(57)【要約】本発明はプロテインキナーゼの阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた前記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物及び種々の疾患、状態又は障害の治療において組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物及び薬学的に受容可能なその組成物は種々の疾患の治療又は重篤度の低下の為に有用であり、その種々の疾患には、例えば喘息及びアトピー性皮膚炎などのアレルギー性障害、例えばＳＬＥ狼瘡及び乾癬といった自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、骨髄増殖性障害、高血圧、慢性閉塞性肺疾患、及び黒色腫などの増殖障害といったものが含まれる。2008528705.tif 000064
2008528705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008528705.tif 000050
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって
式中、
Ｒ１はＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、ハロゲン又はアミノ；又は必要に応じてＪＲ基０〜１０個で置換されたＣ１−６脂肪族、Ｃ３−７脂環式、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、ハロゲン又はアミノ；又は必要に応じてＪＲ基０〜１０個で置換されたＣ１−６脂肪族、Ｃ３−７脂環式、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｚ１は必要に応じてＪＺ基０〜１０個で置換されたＣ１−６脂肪族又はＣ３−１０脂環式；Ｚ１とＣとの間の結合が二重結合である場合は、Ｚ１は＝Ｏ、＝ＮＲ又は＝Ｃ（Ｒ）２であってもよく；
Ｚ２はＨ又はハロゲン；又は必要に応じてＪＺ基０〜１０個で置換されたＣ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｙ、−（Ｖｎ）−ＣＮ、−（Ｖｎ）−ＮＯ２、−（Ｖｎ）−ＯＨ、−（Ｖｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）又は−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）であるか；又は、
Ｚ１及びＺ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環Ｑを形成し；
Ｚ３はＨ又は必要に応じてＪＺ基０〜３個で置換されたＣ１−６アルキルであるか；又は、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれらが結合している前記炭素原子と一緒になってヘテロ原子０〜３個を有する６〜１４員の飽和、部分飽和又は不飽和の二環式環を形成し；
Ｚ１とＣとの間の前記結合が三重結合である場合は、Ｚ２は存在せず；
Ｚ１とＣとの間の前記結合が二重結合又は三重結合である場合は、Ｚ３は存在せず；
Ｑは窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子０〜３個を有する３〜８員の飽和又は部分飽和の単環式環であり、ここで前記Ｑは必要に応じて、そして独立して、Ｑ１又はＱ２に；又はＱ１及びＱ２の両方に縮合し；ここで前記Ｑは必要に応じてＪＱ基０〜４個で置換されており；
Ｑ１は窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子０〜３個を有する３〜８員の飽和、部分飽和又は不飽和の単環式環であり、ここで前記Ｑ１基は必要に応じてＪＱ基０〜４個で置換されており；
Ｑ２は窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子０〜３個を有する３〜８員の飽和、部分飽和又は不飽和の単環式環であり、ここで前記Ｑ２基は必要に応じてＪＱ基０〜４個で置換されており；
ＲはＨ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、Ｃ３−１０脂環式、Ｃ６−１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、又は５〜１４員の複素環であるか；又は同じ置換基又は異なる置換基上の２つのＲ基は、各Ｒ基が結合している単数または複数の原子と一緒になって、窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子０〜４個を有する必要に応じて置換された３〜１４員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式環、二環式環又は３環を形成し、ここで各Ｒは必要に応じてＪＲ基０〜１０個で置換されており；
不飽和の炭素原子上の各ＪＱ及びＪＺ置換基は独立して水素、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ハロゲン、Ｙ、−（Ｖｎ）−ＣＮ、−（Ｖｎ）−ＮＯ２、−（Ｖｎ）−ＯＨ、−（Ｖｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｃ３−１０脂環式）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ３−１０脂環式）−（Ｃ３−１２複素環）；−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）から選択され；ここで各ＪＱ及びＪＺは必要に応じてＪＲ基１０個までで置換されており；
飽和炭素原子上の各ＪＱ及びＪＺ置換基は不飽和炭素に関して上記列挙したもの、及び、更には以下のもの、即ち、＝Ｏ、＝ＮＮ（Ｒａ）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、＝ＮＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）及び＝ＮＲａから選択され、ここで各ＪＱ及びＪＺは必要に応じてＪＲ基１０個までで置換されており；
窒素原子上の各ＪＱ及びＪＺ置換基は独立して水素、Ｙ、−（Ｖｎ）−ＣＮ、−（Ｖｎ）−ＮＯ２、−（Ｖｎ）−ＯＨ、−（Ｖｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｃ３−１０脂環式）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ３−１０脂環式）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）から選択され；ここで前記同じ置換基又は異なる置換基上の２つのＪＺ基は、各ＪＺ基が結合している前記単数又は複数の原子と一緒になって、窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子０〜４個を有する、必要に応じて置換された３〜１４員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式環、二環式環又は３環を必要に応じて形成することができ、ここで各ＪＱおよびＪＺ基は必要に応じてＪＲ基１０個までで置換されており；
ＪＲは水素、−Ｎ（Ｒｂ）２、ＳＲｂ、ＯＲｂ、オキソ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｌ、−（Ｌｎ）−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｌｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｂから選択され；
ＬはＣ１−１０アルキルであり、ここでメチレン単位３個までは−ＮＲｂ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲｂＣＯ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲｂ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−で置き換えられており；
ＶはＣ１−１０脂肪族であり、ここでメチレン単位３個まではＧＶにより置き換えられており、ここでＧＶは−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から選択され；
ＹはＣ１−１０脂肪族であり、ここでメチレン単位３個まではＧＹにより置き換えられており、ここでＧＹは−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から選択され；
Ｒａは水素又は必要に応じてＪＲ基０〜３個で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｒｂは水素又は非置換のＣ１−６脂肪族であり；
ｎは０又は１であって；
ただし、
Ｒ１及びＲ２がＨであり、そしてＺ２及びＺ３がＨである場合は、Ｚ１はメチルではなく；
Ｒ１がＣＨ３であり、そしてＲ２がＨである場合は、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は全てが同時にＨではなく；
Ｒ１及びＲ２がＨであり、そしてＺ２及びＺ３がＨである場合は、Ｚ１は非置換のフェニル、４−ピリジル又は下記構造：
【化２】
2008528705.tif 000051
の１つではなく；
そして、
Ｒ１及びＲ２がＨである場合は、Ｚ１とＺ２が一緒になって−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨとならない、化合物。
【請求項２】
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、下記式ＩＩ：
【化３】
2008528705.tif 000052
の二環式環を形成し、
式中、
Ｑ３は３〜８員の飽和、不飽和又は部分飽和の単環式環であり；
Ｑ及びＱ３は各々必要に応じて、そして独立してＪＱ基０〜４個で置換される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ３がシクロプロピル基であり、そして、Ｑ及びＱ３が必要に応じて両方とも下記式ＩＩＩ：
【化４】
2008528705.tif 000053
において示される通りＪＱ基０〜２個で置換されている、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１及びＺ２が、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって、下記式ＩＶ：
【化５】
2008528705.tif 000054
の化合物を形成し、
式中、
Ｚ１１はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され；
Ｚ１２はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され；
Ｑは必要に応じてＱ１又はＱ２に縮合した３〜８員の飽和又は部分飽和の単環式環であり；
Ｑ１及びＱ２は各々独立して３〜８員の飽和、不飽和又は部分飽和の単環式環であり；
Ｑ、Ｑ１及びＱ２は各々独立してＯ、Ｎ又はＳから選択されたヘテロ原子３個までを含有し；
ｍは０〜４であり；そしてＱ、Ｑ１及びＱ２に対して独立して選択され；そして、
Ｚ３はＨであるか；又はＣとＺ１１の間の前記結合が二重結合である場合は、Ｚ３は存在しない、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１１及びＺ１２が各々独立して炭素である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＱがＣ３−７単環式環であり、そしてＱ１及びＱ２が存在しない、請求項４又は請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ及びＱ１が一緒になって縮合した６〜１４員の二環式環を形成し、そしてＱ２が存在しない、請求項４又は請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ、Ｑ１及びＱ２が一緒になって縮合した８〜２０員の３環を形成する、請求項４又は請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ１２が炭素であり、そしてＱ、Ｑ１及び必要に応じてＱ２の縮合環が下記式Ｖ：
【化６】
2008528705.tif 000055
で示されるとおりであり、
式中、Ｑ、Ｑ１及びＱ２は各々独立して、そして必要に応じて、
ｃ）Ｏ、Ｎ又はＳから選択されたヘテロ原子０〜２個；及び、
ｄ）ＪＱ置換基０〜４個；
を含有する、請求項７又は請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｑと環Ｑ１の間の縮合点における水素原子が下記式ＶＩ：
【化７】
2008528705.tif 000056
において示す通りシス立体配座にある、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃ−Ｚ１１が単結合である、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃ＝Ｚ１１が二重結合である、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ｑがヘテロ原子２個を含有する、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｑがヘテロ原子１個を含有する、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｑがヘテロ原子０個を含有する、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ヘテロ原子の各々が窒素又はイオウから独立して選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
両方のヘテロ原子が窒素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
前記ヘテロ原子が窒素である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
前記イオウが必要に応じてオキソ基０、１又は２個で置換されている、請求項１３、１４及び１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑが５〜７員の脂環式である、請求項１５記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑ１が６員のアリール又は５〜６員のヘテロアリール環である、請求項７〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑ１が５〜８員の脂環式環である、請求項７〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑ１が５〜８員の複素環である、請求項７〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑ又はＱ−Ｑ１が下記：
【化８】
2008528705.tif 000057
から選択され、
式中、
Ｒ７及びＪＱは各々独立して水素、Ｙ、−（Ｖｎ）−ＣＮ、−（Ｖｎ）−ＮＯ２、−（Ｖｎ）−ＯＨ、−（Ｖｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）及び−（Ｃ３−１０脂環式）−（Ｃ３−１２複素環）から選択され；
各Ｑ及びＱ１、ｍは独立して０〜３であり；そして、
各Ｒ７及びＪＱは必要に応じて、そして独立してＪＲ基０〜１０個で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
ｍが０である、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍが１又は２である、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＪＱがＹ、−（Ｖ１ｎ）−ＣＮ、−（Ｖ１ｎ）−ＮＯ２、−（Ｖ１ｎ）−ＯＨ、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖ１ｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）又は−（Ｃ３−１０脂環式）−（Ｃ３−１２複素環）であり；ここで、
Ｖ１は−ＧＶ−（Ｘ）ｐであり、ここでＸはＣ１−９脂肪族であり、ここではメチレン単位２個までが−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−で置き換えられていて；
ｐは０又は１であり；
ｎは０又は１であり；
ＧＶはＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）から選択され；そして、
前記ＪＱは必要に応じてＪＲ基０〜１０個で置換されている、請求項２５又は請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
ＸがＣ１−４脂肪族であり、そしてＪＱが必要に応じてＪＲ基０〜３個で置換されている、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
ｎが０である、請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
ｎが１である、請求項２７又は２８記載の化合物。
【請求項３１】
ｐが０である、請求項２９又は３０記載の化合物。
【請求項３２】
ＧＶがＣ＝Ｏである、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１及びＲ２が各々独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１及びＲ２が各々独立してＨである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ７が独立してＹ、−（Ｖ１ｎ）−ＣＮ、−（Ｖ１ｎ）−ＮＯ２、−（Ｖ１ｎ）−ＯＨ、−（Ｖｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖ１ｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）又は−（Ｃ３−１０脂環式）−（Ｃ３−１２複素環）から選択され；ここで、
Ｖ１は−ＧＶ−（Ｘ）ｐであり、ここでＸはＣ１−９脂肪族であり、ここではメチレン単位２個までが−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−で置き換えられている；
ｐは０又は１であり；
ｎは０又は１であり；そして、
ＧＶはＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）から選択される、請求項２４〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
下記式ＶＩＩ：
【化９】
2008528705.tif 000058
の化合物であって、
式中、Ａは下記：
【化１０】
2008528705.tif 000059
【化１１】
2008528705.tif 000060
から選択される、化合物。
【請求項３７】
Ｚ１及びＺ２が連結して環を形成せず、そしてＺ３はＨであるか存在しない、請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚ１がＨ又は必要に応じてＪＺ基０〜３個で置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚ１がＨである、請求項３７記載の化合物。
【請求項４０】
Ｃ≡Ｚ１が三重結合であり、そしてＺ２及びＺ３が存在しない、請求項３７記載の化合物。
【請求項４１】
Ｃ＝Ｚ１が二重結合であり、そしてＺ３が存在しない、請求項３７記載の化合物。
【請求項４２】
Ｚ１がＯである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｚ１がＣＨ２である、請求項４１記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚ２が必要に応じて置換されたＹ、−（Ｖｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）又は−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）であり；ここでｎが０である、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｚ２が複素環、脂環式、アリール又はヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された５〜７員の単環式環である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｚ２が複素環又は脂環式から選択される必要に応じて置換された５〜７員の完全又は部分飽和の単環式環である、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚ２が窒素原子０〜２個を有する、必要に応じて置換された６員の単環式環である、請求項４５又は４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｚ２がＪＺ基０〜３個で必要に応じて置換されたピペリジンである、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｚ２が必要に応じて置換されたＣ３−１０脂環式である、請求項４４記載の化合物。
【請求項５０】
Ｚ２がビシクロオクタン環である、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
ＪＺがハロゲン、ＣＦ３、必要に応じて置換されたＣ１−４ハロアルキル、−（Ｖ１ｎ）−ＣＮ、−（Ｖ１ｎ）−ＮＯ２、−（Ｖ１ｎ）−ＯＨ、Ｙ、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖ１ｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）又は−（Ｃ３−１０脂環式）−（Ｃ３−１２複素環）であり；ここで、
Ｖ１は−ＧＶ−（Ｘ）ｐであり、ここでＸはＣ１−９脂肪族であり、ここではメチレン単位２個までが−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−で置き換えられており；
ｐは０又は１であり；そして
ＧＶはＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）から選択される、請求項３７〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
ＸがＣ１−２アルキルであり、そしてＧＶがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）から選択される、請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
ＪＺがハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−ＲＪ、Ｃ１−４ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪ、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−ＣＯＮ（Ｒｂ）ＲＪ、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−Ｎ（Ｒｂ）ＲＪ、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−ＯＲＪ、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−ＯＣＯＮ（Ｒｂ）ＲＪ、−（Ｃ１−６脂肪族）ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）ＲＪ、−（Ｃ１−６脂肪族）ｎ−Ｓ（Ｏ）ＲＪ又は−（Ｃ１−６脂肪族）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＪであり、ここでＲＪはＣ１−６脂肪族、Ｃ３−１２複素環、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のへテロアリール又はＣ３−１０脂環式であり；そして、ｎは０又は１である、請求項５１記載の化合物。
【請求項５４】
ＪＺがハロゲン、ＯＲＪ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＣＦ３、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−ＲＪ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＯＮＨ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＣＯＮ（Ｒｂ）ＲＪ、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ６−１０アリール）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２又は−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
ＪＺがハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＣＦ３、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−ＲＪ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮＨ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＯＮＨ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＣＯＮ（Ｒｂ）Ｒ、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ６−１０アリール）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２又は−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
ＲＪがＣ１−６脂肪族又はＣ３−１０脂環式である、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
ＲＪがＣ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールである、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
ｎが１である、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
ＪＺが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＮ又はＣ１−６アルキルから選択される、請求項５５記載の化合物。
【請求項６０】
下記式ＶＩＩＩ：
【化１２】
2008528705.tif 000061
の化合物であって、
式中、Ａは下記：
【化１３】
2008528705.tif 000062
【化１４】
2008528705.tif 000063
から選択される、化合物。
【請求項６１】
表３から選択される化合物。
【請求項６２】
請求項１又は請求項６１の化合物の有効量及び薬学的に受容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物。
【請求項６１】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は、免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬を更に含む請求項６２記載の組成物。
【請求項６２】
前記治療薬が免疫調節剤又は免疫抑制剤である、請求項６１記載の組成物。
【請求項６３】
請求項１記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、前記患者におけるＪＡＫ３キナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項６４】
請求項１記載の化合物又は前記化合物を含む組成物に生物学的試料を接触させることを含む、前記生物学的試料におけるＪＡＫ３キナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項６５】
請求項１記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害又は免疫学的に媒介された障害から選択される状態の疾患を治療する、又は、その重篤度を低下させる方法。
【請求項６６】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は、免疫不全障害を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与するさらなる工程を含み、前記さらなる治療薬が治療される疾患に対して適切であり、そして前記さらなる治療薬が前記組成物と共に投与される、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患又は障害がアレルギー性又はＩ型の過敏性反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、卒中、禿頭症、移植拒絶反応、移植片対宿主拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、及び、例えば白血病及びリンパ腫などの固形及び血液学的な悪性疾患である、請求項６５又は６８記載の方法。
【請求項６８】
前記疾患又は障害が喘息である、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記疾患又は障害が移植拒絶反応である、請求項６７記載の方法。
【請求項７２】
請求項１記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、前記患者におけるＪＡＫ２キナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項７３】
請求項１記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を生物学的試料に接触させることを含む、前記生物学的試料におけるＪＡＫ２キナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項７４】
骨髄増殖性障害の治療又はその重篤度の低下を、それを必要とする患者において行う方法であって、請求項１記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、上記方法。
【請求項７５】
前記骨髄増殖性障害が真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴った骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群又は系統的肥満細胞症である、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
化学療法剤又は抗増殖剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与する前記さらなる工程を含み、前記さらなる治療薬が前記治療される疾患に対して適切であり、そして前記さらなる治療薬が前記組成物と共に投与される、請求項７４又は７５のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
請求項１記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、前記患者におけるＲＯＣＫキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項７８】
請求項１記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を生物学的試料に接触させることを含む、前記生物学的試料におけるＲＯＣＫキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項７９】
請求項１記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス疾患、又は、骨障害から選択される疾患状態又は障害を治療する、又は、その重篤度を低下させる方法。
【請求項８０】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、抗精神病剤、心臓血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は、免疫不全障害を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与するさらなる工程を含み、前記さらなる治療薬が前記治療される疾患に対して適切であり、そして前記さらなる治療薬は単一の投薬形式として前記組成物と共に、又は複数の投薬形式の部分として前記組成物とは別個に投与される、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
前記疾患、状態又は障害が高血圧、アンギナ、狭心症、脳血管収縮、アレルギー、喘息、末梢循環障害、早期陣痛、癌、勃起不全、アテローム性動脈硬化症、脳血管痙攣、冠攣縮性狭心症、網膜症、緑内障、炎症性障害、自己免疫障害、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血／再灌流誘導傷害、内皮機能不全、アルツハイマー病、良性の前立腺肥大、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、悪性腫、内皮機能不全、クローン病、結腸炎、神経突起伸長、レイノー病又は良性の前立腺肥大である、請求項７９又は８０のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
請求項１記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、前記患者におけるＰＫＡキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項８３】
請求項１記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を生物学的試料に接触させることを含む、前記生物学的試料におけるＰＫＡキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項８４】
増殖性障害の治療又はその重篤度の低下を、それを必要とする患者において行う方法であって、請求項１記載の化合物又は前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、上記方法。
【請求項８５】
前記増殖性障害が癌である、請求項８４記載の方法。
【請求項８６】
化学療法剤又は抗増殖剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与するさらなる工程を含み、前記さらなる治療薬が前記治療される疾患に対して適切であり、そして前記さらなる治療薬が前記組成物と共に投与される、請求項８４又は８５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明はＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物及び種々の障害の治療において組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）はＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりなるチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫはサイトカインシグナリングにおいて重要な役割を果たしている。キナーゼのＪＡＫファミリーの下流の基質は、転写シグナル伝達活性化（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ（ＳＴＡＴ））タンパク質を包含する。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリングはアレルギー、喘息、移植拒絶反応といった自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、並びに白血病やリンパ腫などの固形及び血液学的悪性疾患などの多くの異常な免疫反応の媒介において関与が示唆されている。ＪＡＫ２もまた骨髄増殖性障害において関与が示唆されており、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴った骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群及び系統的肥満細胞症といったものが含まれる。
【０００３】
Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）ファミリーはＲａｓ関連小型ＧＴＰａｓｅＲｈｏのエフェクターである。ＲＯＣＫファミリーはｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ−１）、ＲＯＫα／Ｒｈｏ−キナーゼ／ＲＯＣＫ−ＩＩ、プロテインキナーゼＰＫＮ及びシトロン及びシトロンキナーゼを包含する。ＲＯＣＫは種々の疾患及び障害、例えば高血圧、慢性閉塞性肺疾患、脳血管痙攣、冠攣縮性狭心症、気管支喘息、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、悪性腫、虚血／再灌流誘導傷害、内皮機能不全、クローン病及び結腸炎、神経突起伸長、レイノー病、アンギナ、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症及び心臓肥大及び血管周囲線維症において関与が示唆されている。
【０００４】
プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ；別名ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ）は４量体のホロ酵素であり、これはホモ２量体調節サブユニット（触媒サブユニットを抑制する作用を有する）に結合した触媒サブユニット２個を含有する。ｃＡＭＰの結合（酵素活性化）により、触媒サブユニットは調節サブユニットから解離して活性なセリン／スレオニンキナーゼを生成する。触媒サブユニットの３種のアイソフォーム（Ｃ−α、Ｃ−β及びＣ−γ）がこれまで報告されているが、Ｃ−αサブユニットが最も詳細に検討されており、その主な理由は原発性及び転移性の黒色腫において高度に発現されるためである。ＰＫＡは多くの生命機能、例えばエネルギー代謝、遺伝子転写、増殖、分化、生殖機能、分泌、ニューロン活性、記憶、収縮性及び運動性を調節することがわかっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、プロテインキナーゼ、例えばＪＡＫファミリー、ＲＯＣＫ及びＰＫＡキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する必要性は多大である。特にＪＡＫ２及びＪＡＫ３の阻害剤として有用な化合物を開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
今回、本発明の化合物及びその薬学的に受容可能な組成物がプロテインキナーゼ、特にＪＡＫファミリーキナーゼの阻害剤として有効であることがわかった。特定の実施形態においては、これらの化合物はＪＡＫ３プロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は一般式Ｉ：
【０００７】
【化１５】
2008528705.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は後述する通り定義される］又は薬学的に受容可能なその塩を有する。
【０００８】
これらの化合物及び薬学的に受容可能なその組成物は種々の疾患の治療又は重篤度の低下の為に有用であり、その種々の疾患には、例えば喘息及びアトピー性皮膚炎などのアレルギー性障害、例えばＳＬＥ狼瘡及び乾癬といった自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、骨髄増殖性障害、高血圧、慢性閉塞性肺疾患、及び黒色腫などの増殖障害といったものが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
化合物及び定義
本発明の化合物は一般的に上記したものを包含し、そして本明細書に開示するクラス、サブクラス及び種により更に説明される。本明細書においては、特段の記載が無い限り以下の定義を適用する。本発明の目的のためには、化学元素は元素周期律表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ
に従って識別する。更に又、有機化学の一般的原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”」、５ｔｈ  Ｅｄ．，：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１０】
本明細書においては、本発明の化合物は必要に応じて、１つ以上の置換基、例えば上記において一般的に説明したもの、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種により例示されるものにより置換されていてよい。当然ながら、「必要に応じて置換された」という表現は「置換又は非置換の」という表現と互換的に使用される。一般的に、「置換された」という用語は、「必要に応じて」という用語に先行されるか否かに関わらず、特定の置換基のラジカルによるある構造における水素ラジカルの置き換えを指す。特段の記載が無い限り、必要に応じて置換された基は基の各置換可能位置において置換基を有してよく、そして、ある所定の構造における１つより多い位置が特定の群から選択される１つより多い置換基により置換されていてよい場合は、置換基は各位置において同じかまたは異なっていてよい。
【００１１】
本明細書においては、「必要に応じて置換された」という用語がリストに先行する場合は、前記用語はそのリスト内の後続する置換可能基の全てを指す。例えば、Ｘがハロゲン；必要に応じて置換されたＣ１−３アルキル又はフェニルである場合は；Ｘは必要に応じて置換されたアルキル又は必要に応じて置換されたフェニルの何れであってもよい。同様に、「必要に応じて置換された」という用語がリストに後続する場合は、前記用語はまた、特段の記載が無い限り、前のリストにおける置換可能基の全てを指す。例えば、Ｘがハロゲン、Ｃ１−３アルキル又はフェニルであり、ここでＸは必要に応じてＪｘで置換されている場合は、Ｃ１−３アルキル及びフェニルは必要に応じてＪｘで置換されていてよい。当業者の知る通り、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ又はＯＣＦ３のような基は、それらが置換可能基ではないため、包含されない。
【００１２】
本発明に包含される置換基の組合せは好ましくは安定な、又は化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定な」という用語は本明細書においては、本明細書に開示した目的の１つ以上のためのその生産、検出及び好ましくはその回収、精製及び使用を可能にする条件に付した場合に実質的に改変されない化合物を指す。一部の実施形態においては、安定な化合物又は化学的に可能な化合物は少なくとも１週間、水分非存在下、又は、他の化学的に反応性の条件下において、４０℃の温度で保持した場合に実質的に改変されないものである。
【００１３】
本明細書においては、多環系（後述）内の１環の中心に向けて置換基から描画した結合は、多環系内の環のいずれかにおけるいずれかの置換可能位置における置換基の置換を示す。例えば図ａは図ｂに示す位置のいずれかにおける可能な置換を示す。
【００１４】
【化１６】
2008528705.tif 000004
このことは同様に、任意の環系に縮合した多環系に持て起用する（点線で示す）。例えば、図ｃにおいて、Ｘは環Ａ及び環Ｂの両方に対する任意の置換基である。
【００１５】
【化１７】
2008528705.tif 000005
しかしながら、多環系の二環式環が各々、各リングの中心から描画した異なる置換基を有する場合は、特段の記載が無い限り、各置換基はそれが結合している環上の置換基を示すのみとする。例えば、図ｄにおいて、Ｙは環Ａのみに対する任意の置換基であり、そしてＸは環Ｂのみに対する任意の置換基である。
【００１６】
【化１８】
2008528705.tif 000006
「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、本明細書においては、完全に飽和しているか、又は不飽和単位１つ以上を含有する直鎖（即ち未分枝鎖）又は分枝鎖の、置換又は非置換の炭化水素基を意味する。特段の記載が無い限り、脂肪族基は脂肪族炭素原子１〜２０個を含有する。一部の実施形態においては、脂肪族基は脂肪族炭素原子１〜１０個を含有する。別の実施形態においては、脂肪族基は脂肪族炭素原子１〜８個を含有する。更に別の実施形態においては、脂肪族基は脂肪族炭素原子１〜６個を含有し、そしてまた別の実施形態においては、脂肪族基は脂肪族炭素原子１〜４個を含有する。適当な脂肪族基は限定しないが直鎖又は分枝鎖の、置換又は非置換の、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を包含する。脂肪族基の他の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル及びｓ−ブチルを包含する。
【００１７】
「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）という用語は完全に飽和しているか、又は不飽和単位１つ以上を含有するが芳香族ではない単環式環のＣ３−Ｃ８炭化水素又は二環式環のＣ８−Ｃ１２炭化水素を指し、分子の残余への結合の単一の点を有し、そして前記二環式環系内のいずれかの個々の環が３〜７員を有するものである。適当な脂環式基は限定しないがシクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを包含する。脂肪族基の他の例はシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロヘプテニルを包含する。
【００１８】
「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「複素脂環式」又は「複素環式」という用語は本明細書においては、環員１つ以上が独立して選択されたヘテロ原子である非芳香族の単環式環、二環式環又は３環の環系を意味する。一部の実施形態においては、「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「複素脂環式」又は「複素環式」の基は環員３〜１４個を有し、ここで、環員１つ以上は酸素、イオウ、窒素又はリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、そして系内の各環は環員３〜７個を含有する。
【００１９】
複素環の別の例は限定しないが、以下の単環式環、即ち２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、及び以下の二環式環、即ち、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン及び１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを包含する。
【００２０】
「ヘテロ原子」という用語は酸素、イオウ、窒素、リン又はケイ素の１つ以上を意味する（窒素、イオウ、リン又はケイ素のいずれかの酸化された形態；いずれかの塩基性窒素の第４化形態、又は；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合等）、ＮＨ（ピロリジニルの場合等）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合等）も包含する）。
【００２１】
「不飽和」という用語は本明細書においては、部分が不飽和単位１つ以上を含有することを意味する。
【００２２】
「アルコキシ」又は「チオアルキル」という用語は本明細書においては、酸素（「アルコキシ」）又はイオウ（「チオアルキル」）を介して主要な炭素鎖に結合している前記の通り定義されるアルキル基を指す。
【００２３】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルコキシ」という用語はハロゲン原子１つ以上で置換されている、適宜、アルキル、アルケニル又はアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００２４】
単独又は「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」の場合のようにより大型の部分の一部としての「アリール」という用語は、環員合計５〜１４個を有する単環式環、二環式環及び３環の環系を指し、ここで系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、そして系内の各環は環員３〜７個を含有する。「アリール」という用語は「アリール環」という用語と互換的に使用してよい。「アリール」という用語はまた以下に定義するヘテロアリールの環系も指す。アリール環の例は、フェニル、ナフチルを包含し、そしてヘテロアリール基は以下に列挙する。
【００２５】
単独又は「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」の場合のようにより大型の部分の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、環員合計５〜１４個を有する単環式環、二環式環及び３環の環系を指し、ここで系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の少なくとも１つの環はヘテロ原子１つ以上を含有し、そして、系内の各環は環員３〜７個を含有する。「ヘテロアリール」という用語は「ヘテロアリール環」という用語又は「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用してよい。
【００２６】
ヘテロアリール環の別の例は以下の単環式環、即ち、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル及び以下の二環式環、即ち、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）及びイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル又は４−イソキノリニル）を包含する。
【００２７】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を包含する）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ等を包含する）基は１つ以上の置換基を含有してよい。アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は上記ＪＸ、ＪＱ、ＪＲの定義において列挙したもの；ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲＯで置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；又は−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯから選択され、ここでＲＯの各独立した存在は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリール又は複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、又は、−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、又は、上記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のＲＯの２つの独立した存在は各ＲＯが結合している原子と一緒になって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子０〜３個を有する５〜８員の複素環、アリール又はヘテロアリール環又は３〜８員のシクロアルキル環を形成する。ＲＯの脂肪族基上の任意の置換基はＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）又はハロＣ１−４脂肪族から選択され、ここでＲＯの上記Ｃ１−４脂肪族基の各々は非置換である。
【００２８】
脂肪族又は複素脂肪族の基又は非芳香族の複素環は置換基１つ以上を含有してよい。脂肪族又は複素脂肪族基の、又は、非芳香族複素環の、飽和炭素上の適当な置換基はアリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素に関して上記列挙したものから選択され、そしてさらなるに以下のもの、即ち、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）又は＝ＮＲ＊を包含し、ここで各Ｒ＊は独立して水素又は必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基はＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）又はハロＣ１−４脂肪族から選択され、ここでＲ＊の上記Ｃ１−４脂肪族基の各々は非置換である。
【００２９】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は本明細書においてＪＱ及びＲ７の定義において上記したもの；−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２又は−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋を包含し；ここでＲ＋は水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；又は酸素、窒素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有する非置換の５〜６員のヘテロアリール又は複素環であるか、又は、上記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のＲ＋の２つの独立した存在は各Ｒ＋基が結合している原子と一緒になって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子０〜３個を有する５〜８員の複素環、アリール又はヘテロアリール環又は３〜８員のシクロアルキル環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上の任意の置換基はＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）又はハロＣ１−４脂肪族から選択され、ここでＲ＋の上記Ｃ１−４脂肪族基の各々は非置換である。
【００３０】
上記詳述した通り、一部の実施形態においては、ＲＯ（又はＲ＋、又は本明細書において同様に定義される他のいずれかの変数）の２つの独立した存在は各変数が結合している原子と一緒になって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子０〜３個を有する５〜８員の複素環、アリール又はヘテロアリール環又は３〜８員のシクロアルキル環を形成する。ＲＯ（又はＲ＋、又は本明細書において同様に定義される他のいずれかの変数）の２つの独立した存在が各変数が結合している原子と一緒になる場合に形成される例示される環は、限定しないが、以下のもの、即ちａ）同じ原子に結合しその原子と一緒になっている環、例えばＮ（ＲＯ）２を形成するＲＯ（又はＲ＋、又は本明細書において同様に定義される他のいずれかの変数）の２つの独立した存在、ここでＲＯの両方の存在は窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又はモルホリン−４−イルを形成するもの；及びｂ）異なる原子に結合しそれらの原子の両方と一緒になって環を形成するＲＯ（又はＲ＋、又は本明細書において同様に定義される他のいずれかの変数）の２つの独立した存在、例えばここでフェニル基は下記：
【００３１】
【化１９】
2008528705.tif 000007
の２つの存在により置換され、ＲＯのこれらの２つの存在はそれらが結合している酸素原子と一緒になって下記：
【００３２】
【化２０】
2008528705.tif 000008
の縮合６員酸素含有環を形成するもの、を包含する。当然ながら、ＲＯ（又はＲ＋、又は本明細書において同様に定義される他のいずれかの変数）の２つの独立した存在が各変数が結合している原子と一緒になる場合には種々の他の環を形成することもでき、そして、上記した詳細な例は限定的なものではない。
【００３３】
アルキル又は脂肪族の鎖は必要に応じて他の原子又は基により中断されていることができる。このことは、アルキル又は脂肪鎖のメチレン単位が必要に応じて前記他の原子又は基により置き換えられていることを意味する。このような原子又は基の例は、限定しないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり、ここでＲは本明細書に記載の通り定義される。特段の記載が無い限り、任意の置き換えにより化学的に安定な化合物が形成される。任意の中断は鎖の内部又は鎖のいずれかの末端の両方で；結合点又は末端の両方で生じることができる。２つの任意の置き換えは又鎖内で相互に隣接することもできる。特段の記載が無い限り、置き換え又は中断が末端で生じる場合は、置き換えの原子は末端上のＨに結合する。例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が必要に応じて−Ｏ−で中断される場合は、結果として生じる化合物は−ＯＣＨ２Ｈ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００３４】
特段の記載が無い限り、本明細書に記載した構造は、構造の全ての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座））の型、例えば各不斉中心に対するＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）体の二重結合異性体及び（Ｚ）及び（Ｅ）体の立体配座異性体を包含する意味を有する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）混合物は本発明の範囲に包含される。
【００３５】
特段の記載が無い限り、本発明の化合物の全ての互変異体が本発明の範囲内に包含される。更に又、特段の記載が無い限り、本明細書に記載した構造は１つ以上の同位体的にリッチ化された原子の存在においてのみ異なる化合物も包含する意味を有する。例えば重水素又はトリチウムによる水素の置き換え、又は、１３Ｃ又は１４Ｃリッチ化炭素による炭素の置き換えを除いては本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内に包含される。そのような化合物は例えば分析用のツール又は生物学的試験におけるプローブとして有用である。
【００３６】
本発明は下記式Ｉ：  
【００３７】
【化２１】
2008528705.tif 000009
［式中、
Ｒ１はＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、ハロゲン又はアミノ；又は必要に応じてＪＲ基０〜１０個で置換されたＣ１−６脂肪族、Ｃ３−７脂環式、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、ハロゲン又はアミノ；又は必要に応じてＪＲ基０〜１０個で置換されたＣ１−６脂肪族、Ｃ３−７脂環式、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｚ１は必要に応じてＪＺ基０〜１０個で置換されたＣ１−６脂肪族又はＣ３−１０脂環式；Ｚ１とＣとの間の結合が二重結合である場合は、Ｚ１は＝Ｏ、＝ＮＲ又は＝Ｃ（Ｒ）２であってもよく；
Ｚ２はＨ又はハロゲン；又はＪＺ基０〜１０個で置換されたＣ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｙ、−（Ｖｎ）−ＣＮ、−（Ｖｎ）−ＮＯ２、−（Ｖｎ）−ＯＨ、−（Ｖｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）又は−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）であるか；又は、
Ｚ１及びＺ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環Ｑを形成し；
Ｚ３はＨ又はＪＺ基０〜３個で置換されたＣ１−６アルキルであるか；又は、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロ原子０〜３個を有する６〜１４員の飽和、部分飽和又は不飽和の二環式環を形成し；
Ｚ１とＣとの間の結合が三重結合である場合は、Ｚ２は存在せず；そして、
Ｚ１とＣとの間の結合が二重結合又は三重結合である場合は、Ｚ３は存在せず；
Ｑは窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子０〜３個を有する３〜８員の飽和又は部分飽和の単環式環であり、ここで前記Ｑは必要に応じて、そして独立して、Ｑ１又はＱ２に；又はＱ１及びＱ２の両方に縮合し；ここで前記Ｑは必要に応じてＪＱ基０〜４個で置換されており；
Ｑ１は窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子０〜３個を有する３〜８員の飽和、部分飽和又は不飽和の単環式環であり、ここで前記Ｑ１基は必要に応じてＪＱ基０〜４個で置換されており；
Ｑ２は窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子０〜３個を有する３〜８員の飽和、部分飽和又は不飽和の単環式環であり、ここで前記Ｑ２基は必要に応じてＪＱ基０〜４個で置換されており；
ＲはＨ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、Ｃ３−１０脂環式、Ｃ６−１０アリール、５−１４員のヘテロアリール、又は５〜１４員の複素環であるか；又は同じ置換基又は異なる置換基上の２つのＲ基は、各Ｒ基が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子０〜４個を有する必要に応じて置換された３〜１４員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式環、二環式環又は３環を形成し、ここで各Ｒは必要に応じてＪＲ基０〜１０個で置換されており；
不飽和の炭素原子上の各ＪＱ及びＪＺ置換基は独立して水素、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ハロゲン、Ｙ、−（Ｖｎ）−ＣＮ、−（Ｖｎ）−ＮＯ２、−（Ｖｎ）−ＯＨ、−（Ｖｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｃ３−１０脂環式）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ３−１０脂環式）−（Ｃ３−１２複素環）；−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）又は−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）であり；ここで各ＪＱ及びＪＺは必要に応じて各ＪＲ基１０個までで置換されており；
飽和炭素原子上の各ＪＱ及びＪＺ置換基は不飽和炭素に関して上記列挙したもの、及び、更には以下のもの、即ち、＝Ｏ、＝ＮＮ（Ｒａ）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、＝ＮＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）及び＝ＮＲａから選択され、ここで各ＪＱ及びＪＺは必要に応じて各ＪＲ基１０個までで置換されており；
窒素原子上の各ＪＱ及びＪＺ置換基は独立して水素、Ｙ、−（Ｖｎ）−ＣＮ、−（Ｖｎ）−ＮＯ２、−（Ｖｎ）−ＯＨ、−（Ｖｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｃ３−１０脂環式）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ３−１０脂環式）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）又は−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）から選択され；ここで同じ置換基又は異なる置換基上の２つのＪＺ基は、各ＪＺ基が結合している原子と一緒になって、必要に応じて、窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子０〜４個を有する必要に応じて置換された３〜１４員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式環、二環式環又は３環を形成することができ、ここで各ＪＱおよびＪＺ基は必要に応じてＪＲ基０〜１０個で置換されており；
ＪＲは水素、−Ｎ（Ｒｂ）２、ＳＲｂ、ＯＲｂ、オキソ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｌ、−（Ｌｎ）−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｌｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）又は−（Ｌｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｂから選択され；
ＬはＣ１−１０アルキルであり、ここでメチレン単位３個までは−ＮＲｂ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲｂ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−で置き換えられており；
ＶはＣ１−１０脂肪族であり、ここでメチレン単位３個まではＧＶにより置き換えられており、ここでＧＶは−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から選択され；
ＹはＣ１−１０脂肪族であり、ここでメチレン単位３個まではＧＹにより置き換えられており、ここでＧＹは−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から選択され；
Ｒａは水素又は必要に応じてＪＲ基０〜３個で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｒｂは水素又は非置換のＣ１−６脂肪族であり；
ｎは０又は１であるが；
ただし、
Ｒ１及びＲ２がＨであり、そしてＺ２及びＺ３がＨである場合は、Ｚ１はメチルではなく；
Ｒ１がＣＨ３であり、そしてＲ２がＨである場合は、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は全てがＨではなく；
Ｒ１及びＲ２がＨであり、そしてＺ２及びＺ３がＨである場合は、Ｚ１は非置換のフェニル、４−ピリジル又は下記構造：
【００３８】
【化２２】
2008528705.tif 000010
の１つではなく；
そして、
Ｒ１及びＲ２がＨである場合は、Ｚ１とＺ２が一緒になって−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨとならない］の化合物又は薬学的に受容可能なその塩に関する。
【００３９】
本発明の１つの実施形態によれば、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、下記式Ｉ：
【００４０】
【化２３】
2008528705.tif 000011
［式中、
Ｑ３は３〜８員の飽和、不飽和又は部分飽和の単環式環であり；
Ｑ及びＱ３は各々必要に応じて、そして独立してＪＱ基０〜４個で置換される。
【００４１】
１つの実施形態において、Ｑ３は下記式ＩＩ：
【００４２】
【化２４】
2008528705.tif 000012
に示す通り、ＪＱ基０〜２個で必要に応じて置換されたシクロプロピル基である。
【００４３】
本発明の別の実施形態によれば、Ｚ１及びＺ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、下記式ＩＩＩ：
【００４４】
【化２５】
2008528705.tif 000013
［式中、
Ｚ１１はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され；
Ｚ１２はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され；
Ｑは必要に応じてＱ１又はＱ２に縮合した３〜８員の飽和又は部分飽和の単環式環であり；
Ｑ１及びＱ２は各々独立して３〜８員の飽和、不飽和又は部分飽和の単環式環であり；
Ｑ、Ｑ１及びＱ２は各々独立してＯ、Ｎ又はＳから選択されたヘテロ原子３個までを含有し；
ｍは０〜４であり；そしてＱ、Ｑ１及びＱ２に対して独立して選択され；そして、
Ｚ３はＨであるか；又はＣとＺ１１の間の結合が二重結合である場合は、Ｚ３は存在しない］に示す単環式環、二環式環又は３環を形成する。
【００４５】
一部の実施形態においては、Ｚ１１及びＺ１２は各々独立して炭素である。
【００４６】
１つの実施形態においては、ＱはＣ３−７単環式環であり、そしてＱ１及びＱ２は在しない。
【００４７】
別の実施形態においては、Ｑ及びＱ１は一緒になって縮合した６〜１４員の二環式環を形成し、そしてＱ２は存在しない。
【００４８】
更に別の実施形態においては、Ｑ、Ｑ１及びＱ２は一緒になって縮合した８〜２０員の３環を形成する。
【００４９】
本発明の１つの実施形態において、Ｚ１２は炭素であり、そしてＱ、Ｑ１及び必要に応じてＱ２の縮合環が下記式ＩＶ：
【００５０】
【化２６】
2008528705.tif 000014
［式中、Ｑ、Ｑ１及びＱ２は各々独立して、そして必要に応じて、
ｃ）Ｏ、Ｎ又はＳから選択されたヘテロ原子０〜２個；及び、
ｄ）ＪＱ置換基０〜４個；
を含有する］で示される。
【００５１】
１つの実施形態において、環Ｑと環Ｑ１の間の縮合点における水素原子は下記式Ｖ：
【００５２】
【化２７】
2008528705.tif 000015
において示す通りシス立体配座にある。
【００５３】
別の実施形態においては、環Ｑと環Ｑ１の間の縮合点における水素原子はトランス立体配座にある。
【００５４】
１つの実施形態において、Ｃ−Ｚ１１は単結合である。
【００５５】
別の実施形態において、Ｃ＝Ｚ１１は二重結合である。
【００５６】
特定の実施形態において、環Ｑはヘテロ原子２個を含有する。別の実施形態において、環Ｑはヘテロ原子１個を含有し；更に別の実施形態においては環Ｑはヘテロ原子０個を含有する。
【００５７】
１つの実施形態において、Ｑは２個のヘテロ原子を含有し、そして前記ヘテロ原子の各々は独立して窒素、イオウ又は酸素から；好ましくは窒素及びイオウから選択され；より好ましくは窒素である。一部の実施形態においては、両方のヘテロ原子が窒素である。他の実施形態においては、一方が窒素であり、もう一方がイオウである。一部の実施形態においては、一方のヘテロ原子が窒素であり、もう一方が酸素である。更に別の実施形態においては、一方のヘテロ原子が窒素であり、もう一方がイオウである。
【００５８】
別の実施形態においては、ＱはＯ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子１個を含有する。一部の実施形態においては、ヘテロ原子は酸素であり；別の実施形態においては、ヘテロ原子は窒素であり；更に別の実施形態においては、ヘテロ原子はイオウである。一部の実施形態においては、イオウは必要に応じてオキソ基０、１又は２個で置換されている。
【００５９】
複素環基の例はピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン及びピロリジンを包含する。
【００６０】
一部の実施形態においては、環Ｑは５〜７員の脂環式である。脂環式基の例はシクロヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキセン及びシクロペンテンを包含する。
【００６１】
他の実施形態においては、Ｑ１は６員のアリール又は５〜６員のヘテロアリール環である。アリール又はヘテロアリール環の例はフェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、チアゾール、テトラゾール、トリアゾール、ピロール、フラン及びピラゾールを包含する。
【００６２】
一部の実施形態においては、Ｑ１は３〜７員の脂環式環である。脂環式環の例はシクロヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロペンテン、シクロヘプテン、シクロヘプタン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロプロペン及びシクロブテンを包含する。
【００６３】
他の実施形態においては、Ｑ１は３〜７員の複素環である。複素環基の例はピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン及びホモピペラジンを包含する。
【００６４】
１つの実施形態において、Ｑ又はＱ−Ｑ１は下記：
【００６５】
【化２８】
2008528705.tif 000016
【００６６】
【化２９】
2008528705.tif 000017
［式中、Ｒ７及びＪＱは各々独立して水素、Ｙ、−（Ｖｎ）−ＣＮ、−（Ｖｎ）−ＮＯ２、−（Ｖｎ）−ＯＨ、−（Ｖｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）及び−（Ｃ３−１０脂環式）−（Ｃ３−１２複素環）から選択され；
各Ｑ及びＱ１、ｍは独立して０〜３であり；そして、
各Ｒ７及びＪＱは必要に応じて、そして独立してＪＲ基０〜１０個で置換されている］から選択されるもので示される。
【００６７】
１つの実施形態においてｍは０、１又は２である。別の実施形態において、ｍは１又は２である。一部の実施形態においては、ｍは０であり；別の実施形態においては、ｍは１であり；更に別の実施形態においてはｍは２である。
【００６８】
一部の実施形態においては、ＪＱは、Ｙ、−（Ｖ１ｎ）−ＣＮ、−（Ｖ１ｎ）−ＮＯ２、−（Ｖ１ｎ）−ＯＨ、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖ１ｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）又は−（Ｃ３−１０脂環式）−（Ｃ３−１２複素環）であり；ここで、
Ｖ１は−ＧＶ−（Ｘ）ｐであり、ここでＸはメチレン単位２個までが−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−で置き換えられているＣ１−９脂肪族であり；
ｐは０又は１であり；
ｎは０又は１であり；
ＧＶはＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）から選択され；そして、
前記ＪＱは必要に応じてＪＲ基０〜１０個で置換されている。
【００６９】
１つの実施形態において、Ｘは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｘは必要に応じて置換されたＣ１−４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘは必要に応じて置換されたＣ１−２アルキルである。
【００７０】
一部の実施形態においては、ｎは０である。別の実施形態においては、ｎは１である。特定の実施形態においては、ｐは０である。他の実施形態においては、ｐは１である。
【００７１】
一部の実施形態においては、ＪＱは必要に応じてＪＲ基０〜１０個；一部の実施形態においてはＪＲ基０〜５個；他の実施形態においてはＪＲ基０〜３個；そして更に別の実施形態においてはＪＲ基０〜２個；特定の実施形態においてはＪＲ基１個、そして特定の実施形態においてはＪＲ基０個で置換されている。
【００７２】
１つの実施形態においては、ＧＶはＣ＝Ｏである。
【００７３】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨである。
【００７４】
一部の実施形態においては、Ｒ７は独立してＹ、−（Ｖ１ｎ）−ＣＮ、−（Ｖ１ｎ）−ＮＯ２、−（Ｖ１ｎ）−ＯＨ、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖ１ｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）又は−（Ｃ３−１０脂環式）−（Ｃ３−１２複素環）から選択され；ここで、
Ｖ１は−ＧＶ−（Ｘ）ｐであり、ここでＸはメチレン単位２個までが−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−で置き換えられているＣ１−９脂肪族であり；
ｐは０又は１であり；
ｎは０又は１であり；そして、
ＧＶはＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）から選択される。
【００７５】
式Ｉの化合物の代表例を以下の表１に示す。
【００７６】
【化３０】
2008528705.tif 000018
式中、Ａは下記：
【００７７】
【化３１】
2008528705.tif 000019
【００７８】
【化３２】
2008528705.tif 000020
から選択される。
【００７９】
本発明の別の実施形態において、Ｚ１及びＺ２は連結して環を形成せず、そしてＺ３はＨであるか存在しない。
【００８０】
１つの実施形態において、Ｚ１はＨ又は必要に応じてＪＺ基０〜３個で置換されたＣ１−６脂肪族である。一部の実施形態においては、Ｚ１はＨである。
【００８１】
一部の実施形態においては、Ｃ≡Ｚ１は三重結合であり、そしてＺ２及びＺ３が存在しない。
【００８２】
他の実施形態においては、Ｃ＝Ｚ１は二重結合であり、そしてＺ３が存在しない。
【００８３】
特定の実施形態においては、Ｚ１はＯであり；別の実施形態においてはＺ１はＣＨ２である。
【００８４】
１つの実施形態において、Ｚ２は必要に応じて置換されたＹ、−（Ｖｎ）−（Ｃ１−６脂肪族）、−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）又は−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）である。一部の実施形態においては、ｎは０である。別の実施形態においては、ｎは１である。
【００８５】
別の実施形態においては、Ｚ２は複素環、脂環式、アリール又はヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された５〜７員の単環式環；好ましくは複素環又は脂環式から選択される５〜７員の完全又は部分飽和の単環式環；より好ましくは窒素原子０〜２個を有する６員の単環式環である。本発明の１つの好ましい実施形態においては、Ｚ２はＪＺ基０〜３個で必要に応じて置換されたピペリジンである。
【００８６】
一部の実施形態においては、Ｚ２は必要に応じて置換された−（Ｖｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）であり、ここでｎは０である。１つの実施形態において、Ｚ２はビシクロオクタン環である。別の実施形態において、Ｚ２はＣ５−７脂環式である。更に別の実施形態においては、Ｚ２はＣ５−７シクロアルキルである。
【００８７】
１つの実施形態において、ＪＺはハロゲン、ＣＦ３、必要に応じて置換されたＣ１−４ハロアルキル、−（Ｖ１ｎ）−ＣＮ、−（Ｖ１ｎ）−ＮＯ２、−（Ｖ１ｎ）−ＯＨ、Ｙ、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ３−１２複素環）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｖ１ｎ）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｖ１ｎ）−（Ｃ３−１０脂環式）又は−（Ｃ３−１０脂環式）−（Ｃ３−１２複素環）であり；ここで、
Ｖ１は−ＧＶ−（Ｘ）ｐであり、ここでＸはメチレン単位２個までが−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−で置き換えられているＣ１−９脂肪族であり；
ｐは０又は１であり；そして
ＧＶはＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）から選択される。
【００８８】
一部の実施形態においては、ＸはＣ１−５脂肪族である。特定の実施形態においては、ＸはＣ１−５アルキルである。別の好ましい実施形態においては、ＸはＣ１−２アルキルである。
【００８９】
一部の実施形態においては、ＧＶは＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）から選択される。特定の実施形態においては、ＧＶは＝ＣＯである。別の実施形態においては、ＧＶはＣ（＝Ｏ）ＮＲである。更に別の実施形態においては、ＧＶはＳ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）である。
【００９０】
一部の実施形態においては、ＪＺはハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、Ｃ１−４ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−ＲＪ、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪ、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−ＣＯＮ（Ｒｂ）ＲＪ、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−Ｎ（Ｒｂ）ＲＪ、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−ＯＲＪ、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−ＯＣＯＮ（Ｒｂ）ＲＪ、−（Ｃ１−６脂肪族）ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）ＲＪ、−（Ｃ１−６脂肪族）ｎ−Ｓ（Ｏ）ＲＪ又は−（Ｃ１−６脂肪族）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＪであり、ここでＲＪはＣ１−６脂肪族、Ｃ３−１２複素環、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のへテロアリール又はＣ３−１０脂環式であり；そして、ｎは０又は１である。
【００９１】
別の実施形態においては、ＪＺはハロゲン、ＯＲＪ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＣＦ３、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−ＲＪ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＯＮＨ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＣＯＮ（Ｒｂ）ＲＪ、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ６−１０アリール）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）ＲＪ又は−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである。
【００９２】
別の実施形態においては、ＪＺはハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＣＦ３、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）ｎ−ＲＪ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮＨ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＯＮＨ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＣＯＮ（Ｒｂ）ＲＪ、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ６−１０アリール）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２又は−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである。
【００９３】
特定の実施形態においては、ＲＪはＣ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールである。別の実施形態においては、ＲＪはＣ１−６脂肪族又はＣ３−１０脂環式である。一部の実施形態においては、ＲＪはＣ１−６脂肪族である、別の実施形態においては、ＲＪはＣ３−１０脂環式である。
【００９４】
一部の実施形態においては、ｎは１である。別の実施形態においては、ｎは０である。
【００９５】
特定の実施形態においては、ＪＺは必要に応じて置換された−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＮ又はＣ１−６アルキルである。
【００９６】
式Ｉの化合物の代表例を表２に示す。
【００９７】
【化３３】
2008528705.tif 000021
式中、Ａは下記：
【００９８】
【化３４】
2008528705.tif 000022
【００９９】
【化３５】
2008528705.tif 000023
から選択される。
【０１００】
式Ｉの化合物の代表例を表３において以下に示す。
【０１０１】
【化３６】
2008528705.tif 000024
【０１０２】
【化３７】
2008528705.tif 000025
【０１０３】
【化３８】
2008528705.tif 000026
一般的合成方法：
本発明の化合物は、一般的に、類似の化合物に関する当該分野で知られた方法により、又は、以下の実施例に記載する方法により、製造してよい。一般的に、実施例１は官能性付与されたキノキサリンの製造のための幾つかの方法を示す。
【０１０４】
本明細書においては特定の例示的実施形態を示して説明したが、当然ながら本発明の化合物は当業者が一般的に使用できる方法により適切な原料を用いて上記の通り一般的に説明した方法に従って製造できる。
【０１０５】
合成スキーム及び実施例において示した全ての参考文献は参照により本明細書に組み込まれる。本明細書においては、全ての略記法、符号及び慣用例は現在の学術文献で使用されるものと合致している。例えば参照により全体が本明細書に組み込まれるＪａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照できる。更に又、以下の定義が本明細書において使用する用語及び略記法を定義している。
Ｔｓ−Ｃｌ：ｐ−トルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド）
ＤＭＦ：ジメチルホルムミド
Ｔｆ：トリフレート
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ａｃ：アセチル
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ａｔｍ：大気圧
ＥＤＣＩ：塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
Ｇｌｕ：グルタメート
Ｔｙｒ：チロシン
ＡＴＰ：アデノシントリホスフェート
Ｐｈ：フェニル
Ｍｅ：メチル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＴＴ：ジチオスレイトール。
【０１０６】
【化３９】
2008528705.tif 000027
条件：（ａ）Ｔｓ−Ｃｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｂ）Ｔｆ２Ｏ、ルチジン又はＬｉＨＭＤＳ、ＰｈＮＴｆ２−７８℃〜ｒ．ｔ．；（ｃ）ビスピナコラトボラン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ次いで水；（ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＫＯＡｃ、ジオキサン又はＤＭＥ、１００〜１８０℃；（ｆ）ＬｉＯＨ又はＮａＯＭｅ；（ｇ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２ａｔｍ、
スキーム１は本発明の化合物の製造のための代表的スキームである。市販の化合物１はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）に記載の通り、適当な保護基（例えばトシル）により保護することにより化合物２を形成できる。ボロン酸／エステル（５）はＣｏｍｉｎｓ，Ｄ．Ｌ．；Ｄｅｈｇｈａｎｉ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，６２９９−６３０２；ＭｃＭｕｒｒｙ，Ｊ．Ｅ．；Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８３，２４，９７９；Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．；Ｆｉｓｋ，Ｐ．Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８０，２８３；Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．；Ｆｉｓｋ，Ｐ．Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７９，４３８；Ｔａｋａｇｉ，Ｊ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｋ．；Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．；Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，８００１及びその参考文献に記載の通り、相当するビニルハライド（４ｂ）又はビニルトリフレート（４ａ）から製造できる。ＫＯＡｃ又はＮａ２ＣＯ３のような適切な塩基の存在下のＮ保護ハライド（例えばクロリド）（２）及びボロン酸（３）のＰｄ媒介交差カップリングによりＡ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｖｉａ  Ｂｏｒａｎｅｓ；Ｖｏｌｕｍｅ  ３：Ｓｕｚｕｋｉ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ”Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉ．，２００３及びその参考文献に記載の通り（６）型の化合物が得られる。次に塩基性条件下の脱保護（例えばＬｉＯＨ（ａｑ）又はＮａＯＭｅ）により（７）が得られる。Ｈ２雰囲気下のＰｄ−Ｃによる水素化により（８）が得られる。Ｒｅｉｓｅｒ，Ｏｌｉｖｅｒ”Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｒｂｅｎｅ（ａｎｄ  ｃａｒｂｙｎｅ）ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ”  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２），１  １５６１−１５７７に記載の通り（７）をシクロプロパン化することにより、（９）が得られる。
【０１０７】
【化４０】
2008528705.tif 000028
条件：（ａ）ｉ：ＨＣｌ−ＨＮＭｅＯＭｅ、ＥＤＣＩ、ＤＩＥＡ；ｉｉ．ＭｅＭｇＢｒ；（ｂ）ＬｉＨＭＤＳ、ＰｈＮＴｆ２、ＴＨＦ、−７８℃；（ｅ）ビスピナコラトボラン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ次いで水；（ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＫＯＡｃ、ジオキサン又はＤＭＥ、１００〜１８０℃；（ｅ）ｉ：ＬｉＯＨ又はＮａＯＭｅ、ｉｉ：ＨＣｌ；（ｆ）Ｒ’ＣＯＣｌ、Ｒ’ＯＣＯＣｌ又はＲ’ＮＣＯ；ＤＩＥＡ又はＲ’ＯＯＨ；ＥＤＣＩ；及びＤＩＥＡ／ここでＲ’ＣＯＣｌ、Ｒ’ＯＣＯＣｌ及びＲ’ＮＣＯは適当な酸クロリド、オキサリルクロリド及びイソシアネートを指し、これらは市販品を使用するか市販の原料から製造できる。
【０１０８】
スキーム２は本発明の化合物の製造のための別の方法を示す。酸クロリド、イソシアネート及びオキサリルクロリド以外に、アミンと反応する他の化合物を用いてＰ１置換を行うことができる。限定しないが、例はＲ’−ハロゲン、Ｒ’−トシル、Ｒ’−メシレート、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、Ｒ’ＮＳ（Ｏ）２Ｃｌ、Ｒ’ＯＨ、Ｒ’ＣＯＯＨ及びＲ’ＣＨ２−ハロゲンを包含する。−Ｃ＝ＣＨ２化合物は必要に応じてオゾノリシス（ｇ）により−Ｃ＝Ｏ化合物に変換することができる。
【０１０９】
【化４１】
2008528705.tif 000029
スキームＩＩＩは本発明の化合物を製造するための別の方法を示す。アリールの臭化物又はヨウ化物を、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件下（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋｅｎｋｉｃｈｉ．”Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ａｌｋｙｎｙｌａｔｉｏｎ”Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅｉ−ｉｃｈｉ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２），１：４９３−５２９．  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．）にパラジウム、塩基及びＣｕＩの存在下置換末端アルキンとカップリングさせることにより記載した生成物を形成できる。Ｈ≡Ｒ’は適当な末端アルキンを指し、これは市販品を使用するか市販の原料から製造できる。
【０１１０】
本明細書においては特定の例示的実施形態を示して説明したが、当然ながら本発明の化合物は当業者が一般的に使用できる方法により適切な原料を用いて上記の通り一般的に説明した方法に従って製造できる。
使用、製剤及び投与
上記した通り、本発明はプロテインキナーゼ、例えばＪＡＫファミリー、ＲＯＣＫ及びＰＫＡキナーゼ、特にＪＡＫ２及びＪＡＫ３キナーゼの阻害剤である化合物を提供し、そしてこれにより、本発明の化合物は疾患、障害及び状態、例えば限定しないが、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、増殖性障害、免疫学的に媒介された疾患、呼吸障害の治療のために有用である。従って、本発明の別の特徴において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は本明細書に記載した化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて薬学的に受容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含む。特定の実施形態においては、これらの組成物は必要に応じて１つ以上のさらなるな治療薬を含む。
【０１１１】
当然ながら本発明の化合物の特定のものは治療の為の遊離の形態で、或いは、適宜、その薬学的に受容可能な誘導体として存在することができる。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体は限定しないが、薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、又はいずれかの他の付加物又は誘導体を包含し、これらは、必要とする患者に投与した場合に、本明細書に記載した化合物、又はその代謝産物又は残基を直接又は間接的に与えることができるものである。
【０１１２】
本明細書においては、「薬学的に受容可能な塩」という用語は、調和の取れた医学上の判断の範囲内で、予定外の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなくヒト及びより下等な動物の組織と接触して使用することに適し、そして合理的な利益／危険の比において均衡している塩を指す。「薬学的に受容可能な塩」とは本発明の化合物のいずれかの非毒性の塩を意味する。
【０１１３】
薬学的に受容可能な塩は当業者の知る通りである。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＳ．Ｍ．ＢｅｒｇｅらはＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に受容可能な塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は適当な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものを包含する。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸と共に、又は、有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸と共に、又はイオン交換のような当該分野で使用されている他の方法を用いることにより、形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩はアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル流酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩の塩等を包含する。適切な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４の塩を包含する。本発明は又、本明細書に開示した化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の第４化を包含する。水又は油に溶解性又は分散性の生成物はこのような第４化により得てよい。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属の塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。別の薬学的に受容可能な塩は、適宜、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート及びアリールスルホネートを用いて形成した、非毒性のアンモニウム、第４アンモニウム、及びアミンのカチオンを包含する。
【０１１４】
上記した通り、本発明の薬学的に受容可能な組成物は更に、薬学的に受容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含み、これらは本明細書においては、所望の特定の剤型に適するように、如何なる溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散又は懸濁補助剤、界面活性剤、等張性付与剤、濃厚化剤又は乳化剤、保存料、固体結着剤、潤滑剤等も包含する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は薬学的に受容可能な組成物を製剤する場合に使用される種々の担体及びその製造のための知られた手法を開示している。いずれかの従来の担体媒体が、例えばいずれかの望ましくない生物学的作用をもたらすか、又はそのほか薬学的に受容可能な組成物の何らかの他の成分と有害な態様において相互作用を示す等の本発明の化合物との不適合性を示さない限りにおいて、その使用は本発明の範囲に包含される。薬学的に受容可能な担体として作用できる物質の一部の例は限定しないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、硫酸水素２ナトリウム、硫酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖類、例えば乳糖、グルコース及びスクロース；澱粉類、例えばコーンスターチ及びポテトスターチ；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテート；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤用ワックス；油脂、例えばピーナツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油及びダイズ油；グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル類、例えばエチルオレエート及びエチルラウレート；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール及びリン酸塩緩衝溶液、並びに他の非毒性の適合する潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに冷却剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、フレーバー剤及び香料、保存料及び抗酸化剤を包含し、製剤担当者の判断に従って組成物中に存在することができる。
【０１１５】
更に別の特徴において、増殖性疾患、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害又は免疫学的に媒介された障害の治療のため、又は重篤度の低下のための方法が提供され、それは化合物又は化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。本発明の特定の実施形態においては、化合物又は薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、精神障害、ウイルス疾患、骨障害又は免疫学的に媒介された障害を治療する、又は、その重篤度を低下させるために有効な量である。化合物及び組成物は、本発明の方法によれば、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、精神障害、ウイルス疾患、骨障害又は免疫学的に媒介された障害を治療する、又は、その重篤度を低下させるために有効ないずれかの量及びいずれかの投与経路を用いて投与してよい。必要とされる厳密な量は対象毎に、対象の種、齢および全身状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与様式等に応じて変動する。本発明の化合物は好ましくは投与の容易さ及び投薬量の均一性の為に単位剤型において製剤する。「単位剤型」という表現は、本明細書においては、治療すべき患者に対して適切な薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の一日当たり総用量は調和の取れた医学上の判断の範囲内で担当医により分割される。いずれかの特定の患者又は生物に対する特定の有効用量の水準は種々の要因、例えば治療すべき障害及び障害の重篤度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の化合物；患者の年齢、体重、全身状態、性別及び食餌；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路及び排出速度；治療期間；使用する特定の化合物と組み合わせるか同時使用する薬剤、及び医療の当該分野で知られた同様の要因により変動する。「患者」という用語は本明細書においては、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトである。
【０１１６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はヒト及び他の動物に対し、経口、直腸、非経腸、槽内、膣内、腹膣内、局所（粉末、軟膏又はドロップによる等）、口腔内、口内又は鼻内スプレーとして等、治療すべき感染症の重篤度に応じて投与することができる。特定の実施形態においては、本発明の化合物は経口又は非経腸により、一日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量水準で、所望の治療効果を得るために一日当たり一回以上投与してよい。
【０１１７】
経口投与用の液体剤型は限定しないが薬学的に受容可能な乳液、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。活性化合物のほかに、液体剤型は当該分野で一般的に使用されている不活性の希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムミド、油脂類（特に、綿実油、ピーナツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル及びこれらの混合物を含有してよい。不活性希釈剤のほかに、経口用組成物はアジュバント、例えば水和剤、乳化懸濁剤、甘味料、フレーバー剤及び香料を含むこともできる。
【０１１８】
注射用調製品、例えば滅菌注射用水性又は油性の懸濁液は、適当な分散剤又は水和剤及び懸濁剤を用いながら知られた方法に従って製剤してよい。滅菌注射用調製品はまた、非毒性の非経腸投与許容性の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又は乳液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用してよい許容されるビヒクル及び溶媒は水、リンゲル溶液、ＵＳＰ及び等張性塩化ナトリウム溶液である。更に又、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のためにはいずれかの無味の固定油、例えば合成のモノ又はジグリセリドを使用できる。更に又、オレイン酸のような脂肪酸を注射用調製品中に使用する。
【０１１９】
注射用製剤は、例えば細菌捕獲フィルターを通した濾過によるか、又は、使用前に滅菌水又は他の滅菌された注射用の媒体中に溶解又は分散することができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を配合することにより、滅菌することができる。
【０１２０】
本発明の化合物の作用を長期化するためには、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐化させることが望ましい場合が多い。これは水溶性の乏しい結晶性又は不定形の物質の液体懸濁液の使用により達成してよい。その後の化合物の吸収速度はその溶解速度により決まり、これは結晶の大きさ及び結晶型により決まる。或いは、非経腸投与された化合物の形態の遅延吸収は、油脂ビヒクル中に化合物を溶解又は懸濁することにより達成される。注射用蓄積物形態はポリラクチド−ポリグリコリドのような生体分解性重合体中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作成する。重合体に対する化合物の比、及び、使用する特定の重合体の性質に応じて、化合物放出速度を制御できる。他の生体分解性重合体の例はポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を包含する。蓄積注射用製剤は又、身体組織と適合性のあるリポソーム又はミクロエマルジョン中に化合物を捕獲することにより製造される。
【０１２１】
直腸内又は膣内投与のための組成物は好ましくは坐剤であり、これは本発明の化合物を適当な非刺激性の賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール又は周囲温度では固体であるが体温では液体となるため直腸又は膣内腔部において融解し活性化合物を放出する坐剤用ワックスと混合することにより製造できる。
【０１２２】
経口投与用の固体剤型はカプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒を包含する。そのような固体剤型においては、活性化合物を少なくとも１つの不活性で薬学的に受容可能な賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸２カルシウム、及び／又は、ａ）充填剤又は膨張剤、例えば澱粉、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ）錠剤崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショ又はタピオカの澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば第４アンモニウム化合物、ｇ）水和剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘度、及び、ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤及び丸薬の場合は、剤型はまた緩衝剤を含んでよい。
【０１２３】
同様の型の固体組成物はまた、乳糖又はミルクシュガーのような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール等を用いたソフト及びハードゼラチンカプセル中の充填剤として使用してよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤型はコーティング及びシェル剤、例えば腸溶性コーティング及び製薬分野でよく知られた他のコーティングを用いて製造できる。それらは必要に応じて不透明化剤を含有してよく、そして又、腸管の特定の部分においてのみ、又はそこにおいて優先的に、場合より遅延された態様において、活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋用の組成物の例は重合体物質及びワックスを包含する。同様の型の固体組成物はまた、乳糖又はミルクシュガーのような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール等を用いたソフト及びハードゼラチンカプセル中の充填剤として使用してよい。
【０１２４】
活性化合物はまた上記した賦形剤１つ以上とともにマイクロカプセル化することもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤型はコーティング及びシェル剤、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び製薬分野でよく知られた他のコーティングを用いて製造できる。そのような固体剤型において、活性化合物は少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又は澱粉と添加混合してよい。このような剤型は又、通常の慣例どおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤潤滑剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含んでよい。カプセル、錠剤及び丸薬の場合は、剤型は又緩衝剤も含んでよい。それらは必要に応じて不透明化剤を含有してよく、そして又、腸管の特定の部分においてのみ、又はそこにおいて優先的に、場合より遅延された態様において、活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋用の組成物の例は重合体物質及びワックスを包含する。
【０１２５】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤型は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチを包含する。活性化合物は薬学的に受容可能な担体及び必要に応じていずれかの必要な保存料又は緩衝剤と共に滅菌条件下に添加混合する。眼科用製剤、点耳剤及び点眼剤もまた本発明の範囲内に包含される。更に又、本発明は経費パッチの使用も意図しており、これは身体への化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有している。そのような剤型は適切な媒体中に化合物を溶解又は添加することにより作成できる。吸収増強剤もまた皮膚を経由する化合物の流れを増大させるために使用できる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、又は、化合物を重合体マトリックス又はゲル中に分散させることにより、制御することができる。
【０１２６】
上記において一般的に説明した通り、本発明の化合物はプロテインキナーゼ、特にＪＡＫファミリーキナーゼ、ＲＯＣＫ及びＰＫＡの阻害剤として有用である。特定の実施形態においては、本発明の化合物及び組成物はＪＡＫ２及びＪＡＫ３の阻害剤である。化合物及び組成物はＪＡＫファミリーキナーゼ、ＲＯＣＫ及び／又はＰＫＡの活性化が疾患、状態又は障害に関与するとされている疾患、状態又は障害を治療するため、又はその重篤度を低下するために有用である。特定の実施形態においては、化合物及び組成物はＪＡＫ２又はＪＡＫ３の活性化が疾患、状態又は障害に関与するとされている疾患、状態又は障害を治療するため、又はその重篤度を低下するために有用である。ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＲＯＣＫ又はＰＫＡの活性化が特定の疾患、状態又は障害に関与するとされる場合、疾患、状態又は障害はまたそれぞれ「ＪＡＫ２媒介疾患」、「ＪＡＫ３媒介疾患」、「ＲＯＣＫ媒介疾患」、「ＰＫＡ媒介疾患」とも称してよい。従って、別の特徴において、本発明はＪＡＫファミリーキナーゼ、ＲＯＣＫ又はＰＫＡ、特にＪＡＫ２又はＪＡＫ３の活性化が疾患の状態に関与するとされる疾患、状態又は障害を治療するため、又はその重篤度を低下するための方法を提供する。
【０１２７】
ＪＡＫファミリーキナーゼ、ＲＯＣＫ又はＰＫＡ、特にＪＡＫ２又はＪＡＫ３の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボにおいて、又は、細胞系統において試験してよい。インビトロ試験は活性化されたＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＲＯＣＫ又はＰＫＡのホスホリル化活性又はＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を測定する試験を包含する。別のインビトロ試験はＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＲＯＣＫ又はＰＫＡに結合する阻害剤の能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、そして、結合した放射標識の量を測定することにより測定してよい。あるいは、阻害剤の結合は既知放射リガンドに結合した目的のキナーゼと共に新規阻害剤をインキュベートする競合的実験を実施することにより測定してよい。
【０１２８】
「検出可能に阻害する」という用語は本明細書においては、前記組成物及びＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＲＯＣＫ又はＰＫＡを含む試料と、前記組成物非存在下にそれぞれＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＲＯＣＫ又はＰＫＡを含む等価な試料との間の、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＲＯＣＫ又はＰＫＡ活性の検出可能な変化を意味する。
【０１２９】
「ＪＡＫ３媒介疾患」又は「ＪＡＫ３媒介状態」という用語は本明細書においては、ＪＡＫ３が役割を果たしていることがわかっているいずれかの疾患又は他の有害な状態を意味する。ＪＡＫ３媒介の状態又は疾患とは又、ＪＡＫ３阻害剤の投与により緩解される疾患又は状態を意味する。そのような状態は限定しないが、免疫応答、例えばアレルギー又はＩ型過敏反応、喘息、自己免疫疾患、例えば移植物拒絶、対宿主製移植片反応、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、神経変性障害、例えば家族性の筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）並びに固形及び血液学的な悪性疾患、例えば白血病及びリンパ腫を包含する。
【０１３０】
「ＪＡＫ２媒介疾患」又は「ＪＡＫ２媒介状態」という用語は本明細書においては、ＪＡＫ２が役割を果たしていることがわかっているいずれかの疾患又は他の有害な状態を意味する。ＪＡＫ２媒介の状態又は疾患とは又、ＪＡＫ２阻害剤の投与により緩解される疾患又は状態を意味する。そのような状態は限定しないが、骨髄増殖性障害、例えば真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴った骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群又は系統的肥満細胞症を包含する。
【０１３１】
「ＲＯＣＫ媒介疾患」又は「ＲＯＣＫ媒介状態」という用語は本明細書においては、ＲＯＣＫが役割を果たしていることがわかっているいずれかの疾患又は他の有害な状態を意味する。ＲＯＣＫ媒介の状態又は疾患とは又、ＲＯＣＫ阻害剤の投与により緩解される疾患又は状態を意味する。そのような状態は限定しないが、高血圧、アンギナ、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起不全、アテローム性動脈硬化症、痙攣（脳血管痙攣及び冠動脈血管痙攣）、網膜症（例えば緑内障）、炎症性障害、自己免疫障害、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血／再灌流誘導傷害、内皮機能不全、アルツハイマー病、良性の前立腺肥大を包含する。別の実施形態においては、ＲＯＣＫが役割を果たしていることがわかっている状態は、限定しないが、高血圧、脳血管痙攣、冠動脈血管痙攣、気管支喘息、早期陣痛、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、悪性腫、虚血／再灌流誘導傷害、内皮機能不全、クローン病及び結腸炎、神経突起伸張、レイノー病、アンギナ、アルツハイマー病、良性の前立腺肥大又はアテローム性動脈硬化症を包含する。
【０１３２】
「ＰＫＡ媒介疾患」又は「ＰＫＡ媒介状態」という用語は本明細書においては、ＰＫＡが役割を果たしていることがわかっているいずれかの疾患又は他の有害な状態を意味する。ＰＫＡ媒介の状態又は疾患とは又、ＰＫＡ阻害剤の投与により緩解される疾患又は状態を意味する。ＰＫＡ媒介疾患又は状態は限定しないが増殖性障害及び癌を包含する。
【０１３３】
当然ながら本発明の化合物及び薬学的に受容可能な組成物は複合療法において使用することができ、即ち、化合物及び薬学的に受容可能な組成物は他の所望の治療薬又は医療処置の１つ以上と同時、それより前、又はその後に、投与することができる。複合用法において使用するための治療薬（治療薬又は処置）の特定の組合せは、所望の治療薬及び／又は処置の適合性、及び、達成すべき所望の治療効果を考慮する。当然ながら、使用する治療薬は同じ障害に対して所望の作用を達成してよく（例えば本発明の化合物は同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与してよい）、或いは、それらが異なる作用を達成してもよい（例えば、いかなる副作用の制御）。本明細書においては、特定の疾患又は状態を治療又は防止するために通常投与されるさらなる治療薬は「治療すべき疾患又は状態に対して適切である」ものとして知られている。
【０１３４】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物において通常投与される量よりも多くはならない。好ましくは、本明細書に開示する組成物中のさらなる治療薬の量は治療的な唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物において通常投与される量の約５０％〜１００％の範囲となる。
【０１３５】
本発明の化合物又はその薬学的に受容可能な組成物は又インプラント可能な医療装置、例えば補綴物、人工弁、血管グラフト、ステント及びカテーテルをコーティングするための組成物中に配合してよい。従って、本発明は、別の特徴において、上記において一般的に説明した本発明の、そしてそのクラス及びサブクラスの化合物、及び、前記インプラント可能な装置をコーティングするために適する担体を含むインプラント可能な装置をコーティングするための組成物を包含する。更に別の特徴においては、本発明は上記において一般的に説明した本発明の、そしてそのクラス及びサブクラスの化合物、及び、前記インプラント可能な装置をコーティングするために適する担体を含む組成物でコーティングされたインプラント可能な装置を包含する。
【０１３６】
血管ステントは例えば再狭窄（傷害後の血管壁の再度の狭小化）を克服するために使用されている。しかしながら、ステント又は他のインプラント可能な装置を使用している患者は凝集塊の形成又は血小板の活性化の危険を有する。これらの望ましくない作用はキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物で装置を予めコーティングすることにより防止又は軽減してよい。適当なコーティング及びコーティングされたインプラント用装置の一般的製造は米国特許６，０９９，５６２；５，８８６，０２６；及び５，３０４，１２１に記載されている。コーティングは典型的には生体適合性の重合体物質、例えばヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酪酸、エチレンビニルアセテート及びその混合物である。コーティングは必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はこれらの組み合わせの適当なトップコートで更に被覆することにより組成物に制御放出特性を付与してよい。
【０１３７】
本発明の別の特徴は生物学的試料中のＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＲＯＣＫ又はＰＫＡ活性を阻害することに関し、その方法は式Ｉの化合物又は前記化合物を含む組成物に前記生物学的試料を接触させることを含む。「生物学的試料」という用語は本明細書においては、エクスビボ又はインビボの試料であり、そして限定しないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳類から得られた生検材料又はその抽出物；及び、血液、唾液、尿、糞、精液、涙液又は他の体液又はその抽出物を包含する。
【０１３８】
生物学的試料中のＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＲＯＣＫ又はＰＫＡキナーゼ活性の阻害は当該分野でよく知られた種々の目的のために有用である。そのような目的の例は限定しないが輸血、臓器移植、生物学的標本の保存及び生物学的試験を包含する。
【実施例】
【０１３９】
実施例１〜７については、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ５００機を用いて５００ＭＨｚで記録した。質量スペクトル試料を電子スプレーイオン化によりシングルＭＳモードで操作したＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱ又はＱｕａｔｔｒｏＩＩ質量スペクトル分析器上で分析した。試料はフローインジェクション（ＦＩＡ）又はクロマトグラフィーを用いて質量スペクトル分析器に導入した。全ての質量スペクトル分析のための移動層はモディファイアーとして０．２％ギ酸を用いたアセトニトリル−水の混合物よりなるものとした。本明細書においては、「Ｒｔｔ」という用語は化合物に関わる分単位におけるＨＰＬＣ保持時間を指す。
【０１４０】
実施例１
【０１４１】
【化４２】
2008528705.tif 000030
４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の物質１（３０７ｍｇ、２．００ミリモル）、トシルクロリド（４１８ｍｇｍ２．２０ミリモル）及び新しく粉砕したＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．０ミリモル）のスラリーを２時間室温で攪拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配し、有機層を塩水（２回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して白色固体として標題化合物（５８３ｍｇ、１．８９ミリモル、９５％収率）を得た。
【０１４２】
【化４３】
2008528705.tif 000031
４−シクロペンテニル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ジオキサン（０．６ｍＬ）中の４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６２ｍｇ、０．２０ミリモル）、シクロペンテンボロン酸（２７ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＫＯＡｃ（７８ｍｇ、０．８０ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．０１０ミリモル）の混合物を密封試験管中、１５０℃（ＭＷ、６００ｓ）に加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、勾配溶離）に付し、白色固体として標題化合物（５５ｍｇ、０．１６ミリモル、８１％収率）を得た。
【０１４３】
【化４４】
2008528705.tif 000032
４−シクロペンテニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１）
メタノール（０．５ｍＬ）中の４−シクロペンテニル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ、０．１６ミリモル）の混合物をＮａＯＭｅ（０．５Ｎ，０．２５ｍＬ）で処理し、２５分間６０℃に加熱し、反応混合物を希釈し、ＴＦＡでクエンチングし、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔｔ＝１．５７分、（Ｍ＋Ｈ＋）１８６．００
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ）６．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｑ，２Ｈ）。
【０１４４】
実施例２
【０１４５】
【化４５】
2008528705.tif 000033
ｓ４−シクロペンテニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物３）
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の４−シクロペンテニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１ｍｇ、０．０６０ミリモル）及びＰｄ−Ｃ（炭素上１０％、２２ｍｇ）の混合物を５時間、水素雰囲気下（バルーン）で攪拌した。混合物を濾過し濃縮して白色固体として標題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ＝１．３７分、（Ｍ＋Ｈ＋）１８８．１０
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｕｒｉｅｄ  ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｑ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
実施例３〜７の化合物はスキームＩＩに従って製造した。
【０１４７】
実施例３
【０１４８】
【化４６】
2008528705.tif 000034
４−（１−フェニルビニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物８）
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔｔ＝２分、（Ｍ＋Ｈ＋）２２１
１ＨＮＭＲ  ５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６：１２．６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１）、７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ）、６．０３（ｍ，３Ｈ）。
【０１４９】
実施例４
【０１５０】
【化４７】
2008528705.tif 000035
４−（４−フルオロスチリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物５）
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔｔ＝２分、（Ｍ＋Ｈ＋）２３９
１ＨＮＭＲ：５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６：１３．８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１）、８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，２Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７，３５（ｄｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１５１】
実施例５
【０１５２】
【化４８】
2008528705.tif 000036
４−（４−クロロスチリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物６）
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔｔ＝２．３分、（Ｍ＋Ｈ＋）２５５
１ＨＮＭＲ：５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６：１２．７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１）、８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０１５３】
実施例６
【０１５４】
【化４９】
2008528705.tif 000037
４−（４−（トリフルオロメチル）スチリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物７）
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔｔ＝２．７分、（Ｍ＋Ｈ＋）２８９
１ＨＮＭＲ：５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６：１２．５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１）、８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０１５５】
実施例７
【０１５６】
【化５０】
2008528705.tif 000038
４−スチリル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物４）
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔｔ＝２分、（Ｍ＋Ｈ＋）２２１
１ＨＮＭＲ：５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６：１２．８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１）、８．１４（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０１５７】
実施例８
【０１５８】
【化５１】
2008528705.tif 000039
工程１：化合物Ａ（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボン酸）（４．６０ｇ、２０．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２４０ｍｌ中に懸濁した。ＥＤＣＩ（４．６０ｇ、２４．０ミリモル）、ついでＮ，Ｏ−ジメチルアミン（ＨＣｌ）（２．３４ｇ、２４．０ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰを添加した。得られた混合物を一夜室温で攪拌した。全揮発物を減圧下に除去した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＥｔＯＡｃに溶解した。層を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。更に精製することなく物質をそのまま使用した。収量：４．７ｇ、約８６％。ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ，４Ｈ）、１．９４（ｓ，Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．４６（ｍ，９Ｈ）。
【０１５９】
工程２：０℃（Ｎ２下）のＴＨＦ７０ｍｌ中の化合物Ｂ（４．７ｇ、１７．２ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中メチルマグネシウムブロミドの３．０Ｍ溶液（１１．５ｍｌ、３４．５ミリモル）を添加した。添加終了後、冷却バスを取り除き、得られた混合物を室温に戻し、その後一夜攪拌放置した。得られた混合物をＫＨＳＯ４飽和水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗製の残存物をシリカゲルプラグに通し、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。収量：２．３７ｇ。約６０％。Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｈ），３．９２（ｓ，Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１３．３Ｈｚ，Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．９Ｈｚ，Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，１１Ｈ）。
【０１６０】
工程３：化合物Ｃ（２．３７ｇ、１０．４ミリモル）をＴＨＦ５．０ｍｌに溶解し、−７８℃（ＩＰＡ−ドライアイスバス）においてＬｉＨＭＤＳ（１３．０ｍｌ、１３．０ミリモル）の溶液に添加した（Ｎ２下）。３０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］ピリジン（４．１１ｇ、１１．５ミリモル）を添加し、そして１０分後、冷却バスを取り外した。得られた混合物を徐々に室温に戻し、その後一夜攪拌放置した。得られた混合物をＫＨＳＯ４飽和水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物をシリカゲルプラグに通し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。収量：２．９３ｇ、約７９％。ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．１９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．１Ｈｚ，Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１３．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，１１Ｈ）。
【０１６１】
工程４：化合物Ｄ（２．９３ｇ、８，２ミリモル）をトルエン３０ｍｌに溶解した。ビス（ピナコロト）ジボロン（２．０７ｇ、８．２ミリモル）、次いでトリフェニルホスフィン（１１７．３ｍｇ、０．４４ミリモル）及びカリウムフェノキシド（１．４８ｇ、１１．２ミリモル）を添加した。ＲＭを５分間Ａｒで脱気した。トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５７．０ｍｇ、０．２２ミリモル）を添加し、得られた混合物を３時間５５℃で攪拌した。得られた混合物を室温に戻し、その後一夜攪拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルプラグに通し、５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。フェノールがなお存在していたため、物質をＥｔ２Ｏに溶解し、１ＮＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。収量：２．０１ｇ、約７３％。ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ），５．６５（ｓ，Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１１Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，１２Ｈ）。
【０１６２】
工程５：化合物Ｅ（４５．７ｍｇ、０．１４ミリモル）をＤＭＥ１．０ｍｌに溶解した。４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０．８ｍｇ、０．１４ミリモル）、次いでＮａ２ＣＯ３の２．０Ｍ溶液（２００ｕＬ、０．４ミリモル）を添加した。得られた混合物を５分間Ａｒで脱気し、触媒のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射により１６０℃まで加温した。１０分後、得られた混合物を室温に冷却した。得られた混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗製の残存物をシリカゲルプラグに通し、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフした。収量：７．１ｍｇの化合物２２。
【０１６３】
実施例９
【０１６４】
【化５２】
2008528705.tif 000040
（ａ）トリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）スズ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、トルエン、９０℃（ｂ）６ＮＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（ｃ）ＨＢｒ、ＨＯＡｃ（ｄ）ＨＮＲ１Ｒ２Ｅｔ３Ｎ（ｅ）ＮａＯＲ又はＨＯＲ、Ｅｔ３Ｎ（ｆ）ＬｉＯＨ又はＮａＯＭｅ
【０１６５】
【化５３】
2008528705.tif 000041
４−ヨード−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：４−クロロ−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１に記載）［５ｇ、１６．２ミリモル］を０℃の冷却４７％安定化ヨウ化水素酸１００ｍＬに少量ずつ添加し、冷却状態で１時間攪拌し；次に温度を周囲温度に戻し、更に５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、固体を吸引濾過により単離し、更に水を用いて固体を洗浄した。粗製の固体をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２回洗浄し、塩水処理し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去し、ヘキサン／ＭＴＢＥの２：１混合物で磨砕し、白色物質５．７ｇ（８８％）を得た。１ＨＮＭＲ：５００Ｍｈｚ、ＣＤＣＬ３中、δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２ＨＪ＝８．５Ｈｚ），７．７５（ｄ，１ＨＪ＝４．１Ｈｚ），７．３２（ｄ，２ＨＪ＝８．５Ｈｚ），６．４５（ｄ，１ＨＪ＝４．１Ｈｚ），２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６６】
【化５４】
2008528705.tif 000042
工程ａ：４−（１−エトキシ−ビニル）−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：４−ヨード−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（前述）［１０ｇ、２５ミリモル］をパラジウム（ＩＩ）ビストリフェニルホスフィンジクロリド［２．０ｇ、２．８５ミリモル］と共に乾燥トルエン２００ｍＬに溶解／懸濁した。混合物を〜５分間窒素ガスでパージした後、混合物を窒素ガス雰囲気下にオイルバス中で９０℃に加熱した。乾燥トルエン１００ｍＬ中のトリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）スズ［１２．６６ｍＬ、１３．５４ｇ、３７．５ミリモル］を２時間かけてゆっくり滴下した。添加終了後、混合物を更に６時間窒素下に加熱した。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、残量が元の５分の１となるまで溶媒を減圧下に除去した。このスラリーに石油エーテル１６０ｍＬを添加し、混合物を１時間攪拌し、固体を吸引濾過により単離し、石油エーテルで洗浄した。湿潤した固体をアセトニトリル中のスラリーとし、１時間攪拌し、固体を吸引濾過により再単離し、風乾した。得られた淡黄色の固体７．２ｇ、収率８２％を更に処理することなく使用した。１ＨＮＭＲ：５００Ｍｈｚ、ＣＤＣＬ３中、δ８．９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．０（４重線，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．５（ｔ，３Ｈ）。
【０１６７】
【化５５】
2008528705.tif 000043
工程ｂ：１−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］エタノン：４−（１−エトキシ−ビニル）−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［７．２５ｇ、２１．１２ミリモル］をメタノール及びＴＨＦ各５０ｍＬに溶解し、周囲温度で４時間１０ｍＬの６ＮＨＣｌと共に攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間に分配した。有機性画分を塩水処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗製の物質をＭＴＢＥ及び石油エーテル（１：４）の混合物で数時間磨砕し、固体を最終的に吸引濾過により単離し、風乾した。８９％収率に相当する５．９５ｇの淡黄色物質は更に精製することなく使用した。１ＨＮＭＲ：５００Ｍｈｚ、ＣＤＣＬ３中、δ９．０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（ｄ，，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．３（ｍ，３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
【化５６】
2008528705.tif 000044
工程ｃ：２−ブロモ−１−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エタノン：１−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］エタノン［５．９５ｇ、１８．８８ミリモル］を氷酢酸９０ｍＬ及び酢酸中３０％臭化水素［７．５３ｍＬ、１０．１９７ｇ、３７．７６ミリモル］に溶解／懸濁した。この攪拌混合物に周囲温度で氷酢酸１０ｍＬ中の臭素［０．９７０ｍＬ、３．０２ｇ、１８．８８ミリモル］を１．０時間かけて滴下した。反応混合物を更に４．０時間周囲温度で攪拌し、その間、黄色の沈殿が形成した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和溶液の間に分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗製の固体を一夜ＭＴＢＥで磨砕／攪拌し、固体を吸引濾過により単離し、風乾して収率５６．６％で淡黄色固体４．２ｇを得た。１ＨＮＭＲ：５００Ｍｈｚ、ＣＤＣＬ３中、δ９．１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．８３（ｓ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
工程ｄ、ｅ：ブロミドの変換は第１又は第２アミンの親核置換（即ち工程ｄ）又は塩基性条件下のアルコール処理（即ち工程ｅ）により行ってよい。
【０１７０】
工程ｆ：化合物は化合物１に関して記載した通りに脱保護する。
【０１７１】
実施例１０
【０１７２】
【化５７】
2008528705.tif 000045
（ａ）アルキル亜鉛ハライド、ＴＨＦ、室温〜１００℃（ｂ）ＬｉＯＨ／ＴＨＦ又はＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ
【０１７３】
【化５８】
2008528705.tif 000046
（ａ）アルキル亜鉛ハライド、ＴＨＦ、室温〜８０℃（ｂ）ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ
工程ａ，ｂ：４−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−トシル−４−クロロデアザプリン（４０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に適切なアルキル亜鉛ハライド（例えばオキソ−２−ノルボルニル亜鉛ブロミド［０．４０ｍＬ、０．５Ｍ］）を添加し、混合物を一夜室温で攪拌した。次に混合物を更に１．５時間８０℃に加熱し、室温に冷却した。反応混合物を１．５時間５０℃のＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（２００ｕＬ，０．５Ｍ）で処理した後に後処理した。ロシェル塩を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで反復して抽出した。有機層を濾過し、濃縮した。粗製の残存物をＨＰＣＬで精製することにより化合物２６を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．８６，（Ｍ＋Ｈ）＝２１４．２；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．４２（ｍ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４２（複合ｍ，３Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，１Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０１７４】
化合物２３、２４、２５、２７、２８、２９、３０及び３１は上記した方法により製造した。
【０１７５】
以下の表４は本発明の特定の化合物について、例示される１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＮＭＲ）及び電子スプレーで測定した質量＋プロトン（Ｍ＋Ｈ）で表示した液体クロマトグラフィー質量スペクトルのデータ、及び保持時間（ＲＴ）を示しており、ここで表４中の化合物の番号は表３中に示す化合物に相当する（空欄は試験を実施しなかったことを示す）。
【０１７６】
【化５９】
2008528705.tif 000047
【０１７７】
【化６０】
2008528705.tif 000048
実施例１１：ＪＡＫ３阻害試験
化合物がＪＡＫを阻害する能力を以下に示す試験を用いてスクリーニングした。反応は１００ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭＤＴＴ、１０ｍＭＭｇＣｌ２、２５ｍＭＮａＣｌ及び０．０１％ＢＳＡを含有するキナーゼ緩衝液中で実施した。
【０１７８】
試験における基質濃度は５μＭＡＴＰ（２００ｕＣｉ／μモルＡＴＰ）及び１μＭポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒとした。反応は２５℃において１ｎＭＪＡＫ３で実施した。
【０１７９】
９６穴のポリカーボネートのプレートの各ウェルに、２μＭポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ及び１０μＭＡＴＰを含有するキナーゼ緩衝液５０μＬと共に候補ＪＡＫ３阻害剤１．５μＬを添加した。次にこれを混合し、２ｎＭＪＡＫ３酵素を含有するキナーゼ緩衝液５０μＬを添加することにより反応を開始した。室温（２５℃）で２０分の後、同様に０．４ｍＭＡＴＰを含有する２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μＬを用いて反応を停止した。次に各ウェルの全内容物をＴｏｍＴｅｋセルハーベスターを用いて９６穴のガラス繊維フィルタープレートに移した。洗浄後、６０μＬのシンチレーション液を添加し、３３Ｐの取り込みをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＴｏｐＣｏｕｎｔで検出した。
【０１８０】
実施例１２：ＪＡＫ２阻害試験
ＪＡＫ−２酵素を使用し、最終ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ濃度を１５μＭとし、そして最終ＡＴＰ濃度を１２μＭとした以外は実施例１１において前記した通りである。
【０１８１】
実施例１３：ＲＯＣＫ阻害試験
化合物がＲＯＣＫＩ（ＡＡ６−５５３）活性を阻害する能力を標準的なカップリング酵素系を用いてスクリーニングした（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７：２２４９，１９９８）。１００ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭＭｇＣｌ２、２５ｍＭＮａＣｌｍ、２ｍＭＤＴＴ及び１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液中で反応を実施した。試験における最終基質濃度は４５μＭＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）及び２００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆ．）とした。反応は３０℃において４５ｎＭＲＯＣＫＩで実施した。カップリング酵素系の成分の終濃度は２．５ｍＭホスホエノールピルベート、３５０μＭＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルベートキナーゼ及び１０μｇ／ｍｌラクテートデヒドロゲナーゼとした。
【０１８２】
化合物がＲＯＣＫを阻害する能力を標準的な放射性酵素試験を用いてスクリーニングした。試験は１００ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭＭｇＣｌ２、２５ｍＭＮａＣｌｍ、２ｍＭＤＴＴ及び１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液中で反応を実施した。試験における最終基質濃度は１３μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２５ｍＣｉ３３ＰＡＴＰ／ミリモルＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）及び２７μＭミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）とした。試験における最終酵素濃度は５ｎＭＲＯＣＫとした。試験は室温で実施した。本発明の化合物の連続希釈物（濃度範囲１０μＭ〜２．６ｎＭ）を含有するＤＭＳＯ保存溶液１．５μＬを９６穴プレートに入れた。溶液１（１００ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭＭｇＣｌ２、２６ｍＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ）５０μｌをプレートに添加した。溶液２（１００ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭＭｇＣｌ２、４ｍＭＤＴＴ、５４ｍＭＭＢＰ及び１０ｎＭＲＯＣＫ）５０μＬを添加することにより反応を開始した。２時間後、９ｍＭＡＴＰを含有する３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ、Ｆｉｓｈｅｒ）５０μＬを用いて反応をクエンチングした。クエンチングされた反応混合物１４０μＬをガラス繊維フィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３５１１）に移し、５％ＴＣＡで３回洗浄した。ＯｐｔｉｍａＧｏｌｄシンチレーション液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）５０μＬを添加し、プレートをＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で計数した。全データポイントについて平均バックグラウンド値を除いた後、データをＰｒｉｓｍソフトウエアを用いながらフィットさせることによりＫｉ（ａｐｐ）を得た。
【０１８３】
実施例１４：ＰＫＡ阻害試験
化合物がＰＫＡを阻害する能力を標準的なカップリング酵素系を用いてスクリーニングした（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）。１００ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭＭｇＣｌ２、２５ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＴ及び３％ＤＭＳＯを含有する溶液中で試験を実施した。試験における最終基質濃度は５０μＭＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び８０μＭペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）とした。試験は３０℃において１８ｎＭＰＫＡで実施した。カップリング酵素系の成分の終濃度は２．５ｍＭホスホエノールピルベート、３００μＭＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルベートキナーゼ及び１０μｇ／ｍｌラクテートデヒドロゲナーゼとした。
【０１８４】
ＡＴＰ以外は上記した試薬全て及び本発明の被験化合物を含有する試験保存緩衝溶液を調製した。保存溶液５５μＬを９６穴プレートにいれ、その後、本発明の被験化合物の連続希釈物（典型的には終濃度５μＭから開始）を含有するＤＭＳＯ保存液２μＬを添加した。プレートを３０℃で１０分間予備インキュベートし、５μＬのＡＴＰ（終濃度５０μＭ）を添加することにより反応を開始した。初期の反応速度は１５分の時間過程に渡ってＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて測定した。ＩＣ５０及びＫｉのデータはＰｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ａ、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて非直線回帰分析から計算した。
【０１８５】
表５は特定の例示される化合物に関する酵素阻害のデータ（Ｋｉ）を示す。表５における化合物の番号は表３に示した化合物に相当する。表５において、「Ａ」は０．５μＭより低値のＫｉを示し、「Ｂ」は、０．５〜５．０μＭのＫｉを示し、そして、「Ｃ」は５．０μＭより高値のＫｉを示す。
【０１８６】
【化６１】
2008528705.tif 000049
【国際調査報告】
2008528705.tif 000065
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2008528705.tif 000067
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