(57)【要約】  インスリン抵抗性、レプチン抵抗性、又は高血糖と関係する代謝異常の治療に有用である式Ｉの化合物及び薬剤として許容される塩が開示されている。本発明の化合物は、プロテインチロシンホスファターゼ、特にプロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の阻害剤を含み、これは、糖尿病、及び、例えば、癌、神経変性疾患などその他のＰＴＰが媒介する疾患の治療に有用である。また、本発明の化合物を含む医薬組成物及び上記化合物を用いて前記状態を治療する方法も開示されている。
2008520693.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるその塩
【化１】
2008520693.tif 000326
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＮＨアリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、及びＣＯ２Ｈから独立して選択される１個又は２個の基により場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は−ＳＯ２−アリール（ここで、上記のそれぞれの環状部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３、４、若しくは５個の基により場合によって置換されている）であり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（ここで、アリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシにより場合によって置換されている）であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、独立して、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリール（ここで、アリール基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３、若しくは４個の基により場合によって置換されている）であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、又はＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−であり；
（ここで、ｕは、０、１、又は２である）
Ａ環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、若しくは４個の基により場合によってそれぞれ置換されているフェニル、ナフチル、イソインドリル、インドリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、又は１Ｈ−インダゾリルであり；
Ｑは、独立して、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルである１、２、３、４、若しくは５個の基により場合によってそれぞれ置換されている−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；
Ｑ２は、Ｈ又はアリール（ここで、アリールは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はハロゲンである１、２、若しくは３個の基により場合によって置換されている）であり；
Ｙ及びＹ’は、独立して結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である］。
【請求項２】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、及びＣＯ２Ｈから独立して選択される１個又は２個の基により場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、フラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリニルカルボニル、チオモルホルニルカルボニル、チオモルホリニルＳ，Ｓジオキシドカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−フェニル、又は−ＳＯ２−ナフチル（ここで、上記のそれぞれの環状部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３、若しくは４個の基により場合によって置換されている）であり；
Ｑは、独立して、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル又はＣ１〜Ｃ６アルカノイルである１、２、３、４、若しくは５個の基により場合によってそれぞれ置換されている−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ピリジル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ジベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル、ベンゾ［ｂ］チエニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルであり；
Ｑ２は、Ｈ又はフェニルである
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、又はアリルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、Ｈ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２フェニル（ここで、フェニル基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシである１、２、３、若しくは４個の基により場合によって置換されている）から独立して選択され；
Ａ環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、若しくは４個の基により場合によってそれぞれ置換されているフェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、又は１Ｈ−インダゾリルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（ここで、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（ここで、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシにより場合によって置換されている）である）であり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、又はＣ（Ｏ）である
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、若しくは４個の基により場合によってそれぞれ置換されているイソインドリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、又は１Ｈ−インダゾリルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式
【化２】
2008520693.tif 000327
［式中、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｑは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルである１、２、３、４、若しくは５個の基により場合によってそれぞれ置換されている−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ピリジル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ジベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルである］の請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はベンジルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホルニルカルボニル、チオモルホリニルＳ，Ｓジオキシドカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−ＳＯ２−フェニル（ここで、環状の基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである１、２、３、若しくは４個の基により場合によって置換されている）である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ２は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（式中、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェニル−ＣＯ−（ここで、フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、又はＯＣＦ３により場合によって置換されている）である）であり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；
Ｌ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２−（ここで、ｕは、０、１、又は２である）である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式
【化３】
2008520693.tif 000328
の請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルである１、２、３、４、若しくは５個の基により場合によってそれぞれ置換されている−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ジベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ２０及びＲ２１の少なくとも一方は、Ｈであり；
Ｌ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２−（ここで、ｕは、０、１、又は２である）である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７は、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、又は−ＳＯ２−フェニル［ここで、環状の基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である１、２、３、又は４個の基により場合によって置換されている］である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、若しくは５個の基により場合によってそれぞれ置換されている−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７は、環状の基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である１、２、又は３個の基により場合によって置換されているベンジル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、又は−ＳＯ２−フェニルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化４】
2008520693.tif 000329
［式中、
Ｒ２０、及びＲ２１は、Ｈ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−フェニル、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２フェニル（ここで、フェニル基は、１、２、３、若しくは４個の、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシである基により場合によって置換されている）である］の請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり；
Ｒ７は、環状の基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である１、２、３、又は４個の基により場合によって置換されているフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、又は−ＳＯ２−フェニルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ３は、結合、−ＣＨ２−、又は−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｏ−であり；
Ｑは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルである１、２、３、４、若しくは５個の基により場合によってそれぞれ置換されている−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ピリジル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ジベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルであり；
Ｒ２０、及びＲ２１は、Ｈ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
糖尿病を治療する方法であって、式１の化合物の薬剤として許容される量を、上記治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物及び少なくとも１つの薬剤として許容される溶媒、担体、補助剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−３−イルメトキシ）プロパン酸；
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）−酪酸；
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−酪酸；
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−酪酸；
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−酪酸；
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルスルファニル）−酪酸；
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イル）−ペント−４−エン酸；
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸；
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルスルファニル）−プロピオン酸；
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩
【化５】
2008520693.tif 000330
［式中、Ｌ２は、結合であり；Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；ＲＮは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｕは、０、１、又は２であり；Ａ、Ｑ、Ｑ２、Ｙ、Ｙ’、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、請求項１で定義したものである］を調製する方法であって、
（１）式
【化６】
2008520693.tif 000331
［式中、Ｒは、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ、又は（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ｎは、０、１、２、３、又は４であり、式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２ＣＦ３である］の化合物を、
金属触媒、塩基、及び式
【化７】
2008520693.tif 000332
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｌは、アルキレンである］の化合物で処理して、
式
【化８】
2008520693.tif 000333
の化合物を提供するステップ；
（２）（１）の生成物を塩基及び式
【化９】
2008520693.tif 000334
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２Ｒ’であり、Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル、又はＣＦ３であり、ｍは、０、１、２、３、又は４である）の化合物で処理して、
式
【化１０】
2008520693.tif 000335
［式中、Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；ＲＮは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｕは、０、１、又は２である］の化合物を提供するステップ
を含む方法。
【請求項２３】
式（ＸＸＶ）の化合物
【化１１】
2008520693.tif 000336
［式中、
Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｎＸ、及び（ＣＨ２）ｎＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル、又はＣＦ３であり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリール（ここで、アリール基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３、若しくは４個の基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６の一方は、−Ｌ３−Ｑであり、他方は、Ｈであり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｑは、独立して、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）フェニル、又はＣ１〜Ｃ６アルカノイルである１、２、３、４、若しくは５個の基により場合によってそれぞれ置換されている−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、−アリール−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はアリールである］。
【請求項２４】
Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ２Ｒ’、及び（ＣＨ２）ｎＸからなる群から選択され；
Ｒ’は、メチルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；
Ｑは、ヘテロアリール又はアリール（独立して、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）フェニル、又はＣ１〜Ｃ６アルカノイルである１個又は２個の基により場合によってそれぞれ置換されている）である
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式（ＸＸＶＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物
【化１２】
2008520693.tif 000337
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、アルキレンであり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ａ環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、若しくは４個の基により場合によってそれぞれ置換されているフェニル、ナフチル、イソインドリル、インドリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、又は１Ｈ−インダゾリルであり；
Ｑは、独立して、アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルである１、２、３、４、若しくは５個の基により場合によってそれぞれ置換されている−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；
Ｑ２は、Ｈ又はアリール（ここで、アリールは、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はハロゲンである１、２、若しくは３個の基により場合によって置換されている）である］。
【請求項２６】
このような治療を必要としている患者の糖尿病を治療するための薬物を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項２７】
このような治療を必要としている患者の癌、神経変性疾患、シンドロームＸ、免疫疾患、出血性障害、又は心血管疾患を治療するための薬物を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項２８】
それを必要としている患者でＰＴＰ−１Ｂを阻害する薬物を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項２９】
薬物を製造するための医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物が、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの薬剤として許容される溶媒、担体、補助剤又は賦形剤を含む使用。
【請求項３０】
式Ａ又はＢ：
【化１３】
2008520693.tif 000338
を有しており、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＸが、以下の表に定義されている請求項１に記載の化合物。
【表１−１】
2008520693.tif 000339
【表１−２】
2008520693.tif 000340
【表１−３】
2008520693.tif 000341
【表１−４】
2008520693.tif 000342
【表１−５】
2008520693.tif 000343
【表１−６】
2008520693.tif 000344
【表１−７】
2008520693.tif 000345
【表１−８】
2008520693.tif 000346
【表１−９】
2008520693.tif 000347
【表１−１０】
2008520693.tif 000348
【表１−１１】
2008520693.tif 000349
【表１−１２】
2008520693.tif 000350
【表１−１３】
2008520693.tif 000351
【表１−１４】
2008520693.tif 000352
【表１−１５】
2008520693.tif 000353
【表１−１６】
2008520693.tif 000354
【表１−１７】
2008520693.tif 000355
【表１−１８】
2008520693.tif 000356
【表１−１９】
2008520693.tif 000357
【表１−２０】
2008520693.tif 000358
【表１−２１】
2008520693.tif 000359
【表１−２２】
2008520693.tif 000360
【表１−２３】
2008520693.tif 000361
【表１−２４】
2008520693.tif 000362
【表１−２５】
2008520693.tif 000363
【表１−２６】
2008520693.tif 000364
【表１−２７】
2008520693.tif 000365
【表１−２８】
2008520693.tif 000366
【表１−２９】
2008520693.tif 000367
【表１−３０】
2008520693.tif 000368
【表１−３１】
2008520693.tif 000369
【表１−３２】
2008520693.tif 000370
【表１−３３】
2008520693.tif 000371
【表１−３４】
2008520693.tif 000372
【表１−３５】
2008520693.tif 000373
【表１−３６】
2008520693.tif 000374
【表１−３７】
2008520693.tif 000375
【請求項３１】
４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ジベンゾフラン；
３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−オール；
Ｌ）−２−ｔｅｒＬ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）−酪酸メチルエステル；
４’−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）ビフェニル−３−オール；
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−酪酸メチルエステル；
Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルスルファニル）−酪酸メチルエステル；
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ペンテン酸メチルエステル；
（Ｌ）−５−（３−ブロモフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ペンテン酸メチルエステル；
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イル）−ペント−４−エン酸メチルエステル；
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル；
（Ｌ）−３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｌ）−３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル；
１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−メタノール；及び
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１１月１８日に出願され、その開示が参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許仮出願第６０／６２８９７７号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、置換カルボン酸、より具体的にはシンドロームＸ（肥満、脂質代謝異常、高血液凝固、高血圧、インスリン抵抗性の異常などの異常からなり、心疾患及び糖尿病を誘発する）、肥満、糖尿病、免疫疾患、出血障害及び／又は癌の治療に有用なこのような化合物に関する。より具体的には、本発明は、プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）、特にインスリン及びレプチンの信号伝達経路の負の制御因子であり、インスリン感受性を改善するプロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）を阻害することができる化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は種々のＰＴＰ、特にＰＴＰ−１Ｂの阻害物質である一種の複素環置換カルボン酸に関する。
【０００４】
プロテインチロシンホスファターゼは、多様な制御過程に関与する基質を脱リン酸化する膜貫通型酵素又は細胞内酵素の大きなファミリーである（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、１９９１、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５３：４０１−４０６）。プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）は約５０ｋｄの細胞内タンパク質で、多種多様なヒト組織に豊富に含まれている（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．、１９８９、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：５２５２−５２５６；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、１９９３、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ３：１−１５）。
【０００５】
ＰＴＰ−１Ｂの基質となるタンパク質の同定には高い関心が寄せられてきた。中でも関心を引いてきた基質はインスリン受容体である。インスリンとその受容体との結合は、ドメインの自己リン酸化に帰結する。これによってインスリン受容体チロシンキナーゼが活性化され、更に下部組織までインスリン信号を送りインスリンの多様な生物学的効果を媒介する様々なインスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質をリン酸化する。
【０００６】
Ｓｅｅｌｙ  ｅｔ  ａｌ．、１９９６、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４５：１３７９−１３８５（以下「Ｓｅｅｌｙ」）は、ＰＴＰ−１Ｂとインスリン受容体との関係をインビトロで研究した。ＳｅｅｌｙはＰＴＰ−１Ｂ触媒ドメインにおいて点突然変異のあるＰＴＰ−１ＢのグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質を構築した。この融合タンパク質は、触媒的には不活性であるが、精製受容体調製物、及びインスリン受容体を発現する細胞由来の全細胞溶解物からインスリン受容体を沈殿させることができることから実証されるように、インスリン受容体に結合できた。
【０００７】
Ａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．、１９９５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２０５０３−２０５０８は、浸透圧負荷を用いてＰＴＰ−１Ｂ中和抗体をラットＫＲＣ−７肝臓癌細胞に導入した。この細胞内に抗体が存在したため、インスリンに刺激されたＤＮＡ合成及びホスファチジイノシトール３’キナーゼ活性がそれぞれ４２％と３８％増加した。インスリン受容体の自己リン酸化とインスリン受容体基質−１チロシンリン酸化は、抗体負荷細胞においてそれぞれ２．２倍と２．０倍増加した。抗体負荷細胞はまた、外因性ペプチド基質に対するインスリンで刺激されたインスリン受容体キナーゼ活性において５７％の増加を示した。
【０００８】
Ｋｅｎｎｅｄｙ  ｅｔ  ａｌ．、１９９９、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８３：１５４４−１５４８は、プロテインチロシンホスファターゼＰＴＰ−１Ｂがインスリン信号伝達経路の負の制御因子であることを示し、この酵素の阻害物質が、インスリン受容体そのものの構造的欠陥ではなく、インスリンシグナル伝達の初期段階での欠陥に関係するものと見られる２型糖尿病治療に有効であることを示唆している。（Ｊ．Ｍ．Ｏｌｅｆｓｋｙ、Ｗ．Ｔ．Ｇａｒｖｅｙ、Ｒ．Ｒ．Ｈｅｎｒｙ、Ｄ．Ｂｒｉｌｌｏｎ、Ｓ．Ｍａｔｔｈａｉ及びＧ．Ｒ．Ｆｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇ、Ｇ．Ｒ．（１９８８））Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ（Ｔｙｐｅ  ＩＩ）ｄｉａｂｅｔｅｓ。（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．８５：Ｓｕｐｐｌ．５Ａ、８６−１０５）インスリン感受性を増進させる薬剤は、インスリン抵抗性を軽減はしないが、インスリン分泌を増すことによって補填するスルホニル尿素使用のＮＩＤＤＭ既存治療法よりいくつかの優位性を有していたと思われる。
【０００９】
Ｒａｇａｂ  ｅｔ  ａｌ（２００３、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７８（４２）、４０９２３−３２）は、ＰＴＰ  １Ｂが血小板凝集の調整に関係していることを示した。従って、ＰＴＰ  １Ｂの阻害は、出血性障害や心血管疾患に効果があることを予測することができる。
【００１０】
Ｒｏｍｓｉｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ．、（２００３、Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ  ４１４（１）、４０−５０）は、ＴＣ  ＰＴＰが構造的及び機能的に酷似していることを明らかにした。ＰＴＰ  １Ｂ阻害物質はＴＣ  ＰＴＰもまた正に阻害する可能性が高いと思われる。ＴＣ  ＰＴＰ遺伝子のノックアウトは免疫機能障害の表現型をもたらす（Ｙｏｕ−Ｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、１９９７、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６（５）、６８３−９３）。よってＰＴＰ  １Ｂ阻害物質は、ＴＣ−ＰＴＰを阻害し、免疫反応を調整することが予測できる。
【００１１】
また、ＰＴＰ−１Ｂはレプチンシグナルの負の制御因子であることが実証されている（Ｋａｓｚｕａ  ｅｔ  ａｌ．ＭｏｌＣｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９５：１０９−１１８、２００２）。ＰＴＰ−１Ｂが不足しているマウスでは、外因性レプチンの食物摂取を抑圧する効果の増強を示す（Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  ２：４９７−５０３、２００２）。このようにＰＴＰ−１Ｂ阻害物質は、健常者及びレプチン抵抗性の人における食物摂取の調整、体重の調整及び代謝に対するレプチンの有効性を高める。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、ＰＴＰ阻害物質、特にＰＴＰ−１Ｂ阻害物質は、肥満、シンドロームＸ、２型糖尿病の制御又は治療、糖耐能の改善、及び患者のインスリン感受性の改善に有用である。この化合物はまた、癌、神経変性疾患、免疫異常、出血性障害及び心血管障害など、他のＰＴＰ媒介疾患の治療又は制御にも有効である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
広い態様において、本発明は、下に示された式（Ｉ）の化合物、このような化合物を含む医薬組成物、糖尿病及び／又は癌の治療において上記化合物又は組成物を使用する方法を包含する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるその塩を提供し、
【化１】
2008520693.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＮＨアリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、及びＣＯ２Ｈから独立して選択される１個又は２個の基により場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は−ＳＯ２−アリール（ここで、上記のそれぞれの環状部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３、若しくは４個の基により場合によって置換されている）であり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（ここで、アリール基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシにより場合によって置換されている）であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、独立して、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリール（ここで、アリール基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３、若しくは４個の基により場合によって置換されている）であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（ここで、ＲＮは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は水素を表し、ｕは、０、１、又は２である）であり；
Ａ環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、若しくは４個の基により場合によってそれぞれ置換されているフェニル、ナフチル、イソインドリル、インドリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、又は１Ｈ−インダゾリルであり；
Ｑは、独立して、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルである１、２、３、４、若しくは５個の基により場合によってそれぞれ置換されている−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、−アリール−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はアリールであり；
Ｑ２は、Ｈ又はアリール（ここで、アリールは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はハロゲンである１、２、若しくは３個の基により場合によって置換されている）であり；
Ｙ及びＹ’は、独立して結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である。
【００１５】
式Ｉの化合物はＰＴＰ、とりわけＰＴＰ−１Ｂと結合する。この酵素、特にＰＴＰ−１Ｂとの相互作用が好ましくは酵素の阻害をもたらす。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物を製造する際に有用な中間物も含む。
【００１７】
本発明はまた、式Ｉの化合物又は塩及び少なくとも１つの薬剤として許容される担体、溶媒、補助剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明はまた、このような治療を必要としている患者の、糖尿病、シンドロームＸ、癌、免疫疾患、出血性障害、又は心血管疾患などの疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物若しくは薬剤として許容される塩、又は式Ｉの化合物若しくは塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法を更に提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含むプロテインチロシンホスファターゼ、より好ましくはＰＴＰ−１Ｂを阻害する方法を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、このような治療を必要としている患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含むインスリン抵抗性又は高血糖に関連する代謝障害を治療する方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、ＰＴＰと関連する糖尿病又は癌又はその他の疾患の治療に使用するための薬物を製造するための式Ｉによる化合物又は塩の使用を提供する。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法及びそれらの方法で使用される中間物を調製する方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の併用療法のための方法及び組成物を提供する。これらの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物と以下でより詳細に開示される更なる化合物及び薬物を用いる、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を治療するための製剤及び医薬組成物並びに方法を提供する。これらの実施形態において、本発明の方法は、式Ｉの化合物が前記の更なる化合物及び薬物の治療有効量と共に配合される、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病に対する治療方法を含むことができる。別の実施形態においては、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病に対する本発明の治療方法は、治療有効量の前記の更なる化合物及び薬物と、随伴して、同時に又は一緒に、本明細書に開示されている本発明の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
別の態様において、本発明は式Ｉ−ａの化合物、即ち、
Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、及びＣＯ２Ｈから独立して選択される１個又は２個の基により場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、フラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリニルカルボニル、チアモルホリニルカルボニル、チアモルホリニルＳ，Ｓジオキシドカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−フェニル、又は−ＳＯ２−ナフチル（ここで、上記のそれぞれの環状部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３、若しくは４個の基により場合によって置換されている）であり；
Ｑは、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ピリジル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ジベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ベンゾ［ｂ］チエニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジフェニルエーテル、アダマンチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルであり、それぞれ独立して、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル又はＣ１〜Ｃ６アルカノイルである１、２、３、４又は５個の基により場合によって置換されており；
Ｑ２は、Ｈ又はフェニルである式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は式Ｉ−ｂの化合物、即ち、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、又はアリルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、Ｈ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２フェニルから独立して選択され、ここでフェニル基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシである１、２、３、又は４個の基により場合によって置換されており；
Ａ環は、それぞれが、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、又は４個の基により場合によって置換されているフェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、又は１Ｈ−インダゾリルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−であり；
但し、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（ここで、フェニル基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである１、２、３、４、又は５個の基により場合によって置換されている）であり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、又はＣ（Ｏ）である、式Ｉ−ａの化合物を提供する。
【００２６】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ−ｂ−１化合物、即ち、Ｌ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｕは、０、１又は２である、式Ｉ−ｂの化合物を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式Ｉ−ｂ−２化合物、即ち、Ｌ４は、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−である、式Ｉ−ｂの化合物を提供する。
【００２８】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉ−ｂ−３化合物、即ち、Ｌ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；ＲＮは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は水素を表す、式Ｉ−ｂの化合物を提供する。
【００２９】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉ−ｃ化合物、即ち、Ａ環は、イソインドリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、又は１Ｈ−インダゾリルであり、そのそれぞれが、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、又は４個の基により場合によって置換されている、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｂ−１、Ｉ−ｂ−２、又はＩ−ｂ−３のいずれか１つの化合物を提供する。別の態様において、Ａ環は非置換である。
【００３０】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉ−ｃ−１の化合物、即ち、Ａ環は、ピリジル、チアゾリル、又はピリミジルであり、そのそれぞれが、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、又は４個の基により場合によって置換されている、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｂ−１、Ｉ−ｂ−２、又はＩ−ｂ−３のいずれか１つの化合物を提供する。別の態様において、Ａ環は非置換である。
【００３１】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉ−ｄの化合物、即ち、Ｒ１は、Ｈである、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｂ−１、Ｉ−ｂ−２、Ｉ−ｃ又はＩ−ｃ−１のいずれか１つの化合物を提供する。
【００３２】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉ−ｅの化合物、即ち、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である、式Ｉ−ｄの化合物を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、式Ｉ−ｆの化合物、即ち、Ｑ２は水素である、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｂ−１、Ｉ−ｂ−２、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、又はＩ−ｅのいずれか１つの化合物を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式Ｉ−ｆ−１の化合物、即ち、Ｑ２はフェニルである、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｂ−１、Ｉ−ｂ−２、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、又はＩ−ｅのいずれか１つの化合物を提供する。
【００３５】
更に別の態様において、本発明は、式Ｉ−ｇの化合物、即ち、Ｙ’は、結合であり、Ｒ２２及びＲ２３の一方は水素であり、他方は水素、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＦ３又はフェニルアルコキシである、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｂ−１、Ｉ−ｂ−２、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、又はＩ−ｆ−１のいずれか１つの化合物を提供する。更に別の態様においては、Ｒ２２及びＲ２３は、いずれも水素である。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、即ち、式ＩＩ
【化２】
2008520693.tif 000004
の化合物は、
式中、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｑは、１、２、３、４、若しくは５個の、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルである基により場合によってそれぞれ置換されている−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ピリジル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ジベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルである
式Ｉ又は式Ｉ−ｂのいずれかの化合物である。
【００３７】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ａの化合物、即ち、
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−ＳＯ２−アリール（ここで、環状の基は、１、２、３、若しくは４個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである基により場合によって置換されている）である、式ＩＩの化合物を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｂの化合物、即ち、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、Ｈ、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される、式ＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｃ化合物、即ち、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はベンジルであり、Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、チオモルホリニルニルＳ、Ｓジオキシド−カルボニル、ピぺラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピルロリジニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−ＳＯ２−フェニル（ここで環状の基は、１、２、３又は４個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである基により場合によって置換されている）である、式ＩＩ又はＩＩ−ｂの化合物を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｄの化合物、即ち、Ｒ２３はＨである、式ＩＩ−ｃの化合物を提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｅの化合物、即ち、Ｒ２２及びＲ２３はいずれもＨである、式ＩＩ−ｄの化合物を提供する。
【００４２】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｆの化合物、即ち、Ｌ２は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である、式ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、又はＩＩ−ｅの化合物を提供する。
【００４３】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｇの化合物、即ち、Ｌ２は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｌ３は、結合、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、又は−Ｃ（Ｏ）−である、式ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、又はＩＩ−ｅの化合物を提供する。
【００４４】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｈの化合物、即ち、Ｌ２は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−であり、Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である、式ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、又はＩＩ−ｅの化合物を提供する。
【００４５】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｉの化合物、即ち、Ｌ２は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−；Ｌ３は、結合、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−又は−Ｃ（Ｏ）−である、式ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、又はＩＩ−ｅの化合物を提供する。
【００４６】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｊの化合物、即ち、Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり；ここでＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、又はフェニル−ＣＯ−であり、ここでフェニル基はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、又はＯＣＦ３により場合によって置換されており；Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である、式ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、又はＩＩ−ｅの化合物を提供する。
【００４７】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｋの化合物、即ち、Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり；ここでＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、又はフェニル−ＣＯ−であり、ここでフェニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、又はＯＣＦ３により場合によって置換されており；Ｌ３は、結合、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、又は−Ｃ（Ｏ）−である、式ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、又はＩＩ−ｅの化合物を提供する。
【００４８】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｌの化合物、即ち、Ｌ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である、式ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−Ｉ、ＩＩ−ｊ、又はＩＩ−ｋの化合物を提供する。
【００４９】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｍの化合物、即ち、Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり、ｕは、０、１、又は２である、式ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−Ｉ、ＩＩ−ｊ、又はＩＩ−ｋの化合物を提供する。
【００５０】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｎの化合物、即ち、Ｌ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｕは、０、１、又は２である、式ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−Ｉ、ＩＩ−ｊ、又はＩＩ−ｋの化合物を提供する。
【００５１】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｏの化合物、即ち、Ｌ２は、結合であり；Ｌ３も結合である、式ＩＩ−ｅの化合物を提供する。
【００５２】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ｐの化合物、即ち、Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり；ｕは、０、１、又は２である、式ＩＩ−ｅの化合物を提供する。別の態様において、ｕは、０である。更に別の態様において、ｕは、２である。
【００５３】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、即ち、次の構造：
【化３】
2008520693.tif 000005
を有する、式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ又はＩＩ−ｆの化合物を提供する。
【００５４】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ａの化合物、即ち、式：
【化４】
2008520693.tif 000006
を有する式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００５５】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｂの化合物、即ち、Ｑは、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ジベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルであり、そのそれぞれが、１、２、３、４、又は５個の、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルである基により場合によって置換されている、式ＩＩＩ又はＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００５６】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｃの化合物、即ち、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり（Ｈが望ましい）；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ２０及びＲ２１の少なくとも一方は、Ｈであり；Ｌ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり；ここでｕは、０、１、又は２である、式ＩＩＩ−ｂの化合物を提供する。
【００５７】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｄの化合物、即ち、Ｌ４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−又は−Ｓ−ＣＨ２−である、式ＩＩＩ−ｂ又はＩＩＩ−ｃの化合物を提供する。別の態様において、Ｌ４は、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−又は−Ｓ−ＣＨ２−である。
【００５８】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｅの化合物、即ち、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ又はＩＩＩ−ｄの化合物を提供する。
【００５９】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｆの化合物、即ち、Ｒ７は、Ｃ２アルカノイル又はＣ４アルコキシカルボニルである、式ＩＩＩ−ｅの化合物を提供する。
【００６０】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｇの化合物、即ち、Ｒ７は、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、又はＳＯ２−フェニル（ここで環状の基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基により場合によって置換されている）である、式ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ又はＩＩＩ−ｄの化合物を提供する。
【００６１】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｈの化合物、即ち、Ｒ２１は、Ｈ又はＮＯ２である、式ＩＩＩ−ｇの化合物を提供する。別の態様においては、Ｒ２１は、Ｈである。
【００６２】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｈ−１の化合物、即ち、Ｑは、−ベンゾフラニル−ＣＨ２−フェニル、−ジベンゾフラニル−ＣＨ２−フェニル、又はジベンゾフラニルである、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ又はＩＩＩ−ｈの化合物を提供する。
【００６３】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｈ−２の化合物、即ち、Ｑは、インドリル、フェニル、ベンゾフラニル、又はベンズイミダゾリルである、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ又はＩＩＩ−ｈの化合物を提供する。
【００６４】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｈ−３の化合物、即ち、式：
【化５】
2008520693.tif 000007
を有する式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００６５】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｈ−４の化合物、即ち、Ｒ１は、Ｈであり；ｎは、１、２、又は３であり；Ｌ３は、結合、−ＣＨ２−、又は−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｏ−であり；各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式ＩＩＩ−ｈ−３の化合物を提供する。
【００６６】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｉの化合物、即ち、Ｑは、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルであり、そのそれぞれが、１、２、３、４又は５個の、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである基により場合によって置換されている、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ又はＩＩＩ−ｈの化合物を提供する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｊの化合物、即ち、Ｑは、−ベンゾフラニル−ＣＨ２−フェニル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルであり、そのそれぞれが、１、２、３、４又は５個の、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである基により場合によって置換されている、式ＩＩＩ−ｉの化合物を提供する。別の態様においては、Ｑは、非置換である。
【００６８】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｋの化合物、即ち、ｎは、０、１、又は２であり；Ｌ３は、結合であり；Ｒ１は、Ｈであり；Ｒ２０は、Ｈである、式ＩＩＩ−ｊの化合物を提供する。
【００６９】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｌの化合物、即ち、Ｌ４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−又は−Ｓ−ＣＨ２−である、式ＩＩＩ−ｊの化合物を提供する。別の態様においては、Ｌ４は、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−又は−Ｓ−ＣＨ２−である。
【００７０】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｍの化合物、即ち、Ｒ７は、ベンジル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル（１つの態様において−Ｃ（Ｏ）フェニル又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−フェニル、より好ましくは−Ｃ（Ｏ）フェニルである）、ベンジルオキシカルボニル、又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで環状の基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、又は３個の基により場合によって置換されている、式ＩＩＩ−ｉの化合物を提供する。
【００７１】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｎの化合物、即ち、Ｒ７は、−ＳＯ２−フェニルであり、該フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、又はＯＨ基のいずれかによりパラ位で置換されている、式ＩＩＩ−ｍの化合物を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ｏの化合物、即ち、Ｒ７は、ベンジルオキシカルボニルである、式ＩＩＩ−ｎの化合物を提供する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、式ＩＶの化合物、即ち、式：
【化６】
2008520693.tif 000008
を有する式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、式ＩＶの化合物、即ち、Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｎは、０、１、２、３、又は４であり；各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｑは、１、２、３、４、若しくは５個の、独立して、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルである基により場合によって置換されているヘテロシクロアルキルである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、式ＩＶの化合物、即ち、Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｎは、０、１、２、３、又は４であり；各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｑは、１、２、３、４、若しくは５個の、独立して、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルである基により場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００７６】
別の態様において、本発明は、式ＩＶの化合物、即ち、Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｎは、０であり；Ｌ３は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルにより場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００７７】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＶ−ａの化合物、即ち、式：
【化７】
2008520693.tif 000009
を有する式ＩＶの化合物を提供する。
【００７８】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＶ−ａ−１化合物、即ち、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−フェニル、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２フェニル（ここでフェニル基は、１、２、３又は４個の、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシである基により場合によって置換されている）から独立して選択される、式ＩＶ又はＩＶ−ａの化合物を提供する。
【００７９】
別の態様において、発明は、式ＩＶ−ｂの化合物、即ち、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はベンジル（別の態様においては、Ｒ１はＨである）であり、Ｒ７は、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで環状の基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３、又は４個の基により場合によって置換されている、式ＩＶ、ＩＶ−ａ又はＩＶ−ａ−１の化合物を提供する。
【００８０】
別の態様において、本発明は、式ＩＶ−ｃの化合物、即ち、Ｌ３は、結合、−ＣＨ２−、又は−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｏ−であり、Ｑは、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ピリジル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ジベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルであり、そのそれぞれが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルである１、２、３、４又は５個の基により場合によって置換されており；
Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される、式ＩＶ−ｂの化合物を提供する。
【００８１】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＶ−ｄの化合物、即ち、ｎは、０、１又は２であり；Ｌ３は、結合であり；Ｒ１は、Ｈであり；Ｒ２０は、Ｈである、式ＩＶ−ｃの化合物を提供する。
【００８２】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＶ−ｅの化合物、即ち、Ｒ７は、ベンジル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジミダゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで環状基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基により場合によって置換されている、式ＩＶ−ｄの化合物を提供する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、式Ｖの化合物、即ち、以下の式
【化８】
2008520693.tif 000010
を有し、
上式中、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ（Ｏ）であり；
Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（ここでＲＮは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は水素を表す）であり；
ここで、ｕは、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、アリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリルカルボニル、ヘテロアリル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−ＳＯ２−アリルであり、ここで環状の基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基により場合によって置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、Ｈ、アリルアルコキシ、アリルアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｑは、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ピリジル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ジベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、インドリニル、ベンソフラニル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルで、そのそれぞれが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルである１、２、３、４、又は５個の基により場合によって置換されており；
Ｙ’は、結合又は−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である、式Ｉの化合物及び薬剤として許容される塩を提供する。
【００８４】
更に別の態様において、本発明は、式Ｖ−ａの化合物、即ち、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、又はアリルであり；
Ｒ２３は、Ｈであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、チオモルホリニルＳ，Ｓジオキシドカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで環状の基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである１、２、３、又は４個の基により場合によって置換されている、式Ｖの化合物を提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｂの化合物、即ち、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；
Ｌ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり、ここでｕは、０、１、又は２である、式Ｖ−ａの化合物を提供する。
【００８６】
更に別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｃの化合物、即ち、式
【化９】
2008520693.tif 000011
の式Ｖ−ｂの化合物を提供する。
【００８７】
更に別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｄの化合物、即ち、Ｑは、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ジベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルであり、そのそれぞれが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルである１、２、３、４又は５個の基により場合によって置換されている、式Ｖ−ｃの化合物を提供する。
【００８８】
更に別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｅの化合物、即ち、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ２０及びＲ２１の少なくとも一方はＨであり；Ｌ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２−、Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり；ここでｕは、０、１、又は２である、式Ｖ−ｄの化合物を提供する。
【００８９】
更に別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｆの化合物、即ち、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｖ−ｅの化合物を提供する。
【００９０】
更に別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｇの化合物、即ち、Ｒ７は、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで環状の基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基により場合によって置換されている、式Ｖ−ｅの化合物を提供する。
【００９１】
更に別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｆの化合物、即ち、
【化１０】
2008520693.tif 000012
式中、ｎは、０、１又は２であり；Ｌ３は、結合、−ＣＨ２−、又は−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｏ−であり；各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｖ−ｅの化合物を提供する。
【００９２】
更に別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｇの化合物、即ち、Ｑは、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルであり、そのそれぞれが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、４又は５個の基により場合によって置換されている、式Ｖ−ｆの化合物を提供する。
【００９３】
更に別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｈの化合物、即ち、Ｒ７は、ベンジル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで環状の基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である１、２、又は３個の基により場合によって置換されている、式Ｖ−ｇの化合物を提供する。
【００９４】
更に別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｉの化合物、即ち、Ｑは、−ベンゾフラニル−ＣＨ２−フェニル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルであり、そのそれぞれが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、４又は５個の基により場合によって置換されている、式Ｖ−ｈの化合物を提供する。
【００９５】
更に別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｊの化合物、即ち、ｎは、０、１、又は２であり；Ｌ３は、結合であり；Ｒ１は、Ｈであり；Ｒ２０が、Ｈである、式Ｖ−ｉの化合物を提供する。
【００９６】
更に別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｋの化合物、即ち、Ｌ４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｓ−ＣＨ２−である、式Ｖ−ｉの化合物を提供する。
【００９７】
別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｌの化合物、即ち、式
【化１１】
2008520693.tif 000013
式中、Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、Ｈ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２フェニル（ここでフェニル基は、１、２、３又は４個の、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシである基により場合によって置換されている）から選択される、式Ｖの化合物を提供する。
【００９８】
別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｍの化合物、即ち、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルであり；Ｒ７は、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで環状の基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基により場合によって置換されている、式Ｖ−ｌの化合物を提供する。
【００９９】
別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｎの化合物、即ち、Ｌ３は、結合、−ＣＨ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、又は−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｏ−であり；Ｑは、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ジベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はジベンゾフラニルであり、そのそれぞれが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はフェニルである１、２、３、４又は５個の基により場合によって置換されており；各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される、式Ｖ−ｍの化合物を提供する。
【０１００】
別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｏの化合物、即ち、ｎは、０、１、又は２であり；Ｌ３は、結合であり；Ｒ１は、Ｈであり；Ｒ２０は、Ｈである、式Ｖ−ｎの化合物を提供する。
【０１０１】
別の態様において、本発明は、式Ｖ−ｐの化合物、即ち、Ｒ７は、ベンジル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで各環状の基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基により場合によって置換されている、式Ｖ−ｏの化合物を提供する。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、式ＶＩ：
【化１２】
2008520693.tif 000014
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０１０３】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。
【０１０４】
式ＶＩの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＶＩの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＶＩの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０１０５】
式ＶＩの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれもハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０１０６】
式ＶＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＶＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０１０７】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０１０８】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。
【０１０９】
式ＶＩの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０１１０】
式ＶＩの別の特定の態様においては、Ｒ２９は、水素であり、Ｒ２８は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましくはこの態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。より好ましくはこの態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、フルオロである。
【０１１１】
式ＶＩの更にその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０１１２】
式ＶＩの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＶＩのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０１１３】
別の態様において、本発明は、式ＶＩＩ：
【化１３】
2008520693.tif 000015
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０１１４】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。
【０１１５】
式ＶＩＩの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＶＩＩの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＶＩＩの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０１１６】
式ＶＩＩの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれもハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０１１７】
式ＶＩＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＶＩＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０１１８】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０１１９】
式ＶＩＩの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１はいずれも水素である。
【０１２０】
式ＶＩＩの別の特定の態様においては、Ｒ２９は、水素であり、Ｒ２８は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１２１】
式ＶＩＩの別の特定の態様においては、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、メチルである。
【０１２２】
式ＶＩＩの更にその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０１２３】
式ＶＩＩの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＶＩＩのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、式ＶＩＩＩ−Ａ：
【化１４】
2008520693.tif 000016
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０１２５】
式ＶＩＩＩ−Ａの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＶＩＩＩ−Ａの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＶＩＩＩ−Ａの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０１２６】
式ＶＩＩＩ−Ａの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれもハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０１２７】
式ＶＩＩＩ−Ａのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＶＩＩＩ−Ａのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０１２８】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０１２９】
式ＶＩＩＩ−Ａの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０１３０】
式ＶＩＩＩ−Ａの別の特定の態様においては、Ｒ２９は、水素であり、Ｒ２８は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれもハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１３１】
式ＶＩＩＩ−Ａの別の特定の態様においては、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれはメチルである。
【０１３２】
式ＶＩＩＩ−Ａの更にその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０１３３】
式ＶＩＩＩ−Ａの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＶＩＩＩ−Ａのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、式ＶＩＩＩ−Ｂ：
【化１５】
2008520693.tif 000017
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０１３５】
式ＶＩＩＩ−Ｂの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましいＲ２１はフルオロである。別の態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１３６】
式ＶＩＩＩ−Ｂの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＶＩＩＩ−Ｂの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＶＩＩＩ−Ｂの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０１３７】
式ＶＩＩＩ−Ｂのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＶＩＩＩ−Ｂのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０１３８】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０１３９】
式ＶＩＩＩ−Ｂの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０１４０】
式ＶＩＩＩ−Ｂの別の特定の態様においては、Ｒ２９は、水素であり、Ｒ２８は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１４１】
式ＶＩＩＩ−Ｂの別の特定の態様においては、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれはメチルである。
【０１４２】
式ＶＩＩＩ−Ｂの更にその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０１４３】
式ＶＩＩＩ−Ｂの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＶＩＩＩ−Ｂのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０１４４】
別の態様において、本発明は、式ＩＸ−Ａ：
【化１６】
2008520693.tif 000018
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０１４５】
式ＩＸ−Ａの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましいＲ２１はフルオロである。別の態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１４６】
式ＩＸ−Ａの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＩＸ−Ａの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＩＸ−Ａの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０１４７】
式ＩＸ−Ａのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＩＸ−Ａのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０１４８】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０１４９】
式ＩＸ−Ａの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０１５０】
式ＩＸ−Ａの別の特定の態様においては、Ｒ２９は、水素であり、Ｒ２８は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１５１】
式ＩＸ−Ａの別の特定の態様においては、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれはメチルである。
【０１５２】
式ＩＸ−Ａの更にその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０１５３】
式ＩＸ−Ａの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＩＸ−Ａのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０１５４】
別の態様において、本発明は、式ＩＸ−Ｂ：
【化１７】
2008520693.tif 000019
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０１５５】
式ＩＸ−Ｂの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましいＲ２１はフルオロである。別の態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１５６】
式ＩＸ−Ｂの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＩＸ−Ｂの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＩＸ−Ｂの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０１５７】
式ＩＸ−Ｂのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＩＸ−Ｂのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０１５８】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０１５９】
式ＩＸ−Ｂの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０１６０】
式ＩＸ−Ｂの別の特定の態様においては、Ｒ２９は、水素であり、Ｒ２８は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１６１】
式ＩＸ−Ｂの別の特定の態様においては、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれはメチルである。
【０１６２】
式ＩＸ−Ｂの更にその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０１６３】
式ＩＸ−Ｂの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＩＸ−Ｂのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０１６４】
別の態様において、本発明は、式Ｘ−Ａ：
【化１８】
2008520693.tif 000020
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０１６５】
式Ｘ−Ａの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましいＲ２１はフルオロである。別の態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１６６】
式Ｘ−Ａの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式Ｘ−Ａの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式Ｘ−Ａの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０１６７】
式Ｘ−Ａのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ１０が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０１６８】
この態様において、Ｒ２８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０１６９】
式Ｘ−Ａの特定の態様において、Ｒ２８は、アダマンタニル又はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ１０は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０１７０】
式Ｘ−Ａの別の特定の態様においては、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ２８は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１７１】
式Ｘ−Ａの別の特定の態様においては、Ｒ１０は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ２３は、ジベンゾフラン−４−イル又はアダマンタニルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、メチルである。
【０１７２】
式Ｘ−Ａの更にその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０１７３】
式Ｘ−Ａの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式Ｘ−Ａのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０１７４】
別の態様において、本発明は、式Ｘ−Ｂ：
【化１９】
2008520693.tif 000021
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０１７５】
式Ｘ−Ｂの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましいＲ２１はフルオロである。別の態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１７６】
式Ｘ−Ｂの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式Ｘ−Ｂの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式Ｘ−Ｂの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０１７７】
式Ｘ−Ｂのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式Ｘ−Ｂのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０１７８】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０１７９】
式Ｘ−Ｂの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０１８０】
式Ｘ−Ｂの別の特定の態様においては、Ｒ２９は、水素であり、Ｒ２８は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１８１】
式Ｘ−Ｂの別の特定の態様においては、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれはメチルである。
【０１８２】
式Ｘ−Ｂの更にその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０１８３】
式Ｘ−Ｂの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式Ｘ−Ｂのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０１８４】
別の態様において、本発明は、式ＸＩ：
【化２０】
2008520693.tif 000022
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０１８５】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。
【０１８６】
式ＸＩの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましいＲ２１はフルオロである。別の態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１８７】
式ＸＩの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＸＩの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＸＩの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０１８８】
式ＸＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＸＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０１８９】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０１９０】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１は、いずれも水素である。
【０１９１】
式ＸＩの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０１９２】
式ＸＩの別の特定の態様においては、Ｒ２９は、水素であり、Ｒ２８は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましくは、この態様内において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。より好ましくはこの態様内において、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はフルオロである。
【０１９３】
式ＸＩの更に他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０１９４】
式ＸＩの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＸＩのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０１９５】
別の態様において、本発明は、式ＸＩＩ：
【化２１】
2008520693.tif 000023
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０１９６】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１は、いずれも水素である。
【０１９７】
式ＸＩＩの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＸＩＩの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＸＩＩの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０１９８】
式ＸＩＩの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれもハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０１９９】
式ＸＩＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＸＩＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０２００】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０２０１】
式ＸＩＩの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０２０２】
式ＸＩＩの別の特定の態様においては、Ｒ２９は水素であり、Ｒ２８はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０２０３】
式ＸＩＩの更に別の特定の態様において、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれはメチルである。
【０２０４】
式ＸＩＩの更に他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０２０５】
式ＸＩＩの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＸＩＩのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０２０６】
別の態様において、本発明は、式ＸＩＩＩ：
【化２２】
2008520693.tif 000024
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０２０７】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。
【０２０８】
式ＸＩＩＩの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＸＩＩＩの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＸＩＩＩの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０２０９】
式ＸＩＩＩの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれもハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０２１０】
式ＸＩＩＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＸＩＩＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０２１１】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０２１２】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１は、いずれも水素である。
【０２１３】
式ＸＩＩＩの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０２１４】
式ＸＩＩＩの別の特定の態様においては、Ｒ２９は、水素であり、Ｒ２８は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましくは、この態様内において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。より好ましくはこの態様内において、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はフルオロである。
【０２１５】
式ＸＩＩＩの更に他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０２１６】
式ＸＩＩＩの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＸＩＩＩのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０２１７】
別の態様において、本発明は、式ＸＩＶ：
【化２３】
2008520693.tif 000025
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０２１８】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１は、いずれも水素である。
【０２１９】
式ＸＩＶの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＸＩＶの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＸＩＶの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０２２０】
式ＸＩＶの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれもハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０２２１】
式ＸＩＶのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＸＩＶのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０２２２】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０２２３】
式ＸＩＶの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０２２４】
式ＸＩＶの別の特定の態様においては、Ｒ２９は水素であり、Ｒ２８はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０２２５】
式ＸＩＶの更に別の特定の態様において、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれはメチルである。
【０２２６】
式ＸＩＶの更に他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０２２７】
式ＸＩＶの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＸＩＶのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０２２８】
別の態様において、本発明は、式ＸＶ：
【化２４】
2008520693.tif 000026
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０２２９】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。
【０２３０】
式ＸＶの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＸＶの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＸＶの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０２３１】
式ＸＶの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれもハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０２３２】
式ＸＶのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＸＶのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０２３３】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０２３４】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１は、いずれも水素である。
【０２３５】
式ＸＶの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０２３６】
式ＸＶの別の特定の態様においては、Ｒ２９は、水素であり、Ｒ２８は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましくは、この態様内において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。より好ましくはこの態様内において、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はフルオロである。
【０２３７】
式ＸＶの更に他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０２３８】
式ＸＶの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＸＶのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０２３９】
別の態様において、本発明は、式ＸＶＩ：
【化２５】
2008520693.tif 000027
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０２４０】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１は、いずれも水素である。
【０２４１】
式ＸＶＩの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＸＶＩの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＸＶＩの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０２４２】
式ＸＶＩの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれもハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０２４３】
式ＸＶＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＸＶＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０２４４】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０２４５】
式ＸＶＩの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０２４６】
式ＸＶＩの別の特定の態様においては、Ｒ２９は水素であり、Ｒ２８はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０２４７】
式ＸＶＩの更に別の特定の態様において、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれはメチルである。
【０２４８】
式ＸＶＩの更に他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０２４９】
式ＸＶＩの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＸＶＩのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０２５０】
別の態様において、本発明は、式ＸＶＩＩ：
【化２６】
2008520693.tif 000028
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０２５１】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。
【０２５２】
式ＸＶＩＩの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＸＶＩＩの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＸＶＩＩの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０２５３】
式ＸＶＩＩの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれもハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０２５４】
式ＸＶＩＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＸＶＩＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０２５５】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０２５６】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１は、いずれも水素である。
【０２５７】
式ＸＶＩＩの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０２５８】
式ＸＶＩＩの別の特定の態様においては、Ｒ２９は、水素であり、Ｒ２８は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましくは、この態様内において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。より好ましくはこの態様内において、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はフルオロである。
【０２５９】
式ＸＶＩＩの更に他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０２６０】
式ＸＶＩＩの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＸＶＩＩのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０２６１】
別の態様において、本発明は、式ＸＶＩＩＩ：
【化２７】
2008520693.tif 000029
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０２６２】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１は、いずれも水素である。
【０２６３】
式ＸＶＩＩＩの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＸＶＩＩＩの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＸＶＩＩＩの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０２６４】
式ＸＶＩＩＩの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれもハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０２６５】
式ＸＶＩＩＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＸＶＩＩＩのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０２６６】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０２６７】
式ＸＶＩＩＩの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０２６８】
式ＸＶＩＩＩの別の特定の態様においては、Ｒ２９は水素であり、Ｒ２８はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０２６９】
式ＸＶＩＩＩの更に別の特定の態様において、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれはメチルである。
【０２７０】
式ＸＶＩＩＩの更に他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０２７１】
式ＸＶＩＩＩの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＸＶＩＩＩのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０２７２】
別の態様において、本発明は、式ＸＩＸ：
【化２８】
2008520693.tif 000030
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０２７３】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。
【０２７４】
式ＸＩＸの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＸＩＸの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＸＩＸの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０２７５】
式ＸＩＸの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれもハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０２７６】
式ＸＩＸのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＸＩＸのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０２７７】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０２７８】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１は、いずれも水素である。
【０２７９】
式ＸＩＸの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０２８０】
式ＸＩＸの別の特定の態様においては、Ｒ２９は、水素であり、Ｒ２８は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましくは、この態様内において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。より好ましくはこの態様内において、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はフルオロである。
【０２８１】
式ＸＩＸの更に他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０２８２】
式ＸＩＸの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＸＩＸのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０２８３】
別の態様において、本発明は、式ＸＸ：
【化２９】
2008520693.tif 000031
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル、或いは（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシにより置換されているフェニルであり；
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とし；
Ｒ２０及びＲ２１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
【０２８４】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１は、いずれも水素である。
【０２８５】
式ＸＸの特定の態様において、ｎは、０又は１である。好ましい態様において、ｎは、０である。式ＸＸの別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はアミノである。式ＸＸの更に別の好ましい態様においては、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０２８６】
式ＸＸの好ましい化合物としては、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンであるものが挙げられる。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれもハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０２８７】
式ＸＸのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素又はメチルであるものが挙げられる。式ＸＸのその他の好ましい化合物としては、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素又はメチルであるものが挙げられる。
【０２８８】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくはアダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９の基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基により場合によって置換されている。
【０２８９】
式ＸＸの特定の態様において、Ｒ２８は、水素であり、Ｒ２９は、ジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは、水素である。好ましい態様において、Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくはフルオロである。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。更に別の好ましい態様においては、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも水素である。
【０２９０】
式ＸＸの別の特定の態様においては、Ｒ２９は水素であり、Ｒ２８はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。別の好ましい態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、いずれも、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０２９１】
式ＸＸの更に別の特定の態様において、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれはメチルである。
【０２９２】
式ＸＸの更に他の好ましい化合物としては、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル、又は３−アセチルフェニルであるものが挙げられる。
【０２９３】
式ＸＸの好ましい化合物としては、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素である、（ｉｉ）水素及びメチルである、又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものが挙げられる。式ＸＸのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０２９４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化３０】
2008520693.tif 000032
［式中、Ｌ２は、結合であり；Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；ＲＮは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｕは、０、１、又は２であり；Ａ、Ｑ、Ｑ２、Ｙ、Ｙ’、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、請求項１で定義したものである］の化合物或いは薬剤として許容されるその塩を調製する方法であって：
（１）式
【化３１】
2008520693.tif 000033
［式中、Ｒは、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ、又は（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ｎは、０、１、２、３、又は４であり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２ＣＦ３である］の化合物を、
金属触媒、塩基、及び式
【化３２】
2008520693.tif 000034
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｌは、アルキレンである］の化合物で処理して、
式
【化３３】
2008520693.tif 000035
の化合物を提供するステップ；
（２）（１）の生成物を塩基及び式
【化３４】
2008520693.tif 000036
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２Ｒ’であり、Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル、又はＣＦ３であり、ｍは、０、１、２、３、又は４である）の化合物で処理し、
式
【化３５】
2008520693.tif 000037
［式中、Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；ＲＮは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｕは、０、１、又は２である］の化合物を提供するステップを含む方法を提供する。
【０２９５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化３６】
2008520693.tif 000038
［式中、Ｌ２は、結合であり；Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；ＲＮは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｕは、０、１、又は２であり；Ａ、Ｑ、Ｑ２、Ｙ、Ｙ’、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、請求項１で定義したものである］の化合物或いは薬剤として許容されるその塩を調製する方法であって：
（１）式
【化３７】
2008520693.tif 000039
［式中、Ｒは、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ、又は（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ｎは、０、１、２、３、又は４であり、式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２ＣＦ３である］の化合物を、
塩基、及び式
【化３８】
2008520693.tif 000040
［式中、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２Ｒ’であり、
Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル、又はＣＦ３であり、
ｍは、０、１、２、３、又は４である］の化合物で処理して、
式
【化３９】
2008520693.tif 000041
の化合物を提供するステップ；
（２）（１）の生成物を、金属触媒、塩基及び式
【化４０】
2008520693.tif 000042
（式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、アルキレンである）の化合物で処理して、
式
【化４１】
2008520693.tif 000043
［式中、Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；ＲＮは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｕは、０、１、又は２である］の化合物を提供するステップを含む方法を提供する。
【０２９６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化４２】
2008520693.tif 000044
［式中、Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；ＲＮは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｕは、０、１、又は２であり；Ａ、Ｑ、Ｑ２、Ｙ、Ｙ’、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、請求項１で定義したものである］の化合物或いは薬剤として許容されるその塩を調製する方法であって：
式
【化４３】
2008520693.tif 000045
［式中、Ｒは、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ、又は（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ｎは、０、１、２、３、又は４である］の化合物を、
塩基、及び式
【化４４】
2008520693.tif 000046
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２Ｒ’であり、
Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル、又はＣＦ３であり、
ｍは、０、１、２、３、又は４である］の化合物で処理して、
式（Ｉ）（式中、Ｌ４は、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；ＲＮは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｕは、０、１、又は２である）の化合物を提供するステップを含む。
【０２９７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化４５】
2008520693.tif 000047
［式中、Ｌ２は、結合であり；Ａ、Ｑ、Ｑ２、Ｙ、Ｙ’、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、請求項１で定義したものである］の化合物或いは薬剤として許容されるその塩を調製する方法であって：
式
【化４６】
2008520693.tif 000048
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ２ＣＦ３である］の化合物を、
金属触媒、塩基、及び式
【化４７】
2008520693.tif 000049
［式中、ＲＡは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｌは、アルキレンである］
で処理して、式
【化４８】
2008520693.tif 000050
の化合物を提供するステップを含む。
【０２９８】
別の態様において本発明は、式（ＸＸＶ）
【化４９】
2008520693.tif 000051
の化合物を提供し、
式中、
Ｒは、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｎＸ、及び（ＣＨ２）ｎＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル、又はＣＦ３であり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリール（ここで、アリール基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３、若しくは４個の基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６の一方は、−Ｌ３−Ｑであり、他方は、Ｈであり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｑは、独立して、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）フェニル、又はＣ１〜Ｃ６アルカノイルである１、２、３、４、若しくは５個の基により場合によってそれぞれ置換されている−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、−アリール−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
【０２９９】
別の態様において本発明は、式（ＸＸＶ）の化合物を含み、式中、
Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ２Ｒ’、及び（ＣＨ２）ｎＸからなる群から選択され；
Ｒ’は、メチルであり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６の一方は、−Ｌ３−Ｑであり、他方は、Ｈであり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；
Ｑは、独立して、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）フェニル、又はＣ１〜Ｃ６アルカノイルである１若しくは２個の基により場合によってそれぞれ置換されているヘテロアリール又はアリールである。
【０３００】
別の態様において本発明は、式（ＸＸＶ）の化合物を含み、式中、
Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ２Ｒ’、及び（ＣＨ２）ｎＸからなる群から選択され；
Ｒ’は、メチルであり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２３は、Ｈであり；
Ｒ２２は、Ｈ、ＮＨ２、又はＮＯ２であり；
Ｒ２５及びＲ２６の一方は、−Ｌ３−Ｑであり、他方は、Ｈであり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；
Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ４）フェニルにより場合によって置換されているヘテロアリールである。
【０３０１】
別の態様において本発明は、式（ＸＸＶ）の化合物を含み、式中、
Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ２Ｒ’、及び（ＣＨ２）ｎＸからなる群から選択され；
Ｒ’は、メチルであり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
ｎは、１であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、Ｈであり；
Ｒ２５は、Ｈであり；
Ｒ２６は、−Ｌ３−Ｑであり、；
Ｌ３は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；
Ｑは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである。
【０３０２】
別の態様において本発明は、式（ＸＸＶ）の化合物を含み、式中、
Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ２Ｒ’、及び（ＣＨ２）ｎＸからなる群から選択され；
Ｒ’は、メチルであり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
ｎは、１であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２３は、Ｈであり；
Ｒ２２は、Ｈ、ＮＨ２、又はＮＯ２であり；
Ｒ２５は、Ｈであり；
Ｒ２６は、−Ｌ３−Ｑであり；
Ｌ３は、結合であり；
Ｑは、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インドリニル、又は２−ベンジルベンゾフラニルである。
【０３０３】
別の態様において本発明は、式（ＸＸＶ）の化合物を含み、式中、
Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ２Ｒ’、及び（ＣＨ２）ｎＸからなる群から選択され；
Ｒ’は、メチルであり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
ｎは、１であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２３は、Ｈであり；
Ｒ２２は、Ｈ、ＮＨ２、又はＮＯ２であり；
Ｒ２５は、−Ｌ３−Ｑであり；
Ｒ２６は、Ｈであり；
Ｌ３は、結合であり；
Ｑは、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インドリニル、又は２−ベンジルベンゾフラニルである。
【０３０４】
別の態様において本発明は、式（ＸＸＶ）の化合物を含み、式中、
Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｎＸ、及び（ＣＨ２）ｎＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル、又はＣＦ３であり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリール（ここで、アリール基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３、若しくは４個の基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６の一方は、−Ｌ３−Ｑであり、他方は、Ｈであり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｑは、独立して、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）フェニル、又はＣ１〜Ｃ６アルカノイルである１、２、３、４、若しくは５個の基により場合によって置換されているアリールである。
【０３０５】
別の態様において本発明は、式（ＸＸＶ）の化合物を含み、式中、
Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｎＸ、及び（ＣＨ２）ｎＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル、又はＣＦ３であり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２５及びＲ２６の一方は、−Ｌ３−Ｑであり、他方は、Ｈであり；
Ｌ３は、結合であり；
Ｑは、独立して、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１若しくは２個の基により場合によって置換されているフェニルである。
【０３０６】
別の態様において本発明は、式（ＸＸＶＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）
【化５０】
2008520693.tif 000052
の化合物を提供し、
式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、アルキレンであり；
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−、−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ａ環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、若しくは４個の基により場合によってそれぞれ置換されているフェニル、ナフチル、イソインドリル、インドリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、又は１Ｈ−インダゾリルであり；
Ｑは、独立して、アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルである１、２、３、４、若しくは５個の基により場合によってそれぞれ置換されている−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；
Ｑ２は、Ｈ又はアリール（ここで、アリールは、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はハロゲンである１、２、若しくは３個の基により場合によって置換されている）である。
【０３０７】
別の態様において本発明は、式（ＸＸＶＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、
ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、アルキレンであり；
Ａは、フェニルであり；
Ｑ２は、Ｈであり；
Ｌ３は、結合又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｑは、アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）フェニル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによりそれぞれ場合によって置換されているヘテロアリール又はアリールである。
【０３０８】
別の態様において本発明は、式（ＸＸＶＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、
ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、アルキレンであり；
Ａは、フェニルであり；
Ｑ２は、Ｈであり；
Ｌ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｑは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである。
【０３０９】
別の態様において本発明は、式（ＸＸＶＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、
ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、アルキレンであり；
Ａは、フェニルであり；
Ｌ３は、結合であり；
Ｑは、アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）フェニル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによりそれぞれ場合によって置換されているヘテロアリール又はアリールである。
【０３１０】
別の態様において本発明は、式（ＸＸＶＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を提供し、式中、
ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、アルキレンであり；
Ａは、フェニルであり；
Ｑ２は、Ｈであり；
Ｌ３は、結合であり；
Ｑは、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インドリニル、又は２−ベンジルベンゾフラニルである。
【０３１１】
別の態様において、本発明は、糖尿病の治療を必要とする患者に式１の化合物の薬剤として許容される量を投与することを含むを糖尿病の治療方法である。
【０３１２】
別の態様において、本発明は、実施形態１の化合物及び少なくとも１つの薬剤として許容される溶媒、担体、補助剤又は賦形剤を含む医薬組成物である。
【０３１３】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の薬剤として許容される量を投与することを含む糖尿病の治療方法を提供する。
【０３１４】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者に式Ｉの化合物又は塩の薬剤として許容される量或いは式Ｉの化合物又は塩を含む医薬組成物を投与することを含む糖尿病の治療方法を包含する。
【０３１５】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者に式Ｉの化合物又は塩の薬剤として許容される量或いは式Ｉの化合物又は塩を含む医薬組成物を投与することを含むＰＴＰ−１Ｐの阻害方法を包含する。
【０３１６】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者に式Ｉの化合物又は塩の薬剤として許容される量或いは式Ｉの化合物又は塩を含む医薬組成物を投与することを含む癌又は神経変性疾患の治療方法を包含する。
【０３１７】
別の態様において、本発明は、それを必要としている患者で、癌、神経変性疾患、糖尿病、シンドロームＸ、免疫疾患、出血性障害、又は心血管疾患を治療するための薬物を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用を提供する。
【０３１８】
別の態様において、本発明は、それを必要としている患者でＰＴＰ−１Ｂを阻害するための薬物を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用を提供する。
【０３１９】
別の態様において、本発明は、実施形態１の化合物及び少なくとも１つの薬剤として許容される溶媒、担体、補助剤又は賦形剤を含む薬物の製造のための医薬組成物の使用を提供する。
【０３２０】
本発明の例示的な化合物は、マサチューセッツ州ケンブリッジのＣａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍが販売するＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖ．６．０２、又はＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（９０  Ａｄｅｌａｉｄｅ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｗｅｓｔ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｍ５Ｈ  ３Ｖ９、Ｃａｎａｄａ）より入手できるＮａｍｅ  Ｐｒｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎａｍｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ５．０９を使って命名された以下のものを含む。
【０３２１】
【表１−１】
2008520693.tif 000053
【表１−２】
2008520693.tif 000054
【表１−３】
2008520693.tif 000055
【表１−４】
2008520693.tif 000056
【表１−５】
2008520693.tif 000057
【表１−６】
2008520693.tif 000058
【０３２２】
前述のように、本発明の化合物はＰＴＰ−１Ｂに結合し、望ましいことにそれを阻害する。その結果、それは、糖耐性を改善し、ＩＩ型糖尿病の制御又は治療を含む様々な疾患の治療や、それが必要な患者におけるインスリン感受性の改善に役立つ。当該化合物はまた、癌や神経変性疾患などの他のＰＴＰ−１Ｂが媒介する疾患の治療や制御にも有用である。
【０３２３】
用語「アルコキシ」は、酸素架橋を通じて親分子部分に結合している示した数の炭素原子のアルキル基を表す。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシが挙げられる。
【０３２４】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、設定された数の炭素原子を含むアルキル基を指す。アルキル基は直鎖でも分枝していてもよい。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチルなどが挙げられる。
【０３２５】
用語「アルキレン」は、２個から１０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表的な例としては、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３２６】
用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を含む芳香族炭化水素環系を指す。芳香環は、場合によって他の芳香族炭化水素環又は非芳香族炭化水素環に縮合若しくは結合していることができる。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン及びビフェニルが挙げられる。アリール基の好ましい例としては、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルが挙げられる。より好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルである。最も好ましいのはフェニルである。
【０３２７】
用語「シクロアルキル」は、Ｃ３〜Ｃ８環状炭化水素を表す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【０３２８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を示す。
【０３２９】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素及びイオウから選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含む環又は環系を指し、ここで前記ヘテロ原子は非芳香環中にある。ヘテロシクロアルキル環は、場合によって他のヘテロシクロアルキル環及び／又は非芳香族炭化水素環及び／又はフェニル環に縮合又は結合している。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３〜１０員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、及びピラゾリジニルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ジヒドロピロリジニル、及びピロリジノニルが挙げられる。
【０３３０】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及びイオウから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香環系を指す。ヘテロアリール環は１つ又は複数のヘテロアリール環、芳香族又は非芳香族炭化水素環、又はヘテロシクロアルキル環に縮合又は結合していることができる。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジン、フラン、チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン及びピリミジンが挙げられる。好ましいヘテロアリール基の例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、及びベンゾプラゾリルが挙げられる。
【０３３１】
本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉炭素原子を含んでもよく、従って化合物が異なる立体異性形で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物、キラル非ラセミ化合物、又はジアステレオ異性体であり得る。このような状況において、単一の鏡像異性体、即ち光学活性形態は、不斉合成又はラセミ化合物の分割により得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、光学分割剤の存在下での結晶化；例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィー；又は光学分割剤によりラセミ混合物を誘導体化してジアステレオ異性体を生成させ、クロマトグラフィーによってそのジアステレオ異性体を分離し、光学分割剤を除去して、鏡像異性体が豊富になった形態の元の化合物を生成させるなどの従来の方法によって達成することができる。上記の手順のいずれも、化合物の鏡像異性体純度を高めるために繰り返して行うことができる。
【０３３２】
本明細書に記載されている化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的非対称の中心を含み、他に特に規定されていない場合、該化合物は、シス、トランス、Ｚ−及びＥ−立体配置を含むことを意味している。同様に、すべての互変異性形態も包含されることを意味する。
【０３３３】
一般式Ｉの化合物は、従来型の非毒性で薬剤として許容される担体、補助剤、賦形剤を含む製剤を経口、局部、非経口、吸入、噴霧、又は直腸投与できる。ここで使用される非経口という用語は、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、又は髄腔内注射又は注入技法などを含む。更に、一般式Ｉの化合物及び薬剤として許容される担体を含む製剤が提供される。１つ又は複数の一般式Ｉの化合物は、１つ又は複数の非毒性で薬剤として許容される担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤、必要な場合はその他の有効成分と共に存在することができる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤やトローチ、甘味入り錠剤、水性又は油性懸濁液、分散可能な粉薬や顆粒剤、エマルジョン、硬質若しくは軟質カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤などの経口投与に適した形態とすることができる。
【０３３４】
経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造の技術分野で知られている任意の方法によって調製することができ、かかる組成物にはまた、薬剤として洗練され且つ口当たりが良い製剤を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ又は複数の物質を含むことができる。錠剤は、活性成分を、非毒性で、錠剤製造に適した薬剤として許容される賦形剤と共に含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくても、既知の技法によりコーティングされていてもよい。場合によっては、このようなコーティングは胃腸管中での崩壊を遅らせて持続作用をより長時間にするために、既知の技法によって調製され得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。
【０３３５】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどと混合された硬質ゼラチンカプセル剤として、或いは活性成分が、水又は油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【０３３６】
経口使用のための製剤は、薬用トローチとして提供してもよい。
【０３３７】
水性懸濁液は、水性懸濁液製造に適した賦形剤に混入させた活性物質を含む。この賦形剤は、懸濁化剤が、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムなどであり；分散剤又は浸潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又は、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液には、１つ又は複数の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルエステル、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香料添加剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ又は複数の甘味剤を含めてもよい。
【０３３８】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油内に懸濁化することにより配合することができる。この油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含めることができる。甘味剤及び香料添加剤は口当たりの良い製剤を提供するために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより保存することができる。
【０３３９】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適する分散可能な粉薬及び顆粒剤は、分散剤又は浸潤剤、懸濁化剤、及び１つ又は複数の防腐剤と混合された活性成分を提供する。好ましい分散剤、浸潤剤、又は懸濁化剤は、上で既に記したものにより例示される。更なる賦形剤、例えば、甘味剤、香料添加剤、着色剤を存在させることもできる。
【０３４０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であることができる。油相は植物油又は鉱物油、或いはその混合物である。好適な乳化剤は、天然のガム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然のリン脂質、例えば、大豆レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。エマルジョンは、また、甘味剤及び香料添加剤を含むことができる。
【０３４１】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース又はスクロースにより製剤化することができる。この製剤は、また、粘滑薬、防腐剤、香料添加剤及び着色剤も含むことができる。この医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態をとることができる。この懸濁液は、上述の好ましい分散剤又は浸潤剤及び懸濁化剤を使用する既知技術によって調合することができる。無菌の注射可能な調薬はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌で注射可能な、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような溶液又は懸濁液であることができる。採用することができる適当な媒体及び溶媒としては、水、リンゲル液、及び生理食塩液がある。更に、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のためには、合成のモノ−又はジグリセリドを含めた任意のブランドの不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調合に使用される。
【０３４２】
一般式Ｉの化合物はまた、例えば薬の直腸投与のための座薬の形で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固形であるが直腸温度では液体であり、そのため直腸で溶けて薬剤を放出するような適当な刺激性のない賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる材料としては、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０３４３】
一般式Ｉの化合物は、無菌媒体中で非経口的に投与できる。薬剤は、使用される媒体及び濃度によって、媒体中に懸濁又は溶解のいずれかをすることができる。局所麻酔薬、防腐剤、緩衝化剤のような補助剤は、媒体に溶解することができると好都合である。
【０３４４】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の障害に対し、この製剤は、好ましくは、活性成分を、全体量中に、例えば、０．０７５〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは、０．２〜２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．４〜１５％ｗ／ｗ含む局所用ジェル、スプレー、軟膏又はクリームとして、或いは座薬として施用される。軟膏として調合される場合は、活性成分はパラフィン又は水混和性軟膏基剤と共に使用される。
【０３４５】
別法では、活性成分は、水中油型クリームをベースとしたクリーム状に製剤化することができる。必要に応じて、クリームベースの水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗのプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオル、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物などの多価アルコールを含むことができる。局所用製剤は、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を高める化合物を好ましくは含む。かかる皮膚浸透賦活剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。本発明の化合物は、また、経皮デバイスによっても投与される。局所投与は、好ましくは、リザーバ及び多孔質膜タイプ又は固形マトリックス変種のいずれかのパッチを使って成し遂げる。いずれの場合も、活性剤は、リザーバ又はマイクロカプセルから膜を通して、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触している活性剤が透過できる粘着剤に継続的に送付される。活性剤が皮膚から吸収された場合、活性剤の制御された所定の流量がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合は、カプセル物質も皮膜として機能する。経皮パッチは、アクリルエマルジョン及びポリエステルパッチなどの粘着剤システムによる適当な溶剤系に該化合物を含むことができる。本発明のエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成することができる。その相は、単に乳化剤のみを含むものでもよいが、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪又は油又は脂肪及び油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。共に、安定剤（１つ又は複数）を含むか含まない乳化剤（１つ又は複数）が、いわゆる乳化ワックスを形成し、そのワックスが、油分及び脂肪と共に、クリーム製剤の油分分散相である、いわゆる乳化軟膏基剤を形成する。本発明の製剤での使用に適当な乳化剤及び乳化安定剤としては、数ある中でも、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。医薬品エマルジョン製剤における使用に適する殆どの油中での活性化合物の溶解性が非常に低いため、製剤のための適当な油又は脂肪の選択は、所望の化粧特性を達成することに基づいている。従って、このクリームは、望ましくは、チューブ又はその他の容器からの漏れを回避するため、適度の粘度があり、脂っこくなく、汚染しにくく、且つ洗浄できる製品であるべきである。ジ−イソアジペート（ｄｉ−ｉｓｏａｄｉｐａｔｅ）、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖又は分枝鎖の１価又は２価アルキルエステル、或いは分枝鎖エステルのブレンドを使用することができる。これらは要求される特性に応じて単独で又は組み合わせて用いることができる。別法では、軟質白色パラフィンなどの高融点脂質及び／又は流動パラフィン又は他の鉱物油を使用することができる。
【０３４６】
眼への局所的投与に適する製剤には、活性成分が適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁化された点眼液も含まれる。このような製剤中には抗炎症性活性成分が、好ましくは０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。治療目的のため、本発明のこの組合せの活性化合物は、通常、望ましい投与経路に適した１つ又は複数の補助剤と組み合わされる。口から投薬される場合は、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン散剤、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又は、ポリビニルアルコールと混ぜ、次いで投与に都合がよいように錠剤又はカプセルとすることができる。このようなカプセル剤又は錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースの中に分散させて提供することができる放出制御製剤を含むことができる。非経口投与のための製剤は、水性又は非水性の等張の無菌注射液又は懸濁液の形態をとることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用製剤での使用について記述した１つ又は複数の担体又は希釈剤を有する無菌粉剤又は顆粒剤から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は種々の緩衝剤に溶解できる。その他の補助剤及び投与様式は、製薬技術においては周知のものである。
【０３４７】
上で示した状態の治療においては、１日に体重１キログラム当たり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇ程度の投与量レベルが有用である（１日に患者１人当たり約０．５ｍｇから７ｇ）。単一投薬形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受けるホスト及び特定の投与方法により異なる。投薬単位形態は、一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含む。１日の投与量は、１日当たり１回から４回の服用で投与することができる。皮膚の症状の場合には、本発明による化合物の局所用調剤を、１日に２〜４回患部に塗布するのが望ましいかもしれない。
【０３４８】
しかしながら、特定の患者に対する具体的な投与量レベルは、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食習慣、投与時間帯、投与経路、及び排泄速度、薬剤の併用、及び治療中の特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することを理解されたい。
【０３４９】
ヒト以外の動物への投与についても、組成物は、動物の飼料又は飲料水に添加することができる。動物の飼料及び飲料水の組成物を、動物が治療上適切な量の組成物を食餌と共に摂取できるように配合することは好都合であり得る。また、飼料又は飲料水への添加用のプレミックスとして配合物を提供するのも便利であり得る。好ましいヒト以外の動物としては家畜が含まれる。
【０３５０】
前述のように、本発明は、また、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の併用療法のための方法及び組成物を提供する。上記態様の１つにおいて、本発明は、シンドロームＸ又はＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）、好ましくはヒトＩＩ型糖尿病に罹患している又は罹患しやすい患者の心血管リスクのプロフィールを改善するために、式Ｉ化合物を１つ又は複数のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて使用する方法を提供する。この方法は、また、ＩＩ型糖尿病における心臓病、脳卒中又は心臓麻痺の危険因子の低減として特徴づけることができる。
【０３５１】
これらの方法は、シンドロームＸ又はＩＩ型糖尿病に罹患している、又は罹患しやすい患者における高脂血症の低減を含む。これらの方法は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度を低下させ、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度を増加させる方法を含む。ここでの方法は、更にＩＩ型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化症を抑制、予防、又は低減するため、或いはその危険因子を低減するために有用であることが特徴づけられる。
【０３５２】
これらの方法は、また、ＩＩ型糖尿病患者における遊離脂肪酸血中濃度及び中性脂肪濃度の低下を含む。
【０３５３】
本明細書に記載の本発明で利用することができるＡＣＥ阻害剤は、キナプリル、ラミプリル、ベラパミル、カプトプリル、ジルチアゼン、クロニジン、ヒドロクロロチアジド、ベナゼプリル、プラゾシン、ホシノプリル、リシノプリル、アテノロール、エナラプリル、ペリンドロプリル、ペリンドロプリルｔ−ブチルアミン、トランドラプリル、及びモエキシプリル、又は１つ若しくは複数のこれら化合物の薬剤として許容される塩である。
【０３５４】
本発明は、また、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病）、好ましくはヒト型ＩＩ型糖尿病に罹患している又は罹患しやすい患者、或いはシンドロームＸに罹患している又は罹患しやすい患者における心血管又は脳血管リスクのプロフィールを改善するために、式Ｉのチロシンホスファターゼ阻害剤を用いる方法を提供する。これらの方法は、また、ＩＩ型糖尿病又はシンドロームＸに罹患しているか罹患しやすい患者における心臓病、脳卒中又は心臓麻痺の危険因子の低減として特徴づけられる。
【０３５５】
本発明は、また、このような治療を必要としている患者のＩＩ型糖尿病又はシンドロームＸの治療のために、１つ又は複数のチロシンホスファターゼ阻害剤、１つ又は複数のビグアニド剤、及び場合によって１つ又は複数のスルホニル尿素剤の薬理的組合せを用いる方法を提供する。また、それを必要とする患者の、インスリン抵抗性又は高血糖が媒介する代謝異常の治療又は抑制のためにこれらの薬剤を使用する方法が提供される。更には、この発明にはそれを必要とする患者における血糖レベルを調節する方法が含まれる。
【０３５６】
これらの各方法は、それを必要とする患者に：
ａ）式Ｉのチロシンホスファターゼ阻害剤；及び
ｂ）ビグアニド剤；並びに
ｃ）場合によってスルホニル尿素剤
の薬剤として有効な量を投与することを含む。
【０３５７】
本発明に有用なビグアニド剤としては、メトホルミン及びその薬剤として許容される塩が含まれる。本発明の方法及び組合せに有用なスルホニル尿素剤は、グリブリド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、又はトラザミド、又は薬剤として許容されるこれらの物質の塩の群から選択される。
【０３５８】
本発明は、また、シンドロームＸ又はＩＩ型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病）、好ましくはヒト型ＩＩ型糖尿病に罹患しているか罹患しやすい患者の心血管リスクのプロフィールを改善するために、ミグリトール又はアカルボーズなどの１つ又は複数のアルファ−グルコシダーセ阻害物質と組み合わせた式Ｉのチロシンホスファターゼ阻害剤を使用する医薬組成物及び方法を提供する。これらの方法はまた、心臓病、脳卒中又は心臓麻痺に対する危険因子の低減をそれが必要な患者で行うことを特徴とする。
【０３５９】
これらの方法は、ＩＩ型糖尿病における低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度を低下させ、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度を増加させる方法を含めた、ＩＩ型糖尿病における高脂血症の減少を含む。ここでの方法は、ＩＩ型糖尿病又はシンドロームＸに罹患しているか罹患しやすい患者におけるアテローム性動脈硬化症、又はそのどちらかの危険因子を抑制、予防、又は低減するために有用であるものとして更に特徴づけられる。
【０３６０】
これらの方法は、また、ＩＩ型糖尿病又はシンドロームＸに罹患しているか罹患しやすい患者における遊離脂肪酸血中濃度及び中性脂肪濃度の低下を含む。
【０３６１】
本明細書に記載の本発明で利用することができるアルファ−グルコシダーセ阻害物質は、ミグリトール又はアカルボーズ、又は１つ又は複数のこれら化合物の薬剤として許容される塩である。
【０３６２】
本発明は、更に、シンドロームＸ又はＩＩ型糖尿病への対応のため、並びにこれらの疾病に罹患しているか罹患しやすい患者の心血管リスクのプロフィールを改善するために、本発明のチロシンホスファターゼ阻害剤及びスルホニル尿素剤を使用する方法を提供する。これらの方法は、また、ＩＩ型糖尿病患者の心臓病、脳卒中、又は心臓麻痺の危険因子を低減するものとして特徴づけられる。これらの方法は、シンドロームＸ又はＩＩ型糖尿病に罹患しているか罹患しやすい患者における高脂血症の低減を含み、また、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度、及び総リポタンパク質血中濃度を低下させる方法を含む。ここでの方法は、更に、シンドロームＸ又はＩＩ型糖尿病に罹患しているか罹患しやすい患者におけるアテローム性動脈硬化症を抑制、予防、又は低減する、又はその危険因子を低減するのに有用であるものとして特徴づけられる。これらの方法は、更に、これらの患者の遊離脂肪酸血中濃度及び中性脂肪濃度の低下を含む。
【０３６３】
代表的なスルホニル尿素剤としては、グリピジド、グリブリド（グリベンクラミド）、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド及びグリメプリリド、又は薬剤として許容されるそれらの塩の形態が含まれる。
【０３６４】
加えて、本発明は、本発明のチロシンホスファターゼ阻害剤と少なくとも１つのチアゾリジンジオン剤との組合せを提供する。この組合せは、シンドロームＸ又はＩＩ型糖尿病の治療、抑制、又は維持といったことが必要な患者の治療に有効である。従って、かかる組合せの使用方法が、本発明によって提供される。このように、本発明は、インスリン抵抗性又は高血糖が介在する代謝異常の治療又は抑制のために、これらの薬剤をそのような治療を必要とする患者に使用する方法を提供する。更に本発明には、それが必要な患者に血糖レベルを調節する方法が含まれる。
【０３６５】
これらの方法のそれぞれは、
ａ）ピオグリチゾン及びロシグリタゾン、又はこれらの物質の薬剤として許容される塩の形態からなる群から選択されるチアゾリジンジオン剤、及び
ｂ）式Ｉの化合物
の薬剤として有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０３６６】
本発明は、また、１つ又は複数の抗脂血症薬と組み合わせたチロシンホスファターゼ阻害剤を用いる医薬組成物及び使用方法を提供する。上記方法及び組成物は、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病）、好ましくはＩＩ型糖尿病又はシンドロームＸに罹患しているか罹患しやすい患者の心血管リスクのプロフィールを改善するのに有用である。これらの方法は、また、ＩＩ型糖尿病又はシンドロームＸに罹患しているか罹患しやすい患者の心臓病、脳卒中、又は心臓麻痺の危険因子を減少させることを含む。上記方法は、更に、ＩＩ型糖尿病における低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度を低下させ、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度を上昇させる方法などを含むＩＩ型糖尿病の高脂肪血の低下を含む。これらの医薬組成物及び方法は、また、ＩＩ型糖尿病又はシンドロームＸに罹患しているか罹患しやすい患者のアテローム性動脈硬化症又はその危険因子を抑制、阻止、又は減少させるのに有用である。この態様において、この組成物及び方法は、ＩＩ型糖尿病又はシンドロームＸに罹患しているか罹患しやすい患者における遊離脂肪酸血中濃度及び中性脂肪血中濃度を低下させるのに有用である。
【０３６７】
本発明での使用に好適な、高脂血症治療剤としても知られている代表的な抗高脂血症薬は、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びニコチン酸化合物である。本発明で有用な胆汁酸捕捉剤としては、コレスチポール及びコレセベラム、並びにそれらの薬剤として許容される塩の形態が挙げられる。本発明で使用することができるフィブリン酸誘導体としては、クリホフィブラート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブラートが挙げられる。本発明で有用な、スタチンとしても知られるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、及びシンバスタチン、又は薬剤として許容されるそれらの塩の形態が挙げられる。ナイアシンは、本発明の方法で使用できるニコチン酸化合物の１例である。また、オルリスタットのようなリパーゼ阻害性薬剤も有用である。
【０３６８】
本発明はまた、式Ｉの化合物とアルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）との組合せである医薬組成物を提供する。上記組合せは、ＩＩ型糖尿病、又はその関連症状、障害及び疾病の治療、抑制又は阻止の方法において有用である。これらの方法は、上記治療が必要な患者に、薬剤として有効な量の式Ｉの化合物及びＡＲＩの組合せを含む組成物の薬剤として有効な量を投与することを含む。これらの医薬組成物及び方法は、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、網膜症、角膜症、糖尿病性ブドウ膜炎、白内障の治療、阻止又は抑制に有用である。
【０３６９】
代表的な好適ＡＲＩについては、米国特許第６，４２０，４２６号及び第６，２１４，９９１号に開示されている。
【０３７０】
また、式Ｉの化合物とＡＲＩとの組合せは、ＩＩ型糖尿病における心臓病、脳卒中、心臓麻痺に対する危険因子の抑制又は減少に有用である。それ故、この態様において本発明は、ＩＩ型糖尿病における高脂血症及び／又は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度の低下に有用である。また、この態様には、ＩＩ型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化症又はその危険因子を抑制、阻止、又は減少するための方法が含まれる。この態様は、遊離脂肪酸血中濃度及び中性脂肪血中濃度の低下も含む。
【０３７１】
本発明は、また、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病に対応するための式Ｉの化合物及びインスリン（１つ又は複数）の使用法を提供する。従って、本発明は、併用療法を提供し、即ち、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。この併用療法では、式Ｉの化合物とインスリンの同時、或いは連続した投与が行われる。この態様において有用なインスリンとしては、天然インスリン及び合成インスリンの両方が含まれる。
【０３７２】
本発明の方法及び組合せで有用なインスリンとしては、即時作用型インスリン、中時間作用型インスリン、長時間作用型インスリン及び中時間作用型と即時作用型インスリンとを組み合わせたものが含まれる。
【０３７３】
即時作用型の市販インスリン製品としては、ＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）ブランドのリスプロ注射液（ｒＤＮＡ起源）；ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）定型的ヒト注射液、ＵＳＰ［ｒＤＮＡ起源］；ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）定型的Ｕ−５００濃縮ヒト注射液、ＵＳＰ［ｒＤＮＡ起源］；Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．より入手可能なＲＥＧＵＬＡＲ  ＩＬＥＴＩＮ（登録商標）ＩＩ（インスリン注射液、ＵＳＰ、精製豚肉）；並びにそれぞれＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手可能なＮＯＶＡＬＩＮ（登録商標）ヒトインスリン注射液及びＶＥＮＯＳＵＬＩＮ（登録商標）ＢＲ緩衝化定型的ヒト注射液が挙げられる。
【０３７４】
本発明で有用な中時間作用型の市販のインスリンとしては、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）ＬブランドのＬＥＮＴＥ（登録商標）ヒトインスリン［ｒＤＮＡ起源］亜鉛懸濁液、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）Ｎ  ＮＰＨヒトインスリン［ｒＤＮＡ基原］イソフェン懸濁液、ＬＥＮＴＥ（登録商標）ＩＬＥＴＩＮ．ＲＴＭ．ＩＩインスリン亜鉛懸濁液、ＵＳＰ、精製豚肉、及びＮＰＨ  ＩＬＥＴＩＮ（登録商標）ＩＩイソフェンインスリン懸濁液、ＵＳＰ、精製豚肉（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）、及びＡｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から入手可能なＬＡＮＴＵＳ（登録商標）インスリングラルジン［ｒＤＮＡ起源］注射液、及びＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（ニュージャージー州プリンストン）から入手可能なＮＯＶＯＬＩＮ  Ｌ  Ｌｅｎｔｅ（登録商標）ヒトインスリン亜鉛懸濁液（組み換え型ＤＮＡ起源）、ＮＯＶＯＬＩＮ（登録商標）Ｎ  ＮＰＨヒトインスリンイソフェン懸濁液（組み換え型ＤＮＡ起源）製品が含まれるが、これらに限定はされない。
【０３７５】
更に、本発明の方法及び製剤で有用なものは、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙよりそれぞれ入手可能な、ＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）Ｍｉｘ７５／２５（７５％のインスリンリスプロプロタミン懸濁液及び２５％のインスリンリスプロ注射液）、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）５０／５０（５０％ヒトインスリンイソフェン懸濁液及び５０％ヒトインスリン注射液）及びＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）７０／３０（７０％ヒトインスリンイソフェン懸濁液及び３０％ヒトインスリン注射液）などの中時間作用型と速効性インスリンとの組合せである。またＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手できるＮＯＶＡＬＩＮ（登録商標）７０／３０（７０％ＮＰＨ、ヒトインスリンイソフェン懸濁液と３０％定型的ヒトインスリン注射液）などの系統の組合せ製品も有用である。
【０３７６】
本発明で使用するための市販の長時間作用型インスリンには、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手できるＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）Ｕ  Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ（登録商標）ヒトインスリン［ｒＤＮＡ起源］に拡張した亜鉛懸濁液がある。
【０３７７】
また、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．及びＡｖｅｎｔｉｓ  ＳＡが開発したＥＸＵＢＥＲＡ（登録商標）吸入インスリン製品などの吸入インスリン製品も、本発明の方法において有用である。
【０３７８】
これらのインスリン製品のそれぞれは、その関連部分が参照により本明細書に組み込まれているニュージャージー州モンテヴェール所在のＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．により出版されたＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５５版、２００１年に記載されているような既知の投与法、服用量及び処方計画に従って、医療専門家の指示により投与することができる。
【０３７９】
本態様において、本発明は、例えばＩ型又はＩＩ型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病）、特にヒトＩＩ型糖尿病に罹患しているか罹患しやすい患者における心血管及び脳血管リスクのプロフィールを改善するための方法を含む。これらの方法は、また、ＩＩ型糖尿病における心臓病、脳卒中、又は心臓麻痺危険因子を抑制又は減少するものとして特徴づけられる。
【０３８０】
本発明の化合物は、既知の化学反応及び手順を使用することにより調製することができる。本発明の化合物の代表的な合成方法を以下に示す。所望の対象化合物に必要な置換基の性質が、しばしば好ましい合成方法を決定することを理解されたい。これらの方法のすべての変化し得る基は、以下で具体的に明示されていない限り、一般的な説明の中に記されているものである。
【０３８１】
調製方法
【化５１】
2008520693.tif 000059
本発明の化合物の調製方法は、スキーム１に概略が示されている。ここで、ビフェニル核は、遷移金属の触媒反応を介してＱ環に結合される。得られた結合生成物のアルデヒドは還元され、次いで技術的に既知の方法を用いて脱離基に転化される。その脱離基はその後、求核置換反応によって置換される。所望の最終生成物によって、ＣＯ２Ｒ１基（ここでＲ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）は、加水分解してＣＯ２Ｈ基を形成することができ、任意の保護基を技術的に既知の方法を用いて除去することができる。
【０３８２】
更に、求核試薬がチオール（上で示されている通り）である場合、得られたチオエーテル結合は技術的に既知の方法を用いて酸化し、スルホキシド又はスルホンにすることができる。
【０３８３】
その上、分子中にアミンが存在する場合は、技術的に既知の方法により、アミド若しくはスルホンアミドを形成するように反応させることができ、又はアミンをアルデヒド及び還元剤と反応させて、Ｎ−アルキルアミンを形成することができる。
【０３８４】
当業者であれば、以下の実施例により示されるように、本発明によって網羅される化合物を製造するためには、出発材料及び反応条件が多様であり得、反応の順序を変更することができ、追加のステップを使用することができることを認識するであろう。場合によっては、上記の変換を達成するためには、一定の反応性官能基の保護が必要であり得る。一般に、かかる保護基の必要性並びにかかる基の結合及び除去のために必要な条件は、有機合成技術分野の熟練者には明らかであろう。
【０３８５】
本出願書類中に記載の特許を含むすべての論文及び参考文献の開示内容は、それら全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８６】
本発明の化合物の調製について以下の実施例により更に説明するが、このことは本発明の範囲又は精神を、それらに記載されている特定の手順及び化合物に限定するものと解釈すべきではない。すべての場合に、別に特記されていない限り、シリカゲル固体相を使用するカラムクロマトグラフィーが行われる。
【実施例】
【０３８７】
実験手順
（実施例１）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
【化５２】
2008520693.tif 000060
ステップ１：４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−カルボアルデヒドの調製
【化５３】
2008520693.tif 000061
ジベンゾフラン−４−ボロン酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．３３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２７１ｍｇ、５ｍｏｌ％）のトルエン（４０ｍＬ）攪拌溶液に加えた。２Ｎ炭酸ナトリウム（４．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を完了するまで（ＴＬＣ制御）９０℃（油浴温度）に２〜３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとの間で分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、４−（４−ブロモフェニル）−ジベンゾフランが黄色固体として得られ、これを更には精製せずに直ちに使用した。
【０３８８】
４−ホルミルフェニルボロン酸（０．９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、粗製の４−（４−ブロモフェニル）−ジベンゾフラン（前述の反応から）のトルエン（４０ｍＬ）攪拌溶液に加えた。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２７０ｍｇ、５ｍｏｌ％）及び２Ｎ炭酸ナトリウム（４．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を完了するまで（ＴＬＣ制御）１００℃（油浴温度）に２〜３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｎ塩酸、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜２０％酢酸エチル）により精製すると、白色固体である表題化合物が得られた（１．５１ｇ）。
【０３８９】
ステップ２：（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イル）メタノールの調製
【化５４】
2008520693.tif 000062
水素化ホウ素ナトリウム（３２２ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、アルデヒド（前述のステップにて調製）（１．４８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦとエタノールとの混合物（１：２、５０ｍＬ）攪拌溶液に室温で一部ずつ加えた。反応混合物を室温で５〜１０分間攪拌し（ＴＬＣ制御）、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化し、次いでジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｎ塩酸（２×１０ｍＬ）、水及び最後に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％酢酸エチル）により精製すると、白色固体である表題化合物が得られた（１．４０ｇ）。
【０３９０】
ステップ３：メタンスルホン酸、４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルエステルの調製
【化５５】
2008520693.tif 000063
メタンスルホニルクロリド（４９０ｍｇ、３３０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、アルコール（前述のステップにて調製）（１．３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８００ｍｇ、１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に滴下添加した。透明な反応混合物を０℃で２〜４時間攪拌し（ＴＬＣ制御）、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｎ塩酸（２×１０ｍＬ）、水及び最後に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗製のメシレートを更には精製せずに引き続くアルキル化ステップに使用した。
【０３９１】
ステップ４：（Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオネートの調製
【化５６】
2008520693.tif 000064
Ｌ−Ｎ−（ｔｅｒｔ）ブトキシカルボニルシステインメチルエステル（９４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、メシレート（前述のステップにて調製）（１．６５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）攪拌懸濁液に室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２〜３時間攪拌し（ＴＬＣ制御）、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜４０％酢酸エチル）により精製すると、淡黄色固体である表題化合物が得られた（１．９６ｇ）。
【０３９２】
ステップ５：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸の調製
【化５７】
2008520693.tif 000065
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．３２ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を、メチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）プロピオネート（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）攪拌溶液に滴下添加した。透明な反応混合物を、反応が完了するまで（ＴＬＣ制御）室温で攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中５〜１０％メタノール）により精製すると、白色固体である表題化合物が得られた（４２０ｍｇ）。融点２０５〜２０６℃。
【０３９３】
（実施例２）
３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸の調製
【化５８】
2008520693.tif 000066
ステップ１：メチル−２−アミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニ−４−イルメチルスルファニル）−プロピオネートの調製
【化５９】
2008520693.tif 000067
ＴＭＳ−Ｉ（２９０ｍｇ、０．２１ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を、メチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル−スルファニル）−プロピオネート（７４８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍＬ）攪拌溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２０〜３０分間攪拌し（ＴＬＣ制御）、次いで水（２０ｍＬ）で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、溶液をｐＨ８〜９に合わせた。反応混合物をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中５％メタノール）により精製すると、淡黄色固体である表題化合物が得られた（５９６ｍｇ）。
【０３９４】
ステップ２：メチル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４イルメチルスルファニル）−２（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−プロピオネートの調製
【化６０】
2008520693.tif 000068
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、メチル−２−アミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオネート（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０４ｍｇ、０．５６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で４〜６時間（ＴＬＣ制御）攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％酢酸エチル）により精製すると、白色固体である表題化合物が得られた（１１７ｍｇ）。
【０３９５】
ステップ３：３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４イルメチルスルファニル）−２（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸の調製
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、メチル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４イルメチルスルファニル）−２（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−プロピオネート（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）攪拌溶液に滴下添加した。透明な反応混合物を、反応が完了するまで（ＴＬＣ制御）室温で攪拌し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中５〜１０％メタノール）により精製すると、白色固体である表題化合物が得られた（９８ｍｇ）。
【０３９６】
（実施例３）
（４’−インドール−１−イル−ビフェン−４−イル）メタノール
【化６１】
2008520693.tif 000069
水素化ホウ素ナトリウム（７８３ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、アルデヒド（３．０６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦとエタノールとの混合物（１：１、１００ｍＬ）攪拌溶液に室温で一部ずつ加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し（ＴＬＣ制御）、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化し、次いでジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｎ塩酸（２×１０ｍＬ）、水及び最後にブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、白色固体である表題化合物が得られた（２．８０ｇ、９１％）；
【化６２】
2008520693.tif 000070
【０３９７】
（実施例４）
メタンスルホン酸、（４’−インドール−１−イル−ビフェン−４−イル）メチルエステル
【化６３】
2008520693.tif 000071
メタンスルホニルクロリド（１９４ｍｇ、１３１μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、アルコール（前述のステップにて調製）（６２０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１１ｍｇ、０．４３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に滴下添加した。透明な反応混合物を０℃で２〜４時間攪拌し（ＴＬＣ制御）、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｎ塩酸（２×１０ｍＬ）、水及び最後にブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗製のメシレートを更には精製せずに引き続くアルキル化ステップに使用した。
【０３９８】
（実施例５）
（２Ｒ）−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロピオネート
Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシステインメチルエステル（３．０ｇ、２．６ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）を、メシレート（前述のステップにおける方法に従って調製）（４．８ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）攪拌懸濁液に室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２〜３時間攪拌し（ＴＬＣ制御）、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、白色固体である表題化合物が得られた（４．６８ｇ、７５％）。
【化６４】
2008520693.tif 000072
【０３９９】
（実施例６）
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロピオネート（５５２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）攪拌溶液に滴下添加した。透明な反応混合物を、反応が完了するまで（ＴＬＣ制御）室温で攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５〜１０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、白色固体である表題化合物が得られた（４８６ｍｇ、９０％）。融点１７１〜１７３℃。Ｒｆ：０．３５（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化６５】
2008520693.tif 000073
【０４００】
（実施例７）
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルフィニル）−プロピオン酸
【化６６】
2008520693.tif 000074
過ホウ酸ナトリウム４水和物（１５１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸（３８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）攪拌溶液に４０℃で固体として加えた。この溶液を４０℃で２時間攪拌し（ＨＰＬＣ制御）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。ジエチルエーテルで生成物を摩砕することにより精製すると、表題化合物がジアステレオ異性体の２：１混合物として灰白色固体として得られた（３７２ｍｇ、９５％）：融点１６９〜１７０℃。Ｒｆ：０．６５（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化６７】
2008520693.tif 000075
【０４０１】
（実施例８）
（２Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−［４’インドール−１−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル］プロピオネート
ＴＭＳＩ（１．５６ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロピオネート（４．４７ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５０ｍＬ）攪拌溶液に滴下添加した。反応物を１０分間攪拌し、次いで１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が黄色油として得られた（３．４３ｇ、９５％）：Ｒｆ＝０．６５（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化６８】
2008520693.tif 000076
【０４０２】
（実施例９）
２−Ｎ−アミド酸を合成するための一般的方法（Ｎ−アシル化と引き続くエステル加水分解）
方法Ａ：
（２Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−［４’インドール−１−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオネート（０．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１ｍＬ）との混合物溶液に、所望のカルボン酸（０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５ｍｇ）及びトリエチルアミン（８２μＬ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、粗製のアミド−メチルエステル化合物が得られた。
【０４０３】
２Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を、アミドメチルエステルのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）との混合物攪拌溶液に加えた。溶液を１時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５〜２０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が得られた。
【０４０４】
方法Ｂ：
（２Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−［４’インドール−１−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオネート（０．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液に、所望の酸クロリド、スルホニルクロリド、カルバモイルクロリド又はイソシアネート（０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、粗製のアミド−メチルエステル化合物が得られた。
【０４０５】
２Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を、アミドメチルエステルのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）との混合物攪拌溶液に加えた。溶液を１時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５〜２０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が得られた。
【０４０６】
（実施例１０）
（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−［２−（３−ニトロフェニル）アセチルアミノ］−プロピオン酸
実施例９、方法Ａに記載した方法に従い、対応するカルボン酸として３−ニトロフェニル酢酸を用いて、（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−［２−（３−ニトロフェニル）アセチルアミノ］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を淡黄色固体として単離した：融点９４℃。Ｒｆ＝０．１８（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化６９】
2008520693.tif 000077
【０４０７】
（実施例１１）
（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオン酸
【化７０】
2008520693.tif 000078
実施例９、方法Ａに記載した方法に従い、対応するカルボン酸としてフェニル酢酸を用いて、（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオン酸を調製した。表題化合物を淡ピンク色固体として単離した：Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化７１】
2008520693.tif 000079
【０４０８】
（実施例１２）
（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
実施例９、方法Ｂに記載した方法に従い、対応するアシル化剤としてクロロギ酸メチルを用いて、（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を調製した。表題化合物をクリーム色固体として単離した：融点８１〜８２℃。Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化７２】
2008520693.tif 000080
【０４０９】
（実施例１３）
（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−イソブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
【化７３】
2008520693.tif 000081
実施例９、方法Ｂに記載した方法に従い、対応するアシル化剤としてクロロギ酸イソブチルを用いて、（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−イソブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を調製した。表題化合物をベージュ色固体として単離した：融点８５〜８６℃。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化７４】
2008520693.tif 000082
【０４１０】
（実施例１４）
（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
実施例９、方法Ｂに記載した方法に従い、対応するアシル化剤として４−モルホリニルカルボニルクロリドを用いて、（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を調製した。表題化合物をベージュ色固体として単離した：融点１９５℃（分解）：Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化７５】
2008520693.tif 000083
【０４１１】
（実施例１５）
（２Ｒ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
実施例９、方法Ｂに記載した方法に従い、対応するアシル化剤としてＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロリドを用いて、（２Ｒ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸を調製した。表題化合物をベージュ色固体として単離した：融点：Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン中１５％メタノール）。
【化７６】
2008520693.tif 000084
【０４１２】
（実施例１６）
（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル−プロピオン酸
実施例９、方法Ｂに記載した方法に従い、対応するアシル化剤としてクロロギ酸ベンジルを用いて、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル−プロピオン酸を調製した。表題化合物を淡ピンク色固体として単離した：Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン中１５％メタノール）。
【化７７】
2008520693.tif 000085
【０４１３】
（実施例１７）
（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルフィニル）−２−［２−（３−ニトロフェニル）アセチルアミノ］−プロピオン酸
【化７８】
2008520693.tif 000086
過ホウ酸ナトリウム４水和物（９７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−［２−（３−ニトロフェニル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸（３３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）攪拌溶液に４０℃で固体として加えた。この溶液を４０℃で２時間攪拌し（ＨＰＬＣ制御）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。ジエチルエーテルで生成物を摩砕することにより精製すると、表題化合物が薄褐色固体として得られた（２０６ｍｇ、６１％）：融点１９７〜１９８℃。Ｒｆ０．１５（ジクロロメタン中１５％メタノール）。
【化７９】
2008520693.tif 000087
【０４１４】
（実施例１８）
（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルフィニル）−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオン酸
過ホウ酸ナトリウム４水和物（９７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−３−（４’−インドール−１−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオン酸（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）攪拌溶液に４０℃で固体として加えた。この溶液を４０℃で２時間攪拌し（ＨＰＬＣ制御）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液としてジクロロメタン中１５％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、灰白色固体である表題化合物がジアステレオ異性体の１：１混合物として得られた（２６１ｍｇ、８４％）。
【化８０】
2008520693.tif 000088
【０４１５】
（実施例１９）
４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−カルバルデヒド
【化８１】
2008520693.tif 000089
ジベンゾフラン−４−ボロン酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．３３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７１ｍｇ、５ｍｏｌ％）のトルエン（４０ｍＬ）攪拌溶液に加えた。２Ｎ炭酸ナトリウム（４．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を完了するまで（ＴＬＣ制御）９０℃（油浴温度）に２〜３時間加熱した。
【０４１６】
反応混合物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとの間で分配した。相を分離し、水相を更にジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、４−（４−ブロモフェニル）−ジベンゾフランが黄色固体として得られ、これを更には精製せずに直ちに使用した。
【０４１７】
４−ホルミルフェニルボロン酸（０．９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、粗製の４−（４−ブロモフェニル）−ジベンゾフラン（前述の反応から）のトルエン（４０ｍＬ）攪拌溶液に加えた。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７０ｍｇ、５ｍｏｌ％）及び２Ｎ炭酸ナトリウム（４．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を完了するまで（ＴＬＣ制御）１００℃（油浴温度）に２〜３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、水相を更に酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｎ塩酸、水及びブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中１０〜２０％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、白色固体である表題化合物（１．５１ｇ）が得られた。
【０４１８】
（実施例２０）
（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（３２２ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、アルデヒド（前述のステップで調製）（１．４８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦとエタノールとの混合物（１：２、５０ｍＬ）攪拌溶液に室温で一部ずつ加えた。反応混合物を室温で５〜１０分間攪拌し（ＴＬＣ制御）、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化し、次いでジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｎ塩酸（２×１０ｍＬ）、水及び最後にブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、白色固体である表題化合物（１．４０ｇ）が得られた。
【０４１９】
（実施例２１）
メタンスルホン酸、４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イル−メチルエステル
【化８２】
2008520693.tif 000090
メタンスルホニルクロリド（４９０ｍｇ、３３０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、アルコール（前述のステップで調製）（１．３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８００ｍｇ、１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に滴下添加した。透明な反応混合物を０℃で２〜４時間（ＴＬＣ制御）攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｎ塩酸（２×１０ｍＬ）、水及び最後にブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗製のメシレートを更には精製せずに、引き続くアルキル化ステップに使用した。
【０４２０】
（実施例２２）
（２Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオネート
Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシステインメチルエステル（９４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、メシレート（前述のステップで調製）（１．６５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）攪拌懸濁液に室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２〜３時間（ＴＬＣ制御）攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、淡黄色固体である表題化合物（１．９６ｇ、９１％）が得られた：Ｒｆ：０．４（ヘプタン中３０％酢酸エチル）。
【０４２１】
（実施例２３）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．３２ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）プロピオネート（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）攪拌溶液に滴下添加した。透明な反応混合物を反応が完了するまで（ＴＬＣ制御）室温で攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５〜１０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、白色固体である表題化合物（４２０ｍｇ、８７％）が得られた。融点２０５〜２０６℃；Ｒｆ：０．４０（ジクロロメタン中１０％メタノール）；
【化８３】
2008520693.tif 000091
【０４２２】
（実施例２４）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルフィニル）−プロピオン酸
過ホウ酸ナトリウム４水和物（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を固体として、（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル−スルファニル）−プロピオン酸（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）攪拌溶液に４０℃で加えた。この溶液を４０℃で１時間（ＨＰＬＣ制御）攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。ジエチルエーテルで生成物を摩砕することにより精製すると、表題化合物がジアステレオ異性体の１：１混合物として白色固体（１４４ｍｇ、９３％）として得られた：Ｒｆ０．２５（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化８４】
2008520693.tif 000092
【０４２３】
（実施例２５）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルホニル）−プロピオン酸
過ホウ酸ナトリウム４水和物（１０５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を固体として、（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル−スルファニル）−プロピオン酸（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）攪拌溶液に５０℃で加えた。この溶液を４０℃で２時間（ＨＰＬＣ制御）攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。ジエチルエーテルで生成物を摩砕することにより精製すると、表題化合物が白色固体（１３８ｍｇ、８７％）として得られた：Ｒｆ０．５（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化８５】
2008520693.tif 000093
【０４２４】
（実施例２６）
（２Ｒ）−メチル−３−（３−ブロモベンジルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネート
Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシステインメチルエステル（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモベンジルクロリド（１．３１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（１０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）攪拌懸濁液に室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２〜３時間（ＴＬＣ制御）攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、淡黄色油である表題化合物（１．５４ｇ、９０％）が得られた：Ｒｆ：０．４（ヘプタン中３０％酢酸エチル）；
【化８６】
2008520693.tif 000094
【０４２５】
（実施例２７）
（２Ｒ）−メチル−３−（２−ブロモベンジルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネート
【化８７】
2008520693.tif 000095
Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシステインメチルエステル（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、２−ブロモベンジルブロミド（１．０６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．７７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）攪拌懸濁液に室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２〜３時間（ＴＬＣ制御）攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、淡黄色油である表題化合物（１．１２ｇ、６６％）が得られた：Ｒｆ：０．４（ヘプタン中３０％酢酸エチル）；
【化８８】
2008520693.tif 000096
【０４２６】
（実施例２８）
（２Ｒ）−メチル−３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネート
Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシステインメチルエステル（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ブロモベンジルブロミド（１．１４ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．７７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）攪拌懸濁液に室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２〜３時間（ＴＬＣ制御）攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、淡黄色油である表題化合物（１．１２ｇ、６６％）が得られた：Ｒｆ：０．２５（ヘプタン中３０％酢酸エチル）；
【化８９】
2008520693.tif 000097
【０４２７】
（実施例２９）
スズキカップリング：一般方法
一般方法Ａ：
４−（ジベンゾフラン−４−イル）フェニルボロン酸（５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、必要とされるアリールブロミド（４．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％）のトルエン（４０ｍＬ）攪拌溶液に加えた。２Ｎ炭酸ナトリウム（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を完了するまで（ＴＬＣ制御）２〜３時間８０℃（油浴温度）に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、カップリング生成物が得られた。溶離液として２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、対応する表題化合物のメチルエステルが得られた。
【０４２８】
２Ｎ水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を、アミドメチルエステルのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）との混合物攪拌溶液に加えた。溶液を１時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５〜２０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が得られた。
【０４２９】
一般方法Ｂ：
必要とされるアリールブロミド（１ｍｍｏｌ）、４−（ジベンゾフラン−４−イル）フェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０ｍｍｏｌ）、［１．１’−ビス−（ジフェニルホドフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｉｌ）、ジクロロメタン（３ｍｏｌ％）と１．１’−ビス−（ジフェニルホドフィノ）フェロセン（３ｍｏｌ％）との錯体の無水ジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液を、４〜６時間加熱還流させた（ＴＬＣ制御）。反応が完了次第、反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、カップリング生成物が得られた。溶離液として２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、対応する表題化合物のメチルエステルが得られた。
【０４３０】
２Ｎ水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を、アミドメチルエステルのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）との混合物攪拌溶液に加えた。溶液を１時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５〜２０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が得られた。
【０４３１】
（実施例３０）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
必要とされるアリールブロミドとして（２Ｒ）−メチル−３−（３−ブロモベンジルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネートを使用し、スズキカップリング方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ：０．３０（ジクロロメタン中１０％メタノール）；
【化９０】
2008520693.tif 000098
【０４３２】
（実施例３１）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−２−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
【化９１】
2008520693.tif 000099
必要とされるアリールブロミドとして（２Ｒ）−メチル−３−（２−ブロモベンジルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネートを使用し、スズキカップリング方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−２−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ：０．３０（ジクロロメタン中１０％メタノール）；
【化９２】
2008520693.tif 000100
【０４３３】
（実施例３２）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル−スルファニル）−プロピオン酸
必要とされるアリールブロミドとして（２Ｒ）−メチル−３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネートを使用し、スズキカップリング方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル−スルファニル）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ：０．３０（ジクロロメタン中１０％メタノール）；
【化９３】
2008520693.tif 000101
【０４３４】
（実施例３３）
（２Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニ−４−イルメチルスルファニル）−プロピオネート
ＴＭＳ−Ｉ（８７０ｍｇ、０．６３ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル−スルファニル）−プロピオネート（２．２４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５０ｍＬ）攪拌溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２０〜３０分間（ＴＬＣ制御）攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、溶液をｐＨ８〜９に合わせた。反応混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、淡黄色固体である表題化合物が（１．７６ｇ、９５％）得られた；Ｒｆ：０．２０（ジクロロメタン中５％メタノール）；
【化９４】
2008520693.tif 000102
【０４３５】
（実施例３４）
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニ−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
【化９５】
2008520693.tif 000103
２Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を、アミノメチルエステルである（２Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニ−４−イルメチルスルファニル）−プロピオネート（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）との混合物中攪拌溶液に加えた。溶液を１時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中２５％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物がクリーム色固体（８３ｍｇ、８６％）として得られた；Ｒｆ：０．１０（ジクロロメタン中２５％メタノール）；
【化９６】
2008520693.tif 000104
【０４３６】
（実施例３５）
Ｎ−アシル化酸を形成するための一般手順（Ｎ−アシル化及びそれに続くエステル加水分解）
方法Ａ：
（２Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニ−４−イルメチル−スルファニル）−プロピオネート（１４０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１ｍＬ）混合物中溶液に、カルボン酸（０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５ｍｇ）及びトリエチルアミン（８２μＬ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、粗製のアミド−メチルエステル化合物が得られた。
【０４３７】
２Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を、アミドメチルエステルのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）との混合物中攪拌溶液に加えた。溶液を１時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５〜２０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が得られた。
【０４３８】
方法Ｂ：
（２Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニ−４−イルメチル−スルファニル）−プロピオネート（１４０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７５ｍｇ、０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の１、２−ジクロロエタン溶液に、必要とされるアシル化試薬（酸クロリド、スルホニルクロリド、カルバモイルクロリド又はイソシアネート）（０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、粗製のアミド−メチルエステル化合物が得られた。
【０４３９】
２Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を、アミドメチルエステルのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）との混合物中攪拌溶液に加えた。溶液を１時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５〜２０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が得られた。
【０４４０】
（実施例３６）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（２，４−ジフルオロベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸
対応するカルボン酸として２，４−ジフルオロ安息香酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（２，４−ジフルオロベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．６０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化９７】
2008520693.tif 000105
【０４４１】
（実施例３７）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（４−ニトロベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸
【化９８】
2008520693.tif 000106
対応するカルボン酸として４−ニトロ安息香酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（４−ニトロベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を淡黄色固体として単離した：Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化９９】
2008520693.tif 000107
【０４４２】
（実施例３８）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
対応するカルボン酸としてニコチン酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１００】
2008520693.tif 000108
【０４４３】
（実施例３９）
Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−エチル］−テレ−フタルアミド酸
対応するカルボン酸としてテレフタル酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−エチル］−テレ−フタルアミド酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．１０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１０１】
2008520693.tif 000109
【０４４４】
（実施例４０）
（２Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
対応するカルボン酸として安息香酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１０２】
2008520693.tif 000110
【０４４５】
（実施例４１）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
【化１０３】
2008520693.tif 000111
対応するカルボン酸として２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロ−メチルベンゾイルアミノ）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．６０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１０４】
2008520693.tif 000112
【０４４６】
（実施例４２）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
対応するカルボン酸として２−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．６０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１０５】
2008520693.tif 000113
【０４４７】
（実施例４３）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（４−フルオロフェニルアセチル−アミノ）−プロピオン酸
【化１０６】
2008520693.tif 000114
対応するカルボン酸として４−フルオロフェニル酢酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（４−フルオロフェニルアセチルアミノ）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．１５（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１０７】
2008520693.tif 000115
【０４４８】
（実施例４４）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（４−メトキシベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸
対応するカルボン酸として４−メトキシ安息香酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（４−メトキシベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１０８】
2008520693.tif 000116
【０４４９】
（実施例４５）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（２，４，６−トリフルオロ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸
対応するカルボン酸として２，４，６−トリフルオロ安息香酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（２，４，６−トリフルオロ−ベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．１５（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１０９】
2008520693.tif 000117
【０４５０】
（実施例４６）
（２Ｒ，２’Ｓ）−２−［（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）アミノ］−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
対応するカルボン酸としてＬ−Ｎ−アセチルプロリンを使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ，２’Ｓ）−２−［（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）アミノ］−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．０５（ジクロロメタン中１５％メタノール）。
【化１１０】
2008520693.tif 000118
【０４５１】
（実施例４７）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（２フェニルアミノ−アセチル−アミノ）−プロピオン酸
【化１１１】
2008520693.tif 000119
対応するカルボン酸として２−フェニルアミノ酢酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（２フェニルアミノ−アセチル−アミノ）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１１２】
2008520693.tif 000120
【０４５２】
（実施例４８）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−［２−（３−（トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸
対応するカルボン酸として２−（３−トリフルオロメチルフェニル）酢酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−［２−（３−（トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１１３】
2008520693.tif 000121
【０４５３】
（実施例４９）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化１１４】
2008520693.tif 000122
対応するカルボン酸として１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１１５】
2008520693.tif 000123
【０４５４】
（実施例５０）
（１’Ｒ）−Ｎ−［２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−１−メトキシカルボニル−エチル］−スクシンアミド酸
対応するアシル化剤として無水コハク酸を使用し、実施例３５、方法Ｂに記載した方法に従って、（１’Ｒ）−Ｎ−［２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−１−メトキシカルボニル−エチル］−スクシンアミド酸を調製した。表題化合物をモノ−メチルエステルとして灰白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１１６】
2008520693.tif 000124
【０４５５】
（実施例５１）
（１’Ｒ）−Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−１−エチル］−スクシンアミド酸
実施例３５、方法Ｂに記載した加水分解条件に従って、（１’Ｒ）−Ｎ−［２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−１−メトキシカルボニル−エチル］−スクシンアミド酸（上記にて調製）を加水分解することにより、（１’Ｒ）−Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−１−エチル］−スクシンアミド酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１１７】
2008520693.tif 000125
【０４５６】
（実施例５２）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（４−フルオロベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸
対応するカルボン酸として４−フルオロ安息香酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（４−フルオロベンゾイル−アミノ）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１１８】
2008520693.tif 000126
【０４５７】
（実施例５３）
（１’Ｒ）−Ｎ−［２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−１−メトキシカルボニル−エチル］−フタルアミド酸
【化１１９】
2008520693.tif 000127
対応するアシル化剤として無水フタル酸を使用し、実施例３５、方法Ｂに記載した方法に従って、（１’Ｒ）−Ｎ−［２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−１−メトキシカルボニル−エチル］−フタルアミド酸を調製した。表題化合物をモノ−メチルエステル、白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン中５％メタノール）。
【化１２０】
2008520693.tif 000128
【０４５８】
（実施例５４）
（１’Ｒ）−Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−エチル］−フタルアミド酸
例３５、方法Ｂに記載した加水分解条件に従って、（１’Ｒ）−Ｎ−［２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−１−メトキシカルボニル−エチル］−フタルアミド酸（上記にて調製）を加水分解することにより、（１’Ｒ）−Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−エチル］−フタルアミド酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．０５（ジクロロメタン中２０％メタノール）；
【化１２１】
2008520693.tif 000129
【０４５９】
（実施例５５）
（２Ｒ）−２−（４−シアノベンゾイルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル−スルファニル）−プロピオン酸
対応するカルボン酸として４−シアノ安息香酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−（４−シアノベンゾイルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル−スルファニル）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１２２】
2008520693.tif 000130
【０４６０】
（実施例５６）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（３，３−ジメチルブチリル−アミノ）−プロピオン酸
対応するカルボン酸として３，３−ジメチル酪酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−（３，３−ジメチルブチリル−アミノ）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を淡黄色固体として単離した：Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１２３】
2008520693.tif 000131
【０４６１】
（実施例５７）
（２Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
【化１２４】
2008520693.tif 000132
対応するアシル化剤としてｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを使用し、実施例３５、方法Ｂに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を無色発泡体として単離した：Ｒｆ＝０．１０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１２５】
2008520693.tif 000133
【０４６２】
（実施例５８）
（２Ｒ）−２−［２，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
対応するアシル化剤としてＮ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンを使用し、実施例３５、方法Ｂに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−［２，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアナジノ）］−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を灰白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１２６】
2008520693.tif 000134
【０４６３】
（実施例５９）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−グアニジノ−プロピオン酸
【化１２７】
2008520693.tif 000135
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、（２Ｒ）−２−［２，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）攪拌溶液に加えた。反応物を４時間攪拌（ＨＰＬＣ制御）し、次いで真空下に濃縮した。得られた褐色油をメタノール（３×１０ｍＬ）から、次いでジクロロメタン（２×１０ｍＬ）から再構成し濃縮すると、表題化合物が灰白色固体（１７５ｍｇ、９９％）として得られた：Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１２８】
2008520693.tif 000136
【０４６４】
（実施例６０）
（２Ｒ）−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル−アミノ）−プロピオン酸
亜硝酸ナトリウム（３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニ−４−イルメチルスルファニル）−プロピオネート（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び臭化カリウム（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の２Ｎ硫酸（５ｍＬ）攪拌スラリー液に０℃で一部ずつ加えた。反応物を０℃で３時間（ＴＬＣ制御）攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、粗製のメチル−２−ブロモ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル−アミノ）プロピオネートが得られ、これを精製せずに直ちに使用した。
【０４６５】
無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の臭化物（前述のステップで調製された）に、４−トリフオロメチルベンジルアミン（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、次いで水に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、メチル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル−アミノ）−プロピオネートが得られた。
【０４６６】
２Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を、アミノメチルエステルのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）との混合物中攪拌溶液に加えた。溶液を１時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中２０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。Ｒｆ：０．４０（ジクロロメタン中２０％メタノール）；
【化１２９】
2008520693.tif 000137
【０４６７】
（実施例６１）
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−フェニルエステル
【化１３０】
2008520693.tif 000138
既知のフェノールである４−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）−フェノール（７．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１００ｍＬ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（４．８６ｇ、６．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を、次いでＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（９．４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を固体として一部ずつ加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで水で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液としてヘプタン中１０％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が白色固体（９．３５ｇ、９０％）として得られた。
【０４６８】
（実施例６２）
４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェニル−４−カルバルデヒド
トリフレート（実施例６１から）（９．３５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）攪拌溶液に、４−ホルミルフェニルボロン酸（４．０６ｇ、２７．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）及び２Ｎ炭酸ナトリウム（２１．６ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた懸濁液を１００℃で４時間攪拌した（ＴＬＣ制御）。反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。
【０４６９】
得られた褐色固体をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に再溶解した。２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液としてヘプタン中２０％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が白色固体（７．３４ｇ、８８％）として得られた。
【０４７０】
（実施例６３）
４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェニル−４−メタノール
４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェニル−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９８０ｍｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を固体として３つに分けて加えた。反応物を室温で１時間（ＴＬＣ制御）攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、表題化合物が白色固体（５．０２ｇ、９９％）として得られた。
【０４７１】
（実施例６４）
２−ベンジル−３−（４’−ブロモメチルビフェン−４−イル）ベンゾフラン
【化１３１】
2008520693.tif 000139
４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェニル−４−メタノール（５．０１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン（５．４５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を固体として一部ずつ１５分間かけて加えた。反応物を２時間（ＴＬＣ制御）攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、表題化合物が灰白色固体（４．９８ｇ、８７％）として得られた：
【化１３２】
2008520693.tif 000140
【０４７２】
（実施例６５）
（２Ｒ）−メチル−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−システインメチルエステル（２６０ｍｇ、０．２３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、２−ベンジル−３−（４’−ブロモメチルビフェン−４−イル）ベンゾフラン（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）攪拌懸濁液に滴下添加した。反応物を室温で２時間（ＴＬＣ制御）攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブライン（３回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液としてヘプタン中３０％酢酸エチルを使用して精製することにより、表題化合物が白色固体（６２０ｍｇ、９２％）として得られた：
【化１３３】
2008520693.tif 000141
【０４７３】
（実施例６６）
（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−プロピオン酸
１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を、（２Ｒ）−メチル−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネート（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）との混合物中攪拌溶液に加えた。溶液を１時間攪拌し、次いで１Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が白色固体（８２ｍｇ、８４％）として得られた：融点８９〜９０℃。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１３４】
2008520693.tif 000142
【０４７４】
（実施例６７）
（２Ｒ，４ＲＳ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルフィニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
【化１３５】
2008520693.tif 000143
過ホウ酸ナトリウム４水和物（１８．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を固体として、（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）攪拌溶液に４０℃で加えた。この溶液を４０℃で１時間（ＨＰＬＣ制御）攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。ジエチルエーテルで生成物を摩砕することにより精製すると、白色固体（６８ｍｇ、９３％）として表題化合物がジアステレオ異性体の１：１混合物として得られた：融点１９５〜１９６℃。Ｒｆ０．１５（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１３６】
2008520693.tif 000144
【０４７５】
（実施例６８）
（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルホニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
過ホウ酸ナトリウム４水和物（３２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を固体として、（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（４４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）攪拌溶液に４０℃で加えた。この溶液を４０℃で２時間（ＨＰＬＣ制御）攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中１５％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が白色固体（４２６ｍｇ、９２％）として得られた：融点２０２〜２０３℃。Ｒｆ０．４０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１３７】
2008520693.tif 000145
【０４７６】
（実施例６９）
（２Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−プロピオネート
ＴＭＳＩ（０．４１ｇ、０．２９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−メチル−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−プロピオネート（１．０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）攪拌溶液に滴下添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳ０４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が淡黄色油（７９０ｍｇ、９５％）として得られた。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン中５％メタノール）。
【化１３８】
2008520693.tif 000146
【０４７７】
（実施例７０）
（２Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸
対応するカルボン酸として安息香酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：融点１３８〜１３９℃。Ｒｆ＝０．２５（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１３９】
2008520693.tif 000147
【０４７８】
（実施例７１）
（２Ｒ）−２−フェニルアセチルアミノ−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチル−スルファニル］−プロピオン酸
【化１４０】
2008520693.tif 000148
対応するカルボン酸としてフェニル酢酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−フェニルアセチルアミノ−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：融点７７〜７８℃。Ｒｆ＝０．２５（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１４１】
2008520693.tif 000149
【０４７９】
（実施例７２）
（２Ｒ）−２−｛３−フェニルプロピオノイルアミノ−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］｝−プロピオン酸
対応するカルボン酸として３−フェニルプロピオン酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−｛３−フェニルプロピオノイルアミノ−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］｝−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：融点１５８〜１５９℃。Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１４２】
2008520693.tif 000150
【０４８０】
（実施例７３）
（２Ｒ）−２−［（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）アミノ］−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］｝−プロピオン酸
【化１４３】
2008520693.tif 000151
対応するカルボン酸として３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−［（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）アミノ］−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］｝−プロピオン酸を調製した。表題化合物を灰白色固体として単離した：融点１４９〜１５０℃。Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン中１５％メタノール）。
【化１４４】
2008520693.tif 000152
【０４８１】
（実施例７４）
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸
対応するカルボン酸として４−フルオロフェニル酢酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：融点８２〜８４℃。Ｒｆ＝０．１５（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１４５】
2008520693.tif 000153
【０４８２】
（実施例７５）
（２Ｒ）−２−（３−ニトロフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸
対応するカルボン酸として３−ニトロフェニル酢酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−（３−ニトロフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を灰白色固体として単離した：融点１０８〜１０９℃。Ｒｆ＝０．１０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１４６】
2008520693.tif 000154
【０４８３】
（実施例７６）
（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）アミノ］−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］｝−プロピオン酸
対応するカルボン酸として１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）アミノ］−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：融点１８１〜１８２℃。Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１４７】
2008520693.tif 000155
【０４８４】
（実施例７７）
（２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸
【化１４８】
2008520693.tif 000156
対応するカルボン酸として４−ニトロフェニル酢酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を灰白色固体として単離した：融点１０２〜１０３℃。Ｒｆ＝０．７０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１４９】
2008520693.tif 000157
【０４８５】
（実施例７８）
（２Ｒ）−２−（２−ニトロフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸
対応するカルボン酸として２−ニトロフェニル酢酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−（２−ニトロフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を灰白色固体として単離した：融点１８９〜１９１℃。Ｒｆ＝０．７２（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１５０】
2008520693.tif 000158
【０４８６】
（実施例７９）
（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸
【化１５１】
2008520693.tif 000159
対応するカルボン酸として４−ヒドロキシフェニル酢酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：融点１４８〜１４９℃。Ｒｆ＝０．６０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１５２】
2008520693.tif 000160
【０４８７】
（実施例８０）
（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸
対応するアシル化剤としてアセチルクロリドを使用し、実施例３５、方法Ｂに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：融点１３１〜１３２℃。Ｒｆ＝０．６０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１５３】
2008520693.tif 000161
【０４８８】
（実施例８１）
（２Ｒ）−２−（４−メトキシフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸
対応するカルボン酸として４−メトキシフェニル酢酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−（４−メトキシフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：融点５９〜６０℃。Ｒｆ＝０．７５（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１５４】
2008520693.tif 000162
【０４８９】
（実施例８２）
（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸
対応するカルボン酸として４−アミノフェニル酢酸を使用し、実施例３５、方法Ａに記載した方法に従って、（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニルアセチルアミノ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸を調製した。表題化合物を淡黄色固体として単離した：融点１７０〜１７２℃。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン中２０％メタノール）。
【化１５５】
2008520693.tif 000163
【０４９０】
（実施例８３）
（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−メトキシ−カルボニルアミノプロピオン酸
【化１５６】
2008520693.tif 000164
対応するアシル化剤としてクロロギ酸メチルを使用し、実施例３５、方法Ｂに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−メトキシカルボニル−アミノプロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１５７】
2008520693.tif 000165
【０４９１】
（実施例８４）
（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−イソブトキシ−カルボニルアミノプロピオン酸
対応するアシル化剤としてクロロギ酸イソブチルを使用し、実施例３５、方法Ｂに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−イソブトキシ−カルボニルアミノプロピオン酸を調製した。表題化合物を淡黄色固体として単離した：Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１５８】
2008520693.tif 000166
【０４９２】
（実施例８５）
（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］プロピオン酸
対応するアシル化剤として４−モルホリニルカルボニルクロリドを使用し、実施例３５、方法Ｂに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］プロピオン酸を調製した。表題化合物を灰白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．１０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１５９】
2008520693.tif 000167
【０４９３】
（実施例８６）
（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−プロピオン酸
対応するアシル化剤としてＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドを使用し、実施例３５、方法Ｂに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を淡黄色蝋状固体として単離した：Ｒｆ＝０．１０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１６０】
2008520693.tif 000168
【０４９４】
（実施例８７）
（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノプロピオン酸
対応するアシル化剤としてクロロギ酸ベンジルを使用し、実施例３５、方法Ｂに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノプロピオン酸を調製した。表題化合物を灰白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１６１】
2008520693.tif 000169
【０４９５】
（実施例８８）
（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−（４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
対応するアシル化剤として４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを使用し、実施例３５、方法Ｂに記載した方法に従って、（２Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イルメチルスルファニル］−２−（４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸を調製した。表題化合物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン中１０％メタノール）。
【化１６２】
2008520693.tif 000170
【０４９６】
（実施例８９）
２−クロロ−４，６−ジフェニルピリミジン
【化１６３】
2008520693.tif 000171
２，４，６−トリクロロピリミジン２．７６ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸３．６６ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２８６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル１５０ｍＬ混合物を加熱すると、透明溶液が得られた。溶液に４．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間還流させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、残渣をＥｔ２Ｏ−ヘプタン（１：３）で再結晶すると、所望の生成物が淡黄色固体として１．６４ｇ（４１％）得られた。
【化１６４】
2008520693.tif 000172
【０４９７】
（実施例９０）
［４−（４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル）−フェニル］メタノール
２−クロロ−４，６−ジフェニルピリミジン０．７９ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシルメチル）フェニルボロン酸０．４５ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４３４２ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）のトルエン２ｍＬ及びメタノール１ｍＬ混合物を加熱すると、透明溶液が得られた。溶液に４．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、残渣をＥｔ２Ｏ−ヘプタン（１：１）で再結晶すると、所望の生成物が黄色固体として０．３８ｇ（３８％）得られた。
【化１６５】
2008520693.tif 000173
【０４９８】
（実施例９１）
メタンスルホン酸４−（４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル）−ベンジルエステル
【化１６６】
2008520693.tif 000174
［４−（４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル）−フェニル］メタノール０．３８ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３４ｍＬ（２．４５ｍｍｏｌ）、及び塩化メチレン６ｍＬの溶液を氷水浴で０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド０．１０ｍＬ（１．２３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。溶液を０℃で２時間攪拌した。溶液を水２０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル２０ｍＬで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘプタン（１：２）で再結晶すると、所望の生成物が黄色固体として０．４４ｇ（９５％）得られた。
【化１６７】
2008520693.tif 000175
【０４９９】
（実施例９２）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］プロピオン酸メチルエステル
メタンスルホン酸４−（４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル）−ベンジルエステル０．１５ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システインメチルエステル０．０８ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム２３５ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬの混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出した。有機層を２×５０ｍＬのＬｉＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離）により精製すると、所望の生成物が白色固体として０．１８ｇ（９０％）得られた。
【化１６８】
2008520693.tif 000176
【０５００】
（実施例９３）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］プロピオン酸
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル０．１８ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ及びメタノール５ｍＬ溶液に、１．０ＭのＫＯＨ水溶液１．６２ｍＬを加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を水１０ｍＬで希釈し、ｐＨ１〜２に酸性化した。水溶液をジエチルエーテル３×３０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮すると、所望の生成物が灰白色固体として０．１０ｇ（５７％）得られた。融点２５０℃分解、Ｒｆ０．０９（１００％酢酸エチル）；
【化１６９】
2008520693.tif 000177
【０５０１】
（実施例９４）
２−アセチルミノ−３−［４−（４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル
メタンスルホン酸４−（４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル）−ベンジルエステル０．１４ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインメチルエステル６０ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム２１９ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬの混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出した。有機層を２×５０ｍＬのＬｉＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離）により精製すると、所望の生成物が淡黄色固体として９０ｍｇ（５４％）得られた。
【化１７０】
2008520693.tif 000178
【０５０２】
（実施例９５）
２−アセチルアミノ−３−［４−（４，６−ジフェニル−ピリミジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−プロピオン酸
２−アセチルミノ−３−［４−（４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル９０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ及びメタノール５ｍＬ溶液に、１．０ＭのＫＯＨ水溶液０．９０ｍＬを加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を水１０ｍＬで希釈し、ｐＨ１〜２に酸性化した。水溶液をジエチルエーテル３×３０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮すると、所望の生成物が白色固体として６０ｍｇ（６９％）得られた。融点２２３〜２２６℃、Ｒｆ＝０．０７（１００％酢酸エチル）；
【化１７１】
2008520693.tif 000179
【０５０３】
（実施例９６）
４’−ブロモ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
４−ヨード安息香酸メチル９．３８ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸７．１８ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４２．０７ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）のトルエン１８０ｍＬ及びエタノール１００ｍＬ混合物を加熱すると、透明な溶液が得られた。溶液に４．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間還流させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。有機層を水２×３００ｍＬ、飽和ＮａＣｌ水溶液２×３００ｍＬで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離）により精製すると、所望の生成物が白色固体として７．８ｇ（７８％）得られた。
【化１７２】
2008520693.tif 000180
【０５０４】
（実施例９７）
（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−メタノール
【化１７３】
2008520693.tif 000181
４’−ブロモ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル７．８ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液を、氷水浴で０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム１．１ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）を一度で溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物をイソプロピルアルコール１０ｍＬ、次いで水１０ｍＬで徐々にクエンチした。水性混合物を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮すると、所望の生成物が白色固体として７．０１ｇ（１００％）得られた。物質を更には精製せずに次のステップに進めた。
【０５０５】
（実施例９８）
４’−ブロモ−４−ブロモメチル−ビフェニル
（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−メタノール７．０１ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）及びジブロモ−トリフェニルホスホラン１１．８ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５０ｍＬ溶液を、室温で２時間攪拌した。溶液を水１００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル２×２００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルのショートプラグ（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離）を通して精製すると、所望の生成物が白色固体として９．１ｇ（１００％）得られた。物質を更には精製せずに次のステップに進めた。
【０５０６】
（実施例９９）
３−（４’−ブロモビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
４’−ブロモ−４−ブロモメチル−ビフェニル９．１ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−Ｌ−システインメチルエステル５．７４ｍＬ（２７．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１８．２ｇ（５５．８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬの混合物を、室温で４時間攪拌した。混合物を水２００ｍＬで希釈し、酢酸エチル２×２００ｍＬで抽出した。有機層を２×２００ｍＬのＬｉＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルのショートプラグ（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離）を通して精製すると、所望の生成物が白色固体として８．８ｇ（６６％）得られた。
【化１７４】
2008520693.tif 000182
【０５０７】
（実施例１００）
３−（４’−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
３−（４’−ブロモビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル０．２６ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸９０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４６３ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍＬ及びエタノール３ｍＬ混合物を加熱すると、透明な溶液が得られた。溶液に０．４ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間還流させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。有機層を水２×５０ｍＬ、飽和ＮａＣｌ水溶液２×５０ｍＬで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離）により精製すると、所望の生成物が白色固体として０．１３ｇ（４６％）得られた。
【化１７５】
2008520693.tif 000183
【０５０８】
（実施例１０１）
３−（４’−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
【化１７６】
2008520693.tif 000184
３−（４’−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸１３０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、６．０ＭのＫＯＨ水溶液１．２５ｍＬを加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を水１０ｍＬで希釈し、ｐＨ１〜２に酸性化した。水溶液をジエチルエーテル３×３０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮すると、所望の生成物が灰白色固体として７８ｍｇ（６１％）得られた。融点１７８〜１８０℃、Ｒｆ０．２５（１０％メタノール−９０％塩化メチレン）；
【化１７７】
2008520693.tif 000185
【０５０９】
（実施例１０２）
３−（２”−アセチル−［１，１’，４’１”］テルフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
３−（４’−ブロモビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル０．２６ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、２−アセチルフェニルボロン酸８９ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４６３ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍＬ及びエタノール３ｍＬ混合物を加熱すると、透明の溶液が得られた。溶液に０．４ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液５ｍＬを加えた。反応混合物を８０℃で４時間還流させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。有機層を水２×５０ｍＬ、飽和ＮａＣｌ水溶液２×５０ｍＬで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離）により残渣を精製すると、所望の生成物が黄色油として０．１１ｇ（３９％）得られた。
【化１７８】
2008520693.tif 000186
【０５１０】
（実施例１０３）
３−（２”−アセチル−［１，１’，４’１”］テルフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
【化１７９】
2008520693.tif 000187
３−（２”−アセチル−［１，１’，４’１”］テルフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル１１０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、６．０ＭのＫＯＨ水溶液１．０６ｍＬを加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を水１０ｍＬで希釈し、ｐＨ１〜２に酸性化した。水溶液をジエチルエーテル３×３０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮すると、所望の生成物が淡黄色発泡体として６０ｍｇ（５６％）得られた。Ｒｆ０．２５（１０％メタノール−９０％塩化メチレン）；
【化１８０】
2008520693.tif 000188
【０５１１】
（実施例１０４）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２”−メトキシ−［１，１’，４’，１”］テルフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル
３−（４’−ブロモビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル０．２６ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸８３ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４６３ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍＬ及びエタノール３ｍＬ混合物を加熱すると、透明な溶液が得られた。溶液に０．４ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液５ｍＬを加えた。反応混合物を８０℃で４時間還流させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。有機層を水２×５０ｍＬ、飽和ＮａＣｌ水溶液２×５０ｍＬで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離）により精製すると、所望の生成物が白色固体として８０ｍｇ（２９％）得られた。
【化１８１】
2008520693.tif 000189
【０５１２】
（実施例１０５）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２”−メトキシ−［１，１’，４’，１”］テルフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２”−メトキシ−［１，１’，４’，１”］テルフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、６．０ＭのＫＯＨ水溶液０．７９ｍＬを加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を水１０ｍＬで希釈し、ｐＨ１〜２に酸性化した。水溶液をジエチルエーテル３×３０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮すると、所望の化合物が淡黄色発泡体として１７ｍｇ（２２％）得られた。Ｒｆ０．２５（１０％メタノール−９０％塩化メチレン）；
【化１８２】
2008520693.tif 000190
【０５１３】
（実施例１０６）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾチオフェン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル−スルファニル）−プロピオン酸メチルエステル
３−（４’−ブロモビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル０．３３ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、４−ジベンゾチオフェンボロン酸０．１９ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４８０ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍＬ及びエタノール３ｍＬ混合物を加熱すると、透明な溶液が得られた。溶液に０．４ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液５ｍＬを加えた。反応混合物を８０℃で４時間還流させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。有機層を水２×５０ｍＬ、飽和ＮａＣｌ水溶液２×５０ｍＬで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離）により精製すると、所望の生成物が白色固体として３００ｍｇ（７５％）得られた。
【化１８３】
2008520693.tif 000191
【０５１４】
（実施例１０７）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾチオフェン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル−スファニル）−プロピオン酸
【化１８４】
2008520693.tif 000192
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾチオフェン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル−スファニル）−プロピオン酸メチルエステル０．２７ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬの溶液に、６．０ＭのＫＯＨ水溶液０．４３ｍＬを加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を水１０ｍＬで希釈し、ｐＨ１〜２に酸性化した。水溶液をジエチルエーテル３×３０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶液を濃縮すると、所望の化合物が淡黄色固体として０．２１ｇ（７２％）得られた。融点１０８〜１１０℃、Ｒｆ０．２５（１０％メタノール−９０％塩化メチレン）；
【化１８５】
2008520693.tif 000193
【０５１５】
（実施例１０８）
（２Ｒ）−メチル−３−（４−アミノ−ベンジルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネート
１−ブロモメチル−４−ニトロ−ベンゼン（２．１５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．４９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メルカプト−プロピオン酸メチルエステル（２．４６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）混合物を室温で攪拌した。反応が完了した時点で（ＴＬＣ制御：ヘプタン中３０％酢酸エチル）、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；溶離液としてヘプタン中３０％酢酸エチル）により精製すると、チオエーテルが灰白色固体として得られた。
【０５１６】
（２Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロ−ベンジルスルファニル）−プロピオネート（３．７５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）（５．７６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）混合物を５０℃で攪拌した。完了した時点（ＴＬＣ：ジクロロメタン中５％メタノール）で、混合物を室温に冷却し、飽和フッ化カリウム溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２；溶離液としてジクロロメタン中１〜２％メタノール）により、表題化合物が灰白色固体として得られた。
【化１８６】
2008520693.tif 000194
【０５１７】
（実施例１０９）
インドール−１−イル−酢酸
【化１８７】
2008520693.tif 000195
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール（５．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（１．１３ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下攪拌しながらフレーム乾燥させたフラスコ中０℃で加えた。ガスの発生終了１５分後に、ブロモ−酢酸エチルエステル（５．７ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃に加熱し、窒素下攪拌した。完了した時点（ＴＬＣ：ヘプタン中５０％ジクロロメタン）で、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗製のインドール−１−イル−酢酸エチルエステル（９．３７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、６ＮのＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）を加えた。完了した時点で（ＴＬＣ：ジクロロメタン中１０％メタノール）、混合物を６ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、粗製の表題化合物が薄褐色固体として得られた。
【化１８８】
2008520693.tif 000196
【０５１８】
（実施例１１０）
（５−フルオロ−インドール−１−イル）−酢酸
５−フルオロ−１Ｈ−インドールを１Ｈ−インドールの代わりに使用した以外は、実施例１０９に例示した方法と類似の方法で、（５−フルオロ−インドール−１−イル）−酢酸を調製した。
【化１８９】
2008520693.tif 000197
【０５１９】
（実施例１１１）
（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−酢酸
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールを１Ｈ−インドールの代わりに使用した以外は、実施例１０９に例示した方法と類似の方法で、（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−酢酸を調製した。
【化１９０】
2008520693.tif 000198
【０５２０】
（実施例１１２）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２−インドール−１−イル−アセチルアミノ）−ベンジルスルファニル］−プロピオン酸
インドール−１−イル−酢酸（１．２５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−（４−アミノ−ベンジルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（２．６７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．７１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４８ｍＬ、１７．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８７ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を周囲温度で攪拌した。完了した時点で（ＴＬＣ：ジクロロメタン中２％メタノール）、反応物を水（７５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；溶離液として３０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２−インドール−１−イル−アセチルアミノ）−ベンジルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．４７０ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）攪拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（２．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。完了した時点で（ＴＬＣ：ジクロロメタン中１０％メタノール）、混合物を２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、表題化合物が薄黄色固体として得られた。Ｒｆ０．４０（ジクロロメタン中２０％メタノール）；
【化１９１】
2008520693.tif 000199
【０５２１】
（実施例１１３）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［２−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−アセチルアミノ］−ベンジルスルファニル｝−プロピオン酸
【化１９２】
2008520693.tif 000200
（５−フルオロ−インドール−１−イル）−酢酸をインドール−１−イル−酢酸の代わりに使用した以外は、実施例１１２に例示した方法と類似の方法で、（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［２−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−アセチルアミノ］−ベンジルスルファニル｝−プロピオン酸を調製した。Ｒｆ０．３５（ジクロロメタン中２０％メタノール）；
【化１９３】
2008520693.tif 000201
【０５２２】
（実施例１１４）
（２Ｒ）−３−｛４−［２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−アセチルアミノ］−ベンジルスルファニル｝−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−酢酸をインドール−１−イル−酢酸の代わりに使用した以外は、実施例１１２に例示した方法と類似した方法で、（２Ｒ）−３−｛４−［２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−アセチルアミノ］−ベンジルスルファニル｝−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を調製した。Ｒｆ０．５８（ジクロロメタン中２０％メタノール）；
【化１９４】
2008520693.tif 000202
【０５２３】
（実施例１１５）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［２−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−アセチルアミノ］−フェニルメタンスルフィニル｝−プロピオン酸
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［２−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−アセチルアミノ］−ベンジルスルファニル｝−プロピオン酸（４６０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）攪拌溶液に、過ホウ酸ナトリウム４水和物（１４８ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を完了するまで（ＴＬＣ：ジクロロメタン中２０％メタノール）４０℃で攪拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；溶離液としてジクロロメタン中１０〜２０％メタノール）により精製すると、表題化合物がジアステレオ異性体の１：１混合物として灰白色固体として得られた。Ｒｆ０．０９（ジクロロメタン中２０％メタノール）；
【化１９５】
2008520693.tif 000203
【０５２４】
（実施例１１６）
Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル］−オキサルアミド酸
ステップ１：（４−ブロモ−フェニル）−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノン
【化１９６】
2008520693.tif 000204
２−ｎ−ブチルベンゾフラン（１９．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンゾイルクロリド（２５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ、０．４Ｍ）溶液を０℃に冷却し、３回に分けてＡｌＣｌ３（１６．６ｇ、１．１当量、１２５．４ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了した後、溶液を３時間攪拌し、氷水に注意深く加えた。分離後、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１〜２％酢酸エチル）により精製すると、（４−ブロモ−フェニル）−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノン（１４．６ｇ、３６％）が得られた。
【０５２５】
ステップ２：３−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−ベンゾフラン
（４−ブロモ−フェニル）−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノン（２．２５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ、０．３Ｍ）溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．２６３ｇ、１．１当量、６．９５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間攪拌した後、混合物を５０％エーテル水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。分離後、水層をエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。続いて、得られたアルコールを乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、注射器により滴下したトリエチルシラン（２．０ｍＬ、２．０当量、１２．６４ｍｍｏｌ）で処理した。更に５分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸（２．４３ｍＬ、５．０当量、３１．６ｍｍｏｌ）を２分かけて加え、混合物を３時間攪拌した。完了した時点で、溶液を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２％酢酸エチル）により精製すると、３−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−ベンゾフランが淡黄色油（１．３４ｇ、６３％）として得られた。
【０５２６】
ステップ３：２−ブチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾフラン
【化１９７】
2008520693.tif 000205
３−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−ベンゾフラン（１４．０３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（１１．６０ｇ、１．１当量、４５．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．２ｇ、３．０当量、１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ、０．４Ｍ）溶液を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（４．１５ｇ、０．１当量、４．１５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。ＴＬＣによる完了後、溶液を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した（エーテル５００ｍＬで洗浄）。分離後、水層をエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２〜５％酢酸エチル）により精製すると、２−ブチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾフランが淡黄色油（１１．２ｇ、６９％）として得られた。
【０５２７】
ステップ４：２−ブチル−３−［３’−ニトロ−４’−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−ベンゾフラン
２−ブチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾフラン（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ニトロ−１−（３−フェニルプロピルオキシ）−ベンゼン（９５ｍｇ、１．１当量、０．２８２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、３．５当量、０．９８７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．１当量、０．０２８２ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃に加熱した。完了後（ＴＬＣによる）、溶液を室温に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＜４に酸性化し、水（２０ｍＬ）で希釈した。分離後、水層をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより精製すると、２−ブチル−３−［３’−ニトロ−４’−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−ベンゾフラン（５３ｍｇ、４１％）が得られた。
【０５２８】
ステップ５：４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イルアミン
２−ブチル−３−［３’−ニトロ−４’−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−ベンゾフラン（５３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）溶液を、Ｆｅ（２６．４ｍｇ、４．５当量、０．４７２ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を２０％ＮａＯＨ水溶液／氷水溶液（Ｐｈ＞８）に注ぎ入れ、エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（ヘプタン中２５％酢酸エチル）により精製すると、４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イルアミン（１４．５ｍｇ、２９％）が得られた。
【０５２９】
ステップ６：Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル
【化１９８】
2008520693.tif 000206
４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イルアミン（１２９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍＬ、２．５当量、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、エチルクロロオキソアセテート（４４ｍｇ、１．２当量、０．３１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液で処理した。２時間攪拌した後、溶液を水で希釈し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（ヘプタン中２５％酢酸エチル）により精製すると、Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル（１２０ｍｇ、７７％）が得られた。
【０５３０】
ステップ７：Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル］−オキサルアミド酸
Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ、１．５当量、０．３０６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で攪拌した。１時間攪拌した後、溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ＜４に酸性化し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製すると、Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル］−オキサルアミド酸（３２ｍｇ、２８％）が得られた。
【０５３１】
（実施例１１７）
４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル−ボロン酸
ステップ１：（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−トリメチル−シラン
【化１９９】
2008520693.tif 000207
ジベンゾフラン−４−イル−ボロン酸（２０．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−フェニル）−トリメチル−シラン（２１．６２ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９．１ｇ、３当量、２８３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）、エタノール（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）溶液を、窒素で５分間パージ（溶液中に吹き込む）し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃に４時間加熱した後、溶液を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜２０％酢酸エチル）により精製すると、（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−トリメチル−シランが無色油（２８．９ｇ、９６％）として得られた。
【０５３２】
ステップ２：４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル−ボロン酸
【化２００】
2008520693.tif 000208
（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−トリメチルシラン（２８  ６ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ、０．２６Ｍ）溶液を−７８℃に冷却し、３臭化ホウ素（１３５ｍＬ、１．５当量、１３５ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。添加を完了した後、溶液を室温に加温し、３時間攪拌した。次に、反応混合物を−７８℃に再度冷却し、乾燥メタノール（３０ｍＬ）で処理し、室温にゆっくり加温し、１．５時間攪拌した。次に、溶液を−７８℃に再度冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で注意深くクエンチし、室温に加温し、１時間攪拌した（固体が形成）。得られた溶液を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の生成物を１０％酢酸エチルのヘプタン溶液に懸濁させ、濾過し、同じ溶液（５×６０ｍＬ）で洗浄すると、４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル−ボロン酸が白色固体（２０．２ｇ、７７％）として得られた。
【０５３３】
（実施例１１８）
上記した方法及びスキームに本質的に従って、以下の化合物を調製した。
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ベンジルスルファニル］−プロピオン酸。
Ｒｆ０．７０（酢酸エチル中５０％メタノール）。
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２−ジベンゾフラン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ベンジルスルファニル］−プロピオン酸。
【化２０１】
2008520693.tif 000209
Ｒｆ０．８１（酢酸エチル中５０％メタノール）。
【０５３４】
（実施例１１９）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−プロピオン酸
【化２０２】
2008520693.tif 000210
Ｒｆ０．６４（酢酸エチル中２０％メタノール）。
【０５３５】
（実施例１２０）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）酪酸
１．（Ｌ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモセリン
ホモセリン（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．８ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）の５０％アセトン水溶液（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間攪拌した後、反応混合物を濃縮すると、粗製の（Ｌ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモセリントリエチルアミン塩（１３．４ｇ）が得られた。粗製の生成物を更には精製せずに使用した。
【０５３６】
２．（Ｌ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモセリンメチルエステル
粗製の（Ｌ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモセリントリエチルアミン塩（１３．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、ヨウ化メチル（３．２ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２５％酢酸エチル）により精製すると、（Ｌ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモセリンメチルエステル（７．８ｇ、２ステップで８０％）が得られた。
【化２０３】
2008520693.tif 000211
【０５３７】
３．（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ブロモ酪酸メチルエステル
（Ｌ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモセリンメチルエステル（１．２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）及び４臭化炭素（２．５２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、トリフェニルホスフィン（１．３４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）の第２溶液で処理した。室温で１６時間攪拌した後、溶液をヘプタン（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ヘプタン、５％ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％酢酸エチル）により精製すると、（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ブロモ酪酸メチルエステルが白色固体（１．１９ｇ、７８％）として得られた。
【化２０４】
2008520693.tif 000212
【０５３８】
４．４−（４’−ブロモビフェン−４−イルオキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル
【化２０５】
2008520693.tif 000213
４’−ブロモビフェニ−４−オール（８８３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（１４８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間攪拌した後、（Ｌ）−４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル（１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に１６時間攪拌した。完了した時点で、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃ１水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％酢酸エチル）により精製すると、４−（４’−ブロモビフェン−４−イルオキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステルが白色固体（０．７９ｇ、５０％）として得られた。
【化２０６】
2008520693.tif 000214
【０５３９】
５．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフアン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）酪酸メチルエステル
４−（４’−ブロモビフェン−４−イルオキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル（４６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−ジベンゾフランボロン酸（２２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、５％ｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）溶液を、溶液が透明になるまで加熱し、続いて２ＭのＫ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流させ、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２〜１０％酢酸エチル）により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフアン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）酪酸メチルエステルが白色固体（３７４ｍｇ、６９％）として得られた。
【化２０７】
2008520693.tif 000215
【０５４０】
６．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）酪酸
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）酪酸メチルエステル（２８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１．２５ｍＬ）で処理した。１時間攪拌した後、溶液を１０％ＨＣｌで（ｐＨ２になるよう）クエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メタノール）により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフアン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）酪酸が白色固体（２５０ｍｇ、９１％）として得られた。
【化２０８】
2008520693.tif 000216
【０５４１】
（実施例１２１）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフアン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−酪酸
１．４−（４’−ブロモフェニルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル
４−ブロモベンゼンチオール（６７０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及び（Ｌ）−４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル（１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了した時点で、反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃ１水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％酢酸エチル）により精製すると、４−（４’−ブロモフェニルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル（１．３７ｇ、１００％）が固体として得られた。
【化２０９】
2008520693.tif 000217
【０５４２】
２．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフアン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−酪酸メチルエステル
【化２１０】
2008520693.tif 000218
４−（４’−ブロモフェン−４−イルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル（４０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）ボロン酸（３０２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、５％ｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）溶液を、溶液が透明になるまで加熱し、続いて２ＭのＫ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流させ、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２〜１０％酢酸エチル）により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフアン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−酪酸メチルエステル（３４０ｍｇ、６０％）が白色固体として得られた。
【化２１１】
2008520693.tif 000219
【０５４３】
３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフアン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−酪酸
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフアン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）酪酸メチルエステル（１９０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１．２５ｍＬ）で処理した。１時間攪拌した後、溶液を１０％ＨＣｌで（ｐＨ２になるように）クエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メタノール）により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフアン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−酪酸（１８０ｍｇ、９７％）が淡色固体として得られた。
【化２１２】
2008520693.tif 000220
【０５４４】
（実施例１２２）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−５−ペンテン酸
１．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ペンテン酸メチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、２−アミノ−５−ペンテン酸（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の１ＮのＮａＯＨ（５５ｍＬ）の第２溶液に０℃で徐々に加えた。１６時間攪拌した後、溶液を５％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（７ｇ、５１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間攪拌した後、溶液を０℃に冷却し、ヨードメタン（３．４ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了した後、反応混合物を室温で更に４時間攪拌し、濾過し、得られた固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を５％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％酢酸エチル）により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ペンテン酸メチルエステル（９．０３ｇ、９４％）が油として得られた。
【化２１３】
2008520693.tif 000221
【０５４５】
２．５−（４−ブロモフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ペンテン酸メチルエステル
【化２１４】
2008520693.tif 000222
アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−ブロモヨードベンゼン（２．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ペンテン酸メチルエステル（２．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、４ｍｏｌ％）を仕込んだ封管を窒素で脱ガスし、密封し、１００℃で１６時間加熱した。冷却した後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％酢酸エチル）により精製すると、５−（４−ブロモフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ペンテン酸メチルエステル（２．６１ｇ、６９％）が油として得られた。
【化２１５】
2008520693.tif 000223
【０５４６】
３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−５−ペンテン酸メチルエステル
５−（４−ブロモフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ペンテン酸メチルエステル（０．３８４ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（４−ジベンゾフラニル）ベンゼンボロン酸（０．３０２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５２ｇ、５％ｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（２．５ｍＬ）溶液を、溶液が透明になるまで加熱し、続いて２ＭのＫ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流させ、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を２％のＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２〜１０％酢酸エチル）により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−５−ペンテン酸メチルエステル（４２２ｍｇ、７７％）が油として得られた。
【化２１６】
2008520693.tif 000224
【０５４７】
４．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−５−ペンテン酸
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−５−ペンテン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１．０ｍＬ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル２５ｍＬで希釈した。分離した後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メタノール）により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−５−ペンテン酸（１６０ｍｇ、８２％）が白色固体として得られた。融点１８０〜１８２℃；
【化２１７】
2008520693.tif 000225
【０５４８】
（実施例１２３）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−ペンタン酸
１．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−ペンタン酸メチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−５−ペンテン酸メチルエステル（０．２２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、５ｍｏｌ％）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液を、２０ｐｓｉ（約０．１４ＭＰａ）でパール（Ｐａｒｒ）装置中１時間水素化させた。反応が完了した後、溶液を濾過し、固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％酢酸エチル）により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−ペンタン酸メチルエステル（２２２ｍｇ、９８％）が発泡体として得られた。
【化２１８】
2008520693.tif 000226
【０５４９】
２．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−ペンタン酸
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−５−ペンタン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１．０ｍＬ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル２５ｍＬで希釈した。分離した後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メタノール）により精製すると、所望の生成物（２１０ｍｇ、８７％）が白色固体として得られた。
【化２１９】
2008520693.tif 000227
【０５５０】
（実施例１２４）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−プロパン酸
１．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヨードフェニル）−プロパン酸メチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヨードフェニル）−プロパン酸（５．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間攪拌した後、溶液を０℃に冷却し、ヨードメタン（１．０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了した後、反応混合物を室温で更に１６時間攪拌し、濾過し、得られた固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を５％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％酢酸エチル）により精製すると、所望の生成物（５．７４ｇ、９８％）が油として得られた。
【化２２０】
2008520693.tif 000228
【０５５１】
２．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−プロパン酸メチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヨードフェニル）−プロパン酸メチルエステル（１．２２ｇ、３ｍｍｏｌ）、４−（４−ジベンゾフラニル）ベンゼンボロン酸（０．９０６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６０ｍｇ、５ｍｏｌ％）のトルエン（２５ｍＬ）及びエタノール（６．０ｍＬ）溶液を、２ＭのＫ２ＣＯ３（４．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流させ、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を２％ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２〜１０％酢酸エチル）により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−プロパン酸メチルエステル（１．１ｇ、７０％）が油として得られた。
【化２２１】
2008520693.tif 000229
【０５５２】
３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−プロパン酸
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−プロパン酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１．０ｍＬ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。分離した後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メタノール）により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−プロパン酸（８０ｍｇ、６７％）が白色固体として得られた。
【化２２２】
2008520693.tif 000230
【０５５３】
（実施例１２５）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルスルファニル）−プロパン酸
１．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルスルホニルプロパン酸メチルエステル
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルセリン（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、メチルスルホニルクロリド（０．４４ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）で処理した。更に２時間攪拌した後、反応混合物を２％ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％酢酸エチル）により精製すると、所望の生成物（１．２５ｇ、８４％）が油として得られた。
【化２２３】
2008520693.tif 000231
【０５５４】
２．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−プロパン酸メチルエステル
【化２２４】
2008520693.tif 000232
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルスルホニルプロパン酸メチルエステル（０．８６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンゼンチオール（０．５６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、反応物を５％ＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。分離した後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％酢酸エチル）により精製すると、所望の生成物（８５７ｍｇ、７６％）が白色固体として得られた。
【化２２５】
2008520693.tif 000233
【０５５５】
３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルスルファニル）−プロパン酸メチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ブロモフェニルスルファニル）−プロパン酸メチルエステル（０．５５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、４−（４−ジベンゾフラニル）ベンゼンボロン酸（０．４４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７３ｇ、５ｍｏｌ％）のトルエン（１５ｍＬ）及びエタノール（３．０ｍＬ）溶液を、２ＭのＫ２ＣＯ３（２．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流させ、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を２％のＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２〜１０％酢酸エチル）により精製すると、所望の生成物（５５２ｍｇ、７２％）が白色固体として得られた。
【化２２６】
2008520693.tif 000234
【０５５６】
４．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルスルファニル）−プロパン酸
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルスルファニル）−プロパン酸メチルエステル（０．１５０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１．０ｍＬ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。分離した後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メタノール）により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルスルファニル）−プロパン酸（１１０ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。
【化２２７】
2008520693.tif 000235
【０５５７】
（実施例１２６）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−３，３−ジメチルプロパン酸
１．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ブロモフェニルメチルスルファニル）−３，３−ジメチルプロパン酸メチルエステル
【化２２８】
2008520693.tif 000236
４−ブロモベンジルアルコール（１．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１９ｍＬ）及びＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１ｍＬ）溶液を、ペンシルアミン（１．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を更に４時間攪拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を２ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）第２溶液で滴下方法により処理した。１６時間攪拌した後、溶液がｐＨ２になるまで３ＮのＨＣｌを加え、得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残った残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了した後、反応混合物を１６時間攪拌し、濾過して固体を除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％酢酸エチル）により精製すると、所望の生成物（２．５ｇ、５８％、３ステップ）が油として得られた。
【化２２９】
2008520693.tif 000237
【０５５８】
２．２−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−３，３−ジメチルプロパン酸メチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ブロモフェニルメチルスルファニル）−３，３−ジメチルプロパン酸メチルエステル（０．４３２ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（４−ジベンゾフラニル）ベンゼンボロン酸（０．３０５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５２ｇ、５ｍｏｌ％）のトルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（３．０ｍＬ）溶液を、２ＭのＫ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流させ、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を２％ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２〜１０％酢酸エチル）により精製すると、所望の生成物（４３０ｍｇ、７２％）が油として得られた。
【化２３０】
2008520693.tif 000238
【０５５９】
３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−３，３−ジメチルプロパン酸
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−プロパン酸メチルエステル（０．２５０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１．０ｍＬ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。分離した後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メタノール）により精製すると、所望の生成物（１６０ｍｇ、６６％）が白色固体として得られた。
【化２３１】
2008520693.tif 000239
【０５６０】
（実施例１２７）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメトキシ）プロパン酸
１．アジリジン−Ｎ−ブトキシカルボニル−２−カルボン酸メチルエステル
アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｂｏｃ無水物（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）で処理した。１６時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、続いてこれを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、粗製のアジリジン−Ｎ−ブトキシカルボニル−２−カルボン酸メチルエステルが油として得られた。
【化２３２】
2008520693.tif 000240
【０５６１】
２．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−ブロモフェン−４−イルメトキシ）プロパン酸メチルエステル
【化２３３】
2008520693.tif 000241
４−ブロモベニルアルコール（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を、ＢＦ３ＯＥｔ２（１５０μＬ）で処理した。１５分間攪拌した後、アジリジン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−２−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌を続けた。完了した時点で、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２〜１０％酢酸エチル）により精製すると、所望の生成物（１．２ｇ、３１％）が白色固体として得られた。
【化２３４】
2008520693.tif 000242
【０５６２】
３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルオキシ）−プロパン酸メチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−ブロモフェン−４−イルメトキシ）プロパン酸メチルエステル（０．３８８ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（４−ジベンゾフラニル）ベンゼンボロン酸（０．３０５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５２ｇ、５％ｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（３．０ｍＬ）溶液を、２ＭのＫ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流させ、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を２％ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２〜１０％酢酸エチル）により精製すると、所望の生成物（３６９ｍｇ、６７％）が油として得られた。
【化２３５】
2008520693.tif 000243
【０５６３】
４．２−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルオキシ）−プロパン酸
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−プロパン酸メチルエステル（０．１２５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１．０ｍＬ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。分離した後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜５％メタノール）により精製すると、所望の生成物（８０ｍｇ、６７％）が白色固体として得られた。
【化２３６】
2008520693.tif 000244
【０５６４】
（実施例１２８）
２−ベンジル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ベンゾフラン
【化２３７】
2008520693.tif 000245
ビス−（ピナコレート）ジボロン（２．６４ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を、公知のトリフレートであるトリフルオロメタンスルホン酸−４−（２−ベンジルベンゾフラン−３イル）フェニルエステル（４．０９ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．７１ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）攪拌懸濁液に加えた。［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体（７７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を固体として加え、得られた懸濁液を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として１０％酢酸エチル／ヘプタンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が白色固体（２．９６ｇ）として得られた。
【０５６５】
（実施例１２９）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−３−イルメトキシ）プロパン酸
【化２３８】
2008520693.tif 000246
ステップ１．アジリジン−Ｎ−ブトキシカルボニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化２３９】
2008520693.tif 000247
アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｂｏｃ無水物（３．９、１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）で処理した。反応混合物を１６時間攪拌した後、短いシリカゲルを通して濾過した。シリカゲルを酢酸エチル２００ｍＬで洗浄し、濾液を濃縮すると、表題化合物が油（３ｇ、〜１００％収率、９５％純度）として得られた。
【化２４０】
2008520693.tif 000248
【０５６６】
ステップ２．メチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−３−イルメトキシ）プロピオネート
【化２４１】
2008520693.tif 000249
（３’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−３−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍｌ溶液を、触媒量のＢＦ３ＯＥｔ２（１〜２滴）で処理した。１５分間攪拌した後、アジリジン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−２−カルボン酸メチルエステル（１１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を混合物に仕込んだ。反応を１６時間続けた後、酢酸エチル１００ｍｌで希釈した。混合物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、ヘプタン中１０〜２０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物が無色油（１５４ｍｇ、４９％収率）として得られた。
【０５６７】
ステップ３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−３−イルメトキシ）プロパン酸
【化２４２】
2008520693.tif 000250
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、メチル−２−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−３−イルメチルスルファニル）−プロピオネート（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）攪拌溶液に滴下添加した。透明な反応混合物を、反応が完了するまで（ＴＬＣ制御）室温で攪拌し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５〜１０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、白色固体である表題化合物が（１２６ｍｇ、９２％）得られた；Ｒｆ：０．３０（ジクロロメタン中１０％メタノール）；
【化２４３】
2008520693.tif 000251
【０５６８】
（実施例１３０）
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）−酪酸
【化２４４】
2008520693.tif 000252
ステップ１．４−（３−ブロモ−フェニル）−ジベンゾフラン
【化２４５】
2008520693.tif 000253
４−ジベンゾフランボロン酸（５１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ヨード−ベンゼン（５１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｍｏｌ）のトルエン２５０ｍＬ及びエタノール１５０ｍＬ混合物を加熱すると、透明な溶液が得られ、次いで水２５０ｍＬ中のＮａ２ＣＯ３（１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間還流させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。有機層を水２×３００ｍＬ、飽和ＮａＣｌ水溶液２×３００ｍＬで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離）により残渣を精製すると、４−（３−ブロモ−フェニル）−ジベンゾフランが得られた。
【０５６９】
ステップ２．４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ジベンゾフラン
【化２４６】
2008520693.tif 000254
４−（３−ブロモ−フェニル）−ジベンゾフラン（５．７６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．４３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．５８２ｇ、４％ｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．３９５ｇ、４％ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン１００ｍｌ中加熱しながら溶解し、次いでＫＯＡｃ（５．２５ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１６時間還流下に攪拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を２％ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液としてヘプタン中２〜１０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物が白色固体（４．８１ｇ、７３％収率）として得られた。
【０５７０】
ステップ３．３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−オール
【化２４７】
2008520693.tif 000255
４−（３−ブロモ−フェニル）−ジベンゾフラン（０．６２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．６２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン２ｍＬ及びエタノール１ｍＬ混合物を加熱すると、透明な溶液が得られ、次いで水２ｍＬ中のＮａ２ＣＯ３（１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間還流させた。混合物を室温に冷却し、水層を２ＮのＨＣｌで酸性化した。全反応混合物を酢酸エチル２５ｍＬで希釈した。有機層を水２×３０ｍＬ、飽和ＮａＣｌ水溶液２×３０ｍＬで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離）により残渣を精製すると、３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−オールが得られた。
【０５７１】
ステップ４．（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）−酪酸メチルエステル
【化２４８】
2008520693.tif 000256
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−オール（０．２７ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（０．３２ｍｍｏｌ）を用いて室温で１０分間処理した。次いで、公知の（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−４−ブロモ酪酸メチルエステル（０．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を４時間攪拌し、次いで酢酸エチル２５ｍＬで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離）により残渣を精製すると、（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）−酪酸メチルエステルが得られた。
【０５７２】
ステップ５．（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）−酪酸
【化２４９】
2008520693.tif 000257
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）−酪酸メチルエステル（０．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解した。溶液を５当量の２Ｎ  ＮａＯＨで処理した。反応物を室温で３時間攪拌し、次いで２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。反応物を酢酸エチル３×２５ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタンで溶離）により残渣を精製すると、（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）−酪酸が白色固体として得られた。
【化２５０】
2008520693.tif 000258
【０５７３】
（実施例１３１）
実施例１３０、ステップ１〜４に示した方法と類似の方法で、（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−酪酸を調製した。
【化２５１】
2008520693.tif 000259
【０５７４】
（実施例１３２）
実施例１３０、ステップ１〜４に示した方法と類似の方法で、（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルオキシ）−酪酸を調製した。
【化２５２】
2008520693.tif 000260
【０５７５】
（実施例１３３）
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−酪酸
【化２５３】
2008520693.tif 000261
ステップ１．（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−酪酸メチルエステル
【化２５４】
2008520693.tif 000262
公知の化合物である４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ジベンゾフラン（０．３０ｍｍｏｌ）及び４−（４’−ブロモ−フェニルスルファニル）−（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル（０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍＬに溶解した。この溶液に、リン酸３カリウム（０．６０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（０．００９ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で８時間還流させた。次いで反応物を水２５ｍＬで希釈し、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離）により残渣を精製すると、（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−酪酸メチルエステルが得られた。
【０５７６】
ステップ２．（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−酪酸
【化２５５】
2008520693.tif 000263
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−酪酸メチルエステル（０．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解した。溶液を５当量の２Ｎ  ＮａＯＨで処理した。反応物を室温で３時間攪拌し、次いで２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル３×２５ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタンで溶離）により残渣を精製すると、（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−酪酸が白色固体として得られた。
【化２５６】
2008520693.tif 000264
【０５７７】
（実施例１３４）
実施例１３３、ステップ１〜２に示した方法と類似の方法で、（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルスルファニル）−酪酸を調製した。
【化２５７】
2008520693.tif 000265
【０５７８】
（実施例１３５）
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イル）−ペント−４−エン酸
【化２５８】
2008520693.tif 000266
ステップ１．（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ペンテン酸メチルエステル
【化２５９】
2008520693.tif 000267
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．６４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１０ｍｌ溶液を、（Ｌ）−２−アミノ−５−ペンテン酸（１７．７ｍｍｏｌ）２．０４ｇの１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で徐々に加えた。反応混合物を１６時間攪拌した後、ｐＨを２に合わせた。次いで混合物を酢酸エチル（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、粗製の生成物４．２１ｇが得られた。粗製の生成物をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３．２４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度で１５分間処理した。ヨードメタン（１．４６ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を０℃で仕込んだ。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、濾過し、酢酸エチル１５０ｍｌで洗浄した。濾液を５％ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空下に濃縮した後、溶離液としてヘプタン中５％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物が油（３．８７ｇ、９５％収率）として得られた。
【０５７９】
ステップ２．（Ｌ）−５−（３−ブロモフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ペンテン酸メチルエステル
【化２６０】
2008520693.tif 000268
アセトニトリル２ｍｌ中の３−ブロモヨードベンゼン（１．９６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）、（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ペンテン酸メチルエステル（３．８７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１３８ｍｇ、４％ｍｏｌ）を、封管に仕込んだ。管をＮ２でパージし、密封し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空下に濃縮し、溶離液としてヘプタン中１０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が油として（４．２０ｇ、７１％収率）得られた。
【０５８０】
ステップ３．（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イル）−ペント−４−エン酸メチルエステル
【化２６１】
2008520693.tif 000269
（Ｌ）−５−（３−ブロモフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ペンテン酸メチルエステル（１．４１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ジベンゾフラン（１．６３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２０ｇ、４％ｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０８１ｇ、４％ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン２５ｍｌ中加熱しながら溶解し、次いでＫ３ＰＯ４（１．５６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間還流下に攪拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチル１００ｍｌで希釈した。有機層を２％ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液としてヘプタン中２〜１０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物が油として（１．３１ｇ、６５％収率）得られた。
【０５８１】
ステップ４．（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イル）−ペント−４−エン酸
【化２６２】
2008520693.tif 000270
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イル）−ペント−４−エン酸メチルエステル（０．０７４ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）攪拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ溶液（０．６８ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。完了した時点で（ＴＬＣ：ジクロロメタン中１０％メタノール）、混合物を２ＭのＨＣｌ溶液で（ｐＨ＝２に）酸性化し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液としてジクロロメタン中２〜５％メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色固体として（０．０７０ｇ、９７％）得られた。Ｒｆ＝０．１６（ジクロロメタン中５％メタノール）；
【化２６３】
2008520693.tif 000271
【０５８２】
（実施例１３６）
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
【化２６４】
2008520693.tif 000272
酢酸エチル１５ｍｌ中１０％Ｐｄ／Ｃ（５％ｍｏｌ）を用いて２０ｐｓｉ（約０．１４ＭＰａ）で１時間、（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イル）−ペント−４−エン酸メチルエステル（０．２４９ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の水素化を行った。セライトを通して固体を濾別し、酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、溶離液としてヘプタン中５％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０５８３】
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル（０．２４１ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）攪拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ溶液（２．２ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。完了した時点で（ＴＬＣ：ジクロロメタン中１０％メタノール）、混合物を２ＭのＨＣｌ溶液で（ｐＨ＝２に）酸性化し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液としてジクロロメタン中２〜５％メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色固体として（０．０７５ｇ、３２％）得られた。Ｒｆ＝０．１４（ジクロロメタン中５％メタノール）；
【化２６５】
2008520693.tif 000273
【０５８４】
（実施例１３７）
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルスルファニル）−プロピオン酸
【化２６６】
2008520693.tif 000274
ステップ１．（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メタンスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化２６７】
2008520693.tif 000275
（Ｌ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルセリン（２．１２ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍｌ溶液を、メチルスルホニルクロリド（０．８６４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理した。反応混合物を０℃で更に２時間攪拌した後、２％ＨＣｌでクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。
【０５８５】
ステップ２．（Ｌ）−３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
【化２６８】
2008520693.tif 000276
粗製の（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルスルホニルプロパン酸メチルエステル（０．９６０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及び３−ブロモベンゼンチオール（０．３００ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで５％ＨＣｌ（１５ｍｌ）及び酢酸エチル２５ｍｌでクエンチした。分離した後、水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液としてヘプタン中５％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色固体として（０．８５１ｇ、２ステップで６７％）得られた。
【０５８６】
ステップ３．（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化２６９】
2008520693.tif 000277
（Ｌ）−３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（０．３５３ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ジベンゾフラン（０．４０２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３０ｇ、４％ｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２０ｇ、４％ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン１０ｍｌ中加熱しながら溶解し、次いでＫ３ＰＯ４（０．３８４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間還流下に攪拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を２％ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液としてヘプタン中２〜１０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物が白色固体として（０．３４０ｇ、６８％収率）得られた。
【０５８７】
ステップ４．（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルスルファニル）−プロピオン酸
【化２７０】
2008520693.tif 000278
（Ｌ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．１５０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）攪拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ溶液（１．３５ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。完了した時点で（ＴＬＣ：ジクロロメタン中１０％メタノール）、混合物を２ＭのＨＣｌ溶液で（ｐＨ＝２に）酸性化し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。溶離液としてジクロロメタン中２〜５％メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色固体として（０．０７５ｇ、３２％）得られた。Ｒｆ＝０．３２（ジクロロメタン中１０％メタノール）；
【化２７１】
2008520693.tif 000279
【０５８８】
（実施例１３８）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸
【化２７２】
2008520693.tif 000280
ステップ１．１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【化２７３】
2008520693.tif 000281
窒素雰囲気下、ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゼン（３．４７ｇ、１３．ｐｍｍｏｌ）及び７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２．９３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ、１Ｍ）溶液を、酢酸ナトリウム（５．６９ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。２時間攪拌した後、溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％酢酸エチル）により精製すると、１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン４．２１ｇ（８２％）が無色油として得られた。
【０５８９】
ステップ２．［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−メタノール
【化２７４】
2008520693.tif 000282
窒素雰囲気下、１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２．３６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１．０７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）のトルエン１６ｍＬ及びエタノール４ｍＬ（０．３Ｍ）溶液を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）（０．３７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％酢酸エチル）により精製すると、［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−メタノールが得られた。
【化２７５】
2008520693.tif 000283
【０５９０】
ステップ３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル
【化２７６】
2008520693.tif 000284
窒素雰囲気下、［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−メタノール（０．２５７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メルカプト−プロピオン酸メチルエステル（０．３０４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．３４３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（０．９２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０７Ｍ）溶液を、トリメチルホスフィン（トルエン中１Ｍ、１．４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を用いて、室温で滴下方法にて処理した。１時間攪拌した後、等量のヘプタンを加え、得られた沈殿物を濾別した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％酢酸エチル）により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステルが白色固体として得られた。
【０５９１】
ステップ４．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸
【化２７７】
2008520693.tif 000285
窒素雰囲気下、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．１７３ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）溶液を、２ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間攪拌した後、溶液を２ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）により得られた残渣を精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸が得られた。
【化２７８】
2008520693.tif 000286
【０５９２】
（実施例１３９）
上述した方法及び手順に本質的に従い、以下の化合物を調製する。
【化２７９】
2008520693.tif 000287
【０５９３】
【表２−１】
2008520693.tif 000288
【表２−２】
2008520693.tif 000289
【表２−３】
2008520693.tif 000290
【表２−４】
2008520693.tif 000291
【表２−５】
2008520693.tif 000292
【表２−６】
2008520693.tif 000293
【表２−７】
2008520693.tif 000294
【表２−８】
2008520693.tif 000295
【表２−９】
2008520693.tif 000296
【表２−１０】
2008520693.tif 000297
【表２−１１】
2008520693.tif 000298
【表２−１２】
2008520693.tif 000299
【表２−１３】
2008520693.tif 000300
【表２−１４】
2008520693.tif 000301
【表２−１５】
2008520693.tif 000302
【表２−１６】
2008520693.tif 000303
【表２−１７】
2008520693.tif 000304
【表２−１８】
2008520693.tif 000305
【表２−１９】
2008520693.tif 000306
【表２−２０】
2008520693.tif 000307
【表２−２１】
2008520693.tif 000308
【表２−２２】
2008520693.tif 000309
【表２−２３】
2008520693.tif 000310
【表２−２４】
2008520693.tif 000311
【表２−２５】
2008520693.tif 000312
【表２−２６】
2008520693.tif 000313
【表２−２７】
2008520693.tif 000314
【表２−２８】
2008520693.tif 000315
【表２−２９】
2008520693.tif 000316
【表２−３０】
2008520693.tif 000317
【表２−３１】
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【表２−３２】
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【表２−３３】
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【表２−３４】
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【表２−３５】
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【表２−３６】
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【０５９４】
（実施例１３９）
上述した方法及び手順に本質的に従い、以下の化合物を調製する。
【化２８０】
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【０５９５】
【表３】
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【０５９６】
（実施例１４０）
ＰＴＰ−１Ｂ活性の測定方法
ホスホチロシルドデカペプチドＴＲＤＩ（Ｐ）ＹＥＴＤ（Ｐ）Ｙ（Ｐ）ＹＲＫを用いて、組み換えヒトＰＴＰ１Ｂに対するインビトロでの阻害活性について試験化合物を評価する。これは１１４２〜１１５３インスリン受容体キナーゼ調整ドメインの、１１４６、１１５０及び１１５１チロシン残渣のリン酸化に対応し、基質源はＩＲ−トリホスホペプチドである。酵素反応の進行を、ホスホペプチド用のモリブデン酸アンモニウム法であるマラカイトグリーンにより検出するよう、無機リン酸塩の放出により観察する。
【０５９７】
本発明の好ましい化合物は、ＩＣ５０値が１０μＭ未満を示し、本発明のより好ましい化合物はＩＣ５０値が１μＭ未満を示す。特に好ましい化合物は、ＩＣ５０値が３００ｎＭ未満を示す。
【０５９８】
本明細書に記載したすべての参照は、すべての目的に関して参照により本明細書に組み入れられる。
【０５９９】
本発明及び、本発明を製造し使用する方法及び手順は、以上に完全、明瞭、簡明且つ正確に説明されており、関連する当業者であれば同一のものを製造及び使用することが可能である。前述の内容は本発明の好ましい実施形態を記載したものであり、本発明の本旨又は範囲から乖離することなく改良できることは理解されるべきである。
【国際調査報告】
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