(57)【要約】  本発明は、心不整脈などを治療するためのカリウムチャンネル阻害剤として有用な構造を有する化合物に関する。2008508307.tif 000142
2008508307.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2008508307.tif 000128
（式中、
Ａは、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環ヘの結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され；
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル（任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
４）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環（任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、並びに
５）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個の複素原子環原子を有する４ないし６員の飽和複素環式環、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環式環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｂは、ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環への結合点は、炭素原子であり、並びに、
ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する不飽和５員単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する不飽和６員単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され；
前記ヘテロアリール環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール環原子は、置換されていないか、又はオキソで置換されており；
Ｃは、
１）アリール環（任意の安定なアリール環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する不飽和５員単環式環、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する不飽和６員単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択される。）、
３）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環（任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
４）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個の複素原子環原子を有する４ないし６員の飽和複素環式環（任意の安定な環原子は、独立に、非置換であるか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
５）Ｃ１−Ｃ１０アルキル（任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、及び
８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２（２つのＲ５基は、環を形成するために連結されることができる。）、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環式環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｘは、Ｈ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｆ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｙは、
【化２】
2008508307.tif 000129
2008508307.tif 000130
１３）含窒素ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は、窒素原子であり、並びに、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され；
前記含窒素ヘテロアリール環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｇは、これが出現するごとに、Ｈ２及びＯからなる群から独立に選択され；
Ｚは、Ｃ（Ｒ６）２、ＮＲ５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＣ（Ｏ）１−２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）０−２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−及びＯからなる群から選択され；
Ｒａは、これが出現するそれぞれの事例において、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）複素環、
６）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７）ＯＲ５
からなる群から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、複素環及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ６から選択される少なくとも１つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、
１）水素、
２）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
３）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
４）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
６）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ｍＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
９）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１６）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、及び
１７）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５
からなる群から選択され：
Ｒ４は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ５）２、
６）Ｃ≡ＣＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
９）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
１０）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
１２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１７）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｒ５、
１８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、
２０）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２１）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、及び
２２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２
からなる群から選択され；
Ｒ５は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
１）水素、
２）置換されていない若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
３）置換されていない若しくは置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）置換されていない若しくは置換されたアリール、
５）置換されていない若しくは置換された複素環、
６）ＣＦ３、
７）置換されていない若しくは置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び
８）置換されていない若しくは置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
又は、Ｒ５が、Ｒ５で二置換された窒素原子に結合されている場合には、各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され、且つ窒素原子は、各Ｒ５と一緒に環を形成し；
Ｒ６は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
１）水素、
２）置換されていない又は置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）ＯＲ５、
５）ＣＦ３、
６）置換されていない又は置換されたアリール、
７）置換されていない又は置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
８）置換されていない又は置換された複素環、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１２）ＣＮ、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１４）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１９）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
２０）ＮＯ２、
２１）Ｎ（Ｒ５）２；
２２）ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、
２３）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
からなる群から選択され、
Ｒ７は、独立に、
１）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、及び
５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
からなる群から選択され；
ｍは、独立に、０、１又は２であり；
ｎは、独立に、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｕは、０、１又は２であり；
ｖは、０、１又は２である。）
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（Ｂは、ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環への結合点は、炭素原子であり、並びにヘテロアリール環は、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択され、ヘテロアリール環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、Ｎヘテロアリール環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｘは、水素、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＦからなる群から選択される。）
【請求項３】
請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（Ａは、
１）フェニル環、
２）ピリジル環であり、ピリジル環の結合点は、炭素原子であり、並びに
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル（任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
からなる群から選択され；
フェニル環及びピリジル環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、Ｎピリジル環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；並びに
Ｃは、
１）アリール環（任意の安定なアリール環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２又は３個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）１又は２個のＮ原子を有する６員の不飽和単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１又は２個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され；
任意の安定な原子は、独立に、非置換であるか、又はＲ４から選択される基で置換されており、
３）シクロプロピル環（任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
４）Ｎ及びＯからなる群から選択される１又は２個の複素原子環原子を有する４ないし６員の飽和複素環式環（任意の安定な環原子は、独立に、非置換であるか、又はＲ４から選択される基で置換されており）、並びに
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル（任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
からなる群から選択される。）
【請求項４】
請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（Ｂは、ピリジル環であり、ピリジル環への結合点は、炭素原子であり、並びにピリジル環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、Ｎ原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｘは、水素、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＦからなる群から選択され；
Ａは、
１）フェニル環、
２）ピリジル環（ピリジル環への結合点は、炭素原子である。）、並びに
３）−Ｃ（ＣＨ３）３、
からなる群から選択され、
フェニル環及びピリジル環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、Ｎピリジル環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｃは、
【化３】
2008508307.tif 000131
2008508307.tif 000132
2008508307.tif 000133
からなる群から選択され、
Ｙは、
【化４】
2008508307.tif 000134
2008508307.tif 000135
2008508307.tif 000136
2008508307.tif 000137
2008508307.tif 000138
2008508307.tif 000139
2008508307.tif 000140
2008508307.tif 000141
からなる群から選択される。）
【請求項５】
（±）−２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イル−エタノール、
（±）−３−メチル−２−モルホリン−４−イル−１，１−ジピリジン−３−イルブタン−１−オール、
（±）−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノール、
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イル−２−チオモルホリン−４−イルエタノール、
（±）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イル−２−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エタノール、
（±）−２−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（２Ｒ）−２−シクロプロピル−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノール、
（±）−２−［シクロブチル（エチル）アミノ］−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−［エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−モルホリン−４−イル−１，２−ジフェニル−１−ピリジン−２−エタノール、
２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルタノール、
（±）−１，２−ジフェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ピリジン−４−イルエタノール、
（±）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（±）−３−［２−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］イミダゾリジン−２−オン、
（±）−３−（２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（±）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジン−２−イル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１，２−トリピリジン−３−イルエタノール、
（±）−１，１，２−トリピリジン−３−イル−２−（１Η−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール、
（±）−４−［２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イル−１−（２Η−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル］ベンゾニトリル、
（±）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ベンゾニトリル、
（±）−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（ジピリジン−３−イル）メタノール、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イル−１−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノール、
（±）−２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノール、
２−［（２ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノール、
（±）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノール、
２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピペリジン−３−オール、
２−（４−フルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（シクロブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イル−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］エタノール、
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ｌＲ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−４−フェニルブタンアミド、
ベンジル［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］カルバマート、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（±）−２−フェニル−ｌ，１−ジピリジン−３−イル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタノール、
（±）−３−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３，３’−（１−フルオロ−２−フェニル−２−ピロリジン−１−イルエタン−１，１−ジイル）ジピリジン、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］アゼチジン−３−オール、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］アゼチジン−３−イルフェニルカルバマート、
（±）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（Ｉ−オキシドピリジン−３−イル）−１−ピリジン−３−イルエタノール、
（±）−４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルエチル］−２−メトキシアセトアミド、
（±）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピロリジン−２−オン、
（±）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−４−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）モルホリン、
（±）−３，３’−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエタン−１，１−ジイル］ジピリジン、
（±）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−４−［１−（３−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−４−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミン、
（±）−［１−（３−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−３，３’−［２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタン−１，１−ジイル］ジピリジン、
（±）−４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−フェニル−２−ピリジン−２−イルエチル］モルホリン、
（±）−４−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−６−（１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
（±）−Ν−メチル−６−（１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
（±）−メチル［６−（１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］カルバマート、
（±）−［１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミン、
（±）−メチル  １−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］プロリナート、
（±）−３−｛１−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、
（±）−１−［１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−４−メチルピペラジン−２，３−ジオン、
（±）−３−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（±）−３−［１−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−ベンジル（ｌ，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）カルバマート、
（±）−ｎ−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
（±）−３−（１−｛［（１−フェニル−ｌｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−３−（１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−（１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］ピリジン、
（±）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−３−［２−（シクロペンチルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−１−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−１−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−１−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−２−［１−（ｌΗ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−１−（ｌ，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−２−［２，２−ジピリジン−３−イル−１−（ｌΗ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ピリジン，
（±）−３−［２，２−ジピリジン−３−イル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ベンゾニトリル、
（±）−１−［ｌ（２Ｈ）−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−１−フェニル−ｌ，２−ジピリジン−３−イル−２−（ｌΗ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール、
（±）−１−フェニル−１−ピリジン−２−イル−２−ピリジン−３−イル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール、
（±）−４−［２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ベンゾニトリル、
（±）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−ｌ，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，１−ジピリジン−３−イル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール、
（±）−３−［１−ヒドロキシ−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−３−（２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン、
（±）−３−［２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ベンゾニトリル、
（±）−３−［１−ヒドロキシ−ｌ，２−ジピリジン−３−イル−２−（１Η−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ベンゾニトリル、
（±）−３−［１−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ベンゾニトリル、
（±）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン、
（±）−３−［１−ヒドロキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（Ｓ）−｛１−［１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピペリジン−４−イル｝エタンチオアート、
（±）−３−［１−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−３−［１−（２−オキソモルホリン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−３−［１−（２−ヒドロキシモルホリン−４−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（１−｛１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］プロリル｝ピロリジン−２−イル）プロリンアミド、
（±）−３−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］アミノ｝エチルカルバマート、
（±）−３−［１−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−Ｎ−（２−｛［１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］アミノ｝エチル）メタンスルホンアミド、
（±）−３−（１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）フェニル、
（±）−３−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−１，３−オキサジナン−２−オン、
（±）−Ｎ−（２−｛［１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］アミノ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、
（±）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］プロリンアミド、
（±）−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−ピペリジニルプロリンアミド、
（±）−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−シクロヘキシルプロリンアミド、
（±）−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−フェニルプロリンアミド、
（±）−メチル  １−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］プロリナート、
（±）−３−（１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−メチル  １−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］プロリナート、
（±）−メチル  １−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］プロリナート、
（±）−Ｎ−｛１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
（±）−３−［１−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピペリジン−４−イルフェニルカルバマート、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−メチルプロリンアミド、
（±）−Ｎ−エチル−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］プロリンアミド、
（±）−Ｎ−｛１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド、
（±）−３−［１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−３−［１−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−２，２−ジピリジン−３−イルエチルベンゾニトリル、
（±）−メチル  １−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）プロリナート
（±）−Ｎ−ブチル−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］プロリンアミド、
（±）−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−イソブチルプロリンアミド、
（±）−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−シクロブチルプロリンアミド、
（±）−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−シクロペンチルプロリンアミド、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−ピリジン−２−イルプロリンアミド、
（±）−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロリンアミド、
（±）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］プロリンアミド、
（±）−４−［１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン−２−オン、
（±）−Ｎ−｛１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチルシクロプロパンスルホンアミド、
（±）−Ｎ−｛１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド、
（±）−メチル  １−［１−（３−シアノフェニル）−２−ピラジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル］プロリナート
（±）−２−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（±）−メチル  １−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］プロリナート
（±）−３−｛１−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］プロリンアミド、
（±）−２−｛１−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
（±）−｛１−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−１，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール、
（±）−３−（１−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３−（１−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３−｛２，２−ジピリジン−３−イル−１−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝ベンゾニトリル、
（±）−３−（１−｛［３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル］アミノ｝−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３−｛２，２−ジピリジン−３−イル−１−［（キノリン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝ベンゾニトリル、
（±）−３−（１−｛［４−（メチルチオ）ベンジル］アミノ｝−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３−｛１−［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）アミノ］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−３−｛１−［（４−プロポキシベンジル）アミノ］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−３−｛１−［（ビフェニル−４−イルエチル）アミノ］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−３−｛１−［（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）アミノ］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−３−（２，２−ジピリジン−３−イル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリル、
（±）−３−｛１−［（４−シアノベンジル）アミノ］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−３−｛１−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−６−｛１−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ピリジン−２−アミン、
（±）−２−メトキシ−６−｛１−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ピリジン、
（±）−３−｛２−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−１−ピリジン−３−イルエチル｝ピリジン、
（±）−３−｛１−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−２−ピラジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−３−｛１−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−２−ピラジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−３−［１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−ピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−４−｛２，２−ジピリジン−３−イル−１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝ベンゾニトリル、
（±）−４−｛１−［（２−フルオロエチル）アミノ］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−４−｛１−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−Ｎ−｛１−［４−（メチルチオ）フェニル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−６−｛２，２−ジピリジン−３−イル−１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝ピリジン−２−アミン、
（±）−Ｎ−｛１−［２−（メチルチオ）フェニル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−Ｎ−｛１−［３−（メチルチオ）フェニル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−Ｎ−｛１−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−１−（２，３’−ビピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエタンアミン、
（±）−１−（２，３’−ビピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）エタンアミン、
（±）−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（±）−３−［１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
ベンジル（±）−１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチルカルバマート、
（±）−４−［１−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−ネオペンチル  １−（４−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチルカルバマート、
（±）−Ｎ−｛１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝−ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−４−｛２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ピリジン−３−イル−１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝ピリミジン−２−アミン、
（±）−６−｛２−（４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イル−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝ピリジン−２−アミン、
（±）−１−（２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−１−｛２−［メチル（ピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−３，３’，３’’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エタン−１，１，２−トリイル］トリピリジン、
（±）−３−［２−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ベンゾニトリル、
（±）−２−［２，２−ジピリジン−３−イル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル］ピリジン、
（±）−４−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−２−ピリジン−３−イルエチル｝モルホリン、
（±）−４−［２−（４−クロロフェニル）−１−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−２−アミン及び
（±）−６−［１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｋｖ１．５を阻害するのに有効である量で、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、Ｋｖ１．５の阻害によってその治療が遂行又は促進される哺乳動物中の症状を治療する方法。
【請求項７】
前記症状が心不整脈である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
心不整脈が心房性細動である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
心不整脈が心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍症からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｋｖ１．５を阻害するのに有効である量で、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、Ｋｖ１．５の阻害によってその予防が遂行又は促進される哺乳動物中の症状を予防する方法。
【請求項１１】
症状が心不整脈である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
心不整脈が心房性細動である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
心不整脈が心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍症からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
症状が血栓塞栓性事象である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
血栓塞栓性事象が発作である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
症状がうっ血性心不全である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体と請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその結晶形態若しくは水和物を含む薬学的製剤。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体を組み合わせることによって作製される薬学的組成物。
【請求項１９】
Ｋｖ１．５遮断活性を有する抗不整脈剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャンネル遮断薬、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、選択的及び非選択的β遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択的ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、分画されていないヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤及びＰ２Ｔ受容体アンタゴニストからなる化合物のクラスの一つから選択される化合物とともに、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、心不整脈を治療する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物で患者を治療することを含む、心房性細動を有する患者に正常な洞律動の状態を誘導する方法。
【請求項２１】
請求項１の化合物と組み合わせて抗頻脈装置を用いて患者を治療することを含む、患者の頻脈症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広範に、カリウムチャンネル阻害剤として有用である化合物に関する。このクラスの化合物は、心不整脈などを治療及び予防するためのＫｖ１．５アンタゴニストとして有用であり得る。
【０００２】
心房性細動（ＡＦ）は、臨床業務において最も一般的な持続的心不整脈であり、集団の加齢とともに有病率が増加する傾向がある。ＡＦが致命的であることは稀であるが、心機能を損い、うっ血性心不全、血栓塞栓症又は心室性細動の発症などの合併症をもたらし得る。
【０００３】
現在入手可能な抗不整脈薬が、心室性及び心房性／上心室性不整脈の治療のために開発されている。悪性の心室性不整脈は、直ちに命に危険を及ぼすので、緊急の治療が必要である。心室性不整脈のための薬物治療には、クラスＩａ（例えば、プロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えば、フレカイニド（ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ）、プロパフェノン）及びクラスＩＩＩ（アミオダロン）剤が含まれ、これらは、催不整脈の著しいリスクを呈する。これらのクラスＩ及びＩＩＩ薬物は、ＡＦを洞律動へ変換し、ＡＦの再発を予防することが示されているが（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）、致死的な心室性催不整脈を引き起こす許容できないリスクを呈するため、死亡率を増加させ得る（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ，Ｍｏｙｅ，ＬＡ，Ａｍ  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ，６５：２０Ｂ−２９Ｂ，１９９０；Ｗａｌｄｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ，３４８：７−１２，１９９６；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。これらの観察は、心房性不整脈を治療するための、より安全且つより効果的な薬物を開発に対する明瞭で、未だ満たされていない医学的要求があることを示している。クラスＩＩＩ抗不整脈薬は、心臓の伝導又は収縮機能を著しく低下させることなく、ＡＰＤの選択的な延長を引き起こす。心房性細動での臨床的使用について承認されている唯一の選択的クラスＩＩＩ薬は、ドフェチリドであり、Ｉｋｒ（ヒトでは、心房と心室の両方に見られるＩｋの迅速に活性化される成分）を遮断することによって、その抗不整脈効果を媒介する（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）。Ｉｋｒ遮断薬は、伝導そのものに影響を与えずに、心房と心室の両方で、ＡＰＤ及び不応状態を増加するので、理論的には、ＡＦのような不整脈を治療するための有用な薬剤となり得る可能性を秘めている（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。しかしながら、これらの薬剤は、遅い心拍数で不整脈を亢進するリスクが増大する大きな傾向を有している。
【０００４】
超迅速な遅延した整流Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）は、ヒトの心房に特異的に観察され、心室では観察されない。ヒト心房でのＩＫｕｒの分子的相関物は、Ｋｖ１．５と表記されるカリウムチャンネルである。ＩＫｕｒは、ヒト心房での再分極に著しく寄与していると考えられている。その結果、Ｋｖ１．５を遮断する化合物であるＩＫｕｒの特異的遮断薬は、脱分極後の不整脈の発生及び現行のクラスＩＩＩ薬物を用いた治療中に観察される後天的ＱＴ延長症候群の原因となる心室の再分極の遅延を引き起こさずに、ヒト心房での再分極を遅延させることを通じて不応状態を延長することによって、他の化合物の欠点を克服する。これらの特性を示すＫｖ１．５遮断薬が記載されている（Ｐｅｕｋｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，４６：４８６−４９８，２００３；Ｋｎｏｂｌｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３６６：４８２−２８７，２００２；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．  ＷＯ０２２４６５５，２００２）。
【０００５】
本発明に記載されている化合物は、Ｋｖ１．５アンタゴニストの新規構造的クラスに相当する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、Ｋｖ１．５カリウムチャンネルを拮抗する式Ｉの化合物に関する。
【０００７】
【化５】
2008508307.tif 000003
【０００８】
本発明の化合物は、心不整脈などの治療及び予防において有用である。式Ｉの化合物及び薬学的担体を含む薬学的製剤も、本発明の範囲に属する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１０】
【化６】
2008508307.tif 000004
（式中、
Ａは、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環ヘの結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され；
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル（任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
４）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環（任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、並びに
５）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個の複素原子環原子を有する４ないし６員の飽和複素環式環、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環式環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｂは、ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環への結合点は、炭素原子であり、並びに、
ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する不飽和５員単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する不飽和６員単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され；
前記ヘテロアリール環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール環原子は、置換されていないか、又はオキソで置換されており；
Ｃは、
１）アリール環（任意の安定なアリール環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する不飽和５員単環式環、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する不飽和６員単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択される。）、
３）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環（任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
４）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個の複素原子環原子を有する４ないし６員の飽和複素環式環（任意の安定な環原子は、独立に、非置換であるか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
５）Ｃ１−Ｃ１０アルキル（任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、及び
８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２（２つのＲ５基は、環を形成するために連結されることができる。）、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環式環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｘは、Ｈ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｆ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｙは、
【００１１】
【化７】
2008508307.tif 000005
１３）含窒素ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は、窒素原子であり、並びに、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され；
前記含窒素ヘテロアリール環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｇは、これが出現するごとに、Ｈ２及びＯからなる群から独立に選択され；
Ｚは、Ｃ（Ｒ６）２、ＮＲ５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＣ（Ｏ）１−２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）０−２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−及びＯからなる群から選択され；
Ｒａは、これが出現するそれぞれの事例において、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）複素環、
６）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７）ＯＲ５
からなる群から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、複素環及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ６から選択される少なくとも１つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、
１）水素、
２）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
３）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
４）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
６）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ｍＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
９）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１６）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、及び
１７）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５
からなる群から選択され：
Ｒ４は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ５）２、
６）Ｃ≡ＣＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
９）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
１０）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
１２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１７）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｒ５、
１８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、
２０）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２１）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、及び
２２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２
からなる群から選択され；
Ｒ５は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
１）水素、
２）置換されていない若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
３）置換されていない若しくは置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）置換されていない若しくは置換されたアリール、
５）置換されていない若しくは置換された複素環、
６）ＣＦ３、
７）置換されていない若しくは置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び
８）置換されていない若しくは置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
又は、Ｒ５が、Ｒ５で二置換された窒素原子に結合されている場合には、各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され、且つ窒素原子は、各Ｒ５と一緒に環を形成し；
Ｒ６は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
１）水素、
２）置換されていない又は置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）ＯＲ５、
５）ＣＦ３、
６）置換されていない又は置換されたアリール、
７）置換されていない又は置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
８）置換されていない又は置換された複素環、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１２）ＣＮ、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１４）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１９）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
２０）ＮＯ２、
２１）Ｎ（Ｒ５）２；
２２）ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、
２３）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
からなる群から選択され、
Ｒ７は、独立に、
１）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、及び
５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
からなる群から選択され；
ｍは、独立に、０、１又は２であり；
ｎは、独立に、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｕは、０、１又は２であり；
ｖは、０、１又は２である。）
本発明の実施形態は、
Ｂが、ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環への結合点は、炭素原子であり、並びにヘテロアリール環は、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択され、ヘテロアリール環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、Ｎヘテロアリール環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｘが、水素、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＦからなる群から選択される、化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態は、
Ａが、
１）フェニル環、
２）ピリジル環であり、ピリジル環の結合点は、炭素原子であり、並びに
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル（任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
からなる群から選択され；
フェニル環及びピリジル環が、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、Ｎピリジル環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；並びに
Ｃが、
１）アリール環（任意の安定なアリール環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２又は３個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）１又は２個のＮ原子を有する６員の不飽和単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１又は２個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され；
任意の安定な原子は、独立に、非置換であるか、又はＲ４から選択される基で置換されており、
３）シクロプロピル環（任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
４）Ｎ及びＯからなる群から選択される１又は２個の複素原子環原子を有する４ないし６員の飽和複素環式環（任意の安定な環原子は、独立に、非置換であるか、又はＲ４から選択される基で置換されており）、並びに
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル（任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
からなる群から選択される、化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１３】
本発明のより好ましい実施形態は、
Ｂが、ピリジル環であり、ピリジル環への結合点は、炭素原子であり、並びにピリジル環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、Ｎ原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｘが、水素、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＦからなる群から選択され；
Ａが、
１）フェニル環、
２）ピリジル環（ピリジル環への結合点は、炭素原子である。）、並びに
３）−Ｃ（ＣＨ３）３、
からなる群から選択され、
フェニル環及びピリジル環が、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、Ｎピリジル環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｃが、
【００１４】
【化８】
2008508307.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｙは、
【００１５】
【化９】
2008508307.tif 000007
2008508307.tif 000008
2008508307.tif 000009
2008508307.tif 000010
2008508307.tif 000011
からなる群から選択される、化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物を含む。
【００１７】
【化１０】
2008508307.tif 000012
（式中、
Ａは、
１）アリール環、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環ヘの結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され；
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル（任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
４）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環（任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、並びに
５）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個の複素原子環原子を有する４ないし６員の飽和複素環式環、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環式環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｂは、ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環への結合点は、炭素原子であり、並びに、
ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する不飽和５員単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する不飽和６員単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され；
前記ヘテロアリール環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール環原子は、置換されていないか、又はオキソで置換されており；
Ｃは、
１）アリール環（任意の安定なアリール環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する不飽和５員単環式環、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する不飽和６員単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択される。）、
３）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環（任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
４）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個の複素原子環原子を有する４ないし６員の飽和複素環式環（任意の安定な環原子は、独立に、非置換であるか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
５）Ｃ１−Ｃ１０アルキル（任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、及び
８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２（２つのＲ５基は、環を形成するために連結されることができる。）、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環式環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｘは、Ｈ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｆ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｙは、
【００１８】
【化１１】
2008508307.tif 000013
2008508307.tif 000014
１２）含窒素ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は、窒素原子であり、並びに、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する６員の不飽和単環式環、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２、３又は４個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され；
前記含窒素ヘテロアリール環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なＳ又はＮヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｇは、Ｈ２及びＯからなる群から独立に選択され；
Ｚは、Ｃ（Ｒ６）２、ＮＲ５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＣ（Ｏ）１−２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）０−２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−及びＯからなる群から選択され；
Ｒａは、これが出現するそれぞれの事例において、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）複素環、
６）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７）ＯＲ５
からなる群から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、複素環及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ６から選択される少なくとも１つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、
１）水素、
２）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
３）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
４）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
６）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ｍＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
９）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
からなる群から選択され：
Ｒ４は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ５）２、
６）Ｃ≡ＣＲ５、
７）（ＣＲａ２）ｎＯＲ５、
８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
９）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
１０）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
１２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ｍＲ５、
１３）（ＣＲａ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１４）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１７）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｒ５、
１８）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１９）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、
２０）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＲ５、
２１）Ｎ（Ｒ５）（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒ５）２、及び
２２）（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２
からなる群から選択され；
Ｒ５は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
１）水素、
２）置換されていない若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
３）置換されていない若しくは置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）置換されていない若しくは置換されたアリール、
５）置換されていない若しくは置換された複素環、
６）ＣＦ３、
７）置換されていない若しくは置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、及び
８）置換されていない若しくは置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
又は、Ｒ５が、Ｒ５で二置換された窒素原子に結合されている場合には、各Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され、且つ窒素原子は、各Ｒ５と一緒に環を形成し；
Ｒ６は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
１）水素、
２）置換されていない又は置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）ＯＲ５、
５）ＣＦ３、
６）置換されていない又は置換されたアリール、
７）置換されていない又は置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
８）置換されていない又は置換された複素環、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１２）ＣＮ、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１４）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
１５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
１６）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
１９）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ５、
２０）ＮＯ２、
２１）Ｎ（Ｒ５）２、
からなる群から選択され、
Ｒ７は、独立に、
１）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）２、
２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、及び
５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
からなる群から選択され；
ｍは、独立に、０、１又は２であり；
ｎは、独立に、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｕは、０、１又は２であり；
ｖは、０、１又は２である。）
本発明の実施形態は、Ｂが、ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環への結合点は、炭素原子であり、並びにヘテロアリール環が、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択され、ヘテロアリール環が、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、Ｎヘテロアリール環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｘが、水素、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＦからなる群から選択される、
化合物である。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態は、
Ａが、
１）フェニル環、
２）ピリジル環であり、ピリジル環の結合点は、炭素原子であり、並びに
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル（任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
からなる群から選択され；
フェニル環及びピリジル環が、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、Ｎピリジル環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；並びに
Ｃが、
１）アリール環（任意の安定なアリール環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
２）ヘテロアリール環（ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
ａ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１、２又は３個の複素原子環原子を有する５員の不飽和単環式環、
ｂ）ピリジン、及び
ｃ）Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１又は２個の複素原子環原子を有する８員、９員又は１０員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され；
３）シクロプロピル環（任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
４）Ｎ及びＯからなる群から選択される１又は２個の複素原子環原子を有する４ないし６員の飽和複素環式環（任意の安定な環原子は、独立に、非置換であるか、又はＲ４から選択される基で置換されており）、並びに
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル（任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はＲ４から選択される基で置換されている。）、
からなる群から選択される、
化合物である。
【００２０】
本発明のさらに好ましい実施形態は、
Ｂが、ピリジル環であり、ピリジル環への結合点は、炭素原子であり、並びにピリジル環は、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、Ｎ原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｘが、水素、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＦからなる群から選択され；
Ａが、
１）フェニル環、
２）ピリジル環（ピリジル環への結合点は、炭素原子である。）、並びに
３）−Ｃ（ＣＨ３）３、
からなる群から選択され、
フェニル環及びピリジル環が、非置換であるか、Ｒ４で一置換され、Ｒ４から独立に選択される基で二置換され、Ｒ４から独立に選択される基で三置換され、又はＲ４から独立に選択される基で四置換され、Ｎピリジル環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており；
Ｃが、
【００２１】
【化１２】
2008508307.tif 000015
2008508307.tif 000016
2008508307.tif 000017
からなる群から選択され、
Ｙが、
【００２２】
【化１３】
2008508307.tif 000018
2008508307.tif 000019
2008508307.tif 000020
2008508307.tif 000021
2008508307.tif 000022
2008508307.tif 000023
2008508307.tif 000024
からなる群から選択される、
化合物である。
【００２３】
本発明は、
（±）−２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イル−エタノール、
（±）−３−メチル−２−モルホリン−４−イル−１，１−ジピリジン−３−イルブタン−１−オール、
（±）−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノール、
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イル−２−チオモルホリン−４−イルエタノール、
（±）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イル−２−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エタノール、
（±）−２−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（２Ｒ）−２−シクロプロピル−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノール、
（±）−２−［シクロブチル（エチル）アミノ］−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−［エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−モルホリン−４−イル−１，２−ジフェニル−１−ピリジン−２−エタノール、
２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルタノール、
（±）−１，２−ジフェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ピリジン−４−イルエタノール、
（±）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（±）−３−［２−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］イミダゾリジン−２−オン、
（±）−３−（２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（±）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジン−２−イル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１，２−トリピリジン−３−イルエタノール、
（±）−１，１，２−トリピリジン−３−イル−２−（１Η−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール、
（±）−４−［２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イル−１−（２Η−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル］ベンゾニトリル、
（±）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ベンゾニトリル、
（±）−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（ジピリジン−３−イル）メタノール、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イル−１−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノール、
（±）−２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノール、
２−［（２ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノール、
（±）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノール、
２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピペリジン−３−オール、
２−（４−フルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−（シクロブチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジピリジン−３−イルエタノール、
（±）−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イル−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］エタノール、
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ｌＲ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−４−フェニルブタンアミド、
ベンジル［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］カルバマート、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（±）−２−フェニル−ｌ，１−ジピリジン−３−イル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタノール、
（±）−３−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３，３’−（１−フルオロ−２−フェニル−２−ピロリジン−１−イルエタン−１，１−ジイル）ジピリジン、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］アゼチジン−３−オール、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］アゼチジン−３−イルフェニルカルバマート、
（±）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（Ｉ−オキシドピリジン−３−イル）−１−ピリジン−３−イルエタノール、
（±）−４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルエチル］−２−メトキシアセトアミド、
（±）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピロリジン−２−オン、
（±）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−４−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）モルホリン、
（±）−３，３’−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエタン−１，１−ジイル］ジピリジン、
（±）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イル−２−ピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−４−［１−（３−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−４−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミン、
（±）−［１−（３−クロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン、
（±）−３，３’−［２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタン−１，１−ジイル］ジピリジン、
（±）−４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−フェニル−２−ピリジン−２−イルエチル］モルホリン、
（±）−４−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン、
（±）−６−（１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
（±）−Ν−メチル−６−（１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−アミン、
（±）−メチル［６−（１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２−イル］カルバマート、
（±）−［１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミン、
（±）−メチル  １−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］プロリナート、
（±）−３−｛１−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジピリジン−３−イルエチル｝ベンゾニトリル、
（±）−１−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、
（±）−１−［１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−４−メチルピペラジン−２，３−ジオン、
（±）−３−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（±）−３−［１−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ベンゾニトリル、
（±）−ベンジル（ｌ，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）カルバマート、
（±）−ｎ−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
（±）−３−（１−｛［（１−フェニル−ｌｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−３−（１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−（１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル、
（±）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］ピリジン、
（±）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−３−［２−（シクロペンチルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−１−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−１−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−１−（１−ピリジン−２−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−２−［１−（ｌΗ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジン−３−イルエチル］ピリジン、
（±）−１−（ｌ，２，２−トリピリジン−３−イルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（±）−２−［２，２−ジピリジン−３−イル−１−（ｌΗ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ピリジン，
（±）−３−［２，２−ジピリジン−３−イル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ベンゾニトリル及び
（±）−１−［ｌ（２Ｈ）−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
からなる群から選択される化合物である。
【００２４】
上掲されている化合物は、以下に記載されているＫｖ１．５に対するアッセイの１又は複数において活性を示す。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、Ｋｖ１．５を阻害するのに有効である式Ｉの化合物の量を投与することを含む、Ｋｖ１．５の阻害によってその治療又は予防が遂行又は促進される哺乳動物中の症状を治療又は予防する方法である。
【００２６】
好ましい実施形態は、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、哺乳動物中の心不整脈（例えば、心房性細動、心房性粗動、心房性不整脈及び上室性頻脈症）を治療又は予防する方法である。
【００２７】
別の好ましい実施形態は、発作などの血栓塞栓性事象を予防する方法である。
【００２８】
別の好ましい実施形態は、うっ血性心不全を予防する方法である。
【００２９】
別の好ましい実施形態は、免疫低下を治療若しくは予防し、又はＡＩＤＳ、癌、老年性認知症、外傷（創傷治癒、手術及びショックを含む。）慢性細菌感染、ある種の中枢神経系疾患及び臓器又は組織の移植による耐性を含む症状、骨髄の移植によってもたらされる移植片対宿主病などの免疫低下を伴う疾患を治療若しくは予防する方法である。本実施例に属するものには、免疫抑制化合物とともに本発明の化合物を投与することによって免疫低下を治療又は予防する方法である。
【００３０】
別の好ましい実施形態は、より低い及びより高い悪性度の神経膠腫を含む神経膠腫、好ましくは、より高い悪性度の神経膠腫を治療又は予防する方法である。
【００３１】
別の好ましい実施形態は、本発明の化合物で患者を治療することを含む、心房性細動を有する患者に正常な洞律動の状態を誘導する方法（誘導される律動は、患者と同様の大きさ及び年齢特性を有する個体に対して正常と考えられる律動に対応する。）である。
【００３２】
別の好ましい実施形態は、請求項１に記載の化合物と組み合わせて抗頻脈装置（例えば、除細動器又はペースメーカー）を用いて患者を治療することを含む、患者の頻脈症（すなわち、速い心拍数、例えば、１００拍／秒）を治療する方法である。
【００３３】
本発明は、薬学的に許容される担体と、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその結晶形態若しくは水和物を含む薬学的製剤も包含する。好ましい実施形態は、さらに第二の薬剤を含む、式Ｉの化合物の薬学的組成物である。
【００３４】
本発明の化合物は、不斉中心又は不斉軸を有する場合があり、本発明には、光学異性体の全て及びこれらの混合物が含まれる。具体的に別段の記載がなければ、１つの異性体に対する記載は、可能な異性体の全てに当てはまる。異性体の組成が特定されていない場合には常に、想定可能な全ての異性体が含まれる。
【００３５】
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ及びＥ型で存在する場合があり得、化合物の全ての異性体形態が本発明に含まれる。
【００３６】
略号のリスト；
ＡＡＳ  原子吸光分光法
ＡＩＤＳ  後天性免疫不全症候群
ＡＦ  心房性細動
ＡＣＥ  アンギオテンシン変換酵素
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＰＤ  活動電位持続時間
ＣＨＯ  チャイニーズハムスター卵巣
ＤＡＳＴ  （ジエチルアミノ）三フッ化硫黄
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  １，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ  エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＦＡＡＳ  炎光原子吸光分光法
ＦＢＳ  ウシ胎児血清
ＨＢＳＳ  Ｈａｎｋのバランス塩溶液
ＨＥＰＥＳ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ  高分解質量スペクトル
ｉ−ＢｕＯＨ  イソブタノール
ｉ−Ｐｒ２Ｎｅｔ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＩＮＨ  阻害
ＬＤＡ  ジイソプロピルアミドリチウム
ＬｉＨＭＤＳ  ヘキサメチルジシラジドリチウム
ＬＲＭＳ  低分解質量スペクトル
ＬＹＳ  溶解液
ＭＣＰＢＡ  ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量スペクトル
ＭｓＣｌ  メタン塩化スルホニル
ｎ−Ｂｕｌｉ  ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＯ  Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＮＳＡＩＤ  非ステロイド抗炎症薬
ＰＢＳ  リン酸緩衝化生理的食塩水
ＲＴ  室温
ＳＵＰ  上清
ＴＡＦＩ  トロンビン活性化可能な繊維素溶解阻害剤
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨＮ２  トリメチルシリルジアゾメタン
ＴＰＡＰ  テトラプロピルアンモニウム過レテナート
本明細書において使用される「アルキル」は、炭素原子の指定された数を有する、分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（全ての異性体を含む。）の両方を含むものとする。アルキル基に対して一般的に使用される略号が、本明細書を通じて使用され、例えば、メチルは、「Ｍｅ」又はＣＨ３によって表すことができ、エチルは、「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３によって表すことができ、プロピルは、「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことができ、ブチルは、「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことができるなど。「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、例えば、炭素原子の指定された数を有する、直鎖又は分岐鎖のアルキル基（全ての異性体を含む。）を意味する。Ｃ１−６アルキルには、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体の全て並びにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルが含まれる。Ｃ１−４アルキルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを意味する。「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を通じて結合された、炭素原子の表記の数を有する直鎖又は分岐アルキル基を表す。
【００３７】
「アルケニル」という用語には、二重結合によって結合された少なくとも２つの炭素原子を含有する分岐及び直鎖不飽和炭化水素基の両方が含まれる。アルケンであるエチレンは、例えば、「ＣＨ２ＣＨ２」によって、あるいは「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」によって表される。「Ｃ２−５アルケニル」（又は「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」）は、例えば、２から５個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意味し、ペンテニル異性体の全て並びに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（又はエチレニル）が含まれる。「Ｃ２−３アルケニル」などの類似の用語は、類似の意味を有する。
【００３８】
「アルキニル」という用語には、三重結合によって結合された少なくとも２つの炭素原子を含有する分岐及び直鎖不飽和炭化水素基が含まれる。アルキンであるアセチレンは、例えば、「ＣＨＣＨ」、あるいは「ＨＣ≡ＣＨ」によって表される。「Ｃ２−５アルキニル」（又は「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」）は、例えば、２から５個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル基を意味し、ペンチニル異性体の全て並びに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（又はアセチレニル）が含まれる。「Ｃ２−３アルキニル」などの類似の用語は、類似の意味を有する。
【００３９】
具体的に「置換されていない」という記載のみ、又は「置換されている」という記載のみが表記されている場合を除いて、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、置換されていないか、又は、各炭素原子上の１ないし３個の置換基で、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−，−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている。
【００４０】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で使用される「Ｃ０」という用語は、直接の共有結合を意味する。同様に、基の中の原子の一定数の存在を規定する整数が０に等しい場合には、これに隣接する原子が、結合によって直接接続されていることを意味する。例えば、構造
【００４１】
【化１４】
2008508307.tif 000025
において、ｓは、０、１又は２に等しい整数であり、この構造は、ｓがゼロである場合、
【００４２】
【化１５】
2008508307.tif 000026
である。
【００４３】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、合計３ないし８個の炭素原子を有するアルカンの環状環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などの用語は、類似の意味を有する。
【００４４】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す（あるいは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（ｂｒ）及びヨード（Ｉ）と称される。）。
【００４５】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」又は「ハロゲン化されたＣ１−Ｃ６アルキル」とも称され得る。）は、１又は複数のハロゲン置換基を有する、上記定義のＣ１−Ｃ６直鎖又は分岐アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は、類似の意味を有する。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されることを除き、類似の意味を有する。適切なフルオロアルキルには、系列（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が含まれる。
【００４６】
本明細書において使用される「炭素環」という用語（及び「炭素環式」又は「カルボシクリル」などのその変形）は、別段の記載がなければ、（ｉ）Ｃ３ないしＣ８単環式飽和若しくは不飽和環又は（ｉｉ）Ｃ７ないしＣ１２二環式飽和若しくは不飽和環系を表す。（ｉｉ）中の各環は、独立しているか、又は他の環に縮合されており、各環は飽和又は不飽和である。炭素環は、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子において、分子の残りに結合され得る。縮合二環式炭素環は、炭素環のサブセットである；すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般的には、各環が飽和又は不飽和であり、２つの隣接する炭素原子が環系中の環のそれぞれによって共有されているＣ７ないしＣ１０二環式環系を表す。一方の環が飽和であり、且つ他方が飽和である縮合二環式炭素環が、飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、且つ他方が飽和である縮合二環式炭素環が、不飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、且つ他方が不飽和である縮合二環式炭素環が、不飽和環系である。飽和炭素環式環は、シクロアルキル環、例えば、シクロアルキル、シクロブチルなどとしても表される。別段の記載がなければ、炭素環は、置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２若しくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の亜群は、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子を介した結合を有し、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和又は不飽和である二環式炭素環である。
【００４７】
この亜群の代表的な例には、以下のものが含まれる。
【００４８】
【化１６】
2008508307.tif 000027
【００４９】
「アリール」という用語は、多環系中の各炭素環式環が縮合されているか、又は単一の結合を介して、互いに結合されている、芳香族一及び多炭素環式環系を表す。適切なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルが含まれる。
【００５０】
「複素環」という用語（及び「複素環式」又は「ヘテロシクリル」など、その変形語）は広く、（ｉ）安定な４ないし８員の飽和若しくは不飽和単環式環、又は（ｉｉ）安定な７ないし１２員の二環式環系を表し、（ｉｉ）中の各環は、独立しているか、又は、一若しくは複数の他の環に縮合されており、各環は飽和又は不飽和であり、単環式環又は二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は複数の複素原子（例えば、１から６個までの複素原子、又は１から４個までの複素原子）並びに炭素原子の残りを含有し（単環式環は、典型的には、少なくとも１個の炭素原子とを含有し、環系は、典型的には、少なくとも２個の炭素原子を含有する。）、窒素及び硫黄複素原子の何れか１又は複数は必要に応じて酸化されており、窒素複素原子の何れか１又は複数は、必要に応じて、四級化されている。複素環式環は、結合が安定な構造の生成をもたらす限り、あらゆる複素原子又は炭素原子に結合され得る。複素環式環が置換基を有する場合、安定な化学構造をもたらす限り、置換基は、複素原子又は炭素原子であると否とを問わず、環中のあらゆる原子に結合され得ることが理解される。
【００５１】
具体的に「置換されていない」という記載のみ、又は「置換されている」という記載のみが表記されている場合を除いて、シクロアルキル、アリール及び複素環基は置換されていない、又は置換されている。本明細書において使用される「置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル」、「置換されたアリール」及び「置換された複素環」という用語には、化合物の残りへの結合点に加えて、１から３個までの置換基を含有する環状基が含まれるものとする。好ましくは、置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む（これらに限定されない。）群から選択される。
【００５２】
飽和複素環は、複素環の亜群を形成する。すなわち、「飽和複素環式」という用語は、一般的に、全体の環系（単環式又は多環式であるかどうかを問わない。）が飽和である上記定義の複素環を表す。「飽和複素環式環」という用語は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は複数の複素原子からなる４ないし８員の飽和単環式環又は安定な７ないし１２員の二環式環系を表す。代表的な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）が含まれる。
【００５３】
複素芳香族は、複素環の別の亜群を形成する。すなわち、「複素芳香族」（あるいは、ヘテロアリール）という用語は、一般的に、全体の環系（単環式又は多環式であるかどうかを問わない。）が芳香環系である上記定義の複素環を表す。「複素芳香環」という用語は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は複数の複素原子からなる５ないし６員の単環式芳香環又は７ないし１２員二環を表す。少なくとも１つの窒素原子を含有する置換されたヘテロアリール環（例えば、ピリジン）の場合には、このような置換は、Ｎオキシド形成をもたらす置換とすることが可能である。複素芳香環の代表的な例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが含まれる。
【００５４】
二環式複素環の代表的な例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００５５】
【化１７】
2008508307.tif 000028
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、（すなわち、
【００５６】
【化１８】
2008508307.tif 000029
）及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００５７】
【化１９】
2008508307.tif 000030
）が含まれる。本明細書のある文脈において、
【００５８】
【化２０】
2008508307.tif 000031
は、置換基として、隣接する２つの炭素原子に結合されたメチレンジオキシを有するフェニルと表記される。
【００５９】
明示的に反対の旨の記載がある場合を除き、「不飽和」環は、部分的に又は完全に不飽和な環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを表す。
【００６０】
明示的に反対の旨の記載がある場合を除き、本明細書に引用されている全ての範囲は、両端を含む。例えば、「１から４個までの複素原子」を含有すると記載されている複素環は、１、２、３又は４個の複素原子を含有することが可能であることを意味する。
【００６１】
何れかの基が、本発明の化合物を図示及び記載する何れかの構成要素中又は何れかの式に２回以上出現する場合には、各出現に対するその定義は、他の全ての出現におけるその定義とは独立している。また、置換基及び／又は基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。
【００６２】
「置換された」という用語（例えば、「１又は複数の置換基で必要に応じて置換されたアリール」など）には、このような単一及び複数の置換（同一部位への複数の置換を含む。）が化学的に許容される限度までの、表記置換基による一置換及び多置換が含まれる。
【００６３】
Ｎオキシド部分（例えば、ピリジルＮ−オキシド部分）を有する本発明の化合物では、Ｎオキシド部分は、慣用的な表記を使用して構造的に図示される。例えば、ピリジル−Ｎ−オキシド部分は、構造的に、
【００６４】
【化２１】
2008508307.tif 000032
として図示され、これらは、等価な意味を有する。
【００６５】
反復される用語を有する用語を含有する基の定義の場合、例えば、（ＣＲｉＲｊ）ｒでは、ｒは整数２であり、Ｒｉは規定された基であり、Ｒｊは規定された基であり、Ｒｉの値は、それが出現する各事例において異なることができ、Ｒｊの値は、それが出現する各事例において異なることができる。例えば、Ｒｉ及びＲｊは、独立に、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から独立に選択され、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【００６６】
【化２２】
2008508307.tif 000033
であることが可能である。
【００６７】
薬学的に許容される塩には、金属（無機）塩及び有機塩の両方が含まれ、そのリストは、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｇ．  １４１８  （１９８５）」に掲載されている。適切な塩形態は、物理的及び化学的な安定性、流動性、含水性（ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃｉｔｙ）及び溶解度に基づいて選択されることは、当業者に周知である。当業者であれば自明であるように、薬学的に許容される塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩などの無機酸の塩又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはパモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容される陽イオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウム（特に、二級アミンとのアンモニウム塩）が含まれるがこれらに限定されるものではない。上記理由のため、本発明の好ましい塩には、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が含まれる。同じく本発明の範囲に含まれるのは、式Ｉの化合物の結晶形態、水和物及び溶媒和物である。
【００６８】
本発明の化合物を調製するための方法は、以下のスキームに例示されている。他の合成プロトコールは、当業者に自明であろう。実施例は、式Ｉの化合物の調製を例示するものであり、このため、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記されている本発明を限定するものと解釈してはならない。以下に記載されている実施例は、本発明のさらなる実施形態を含む。
【００６９】
【化２３】
2008508307.tif 000034
スキーム中の基Ｃ、Ｂ及びＹは、「式Ｉ」に定義されているとおりである。
【００７０】
（実施例１）
（±）−２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１，１−ジピリジン−３−イル−エタノール
【００７１】
【化２４】
2008508307.tif 000035
【００７２】
段階Ａ：
α−ブロモフェニル酢酸メチル（３．７９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、無水ＡＣＮの５０ｍｌ中に溶解し、これにトリエチルアミン（３．４６ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．７３ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。混合物を水中へ注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮すると、モルホリン−４−イル（フェニル）酢酸メチルが得られた。ＥＳＩ＋ＭＳ：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
段階Ｂ：
３−ブロモピリジン（８．３７ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）を、無水Ｅｔ２Ｏの３５０ｍｌ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。添加漏斗を介して、３０分かけて、ｎ−ブチルリチウム（３５．１ｍｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、８７．８ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分間撹拌した後、モルホリン−４−イル−（フェニル）酢酸メチル（６．８８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ（４：１＝Ｅｔ２Ｏ：ＴＨＦ）を、３０分かけて滴加した。−７８℃で１時間かけて、反応物を撹拌し、０℃まで加温し、３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で反応を停止し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００：０：０ないし９２：８：０．８のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって残渣を精製して、表題化合物を得た。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ  ｄｔ，Ｊ＝１１．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ２計算値３６２．１８６３、実測値３６２．１８５１。
【００７５】
以下の化合物はスキーム１に従って調製され、スキーム中の中間体を、文献の方法に従って修飾した。（２−ブロモピリジン及びｔ−ブチルリチウムから調製された）２−ピリジルリチウムと３−モルホリン−４−イル−３−フェニルプロパン酸メチルとの反応から、実施例２を単離した。標準的な脱保護によって、対応する第二級アルコールであるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルから実施例５１を調製した。別段の記載がなければ、表に列挙される実施例２ないし５１、５８ないし１２１、４−１ないし４−２１、１２３ないし２０１、２０２ないし３０２、及び５−１における化合物の構造は、構造
【００７６】
【化２５】
2008508307.tif 000036
の基
【００７７】
【化２６】
2008508307.tif 000037
及び「Ｙ」を定義することによって表される。
【００７８】
（実施例２ないし５１）
【００７９】
【表１】
2008508307.tif 000038
2008508307.tif 000039
2008508307.tif 000040
2008508307.tif 000041
2008508307.tif 000042
【００８０】
【化２７】
2008508307.tif 000043
スキーム中の基Ｃ、Ｂ、Ａ及びＹは、「式Ｉ」に定義されているとおりである。
【００８１】
（実施例５２）
（±）−２−モルホリン−４−イル−１，２−ジフェニル−１−ピリジン−２−イル−エタノール（ジアステレオマーＡ）
【００８２】
【化２８】
2008508307.tif 000044
【００８３】
段階Ａ
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦの２０ｍｌ中に懸濁し、０℃まで冷却した。トリメチルアルミニウム（８．５０ｍｌ、トルエン中の２．０Ｍ溶液、１７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、３０分間撹拌した。モルホリン−４−イル−（フェニル）酢酸メチル（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのＴＨＦ溶液中の冷却した混合物へ添加した。反応物を、周囲温度まで１８時間加温させた。１ＮのＨＣｌ（水溶液）中に混合物を注ぎ、１時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３（飽和）中に混合物を注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮すると、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−フェニルアセトアミドが得られた。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２１Ｎ２Ｏ３計算値２６５．１５４７、実測値２６５．１５５３。
【００８４】
段階Ｂ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−フェニルアセトアミド（２１５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦの１０ｍｌ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。別のフラスコ中で、２−ブロモピリジン（９７μｌ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦの５ｍｌ中に溶解し、−７８℃まで冷却し、そこにｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．２０ｍｌ、ペンタン中の１．７Ｍ溶液、２．０ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間撹拌した後、混合物をアミドフラスコへ滴下して移し、約１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和）で混合物を急冷し、大気温へと加温し、水中に注いだ。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００／０／０ないし９／１／０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって残渣を精製すると、部分的に精製された表題生成物が得られた。調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣をさらに精製した。適切な画分をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮すると、２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１−ピリジン−２−イルエタノンを得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
段階Ｃ
２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１−ピリジン−２−イル−エタノン（１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦの３ｍｌ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。臭化フェニルマグネシウム（１５９μｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．１５９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１５分間撹拌させた。反応物を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）の１ｍｌで急冷し、大気温まで加温した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。調製用ＨＰＬＣにより残渣を精製した。適切な画分をＮａＨＣＯ３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，４．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５６−３．３９（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．６５−２．６０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２５Ｎ２Ｏ２計算値３６１．１９１１、実測値３６１．１９１４。
【００８７】
以下の化合物をスキーム２に従って作製し、スキーム中の中間体を文献の方法に従って修飾した。
【００８８】
（実施例５３ないし５５）
【００８９】
【表２】
2008508307.tif 000045
2008508307.tif 000046
【００９０】
【化２９】
2008508307.tif 000047
スキーム中の基Ｃ、Ｂ、Ａ、及びＹは「式Ｉ」に定義されるとおりである。
【００９１】
以下の化合物をスキーム３に従って作製した。
【００９２】
【表３】
2008508307.tif 000048
【００９３】
【化３０】
2008508307.tif 000049
スキーム中の基Ｃ、Ｂ、Ａ、及びＹは「式Ｉ」に定義されるとおりである。
【００９４】
（実施例５７）
（±）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【００９５】
【化３１】
2008508307.tif 000050
【００９６】
段階Ａ
エーテル（２００ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（５．９ｍｌ、９．７４ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４２ｍｌ、１．６Ｍ、６７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。生じた黄色の懸濁液を１時間撹拌した。次に、エーテル（２５ｍｌ）中のニコチンアルデヒド（５．３ｍｌ、６ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０．５時間撹拌した後、反応混合物を０℃へと徐々に加温させた。次に、前記反応混合物を半飽和塩水（１００ｍｌ）の添加により急冷した。生じる混合物を酢酸エチルで１回、クロロホルムで１回抽出した。乾燥（１：１＝Ｎａ２ＳＯ４：Ｋ２ＣＯ３）及び濃縮によりジピリジン−３−イルメタノールを、さらに精製せずに使用される非常に粘性の高いオレンジ色の油として得た。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ）；８．４２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２８，４．８５Ｈｚ）；７．８２（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｍ，２Ｈ）；５．９３（ｓ，１Ｈ）。
【００９８】
段階Ｂ
９：１の塩化メチレン：アセトニトリル（１００ｍｌ）中のジピリジン−３−イルメタノール（９ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、粉末化された４Ａ分子ふるい（２４ｇ）及びＮＭＯ（８．５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を氷槽において冷却し、ＴＰＡＰ（０．８５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、３つに分けて、５分間隔で注意深く添加した。１５分間撹拌した後、氷槽を除去し、撹拌を室温で継続した。３日間撹拌した後、セライトを通じて反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを塩化メチレン及び次いでクロロホルムで十分に洗浄した。ろ液をもとの容積の約１／３に濃縮した後、シリカゲルを添加した。粗材料をシリカゲル上へ暗緑色の粉末として吸着させたまま、残存する溶媒を除去した。この粉末をブフナー漏斗中のシリカゲルの等量の上部へ積層し、エーテルを流した。洗浄物を廃棄した。次に、シリカパッドをまず塩化メチレンで、次いでクロロホルムで、さらなる生成物が溶出されなくなるまで繰り返し流した。暗赤色のろ液を濃縮して赤褐色の固体を得た。エーテルによる倍散により、ジピリジン−３−イルメタノンを白色粉末として付与した。母液を揮散させ、残渣をクロマトグラフィーにかけた（２４：１の塩化メチレン：メタノールで溶出）。生成物に富む画分を合わせ、揮散させ、残渣をエーテルで倍散すると、純粋なケトンの第二収量が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．９２（ｍ，２Ｈ）；８．７９（ｍ，２Ｈ）；８．２２（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｍ，２Ｈ）。
【００９９】
段階Ｃ
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−ヒドロキシピリジン（２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（０．６１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、臭化ｐ−フルオロベンジル（４．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温へと徐々に加温させた。氷の添加により反応混合物を急冷した後、エーテル中へ注ぎ、氷水で何回も抽出した。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、生じる黄色の油を、１０％ＤＣＭ，７０％ヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃで溶出する順相のギルソンクロマトグラフィーにより精製した。１−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを白色固体として単離した。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．６７（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；６．５４（ｍ，１Ｈ）；６．３７（ｍ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）。
【０１０１】
段階Ｄ
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のジピリジン−３−イルメタノン（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃へ冷却した。生じた白色の懸濁液へ、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、６ｍｌ）を滴加した。生じたクリーム状の懸濁液を３０分間撹拌した後、−３０℃まで１時間かけて徐々に加温させた。飽和ＮａＨＣＯ３で反応混合物を急冷した後、これをエーテルで１回、及び酢酸エチルで１回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生じた黄色の油を、９８％ＤＣＭ、２％メタノールで溶出する順相ギルソンクロマトグラフィーにより精製した。生成物を白色固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｍ，３Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；６．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０１０２】
スキーム４に従って、以下の化合物を調製し、スキーム中の中間体は文献の方法に従って修飾した。Ｋｅｓｓａｒ（Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．１９９７，９７，７２１）の方法を使用して、１−ベンジルピロリジン及び必要なケトンから実施例５８ないし６４を調製した。対応する１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル誘導体のトリフルオロ酢酸脱保護により実施例１２０を調製した。対応するピリジノン環ベンジルエーテルの水素化により、実施例１２１を調製した。
【０１０３】
（実施例５８ないし１２１及び４−１ないし４−２１）
【０１０４】
【表４】
2008508307.tif 000051
2008508307.tif 000052
2008508307.tif 000053
2008508307.tif 000054
2008508307.tif 000055
2008508307.tif 000056
2008508307.tif 000057
2008508307.tif 000058
2008508307.tif 000059
2008508307.tif 000060
【０１０５】
【化３２】
2008508307.tif 000061
スキーム中の基Ｃ、Ｂ、及びＹは「式Ｉ」に定義されているとおりである。
【０１０６】
（実施例１２２）
（±）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジピリジン−３−イル−１−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゾニトリル
【０１０７】
【化３３】
2008508307.tif 000062
【０１０８】
段階Ａ
グリオキシル酸一水和物（１．５４ｇ）、ピロリジン（１．１９ｇ）、及び２２０ｍｌのアセトニトリルの混合物へ、３−ブロモフェニルボロン酸（３．３５ｇ）を添加した。８０℃で９３時間、反応物を加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を真空除去し、残渣をベンゼンの７５ｍｌ及びメタノールの３８ｍｌ中に溶解した。注射器を用いてトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ、１６．７ｍｌ）を添加し、反応物を室温で２．５時間撹拌した。真空中で揮発物を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、（３−ブロモフェニル）（ピロリジン−１−イル）酢酸メチル１．５３ｇが得られた。ＭＳ２９８，３００（Ｂｒ）。
【０１０９】
段階Ｂ
ジエチルエーテルの４０ｍｌ中の３−ブロモピリジン（１．６２ｇ）の溶液を、−７８℃まで冷却した。注射器を用いて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．８７Ｍ、３．６ｍｌ）を添加し、生じた混合物を１５分間撹拌した。カニューレを介して、ＴＨＦ１０ｍｌ中の（３−ブロモフェニル）−（ピロリジン−１−イル）酢酸メチルの溶液を添加した。反応物を−７８℃で５分間、その後０℃で２．５時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を停止した後、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に混合物を分配した。酢酸エチルで、水溶液を１回抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジエチルエーテルでこの固体を倍散すると、２−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノールの８９３ｍｇが得られた。ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４２４．１０１９；実測値４２４．１０２５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１−８．４８（ｍ，２Ｈ）；８．１４−８．１１（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．９７−６．９２（ｍ，２Ｈ）；５．９４（ｓ，１Ｈ）；４．４４（ｓ，１Ｈ）；２．２６（ｍ，４Ｈ）；１．６３（ｍ，４Ｈ）。
【０１１０】
段階Ｃ
２−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジピリジン−３−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノール（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に合わせ、アルゴンを通気した後、１．５ｍｌのＤＭＡを添加した。この混合物を１２０℃で３．５時間加熱した後、室温まで冷却した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎの水性ＮＨ４ＯＨ（１回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生じた粘性のある液体を、逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液から、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、白色固体（２２ｍｇ、６３％）として表題化合物が生じた。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：３７１．１８５３；実測値３７１．１８６７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｍ，２Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．７１（ｂｒ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，１Ｈ）；２．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ，４Ｈ）；１．６５（ｓ，４Ｈ）。
【０１１１】
スキーム５に従って以下の化合物を調製し、スキーム中の中間体は文献の方法に従って修飾した。対応するカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル誘導体の酸脱保護によって実施例１８１を調製した。対応する第一級又は第二級ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの、フッ化物を介した脱保護により、実施例１８２ないし１８９を調製した。実施例１９１のトリフルオロ酢酸脱保護によって実施例１９２を調製し、対応する４−メトキシベンジルアミンから同様の形式で実施例１９３ないし２０１を調製した。
【０１１２】
（実施例１２３−２０１）
【０１１３】
【表５】
2008508307.tif 000063
2008508307.tif 000064
2008508307.tif 000065
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2008508307.tif 000067
2008508307.tif 000068
2008508307.tif 000069
【０１１４】
当業者に公知の方法を使用して、実施例１ないし２０１における化合物から、以下の化合物を調製した。それぞれ実施例４８、４９、１４２及び１７の酸脱保護によって、実施例２０２、２０３、２８１及び２８４を調製した。対応するカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの酸脱保護によって実施例２１７を調製した。アシル化又は還元的アミノ化又は両者の組み合わせによって実施例２０２、２０３、２１７又は２８４から実施例２０４ないし２８０、２８２及び２８５を調製した。実施例１のＯ−アルキル化によって、実施例２８３を調製した。実施例７７のトリフルオロ酢酸処理によって、実施例２８６を調製し、実施例２８６から実施例２８７を調製した。実施例３３のＭｎＯ２酸化によって、実施例２８８を調製した。それぞれ、実施例８２及び１０４の還元によって、実施例２８９及び２９０を調製した。パラジウムにより媒介されるカルボニル化によって、臭化物１６５から酸２９１を調製し、標準的なアミド共役によってアミド２９２及び２９３へと変換した。臭化物１６７のカルボニル化から誘導されたカルボン酸から、同様の形式でアミド２９５及び２９６を調製し、トリメチルシリルジアゾメタンを使用して同一の酸からエステル２９４を調製した。実施例１０３の加水分解によって、実施例２９７を調製した。臭化物３８の、パラジウムによって媒介されるシアン化（ｃｙａｎａｔｉｏｎ）によって、実施例２９８を調製した。オレフィンジヒドロキシル化によって、実施例１６６から実施例２９９を調製し、ＮａＩＯ４酸化開裂後の水素化ホウ素ナトリウムの還元によって、実施例２９９から実施例３００を調製した。実施例５１の酸化によって実施例３０１を調製し、過剰のメチルグリニャールを使用して３０１を３０２へ変換した。
【０１１５】
（実施例２０２ないし３０２及び５−１）
【０１１６】
【表６】
2008508307.tif 000070
2008508307.tif 000071
2008508307.tif 000072
2008508307.tif 000073
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2008508307.tif 000075
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2008508307.tif 000077
2008508307.tif 000078
2008508307.tif 000079
2008508307.tif 000080
【０１１７】
文献の方法に従って、ＤＡＳＴによる実施例１ないし２０１の化合物の処理により、以下のフッ化化合物を調製した。化合物３０３ないし３１９の構造は、構造
【０１１８】
【化３４】
2008508307.tif 000081
の基
【０１１９】
【化３５】
2008508307.tif 000082
及び「Ｙ」を定義することによって表される。
【０１２０】
（実施例３０３ないし３１９）
【０１２１】
【表７】
2008508307.tif 000083
2008508307.tif 000084
2008508307.tif 000085
【０１２２】
当業者に公知の方法を使用して、スキーム６に従って調製される２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジピリジン−３−イルエタノールから以下の化合物を調製した。別段の記載がなければ、化合物３２０ないし３３４及び３３５ないし３４２の構造は、構造
【０１２３】
【化３６】
2008508307.tif 000086
の基
【０１２４】
【化３７】
2008508307.tif 000087
及び「Ｙ」を定義することによって表される。
【０１２５】
（実施例３２０ないし３３４）
【０１２６】
【表８】
2008508307.tif 000088
2008508307.tif 000089
【０１２７】
当業者に公知の酸化方法を使用して、実施例１ないし２０１における化合物から以下の化合物を調製した。ＭＣＰＢＡ酸化を使用して実施例２４を３３５へ、実施例３１６を３３６及び３３７へ、実施例１を３３８へ、及び実施例１６を３３９へ変換した。メチルトリオキソレニウムを使用して、実施例１を３４０及び３４１へ、及び実施例１７０を３４２へ変換した。
【０１２８】
（実施例３３５ないし３４２）
【０１２９】
【表９】
2008508307.tif 000090
【０１３０】
【化３８】
2008508307.tif 000091
スキーム中の基Ｃ、Ｂ、Ａ、及びＹは「式Ｉ」に定義されているとおりである。
【０１３１】
（実施例３４３）
（±）−４−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］モルホリン
【０１３２】
【化３９】
2008508307.tif 000092
【０１３３】
段階Ａ
ジピリジン−３−イルメタノン（１−１、２．６３０ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（２８ｍｌ）中に懸濁した。ＫＯＨ（１．６８２ｇ、２９．９８ｍｍｏｌ）を添加し、固体のほとんどが溶解するまで、室温で１時間、反応物を撹拌した。ヒドラジン一水和物（１．５９６ｍｌ、３２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８５℃まで加熱した。１時間４５分後、反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると、３−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジンが明るい黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２−８．４９（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．２。
【０１３４】
段階Ｂ
ＬｉＨＭＤＳ（２．４５ｍｌ、ＴＨＦ中の１．２Ｍ、２．９４ｍｍｏｌ）を、炎で乾燥させた丸底フラスコに添加した。０℃まで混合物を冷却した後、６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（Ｃｏｍｉｎｓ，）Ｄａｎｉｅｌ  Ｌ．；Ｋｉｌｌｐａｃｋ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｏ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，６９−７３、１６１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、無水ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中のジ−３−ピリジルメタン（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を室温まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）及びｉＢｕＯＨ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に採取し、Ｈ２ＮＯＨ（０．４ｍｌ、Ｈ２Ｏ中の５０％）を添加した。１８時間後、混合物を濃縮した。フラッシュカラム（勾配、０ないし１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエタンアミンを淡黄色の油（１６８ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．４６及び３．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．４６及び３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
段階Ｃ
ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中の１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエタンアミン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２Ｏ中の２，２’−オキシジアセトアルデヒド（１．４７ｍｌ、０．５Ｍ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（９２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。１時間後、ｐＨを８へ調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）及びｉＢｕＯＨ（１回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラム（勾配、０ないし１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、混合した画分が得られた。生成物を含有する画分をプールし濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（５ないし１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって、混合物を精製した。生成物を含有する画分をプールし、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮すると、表題化合物（１５ｍｇ、１６％）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ，Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋１）についての計算値、３７７．１９７２；実測値３７７．１９４４。
【０１３６】
スキーム６に従って以下の化合物を作製し、スキーム中の中間体は文献の方法に従って修飾した。対応する（１−アリール−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）アミンを塩化４−クロロブチリルと反応させた後、塩基性条件下で閉環することによって実施例３４７を調製した。前記アミンを塩化３−クロロプロパンスルホニルと反応させた後、塩基性条件下で閉環することによって実施例３６８を調製した。対応するカルバミン酸塩、アミド、スルホンアミド又は尿素との３７１のパラジウムにより触媒されるアミノ化によって実施例３７２、３７５ないし３７８を調製した。３７２の脱保護によって実施例３７３を調製した。３７２のメチル化及び脱保護によって実施例３７９を調製した。Ｔｓｃｈａｅｎほか（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，４３２４）の方法を使用して、対応する（１−アリール−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）アミンから実施例３８０及び３８１を調製した。還元的アミノ化条件下で対応する第一級アミンをメチル−４−ブロモ−２−オキソペンタノアートで処理することによって実施例３９４を調製した。実施例３９４における化合物のエステル還元によって、実施例３９５が得られた。実施例３９４の化合物のエステル加水分解によって、対応するカルボン酸が得られ、これを標準的なペプチドカップリング条件へ供すると、実施例３９６、３９７、及び３９８のアミドが得られた。公表された手法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，８７３５）に従って、［１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］アミンを、［メチル（２−オキソエチル）アミノ］（オキソ）酢酸メチルで還元的アミノ化することによって実施例４０１を調製した。対応する（１−アリール−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）アミンを、クロロギ酸２−クロロエチルと反応させた後、塩基性条件下で閉環することによって、実施例４０５及び４０６を調製した。特段の記載がなければ、化合物３４４ないし４２０及び６−１ないし６−８７の構造は、構造
【０１３７】
【化４０】
2008508307.tif 000093
の基
【０１３８】
【化４１】
2008508307.tif 000094
及び「Ｙ」を定義することによって表される。
【０１３９】
（実施例３４４ないし４２０及び６−１ないし６−８７）
【０１４０】
【表１０】
2008508307.tif 000095
2008508307.tif 000096
2008508307.tif 000097
2008508307.tif 000098
2008508307.tif 000099
2008508307.tif 000100
2008508307.tif 000101
2008508307.tif 000102
2008508307.tif 000103
2008508307.tif 000104
2008508307.tif 000105
2008508307.tif 000106
2008508307.tif 000107
2008508307.tif 000108
2008508307.tif 000109
2008508307.tif 000110
【０１４１】
【化４２】
2008508307.tif 000111
スキーム中の基Ｃ、Ｂ、Ａ及びＹは「式１」に定義されているとおりである。
【０１４２】
（実施例４２１）
３−（１−モルホリン−４−イル−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル（鏡像異性体Ｂ）
【化４３】
2008508307.tif 000112
【０１４３】
段階Ａ
Ｎ２下で炎により乾燥したフラスコ中で、３−シアノベンズアルデヒド（７．０５０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解した。Ｔｉ（ＩＶ）エトキシド（２８．１８３ｍｌ、１３４．４０ｍｍｏｌ）を添加した後、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（７．１６７ｇ、５９．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃まで加熱した。２．５時間後、反応物を室温まで冷却し、塩水（１５０ｍｌ）を添加した。沈殿物が形成され、反応物を１時間迅速に撹拌した。セライトを通して懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを塩水及び酢酸エチルで洗浄した。ろ液の層を分離した。水性層を酢酸エチル（１回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮すると、（Ｓ）−Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、薄いオレンジ色の固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），ｌ．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０１４４】
段階Ｂ
Ｎ２下で炎によって乾燥されたフラスコ中で、ジイソプロピルアミン（１．６４７ｍｌ、１１．７５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、４．４０６ｍｌ、１１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１５分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン（１．２５０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加すると、反応物は暗赤色になった。１５分後、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の酢酸（Ｓ）−Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．８９３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で２．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍｌ）で反応を停止した。生成物を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＤｅｌｔａＰａｋ  Ｃ１８、４７ｍｍ×３００ｍｍ、１５□、０％ＣＨ３ＯＨ／１００％Ｈ２Ｏないし１００％ＣＨ３ＯＨ／０％Ｈ２Ｏ）によって精製した。各ジアステレオマーを含有する画分を個別に合わせ、真空下で濃縮すると、Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、二つのジアステレオマー、すなわち気泡性の白色固体としてのジアステレオマーＡ及び白色固体としてのジアステレオマーＢとして生じた。
【０１４５】
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ），７．９４−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７５Ｈｚ），４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１。
【０１４６】
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ），８．３７（ｓ，２Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），５．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．９。
【０１４７】
段階Ｃ
Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーＢ、１．５６７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液、２．９０５ｍｌ、１１．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温まで加温させ、７時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して、ｐＨ＝７になるようにｐＨを調整した。酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で生成物を抽出した後、イソブタノール（６×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮すると、３−（１−アミノ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリルが気泡性の明黄色の固体として生じた。
【０１４８】
鏡像異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ），８．２５−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．１。
【０１４９】
段階Ｄ
実施例３４３、段階Ｃの手法に従い、３−（１−アミノ−２，２−ジピリジン−３−イルエチル）ベンゾニトリル（鏡像異性体Ｂ、０．５０３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を表題化合物へ変換した。逆相ＨＰＬＣ（５ないし９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ）後のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０ないし９％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、生成物を精製した。画分を合わせて、真空中で濃縮すると、表題化合物が気泡性の白色固体として生じた。鏡像異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９６Ｈｚ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ），３．５３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１８７０。
【０１５０】
以下の化合物をスキーム７に従って調製し、文献の方法に従ってスキームの中間体を修飾した。文献の手法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミンではなくｔｅｒｔ−ブチルスルフォンイミンを使用して、実施例７−３及び７−４を合成した。
【０１５１】
（実施例４２２ないし４２３及び７−１ないし７−４）
【０１５２】
【表１１】
2008508307.tif 000113
【０１５３】
【化４４】
2008508307.tif 000114
スキーム中の基Ｃ、Ｂ、Ａ、及びＲ５は「式Ｉ」に定義されているとおりである。
【０１５４】
（実施例４２４）
（±）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］ピリジン
【０１５５】
【化４５】
2008508307.tif 000115
【０１５６】
段階Ａ
−７８℃でのＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン（０．１９５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬＤＡ（０．７ｍｌ、１．８Ｍ）を添加し、１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（０．１７１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１０分間及び−４５℃で０．５時間、混合物を撹拌した。反応を氷で停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮すると、固体が得られた。この固体をＣＨ２Ｃｌ２で倍散すると、１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエタノールが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９），８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．２），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１．２），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．９），７．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９），５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，４．８），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２９５．３、実測値：２９５．１。
【０１５７】
段階Ｂ
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエタノール（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃でｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．４ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（０．１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮すると、メタンスルホン酸１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチルが得られた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３７３．４、実測値：３７３．０。
【０１５８】
段階Ｃ
ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（１ｍｌ）中のメタンスルホン酸１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１ｍｌ）との混合物を１０時間還流加熱した。水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（５ないし１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって残渣を精製すると、（±）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］ピリジンのトリフルオロ酢酸塩が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．３８（ブロード，２Ｈ），８．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３２．７），８．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．５８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），３．６３−３．７６（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３７７．３、実測値：３７７．２。
【０１５９】
スキーム８に従って以下の化合物を調製し、スキームの中間体は文献の方法に従って修飾した。
【０１６０】
（実施例４２５ないし４２７及び８−１ないし８−２）
【０１６１】
【表１２】
2008508307.tif 000116
【０１６２】
【化４６】
2008508307.tif 000117
スキーム中の基Ｃ、Ｂ、Ａ、及びＹは「式Ｉ」に定義されているとおりである。
【０１６３】
（実施例４２８）
（±）−１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１６４】
【化４７】
2008508307.tif 000118
【０１６５】
段階Ａ
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−６−クロロメチルピリジン（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−ヒドロキシピリジン（０．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した後、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮すると、固体が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２ないし４％ＭｅＯＨ）によってこの固体を精製すると、１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，２．０），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２），６．２１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１．３），５．１９（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２２１．７、実測値：２２１．０。
【０１６６】
段階Ｂ
−７８℃のＴＨＦ（６ｍｌ）中の１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬＤＡ（０．８３ｍｌ、１．８Ｍ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−［クロロ（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン（０．２７８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を０℃へ加温し、０℃で１時間撹拌した。反応を水で停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ）によって残渣を精製すると、（±）−１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），８．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１．２），８．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１．２），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），７．２５−７．０９（ｍ，６Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），６．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７），５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３８９．８、実測値：３８９．０。
【０１６７】
以下の化合物をスキーム９に従って調製し、スキームの中間体は文献の方法に従って修飾した。特段の記載がなければ、構造
【０１６８】
【化４８】
2008508307.tif 000119
の基
【０１６９】
【化４９】
2008508307.tif 000120
及び「Ｙ」を定義することによって、化合物４２９ないし４３７、９−１ないし９−５及び４４４ないし４４６を表す。
【０１７０】
（実施例４２９ないし４３７及び９−１ないし９−５）
【０１７１】
【表１３】
2008508307.tif 000121
2008508307.tif 000122
2008508307.tif 000123
当業者に公知の方法を使用して、以下の化合物を実施例４２８から調製した。
【０１７２】
（実施例４４４ないし４４６）
【０１７３】
【表１４】
2008508307.tif 000124
2008508307.tif 000125
【０１７４】
【化５０】
2008508307.tif 000126
スキーム中の基Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｙ及びＲ５は、「式Ｉ」に定義されているとおりである。
【０１７５】
（実施例４４７）
（±）−６−［１−（３，３−ジフルオロピリジン−１−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン−２−アミン
【０１７６】
【化５１】
2008508307.tif 000127
【０１７７】
段階Ａ
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のジ−３−ピリジルメタン（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬＤＡ（２．１ｍｌ、３．１６ｍｍｏｌ）を、−７８℃でゆっくり添加した。３０分後、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２−ブロモピリジン−６−カルボン酸メチルの溶液をゆっくり添加した。３０分後、冷却槽を除去し、混合物を室温まで加温した。４時間後、前記混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラム（１００％ＥｔＯＡｃ）により、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエタノンが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝０．９８及び６．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７８】
段階Ｂ
無水１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエタノン（１５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩酸３，３−ジフルオロピロリジン（７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７９ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＴｉ（ＯＥｔ）４（０．１８ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱還流した。２時間後、前記混合物を室温まで冷却し、塩水で希釈し、セライトのパッドを通じてろ過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、褐色の気泡へと濃縮し、これを精製せずに次の段階で使用した。
【０１７９】
段階Ｃ
ＨＯＡｃ（３ｍｌ）中の未精製イミン（１３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｚｎ粉末（１９８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、セライトのパッドを通して混合物をろ過し、濃縮した。１ＭのＮａＯＨ中に残渣を採取し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラム（勾配、０ないし１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、２−ブロモ−６−［１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジンを黄色の固体として付与した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８９及び２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
段階Ｄ
２−ブロモ−６−［１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２，２−ジピリジン−３−イルエチル］ピリジン（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、及びキサントフォス（ｘａｎｔｐｈｏｓ）（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中で合わせた。混合物を脱気し（３×ポンプ／Ｎ２）た後、１００℃まで加熱した。５時間後、混合物を室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通じてろ過し、濃縮した。残渣を１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に採取し、室温で１ｍｌのＴＦＡを添加した。９０分後、混合物を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３中に残渣を採取し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラム（勾配、０ないし１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、表題化合物が黄色の気泡として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝  ８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８２．０。
【０１８１】
以下に記載されている方法を用いて、本発明の代表的な化合物を評価し、Ｋｖ１．５アッセイで活性を示すことを見出し、これによって、Ｋｖ１．５阻害剤及び抗不整脈薬としての本発明の化合物の有用性を実証及び確認した。この種の化合物は、前向きの心拍数依存性を示し、より大きな程度で、又は、好ましくは、脱分極若しくは心拍数のより速い速度で外向きのＫ＋電流を遮断する場合があり得る。このような化合物は、以下に記載されているように、電気生理学的研究において同定することが可能である。例えば、１Ｈｚ及び３Ｈｚの周波数で伝えられる一連の脱分極の間、３Ｈｚで１０秒の列の間に観察される遮断の量が、１Ｈｚで観察される遮断の量より大きければ、遮断は「心拍数依存的」である。Ｋｖ１．５遮断薬は、使用依存性も示す場合があり、その間、外向きＫ＋電流の遮断が使用とともに、又は心臓細胞の反復的脱分極の間に増加する。遮断の使用依存性は、ある拍数又は頻度での一連の又は一続きの拍動又は脱分極における、それぞれの連続的脱分極とともに、より大きな程度で起こる。例えば、１Ｈｚの頻度での一連の１０回の脱分極の間、遮断の量が、最初のパルス列より、１０番目のパルス列の方が大きければ、遮断は「使用依存性」である。Ｋｖ１．５遮断薬は、使用依存性及び心拍数依存性をともに示し得る。
【０１８２】
Ｋｖ１．５遮断薬は、ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル、フェレット、ウサギ、モルモット又はヤギを含む（これらに限定されない。）様々な種から得られる心筋細胞又はその他の組織を用いて、固有のＩｋｕｒの電気生理学的研究を通じて同定することもできる。固有の組織では、Ｋｖ１．５は、ホモオリゴマーとして、又は他のＫｖファミリーの一員とのヘテロオリゴマーとして存在することができ、又はβサブユニットとの複合体中で存在し得る。本発明の化合物は、Ｋｖ１．５ホモオリゴマー若しくはヘテロオリゴマー又はβサブユニットとの複合体を形成するＫｖ１．５を遮断し得る。
【０１８３】
Ｋｖ１．５アッセイ
高処理Ｋｖ１．５平面式パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーニングである。高処理Ｋｖ１．５平面式パッチクランプアッセイは活性を確認し、Ｋｖ１．５カリウムチャンネルに特異的に影響を与える因子の効力の機能的指標を与える。Ｋｉｓｓら（Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈ．，１（１−２）：１２７−１３５，２００３）及びＳｃｈｒｏｅｄｅｒら（Ｊ．  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ．，８（１）；５０−６４，２００３）は、Ｋｖ１．５及び他の電位開口型イオンチャンネルに対するこの装置の使用について記載している。
【０１８４】
ヒト心臓からクローニングされたＫｖ１．５カリウムチャンネルαサブユニットを安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、９０−１００％の集密度になるまで、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１０００μｇ／ｍＬＧ４１８サルファートが補充されたＨａｍのＦ１２培地中で増殖させる。Ｖｅｒｓｅｎｅでの処理によって、細胞を二次培養した後、リン酸緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ）中に懸濁し、遠心する。ＰＢＳ中に細胞ペレットを再懸濁し、得られた懸濁液を、ＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）ＨＴ装置の細胞貯蔵槽中に入れる。
【０１８５】
ｐＨ７．３になるように調整された、グルコン酸カリウム１００、ＫＣｌ４０、ＭｇＣｌ２３．２、ＥＧＴＡ  ３、Ｎ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）５（ｍＭ）を含有する細胞内溶液を用いて、電気生理学的記録を行う。３０ｍｇ／ｍＬの原溶液としてアムホテリシン（Ｓｉｇｍａ）を調製し、内部緩衝液中で０．１ｍｇ／ｍｌの最終実効濃度になるように希釈する。外部溶液は、ＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、ＣａＣｌ２  ０．９０、ＫＣｌ  ２．６７、Ｋ３ＰＯ４  １．４７、ＭｇＣｌ２  ０．５０、ＮａＣｌ  １３８、Ｎａ３ＰＯ４  ８．１０（ｍＭ）を含有し、７．４のｐＨを有する。全ての化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原溶液として調製される。化合物を外部緩衝液中に希釈した後、実験の間（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．６６％容量）、薬物プレートからＰａｔｃｈｐｌａｔｅに移す。
【０１８６】
Ｋｖ１．５イオン電流を、室温で記録する。膜電流を増幅し（ＲＭＳ約１０ｐＡ）、１０ｋＨｚでサンプリングを行う。漏出電気伝導度を測定するために、検査パルスの２００ｍ秒前に、１６０ｍ秒の過分極（１０ｍＶ）プレパルスを印加することによって、全ての実験で、漏出の差し引きを行う。
【０１８７】
パッチクランプ刺激プロトコールは、以下のとおりである。
【０１８８】
１．Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅのウェルに、外部緩衝液３．５μＬを加える。
【０１８９】
２．各ホールを横切って、１０ｍＶ、１６０ｍ秒の電位差を印加することによって、平面式マイクロピペットホール抵抗（Ｒｐ）を測定する（ホール試験）。
【０１９０】
３．ピペットで、細胞をＰａｔｃｈｐｌａｔｅ中に入れ、各Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅウェルの底部に１ないし２μｍの穴を有する高い抵抗のシールを形成する。どれだけ多くのＰａｔｃｈｐｌａｔｅウェルがシールを形成した細胞を有するかを決定するために、シール試験スキャンを実施する。
【０１９１】
４．細胞への電気的アクセスを得るために、Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅの底部上で、４分間、アムホテリシンを含有する細胞内溶液を循環させる。
【０１９２】
５．化合物添加前試験パルスを、Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅ上の各ウェルに印加する。プロトコール：−８０ｍＶの膜固定電位で、１５秒間、細胞の電圧を固定する。この後、５Ｈｚの刺激列（＋４０ｍＶになるように、２７×１５０ｍ秒の脱分極）を与える。＋４０ｍＶまでの膜電位段階は、外向き（正の）イオン電流を誘発する。
【０１９３】
６．Ｐａｔｃｈｐｌａｔｅの各ウェルに化合物を添加する。化合物を、５分間インキュベートする。
【０１９４】
７．化合物添加後試験パルスプロトコールを適用する。プロトコール：−８０ｍＶの膜固定電位で、１５秒間、細胞の電圧を固定する。この後、５Ｈｚの刺激列（＋４０ｍＶになるように、２７×１５０ｍ秒の脱分極）を与える。
【０１９５】
データ解析は、オフラインで行う。各化合物の阻害効果を測定するために、薬物添加前と薬物添加後の対にした比較を使用する。＋４０ｍＶまでの２７番目の脱分極（５Ｈｚの列）の間、ピーク対照電流の阻害％を、アンタゴニスト濃度の関数としてプロットする。Ｈｉｌｌ方程式に濃度応答データをフィッティングすることによって、電流を５０％阻害するために必要とされる薬物の濃度（ＩＣ５０）を求める。対照の％＝１００×（１＋［薬物］／ＩＣ５０）ｐ）−１
各細胞に対して、４つの算術的計量が得られる。
【０１９６】
１）シールの抵抗
２）ベースラインの計量（＋４０ｍＶまでの最初の脱分極から５ないし４５ｍｓ前の、−７０ｍＶでの平均電流）
３）電流上昇計量（＋４０ｍＶまでの最初の脱分極中の前化合物平均電流振幅−＋４０ｍＶまでの２７番目の脱分極中の前化合物平均電流振幅）
４）ピーク電流（５Ｈｚの列の間、＋４０ｍＶまでの２７番目の脱分極中の最大電流振幅）
全ての計量は、化合物添加前追跡と化合物添加後追跡の両者の間に得られる。
【０１９７】
１）シール抵抗が５０ＭΩ未満、
２）前化合物の間、ベースライン計量が±１００ｐＡより大きい、
３）電流上昇計量が、−０．２ｎＡより大きい、
４）前読み取りピーク計数が４００ｐＡより小さければ、細胞をさらなる解析から除去する。
【０１９８】
上掲の化合物は、上記高処理Ｋｖ１．５平面式パッチクランプアッセイにおいて、３３μＭ以下の濃度で２０％以上の阻害を与える。
【０１９９】
原子吸光分光法のプロトコール：
本アッセイは、炎光原子原子吸光分光法（ＦＡＡＳ）を用いたＲｂ＋外向き電流によって測定される、ＣＨＯ細胞中で異種的に発現されたヒトＫｖ１．５Ｋ＋チャンネルを特異的に遮断する薬剤を同定する。イオンチャンネル活性の測定へのＦＡＡＳの適用は、「Ｔｅｒｓｔａｐｐｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２７２：１４９−１５５，１９９９」から改変した。
【０２００】
ＣＨＯ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ＫｖＩ．５  ａｒｅ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ａｓ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ａｂｏｖｅ，ｔｈｅｎ  ｈａｒｖｅｓｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ  ａｎｄ  ｗａｓｈｅｄ  ｗｉｔｈ  ｍｅｄｉｕｍ．
上述のように、ヒトＫｖ１．５を発現するＣＨＯ細胞を培養した後、トリプシン−ＥＤＴＡで採集し、培地で洗浄した。
【０２０１】
１．４０００細胞／ウェルを、９６ウェル細胞培養プレート（アッセイプレート）中に播種し、３７℃で４８時間、細胞を増殖させる。
【０２０２】
２．溶媒を除去し、５％ＣＯ２下、３７℃で３時間、Ｒｂ  Ｌｏａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ）２００μＬを添加する。
【０２０３】
３．Ｈａｎｋのバランス援用液（ＨＢＳＳ）２００μＬで細胞を５回洗浄した後、検査化合物又は０．５％ＤＭＳＯを含有する１００μＬを添加した。
【０２０４】
４．１０分後、１４０ｍＭＫＣｌを含有する、ＨＥＰＥＳで緩衝化された生理的食塩水１００μＬを添加し、穏やかに振盪させながら、室温で５分間、プレートをインキュベートする。
【０２０５】
５．その直後、新鮮な９６ウェルプレートに上清１５０μＬを移し、残りの上清を吸引する。
【０２０６】
６．Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ）１２０μＬをアッセイプレートに添加し、分析の前に１０分間振盪する。
【０２０７】
７．ＩＣＲ−８０００自動ＡＡＳ装置（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ）を用いて、上清（ＳＵＰ）及び可溶化液（ＬＹＳ）の試料中のＲｂ含量を測定する。
％  ＦＬＵＸ＝Ｉ  ００％＊（ＳＵＰ／（ＬＹＳ＋ＳＵＰ））．  ％  ＩＮＨ＝１００％＊（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）），ｗｈｅｒｅ  Ａ  ｉｓ  ％  ＦＬＵＸ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｅｓｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ，Ｂ  ｉｓ  ％  ＦＬＵＸ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  １０  ｍＭ  （６−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｏｘｏ−４−  ｐｈｅｎｙｌ−ｌ，２−ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−３−ｙｌ）−ＮＮ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｃ  ｉｓ  ％  ＦＬＵＸ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ０．２５％  ＤＭＳＯ．  Ｔｈｅ  ａｂｏｖｅ−ｌｉｓｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ＞  ２５％  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｔ  ａ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２５  μＭ  ｏｒ  ｌｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＡＳ  ａｓｓａｙ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ａｂｏｖｅ．
％ＦＬＵＸ＝１００％＊（ＳＵＰ／（ＬＹＳ＋ＳＵＰ））。％ＩＮＨ＝１００％＊（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））（Ａは、検査化合物存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｂは、１０ｍＭ  （６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウムクロリドの存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｃは、０．２５％ＤＭＳＯ存在下での％ＦＬＵＸである。）。
【０２０８】
上掲の化合物は、上記ＡＡＳアッセイにおいて、２５μＭ以下の濃度で２５％以上の阻害を与える。
【０２０９】
本発明の化合物は、活性成分化合物の、温血動物の身体中の作用部位との接触に影響を与える任意の手段によって、本発明に従って、苦痛、疾病及び病気の治療又は予防のために投与することが可能である。例えば、投与は、経口、局所（経皮、眼内、口内、鼻内、吸入、膣内、直腸、腔内を含む。）及び非経口とすることができる。本明細書において使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は注入、胸骨内及び腹腔内を含む投与様式を表す。
【０２１０】
化合物は、個別の治療剤として、又は治療剤の組み合わせとして、医薬とともに使用するために利用できる任意の慣用手段によって投与することが可能である。化合物は、単独で投与することが可能であるが、一般的には、選択された投与経路及び標準的な薬学的慣行に基づいて選択された薬学的担体とともに投与される。
【０２１１】
本開示において、温血動物とは、恒常的な機構を有する動物界の一員であり、哺乳動物及び鳥類が含まれる。
【０２１２】
投与される投薬量は、投与を受ける者の年齢、健康及び体重、疾病の程度、同時に行われている治療の種類（存在する場合）、治療の頻度及び所望される効果の性質に依存する。通常、活性成分化合物の一日投薬量は、約１から５００ｍｇ／日までである。通常、所望の結果を得るために、１又は複数の適用で１０から１００ｍｇ／日が有効である。これらの投薬量は、上記されている苦痛、疾病及び病気（例えば、心房性細動、心房性粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍症などの心不整脈、発作及びうっ血性心不全などの血栓塞栓性事象並びに免疫低下）の治療及び予防に有効な量である。
【０２１３】
活性成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、顆粒及び粉末などの固体剤形で、又はエリキシル、シロップ、エマルジョン、分散液及び懸濁液などの液体剤形で経口投与することが可能である。活性成分は、分散液、懸濁液又は溶液などの無菌液体剤形で、非経口的に投与することも可能である。局所投与用の、軟膏、クリーム、ドロップ、経皮パッチ若しくは粉末として、眼内投与のための、眼溶液又は懸濁液形成（すなわち、点眼薬）として、吸入若しくは鼻内投与のためのエアロゾルスプレー若しくは粉末組成物として、又は直腸若しくは膣投与のためのクリーム、軟膏、スプレー又は坐薬として活性成分を投与するために使用することも可能な他の剤形。
【０２１４】
ゼラチンカプセルは、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末化された担体とを含有する。圧縮された錠剤を作製するために、類似の希釈剤を使用することが可能である。錠剤及びカプセルは何れも、一定の時間（ｈｏｕｒ）にわたって、医薬の持続的な放出を与えるために、徐放性製品として製造することが可能である。圧縮された錠剤は、あらゆる不快な味を覆い隠し、周囲から錠剤を保護するために糖衣若しくはフィルムコートを施すことが可能であり、又は胃腸管内で選択的に崩壊させるために腸溶コートを施すことが可能である。
【０２１５】
経口投与用の液体剤形は、患者の受容を増大させるために、着色剤及び着香剤を含有することが可能である。
【０２１６】
一般に、水、適切な油、生理的食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液及び関連糖溶液及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコールが、非経口溶液のための適切な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤を含有し、必要であれば、緩衝物質を含有する。単独の又は組み合わされた、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸などの抗酸化剤が、適切な安定化剤である。クエン酸及びその塩並びにＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口溶液は、塩化ベンズアルコニウム、メチル又はプロピルパラベン及びクロロブタノールなどの防腐剤を含有することが可能である。
【０２１７】
適切な薬学的担体は、本分野における標準的な参考図書である「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．  Ｏｓｏｌ」に記載されている。
【０２１８】
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、加圧されたパック又は噴霧器からのエアロゾルスプレー付与の形態で便利に送達され得る。化合物は、製剤化され得る粉末として送達してもよく、粉末組成物は、通気粉末吸入装置の補助を得て吸入され得る。吸入のための好ましい送達系は、定量吸入（ＭＤＩ；ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）エアロゾルであり、これは、フッ化炭素又は炭化水素などの適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として調合することができる。
【０２１９】
眼投与の場合、化合物が、十分な時間にわたって、眼表面と接触し続けて、化合物が眼の角膜及び内部領域に浸透できるように、適切な眼用ビヒクル中の、式Ｉの化合物の適切な重量％の溶液又は懸濁液を用いて、眼用調製物を調合することができる。
【０２２０】
本発明の化合物を投与するための有用な薬学的剤形には、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤及び経口懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２１】
粉末化された活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇによって、２片の標準的な硬ゼラチンカプセルそれぞれを充填することによって、多数の単位カプセルが調製される。
【０２２２】
大豆油、綿実油又はオリーブオイルなどの消化可能な油中の活性成分の混合物が調製され、活性成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセルを形成するために、容積式ポンプを用いて、ゼラチン中に注入される。カプセルは、洗浄及び乾燥される。
【０２２３】
投薬単位が、活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微晶質セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ及びラクトース９８．８ｍｇであるように、慣用の手順によって多数の錠剤が調製される。口当たりをよくするために、又は吸収を遅延させるために適切なコーティングを施してもよい。
【０２２４】
注射による投与に適した非経口組成物は、１０容量％のプロピレングリコール中で活性成分１．５重量％を撹拌することによって調製される。注射用の水で溶液を所定の容量とし、滅菌する。
【０２２５】
水性懸濁液は、各５ｍＬが、細かく分割された活性成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液（米国薬局方）１．０ｇ及びバニリン０．０２５ｍＬを含有するように、経口投与用に調製される。
【０２２６】
本発明の化合物が段階的に投与され、又は別の治療剤とともに投与される場合には、一般に、同一の剤形を使用することが可能である。薬物が物理的な組み合わせで投与される場合には、組み合わされる薬物の適合性に応じて、剤形及び投与経路を選択すべきである。このように、同時投与という用語は、２つの薬剤を同時若しくは順次に投与すること、又は２つの成分の一定用量の組み合わせとして投与することが含むものと理解される。
【０２２７】
本発明の化合物は、単一の活性成分として投与することが可能であり、又は、キニジン、プロパフェノン、アムバシリド（ａｍｂａｓｉｌｉｄｅ）、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムなどのＫｖ１．５遮断活性を有する他の抗不整脈薬、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃｉｎｅ）、エリスロマイシン、ベラパミル、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドなどのＫｖ１．５遮断活性を有する他の化合物、又はＡＣＥ阻害剤（ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリルなど）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンなど）、強心配糖体（ジゴキシンなど）、Ｌ型カルシウムチャンネル遮断薬、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、選択的および非選択的β遮断薬など（これらに限定されない。）のその他の心血管薬、免疫抑制化合物、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、ナプロキセンなどのアスピリン以外の非選択的ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、分画されていないヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、チロビファンなどのＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤及びＰ２Ｔ受容体アンタゴニストの第二の活性成分と組み合わせて投与することが可能である。本発明の化合物は、単一の活性成分として、又はペースメーカー若しくは除細動装置と組み合わせて投与することも可能である。
【国際調査報告】
2008508307.tif 000143