(57)【要約】  本発明は、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）のある特定の長鎖飽和脂肪酸誘導体及び長鎖モノ不飽和脂肪酸誘導体の経口投薬形態に関する。特に、本発明は、癌の治療コンプライアンスを改善させる経口投薬形態を製造するための上記ゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
2008533135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療コンプライアンスを改善させる経口投薬形態を製造するための、式Ｉ：
【化１】
2008533135.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、並びにＣ１８及びＣ２０の飽和アシル基並びにモノ不飽和アシル基から選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が全て水素となることはない）
を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２】
前記経口投薬形態は、１日につき約０．１ｍｇ〜２０グラム、より好ましくは１日につき約１００ｍｇ〜２グラムの式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体は、エライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステルである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記経口投薬形態は、医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又はキャリアをさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
請求項１で規定される式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩を含む、癌の治療コンプライアンスを改善させるのに有用な経口投薬形態。
【請求項６】
１日につき約０．１ｍｇ〜２０グラム、より好ましくは１日につき約１００ｍｇ〜２グラムの請求項１で規定される式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩を含む、請求項５に記載の経口投薬形態。
【請求項７】
１日につき約０．１ｍｇ〜２０グラム、より好ましくは１日につき約１００ｍｇ〜２グラムのエライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステルを含む、請求項６に記載の経口投薬形態。
【請求項８】
医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又はキャリアをさらに含む、請求項５に記載の経口投薬形態。
【請求項９】
癌の治療を必要とする被験体において、癌の治療コンプライアンスを改善させる方法であって、かかる被験体へ、治療上有効な量の請求項１で規定される式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩を経口投与することを含む、癌の治療コンプライアンスを改善させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）のある特定の長鎖飽和脂肪酸誘導体及び長鎖モノ不飽和脂肪酸誘導体の経口投薬形態に関する。特に、本発明は、癌の治療コンプライアンスを改善させる経口投薬形態を製造するための上記ゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゲムシタビンは、下記式を有する：
【０００３】
【化１】
2008533135.tif 000003
【０００４】
本発明の誘導体は、式Ｉ：
【０００５】
【化２】
2008533135.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、並びにＣ１８及びＣ２０の飽和アシル基並びにモノ不飽和アシル基から選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が全て水素となることはない）で示すことができる。
【０００７】
式（Ｉ）を有する化合物が癌の治療において有用であることは、国際公開第９８／３２７６２号パンフレットから既知である。
【０００８】
さらに、ゲムシタビンは、Eli Lilly & Co.により商品名Ｇｅｍｚａｒで販売される既知の細胞分裂阻害化合物である。
【０００９】
Ｇｅｍｚａｒは、静脈内（ｉ．ｖ．）投与される。非経口投与経路を選択する理由は、ゲムシタビンの毒性に起因する。多数の薬物と同様に、ゲムシタビンを経口投与することが可能であることは、明らかに望ましいとされている。患者にとって、経口投与は通常、静脈内投与よりもはるかに快適である。
【００１０】
通常は、ｍｇ／ｋｇ単位の用量は、１００％未満のバイオアベイラビリティに起因して非経口投与と比べて経腸（経口）投与する際に必然的に量が多くなる。したがって、高度の毒性を有する薬物は、経口投与に適さない。
【００１１】
これは、ゲムシタビンの場合も同様である。実験により、ゲムシタビンの毒性は、経口投与後に大いに増強されることが示されている。即ち、ゲムシタビンの毒性は、腹腔内（非経口）投与後の毒性と比較して、経口投与後に大いに増大される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者等は、今回驚くべきことに、式（Ｉ）を有する誘導体の経口投与後の毒性が、上記化合物の腹腔内（非経口）投薬の毒性に類似することを見出した。
【００１３】
本発明の主要な目的は、癌の治療において、ゲムシタビン自体と同程度有効であるか、又はゲムシタビン自体よりも有効であるゲムシタビン誘導体を経口投与することが可能な方法を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によるこの目的及び他の目的は、添付の特許請求の範囲により獲得される。
【００１５】
本発明による実施形態によれば、癌の治療コンプライアンスを改善させる経口投薬形態を製造するための、式（Ｉ）：
【００１６】
【化３】
2008533135.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、並びにＣ１８及びＣ２０の飽和アシル基並びにモノ不飽和アシル基から選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が全て水素となることはない）を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
【００１８】
ゲムシタビンは、３つの誘導体化可能な官能基、即ち５’−ヒドロキシル基及び３’−ヒドロキシル基並びにＮ４−アミノ基を有する。各基は、エステル又はアミド誘導体へ選択的に変換され得るが、二付加物（ジエステル又はエステル−アミド）及び三付加物も同様に形成され得る。二付加物及び三付加物の場合、アシル置換基は、必ずしも同じである必要はない。
【００１９】
現在、本発明のモノアシル誘導体（即ち、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち２つが水素である）が好ましい。アシル基による一置換が、糖部分の３’−Ｏ及び５’−Ｏ位にあるものが特に好ましく、５’−Ｏ置換が最も好ましい。
【００２０】
モノ不飽和アシル基の二重結合は、シス立体配置又はトランス立体配置のいずれであってもよいが、治療上の効果は、使用される立体配置に応じて異なり得る。
【００２１】
モノ不飽和アシル基における二重結合の位置もまた、活性に影響を及ぼすようである。現在、ω−９位において不飽和を有するエステル又はアミドを使用することが好ましい。命名法のω系では、モノ不飽和脂肪酸の二重結合のω位は、末端メチル基から計数され、その結果、例えば、エイコセン酸（Ｃ２０：１  ω−９）は、鎖中に２０個の炭素原子を有し、単一の二重結合は、鎖のメチル末端から計数して炭素９と炭素１０との間で形成される。オレイン酸（Ｃ１８：１  ω−９、シス）、エライジン酸（Ｃ１８：１  ω−９、トランス）、エイコセン酸（Ｃ２０：１  ω−９、シス）及び（Ｃ２０：１  ω−９、トランス）に由来するエステル、エステル−アミド並びにアミドを使用することが好ましく、アミド及び５’−エステルが、本発明の現在最も好ましい誘導体である。
【００２２】
ステアリン酸（Ｃ１８：０）及びエイコサン酸（Ｃ２０：０）に由来するゲムシタビンのエステル、エステル−アミド並びにアミドは、場合によっては好適に使用される。
【００２３】
エライジン酸（Ｎ４）−ゲムシタビンアミド、エライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステル及びエライジン酸（３’）−ゲムシタビンエステルは、本発明の最も好ましい誘導体である。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態では、癌の治療コンプライアンスを改善させる経口投薬形態を製造するためのエライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステルの使用が提供される。
【００２５】
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩を含む、癌の治療コンプライアンスを改善させるのに有用な経口投薬形態に関する。
【００２６】
本発明はまた、癌の治療を必要とする被験体において、癌の治療コンプライアンスを改善させる方法を提供し、当該方法は、かかる被験体へ、治療上有効な量の請求項１で規定されるような式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩を経口投与することを含む。
【００２７】
式（Ｉ）を有する誘導体は、従来技術で既知の方法に従って製造される（さらなる詳細に関しては国際公開第９８／３２７６２号パンフレットを参照）。
【００２８】
「治療上有効な量」という用語は、本明細書中で使用する場合、ゲムシタビン誘導体又はそれらの塩が０．００１〜１００％で、経口投与用のカプセル、錠剤、合剤、コロイド分散液又は他のものに配合される配合物における、１日につき約０．１ｍｇ〜２０グラムの式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩、より好ましくは１日につき約１００ｍｇ〜２グラムの式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩を指す。
【００２９】
以下において、本発明は、実施例及び添付の図面（図１〜図４）によりさらに説明される。実施例は、単に例示的であると意図されるものであり、限定的であるとみなされるべきではない。
【実施例】
【００３０】
（実施例１）
バックグラウンド実験
試験化合物が３日毎に投与されて、５回繰り返される場合（試験化合物はともにそれらの最大耐量（ＭＴＤ）にて）、ゲムシタビンに関する最大耐量は、エライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステルに関する注射１回当たり４０ｍｇ／ｋｇと比較して、注射１回当たりおよそ１２０ｍｇ／ｋｇである。これは、種々のマウス株、及び同様に種々のヒト結腸異種移植片を使用した表１及び表２で提示される実験により以下で示される。
【００３１】
ヒト結腸異種移植片モデルＣｏ５７７６におけるエライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステル及びゲムシタビンの抗腫瘍活性
ヒト結腸癌Ｃｏ５７７６は、Ｎｃｒ：ｎｕ／ｎｕ雌マウスへ皮下的に挿入されて、処理は、腫瘍が平均容積１００ｍｍ３に達したときに開始した。処置は、ゲムシタビン（１２０ｍｇ／ｋｇ）又はエライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステル（４０ｍｇ／ｋｇ）によるＩＰであった。図１からわかるように、腫瘍成長における低減の点での高い抗腫瘍活性が、ゲムシタビン及びエライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステルの両方に関して得られる。重量損失に関する毒性は類似しており、ゲムシタビンを用いた場合に、わずかに高い毒性が見られるが、ともに、最大耐量であるとみなされる。
【００３２】
【表１】
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【００３３】
ヒト結腸癌異種移植片モデルにおけるエライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステル及びゲムシタビンの抗腫瘍活性
Ｎｃｒ：ｎｕ／ｎｕ雌マウス（１群当たり８匹）に、ヒト結腸癌異種移植片Ｃｏ６０４４を挿入して、エライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステル（４０ｍｇ／ｋｇ）又はゲムシタビン（１２０ｍｇ／ｋｇ）で、３日毎に５回、ＩＰ処理した。処理は、腫瘍が平均容積１００ｍｍ３に達したときに開始した。優れた抗腫瘍効果が、エライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステル及びゲムシタビンに関して得られた。
【００３４】
【表２】
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【００３５】
（実施例２）
経口投与後のＣｏ６０４４におけるエライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステル及びゲムシタビンの抗腫瘍活性
エライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステル及びゲムシタビンの経口投与後の抗腫瘍活性を、ＮＣＲ：ｎｕ／ｎｕマウスにおいて初めて試験した。最小開始用量は、ＩＰデータに基づいて選択した。腹腔内投与される場合に十分耐性であり、且つ活性であるゲムシタビンの用量（注射１回当たり１２０ｍｇ／ｋｇ）は、非常に毒性が高く、ゲムシタビンが、試験した全ての用量で毒性であるため、抗腫瘍活性を評価することは不可能であった。一方、非常に驚くべきことに、腹腔内投与後に非常に活性であることが示されるエライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステルの用量（４０ｍｇ／ｋｇ）は、経口付与した場合でも、非常に活性であり、且つ耐性であった。これらの結果は、表３に示される。
【００３６】
この驚くべき見解は、表４で示されるデータにより確認されており、ここでは、エライジン酸（５’）−ゲムシタビンの経口投与は、種々の投薬スケジュールの耐容量で高い抗腫瘍活性を付与することが実証されている。
【００３７】
【表３】
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【００３８】
経口投与後のＣｏ６０４４におけるエライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステルの抗腫瘍活性
【００３９】
【表４】
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【００４０】
高い用量依存性活性が、エライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステルの経口投与後の試験した全てのスケジュールで見られた。有意な抗腫瘍活性は、試験した全てのスケジュールに関して観察された。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】結腸癌異種移植片Ｃｏ５７７６におけるエライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステル及びゲムシタビンの抗腫瘍活性を示す図である。
【図２】ヒト結腸癌異種移植片Ｃｏ６０４４を有するマウスへの腹腔内投与後のエライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステル及びゲムシタビンの抗腫瘍活性を示す図である。
【図３】Ｃｏ６０４４異種移植片におけるエライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステルの経口効果を示す図である。
【図４】処理した動物の平均体重を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年4月27日(2007.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療における、１日につき約０．１ｍｇ〜２０グラムの式Ｉを有するゲムシタビン誘導体またはそれらの医薬的に許容可能な塩を含む経口投薬形態を製造するためのゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩の使用。
式Ｉ：
【化１】
2008533135.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、並びにＣ１８及びＣ２０の飽和アシル基並びにモノ不飽和アシル基から選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が全て水素となることはない）
【請求項２】
前記経口投薬形態が、１日につき約１００ｍｇ〜２グラムの式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体は、エライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステルである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記経口投薬形態は、医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又はキャリアをさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
１日につき約０．１ｍｇ〜２０グラムの、請求項１で規定される式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩を含む、癌の治療に有用な経口投薬形態。
【請求項６】
１日につき約１００ｍｇ〜２グラムの、請求項１で規定される式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩を含む、請求項５に記載の経口投薬形態。
【請求項７】
式Ｉのゲムシタビン誘導体がグラムのエライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステルである、請求項５または６に記載の経口投薬形態。
【請求項８】
医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又はキャリアをさらに含む、請求項５に記載の経口投薬形態。
【請求項９】
癌の治療を必要とする被験体において、癌の治療コンプライアンスを改善させる方法であって、かかる被験体へ、治療上有効な量の請求項１で規定される式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩を経口投与することを含む、癌の治療コンプライアンスを改善させる方法。
【国際調査報告】
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