(57)【要約】本発明は、特に細胞毒性が医学的治療によって誘発される場合の、誘発された細胞毒性、例えば腎臓毒性および中毒性難聴、の予防および／または治療のための医薬の製造のための化合物の使用に関する。好ましい態様において、本化合物は少なくとも２つの窒素原子、より好ましくは少なくとも２つのアミノ基を有する。本発明の化合物は、メガリンレセプターへの細胞毒性化合物の結合を抑制し、それによって細胞毒性化合物の細胞への取込を阻害することが可能である。本発明はさらに該治療において使用するための新規化合物、並びに細胞毒性化合物の細胞毒性を減少する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎臓毒性の予防および／または治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）
【化１】
2008515821.tif 000021
［式中、
Ｒ7は
【化２】
2008515821.tif 000022
であり、
Ｒ8は
【化３】
2008515821.tif 000023
であり、
Ｘは、結合、またはそれぞれ３〜８員の、０〜３個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する１〜３個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも１個の置換基を有していてもよく、該置換基は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｏアルキル、Ｏアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択され、
Ｒ1は、結合、または場合により少なくとも１個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルであって、該置換基は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該Ｃ１−１０アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
Ｒ2は、結合、または場合により少なくとも１個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルであって、該置換基は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該Ｃ１−１０アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は独立して、式（Ｉ）のＸに連結する結合、水素、ＯＨ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに１以上の、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の１以上が、さらに置換基Ｒ1−Ｒ8および／またはＸに連結して環を形成してもよく、
Ｎ’およびＮ”はは少なくとも４原子が存在していてもよく、
Ｎ’およびＮ”がそれらに結合している基をさらに有し四級アンモニウムを形成してもよく、
化合物が、アルキル基とアミノ基が両方とも置換基を有しないジアミノアルキルではなく、そして化合物が３−メチルアミノ−１−（４−メチルピペラジノ）−２−プロパノール、４−ピペラジノアニリン、２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン、アルギニン、または１−（２−ピリミジル）−ピペラジンジヒドロクロライドではない］
で示される構造を含んでなる化合物または該化合物の製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用。
【請求項２】
Ｘが、３〜８員の、０〜３個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する１〜３個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はＯ、ＯＨ、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｏアルキル、Ｏアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｘが、５〜６員の、１または２個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する１〜３個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はＯ、ＯＨ、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｏアルキル、Ｏアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｘが、５〜６員の、ヘテロ原子をそれぞれの環内に有しない１〜３個の環を有する芳香族または炭素環構造であって、それぞれの環は少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はＯ、ＯＨ、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｏアルキル、Ｏアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
Ｘが、３〜８員の、０〜３個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する１〜２個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環が置換されていてもよい請求項２記載の使用。
【請求項６】
Ｘが、３〜８員の、０〜３個のヘテロ原子を有する１個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい請求項２記載の使用。
【請求項７】
Ｘが、４〜７員の、０〜３個のヘテロ原子を有する１個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい請求項２記載の使用。
【請求項８】
Ｘは、５〜６員の、０〜３個のヘテロ原子を有する１個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい請求項２記載の使用。
【請求項９】
Ｘが、５員の、０〜１個のヘテロ原子を有する１個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい請求項２記載の使用。
【請求項１０】
Ｘが、シクロペンチル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾールおよびピロリデン、好ましくはフランおよびピロールからなる群から選択される請求項２記載の使用。
【請求項１１】
Ｘが、ピリジン、ピリミジン、シクロヘキシル、およびフェニル、好ましくはシクロヘキシルおよびフェニルからなる群から選択される請求項２記載の使用。
【請求項１２】
Ｘが、Ｏ、ＯＨ、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｏアルキル、Ｏアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、０〜２個の酸素原子を含む、芳香族、ヘテロ芳香族または５または６員の飽和環であり、
Ｒ1は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり、該Ｃ１−１０アルキルにおける炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄またはケイ素で置き換わっていてもよく、
Ｒ2は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノおよびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり、該Ｃ１−１０アルキルにおける炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄またはケイ素で置き換わっていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は独立して、式（Ｉ）のＸに連結する結合、水素、ＯＨ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに１以上の、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよい、
請求項２記載の使用。
【請求項１３】
Ｘが、６員の、０〜１個のヘテロ原子を有する１個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい請求項２または１２記載の使用。
【請求項１４】
Ｘが、ジクロロヘキシルメタンである請求項２記載の使用。
【請求項１５】
少なくとも１つの酸素原子を含んでなるヘテロ環を含んでなる請求項２または１２に記載の使用。
【請求項１６】
化合物が式Ｖ：
【化４】
2008515821.tif 000024
［式中、各Ｒ9は、独立にＨ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキルまたはアリールである］
で示される構造を含んでなる請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
化合物が式ＶＩ：
【化５】
2008515821.tif 000025
［式中、各Ｒ9は、独立にＨ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキルまたはアリールである］
で示される構造を含んでなる請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
化合物が式ＶＩＩ：
【化６】
2008515821.tif 000026
［式中、各Ｒ9は、独立にＨ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキルまたはアリールである］
で示される構造を含んでなる請求項１５〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
Ｒ9の少なくとも１つがＨであり、Ｒ9の少なくとも１つがＯＨである請求項１５〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ7がグアニジン基を含んでなる、請求項１５〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ8がグアニジン基を含んでなる、請求項１５〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ1が、結合、またはＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである、
請求項１〜２１のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ1が、結合、またはＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、
請求項１〜２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
Ｒ1が、結合、またはＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−２アルキルである、
請求項１〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
Ｒ1が、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロサイクリック−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１またはＣ２アルキルである、
請求項１〜２４のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
少なくとも１つのイミン基で置換されているかまたは少なくとも１つのＯＨ基で置換されているＣ１またはＣ２アルキルである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
Ｒ1が、Ｃ１である請求項１〜２６のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
Ｒ1が、結合である請求項１〜２４のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
Ｒ2が、結合、または、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである、請求項１〜２８のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
Ｒ2が、結合、またはＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、請求項１〜２９のいずれかに記載の使用。
【請求項３１】
Ｒ2が、結合、またはＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−２アルキルである、請求項１〜３０のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
Ｒ2が、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１またはＣ２アルキルである、請求項１〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
Ｒ2が少なくとも１つのイミン基または少なくとも１つのＯＨ基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである、請求項３２記載の使用。
【請求項３４】
Ｒ2がＣ１である請求項１〜３３のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
Ｒ2が結合である請求項１〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３６】
Ｒ1が結合であり、Ｒ2がＣ１−２アルキルである、請求項１〜２１のいずれかに記載の使用。
【請求項３７】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つが水素である、請求項１〜３６のいずれかに記載の使用。
【請求項３８】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも２つが水素である、請求項１〜３６のいずれかに記載の使用。
【請求項３９】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がすべて水素である、請求項１〜３８のいずれかに記載の使用。
【請求項４０】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がヒドロキシエチル等のヒドロキシアルキルである、請求項１〜３８のいずれかに記載の使用。
【請求項４１】
Ｒ3がＲ4と連結して５〜６員の環を形成する、請求項１〜４０のいずれかに記載の使用。
【請求項４２】
Ｒ5がＲ6と連結して５〜６員の環を形成する、請求項１〜４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
Ｒ7がグアニジン基またはグアニジン基を含んでなる、請求項１〜４２のいずれかに記載の使用。
【請求項４４】
Ｒ8がグアニジン基またはグアニジン基を含んでなる、請求項１〜４２のいずれかに記載の使用。
【請求項４５】
Ｒ3および／またはＲ5がＸと結合して１以上の環を形成する、請求項１〜４４のいずれかに記載の使用。
【請求項４６】
前記環の少なくとも１つが５員環である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
Ｒ3がＸおよびＲ1に連結して６員環を形成し、さらに原子架橋を含んでなる、請求項４５に記載の使用。
【請求項４８】
Ｒ4がＸおよびＲ2に連結して、さらに原子架橋を含んでなる、請求項４５または４７に記載の使用。
【請求項４９】
Ｘ、Ｒ2、Ｎ”およびＲ5が一緒になってＹ環を形成し、該Ｙ環がピペラジンまたはピペリジン環であり、それにより一般式ＶＩＩＩ：
【化７】
2008515821.tif 000027
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は前記請求項と同意義］
を形成する、請求項１記載の使用。
【請求項５０】
Ｒ1は置換されていないＣ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである、請求項４９記載の使用。
【請求項５１】
Ｒ1が置換されたＣ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである、請求項４９記載の使用。
【請求項５２】
Ｒ3はＨおよび／またはＲ4はＨである、請求項４９〜５１のいずれかに記載の使用。
【請求項５３】
Ｒ1、Ｒ3およびＮ’が一緒になってピペラジンまたはピペリジン環を形成する、請求項４９〜５１のいずれかに記載の使用。
【請求項５４】
Ｒ6はＨまたはＣＨ3である、請求項４９〜５３のいずれかに記載の使用。
【請求項５５】
Ｒ6はＮＨ2である、請求項４９〜５３のいずれかに記載の使用。
【請求項５６】
Ｘは結合である、請求項１記載の使用。
【請求項５７】
Ｘは結合であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のいずれも置換基Ｒ1−Ｒ8と結合していない、請求項１〜５６のいずれかに記載の使用。
【請求項５８】
Ｒ1は結合であり、Ｒ2は少なくとも１つのＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキルである、請求項５６に記載の使用。
【請求項５９】
Ｒ2が、２、３または４個のＯＨ基で置換されたＣ４アルキルである、請求項５６または５７記載の使用。
【請求項６０】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の１、２もしくは３個、またはすべてが水素である、請求項５６〜５８のいずれかに記載の使用。
【請求項６１】
化合物が他塩基性荷電分布を有する、請求項１〜６０のいずれかに記載の使用。
【請求項６２】
化合物が生理学的条件下で少なくとも２の正に荷電した窒素を有する請求項１〜６１のいずれかに記載の使用。
【請求項６３】
前記正に荷電した窒素が４〜１０原子、例えば５〜９原子、６〜９原子、７〜９原子で隔てられている請求項６２記載の使用。
【請求項６４】
化合物が置換されたまたは置換されていないピペラジン構造を含まない請求項１〜６３のいずれかに記載の使用。
【請求項６５】
化合物が置換されたまたは置換されていないピペリジン構造を含まない、請求項１〜６４のいずれかに記載の使用。
【請求項６６】
化合物が窒素原子３個を有する環構造を含まない請求項１〜６５のいずれかに記載の使用。
【請求項６７】
化合物が以下の部分：
【化８】
2008515821.tif 000028
［式中、Ｒは任意の基、原子または結合である］
を含まない、請求項１〜１９、２２〜４２または４５〜６６のいずれかに記載の使用。
【請求項６８】
化合物が以下の部分：
【化９】
2008515821.tif 000029
［式中、Ｒは任意の基、原子または結合である］
を含まない、請求項１〜１９、２２〜４２または４５〜６６のいずれかに記載の使用。
【請求項６９】
化合物が以下からなる群から選択される、請求項１記載の使用：ＲＣ０２７、ＲＣ０３９、ＲＣ０４１、ＲＣ０４２、ＲＣ０４３、ＲＣ０４４、ＲＣ０４６、ＲＣ０４７、ＲＣ０４８、ＲＣ０４９、ＲＣ０５０、ＲＣ０５２、ＲＣ０５３、ＲＣ０５４、ＲＣ０５５、ＲＣ０５８、ＲＣ０６０、ＲＣ０６１、ＲＣ０６２、ＲＣ０６４、ＲＣ０６５およびＲＣ０８３。
【請求項７０】
化合物が、ＲＣ０７５、ＲＣ０７６、ＲＣ０７７、ＲＣ０７８、ＲＣ０８０、ＲＣ０８１およびＲＣ０８２からなる群から選択される請求項１記載の使用。
【請求項７１】
化合物が、ＲＣ０５１およびＲＣ０５９からなる群から選択される請求項１記載の使用。
【請求項７２】
化合物が、ＲＣ０４５、ＲＣ０６３、ＲＣ０６６、ＲＣ０６７、ＲＣ０６８、ＲＣ０６９、ＲＣ０７０、ＲＣ０７１、ＲＣ０７２、ＲＣ０７３、ＲＣ０７４およびＲＣ０７９からなる群から選択される請求項１記載の使用。
【請求項７３】
化合物が、ＲＣ０８４、ＲＣ０８５およびＲＣ０８６からなる群から選択される請求項１記載の使用。
【請求項７４】
化合物がレセプターメガリンおよび／またはレセプターキュビリンに結合可能である請求項１〜７３のいずれかに記載の使用。
【請求項７５】
腎臓毒性が治療薬剤の副作用であって、該治療薬剤が以下から選択される請求項１〜７４記載の使用：アルベカシン、カプレオマイシン、カプトプリル、カルベニシリン、カルボプラチン、カルムスチン、カルプロフェン、セファクロル、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォペラゾン／スルバクタム、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフピロム、セフスロジン、セフタジジム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレコキシブ、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、クロロテトラサイクリン、シドフォビル、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クロドロネート、クロフィブレート、クロキサシリン、コカイン、コデイン、クリスチン、コルチコトロピン、コシントロピン、コトリマジン、コトリモキサゾール、クリスナトール、シクラシリン、シクロスポリン、システアミン、デシタビン、デラプリル、デラビルジン、デメクロサイクリン、デニロイキンディフチトクス、デスフルラン、デキストラン、ジアトリゾ酸塩、ジアゾキシド、ジベカシン、ジクロフェナク、ジクロフェナク／ミソプロストール、ジクロキサシリン、ジクマロール、ジダノシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン／ヘパリン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドーパミン、ドキセピン、ドキソルビシンハイドロクロライドリポソーム、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エメチン、エンフルラン、エンリモマブ、エピネフリン、エピルビシン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン／スルフィソキサゾール、エリスロポイエチン、エタノールアミンオレイン酸塩、エチルクロリド、エチドロネート、エトドラク、エトミデート、エトレチネート、エベルニノマイシン、ファドロゾール、フェンブフェン、フェノフィブレート、フェノプロフェン、フェノテロール／イプラトロピウム、フレカイニド、フレロキサシン、フロキサシリン、フルピルチン、フルビプロフェン、フォルメスタン、フォスカルネット、フォシノプリル、フォテムスチン、フラマイセチン、フロセミド、ガベキセート、ガドペンテト酸ジメグルミン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、グリセリム、金チオリンゴ酸ナトリウム、グアナドレル、グアネチジン、グアーガム、ハロタン、ヘモジデリン、ヘミン、ヘタスターチ、ホモハリングトニン、ヒアルロニダーゼ、ヒドロクロロチアジド、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、イミプラミン、インダパミド、インフルエンザワクチン、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、インターフェロンベータ、天然、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンガンマ、インターロイキン３、インターロイキン４、インターロイキン６、イオベングアンＩ１３１、イオジキサノール、イオヘキソール、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオプロミド、イオトロラン、イオベルソール、イオキサグレート、イオキシラン、イオキシタラメート、イリノテカン、イロフルベン、イセパマイシン、イソフルラン、イソニアジド、イソキシカン、カナマイシン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、レノグラスチム、レボフロキサシン、リンコマイシン、リポサームニスタチン、リシノプリル、リチウム、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ロルノキシカム、ロサルタン、ロキサピン、リンパ球免疫グロブリン、マンニトール、メベンダゾール、メフェナミン酸、メグルミンアンチモン塩、メラルソプロール、メロペネム、メスナ、メタラミノール、メタサイクリン、メチシリン、メチマゾール、メトカルバモール、メトトレキセート、メソキサミン、メトリザミド、メトロニダゾール、メズロシリン、ミルリノン、ミルテフォシン、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミリンダン、モルニフルメート、モルヒネ、モキサラクタム、ムロモナブＣＤ３、ナブメトン、ナフシリン、ナプロキセン、ネダプラチン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニクロサミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニフルチモックス、ニソルジピン、ニトロプルシド、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルサラジン、オキサリプラチン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パクリタキセル、パミドロネート、パラメタジオン、パロモマイシン、ペフロキサシン、ペメトレキセド、ペミロラスト、ペニシリンＧ、ペンタミジン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペリンドプリル、フェナゾピリジン、フェニンジオン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、リン酸塩、ピペラシリン、ピラルビシン、ピレタニド、ピロキシカム、プリカマイシン、ポロクサマー１８８、ポリミキシンＢ、過塩素酸カリウム、プラジカンテル、プログルメタシン、プロピルチオウラシル、ピリメタミン／スルファドキシン、キナゴリド、キナプリル、キニン、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン、ラルチトレキセド、ラニチジン、ランピルナーゼ、組換えヒトヘモグロビン、リファンピン、リトドリン、リトナビル、ロフェコキシブ、ロリテトラサイクリン、ルフロキサシン、サルサレート、セボフルラン、硝酸銀、スルファジアジン銀、シンバスタチン、ナトリウムセルロースリン酸塩、塩化ナトリウム、ナトリウムフルオライド、スチボグルコン酸ナトリウム、スピロノラクトン、ストレプトキナーゼ、ストレプトマイシン、ストレプトゾシン、スルファメソキサゾール、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、スルフィソキサゾール、スリンダク、スルプロストン、スルタミシリン、スプロフェン、タクロリムス、タソネルミン、テイコプラニン、テマフロキサシン、テニポシド、テノキシカム、テトラサイクリン、チオペンタール、チアプロフェン酸、チカルシリン、チクリナフェン、チルドロネート、チオプロニン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルメチン、トルセミド、トラマドール、トリアメトレン、トリメタジオン、トリメタファン、トリメトプリン、トリメトトレキセート、トリミプラミン、トログリタゾン、トロメタミン、腸チフスワクチン、バルサルタン、バンコマイシン、ゾリモマブ・アリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂａｒｉｔｏｘ）、ゾメピラク、ゾピクロン、アンチセンスＲＮＡ、ＰＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはそれらの誘導体。
【請求項７６】
腎臓毒性が治療薬剤の副作用であって、該治療薬剤が以下から選択される請求項１〜７５記載の使用：アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、パラマイシン、リボスタマイシン、リビドマイシン、アミカシン、ジベカシン、ブタカシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、シソマイシン、ベルダマイシン、ネフィルマイシンおよびブチカシン等のアミノグリコシド、シスプラチン、アムホテリシンＢ、イフォスファミド、ポリミキシンＢ、シクロホスホミド、メトトレキセート、アプロチニン、シクロスポリンおよびバルプロエート並びに治療抗体。
【請求項７７】
治療薬剤がアミノグリコシドである、請求項７６記載の使用。
【請求項７８】
一般式：
【化１０】
2008515821.tif 000030
［式中、Ａは独立に、請求項１〜７３のいずれかに記載の式（Ｉ）から選択され、
Ｙはスペーサーであり、
Ｑは１〜１００の整数であり、
Ｐは１〜１００の整数である］
を有する化合物。
【請求項７９】
スペーサーが共有結合である請求項７８記載の化合物。
【請求項８０】
スペーサーが、２〜１２原子、例えば４〜１０原子のＣ原子、好ましくは６〜８原子のＣ原子等からなる請求項７８記載の化合物。
【請求項８１】
請求項１〜７７のいずれかに記載の腎臓毒性の予防および／または治療のための医薬の製造のための、請求項７８記載の化合物の使用。
【請求項８２】
請求項１〜７３のいずれかに記載の化合物、および治療において同時に、別々にまたは順次に使用するための治療薬剤を含有する複合医薬。
【請求項８３】
請求項１〜７３のいずれかに記載の化合物およびそのための製薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願において引用するすべての特許文献および非特許文献は、その全体が本明細書の一部を構成する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、細胞毒性治療の技術分野に関し、そのような治療において使用するための化合物および複合医薬を開示する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
本発明は、治療薬剤の投与によって誘発された臓器損傷、特に腎臓および内耳の臓器損傷における予防のための化合物に関する。
【０００４】
臨床的に用いられている薬物のいくつかのクラスは、腎臓および内耳のような組織にたいして毒性を示す。このカテゴリーで有名なのはシスプラチン、イフォスフォミド、シクロスポリン、アムホテリシンＢ、バルプロエート、ポリミキシンＢおよび治療抗体である。但し、特に重要なのは、重篤な最近感染の処置のための最も重要な抗生物質であるアミノグリコシドである。それらは、数多くのグラム陰性の細菌に対する好ましい試薬である。現在、抗感染薬の分野におけるアミノグリコシドの市場シェアは、急速に伸びている。これは、特に、他のクラスの抗体に耐性である病原菌の出現が全体的に増大していることに起因する。
【０００５】
上記の薬剤の臨床的使用における主な障害はそれらの深刻な耳毒性および腎毒性（耳および腎臓）副作用であり、これは完全な聴力喪失や長期の腎不全につながる。このように、これら薬物の使用は、単に高い危険性を伴うだけでなく、薬物モニタリングおよび診断に多くの費用を必要とする。したがって、これらの使用は、工業国において最も深刻な感染が発生したときに限られる。開発途上国では、製造コストが安いためにアミノグリコシドが最も頻繁に使用される。アミノグリコシドは、後天的な難聴の７０％を占める。
【０００６】
毒性を引き起こす背景にあるメカニズムは不明である。これまでのところ、この薬物が腎臓や内耳の細胞表面に結合し、未知のメカニズムによって細胞内に取り込まれることが知られている。この薬物は細胞内ではあまり分解されないため、細胞内に蓄積し、細胞構造の破壊につながり、腎臓損傷や聴力喪失につながる。様々な表面構造またはレセプターが抗生物質の結合や取込に関与している。
【０００７】
Moestrupらは、腎臓の表面レセプターであるメガリンが抗生物質の取込の原因であることを示唆している(Moestrup et al., J. Clin. Invest. 96, 1404-1413, 1995)。メガリンは、600 kDaの低比重リポタンパク質 (LDL) レセプター遺伝子ファミリーのエンドサイトーシス レセプターである。メガリンは、数多くの巨大分子と結合して内在化する多機能クリアランスレセプターである。このレセプター、メガリンの配列は、cDNA: U33837; gene: NT_002176として示される。
【０００８】
抗生物質の相互作用に関与していると考えられている別のレセプターは、キュビリンである。キュビリンは、メガリンと共存する460 kDaの膜結合タンパク質であり、キュビリンが結合したリガンドがメガリンの関与によって内在化される前に、細部表面の抗生物質／治療薬剤を捕捉することによってエンドサートーシスの過程を促進しうる。
【０００９】
言い換えれば、この治療薬剤はメガリンに直接結合するのと同等にキュビリンに結合することができる。しかしながら、キュビリンは、それ自身におけるエンドサイトーシスの媒介はできないようであるが、メガリンと物理的に会合し、このレセプターとの複合体に内在化する。このレセプター、キュビリンは、cDNA: XM_011904; gene: NT_008682 (ヒト第１０染色体working draft 配列断片)として示される。
【００１０】
アミノグリコシドの毒性の副作用を予防するための方策がいくつか開発されている。例としては、副作用の少ない新規アミノグリコシドの開発 (アミカシン、カナマイシンの半合成誘導体(Begg, E.J. & Barclay, M.L. Br. J. Clin. Pharmac. 39, 597−603, 1995)参照)や、ニュートロフィン−３(Ernfors, P., Duan, M.L., ElShamy, W.M. & Canlon, B. Nat. Med. 2, 463−467 (1996))、ニトレンジピン (Lee, S.M., Pattison, M.E. & Michael, U.F. J. Cardiovasc. Pharmacol. 9, S65-S69 (1997))、ピュロラ・ロツンディフォリア(Xuan, W. & Dong, M. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 104, 374-380 (1995))または酸化防止剤(Schacht, J. HeadおよびNeck 外科手術 118, 674-677 (1998))等の他の化合物との同時投与が挙げられる。
【００１１】
Jonesら (Jones, M.M., Basinger, M.A.およびHolscher, M.A.; Fundamentalおよびapplied toxicology, 18, 181-188 (1992))では、硫黄含有化合物を臨床的に使用することによるシスプラチンの腎臓毒性の抑制が記載されている。Ｊｏｎｅｓらは、硫黄含有化合物がどのようにシスプラチンのプラチン部分に由来する加水分解産物に結合し、それによってシスプラチンの腎臓毒性の副作用が減少するかを開示している。この文献は、レセプターキュビリンおよび／またはレセプター・メガリンおよび／またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することが可能な、細胞毒性を減少させる化合物または医薬は開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、単独でまたはその細胞毒性を引き起こす治療薬剤と組み合わせて使用したときに、改善された細胞毒性を有する化合物を提供する。さらに、本発明の目的は、医療的処置に使用した場合にそれ自身許容できない毒性を誘発しない、この使用のための化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
第１の主要な態様において、本発明は、誘発された細胞毒性、特に腎臓毒性および／または中毒性難聴、即ち腎臓および／または内耳の損傷、の予防および／または治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）
【化１】
2008515821.tif 000002
［式中、
Ｒ7は
【化２】
2008515821.tif 000003
であり、
Ｒ8は
【化３】
2008515821.tif 000004
であり、
Ｘは、結合、またはそれぞれ３〜８員の、０〜３個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する１〜３個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも１個の置換基を有していてもよく、該置換基は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｏアルキル、Ｏアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択され、
Ｒ1は、結合、または場合により少なくとも１個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルであって、該置換基は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該Ｃ１−１０アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
Ｒ2は、結合、または場合により少なくとも１個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルであって、該置換基は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該Ｃ１−１０アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は独立して、式（Ｉ）のＸに連結する結合、水素、ＯＨ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに１以上の、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の１以上が、さらに置換基Ｒ1−Ｒ8および／またはＸに連結して環を形成してもよく、
Ｎ’およびＮ”は、少なくとも４原子で隔てられていてもよく、
Ｎ’およびＮ”がそれらに結合している基をさらに有し四級アンモニウムを形成してもよく、
化合物が、アルキル基とアミノ基が両方とも置換基を有しないジアミノアルキルではなく、そして化合物が３−メチルアミノ−１−（４−メチルピペラジノ）−２−プロパノール、４−ピペラジノアニリン、２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン、アルギニン、または１−（２−ピリミジル）−ピペラジンジヒドロクロライドではない］
で示される構造を含んでなる化合物または該化合物の製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用に関する。
【００１４】
同様に、本発明は、一態様において、必要とする人に式（Ｉ）で示される化合物の投与を含んでなる、誘発された細胞毒性、特に腎臓毒性および／または中毒性難聴の治療および／または予防のための方法に関する。
【００１５】
いずれかの置換基が１個以上存在する場合、それらの定義は独立である。
【００１６】
さらなる主要な態様において、本発明は、一般式：
【化４】
2008515821.tif 000005
［式中、Ａは独立に、本明細書に記載の式（Ｉ）から選択され、
Ｙはスペーサーであり、
Ｑは１〜１００の整数であり、
Ｐは１〜１００の整数である］
を有する化合物に関する。
【００１７】
本発明のさらなる態様において、本発明の化合物または本明細書にその使用が記載されている任意の化合物および細胞毒性治療において同時に、別々にまたは順次に使用するための治療薬剤を含有する複合医薬であって、該細胞がレセプター・メガリンおよび／またはレセプターキュビリンおよび／またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターを提示している、複合医薬を開示する。
【００１８】
発明の詳細な記載
定義
アルキル基：用語「アルキル基」は、直鎖状または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘプチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、などを包含する。好ましいアルキルは、低級アルキル、即ち１〜６個の炭素原子（１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有するアルキルである。
【００１９】
アルケニル基：用語「アルケニル」は、不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、例えばメチレンまたはエチレンを包含する。
【００２０】
アルキニル基：用語「アルキニル」は、不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、例えばエチニルまたはプロピニルを包含する。
【００２１】
置換された低級アルキルとは、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびチオールからなる群から選択される１〜３個の置換基を有する低級アルキルを意味する。
【００２２】
アリールは、少なくとも１つの芳香族環を含んでなる炭化水素を表し、５〜１８、好ましくは６〜１４、より好ましくは６〜１０および最も好ましくは６個の炭素原子を含んでいてよい。典型的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基が挙げられる。特に好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびフルオレニルが挙げられ、フェニルが最も好ましい。
【００２３】
ヘテロシクリルとは、１または２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される環ヘテロ原子を含む、環１個につき２〜８原子の環１〜２個からなる１価の飽和環状基を意味し、場合により、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、またはアリールカルボニルアミノからなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
ヘテロアリールとは、窒素、酸素または硫黄から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む、環１個につき４〜８原子の環１〜３個を有する１価の芳香族環状基を意味し、該環は、場合により、１または２の置換基からなる群から選択されるヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキル炭素ｌアミノおよびアリールカルボニルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
シクロアルキルは、環１個につき４〜８炭素の１または２の環からなる１価の飽和炭素環基を意味し、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノからなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
誘発された細胞毒性とは、治療薬剤に暴露された細胞においてその治療薬剤により誘発された毒性応答を意味する。
【００２７】
細胞毒性：直接細胞死を引き起こすことが可能である場合、その薬剤は毒性であると定義される。
【００２８】
細胞死：本明細書において、細胞死は、様々に定義され、その細胞のすべての機能を喪失した細胞、ホルモン合成等の特別な機能を喪失した細胞、またはさらなる分化の能力が減少している細胞を包含する。
【００２９】
本明細書におけるスペーサーは、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のモノマーに直接結合している原子を意味する。スペーサーは、また、本発明の複合医薬によって説明されているとおり、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物と治療薬剤に直接連結していてもよい。
【００３０】
環を形成するとは、環構造を形成されるとき、言及した原子が結合を介して連結していることを意味する。「環」は、「サイクリック」と同義的に用いられる。
【００３１】
治療薬剤は、特記しない限り、医薬と同義的に用いられる。
【００３２】
予防または予防的処置は、誘発された細胞毒性の完全な阻止に限定して意図されるものではなく、そのような毒性の不完全な減少もまた包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明の態様
本発明の本質は、治療薬剤による副作用、特に腎臓および内耳の損傷、を減少させることである。治療薬剤の毒性はおそらく、問題となる臓器の細胞における治療薬剤の蓄積に起因している。したがって、本発明は、細胞における治療薬剤の蓄積阻害に焦点が当てられる。
【００３４】
したがって、本発明は、この細胞内蓄積を阻害することが可能な新規化合物の使用に関する。これは、例えば、レセプター・メガリン上の十分な量の結合部位をブロックするか、および／または治療薬剤をブロックして、通常の治療効果を維持しながらレセプターへの結合を阻害することにより、レセプター・メガリンへの治療薬剤の結合を阻害することによって行うことができる。
【００３５】
本発明によって、誘発された細胞毒性の予防および／または処置のための医薬の製造において使用するためのアンタゴニストとして作用する化合物の新規の使用が開示される。
【００３６】
化合物の新規用途
結合並びに場合により治療薬剤の細胞内への取込を阻害するために、本発明の化合物が誘発された細部毒性に関わる所定の任意のレセプターに結合することができるということが本発明の範囲内である。
【００３７】
本発明の化合物は、レセプター上の十分な量の結合部位に結合することが可能であるおよび／またはレセプターに結合して治療薬剤の結合に立体障害を及ぼすことが可能であることが好ましい。
【００３８】
主な態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
【化５】
2008515821.tif 000006
［式中、
Ｒ7は
【化６】
2008515821.tif 000007
であり、
Ｒ8は
【化７】
2008515821.tif 000008
であり、
Ｘは、結合、またはそれぞれ３〜８員の、０〜３個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する１〜３個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも１個の置換基を有していてもよく、該置換基は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｏアルキル、Ｏアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択され、
Ｒ1は、結合、または場合により少なくとも１個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルであって、該置換基は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該Ｃ１−１０アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
Ｒ2は、結合、または場合により少なくとも１個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルであって、該置換基は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該Ｃ１−１０アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は独立して、式（Ｉ）のＸに連結する結合、水素、ＯＨ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに１以上の、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の１以上が、さらに置換基Ｒ1−Ｒ8および／またはＸに連結して環を形成してもよく、
Ｎ’およびＮ”は少なくとも４原子で隔てられていてもよく、
Ｎ’およびＮ”がそれらに結合している基をさらに有し四級アンモニウムを形成してもよく、
化合物が、アルキル基とアミノ基が両方とも置換基を有しないジアミノアルキルではなく、そして化合物が３−メチルアミノ−１−（４−メチルピペラジノ）−２−プロパノール、４−ピペラジノアニリン、２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン、アルギニン、または１−（２−ピリミジル）−ピペラジンジヒドロクロライドではない］
で示される構造を含んでなる化合物または該式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容し得る付加塩または水和物の、誘発された細胞毒性、特に腎臓毒性および／または中毒性難聴、即ち腎臓および／または内耳の損傷、の予防および／または治療のための医薬の製造のための、使用に関する。
【００３９】
いずれかの置換基が１個以上存在する場合、それらの定義は独立である。
【００４０】
本明細書において用いられる「はＸ個の原子で隔てられている」は、分子内での一方の原子と他方の原子との最短経路を意味する。例えば「Ｎ’およびＮ”は５原子で隔てられている」は、Ｎ’からＮ”へは最低でも５原子を経由しなければならないことを意味する。
【００４１】
重要な態様では、
式中、Ｘが、Ｏ、ＯＨ、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｏアルキル、Ｏアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、０〜２個の酸素原子を含む、芳香族、ヘテロ芳香族または５または６員の飽和環であり、
Ｒ1は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり、該Ｃ１−１０アルキルにおける炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄またはケイ素で置き換わっていてもよく、
Ｒ2は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノおよびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり、該Ｃ１−１０アルキルにおける炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄またはケイ素で置き換わっていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は独立して、式（Ｉ）のＸに連結する結合、水素、ＯＨ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに１以上の、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよい、
化合物が用いられる。
【００４２】
さらなる態様では、本発明は、誘発された細胞毒性の予防および／または治療のための医薬の製造のための、一般式（Ｉ）
【化８】
2008515821.tif 000009
［式中、
Ｒ7は
【化９】
2008515821.tif 000010
または少なくとも１個の窒素を有する１〜３個の環を有するヘテロ環構造であり、
Ｒ8は
【化１０】
2008515821.tif 000011
または水素であり、
Ｎ’およびＮ”は窒素であり、
Ｘは、それぞれ３〜８員の、０〜３個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する１〜３個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも１個の置換基を有していてもよく、該置換基は、ＯＨ、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノおよびニトロから選択され、
Ｒ1は、結合、または場合により少なくとも１個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルであって、該置換基は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、
Ｒ2は、結合、または場合により少なくとも１個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルであって、該置換基は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は独立して、式（Ｉ）のＸに連結する結合、水素、ＯＨ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに１以上の、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよく、
Ｒ1またはＲ2が結合であるとき、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はいずれもアミンと窒素の両方で置換された炭素ではなく、
Ｒ8が水素であるとき、Ｘは少なくとも１個の窒素を含む］
で示される構造を含んでなる化合物またはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用に関する。
【００４３】
したがって、本発明の一つの主要な態様では、化合物は一般式（ＩＩ）：
【化１１】
2008515821.tif 000012
を含んでなる。
【００４４】
本発明のさらなる主要な態様では、化合物は一般式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2008515821.tif 000013
［式中、Ｒ7は少なくとも１個の窒素を有する１〜３個の環を有するヘテロ環構造である］
を含んでなる。式（ＩＩＩ）の化合物の非限定的な例は、図１に示すＲＣ０４５（Ｂ７）である。
【００４５】
好ましくは、毒性が誘発される細胞は、レセプターメガリンおよび／またはレセプターキュビリンを提示する。より好ましくは、細胞は腎臓および／または内耳に由来するものである。
【００４６】
さらなる態様
Ｘの好ましい態様
本発明の使用の好ましい態様では、Ｘはそれぞれ３〜８員の、０〜３個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する１〜３個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも１個の置換基を有していてもよく、該置換基は、Ｏ、ＯＨ、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｏアルキル、Ｏアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される。
【００４７】
さらにより好ましい態様では、Ｘは５〜６員の、１または２個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する１〜３個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はＯ、ＯＨ、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｏアルキル、Ｏアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される。
【００４８】
さらにより好ましい態様では、Ｘは５〜６員の、ヘテロ原子をそれぞれの環内に有しない１〜３個の環を有する芳香族または炭素環構造であって、それぞれの環は少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はＯ、ＯＨ、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｏアルキル、Ｏアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される。
【００４９】
さらにより好ましい態様では、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＸは、３〜８員の、０〜３個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する１〜２個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環が置換されていてもよい。
【００５０】
さらにより好ましい態様では、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＸは３〜８員の、０〜３個のヘテロ原子を有する１個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい。
【００５１】
さらにより好ましい態様では、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＸは４〜７員の、０〜３個のヘテロ原子を有する１個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい。
【００５２】
さらにより好ましい態様では、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＸは５〜６員の、０〜３個のヘテロ原子を有する１個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい。
【００５３】
非常に好ましい態様では、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＸは５員の、０〜１個のヘテロ原子を有する１個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい。Ｘは、好ましくはシクロペンチル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、およびピロリデンからなる群から選択され、好ましくはフランおよびピロールからなる群から選択される。
【００５４】
さらなる非常に好ましい態様では、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＸは６員の、０〜１個のヘテロ原子を有する１個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい。Ｘは、ピリジン、ピリミジン、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から選択され、好ましくはシクロヘキシルおよびフェニルからなる群から選択される。
【００５５】
さらなる好ましい態様では、上記一般式（ＩＩＩ）におけるＸは１以上の窒素原子、好ましくは１個の窒素原子を、最も好ましくは、Ｒ1との結合に関してパラ位に含むヘテロ環構造である。
【００５６】
さらなる好ましい態様では、Ｘは６員の、０〜１個のヘテロ原子を有する１個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい。
【００５７】
さらなる好ましい態様では、Ｘはジクロロヘキシルメタンである。
【００５８】
さらなる好ましい態様では、Ｘは少なくとも１つの酸素原子を含んでなるヘテロ環を含んでなる。
【００５９】
非常に好ましい態様では、化合物は式Ｖ：
【化１３】
2008515821.tif 000014
［式中、各Ｒ9は、独立にＨ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキルまたはアリールである］
で示される構造を含んでなる。
【００６０】
さらなる非常に好ましい態様では、化合物は式ＶＩ：
【化１４】
2008515821.tif 000015
［式中、各Ｒ9は、独立にＨ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキルまたはアリールである］
で示される構造を含んでなる。
【００６１】
さらなる非常に好ましい態様では、化合物は式ＶＩＩ：
【化１５】
2008515821.tif 000016
［式中、各Ｒ9は、独立にＨ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキルまたはアリールである］
で示される構造を含んでなる。
【００６２】
式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩで示される化合物の好ましい態様では、Ｒ9の少なくとも１つがＨであり、Ｒ9の少なくとも１つがＯＨである。式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩで示される化合物のさらなる好ましい態様では、Ｒ7がグアニジン基もしくはグアニジン部分および／またはＲ8がグアニジン基もしくはグアニジン部分を含んでなる。
【００６３】
Ｒ1およびＲ2の好ましい態様
本発明の使用の一態様では、Ｒ1は結合、またはＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。
【００６４】
好ましい態様では、Ｒ1は、結合、またはＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００６５】
さらなる好ましい態様では、Ｒ1は、結合、またはＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００６６】
より好ましい態様では、Ｒ1は結合、またはＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−２アルキルである。
【００６７】
さらにより好ましい態様では、Ｒ1はＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロサイクリック−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１またはＣ２アルキルである。
【００６８】
非常に好ましい態様では、Ｒ1は少なくとも１つのイミン基で置換されているかまたは少なくとも１つのＯＨ基で置換されているＣ１またはＣ２アルキルである。
【００６９】
さらなる非常に好ましい態様では、Ｒ1は、Ｃ１または結合である。
【００７０】
さらなる好ましい態様では、Ｒ1基は、任意の置換基（存在する場合）を含めて、水素以外で合計２５個未満の原子（例えば水素以外で１０個未満（例えば８個未満）、例えば水素以外で５個未満（例えば４個未満）、例えば水素以外で３個未満）からなる。
【００７１】
本発明の使用の一態様では、Ｒ2は結合、または、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。
【００７２】
好ましい態様では、Ｒ2は結合、またはＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００７３】
さらなる好ましい態様では、Ｒ2は結合、またはＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００７４】
より好ましい態様では、Ｒ2は結合、またはＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−２アルキルである。
【００７５】
さらにより好ましい態様では、Ｒ2はＯ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ2）、イミン（ＮＨ）、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１またはＣ２アルキルである。
【００７６】
非常に好ましい態様では、Ｒ2は少なくとも１つのイミン基または少なくとも１つのＯＨ基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。
【００７７】
さらなる非常に好ましい態様では、Ｒ2はＣ１または結合である。
【００７８】
さらなる好ましい態様では、Ｒ2基は、任意の置換基（存在する場合）を含めて、水素以外で合計２５個未満の原子（例えば水素以外で１０個未満（例えば８個未満）、例えば水素以外で５個未満（例えば４個未満）、例えば水素以外で３個未満）からなる。
【００７９】
さらなる非常に好ましい態様では、Ｒ1が結合であり、Ｒ2がＣ１−２アルキルである。
【００８０】
本発明の使用のさらなる好ましい態様では、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ1は、結合または低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいＣ１−４アルキル、好ましくは、Ｒ1は低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいＣ１−２アルキルである。
【００８１】
本発明の使用のさらなる好ましい態様では、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ2は、結合または低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいＣ１−４アルキル、好ましくは、Ｒ2は結合または低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいＣ１−２アルキルである。
【００８２】
より好ましい態様では、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ1は、低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルケニル、好ましくは、Ｒ2は低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいＣ１−２アルキルである。
【００８３】
さらなるより好ましい態様では、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ2は、低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルケニル、好ましくは、Ｒ2は低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいＣ１−２アルキルである。
【００８４】
さらなるより好ましい態様では、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ1はメチルである。
【００８５】
さらなるより好ましい態様では、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ2はメチルである。
【００８６】
さらなるより好ましい態様では、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ1は結合であり、上記一般式におけるＲ2はＣ１−２アルキルである。
【００８７】
さらなる好ましい態様では、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）におけるＲ1およびＲ2はいずれも結合である。
【００８８】
より好ましい態様では、上記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ1は結合である。
【００８９】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の好ましい態様
好ましい態様では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、ＯＨ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロ−シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに１以上の、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよい。
【００９０】
好ましい態様では、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも一つが水素である。
【００９１】
より好ましい態様では、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも２つが水素である。
【００９２】
さらにより好ましい態様では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がすべて水素である。
【００９３】
さらなる好ましい態様では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがヒドロキシエチル等のヒドロキシアルキルである。
【００９４】
さらなる好ましい態様では、Ｒ3はＲ4と結合して５〜６員環を形成するおよび／またはＲ5はＲ6と結合して５〜６員環を形成する。
【００９５】
さらなる好ましい態様では、Ｒ7はグアニジン基または部分であるかまたはグアニジン基または部分を含んでなるおよび／またはＲ8はグアニジン基または部分であるかまたはグアニジン基または部分を含んでなる。
【００９６】
さらなる好ましい態様では、Ｒ3および／またはＲ5はＸと結合して１以上の環を形成する。好ましくは、この環の少なくとも１つは５員環である。
【００９７】
さらなる好ましい態様では、Ｒ3はＸおよびＲ1に連結して６員環を形成し、さらに原子架橋を含んでなる。そのような化合物の一例はＲＣ０５１である。
【００９８】
さらなる好ましい態様では、Ｒ4はＸおよびＲ2に連結して６員環を形成し、さらに原子架橋を含んでなる。そのような化合物の一例はＲＣ０５１である。
【００９９】
さらなる好ましい態様では、Ｒ3基は任意の置換基（存在する場合）を含め、水素以外で合計２５個未満の原子（例えば水素以外で１０個未満（例えば８個未満）、例えば水素以外で５個未満（例えば４個未満）、例えば水素以外で３個未満）からなる。
【０１００】
さらなる好ましい態様では、Ｒ4基は、任意の置換基（存在する場合）を含め、水素以外で合計２５個未満の原子（例えば水素以外で１０個未満（例えば８個未満）、例えば水素以外で５個未満（例えば４個未満）、例えば水素以外で３個未満）からなる。
【０１０１】
さらなる好ましい態様では、Ｒ5基は、任意の置換基（存在する場合）を含め、水素以外で合計２５個未満の原子（例えば水素以外で１０個未満（例えば８個未満）、例えば水素以外で５個未満（例えば４個未満）、例えば水素以外で３個未満）からなる。
【０１０２】
さらなる好ましい態様では、Ｒ6基は、任意の置換基（存在する場合）を含め、水素以外で合計２５個未満の原子（例えば水素以外で１０個未満（例えば８個未満）、例えば水素以外で５個未満（例えば４個未満）、例えば水素以外で３個未満）からなる。
【０１０３】
さらなる好ましい態様では、Ｒ7基は、任意の置換基（存在する場合）を含め、水素以外で合計２５個未満の原子（例えば水素以外で１０個未満（例えば８個未満）、例えば水素以外で５個未満（例えば４個未満）、例えば水素以外で３個未満）からなる。
【０１０４】
さらなる好ましい態様では、Ｒ8基は、任意の置換基（存在する場合）を含め、水素以外で合計２５個未満の原子（例えば水素以外で１０個未満（例えば８個未満）、例えば水素以外で５個未満（例えば４個未満）、例えば水素以外で３個未満）からなる。
【０１０５】
さらなるピペリジンおよびピペラジン誘導体
一態様において、Ｘ、Ｒ2、Ｎ”およびＲ5は一緒になってＹ環を形成し、該Ｙ環がピペラジンまたはピペリジン環であり、それにより一般式ＶＩＩＩ：
【化１６】
2008515821.tif 000017
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は上記態様のいずれかと同意義］
を形成する。
【０１０６】
より好ましい態様では、Ｒ1は置換されていないＣ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである。
【０１０７】
さらなるより好ましい態様では、Ｒ1は置換されたＣ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである。
【０１０８】
さらなるより好ましい態様では、Ｒ3はＨであるおよび／またはＲ4はＨである。
【０１０９】
さらなるより好ましい態様では、Ｒ1、Ｒ3およびＮ’は一緒になってピペラジンまたはピペリジン環を形成する。
【０１１０】
上記態様のいずれかにおいて、Ｒ6は好ましくはＨまたはＣＨ3またはＮＨ2である。
【０１１１】
Ｘが結合であるさらなる態様
一態様では、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物におけるＸは結合である。より好ましくは、Ｘは結合であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のいずれも置換基Ｒ1−Ｒ8と結合していない。
【０１１２】
さらにより好ましくは、Ｒ1は結合であり、Ｒ2は少なくとも１つのＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキルであるおよび／またはＲ2が、２、３または４個のＯＨ基で置換されたＣ４アルキル（好ましくは異なるＣ原子において）である。
【０１１３】
さらに、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の１、２もしくは３個、またはすべてが好ましくは水素である。
【０１１４】
但し書き
本発明のいくつかの好ましい態様では、化合物は置換されたまたは置換されていないピペラジン構造を含まない。
【０１１５】
本発明のさらなる好ましい態様では、化合物は、置換されたまたは置換されていないピペリジン構造を含まない。
【０１１６】
本発明のさらなる好ましい態様では、化合物は窒素原子３個を有する環構造を含まない。
【０１１７】
本発明の使用の好ましい態様では、特に中毒性難聴の予防における使用では、化合物は以下の部分：
【化１７】
2008515821.tif 000018
［式中、Ｒは任意の基、原子または結合である］
を含まない。
【０１１８】
さらにより好ましい態様では、特に中毒性難聴の予防における使用では、化合物は以下の部分：
【化１８】
2008515821.tif 000019
［式中、Ｒは任意の基、原子または結合である］
を含まない。
【０１１９】
さらなる態様では、化合物はアデノシンまたはアデノシル部分を含まない。
【０１２０】
さらなる態様では、細胞毒性を誘発する薬剤がシスプラチンである場合、化合物はビオチンではない。
【０１２１】
さらなる態様では、化合物は２,４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンまたは２−フタルイミドアセトアミドではない。
【０１２２】
さらなる好ましい態様では、化合物はポリミキシン、ＲＡＰ（レセプター関連タンパク質）、ポリ−Ｌ−リジン、アプロチニンまたはこれらいずれかの断片ではない。
【０１２３】
さらなる好ましい態様では、化合物はジアミノメタン、１,２−ジアミノエタン、１,３−ジアミノプロパン、１,４−ジアミノブタン、１,５−ジアミノペンタン、１,６−ジアミノヘキサン、１,７−ジアミノヘプタン、１,８−ジアミノオクタン、３−メチルアミノ−１−（４−メチルピペラジノ）−２−プロパノール、４−ピペラジノアニリン、１−（３−クロロフェニル）ピペラジンジＨＣｌ（ｍ−ＣＰＰ）、ピペラジン−２−オン、２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン、無水ピペラジン、２,４−ジアミノ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン、３,５−ジアミノ−１,２,４−トリアゾール、マロンアミド、アルギニン、ピペリジン、２,５−ピペラジンジオン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン−ＨＣｌ、１−（２−ピリミジル）−ピペラジンジヒドロクロリドのいずれでもない。
【０１２４】
化合物の構造
本発明は、様々な構造を有する毒性を阻害する化合物に関する。本発明化合物の具体的な構造に関わらず、本化合物の原子は、その化合物が阻害効果を示すことが可能なように位置していなければならない。そのような阻害効果は、細胞毒性に関与するレセプターへのその化合物の拮抗的結合によって生じ得る、および／または治療薬剤とそのレセプターとの間の結合の阻止をもたらす治療薬剤との結合によって生じ得る。「結合」とは治療薬剤と細胞毒性応答を生じるそのレセプターとの間の結合を意味する。
【０１２５】
電荷
本発明の化合物は、そのような化合物の構造によって呈すべき細胞毒性阻害が可能になるので、少なくとも１つのプロトンを受容することが可能であり、より好ましくは少なくとも２つのプロトンを受容することが可能である。したがって、本化合物は、好ましくは、プロトン受容体として機能することが可能な少なくとも１つのアミノ基を有する。より好ましくは、本化合物は、プロトン受容体として機能することが可能な少なくとも２つのアミノ基を有する。
【０１２６】
多塩基性荷電分布
本発明によれば、多塩基性の電荷分布を含む化合物は、誘発された細胞毒性の阻害剤として特に有用であることが分かった。したがって、上記のとおり、本発明の好ましい態様では、本化合物は、溶液中で、少なくとも１、例えば２の正電荷を有し、例えば少なくとも２の正電荷、例えば２の正電荷を有する。好ましくは、本化合物は生理学的条件下で２の正電荷、好ましくは正に荷電した窒素を有する。
【０１２７】
通常、１〜３００、例えば１〜２０、例えば１〜１０の範囲内で正電荷を選択することにより、誘発性細胞毒性の介在に関与するレセプター（例えば、レセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンおよびキュビリンのコレセプター）上の十分な数の結合部位をブロックすることが可能である。これにより、細胞毒性の誘発に関与する治療薬剤の取込が阻害される。一態様では、多塩基性電荷分布が、細胞毒性を誘発する治療薬剤と同じ電荷分布を有することが好ましい。
【０１２８】
レセプター・キュビリンおよびレセプター・メガリンの場合、なぜ多塩基性電荷分布が好ましいかという説得力のある説明は、ジスルフィド架橋の還元がリガンド結合に有意に干渉しないので、アミノグリコシド・ゲンタマイシンのレセプターへの結合がそのレセプターの天然のコンフォメーションに依存する必要がないということであろう。さらに、カルシウムの存在を減少させ、レセプターの安定性に影響を及ぼすＥＤＴＡの添加は、結合を阻止しない。このことは、レセプターとゲンタマイシンとの間の相互作用が、レセプターの全体のコンフォメーションではなく、むしろ単純なイオン相互作用に依存し得ることを示している。
【０１２９】
Ｎ原子間の距離
本化合物のＮ’およびＮ”原子間の距離（本明細書の式を参照）は、本発明の阻害剤の有効性において役割を担っている。即ち、本発明の一態様においては、本化合物のＮ’とＮ”原子間の距離は２．０〜９．０オングストロームである。この距離は、好ましくは、６．０〜８．０オングストローム、より好ましくは、６．８〜７．５オングストロームである。
【０１３０】
さらなる好ましい態様では、Ｎ’およびＮ”は４〜１０原子、例えば５〜９原子、例えば６〜９原子、例えば７〜９原子で隔てられている。
【０１３１】
さらなる好ましい態様では、Ｎ’およびＮ”は５〜８原子、例えば５〜７原子、好ましくは６または７原子で隔てられている。好ましくは、これらの原子は、Ｃおよび／またはＮ原子であり、最も好ましくはＣ原子である。Ｎ’およびＮ”が６原子で隔てられている場合、Ｎ’とＮ”との間に７つの連続する結合が存在する。
【０１３２】
例えば、好ましい態様では、Ｘは６員環であり、Ｒ1およびＲ2は互いに１，４（ｐａｒａ）位の関係にあり、Ｒ1およびＲ2は、ＸからＮ’およびＮ”のそれぞれ１原子で隔てられるように存在する。７個の連続する結合がＮ’とＮ”とを隔てており、それぞれ、Ｎ’からＲ1への結合、Ｒ1から環への結合、環内の３つの結合、環からＲ2への結合およびＲ2からＮ”への結合である。
【０１３３】
好ましくは、Ｒ1およびＲ2は炭素であり、置換されていてもよいが好ましくは置換されていない。
【０１３４】
さらに、いくつかの態様では、Ｘが強固（rigid）な、好ましくはフラットな環構造を構成することが好ましい。
【０１３５】
非常に好ましい態様では、化合物は生理学的条件下で４〜１０原子、例えば５〜９原子、６〜９原子、７〜９原子で隔てられた、少なくとも２の正に荷電した窒素を有する。さらなる好ましい態様では、化合物は生理学的条件下で５〜８原子、例えば５〜７原子、好ましくは６または７原子で隔てられた、少なくとも２の正に荷電した窒素を有する。好ましくは、これら原子はＣおよび／またはＮ原子である。最も好ましくはＣ原子である。本明細書において用いられる生理学的条件とはヒトの体内でみられる条件と同様の条件である。好ましくは、これら条件におけるｐＨは、６〜７．５、例えば６〜７である。
【０１３６】
非常に好ましい特定の化合物
本発明の使用の非常に好ましい態様では、化合物は以下からなる群から選択される：ＲＣ０２７、ＲＣ０３９、ＲＣ０４１、ＲＣ０４２、ＲＣ０４３、ＲＣ０４４、ＲＣ０４６、ＲＣ０４７、ＲＣ０４８、ＲＣ０４９、ＲＣ０５０、ＲＣ０５２、ＲＣ０５３、ＲＣ０５４、ＲＣ０５５、ＲＣ０５８、ＲＣ０６０、ＲＣ０６１、ＲＣ０６２、ＲＣ０６４、ＲＣ０６５およびＲＣ０８３。これら化合物の構造および名称を図１に示す。さらに好ましい好ましいグループは以下から構成される群である：ＲＣ０３９、ＲＣ０４１、ＲＣ０４２、ＲＣ０４３、ＲＣ０４４、ＲＣ０４８、ＲＣ０４９、ＲＣ０５０、ＲＣ０５２、ＲＣ０５３、ＲＣ０５４、ＲＣ０６０、ＲＣ０６１、ＲＣ０６２およびＲＣ０６５。
【０１３７】
さらなる非常に好ましい態様では、化合物はＲＣ０７５、ＲＣ０７６、ＲＣ０７７、ＲＣ０７８、ＲＣ０８０、ＲＣ０８１およびＲＣ０８２からなる群から選択され、最も好ましくは、ＲＣ０７５である。
【０１３８】
さらなる非常に好ましい態様では、化合物はＲＣ０５１およびＲＣ０５９からなる群から選択される。
【０１３９】
さらなる非常に好ましい態様では、化合物はＲＣ０４５、ＲＣ０６３、ＲＣ０６６、ＲＣ０６７、ＲＣ０６８、ＲＣ０６９、ＲＣ０７０、ＲＣ０７１、ＲＣ０７２、ＲＣ０７３、ＲＣ０７４およびＲＣ０７９からなる群から選択される。さらなるより好ましい群は以下からなる群である：ＲＣ０６３、ＲＣ０６７、ＲＣ０７０、ＲＣ０７３およびＲＣ０７９。
【０１４０】
さらなる非常に好ましい態様では、化合物はＲＣ０８４、ＲＣ０８５およびＲＣ０８６からなる群から選択される。
【０１４１】
本発明の使用のさらなる好ましい態様では、化合物は、トランス１,４−ジアミノシクロヘキサン、１,３−シクロヘキサンビス（メチルアミン）、１,４−シクロヘキサンビス（メチルアミン）、ｐ−キシレンジアミン、ｍ−キシレンジアミン、１−（４−（−ピリジル）−ピペラジン、２,５−ジメチル−１,４−キシレンジアミンジヒドロクロライド、α、α’−（ジメチルアミノ）−ｐ−キシレン二臭化水素酸塩、および化合物ＲＣ０５１（Ｂ１３）（図１）(Sigma/Aldrich S111333)からなる群から選択される。
【０１４２】
より好ましい態様では、化合物は、トランス１,４−ジアミノシクロヘキサン、１,３−シクロヘキサンビス（メチルアミン）、１,４−シクロヘキサンビス（メチルアミン）、ｐ−キシレンジアミン、ｍ−キシレンジアミン、２,５−ジメチル−１,４−キシレンジアミン、ジヒドロクロライド、α,α’−（ジメチルアミノ）−ｐ−キシレン二臭化水素酸塩からなる群から選択される。
【０１４３】
さらにより好ましい態様では、化合物は、トランス１,４−ジアミノシクロヘキサン、ｐ−キシレンジアミン、ｍ−キシレンジアミン、１−（４−（−ピリジル）−ピペラジン、α,α’−（ジメチルアミノ）−ｐ−キシレン二臭化水素酸塩からなる群から選択される。
【０１４４】
さらにより好ましい態様では、化合物はｐ−キシレンジアミン、１−（４−（−ピリジル）−ピペラジン、α,α’−（ジメチルアミノ）−ｐ−キシレン二臭化水素酸塩からなる群から選択される。
【０１４５】
さらにより好ましい態様では、化合物はｐ−キシレンジアミンおよびα,α’−（ジメチルアミノ）−ｐ−キシレン二臭化水素酸塩からなる群から選択される。
【０１４６】
レセプター・キュビリンおよび／またはメガリンへの結合
本発明の化合物は、すべてレセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することが可能である。さらに、本発明の化合物は、治療薬剤に結合することが可能である。レセプターへの結合の場合、その結合が、レセプターに対する治療薬剤の結合をブロックすることに関して有効であることが重要である。レセプター・メガリンは、例えば治療薬剤であるゲンタマイシンの結合部位を５０〜１５０個含んでなり、本発明の使用の有効性にとって、この化合物が効果的な量のこれらの結合部位を阻害することができるということが重要である。
【０１４７】
理論に囚われることなしに、レセプター・キュビリンおよび／またはレセプター・メガリンに結合するという本発明化合物の能力の有用性は、これらのレセプターが、腎臓および内耳におけるアミノグリコシド誘発性細胞毒性に関与しているという知見である。本発明化合物の使用は、細胞毒性、例えば腎臓毒性および中毒性難聴に対する阻害効果を有する。
【０１４８】
本発明の化合物は、レセプター・メガリンエンドサイトーシスを阻害するためにまたはその隠匿を減少させそれによりエンドサイトーシスを阻害しまたは減少させるためにレセプター・キュビリンに結合し得る。
【０１４９】
本化合物がメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合し得るということもまた本発明の範囲内である。
【０１５０】
新規ポリマー化合物
本発明はさらに、誘発された細胞毒性を減少させるために用いる新規化合物を提供する。
【０１５１】
即ち、本発明は一般式
【化１９】
2008515821.tif 000020
［式中、
Ａは独立に、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）から選択され、
Ｙはスペーサーであり、
ｑは１〜１００の整数であり、
ｐは１〜１００の整数である］
を有する化合物を提供する。
【０１５２】
本発明によれば、ｑは、１〜１００、２〜１５０、２〜１００、２〜５０、２〜１０または５〜９５、例えば１０〜９０の整数であってよく、例えば１５〜９０、例えば２０〜８５、例えば２５〜８０、例えば３０〜７５、例えば３５〜７０、例えば４０〜６５、例えば４５〜６０、例えば５０〜５５である。
【０１５３】
さらに、式中、ｐは１〜１００、２〜１５０、２〜１００、２〜５０、２〜１０または５〜９５の整数であってよく、例えば１０〜９０、例えば１５〜９０、例えば２０〜８５、例えば２５〜８０、例えば３０〜７５、例えば３５〜７０、例えば４０〜６５、例えば４５〜６０、例えば５０〜５５である。
【０１５４】
一態様では、Ａは、独立にまたは組み合わせて、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）から選択される。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の１以上のモノマーは、スペーサーによって式（ＩＩ）の化合物の１以上のモノマーに連結し得るか、または式（ＩＩＩ）化合物の１以上のモノマーに連結し得る。
【０１５６】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物の１以上のモノマーは、スペーサーによって式（Ｉ）の化合物の１以上のモノマーに連結しうる。同様に、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は、それぞれ、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物の１以上のモノマーにそれぞれ連結していてもよい。
【０１５７】
同じ式の（即ち、それぞれ式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ））グループに属する上記の態様の個々のモノマーが、異なるグループに属する個々のモノマー／ポリマー化合物がスペーサーによって連結するのと同じ様にスペーサーによって連結することは理解される。
【０１５８】
本発明化合物の組み合わせは、以下の例によって説明することができる：
式（Ｉ）−式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−式（Ｉ）
式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−式（Ｉ）−式（Ｉ）
式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−式（Ｉ）
式（Ｉ）−式（ＩＩ）−スペーサー−式（Ｉ）−式（Ｉ）
式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−式（ＩＩ）−式（ＩＩＩ）
式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−式（Ｉ）。
【０１５９】
上記の組み合わせは、単に、本発明の範囲内での可能性のある組合せの非限定的な説明である。
【０１６０】
スペーサー
本発明の一態様によれば、スペーサーは共有結合である。好ましい態様では、スペーサーは、炭素原子等の２〜１２個の原子からなり、例えば４〜１０原子の例えば炭素原子、好ましくは６〜８原子の例えば炭素原子である。
【０１６１】
本発明はさらに、本明細書において定義した誘発された細胞毒性の予防および／または治療ための上記ポリマー化合物の使用に関する。
【０１６２】
塩
医薬上許容される塩は言及した化合物の任意の塩であってよい。特に、塩とは製薬的に許容し得る酸付加塩を意味する。本化合物の製薬的に許容し得る酸付加塩としては非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、ホスホン酸等から誘導される塩、並びに非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導される塩等が挙げられる。したがってそのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホネート、などが挙げられる。
【０１６３】
医薬組成物
さらなる態様では、本発明は本明細書において定義した化合物またはその使用が本明細書に記載されている化合物、および製薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物に関する。
【０１６４】
治療薬剤
本発明の治療薬剤は、臓器の細胞における細胞内蓄積に起因する臓器損傷を引き起こすことが可能な任意の治療薬剤であってよい。特に、治療薬剤は、腎臓および／または内耳の細胞内で蓄積する可能性があり、従って腎臓損傷並びに内耳に対する損傷を引き起こす可能性がある。
【０１６５】
したがって、さらなる態様において、誘発された細胞毒性は治療薬剤の副作用であって、治療薬剤は以下から選択される：アセブトロール、アセタゾラミド、アシクロビル、アデフォビル、アルブミン、アルクロフェナック、アレンドロネート、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミカシン、アミロライド、アミノグルテチミド、アミオダロン、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、アムホテリシンｂ、アムホテリシンｂ硫酸コレステリル複合体、アムホテリシンｂ脂質複合体、アムホテリシンｂリポソーム、アムトルメチン、アニラセタム、アンタシド、アンタゾリン、アントラキノンラクサティブ、アプロチニン、アルベカシン、アルギニン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスピリン、アテノロール、アトバコン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、アザシチジン、アザチオプリン、アズロシリン、アズトレオナム、バカンピシリン、バシトラシン、ベメチジド、ベノキサプロフェン、ベテイン、ベザフィブラート、次クエン酸ビスマス、ブレオマイシン、ホウ酸、ブリブジン、ブロクスウリジン、ブメタニド、カルシフェジオール、カルシトリオール、カンデサルタン、カンデサルタン／ヒドロクロロチアジド、カンレノ酸塩、カプレオマイシン、カプトプリル、カルベニシリン、カルボプラチン、カルムスチン、カルプロフェン、セファクロル、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォペラゾン／スルバクタム、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフピロム、セフスロジン、セフタジジム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレコキシブ、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、クロロテトラサイクリン、シドフォビル、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クロドロネート、クロフィブレート、クロキサシリン、コカイン、コデイン、クリスチン、コルチコトロピン、コシントロピン、コトリマジン（ｃｏｔｒｉｍａｚｉｎｅ）、コントリモキサゾール、クリスナトール、シクラシリン、シクロスポリン、システアミン、デシタビン、デラプリル、デラビルジン、デメクロサイクリン、デニロイキンディフチトクス、デスフルラン、デキストラン、ジアトリゾ酸塩、ジアゾキシド、ジベカシン、ジクロフェナク、ジクロフェナク／ミソプロストール、ジクロキサシリン、ジクマロール、ジダノシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン／ヘパリン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドーパミン、ドキセピン、ドキソルビシンハイドロクロライドリポソーム、デオキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エメチン、エンフルラン、エンリモマブ（ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）、エピネフリン、エピルビシン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン／スルフイソキサゾール、エリスロポイエチン、エタノールアミンオレイン酸塩、エチルクロリド、エチドロネート、エトドラク、エトミデート、エトレチネート、エベルニノマイシン、ファドロゾール、フェンブフェン、フェノフィブレート、フェノプロフェン、フェノテロール／イプラトロピウム、フレカイニド、フレロキサシン、フロキサシリン（ｆｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、フルピルチン、フルビプロフェン、フォルメスタン、フォスカルネット、フォシノプリル、フォテムスチン、フラマイセチン、フロセミド、ガベキセート、ガドペンテテートジメグルミン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、グリセリム、チオリンゴ酸金ナトリウム、グアナドレル、グアネチジン、グアーガム、ハロタン、ヘモジデリン、ヘミン、ヘタスターチ（ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）、ホモハリングトニン、ヒアルロニダーゼ、ヒドロクロロチアジド、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、イミプラミン、インダパミド、インフルエンザワクチン、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、天然、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−３,インターロイキン−４,インターロイキン−６,イオベングアンＩ−１３１、イオジキサノール、イオヘキソール、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオプロミド、イオトロラン、イオベルソール、イオキサグレート、イオキシラン、イオキシタラメート（ｉｏｘｉｔｈａｌａｍａｔｅ）、イリノテカン、イロフルベン、イセパマイシン、イソフルラン、イソニアジド、イソキシカン（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、カナマイシン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、レノグラスチム、レボフロキサシン、リンコマイシン、リポサームニスタチン、リシノプリル、リチウム、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ロルノキシカム、ロサルタン、ロキサピン、リンパ球免疫グロブリン、マンニトール、メベンダゾール、メフェナミン酸、メグルミンアンチモン塩（ａｎｔｉｍｏｎｉａｔｅ）、メラルソプロール、メロペネム、メスナ、メタラミノール、メタサイクリン、メチシリン、メチマゾール、メトカルバモール、メトトレキセート、メソキサミン、メトリザミド、メトロニダゾール、メズロシリン、ミルリノン、ミルテフォシン、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミリンダン、モルニフルメート（ｍｏｒｎｉｆｌｕｍａｔｅ）、モルヒネ、モキサラクタム、ムロモナブ−ＣＤ３、ナブメトン、ナフシリン、ナプロキセン、ネダプラチン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニクロサミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニフルチモックス、ニソルジピン、ニトロプルシド、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルサラジン、オキサリプラチン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パクリタキセル、パミドロネート、パラメタジオン、パロモマイシン、ペフロキサシン、ペメトレキセド、ペミロラスト、ペニシリンＧ、ペンタミジン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペリンドロプリル、フェナゾピリジン、フェニンジオン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、リン酸塩、ピペラシリン、ピラルビシン、ピレタニド、ピロキシカム、プリカマイシン、ポロクサマー−１８８、ポリミキシンＢ、過塩素酸カリウム、プラジカンテル、プログメタシン、プロピルチオウラシル、ピリメタミン／スルファドキシン、キナゴリド、キナプリル、キニン、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン、ラルチトレキセド、ラニチジン、ランピルナーゼ、組換えヒトヘモグロビン、リファンピン、リトドリン、リトナビル、ロフェコキシブ、ロリテトラサイクリン、ルフロキサシン、サルサレート、セボフルラン、硝酸銀、スルファジアジン銀、シンバスタチン、リン酸ナトリウムセルロース、塩化ナトリウム、フッ化ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、スピロノラクトン、ストレプトキナーゼ、ストレプトマイシン、ストレプトゾシン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、スルフイソキサゾール、スリンダク、スルプロストン、スルタミシリン、スプロフェン、タクロリムス、タソネルミン、テイコプラニン、テマフロキサシン、テニポシド、テノキシカム、テトラサイクリン、チオペンタール、チアプロフェン酸、チカルシリン、チクリナフェン、チルドロネート、チオプロニン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルメチン、トルセミド、トラマドール、トリアメトレン、トリメタジオン、トリメタファン、トリメトプリン、トリメトトレキセート、トリミプラミン、トログリタゾン、トロメタミン、腸チフスワクチン、バルサルタン、バンコマイシン、ゾリモマブ・アリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ）、ゾメピラク、ゾピクロン、アンチセンスＲＮＡ、ＰＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはそれらの誘導体。
【０１６６】
好ましい態様では、誘発された細胞毒性は、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、パラマイシン、リボスタマイシン、リビドマイシン、アミカシン、ジベカシン、ブタカシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、シソマイシン、ベルダマイシン、ネフィルマイシンおよびブチカシン等のアミノグリコシド、シスプラチン、アムホテリシンＢ、イフォスファミド、ポリミキシンＢ、シクロホスホミド、メトトレキセート、アプロチニン、シクロスポリンおよびバルプロエート並びに治療抗体からなる群から選択される治療薬剤の副作用である。
【０１６７】
より好ましい態様では、ゲンタマイシン、アルベカシンまたはカナマイシン等のアミノグリコシドである。
【０１６８】
また、一方のタンパク質がメガリンまたはレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することが可能で、他方のタンパク質／産物が細胞内に蓄積したときに細胞毒性を引き起こす、融合タンパク質または融合産物を薬物治療に用いることができる。特に、その産物の一方の部分が、いずれもキュビリンに特異的に結合することが可能な抗体またはＩｇＧ軽鎖であり、その産物の他方の部分が細胞毒性、例えば癌治療、である融合産物は、臓器の損傷、特に腎臓の損傷、を減少させるために、本発明の化合物と同時に投与することができる。
【０１６９】
用量
本発明化合物の投与量は、その化合物に依存する：但し、本発明化合物の量はまた、その化合物と同時に投与する治療薬剤、並びにその治療薬剤の投与量にも密接に関係する。
【０１７０】
本化合物について本明細書に開示した使用方法のすべてについては、一日の経口投与レジメは、好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ（総体重）、好ましくは０．０１〜３５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（総体重）である。一日の非経口投与レジメは、約０．００１〜約５００ｍｇ／ｋｇ（総体重）、好ましくは０．０１〜３５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（総体重）である。
【０１７１】
本明細書において用いられる用語「単位投与形態」は、ヒトおよび動物の個体に対する単一の用量として適当な物理的分離した単位を意味し、各単位は、製薬的に許容し得る希釈剤、担体またはビークルと組み合わせて所望の効果を奏するのに十分な計算された、予め決められた量の化合物を単独でまたは他の試薬と組み合わせて含有する。本発明の単位投与形態の規格は、用いられる具体的な化合物および達成すべき効果、並びに宿主における各化合物に関連する薬力学に依存する。投与する用量は、その患者における「有効量」または「効果的なレベル」を達成するのに必要な量である。
【０１７２】
「効果的なレベル」は、投与のための好ましいエンドポイントとして用いられるので、薬物動態学、薬物分布および代謝における個人間の違いによって、実際の用量およびスケジュールを変更することができる。「効果的なレベル」は、例えば、本発明の１以上の化合物の濃度に対応する、その個体における所望の血液または組織レベルと定義される。さらに、その効果的レベルは対象となる治療薬剤、特に問題となる効果的なレベルの濃度に依存する。
【０１７３】
したがって、好ましい態様では、投与する治療薬剤に対する投与する本化合物の割合は、２００：１ｍｏｌ：ｍｏｌ〜１：２００ｍｏｌ：ｍｏｌの間、１００：１ｍｏｌ：ｍｏｌ〜１：５０ｍｏｌ：ｍｏｌ、例えば５０：１ｍｏｌ：ｍｏｌ〜１：２５ｍｏｌ：ｍｏｌの間である。
【０１７４】
本化合物は任意の適当な投与レジメで投与することができるが、好ましくは治療薬剤と同じ間隔で、好ましくは治療薬剤の投与の少し前か、投与している間に投与する。
【０１７５】
本発明の治療薬剤の大部分は、非経口で、しばしば静脈内投与する。本発明化合物はその製剤に依って任意の適当な方法で投与することができるが、しばしば、本化合物を非経口で、例えば治療薬剤と同様に静脈内投与することが好ましい。
【０１７６】
医薬
本発明によれば、本発明の医薬はレセプター・メガリンに結合することができる。さらなる態様では、本医薬はレセプター・キュビリンに結合することができる。さらなる態様では、本医薬はメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することができる。別の態様では、本医薬は、レセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することができる治療薬剤に結合することができる。
【０１７７】
複合医薬
本発明は、さらに、治療薬剤と組み合わせて本発明化合物を含有する複合医薬に関する。したがって、本発明はさらに、本明細書に開示された化合物または本明細書に記載の用途に用いる化合物、および治療、好ましくは抗菌治療、において、同時に、別々にまたは順次に使用するための治療薬剤を含有する複合医薬に関する。好ましくは、治療薬剤は、上記治療薬剤のいずれかである。
【０１７８】
投与
本医薬を使用する場合、本化合物および治療薬剤は、別々の製剤としてか、または単位投与形態において組み合わせて同時に投与するか、または順次に投与することができる。複合医薬は同時投与のための治療薬剤とともに本発明化合物を一緒に製剤化することによって製剤化することができる。別の態様では、複合薬物は、同時または順次に投与するための２つの別個の医薬として製剤化することができる。
【０１７９】
用語「別々に投与」は第１の化合物／医薬を最初に投与した後、第２の化合物／医薬を投与することを意味する。本化合物／医薬の投与の順序は、それほど重要ではなく、最初の投与と２番目の投与の間隔も決まっていない。
【０１８０】
本発明の薬物送達の主な経路は、以下に記載するとおり、静脈内、経口、および局所投与である。薬物を標的部位に送達するのに、または薬物を血流に導入するのに効果的な他の薬物投与方法、例えば皮下注射、もまた意図される。
【０１８１】
本発明の医薬調製物が投与される粘膜は、生物学的に活性な化合物が投与される哺乳類の任意の粘膜であってよく、例えば、鼻、膣、目、口、生殖管、肺、消化管、または直腸が挙げられる。
【０１８２】
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、直腸内、膣内または腹腔内投与により非経口的に投与してもよい。非経口投与の皮下および筋肉内投与の形態が一般に好ましい。そのような投与のための適当な投与形態を慣用の技術により製造することができる。本化合物は、鼻内および経口吸入投与等、吸入により投与することもできる。
【０１８３】
本発明の化合物は、少なくとも１つの他の化合物とともに投与することができる。本化合物は、別個の製剤としてか、単位投与形態中で一緒に、同時投与するか、または順次に投与することができる。複合医薬は同時投与のための治療薬剤とともに本発明化合物を一緒に製剤化することによって製剤化することができる。別の態様では、複合薬物は、同時または順次に投与するための２つの別個の医薬として製剤化することができる。
【０１８４】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、Remington: The ScienceおよびPractice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa.に記載されているように、慣用の技術によって製造することができる。組成物は、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル剤、溶液、懸濁液または局所適用等、慣用的な形態で存在し得る。
【０１８５】
本発明の化合物は、非経口投与用（例えば、注射による、例えばボーラス注射または連続注入）に製剤化することができ、アンプル、予め充填された注射器、少容量注入または保存剤を添加した複数回用量を含む容器における単位投与形態として提供することができる。本組成物は、油性または水性ビークル中の懸濁液、溶液、または乳剤、例えば水性
ポリエチレングリコール中の溶液の形態をとることができる。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビークルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤等の製剤試薬を含むことができる。あるいは、活性成分は、例えば、無菌のピロゲンフリーの水等の適当なビークルを用いて使用する前に構築するための、無菌固形物の無菌的単離または溶液からの凍結乾燥により得られた粉末の形態であってもよい。
【０１８６】
非経口製剤は、典型的には、約０．５〜約２５重量％の活性製剤を溶液中に含有する。保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小限にするあるいは除去するために、そのような組成物に１以上の、約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有させることができる。このような製剤における界面活性剤の量は、典型的には約５〜約１５重量％である。適当な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノオレイン酸塩およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加体が挙げられる。非経口製剤は、例えばアンプルおよびバイアル等の単位用量または複数回用量の密閉された容器内で提供され、使用する直前に注射用の無菌の液体の賦形剤（例えば水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、上記の種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【実施例】
【０１８７】
以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
実施例１
インビトロ試験
ｐ−キシレンジアミンにより固定化されたメガリンに対するゲンタマイシンの結合の阻害をBiacore 2000 instrument (Biacore, Uppsala, Sweden)を用いた表面プラズモン共鳴(SPR)分析により評価した。Birn et al. (J. Biol. Chem., 1997, Vol. 272, No. 42, 26497-26504)に記載のとおりにウサギの腎臓から精製したメガリンを、２８〜４０ｆｍｏｌ／ｍｍ2の濃度で固定化した。試料を10mM Hepes, 150 mM NaCl, 1.5 mM CaCl2, 1 mM EGTA, 0.005％Tween-20（pH7.4）中に溶解した。同じ緩衝液をランニングバッファーとして用いた。時間０で、表示の濃度のｐ−キシレンジアミン（図３）をチップに適用し、比応答単位（ＲＵ）、即ちメガリンと対照フローチャネルとの間の応答の差、で表される結合を測定した。７００秒後に、１ｍＭゲンタマイシンを緩衝液単独または各種濃度のｐ−キシレンジアミンとともに注入した。ゲンタマイシン結合の阻害を、ゲンタマイシン単独の注入により得られたＲＵ単位とアンタゴニスト存在下で得られたＲＵ単位との差としてスコア化した。各分析サイクル後のセンサーチップの再生は、１．６Ｍグリシン−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ３．０）を用いて行った。
【０１８８】
図３は、ｐ−キシレンジアミン（ＲＣ０４３／Ｂ５）の濃度の増大がゲンタマイシンの結合を阻害することを示す。５０％阻害は約０．１ｍＭのアンタゴニスト濃度で得られた。
【０１８９】
同様の実験により、図１に示した数多くの化合物を試験した。結果を図２に示す。化合物が完全に溶けなかったので、実験におけるＲＣ０４８（Ｂ１０）の正確な濃度は不明である。
【０１９０】
実施例２
ｐ−キシレンジアミン（ＲＣ０４３／Ｂ５）の効果をインビボで試験した。化合物の腹腔内（i.p.）投与後のマウス腎臓におけるゲンタマイシン取込を測定した。５０ｍg／ｋgのトリチウム化ゲンタマイシンを、マウス毎に異なる濃度の阻害剤と共に注射した。これは患者において用いるゲンタマイシンの臨床用量の１％に等しい。
【０１９１】
結果を図４に示す。
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１−１】本発明において用いる化合物の例である。
【０１９３】
【図１−２】図１−１の続き。
【０１９４】
【図１−３】図１−２の続き。
【０１９５】
【図１−４】図１−３の続き。
【０１９６】
【図１−５】図１−４の続き。
【０１９７】
【図２−１】表面プラスモン共鳴により分析した各種化合物による固定化メガリンに対するゲンタマイシン結合の阻害を示す。
【０１９８】
【図２−２】図２−１の続き。
【０１９９】
【図２−３】図２−２の続き。
【０２００】
【図２−４】図２−３の続き。
【０２０１】
【図３】表面プラスモン共鳴により分析したｐ−キシレンジアミンによる固定化メガリンに対するゲンタマイシン結合の阻害を示す。
【０２０２】
【図４】マウス腎臓におけるゲンタマイシンの腎臓取込の抑制におけるｐ−キシレンジアミン（ＲＣ０４３）の効力を示す。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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