(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する［式中、    【化１】2008542355.tif 000042は、ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｓ、ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ９、ＮＲ１０−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−ＮＲ１０、ＮＲ１０−Ｎ＝ＣＲ９、Ｎ＝Ｎ−ＣＲ９、ＮＲ１０−ＣＲ９＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ９−ＮＲ１０、ＮＲ１０−Ｎ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ−ＮＲ１０、Ｓ−ＣＲ９＝ＮまたはＮ＝ＣＲ９−Ｓを表し、Ｘ１は、ＣＲ１またはＮを表し、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に、ＣＲ８またはＮを表し、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表すが、ただし、（ｉ）    【化２】2008542355.tif 000043がＮＲ１０−Ｎ＝ＮまたはＮ＝Ｎ−ＮＲ１０を表す場合、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表すか、または（ｉｉ）    【化３】2008542355.tif 000044がＮＲ１０−Ｎ＝ＮまたはＮ＝Ｎ−ＮＲ１０を表し、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す場合、Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表す］。これらの化合物は、哺乳動物における疼痛などのＶＲ１受容体の過活性により誘発される疾患状態を治療するために有用である。さらに本発明は、前記化合物を含む医薬組成物を提供する。    【化４】2008542355.tif 000045
2008542355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化１】
2008542355.tif 000037
［式中、
【化２】
2008542355.tif 000038
は、ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｓ、ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ９、ＮＲ１０−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−ＮＲ１０、ＮＲ１０−Ｎ＝ＣＲ９、Ｎ＝Ｎ−ＣＲ９、ＮＲ１０−ＣＲ９＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ９−ＮＲ１０、ＮＲ１０−Ｎ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ−ＮＲ１０、Ｓ−ＣＲ９＝ＮまたはＮ＝ＣＲ９−Ｓを表し、
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮを表し、
Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に、ＣＲ８またはＮを表し、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表すが、ただし、
（ｉ）
【化３】
2008542355.tif 000039
がＮＲ１０−Ｎ＝ＮまたはＮ＝Ｎ−ＮＲ１０を表す場合、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表すか、または
（ｉｉ）
【化４】
2008542355.tif 000040
がＮＲ１０−Ｎ＝ＮまたはＮ＝Ｎ−ＮＲ１０を表し、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す場合、Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表す］。
【請求項２】
Ｘ１がＣＲ１を表し、Ｒ１が水素を表し、Ｘ２がＣＲ８を表し、Ｒ８が水素を表し、Ｘ３がＣＲ８を表し、Ｒ８が請求項１と同様に定義される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化５】
2008542355.tif 000041
がＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ９、ＮＲ１０−Ｎ＝ＣＲ９、ＮＲ１０−ＣＲ９＝Ｎ、ＮＲ１０−Ｎ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ−ＮＲ１０、Ｓ−ＣＲ９＝ＮまたはＮ＝ＣＲ９−Ｓを表す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が（Ｃ１〜Ｃ６）またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンを表し、Ｒ７が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、水素を表し、Ｒ２が水素またはメチルを表し、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素、フルオロまたはクロロを表し、Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルを表し、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立に、水素またはメチルを表す請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９およびＲ１０の一方がメチルを表し、Ｒ６とＲ８が水素と水素、フルオロとフルオロ、水素とクロロ、またはクロロと水素を表す請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−［（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド、
２−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−［（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド、
２−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトアミド、
２−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）メチル］アセトアミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−ベンズインダゾール−５−イルメチル）アセトアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセトアミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）エチル］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）アセトアミドおよび
Ｎ−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エチル］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
ならびに薬学的に許容できるこれらの塩からなる群から選択される請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＶＲ１アンタゴニストが適応とされる疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
【請求項１２】
前記疾患が、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛、失禁、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患、熱傷、慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症、卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮などの肺疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害、脳血管虚血などの虚血、癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐ならびに肥満から選択される請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＶＲ１アンタゴニストが適応とされる疾患を治療するために、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物を有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、もしくはその組成物で治療することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩と、他の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
【請求項１５】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩ならびに他の薬理学的に活性な薬剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換アリールオキシ−Ｎ−ビシクロメチルアセトアミド化合物および治療におけるその使用に関する。これらの化合物は特に、ＶＲ１（Ｉ型バニロイド）受容体のアンタゴニストとして有用であり、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛、神経痛、神経障害、神経損傷、熱傷、偏頭痛、首根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、膀胱疾患、炎症などを治療するために有用である。さらに本発明は、前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）は、リガンド作動性非選択的陽イオンチャネルである。これは、一過性受容器電位スーパーファミリーの一員であると考えられている。ＶＲ１は、ポリモーダルな侵害受容器と認識されており、これは、複数の疼痛刺激、例えば有害な熱、プロトンおよびバニロイドを統合する（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ４５１：１５１〜１５９、２００５）。ＶＲ１の主な分布は、感覚（Ａδ−およびＣ−）線維にあり、これは、知覚神経節に細胞体を有する双極ニューロンである。これらのニューロンの末梢線維は、皮膚、粘膜およびほぼ全ての内臓に分布している。さらに、ＶＲ１は、膀胱、腎臓、脳、膵臓および様々な種類の臓器に存在することが判明している。ＶＲ１アゴニスト、例えばカプサイシンまたはレシニフェラトキシンを使用する一連の研究は、ＶＲ１陽性神経が、痛覚を含む様々な生理的応答に関係していると考えられることを示唆している（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１３（３）：３３８〜３９５、１９９１、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３１４：４１０〜４２１、２００５およびＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒ  ３８８：７５〜８０、２００５）。組織分布とＶＲ１の役割との両方に基づき、ＶＲ１アンタゴニストは、良好な治療可能性を有するはずである。
【０００３】
国際公開第２００４１０８１３３号パンフレットは、様々なベンゾイミダゾリルベンズアミド誘導体およびベンゾイミダゾリルベンジルアミド誘導体をバニロイド受容体の調整剤として開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
全身投与によりＶＲ１受容体との高い結合活性を有し、良好な半減期を有する改善されたＶＲ１選択的アンタゴニストが提供されることが望ましい。他の有望な利点には、低い毒性、良好な吸収、良好な可溶性、低いタンパク質結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの低い阻害活性、低いＱＴ延長および良好な代謝安定性が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
置換アリールオキシ−Ｎ−ビシクロメチルアセトアミド化合物は、全身投与により鎮痛作用を有する有望なＶＲ１アンタゴニストであることが判明した。本発明の化合物は、低い毒性、良好な吸収、良好な半減期、良好な可溶性、低いタンパク質結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの低い阻害活性、低いＱＴ延長および良好な代謝安定性を示しうる。
【０００６】
本発明は、次の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する：
【０００７】
【化１】
2008542355.tif 000003
［式中、
【０００８】
【化２】
2008542355.tif 000004
は、ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｓ、ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ９、ＮＲ１０−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−ＮＲ１０、ＮＲ１０−Ｎ＝ＣＲ９、Ｎ＝Ｎ−ＣＲ９、ＮＲ１０−ＣＲ９＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ９−ＮＲ１０、ＮＲ１０−Ｎ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ−ＮＲ１０、Ｓ−ＣＲ９＝ＮまたはＮ＝ＣＲ９−Ｓを表し、
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮを表し、
Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に、ＣＲ８またはＮを表し、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表すが、ただし、
（ｉ）
【０００９】
【化３】
2008542355.tif 000005
がＮＲ１０−Ｎ＝ＮまたはＮ＝Ｎ−ＮＲ１０を表す場合、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表すか、または
（ｉｉ）
【００１０】
【化４】
2008542355.tif 000006
がＮＲ１０−Ｎ＝ＮまたはＮ＝Ｎ−ＮＲ１０を表し、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す場合、Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表す］。
【００１１】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ−ａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である：
【００１２】
【化５】
2008542355.tif 000007
［式中、
【００１３】
【化６】
2008542355.tif 000008
は、
【００１４】
【化７】
2008542355.tif 000009
を表し、Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲ１またはＮを表し、Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲ６またはＮを表し、Ｘ３は、ＣＨ、ＣＲ８またはＮを表し、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ７は、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表す］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」との用語は、必要な数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和基を意味し、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メチルブチル基が含まれる。好ましい基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メチルブチル基である。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」との用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、前記と同様に定義される）を意味し、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。好ましい基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」との用語は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されている前記で定義された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味し、これらに限られないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル（例えば２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）、ヒドロキシｎ−ブチル、ヒドロキシイソ−ブチル、ヒドロキシｓｅｃ−ブチルおよびヒドロキシｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。好ましい基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル（例えば２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）およびヒドロキシｎ−ブチルである。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」との用語は、前記で定義された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されている前記で定義された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」との用語は、前記で定義された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されている前記で定義された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。好ましい基は、メトキシメトキシ、メトキシエトキシまたはエトキシエトキシ基である。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」および「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」との用語は、前記で定義された１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を意味し、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、ブロモメチルおよび４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル基が含まれる。好ましい基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基である。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」との用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が前記と同様に定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−を意味し、これらに限られないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオが含まれる。好ましい基は、メチルチオおよびメチルチオ基である。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル」との用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が前記と同様に定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ−を意味し、これらに限られないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルおよびブチルスルフィニルを含む。好ましい基は、メチルスルフィニルおよびメチルスルフィニル基である。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル」との用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が前記と同様に定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−を意味し、これらに限られないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびブチルスルホニルが含まれる。好ましい基は、メチルスルホニルおよびメチルスルホニル基である。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−」との用語は、アルキルが前記で定義されているアルキル−ＮＨ−を意味し、これらに限られないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれる。好ましいアルキルアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノである。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−」との用語は、アルキルが前記で定義されているジアルキル−Ｎ−を意味し、これらに限られないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、メチルｎ−プロピルアミノ、エチルｎ−プロピルアミノ、ジイソ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチルｎ−ブチルアミノ、ジイソ−ブチルアミノ、ジｓｅｃ−ブチルアミノ、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれる。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノである。
【００２７】
好ましくは
【００２８】
【化８】
2008542355.tif 000010
は、ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ９、ＮＲ１０−Ｎ＝ＣＲ９、Ｎ＝Ｎ−ＣＲ９、ＮＲ１０−ＣＲ９＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ９−ＮＲ１０、ＮＲ１０−Ｎ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ−ＮＲ１０、Ｓ−ＣＲ９＝ＮまたはＮ＝ＣＲ９−Ｓを表し、さらに好ましくは、ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９、ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ９、ＮＲ１０−Ｎ＝ＣＲ９、ＮＲ１０−ＣＲ９＝Ｎ、ＮＲ１０−Ｎ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ−ＮＲ１０、Ｓ−ＣＲ９＝ＮまたはＮ＝ＣＲ９−Ｓである。
【００２９】
好ましくはＸ１は、ＣＲ１を表す。
【００３０】
好ましくはＸ２およびＸ３はそれぞれ独立に、ＣＲ８を表す。
【００３１】
好ましくはＲ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、さらに好ましくは水素を表す。
【００３２】
好ましくはＲ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、さらに好ましくは水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、最も好ましくは水素、メチルまたはエチルを表す。
【００３３】
好ましくはＲ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、さらに好ましくは水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、最も好ましくは水素を表す。
【００３４】
好ましくはＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、さらに好ましくは水素またはハロゲン、最も好ましくは水素、フルオロまたはクロロを表す。
【００３５】
好ましくはＲ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、さらに好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルを表す。
【００３６】
好ましくはＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、さらに好ましくはＲ８は、水素またはハロゲンであり、最も好ましくはＲ８は、水素またはフルオロである。
【００３７】
好ましくはＲ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、さらに好ましくは水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、最も好ましくは水素またはメチルを表す。
【００３８】
好ましくはＲ９およびＲ１０の一方がメチルを表す場合、Ｒ６とＲ８は水素と水素、フルオロとフルオロ、水素とクロロ、またはクロロと水素を表す。
【００３９】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）中の各変数が、各変数での好ましい群から選択されるものである。
【００４０】
本発明の特に好ましい化合物は、下記の実施例部分に挙げられているものならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物である。
【００４１】
ＶＲ１アンタゴニストである式（Ｉ）の化合物は、幅広い障害を治療する際に、特に、哺乳動物、特にヒトにおける急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、侵害性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛、失禁、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患、熱傷、慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症、卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮などの肺疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害、脳血管虚血などの虚血、癌化学治療誘発嘔吐などの嘔吐ならびに肥満などを治療する際に有用であるようである。疼痛、特に神経障害性疼痛の治療が、好ましい使用である。
【００４２】
生理的疼痛は、外部環境からの有害であるかもしれない刺激による危険を警告するように設計されている重要な保護機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特殊なセットを介して作動し、末梢の伝達機構を介して侵害刺激により活性化される（総説に関してはＭｉｌｌａｎ、１９９９年、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４ページ参照）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的な小さい直径を有する軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間および質、ならびに、その組織分布的に系統立てられた脊髄に対する投射により、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害神経線維に存在し、それには、２つの主なタイプ、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器インプットにより生じた活性は、背角での複雑な処理の後に、直接または脳幹リレー核を介して、視床腹側基底へ、次いで皮質へと伝達され、そこで、疼痛の感覚が生じる。
【００４３】
疼痛は通常、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、短寿命（ふつうは１２週間以下）である。これは通常、特定の外傷などの特定の原因に随伴し、往々にして、強く重度である。これは、手術、歯科的処理、挫傷または捻挫から生じる特定の外傷の後に起こりうる疼痛の種類である。急性疼痛は通常、何らかの持続的な心理的応答はもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には、３ヶ月よりも長く持続し、著しい心理的および情動的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛および慢性手術後疼痛である。
【００４４】
疾患または外傷によりかなりの損傷が体組織に生じると、侵害受容器活性の特性が変化し、末梢で、損傷の周りで局所的に、さらに侵害受容器が終わる部分で中枢的に増感がある。これらの作用が、疼痛の増強性感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機構が有用であり、修復プロセスをより良好に開始させうる保護行動を促進する。損傷が治ったら、感覚が正常に戻ると、通常は予想されるであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態では、知覚過敏が、治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは往々にして、神経系の損傷による。この損傷は往々にして、適応不良および異常な活性を伴う感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【００４５】
不快で異常な感覚が患者の症状のうちの主なものである場合に、臨床的な疼痛が存在する。各患者は、全く不均一である傾向があり、様々な疼痛症状を示しうる。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があるか、刺すようである自発的疼痛；２）有害な刺激に対する過大な疼痛応答（痛覚過敏）；および３）正常で無害な刺激により生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）が含まれる。急性および慢性疼痛の様々な形態を患う患者は、同様の症状を示しうるが、ベースにある機序は、様々であり、したがって、異なる治療方策が必要である。したがって、さらに疼痛を、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を含む異なる病態生理学に従って、いくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
【００４６】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷をもたらしうる激しい刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位での侵害受容器による刺激の導入により活性化され、その末端のレベルで脊髄中のニューロンを活性化する。次いでこれは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へとリレーされる（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ線維は迅速に伝達し、強く、刺すような疼痛感覚の原因となる一方で、無髄Ｃ線維は、比較的遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵臓炎、手術後疼痛（任意のタイプの外科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛からの疼痛の顕著な形態である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群または放射線後症候群）などの慢性疼痛でありうる。癌性疼痛はさらに、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こりうる。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破断または腰咬合小面関節、仙腸関節、脊髄周囲筋もしくは後縦靱帯の異常が原因でありうる。背痛は、自然に解消することもあるが、何人かの患者では、少なくとも１２週間より長く続くと、これは、特に衰弱性でありうる慢性症状になりうる。
【００４７】
神経障害性疼痛は、神経系の一次病変または不全により開始または誘発される疼痛と現在定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により誘発されうるので、「神経障害性疼痛」との用語は、様々な原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、これらに限られないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻想肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が含まれる。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さないので、異常である。これは往々にして、元の原因が散逸した後にも存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる（Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者の間でも往々にして不均一であるので、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９年、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。これらには、持続しうる自発疼痛ならびに痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）および異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）などの発作性または異常な誘発疼痛が含まれる。
【００４８】
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（Ｌｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔａｉｗｏ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６ページ）。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国に最も一般的な慢性炎症状態のうちの１つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要でありうることを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有すると推定されており、そのうちのほとんどが、６０歳を超えており、このことにより、人口の年齢が上がるにつれて、４０００万人まで増加し、多大な公衆衛生問題になると予測されている（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２年、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。ほとんどの変形性関節症患者が、随伴疼痛により、医学的な手当を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に多大な影響を有し、後半生での身体障害の主な原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎関節および仙腸骨関節の関節炎をもたらすリウマチ性疾患である。これは、一生を通して生じる背痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで変動する。
【００４９】
炎症性疼痛の他のタイプは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に随伴する疼痛を含む内臓疼痛である。内臓疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に随伴する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系部分が含まれる。内臓に随伴する疼痛は、消化器系内臓疼痛および非消化器系内臓疼痛に分類することができる。疼痛をもたらす、よく生じる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、幅広い疾患状態が含まれ、これらは、ＦＢＤ、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）に関して、さらに、ＩＢＤ、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎に関してを含めて、現在では多少しか制御されていなく、全て一様に、内臓疼痛をもたらす。他のタイプの内臓疼痛には、月経困難、膀胱炎および膵臓炎に随伴する疼痛ならびに骨盤疼痛が含まれる。
【００５０】
いくつかのタイプの疼痛は、多数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有することを特記すべきである。
【００５１】
他のタイプの疼痛には、
筋肉痛、線維筋肉痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、栄養失調症（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎｏｐａｔｈｙ）、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む筋骨格障害から生じる疼痛；
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により生じる疼痛を含む心臓および血管疼痛；
偏頭痛（前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害を伴う頭痛などの頭部疼痛；ならびに
歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛を含む口顔疼痛
が含まれる。
【００５２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。組成物は好ましくは、前記で定義された疾患状態を治療するために有用である。
【００５３】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を医薬品として使用するために提供する。
【００５４】
さらに本発明は、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおける前記で定義された疾患状態を治療する方法を提供する。
【００５５】
さらに本発明は、前記で定義された疾患状態を治療するための医薬品を製造する際の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５６】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、他の薬理学的に活性な薬剤との組合せを提供する。
【００５７】
本明細書、特に「一般的合成」および「実施例」において、次の略語を使用することがある：
ＢＥＰ    テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム、
ＢＯＰ    ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、
ＣＤＩ    塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、
ＤＣＣ    ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＣＭ    ジクロロメタン、
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン、
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド、
ＥＤＣ    塩化水素１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル、
ＥｔＯＨ    エタノール、
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＭｅＯＨ    メタノール、
ＮＭＰ    Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン、
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸。
【００５８】
一般的合成
このタイプの化合物を調製するためによく知られている、例えば次の反応スキームに示されているような様々な方法により、本発明の化合物を調製することができる。
【００５９】
次の一般的合成における出発原料は全て、市販されているか、当業者に知られている慣用の方法により得ることができる。
【００６０】
【化９】
2008542355.tif 000011
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を示している。
【００６１】
ステップ１Ａ：
このステップでは、不活性溶媒中、カップリング試薬の存在下または不在下に式（ＩＩ）のアミン化合物を式（ＩＩＩ）の酸化合物とカップリング反応させることにより、式（Ｉ）のアミド化合物を調製することができる。適切なカップリング試薬は、ペプチド合成で通常使用されるものであり、例えば、ジイミド（例えばＤＣＣ、ＥＤＣ、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ＢＥＰ、ＣＤＩ、ＢＯＰ、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスフェート、アジ化ジエチルホスホリル、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルが含まれる。反応は、ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に実施することができる。式（Ｉ）のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応により得ることができるアシルハロゲン化物を介して形成させることができる。反応は通常、好ましくは、溶媒の存在下に行う。関与する反応または試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるのであれば、使用される溶媒の性質には、特に制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；ＮＭＰ；スルホラン；ＤＭＳＯ；２−ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ならびにＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。反応を、広範囲の温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などのファクターに左右される。しかしながら一般に、−２０℃から１００℃、さらに好ましくは約０℃から６０℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間は、多くのファクター、特に使用される反応温度ならびに試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、前記の好ましい条件下に反応を行うと、５分から１週間、さらに好ましくは３０分から２４時間で通常は十分であろう。
【００６２】
【化１０】
2008542355.tif 000012
【００６３】
【化１１】
2008542355.tif 000013
が、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨであり、Ｒ２およびＲ３がＨである場合、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。これは、式（ＩＩ）の化合物の調製を示している。
【００６４】
ステップ２Ａ：
このステップでは、不活性溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃもしくはＴＨＦまたはこれらの混合物中で、式（ＩＶ）の化合物を還元剤で還元することにより、式（Ｖ）のジアミン化合物を調製することができる。知られている水素化条件下に、金属触媒、例えば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、Ｐｄ−Ｃなどのパラジウム触媒、ＰｔＯ２などの白金触媒またはＲｕＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３などのルテニウム触媒などの存在下に、水素雰囲気下またはヒドラジンまたはギ酸などの水素源の存在下に、還元を実施することができる。望ましい場合には、反応を酸性条件下に、例えば塩酸または酢酸または塩化アンモニウムの存在下に実施される。還元はさらに、適切な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎの存在下に、不活性溶媒または混合溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物中で、または溶媒を用いずに実施することもできる。望ましい場合には、還元剤がＦｅ、ＳｎまたはＺｎである場合、反応を酸性条件下に水の存在下に実施する。
【００６５】
ステップ２Ｂ：
このステップでは、溶媒中で式（Ｖ）の化合物を環化することにより、式（ＶＩ）の化合物を調製することができる。環化は、慣用の手順により実施することができる。通常の手順では、環化を溶媒中、過剰量のＣＤＩ下に実施する。適切な溶媒には例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールまたはエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦまたはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ＤＭＳＯなどのスルホキシドが含まれる。好ましい溶媒には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＥ１，４−ジオキサン、ＤＭＦまたはＤＭＳＯが含まれる。反応は、−２０から１００℃、通常は２０℃から６５℃で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。
【００６６】
ステップ２Ｃ：
このステップでは、式（ＶＩ）の化合物を還元剤で還元することにより、式（ＶＩＩ）の化合物を調製することができる。この反応は、ジボラン、ボラン−硫化メチル錯体または水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤の存在下、ＴＨＦおよびジエチルエーテルから選択される不活性溶媒中で実施することができる。反応温度は通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、必要な場合には、より短いか、より長い反応時間を使用することもできる。還元は、ラネーニッケル触媒などの金属触媒の存在下、ヒドラジン、パラジウム触媒または白金触媒の存在下または不在下、水素雰囲気下などの知られている水素化条件下に実施することもできる。この反応は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＴＨＦなどの不活性溶媒中、塩化水素の存在下または不在下に実施することができる。必要な場合には、この還元を、約０．５から１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１から６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の適切な圧力下に実施することができる。還元は、適切な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下に、不活性溶媒または混合溶媒、例えばジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物中で、または溶媒を用いずに実施することもできる。反応温度は通常、−１００℃から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間である。
【００６７】
【化１２】
2008542355.tif 000014
【００６８】
【化１３】
2008542355.tif 000015
が、ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＨであり、Ｒ２およびＲ３がＨである場合、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。これは、式（ＩＩ）の化合物の調製を示している。
【００６９】
ステップ３Ａ：
このステップでは、不活性溶媒中で式（ＶＩＩ）の化合物をアミンとカップリング反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。カップリング反応は、塩基の不在下または存在下に、不活性溶媒中でまたは溶媒を用いずに実施することができる。好ましい塩基には例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの炭酸塩；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化物；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンなどのアミン；リン酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、ＣｓＦまたはフッ化カリウムなどが含まれる。好ましい不活性溶媒には例えば、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、ピリジン、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、スルホラン、ＮＭＰ、メチルエチルケトン（２−ブタノン）、ＴＨＦまたはＤＭＥ；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、０から２００℃の範囲、好ましくは室温から１５０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から４８時間、好ましくは１時間から２４時間である。望ましい場合には、反応を、銅（例えば銅、青銅またはヨウ化銅（Ｉ））、ニッケルおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルムと２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルとの付加生成物などの触媒の存在下に行うことができる。
【００７０】
ステップ３Ｂ：
このステップでは、ステップ２Ａと同じ手順により、式（ＩＸ）のジアミン化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００７１】
ステップ３Ｃ：
このステップでは、ステップ２Ｂと同じ手順により、式（Ｘ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物から調製することができる。
【００７２】
ステップ３Ｄ：
このステップでは、ステップ２Ｃと同じ手順により、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物から調製することができる。
【００７３】
【化１４】
2008542355.tif 000016
Ｒ２がメチルである場合、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物から調製することができる。これは、式（ＩＩ）の化合物の調製を示している。
【００７４】
ステップ４Ａ：
前記式では、溶媒中、塩基性条件下に、遷移金属触媒および添加剤を用いて、式（Ｘ）の化合物をカップリング反応させることにより、式（ＸＩ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、水などのプロトン性溶媒、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどのアルコールおよびＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルと混合されたプロトン性溶媒としての水またはアルコールの補助溶剤が含まれる。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、使用される触媒の性質に特定の制限はなく、このタイプの反応で一般に使用されるに任意の触媒をここでは等しく使用することができる。このような触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニルまたはトリフェニルアルシンが含まれる。この反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に実施することができる。反応は、０℃から２００℃、さらに好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８時間であり、さらに好ましくは３０分から２４時間で十分である。
【００７５】
ステップ４Ｂ：
このステップでは、脱水試薬および／またはＨＣｌ−ＭｅＯＨおよび／またはルイス酸下に、式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）のアミンとカップリング反応させることにより、式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製することができる。好ましい脱水試薬には、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウムまたはギ酸メチルが含まれる。好ましいルイス酸には、塩基の存在下または不在下のチタン（ＩＶ）テトラメトキシド、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド、チタン（ＩＶ）テトラ−ｔｅｒｔ−ブトキシド、チタン（ＩＶ）テトラエトキシドまたは四塩化チタン（ＩＶ）が含まれる。好ましい塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物；またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンが含まれる。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；または酢酸が含まれる。反応温度は通常、０から２００℃の範囲、好ましくは１００℃から１４０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは５分から１時間である。必要な場合には、マイクロ波条件を反応に適用する。
【００７６】
ステップ４Ｃ：
このステップでは、ステップ２Ｃと同じ手順により、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。適切な溶媒の例は、ステップ４Ｂに挙げられているものと同様である。
【００７７】
ステップ４Ｄ：
このステップでは、酸性条件下、不活性溶媒中で、Ｄ．ＣｏｇａｎらによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９９年、１２１、２６８〜２６９）の方法を使用して、式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護および／または塩形成することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。酸には例えば、これらに限られないが、塩化水素、臭化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。反応をさらに、ステップ２Ｃに挙げられている反応と同様に実施することもできる。反応温度は通常、０から２００℃の範囲、好ましくは室温である。反応時間は通常、１分から２４時間、好ましくは５分から１時間である。適切な溶媒の例は、ステップ４Ｂまたはステップ２Ｃに挙げられている溶媒と同様である。
【００７８】
【化１５】
2008542355.tif 000017
Ｒ２およびＲ３がＨではない場合、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物から調製することができる。
【００７９】
ステップ５Ａ：
このステップでは、触媒および／または塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（Ｘ）の化合物を一酸化炭素およびアルコール（例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）と反応させることにより、式（ＸＶ）の化合物を調製することができる。適切な触媒の例には、酢酸パラジウムまたはパラジウムジベンジルアセトンなどのパラジウム試薬が含まれる。適切な塩基の例には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンが含まれる。望ましい場合には、この反応を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィンまたは１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）などの添加剤の存在下または不在下に実施することができる。反応は通常好ましくは、溶媒の存在下に行う。関与する反応または試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるのであれば、使用される溶媒の性質には、特に制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；スルホラン；ＤＭＳＯ；ＮＭＰ；２−ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；またはＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。反応を、広範囲の温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などのファクターに左右される。しかしながら一般に、−２０℃から１５０℃、さらに好ましくは約５０℃から８０℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間は、多くのファクター、特に使用される反応温度ならびに試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、前記の好ましい条件下に反応を行うと、３０分から２４時間、さらに好ましくは１時間から１０時間で通常は十分であろう。
【００８０】
ステップ５Ｂ−１：
このステップでは、溶媒中で式（ＸＶ）の化合物を加水分解することにより、酸性化合物を調製することができる。慣用の手順で、加水分解を実施することができる。通常の手順では、塩基性条件下に、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下に、加水分解を実施する。適切な溶媒には例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；またはＤＭＳＯなどのスルホキシドが含まれる。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。さらに加水分解を、酸性条件下、例えば塩化水素および臭化水素などの水素ハロゲン化物；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下に実施することもできる。適切な溶媒には例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ならびにＤＭＳＯなどのスルホキシドが含まれる。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。
【００８１】
ステップ５Ｂ−２：
このステップでは、カップリング試薬の存在下または不在下、不活性溶媒中で、アミンをステップ５Ｂ−１で得られた酸化合物とカップリング反応させることにより、式（ＸＶＩ）の化合物を調製することができる。この反応は、活性化カルボン酸誘導体を介して実施することができる。これらの誘導体を、それらが安定である場合には単離することもできるし、粗製混合物としてそのまま、次のステップで使用することもできる。望ましい場合には、この反応を、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在下または不在下に実施することができる。反応を通常好ましくは、溶媒の存在下に行う。関与する反応または試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるのであれば、使用される溶媒の性質には、特に制限はない。適切な溶媒の例は、ステップ５Ａに記載されているものと同様である。反応を、広範囲の温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などのファクターに左右される。しかしながら一般に、−２０℃から１００℃、さらに好ましくは約０℃から６０℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間は、多くのファクター、特に使用される反応温度ならびに試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、前記の好ましい条件下に反応を行うと、５分から１週間、さらに好ましくは３０分から２４時間で通常は十分であろう。適切なカップリング試薬は、ペプチド合成で通常使用されるものであり、例えば、ジイミド（例えばＤＣＣ、ＥＤＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ＢＥＰ、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、ＢＯＰ、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスフェート、アジ化ジエチルホスホリル、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルが含まれる。望ましい場合、反応を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に実施することができる。式（ＸＸＶ）のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応により得ることができるアシルハロゲン化物を介して形成させることができる。このステップに記載されていると同様の条件下にアミン化合物で処理することにより、生じたアシルハロゲン化物を対応するアミド化合物に変換することができる。
【００８２】
ステップ５Ｃ：
このステップでは、式（ＸＩＩ）の化合物を有機金属試薬Ｒ２Ｍと反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を調製することができる。Ｒ２Ｍは、Ｒ２のハロゲン化化合物を反応させることにより調製することができる。例えば、ＭがＭｇＺを表すＲ２Ｍは、ＭｇおよびＲ２Ｚ、ジブロモエタンおよびＩ２を、３０〜８０℃の範囲の加温条件下に攪拌すると生じさせることができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下に実施することができる。適切な有機金属試薬の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムまたはリチウムナフチリドなどのアリールリチウムが含まれる。適切な金属の例には、マグネシウムが含まれる。好ましい不活性溶媒には例えば、ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、−１００℃から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【００８３】
ステップ５Ｄ：
このステップでは、式（ＸＶＩＩ）の化合物を還元することにより、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。慣用の手順により、化合物（ＸＶＩＩ）のカルボニル基の還元を実施することができる。通常の手順では、適切な不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウムまたはボランで処理することにより、還元を実施する。適切な溶媒には例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥまたは１，４−ジオキサンが含まれる。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲で、３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。リガンドとして（Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルピロリジノ［１，２，Ｃ］−１，３，２−オキサザボロール（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｅ）を有するＢＨ３Ｍｅ２Ｓ錯体などの還元剤で処理することにより、別の還元手順を実施することもできる。適切な不活性溶媒には、ＴＨＦが含まれる。反応は、−１０℃の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。
【００８４】
ステップ５Ｅ−１：
このステップでは、式（ＸＩＸ）の化合物を、当業者に知られている条件下に脱離基を伴う化合物に変換させることができる。例えば、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦまたはＤＭＳＯの存在下または不在下に、塩素化剤、例えば塩化チオニル、塩化オキサリルを使用して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のヒドロキシ基をクロリドに変換することができる。他の例では、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンなどのアミンの存在下または不在下、不活性溶媒、例えばヘキサン、ヘプタンまたは石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦまたはＤＭＳＯの存在下または不在下に、スルホン化剤、例えば塩化パラ−トルエンスルホニル、パラ−トルエンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のヒドロキシ基をスルホネート基に変換することもできる。
【００８５】
ステップ５Ｅ−２：
アジド導入により、式（ＸＩＸ）の化合物を調製することができる。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）などのジアルキルアゾジカルボン酸エステルおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬の存在下に、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）またはＨＮ３で、ステップ５Ｅ−１で得られた化合物を処理することができる。好ましくは、この反応を不活性溶媒中で実施することができる。好ましい不活性溶媒には、これらに限られないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタンもしくはＤＭＥ；またはこれらの混合物が含まれる。還元は、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、亜リン酸トリエチル、トリフェニルホスフィン、亜鉛、水素化ジブチルスズまたはジボランなどの適切な還元剤の存在下、これらに限られないがＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨから選択される不活性溶媒中で、還元を実施することができる。所望の場合には、反応を酸性条件下、塩酸または酢酸の存在下に実施することができる。反応温度は通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、より短いか、より長い反応時間を所望の場合には使用することもできる。
【００８６】
ステップ５Ｆ：
このステップでは、式（ＸＩＸ）のアジ化化合物を還元剤で還元することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。この反応は、ジボラン、ボラン−硫化メチル錯体または水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤の存在下、ＴＨＦおよびジエチルエーテルなどの不活性溶媒中で実施することができる。反応をさらに、前記ステップ２Ｃに記載した条件と同様の条件で実施することができる。反応温度は通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、必要な場合には、より短いか、より長い反応時間を使用することもできる。還元をさらに、ラネーニッケル触媒などの金属触媒の存在下、ヒドラジン、パラジウム触媒または白金触媒の存在下または不在下、水素雰囲気下などの知られている水素化条件下に実施することもできる。この反応は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＴＨＦなどの不活性溶媒中、塩化水素またはステップ２Ｃに記載されているものの存在下または不在下に実施することができる。必要な場合には、この還元を、約０．５から１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１から６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の適切な圧力下に実施することができる。反応温度は通常、−１００℃から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間である。
【００８７】
ステップ５Ｇ：
このステップでは、前記ステップ４Ｂに記載の方法により、式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）のアミンとカップリング反応させることにより、式（ＸＸ）の化合物を調製することができる。
【００８８】
ステップ５Ｈ：
このステップでは、前記ステップ４Ｃに記載の方法により、式（ＸＸ）の化合物から、式（ＸＸＩ）の化合物を調製することができる。
【００８９】
ステップ５Ｉ：
このステップでは、前記ステップ４Ｄに記載の方法により、式（ＸＸＩ）の化合物から、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００９０】
【化１６】
2008542355.tif 000018
Ｒ２が水素ではなく、Ｒ３が水素である場合、式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物から調製することができる。これは、式（ＸＶＩＩ）の化合物の別の調製を示している。
【００９１】
ステップ６Ａ：
このステップでは、シアン化条件下に、遷移金属触媒および金属シアン化物試薬を用いて、不活性溶媒中で、式（Ｘ）の化合物をシアン化することにより、式（ＸＸＩＶ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；またはＤＭＥが含まれる。適切な試薬には例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物、シアン化鉄（ＩＩ）、シアン化コバルト（ＩＩ）、シアン化銅（Ｉ）、シアン化銅（ＩＩ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）またはシアン化トリメチルシリルなどの遷移金属シアン化物が含まれる。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、使用される触媒の性質に特定の制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の触媒をここでは等しく使用することができる。このような触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニルまたはトリフェニルアルシンが含まれる。反応は、０℃から２００℃、さらに好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８時間であり、さらに好ましくは３０分から２４時間で十分である。必要な場合には、マイクロ波を反応に適用する。
【００９２】
ステップ６Ｂ：
このステップでは、化合物（ＸＸＩＶ）をグリニャール試薬と反応させ、続いて炭酸水素ナトリウムまたは塩化アンモニウムの水溶液を用いて加水分解することにより、式（ＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。適切なグリニャール試薬の例には例えば、これらに限られないが、臭化メチルマグネシウムなどのアルキルマグネシウム臭化物、エチルマグネシウム、フェニルマグネシウムが含まれる。好ましい不活性溶媒には例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、−１００から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【００９３】
【化１７】
2008542355.tif 000019
これは、式（ＩＩＩ）の化合物の調製を示している。
【００９４】
ステップ７Ａ：
このステップでは、塩基の存在下、不活性溶媒中で、これらに限られないが、次の文献、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）、１９８５年、２２、７６２〜７６３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  ｔｒａｎｓ．１、２００１年、１７、２０３５〜２０３９；またはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９年、２６、４５〜４８により通常は合成される式（ＸＸＶ）の化合物を式（ＸＸＶＩ）の化合物で置換反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテルまたは１，４−ジオキサンが含まれる。好ましい溶媒には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたは１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムもしくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムもしくはリチウムナフチリドなどのアリールリチウム；ナトリウムアミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；または水素化カリウムもしくは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属；炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムなどのアルカリ炭酸塩が含まれる。好ましい塩基には、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、水素化カリウムまたは炭酸カリウムが含まれる。この反応は、−５０℃から２００℃、通常は０℃から８０℃の範囲の温度で５分から７２時間、通常は３０分から２４時間実施することができる。
【００９５】
ステップ７Ｂ：
このステップでは、ステップ５Ｂと同じ手順により、式（ＸＸＶＩＩ）のエステル化合物から、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。
【００９６】
【化１８】
2008542355.tif 000020
【００９７】
【化１９】
2008542355.tif 000021
がＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＨである場合、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００９８】
ステップ８Ａ：
このステップでは、不活性溶媒中、触媒および還元剤を用いて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＸＩＸ）のスルホンアミドを脱水および還元することにより、式（ＸＸＸ）の化合物を調製することができる。脱水反応を、触媒の存在下に行う。適切な触媒の例には、塩化水素および臭化水素などの水素ハロゲン化物；ｐ−トルエンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；塩化メタンスルホニルもしくは塩化ｐ−トルエンスルホニルなどの塩化スルホニル；水酸化メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウム；イソシアン酸ｐ−トルエンスルホニルまたはチタン（ＩＶ）エトキシドが含まれる。反応温度は通常、０から２００℃の範囲、好ましくは５０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から４８時間、好ましくは１２時間から２４時間である。還元を、不活性溶媒中または溶媒を用いずに、適切な還元剤の存在下に実施することができる。好ましい還元剤は、例えばこれらに限られないが、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎから選択される。反応温度は通常、−７８℃から室温の範囲、好ましくは−７０℃から０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは３時間から６時間である。適切な溶媒の例は、ステップ４Ｂに記載されているものと同様である。
【００９９】
ステップ８Ｂ：
このステップでは、不活性溶媒中、または溶媒を用いずに、適切な還元剤の存在下に、式（ＸＸＸ）の化合物を還元することにより、式（ＸＸＸＩ）の化合物を調製することができる。好ましい還元剤は、例えばこれらに限られないが、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎから選択される。反応温度は通常、−７８℃から室温の範囲、好ましくは−７０℃から０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは３時間から６時間である。適切な溶媒の例は、ステップ４Ｂに記載されているものと同様である。このステップでは、不活性溶媒中、水素雰囲気下、金属触媒の存在下での還元により、式（ＸＸＸＩ）の化合物を調製することもできる。好ましい金属触媒は例えば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、Ｐｄ−Ｃ、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、ロジウム−酸化アルミニウム、ロジウム塩化トリス［トリフェニルホスフィン］から選択される。必要な場合には、塩化アンモニウムを添加剤として、反応混合物に加える。適切な不活性水性または非水性有機溶媒または混合溶媒の例には、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどのアルコール；ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトンおよび水；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；もしくは酢酸；またはこれらの混合物が含まれる。反応は、２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日間、好ましくは３０分から２４時間である。この反応は、水素雰囲気下、１から１００ａｔｏｍ、好ましくは１から１０ａｔｏｍの圧力範囲で実施することができる。
【０１００】
ステップ８Ｃ：
このステップでは、ステップ３Ｃと同じ手順により、式（ＸＸＸＩ）の化合物から式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１０１】
ステップ８Ｄ：
このステップでは、Ｄ．Ｃｏｇａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９９、１２１、２６８〜２６９の方法を使用して、不活性溶媒中、酸性条件下に式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を脱保護し、塩形成させることにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。反応温度は通常、０から２００℃の範囲、好ましくは室温である。反応時間は通常、１分から２４時間、好ましくは５分から１時間である。適切な溶媒の例は、ステップ４Ｂに記載されているものと同様である。
【０１０２】
【化２０】
2008542355.tif 000022
【０１０３】
ステップ９Ａ：
このステップでは、式（ＸＸＸＩＩＩ）をアルキルリチウムと直接メタル化反応させることにより、式（ＸＸＸＩＶ）の有機金属化合物を調製することができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下に実施することができる。適切な有機金属試薬の例、好ましい反応不活性溶媒、反応温度および反応時間は、ステップ５Ｃに記載のものと同様である。
【０１０４】
ステップ９Ｂ：
このステップでは、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物をケトンと求核性付加させることにより、式（ＸＸＸＶ）の化合物を調製することができる。適切なケトン試薬の例には、アセトンなどのジアルキルケトンまたは１，１，１−トリフルオロアセトンなどのハロアルキルケトンが含まれる。好ましい反応不活性溶媒、反応温度および反応時間は、ステップ９Ａに記載されているものと同様である。
【０１０５】
ステップ９Ｃ：
このステップでは、式（ＸＸＸＶ）の化合物をハロゲン化剤でハロゲン化することにより、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を調製することができる。不活性溶媒中または溶媒を用いずに、適切なハロゲン化剤の存在下に、ハロゲン化を実施することができる。好ましい反応不活性溶媒には例えば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；またはこれらの混合物が含まれる。好ましいハロゲン化剤には、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チタンまたは五塩化リン、好ましくは塩化チオニルおよび触媒量のピリジンの組合せが含まれる。反応温度は通常、−１００から２００℃の範囲、好ましくは−４０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１０６】
ステップ９Ｄ：
このステップでは、不活性溶媒中で、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物をアルキル化剤と置換反応させることにより、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。好ましいアルキル化剤には、トリメチルアルミニウムもしくはトリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属；臭化リチウムなどの添加化合物の存在下での臭化メチルマグネシウムなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物；ジメチル亜鉛により調製される二塩化ジメチル亜鉛などのジアルキル亜鉛ハロゲン化物；または塩化チタンから選択される。さらに好ましいアルキル化剤は、トリメチルアルミニウムである。好ましい反応不活性溶媒には例えば、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、−１００から２００℃の範囲、好ましくは−４０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１０７】
ステップ９Ｅ：
このステップでは、不活性溶媒中で式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を脱アルキル化剤で脱アルキル反応させることにより、式（ＸＸＶ）の化合物を調製することができる。適切な脱アルキル化剤の例には、三臭化ホウ素または三塩化ホウ素などのホウ素ハロゲン化物；臭化水素などの水素ハロゲン化物が含まれる。好ましい反応不活性溶媒には例えば、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；または酢酸が含まれる。反応温度は通常、−１００から２００℃の範囲、好ましくは−８０℃から８０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１０８】
前記の様々な一般的方法は、必要な化合物の段階的形成における任意の段階で所望の基を導入するために使用することもでき、これらの一般的方法を、このような多段階プロセスにおいて様々な方法で組み合わせることができることは理解されるであろう。多段階プロセスにおける反応の順番は勿論、使用される反応条件が最終生成物において望まれる分子中の基に影響を及ぼさないように選択すべきである。
【０１０９】
生物学的活性を評価する方法
ヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイ
ヒトＶＲ１高発現細胞を使用するＣａ２＋画像アッセイにより、ＶＲ１アンタゴニスト活性を決定することができる。ヒトＶＲ１受容体を高度に発現する細胞は、いくつかの異なる慣用の方法から得ることができる。標準的な方法の１つは、雑誌論文；Ｎａｔｕｒｅ、３８９、８１６〜８２４ページ、１９９７年に記載されているような方法に従いヒト後根神経節（ＤＲＧ）または腎臓をクローニングすることである。あるいは、ヒトケラチノサイトを高度に発現するＶＲ１受容体も知られており、雑誌論文（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２９１、１２４〜１２９ページ、２００２年）に公開されている。この論文で、ヒトケラチノサイトは、カプサイシンを加えると、ＶＲ１媒介細胞内Ｃａ２＋を増大させることを証明した。さらに、通常は沈黙遺伝子であり、検出可能なレベルでＶＲ１受容体を産生しないヒトＶＲ１遺伝子をアップレギュレーションする方法も、適切な細胞を得るために利用することができる。このような遺伝子修飾方法は、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１９、４４０〜４４５ページ、２００１年に詳述されている。
【０１１０】
アッセイで使用するまで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞を、培養フラスコ中、３７℃、ＣＯ２５％含有環境下に保持した。ＶＲ１アンタゴニスト活性を決定するための細胞内Ｃａ２＋画像アッセイを次の手順により行った。
【０１１１】
培地をフラスコから除去し、ｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を、培地中５μＭの濃度でフラスコに加えた。フラスコをＣＯ２インキュベーターに入れ、１時間インキュベーションした。次いで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞をフラスコから分離し、続いて、リン酸緩衝生理食塩水ＰＢＳ（−）で洗浄し、アッセイ緩衝液に再懸濁させた。細胞懸濁液のアリコット８０μｌ（３．７５×１０５細胞／ｍｌ）をアッセイプレートに加え、細胞を遠心分離により回転分離した（９５０ｒｐｍ、２０℃、３分）。
【０１１２】
カプサイシン刺激アッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松フォトニクス、日本）、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度のカプサイシン誘発変化を監視した。クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１１ｍＭのＤ−グルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．９６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．３）中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物またはＫＲＨ緩衝液（緩衝液対照）と共に室温、暗所条件下に１５分間予備インキュベーションした。次いでアッセイ混合物中３００ｍＭであるカプサイシン溶液を自動的に、ＦＤＳＳ６０００によりアッセイプレートに加えた。
【０１１３】
酸刺激アッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松フォトニクス、日本）、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度の酸誘発変化を監視した。休止性緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補足されたＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物または休止性緩衝液（緩衝液対照）と共に室温、暗所条件下に１５分間予備インキュベーションした。ＦＤＳＳ６０００により、細胞を刺激溶液（ＭＥＳを補足されたＨＢＳＳ、最終アッセイ緩衝液、ｐＨ５．８）を自動的に加えた。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値を、酸刺激の後に緩衝液対照試料により証明された増大の半分から決定した。
【０１１４】
アンタゴニスト活性の決定
蛍光シグナルの変化の監視（λｅｘ＝３４０ｎｍ／３８０ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）を、カプサイシン溶液または酸性緩衝液を加える１分前から開始し、５分間継続した。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値は、アゴニスト刺激の後に緩衝液対照試料により認められた増加の半分から決定した。
【０１１５】
慢性絞傷モデル（ＣＣＩモデル）
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２７０〜３００ｇ；Ｂ．Ｗ．、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、筑波、日本）を使用した。慢性絞傷（ＣＣＩ）手術を、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅにより記載された方法（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ、３３：８７〜１０７、１９８８年）に従い行った。簡単には、動物をペントバルビタールナトリウム（６４．８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、左の共通坐骨神経を、大腿二頭筋を介してのブラントジセクションにより、大腿の中央レベルで露出させた。坐骨神経三分岐近辺で、付着組織を除去し、４本の結紮糸（４−０シルク）をその周りに、約１ｍｍのスペースでゆるく結んだ。疑似手術を、坐骨神経結紮以外、ＣＣＩ手術と同様に行う。手術の２週間後に、フライ毛（ＶＦＨ）を後肢の足底に当てることにより、機械的異痛症を評価した。応答を誘発するために必要な最も少ないＶＦＨ力を、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）として記録した。ＶＦＨ試験を投与の０．５、１および２時間後に行った。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験、続いて、複数比較のためのＤｕｎｎ試験または対比較のためのＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験を使用して、実験データを分析した。
【０１１６】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｓｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７６３（１９９７年）に記載されている方法に従い、Ｃａｃｏ−２透過性を測定した。
【０１１７】
Ｃａｃｏ−２細胞を、フィルター支持体（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳ  マルチウェルインサート系）で１４日間成長させた。先端区画および基底外側区画の両方から、培地を除去し、３７℃、振盪機水浴中、５０回転／分で、予備加温されている先端緩衝液０．３ｍｌおよび基底外側緩衝液１．０ｍｌと共に、単層を０．７５時間予備インキュベーションした。先端緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＭＥＳ生物緩衝液、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）からなった。基底外側緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ生物緩衝液、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）からなった。予備インキュベーションの終了後に、培地を除去し、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を先端区画に加えた。インサートを、新鮮な基底外側緩衝液を含むウェルに移し、１時間インキュベーションした。緩衝液中の薬物濃度を、ＬＣ／ＭＳ分析により測定した。
【０１１８】
流速（Ｆ、質量／時間）を、受器サイドでの基質の累算出現の傾斜から算出し、見掛け透過係数（Ｐａｐｐ）を次の式から算出した。
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
ここで、ＳＡは、輸送表面積（０．３ｃｍ２）であり、ＶＤは供与体体積（０．３ｍｌ）であり、ＭＤは、ｔ＝０時の供与体側での全薬物量である。データは全て、２インサートの平均を示している。単層完全性を、Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ輸送体により決定した。
【０１１９】
ヒトドフェチリド結合
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、２ＭのＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調節した１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液１０倍体積に懸濁させることができる。ポリトロンホモジナイザー（最高出力で２０秒）を使用して、細胞を均質化し、４８０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁させ、均質化し、同じ方法でもう一度遠心分離した。生じた上澄みを廃棄し、最終ペレットを再懸濁させ（５０ｍＭのトリス緩衝液１０倍体積）、最大出力で２０秒間均質化した。膜ホモジネートをアリコットし、使用するまで−８０℃で貯蔵した。Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  ＫｉｔおよびＡＲＶＯ  ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度決定のために、アリコットを使用した。操作、ストック溶液および装置は全て、いずれの時点でも氷上に保持した。飽和アッセイのために、２００μｌの全体積で、実験を行った。室温、１０μＭのドフェチリドの不在または存在下に、最終濃度（２０μｌ）でそれぞれ全結合または非特異的結合のために、［３Ｈ］−ドフェチリド２０μｌおよび膜ホモジネート１６０μｌ（１ウェル当たりタンパク質２０〜３０μｇ）を６０分間インキュベーションすることにより、飽和を決定した。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを使用してポリエーテルイミド（ＰＥＩ）吸引ガラスファイバー濾紙を介して迅速に真空濾過し、続いて、５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）で２回洗浄することにより、インキュベーションを全て終了させた。受容体結合放射性を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを使用する液体シンチレーションカウントにより定量した。
【０１２０】
競合アッセイのために、化合物を９６ウェルポリプロピレンプレート中、片対数形式で４ポイント希釈として希釈した。希釈を全てＤＭＳＯ中で初めは行い、次いで、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）に移して、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるようにした。化合物をアッセイプレートに三重に分取した（４μｌ）。全結合および非特異的結合ウェルを、それぞれ媒体および最終濃度で１０μＭのドフェチリドとして６ウェルに用意した。放射リガンドを５．６×最終濃度で調製し、この溶液を各ウェル（３６μｌ）に加えた。ＹＳｉポリ−Ｌ−リシンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μｌ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ、２０μｇ／ウェル）を加えることにより、アッセイを開始した。インキュベーションを室温で６０分間継続した。さらに室温で３時間プレートをインキュベーションして、ビーズを沈殿させた。Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターをカウントすることにより、受容体−結合放射性を定量した。
【０１２１】
ＩＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、電気生理学的研究のために使用した。ＨＥＫ細胞にこのチャネルを安定に形質移入するための方法は、他で見ることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕら、１９９８年、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、７４、２３０〜２４１）。実験日の前に、細胞を培養フラスコから採取し、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を伴う標準最小必須培地（ＭＥＭ）中のガラスカバースリップにプレートした。プレートされた細胞をインキュベーター中、３７℃で、Ｏ２９５％／ＣＯ２５％の雰囲気下に維持して保存した。採取後、１５〜２８時間の間に、細胞を研究した。
【０１２２】
全細胞モードで標準パッチクランプ技術を使用して、ＨＥＲＧ電流を調べた。実験の間、細胞を、次の組成（ｍＭ）の標準外部溶液で表面灌流した。ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４。次の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ５、ＫＯＨでｐＨ７．２の標準内部溶液を充填したら、抵抗１〜３Ｍオームを有するパッチクランプ増幅器およびパッチピペットを使用して、全細胞記録を行った。１５ＭΩ未満のアクセス抵抗および＞１ＧΩのシール抵抗を有する細胞のみを、さらなる実験のために許容した。直列抵抗補償を、最大８０％まで適用した。漏れ減算は行わなかった。しかし、許容可能なアクセス抵抗は、記録された電流のサイズおよび安全に使用することができる直列抵抗補償のレベルに左右された。全細胞構造の達成およびピペット溶液を用いての細胞透析のために必要な時間（＞５分）の後に、標準電圧プロトコルを、細胞に適用して、膜電流を誘発させた。電圧プロトコルは次の通りである。膜を、保持電位−８０ｍＶから＋４０ｍＶへと１０００ｍｓで脱分極させた。これに続いて、再び保持電位まで、電圧傾斜を下降させた（速度０．５ｍＶｍｓｅｃ−１）。電圧プロトコルを、各４秒の実験を通して継続的に細胞に印可した（０．２５Ｈｚ）。傾斜の間に約−４０ｍＶを誘発したピーク電流の振幅を測定した。安定な誘発電流応答が外部溶液で得られたら、媒体（標準外部溶液中０．５％のＤＭＳＯ）を１０〜２０分間、循環ポンプにより施与した。媒体対照条件での誘発電流応答の振幅の最小変化が生じたら、０．３、１、３、１０μＭの試験化合物を１０分間施与した。この１０分間には、ポンプにより供給溶液が溶液レザバーから記録室へと管を通過する時間を含んだ。チャンバーウェル中の薬物濃度が所定濃度に達した後、化合物溶液に細胞を曝露する時間は５分間超であった。可逆性を評価するために、この後に、１０〜２０分間のウォッシュ期間が存在した。最後に、細胞を高用量のドフェチリド（５μＭ）、特異的ＩＫｒブロッカーに曝露して、不感内因電流を評価した。
【０１２３】
全ての実験は、室温（２３±１℃）で行った。誘発膜電流を、オンラインでコンピューターに記録し、５００−１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄｂ）でフィルタリングし、パッチクランプ増幅器および特異的データ分析ソフトウェアを使用して１〜２ＫＨｚでサンプリングした。約−４０ｍＶで生じたピーク電流幅を、オフラインでコンピューターで測定した。
【０１２４】
振幅の１０個の値の算術平均を、媒体対照条件下および薬物の存在下に算出した。各実験でのＩＮの低下パーセントを、次の式：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００を使用する正規化電流値により得た［ここで、ＩＤは薬物の存在下での平均電流値であり、ＩＣは対照条件下での平均電流値である］。各薬物濃度または時間対応対照で別々の実験を行い、各実験での算術平均を、研究の結果と定義する。
【０１２５】
薬物−薬物相互作用アッセイ
この方法は基本的に、蛍光プローブからの生成物形成の阻害パーセントを各化合物３μＭで決定することを含む。
【０１２６】
特に、このアッセイを次の通りに実施する。化合物を、組み換えＣＹＰ、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液および基質としての蛍光プローブと共に５分間予備インキュベーションした。０．５ｍＭのＮＡＤＰ（ただし２Ｄ６では０．０３ｍＭ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、６．２ｍＭのＤＬ−イソクエン酸および０．５Ｕ／ｍｌのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＣＤ）からなる加温されたＮＡＤＰＨ生成系を加えることにより、反応を開始した。アッセイプレートを３７℃で（ただし１Ａ２および３Ａ４では３０℃で）インキュベーションし、２０から３０分までの各分、蛍光読み取りを行った。
【０１２７】
データ算出の前に、次を先に行った：
１．直線領域で、勾配（時間対蛍光単位）を算出した
２．化合物での阻害パーセントを、式：
｛（Ｖｏ−Ｖｉ）／Ｖｏ｝×１００＝阻害％
［式中、
Ｖｏ＝対照反応速度（阻害剤なし）
Ｖｉ＝化合物の存在下での反応速度］
により算出した。
【０１２８】
【表１】
2008542355.tif 000023
【０１２９】
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）での半減期
試験化合物（１μＭ）を３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共に１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で９６ウェル深型プレートで培養した。反応混合物を２つの群、非Ｐ４５０群およびＰ４５０群に分けた。ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物のみに加えた。Ｐ４５０群の試料のアリコットを、０、１０、３０および６０分の時点で集めたが、ここで、０分時点は、ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物に加えた時点を示している。非Ｐ４５０群の試料のアリコットを、−１０分および６５分の時点で集めた。集めたアリコットを、内標準を含むアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿タンパク質を、遠心分離で回転分離した（２０００ｒｐｍ、１５分）。上澄み中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定した。
【０１３０】
時間に対して化合物／内標準のピーク面積比の自然対数をプロットすることにより、半減期値が得られた。ポイントを通してのベストフィットラインの勾配により、代謝速度（ｋ）が得られる。これを、次の式を使用して半減期値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
【０１３１】
モノヨード酢酸（ＭＩＡ）誘発ＯＡモデル
オスの６週齢ＳＤ（ＳＤ、Ｊａｐａｎ  ＳＬＣまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）ラットにペントバルビタールで麻酔をかけた。ＭＩＡの注射部位（膝）を剃り、７０％エタノールで清浄にした。ＭＩＡ溶液または生理食塩水２５μｌを、２９Ｇ針を使用して、右膝関節に注射した。無能力性試験器（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｆｏｌｋ，ＵＫ）を使用して、右（損傷）および左（未処置）膝での重量分布で、関節損傷作用を評価した。各後肢により発揮される力を、グラムで測定した。各肢に負荷される重量の違いにより、体重負荷（ＷＢ）不足を決定した。ＭＩＡ注射の２０日後まで、１週間に１回、ＷＢを測定するためにラットを訓練した。ＭＩＡ注射後２１日目に、化合物の鎮痛作用を測定した。化合物を投与する前に、ＷＢ不足の「前値」を測定した。化合物を投与した後に、ＷＢ不足の減衰を、鎮痛作用として決定した。
【０１３２】
ラットにおいて完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）により誘発される熱的および機械的痛覚過敏
熱的痛覚過敏
オスの６週齢ＳＤラットを使用した。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７ＲＡ３００μｇ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）、流動パラフィン１００μｌ（Ｗａｋｏ、日本、大阪）中）を、ラットの後肢の足底表面に注射した。ＣＦＡ注射の２日後に、以前に記載された方法（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９８８年）により、足底試験装置（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）を使用して、熱的痛覚過敏を決定した。刺激の前の少なくとも１５分間、ラットを試験環境に慣れさせる。輻射熱を、後肢の足底表面に当て、足引っ込め潜伏時間（ＰＷＬ、秒）を決定した。輻射熱の強度を調節して、１０から１５秒の安定なＰＷＬを生じさせた。試験化合物を、体重１００ｇ当たり体積０．５ｍｌで投与した。ＰＷＬを、薬物投与の１、３または５時間後に測定した。
【０１３３】
機械的痛覚過敏
オスの４週齢ＳＤラットを使用した。ＣＦＡ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７ＲＡ３００μｇ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）、流動パラフィン１００μｌ（Ｗａｋｏ、日本、大阪）中）を、ラットの後肢の足底表面に注射した。ＣＦＡ注射の２日後に、ａｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）を使用して、圧力に対する足引っ込め閾値（ＰＷＴ、グラム）を測定することにより、機械的痛覚過敏を試験した。動物を穏やかに拘束し、圧力を、徐々に上げながらプラスチックチップを介して後肢の足底表面に掛けた。足引っ込めを誘発するために必要な圧力を決定した。試験化合物を、体重１００ｇ当たり体積０．５ｍｌで投与した。ＰＷＴを、薬物投与の１、３または５時間後に測定した。
【０１３４】
実施例の化合物を、前記のヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイで試験した。次の表にＩＣ５０を示す。
【０１３５】
【表２】
2008542355.tif 000024
【０１３６】
薬物
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。
【０１３７】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成させる。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、ｄ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１３８】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成させる。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【０１３９】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）参照。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基とを一緒に、適切に混合することにより、容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させることにより回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
【０１４１】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在しうる。「溶媒和物」との用語は本願明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記の溶媒が水である場合に使用される。
【０１４２】
包接化合物、薬物−ホスト包含複合体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれ、ここで、前記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学両論的または非化学量論量で存在する。化学量論量または非化学量論量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含む薬物の複合体も含まれる。生じる複合体は、電離しているか、部分的に電離しているか、非電離であってよい。このような複合体の総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【０１４３】
後記では、式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、それらの塩、溶媒和物および複合体に対する言及ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体に対する言及を含む。
【０１４４】
本発明の化合物は、前記で定義された式（Ｉ）の化合物、前記で定義されたその多形体、プロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を含む）ならびに式Ｉの化合物の同位体標識化合物を包含する。
【０１４５】
前記のように、本発明は、前記で定義された式（Ｉ）の化合物の多形体全てを包含する。
【０１４６】
さらに、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式Ｉの化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【０１４７】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ部分」として知られている一定の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【０１４８】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、そのエステル（例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルに代えられている）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテル（例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに代えられている）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合、そのアミド（例えば、一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに代えられている）
が含まれる。
【０１４９】
前記の例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
【０１５０】
最後に、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【０１５１】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在しうる。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が例えばケトもしくはオキシム基または芳香部分を含む場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。したがって、単一化合物が、１種を上回る種類の異性で存在しうる。
【０１５２】
１種を上回る種類の異性を示す化合物、それらの１種または複数の混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に含まれる。さらに、対イオンが光学活性であってもよい酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが含まれる。
【０１５３】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【０１５４】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割（または塩または誘導体のラセミ体）が含まれる。
【０１５５】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することもできる。
【０１５６】
不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０容量％、通常は２から２０容量％およびアルキルアミン０から５容量％、通常はジエチルアミン０．１容量％を含むヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に富化された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、富化混合物が得られる。
【０１５７】
立体異性複合体は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【０１５８】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを含む。本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載の方法と同様の方法により、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【０１５９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが含まれる。
【０１６０】
医薬用途用の本発明の化合物を、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥または噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【０１６１】
これらは、単独でも、本発明の１種または複数の他の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせても（またはこれらの任意の組合せでも）投与することができる。通常、これらを、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤を伴う製剤として投与する。「賦形剤」との用語は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は大部分、特定の投与方法、可溶性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに剤形の性質などのファクターに左右される。
【０１６２】
本発明の化合物を送達するために適している医薬組成物およびその調製方法は、当業者であれば容易に分かるであろう。このような組成物およびそれらを調製するための方法は例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５年）に見ることができる。
【０１６３】
経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含んでもよいし、化合物が口腔から血流に直接入る頬または舌下投与を使用することもできる。
【０１６４】
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子、液体または粉末を含むカプセル、ロゼンジ（液体充填を含む）、チューイングガム、マルチ−およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（ムコ接着剤を含む）、小卵剤などの固体製剤、スプレーおよび液体製剤が含まれる。
【０１６５】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル中の充填材として使用することもでき、通常は、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤は、固体を再構成することにより、例えばサシェから調製することもできる。
【０１６６】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの高速溶解、高速崩壊投与形態で使用することもできる。
【０１６７】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、さらに典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは投与形態の５重量％から２０重量％を構成している。
【０１６８】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はさらに、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含んでもよい。
【０１６９】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【０１７０】
さらに錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含む。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。
【０１７１】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が含まれる。
【０１７２】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０１７３】
錠剤ブレンドを、直接またはローラーにより圧縮して、錠剤を成形する。あるいは、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化する。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい。これをさらに、カプセル封入することもできる。
【０１７４】
錠剤の形成は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で検討されている。
【０１７５】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更制御放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１７６】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、国際公開第００／３５２９８号パンフレットに記載されている。
【０１７７】
非経口投与
本発明の化合物はさらに、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を含む）注射器、無針注射器および点滴技術が含まれる。
【０１７８】
非経口製剤は典型的には、塩、炭酸塩および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをさらに適切には、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される粉末乾燥形態として製剤することができる。
【０１７９】
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１８０】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の可溶性は、可溶性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。無針注射投与で使用するための製剤は、本発明の化合物を粉末化された形態で、無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に含有する。
【０１８１】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更制御放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が含まれる。
【０１８２】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することもできる。このための通常の製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが含まれる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０１８３】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１８４】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更制御放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１８５】
吸入／経鼻投与
本発明の化合物はさらに、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１８６】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの付加的な界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１８７】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１８８】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤ならびにｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１８９】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作容量は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含有してよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１９０】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることもできる。
【０１９１】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール（ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）酸）（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または変更制御放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１９２】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物１μｇから１０ｍｇを含む計測量または「パフ」を投与するように設計される。全一日用量は典型的には、１μｇから１０ｍｇの範囲であり、これを、単回容量で、さらに通常は、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【０１９３】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、座剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な座剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
【０１９４】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更制御放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１９５】
他の技術
前記の投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの可溶性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【０１９６】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合体化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、国際公開第９４／０２５１８号パンフレットおよび国際公開第９８／５５１４８号パンフレットに見ることができる。
【０１９７】
投与量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全一日用量は通常、勿論投与方法に応じて、０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの全一日用量を必要とし、静脈投与は、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇから３００ｍｇのみを必要とする。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができる。
【０１９８】
これらの投与は、約６５ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【０１９９】
疑問を回避するために、「治療」に関する本明細書での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療に関する言及を含む。
【０２００】
ＶＲ１アンタゴニストは、特に疼痛の治療において、他の薬理学的に活性な化合物と、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることもできる。例えば前記で定義されたＶＲ１アンタゴニスト、特に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、
オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤；
骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはＮＲ２Ｂアンタゴニストを含むペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン｝；
α遮断薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニルまたは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
三環式抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
ムスカリン様アンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ；
コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール；
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタンなどの神経弛緩剤；
バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；
プロプラノロールなどのβ遮断薬；
メキシレチンなどの局所麻酔薬；
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；などのＰＤＥＶ阻害剤；
ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、
（２Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−２−メチルヘキサン酸および
（２Ｓ）−２−アミノメチル−５−エチル−ヘプタン酸；などのアルファ−２−デルタリガンド；
カンナビノイド；
代謝共役型グルタメートサブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；
マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、
２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、
２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、
２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３  ピリジンカルボニトリル、
２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、
Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、または
グアニジノエチルジスルフィド；などの誘発性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤；
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
リドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬；
オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト
ならびに薬学的に許容できるこれらの塩および溶媒和物
から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて同時に、連続してまたは別々に投与することができる。
【０２０１】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの１種が本発明の化合物を含む２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０２０２】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含む２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のホイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０２０３】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を滴定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【実施例】
【０２０４】
本発明を、次の非限定的実施例で詳述するが、ここで、他に記載のない限り、操作は全て、室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲で実施し；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度で減圧下に回転蒸発器を使用して実施し；反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視し、反応時間は詳述のためにのみ示し；示されている融点（ｍｐ）は修正されてなく（多型性により異なる融点が生じうる）；単離された化合物全ての構造および純度を次の技術のうちの少なくとも１つで評価した：ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  シリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティングＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析。収率は、詳述の目的でのみ示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）またはＦｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａアミノ結合シリカ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、３０〜５０μＭ）またはＢｉｏｔａｇｅアミノ結合シリカ（３５〜７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）またはＢｉｏｔａｇｅシリカ（３２〜６３μｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）を使用して実施した。ＨＰＬＣを使用する精製を、次の装置および条件により行った。装置：ＵＶトリガー分取ＨＰＬＣ系、Ｗａｔｅｒｓ（カラムＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍまたは３０×５０ｍｍ）、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ条件：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液またはＣＨ３ＣＮ／ＮＨ３０．０１％ＮＨ３水溶液；周囲温度で２０ｍｌ／分（１９×５０ｍｍ）または４０ｍｌ／分（３０×５０ｍｍ）。反応で使用されるマイクロ波装置は、Ｅｍｒｙｓオプティマイザ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）であった。光学回転をＰ−１０２０（Ｊａｓｃｏ）により測定した。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＩ）を、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）を、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。他に記載のない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（Ｄ９９．８％）またはＤＭＳＯ（Ｄ９９．９％）を使用して、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較して、ＮＭＲデータを２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭＬＡ２７０スペクトロメーター）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭＬＡ３００スペクトロメーター）で、百万分率（ｐｐｍ）で決定した；使用される慣用の略語は：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｍ＝多重項、ｂｒ．＝ブロードなどである。ＩＲスペクトルを、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外スペクトロメーター（ＩＲ−４７０）により測定した。化学記号は、その通常の意味を有する；ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（等量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）、ｓａｔ．（飽和）、ａｑ（水性）。次の実施例では、「実施例ＸＸの化合物」との用語は、実施例ＸＸの表題化合物を意味している。
【０２０５】
（実施例１）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
【０２０６】
【化２１】
2008542355.tif 000025
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸（３１２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、５−（２−アミノメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、国際公開第２００４／１０８１３３号パンフレット）、ＥＤＣ（４３１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃ／トルエン（８：１）で希釈し、有機層を２Ｎの塩酸水溶液（×１）、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（×１）、水（×２）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これをＭｅＯＨから再結晶化させると、表題の化合物（５８ｍｇ、収率１１％）が淡茶色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５（９Ｈ，ｓ）、４．２６〜４．３３（２Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、６．８０〜６．９２（５Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、８．５２〜８．６１（１Ｈ，ｍ）、１０．５〜１０．６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例２）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
【０２０８】
【化２２】
2008542355.tif 000026
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）酢酸（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．２ｍｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌した後に、過剰量の塩化オキサリルおよびＤＣＭを減圧下に除去した。５−（２−アミノメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（８１．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、前記反応混合物のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（２ｍｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃに分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで濾過し、蒸発させると、粗製残留物が得られ、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体（１９ｍｇ、１０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（９Ｈ，ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｍ）、６．７４〜６．８７（４Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、８．６３（１Ｈ，ｂｒ）、１０．５８（２Ｈ，ｂｒ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例３）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
【０２１０】
【化２３】
2008542355.tif 000027
実施例２の方法と同様の方法により、出発原料として５−（２−アミノメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）酢酸（３Ａ、合成に関しては下記参照）ならびにスキーム１に記載の適切な溶媒を使用して、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．５４（２Ｈ，ｓ）、６．６１〜６．６６（２Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．８７（３Ｈ，ｍ）、８．６２（１Ｈ，ｂｒ）、１０．５７（２Ｈ，ｂｒ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
３Ａ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）酢酸
四塩化ジルコニウム（１．１７ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．４４ｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で３０分間攪拌した後に、ＤＣＭ中の３，５−ジフルオロフェノール（０．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で８時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、続いてＤＣＭを加えた。次いで、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空蒸発させると、残留物が得られ、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１から４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノールが無色のオイル（２９３ｍｇ、３１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｂｓ）、６．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）。
【０２１２】
水素化ナトリウム（７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノール（２９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて３０分間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間還流した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１から４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０３ｍｇ、８６％）が得られた。（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍｌ）溶液およびＴＦＡ（２．０ｍｌ）を室温で１時間攪拌した。蒸発させると、残留物が得られ、これをヘキサンと共に粉砕すると、表題の化合物が白色の固体（２５３ｍｇ、７７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ，ｓ）、６．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１３】
（実施例４）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
【０２１４】
【化２４】
2008542355.tif 000028
４Ａ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）酢酸
炭酸カリウム（９９４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノール（４４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）懸濁液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（３７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１４時間還流した。炭酸カリウムを濾過し、蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１から１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２０ｍｇ、１００％）が得られた。（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）、ＤＣＭ（２．０ｍｌ）の混合物を室温で５時間攪拌した。真空濃縮した後に、残留物をヘキサンと共に粉砕すると、表題の化合物（５８２ｍｇ、１００％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ）、４．６７（２Ｈ，ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２１５】
４Ｂ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド
４Ａの化合物（１０９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間攪拌し、続いて、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）および実施例１のアミン化合物（１５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を注入した後に、さらに１０時間攪拌した。生じた沈殿物を濾過により除去し、減圧下に蒸発させると、粗製残留物が得られ、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体（１９ｍｇ、１１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（９Ｈ，ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、６．７８〜６．９２（４Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１０．５５，１Ｈ，ｂｓ）、１０．５７（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
（実施例５、６、７、８、９および１０）
実施例４の方法と同様の方法により、次の出発原料およびスキーム１に記載の適切な溶媒を使用して、実施例５から１０の化合物を調製した。
出発原料：
実施例５：実施例５Ａの化合物（下記参照）および実施例１の酸化合物、
実施例６：実施例５Ａの化合物および実施例３Ａの化合物、
実施例７：実施例５Ａの化合物および実施例４Ｂの化合物、
実施例８：実施例８Ａの化合物（下記参照）および実施例４Ｂの化合物、
実施例９：５−（アミノメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、塩酸塩（市販）および実施例４Ｂの化合物、
実施例１０：実施例１０Ａの化合物（下記参照）および実施例４Ｂの化合物。
【０２１７】
（実施例１０）
実施例１０Ａの化合物（下記参照）および実施例４Ｂの化合物
５Ａ）塩酸５−（アミノメチル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１．８４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）および３８％ＨＣｌ水溶液（５．０ｍｌ）懸濁液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）で処理し、混合物を室温で水素雰囲気（４．０ｋｇｆ／ｃｍ２）下に５０時間攪拌した。濾過してＰｄ−Ｃを除去した後に、濾液を蒸発させると、粗製残留物が得られ、これをＥｔＯＡｃ／３８％ＨＣｌ水溶液／水（３０：１：３０）に溶かした。水相をＥｔＯＡｃで洗浄した後に、水を減圧下に除去し、続いてＤＣＭ−ＭｅＯＨから再結晶化させると、表題の化合物が暗いピンク色の固体（１．４５ｇ、６４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２７（３Ｈ，ｓ）、３．９９（２Ｈ，ｍ）、６．９０（３Ｈ，ｍ）、８．４２（２Ｈ，ｂｒｓ）、１１．１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
８Ａ）塩酸６−（アミノメチル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３−メチルアミノ−４−ニトロベンゾニトリル（２．９１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１年）、４４（１７）、２７５３〜２７７１）をホウ水素化物−ＴＨＦ溶液（１ＭのＴＨＦ溶液、６５．６ｍｌ）で処理し、混合物を０℃で３時間攪拌した。ＭｅＯＨを加えた後に、混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。粗製生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させると、黄色のオイルが得られ、これを精製することなく、次の反応で使用した。残留物を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、次いで２［｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ｝イミノ］−２−フェニルアセトニトリル（３．１３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後に、残留物を真空濃縮し、続いてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、［（３−メチルアミノ−４−ニトロフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色の固体（８６４ｍｇ、１９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）、３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２１９】
［（３−メチルアミノ−４−ニトロフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１０％のＰｄ−Ｃ（１００ｍｇ）の懸濁液に、水素を慎重に充填した。室温で６時間攪拌した後に、反応に再び窒素を充填した。次いで濾過し、蒸発させると、残留物が得られ、これを、精製することなくさらなる反応のために使用した。前記のＴＨＦ溶液に、ＣＤＩ（５９７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。蒸発させた後に、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、［（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色の固体（６５８ｍｇ、７７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．９２（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．８６〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、９．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
［（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および１０％塩化水素−ＭｅＯＨの混合物を周囲温度で２時間攪拌した。形成された沈殿物を集め、ＤＣＭで洗浄すると、表題の化合物が白色の固体（４３６ｍｇ、８６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０３〜８．６７（３Ｈ，ｍ）、１１．０２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７６（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２２１】
１０Ａ）６−（アミノメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン、トリフルオロメタンスルホン酸
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液に、ラネーＮｉ（５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で水素雰囲気（４．０ｋｇｆ／ｃｍ２）下に１０時間攪拌した。濾過の後に、集めた固体をＭｅＯＨ−ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。残留物を少量のＭｅＯＨに溶かし、アセトニトリルで再結晶化させると、表題の化合物が白色の固体（８６ｍｇ、９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．０４（２Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １６３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２２２】
【化２５】
2008542355.tif 000029
【０２２３】
【表３】
2008542355.tif 000030
【０２２４】
（実施例１１および１２）
実施例１の方法と同様の方法により、適切な出発原料およびスキーム１に記載の適切な溶媒を使用して、実施例１１および１２の化合物を調製した。
【０２２５】
【化２６】
2008542355.tif 000031
【０２２６】
【表４】
2008542355.tif 000032
【０２２７】
（実施例１３）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）エチル］アセトアミド
【０２２８】
【化２７】
2008542355.tif 000033
１３Ａ）Ｎ−［１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、４１、１７７７〜１７８８）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６７４ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の混合物にチタン（ＩＶ）エトキシド（１．７５ｍｌ、８．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却した後に、ホウ水素化ナトリウム（３１６ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を混合物に室温で加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（６ｍｌ）でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いてシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物６７５ｍｇ（８５％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（９Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３３〜４．２４（１Ｈ，ｍ）、５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（２  Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋、２８４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２９】
１３Ｂ）Ｎ−［１−（３，４−ジアミノフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
実施例１３Ａの化合物（６７０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（７０ｍｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の混合物を水素雰囲気（４ａｔｍ）下に室温で６時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッド（商標）で濾過した。濾液を濃縮すると、表題の化合物５９８ｍｇが茶色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（９Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５０〜３．３２（４Ｈ，ｍ）、４．４５〜４．３７（１Ｈ，ｍ）、６．７１〜６．６５（３Ｈ，ｍ）。ＮＨによるシグナルは認められなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
１３Ｃ）２−メチル−Ｎ−［１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミド
実施例１３Ｂの化合物およびＣＤＩ（５６９ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＤＣＭ（１０ｍＬ−１０ｍＬ）中の混合物を６時間還流させた。室温まで冷却した後に、水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶化させると、表題の化合物４３０ｍｇ（６５％）が淡茶色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（９Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．３７〜４．２８（１Ｈ，ｍ）、５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、１０．５４（１Ｈ，ｂｓ）、１０．６０（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋、２８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３１】
１３Ｄ）塩酸５−（１−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１３Ｃの化合物（４３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中１０％の塩酸塩（１０ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨと共に粉砕すると、表題の化合物２６５ｍｇ（８１％）が淡茶色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．４０〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、８．３８（２Ｈ，ｂｓ）、１０．７４（１Ｈ，ｂｓ）、１０．８３（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７８（Ｍ＋Ｈ）＋、１７６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３２】
１３Ｅ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）エチル］アセトアミド
実施例１３Ｄの化合物（５７．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、実施例３Ａの化合物（７５．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＥＤＣ（９２．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間攪拌した後に、混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃから再結晶化させると、白色の固体が得られた。この白色の固体をカラムにより精製すると（ＸＴｒｒａＭＳＣ１８、２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×５００ｍｍ、０．０５％ギ酸溶液（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）、勾配（％Ｂ）：３２〜９６を使用）、流速：２０ｍＬ／分）、白色の固体が得られ、これをＥｔＯＡｃから再結晶化させると、表題の化合物４８ｍｇ（４０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９〜１．３８（１２Ｈ，ｍ）、４．５１（２Ｈ，ｓ）、４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．６３〜６．５９（２Ｈ，ｍ）、６．９１〜６．８１（３Ｈ，ｍ）、８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１０．５４（１Ｈ，ｂｓ）、１０．５９（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、４０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３３】
（実施例１４）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）エチル］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド
【０２３４】
【化２８】
2008542355.tif 000034
１−（３，４−ジアミノフェニル）エタノン（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８５）、２４Ｂ（５）、５７４−７、３．６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍｌ、４８．０ｍｍｏｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物を６５℃で１０分間攪拌し、混合物を５℃にした。ナトリウムニトリル（１．９０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の水溶液でクエンチした後に、混合物を８０℃で１時間攪拌し、続いて５℃に冷却して、３時間攪拌した。形成された沈殿物を集め、乾燥させると、１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）エタノン（２．６５ｇ、６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７１（３Ｈ，ｓ）、３．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．９０〜８．０７（２Ｈ，ｍ）、８．６９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ−Ｈ）−、４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）エタノン（１．８５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニルアミド（２．３０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２５ｍｌ）を加え、混合物を７０℃で２４時間攪拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１．５ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後に、水およびＥｔＯＨを混合物に加え、室温で１時間攪拌した。濾過し、蒸発させると、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ−Ｈ）−、２６７（Ｍ＋Ｈ）＋）が得られ、これを、塩酸−ＭｅＯＨ（２．０Ｍ、１５．０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１５．０ｍｌ）を用いて室温で１．５時間処理した。次いで反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルを加えて、沈殿物を形成させ、これを集め、ジエチルエーテルで洗浄すると、塩酸（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）エタンアミド（１．２６ｇ、６８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６１（Ｍ−Ｈ）−。塩酸（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）エタンアミド（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および実施例３Ａの化合物（６１４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（１．２４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｌ、７．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、蒸発させ、ＨＰＬＣで精製すると（カラム：ＭＳ  Ｃ３０×５０ｍｍ、溶媒：アセトニトリル／０．０１％アンモニア水溶液４から４０で溶離）、表題の化合物（１２０ｍｇ、１２％）が白色の固体として得られた。所望の生成物でのフラクション時間は、５．７分であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（３Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ，ｓ）、５．１２〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｍｚ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｍｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ−Ｈ）−、３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
（実施例１５および１６）
実施例１４の方法と同様の方法により、次の出発原料およびスキーム１に記載の適切な溶媒を使用して、実施例１５および１６の化合物を調製した。
出発原料：
実施例１５：実施例１５Ａの化合物（下記参照）および実施例３Ａの化合物、
実施例１６：実施例１６Ａの化合物（下記参照）および実施例３Ａの化合物。
【０２３７】
１５Ａ）塩酸１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エタンアミン
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エタノン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８年）、（９）、２０４７−２０５０、２５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニルアミド（１８８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（２ｍｌ）を加え、混合物を８５℃でマイクロ波条件下に４０分間攪拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１８８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。この温度で２時間攪拌した後に、反応を水およびＥｔＯＨで分配し、続いて室温で１時間攪拌した。次いで濾過し、蒸発させると、Ｎ−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１（Ｍ−Ｈ）−、２８３（Ｍ＋Ｈ）＋）が得られ、次いでこれに、塩酸−ＭｅＯＨ（２．０Ｍ、７．０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（７．０ｍｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１．５時間攪拌し、実施例１４と同じ反応手順を行うと、表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８０（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２３８】
１６Ａ）塩酸１−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エタンアミン
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）エタノン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８年）、（９）、２０４７−２０５０、２５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニルアミド（１８８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液、チタン（ＩＶ）エトキシド（２ｍｌ）ならびにホウ水素化ナトリウム（１８８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を実施例１４と同じ手順で処理すると、表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８０（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２３９】
【化２９】
2008542355.tif 000035
【０２４０】
【表５】
2008542355.tif 000036
【０２４１】
それぞれ個々の刊行物または特許出願が特に個別に、参照により援用されると示されているかのように、本明細書に挙げられている刊行物、特許および特許出願は全て、参照により本明細書に援用される。
【０２４２】
前記発明を、明確な理解のために詳述および実施例により多少詳細に記載したが、本発明の教示を考慮すれば、当業者には、添付の請求項の意図または範囲から逸脱することなく、それにある種の変化および変更を加えることができることは容易に理解できるであろう。添付の請求項の範囲内でのこのような変更は全て、本明細書に含まれることとする。
【国際調査報告】
2008542355.tif 000046
2008542355.tif 000047
2008542355.tif 000048