(57)【要約】  本発明は；ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、およびｉｉ）少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ製剤または医薬組成物、各々のような組合せ剤に関する。本発明は、さらにインスリン抵抗症、グルコース代謝の障害（ＩＧＴ）、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、糖尿病、特に１型または２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起障害、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、皮膚および結合組織障害、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能障害および血管コンプライアンス障害、および血管事象から選択される疾患または状態または、糖尿病（例えばＩ型またはＩＩ型）またはＩＧＴと関連する心臓血管罹患または死亡の予防、進行の遅延または処置のためのこのような組合せ剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ｉｉ）少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ剤。
【請求項２】
少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体を含む請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
組合せ製剤または固定された組合せ剤の形態である請求項１または２に記載の組合せ剤。
【請求項４】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害によりおよび／またはＰＤＧＦチロシンキナーゼ受容体を阻害することにより阻害され得る疾患および障害の予防、進行の遅延または処置のための薬剤の製造のための、
ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ｉｉ）少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ剤の使用。
【請求項５】
併用で有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体の組合せ剤を、処置を必要とするヒトを含む温血動物に投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶ阻害によりおよび／またはＰＤＧＦチロシンキナーゼ受容体を阻害することにより阻害され得る疾患および障害の予防法、進行の遅延法または処置法。
【請求項６】
該疾患または状態がインスリン抵抗症、グルコース代謝の障害（ＩＧＴ）、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、糖尿病、特に１型または２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起障害、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、皮膚および結合組織障害、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能障害および血管コンプライアンス障害、および血管事象から選択される、または糖尿病もしくはＩＧＴと関連する心臓血管罹患もしくは死亡である、請求項５または６に記載の方法または使用。
【請求項７】
β細胞変性、β細胞機能喪失、β細胞機能障害、および／またはβ細胞の壊死またはアポトーシスのようなβ細胞の死を調節、阻害または減少または予防するための、β細胞塊を増加するための、およびβ細胞を若返らせるための薬剤の製造のための、
ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ｉｉ）少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ剤の使用。
【請求項８】
併用で有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤と相互作用する薬剤、または薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも１種の治療剤および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体の組合せ剤を、処置を必要とするヒトを含む温血動物、好ましくは糖尿病を有する対象に投与することを含む、β細胞変性、β細胞機能喪失、β細胞機能障害、および／またはβ細胞の壊死またはアポトーシスのようなβ細胞の死を調節、阻害または減少または予防するための、β細胞塊を増加するための、およびβ細胞を若返らせるための方法。
【請求項９】
処置される患者が糖尿病を有する対象である、請求項７に記載の使用または請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
処置される患者が１型糖尿病または２型糖尿病を有する対象である、請求項７に記載の使用または請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２イル）アミノ］エチル−アミノアセチル）−２−シアノ−ピロリジン、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
【請求項１２】
該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２イル）アミノ］エチル−アミノアセチル）−２−シアノ−ピロリジンまたは（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは、各々の場合の薬学的に許容されるその塩である、請求項１から１１のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
【請求項１３】
該ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、好ましくは４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、ＣＴ５２９２３、（４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−ピペラジンチオカルボキサミド）、ＲＰ−１７７６、ＧＦＢ−１１１、ピロロ［３，４−ｃ］−ベータ−カルボリン−ジオン、ＳＵ１０２、ＡＧ１２９６、ＡＧ１２９６およびＲＰＲ１０１５１１Ａ、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
【請求項１４】
該ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、好ましくは４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
【請求項１５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩であり、そして該ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
【請求項１６】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される５０から６００ｍｇのＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、および２５から１５０ｍｇの（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩を毎日患者に投与する、請求項１から１５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１７】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される５０から６００ｍｇのＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、および２５から１５０ｍｇの（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩を毎日患者に投与する、請求項１から１６のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１８】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される５０、１００、２００、３００または４００ｍｇのＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤および５０、１００または１５０ｍｇの（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩を毎日患者に投与する、請求項１から１７のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１９】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される５０、１００、２００、３００または４００ｍｇのＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を５０、１００または１５０ｍｇの（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて患者に投与する、請求項１から１８のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
【請求項２０】
組合せ製剤または固定された組合せ剤の形態の請求項１５、１７、１８または１９のいずれかに記載の組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ製剤または医薬組成物、各々のような組合せ剤に関する。
【発明の開示】
【０００２】
今回、少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、下記に定義のとおりのもの、および共薬剤としてのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えば、下記に定義のとおりのものを含む組合せ剤は、有利な効果を有し、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害により阻害され得る疾患または状態およびＤＰＰ−ＩＶ阻害により処置され得る状態／障害の処置に有用であることを見いだした。
【０００３】
したがって第１の局面において、本発明は、活性成分として；
ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ｉｉ）少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ製剤または医薬組成物、各々のような組合せ剤に関する。
【０００４】
好ましくは、組合せ剤は医薬組成物または組合せ医薬製剤である。
【０００５】
この医薬組成物において、組合せパートナー（ｉ）および（ｉｉ）は、１つの組合せ単位用量形または２つの別々の単位用量形で一緒に、交互にまたは別々に投与できる。単位用量形はまた固定された組合せ剤であり得る。
【０００６】
“少なくとも１種の治療剤”なる用語は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に加えて、本発明にしたがい特定される１種またはそれ以上、例えば２種、さらに３種の活性成分を組み合わせることができることを意味する。
【０００７】
本明細書で使用される“ＤＰＰ−ＩＶ”なる用語は、ＣＤ２６としても既知である、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを意味することを意図する。プロリン／アラニン後を切断するアミノ−ジペプチダーゼのグループに所属するセリンプロテアーゼであるＤＰＰ−ＩＶは、具体的に２個の位置においてプロリンまたはアラニンを有するタンパク質から２個のＮ−末端アミノ酸を取り除く。その基質がインスリン分泌促進ホルモングルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を含むため、ＤＰＰ−ＩＶはグルコース代謝の制御に使用できる。ＧＬＰ−１およびＧＩＰは、完全な形態のみ活性であり；２個のＮ−末端アミノ酸の除去がそれらを不活性にする。
【０００８】
ＤＰＰ−ＩＶ合成阻害剤のインビボ投与は、ＧＬＰ−１およびＧＩＰのＮ−末端分解を妨げ、これらのホルモンの血漿中濃度の上昇、インスリン分泌の増加および、したがって、耐糖能改善をもたらす。
【０００９】
“ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤”なる用語は、ＤＰＰ−ＩＶおよび機能的に関連する酵素の酵素活性を１−１００％阻害するように阻害し、そして、特に、限定されないが、ＧＩＰ、ペプチドヒスチジンメチオニン、サブスタンスＰ、神経ペプチドＹ、および一般的にアミノ末端位の２番目にアラニンまたはプロリン残基を含む他の分子を含む基質分子の作用を保存する分子を示すことを意図する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤での処置はペプチド基質の作用持続期間を延長し、そして本発明に関連する範囲の生物学的活性をもたらす非分解形である無傷のものの濃度を増加する。
【００１０】
そのために、化合物が精製ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を阻害する能力を試験する。簡潔に言うと、ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの活性は合成基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ）を開裂させる能力によりインビトロで測定する。ＤＰＰ−ＩＶによるＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡの開裂はｐ−ニトロアニリド（ｐＮＡ）生成物を遊離させ、その出現割合は直接酵素活性に比例する。特異的酵素阻害剤による酵素活性の阻害はｐＮＡの生成を減速させる。阻害剤と酵素間の相互作用が強いほど、ｐＮＡの生成は減速される。したがって、ｐＮＡの蓄積速度の阻害程度は酵素阻害強度の直接的尺度である。ｐＮＡの蓄積は分光光度法で測定する。各化合物に対する阻害定数、Ｋｉは、阻害剤および基質の数種の異なる濃度と、固定された量の酵素をインキュベートすることにより測定する。
【００１１】
本明細書において、“ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤”なる用語はまた、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性代謝物およびプロドラッグのような活性代謝物およびそのプロドラッグを含むことを意味する。活性“代謝物”なる用語は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が代謝されるとき、生成されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性誘導体である。“プロドラッグ”なる用語は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に代謝されるか、またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と同じ代謝物に代謝されるいずれかの化合物である。
【００１２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は当分野で既知である。例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、例えばＷＯ  ９８／１９９９８、ＤＥ  １９６１６  ４８６  Ａ１、ＷＯ  ００／３４２４１、ＷＯ  ９５／１５３０９、ＷＯ  ０１／７２２９０、ＷＯ０１／５２８２５、ＷＯ  ９３１０１２７、ＷＯ  ９９２５７１９、ＷＯ  ９９３８５０１、ＷＯ  ９９４６２７２、ＷＯ  ９９６７２７８およびＷＯ  ９９６７２７９において、それぞれの場合に一般的におよび具体的に記載されている。
【００１３】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、下記の特許出願に記載されている；ＷＯ  ０２０５３５４８とりわけ化合物１００１から１２９３および実施例１から１２４、ＷＯ  ０２０６７９１８とりわけ化合物１０００から１２７８および２００１から２１５９、ＷＯ  ０２０６６６２７とりわけ実施例に記載、ＷＯ  ０２／０６８４２０とりわけ実施例ＩからＬＸＩＩＩに具体的に記載のすべての化合物および対応する類似体、さらに好ましい化合物は、ＩＣ５０を示す表に記載の２（２８）、２（８８）、２（１１９）、２（１３６）であり、ＷＯ  ０２０８３１２８とりわけ実施例１から１３、ＵＳ  ２００３０９６８４６とりわけ具体的に記載の化合物、ＷＯ  ２００４／０３７１８１とりわけ実施例１から３３、ＷＯ  ０１６８６０３とりわけ実施例１から１０９の化合物、ＥＰ１２５８４８０とりわけ実施例１から６０の化合物、ＷＯ  ０１８１３３７とりわけ実施例１から１１８、ＷＯ  ０２０８３１０９とりわけ実施例１Ａから１Ｄ、ＷＯ  ０３０００３２５０とりわけ実施例１から１６６、もっとも好ましくは１から８の化合物、ＷＯ  ０３０３５０６７とりわけ実施例に記載の化合物、ＷＯ  ０３／０３５０５７とりわけ実施例に記載の化合物、ＵＳ  ２００３２１６４５０とりわけ実施例１から４５０、ＷＯ  ９９／４６２７２とりわけ請求項１２、１４、１５および１７の化合物、ＷＯ  ０１９７８０８とりわけ請求項２の化合物、ＷＯ  ０３００２５５３とりわけ実施例１から３３の化合物、ＷＯ  ０１／３４５９４とりわけ実施例１から４に記載の化合物、ＷＯ  ０２０５１８３６とりわけ実施例１から７１２、ＥＰ  １２４５５６８とりわけ実施例１から７、ＥＰ  １２５８４７６とりわけ実施例１から３２、ＵＳ  ２００３０８７９５０とりわけ実施例に記載のもの、ＷＯ  ０２／０７６４５０とりわけ実施例１から１２８、ＷＯ  ０３０００１８０とりわけ実施例１から１６２、ＷＯ  ０３０００１８１とりわけ実施例１から６６、ＷＯ  ０３００４４９８とりわけ実施例１から３３、ＷＯ  ０３０２９４２とりわけ実施例１から６８、ＵＳ  ６４８２８４４とりわけ実施例に記載のもの、
【００１４】
ＷＯ  ０１５５１０５とりわけ実施例１および２に記載の化合物、ＷＯ  ０２０２５６０とりわけ実施例１から１６６、ＷＯ  ０３００４４９６とりわけ実施例１から１０３、ＷＯ  ０３／０２４９６５とりわけ実施例１から５４、ＷＯ  ０３０３７２７とりわけ実施例１から２０９、ＷＯ  ０３６８７５７とりわけ実施例１から８８、ＷＯ  ０３０７４５００とりわけ実施例１から７２、実施例４．１から４．２３、実施例５．１から５．１０、実施例６．１から６．３０、実施例７．１から７．２３、実施例８．１から８．１０、実施例９．１から９．３０、ＷＯ  ０２０３８５４１とりわけ実施例１から５３、ＷＯ  ０２０６２７６４とりわけ実施例１から２９３、好ましくは実施例９５（２−｛｛３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−ネオペンチル−１−オキソ−１，２ジヒドロ−６−イソキノリニル｝オキシ｝アセトアミド塩酸塩）の化合物、ＷＯ  ０２３０８０９０とりわけ実施例１−１から１−１０９、実施例２−１から２−９、実施例３、実施例４−１から４−１９、実施例５−１から５−３９、実施例６−１から６−４、実施例７−１から７−１０、実施例８−１から８−８、９０ページの実施例７−１から７−７、９１から９５ページの実施例８−１から８−５９、実施例９−１から９−３３、実施例１０−１から１０−２０、ＵＳ  ２００３２２５１０２とりわけ化合物１から１１５、実施例１から１２１の化合物、好ましくは化合物ａ）からｚ）、ａａ）からａｚ）、ｂａ）からｂｚ）、ｃａ）からｃｚ）およびｄａ）からｄｋ）、ＷＯ  ０２１４２７１とりわけ実施例１から３２０ならびにＵＳ  ２００３０９６８５７およびＷＯ  ２００４／０５２８５０とりわけ具体的に実施例１から４２のように記載の化合物および請求項１の化合物、ＤＥ  １０２  ５６  ２６４  Ａ１とりわけ実施例１から１８１のように記載の化合物および請求項５の化合物、ＷＯ  ０４／０７６４３３とりわけ表Ａに記載、好ましくは表Ｂに記載の化合物、好ましくは化合物ＩからＸＸＸＸＶＩＩ、または請求項６から４９の化合物のように具体的に記載の化合物、ＷＯ  ０４／０７１４５４とりわけ具体的に記載の化合物、例えば化合物１から５３または表ＩａからＩｆの化合物または請求項２から５５の化合物、
【００１５】
ＷＯ  ０２／０６８４２０とりわけ具体的に記載の化合物、化合物ＩからＬＸＩＩＩまたは実施例１および類似体１から１４０または実施例２および類似体１から１７４または実施例３および類似体１、または実施例４から５、または実施例６および類似体１から５、または実施例７および類似体１−３、または実施例８および類似体１、または実施例９、または実施例１０および類似体１から５３１のように具体的に記載の化合物、より好ましくは請求項１３の化合物、ＷＯ  ０３／０００２５０とりわけ化合物１から１６６のように具体的に記載の化合物、好ましくは実施例１から９の化合物、ＷＯ  ０３／０２４９４２とりわけ化合物１から５９、表１（１から６８）の化合物、請求項６、７、８、９の化合物のように具体的に記載の化合物、ＷＯ  ０３０２４９６５０２４９４２とりわけ化合物１から５４のように具体的に記載の化合物、ＷＯ  ０３００２５９３とりわけ表１または請求項２から１５の化合物のように具体的に記載の化合物、ＷＯ  ０３０３７３２７とりわけ実施例１から２０９の化合物のように具体的に記載の化合物、ＷＯ  ０３／０００２５０とりわけ化合物１から１６６のように具体的に記載の化合物、好ましくは実施例１から９の化合物、ＷＯ  ０３／０２４９４２とりわけ化合物１から５９、表１（１から６８）の化合物、請求項６、７、８、９の化合物のように具体的に記載の化合物、ＷＯ  ０３０２４９６５０２４９４２とりわけ化合物１から５４のように具体的に記載の化合物、ＷＯ  ０３００２５９３とりわけ表１または請求項２から１５の化合物のように具体的に記載の化合物、ＷＯ  ０３０３７３２７とりわけ実施例１から２０９の化合物のように具体的に記載の化合物、ＷＯ  ０２３８５４１、ＷＯ０２３０８９０、ＷＯ  ０３／０００２５０とりわけ化合物１から１６６のように具体的に記載の化合物、好ましくは実施例１から９の化合物、ＷＯ  ０３／０２４９４２とりわけ化合物１から５９、表１（１から６８）の化合物、請求項６、７、８、９の化合物のように具体的に記載の化合物、ＷＯ  ０３０２４９６５とりわけ化合物１から５４のように具体的に記載の化合物、Ｗ０  ０３００２５９３とりわけ表１または請求項２から１５の化合物のように具体的に記載の化合物、ＷＯ  ０３０３７３２７とりわけ実施例１から２０９の化合物のように具体的に記載の化合物、ＷＯ  ０２３８５４１とりわけ実施例１から５３の化合物のように具体的に記載の化合物、ＷＯ  ０３／００２５３１とりわけ好ましくは９から１３ページに記載の化合物、もっとも好ましくは実施例１から４６の化合物、およびさらに好ましくは実施例９の化合物の具体的に記載の化合物、米国特許番号第６，３９５，７６７好ましくは実施例１から１０９の化合物、もっとも好ましくは実施例６０の化合物、２００１年２月１６日出願の米国特許出願第０９／７８８，１７３（代理人ファイルＬＡ５０）とりわけ実施例に記載のもの、ＷＯ  ９９／３８５０１とりわけ実施例に記載のもの、Ｗ０  ９９／４６２７２とりわけ実施例に記載のもの、ならびにＤＥ  １９６１６  ４８６  Ａ１とりわけｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジド、およびイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリジドのフマル酸塩（ｆｕｍａｒ  ｓａｌｔｓ）。
【００１６】
さらに好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、米国特許番号第６１２４３０５およびＵＳ  ６１０７３１７、国際特許出願、公開番号ＷＯ  ９５１５３  ０９およびＷＯ  ９８１８７６３に記載の具体例を含む。
【００１７】
それぞれの場合、特に特許請求の範囲の化合物および実施例の最終産物において、最終産物、医薬製剤および特許請求の範囲の対象はこれらの刊行物を引用することにより本明細書に包含させる。
【００１８】
公開された特許出願ＷＯ  ９８１９９９８は、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、特に１−［２−［５−シアノピリジン−２−イル］アミノ］−エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）を開示している。
【００１９】
公開された特許出願ＷＯ  ００３４２４１および公開された特許ＵＳ  ６１１０９４９は、各々Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジンおよびＷ（置換グリシル）−４−シアノピロリジンを開示している。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特に請求項１から４で引用されているものである。特にこれらの出願は、化合物１−［［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチンとしても既知）を開示している。
【００２０】
公開された特許出願ＷＯ  ９５１５３０９は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤としてアミノ酸２−シアノピロリジンアミドを開示している。公開された特許出願ＷＯ  ９５２９６９１は、α−アミノアルキルホスホン酸のジエステルのペプチジル誘導体、特にプロリンを有するものまたは関連構造物を開示している。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に表１から８で引用されているものである。
【００２１】
ＷＯ  ０１／７２２９０において、興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特に実施例１および請求項１、４および６で引用されているものである。
【００２２】
ＷＯ  ０１／５２８２５は、特に（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２イル）アミノ］エチル−アミノアセチル）−２−シアノ−ピロリジンまたは（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンを開示している。
【００２３】
公開された特許出願ＷＯ  ９３１０１２７は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用なプロリンボロン酸エステルを開示している。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特に実施例１から１９に引用されるものである。
【００２４】
公開された特許出願ＷＯ  ９９２５７１９は、ストレプトミセス微生物の培養により製造されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるサルホスチン（ｓｕｌｐｈｏｓｔｉｎ）を開示している。
【００２５】
公開された特許出願ＷＯ  ９９３８５０１は、Ｎ−置換４−８員ヘテロ環式環を開示している。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特に請求項１５から２０に引用されるものである。
【００２６】
公開された特許出願ＷＯ  ９９４６２７２は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤としてリン化合物を開示している。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特に請求項１から２３に引用されるものである。
【００２７】
公開された特許出願ＷＯ  ９９６７２７８およびＷＯ  ９９６７２７９は、ＤＰＰ−ＩＶプロドラッグおよびＣが安定なまたは不安定なＤＰＰ−ＩＶの阻害剤であるＡ−Ｂ−Ｃ形の阻害剤を開示している。
【００２８】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特許出願ＷＯ  ０３／０５７２００の１４から２７ページに開示されている式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物である。もっとも好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、具体的に２８および２９ページに記載の化合物である。
【００２９】
参照することにより本明細書に含まれる上記特許文献に記載のすべての物質は、本発明を行うために使用されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用な可能性があると考慮される。
【００３０】
さらに好ましい態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンまたは薬学的に許容されるその塩である。アロイルは、例えばナフチルカルボニル；または非置換または例えば、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたは好ましくはニトロによりモノ−もしくはジ置換されたベンゾイルである。該ペプチジル基は、ヒドロキシルアミン窒素原子に直接結合している１個が好ましくはプロリンである、好ましくは２個のα−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、リシンまたはプロリンを含む。
【００３１】
好ましくは、該Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式ＶＩＩ
【化１】
2008515905.tif 000002
［式中、
ｊは０、１または２であり；
Ｒε１は天然アミノ酸の側鎖を表し；そして
Ｒε２は低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロを表す。］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００３２】
本発明のとても好ましい態様において、該Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式ＶＩＩａ
【化２】
2008515905.tif 000003
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００３３】
例えば式ＶＩＩまたはＶＩＩａのＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンおよびそれらの製造法は、H.U. Demuth et al. in J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2, １２９−１４２ページ、とりわけ１３０−１３２ページに記載されている。
【００３４】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ（置換グリシル）−４−シアノピロリジン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジンおよびＬ−アロ−イソロイシルピロリジン、１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジンおよびその医薬的な塩である。
【００３５】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Mona Patel and col. (Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33)の第５段落に記載のもの、とりわけＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８などであり、この文献、とりわけ記載のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を本明細書に包含させる。
【００３６】
他の好ましい阻害剤は、ＷＯ  ２００１０６８６０３または米国特許番号第６，３９５，７６７（実施例６０の化合物）に記載の化合物ＢＭＳ−４７７１１８であり、特許出願ＷＯ  ２００４／０５２８５０の２ページに式Ｍとして記載の（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１−オキソエチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル、安息香酸エステル（１：１）、および対応する遊離塩基、特許出願ＷＯ  ２００４／０５２８５０の３ページに式Ｍとして記載の（ｌＳ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１−オキソエチル］−２−アザビシクロ−［３．１．００］ヘキサン−３−カルボニトリル（Ｍ’）およびその一水和物（Ｍ”）としても既知である。該化合物ＢＭＳ−４７７１１８はまたサクサグリプチンとしても既知である。
【００３７】
他の好ましい阻害剤は、ＷＯ  ０３／００２５３１（実施例９）に記載の化合物ＧＳＫ２３Ａであり、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−３−メチルブタノイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩としても既知である。
【００３８】
ＦＥ−９９９０１１は特許出願ＷＯ  ９５／１５３０９の１４ページに化合物番号１８として記載されている。
【００３９】
３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル］チアゾリジンとしても既知のＰ３２／９８またはＰ３２９８（ＣＡＳ番号：２５１５７２−８６−８）は、下記のような３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル］チアゾリジンおよび（２Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）混合物
【化３】
2008515905.tif 000004
として使用することができ、ＰｒｏｂｉｏｄｒｕｇのＷＯ  ９９／６１４３１およびDiabetes 1998, 47, 1253-1258に記載されており、ならびに同社により記載された化合物Ｐ９３／０１である。
【００４０】
他のとても好ましい本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、国際特許出願ＷＯ  ０２／０７６４５０（とりわけ実施例１から１２８）およびWallace T. Ashton(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863)に記載されており、とりわけ化合物１ならびに表１および２に記載の化合物である。好ましい化合物は、式
【化４】
2008515905.tif 000005
の化合物２１ｅ（表１）である。
【００４１】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特許出願ＷＯ  ２００４／０３７１６９に記載、とりわけ実施例１から４８に記載のもの、およびＷＯ  ０２／０６２７６４に記載、とりわけ実施例１から２９３に記載のものであり、より好ましいものは７ページに記載の化合物３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドであり、特許出願ＷＯ  ２００４／０２４１８４、とりわけ参照例１から４にも記載されている。
【００４２】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特許出願ＷＯ  ０３／００４４９８、とりわけ実施例１から３３に記載されており、もっとも好ましくは実施例７に記載されており、ＭＫ−０４３１またはＳｉｔａｇｌｉｐｔｉｎとしても既知である式
【化５】
2008515905.tif 000006
の化合物である。
【００４３】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、特許出願ＷＯ  ２００４／０３７１８１、とりわけ実施例１から３３に記載されて、もっとも好ましくは請求項３から５に記載の化合物である。
【００４４】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ（置換グリシル）−４−シアノピロリジン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−アロ−イソロイシルピロリジン、１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン、ＭＫ−４３１および薬学的なその塩である。
【００４５】
もっとも好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、［Ｓ］−１−［２−（５−シアノ−２−ピリジニルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンおよびＬ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン（上記のとおりのＰｒｏｂｉｏｄｒｕｇの化合物コード：Ｐ３２／９８）、ＭＫ−０４３１、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドおよび所望により薬学的なそれらの塩から選択される。
【００４６】
とりわけ好ましいものは、式
【化６】
2008515905.tif 000007
のとりわけその二塩酸塩および一塩酸塩、１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジン二塩酸塩（ＤＰＰ７２８）（別名［Ｓ］−１−［２−（５−シアノ−２−ピリジニルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩）、
および式
【化７】
2008515905.tif 000008
の１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−、（Ｓ）（別名（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン、ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン）、
およびＬ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン（上記のとおりのＰｒｏｂｉｏｄｒｕｇの化合物コード：Ｐ３２／９８）、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドならびに所望により薬学的なそれらの塩である。
【００４７】
ＤＰＰ７２８およびビルダグリプチンは、ＷＯ  ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ  ００／３４２４１の実施例１、各々に具体的に記載されている。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤Ｐ３２／９８（上記参照）は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記載されている。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、ＷＯ  ９８／１９９９８の２０ページまたはＷＯ  ００／３４２４１または国際特許出願番号第  ＥＰ２００５／０００４００（出願番号）に記載のとおりに製造できる。
【００４８】
とりわけ好ましいものは、経口活性ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【００４９】
参照により本明細書に包含されている、上記特許文献または科学文献に記載のすべての物質は、本発明を行うために使用されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用である可能性があると考えられる。
【００５０】
それぞれの場合、特に特許請求の範囲の化合物および実施例の最終産物において、最終産物、医薬製剤および特許請求の範囲の対象は、これらの刊行物を引用することにより本明細書に包含させる。
【００５１】
本発明の単独で使用されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、担体と共同して使用できる。
【００５２】
とりわけ好ましいものは、経口活性ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【００５３】
それぞれの場合、特に特許請求の範囲の化合物および実施例の最終産物において、最終産物、医薬製剤および特許請求の範囲の対象は、これらの刊行物を引用することにより本明細書に包含させる。
【００５４】
“少なくとも１種”なる用語は、レニン阻害剤に加えて、本発明にしたがい特定される１種またはそれ以上、例えば２種、さらに３種の活性成分を組み合わせることができることを意味する。
【００５５】
本発明に使用されるチロシンキナーゼ阻害剤であるＰＤＧＦ−Ｒ−は、好ましくは下記の化合物からなる群から選択される：４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、ＰＤＧＦ−受容体イソ型の阻害剤、本明細書に包含させるMahboobi S et al., J. Med. Chem. 2002, 45:1002-1018に記載の化合物；ＣＡＳ番号７１８９７−０７−９のＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害薬；ＡＧ１２９５；本明細書に包含させるKovalenko M et al., Cancer Res. 1994 54:6106-6114およびLudewig D et al., Cell Tissue Res. 2000, 299:97-103に記載のとおりのＡＧ１２９５／９６；ＣＴ５２９２３（４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−ピペラジンチオカルボキサミド）；ＲＰ−１７７６；ＧＦＢ−１１１；ピロロ［３，４−ｃ］−ベータ−カルボリン−ジオン、ＳＵ１０２（ＳＵＧＥＮにより開発）；ＣＡＳ番号１４６５３５−１１−７のＡＧ１２９６；ＲＰＲ１０１５１１Ａ（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａにより開発）；ＣＤＰ  ８６０およびＺｖｅｇｆ３（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓにより開発）；ＣＰ  ６７３４５１およびＰＤ  １７０２６２（Ｐｆｉｚｅｒから）；ＣＡＳ番号１９０７２６−４５−５のＫＩ  ６７８３、ＰＤＧＦ−Ｒの阻害剤（キリンビール、日本により開発）；ＫＮ  １０２２（協和発酵、日本およびＭｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国により開発）；ＡＧ  １３７３６（Ｐｆｉｚｅｒにより開発）；ＣＨＩＲ  ２５８（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発）；（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの）ＭＬＮ  ５１８および（ＳＵＧＥＮ−Ｐｆｉｚｅｒの）ＳＵ  １１２４８、レフルノミド；または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００５６】
ＣＴ５２９２３は、Matsuno K, et al., “Synthesis and structure activity relationships of PDGF receptor phosphorylation inhibitor-1.” in 18th Symposium on Medicinal Chemistry; 1998 Nov 25-27; Kyoto, Japan, the Pharmaceutical Society of Japan, Division of Medicinal Chemistry, Tokyo, Japan :Abstract 2-P-05に記載されている。
【００５７】
環状ペプチドであるＲＰ−１７７６は、ストレプトミセス属ＫＹ１１７８４の培養液から単離した。それは例えばToki S, Agatsuma T, et al., J. Antibiot. (Tokyo) 2001 May;54(5):405-14に記載されている。
【００５８】
ＧＦＢ−１１１は例えばBlaskovich MA et al., Nat. Biotechnol. 2000 Oct;18(10):1065-70およびDelarue F. et al, 91st Annual meeting of the American Association for Cancer research, 41:458, 2000に記載されている。
【００５９】
ピロロ［３，４−ｃ］−ベータ−カルボリン−ジオンは例えばTeller S, Eur. J. Med. Chem. 2000 Apr;35(4):413-27に記載されている。
【００６０】
ＣＤＰ  ８６０は、ヒト抗血小板誘導成長因子β受容体抗体からのＰＥＧ化抗体フラグメントである。
【００６１】
ＰＤ  １７０２６２または２−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ］−８−メチル−６−（３−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンは、血小板誘導成長因子チロシンキナーゼの選択性を有するチロシンキナーゼの強力な阻害剤である。２−アミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン系の合成およびチロシンキナーゼ阻害活性は例えばKlutchko S. et al., 213th American Chemical Society National meeting: abst. MEDI 201(poster), 1997, USAに記載されている。
【００６２】
ＫＩ  ６７８３または４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリンは、例えばKubo K. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7:2935-2940, 1997およびYagi M. et al., Exp. Cell Research 234:285-92, 1997に記載されている。
【００６３】
ＰＤＧＦＲリン酸化を阻害する、ＫＮ１０２２または６，７−ジメトキシ−４−［４−（４−ニトロフェニル）アミノカルボニルピペラジン−１イル］−キナゾリンは、例えば217th American Chemical Society National meeting abstr. MEDI 061, Part1, 1999, Japanに記載されている。
【００６４】
ＡＧ  ０１３７３６またはＮ−メチル−２−［３−［２−（２−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドは、例えばHeller et al., Pharmacological activities of AG 013736, a small molecule inhibitor of VEGF/PDGFR tyrosine kinases, 93rd Annual meeting f the American association for Cancer research 43:1082, 2002, USAに記載されている。
【００６５】
ＣＨＩＲ  ２５８は、経口活性アミノ−ベンゾイミダゾールキノリン成長因子キナーゼ阻害剤であり、これは受容体チロシンキナーゼ、例えばＰＤＧＦＲファミリーに対する阻害剤活性の範囲を証明した。ＣＨＩＲ  ２５８は、例えばSteigerwalt R et al.  and Lee SH et al. in 94th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 753(plus poster) abstr. 3783 and 934 (plus poster) abstr. R4702, 各々、2003, USAに記載されている。
【００６６】
ＳＵ１１２４８または５−［３−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドル−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミンは、例えばＰＤＧＦＲの選択性を有する多標的キナーゼ阻害剤である。ＳＵ１１２４８は、例えばXin L. et al., 93rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 43:1081 (plus poster), 2002, USAに記載されている。
【００６７】
ＭＬＮ  ５１８は、式４−［４−（Ｎ−パラ−イソ−プロポキシフェニルカルバモイル）−１−ピペラジニル］−６−メトキシ−７−（ピペリジノプロピルオキシ）−キナゾリンのキナゾリンのピペラジニル誘導体であり、これは例えば結合アッセイにおけるＰＤＧＦ  Ｒリン酸化を阻害する。それは例えばStone RM et al., Blood 102:65-66, 2003, Kelly LM et al., Cancer Cell 1: 421-23, 2002に記載されている。
【００６８】
レフルノミド（ＳＵ１０１）または４−イソキサゾールカルボキサミド、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］はチロシンキナーゼ阻害剤である。
【００６９】
このようなＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、特許出願ＥＰ  ０  ５６４  ４０９  Ａ１およびＷＯ  ９９／０３８５４に記載のとおりの式ＩＩ
【化８】
2008515905.tif 000009
のＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体であり、出典明示により本明細書に包含する。
【００７０】
好ましくは上記のとりわけ式（ＩＩ）の化合物であり、それはＣＧＰ  ５７１４８Ｂ｛Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン｝である。ＣＧＰ  ５７１４８Ｂ（以下：“イマチニブ”［国際非専売名］と称する）およびとりわけ抗腫瘍剤としてのその使用は、１９９３年１０月６日出願の欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０  ５６４  ４０９の実施例２１、および多くの他の国の対応出願および特許、例えば米国特許５，５２１，１８４および日本特許２７０６６８２に記載されている。他に好ましいのは、２０００年５月１０日公開の欧州特許出願番号９９８  ４７３に記載のとおりの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミドのβ結晶形である。
【００７１】
“４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド”なる用語は、すべての結晶形を含み、とりわけ欧州特許出願番号９９８  ４７３に記載のとおりのβ−結晶形である。
【００７２】
より好ましい式（ＩＩ）のＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体は、そのモノメシレート塩形で使用する。
【００７３】
式ＩＩの化合物は、一般的におよび具体的に特許出願ＥＰ  ０  ５６４  ４０９  Ａ１およびＷＯ  ９９／０３８５４に記載されており、特に特許請求の範囲の化合物および作業例の最終産物において、最終産物、医薬製剤および特許請求の範囲の対象は、これらの刊行物を引用することにより本明細書に包含させる。同様にそれらに記載の対応する立体異性体ならびに対応する多形体、例えば結晶変形を、本明細書に包含させる。
【００７４】
ＥＰ  ０  ５６４  ４０９  Ａ１において、化合物ＩＩは、癌、血栓症、乾癬、線維症、皮膚硬化症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用であると記載されている。
【００７５】
単離または精製の目的のために、ならびにさらに中間体として使用される化合物の場合において、薬学的に許容されない塩を使用することができる。薬学的に許容される、無毒の塩のみが、治療目的のために使用され、したがって、これらの塩が好ましい。
【００７６】
さらに適当なＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＷＯ  ９８／３５９５８、とりわけ実施例６２の化合物、およびＵＳ  ５，０９３，３３０に記載されており、それぞれの場合、特に特許請求の範囲の化合物および実施例の最終産物において、この対象は、これらの刊行物を引用することにより本明細書に包含させる。
【００７７】
他の好ましい化合物は、特許出願ＷＯ  ０４／００５２８１、とりわけ実施例に記載されおり、もっとも好ましくは式
【化９】
2008515905.tif 000010
の実施例９２の化合物であり、これは４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドとしても既知である。
【００７８】
好ましいＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、ＣＴ５２９２３（４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−ピペラジンチオカルボキサミド）、ＲＰ−１７７６、ＧＦＢ−１１１、ピロロ［３，４−ｃ］−ベータ−カルボリン−ジオン、ＳＵ  １０２（ＳＵＧＥＮによる開発）、ＡＧ１２９６（ＣＡＳ番号１４６５３５−１１−７）、ＡＧ１２９６（ＣＡＳ番号７１８９７−０７−９）およびＲＰＲ１０１５１１Ａまたは、それぞれの場合に、薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００７９】
それぞれの適当な場合において、例え化合物がヒドロクロロチアジドの場合のように薬学的に許容される塩それ自体として示していなくても、これらの化合物はまたそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００８０】
対応する活性成分または薬学的に許容されるその塩はまた水和物または結晶化のために使用される他の溶媒を含むような溶媒和物形を使用し得る。
【００８１】
もっとも好ましいＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（イマチニブ）および４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドまたはそれぞれの場合に一塩酸塩のような薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００８２】
好ましいのは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７または薬学的に許容されるそれらの塩および４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、ＣＴ５２９２３（４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−ピペラジンチオカルボキサミド）、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、ＲＰ−１７７６、ＧＦＢ−１１１、ピロロ［３，４−ｃ］−ベータ−カルボリン−ジオン、ＳＵ  １０２（ＳＵＧＥＮによる開発）、ＡＧ１２９６（ＣＡＳ番号１４６５３５−１１−７）、ＡＧ１２９６（ＣＡＳ番号７１８９７−０７−９）およびＲＰＲ１０１５１１Ａ、またはそれぞれの場合に、薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される活性剤を第二の活性成分として含む、組合せ製剤または医薬組成物、各々のような組合せ剤である。
【００８３】
対応する活性成分または薬学的に許容されるそれらの塩はまた水和物または結晶化のために使用される他の溶媒を含むような溶媒和物形を使用し得る。
【００８４】
組み合わせるべき化合物は、薬学的に許容される塩として存在できる。これらの化合物が、例えば少なくとも１種の塩基中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、所望によりさらなる塩基中心を有するように形成できる。酸基（例えばＣＯＯＨ）を有する化合物はまた、塩基と塩を形成できる。
【００８５】
これらのすべての市販品は、本発明の組合せ治療のためにそれ自体で利用できる。
【００８６】
一般名または商標名で同定された活性剤の構造は、現版標準概論“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得られ得る。対応するそれらの内容は、出典明示により本明細書の一部とする。当業者は、容易にこれらの参考文献に基づいて活性成分を同定でき、そして同様に製造し、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルにおいて、医薬適応および特徴を試験できる。
【００８７】
より驚くべきことは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはその塩および少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の組合せ投与は、有利な、とりわけ相乗的な治療効果だけでなく、本明細書に記載の組合せ剤に使用した薬学的に活性な化合物の１種のみを使用する単剤治療と比較して、組合せ処置によりもたらされる付加的な利点、およびさらに驚くべき有益な効果をもたらすという実験的発見である。
【００８８】
従来の試験モデルおよびとりわけ本明細書に記載の試験モデルにより、少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤とＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の組合せ剤は、下記に特定の疾患のより効果的な予防または好ましくは処置をもたらすことを示すことができる。特に、従来の試験モデルおよびとりわけ本明細書に記載の試験モデルにより、本発明の組合せ剤は、好ましくは下記に特定の疾患のより効果的な予防または処置をもたらすことを見いだすことができる。
【００８９】
同時に摂取するとき、本明細書に記載の多くの組合せ剤に関して、これは、さらによりいっそう有利な、とりわけ相乗的な治療効果だけでなく、効果の驚くべき延長、治療的処置の広い多様性のような同時の処置により得られる付加的な利点、ならびに膵臓のβ細胞、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病のような糖尿病、ＩＧＴ、肥満および血管事象、糖尿病またはＩＧＴと関連する心臓血管の罹患または死亡に対して驚くべき有益な効果もまたもたらす。
【００９０】
“増強”なる用語は、対応する薬理学的活性または治療的効果、各々の増加を意味する。本発明の他の成分の共投与による本発明の組合せ剤の一成分の増強は、１種の成分のみで達成されるよりも大きい効果が達成されることを意味する。
【００９１】
“相乗”なる用語は、一緒に摂取したとき、単独で摂取するときの各薬剤の効果の合計よりも大きい合計の併用効果が産生されることを意味する。
【００９２】
さらに、ヒト患者、とりわけ高齢者にとって、２種の錠剤をずれた時間に、すなわち複雑な処置計画にしたがって摂取するよりも、同時に、例えば食前に摂取する方がより便利であり、覚えやすい。より好ましくは、両方の活性成分を本明細書に記載の全ての場合において、固定された組合せ剤として、すなわち１つの錠剤として投与する。１つの錠剤の投与は同時に２つの錠剤を投与するよりも取り扱いが容易である。さらに、パッケージングがより少ない労力で達成できる。
【００９３】
上記および下記の治療適応および有益な効果を証明するために、当業者は容易に適切なおよび標準な動物モデルを選択できる。
【００９４】
本発明に使用される活性剤の組合せ剤の投与により生じる医薬活性は、例えば関連技術において既知である対応する薬理学的モデルを使用することにより証明できる。
【００９５】
本発明の組合せ剤のインスリン分泌を増強する特性は、例えばT.Ikenoue et al. Biol.Pharm.Bull. 29(4), 354-359 (1997)の文献に記載のとおりの方法にしたがって測定し得る。
【００９６】
これらの参照例の対応する対象は、出典明示により本明細書に包含させる。
【００９７】
したがって、本発明の組合せ剤は、例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害によりおよび／またはＰＤＧＦチロシンキナーゼ受容体を阻害することにより阻害され得る疾患および障害の予防、進行の遅延または処置のために使用し得る。
【００９８】
したがってさらなる局面において、本発明は、薬剤ＤＰＰ−ＩＶ阻害によりおよび／またはＰＤＧＦチロシンキナーゼ受容体を阻害することにより阻害され得る疾患および障害の予防、進行の遅延または処置のための薬剤の製造のための
ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ｉｉ）少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ剤の使用に関する。
【００９９】
本発明はさらに併用で有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩とＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤と相互作用する薬剤、または薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の治療剤および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体の組合せ剤を、処置を必要とするヒトを含む温血動物に投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶ阻害によりおよび／またはＰＤＧＦチロシンキナーゼ受容体を阻害することにより阻害され得る疾患および障害の予防法、進行の遅延法または処置法に関する。
【０１００】
本発明はさらに、少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩とＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるそれらの塩の組合せ；および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体を含む、ＤＰＰ−ＩＶ阻害によりおよび／またはＰＤＧＦチロシンキナーゼ受容体を阻害することにより阻害され得る疾患および障害から選択される疾患または状態の予防、進行の遅延または処置のための医薬組成物に関する。
【０１０１】
該疾患または状態がインスリン抵抗症、グルコース代謝の障害（ＩＧＴ）、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、糖尿病、特に１型または２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起障害、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、皮膚および結合組織障害、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能障害および血管コンプライアンス障害、および血管事象から選択される、または糖尿病（例えばＩ型またはＩＩ型）もしくはＩＧＴと関連する心臓血管罹患もしくは死亡である、上記のとおりの方法または使用。
【０１０２】
もっとも好ましくは、該疾患または状態は、肥満、糖尿病（１型または２型糖尿病）、ＩＧＴおよび血管事象から選択されるか、または糖尿病（例えばＩ型またはＩＩ型）もしくはＩＧＴと関連する心臓血管罹患もしくは死亡である。
【０１０３】
記載の使用または方法のための好ましい組合せ剤は、本明細書に記載されている。
【０１０４】
本明細書における“ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤により阻害され得る疾患および障害”なる用語は、限定されないがインスリン抵抗症、グルコース代謝の障害、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、糖尿病、特に１型または２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起障害、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、皮膚および結合組織障害、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能障害、血管コンプライアンス障害を含む。この定義はまた、糖尿病またはＩＧＴと関連する疾患および状態の有益な効果（例えば体重のより少ない増加またはより少ない血管事象および心臓血管罹患もしくは死亡）を含む。
【０１０５】
本明細書で定義のとおりの糖尿病と関連する“血管事象”は、限定されないがアテローム性動脈硬化症；血栓症；卒中、虚血、卒中による死亡および卒中による認知症のような脳血管疾患；肢虚血、跛行または間欠性跛行、切断経験のような末梢動脈疾患；ニューロパシー、ネフロパシーおよび網膜症のような微小血管疾患および続発症、心筋梗塞のような大血管疾患、他の冠動脈疾患；心臓肥大を含む。
【０１０６】
好ましくは、“ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤により阻害され得る疾患または状態”は、グルコース代謝の障害、耐糖能異常状態（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常状態、糖尿病、特に１型または２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性神経障害、足部潰瘍および血管事象から選択されるか、または糖尿病もしくはＩＧＴと関連する心臓血管罹患または死亡である。
【０１０７】
“ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤により阻害され得る疾患または状態”は、好ましくは悪性または非悪性増殖性障害、例えば慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性白血病および急性骨髄性白血病血管形成阻害；腫瘍［例えば白血病、神経膠腫、肉腫；前立腺、大腸、乳房、肺、または卵巣の腫瘍］、アテローム性動脈硬化症、血栓症［一般に：血管の平滑筋細胞の障害］；強皮症；乾癬、再狭窄、線維症；肝線維症または肺炎；喘息、移植誘発障害、例えば閉塞性細気管支炎の予防；ポルフィノーマスギンギバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）のようなある細菌による細胞進入の予防；多剤耐性または好酸球増加症候群；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；自己免疫疾患、より具体的に、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎および多発性関節炎、強皮症、エリテマトーデス、皮膚筋炎、天疱瘡、多発性筋炎、脈管炎、ならびに移植片対宿主疾患からなる群から選択される自己免疫疾患；炎症疾患、より特にマスト細胞関連炎症疾患、例えば関節リウマチ、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態；糖尿病性ネフロパシー、さらにまた糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎またはＩｇＡネフロパシー；好ましくは心臓肥大、心筋梗塞後の心臓リモデリング、肺うっ血および拡張型または肥大型心筋症における心臓線維症、心筋症、例えば拡張型心筋症もしくは肥大型心筋症または糖尿病性心筋症、左または右心室肥大、糖尿病性ミオパチー、うっ血性心不全における卒中予防、動脈および／または大血管の肥大内側肥厚、腸間膜血管肥大、または関節硬化症から選択される心疾患または損傷；例えば腎臓門脈除去後のような腎臓超濾過、慢性腎臓疾患におけるタンパク尿症、高血圧の結果としての腎臓動脈症、腎硬化症、高血圧性腎硬化症またはメサンギウム肥大から選択される腎臓疾患または損傷から選択される。これらの使用のすべては、すでにＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤“イマチニブ”に関連するいくつかの特許出願に記載されている。
【０１０８】
“ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害により阻害され得る疾患または状態”は好ましくは糖尿病性ミオパチー、糖尿病性心筋症、糖尿病性ネフロパシー、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の疾患または損傷から選択される。
【０１０９】
本明細書における“治療”なる用語は、進行中の疾患、障害または状態の処置に有効であることを意味する。
【０１１０】
“予防”なる用語は、処置すべき疾患、障害または状態の発症または再発の予防を意味する。
【０１１１】
本明細書における“進行の遅延”なる用語は、処置すべき疾患の段階前または早期である患者への組合せ剤の投与を意味し、ここで、該患者は、例えば対応する疾患の段階前であると診断されるか、またはその患者は、例えば医学的処置または事故による状態にあって対応する疾患を発症しそうである状態である。
【０１１２】
本明細書における“組合せ医薬製剤”なる用語は、活性成分、例えばイマチニブおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７の両方を、同時に、共に、または具体的時間制限なしに順に別個の物として患者に投与することを意味し、このような投与は好ましくは同時に体内で２種の化合物の治療有効量を提供する。例として、目的が患者が体内で両方の活性成分一緒に処置を達成するとき、固定されていない組合せ剤は各々１種の活性成分を含む２個のカプセルであろう。
【０１１３】
本明細書において、“処置”なる用語は、疾患を有する危険性のある患者または疾患または障害を有している疑いのある患者ならびに病気の患者の処置を含む、防止的または予防的処置ならびに治療的または疾患抑制的処置の両方を含む。この用語はさらに疾患の進行の遅延のための処置を含む。
【０１１４】
好ましくは、本発明の組合せ剤の活性剤の併用で治療有効量を、同時にまたは任意の順に連続的に、例えば別々に（組合せ医薬製剤）または固定された組合せ剤で投与できる。
【０１１５】
ある特定の状況では、様々な作用機構を有する薬剤を組合せ得る。しかし、異なる作用形態を有するが同じ領域で作用する薬剤の何らかの組合せを考えるだけでは、必ずしも有利な効果を有する組合せ剤をもたらすとは限らない。
【０１１６】
さらに驚くべきことは、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、または各々の場合の、薬学的に許容されるそれらの塩の組合せ投与が、有利な、とりわけ増強されたまたは相乗的な治療効果をもたらすのみでないとの実験的発見である。それらと独立して、効果の驚くべき延長、治療的処置の広い多様性のような組合せ治療がもたらす付加的利点、および、例えば糖尿病と関連する疾患および状態に対する驚くべき有益な効果（例えばより少ない体重の増加またはより少ない血管事象および心臓血管罹患または死亡）を達成できる。
【０１１７】
さらに糖尿病の処置のとき、本発明の組合せ剤は特に糖尿病（例えばＩ型またはＩＩ型）を有する対象における、β細胞変性、β細胞機能喪失、β細胞機能障害、および／またはβ細胞の壊死またはアポトーシスのようなβ細胞の死を調節、阻害または減少または予防するために有用であり、そしてまたβ細胞塊の増加およびβ細胞の若返り（β細胞増殖、分化、および細胞生存の刺激）ができる。この効果（とりわけ組合せ剤の増強されたまたは相乗的な治療効果）は、出版物Pospisilik JA et al. (Diabets. 2003 Mar;52(3):741-50)または特許出願ＵＳ２００３０２２０２５１およびＷＯ０１３５９８８に記載の実験的プロトコールにより証明できる。
【０１１８】
したがって、本発明のさらなる局面において、とりわけ糖尿病（例えばＩ型またはＩＩ型）を有する対象における、β細胞変性、β細胞機能喪失、β細胞機能障害、および／またはβ細胞の壊死またはアポトーシスのようなβ細胞の死を調節、阻害または減少または予防するための、β細胞塊を増加するための、およびβ細胞を若返らせるための薬剤の製造のための、
ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ｉｉ）少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ剤の使用に関する。
【０１１９】
本発明はさらに、併用で有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤と相互作用する薬剤、または薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも１種の治療剤および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体の組合せ剤を、処置を必要とするヒトを含む温血動物、好ましくは糖尿病（例えばＩ型またはＩＩ型）を有する対象に投与することを含む、β細胞変性、β細胞機能喪失、β細胞機能障害、および／またはβ細胞の壊死またはアポトーシスのようなβ細胞の死を調節、阻害または減少または予防するための、β細胞塊を増加するための、およびβ細胞を若返らせるための方法に関する。
【０１２０】
本発明はさらに、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体の組合せ剤を含む、β細胞変性、β細胞機能喪失、β細胞機能障害、および／またはβ細胞の壊死またはアポトーシスのようなβ細胞の死を調節、阻害または減少または予防するための、β細胞塊を増加するための、およびβ細胞を若返らせるための医薬組成物に関する。
【０１２１】
糖尿病、特に２型糖尿病に関連する疾患、障害または状態は、限定されないが糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症および糖尿病性神経障害、黄斑変性症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、糖尿病性心筋症、心筋細胞死、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、卒中、肢虚血、血管再狭窄、足部潰瘍、内皮機能障害および／またはアテローム性動脈硬化症を含む。
【０１２２】
さらなる利点は、本発明の組み合わされる個々の薬剤の少ない用量を、用量を減少するために（例えば、しばしば少ない量だけでなく少ない頻度で適用される）使用でき、または副作用の発生の減少のために使用できることである。これは、処置すべき患者の要望および要求に一致する。
【０１２３】
本発明にしたがって使用される、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の減少した用量を考慮すると、それを一次治療のために適当とする組合せの相当な安全性プロファイルが存在する。
【０１２４】
上記または下記に記載のとおりの本発明の医薬組成物は、同時の使用または任意の順の連続使用、別々の使用または固定された組合せ剤として使用され得る。
【０１２５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を、固定された組合せ剤もしくは組合せ製剤またはキット（kit of part）のような本発明の組合せ剤の形態で投与する上記記載の方法または使用。
【０１２６】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンであり、そしてＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が好ましくは４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、ＣＴ５２９２３（４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−ピペラジンチオカルボキサミド）、ＲＰ−１７７６、ＧＦＢ−１１１、ピロロ［３，４−ｃ］−ベータ−カルボリン−ジオン、ＳＵ  １０２（ＳＵＧＥＮにより開発）、ＡＧ１２９６（ＣＡＳ番号１４６５３５−１１−７）、ＡＧ１２９６（ＣＡＳ番号７１８９７−０７−９）およびＲＰＲ１０１５１１Ａ、または各々の場合の、薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、本明細書に記載の組合せ剤、方法または使用。
【０１２７】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２イル）アミノ］エチル−アミノアセチル）−２−シアノ−ピロリジンであり、そしてＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、または各々の場合の、薬学的に許容されるそれらの塩である、とりわけ４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミドである、上記記載の組合せ剤、方法または使用。
【０１２８】
本発明にしたがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を一緒に投与するとき、このような投与は時間が連続してまたは同時に投与でき、一般的に同時投与方法が好ましい。連続投与のために、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は任意の順に投与できる。経口投与することが一般的に好ましい。とりわけ投与が経口かつ同時であることが好ましい。しかし、処置すべき対象が嚥下不可能である、または経口吸収がその他の点で損なわれるかまたは望ましくないとき、非経腸または経皮投与が適当である。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を順に投与するとき、それぞれの投与は同じ方法または別の方法でできる。
【０１２９】
本発明のさらなる局面は、
（ａ）１つめの単位用量形の一定量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）２つめなどの単位用量形の一定量の少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、または適当なとき各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩；および
（ｃ）該１つめ、２つめなどの単位用量を含む容器を含む
本発明の疾患または状態の予防、進行の遅延または処置のためのキットである。
【０１３０】
その変形において、本発明は同様に、例えば、本発明の組み合わせるべき成分を、独立して、または区別された量の成分で異なって固定された組合せ剤の使用により、すなわち同時にまたは異なる時点で投与できる点で、“複数パーツのキット”に関する。次いで複数パーツのキットのパーツは、例えば同時にまたは時間をずらして、すなわち何らかの複数パーツのキットのパーツに関して異なる時点でおよび同じまたは異なる時間間隔で投与できる。好ましくは、時間間隔は処置される疾患または状態に対するパーツの組合せ使用の効果が、成分の任意の１種のみの使用により得られるであろう効果よりも大きいように選択される。
【０１３１】
したがって、本発明はまた
（ａ）１つめの単位用量形の量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）２種または３種またはそれ以上の成分（ａ）から（ｂ）の独立単位形の量の少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、または適当なとき各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩を含む、とりわけ本発明にしたがう疾患または状態の予防、進行の遅延または処置のための、複数パーツのキットに関する。
【０１３２】
本発明はさらに、本発明の組合せ剤と、同時に、個別にまたは連続して使用するための指示書を一緒に含む市販パッケージに関する。
【０１３３】
好ましい態様において、（市販用）生産物は、上記の疾患の予防、進行の遅延または処置における、活性成分として（成分（ａ）または（ｂ）の２個または３個またはそれ以上の別々の単位形の）本発明の組合せ剤と、同時に、個別にまたは連続してもしくはこれらの任意の組合せで使用するための指示書を含む、市販パッケージである。
【０１３４】
すべての本発明に記載の好ましいものは、本発明の組合せ剤、組成物、使用、処置法、“複数パーツのキット”および市販パッケージに適用する。
【０１３５】
これらの医薬製剤は、薬理学的活性化合物を単独でまたは慣用の医薬的補助物質と一緒に含む製剤で、恒温動物への経口および経直腸のような経腸、または非経腸投与用である。例えば医薬製剤は、約０．１％から９０％、好ましくは約１％から約８０％の活性化合物からなる。経腸または非経腸、および眼投与用医薬製剤は、例えば、被覆錠剤、錠剤、カプセルまたは座薬およびアンプル剤のような単位用量形である。これらはそれ自体既知である方法、例えば慣用の混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥法を使用し製造する。したがって、経口使用用医薬製剤は、活性化合物と固体賦形剤を組合せ、所望により得られた混合物を造粒し、必須または必要なとき、適当な補助物質の添加後、該混合物または顆粒を錠剤または被覆錠剤核に加工することにより得ることができる。
【０１３６】
活性化合物の用量は投与経路、恒温動物種、年齢および／または個々の状態のような様々な因子に依存し得る。
【０１３７】
本発明の医薬組合せ剤の活性成分の好ましい用量は、治療有効用量、とりわけ市販で使用される用量である。
【０１３８】
通常は経口投与の場合、例えば体重約７５ｋｇの患者に対して、約１ｍｇから約３６０ｍｇの１日用量と概算される。
【０１３９】
活性化合物の用量は投与経路、恒温動物種、年齢および／または個々の状態のような様々な因子に依存し得る。
【０１４０】
医薬製剤は適当な用量単位形、例えば、カプセルまたは錠剤の形で、そしてさらなる成分と一緒になって併用で有効量の、一定量、例えば５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは１５０ｍｇのＬＡＦ２３７を含んで、供給し得る。
【０１４１】
上記の本発明の医薬組成物は、同時使用または任意の順の連続使用、別々の使用のためにまたは固定された組合せ剤として使用され得る。
【０１４２】
したがってさらなる態様によると、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、好ましくは薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む固定された医薬組成物の形態でＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤と相互作用する薬剤と一緒に投与する。したがって、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤と一緒に固定された組合せ剤として、任意の慣用の経口、非経口または経皮投与形で投与できる。
【０１４３】
例えば約７０ｋｇ体重の温血動物、例えばヒトに投与される式（Ｉ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の用量、とりわけＤＰＰ−ＩＶ酵素の阻害に有効な投与量は、好ましくは例えば同じ量であり得る１から４回の単回投与に分割して、約３ｍｇから約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇから約１ｇ、例えば約２０ｍｇから２００ｍｇ／ヒト／日である。通常、子供は成体の量の約半分である。各個体に必要な量は、例えば活性成分の血清濃度を測定することにより、モニタリングでき、そして最適水準に調節する。単位用量は、成体患者あたり、例えば１０、４０または１００ｍｇを含む。
【０１４４】
（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの用量は、好ましくは１日１０から１５０ｍｇ、もっとも好ましくは１日２５から１００ｍｇまたは２５から５０ｍｇまたは１日５０から１５０ｍｇである。１日経口用量の好ましい例は２５、３０、３５、４５、５０、５５、６０、８０、１００または１５０ｍｇである。好ましい単位用量形は、２５、５０、１００または１５０ｍｇのビルダグリプチンを含む。活性成分の適用は、１日に３回まで、好ましくは１日に１回または２回行い得る。
【０１４５】
本明細書に記載の好ましいＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、本明細書におよび先行文献に既に記載のとおり、適当な用量単位形の形態、例えば、カプセルまたは錠剤で、そして治療有効量、例えば約２から約６００ｍｇを含んで、供給し得る。活性成分の適用は、１日に３回まで、好ましくは１日に１回または２回行い得る。好ましい同じ用量を、固定された組合せ剤のために選択する。
【０１４６】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシレートを、好ましくは約２．５から８５０ｍｇ／日、より好ましくは５から６００ｍｇ／日およびもっとも好ましくは２０から３００ｍｇ／日の範囲の用量でヒトに投与する。明細書に他に記載のない限り、化合物を、好ましくは１日に１から４回投与する。イマチニブ（Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン）またはそのモノメシレート塩を送達するために使用される好ましいガレヌス製剤（galenic formulation）は、当分野で、例えば特許出願ＷＯ  ０３／０９０７２０において既知である。好ましくはイマチニブを５０、１０、２００、３００または４００ｍｇの単位用量形態で投与する。
【０１４７】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、またはそれぞれの場合に、薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、５０、１００、２００、３００または４００ｍｇのＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を５０、１００または１５０ｍｇの（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、患者に毎日投与する、本発明の組合せ剤、使用または方法。
【０１４８】
対応する用量は、例えば、朝、昼または夜に摂取し得る。
【０１４９】
好ましくは、自由な組合せの場合において、好ましいのは認可をうけ、そして販売されている商品の用量のものである。
【０１５０】
とりわけ好ましくは、低用量の組合せ剤である。
【０１５１】
本発明のさらなる説明のために、制限する意図でなく、下記の実施例を提供する。
【実施例】
【０１５２】
実験の部：
上記引用の特徴は、有益な哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらの単離した臓器、組織および調製品を使用し、インビトロおよびインビボ試験で実証できる。該化合物は、インビトロで溶液の形態で、例えば、好ましくは水溶液で、およびインビボで経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば懸濁液または水溶液のいずれかとして適用できる。インビトロの用量は、約１０−５モルから１０−１０モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に依存して約１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５から１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０１５３】
マウスにおける血中グルコース制御に関するインビトロ試験
上記の有利な点は、下記の実験により示され得る。ＩＣＲ−ＣＤＩマウス（オス、５週齢、体重：約２０ｇ）を１８時間絶食させ、そして試験対象として使用する。本発明の組合せ剤（例えばＬＡＦ２３７＋イマチニブ（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））および活性成分単独を０．５％  ＣＭＣ−０．１４Ｍ  塩化ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ７．４）に懸濁する。このようにして得られた溶液を固定された容量で試験対象に経口投与する。所定時間後、対照群に対する血中グルコースの減少割合を測定する。
【０１５４】
インビボにおけるグルコースおよびインスリンの低下活性は下記のとおりに評価できる
１１週齢の成体オスＣ５７ＢＬ  ｏｂ／ｏｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂ，  Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＭＥ）を逆照明サイクル部屋（６：００ｐ．ｍ．から６：００ａ．ｍ．照明）に１ケージあたり６匹収容し、自由にＰｕｒｉｎａ  ｒｏｄｅｎｔ  ｃｈｏｗおよび水を利用できる。１日目、尾の血液サンプルを８：００ａｍに採取し、血漿グルコース濃度を測定する。動物をランダムに対照および化合物／組合せ剤群に割り当てる。群の血漿グルコース値の平均を一致させた。動物に次いで賦形剤（０．２％  Ｔｗｅｅｎ−８０を含む０．５％  カルボキシメチル−セルロース）または賦形剤中の化合物／組合せ剤（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与する。マウスに全３日間毎日投与する。４日目、基礎血液サンプルを採取する。血漿サンプルをＹＳＩ２７００  Ｄｕａｌ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，  ＯＨ）を使用しグルコース濃度を、およびＥＬＩＳＡアッセイを使用しインスリン濃度を分析する。
【０１５５】
β細胞の影響
オスＺｕｃｋｅｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆａｔｔｙ  ｆａ／ｆａ（ＺＤＦ）ラットは２型糖尿病のモデルである。該ラットはインスリン抵抗症であるが、誕生時は正常血糖であり、約７週から１０週齢で糖尿病を発症する。該動物は糖尿病を発症する前および糖尿病の初期段階中に高インスリン血症であるが、後にグルコース刺激インスリン分泌を喪失し、そして最後にはほとんど完全にインスリン欠乏性になる。
【０１５６】
上記の利点は、下記の実験（制限はされない）によって示すことができる。ＬＡＦ２３７およびイマチニブを含む組合せ剤（以下：組合せ剤“Ａ”と称する）での治療効果は、該動物が順当に耐糖能異常から明白な２型糖尿病に進行であろう期間中に試験する。オスＺＤＦラット（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ  Ｉｎｃ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  Ｉｎｄ．，  ＵＳＡ）の３個の群（群あたりｎ＝６）を賦形剤とＬＡＦ２３７のみ（Ａ群）、イマチニブのみ（Ｂ群）、組合せ剤“Ａ”（Ｃ群）のいずれかを１日２回皮下に投与し、試験する。投与を開始するとき、動物は７から８週齢である。しかし、それらはＺＤＦ動物より有意に低いグルコース濃度である非糖尿病Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの群と比較して高い（６．４±０．６対５．８±０．８、平均±ＳＤ、ｐ＜０．０２）。試験開始時、これは、ＺＤＦ動物が相対的に耐糖能異常状態であることを証明する。
【０１５７】
ブロモデオキシウリジン（ＢｒＤＵ）を新たに合成ＤＮＡに組み込み、そしてしたがって複製細胞を標識する。殺す６時間前に、ラットに１００ｍｇ  ＢｒＤＵ／ｋｇを腹腔内注射する。殺した後、β細胞増殖速度の測定のために、膵島を４％  ＰＦＡで固定し、脱水し、パラフィンに包埋し、そして３−４ｍｍ切片をＢｒＤＵおよびインスリンに対して二重染色する。
【０１５８】
インスリンをマウス抗インスリン、ペルオキシダーゼ結合ウサギ抗マウスＩｇで染色し、そしてＡＥＣで赤色に染色されるまで展開する。ＢｒＤＵをモノクローナルマウス抗ＢｒＤＵ、ビオチン化ヤギ抗マウスＩｇ、アビジンペルオキシダーゼで染色し、そしてＤＡＢおよびＣｕＳＯ４で暗褐色に染色されるまで展開する。インスリン染色された細胞質を有するＢｒＤＵ染色核の細胞を１５００細胞／切片以上において試験する。切片の試験は、切片の由来を観測者に知らせずに行う。
【０１５９】
組合せ剤“Ａ”で処置したラットは、刺激された細胞増殖の結果としてＢｒＤＵを組み込んだβ細胞フラクションにおいて用量依存的増加を示し得る。
【０１６０】
膵島の相対的なβ細胞塊および非β細胞塊を測定するために、近接の切片を、インスリンおよびグルカゴン−ソマトスタチン−膵臓ポリペプチドの組合せに対して染色しなければならない。β細胞を上記のとおりにインスリンで染色する。非β細胞は、モノクローナルマウス抗グルカゴン＋ウサギ抗ソマトスタチン＋ウサギ抗膵臓ポリペプチドの混合物で染色し、ビオチン化ブタ抗複合Ｉｇで検出し、アビジンペルオキシダーゼ、そしてＤＡＢおよびＣｕＳＯ４で暗褐色に染色されるまで展開する。β細胞および非β細胞の体積率は、点計算立体的技術により概算される。
【０１６１】
全膵臓のβ細胞画分が、６週間、組合せ剤“Ａ”を与えたラットはＡ群またはＢ群で処置されたマウスと比較して有意に高いことを示すために、異なる群を一緒に比較しなければならない。組合せ剤“Ａ”で処置後のβ細胞の量は増殖が見られなかった用量（３０ｎｇ／ｇ）で増加することを示し得る。この実験が、アポトーシスの阻害を組合せ剤“Ａ”の投与により促進されることを支持するであろう。
【０１６２】
さらに、組合せ剤“Ａ”によるβ細胞アポトーシスの特異的阻害は、β細胞の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、グルコース、スルホニルウレア、またはサイトカイン誘導アポトーシスの阻害を測定することによりインビトロにおいて示すことができる。
【０１６３】
ＦＦＡにより誘導されるβ細胞アポトーシスの防止における組合せ剤“Ａ”の効果を特徴づけるためのインビトロアッセイ：簡潔には、例えばラット、マウスおよびヒトの膵島を、０．１−１０ｍＭの長鎖ＦＦＡ（２：１  オレイン酸エステル／パルミチン酸エステル；Ｓｉｇｍａ）をと共にまたはなしでかつ組合せ剤“Ａ”と共に、例えばDiabetologia 19, 439, 1980; Transplantation, 68, 597, 1999; J. Mol. Med., 77, 93, 1999, Diabetes 48, 1230, 1999, J. Bio. Chem. 274, 18686, 1999; Proc. Natl. Acad. Sci. 95, 2498, 1999;. J. Bio. Chem, 273, 33501, 1998; Diabetologia 42, 55, 1999に記載のとおりに単離し、培養する。β細胞アポトーシスの特徴を下記のとおりに分析できる。
【０１６４】
グルコースまたはスルホニルウレアにより誘導されるβ細胞アポトーシスの防止における組合せ剤“Ａ”の効果を特徴づけるためのインビトロアッセイ：簡潔には、膵島を、J. Bio. Chem, 273, 33501, 1998に記載のとおりの単離および培養でき、アポトーシスを誘導するために、J. Bio. Chem, 273, 33501, 1998に記載のとおりに０−３０ｍＭのグルコースでインキュベートする。グルコース誘導アポトーシスを防止するために、膵島を組合せ剤“Ａ”と一緒に共インキュベートし得る。
【０１６５】
サイトカインにより誘導されるβ細胞アポトーシスの防止における組合せ剤“Ａ”の効果を特徴づけるためのインビトロアッセイ：簡潔には、ヒトおよびラット膵島を例えばDiabetologia 42, 55, 1999に記載のとおりに単離および培養できる。ラットおよびヒトβ細胞のサイトカイン誘導アポトーシスをDiabetologia 42, 55, 1999に記載のとおりに行うことができる。サイトカイン誘導アポトーシスを防止するために、膵島を組合せ剤“Ａ”と一緒に共インキュベートし得る。β細胞アポトーシスの特徴を下記およびDiabetologia 42, 55, 1999に記載のとおりに分析できる。
【０１６６】
アポトーシスおよびその阻害を下記の方法で検出できる：アポトーシスに関連するＤＮＡ分解由来の遊離３’ＯＨ鎖断片を末端デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼ介在ｄＵＴＰ−Ｘ３’ニック末端標識（ＴＵＮＥＬ）技術(J Cell Biol 199: 493, 1992)または下記のキット例えばＩｎ  Ｓｉｔｕ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｋｉｔ；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  ＭａｎｎｈｅｉｍまたはＡｐｏＴａｇ，  Ｏｎｃｏｒ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  Ｍｄ．を使用し、検出できる。ＴＵＮＥＬ技術を使用したアポトーシス染色のための膵臓切片または膵島培養の調製は、(Diabetologia 42: 566, 1999 and Diabetes 48: 738, 1999)に記載されている。
【０１６７】
別の実験プロトコールはまた、ＤＰＰ４阻害剤を焦点とするＵＳ特許番号６８９０９０５またはＷＯ  ２００４０３７２７７およびＷＯ０１０１１３０  Ａ１に記載されている。
【０１６８】
本発明は、特定の好ましいバージョンを引用してかなり詳細に記載しているが、他のバージョンもそこに含まれる好ましいバージョンの精神と範囲から逸脱することなく可能である。本明細書に記載のすべての引用文献および特許（Ｕ．Ｓ．およびその他）は、それらを完全にここに明示するのと同程度に本明細書に包含させる。
【国際調査報告】
2008515905.tif 000011
2008515905.tif 000012
2008515905.tif 000013
2008515905.tif 000014