(57)【要約】  １日１回投与でのレベチラセタムの徐放性医薬組成物、およびそれの製造方法に関する。レベチラセタムの徐放性錠剤であって、レベチラセタムおよび水分散速度調節ポリマーを含んだコアを有し、該錠剤コアが水非分散性および／または水分散性ポリマーの組合せを含んだ機能的な被膜で適宜コーティングされている徐放性錠剤に関する。本発明は、患者の血液血漿における薬物濃度のトラフとピークを除去して精神神経に有害な現象の発生を減少させながら、２４時間にわたる持続性治療上有効な血漿レベルを提供し、治療が必要な患者に約８〜約１６時間レベチラセタムのピーク血液血漿レベルを提供する徐放性錠剤を経口で投与することを特徴とする。該コアは湿式造粒、乾式造粒または直打錠で製造され、適宜錠剤コアがコーティングパン中または流動層システム中コーティングされる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レベチラセタムの徐放性錠剤であって、レベチラセタムおよび水分散速度調節ポリマーを含んだコアを有し、該錠剤コアが水非分散性および／または水分散性ポリマーの組合せを含んだ機能的な被膜で適宜コーティングされている徐放性錠剤。
【請求項２】
レベチラセタムの徐放性錠剤であって、約３０重量％〜約８５重量％のレベチラセタムおよび約１重量％〜約５５重量％の水分散速度調節ポリマーを含むコアを有し、該錠剤コアが、コアの約１重量％〜１５重量％の機能的被膜を、水非分散性および／または水分散性ポリマーの組合せを含む該機能的な被膜と共に有する徐放性錠剤。
【請求項３】
患者の血液血漿における薬物濃度のトラフとピークを除去して精神神経に有害な現象の発生を減少させながら、２４時間にわたる持続性治療上有効な血漿レベルを提供するレベチラセタムの徐放性製剤であって、治療が必要な患者に約８〜約１６時間レベチラセタムのピーク血液血漿レベルを提供する徐放性錠剤を経口で投与することを特徴とする徐放性製剤。
【請求項４】
該錠剤が５０重量％〜８０重量％のレベチラセタムおよび約２０重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、適宜約１重量％〜約５重量％のポビドンを含む、請求項１の徐放性製剤。
【請求項５】
該錠剤コアが約５０重量％〜８０重量％のレベチラセタムおよび約２０重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、適宜約１重量％〜約５重量％のポビドンを含み、該コアがエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む機能的被膜でコーティングされた、請求項１の徐放性製剤。
【請求項６】
該コアがフイルムコーティングの約７０重量％〜約８０重量％のエチルセルロースおよびフイルムコーティングの約２０重量％〜約３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフイルムコーティングの全製剤重量の約１％〜約１２％でコーティングされる、請求項５の徐放性製剤。
【請求項７】
該コアがフイルムコーティングの約７０重量％〜約８０重量のエチルセルロースおよびフイルムコーティングの約２０重量％〜約３０重量％の乳糖を含むフイルムコーティングの全製剤重量の約１％〜約１２％でコーティングされる、請求項５の徐放性製剤。
【請求項８】
以下の溶出プロフィール（ＵＳＰ装置１（バスケット）、１００ｒｐｍ、精製水中、３７℃）を有するレベチラセタムの徐放性製剤。
2008528571.tif 000015
【請求項９】
該錠剤が約６１重量％〜７３重量％のレベチラセタムおよび約２５重量％〜約３５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、適宜約１.１重量％〜約１.５重量％のポビドンを含む、請求項１の徐放性製剤。
【請求項１０】
該錠剤コアが約６１重量％〜７３重量％のレベチラセタムおよび約２５重量％〜約３５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、適宜約１.１重量％〜約１.５重量％のポビドンを含み、該コアがエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む機能的被膜でコーティングされた、請求項１の徐放性製剤。
【請求項１１】
該コアがフイルムコーティングの約７５重量％のエチルセルロースおよびフイルムコーティングの約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフイルムコーティングの全製剤重量の約１.５重量％〜約４.８重量％でコーティングされる、請求項１０の徐放性製剤。
【請求項１２】
該機能的フイルムコーティングが全重量の１〜６重量％からなる、請求項１の徐放性製剤。
【請求項１３】
該フイルムコーティング組成物が４４.０〜５１.０％のエトキシ基含量を有するエチルセルロース；並びに２％水溶液で２〜６ｃｐｓの粘度を有し、２８.０〜３０.０％のメトキシ基含量および７.０〜１２.０％のヒドロキシプロポキシ基含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１の徐放性製剤。
【請求項１４】
該コアが湿式造粒、乾式造粒または直打錠で製造され、適宜錠剤コアがコーティングパン中または流動層システム中コーティングされる、請求項１の徐放性製剤。
【請求項１５】
以下の溶出プロフィール（ＵＳＰ装置１（バスケット）、１００ｒｐｍ、精製水中、３７℃）を有する、請求項１のレベチラセタムの徐放性製剤。
2008528571.tif 000016
【請求項１６】
更に親水性のポリマーでコーティングしてその外観を改善し、該ポリマーが調整された混合体（例えばオパドライ）である、請求項１の徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１日１回投与でのレベチラセタムの徐放性医薬組成物、およびそれの製造方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
徐放性または制御放出性医薬組成物を製造するための高い粘度グレードの親水性および疎水性ポリマーの使用は当該技術分野で知られている。徐放性のために、薬物を含んだ錠剤も高い粘度グレードの親水性ポリマーを含む。もし要求されるなら、該錠剤は疎水性ポリマーとコア形成剤でコーティングされる。固形製剤が周囲の媒体と接触するとすぐに、孔が形成され、薬物がこれらの孔を通して放散する。媒体は錠剤コアに入って、ポリマーの水和を生じ、薬物の放出もコントロールする。放出速度のコントロールは活性成分の一定の血液血漿レベルを生じさせ、投与頻度を減少されることで治療に利益をもたらし、それにより投与計画への患者の適応性を改善する。本発明は、ヒト患者への１日１回投与に適したレベチラセタムの徐放性錠剤の医薬組成物を提供する。
【０００３】
レベチラセタムは、分子式Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ２で分子量１７０.２１の化学名（−）−（Ｓ）−エチル−（２−オキソ−１−ピロリジン）アセトアミドである。レベチラセタムは白色から灰白色の結晶性の粉末で、１０４ｇｍ／ｍｌの水溶性を有する。それは、クロロホルム（６５.３ｇ／１００ ｍＬ）およびメタノール（５３.６ｇ／１００ ｍＬ）によく溶け、エタノール（１６.５ｇ／１００ ｍＬ）に溶け、アセトニトリル（５.７ｇ／１００ ｍＬ）に溶けにくく、ｎ−ヘキサンにほとんど溶けない。レベチラセタムは米国特許第４，８３７，２２３号、第４，９４３，６３９号および第６，１０７，４９２号に記載されている。
【０００４】
レベチラセタムは、てんかん持ちの成人のてんかん発作の部分的な発作に治療において補助的療法として指示される。レベチラセタムが抗てんかん効果を発揮する正確なメカニズムは知られておらず、阻害性および興奮性の神経伝達に含まれた公知のメカニズムとのいずれかの相互作用から得られることは明らかでない。レベチラセタムは１００％の経口のバイオアベイラビリティで素早く吸収される。食物はレベチラセタムの吸収の程度に影響を与えないが、２０％までＣｍａｘが減少し、１.５時間までＴｍａｘが遅れる。レベチラセタムの薬物動態は、１日２回反復投与２日後に安定な状態の動態に達して、５００−５０００ｍｇの用量範囲に渡って直線である。それは血漿タンパク質への結合が１０％未満である。レベチラセタムは、０.６Ｌ／Ｋｇの分布容積で７±１時間の血漿排泄半減期を有する。全身クリアランスは０.９ｍｌ／分／ｋｇで、腎クリアランスは０.６ｍｌ／分／ｋｇである。それの排泄はクレアチニンクリアランスに関係する。年齢、性別、人種、日周効果はない。
【０００５】
現在、レベチラセタムは通常の速放出錠剤として大人に投与されている。現在の投与計画には１日２回の投与が含まれる。レベチラセタムは速放出剤として入手可能であり、アメリカ合衆国を含む様々な国で、商品名ケプラ（登録商標、ＵＣＢファーマ）で販売承認されている。ケプラ（登録商標）は速放出錠剤として２５０、５００および７５０ｍｇの含量で入手可能である。
【０００６】
生物薬剤学の分類システムにおいて、それは極めて溶けやすく（１.０４ｇ／ｍｌ）、極めて透過しやすく（Ｆ＞９０％）、３つのｐＨ溶媒系で１５分における錠剤全量の＞８５％が放出するので、クラス１に属する。臨床的に、それは比較的低いオーダーの毒性と比較的高い治療指数のため、狭い治療クラスには属さない。
【０００７】
速放出レベチラセタム錠剤の１日２回投与は、傾眠、疲労、強調困難および行動異常のような精神神経に有害な現象の発症率はほとんどなく、よく許容されている。これら副作用は薬物血漿レベルに比例しており、したがって、治療効力を改善し、副作用の発症率を減少させ、そして患者の適応を高めるため、徐放性の１日１回投与は本発明で検討されている。
【０００８】
ＷＯ／０１／５１０３３は、レベチラセタムであり得る少なくとも１つの活性物質のコントロールされた放出をさせる経口投与できる固形医薬化合物を提供しており、それらは活性物質と、
不活性なマトリックス、親水性もしくは脂質のマトリックス、不活性で脂質のマトリックスの混合物、および親水性で不活性のマトリックスの混合物の中から選択される少なくとも１つのマトリックス賦形剤（化合物の全重量の比で５〜９５重量％）；
少なくとも１つの腸溶性ポリマー（化合物の全重量の比で２〜５０重量％）および
生理的ｐＨの条件下水相に可溶な少なくとも１つのアルカリ化剤（化合物の全重量の比で少なくとも０.５〜５０重量％）
を含む均一な混合物からなっている。
【０００９】
ＷＯ／０３／１０１４２８は、活性本体を遅放出する、レベチラセタムであり得る医薬化合物の製造方法を提供している。遅放出を提供する活性物質およびポリマーの混合物は、４０℃以上の温度で圧力は１５〜４０ ｋＮ／ｃｍ（ローラーの幅）以上でそれに力をかけて、２つのローラーを通して圧縮する。圧縮された混合物は目的の粒子径まで粉末化し、必要なら工程を繰り返す。
【００１０】
（発明の目的）
本発明の目的は、レベチラセタムの徐放性医薬組成物を提供することであり、それは経口摂取において、徐放期間、プラトーな効果を有する血液血漿レベルをもたらす。
【００１１】
本発明の別の目的は、所定の方法でレベチラセタムを放出する医薬組成物を生成することである。
【００１２】
本発明の更に別の目的は、１日１回投与のレベチラセタム徐放性医薬組成物を提供することである。
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、レベチラセタム、適宜結合剤、親水性の速度調節ポリマーおよび通常の医薬的に許容される賦形剤を含むレベチラセタムの徐放性医薬組成物の製造方法に関する。そのブレンド混合されたものは錠剤に圧縮され、成形された錠剤は疎水性の速度調節ポリマーを含む機能的なコーティング剤でさらにコーティングされる。その機能的被膜には適宜親水性のポリマーまたは水溶性の物質であり得るチャネリング剤が含まれる。その組成物は更にポリマー基質の非機能的な被膜でコーティイングされ得る。構成は所定の方法でレベチラセタムの徐放性を与える方法で選択される。
【００１４】
好ましくは、本発明は約３０重量％〜約８５重量％のレベチラセタム、約１重量％〜約５０重量％の親水性ポリマーおよび適宜加えられる約１重量％〜約１０重量％の結合剤を含む徐放性製剤に関する。このすべての重さは錠剤コアの重さに対するものである。この錠剤は、約２重量％〜約１５重量％の錠剤コアを含む疎水性ポリマーで更に機能的にコーティングされる。該コーティングはコーティング層の全重量の約１０重量％〜約６０重量％のチャネリング剤を適宜含む。更にコーティングされた錠剤は、組成物の全重量の約１重量％〜３重量％を含む非機能的な被膜が含まれる。
【００１５】
より好ましくは、本発明は約５０重量％〜約７５重量％のレベチラセタム、約０.５％〜約５％のポリビニルピロリドン、約２０重量％〜約４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む徐放性製剤に関する。錠剤上の機能的な被膜は、組成物の全量の約２重量％〜約５重量％が含まれる。該コーティング剤には、機能性ポリマーとして約５０重量％〜約８０重量％のエチルセルロース、およびチャネリング剤として約１５重量％〜約３５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【００１６】
本発明によれば、該徐放性製剤はマトリックス錠を圧縮し、続いて機能的な被膜でコーティングすることで調製され、該方法は
ｉ．レベチラセタムまたは速度調節ポリマーと乾式または湿式造粒して調製したその顆粒を混合し、
ｉｉ．混合した混合物に滑沢剤を加え、適当な形状の錠剤に打錠し、
ｉｉｉ．水難溶性および水溶性ポリマーの水分散物で錠剤をコーティングし、
ｉｖ．非機能的ポリマーの水分散物で錠剤をコーティングする
工程が含まれる。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明の態様において、徐放性錠剤は、活性成分および水溶性の速度調節ポリマー、並びに適宜加えてもよい通常の賦形剤（例えば結合剤）を含む。これらの錠剤は水難溶性ポリマーの組合せでコーティングされる。該コーティング剤には適宜水溶性ポリマーまたはチャネリング剤としての物質が含まれる。機能的なコーティングをされた錠剤は更に、非機能的なコーティングとして水溶性ポリマーでコーティングされる。
【００１８】
本発明の態様によれば、結晶形態が直接的な圧縮に好都合であれば、活性成分は結合剤を含めてまたは除いて用いられる。しかしながら、造粒が直接的な圧縮に都合がよくなければ、「乾式造粒」としてまたは「湿式造粒」として行われる造粒が要求される。乾式造粒工程には、結合剤とのもしくは直接的に速度調節する親水性ポリマーとのまたは両方との、薬物の混合、続く打錠機でまたはロール形成機を用いてスラッグ形成が含まれる。湿式造粒の工程には、水系または非水系造粒が含まれる。湿式造粒工程には、活性成分と、「希釈剤」または「希釈剤」および速度調節する親水性ポリマーとの混合物との混合、およびブレンドされた混合物と結合剤の塊との造粒、湿った塊の形成、続く乾燥、整径が含まれる。該結合剤は乾燥したブレンド混合物と適宜混合し、水系または非水系溶媒で造粒してもよい。非水系造粒用溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコールおよびジクロロメタンから選択される。
【００１９】
本発明によれば、医薬組成物は活性成分としてレベチラセタムを含む。レベチラセタムは、徐放性組成物の重さの約４０％〜約８０％、より好ましくは約５０％〜約７５％の量で存在しうる。
【００２０】
本発明の好ましい態様において、レベチラセタムは結合剤溶液との水系造粒を用いて造粒される。用いられる結合剤は圧縮性、流動特性および強さ／硬さを与えるのに本質的に重要である。該結合剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度グレード）、メチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、加工トウモロコシデンプン、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、トラガント、アルギン酸、それらの組合せおよび当業者に公知の他の物質から選択されうる。該結合剤は、徐放性組成物の重さの約０.０１％〜約１０％、好ましくは約０.５％〜約５％の量で存在しうる。
【００２１】
本発明の態様によれば、活性な顆粒剤は、マトリックスシステムの一部として高い粘度グレードの親水性の速度調節ポリマーと混合される。高い粘度グレードは２重量％溶液中１５ｃｐｓより大きい粘度を提供するものである。マトリックスシステム中の親水性の速度調節ポリマーには、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムアルギン酸塩、カルボマー（カルボポール(カルボポール、登録商標)）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（高粘度グレード）が含まれる。該マトリックス形成ポリマーは、コーティングされた徐放性組成物の重量の約１％〜約５０％、好ましくは約２０％〜約４０％を含む。
【００２２】
上記の成分に加えて、ここで述べられている徐放性錠剤にはまた、滑沢剤、抗接着剤および流動促進剤も含まれる。抗接着剤には、これらに限らないが例示すると、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、硬化植物油、鉱油、ステアリン酸および当業者に公知の他の物質が含まれる。流動促進剤には、トウモロコシデンプン、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムコロイド状の二酸化ケイ素、シリコンヒドロゲルおよび当業者に公知の他の物質が含まれる。滑沢剤には、これらに限らないが例示すると、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、鉱油、ステアリン酸、およびステアリン酸亜鉛および当業者に公知の他の物質が含まれる。該流動促進剤、滑沢剤および抗接着剤は個々に、コーティングされた錠剤の約０.０１重量％〜約５重量％の範囲で存在する。好ましくは該流動促進剤、抗接着剤および滑沢剤は、単独または組み合わせて、コーティングされた錠剤の約０.５重量％〜約４重量％の範囲で存在する。
【００２３】
形成された徐放性錠剤は疎水性の速度調節ポリマー性コーティング剤でコーティングされ、該速度調節ポリマー性コーティング剤は、疎水性のポリマー、疎水性または親水性の可塑剤および／または親水性の孔形成ポリマー（チャネリング剤）で構成される。疎水性のフィルム形成ポリマーは、エチルセルロースのようなセルロースエーテル、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸エステル中性ポリマー、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸コポリマーなどからなる群から選択される。ちょうど市販品として入手可能なフィルム形成体の分散剤、すなわち、ユードラギット(Eudragit)Ｌ−３０Ｄ、ユードラギット(Eudragit)ＮＥ ３０Ｄ、アクアコート(Aquacoat)ＥＣＤ−３０、シュアリース（Surelease)Ｅ−７、ユードラギット(Eudragit)ＲＳ ３０Ｄ、ユードラギット(Eudragit)ＲＬ ３０Ｄなどを、速度調節コーティング剤の提供の目的に用いてもよい。速度調節コーティング剤中の親水性の孔形成ポリマーは、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度グレード）から選択されるとされる。現態様において、該水難溶性ポリマーは、徐放性組成物の機能的なコーティング層の重さの４０％〜約９０％、好ましくは約５０％〜約８０％の量で存在する。該水溶性孔形成ポリマーは、コーティング層の重さの約１０％〜約６０％、好ましくは約１５％〜約３５％の量で存在する。更に、コーティング分散剤は、打錠された錠剤のコーティングに用いられるポリマーの特性および性質を修正するための可塑剤も含み得る。本発明で有用な可塑剤には、これらに限らないが例示すると、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、オイル、低有機分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、シングルブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、クエン酸エステル型可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコールおよびグリセリンが含まれる。かかる可塑剤にはまた、エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールおよび他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびグリコール酸アリルも含まれうる。また、可塑剤の組合せも本製剤において使用されうる。本態様での組成物は好ましくは、コーティングされた錠剤の重量の１.０〜１０.０％の疎水性ポリマー；適宜加えられていてもよいコーティングされた錠剤の５重量％までの親水性の孔形成ポリマー；および適宜加えられていてもよいコーティングされた錠剤の２重量％までの可塑剤を含む。
【００２４】
本発明によれば、非機能的な被膜でのコーティング剤は、オパドライ(OPADRY)のような分散を形成する用意のある群から選択される。オパドライ(OPADRY)は、親水性の（低粘度グレード）フィルム形成ポリマー、適当な着色料および不透明化剤を含む。該不透明化剤には二酸化チタンおよび当業者に公知の他の物質が含まれる。着色料には、これらに限らないが例示すると、ＦＤ＆Ｃ赤３号、ＦＤ＆Ｃ赤２０号、ＦＤ＆Ｃ黄６号、ＦＤ＆Ｃ青２号、Ｄ＆Ｃ緑５号、Ｄ＆Ｃ橙５号、Ｄ＆Ｃ赤８号、カラメル、および酸化第二鉄、赤、他のＦ．Ｄ．＆Ｃ．染色体および天然着色剤（例えば、ブドウ皮抽出物、赤カブ粉末、βカロチン、ベニノキ、カルミン、ウコン、パプリカ、および他の当業者に公知の物質）が含まれる。
【００２５】
医薬製剤分野で用いられる本化合物は一般的に、様々な機能または目的に役立つことは理解されるべきである。したがって、本明細書で指名された化合物が一度だけ述べられたり、または本明細書で１より多くの用語を定義するのに用いられるなら、その目的または機能は指名された目的または機能にだけに限定して解釈されてはいけない。
【００２６】
以下の実施例はこれらに徹して考慮されるべきでなく、本発明によって考えられている多くの態様のいくつかだけを単に詳しく説明しているものである。
【００２７】
実施例１−２
2008528571.tif 000002
【００２８】
レベチラセタム５００ｍｇを４０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、次いでポリビニルピロリドン水溶液で造粒し、造粒した塊を５０℃で乾燥した。乾燥した顆粒を２０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、これらの顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状の二酸化ケイ素で滑沢処理し、滑沢処理した顆粒を錠剤に打錠した。
【００２９】
表１し示すように、実施例２の錠剤は、打錠した錠剤の２.９６重量％の重量の増加になるまで、疎水性の速度調節するエチルセルロースの水分散物で更にコーティングした。機能コーティングに続いて、該錠剤を５５℃で１時間ねかせた。
【００３０】
実施例３
2008528571.tif 000003
【００３１】
レベチラセタム５００ｍｇを４０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、次いでポリビニルピロリドン水溶液で造粒し、造粒した塊を５０℃で乾燥した。乾燥した顆粒を２０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、これらの顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状の二酸化ケイ素で滑沢処理し、滑沢処理した顆粒を錠剤に打錠した。打錠した錠剤を、打錠した錠剤の９.６０重量％の重量の増加になるまで、エチルセルロースの水分散物とオパドライの混合物でコーティングした。機能コーティングに続いて、該錠剤を５５℃で１時間ねかせた。
【００３２】
実施例４
2008528571.tif 000004
【００３３】
レベチラセタム５００ｍｇを４０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、次いでポリビニルピロリドン水溶液で造粒し、造粒した塊を５０℃で乾燥した。乾燥した顆粒を２０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、これらの顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびコロイド状の二酸化ケイ素で滑沢処理し、滑沢処理した顆粒を錠剤に打錠した。打錠した錠剤を、打錠した錠剤の２重量％の重量の増加になるまで、オパドライでコーティングした。
【００３４】
実施例５−６
2008528571.tif 000005
【００３５】
レベチラセタム５００ｍｇを４０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、次いでポリビニルピロリドン水溶液で造粒し、造粒した塊を５０℃で乾燥した。乾燥した顆粒を２０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、これらの顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびコロイド状の二酸化ケイ素で滑沢処理し、滑沢処理した顆粒を錠剤に打錠した。
【００３６】
実施例５および６の錠剤を、表４に示したように、エチルセルロースの水分散物とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＬＶ；低粘度）の混合物（７５：２５の比、固体内容物）でコーティングした。該錠剤を、実施例５および実施例６における打錠した錠剤のそれぞれ２.５重量％および５.０重量％の目標の増加になるまで、コーティングした。機能コーティングに続いて、該錠剤を６５℃で１時間ねかせた。
【００３７】
コーティングした錠剤を、機能コーティングされた錠剤の２重量％の増加になるまで、オパドライで更にコーティングした。
【００３８】
実施例７
実施例１から実施例６の徐放性錠剤を、溶出溶媒としてｐＨ ６.８のリン酸緩衝液（９００ｍｌ）を用い、４０メッシュのバスケット（ＵＳＰ １型）中３７℃１００ｒｐｍで、レベチラセタムの溶出試験を行った。溶出プロフィールは表５に記録されている。
【００３９】
2008528571.tif 000006
【００４０】
実施例８
2008528571.tif 000007
【００４１】
レベチラセタム７５０ｍｇを４０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、次いでポリビニルピロリドン水溶液で造粒し、造粒した塊を５０℃で乾燥した。乾燥した顆粒を２０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、これらの顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状の二酸化ケイ素およびタルクで滑沢処理し、滑沢処理した顆粒を錠剤に打錠した。
【００４２】
該錠剤は、表６に示すように、エチルセルロースの水分散物とヒドロキシプロピルメチルセルロースＬＶの混合物（７５：２５の比、固体内容物）でコーティングした。該錠剤を２.０重量％の目標の増加になるまで、コーティングした。機能コーティングに続いて、該錠剤を６５℃で１時間ねかせた。コーティングした錠剤を、機能コーティングされた錠剤の２重量％の増加になるまで、オパドライで更にコーティングした。
【００４３】
実施例９
2008528571.tif 000008
【００４４】
レベチラセタム７５０ｍｇとカルボポールを３０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、一緒に混合した。得られた混合物をベヘン酸グリセリル、コロイド状の二酸化ケイ素およびタルクで滑沢処理し、滑沢処理した顆粒を錠剤に打錠した。
【００４５】
実施例１０
2008528571.tif 000009
【００４６】
レベチラセタム７５０ｍｇとコリドン(Kollidon)ＳＲ（ポリ酢酸ビニル：ポリビニルピロリドン，８：２）を３０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、一緒に混合した。得られた混合物をベヘン酸グリセリル、コロイド状の二酸化ケイ素およびタルクで滑沢処理し、滑沢処理した顆粒を錠剤に打錠した。
【００４７】
該錠剤は、表８に示すように、エチルセルロースの水分散物とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＬＶ）の混合物（７５：２５の比、固体内容物）でコーティングした。該錠剤を、素錠の１.９０重量％の目標の増加になるまで、コーティングした。機能コーティングに続いて、該錠剤を６５℃で１時間ねかせた。機能コーティングした錠剤を、機能コーティングされた錠剤の１.８７重量％の増加になるまで、オパドライで更にコーティングした。
【００４８】
実施例１１
2008528571.tif 000010
【００４９】
レベチラセタム７５０ｍｇとヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＶ）を４０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、一緒に混合した。該混合物を、ロール形成機（Chilsonator）を用いて圧縮し、スラッグを形成した。該スラッグを、２０メッシュのｓ．ｓ．篩を用いて、振動式造粒機で大きさを整えた。得られた顆粒剤をステアリン酸マグネシウム、コロイド状の二酸化ケイ素およびタルクで滑沢処理した。滑沢処理した混合物を錠剤に打錠した。
【００５０】
該錠剤は、表９に示すように、エチルセルロースの水分散物とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＬＶ）の混合物（７５：２５の比、固体内容物）でコーティングした。該錠剤を、素錠の１.７８重量％の目標の増加になるまで、コーティングした。機能コーティングに続いて、該錠剤を６５℃で１時間ねかせた。
【００５１】
機能コーティングした錠剤を、機能コーティングされた錠剤の１.７５重量％の増加になるまで、オパドライで更にコーティングした。
【００５２】
実施例１２
2008528571.tif 000011
【００５３】
レベチラセタム７５０ｍｇとヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＶ）を４０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、一緒に混合した。該混合物を、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用い、非水系の造粒装置を用い、造粒した。造粒した塊を４５℃で乾燥した。乾燥した顆粒剤を２０メッシュのｓ．ｓ．篩に通して大きさを整え、得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム、タルクおよびコロイド状の二酸化ケイ素で滑沢処理した。滑沢処理した混合物を錠剤に打錠した。
【００５４】
該錠剤は、表１０に示すように、エチルセルロースの水分散物とヒドロキシプロピルメチルセルロースＬＶの混合物（７５：２５の比、固体内容物）でコーティングした。該錠剤を素錠の１.７８重量％の目標の増加になるまで、コーティングした。機能コーティングに続いて、該錠剤を６５℃で１時間ねかせた。
【００５５】
コーティングした錠剤を、機能コーティングされた錠剤の１.７５重量％の増加になるまで、オパドライで更にコーティングした。
【００５６】
実施例１３
2008528571.tif 000012
【００５７】
レベチラセタム７５０ｍｇを４０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、次いでヒドロキシプロピルセルロース非水溶液で造粒し、造粒した塊を４５℃で乾燥した。乾燥した顆粒剤を２０メッシュのｓ．ｓ．篩に通し、これらの顆粒剤をヒドロキシエチルセルロースと混合し、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状の二酸化ケイ素およびタルクで滑沢処理した。滑沢処理した顆粒を錠剤に打錠した。
【００５８】
該錠剤は、表１１に示すように、エチルセルロースの水分散物とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＬＶ）の混合物（７５：２５の比、固体内容物）でコーティングした。該錠剤を、１.７８重量％の目標の増加になるまで、コーティングした。機能コーティングに続いて、該錠剤を６５℃で１時間ねかせた。
【００５９】
機能コーティングした錠剤を、機能コーティングされた錠剤の１.７５重量％の増加になるまで、オパドライで更にコーティングした。
【００６０】
実施例１４
実施例８から実施例１３の徐放性錠剤を、溶出溶媒としてｐＨ ６.８のリン酸緩衝液（９００ｍｌ）を用い、４０メッシュのバスケット（ＵＳＰ １型）中３７℃１００ｒｐｍで、レベチラセタムの溶出試験を行った。溶出プロフィールは表１２に記録されている。
【００６１】
表１２
2008528571.tif 000013
【００６２】
実施例１５
実施例８の徐放性錠剤として製剤化したレベチラセタムのバイオアベイラビリティを評価するのに、速放出のレベチラセタム錠剤での参考処置と比較して、インビボでの試験を健常人のボランティアで行った。
【００６３】
方法
試験は、非盲検で、２つの処置、２つの期間、摂食条件下の健康な成人男子のヒトの被験者における比較経口バイオアベイラビリティ試験に従った。被験者は、単一のセンターで行われている試験のコースの間、２つの処置の各々を受けた。被験者は１５００ｍｇのレベチラセタムの経口製剤が与えられた。ＩＲ(速放出)製剤の場合、ケプラ(Keppra、登録商標)錠剤として提供されるが、２つの等しく分けた用量の７５０ｍｇ各々を、朝の開始から１２時間の間隔で投与された。実施例８の徐放性製剤の場合、７５０ｍｇの２つの錠剤を朝一度に投与した。血漿レベチラセタム濃度はＨＰＬＣ法で定量した。サンプルはすべてのサンプルが定量限界以内であったので、分析前に希釈しなかった。レベチラセタムの薬物動態的パラメータは、ノンコンパートメント法で測定した。パラメータＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０→ｔ、ＡＵＣ０→∞は試験の間測定され、表１３に記録された。
【００６４】
結果
３６時間の測定時間にわたる平均血漿レベチラセタム濃度は、図２に示される。
【００６５】
2008528571.tif 000014
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、１００ｒｐｍ、３７℃で、ＵＳＰ Ｉ法を用いてマトリックス状態の薬物の４つの異なる組成物からのレベチラセタムの薬物放出プロフィールを示すプロットである。
【図２】図２は、健常人ボランティアに食餌による投与でのレベチラセタムの比較血漿レベルのプリフィールを示すプロットである。
【図１】
2008528571.tif 000017
【図２】
2008528571.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月19日(2006.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約３０重量％〜約８５重量％のレベチラセタムおよび約１重量％〜約５０重量％の水分散速度調節ポリマーを含むレベチラセタムの徐放性錠剤であって、水非分散性ポリマーおよび水分散性ポリマーの組合せを含むコアの約１重量％〜１５重量％の機能的被膜で適宜コーティングされうる徐放性錠剤。
【請求項２】
約３０重量％〜約８５重量％のレベチラセタムおよび約１重量％〜約５０重量％の水分散速度調節ポリマーを含むコアを有するレベチラセタムの徐放性錠剤であって、コアの約１重量％〜１５重量％の機能的被膜で、水非分散性ポリマーおよび水分散性ポリマーの組合せを含む機能的被膜と共にコーティングされる徐放性錠剤。
【請求項３】
レベチラセタムの徐放性製剤であって、治療が必要な患者に経口で投与する場合、約８〜約１６時間レベチラセタムのピーク血漿レベルを提供し、インビボでの薬物濃度のトラフとピークを除去して精神神経に有害な現象の発生を減少させながら、２４時間にわたる持続性治療上有効な血漿レベルを提供することを特徴とする徐放性製剤。
【請求項４】
該錠剤が５０重量％〜８０重量％のレベチラセタムおよび約２０重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、適宜約１重量％〜約５重量％のポビドンを含む、請求項１の徐放性錠剤。
【請求項５】
該錠剤コアが約５０重量％〜８０重量％のレベチラセタムおよび約２０重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、適宜約１重量％〜約５重量％のポビドンを含み、該コアがエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む機能的被膜でコーティングされた、請求項２の徐放性錠剤。
【請求項６】
該コアがコアの約１重量％〜約１２重量％の機能的被膜でコーティングされ、該機能的被膜が機能的被膜の約７０重量％〜約８０重量％のエチルセルロースおよび機能的被膜の約２０重量％〜約３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項５の徐放性錠剤。
【請求項７】
該コアがコアの約１重量％〜約１２重量％の機能的被膜でコーティングされ、該機能的被膜が機能的被膜の約７０重量％〜約８０重量のエチルセルロースおよび機能的被膜の約２０重量％〜約３０重量％の乳糖を含む、請求項５の徐放性錠剤。
【請求項８】
以下の溶出プロフィール（ＵＳＰ装置１（バスケット）、１００ｒｐｍ、精製水中、３７℃）を有するレベチラセタムの徐放性製剤。
2008528571.tif 000019
【請求項９】
該錠剤が約６１重量％〜７３重量％のレベチラセタムおよび約２５重量％〜約３５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、適宜約１.１重量％〜約１.５重量％のポビドンを含む、請求項１の徐放性錠剤。
【請求項１０】
該錠剤コアが約６１重量％〜７３重量％のレベチラセタムおよび約２５重量％〜約３５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、適宜約１.１重量％〜約１.５重量％のポビドンを含み、該コアがエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む機能的被膜でコーティングされた、請求項２の徐放性錠剤。
【請求項１１】
該コアがコアの約１.０％〜約６.０％の機能的被膜でコーティングされ、該機能的被膜が機能的被膜の約７５重量％のエチルセルロースおよび機能的被膜の約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１０の徐放性錠剤。
【請求項１２】
該機能的フイルムコーティングが全重量の１〜６重量％からなる、請求項２の徐放性錠剤。
【請求項１３】
該機能的被膜組成物が４４.０〜５１.０％のエトキシ基含量を有するエチルセルロース；並びに２％水溶液で２〜６ｃｐｓの粘度を有し、２８.０〜３０.０％のメトキシ基含量および７.０〜１２.０％のヒドロキシプロポキシ基含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項５の徐放性錠剤。
【請求項１４】
該錠剤が湿式造粒、乾式造粒または直打錠で製造される、請求項１の徐放性錠剤。
【請求項１５】
該コアが湿式造粒、乾式造粒または直打錠で製造され、該コアがコーティングパン中または流動層システム中コーティングされる、請求項２の徐放性錠剤。
【請求項１６】
以下の溶出プロフィール（ＵＳＰ装置１（バスケット）、１００ｒｐｍ、精製水中、３７℃）を有する、請求項１のレベチラセタムの徐放性製剤。
2008528571.tif 000020
【請求項１７】
更に親水性のポリマーでコーティングしてその外観を改善した、請求項１の徐放性錠剤。
【請求項１８】
該親水性のポリマーがオパドライ調整混合体の形態である、請求項１７の徐放性錠剤。
【請求項１９】
更に親水性のポリマーでコーティングしてその外観を改善した、請求項２の徐放性錠剤。
【請求項２０】
該親水性のポリマーがオパドライ調整混合体の形態である、請求項１９の徐放性錠剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
上記の成分に加えて、ここで述べられている徐放性錠剤にはまた、滑沢剤、抗接着剤および流動促進剤も含まれる。抗接着剤には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、硬化植物油、鉱油、ステアリン酸および当業者に公知の他の物質が含まれる。流動促進剤には、トウモロコシデンプン、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムコロイド状の二酸化ケイ素、シリコンヒドロゲルおよび当業者に公知の他の物質が含まれる。滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、鉱油、ステアリン酸、およびステアリン酸亜鉛および当業者に公知の他の物質が含まれる。該流動促進剤、滑沢剤および抗接着剤は個々に、コーティングされた錠剤の約０.０１重量％〜約５重量％の範囲で存在する。好ましくは該流動促進剤、抗接着剤および滑沢剤は、単独または組み合わせて、コーティングされた錠剤の約０.５重量％〜約４重量％の範囲で存在する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
形成された徐放性錠剤は疎水性の速度調節ポリマー性コーティング剤でコーティングされ、該速度調節ポリマー性コーティング剤は、疎水性のポリマー、疎水性または親水性の可塑剤および／または親水性の孔形成ポリマー（チャネリング剤）で構成される。疎水性のフィルム形成ポリマーは、エチルセルロースのようなセルロースエーテル、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸エステル中性ポリマー、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸コポリマーなどからなる群から選択される。ちょうど市販品として入手可能なフィルム形成体の分散剤、すなわち、ユードラギット(Eudragit)Ｌ−３０Ｄ、ユードラギット(Eudragit)ＮＥ ３０Ｄ、アクアコート(Aquacoat)ＥＣＤ−３０、シュアリース（Surelease)Ｅ−７、ユードラギット(Eudragit)ＲＳ ３０Ｄ、ユードラギット(Eudragit)ＲＬ ３０Ｄなどを、速度調節コーティング剤の提供の目的に用いてもよい。速度調節コーティング剤中の親水性の孔形成ポリマーは、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度グレード）から選択されるとされる。現態様において、該水難溶性ポリマーは、徐放性組成物の機能的なコーティング層の重さの４０％〜約９０％、好ましくは約５０％〜約８０％の量で存在する。該水溶性孔形成ポリマーは、コーティング層の重さの約１０％〜約６０％、好ましくは約１５％〜約３５％の量で存在する。更に、コーティング分散剤は、打錠された錠剤のコーティングに用いられるポリマーの特性および性質を修正するための可塑剤も含み得る。本発明で有用な可塑剤には、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、オイル、低有機分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、シングルブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、クエン酸エステル型可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコールおよびグリセリンが含まれる。かかる可塑剤にはまた、エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールおよび他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびグリコール酸アリルも含まれうる。また、可塑剤の組合せも本製剤において使用されうる。本態様での組成物は好ましくは、コーティングされた錠剤の重量の１.０〜１０.０％の疎水性ポリマー；適宜加えられていてもよいコーティングされた錠剤の５重量％までの親水性の孔形成ポリマー；および適宜加えられていてもよいコーティングされた錠剤の２重量％までの可塑剤を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明によれば、非機能的な被膜でコーティング剤は、オパドライ(OPADRY)のような分散を形成する用意のある群から選択される。オパドライ(OPADRY)は、親水性の（低粘度グレード）フィルム形成ポリマー、適当な着色料および不透明化剤を含む。該不透明化剤には二酸化チタンおよび当業者に公知の他の物質が含まれる。着色料には、ＦＤ＆Ｃ赤３号、ＦＤ＆Ｃ赤２０号、ＦＤ＆Ｃ黄６号、ＦＤ＆Ｃ青２号、Ｄ＆Ｃ緑５号、Ｄ＆Ｃ橙５号、Ｄ＆Ｃ赤８号、カラメル、および酸化第二鉄、赤、他のＦ．Ｄ．＆Ｃ．染色体および天然着色剤（例えば、ブドウ皮抽出物、赤カブ粉末、βカロチン、ベニノキ、カルミン、ウコン、パプリカ、および他の当業者に公知の物質）が含まれる。
【国際調査報告】
2008528571.tif 000021
2008528571.tif 000022
2008528571.tif 000023