(57)【要約】本発明は、状態および疾患の症状（例えば、炎症、過剰な交感神経運動、悪液質、食欲不振、および食欲不振性悪液質、ならびにそれらに関係するストレスまたは不安が挙げられる）を緩和するための治療として役に立つ有益な成分の組み合わせを含む調製物、処方物、キットおよび他の製品（例えば、ブリスターパック）、ならびにそれらの作製方法および使用方法を提供する。本発明は、抗炎症因子（例えば、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、アナボリックステロイド、天然の油もしくは脂肪酸またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせた、βアドレナリンアンタゴニスト（「βブロッカー」とも呼ばれる、例えば、プロプラノロール）の使用を含む組成物および治療を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一群のうちの少なくとも１つのメンバーおよび第二群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせであって；
ここで、該第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）からなる群から選択され；そして
該第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アナボリックステロイド、天然の油および脂肪酸ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、組み合わせ。
【請求項２】
請求項１に記載の治療用組み合わせであって、以下：
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）および少なくとも１つのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター；
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）および少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）および少なくとも１つのアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）；
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）および少なくとも１つのアナボリックステロイド；または
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）および少なくとも１つの天然の油もしくは脂肪酸を含む、組み合わせ。
【請求項３】
請求項１に記載の治療用組み合わせであって、さらに第三群のうちの少なくとも１つのメンバーを含み、ここで、該第三群の該メンバーは、前記第一群または前記第二群の前記選択されたメンバーと異なる組成物であり、そして該第三群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アナボリックステロイド、天然の油および脂肪酸ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、組み合わせ。
【請求項４】
請求項３に記載の治療用組み合わせであって、以下：
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよび少なくとも１つのアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）；
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよび少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよび少なくとも１つのアナボリックステロイド；
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよび少なくとも１つの天然の油もしくは脂肪酸；
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）および少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）および少なくとも１つのアナボリックステロイド；
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）および少なくとも１つの天然の油もしくは脂肪酸；
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および少なくとも１つのアナボリックステロイド；
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および少なくとも１つの天然の油もしくは脂肪酸；または
少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアナボリックステロイドおよび少なくとも１つの天然の油もしくは脂肪酸を含む、組み合わせ。
【請求項５】
請求項３に記載の治療用組み合わせであって、さらに第四群のうちの少なくとも１つのメンバーを含み、ここで、該第四群の該メンバーは、前記第一群、前記第二群または前記第三群の前記選択されたメンバーと異なる組成物であり、そして該第四群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アナボリックステロイド、天然の油および脂肪酸ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、組み合わせ。
【請求項６】
請求項５に記載の治療用組み合わせであって、さらに第五群のうちの少なくとも１つのメンバーを含み、ここで、該第五群の該メンバーは、前記第一群、前記第二群、前記第三群または前記第四群の前記選択されたメンバーと異なる組成物であり、そして該第五群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アナボリックステロイド、天然の油および脂肪酸ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、組み合わせ。
【請求項７】
請求項５に記載の治療用組み合わせであって、さらに第六群のうちの少なくとも１つのメンバーを含み、ここで、該第六群の該メンバーは、前記第一群、前記第二群、前記第三群、前記第四群、または前記第五群の前記選択されたメンバーと異なる組成物であり、そして該第六群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アナボリックステロイド、天然の油および脂肪酸ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、組み合わせ。
【請求項８】
請求項１に記載の治療用組み合わせであって、ここで、前記第一群のうちの前記少なくとも１つのメンバーおよび前記第二群のうちの前記少なくとも１つのメンバーは、別々の組成物として処方される、組み合わせ。
【請求項９】
請求項１に記載の治療用組み合わせであって、ここで、前記第一群のうちの少なくとも１つのメンバーおよび前記第二群のうちの少なくとも１つのメンバーは、同じ組成物において処方される、組み合わせ。
【請求項１０】
請求項３〜７のいずれかに記載の治療用組み合わせであって、ここで、各選択された群の各メンバーは、別々の組成物として処方される、組み合わせ。
【請求項１１】
請求項３〜７のいずれかに記載の治療用組み合わせであって、ここで、全ての選択されたメンバーは、同じ組成物において処方される、組み合わせ。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせを含む薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の薬学的組成物であって、さらに薬学的に受容可能な賦形剤を含む、組成物。
【請求項１４】
請求項１２または請求項１３に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記治療用組み合わせまたは薬学的組成物は、飼料、食物、液体、エリキシル、エアロゾル、スプレー、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、ゲル、ゲル錠剤、ナノ懸濁物、ナノ粒子、ミクロゲルまたは坐剤として、処方または製造される、組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物であって、ここで、前記βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）は、アテノロール、ナドロール、メトプロロール、プロプラノロール、カルテオロール、カルベドロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール、チモールまたはそれらの組み合わせを含む、組み合わせまたは組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物であって、ここで、前記アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターは、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルまたはそれらの組み合わせを含む、組み合わせまたは組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物であって、ここで、前記アンギオテンシンレセプターブロッカーは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタンまたはそれらの組み合わせを含む、組み合わせまたは組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物であって、ここで、前記非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、アスピリン、ジクロフェナク；ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン；ケトロラク、メクロフェナマート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、ＣＯＸ−２選択的インヒビターまたはそれらの組み合わせを含み、
ここで、必要に応じて、該ＣＯＸ−２選択的インヒビターは、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、メロキシカムまたはルミラコキシブを含む、組み合わせまたは組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物であって、ここで、前記アナボリックステロイドは、アンダリン、エチルエストレノール、メステロロン、メサンドロステノロン、メセノロン、メチルテストステロン、オキサンドロロン、オキシメトロン、スタノゾロール、ボルデノン、ヘキソキシメストロラム、メサンドロステノロン、エナント酸メテノロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、スタノゾロール、ステンボロン、テストステロンシピオナート、エナント酸テストステロン、テストステロン、ニコチン酸テストステロン、セロボリン、トレンボロン、トレンボロン、トロホボレンまたはそれらの組み合わせを含む、組み合わせまたは組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物であって、ここで、前記天然の油および脂肪酸は、ω−３脂肪酸、魚油、長鎖ポリ不飽和脂肪酸、ｎ−３高度不飽和脂肪酸および／またはｎ−６高度不飽和脂肪酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそれらの組み合わせを含む、組み合わせまたは組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物であって、慢性全身性炎症性ストレス；熱傷、慢性閉塞性肺疾患；うっ血性心不全；慢性腎疾患；外科手術；癌；セプシス；老化；急性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；感染；ＣＮＳ障害またはＣＮＳ損傷；貧血；免疫抑制；インスリン抵抗性；食欲不振；不安；睡眠障害；虚弱；疲労；胃腸窮迫；睡眠障害；覚醒障害；疼痛；気力のなさ；息切れ；眠気；抑うつ；不快感；または、それらの組み合わせの処置における医薬としての使用のために処方される、組み合わせまたは組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物であって、慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）を含む状態または疾患の処置または緩和における使用のために処方される、組み合わせまたは組成物。
【請求項２３】
医薬としての使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ。
【請求項２４】
悪液質または食欲不振の処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ。
【請求項２５】
請求項２４に記載の治療用組み合わせであって、ここで、前記悪液質は、以下：１）炎症亢進状態、２）変化したホルモンレベルおよびサイトカインレベル；３）上昇した心拍数変動性；４）体重減少、および５）上昇した心拍数であって、ここで、必要に応じて、該上昇した心拍数は、少なくとも約６ｂｐｍの持続的に上昇した心拍数を有する、上昇した心拍数からなる群から選択される少なくとも２つの症状として定義される、組み合わせ。
【請求項２６】
請求項２５に記載の治療用組み合わせであって、ここで、前記悪液質は、少なくとも約６ｂｐｍの持続的に上昇した心拍数および体重減少を少なくとも有する個体により定義される、組み合わせ。
【請求項２７】
以下：慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）；慢性全身性炎症性ストレス；熱傷、慢性閉塞性肺疾患；うっ血性心不全；慢性腎疾患；外科手術；癌；セプシス；老化；急性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；感染；ＣＮＳ障害またはＣＮＳ損傷；貧血；免疫抑制；インスリン抵抗性；食欲不振；不安；睡眠障害；虚弱；疲労；胃腸窮迫；睡眠障害；覚醒障害；疼痛；気力のなさ；息切れ；眠気；抑うつ；不快感；または、それらの組み合わせを含む、外傷、状態または疾患を処置、緩和または予防するための医薬または薬学的組成物の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせの使用。
【請求項２８】
請求項２７に記載の使用であって、ここで、前記外傷、状態または疾患は、前記ＳＩＲＳに対して続発性の不適応栄養状態を含む、使用。
【請求項２９】
請求項２８に記載の使用であって、ここで、前記不適応栄養状態は、悪液質を含み、そして必要に応じて、該悪液質は、癌に対して続発性の悪液質を含む、使用。
【請求項３０】
請求項２９に記載の使用であって、ここで、前記悪液質は、以下：１）炎症亢進状態、２）変化したホルモンレベルおよびサイトカインレベル；３）上昇した心拍数変動性；４）体重減少、および５）上昇した心拍数であって、ここで、必要に応じて、該上昇した心拍数は、少なくとも約６ｂｐｍの持続的に上昇した心拍数を有する、上昇した心拍数からなる群から選択される少なくとも２つの症状として定義される、使用。
【請求項３１】
請求項３０に記載の使用であって、前記悪液質は、少なくとも約６ｂｐｍの持続的に上昇した心拍数および体重減少を少なくとも有する個体により定義される、使用。
【請求項３２】
請求項２７に記載の使用であって、ここで、前記ＣＮＳ障害は、パーキンソン病またはアルツハイマー病を含む、使用。
【請求項３３】
慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）、慢性全身性炎症性ストレス；熱傷、慢性閉塞性肺疾患；うっ血性心不全；慢性腎疾患；外科手術；癌；セプシス；老化；急性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；感染；ＣＮＳ障害またはＣＮＳ損傷；貧血；免疫抑制；インスリン抵抗性；食欲不振；不安；睡眠障害；虚弱；疲労；胃腸窮迫；睡眠障害；覚醒障害；疼痛；気力のなさ；息切れ；眠気；抑うつ；不快感；または、それらの組み合わせを含む、外傷、状態または疾患を処置または緩和するための方法であって、以下の工程：
（ａ）請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物を提供する工程；および、
（ｂ）工程（ａ）の治療有効量の治療用組み合わせを投与し、それによって、該外傷、状態または疾患を処置または緩和する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、ここで、前記状態または疾患は、前記ＳＩＲＳに対して続発性の不適応栄養状態を含む、方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、ここで、前記不適応栄養状態は、悪液質または食欲不振を含む、方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記悪液質は、癌に対して続発性の悪液質を含む、方法。
【請求項３７】
請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記悪液質は、以下：１）炎症亢進状態、２）変化したホルモンレベルおよびサイトカインレベル；３）上昇した心拍数変動性；４）体重減少、および５）上昇した心拍数であって、ここで、必要に応じて、該上昇した心拍数は、少なくとも約６ｂｐｍの持続的に上昇した心拍数を有する、上昇した心拍数からなる群から選択される少なくとも２つの症状として定義される、方法。
【請求項３８】
請求項３６に記載の方法であって、ここで、前記悪液質は、少なくとも約６ｂｐｍの持続的に上昇した心拍数および体重減少を少なくとも有する個体により定義される、方法。
【請求項３９】
請求項３３に記載の方法であって、ここで、請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物は、単一用量または多数用量で投与され、そして必要に応じて、該薬学的組成物は、単数もしくは多数のパッケージまたは単数もしくは多数の小包に包装されている、方法。
【請求項４０】
請求項３３に記載の方法であって、ここで、請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物は、静脈内に、局所的に、経口的に、吸入により、注入により、注射により、腹膜内に、筋肉内に、皮下に、耳内に、関節内投与により、乳房内投与により、局所投与により、または上皮内層もしくは粘膜皮膚内層を通じた吸収により投与される、方法。
【請求項４１】
請求項３３に記載の方法であって、ここで、前記治療用組み合わせまたは前記薬学的組成物は、約１ｍｇ／ｋｇの用量のβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）の静脈内投与を含み、そして必要に応じて、該βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）は、アテノロール、ナドロール、メトプロロール、プロプラノロール、カルテオロール、カルベドロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール、チモールまたはそれらの組み合わせを含む、方法。
【請求項４２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物を含む、キット。
【請求項４３】
請求項４２に記載のキットであって、請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物を含む少なくとも１つのブリスターパックを含む、キット。
【請求項４４】
患者集団における慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）または不適応栄養状態の処置、緩和または予防のためのキットであって、請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物、および該治療用組み合わせまたは薬学的組成物の使用のための説明書を含む、キット。
【請求項４５】
請求項４４に記載のキットであって、ここで、前記不適応栄養状態は、悪液質を含み、そして必要に応じて、該悪液質は、癌に対して続発性の悪液質を含む、キット。
【請求項４６】
請求項４５に記載のキットであって、ここで、前記悪液質は、以下：１）炎症亢進状態、２）変化したホルモンレベルおよび／またはサイトカインレベル；３）上昇した心拍数変動性；４）体重減少、および５）持続的に上昇した心拍数であって、ここで、必要に応じて、該持続的に上昇した心拍数は、少なくとも約６ｂｐｍの持続的に上昇した心拍数を有する、持続的に上昇した心拍数からなる群から選択される少なくとも２つの症状として定義される、キット。
【請求項４７】
請求項４６に記載のキットであって、ここで、前記悪液質は、少なくとも、少なくとも６ｂｐｍの持続的に上昇した心拍数および体重減少を有する個体により定義される、キット。
【請求項４８】
ＣＮＳ障害の処置、緩和または予防のためのキットであって、ここで、該キットは、請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物を含む、キット。
【請求項４９】
請求項４８に記載のキットであって、ここで、前記ＣＮＳ障害は、パーキンソン病またはアルツハイマー病を含む、キット。
【請求項５０】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物であって、静脈内投与、局所投与、経口投与のために、吸入により、注入により、注射により、腹膜内に、筋肉内に、皮下に、耳内に、関節内投与のため、乳房内投与のため、局所投与のため、または上皮内層もしくは粘膜皮膚内層を通じた吸収のために処方される、組み合わせまたは組成物。
【請求項５１】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物であって、適時投薬のために処方される、組み合わせまたは組成物。
【請求項５２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物であって、１日１回、１日２回または１日３回の投与のために処方される、組み合わせまたは組成物。
【請求項５３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物であって、典型的な成分の組み合わせ１〜９０のいずれか１つに示されるように処方され、そして投薬される、組み合わせまたは組成物。
【請求項５４】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物を含むブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装を含む、製品。
【請求項５５】
請求項５４に記載の製品であって、少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アナボリックステロイド、天然の油、脂肪酸またはそれらの組み合わせを含む、製品。
【請求項５６】
請求項５５に記載の製品であって、少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）および少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む、製品。
【請求項５７】
請求項５５に記載の製品であって、ここで、前記少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン；ケトロラク、メクロフェナマート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、ＣＯＸ−２選択的インヒビターまたはそれらの組み合わせを含む、製品。
【請求項５８】
請求項５７に記載の製品であって、ここで、前記ＣＯＸ−２選択的インヒビターは、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、メロキシカムおよび／またはルミラコキシブを含む、製品。
【請求項５９】
アテノロール、ナドロール、メトプロロール、プロプラノロール、カルテオロール、カルベドロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール、チモールまたはそれらの組み合わせ、および少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む治療用組み合わせを含むブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装を含む、製品。
【請求項６０】
癌に関連する悪液質、食欲不振、食欲不振性悪液質、ストレスまたは不安を緩和する方法であって、その必要のある個体に、薬学的有効量の、請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法であって、ここで、前記癌は、転移性癌である、方法。
【請求項６２】
請求項６１に記載の方法であって、ここで、前記転移性癌は、非肺性、非血液性の転移性癌である、方法。
【請求項６３】
請求項６０に記載の方法であって、ここで、前記治療用組み合わせは、少なくとも１つのβブロッカーおよび少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む、方法。
【請求項６４】
請求項６３に記載の方法であって、ここで、前記少なくとも１つのβブロッカーは、βアドレナリン作動性レセプターのサブクラスβ１、サブクラスβ２またはサブクラスβ３のインヒビターである、方法。
【請求項６５】
請求項６３に記載の方法であって、ここで、前記少なくとも１つのβブロッカーは、プロプラノロールであり、そして必要に応じて、該プロプラノロールは、ＩＮＤＥＲＡＬ（登録商標）である、方法。
【請求項６６】
請求項６３に記載の方法であって、ここで、前記少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬は、Ｃｏｘ−１酵素インヒビターまたはＣｏｘ−２酵素インヒビターである、方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、ここで、前記Ｃｏｘ−１酵素インヒビターまたはＣｏｘ−２酵素インヒビターは、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、メロキシカムまたはルミラコキシブである、方法。
【請求項６８】
請求項６０に記載の方法であって、ここで、前記治療用組み合わせは、処方され、そして静脈内に、局所に、経口による、吸入、注入または注射により、腹膜内適用、筋肉内適用、皮下適用、耳内適用、関節内適用、乳房内適用、眼、耳、皮膚、創傷または熱傷での局所適用により、膣上皮内層、胃腸粘膜経路における上皮内層または粘膜皮膚内層を通じた吸収により投与される、方法。
【請求項６９】
プロプラノロールおよび非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む治療用組み合わせを含むブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装を含む、製品。
【請求項７０】
請求項６９に記載の製品であって、ここで、前記ＮＳＡＩＤは、アスピリン、ジクロフェナク；ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン；ケトロラク、メクロフェナマート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、ＣＯＸ−２選択的インヒビターまたはそれらの組み合わせを含み、ここで、必要に応じて、該ＣＯＸ−２選択的インヒビターは、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、メロキシカムまたはルミラコキシブを含む、製品。
【請求項７１】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２または請求項１３に記載の薬学的組成物であって、１つは朝の投与および１つは晩の投与である、少なくとも２回の投与のために処方され、ここで、該投薬計画は、晩より朝（午前）に比較的高用量のβブロッカーを提供し、かつ、朝より晩に比較的高用量の抗不安薬および／または抗炎症薬を提供する、組み合わせまたは組成物。
【請求項７２】
請求項６９に記載の製品であって、ここで、前記ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装は、少なくとも２用量のβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）薬および少なくとも２用量の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／または抗不安薬を含み、そしてこれらの薬剤は、１つは朝の投与および１つは晩の投与である少なくとも２回の投与のための個体による使用法として、該ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装に、まとめられるかまたは標識され、ここで、該投薬計画は、晩より朝（午前）に比較的高用量のβブロッカーを提供し、かつ、朝より晩に比較的高用量の抗不安薬および／または抗炎症薬を提供する、製品。
【請求項７３】
請求項６９に記載の製品、または請求項５７に記載の治療用組み合わせであって、ここで、プロプラノロールの用量は、２０ｍｇまたは４０ｍｇの錠剤の１日２回ベースの即時型放出で与えられ、最初の投薬週では、プロプラノロールの用量は、朝２０ｍｇおよび就寝時２０ｍｇであり、１週間後、用量は、朝の２０ｍｇの即時型放出製品のおよび就寝時の６０ｍｇの遅延型放出製品に合わせられ、そして必要に応じて、さらに１週間後、被験体が、全く改善を示さないか、または６０ｂｐｍ未満の心拍数低下も９０／６０未満の血圧低下も伴わずに心拍数の２０％低下を達成しなかった場合、用量は、朝の４０ｍｇの即時型放出プロプラノロールおよび就寝時の１２０ｍｇの遅延型放出プロプラノロールに合わせられる、製品または組み合わせ。
【請求項７４】
請求項６９に記載の製品、または請求項５７に記載の治療用組み合わせであって、ここで、メトプロロールの用量は、１日２回ベースの２５ｍｇまたは５０ｍｇの錠剤で与えられ、メトプロロールの用量は、朝および就寝時に２５ｍｇの即時型放出製品で開始され、１週間後、用量は、朝の２５ｍｇの即時型放出メトプロロールおよび就寝時の５０ｍｇの遅延型放出メトプロロールに合わせられ；そして必要に応じて、さらに１週間後、被験体が、全く改善を示さないか、または６０ｂｐｍ未満の心拍数低下も９０／６０未満の血圧低下も伴わずに心拍数の２０％低下を達成しなかった場合、用量は、朝の５０ｍｇの即時型放出製品および就寝時の１００ｍｇの遅延型放出製品に合わせられる、製品または組み合わせ。
【請求項７５】
請求項６９に記載の製品、または請求項５７に記載の治療用組み合わせであって、ここで、エトドラクの用量は、１日２回ベースの２００ｍｇのカプセル剤または５００ｍｇの錠剤で与えられ、エトドラクの用量は、朝および就寝時に２００ｍｇで開始され、１週間後、用量は、朝の２００ｍｇおよび就寝時の５００ｍｇに合わせられる、製品または組み合わせ。
【請求項７６】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２または請求項１３に記載の薬学的組成物を含むブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装を含む製品であって、ここで、該治療用組み合わせまたは薬学的組成物は、少なくとも２用量の投与のために処方される、製品。
【請求項７７】
請求項７６に記載の製品であって、ここで、前記治療用組み合わせまたは薬学的組成物は、朝の１用量の投与および晩の１用量の投与のために処方される、製品。
【請求項７８】
請求項７７に記載の製品であって、ここで、前記投薬計画は、晩より朝（午前）に比較的高用量の１つの薬剤を提供し、かつ、朝より晩に比較的高用量のもう１つの薬剤を提供する、製品。
【請求項７９】
請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２または請求項１３に記載の薬学的組成物であって、さらに栄養補助物を含む、組み合わせまたは組成物。
【請求項８０】
慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）を処置、緩和または予防するための方法であって、ここで、請求項１〜１１のいずれかに記載の治療用組み合わせ、または請求項１２または請求項１３に記載の薬学的組成物が、慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）を処置、緩和または予防する必要のある個体に投与され、そして該治療用組み合わせまたは薬学的組成物は、１つは朝の投与および１つは晩の投与である、少なくとも２回の投与のために処方され、ここで、該投薬計画は、晩より朝（午前）に比較的高用量のβブロッカーを提供し、かつ、朝より晩に比較的高用量の抗不安薬および／または抗炎症薬を提供する、方法。
【請求項８１】
請求項６０または請求項８０に記載の方法であって、ここで、前記投与レジメンは、少なくとも２用量のβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）薬および少なくとも２用量の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／または抗不安薬を含み、そしてこれらの薬剤は、１つは朝の投与および１つは晩の投与である少なくとも２回の投与のための個体による使用法のために、ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装に、まとめられるかまたは標識され、ここで、該投薬計画は、晩より朝（午前）に比較的高用量のβブロッカーを提供し、かつ、朝より晩に比較的高用量の抗不安薬および／または抗炎症薬を提供する、方法。
【請求項８２】
請求項６０または請求項８０に記載の方法であって、ここで、前記投与レジメンは、１日２回ベースの、２０ｍｇまたは４０ｍｇの錠剤の即時型放出で与えられるプロプラノロールの用量を含み、最初の投薬週では、プロプラノロールの用量は、朝２０ｍｇおよび就寝時２０ｍｇであり、１週間後、用量は、朝の２０ｍｇの即時型放出製品および就寝時の６０ｍｇの遅延型放出製品に合わせられ、そして必要に応じて、さらに１週間後、被験体が、全く改善を示さないか、または６０ｂｐｍ未満の心拍数低下も９０／６０未満の血圧低下も伴わずに心拍数の２０％低下を達成しなかった場合、用量は、朝の４０ｍｇの即時型放出プロプラノロールおよび就寝時の１２０ｍｇの遅延型放出プロプラノロールに合わせられる、方法。
【請求項８３】
請求項６０または請求項８０に記載の方法であって、ここで、前記投与レジメンは、１日２回ベースの、２５ｍｇまたは５０ｍｇで与えられるメトプロロールの用量を含み、メトプロロールの用量は、朝および就寝時の２５ｍｇの即時型放出製品で開始され、１週間後、用量は、朝の２５ｍｇの即時型放出メトプロロールおよび就寝時の５０ｍｇの遅延型放出メトプロロールに合わせられ；そして必要に応じて、さらに１週間後、被験体が、全く改善を示さないか、または６０ｂｐｍ未満の心拍数低下も９０／６０未満の血圧低下も伴わずに心拍数の２０％低下を達成しなかった場合、用量は、朝の５０ｍｇの即時型放出製品および就寝時の１００ｍｇの遅延型放出製品に合わせられる、方法。
【請求項８４】
請求項６０または請求項８０に記載の方法であって、ここで、前記投与レジメンは、１日２回ベースの、２００ｍｇのカプセル剤または５００ｍｇの錠剤で与えられるエトドラクの用量を含み、エトドラクの用量は、朝および就寝時に２００ｍｇで開始され、１週間後、用量は、朝の２００ｍｇおよび就寝時の５００ｍｇに合わせられる、方法。
【請求項８５】
以下：１）炎症亢進状態、２）変化したホルモンレベルおよび／またはサイトカインレベル；３）正常を超えて上昇した心拍数変動性；４）体重減少、および５）持続的に正常を超えて上昇した心拍数であって、ここで、必要に応じて、該持続的に上昇した心拍数は、持続的に少なくとも約６ｂｐｍの正常を超えて上昇した心拍数を有する、持続的に正常を超えて上昇した心拍数からなる群から選択される、少なくとも２つの症状を測定する工程を包含する、悪液質を診断するための方法。
【請求項８６】
請求項８５に記載の方法であって、ここで、前記悪液質の診断は、発症初期の悪液質または初期段階の悪液質の診断を含む、方法。
【請求項８７】
悪液質を診断するためのコンピュータによって実行される方法であって、ここで、該方法は、以下：１）炎症亢進状態、２）ホルモンレベルおよび／またはサイトカインレベル；３）正常を超えて上昇した心拍数変動性；４）体重減少、および５）持続的に正常を超えて上昇した心拍数からなる群から選択される、少なくとも２つの症状の測定値を表すデータの分析を包含し、少なくとも２つの該症状の存在は、悪液質の診断の読出しを示す、方法。
【請求項８８】
請求項８７に記載のコンピュータにより実行される方法であって、ここで、前記悪液質の診断は、発症初期の悪液質または初期段階の悪液質の診断を含む、方法。
【請求項８９】
請求項８７に記載のコンピュータにより実行される方法を実行するためのコンピュータプログラム製品。
【請求項９０】
食欲不振と悪液質を識別するための方法であって、正常を超えて上昇した心拍数変動性および体重減少を測定する工程を包含し、ここで、必要に応じて、持続的に上昇した心拍数は、持続的に少なくとも約６ｂｐｍの正常を超えて上昇した心拍数を有しており、ここで、正常を超えて上昇した心拍数変動性および体重減少は、悪液質を同定する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、薬剤および薬学的処方物に関する。本発明は、状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、状態（ｓｔａｔｅ）および疾患の症状（炎症、過剰な交感神経運動、悪液質、食欲不振、および食欲不振性悪液質、ならびにそれらに関係するストレスまたは不安が挙げられる）を処置、予防または緩和するための治療として役に立つ有益な成分の組み合わせを含む組成物（例えば、調製物、処方物、キットおよび他の製品（例えば、ブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋ））を提供する。本発明の組成物および方法により処置、予防および／緩和される関連のある状況、状態および疾患の症状は、例えば、るいそうおよび／または萎縮症（例えば、筋萎縮）により例示される。一局面において、本発明は、抗炎症剤（例えば、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、アナボリックステロイド、天然の油もしくは脂肪酸またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせたβアドレナリン作動性アンタゴニスト（「βブロッカー」とも呼ばれる、例えば、プロプラノロール）の使用を含む組成物および治療を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
疾患の症状および疾患の状態（例えば、炎症、過剰な交感神経運動、悪液質、食欲不振、および食欲不振性悪液質、ならびにそれらに関係するストレスまたは不安が挙げられる）に対する治療として、これらの疾患の状態に関連する１つ以上の望ましくない症状を改善する目的のためにもしくはこれらの症状の進行（悪化すること）を遅らせるために、単剤治療が用いられてきたか、またはこのような治療としての使用を提案されてきた。しかしながら、試行された用量の単剤で達成された成功は、限定されており、用量を増加させることに対する障害としては、治療の窓（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）を広げることについての論理的な懸念および／または高用量での望ましくない副作用の発現に関する懸念が挙げられる。
【０００３】
アンギオテンシンＩＩは、神経終末へのノルエピネフリンの再取込みを阻害し、ノルエピネフリンに対する血管の応答を高めることによって、交感神経終末からのノルエピネフリンの放出を増大させる。アンギオテンシンＩＩは、増加したノルエピネフリンの放出、減少した再取込み、増加した交感神経の活性化および副腎髄質からのカテコールアミンの放出を通して、直接的な血管収縮をもたらす。アンギオテンシンＩをアンギオテンシンＩＩに変換する酵素を阻害する化合物は、しばしば血圧を調節するために用いられる。一般にＡＣＥインヒビター（アンギオテンシン変換酵素インヒビター）として公知であるが、最も一般的に用いられる約１１個の構造的に関連した化合物が、存在する。
【０００４】
レニン−アンギオテンシン系は、βブロッカーの効果とかなりの重複を有し、βアドレナリン作動性レセプター経路は、レニン放出の制御において直接的な効果を有する。従って、ＡＣＥインヒビターの使用は、悪液質を処置するための手段として提案されている。ＡＣＥインヒビターの使用による問題は、βブロッカーについての問題と同じであり、具体的には、自律神経系制御障害に加えて、免疫応答を減少させる必要性である。
【０００５】
癌悪液質は、平均余命における４０％を超える短縮を伴う壊滅的な体重減少障害である。この体重減少障害は、化学療法の効力を制限し、延命治療に対する患者の耐性を損なう。さらに、悪液質は、進行した癌の最も懸念される障害の１つであり、生活の質に顕著に影響する。この必要性の大きさにも拘らず、癌悪液質のための効果的な処置は存在せず、利用可能であるＦＤＡ承認された処置は存在しない。
【０００６】
悪液質は、進行した固形腫瘍癌患者のうちの８０％に影響し、顕著な患者の病的状態（虚弱、疲労、胃腸窮迫（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ）、睡眠／覚醒障害、疼痛、気力のなさ（ｌｉｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）、息切れ、眠気、抑うつ、不快感、家族および友人の重荷ではないかという不安が挙げられる）を伴う。末期癌患者の２０％超について、悪液質は、死亡の直接的な原因となる。
【０００７】
重症の悪液質は、進行した癌、ＡＩＤＳおよび他の終末段階の慢性疾患を有する患者の殆どに起こる。悪液質は、慢性全身性炎症反応および自律神経系障害に対する続発性の不適応栄養状態である。この複雑で破壊的な障害に対する改良された処置プロトコールが、大いに必要とされている。苦しみを緩和し、そして結果を改善する安全で有効な処置は、癌の処置、および潜在的には他の終末期の疾患の処置に対する著しい医学の進歩となる。
【０００８】
現在までのところ、臨床医は、多様な介入（ホルモンおよびステロイド、サイトカイン、栄養補給物、および食欲刺激物が挙げられる）を用いて、悪液質を処置する。これらは、この疾患の局面を処置する点で有用であり得るが、これらは、正確な順序または組み合わせで投与されなければならない。例えば、脂肪および筋肉の分解が存在する場合の、アナボリックステロイドの添加は、タンパク質が迅速に分解されて他のプロセスに供給されるので、循環の増大およびより大きなエネルギー使用を引き起こす。同様に、栄養補給物のみを添加することは、患者は食欲がないので困難であり、体のエネルギー貯蔵および栄養素が不均衡であるので、有効ではない。提案されている可能な介入のポイントおよび治療薬としては、以下が挙げられる：異常エイコサノイド代謝と非ステロイド抗炎症薬、ω−３脂肪酸；アミノ酸欠損症と、それが必要とするテーラーメード（ｔａｉｌｏｒｅｄ）のタンパク質補助物、特異的アミノ酸療法；筋細胞内での変化したエネルギー機構とクレアチン、ＡＴＰ、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター；筋合成障害および筋修復とアナボリックステロイド。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（要旨）
本発明は、状況（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、疾患、症状および疾患の状態（炎症、過剰な交感神経運動（交感神経活性）、悪液質、食欲不振、および食欲不振性悪液質、ならびにそれらに関係するストレスまたは不安が挙げられる）を処置、予防および／または緩和するために、これらの疾患の状態に関連する１つ以上の望ましくない症状を緩和する目的のため、またはこれらの疾患の症状および疾患の状態に関連する１つ以上の症状の進行（悪化すること）を遅らせるために、用い得る組み合わせ調製物および組み合わせ処方物、キットおよび他の製品（例えば、ブリスターパック）を提供する。
【００１０】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバーおよび第二群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせを提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）からなる群から選択され；そして、この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アナボリックステロイド、天然の油および脂肪酸ならびにそれらの組み合わせから選択される。一局面において、上記治療用組み合わせは、以下：少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）および少なくとも１つのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター；少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）および少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）および少なくとも１つのアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）；少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）および少なくとも１つのアナボリックステロイド；または、少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）および少なくとも１つの天然の油もしくは脂肪酸を含む。
【００１１】
一局面において、上記治療用組み合わせは、さらに第三群のうちの少なくとも１つのメンバーを含み、ここで、この第三群のメンバーは、上記第一群または上記第二群の選択されたメンバーと異なる組成物であり、そしてこの第三群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アナボリックステロイド、天然の油および脂肪酸ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。上記治療用組み合わせは、以下：少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよび少なくとも１つのアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）；少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよび少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよび少なくとも１つのアナボリックステロイド；少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよび少なくとも１つの天然の油または脂肪酸；少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）および少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）および少なくとも１つのアナボリックステロイド；少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）および少なくとも１つの天然の油または脂肪酸；少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および少なくとも１つのアナボリックステロイド；少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および少なくとも１つの天然の油または脂肪酸；少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）、少なくとも１つのアナボリックステロイドおよび少なくとも１つの天然の油または脂肪酸を含み得る。
【００１２】
一局面において、上記治療用組み合わせは、さらに第四群のうちの少なくとも１つのメンバーを含み、ここで、この第四群のメンバーは、上記第一群、上記第二群または上記第三群の選択されたメンバーと異なる組成物であり、そしてこの第四群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アナボリックステロイド、天然の油および脂肪酸ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１３】
一局面において、上記治療用組み合わせは、さらに第五群のうちの少なくとも１つのメンバーを含み、ここで、この第五群のメンバーは、上記第一群、上記第二群、上記第三群または上記第四群の選択されたメンバーと異なる組成物であり、そしてこの第五群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アナボリックステロイド、天然の油および脂肪酸ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１４】
一局面において、上記治療用組み合わせは、さらに第六群のうちの少なくとも１つのメンバーを含み、ここで、この第六群のメンバーは、上記第一群、上記第二群、上記第三群、上記第四群、または上記第五群の選択されたメンバーと異なる組成物であり、そしてこの第六群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アナボリックステロイド、天然の油および脂肪酸ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１５】
一局面において、上記第一群のうちの少なくとも１つのメンバーおよび上記第二群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む上記治療用組み合わせは、別々の組成物として処方される。一局面において、上記第一群のうちの少なくとも１つのメンバーおよび上記第二群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む上記治療用組み合わせは、同じ組成物において処方される。一局面において、各選択された群の各メンバーは、別々の組成物として処方されるか、または全ての選択されたメンバーは、同じ組成物において処方されるか、またはそれらの組み合わせである。一局面において、各選択された群の各メンバーは、別々のパッケージもしくは容器（例えば、「ブリスターパッケージ（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋａｇｅ）」）中に製造されているか、または全ての選択されたメンバーは、同じパッケージもしくは容器中に製造されているか、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００１６】
本発明は、本発明の治療用組み合わせを含む薬学的組成物を提供する；または、本発明の治療用組み合わせは、１つ以上の薬学的組成物として単独にまたは多数で、処方されても、包装されてもよい。上記薬学的組成物は、さらに任意の薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。本発明の治療用組み合わせとして用いられる組成物（例えば、本発明の薬学的組成物）は、飼料、食物、液体、エリキシル、エアロゾル、スプレー、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、ゲル、ゲル錠剤、ナノ懸濁物、ナノ粒子、ミクロゲルまたは坐剤として、またはこれらの中に処方され得る。
【００１７】
本発明は、少なくとも１つのアテノロール、ナドロール、メトプロロール、プロプラノロール、カルテオロール、カルベドロール（ｃａｒｖｅｄｏｌｏｌ）、ラベタロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール、チモロールまたはそれらの組み合わせを含み得る、少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）を含む治療用組み合わせ（例えば、本発明の薬学的組成物）を提供する。
【００１８】
一局面において、本発明は、少なくとも１つのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターを含む治療用組み合わせ（例えば、本発明の薬学的組成物）を提供し、上記アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターは、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラット（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルまたはそれらの組み合わせを含み得る。
【００１９】
一局面において、本発明は、アンギオテンシンレセプターブロッカー（例えば、カンデサルタン、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタンまたはそれらの組み合わせが挙げられる）を含む治療用組み合わせ（例えば、本発明の薬学的組成物）を提供する。
【００２０】
一局面において、本発明は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、ジクロフェナク；ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、エトドラク、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン；ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、メクロフェナマート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、スリンダク、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ＣＯＸ−２選択的インヒビター）またはそれらの組み合わせが挙げられる）を含む治療用組み合わせ（例えば、本発明の薬学的組成物）を提供し、ここで、必要に応じて、このＣＯＸ−２選択的インヒビターは、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、メロキシカムまたはルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）を含む。
【００２１】
一局面において、本発明は、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、アンダリン（ａｎｄａｒｉｎｅ）、エチルエストレノール（ｅｔｈｙｌｅｓｔｒｅｎｏｌ）、メステロロン（ｍｅｓｔｅｒｏｌｏｎｅ）、メサンドロステノロン（ｍｅｔｈａｎｄｒｏｓｔｅｎｏｌｏｎｅ）、メセノロン（ｍｅｔｈｅｎｏｌｏｎｅ）、メチルテストステロン、オキサンドロロン（ｏｘａｎｄｒｏｌｏｎｅ）、オキシメトロン（ｏｘｙｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、スタノゾロール（ｓｔａｎｏｚｏｌｏｌ）、ボルデノン（ｂｏｌｄｅｎｏｎｅ）、ヘキソキシメストロラム（ｈｅｘｏｘｙｍｅｓｔｒｏｌｕｍ）、メサンドロステノロン（ｍｅｔｈａｎｄｒｏｓｔｅｎｏｌｏｎｅ）、エナント酸メテノロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、スタノゾロール、ステンボロン（ｓｔｅｎｂｏｌｏｎｅ）、テストステロンシピオナート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）、エナント酸テストステロン、テストステロン、ニコチン酸テストステロン、セロボリン（ｔｈｅｒｏｂｏｌｉｎ）、トレンボロン（ｔｒｅｎｂｏｌｏｎｅ）、トレンボロン、トロホボレン（ｔｒｏｐｈｏｂｏｌｅｎｅ）またはそれらの組み合わせ））を含む治療用組み合わせ（例えば、本発明の薬学的組成物）を提供する。
【００２２】
一局面において、本発明は、天然の油または脂肪酸（例えば、ω−３脂肪酸、魚油、長鎖ポリ不飽和脂肪酸、ｎ−３高度不飽和脂肪酸および／またはｎ−６高度不飽和脂肪酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそれらの組み合わせが挙げられる）を含む治療用組み合わせ（例えば、本発明の薬学的組成物）を提供する。
【００２３】
一局面において、本発明は、治療用組み合わせ（例えば、本発明の薬学的組成物）、およびこれらの治療用組み合わせを用いた方法を提供し、ここで、この治療用組み合わせは、慢性全身性炎症性ストレス；熱傷、慢性閉塞性肺疾患；うっ血性心不全；慢性腎疾患；外科手術；癌；セプシス；老化；急性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；感染；ＣＮＳ障害またはＣＮＳ損傷；貧血；免疫抑制；インスリン抵抗性；食欲不振；不安；睡眠障害；虚弱；疲労；胃腸窮迫；睡眠障害；覚醒障害；疼痛；気力のなさ；息切れ；眠気；抑うつ；不快感；または、それらの組み合わせの処置における薬剤としての使用のために処方される。上記治療用組み合わせは、慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）を含む状態または疾患の処置または緩和における使用のために処方され得る。
【００２４】
上記治療用組み合わせは、以下：慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）；慢性全身性炎症性ストレス；熱傷、慢性閉塞性肺疾患；うっ血性心不全；慢性腎疾患；外科手術；癌；セプシス；老化；急性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；感染；ＣＮＳ障害またはＣＮＳ損傷；貧血；免疫抑制；インスリン抵抗性；食欲不振；不安；睡眠障害；虚弱；疲労；胃腸窮迫；睡眠障害；覚醒障害；疼痛；気力のなさ；息切れ；眠気；抑うつ；不快感；または、それらの組み合わせを含む、外傷、状態または疾患を処置または緩和するための薬剤または薬学的組成物の製造のために処方されても、これらの製造において使用されてもよい。上記使用の一局面において、上記外傷、状態または疾患は、ＳＩＲＳに対して続発性の不適応栄養状態を含む。上記使用の一局面において、上記不適応栄養状態は、悪液質を含み、そして必要に応じて、上記悪液質は、癌に対して続発性の悪液質を含む。上記使用の一局面において、上記ＣＮＳ障害は、パーキンソン病またはアルツハイマー病を含む。
【００２５】
本発明は、慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）、慢性全身性炎症性ストレス；熱傷、慢性閉塞性肺疾患；うっ血性心不全；慢性腎疾患；外科手術；癌；セプシス；老化；急性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；感染；ＣＮＳ障害またはＣＮＳ損傷；貧血；免疫抑制；インスリン抵抗性；食欲不振；不安；睡眠障害；虚弱；疲労；胃腸窮迫；睡眠障害；覚醒障害；疼痛；気力のなさ；息切れ；眠気；抑うつ；不快感；または、それらの組み合わせを含む、外傷、状態または疾患を処置または緩和するための方法を提供し、上記方法は、以下の工程：（ａ）本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物を提供する工程；および、（ｂ）工程（ａ）の治療有効量の治療用組み合わせを投与し、それによって、上記外傷、状態または疾患を処置または緩和する工程を包含する。
【００２６】
上記方法の一局面において、上記状態または疾患は、ＳＩＲＳに対して続発性の不適応栄養状態を含み、それよりむしろ、上記不適応栄養状態は、悪液質（例えば、癌に対して続発性の悪液質）を含む。
【００２７】
上記方法の一局面において、本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物は、単一用量または多数用量で投与され、そして必要に応じて、上記薬学的組成物は、単数もしくは多数のパッケージまたは単数もしくは多数の小包に包装されている。
【００２８】
上記方法の一局面において、本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物は、静脈内に、局所的に、経口的に、吸入により、注入により、注射により、腹膜内に、筋肉内に、皮下に、耳内に、関節内投与により、乳房内投与により、局所投与により、または上皮内層もしくは粘膜皮膚内層を通じた吸収により投与される。
【００２９】
本発明は、本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物を含むキットを提供する。上記キットは、任意の１つ以上の本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物を含む少なくとも１つのパッケージ（例えば、ブリスターパック）を含み得る。
【００３０】
代替的な局面において、本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物は、静脈内投与、局所投与、経口投与のために、吸入により、注入により、注射により、腹膜内に、筋肉内に、皮下に、耳内に、関節内投与のため、乳房内投与のため、局所投与のため、または上皮内層もしくは粘膜皮膚内層を通じた吸収のために処方される。
【００３１】
本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物は、静脈内投与、局所投与、経口投与のために、吸入により、注入により、注射により、腹膜内に、筋肉内に、皮下に、耳内投与として、関節内投与のため、乳房内投与のため、局所投与のため、または上皮内層もしくは粘膜皮膚内層を通じた吸収のために包装され得る。
【００３２】
一局面において、本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物（例えば、本発明の薬剤の多数成分の組み合わせ）は、適時投薬（ｃｈｒｏｎｏ−ｄｏｓｉｎｇ）のために処方されるか、あるいは、本発明の方法は、適時投薬レジメンまたは段階的に増大する投与レジメンの使用を含む。例えば、一局面において、本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物は、１日１回、１日２回、または１日３回またはそれ以上の投与のために処方されるか、または連続投与のために処方される。一局面において、本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物は、典型的な成分の組み合わせ１〜９０のいずれか１つに示されるように処方され、そして投与される。
【００３３】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバーおよび第二群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；そしてこの第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択される。
【００３４】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバーおよび第二群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；そしてこの第二群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択される。
【００３５】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバーおよび第二群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；そしてこの第二群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される。
【００３６】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバーおよび第二群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；そしてこの第二群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択される。
【００３７】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバーおよび第二群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；そしてこの第二群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００３８】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第三群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；そしてこの第三群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択される。
【００３９】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第三群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；そしてこの第三群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される。
【００４０】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第三群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；そしてこの第三群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択される。
【００４１】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第三群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；そしてこの第三群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００４２】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第三群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；そしてこの第三群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される。
【００４３】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第三群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；そしてこの第三群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択される。
【００４４】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第三群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；そしてこの第三群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００４５】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第三群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択され；そしてこの第三群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択される。
【００４６】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第三群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択され；そしてこの第三群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００４７】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第三群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択され；そしてこの第三群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００４８】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第四群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；そしてこの第四群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される。
【００４９】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第四群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；そしてこの第四群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択される。
【００５０】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第四群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択され；そしてこの第四群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択される。
【００５１】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第四群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択され；そしてこの第四群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択される。
【００５２】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第四群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；そしてこの第四群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００５３】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第四群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択され；そしてこの第四群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００５４】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第四群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択され；そしてこの第四群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００５５】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第四群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択され；そしてこの第四群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００５６】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第四群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択され；そしてこの第四群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００５７】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第四群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択され；そしてこの第四群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００５８】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、第四群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第五群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；この第四群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択され；そしてこの第五群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択される。
【００５９】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、第四群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第五群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；この第四群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択され；そしてこの第五群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００６０】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、第四群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第五群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；この第四群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択され；そしてこの第五群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００６１】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、第四群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第五群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択され；この第四群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択され；そしてこの第五群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００６２】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、第四群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第五群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択され；この第四群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択され；そしてこの第五群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００６３】
本発明は、第一群のうちの少なくとも１つのメンバー、第二群のうちの少なくとも１つのメンバー、第三群のうちの少なくとも１つのメンバー、第四群のうちの少なくとも１つのメンバー、第五群のうちの少なくとも１つのメンバー、および第六群のうちの少なくとも１つのメンバーを含む治療用組み合わせ調製物を提供し；ここで、この第一群のメンバーは、βアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（すなわち、βブロッカー）からなる群から選択され；この第二群のメンバーは、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（すなわち、ＡＣＥインヒビター）からなる群から選択され；この第三群のメンバーは、アンギオテンシンレセプターブロッカー（すなわち、ＡＲＢ）からなる群から選択され；この第四群のメンバーは、非ステロイド抗炎症薬（すなわち、ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択され；この第五群のメンバーは、ステロイド（例えば、アナボリックステロイド（例えば、下の表１に記載されるようなステロイド））からなる群から選択され；そしてこの第六群のメンバーは、天然の油および脂肪酸からなる群から選択される。
【００６４】
本発明は、処方物または調製物が、経口的手段、吸入、注入もしくは注射、局所適用によるか、または上皮内層もしくは粘膜皮膚内層を通じた吸収により投与される、方法を提供する。
【００６５】
本発明は、本発明の調製物または本発明の処方物を含む液体を提供する。本発明は、本発明の調製物または本発明の処方物を含むをカプセル、スプレー、粉末、ローション剤、錠剤または丸剤を提供する。
【００６６】
本発明は、本発明の調製物または本発明の処方物を含む食物または栄養補助食物を提供する。上記食物または栄養補助食物は、フレーバードバー（ｆｌａｖｏｒｅｄ  ｂａｒ）、パワーバー（ｐｏｗｅｒ  ｂａｒ）、ダイエットバー（ｄｉｅｔ  ｂａｒ）、エナジーバー（ｅｎｅｒｇｙ  ｂａｒ）または栄養バー（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｂａｒ）を含み得る。
【００６７】
本発明は、有効量の本発明の調製物または本発明の処方物を投与する工程を包含する、組織の健康を維持するための方法を提供する。上記組織は、骨格筋組織、脂肪組織、または１つより多い体の組織型（体の大部分を含む）であり得る。本発明は、有効量の本発明の調製物または本発明の処方物を投与する工程を包含する、個体における疾患または状態を緩和するための方法を提供する。上記疾患または状態は、骨格筋組織または脂肪組織に影響し得る。
【００６８】
別々の実施形態において、本発明の製品は、本明細書中の特定の記載により提供されている任意の成分についての全ての組み合わせおよび順列を包含する（少なくともこれらを含む）種々の製品を提供する。上記成分についての特定の記載によって提供されない場合は、任意の成分が、本明細書中に提供されている成分の１つ以上の区分または群の一部分であるという当該分野における知識により、本発明はまた、本明細書中で提供されているそれらの成分についての全ての組み合わせおよび順列を包含する（少なくともこれらを含む）種々の製品を提供する。
【００６９】
別々の実施形態において、本発明は、状態および疾患の症状（例えば、炎症、過剰な交感神経運動、悪液質、食欲不振、および食欲不振性悪液質、ならびにそれらに関係するストレスまたは不安が挙げられる）を緩和するための治療としての使用のための本明細書中の各製品を提供する。別々の実施形態において、本発明は、状態および疾患の症状（例えば、炎症、過剰な交感神経運動、悪液質、食欲不振、および食欲不振性悪液質、ならびにそれらに関係するストレスまたは不安が挙げられる）を緩和するための治療としての本明細書中の各製品の使用を提供する。
【００７０】
別々の実施形態において、本発明は、以下：群１のメンバー（例えば、表１における）、群２のメンバー（例えば、表１における）、群３のメンバー（例えば、表１における）、群４のメンバー（例えば、表１における）、群５のメンバー（例えば、表１における）、群６のメンバー（例えば、表１における）、群７のメンバー（例えば、表１における）、群８のメンバー（例えば、表１における）、群９のメンバー（例えば、表１における）、群１０のメンバー（例えば、表１における）、群６のメンバー（例えば、表１における）、群１１のメンバー（例えば、表１における）、群１２のメンバー（例えば、表１における）、群１３のメンバー（例えば、表１における）、群１４のメンバー（例えば、表１における）、群１５のメンバー（例えば、表１における）、群１６のメンバー（例えば、表１における）、群１７のメンバー（例えば、表１における）、群１８のメンバー（例えば、表１における）、群１９のメンバー（例えば、表１における）、群２０のメンバー（例えば、表１における）、および群２１のメンバー（例えば、表１における）から選択される成分の全ての組み合わせおよび順列を包含する（少なくともこれらを含む）異なる製品を提供する。
【００７１】
例として、別々の実施形態において、本発明は、治療用調製物を含むキットおよびパッケージを提供し、これらの治療用調製物は、以下：群１のメンバー（例えば、表１における）、群２のメンバー（例えば、表１における）、群３のメンバー（例えば、表１における）、群４のメンバー（例えば、表１における）、群５のメンバー（例えば、表１における）、群６のメンバー（例えば、表１における）、群７のメンバー（例えば、表１における）、群８のメンバー（例えば、表１における）、群９のメンバー（例えば、表１における）、群１０のメンバー（例えば、表１における）、群６のメンバー（例えば、表１における）、群１１のメンバー（例えば、表１における）、群１２のメンバー（例えば、表１における）、群１３のメンバー（例えば、表１における）、群１４のメンバー（例えば、表１における）、群１５のメンバー（例えば、表１における）、群１６のメンバー（例えば、表１における）、群１７のメンバー（例えば、表１における）、群１８のメンバー（例えば、表１における）、群１９のメンバー（例えば、表１における）、群２０のメンバー（例えば、表１における）、および群２１のメンバー（例えば、表１における）から選択される任意の１つの成分から任意の１００個の成分までの全ての組み合わせおよび順列を包含する（少なくともこれらを含む）。以下の実施形態は、これらの組み合わせおよび順列を説明する。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；およびｂ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；およびｂ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；およびｂ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；およびｂ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；およびｂ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；およびｂ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；およびｂ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；およびｂ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；およびｂ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；およびｂ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；およびｂ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｂ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；およびｂ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；およびｃ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；およびｃ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；およびｃ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｂ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；およびｃ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；およびｃ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；およびｃ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｃ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；およびｃ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；ｂ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；およびｃ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；ｂ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；およびｃ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｃ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；ｂ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｃ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；ｂ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；およびｃ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；ｂ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｃ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；ｂ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｃ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；ｃ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；およびｄ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；ｃ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；およびｄ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；ｂ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｃ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；ｃ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｄ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；ｃ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；およびｄ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；ｃ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｄ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；ｃ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｄ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；ｃ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；ｄ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｅ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；ｃ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｄ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；ｃ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｄ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；ｃ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；ｄ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；およびｅ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、以下の構成成分を含む新規の調製物を提供し、これらの構成成分についての非限定的な例は、表１に列挙されている：ａ）群１から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カルベドロールまたはプロプラノロール）；ｂ）群２から選択される１つ以上のメンバー（例えば、カプトプリルまたはエナラプリル）；ｃ）群３から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ロサルタン）；ｄ）群４から選択される１つ以上のメンバー（例えば、アスピリンまたはイブプロフェンまたはナプロキセン）；ｅ）群５から選択される１つ以上のメンバー（例えば、オキサンドロロンまたはテストステロン）；およびｆ）群６から選択される１つ以上のメンバー（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ）。
【０１１３】
一局面において、例示的な代替的実施形態に関する用語「少なくとも１つのメンバー」は、最低限、１から約２０まで（両端を含む）またはそれより多くのあらゆる整数の値を含む；すなわち、一局面において、上記用語は少なくとも１つのメンバーを意味し、別の局面において、上記用語は少なくとも２個のメンバーを意味し、別の局面において、上記用語は少なくとも３個のメンバーを意味するなどし、および、別の局面において、上記用語は少なくとも２０個のメンバーを意味する。代替的な実施形態は、２０個より多いメンバーを含み得る。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、表１（すなわち、群１〜２０）に例示されている成分のあらゆる組み合わせおよび順列を提供する。本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも１つの群から選択され、ここで、この少なくとも１つの群が、群１〜２０のいずれかから選択される可能性を含む。代替的な実施形態において、各々群１〜２０のいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１１５】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも２群から選択され、ここで、これらの少なくとも２群が、群１〜２０のいずれかから選択される可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１１６】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも３群から選択され、ここで、これらの少なくとも３群が、群１〜２０のいずれかから選択される可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１１７】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、構成成分が、少なくとも４群から選択され、ここで、これらの少なくとも４群が、群１〜２０のいずれかから選択される可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１１８】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも５群から選択され、ここで、これらの少なくとも５群が、群１〜２０のいずれかから選択される可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１１９】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも６群から選択され、ここで、これらの少なくとも６群が、群１〜２０のいずれかから選択される可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１２０】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも７群から選択され、ここで、これらの少なくとも７群が、群１〜２０のいずれかから選択される可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１２１】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも８群から選択され、ここで、これらの少なくとも８群が、群１〜２０のいずれかから選択される可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１２２】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも９群から選択され、ここで、これらの少なくとも９群が、群１〜２０のいずれかから選択される可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１２３】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも１０群から選択され、ここで、これらの少なくとも１０群が、群１〜２０のいずれかから選択される可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１２４】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも１１群から選択され、ここで、これらの少なくとも１１群が、群１〜２０のいずれかから選択される可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１２５】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも１２群から選択され、ここで、これらの少なくとも１２群が、群１〜２０のいずれかから選択される全ての可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１２６】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも１３群から選択され、ここで、これらの少なくとも１３群が、群１〜２０のいずれかから選択される全ての可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１２７】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも１４群から選択され、ここで、これらの少なくとも１４群が、群１〜２０のいずれかから選択される全ての可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１２８】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも１５群から選択され、ここで、これらの少なくとも１５群が、群１〜２０のいずれかから選択される全ての可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１２９】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも１６群から選択され、ここで、これらの少なくとも１６群が、群１〜２０のいずれかから選択される全ての可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１３０】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも１７群から選択され、ここで、これらの少なくとも１７群が、群１〜２０のいずれかから選択される全ての可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１３１】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも１８群から選択され、ここで、これらの少なくとも１８群が、群１〜２０のいずれかから選択される全ての可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１３２】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも１９群から選択され、ここで、これらの少なくとも１９群が、群１〜２０のいずれかから選択される全ての可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１３３】
本明細書中に提供されているこのような組み合わせおよび順列の例は、成分が、少なくとも２０群から選択され、ここで、これらの少なくとも２０群が、群１〜２０のいずれかから選択される全ての可能性を含む。代替的な実施形態において、群１〜２０の各々についてのいずれかから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、および少なくとも２０個の異なるメンバーが、存在し得る。
【０１３４】
本発明は、本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物を含むブリスターパッケージ、クラムシェル（ｃｌａｍｓｈｅｌｌ）、トレー（ｔｒａｙ）または収縮包装を含む製品（例えば、丸剤、錠剤、ゲル錠剤、カプセルなど）を提供する。一局面において、上記製品は、少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アナボリックステロイド、天然の油、脂肪酸またはそれらの組み合わせを含む。一局面において、上記製品は、少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）および少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。上記少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン；ケトロラク、メクロフェナマート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ＣＯＸ−２選択的インヒビター）またはそれらの組み合わせを含み得る。一局面において、上記ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ＣＯＸ−２選択的インヒビター）は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、メロキシカムおよび／またはルミラコキシブを含む。本発明はまた、アテノロール、ナドロール、メトプロロール、プロプラノロール、カルテオロール、カルベドロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール、チモロールまたはそれらの組み合わせ、および少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む治療用組み合わせを含むブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装を含む製品を提供する。
【０１３５】
本発明は、薬剤としての使用のための（例えば、悪液質の処置における使用のための）本発明の治療用組み合わせを提供する。一局面において、上記悪液質は、以下：１）炎症亢進状態、２）（正常状態を超えた）変化したホルモンレベルおよび／またはサイトカインレベル；３）（正常を超えた）持続的な心拍数またはリズム（ｒｈｙｔｈｍ）の変動性；４）体重減少、ならびに５）持続的に（正常を超えて）上昇した心拍数からなる群から選択される少なくとも２つの症状として定義され、ここで、必要に応じて、この持続的に上昇した心拍数は、持続的に少なくとも約６ｂｐｍの正常を超えて（特定の健常な個体にとって正常と考えられるものを超えて）上昇した心拍数を有する。一局面において、上記悪液質は、持続的に少なくとも６ｂｐｍの正常を超えて（特定の健常な個体にとって正常と考えられるものを超えて）上昇した心拍数および体重減少を少なくとも有する個体により定義される。
【０１３６】
一局面において、（正常を超えて）持続した心拍数またはリズムの変動性は、少なくとも１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分以上の期間にわたり、または２４時間の期間にわたり、または２００回、３００回、４００回、もしくは５００回以上の拍動の期間にわたり、またはそれらの組み合わせで測定され；あるいは、ここで、この心拍数（またはリズム）の変動性は、少なくとも０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、もしくは１．０以上のｐ値、または０．１未満のｐ値で統計学的に有意である。一局面において、心拍数またはリズムの「正常」または「異常」な心拍数またはリズムの変動性は、ＳＩＲＳ（例えば、悪液質）を有する疑いのある患者と、類似個体（例えば、同様の齢、健康、体重、性別、人種などを有する個体）とを比較することにより決定される（換言すると、この個体の心拍数は、健常状態において評価される必要がない）。一局面において、本発明を実施すること（例えば、本発明の治療用組み合わせを投与すること、または本発明の方法を実施すること）により、正常よりも多い心拍数またはリズムに対して正常より少ない心拍数またはリズム、心拍数またはリズム、ホルモンレベルおよび／またはサイトカインレベルなどのより小さい変動性をもたらす。
【０１３７】
別の局面において、上記心拍数またはリズムの変動性は、Ｒ−Ｒ間変動性、ＱＲＳパターン、もしくはそれらの組み合わせ、または心拍数もしくはリズムの変動性を決定するための当該分野において公知の任意の方法を用いて測定される；例えば、米国特許第７，００９，４９２号；米国特許第６，６７８，５４７号；米国特許第６，５７４，４９１号；米国特許第６，５４９，８０４号；米国特許第６，２２３，０７３号；米国特許第５，２４１，９６７号を参照のこと。正常の心拍数またはリズム対異常の心拍数またはリズムは、類似個体（例えば、同じ齢、体重、性別、人種などの個体）由来の値を比較することにより決定される。
【０１３８】
本発明は、以下：慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）；慢性全身性炎症性ストレス；熱傷、慢性閉塞性肺疾患；うっ血性心不全；慢性腎疾患；外科手術；癌；セプシス；老化；急性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；感染；ＣＮＳ障害またはＣＮＳ損傷；貧血；免疫抑制；インスリン抵抗性；食欲不振；不安；睡眠障害；虚弱；疲労；胃腸窮迫；睡眠障害；覚醒障害；疼痛；気力のなさ；息切れ；眠気；抑うつ；不快感；または、それらの組み合わせを含む、外傷、状態または疾患を処置、緩和または予防するための薬剤または薬学的組成物の製造における、本発明の治療用組み合わせの使用を提供する。一局面において、上記外傷、状態または疾患は、上記ＳＩＲＳに対して続発性の不適応栄養状態を含む。一局面において、上記不適応栄養状態は、悪液質を含み、そして必要に応じて、この悪液質は、癌に対して続発性の悪液質を含む。一局面において、上記悪液質は、以下：１）炎症亢進状態、２）変化したホルモンレベルおよび／またはサイトカインレベル；３）（正常よりも大きい変動性の）持続的な心拍数変動性；４）体重減少、および５）持続的に上昇した心拍数からなる群から選択される少なくとも２つの症状として定義され、ここで、必要に応じて、この持続的に上昇した心拍数は、持続的に少なくとも約６ｂｐｍの（特定の健常な個体にとって正常と考えられるものを超えて）上昇した心拍数を有する。一局面において、上記悪液質は、持続的に少なくとも６ｂｐｍの（特定の健常な個体にとって正常と考えられるものを超えて）上昇した心拍数および体重減少を少なくとも有する個体により定義される。
【０１３９】
本発明は、本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物を含むキットを提供する。一局面において、上記キットは、本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物を含む少なくとも１つのブリスターパックを含む。
【０１４０】
本発明は、患者集団における慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）または不適応栄養状態の処置、緩和または予防のためのキットを提供し、このキットは、本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物、およびこの治療用組み合わせまたは薬学的組成物の使用のための説明書を含む。一局面において、上記不適応栄養状態は、悪液質を含み、そして必要に応じて、この悪液質は、癌に対して続発性の悪液質を含み、そして一局面において、上記使用のための説明書は、本発明の方法および組成物を実施するための患者集団が、慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）または不適応栄養状態を有する個体であり、ここで、必要に応じて、この悪液質は、以下：１）炎症亢進状態、２）変化したホルモンレベルおよび／またはサイトカインレベル；３）（正常よりも大きい変動性の）持続的な心拍数変動性；４）体重減少、および５）持続的に上昇した心拍数からなる群から選択される少なくとも２つの症状として定義され、ここで、必要に応じて、この持続的に上昇した心拍数は、持続的な少なくとも約６ｂｐｍの（特定の個体にとって正常と考えられるものを超えて）上昇した心拍数および体重減少を少なくとも有することを示す。一局面において、上記悪液質は、持続的に少なくとも６ｂｐｍの（特定の個体にとって正常と考えられるものを超えて）上昇した心拍数および体重減少を少なくとも有する個体により定義される。
【０１４１】
本発明は、ＣＮＳ障害の処置、緩和または予防のためのキットを提供し、ここで、このキットは、本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物を含む。一局面において、上記ＣＮＳ障害は、パーキンソン病またはアルツハイマー病を含む。
【０１４２】
本発明は、悪液質を診断するためのコンピュータにより実行される方法を提供し、ここで、この方法は、以下：１）炎症亢進状態、２）ホルモンレベルおよび／またはサイトカインレベル；３）正常を超えた心拍数変動性；４）体重減少、および５）持続的に正常を超えて上昇した心拍数からなる群から選択される少なくとも２つの症状の測定を代表するデータの分析を包含し、少なくとも２つのこれらの症状の存在は、悪液質の診断の読出しを意味する。一局面において、上記悪液質の診断は、発症初期の悪液質または初期段階の悪液質の診断を含む。
【０１４３】
本発明はまた、本発明のコンピュータにより実行される方法を実行するためのコンピュータプログラム製品、および本発明のコンピュータプログラム製品を含むコンピュータを提供する。
【０１４４】
本発明の１つ以上の局面についての詳細は、以下の説明に示されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲より明らかである。
【０１４５】
本明細書中に引用されている全ての出版物、特許および特許出願は、本明細書によって明白に、全ての目的のために参考として援用されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１４６】
（詳細な説明）
本発明は、状態および／または疾患の症状（炎症、過剰な交感神経運動、悪液質、食欲不振、および食欲不振性悪液質、ならびにそれらに関係するストレスまたは不安が挙げられる）を改善（ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ）、処置、緩和（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）および／または予防するための治療として役に立つ有益な成分の組み合わせを含む組成物（例えば、薬学的化合物）、処方物、キットおよび製品（例えば、ブリスターパッケージ、収縮包装など）、ならびにそれらを使用する方法を提供する。本発明の組成物および方法により改善、処置、緩和および／または予防される関連のある症状は、例えば、るいそうおよび／または萎縮症（例えば、筋萎縮）、あるいは食欲不振性悪液質（例えば、慢性疾患および／または消耗性疾患（例えば、癌）に関係する悪液質）により例示される。
【０１４７】
表１は、役に立つ構成成分（すなわち、本発明の薬剤および／または薬の典型的な組み合わせ）を提供する。これらの構成成分（例えば、薬剤の典型的な組み合わせ）は、本発明の組成物（例えば、薬学的化合物、調製物、処方物、キットおよび製品）および方法において用いられ得るという条件である、非限定的な例を有する群のメンバーとして示されている。
【０１４８】
例えば、一局面において、本発明は、抗炎症剤（例えば、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、アナボリックステロイド、天然の油もしくは脂肪酸またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせたβアドレナリン作動性アンタゴニスト（「βブロッカー」とも呼ばれる）の使用を含む組成物および治療を提供する。
【０１４９】
（表１：本発明の方法および組成物において用いられる典型的な成分）
【０１５０】
【表１】
2008533209.tif 000002
【０１５１】
【表２】
2008533209.tif 000003
【０１５２】
【表３】
2008533209.tif 000004
【０１５３】
【表４】
2008533209.tif 000005
【０１５４】
【表５】
2008533209.tif 000006
【０１５５】
【表６】
2008533209.tif 000007
【０１５６】
【表７】
2008533209.tif 000008
【０１５７】
【表８】
2008533209.tif 000009
【０１５８】
【表９】
2008533209.tif 000010
【０１５９】
【表１０】
2008533209.tif 000011
代替的な局面において、表１におけるサブグループ（各群内の区分）は、必ずしも相互に独占的ではない。非限定的な例として、デシプラミンは、三環系抗うつ剤として挙げられ、そして化学的にそのように分類される；しかしながら、デシプラミンは、セロトニンとノルエピネフリンの両者に対して作用し、それ故に、デシプラミンは、ＳＮＲＩとみなされ得る。別々の局面において、本発明は、各サブグループについての保護を提供し、そして各サブグループは、別のサブグループのメンバーを含み得る；従って、この非限定的な例を用いて、ＳＮＲＩのサブグループは、デシプラミンを含む。
【０１６０】
代替的な局面において、本明細書中に提供されている本発明のいくつかの成分（例えば、薬剤の典型的な組み合わせ）は、１つより多い経路により投与され得る。非限定的な例として、代替的な局面において、多数のステロイド（例えば、表１、群５を参照のこと）は、１つより多い経路により投与され得、そして一般的な投与経路（例えば、経口投与）の例の一つのリストのもとにおける本明細書中の記載は、この成分がまた、異なる経路により投与され得るという理解を排除しない；本発明は、本明細書中に提供されている各成分について、全ての可能な投与経路が、提供され、そして本明細書中の保護として意図され；同様に、提供されている各成分（異なる投与様式に適切な成分形態（例えば、経口的に投与され得る上記成分の形態、局所的に投与され得る上記成分の形態など）を含む）を含むキットが、本明細書中の保護として意図される。別々の局面において、本発明は、各サブグループについての保護を提供し、そして各サブグループは、別のサブグループのメンバーを含み得る；従って、この非限定的な例を用いて、経口的に投与され得るステロイドのサブグループは、筋肉内注射により投与され得るステロイドのサブグループのメンバーを含む。
【０１６１】
本発明は、代替的な実施形態を提供し、ここで、本発明の調製物は、表１において例示されるような本発明の成分（例えば、本発明の薬剤の典型的な組み合わせ）を含み、そして、一局面において、経口的に摂取可能である。非限定的な例において、これらの調製物は、（例えば、スプーンの助けを借りて経口的に摂取され得る）液体、または粉末、カプセル、錠剤および丸剤であり得る。非限定的な例において、これらの調製物はまた、（例えば、「パワーバー」、「ダイエットバー」、「エナジーバー」、および「栄養バー」として市販されているバーと類似の）フレーバードバーとして処方され得る。
【０１６２】
本発明は、本発明の成分（例えば、本発明の薬剤の典型的な組み合わせ）（例えば、表１において例示されている（本発明の調製物を作製するための）成分）が、市販の（従って、購入または製造し得る）成分であることを提供する。
【０１６３】
（抗酸化剤）  本発明の薬剤の典型的な組み合わせは、任意の公知の抗酸化剤を用い得る；従って、特に本明細書中に提供されているのは、多数の現在公知の抗酸化剤である。本明細書中に提供されているのは、測定可能な正の抗酸化活性を有する物質である。本明細書中に用いられるように、測定可能な抗酸化剤の値は、試験（例えば、ＯＲＡＣ（以下の議論を参照のこと）、ＨＯＲＡＣ、ＮＯＲＡＣ）により、および他の試験または方法（トロロクス（ｔｒｏｌｏｘ）等価抗酸化能）（ＴＥＡＣ）方法、２，２−アジノビス−３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホナート（ＡＢＴＳ）方法、全ラジカル捕捉抗酸化剤（ＴＲＡＰ）方法、２，２−ジフェニル（ｐｈｅｎｙｙｌ）−１−ピクリル（ｐｉｃｒｙｌ）ヒドラジル（ＤＰＰＨ）方法、ジクロロフルオレシン−ジアセタート（ＤＣＦＨ−ＤＡ）方法およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＤＭＰＤ）方法を含む）により、決定されて、ほんの少しのみを挙げることができる。
【０１６４】
本明細書中に（例えば、本発明の薬剤の典型的な組み合わせにおける使用のために）提供されているものはまた、直接的であろうと間接的であろうと（例えば、別の分子または物質を介して作用することにより（例えば、カタラーゼ活性またはスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）活性の増加に寄与することにより））抗酸化活性の増大に寄与する能力を有する任意の物質である。本明細書中に提供されている（例えば、本発明の薬剤の典型的な組み合わせにおける使用のための）成分は、表１に挙げられている上記のメンバー、ならびに抗酸化活性、特に、測定可能な正の抗酸化活性または値を有するそれらの類似体および誘導体を含む。
【０１６５】
代替的な局面において、本発明を実施するために用いられる（例えば、本発明の薬剤の典型的な組み合わせにおける使用のための）成分、ならびに一局面において、るいそうおよび／または萎縮（例えば、筋萎縮）を処置、予防および／または緩和するために用いられる本発明の方法および組成物、あるいは本明細書中に議論されているような酸化剤に対する保護のために用いられる（例えば、抗酸化剤として用いられる）本発明の方法および組成物は、少なくとも約１  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約５  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約１０  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約２０  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約３０  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約４０  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約５０  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約６０  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約７０  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約８０  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約９０  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約１００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約２００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約３００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約４００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約５００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約６００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約７００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約８００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約９００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約１０００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約１０００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約１５００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約２０００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約２５００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約３０００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約３５００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約４０００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約４５００  ＯＲＡＣ単位／ｇ、もしくは少なくとも約５０００  ＯＲＡＣ単位／ｇの測定可能な正のＯＲＡＣ値（または別の比較可能な試験を用いた類似の値）（ＯＲＡＣアッセイおよび上に詳細に議論されているＯＲＡＣ値）を有する任意の単一の公知成分または一団の成分を含む。
【０１６６】
典型的な成分の組み合わせおよび量
【０１６７】
【数１】
2008533209.tif 000012
【０１６８】
【数２】
2008533209.tif 000013
【０１６９】
【数３】
2008533209.tif 000014
【０１７０】
【数４】
2008533209.tif 000015
【０１７１】
【数５】
2008533209.tif 000016
【０１７２】
【数６】
2008533209.tif 000017
【０１７３】
【数７】
2008533209.tif 000018
【０１７４】
【数８】
2008533209.tif 000019
【０１７５】
【数９】
2008533209.tif 000020
【０１７６】
【数１０】
2008533209.tif 000021
【０１７７】
【数１１】
2008533209.tif 000022
【０１７８】
【数１２】
2008533209.tif 000023
【０１７９】
【数１３】
2008533209.tif 000024
【０１８０】
【数１４】
2008533209.tif 000025
【０１８１】
【数１５】
2008533209.tif 000026
【０１８２】
【数１６】
2008533209.tif 000027
【０１８３】
【数１７】
2008533209.tif 000028
【０１８４】
【数１８】
2008533209.tif 000029
【０１８５】
【数１９】
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【０１８６】
【数２０】
2008533209.tif 000031
【０１８７】
【数２１】
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【０１８８】
【数２２】
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【０１８９】
【数２３】
2008533209.tif 000034
【０１９０】
【数２４】
2008533209.tif 000035
【０１９１】
【数２５】
2008533209.tif 000036
【０１９２】
【数２６】
2008533209.tif 000037
【０１９３】
【数２７】
2008533209.tif 000038
（投与方法）
本発明は、いくつかの経路（静脈内、局所および経口を含む）により投与され得る（例えば、本発明の薬剤の典型的な組み合わせにおける使用のための）組成物（例えば、薬学的組成物）、調製物およびキットを提供する。さらに、別々の実施形態において、本発明は、吸入、注入または注射により、（例えば、腹膜内、筋肉内、皮下、耳内、関節内、乳房内などの）適用、（例えば、領域（例えば、眼、耳、皮膚）または患部（例えば、創傷、熱傷など）での）局所適用により、および上皮内層または粘膜皮膚内層（例えば、膣上皮内層および他の上皮内層、胃腸粘膜など）を通じた吸収により投与され得る組成物、調製物およびキットの形態を提供する。本発明の構成成分を含む組成物、調製物およびキットを作製するための方法は、公知である。上記成分は、これらの各投与方法および当該分野において公知の他の投与方法に適切である。
【０１９４】
例えば、代替的な実施形態において、本発明は、経口的に投与され得る液体形態の組成物、調製物およびキットを提供する。上記組成物、調製物およびキットは、カプセル、ゲル、ゲル錠剤、錠剤、粉末、スプレー、エアロゾル、（例えば、動物の消費のための）ペレット、坐剤、またはクリームおよび軟膏としても調製され得る。上記組成物、調製物およびキットは、Ｉ．Ｖ．投与または他の非経口投与に適切な生理的溶液としても調製され得る。
【０１９５】
多くの別々の局面において、本発明はまた、可能である構成成分量の全ての可能な組み合わせを提供する（例えば、全ての構成成分の全体は、対応する投薬組成物、調製物およびキットの全体のうちの１００％を超えず、混合または溶解性の限界は、超過されない）。
【０１９６】
一局面において、本明細書中に提供されている多成分のキットは、おおよそ等量の２以上の成分を含み得る。量は、例えば、質量によるか、または重量によるか、またはモル量により決定され得る。別の局面において、本明細書中に提供されている多成分のキットは、おおよそ等量の２以上の成分を含んでもよく、そして等量でない１つ以上の成分を含まなくてもよい。
【０１９７】
従って、一局面において、本明細書中に提供されている多成分のキットは、およそ等量の２以上の成分を含み得る。別の局面において、本明細書中に提供されている多成分のキットは、等モル量でない２以上の成分を含み得る。別の局面において、本明細書中に提供されている多数成分のキットは、およそ等モル量の２以上の成分および等モル量でない１以上の成分を含み得る。
【０１９８】
別の局面において、本明細書中に提供されている上記多成分のキットは、混合された２以上の成分を含み得る。別の局面において、本明細書中に提供されている上記多成分のキットは、混合されていない２以上の成分を含み得る。別の局面において、本明細書中に提供されている上記多成分のキットは、部分的に混合された２以上の成分を含み得る。別の局面において、本明細書中に提供されている上記多成分のキットは、少なくとも部分的に混合された２以上の成分、および混合されていない１以上の成分を含み得る。本明細書中に提供されている多成分のキットにおける成分は、経口的に投与され得る液体形態であり得る。
【０１９９】
本明細書中に提供されている多成分のキットにおける成分は、送達形態（例えば、カプセル、錠剤、粉末、スプレー、エアロゾル、（例えば、動物の消費のための）ペレット、坐剤、またはクリームおよび軟膏）でもあり得る。本明細書中に提供されている多数成分のキットにおける成分は、送達形態（例えば、Ｉ．Ｖ．投与または他の非経口投与のための生理的溶液）でもあり得る。
【０２００】
本明細書中に提供されている多成分のキットにおける上記成分は、生理的区画分けにより（例えば、このキットが多区画キットである場合に、このキットの一部分である別々の区画において）分離され得る。従って、例えば、上記成分は、混合されても混合されなくてもよいと規定されている。例えば、単一の丸剤またはカプセルは、１つ以上の重要な成分（例えば、ＢＢおよびＮＳＡＩＤ）を含み得る。あるいは、「ブリスターパック」型の包装において見出され得る別々の区画は、異なる成分を含み得る。
【０２０１】
（状態または疾患を処置または緩和するための方法）
本発明は、治療有効量の本発明の治療用組み合わせまたは本発明の薬学的組成物を投与し、それによって、慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）を含む状態または疾患を処置または緩和する工程を包含する、この状態または疾患を処置または緩和するための方法を提供する。本発明は、炎症、過剰な交感神経運動（交感神経活性）、悪液質、食欲不振、および食欲不振性悪液質、ならびにそれらに関係するストレスまたは不安を含む疾患の症状および疾患の状態を処置または緩和するために、これらの疾患の状態に関連する１つ以上の望ましくない症状を緩和する目的のため、またはこれらの疾患の症状および疾患の状態に関連する１つ以上の症状の進行（悪化すること）を遅らせるために、用いられ得る組み合わせの薬学的組成物、調製物、処方物、キットおよび製品を提供する。
【０２０２】
従って、本発明は、悪液質の症状および／または影響を処置または緩和するための組み合わせの組成物（製品）（例えば、薬学的組成物）、調製物、処方物、キットを提供する。悪液質は、多くの末期癌患者に影響する重症の衰弱性の筋消耗性障害である。従って、悪液質の症状および／または影響を処置または緩和することによる本発明の組成物および方法は、悪液質において見られる顕著な患者の病的状態を低減させ得、そして、悪液質に関連した虚弱、疲労、胃腸窮迫、睡眠／覚醒障害、疼痛、気力のなさ、息切れ、眠気、抑うつおよび／または不快感を緩和させ得るかまたはなくし得る。さらに、本発明の組成物の投与は、（例えば、家族および友人の重荷ではないかという不安を緩和することによる）個体におけるさらなる心理学的影響を有する。さらに、本発明の組成物の投与は、悪液質患者が治療に対するより低い耐性およびより高い致死性を有する場合、状態を緩和する。悪液質性癌患者は、非悪液質性癌患者と比較して平均余命の５０％の短縮を有する。２０％を超える末期癌患者において、悪液質は、死亡の直接的な原因となる。
【０２０３】
さらに、本発明の組成物および方法は、悪液質の複合的症候群の症状および／または影響を処置または緩和することによる（悪液質に関連した体重減少、脂肪分解、筋肉および内臓タンパク質の減少、食欲不振、慢性的な吐き気ならびに虚弱を処置または緩和することを含む）。さらに、本発明の組成物および方法は、悪液質に関連した貧血、免疫抑制、インスリン抵抗性、不安および睡眠障害を処置または緩和し得る。
【０２０４】
本発明の組成物を投与するか、または本発明の方法を実施することにより処置または緩和され得る症候群、状態および疾患は、慢性全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）もしくは慢性ＳＩＲＳとして特徴づけられる症候群、状態および疾患、または慢性ＳＩＲＳに関連した症候群、状態および疾患を含む。重症の悪液質は、進行した癌を有するほとんどの患者に起こるので、一局面において、本発明の組成物を投与すること、または本発明の方法を実施することは、進行した癌（例えば、膵臓、胃、上部胃腸系、および肺の腫瘍）、ＡＩＤＳおよび終末段階の慢性疾患およびそれらの症状を処置または緩和し得る。癌を有する患者（特に、膵臓、胃、上部胃腸系、および肺の腫瘍を有する患者）またはＡＩＤＳを有する患者の８０％以上は、死亡の前に悪液質になる。診断の時点で、上部胃腸系の癌を有する患者の約８０％および肺癌を有する患者の約６０％は、相当な体重減少を有する。一般的に、固形癌（乳癌を除いて）を有する患者は、悪液質の高度の頻発を有する。悪液質はまた、子供および高齢者においてもよく知られており、疾患が進行するにつれてより顕著になる。
【０２０５】
本発明の組成物の投与によるか、または本発明の方法を実施することにより利益を得る患者集団を同定する場合、任意の臨床的に受容可能なプロトコールが、用いられ得る（例えば、悪液質（例えば、癌悪液質）、ＡＩＤＳまたは他の終末段階の慢性疾患、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、重症の外傷（例えば、熱傷）を診断するための上記プロトコールが、用いられ得る）。例えば、一局面において、本発明の方法および組成物は、持続的に少なくとも約６回の拍動／分（ＢＰＭ）の（その特定の個体にとって正常と考えられるものを超えて）上昇した心拍数を有し、かつ、体重減少を有することを含む症状により診断された悪液質（例えば、癌悪液質）を患っている患者集団において、用いられる。
【０２０６】
代替的な局面において、重症の炎症、過剰な交感神経運動（交感神経活性）、食欲不振および食欲不振性悪液質、重症のストレスまたは不安の診断はまた、本発明の組成物を投与するか、または本発明の方法を実施するという指示を提供する。
【０２０７】
代替的な局面において、任意の（生理的または心理学的）状態または疾患（段階的に増大するストレス反応、不適応免疫システムフィードバック、および／または重症の精神−神経内分泌−免疫状態制御障害が挙げられる）の診断もまた、本発明の組成物を投与するか、または本発明の方法を実施するという指示を提供する。従って、本発明は、本発明を実施するための患者集団を診断するための特定の基準（悪液質（例えば、（食欲不振に対する）癌悪液質）を有する、本発明の処置および組成物の適切なレシピエントである個体を同定するための特定の基準が挙げられる）を提供する。従って、一局面において、本発明は、ａ）悪液質と食欲不振を区別するためのサインマーカー（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｍａｒｋｅｒ）（例えば、持続的に少なくとも約６回の拍動／分（ＢＰＭ）の（その特定の個体にとって正常と考えられるものを超えて）上昇した心拍数を有することおよび体重減少を有することを含む症状）、ならびにｂ）悪液質を処置するための有効な治療を提供する。
【０２０８】
従って、一局面において、悪液質は、「過剰な異化作用により特徴づけられる不適応栄養状態およびタンパク質の節約機構の欠陥または障害」（正常では、飢餓または栄養的に貧しい状態において、体は脂肪よりもタンパク質を節約する；個体が「悪液質」状態である場合、この「タンパク質の節約」は失われる）と定義される。一局面において、悪液質は、以下：１）炎症亢進状態、２）変化したホルモンレベルおよび／またはサイトカインレベル；３）持続的に（特定の個体にとって正常と考えられるものを超えて）上昇した心拍数変動性；および／または４）持続的に（特定の個体にとって正常と考えられるものを超えて）上昇した心拍数（例えば、少なくとも約６ｂｐｍの上昇した心拍数を有すること）によって、非限定的様式で例示される特徴的パラメータにより、（例えば、食欲不振と）識別される。例えば、持続的に約６ｂｐｍ以上の（すなわち、急性の運動誘導性の短期間の変化ではない）心拍数の上昇は、本発明を実施するため患者集団を決定するために（例えば、悪液質と食欲不振を識別するために）用いられる１つの容易に測定可能なパラメータである。
【０２０９】
本発明と比較して、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｇｒｏｕｐ（ＮＣＣＴＧ）の２，３００人以上の患者に関する調査試験において、食欲不振／悪液質についての非常に単純な以下の基準が、用いられた：
・先行する２ヶ月間で５ｌｂの体重減少および／または見積もり日単位カロリー摂取量＜２０カロリー／ｋｇ。
・自分の食欲を増加させ、体重を増やしたいという患者の所望。
・体重増加は患者に有益であるはずであるという内科医の意見。
【０２１０】
従って、本発明は、悪液質（癌悪液質を含む）を診断するため、本発明の組成物を投与するかまたは本発明の方法を実施することが適切な個体を同定するための特定の、容易に定義される、かつ、測定可能な基準を提供する。
【０２１１】
別の局面において、本発明の組成物および方法（および使用）は、食欲不振を処置、緩和または予防するために用いられる。食欲不振と悪液質とを識別するための本発明の方法は、食欲不振と悪液質との鑑別診断（違いを同定すること）を可能にする。例えば、一局面において、本発明は、癌に関係する悪液質、食欲不振、食欲不振性悪液質、ストレスおよび／または不安を緩和する必要性のある個体に、薬学的有効量の本発明の治療用組み合わせ、または本発明の薬学的組成物を投与する工程を包含する、これらの癌に関連した悪液質、食欲不振、食欲不振性悪液質、ストレスおよび／または不安を緩和するための方法を提供する。
【０２１２】
一局面において、本発明を実施する場合、悪液質は、慢性全身性炎症反応および自律性制御障害に対して続発性の不適応栄養状態と定義される。本発明は、任意の特定の作用機構により限定されないが、健康な免疫反応の自然な経緯は、組織障害に始まり、炎症および免疫活性化のストレス反応、最終的には組織の完全性の回復をもたらす一連のフィードバック反応により特徴づけられる。これらの一連の事象が、外傷の程度と反応の期間の両者の観点から、正常の適応範囲内である場合、従って、組織の完全性が、回復される。しかしながら、いくつかの外傷（例えば、癌、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、ＡＩＤＳ、熱傷など）において、段階的に増大するストレス反応および不適応免疫系フィードバックの正のフィードバックサイクルは、重症の精神−神経内分泌−免疫状態制御障害をもたらす。
【０２１３】
本発明の組成物を投与することまたは本発明の方法を実施することは、これらの疾患（例えば、多くの形態および多くの原因の悪液質）の処置および管理の複雑さに取り組むことを効果的に助ける；本発明を実施することは、これらを管理することを容易にする。本発明は任意の特定の作用機構により限定されないが、一局面において、自律神経系（ＡＮＳ）および免疫反応は、本発明により処置される疾患の基本的な原因である。従って、本発明は、他の薬剤（例えば、抗炎症薬（例えば、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ））と組み合わせたβブロッカーによって、自律神経系（一局面において、アドレナリン作用系）を制御する化合物の使用を含む。一局面において、本発明の組成物または本発明の方法を実施することは、慢性ＳＩＲＳ（例えば、悪液質）についての処置である。
【０２１４】
本発明は任意の特定の作用機構により限定されないが、いくつかの状況において、悪液質症候群は、エイコサノイド産生の悪性パターン、ならびに神経内分泌−免疫制御系、視床下部性の食欲制御、および中間代謝における結果的な異常を有する、無秩序な集団のサイトカイン存在に関連し得る。従って、神経内分泌−免疫制御系、視床下部性の食欲制御、および中間代謝における異常の検出または診断は、本発明の組成物の投与のため、または本発明の方法を実施するための指標として用いられ得る。
【０２１５】
代謝の変化はまた、必要である食物摂取のさらなる不適合を有する、自律性制御の変化および体エネルギー消費の増大に関連し得る。これらの全身性の異常は、生命を脅かす感染または主要な外傷を有する患者において共通して観察される急性ストレス反応に類似する。この潜在的に生命を守る「スイッチ」がついたままである場合、やがて、この慢性ストレス炎症反応は、様々な器官および組織における破壊的な影響を誘導する一方、腫瘍増殖を促進し得る。従って、慢性ストレス、生命を脅かす感染または主要な外傷は、本発明の組成物の投与のため、または本発明の方法を実施するための指標として用いられ得る。
【０２１６】
るいそうの癌患者、または「るいそう症候群」と診断された個体もまた、本発明の組成物の投与のため、または本発明の方法を実施するための患者集団である。るいそうのがん患者において、おそらく、腫瘍により産生されたタンパク質分解因子に起因して、筋タンパク質分解の増大が起こるが、筋合成および筋修復は、減退する。多くの形態の癌についての診断の時に共通して注目されるるいそう症候群、および特に、上部胃腸経路および肺のるいそう症候群は、病の経過を経て進行し、最終的に、この患者を重篤な栄養失調状態にする。最近の概説は、この病理についての現在の概念および食欲不振性悪液質に対するこれらの概念の関連性を詳述する。
【０２１７】
慢性炎症のマーカー（例えば、Ｃ反応性タンパク質、またはＣＲＰ）および一定のサイトカイン（特に、インターロイキン（ＩＬ）−６、ＴＮＦα、およびインターフェロン（ＩＦＮ）−γ）の産生の増加は、癌患者および他の疾患における悪液質と悪い予後との両者に関係するので、正常ではないレベルのこれらのマーカーは、個体が、本発明の組成物の投与または本発明の方法の実施から、利益を得るかどうかを決定するために用いられ得る。ヒトにおける循環レベルの腫瘍異化製品に関する証拠は示されているが、循環するサイトカインについての証拠は少ない。サイトカイン（例えば、ＴＮＦα）の血清レベルが上昇する多くの場合、これらのレベルは、腫瘍サイズおよび転移を反映し、かつ、特に悪液質を有するわけではない疾患の段階と関連する。慢性炎症はまた、個体が、本発明の組成物の投与、または本発明の方法の実施から利益を得るかどうかの指標であり、そして慢性炎症は、他の症状（例えば、癌および他の慢性疾患に共通する疲労）に関係する。
【０２１８】
自律神経系は、動脈圧、胃腸運動性、膀胱を空にすること、発汗、体温、および多くの他の活動を制御するのを助ける。自律神経系は、主に、脊髄中心、脳幹、および視床下部により活性化される。遠心性の自律性シグナルは、交感神経系または副交感神経系を通じて、体の様々な器官に伝達される。全ての節前自律性線維、全ての節後副交感神経線維、および多少の節後交感神経線維の神経伝達物質は、アセチルコリンである。これらは、コリン作動性線維と呼ばれる。アドレナリン作動性線維は、大部分の節後交感神経線維を含み、神経伝達物質ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）を用いる。
【０２１９】
癌患者において、上昇した安静時エネルギー消費は、腫瘍代謝に起因する可能性は低いが、癌と神経内分泌系との間の相互作用に起因する可能性が高い。本発明は任意の特定の作用機構により限定されないが、腫瘍代謝に対して続発性の上昇した安静時エネルギー代謝は、癌患者における増大したアドレナリン作動性活性に起因し、この増大したアドレナリン作動性活性は、本発明の組成物の投与、または本発明の方法の実施により緩和される。
【０２２０】
本発明の組成物の投与、または本発明の方法の実施は、悪液質のための他の治療（例えば、様々な介入物（ホルモンおよびステロイド、サイトカイン、栄養補給物、ならびに食欲刺激物が挙げられる））に関連し得る。
【０２２１】
ホルモンおよびステロイド、サイトカイン、栄養補給物、ならびに食欲刺激物を投与することは、この疾患の局面を処置する点で有用であるが、それらは、正確な順序または組み合わせで投与されるべきである。例えば、脂肪の分解が存在する場合、アナボリックステロイドを添加すると、タンパク質が迅速に分解されて他のプロセスに供給されるので、筋肉は増加した循環を引き起こし、より大きなエネルギーを使うはずである。同様に、栄養補給物のみを添加することは、患者は食欲を有しないので困難であり、体のエネルギー貯蔵物の使用と栄養素とが不均衡なので、有効でないはずである。いくつかの局面において、本発明の組成物の投与、または本発明の方法の実施は、この問題と取り組む。
【０２２２】
本発明の組成物の投与、または本発明の方法の実施は、以下の診断マーカー（介入点）を用いた診断、および治療に関連して用いられ得る：
・非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ω−３脂肪酸を用いた、異常型エイコサノイド代謝；
・テーラーメードのタンパク質補給物の必要性に関連するアミノ酸欠損、特異的アミノ酸療法；
・クレアチン、ＡＴＰ、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターを用いた、筋細胞内における変化したエネルギー機構；
・筋合成障害およびアナボリックステロイドを用いた筋修復；
上に議論されているように、本発明の組成物の投与、または本発明の方法の実施は、不適応免疫反応、不適応感染反応（例えば、γインターフェロンにより抑えられる反応）、（例えば、ＩＬ−６により抑えられる）不適応外傷反応または（例えば、ＴＮＦもしくはＩＬ−１により抑えられる）不適応創傷治癒反応に関連した状態または症状（例えば、慢性全身性炎症反応状態（ＳＩＲＳ）に対して続発性の不適応栄養状態としての癌悪液質が挙げられる）を処置または緩和するために用いられ得る。健常な炎症の経緯は、一連のフラックスの平衡異常および正のフィードバック反応により特徴づけられる。この道筋は、（１）外傷、感染、癌などに起因する組織完全性の崩壊；（２）平衡異常の代謝フラックスおよびシグナリングフラックスに関連したストレス；（３）免疫活性化、炎症および治癒の循環により特徴づけられるストレス反応；ならびに（４）組織完全性、平衡のとれたフラックス（ホメオスターシス）および免疫不活性化の最終的な回復に従って進行する。外傷が、適応範囲内であり、免疫系が、その免疫反応を正確に配分し、そして増大および縮小させる限り、このプロセスは、適応し、組織完全性を回復する。
【０２２３】
しかしながら、癌において、例えば、免疫反応は、不適応であり、組織のホメオスタシスを回復しない。その代わり、癌は、進行し、そしてフラックスの平衡異常および段階的に増大する不適応免疫系フィードバック反応により誘導される段階的に拡大する癌の正のフィードバック循環をもたらす。段階的に増大するフラックス平衡異常および不適応なフィードバック反応は、重症の神経内分泌−免疫状態の制御障害をもたらす。神経内分泌−免疫平衡異常の特定のパターンは、（例えば、γインターフェロンにより抑えられる
不適応感染反応、（例えば、ＩＬ−６により抑えられる）不適応外傷反応または（例えば、ＴＮＦもしくはＩＬ−１により抑えられる）不適応創傷治癒反応という、３つの広い分類に分類されるように思われる。この全体の状態は、慢性ＳＩＲＳにより特徴づけられる。
【０２２４】
正常の状態において、体重の安定した成体は、体により用いられる量に合う摂取エネルギーを摂取する。エネルギー供給が低すぎる（絶食状態）場合、体は、交感神経系、またはより一般的に神経内分泌−免疫系を通じて、食べることおよび全エネルギー消費を減少させることを刺激するための食欲促進（「食欲を増大させる」）ホルモンを放出することにより補う。エネルギー供給が過剰（過食状態）の場合、体は、主に脂肪として余剰分を蓄える。正常の適応栄養状態において、エネルギー貯蔵物（タンパク質、脂肪および炭水化物）の使用の制御は、多数の因子（インスリン／グルカゴン、カテコールアミン、グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）および関係する神経内分泌−免疫系由来の食欲促進ペプチドシグナルおよび食欲抑制ペプチドシグナルが挙げられる）による。この調節の結果は、まず炭水化物の使用、次いで、脂肪酸の動員および酸化、最終的にタンパク質の分解および糖新生アミノ酸の放出である。
【０２２５】
対照的に、悪液質、ストレス状態において、タンパク質が炭水化物または脂肪を犠牲にして節約されず、かつ、代謝速度の低下がない系の制御障害が、存在する。本発明の組成物の投与、または本発明の方法の実施は、ストレス状態（例えば、悪液質）に関連した制御障害を処置または緩和するために用いられ得る。
【０２２６】
自律神経系は、免疫系および栄養系の調節に対して中心的であり、体の至る所にある。βアドレナリン作動性レセプターのアンタゴニスト（βブロッカー）は、基礎となる自律性障害に取り組む。これらの薬剤はまた、炎症性サイトカインを減少させるが、ＮＳＡＩＤまたはＥＰＡの添加は、効果的にこの反応を減少させるために必要とされる。βブロッカーはまた、脂肪分解および筋分解についてのシグナリング経路を減少させる。βブロッカーは、心性悪液質および熱傷悪液質におけるＲＥＥを減少させており、癌悪液質における短期間の効果を示している。これらの基礎を成す平衡障害は、同様の炎症系および自律神経系の制御障害により示されているような癌、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＣＨＦ、熱傷、ＣＯＰＤなどに起因する悪液質と同じであるので、これらの基礎を成す平衡障害は、両者の系を標的する処置によく反応する。
【０２２７】
さらに、ＮＳＡＩＤは、血圧を上昇させる傾向があり、従って、βブロッカーの潜在的に有害な低血圧性の影響を相殺することにより、βブロッカーとの相乗効果を提供する。多くのＮＳＡＩＤおよびＥＰＡはまた、新脈管形成、アポトーシス、転移およびエネルギー利用を調節することにより、癌自体における直接的な影響を示す。従って、これらの薬剤は、特に癌患者に有益であり得る。
【０２２８】
いったん、自律神経系の制御障害が、βブロッカーによる制御下に置かれ、炎症が、ＮＳＡＩＤ、ＥＰＡまたは他の薬剤により低減されると、次いで、他の治療が、有効になり得る。βブロッカーの目的は、正常な適応範囲を超えないように、系のフラックス全体およびエネルギー需要を減少させることである。この需要が正常範囲内まで減少される場合、体は、残りのシグナルを消散させ、正常状態に戻る。いったん、この状態が達せられると、筋構築のプロセスが、開始し得る。このプロセスは、薬剤（例えば、アナボリックステロイドおよびβ２アゴニスト）により促進され得る。
【０２２９】
本発明は任意の特定の作用機構により限定されないが、本発明の実施形態（組み合わせの処置、または治療用組み合わせ、または薬学的組成物（非選択的βブロッカーおよびＮＳＡＩＤが挙げられる）を含む）は、プロスタグランジン生合成を減少させることにより炎症反応を低減させるための手段も提供する一方、エネルギー使用および自律神経系の活性の減少を提供する。
【０２３０】
悪液質の重症の熱傷を負った子供に対する前臨床試験において、プロプラノロールは、炎症性サイトカインの上昇、安静時エネルギー消費の上昇および除脂肪体重（ｌｅａｎ  ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ）の減少速度における低下と関連していた。悪液質の転移癌患者において、プロプラノロールは、炎症性サイトカインの上昇および安静時エネルギー消費の上昇における低下を示した。これらの試験では、有害作用は、報告されなかった。
【０２３１】
大規模な追試（ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ）研究において、エトドラクは、選択的ｃｏｘ２インヒビターと関連した心血管事象における報告された増加を有しない非選択的Ｃｏｘインヒビターの中で、最も低い胃腸合併症を示した。さらに、エトドラクは、現在、乳癌のための標準的化学療法の研究者主導型第Ｉ／ＩＩ相臨床試験中であり、エトドラクのＲ（−）異性体は、慢性リンパ性白血病の処置のための市場型第ＩＩ相臨床試験をしている。
【０２３２】
本発明は任意の特定の作用機構により限定されないが、本発明のこの組み合わせ（非選択的βブロッカーおよびＮＳＡＩＤ）において、異なるレセプターサブタイプに対する相対的な活性は、平衡が保たれおり、従って、最も広い治療効果を提供する。エトドラクの存在は、血圧を維持し、この疾患により引き起こされる炎症反応を減少させる役目を果たし得る。さらに、本発明のこの組み合わせは、悪液質の社会的側面の扱いを助け、そしてエトドラクと組み合わせて、患者がより容易に眠ることを可能にする、不安の低減を提供する。従って、本発明のこの局面（悪液質を処置および緩和するための方法および組成物が挙げられる）は、この疾患の基礎を成す神経内分泌−免疫障害と炎症障害の両者に取り組む。
【０２３３】
（Ｇｉｌｍａｎ  ２００１由来の）以下の表は、本発明の組成物および方法を実施するためのガイドラインを提供する：この表は、異なる主要な器官系および亜系（ｓｕｂ−ｓｙｓｔｅｍ）の概観、主要なレセプター型が何であるかおよびこの主要なレセプター型がアドレナリン作動性インパルスに対してどの様に反応するかを提供する。
【０２３４】
【表１１】
2008533209.tif 000039
心臓のエネルギー代謝におけるβ１の重要性は、骨格筋および内臓器官におけるβ２作用、および脂肪において主に重要なレセプターとしてのβ３の役割と同様に、よく記載されている。
【０２３５】
以下の表は、本発明の組成物および方法を実施するためのガイドラインを提供する：この表は、βブロッカーのいくつかの重要な性質（標的にされる主要なレセプターサブタイプが挙げられる）ならびに薬物動態学的性質および薬力学的性質を強調する。この表は、本発明の組成物および方法（悪液質の処置が挙げられる）を実施するために用いられ得る全てのβブロッカーを含むことを意味しないが、いくつかの典型的な薬物（いくつかはより一般的な薬剤である）、およびそれらの重要な特性を表す。
【０２３６】
【表１２】
2008533209.tif 000040
以下の表は、本発明の組成物および方法を実施するために用いられるいくつかの選択されたβブロッカーについての典型的な投薬ガイドライン、および選択された生理化学的性質を記載する：
（一般的なβブロッカーの薬物動態および投薬の特徴）
【０２３７】
【表１３】
2008533209.tif 000041
いくつかのβブロッカーは、ＣＨＦに関連した悪液質のＲＥＥにおける影響を調べるために用いられており、少数のβブロッカーは、癌を有する患者において用いられているが、任意のβブロッカーは、本発明の組み合わせの治療を実施するために用いられ得、それ故に、各患者について最良のβブロッカーおよび典型的な組み合わせを同定することは重要である。ガイドラインにおける特定の考慮としては、以下：
肝臓−患者が肝臓の問題を有する場合、次いで、腎臓から直接分泌される薬剤（例えば、ナドロール）を処方することが望ましい。
【０２３８】
腎臓−（おそらく、化学療法または放射線治療に由来する）腎臓の問題を有する患者は、肝臓により代謝される化合物（例えば、プロプラノロール、アテノロールなど）を用いるほうがよい。
【０２３９】
肺−心臓選択的βブロッカーは、肺または呼吸器の合併症を有する患者に勧められる。アセブトロール、アテノロール、ビソプロロールまたはメトプロロールのような薬剤は、これらの患者にとって好ましい。さらに、これらの患者は、肺の狭窄の可能性を知らされなければならず、用量は、これらの合併症を有しない患者に対する用量よりも低い。
【０２４０】
心臓−低血圧または低い心拍数を有する患者は、心臓選択的薬剤に対して、より高い安全性の懸念を有し、おそらく、心拍数および血圧により弱く影響する薬剤を用いるほうがよい。
【０２４１】
本発明の組成物および方法を実施するために、単独で（単一のＮＳＡＩＤとして）、または組み合わせて（１つより多いＮＳＡＩＤ）βブロッカーと共に用いられ得るいくつかのＮＳＡＩＤが、存在する。本発明の組成物および方法において用いられ得る非選択的ＮＳＡＩＤ、ならびに本発明の組成物および方法において用いられ得る選択的ｃｏｘ−２インヒビターの例は、以下の表に列挙されている。
【０２４２】
（非選択的（伝統的）ＮＳＡＩＤ）
【０２４３】
【表１４】
2008533209.tif 000042
ω−３（ｏｍｅｇａ−３）脂肪酸（ＦＡ）（例えば、エイコサペンタエン酸、すなわちＥＰＡ）は、本発明の組み合わせの組成物および方法を実施するために用いられ得る；ＥＰＡは、炎症反応を低減させるための周知の薬剤である；ＥＰＡは、脂肪細胞の脂肪動員の直接的なインヒビターであり、悪液質の処置において変動性のある成功率で用いられている。成功率の変動性は、有効用量および肝臓による代謝の高速度を許容する能力によると思われる。ＥＰＡは、一般的に、経口的に、魚油におけるＤＨＡと組み合わせて約２：１の比率で投与される。大用量の魚油は、好ましくない副作用を引き起こすことが公知であり、患者はしばしば、治療用量を許容することが不可能である。経口のＥＰＡは、悪液質患者において障害を有し得る胃腸により吸収されなければならない。いったん、血流に入ると、ＥＰＡは、肝臓へ行き、ここで初回通過において９０％もが取り除かれ、十分な投薬を問題のあるものにする。最近のＥＰＡの処方は、投薬をより問題の少ないものにし得る。
【０２４４】
乾癬の処置のための仲介的ＥＰＡ（ＯＭＥＧＡＶＥＮ（登録商標））の使用に関する比較的最近の結果は、非常に見込みがあり、上に議論されている多数の薬物動態学的問題および薬力学的問題に取り組む。反応の見込みのある患者のバイオマーカーと組み合わせた、Ｏｍｅｇａｖｅｎ（現在、欧州のみで承認されている）は、βブロッカーと組み合わせにおいて非常に魅力的な治療用薬剤である。βブロッカーと組み合わせて十分な量の投薬を可能にするＥＰＡの異なる処方物の使用は、自律神経系と炎症性シグナルとの両者に影響することにより最も有効な治療を提供する。
【０２４５】
悪液質患者（特に、癌悪液質を有する患者）を処置する点での問題の１つは、新規の癌薬剤と悪液質のための処置との間の未知の相互作用の恐れである。これは、管理上の問題であるが、患者を処置する場合に因子であるべきではない。この問題に取り組むためのかぎは、悪液質（慢性ＳＩＲＳ）を有し、初期の介入から利益を得る患者を同定することである。慢性炎症およびＲＥＥは、進行している癌および体重減少についての公知の兆候である；しかしながら、初期の悪液質およびその開始を示すための非侵襲的、比較的容易なアッセイを提供するためのさらなるパラメータが、重要である。
【０２４６】
本発明は、初期悪液質の診断における重要因子としての、サイトカインレベルおよび／またはホルモンレベルならびに（特定の患者にとって正常と考えられる心拍数変動性を超えた）心拍数変動性の使用を含む。
【０２４７】
（サイトカインレベルおよびホルモンレベル）
上昇した炎症性サイトカインが悪液質に関連していることは、よく確立されている。これらが原因であるか結果であるかは、わからないが、それにも関わらず、これらは、初期の診断を支援する点でいくらか有用である。悪液質患者を同定する点で特に重要であるホルモンは、エピネフリンである。いくつかの研究は、偶然に、悪液質患者におけるエピネフリンレベルの顕著な上昇を報告している。さらに、Ｃ反応性タンパク質、急性期反応タンパク質は、悪液質患者において顕著に上昇している。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、Ｃ−ＲＰおよびエピネフリンを含む診断的アッセイは、潜在的な悪液質患者の同定において有用である。
【０２４８】
（心拍数変動性）
悪液質の一つの構成要素は、自律神経系の平衡異常である。心拍数変動性（ＨＲＶ）の解析は、自律神経系（ＡＮＳ）の活性を評価するための非侵衝的手段として寄与し得る。ＨＲＶ解析は、速い変動（ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）が交感神経活性の変化を反映し得るという概念に基づいている。心拍数は、時間領域パラメータ、頻度領域パラメータおよび非線形パラメータを用いて解析される。最近、ＨＲＶのマルチフラクタル性は、副交感神経系のアンタゴニスト活性と交感神経系との間の重大な平衡に起因すると考えられている。
【０２４９】
心拍数変動性は、悪液質を有するか、または悪液質に向かう傾向がある患者、ならびにより一般的に記載されている慢性ＳＩＲＳおよび急性ＳＩＲＳを有する患者を同定するために用いられ得る。心拍数の簡単な測定を通じて患者をＨＲＶについて最初にスクリーニングし、次いで、血液マーカーのプロファイリングを行うことにより、高い程度の確実性で、悪液質の危険に瀕している患者か、または悪液質の初期状態である患者を同定することが、可能である。
【０２５０】
（悪液質患者を診断および処置するための典型的プロトコール）
いくつかの局面において、本発明は、悪液質を有する患者を処置するための薬剤についての理想的プロフィールを有する組成物（例えば、摂取するのが容易な組成物（例えば、１日１回の丸剤または液体処方物））を提供する。一局面において、上記薬剤は、有効であるが、抑うつ、疲労、徐脈または低血圧を引き起こさない。この影響は、代謝フラックス速度を低下させること、筋肉および脂肪の利用の平衡を保たせること、ならびに炎症を低減させることである。
【０２５１】
本発明は、筋組織を通じた高い代謝フラックスおよびエネルギーフラックスが正常範囲になるまで、単純に栄養素を供給することまたは除脂肪筋肉重量の増加を促すためのシグナルを提供することが、有益でないことを認識している。いったん、代謝が正常化されると、筋肉重量を増加し始めるための薬剤（例えば、βアドレナリン作動性アゴニストおよびアナボリックホルモン）を用いることが可能である。βブロッカーの投与の間、血圧、心拍数および疲労をモニタリングすることが重要である。
【０２５２】
投与および投薬：悪液質を有する患者は、しばしば、多くの他の医薬を摂取しているので、悪液質のための治療は、実施中の治療を妨害せず、理想的には実施中の治療のためになるべきことが重要である。
【０２５３】
投薬の頻度：患者が摂取しなければならない医薬の頻度および数を最小にすることが、重要である。１日１回または２回のみ医薬を摂取することが必要とされる患者は、１日３回以上、多数の丸剤の医薬を必要とする患者と比較して、より一層高いコンプライアンスを有する。たった１日１回の用量にする処方は、全ての製品の再処方にとって有利な点である。
【０２５４】
投薬形態：いくつかの局面において、非常に顕著な治療上の理由が存在しないならば、医薬は、丸剤形態または錠剤形態で、または医薬を摂取することが不快でないように飲み物を組み合わせられ得る液体として、経口的に投与される。悪液質を有する患者がしばしば多数の他の医薬を実施中であるので、複雑でない投与を行うことをが重要である。一局面において、本発明は、正確な時期に投与されることを保証するために、単一パッケージ（例えば、単一のブリスターパック）中の２個の丸剤を提供する。
【０２５５】
多くの患者は、多すぎる丸剤を摂取することに不満を持ち、従って一局面において、製品は、多くの患者によって所望される経口の液体形態として提供されている。１つ以上の薬剤が投与されることを必要とする状況において、両者の薬剤は、容易に開けられ、次いで、両薬剤が同時に投与されることを可能にする単一のカートリッジにおいて提供され得る。
【０２５６】
（抗酸化剤アッセイ）
（酸素ラジカル吸収能（ＯＲＡＣ）の値およびアッセイ）
一局面において、本発明を実施するために用いられる成分（本発明の薬剤の多数成分の組み合わせ）、ならびにるいそうおよび／または萎縮（例えば、筋萎縮）を処置、予防および／または緩和するために用いられる本発明の方法および組成物、あるいは酸化剤に対する保護のために用いられる（例えば、抗酸化剤として用いられる）本発明の方法および組成物は、上に示されている少なくとも約１  ＯＲＡＣ単位／グラム、または少なくとも約５  ＯＲＡＣ単位／グラムなどの測定可能な正のＯＲＡＣ「酸素ラジカル吸収能」（ＯＲＡＣ）値（または別の比較可能な試験を用いた類似の値）を有する任意の単一の公知成分または一団の成分を含む。
【０２５７】
ＯＲＡＣアッセイ（例えば、Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗａｒｅｈａｍ，ＭＡの全抗酸化能アッセイ、または「酸素ラジカル吸収能」（ＯＲＡＣ／ＮＯＲＡＣ））は、当該分野において周知である；従って、当業者は、ＯＲＡＣアッセイを実施する方法を理解し、本発明の状況において、正または負のＯＲＡＣアッセイを解釈する方法を理解している。上記ＯＲＡＣアッセイは、蛍光強度の変化を通じた遊離ラジカルによる蛍光プローブに対する損傷に依存する。上記蛍光強度の変化は、遊離ラジカル損傷の程度の指数である。抗酸化剤の存在下での上記ＯＲＡＣアッセイにおけるプローブ蛍光の変化に対する保護に反映されている、抗酸化剤による遊離ラジカル損傷の阻害は、遊離ラジカルに対するその抗酸化剤の能力の基準である。上記ＯＲＡＣアッセイは、インビトロにおいて行われ得、そしてインビトロで行われる場合、体内のバイオアベイラビリティを決定しない。高いＯＲＡＣ値は、試験された試料が、化学的に抗酸化剤の高い効力を有することを示す。
【０２５８】
蛍光プローブを除いて、本発明の一局面において用いられる、Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗａｒｅｈａｍ，ＭＡの「改良型」ＯＲＡＣアッセイは、実験条件、ＡＵＣ技術および化学的原理の観点から、「原型」ＯＲＡＣアッセイと全く同じである。一局面において、この「原型」アッセイの蛍光プローブ、βフィコエリトリン（ＰＥ）は、フルオレシン（ＦＬ）４で置換される。ＰＥと比較して、ＦＬは、抗酸化剤と反応せず、優れた光安定性を示し、そして実験のコストを削減する。この「改良型」ＯＲＡＣにより得られたＯＲＡＣ値は、原型ＯＲＡＣにより得られたＯＲＡＣ値より高い。その理由は、上記「改良型」ＯＲＡＣ反応において、上記蛍光プローブが、ペルオキシラジカルのみにより損傷され、従って、この新しいアッセイが、抗酸化能をより正確に測定するという事実に因る。Ｃａｏ（１９９５）「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ａｓｓａｙ  ｏｆ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＣＯＢＡＳ  ＦＡＲＡ  ＩＩ．」Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４１（１２）：１７３８−１７４５；Ｂａｎｋ（２００２）「Ｏｘｙｇｅｎ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｃａｐａｃｉｔｙ，  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｗａｙ  Ｗｅ  Ｌｏｏｋ  ａｔ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ．」Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００２；４２−４５；Ｃａｏ（１９９３）「Ｏｘｙｇｅｎ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ａｂｓｏｒｂｅｎｃｙ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ．」Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１４（３）：３０３−３１１も参照のこと。
【０２５９】
（ＴＥＡＣアッセイ）
一局面において、本発明を実施するために用いられる成分（本発明の薬剤の多数成分の組み合わせ）、ならびにるいそうおよび／または萎縮（例えば、筋萎縮）を処置、予防および／または緩和するために用いられる本発明の方法および組成物、あるいは酸化剤に対する保護のために用いられる（例えば、抗酸化剤として用いられる）本発明の方法および組成物は、トロロクス等価抗酸化能（ＴＥＡＣ）アッセイにおいて抗酸化剤として正の量を測定する任意の単一の公知成分または一団の成分を含む。
【０２６０】
上記ＴＥＡＣアッセイは、Ｍｉｌｌｅｒら，１９９３により開発され、ＣＯＢＡＳ  ＢＩＯ（登録商標）分光光度計分析機（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｕｔｌｅｙ，．ＮＪ）を用いる。このアッセイは、２，２’−アジノビス−（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）が、ペルオキシダーゼおよび過酸化水素の存在下、またはヒドロキシルラジカル、ペルオキシルラジカル、アルコキシルラジカル、および無機ラジカルの存在下でインキュベートされる場合、僅かにより安定なＡＢＴＳ＋ラジカルカチオンが生成されるという観察に基づいている。このＡＢＴＳ、メトミオグロビン、緩衝液、および過酸化水素が一緒に添加される時点から、赤外線照射の吸収は、７３４ｎｍの波長で、時間に対応して測定される。ＡＢＴＳ＋ラジカルカチオンが生成し始めるにつれて、吸収は増大する。過酸化水素の添加前に、抗酸化剤が添加される場合、抗酸化剤は、過酸化水素により形成されるラジカルを除去（ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）し、ＡＢＴＳ＋ラジカルカチオンの形成を遅らせ、従って、吸収の阻害パーセンテージの増大を誘導する。このアッセイにおける測定単位は、試験される物質の１．０ｍｍｏｌ／ｌ溶液に対して等価抗酸化能を有するトロロクスの濃度（ｍｍｏｌ／ｌ）であるＴＥＡＣである。
【０２６１】
上記ＴＥＡＣアッセイは、水溶性薬剤または溶解され得る薬剤の抗酸化能を検出し得る。また、他の構成要素の寄与を検出するＴＥＡＣアッセイの能力に起因して、上記ＴＥＡＣアッセイは、系の抗酸化能を測定するために用いられ得る。上記ＴＥＡＣ方法は、薬理学的研究および栄養学的研究のために用いられ得る。
【０２６２】
（ＴＲＡＰアッセイ）
一局面において、本発明を実施するために用いられる成分（本発明の薬剤の多数成分の組み合わせ）、ならびにるいそうおよび／または萎縮（例えば、筋萎縮）を処置、予防および／または緩和するために用いられる本発明の方法および組成物、あるいは酸化剤に対する保護のために用いられる（例えば、抗酸化剤として用いられる）本発明の方法および組成物は、全ラジカル捕捉抗酸化パラメータ（ＴＲＡＰ）方法において抗酸化剤として測定値が陽性である測定する任意の単一の公知成分または一団の成分を含む。
【０２６３】
水溶性アゾ化合物２，２’−アゾ−ビス−（２−アミジノプロパン（ａｍｉｄｉｐｒｏｐｒｏｐａｎｅ）塩酸）を用いた過酸化により、定数速度（Ｒｉ）で、容易に、かつ、再現可能に反応開始され得る酸化可能な有機化合物の水性分散物は、全ラジカル捕捉抗酸化パラメータ（ＴＲＡＰ）方法の基礎である。上記ＴＲＡＰ方法は、Ｗａｙｎｅｒらにより開発され、１９８５年に発表された。血漿へのＡＢＡＰの添加時に、過酸化可能な血漿による酸素の取り込みが阻害される時間の長さは、酸素プローブを用いて測定され、この値は、ＴＲＡＰと呼ばれる。トロロクスは、天然の抗酸化剤が消耗された後の第二誘導期間をつくるすることにより、この方法において用いられる。この第二誘導期間は、ＴＲＡＰ値を算出するために用いられるＲｉ値を算出するために用いられる。上記ＴＲＡＰ値は、１リットルの流体当り捕捉されたペルオキシラジカルのモル数として報告される。
【０２６４】
持続時間は、上記ＴＲＡＰ方法において測定される唯一のものであり、これは、その解析における限定因子である。最大酸素取り込みを防ぐために費やされる時間は、容易かつ正確に測定され得ず、そして、いくつかの抗酸化剤の１モル当りの全ラジカル捕捉能は、それらの開始濃度に依存している。この最大酸素取り込みを防ぐために費やされる時間は、阻害の程度を無視する。上記ＴＲＡＰ方法は、上記全ラジカル捕捉抗酸化含量に対する血清要素の寄与を示し、これは、特定の化学物質の抗酸化的寄与が所望される情報である場合に、問題である。上記ＴＲＡＰ方法における単に鎖を有するペルオキシ種（ｃｈａｉｎ−ｃａｒｒｙｉｎｇ  ｐｅｒｏｘｙｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ）に対して、ＴＥＡＣ方法はこの方法において多数の異なるラジカル種の関与を示すので、上記ＴＲＡＰ方法は、上記ＴＥＡＣ方法よりも特異的である。上記ＴＲＡＰ方法は、必須の遅延（ｌａｇ）期を生じるための高レベルの血漿の持続を必要とし、これを達成するためのプロセスは、迅速な連鎖反応のために必要な脂質鎖の長さの短縮を達成する。
【０２６５】
（包装）
本発明は、状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、状態（ｓｔａｔｅ）および疾患の症状（炎症、過剰な交感神経運動、悪液質、食欲不振、および食欲不振性悪液質、ならびにそれらに関係するストレスまたは不安が挙げられる）を処置、予防または緩和するための治療として役に立つ上記のような成分の組み合わせを含む（本発明の薬剤の多数成分の組み合わせが挙げられる）組成物（調製物、処方物および／またはキットを含む）を提供する。一局面において、成分の組み合わせの各メンバーは、別々のパッケージ、キットまたは容器において製造されているか；あるいは、これらの成分の組み合わせの全てまたはサブセットは、別々のパッケージまたは容器において製造されている。別の局面において、上記パッケージ、キットまたは容器は、ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレー、収縮包装などを含む。
【０２６６】
一局面において、キットまたは容器は、「ブリスターパッケージ」（ブリスターパック、またはバブルパックとも呼ばれる）を含む。一局面において、上記ブリスターパックは、２個の別々の要素：この製品の形状に合わせた透明なプラスチックの空洞およびそのブリスターボードバッキング（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｂｏａｒｄ  ｂａｃｋｉｎｇ）から構成されている。これらの２個の要素は、次いで、この製品が吊るされるか、または陳列されることを可能にする熱密閉プロセスを用いて、一緒に合わせられる。「ブリスターパッケージ」の典型的な型としては、以下：表面シールブリスターパッケージ、ガングラン（ｇａｎｇ  ｒｕｎ）ブリスターパッケージ、モック（ｍｏｃｋ）ブリスターパッケージ、双方向ブリスターパッケージ、スライド（ｓｌｉｄｅ）ブリスターパッケージが挙げられる。
【０２６７】
ブリスターパック、クラムシェルまたはトレーは、物品のために用いられる包装形態である；従って、本発明は、本発明の活性（成分）に関する組成物の組み合わせ（例えば、本発明の薬剤の多数成分の組み合わせ）を含むブリスターパック、クラムシェルまたはトレーを提供する。ブリスターパック、クラムシェルまたはトレーは、再密閉が不可能であるように設計され得、そのため、消費者は、パッケージが既に開けられたかどうかを予測し得る。上記ブリスターパック、クラムシェルまたはトレーは、物品のいたずらが考慮される販売品（例えば、本発明の医薬）を包装するために用いられる。一局面において、本発明のブリスターパックは、本発明の組み合わせを含む錠剤、丸剤などを含むための高くした領域（上記「ブリスター」）を有し、積層フォイルにより被覆されている、鋳型で成形されたＰＶＣベースを含む。錠剤、丸剤などは、上記フォイルをはがすか、または上記ブリスターを押して上記錠剤に上記フォイルを破くことにより、取り除かれる。一局面において、ブリスターパックの特殊化形態は、ストリップ（ｓｔｒｉｐ）パックである。一局面において、英国では、ブリスターパックは、英国標準８４０４を固守する。
【０２６８】
一局面において、ブリスターパックはまた、包装の方法を含み、ここで、本発明の成分の組み合わせを含む組成物が、カードと明瞭なＰＶＣとの間に含まれている。上記ＰＶＣは、これらの品目（丸剤、錠剤、ゲル錠剤など）が容易に見られ得、調べられ得るように、透明であり得；そして一局面において、上記ＰＶＣが上記品目をぴったりと含み得、購入時に開けられる余地を有し得るように、型の周りに真空形成され得る。一局面において、上記カードは、明るく着色され、内側の上記品目（丸剤、錠剤、ゲル錠剤など）に依存して設計され、そして上記ＰＶＣは、接着剤が置かれている、予め形成された錠剤を用いて、上記カードに貼られる。上記接着剤は、上記パックが釘にかかり得るのに十分に強くあり得るが、このように、継ぎ目を開き、上記品目に到達し得るほど十分に弱くあり得る。大きい品目または多数の密閉された丸剤、錠剤、ゲル錠剤などに関して、時々、上記カードは、到達のための穴のある窓を有する。一局面において、本発明の（例えば、品目（丸剤、錠剤、ゲル錠剤など）のための）より安全なブリスターパックが用いられ、そして、この安全なブリスターパックは、２枚の真空形成されたＰＶＣシートを含み得、これらのＰＶＣシートは、その端に共に網目があり、情報を与えるカードを内側に含む。これらは、手で開くことが困難であり得るので、一組のはさみまたは鋭利なナイフが、開くために必要とされ得る。
【０２６９】
一局面において、ブリスター包装は、（例えば、本発明の薬剤の多数成分の組み合わせである）少なくとも２つの要素：その製品（例えば、本発明の薬学的組み合わせ）を収容する熱成形された「ブリスター」、および次いで、正面の表面に接着性被覆を有する印刷されたカードである「ブリスターカード」を含む。組立てプロセスの間、最も一般的にはＰＶＣで作られている上記ブリスター要素は、ブリスター装置を用いて上記ブリスターカードに取り付けられる。この装置は、上記ブリスターのフランジ領域に熱を導入し、この特定の領域においてカード上の接着剤を活性化して、最終的に、上記印刷されたブリスターカードに対しＰＶＧブリスターを固定する。上記熱形成されたＰＶＧブリスターおよび上記印刷されたブリスターカードは、所望の通りに小さくても大きくてもよいが、特大のブリスターカードにすることについては、制限およびコストの考慮がある。慣習的なブリスターパックはまた、正規の熱融着細工を用いて（例えば、ＡＥＲＧＯ  ８  ＤＵＯ（登録商標），ＳＣＡ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ，  Ｉｎｃ．，ＤｅＫａｌｂ  ＩＬを用いて）密閉され得る。熱融着細工を用いたこの別の局面は、一般的な型の熱形成された包装を密閉し得る。
【０２７０】
例えば、一局面において、本発明は、少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）およびアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アナボリックステロイド、天然の油、脂肪酸またはそれらの組み合わせを含むブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装を提供する。一局面において、上記ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装における治療用組み合わせは、少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）および少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン；ケトロラク、メクロフェナマート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ＣＯＸ−２選択的インヒビター）またはそれらの組み合わせ）を含む。一局面において、上記ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装における治療用組み合わせは、少なくとも１つのβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（βブロッカー）およびＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ＣＯＸ−２選択的インヒビター）（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、メロキシカムおよび／またはルミラコキシブ）を含む。一局面において、上記ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装における治療用組み合わせは、アテノロール、ナドロール、メトプロロール、プロプラノロール、カルテオロール、カルベドロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール、チモールまたはそれらの組み合わせ、および少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。
【０２７１】
以下の実施例は、特許請求される本発明を説明するために提供されているが、特許請求される本発明を限定するために提供されていない。
【実施例】
【０２７２】
（実施例１：非肺性、非血液性転移癌のための典型的な処置）
以下の実施例は、本発明の典型的な組成物を用いた、本発明の典型的な処置プロトコールを説明する。
【０２７３】
集団：進行した癌、病期ＩＩＩまたは病期ＩＶを有し、体重減少の証拠を有する患者。肺機能疾患を有する肺癌患者および血液性癌を有する患者を除く。
【０２７４】
薬物の分類：βアドレナリン作動性アンタゴニスト（βブロッカー）および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）。
【０２７５】
特定の薬物（この組み合わせは「ＶＢ−１２２」と命名される）：プロプラノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ（登録商標））、βアドレナリン作動性レセプターのサブクラスβ１、β１およびβ３を阻害する非選択的アンタゴニスト（この薬剤は、気管支痙攣性疾患（例えば、慢性気管支炎、気腫、喘息）を有する患者に禁忌である）；およびエトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、Ｃｏｘ−１酵素とＣＯｘ−２酵素との両者を阻害し、かつＣｏｘ−２に対するある程度の優先性を有する、より少なくしか胃腸の問題を引き起こさないＮＳＡＩＤ。
【０２７６】
投薬経路：静脈内の、局所の、および経口による、吸入、注入または注射による（例えば、腹膜内適用、筋肉内適用、皮下適用、耳内適用、関節内適用、乳房内適用など）、（例えば、領域（例えば、眼、耳、皮膚）または患部（例えば、創傷、熱傷など）における）局所適用、ならびに上皮内層または粘膜皮膚内層（例えば、膣上皮内層および他の上皮膚内層、胃腸粘膜など）を通じた吸収による投与経路を含む多数の投与経路。
【０２７７】
投薬：プロプラノロールの用量を、個々に取り扱う。用量は、心拍数および血圧に基づく、１日当り１０ｍｇから３２０ｍｇまでを含む。プロプラノロールおよびエトドラクの血圧における影響は反対なので、安全のため、患者のコンプライアンスが維持されることが、非常に重要である。従って、一局面において、上記薬剤を、開ける時に各丸剤の１つが取り出される単数のパッケージまたは多数のパッケージ（例えば、ブリスターパック）において供給する。
【０２７８】
用量の段階的増加についての個別化した経路を含む典型的プロトコールは、以下：
開始：午前、プロプラノロール  １０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
午後、プロプラノロール  １０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加１：午前、プロプラノロール  ２０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
午後、プロプラノロール  ２０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加２：午前、プロプラノロール  ４０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
午後、プロプラノロール  ４０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加３：午前、プロプラノロール  ８０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
午後、プロプラノロール  ８０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加４：午前、プロプラノロール  １６０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
午後、プロプラノロール  １６０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇである。
【０２７９】
９０／６０以上で維持された血圧を有する、約６０ｂｐｍの心拍数を得るために、用量を増加する。
【０２８０】
一局面において、その時間における最適用量に合わせるための適時投薬を用いる。この指示において、朝の高用量のプロプラノロールは、典型的な高い朝の血圧のための最良の用量を提供し、その日を始動させるためのよいボーラス用量を提供する。午後、投薬はより低く、そして晩の用量は再びより低いか、または午後と同じである。プロプラノロールは、異常かつ強烈な夢と関連しているので、晩には低用量が好ましい。エトドラクを、日中に適度の用量で２回提供し、夜のよい安息のためにさらなる疼痛管理を提供するため、晩に増加する。
【０２８１】
個別化した適時投薬を含む典型的プロトコールは、以下：
開始：午前、プロプラノロール  ２０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、プロプラノロール  １０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、プロプラノロール  １０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加１：午前、プロプラノロール  ４０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、プロプラノロール  ２０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、プロプラノロール  ２０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加２：午前、プロプラノロール  ８０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、プロプラノロール  ４０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、エトドラク  ４０ｍｇである。
【０２８２】
一局面において、この放出プロフィール、または実質的に類似のプロフィールを、１つまたは２個の丸剤を１日毎に摂取するように活性成分を再処方することにより得る。
【０２８３】
別の典型的プロトコールは、以下：
開始：午前、プロプラノロール  ２０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、プロプラノロール  １０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、プロプラノロール  ５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加１：午前、プロプラノロール  ４０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、プロプラノロール  ２０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、プロプラノロール  １０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加２：午前、プロプラノロール  ８０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、プロプラノロール  ４０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、エトドラク  ２０ｍｇである。
【０２８４】
一局面において、この放出プロフィール、または実質的に類似のプロフィールを、１つまたは２個の丸剤を１日毎に摂取するように活性成分を再処方することにより得る。
【０２８５】
（実施例２：非血液性転移癌の典型的な処置）
以下の実施例は、本発明の典型的な組成物を用いた、本発明の典型的な処置プロトコールを説明する。
【０２８６】
集団：進行した癌、病期ＩＩＩまたは病期ＩＶを有し、体重減少の証拠を有する患者。血液性癌を有する患者を除く。
【０２８７】
薬物の分類：βアドレナリン作動性アンタゴニスト（βブロッカー）および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）。
【０２８８】
特定の薬物（「ＶＢ−１３２」と呼ばれるこの組み合わせ）：アテノロール（例えば、ＴＥＮＯＲＭＩＮ（登録商標））、β２レセプターおよびβ３レセプターより強く、レセプターのβ１サブクラスを阻害する選択的アンタゴニスト；この薬剤は、気管支痙攣性疾患（例えば、慢性気管支炎、気腫、喘息）を有する患者に有用である（アテノロールは、主に、尿を通じて腎臓により排泄される；腎機能障害（クレアチニンクリアランス  １０〜５０）を有する患者は、ＶＢ−１４２の組み合わせを用いるほうが良好であり得る、下を参照のこと）；および、
エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、Ｃｏｘ−１酵素とＣＯｘ−２酵素との両者を阻害し、かつＣｏｘ−２に対するある程度の優先性を有する、より少なくしか胃腸の問題を引き起こさないＮＳＡＩＤ。
【０２８９】
投薬経路：静脈内の、局所の、および経口による、吸入、注入または注射による（例えば、腹膜内適用、筋肉内適用、皮下適用、耳内適用、関節内適用、乳房内適用など）、（例えば、領域（例えば、眼、耳、皮膚）または患部（例えば、創傷、熱傷など）における）局所適用、ならびに上皮内層または粘膜皮膚内層（例えば、膣上皮内層および他の上皮膚内層、胃腸粘膜など）を通じた吸収による投与経路を含む多数の投与経路。
【０２９０】
投薬：アテノロールの用量を、個々に取り扱う。用量は、心拍数および血圧に基づき、１日当り１２．５ｍｇから１００ｍｇまでを含む。アテノロールおよびエトドラクの血圧における影響は反対なので、安全のため、患者のコンプライアンスが維持されることが、非常に重要である。従って、上記薬剤を、開ける時に各丸剤の１つが取り出されるブリスターパックにおいて供給し得る。
【０２９１】
用量の段階的増加についての個別化された経路を含む典型的プロトコールは、以下：
開始：午前、アテノロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
午後、アテノロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加１：午前、アテノロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
午後、アテノロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加２：午前、アテノロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
午後、アテノロール  ５０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加３：午前、アテノロール  ５０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
午後、アテノロール  ５０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇである。
【０２９２】
９０／６０以上で維持された血圧を有する、約６０ｂｐｍの心拍数を得るために、用量を増加する。
【０２９３】
一局面において、その時間における最適用量に合わせるための適時投薬を用いる。この適応において、朝の高用量のアテノロールは、典型的な高い朝の血圧のための最良の用量を提供し、その日を始動させるためのよいボーラス用量を提供する。午後、投薬はより低く、そして晩の用量は再度より低いか、または午後と同じである。エトドラクを、日中に適度の用量で２回提供し、夜のよい安息のためにさらなる疼痛管理を提供するため、晩に増加する。
【０２９４】
個別化した適時投薬を含む典型的プロトコールは、以下：
開始：午前、アテノロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、アテノロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、アテノロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加１：午前、アテノロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、アテノロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、アテノロール  ２０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加２：午前、アテノロール  ５０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、アテノロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、アテノロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇである。
【０２９５】
一局面において、この放出プロフィール、または実質的に類似のプロフィールを、１つまたは２個の丸剤を１日毎に摂取するように活性成分を再処方することにより得る。
【０２９６】
別の典型的プロトコールは、以下：
開始：午前、アテノロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、アテノロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、アテノロール  ６．２５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加１：午前、アテノロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、アテノロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、アテノロール  ６．２５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加２：午前、アテノロール  ５０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、アテノロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、エトドラク  １２．５ｍｇ
用量の段階的増加３：午前、アテノロール  ５０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、アテノロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、エトドラク  ２５ｍｇである。
【０２９７】
一局面において、この放出プロフィール、または実質的に類似のプロフィールを、１つまたは２個の丸剤を１日毎に摂取するように活性成分を再処方することにより得る。
【０２９８】
（実施例３：非血液性転移癌のための典型的な処置）
以下の実施例は、本発明の典型的な組成物を用いた、本発明の典型的な処置プロトコールを説明する。
【０２９９】
集団：進行した癌、病期ＩＩＩまたは病期ＩＶを有し、体重減少の証拠を有する患者。血液性癌を有する患者を除く。
【０３００】
薬物の分類：βアドレナリン作動性アンタゴニスト（βブロッカー）および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）。
【０３０１】
特定の薬物（「ＶＢ−１４２」と呼ばれるこの組み合わせ）：メトプロロール（例えば、ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ（登録商標）、コハク酸メトプロロール）は、β２レセプターおよびβ３レセプターより強く、レセプターのβ１サブクラスを阻害する選択的アンタゴニスト（この薬剤は、気管支痙攣性疾患（例えば、慢性気管支炎、気腫、喘息）を有する患者に有用である）；および、メトプロロールである。メトプロロールは、広く代謝されるので、腎機能障害を有する患者は、ＶＢ−１３２（上を参照のこと）よりもこれを服用し得る。
【０３０２】
エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、Ｃｏｘ−１酵素とＣＯｘ−２酵素との両者を阻害し、かつＣｏｘ−２に対するある程度の優先性を有する、より少なくしか胃腸の問題を引き起こさないＮＳＡＩＤ。
【０３０３】
投薬経路：静脈内の、局所の、および経口による、吸入、注入または注射による（例えば、腹膜内適用、筋肉内適用、皮下適用、耳内適用、関節内適用、乳房内適用など）、（例えば、領域（例えば、眼、耳、皮膚）または患部（例えば、創傷、熱傷など）における）局所適用、ならびに上皮内層または粘膜皮膚内層（例えば、膣上皮内層および他の上皮膚内層、胃腸粘膜など）を通じた吸収による投与経路を含む多数の投与経路。
【０３０４】
投薬：メトプロロールの用量を、個々に取り扱う。用量は、心拍数および血圧に基づく、１日当り１２．５ｍｇから１００ｍｇまでを含む。メトプロロールおよびエトドラクの血圧における影響は反対なので、安全のため、患者のコンプライアンスが維持されることが、非常に重要である。従って、上記薬剤を、開ける時に各丸剤の１つが取り出されるブリスターパックにおいて供給し得る。
【０３０５】
用量の段階的増加についての単一の個別化された経路を含む典型的プロトコールは、以下：
開始：午前、メトプロロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
午後、メトプロロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加１：午前、メトプロロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
午後、メトプロロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加２：午前、メトプロロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
午後、メトプロロール  ５０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加３：午前、メトプロロール  ５０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
午後、メトプロロール  ５０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇである。
【０３０６】
９０／６０以上で維持された血圧を有する、約６０ｂｐｍの心拍数を得るために、用量を増加する。
【０３０７】
一局面において、その時間における最適用量に合わせるための適時投薬を用いる。この適応において、朝の高用量のメトプロロールは、典型的な高い朝の血圧のための最良の用量を提供し、その日を始動させるためのよいボーラス用量を提供する。午後、投薬はより低く、そして晩の用量は再度より低いか、または午後と同じである。エトドラクを、日中に適度の用量で２回提供し、夜のよい安息のためにさらなる疼痛管理を提供するため、晩に増加する。
【０３０８】
個別化した適時投薬を含む典型的プロトコールは、以下：
開始：午前、メトプロロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、メトプロロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、メトプロロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加１：午前、メトプロロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、メトプロロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、メトプロロール  ２０ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加２：午前、メトプロロール  ５０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、メトプロロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、メトプロロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇである。
【０３０９】
一局面において、この放出プロフィール、または実質的に類似のプロフィールを、１つまたは２個の丸剤を１日毎に摂取するように活性成分を再処方することにより得る。
【０３１０】
別の典型的プロトコールは、以下：
開始：午前、メトプロロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、メトプロロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、メトプロロール  ６．２５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加１：午前、メトプロロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、メトプロロール  １２．５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、メトプロロール  ６．２５ｍｇ、エトドラク  ４００ｍｇ
用量の段階的増加２：午前、メトプロロール  ５０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、メトプロロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、エトドラク  １２．５ｍｇ
用量の段階的増加３：午前、メトプロロール  ５０ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；午後、メトプロロール  ２５ｍｇ、エトドラク  ２００ｍｇ；晩、エトドラク  ２５ｍｇである。
【０３１１】
一局面において、この放出プロフィール、または実質的に類似のプロフィールを、１つまたは２個の丸剤を１日毎に摂取するように活性成分を再処方することにより得る。
【０３１２】
（実施例４：典型的なβブロッカーおよびβブロッカーの組み合わせ）
以下の実施例は、典型的な本発明の治療用組み合わせを用いた、典型的な本発明の処置プロトコールを説明する。
【０３１３】
（βブロッカーおよびβブロッカーの組み合わせ）
一局面において、βブロッカーおよびＮＳＡＩＤを組み合わせて、悪液質を処置するために用いる。βブロッカーは、βレセプターに拮抗し、エネルギー代謝ならびに脂質代謝およびタンパク質代謝の標準化をもたらす。ＮＳＡＩＤは、炎症を低減させるβブロッカーと共同して作用するためのさらなる抗炎症性能を提供し、βブロッカー治療に起因し得る任意の血圧低下を和らげるために、活性血圧（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を相殺する。βブロッカー単独の使用は、主に自律性系に影響するため、不適当である。ＮＳＡＩＤ単独は、免疫系において主な影響を有し、アドレナリン作動性機能障害を和らげるために、βブロッカーを必要とする。ＮＳＡＩＤの用量を固定し、βブロッカーの用量を、適切な間隔で周期的に増加させる：
ａ）一局面において、βブロッカーは非選択的であり、ＮＳＡＩＤは非選択的である
ｂ）一局面において、βブロッカーは非選択的であり、ＮＳＡＩＤはｃｏｘ２選択的である
ｃ）一局面において、βブロッカーは心臓選択的（β１選択的）であり、ＮＳＡＩＤは非選択的である
ｄ）一局面において、βブロッカーは心臓選択的（β１選択的）であり、ＮＳＡＩＤはｃｏｘ２選択的である。
【０３１４】
一局面において、βブロッカーおよびＮＳＡＩＤを、組み合わせて、悪液質を処置するために用いる。一局面において、ＮＳＡＩＤの用量を固定し、βブロッカーの用量を、適切に週単位の間隔で周期的に増加させる。悪液質を有する患者はしばしば、医薬に圧倒され、丸剤を飲み込むことおよび医薬の用量および時間を覚えていることが困難であるので、医薬を、投与に便利なフォーマットで提供する：
ａ）（例えば、本明細書中に記載されているような）任意のβブロッカーおよびＮＳＡＩＤの組み合わせ
ｂ）一局面において、丸剤を、各薬剤の適切な用量を一緒に投薬し得るブリスターパックにおいて提供する。
【０３１５】
ｃ）上記医薬を、単一のキャップを除去することにより取り出される、別々の区画における液体処方物で提供する。
【０３１６】
ｄ）一局面において、目標用量に到達するために必要とされる用量を提供するために、上記医薬を、βブロッカーの用量が上昇するレベルで入手可能である、多数用量のブリスターパックにおける液体形態または固体形態で、提供する。いったん、患者のための最良の用量を、多数用量パックを用いて同定すると、投与のための固定した用量のβブロッカーおよびＮＳＡＩＤを有するこのパッケージをもまた提供する。
【０３１７】
ｅ）一局面において、減少した体重を有する悪液質患者のための広範囲の、かつ、低下したレベルのβブロッカーを提供するために、上記医薬を、βブロッカーの入手可能な標準用量のうちの１／２および８０％で、提供する。
【０３１８】
ｆ）一局面において、上記医薬を、この医薬を１日１回のみ摂取しなければならない遅延型放出固体処方物で提供する。
【０３１９】
ｇ）一局面において、上記医薬を、この医薬を１日１回のみ摂取しなければならない遅延型放出液体処方物で提供する。
【０３２０】
ｈ）βブロッカーは血圧低下およびエネルギーの減少を引き起こすので、患者には、日中により低い用量を摂取し、晩により高い用量を摂取し得ることで利益を得る。一局面において、βブロッカーを、朝の投与のためにより低い用量で、晩の投与のためにより高い用量で提供するのに対して、毎日２回、一定レベルのＮＳＡＩＤを提供する用量パックを提供する。
【０３２１】
一局面において、βブロッカーおよびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を、組み合わせて、悪液質を処置するために用いる。βブロッカーは、βレセプターに拮抗し、エネルギー代謝ならびに脂質代謝およびタンパク質代謝の標準化をもたらす。ＥＰＡは、炎症を低減させるβブロッカーと共同して作用するためのさらなる抗炎症性能を提供し、βブロッカーの治療に起因し得る任意の血圧低下を和らげるために、活性血圧を相殺する。一局面において、βブロッカー単独の使用は、主に自律性系に影響するため、不適当である。ＥＰＡ単独は、免疫系において主な影響を有し、アドレナリン作動性機能障害を和らげるために、βブロッカーを必要とする。一局面において、ＥＰＡの用量を固定し、βブロッカーの用量を、適切な間隔で周期的に増加させる：
ａ）一局面において、βブロッカーは非選択的であり、ＥＰＡはカプセルとしてである。
【０３２２】
ｂ）一局面において、βブロッカーは非選択的であり、ＥＰＡは静脈内注入として投与される。
【０３２３】
ｃ）一局面において、βブロッカーは心臓選択的（β１選択的）であり、ＥＰＡはカプセルである。
【０３２４】
ｄ）一局面において、βブロッカーは心臓選択的（β１選択的）であり、ＥＰＡは静脈内注入として投与される。
【０３２５】
一局面において、選択的β１ブロッカーおよびＣＯＸ１／２インヒビターを組み合わせて、悪液質を処置するために用いる。βブロッカーは、心臓におけるβレセプターに拮抗し、エネルギー消費の減少、ならびにエネルギー代謝、脂質代謝およびタンパク質代謝の標準化をもたらす。ＮＳＡＩＤは、炎症を低減させるβブロッカーと共同して作用するためのさらなる抗炎症性能を提供し、βブロッカーの治療に起因し得る任意の血圧低下を和らげるために、活性血圧を相殺する。βブロッカー単独の使用は、主に自律性系に影響するため、不適当である。ＮＳＡＩＤ単独は、免疫系において主な影響を有し、アドレナリン作動性機能障害を和らげるために、βブロッカーを必要とする。一局面において、ＮＳＡＩＤの用量を固定し、心拍数の所望される低下を得るために、βブロッカーの用量を、適切な間隔で周期的に増加させる。
【０３２６】
ａ）一局面において、β１選択的ではないと考えられる任意のβブロッカーを、ｃｏｘ−２インヒビターではないと考えられる任意のＮＳＡＩＤと組み合わせる。
【０３２７】
ｂ）一局面において、丸剤を、各薬剤の適切な用量を一緒に投薬し得る、１つのパッケージ（例えば、ブリスターパック）において提供する。
【０３２８】
ｃ）一局面において、上記医薬を、単一のキャップを除去することにより取り出される、別々の画分における液体処方物で提供する。
【０３２９】
ｄ）一局面において、目標用量に到達するために必要とされる用量を提供するために、上記医薬を、βブロッカーの用量が上昇するレベルで入手可能である、多数用量のブリスターパックにおける液体形態または固体形態で、提供する。いったん、患者のための最良の用量を、多数用量パックを用いて同定すると、投与のための固定した用量のβブロッカーおよびＮＳＡＩＤを有するこのパッケージもまた提供する。
【０３３０】
ｅ）一局面において、減少した体重を有する悪液質患者のための広範囲の、かつ、低下したレベルのβブロッカーを提供するために、上記医薬を、βブロッカーの入手可能な標準用量の１／２および８０％で、提供する。
【０３３１】
ｆ）一局面において、上記医薬を、この医薬を１日１回のみ摂取しなければならない遅延型放出固体処方物で提供する。
【０３３２】
ｇ）一局面において、上記医薬を、この医薬を１日１回のみ摂取しなければならない遅延型放出液体処方物で提供する。
【０３３３】
ｈ）βブロッカーは血圧低下およびエネルギーの減少を引き起こすので、患者には、日中により低い用量を摂取し、晩により高い用量を摂取し得ることによって利益を得る。一局面において、βブロッカーを、朝の投与のためにより低い用量で、晩の投与のためにより高い用量で提供するのに対して、１日２回、一定レベルのＮＳＡＩＤを提供する用量パックを提供する。
【０３３４】
一局面において、非選択的βブロッカーおよびＣＯＸ２インヒビターを組み合わせて、悪液質を処置するために用いる。βブロッカーは、βレセプターに拮抗し、エネルギー代謝ならびに脂質代謝およびタンパク質代謝の標準化をもたらす。ＮＳＡＩＤは、炎症を低減させるβブロッカーと共同して作用するためのさらなる抗炎症性能を提供し、βブロッカーの治療に起因し得る任意の血圧低下を和らげるために、活性血圧を相殺する。βブロッカー単独の使用は、主に自律性系に影響するため、不適当である。ＮＳＡＩＤ単独は、免疫系において主な影響を有し、アドレナリン作動性機能障害を和らげるために、βブロッカーを必要とする。一局面において、ＮＳＡＩＤの用量を固定し、βブロッカーの用量を、適切な間隔で周期的に増加させる：
ａ）一局面において、β１選択的ではないと考えられる任意のβブロッカーを、ｃｏｘ−２インヒビターではないと考えられる任意のＮＳＡＩＤと組み合わせる。
【０３３５】
ｂ）上記医薬を、本明細書中に記載されているフォーマットのいずれかで提供する。
【０３３６】
一局面において、選択的β１ブロッカーおよびＣＯＸ２インヒビターを組み合わせて、悪液質を処置するために用いる。βブロッカーは、βレセプターに拮抗し、エネルギー代謝ならびに脂質代謝およびタンパク質代謝の標準化をもたらす。ＮＳＡＩＤは、炎症を低減させるβブロッカーと共同して作用するためのさらなる抗炎症性能を提供し、βブロッカーの治療に起因し得る任意の血圧低下を和らげるために、活性血圧を相殺する。βブロッカー単独の使用は、主に自律性系に影響するため、不適当である。一局面において、ＮＳＡＩＤ単独は、免疫系において主な影響を有し、アドレナリン作動性機能障害を和らげるために、βブロッカーを必要とする。一局面において、ＮＳＡＩＤの用量を固定し、βブロッカーの用量を、適切な間隔で周期的に増加させる：
ａ）一局面において、β１選択的ではないと考えられる任意のβブロッカーを、ｃｏｘ−２インヒビターではないと考えられる任意のＮＳＡＩＤと組み合わせる。
【０３３７】
ｂ）一局面において、上記医薬を、本明細書中に記載されているフォーマットのいずれかで提供する。
【０３３８】
一局面において、非選択的βブロッカーのプロプラノロールおよび非選択的ＮＳＡＩＤのイブプロフェンを組み合わせて、悪液質を処置するために用いる。βブロッカーは、βレセプターに拮抗し、エネルギー代謝ならびに脂質代謝およびタンパク質代謝の標準化をもたらす。ＮＳＡＩＤは、炎症を低減させるβブロッカーと共同して作用するためのさらなる抗炎症性能を提供し、βブロッカーの治療に起因し得る任意の血圧低下を和らげるために、活性血圧を相殺する。βブロッカー単独の使用は、主に自律性系に影響するため、不適当である。ＮＳＡＩＤ単独は、免疫系において主な影響を有し、アドレナリン作動性機能障害を和らげるために、βブロッカーを必要とする。一局面において、ＮＳＡＩＤの用量を固定し、βブロッカーの用量を、適切な間隔で周期的に増加させる：
ａ）一局面において、プロプラノロールおよびイブプロフェンを、本明細書中に記載されているフォーマットのいずれかで提供する。
【０３３９】
一局面において、選択的β１ブロッカーのアテノロールおよび非選択的ＮＳＡＩＤのイブプロフェンを組み合わせて、悪液質を処置するために用いる。βブロッカーは、βレセプターに拮抗し、エネルギー代謝ならびに脂質代謝およびタンパク質代謝の標準化をもたらす。ＮＳＡＩＤは、炎症を低減させるβブロッカーと共同して作用するためのさらなる抗炎症性能を提供し、βブロッカーの治療に起因し得る任意の血圧低下を和らげるために、活性血圧を相殺する。βブロッカー単独の使用は、主に自律性系に影響するため、不適当である。ＮＳＡＩＤ単独は、免疫系において主な影響を有し、アドレナリン作動性機能障害を和らげるために、βブロッカーを必要とする。一局面において、ＮＳＡＩＤの用量を固定し、βブロッカーの用量を、適切な間隔で周期的に増加させる：
ａ）一局面において、アテノロールおよびイブプロフェンを、本明細書中に記載されているフォーマットのいずれかで提供する。
【０３４０】
一局面において、非選択的βブロッカーのプロプラノロールおよびＣＯＸ２優先的ＮＳＡＩＤのエトドラクを組み合わせて、悪液質を処置するために用いる。βブロッカーは、βレセプターに拮抗し、エネルギー代謝ならびに脂質代謝およびタンパク質代謝の標準化をもたらす。ＮＳＡＩＤは、炎症を低減させるβブロッカーと共同して作用するためのさらなる抗炎症性能を提供し、βブロッカーの治療に起因し得る任意の血圧低下を和らげるために、活性血圧を相殺する。βブロッカー単独の使用は、主に自律性系に影響するため、不適当である。ＮＳＡＩＤ単独は、免疫系において主な影響を有し、アドレナリン作動性機能障害を和らげるために、βブロッカーを必要とする。一局面において、ＮＳＡＩＤの用量を固定し、βブロッカーの用量を、適切な間隔で周期的に増加させる：
ａ）一局面において、プロプラノロールおよびエトドラクを、本明細書中に記載されているフォーマットのいずれかで提供する。
【０３４１】
ｂ）一局面において、１日２回、βブロッカーのプロプラノロールを４０ｍｇの開始用量で、エトドラクを５００ｍｇで、提供する。患者に、同時に両方の医薬を与える。一局面において、血圧が９０／６０未満にならない限りは、２０％の心拍数の低下を得るまで、週単位で、プロプラノロールの用量を、増加させる。
【０３４２】
一局面において、選択的β１ブロッカーのアテノロールおよびＣＯＸ２優先的ＮＳＡＩＤのエトドラクを組み合わせて、悪液質を処置するために用いる。βブロッカーは、βレセプターに拮抗し、エネルギー代謝ならびに脂質代謝およびタンパク質代謝の標準化をもたらす。ＮＳＡＩＤは、炎症を低減させるβブロッカーと共同して作用するためのさらなる抗炎症性能を提供し、βブロッカーの治療に起因し得る任意の血圧低下を和らげるために、活性血圧を相殺する。βブロッカー単独の使用は、主に自律性系に影響するため、不適当である。ＮＳＡＩＤ単独は、免疫系において主な影響を有し、アドレナリン作動性機能障害を和らげるために、βブロッカーを必要とする。一局面において、ＮＳＡＩＤの用量を固定し、βブロッカーの用量を、適切な間隔で周期的に増加させる：
ａ）一局面において、アテノロールおよびエトドラクを、本明細書中に記載されているフォーマットのいずれかで提供する。
【０３４３】
ｂ）一局面において、アテノロールを、２５ｍｇの開始用量で１日１回、提供する。ＮＳＡＩＤのエトドラクを、５００ｍｇで１日１回、提供する。患者に、同時に両方の医薬を与える。一局面において、血圧が９０／６０未満にならない限りは、２０％の心拍数の低下を得るまで、週単位で、アテノロールの用量を増加させる。一局面において、第二用量のエトドラクを、１２時間後に摂取させる。
【０３４４】
本発明は、肺ストレス（例えば、喘息、ＣＯＰＤ）を有する患者の処置において有用であるβ１ブロッカーを含む薬剤を含む、治療用組み合わせ（例えば、薬学的組成物）を提供する。喘息またはＣＯＰＤまたは呼吸器障害を有する患者におけるβブロッカーの使用は、一般的に禁忌である。従って、一局面において、β１選択的ブロッカー（例えば、アテノロール、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｅｒｏｌ）、ビソプロロールまたはメトプロロール）は、肺の合併症を有する悪液質患者において、より安全に用いられ得る。
【０３４５】
心臓選択的βブロッカー（アテノロール、アセブトロール、ビソプロロール、またはメトプロロールが挙げられる）を、本発明の組成物のこの実施形態において用いる。この局面において、上記薬剤を、初めに、最小推奨用量の１／２で処方し、この用量を、徐々に増加させる。
【０３４６】
ａ）一局面において、上記医薬を、本明細書中に記載されているフォーマットのいずれかで提供する。
【０３４７】
ｂ）一局面において、アテノロールの用量パックを、最適用量を得るのに十分な上昇する用量レベルで、提供する。上記パックは、患者の治療用量が得られ得る各セット用量で、この医薬の７日供給量を含む。上記パックは、アテノロール１０ｍｇの７用量、アテノロール２０ｍｇの７用量、アテノロール４０ｍｇの７用量、アテノロール７０ｍｇの７用量およびアテノロール１００ｍｇの７用量を含む。現在入手可能であるものより少ない最小用量を提供し、かつ、現在入手可能であるものよりもさらなる付加用量増加を提供するために、上記用量を、選択する。患者が５〜７日間で１用量を摂取した後、患者に、内科医によるモニタリングにおいて、次の用量まで増加することを勧める。呼吸器系における有害な影響がない場合、および血圧が９０／６０未満ではなく、心拍数が６０ｂｐｍ以下でない場合、用量を増加させ得る。
【０３４８】
ｃ）一局面において、本発明は、１日１回摂取されることを必要とする、長く作用する心臓選択的βブロッカーを提供する。βブロッカーのビソプロロールは、１０〜１２時間の半減期を有し、これを、１日１回摂取し得る。呼吸器における需要が少ない場合、晩に上記用量を摂取することにより、最も高い濃度は、夜に得られる。一局面において、この薬剤を、悪液質患者のために、２ｍｇ、４ｍｇおよび１０ｍｇで提供する。
【０３４９】
医薬を摂取している悪液質患者の問題は、彼らの処置における深刻な障害である。本発明により提供されているような、治療用組み合わせ（例えば、様々な処方物を含む薬学的組成物およびこの問題のための適応）は、患者が、必要とされるような医薬を摂取することを助け、従って、完全な反応の見込みを増加させる。
【０３５０】
ａ）一局面において、βブロッカーのナドロール（非選択的、腎排泄される製品）は、１０〜２４時間の半減期を有し、これを、１日１回４０ｍｇで摂取し得る。一局面において、本発明は、悪液質のためのこの製品を、飲み込むことが容易な丸剤として、または液体処方物で提供する。
【０３５１】
ｂ）一局面において、ナドロールの液体処方物をまた、高いアミノ酸含量でありかつさらなるトリプトファン、ロイシンおよびグルタミンを有するが、低糖でありかつ添加されたビタミンを有する高カロリーの栄養ドリンクで、提供する。一局面において、液体ナドロールを、患者により即時に摂取される栄養ドリンクと組み合わせる。一局面において、さらなるカロリー、栄養素および薬物効果を提供するために、第二用量を、第二栄養ドリンクで投与する。
【０３５２】
一局面において、ピンドロールおよびイブプロフェンの組み合わせを用いる；本発明のこの組み合わせは、低血圧を有する患者に、さらなる利益を有する。ピンドロールは内因性交感神経様作用活性を有するので、ピンドロールは、血圧および安静時心拍数におけるより少ない影響を有する。イブプロフェンの使用は、炎症を低減させることが示されており、上記のように血圧を維持する点で有用であり得る。
【０３５３】
ａ）一局面において、１日２回、βブロッカーのピンドロールを１０ｍｇの開始用量で、イブプロフェンを４００ｍｇで、提供する。一局面において、患者に、同時に両方の医薬を与える。一局面において、血圧が９０／６０未満にならない限りは、２０％の心拍数の低下を得るまで、週単位で、ピンドロールの用量を増加させる。
【０３５４】
ｂ）上記医薬を、本明細書中に記載されているフォーマットのいずれかで提供する。
【０３５５】
本発明は、β２とβ１に対するおよそ等しい活性、およびβ３に対する約２５％の相対的な活性を有するβブロッカーを、肝臓によって代謝されない非ステロイド抗炎症薬と組み合わせて含む治療用組み合わせ（例えば、薬学的組成物）を提供する。このβブロッカーは、投薬が１日１回のみ必要とされるような、患者における長い半減期を有する。この組み合わせにおいて、肝代謝されない上記ＮＳＡＩＤを、選択する。上記βブロッカーと上記ＮＳＡＩＤとの両者は、腎臓を通じて排泄され、代謝酵素を誘導しない。
【０３５６】
ａ）例えば、一局面において、βブロッカーのナドロールを、４０ｍｇの開始用量で、提供する。ＮＳＡＩＤのナプロキセンを、５００ｍｇで１日１回、提供する。一局面において、患者に、同時に両方の医薬を与える。一局面において、血圧が９０／６０未満にならない限りは、２０％の心拍数の低下を得るまで、週単位で、ナドロールの用量を増加させる。一局面において、第二用量のナプロキセンを、１２時間後に摂取し得る。
【０３５７】
ｂ）この組み合わせにおいて、これらの活性成分は、腎臓を通じて排泄される。これは、患者間においてより信頼性の高い投薬を提供し、代謝酵素の誘導を防ぐ。これらの異なるレセプターサブタイプに対する相対的活性は、平衡が保たれており、従って、治療効果を得る見込みが最も高い。ナプロキセンの存在はまた、血圧を維持し、この疾患により引き起こされる炎症反応を低減させるために働く。
【０３５８】
ｃ）さらに、これらの薬剤の両方は、投薬が１日単用量のナドロールおよびナプロキセンまで減少され得るように、長く作用する。この減少した頻度の投薬は、高頻度に医薬を摂取することが不可能であるか、またはこれをするのを好まない患者にとって特に魅力的であり、患者のコンプライアンスを高める。
【０３５９】
ｄ）上記医薬を、本明細書中に記載されているフォーマットのいずれかで提供する。
【０３６０】
本発明は、βブロッカーについて通常禁忌を示されている肺機能障害を有する患者において有用である組み合わせ製品を含む、治療用組み合わせ（例えば、薬学的組成物）を提供する。β２レセプターサブタイプに影響するβブロッカーが、特に肺狭窄に感受性であるので、β１サブタイプに対するより強い活性を有する選択的βブロッカーを、選択する。
【０３６１】
例えば、本発明は、低い肺の活性を有し、より心臓選択的である（β２セレプターよりもβ１サブタイプに対するより強い活性の）β１ブロッカーのアテノロール、およびＮＳＡＩＤであるエトドラクを含む治療用組み合わせを提供する。アテノロールは、非選択的βブロッカー（例えば、プロプラノロール）と比較して、β１レセプターサブタイプに対する約１６倍高い相対的活性を有する。肺関連のサブタイプに対するこの低下した活性は、肺疾患を有する患者における負の影響の可能性の低減を担う。
【０３６２】
ａ）一局面において、アテノロールを、２５ｍｇの開始用量で１日１回、提供する。ＮＳＡＩＤであるエトドラクを、５００ｍｇで１日１回、提供する。患者に、同時に両方の医薬を与える。一局面において、血圧が９０／６０未満にならない限りは、２０％の心拍数の低下を得るまで、週単位で、アテノロールの用量を増加させる。第二用量のエトドラクを、１２時間後に摂取し得る。
【０３６３】
ｂ）一局面において、エトドラクの遅延型放出処方物を、この遅延型放出を患者にとってより容易にするため、アテノロールと共に、１日１回、摂取する。用量の調節は、上記のように段階的に行う必要がある。
【０３６４】
本発明は、より直接的に心臓を標的とするために、ＮＳＡＩＤと共に心臓選択的βブロッカーを含む組み合わせ製品である、治療用組み合わせ（例えば、薬学的組成物）を提供する。一局面において、βブロッカーのメトプロロール（６：１  β１選択性：β２選択性）を、ＮＳＡＩＤのイブプロフェンと組み合わせて用いる。この組み合わせは、心臓選択性であり、その結果、高い血圧を低下させ、心拍数を低下させるβブロッカーを提供する。β２およびβ３に対するさらなるβブロッカー活性の存在は、エネルギー消費のさらなる減少を提供する。一局面において、これらの患者における炎症反応の逆効果（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ）を減少させるための抗炎症薬として、イブプロフェンを用いる。
【０３６５】
ａ）一局面において、メトプロロールを、２５ｍｇの開始用量で１日２回、提供する。一局面において、血圧が９０／６０より上に維持されているが、少なくとも２０％の心拍数の低下を得るまで、週単位で、この用量を増加させる。
【０３６６】
本発明は、天然の抗炎症性化合物であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、魚油由来）と組み合わせた選択的βブロッカーを含む組み合わせ製品である、入院患者のための治療用組み合わせ（例えば、薬学的組成物）を提供する。本発明のこの治療用組み合わせは、直接的に血流に送達される非常に強い抗炎症を提供する。これは、ＥＰＡが肝臓により代謝されること、および急速に代謝される結果、実際の用量が比較的低いというＥＰＡの有する通常の問題を緩和する。上記異なるレセプターサブタイプに対するβブロッカーの相対的活性は、平衡が保たれており、従って、治療効果を得る見込みが最も高い。ＥＰＡの存在は、炎症反応を低減させるために働き、そして、癌の処置に有益である副利益を有することが公知である。一局面において、プロプラノロールを、静脈内に投与する（例えば、８０μｇ／ｋｇの注入の後、２８０μｇ／ｋｇ／分の注入）。
【０３６７】
ａ）一局面において、βブロッカーのプロプラノロールを、経鼻胃管を通じて、４０ｍｇの開始用量で提供する。一局面において、ＥＰＡを、１週間毎日経口外注入として、次いで、経口的ＥＰＡを、提供する。一局面において、患者に、静脈内ＥＰＡの毎日の投薬（１００ｍｇ／日）を与える。一局面において、血圧が９０／６０未満にならない限りは、２０％の心拍数の低下を得るまで、毎日、プロプラノロールの用量を調整する。
【０３６８】
ある患者におけるβブロッカーの副作用の１つは、疲労感であり得る。従って、本発明は、夜により高用量のβブロッカーおよび日中により低用量を提供する投薬計画で、ＮＳＡＩＤと非選択的βブロッカーの組み合わせ製品である治療用組み合わせ（例えば、薬学的組成物）を提供する。一局面において、同じレベルのβブロッカーを、両方の時間に提供する。
【０３６９】
ａ）一局面において、βブロッカーであるメトプロロールを、ＮＳＡＩＤであるエトドラクを組み合わせた低用量のβブロッカーを含む、日中の投与を示すために色分けされた（例えば、黄色）用量パック、および就寝時の投与のためのエトドラクと高用量のメトプロロールを含む、色分けされた（別の色、例えば、濃紺）高用量で、提供する。一局面において、上記用量パックを、晩の組み合わせにおける増加する用量のメトプロロールと共に１ヶ月の供給量を、提供する。
【０３７０】
ｂ）典型的な用量パックは、以下の表中にある。
【０３７１】
【表１５】
2008533209.tif 000043
一局面において、開始用量パックの完了後、患者に、最大許容用量を用いた進行中の処置を続ける。
【０３７２】
悪液質を有する患者は、医薬を摂取するための彼らの心理的能力および身体的能力の観点から取り組まれる必要があるいくつかの問題を有する。この処置のコンプライアンスを増加させるために、本発明は、患者の生活様式に最もよく適合し得る様々なフォーマットで、治療用組み合わせを提供する。
【０３７３】
一局面において、本発明は、βブロッカーおよびＮＳＡＩＤを含む治療用組み合わせを、単一の丸剤で提供し、ここで、これらの２つの構成成分は、物理的に分離されている。両方の製品を一つの丸剤に結合することは、日中に多数回多数の丸剤を摂取する必要のある患者を楽にさせる。βブロッカーは、下の表に挙げられているもののいずれかであり得、ＮＳＡＩＤは、下の表のもののいずれかであり得る。
【０３７４】
ａ）一局面において、非選択的βブロッカーであるプロプラノロールを、ＮＳＡＩＤであるエトドラクと組み合わせ（両方とも遅延型放出処方物として供給される）、２４時間毎に１回のみ摂取され得る単一丸剤を提供し、それにより、患者の負担を軽くする。一局面において、一定量のＮＳＡＩＤを保持するが、心拍数の２０％の低下および９０／６０を超える血圧を達成するためのβブロッカーの増加した投薬を可能にする一連の丸剤を、提供する。
【０３７５】
ｂ）一局面において、丸剤のうちの２つの構成成分を、２個の活性成分の混合を許容しない二重のチャンバーカプセルで提供する。一局面において、本発明は、治療用組み合わせを作製するための方法および組成物、ならびにより使用者にやさしい様式で医薬を摂取するための方法を提供する（例えば、本発明は、摂取するのがより容易である形態で（例えば、液体で）組成物を提供する）。一局面において、本発明は、βブロッカーおよびＮＳＡＩＤを、液体形態で含む製品を提供する。一局面において、パッケージを、βブロッカーおよびＮＳＡＩＤが単一単位における２つの区分で提供されるように、形成する。封を取り除くことは、便利なフォーマットにおいて、同時に両方の薬剤を容易に取り出すことを可能にする。一局面において、上記用量パックを、一定量のＮＳＡＩＤと（心拍数の２０％の低下を達成し、かつ、９０／６０を超える血圧を維持するための増加した投薬を可能にするための）異なる用量のβブロッカーを示すために多数の色で提供する。一局面において、用量フォーマットを使用することを容易にし、かつ用量フォーマットを認識することを容易にするように両方の製品を結合することは、患者のコンプライアンスを増大させる一方、適切な用量を提供するための使用者にやさしい方法を提供する。一局面において、上記液体形態は、１日１回よりも多く、１つより多い丸剤を飲み込むことまたは摂取することに困難を経験している患者への送達を容易にする。一局面において、このように投与されるβブロッカーは、本明細書中に示されている表に挙げられているβブロッカーのいずれかであり、本明細書中に記載されているように、ＮＳＡＩＤのいずれかと組み合わせられる。
【０３７６】
悪液質患者は、彼らの弱った状態および低体重を考慮した投薬に関して、特定の必要性を有する。βブロッカーの標準市販用量は、正常なサイズ、代謝および生理の患者に基づいている。悪液質患者は、重量不足であり、変化した代謝速度および制御障害を有する生理を有する。従って、これらの患者に合わせるために、本発明は、供給されている標準用量未満の用量を提供する。現在の最小の５０％である用量を提供し、そして、入手可能であるものより各々２０％少ない増加した用量を提供することにより、一つの典型的用量を得る。以下の表は、悪液質の処置において有用な選択したβブロッカーの典型的な（例えば、状態および個体に依存して、奨励された）用量の例を提供する。任意のβブロッカーの（例えば、本明細書中に記載されている表に挙げられている）類似の用量範囲を、提供する。
【０３７７】
（本発明の悪液質の処置において用いられるβブロッカーの典型的用量（ｍｇ／カプセル））
【０３７８】
【表１６】
2008533209.tif 000044
一局面において、患者が各用量の新規の処方を得て、そしてこれに従うことを必要とすることなく、必要とされる正規基準に基づいて、内科医が、用量を調整し得るような経済的な形態で、上記用量を、提供する。調整期間の間、用量パックを、各用量１０個の丸剤で提供する。患者に、開始用量を処方し、最初の週の用量で開始する。約７日（５〜９）後、患者を、医師により診察し、次の用量を、保証されている通りに投与する。適切な用量が得られる場合、患者に、１ヶ月持続するために十分な必要とされる用量の一定レベルで、月単位の用量パックを与える。
【０３７９】
一局面において、本発明は、心拍数の１／ｆスケーリングを回復させる用量での、βブロッカーの投与を提供する。健康なヒトの心拍数は、マルチフラクタルスケーリング性質を示すための１／ｆ型変動を表すことが公知である。心拍数における健康な１／ｆスケーリングは、副交感神経系（ＰＮＳ）のアンタゴニスト作動性活性と交感神経系（ＳＮＳ）のアンタゴニスト作動性活性との間の平衡を必要とする。しかしながら、悪液質を有する患者において、１／ｆ変動は、失われ、その代わりに、「過度に規則的な」分布を示す。患者のＥＫＧを記録し、そしてＲ−Ｒ間拍動変化を決定することにより、さらなる診断のために考慮されるべきであるＰＮＳ／ＳＮＳ制御障害を有する患者を同定することが、可能である。増加したレベルのエピネフリンを有する患者は、βブロッカー単独または別の薬剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）と組み合わせた処置のための候補として考えられるべきである。「過度に規則的な」拍動および上昇したレベルの炎症性サイトカイン（ＩＬ−６、ＩＦＮ−γまたはＴＮＦ−α）を有する患者もまた、治療の必要性のある患者についての良い二次的指標である。
【０３８０】
一局面において、本発明は、心拍数の１／ｆスケーリングを回復させるための適切な用量での、βブロッカーの投与を提供する。一局面において、上記適切な用量はまた、６０回以上の拍動／分（ｂｐｍ）である心拍数および９０／６０を超える血圧を維持する。
【０３８１】
（実施例５：本発明の典型的な治療用組み合わせのプロトコール）
以下の実施例は、本発明の典型的な治療用組み合わせの組成物を用いた、本発明の典型的な処置プロトコールを説明する。
【０３８２】
本発明のこれらの典型的な処置プロトコールにおいて、交感神経活性が高い朝（午前）に、より高用量のβブロッカー（例えば、プロプラノロール）、ＣＮＳにおける影響（例えば、「強烈な」夢）を減少させるために、晩に、より低い長く持続するβブロッカー；ならびに、晩に、比較的より高い用量の抗不安薬および／または抗炎症薬（例えば、ＮＳＡＩＤ）を提供するように、この投薬計画を、設計する。例えば、一局面において、エトドラク、または任意の他のＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、ジクロフェナク；ジフルニサル、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン；ケトロラク、メクロフェナマート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ＣＯＸ−２選択的インヒビター（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、メロキシカムまたはルミラコキシブ））またはそれらの組み合わせ）を、晩に、痛みの軽減を提供し、よりよい睡眠および全身性炎症反応における作用を助長するために、より高用量で与える。
【０３８３】
例えば、本発明は、少なくとも２用量のβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト薬（βブロッカー）および少なくとも２用量の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／または抗不安薬を含む製品（例えば、ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装が挙げられる）を提供し、そして、これらの薬剤は、各（βブロッカーおよび非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／または抗不安薬）のうちの少なくとも１つは朝の投与および各々のうちの１つは晩の投与である少なくとも２回の投与のための個体による使用法として、上記ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装にまとめられるかまたは標識され（例えば、日中の異なる時間に患者により摂取されるために、明確に標識されている）、ここで、この投薬計画は、晩より朝（午前）に比較的高用量のβブロッカーを提供し、かつ、朝より晩に比較的高用量の抗不安薬および／または抗炎症薬を提供する。例えば、代替的実施形態において、上記包装および／または標識は、晩の「部」のβブロッカーの丸剤、錠剤、ゲル錠剤などの用量よりも高い、上記ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレーまたは収縮包装のうちの朝の「部」のβブロッカーの丸剤、錠剤、ゲル錠剤などの用量を有する。あるいは、２個の錠剤を、朝の「部」対晩の「部」で、提供し得る。その逆は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／または抗不安薬の場合である。
【０３８４】
βアドレナリン作動性アンタゴニスト（βブロッカー）および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、炎症性サイトカイン、エピネフリン、急性期タンパク質反応のレベルを低下させ得、および、ＥＫＧパターンを標準化し得、重病の被験体における体重減少を緩和し得る。さらに、βブロッカーおよびＮＳＡＩＤは、相殺する低血圧の副作用および高血圧の副作用を有する。この活性の収束を用いて、本発明は、精神−神経内分泌−免疫系制御障害および関連した悪液質の臨床的発現を調節するための、βブロッカーおよびＮＳＡＩＤの一緒の使用を提供する。前臨床試験は、これらの薬剤（単独）が悪液質患者において陽性の結果を支持することを示している。
【０３８５】
この公開予備臨床試験を、悪液質性転移癌患者において、非ステロイド抗炎症薬（エトドラク）と組み合わせたβブロッカー（プロプラノロールまたはメトプロロール）の安全性を評価するために設計する。さらに、この公開予備臨床試験を、１２週間のこの薬剤の組み合わせを用いた処置が、悪液質性転移癌患者の体重減少、炎症性マーカーを減少させ、そして生活の質を改善するかどうかを決定するために設計する。プロプラノロール、メトプロロールおよびエトドラクを、悪液質性転移癌患者の周知の安全性記録、および悪液質に関係する適応における以前の陽性の臨床試験に基づいた臨床試験のために、選択する。
【０３８６】
主な目標は、臨床的に利用されているが、臨床試験において以前に評価されていないこの薬剤の組み合わせの安全性を評価することである。第二に、個々の被験体を、組み合わせの薬剤の処置の前、その間およびその終結時点において、血液解析および尿解析の測定結果における比較差異、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、心拍数、血圧、体重、除脂肪体重、および生活の質を決定するために、解析する。癌の型および段階の変化、ならびに参加した患者の数の少なさに起因して、これは、最終的に処置の有効性を決定するための大規模な試験を支持するデータを得るために設計した、長期的予備研究である。
【０３８７】
従って、本発明は、悪液質、体重減少、筋肉および内臓タンパク質の減少、脂肪分解、食欲不振、慢性的な吐き気ならびに虚弱を組み合わせた複合的症候群を緩和および／または予防するための組成物および方法を提供する。さらに、本発明は、貧血、免疫抑制、インスリン抵抗性、不安、および睡眠障害に関連する悪液質を緩和および／または予防するための組成物および方法を提供する。本発明の組成物および方法により処置されるこれらの症候群は、慢性全身性炎症反応症候群または慢性ＳＩＲＳとして広く特徴づけされ得る。上記組成物および方法をまた、進行した癌、ＡＩＤＳおよび他の終末期の慢性疾患を有する大部分の患者に起こる重症の悪液質を処置および／または予防するために用い得る。診断の時点で、上部胃腸系の癌を有する患者の約８０％および肺癌を有する患者の約６０％は、相当な体重減少を有する。一般的に、固形癌（乳癌を除いて）を有する患者は、より高い頻度で悪液質を有する。上記組成物および方法をまた、子供および高齢者の患者における悪液質を処置および／または予防し、疾患が進行するにつれてより強くなる悪液質と取り組むために用い得る。
【０３８８】
臨床研究の結果（ＣＲＰ、下により詳細に）：４被験体のデータ、３つは非常に成功しており（体重減少（５ｌｂ  ２ヶ月）および高い心拍数（＞＝８０ｂｐｍ）から低い７０台の低下した心拍数を有する体重安定化（３週間にわたる２〜３ｌｂの増加）へ）、１つは、カテコールアミンが減少したという「技術的成功」であるが、被験体は、食べていないため、もちろん体重は増えていない。登録された全ての患者において、ＣＲＰは上昇しているが、他のサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦα）は全て正常である。
【０３８９】
患者の選択は、このプロトコールのための患者の選択のための重要な基準であり得る。現在まで全ての悪液質の研究は、体重を唯一の基準として用いている。体重減少（２ヶ月にわたり５ｌｂ）と共に心拍数（８０拍動／分（ｂｐｍ）を超えるかまたは２ヶ月にわたる６ｂｐｍの上昇）を用いて、食欲不振または（処置、抑うつなどに起因する）単なる栄養失調  対  悪液質を有する集団を、選択し得る。
【０３９０】
一局面において、本発明を実施する場合、食欲不振を、悪液質が駆動する体重減少と区別する。一局面において、本発明を実施する場合、食欲不振を、栄養物の欠乏に対して続発性の適応栄養状態として同定する。食欲不振は、栄養物の増大に対して反応性である。一局面において、本発明を実施する場合、悪液質を、不適応重症慢性全身性炎症反応および自律性制御障害に対して続発性の不適応栄養状態として同定する。悪液質は、栄養物の増大に対して非反応性である。
【０３９１】
本発明の分析的フレームワーク内で、本発明は、任意の特定の作用機構により限定されないが、健康な免疫反応の自然な経緯は、組織障害に始まり、炎症および免疫活性化のストレス反応、最終的には組織の完全性の回復をもたらす一連のフィードバック反応により特徴づけられる。これらの一連の事象が、外傷の程度と反応の期間の両者の観点から、正常の適応範囲内である場合、従って、組織の完全性が、回復される。しかしながら、いくつかの外傷（例えば、癌、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、ＡＩＤＳ、熱傷など）において、段階的に増大するストレス反応および不適応免疫系フィードバックの正のフィードバックサイクルは、重症の精神−神経内分泌−免疫状態制御障害をもたらす。
【０３９２】
多くの形態における、かつ、多くの原因に起因する悪液質の複雑さは、悪液質を管理することを困難にしている。この疾患の主な基本原因としての、不適応自律神経系（ＡＮＳ）および炎症反応の同定に関して、本発明は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせたβブロッカーを含む、自律神経系（特に、アドレナリン作動性系）を制御する化合物を、慢性ＳＩＲＳ、および特に、癌悪液質の処置のために利用する。
【０３９３】
本発明は、任意の特定の作用機構により限定されないが、悪液質症候群は、神経−内分泌−免疫制御系、視床下部性の食欲制御および中間代謝における結果的な異常を有する、エイコサノイド産生の悪性パターンおよび無秩序なサイトカインの集団の存在に関連し得る。代謝の変化は、需要と食物摂取とのさらなる不適合を有する、自律性制御の変化および体エネルギー消費の増加に関連し得る。これらの全身性の異常は、生命を脅かす感染または主要な外傷を有する患者において共通して観察される急性ストレス反応に類似する。この潜在的に生命を守る「スイッチ」がついたままである場合、やがて、この慢性ストレス炎症反応は、様々な器官および組織における破壊的な影響を誘導する一方、腫瘍増殖を促進し得る。
【０３９４】
本発明を実施する場合、癌患者におけるるいそうは、筋合成および筋修復の減退が、減速されるかまたは逆向きにされ、そして（おそらく腫瘍により産生されたタンパク質分解因子に起因する）増加した筋タンパク質分解が、減速されるかまたは逆転される、減速されるプロセスまたは逆転されるプロセスである。るいそう症候群は、多くの形態の癌についての診断の時に一般的に注目され、そして特に、上部胃腸経路および肺のるいそう症候群は、病の経過を経て進行し、最終的に、患者を栄養失調の厳しい状態にする。最近の概説は、この病理についての現在の概念および食欲不振性悪液質の調査に対するこれらの概念の関連性を詳述する（例えば、ＭａｃＤｏｎａｌｄ（２００３）Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．１９７：１４３−６１を参照のこと）。
【０３９５】
慢性炎症のマーカー（例えば、Ｃ反応性タンパク質、またはＣＲＰ）および一定のサイトカイン（特に、ＩＬ−６、ＴＮＦα、および（ＩＦＮ）−γ）の産生の増大は、癌患者および他の疾患における悪液質と悪い予後との両者に関係する。ヒトにおける循環レベルの腫瘍異化製品に関する証拠は示されているが、循環するサイトカインについての証拠は少ない。サイトカイン（例えば、ＴＮＦα）の血清レベルが上昇する多くの場合、これらのレベルは、腫瘍サイズおよび転移を反映し、かつ、特に悪液質を有するわけではない疾患の段階と関連する。慢性炎症は、癌および他の慢性疾患に共通する他の症状（例えば、疲労）に関係する。
【０３９６】
自律神経系は、動脈圧、胃腸運動性、膀胱を空にすること、発汗、体温、および多くの他の活動を制御するのを助ける。自律神経系は、主に、脊髄中心、脳幹、および視床下部により活性化される。遠心性の自律性シグナルは、交感神経系または副交感神経系のいずれかを通じて、体の様々な器官に伝達される。全ての節前自律性線維、全ての節後副交感神経線維、および多少の節後交感神経線維の神経伝達物質は、アセチルコリンである。これらは、コリン作動性線維と呼ばれる。アドレナリン作動性線維は、大部分の節後交感神経線維を含み、神経伝達物質ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）を用いる。癌患者において、安静時エネルギー消費の上昇は、腫瘍代謝に起因する可能性は低いが、癌と神経内分泌−免疫系との間の相互作用に起因する可能性は高い。安静時エネルギー代謝の上昇は、主に、癌患者における増加したアドレナリン作動性活性に起因する。
【０３９７】
本発明は、任意の特定の作用機構により限定されないが、正常の適応栄養状態のエネルギー貯蔵物（タンパク質、脂肪および炭水化物）の使用の制御は、多数の因子（インスリン／グルカゴン、カテコールアミン、グレリンおよび関係する神経内分泌−免疫系由来の食欲促進ペプチドシグナルおよび食欲抑制ペプチドシグナルが挙げられる）による。この調節の結果としては、初めに炭水化物の使用、次いで、脂肪酸の動員および酸化、最終的にタンパク質の分解および糖新生アミノ酸の放出である。悪液質（ストレス状態）において、タンパク質が炭水化物または脂肪を犠牲にして節約されることがなく、そして、代謝速度の低下がないというこの系の制御障害が、存在する。
【０３９８】
本発明は、任意の特定の作用機構により限定されないが、健常な炎症の自然な経緯は、一連のフラックスの平衡異常および正のフィードバック反応により特徴づけられる。従って、本発明の組成物および方法は、外傷、感染、癌などに起因する組織完全性の崩壊；平衡異常の代謝フラックスおよびシグナリングフラックスに関連したストレス；免疫活性化、炎症および治癒の循環により特徴づけられるストレス反応を処置、緩和および／または予防することに取り組み、本発明を実施することは、組織完全性、平衡のとれたフラックス（ホメオスターシス）および免疫不活性化の最終的な回復をもたらす。外傷が、適応範囲内であり、免疫系が、その免疫反応を正確に配分し、そして段階的に増大および縮小させる限り、このプロセスは、適応し、組織完全性を回復する。
【０３９９】
本発明の組成物および方法は、癌における不適応免疫反応を処置、緩和および／または予防する。処置されない場合、癌は、進行し、そしてフラックスの平衡異常および段階的に増大する不適応免疫系フィードバック反応により誘導される段階的に拡大する癌の正のフィードバック循環をもたらす。上記段階的に増大するフラックス平衡異常および不適応フィードバック反応は、重症の神経内分泌−免疫状態の制御障害をもたらす。神経内分泌−免疫平衡異常の特定のパターンは、（γインターフェロンにより抑えられる）不適応感染反応、（ＩＬ−６により抑えられる）不適応外傷反応または（ＴＮＦもしくはＩＬ−１により抑えられる）不適応創傷治癒反応という、３つの広い分類に分類されると考えられる。この全体の状態は、慢性ＳＩＲＳにより特徴づけられる。
【０４００】
正常の状態において、体重の安定した成体は、体により用いられる量に合うエネルギーを摂取する。エネルギー供給が低すぎる（絶食状態）場合、体は、交感神経系、またはより一般的に神経内分泌−免疫系を通じて、食べることおよび全エネルギー消費を減少させることを刺激するための食欲促進ホルモンを放出することにより補う。エネルギー供給が過剰（過食状態）の場合、体は、主に脂肪として余剰分を蓄える。正常の適応栄養状態において、エネルギー貯蔵物（タンパク質、脂肪および炭水化物）の使用の制御は、多数の因子（インスリン／グルカゴン、カテコールアミン、グレリンおよび関係する神経内分泌−免疫系由来の食欲促進ペプチドシグナルおよび食欲抑制ペプチドシグナルが挙げられる）による。この調節の結果としては、初めに炭水化物の使用、次いで、脂肪酸の動員および酸化、最終的にタンパク質の分解および糖新生アミノ酸の放出である。悪液質（ストレス状態）において、タンパク質が炭水化物または脂肪を犠牲にして節約されることがなく、そして、代謝速度の低下がないというこの系の制御障害が、存在する。
【０４０１】
追試研究（４５の記録、処置されていない対照）において、２ヶ月にわたる５ポンド（ｌｂ）の体重減少が、登録のための基準として用いられる場合、本発明者らは、５．６ｌｂの平均体重減少を有する１２週間以内に、正常体重への３２％の復帰を有する。本発明者らが、心拍数＞＝８０ｂｐｍである先行する２ヶ月以内における５ｌｂ体重減少を使用する場合、平均への復帰は、２３％のみであり、患者は６ｌｂを失う。最終的に、我々が、５ｌｂの体重減少および６拍動数／分の上昇を用いる場合、我々は、平均への１４％の復帰および８ｌｂの体重減少を有する。
【０４０２】
研究Ａ
この臨床試験を、ＮＳＡＩＤ（エトドラク）と組み合わせたβブロッカー（プロプラノロールまたはメトプロロール）の影響を評価し、転移癌と診断された被験体の体重および生活の質におけるこれらの化合物の効果を評価するために、行った。
【０４０３】
一般的に、癌に冒された患者、および本発明の医薬の治療用組み合わせを摂取することにより利益を得る患者を同定することは、難しくない。Ｎｏｒｔｈ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｇｒｏｕｐ（ＮＣＣＴＧ）の２，３００人以上の患者に関する調査試験において、食欲不振／悪液質についての非常に単純な以下の基準が、用いられている：
・先行する２ヶ月間で５ｌｂの体重減少および／または見積もり日単位カロリー摂取量＜２０カロリー／ｋｇ
・自分の食欲を増加させ、体重を増やしたいという患者の所望
・体重増加は患者に有益であるはずであるという内科医の意見
上記のように、この研究の主な目的は、ＮＳＡＩＤ（エトドラク）と組み合わせたβブロッカー（プロプラノロールまたはメトプロロール）の影響を評価し、転移癌と診断された被験体の体重および生活の質におけるこれらの化合物の効果を評価することであった。別の目標は、体重および生活の質における、βブロッカーとＮＳＡＩＤとの組み合わせ治療の１２週間の処置の効果を決定することである。
【０４０４】
（材料および方法）
齢：１８歳以上
性別：男性および女性
診断：転移癌、非血液性
試験試料：計８０人の被験体がこの試験に参加する。上記試験のための加入期間は、１２ヶ月である。期間全体は、１８ヶ月を超過するべきではない。４０人の被験体を処置し、４０人を症例対照として随行する。
【０４０５】
包含基準
・確認された悪性を有する被験体
・試験加入前の２ヶ月以内に、５ポンド（２．３ｋｇ）以上の平均体重減少を示す被験体
・試験加入前の２ヶ月以内に、６ｂｐｍ以上の平均心拍数上昇を示す被験体
・妊娠検査陰性、（子供を出産する年齢の女性患者）
・インフォームドコンセントを与えることが可能
・被験体は、医薬の錠剤を飲み込むことが可能である
・被験体は、食物または栄養補助食物を摂取することが可能である
・βブロッカーを摂取していないか、またはこの試験への加入前の１ヶ月を超える期間、βブロッカーを摂取していない被験体
・この試験への加入前の少なくとも２週間、放射線治療または外科手術を受けていない被験体
除外基準
・プロプラノロールまたはメトプロロールまたはエトドラクに対する禁忌
・プロプラノロールまたはメトプロロールまたはエトドラクに対する過敏性反応
・過去３ヶ月以内の心筋梗塞の病歴
・うっ血性心不全の証拠
・不安的なアンギナ
・ＧＩ出血の病歴
・制御不能な糖尿病
・抑うつを除く精神医学的障害の病歴
・妊娠検査陽性
・感染の証拠なし
・出血障害の病歴
・ジゴキシンまたは他の変時性薬剤を飲んでいない
研究用医薬
・エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）とプロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ，Ｉｎｄｅｒａｌ  ＬＡ）またはプロプラノロールに対する禁忌の場合、内科医は、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ，Ｔｏｐｒｏｌ  ＸＬ）を用い得る。
・２×／日の投薬、融通性のある投薬は、９０／６０を超える血圧を有する、心拍数の２０％の低下（６０ｂｐｍの最小心拍数）に到達するように、週単位で調節する。
【０４０６】
投薬の形態および範囲
プロプラノロール：プロプラノロールは、２−プロパノール、１−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−（１−ナフタレニルオキシ）−、塩酸塩、（＋）−として化学的に表される合成βアドレナリン作動性レセプター遮断薬である。プロプラノロールは、容易に水およびエタノールに溶けやすい、安定な、白色の、結晶性固体である。即時型放出製品は、経口投与のための、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、および８０ｍｇの錠剤として、入手可能である。各錠剤に含まれている不活性成分は、以下：ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、およびステアリン酸である。さらに、１０ｍｇおよび８０ｍｇの錠剤は、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ６番およびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  １０番を含み；２０ｍｇの錠剤は、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  １番を含み；４０ｍｇの錠剤は、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  １番、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ６番、およびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  １０番を含み；６０ｍｇの錠剤は、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  ３０番を含む。
【０４０７】
上記ＬＡ製品は、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇおよび１６０ｍｇのカプセルで入手可能である。不活性成分としては、以下：セルロース、エチルセルロース、ゼラチンカプセル、ヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）、および二酸化チタンが挙げられる。さらに、Ｉｎｄｅｒａｌ  ＬＡ  ６０ｍｇ、８０ｍｇ、および１２０ｍｇのカプセルは、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  ２８番およびＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  １番を含み；Ｉｎｄｅｒａｌ  ＬＡ  １６０ｍｇのカプセルは、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  １番を含む。
【０４０８】
被験体に、プロプラノロールを、８０ｍｇ／日から最大１６０ｍｇ／日まで、分割した日単位の用量で、処方する。
【０４０９】
メトプロロール：即時型放出錠剤である酒石酸メトプロロールは、（±）−１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−（２−（メトキシエチル）フェノキシ）−２−プロパノール（２：１）デキストロ酒石酸塩として化学的に表される、選択的βアドレナリン作動性レセプター遮断薬である。酒石酸メトプロロールは、水に非常に溶けやすい；クロロホルム中およびアルコール中の塩化メチレンに大量に溶ける；アセトンにわずかに溶ける；ならびにエーテルに溶けない、白色の、実質的に無臭の、結晶性粉末である。酒石酸メトプロロールは、経口投与のための、２５ｍｇ、５０ｍｇ、および１００ｍｇの錠剤として、入手可能である。
【０４１０】
上記錠剤における不活性成分としては、セルロース化合物、コロイド状二酸化ケイ素、Ｄ＆Ｃ  ｒｅｄ  ３０番  アルミニウムレーキ（５０ｍｇ  錠剤）、ＦＤ＆Ｃ  ｂｌｕｅ  ２番  アルミニウムレーキ（１００ｍｇ  錠剤）、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、タルク、および二酸化チタンが挙げられる。
【０４１１】
遅延型放出錠剤のコハク酸メトプロロールは、経口投与のための、遅延型放出錠剤として入手可能なβ１選択的（心臓選択的）アドレナリン作動性遮断薬である。ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬは、制御された、かつ、予測可能な、メトプロロールの１日１回投与のための放出を提供するために、処方されている。上記錠剤は、多数の制御型放出のペレットにおいてコハク酸メトプロロールを含む多数単位系を含む。各ペレットは、別々の薬剤送達単位として作用し、投薬間隔にわたり、連続的にメトプロロールを送達するように設計されている。上記錠剤は、各々、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇの酒石酸メトプロロール、ＵＳＰと等価の、２３．７５ｍｇ、４７．５ｍｇ、９５ｍｇおよび１９０ｍｇのコハク酸メトプロロールを含む。その化学名は、（±）１−（イソプロピルアミノ）−３−［ｐ−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−２−プロパノール  コハク酸（２：１）（塩）である。コハク酸メトプロロールは、白色の結晶性粉末である。コハク酸メトプロロールは、水に大量に溶ける；メタノールに溶ける；エタノールに控えめに溶ける；ジクロロメタンおよび２−プロパノールにわずかに溶ける；酢酸エチル、アセトン、ジエチルエーテルおよびヘプタンに実質的に溶けない。不活性成分：二酸化ケイ素、セルロース化合物、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、パラフィン。
【０４１２】
被験体に、メトプロロールを、５０ｍｇ／日から最大１５０ｍｇ／日まで、分割した日単位の用量で、処方する。
【０４１３】
エトドラク：エトドラクは、（＋）１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ−［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸として化学的に示されるピラノカルボン酸である。エトドラクは、水に溶けないが、アルコール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、および水性ポリエチレングリコールに溶ける、白色の結晶性化合物である。エトドラクを、２００ｍｇのカプセルおよび５００ｍｇの錠剤として提供する。各錠剤に含まれる不活性成分は、以下：セルロース、ヒドロキシプロピル、メチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ポリソルベート  ８０、ポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、および二酸化チタンである。被験体に、エトドラクを、４００ｍｇ／日から７００ｍｇ／日まで、分割した日単位の用量で、処方する。
【０４１４】
本発明の典型的な用量の投与（下の表も参照のこと）
一局面において、プロプラノロールの用量を、２０ｍｇまたは４０ｍｇの錠剤の即時型放出で、１日２回ベースで与える。一局面において、最初の週の用量であるプロプラノロールの用量を、朝に２０ｍｇおよび就寝時に２０ｍｇで開始する。１週間後、投薬を、朝に２０ｍｇの上記即時型放出製品および就寝時に６０ｍｇの上記遅延型放出に調整する。さらに１週間後、被験体が、全く改善を示さないか、または６０ｂｐｍ未満の心拍数低下も９０／６０未満の血圧低下も伴わずに心拍数の２０％低下を達成しなかった場合、用量を、朝に４０ｍｇの上記即時型放出製品および就寝時に１２０ｍｇの上記遅延型放出製品に調節し得る。
【０４１５】
一局面において、メトプロロールの用量を、１日２回ベースで、２５ｍｇまたは５０ｍｇの錠剤で与える。メトプロロールの用量を、朝および就寝時に２５ｍｇの上記即時型放出製品で開始する。１週間後、投薬を、朝に２５ｍｇの上記即時型放出製品および就寝時に５０ｍｇの上記遅延型放出に調整する。さらに１週間後、被験体が、全く改善を示さないか、または６０ｂｐｍ未満の心拍数低下も９０／６０未満の血圧低下も伴わずに心拍数の２０％低下を達成しなかった場合、用量を、朝に５０ｍｇの上記即時型放出製品および就寝時に１００ｍｇの上記遅延型放出製品に調節し得る。
【０４１６】
一局面において、エトドラクの用量を、１日２回に基づいて、２００ｍｇのカプセルまたは５００ｍｇの錠剤で与える。エトドラクの用量を、朝および就寝時に２００ｍｇで開始する。１週間後、投薬を、朝に２００ｍｇおよび就寝時に５００ｍｇに調整する。エトドラクの投薬において、さらなる変更を行わない。
【０４１７】
本発明のこれらの典型的な投薬レジメンを、心血管系および神経内分泌系に起こる代謝変化について注意を向けた研究者の観察により決定する。
【０４１８】
【表１７】
2008533209.tif 000045
治療の期間：処置を、最大１２週間、与える。
【０４１９】
医薬の同時投与：
上記臨床試験の間、以下の医薬の同時投与を、許容しない：
・前化学療法の一部分として断続的に用いる以外、コルチコステロイドの禁止
・エストロゲンの禁止
・プロゲスチンまたは他のステロイドの禁止
・経口抗治療抗凝固因子の禁止
・抗痙攣薬の禁止
・チオリダジン（Ｍｅｌｌａｒｉｌ（登録商標））の禁止
研究Ｂ
この研究は、転移癌と診断された被験体におけるエトドラクと組み合わせたプロプラノロールの安全性、ならびに体重、炎症マーカーおよび生活の質に対する二次的結果を評価するための公開予備臨床試験である。この研究の別の目標は、食欲の欠乏に起因する体重、炎症マーカーおよび生活の質における、βブロッカーとＮＳＡＩＤとの組み合わせ治療の６週間の処置の効果を決定することである。
【０４２０】
（材料および方法）
齢：１８歳以上
性別：男性および女性
診断：転移癌
試験試料：計２０人の被験体がこの試験に参加する。上記試験のための加入期間は、１２ヶ月である。期間全体は、１８ヶ月を超過するべきではない。
【０４２１】
包含基準
・最小３ヶ月の平均余命を有する、組織学的または細胞学的に確認された悪性疾患を有する被験体
・試験加入前の２ヶ月以内に、最低限＞５（２．３ｋｇ）の体重減少および／または１日当り２０カロリー／ｋｇ未満の見積もりカロリー摂取量を示す被験体
・３０以下のボディマス指数を有する被験体
・妊娠検査陰性、（子供を出産する年齢の女性患者）
・インフォームドコンセントを与えることが可能
・被験体は、医薬の錠剤を飲み込むことが可能である
・被験体は、食物または栄養補助食物を摂取することが可能である
・βブロッカーを摂取していないか、またはこの試験への加入前の１ヶ月を超える期間、βブロッカーを摂取していない被験体
・この試験への加入前の少なくとも２週間、放射線治療を受けていない被験体
・試験加入前の２ヶ月以内に、酢酸メゲストロールまたはマリノールまたは他の食欲刺激物を受けていない被験体
・８０ｂｐｍ以上の心拍数を有する被験体
除外基準
・βブロッカーに対する禁忌
・プロプラノロールまたはエトドラクに対する過敏性反応の経緯
・過去３ヶ月以内の心筋梗塞の病歴
・うっ血性心不全の証拠
・不安的なアンギナ
・肺水腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息または気管支痙攣性疾患の現在の病歴
・ＧＩ出血の病歴
・不安的な糖尿病
・抑うつを除く精神医学的障害の病歴
・試験加入の２ヶ月以内にマリファナの使用の経緯を有する被験体
・妊娠検査陽性
研究用医薬
各被験体に、エトドラクと組み合わせたプロプラノロールを投与する。プロプラノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ（登録商標））またはエトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））を供給する。
【０４２２】
投薬の形態および範囲
プロプラノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ（登録商標））：プロプラノロールは、２−プロパノール、１−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−（１−ナフタレニルオキシ）−、塩酸塩、（＋）−として化学的に表される合成βアドレナリン作動性レセプター遮断薬である。プロプラノロールは、容易に水およびエタノールに溶けやすい、安定な白色の結晶性固体である。プロプラノロールは、経口投与のための、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、および８０ｍｇの錠剤として、入手可能である。各錠剤に含まれている不活性成分は、以下：ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、およびステアリン酸である。さらに、１０ｍｇおよび８０ｍｇの錠剤は、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ６番およびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  １０番を含み；２０ｍｇの錠剤は、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  １番を含み；４０ｍｇの錠剤は、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  １番、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ６番、およびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  １０番を含み；６０ｍｇの錠剤は、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  ３０番を含む。被験体に、プロプラノロールを、８０ｍｇ／日から最大１６０ｍｇ／日まで、分割した日単位の用量で、処方する。
【０４２３】
エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））：エトドラクは、（＋）１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ−［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸として化学的に示されるピラノカルボン酸である。エトドラクは、水に溶けないが、アルコール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、および水性ポリエチレングリコールに溶ける、白色の結晶性化合物である。エトドラクを、２００ｍｇの錠剤として提供する。各錠剤に含まれる不活性成分は、以下：セルロース、ヒドロキシプロピル、メチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ポリソルベート  ８０、ポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、および二酸化チタンである。被験体に、８００ｍｇ／日のエトドラクを、分割した日単位の用量で、処方する。
【０４２４】
典型的な用量および投与
一局面において、用量を、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇの錠剤で、１日３回ベースで与える（本発明の典型的なプロトコール）。一局面において、プロプラノロールの用量を、午前８時に４０ｍｇ、午後２時に２０ｍｇ、および就寝時に２０ｍｇで開始する（本発明の典型的なプロトコール）。一局面において、３週間後、被験体が、全く改善を示さないか、または６０ｂｐｍ未満の心拍数または９０／６０未満の血圧を低下させずに心拍数の２０％低下を達成しなかった場合、用量を、午前８時に８０ｍｇ、午後２時に４０ｍｇ、および就寝時に４０ｍｇに調整する。
【０４２５】
一局面において、エトドラクの用量を、午前８時に２００ｍｇ、午後２時に２００ｍｇ、就寝時に４００ｍｇで与える。これらの投薬レジメンを、心血管系および神経内分泌系に起こる代謝変化について注目した研究者の観察により決定する。
【０４２６】
治療の期間：処置を、最大１２週間、与える。
【０４２７】
付随する医薬：上記臨床試験の間、以下の医薬の同時投与を、許容しない：
・前化学療法の一部分として断続的に用いる以外、コルチコステロイドの禁止
・エストロゲンの禁止
・プロゲスチンまたは他のステロイドの禁止
・経口抗凝固因子の禁止
・抗痙攣薬の禁止
・チオリダジン（Ｍｅｌｌａｒｉｌ（登録商標））の禁止
研究Ｃ
この研究は、エトドラクと組み合わせたプロプラノロールの影響を評価し、転移癌と診断された被験体の体重および生活の質における、これらの化合物の効果を評価するための公開予備臨床試験である。この研究の別の目標は、安静時エネルギー消費（ＲＥＥ）、体重、炎症マーカーおよび生活の質における、βブロッカーとＮＳＡＩＤとの組み合わせ治療の６週間の処置の効果を決定することである。
【０４２８】
（材料および方法）
齢：１８歳以上
性別：男性および女性
診断：転移癌
試験試料：計２０人の被験体がこの試験に参加する。上記試験のための加入期間は、６ヶ月である。期間全体は、１８ヶ月を超過するべきではない。
【０４２９】
包含基準
・最小３ヶ月の平均余命を有する、組織学的または細胞学的に確認された悪性疾患を有する被験体
・試験加入前の２ヶ月以内に、最低限＞５ポンド（２．３ｋｇ）の体重減少および／または１日当り２０カロリー／ｋｇ未満の見積もりカロリー摂取量を示す被験体
・３０以下のボディマス指数を有する被験体
・（適用可能な場合）妊娠検査陰性［彼女らが加入し得る前に、この試験を、子供を出産する年齢の女性患者に行わなければならない？］
・インフォームドコンセントを与えることが可能
・被験体は、医薬の錠剤を飲み込むことが可能である
・被験体は、食物または栄養補助食物を摂取することが可能である
・βブロッカーを摂取していないか、またはこの試験への加入前の１ヶ月を超える期間、βブロッカーを摂取していない被験体
・この試験への加入前の少なくとも２週間、放射線治療を受けていない被験体
・試験加入前の２ヶ月以内に、酢酸メゲストロールまたはマリノールを受けていない被験体
除外基準
・βブロッカーに対する禁忌
・プロプラノロールまたはエトドラクに対する過敏性反応の経緯
・過去３ヶ月以内の心筋梗塞の病歴
・うっ血性心不全の証拠
・不安的なアンギナ
・肺水腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息または気管支痙攣性疾患の現在の病歴
・ＧＩ出血の病歴
・不安的な糖尿病
・抑うつを除く精神医学的障害の病歴
・試験加入の２ヶ月以内にマリファナの使用の経緯を有する被験体
典型的な研究用医薬（本発明の典型的な組み合わせ）：
各被験体に、エトドラクと組み合わせたプロプラノロール、本発明の典型的な治療用組み合わせを投与する。一局面において、プロプラノロールを、４０ｍｇ／日から１６０ｍｇ／日までの用量で開始して、処方する。一局面において、用量を、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇの錠剤で、１日２回ベースで与える。
【０４３０】
典型的な投薬範囲（本発明の典型的な投薬）：
プロプラノロール  ４０ｍｇ／日から１６０ｍｇ／日まで；
エトドラク  ８００ｍｇ／日。
【０４３１】
用量の投与（本発明の典型的な投与レジメン）
一局面において、６０ｂｐｍ未満の心拍数または９０／６０未満に血圧を低下させずに心拍数の２０％低下を達成するために、プロプラノロールの用量を、３回まで、最大１６０ｍｇ／日に調整する。エトドラクの用量を、４００ｍｇ、１日２回に固定し得る。
【０４３２】
医薬の同時投与：上記臨床試験の間、以下の医薬の同時投与を、許容しない：
前化学療法の一部分として断続的に用いる以外、コルチコステロイドの禁止
エストロゲンの禁止
プロゲスチンまたは他のステロイドの禁止
経口抗凝固因子の禁止
抗痙攣薬の禁止
チオリダジン（Ｍｅｌｌａｒｉｌ（登録商標））の禁止
（参考文献）
以下の参考文献もまた、本明細書により、本明細書中に全体として援用されている：
（１９８９）．  「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ．」  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １１０（９）：  ７３４−６．
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Ｂａｒｂｅｒ，  Ｍ．  Ｄ．  ａｎｄ  Ｋ．  Ｃ．  Ｆｅａｒｏｎ  （２００１）．  「Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｅｓｔｅｒ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ｂｙ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｃａｃｈｅｘｉａ．」  Ｌｉｐｉｄｓ  ３６（４）：  ３４７−５１．
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Ｂａｓａｒｉａ，  Ｓ．，  Ｊ．  Ｔ．  Ｗａｈｌｓｔｒｏｍ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）．  「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  １３８：  Ａｎａｂｏｌｉｃ−ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８６（１１）：  ５１０８−１７．
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Ｂｕｓｑｕｅｔｓ，  Ｓ．，  Ｎ．  Ｃａｒｂｏ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）．  「Ｈｙｐｅｒｌｉｐｅｍｉａ：  ａ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ＵＣＰ３  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃａｃｈｅｘｉａ？」  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ５０５（２）：  ２５５−８．
Ｂｕｓｑｕｅｔｓ，  Ｓ．，  Ｍ．  Ｔ．  Ｆｉｇｕｅｒａｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）．  「Ａｎｔｉｃａｃｈｅｃｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ：  ａ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｗａｓｔｉｎｇ．」  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６４（１８）：  ６７２５−３１．
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Ｃａｒｂｏ，  Ｎ．，  Ｊ．  Ｌｏｐｅｚ−Ｓｏｒｉａｎｏ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）．  「Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｅｔａ２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｗａｓｔｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ．」  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  １１５（１）：  １１３−８．
Ｃａｓｔａｎ，  Ｉ．，  Ｐ．  Ｖａｌｅｔ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）．  「Ａｎｔｉｌｉｐｏｌｙｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｌｐｈａ  ２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｙ，  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ，  ａｎｄ  ＰＧＥ１  ｉｎ  ｍａｍｍａｌ  ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ．」  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６６（４  Ｐｔ  ２）：  Ｒ１１４１−７．
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Ｃｏｈｅｎ，  Ｍ．  Ｌ．，  Ｗ．  Ｂｌｏｏｍｑｕｉｓｔ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）．  「Ａｒｙｌ  ｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅｓ：  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｔ  ｈｕｍａｎ  ｂｅｔａ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ｒａｔ  ｂｅｔａ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｒａｔ  ａｔｒｉａｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ．」  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２６（４）：  １０１８−２４．
Ｃｏｎｒａａｄｓ，  Ｖ．  Ｍ．，  Ｊ．  Ｍ．  Ｂｏｓｍａｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）．  「Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：  ａｎ  ｅｘａｍｐｌｅ  ｏｆ  ａ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｉｎ  ｃａｃｈｅｘｉａ．」  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ８５（１）：  ３３−４９．
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Ｄｅｌｌａ  Ｃｕｎａ，  Ｇ．  Ｒ．，  Ａ．  Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）．  「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ  ｏｎ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｉｎ  ｐｒｅｔｅｒｍｉｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：  ａ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｓｔｕｄｙ．  Ｔｈｅ  Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  Ｐｒｅｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２５（１２）：  １８１７−２１．
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Ｆｅａｒｏｎ，  Ｋ．  Ｃ．  ａｎｄ  Ａ．  Ｇ．  Ｍｏｓｅｓ  （２００２）．  「Ｃａｎｃｅｒ  ｃａｃｈｅｘｉａ．」  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ８５（１）：  ７３−８１．
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Ｇａｕｔｈｉｅｒ，  Ｃ．，  Ｇ．  Ｔａｖｅｒｎｉｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）．  「Ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｅｔａ（３）−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．」  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２９０（２）：  ６８７−９３．
Ｇｉｌｍａｎ，  Ａ．  （２００１）．  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ．
Ｇｏｇｏｓ，  Ｃ．  Ａ．，  Ｐ．  Ｇｉｎｏｐｏｕｌｏｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）．  「Ｄｉｅｔａｒｙ  ｏｍｅｇａ−３  ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｐｌｕｓ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ｒｅｓｔｏｒｅ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｏｎｇ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｆｏｒ  ｓｅｖｅｒｅｌｙ  ｉｌｌ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｔｒｉａｌ．」  Ｃａｎｃｅｒ  ８２（２）：  ３９５−４０２．
Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，  Ｒ．  Ｍ．，  Ｃ．  Ｌ．  Ｌｏｐｒｉｎｚｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）．  「Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｏｒｅｘｉａ  ａｎｄ  ｃａｃｈｅｘｉａ？  Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １３（１１）：  ２８５６−９．
Ｇｕｔｔｒｉｄｇｅ，  Ｄ．  Ｃ．，  Ｍ．  Ｗ．  Ｍａｙｏ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）．  「ＮＦ−ｋａｐｐａＢ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ＭｙｏＤ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ＲＮＡ：  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｄｅｃａｙ  ａｎｄ  ｃａｃｈｅｘｉａ．」  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８９（５４８８）：  ２３６３−６．
Ｈａｎｓｅｌｌ，  Ｄ．  Ｔ．，  Ｊ．  Ｗ．  Ｄａｖｉｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８６）．  「Ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ｅｎｅｒｇｙ  ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｂｅｎｉｇｎ  ａｎｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｄｉｓｅａｓｅ．」  Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  ２０３（３）：  ２４０−５．
Ｈａｒｔ，  Ｄ．  Ｗ．，  Ｓ．  Ｅ．  Ｗｏｌｆ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）．  「Ｅｎｅｒｇｙ  ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｃａｌｏｒｉｃ  ｂａｌａｎｃｅ  ａｆｔｅｒ  ｂｕｒｎ：  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｆａｔ  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｌｅａｎ  ｍａｓｓ  ａｃｃｒｅｔｉｏｎ．」  Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  ２３５（１）：  １５２−６１．
Ｈｅｒｎｄｏｎ，  Ｄ．  Ｎ．，  Ｄ．  Ｗ．  Ｈａｒｔ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）．  「Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ  ｂｙ  ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋａｄｅ  ａｆｔｅｒ  ｓｅｖｅｒｅ  ｂｕｒｎｓ．」  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４５（１７）：  １２２３−９．
Ｈｅｒｎｄｏｎ，  Ｄ．  Ｎ．，  Ｔ．  Ｔ．  Ｎｇｕｙｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）．  「Ｌｉｐｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｂｕｒｎｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｉｓ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｂｅｔａ  ２−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ．」  Ａｒｃｈ  Ｓｕｒｇ  １２９（１２）：  １３０１−４；  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  １３０４−５．
Ｈｅｒｎｄｏｎ，  Ｄ．  Ｎ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ｇ．  Ｔｏｍｐｋｉｎｓ  （２００４）．  「Ｓｕｐｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｂｕｒｎ  ｉｎｊｕｒｙ．」  Ｌａｎｃｅｔ  ３６３（９４２４）：  １８９５−９０２．
Ｈｏｇａｒｔｈ，  Ｍ．  Ｂ．，  Ｒ．  Ｇａｌｌｉｍｏｒｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）．  「Ａｃｕｔｅ  ｐｈａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｓｅｒｕｍ  ａｍｙｌｏｉｄ  Ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  ａｓ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｉｎｐａｔｉｅｎｔ．」  Ａｇｅ  Ａｇｅｉｎｇ  ２６（２）：  １５３−８．
Ｈｒｙｎｉｅｗｉｃｚ，  Ｋ．，  Ａ．  Ｓ．  Ａｎｄｒｏｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）．  「Ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｃａｃｈｅｘｉａ  ｂｙ  ｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．」  Ｊ  Ｃａｒｄ  Ｆａｉｌ  ９（６）：  ４６４−８．
Ｈｙｌｔａｎｄｅｒ，  Ａ．，  Ｐ．  Ｄａｎｅｒｙｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）．  「Ｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ３６（３）：  ３３０−４．
Ｈｙｌｔａｎｄｅｒ，  Ａ．，  Ｃ．  Ｄｒｏｔｔ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１）．  「Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｅｎｅｒｇｙ  ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ．」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２７（１）：  ９−１５．
Ｈｙｌｔａｎｄｅｒ，  Ａ．，  Ｕ．  Ｋｏｒｎｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）．  「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｂｅｈｉｎｄ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｅｎｅｒｇｙ  ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ．」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２３（１）：  ４６−５２．
Ｉｎｕｉ，  Ａ．  （２００２）．  「Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｏｒｅｘｉａ−ｃａｃｈｅｘｉａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．」  ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  ５２（２）：  ７２−９１．
Ｊａｔｏｉ，  Ａ．，  Ｈ．  Ｅ．  Ｗｉｎｄｓｃｈｉｔｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）．  「Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ  ｖｅｒｓｕｓ  ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｏｒｅｘｉａ：  ａ  Ｎｏｒｔｈ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｇｒｏｕｐ  ｓｔｕｄｙ．」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０（２）：  ５６７−７３．
Ｋａｒｄｉｎａｌ，  Ｃ．  Ｇ．，  Ｃ．  Ｌ．  Ｌｏｐｒｉｎｚｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）．  「Ａ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｏｒｅｘｉａ  ａｎｄ／ｏｒ  ｃａｃｈｅｘｉａ．」  Ｃａｎｃｅｒ  ６５（１２）：  ２６５７−６２．
Ｋｌｅｉｎ，  Ｓ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ｒ．  Ｗｏｌｆｅ  （１９９０）．  「Ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ  ｌｉｐｏｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ−ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｎｇ  ｉｎ  ｃａｃｈｅｃｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ．」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８６（５）：  １４０３−８．
Ｌｅｐｏｒ，  Ｈ．，  Ｗ．  Ｚｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）．  「Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａｌｐｈａ−１  ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ａｒｅａ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｏｆ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ，  ｃａｎｉｎｅ  ａｎｄ  ｒａｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅｓ．」  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７０（２）：  ７２２−７．
Ｌｉｓｓｏｎｉ，  Ｐ．，  Ｆ．  Ｐａｏｌｏｒｏｓｓｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）．  「Ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃａｃｈｅｘｉａ？」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ（８）：  １３４０−３．
Ｌｏｐｅｚ−Ｓｏｒｉａｎｏ，  Ｊ．，  Ｎ．  Ｃａｒｂｏ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）．  「ａｌｐｈａ−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｍａｙ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｕｒ  ｇｒｏｗｔｈ．」  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  １１０（１−２）：  ２１３−６．
Ｌｏｐｒｉｎｚｉ，  Ｃ．  Ｌ．，  Ｎ．  Ｍ．  Ｅｌｌｉｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）．  「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｏｒｅｘｉａ  ａｎｄ  ｃａｃｈｅｘｉａ．」  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８２（１３）：  １１２７−３２．
Ｌｏｐｒｉｎｚｉ，  Ｃ．  Ｌ．，  Ｒ．  Ｍ．  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）．  「Ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｅｗｌｙ  ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １２（６）：  １１２６−９．
Ｌｏｐｒｉｎｚｉ，  Ｃ．  Ｌ．，  Ｊ．  Ｗ．  Ｋｕｇｌｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）．  「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｏｒｅｘｉａ／ｃａｃｈｅｘｉａ．」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １７（１０）：  ３２９９−３０６．
Ｌｏｐｒｉｎｚｉ，  Ｃ．  Ｌ．，  Ｓ．  Ａ．  Ｋｕｒｏｓｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）．  「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ．」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １２（６）：  １１２１−５．
Ｌｏｐｒｉｎｚｉ，  Ｃ．  Ｌ．，  Ｄ．  Ｊ．  Ｓｃｈａｉｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）．  「Ｂｏｄｙ−ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｈｏ  ｇａｉｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｗｈｉｌｅ  ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ．」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １１（１）：  １５２−４．
Ｌｕｎｄｈｏｌｍ，  Ｋ．，  Ｐ．  Ｄａｎｅｒｙｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）．  「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ＣＯＸ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｏｄｙ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｃａｃｈｅｘｉａ．」  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  ２４（３）：  ５０５−１２．
Ｌｕｎｄｈｏｌｍ，  Ｋ．，  Ｊ．  Ｇｅｌｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）．  「Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｍａｙ  ｐｒｏｌｏｎｇ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｕｎｄｅｒｎｏｕｒｉｓｈｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ．」  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５４（２１）：  ５６０２−６．
ＭａｃＤｏｎａｌｄ，  Ｎ．  （２００３）．  「Ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｅａｒｌｉｅｒ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ？」  Ｊ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｏｎｃｏｌ  １（４）：  ２７９−８６．
ＭａｃＤｏｎａｌｄ，  Ｎ．，  Ａ．  Ｍ．  Ｅａｓｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）．  「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃａｃｈｅｘｉａ．」  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｓｕｒｇ  １９７（１）：  １４３−６１．
ＭｃＣａｒｔｈｙ，  Ｄ．  Ｏ．，  Ｐ．  Ｗｈｉｔｎｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）．  「Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ  ａｎｄ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ｐｒｅｓｅｒｖｅ  ｇａｓｔｒｏｃｎｅｍｉｕｓ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍａｓｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｏｌｏｎ−２６  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．」  Ｒｅｓ  Ｎｕｒｓ  Ｈｅａｌｔｈ  ２７（３）：  １７４−８４．
ＭｃＭｉｌｌａｎ，  Ｄ．  Ｃ．，  Ｅ．  Ｌｅｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）．  「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ  ｐｈａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ  ２１（５）：  ５３１−４．
ＭｃＭｉｌｌａｎ，  Ｄ．  Ｃ．，  Ｐ．  Ｏ’Ｇｏｒｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）．  「Ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ａｎｄ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｃｈｅｘｉａ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．」  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ７６（６）：  ７８８−９０．
ＭｃＭｉｌｌａｎ，  Ｄ．  Ｃ．，  Ｓ．  Ｊ．  Ｗｉｇｍｏｒｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）．  「Ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ａｎｄ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ．」  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ７９（３−４）：  ４９５−５００．
Ｍｅｇｅｎｅｙ，  Ｌ．  Ａ．，  Ｂ．  Ｋａｂｌａｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）．  「ＭｙｏＤ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｍｙｏｇｅｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ．」  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １０（１０）：  １１７３−８３．
Ｍｏｌｄａｗｅｒ，  Ｌ．  Ｌ．  ａｎｄ  Ｅ．  Ｍ．  Ｃｏｐｅｌａｎｄ，  ３ｒｄ  （１９９７）．  「Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｏｒｔ，  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃａｃｈｅｘｉａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｔｉｏｎｓ．」  Ｃａｎｃｅｒ  ７９（９）：  １８２８−３９．
Ｎｅｗｍａｎ−Ｔａｎｃｒｅｄｉ，  Ａ．，  Ｊ．  Ｐ．  Ｎｉｃｏｌａｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）．  「Ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｌｐｈａ２  ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｔ  ａｌｐｈａ２Ａ  ａｎｄ  ５−ＨＴ１Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｔｈｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，  ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ，  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｇｏｎｉｓｔ，  ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ，  ａｒｅ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ａｌｐｈａ２Ａ  ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ．」  Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３５８（２）：  １９７−２０６．
Ｏｈｓａｋａ，  Ｙ．，  Ｔ．  Ｍｕｒａｋａｍｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）．  「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ｂｅｔａ３−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｗｈｉｔｅ  ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ．」  Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７７（１）：  ４１−５１．
Ｐａｌｍｅｒ，  Ｒ．，  Ｒ．  Ｗｅｉｓｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）．  「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ，  ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，  ａｎｄ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ｏｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．」  Ａｍ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  １６（２）：  １３５−９．
Ｐｉｆｆａｒ，  Ｐ．  Ｍ．，  Ｒ．  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）．  「Ｎａｐｒｏｘｅｎ，  ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｃａｎｃｅｒ  ｃａｃｈｅｘｉａ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  Ｗａｌｋｅｒ  ２５６  ｔｕｍｏｒ−ｂｅａｒｉｎｇ  ｒａｔｓ．」  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  ２０１（２）：  １３９−４８．
Ｐｏｐｉｅｌａ，  Ｔ．，  Ｒ．  Ｌｕｃｃｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）．  「Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｓ  ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｆｅｍａｌｅ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｔｈｅ  Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｐｒｅｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２５（１２）：  １８２３−９．
Ｐｒｅｓｔｏｎ，  Ｔ．，  Ｋ．  Ｃ．  Ｆｅａｒｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）．  「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ−ｐｈａｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ．」  Ｂｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  ８２（２）：  ２２９−３４．
Ｒｏｓｓ，  Ｊ．  Ａ．  ａｎｄ  Ｋ．  Ｃ．  Ｆｅａｒｏｎ  （２００２）．  「Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃａｃｈｅｘｉａ  ａｎｄ  ｗａｓｔｉｎｇ．」  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  Ｍｅｔａｂ  Ｃａｒｅ  ５（３）：  ２４１−８．
Ｒｏｗｌａｎｄ，  Ｋ．  Ｍ．，  Ｊｒ．，  Ｃ．  Ｌ．  Ｌｏｐｒｉｎｚｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）．  「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ａｎｄ  ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ  ｐｌｕｓ  ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ／ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ−ｓｔａｇｅ  ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：  ａ  Ｎｏｒｔｈ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｇｒｏｕｐ  ｓｔｕｄｙ．」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １４（１）：  １３５−４１．
Ｓａｌｐｅｔｅｒ，  Ｓ．，  Ｔ．  Ｏｒｍｉｓｔｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）．  「Ｃａｒｄｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．」  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （Ｉｓｓｕｅ  １）：  ＣＤ００３５６６．
Ｓａｎｄｓｔｒｏｍ，  Ｒ．，  Ｃ．  Ｄｒｏｔｔ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）．  「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｆｅｅｄｉｎｇ  （ＴＰＮ）  ｏｎ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｍａｊｏｒ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ｅｖａｌｕａｔｅｄ  ｉｎ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ．」  Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  ２１７（２）：  １８５−９５．
Ｓｃｏｔｔ，  Ｈ．  Ｒ．，  Ｄ．  Ｃ．  ＭｃＭｉｌｌａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）．  「Ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｎ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｏｐｅｒａｂｌｅ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．」  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ４０（３）：  ２９５−９．
Ｓｃｏｔｔ，  Ｈ．  Ｒ．，  Ｄ．  Ｃ．  ＭｃＭｉｌｌａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）．  「Ｔｈｅ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ，  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ，  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｏｐｅｒａｂｌｅ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．」  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ８７（３）：  ２６４−７．
Ｓｈａｗ，  Ｊ．  Ｈ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ｒ．  Ｗｏｌｆｅ  （１９８７）．  「Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ｓｅｐｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｔｈｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｅｅｄｉｎｇ．」  Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  ２０５（４）：  ３６８−７６．
Ｓｈｅｅｎ−Ｃｈｅｎ，  Ｓ．  Ｍ．，  Ｗ．  Ｊ．  Ｃｈｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）．  「Ｓｅｒｕｍ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．」  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  ４３（３）：  ２１１−５．
Ｓｉｍｏｎｓ，  Ｊ．  Ｐ．，  Ｎ．  Ｋ．  Ａａｒｏｎｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）．  「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｏｎ  ａｐｐｅｔｉｔｅ，  ｗｅｉｇｈｔ，  ａｎｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ−ｓｔａｇｅ  ｎｏｎ−ｈｏｒｍｏｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｎｃｅｒ：  ａ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｓｔｕｄｙ．」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １４（４）：  １０７７−８４．
Ｓｉｍｏｎｓ，  Ｊ．  Ｐ．，  Ａ．  Ｍ．  Ｓｃｈｏｌｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）．  「Ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｌｏｗ  ｂｏｄｙ  ｃｅｌｌ  ｍａｓｓ  ｉｎ  ｍａｌｅｓ  ｗｉｔｈ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  ａｃｕｔｅ−ｐｈａｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ，  ｒｅｓｔｉｎｇ  ｅｎｅｒｇｙ  ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ，  ａｎｄ  ｃａｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ．」  Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ  （Ｌｏｎｄ）  ９７（２）：  ２１５−２３．
Ｓｉｍｏｎｓ，  Ｊ．  Ｐ．，  Ａ．  Ｍ．  Ｓｃｈｏｌｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）．  「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｏｎ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ，  ｂｏｄｙ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ｅｎｅｒｇｙ  ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ，  ｎｏｎｈｏｒｍｏｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｎｃｅｒ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．」  Ｃａｎｃｅｒ  ８２（３）：  ５５３−６０．
Ｓｍｉｔｈ，  Ｃ．  ａｎｄ  Ｍ．  Ｔｅｉｔｌｅｒ  （１９９９）．  「Ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋｅｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｔ  ｃｌｏｎｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｂｅｔａ  １−  ａｎｄ  ｂｅｔａ  ２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．」  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｒｕｇｓ  Ｔｈｅｒ  １３（２）：  １２３−６．
Ｓｔａｌｌｉｏｎ，  Ａ．，  Ｔ．  Ｆｏｌｅｙ−Ｎｅｌｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）．  「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｂｅｔａ  ２−ａｇｏｎｉｓｔ  ｄｏｓｅ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ−ｂｅａｒｉｎｇ  ａｎｉｍａｌｓ．」  Ｎｕｔｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０（３）：  ２５１−６０．
Ｓｔａｌｌｉｏｎ，  Ａ．，  Ｆ．  Ｓ．  Ｚｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１）．  「Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｃａｃｈｅｘｉａ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ｃｉｍａｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．」  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １１０（４）：  ６７８−８４．
Ｓｔｒｕｚｉｋ，  Ｚ．  Ｒ．，  Ｊ．  Ｈａｙａｎｏ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）．  「１／ｆ  ｓｃａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｃｏｎｔｒｏｌ．」  Ｐｈｙｓ  Ｒｅｖ  Ｅ  Ｓｔａｔ  Ｎｏｎｌｉｎ  Ｓｏｆｔ  Ｍａｔｔｅｒ  Ｐｈｙｓ  ７０（５  Ｐｔ  １）：  ０５０９０１．
Ｓｚａｂｏ，  Ｋ．  （１９７９）．  「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ  ｗｉｔｈ  ｂｅｔａ  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｂｕｒｎｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．」  Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｐｌａｓｔ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒ  Ｓｕｒｇ  １３（１）：  ２１１−５．
Ｔｃｈｅｋｍｅｄｙｉａｎ，  Ｎ．  Ｓ．，  Ｍ．  Ｈｉｃｋｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）．  「Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｏｒｅｘｉａ  ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ．」  Ｃａｎｃｅｒ  ６９（５）：  １２６８−７４．
Ｔｉｓｄａｌｅ，  Ｍ．  Ｊ．  （１９９３）．  「Ｃａｎｃｅｒ  ｃａｃｈｅｘｉａ．」  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ４（２）：  １１５−２５．
Ｔｉｓｄａｌｅ，  Ｍ．  Ｊ．  （１９９６）．  「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｏｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＥＰＡ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃａｃｈｅｘｉａ．」  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １２（１  Ｓｕｐｐｌ）：  Ｓ３１−３．
Ｔｉｓｄａｌｅ，  Ｍ．  Ｊ．  （２０００）．  「Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃａｃｈｅｘｉａ．」  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８９（５４８８）：  ２２９３−４．
Ｗｅｉｒ，  Ｍ．  Ｒ．，  Ｒ．  Ｓ．  Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）．  「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｐｒｏｇｒａｍ．」  Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １４６（４）：  ５９１−６０４．
Ｗｉｇｍｏｒｅ，  Ｓ．  Ｊ．，  Ｍ．  Ｄ．  Ｂａｒｂｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）．  「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．」  Ｎｕｔｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ３６（２）：  １７７−８４．
Ｗｉｇｍｏｒｅ，  Ｓ．  Ｊ．，  Ｊ．  Ｓ．  Ｆａｌｃｏｎｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）．  「Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ  ａｎｄ  ａｃｕｔｅ−ｐｈａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．」  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ７２（１）：  １８５−８．
Ｗｉｇｍｏｒｅ，  Ｓ．  Ｊ．，  Ｋ．  Ｃ．  Ｆｅａｒｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）．  「Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ−ｐｈａｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｃａｃｈｅｘｉａ  ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｏｒａｌ  ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｖｉａ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６．」  Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ  （Ｌｏｎｄ）  ９２（２）：  ２１５−２１．
Ｗｉｇｍｏｒｅ，  Ｓ．  Ｊ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｒｏｓｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）．  「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｏｆ  ｃａｃｈｅｘｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．」  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １２（１  Ｓｕｐｐｌ）：  Ｓ２７−３０．
Ｚｈａｎｇ，  Ｈ．  Ｈ．，  Ｍ．  Ｈａｌｂｌｅｉｂ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）．  「Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｌｉｐｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃＡＭＰ．」  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１（１０）：  ２９２９−３５．
本発明の多数の局面を、記載してきた。しかし、様々な改変が、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得ることが理解され得る。従って、他の局面は、上記の特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
2008533209.tif 000046