(57)【要約】  様々な実施形態において、埋め込み型医療用機器は、圧反射刺激装置（１６２６）とコントローラ（１６２３）を備える。圧反射刺激装置（１６２６）は、圧反射を刺激する刺激信号を発生するように適合される。コントローラ（１６２３）は、圧反射刺激装置（１６２６）と通信し、圧反射刺激プロトコル（１６２８）を実行して、刺激信号により与えられる圧反射刺激の強度を変化させ、圧反射適応を弱めるように適合されている。様々な実施形態によれば、コントローラ（１６２３）は、圧反射刺激プロトコル（１６２８）を実行して圧反射刺激を周期的に変調し、脈動圧力の効果を模倣する効果を発生するように適合されている。
2008515591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
圧反射を刺激するように適合されている刺激信号を発生する圧反射刺激装置と、
前記圧反射刺激装置と通信し、圧反射刺激プロトコルを実行して、前記刺激信号により与えられる前記圧反射刺激の強度を変化させ、圧反射適応を弱めるように適合されているコントローラと
を備える医療用機器。
【請求項２】
前記コントローラは、前記圧反射刺激プロトコルを実行して、自然発生するパルス発生率に対応する速度で前記圧反射刺激の強度を周期的に変調するように適合される請求項１に記載の機器。
【請求項３】
前記圧反射刺激装置は、約１６Ｈｚから約１２８Ｈｚまでの範囲内の周波数を持つ刺激信号を発生するように適合される請求項１に記載の機器。
【請求項４】
前記圧反射刺激プロトコルは、前記刺激信号の振幅を変化させて前記圧反射刺激の強度を変化させ圧反射適応を弱める振幅プロトコルを含む請求項１に記載の機器。
【請求項５】
前記圧反射刺激プロトコルは、前記刺激信号の周波数を変化させて前記圧反射刺激の強度を変化させ圧反射適応を弱める周波数プロトコルを含む請求項１に記載の機器。
【請求項６】
前記コントローラは、約８Ｈｚから約２５６Ｈｚまでの範囲内の刺激信号の周波数を変調する前記周波数プロトコルを実装するように適合される請求項５に記載の機器。
【請求項７】
前記コントローラは、約１６Ｈｚから約１２８Ｈｚまでの範囲内の刺激信号の周波数を変調する前記周波数プロトコルを実装するように適合される請求項６に記載の機器。
【請求項８】
前記圧反射刺激プロトコルは、前記刺激信号のデューティ・サイクルを変化させて前記圧反射刺激の強度を変化させ圧反射適応を弱めるデューティ・サイクル変調プロトコルを含む請求項１に記載の機器。
【請求項９】
前記圧反射刺激プロトコルは、
前記信号の振幅を周期的に変調し、前記圧反射刺激を周期的に変調する振幅変調プロトコルと、
前記信号の周波数を周期的に変調し、前記圧反射刺激を周期的に変調する周波数変調プロトコルと、
前記信号のデューティ・サイクルを周期的に変調し、前記圧反射刺激を周期的に変調するデューティ・サイクル変調プロトコルとからなる群から選択された２つまたはそれ以上のプロトコルの組合せを含む請求項１に記載の機器。
【請求項１０】
さらに、前記圧反射刺激の効果を監視し、前記圧反射刺激の帰還を与える前記コントローラに動作可能なように接続された少なくとも１つの圧反射センサを備える請求項１に記載の機器。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの圧反射センサは、血圧パラメータを監視し前記圧反射刺激の帰還を与える圧力トランスデューサを備える請求項１０に記載の機器。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの圧反射センサは、神経活動を監視し前記圧反射刺激の帰還を与える神経連絡センサを備える請求項１０に記載の機器。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの圧反射センサは、前記圧反射刺激の帰還を与える心拍数センサを備える請求項１０に記載の機器。
【請求項１４】
さらに、パルスを検出し、前記パルスの少なくとも１つのパラメータを示す信号を前記コントローラに供給する脈動検出器を備え、前記圧反射刺激プロトコルは、前記パルスに基づいて前記圧反射刺激を変化させるように適合されている請求項１に記載の機器。
【請求項１５】
前記パルス検出器は、パルス発生率を検出し、かつ前記パルス発生率を示す信号を前記コントローラに供給するように適合され、前記コントローラは、前記パルス発生率にほぼ等しい変調率で前記圧反射刺激を変調する前記圧反射刺激プロトコルを実装するように適合されている請求項１４に記載の機器。
【請求項１６】
前記脈動検出器は、さらに、パルス位相を検出し、前記パルス位相を示す信号を前記コントローラに供給するように適合され、
前記コントローラは、パルス周期における第１の脈動圧力が第１の圧反射刺激レベルに対応し、パルス周期における第２の脈動圧力が第２の圧反射刺激レベルに対応するように前記パルス位相で前記圧反射刺激を変調する前記圧反射刺激プロトコルを実装するように適合され、
第１の脈動圧力は前記第２の脈動圧力よりも高く、
前記第１の圧反射刺激レベルは前記第２の圧反射刺激レベルよりも高い請求項１５に記載の機器。
【請求項１７】
さらに、前記コントローラに動作可能なように接続された通信インターフェースと、前記圧反射刺激装置、前記コントローラ、前記通信インターフェースを収納した埋め込み型ハウジングとを備え、前記通信インターフェースは、プログラマと無線で通信するように適合される請求項１に記載の機器。
【請求項１８】
さらに、前記圧反射刺激装置に接続され、前記刺激信号を頸動脈洞圧受容器部位の神経終末に送るように適合されたリードを備える請求項１７に記載の機器。
【請求項１９】
さらに、前記圧反射刺激装置に接続され、前記刺激信号を肺動脈圧受容器部位の神経終末に送るように適合されたリードを備える請求項１７に記載の機器。
【請求項２０】
さらに、前記圧反射刺激装置に接続され、前記刺激信号を求心性神経幹に送るように適合されたリードを備える請求項１７に記載の機器。
【請求項２１】
さらに、前記圧反射刺激装置に接続され、前記刺激信号を経脈管的に血管内から血管壁を通して血管の外側の神経終末に送るように適合されたリードを備える請求項１７に記載の機器。
【請求項２２】
さらに、前記圧反射刺激装置に接続され、前記刺激信号を経脈管的に血管内から血管壁を通して血管の外側の求心性神経幹に送るように適合されたリードを備える請求項１７に記載の機器。
【請求項２３】
圧反射刺激信号を発生し、圧反射を刺激するための手段と、
第１の圧反射刺激レベルから第２の圧反射刺激レベルまでの範囲内で変化するように、前記圧反射刺激信号の少なくとも１つのパラメータを変更する手段を含む、圧反射適応を弱める手段と
を備える埋め込み型医療システム。
【請求項２４】
前記圧反射刺激信号の少なくとも１つのパラメータを変更する手段は、自然発生するパルス発生率に対応する速度で前記圧反射刺激信号を変調する手段を含む請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記圧反射刺激信号の少なくとも１つのパラメータを変更する手段は、前記圧反射刺激信号の周波数を変化させる手段を含む請求項２３に記載のシステム。
【請求項２６】
前記圧反射刺激信号の少なくとも１つのパラメータを変更する手段は、前記圧反射刺激信号の振幅を変化させる手段を含む請求項２３に記載のシステム。
【請求項２７】
前記圧反射刺激信号の少なくとも１つのパラメータを変更する手段は、前記圧反射刺激信号のデューティ・サイクルを変化させる手段を含む請求項２３に記載のシステム。
【請求項２８】
さらに、圧反射刺激信号を発生する手段と、圧反射適応を弱める手段とを備える単一の埋め込み型機器を備える請求項２３に記載のシステム。
【請求項２９】
さらに、埋め込み型神経刺激装置（ＮＳ）機器と埋め込み型心調律管理（ＣＲＭ）機器を備え、
前記ＮＳ機器と前記ＣＲＭ機器は、互いに通信するように適合され、
前記ＣＲＭ機器は、パルス情報を検出するように適合された分析装置を備え、
前記ＮＳ機器は、圧反射刺激信号を発生する手段と、前記圧反射刺激信号の少なくとも１つのパラメータを変更する手段とを備え、
前記圧反射刺激信号の少なくとも１つのパラメータを周期的に変化させる手段は、前記パルス情報に基づき前記少なくとも１つのパラメータを変化させる手段を備える請求項２３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（優先権の主張）
本明細書では、参照により本明細書に組み込まれる、２００４年１０月１２日に出願された米国特許出願第１０／９６２，８４５号の優先権の利益が主張される。
【技術分野】
【０００２】
本出願は、一般に、神経刺激装置に関するものであり、より具体的には、圧反射刺激を持続するためのシステム、機器、および方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
心臓刺激装置などの慢性電気刺激装置を埋め込み、（複数の）薬物療法を行う方法が知られている。心臓刺激装置の例としては、ペースメーカーなどの埋め込み型心調律管理（ＣＲＭ）機器、埋め込み型除細動器（ＩＣＤ）、ペーシングや除細動機能を実行することができる埋め込み型機器がある。
【０００４】
埋め込み型ＣＲＭ機器は、選択された心室に電気的刺激を与え、心調律の疾患を治療する。埋め込み型ペースメーカーは、例えば、時間ペーシング・パルスで心臓を鼓動させるＣＲＭ機器である。正常に機能している場合、ペースメーカーは、最低心拍数を強制することにより、代謝要求を満たのに必要な心調律で心臓が自律的に鼓動できない分を補う。ある種のＣＲＭ機器は、収縮を調整するために心臓の異なる部位に送られるペーシング・パルスを同期させる。調整された収縮により、心臓は、十分な心拍出量を保ちつつ効率よくポンプ動作することができる。
【０００５】
心不全とは、心臓機能が原因となって周辺細胞組織の代謝要求に見合うだけのレベルに達し得ない正常値以下の心拍出量をもたらす臨床的な症候群のことである。心不全は、付随する静脈や肺のうっ血によるうっ血性心不全（ＣＨＦ）として現れる。心不全は、虚血性心疾患などの様々な病因のせいで生じる。
【０００６】
高血圧症は、心疾患や他の関係する心臓併存疾患の原因となっている。高血圧症は、血管が収縮したときに発生する。その結果、心臓が激しく働き、血流が高い血圧に保たれ、心不全を引き起こす可能性がある。大部分の一般の人々は、ペースメーカーまたは除細動器を埋め込まれている大部分の患者と同様に、高血圧を患っている。血圧を下げ、高血圧症を低減できれば、このような人々について、長期死亡率だけでなく、生活の質をも改善することができる。高血圧症を患っている多くの患者は、生活様式の変化や血圧降下剤に関係する治療などの治療に応答しない。
【０００７】
圧受容領域すなわち圧受容フィールドは、血圧の変化などの圧力変化を感知する。圧受容器領域は、圧受容器とも呼ばれ、一般的には、圧力変化のセンサを含む。例えば、圧受容器は、中からの血圧上昇の結果生じる壁の伸張に感受性のある知覚神経終末を含み、圧力を低下させる傾向のある中枢性反射機構の受容体として機能する。圧反射は、負帰還系として機能し、圧受容器の刺激によって誘発される反射機序に関係する。さらに、圧反射は、求心性神経の刺激により誘発されることもある。圧力上昇により、血管が伸び、これにより、血管壁内の圧受容器が活性化される。圧受容器の活性化は、動脈壁の内部圧力と伸張により必然的に発生し、これが原因となって、交感神経活動（ＳＮＡ）の圧反射抑制が低下し、全身動脈圧が低下する。圧受容器活性の増大は、ＳＮＡの低下を誘発し、このため、末梢血管抵抗の減少により血圧が下がる。
【０００８】
圧受容器に由来する求心性神経幹を刺激するという一般的概念が知られている。例えば、直接電気的刺激が迷走神経と頸動脈洞に加えられる。研究により、頸動脈洞枝の電気的刺激は、結果として、実験的高血圧の低下をもたらす可能性があり、また頸動脈洞自体の圧受容領域への直接電気的刺激は、実験的高血圧の反射性低下を引き起こすことがわかった。さらに研究の結果、圧反射は圧反射刺激の増大に速やかに適応することがわかった。他の方法では生活様式の変化と血圧降下剤を伴う治療が効かない患者の高血圧症を治療し、場合によっては他の患者の薬物依存症を緩和する電気的システムが提案されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
圧反射は、圧反射刺激の増大に適応する。静的な、または一定の圧反射刺激は、徐々に減少する素早い、または即時の反応を引き起こす。時間が経過すると、圧反射は、リセットし、基本反応に戻り、静的刺激が無力にされる。そのため、圧反射適応は、ＳＮＡを効果的に抑制する圧反射療法の持続に支障を来す。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本主題の様々な態様は、埋め込み型医療用機器を提供する。様々な実施態様において、この機器は、圧反射刺激装置とコントローラを備える。圧反射刺激装置は、圧反射を刺激する刺激信号を発生するように適合される。コントローラは、圧反射刺激装置と通信し、圧反射刺激プロトコルを実行して、刺激信号によりもたらされる圧反射刺激の強度を変化させ、圧反射適応を弱めるように適合されている。様々な実施態様によれば、コントローラは、圧反射刺激プロトコルを実行して圧反射刺激を周期的に変調し、脈動圧力の効果を模倣する効果を発生するように適合されている。
【００１１】
本主題の様々な態様と実施態様は、圧反射刺激が第１の圧反射刺激レベルと第２の圧反射刺激レベルからの範囲内で変動するように圧反射刺激信号の少なくとも１つのパラメータを周期的に変更する手段を含む、圧反射を刺激する圧反射刺激信号を発生する手段と、圧反射適応を弱める手段とを備える、埋め込み型医療システムを実現する。様々な実施態様によれば、埋め込み型医療システムは、単一の埋め込み型機器を備え、また様々な実施態様によれば、埋め込み型医療システムは、埋め込み型神経刺激装置（ＮＳ）機器や埋め込み型心調律管理（ＣＲＭ）機器を備える。
【００１２】
本主題の様々な態様と実施態様は、圧反射刺激が第１の圧反射刺激レベルと第２の圧反射刺激レベルからの範囲内で変動するように圧反射刺激信号の少なくとも１つのパラメータを変更することを含む、圧反射を刺激する圧反射刺激信号を発生させ、かつ圧反射適応を弱めることとを含む方法を提供する。様々な実施態様によれば、圧反射刺激信号は、脈動圧力の効果を模倣するように変調される。様々な実施態様では、圧反射刺激信号の周波数、振幅、および／またはデューティ・サイクルは、周期的に変更される。
【００１３】
この発明の開示は、本出願の教示の一部の概要であり、本主題の排他的または網羅的取り扱いであることを意図されていない。本主題の他の詳細は、詳細な説明と付属の請求項にある。当業者にとっては、他の態様も、それぞれ制限的な意味で解釈すべきではない、以下の詳細な説明を読んで理解し、その一部をなす図面を見れば、明白なことである。本発明の範囲は、付属の請求項およびその等価物により定義される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本主題の以下の詳細な説明では、説明のため、本主題を実施できる特定の態様や実施形態を示す付属の図面を参照する。これらの実施形態は、当業者であれば本主題を実施できるように十分に詳しく説明されている。他の実施形態を利用し、本主題の範囲から逸脱することなく構造、論理、電気的変更を加えることができる。本開示において「１つ」または「様々な」実施形態という言い回しを用いていても、必ずしも同じ実施形態を指しているわけではなく、またそのような言い回しでは、複数の実施形態を考慮している。したがって、以下の詳細な説明は、制限的な意味で解釈すべきではなく、技術的範囲は、付属の請求項によってのみ、そのような請求項の対象となる正当な等価物の完全な範囲とともに決められる。
【００１５】
高血圧症と圧反射生理機能
高血圧症と圧受容器に関係する生理機能について簡単に説明し、読者が本開示を理解する助けとする。この簡単な説明では、高血圧症、自律神経系、圧反射を紹介する。
【００１６】
高血圧症は、心疾患や他の関係する心臓併存疾患の要因である。高血圧症は、一般に、全身動脈血圧が一時的に、または持続的に、心臓血管障害または他の不都合な結果をもたらす可能性の高いレベルまで上昇するなどの、高血圧に関係する。高血圧症は、１４０ｍｍＨｇよりも高い収縮期血圧または９０ｍｍＨｇよりも高い拡張期血圧として独断的に定義されている。高血圧症は、血管が収縮したときに発生する。その結果、心臓が激しく働き、血流が高い血圧に保たれる。管理不良高血圧の結果としては、限定はしないが、網膜血管疾患と脳卒中、左心室肥大と不全、心筋梗塞、解離性動脈瘤、腎血管性疾患がある。
【００１７】
自律神経系（ＡＮＳ）は、「不随意」器官を調節するが、随意（骨格）筋の収縮は、体性運動神経により制御される。不随意器官は、例えば、呼吸と消化器官を含み、また血管と心臓も含む。ＡＮＳは、多くの場合、不随意的反射的に機能して、例えば、腺を調節し、皮膚、目、胃、腸、膀胱の筋肉を調節し、心筋や血管周辺の筋肉を調節する。
【００１８】
ＡＮＳは、限定はしないが、交感神経系と副交感神経系を含む。交感神経系は、ストレスや緊急事態への「闘争・逃避反応」に関係する。他の効果のうち、「闘争・逃避反応」は、血圧と心拍数を上昇させて、骨格筋血流を増大させ、消化を低下させる。これにより「闘争・逃走」のためのエネルギーを供給する。副交感神経系は、弛緩や「休息・消化反応」に関係する。休息・消化反応は、エネルギーを節約するために血圧と心拍数を下げ、消化を高める。ＡＮＳは、通常の内部機能を維持し、体性神経系と連携する。
【００１９】
本開示の主題は、一般に、血管拡張と血管収縮を含む、ＡＮＳが心拍数や血圧に及ぼす影響に関するものである。心拍数と力は、交感神経系が刺激されると増大し、交感神経系が抑制される（副交感神経系が刺激される）と減少する。図１Ａ、図１Ｂは、周辺血管制御のための神経機構を示す図である。図１Ａは、全体として、血管運動中枢への求心性神経を示している。求心性神経は、インパルスを神経中枢に向けて伝達する。血管運動中枢は、血管を膨張、収縮させて血管のサイズを制御する神経に関係する。図１Ｂは、全体として、血管運動中枢からの遠心性神経を示している。遠心性神経は、インパルスを神経中枢から遠ざかる方向に伝達する。
【００２０】
交感神経系や副交感神経系の刺激は、心拍数と血圧以外の効果をも持つ。例えば、交感神経系を刺激すると、瞳孔が膨張し、唾液分泌と粘液産生が低下し、気管支筋が弛緩し、胃の連続不随意収縮波（蠕動）と胃の運動性が低下し、肝臓によるグリコーゲンからブドウ糖への転換が高まり、腎臓による尿分泌が減少し、壁が弛緩し、膀胱の括約筋が閉じる。副交感神経系を刺激する（交感神経系を抑制する）と、瞳孔が収縮し、唾液と粘液産生が増大し、気管支筋が収縮し、胃や大腸の分泌が増加し運動性が増加し、小腸の消化が低下し、尿分泌が増大し、壁が収縮し、膀胱の括約筋が弛緩する。交感神経系と副交感神経系に関連する機能は、多数あり、互いに複雑に結ばれている。そのため、一方の生理系において所望の反応を得ようと血管拡張などの交感神経系および／または副交感神経系を無差別に刺激すると、他方の生理系において望ましくない反応が発生することもありうる。
【００２１】
圧反射は、圧受容器の刺激に誘発される反射である。圧受容器は、中からの圧力増大で生じる壁の伸張に対し感受性があり、その圧力を下げる傾向を持つ中枢性反射機構の受容体として機能する心臓、大静脈、大動脈弓、頸動脈洞の心耳の壁の中の知覚神経終末などの圧力変化の感覚器を備える。神経細胞群は自律神経節と呼ぶことができる。これらの神経細胞に電気的刺激を与えて、圧反射を誘発させることができ、これにより、交感神経活動を抑制し、副交感神経活動を刺激する。自律神経節は、こうして、圧反射達路の一部をなす。知覚神経終末から来る、迷走神経、大動脈神経、頸動脈神経などの求心性神経幹も圧反射達路の一部をなす。圧反射達路および／または圧受容器を刺激すると、交感神経活動が抑制され（副交感神経系が刺激され）、末梢血管抵抗を下げ、心筋収縮性を下げることにより全身動脈圧が低下する。圧受容器は、内部圧力と血管壁（例えば、動脈壁）の伸張により自然に刺激される。
【００２２】
本主題のいくつかの態様では、所望の反応（例えば、高血圧の低下）を得ようとして求心性神経幹を刺激するのではなく動脈壁内の特定の神経終末を局部的に刺激し、その一方で、神経系の無差別の刺激による望ましくない効果を低減させる。例えば、いくつかの実施形態では、肺動脈中の圧受容器部位を刺激する。本主題のいくつかの実施形態では、大動脈と心室内の圧受容器部位または神経終末を刺激することを伴い、本主題のいくつかの実施形態では、迷走神経、頸動脈神経、大動脈神経などの求心性神経幹を刺激することを伴う。いくつかの実施形態では、カフ電極を使用して求心性神経幹を刺激し、いくつかの実施形態では、神経の近くにある血管内に配置された血管内リードを使用して求心性神経幹を刺激し、これにより、電気的な刺激が血管壁を通り、求心性神経幹が刺激される。
【００２３】
図２は、心臓を例示する図である。心臓２０１は、上大静脈２０２、大動脈弓２０３、肺動脈２０４を含み、図３〜５での説明の文脈関係を示すために使用されている。以下でさらに詳しく説明するが、肺動脈２０４は圧受容器を含む。リードは、末梢静脈に通し、また三尖弁に通して、心臓ペースメーカー・リードと同様に、右心室（図には明示されいない）に経脈管的に挿入し、右心室から肺動脈弁を通り肺動脈に続くようにする。肺動脈と大動脈の一部は互いに近い位置にある。様々な実施形態では、肺動脈内に経脈管的に配置されているリードを使用して大動脈内の圧受容器を刺激する。そこで、本主題の様々な態様によれば、圧反射は、肺動脈内に経脈管的に挿入された少なくとも１つの電極により肺動脈内またはその周辺で刺激される。それとは別に、圧力感知機能を持つ、または持たない、無線刺激機器を、肺動脈内にカテーテルを介して配置することができる。刺激の制御および／または刺激のためのエネルギーは、超音波、電磁波、またはそれらの組合せを利用する他の埋め込み型または外部機器により供給することができる。本主題のいくつかの態様では、圧反射刺激装置を経脈管的に肺動脈内に埋め込む比較的非侵襲性の外科技術を実現する。
【００２４】
図３は、頸動脈洞３０５、大動脈弓３０３、肺動脈３０４の領域内の圧受容器を例示する。大動脈弓３０３と肺動脈３０４は、図２の心臓に関してすでに示された。図３に示されているように、迷走神経３０６は、大動脈弓３０３、頸動脈洞３０５、総頸動脈３１０内の圧受容器として機能する知覚神経終末３０７を延長したものとなっている。舌咽神経３０８は、頸動脈洞３０５内の圧受容器として機能する神経終末３０９である。これらの神経終末３０７、３０９は、例えば、中からの圧力増大の結果生じる壁の伸張に対し感受性を有する。これらの神経終末の活動により、圧力が低下する。図に示されていないが、心房チャンバと心室チャンバも圧受容器を含む。カフは、圧受容器から血管運動中枢に至り圧反射を刺激するために、迷走神経などの求心性神経幹の周辺に配置されている。本主題の様々な実施形態によれば、求心性神経幹は、求心性神経に近い位置にある血管内に配置されたカフまたは経脈管的供給を受けるリードを使用して刺激される。
【００２５】
図４は、肺動脈４０４の内部やその周辺の圧受容器を例示する。上大静脈４０２と大動脈弓４０３も示されている。示されているように、肺動脈４０４は、全体として暗い領域により示されている多数の圧受容器４１１を含む。さらに、密集する圧受容器群は、動脈管索４１２の結合部近くに位置している。図４は、右心室４１３と、その右心室４１３を肺動脈４０４から隔てる肺動脈弁４１４も示している。本主題の様々な実施形態によれば、リードが、末梢静脈を通して挿入され、三尖弁を通して右心室内に、右心室４１３から肺動脈弁４１４を通り、肺動脈４０４に通され、肺動脈内の、および／またはその周辺の圧受容器を刺激する。様々な実施形態では、例えば、リードは、動脈管索４１２の近くにある圧受容器群を刺激するように配置されている。図５は、動脈管索５１２と肺動脈幹５０４の近くにある、大動脈弓５０３内の圧受容器フィールド５１１を示している。いくつかの実施形態では、肺動脈内にリードを配置して、大動脈内の圧受容器部位を刺激する。
【００２６】
図６は、左大動脈神経が刺激されたときの呼吸６１５と血圧６１６との間の知られている関係を示している。神経が６１７で刺激されると、呼吸波形の周波数の高さと振幅の大きさからわかるように、血圧６１６が低下し、呼吸６１５がより速くより深くなる。呼吸と血圧は、刺激が取り除かれた後約１から２分以内に刺激前の状態に戻るように見える。呼吸と血圧との間のこのような関係により、呼吸を血圧の代替指標として使用することができる。
【００２７】
図７は、間欠的頸動脈神経刺激下に６カ月間置かれた高血圧のイヌの頸動脈神経刺激に対する知られている血圧反応を示している。頸動脈神経刺激では、月１回、最大６時間までの間、頸動脈神経刺激装置をオンにし、長時間にわたり急性期反応の安定性を監視するために血圧反応を測定する必要があった。この図は、刺激されたイヌ７１８の血圧が、これもまた高い血圧を有する対照イヌ７１９の血圧よりも著しく低いことを示している。そのため、このような刺激は、圧反射を引き起こして高い血圧を下げることができる。
【００２８】
圧反射刺激装置システム
本主題の様々な実施形態は圧反射刺激装置システムに関する。このような圧反射刺激システムは、本明細書で、神経刺激装置（ＮＳ）機器または神経刺激装置コンポーネントとも呼ばれる。神経刺激装置の例としては、高血圧症を治療するために使用される抗高血圧（ＡＨＴ）機器またはＡＨＴコンポーネントがある。本主題の様々な実施形態は、スタンドアロンの埋め込み型圧反射刺激装置システムを含み、一体化型ＮＳや心調律管理（ＣＲＭ）コンポーネントを含み、無線で、または埋め込み型機器を接続するリード線を介して互いに通信することができる少なくとも１つの埋め込み型ＮＳ機器と埋め込み型ＣＲＭ機器を備えるシステムを含む。埋め込み型システムが示され、説明されているが、本主題の様々な態様および実施形態は、外部ＮＳ機器で実装することができる。同じ機器または別の機器のいずれかで実行されるＮＳおよびＣＲＭ機能を統合し、ＮＳ治療と心臓治療のいくつかの態様を、それらの治療法をインテリジェント機能で連携させることにより改善する。
【００２９】
図８は、主題の様々な実施形態による、埋め込み型医療用機器（ＩＭＤ）８２１とプログラマ８２２を含むシステム８２０を示している。ＩＭＤ８２１の様々な実施形態は、神経刺激装置機能のみを備え、様々な実施形態は、ＮＳとＣＲＭ機能の組合せを含む。神経刺激装置のいくつかの実施形態は、高血圧症を治療するＡＨＴ機能を備える。プログラマ８２２とＩＭＤ８２１は、データと命令を無線でやり取りすることができる。様々な実施形態では、例えば、プログラマ８２２とＩＭＤ８２１は、遠隔測定コイルを使用し、データと命令を無線でやり取りする。そのため、プログラマは、ＩＭＤ８２１により行われるプログラム治療を調整するためにも使用することができ、ＩＭＤは、例えば無線遠隔測定を使用して、機器データ（電池やリード抵抗など）と治療データ（知覚データと刺激データ）をプログラマに報告することができる。様々な実施形態によれば、ＩＭＤ８２１は、ＡＨＴ治療などのＮＳ治療を行うように圧受容器を刺激する。ＩＭＤ８２１の様々な実施形態では、心臓ペースメーカー・リードと同様に右心室を通り、さらに肺動脈を通るリードを使用して肺動脈内の圧受容器を刺激する。他の実施形態では、他の圧受容器部位または圧反射達路を刺激する。様々な実施形態によれば、ＩＭＤ８２１は、ＡＮＳ活動を感知するセンサを含む。このようなセンサは、閉ループ制御システム内で帰還を実行するために使用することができる。例えば、様々な実施形態では、ＡＮＳ活動を示す、呼吸と血圧などの代替指標を感知する。様々な実施形態によれば、ＩＭＤは、さらに、圧受容器を刺激し、および／またはＡＮＳ活動を感知する機能に加えて、ペーシングと除細動などの動脈刺激機能を備える。
【００３０】
図９は、本主題の様々な実施形態による、図８のシステム８２０内に示されているようなＩＭＤ８２１などの埋め込み型医療用機器（ＩＭＤ）９２１を示している。示されているＩＭＤ  ９２１はＮＳ機能を実行する。示されているＩＭＤ  ９２１のいくつかの実施形態では、高血圧症を治療するＡＨＴ機能を実行する。したがって、埋め込み型ＡＨＴ機器を示している。示されている機器９２１は、コントローラ回路９２３とメモリ９２４を備える。コントローラ回路９２３は、ハードウェア、ソフトウェア、ハードウェアとソフトウェアとの組合せを使用して実装することができる。例えば、様々な実施形態によれば、コントローラ回路９２３は、ＡＨＴ治療などのＮＳ治療に関連する機能を実行するメモリ９２４内に埋め込まれている命令を実行するプロセッサを備える。メモリ９２４は、圧反射刺激プロトコル９２８に対応する命令を格納する。コントローラは、圧反射刺激プロトコルを実装する命令を実行する。例えば、示されている機器９２１は、さらに、プログラマまたは他の外部もしくは内部機器と通信するために使用されるトランシーバ９２５や関連回路を備える。様々な実施形態は、無線通信機能を備える。例えば、いくつかのトランシーバ実施形態では、遠隔測定コイルを使用して、プログラマまたは他の外部もしくは内部機器と無線で通信する。
【００３１】
示されている機器９２１は、さらに、求心性神経などの圧受容器または圧反射達路を刺激することにより圧反射を刺激する圧反射刺激回路９２６を備える。機器９２１の様々な実施形態は、さらに、本主題の様々な態様と実施形態により、拍動パラメータを検出するための拍動リズム検出器として示されているセンサ回路９２７も備える。１つまたは複数のリードをセンサ回路９２７と圧反射刺激回路９２６に接続することができる。圧反射刺激回路９２６は、１つまたは複数の刺激電極を通じて、電気的刺激パルスを印加して、肺動脈内の圧受容器部位などの所望の圧受容器部位、および／または求心性神経などの所望の圧反射達路部位に圧反射を誘発させるために使用される。様々な実施形態では、センサ回路９２７は、さらに、ＡＮＳ神経活動および／または血圧、呼吸などの代替指標を検出、処理して、ＡＮＳ活動を判別し、閉ループ帰還制御を行うように適合される。
【００３２】
様々な実施形態によれば、刺激装置回路９２６は、パルスの特徴である、刺激パルスの振幅、刺激パルスの周波数、パルスのバースト周波数またはデューティ・サイクルのうちの１つまたは２つまたはそれ以上の組合せを変調する変調器９２６を備える。様々な実施形態は、自然に発生する圧反射刺激を示すような白色雑音を模倣する方形波、正弦波、三角波、および／または適切な高調波成分を有する波の形態をとる刺激信号を与える。
【００３３】
図１０は、本主題の様々な実施形態による、高血圧症を治療する抗高血圧（ＡＨＴ）コンポーネント１０３７などの神経刺激装置（ＮＳ）、および心調律管理（ＣＲＭ）コンポーネント１０３８を有する図８の８２１に示されているような埋め込み型医療用機器（ＩＭＤ）１０２１を示している。示されている機器１０２１は、コントローラ１０２３とメモリ１０２４を備える。様々な実施形態によれば、コントローラ１０２３は、圧反射刺激やＣＲＭ機能を実行するためのハードウェア、ソフトウェア、またはハードウェアとソフトウェアの組合せを含む。例えば、本開示で説明されているプログラム治療アプリケーションはメモリ内に埋め込まれ、プロセッサにより実行されるコンピュータ可読命令として格納される。様々な実施形態によれば、コントローラ１０２３は、圧反射刺激とＣＲＭ機能を実行するメモリ内に埋め込まれている命令を実行するプロセッサを備える。示されている機器１０２１は、さらに、プログラマまたは他の外部もしくは内部機器と通信するために使用されるトランシーバ１０２５や関連回路を備える。様々な実施形態は遠隔測定コイルを備える。
【００３４】
ＣＲＭ治療セクション１０３８は、１つまたは複数の電極を使用して、心臓を刺激し、および／または心臓信号を感知するコントローラの制御下にあるコンポーネントを備える。ＣＲＭ治療セクションは、心臓を刺激するために電極を通じて電気信号を送るために使用されるパルス発生器１０３９を備え、さらに、感知された心臓信号を検出し、処理するか、または他の何らかの方法により本主題による拍動パラメータを検出するセンサ回路１０４０を備える。インターフェース１０４１は、全体として、コントローラ１０２３とパルス発生器１０３９や感知回路１０４０との間で通信するために使用するように示されている。ＣＲＭ治療を行うために使用される３つの電極が一例として示されている。しかし、本主題は、具体的な数の電極部位に限定されない。１つまたは複数の電極をリード上に配置し、１つまたは複数のリードを使用することができる。それぞれの電極は、それ専用のパルス発生器と感知回路を備えることができる。しかし、本主題は、そのようには限定されない。パルス発生と感知機能は、多重化することにより、複数の電極とともに機能させることができる。
【００３５】
ＮＳ治療セクション１０３７は、神経活動または血圧と呼吸などのＡＮＳ代替指標に関連する圧受容器および／または感知ＡＮＳパラメータを刺激するコントローラの制御下にあるコンポーネントを備える。ＡＮＳ治療を行うために使用される３つのインターフェース１０４２が示されている。しかし、本主題は、具体的な数のインターフェース、または特定の刺激もしくは感知機能に限定されない。パルス発生器１０４３は、圧受容器部位を刺激するために使用する電気的パルスを電極に加えるために使用される。様々な実施形態によれば、パルス発生器は、刺激パルスの振幅、刺激パルスの周波数、パルスのバースト周波数、および／または白色雑音または他の信号を模倣する方形波、三角波、正弦波、および所望の高調波成分を有する波などのパルスの形態を設定し、またいくつかの実施形態では、それらを変更するための回路を備える。感知回路１０４４は、拍動パラメータのセンサ、および／または神経活動、血圧、呼吸などのセンサなどの、センサからの信号を検出し、処理するために使用される。インターフェース１０４２は、全体として、コントローラ１０２３とパルス発生器１０４３および感知回路１０４４との間で通信するために使用するように示されている。例えば、それぞれのインターフェースは、別々のリードを制御するために使用することができる。ＮＳ治療セクションの様々な実施形態は、圧受容器を刺激するためのパルス発生器のみを含む。ＮＳ治療セクションでは、例えば、高血圧症を治療するＡＨＴ治療を行うことができる。
【００３６】
本主題の一態様は、圧反射を活性化し、血管運動中枢からの交感神経放電を抑制する刺激プロトコルを使用して血圧を監視し、圧受容器または圧反射達路を周期的に刺激することにより、高血圧症を治療するように特別に設計された長期間埋め込み型刺激システムに関する。圧受容器は、頸動脈洞や大動脈弓などの様々な解剖学的部位内に配置される。他の圧受容器部位は、動脈管索を含む肺動脈と、心房や心室内の部位を含む。他の圧反射刺激部位は、心臓脂肪体および求心性神経幹における神経節などの圧反射達路を含む。様々な実施形態において、システムは、ペースメーカー／除細動器または他の電気的刺激装置システム内に組み込まれる。システムのコンポーネントは、パルス発生器、血圧または他の関連する生理学的パラメータを監視するためのセンサ、電気的刺激を圧受容器に加えるためのリード、刺激を投与するための適切な時間を決定するアルゴリズム、表示や患者管理のためのデータを操作するアルゴリズムを含む。
【００３７】
様々な実施形態は、患者に対しＡＨＴ治療などの電気を介在させるＮＳ治療を行おうとするシステムに関する。様々な実施形態では、「スタンドアロン」のパルス発生器を、例えば直接または経静脈的刺激を使用して、肺動脈または心臓脂肪体など、心臓の付近の圧受容器および／または圧反射達路を刺激する、侵襲の少ないリードと組み合わせる。この実施形態は、専門家のスキルを持たない一般的な開業医でもそれを埋め込めるようなものである。様々な実施形態では、血圧を示すパラメータを感知することができる単純な埋め込みシステムを組み込む。このシステムでは、所望の生活の質を維持するように治療に関する出力（波形振幅、周波数など）を調整する。様々な実施形態において、埋め込みシステムは、パルス発生機器やリード・システムを備え、その刺激電極は、経静脈的埋め込み技術を使用して心臓内圧受容器組織の近くに配置される。他の実施形態は、ＮＳ治療を従来の徐脈性不整脈、頻脈性不整脈、および／またはうっ血性心不全（ＣＨＦ）治療と組み合わせるシステムを含む。いくつかの実施形態では、機器ヘッダから出ている追加の「圧反射リード」を使用し、修正された従来のパルス発生システムからペーシングが行われる。他の実施形態では、従来のＣＲＭリードは、圧受容器部位の近くに自然に配置されている近接電極を組み込むように修正される。これらのリードを使用することで、遠位電極によりＣＲＭ治療を行い、近位電極により圧受容器を刺激する。
【００３８】
これらの実施形態によるシステムは、部分的に成功している治療戦略を補強するために使用することができる。例えば、望ましくない副作用は、いくつかの医薬品の使用を制限する。これらの実施形態によるシステムを少ない薬剤投与量と組み合わせて使用するのは特に有益と考えられる。
【００３９】
様々な実施形態によれば、（複数の）リードとそのリードの（複数の）電極は、電極がパルスを適切に送信し、心臓からの信号を感知できるようにする方法で、心臓に関して、また圧反射を刺激する圧受容器に関して、物理的に配列される。多数のリードと、リード毎に多数の電極があるので、特定の１つの電極または複数の電極を使用するように構成をプログラムすることができる。様々な実施形態によれば、圧反射は、求心性神経幹を刺激することにより刺激される。
【００４０】
図１１は、本主題の様々な実施形態による、プログラマ１１２２、埋め込み型神経刺激装置（ＮＳ）機器１１３７、埋め込み型心調律管理（ＣＲＭ）機器１１３８を含むシステム１１２０を示している。様々な態様では、ＡＨＴ機器などのＮＳ機器１１３７とＣＲＭ機器１１３８または他の心臓刺激装置との間で通信を行わせる方法を伴う。様々な実施形態では、この通信により、機器１１３７または１１３８のうちの１つが、他の機器から受信したデータに基づきより適切な治療（つまり、より適切なＮＳ治療またはＣＲＭ治療）を行うことができる。いくつかの実施形態では、オンデマンドの通信を行う。様々な実施形態では、この通信により、機器１１３７、１１３８のそれぞれが、他の機器から受信したデータに基づきより適切な治療（つまり、より適切なＮＳ治療とＣＲＭ治療）を行うことができる。示されているＮＳ機器１１３７とＣＲＭ機器１１３８は、互いに無線で通信することができ、プログラマは、ＮＳ機器１１３７とＣＲＭ機器１１３８のうちの少なくとも一方と無線で通信することができる。例えば、様々な実施形態では、遠隔測定コイルを使用して、データと命令を互いに無線でやり取りする。他の実施形態では、データおよび／またはエネルギーの伝達は、超音波を使用する手段により行われる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ＮＳ機器１１３７はＮＳ治療を行うため圧反射を刺激する。いくつかの実施形態では、ＮＳ機器１１３７は、さらに、ＡＮＳ活動を直接、またはＡＮＳ活動を示す呼吸と血圧などの代替指標を使用して、感知する。ＣＲＭ機器１１３８は、ペーシングや除細動機能などの心臓刺激機能を備える。いくつかの実施形態では、ＣＲＭ機器は脈動情報を伝える。様々な実施形態は、ＮＳ機器１１３７とＣＲＭ機器１１３７との間で通信するために、ＮＳ機器１１３７とＣＲＭ機器１１３８との間で無線通信を行うのではなく、静脈に通されるリードなどの、通信ケーブルまたは電線を設ける。
【００４２】
いくつかのＮＳ機器実施形態は、既存ＣＲＭ機器とともに患者体内に埋め込むことができ、これによりＮＳ機器の機能は、ＣＲＭ機器により取得される生理学的データを受信することにより強化される。２つまたはそれ以上の埋め込み機器の機能は、埋め込まれた機器間の通信機能を実現することにより強化される。様々な実施形態では、この機能は、さらに、互いに無線で通信するように機器を設計することにより強化される。
【００４３】
様々な実施形態によれば、例えば、ＮＳ機器は、遠隔測定コイルまたは超音波振動子を備え、これにより、ＮＳ機器とＣＲＭ機器との間でデータをやり取りし、ＮＳ機器はパルス発生率やパルス位相などの脈動情報に基づいてＮＳ治療を行うことができる。ＮＳ機器の実施形態では、心拍数、換気量、心房興奮、心室興奮、心イベントなどの電気生理学的パラメータに基づいて治療を修正する。それに加えて、ＣＲＭ機器は、平均動脈圧、収縮期および拡張期血圧、圧反射刺激率などの、ＮＳ機器から受信されたデータに基づいて治療を修正する。
【００４４】
図１２は、本主題の様々な実施形態による、図８、１１のシステムに示されているプログラマ８２２、１１２２などのプログラマ１２２２、または（複数の）埋め込み型医療用機器１１３７および／または１１３８と通信するための他の外部機器を示している。他の外部機器の例としては、高度患者管理（ＡＰＭ）システムに含まれるパーソナル・デジタル・アシスタント（ＰＤＡ）またはパーソナル・ラップトップやデスクトップ・コンピュータがある。示されている機器１２２２は、コントローラ回路１２４５とメモリ１２４６を備える。コントローラ回路１２４５は、ハードウェア、ソフトウェア、ハードウェアとソフトウェアとの組合せを使用して実装することができる。例えば、様々な実施形態によれば、コントローラ回路１２４５は、データおよび／またはプログラミング命令を埋め込み型機器に伝達することを含む多数の機能を実行する、メモリ１２４６に埋め込まれている命令を実行するプロセッサを備える。示されている機器１２２２は、さらに、埋め込み型機器と通信するために使用されるトランシーバ１２４７や関連回路を備える。様々な実施形態は無線通信機能を備える。例えば、トランシーバ１２４７や関連回路の様々な実施形態は、埋め込み型機器と無線で通信するために使用される遠隔測定コイルを備える。示されている機器１２２２は、さらに、ディスプレイ１２４８、キーボードまたはマウス／ポインタなどの入出力（Ｉ／Ｏ）機器１２４９、通信ネットワークなどを介して他の機器と通信するために使用される通信インターフェース１２５０を備える。
【００４５】
システムの上述の機能は、２つの分離され異なる埋め込み型機器で実装されるか、またはいくつかのコンポーネントとして１つの埋め込み型機器に統合されるかに関係なく、限定はしないが、ＮＳ治療を実行するプロセスを含む。１つのプロセスは、圧反射刺激を持続することを伴う。このプロセスは、例えば、メモリ内に埋め込まれたコンピュータ可読命令をプロセスが実行することにより実行されるうる。
【００４６】
図１３は、頸動脈洞圧１３５０、交感神経活動（ＳＮＡ）１３５１、平均動脈圧（ＭＡＰ）１３５２の関係を使用する圧反射適応を示している。頸動脈洞で生じるような、動脈壁の内部圧力と伸張は、圧反射を自然に活性化し、圧反射がＳＮＡを抑制する。頸動脈洞圧、ＳＮＡ、ＭＡＰは、引き続く４つの時間セグメント、（１）１３５３で示されている比較的低く一定している頸動脈洞圧１３５０、（２）１３５４で示されている比較的高く一定している頸動脈洞圧１３５０、（３）１３５５で示されている比較的高く脈動している頸動脈洞圧１３５０、（４）１３５６で示されている比較的高く一定している頸動脈洞圧１３５０に対して示されている。
【００４７】
１３５３に示されているように、頸動脈洞圧が比較的低く、一定している場合、ＳＮＡは、比較的高く、一定し、脈動ＭＡＰは、比較的高い。頸動脈洞圧が遷移１３５７で比較的高く一定した圧力まで増大した場合、ＳＮＡとＭＡＰは、最初に、圧反射のせいで減少し、次いで、増大した頸動脈洞圧に対する圧反射の素早い適応により増大する。しかし、頸動脈洞圧が、１３５５に示されているように、自然に発生する血圧パルスと同様に脈動した場合、ＳＮＡとＭＡＰは、比較的低いレベルまで減少し、それらの比較的低いレベルに維持される。頸動脈洞圧が遷移１３５８でパルス圧力から一定圧力に変化した場合、ＳＮＡとＭＡＰは、両方とも、圧反射の適用により再び増大する。本主題では、圧反射刺激を変調し、自然発生のパルス圧力の効果を模倣し、圧反射適応を妨げる。
【００４８】
図１４は、血圧の変化と刺激信号発生率との関係を例示するグラフである。この図は、刺激信号の周波数が、ＳＮＡの抑制を示す圧反射代替指標である、血圧の減少に著しく影響を及ぼすことを示している。この図は、また、血圧の最大減少が約６４から約２５６Ｈｚまでの範囲内の刺激周波数で発生し、約１２８Ｈｚで生じることを示している。
【００４９】
本主題の様々な実施形態では、刺激信号の周波数を変調し、これにより血圧を変調して、図１３の１３５５に全体として示されているような自然発生パルスの効果を模倣する。様々な実施形態では、約８Ｈｚから約５１２Ｈｚまでの範囲、または約１６Ｈｚから約１２８Ｈｚまで、例えば、約３２Ｈｚから約１２８Ｈｚまでなどのこの範囲内の様々な範囲の周波数で刺激する。他の実施形態では、刺激信号の他のパラメータを変調して、自然発生パルスの効果を模倣し、それにより圧反射適応を妨げるか、低減させる。圧反射が圧反射活動の増大に適用するのを妨げることにより、長期圧反射刺激を使用して、高血圧症の反射性低下をもたらすことができる。圧反射刺激を変化させることで、ＳＮＡの反射抑制を維持し、刺激が一定しているときに発生する圧反射活動の増大への適応を下げる（つまり、無効にするか、または程度もしくは強度を低減させる）。
【００５０】
図１５は、本主題の様々な実施形態による、周期的に神経刺激を変調する方法を示している。１５５９において、神経性刺激が行われるかどうかが決定される。神経性刺激が行われると決定した後、神経性刺激が周期的変調とともに加えられ、１５６０に全体として示されているように、脈動圧力を模倣する。様々な実施形態では、神経性刺激信号の周期的変調または他の変動は、検出されたパルス発生率１５６２および／または検出されたパルス位相１５６３などの検出された脈動情報１５６１に基づく。いくつかの実施形態は、さらに、検出された呼吸、検出された神経連絡、検出された血圧などの検出された帰還パラメータ１５６４に基づく周期的変調を基とする。これらの帰還パラメータでは、所望の効果が得られるように刺激を手直しすることができる。
【００５１】
図１６は、本主題の様々な実施形態による、神経刺激機器を示している。示されている機器１６２１は、バス１６６５を使用して互いに通信するように適合されたコントローラ１６２３、圧反射刺激装置１６２６、通信インターフェース１６２５を備える。コントローラ１６２３は、刺激装置１６２６により与えられる圧反射刺激を周期的に変調する圧反射刺激プロトコル１６２８を実装するように適合されている。変調は、様々な実施形態において事前にプログラムされる。いくつかの実施形態では、変調は、検出された脈動パラメータなどの検出されたパラメータに基づく。これらの検出されたパラメータは、血圧計または埋め込み型ＣＲＭ機器などの他の機器により検出し、通信インターフェース１６２５を介して機器１６２１に伝達することができる。
【００５２】
図１７は、本主題の様々な実施形態による、感知および／または検出機能を持つ埋め込み型神経刺激（ＮＳ）機器を示している。示されている機器１７２１は、バス１７６５を使用して互いに通信するように適合されたコントローラ１７２３、圧反射刺激装置１７２６、通信インターフェース１７２５を備える。コントローラ１７２３は、圧反射刺激を周期的に変調する刺激プロトコル１７２８を実装するように適合されている。いくつかの機器実施形態は、パルス発生率および／またはパルス位相などの脈動情報を検出し、バス１７６５を使用して通信する脈動検出器１７６６を備える。いくつかの機器実施形態は、神経活動および／または神経活動の代替指標を検出し、バス１７６５を使用して通信する圧反射帰還センサ１７６７を備える。神経活動の代替指標の例としては、呼吸と血圧がある。
【００５３】
図１８は、本主題の様々な実施形態による、埋め込み型神経刺激（ＮＳ）機器１８３７と埋め込み型心調律管理（ＣＲＭ）機器１８３８を含むシステム１８９０を示している。ＣＲＭ機器１８３８は、パルス発生器１８４３、コントローラ１８６８、通信インターフェース１８６９、少なくとも１つのリードから感知された活動を分析するための分析装置１８７０を備える。バス１８７１は、ＣＲＭ機器内における通信手段である。示されている分析装置１８７０は脈動検出器１８６４を備える。分析装置１８７０の様々な実施形態は、さらに、心拍数、呼吸などの圧反射を示すパラメータを検出する圧反射帰還モジュール１８６１を備える。
【００５４】
ＮＳ機器１８３７は、コントローラ１８２３、通信インターフェース１８２５、少なくとも１つのリードを使用して圧受容器部位または圧反射達路を刺激する圧反射刺激装置１８２６を備える。バス１８６５は、ＮＳ機器内における通信手段である。コントローラ１８２３は、圧反射刺激装置１８２８により与えられる圧反射刺激を周期的に変調する刺激プロトコル１８２８を実装する。ＮＳ機器１８３７の様々な実施形態は、さらに、神経連絡、パルス発生率などの圧反射を示すパラメータを検出する圧反射帰還センサ１８６７を備える。これらのパラメータにより、コントローラ１８２３に帰還情報が伝えられ、これによりコントローラは、所望の生理学的結果が得られるように圧反射刺激を修正することができる。ＣＲＭ機器１８３８とＮＳ機器１８３７は、１８７２に示されているように、互いに通信するように適合されている。様々な実施形態によれば、コントローラ１８２３は、プロトコル１８２８を使用し、ＣＲＭ機器１８３８内の分析装置１８７０により供給されるパラメータを使って圧反射刺激を変調する。
【００５５】
図１９Ａは、パルス１９８０を示し、図１９Ｂ〜１９Ｄは、パルスに基づいて刺激信号を変調する様々な刺激プロトコル実施形態を示している。安静時パルス発生率の単純な例は、毎分約６０拍であり、これは、毎秒１拍または１Ｈｚに対応する。いくつかの刺激プロトコル実施形態は、このパルスに密接に対応する。例えば、いくつかの実施形態では、パルス周期にほぼ等しい変調周期（例えば、安静時パルス発生率に対する約１Ｈｚから運動時の約２Ｈｚまでのオーダー）の刺激信号を変調する。それに加えて、いくつかの実施形態では、パルス位相とほぼ同相で刺激信号を変調し、高いパルス圧力では刺激が多くなり、低いパルス圧力では刺激が少なくなるようにする。しかし、本主題は、変調刺激信号とパルスの発生率および／または位相と間に密接な相関を求めるプロトコル実施形態に限定されない。圧反射に対する脈動圧力の効果は、他の変調プロトコルを使用しても得られる。
【００５６】
図１９Ｂは、パルス信号に対応する振幅変調を示している。示されている点線１９８０Ａ、１９８０Ｂは、全体として、図１９Ａのパルス１９８０のパルス発生率と位相に対応し、刺激信号１９８１の振幅変調の包絡線である。示されている刺激信号１９８１とパルス１９８０の位相は、刺激信号の最大振幅に対するタイミングが、パルス１９８０の最大血圧に全体として対応するような位相である。他の実施形態では、パルスの位相と刺激信号を揃えようとはしない。刺激信号１９８１は、簡単のため低周波のものが示されている（毎分６０拍のパルスに関して約２Ｈｚの周波数で示されている）。他の周波数も使用することができ、また使用するのが好ましい。例えば、様々な実施形態では、図１４に全体として示されている周波数範囲内の刺激信号を出力し、血圧の低下における信号の有効性を高める。刺激信号に対しより効果的な周波数を使用することにより、圧反射を刺激するためにさらに低い電圧を使用することができる。例えば、刺激からの炎症を低減させ、心臓組織の意図しない取り込みを防ぐために、一般的に、電圧は低いのが望ましい。信号の振幅は、電極と組織の配置に依存する。様々な実施形態では、振幅が約１００μＡから１０ｍＡまでのオーダーである刺激信号を発する。
【００５７】
図１９Ｃは、パルス信号に対応する周波数変調を示している。図１４を参照すると、圧反射を誘発させる際の刺激信号の有効性が周波数に依存することがわかる。そのため、本主題の様々な実施形態では、刺激信号１９８１の周波数を効果の高い周波数から効果の低い周波数まで様々に変化させる。示されている刺激信号１９８１の周波数は、パルスの周期に対応する変調周期を使用して変えられる。しかし、本主題は、それに限定されることはなく、他の変調周期も、脈動効果を有効に模倣することができる。
【００５８】
刺激信号は、簡単のため、低周波の場合について示されている。他の周波数も使用することができ、また使用するのが好ましい。例えば、様々な実施形態では、図１４に全体として示されている周波数範囲内の刺激信号を出力し、血圧の低下における信号の有効性を高める。
【００５９】
例えば、最大の有効性は、３２Ｈｚから２５４Ｈｚまでの範囲内の周波数に対応する。
【００６０】
以下の例では、約１２８Ｈｚの周波数を有する刺激信号が圧反射を誘発させるのに比較的効果が高く、１２８Ｈｚよりも高いか、または低いかのいずれかの周波数は、圧反射を誘発させるのに比較的効果が低いと仮定している。刺激信号１９８１の最も低い周波数１９８２は、パルス１９８０の最高血圧のときに示されており、最高周波数１９８３は、パルス１９８０の最低血圧のときに示されている。そのため、示されている刺激信号の周波数は、最高血圧に対応するときの約１２８Ｈｚから最低血圧に対応するときのより大きな周波数（２５６Ｈｚ以上）まで変調される。図には示されていない、他の実施形態では、刺激信号の最高の周波数は、パルスの最高血圧のときに与えられ、最低の周波数は、パルスの最低血圧のときに与えられる。例えば、このような実施形態では、刺激信号の周波数は、最高血圧に対応するときの１２８Ｈｚから最低血圧に対応するときのより低い周波数（約８から６４Ｈｚ以上）まで変調される。図に示されていない、他の実施形態は、比較的低い周波数（例えば、８Ｈｚ）から比較的高い周波数（例えば、２５６Ｈｚ）まで周波数を連続的に変化させ、刺激信号が、パルスの最大血圧に対応するときに１２８Ｈｚの周波数を持つように周波数シフトを計時する。様々な周波数変調実施形態は、パルス発生率に密接に対応し、様々な周波数変調実施形態は、パルス発生率とパルス位相の両方に密接に対応し、様々な周波数変調実施形態は、パルス発生率またはパルス位相のいずれにも密接には対応しないが、それでも脈動効果を模倣することはできる。
【００６１】
図１９Ｄは、振幅変調と周波数変調の両方を含む刺激プロトコルを示している。ここでもまた、上で示されているように、簡単のため低い周波数の刺激信号が示されており、他の周波数も使用することができ、また使用するのが好ましい。振幅変調と周波数変調は、上で説明された。手短にするため、ここで説明を繰り返さない。図１９Ｄは、刺激プロトコルの複数のパラメータを変調して、圧反射の刺激を変調できることを示している。
【００６２】
図２０Ａは、パルス２０８０を示しており、図２０Ｂは、脈動圧力の効果を模倣するバースト周波数変調プロトコルの一例を示している。デューティ・サイクル２０８４間の間隔は、デューティ・サイクルに対する変調周期にわたり短い間隔から長い間隔まで可変である。図は、すべてのデューティ・サイクル変調周期について約１４パルス・サイクルを示しており、さらに、１Ｈｚ（毎分６０拍のパルス）に関して約２Ｈｚのそれぞれのバースト（またはデューティ・サイクル）の範囲内の刺激周波数を示している。ここでもまた、上で示されているように、簡単のため低い周波数の刺激信号が示されており、他の周波数も使用することができ、また使用するのが好ましい。様々な実施形態において、それぞれのバースト内の信号の周波数は、約８Ｈｚから約２５６Ｈｚまでの範囲内にある。
【００６３】
様々な実施形態によれば、デューティ・サイクル変調周期は、パルス周期に対応する。一連のデューティ・サイクルは、安静時心拍数に対する１秒のオーダーのパルス周期で与えられ、デューティ・サイクルの間の間隔は、パルス周期の間の短い間隔から長い間隔まで変調される。様々な実施形態によれば、デューティ・サイクル変調周期は、図２０Ａ、２０Ｂに全体として示されているように、パルス周期よりも大きい。一連のデューティ・サイクルが与えられ、デューティ・サイクルの間隔は、複数のパルス周期にわたり短い間隔から長い間隔まで変調される。図６を参照すると、様々な実施形態は、デューティ・サイクル間の最大間隔を、所望の血圧反応を維持するのに十分な６０秒以下（例えば、３０秒）に保持する。
【００６４】
様々な実施形態では、デューティ・サイクル変調プロトコルを振幅変調プロトコルと組み合わせ、様々な実施形態では、デューティ・サイクル変調プロトコルを周波数変調プロトコルと組み合わせ、様々な実施形態では、デューティ・サイクル変調プロトコルを振幅変調プロトコルおよび周波数変調プロトコルの両方と組み合わせる。
【００６５】
図１９Ａ〜Ｄや２０Ａ〜Ｂの例には、正弦波形が含まれている。様々な実施形態では、方形波、三角波などの他の波形を使用する。そのため、本出願の主題は、正弦波または他の何らかの特定の波形に限定されない。
【００６６】
当業者であれば、図に示され、本明細書で説明されている、モジュールと他の回路は、ソフトウェア、ハードウェア、ソフトウェアとハードウェアの組合せを使用して実装することができることを理解するであろう。そのようなものとして、モジュールという用語は、ソフトウェア実装、ハードウェア実装、およびソフトウェアとハードウェアによる実装を包含することが意図されている。
【００６７】
変調とび周期的変調への言及は、圧反射適応を減らす（無効にするか、または程度もしくは強度を下げる）プロトコルの例として行われる。圧反射刺激を変化させる他のプロトコルも、圧反射適応を弱めるために使用することができる。
【００６８】
本開示に例示されている方法は、本主題の範囲内にある他の方法を除外することを意図されていない。当業者であれば、本開示を読み、理解すると、本主題の範囲内の他の方法も理解するであろう。上記の実施形態や、示されている実施形態の一部は、必ずしも相互排他的ではない。これらの実施形態、またはその一部分は、組み合わせることができる。例えば、様々な実施形態では、示されているプロセスのうち２つまたはそれ以上を組み合わせる。２つまたはそれ以上の感知パラメータを１つの複合パラメータにまとめて、所望の神経性刺激（ＮＳ）または抗高血圧（ＡＨＴ）治療を行うために使用することができる。様々な実施形態では、上で示されている方法は、搬送波または伝搬信号で具現化されたコンピュータ・データ信号として実装され、これは、プロセッサにより実行されたときに、それぞれの方法をプロセッサに実行させる一連の命令を表す。様々な実施形態では、上記の方法は、それぞれの方法をプロセッサに実行させるよう指令できるコンピュータ・アクセス可能媒体上に格納されている一組の命令として実装される。様々な実施形態では、媒体は、磁気媒体、電子媒体、または光媒体である。
【００６９】
本明細書では特定の実施形態が示され、説明されているが、当業者であれば、同じ目的を達成するために計算された配列を、図に示されている特定の実施形態の代わりに使用することができることを理解するであろう。本出願は、本主題の適応形態または変更形態を対象とすることを意図されている。上の説明は、例示することを目的としており、制限することを目的としていないことは理解されるであろう。上記の実施形態の組合せ、さらには、他の実施形態における上記の実施形態の一部の組合せは、上記説明を検討した当業者には明白なことであろう。本主題の範囲は、付属の請求項を参照しつつ、そのような請求項の対象となる等価物の全範囲とともに、決定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】周辺血管制御のための神経機構を示す図である。
【図２】心臓を例示する図である。
【図３】頸動脈洞と大動脈弓の領域内の圧受容器と求心性神経を例示する図である。
【図４】肺動脈内と、その周辺の圧受容器を例示する図である。
【図５】大動脈弓、動脈管索、肺動脈幹内の圧受容器フィールドを示す図である。
【図６】圧反射が刺激されたときの呼吸と血圧との間の知られている関係を示す図である。
【図７】間欠的頸動脈神経刺激下に６カ月間置かれた高血圧のイヌの頸動脈神経刺激に対する血圧反応を示す図である。
【図８】本主題の様々な実施形態による、埋め込み型医療用機器（ＩＭＤ）とプログラマを含むシステムを示す図である。
【図９】本主題の様々な実施形態による、図８のシステム内に示されているような埋め込み型医療用機器（ＩＭＤ）を示す図である。
【図１０】本主題の様々な実施形態による、神経刺激装置（ＮＳ）コンポーネントと心調律管理（ＣＲＭ）コンポーネントを有する図８のシステム内に示されているような埋め込み型医療用機器（ＩＭＤ）を示す図である。
【図１１】本主題の様々な実施形態による、プログラマ、埋め込み型神経刺激装置（ＮＳ）機器と、埋め込み型心調律管理（ＣＲＭ）機器を含むシステムを示す図である。
【図１２】本主題の様々な実施形態による、図８および１１のシステムに示されているようなプログラマまたは（複数の）埋め込み型医療用機器と通信するための他の外部機器を示す図である。
【図１３】頸動脈洞圧、交感神経活動（ＳＮＡ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）の関係を使用する圧反射適応を示す図である。
【図１４】血圧の変化と刺激信号発生率との関係を例示するグラフである。
【図１５】本主題の様々な実施形態による、周期的に神経刺激を変調する方法を示す図である。
【図１６】本主題の様々な実施形態による神経刺激機器を示す図である。
【図１７】本主題の様々な実施形態による感知および／または検出機能を持つ埋め込み型神経刺激（ＮＳ）機器を示す図である。
【図１８】本主題の様々な実施形態による埋め込み型神経刺激装置（ＮＳ）機器と埋め込み型心調律管理（ＣＲＭ）機器を含むシステムを示す図である。
【図１９】パルスとそのパルスに基づいて刺激信号を変調する様々な刺激プロトコル実施形態を示す図である。
【図２０】パルスと、脈動圧力の効果を模倣するバースト周波数変調プロトコルの一例を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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