(57)【要約】  本発明は、骨粗鬆症及び関連する病態の予防及び処置用の薬剤の調製、並びに、脳虚血及びこれに関連する病態であって脳血液関門を通過し得る薬剤を必要とする処置の予防及び処置に有効な薬剤の調製への、５０５０Ｄａ以下の分子量と、８０ＩＵ／ｍｇ以下の抗Ｘａ因子活性とを有するヘパリンオリゴ糖、又はそのナトリウム塩の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨粗鬆症、動脈及び静脈の石灰化、並びに組織へのカルシウムの沈着よりもたらされる病態の予防及び処置用の薬剤の調製への、５０５０Ｄａ未満の分子量と、８０ＩＵ／ｍｇ以下の抗Ｘａ因子活性とを有するヘパリンオリゴ糖、又はそのナトリウム塩の使用。
【請求項２】
前記の組織へのカルシウムの沈着よりもたらされる病態は、尿路結石であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記のオリゴ糖は：
ａ）平均で１３〜１７の糖単位を有し、３５８０〜５０５０Ｄａの平均分子量を有するヘパリンオリゴ糖からなる混合物；及び
ｂ）平均で４〜１２の糖単位を有し、１０００Ｄａ〜３５７０Ｄａの平均分子量を有するヘパリンオリゴ糖；
からなる群から選択され、
前記のオリゴ糖は、グルコサミンＮ，６−ジサルフェート、及びイズロン酸２−サルフェートからなる末端糖を有し、そのアノマー炭素は、還元されていることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記のオリゴ糖ａ）は、約３５８０Ｄａ、４０００Ｄａ、４５７０Ｄａ、４５８０Ｄａ及び５０５０Ｄａの平均分子量を有するオリゴ糖の混合物からなることを特徴とする請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記のオリゴ糖ｂ）は、約１０００Ｄａ、１７００Ｄａ、２０００Ｄａ、２１００Ｄａ、２３００Ｄａ、２８８０Ｄａ、３２００Ｄａ、３５００Ｄａ又は３５７０Ｄａの平均分子量を有することを特徴とする請求項３に記載の使用。
【請求項６】
前記のオリゴ糖は、約３２００Ｄａの平均分子量を有することを特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項７】
脳虚血に続く障害の予防及び処置用の薬剤の調製への、５０５０Ｄａ未満の分子量と、８０ＩＵ／ｍｇ以下の抗Ｘａ因子活性とを有するヘパリンオリゴ糖、又はそのナトリウム塩の使用。
【請求項８】
前記のオリゴ糖は：
ａ）平均で１３〜１７の糖単位を有し、３５８０〜５０５０Ｄａの平均分子量を有するヘパリンオリゴ糖からなる混合物；及び
ｂ）平均で４〜１２の糖単位を有し、１０００Ｄａ〜３５７０Ｄａの平均分子量を有するヘパリンオリゴ糖；
からなる群から選択され、
前記のオリゴ糖は、グルコサミンＮ，６−ジサルフェート、及びイズロン酸２−サルフェートからなる末端糖を有し、そのアノマー炭素は、還元されていることを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記のオリゴ糖ａ）は、約３５８０Ｄａ、４０００Ｄａ、４５７０Ｄａ、４５８０Ｄａ及び５０５０Ｄａの平均分子量を有するオリゴ糖の混合物からなることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記のオリゴ糖ｂ）は、約１０００Ｄａ、１７００Ｄａ、２０００Ｄａ、２１００Ｄａ、２３００Ｄａ、２８８０Ｄａ、３２００Ｄａ、３５００Ｄａ又は３５７０Ｄａの平均分子量を有することを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
前記のオリゴ糖は、約３２００Ｄａの平均分子量を有することを特徴とする請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記薬剤は、経口投与に適することを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非常に低い分子量のヘパリンの新規の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
いわゆる、未分画ヘパリン（ＵＦＨ）は、約１２０００〜１５０００Ｄａの平均分子量を有し、初期的な抗凝固特性を有する。ヘパリンを用いた処置は、この化合物の利用可能性をかなり制約する複数の副作用を示し、その最も実質的なものは、出血性及び骨粗鬆症現象の兆候である。
【０００３】
特に、未分画ヘパリンは、３ヶ月以上の処置を行った患者の１／３が、骨粗鬆症の兆候を伴った無症候性の骨密度の低下を来たし、患者の２〜３％は、骨折を招く（非特許文献１及び２）。
【０００４】
近年、より少ない副作用を有する低分子量のヘパリンを開発する研究がなされている。
【０００５】
低分子量のヘパリン（ＬＭＷＨ）は、未分画のヘパリン分子の化学的又は酵素的脱重合により産生され、８０００Ｄａ未満の分子量を有する。種々の断片化及び／又は分画手法が使用されるので、低分子量のヘパリンは、分子量、薬物動態及び活性の異なる異種成分の化合物を構成する。低分子量のヘパリンは、全ての病態に一般的に使用され、特に、血栓塞栓性病態に使用され、その予防及び処置は、抗スロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）によるスロンビンの阻害により仲介される。
【０００６】
これらの化合物は、抗血栓特性を主として有し、従って、得られる出血型の副作用は、非常に少ない。
【０００７】
しかしながら、上市に続く観察に基づいた、種々の臨床上の実験及び遡及的研究で示されているのは、未分画ヘパリンで観察されるよりもかなり低いとはいえ、低分子量のヘパリンであっても、処理を受ける患者において、有意な発生率で骨折を起こすということである（非特許文献３）。
【０００８】
上記の現象に基づく機構は、ヘパリン自体が、培養骨芽細胞の増殖、骨基質の形成及び鉱化（ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）の阻止し得る能力（５μｇ／ｍＬの濃度であっても）であることが証明されている。
【０００９】
実験動物を用いた研究で示されているように、骨密度の効果は、その鎖長、つまり、分子量に依存し、且つヘパリンの硫酸化の程度に依存し、使用するヘパリン分画の分子量の減少は、それほど重要ではない（非特許文献４及び５）。
【００１０】
本発明者らは、ヘパリンのペルオキシラジカルにより得た非常に低い分子量のヘパリンについて、特許文献１乃至３に開示しており、これは、抗血栓活性及び／又は抗動脈硬化活性を有する。ＬＭＷＨｓの平均分子量未満の分子量のこれらのオリゴ糖は、従来の低分子量ヘパリンとは異なる作用機序を有しており、抗スロンビンＩＩＩに対して非常に低い親和性を示し、８０ＩＵ／ｍｇ以下の抗Ｘａ因子活性を有する。
【特許文献１】米国特許第４，７９１，１９５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，９３３，３２６号明細書
【特許文献３】欧州特許第０４３９５５５号明細書
【非特許文献１】Ｂａｒｂｏｕｒ  Ｌ．Ａ．ら著、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１９９４年、１７０巻、ｐ．８６２
【非特許文献２】Ｄａｈｌｍａｎ  Ｔ．Ｃ．著、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔ．Ｇｙｎｅｃ．、１９９３年、１６８巻、ｐ．１２６５
【非特許文献３】Ｍｏｎｒｅａｌ  Ｍ．ら著、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．、１９９４年、７１巻、ｐ．７
【非特許文献４】Ｈｉｒｓｈ  Ｊ．著、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９８年、９８巻、ｐ．１５７５−１５８２
【非特許文献５】Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ  Ｓ．Ｇ．ら著、Ｂｌｏｏｄ、１９９５年、８６巻、４号、ｐ．１３６８−１３７３
【非特許文献６】Ｐｒｉｃｅ  Ａ．Ｐ．ら著、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００１年、２１巻、ｐ．１６１０−１６１６
【非特許文献７】Ｐａｄｒｏ  Ｔ．ら著、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．、１９８８年、４９巻、ｐ．５１９−５３０
【非特許文献８】Ｖｉｌｌａｖｅｒｄｅ  Ｃ．Ａ．著、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ、１９８８年、２４巻、Ｓ１号、ｐ．７９
【非特許文献９】Ｏｌａｈ  Ｌ．、Ｗｅｃｋｅｒ  Ｓ．及びＨｏｅｈｎ  Ｍ．著、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２０００年、２０巻、１０号、ｐ．１４７４−８２
【非特許文献１０】Ｄｅｒｕｇｉｎら著、Ｓｔｒｏｋｅ、２０００年、３１巻、７号、ｐ．１７５２−１７６１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、５０５０Ｄａ以下の分子量を有し、８０ＩＵ／ｍｇ以下の抗Ｘａ因子活性を有するヘパリン分画、好ましくは本願出願人の名義の特許文献１乃至３に述べる非常に低い分子量のヘパリンを含むヘパリン分画が、上記の値よりも高い抗Ｘａ因子活性を有する他の低分子量ヘパリンで観察されなかった予期せぬ医薬特性を有することを見出した。
【００１２】
事実、これらのオリゴ糖は、未分画ヘパリン又はその他の低分子量ヘパリンで観察された、後の骨粗鬆症活性がないばかりでなく、骨量の回復活性の比較で驚くべき活性を示した。特に、これらのヘパリン分画は、細胞間及び細胞外カルシウムの動態を調節可能であり、破骨細胞の骨吸収の特異的阻害剤としても機能し得る。したがって、これらの化合物は、骨粗鬆症の兆候に対して阻害活性を示し、且つカルシウム塩の結晶化を阻止する能力のおかげで、組織、動脈及び静脈へのカルシウムの沈着の阻害剤としても同時に機能する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、従って、骨粗鬆症、動脈及び静脈の石灰化、並びに例えば尿路結石などの組織へのカルシウムの沈着によりもたらされる種々の病態の予防及び処置のための薬剤の調製への、上記の低分子量ヘパリンの使用に関する。
【００１４】
さらに、本発明者らは、上記のオリゴ糖が、より高い抗Ｘａ因子活性値を有する低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）よりもさらに大きな効果で、脳虚血で誘導される脳障害を減弱する能力を有することも驚くべきことに見出した。
【００１５】
本発明は、従って、脳虚血に続く障害の予防及び処置用の薬剤の調製への、上記の非常に低い分子量のヘパリンの使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明者らは、５０５０Ｄａ未満の分子量と、８０ＩＵ／ｍｇ以下の抗Ｘａ因子活性とを有するヘパリンオリゴ糖、及びそのナトリウム塩が、破骨細胞の骨吸収を阻害し、且つ細胞間及び細胞内カルシウム輸送を調整し得ることを見出した。従って、上記のオリゴ糖は、一方で骨粗鬆症の兆候及び進行を阻止し得るとともに、他方で組織並びに動脈及び静脈の鉱化（石灰化）を阻止し得る。
【００１７】
よって、本発明の第一の態様は、骨粗鬆症の予防及び処置用の薬剤の調製への、上記のオリゴ糖の使用である。
【００１８】
また、本発明は、動脈及び静脈の石灰化、並びに好ましくは尿路結石を含む組織へのカルシウムの沈着からもたらされる病態の予防及び処置用の薬剤の調製への、上記のオリゴ糖の使用にも関する。
【００１９】
本発明者らは、下記の例２に示すように、上述のオリゴ糖が、従来の低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）で示されるものよりも、脳虚血に由来する障害の阻害及び減弱においてさらに大きい効果を示すことをも見出した。
【００２０】
従って、本発明のさらなる態様は、脳虚血に続く障害の予防及び処置用の上記のオリゴ糖の使用である。
【００２１】
本発明のオリゴ糖は、好ましくはブタ又はウシ由来のヘパリンの脱重合により、得られる。ヘパリン分画及びフラグメントの特徴付け及び分析の方法は、低分子量ヘパリンに関する欧州薬局方モノグラフに記載のものである。
【００２２】
本発明による特に好ましいヘパリンオリゴ糖は、本願名義人と同一の特許文献１乃至３に開示のものであって、これらの文献を参照して取り込む。
【００２３】
詳しくは、本発明に使用する好適なオリゴ糖は、以下のものからなる群から選択される：
【００２４】
ａ）平均で１３〜１７の糖単位を有し、３５８０〜５０５０Ｄａの範囲の平均分子量、好ましくは、約３５８０Ｄａ、４０００Ｄａ、４５７０Ｄａ、４５８０Ｄａ及び５０５０Ｄａの分子量を有するヘパリンオリゴ糖からなる混合物；
【００２５】
ｂ）平均で４〜１２の糖単位を有し、１０００Ｄａ〜３５７０Ｄａの平均分子量、好ましくは、約１０００、１７００、２０００、２１００、２３００、２８８０、３２００、３５００又は３５７０Ｄａの平均分子量を有するヘパリンオリゴ糖；
【００２６】
グルコサミンＮ，６−ジサルフェート、及びイズロン酸２−サルフェートからなる末端糖を有する上記のオリゴ糖であって、アノマー炭素が還元されているもの；
である。
【００２７】
上述の平均分子量のすべては、上記の薬局方に記載の分子量の同定方法の限度に依存した信頼区間を有するものと考慮される。
【００２８】
上述のヘパリンオリゴ糖に関し、特に好ましいものは、ブタヘパリンの脱重合で得た、約３２００Ｄａの平均分子量を有するデリゴパリン（ＩＮＮ）である。
【００２９】
下記の例１に示すように、デリゴパリンは、オステオプロテグリンと同様の様式で動脈の石灰化を阻止し得る（非特許文献６）。
【００３０】
さらに、下記の例２に示すように、本発明者らは、デリゴパリンが、正のコントロールと比較して脳虚血からもたらされる障害を５２％軽減し得ることを見出した一方、デリゴパリンの２倍の約１１０ＩＵ／ｍｇの抗Ｘａ因子活性を本質的に有するエノキサパリンが、同様の障害を２１％のみ軽減し得ることを見出した。
【００３１】
従って、本発明のさらなる態様は、脳虚血に続く障害の予防及び処置用の上記のオリゴ糖の使用である。
【００３２】
本発明のオリゴ糖は、注射により投与した場合だけでなく、経口や気管内吸入によっても、効果的である。男子において、このオリゴ糖は、使用する投与手段に依存して、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの日投与量で利用される。
【実施例】
【００３３】
本発明について、以下の例により、より詳細に説明する。
【００３４】
（例１）
ラットの動脈及び心臓における、デリゴパリンによるカルシウム沈着の阻害
３２００Ｄａの平均分子量と、約５７ＩＵ／ｍｇの抗Ｘａ因子活性とを有するヘパリンオリゴ糖であるデリゴパリン（Ｏｌｉｇｏ  Ｈ）について、動脈硬化ラットのモデル（ビラベルドモデル（Ｖｉｌｌａｖｅｒｄｅ  ｍｏｄｅｌ））により、検討した（非特許文献７及び８）。
【００３５】
１０匹のラットを、オリーブ油に溶解したビタミンＤ２及びコレステロールの混合物で３日連続処理して、動脈硬化の状態とし、その後、１８日間、脂肪、糖及びタンパク質の食事を与えた。
【００３６】
第二のグループの１０匹のラットには、処置を行わず、コントロールのラットとして使用した（通常のラット）。
【００３７】
その他のそれぞれの１０匹ずつのラットのグループには、経口又は皮下で１５ｍｇ／ｋｇのデリゴパリンを投与し、或いは、３日目に１７ｍｇ／ｋｇを経口で投与し、その後上記の食事に添加して、１８日間連続で投与した。
【００３８】
動脈硬化の状態としたラットは、動脈の内皮細胞に顕著な石灰化を呈し、また、動脈の外側では、固く且つ変形しているのが明らかに視認された。大型の石灰化プラークは、弓形に発現し、動脈がその弓形の部分となっている箇所では、特に多数見られた。胸大動脈及び腹大動脈の部分でも、非常に顕著なプラークが見られた。この動脈の外膜は、非常に粘性の白色脂肪で覆われており、また、コントロールの血管よりも非常に多くの栄養血管の存在が顕著であった。心臓及び腎臓は、コントロールのものよりもかなり小型であった一方、肝臓は、脂肪症の明確な兆候である非常に黄色の色調を有した。
【００３９】
デリゴパリンで処理したラット、とくに経口で処理したものは、より弾性を有し実質的に石灰化されていない動脈が見られ、脂肪及び栄養血管の浸潤はほとんどなかった。
【００４０】
上記の３つのグループのラット（通常、動脈硬化、経口投与で１５ｍｇ／ｋｇのＯｌｉｇｏ  Ｈで処置したもの）の動脈におけるカルシウム含量（原子吸光で分析）を、図１．１に示す。図１．２の例には、１７ｍｇ／ｋｇのＯｌｉｇｏ  Ｈで経口的に処理したラットの心臓のカルシウム含量を示す。
【００４１】
（例２）
ラットにおける、脳虚血で誘導した障害の阻害
３００〜３５０ｇの重量の、７〜１０匹の老化したウィスターラットの群を利用した。
【００４２】
Ｄｅｒｕｇｉｎの方法に従って、中大脳動脈の部分結紮により外科的に局所的虚血を発生させた（非特許文献９及び１０）。
【００４３】
プロトロンビン結紮の後の６時間において、種々の群のラットを、２．５ｍｇ／ｋｇのＯｌｉｇｏ  Ｈ（デリゴパリン）又はエノキサパリンを用いて、静脈内、又は皮下に、一日２回の割合で、１週間、別々に処理した。
【００４４】
テトラゾリウム塩で染色した脳部分の画像のコンピュータ解析により、脳の梗塞／虚血の障害を同定し定量した。図２は、２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下に処置した群に関するヒストグラムを示す。
【００４５】
その効果は驚くべきものであって、１／１０倍活性化されたＩＵ抗因子（ａＸａ）のＩＵで表した本質的な活性であって、デリゴパリンの２倍の活性を有することを特徴とするＬＭＷＨであるエノキサパリン（ＩＮＮ）は、約１／２の結果をもたらした。２．５ｍｇ／ｋｇの投与量（１４０ＩＵａＸａ／ｋｇ、１週間にわたり、一日２回の割合で投与）では、３２００Ｄａの分子量のヘパリンフラグメントは、発作を５２％まで阻害し得る一方、約４５００Ｄａの分子量のエノキサパリンは、２７０ＩＵａＸａ／ｋｇの投与量で１週間にわたり一日２回で処理した場合、２１％の発作を阻害したのみである。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１．１】通常のラット（ＮＣ）、又は動脈硬化を発症させたラットを、プラセボで処理したもの（ＰＣ）又は１５ｍｇ／ｋｇでデリゴパリンを経口投与したもの（Ｄｅｌｉｇｏｐａｒｉｎ）の、動脈組織において算出した、動脈重量に相対した、カルシウムの百分率を示す。
【図１．２】通常のラット（ＮＣ）、又は動脈硬化を発症させたラットを、プラセボで処理したもの（ＰＣ）又は１７ｍｇ／ｋｇでデリゴパリンを経口投与したもの（Ｄｅｌｉｇｏｐａｒｉｎ）の、心臓組織において算出したカルシウムの百分率を示す。
【図２】手術を受けたコントロールとしての老化ラット、２．５ｍｇ／ｋｇでエノキサパリンを用いて皮下注射処理したラットの群（Ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）、及び２．５ｍｇ／ｋｇでデリゴパリンを用いて皮下注射処理したラットの群（Ｏｌｉｇｏ  Ｈ）における、炎症効果（浮腫−白バー）、及び脳の梗塞／虚血（ＴＴＣ二色法−トリフェニルテトラゾリウムクロライド（ＴＴＣ）により免疫組織化学染色した変化量の百分率−黒バー）の程度を百分率で示したものである。
【図１．１】
2008517980.tif 000002
【図１．２】
2008517980.tif 000003
【図２】
2008517980.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月15日(2006.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨粗鬆症、動脈及び静脈の石灰化、並びに組織へのカルシウムの沈着よりもたらされる病態の予防及び処置用の薬剤の調製への、５０５０Ｄａ未満の分子量と、８０ＩＵ／ｍｇ以下の抗Ｘａ因子活性とを有するヘパリンオリゴ糖、又はそのナトリウム塩の使用。
【請求項２】
前記の組織へのカルシウムの沈着よりもたらされる病態は、尿路結石であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記のオリゴ糖は：
ａ）平均で１３〜１７の糖単位を有し、３５８０〜５０５０Ｄａの平均分子量を有するヘパリンオリゴ糖からなる混合物；及び
ｂ）平均で４〜１２の糖単位を有し、１０００Ｄａ〜３５７０Ｄａの平均分子量を有するヘパリンオリゴ糖；
からなる群から選択され、
前記のオリゴ糖は、グルコサミンＮ，６−ジサルフェート、及びイズロン酸２−サルフェートからなる末端糖を有し、そのアノマー炭素は、還元されていることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記のオリゴ糖ａ）は、約３５８０Ｄａ、４０００Ｄａ、４５７０Ｄａ、４５８０Ｄａ及び５０５０Ｄａの平均分子量を有するオリゴ糖の混合物からなることを特徴とする請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記のオリゴ糖ｂ）は、約１０００Ｄａ、１７００Ｄａ、２０００Ｄａ、２１００Ｄａ、２３００Ｄａ、２８８０Ｄａ、３２００Ｄａ、３５００Ｄａ又は３５７０Ｄａの平均分子量を有することを特徴とする請求項３に記載の使用。
【請求項６】
前記のオリゴ糖は、約３２００Ｄａの平均分子量を有することを特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項７】
脳虚血に続く障害の予防及び処置用の薬剤の調製への、５０５０Ｄａ未満の分子量と、８０ＩＵ／ｍｇ未満の抗Ｘａ因子活性とを有するヘパリンオリゴ糖、又はそのナトリウム塩の使用。
【請求項８】
前記のオリゴ糖は：
ａ）平均で１３〜１７の糖単位を有し、３５８０〜５０５０Ｄａの平均分子量を有するヘパリンオリゴ糖からなる混合物；及び
ｂ）平均で４〜１２の糖単位を有し、１０００Ｄａ〜３５７０Ｄａの平均分子量を有するヘパリンオリゴ糖；
からなる群から選択され、
前記のオリゴ糖は、グルコサミンＮ，６−ジサルフェート、及びイズロン酸２−サルフェートからなる末端糖を有し、そのアノマー炭素は、還元されていることを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記のオリゴ糖ａ）は、約３５８０Ｄａ、４０００Ｄａ、４５７０Ｄａ、４５８０Ｄａ及び５０５０Ｄａの平均分子量を有するオリゴ糖の混合物からなることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記のオリゴ糖ｂ）は、約１０００Ｄａ、１７００Ｄａ、２０００Ｄａ、２１００Ｄａ、２３００Ｄａ、２８８０Ｄａ、３２００Ｄａ、３５００Ｄａ又は３５７０Ｄａの平均分子量を有することを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
前記のオリゴ糖は、約３２００Ｄａの平均分子量を有することを特徴とする請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記薬剤は、経口投与に適することを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の使用。
【国際調査報告】
2008517980.tif 000005
2008517980.tif 000006
2008517980.tif 000007