(57)【要約】  本発明は、ある被験体における心室の脱分極および再分極の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で調節する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式（Ｉ）および式（ＩＩ）:【化１】2008528489.tif 000023［式中、フェニルはＸの所がフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される１から５個のハロゲン原子で置換されており、そしてR1，R2，R3，R4，R5およびR6は、独立して、水素およびC1-C4アルキルから成る群から選択され、ここで、C1-C4アルキルは任意にフェニルで置換されていてもよく、ここで、フェニルは任意にハロゲン，C1-C4アルキル，C1-C4アルコキシ,アミノ，ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択される化合物またはこれの製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
2008528489.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心室の脱分極および再分極の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で調節する方法であって、そのような治療を必要としている患者に式（Ｉ）および式（ＩＩ）:
【化１】
2008528489.tif 000018
［式中、フェニルはＸにおいてフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される１から５個のハロゲン原子で置換されており、そしてR1，R2，R3，R4，R5およびR6は、独立して、水素およびC1-C4アルキルから成る群から選択され、ここで、C1-C4アルキルは任意にフェニルで置換されていてもよく、ここで、フェニルは任意にハロゲン，C1-C4アルキル，C1-C4アルコキシ，アミノ，ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい］
から成る群から選択される化合物またはこれの製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
Ｘが塩素である請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｘがフェニル環のオルソ位において置換されている請求項１記載の方法。
【請求項４】
R1，R2，R3，R4，R5およびR6が水素から選択される請求項１記載の方法。
【請求項５】
心室の脱分極および再分極の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で調節する方法であって、そのような治療を必要としている患者に式（Ｉ）および式（ＩＩ）:
【化２】
2008528489.tif 000019
［式中、フェニルはＸにおいてフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される１から５個のハロゲン原子で置換されており、そしてR1，R2，R3，R4，R5およびR6は、独立して、水素およびC1-C4アルキルから成る群から選択され、ここで、C1-C4アルキルは任意にフェニルで置換されていてもよく、ここで、フェニルは任意にハロゲン，C1-C4ア
ルキル，C1-C4アルコキシ，アミノ，ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい］
から成る群から選択される鏡像異性体またはこれの製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルまたは式（Ｉ）および式（ＩＩ）から成る群から選択される１つの鏡像異性体が主要量で存在する鏡像異性体混合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項６】
Ｘが塩素である請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｘがフェニル環のオルソ位において置換されている請求項５記載の方法。
【請求項８】
R1，R2，R3，R4，R5およびR6が水素から選択される請求項５記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）から成る群から選択される１つの鏡像異性体が約９０％以上の度合の主要量で存在する請求項５記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）から成る群から選択される１つの鏡像異性体が約９８％以上の度合の主要量で存在する請求項５記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）から成る群から選択される前記鏡像異性体が式(Ia)および式(IIa):
【化３】
2008528489.tif 000020
［式中、フェニルはＸにおいてフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される１から５個のハロゲン原子で置換されており、そしてR1，R2，R3，R4，R5およびR6は、独立して、水素およびC1-C4アルキルから成る群から選択され、ここで、C1-C4アルキルは任意にフェニルで置換されていてもよく、ここで、フェニルは任意にハロゲン，C1-C4アルキル，C1-C4アルコキシ，アミノ，ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい］
から成る群から選択される鏡像異性体である請求項５記載の方法。
【請求項１２】
Ｘが塩素である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｘがフェニル環のオルソ位において置換されている請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
R1，R2，R3，R4，R5およびR6が水素から選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）から成る群から選択される１つの鏡像異性体が約９０％以上の度合の主要量で存在する請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）から成る群から選択される１つの鏡像異性体が約９８％以上の度合の主要量で存在する請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）から成る群から選択される前記鏡像異性体が式(Ｉｂ)および式(ＩＩｂ):
【化４】
2008528489.tif 000021
から成る群から選択される鏡像異性体またはこれの製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルである請求項５記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）から成る群から選択される１つの鏡像異性体が約９０％以上の度合の主要量で存在する請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）から成る群から選択される１つの鏡像異性体が約９８％以上の度合の主要量で存在する請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
請求項１または５記載の方法であって、前記患者にそのような治療を必要とせしめる要因の１つまたは複数が遺伝性素因、電解質異常、ＱＴ持続性薬剤の影響および心臓のいずれかの種類の損傷もしくは外傷から成る群から選択される、上記方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法であって、前記患者に治療を必要とせしめる要因の１つまたは複数がＱＴ持続性薬剤の影響である、上記方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法であって、前記ＱＴ持続性薬剤がアルブテロール(Ventolin(R)，Proventil(R))，アルフゾシン(Uroxatral(R))，アマンタジン(Symmetrel(R))，アミオダロン(Pacerone(R))，アミオダロン(Cordarone(R))，アミトリプチリン(Elavil(R))，アモキサピン(Asendin(R))，アンフェタミン/デキストロアンフェタミン(Adderall(R))，アンピシリン(Omnipen(R))，アンピシリン(Principen(R))，三酸化ヒ素(Trisenox(R))，アトモキセチン(Strattera(R))，アジスロマイシン(Zithromax(R))，ベプリジル(Vascor(R))，抱水クロラール(Noctec(R))，クロロキン(Arelan(R))，クロルプロマジン(Thorazine(R))，シプロフロキサシン(Cipro(R))，シサプリド(Propulsid(R))，クラリスロマイシン(Biaxin(R))，クロミプラミン(Anafranil(R))，コカイン(Cocaine)，デシプラミン(Pertofrane(R))，デキストロアンフェタミン(Dexadrine(R))，ジソピラミド(Norpace(R))，ドブタミン(Dobutrex(R))，ドフェチリド(Tikosyn(R))，ドラセトロン(Anzemet(R))，ドンペリドン(Motilium(R))，ドーパミン(Intropine(R))，ドキセピン(Sinequan(R))，ドロペリドール(Inapsine(R))，エフェドリン(Broncholate(R))，エフェドリン(Rynatuss(R))，エピネフリン(Bronkaid(R))，エピネフリン(Primatene(R))，エリスロマイシン(E.E.S.(R))，(Erythrocin(R))，フェルバメート(Felbatrol(R))，フェンフラミン(Pondimin(R))，フレカイニド(Tambocor(R))，フリコナゾール(Diflucan(R))，フルオキセチン(Prozac(R)，Sarafem(R))，フォスカルネット(Foscavir(R))，フォスフェニトイン(Cerebyx(R))，ガランタミン(Reminyl(R))，ガチフロキサシン(Tequin(R))，グラニセトロン(Kytril(R))，ハロファントリン(Halfan(R))，ハロペリドール(Haldol(R))，イブチリド(Corvert(R))，イミプラミン(Norfranil(R))，インダパミド(Lozol(R))，イソプロテレノール(Isupres(R))，イソプロテレノール(Medihaler-Iso(R))，イスラジピン(Dynacirc(R))，イトラコナゾール(Sporanox(R))，ケトコナゾール(Nizoral(R))，レバルブテロール(Xopenex(R))，レボフロキサシン(レバキンレボメタジル(Orlaam(R))，リチウム(Eskalith(R))，リチウム(Lithobid)，メソリダジン(Serentil(R))，メタプロテレノール(Alupent(R))，メタプロテレノール(Metaprel(R))，メタドン(Dolophine，Methadose(R))，メチルフェニデート(Ritalin(R)，Concerta(R))，メキシレチン(Mexitil(R))，ミドドリン(ProAmatine(R))，モエキシプリル/HCTZ(Uniretic(R))，モキシフロキサシン(Avelox(R))，ニカルジピン(Cardene(R))，ノルエピネフリン(Levophed(R))，ノルトリプチリン(Pamelor(R))，オクトレオチド(Sandostatin(R))，オンダンセトロン(Zofran(R))，パロキセチン(Paxil(R))，ペンタミジン(NebuPent(R))，ペンタミジン(Pentam(R))，フェンテルミン(Fastin(R))，フェンテルミン(Adipex(R))，フェニレフリン(Neosynephrine(R))，フェニルプロパノールアミン(Dexatrim(R))，フェニルプロパノールアミン(Acutrim(R))，ピモジド(Orap(R))，プロカインアミド(Pronestyl)プロカインアミド(Procan(R))，プロトリプチリン(Vivactil(R))，プソイドエフェドリン(PediaCare(R))，プソイドエフェドリン(Sudafed(R))，ケチアピン(Seroquel(R))，キニジン(Quinaglute(R))，キニジン(Cardioquin(R))，リスペリドン(Risperdal(R))，リトドリン(Yutopar(R))，サルメテロール(Serevent(R))，セルトラリン(Zoloft(R))，シブトラミン(Meridia(R))，サタロール(Betapace(R))，スパルフロキサシン(Zagam(R))，タクロリムス(Prograf(R))，タモキシフェン(Nolvadex(R))，テリスロマイシン(Ketek(R))，テルブタリン(Brethine(R))，チオリダジン(Mellaril(R))，チザニジン(Zanaflex(R))，トリメトプリム−スルファ(Sulfa(R))，トリメトプリム−スルファ(Bactrim(R))��トリミプラミン(Surmontil(R))，バルデナフィル(Levitra(R))，ベンラファキシン(Effexor(R))，ボリコナゾール(VFend(R))およびジプラシドン(Geodon(R))から成る群から選択される、上記方法。
【請求項２３】
請求項２１記載の方法であって、前記患者にそのような治療を必要とせしめる要因の１つまたは複数がＱＴ延長症候群に対する遺伝性素因である、上記方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の方法であって、前記患者にそのような治療を必要とせしめる要因の１つまたは複数がいずれかの理由で被験体におけるＥＣＧに持続的ＱＴ間隔が存在することにある、上記方法。
【請求項２５】
請求項１または５記載の方法であって、前記化合物（または鏡像異性体）またはこれの製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを他の１種以上の化合物または治療薬との組み合わせ投与で投与する、上記方法。
【請求項２６】
請求項２５記載の方法であって、前記他の一種以上の化合物または治療薬がアルブテロール(Ventolin(R)，Proventil(R))，アルフゾシン(Uroxatral(R))，アマンタジン(Symmetrel(R))，アミオダロン(Pacerone(R))，アミオダロン(Cordarone(R))，アミトリプチリン(Elavil(R))，アモキサピン(Asendin(R))，アンフェタミン/デキストロアンフェタミン(Adderall(R))，アンピシリン(Omnipen(R))，アンピシリン(Principen(R))，三酸化ヒ素(Trisenox(R))，アトモキセチン(Strattera(R))，アジスロマイシン(Zithromax(R))，ベプリジル(Vascor(R))，抱水クロラール(Noctec(R))，クロロキン(Arelan(R))，クロルプロマジン(Thorazine(R))，シプロフロキサシン(Cipro(R))，シサプリド(Propulsid(R))，クラリスロマイシン(Biaxin(R))，クロミプラミン(Anafranil(R))，コカイン(Cocaine)，デシプラミン(Pertofrane(R))，デキストロアンフェタミン(Dexadrine(R))，ジソピラミド(Norpace(R))，ドブタミン(Dobutrex(R))，ドフェチリド(Tikosyn(R))，ドラセトロン(Anzemet(R))，ドンペリドン(Motilium(R))，ドーパミン(Intropine(R))，ドキセピン(Sinequan(R))，ドロペリドール(Inapsine(R))，エフェドリン(Broncholate(R))，エフェドリン(Rynatuss(R))，エピネフリン(Bronkaid(R))，エピネフリン(Primatene(R))，エリスロマイシン(E.E.S.(R))，(Erythrocin(R))，フェルバメート(Felbatrol(R))，フェンフラミン(Pondimin(R))，フレカイニド(Tambocor(R))，フリコナゾール(Diflucan(R))，フルオキセチン(Prozac(R)，Sarafem(R))，フォスカルネット(Foscavir(R))，フォスフェニトイン(Cerebyx(R))，ガランタミン(Reminyl(R))，ガチフロキサシン(Tequin(R))，グラニセトロン(Kytril(R))，ハロファントリン(Halfan(R))，ハロペリドール(Haldol(R))，イブチリド(Corvert(R))，イミプラミン(Norfranil(R))，インダパミド(Lozol(R))，イソプロテレノール(Isupres(R))，イソプロテレノール(Medihaler-Iso(R))，イスラジピン(Dynacirc(R))，イトラコナゾール(Sporanox(R))，ケトコナゾール(Nizoral(R))，レバルブテロール(Xopenex(R))，レボフロキサシン(レバキンレボメタジル(Orlaam(R))，リチウム(Eskalith(R))，リチウム(Lithobid)，メソリダジン(Serentil(R))，メタプロテレノール(Alupent(R))，メタプロテレノール(Metaprel(R))，メタドン(Dolophine，Methadose(R))，メチルフェニデート(Ritalin(R)，Concerta(R))，メキシレチン(Mexitil(R))，ミドドリン(ProAmatine(R))，モエキシプリル/HCTZ(Uniretic(R))，モキシフロキサシン(Avelox(R))，ニカルジピン(Cardene(R))，ノルエピネフリン(Levophed(R))，ノルトリプチリン(Pamelor(R))，オクトレオチド(Sandostatin(R))，オンダンセトロン(Zofran(R))，パロキセチン(Paxil(R))，ペンタミジン(NebuPent(R))，ペンタミジン(Pentam(R))，フェンテルミン(Fastin(R))，フェンテルミン(Adipex(R))，フェニレフリン(Neosynephrine(R))，フェニルプロパノールアミン(Dexatrim(R))，フェニルプロパノールアミン(Acutrim(R))，ピモジド(Orap(R))，プロカインアミド(Pronestyl)プロカインアミド(Procan(R))，プロトリプチリン(Vivactil(R))，プソイドエフェドリン(PediaCare(R))，プソイドエフェドリン(Sudafed(R))，ケチアピン(Seroquel(R))，キニジン(Quinaglute(R))，キニジン(Cardioquin(R))，リスペリドン(Risperdal(R))，リトドリン(Yutopar(R))，サルメテロール(Serevent(R))，セルトラリン(Zoloft(R))，シブトラミン(Meridia(R))，サタロール(Betapace(R))，スパルフロキサシン(Zagam(R))，タクロリムス(Prograf(R))，タモキシフェン(Nolvadex(R))，テリスロマイシン(Ketek(R))，テルブタリン(Brethine(R))，チオリダジン(Mellaril(R))，チザニジン(Zanaflex(R))，トリメトプリム−スルファ(Sulfa(R))，トリメトプリム��スルファ(Bactrim(R))，トリミプラミン(Surmontil(R))，バルデナフィル(Levitra(R))，ベンラファキシン(Effexor(R))，ボリコナゾール(VFend(R))およびジプラシドン(Geodon(R))から成る群から選択される、上記方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の方法であって、加うるに、前記１種以上の化合物を抗不整脈薬から成る群から選択してもよい、上記方法。
【請求項２８】
心室の脱分極および再分極の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で調節するための製薬学的組成物であって、式（Ｉ）および式（ＩＩ）:
【化５】
2008528489.tif 000022
［式中、フェニルはＸにおいてフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される１から５個のハロゲン原子で置換されており、そしてR1，R2，R3，R4，R5およびR6は、独立して、水素およびC1-C4アルキルから成る群から選択され、ここで、C1-C4アルキルは任意にフェニルで置換されていてもよく、ここで、フェニルは任意にハロゲン，C1-C4アルキル，C1-C4アルコキシ,アミノ，ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい］
から成る群から選択される鏡像異性体またはこれの製薬学的に許容され得る塩もしくはエステル、または式（Ｉ）および式（ＩＩ）から成る群から選択される１つの鏡像異性体が主として存在する鏡像異性体混合物を治療的に有効な量で含有し、かつ製薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項２８記載の製薬学的組成物の治療的に有効な投薬形態物がこれの使用に適した情報または使用説明書と一緒に適切なパッケージまたは容器の中に入っているキット。
【請求項３０】
請求項１または５記載の方法であって、前記治療的に有効な量が約0.01mg/Kg/１回分から約100mg/Kg/１回分である、上記方法。
【請求項３１】
請求項１または５記載の方法であって、前記患者が持続的ＱＴもＱＴｃ間隔も示していない、上記方法。
【請求項３２】
請求項１または５記載の方法であって、前記患者が前記投与時において持続的ＱＴ間隔を発現する危険性を有する、上記方法。
【請求項３３】
請求項１または５記載の方法であって、前記患者が前記投与時においてＥＣＧに持続的ＱＴ間隔を発現している、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００５年１月２０日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／６４５，４４７の利点を請求するものである。この仮出願は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、一般に、薬理学および心臓学の分野に関する。本発明は、特に、心臓の心室の脱分極および再分極の率を変える方法を提供するものである。より具体的には、本発明は、ＱＴ間隔を治療的に変える目的で特定のカルバメート化合物を用いる方法を提供するものである。
【背景技術】
【０００３】
心臓の鼓動は、最大のポンプ輸送効率が得られるように心房と心室の収縮の正確な連携に頼って正確に制御されるイベントである。心筋の興奮と収縮の規則的な間隔を置いた波は洞房結節の中が源になって心臓全体に渡って良好に限定された様式で広がる。心電図（ＥＣＧまたはＥＫＧ）によって機能的状態および健康に関する価値有る情報が得られかつそれは心臓の中の電気的活動の全部の合計を反映している。電気リード線を体の特定場所に取り付けそして各リード線を用いて心臓の脱分極および再分極の結果としてもたらされる電気的活動を記録する。
【０００４】
ＥＣＧの大きさおよび方向は電流が流れる方向および筋肉の脱分極の大きさに依存する。従って、心房が脱分極（および収縮）している時の波は心室が収縮している時のそれよりも小さい。その理由は心房の質量の方が心室のそれよりもずっと小さいことによる。心室の再分極（Ｔ波）の方向は心室の脱分極の方向と同じである（陽性）。その理由は心室は内側から外側（心内膜から心外膜）に向かって脱分極する一方で再分極は外側から内側（心外膜から心内膜）に向かって起こる。
【０００５】
Ｐ波：心周期は洞房結節の中の自然興奮性細胞（spontaneously firing cells）が閾値に到達して活動電位が発生することで始まる。それによって脱分極の波が発生して左側に広がりかつ心房部分を通って下方に広がる。過分極した心房が突然に脱分極し、それによってＥＣＧが陽性波を記録する。
【０００６】
心房全体が脱分極すると波が０に戻る。次に、約０．１秒の遅延が存在する一方で電流が房室結節の中を流れる。房室結節が脱分極するとそれが引き金になってプルキンエ線維が脱分極を起こす。それの組織によって電流が心室全体に広がり、その結果として、心室全体に渡る脱分極が同時に起こる。
【０００７】
次に、心室が脱分極を起こす結果としてＱＲＳ群がもたらされる。３つのピークは電流が内側から外側に向かって心室の中を広がる様式によるものであり、その原因は、左側の組織の質量の方が右側の質量よりも大きいことによる。心室が完全に脱分極を起こすとＱＲＳ群が完了する。
【０００８】
Ｔ波：心室の再分極によってＴ波がもたらされる。心室は再分極するがＴ波はそれでも陽性である。その理由は心臓の再分極が外側から内側に向かって起こる、即ち脱分極（これは内側から外側である）の方向とは逆の方向に向かって起こることによる。これが心周期の終点である。
【０００９】
ＱＴ間隔はＱＲＳ群の開始からＴ波の終点の間の時間である。この間隔は、心室の脱分極および再分極に要する時間に相当する。心室の脱分極および再分極の持続期間は数多くの条件の影響を受ける可能性があり、そのような条件には、遺伝的差異、心臓病、電解質均衡および他の様式で有用な数多くの薬剤が含まれる。そのような条件のいずれかによってＱＴ間隔が特定時点を超えて持続すると、多くの場合、結果として、心室が致命的不整脈を起こす危険性のある危険な状態になる可能性がある。従って、ＱＴ間隔の持続期間を調節、特にそれを短くする方法が求められている。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約
本発明は、一部として、心室の脱分極および再分極の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で調節するのに有用な方法および化合物に関する。
【００１１】
従って、本発明は、ＱＴ間隔を治療的に有効な様式で変えることを必要としている被験体におけるそれを実施する方法を提供するものであり、この方法は、前記被験体に式１または式２：
【００１２】
【化１】
2008528489.tif 000003
【００１３】
［式中、R1，R2，R3およびR4は、独立して、水素またはC1-C4アルキルであり、ここで、前記C1-C4アルキルはフェニルで置換されているか或は置換されておらず、そしてここで、前記フェニルは、ハロゲン，C1-C4アルキル，C1-C4アルコキシ，アミノから独立して選択される５個以下の置換基で置換されているか或は置換されておらず、ここで、アミノは任意にC1-C4アルキル，ニトロまたはシアノで一置換もしくは二置換されていてもよく、そしてX1，X2，X3，X4およびX5は、独立して、水素，フッ素，塩素，臭素またはヨウ素である］
で表される少なくとも１種の化合物またはこれの製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを含んで成る組成物を予防もしくは治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明の態様は、X1，X2，X3，X4およびX5が独立して水素，フッ素，塩素，臭素またはヨウ素から選択される式１または式２で表される化合物を包含する。
【００１４】
特定態様では、X1，X2，X3，X4およびX5を独立して水素または塩素から選択する。別の態様では、X1をフッ素，塩素，臭素またはヨウ素から選択する。別の態様におけるX1は塩素でありそしてX2，X3，X4およびX5は水素である。
【００１５】
別の態様におけるR1，R2，R3およびR4は水素である。
【００１６】
本発明は、心室の脱分極および再分極の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で調節する必要のある被験体におけるそれを実施するための式1または式2で表される鏡像異性体を提供する。特定の態様における式１または式２で表される化合物は単一の鏡像異性体の形態である。他の態様における式1または式2で表される化合物は、１つの鏡像異性体が別の鏡像異性体に比べて主要量で存在する鏡像異性体混合物の形態である。
【００１７】
別の面では、１つの鏡像異性体が約90％以上の範囲内の主要量で存在する。さらなる面では、１つの鏡像異性体が約98％以上の範囲内の主要量で存在する。
【００１８】
本発明は、また、前記被験体にR1，R2，R3およびR4が独立して水素またはC1-C4アルキルから選択されそしてX1，X2，X3，X4およびX5が独立して水素，フッ素，塩素，臭素またはヨウ素から選択される式１または式２で表される少なくとも１種の化合物を含んで成る組成物を予防もしくは治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法も提供する。
【００１９】
本発明の態様では、式1または式2で表される１種以上の化合物の投与を１種以上の治療薬を投与する前、後または同時に実施する。そのような治療薬には、それら自身がＱＴ間隔を短くしかつ本発明の化合物と一緒に加算もしくは相乗様式で働き得る他の化合物が含まれかつまた当該被験体のＱＴ間隔を望ましくないか或は危険でさえある様式で長引かせると言った望まれない特性を副作用として有する治療薬も含まれ得る。
【００２０】
本発明は、式1または式2で表される少なくとも１種の化合物を含んで成る組成物を当該被験体に予防もしくは治療的に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００２１】
本発明の特定態様において、心室の脱分極および再分極の持続期間（従ってＱＴ間隔）を治療的に有効な様式で調節するための式１または式２で表される化合物の予防もしくは治療的に有効な量は約0.01mg/Kg/１回分から約150mg/Kg/１回分の範囲である。
【００２２】
特定態様において、被験体のQT間隔を変えるに適した式1または式2で表される化合物の１種以上の鏡像異性体を含んで成る予防もしくは治療的に有効な量の製薬学的組成物は、それの製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを製薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と混ざり合っている状態で含有し、そのような組成物を治療を必要としている被験体に投与する。それを必要としている被験体に式1または式2で表される少なくとも１種の化合物と１種以上の製薬学的に許容され得る賦形剤を含んで成る製薬学的組成物を投与する。
【００２３】
特定態様における治療を必要としている被験体もしくは患者は、本発明の化合物を投与する前に異常なＱＴ間隔を示していなくてもＱＴ間隔を長引かせることが知られている薬剤を計画的に投与されていることが理由でか或は電解質異常または心臓病にかかっていることが理由で異常なＱＴ間隔を発現する危険性があると判断された被験体もしくは患者であり得る。いくつかの態様における治療を必要としている被験体または患者は、ＱＴもしくはＱＴｃ間隔は正常範囲内であっても公知遺伝性素因が理由でか或は個人または家族履歴および／または公知もしくは未知の原因が理由でそのような危険性を示唆する生体指標が確認されたことで心室性不整脈の危険性がある被験体または患者であり得る。
【００２４】
別の面における被験体または患者は、投与時のＥＣＧまたは他の電気生理学的試験を基にして危険的に持続的なＱＴ間隔を発現する危険性があることが確認された被験体または患者である。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明は、一部として、特定のカルバメート化合物［これはまた抗てんかん薬（ＡＥＤ
）または抗けいれん薬としても有用である］がヒト被験体におけるＱＴｃ間隔を短くすることを見いだしたことが基になっている。正確な作用機構は明確ではないが、しかしながら、本発明の化合物は予想外に心室の脱分極および再分極の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で短くすることを見いだした。
【００２６】
ＱＴ間隔を短くする他の化合物もまた良く知られている。そのような薬剤には、リドカイン、ナトリウムチャンネル遮断薬、局所麻酔薬およびクラス１ｂの抗不整脈薬および抗てんかん薬（ＡＥＤ）であるフェニトイン［これはまたクラス１ｂ型の抗不整脈薬であり、ジギタリスで誘発させた頻脈性不整脈および長いＱＴ間隔を伴う多形性心室頻拍、即ち心室性不整脈（ＴｄＰ）を治療する目的で用いられた］が含まれる。
【００２７】
本発明の化合物は、そのような薬理学的特性により、ＱＴ間隔の持続が異常であるか或は危険的な度合であることが問題である多様な状況で治療的に用いるに有用である。そのような状況には、ＱＴ間隔が急性または慢性的に長い状況が含まれる。加うるに、そのような状況には、ＱＴもしくはＱＴｃが遺伝性要因が基になって長い状態、即ちＱＴ延長症候群、または薬剤の影響または心臓の病理学状態（これには、これらに限定するものでないが、心臓虚血および結果としてもたらされる心筋障害が含まれる）が理由でＱＴが長い状態が含まれる。
【００２８】
従って、本発明の１つの面では、遺伝性もしくは先天性が理由で被験体が示すＱＴ持続を補正する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物の中の１種を単独または別の治療的に有効な化合物と組み合わせて治療的に有効な量で投与することを含んで成る。そのような被験体における持続的ＱＴ間隔の遺伝性もしくは先天性原因には、これらに限定するものでないが、ＱＴ延長症候群が含まれる。
【００２９】
本発明の他の面は、ＱＴ間隔の持続をもたらす可能性のある他の薬剤が投与された患者におけるＱＴ間隔を短くするか或は正常にする方法である。この方法は、ＱＴ間隔が別の薬剤もしくは治療薬が理由で異常に長い被験体に本発明の１種以上の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。この投与を実施する時期はＱＴ持続性薬剤を投与する前または後のいずれであってもよいか、或はその２種以上の薬剤を同時にか、個別にか或は組み合わせた固定投薬様式で投与することも可能である。
【００３０】
本発明の更に別の面は、生理学的状態が理由で持続的ＱＴを後天的に示す被験体におけるＱＴ間隔の持続期間を正常にするか或は短くする方法であり、そのような病理学的状態には、これらに限定するものでないが、低カリウム血症、低マグネシウム血症、液状蛋白質ダイエット、飢餓、中枢神経疾患および心臓疾患が含まれる。この方法は、持続的ＱＴ症候群を後天的に示す被験体に本発明の１種以上の化合物を単独または別の治療的に有効な薬剤と組み合わせて治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００３１】
定義
本明細書で用いる如き用語「ＱＴ間隔」は、脱分極および再分極が心室内で起こるに要する時間を意味する。これをECGでＱ波（QRS群の初期部分）とＴ波の終点の間の時間的間隔として測定する。
【００３２】
本明細書で用いる如き用語「ＱＴｃ」（補正ＱＴ間隔）は、数種の可能なアルゴリズムの中の１つを用いて心拍に関して補正を受けさせた測定ＱＴ間隔を意味する。１つの式はBazettが1920に仮定した式であり、これをQTc(Bazett) = QT/RR1/2［式中、RR1/2は心拍数（１分当たりの脈拍数）の平方根である］として計算する。別の式は、Friderica式であり、これをQTc(Friderica) = QT/RR1/3［式中、RR1/3は心拍数（１分当たりの脈拍数）の立方根である］として計算する。３番目の式は個人補正方法（Individual Correction 
Method）であり、この方法では、式QTc = QT + bi(1-RR)［式中、biは、個々の被験体各々に関して薬剤試験０日目の処置前ベースラインおよびプラセボ処置を用いて補正したデータから決定した線形回帰モデルQT = α + βRRによって推定したスロープである］を用いて試験薬剤を投与した後のＱＴｃ値を決定する。
【００３３】
本明細書で用いる如き用語「持続的ＱＴｃ」は、QTc(Friderica)が男性の場合には440ミリ秒より長くかつ女性の場合には４６０ミリ秒より長いことを意味する。成人男性の正常なＱＴｃは４３０ミリ秒未満であり、境界線は431-450ミリ秒であり、そして500ミリ秒を超えると明らかに問題であり、成人女性の正常なＱＴｃ450ミリ秒未満であり、境界線は451-470ミリ秒であり、そして500ミリ秒を超えると明らかに問題である。
【００３４】
本明細書で用いる如き用語「QT延長症候群」は先天的ＱＴ延長症候群を意味し、これには、ジェルヴェルランゲニールセン症候群、常染色体劣性（先天的感音難聴を伴う）およびRomano-Ward症候群（常染色体優性（聴覚は正常である）および他の先天的ＱＴ延長症候群が含まれる。Romano-Ward症候群の一因となる遺伝的異常には、染色体１１、７および３のそれぞれに存在するKVLQT1，BERGおよびSCN5A遺伝子のヘテロ接合変異が含まれ、また、染色体４上の遺伝子座も関与し得る。KVLQTlおよびBERG遺伝子は両方ともカリウムチャンネルの遺伝情報を指定する。前記チャンネルの活性化が起こらないと通常は活動電位持続時間が長くなりかつ早期後脱分極が誘発される。SCN5A遺伝子はナトリウムチャンネルサブユニットの遺伝情報を指定し、このチャンネルが不活性化しないことでもまた活動電位持続時間が長くなる。KVLQTl遺伝子がヘテロ接合変異を起こすと結果としてRomano-Ward症候群がもたらされる一方、ホモ接合変異を起こすと結果としてジェルヴェルランゲニールセン症候群がもたらされる。ＱＴ延長症候群における補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）は、一般に、男性の場合には460ミリ秒より長くかつ女性の場合には470ミリ秒より長いが、病気に冒された人が示すＱＴ間隔は正常な範囲内に入る可能性がある。通常は、運動によってＱＴ間隔が短くなることはなく、長くなる可能性がある。ＱＴ延長症候群にかかっている患者は心室性不整脈(TdP)の危険性があり、その結果として、失神または突然心臓死が起こる可能性がある。心拍が遅いか或は心拍の休止が起こるとＱＴ間隔の徐脈依存持続が原因でTdPを引き起こす可能性があり、また、ＱＴ延長症候群のある形態では、カテコールアミン刺激、例えば恐怖または激しい活動などによって後天的ＱＴ延長症候群(TdP)が助長される可能性もある。
【００３５】
本明細書で用いる如き用語「心室性不整脈(TdP)」は、失神または突然死を伴う頻脈性多形性心室性不整脈を意味する。
【００３６】
本明細書で用いる如き用語「後天的ＱＴ延長症候群」は、この上で考察した遺伝状態が原因ではない持続的ＱＴ間隔の状態を意味し、これは、一般に、電解質異常、例えば低カリウム血症および低マグネシウム血症に関係しているか、或は液状蛋白質ダイエット、飢餓、中枢神経系疾患および徐脈性不整脈が原因で起こるか、或は薬剤、例えば三環式抗鬱薬、フェノチアジン、非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えばテルフェナジンおよびアステミゾール（これらの濃度は肝臓代謝を阻害する薬剤、例えばケトコナゾールなどによって高くなり得る）、マクロライド系抗生物質、例えばエリスロマイシン、ペンタミジン、プロブコール、シサプリドおよびクラスＩＡおよびクラスＩＩＩの抗不整脈薬または他の薬剤（これらに限定するものでないが、表１に挙げる薬剤を包含）などによって起こる。後天的ＱＴ延長症候群は、その原因に関係なく、その被験体をＴｄＰにかかりやすくする可能性がある。
【００３７】
本明細書で用いる如き用語「心室細動(VF)」は、電気的活動が無秩序な結果として心臓収縮が逐次的に起こらずかつ心拍出量を維持することができないことで特徴づけられる悪性不整脈である。VFの結果として低酸素血症になり、最終的に突然心臓死が起こる。
【００３８】
本明細書で用いる如き用語「心室粗動」は、典型的にはＶＦに進行する極めて速い血行動態的に不安定な心室性頻拍(VT)である。
【００３９】
本明細書では用語「被験体」または「患者」を互換可能に用い、これらを本明細書で用いる場合、本発明の組成物を投与することができる哺乳動物である被験体または患者のいずれかを意味する。用語「哺乳動物」はヒトである患者およびヒト以外の霊長類ばかりでなく実験動物、例えばウサギ、ラットおよびマウスおよび他の動物を包含する。
【００４０】
本明細書で用いる如き用語「治療を必要としている被験体」には、いずれかの理由で持続的ＱＴｃ間隔を示す人またはそのような影響を与えることが知られている薬剤を計画的に投与されていることから持続的ＱＴｃを発現する危険性のある如何なる人も含まれる。加うるに、用語「治療を必要としている被験体」には、また、本発明の化合物を用いた治療で利益を受けるであろう臨床的状態にかかっているか或はそのような予後診断を受けた人、即ち異常な心拍を発現する可能性のある人のいずれも含まれる。
【００４１】
本明細書で用いる如き用語「治療する」または「治療」は、持続的ＱＴ間隔の予防または改善の点で成功の兆しをいくらかもたらす活動を指す。
【００４２】
従って、用語「治療」または「治療すべき」は、この用語を本明細書で定義しかつ用いるように、これにＱＴ持続の病理学的過程を改善、予防、逆転、阻止または抑制する活動のいずれも包含させることを意図する。症状の治療または改善は、客観的または主観的パラメーターが基になり得るが、そのようなパラメーターには、ＥＫＧまたは他の身体検査技術の結果が含まれる。
【００４３】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効」は、ある被験体におけるＱＴ間隔を治療的に変えることを指す。これには、これらに限定するものでないが、遺伝的または先天的形態のＱＴ延長症候群にかかっている被験体または薬剤使用の望まれない副作用または電解質もしくは心臓病が原因による後天的形態のＱＴ間隔の持続を示す被験体におけるＱＴ間隔の持続期間を短くすることが含まれるであろう。
【００４４】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、本発明の１種以上の化合物がそのような治療を必要としている被験体または患者にこの上で定義した如き治療効果をもたらすに充分な量を意味する。そのような治療的に有効は、当該被験体のＱＴ間隔が正常になることであり得るか、或は持続的ＱＴ間隔が正常な範囲に戻らないとしてもそれが治療的に有効な様式で短くなることであり得る。
【００４５】
いくつかの態様では、心室の脱分極および再分極の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で短くする薬剤を製造する目的で本発明の化合物を使用してもよい。
【００４６】
本発明のいくつかの態様では、本発明の実施で用いるに適したカルバメート化合物を単独でか或は少なくとも他の１種以上の化合物もしくは治療薬、例えば他の抗不整脈薬またはＱＴ間隔を変える可能性のある他の薬剤と同時に投与する。このような態様において、本発明は、ある患者におけるＱＴ間隔を変える方法を提供する。この方法は、治療を必要としている被験体に本明細書に開示するカルバメート化合物の中の１種を有効量でＱＴ間隔を変える能力を有するか或は本発明の化合物のＱＴ改善効果を強化する能力を有する有効量の他の１種以上の化合物もしくは治療薬と組み合わせて投与する段階を包含する。これら２種以上の化合物の投与は同時または連続的、即ち「同時投与」または「組み合わせ投与」であってもよい。
【００４７】
本発明の化合物と一緒に行うある化合物、治療薬または公知薬剤の「同時投与」または「組み合わせ投与」の用語を本明細書で用いる場合、これは、本薬剤と１種以上の化合物を公知化合物と本化合物の両方が治療効果をもたらすような時に投与することを意味する。本発明の化合物の中の１つが示す治療効果は、ある場合には相乗的であり、そして他の場合には、別の治療薬による望まれない／不利なＱＴ間隔延長効果を反対にする効果である。そのような同時投与は、本発明の化合物を投与する時期と比較した時に当該薬剤を同時（即ち同じ時）、以前または後で投与することを伴い得る。本分野の通常の技術者は、本発明の化合物および個々の薬剤を投与するに適した時期、順および投薬量を問題なく決定することができるであろう。
【００４８】
前記他の１種以上の化合物または治療薬は、下記の特性の中の１つ以上を有する化合物から選択可能である：ある被験体におけるＱＴ間隔の持続期間を長くすること、ＱＴ延長症候群にかかっている患者または他の形態の心臓病もしくは疾患にかかっている被験体の心臓不整脈の原因に関係していること。加うるに、前記他の１種以上の化合物もしくは治療薬は、ある被験体におけるＱＴ間隔を変えることが知られている薬剤のいずれであってもよい。
【００４９】
以下の表１に、ＱＴ持続の原因になることが知られておりそして／または遺伝的、先天的または後天的ＱＴ延長症候群にかかっている被験体が心臓不整脈、例えば心室性不整脈(Torsade de pointes)または他の心室性不整脈などを発現する可能性を高めることが知られている薬剤をいくつか挙げる。
【００５０】
表１
ＱＴ間隔を長引かせる原因になり得る薬剤（一般名およびブランド名）：
アルブテロール(Ventolin(R)，Proventil(R))，アルフゾシン(Uroxatral(R))，アマンタジン(Symmetrel(R))，アミオダロン(Pacerone(R))，アミオダロン(Cordarone(R))，アミトリプチリン(Elavil(R))，アモキサピン(Asendin(R))，アンフェタミン/デキストロアンフェタミン(Adderall(R))，アンピシリン(Omnipen(R))，アンピシリン(Principen(R))，三酸化ヒ素(Trisenox(R))，アトモキセチン(Strattera(R))，アジスロマイシン(Zithromax(R))，ベプリジル(Vascor(R))，抱水クロラール(Noctec(R))，クロロキン(Arelan(R))，クロルプロマジン(Thorazine(R))，シプロフロキサシン(Cipro(R))，シサプリド(Propulsid(R))，クラリスロマイシン(Biaxin(R))，クロミプラミン(Anafranil(R))，コカイン(Cocaine)，デシプラミン(Pertofrane(R))，デキストロアンフェタミン(Dexadrine(R))，ジソピラミド(Norpace(R))，ドブタミン(Dobutrex(R))，ドフェチリド(Tikosyn(R))，ドラセトロン(Anzemet(R))，ドンペリドン(Motilium(R))，ドーパミン(Intropine(R))，ドキセピン(Sinequan(R))，ドロペリドール(Inapsine(R))，エフェドリン(Broncholate(R))，エフェドリン(Rynatuss(R))，エピネフリン(Bronkaid(R))，エピネフリン(Primatene(R))，エリスロマイシン(E.E.S.(R))，(Erythrocin(R))，フェルバメート(Felbatrol(R))，フェンフラミン(Pondimin(R))，フレカイニド(Tambocor(R))，フリコナゾール(Diflucan(R))，フルオキセチン(Prozac(R)，Sarafem(R))，フォスカルネット(Foscavir(R))，フォスフェニトイン(Cerebyx(R))，ガランタミン(Reminyl(R))，ガチフロキサシン(Tequin(R))，グラニセトロン(Kytril(R))，ハロファントリン(Halfan(R))，ハロペリドール(Haldol(R))，イブチリド(Corvert(R))，イミプラミン(Norfranil(R))，インダパミド(Lozol(R))，イソプロテレノール(Isupres(R))，イソプロテレノール(Medihaler-Iso(R))，イスラジピン(Dynacirc(R))，イトラコナゾール(Sporanox(R))，ケトコナゾール(Nizoral(R))，レバルブテロール(Xopenex(R))，レボフロキサシン(レバキンレボメタジル(Orlaam(R))，リチウム(Eskalith(R))，リチウム(Lithobid)，メソリダジン(Serentil(R))，メタプロテレノール(Alupent(R))，メタプロテレノール(Metaprel(R))，メタドン(Dolophine，Methadose(R))，メチルフェニデート(Ritalin(R)，Concerta(R))，メキシレチン(Mexitil(R))，ミドドリン(ProAmatine(R))，モエキシプリル/HCTZ(Uniretic(R))，モキシフロキサシン(Avelox(R))，ニカルジピン(Cardene(R))，ノルエピネフリン(Levophed(R))，ノルトリプチリン(Pamelor(R))，オクトレオチド(Sandostatin(R))，オンダンセトロン(Zofran(R))，パロキセチン(Paxil(R))，ペンタミジン(NebuPent(R))，ペンタミジン(Pentam(R))，フェンテルミン(Fastin(R))，フェンテルミン(Adipex(R))，フェニレフリン(Neosynephrine(R))，フェニルプロパノールアミン(Dexatrim(R))，フェニルプロパノールアミン(Acutrim(R))，ピモジド(Orap(R))，プロカインアミド(Pronestyl)プロカインアミド(Procan(R))，プロトリプチリン(Vivactil(R))，プソイドエフェドリン(PediaCare(R))，プソイドエフェドリン(Sudafed(R))，ケチアピン(Seroquel(R))，キニジン(Quinaglute(R))，キニジン(Cardioquin(R))，リスペリドン(Risperdal(R))，リトドリン(Yutopar(R))，サルメテロール(Serevent(R))，セルトラリン(Zoloft(R))，シブトラミン(Meridia(R))，サタロール(Betapace(R))，スパルフロキサシン(Zagam(R))，タクロリムス(Prograf(R))，タモキシフェン(Nolvadex(R))，テリスロマイシン(Ketek(R))，テルブタリン(Brethine(R))，チオリダジン(Mellaril(R))，チザニジン(Zanaflex(R))，トリメトプリム−スルファ(Sulfa(R))，トリメトプリム−スルファ(Bactrim(R))，トリミプラミン(Surmontil(R))，バルデナフィル(Levitra(R))，ベンラファキシン(Effexor(R))，ボリコナゾール(VFend(R))，ジプラシドン(Geodon(R))。
【００５１】
本発明のカルバメート化合物
本発明はＱＴ間隔を治療的に調節する治療を必要としている被験体におけるそれを実施する時に2-フェニル-1，2-エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートを用いる方法を提供するものである。
【００５２】
本発明の方法で用いるカルバメート化合物（カルバメートの鏡像異性体を包含）を合成および精製するに適した方法は本分野の技術者に良く知られている。例えば2-フェニル-1，2-エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートの純粋な鏡像異性体形態および鏡像異性体混合物は米国特許第5,854,283，5,698,588および6,103,759号（これらの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【００５３】
本発明に従う代表的なカルバメート化合物には、式1または式2:
【００５４】
【化２】
2008528489.tif 000004
【００５５】
【化３】
2008528489.tif 000005
【００５６】
［式中、R1，R2，R3およびR4は、独立して、水素またはC1-C4アルキルであり、そしてX1，X2，X3，X4およびX5は、独立して、水素，フッ素，塩素，臭素またはヨウ素である］
で表される化合物が含まれる。
【００５７】
本明細書で用いる如き“C1-C4アルキル”は、炭素原子数が１から４の置換もしくは非置換脂肪族炭化水素を指す。“アルキル”の定義内に具体的に含まれる脂肪族炭化水素は任意に置換されていてもよい。本発明の好適な態様におけるC1-C4アルキルはフェニルで置換されているか或は置換されていない。
【００５８】
本明細書で用いる如き用語“フェニル”は、これを単独で用いるか或は別の基の一部として用いるかに拘わらず、炭素原子数が６の置換もしくは非置換芳香族炭化水素環基であるとして定義する。“フェニル”の定義内に具体的に含まれるフェニル基は任意に置換されていてもよい。例えば、本発明の好適な態様における“フェニル”基はハロゲン，C1-C4アルキル，C1-C4アルコキシ，アミノ，ニトロまたはシアノで置換されているか或は置換されていない。
【００５９】
本発明の好適な態様におけるX1はフッ素，塩素，臭素またはヨウ素でありそしてX2，X3，X4およびX5は水素である。
【００６０】
本発明の別の好適な態様におけるX1，X2，X3，X4およびX5は独立して塩素または水素である。
【００６１】
本発明の別の好適な態様におけるR1，R2，R3およびR4は全部が水素である。
【００６２】
本分野の通常の技術者は本発明の化合物に持たせる置換基および置換様式を本発明の化合物が化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に示す方法を用いて容易に合成可能なように選択することができると理解する。
【００６３】
代表的2-フェニル-1，2-エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートには、例えば下記の化合物が含まれる：
【００６４】
【化４】
2008528489.tif 000006
【００６５】
【化５】
2008528489.tif 000007
【００６６】
【化６】
2008528489.tif 000008
【００６７】
【化７】
2008528489.tif 000009
【００６８】
【化８】
2008528489.tif 000010
【００６９】
【化９】
2008528489.tif 000011
【００７０】
本発明は、単離した式1または式2で表される鏡像異性体の使用を包含する。１つの好適な態様では、単離した式１で表されるS-鏡像異性体を含有させた製薬学的組成物をある被験体における心室の脱分極および再分極の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で調節する目的で用いる。別の好適な態様では、単離した式２で表されるR-鏡像異性体を含有させた製薬学的組成物をある被験体における心室の脱分極および再分極の持続期間
、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で調節する目的で用いる。別の態様では、単離した式１で表されるS-鏡像異性体と単離した式２で表されるR-鏡像異性体を含有させた製薬学的組成物をある被験体における心室の脱分極および再分極の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で調節する目的で用いることができる。
【００７１】
本発明は、また、式1または式2で表される鏡像異性体の混合物の使用も包含する。本発明の１つの面では、１つの鏡像異性体が主要量で存在する。そのような混合物の中に主要量で存在する鏡像異性体は、その混合物の中に存在する他の鏡像異性体のいずれの量よりも多い量、例えば５０％を超える量でこの混合物中に存在する鏡像異性体である。１つの面では、１つの鏡像異性体が90％以上の度合または91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％または98％以上の度合の主要量で存在する。１つの好適な態様において、式１で表される化合物を含有させた組成物の中に主要量で存在する鏡像異性体は、式１で表されるS-鏡像異性体である。別の好適な態様において、式２で表される化合物を含有させた組成物の中に主要量で存在する鏡像異性体は、式２で表されるR-鏡像異性体である。
【００７２】
本発明の好適な態様において、本発明の組成物の中に単独の鏡像異性体としてか或は主要な鏡像異性体として存在する鏡像異性体は、X1，X2，X3，X4，X5，R1，R2，R3およびR4がこの上で定義した通りである式３または式５または式7または式8で表される。
【００７３】
【化１０】
2008528489.tif 000012
【００７４】
【化１１】
2008528489.tif 000013
【００７５】
【化１２】
2008528489.tif 000014
【００７６】
【化１３】
2008528489.tif 000015
【００７７】
本発明は、式１および式２で表される化合物またはこれらの製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルの鏡像異性体および鏡像異性体混合物の使用方法を提供する。
【００７８】
式１または式２で表されるカルバメート鏡像異性体は、ベンジルの位置に不斉キラル炭素を含有し、これはフェニル環に隣接して位置する脂肪炭素である。
【００７９】
単離した鏡像異性体は、相当する鏡像異性体を実質的に含有しない鏡像異性体である。従って、単離した鏡像異性体は、分離技術を用いて分離したか或は相当する鏡像異性体を含有しないように調製した化合物を指す。
【００８０】
本明細書で用いる如き用語「実質的に含有しない」は、当該化合物を構成する１つの鏡像異性体の比率が有意に大きいことを意味する。好適な態様における化合物は好適な鏡像異性体を少なくとも約９０重量％含有する。本発明の他の態様における化合物は好適な鏡像異性体を少なくとも約９９重量％含有する。好適な鏡像異性体をラセミ混合物から単離する時、本分野の技術者に公知の如何なる方法も使用可能であり、そのような方法には、高性能液クロ(HPLC)、およびキラル塩の生成そして結晶化が含まれ、或は好適な鏡像異性体を本明細書に記述する方法で調製することも可能である。
【００８１】
好適な鏡像異性体を調製するに適した方法は本分野の技術者に公知であると思われ、例えばJacques他，Enatiomers，Racemates and Resolutions (Wiley Interscience，New York，1981); Wilen，S.H.他，Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel，E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill，NY，1962); および Wilen，S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁 (E.L. Eliel編集，Univ. of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972) などに記述されている。加うるに、本発明の化合物の調製を米国特許第3,265,728号(これの開示は引用することによってあらゆる目的で全体が本明細書に組み入れられる)，3,313,692号(これらの開示は引用することによってあらゆる目的で全体が本明細書に組み入れられる)およびこの上で引用した米国特許第5,854,283，5,698,588および6,103,759号(これの開示は引用することによってあらゆる目的で全体が本明細書に組み入れられる)に記述されている如く実施することも可能である。
【００８２】
薬剤としてのカルバメート化合物
本発明は、式1および／または式 2で表される鏡像異性体混合物および単離した鏡像異性体を薬剤として提供する。ある被験体における心室の脱分極および再分極の持続、従ってQT間隔を治療的に有効な様式で調節する目的で用いる薬剤として本カルバメート化合物を調製する。
【００８３】
本発明のカルバメート化合物は、一般に、治療薬を投与するに適することが本技術分野で知られているいずれかの方法を用いて製薬学的組成物として投与可能であり、そのような方法には、経口、口腔、局所、全身（例えば経皮、鼻内または座薬）または非経口（例えば筋肉内、皮下または静脈注射）が含まれる。神経系への本化合物の直接投与には、例えば脳内、心室内、脳室内、髄腔内、嚢内,脊髄内への投与、または頭蓋内もしくは脊椎内針もしくはカテーテルをポンプ装置の有り無しで用いて送達することによる脊髄周囲経路の投与などが含まれ得る。
【００８４】
組成物は錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、乳液、シロップ、エリキシル、エーロゾル、または他の適切な組成物のいずれかの形態を取り得、そして本発明の少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容され得る賦形剤と一緒に含有して成り得る。適切な賦形剤は本分野の通常の技術者に良く知られており、それらおよびそのような組成物を調合する方法をAlfonso AR: Remington’s Pharmaceutical Sciences，第１７版、Mack Publishing Company，Easton PA，1985（これの開示は引用することによってあらゆる目的で全体が本明細書に組み入れられる）の如き標準的文献に見ることができる。適切な液状担体、特に注射可能溶液用の担体には、水、食塩水溶液、デキストロース水溶液およびグリコールが含まれる。
【００８５】
本カルバメート化合物は水性懸濁液として提供可能である。本発明の水性懸濁液にカル
バメート化合物をこれが水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混ざり合っている状態で含有させてもよい。そのような賦形剤には、例えば懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなど、および分散もしくは湿潤剤、例えば天然に存在する燐脂質（例えばレシチン）、アルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキサイドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトールから生じさせた部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレエート）、または脂肪酸と無水ヘキシトールから生じさせた部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）などが含まれ得る。
【００８６】
そのような水性懸濁液にまた１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピルなど、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤および１種以上の甘味剤、例えばスクロース、アスパルタムまたはサッカリンなどを含有させることも可能である。製剤をオスモル濃度に関して調整することも可能である。
【００８７】
本方法で用いる油懸濁液の調製は、カルバメート化合物を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油またはヤシ油など、または鉱油、例えば液状パラフィンなど、またはこれらの混合物に入れて懸濁させることで実施可能である。そのような油懸濁液に増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどを入れることも可能である。口当たりの良い製剤を生じさせる目的で甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどを添加することも可能である。そのような製剤に抗酸化剤、例えばアスコルビン酸などを添加することで防腐処置を受けさせることも可能である。注射可能な油媒体の例としてMinto，J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102，1997を参照のこと。本発明の製薬学的製剤はまた水中油エマルジョンの形態であってもよい。その油相は、この上に記述した植物油または鉱油、またはこれらの混合物であってもよい。
【００８８】
適切な乳化剤には、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムおよびトラガカントゴムなど、天然に存在する燐脂質、例えば大豆のレシチンなど、脂肪酸と無水ヘキシトールから生じさせたエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノ−オレエートなど、およびそのような部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエートなどが含まれる。そのような乳液にまたシロップまたはエリキシルの製剤の場合のように甘味剤および風味剤を入れることも可能である。そのような製剤にまた粘滑剤、防腐剤または着色剤を入れることも可能である。
【００８９】
選択した化合物を単独または他の適切な成分と組み合わせて吸入で投与すべきエーロゾル製剤にすることも可能である（即ち、それらを「霧状にする」ことも可能である）。エーロゾル製剤を許容され得る加圧噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの中に入れることも可能である。
【００９０】
非経口投与、例えば関節内（関節の中）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路などによる投与に適した本発明の製剤には、水性および非水性の等張性無菌注射用溶液（抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および本製剤と意図した受益者の血液を等張性にする溶質を入れてもよい）および水性および非水性の無菌懸濁液（懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および防腐剤を入れてもよい）が含まれ得る。使用可能な許容され得る媒体および溶媒は、とりわけ、水およびリンゲル液、等張性塩化ナトリウムである。加うるに、無菌の固定油を溶媒または懸濁用媒体として通常用いることも可能である。この目的で、如何なる無刺激性の固定油も使用可能であり、それには、合成のモノ−もしくはジグリセリドが含まれる。加うるに、脂肪酸、例えばオレイン酸などを注射可能製剤で用いることも同様
に可能である。そのような溶液は無菌であり、一般に望ましくない物質は入っていない。
【００９１】
本化合物が生理食塩水中で充分な溶解度を示す場合、それらを生理食塩水に適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの使用有り無しで直接溶解させてもよい。微細な本化合物を澱粉もしくはナトリウムカルボキシメチルセルロース水溶液または適切な油、例えば落花生油などに入れて分散液を生じさせてもよい。そのような製剤に良く知られた通常の殺菌技術を用いた殺菌を受けさせてもよい。そのような製剤を生理学的条件に近づける必要に応じて、それに製薬学的に許容され得る補助物質、例えばｐＨ調節剤、緩衝剤、毒性調節剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを入れることも可能である。
【００９２】
そのような製剤に入れるカルバメート化合物の濃度は幅広く多様であり得、選択した個々の投与様式および患者の必要性に応じて、それを主に流体の体積、粘度、体重などを基に選択する。ＩＶ投与の場合の製剤は無菌の注射可能製剤、例えば水性もしくは油性の注射可能無菌懸濁液などであり得る。そのような懸濁液の調製は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術に従って実施可能である。そのような注射可能無菌製剤は、また、非経口的に許容され得る無毒の希釈剤または溶媒に入っている無菌の注射可能溶液もしくは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液などであってもよい。その推奨する製剤を１回投与もしくは複数回投与用の密封容器、例えばアンプルおよび瓶などに入れて提供してもよい。注射用溶液および懸濁液はこの上に記述した種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤を用いて調製可能である。
【００９３】
本発明の実施で用いるに適したカルバメート化合物は経口投与可能であり、それを好適には経口投与する。当該組成物に入れる本発明の化合物の量は、その組成物の種類、単位投薬物の大きさ、賦形剤の種類および本分野の通常の技術者に良く知られている他の要因に応じて幅広く多様であり得る。最終的組成物のカルバメート化合物含有量を一般に例えば0.000001重量パーセント(重量％)から10重量％、好適には0.00001重量％から1％重量％にし、その残りを賦形剤１種または２種以上にしてもよい。
【００９４】
経口投与用製薬学的製剤の調製は、本技術分野で良く知られている製薬学的に許容され得る担体を用いて、経口投与に適した投薬物として実施可能である。そのような担体を用いると当該製薬学的製剤を患者が摂取するに適した単位投薬形態物、例えば錠剤、ピル、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などの如き形態物に調製することが可能になる。
【００９５】
経口投与に適した製剤は、(a)液状溶液、例えば希釈剤、例えば水、食塩水またはＰＥＧ  ４００などに懸濁させた有効量のパックされた核酸が入っている液状溶液など、(b)各々に前以て決めておいた量の有効成分が液体、固体、顆粒またはゼラチンとして入っているカプセル、小袋または錠剤、(c)適切な液体に入っている懸濁液および(d)適切な乳液で構成可能である。
【００９６】
本発明の化合物と固体状賦形剤を一緒にし、結果として得た混合物を任意に粉砕しそして必要ならば適切な追加的化合物を添加した後に粒子混合物を処理して錠剤または糖衣錠の中心部を得ることを通して、経口で用いるに適した製薬学的製剤を得ることができる。適切な固体状賦形剤は、炭水化物または蛋白質充填材であり、これには、これらに限定するものでないが、糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを包含）、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモまたは植物の澱粉、セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースなど、およびゴム（アラビアゴムおよびトラガカントゴムを包含）ばかりでなく蛋白質、例えばゼラチンおよびコラーゲンなどが含まれる
。必要ならば、崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋したポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはこれの塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどを添加することも可能である。
【００９７】
錠剤形態物にラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、燐酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填材、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、風味剤、染料、崩壊剤および製薬学的に適合し得る担体の中の１種以上を含有させてもよい。ロゼンジ形態物は有効成分をこれが風味剤、例えばスクロースなどに入っている状態で含んで成り、同様に、芳香錠は有効成分をこれが不活性基材、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースなどに入っている状態で含んで成り、アカシア乳液、ゲルなどは、有効成分に加えて本技術分野で公知の担体を含有し得る。
【００９８】
本発明の化合物はまた薬剤直腸投与に適した座薬の形態で投与することも可能である。そのような製剤の調製は、当該薬剤を通常温度では固体状であるが直腸温度で液状になることで直腸の中で溶融して当該薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することで実施可能である。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００９９】
本発明の化合物をまた鼻内、眼内、膣内および直腸内経路で投与することも可能であり、それには、座薬、吸入、粉末およびエーロゾル製剤が含まれる（ステロイド系吸入剤の例に関してはRohatagi，J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193，1995; Tjwa，Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111，1995を参照のこと)。
【０１００】
本発明の化合物をアプリケータースティック（applicator sticks）、溶液、懸濁液、乳液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末およびエーロゾルとして調製して局所経路で経皮送達することも可能である。
【０１０１】
また、本発明の化合物と一緒に封じ込め用材料を用いることも可能であり、本明細書で用いる如き用語「組成物」は、有効成分が他の担体有り無しで製剤として封じ込め用材料と組み合わされた組成物を包含し得る。例えば、本発明の化合物をまた体の中に徐放するための微小球として送達することも可能である。１つの態様では、微小球を薬剤（例えばミフェプリストン）含有微小球の皮内注射［皮下に徐々に放出する（Rao，J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645，1995を参照）］経由でか、生分解性の注射可能ゲル製剤（例えばGao，Pharm. Res. 12:857-863，1995を参照)としてか、或は経口投与用微小球（例えばEyles，J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674，1997を参照)として投与することも可能である。経皮および皮内両方の経路とも数週間または数カ月に渡る一定した送達をもたらす。また、本発明の化合物を送達する時にカプセルを用いることも可能である。
【０１０２】
別の態様では、細胞膜と融合しているか或はそれに取り込まれているリポソームを使用、即ち細胞の表面膜蛋白受容体と結合する結果としてエンドサイトーシスをもたらすリポソームと結合させたリガンドを用いて、本発明の化合物を送達することも可能である。リポソームを用いると、特にリポソームの表面に標的細胞に特異的なリガンドを担持させるか或は他の様式で特定の器官に優先的に向かうようにすると、送達する本カルバメート化合物が生体内で標的細胞に集中し得る（例えばAl-Muhammed，J. Microencapsul. 13:293-306，1996; Chonn，Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708，1995; Ostro，Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587，1989を参照)。
【０１０３】
本発明の製薬学的製剤は塩として提供可能でありかついろいろな酸を用いて生成可能であり、そのような酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒
石酸、リンゴ酸、こはく酸などが含まれる。塩の方が相当する遊離塩基形態よりも水性媒体または他のプロトン性溶媒に高い度合で溶解する傾向がある。他の場合として、好適な製剤は凍結乾燥粉末であり得、これに例えば下記：1mM-50mMのヒスチジン、0.1％-2％のスクロース、2％-7％のマンニトールの中のいずれかまたは全部を含有させてもよく、ｐＨを4.5から5.5の範囲にし、そしてこれを使用前に緩衝剤と一緒にする。
【０１０４】
製薬学的に許容され得る塩およびエステルは、必要な薬理学的特性を有する製薬学的に許容され得る塩およびエステルを指す。そのような塩には、本化合物に存在する酸性プロトンが無機もしくは有機塩基と反応し得る場合に生じ得る塩が含まれる。適切な無機塩には、アルカリ金属、例えばナトリウムおよびカリウムなど、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムを用いて生じさせた塩が含まれる。
【０１０５】
適切な有機塩には、有機塩基、例えばアミン塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎメチルグルカミンなどを用いて生じさせた塩が含まれる。製薬学的に許容され得る塩には、また、親化合物が有するアミン部分を無機酸（例えば塩酸および臭化水素酸）および有機酸（例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸およびアルカン−およびアレン−スルホン酸、例えばメタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸など）と反応させることで生じさせた酸付加塩も含まれ得る。
【０１０６】
製薬学的に許容され得るエステルには、本化合物に存在するカルボキシ、スルホニルオキシおよびホスホノキシ基から生じさせたエステルが含まれる。酸性基が２個存在する場合、製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルはモノ−酸−モノ−塩もしくはエステルまたはジ−塩もしくはエステルであり得、酸性基が３個以上存在する場合にも同様にそのような基のいくらかまたは全部に加塩またはエステル化を受けさせてもよい。
【０１０７】
本発明に挙げる化合物は非加塩または非エステル化形態でか或は加塩および／またはエステル化形態で存在し得るが、そのような化合物の命名に元々の（非加塩および非エステル化）化合物およびこれの製薬学的に許容され得る塩およびエステルの両方を包含させることを意図する。本発明は式1および式2の製薬学的に許容され得る塩およびエステル形態を包含する。式1または式2で表される鏡像異性体の結晶形態が２つ以上存在する可能性もあり、このように、それらもまた本発明に包含させる。
【０１０８】
本発明の製薬学的組成物に、カルバメート化合物に加えて、任意に、ある被験体における心室の脱分極および再分極の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で調節しようとする時に用いるに有用な他の少なくとも１種の治療薬を含有させることも可能である。
【０１０９】
製薬学的組成物の調製方法は数多くの出版物、例えばPharmaceutical Dosage Forms: Tablets、第２版、改定および増補版、1-3巻，Lieberman他編集; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. 1-2巻，Avis他編集; および Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems.1-2巻, Lieberman他編集; Marcel Dekker，Inc出版（これらの開示は引用することによって全体があらゆる目的で本明細書に組み入れられる）などに記述されている。
【０１１０】
本製薬学的組成物を一般的には無菌の実質的に等張性の組成物として調製し、これはU.S. Food and Drug AdministrationのGood Manufacturing Practice (GMP)規則の全部に完全に従う。
【０１１１】
投薬計画
本発明は、カルバメート化合物を用いてある被験体における心室の脱分極および再分極
の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で調節する方法を提供する。ある被験体における心室の脱分極および再分極の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で調節するに必要なカルバメート化合物の量は治療的または製薬学的に有効な量であると定義する。この使用に有効な投薬計画および量、即ち投薬または用量はいろいろな要因に依存し、そのような要因には、病気の段階、患者の身体状態、年齢などが含まれる。ある患者に適した用量を計算する時、また、投薬様式も考慮に入れる。
【０１１２】
本分野の通常の技術者は、本技術および本開示を考慮に入れて過度な実験を行うことなく本発明の実施に適した個々の置換カルバメート化合物の治療的に有効な量を決定することができるであろう（例えばLieberman，Pharmaceutical Dosage Forms (1-3巻，1992); Lloyd，1999，The art，Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; およびPickar，1999，Dosage Calculationsを参照)。治療的に有効な量は、また、臨床の意味で活性薬剤がいくらか有する毒性または有害な副作用よりも治療的に有益な効果の方が勝る量でもある。更に、個々の被験体の各々に関して特定の用量を評価すべきでありかつ個人の必要性および当該化合物を投与する人またはそれの投与を監督する人の専門的な判断に応じて経時的に調整すべきであることも注目すべきである。
【０１１３】
治療の目的で本明細書に開示する組成物または化合物を当該被験体に１回のボーラス送達でか、長時間に渡る連続送達でか、或は繰り返し投与プロトコル（例えば１時間毎、毎日または週毎に繰り返して投与するプロトコル）で投与してもよい。本発明の製薬学的製剤は例えば日に１回以上、週に３回または毎週の如く投与可能である。本発明の１つの態様では、本発明の製薬学的製剤を日に１回または２回経口投与する。
【０１１４】
本発明の化合物を用いた治療計画の開始は、例えばＱＴ間隔を長引かせる薬剤もしくは医薬を被験体に投与した後などであってもよい。１つの態様では、ＱＴ持続効果を有する化合物、例えば向精神薬などを用いた治療を受けた被験体、または持続的ＱＴを発現する危険性を伴う病気、例えば心臓虚血などにかかっている被験体に対して本発明のカルバメート化合物を用いた治療計画を開始してもよい。
【０１１５】
特定態様では、本カルバメート化合物を決めた期間（週、月、年）に渡って毎日投与してもよい。主治医は本カルバメート化合物が治療的に有効な濃度に到達したことを例えば患者を臨床的に検査するか或は血液または脳−脊髄液中の薬剤濃度を測定することなどで決定する方法を認識しているであろう。
【０１１６】
これに関して、生物学的に活性な薬剤１種または２種以上の治療的に有効な投薬には、ある被験体における心室の脱分極および再分極の持続期間、従ってＱＴ間隔を治療的に有効な様式で調節するに臨床的に有意な結果をもたらすように長期治療計画内で繰り返し投与することが含まれ得る。これに関して、有効量の決定は、典型的に、動物モデル試験を実施した後にヒト臨床試験を実施することが基になっており、当該被験体における標的発現症状もしくは状態の発現またはひどさを有意に低下させるに有効な投薬量および投与プロトコルを決定することで指導する。それに関する適切なモデルには、例えばマウス、ラット、ブタ、ネコ、ヒト以外の霊長類、および本技術分野で公知の許容され得る他の動物モデル被験体が含まれる。別法として、インビトロモデル（例えば免疫学的および組織病理学的検定）を用いて有効量を決定することも可能である。そのようなモデルを用いて生物学的に活性な薬剤１種または２種以上を治療的に有効な量（例えば必要な反応を引き出すに鼻内的に有効、経皮的に有効、静脈内的に有効または筋肉内的に有効な量）で投与するに適切な濃度および量を決定するに必要な計算および調整は典型的に通常の計算および調整のみである。
【０１１７】
本発明の典型的な態様では、本化合物の単位投薬形態物を標準的な投与計画に適するよ
うに調製する。このようにして、本組成物を医者の指示でより少ない用量に細分するのは容易であり得る。例えば、単位投薬物はパックされている粉末、瓶またはアンプル、好適にはカプセルまたは錠剤の形態に構成可能である。
【０１１８】
そのような単位投薬形態の本組成物に存在させる活性化合物を当該患者の個々の必要に応じて例えば日に１回もしくは数回の投与の場合には約１０ｍｇから約１グラム以上の量で存在させてもよい。約１グラムの最小量の１日当たりの投薬量で治療計画を開始して、本カルバメート化合物の血中濃度を用いることで、処方する投薬量をより多くするか或はより少なくするかを決定することができる。
【０１１９】
本発明のカルバメート化合物の有効投与は、例えば約0.01mg/kg/１回分から約150mg/kg/１回分の経口もしくは非経口投与などで投与可能である。投与を好適には約0.1/mg/kg/１回分から約25mg/kg/１回分、より好適には約0.2から約18mg/kg/１回分で実施する。従って、本明細書に記述する如き投薬単位当たりに含有させる有効成分の治療的に有効な量は、平均体重が例えば７０ｋｇの被験体の場合、例えば約1mg/日から約7000mg/日であり得る。
【０１２０】
カルバメート化合物を含んで成る薬剤を適切な担体に入れて調製した後、それを適切な容器の中に入れそして変化したＱＴ間隔を調節または治療するための標識を付けてもよい。加うるに、別の薬剤に含有させる他の少なくとも１種の治療薬は、変化したＱＴ間隔の治療で用いるに有用な薬であるか、或は別の疾患または状態の治療に有効であるがＱＴ間隔を長引かせる望まれない副作用を有する他の治療薬であり、これも同様に容器の中に入れて、その示した病気の治療の目的で標識を付けてもよい。そのような標識に、例えば投与する各薬剤の量、頻度および方法に関する使用説明書などを含めてもよい。
【０１２１】
式７で表される化合物が示す心臓血管検査結果
この上に式７として示した本発明のカルバメート化合物（本明細書では以降「試験化合物」と呼ぶ）が示す心臓血管効果の検定は、単一施設、二重盲検、無作為、３方向交差、プラセボ−および活性−対照検定であった。試験化合物に検定を1,500mg/日(750mgを日に２回)の用量で急性投与後(250mg，１日目)および定常状態(７日目)の両方で受けさせた。この検定ではまた遅延治療後効果も８−１０日目に評価した。モキシフロキサシン(400mg，１回経口投与)を１日目および７日目の両方でＱＴ／ＱＴｃを評価する時の活性対照として用いた。
【０１２２】
登録した３８人の被験体の中で３５人が３種類の処置条件（プラセボ、モキシフロキサシン、試験化合物）の全部を完了した。２人の被験体は最後の処置期間の最初の３日間を受けた後に随意脱退（一人はモキシフロキサシンの時そして一人は試験化合物の時）し、そして最後の一人は最初の処置期間（プラセボ）後であるが他のいずれかの処置を受ける前に副作用（呼吸器感染）が理由で脱退した。従って、３８人の被験体全員がプラセボ処置を完了し、３６人の被験体が試験化合物処置を完了し（そして追加的に一人の被験体が試験化合物に関する０日目および１日目のデータをもたらした）そして３６人がモキシフロキサシン処置を完了した（そして一人がモキシフロキサシンに関する０日目および１日目のデータをもたらした）。３８人の被験体全員を安全評価に含め、集めた薬剤濃度測定の全部および有効なＥＣＧ記録の全部をデータ解析に含めた。
【０１２３】
試験化合物を１回投与および数回投与した後の薬物動態は直線的でありかつ比例的であった。モキシフロキサシンの全身暴露は１日目および７日目の２回の４００ｍｇの１回投与の範囲に一致していた。
【０１２４】
試験集団を正常な１２リードＥＣＧ（正常な洞調率、ＱＴｃおよびＱＲＳ間隔）を示し
かつ心臓血管病歴のない年齢が１８から５０歳の３８人の健康な成人（２０人が男性で１８人が女性）で構成させた。登録した３８人の被験体の中で３５人が３種類の処置条件（プラセボ、モキシフロキサシン、試験化合物）の全部を完了した。２人の被験体は最後の処置期間の最初の３日間を受けた後に随意脱退（一人はモキシフロキサシンの時そして一人は試験化合物の時）し、そして最後の一人は最初の処置期間（プラセボ）後であるがいずれかの処置を受ける前に副作用（呼吸器感染）が理由で脱退した。
【０１２５】
試験集団を正常な１２リードＥＣＧ（正常な洞調率、ＱＴｃおよびＱＲＳ間隔）を示しかつ心臓血管病歴のない年齢が１８から５０歳の３８人の健康な成人（２０人が男性で１８人が女性）で構成させた。登録した３８人の被験体の中で３５人が３種類の処置条件（プラセボ、モキシフロキサシン、試験化合物）の全部を完了した。２人の被験体は最後の処置期間の最初の３日間を受けた後に随意脱退（一人はモキシフロキサシンの時そして一人は試験化合物の時）し、そして最後の一人は最初の処置期間（プラセボ）後であるが他のいずれかの処置を受ける前に副作用（呼吸器感染）が理由で脱退した。従って、３８人の被験体全員がプラセボ処置を完了し、３６人の被験体が試験化合物処置を完了し（そして追加的に一人の被験体が試験化合物に関する０日目および１日目のデータをもたらした）そして３６人がモキシフロキサシン処置を完了した（そして一人がモキシフロキサシンに関する０日目および１日目のデータをもたらした）。３８人の被験体全員を安全評価に含め、集めた薬剤濃度測定の全部および有効なＥＣＧ記録の全部をデータ解析に含めた。
【０１２６】
各処置期間中、０日目（ベースライン）、１日目（初期処置）および７日目（定常状態処置）にその日の同じ時に１２リードＥＣＧを１１個集め、７日目の最後の投薬から正確に２４、３６、４８および７２時間後に追加的に４個のＥＣＧを集めた（処置後）。
【０１２７】
同じ被験体のＥＣＧ記録の全部を同じ盲目の心臓専門医が読み取った。ＱＲＳ群の開始からＴ波の終点までのＱＴ間隔を中央値重ね合わせ方法で決定した。この評価で用いた鍵となるＱＴｃ変項を以下に挙げる。時間合致値（time-matched values）を用いてベースラインからの変化(ΔQTc)を計算した。１２時間の投与間隔の間のあらゆる時点に渡って平均を取ることで各被験体および処置毎に下記のパラメーターを計算した。
【０１２８】
【表１】
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【０１２９】
初期（１日目）および定常状態（７日目）の処置効果の両方に関して、試験化合物、プラセボおよびモキシフロキサシンに関する平均ΔQTc（異なる３種類のＱＴ補正方法を基にした）を以下の表２に示す。
【０１３０】
【表２】
2008528489.tif 000017
【０１３１】
試験化合物は、処置前ベースライン（０日目）に比べて、平均QTc-F間隔を初期処置（１日目）後に3.1ミリ秒短くしかつ定常状態の時には11.2ミリ秒短くした。両方の変化とも統計学的に有意であった。活性対照（４００ｍｇの用量で１回経口投与したモキシフロキサシン）は予想通りQTc間隔を長くした。このような延長がベースラインに比べて統計学的に有意であったのは１日目のみであり、７日目には有意でなかった。
【０１３２】
試験化合物がQTc短縮に関して示した効果は性別を問わなかった。試験化合物がQTcを短くする効果は７日目に最後の投与を行ってから２４時間後になくなった。QT/QTc間隔に対する遅延処置後効果は８−１０日目には全く見られなかった。
【０１３３】
Fridericia補正方法(QTc-F)を用いた時に初期および定常状態の処置がＱＴｃに対して示した効果を図１に示す。試験化合物で処置した１４人の被験体、プラセボで処置した一人の被験体およびモキシフロキサシンを投与した５人の被験体では、定常状態（７日目）の時のＱＴｃ短縮度合（ベースラインと比較）は３０から６０ミリ秒の範囲であった。これらの中で試験化合物の処置を受けさせた二人の被験体およびプラセボを受けさせた一人の被験体が示したQTc-Fは350ミリ秒より若干短かった。３人の被験体に観察した最も低いQTc-F値は348ミリ秒であった。ベースラインと比較したQTc-Fの最大低下度は、試験化合物の場合には47ミリ秒であり、プラセボの場合には32ミリ秒でありそしてモキシフロキサ
シンの場合には45ミリ秒であった。
【０１３４】
結論
試験化合物は、処置前ベースライン（０日目）と比較して、平均QTc-F間隔を初期処置（１日目）後に3.1ミリ秒短くしかつ定常状態（７日目）の時には11.2ミリ秒短くし、これらは統計学的に有意であった。このような効果は複数の時間点に渡って一定でありかつ最後の投与を行ってから２４時間で効果が消失したことを基にして、QTcの短縮は試験化合物処置の効果であると判断する。
【０１３５】
引用文献
本明細書で引用した文献は全部引用することによって全体があらゆる目的であたかも個々の出版物または特許または特許出願の各々をあらゆる目的でそれの全体を言及することで組み込むように具体的かつ個別に示すのと同じ度合で本明細書に組み入れられる。
【０１３６】
本明細書に示す文献の考察は単にそれらの著者が行った主張を要約することを意図するものであり、いずれかの文献が従来技術を構成すると言った承認は得ていない。本出願者らは引用文献の正確性および適切性を疑う権利を有する。
【０１３７】
本発明を本出願に記述する個々の態様で限定するものでなく、それらは本発明の個々の面の単なる例示として意図したものである。本分野の技術者に明らかであろうように、本発明の精神および範囲から逸脱しない限り本発明のいろいろな修飾および変更を行うことは可能である。本明細書に挙げた方法および装置に加えて、本発明の範囲内の機能的に相当する方法および装置がこの上で行った説明および添付図から本分野の技術者に明らかになるであろう。そのような修飾形および変形を添付請求項の範囲内に入れることを意図する。本発明が限定されるのは添付請求項に加えて前記請求項によって権利が与えられる相当物の範囲全体によってのみである。
【図面の簡単な説明】
【０１３８】
【図１】試験化合物で処置した被験体が示したＱＴｃベースラインからの変化および経時的血漿中濃度
【図１】
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【国際調査報告】
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