(57)【要約】本発明は、CAI化合物およびそれらの製剤、ならびに生命に関わらない疾患の局所処置においてそれらを使用する方法を提供する。本発明のCAI化合物製剤は、CAI遊離塩基およびCAIプロドラッグ微結晶、微粒子、エマルジョン、その他同等物を含む。本発明は、本発明のCAI化合物を用いて生命に関わらない疾患を処置する方法（すなわち新規な送達系および併用療法）をさらに提供し、それらの方法は効果的で、副作用をほとんどまたは全く伴わない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、眼の疾患または症状に罹患している患者を処置するための方法：
患者において眼の疾患または症状を診断する段階、
該患者に、治療的有効量のCAI化合物を含む滅菌水性製剤を局所経眼投与する段階。
【請求項２】
CAI化合物が、CAI遊離塩基；CAI酸付加塩、およびCAIプロドラッグからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
眼の疾患または症状が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞症、脈絡膜および網膜の血管腫様増殖、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、新生物、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜血管新生、硝子体切除術と水晶体切除術を併用した結果として起こる血管新生、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頚動脈虚血、網膜動脈/静脈閉塞症、眼挫傷損傷、未熟児網膜症、網膜色素変性症、眼内炎、感染性疾患、非感染性炎症性疾患、眼虚血症候群、網膜周辺部変性、網膜変性および腫瘍、脈絡膜障害および腫瘍、硝子体障害、網膜剥離、非穿通性外傷および穿通性外傷、白内障術後合併症、炎症性視神経障害、遺伝性変性網膜および硝子体網膜疾患、原発性色素性網膜症、常染色体優性網膜色素変性症、常染色体劣性網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、X染色体連鎖劣性色素性網膜症、続発性色素性網膜症、常染色体優性色素性網膜症、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、シュタイネルト病、ピエール・マリー症候群、常染色体優性色素性網膜症、マンノシドーシス、ムコ多糖症、バッテン病、レフサム病、アッシャー症候群、X染色体連鎖劣性色素性網膜症、ハンター症候群、結膜炎、アレルギー性結膜炎、慢性結膜炎、コンタクトレンズ関連結膜炎、結膜潰瘍、薬物に関連する結膜炎、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎、加齢性黄斑汎ブドウ膜炎、網膜炎、糖尿病による変性、感染性脈絡膜炎、硝子体炎、結核、梅毒、サイトメガロ-強膜炎/上強膜炎、ウイルス網膜炎、UV性虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、および炎症性腸疾患、角膜潰瘍疾患、ならびにフォン・ヒッペル・リンダウ症候群からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
局所経眼投与が局部投与または経眼注射による、請求項1記載の方法。
【請求項５】
経眼注射が、眼内注射、硝子体内注射、結膜下注射、眼球周囲注射、眼周囲注射、テノン嚢下注射、強膜近傍注射、眼球後注射、網膜下注射、および後部強膜近傍結膜下注射からなる群から選択される経路のいずれか1つまたは組合せである、請求項4記載の方法。
【請求項６】
局所経眼投与が超音波導入法またはイオン導入法に補助される、請求項4または5記載の方法。
【請求項７】
CAI化合物の治療的有効量が製剤の0.1mg/mL〜100mg/mLである、請求項1記載の方法。
【請求項８】
CAI化合物の治療的有効量が製剤の1mg/mL〜60mg/mLである、請求項7記載の方法。
【請求項９】
CAI化合物が製剤中に懸濁された固体粒子であり、CAI化合物の治療的有効量がCAI化合物の0.1〜10mgである、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
滅菌水性製剤が時限放出性製剤である、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
CAI化合物が、純粋なトリグリセリド油、ジグリセリド、モノグリセリド、混合グリセリド、親油性界面活性物質、親水性界面活性物質、および水溶性共溶媒からなる群から選択される賦形剤材料で可溶化され、0.1mg/mL〜100mg/mLのCAI化合物からなる、CAI化合物を含む滅菌水性製剤。
【請求項１２】
CAI化合物が、CAI遊離塩基；CAI酸付加塩、およびCAIプロドラッグからなる群から選択される、請求項11記載の製剤。
【請求項１３】
CAI化合物が、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、吉草酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、コール酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ラウリン酸塩、ナプシレート、オレイン酸塩、パモエート、パルミチン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、およびタウロコール酸塩からなる群から選択されるCAIの有機酸または無機酸付加塩形態である、請求項12記載の製剤。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体、薬学的に許容される補助剤、希釈剤、界面活性物質、洗浄剤、安定剤、賦形剤、担体、および送達促進剤からなる群から選択される物質のいずれか1つまたは組合せをさらに含む、請求項11記載の製剤。
【請求項１５】
製剤1、製剤2、製剤3、製剤4、製剤5、および製剤6からなる群から選択される、請求項11記載の製剤。
【請求項１６】
1mg/mL〜60mg/mLのCAI化合物からなる、請求項11記載の製剤。
【請求項１７】
治療的有効量のCAI化合物を含む滅菌水性製剤を調製するための方法であって、治療的有効量が製剤中約0.1mg/mL〜100mg/mLのCAI化合物であり、以下の段階を含む、方法：
（a）溶媒中で、CAI化合物を、純粋なトリグリセリド油、モノグリセリド、ジグリセリド、混合グリセリド、親油性界面活性物質、親水性界面活性物質、および水溶性共溶媒からなる群から選択される賦形剤のいずれかまたは組合せと混合して、可溶性CAI化合物を形成する段階；
（b）可溶性CAI化合物に水溶液を加える段階；および
（c）水溶液を滅菌法に供する段階。
【請求項１８】
CAI化合物が、CAI遊離塩基；CAI酸付加塩、およびCAIプロドラッグからなる群から選択される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
CAI化合物が、オレイン酸、ダイズ油、およびTween-80と混合される、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
滅菌法がオートクレーブ法である、請求項17記載の方法。
【請求項２１】
オートクレーブ法が温度121℃および15psiにて行われる、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
滅菌法が滅菌濾過膜による濾過である、請求項17記載の方法。
【請求項２３】
溶媒が無水エタノールである、請求項17記載の方法。
【請求項２４】
水溶液が水であり、溶媒を除去する段階をさらに含む、請求項17記載の方法。
【請求項２５】
水溶液に、以下のいずれか1つまたは組合せを添加する段階をさらに含む、請求項17記載の方法：薬学的に許容される担体、薬学的に許容される補助剤、希釈剤、界面活性物質、洗浄剤、安定剤、担体、および送達促進剤。
【請求項２６】
CAI化合物の治療的有効量が1mg/mL〜60mg/mLである、請求項17記載の方法。
【請求項２７】
以下の段階を含む、疾患に罹患している患者を処置するための方法：
患者において疾患を診断する段階；
患者に治療的有効量のCAI化合物を含む製剤を投与する段階。
【請求項２８】
CAI化合物が、遊離塩基形態のCAI、CAI酸付加塩形態、およびCAIプロドラッグからなる群から選択される、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
CAIの酸付加塩が、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、吉草酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、コール酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ラウリン酸塩、ナプシレート、オレイン酸塩、パモエート、パルミチン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、およびタウロコール酸塩からなる群から選択される、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
疾患が生命に関わらない疾患である、請求項27〜29いずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
製剤が経口投与経路または注射可能な投与経路により全身送達される、請求項27〜30いずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
製剤が標的罹患組織に局所送達される、請求項27〜30いずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
製剤がCAI化合物製剤を含む持続放出性薬物送達装置の局所植え込みにより標的罹患組織に局所送達される、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
製剤が局部投与経路または注射可能な局所投与経路により標的罹患組織に局所送達される、請求項32記載の方法。
【請求項３５】
投与経路が、眼内投与、硝子体内投与、結膜下投与、眼球周囲投与、眼周囲投与、テノン嚢下投与、強膜近傍投与、眼球後投与、網膜下投与、および後部強膜近傍結膜下投与からなる群から選択される、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
投与経路が、硝子体内、関節内、脊髄、腫瘍内、および脳室内投与からなる群から選択される、請求項34記載の方法。
【請求項３７】
疾患が、フォン・ヒッペル・リンダウ症候群、増殖性疾患、血管新生性疾患、眼疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、神経変性疾患、浮腫性疾患、およびシグナル伝達介在性疾患からなる群から選択される、請求項27〜35いずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
疾患が、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、虹彩血管新生、角膜血管新生、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜剥離、網膜血管閉塞症、ブドウ膜炎、血管腫腫瘍、緑内障、網膜色素変性症、網膜虚血、眼虚血、および眼腫瘍、脈絡膜および網膜の血管腫様増殖、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、新生物、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜血管新生、硝子体切除術と水晶体切除術を併用した結果として起こる血管新生、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頚動脈虚血、網膜動脈/静脈閉塞症、眼挫傷損傷、未熟児網膜症、血管異常、眼内炎、感染性疾患、炎症性疾患、眼虚血症候群、網膜周辺部変性、網膜変性および腫瘍、脈絡膜障害および腫瘍、硝子体障害、網膜剥離、非穿通性外傷および穿通性外傷、白内障術後合併症、炎症性視神経障害、全ての遺伝子型を含む原発性色素性網膜症；常染色体優性網膜色素変性症；常染色体劣性網膜色素変性症；X染色体連鎖劣性色素性網膜症；続発性色素性網膜症；常染色体優性色素性網膜症；常染色体優性色素性網膜症；およびX染色体連鎖劣性色素性網膜症、アレルギー性結膜炎、慢性結膜炎、コンタクトレンズに関連する結膜炎、結膜潰瘍、薬物に関連する結膜炎、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎、緑内障、加齢性黄斑汎ブドウ膜炎、網膜炎、感染性脈絡膜炎、硝子体炎、結核、梅毒、サイトメガロ-強膜炎/上強膜炎、ウイルス網膜炎、UV性虹彩毛様体炎、放射線性結膜炎、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、ならびに他の膠原血管病からなる群から選択される眼疾患である、請求項27〜35いずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
疾患が、乾癬、酒さ、光線性角化症、アトピー性皮膚炎、ケラチニチス(keratinitis)、および座瘡からなる群から選択される皮膚疾患である、請求項27〜35いずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、動脈硬化症、クローン病、炎症性腸症候群、および過敏性腸症候群からなる群から選択される炎症性疾患である、請求項27〜35いずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
疾患が、膀胱癌、乳癌、網膜芽細胞腫、結腸および直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌(kidney cancer)、白血病、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、皮膚（非黒色腫）癌、甲状腺癌、腎癌(renal cancer)、小細胞肺癌、脳癌、膠芽腫、ならびに神経芽腫からなる群から選択される癌である、請求項27〜35いずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
疾患が血管形成術後の再狭窄により例示される非癌性血管増殖性疾患である、請求項27〜35いずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
疾患が、疼痛、癲癇、ハンチントン病、ポリグルタミンリピート障害、およびALSからなる群から選択される神経疾患である、請求項27〜35いずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
疾患が、癌、AIDS関連障害、原発性ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、および寄生生物感染症からなる群から選択され、該感染症は炎症および血管新生からなる群から選択される二次的症状を含む、請求項27〜35いずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
製剤とさらなる相乗的薬物療法とを同時に投与する段階をさらに含む、請求項27〜44いずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
相乗的薬物療法が、眼疾患、皮膚疾患、癌、炎症性疾患、AMD、DR乾癬、酒さ、関節リウマチ、および変形性関節症からなる群から選択される疾患の処置を含む、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
製剤が、固体、液体、エマルジョン、または軟膏クリームである、請求項27〜46いずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
以下の式II、式III、式IIの結晶形、式IIIの結晶形、式IIの酸付加塩、および式IIIの酸付加塩、式IIの立体異性体、式IIIの立体異性体、式IIのエナンチオマー形態、および式IIIのエナンチオマー形態からなる群から選択されるCAIプロドラッグ：
2008514645.tif 000008
（式IIの式中、
R1は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルより選択されるか、または式
2008514645.tif 000009
（式中、Xは、O、NHもしくはSであり；Yは、水素、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルより選択され；R'は、水素および天然に存在するα-アミノ酸側鎖より選択され；R''は、水素、アルキル、アルキルアミノ、およびアルキルヒドロキシより選択される）
の基であり；
R2は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルより選択されるか、または一緒になる場合には炭素環、複素環およびヘテロアリール環を形成してもよい）；
ならびに、
2008514645.tif 000010
（式IIIの式中、
R3は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールおよびヘテロアリールより選択されるか、または式
2008514645.tif 000011
（式中、X、YおよびZは、独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ニトロもしくはシアノである）
の基であり；
R4は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはヘテロアリールであるか、または式
2008514645.tif 000012
（式中、X、YおよびZは、独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ニトロもしくはシアノである）
の基である）。
【請求項４９】
治療的有効量のCAI化合物またはその製剤；ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、粘度調整剤、安定剤、および侵食可能なまたは嚥下可能なマトリックスからなる群から選択される材料のいずれか1つまたは組合せから実質的になる、直接または間接的にCAIに媒介される疾患の全身処置のための、経口投与可能な組成物。
【請求項５０】
治療的有効量のCAI化合物またはその製剤；ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、粘度調整剤、安定剤、侵食可能なマトリックス、および浸透促進剤からなる群から選択される材料のいずれか1つまたは組合せから実質的になる、直接または間接的にCAIに媒介される全身性または限局性疾患の処置のための、局部投与可能な組成物。
【請求項５１】
治療的有効量のCAI化合物またはその製剤；ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、粘度調整剤、安定剤、侵食可能なマトリックス、および浸透促進剤からなる群から選択される材料のいずれか1つまたは組合せから実質的になる、直接または間接的にCAIに媒介される全身性または限局性疾患の処置のための、注射投与可能な組成物。
【請求項５２】
治療的有効量のCAI化合物またはその製剤；ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、粘度調整剤、安定剤、侵食可能なマトリックス、および浸透促進剤からなる群から選択される材料のいずれか1つまたは組合せから実質的になる、直接または間接的にCAIに媒介される全身性または限局性疾患の処置のための、局所投与可能な組成物。
【請求項５３】
治療的有効量のCAI化合物またはその製剤；ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、粘度調整剤、安定剤、侵食可能なマトリックス、および浸透促進剤からなる群から選択される材料のいずれか1つまたは組合せから実質的になる、直接または間接的にCAIに媒介される疾患の処置のための、全身投与可能な組成物。
【請求項５４】
CAI化合物の治療的有効量が0.01mg〜100mgのCAI化合物である、請求項49〜53いずれか一項記載の組成物。
【請求項５５】
CAI化合物の治療的有効量が0.1mg〜10mgのCAI化合物である、請求項49〜53いずれか一項記載の組成物。
【請求項５６】
表面安定化粒子の懸濁液に治療的有効量のCAI化合物またはその製剤を含む薬学的組成物。
【請求項５７】
リポソーム製剤またはエマルジョンベースの製剤である、請求項56記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
表面安定化粒子が、レシチン、荷電または非荷電リン脂質、高分子界面活性物質、非高分子界面活性物質、荷電界面活性物質、非荷電界面活性物質、ならびに一つまたは複数の胆汁酸およびそれらの塩からなる群から選択される、請求項56または57記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
製剤が、薬学的に許容される担体、希釈剤、粘度調整剤、安定剤、および侵食可能なまたは嚥下可能なマトリックスからなる群から選択される材料のいずれか1つまたは組合せをさらに含む、請求項56〜58いずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
治療的有効量のCAI化合物またはその製剤；および送達後に体内組織と混合されると水中油型マイクロエマルジョンを形成する濃縮媒体を含む薬学的組成物。
【請求項６１】
CAI化合物の治療的有効量が0.1mg/mL〜100mg/mLであり、CAI化合物が水溶液に溶解性であり、CAI化合物が、純粋なトリグリセリド油；モノグリセリド、ジグリセリド、混合グリセリド；親油性界面活性物質；親水性界面活性物質、および水溶性共溶媒からなる群から選択される賦形剤のいずれか1つまたは組合せで可溶化される、請求項49〜60いずれか一項記載の組成物。
【請求項６２】
治療的有効量のCAI化合物および包接ホスト化合物材料を含む製剤。
【請求項６３】
包接ホスト化合物材料がシクロデキストリンであり、CAI化合物の治療的有効量が0.1mg〜10mgである、請求項62記載の製剤。
【請求項６４】
CAI化合物分子が高分子ミクロスフェアマトリックス内に封入され、その高分子マトリックス材料が、アルブミン、ポリ乳酸グリコール酸共重合体、ポリメタクリル酸および塩、ポリエチレングリコール、天然高分子材料、合成高分子材料、荷電高分子材料、および非荷電高分子材料、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、治療的有効量のCAI化合物またはその製剤を含む固体薬学的組成物。
【請求項６５】
微粒子径が10マイクロメートル以下である、微粒子形態のCAI化合物を含む薬学的組成物。
【請求項６６】
水性組成物であり、微粒子形態のCAI化合物が組成物中に懸濁されている、請求項65記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
微粒子形態が、非晶質形のCAI遊離塩基、CAIプロドラッグおよびそれらの塩；または結晶形のCAI遊離塩基、CAIプロドラッグおよびそれらの塩；ならびにCAI遊離塩基、CAIプロドラッグおよびそれらの塩と添加剤との混合物からなる群から選択される、請求項65または66記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
添加剤がポリマーおよび界面活性物質からなる群から選択される、請求項67記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
治療的有効量のCAI化合物またはその製剤を含む生理学的に許容される植え込み可能なマトリックスを含む製造品であって、マトリックスが脂質、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコール酸）、およびポリ（乳酸）からなる群から選択される生分解性物質を含む、製造品。
【請求項７０】
治療的有効量のCAI化合物、および血管新生性疾患の処置に効果を有する治療化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項７１】
血管新生性疾患が、転移性癌、湿性ARMD、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、フォン・ヒッペル・リンダウ症候群、および酒さからなる群から選択される、請求項70記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
治療化合物が、抗VEGF治療用物質、酢酸アネコルタブ、スクアラミン、グルココルチコイド、直接または間接的な増殖因子阻害剤、増殖因子、サイトカイン、色素上皮由来因子（PEDF）、エリスロポエチン（EPO）、インテグリン、エンドスタチン、R-カドヘリン、アンギオスタチン、繊維芽細胞増殖因子、抗感染薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗アレルギー薬、マスト細胞安定剤、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、Cox I阻害剤、Cox II阻害剤、抗感染薬および抗炎症薬の組合せ、抗緑内障薬、アドレナリン作動薬、β-アドレナリン遮断薬、α-アドレナリン作動薬、副交感神経作動薬、コリンエステラーゼ阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン、抗緑内障薬の組合せ、抗酸化薬、栄養補助剤、類嚢胞黄斑浮腫の治療薬、非ステロイド系抗炎症薬、ヘルペス性感染症の治療薬、CMV関連眼感染症の治療薬、増殖性硝子体網膜症の治療薬、代謝拮抗薬、繊維素溶解薬、創傷調節薬、神経保護薬、エリプロディル、ならびにネパフェナクからなる群から選択される、請求項70記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2004年9月24日出願の米国仮出願第60/612,683号の恩典を主張するものであり、その全文が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の背景
5-アミノ-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド誘導体は、当初、駆虫剤として発見されたものであったが、その後、抗増殖剤および潜在的癌治療用物質であることが立証された。その特定化合物、5-アミノ-［4-（4-クロロベンゾイル）-3,5-ジクロロベンジル]-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド（遊離塩基形態として示した、以下に例示した式I）は、非電位依存性カルシウムチャネルの阻害による細胞内カルシウムの減少に関係のある増殖抑制および転移抑制作用を有することが立証されている。この化合物に関しては、抗腫瘍効果に関連するチロシンキナーゼおよびメタロプロテイナーゼの薬理学的機械的作用および抗血管形成作用についても記載されている。以下の考察において、式Iの化合物の説明に一般的に用いられる頭字語CAI（カルボキシ-アミド-トリアゾール）を用いてこの化合物について言及する。
2008514645.tif 000002
【０００３】
臨床試験はCAIを用いて生命に関わる疾患の処置で実施された。例えば、CAIは、前立腺癌、リンパ腫、膠芽腫、腹膜癌、卵管癌、上皮性卵巣癌、進行性腎細胞癌、転移性腎癌、および非小細胞肺癌をはじめとする、種々の難治性腫瘍の処置に使用されている(Bauer,K.S. et al Clin Cancer Res. 5:2324-2329,1999（非特許文献1）; Kohn,E.C. et al Cancer Res 52:3208-3212,1992（非特許文献2）; Kohn,E.C. et al J Biol Chem 269:21505-21511,1994a（非特許文献3）; Kohn,E.C. et al. Proc Natl Acad Sci USA 92:1307-1311,1995（非特許文献4）; Kohn,E.C. et al Cancer Res. 56:569-573,1996（非特許文献5）; Kohn,E.C. et al. J Clin Oncol. 15:1985-1993,1997（非特許文献6）; Kohn,E.C. et al. Clin Cancer Res. 7:1600-1609,2001（非特許文献7）)。
【０００４】
CAIを用いたこれらの研究では、CAIが多くの癌型に対して固有の臨床効果を有するということが示されてはいるが、現在まで臨床状況で使用されている全身経口投与計画および製剤は用量を制限する副作用を伴う。その上、臨床研究において、病理的な血管新生を有効に阻害するために必要とされる狭い範囲内の循環レベルまたは薬理学的研究から予測される循環レベルを実現するため必要とされるCAIの用量で有害性（小脳性運動失調、末梢神経障害および鬱病の悪化）が観察された。さらに、全身投与によるCAIの臨床使用に関する深刻な副作用は失明であり、これに関して、2つの事例が記載されている(Berlin,J. et al. Clin Cancer Res. 8:86-94,2002（非特許文献8）)。従って、癌の臨床試験において現在適用されているCAIの、生命に関わらない状態の急性期または慢性期処置、特に本明細書に記載の眼疾患の処置を目的とする使用は事実上不可能とされている。
【０００５】
特定の眼疾患（加齢性黄斑変性症（すなわちAMD）、および糖尿病性網膜症など）、または特定の眼症状を伴う疾患（フォン・ヒッペル・リンダウ症候群など）を処置するための治療的処置は、閾値レーザー光凝固術、または閾値下レーザーと光活性化色素との併用のいずれかを用いる血管閉塞を頼みにしている。しかしながら、そのような処置は、熱破壊による全層網膜損傷、または脈絡膜の中血管および大血管の損傷を伴うことから、視力回復の可能性が妨げられる。さらに、被験者には瘢痕および視野暗点が残る。その上、再発がよく見られ、視力予後は不良である。
【０００６】
血管新生治療における最近の研究では、覆っている網膜感覚神経を保護するために、血管のより選択的な閉鎖を起こすという目的を有していた。そのような戦略は欧米の労働年齢の成人の失明の主要原因である糖尿病性網膜症の治療に用いられてきた。しかしながら、汎網膜光凝固術後に広範な眼組織障害が起こり、周辺視野がより制限されたり、暗視能力が低下したりする視覚障害を伴う可能性がある。焦点レーザー処置では、光凝固術により黄斑部血流がさらに損なわれる場合が多い。その代わりに、血管形成経路（例えば、VEGF経路）を標的とする種々の分子が開発中であるかまたは認可されている。従って、抗血管形成化合物を用いることが、患者のレーザー処置に代わる手段である。
【０００７】
CAIは、抗血管形成化合物であるが、CAI化合物が水に難溶性であること、さらにCAIについて神経毒性が報告されていることから、CAI化合物の新規な投与方法および標的投与が、疾患および特に生命に関わらない疾患を処置するための安全かつ効果的な用量を提供するために必要とされる。
【０００８】
急性疾患症状を処置するために局所高濃度のCAIが必要とされる可能性があるものの、維持療法または予防療法としてより低い濃度が有効であり得る。さらに、CAI化合物製剤の投与回数を利用して、血管増生を遅延する安全かつ効果的な局所濃度を確保することもできる。処置は、持続的送達系で適当な分子を毎週1回から、毎月〜数ヶ月に1回、年に1回まで投与する必要があろう。
【０００９】
後区血管新生（NV）は、先進諸国における後天盲の最も一般的な2つの原因：滲出性AMDおよび増殖性糖尿病性網膜症（PDR）の原因である、視力を脅かす病変である。滲出性AMD中に生じる後区NVに対し、現在認可されている唯一の処置は、レーザー光凝固術、VISUDYNE（登録商標）およびVEGFに結合するオリゴヌクレオチドアプタマーであるMacugen（登録商標）を用いる光線力学療法である。レーザーおよび光線力学療法は、罹患した血管系の閉塞を伴い、その閉塞の結果として局部的レーザーに誘起された斑損傷が生じる。PDR患者の場合、汎網膜レーザーによる外科的介入、すなわち、硝子体切除および網膜前膜の除去、またはMacugen（登録商標）を用いた処置が現在利用可能な唯一の治療選択肢である。しかし、最近認可された抗VEGFアプタマーオリゴヌクレオチドであるMacugen（登録商標）に加えて、例えば、酢酸アネコルタブ（Alcon Research,Ltd.）、およびLucentis（ラニビズマブ,Genentech）、乳酸スクアラミン（Genaera Corporation）、LY333531（Lilly）、Cand5（Acuity Pharmaceuticals）、タラポルフィンナトリウム（Light Sciences Corp.）、およびフルオシノロン（Bausch＆Lomb）をはじめとする、いくつかの異なる化合物が臨床評価されている。
【００１０】
現在までに記載されたCAIの投与計画、投与経路および製剤を用いた処置には、生命には関わらない、重度の増殖性疾患を処置するのに十分な安全性はない。血管新生、ならびに病的細胞増殖および浸潤を特徴とする眼疾患などの生命には関わらない増殖性疾患に対して治療効果を提供することのできる、CAIの新しい投与計画、投与経路および製剤は実現しておらず、必要とされている。
【００１１】
【非特許文献１】Bauer,K.S. et al Clin Cancer Res. 5:2324-2329,1999
【非特許文献２】Kohn,E.C. et al Cancer Res 52:3208-3212,1992
【非特許文献３】Kohn,E.C. et al J Biol Chem 269:21505-21511,1994a
【非特許文献４】Kohn,E.C. et al. Proc Natl Acad Sci USA 92:1307-1311,1995
【非特許文献５】Kohn,E.C. et al Cancer Res. 56:569-573,1996
【非特許文献６】Kohn,E.C. et al. J Clin Oncol. 15:1985-1993,1997
【非特許文献７】Kohn,E.C. et al. Clin Cancer Res. 7:1600-1609,2001
【非特許文献８】Berlin,J. et al. Clin Cancer Res. 8:86-94,2002
【発明の開示】
【００１２】
発明の簡単な概要
本発明は、CAI化合物の新規な滅菌水性製剤、眼疾患の局所処置におけるそれらの使用、ならびにそれらの製造方法を提供する。本発明のいくつかの態様において、新規かつ有利なCAI化合物、それら各々の製剤、およびそれらの使用方法が提供される。本発明の新規なCAI化合物および滅菌水性製剤は、増殖性疾患、眼疾患または症状、炎症状態、浮腫性疾患、シグナル伝達介在性疾患、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ介在性疾患、ならびに血管新生性疾患などの生命に関わらない疾患の局所処置に特に有用である。
【００１３】
特定の態様において、本発明のCAI化合物は、結晶形および小粒子状の純粋な遊離塩基形態のCAI、CAIプロドラッグ、ならびにCAI酸付加塩形態である。本発明のさらなる態様は、結晶形および小粒子状の純粋な遊離塩基形態の本発明のCAI化合物の、治療上有効な新規製剤を提供する。
【００１４】
本発明のCAI化合物で処置することができる特定の疾患には、眼疾患（血管新生性眼疾患、浮腫性眼疾患、眼腫瘍、および眼内炎症を含む）；皮膚疾患（乾癬、湿疹、光線性角化症、および酒さを含む）；炎症性疾患（関節炎および関節症を含む）；神経疾患（神経変性疾患、疼痛、および癲癇を含む）；癌（膀胱癌、脳癌、乳房癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、および甲状腺癌を含む）；ならびに増殖性血管障害（血管形成術に関連する再狭窄または増殖を含む）が含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００１５】
本明細書に記載の滅菌水性製剤は、「湿性」ARMDまたは糖尿病性網膜症の重度の血管新生性眼疾患段階により例示されるような急性の治療的指標の処置のための、高濃度のCAI化合物（これらのCAI化合物は、通常、難溶性である）の局所的投与を提供する。同様に、慢性的使用のために、本発明は、経口投与経路、全身投与経路または局所投与経路を介したCAI化合物の制御放出のための滅菌水性製剤を提供し、その場合、そのような製剤は、変動が少なく信頼性のある慢性適用のための治療用CAI化合物の薬物濃度を確実に維持する。
【００１６】
本明細書に記載されるように本発明のCAI化合物を局所投与することによる、血管新生病変を特徴とするものを含む限局性増殖性疾患の処置は、現在まで癌において実践されてきたCAIの全身投与に対して有意な優越性を提供する。
【００１７】
本明細書において提供されるCAI化合物の局所投与は、有効な、無毒性レベルの活性CAI遊離薬物を局部組織疾患部位で維持することを可能にし、それ故に、高い安全性を提供し、疾患、特に生命に関わらない疾患の治療上有効な処置を可能にする。本明細書に記載されるCAI化合物を用いる生命に関わらない疾患の局所処置は、容認され難い低い安全性閾値を有する、現在までに記載されたCAIの形態および製剤を用いる全身処置に対して有意な優越性を提供する。
【００１８】
同様に、本発明によれば、CAI化合物およびそれらの製剤を、局所の組織部位の近傍に留置される薬物送達装置またはインプラントを用いて局所投与することにより、有効な、安全レベルの活性CAI薬物成分が局所の組織疾患部位において維持される。従って、本発明は、高い安全性を提供し、現在までに記載された形態でCAIを全身投与することが事実上不可能であった生命に関わらない疾患の処置における使用を可能にする。
【００１９】
一態様において、本明細書に記載されるCAI化合物の局所投与は、急性疾患療法、ならびに疾患徴候および症状の緩解誘導に適している。別の態様において、本明細書に記載されるCAI化合物の局所投与は、慢性疾患処置ならびに疾患徴候および症状の緩解の維持に適している。
【００２０】
本発明によれば、本発明のCAI化合物、および/またはそれらの製剤の局所経眼投与は、健常な眼機能を過度に損なうことなく、眼の病理学的疾患過程を減弱させる。従って、本発明のCAI化合物、および/またはそれらの製剤の局所経眼投与では、有効であるが安全な制御された濃度範囲のCAIが眼に直接提供される。
【００２１】
本明細書に記載される、CAIに基づく眼処置は、広範な眼組織損傷を伴う可能性のある、汎網膜光凝固術をはじめとする現在のレーザー手術治療法に対し、血管新生性眼疾患の処置に有意な優越性を提供する。後部血管新生性眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症および糖尿病性網膜症の例では、処置の標的となる眼病変および組織は、特に、網膜、脈絡膜および角膜の眼区画に限局される。
【００２２】
本明細書において、本発明のCAI化合物は、眼疾患を有する患者への眼周囲投与後、ヒト強膜組織に容易に浸透することができると考えられる。本発明のCAI化合物およびCAIに基づく製剤のこの特有の性質により、これまでに生物活性のあるCAI親薬物の癌患者への全身投与で観察されている眼毒性を引き起こすことなく、患者の罹患眼組織区画への親CAI治療実体（または本明細書においてCAI遊離塩基とも言及される）の治療濃度での効果的な低侵襲的送達が可能となる。
【００２３】
本発明によれば、CAI化合物を用いる局所処置の組織標的には、皮膚組織、眼組織、肺組織、血管組織、関節組織、鼻腔組織、イクチック(ictic)組織、骨組織、胃腸組織、および局所的神経組織、例えば中枢神経系の脳および脊柱が含まれるが、それに限定されるわけではない。従って、本明細書に記載されるように本発明のCAI化合物を投与することを、眼疾患、皮膚疾患、肺疾患、血管疾患、関節疾患、骨疾患、鼻腔疾患、イクチック疾患、胃腸疾患および神経疾患を処置するために使用することができる。好ましい態様において、本発明のCAI化合物、および/またはそれらの製剤は、本明細書に記載される限局性標的疾患に関連した過剰増殖性病変、炎症性病変、神経変性病変、浮腫性病変、肉眼的病変を阻止する、細胞内カルシウム濃度の病的増加を阻害するというCAIの確立された薬理学的作用機構により標的とされる限局性疾患病変を処置するために有用である。
【００２４】
好ましい態様において、本発明は、CAI化合物、および標的組織において治療上有効な濃度で薬理学活性のあるCAIの制御放出を提供するCAI化合物製剤を提供する。そのようなCAI化合物は、インビボにおいて、受動的、自発的、生物学的に加速、または補助される（超音波導入または直流通電、例えばイオン導入など）機構により、標的組織に局所的に送達または投与することができる。
【００２５】
本発明のCAI化合物、およびそれらの製剤は、活性型CAIの投与に関して存在する、無菌性、安定性、毒性、標的組織特異性の欠如、安全性、有効性、バイオアベイラビリティの程度および変動性に関連する問題を克服しているため有利である。本発明のCAI化合物、およびCAI化合物製剤は、現在のCAI処置または療法に関連する失明、小脳性運動失調、末梢神経障害、および鬱病の悪化などの望ましくない副作用を最小限に抑えるために特に有利である。
【００２６】
本発明において意図されるように、CAI化合物がCAIプロドラッグを含む場合、そのCAIプロドラッグは、受動的（水性加水分解によるなど）または生物学的媒介（生体触媒によるまたは酵素による、例えば眼内エステラーゼによるなどの）機構を介して、制御された速度で生物活性のあるCAI化合物に変換することができる。CAIに基づくプロドラッグをCAIへとインビボ変換することの利点は、その結果として起こるCAIが高い治療安全性で標的疾患組織において局所治療効果を提供することにある。
【００２７】
さらなる態様は、本明細書に記載の状態の処置のためのインプラントまたは装置の形態の薬物送達系と併用した、CAI化合物の使用を提供する。本発明の特定の態様では、例えば、ステントおよびバンド結紮糸などの物理的装置インプラントと併用した装置のコーティングを含む使用のための、CAI化合物およびそれらの製剤の使用が意図される。そのようなインプラントの治療的用途としては、非限定的に、再狭窄などの、ならびに骨移植および組織移植における、血管疾患が含まれる。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、他の薬理学的療法と組み合わせたCAI化合物の局所投与を提供する。本発明において意図されるように、CAI化合物と、同じまたは異なる疾患機構を標的とする他の薬剤との併用療法には利点があり、それらの利点には、特定または個別の薬剤を用いるそれぞれの単剤療法と比べて、疾患の治療的処置における有効性が高いこと、および安全性が高いことが挙げられる。
【００２９】
一態様において、CAI化合物は、各々が薬理学的機構により血管形成を阻止するように作用し得る一つまたは複数の他の薬剤との局所的（例えば、眼組織における）併用投与を含む、血管新生性眼疾患を処置するための方法に用いられる。そのような組合せは、加算性、相乗作用、または副作用改善の作用機構から優れた有効性を提供することにより作用する。本発明のCAI化合物と併用投与することができる薬剤としては、非限定的に、血管新生性眼疾患（AMDおよび糖尿病性網膜症）を処置するための血管内皮増殖因子VEGF阻害剤（例えば、Macugen（Eyetech）およびLucentis（ラニビズマブ、Genentech）などのVEGFを中和する結合分子、乳酸スクアラミン（Genaera Corporation）；およびVEGFチロシンキナーゼ阻害による）ならびに黄斑浮腫を処置するためのグルココルチコイド（例えばトリアムシノロン）が含まれる。本発明のCAI化合物（好ましくは滅菌水性製剤として）と併用投与することができる他の増殖因子としては、非限定的に、色素上皮由来因子（PEDF）、エリスロポエチン（EPO）、インテグリン、エンドスタチン、R-カドヘリン、アンギオスタチン、および繊維芽細胞増殖因子が含まれる。
【００３０】
本発明は、生命に関わらない疾患の局所処置のための薬剤の製造における任意のCAI化合物およびそれらの製剤の使用を包含する。好ましい態様において、本発明は、眼疾患の局所処置のための薬剤の製造におけるCAI化合物およびその製剤、好ましくは、水性製剤の使用を包含する。
【００３１】
発明の詳細な説明
本発明は、CAI化合物およびそれらの製剤、ならびに生命に関わらない疾患の局所処置においてそれらを使用する方法を提供する。本発明のCAI化合物製剤は、CAIを、遊離塩基および微結晶形のCAIプロドラッグ、微粒子、エマルジョンなどの形態として含むことができる。本発明は、患者に治療的有効量の本発明のCAI化合物を（すなわち、新規送達系および併用療法を用いて）投与することを含む、効果的であり、かつ副作用がほとんどまたは全くない、生命に関わらない疾患を処置する方法をさらに提供する。
【００３２】
CAI化合物および/またはそれらの製剤の局所投与による送達に関して本明細書において意図される投与経路としては、非限定的に、経眼経路、皮膚経路、経鼻経路、イクチック経路、経肺経路、眼内経路、硝子体内経路、眼球周囲経路、眼周囲経路、テノン嚢下経路、強膜近傍経路、眼球後経路、網膜下経路、および後部強膜近傍結膜下経路が含まれる。そのような投与経路は、シリンジによる注射、および針もしくはカニューレを用いた注射、または無針システムによる注射：滴剤、軟膏剤、およびクリーム剤を含む製剤を介した局部投与、吸入装置、例えば定量吸入器もしくはドライパウダー吸入器または噴霧器などを用いた吸入によって行ってもよいし、または、薬物を近位組織へと放出させるため、コンタクトレンズを含むマトリックス（薬物を眼組織へ送達する場合）から、装置から、インプラントからのCAI化合物の制御放出に例示される薬物送達系と併用して、および例えば関門組織への薬物の浸透速度を速めるためのイオン電気導入システムの使用によって、行ってよい。
【００３３】
本発明の好ましい態様では、CAI化合物またはそれらの製剤は、制御された治療効果があり、かつ限局された様式で、眼に（例えば、罹患組織部位にて）直接作用させることにより、正常または健全な眼機能を過度に損なうことのない、眼の病理学的疾患過程を減弱させる経路を介して眼組織に局所投与される。
【００３４】
I.用語の定義
本明細書において用語「CAI化合物」とは、遊離塩基としてのCAIおよびCAI類似体、ならびにCAIプロドラッグ、ならびに任意の塩（それらの酸性塩など）を指す。本発明のCAI化合物は、生命に関わらない疾患の処置において特に有用である。
【００３５】
本明細書において用語「治療的有効量」とは、症状の重症度のパーセンテージ量の改善または減少などの所望の生物学的応答を誘起するために必要な量を指す。本発明によれば、CAI化合物の治療的有効量は、生命に関わらない疾患を処置するのに必要な量である。一態様において、有効量のCAI化合物、またはその製剤は、生命に関わらない疾患に伴う症状および/または合併症の重症度を改善し得る。症状および/または合併症の重症度の改善は、重症度の5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％または99％の減少であり得る。好ましくは、眼疾患の処置において局所投与されるCAI化合物の治療的有効量は、5mg〜50mg用量である。より好ましくは、5mgを硝子体内に投与し、50mgを眼周囲に投与する。より好ましくは、CAI化合物は、CAI遊離塩基である。
【００３６】
本明細書において用語「患者」とは、本発明の組成物を用いた処置を提供する対象となる、哺乳類をはじめとする生物を表す。本開示化合物および処置方法から利益を享受する哺乳類種としては、非限定的に、類人猿、チンパンジー、オランウータン、ヒト、サル；ならびに飼育動物（すなわち、ペット）、例えばウマ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、およびハムスターが含まれる。
【００３７】
本明細書において用語「処置」とは、患者、特にヒトにおける生命に関わらない疾患の、本発明の化合物および/または化合物製剤の投与、ならびに本発明の方法を含む任意の処置を包含し、
I.疾患に対する素因を有する可能性があるが、発病しているとはまだ診断されていない患者において疾患が起こることを予防すること；
II.疾患を抑制すること、例えばさらなる疾患の発生を抑制すること;または疾患の進行を停止させること、緩解を誘導すること、もしくは緩解を維持すること；
III.疾患を軽減すること、例えばその疾患の退行をもたらすことまたは症状を軽減もしくは緩和することにより対処すること;または
IV.疾患の再発を抑制すること
が含まれる。
【００３８】
本明細書において「併用投与」および「併用投与すること」とは、重篤な、生命に関わらない疾患の処置において、本発明の化合物および方法（例えば、下記式IIまたはIIIのCAIプロドラッグの投与）とともに用いることに適した処置法において、化合物または製剤を投与することを含む。
【００３９】
本明細書において「生命に関わらない疾患」とは、非限定的に、生命に関わらない増殖性疾患、炎症性疾患、血管新生性疾患、眼疾患、浮腫性疾患、シグナル伝達介在性疾患、マトリックスメタロプロテイナーゼ介在性疾患、および神経変性疾患が含まれる。重篤な、生命に関わらない眼疾患の例としては、非限定的に、糖尿病性網膜症（DR）、血管新生加齢性黄斑変性症（ARMD）、糖尿病性黄斑浮腫（DME）、類嚢胞黄斑浮腫（CME）および網膜芽細胞腫（RB）などの眼腫瘍、未熟児網膜症（ROP）、網膜血管閉塞症（RVO）、角膜血管新生、虹彩血管新生、血管新生緑内障、虚血性神経損傷、ブドウ膜炎、緑内障、および翼状片、過剰増殖性網膜症などの血管新生性網膜疾患、硝子体網膜症、および真性糖尿病などの全身性疾患に関連する網膜変性、（例えば、鎌状赤血球病または血栓症による）網膜静脈および動脈閉塞症に関連する虚血性低酸素性状態、網膜剥離による網膜変性、ならびに加齢性黄斑変性症が含まれる。生命に関わらない疾患は、本明細書において定義されるように、直接または間接的にCAIに媒介される任意の疾患を含む。生命に関わらない疾患は、患者に死をもたらす可能性のある疾患ではない。生命に関わらない疾患は、真性糖尿病のような生命に関わる疾患とともに患者に存在する可能性のある疾患である。
【００４０】
本発明は、眼症状と非眼症状の両方を有する疾患または状態から起こる眼症状を処置するためにも、使用してもよい。いくつかの例としては、AIDS関連障害、例えばサイトメガロウイルス網膜炎および硝子体障害；フォン・ヒッペル・リンダウ症候群（眼血管新生および非眼血管新生を有する疾患）；妊娠関連障害、例えば高血圧性網膜変化；ならびに種々の感染性疾患、例えば結核、梅毒、ライム病、寄生虫性疾患、イヌ回虫、眼ハエウジ病(ophthalmonyiasis)、嚢虫症、および真菌感染症の眼に関する影響が含まれる。非眼疾患の例としては、非限定的に、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、角膜炎、結膜炎、強膜炎、扁平上皮細胞癌、コンジローム、湿疹、酒さ、血管形成術に関連する血管増殖、移植片対宿主病（臓器および組織移植）、膠芽腫、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、コラーゲン血管炎(collagen vasculidities)が含まれる。
【００４１】
さらに、本発明は、生命に関わらない疾患以外の疾患、例えば、限定されないが、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、結腸および直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、皮膚（非黒色腫）癌、ならびに甲状腺癌を処置するために用いることができる。
【００４２】
次の定義は、下記の式IIおよび式IIIについて定義された構造に適用できる。
【００４３】
別に特記されない限り、本明細書において、用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖アルキル部分を指す。一態様において、アルキル部分は、C1-8アルキルであり、これは、1〜8個の炭素原子を有するアルキル部分を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびオクチルが含まれる。
【００４４】
用語「アルキル」には、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルなどを含む）も含まれる。用語「アルキル」には、アルケニルも含まれ、このアルケニルとは、適用可能な場合にはEまたはZ立体化学のいずれかの、一つまたは複数の炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル部分を指し、例えば、ビニル、1-プロペニル、1-および2-ブテニル、ならびに2-メチル-2-プロペニルが含まれる。
【００４５】
用語「アルキル」とは、3〜6個の炭素原子を有し、さらに1個の二重結合を有する脂環式部分も指す。そのような基は、「シクロアルケニル」の別名でも知られており、例えば、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００４６】
用語「アルキル」には、アルキニル部分（例えば、エチニル、1-プロピニル、1-および2-ブチニル、1-メチル-2-ブチニルなどを含む）も含まれる。
【００４７】
用語「アルコキシ」とは、アルキル-O-基（ここで、アルキル基は、本明細書に記載のとおりである）を指す。
【００４８】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をさす。
【００４９】
用語「アリール」とは、芳香族炭素環、例えば、フェニル、置換フェニルおよび同様の基、ならびに縮合環、例えば、ナフチル、ビフェニルインダリルなどを指す。アリール基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、N(R)2、S(O)2N(R)2、CH2N(R)2、CO2R、およびC(O)N(R)2（式中、R基は、独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである）の1〜3個の基で置換されていてもよい。
【００５０】
用語「アリールアルキル」とは、「アリール」基および「アルキル」基が、本明細書に記載のとおりである部分をさす。
【００５１】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、任意の利用可能な位置でベンゾ縮合されていてもよい、2〜6個の炭素原子、ならびに基N、O、およびSの一つまたは複数のヘテロ原子を有する飽和複素環式部分（またはそれらの酸化型）をさす。これには、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ベンゾジオキソリルなどが含まれる。
【００５２】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、3〜6個の炭素原子および基N、O、およびSの一つまたは複数のヘテロ原子を有し、さらに1個の二重結合を有する脂環式部分も指す。そのような部分は、「ヘテロシクロアルケニル」とも呼ばれることがあり、これには、例えば、ジヒドロピラニルなどが含まれる。
【００５３】
ヘテロシクリル部分が、置換されてよい窒素原子を含む場合は、Rの基から置換基を選択してよい。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」とは、5〜10個の原子の単環式または二環式芳香環系を指し、これらの原子のうちの少なくとも1個の原子がO、N、およびSより選択され、この単環式または二環式芳香環系では、炭素原子または窒素原子が結合点であり、さらなる1個の炭素原子がOまたはSより選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、さらなる1〜3個の炭素原子が窒素ヘテロ原子により置換されている。ヘテロアリール基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、N(R)2、S(O2)N(R)2、CH2N(R)2、CO2R、およびC(O)N(R)2（式中、R基は、独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである）より選択される最大3個の基で置換されていてもよい。
【００５５】
この用語には、例えば、イミダゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、キノリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリルなどが含まれる。
【００５６】
上記用語のいくつかは、式IIおよびIIIにおいて2回以上存在する可能性があり、そのように存在する場合には、各用語は、他のものとは独立に定義されるものとする。
【００５７】
「任意の」または「任意で」とは、後に記載される事象、要素、または状況が起こる可能性があり、または起こらない可能性があること、ならびにその記載が、該事象が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。
【００５８】
用語「置換された」とは、指定の置換基による多置換度を含むものとみなされる。
【００５９】
複数の置換基部分が開示されている場合、置換される化合物は、開示または特許請求された置換基部分の一つまたは複数によって、単数または複数、独立に置換することができる。
【００６０】
II.本発明のCAIプロドラッグ
本発明の特定の態様において、以下のような式IIのCAIプロドラッグが提供される：
2008514645.tif 000003
（式中、
R1は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルより選択されるか、または式
2008514645.tif 000004
（式中、Xは、O、NHもしくはSであり；Yは、水素、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルより選択され；R'は、水素および天然に存在するα-アミノ酸側鎖より選択され；R''は、水素、アルキル、アルキルアミノ、およびアルキルヒドロキシより選択される）
の基であり；
R2は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルより選択されるか、または一緒になる場合には、炭素環、複素環およびヘテロアリール環を形成してよい）。
【００６１】
本発明の他の特定の態様において、以下のような式IIIのCAIプロドラッグが提供される：
2008514645.tif 000005
（式中、
R3は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールおよびヘテロアリールより選択されるか、または式
2008514645.tif 000006
（式中、X、YおよびZは、独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ニトロもしくはシアノである）
の基であり；
R4は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはヘテロアリールであるか、または式
2008514645.tif 000007
（式中、X、YおよびZは、独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ニトロもしくはシアノである）
の基である）。
【００６２】
式IIのCAIプロドラッグの好ましい態様は、標的組織（眼組織など、エステル化CAIプロドラッグのエステラーゼ変換が好ましい態様である場合）および投与区画において局所治療効果を得る速度でCAIへと変換させることにより高い治療安全性を提供するものである。本発明の好ましいプロドラッグ化合物は、急性および/または慢性眼疾患に一致した許容される安全性プロフィールを提供することから、特に有利である。
【００６３】
特に好ましい態様において、CAIプロドラッグは、ヒト強膜組織に容易に浸透することができ、癌患者に全身投与したときのCAI親薬物についてこれまでに記載されている眼毒性を引き起こすことなく、生物活性のある親CAI治療実体を眼疾患標的組織区画へと治療濃度で効果的に送達させることができる。本発明のCAIプロドラッグは、投与後、受動的（例えばpH依存的水性加水分解による）または生物学的媒介（例えば酵素による）機構の両方によりCAI親薬物へと変換してもよい。
【００６４】
特定の態様において、本発明のCAIプロドラッグは、受動的加水分解機構により生物活性のあるCAIへとインビボ変換することができる。例えば、式IIのCAIプロドラッグは、インビボで自発的加水分解によりCAIへと変換することができる。式IIのCAIプロドラッグの自発的加水分解速度は、R1およびR2基を適切に選択することにより調整してもよい。具体的に言えば、式IIの化合物の自発的加水分解を有利に進めるために、一態様は、環サイズが3〜7個の原子である環状中間体の形成を介して加水分解反応の内部「隣接基関与」に触媒作用を及ぼすようにR1およびR2基のうちの一方または両方に組み込まれた、求核性触媒基（アミノおよびヒドロキシル官能基など）を含む式IIの化合物を提供する。
【００６５】
または、インビボでの式IIのCAIアミドプロドラッグのCAIへの変換を、眼のプロテアーゼおよびエステラーゼなどの内因性加水分解酵素により媒介してもよい。そのような加水分解酵素、特に、マトリックスメタロプロテイナーゼは、本明細書に明記された関連する血管新生増殖性疾患に関し、血管新生性疾患標的組織においてアップレギュレートされることが分かっている。式IIのCAIアミドプロドラッグは、一つまたは複数の不斉炭素原子を含んでいてよく、特定のジアステレオマー、ラセミ化合物、またはエナンチオマー形態で存在してよい。
【００６６】
アミノ官能基のイミンおよびアミド誘導体は、薬剤品化学技術において既知のプロドラッグである。上記のように、CAIは、5-アミノ-［4-（4-クロロベンゾイル）-3,5-ジクロロベンジル］-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミドと称される、式Iに示されている構造を有する公知の有機化合物である。非晶質CAI遊離塩基は、本発明の対象である結晶形、塩形態、および他の製剤の出発物質であり、この非晶質CAI遊離塩基は、有機合成の当業者により、これまでに記載されている方法（例えば、それらの開示内容が参照により全体として本明細書に組み入れられる米国特許第4,590,201号および第5,602,156号参照）を用いて容易に合成される。式IIのCAIアミドプロドラッグは、例えば、有機溶媒中、有機塩基などの塩基の存在下で、CAIを反応性カルボン酸誘導体（例えばカルボン酸塩化物または無水物）と反応させて、アミド結合の形成を促進することにより、当業者により容易に合成される。カルボン酸塩化物および無水物の例としては、非限定的に、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、プロピオン酸無水物、塩化ピバロイルが含まれる；有機塩基の例としては、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンが挙げられ、適当な有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンが含まれる。式IIIの化合物は、有機溶媒中、触媒または乾燥剤の存在下で、CAIを特定のケトンまたはアルデヒド化合物と反応させて、CAIケチミンまたはアルジミンプロドラッグを生成させることにより、当業者により容易に合成される。ケトンおよびアルデヒドの例としては、非限定的に、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒド、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アセトンおよびエチルメチルケトンが含まれる；有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンが含まれる；触媒および乾燥剤の例には、硫酸マグネシウムおよびチタンテトライソプロポキシドがある。
【００６７】
III.本発明のCAI塩
本発明のさらなる態様は、新規な酸付加塩形態のCAI遊離塩基およびCAIプロドラッグであり、これらは、当業者に公知であるか、または本明細書に記載されている製剤技術のいずれかにより薬剤製剤を製造するために使用される。局所投与により、疾病病変の軽減に効果的なCAIの治療遊離濃度を維持する働きをし、実際の治療用途に一致した安全性プロフィールを有する酸付加塩形態が特に好ましい。
【００６８】
本発明の好ましい態様は、膜安定化作用または抗炎症作用を有する有機酸（非限定的に、コール酸、長鎖不飽和脂肪酸、ならびにアムフィリック（amphilic）長鎖およびステロール由来スルホン酸を含む）から誘導されたCAI酸付加塩形態を提供する。そのような塩および複合体は、従来どおりに調製してよく、それらは単純なCAI親遊離塩基に対し、インビボでより優れた活性および制御放出プロフィールを示すことができる。そのような塩とは、本発明のCAIまたはCAIプロドラッグの無毒性または生体適合性塩を示し、それらは、一般に、遊離塩基親形態のCAIを好適な有機または無機酸と反応させることにより、当業者により調製される。
【００６９】
本発明のCAIおよびCAIプロドラッグ塩の調製のための代表的な有機または無機酸としては、非限定的に、ホウ酸水素、臭化水素、塩化水素、硝酸および硝酸水素、リン酸またはリン酸三水素もしくはリン酸二水素もしくはリン酸一水素、リン酸二水素、硫酸または硫酸二水素、および硫酸一水素が含まれる。代表的な親水性有機酸塩としては、非限定的に、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、および吉草酸塩が含まれる。代表的な疎水性有機酸塩としては、非限定的に、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、コール酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ラウリン酸塩、ナプシレート、オレイン酸塩、パモエート、パルミチン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、およびタウロコール酸塩が含まれる。必須アミノ酸のさらなる塩が有用である。
【００７０】
局所投与により、実際の治療的使用を妨げ得る副作用プロフィール（毒性または組織損傷もしくは組織機能障害）のない、疾病病変の軽減に効果的な遊離型CAIの治療濃度を維持する働きをするCAI酸付加塩形態が特に好ましい。さらに好ましい態様は、膜安定化作用または抗炎症作用を有する有機酸（コール酸、長鎖不飽和脂肪酸、ならびにアムフィリック長鎖およびステロール由来スルホン酸など）から誘導されたか、またはそれらの有機酸を含むCAI酸付加塩形態である。
【００７１】
IlI.CAI化合物製剤
さらなる態様において、CAI化合物製剤は、生命に関わらない疾患の処置のために提供され、それらの製剤および処置法は、本発明の対象となる。そのような製剤は、水難溶性化合物であるというCAIのバイオアベイラビリティ制限を克服するのに役立ち、かつ/または、遊離塩基CAIの水溶液に関しては、標的とする疾患組織への遊離CAI薬物のバイオアベイラビリティの増加をもたらし、薬理学的に活性な濃度の治療的有効量のCAIを実現し、維持するのに望ましい速度で罹患組織への曝露を提供する。
【００７２】
一態様において、本明細書に記載されるように投与される水性CAI化合物製剤は、製剤からCAIの即時完全な放出を与える。または、本発明の水性CAI化合物製剤は、投与された場合には、緩やかな速度でのCAI放出、例えば制御放出または0次放出または約1時間〜約1ヶ月にわたって投与された薬物量の約1％〜5％の放出を提供する。関連態様において、本発明のCAI化合物製剤には、非限定的に、微結晶形、ミクロンおよびサブミクロン固体粒子製剤、エマルジョンおよびマイクロエマルジョン製剤、ならびにポリマーカプセル化製剤（この製剤では、薬物が生体適合性および/または生分解性高分子を含むマトリックスに溶けているか、または懸濁されている）が含まれる。
【００７３】
別の態様において、本発明のCAI化合物製剤は、単一回の投与の後、1週間〜3年間にわたって、標的疾患組織において緩やかな速度でCAIの放出を提供する。本発明の特定のCAI化合物製剤は、単一回の投与の後、15分〜1週間にわたって、標的疾患組織において薬理学的に有効な濃度のCAIを提供する。
【００７４】
下記のCAI化合物製剤は、CAI化合物または製剤の溶解度および化学的性質、選択した投与経路、ならびに標準的な医療により決定される成分（CAI化合物および薬学的に許容される成分、例えば、賦形剤、界面活性剤、溶媒など）の比率を変えて製造することができる。例えば、CAIの微粒子製剤は、例えば、薬学的に許容される界面活性物質または薬学的に許容される界面活性剤の存在下で、水性製剤に入れて、さらに製造することができる。
【００７５】
A.エマルジョン製剤
本発明のCAI化合物のエマルジョン製剤には、非限定的に、薬物製剤化の当業者により容易に行われる製剤法を用いて調製された、脂質、界面活性物質および溶媒を含む組成物が含まれる。好ましい態様において、本明細書に記載されるように投与されるCAI化合物のエマルジョン製剤は、製剤中少なくとも90％の量のCAIの即時または短時間放出を与え、単一回の投与の後、15分〜1週間にわたって、標的疾患組織において薬理学的に有効な濃度のCAIを提供する。
【００７６】
一般に、本発明のCAI化合物のエマルジョン製剤は、次の5種類の賦形剤の選択を用いて製造される(Pouton,C. W. Eur. J. Pharm. Sci. 11 Suppl 2: S93-98,2000)：1）純粋なトリグリセリド油；2）混合グリセリド；3）親油性界面活性物質；4）親水性界面活性物質；および5）水溶性共溶媒。CAI、CAIプロドラッグおよびそれらの塩に適用できる脂質ベースの薬物製剤の例には、親油性免疫抑制薬であるシクロスポリン(Fahr,A. et al. Clin Pharmacokinet. 24,472-495,1993; Fricker,G. et al. Br J. Pharmacol. 117,217-223,1996)、および親油性小分子抗マラリア薬であるハロファントリン(Porter,C. J.,et al. J. Pharm. Sci. 85,357-361,1996)に関して製造されたエマルジョンが含まれる。
【００７７】
特定の態様において、本発明のエマルジョン製剤は、CAIまたはCAI化合物を含む製剤の液滴を含み、その液滴は、水性溶媒中の、サイズ10マイクロメートル未満の液滴の表面安定化分散液である。または、本発明のエマルジョン製剤は、液滴サイズ100ナノメートル未満の水中油型マイクロエマルジョンとして標的組織に局所送達させることができる。これらのマイクロエマルジョンは、親油性媒体の混合物に溶かされ、界面活性物質および共力剤(cosurfactant)と混合されたCAI、CAIプロドラッグおよびそれらの塩からなる。
【００７８】
他の態様において、これらの最終的な成果（親油性担体ならびに界面活性物質および共力剤との混合物）は両方とも、体液（すなわち、涙液、硝子体液、強膜液、血液、脳脊髄液、膣液、粘液）と混ざると、自発的に液滴サイズ10マイクロメートル未満の水中油型エマルジョンを形成する、媒体中のCAI化合物の前濃縮または濃縮液から得られる。あるいは、本発明のエマルジョン製剤は、体液と混ざると、自発的に液滴サイズ100ナノメートル未満の水中油型マイクロエマルジョンを形成する、媒体中のCAI化合物の前濃縮または濃縮液から得ることができる。このように、小型液滴のインサイチュー生成は、エネルギーを利用する必要がなく、容易である。
【００７９】
CAI化合物のエマルジョン製剤は、一般に、下記のように選択され、製造される。まず、好適な薬学的に許容される油またはトリグリセリド媒体、好ましくは、容易に入手できる薬学的に許容される油または薬学的に許容されるトリグリセリド媒体（純粋なトリグリセリド油など）を、商業的供給源より選択する（例えば、ダイズ油（Fluka,Buchs,Switzerland）、ゴマ油（Fluka,Buchs,Switzerland）、Miglyol（登録商標）（810,812,818,Hulls,Puteaux,France）およびその他の候補）。その選択は、好ましくは、それぞれ、油中の有効成分として純粋なCAI、CAI塩またはプロドラッグの溶解度が最大であり、安定性が最も長期に及ぶことに基づき、溶解度および安定性は、CAIを媒体、＋/-界面活性物質、＋/-水（任意でバッファー塩を含む）に溶かして、温度の関数としてCAIの飽和濃度を決定した後、時間の関数としてCAIの安定性を決定する（1日、2日、4日、1週間、2週間、4週間、1ヶ月、2ヶ月、その後、月1回、各々、一定温度約20℃、30℃、および40℃にて）ことによる製剤設計評価により決定される。次いで、疎水性界面活性物質および親水性界面活性物質を含む製剤を油媒体組成物範囲25〜45％、疎水性界面活性物質範囲25〜45％および10〜20％の範囲の親水性共力剤とともに製造する。
【００８０】
本発明のエマルジョン製剤の製造用に意図される疎水性界面活性物質としては、非限定的に、モノステアリン酸グリセリンおよびPluronic（登録商標）（例えば、Pluronic（登録商標）F68、Pluronic（登録商標）F127,Sigma,St.Louis Missouri）が含まれる。意図される親水性共力剤としては、非限定的に、Tween（例えば、Tween20、Tween40、Tween80、Sigma,St.Louis Missouri)およびLabrasol（登録商標）（Gattefosse,Saint Priest,France）が含まれる。本発明の好ましいエマルジョン製剤は、サブミクロン液滴サイズが小さく、CAI有効成分安定性が高く、CAI有効成分が多く添加されている。
【００８１】
または、本発明によれば、CAI化合物を、表面安定化粒子の水性懸濁液として製剤することができる。そのような懸濁液製剤の粒径分布は、標的組織（例えば、眼の組織）への局所刺激が避けられるように、10マイクロメートル未満に慎重に維持する。例えば、本発明の一態様は、CAI化合物の濃縮液の調製物を提供する。具体的に言えば、CAI化合物を、媒体に直接溶解または懸濁し、その媒体により粒径10マイクロメートル未満の粒子を含む表面安定化CAI化合物の懸濁液を生成する。その媒体は、本明細書に記載の投与方法による疾患標的組織または組織区画への局所投与により、標的疾患部位において治療上有効な濃度の薬理学的に活性なCAIを提供する。これらの態様において、粒子の表面安定化は、薬学的に許容される界面活性剤、例えば、レシチン、荷電もしくは非荷電リン脂質、高分子界面活性物質、非高分子界面活性物質、荷電界面活性物質（例えば、陰イオン性界面活性物質もしくは陽イオン性界面活性物質）、非荷電界面活性物質（例えば、ポリエチレングリコール含有界面活性物質およびポリエチレングリコール-コ-ポリプロピレングリコール含有界面活性物質などのポリエーテル界面活性物質）、一つまたは複数の胆汁酸およびそれらの塩、またはそれらの組合せからなる群から選択される界面活性剤によりもたらされる。
【００８２】
または、本発明のCAI化合物は、β-シクロデキストリンまたはその誘導体との分子複合体として調製することができる。さらに、別の製剤は、CAI化合物と、レシチン、荷電もしくは非荷電リン脂質、高分子界面活性物質、非高分子界面活性物質、荷電界面活性物質、非荷電界面活性物質、一つまたは複数の胆汁酸およびそれらの塩、トリグリセリド、または他の親油性溶媒、またはそれらの組合せの群より選択される一つまたは複数の薬学的に許容される脂質との分子複合体からなる。
【００８３】
B.微粒子製剤
「微粒子形態のCAI化合物」とは、粒径10マイクロメートル以下の固体粒子形態のCAI遊離塩基、CAIプロドラッグおよびそれらの塩をさす。さらに、「微粒子形態のCAI化合物」とは、10マイクロメートル以下の粒子形態が得られる、非晶質形または結晶形CAI、CAIプロドラッグおよびそれらの塩、ならびにCAI、CAIプロドラッグおよびそれらの塩と他の添加剤（例えば、ポリマー、界面活性物質）との混合物それぞれをさす。
【００８４】
本発明のCAI化合物の微粒子製剤には、非限定的に、薬物製剤化の当業者により容易に選択され、実施される制御沈殿製剤法を用いて調製された組成物が含まれる。その制御沈殿製剤法は、例えば、CAI化合物を溶媒（アセトンまたはエタノールまたはテトラヒドロフランまたはDMSOなど）に溶かして溶液を作製した後、該溶液を溶媒が溶解する非溶媒（水など）に加えるか、またはそのような非溶媒を攪拌しながらゆっくりとその溶液に加える（各方法は、任意で、溶媒もしくは非溶媒のいずれかまたは両方において、薬学的に許容される界面活性剤または薬剤の組合せの存在下で行う）ことによって行い、その後、エバポレーションまたはダイアフィルトレーションなどにより溶媒の除去を行って、水性溶媒中の微粒子懸濁液を提供する。粒子は、例えば、任意で、固体粒子の分散する固体マトリックスを形成することができるラクトースまたはマンニトールなどの炭水化物の添加後に、水を除去した後、任意で、窒素またはアルゴンなどの無酸素ガスの存在下のバイアル中で、懸濁液の凍結乾燥により単離することができる。粒子は、水性溶媒を加えることにより水性溶媒中に再懸濁することができる。好ましい態様において、本明細書に記載されるように投与されるCAI化合物の微粒子製剤は、単一回投与後、1週間〜3年間にわたって、標的疾患組織において薬理学的に有効な濃度のCAIを提供するCAIの即時放出を提供する。
【００８５】
一態様において、本発明のCAIの微粒子には、本発明のCAI、CAIプロドラッグおよびそれらの塩をカプセル封入している高分子ミクロスフェアが含まれる。CAIの微粒子製剤には、非限定的に、薬物製剤化の当業者により容易に選択され、実施される制御沈殿製剤法を用いて調製された組成物が含まれる。制御微粒子沈殿法は、例えば、以下のとおりである。
【００８６】
CAI遊離塩基または各CAI酸付加塩形態またはプロドラッグを好適な有機溶媒（例えば、エタノール、N-メチルピロリジン）に溶かした後、SPG（0.218スクロース；0.0038Mリン酸二水素カリウム、0.0072Mリン酸二カリウム；0.0049Mグルタミン酸カリウムを含むバッファー塩）などの安定剤と混合する。ポリマー（例えばポリビニルピロリドン）および糖（例えばラクトース）マトリックス形成成分は任意で加える。次いで、CAI製剤のミクロンおよびサブミクロン微粒子を、後に行う低周波音波処理での最適温度で制御沈殿することにより調製する。そのような製剤の成分の入った容器の内容物の音波処理は、超音波振動数を利用しても、例えば、製剤の入った容器を超音波浴に入れ、超音波エネルギーを適用することによっても行うことができる。CAI微粒子製剤は、例えば、遠心分離（例えば10,00Ogでの）により回収し、粒度測定のためデジタル光学顕微鏡およびレーザー光散乱および走査型電子顕微鏡（SEM）により特性化する。製剤の内容物については、例えば、含量およびそのような含量の安定性についてHPLCを用いることにより、インビトロでのCAI薬物の放出速度を測定するためにUSP溶解技術を用いることにより、分析する。
【００８７】
さらに別の態様において、CAI微粒子製剤は、当技術分野では標準的な方法を用いて、例えば、CAI遊離塩基、CAI塩形態またはプロドラッグ薬物分子を、サイズが50マイクロメートル未満の高分子ミクロスフェアのマトリックス内へ封入またはカプセル封入することにより調製され、その際、高分子マトリックス材料はアルブミン、ポリ乳酸グリコール酸共重合体、ポリメタクリル酸および塩、ポリエチレングリコール、天然高分子材料、合成高分子材料、荷電高分子材料、および非荷電高分子材料、ならびにそれらの組合せの群から選択される。
【００８８】
好ましいポリマーカプセル封入系としては、月1回蓄積注射可能な治療用物質として投与されるSandostatin-LAR（登録商標）のオクトレオチド製剤などのポリ乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）ミクロスフェア製剤が含まれる（Sandostatin LAR（登録商標）処方情報(www.sandostatin.com)参照）。
【００８９】
C.リポソーム製剤：
さらに、本発明の化合物は、リポソームなどの形態で投与することもできる。崩壊剤としては、非限定的に、小型単層小胞体、大型単層小胞体および多層小胞体などの送達系が含まれる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばレシチンおよびホスファチジルコリンから作製することができ、任意で、コレステロールおよび/またはステアリルアミンが添加される。
【００９０】
D.一般医薬製剤
本発明のCAI化合物は、生理学的条件に近づけるように、例えば、水性溶媒のpHを、例えば、約pH7.4に調整するpH調整剤およびそのようなpHを維持する緩衝剤、例えば、製剤の張性を生理学的イオン強度に調整する、のに有用であり得る張性調整剤、湿潤剤などのような薬学的に許容される補助剤（例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）を含む製剤として提供してもよい。
【００９１】
それら各々の薬剤製剤中の本発明のCAI化合物の濃度は大きく異なり得（％w/v)、すなわち、約0.1重量％未満から（通常、約2重量％または少なくとも約2重量％）20重量％〜50重量％、またはそれ以上までであり、その濃度は、投与について選択した特定の様式および経路、ならびに標的組織に応じて、所望の用量レベル、液量、粘度などにより最初に選択される。好ましくは、本発明の水性治療製剤中のCAI化合物の濃度は、約0.01mg/mL〜約100mg/mLの間である。より好ましくは、眼疾患の局所処置のための本発明の水性治療製剤中のCAI化合物の濃度は、製剤の約1mg/mL〜60mg/mLの間である。
【００９２】
本発明の薬剤製剤は、単独で使用することができ、互いに組み合わせて使用することができ、または別の送達促進剤と組み合わせて使用することができる送達促進剤を含んでよい。用語「送達促進剤」には、CAIの標的細胞への移動を容易にする薬剤が含まれる。そのような送達促進剤の例としては、非限定的に、脂肪酸エステル、界面活性物質、洗浄剤、アルコール、グリコール、界面活性物質、胆汁酸塩、ヘパリン拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、高張塩溶液、酢酸塩が含まれる。
【００９３】
本明細書において意図されるように、送達促進剤として働くことができるアルコールとしては、非限定的に、脂肪族アルコール（エタノール、N-プロパノール、イソプロパノール、ブチルアルコール、アセチルアルコールなど）が含まれる。本発明に従って送達促進剤として働くことができるグリコールとしては、非限定的に、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび他の低分子量グリコール（グリセロールおよびチオグリセロールなど）が含まれる。酢酸塩、例えば酢酸、グルコン酸、および酢酸ナトリウムなどは、送達促進剤のさらなる例である。1M NaClのような高張塩溶液も、送達促進剤の例である。
【００９４】
本発明の薬剤製剤に提供され得る薬学的に許容される界面活性物質の例としては、非限定的に、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）およびリゾレシチン、ポリソルベート80、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、リゾホスファチジルコリン、ポリエチレン-グリコール400、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンエーテル、ポリグリコールエーテル界面活性物質ならびにDMSOが含まれる。胆汁酸塩、例えばタウロコール酸塩、タウロ-デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸塩、ケノデオキシコール酸塩、グリココール酸、グリコケノ-デオキシコール酸、および硝酸銀のような他の収斂剤を用いてもよい。第四級アミン（硫酸プロタミンなど）のようなヘパリン拮抗薬を用いてもよい。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（サリチル酸ナトリウム、サリチル酸、およびインドメタシン、ナプロキセン、ジクロフェナクのような非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDS）など）を用いてもよい。
【００９５】
本発明の薬剤製剤に提供され得る薬学的に許容される洗浄剤の例は、陰イオン性洗浄剤、陽イオン性洗浄剤、両性イオン性洗浄剤、および非イオン性洗浄剤より選択することができる。例示的な薬学的に許容される洗浄剤としては、非限定的に、タウロコール酸塩、デオキシコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、セチルピリジウム、塩化ベンザルコニウム、ZWITTERGENT-3-14洗浄剤、CHAPS（3-｛（3-コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオール｝-1-プロパンスルホン酸塩水和物、Aldrich）、Big CHAP、Deoxy Big CHAP、TRITON X-100洗浄剤、C12E8、オクチル-B-D-グルコピラノシド、PLURONIC-F68洗浄剤、TWEEN-20洗浄剤、およびTWEEN-80洗浄剤が含まれる。
【００９６】
本発明の薬剤製剤における送達促進剤の濃度は、当業者に公知の数多くの因子によって決まる。そのような因子には、使用する送達促進剤の種類、バッファー、pH、標的組織または器官および投与様式が含まれる。本発明の特定の態様において、送達促進剤の濃度は、1％〜50％（v/v）、好ましくは、10％〜40％（v/v）、最も好ましくは、15％〜30％（v/v）の範囲である。好ましくは、患者に投与される最終的な製剤における洗浄剤濃度は、臨界ミセル濃度（CMC）の約0.5〜約2倍である。
【００９７】
本発明の製剤には、賦形剤を含めることができる。例としては、共溶媒、界面活性物質、油、保湿剤、軟化剤、防腐剤、安定剤および酸化防止剤が含まれる。薬理学的に許容されるバッファー、例えば、トリスバッファーまたはリン酸バッファーを用いてもよい。希釈剤、添加剤および賦形剤の有効量は、溶解度、安定性、および生物活性という点において薬学的に許容される製剤を得るのに効果的な量である。
【００９８】
本発明の製剤には、所望の製剤および送達様式に応じて、動物またはヒト投与用の薬学的組成物を作製するために一般的に用いられる媒体を含む、薬学的に許容される無毒性担体または希釈剤も含めてよい。希釈剤は、組合せにより生物活性に過度に影響を与えないように選択される。注射製剤に特に有用であるような希釈剤の例は、水、市販の薬学的に許容される生理食塩水各種、有機または無機塩溶液、リンガー溶液、デキストロース溶液、およびハンクス溶液である。さらに、薬学的組成物または製剤には、その他の担体；補助薬；または無毒性の非治療的な非免疫原性安定剤などの添加剤を含めてもよい。
【００９９】
使用する担体は、例えば、固体または液体のいずれかであってよい。固体担体の例としては、ラクトース、テラアルバ（terra alba）、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが含まれる。液体担体の例としては、糖蜜、落花生油、オリーブ油、水などが含まれる。同様に、経口用担体には、当技術分野で周知の時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルを単独またはワックスとともに含んでよい。
【０１００】
特定の態様において、薬剤製剤は、CAI化合物（好ましくは、CAI自体）および包接化合物ホスト材料のような担体を含む。本明細書に記載の「包接化合物ホスト材料」とは、CAI化合物と相互作用して水溶解度を高め、化学安定性を高め、および/または生体膜へおよび生体膜を通じて薬物（CAI化合物など）送達を促進するものである。包接化合物ホスト材料のような担体を提供することにより、安定化したCAI化合物分子を、毒性を引き起こさない用量で患者に安全に送達することができると考えられる。さらにそのような担体材料には、腸内部などのアルカリ性環境でコーティングの溶解を可能にするコーティング材料（すなわち腸溶性コーティング）を含めることができる。
【０１０１】
本発明に従って使用することができる包接化合物ホスト材料には、参照によりその全文が本明細書に組み入れられる米国特許出願第20040033985号に開示されているものが含まれる。意図される包接化合物ホスト材料としては、タンパク質（アルブミンなど）、クラウンエーテル、ポリオキシアルキレン、ポリシロキサン、ゼオライト、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、コレスチミド、セベラマー、セルロース誘導体、デキストラン誘導体、デンプン、デンプン誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。意図されるセルロース誘導体およびデキストラン誘導体としては、DEAE-セルロース、グアニジノエチルセルロース、またはDEAE-Sephadexが含まれる。本発明の組成物に含めるために有利なデンプンまたはデンプン誘導体としては、シクロデキストリン、老化デンプン、分解デンプン、老化デンプンおよび分解デンプンの組合せ、疎水性デンプン、アミラーゼ、デンプン-ジエチルアミノエチルエーテル、およびデンプン-2-ヒドロキシエチルエーテルが含まれる。
【０１０２】
本発明によれば、水性CAI化合物製剤は、CAIと、非限定的に、シクロデキストリンおよび/またはその誘導体（すなわち、メチルβ-シクロデキストリン（M-β-CD）、ヒドロプロピルβ-シクロデキストリン（HP-β-CD）、ヒドロエチルβ-シクロデキストリン（HE-β-CD）、ポリシクロデキストリン、エチルβ-シクロデキストリン（E-β-CD）ならびに分枝シクロデキストリンより選択される包接化合物ホスト材料を含む。当業者が理解するように、任意のシクロデキストリンもしくはシクロデキストリン混合物、シクロデキストリンポリマー、または修飾シクロデキストリンは、本発明に従って利用することができる。シクロデキストリンは、Wacker Biochem Inc.,Adrian,MichiganまたはCerestar USA,Hammond,Indianaからだけでなく、他の製造供給元からも入手できる。シクロデキストリンまたはその誘導体を用いて包接複合体を形成することにより、成分（すなわちCAI化合物）は、蒸発消失から、酸素、酸、可視光線および紫外線による損傷から、ならびに分子内および分子間反応から保護される。
【０１０３】
シクロデキストリンの一般式は、（C6O5H9）nである。本発明の組成物中の包接化合物ホスト材料の含量は、約1〜80重量％の間であり得る。好ましくは、本発明の組成物中の包接化合物ホスト材料の含量は、約1〜60重量％の間である。包接化合物ホスト材料の実際の使用量は、主に、本発明の組成物の製造において用いるCAI化合物と、もしあるならば治療薬の実際の含量により決まる。
【０１０４】
CAI化合物の水性医薬製剤は、β-シクロデキストリンまたはその誘導体との分子複合体として製造することができることが好ましい。さらに、別の医薬製剤は、CAI化合物と、レシチン、荷電もしくは非荷電リン脂質、高分子界面活性物質、非高分子界面活性物質、荷電界面活性物質、非荷電界面活性物質、一つまたは複数の胆汁酸およびそれらの塩、トリグリセリド、または他の親油性溶媒またはそれらの組合せの群から選択される一つまたは複数の脂質との分子複合体からなる。
【０１０５】
本発明のCAI化合物およびその水性製剤は、薬学的に有用な組成物を製造するための公知の方法に従って製剤することができ、これは、当業者には周知であり、容易に入手できる数多くの情報源に記載されている。例えば、Remington's Pharmaceutical Science (Martin EW [1995] Easton Pennsylvania,Mack Publishing Company,19th ed.)には、本発明に関連して使用することができる製剤について記載されている。非経口投与に適した製剤としては、例えば、酸化防止剤、バッファー、静菌薬、および製剤を対象とする受容者の血液と等張にする溶質、を含んでよい水性滅菌注射液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。これらの製剤は、単回投与型容器または複数回投与型容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）に入れて与えてよく、使用前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみ必要な、フリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存してよい。滅菌散剤、粒剤、錠剤などから即席の注射液および懸濁液を調製してもよい。当然のことながら、以上で特記した成分に加えて、本発明の製剤には、問題の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣行の他の薬剤を含めることができる。
【０１０６】
本発明の特定の態様は、組織または器官の内部または周囲の局所点滴注入用に製剤してよく、非眼身体部位を標的とする特定の局所処置のためには、非経口療法を用いて、限定された標的病変もしくは疾患領域、または組織、または器官、または身体区画への安全かつ効果的な局所薬物濃度が達成され、その際のCAI化合物製剤の投与経路は、そのような直接適用が実際的であり、かつ臨床的に指示される場合、経皮、皮下、皮内、くも膜下、大脳内、筋肉内、関節内または静脈内が含まれる。
【０１０７】
または、本発明の特定の態様は、生命に関わらない疾患と診断された患者への全身投与用に製剤してよい。
【０１０８】
組成物を徐放または持続放出させるために、本発明のCAI化合物を、局部製剤、またはポリマーマトリックス、ヒドロゲルマトリックス、ポリマーインプラント、またはカプセル化製剤として投与することができる。特に好ましい製剤は、点眼薬などの局部眼製剤における送達系の懸濁液または溶液である。
【０１０９】
局部適用製剤は、担体、例えば疎水性もしくは親水性ベースにおいて処方して、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤を作製してよく、水性、油性もしくはアルコール性の液体に処方して、塗布剤を作製してよく、または乾燥希釈剤に処方して、散剤を作製してよい。そのような局部製剤は、眼疾患だけでなく、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などのような炎症性疾患を処置するためにも使用することができる。
【０１１０】
本発明の特定の態様は、生物活性CAIの眼への持続的送達のために、眼の内部または周囲に注入されるインプラントから生物活性CAIを標的眼組織へと局所送達させるように設計される。または、送達媒体は、眼の内部または周囲への投与により薬物を長期間放出して所望の薬理学的作用を引き出す軟膏またはゲルまたは粘性懸濁液もしくは粘性エマルジョン形態で設計される。投与形は、局部投与のための易流動性滅菌懸濁液または眼の内部または周囲への注射のための易流動性滅菌懸濁液であってもよい。
【０１１１】
CAI化合物を溶液または懸濁液として製剤する場合には、送達系を局所組織適合性に適した薬学的に許容される担体、好ましくは薬学的に許容される水性担体中に存在させる。種々の水性担体を使用してよく、例えば水、緩衝水、0.8％生理食塩水、0.3％グリシン、ヒアルロン酸などがある。そのような送達系は、従来の周知の滅菌法により、例えば密閉バイアルに入れた製剤を約130℃にて少なくとも15分間加熱または蒸気滅菌することにより、滅菌してよいし、または液体製剤を例えば無菌製剤環境において0.2ミクロンフィルターで濾過することにより濾過滅菌してよい。
【０１１２】
IV.投与経路
本発明のCAI化合物、およびそれらの製剤は、種々の投与経路により使用することができ、例えば、特定の局所組織、例えば胃腸組織を標的とする錠剤、カプセル剤などのような経口投与可能な形式、または注射可能な（例えば非経口、経眼、静脈内、皮下、筋肉内）経路、局部（例えば皮膚、経眼、経皮、経鼻）経路、口内経路、経肺（例えば吸入）経路、坐剤経路、またはその他の経路を介することを含む。一態様において、それらは、単位剤形、すなわち、ヒト消費のための単位投与量として適した物理的に別個の単位であり得、各単位には、一つまたは複数の薬学的に許容される他の成分、すなわち希釈剤または担体と共同して所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の有効成分が含まれる。
【０１１３】
本発明のCAI化合物またはその製剤を用いた、眼疾患の処置のための局所的投与の好ましい経路には、眼動脈投与、網膜下注射、硝子体内注射、および眼周囲注射または強膜近傍投与が含まれる。加齢性黄斑変性症および糖尿病性網膜症などの血管形成疾患の場合では、本発明の製剤を数週間〜数年間に及ぶ処置の間に投与する。そのような疾患の処置のための好ましい投与経路には、眼動脈投与、網膜下注射、硝子体内注射、および眼周囲注射または強膜近傍投与が含まれる。インプラントなどの持続放出性製剤も、そのような長期にわたる疾患の適応症の処置に適している。これらの製剤は、他の抗血管形成薬と組み合わせて投与してもよい。
【０１１４】
本発明の一態様において、CAI化合物は、硝子体内（硝子体内に）注射、結膜下（結膜下に）注射、網膜下（網膜下に）注射、または眼球後（眼球後に）注射により眼内注射することができる。結膜下注射では、約0.1ng/ml〜約10mg/mlの範囲のCAI用量を用いてよい。硝子体内注射では、約0.1ng/0.1ml〜約10mg/0.1mlの範囲のCAI用量を用いてよい。眼球後注射では、約1ng/ml〜約10mg/mlの範囲のCAI用量を用いてよい。網膜下注射では、約0.1ng/0.1ml〜約10mg/0.1mlの範囲のCAI用量を用いてよい。
【０１１５】
A.時限放出送達経路
徐放性または持続放出性送達系、例えば生体高分子を含む送達系（生物学的システム）、リポソーム、コロイド、樹脂、および他の薬学的に許容されるポリマー送達系または区画化された貯蔵器を本明細書に記載の組成物とともに用いて、治療化合物の持続的放出または長期放出供給源を提供することができる。そのような徐放システムは、局部、眼内、経口、および非経口経路を介した送達用の製剤に適用できる。インサイチュー眼内領域への送達は、針およびシリンジを使用することによるなどの注射によって、正確に計量された量の所望の製剤が眼内の特定の区画または組織（例えば、前房もしくは後房、ブドウ膜または網膜）に導入されるように設計されたカニューレまたは他の侵襲的な器具の使用によって、行うことができる。固体、半固体、または液体インプラントは、米国特許第5,817,075号および第5,868,728号に記載されている器具類および方法を用いて網膜下送達することができ、その開示内容は参照によりその全文が本明細書に組み入れられる。
【０１１６】
時限放出製剤では、ミクロスフェア、カプセル剤、リポソームなどは、もしボーラス用量として投与したならば毒性があるかもしれない一定濃度のCAIを含み得る。しかし、時限放出投与は、任意の期間にわたって放出される濃度が毒性量を超えないように計画される。これは、例えば、媒体をさまざまに構築すること（コーティングもしくは非コーティングミクロスフェア、コーティングもしくは非コーティングカプセル剤、脂質もしくはポリマー成分、単層もしくは多層構造、および上記の組合せなど）により実現させることができる。他の変量に、患者の薬物動態-薬力学パラメーター（例えば、体重、性別、血漿クリアランス値、肝機能、遺伝子構造など）を含めてもよい。製剤中に提供されるCAIの量およびCAIの放出速度に応じて、CAI化合物を含む単回のインプラントまたは注射から患者にCAIが多年にわたって投与されることもあり得る。例示的、非限定的な例として、例えば、植込みに使用するための、カプセル剤または装置には、活性CAI成分1〜200mgの範囲内（例えば、1mg、2mg、5mg、10mg、40mg、80mg、100mg、121mg、155mg、200mg）の濃度からなるCAIに基づく製剤を充填することができ；もしCAI有効成分薬物が1日当たり数（例えば、1〜100）マイクログラムを放出するようにカプセル剤を製剤するならば、カプセル剤または装置の単回投与により約7〜1000日（1週間〜3年間）に及ぶ期間、患者の疾患を処置することができる。そのような製剤は、頻繁な介入または投与の必要がなく、それどころか、場合によっては、10年間にたった1回もしくは2回またはさらに少ない回数で投与を行うことができるため、患者の便宜性の高い正確な投薬などの利益を提供する。ミクロスフェア、マイクロカプセル、リポソームなどの作製および充填、ならびにそれらの眼植込みは、当業者ならば公知の標準的な技術であり、例えば、サイトメガロウイルス網膜炎を処置するためのガンシクロビル持続放出性インプラントの使用がVitreoretinal Surgical Techniques,Peyman et al.,Eds. (Martin Dunitz. London 2001,chapter 45); Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology,Wise,Ed. (Marcel Dekker,New York 2000)に開示され、それらの関連する節は参照によりその全文が本明細書に組み入れられる。
【０１１７】
B.剤形
本発明の製剤（上記節IV参照）は、患者の臨床的必要性に応じて、投与直後に生物活性CAIを局所送達させるように、またはその媒体から生物活性CAIを所望の薬理学的作用に適したある期間にわたって持続的に標的組織（例えば、眼組織）へと放出させるように、製造される。
【０１１８】
処置には対象となる化合物の有効量を使用する。本発明において用いる化合物の用量は、化合物および処置する状態に応じて異なる。用量の選択に影響を及ぼす因子には、例えば、受容患者の年齢、体重、および臨床症状；ならびに処置を施す臨床医または施術者の経験および判断がある。他の因子としては、投与経路、患者、患者の病歴、疾患過程の重症度、および特定化合物の効力が含まれる。この用量は、患者に対して許容できない毒性をもたらすことなく、処置する疾患の症状または徴候を改善するために十分な量であるべきである。一般に、化合物の有効量とは、症状の主観的な軽減または臨床医もしくは他の資格を有する観察者によって観察されるような客観的に確認できる向上のいずれかを提供する量である。加齢性黄斑変性症および糖尿病性網膜症などの血管形成疾患の場合では、本発明の製剤を数週間〜数年間に及ぶ処置の間に投与する。
【０１１９】
C.組合せ療法
本発明のさらなる態様は、生命に関わらない疾患の処置のために、他の薬理学的療法と同時に、CAI化合物の局所投与を提供する。例えば、本発明のCAI化合物は、他の臨床療法と同時に、投与することができる（さまざまな作用機序（例えば、VEGF中和、チロシン受容体キナーゼ阻害）を有し得る抗血管形成化合物（例えば、コンブレタスタチン、アンギオスタチン、エンドスタチン、バイタクシン、2ME2、アネコルタブ、スクアラミン、Macugen、Lucentis、PEDF）、グルココルチコイドおよび非ステロイド系抗炎症薬との併用投与など）。
【０１２０】
本発明は、療法およびCAI化合物またはその製剤の局所的併用投与を提供する。この場合の療法は、本発明のCAI化合物またはその製剤により処置されるもの以外の生命に関わらない疾患（特定の非癌性増殖性疾患および血管形成疾患など）に対応する。例えば、本発明の一態様は、重度の乾癬、湿疹および酒さを含む重度の皮膚疾患を処置するためのCAIプロドラッグおよび新規な製剤の局部送達、ならびに血管および炎症細胞増殖を阻害することによる重度の関節炎に対する局所関節内投与を提供する。
【０１２１】
本発明のさらなる態様は、他の薬理学的抗血管形成療法と組み合わせた、本明細書に記載の、CAI化合物の経眼投与による血管新生性眼疾患および浮腫性眼疾患の処置を提供する。意図される抗血管形成療法としては、非限定的に、グルココルチコイド（好ましいグルココルチコイドとしては、デキサメタゾン、フルオロメタロン(fluoromethalone)、メドリゾン(medrysone)、ブデソニド、ベタメタゾン、フルオシナロン(fluocinalone)、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、リメキソロン、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる）、酢酸アネコルタブ、VEGF結合分子（オリゴヌクレオチドアプタマー（例えば、Macugen（登録商標））、タンパク質抗体（例えば、Lucentis（登録商標））、チロシン受容体キナーゼ阻害剤（非限定的に、血管内皮増殖因子(VEGF)、血小板由来増殖因子（PDGF）および繊維芽細胞増殖因子（FGF）受容体を含む）、他の直接または間接的な増殖因子阻害剤（ソマトスタチン受容体作動薬（成長ホルモンおよびIGF-Iの放出を阻害する）を含む）、上記増殖因子を含む眼疾患分子標的のRNAiオリゴヌクレオチド転写阻害剤、を含むものが含まれる。
【０１２２】
CAI化合物またはその製剤との併用投与に適した活性薬剤としては、非限定的に、抗感染薬（非限定的に、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬を含む）；抗アレルギー薬およびマスト細胞安定剤；ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（非限定的に、Cox IおよびCox II阻害剤を含む）；抗感染薬および抗炎症薬の組合せ；抗緑内障薬（非限定的に、アドレナリン作動薬、β-アドレナリン遮断薬、α-アドレナリン作動薬、副交感神経作動薬、コリンエステラーゼ阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、およびプロスタグランジン）を含む；抗緑内障薬の組合せ；抗酸化薬；栄養補助剤；類嚢胞黄斑浮腫の治療薬（非限定的に、非ステロイド系抗炎症薬を含む）；ARMD治療薬（非限定的に、血管形成阻害剤および栄養補助剤を含む）；ヘルペス性感染症およびCMV眼感染症の治療薬；増殖性硝子体網膜症の治療薬（非限定的に、代謝拮抗薬および繊維素溶解薬を含む）；創傷調節薬（非限定的に、増殖因子を含む）；代謝拮抗薬；神経保護薬（非限定的に、エリプロディルを含む）；ならびに後眼部疾患または状態（非限定的に、ARMD、CNV、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、および緑内障を含む）の処置のための血管静止性(angiostatic)ステロイドが含まれる。そのような血管静止性ステロイドについては、参照により全体として本明細書に組み入れられる米国特許第5,679,666号および第5,770,592号においてさらに詳しく開示されている。そのような血管静止性ステロイドのうちの好ましいものとしては、4,9（11）-プレグナジエン-17α,21-ジオール-3,20-ジオンおよび4,9（11）-プレグナジエン-17α,21-ジオール-3,20-ジオン-21-酢酸塩が含まれる。類嚢胞黄斑浮腫の処置に好ましい非ステロイド系抗炎症薬は、ネパフェナクである。
【０１２３】
本発明のさらなる態様は、CAI化合物および抗血管形成化合物の併用投与による増殖性疾患および浮腫性疾患の処置を提供する。本発明の組合せ処置には、さまざまな抗血管形成化合物を使用することができ、そのような化合物には、さまざまな作用機序（例えば、VEGF中和、チロシン受容体キナーゼ阻害、アラキドン酸阻害、およびBcl-2アップレギュレーション）を有するもの（グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬など）が含まれる。
【０１２４】
本発明のさらなる態様は、特に少ない副作用で効力をもたらすような他の薬理学的療法、例えば、神経保護薬、薬物流出阻害剤、代謝産物抑制、相乗作用を示す薬剤、ならびに特定の副作用が減少するように設計された薬剤と組み合わせた、CAI化合物およびその関連製剤の局所投与を提供する。
【０１２５】
本発明のさらなる態様は、他の薬理学的薬剤と組み合わせた、本明細書に記載の、CAI化合物またはその製剤の経眼投与による緑内障および炎症性眼疾患などの眼疾患の処置を提供し、そのような他の薬理学的薬剤には、非限定的に、光線力学療法のベルテポルフィン（QLT Pharmaceuticals）、酢酸アネコルタブ（Alcon Research Ltd.）、Macugen（Eyetech Pharmaceuticals）、Lucentis（ラニビズマブ,Genentech）、乳酸スクアラミン（Genaera Corporation）、LY333531（Eli Lilly）、およびFluocinolone（Bausch＆Lomb）、チモロール、ブロモジジン(bromodidine)、シクロスポリン、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキサート、ステロイド類、BDNF、CTF、ならびにTNF-α阻害剤（サリドマイドならびにその誘導体およびプロドラッグなど）が含まれる。
【０１２６】
デキサメタゾンは、ヒトにおいて5mgを1回眼球周囲注射した後、硝子体腔において13ng/mlにて検出された(Weijtens et al. Ophthalmology 107(10): 1932-8 2000; Weijtens et al. Am J Ophthalmol 128(2): 192-7 1999)。硝子体容積を4〜5mlと仮定すると、この場合、硝子体濃度はおよそ0.10〜.13μMとなる。網膜下腔への送達は、結膜下注射を受けた場合には10倍高くなる(Weijtens et al Am J Ophthalmol 123(3): 358-63 (1997))。デキサメタゾンの血清中半減期（18〜36時間）は、CAI（111時間）の血清中半減期よりもかなり短い。CAIの生理学的組織濃度は、CAIを生理的濃度において網膜下腔、および硝子体腔へと効果的に経強膜的送達することができる強膜透過性および延長されたCAIの血清中半減期に基づいて仮定することが理にかなっていると思われるため、1〜10μMの範囲にある(Weijtens et al Ophthalmology 107(10): 1932-8 2000; Weijtens et al Am J Ophthalmol 128(2): 192-7 1999)。持続放出性装置からのCAI化合物またはその製剤の放出速度も好ましい。CAIを用いて構築した硝子体内インプラントの1つの潜在的な欠点は、CAIの吸湿性により急速に膨張することが一部で立証されていることであった(Weijtens et al Am J Ophthalmol 123(3): 358-63 1997)。このような急速膨張は、CAI化合物もしくはその製剤用の非水性貯蔵器、ペレットを開発することにより、または本願に記載のプロドラッグを製剤することにより軽減され得る。
【０１２７】
本発明はまた、CAI化合物またはその製剤と組み合わせた、グルココルチコイドおよび/または神経保護薬の使用も意図する。CAI化合物またはその製剤と組み合わせた、グルココルチコイド単独および/または神経保護薬は、病的眼血管形成、特に、滲出性AMDおよび/またはPDR、ならびにいずれか一方の状態に関連した網膜下または網膜浮腫に罹患している人を処置するために有用である。CAI化合物またはその製剤は、湿性AMDおよびPDRに関連した血管新生を抑制するのに効果がある上に、グルココルチコイドの使用に関連したIOP上昇を制御するために有用である可能性があり、または細小血管障害または網膜血管閉塞症に関連した虚血性損傷から網膜を保護するために有用である可能性がある。
【０１２８】
D.装置を介した送達
さらなる態様は、本明細書に記載の状態の処置のための、インプラントまたは装置形態の薬物送達系と併用しての、CAI化合物またはその製剤の使用を提供する。
【０１２９】
本発明はまた、血管疾患を処置するために用いられる物理的材料インプラント（ステントおよびバンド結紮など）とともに、コーティングとして用いるためのCAI化合物またはその製剤を提供する。好ましい態様において、本発明の、新規なCAI化合物またはその製剤によりコーティングされたステントは、血管損傷（例えば血管形成術、同種または異種移植血管障害；静脈瘤出血、および臓器移植）後の再狭窄または血管閉塞などの血管障害の処置において使用される。
【０１３０】
局部点眼薬形態の薬物の送達はまた、薬物が、角膜を通過し、硝子体、網膜、または他の網膜下構造（網膜色素上皮（「RPE」）または脈絡膜血管系など）で利用される能力に欠けるタンパク質またはペプチドである場合には、ほとんど役に立たない。眼球外挿入物は、長期間にわたって薬剤を放出するコンタクトレンズ送達系である。例えば、JAMA,260:24,p. 3556 (1988)参照。レンズは、一般に、治療化合物の全てが溶解または放出されるまでの数時間または数日間しか続かない。薬剤の持続送達については、頻繁に適用しなおす必要があるため、不便である。さらに、これらのコンタクトレンズは、薬物を角膜および前房にしか提供できない。
【０１３１】
薬物の直接送達は、まれに表面的チューブ(extemraliz tubes)を用いても行われた。この場合には、チューブの一方の端を患者の眼角に挿入する必要がある。チューブのもう一方の端は、患者の額にテープで貼り、隔膜を終端とし、それを通じて薬剤が送達される。この方法は、苦痛な上に不便であるため、望ましくない。隔膜を通じて薬剤を注入しなくてはならないため、この装置では薬剤の持続送達ができない。さらに、そのようなチューブは感染する可能性があり、場合によっては、最終的に患者が失明する恐れがある。薬物の直接送達は、薬物またはその薬物を含むもしくは含んでなるミクロスフェアの眼内注射によっても行うことができる。しかし、ミクロスフェアは、眼内を、視軸へまたは隣接する組織部位へと移動する傾向がある。
【０１３２】
ガンシクロビルの眼への送達には、眼内挿入物が現在提供されている。Vitrasertとして公知のその装置は、非タンパク質ヌクレオシド類似体であるガンシクロビルを含有する、非浸食性の、ポリマーに基づく持続放出性パッケージからなる。その装置は、サイトメガロウイルス網膜炎を処置するために、眼の硝子体液に、手術により植え込まれる。例えば、Anand,R.,et al.,Arch. Ophthalmol.,111,pp. 223-227 (1993)参照。米国特許第5,466,233号にもう1つの眼内挿入物が開示されている。この鋲型装置は、鋲の頭部が目の外側にあり、強膜表面に隣接するように、手術により植え込まれる。鋲は、強膜を横断し、硝子体液にまで及んでおり、そこで硝子体での薬物放出をもたらす。
【０１３３】
本発明のCAI化合物またはその製剤は、眼インプラントとして手術により投与してよい。一例として、ポリビニルアルコールまたはポリ酢酸ビニルもしくは一部加水分解された（例えば、約1％〜約99％加水分解された）ポリ酢酸ビニルの拡散性内壁を有する、ミリグラム（例えば、約1mg〜約100mgの範囲にある）量のCAIの入った貯蔵容器を強膜内または強膜上に植え込んでよい。別の例として、ミリグラム量のCAIを、寸法約2mm×4mmの、生体適合性であり、任意で、生分解性である高分子（ポリカプロラクトン、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）など）、もしくはポリ無水物、または脂質（セバシン酸など）で作られたポリマーマトリックスに組み込んでよく、強膜上または眼内に植え込んでよい。これは、通常、局部麻酔薬または局部麻酔薬のいずれかを行い、角膜後部に小（3〜4mm）切開を加えた患者に行われる。その切開を通して、CAI化合物またはその製剤を含むマトリックスが挿入され、9-0ナイロンを使用して強膜に縫合される。
【０１３４】
例えば、その開示内容が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,773,019号は、薬物を眼に送達させるための植え込み可能な制御放出性装置について開示しており、その植え込み可能な装置は、有効量の低溶解性薬物の入った内部コアを備え、低溶解性薬物に対して透過性を有する非生体浸食性ポリマーコーティング層で覆われている。その開示内容が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,378,475号は、薬物を含む内部コアまたは貯蔵器と、その薬物の通過に対して本質的に不透過性を有する第1のコーティング層と、その薬物に対して透過性を有する第2のコーティング層とを備えた持続放出性薬物送達装置について開示している。この第1のコーティング層は、内部コアの少なくとも一部を覆っているが、その内部コアの少なくともごく一部は、その第1のコーティング層でコーティングされていない。この第2のコーティング層は、第1のコーティング層と内部コアの非コーティング部分とを実質的に完全に覆っている。その開示内容が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,853,224号は、前眼房および/または後眼房への植込みのためにマイクロカプセル化した薬物を含む生分解性眼インプラントについて開示している。
【０１３５】
ポリマーカプセル化剤または脂質カプセル化剤は、カプセル剤の主要な要素である。その開示内容が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,164,188号は、眼の脈絡膜上での生分解性インプラントの使用について開示している。このようなインプラントは、一般に、カプセル封入される。そのカプセルは、大部分がポリマーカプセル化剤である。移動することなく、脈絡膜上の特定の領域に配置することが可能である「オキシセル、ゼラチン、シリコンなどのような」材料も使用することができる。その開示内容が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,120,789号は、中でも、動物において固体マトリックスをインサイチュー形成させるための非ポリマー組成物の使用、および医療用具としてまたは生物学的に活性な薬剤の持続放出性送達系としての組成物の使用について開示している。そのようなインプラントに従って、生命に関わらない疾患を処置するために、患者に本発明のCAI化合物またはその製剤を提供することができる。
【０１３６】
本発明の製剤を送達させるために使用できるもう1つの植え込み可能な装置は、その開示内容が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,869,079号に記載されている生分解性インプラントである。CAI化合物またはその製剤を、例えばコーティングとして加えることができるさらなる体内装置としては、非限定的に、カテーテル、ステント、血管形成術用バルーン、ペースメーカーなどが含まれる。
【０１３７】
本発明のさらに他の局面において、身体通路の内腔を拡大させるために、その通路が拡大されるように、その通路にステントを挿入すること（そのステントは一般に管状構造を有し、そのステント構造の表面はCAI化合物を、任意でパクリタキセルの存在下で含む組成物でコーティングされている）を含む方法が提供される。本発明の種々の態様において、胆道閉塞を除去するために、胆道に胆管ステントを挿入することを含む方法；尿道閉塞を除去するために、尿道に尿道ステントを挿入することを含む方法；食道閉塞を除去するために、食道に食道ステントを挿入することを含む方法；および気管/気管支閉塞を除去するために、気管または気管支に気管/気管支ステントを挿入することを含む方法が提供される。これらの各態様において、そのステントは、一般に管状構造を有し、その構造の表面は、CAI化合物またはその製剤を含む組成物と、任意で、併用療法のための他の薬学的に許容される活性薬剤とでコーティングされている。
【０１３８】
V.有効性および安全性動物モデル
CAI親化合物、および本明細書において記載されている本発明のCAI化合物またはその製剤の由来となる成分については、非電位依存性カルシウムチャネルの阻害による細胞内カルシウムの減少に関連した増殖抑制および転移抑制作用を有することが立証されている。さらに、血管新生性疾患に効力を示すCAIの抗血管形成活性（このCAIは、CAI化合物もしくはその製剤に含まれ、または本発明の対象である薬物送達系および投与経路を介して適用される有効成分である）については、十分に確立されている。
【０１３９】
本明細書に記載されているように直接的に、または薬物送達方法もしくは装置と併せて使用されたCAI化合物またはその製剤は、局所疾患療法として臨床的に用いる場合、現在までに記載されたCAIの全身療法と比べて高度に有利な治療効力と安全性を有する。本発明のCAI化合物またはその製剤、および投与方法の利点は、標的組織に対して有効で安全な、制御された遊離CAI薬物濃度によりもたらされる。本明細書に記載の疾患を処置するためのCAI化合物またはその製剤、および本明細書に記載の薬物送達系の有効性は、標準的なインビボ動物試験疾患モデルを用いて確認することができる。これらのモデルには、マウス網膜血管新生未熟児網膜症モデル(Smith LE et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 35(1): 101-11,1994)（その方法は参照により本明細書に組み入れられる）、ならびに脈絡膜内皮細胞およびRPE培養物での抗増殖性効果の実証(Hoffman et al Ophthalmologe 2004)（その方法は参照により本明細書に組み入れられる）が含まれる。さらに、ヒト増殖性眼疾患または血管新生性眼疾患を処置するために適した、制御された安全レベルをもたらすCAI化合物またはその製剤の能力は、動物における標準的なインビボ動物試験の眼薬物動態学的および薬力学的研究を用いて確認することができる。
【０１４０】
本明細書に記載の発明品であるCAI化合物またはその製剤の由来となるCAI親化合物の有効成分については、非電位依存性カルシウムチャネルの阻害により細胞内カルシウム濃度を減少させる主要な薬理学的作用が明示されており(Kohn,E.C. et al. CAI. Cancer Res. 54:935-942,1994)、従ってさまざまなシグナル伝達プロセスに影響を及ぼす。さらに、CAIの薬理学的作用機序には、（非限定的に）増殖因子（例えばVEGF）、サイトカイン（例えばIL-6）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMps）およびアラカドン酸を含む疾患媒介分子の阻害が含まれる(Felder,C.C et al. J Pharmacol Exp Ther. 257:967-971,1991; Fox DA et al. Ann N Y Acad Sci; 893:282-5,1999; Cole K. et al.,Cancer Metastasis Rev. Mar; 13(l):31-44,1994)。CAIに関して記載されたこれらの薬理学的機構は、生命に関わる癌適応症において全身投与される薬物としてのCAIの現在の臨床応用に関連するさまざまな癌細胞種（黒色腫癌、乳癌、扁平上皮癌、前立腺癌、卵巣癌、膠芽腫癌、結腸癌および肺小細胞癌）への抗増殖作用の基本的原理を供与する。さらに、CAIに関して記載されたこれらの薬理学的機構は、本発明に直接関連する他の非癌細胞種（非限定的に、ヒト血管および網膜内皮細胞、網膜色素および脈絡膜内皮細胞（(Hoffman et al Ophthalmologe 2004)、リンパ球および好酸球などの炎症細胞を含む）に対する抗増殖作用の基本的原理を供与する。さらに、ニューロンでの細胞内カルシウムの（例えば、虚血状態におけるグルタミン酸塩過剰によるNMDA受容体チャネルの病的活性化により媒介されるような）病的増加は、神経細胞死を引き起こすことが分かっているため、本発明では、本明細書に記載されるようにCAI化合物またはその製剤を投与することにより、神経を保護することができると期待される。従って、本明細書に記載のCAI化合物またはその製剤は、薬理学的機構に基づき、本明細書に記載されているような関連疾患の疾患処置に関して抗血管形成効果、抗炎症効果および神経保護効果を有する。
【０１４１】
直接的に使用されるか、または本明細書に記載される薬物送達方法もしくは装置と併せて使用されるCAI化合物またはその製剤は、局所疾患療法として臨床的に用いる場合には、現在までに記載されたCAIの全身療法と比べて、高度に有利な治療効力と安全性を有する。本発明のCAI化合物またはその製剤、および投与方法の利点は、標的組織に投与されるまたは標的組織に到達する、有効で安全な、制御された遊離CAI薬物濃度によりもたらされる。患者において記載される癌における有効性と関係していたCAIの血漿濃度は、およそ1.0〜10マイクロモルの間であるが、許容され難い毒性と関係があるのは血漿濃度が100マイクロモルを上回る場合である。本発明では、本発明のCAI化合物またはその製剤によってもたらされる、局所標的組織において治療効果を示すCAIの薬理学的に活性な濃度は0.5〜100マイクロモルの間に及ぶと予想される。具体例として、本発明では、CAI化合物または活性CAI成分5mgを含むその製剤の眼周囲投与により、CAIが1日にわたり0.1〜10マイクロモル濃度に及ぶ濃度で標的網膜下区画および硝子体区画に供給されると予想される。本明細書に記載の疾患に適した制御された安全レベルをもたらすCAI化合物またはその製剤の能力は、健常な動物または動物疾患モデルにおける標準的なインビボ薬物動態研究を用いて確認することができる。CAI化合物またはその製剤を、本明細書に記載されるように投与し、標的組織のサンプルをCAI有効成分の濃度について公知の方法、（例えば、それらの開示内容が参照により全体として本明細書に組み入れられるTutsch,K.D. et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 37:A1133,1996）または組織に適合した生物学的分析法を用いて解析する。例えば、活性CAI成分5mgを含むCAI製剤を、眼周囲投与によりウサギに投与し、24時間にわたり異なる時点でそれらの動物を犠牲にする。眼から組織および房水サンプルを採取し、CAI有効成分を抽出し、標的疾患区画（網膜区画、脈絡膜区画および硝子体区画を含む）に対する適当な内部標準を用いてHPLC-MS分析に供する。
【０１４２】
本明細書に記載の疾患を処置するための、CAI化合物またはその製剤の、単独での、または本明細書に記載の薬物送達系と併用しての有効性は、インビボ動物試験疾患モデルを用いて確認することができる。これらのモデルには、マウス網膜血管新生未熟児網膜症モデルが含まれる(Smith LE et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 35(1): 101-11,1994、その方法は、参照により本明細書に組み入れられる）。このモデルにおいては、生後7日目に子マウスをそれらの授乳母体とともに75％O2に置く。それらをこの酸素濃度にて5日間維持し、その時点でそれらを酸素正常状態に戻す。次の5日間、本明細書に記載の方法を用いて、子にCAI化合物またはその製剤を投与する。17日目に、それらの動物を安楽死させ、摘出し、眼を4％緩衝パラホルムアルデヒドで一晩固定した後、生理食塩水に移し、パラフィン包埋し、切片を作成する。連続切片を回収し（6ミクロン切片、各第30切片）、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。次いで、処置の識別を知らされない個人が網膜前核数をカウントし、CAI化合物またはその製剤の網膜前核数の減少への効果を、対照と比較して評価する。各眼につき少なくとも8切片をカウントする。もう1つのモデルには、加齢性黄斑変性症によく似た虚血誘導性脈絡膜血管新生の成体マウスモデルがある。このモデルにおいては、成体マウスを、Ryanの方法と同様の方法によりレーザー光凝固術に供する(Ryan SJ. Et al. Trans Am Ophthalmol Soc. 77:707-745,1979（その方法は、参照により本明細書に組み入れられる）。脈絡膜破裂と、続いて起こる血管新生を誘導するために、アルゴン緑色波長レーザーを910〜1030mWのパワーで0.05秒間用いて、脈絡膜に3つの火傷スポットを作製する。それらの火傷は、脈絡膜の四分円部位3箇所、直径1ディスク領域で、視神経から1ディスク領域にある。この一定した距離に従って、それらの火傷を再生させることも互いに分離させることも可能である。大多数の場合、レーザーにより気泡が生じ、この気泡はブルーフ膜破裂を示す。動物の5％未満において、処置に際して出血に気付く場合がある。レーザー光凝固術の施術の2週間後に、それらのマウスを安楽死させ、脈絡膜血管新生の評価のために眼を摘出する。
【０１４３】
他の疾患モデルとしては、再狭窄を含む適用に関連した宿主対移植組織拒絶反応に関する異種移植モデルが含まれる。本発明のもう1つの目的は、他の増殖性疾患および血管形成疾患の局所処置を提供することであり、この局所処置には、重度の乾癬、湿疹および酒さを含む重度の皮膚疾患に対するCAI化合物またはその製剤の局部送達、ならびに血管および炎症細胞増殖を阻害することによる重度の関節炎に対する局所関節内投与が含まれる。
【０１４４】
VI.治療的適用
一態様において、本発明のCAI化合物およびその製剤は、生命に関わらない疾患に罹患しているヒト患者への、そのような疾患の処置法としての投与に使用することができ、その生命に関わらない疾患は、例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、浮腫性疾患、神経変性および/もしくは神経毒性疾患、またはシグナル伝達介在性疾患、またはマトリックスメタロプロテイナーゼ介在性疾患であり得る。
【０１４５】
本発明のCAI化合物またはその製剤の投与によって直接または間接的に媒介することができる疾患または障害の例としては、非限定的に、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞症、脈絡膜および網膜の血管腫様増殖、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、虹彩ルベオーシス、虹彩炎、ブドウ膜炎、新生物、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜血管新生、硝子体切除術と水晶体切除術を併用した結果として起こる血管新生、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頚動脈虚血、網膜動脈/静脈閉塞症、例えば網膜中心動脈閉塞症および網膜静脈分枝閉塞症、眼挫傷損傷、および未熟児網膜症、ならびにその他の血管異常、例えば網膜色素変性症、眼内炎、感染性疾患、非感染性炎症性疾患、眼虚血症候群、網膜周辺部変性、網膜変性および腫瘍、脈絡膜障害および腫瘍、硝子体障害、網膜剥離、非穿通性外傷および穿通性外傷、白内障術後合併症、および炎症性視神経障害が含まれる。
【０１４６】
本発明のCAI化合物またはその製剤単独で、またはその併用療法で処置できる、遺伝性変性網膜および硝子体網膜疾患としては、原発性色素性網膜症、全ての遺伝子型（眼関連のみ）；常染色体優性網膜色素変性症（例えば、桿体-錐体および錐体-桿体変性）；常染色体劣性網膜色素変性症（例えば、桿体-錐体および錐体-桿体変性）、レーバー先天性黒内障；X染色体連鎖劣性色素性網膜症、例えば、脈絡膜欠如症、続発性色素性網膜症（全身性疾患に関連する網膜症）；常染色体優性色素性網膜症、例えば、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、シュタイネルト病、ピエール・マリー症候群）；常染色体優性色素性網膜症、例えば、真性糖尿病、マンノシドーシス、ムコ多糖症、バッテン病、レフサム病、アッシャー症候群；X染色体連鎖劣性色素性網膜症、例えば、ハンター症候群；結膜炎、例えば、アレルギー性結膜炎、慢性結膜炎、コンタクトレンズに関連する結膜炎、結膜潰瘍、薬物に関連する結膜炎；ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎、慢性疾患、例えば、加齢性黄斑汎ブドウ膜炎、網膜炎、糖尿病による変性(degeneration diabetes mellitus)、感染性脈絡膜炎、硝子体炎、疾患（例えば、結核、梅毒、サイトメガロ-強膜炎/上強膜炎、ウイルス網膜炎）、物理的変化（例えば、UV性虹彩毛様体炎、放射線）、化学物質（例えば、酸、眼内炎腐食性溶媒）、ならびに免疫学的病因（例えば、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、角膜潰瘍疾患、および他の膠原血管病）の結果としての損傷が含まれる。フォン・ヒッペル・リンダウ症候群は、眼症状および非眼症状の両方を発現する特定血管新生性疾患であり、これらの症状発現はCAI化合物およびそれらの製剤により処置可能であるはずである。
【０１４７】
本発明の化合物、製剤、および方法は、眼症状と非眼症状の両方を有する疾患または状態から起こる眼症状を処置するために用いてもよい。いくつかの例としては、AIDS関連障害（サイトメガロウイルス網膜炎および硝子体障害など）；妊娠関連障害（高血圧性網膜変化など）；ならびに種々の感染性疾患（結核、梅毒、ライム病、寄生虫性疾患、イヌ回虫、眼ハエウジ病(ophthalmonyiasis)、嚢虫症(cyst cercosis)、および真菌感染症など）の眼に関する影響が含まれる。非眼疾患としては、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、角膜炎、結膜炎、強膜炎、扁平上皮細胞癌およびコンジロームも含まれる。
【０１４８】
成体動物における血管形成および血管新生は、通常、病理学的過程であり、正常な胚形成（例えば胚血管系の発達）において通常起こる非病理学的血管新生とは直接対比される。本発明によれば、血管新生とは、具体的には、病的血管新生をさす。異常なまたは病的血管形成は、数多くの病態における重要な要素である。例えば、血管形成は、脳、泌尿生殖器系、リンパ系、胃、喉頭および肺のようなほとんどの固形腫瘍の重大な要素である。これらとしては、組織球性リンパ腫、肺腺癌および小細胞肺癌が含まれる。網膜における異常な血管増殖は、視覚性変性を引き起こす可能性があり、この視覚性変性によって失明に至る場合がある。従って、本発明は、血管新生の処置のためのCAI化合物およびその製剤を提供する。
【０１４９】
本発明の化合物は、血管内皮細胞の増殖を阻害するためにも使用することができ、それについては、移植血管疾患（血管形成術などの血管損傷後の再狭窄または血管閉塞、同種または異種移植血管障害、移植血管アテローム性動脈硬化症など）の処置、および臓器移植（例えば、心臓、肝臓、肺、腎臓または膵臓移植）における使用が示されている(Weckbecker et al,Transplantation Proceedings 1997,29,2599-2600)。
【０１５０】
本発明はまた、重度の乾癬、接触性皮膚炎、湿疹および酒さを含む重度の皮膚疾患；重度の関節炎；ならびに他の血管および炎症細胞増殖性疾患（例えば、関節リウマチ；脊椎関節症；痛風性関節炎；変形性関節症；全身性紅斑性狼瘡；若年性関節炎；喘息；気管支炎；月経痙攣；腱炎；滑液包炎；乾癬、湿疹、火傷、および皮膚炎などの皮膚関連状態；炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの胃腸状態；結腸直腸癌；片頭痛；結節性動脈周囲炎、甲状腺炎；再生不良性貧血；ホジキン病；強皮症；リウマチ熱；1型糖尿病；重症筋無力症；サルコイドーシス；ネフローゼ症候群；ベーチェット症候群；多発性筋炎；歯肉炎；過敏症；損傷後に生じる腫脹；心筋虚血など）の処置も提供する。
【０１５１】
さらに、異常なシグナル伝達/増殖に依存する病態を、本発明のCAI化合物もしくはその製剤、または方法によって処置してもよい。シグナル伝達/増殖異常の可能性のある疾患としては、膠原血管炎（すなわち全身性紅斑性狼瘡および関節リウマチ）、神経系疾患（すなわち認知症および神経伝導疾患）、輸送系の疾患（すなわち嚢胞性繊維症）、薬剤の毒性作用（すなわちシスプラチン関連の神経障害）、および細胞機能不全（すなわち、骨髄機能不全(myelodysfunction)症候群）、血管腫、およびコラーゲン血管炎を含み得る。
【０１５２】
本発明の一態様は、CAI化合物またはその製剤の局所経眼投与を提供する。この局所経眼投与には、注射もしくは無針システムによる眼周囲、眼球後、硝子体内、網膜下、後部強膜近傍、局部および結膜下投与、または局所点滴注入、滴剤、軟膏剤による、もしくはコンタクトレンズ、装置およびインプラントなどの薬物送達系を併用した局部投与を用いる。関連態様は、本明細書に記載されるように直接的に、または薬物送達系と併用して、CAI化合物およびその関連製剤を局所経眼投与することによる、糖尿病性網膜症（DR）、血管新生増殖性加齢性黄斑変性症(ARMD)、糖尿病性黄斑浮腫（DME）、類嚢胞黄斑浮腫（CME）および眼腫瘍（網膜芽細胞腫（RB）など）、未熟児網膜症（ROP）、網膜血管閉塞症（RVO）、ブドウ膜炎、緑内障、角膜血管新生、虹彩血管新生、血管新生緑内障、虚血性神経損傷、ならびに翼状片を含むさまざまな眼疾患の処置を提供する。
【０１５３】
以下の実施例により、本発明を実施するための手順を例示する。これらの実施例は限定するものとして解釈されるべきでない。
【０１５４】
実施例を説明する前に、いくつかの略語を定義することが好都合である。当然のことではあるが、以下の略語は、本願を通じて用いられる。
CAI＝5-アミノ-［4-（4-クロロベンゾイル）-3,5-ジクロロベンジル］-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド
Tween80＝モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
Pluronic＝ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体
Pluronic F-68、F-127＝α-ヒドロ-ω-ヒドロキシポリ（オキシエチレン）-ポリ（オキシプロピレン）-ポロキシエチレンブロック共重合体
【０１５５】
実施例1-安定した、オートクレーブ処理可能なCAI化合物の水性製剤を調製および同定するための手順
基本手順
非晶質固体遊離塩基形態の、式I（5-アミノ-［4-（4-クロロベンゾイル）-3,5-ジクロロベンジル］-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド）を有するCAI活性薬剤成分（このCAI活性薬剤成分は、有機化学の当業者により、米国特許第4,590,201号および第5,602,156号に記載されている手順に従って合成することができる）を、まず40℃にて最少量の無水エタノールに溶かす。この溶液に、イオン性界面活性物質（好ましくは、親油性有機酸、オレイン酸のような少なくとも8個の炭素原子を有する酸）、脂肪酸アルキルエステルおよび/またはモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、もしくはグリセリドなどの有機油（例えば、ダイズ油、またはそれらの混合物）、ならびに他の有機可溶化添加剤（例えば、Tween類、Pluronic類、シクロデキストリン類、ポリソルベート類、ソルビタンエステル類、スクロエステル(sucroester)類、および他の非イオン性界面活性物質、ポリエチレングリコール類、特に周囲温度にて液体であるもの）から選択される添加剤を、CAIを濃度1〜200mg/mLで含有する澄明溶液が生じる割合で加える。これらの主要製剤成分の好ましい割合は、CAI濃度1〜100mg/mLを得るための適合性に基づいて選択される。得られたCAIの有機溶液に水を添加した後、CAIを含む安定した水性有機混合物が、均一溶液として、安定したエマルジョン、または自己乳化型乾燥粉末として生じる。エバポレーション（例えば、減圧下でロータリーエバポレーターを用いる）により、上記の得られた有機混合物からエタノールを除去する。得られた有機混合物に水を加え、pHを許容される治療上適用可能な範囲（好ましくは約pH3.0〜約pH8.0、より好ましくは約pH5.0〜約pH8.0）に調整する。正確なpH調整は、所望のpHを提供するために十分な量の塩基性溶液（好ましくは水酸化ナトリウム水溶液）または酸性溶液（好ましくは塩酸水溶液）あるいは両方の添加により行う。
【０１５６】
好ましい予備製剤は、まず、周囲温度範囲内で少なくとも3日間放置後の、最終溶液の、別個の有機相と水相への分離に対する安定性に基づいて単純な検査により選択される。相分離する製剤は不安定であるため廃棄する。次に、安定な滅菌製剤を、製剤中に存在し得る微生物を効果的に死滅させるのに適した温度にて十分な時間（例えば、121℃約30分間）オートクレーブ処理することにより調製する。
【０１５７】
安定な滅菌製剤を製造するための代替方法は、滅菌濾過膜による濾過（例えば0.1ミクロン膜、0.2ミクロン膜）により容易に行うことができる。
【０１５８】
製剤1
製剤1を、実施例1に記載の基本手順に従って、以下の量の試薬または対応する相対的組成比を用いて調製する：CAI遊離塩基（50mg)、オレイン酸（150mg）、ダイズ油（150mg）、Tween-80(100mg)、Pluronic F-68（100mg）。水で最終CAI濃度36mg/mL（3.6％）に希釈すると、乳白色の外観をもつクリーム状のエマルジョンが生成する。製剤1のエマルジョンは、実施例1に定義される相分離に対する安定性に基づいて安定している。その活性CAI成分は、実施例1に定義される圧力15psiにて121℃のオートクレーブ滅菌条件に対して安定している。従って、製剤1をこれらの条件下で30分間オートクレーブ処理した後では、UV検出を用いた逆相高速液体クロマトグラフィー（RP-HPLC）分析でCAIの分解も新たな不純物の生成も検出できなかった（条件：RP-18カラム：粒径5μ、長さ＝13cm、径＝8mm；溶媒系：溶媒A＝0.001％トリフルオロ酢酸、溶媒B＝アセトニトリル、勾配＝流速2.5mL/分にて12分にわたり80％A/20％B〜10％A/90％B；CAI保持時間＝6.3分）。
【０１５９】
製剤2
製剤2を、実施例1に記載の基本手順に従って、以下の量の試薬または対応する相対的組成比を用いて調製する：CAI遊離塩基（50mg）、オレイン酸（200mg）、ダイズ油（200mg）およびTween-80(100mg)。水で最終CAI濃度60mg/mL（6.0％）に希釈すると、乳白色の外観をもつエマルジョンが生成する。製剤2のエマルジョンは、周囲温度における相分離に対する安定性に基づいて安定している。その活性CAI成分は、実施例1に定義される圧力15psiにて121℃のオートクレーブ滅菌条件に対して安定している。従って、製剤2をこれらの条件下で30分間オートクレーブ処理した後では、UV検出を用いたRP-HPLC分析によってCAIの分解も新たな不純物の生成も検出できなかった（条件：RP-18カラム：粒径5μ、長さ＝13cm、径＝8mm；溶媒系：溶媒A＝0.001％トリフルオロ酢酸、溶媒B＝アセトニトリル、勾配＝流速2.5mL/分にて12分にわたり80％A/20％B〜10％A/90％B；CAI保持時間＝6.3分）。
【０１６０】
製剤3
製剤3を、実施例1に記載の基本手順に従って、以下の量の試薬または対応する相対的組成比を用いて調製する：CAI遊離塩基（50mg）、オレイン酸（300mg）、Pluronic F-127（100mg）およびTween-80（100mg）。水で最終CAI濃度36mg/mL（3.6％）に希釈すると、乳白色の外観をもつクリーム状のエマルジョンが生成する。製剤3のエマルジョンは、周囲温度における相分離に対する安定性に基づいて安定している。その活性CAI成分は、実施例1に定義される圧力15psiにて121℃のオートクレーブ滅菌条件に対して安定している。従って、製剤3をこれらの条件下で30分間オートクレーブ処理した後では、UV検出を用いたRP-HPLC分析によってCAIの分解も新たな不純物の生成も検出できなかった（条件：RP-18カラム：粒径5μ、長さ＝13cm、径＝8mm；溶媒系：溶媒A＝0.001％トリフルオロ酢酸、溶媒B＝アセトニトリル、勾配＝流速2.5mL/分にて12分にわたり80％A/20％B〜10％A/90％B；CAI保持時間＝6.3分）。
【０１６１】
製剤4
製剤4を、実施例1に記載の基本手順に従って、以下の量の試薬または対応する相対的組成比を用いて調製する：CAI遊離塩基（50mg）、オレイン酸（150mg）、ダイズ油（150mg）、Pluronic F-68（100mg）およびTween-80（100mg）。水で最終CAI濃度36mg/mL（3.6％）に希釈すると、乳白色の外観をもつクリーム状のエマルジョンが生成する。製剤4のエマルジョンは、周囲温度における相分離に対する安定性に基づいて安定している。その活性CAI成分は、実施例1に定義される圧力15psiにて121℃のオートクレーブ滅菌条件に対して安定している。従って、製剤4をこれらの条件下で最大30分間オートクレーブ処理した後では、UV検出を用いたRP-HPLC分析によってCAIの分解も新たな不純物の生成も検出できなかった（条件：RP-18カラム：粒径5μ、長さ＝13cm、径＝8mm；溶媒系：溶媒A＝0.001％トリフルオロ酢酸、溶媒B＝アセトニトリル、勾配＝流速2.5mL/分にて12分にわたり80％A/20％B〜10％A/90％B；CAI保持時間＝6.3分）。
【０１６２】
製剤5
製剤5を、実施例1に記載の基本手順に従って、以下の量の試薬または対応する相対的組成比を用いて調製する：CAI遊離塩基（50mg）、オレイン酸（150mg）、ダイズ油（150mg）、Pluronic F-127（100mg）およびTween-80（100mg）。水で最終CAI濃度36mg/mL（3.6％）に希釈すると、乳白色の外観をもつクリーム状のエマルジョンが生成する。製剤4のエマルジョンは、周囲温度における相分離に対する安定性に基づいて安定している。その活性CAI成分は、実施例1に定義される圧力15psiにて121℃のオートクレーブ滅菌条件に対して安定している。従って、製剤5をこれらの条件下で30分間オートクレーブ処理した後では、UV検出を用いたRP-HPLC分析によってCAIの分解も新たな不純物の生成も検出できなかった（条件：RP-18カラム：粒径5μ、長さ＝13cm、径＝8mm；溶媒系：溶媒A＝0.001％トリフルオロ酢酸、溶媒B＝アセトニトリル、勾配＝流速2.5mL/分にて12分にわたり80％A/20％B〜10％A/90％B；CAI保持時間＝6.3分）。
【０１６３】
製剤6
製剤6を、実施例1に記載の基本手順に従って、以下の量の試薬または対応する相対的組成比を用いて調製する：CAI遊離塩基（25mg）、オレイン酸（150mg）、ダイズ油（150mg）、Pluronic F-68（100mg）およびTween-80（100mg）。水で最終CAI濃度8mg/mL（0.8％）に希釈すると、乳白色の外観をもつクリーム状のエマルジョンが生成する。製剤6のエマルジョンは、周囲温度における相分離に対する安定性に基づいて安定している。その活性CAI成分は、実施例1に定義される圧力15psiにて121℃のオートクレーブ滅菌条件に対して安定している。従って、製剤6をこれらの条件下で30分間オートクレーブ処理した後では、UV検出を用いたRP-HPLC分析によってCAIの分解も新たな不純物の生成も検出できなかった（条件：RP-18カラム：粒径5μ、長さ＝13cm、径＝8mm；溶媒系：溶媒A＝0.001％トリフルオロ酢酸、溶媒B＝アセトニトリル、勾配＝流速2.5mL/分にて12分にわたり80％A/20％B〜10％A/90％B；CAI保持時間＝6.3分）。
【０１６４】
実施例2-硝子体内注射
さまざまなインビトロおよびインビボモデル系において薬理学的に有効なCAIの濃度の0.5〜10マイクロモル濃度は、制御された用量の使用を4〜6週間の長期に維持するための眼の区画約4〜5mLにおける薬物の用量0.2ng〜40ngと一致し、CAI有効成分50ng〜500ngまたはそれ以上の用量範囲を示す。
【０１６５】
硝子体内注射は、トリアムシノロン、Macugen、またはLucentisと同様のプロトコールにより、下側頭毛様体扁平部を介して投与される。結膜下投与されるデキサメタゾン5mgの単回投与では、網膜下腔および硝子体においてマイクロモル濃度に達し得、CAIは同様の経強膜透過動態を有するため、本発明者らは眼周囲投与の初回用量5〜50mgを提示する。有効量の対象化合物が処置に用いられる。
【０１６６】
熟達した臨床医が理解するように、本発明に従って用いられる化合物の用量は、化合物および処置する状態に応じて異なる。選択される用量に影響を及ぼす因子には、例えば、受容患者の年齢、体重、および臨床症状；ならびに処置を施す臨床医または施術者の経験および判断がある。他の因子としては、投与経路、患者、患者の病歴、疾患過程の重症度、および特定化合物の効力が含まれる。用量は、患者に許容され難い毒性を生じることなく、処置される疾患の症状または徴候を改善するために十分な量であるべきである。一般に、化合物の有効量とは、症状の主観的な軽減、または臨床医もしくは他の資格を有する観察者により認識される客観的に確認できる改善のいずれかを提供する量である。
【０１６７】
実施例3-単成分製剤
成分濃度w/v％  CAI0.1〜2％  リン酸二水素ナトリウム二水和物0.051％  リン酸二ナトリウム十二水和物0.5％  チロキサポール0.05〜0.4％  塩化ナトリウム0.76％  NaOH/HClにより5.0〜8.4にpH調整  注射用水適量  100％。
【０１６８】
実施例4-ステロイド組合せ製剤
成分濃度w/v％  CAI0.1〜2％  トリアムシノロンアセトニド0.5〜4.0％  リン酸二水素ナトリウム二水和物0.051％  リン酸二ナトリウム十二水和物0.5％  チロキサポール0.05〜0.4％  塩化ナトリウム0.76％  NaOH/HClにより5.0〜8.4にpH調整  注射用水適量  100％。
【０１６９】
実施例5-神経保護用組合せ製剤
成分濃度w/v％  CAI0.1〜2％  神経保護薬0.5〜4.0％  リン酸二水素ナトリウム二水和物0.051％  リン酸二ナトリウム十二水和物0.5％  チロキサポール0.05〜0.4％  塩化ナトリウム0.76％  NaOH/HClにより5.0〜8.4にpH調整  注射用水適量  100％。
【０１７０】
実施例6-キレート剤組合せ製剤
成分濃度w/v％  CAI0.1〜2％  キレート剤0.5〜4.0％  リン酸二水素ナトリウム二水和物0.051％  リン酸二ナトリウム十二水和物0.5％  チロキサポール0.05〜0.4％  塩化ナトリウム0.76％  NaOH/HClにより5.0〜8.4にpH調整  注射用水適量  100％。
【０１７１】
実施例7-局部製剤
CAI局部製剤の典型例は、以下のとおりである：成分濃度w/v％（好ましい範囲）  CAI Polyquad 0.0005〜0.01％（0.0001％）  HPMC（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）0.02〜1.0％（0.5％）  マンニトール（b）0.0〜5.0％（3.82％）  塩化ナトリウム（d）0.0〜0.8％（0.17％）  エデト酸二ナトリウム0.0〜0.2％（0.01％）  ポリソルベート-80（c）0.005〜0.4％（0.05％）  NaOHおよび/またはHCl適量でpH5.0〜8.4（6.8〜7.8）  精製水適量  100％。（a）他の好適なポリマーとしては、HPMC、HEC（ヒドロキシエチルセルロース）、CMCナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）のようなセルロース系ポリマー、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリアクリルアミド、および生成物に粘性を与え、懸濁液を安定させる他の水混和性/可溶性ポリマーが含まれる。（b）イオン性物質と、さらに非イオン性物質の両方を使用して、単独でまたは組み合わせてその生成物のモル浸透圧濃度を調整する。これは懸濁液も安定化する。（c）使用できる他の界面活性物質は、非イオン性界面活性物質（チロキサポール、Tween、Span）、陰イオン性界面活性物質（レシチン、水添レシチン）、または陰イオン性界面活性物質（ラウリル硫酸ナトリウム、胆汁酸塩）である。
【０１７２】
以下に意図される血管形成の臨床例は、処置法の例として示し、限定するものではない。関連する原理は同様であって、当業者の読者には個々の臨床症状の再検討および本発明の組成物の好ましい態様に基づいて明らかであるため、その他の全身または限局性血管形成の処置の実例は例示していない。
【０１７３】
実施例8-糖尿病合併症
患者Aは、糖尿病の急性再発、例えば糖尿病性昏睡を起こしていると判定されている。患者Aは、過去20年間にわたる糖尿病歴があり、進行性糖尿病性網膜症、腎症、および神経障害から衰弱が増している。患者Aは、汎網膜光凝固術(panretinal laser photocoagulopathy)をまだ受けていないが、患者Aは、黄斑浮腫に対して焦点レーザーでの処置を受けたことがある。網膜検査により、患者Aは糖尿病性網膜症研究（DRS）ガイドラインによる汎網膜光凝固の許容限界基準にまで達していないことが示される。
【０１７４】
本発明によれば、患者Aには、汎網膜光凝固術の必要性を遅延または除去する目的で、フォローアップ訪問および本発明のCAI化合物を用いる低用量処置を計画する必要がある。患者Aは、50マイクログラム/注射という高用量のCAIの直接硝子体内注射を週1回4週間受ける。毎週の注射の用量は一定であり、患者Aは汎網膜光凝固術に関してスケジュール管理され、週1回の網膜検査フォローアップを継続して疾病経過を判定し、汎網膜光凝固術の必要性を確認する。
【０１７５】
血管新生の退行後、患者Aは、必要に応じて黄斑浮腫に対して焦点レーザー療法を用いた処置を受け、患者の臨床症状に応じて、血管新生退行を維持するように調整された投与頻度および用量で、月1回またはそれより低い頻度で、CAIの硝子体内注射を受ける。硝子体内注射は、他の適切な投与経路により追加するかまたは他の適切な投与経路に置き換えてよく、これは患者の臨床所見、健康状態、予想される処置コンプライアンスプロフィール、および局所、全身、または制御放出処置の妥当性により決定される。CAI処置は、状態が十分に回復するにつれて、予防的な全身療法または制御放出療法に減らしてゆくことに標的を定めることとなる。
【０１７６】
患者Bも、糖尿病の急性再発、例えば糖尿病性昏睡を起こしていると判定されており、患者Bは、過去20年間にわたる糖尿病歴があり、進行性糖尿病性網膜症、腎症、および神経障害から衰弱が増している。患者Bは、汎網膜光凝固術をまだ受けておらず、患者Bは、黄斑浮腫に対する焦点レーザーでの処置も受けていない。患者Bは、閾値増殖性糖尿病性網膜症を発症していない。この患者は、患者Aと臨床的に類似しているが、斑が関係していないという証拠から焦点レーザー光凝固術を計画する必要性が除かれる。
【０１７７】
本発明によれば、患者Bは5マイクログラム/注射という低用量のCAIの直接硝子体内注射を受ける。4週間後の2回目の硝子体内注射の用量は変わらない。患者Bを、3ヶ月おきに臨床的に追跡し、患者Bは、必要に応じて焦点レーザー療法を用いた処置を受け、または患者Bの臨床症状に応じて調整された投与回数および用量を用いて次のCAI硝子体内注射を受ける。硝子体内注射は、他の適切な投与経路により追加するかまたは他の適切な投与経路に置き換えてよい。これについては、患者の臨床所見、健康状態、予想される処置コンプライアンスプロフィール、および局所、全身、または制御放出処置の妥当性により決定される。CAI処置は、もし状態が十分に回復すれば、予防的全身療法または制御放出療法として標的を定められる。
【０１７８】
実施例9-増殖性糖尿病性網膜症
増殖性糖尿病性網膜症および閾値高リスク特性を有する62歳男性は、硝子体出血を示している。この患者は、心房細動および虚血性心筋症も有し、経口クマディンを必要とする。この患者は、局部汎網膜光凝固術に不耐性である。INRはわずか2未満であると測定される。この急性事象の硝子体内注射のために、中用量の50mcg CAIを投与すると、いくらかの血管新生退行が起こる。この患者の硝子体出血は、徐々に消散し、患者は、眼球後麻酔とともに汎網膜光凝固術が受けられるように、クマディンを徐々に減らすことができる。または、この患者においてクマディンを維持した後、CAIのパッチ眼周囲挿入物で処置して、血管新生を減少させる。
【０１７９】
実施例10-中心暗点処置の合併症
中心暗点歴2週間の78歳女性。この女性は、光線力学療法を数セッション受けた後、対側眼に大きな円板状の瘢痕が現れた。検査および蛍光眼底血管造影法では、主に典型的な中心窩下膜が注目される。CAI 200mcgという高用量の硝子体内注射を施して血管新生退行を促進する。この高用量の硝子体内CAIの後、持続放出性溶液中のCAIの眼周囲注射を行うと、血管新生退行が起こる。
【０１８０】
実施例11-加齢性黄斑変性症の合併症
加齢性黄斑変性症に続発した円板状の瘢痕に伴う視力の低下から3年経過している67歳白人男性。この男性は、高リスクドルーゼおよび傍中心窩色素沈着を有する。CAI 1mgの長時間作用型低用量の結膜下または眼周囲インプラントをよく見える眼の方に貼付して血管新生を予防する。
【０１８１】
実施例12-緑内障の合併症
低眼圧緑内障を有する82歳女性。この女性は、線維柱帯切除術後、左眼に低眼圧黄斑症の病歴があり、眼内圧7〜8に関連した低眼圧黄斑症に続発した20/200への視力低下を起こしている。この女性は、右眼において陥凹が進行しており、最大限の処置にもかかわらず、C/D（Cup/Disc）比は0.85であり、眼内圧は11である。CAI注射のための低用量1mgの眼周囲挿入物を、神経保護を最大化するために施す。
【０１８２】
実施例13-増殖性糖尿病性網膜症
初期に侵襲性増殖性糖尿病性網膜症を示したノンコンプライアンスの28歳糖尿病男性。強い全面的な汎網膜光凝固術を実施したが、強い汎網膜光凝固術による瘢痕内に存在する小さく活動的な新生血管葉から再発性の残存硝子体出血がある。中用量のCAI 100mcgの硝子体内注射を行って血管新生の退縮を引き起こし、この患者を、持続放出性溶液中のCAIの眼周囲注射により投与される中用量10mgで維持する。
【０１８３】
実施例14-増殖性糖尿病性網膜症
増殖性糖尿病性網膜症を有する、硝子体出血に対して2回の経毛様体扁平部硝子体切除術を受けたことがある37歳白人男性。この男性は、大形の汎網膜光凝固瘢痕を有し、この男性においては強膜切開部位からの血管新生が起こり、かつ/または毛様体扁平部では持続性出血が起こっていると思われる。高用量のCAI用量200-mcgを硝子体内投与し、次いで、2週間後に外来で行う空気-液体交換を実施し、中用量のCAI 10mgの眼周囲注射を行ってさらなる硝子体出血を防止する。
【０１８４】
実施例15-失明
失明歴数ヶ月を示し、部分的網膜剥離を起こしている大きな血管腫病変を有することが見出される16歳女性。病変範囲により、寒冷療法および標準的なレーザー光凝固術には適していない。最初に高用量のCAI 200mcgを硝子体内投与し、2週間後に中用量のCAI 10mgの眼周囲挿入物を、病変を覆っている強膜上に配置する。
【０１８５】
実施例16-網膜中心静脈閉塞症
網膜中心静脈閉塞症と、血管新生緑内障を伴う鮮紅色の虹彩血管新生を示す66歳男性。鮮紅色の血管新生活性に伴う汎網膜光凝固術の補助として、高用量のCAI 200mcgを、前部血管新生の退行および眼圧の正常化をもたらす相乗的手段として投与する。
【０１８６】
実施例17-虹彩および網膜前血管新生
39歳白人男性は、実験キャビネットに頭をぶつける。このために、虹彩血管新生および網膜前血管新生とともに慢性周辺部網膜剥離を起こす。網膜剥離に関連する眼内出血および緑内障の危険性を低下させるために、中用量CAI 100mcgを硝子体内投与し、1週間後に網膜復位術が成功する。
【０１８７】
実施例18-増殖性鎌状赤血球網膜症
牽引性網膜剥離の病歴があり、増殖性鎌状赤血球網膜症が原因で片眼が失明している40歳男性。この患者は、もう片方に硝子体出血をきたし、周辺散乱レーザーを受けても不完全にしか退行していない。比較的低い用量CAI 1mgを眼周囲投与して持続性硝子体出血を起こしている少量の残存する血管新生を退縮させる。
【０１８８】
実施例19-脈絡膜新生血管膜の合併症
高度近視に伴う脈絡膜新生血管膜の病歴のある44歳白人男性。一方の眼には、フックス斑があり、視力は20/200である。もう一方の眼は、中心窩下脈絡膜新生血管膜に罹患しており、視力は20/80である。中用量のCAI 100mcgの単回注射を硝子体内に投与して血管新生退行を促進する。
【０１８９】
実施例20-光線力学療法の合併症
光線力学療法を数セッション受けた後、一方の眼に多巣性脈絡膜炎および黄斑部瘢痕化が生じている32歳女性。この女性は、もう一方の眼において、視力減退と中心窩下脈絡膜新生血管膜を示す。Kenalog 4mgの混合物、および、高用量CAI 200mcgを硝子体内に投与して血管新生退行を促進する。
【０１９０】
当然のことながら、本明細書に示され、記載される本発明の態様は、当業者である本発明者の好ましい態様でしかなく、何ら限定するものではない。従って、本発明の精神および添付の特許請求の範囲を逸脱することなく、これらの態様に対して種々の変更、修飾、もしくは改変を行っても、またはそのような手段をとってもよい。
【国際調査報告】
2008514645.tif 000013
2008514645.tif 000014
2008514645.tif 000015
2008514645.tif 000016
2008514645.tif 000017
2008514645.tif 000018