(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物またはその医薬上許容される塩、その製法、その製法にて使用される中間体、該化合物を含有する医薬組成物、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての、例えば抗精神病薬としての薬物依存症を治療するための、強迫神経症スペクトル障害、早漏または認知障害を治療するための、その治療における使用に関する。2008543802.tif 000071
2008543802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008543802.tif 000065
［式中：
Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびインダゾリルからなる群より選択され；
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ２基に対応するものであり；
Ｒ２は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルおよび２−ピロリジノニルからなる群より選択され、そして、該基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、２、３、４または５であり；
Ａは、Ｓ、Ｏまたは−ＣＨ２−であり；
Ｑは、トリアゾリル以外の５員の複素環式芳香族基であって、該５員の複素環式芳香族基は、１個または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロシクリル基、５員もしくは６員の複素環式芳香族基、または８員〜１１員の二環式基であり、そのいずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基により置換されていてもよく、
そして、Ｒ１がＲ２に対応するものである場合、ｐは１である］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ｇがフェニルであるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がトリフルオロメチルであるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが硫黄であるところの、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが３であるところの、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（ＩＣ）：
【化２】
2008543802.tif 000066
［式中：
Ｒ１およびｐは、式（Ｉ）で定義されたものであり、ｎは０、１または２であり、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｗは、ＣまたはＮであり、ＸはＮまたはＣＲ３であり、そして、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロシクリル基、５員もしくは６員の複素環式芳香族基、または８員〜１１員の二環式基であり、そのいずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択される１個、２個、３個または４個の置換基により置換されていてもよい］
で示される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｑが、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリルまたはチエニルであり、その各々は、Ｃ１−４アルキル基により置換されていてもよいところの、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＤ）：
【化３】
2008543802.tif 000067
［式中、Ｇ、ｐ、Ｒ１、ｍ、Ａ、ＱおよびＲ３は、請求項１で定義されたものである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
一般式（ＩＧ）：
【化４】
2008543802.tif 000068
［式中、Ｒ１およびｐは、式（Ｉ）で定義されたものであり、ｎは０、１または２であり、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり、ＷはＣまたはＮであり、ＸはＮまたはＣＲ３であり、そしてＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロシクリル基、５員もしくは６員の複素環式芳香族基、または８員〜１１員の二環式基であり、そのいずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基により置換されていてもよい］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（１，３−オキサゾール−２−イルチオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（１，３−チアゾール−２−イルチオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）− ３−（３−｛［５−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［１−メチル−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（５−クロロ−２−チエニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（２−ピリジニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（２−フラニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
またはその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＳである式（Ｉ）の化合物の場合、式（Ｖ）：
【化５】
2008543802.tif 000069
［式中、Ｒ１、ｐ、Ｇおよびｍは、請求項１で定義されたものであり、そしてＬ２は脱離基である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化６】
2008543802.tif 000070
［式中、ＱおよびＲ３は、請求項１で定義されたものである］
で示される化合物と反応させる工程；
そして、その後、所望により
（ｉ）いずれかの保護基（類）を除去すること；および／または
（ｉｉ）塩を形成させること；および／または
（ｉｉｉ）請求項１に記載のある化合物を、請求項１に記載の別の化合物に変換することを含む、請求項１に記載の化合物の調製するための方法。
【請求項１２】
ドーパミンＤ３受容体のモジュレーションが有益な状態を処理する方法であって、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
状態が、精神病もしくは精神病の状態、物質乱用、強迫神経症スペクトル障害、早漏または認知障害であるところの、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
状態が、物質乱用であるところの、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
精神病の状態が、統合失調症であるところの、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
状態が強迫神経症スペクトル障害であるところの、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ドーパミンＤ３受容体のモジュレーションが有益な哺乳動物の状態の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
状態が、精神病または精神病の状態であるか、物質乱用、強迫神経症スペクトル障害、早漏または認知障害であるところの、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
状態が、物質乱用であるところの、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
精神病の状態が、統合失調症であるところの、請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
状態が強迫神経症スペクトル障害であるところの、請求項１７に記載の使用。
【請求項２２】
治療での使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ドーパミンＤ３受容体のモジュレーションが有益な哺乳動物の状態の処置での使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
精神病もしくは精神病の状態での使用のための、または物質乱用の、強迫神経症スペクトル障害、早漏または認知障害の処置のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
統合失調症の処置での使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
物質乱用の処置での使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
強迫神経症スペクトル障害の処置での使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての、化合物、それらの製造方法、それらの方法に使用される中間体、それらを含む医薬組成物およびそれらの治療での使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００２／４０４７１号（SmithKline Beecham）は、ドーパミンＤ３受容体で活性を有する特定のベンズアゼピン化合物を開示する。
最近になって、一の特許出願がＷＯ２００５／０８０３８２として公開され、それは以下の式（Ｉ）の化合物またはその塩を開示する：
【化１】
2008543802.tif 000003
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ３受容体に対して親和性を有する新たな一連の化合物が見出された。それらの化合物は、そのＤ３受容体のモジュレーションが有益な状態の処置に、例えば薬物依存を処置するためにまたは抗精神病薬として、潜在能力がある。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2008543802.tif 000004
［式中：
Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびインダゾリルからなる群より選択され；
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ２基に対応するものであり；
Ｒ２は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルおよび２−ピロリジノニルからなる群より選択され、そして、該基は、所望により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、２、３、４または５であり；
Ａは、Ｓ、Ｏまたは−ＣＨ２−であり；
Ｑは、トリアゾリル以外の５員の複素環式芳香族基であって、該５員の複素環式芳香族基は、所望により、１個または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロシクリル基、５員もしくは６員の複素環式芳香族基、または８員〜１１員の二環式基であり、そのいずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基により置換されていてもよく、
そして、Ｒ１がＲ２に対応するものである場合、ｐは１である］
で示される化合物、またはその塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
用語「Ｃ１−４アルキル」は、１個から４個の炭素原子を有するアルキル基であり、すべての異性体、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを示す。用語「ｎ−Ｃ１−４アルキル」は、以上で定義されたように分岐していないアルキルを示す。
【０００６】
用語「Ｃ１−４アルコキシ」は、１個から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ（または「アルキルオキシ」）基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを示す。
本明細書中で使用される「Ｃ１−４アルカノイル基」なる語は、直鎖または分岐鎖のアルカノイル基、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニル等であってもよい。
【０００７】
本明細書中で使用される「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、１個または複数の炭素原子を有するアルキル基を意味し、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている、例えば、トリフルオロメチル基等を意味する。
本明細書中で使用される「ハロＣ１−４アルコキシ基」なる語は、少なくとも１個のハロゲン、好ましくはフッ素で置換されている、上記したＣ１−４アルコキシ基、例えばＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３であってもよい。
用語「ＳＦ５」は、ペンタフルオロスルファニルを示す。
【０００８】
用語「ハロゲン」およびその略語「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を示す。用語「ハロ」が他の基の前に用いられる場合、それは、その基が１個、２個または３個のハロゲン原子により置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ１−４アルキル」は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピル、および以上で定義されたＣ１−４アルキル基から誘導された別の基などの基を示す；そして、用語「ハロＣ１−４アルコキシ」は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および以上で定義されたＣ１−４アルコキシ基から誘導された別の基を示す。
【０００９】
用語「ヘテロシクリル」は、５員もしくは６員の単環式基または８員〜１１員の二環式基を示し、ここで、１、２、３、４または５個の炭素原子が、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子により置換されており、そして、それらは部分的にもしくは完全に飽和されている。完全に飽和された５員もしくは６員の単環式環の「ヘテロシクリル」の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびジチアニルが挙げられる。部分的に飽和された５員もしくは６員の単環式環の「ヘテロシクリル」基の例には、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル（isoaxazolinyl）、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルが挙げられる。完全に飽和された８員〜１１員の二環式環の「ヘテロシクリル」基の例には、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピロリジニルが挙げられる。部分的に飽和された８員〜１１員の二環式環の「ヘテロシクリル」基の例には、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピニルが挙げられる。
【００１０】
用語「５員の複素環式芳香族基」は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５員芳香族基を示す。用語「５員もしくは６員の複素環式芳香族基」は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香族基を示す。例えば、基が、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む場合、１つは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されてよく、残りのヘテロ原子は、Ｎであってよい。５員の複素環式芳香族基の例には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニルおよびチアジアゾリルが挙げられる。６員の複素環式芳香族基の例には、ピリジル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【００１１】
用語「８員〜１１員の二環式基」は、全部で８個、９個、１０個または１１個の炭素原子を含む二環式環系を示し、ここで、１個、２個、３個または４個または５個の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子により置換されていてもよい。この用語には、両方の環が芳香族の二環式系、ならびに、１つの環が部分的に飽和もしくは完全に飽和されている二環式環系が含まれる。両方の環が芳香族の８員〜１１員の二環式基の例には、インデニル、ナフチルおよびアズレニルが挙げられる。両方の環が芳香族であり、１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含む８員〜１１員の二環式基の例には、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾリル、例えば、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフトリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびイソキノリルが挙げられる。１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を有し、そのいずれかの環が部分的にもしくは完全に飽和している８員〜１１員の二環式基の例には、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニルおよびベンゾアゼピニルが挙げられる。
これらのいずれの基も、任意の適当な部位の残りの分子と結合されてもよい。
【００１２】
本明細書中で用いられる用語「塩」は、無機酸または有機酸または塩基、四級アンモニウム塩および内部形成塩（internally formed salt）から調製される、本発明に基づく化合物の塩のいずれかを示す。生理学的に許容される塩は、親化合物と比較して、そのより高い水溶解度のため医薬用途に特に適している。そのような塩は、生理学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有していなければならないことは明らかである。本発明化合物の適当な生理学的に許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸と、ならびに、有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンホル硫酸（camphorsulfuric acid）、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パトテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸とで形成される酸付加塩；アルカリ金属やアルカリ土類金属と有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインとで形成される塩基付加塩；ならびに、内部形成塩が挙げられる。生理学的に許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学的に許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または治療のためでない使用について、例えばインビトロ環境での使用に関して、本発明の範囲内にある。
【００１３】
１つの態様において、Ｇはフェニルまたはピリジルである。
１つの態様において、ｐは１または２である。
別の態様において、ｐは０である。
１つの態様において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、シアノ、アセチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
１つの態様において、Ａは硫黄である。
【００１４】
１つの態様において、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニルからなる群より選択される。例えば、Ｒ２は、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、２−チエニル、２−ピリジルまたは２−チアゾリルである。
１つの態様において、ｍは、４または５である。
Ｑは、トリアゾリル以外の５員ヘテロ芳香環である。１つの態様において、ヘテロ芳香環は、少なくとも１つのＮを含む。
【００１５】
もう一つ別の実施形態において、Ｇはフェニルである。
もう一つ別の実施形態において、ｐは１である。
もう一つ別の実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
もう一つ別の実施形態において、ｍは３である。
【００１６】
もう一つ別の実施形態において、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル（メチルなど）、所望により置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル）、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン、８−フルオロ−２−メチルキノリン）などの所望により置換されていてもよい二環式基、所望により置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、所望により置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、所望により置換されていてもよいピラゾリル（例えば、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリル−４−イル）、所望により置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、所望により置換されていてもよいピリダジニル（例えば、４−ピリダジニル）、所望により置換されていてもよいピラジニル（例えば、５−メチル−２−ピラジニル）、所望により置換されていてもよいフラニル（例えば、３−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル）、所望により置換されていてもよいチエニル（例えば、５−クロロ−２−チエニル）、所望により置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、所望により置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、所望により置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、所望により置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）である。
【００１７】
一の実施形態において、Ｑはイミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、フラザニル、イソチアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、その各々は、所望により、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよい。
一の実施形態において、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル（メチル等）、所望により置換されていてもよいフェニル（例えば、４−クロロフェニル）、所望により置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−ピリジニル）、所望により置換されていてもよいフラニル（例えば、２−フラニル）、所望により置換されていてもよいチエニル（例えば、５−クロロ−２−チエニル）である。
【００１８】
一の実施形態において、Ｑはイミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリルまたはチエニルであり、その各々は、所望により、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよい。
一の実施形態において、Ｒ３がフェニル、ヘテロサイクリル基、５−または６−員の複素芳香族基または８−ないし１１−員の二環式基である場合、それは、Ａとの結合から３位にある原子と結合し、すなわち、
【化３】
2008543802.tif 000005
［式中、Ｒ１、ｐ、Ｇ、ｍ、ＡおよびＱは、式（Ｉ）で定義されたものであり、ｎは、０、１もしくは２であり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルであり、そして、Ｒ３は、フェニル、ヘテロシクリル基、５員もしくは６員の複素環式芳香族基または８員〜１１員の二環式基であり、そのいずれの基も、所望により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイおよびＳＦ５からなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基により置換されていてもよい］
を提供する。
【００１９】
１つの態様において、本発明は、式（ＩＢ）：
【化４】
2008543802.tif 000006
［式中、Ｒ１、ｐ、Ｇ、ｍおよびＡは、式（Ｉ）で定義されたものであり、ｎは、０、１もしくは２であり、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｗは、ＣもしくはＮであり、Ｘは、ＮもしくはＣＲ３であり、そしてＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロシクリル基、５員もしくは６員の複素環式芳香族基または８員〜１１員の二環式基であり、そのいずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００２０】
１つの態様において、式（ＩＣ）：
【化５】
2008543802.tif 000007
［式中、Ｒ１およびｐは、式（Ｉ）で定義されたものであり、ｎは、０、１もしくは２であり、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｗは、ＣまたはＮであり、Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり、そして、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロシクリル基、５員もしくは６員の複素環式芳香族基または８員〜１１員の二環式基であり、そのいずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００２１】
本発明に含まれる特定の基／置換基は、異性体として存在してもよい。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、相互異性体およびそれらの混合物を含む該異性体の全てを含む。式（Ｉ）で示される化合物に含まれる置換された複素環式芳香族基のいくつかは、１つまたはそれ以上の互変異性型で存在してもよい。本発明は、その範囲内に、混合物を含むそのような互変異性型の全てを含む。
【００２２】
式（Ｉ）’で示される化合物は、少なくとも２個の、すなわち、本化合物の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分の１位および５位にキラル中心が存在することは認められよう。縮合したシクロプロパンの存在のため、式（Ｉ）で示される化合物は、置換基の「シス」配置を有する（二環式環系に連結された両方の基は、その二環式環系の同一面にある）と考えられる。従って、本化合物は、シクロプロパンにおけるキラル中心に関してエナンチオマーとなる２つの立体異性体で存在してもよい。また、ほとんどの生物活性分子と同じように、その生物学的活性レベルが所定の分子の個々の立体異性体の間で異なり得ることは認められる。本発明の範囲には、すべての個々の立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）およびすべてのそれらの混合物（限定されるものではないが、本明細書に記載される手順に関して適当な生物活性を示すラセミ混合物を含む）が含まれることが意図される。
【００２３】
本発明の他の実施形態において、シクロプロピル部分側に太線で強調された２つの結合により表される「シス」配置を有する式（Ｉ）で示される化合物に対応する式（Ｉ）’：
【化６】
2008543802.tif 000008
［式中、Ｇ、ｐ、Ｒ１、ｍ、Ａ、ＱおよびＲ３は、式（Ｉ）で示される化合物について上記で定義されたものである］
で示される化合物が提供される。
【００２４】
式（Ｉ）’で示される化合物において、少なくとも２個のキラル中心が存在し、それらは、以下に示すように（太線で強調された結合は「シス」配置を意味する）：
【化７】
2008543802.tif 000009
シクロプロパン部分に位置する。
【００２５】
Ｇが上記した複素芳香族基の一つである場合、式（ＩＡ）の化合物の立体配置が異なるカーン−インゴールド−プレローグ命名法の優先順位のため、（１Ｒ、５Ｒ）となる点に留意すべきである。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態において、立体配置（１Ｓ，５Ｒ）（または、Ｇが上記した複素芳香族基の一つである場合、おそらくは（１Ｒ，５Ｒ））に富んだ、式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体に対応する式（ＩＤ）：
【化８】
2008543802.tif 000010
［式中、Ｇ、ｐ、Ｒ１、ｍ、Ａ、ＱおよびＲ３は、式（Ｉ）’の化合物について上記で定義されたものである］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００２７】
本発明の内容において、式（Ｉ）で示される立体配置（１Ｓ，５Ｒ）（または、Ｇが上記した複素芳香族基の一つである場合、おそらくは（１Ｒ，５Ｒ））に富む立体異性体は、１つの実施形態において、少なくとも９０％の鏡像体過剰率に相当する。他の実施形態において、異性体は少なくとも９５％の鏡像体過剰率に相当する。他の実施形態において、異性体は少なくとも９９％の鏡像体過剰率に相当する。
【００２８】
本発明の化合物の絶対配置を決定する方策は、最初の工程で、分割剤として（Ｓ）−（＋）アセチルマンデル酸を用いたキラル中間体、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：
【化９】
2008543802.tif 000011
の調製が含まれる。
【００２９】
文献において、このキラル中間体に類似する一連の化合物の絶対配置が知られており、J. Med Chem 1981, 24(5), 481-90を参照のこと。この報文中に開示された幾つかの化合物に関する、その絶対配置は単結晶Ｘ線解析により提供された。
【００３０】
キラル中間体、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの絶対配置の割り当ては、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の結晶から得られた単結晶Ｘ線構造により確認された。（Ｓ）−（＋）マンデル酸の既知の立体配座に、そして異常分散効果の基礎の両方に基づく分析により、この化合物の割り当ては、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであると確認された。このキラル中間体が本発明の例示的なすべての化合物の調製に用いられるため、すべての例示的な化合物の絶対配置は、当業者による妥当な推定に基づき、そのキラル中間体と同じであると考えられる。
【００３１】
キラル分子は振動円偏光二色性（ＶＣＤ）を示す。振動円偏光二色性（ＶＣＤ）は、振動励起中の左回りと右回りの円偏光近赤放射を有するキラル分子の様々な相互作用である。
【００３２】
キラル分子のＶＣＤスペクトルは、その三次元構造に依存する。最も重要なことは、キラル分子のＶＣＤスペクトルは、屈曲性分子の場合、その立体配置の絶対配置に敏感な関数である。従って、原理的に、ＶＣＤはキラル分子の構造の決定を可能にする。ＶＣＤスペクトルは、１９７０年代に初めて測定された。次いで、スペクトル範囲および感受性について、ＶＣＤ機器は猛烈に開発された。現在、分散およびフーリエ変換（ＦＴ）ＶＣＤ機器の両方を用いて、大部分の基本的な近赤（ＩＲ）スペクトル範囲（ｖ≧６５０ｃｍ−１）にわたって可能な分解能（１〜５ｃｍ−１）で高感度に、液体および溶液のＶＣＤスペクトルが測定され得る。最近では、商業的なＦＴ  ＶＣＤ機器が利用できるようになり、さらにＶＣＤスペクトルに接しやすくなっている。
【００３３】
現在、キラル分子の絶対配置の決定について信頼性のある方法としてＶＣＤの使用が、広く確立されている（例えば、Shah RDら、Curr Opin Drug Disc Dev 2001;4:764774；Freedman TBら、Helv Chim Acta 2002; 85:11601165；Dyatkin ABら、Chirality 2002;14:215219；Solladie'-Cavallo A, Balaz Metら、Tetrahedron Assym 2001;12:26052611Nafie LAら、Circular dichroism, principles and applications, 第２版. New York: John WileyおよびSons; 2000. p 97131；Nafie LAら、Yan B, Gremlish H-U編集. Infrared and Raman spectroscopy of biological materials. New York: Marcel Dekker; 2001. p 1554；Polavarapu PLら、J Anal Chem 2000;366:727734；Stephens PJら、Chirality 2000;12:172179；Solladie-Cavallo Aら、Eur J Org Chem 2002: 17881796を参照のこと）。
【００３４】
この方法は、特定の配置に関するスペクトルの計算を用いて、観察されたＩＲおよびＶＣＤスペクトルの比較を必要とし、絶対配置と溶液構造の両方の情報を提供する。
【００３５】
絶対配置および／または立体配置が分かっていないキラル分子の実験スペクトルが得られた場合、決定するための一般的な手順は、次のとおりである：１）可能なすべての構造を定める；２）それらの構造のスペクトルを予測する；そして３）予測されたスペクトルを、実験スペクトルと比較する。正しい構造は、実験スペクトルと一致を示すであろうが；正しくないスペクトルは、実験スペクトルと一致しないであろう。
【００３６】
ＶＣＤスペクトルは、いつも振動非偏光吸収スペクトル（「赤外（ＩＲ）スペクトル」）と同時に測定され、その２つの振動スペクトルは一緒になって、ＶＣＤスペクトル単独で行うよりもより多くの情報を提供する。加えて、振動非偏光吸収スペクトルは、ＶＣＤスペクトルと同時に自動的に予測される。
アブイニシオ（非経験的）割り当てについて、ＶＣＤおよび非偏光ＩＲスペクトルは、ガウシアン（Gaussian）９８ソフトウェア・パッケージを用いて計算された。
【００３７】
キラル有機分子を合成した場合（または、天然物を単離した場合）、それらの旋光度は、通常、１つの周波数で、または、可視近紫外線スペクトル領域の少数の離散周波数で測定される。最も一般的には、１つの周波数での比旋光度、ナトリウムＤ線［α］Ｄの比旋光度が測定される。用いられる周波数は、電子吸収の閾値より下にあり、すなわち、それらは、「透明な」スペクトル領域にある。旋光度は、試料の鏡像体過剰率（ｅｅ）および優勢的なエナンチオマーの絶対配置（ＡＣ）を反映する。
【００３８】
所定の周波数で１００％ｅｅの旋光度が利用できる場合、同じ周波数で測定された旋光度は、試料を決定することを可能にする。このｅｅの決定は、離散周波数、透明なスペクトル領域の旋光度の主な適用である。原理的に、未知であっても、主なエナンチオマーのＡＣも決定することができる。しかしながら、旋光度からのＡＣの決定には、既知ＡＣ分子の旋光度を、確実性をもって予測するアルゴリズムを必要とし、離散周波数、透明なスペクトル領域の旋光度を予測するための多くの方法論が提示されている（Eliel EL, Wilen SH. Stereochemistry of organic compounds. New York: John WileyおよびSons; 1994. 13章）。
【００３９】
近年、アブイニシオ密度関数理論（ＤＦＴ）の発展により、旋光度計算の正確性が急速に改善された。結果として、最初から旋光度からＡＣを慣用的に得ることを可能にした。
アブイニシオＯＲ割り当てについては、ダルトン・クァンタム・ケミストリー・プログラムが用いられる。
【００４０】
１つの実施形態において、（１Ｓ，５Ｒ）配置（Ｇが上記した複素芳香族基の一つである場合、おそらくは（１Ｒ，５Ｒ）配置）に富む立体化学異性体またはその塩が得られる：
【化１０】
2008543802.tif 000012
［式中、Ｒ１、ｐ、Ｇ、ｍ、ＡおよびＱは、式（Ｉ）で定義されたものであり、ｎは０、１または２であり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルであり、そしてＲ３は、フェニル、ヘテロシクリル基、５員もしくは６員の複素環式芳香族基または８員〜１１員の二環式基であり、そのいずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基により置換されていてもよい］。
【００４１】
１つの実施形態において、（１Ｓ，５Ｒ）配置（あるいはＧが上記した複素芳香族基の一つである場合、おそらくは（１Ｒ，５Ｒ）配置）に富む立体化学異性体またはその塩が得られる：
【化１１】
2008543802.tif 000013
［式中、Ｒ１、ｐ、Ｇ、ｍおよびＡは、式（Ｉ）で定義されたものであり、ｎは０、１もしくは２であり、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｗは、ＣまたはＮであり、ＸはＮまたはＣＲ３であり、そして、ＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロシクリル基、５員もしくは６員の複素環式芳香族基または８員〜１１員の二環式基であり、そのいずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基により置換されていてもよい］。
【００４２】
１つの実施形態において、（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む立体化学異性体またはその塩が得られる：
【化１２】
2008543802.tif 000014
［式中、Ｒ１およびｐは、式（Ｉ）で定義されたものであり、ｎは、０、１もしくは２であり、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｗは、ＣまたはＮであり、Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり、そして、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロシクリル基、５員もしくは６員の複素環式芳香族基、または８員〜１１員の二環式基であり、そのいずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基により置換されていてもよい］
で示される立体化学異性体またはその塩が提供される。
【００４３】
医薬での使用に関して、本発明の化合物の塩は医薬上（すなわち、生理学的に）許容されなければならないことは認められよう。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであろうし、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸とで形成される酸付加塩が挙げられる。他の医薬上許容されない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば、本発明化合物の単離に用いることができ、本発明の範囲内に含まれる。また、本発明に含まれるものには、発明化合物の溶媒和物、水和物、複合体およびプロドラッグがある。また、医薬上許容される塩は、慣用の方法を用いて、式（Ｉ）で示される化合物の他の塩を含む、他の塩から調製することができる。
【００４４】
本発明の化合物の幾つかは、１またはそれ以上の当量の酸との酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に可能なすべての化学量論のおよび非−化学量論の形態を含む。本発明の化合物の幾つかは、１当量未満の酸と、または１またはそれ以上の当量の酸との酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、可能なすべての化学量論のおよび非−化学量論の形態を含む。
【００４５】
有機化学の分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応され、またはそれらが沈殿されもしくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ることは認められよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。式（Ｉ）で示される化合物は、適当な溶媒の結晶化または蒸発により溶媒分子との関係で容易に単離でき、対応する溶媒和物を得ることができる。
【００４６】
加えて、プロドラッグはまた、本発明の内容に含まれる。本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、体内で、例えば血中での加水分解により医薬効果を有するその活性型に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stella, the A.C.S. Symposium SeriesのProdrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, Edward B. Rocheら、Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987およびD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbraの「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」、Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（これらはそれぞれ出典明示により本明細書の一部とされる）。
【００４７】
プロドラッグは、いずれかの担体と共有結合で結合されており、そのようなプロドラッグは、患者に投与された場合に、インビボ（生体内）で、式（Ｉ）で示される化合物を放出する。プロドラッグは、そのモディフィケーションが、慣用の操作もしくは生体内のいずれかで開裂されて、親化合物を生成するよう、官能基がモディファイされることにより一般的に調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、いずれかの基と結合され、患者に投与された場合に、そのヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する、本発明の化合物が含まれる。従って、プロドラッグの代表的な例には（限定されるものではないが）、構造（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、エステルが、例えば、メチルエステル、エチルエステル、およびその類似物が用いられ得る。エステルが、それ自体で活性であってよいし、および／またはヒト体内でのインビボ条件下で加水分解されてもよい。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基は、ヒト体内で容易に崩壊し、その親酸もしくはその塩を放出するものが含まれる。
【００４８】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形の幾つかは、多形として存在してよく、それらは本発明に含まれる。
当業者には、本発明またはその溶媒和物の化合物の調製において、望ましくない副作用を防ぐため、分子中の１つまたはそれ以上の反応性の基を保護する必要があるおよび／または望ましい場合がある。本発明に関する使用のために適当な保護基は、当業者には周知であり、通常の様式で用いることができる。例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts (John Wileyおよびsons 1991)による「Protective groups in organic synthesis」またはP.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994) による「Protecting Groups」を参照のこと。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、脂肪族ウレタン型の保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、アルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えば、アセテートが含まれ得る。
【００４９】
一般式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーが要求される場合、それは、例えば、慣用の方法を用いて、対応する鏡像異性の混合物の分割により得ることができる。従って、所要のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ手順の使用により、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物から得ることができる。
【００５０】
本発明には、同位体標識された化合物もまた含まれ、それらは、１つまたはそれ以上の原子が、天然で通常見出されるその原子質量または質量数と異なっている原子質量または質量数を有する原子により置換されていることを除けば、式（Ｉ）で言及されたものと同一である。本発明の化合物およびその塩に組み込まれえる同位元素の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が挙げられる。 
【００５１】
後述する同位元素および／または他の原子の別の同位元素を含む本発明の化合物および該化合物の塩は、本発明の目的の範囲内にある。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。三重水素化されたもの、すなわち、３Ｈや炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体元素は、その調製の容易さと検出感度のため特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位元素は、ＰＥＴ（陽電子断層撮影法）に特に有用であり、そして１２５Ｉ同位元素は、ＳＰＥＣＴ（陽電子断層撮影法）に特に有用であり、すべて脳の画像化に有用である。さらに、より重い同位元素、例えば、重水素、すなわち２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増大した生体内半減期、または減少した必要用量から生じる、幾つかの治療上の利点が与えられ、それゆえ幾つかの状況で好ましいであろう。同位体標識された式（Ｉ）で示される化合物および本発明のその他の化合物は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を、非同位体標識試薬に代えて用い、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を実施することにより調製することができる。
【００５２】
本発明の１つの態様において、８００またはそれ未満の分子量を有する化合物が提供される。他の実施形態において、６００またはそれ未満の分子量を有する化合物が提供される。一般に、これらに限定されるものではないが、そのような化合物は、高い経口生物学的利用能を有していてよく、そして、場合により、高い可溶性および／または脳浸透性を有していてよい。分子量は、付加塩に寄与する、溶媒（例えば、水）分子、インビボで分解されるプロドラッグ分子部分などのいずれかの分子量を除き、非溶媒和の遊離塩基化合物の分子量を意味する。
【００５３】
一般に、本発明の化合物または塩は、本質的にもしくは水中で非常に化学的に不安定な化合物（存在する場合）を除外するものと解釈されるべきであり、それらは、経口、非経口もしくはその他のいずれの投与経路であっても、すべての投与経路を通じ、医薬的な使用に明らかに不適当である。そのような化合物は、当業者には既知である。しかしながら、エックスビボ（生体外）で安定であり、そして哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換されるプロドラッグまたは化合物が含まれる。
【００５４】
本発明の例示的な化合物には、
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（１，３−オキサゾール−２−イルチオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（１，３−チアゾール−２−イルチオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）− ３−（３−｛［５−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［１−メチル−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（５−クロロ−２−チエニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（２−ピリジニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（２−フラニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
またはその塩が含まれる。
【００５５】
本発明はまた、以上で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を調製する方法が提供され、その方法は、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１３】
2008543802.tif 000015
［式中、Ｒ１およびｐは、式（Ｉ）で定義されたものである］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2008543802.tif 000016
［式中、ｍ、ＱおよびＲ４は、式（Ｉ）で定義されたものであり、そして、Ｌ１は脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；
または
（ｂ）式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ｐは、１もしくは２である）の場合、式（ＩＶ）：
【化１５】
2008543802.tif 000017
［式中、Ｒ１、ｍ、Ａ、ＱおよびＲ３は、式（Ｉ）で定義されたものであり、ｐは、０もしくは１であり、そしてＹは、ハロゲン、ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）であるか、またはＹは、ホウ素誘導体(例えば、ボロン酸官能基Ｂ（ＯＨ）２）または金属性官能基、例えばトリアルキルスタンニル（例えば、ＳｎＢｕ３）、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムから選択されるＭ基である］
で示される化合物を、化合物Ｒ１−Ｙ１
［式中、ＹがＭ基である場合、Ｙ１はハロゲンであるか；またはＹがハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基である場合、Ｙ１は、以上で定義されたＭ基または適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下で適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）により活性化することができる水素であり、；「脱離基」は、当業者には理解されるもの、すなわち、例えばＳＮ２、ＳＮ１またはＳＮＡｒ型の反応において求核により置換され得る基である］
と反応させるか；
または
（ｃ）式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ＡはＳである）の場合、式（Ｖ）：
【化１６】
2008543802.tif 000018
［式中、Ｒ１、ｐ、Ｇおよびｍは、式（Ｉ）について定義されたものであり、そしてＬ２は脱離基である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化１７】
2008543802.tif 000019
［式中、ＱおよびＲ３は、式（Ｉ）について定義されたものである］
で示される化合物と反応させるか；
または
（ｄ）式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ＡはＯである）の場合、式（ＶＩＩ）：
【化１８】
2008543802.tif 000020
［式中、Ｇ、Ｒ１、ｐおよびｍは、式（Ｉ）で定義されたものである］
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
2008543802.tif 000021
［式中、ＱおよびＲ３は、式（Ｉ）定義されたものであり、そしてＬ３は脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；
または
（ｅ）式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ＡはＣＨ２である）の場合、式（ＩＸ）：
【化２０】
2008543802.tif 000022
［式中、Ｇ、Ｒ１およびｐは、式（Ｉ）で定義されたものである］
で示される化合物を、式（Ｘ）：
【化２１】
2008543802.tif 000023
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）で定義されたものである］
で示される化合物と反応させること；
そして、その後、任意に、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）について：
（ｉ）いずれかの保護基（類）を除去すること；および／または
（ｉｉ）塩を形成させること；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を、式（Ｉ）で示される別の化合物またはその塩に変換することを含む方法が提供される。
【００５６】
工程（ａ）は、第三級アミン形成についての慣用の方法を用いて実施することができる。脱離基Ｌ１は、ハロゲン、例えば、塩素であってよい。別には、Ｌ１は、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；またはアリールスルホニルオキシであってよく、ここで、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環式芳香族基、または置換されていてもよい二環式基、例えば置換されていてもよいフェニルであり、ここで、各々において最適な置換基は、１つまたはそれ以上のＣ１−２アルキル基；例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシである。Ｌ１がハロゲンである場合、この反応は、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適当な温度、例えば、６０℃で、ヨウ化物の供給源、例えばヨウ化ナトリウムの存在下、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、実施し得る。
【００５７】
式（ＩＩ）で示される化合物は、当分野にて周知の方法により（例えば、J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490）調製することができる。Ｒ１基の相互交換は、当分野で周知の方法（例えば、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中の適当なルイス酸試薬、三臭化ホウ素を用いて、メトキシ基を脱メチル化することにより、ヒドロキシ基を得る）により実施できる。第二級アミンの適当な保護基の例としては、例えばＮ−トリフルオロアセチルがある。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、当分野にて周知の方法により調製することができる。
【００５８】
式（Ｖ）の化合物は、当該分野にて周知の方法により、式（ＩＩ）の化合物より出発して調製され得る。
式（ＶＩ）の化合物は当該分野にて周知の方法により調製されてもよく、あるいは市場より入手してもよい。
【００５９】
別法として、式（ＶＩａ）の化合物、すなわち、式（ＶＩ）の化合物（Ｑがイミダゾリルまたはチアゾリルであり、Ｒ３が３−ピリジニルである）は、以下の合成スキーム１に従って商業上入手可能な出発物質より調製され得る：
【００６０】
【化２２】
2008543802.tif 000024
【００６１】
ここで、ＸはＮＭｅまたはＳを表す；
ここにおいて、
−工程（ａ’’’）は式（ＸＸＩＩ）の化合物をヨウ素化し、式（ＸＩＸ）の化合物を得ることを意味する；
−工程（ｂ’’’）は式（ＸＩＸ）の化合物をスズキカップリング反応に付し、式（ＸＸ）の化合物を得ることを意味する；
−工程（ｃ’’’）は式（ＸＸ）の化合物を酸化し、式（ＸＸＩ）の対応するスルホキシドを得ることを意味する；
−工程（ｄ’’’）は式（ＸＸＩ）の化合物を変換し、式（ＶＩａ）のスルヒドリル化合物を得ることを意味する。
【００６２】
工程（ａ’’’）は、都合よくは、ＤＭＳＯ中、０℃で、Ｉ２で処理することによりなされる。
工程（ｂ’’’）は、都合よくは、式（ＸＩＸ）の化合物、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、Ｎａ２ＣＯ３およびピリジン−３−ボロン酸の混合物をＰｒＯＨ中で６時間還流することによりなされる。
工程（ｃ’’’）は、都合よくは、式（ＸＸ）の化合物をＭＣＰＢＡの溶液と反応させることによりなされる。
工程（ｄ’’’）は、都合よくは、式（ＸＸＩ）の化合物を無水トリフルオロ酢酸と６時間反応させることによりなされる。
【００６３】
工程（ｂ）に基づいて、式（ＩＶ）で示される化合物のＲ１−Ｙ１との反応は、遷移金属、例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム二塩化物、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）または系内（インシトゥ）でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンから形成される複合体などのパラジウム触媒の存在下で実施することができる。Ｍがボロン酸官能基、例えば、Ｂ（ＯＨ）２である場合、この反応は、適当な溶媒、例えばジオキサン中、例えば、水性炭酸ナトリウムを用いた塩基性条件下で行うことができる。Ｍがトリアルキルスタンニルである場合、この反応は、不活性溶媒、例えば、キシレンまたはジオキサン中、要すればＬｉＣｌの存在下で行うことができる。Ｍが亜鉛またはハロゲン化マグネシウムである場合、この反応は、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で実施することができる。Ｍが水素であり、適当な遷移金属（例えば、Ｐｂ）の存在下、適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）により活性化される場合、この反応は、適当な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下、不活性溶媒、例えばジオキサン中で行うことができる。置換基Ｙは、ハロゲン、例えば臭素、またはスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシであってよく；そして、Ｙ１は、Ｍ基、例えば水素であってよく、それは、適当な遷移金属（例えば、Ｐｂ）の存在下、適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）により活性化され得る。
【００６４】
本発明の１つの態様において、式（ＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｇはフェニルである）の製造のための合成方法が提供される。この方法はまた、フェニル部分がピリジンにより置換された式（ＩＩ）で示される化合物の製造にも好都合に実施することがでる。この方法は、以下の工程：
【化２３】
2008543802.tif 000025
（ここで、
工程（ａ’）は、アニリン（ＸＩ）をジアゾ化し、つづいてマレイミドとの反応により、３−アリールマレイミド（ＸＩＩ）を得ることを意味し；
工程（ｂ’）は、（ＸＩＩ）のシクロプロパン化により、二環式イミド（ＸＩＩＩ）を得ることを意味し；
工程（ｃ’）は、イミド（ＸＩＩＩ）の還元により、式（ＩＩ）で示される化合物を得ることを意味する）
を含む。
【００６５】
工程（ａ’）は、メールワイン反応（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2313は、この方法を用いてのアリールマレイミドの形成を掲載する）の一般的な方法を用いて実施することができる。別法として、多くの場合、この工程は、適合する溶媒、例えばアセトニトリル中の適当なマレイミド、無水ＣｕＣｌ２などの適当な銅（ＩＩ）塩、および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの適当な有機亜硝酸エステルの混合物に、式（ＸＩ）の化合物の溶液をゆっくり加える操作を用いることで適宜行われる。つづいてこれを適宜反応させ、適当な後処理を行う。
【００６６】
工程（ｂ）’は、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒に溶かした、式（ＸＩＩ）で示される純粋な化合物の溶液または式（ＸＩＩ）で示される化合物を含む混合物を、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中のヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムなどの適当な塩基の溶液に添加することからなる。つづいてこれを適宜反応させ、適当な後処理を行う。
【００６７】
工程（ｃ）’は、適合する溶媒中の還元剤、例えば、テトラヒドロフラン中のボラン、またはトルエン中のＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）を用い、適当な温度で、還元剤がボランの場合には例えば６５℃で行うことができる。つづいてこれを適当な後処理に付す。
【００６８】
本発明の別の態様において、以下の工程を含む、式（ＩＩ）で示される化合物の別の製造方法が提供される：
【化２４】
2008543802.tif 000026
［式中：
Ｒ１、ｐおよびＧは式（Ｉ）で定義されたものであり、Ｒ１４Ｏは適当なアルコキシ基であり、ＰＧは適当な保護基であり、そしてＹは、臭素などのハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であってもよく；
ここで、
工程（ａ’’）は、（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロネート（ＸＩＶ）と芳香族ハロゲンまたはスルホニルオキシ誘導体（ＸＶ）とのカップリング反応を意味し；
工程（ｂ’’）は、（ＸＶＩ）のシクロプロパン化を行い、つづいて、要すれば脱保護して、二環式アミン（ＩＩ）を得ることを意味する］。
【００６９】
工程（ａ’’）は、スズキカップリングの一般的な方法を用いて、例えば、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、フッ化セシウムの存在下で、触媒パラジウム（０）の供給源としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、適当な温度で実施することができる。（Ｒ１４Ｏ）２Ｂは、好ましくは、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２、５、８２９−８３１で報告されるように構造（Ｘ）の化合物を表す、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルであってもよく、ＰＧはベンジルであってよい。
【００７０】
工程（ｂ’’）は、ヨウ化トリメチルスルホオキソニウムと適当な塩、例えば水素化ナトリウムから生成される試薬を用いて、適合する溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中で実施されるシクロプロパン化反応からなる。つづいてこれを脱保護反応に付す。
【００７１】
工程（ｄ）において、式（ＶＩＩ）で示される化合物は、当該分野にて周知の方法（例えば、J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490）により調製することができる。例えば、式（ＶＩＩ）で示される化合物は、上記した式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化２５】
2008543802.tif 000027
［式中、ｍは、式（Ｉ）について定義されたものであり、Ｌ３は、脱離基、例えば臭素であり、そしてＰＧは保護基、例えば、デメチルエチルジメチルシランである］
で示される化合物と反応させ、続いて、適当な脱保護操作を行うことによって作製することができる。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の間の相互交換反応は、当該分野で周知の方法を用いて実施することができる。例としては、
（ｉ）１つまたは複数のＲ１を、アルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシに変換すること、
（ｉｉ）１つまたは複数のＲ１を、ヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシに変換すること、
（ｉｉｉ）１つまたは複数のＲ１を、ハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノに変換すること、
そして、場合によりその後に式（Ｉ）の塩を形成させることが挙げられる。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物が、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対して親和性を示すことが見出され、該受容体のモジュレーションを要求する病状、例えば、精神病状態の処置に有用であることが期待される。そのような親和性は、典型的には、受容体から放射標識されたリガンドの５０％を置換するのに必要とされる化合物の濃度、ＩＣ５０から計算され、以下の式：
【化２６】
2008543802.tif 000028
［式中、Ｌ＝放射リガンドおよびＫＤ＝受容体に対する放射リガンドの親和性である（ChengおよびPrusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973）］
により計算された「Ｋｉ」として報告される。
【００７４】
本発明の内容において、ｐＫｉ（Ｋｉの真数に相当する）がＫｉに代わって用いられ、本発明の化合物は、典型的には、７より大きいｐＫｉを示す。１つの態様において、本発明は、７から８の間のｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。他の態様において、本発明は、８から９の間のｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、９より大きいｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物の多くは、ドーパミンＤ２受容体に対する親和性よりも、ドーパミンＤ３に対する親和性が大きいこともまた見出された。最近利用される抗精神病薬（神経弛緩剤）の治療効果は、一般的に、Ｄ２受容体の遮断を介して働くと考えられているが、その作用機序もまた、多くの神経弛緩薬と関係する望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）に関与すると考えられている。最近特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断は、有意な錐体外路副作用を伴うことなく有益な抗精神病活性を生じさせ得ることを示す（例えば、Sokoloffら、Nature, 1990; 347: 146151；およびSchwartz ら、Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No.4, 295-314, 1993を参照のこと）。１つの態様において、ドーパミンＤ２受容体よりもドーパミンＤ３受容体に対してより強い（１０倍以上もしくは（１００倍以上高い））親和性を有する本発明の化合物が、提供される（そのような親和性は、例えば、クローン化されたドーパミン受容体を用いた標準的な方法を用いて測定することができる−本明細書を参照のこと）。該化合物は、好ましくはＤ３受容体の選択的モジュレーターとして用いることができる。
【００７６】
Ｄ３受容体の局在から、化合物もまたＤ３受容体と関係することが示され（例えば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252を参照のこと）、物質乱用の処置に効用があることが推定される。そのような物質乱用の例としては、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチンの乱用が挙げられる。該化合物により処置され得る他の状態には、運動異常障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩−誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジー；抑うつ症；不安症、記憶障害、例えばアルツハイマー病を含む認識機能障害、摂食障害、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、概日リズムおよび胃運動性障害、例えば、ＩＢＳが含まれる。
本発明の化合物を用いて処理できる他の症状として、後記される強迫神経症（ＯＣ）スペクトル障害が挙げられる。
【００７７】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬物、例えばアルコール、コカイン、アヘン剤、ニコチン、ベンゾジアゼピンの乱用からの離脱症状、およびオピオイドにより誘導される耐性の阻害を含む、すべての態様の薬物依存症の処置に用いることができる。加えて、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩および溶媒和物は、渇望を軽減するのに用いることができ、それゆえ、薬物渇望の処置に有用であろう。薬物渇望は、すでに消費された精神活性物質を自己投与する誘因動機付けとして定義される。３つの主な因子、（１）薬物離脱中の不快な状態は、渇望を誘導する陰性強化因子として作用し得る；（２）薬物効果と関係する環境刺激は、薬物探索または渇望の抑制に対して次第により強力なものとなり得る（増感）；（３）薬物の愉快な効果を促進し、離脱中の不快な状態を緩和する能力の認識（記憶）が薬物渇望の増進および維持に関係する。渇望は、個人が薬物の乱用をあきらめる際の困難性の原因であり得るし、その結果として、薬物依存の増進および維持に大きく寄与する。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物は、抗精神病薬として、例えば統合失調症、統合失調性感情障害、心因性うつ病、躁病、妄想および妄想性障害の処置において利用しうる可能性がある。さらに、これらの化合物は、長期に及ぶこれらの処置に伴って経験する副作用を軽減するため、パーキンソン病の補助療法として、特にＬ−ＤＯＰＡや可能性のあるドーパミン作動薬を用いる補助療法として有用性があろう（例えば、Schwartzら、Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242を参照のこと）。
式（Ｉ）の化合物は、強迫神経症障害（ＯＣＤ）の治療に、それと関連する精神病理的または神経精神学的障害（ＯＤスペクトル障害）の治療に用いることができる。
式（Ｉ）の化合物は性的機能不全、例えば早漏の治療にて有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は認知障害の治療に有用でありうる。
【００７９】
本発明の内容において、本明細書中で用いられる適応症を記載する用語は、the American Psychiatric Associationにより出版された精神疾患の分類と診断の手引（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾病分類（International Classification of Diseases）、第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書で言及される障害の様々な亜型は、本発明の一部であると考えられる。以下に列記する疾病の後ろの括弧中の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを意味する。
【００８０】
本発明の内容において、用語「精神異常」には、
妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）の亜型を含む統合失調症；統合失調様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ病型の亜型を含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型の亜型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴う、および幻覚を伴う亜型を含む、一般身体疾患による精神異常；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）亜型を含む物質誘発性精神病性障害；ならびに特定不能の精神異常（２９８．９）
が含まれる。
【００８１】
本発明の内容において、用語「物質関連障害」には、
物質使用障害、例えば、物質依存、物質渇望および物質乱用を含む物質関連障害；物質誘発性障害、例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性痴呆、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚持続知覚障害（Flashbacks）；アルコール−関連障害、例えば、アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール−誘導性持続性健忘症、アルコール−誘導性精神異常、アルコール−誘導性気分障害、アルコール−誘導性不安障害、アルコール−誘導性性機能障害、アルコール−誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール−関連障害（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン−様）−関連障害、例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神異常、アンフェタミン−誘導性気分障害、アンフェタミン−誘導性不安障害、アンフェタミン−誘導性性機能障害、アンフェタミン−誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン−関連障害（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン−誘導性不安障害、カフェイン−誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン−関連障害（２９２．９）；大麻−関連障害、例えば、大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻−誘導性精神異常、大麻−誘導性不安障害および特定不能の大麻−関連障害（２９２．９）；コカイン−関連障害、例えば、コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン−誘導性精神異常、コカイン−誘導性気分障害、コカイン−誘導性不安障害、コカイン−誘導性性機能障害、コカイン−誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン−関連障害（２９２．９）；幻覚剤−関連障害、例えば、幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚持続知覚障害（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤−誘導性精神異常、幻覚剤−誘導性気分障害、幻覚剤−誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤−関連障害（２９２．９）；吸入剤−関連障害、例えば、吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤−誘導性持続性痴呆、吸入剤−誘導性精神異常、吸入剤−誘導性気分障害、吸入剤−誘導性不安障害および特定不能の吸入剤−関連障害（２９２．９）；ニコチン−関連障害、例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン−関連障害（２９２．９）；オピオイド−関連障害、例えば、オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒��２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド−誘導性精神異常、オピオイド−誘導性気分障害、オピオイド−誘導性性機能障害、オピオイド−誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド−関連障害（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン−様）−関連障害、例えば、フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン−誘導性精神異常、フェンシクリジン−誘導性気分障害、フェンシクリジン−誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン−関連障害（２９２．９）；鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−関連障害、例えば、鎮静剤、睡眠剤または不安緩和剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤または不安緩和剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤または不安緩和剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤または不安緩和剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤または不安緩和剤中毒せん妄、鎮静剤、睡眠剤または不安緩和剤離脱せん妄、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−持続性痴呆、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−持続性健忘症、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−誘導性精神異常、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−誘導性気分障害、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−誘導性不安障害、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−誘導性性機能障害、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−関連障害（２９２．９）；多物質関連障害、例えば、各種薬物の依存症（３０４．８０）；およびアナボリックステロイド、ニトレート吸入剤および亜酸化窒素などの他の（もしくは未知の）物質関連障害が含まれる。
【００８２】
本発明の内容において、「強迫神経症スペクトル障害」なる語として、
強迫神経症障害（３００．３）、身体醜形障害（３００．７）およびハイパーコンドリアシス（３００．７）を含む身体表現性障害、神経性多食症（３０７．５１）、神経性無食欲症（３０７．１）、どこにも分類されていない摂食障害（３０７．５０）、例えば過食症、どこにも分類されていない衝動調節障害（間欠性爆発性障害（３１２．３４）、買い物またはショッピング中毒、反復性自傷、咬爪癖、心因性擦創、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、抜毛癖（３１２．３９）およびインターネット中毒を含む）、性的倒錯（３０２．７０）および非性的倒錯セックス中毒、シデナム舞踏病、斜頚、自閉性障害（２９９．０）、強迫性買い溜め、およびツゥーレット症候群（３０７．２３）を含む運動障害が挙げられる。
【００８３】
本発明の内容において、「性的機能不全」なる語はまた、早漏（３０２．７５）を包含する。
本発明の内容において、「認知障害」なる語として、統合失調症、双極性障害、抑うつ病、他の精神病理的障害および認知障害に付随する精神障害、例えばアルツハイマー病などの他の疾患における認知障害が挙げられる。
さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）のモジュレーション［特に、阻害／アンタゴニズム（構成的活性化受容体系の逆アゴニズムにも翻訳する）］が有益である症状の治療法であって、その必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学的に）許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００８４】
かくして、さらなる態様において、本発明は、精神障害（例えば、統合失調症）または物質中毒または強迫神経症スペクトル障害（過食症など）または性的機能不全（早漏など）の治療法であって、その必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００８５】
本発明はまた、治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明はまた、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）のモジュレーション［特に、阻害／アンタゴニズム（構成的活性化受容体系の逆アゴニズムにも翻訳する）］が有益である哺乳動物の症状の治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明はまた、哺乳動物において、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）のモジュレーション［特に阻害／アンタゴニズム］が有益である症状を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用を提供する。
【００８６】
１つの態様において、本発明のＤ３アンタゴニストは、精神病、例えば、統合失調症の処置に、物質乱用の処置に、強迫神経症スペクトル障害の処置に、性的機能不全の処置に、および認知障害の処置に用いられる。
また、哺乳動物における精神病の状態（例えば、統合失調症）、物質乱用、強迫神経症スペクトル障害、性的機能不全および認知障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。
また、哺乳動物における精神病の状態（例えば、統合失調症）、物質乱用、強迫神経症スペクトル障害、性的機能不全および認知障害の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
また、哺乳動物において、例えば本明細書で記載されるいずれかの症状の処置に使用するため、活性な治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が提供される。
【００８７】
「処置」には、関連した症状に適した予防が含まれる。
医薬での使用のため、本発明の化合物は通常、標準的な医薬組成物として投与される。従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（すなわち、生理学的に）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学的に）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載されるいずれかの状態の処置での使用のためのものであってよい。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、頬、舌下、鼻、直腸または経皮投与によるいずれかの慣用の方法により投与されてもよく、従って、医薬組成物を適用することができる。
経口で与えられた場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその塩は、液剤または固形剤、例えば、シロップ剤、懸濁剤もしくは乳剤、錠剤、カプセル剤および口内錠として製剤化されてもよい。
【００８９】
液体製剤は、一般に、適当な液体担体（類）、例えば、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油状物などの非水性溶媒中の化合物または塩の懸濁液または溶液を含む。製剤はまた、懸濁化剤、防腐剤、香味料または着色剤を含み得る。
【００９０】
錠剤の形態における組成物は、固体調合薬を調製するのに慣用的に用いられるいずれかの適当な医薬的な担体（類）を用いて、調製することができる。そのような担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
カプセル剤の形態における組成物は、慣用のカプセル化手順を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含むピル剤は、標準的な担体を用いて調製することができ、次に、硬ゼラチンカプセル充填してもよく；別法として、分散剤または懸濁剤は、適当な医薬担体（類）のいずれか、例えば、水性ゴム類、セルロース、シリケートまたは油状物を用いて調製することができ、そして、その分散剤または懸濁剤を軟ゼラチンカプセルに充填する。
【００９１】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口で許容される油状物、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の化合物または塩の溶液または懸濁液を含む。あるいは、液剤は、凍結乾燥され、投与の直前に適当な溶媒を用いて復元されてもよい。
【００９２】
鼻腔投与についての組成物は、通常、エアロゾル、点滴剤、ゲルおよび粉剤として製剤化され得る。エアロゾル調合薬は、典型的には、医薬上許容される水性もしくは非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、封入容器中に滅菌形態で単回もしくは複数回量で製造され、それらは、細分化する装置を用いて使用するため、カートリッジの剤型をとってもよく、または充填されてもよい。別法として、封入容器は、単回調合装置、例えば、容器の内容物を使い果たした場合には廃棄処理する計量バルブを備えた単回用量鼻吸入器またはエアロゾル・ディスペンサであってよい。投与剤型は、エアロゾル・ディスペンサを含み、それは、圧縮されたガス、例えば圧縮された空気またはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤であってよい噴射剤を含みよう。エアロゾル投与剤型はまた、ポンプの噴霧器の形態であってもよい。
【００９３】
口内投与または舌下投与に適した組成物は、錠剤、口内錠およびトローチ剤が挙げられ、その活性成分は、担体、例えば糖およびアカシア、トラガカントもしくはゼラチンおよびグリセリンを用いて製剤化される。
直腸投与のための組成物は、通常、一般的な坐剤の基剤、例えばココアバターを含む坐剤の剤型である。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
１つの態様において、組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単回用量剤型である。
経口投与の用量単位はそれぞれ、例えば、遊離塩で計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその塩１〜２５０ｍｇを含む（および、非経口投与の場合は、例えば０．１ｍｇ〜２５ｍｇを含む）。
【００９４】
本発明の医薬上許容される化合物は、遊離塩基で計算されて、通常、１日投与量計画（成人患者の場合）で、例えば、経口用量で１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、あるいは、静脈内、皮下または筋肉内用量で、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１ｍｇ〜２５ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が投与され、化合物は一日に１回〜４回投与される。適当には、化合物は、連続治療の期間に、例えば１週間またはそれ以上の期間投与されよう。
【００９５】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的能力および内在的な活性は、以下のＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰγＳ−ＳＰＡ）により測定することができる。この試験に用いられる細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
【表１】
2008543802.tif 000029
化合物は２種類の別のプロトコルに従って試験されてもよい。
ａ）細胞膜は、以下のように調製される。細胞のペレットを、１０倍量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ＫＯＨを用いてｐＨ  ７．４にした）中に懸濁させる。その日に、以下の蛋白質分解酵素を、ホモジナイズ溶液を得る直前に、緩衝液に加える。
緩衝液中、１０−４Ｍ  ロイペプチン（シグマＬ２８８４）−５０００×保存＝５ｍｇ／ｍｌ
緩衝液中、２５μｇ／ｍｌ  バシトラシン（Bacitracin）（シグマＢ０１２５）−１０００×保存＝２５ｍｇ／ｍｌ
１００％エタノール中、１ｍＭ  ＰＭＳＦ−１０００×保存＝１７ｍｇ／ｍｌ
１００％ＤＭＳＯ中、２×１０−６Ｍ  ペプスタチン（Pepstain）Ａ−１０００×保存＝２ｍＭ
【００９６】
細胞を、２００ｍｌの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋１０−４Ｍ  ロイペプチン＋２５μｇ／ｍｌ  バシトラシン＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ＋１ｍＭ  ＰＭＳＦ＋２μＭ  ペプスタチンＡ（後方の２種の試薬は、各々、エタノール中、フレッシュな１００倍および５００倍保存液として添加する）中、グラス・ワーリングブレンダー内で２×１５秒のバーストによりホモジナイズする。ブレンダーを最初のバーストから５分間、および最後のバーストから１０−４０分間氷中に突っ込み、泡沫体を消散させた。ついで、該物質を５００ｇで２０分間回転させ、その上清を４８，０００ｇで３６分間回転させた。ペレットを上記と同じであるが、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない、緩衝液に懸濁させた。ついで、該物質を０．６ｍｍの針に無理に通し、必要な容量（通常、最初の細胞ペレットの４倍の容量）にし、アリコートし、−８０℃で凍結保存した。
【００９７】
該アッセイにおける最終的な試験薬物の最高濃度は３μＭであり、１００％  ＤＭＳＯ中、１：４の１１点の連続的希釈曲線はバイオメックＦＸを用いて作成する。試験薬物を全アッセイ量（ＴＡＶ）の１％で固体の白色３８４穴アッセイプレートに加える。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６０μｇ／ｍｌ  サポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中、５０％ＴＡＶの予め結合させた（４℃で９０分間）５μｇ／ウェルの膜と、０．２５ｍｇ／ウェルのウィートジャーム・アグルチニン・ポリスチレン・シンチレーション近接アッセイビーズ（RPNQ0260, Amersham）とを加える。三番目の添加は、２０％ＴＡＶの緩衝液（アゴニスト形式）、またはアッセイ緩衝液（アンタゴニスト形式）に調製されたアゴニスト、キネロランの最終アッセイ濃度ＥＣ８０のいずれかの添加である。このアッセイは２９％ＴＡＶの０．３８ｎＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］を最終（３７ＭＢｑ／ｍｌ、１１６０Ｃｉ／ミリモル、アメルシャム）にて添加することにより開始された。全ての添加を終えた後、アッセイプレートを１分間、１，０００ｒｐｍでスピンダウンさせる。アッセイプレートは、ビュウレックス（Ｖｉｅｗｌｕｘ）、６１３／５５フィルターで５分間、最後の添加後２〜６時間の間に計数される。
【００９８】
試験薬物の基底を越える効果を、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表に示される、反復最小二乗曲線フィッティングプログラムにより、ＥＣ５０値にて示す。反復最小二乗曲線フィッティングプログラムにより、ＥＣ５０値が与えられる。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロラン（Quinelorane）の最大効果との割合から、内活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１で完全アゴニスト、ＩＡ＜１で部分アゴニスト）を求める。試験薬物のｆｐＫｉは、「アンタゴニスト形式」実験により得られたＩＣ５０から、チェング−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ）式：ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）（ここで、［Ａ］はアッセイ中のアゴニスト５−ＨＴの濃度であり、そして、ＥＣ５０は同じ試験で得られた５−ＨＴ  ＥＣ５０値である）を用いて計算される。ｆｐＫｉは−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。
【００９９】
ｂ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０倍容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ
（ＫＯＨを用いてｐＨ  ７．４にした）中に懸濁する。その日に、以下の蛋白質分解酵素を、ホモジナイズ溶液を得る直前に、緩衝液に加える。
緩衝液中、１０−６Ｍ  ロイペプチン（シグマＬ２８８４）−５０００×保存＝５ｍｇ／ｍｌ
緩衝液中、２５μｇ／ｍｌ  バシトラシン（Bacitracin）（シグマＢ０１２５）−１０００×保存＝２５ｍｇ／ｍｌ
１００％エタノール中、１ｍＭ  ＰＭＳＦ−１０００×保存＝１７ｍｇ／ｍｌ
１００％ＤＭＳＯ中、２×１０−６Ｍ  ペプスタチン（Pepstain）Ａ−１０００×保存＝２ｍＭ
【０１００】
細胞を、クラス２のバイオハザード保管庫にある１リットルのグラス・ワーリングブレンダー中、２×１５秒のバーストによりホモジナイズする。得られた懸濁液を、５００ｇ（ベックマンＴ２１遠心分離機：１５５０ｒｐｍ）で２０分間回転させる。その上清を、２５ｍｌのピペットで取り出し、予め冷却した遠心管にアリコートし、４８，０００ｇ（ベックマンＴ１２７０：２３，０００ｒｐｍで３０分間）で回転させ、膜断片をペレットにする。最後の４８，０００gのペレットを、ホモジナイゼーション（Homogenisation）緩衝液（元の細胞ペレットの４倍量）に再懸濁する。この４８，０００ｇのペレットを、５秒間ボルテックスして再懸濁して、ドウンス・ホモジナイザー（dounce homogenizer）の１０〜１５ストークでホモジナイズする。この調製物を、ポリプロピレンチューブに適当な大きさのアリコートに分け（２００〜１０００μｌ）、−８０℃で保存した。膜調製物中の蛋白質含有量は、ブラッドフォード蛋白質アッセイを用いて評価される。
【０１０１】
アッセイにおける最終的な試験薬物の最高濃度は３μＭであり、１００％  ＤＭＳＯ中、１：４の１１点の一連の希釈曲線はバイオメックＦＸを用いて作成する。試験薬物を全アッセイ量（ＴＡＶ）の１％で固体の白色３８４穴アッセイプレートに加える。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６０μｇ／ｍｌ  サポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中、５０％ＴＡＶの予め結合させた（４℃で９０分間）５μｇ／ウェルの膜と、０．２５ｍｇ／ウェルのウィートジャーム・アグルチニン・ポリスチレン・シンチレーション近接アッセイビーズ（RPNQ0260, Amersham）とを加える。三番目の添加は、２０％ＴＡＶの緩衝液（アゴニスト形式）、またはアッセイ緩衝液（アンタゴニスト形式）に調製されたアゴニスト、キネロランの最終アッセイ濃度ＥＣ８０のいずれかの添加である。このアッセイは２９％ＴＡＶの０．３８ｎＭのＧＴＰ［３５Ｓ］を最終（３７ＭＢｑ／ｍｌ、１１６０Ｃｉ／ミリモル、アメルシャム）にて添加することにより開始された。全ての添加を終えた後、アッセイプレートを１分間、１，０００ｒｐｍでスピンダウンさせる。アッセイプレートは、ビュウレックス（Ｖｉｅｗｌｕｘ）、６１３／５５フィルターで５分間、最後の添加後２〜６時間の間に計数される。
【０１０２】
試験薬物の基底を越える効果を、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表に示される、反復最小二乗曲線フィッティングプログラムにより、ＥＣ５０値にて示す。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロラン（Quinelorane）の最大効果との割合から、内活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１で完全アゴニスト、ＩＡ＜１で部分アゴニスト）を求める。試験薬物のｆｐＫｉは、「アンタゴニスト形式」実験により得られたＩＣ５０から、チェング−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ）式：ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）（ここで、［Ａ］はアッセイ中のアゴニストのキネロランの濃度であり、そして、ＥＣ５０は同じ試験で得られたキネロラン  ＥＣ５０値である）を用いて計算される。ｆｐＫｉは−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。
【０１０３】
上記した本発明の化合物は、ドーパミンＤ３受容体において７．０〜１０．５の範囲内のｐＫｉ値を有する。ｐＫｉの結果は、約±０．３〜０．５の正確性で推定されるにすぎない。
上記した本発明の化合物は、Ｄ２よりも３０倍以上の選択性を有する。
【０１０４】
実施例
本発明をさらに以下の実施例を用いて説明するが、これに限定されるものではない。
すべての温度は℃を示す。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装置で測定された。化合物は、アセトニトリルに溶解された試料の、陽電子スプレー（ＥＳ＋）イオン化モードで作動される質量スペクトルへの直接注入により分析した。陽子磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで記録され、ケミカルシフトは、内部標準として用いられるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｄ）で報告され、一重線（ｓ）、広幅の一重線（ｂｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）として割り当てられる。
【０１０５】
例示的な振動円偏光二色性（ＶＣＤ）スペクトルは、２０００−８００ｃｍ−１の周波数帯で動作するＣｈｉｒａｌＩＲＴＭ  ＶＣＤ分光器を用いて測定された。スペクトルは、フッ化バリウムウィンドウと１００ミクロンの経路長を用いて密閉したトランスミッションセルを用いて、室温（２３℃）で測定された（スキャン時間は、異性体あたり６０〜１２０分の間で変更した）。試料溶液は、典型的には、１０ミリグラムの各エナンチオマーを１００マイクロリットルのデュウテロ−クロロホルム（ＣＤＣｌ３）中に溶解することにより調製した。アブイニシオ割り当てに関して、ＶＣＤおよび非偏光ＩＲスペクトルは、ガウシアン９８ソフトウェアパッケージ１を用いて計算された。
【０１０６】
旋光度は、５８９ｎｍ（ナトリウム源）で動作する偏光計（パーキンエルマーモデル（Perkin Elmer Model）241)を用いて測定された。測定は、２３℃で恒温された１デシケーターミクロセルを用いて行われた。濃度は、典型的には、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝０．０１）であった。アブイニシオＯＲ割り当てについては、ダルトン・カンタム・ケミストリープログラム（Dalton Quantum Chemistry Program）を用いた。
【０１０７】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck AG Darmstaadt, Germany）により行った。以下の略語が明細書中で用いられる。ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、ＳＣＸ＝強陽イオン交換樹脂、Ｔｌｃはシリカプレートでの薄層クロマトグラフィーをいい、「乾燥」は無水硫酸ナトリウムにより乾燥された溶液を示し、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温をいい、Ｒｔ＝保持時間をいう。
【０１０８】
調製例１：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５ジオン
【化２７】
2008543802.tif 000030
塩酸（３７％、２８５ｍＬ）と水（１９０ｍＬ）の混合液を、４−（トリフルオロメチル）アニリン（１５０ｇ、１１６ｍＬ）に、室温で、激しく攪拌しながら加え、形成された沈殿物をさらに３０分間攪拌した。温度を０℃に下げ、水１８０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（７０．６ｇ）を、その攪拌した懸濁液に滴下した。ジアゾ化を終えて、透明黄色溶液が得られた。アセトン（１．１ｌ）中のマレイミド（１８０ｇ）を、０℃にて滴下し、次に、その溶液のｐＨを、酢酸ナトリウムを加えることによって３〜３．５に調整した。塩化銅（ＩＩ）（１８．８ｇ）を、激しく攪拌した混合液に加えた。数分後に、ガスが発生し始めた（はっきりと発泡する）。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で一晩攪拌させた。
アセトンを減圧にて取り除き、残渣を濾過して、一晩減圧にて乾燥させ、標記化合物（１５５ｇ）を明褐色固体（收率＝６３％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．２［ＭＨ］＋。
【０１０９】
調製例２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４ジオン
【化２８】
2008543802.tif 000031
粉砕された水酸化ナトリウム（４０ｇ）を、ＤＭＳＯ（無水、２ｌ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２１９ｇ）の攪拌溶液に、少しずつ加えた。得られた混合物を、室温で１．５時間攪拌させた。ＤＭＳＯ（無水、０．５ｌ）中に溶解された３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５ジオン（１２０ｇ）を滴下し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌させた。次いで、温度を０℃にまで下げて、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２ｌ）を、つづいてＥｔ２Ｏ（１ｌ）をゆっくり加えた。２相を分離した後、水層を繰返しＥｔ２Ｏ（３×１ｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（２×１ｌ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、明褐色固体を得て、それを１ｌのジクロロメタンおよび１ｌのシクロヘキサン中に懸濁した。その混合物を室温で４５分間攪拌させ、次に濾過して、標記化合物（１１６ｇ）を白色固体（收率＝７１％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．１［ＭＨ］＋。
【０１１０】
調製例３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン
【化２９】
2008543802.tif 000032
ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．４ｌ）を、５ｌの反応器にＮ２下で充填し、０℃に冷却した。次に、テトラヒドロフラン（無水、１ｌ）中に溶解された（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４ジオン（１０１ｇ）を、激しく攪拌し、それにより温度を５℃以下に一定して保ちながら滴下し、ガスの発生をモニター観察した。添加の終わりに、得られた混合物を放置して０℃で１時間攪拌し、ついで室温で一晩攪拌させた。
次いで、その混合物を０℃に冷却し、メタノール（２００ｍＬ）を、続いて塩酸（６Ｍ溶液、０．８ｌ）を慎重に加え、ガスの発生をモニター観察した。次に、テトラヒドロフランを減圧にて取り除き、残渣を０℃に冷却して、水酸化ナトリウム（５Ｍ溶液）を、ｐＨが９〜１０に達するまで加えた。水層をＥｔ２Ｏ（３×１ｌ）で抽出した。溶媒を減圧にて取り除き、標記化合物（１４０ｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］＋。
【０１１１】
調製例４：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化３０】
2008543802.tif 000033
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（９４ｇ）を、１．４ｌのテトラヒドロフラン中、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４０ｇ）の攪拌溶液に徐々に加えた。得られた混合物を、白色の沈殿物が形成されるまで、室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を、還流温度にまで温め、４５分間攪拌し、次に室温にまでゆっくり冷ました。その白色固体を濾過して収集し、減圧にて乾燥させた。この物質を、テトラヒドロフラン（１０容量）から４回再結晶化させ、３２．５ｇの白色固体を得た。
次に、この物質を、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、４００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）に懸濁し、完全に溶解するまで室温で攪拌させた。２相に分離後、水層をＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で再び抽出した。合した有機層を、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、３×２００ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧にて蒸発させ、標記化合物（１９ｇ）を白色固体（收率＝３７％）として得た。
【０１１２】
光学異性体の絶対配置を、ＶＣＤ（振動円偏光二色性）とＯＲ（旋光度）分析の比較を用いて選定した。
標記化合物の立体配置は、実験に基づくＶＣＤスペクトルと観察された比旋光度を、参照試料としての（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例１１を参照のこと）について観察されたデータと比較することにより選定された。
標記化合物の絶対配置の選定は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の結晶から得られた単結晶Ｘ線構造により確認された。（Ｓ）（＋）マンデル酸の既知の立体配置に基づく分析と異常分散効果に基づく分析の両方により、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであると標記化合物の選定が確認された。
NMR (1H, CDCl3):  δ 7.51 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.20 (d, 1H), 3.0-3.1 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 0.8-1.0 (m, 2H), NHは観察されず。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］＋。
【０１１３】
分析クロマトグラフィー
カラム：キラルセルＯＤ  １０μｍ、２５０×４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：アイソクラチック  ２％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ波長帯：２００−４００ｎｍ
分析時間２５分
保持時間（分）％  ａ／ａ
１６．５    ０．４（１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
２１．７    ９９．６  標記化合物
比旋光度：［α］Ｄ＝−１０°（ＣＤＣｌ３、Ｔ＝２０℃、ｃ=０．００４ｇ／０．８ｍＬ）。
【０１１４】
調製例５：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化３１】
2008543802.tif 000034
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．００ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．７ｍＬ）を加え、得られた混合物を還流温度にて３時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水中（２０ｍＬ）飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で２回洗浄し、そして水中（２０ｍＬ）飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を、透明な油状物（１．２６ｇ）として得た。
NMR (1H, CDCl3):δ 7.50 (d, 2H) 7.19 (d, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.33 (d, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.66 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1,67 (t, 1H), 0.81 (dd, 1H).  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４［ＭＨ］＋。
【０１１５】
調製例６：ブロモ（４−メトキシフェニル）酢酸メチル
【化３２】
2008543802.tif 000035
ＣＣｌ４（０．２ｌ）中の４−メトキシフェニル酢酸メチル（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）とＮＢＳ（０．１１ｍｏｌ）の混合液に、４８％ＨＢｒを３滴加え、その混合液を８時間還流温度まで加熱した。冷却した溶液を、シリカゲルのパッドに通じてろ過し、濾液を減圧にて蒸発させ、標記化合物２９ｇを淡黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3):δ7.3 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.1 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (s, 3H).
【０１１６】
調製例７：１−（４−メトキシフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸ジメチル
【化３３】
2008543802.tif 000036
無水Ｅｔ２Ｏ（０．３ｌ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、４．４ｇ）の攪拌したスラリーに、メタノール（１０．３ｍＬ）を、続いてアクリル酸メチル（１９．８ｍＬ）中、ブロモ（４−メトキシフェニル）酢酸メチル（２９ｇ）溶液（例えば、フェニル酢酸エチル誘導体から出発して、エタノールおよび酢酸エチルをそれぞれ用いた）およびメタノール（３ｍＬ）を０℃で３０分かけて加えた。混合物を、２５℃で２４時間攪拌し、次に未反応のＮａＨを３ｍＬのメタノールを用いて分解した。水を加え（７５ｍＬ）、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧にて蒸発させ、標記化合物３．１５ｇを油状物として得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3):δ7.3 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.18 (dd, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.46 (dd, 1H).  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．４［ＭＨ］＋。
【０１１７】
調製例８：１−（４−メトキシフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボネート
【化３４】
2008543802.tif 000037
１：１  ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２４０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸ジメチル（３１．５ｇ）およびＫＯＨ（１３．５ｇ）の混合液を、還流温度で６時間加熱し、次の元の容量の半分まで濃縮した。その水溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、氷中で冷却し、次に、２５ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性にした。白色の結晶性生成物を濾過して収集し、減圧にて乾燥させ、１２．８の標記化合物を得た（ブロモ（４−メトキシフェニル）酢酸メチルからの全体的な収率：５０％）。
NMR (1H, DMSO):δ12.5 (bs,2H), 7.25 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.7 (s, 3H),  2.0 (dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.38 (dd, 1H).  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１８】
調製例９：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【化３５】
2008543802.tif 000038
３００ｍＬのｍ−キシレン中の１２．８ｇの１−（４−メトキシフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸および６．５ｇのウレアの混合液を、還流温度で８時間加熱し、次に減圧下にて蒸発乾固させた。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン＝１：１０から４：６）により精製し、５．５ｇの標記化合物（收率＝４６％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．１［ＭＨ］＋。
【０１１９】
調製例１０：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化３６】
2008543802.tif 000039
Ｎ２下、０℃で攪拌した２０ｍＬの１Ｍ  ＢＨ３−テトラヒドロフランに、２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中、調製例６〜９と同じように調製された１．３２ｇ（５ミリモル）の（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４ジオン溶液をゆっくり加えた。この溶液を室温で１５分間攪拌し、次に、スチームバスで１時間温めた。次に、この溶液を氷浴中で冷却し、２．５ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌを慎重に加え、溶媒を減圧にて取り除いた。残留物を、１２．５ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨと合わせ、その混合物をエーテルで抽出した。そのエーテル抽出物を、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過して、１．１９ｇの標記化合物（收率＝１００％）を得た。
NMR (1H, CDCl3):δ7.35 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.25-2.96 (m, 4H), 1.63 (dd, 1H), 1.55 (dd, 1H), 1.30 (dd, 1H), NHは観察されず。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．１［ＭＨ］＋, １Ｂｒ。
【０１２０】
調製例１１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化３７】
2008543802.tif 000040
粗標記化合物は、調製例６〜１０に記載される方法に従って、商業的に利用可能な３，４−ジクロロフェニル酢酸メチル（１ｇ、４．５７ミリモル）から０．３６ｇの収量で調製した。
標記化合物は、キラルカラム  キラルセルＡＤ１０μｍ、２５０×２１ｍｍを用い、Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミンで、勾配アイソクラチック２％  Ｂ、流速７ｍＬ／分で溶出し、ＵＶ２００〜４００ｎｍで検出する分取クロマトグラフィーにより分割して、分割されたエナンチオマーを得た。得られた保持時間は、キラルカラム  キラルセルＡＤ５μｍ、２５０×４．６ｍｍを用い、Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミンで、勾配アイソクラチック２％  Ｂ、流速１．２ｍＬ／分で溶出し、ＵＶ２００〜４００ｎｍで検出する分析ＨＰＬＣを用いて得られた。
エナンチオマー１、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、ラセミ体（６０ｍｇ）から白色固体として、２０ｍｇの収量で回収された。Ｒｔ．＝４１分。
エナンチオマー２、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、ラセミ体（６０ｍｇ）から白色固体として２８ｍｇの収量で回収された。Ｒｔ．＝４３．４分。
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの絶対配置は、アブイニシオＶＣＤとアブイニシオＯＲ分析を用いて選定された。
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの比旋光度：［ａ］Ｄ＝−６７．９°（ＣＤＣｌ３、Ｔ＝２０℃、ｃ=０．０１ｇ／ｍＬ）。
NMR (1H, CDCl3):δ  7.35 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.13 (bm, 2H), 3.06 (d, 1H), 1.71 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), NHは観察されず。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８［ＭＨ］＋。
【０１２１】
調製例１２：１−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン
【化３８】
2008543802.tif 000041
標記化合物を米国特許第３５０５３５０号の記載に従って調製した。
【０１２２】
調製例１３：５−フェニル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−チオン
【化３９】
2008543802.tif 000042
標記化合物をＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７６，１０９，１３９−１５３の記載に従って調製した。
【０１２３】
調製例１４：５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオン
【化４０】
2008543802.tif 000043
標記化合物をＡｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ  １９６１，１５，１１２４−１１２９
【０１２４】
調製例１５：５−ヨード−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール
【化４１】
2008543802.tif 000044
２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール（２ｇ、１５．２ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中溶液に、０℃にてＩ２（５．７８ｇ、２２．８ミリモル）を少しずつ加え、該混合物を室温で４日間攪拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の１０％水溶液（１５０ｍｌ）を添加し、該混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。粗製物を酢酸エチル−石油エーテル（１：９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。標記化合物を黄色油（２．４ｇ）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
調製例１６：３−［２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン
【化４２】
2008543802.tif 000045
５−ヨード−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール（２．１ｇ、８．１７ミリモル）、ＰＰｈ３（０．２２１ｇ、０．８４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５７ｇ、０．２５ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０４ｇ、１０ミリモル）およびピリジン−３−ボロン酸（１．０ｇ、８．１７ミリモル）のｎ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）中混合物を６時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗製物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン−メタノール−３０％水性アンモニア（９５：５：０．５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。標記化合物を黄色固体（１．４ｇ、收率８２％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
調製例１７：３−［２−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン
【化４３】
2008543802.tif 000046
３−［２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン（１．４ｇ、６．７３ミリモル）のジクロロメタン（１４０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、ＭＣＰＢＡ（７７％、１．５１ｇ、６．７３ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を１時間にわたって滴下した。該混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、ついでＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。粗製物をｉ−Ｐｒ２Ｏでトリチュレートした。標記化合物を黄色固体（１．２ｇ、收率７９％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
調製例１８：５−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−チオン
【化４４】
2008543802.tif 000047
３−［２−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン
（１．２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡＡ（１２ｍｌ）を添加し、該混合物を還流温度で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン−メタノール−３０％水性アンモニア（９０：１０：０．５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。暗褐色固体（０．５１５ｇ）を得、それを連続してｉ−ＰｒＯＨ、ＥｔＯＨおよびＭｅＯＨでトリチュレートした。標記化合物を明褐色固体（０．３４ｇ）（融点２９９−３００℃）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
調製例１９：１−メチル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール
【化４５】
2008543802.tif 000048
標記化合物をＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２２７−２３４の記載に従って調製した。
【０１２９】
調製例２０：５−ヨード−１−メチル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール
【化４６】
2008543802.tif 000049
標記化合物を、１−メチル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール（１２．８ｇ）から出発し、５−ヨード−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾールの合成と同様の方法に従って、黄色粉末（２．８ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
調製例２１：３−［１−メチル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン
【化４７】
2008543802.tif 000050
標記化合物を、５−ヨード−１−メチル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール（１２．８ｇ）から出発し、３−［２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジンの合成と同様の方法に従って、黄色油（０．８ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
調製例２２：３，３−［１−メチル−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン
【化４８】
2008543802.tif 000051
標記化合物を、３−［１−メチル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン（０．８ｇ）から出発し、３−［２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジンの合成と同様の方法に従って、黄色油（０．５５ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
調製例２３：１−メチル−５−（３−ピリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン
【化４９】
2008543802.tif 000052
標記化合物を、３−［１−メチル−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン（０．５ｇ）から出発し、５−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−チオンの合成と同様の方法に従って、淡黄色固体（０．１１７ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例１〜１６（表１）：
チオアリール（０．０８２ミリモル）の乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）中溶液に、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン（５６ｍｇ、２．２ミリモル／ｇ）を加え、得られた混合物を３０分間室温で振盪し、次に、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２５ｍｇ）を加え、そして、得られた混合物を５０℃で一晩振盪した。冷却した後、樹脂を濾過して取り、メタノール（２ｍｌ）で洗浄して、次にその溶媒を減圧にて蒸発させた。精製は、以下の条件、
移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液  １０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配１：３０％（Ｂ）で１分間、９分までに３０％（Ｂ）から９５％（Ｂ）、９５％（Ｂ）で３分間
流速：１７ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２１０−３５０ｎｍ
質量帯：１００−９００ａｍｕ
イオン化法：ＥＳ＋
を用い、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  １０μｍ、１００×１９ｍｍカラムを使用し、マスダイレクティドＨＰＬＣで行った。
溶媒は、減圧にて取り除き、標記化合物を遊離塩基として得た。
【０１３４】
ＨＰＬＣ：
分析
カラム：  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５ｍｍ、５０×４．６ｍｍ
移動相：  Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３０％（Ｂ）で１分間、９分までに３０％（Ｂ）から９５％（Ｂ）、９５％（Ｂ）で３分間
流速：１ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２１０−３５０ｎｍ
質量帯：１００−９００ａｍｕ
イオン化法：ＥＳ＋
【０１３５】
調製例で用いられる、本明細書に記載されていない、チオアリールは、商業的に入手可能であるか、文献に記載の操作に従って調製されてもよい（例えば、Kjellin, Gunnar; Sandstrom, Jan. Chem. Center, Univ. Lund, Lund, Swed. Acta Chemica Scandinavica (1947-1973) (1969), 23(8), 2879-87；欧州特許出願ＥＰ２６３０６６を参照のこと）。
【表２−１】
2008543802.tif 000053
【表２−２】
2008543802.tif 000054
【表２−３】
2008543802.tif 000055
【０１３６】
実施例１７：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−｛［５−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化５０】
2008543802.tif 000056
標記化合物を、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５０ｍｇ）および５−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−チオン（３８ｍｇ）から出発して、実施例１に記載の方法と同様にして白色のわずかに吸湿性の固体として調製した（１９ｍｇ）。
【表３】
2008543802.tif 000057
【０１３７】
実施例１８：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−｛［１−メチル−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化５１】
2008543802.tif 000058
標記化合物を、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５０ｍｇ）および１−メチル−５−（３−ピリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン（３５ｍｇ）から出発して、実施例１に記載の方法と同様にして白色のわずかに吸湿性の固体として調製した（収量１８ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９［ＭＨ］＋。
【０１３８】
実施例１９：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化５２】
2008543802.tif 000059
標記化合物を、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）および１−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン（２５ｍｇ）から出発して、実施例１に記載の方法と同様にして白色のわずかに吸湿性の固体として調製した（収量２０ｍｇ）。
【表４】
2008543802.tif 000060
【０１３９】
実施例２０：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化５３】
2008543802.tif 000061
標記化合物を、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）および５−フェニル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−チオン（３１ｍｇ）から出発して、実施例１に記載の方法と同様にして白色のわずかに吸湿性の固体として調製した（収量５８ｍｇ）。
【表５】
2008543802.tif 000062
【０１４０】
実施例２１：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化５４】
2008543802.tif 000063
標記化合物を、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）および５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオン（３１ｍｇ）から出発して、実施例１に記載の方法と同様にして白色のわずかに吸湿性の固体として調製した（収量４５ｍｇ）。
【表６】
2008543802.tif 000064
【０１４１】
特許および特許出願に限定されるものではないが、本明細書中で引用される全ての刊行物は、それぞれ個々の刊行物が具体的にそして個々に示され完全に記載されたように、出典明示により本明細書の一部とされるように、出典明示により本明細書の一部とされる。
本発明がこれまでに本明細書中で記載された特定の基の組み合わせの全てを包含することは、理解されるべきである。
【０１４２】
いずれかの後願について、優先権の主張の基礎として、本明細書および特許請求の範囲が一部を形成する出願が用いられてもよい。そのような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の特徴または特徴の組み合わせのいずれに関するものであってもよい。それらは、製品、組成物、方法または使用の請求の形式をとってよく、限定するものではないが一例として、添付の特許請求の範囲を含んでいてもよい。
【国際調査報告】
2008543802.tif 000072
2008543802.tif 000073
2008543802.tif 000074