの重合体領域を含有し、器具からのフェノール化合物の放出を制御する。重合体領域は少なくとも１つの重合体種を含有する。一部の実施例においては、例えば、重合体領域はビニル芳香族重合体種（例えば、スチレンホモ重合体または共重合体）を含有する。別の実施例においては、例えば、重合体領域はアルケン重合体種（例えば、イソブチレンホモ重合体または共重合体）を含有する。さらに別の実施例においては、例えば、重合体領域は２５℃未満のＴｇを少なくとも１つ有する生物学的安定性重合体を含有する（例えば、１つ以上のポリアルケン重合体ブロックを含有するホモ重合体または共重合体）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
重合体領域とフェノール化合物を含む血管用医療器具であり、該重合体領域が該器具からの該フェノール化合物の放出を制御し、該重合体領域がビニル芳香族単量体、アルケン単量体、またはビニル芳香族単量体とアルケン単量体の双方から選択された単量体からなる重合体を含む血管用医療器具。
【請求項２】
該医療器具がステントである、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項３】
該重合体領域が金属ステント基材の上に配置された重合体層の形態である、請求項２に記載の血管用医療器具。
【請求項４】
該医療器具がカテーテルである、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項５】
該カテーテルがバルーンカテーテルである、請求項４に記載の血管用医療器具。
【請求項６】
該フェノール化合物が存在しない場合に血管系へ該医療器具を挿入またはインプラントした際に起こる新生内膜肥厚の程度を低減するのに効果的な量の該フェノール化合物が該器具から放出される、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項７】
該フェノール化合物がヒンダードフェノールである、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項８】
該フェノール化合物がブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項９】
該重合体領域がその下の医療器具基材の上に配置された重合体層の形態である、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項１０】
該フェノール化合物が該重合体層の内部に配置されている、請求項９に記載の血管用医療器具。
【請求項１１】
該フェノール化合物が該重合体層の下に配置されている、請求項９に記載の血管用医療器具。
【請求項１２】
該重合体がアルケン単量体を含む、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項１３】
該重合体がイソブチレン単量体を含む共重合体である、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項１４】
該重合体がビニル芳香族単量体を含む、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項１５】
該重合体がスチレン単量体を含む共重合体である、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項１６】
該重合体がアルケン単量体とビニル芳香族単量体を含む共重合体である、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項１７】
該重合体がイソブチレン単量体とスチレン単量体を含む共重合体である、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項１８】
該重合体がポリスチレンブロックとポリイソブチレンブロックを含むブロック共重合体である、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項１９】
該重合体がポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレントリブロック共重合体である、請求項１に記載の血管用医療器具。
【請求項２０】
重合体領域とフェノール化合物を含む血管用医療器具であり、該重合体領域が該器具からの該フェノール化合物の放出を制御し、該重合体領域が少なくとも１つの２５℃未満のガラス転移温度を示す生物学的安定性重合体を含む血管用医療器具。
【請求項２１】
該生物学的安定性重合体が生物学的安定性共重合体である、請求項２０に記載の血管用医療器具。
【請求項２２】
該生物学的安定性共重合体がポリ（アルケン）ブロックを含むブロック共重合体である、請求項２１に記載の血管用医療器具。
【請求項２３】
該生物学的安定性共重合体がさらに少なくとも１つの５０℃より高いＴｇを示す、請求項２１に記載の血管用医療器具。
【請求項２４】
該生物学的安定性共重合体がポリ（アルケン）ブロックとポリ（ビニル芳香族）ブロックを含むブロック共重合体である、請求項２３に記載の血管用医療器具。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の記述】
【０００１】
本発明は、２００３年８月１１日出願の米国特許出願番号第１０／６３８９２０号「抗酸化物および治療薬を含有する医療器具」の一部継続出願であり、参照することにより本願に全て組み込まれるものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、耐放射線性のインプラント可能または挿入可能な医療器具に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
インプラントまたは挿入可能な医療器具と併用して、重合体を例えば医療器具のコーティングとして使用することが知られている。しかし、こういった重合体は強い免疫反応または異物反応を引き起こすことが多い。これは特に血管内または血管間用医療器具に言え、一般的には血管系内に入れた後の炎症や新生内膜肥厚につながる。
【０００４】
様々な重合体が知られており、例えば、ピンチャック（Ｐｉｎｃｈｕｋ）その他による米国特許番号第６５４５０９７号に記載のポリスチレン−ポリイソブチレンブロック共重合体が挙げられ、体内での拒絶反応が最小限である。しかし、これらの重合体であってもある程度の炎症や新生内膜肥厚は見られる。
【０００５】
従って、多彩な高分子材料に関連して起こる拒絶反応を軽減するための対策が業界で現在求められている。
【０００６】
血管障害の患者に対しては経皮的冠動脈形成術（「ＰＴＣＡ」または「血管形成術」）が長きにわたって補助的な治療手段として行われてきた。血管形成術は典型的には血管系にバルーンカテーテルを挿入して冠動脈内の病変部や閉塞部に据えることを伴う。続いてバルーンを膨らませて病変部や閉塞部を動脈壁に押し付け動脈を開け、血流を増大させる。しかし場合によっては、圧迫した病変部や閉塞部またはその近傍における再狭窄による動脈の完全または部分的な再閉鎖により、血管形成術の目的は少なくとも部分的に果たされずに終わる。
【０００７】
従って、血管系への医療器具のインプラントまたは挿入に関連して起こる、再狭窄を含む拒絶反応を軽減するための対策が当該技術分野で現在求められている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の血管用医療器具は上記その他のニーズを満たすものであり、少なくとも１つのフェノール化合物を含有する。また、本発明の医療器具は少なくとも１つの重合体領域を含有し、これが器具からのフェノール化合物の放出を制御する。重合体領域は少なくとも１つの重合体種を含有する。
【０００９】
一部の実施例において、例えば、重合体領域はビニル芳香族重合体種（例えば、スチレンホモ重合体または共重合体）を含有する。別の実施例においては、例えば、重合体領域はアルケン重合体種（例えば、イソブチレンホモ重合体または共重合体）を含有する。さらに別の実施例においては、例えば、重合体領域は２５℃未満のＴｇを少なくとも１つ有する生物学的安定性重合体（例えば、１つ以上のポリアルケン重合体ブロックを含有するホモ重合体または共重合体）を含有する。
【００１０】
本発明は、血管系への医療器具のインプラントまたは挿入に伴って報告されることの多い拒絶反応（例えば、再狭窄）を低減するという点で有利である。
【００１１】
本発明の別の利点は、多種多様な重合体、またその傑出した生体適合性によって知られる重合体であっても、その生体適合性をさらに改善することが出来ることである。
【００１２】
本発明の様々な実施例および利点を、当業者は以下の詳細な説明および請求項を総覧することで速やかに理解できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の一態様は血管用医療器具を提供するものであり、１つ以上のフェノール化合物を含有する。フェノール化合物は、典型的には、血管系への医療器具の挿入またはインプラントに関係する新生内膜過形成の程度を低減するのに効果的な量のフェノール化合物が本発明の医療器具から放出される。また、本発明の医療器具は１つ以上の重合体領域を含有し、重合体領域は１つ以上の重合体種を含有し、典型的には医療器具からのフェノール化合物の放出を制御する。
【００１４】
本発明の利点を享受する血管用医療器具には血管内および血管間器具、例えばカテーテル（例えばバルーンカテーテル等の拡張式カテーテル）、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば、大静脈フィルタ）、ステント（冠血管ステントおよび脳ステントを含む）、脳動脈瘤フィラーコイル（ガグリルミ（Ｇｕｇｌｉｌｍｉ）着脱式コイルおよび金属コイル）、血管グラフト、ステントグラフト、心筋プラグ、貼付剤、ペースメーカー、ペースメーカーリード、心臓弁、縫合糸、縫合糸アンカー、吻合クリップおよびリング、手術部位における組織ステープルおよび結紮クリップ、組織再生スカホールド、心臓、冠血管系および末梢血管系（全て「血管系」と称する）へのインプラントまたは挿入するためのその他の医療器具が含まれる。
【００１５】
本発明と共に使用するための特に好ましい医療器具の１つはコーティング加工血管ステントであり、再狭窄の治療に用いられる。ここでいう「治療」とは病気または異常の予防、病気または異常に関連した症状の軽減または除去、または病気または異常の根本的または完全なる除去を意味する。好ましい対象は哺乳類であり、さらに好ましくはヒトである。
【００１６】
ここで定義する「フェノール化合物」とは、少なくとも１つのアルコール基を懸垂基として有する６辺の芳香環（複環系の一部である場合もある）を含有する化合物である。本発明を実践するためのフェノール化合物は、例えば、以下に挙げるヒンダードフェノール、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびポリフェノール化合物、例えばプロブコール；ハイドロキノン、例えばメチルハイドロキノン、第三級ブチルハイドロキノン（ＴＢＨＱ）および１−Ｏ−ヘキシル−１、２，３，５−トリメチルハイドロキノン（ＨＴＨＱ）；ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）；アルコキシフェノール、例えば４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノール、４−エトキシフェノール、３−メトキシフェノールおよび２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール；２−２−メチレン−ビス−（４−メチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）；トコフェロール、例えばα−トコフェロール（ビタミンＥ）、β−トコフェロール、γ−トコフェロールおよびδ−トコフェロール；パラクマリン酸、コーヒー酸、クロロゲン酸、フェルラ酸、プロトカテク酸、桂皮酸、没食子酸、アルキルガレート（例えば、プロピル、オクチル、ドデシル）、およびｐ‐ヒドロキシ安息香酸を含むフェノール酸およびそのエステルの１つ以上から選択することができる。その他のフェノール化合物にはフラボノイド、例えばカテキン、ロイコアントシアニジン、フラバノン、フラバニン、フラボン、アントシアニン、フラボノール、フラボン、イソフラボン、プロアントシアニジン、フラボノイド、ピロカテコール誘導体その他を含む。具体例はカテキン、ケルセチンおよびルチンである。
【００１７】
本発明で使用するフェノール化合物は、米国食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）によって食品および／または薬品における使用が認可されたフェノール化合物であることが有益である。
【００１８】
フェノール化合物は、様々な方法を用いて本発明の医療器具上または器具内に施すことができる。例えば、実施例によっては、フェノール化合物は医療器具と関わる重合体領域内またはその下に施される。これらの実施例において、重合体領域は医療器具全体またはその一部のみを構成することができる。例えば、多くの実施例において、重合体領域は層状であり、その下の医療器具基材全体の上、またはその一部上に処理してもよい。その下の基材は、例えば、本願で説明する金属、セラミック、および重合体材料を含むことができる。ここで使用するところの、所定の材料の「層」とは、材料の厚みがその長さと幅の双方と比較して小さい領域のことである。ここでいう層は平坦である必要はなく、例えば、その下の基材の形状に沿ったものである。層は不連続（例えば、パターン形成）である場合がある。「フィルム」「層」および「コーティング」は本明細書においては同じ意味で使用され得る。
【００１９】
一部の実施例において、重合体領域は重合体放出層であり、患者への投与時のフェノール化合物の放出を制御する。「放出層」とは、フェノール化合物の放出速度を制御する層を意味する。通常、放出層はキャリア層またはバリア層のいずれかである。「キャリア層」は少なくとも１つのフェノール化合物を含有する層であり、そこからフェノール化合物は放出される。「バリア層」はフェノール化合物供給源と目的とする放出位置との間に配置され、フェノール化合物の放出速度を制御する。
【００２０】
上述したように、利用する場合、基材はセラミック基材、金属基材、重合体基材、その組み合わせを含む。セラミック材料は、例えば、以下に挙げる酸化アルミニウムおよび遷移金属酸化物を含む金属酸化物（例えば、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、モリブデン、タングステン、レニウム、イリジウムの酸化物）；シリコン系セラミック、例えば窒化ケイ素、炭化ケイ素、酸化ケイ素を含有するもの（ガラスセラミックと称する場合もある）；リン酸カルシウムセラミック（例えば、ヒドロキシアパタイト）；および炭素系セラミック様材料、例えば窒化炭素の１つ以上を含む材料から選択することができる。金属材料（天然または人為的に作り出した自然酸化物表面を有してもいても有さなくてもよい）は、例えば、以下に挙げる貴金属、例えば銀、金、プラチナ、パラジウム、イリジウム、オスミウム、ロジウム、チタン、タングステン、ルテニウム、そして金属合金、例えばコバルト／クロム合金、ニッケル／チタン合金（例えば、ニチノール）、コバルト／クロム／鉄合金（例えば、エルジロイ合金）、ニッケル／クロム合金（例えば、インコネル合金）、および鉄／クロム合金（例えば、少なくとも５０％の鉄と少なくとも１１．５％のクロムを含有するステンレススチール）の１つ以上を含む材料から選択することができる。基材としての重合体材料は、例えば、本発明の重合体領域と共に以下に挙げる重合体の１つ以上を含む材料から選択することができる。
【００２１】
多種多様な重合体が本発明の重合体領域とともに使用することができ、ホモ重合体および共重合体（例えば、交互共重合体、ランダム共重合体、統計共重合体、グラジエント共重合体、ブロック共重合体）；環状、直鎖、または分岐重合体（例えば、星型、櫛形、樹枝状構造を有する重合体）；天然および合成重合体；熱可塑性および熱硬化性重合体その他を含む。発明を実践するための重合体の具体例は、例えば、以下に挙げるポリアクリル酸を含むポリカルボン酸重合体および共重合体；アセタール重合体および共重合体；アクリレートおよびメタクリレート重合体および共重合体（例えば、ｎ−ブチルメタクリレート）；酢酸セルロース、ニトロセルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸ブチレート、セロファン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロースエーテル、例えばカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースを含むセルロース重合体および共重合体；ポリオキシメチレン重合体および共重合体；ポリイミド重合体および共重合体、例えばポリエーテルブロックイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミド、およびポリエーテルイミド；ポリアリールスルホンおよびポリエーテルスルホンを含むポリスルホン重合体および共重合体；ナイロン６，６、ナイロン１２、ポリカプロラクタムおよびポリアクリルアミドを含むポリアミド重合体および共重合体；アルキド樹脂、フェノール樹脂、ユリア樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂、エポキシド樹脂を含む樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル；ポリビニルピロリドン（架橋型、その他）；ポリビニルアルコール、ハロゲン化ポリビニル、例えばポリ塩化ビニル、エチレン−ビニルアセテート共重合体（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル、ビニル芳香族重合体および共重合体、例えばポリスチレン、スチレン−無水マレイン酸共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン共重合体（例えば、クレイトン（登録商標）Ｇシリーズ重合体（Ｋｒａｔｏｎ  （登録商標）Ｇ  ｓｅｒｉｅｓ）として入手可能なポリスチレン−ポリエチレン／ブチレン−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）共重合体）、スチレン−イソプレン共重合体（例えば、ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン）、アクリロニトリル−スチレン共重合体、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体およびスチレン−イソブチレン共重合体（例えば、ポリイソブチレン−ポリスチレンブロック共重合体、例えばＳＩＢＳ）を含むビニル芳香族炭化水素共重合体、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、およびポリビニルエステル、例えばポリビニルアセテートを含むビニル単量体の重合体および共重合体；ポリベンゾイミダゾール；アイオノマー；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むポリアルキルオキシド重合体および共重合体；ポリエチレンテレフタレートおよび脂肪族ポリエステル、例えばラクチド（ｄ−、ｌ−、ｍｅｓｏ−ラクチド同様に乳酸を含む）の重合体および共重合体、イプシロン−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシ酪酸塩、ヒドロキシ吉草酸、ｐａｒａ−��オキサノン、トリメチレンカーボネート（およびそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−ワン、１，５−ジオキセパン−２−ワン、および６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−２−ワン（一具体例はポリ乳酸とポリカプロラクトンとの共重合体）を含むポリエステル；ポリアリールエーテル、例えばポリフェニレンエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンを含むポリエーテル重合体および共重合体；ポリイソシアネート；ポリアルキレン、例えばポリプロピレン、ポリエチレン（低密度および高密度、低分子および高分子）、ポリブチレン（例えばポリブト−１−エンおよびポリイソブチレン）、ポリオレフィンエラストマー（例えば、サントプレン）、エチレンプロピレンジエン単量体（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリ−４−メチル−ペン−１−エン、エチレン−α−オレフィン共重合体、エチレン−メチルメタクリレート共重合体およびエチレン−酢酸ビニル共重合体を含むポリオレフィン重合体および共重合体；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、変性エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）、およびポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）を含むフッ化重合体および共重合体；シリコン重合体および共重合体；ポリウレタン；ｐ−キシリレン重合体；ポリイミノカーボネート；コポリ（エーテル−エステル）、例えばポリエチレンオキシド−ポリ乳酸共重合体；ポリフォスファジン；ポリアルキレンオキサレート；ポリオキサアミドおよびポリオキサエステル（アミンおよび／またはアミド基を含有するものも含む）；ポリオルトエステル；フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、スターチ、グリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸を含む生体高分子、例えばポリペプチド、たんぱく質、多糖、および脂肪酸（およびそのエステル）；およびその混合物および共重合体から選択してもよい。
【００２２】
本発明の有益な実施例の一部において、重合体領域はアルケン単量体、ビニル芳香族単量体、またはその双方を含有する少なくとも１つの重合体を含む。具体例は、１つ以上のビニル芳香族単量体のみならず１つ以上のアルケン単量体を含有する共重合体である。これらの共重合体には、例えば、交互共重合体、ランダム共重合体、統計共重合体、グラジエント共重合体、ブロック共重合体が挙げられ、様々な構造、例えば環状、直鎖、または分岐構造（例えば、星型、櫛形、樹枝状）を有することができる。具体例にはポリスチレン−ポリイソブチレンブロック共重合体、例えば、ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレンが含まれ、直鎖トリブロック共重合体である。
【００２３】
本発明の有益な実施例の一部において、重合体領域は少なくとも１つの低Ｔｇ重合体ブロックを含有するホモ重合体と共重合体を含む。ここでいうところの重合体「ブロック」とは、１０以上、通常は２０以上、５０以上、１００以上、２００以上、５００以上、さらには１０００以上の構成単位（つまり、単量体）のひとまとまりであり、「鎖」とは、１０以上の構成単位を直線的（分岐なし）にまとめたものである（つまり、線状ブロック）。
【００２４】
「低Ｔｇ重合体ブロック」は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的機械分析（ＤＭＡ）、または誘電解析（ＤＥＡ）を含む数々の技法のいずれで測定しても、常温未満、さらに典型的には２５℃未満、０℃未満、−２５℃未満、さらには−５０℃未満である１つ以上のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す重合体ブロックである。「常温」とは典型的には２５−４５℃であり、さらに典型的には体温（例えば、３５℃−４０℃）である。これらの低ガラス転移温度の結果、低Ｔｇ重合体ブロックは典型的には常温で弾性である。いくつかの低Ｔｇ重合体ブロックのホモ重合体、例えば直鎖または分岐シリコン（例えば、ポリジメチルシロキサン）は室温で粘稠液またはミラブルゴムであり、共有結合架橋時に弾性となる。
【００２５】
逆に、高温または「高Ｔｇ重合体ブロック」は、示差走査熱量測定、動的機械分析、または熱機械分析を含む数々の技法のいずれで測定しても、常温より高く、さらに典型的には５０℃より高く、６０℃より高く、７０℃より高く、８０℃より高く、９０℃より高く、さらには１００℃より高い１つ以上のガラス転移温度を示す重合体ブロックである。
【００２６】
従って、１つ以上の低Ｔｇ重合体ブロックおよび１つ以上の高Ｔｇ重合体ブロックを有する共重合体は、１つ以上の常温未満のガラス転移温度と１つ以上の常温より高いガラス転移温度を有する。これにより、典型的には、常温でコーティング層内にゴム状相と硬質相とが形成される。
【００２７】
低および高Ｔｇ重合体ブロックは様々な構造で供されてよく、環状、直鎖、分岐構造を含む。分岐構造には、星型構造（例えば、３つ以上の鎖が単一の分岐点から生じる）、櫛形構造（例えば、主鎖と複数の分岐側鎖を有する構成）、樹枝状構造（例えば、樹枝状または超分岐高分子）が含まれる。低および高Ｔｇ重合体ブロックは、例えば、１種類の単位の繰り返し、２種類以上の単位の繰り返し（例えば、交互）、ランダム、統計的、グラジエント分布、その他に含んでいてもよい。
【００２８】
本発明の低Ｔｇ重合体ブロックが選択可能な低Ｔｇ重合体ブロックの具体例には、以下の構成単位、つまりアルケン単量体、ハロゲン化アルケン単量体、ハロゲン化不飽和炭化水素単量体、シロキサン単量体を含むアクリル単量体、メタクリル単量体、ビニルエーテル単量体、環状エーテル単量体、エステル単量体、不飽和炭化水素単量体の１つ以上を含有するホモ重合体および共重合体ブロックを含む。数々の具体例が以下に列挙されている。
【００２９】
ここで「単量体を含有する」または「単量体を含む」と記載される重合体は、こういった単量体を用いて形成されるか、あるいは形成されたような外観を有するかのいずれかである重合体である。例えば、スチレン単量体を含む重合体（例えば、ポリスチレンホモ重合体および共重合体）は通常、スチレンを単量体として形成される。それに対し、ビニルアルコールを含む重合体（例えば、ポリ（ビニルアルコール）ホモ重合体および共重合体）は、実際には不安定な液体であるビニルアルコールを用いて形成されているわけではなく、ビニルアルコールから形成されたような外観を有する。
【００３０】
これを理解した上で、特定の低Ｔｇアクリル単量体（つまり、低Ｔｇ重合体ブロックを形成するために使用し得るアクリル単量体）には以下の（ａ）アルキルアクリレート、例えばメチルアクリレート（Ｔｇ１０℃）、エチルアクリレート（Ｔｇ−２４℃）、プロピルアクリレート、イソプロピルアクリレート（Ｔｇ−１１℃、イソタクチック）、ブチルアクリレート（Ｔｇ−５４℃）、ｓｅｃ−ブチルアクリレート（Ｔｇ−２６℃）、イソブチルアクリレート（Ｔｇ−２４℃）、シクロヘキシルアクリレート（Ｔｇ１９℃）、２−エチルヘキシルアクリレート（Ｔｇ−５０℃）、ドデシルアクリレート（Ｔｇ−３℃）およびヘキサデシルアクリレート（Ｔｇ３５℃）、（ｂ）アリールアルキルアクリレート、例えばベンジルアクリレート（Ｔｇ６℃）、（ｃ）アルコキシアルキルアクリレート、例えば２−エトキエシエチルアクリレート（Ｔｇ−５０℃）および２−メトキシエチルアクリレート（Ｔｇ−５０℃）、（ｄ）ハロアルキルアクリレート、例えば２，２，２−トリフルオロエチルアクリレート（Ｔｇ−１０℃）、および（ｅ）シアノ−アルキルアクリレート、例えば２−シアノエチルアクリレート（Ｔｇ４℃）が含まれる（Ｔｇ値は列挙した単量体のホモ重合体の公表値である）。
【００３１】
特定の低Ｔｇメタクリル単量体には以下の（ａ）アルキルメタクリレート、例えばブチルメタクリレート（Ｔｇ２０℃）、ヘキシルメタクリレート（Ｔｇ−５℃）、２−エチルヘキシルメタクリレート（Ｔｇ−１０℃）、オクチルメタクリレート（Ｔｇ−２０℃）、ドデシルメタクリレート（Ｔｇ−６５℃）、ヘキサデシルメタクリレート（Ｔｇ１５℃）、オクタデシルメタクリレート（Ｔｇ−１００℃）および（ｂ）アミノアルキルメタクリレート、例えばジエチルアミノエチルメタクリレート（Ｔｇ２０℃）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノエチルメタクリレート（Ｔｇ３３℃）が含まれる。
【００３２】
特定の低Ｔｇビニルエーテル単量体には以下の（ａ）アルキルビニルエーテル、例えばメチルビニルエーテル（Ｔｇ−３１℃）、エチルビニルエーテル（Ｔｇ−４３℃）、プロピルビニルエーテル（Ｔｇ−４９℃）、ブチルビニルエーテル（Ｔｇ−５５℃）、イソブチルビニルエーテル（Ｔｇ−１９℃）、２−エチルヘキシルビニルエーテル（Ｔｇ−６６℃）およびドデシルビニルエーテル（Ｔｇ−６２℃）が含まれる。
【００３３】
特定の低Ｔｇ環状エーテル単量体には以下のテトラヒドロフラン（Ｔｇ−８４℃）、トリメチレンオキシド（Ｔｇ−７８℃）、エチレンオキシド（Ｔｇ−６６℃）、プロピレンオキシド（Ｔｇ−７５℃）、メチルグリシジルエーテル（Ｔｇ−６２℃）、ブチルグリシジルエーテル（Ｔｇ−７９℃）、アリルグリシジルエーテル（Ｔｇ−７８℃）、エピブロモヒドリン（Ｔｇ−１４℃）、エピクロロヒドリン（Ｔｇ−２２℃）、１，２−エポキシブタン（Ｔｇ−７０℃）、１，２−エポキシオクタン（Ｔｇ−６７℃）および１，２−エポキシデカン（Ｔｇ−７０℃）が含まれる。
【００３４】
特定の低Ｔｇエステル単量体（アクリレートおよびメタクリレート以外）には以下のエチレンマロネート（Ｔｇ−２９℃）、ビニルアセテート（Ｔｇ３０℃）およびビニルプロピオネート（Ｔｇ１０℃）が含まれる。
【００３５】
特定の低Ｔｇアルケン単量体には以下のエチレン、プロピレン（Ｔｇ−８から−１３℃）、イソブチレン（Ｔｇ−７３℃）、１−ブテン（Ｔｇ−２４℃）、ｔｒａｎｓ−ブタジエン（Ｔｇ−５８℃）、４−メチルペンテン（Ｔｇ２９℃）、１−オクテン（Ｔｇ−６３℃）およびその他のα−オレフィン、ｃｉｓ−イソプレン（Ｔｇ−６３℃）、ｔｒａｎｓ−イソプレン（Ｔｇ−６６℃）が含まれる。
【００３６】
特定の低Ｔｇハロゲン化アルケン単量体には以下の塩化ビニリデン（Ｔｇ−１８℃）、フッ化ビニリデン（Ｔｇ−４０℃）、ｃｉｓ−クロロブタジエン（Ｔｇ−２０℃）およびｔｒａｎｓ−クロロブタジエン（Ｔｇ−４０℃）が含まれる。
【００３７】
特定の低Ｔｇシロキサン単量体には以下のジメチルシロキサン（Ｔｇ−１２７℃）、ジエチルシロキサン、メチルエチルシロキサン、メチルフェニルシロキサン（Ｔｇ−８６℃）、およびジフェニルシロキサンが含まれる。
【００３８】
高Ｔｇ重合体ブロックの具体例には、以下の単量体、つまり様々なビニル芳香族単量体、その他のビニル単量体、その他の芳香族単量体、メタクリル単量体、アクリル単量体を含有する（つまり単量体から形成されるまたは形成されたような外観を有する）ホモ重合体ブロックおよび共重合体ブロックが含まれる。数々の具体例が以下に列挙されている。Ｔｇ値は列挙した単量体のホモ重合体の公表値である。
【００３９】
ビニル芳香族単量体とは芳香族部分とビニル部分とを有する単量体であり、非置換単量体、ビニル置換単量体、環置換単量体を含む。特定の高Ｔｇビニル芳香族単量体の一部としては以下の（ａ）非置換ビニル芳香族単量体、例えばアタクチックスチレン（Ｔｇ１００℃）、イソタクチックスチレン（Ｔｇ１００℃）および２−ビニルナフタレン（Ｔｇ１５１℃）、（ｂ）ビニル置換芳香族単量体、例えばメチルスチレン、（ｃ）（ｉ）環−アルキル化ビニル芳香族単量体、例えば３−メチルスチレン（Ｔｇ９７℃）、４−メチルスチレン（Ｔｇ９７℃）、２，４−ジメチルスチレン（Ｔｇ１１２℃）、２，５−ジメチルスチレン（Ｔｇ１４３℃）、３，５−ジメチルスチレン（Ｔｇ１０４℃）、２，４，６−トリメチルスチレン（Ｔｇ１６２℃）および４−ｔｅｒｔ−ブチルスチレン（Ｔｇ１２７℃）、（ｉｉ）環−アルコキシル化ビニル芳香族単量体、例えば４−メトキシスチレン（Ｔｇ１１３℃）および４−エトキシスチレン（Ｔｇ８６℃）、（ｉｉｉ）環−ハロゲン化ビニル芳香族単量体、例えば２−クロロスチレン（Ｔｇ１１９℃）、３−クロロスチレン（Ｔｇ９０℃）、４−クロロスチレン（Ｔｇ１１０℃）、２，６−ジクロロスチレン（Ｔｇ１６７℃）、４−ブロモスチレン（Ｔｇ１１８℃）および４−フルオロスチレン（Ｔｇ９５℃）および（ｉｖ）エステル置換ビニル芳香族単量体、例えば４−アセトキシスチレン（Ｔｇ１１６℃）を含む、環置換ビニル芳香族単量体が挙げられる。
【００４０】
その他の特定の高Ｔｇビニル単量体には（ａ）ビニルアルコール（Ｔｇ８５℃）、（ｂ）ビニルエステル、例えばビニルベンゾエート（Ｔｇ７１℃）、ビニル４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート（Ｔｇ１０１℃）、ビニルシクロヘキサノエート（Ｔｇ７６℃）、ビニルピバレート（Ｔｇ８６℃）、ビニルトリフルオロアセテート（Ｔｇ４６℃）、ビニルブチラール（Ｔｇ４９℃）、（ｃ）ビニルアミン、例えば２−ビニルピリジン（Ｔｇ１０４℃）、４−ビニルピリジン（Ｔｇ１４２℃）、およびビニルカルバゾール（Ｔｇ２２７℃）、（ｄ）ハロゲン化ビニル、例えば、塩化ビニル（Ｔｇ８１℃）およびフッ化ビニル（Ｔｇ４０℃）、（ｅ）アルキルビニルエーテル、例えばｔｅｒｔ−ブチルビニルエーテル（Ｔｇ８８℃）およびシクロヘキシルビニルエーテル（Ｔｇ８１℃）、および（ｆ）その他のビニル化合物、例えば１−ビニル−２−ピロリドン（Ｔｇ５４℃）およびビニルフェロセン（Ｔｇ１８９℃）が含まれる。
【００４１】
特定の高Ｔｇ芳香族単量体には、ビニル芳香族のほかに、アセナフタレン（Ｔｇ２１４℃）、インデン（Ｔｇ８５℃）が含まれる。
【００４２】
特定の高Ｔｇメタクリル単量体には（ａ）メタクリル酸（Ｔｇ２２８℃）、（ｂ）メタクリル酸塩、例えばメタクリル酸ナトリウム（Ｔｇ３１０℃）、（ｃ）無水メタクリル酸（Ｔｇ１５９℃）、（ｄ）（ｉ）アルキルメタクリレート、例えばアタクチックメチルメタクリレート（Ｔｇ１０５−１２０℃）、シンジオタクチックメチルメタクリレート（Ｔｇ１１５℃）、エチルメタクリレート（Ｔｇ６５℃）、イソプロピルメタクリレート（Ｔｇ８１℃）、イソブチルメタクリレート（Ｔｇ５３℃）、ｔ−ブチルメタクリレート（Ｔｇ１１８℃）およびシクロヘキシルメタクリレート（Ｔｇ９２℃）、（ｉｉ）芳香族メタクリレート、例えばフェニルメタクリレート（Ｔｇ１１０℃）で、ベンジルメタクリレート（Ｔｇ５４℃）等の芳香族アルキルメタクリレートを含む、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルメタクリレート、例えば２−ヒドロキシエチルメタクリレート（Ｔｇ５７℃）および２−ヒドロキシプロピルメタクリレート（Ｔｇ７６℃）、（ｉｖ）イソボルニルメタクリレート（Ｔｇ１１０℃）およびトリメチルシリルメタクリレート（Ｔｇ６８℃）を含む追加メタクリレート、および（ｅ）メタクリロニトリル（Ｔｇ１２０℃）を含むその他のメタクリル酸誘導体を含む、メタクリル酸エステル（メタクリレート）が含まれる。
【００４３】
特定の高Ｔｇアクリル単量体には（ａ）アクリル酸（Ｔｇ１０５℃）、その無水物および塩、例えばアクリル酸カリウム（Ｔｇ１９４℃）およびアクリル酸ナトリウム（Ｔｇ２３０℃）；（ｂ）特定のアクリル酸エステル、例えばｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（Ｔｇ４３−１０７℃）（Ｔｍ１９３℃）、ヘキシルアクリレート（Ｔｇ５７℃）およびイソボルニルアクリレート（Ｔｇ９４℃）；（ｃ）アクリル酸アミド、例えばアクリルアミド（Ｔｇ１６５℃）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（Ｔｇ８５−１３０℃）およびＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（Ｔｇ８９℃）；および（ｄ）アクリロニトリル（Ｔｇ１２５℃）を含むその他のアクリル酸誘導体が含まれる。
【００４４】
低および高Ｔｇ重合体ブロックの双方を含有する数々の共重合体が知られており、１つ以上のアルケンブロックのみならず１つ以上のビニル芳香族ブロックを含有する共重合体、例えばクレイトン（登録商標）Ｇシリーズ重合体（Ｋｒａｔｏｎ  （登録商標）Ｇ  ｓｅｒｉｅｓ）として入手可能なポリスチレン−ポリ（エチレン／ブチレン）−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）共重合体、および例えばピンチャック（Ｐｉｎｃｈｕｋ）その他による米国特許番号第６５４５０９７号に記載のポリイソブチレン−ポリスチレン−ポリイソブチレン（ＳＩＢＳ）共重合体を含む。
【００４５】
本発明を実施するための重合体領域の形成には様々な技法を用いることができる。例えば、重合体領域を形成するために選択した１つ以上の重合体が熱可塑性を有する場合、様々な標準的な熱可塑性処理技法を使用することができ、様々な長さのシート、ファイバー、ロッド、チューブおよびその他の断面形状への押出成形のみならず圧縮成形、射出成形、ブロー成形、スピン成形、真空成形、カレンダー成形を含む。こういった技法その他を用いて、器具全体またはその一部分を形成することができる。例えば、ステント全体を上記技法を用いて押出成形することができる。別の例としては、コーティング層を既存のステント上に押出成形することでコーティングを施すことができる。さらに別の例としては、コーティングはその下のステント本体と共に同時押出成形することができる。
【００４６】
フェノール化合物およびその他任意の補助剤（例えば、以下に列挙するような治療薬）が処理温度で安定な場合、これらは熱可塑性処理に先立って１つ以上の重合体と混合することができる。そうでない場合でも、例えば以下で述べるような技法を用いて熱可塑性処理に続いて導入することができる。
【００４７】
また、重合体領域は溶媒型技法を用いて形成することができ、重合体領域を構成する１つ以上の重合体をまず溶媒に溶解または分散させ、続いて得られた混合物を用いて重合体領域を形成する。
【００４８】
溶媒型技法を使用する場合、選択する溶媒系は１つ以上の溶媒種を含有する。溶媒系は、好ましくは重合体領域を形成する１つ以上の重合体、および含めた場合に１つ以上のフェノール化合物と任意の補助剤に対して良好な溶媒性を示すものである。溶媒系を構成する特定の溶媒種は乾燥速度および表面張力を含むその他の特性に基づいて選択してもよい。
【００４９】
好ましい溶媒型技法には、溶媒キャスト法、スピンコーティング法、ウェブコーティング法、溶媒スプレー法、浸漬法、エアサスペンションを含む機械的サスペンションによるコーティングを伴う技法、インクジェット法、静電法、およびこれらの方法の組み合わせが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００５０】
多くの実施例において、溶媒、１つ以上の重合体（および、もし所望するならば１つ以上のフェノール化合物と任意の補助剤）を含有する混合物を基材上に適用して重合体領域を形成する。例えば、基材は、そこに重合体層を適用するところのステント等の医療器具の全体または一部である。一方で、基材は、例えば金型等のテンプレートであってもよく、溶媒を除去した後に重合体領域を取り除く。こういったテンプレート式技法はシート、チューブ、円筒等の単純な物体を形成するのに特に適しており、これらはテンプレート基材から容易に取り外すことができる。
【００５１】
別の技法、例えばファイバー形成法においては、基材またはテンプレートの助けを必要とせずに重合体領域を形成する。
【００５２】
必要に応じて、上で挙げたような技法を繰り返しまたは組み合わせて所望の厚さに重合体領域を作り上げることができる。重合体領域の厚みは別のものであってもよい。例えば、ある望ましい処理である溶媒スプレー法において、コーティング厚さは噴霧流量の増大、コーティングする基材とスプレーノズルとの間の動きの減速、繰り返し塗布すること等を含むコーティング処理のパラメータを変えることで増大させることができる。
【００５３】
上述したように、実施例によっては、１つ以上のフェノール化合物および／または任意の補助剤を溶媒型処理中に１つ以上の重合体と混合させることで、重合体領域と同時に成立させる。その一方で、別の実施例では１つ以上のフェノール化合物および／または任意の補助剤を溶媒中に溶解させ、得られる溶液を、例えば、上述した塗布技法（例えば、浸漬、スプレー、その他）の１つ以上を用いて前もって形成した重合体領域と接触させる。
【００５４】
実施例によっては、１つ以上のフェノール化合物（および任意の治療剤）を含有する領域上に、例えば上述したもの等の溶媒型技法を用いてバリア層を形成する。例えば、１つ以上の重合体（および必要に応じて追加の薬剤）をまず最初に溶媒に溶解または分散し、続いて、得られた混合物をバリア層の形成に使用する。バリア層は、例えば、その下の１つ以上のフェノール化合物（および任意の治療剤）の拡散を遅延させるための境界層として機能し、例えば、器具または器具の一部がインプラントまたは挿入部位に暴露された途端に１つ以上のフェノール化合物（および任意の治療薬）の大半が放出されるバースト現象を防止する。実施例によっては、１つ以上のフェノール化合物（および任意の治療薬）を含有するバリア領域の下の領域は、本願に記載されるような１つ以上の重合体を含む。これらの実施例において、バリア領域の重合体組成物はその下の領域の重合体組成物と同じ、または異なる。別の実施例においては、バリア層の下の治療薬含有領域は関連する重合体を伴うことなく確立される。例えば、１つ以上のフェノール化合物（および任意の治療薬）を単純に溶媒または液体中に溶解または分散させ、得られた溶液／分散液を基材と接触させることができる（例えば、上記の塗布技法を１つ以上用いて）。
【００５５】
重合体領域を溶媒型技法で形成する場合、好ましくは塗布後に乾燥させ、溶媒を除去する。医療器具基材をコーティングする場合、形成する重合体層は、通常、乾燥処理中に基材により良く適合する。
【００５６】
任意で、補助的な治療薬を単体または本発明の医療器具と組み合わせて使用してもよい。「薬物」「治療薬」「薬学的に活性な物質」「薬学的に活性な材料」およびその他の関連する用語はここでは同じ意味で使用されており、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬および細胞を含む。
【００５７】
本発明と共に使用するための非遺伝子治療薬の例には（ａ）抗血栓剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）；（ｂ）抗炎症薬、例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミン；（ｃ）抗腫瘍性／抗増殖／細胞分裂阻害薬、例えばパクリタクセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオペプチン、平滑筋細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、およびチミジンキナーゼ阻害剤；（ｄ）麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン；（ｅ）抗凝固薬、例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害薬およびマダニ抗血小板ペプチド；（ｆ）血管細胞成長促進物質、例えば成長因子、転写活性化因子、翻訳プロモーター；（ｇ）血管細胞成長阻害剤、例えば成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写リプレッサー、翻訳レプレッサー、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素から成る二官能性分子、抗体と細胞毒素から成る二官能性分子；（ｈ）プロテインキナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害薬（例えば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）；（ｉ）プロスタサイクリン類似体；（ｊ）コレステロール降下薬；（ｋ）アンジオポイエチン；（ｌ）抗菌剤、例えばトリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびニトロフラントイン；（ｍ）細胞毒性薬、細胞増殖抑制剤、細胞増殖影響因子；（ｎ）血管拡張剤；（ｏ）内因性血管作動機構阻害剤；（ｐ）白血球動員阻害剤、例えばモノクローナル抗体；（ｑ）サイトカイン；（ｒ）ホルモンが含まれる。
【００５８】
好ましい非遺伝子治療薬にはパクリタクセル、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、エストラジオール、ＡＢＴ−５７８（アボットラボラトリーズ社）、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシンＤ、レステン−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキマブ、クロピドグレルおよびリドグレル、その他が含まれる。
【００５９】
本発明と共に使用する遺伝子治療薬の例には様々なたんぱく質のＤＮＡコーディングのみならずアンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡ（およびたんぱく質それ自体）が含まれ、（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）不良または不全な内因性分子を置き換えるためのｔＲＮＡまたはｒＲＮＡ、（ｃ）成長因子、例えば酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮成長因子、内皮細胞分裂成長因子、上皮細胞増殖因子、形質転換成長因子αおよびβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子およびインスリン様成長因子を含む血管新生因子その他の因子、（ｄ）ＣＤ阻害薬を含む細胞周期阻害薬、（ｅ）チミジンキナーゼ（ＴＫ）および細胞増殖を阻害するのに有用なその他の物質が挙げられる。また、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１，ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６を含む骨形成タンパク質（ＢＭＰ）の一群をエンコードしているＤＮＡも対象である。現在好ましいＢＭＰはＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二量体タンパク質はホモ二量体、ヘテロ二量体、またはその組み合わせ、単独またはその他の分子との組み合わせとして供給してもよい。あるいは、または加えて、ＢＭＰの上流効果または下流効果を誘起可能な分子を提供してもよい。こういった分子にはいずれの「ヘッジホッグ」タンパクまたはこれらをエンコードしているＤＮＡが含まれる。
【００６０】
遺伝子治療薬を送達するためのベクターにはウィルスベクターが含まれ、例えばアデノウィルス、ｇｕｔｔｅｄアデノウィルス、アデノ随伴ウィルス、レトロウィルス、アルファウィルス（セムリキ森林ウィルス、シンドビスウィルス等）、レンチウィルス、単純ヘルペスウィルス、複製型ウィルス（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）およびバイブリッドベクター；および非ウィルスベクター、例えば人工染色体およびミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性重合体（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフト共重合体（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩおよびポリエチレンオキシド−ＰＥＩ）、中性重合体ＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、脂質、例えばカチオン性脂質、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子、またはミクロ粒子が含まれ、タンパク導入ドメイン（ＰＴＤ）等の標的配列を有するまたは有さない。
【００６１】
本発明と共に使用する細胞には全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉細胞、造血細胞、神経細胞）、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞またはマクロファージを含むヒト由来の細胞（自己または同種異系）、または動物、細菌または真菌由来（異種）のものが含まれ、要望に応じて目的のたんぱく質を送達するために遺伝子操作することが可能である。
【００６２】
上で列挙したものを必ずしも除外せずとも、数々の治療薬が血管治療計画の候補、例えば、再狭窄をターゲットとした薬剤として確認されている。こういった薬剤は本発明の実施に有用であり、以下の（ａ）ベンゾチアゼピン、例えばジルチアゼムおよびクレンチアゼム、ジヒドロピリジン、例えばニフェジピン、アムロジピンおよびニカルダピン、およびフェニルアルキルアミン、例えばベラパミルを含むＣａチャンネル阻害薬、（ｂ）５−ＨＴ拮抗薬、例えばケタンセリンおよびナフチドロフリル、同様に５−ＨＴ吸収阻害剤、例えばフルオキセチンを含むセロトニン経路モジュレーター、（ｃ）ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばシロスタゾールおよびジピリダモール、アデニレート／グアニレートシクラーゼ刺激剤、例えばホルスコリン、同様にアデノシン類似体を含む環状ヌクレオチド経路剤、（ｄ）α拮抗薬、例えばプラゾシンおよびブナゾシン、β拮抗薬、例えばプロプラノロールおよびα／β拮抗薬、例えばラベタロールおよびカルベジロールを含むカテコールアミンモジュレーター、（ｅ）エンドセリン受容体拮抗薬、（ｆ）有機硝酸塩／亜硝酸塩、例えばニトログリセリン、イソソルビドジニトレートおよび亜硝酸アミル、無機ニトロソ化合物、例えばニトロプルシドナトリウム、シドノニミン、例えばモルシドミンおよびリンシドミン、ノノエート、例えばジアゼニウムジオラートおよびアルカンジアミンのＮＯ付加化合物、低分子化合物（例えば、カプトプリル、グルタチオンおよびＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）および高分子化合物（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖、合成重合体／オリゴマーおよび天然重合体／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）を含むＳ−ニトロソ化合物、同様にＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物およびＬ−アルギニンを含む一酸化窒素供与／放出分子、（ｇ）ＡＣＥ阻害剤、例えばシラザプリル、フォシノプリルおよびエナラプリル、（ｈ）ＡＴＩＩ受容体拮抗薬、例えばサララシンおよびロサルチン、（ｉ）血小板粘着阻害剤、例えばアルブミンおよびポリエチレンオキシド、（ｊ）アスピリンおよびチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害薬、例えばアブシキマブ、エピチフィバチドおよびチロフィバンを含む血小板凝集阻害薬、（ｋ）ヘパリノイド、例えばヘパリン、低分子ヘパリン、硫酸デキストランおよびβ−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、トロンビン阻害薬、例えばヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ−ｐｈｅ−Ｌ−プロピル−Ｌ−ａｒｇ−クロロメチルケトン）およびアルガトロバン、ＦＸａ阻害薬、例えばアンチスタチンおよびＴＡＰ（マダニ抗凝固ペプチド）、ビタミンＫ阻害剤、例えばワルファリン、同様に活性化タンパクＣを含む凝固経路モジュレーター、（ｌ）シクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシンおよびスルフィンピラゾン、（ｍ）天然および合成コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、メチルプレドニソロンおよびヒドロコルチゾン、（ｎ）リポキシゲナーゼ経路阻害剤、例えばノルジヒドログアイアレチン酸およびコーヒ��酸、（ｏ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、（ｐ）Ｅ−およびＰ−セレクチンの拮抗薬、（ｑ）ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１の相互作用阻害薬、（ｒ）プロスタグランジン、例えばＰＧＥ１およびＰＧＩ２およびプロスタサイクリン類似体、例えばシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロストおよびベラプロストを含むプロスタグランジンおよびその類似体、（ｓ）ビスホスフォネートを含むマクロファージ活性化防止剤、（ｔ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチンおよびセリバスタチン、（ｕ）魚油およびオメガ３−脂肪酸、（ｖ）フリーラジカル捕捉剤／酸化防止剤、例えばプロブコール、ビタミンＣおよびＥ、エブセレン、トランス−レチノイン酸およびＳＯＤ模倣物、（ｗ）ＦＧＦ経路剤、例えばｂＦＧＦ抗体およびキメラ融合タンパク質、ＰＤＧＦ受容体拮抗薬、例えばトラピジル、ソマトスタイン類似体例えばアンジオペプチンおよびオクレオチドを含むＩＧＦ経路剤、ＴＧＦ−β経路剤、例えばポリアニオン系剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリン、およびＴＧＦ−β抗体、ＥＧＦ経路剤、例えばＥＧＦ抗体、受容体拮抗薬およびキメラ融合タンパク質、ＴＮＦ−α経路剤、例えばサリドマイドおよびその類似体、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路モジュレータ、例えばスロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベンおよびリドグレル、同様にタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬、例えばチロホスチン、ゲニステインおよびキノキサリン誘導体を含む、様々な成長因子に影響を与える物質（ｘ）ＭＭＰ経路阻害薬、例えばマリマスタット、イロマスタットおよびメタスタット、（ｙ）細胞運動阻害薬、例えばサイトカラシンＢ、（ｚ）代謝拮抗剤、例えばプリン類似体（例えば、塩素化プリンヌクレオシド類似体である６−メルカプトプリンまたはクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビンおよび５−フルオロウラシル）およびメトトレキサート、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、エチレンイミン、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソウレア、シスプラチン、微小管動態に影響する物質（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、パクリタクセルおよびエポチロン）、カスパーゼ活性剤、プロテアソーム阻害薬、血管形成阻害薬（例えばエンドスタチン、アンジオスタチン、スクアラミン）、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドールおよびスラミンを含む増殖抑制／抗腫瘍薬、（ａａ）マトリクス沈着／組織化経路阻害薬、例えばハロフジノンまたはその他のキナゾリノン誘導体およびトラニラスト、（ｂｂ）内皮化促進剤、例えばＶＥＧＦおよびＲＧＤペプチド、および（ｃｃ）血液レオロジーモジュレーター、例えばペントキシフィリンを１つ以上含む。
【００６３】
本発明の実施に有用な数々のその他の治療薬は、ＮｅｏＲＸコーポレーションに譲受された米国特許番号第５７３３９２５号にも開示されており、その開示は参照することにより全て本願に組み込まれるものとする。
【００６４】
本発明の医療器具には様々な治療薬搭載量を用いることができ、薬学的に効果的な量は当業者によってすぐに求められ、最終的には、例えば治療する症状、患者の年齢、性別、状態、治療薬の性質、医療器具の性質その他に依存する。
【００６５】
一旦形成した後、完成した医療器具を化学的に（例えば、エチレンオキシドを用いる）または放射線照射によって殺菌することができる。本発明の医療器具の殺菌に使用する放射線は、典型的には電離放射線、例えばガンマ放射線または電子ビーム照射である。
【００６６】
実施例によっては、医療器具を真空下または不活性雰囲気、例えば窒素および／または希ガス（例えば、ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン等）雰囲気中のいずれかで包装して酸素が器具と反応して有害となるのを防ぐことが有益である。有益な包装材料にはそれを通して放射線殺菌が実施可能であり、かつ真空または不活性ガス雰囲気を維持するに十分なバリア特性を有するバリア材料が含まれる。こういったバリア材料は当該分野でよく知られている。
【実施例】
【００６７】
所定の手順で使用するために選択する溶媒系は、選択した重合体およびフェノール化合物の性質に依存する。ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレントリブロック共重合体（ＳＩＢＳ）とＢＨＴの組み合わせの場合、好ましい溶液は（ａ）９９％テトラヒドロフランおよび（ｂ）１％共重合体およびパクリタクセル（混合）を含有するものである。
【００６８】
含有組成が（ａ）９９重量％テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、０．０５重量％ＢＨＴおよび０．９５重量％共重合体、（ｂ）９９重量％テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、０．１０重量％ＢＨＴおよび０．９０重量％重合体、または（ｃ）９９重量％テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１．０重量％共重合体（ＢＨＴではない）の溶液を用意した。全ての溶液は、上述の材料を混ぜ合わせて完全に混合することで調製された。ＢＨＴはシグマ（ＳｉｇｍａＢ１３７８）から得られた。ＳＩＢＳトリブロック共重合体は、例えば、それぞれの開示が参照により本願に全て組み込まれるところの米国特許出願番号第２００２／０１０７３３０号および米国特許番号第６５４５０９７号に記載の「ブロック共重合体を含有する薬剤送達組成物および医療器具」に記載されるように調製される。
【００６９】
各溶液を続いてシリンジポンプ内に入れ、スプレーノズルへと供給する。ステンレススチール製のバルーン拡張型ステントを保持器具上にノズルと平行に載置し回転させ、均一に被覆できるようにする。使用するスプレー器具に応じて、１回以上繰り返し噴霧する間ステントに沿ってノズルが動くように、噴霧しながらステントまたはスプレーノズルのいずれかを移動させる。コーティングを形成した後、例えばステントを予熱したオーブン内に配置することで乾燥させる。
【００７０】
コーティングに続いて、従来の手順を用いてステントを電子ビーム放射（線量＝２５キログレイ）またはエチレンオキシド（ＥｔＯ）に曝露することで殺菌する。
【００７１】
以下の（ａ）特大地金ステント、（ｂ）ＥｔＯ殺菌した共重合体コーティング済みＢＨＴ非含有ステント、（ｃ）電子ビーム殺菌した共重合体コーティング済みＢＨＴ非含有ステント、（ｄ）電子ビーム殺菌した、５％ＢＨＴと９５％共重合体を含有するコーティングを施したステント、および（ｅ）電子ビーム殺菌した、１０％ＢＨＴおよび９０％共重合体を含有するコーティングを施したステントを若年の国産ブタの冠動脈内に配置させる。
【００７２】
２８日後、ステントをブタから取り出して、形態計測的％再狭窄および新生内膜肥厚面積の検査を行った。形態計測的分析は各ステント部分から採取した１検査サンプルに対して盲検的に行われる。形態計測は、ＰＣ型デジタル面積測定システムを用いて行う。形態計測的％再狭窄は新生内膜面積÷内弾性板（ＩＥＬ）面積×１００により求め、新生内膜面積は内弾性板（ＩＥＬ）−損傷内腔面積によって求められる。結果を以下の表に示す。
【００７３】
【表１】
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【００７４】
統計的手法は以下のとおりである。データは平均値±Ｓ．Ｄ．として示される。対照群（素地ステント）と処理ステントとの比較は、対応のないｔ検定（ｕｎｐａｉｒｅｄ  ｔ−ｔｅｓｔ）を用いて行った。素地ステントと比較した形態計測的％再狭窄および新生内膜面積における改善はｐ≦０．０５の値の場合は統計的に有意ではないとみなされた。
【００７５】
上記からわかるように、２８日後、地金のステントと比較して、共重合体のみでコーティングしたステントの再狭窄および新生内肥厚に顕著な増大が見られたことが組織学からわかる。一方、５％ＢＨＴおよび１０％ＢＨＴを含有する共重合体ステントは地金ステントに十分に匹敵した。
【００７６】
従って、ＢＨＴの存在によりステントの生体適合性が増強されることが示され、これは重合体によって引き起こされる、ブタの冠動脈モデルにおける中膜および内膜新生に与える望ましくない影響を低減するにあたっての抗酸化作用の可能性を示唆している。
【００７７】
本願では様々な実施例を特に説明、記載したが、当然のことながら、上記の教示により本発明の様々な改変および変形も網羅され、本発明の精神と意図した範囲から逸脱することなく添付の請求項の範囲内にある。
【国際調査報告】
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