(57)【要約】  本発明は、プロテインチロシンホスファターゼ−１ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）酵素の生体活性を調節するのに有用な式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、ＰＴＰ１Ｂ酵素が要因である疾患および／または状態を治療するのに使用され得る。こうした疾患および／または状態としては、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄症、炎症性腸疾患、膵臓炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪血症、癌、および神経変性疾患が挙げられるが、それらのみに限定されるものではない。2008520575.tif 000122
2008520575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008520575.tif 000116
（式中、
Ｘ１は、リンカー基であるか、あるいは存在せず；
Ｘ２は、Ｈ、あるいは１個もしくは複数の二重結合または三重結合を任意選択で含む、任意選択で置換されたＣ１〜８の直鎖または分枝状脂肪族であり、ここで、１個または複数の炭素は、Ｒ＊で任意選択で置換されており、ここで、Ｒ＊は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＮＲ１２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、または−ＮＲ１１ＳＯ２−であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、および任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；あるいはＸ２は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＮＲ１２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、または−ＮＲ１１ＳＯ２−であり、ただし、Ｘ１が−ＮＨ−である場合、Ｘ２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−でも置換された−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−でもなく；
Ｒ１は、Ｈ、または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；あるいはＸ２がＨである場合、Ｒ２は存在せず；
Ｒ２は、存在しないか、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜８の脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはＣ５〜６アリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＲ２３、または−ＮＨＲ２３；または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；あるいは一緒になって３〜７個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり；あるいはＲ８およびＲ１０は一緒になって、結合、または３〜７個の炭素もしくはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し；
各Ｒｍは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ；任意選択で置換されたＣ１〜３；−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−ＳＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）；ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２３ＳＯＯＲ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または−ＮＲ２３ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）であり；ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、または３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；あるいは２個の隣接したＲｍ基は一緒になって、５〜７個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し；ｎは、０、１、２、３、または４であり；あるいはＲｍおよびＲ７は一緒になって、任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し；
フェニル環Ａの炭素原子２〜６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子２〜６位の隣接した任意の対は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されている）
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘ１が、任意選択で置換されたＣ１〜８アルキルであり、ここで、１個または複数のメチレンが、Ｒ＊で任意選択で置換されており、ここで、Ｒ＊が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＮＲ１４−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１３ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＮＲ１４−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＮＲ１３−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、またはＮＲ１３ＳＯ２−であり；ここで、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；あるいはＸ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＮＲ１４−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１３ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＮＲ１４−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１３−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、またはＮＲ１３ＳＯ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、−（ＣＨ２）Ｒ＊−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＮＲ１４−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１３ＣＯ２−、−Ｏ−、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＮＲ１４−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１３−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、または−ＮＲ１３ＳＯ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が、−ＳＯ２ＮＲ−、−（ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、存在せず、Ｒ１が、Ｃ１〜８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が、存在せず、Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２が、任意選択で置換されたＣ２〜８アルキルであり、ここで、１個または複数のメチレンが、Ｒ＊で任意選択で置換されており、ここで、Ｒ＊が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＮＲ１２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、または−ＮＲ１１ＳＯ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２が、−（ＣＨ２）ｍ（ｍは２〜８である）、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは２〜７である）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロまたはヒドロキシルで任意選択で置換されたＣ１〜８のアルキル、アルケニル、またはアルキニル；あるいは任意選択で置換された５もしくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｒ１５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１５ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ１５Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５ＳＯ２、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ１５Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｙＲ１５、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−（ＣＨ２）ｙＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１５、または−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２Ｒ１５で任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、それぞれ独立に、Ｈ、および任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルから選択され；ｙが０〜６である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチルまたはフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、任意選択で置換された５もしくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｒ１９、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＲ１９ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ１９ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ１９ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１９ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１９Ｒ２０、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｙＲ１９、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１９、−（ＣＨ２）ｙＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１９、または−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２Ｒ１９で任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、あるいは５もしくは６員のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ｙが、０〜６である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９で任意選択で置換されたフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個または複数の基で置換されたフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１が、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−（ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３−であり；Ｘ２が、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは２〜８である）、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは２〜７である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１が、−ＳＯ２ＮＨ−または−（ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｘ２が、−（ＣＨ２）４Ｏ−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、メチルまたはフェニルであり；Ｒ２が、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４が、Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５およびＲ６が、Ｆであり、Ｒｍが、Ｂｒであり、ｎが、０または１である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物：
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（ジメチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（２−ピリジル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（３−ピリジル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−（フェニルアミノ）フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（３−クロロフェノキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−ジメチルアミノスルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−メチルスルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−フェノキシプロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（Ｎ−ドデシルスルホニルアミノ）−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（２−アミノエタンスルホニルアミノ）−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−ベンジル−フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（Ｎ−メチル，Ｎ−フェニルアミノ）−プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−イソプロピルスルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（６−フェノキシ−ピリド−３−イル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−（３−クロロフェノキシ）−フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−フェニルアミノ−フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリド−３−イル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチル−カルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（２−ベンゾチオフェン）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（２−チエニル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（１−ナフチル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブト−３Ｅ−エニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（２−（４−クロロフェニルカルバモイル）エチル−カルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（４−ブロモ−フェノキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（３，５−ジメトキシ−４−アセチル−フェノキシ）プロピル−カルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（２−ニトロフェニルスルホニルアミノ）プロピル−カルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチル−カルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（トリフルオロメチル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−（２−ブロモ−４−｛２−（３−ピリジル）スルホニルアミノ２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−［（４−｛２−フェニルスルホニルアミノ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）］ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−（４−メトキシフェニルアミノ）フェニル−カルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−［４−（２−フェニルスルホニルアミノ−３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−オキソ−プロピル）−フェニル］ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピル−カルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（４−キノリンオキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２ＲＳ）−｛４−［２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−２−ブロモフェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２ＲＳ）−｛４−［２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−２−ブロモフェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２ＲＳ）−（４−｛２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ブチルカルバモイル］−エチル｝−２−ブロモ−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−（４−｛２−フェニルスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−（４−｛２−メチルスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチル−カルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−フェノキシ−プロピルカルバモイル）−エチル］フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−メチル−フェノキシ）ブチル−カルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（４−クロロ−フェノキシ）プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フェノキシ−ブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル；
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）−ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニルフェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）−ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（４−アセチル−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（４−メチル−フェノキシ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−（４−｛２−（４−ドデシルフェニルスルホニルアミノ）−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
｛４−［２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフチル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（カルボキシ）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル；
（４−｛２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−フェノキシブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸；または
（２Ｓ）−（４−｛２−フェニルスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−フェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸。
【請求項２２】
製薬上有効な希釈剤または担体と組み合わせた、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の薬剤組成物を有効量投与することを含む、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄症、炎症性腸疾患、膵臓炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪血症、癌、および神経変性疾患からなる群から選択される１種または複数の疾患または状態を治療、予防、または制御する方法。
【請求項２４】
ＰＴＰ１Ｂを、請求項１の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、ＰＴＰ１Ｂの生体活性を調節する方法。
【請求項２５】
ＰＴＰ１Ｂ調節量の請求項１もしくは２１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のＰＴＰ１Ｂの生体活性を調節する方法。
【請求項２６】
ＰＴＰ１Ｂおよび請求項１に記載の化合物を含む複合体。
【請求項２７】
式ＩＩａの化合物、
【化２】
2008520575.tif 000117
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、およびＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−ＳＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２３ＳＯＯＲ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）；または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはアリールであり；ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜８のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはＣ５〜６アリールであり；
Ｒ２８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−［ＣＨ２］ｎ−［Ｃ（Ｈ）３−ｐ］ｘ（Ｒ３３）ｐ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ３３、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ３４）（Ｒ３５）、または−ＣＨＮＲ３４であり；あるいはＲ２８はＲ２７またはＲ２９と一緒になって、３〜８個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し；ただし、Ｒ２７およびＲ２８は、両方ともＨであることはなく；
各Ｒ３３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ、−Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ３９、−Ｃ（Ｒ３９）（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＣＨ２Ｒ３５、または−ＣＨ（Ｒ３５）ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３９；または任意選択で置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３４は、Ｈまたは−Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）であり；
Ｒ３５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、または−Ｎ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＰｈであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル−Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、−Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）；または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキル、もしくは５〜８員のヘテロアリールであり；
Ｒ３９およびＲ４４は、それぞれ独立に、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキル、もしくは５〜８員のヘテロアリールであり；
それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子２〜６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子２〜６位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されており；
ｎは、０〜４の整数であり；ｍは、０、１、または２であり；ｐは、１〜３の整数であり；ｑは、０〜６の整数であり；ｘは、０または１であり、ただし、ｘが０のとき、ｐは１である）
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物（式中、ＲａおよびＲｂは、ハロゲンであり；Ｒ３０は、ハロゲンであり；Ｒ２８はＲ２７またはＲ２９と一緒になって、任意選択で置換されたＣ５〜８シクロアルキル、アリール、５〜８員のヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを形成し；それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子２〜６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子２〜６位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されている）、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｒ２８およびＲ２７が一緒になって、任意選択で置換されたＣ６シクロアルキルを形成する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
［（１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項２７に記載の化合物
（式中、Ｒ３０またはＲ２６のうちの一方は、ハロゲンであり；Ｒ２８は、−［ＣＨ２］ｎ−［Ｃ（Ｈ）３−ｐ］ｘ（Ｒ３３）ｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ３３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３４Ｒ３５、または−ＣＨＮＲ３４であり；Ｒ３３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、−Ｃ（Ｒ３９）（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３９）、−ＣＨ２Ｒ３５、または−ＣＨＲ３５（ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル）；または任意選択で置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３４は、Ｈまたは−ＮＨＲ３８であり；
Ｒ３５は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３８は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル−Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、−Ｎ（Ｒ３９）（Ｒ４４）、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９；または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ３９は、それぞれ独立に、Ｈ、ならびに任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８アリール、および３〜８員のヘテロアリールから選択され；
それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子２〜６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子２〜６位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されており；
ｎは、１〜４の整数であり；ｍは、０、１、または２であり；ｐは、１〜３の整数であり；ｑは、０〜６の整数であり；ｘは、０または１であり、ただし、ｘが０のとき、ｐは１である）
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
式ＩＩｂの化合物：
【化３】
2008520575.tif 000118
（式中、
Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−ＳＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）；−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２３ＳＯＯＲ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２４、またはＮＲ２３ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）；または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはアリールであり；ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜８のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはＣ５〜６アリールであり；
Ｒ２８は、ハロゲン、−ＣＮ、−［ＣＨ２］ｎ−［Ｃ（Ｈ）３−ｐ］ｘ（Ｒ３３）ｐ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ３３、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３４Ｒ３５、または−ＣＨＮＲ３４であり；あるいはＲ２８はＲ２７またはＲ２９と一緒になって、３〜８個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し；
各Ｒ３３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ、−Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、−Ｃ（Ｒ３９）（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＣＨ２Ｒ３５、または−ＣＨ−（Ｒ３５）２−（ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３９）；または任意選択で置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３４は、Ｈまたは−ＮＲ３７Ｒ３８であり；
Ｒ３５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、または−Ｎ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＰｈであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｎ（Ｒ３９）（Ｒ４４）、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル−Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）；または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８アリール、もしくは５〜８員のヘテロアリールであり；
Ｒ３９およびＲ４４は、それぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８アリール、または５〜８員のヘテロアリールであり；
それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子３〜６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子３〜６位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されており；
ｎは、０〜４の整数であり；ｍは、０、１、または２であり；ｐは、１〜３の整数であり；ｑは、０〜６の整数であり；ｘは、０または１であり、ただし、ｘが０のとき、ｐは１である）
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物（式中、Ｒ２８は、−［ＣＨ２］ｎ［Ｃ（Ｈ）３−Ｐ］ｘ（Ｒ３３）ｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ３３、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３４Ｒ３５であり；各Ｒ３３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、−Ｃ（Ｒ３９）（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＣＨ２Ｒ３５、または−ＣＨＲ３５（ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３９）；または任意選択で置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３４は、Ｈまたは−ＮＲ３７Ｒ３８であり；
Ｒ３５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−ＣＯＯＲ３９であり；
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル−Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９；または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ３９は、それぞれ独立に、Ｈ、ならびに任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８アリール、および３〜８員のヘテロアリールから選択され；
それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子２〜６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子２〜６位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されており；
ｎは、０〜４の整数であり；ｍは、０、１、または２であり；ｐは、１〜３の整数であり；ｑは、０〜６の整数であり；ｘは、０または１であり、ただし、ｘが０のとき、ｐは１である）
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項３４】
Ｒ２８が、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３４Ｒ３５であり、環Ａが、フェニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３４が、−ＮＲ３７Ｒ３８であり、Ｒ３５が、Ｈである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項３２に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと、製薬上許容される希釈剤または担体と、を含む薬剤組成物。
【請求項３７】
式ＩＩｃの化合物：
【化４】
2008520575.tif 000119
（式中、
Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−ＳＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）；ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２３ＳＯＯＲ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、ＮＲＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはアリールであり；ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜８のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはＣ５〜６アリールであり；
Ｒ４０は、Ｈ、アルキル、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）、または−Ｎ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＰｈであり；
Ｒ４１は、−Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）であり；
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル−Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）；または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８アリール、もしくは５〜８員のヘテロアリールであり；
Ｒ３９およびＲ４４は、それぞれ独立に、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８アリール、もしくは５〜８員のヘテロアリールであり；
ｎは、０〜４の整数であり；ｑは、０〜６の整数であり；
それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子３、５、または６位の各々は、Ｎで任意選択で置換され；あるいはフェニル環Ａの炭素原子５および６位を一緒にしたものならびにそれら各々の置換基は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されている）
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物（式中、Ｒ４０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり；Ｒ３７は、Ｈであり；Ｒ３８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル−Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９；または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである）、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項３９】
Ｒ４１が、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３９である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項３７に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと、製薬上許容される希釈剤または担体と、を含む薬剤組成物。
【請求項４１】
式ＩＩｄの化合物：
【化５】
2008520575.tif 000120
（式中、
Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−ＳＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）；−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２３ＳＯＯＲ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはアリールであり；ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜８のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはＣ５〜６アリールであり；
Ｒ４０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）、または−Ｎ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＰｈであり、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル−Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）；または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８アリール、もしくは５〜８員のヘテロアリールであり；
Ｒ４２は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル−Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９であり；それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子３、５、または６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子５および６位を一緒にしたものならびにそれら各々の置換基は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されており；
Ｒ３９は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８アリール、または５〜８員のヘテロアリールである）
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項４２】
Ｒ４２が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９であり；Ｒ４０が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３１およびＲ３２が、両方ともＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項４１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと、製薬上許容される希釈剤または担体と、を含む薬剤組成物。
【請求項４５】
式ＩＩｅの化合物：
【化６】
2008520575.tif 000121
（式中、
Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−ＳＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）；−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２３ＳＯＯＲ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはアリールであり；ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはＣ５〜６アリールであり；
Ｒ４０は、Ｈ、アルキル、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）、または−Ｎ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＰｈであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル−Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）；または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキル、もしくは５〜８員のヘテロアリールであり；
Ｒ３９は、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ４３は、Ｈ、−ＮＨＲ３９、またはＲ３９であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子３、５、または６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子５および６位ならびにそれら各々の置換基は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されている）
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項４６】
請求項４５に記載の化合物（式中、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２９は、各々Ｈであり；Ｒ４０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８であり；Ｒ４３は、Ｈ、または−ＮＨ２；または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８アリール、もしくは３〜８員のヘテロアリールである）、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項４７】
Ｒ３７が、Ｈであり；Ｒ３８が、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４３が、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたはアリールである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項２７に記載の化合物：
｛［４−（２−アセチルアミノ−２−カルバモイル−エチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
［４−（ホスホノ−ジフルオロ−メチル）−フェニル］酢酸ベンジルエステル；
［４−（ホスホノ−ジフルオロ−メチル）−フェニル］酢酸；
４−｛２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニルジフルオロメチルホスホン酸；
４−メチル−２−ニトロ−フェニルジフルオロメチルホスホン酸；
２−アミノ−３−［３−ブロモ−４−（ジフルオロホスホノメチル）フェニル］プロピオン酸；
［（２−ブロモ−４−エチルアミノメチル−フェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
｛［２−ブロモ−４−（４−フェニルブチルカルバモイル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
［（２−ブロモ−３−メチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
｛［４−（２−アセチルアミノエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
［（４−アジドメチル−２−ブロモフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
｛［２−ブロモ−４−（２−ベンゾイルオキシアミノエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−ヒドラジノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
（｛２−ブロモ−４−［３−（４−フェニルブチル）−１−アミノウレイドメチル］フェニル｝ジフルオロメチル）−ホスホン酸；
（｛２−ブロモ−４−［３−（４−フェニルブチル）−１−アミノウレイドメチル］フェニル｝ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−シアノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
｛［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
｛［４−（２−アセチルアミノエチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
｛［４−（２−ベンゾイルアミノエチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
｛［２−ブロモ−４−（２−フェニルアセチルアミノエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
（｛２−ブロモ−４−［２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）−ホスホン酸；
（｛２−ブロモ−４−［２−（４−フェニルブチリルアミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）−ホスホン酸；
（｛２−ブロモ−４−［２−（５−フェニルペンタノイルアミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）−ホスホン酸；
（｛２−ブロモ−４−［２−（４−１Ｈ−インドール−３−イル−ブチリルアミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）−ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−｛２−［（２−フェニルシクロプロパンカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ジフルオロメチル］−ホスホン酸；
（｛４−［２−（アセチルエチルアミノ）エチル］−２−ブロモフェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸；
（｛２−ブロモ−４−［２−（エチル−（２−フェニルアセチル）アミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）−ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−｛２−［エチル−（３−フェニルプロピオニル）アミノ］エチル｝フェニル）ジフルオロメチル］−ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−｛２−［エチル−（２−フェニルシクロプロパンカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−ジフルオロメチル］ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
３−ブロモ−４−（ホスホノジフルオロメチル）安息香酸；
［（２−ブロモ−４−カルバモイルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
｛［２−ブロモ−４−（４−フェニルブチルカルバモイル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
［３−ブロモ−４−（ホスホノジフルオロメチル）フェニル］酢酸メチルエステル；
［３−ブロモ−４−（ホスホノジフルオロメチル）フェニル］酢酸；
｛［２−ブロモ−４−（フェネチルカルバモイルメチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
｛［４−（ベンゾイルアミノメチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
｛［４−（アセチルアミノメチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
｛［４−（２−アミノエチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
｛［２−ブロモ−４−（２−エチルアミノエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
［（４−アジドメチル−２−ブロモフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−エチルアミノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−ジメチルアミノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−ジエチルアミノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
［（４−アゼチジン−１−イルメチル−２−ブロモフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
｛［２−ブロモ−４−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
｛［２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
［（１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２−ブロモ−５−メチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
［（４−ブロモ−ビフェニル−３−イル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
［（２−ブロモ−５−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
［（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ジフルオロメチルホスホン酸；
（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
ナトリウム（２−ブロモ−４−クロロフェニル）ジフルオロメチルホスホネート；
（３−ブロモナフタレン−２−イル）ジフルオロメチルホスホン酸；
［２−ブロモ−（４−ジブロモメチル）フェニル］ジフルオロメチル−ホスホン酸；
（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）ジフルオロメチル−ホスホン酸；
（２−ブロモ−５−エトキシフェニル）ジフルオロメチル−ホスホン酸；
（２−ブロモ−５−ヨードフェニル）ジフルオロメチル−ホスホン酸；
（２−ヨード−４−メチルフェニル）ジフルオロメチル−ホスホン酸；
［４−（ジフルオロ−ホスホノメチル）フェニル］酢酸ベンジルエステル；
［４−（ジフルオロ−ホスホノメチル）フェニル］酢酸；
３−｛３−ブロモ−４−［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル］フェニル｝−２−メタンスルホニルアミノプロピオン酸；
｛［２−ブロモ−４−（２−カルバモイル−２−メタンスルホニルアミノエチル）フェニル］ジフルオロメチルホスホン酸；
｛［２−ブロモ−４−（２−メタンスルホニルアミノ−２−メチルカルバモイルエチル）フェニル］−ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
｛［２−ブロモ−４−（２−ジメチルカルバモイル−２−メタンスルホニルアミノエチル）フェニル］−ジフルオロメチル｝ホスホン酸；
［（２−ブロモ−３，４−ジメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；
［（２−ブロモ−３−メチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸；または
［（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸。
【請求項４９】
｛［２−ブロモ−４−（２−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−カルバモイルエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸である化合物。
【請求項５０】
製薬上有効な希釈剤または担体と組み合わせた、請求項２７に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物。
【請求項５１】
製薬上有効な希釈剤または担体と組み合わせた、｛［２−ブロモ−４−（２−エタンスルホニルアミノ−２−メチル−カルバモイルエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物。
【請求項５２】
請求項４５に記載の薬剤組成物を有効量投与することを含む、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄症、炎症性腸疾患、膵臓炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪血症、癌、および神経変性疾患からなる群から選択される１種または複数の疾患または状態を治療、予防、または制御する方法。
【請求項５３】
ＰＴＰ１Ｂを、請求項２７に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、ＰＴＰ１Ｂの生体活性を調節する方法。
【請求項５４】
ＰＴＰ１Ｂ調節量の請求項４５に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のＰＴＰ１Ｂの生体活性を調節する方法。
【請求項５５】
ＰＴＰ１Ｂ調節量の｛［２−ブロモ−４−（２−エタンスルホニルアミノ−２−メチルカルバモイルエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のＰＴＰ１Ｂの生体活性を調節する方法。
【請求項５６】
ＰＴＰ１Ｂ調節量の請求項２７に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のＰＴＰ１Ｂの生体活性を調節する方法。
【請求項５７】
ＰＴＰ１Ｂおよび請求項２７に記載の化合物を含む複合体。
【請求項５８】
ＴＣ−ＰＴＰを、請求項２７に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、ＴＣ−ＰＴＰの生体活性を調節する方法。
【請求項５９】
ＴＣ−ＰＴＰ調節量の請求項２７に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のＴＣ−ＰＴＰの生体活性を調節する方法。
【請求項６０】
ＴＣ−ＰＴＰ調節量の請求項４５に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のＴＣ−ＰＴＰの生体活性を調節する方法。
【請求項６１】
ＴＣ−ＰＴＰおよび請求項２７に記載の化合物を含む複合体。
【請求項６２】
有効量の請求項２７に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、それを必要とする哺乳動物のインスリン感受性を増大させる方法。
【請求項６３】
有効量の｛［２−ブロモ−４−（２−メタンスルホニルアミノ−２−メチルカルバモイルエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、それを必要とする哺乳動物のインスリン感受性を増大させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインチロシンホスファターゼ阻害の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ＰＴＰ−１Ｂの阻害剤であるリン酸誘導体の新規なクラスに関する。
ポリペプチドにおけるいくつかのチロシン残基をリン酸化するプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の作用、およびいくつかのホスホチロシン残基を脱リン酸化するプロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）の作用によって調整される可逆的なプロテインチロシンリン酸化は、多くの細胞活動を調節する際に鍵となる機序である。ＰＴＰおよびＰＴＫの多様性および複雑性が同程度であり、ＰＴＰが細胞機構の適切な機能に関する陽性シグナルと陰性シグナルのどちらも送達する上で等しく重要であることは明らかとなっている。調節されたチロシンリン酸化は、細胞分裂、細胞生存、アポトーシス、増殖、および分化に関連するものを含めた生物学的シグナル伝達のための特異的な経路に寄与する。これらの経路の欠陥および／または機能不全は、例えば、悪性腫瘍、自己免疫障害、糖尿病、肥満、および感染症を含めた、処置のための有効な手段が依然として理解しにくいある種の疾患状態の原因となっている恐れがある。
【０００３】
酵素のプロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）ファミリーは、保存された２５０個のアミノ酸ＰＴＰ触媒ドメインを共通に有するが、それらの非触媒セグメントにおいて相当な変化を示すヒトＰＴＰを含めた脊椎動物の１００個超の構造的に多様なタンパク質からなる（シャルボノーら（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９２年、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．第８巻、４６３〜４９３頁；トンクス（Ｔｏｎｋｓ）、１９９３年、Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．第４巻、３７３〜４５３頁；アンダーセンら（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２００１年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．第２１巻、７１１７〜３６頁）。この構造多様性は、いくつかの症例において増殖、発生、および分化に特異的な機能を有することが実証されている個々のＰＴＰファミリーメンバーの生理的役割の多様性を反映していると思われる（デサイら（Ｄｅｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９６年、Ｃｅｌｌ、第８４巻、５９９〜６０９頁；キシハラら（Ｋｉｓｈｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９３年、Ｃｅｌｌ、第７４巻、１４３〜１５６頁；パーキンズら（Ｐｅｒｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９２年、Ｃｅｌｌ、第７０巻、２２５〜２３６頁；ピンゲルら（Ｐｉｎｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．）、１９８９年、Ｃｅｌｌ、第５８巻、１０５５〜１０６５頁；シュルツら（Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９３年、Ｃｅｌｌ、第７３巻、１４４５〜１４５４頁）。ＰＴＰファミリーには、ｉｎ  ｖｉｖｏでの精巧な基質特異性を示し、多種多様な細胞シグナル伝達経路の調節に関与する受容体状および非膜貫通型の酵素が含まれる（アンダーセンら（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、２００１年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第２１巻、７１１７頁；トンクスら（Ｔｏｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．）、２００１年、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．第１３巻、１８２頁）。したがって、ＰＴＰは、ＰＴＰ活性の変化（すなわち統計的に有意な増加もしくは減少）または調節（例えばアップレギュレーションもしくはダウンレギュレーション）を通して生理的過程での治療介入の機会を多数提供する様々な生理的機能に関与する。
【０００４】
また、最近の研究によりＰＴＰの構造、発現、およびレギュレーションに関するかなりの情報がもたらされたが、ＰＴＰがその効果を及ぼす多くのチロシンリン酸化基質の性質は、依然として決定されていない。限られた数の合成リンペプチド基質の研究では、種々のＰＴＰの基質選択性のいくつかの違いが実証されている（チョーら（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９３年、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．第２巻、９７７〜９８４頁；ドシェールら（Ｄｅｃｈｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９５年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２３１巻、６７３〜６８１頁）。ＰＴＰ基質のＰＴＰ介在脱リン酸化の分析から、触媒活性が、リン酸化チロシン残基に関して基質ポリペプチドの特定位置でいくつかのアミノ酸残基の存在によって支持される可能性があることが示唆されている（サルミーンら（Ｓａｌｍｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、２０００年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、第６巻、１４０１頁；マイヤーズら（Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）、２００１年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７６巻、４７７７１頁；マイヤーズら、１９９７年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国、第９４巻、９０５２頁；ルゼェンら（Ｒｕｚｚｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９３年、Ｅｕｒ．Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２１１巻、２８９〜２９５頁；チャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９４年、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３３巻、２２８５〜２２９０頁）。したがって、本研究で使用する基質の生理的関連は不明瞭であるが、ＰＴＰは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてあるレベルの基質選択性を示す。
【０００５】
酵素のＰＴＰファミリーは、ＰＴＰ触媒ドメインとして周知の約２５０個のアミノ酸の一般的な進化上保存されたセグメントを含んでいる。この保存されたドメインの中に、特有のシグネチャシーケンスモチーフのＣＸ５Ｒがあり、これは全てのＰＴＰの間で不変である。大多数のＰＴＰでは、このシグネチャシーケンスモチーフを含む１１個のアミノ酸保存配列（［Ｉ／Ｖ］ＨＣＸＡＧＸＸＲ（Ｓ／Ｔ）Ｇ（配列番号：１））が知られている。このモチーフ中のシステイン残基は、ファミリーメンバーにおいて不変であり、ホスホチロシン脱リン酸化反応の触媒作用に不可欠である。これは、入基質（ｉｎｃｏｍｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）のホスホチロシン残基上に存在するリン酸塩部分を攻撃する求核試薬として機能する。システイン残基がセリン（例えば、システイン対セリン、もしくは「ＣＳ」突然変異体において）またはアラニン（例えば、システイン対アラニン、もしくは「ＣＡ」突然変異体において）に部位特異的変異誘発で変更された場合、得られたＰＴＰは、触媒的に不十分であるが、少なくともｉｎ  ｖｉｔｒｏでその基質と複合または結合する能力を保持していることはよく知られている。
【０００６】
ある非膜貫通型ＰＴＰのＰＴＰ１Ｂは、いくつかのチロシンリン酸化タンパク質を基質と認めるものであるが、それらの多くはヒトの疾患に関与している。例えば、インスリンシグナル伝達経路のＰＴＰ１Ｂの治療的阻害は、インスリン作用を増大させるのに役立つ可能性があり、それによって２型糖尿病患者に共通のインスリン抵抗性の状態が改善される。ＰＴＰ１Ｂは、ｐ２１０  Ｂｃｒ−Ａｂｌ（ラモンターニュら（ＬａＭｏｎｔａｇｎｅ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９８年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第１８巻、２９６５〜７５頁；ラモンターニュら、１９９８年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国、第９５巻、１４０９４〜９９頁）；ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、インスリン受容体（ＩＲ）などの受容体チロシンキナーゼ（トンクスら、２００１年、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．第１３巻、１８２〜９５頁）；およびＪａｋ２やその他などのＪＡＫファミリーメンバー（マイヤーズら、２００１年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７６巻、４７７７１〜７４頁）；ならびにサイトカインによって誘発されるシグナル伝達事象（トンクスら、２００１年）を含めた、いくつかの増殖因子／ホルモン受容体ＰＴＫによって開始されるシグナル伝達の負の調節因子として働く。ＰＴＰ１Ｂの活性は、Ｓｅｒ残基のリン酸化（ブローティガンら（Ｂｒａｕｔｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９３年；ダドケら（Ｄａｄｋｅ  ｅｔ  ａｌ．）、２００１年；フリントら（Ｆｌｉｎｔ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９３年）や、プロテインチロシンホスファターゼおよびデュアルホスファターゼファミリーメンバーに進化上保存されるその触媒モチーフ（リーら（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９８年；メンら（Ｍｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、２００２年）における活性Ｃｙｓ残基の酸化（アンダーセンら（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、２００１年）など、いくつかのアミノ酸残基の改変によって調節される。さらに、ＰＴＰ１Ｂの発現レベルの変化は、いくつかのヒト疾患、特に正常なパターンのチロシンリン酸化の崩壊に関連したものに見られる。
【０００７】
真性糖尿病は、先進国のヒト人口の５〜１０％に影響を及ぼす一般的な変性疾患であり、多くの国では、それは、５つの主要死因のうちの１つである可能性がある。世界の人口の約２％が糖尿病であり、症例の圧倒的多数（＞９０％）が２型糖尿病であり、残りが１型である。小児または若年層で頻繁に診断される１型糖尿病では、膵島β細胞によるインスリン産生が損なわれている。２型糖尿病、または「遅発性」もしくは「成人発症性」糖尿病は、細胞および組織が利用可能なインスリンを効果的に使用することができない複雑な代謝障害であり、ある場合には、インスリン産生もまた不十分である。細胞レベルでは、遅発性真性糖尿病に特徴的であり得る変性表現型には、例えば、インスリン分泌の障害およびインスリン感受性の低下、すなわちインスリンに対する障害性反応が含まれる。
【０００８】
研究から、真性糖尿病がある種の関連する障害の前に起こる可能性があること、または関連していることが示された。例えば、米国の約４０００万の人が、遅発性耐糖能障害（ＩＧＴ）に罹患している。ＩＧＴ患者は、グルコースに対応することができず、インスリン分泌の増加を伴う。毎年、ＩＧＴ患者の数パーセント（５〜１０％）が、インスリン欠乏のインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に進行している。これらの患者のうちの数人はさらに、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）に進行する。ＮＩＤＤＭおよびＩＤＤＭは、膵臓β細胞によるインスリン放出の減少、ならびに／またはインスリン感受性を通常示す細胞および組織によるインスリンに対する反応低下に関連する。真性糖尿病の前に起こるか、または関連している真性糖尿病の他の症状および状態としては、肥満、血管病態、ならびに失明および聴覚障害を含めた様々な神経障害が挙げられる。
【０００９】
１型糖尿病は、生涯続くインスリン療法で治療され、それは体重増加や低血糖症のリスク増加など望ましくない副作用をしばしば伴う。２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の現在の治療としては、血糖レベルを下げるように設計された注入型インスリンまたは経口薬と共に、食事の改変、運動療法、および薬理学的介入が挙げられる。こうした現在利用可能な経口薬の例としては、各々がインスリンレベルおよび／またはグルコースレベルを改変するスルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、レパグリニド、およびアカルボースが挙げられる。しかしながら、現在の薬理学的治療はいずれも、その全体にわたって疾患を抑制するものではなく、また、現在の治療のどれもが、インスリン分泌障害、インスリン抵抗性、過剰な肝グルコース産生など、２型ＮＩＤＤＭの生理的異常のすべてを適性にするものでもない。さらに、これらの薬剤では治療がうまくいかないことは一般的であり、それにより多種薬剤治療がしばしば必要である。
【００１０】
ある種の代謝性疾患または障害では、同化でも異化でもよい（例えば、それぞれ基質の増大または分解）１種または複数の生化学過程が、適切な対照個体など無病または正常な対象で起こるレベルに対して改変（例えば統計的に有意な方法で増加もしくは減少）または調節（例えば統計的有意な程度のアップもしくはダウンレギュレーション）される。その変化は、基質、酵素、補因子、または特定の過程に関与するいずれかの生化学反応における他の任意の成分の増加または減少に起因する可能性がある。変化（すなわち、正常状態に対して統計的に有意な方法で増加または減少）したＰＴＰ活性は、ある種の障害の原因である可能性があり、ある種の代謝疾患におけるＰＴＰ役割を示唆している。
【００１１】
例えば、ノックアウトマウスモデルにおけるネズミＰＴＰ１Ｂ遺伝子相同体を破壊すると、少なくとも１種の機能ＰＴＰ１Ｂ遺伝子を有する対照動物に比べて、インスリン感受性が増大し、インスリンとグルコースの循環レベルが低下し、高脂肪食でさえも体重増加抵抗性を示すＰＴＰ１Ｂ−／−マウスがもたらされる（エルシェブリら（Ｅｌｃｈｅｂｌｙ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８３巻、１５４４頁（１９９９年））。インスリン受容体過剰リン酸化もまた、インスリンおよびグルコース代謝の生理的調節へのＰＴＰ１Ｂ寄与と一致して、ＰＴＰ１Ｂ欠損マウスのいくつかの組織で検出された（同文献）。ＰＴＰ１Ｂ欠損マウスは、体脂肪蓄積の減少（脂肪細胞数ではなく脂肪細胞塊の減少）、基礎代謝率およびエネルギー消費の増大、ならびにインスリン刺激によるグルコース利用の増大を示している（クラマンら（Ｋｌａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、２０００年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第２０巻、５４７９頁）。さらに、変化したＰＴＰ活性は、インスリン受容体による生物学的シグナル伝達へのＰＴＰ関与（例えば、国際公開ＷＯ９９／４６２６８号およびそこに引用される参考文献を参照）を含めた他の生体系の障害性グルコース代謝と相関があった（例えば、マクガイアら（ＭｃＧｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９１年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第４０巻、９３９頁；マエロビッチら（Ｍｙｅｒｏｖｉｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）、１９８９年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第８４巻、９７６頁；シレディら（Ｓｒｅｄｙ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９５年、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第４４巻、１０７４頁）。
【００１２】
結晶学、動態学、およびＰＴＰ１Ｂペプチド結合アッセイをまとめると、ＰＴＰ１Ｂとインスリン受容体（ＩＲ）との相互作用が示された（サルミーンら（Ｓａｌｍｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、２０００年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、第６巻、１４０１〜１２頁）。インスリン受容体（ＩＲ）は、２個の細胞外αサブユニットおよび２個の膜貫通βサブユニットを含む。この受容体が活性化すると、各々がプロテインキナーゼドメインを含むβサブユニットの両方においてチロシン残基が自己リン酸化する。ＰＴＰ１Ｂとインスリン受容体キナーゼ（ＩＲＫ）との間に生じる広範な相互作用は、ＩＲＫの１１６２および１１６３のタンデムに並んだｐＴｙｒ残基を包含しており、それによりｐＴｙｒ−１１６２がＰＴＰ１Ｂの活性部位に位置するようになる（同文献）。Ａｓｐ／Ｇｌｕ−ｐＴｙｒ−ｐＴｙｒ−Ａｒｇ／Ｌｙｓモチーフは、ＩＲＫに関するＰＴＰ１Ｂによる最適な認識が得られるように関与している。このモチーフはまた、Ｔｒｋ、ＦＧＦＲ、およびＡｘｌを含めた他の受容体ＰＴＫにも存在する。さらに、このモチーフは、ＰＴＫのＪＡＫファミリーで見られ、そのメンバーは、満腹ホルモンのレプチンによって認識される典型的なサイトカイン受容体を含めたサイトカイン受容体からのシグナルを伝達する（タウら（Ｔｏｕｗ  ｅｔ  ａｌ．）、２０００年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．第１６０巻、１〜９頁）。
【００１３】
ＰＴＰ１Ｂの発現レベルの変化は、いくつかのヒトの疾患、特にチロシンリン酸化の正常なパターンの損壊に関連する疾患において観察されている。例えば、ＰＴＰ１Ｂの発現は、特にｐ２１０  Ｂｃｒ−Ａｂｌ腫瘍性タンパク質、すなわち慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の初期症状の直接原因であるＰＴＫによって誘発される（ラモンターニュら（ＬａＭｏｎｔａｇｎｅ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９８年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第１８巻、２９６５〜７５頁；ラモンターニュら、１９９８年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国、第９５巻、１４０９４〜９９頁）。この腫瘍性タンパク質に応じるＰＴＰＢ１の発現は、転写因子Ｓｐ１、Ｓｐ３、およびＥｇｒ−１によって部分的に調節される（フカダら（Ｆｕｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．）、２００１年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７６巻、２５５１２〜１９頁）。これらの転写因子は、転写開始部位から−４９〜−３７の塩基対間に位置して、ヒトＰＴＰ１Ｂプロモーターのｐ２１０  Ｂｃｒ−Ａｂｌ応答性配列（ＰＲＳ）に結合することが示されたが、転写因子と転写因子認識要素のどちらも定義されていないある別の無関係のＰＴＰ１Ｂ転写イベントを媒介しているとは思われない（同文献）。
【００１４】
別のプロテインチロシンホスファターゼ酵素であるＴ細胞プロテインチロシンホスファターゼ、すなわちＴＣＰＴＰは、ＪＡＫ１およびＪＡＫ３を脱リン酸化する。ＴＣＰＴＰは、免疫ホメオスタシスの制御においてある役割を担っているように思われる。ＴＣＰＴＰはまた、ＥＧＦ受容体およびアダプタータンパク質ｐ５２ｓｈｃを脱リン酸化することが知られている。ＴＣＰＴＰはまた、いくつかのＴ細胞悪性腫瘍においてある役割を担っている可能性がある（例えば、サイモンシックら（Ｓｉｍｏｎｃｉｃ  ｅｔ  ａｌ．）、２００２年、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、３月１９日、第１２（６）巻、４４６〜４５頁；ヘイノネンら（Ｈｅｉｎｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、２００４年、Ｂｌｏｏｄ、第１０３巻、３４５７〜３４６４頁；ヨウ−テンら（Ｙｏｕ−Ｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９７年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、第１８６巻、６８３〜６９３頁を参照）。ＴＣＰＴＰはまた、インスリンシグナリングにおいてある役割を担っている可能性がある（トンクスら（Ｔｏｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．）、２００４年、ＪＢＣ、第２７９巻、３７７１６頁；および２００３年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、第２３巻、２０９６頁を参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、現在、生物学的シグナル伝達の治療的制御に関する望ましい目的としては、とりわけ、ＰＴＰ１Ｂ結合分子と基質と結合相手との間の相互作用の阻害もしくは増強、またはＰＴＰ１Ｂ活性を調節する他の薬剤の阻害もしくは増強を含めたＰＴＰ１Ｂ介在細胞イベントの調節が挙げられる。したがって、当技術分野では、ＰＴＰ１Ｂ触媒活性、ＰＴＰ１Ｂ基質分子へのＰＴＰ１Ｂ結合、および／またはＰＴＰ１Ｂコード化遺伝子発現を改変することでＰＴＰ１Ｂを調節することを含めたホスホチロシンシグナリングの調節に介在する能力を改善する必要がある。ＰＴＰ１Ｂをこのようにして調節する能力の向上により、ホスホチロシンシグナリング経路に関与するタンパク質の活性を調節する方法、およびこうした経路に関連する状態を治療する方法の開発が容易になる可能性がある。本発明は、こうした必要性を満たし、他の関連する利点をさらに実現する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグを提供する。
【００１７】
【化１】
2008520575.tif 000003
式中；
Ｘ１は、リンカー基であるか、又は存在せず；
Ｘ２は、Ｈであるか、存在しないか、あるいは１個もしくは複数の二重結合または三重結合を任意選択で含有し、好ましくは１〜８個の炭素を含む任意選択で置換された直鎖または分枝状脂肪族から好ましくは選択されるリンカー基であり、この炭素の１個または複数は、Ｒ＊で任意選択で置換されており、ここで、Ｒ＊は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＮＲ１２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、または−ＮＲ１１ＳＯ２−であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、および任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；あるいはＸ２は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＮＲ１２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、または−ＮＲ１１ＳＯ２−であり、ただし、Ｘ１が−ＮＨ−である場合、Ｘ２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−でも置換された−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−でもなく；
Ｒ１は、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜８の脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜８の脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；あるいはＸ２がＨである場合、Ｒ２は存在せず；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはＣ５〜６アリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＲ２３、または−ＮＨＲ２３；または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；あるいは一緒になって３〜７個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいはＲ８およびＲ１０は一緒になって、３〜７個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し；
各Ｒｍは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ；任意選択で置換されたＣ１〜３アルキル；−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−ＳＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）；ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２３ＳＯＯＲ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または−ＮＲ２３ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）であり；ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、または任意選択で置換された３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；あるいは隣接した２個のＲｍ基は一緒になって、５〜７個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し；ｎは、０、１、２、３、または４であり；あるいはＲｍおよびＲ７は一緒になって、任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し；
フェニル環Ａの炭素原子２〜６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子２〜６位の隣接した任意の対は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されており；ただし、ホスホン酸基で置換されたフェニル環Ａの炭素原子が、置換されるという例はない。
【００１８】
また、式ＩＩ（ＩＩａ〜ＩＩｅ）の化合物、および薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグも本発明に含まれる。
【００１９】
【化２】
2008520575.tif 000004
式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、およびＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−ＳＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２３ＳＯＯＲ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２４、または−ＮＲ２３ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）；または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはアリールであり；ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜８のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはＣ５〜６アリールであり；
Ｒ２８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−［ＣＨ２］ｎ−［Ｃ（Ｈ）３−ｐ］ｘ（Ｒ３３）ｐ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ３３、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ３４）（Ｒ３５）、または−ＣＨＮＲ３４−であり；あるいはＲ２８は、Ｒ２７またはＲ２９と一緒になって、３〜８個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し；
各Ｒ３３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ、−Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ３９、−Ｃ（Ｒ３９）（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＣＨ２Ｒ３５、または−ＣＨ（Ｒ３５）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３９；または任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３４は、Ｈまたは−Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）であり；
Ｒ３５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、または−Ｎ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＰｈであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル−Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、−Ｎ（Ｒ３９）（Ｒ４４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）；または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキル、もしくは５〜８員のヘテロアリールであり；
Ｒ３９およびＲ４４は、それぞれ独立に、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８アリール、３〜８員のヘテロシクロアルキル、もしくは５〜８員のヘテロアリールであり；
それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子２〜６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子２〜６位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されており；
ｎは、０〜４の整数であり；ｍは、０、１、または２であり；ｐは、１〜３の整数であり；ｑは、０〜６の整数であり；ｘは、０または１であり、ただし、ｘが０のとき、ｐは１である。
【００２０】
本発明内の化合物には、式ＩＩｂの化合物、および薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグがある。
【００２１】
【化３】
2008520575.tif 000005
式中、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１、およびＲ３２は、上記で定義した通りであり；それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子３〜６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子３〜６位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されている。
【００２２】
本発明内の別の化合物には、以下の式ＩＩｃの化合物、および薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグがある。
【００２３】
【化４】
2008520575.tif 000006
式中、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、およびＲ３２は、式ＩＩａに関して上記で定義した通りであり；
Ｒ４０は、Ｈ、アルキル、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）、または−Ｎ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＰｈであり；
Ｒ４１は、−Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）であり；Ｒ３７およびＲ３８は、式ＩＩａに関して前述した通りであり；
それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子３、５、または６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子５および６位を一緒にしたものならびにそれら各々の置換基は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されている。
【００２４】
本発明内のさらなる化合物には、以下の式ＩＩｄの化合物、および薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグがある。
【００２５】
【化５】
2008520575.tif 000007
式中、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２９は、式ＩＩａに関して上記で定義した通りであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはＣ５〜６アリールであり；
Ｒ４０は、式ＩＩｃに関して上記で定義した通りであり；
Ｒ４２は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ３９）、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル−Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９であり；それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子３、５、または６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子５および６位を一緒にしたものならびにそれら各々の置換基は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されており；
Ｒ３９は、式ＩＩａに関して上記で定義した通りである。
【００２６】
本発明内の別の化合物には、以下の式ＩＩｅの化合物、および薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグがある。
【００２７】
【化６】
2008520575.tif 000008
式中、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、およびＲ４０は、式ＩＩｄに関して上記で定義した通りであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはＣ５〜６アリールであり；Ｒ４３は、Ｈ、−ＮＨＲ３９、またはＲ３９であり；Ｒ３９は、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８アリール、もしくは３〜８員のヘテロアリールであり；それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子３、５、または６位の各々は、Ｎで任意選択で置換されており；あるいはフェニル環Ａの炭素原子５および６位を一緒にしたものならびにそれら各々の置換基は、Ｓ、Ｎ、またはＯで任意選択で置換されている。
【００２８】
さらに、本発明は、製薬上有効な希釈剤または担体と組み合わせた式（Ｉ）もしくは（ＩＩａ〜ｅ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物を提供する。簡略化して、式ＩＩａ〜ＩＩｅの化合物を、本願明細書では式ＩＩと称する。
【００２９】
本発明はまた、有効量またはＰＴＰを調節する量の本願明細書に記載の薬剤組成物を投与することを含む、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な（障害性）耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄症、炎症性腸疾患、膵臓炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪血症、癌、および神経変性疾患を含むが、それらのみに限定されるものではないＰＴＰ介在疾患を治療、予防、または制御する方法を提供する。さらに、本発明は、インスリン感作量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のインスリン感受性を増大させる方法も含む。
【００３０】
本発明は、ＰＴＰ１Ｂを、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、ＰＴＰ、詳細にはＰＴＰ１Ｂ酵素の生体活性を調節する方法を提供する。
【００３１】
さらに、本発明は、ＰＴＰ１Ｂ調節量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のＰＴＰ１Ｂの生体活性を調節する方法を提供する。さらに、ＴＣ−ＰＴＰの生体活性を調節することによって、例えば、菌状息肉症およびセザリー症候群としても周知の皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）などのＴＣＰＴＰ介在疾患にある哺乳動物を治療する方法も含まれる。こうした治療は、ＴＣＰＴＰ調節に有効な量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３２】
本発明はまた、ＴＣＰＴＰを、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、ＴＣＰＴＰ（Ｔ細胞プロテインチロシンホスファターゼ）酵素の生体活性を調節する方法を提供する。
【００３３】
本発明はまた、ＰＴＰ１ＢまたはＴＣＰＴＰ、および式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む複合体も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本願明細書では、以下の定義を、別段の指示がない限り適用するものとする。
「任意選択で置換された」という語句は、「置換または非置換」という語句と互換的に使用される。別段の指示がない限り、任意選択で置換された基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、各置換は他のいずれとも無関係である。また、置換基または可変基の組合せは、この組合せが安定した化合物をもたらす場合のみ許容される。さらに、別段の指示がない限り、官能基ラジカルは、それぞれ独立に選択される。「任意選択で置換された」がコンマによって区別される一連の基を改変するものである場合（例えば「任意選択で置換されたＡ、Ｂ、もしくはＣ」；または「によって任意選択で置換されたＡ、Ｂ、もしくはＣ」）、基（例えば、Ａ、Ｂ、およびＣ）の各々が任意選択で置換されていることを意図している。
【００３５】
「ＰＴＰ１Ｂ」という用語は、プロテインチロシンホスファターゼ酵素１Ｂを意味する。本願明細書で使用するＰＴＰ１Ｂは、その野生型または天然形の酵素を指しており、あるいはいずれの単離形態または精製形態も指すことができる。さらに、ＰＴＰ１Ｂという用語は、その完全長形態または切断形態の酵素を意味する。本発明の化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究に使用するとき、ＰＴＰ１Ｂ酵素は切断型でも完全長型でもよいが、ただし、触媒ドメインはそのままであり、その活性およびタンパク質の折りたたみ特性は、その天然状態から変更されることはない。こうした形態は、市販されているか、または当技術分野および文献に記載の標準的な方法を使用して容易に得られる。
【００３６】
本願明細書で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または不飽和の１個もしくは複数のユニットを含む直鎖または分枝状のＣ１〜１２炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または不飽和の１個もしくは複数のユニットを含む単環Ｃ３〜８炭化水素または２環式Ｃ８〜１２炭化水素を意味するが、それは芳香族ではなく（また本願明細書では「炭素環」または「シクロアルキル」と呼ぶ）、分子の残部に単一の結合点を有し、前記２環系のいずれの個々の環も３〜７員である。例えば、適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝状のアルキル、アルケニル、アルキニル基；および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニルなど、それらの混成体が挙げられるが、それらのみに限定されるものではない。
【００３７】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」という用語には、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖と分枝鎖のどちらも含まれる。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルケニル」および「アルキニル」という用語には、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖と分枝鎖のどちらも含まれるべきである。
【００３８】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合に応じて、１個または複数のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３９】
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄のいずれかの酸化形、ならびにいずれの塩基性窒素の４級化形も含まれる。
単独で、または他の用語と組み合わせて使用する「アリール」という用語は、合計５〜１４環員の単環、２環、または３環の炭素環系を指し、この系の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系の各環は、３〜８環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。「アラルキル」という用語は、アリールで置換されたアルキル基を指す。「アラルコキシ」という用語は、アリールで置換されたアルコキシ基を指す。
【００４０】
本願明細書では、環がｘ〜ｙ員を含むまたは有すると定義される場合、その環を構成する員（ｍｅｍｂｅｒ）の原子（例えば、炭素またはヘテロ原子）の総数が、ｘ、ｙ、またはｘ乃至ｙのいずれかの整数であることが理解されよう。例を挙げると、３〜８個の炭素またはヘテロ原子を含む環は、３、４、５、６、７、または８環員を含む環とすることができる。
【００４１】
本願明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環の」は、１個または複数の環員がヘテロ原子である、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４環員を有する単環、２環、または３環の環系を意味し、この系の各環は、３、４、５、６、７、または８環員を含んでおり、非芳香族である。
【００４２】
単独で、または他の用語と組み合わせて使用する「ヘテロアリール」という用語は、合計が５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４環員の単環、２環、および３環の環系を指し、１）この系の少なくとも１個の環は、芳香族であり、２）この系の少なくとも１個の環は、１個または複数のヘテロ原子を含み、３）この系の各環は、３、４、５、６、または７環員を含んでいる。「ヘテロアリール」という用語は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素環式芳香族」と互換的に使用することができる。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、およびベンゾイソオキサゾリルが挙げられるが、それらのみに限定されるものではない。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指す。「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルコキシ基を指す。
【００４３】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）、またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシ、および等を含む）基は、１個または複数の置換基を含有することができる。アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護されたＯＨ（アシルオキシなど）、フェニル（Ｐｈ）、Ｒで置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒで置換された−Ｏ−（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒで置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒで置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＮＲＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＲ、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｙＮＨＳ（Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２Ｒ、または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（（Ｖ）ｚ−Ｒ）（Ｒ）から選択され、各Ｒは、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換された脂肪族（好ましくはＣ１〜６）、非置換のヘテロアリールまたは複素環（好ましくはＣ５〜６）、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、ｙは０〜６、ｚは０〜１、Ｖはリンカー基である。Ｒが脂肪族である場合、それは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ハロゲン、（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、または−ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、各Ｃ１〜４脂肪族は非置換である。
【００４４】
脂肪族基または非芳香族複素環は、１個または複数の置換基を含有することができる。脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に関して上記で列挙したもの、および下記のもの、すなわち、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲから選択され、各Ｒは、それぞれ独立に、水素、または任意選択で置換された脂肪族（好ましくはＣ１〜６）から選択される。Ｒが脂肪族である場合、それは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、または−ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、各Ｃ１〜４脂肪族は非置換である。
【００４５】
非芳香族複素環の窒素上の置換基は、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ）２、または−ＮＲＳＯ２Ｒから選択され、各Ｒは、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換された脂肪族（好ましくはＣ１〜６）、任意選択で置換されたフェニル（Ｐｈ）、任意選択で置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意選択で置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意選択で置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換のヘテロアリールもしくは複素環（好ましくは５〜６員）から選択される。ＲがＣ１〜６脂肪族基またはフェニル環である場合、それは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、または−ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、各Ｃ１〜４脂肪族は非置換である。
【００４６】
「リンカー基」または「リンカー」という用語は、化合物の２部分を結合する有機部分を意味する。リンカーとしては、任意選択で置換されている飽和または不飽和の直鎖または分枝状Ｃ１〜８炭素鎖であるアルキリデン鎖が挙げられ、その鎖の１個または複数の飽和炭素は、Ｒ＊で任意選択で置換されており、ここで、Ｒ＊は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−；または任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；Ｒは、水素またはＣ１〜４脂肪族から選択され；Ｃ１〜４脂肪族は、非置換である。１実施形態では、その鎖の２個以上の隣接していない飽和炭素は、Ｒ＊で任意選択にて置換されている。アルキリデン鎖の任意選択の置換基は、脂肪族基に関して前述した通りである。あるいは、リンカー基は、Ｒ＊である。別のリンカーとしては、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。
【００４７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物では、場合によっては、フェニル環Ａを、以下の改変のいずれかまたは両方の１、２、または３種の応用によってヘテロアリール環に改変することができる、すなわち、１）それぞれが置換基を有するフェニル環Ａの炭素原子２〜６位の任意の１個または複数をＮで置換する、および／または２）フェニル環Ａの炭素原子２〜６位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基を、Ｓ、Ｏ、またはＮで置換する。こうしたヘテロアリール環としては、好ましくは、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンが挙げられるが、それらのみに限定されるものではない。好ましくは、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、またはイソチアゾールである。より好ましくは、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、またはピロールである。さらにより好ましくは、環Ａは、フェニル、ピリジン、またはチオフェンである。最も好ましくは、環Ａは、フェニルである。
【００４８】
Ｒ２８がＲ２７またはＲ２９と一緒になっている式ＩＩの化合物では、それらは、任意選択で置換された３〜８員の、または好ましくは５〜８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを形成する。
【００４９】
「治療」という用語は、哺乳動物、特にヒトの病態の任意の治療を指し、（ｉ）まだ病態とは診断されていないが病態になる恐れがある対象において病態の発症を阻止すること、したがって、その治療は、疾患状態に対する予防療法となる；（ｉｉ）病態を阻害すること、すなわち、その発症を妨げること；（ｉｉｉ）病態を緩和すること、すなわち、病態を退行させること；または（ｉｖ）病態が介在した状態を緩和することが挙げられる。
【００５０】
「治療有効量」という用語は、こうした治療を必要とする哺乳動物に投与したとき、上記で定義したように、治療の効果が十分である本発明の化合物の量を指す。治療有効量は、治療する対象および疾患状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与方法等に応じて変わり、容易に当業者によって決定することができる。
【００５１】
「薬剤として許容される塩」という用語には、当業者によく知られた塩、例えば、本発明の化合物のモノ塩（例えば、アルカリ金属塩およびアンモニウム塩）ならびにポリ塩（例えば、ジまたはトリ塩）が含まれるが、それらのみに限定されるものではない。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の薬剤として許容される塩は、例えば、−ＯＨ、−ＮＨ−、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−の水素など交換可能な基が、薬剤として許容される陽イオン（例えば、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオン）と置換され、好都合には、例えば適切な塩基との反応によって式（Ｉ）または式（ＩＩ）の対応する化合物から調製され得るものである。化合物が安定で無毒な酸塩または塩基塩を形成するのに十分な塩基性または酸性である場合、化合物を塩として投与することは適切であり得る。薬剤として許容される塩の例は、生理学的に許容される陰イオンを生じる酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含めた適切な無機塩も形成され得る。薬剤として許容される塩は、当技術分野でよく知られる標準的な手順を使用して、例えば、アミンなど十分に塩基性な化合物を生理学的に許容される陰イオンを生じる適切な酸と反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩も生成することができる。
【００５２】
「１種のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」または「複数のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」という用語は、当技術分野におけるその通常の意味で使用され、特定の生理的条件下で開裂し、それによって本発明の脱保護または脱マスクされた化合物を生じるように設計された別の部分によってマスクまたは保護された荷電部分を有する本発明の化合物を意味する。マスキング剤の使用は、当技術分野で一般的かつよく知られており、具体的にはリン酸基またはホスホン酸基がある。こうしたマスキング剤はすべて適切であり、本発明の化合物と共に使用することができる。アシルオキシアルキルエステルなど様々な薬剤は、参照によりその全体を本願明細書に各々援用するスリバスタら（Ｓｒｉｖａｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．）（１９８４年、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１２巻、１１８〜１２頁）およびフリーマンら（Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）（１９９７年、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３４巻、１１２〜１４７頁）によって記載されており；３−フタリジルホスホン酸エステルは、参照によりその全体を本願明細書に援用するダン  キューら（Ｄａｎｇ  Ｑ．ｅｔ  ａｌ．）（１９９９年、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第９巻、１５０５〜１５１０頁）によって記載されている。例えば、限定するものではないが、スリバスタらはまた、マスキング剤としてアセトキシメチル、イソブトリロキシメチル、およびピバロキシメチルも記載している。ピバロキシアルキル基、例えばピバロキシメチル基、またはピバロイルオキシ基を含むその他の適切なマスキング基は、参照によりその全体を本願明細書に援用するファーカー  ディ．ら（Ｆａｒｑｕｈａｒ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ．）（１９９５年、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３８巻、４８８〜４９５頁）によって記載されている。さらに他のマスキング剤または保護剤は、両方とも参照によりその全体を本願明細書に援用する米国特許第４，８１６，５７０号および同第４，９６８，７８８号に記載されている。脂質プロドラッグはまた、本発明の化合物との使用に適している。非限定的な例として、ある種の脂質プロドラッグは、両方とも参照によりその全体を本願明細書に援用するホステトラーら（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）（１９９７年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．、第５３巻、１８１５〜１８２２頁）およびホステトラーら（１９９６年、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３１巻、５９〜６７頁）に記載されている。適切なプロドラッグ技術の別の例は、参照によりその全体を本願明細書に各々援用する国際公開ＷＯ９０／００５５５号、国際公開ＷＯ９６／３９８３１号、国際公開ＷＯ０３／０９５６６５Ａ２号、米国特許第５，４１１，９４７号、米国特許第５，４６３，０９２号、米国特許第６，３１２，６６２号、米国特許第６，７１６，８２５号、米国特許出願公開第２００３／０２２９２２５号、および米国特許出願公開第２００３／０２２５２７７号に記載されている。こうしたプロドラッグはまた、参照によりその全体を本願明細書に各々援用するエリオンら（Ｅｒｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２００４年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．��第１２６巻、５１５４〜５１６３頁；エリオンら、Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｐｈａｒｍ．＆  Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．ＤＯＩ：１０．１１２４／ｊｅｐｔ．１０４．７５９０３（２００４年）；国際公開ＷＯ０１／１８０１３Ａ１号；米国特許第６，７５２，９８１号）に記載されるように薬剤化合物を患者の特定の組織、例えば肝臓にターゲティングする能力を有する。非限定的な例として、本発明の化合物との使用に適した他のプロドラッグは、参照によりその全体を本願明細書に各々援用する国際公開ＷＯ０３／０９０６９０号、米国特許第６，９０３，０８１号、米国特許出願第２００５／０１７１０６０Ａ１号、米国特許出願第２００２／０００４５９４Ａ１号に、およびハリスら（Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．）（２００２年、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ  ＆  Ｃｈｅｍｏ．、第１２巻、２９３〜３００頁；ナッグスら（Ｋｎａｇｇｓ  ｅｔ  ａｌ．）、２０００年、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１０巻、２０７５〜２０７８頁）によって記載されている。本願明細書に記載の化合物のいくつかは、１個または複数のキラル（非対称としても周知）中心を有し、光学異性体を生じることができる。こうした異性体のすべて、ならびにジアステレオマーおよびエナンチオマーは、本発明に含まれる。この化合物のラセミ混合物もまた、本発明に含まれる。こうしたラセミ混合物の分割は、当技術分野で周知の標準的な手順を使用して行うことができる。非限定的な例として、当業者は、キラルカラム分離を使用することによって、または適切な官能基化に続き酵素分解することによって、またはラセミ化合物をキラルアミンで処理してジアステレオマー塩を形成し、結晶化によって２個のジアステレオマーを分離することによってラセミアミノ酸の２種のエナンチオマーを得ることができる。次いで、親化合物を、酸処理によってアミン塩から遊離することができる。あるいは、キラルカラム分離を使用することによって、またはキラルアミンで処理してジアステレオマー塩を形成し、結晶化で２個のジアステレオマーを分離することによってラセミ最終化合物の２種のエナンチオマーを得ることができる。次いで、親化合物を、酸処理によってアミン塩から遊離することができる。キラルアミノ酸のエナンチオマーの分割に使用することができる別の方法は、キラル部分（例えばキラルアルコール）で共役形（例えばエステル）を形成して、ジアステレオマー付加物の混合物を生成することである。これらの付加物は、通常の（非キラル）クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離され得、次いで、共役を切断することによってアミノ酸の各エナンチオマーが遊離される。
【００５３】
１実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。
同式（Ｉ）において、
Ｘ１は、リンカー基であるか、存在せず；
Ｘ２は、Ｈ、あるいは１個もしくは複数の二重結合または三重結合を任意選択で含有し、好ましくは１〜８個の炭素を含む任意選択で置換された直鎖または分枝状の脂肪族であり、この炭素の１個または複数は、Ｒ＊で任意選択で置換されており、ここで、Ｒ＊は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＮＲ１２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、または−ＮＲ１１ＳＯ２−であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、および任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；あるいはＸ２は、Ｒ＊であり、すなわち、Ｘ２は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ１１ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＮＲ１２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、または−ＮＲ１１ＳＯ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、または任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリル、もしくはヘテロアリールであり；あるいはＸ２がＨである場合、Ｒ２は存在せず；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはＣ５〜６アリールであり；
Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも一方は、ハロであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；あるいは一緒になって、３〜７個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し；
Ｒ９は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
各Ｒｍは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−ＳＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２３ＳＯＯＲ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２４、または−ＮＳＯ２（Ｒ２３）（Ｒ２４）であり；ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、あるいは５もしくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；あるいは隣接する２個のＲｍ基は、一緒になって、５〜７個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し；あるいはＲｍおよびＲ７は、一緒になって、任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し；ｎは、０、１、２、３、または４である。
【００５４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ジペプチド、トリペプチド、またはオリゴペプチド部分を含まず、例えば、式（Ｉ）は、式Ｒ１−ＡＡｎ−Ｒ２の化合物を表し、ＡＡは、アミノ酸またはその誘導体であり、ｎは、１より大きい整数である。したがって、好ましくは、Ｘ１が−ＮＨ−である場合、Ｘ２は存在しないか、または−ＣＨＲＣ（Ｏ）−（Ｒはα−炭素置換基）を含まない。言い換えると、好ましくは、Ｘ１が−ＮＨ−である場合、Ｘ２は存在しないか、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−もしくはメチレン基の位置が置換された−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を含まない。また好ましくは、Ｒ１Ｘ１は、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）ＣＲＮＨ−形（Ｒはα−炭素置換基）のものではない。さらに好ましくは、Ｒがα−炭素置換基である場合；具体的には、Ｘ２がＨ、または−ＣＨ３などの低級アルキルであり、Ｒ２が存在しない場合、Ｒ１Ｘ１は、Ｒ１−ＮＨＣ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−形のものではない。
【００５５】
１実施形態では、Ｘ１は、任意選択で置換されたＣ１〜８アルキルであり、ここで、１個または複数のメチレンは、Ｒ＊で任意選択で置換されており、ここで、Ｒ＊は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＮＲ１４−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１３ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＮＲ１４−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＮＲ１３−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、またはＮＲ１３ＳＯ２−であり；Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；あるいはＸ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＮＲ１４−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１３ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＮＲ１４−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１３−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、またはＮＲ１３ＳＯ２−である。
【００５６】
別の実施形態では、Ｘ１は、−（ＣＨ２）Ｒ＊−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＮＲ１４−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１３ＣＯ２−、−Ｏ−、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＮＲ１４−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１３−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、または−ＮＲ１３ＳＯ２−である。
【００５７】
別の実施形態によれば、Ｘ１は、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３−である。
別の実施形態では、Ｘ１は、存在せず、Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキルまたはＨである。
式（Ｉ）の化合物の１実施形態では、Ｘ２は、任意選択で置換されたＣ２〜８アルキルであり、ここで、１個または複数の炭素は、Ｒ＊で任意選択で置換されており、ここで、Ｒ＊は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＮＲ１２−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、または−ＮＲ１１ＳＯ２−である。
【００５８】
別のものでは、Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ（ｍは２〜８である）；または−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは２〜７である）；または−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｃ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｃ）（ＣＨ２）ｎＯ−、もしくは−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ≡Ｃ）（ＣＨ２）ｎ−（ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０、１、２、または３）であり；あるいはＸ２は−ＣＨ３であり、Ｒ２は存在しない。
【００５９】
他の実施形態では、Ｒ１は、ハロまたはヒドロキシルで任意選択で置換されたＣ１〜８のアルキル、アルケニル、またはアルキニル；あるいは任意選択で置換された５もしくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、より具体的には、Ｒ１は、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｒ１５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１５ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１５ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５ＳＯ２、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ１５Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｙＲ１５、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−（ＣＨ２）ｙＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１５、または−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２Ｒ１５で任意選択で置換された５もしくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、および任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルから選択され；ｙは０〜６である。
【００６０】
別の実施形態では、Ｒ１は、メチルまたはフェニルである。
他の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された５もしくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、より具体的には、Ｒ２は、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｒ１９、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＲ１９ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ１９ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ１９ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１９ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１９Ｒ２０、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｙＲ１９、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１９、−（ＣＨ２）ｙＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１９、または−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２Ｒ１９で任意選択で置換された５もしくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、あるいは５もしくは６員のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ｙは０〜６である。
【００６１】
Ｒ２はまた、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９で任意選択で置換されたフェニルとすることができる。特定の１実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個または複数の基で置換されたフェニルである。Ｘ２Ｒ２（すなわち、Ｒ２が存在しない場合）はまた、例えば、メチル、エチル、プロピルなどの低級アルキルとすることができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｘ１は、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−（ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３−であり；Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは２〜８である）、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは２〜７である）である。別のものでは、Ｘ１は、−ＳＯ２ＮＨ−または−（ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；例えば、Ｒ１がメチルまたはフェニルであり、Ｒ２が−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたフェニルである場合、Ｘ２は、−（ＣＨ２）４Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。更なる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのＣ１〜４アルキル、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、各々Ｈである。別のものでは、Ｒ５とＲ６のいずれも、ハロ、好ましくはＦであり；Ｒｍは、ハロ（ｍは、０、１、または２）である。
【００６３】
式Ｉの特定の実施形態としては、以下の化合物、ならびに実施例１〜２４に記載のものが挙げられる。
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（ジメチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（２−ピリジル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（３−ピリジル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−（フェニルアミノ）フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（３−クロロフェノキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−ジメチルアミノスルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−メチルスルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−フェノキシプロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（Ｎ−ドデシルスルホニルアミノ）−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（２−アミノエタンスルホニルアミノ）−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−ベンジル−フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（Ｎ−メチル，Ｎ−フェニルアミノ）−プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−イソプロピルスルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（６−フェノキシ−ピリド−３−イル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−（３−クロロフェノキシ）−フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−フェニルアミノ−フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリド−３−イル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（２−ベンゾチオフェン）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（２−チエニル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（１−ナフチル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブト−３Ｅ−エニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（２−（４−クロロフェニルカルバモイル）エチル−カルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（４−ブロモ−フェノキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（３，５−ジメトキシ−４−アセチル−フェノキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（２−ニトロフェニルスルホニルアミノ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルスルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（２−フェニルエチル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチル−カルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−（トリフルオロメチル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−（２−ブロモ−４−｛２−（３−ピリジル）スルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−［（４−｛２−フェニルスルホニルアミノ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）］ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−（４−メトキシフェニルアミノ）フェニル−カルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−［４−（２−フェニルスルホニルアミノ−３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−オキソ−プロピル）−フェニル］ジフルオロメチルホスホン酸；
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピル−カルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；および
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（３−（４−キノリンオキシ）プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸。
【００６４】
１実施形態によれば、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
同式（ＩＩａ）において、ＲａおよびＲｂの少なくとも一方、好ましくは両方が、ハロゲンであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、各々水素であり；
環Ａは、フェニル、ピリジン、またはチオフェンであり；
好ましくは、Ｒ２８は、−［ＣＨ２］ｎ−［Ｃ（Ｈ）３−ｐ］ｘ（Ｒ３３）ｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ３３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３４Ｒ３５、またはＣＨＮＲ３４であり；あるいはＲ２８は、Ｒ２７またはＲ２９と一緒になって、３〜７個の炭素またはヘテロ原子、より好ましくは５〜８個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し；
各Ｒ３３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ、−Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）、−ＣＨ（Ｒ３９）（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、−ＣＨ２Ｒ３５、または−ＣＨＲ３５−（ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３９）；または任意選択で置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３４は、Ｈまたは−Ｎ（Ｒ３７）（Ｒ３８）であり；
Ｒ３５は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９であり；
Ｒ３９は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８アリール、または３〜８員のヘテロアリールである。
【００６５】
Ｒ２８がＲ２９（あるいはＲ２７）と一緒になって任意選択で置換された５員環を形成する式ＩＩａの化合物は、式ＩＩａ１で例示され得る。
【００６６】
【化７】
2008520575.tif 000009
式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、Ｃ、Ｎ、Ｓ、およびＯであり；
Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、それぞれ独立に、存在しないか、またはＨ、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｒ４５、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、−ＮＲ４５ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、−ＮＲ４５ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、−ＮＲ４５ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＯＲ４７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４５、−ＳＯ２ＮＲ４５Ｒ４６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４５、−ＮＲ４５ＳＯ２ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４６、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４５Ｒ４６、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４５Ｒ４６、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５、−（ＣＨ２）ｙＲ４５、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４５、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４５、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）Ｒ４５ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４６、−（ＣＨ２）ｙＮＨＳ（Ｏ）Ｒ４５、もしくは−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２Ｒ４５から選択され、Ｒ４５およびＲ４６は、それぞれ独立に、Ｈおよび任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルから選択され、；ｙは０〜６である。
【００６７】
いくつかの実施形態によれば、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ＳまたはＮであり、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、それぞれ独立に、存在しないか、または−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５、および−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ）（Ｒ４５）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４６から選択される。別の実施形態では、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ＳまたはＮであり；Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、それぞれ独立に、存在しないか、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。他の実施形態としては、ＸおよびＹがＯである；ＸがＮ、ＹがＳである；ＸがＳ、ＹがＮである；ＸがＮ、ＹがＣである；ＸがＣ、ＹがＮである化合物が挙げられる。好ましい実施形態としては、Ｒ２６およびＲ３０のうちの一方が、ハロ、好ましくはＢｒであり；ＲａおよびＲｂのうちの一方または両方が、ハロ、好ましくはＦであり；Ｒ３１およびＲ３２のうちの一方または両方がＨである化合物が挙げられる。
【００６８】
本発明の別の実施形態によれば、式（ＩＩｂ）の化合物が提供される。
式（ＩＩｂ）において、ＲａとＲｂのいずれも、Ｆであり；Ｒ３１およびＲ３２は、各々水素であり；環Ａは、フェニル、ピリジン、またはチオフェンであり；Ｒ３０は、Ｂｒであり；
Ｒ２８は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３４Ｒ３５もしくは−ＣＨＮＲ３４であり；またはＲ２８はＲ２７もしくはＲ２９と一緒になって、３〜８個の炭素もしくはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し；
Ｒ３４は、Ｈまたは−ＮＲ３７Ｒ３８であり；
Ｒ３５は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
好ましくは、Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９であり；
Ｒ３９は、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、３〜８員のアリールもしくはヘテロアリールである。
【００６９】
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（ＩＩｃ）の化合物が提供される。
同式（ＩＩｃ）において、Ｒ３１およびＲ３２は、各々水素であり；環Ａは、フェニル、ピリジン、またはチオフェンであり；Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２９は、各々Ｈであり；
Ｒ４０は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８であり；
Ｒ４１は、−ＮＲ３７Ｒ３８であり；
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９であり；
Ｒ３９は、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、３〜８員のアリールもしくはヘテロアリールである。
【００７０】
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（ＩＩｄ）の化合物が提供される。
同式（ＩＩｄ）において、Ｒ３１およびＲ３２は、各々水素であり；環Ａは、フェニルであり；Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２９は、各々Ｈであり；
Ｒ４０は、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８であり；
Ｒ４２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９であり；
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９であり；
Ｒ３９は、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜３アルキル、３〜８員のアリールもしくはヘテロアリールである。
【００７１】
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（ＩＩｅ）の化合物が提供される。
同式（ＩＩｅ）において、Ｒ３１およびＲ３２は、各々水素であり；環Ａは、フェニルであり；Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２９は、各々Ｈであり；
Ｒ４０は、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８であり；
Ｒ４３は、ＨまたはＲ３９であり；
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＲ３９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３９、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９であり；
Ｒ３９は、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜３アルキル、３〜８員のアリール、もしくは３〜８員のヘテロアリールである。
【００７２】
式（ＩＩ）の特定の実施形態としては、以下の化合物、ならびに実施例２５〜１０５に記載のものが挙げられる。
｛［４−（２−アセチルアミノ−２−カルバモイル−エチル）−フェニル］−ジフルオロ−メチル｝−ホスホン酸；
［４−（ホスホノ−ジフルオロ−メチル）−フェニル］−酢酸ベンジルエステル；
［４−（ホスホノ−ジフルオロ−メチル）−フェニル］−酢酸；
４−｛２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニルジフルオロメチルホスホン酸；
４−メチル−２−ニトロ−フェニルジフルオロメチルホスホン酸；
２−アミノ−３−［３−ブロモ−４−（ジフルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−プロピオン酸；
［（２−ブロモ−４−エチルアミノメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸；
｛［２−ブロモ−４−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−フェニル］−ジフルオロ−メチル｝−ホスホン酸；
［（２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸；
｛［４−（２−アセチルアミノ−エチル）−フェニル］−ジフルオロ−メチル｝−ホスホン酸；
［（４−アジドメチル−２−ブロモ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸；
｛［２−ブロモ−４−（２−ベンゾイルオキシ−アミノ−エチル）−フェニル］−ジフルオロ−メチル｝−ホスホン酸；および
［（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸。
【００７３】
式ＩＩａの化合物の非限定的な例（式中、Ｒ２８は、Ｒ２７またはＲ２９と一緒になったとき、任意選択で置換されたＣ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを形成する）を、以下の表１に示す。
【００７４】
【表１】
2008520575.tif 000010
本発明の化合物は、ＰＴＰ１Ｂを阻害することによって、インスリン感受性を向上させ、それによって、１型および２型糖尿病の予防または治療において、インスリン抵抗性がある場合の耐糖性およびインスリン感受性の改善において、ならびに肥満の治療または予防において、こうした治療を必要とし、またはこうした治療から利益を得るかもしれない哺乳動物のすべてで有用性がある。
【００７５】
本発明の化合物はまた、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症（低ＨＤＬレベルを有利に上昇させることを含む）、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄症、膵臓炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、異脂肪血症、炎症性腸疾患、一般的な炎症、およびインスリン抵抗性が構成要素であるその他の障害を含めた、２型糖尿病に関連する多数の状態の治療、予防、または制御に役立つ可能性がある。最後に、この化合物は、前立腺癌などの癌、神経変性疾患等の治療または予防に使用することができる。
【００７６】
１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、あるいは１日当たり患者１人につき約０．５ｍｇ〜約７ｇ程度の投与量レベルは、上述の状態の治療に役立つ。例えば、本願明細書に記載の疾患および状態は、この化合物を１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、あるいは１日当たり患者１人につき約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ投与することによって効果的に治療され得る。
【００７７】
本発明の化合物は、通常、治療している特定の患者、および特定の投与方法に適した剤形を製造するために担体と組み合わされる。例えば、ヒトに経口投与することを意図した配合物は、全組成物の約５〜約９５％の範囲で変更することができる適切かつ都合のよい量の担体材料を配合して、本発明の化合物を約０．５ｍｇ〜約５ｇ含有することができる。代表的な製剤は、一般に、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、通常、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ含有する。
【００７８】
任意の特定の患者に関する特異的な用量レベルは、年齢、体重、一般的健康診断、性別、食事、投与の時間、投与経路、排泄速度、併用薬、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含めた様々な要因に依存するであろうことが理解されよう。
【００７９】
本発明の化合物は、抗糖尿病化合物（非限定的な例として、インスリン、スルホニルウレア、ＰＰＡＲ−α活性とＰＰＡＲ−γ活性のどちらも有するリガンドを含めたＰＰＡＲ−αおよび／または−γリガンド）や抗肥満化合物など１種または複数の他の薬剤活性化合物と、患者の脂質プロフィルを改善する化合物とを組み合わせて使用され得る。この化合物は、脂質プロフィルを改善するのに有効な量でロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチンなどのコレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせることができる。ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤と組み合わせると、これは、２型糖尿病にしばしば関連するアテローム性動脈硬化症およびその他の状態を治療または予防する上で有益となり得る。
【００８０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と組み合わせ、それと共に同時または連続組合せで投与することができる他の薬剤活性化合物の例としては、非限定的な例として、他の糖尿病治療薬、例えば、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ  １類似体、グリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）などのインスリン感受性改善薬、国際公開ＷＯ９７／２７８５７号、同９７／２８１１５号、同９７／２８１３７号、および同９７／２７８４７号に開示される化合物など；ビグアナイド、例えばメトホルミンやフェンホルミンなど；インスリンまたはインスリン模倣剤；スルホニル尿素、例えばトルブタミドやグリピジドなど、または関連材料；α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ならびに他のスタチン）、補足剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、フェノビリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、例えばβ−シトステロールおよびアシルＣｏＡなどのコレステロール吸収阻害剤；および例えばメリナミドなどのコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、プロブコールなど；ＰＰＡＲγアゴニスト；例えば食欲抑制剤のような抗肥満化合物、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤（ＮＰ  Ｙ５受容体アンタゴニスト）、レプチン、β３アドレナリン受容体アゴニストなど；回腸胆汁酸運搬阻害剤；ならびにインスリン受容体活性化剤、例えば同時係属で本願の譲受人に譲渡された米国出願第０９／０９５，２４４号および同第０９／２８０，６０２号で開示されるものなどが挙げられる。
【００８１】
第２の薬剤が本願明細書に記載の本発明の化合物に加えて使用される場合、２種の薬剤を、単一組成物として一緒に、ほぼ同時で別々に、または個別の投与スケジュールで投与することができる。重要な特徴は、この投与スケジュールが、投与スケジュールが時間的に重なり合い、したがって同時に摂取される治療計画を含むということである。
【００８２】
患者に有効量を付与するために、いずれの適切な投与経路も使用することができる（例えば、経口、舌下、直腸、静脈内、硬膜外、くも膜下腔内、皮下、経皮的、筋肉内、腹腔内、皮内、吸入、経皮的な鼻内噴霧または液滴等）。治療における使用では、本発明の化合物を、担体、賦形剤等を含まない純粋な化学薬品として、注入器で微粉体を吸入するように投与することができるが、それが医薬製剤として有効成分を示すことが好ましい。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を、１種または複数の製薬上許容されるそのための担体、ならびに場合によっては他の治療成分および／または予防薬成分と一緒に含む医薬製剤を提供する。担体（１種または複数）は、製剤の他の成分と適合し、ヒトの患者や家畜動物など、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。
【００８３】
医薬製剤としては、経口または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したものが挙げられる。また、非経口投与に適した形態としては、吸入もしくはガス注入による投与、または鼻もしくは局所（頬、直腸、膣、および舌下を含む）投与に適した形態も挙げられる。適切な場合、配合物は、好都合には別々の単位剤形で存在することができ、製剤分野でよく知られた方法のいずれかで調製することができる。こうした方法としては、本発明の化合物を、液体の担体、固体のマトリクス、半固体の担体、微粉固体の担体、またはその組合せと混合する工程、および次いで必要に応じて製品を所望の送達系に成形する工程が挙げられる。
【００８４】
経口投与に適した医薬製剤は、所定量の活性成分を各々が含む硬または軟ゼラチンカプセル、カシェ剤、錠剤など個々の単位剤形として；粉末として、または顆粒として；溶液、懸濁液として、または乳剤として；あるいはチューインガムから薬剤を摂取するための合成樹脂やチクルなど咀嚼可能な基材中に存在することができる。式Ｉまたは式ＩＩの化合物はまた、巨丸剤、舐剤、またはペースト剤として存在することもできる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤など、従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当技術分野でよく知られる方法に従って（すなわち腸溶コーティングで）コーティングされていてもよい。
【００８５】
経口用液状製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形状としてもよく、あるいは使用前に水またはその他の適切なビヒクルで溶解（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）してから使用する乾燥製品として存在することもできる。こうした液状製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、防腐剤など、従来の添加剤を含むことができる。
【００８６】
本発明による化合物はまた、非経口投与用に配合されてもよく（例えば、注射、例えばボーラス注入、持続注入によって）、追加防腐剤を含むアンプル、プレフィルドシリンジ、少量用注入容器、または多数回投与容器における単位剤形として存在することができる。組成物は、油性または水性ビヒクルにおいて懸濁液、溶液、または乳剤などの形状とすることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含むことができる。あるいは、式Ｉまたは式ＩＩに示すような本発明の化合物は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌済みで発熱性物質を含まない水で溶解してから使用する、無菌固体の無菌単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態とすることができる。
【００８７】
表皮への局所投与のために、この化合物を、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、または経皮パッチの有効成分として配合することができる。適切な経皮送達系は、例えば、エー．フィッシャーら（Ａ．Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）（米国特許第４，７８８，６０３号）、またはアール．バワら（Ｒ．Ｂａｗａ  ｅｔ  ａｌ．）（米国特許第４，９３１，２７９号、同第４，６６８，５０６号、および同第４，７１３，２２４号）に開示されている。例えば、軟膏およびクリームを、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して水性または油性の基剤と配合することができる。ローションは、水性または油性の基剤と配合され得、また、一般に１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤を含むこともできる。
【００８８】
口中の局所投与に適した配合物としては、フレーバー付与した基剤、通常ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントに有効成分を含むロゼンジなどの単位剤形；ゼラチンやグリセリンなどの不活性な基剤、またはショ糖およびアラビアゴムに有効成分を含むトローチ錠；粘着性（ｍｕｃｏａｄｈｅｒｅｎｔ）ゲル；ならびに適切な液体の担体中に本発明の化合物を含む口内洗浄液が挙げられる。
【００８９】
所望の場合、上記配合物を、例えば、天然ゲル、合成ポリマーゲル、またはそれらの混合物を含むある種の親水性ポリマーマトリクスと組み合わせることによって、使用する有効成分に徐放性が付与されるようにすることができる。ポリマーマトリクスを、ステント、バルブ、シャント、移植片などの医療用人工器官上にコーティングしても、形成に使用してもよい。
【００９０】
担体が固体である直腸投与に適した医薬製剤は、最も好ましくは、単位用量の坐薬として存在する。適切な担体としては、カカオ脂、および当技術分野で一般に使用する他の材料が挙げられ、こうした坐薬は、好都合には、本発明の化合物を軟化または溶解させた担体（１種または複数）と混合し、続いて型中で冷却し、成形することによって形成され得る。
【００９１】
膣投与に適した配合物は、本発明の化合物に加えて、当技術分野で適切であることが周知の担体などを含む膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして存在することができる。
【００９２】
吸入による投与では、本発明による化合物は、好都合には、注入器、噴霧器、または加圧パック、またはエアロゾルスプレーの送達に便利な他の手段から送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、その他の適切なガスなど、適切な噴霧剤を含むことができる。加圧されたエアロゾルの場合、測定した量を送達するバルブを備えることによって、用量単位を決定することができる。
【００９３】
あるいは、吸入またはガス注入による投与では、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物とラクトースや澱粉などの適切な粉末基材との粉末混合物の形状とすることができる。これらの粉末組成物は、単位剤形として、例えば、カプセル、またはカートリッジ、あるいは例えば粉末を吸入器または注入器を用いて投与することができるゼラチンまたはブリスターパックの形状で存在することができる。
【００９４】
鼻腔内投与では、本発明の化合物を、プラスチックボトル噴霧器などの液体スプレーによって投与することができる。これらの典型的なものは、Ｍｉｓｔｏｍｅｔｅｒ（登録商標）（ウィントロープ社（Ｗｉｎｔｒｏｐ））およびＭｅｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）（ライカー社（Ｒｉｋｅｒ））である。
【００９５】
眼への局所投与では、これらの化合物を、液滴、ゲル（米国特許第４，２５５，４１５号）、ゴム（米国特許第４，１３６，１７７号を参照）として、または持続放出性眼球挿入体を通して投与することができる。
【００９６】
次に、本発明を、以下の非限定的な実施例を参照してより詳細に説明する。
実施例
以下の実施例に記載したすべての出発物質は市販されているか、または当業者により容易に合成される。
【実施例１】
【００９７】
化合物１の合成
（２Ｓ）−｛４−［２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフチル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸
【００９８】
【化８】
2008520575.tif 000011
Ｃｄ金属（１５．２ｇ、０．１３５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１２５ｍＬ、４オングストロームのモレキュラーシーブス上で２４時間乾燥させた）懸濁液に、ジエチルブロモジフルオロメチルホスホネート（２１．７ｍＬ、０．１２２ｍｏｌ）および氷酢酸（１．６ｍＬ）を加えた。４分内に発熱が開始し、２０分間続いた。懸濁液を３時間攪拌し、３０〜４０分間室温で放置した。次いで本溶液の１００ｍＬアリコットをメチルＮ−Ｂｏｃ４−ヨードフェニルアラニン（１１．０ｇ、．０２７ｍｏｌ）に加え、続いて塩化銅（Ｉ）（１０．７ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間激しく攪拌した。次いで、残ったカドミウム試薬溶液を反応混合物に加え、反応物をさらに４８時間攪拌した。エーテル（Ｅｔ２Ｏ、１０００ｍＬ）を加え、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して反応混合物を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をさらにエーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、合わせたエーテル層を飽和塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ４Ｃｌ、３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３、３００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、粗生成物１９ｇが得られた。３０〜４５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、続いてヒートガンで時々加熱しながら高真空下に生成物を乾燥させると、＞９５％純度の（２Ｓ）−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（メトキシカルボニル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチル−ホスホン酸ジエチルエステル５．８ｇが得られた。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の本物質（１．０ｇ、０．００２１ｍｏｌ）に、０℃で０．２ＮのＬｉＯＨ（２１．０ｍＬ、０．００４２ｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で４５分間攪拌した。０．２ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（各３００ｍＬ）を含む分液ロート中に反応混合物を注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、高真空下に乾燥させると、生成物０．９４ｇが得られた。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の本物質（０．９４ｇ、０．００２１ｍｏｌ）に、室温でヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．３５ｇ、０．００２３ｍｏｌ）、フェンブチルアミン（０．３６ｍＬ、０．００２３ｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４４ｇ、０．００２３ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、０．００５９ｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、実質的に純粋な（２Ｓ）−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フェニルブチル−カルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．１６ｇ）が得られた。
【００９９】
ＣＨ２Ｃｌ２（９．５ｍＬ）中の得られたジエチルエステル（０．５５ｇ、０．０００９４ｍｏｌ）に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を１時間攪拌し、続いてさらなるＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応物をさらに２時間攪拌した。溶媒を回転蒸発器により除去し、残渣を高真空下に１５時間乾燥させると、生成物（０．５４ｇ）が得られた。本物質（０．０５ｇ、０．００００８４ｍｏｌ）を室温でＴＨＦ／飽和ＮａＨＣＯ３（各０．５ｍＬ）に溶解し、塩化ダンシル（０．０２４ｇ、０．００００８８ｍｏｌ）を加え、反応物を２時間激しく攪拌すると、この間に懸濁液が形成した。Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、塩化ダンシルをいくらか不純物として含む生成物が得られた。本物質を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解し、アミン樹脂（ＰＳ−ＮＨ２２００、１．８６ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ）で１０分間処理し、溶媒を回転蒸発器により除去した。この工程を３回繰り返した。樹脂を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、続いて溶媒を蒸発させ、高真空下に乾燥させると、（２Ｓ）−｛４−［２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフチル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル（２６ｍｇ）が得られた。
【０１００】
（２Ｓ）−｛４−［２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフチル）スルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチル−ホスホン酸ジエチルエステルを以下の実施例２Ｄの手順に供することにより、化合物１の２Ｓ異性体を調製した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ６６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【０１０１】
化合物２の合成
（２ＲＳ）−｛４−［２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−２−ブロモ−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸
【０１０２】
【化９】
2008520575.tif 000012
Ａ．ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のＣｄ金属（８．５ｇ、０．０７５ｍｏｌ）、ジエチルブロモジフルオロメチルホスホネート（１８ｇ、０．０６８ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）を用いて、実施例１においてと同様にカドミウム試薬を発生させた。本溶液の４０ｍＬアリコットをＣｕＣｌ（６．７２ｇ、０．０６８ｍｏｌ）に加え、続いて２分後３−ブロモ−４−ヨードトルエン（５．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を加えた。反応懸濁液を２８時間攪拌し、次いでさらにカドミウム試薬溶液（３０ｍＬ）を加え、反応物をさらに４日間攪拌した。エーテル（７００ｍＬ）を加え、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをさらなるエーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、合わせたエーテル層を飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、粗生成物８．５ｇが残った。３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、（２−ブロモ−４−メチル−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル４．４ｇが得られた。４塩化炭素（ＣＣｌ４、３０ｍＬ）中の得られたジエチルエステル物（１．８ｇ、０．００５ｍｏｌ）に、ＡＩＢＮ（０．０３３ｇ、０．０００２ｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、０．８９ｇ、０．００５ｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間加熱還流させた（薄い白色懸濁液を形成した）。反応物を室温になるまで放置し、溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、粗生成物２．１ｇが得られた。２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、（２−ブロモ−４−ブロモメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチルホスホン酸ジエチルエステル１．１１ｇが得られた。
【０１０３】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルイミノグリシン（０．１４ｇ、０．０００４８ｍｏｌ）、上記得られた（２−ブロモ−４−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．２１ｇ、０．０００４８ｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．１６ｇ、０．０００４８ｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、１．８ｍＬ）溶液に、室温で１０％ＮａＯＨ溶液（１．２ｍＬ）を加え、反応物を７時間激しく攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２層を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で５分間乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、生成物０．２５ｇが得られた。２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、（２ＲＳ）−｛４−［２−ベンズヒドリリデンアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−エチル］−２−ブロモフェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．１７ｇ）が得られた。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の本物質（０．２３ｇ、０．０００３５ｍｏｌ）に、室温で１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。水層をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下に濃縮し、続いて２０時間高真空下に乾燥させると、中間体０．１２２ｇが得られた。この中間化合物をさらには精製せずに次の工程に使用した。Ｅｔ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の中間物（０．１２ｇ、０．０００２６ｍｏｌ）に、−５℃で１ＮのＮａＯＨ（０．８ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）およびベンゼンスルホニルクロリド（ＰｈＳＯ２Ｃｌ、０．０３７ｍＬ、０．０００２９ｍｏｌ）を加え、反応物を１時間攪拌した。さらにＰｈＳＯ２Ｃｌ（０．０３７ｍＬ、０．０００２９ｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３時間攪拌し、２時間かけて室温にした。水層をＥｔ２Ｏ（３×４ｍＬ）で抽出し、１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層（両洗浄から）を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびポリスチレンアミン樹脂（ＰＳ−ＮＨ２２００、１２０ｍｇ）を用いて回転蒸発器上で５分間振盪して処理した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、綿プラグを通して溶液を濾過した。溶媒を蒸発させ、高真空下に終夜乾燥させると、スルホンアミド酸物質が約０．１４２ｇ得られた。
【０１０４】
Ｃ．ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の上記得られたスルホンアミド酸（０．１１ｇ、０．０００１９ｍｏｌ）に、室温でＨＯＢｔ（０．０３２ｇ、０．０００２１ｍｏｌ）、フェンブチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．０００２１ｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４ｇ、０．０００２１ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．０００５７ｍｏｌ）を加え、反応物を終夜攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）、およびブライン（６ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させ、続いて６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な（２ＲＳ）−｛４−［２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチル−カルバモイル）−エチル］−２−ブロモ−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．０２８ｇ）が得られた。
【０１０５】
Ｄ．ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のフェンブチルアミド化合物（０．０２８ｇ）に、室温でトリメチルシリルブロミド（０．１ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、溶媒を再度除去した。残渣を高真空下に４０分間乾燥させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）で処理し、得られた反応物を１時間攪拌した。回転蒸発器でＣＨ２Ｃｌ２を除去し、Ｈ２Ｏを用いて水溶液をバイアルに移液し、冷凍し、凍結乾燥させると、純粋な化合物２（０．０２５ｇ）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ６４３．３／６４５．２（Ｍ−Ｈ）；６４５．２／６４７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３】
【０１０６】
化合物３の合成
（２ＲＳ）−（４−｛２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ブチルカルバモイル］エチル｝−２−ブロモフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル、および（２ＲＳ）−（４−｛２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ブチルカルバモイル］エチル｝−２−ブロモフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１０７】
【化１０】
2008520575.tif 000013
フェンブチルアミンの代わりに２−（４−アミノ−ブトキシ）−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを用いた以外は、実施例２Ｃと同様の手順に従い、実施例２Ｂにて得られたスルホンアミド酸から、（２ＲＳ）−（４−｛２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチルカルバモイル］エチル｝−２−ブロモフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル（化合物３Ａ）を調製した。２，６−ジヒドロキシメチルベンゾエート（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、１．５当量のＮ−Ｂｏｃアミノブタノールおよび１．５当量のトリフェニルホスフィン（２．３４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に１．５当量のＤＩＡＤ（１．８０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を加えることにより、２−（４−アミノ−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを調製した。室温で１．５時間攪拌を続けた。蒸発乾固し、続いてカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルが得られた。本化合物を氷／ブライン浴中０℃に冷却した。ＨＣｌガスを溶液に２分間吹き込み、１時間攪拌を続けた。蒸発乾固し、続いてエーテルで沈殿化し、濾過すると、２−（４−アミノブトキシ）−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルがＨＣｌ塩として得られた。実施例２Ｄにおける手順に従い、化合物３Ａから化合物３を調製した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ７３３．４／７３５．４（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４】
【０１０８】
化合物４の合成
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（カルボキシ）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチル−ホスホン酸ジエチルエステル
【０１０９】
【化１１】
2008520575.tif 000014
Ｌ−４−ヨード−Ｐｈｅ（５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）スラリー液を、氷／ブライン浴中で０℃に冷却した。ＨＣｌガスを混合物中に５分間吹き込み、その時点で出発物質が溶解した。混合物を室温に加温し、１６時間攪拌を続けた。蒸発乾固し、続いてエーテルで沈殿化し、濾過すると、Ｌ−４’−ヨード−Ｐｈｅ−ＯＭｅ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヨードフェニル）−プロピオン酸メチルエステルがＨＣｌ塩として４．６２ｇ（７９％）得られた。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）２５０ｍＬ中の得られたプロピオン酸メチルエステルＨＣｌ塩４．０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）に、２．０当量のＮａ２ＣＯ３を、続いて１．０１当量のＺ−ＯＳｕ（２．９４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、続いてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、Ｃｂｚ−Ｌ−４’−ヨード−Ｐｈｅ−ＯＭｅ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヨードフェニル）−プロピオン酸メチルエステル３．８９ｇ（７６％）が得られた。実施例２において（２−ブロモ−４−メチル−フェニル）ジフルオロ−メチルホスホン酸ジエチルエステルを合成するために使用した手順に従い、前述で得られたＣｂｚ−Ｌ−４’−ヨード−Ｐｈｅ−ＯＭｅ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヨードフェニル）−プロピオン酸メチルエステルから、（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル−ホスホン酸ジエチルエステルを調製した。
【０１１０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上記得られた（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（メトキシ−カルボニル）−エチル］−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル３．９２ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）に、０℃でＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２当量のＬｉＯＨ（０．６６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌を続け、その時点でＴＬＣは出発物質が存在していないことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで水層をさらなるＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、化合物４（３．５ｇ、９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ）．１．１８（ｔ，６Ｈ）。
【実施例５】
【０１１１】
化合物５の合成
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸
【０１１２】
【化１２】
2008520575.tif 000015
実施例２における手順Ｃに従い、化合物４およびフェンプロピルアミンから、（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステルを調製した。実施例２Ｄに記載した手順に従い、得られた物質から化合物５を調製した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ５４７．３（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），  ７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．１３（ｍ，１２Ｈ），４．９３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），  ２．５３（ｔ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例６】
【０１１３】
化合物６の合成
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロ−メチルホスホン酸
【０１１４】
【化１３】
2008520575.tif 000016
（実施例２における手順Ｃに従い、化合物４およびフェンブチルアミンから調製された）（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル２００ｍｇの溶液を、攪拌しながら窒素ガス気流で２分間脱ガスした。５％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、気泡が発生するまで１分間真空にした。水素ガスの風船を取り付け、３０分間攪拌を続け、その時点でＴＬＣは出発物質が存在していないことを示した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッド上で混合物を濾過し、蒸発乾固した。アミン生成物をＴＨＦ５ｍＬに溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３５ｍＬを加え、続いて攪拌しながら１当量のベンゼンスルホニルクロリドを加えた。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで水層をさらなるＥｔＯＡｃ２５ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル１２１ｍｇ（６０％）が得られた。実施例２に記載した手順に従い、本物質から化合物６を調製した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ５６７．４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例７】
【０１１５】
化合物７の合成
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸
【０１１６】
【化１４】
2008520575.tif 000017
実施例２Ｄにおける手順Ｃに従い、化合物４およびフェンブチルアミンから、（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステルを調製した。次いで、実施例２Ｄに記載した手順に従うことにより、本物質から化合物７を調製した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ５６１．４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．１２（ｍ，１０Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例８】
【０１１７】
化合物８の合成
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１１８】
【化１５】
2008520575.tif 000018
実施例２Ｃにおける手順に従い、化合物４および２−（４−アミノ−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステルを調製した。実施例２Ｄに記載した手順に従い、（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ブチル−カルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステルから、化合物８を調製した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ６５１．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．４６（ｍ，２Ｈ），４．９４，（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例９】
【０１１９】
化合物９の合成
（２Ｓ）−（４−｛２−フェニルスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１２０】
【化１６】
2008520575.tif 000019
出発物質として（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシフェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチルホスホン酸ジエチルエステルを用いて、実施例６における手順に従い、（２Ｓ）−（４−｛２−フェニルスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ブチル−カルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステルを調製した。実施例２Ｄに記載した手順に従い、本物質を用いて化合物９を調製した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ６５７．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．４６（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１０】
【０１２１】
化合物１０の合成
（２Ｓ）−（４−｛２−メチルスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシフェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１２２】
【化１７】
2008520575.tif 000020
出発物質として（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシフェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）−ジフルオロメチル−ホスホン酸ジエチルエステルおよびメタンスルホニルクロリドを用いて、実施例６における手順に従い、（２Ｓ）−（４−｛２−メチルスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ブチル−カルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステルを調製し、次いで実施例２Ｄと同様に処理すると、化合物１０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１３（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．４６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１１】
【０１２３】
化合物１１の合成
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−フェノキシ−プロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸
【０１２４】
【化１８】
2008520575.tif 000021
Ａ．化合物４（４７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ（１３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、ＥＤＣ（２２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、反応混合物に３−アミノ−１−プロパノール９６μＬ（１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３７２μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。３日間攪拌した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチした。相を分配し、有機層を水でさらに洗浄した。次いで有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、デカントし、濃縮した。５％メタノール性ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル２８５ｍｇ（５４％）が得られた。
【０１２５】
Ｂ．本物質（２８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびフェノール（５１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１１０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で順次洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶液をデカントし、濃縮すると、５８３ｍｇとなった。ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−フェノキシ−プロピルカルバモイル）エチル］フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル５０ｍｇ（１５％）が得られた。
【０１２６】
Ｃ．本物質（４９ｍｇ、７９μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、ブロモトリメチルシラン５００μＬで処理した。溶液を終夜攪拌し、次いで真空下に蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、真空下に再度濃縮すると、固体が得られた。固体を真空下に４時間貯蔵し、次いでベンゼン３ｍＬ、蒸留水２ｍＬおよびＮａＨＣＯ３（３８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた白色スラリー液を１５分間攪拌し、静置し、分割した。水層をベンゼン３ｍＬで洗浄し、冷凍し、次いで凍結乾燥させ、蒸留水１５ｍＬで再度構成し、再度冷凍し、再度凍結乾燥させた。ＨＰＬＣによりさらに精製すると、化合物１１（１５．７ｍｇ、３５％）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）、５６１．３（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ）７．１８−７．３０（ｍ，９Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９４（ｍ，２Ｈ）２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１２】
【０１２７】
化合物１２の合成
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−メチル−フェノキシ）ブチル−カルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１２８】
【化１９】
2008520575.tif 000022
カップリングの相手として２−（４−アミノ−ブトキシ）−６−メチル−安息香酸メチルエステルを使用した以外は、実施例１１Ａのカップリング手順に従い、化合物４から（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−メチル−フェノキシ）−ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステルを調製した。２％メタノール性ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、生成物（２３％）が得られた。前記手順の生成物を出発物質とし、実施例１１Ｃの脱保護手順に従い、化合物１２を調製し、５７ｍｇが得られた。本物質をＨＰＬＣによりさらに精製すると、化合物１２（７．４ｍｇ、８％）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ６４９．３（Ｍ＋Ｈ）、６４７．３（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，１０Ｈ），６．８８（ｓ，  １Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１３】
【０１２９】
化合物１３の合成
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１３０】
【化２０】
2008520575.tif 000023
カップリングの相手として３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピルアミンを使用し、カップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドを使用した以外は、実施例１１Ａのカップリング手順に一般的に従い、化合物４から化合物１３を調製した。ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、続いて１乃至３％メタノール性ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジ−エチルエステル１０３ｍｇ（７８％）が得られた。次いで実施例１１Ｃの脱保護手順に従い、本物質を化合物１３に変換し、続いてＨＰＬＣにより精製すると、生成物２９ｍｇ（３１％）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ５９３．３（Ｍ＋Ｈ）、５９１．４（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，９Ｈ），６．８２（ｓ，  ４Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７９  （ｍ，２Ｈ）。
【実施例１４】
【０１３１】
化合物１４の合成
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（４−クロロ−フェノキシ）プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１３２】
【化２１】
2008520575.tif 000024
カップリングの相手として３−（４−クロロフェノキシ）−プロピルアミンを使用し、ＮＨＳの代わりにＤＭＦ中０．５ＭのＨＯＡｔを用いた以外は、実施例１１Ａのカップリング手順に従い、化合物４から化合物１４を調製した。２％メタノール性ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上での多重クロマトグラフィーにより、（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（４−クロロ−フェノキシ）プロピル−カルバモイル］エチル｝フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル（１０％）が得られた。次いで実施例１１Ｃの脱保護手順に従い、本物質を化合物１４に変換し、続いてＨＰＬＣにより精製すると、化合物１４（６．９ｍｇ、４５％）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ５９７．２（Ｍ＋Ｈ）、５９５．４（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，２Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１５】
【０１３３】
化合物１５の合成
（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フェノキシ−ブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル
【０１３４】
【化２２】
2008520575.tif 000025
カップリングの相手として４−フェノキシ−ブチルアミンを使用し、ＮＨＳの代わりにＤＭＦ中ＨＯＢｔを用いた以外は、実施例１１Ａのカップリング手順に従い、化合物４から化合物１５を調製した。１〜２％メタノール性ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フェノキシ−ブチル−カルバモイル）−エチル］−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル（３８％）が得られた。次いで実施例１１Ｃの脱保護手順に従い、本物質を化合物１５に変換し、続いてＨＰＬＣにより精製すると、化合物１５（７．３ｍｇ、１５％）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）、５７５．２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，１０Ｈ），６．８７−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，２Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，２Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，１Ｈ），１．６３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０１３５】
化合物１６の合成
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）−ジフルオロメチルホスホン酸
【０１３６】
【化２３】
2008520575.tif 000026
カップリングの相手として３−（４−アミノ−ブトキシ）−フェノールを使用し、ＮＨＳの代わりにＤＭＦ中ＨＯＢＴを用いた以外は、実施例１１Ａのカップリング手順に従い、化合物４から化合物１６を調製した。１〜４％メタノール性ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、中間体である（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−２−［４−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチルホスホン酸ジエチルエステル（５２％）が得られた。次いで実施例１１Ｃの脱保護手順に従い、本物質を化合物１６に変換すると、生成物（４７ｍｇ、５７％）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ５９３．２（Ｍ＋Ｈ）、５９１．２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，１０Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．３０−６．３４（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，２Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１７】
【０１３７】
化合物１７の合成
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニルフェノキシ）ブチル−カルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１３８】
【化２４】
2008520575.tif 000027
カップリングの相手として２−（４−アミノ−ブトキシ）−安息香酸メチルエステルを使用し、カップリング剤としてジイソプロピルカルボジイミドを使用した以外は、実施例１１Ａのカップリング手順に従い、化合物４から化合物１７を調製した。２．５〜５％メタノール性ＣＨ２Ｃｌ２、次いでヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上での多重クロマトグラフィーにより、中間化合物である（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニルフェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチルホスホン酸ジエチルエステル（６３％）が得られた。次いで実施例１１Ｃの脱保護手順に従い、本物質を化合物１７に変換し、続いてＨＰＬＣにより精製すると、化合物１７（２３．１ｍｇ、１６％）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ６３５．２（Ｍ＋Ｈ）、６３３．３（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．４３（ｍ，９Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０  （ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６０  （ｍ，２Ｈ）。
【実施例１８】
【０１３９】
化合物１８の合成
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（４−アセチル−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１４０】
【化２５】
2008520575.tif 000028
カップリングの相手として１−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−ニトロ−フェニル］−エタノンを使用した以外は、実施例１１Ａのカップリング手順に従い、化合物４から化合物１８を調製した。１乃至４％メタノール性ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、中間化合物である（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−２−［３−（４−アセチル−２−ニトロフェノキシ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロ−メチルホスホン酸ジエチルエステル４７ｍｇ（３２％）が得られた。次いで実施例１１Ｃの脱保護手順に従い、本物質を化合物１８に変換し、続いてＨＰＬＣにより精製すると、化合物１８（２３．１ｍｇ、６９％）が得られた。
【実施例１９】
【０１４１】
化合物１９の合成
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（４−メチル−フェノキシ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１４２】
【化２６】
2008520575.tif 000029
カップリングの相手として３−ｐ−トリルオキシ−プロピルアミンを使用し、ＮＨＳの代わりにＤＭＦ中０．５ＭのＨＯＡｔを用いた以外は、実施例１１Ａのカップリング手順に従い、化合物４から化合物１９を調製した。１乃至４％メタノール性ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上での多重クロマトグラフィーにより、中間化合物である（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−２−［３−（４−メチル−フェノキシ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチルホスホン酸ジエチルエステル３７ｍｇ（２９％）が得られた。次いで実施例１１Ｃの脱保護手順に従い、本物質を化合物１９に変換し、続いてＨＰＬＣにより精製すると、化合物１９（１７ｍｇ、４６％）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ５７７．３（Ｍ＋Ｈ）、５７５．４（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．４４（ｍ，８Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２０】
【０１４３】
化合物２０の合成
（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１４４】
【化２７】
2008520575.tif 000030
カップリングの相手として３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピルアミンを使用し、ＮＨＳの代わりにＤＭＦ中０．５ＭのＨＯＡｔを用いた以外は、実施例１１Ａのカップリング手順に従い、化合物４から化合物２０を調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中２０乃至５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、中間化合物である（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル−カルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル１４ｍｇ（１３％）が得られた。次いで実施例１１Ｃの脱保護手順に従い、本物質を化合物２０に変換すると、生成物（３ｍｇ、２４％）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ６３１．１（Ｍ＋Ｈ）、６２９．４（Ｍ−Ｈ）、６３１．４（Ｍ＋２−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６−７．５８（ｍ，１２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，２Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２１】
【０１４５】
化合物２１の合成
（４−｛２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１４６】
【化２８】
2008520575.tif 000031
実施例１の手順に従い、３−（４−ヨードフェニル）−プロピオン酸メチルエステルから（４−メトキシカルボニルエチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステルを調製し、生成物５３％が得られた。本化合物（６７５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の１：１（容量：容量）水：ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ＝４に調整した。粗生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、乾燥させ、濃縮すると、３８５ｍｇとなった。シリカクロマトグラフィー（２．５％メタノール性ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、（４−カルボキシエチル−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル１６０ｍｇ（２５％）が得られた。カップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドを使用した以外は、実施例１１Ａの手順に従い、本ジエチルエステルを２−（４−アミノ−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルにカップリングさせた。メタノール性ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上での多重クロマトグラフィーにより、中間化合物である（４−｛２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシフェノキシ）ブチルカルバモイル］エチル｝フェニル）ジフルオロメチル−ホスホン酸ジエチルエステル１５７ｍｇ（６１％）が得られた。次いで実施例１１Ｃの手順に従い、中間化合物を化合物２１に変換し、化合物２１（３１ｍｇ、３４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．４５−６．４８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０５，（ｄｄ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，２Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２２】
【０１４７】
化合物２２の合成
（２Ｓ）−（４−｛２−（４−ドデシルフェニルスルホニルアミノ）−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１４８】
【化２９】
2008520575.tif 000032
Ａ．（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシフェノキシ）ブチルカルバモイル］エチル｝フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル（実施例８にて製造）（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール２５ｍＬ溶液を脱ガスし、窒素でガスシールし、冷却し、炭素担持５％Ｐｄ（５０ｍｇ）を仕込んだ。雰囲気をＨ２で置換し、反応物を２０℃で１時間攪拌した。雰囲気を窒素で置換し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグ上で溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグをメタノールで連続してすすぎ、得られた溶液を真空下に蒸発乾固すると、遊離アミン２０７ｍｇが得られた。
【０１４９】
Ｂ．遊離アミンをＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、４−ドデシル−ベンゼンスルホニルクロリド１３５ｍｇおよび１ＭのＫ２ＣＯ３０．３５ｍＬで処理した。反応物を終夜攪拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ＝４に調整後、生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、乾燥させ、濃縮すると、生成物２９４ｍｇが得られた。メタノール性ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃを用いる多重シリカクロマトグラフィーにより精製すると、ジエチルホスホネート５７ｍｇが得られた。
【０１５０】
Ｃ．実施例１１Ｃの手順に従い、リン酸エステルの脱保護を行うと、生成物１９ｍｇが得られた。本物質をＨＰＬＣ精製すると、化合物２２（４ｍｇ、１．４％）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ８２５．４（Ｍ＋Ｈ）、８２３．５（Ｍ−Ｈ）。
【実施例２３】
【０１５１】
化合物２３の合成
（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−フェノキシブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸
【０１５２】
【化３０】
2008520575.tif 000033
実施例１５にて製造した（２Ｓ）−｛４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−フェノキシブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステルを、実施例２２の手順Ａを用いて脱保護化した。得られたアミン（８７ｍｇ、１７５μｍｏｌ）をさらには精製せずに、ＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬに溶解し、ピリジン６０μＬ（３６９μｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド５４μＬ（４２０μｍｏｌ）で処理した。１８時間攪拌した後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬで希釈し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）および水２０ｍＬで順次洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮すると、１３７ｍｇとなった。２％メタノール性ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、中間化合物である（２Ｓ）−｛４−［２−フェニルスルホニルアミノ−２−（４−フェノキシブチルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル７８ｍｇ（７０％）が得られた。本中間化合物を実施例１１Ｃの手順に従い化合物２３に変換すると、７０ｍｇが得られた。ＨＰＬＣによりさらに精製すると、実質的に純粋な化合物２３が２ｍｇ得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ５８３．１（Ｍ＋Ｈ）、５８１．２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，９Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，２Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），１．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２４】
【０１５３】
化合物２４の合成
（２Ｓ）−（４−｛２−フェニルスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−フェノキシ）ブチルカルバモイル］−エチル｝−フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０１５４】
【化３１】
2008520575.tif 000034
実施例２３の手順に従い、（２Ｓ）−（４−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メトキシカルボニル−フェノキシ）ブチルカルバモイル］エチル｝フェニル）−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル（実施例１７にて製造）から、中間化合物である（２Ｓ）−（４−｛２−フェニルスルホニルアミノ−２−［４−（２−メトキシ−カルボニルフェノキシ）ブチルカルバモイル］エチル｝フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステルが７８ｍｇ（６６％）得られた。実施例１１Ｃの手順に従い、この中間化合物から化合物２４を調製し、生成物７６ｍｇ（９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８８−３．９４（３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２５】
【０１５５】
化合物２５の合成
（２−ブロモ−４−メチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル
【０１５６】
【化３２】
2008520575.tif 000035
Ｃｄ金属８．５ｇ（０．０７５ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ、４オングストロームのモレキュラーシーブスで２４時間乾燥させた）懸濁液に、ジエチルブロモジフルオロ−メチルホスホネート１８ｇ（０．０６８ｍｏｌ）および氷酢酸１ｍＬを加えた。４分内に発熱が開始し、２０分間続いた。懸濁液を３時間攪拌し、３０〜４０分間室温に放置した。本溶液の４０ｍＬアリコットを、ＣｕＣｌ（６．７２ｇ、０．０６８ｍｏｌ）に加え、続いて２分後に３−ブロモ−４−ヨードトルエン５ｇ（０．０１７ｍｏｌ）を加えた。反応懸濁液を２８時間攪拌し、次いでさらにカドミウム試薬溶液（３０ｍＬ）を加え、反応物をさらに４日間攪拌した。エーテル（７００ｍＬ）を加え、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のケーキをエーテル３００ｍＬで洗浄し、合わせたエーテル層を飽和塩化アンモニウム５００ｍＬおよび水５００ｍＬで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、粗生成物８．５ｇが得られた。３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物２５が４．４ｇ得られた。
【実施例２６】
【０１５７】
化合物２６の合成
（２−ブロモ−４−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル
【０１５８】
【化３３】
2008520575.tif 000036
４塩化炭素３０ｍＬ中の、上記実施例２５から得られた化合物２５（１．８ｇ、０．００５ｍｏｌ）に、ＡＩＢＮ（０．０３３ｇ、０．０００２）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、０．８９ｇ、０．００５ｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を２時間加熱還流させた。反応物を室温にし、真空下に溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル１２０ｍＬに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３６０ｍＬおよびブライン６０ｍＬで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、粗生成物２．１ｇが得られた。２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うと、化合物２６（１．１１ｇ）が得られた。実施例４０の手順と同様の方法で化合物２６を処理すると、（２−ブロモ−４−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸が得られた。
【実施例２７】
【０１５９】
化合物２７の合成
［（２−ブロモ−４−シアノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステル
【０１６０】
【化３４】
2008520575.tif 000037
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の化合物２６（３．３ｇ、０．００７６ｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．１６ｇ）およびシアン化カリウム（０．９８ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物２７（１．５０ｇ）が得られた。実施例４０の手順と同様の方法で化合物２７を処理すると、［（２−ブロモ−４−シアノメチルフェニル）ジフルオロメチル］−ホスホン酸を得ることができる。
【実施例２８】
【０１６１】
化合物２８の合成
｛［２−ブロモ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸ジエチルエステル
【０１６２】
【化３５】
2008520575.tif 000038
ＭｅＯＨ（９０ｍｌ）中の化合物２７（１．１４ｇ、０．００３ｍｏｌ）に、０℃でＢｏｃ２Ｏ（１．３２ｇ、０．００６ｍｏｌ）およびＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．７２ｇ、０．００３ｍｏｌ）を加えた。すべてのＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏが溶解した際、ＮａＢＨ４（０．７８ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を１５分かけて３回で加え、０℃で４０分後溶媒を蒸発させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（各１２０ｍＬ）に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物２８（０．９５ｇ）が得られた。
【実施例２９】
【０１６３】
化合物２９の合成
｛［４−（２−アミノ−エチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸ジエチルエステル塩酸塩
【０１６４】
【化３６】
2008520575.tif 000039
化合物２８（０．９５ｇ、０．００２ｍｏｌ）に、室温で４ＮのＨＣｌジオキサン溶液１６ｍＬを加え、反応物を２時間攪拌した。回転蒸発器により溶媒を除去し、得られた油を数時間高真空下に乾燥させると、化合物２９（０．８５ｇ）が得られた。
【実施例３０】
【０１６５】
化合物３０の合成
｛［２−ブロモ−４−（２−ベンゾイルオキシアミノエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸ジエチルエステル
【０１６６】
【化３７】
2008520575.tif 000040
ｐＨ１０．５の緩衝液（８ｍＬ）中の化合物２９（０．６１ｇ、０．００１４ｍｏｌ）に、過酸化ベンゾイル（０．３５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を一度に加え、反応物を室温で終夜攪拌した。２１時間後、反応物をＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物（０．６６ｇ）が得られた。４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物３０（０．３９ｇ）が得られた。
【実施例３１】
【０１６７】
化合物３１の合成
｛［２−ブロモ−４−（２−エチルアミノエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸ジエチルエステル
【０１６８】
【化３８】
2008520575.tif 000041
０．４ＮのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）に、０℃でＥｔ３Ｂの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．９２ｍＬ、０．０００９２ｍｏｌ）を加えた。化合物３０（０．３９ｇ、０．０００７７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を２分間にわたり滴下により添加し、室温となるまで（１時間にわたり）反応物を攪拌し、その後４時間攪拌した。回転蒸発器によりＴＨＦを除去し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物３１（０．２３ｇ）が得られた。
【実施例３２】
【０１６９】
化合物３２の合成
［（４−アジドメチル−２−ブロモフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステル
【０１７０】
【化３９】
2008520575.tif 000042
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の化合物２６（２．０ｇ、０．００４６ｍｏｌ）に、室温でＮａＮ３（０．６ｇ、０．００９ｍｏｌ）を加え、反応物を６０時間攪拌した。反応物をエーテル２５０ｍＬで希釈し、水１５０ｍＬ、および１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物０．５５ｇが残った。４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物３２（０．３１ｇ）が得られた。
【実施例３３】
【０１７１】
化合物３３の合成
メチル−［４−（ホスホノジフルオロメチル）フェニル］酢酸ジエチルエステル
【０１７２】
【化４０】
2008520575.tif 000043
ＭｅＯＨ（０．２２ｍＬ）中の化合物２７（０．４ｇ、０．００１１ｍｏｌ）に、ＴＭＳＣｌ（０．３２ｍＬ、０．００２５ｍｏｌ）を加え、反応フラスコを４７℃に予熱した油浴中に置き、４時間攪拌した。水（０．０５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１２ｇ）を加え、５分後、反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物０．３９ｇが残った。４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物３３（０．２ｇ）が得られた。
【実施例３４】
【０１７３】
化合物３４の合成
３−ブロモ−４−［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル）酢酸
【０１７４】
【化４１】
2008520575.tif 000044
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（各１．０ｍＬ）中の化合物３３（０．０８ｇ、０．０００１９ｍｏｌ）に、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．００８５ｇ、０．０００２ｍｏｌ）を加え、反応物を１００分間攪拌した。反応混合物を２相の０．２Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（各２０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物３４が得られた。
【実施例３５】
【０１７５】
化合物３５の合成
３−ブロモ−４−［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル）安息香酸
【０１７６】
【化４２】
2008520575.tif 000045
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の化合物２６（１．０ｇ、０．００２３ｍｏｌ）に、ＮａＮＯ２（０．４９ｇ、０．００７１ｍｏｌ）を、続いて酢酸１．３ｍＬを加えた。反応物を室温で１時間、次いで３０℃で１時間攪拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物１．０ｇが残った。４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物３５（０．１５ｇ）および［（２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステル（０．０４ｇ）が得られた。
【実施例３６】
【０１７７】
化合物３６の合成
｛［４−（２−ベンゾイルアミノエチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸ジエチルエステル
【０１７８】
【化４３】
2008520575.tif 000046
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物２９（０．１ｇ、０．０００２４ｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．０００２６ｍｏｌ）、ピリジン（０．０２１ｍＬ、０．０００２６ｍｏｌ）およびベンゾイルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．０００２６ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５時間攪拌した。ＤＣＭ（８ｍＬ）を加え、１ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを行うと、化合物３６（０．０８３ｇ）が得られた。
【０１７９】
その代わりとして、化合物２９をＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解し、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１当量）、カルボン酸（１当量）、ＥＤＣ（１当量）およびＤＩＥＡ（３当量）で処理し、室温で終夜攪拌した。下記実施例３９と同様に処理を行う。
【実施例３７】
【０１８０】
化合物３７の合成
｛［４−（ベンゾイルアミノメチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸ジエチルエステル
【０１８１】
【化４４】
2008520575.tif 000047
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物３２（０．０３３ｇ、０．００００８３ｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（０．０２３ｇ、０．００００８４ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。ベンゾイルクロリド（０．０１ｍＬ、０．００００８３ｍｏｌ）を加え、反応物を終夜攪拌した。得られた懸濁液に、Ｈ２Ｏ（０．０２ｍＬ）を加え、反応物をさらに３．５時間攪拌した。回転蒸発器によりＴＨＦを除去し、残渣をＥＡ（８ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させた。４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いて分取ＴＬＣ精製を行うと、化合物３７（０．０１４ｇ）が得られた。
【実施例３８】
【０１８２】
化合物３８の合成
［（２−ブロモ−４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステル
【０１８３】
【化４５】
2008520575.tif 000048
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物２６（０．１ｇ、０．０００２３ｍｏｌ）に、室温でＤＩＥＡ（０．０４ｍＬ、０．０００２３ｍｏｌ）およびピペリジン（０．０２４ｍＬ、０．０００２４ｍｏｌ）を加え、反応物を４０分間攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させた。２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物３８（０．０７８ｇ）が得られた。
【実施例３９】
【０１８４】
化合物３９の合成
｛［２−ブロモ−４−（フェネチルカルバモイル−メチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸ジエチルエステル
【０１８５】
【化４６】
2008520575.tif 000049
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３４（０．１１ｇ、０．０００２７ｍｏｌ）に、室温でＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０４２ｇ、０．０００２７ｍｏｌ）、フェネチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．０００２７ｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０５３ｇ、０．０００２７ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．０００８１ｍｏｌ）を加え、反応物を１７時間攪拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させた。６％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物３９（０．０７７ｇ）が得られた。
【実施例４０】
【０１８６】
化合物４０の合成
［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０１８７】
【化４７】
2008520575.tif 000050
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の化合物２５（０．０３６ｇ、０．０００１ｍｏｌ）に、室温でトリメチルシリルブロミド（０．１３ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、溶媒を再度除去した。残渣を高真空下に４０分間乾燥させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）で処理し、得られた反応物を１時間攪拌した。回転蒸発器によりＣＨ２Ｃｌ２を除去し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮを用いて水溶液をバイアルに移液し、冷凍し、凍結乾燥させると、化合物４０（０．０３０ｇ）が得られた。
【実施例４１】
【０１８８】
化合物４１の合成
［（２−ブロモ−４−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイルヒドラジノ）メチル）フェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステル
【０１８９】
【化４８】
2008520575.tif 000051
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２６（０．２ｇ、０．０００４６ｍｏｌ）に、室温でｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（０．５ｇ、０．００３８ｍｏｌ）を加え、反応物を６５時間攪拌した。溶媒を除去すると、粗生成物が得られた。３５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な化合物４１（０．２ｇ）が得られた。
【実施例４２】
【０１９０】
化合物４２の合成
［（２−ブロモ−４−ヒドラジノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０１９１】
【化４９】
2008520575.tif 000052
上記実施例４０と同様の方法で化合物４１（０．０５ｇ）を処理すると、生成物である化合物４２（０．０４ｇ）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３３０．９５／３３２．９２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０２（ｓ，２Ｈ）。
【実施例４３】
【０１９２】
化合物４３の合成
（｛２−ブロモ−４−［３−（４−フェニルブチル）−１−アミノウレイドメチル］フェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸
【０１９３】
【化５０】
2008520575.tif 000053
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物４１（０．２１ｇ、０．０００４３ｍｏｌ）をＣＤＩ（０．０７ｇ、０．０００４３ｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰ（少量の結晶）で処理し、反応物を室温で２４時間攪拌した。フェンブチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．０００４３ｍｏｌ）を加え、反応物を２０時間攪拌した。ＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ２０ｍＬに溶解し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを行うと、Ｂｏｃ−保護化生成物０．１４５ｇが得られた。実施例４０と同様の方法で本生成物を処理すると、化合物４３（０．０１５ｇ）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ５０４．０３／５０６．０１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．５７（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４４】
【０１９４】
化合物４４の合成
［（２−ブロモ−４−（ベンゼンスルホニルヒドラゾノメチル）フェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０１９５】
【化５１】
2008520575.tif 000054
アセトニトリル３ｍＬ中の化合物２６（０．３３ｇ、０．０００７５ｍｏｌ）に、室温でベンゼンスルホニルヒドラジド０．１６ｇ（０．０００９ｍｏｌ）を加え、反応物を７時間加熱還流させた。回転蒸発器により溶媒を除去し、残渣を高真空下に乾燥させた。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、［（２−ブロモ−４−（ベンゼンスルホニルヒドラゾノメチル）−フェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステル０．１ｇが得られた。実施例４０と同様の方法で本物質を処理すると、化合物４４（０．０４５ｇ）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４６７．１５／４６９．１９（Ｍ−Ｈ）。
【実施例４５】
【０１９６】
化合物４５の合成
［（２−ブロモ−４−シアノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０１９７】
【化５２】
2008520575.tif 000055
実施例４０と同様の方法で化合物２７（０．０２６ｇ、０．００００６８ｍｏｌ）を処理すると、化合物４５（０．０２ｇ）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３２５．８５／３２６．９５（Ｍ＋Ｈ）、３４７．８９／３４９．９３（Ｍ＋Ｎａ）。
【実施例４６】
【０１９８】
化合物４６の合成
｛［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸
【０１９９】
【化５３】
2008520575.tif 000056
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２９（０．０８ｇ、０．０００２１ｍｏｌ）の遊離塩基を、室温で４−メチルモルホリン（０．０４６ｍＬ、０．０００４２ｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（０．０２６ｍＬ、０．０００２１ｍｏｌ）で処理し、反応物を６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ１０ｍＬに溶解し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、｛［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸ジエチルエステル０．０２ｇが得られた。上記実施例４０と同様の方法で本中間体を処理すると、所望の生成物である化合物４６が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４６８．０１／４６９．９９（Ｍ−Ｈ）。
【実施例４７】
【０２００】
化合物４７の合成
｛［４−（２−アセチルアミノエチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸
【０２０１】
【化５４】
2008520575.tif 000057
ベンゾイルクロリドを無水酢酸に代えた以外は、実施例３６と同様に化合物２９を処理すると、所望の中間体である｛［４−（２−アセチルアミノ−エチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸ジエチルエステルが得られた。実施例４０と同様の方法で本中間体を処理すると、化合物４７が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３７０．２／３７２．１７（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４８】
【０２０２】
化合物４８の合成
｛［４−（２−ベンゾイルアミノエチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸
【０２０３】
【化５５】
2008520575.tif 000058
実施例４０と同様の方法で化合物３６を処理すると、化合物４８が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４３２．１４／４３４．１２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７９（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【実施例４９】
【０２０４】
化合物４９の合成
｛［２−ブロモ−４−（２−フェニルアセチルアミノエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸
【０２０５】
【化５６】
2008520575.tif 000059
ベンゾイルクロリドをフェニルアセチルクロリドに代えた以外は、実施例３６と同様の方法で化合物２９を処理すると、中間体である｛［２−ブロモ−４−（２−フェニルアセチルアミノエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、上記実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物４９が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４４６．０２／４４８．００（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【実施例５０】
【０２０６】
化合物５０の合成
（｛２−ブロモ−４−［２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸
【０２０７】
【化５７】
2008520575.tif 000060
ベンゾイルクロリドをヒドロシンナモイルクロリドに代えた以外は、実施例４０と同様の方法で化合物２９を処理すると、（｛２−ブロモ−４−［２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、次いで上記実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物５０が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４５９．９８／４６１．９５（Ｍ−Ｈ）。
【実施例５１】
【０２０８】
化合物５１の合成
（｛２−ブロモ−４−［２−（４−フェニルブチリルアミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸
【０２０９】
【化５８】
2008520575.tif 000061
上記実施例３６の代替手順に従い、化合物２９を４−フェニル酪酸にカップリングさせると、（｛２−ブロモ−４−［２−（４−フェニルブチリルアミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物５１が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４７３．９４／４７６．０４（Ｍ−Ｈ）。
【実施例５２】
【０２１０】
化合物５２の合成
（｛２−ブロモ−４−［２−（５−フェニルペンタノイルアミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸
【０２１１】
【化５９】
2008520575.tif 000062
実施例３６の代替手順に従い、化合物２９を５−フェニル吉草酸にカップリングさせると、（｛２−ブロモ−４−［２−（５−フェニルペンタノイルアミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、上記実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物５２が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４８８．０９／４９０．０７（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【実施例５３】
【０２１２】
化合物５３の合成
（｛２−ブロモ−４−［２−（４−１Ｈ−インドール−３−イル−ブチリルアミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸
【０２１３】
【化６０】
2008520575.tif 000063
実施例３６の代替手順に従い、化合物２９の遊離塩基をインドール−３−酪酸にカップリングさせると、（｛２−ブロモ−４−［２−（４−１Ｈ−インドール−３−イル−ブチリルアミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、次いで実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物５３が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ５１４．９３／５１６．９１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５３（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５４】
【０２１４】
化合物５４の合成
［（２−ブロモ−４−｛２−［（２−フェニルシクロプロパンカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０２１５】
【化６１】
2008520575.tif 000064
実施例３６の代替手順に従い、化合物２９の遊離塩基をｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸にカップリングさせると、［（２−ブロモ−４−｛２−［（２−フェニルシクロプロパンカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物５４が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４７２．０３／４７４．００（Ｍ−Ｈ）。
【実施例５５】
【０２１６】
化合物５５の合成
（｛４−［２−（アセチルエチルアミノ）エチル］−２−ブロモフェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸
【０２１７】
【化６２】
2008520575.tif 000065
ベンゾイルクロリドを無水酢酸に代えた以外は、実施例３６と同様に化合物３１を処理すると、（｛４−［２−（アセチルエチルアミノ）エチル］−２−ブロモフェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物５５が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３９７．９７／３９９．９４（Ｍ−Ｈ）。
【実施例５６】
【０２１８】
化合物５６の合成
（｛２−ブロモ−４−［２−（エチル−（２−フェニルアセチル）アミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸
【０２１９】
【化６３】
2008520575.tif 000066
ベンゾイルクロリドをフェニルアセチルクロリドに代えた以外は、実施例３６と同様に化合物３１を処理すると、（｛２−ブロモ−４−［２−（エチル−（２−フェニルアセチル）アミノ）エチル］フェニル｝ジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物５６が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４７４．２１／４７６．１８（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）シス型及びトランス型のアミド結合異性体の１：１の混合物  δ８．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５−７．０９（ｍ，７Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．１４（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０４（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【実施例５７】
【０２２０】
化合物５７の合成
［（２−ブロモ−４−｛２−［エチル−（３−フェニルプロピオニル）アミノ］エチル｝フェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０２２１】
【化６４】
2008520575.tif 000067
ベンゾイルクロリドをヒドロ桂皮酸に代えた以外は、実施例３６の代替手順に記載した方法と同様の方法で化合物３１を処理すると、［（２−ブロモ−４−｛２−［エチル−（３−フェニルプロピオニル）アミノ］エチル｝フェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物５７が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４８８．０３／４９０．００（Ｍ−Ｈ）。
【実施例５８】
【０２２２】
化合物５８の合成
［（２−ブロモ−４−｛２−［エチル−（２−フェニルシクロプロパンカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０２２３】
【化６５】
2008520575.tif 000068
ベンゾイルクロリドをｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸に代えた以外は、実施例３６の代替手順に記載した方法と同様の方法で化合物３１を処理すると、［（２−ブロモ−４−｛２−［エチル−（２−フェニルシクロプロパンカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物５８が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ５００．０８／５０２．０５（Ｍ−Ｈ）。
【実施例５９】
【０２２４】
化合物５９の合成
［（２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０２２５】
【化６６】
2008520575.tif 000069
実施例３５に従い得られた、ジエチルエステル化合物である［（２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステルを、実施例４０と同様の方法で処理すると、化合物５９が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３１５．１／３１７．１１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６（ｓ，２Ｈ）。
【実施例６０】
【０２２６】
化合物６０の合成
３−ブロモ−４−（ホスホノジフルオロメチル）安息香酸
【０２２７】
【化６７】
2008520575.tif 000070
実施例３５に従い得られた、カルボン酸化合物である３−ブロモ−４−［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル）安息香酸を、実施例４０と同様の方法で処理すると、化合物６０が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３２８．９１／３３０．９５（Ｍ−Ｈ）。
【実施例６１】
【０２２８】
化合物６１の合成
［（２−ブロモ−４−カルバモイルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０２２９】
【化６８】
2008520575.tif 000071
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の実施例３５に従い得られた３−ブロモ−４−［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル）安息香酸０．１５ｇに、室温でオキサリルクロリド（０．５ｍＬ）および１滴のＤＭＦを加え、反応物を９０分間攪拌した。回転蒸発器により溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、溶媒を除去した。次いで残渣を高真空下に１時間乾燥させ、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、アンモニアガスを溶液に１分間吹き込み、この間沈殿物が形成した。２０分後、反応物を濾過し、濾液を蒸発させると、［（２−ブロモ−４−カルバモイルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステル０．１１ｇが残った。実施例４０と同様の方法で本化合物を処理すると、化合物６１が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３２８．００／３３０．０４（Ｍ−Ｈ）。
【実施例６２】
【０２３０】
化合物６２の合成
｛［２−ブロモ−４−（４−フェニルブチルカルバモイル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸
【０２３１】
【化６９】
2008520575.tif 000072
実施例３９の手順に従い、３−ブロモ−４−［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル）安息香酸（化合物３５）をフェンブチルアミンにカップリングさせると、｛［２−ブロモ−４−（４−フェニルブチルカルバモイル）フェニル］ジフルオロメチル｝−ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物６２が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４５９．９８／４６１．９５（Ｍ−Ｈ）。
【実施例６３】
【０２３２】
化合物６３の合成
［３−ブロモ−４−（ホスホノジフルオロメチル）フェニル］酢酸メチルエステル
【０２３３】
【化７０】
2008520575.tif 000073
実施例４０と同様の方法で化合物３３を処理すると、化合物６３が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３５７．０７／３５９．０４（Ｍ−Ｈ）。
【実施例６４】
【０２３４】
化合物６４の合成
［３−ブロモ−４−（ホスホノジフルオロメチル）フェニル］酢酸
【０２３５】
【化７１】
2008520575.tif 000074
実施例４０と同様の方法で化合物３４を処理すると、化合物６４が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３４３．０１／３４５．０２（Ｍ−Ｈ）。
【実施例６５】
【０２３６】
化合物６５の合成
｛［２−ブロモ−４−（フェネチルカルバモイルメチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸
【０２３７】
【化７２】
2008520575.tif 000075
実施例４０と同様の方法で化合物３９を処理すると、化合物６５が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４４６．１６／４４８．１４（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【実施例６６】
【０２３８】
化合物６６の合成
｛［４−（ベンゾイルアミノメチル）２ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸
【０２３９】
【化７３】
2008520575.tif 000076
実施例４０と同様の方法で化合物３７を処理すると、化合物６６が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４１８．１２／４２０．１０（Ｍ−Ｈ）。
【実施例６７】
【０２４０】
化合物６７の合成
｛［４−（アセチルアミノ−メチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸
【０２４１】
【化７４】
2008520575.tif 000077
ベンゾイルクロリドを無水酢酸に代えた以外は、実施例３７と同様の方法で化合物３２を処理すると、｛［４−（アセチルアミノメチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、次いで実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物６７が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３５６．１２／３５８．０９（Ｍ−Ｈ）。
【実施例６８】
【０２４２】
化合物６８の合成
｛［４−（２−アミノエチル）−２−ブロモフェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸
【０２４３】
【化７５】
2008520575.tif 000078
実施例４０と同様の方法で化合物２９を処理すると、化合物６８が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３２８．０２／３２９．９９（Ｍ−Ｈ）。
【実施例６９】
【０２４４】
化合物６９の合成
｛［２−ブロモ−４−（２−エチルアミノエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸
【０２４５】
【化７６】
2008520575.tif 000079
実施例４０と同様の方法で化合物３１を処理すると、化合物６９が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３５５．９８／３５７．９６（Ｍ−Ｈ）。
【実施例７０】
【０２４６】
化合物７０の合成
［（４−アジドメチル−２−ブロモフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０２４７】
【化７７】
2008520575.tif 000080
実施例４０と同様の方法で化合物３２を処理すると、化合物７０が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３４０．０５／３４２．０９（Ｍ−Ｈ）。
【実施例７１】
【０２４８】
化合物７１の合成
［（２−ブロモ−４−エチルアミノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸臭化水素酸塩
【０２４９】
【化７８】
2008520575.tif 000081
塩基を使用せず、ＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用した以外は、実施例３８と同様の方法で化合物２６をエチルアミンと反応させると、［（２−ブロモ−４−エチルアミノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、次いで実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物７１が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３４１．９３／３４３．９４（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，  ３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【実施例７２】
【０２５０】
化合物７２の合成
［（２−ブロモ−４−ジメチルアミノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸臭化水素酸塩
【０２５１】
【化７９】
2008520575.tif 000082
実施例３８と同様の方法で化合物２６をジメチルアミンと反応させると、［（２−ブロモ−４−ジメチルアミノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、次いで実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物７２が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３４２．３０／３４４．２８（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ）。
【実施例７３】
【０２５２】
化合物７３の合成
［（２−ブロモ−４−ジエチルアミノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸臭化水素酸塩
【０２５３】
【化８０】
2008520575.tif 000083
塩基を使用せず、ＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用した以外は、実施例３８と同様の方法で化合物２６をジエチルアミンと反応させると、［（２−ブロモ−４−ジエチルアミノメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、次いで実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物７３が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３７０．００／３７１．９７（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【実施例７４】
【０２５４】
化合物７４の合成
［（４−アゼチジン−１−イルメチル−２−ブロモフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸臭化水素酸塩
【０２５５】
【化８１】
2008520575.tif 000084
実施例３８と同様の方法で化合物２６をアゼチジン塩酸塩と反応させると、［（４−アゼチジン−１−イルメチル−２−ブロモフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、次いで実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物７４が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３５４．１１／３５６．０９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ１０．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０４（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例７５】
【０２５６】
化合物７５の合成
［（２−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸臭化水素酸塩
【０２５７】
【化８２】
2008520575.tif 000085
実施例３８と同様の方法で化合物２６をピロリジンと反応させると、［（２−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、次いで上記実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物７５が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３６８．２３／３７０．２１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例７６】
【０２５８】
化合物７６の合成
｛［２−ブロモ−４−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸臭化水素酸塩
【０２５９】
【化８３】
2008520575.tif 000086
実施例３８と同様の方法で化合物２６をピロリンと反応させると、｛［２−ブロモ−４−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物７６が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３６６．２３／３６８．２１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ）。
【実施例７７】
【０２６０】
化合物７７の合成
［（２−ブロモ−４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸臭化水素酸塩
【０２６１】
【化８４】
2008520575.tif 000087
実施例４０と同様の方法で化合物３８を処理すると、化合物７７が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３８２．２１／３８４．２１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例７８】
【０２６２】
化合物７８の合成
［（２−ブロモ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸臭化水素酸塩
【０２６３】
【化８５】
2008520575.tif 000088
実施例３８と実質的に同様の手順に従い、化合物２６をモルホリンと反応させると、［（２−ブロモ−４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、次いで実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物７８が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３８４．２１／３８６．３０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．００−３．６０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）。
【実施例７９】
【０２６４】
化合物７９の合成
｛［２−ブロモ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸二臭化水素酸塩
【０２６５】
【化８６】
2008520575.tif 000089
実施例３８の手順に従い、化合物２６を４−メチルピペラジンと反応させると、｛［２−ブロモ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸ジエチルエステルが得られ、次いで実施例４０と同様の方法でこれを処理すると、化合物７９が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３９７．２８／３９９．２８（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｍ，８Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８０】
【０２６６】
化合物８０の合成
［（１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０２６７】
【化８７】
2008520575.tif 000090
Ａ．１−ブロモ−２−ナフトアルデヒド（０．７４０ｇ、０．００１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）を、続いてジエチルホスファイト（０．３３０ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を窒素ガス下室温で１８時間攪拌した。次いで揮発物を真空下に蒸発させ、真空下でさらに乾燥させた。得られた固体をエーテルで摩砕し、分離してきた固体を採取し、真空下に乾燥させると、［（１−ブロモナフタレン−２−イル）−ヒドロキシメチル］ホスホン酸ジエチルエステル０．９３５ｇが得られた。
【０２６８】
Ｂ．本物質をアセトン４０ｍＬに加えた。２０当量の２酸化マンガン（４．３１ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。さらに２０当量の２酸化マンガンをこれに加え、さらに１時間攪拌した。固体の２酸化マンガンをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、熱アセトンで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させると、粗製の（１−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニル）ホスホン酸ジエチルエステル０．６ｇが得られた。０〜５％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、続いて高真空下に生成物を乾燥させると、中間体０．２６０ｇが得られた。
【０２６９】
Ｃ．ジエチル（１−ブロモナフタレン−２−カルボニル）ホスホネートエステルのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃で（ジエチルアミノ）３フッ化硫黄（１．３ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を加え、室温にし、次いでさらに４時間攪拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３、２５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、生成物０．２６０ｇが得られた。０〜５％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、続いて高真空下に生成物を乾燥させると、ジエチル［（１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）ジフルオロメチルホスホネートエステル０．１２０ｇが得られた。実施例４０の手順と同様の手順を用いて、この対応するジエチルエステルから化合物８０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３３７．００（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８１】
【０２７０】
化合物８１の合成
（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０２７１】
【化８８】
2008520575.tif 000091
実施例８０Ａと同様の手順に従い、６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドから、中間体である［（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）ヒドロキシメチル］ホスホン酸ジエチルエステルを調製した。酸化剤としてピリジニウムクロロクロメートを使用した以外は、実施例８０Ｂと同様の手順に従い、中間体である［（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）ヒドロキシメチル］ホスホン酸ジエチルエステルを使用して［（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）ホスホン酸ジエチルエステルを調製した。実施例８０Ｃと同様の手順に従い、この得られた物質を使用して［（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステルを調製した。実施例４０と同様の手順に従い、（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステルから化合物８１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．１３（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３３０．１７（Ｍ−Ｈ）。
【実施例８２】
【０２７２】
化合物８２の合成
（２−ブロモ−５−メチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０２７３】
【化８９】
2008520575.tif 000092
Ａ．２−ブロモ−５−メチル安息香酸（１．０ｇ、０．００４６５ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、オキサリルクロリド（１．２２ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、続いて１〜２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。次いで反応混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、生成物を真空下に乾燥させると、２−ブロモ−５−メチルベンゾイルクロリドが得られ、これを次の工程に使用した。予め冷却した２−ブロモ−５−メチルベンゾイルクロリドのトルエン（５ｍＬ）溶液に、予め冷却したトリエチルホスファイト（１．０５ｍＬ、０．００６０４ｍｏｌ）のトルエン溶液をゆっくり加えた。次いで反応物を室温で終夜置いた。次いで回転蒸発器により溶媒を蒸発させた。得られた生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、２５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、生成物１．１ｇが得られた。０％〜５％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、続いて高真空下に生成物を乾燥させると、（２−ブロモ−５−メチルベンゾイル）ホスホン酸ジエチルエステル０．９００ｇが得られた。
【０２７４】
Ｂ．実施例８０Ｃと同様の手順に従い、上記Ａからの物質を使用して［２−ブロモ−５−メチルベンゾイル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステルを調製した。実施例４０と同様の手順に従い、本物質を使用して化合物８２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３００．１５／３０１．０５（Ｍ−Ｈ）。
【実施例８３】
【０２７５】
化合物８３の合成
（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０２７６】
【化９０】
2008520575.tif 000093
２−ブロモ−５−メチルベンゾイルクロリドの代わりに２−ブロモ−５−メトキシベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例８２Ａと同様の手順に従い、（２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル）ホスホン酸ジエチルエステルを調製した。本生成物を実施例８２Ｃの条件と同様の条件に供すると、（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステルが得られた。（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．１７０ｇ、０．０００５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、３臭化ホウ素（０．１７５ｍＬ、０．０００９ｍｏｌ）を０℃で加え、室温にし、次いで室温で３時間攪拌した。次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、冷水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）ジフルオロメチル−ホスホン酸ジエチルエステル０．１３０ｇが得られた。実施例４０と同様の手順に従い、本物質を使用して化合物８３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｂｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ。
【実施例８４】
【０２７７】
化合物８４の合成
［（４−ブロモ−ビフェニル−３−イル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０２７８】
【化９１】
2008520575.tif 000094
化合物８３のジエチルエステル（０．１３０ｇ、０．０００３６２ｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０１４８ｍＬ、０．００１８０ｍｏｌ）を、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０７０ｍＬ、０．０００４１６ｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで反応物を０℃で１時間攪拌した。次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、粗生成物０．１５０ｇが得られた。ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、続いて高真空下に生成物を乾燥させると、トリフルオロメタンスルホン酸−４−ブロモ−３−［ジエトキシホスホリル］ジフルオロメチルフェニルエステル０．１２０ｇが得られた。本物質のトルエン（１ｍＬ）溶液に、フェニルボロン酸（０．０５５ｇ、０．０００４４８ｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３ｍｏｌ％）および無水炭酸カリウム（０．０４６ｇ、０．０００３３６ｍｏｌ）を加えた。次いで反応温度を９０℃に上げて続く３時間維持した。次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、粗生成物０．１００ｇが得られた。０％〜１％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、続いて高真空下に生成物を乾燥させると、［（４−ブロモ−ビフェニル−３−イル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステル０．０１５ｇが得られた。実施例４０と同様の手順に従い、［（４−ブロモ−ビフェニル−３−イル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステルから化合物８４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３６３．１２（Ｍ−Ｈ）。
【実施例８５】
【０２７９】
化合物８５の合成
［（２−ブロモ−５−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０２８０】
【化９２】
2008520575.tif 000095
（２−ブロモ−５−メチルベンゾイル）ホスホン酸ジエチルエステル（実施例８２Ａ、０．５００ｇ、０．００１４ｍｏｌ）の水／ジクロロメタン（１：８、１０ｍＬ）２相混合物に、臭素（０．０８０ｍＬ、０．００１４７ｍｏｌ）を、続いて３５％過酸化水素水溶液（１．５ｍＬ、０．００１５８ｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いでジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、生成物が得られた。０％〜１％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、続いて高真空下に生成物を乾燥させると、［（２−ブロモ−５−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸ジエチルエステル０．１８０ｇが得られた。実施例４０と同様の手順に従い、この対応するジエチルエステルから化合物８５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３８１．０９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８６】
【０２８１】
化合物８６の合成
［（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０２８２】
【化９３】
2008520575.tif 000096
市販されている２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（２．０６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（４．０ｍＬ）に懸濁させた。物質の塊をスパチュラで粉砕し、次いで混合物に氷（〜２．６ｇ）を加え、氷浴上で冷却した。ＮａＮＯ２（０．６４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．６ｍＬ）溶液を、反応混合物の温度を０〜５℃に維持しながら、滴下添加した。氷浴上で混合物を２０分間攪拌し、次いでＫＩ（１２．５ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１６ｍＬ）溶液にゆっくり注ぎ入れた。ＫＩ混合物を数分間攪拌し、次いで終夜静置した。反応混合物をヘキサンで３回抽出した。合わせた有機物を１ＭのＮａＯＨで２回、亜硫酸水素ナトリウム水溶液で１回、次いでブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して真空濾過し、真空下に濃縮すると、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−ヨードベンゼン２．３３ｇが得られた。ＴＬＣ（１００％ヘキサン）および１Ｈ  ＮＭＲ分析により、生成物は続く工程に使用するのに十分な純度であったことを測定した。酢酸の代わりにクロロトリメチルシラン（数滴）を使用した以外は実施例２５に従い、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−ヨードベンゼンから、得られたジエチル［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ジフルオロメチルホスホネートを合成した。この対応するジエチルホスホネートから、実施例４０の手順と同様の手順に従い、化合物８６を合成した。ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ３５２．９、３５４．９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）。
【実施例８７】
【０２８３】
化合物８７の合成
［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ジフルオロメチル−ホスホン酸
【０２８４】
【化９４】
2008520575.tif 000097
実施例８６にて記載した手順に従い、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンから２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−ヨードベンゼンを合成した。酢酸の代わりにクロロトリメチルシラン（数滴）を使用した以外は実施例２５に従い、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−ヨードベンゼンから、ジエチル［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ジフルオロメチルホスホネートを合成した。この対応するジエチルホスホネートから、実施例４０の手順と同様の手順に従い、化合物８７を合成した。ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ３５３．０、３５５．０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）。
【実施例８８】
【０２８５】
化合物８８の合成
（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０２８６】
【化９５】
2008520575.tif 000098
実施例８６にて記載した手順に従い、２−フルオロ−４−メチルアニリン化合物から２−フルオロ−１−ヨード−４−メチルベンゼンを合成した。ヨードベンゼン化合物の精製をクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により行った。酢酸の代わりにクロロ−トリメチルシラン（数滴）を使用した以外は実施例２５に従い、２−フルオロ−１−ヨード−４−メチルベンゼンから、ジエチル（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ジフルオロメチルホスホネートを合成した。対応するジエチルホスホネートから、実施例４０の手順と同様の手順に従い、化合物９８を合成した。ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ２３９．１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８９】
【０２８７】
化合物８９の合成
ナトリウム（２−ブロモ−４−クロロフェニル）ジフルオロメチルホスホネート
【０２８８】
【化９６】
2008520575.tif 000099
酢酸の代わりにクロロトリメチルシラン（数滴）を使用した以外は実施例２５に従い、市販されている２−ブロモ−４−クロロヨードベンゼンから、ジエチル（２−ブロモ−４−クロロフェニル）ジフルオロメチルホスホネートを合成した。対応するジエチルホスホネートから、実施例４０の手順と同様の手順に従い、化合物８９を合成した。ホスホン酸およびＮａＨＣＯ３から、２ナトリウム塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ３１９．０、３２１．１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例９０】
【０２８９】
化合物９０の合成
（３−ブロモナフタレン−２−イル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０２９０】
【化９７】
2008520575.tif 000100
酢酸の代わりにクロロトリメチルシラン（数滴）を使用した以外は実施例２５に従い、市販されている２−ブロモ−３−ヨードナフタレンから、ジエチル（３−ブロモナフタレン−２−イル）ジフルオロメチルホスホネートを合成した。この対応するジエチルホスホネートから、実施例４０の手順と同様の手順に従い、化合物９０を合成した。ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ３３５．０、３３７．０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例９１】
【０２９１】
化合物９１の合成
［２−ブロモ−（４−ジブロモメチル）フェニル］ジフルオロメチルホスホン酸
【０２９２】
【化９８】
2008520575.tif 000101
実施例２６に従い、ジエチル（２−ブロモ−４−メチルフェニル）ジフルオロメチルホスホネートを臭素化した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで繰り返しクロマトグラフィーを行うと、実質的に純粋なジエチル［２−ブロモ−（４−ジブロモメチル）フェニル］ジフルオロメチル−ホスホネートがモノ−臭素化生成物と共に得られた。この対応するジエチルホスホネートから、実施例４０の手順と同様の手順に従い、化合物９１を合成した。ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ４５６．７、４５８．６（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例９２】
【０２９３】
化合物９２の合成
（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０２９４】
【化９９】
2008520575.tif 000102
市販されている２−ブロモ−５−メトキシベンゾイルクロリドから実施例８２に従い、ジエチル（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）オキソメチルホスホネートを合成した。生成物を精製せずに引き続く工程に使用した。実施例８０Ｃを用いて、対応するオキソ00ホスホネートからジエチル（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）ジフルオロメチルホスホネートを合成した。この対応するジエチルホスホネートから、実施例４０の手順と同様の手順に従い、化合物９２を合成した。０〜４０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．０５％ギ酸を含む）で溶離するＣ−１８カラム上でのクロマトグラフィーにより、化合物９２を精製した。ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ３１５．０、３１６．９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例９３】
【０２９５】
化合物９３の合成
（２−ブロモ−５−エトキシフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０２９６】
【化１００】
2008520575.tif 000103
２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．９６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。ヨードエタン（０．５０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。さらにＣｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで３０分間攪拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。ブラインを水層に加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を１ＭのＮａＯＨで２回およびブラインで３回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して溶液を真空濾過し、真空下に濃縮すると、２−ブロモ−５−エトキシベンズアルデヒド１．０８ｇが得られた。２−ブロモ−５−エトキシ−ベンズアルデヒド（１．０２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をＮ２下無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。ジエチルホスファイト（０．５７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、次いでＭｇＯ（０．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２吸気口を除去した。混合物を室温で１．７５時間攪拌し、次いでさらにジエチルホスファイト（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２．７５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して真空濾過し、真空下に濃縮すると、粗生成物１．７０ｇが得られた。生成物を精製せずに使用した。ジエチル（２−ブロモ−５−エトキシフェニル）−（ヒドロキシ）−メチル−ホスホネート（１．１３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解した。ピリジニウムクロロクロメート（１．２２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７時間攪拌し、その時点でさらにピリジニウムクロロクロメート（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで乾燥チューブ下４５分間還流させた。反応物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して真空濾過し、真空下に濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけると、ジエチル（２−ブロモ−５−エトキシフェニル）−オキソメチルホスホネートが得られた。実施例８０Ｃに従いジエチル（２−ブロモ−５−エトキシフェニル）オキソ−メチル−ホスホネートをＤＡＳＴと反応させると、ジエチル（２−ブロモ−５−エトキシフェニル）ジフルオロメチルホスホネートが得られた。この対応するジエチルホスホネートから、実施例４０の手順と同様の手順に従い、化合物９３を合成した。ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ３２９．０、３３１．０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
【実施例９４】
【０２９７】
化合物９４の合成
（２−ブロモ−５−ヨードフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０２９８】
【化１０１】
2008520575.tif 000104
実施例８２Ａにおける手順と同様の手順に従い、２−ブロモ−５−ヨード安息香酸を２−ブロモ−５−ヨードベンゾイルクロリドに変換した。実施例８２における手順と同様の手順に従い、２−ブロモ−５−ヨードベンゾイルクロリドをトリエチルホスファイトと反応させると、ジエチル（２−ブロモ−５−ヨードフェニル）オキソメチルホスホネートが得られた。実施例８０Ｃにおける手順と同様の手順に従い、ジエチル（２−ブロモ−５−ヨードフェニル）オキソメチルホスホネートをジエチル（２−ブロモ−５−ヨードフェニル）ジフルオロメチルホスホネートに変換した。この対応するジエチルホスホネートから、実施例４０の手順と同様の手順に従い、化合物９４を合成した。ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ４１１．０、４１３．０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）。
【実施例９５】
【０２９９】
化合物９５の合成
（２−ヨード−４−メチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
【０３００】
【化１０２】
2008520575.tif 000105
実施例２５を用いてＣｄカップリング条件下、市販されている４−ヨード−３−ニトロトルエンをジエチルブロモジフルオロメチルホスホネートと反応させると、ジエチル（４−メチル−２−ニトロフェニル）ジフルオロメチルホスホネートが得られた。ジエチル（４−メチル−２−ニトロフェニル）ジフルオロメチルホスホネート（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。５％Ｐｄ−Ｃ（およそ２０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２（１ａｔｍ）下に置き、室温で終夜攪拌した。次いで混合物を濾過し、真空下に濃縮すると、ジエチル（４−メチル−２−アミノフェニル）ジフルオロメチルホスホネートが得られた。実施例８６を用いて、ジエチル（４−メチル−２−アミノ−フェニル）ジフルオロメチルホスホネートをジエチル（２−ヨード−４−メチルフェニル）−ジフルオロメチルホスホネートに変換した。実施例４０の手順と同様の手順を用い、この対応するジエチルホスホネートから化合物９５を合成した。ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ３４７．１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．２，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例９６】
【０３０１】
化合物９６の合成
［４−（ジフルオロ−ホスホノメチル）フェニル］酢酸ベンジルエステル
【０３０２】
【化１０３】
2008520575.tif 000106
実施例２５および４０の手順と同様の手順を用い、４−ヨードフェニル酢酸ベンジルエステルから化合物９６を調製した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３５５．２（Ｍ−Ｈ）；３５７．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．４８−７．３１（ｍ，９Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ）。
【実施例９７】
【０３０３】
化合物９７の合成
［４−（ジフルオロ−ホスホノメチル）フェニル］酢酸
【０３０４】
【化１０４】
2008520575.tif 000107
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物９６（３５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、５％パラジウム／炭素１００ｍｇを加えた。この溶液をＨ２ガス雰囲気下２時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッド上で濾過し、続いて蒸発乾固すると、化合物９７（２６９ｍｇ）が得られた。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ２６５．２（Ｍ−Ｈ）；２６７．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
【実施例９８】
【０３０５】
化合物９８の合成
３−｛３−ブロモ−４−［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル］フェニル｝−２−メタンスルホニル−アミノプロピオン酸
【０３０６】
【化１０５】
2008520575.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルイミノグリシン（０．６８ｇ、０．００２３ｍｏｌ）、（−）−Ｏ−９−アリル−Ｎ−９−アントラセニルメチルシンコニジウムブロミド（０．１４ｇ、０．０００２３ｍｏｌ）およびＣｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．８６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）に、−７８℃でＤＣＭ（８ｍＬ）を加えた。次いでこの懸濁液に、（２−ブロモ−４−ブロモメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチルホスホン酸ジエチルエステル（化合物２６）（１．５ｇ、０．００３４ｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を一度に加え、反応物を−７８℃で２４時間激しく攪拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ層をＨ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で１５〜２０分間乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、粗生成物２．１ｇが残った。シリカゲル（１００ｍＬ）および２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行うと、（２Ｓ）−｛４−［２−ベンズヒドリリデンアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−エチル］−２−ブロモ−フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．３５ｇ）が得られた。中間体である（２Ｓ）−｛４−［２−ベンズヒドリリデンアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−２−ブロモ−フェニル｝−ジフルオロ−メチルホスホン酸ジエチルエステルを大スケール（１２．３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）で調製し、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＯＯＨ（１：１：１）３０ｍＬに溶解し、室温で３時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に中和した。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。この混合物を窒素下攪拌しながら無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。メチルモルホリン３．８２ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド３．２５ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で終夜攪拌した。次いで混合物を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、３−｛３−ブロモ−４−［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル］フェニル｝−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル（８．０ｇ）が得られた。本物質を３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中で３時間攪拌し、続いて蒸発乾固すると、化合物９８がおよそ７ｇ得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．７２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，５Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．１．２１（ｔ，６Ｈ）。実施例４０の手順と同様の手順を用いて、化合物９８を対応する遊離のホスホン酸に変換できる。
【実施例９９】
【０３０７】
化合物９９の合成
｛［２−ブロモ−４−（２−カルバモイル−２−メタンスルホニルアミノエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝−ホスホン酸
【０３０８】
【化１０６】
2008520575.tif 000109
化合物９８（２５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１滴のＤＭＦを含む２５％オキサリルクロリド５ｍＬ中３時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、続いて蒸発乾固して、残ったオキサリルクロリドを除去した。残渣を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いでＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（３ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２）により、｛［２−ブロモ−４−（２−カルバモイル−２−メタンスルホニルアミノエチル）−フェニル］−ジフルオロメチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル１５３ｍｇが得られた。実施例４０の手順と同様の手順を用いて、本物質を化合物９９に変換した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４５０．２／４５２．２（Ｍ−Ｈ）；４５２．２／４５４．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１００】
【０３０９】
化合物１００の合成
｛［２−ブロモ−４−（２−メタンスルホニルアミノ−２−メチルカルバモイルエチル）フェニル］ジフルオロメチル｝ホスホン酸
【０３１０】
【化１０７】
2008520575.tif 000110
ＴＨＦ中２Ｍメチルアミンを使用した以外は、化合物９９と同様の手順を用いて化合物１００を調製した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４６４．２／４６６．２（Ｍ−Ｈ）；４６６．２／４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｑ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．５５（ｄ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１０１】
【０３１１】
化合物１０１の合成
｛［２−ブロモ−４−（２−ジメチルカルバモイル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−フェニル］−ジフルオロメチル｝−ホスホン酸
【０３１２】
【化１０８】
2008520575.tif 000111
ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミンを使用した以外は、化合物９９と同様の手順を用いて化合物１０１を調製した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４７８．２／４８０．２（Ｍ−Ｈ）；４８０．２／４８２．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１０２】
【０３１３】
化合物１０２の合成
［（２−ブロモ−３，４−ジメチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０３１４】
【化１０９】
2008520575.tif 000112
２−ブロモ−３，４−ジメチルニトロベンゼン（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４．９２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡＣ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、２−ブロモ−３，４−ジメチルアニリンが得られ、これを使用して実施例８６の方法と同様の方法で２−ブロモ−３，４−ジメチルヨードベンゼンに変換した。実施例２５および４０の手順と同様の手順を用いて、２−ブロモ−３，４−ジメチルヨード−ベンゼンから化合物１０２を調製した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３１４．０／３１６．１（Ｍ−Ｈ）；３１６．１／３１８．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１０３】
【０３１５】
化合物１０３の合成
［（２−ブロモ−３−メチルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０３１６】
【化１１０】
2008520575.tif 000113
実施例２５および４０の手順と同様の手順を用いて、２−ブロモ−３−メチルヨードベンゼンから化合物１０３を調製した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３００．０／３０２．１（Ｍ−Ｈ）；３０２．１／３０４．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１０４】
【０３１７】
化合物１０４の合成
［（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）ジフルオロメチル］ホスホン酸
【０３１８】
【化１１１】
2008520575.tif 000114
実施例８６における手順と同様の手順を用いて、２−ブロモ−４−イソプロピルアニリンから２−ブロモ−４−イソプロピルヨードベンゼンを調製した。実施例２５および４０の手順と同様の手順を用いて、２−ブロモ−４−イソプロピルヨードベンゼンから化合物１０４を調製した。ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３２８．１／３３０．１（Ｍ−Ｈ）；３３０．１／３３２．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ）。
【実施例１０５】
【０３１９】
化合物１０５の合成
｛［２−ブロモ−４−（２−メタンスルホニルアミノ−２−メチルカルバモイルエチル）フェニル］ジフルオロ−メチル｝ホスホン酸
【０３２０】
【化１１２】
2008520575.tif 000115
化合物１００のＤ−異性体を製造するために、アルキル化ステップにおいて相間移動触媒として（＋）−Ｏ−９−アリル−Ｎ−９−アントラセニルメチルシンコニニウムブロミドを使用した以外は、実施例９８における手順を用いると、（２Ｒ）−｛４−［２−ベンズヒドリリデンアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−エチル］−２−ブロモ−フェニル｝ジフルオロメチル−ホスホン酸ジエチルエステルが得られた。次いで実施例１００と同様の手順を用いて、最終化合物を合成した。
【実施例１０６】
【０３２１】
ＰＴＰ酵素活性アッセイ
基質としてチロシンリン酸化３２Ｐ−標識ＥＧＦ（上皮成長因子）受容体自己リン酸化部位ペプチドを用いて、原則的には（フリントら（Ｆｌｉｎｔ  ｅｔ  ａｌ．）、ＥＭＢＯ  Ｊ．、第１２巻、１９３７〜１９４６頁、１９９３年；チャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第３３巻、２２８５〜２２９０頁、１９９４年、比活性１１μＣｉ／ｎＭ）に記載された通りに、ＰＴＰ活性のアッセイを行った。
【０３２２】
１００％ＤＭＳＯ原液から、６％ＤＭＳＯを含む２５ｍＭのトリス−ｐＨ７．５に希釈した化合物のアリコット（２０μＬ）を、９６ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレートのＶ底ウェルに分配し、対照ウェルには化合物を含まないトリス−ＤＭＳＯが入っていた。アッセイ緩衝液（２５ｍＭのトリス−ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．３ｍｇ／ｍＬのオボアルブミン）のアリコット（２０μＬ）を酵素ネガティブ対照として設計されたウェルに加えた。３２Ｐ−標識基質ペプチド（ＤＴＴを含まないアッセイ緩衝液中０．６μＭに希釈した）を、アリコット（２０μＬ）ですべてのウェルに加えた。プレートをオービタル振盪器上で２０秒間攪拌し、室温で１３分間インキュベートした。ＰＴＰ１Ｂ（この量の酵素がアッセイ中基質の２０％未満利用され得るように、５０％グリセロール原液から氷冷アッセイ緩衝液中に希釈した）を、酵素ネガティブ対照ウェル以外のすべてのウェルに加えた（ウェル毎に２０μｌ）。プレートを室温でさらに１３分間攪拌しインキュベートした。活性炭懸濁液（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４中２５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ≦５）１４０μＬを各ウェルに加え、内容物をボルテックス化により混合し、プレートを卓上遠心分離器（ベックマンインスツルメントインコーポレィティッド社（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．））中室温で３分間２４００ｒｐｍにて遠心分離した。各ウェル中で得られた上清のアリコット（１００μＬ）を、β−シンチレーション計数プレート（パーキンエルマーインコーポレィティッド社（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．））に移液し、３２Ｐβ放射を製造業者の推薦に従い定量化した。バックグラウンド計数を控除し、酵素ネガティブ対照値として補正し、および化合物を受容しなかった対照ウェルに規格化した後、最大酵素活性の５０％が抑制された（ＩＣ５０）際の化合物濃度を算出した。
【実施例１０７】
【０３２３】
細胞中の化合物有効性のためのアッセイ：インスリン受容体チロシンリン酸化
ヒトインスリン受容体を過剰発現する２９３−ＨＥＫ細胞（２９３／ＩＲ細胞）を用いて、インスリン受容体チロシンリン酸化（ＩＲ  ＰＹ）をＥＬＩＳＡにより評価した。９６−ウェルプレート中３７℃で５％ＣＯ２にて成長している２９３／ＩＲ細胞を１６時間血清不足にし、種々の濃度の化合物で２時間前処理し、次いでさらに１０分間３μＭのインスリンに曝した。次いで細胞をインキュベーターから除去し、抽出緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５（室温）；２ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７〜８；１ｍＭのホスフェート（ポリホスフェート）；１ｍＭのＮａＶＯ４（ｐＨ１０、単量体）；０．１％トリトンＸ−１００；タンパク質分解酵素抑制剤カクテルセットＩＩＩ、（カルバイオケム社（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）［米国カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）所在］））中に４℃で２０分間攪拌しながら溶解させた。ＩＲ  ＰＹ  ＥＬＩＳＡを以下の通りに行った：ダイネックスイムロンＨＢ４Ｘプレートを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）＋５μｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン中抗インスリン受容体抗体Ａｂ−１（ネオマーカーズインコーポレイティッド社（ＮｅｏＭａｒｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．）［米国カリフォルニア州フレモント（Ｆｒｅｍｏｎｔ）所在］）で被覆した。その後プレートをＰＢＳ中の３％ウシ血清アルブミンでブロックした。細胞溶解液をＥＬＩＳＡプレートウェルに移液し、攪拌しながら２３℃で１時間インキュベートした。ウェルをＴＢＳＴ（２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５；１５０ｍＭのＮａＣｌ；０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄した。ＴＢＳＴ中に希釈したホースラディシュペルオキシダーゼ（４Ｇ１０−ＨＲＰ、ｗｗｗ．ｕｐｓｔａｔｅ．ｃｏｍ）にコンジュゲートした抗ホスホチロシン抗体を、攪拌しながら２３℃で１時間ウェルを用いてインキュベートした。プレートをＴＢＳＴでさらに３回洗浄し、その後３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン液体基質システム（シグマ−アルドリッチインコーポレィティッド社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）［米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）所在］）を用いてホースラディシュペルオキシダーゼを比色検出した。
【国際調査報告】
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