(57)【要約】【課題】  本発明は、苦痛緩和医療を提供する方法に関する。【解決手段】  特に、有効量のＡＶＲ１１８を投与する工程を有する、癌などの末期疾患を有する患者を治療する方法が開示される。ＡＶＲ１１８、追加薬物、および薬学的に許容される担体を有する薬学的組成物およびキットも開示される。開示される方法は、寿命末期が近い患者の悪液質の治療および／または生活の質の改善に有用である。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
苦痛緩和医療を、それを必要とする患者に提供する方法であって、
悪液質の治療または予防に有効な量のＡＶＲ１１８を前記患者に投与する工程を有し、
前記患者は基底細胞癌ではない非リンパ球性の癌を有し、前記ＡＶＲ１１８投与から３週間以内に前記患者は化学療法または放射線療法を受けたことがないか、現在受けておらず、前記ＡＶＲ１１８は１４ＫＤａ以下の分子量を有するヌクレオチドおよびペプチドを有し、前記ヌクレオチドおよびペプチドはカゼイン、ペプトン、ＲＮＡ、および血清アルブミンの分解生成物であり、その組成は典型的な吸収率である２６０ｎｍ／２８０ｎｍが２．０（±１０％）、２６０ｎｍ／２３０ｎｍが１．４（±１０％）の光吸収スペクトルを有するものである、方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記患者はヒトである。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、前記ＡＶＲ１１８の量は１日及び体重１キログラムあたり約０．５マイクロリットルから約１００マイクロリットルの範囲である。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、前記ＡＶＲ１１８の量は１日及び体重１キログラムあたり約２．５マイクロリットルから約４０マイクロリットルの範囲である。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、前記ＡＶＲ１１８の量は１日及び体重１キログラムあたり約１０マイクロリットルから約２５マイクロリットルの範囲である。
【請求項６】
請求項１記載の方法において、前記ＡＶＲ１１８は非経口、局所、または全身に投与されるものである。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、前記癌は肛門癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、消化管癌、頭頸部癌、腎臓癌、カポジ肉腫、咽頭癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、精巣癌、胸腺腫、甲状腺癌、または子宮癌である。
【請求項８】
請求項１記載の方法において、この方法は、さらに、
前記患者に有効量の鎮痛剤を投与する工程を有するものである。
【請求項９】
請求項８記載の方法において、前記鎮痛剤はアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、コデイン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、またはメタドンである。
【請求項１０】
請求項１記載の方法において、この方法は、さらに、
前記患者に有効量のアジュバント剤を投与する工程を有するものである。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法において、前記アジュバント剤は三環系抗うつ薬、コルチコステロイド、抗けいれん薬、ジホスホン酸塩、経口局所麻酔薬、精神刺激薬、または筋弛緩薬である。
【請求項１２】
請求項１記載の方法において、この方法は、さらに、前記患者に有効量のビタミン、ハーブ系サプリメント、睡眠補助薬、脂質低下薬、抗ぜんそく薬、便秘治療薬、胸焼け治療薬、または降圧薬を投与する工程を有するものである。
【請求項１３】
苦痛緩和医療を、それを必要とする患者に提供する方法であって、
前記患者に生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ：ＱＯＬ）の改善に有効な量のＡＶＲ１１８を投与する工程を有し、前記患者は基底細胞癌ではない非リンパ球性の癌を有し、前記ＡＶＲ１１８投与から３週間以内に前記患者が化学療法または放射線療法を受けたことがないか、現在受けておらず、前記ＡＶＲ１１８は１４ＫＤａ以下の分子量を有するヌクレオチドおよびペプチドを有し、前記ヌクレオチドおよびペプチドはカゼイン、ペプトン、ＲＮＡ、および血清アルブミンの分解生成物であり、その組成は典型的な吸収率である２６０ｎｍ／２８０ｎｍで２．０（±１０％）、２６０ｎｍ／２３０ｎｍで１．４（±１０％）の光吸収スペクトルを有するものである、方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法において、前記患者はヒトである。
【請求項１５】
請求項１３記載の方法において、前記ＡＶＲ１１８の量は１日及び体重１キログラムあたり約０．５マイクロリットルから約１００マイクロリットルの範囲である。
【請求項１６】
請求項１３記載の方法において、前記ＡＶＲ１１８の量は１日及び体重１キログラムあたり約２．５マイクロリットルから約４０マイクロリットルの範囲である。
【請求項１７】
請求項１３記載の方法において、前記ＡＶＲ１１８の量は１日及び体重１キログラムあたり約１０マイクロリットルから約２５マイクロリットルの範囲である。
【請求項１８】
請求項１３記載の方法において、前記ＡＶＲ１１８は非経口、局所、または全身に投与されるものである。
【請求項１９】
請求項１３記載の方法において、前記癌は肛門癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、消化管癌、頭頸部癌、腎臓癌、カポジ肉腫、咽頭癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、精巣癌、胸腺腫、甲状腺癌、または子宮癌である。
【請求項２０】
請求項１３記載の方法において、この方法は、さらに、前記患者に有効量の鎮痛剤を投与する工程を有するものである。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法において、前記鎮痛剤はアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、コデイン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、またはメタドンである。
【請求項２２】
請求項１３記載の方法において、この方法は、さらに、
前記患者に有効量のアジュバント剤を投与する工程を有するものである。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法において、前記アジュバント剤は三環系抗うつ薬、コルチコステロイド、抗けいれん薬、ジホスホン酸塩、経口局所麻酔薬、精神刺激薬、または筋弛緩薬である。
【請求項２４】
請求項１３記載の方法において、この方法は、さらに、
前記患者に有効量のビタミン、ハーブ系サプリメント、睡眠補助薬、脂質低下薬、抗ぜんそく薬、便秘治療薬、胸焼け治療薬、または降圧薬を投与する工程を有するものである。
【請求項２５】
薬学的組成物であって、
１）悪液質の予防またはＱＯＬの改善に有効な量のＡＶＲ１１８と、
２）鎮痛剤と、
３）薬学的に許容される担体と
を有し、前記鎮痛剤はアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、コデイン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、またはメタドンであり、前記ＡＶＲ１１８は１４ＫＤａ以下の分子量を有するヌクレオチドおよびペプチドを有し、前記ヌクレオチドおよびペプチドはカゼイン、ペプトン、ＲＮＡ、および血清アルブミンの分解産物であり、その組成は典型的な吸収率である２６０ｎｍ／２８０ｎｍが２．０（±１０％）、２６０ｎｍ／２３０ｎｍが１．４（±１０％）の光吸収スペクトルを有するものである、薬学的組成物。
【請求項２６】
薬学的組成物であって、
１）悪液質の予防またはＱＯＬの改善に有効な量のＡＶＲ１１８と、
２）アジュバント剤と、
３）薬学的に許容される担体と
を有し、前記アジュバント剤は三環系抗うつ薬、コルチコステロイド、抗けいれん薬、ジホスホン酸塩、経口局所麻酔薬、精神刺激薬、または筋弛緩薬であり、前記ＡＶＲ１１８は１４ＫＤａ以下の分子量を有するヌクレオチドおよびペプチドを有し、前記ヌクレオチドおよびペプチドはカゼイン、ペプトン、ＲＮＡ、および血清アルブミンの分解産物であり、その組成は典型的な吸収率である２６０ｎｍ／２８０ｎｍが２．０（±１０％）、２６０ｎｍ／２３０ｎｍが１．４（±１０％）の光吸収スペクトルを有するものである、薬学的組成物。
【請求項２７】
キットであって、悪液質の予防またはＱＯＬの改善に有効な量のＡＶＲ１１８を含む第１の容器と、鎮痛剤がアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、コデイン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコデイン、フェンタニル、またはメタドンである鎮痛剤を含む第２の容器とを有し、前記ＡＶＲ１１８は１４ＫＤａ以下の分子量を有するヌクレオチドおよびペプチドを有し、前記ヌクレオチドおよびペプチドはカゼイン、ペプトン、ＲＮＡ、および血清アルブミンの分解産物であり、その組成は、典型的な吸収率えある２６０ｎｍ／２８０ｎｍが２．０（±１０％）、２６０ｎｍ／２３０ｎｍが１．４（±１０％）の光吸収スペクトルを有するものである、キット。
【請求項２８】
キットであって、悪液質の予防またはＱＯＬの改善に有効な量のＡＶＲ１１８を含む第１の容器と、アジュバント剤が三環系抗うつ薬、コルチコステロイド、抗けいれん薬、ジホスホン酸塩、経口局所麻酔薬、精神刺激薬、または筋弛緩薬であるアジュバント剤を含む第２の容器とを有し、前記ＡＶＲ１１８は１４ＫＤａ以下の分子量を有するヌクレオチドおよびペプチドを有し、前記ヌクレオチドおよびペプチドはカゼイン、ペプトン、ＲＮＡ、および血清アルブミンの分解産物であり、その組成は、典型的な吸収率である２６０ｎｍ／２８０ｎｍが２．０（±１０％）、２６０ｎｍ／２３０ｎｍが１．４（±１０％）の光吸収スペクトルを有するものである、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチド−核酸組成物であるＡＶＲ１１８を用いて、末期疾患の患者における、例えば悪液質、食欲不振症を治療し、および／または生活の質を改善するなど、苦痛緩和医療を提供する方法に関する。前記方法は、末期癌などの疾患に罹患している患者に適用される。
【背景技術】
【０００２】
２．１．苦痛緩和医療
苦痛緩和医療とは、疾患の症状の重症度を軽減することに専念するか、または治癒を提供するというよりむしろ、疾患の進行を遅らせる、あらゆる形態の医療または治療である。苦痛緩和医療は、生存の見込みがない疾患において特に重要である。生活の質を改善し、特に疼痛を軽減または排除することを目的とする。進行癌など末期疾患の患者は、悪液質、食欲不振症、疲労、衰弱、および疼痛を含む（これに限定されるものではないが）複雑な症状群に罹患している。さらに、これらの症状は患者の気分と日常活動レベルに影響する。
【０００３】
悪液質は、すべての消耗性慢性疾患から生じる、身体または精神の一般的な衰弱状態に対して付けられる名称である。悪液質の典型的な症状には、重度の体重減少、うつ病、食欲低下、食欲不振症、および貧血を含む。悪液質は、通常、腫瘍性疾患、慢性感染症、または甲状腺炎に合併し、癌疾患に合併する場合は特に問題となる。癌による全死亡例の２０％以上において悪液質を合併していると推定されている（Ｔｉｓｄａｌｅ，２００２，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２：８６２−８７１）。悪液質は、サイトカインＴＮＦの分泌によって誘導されると考えられている（Ｔｒａｃｅｙ  ｅｔ  ａｌ，１９８８，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ  １６７：１２１１−１２２７）。
【０００４】
悪液質の症状を治療するため、栄養補助剤が投与されることが多い。しかし、これにより悪性腫瘍の進行が促進されることが多く、患者の生存期間を短くする恐れがある。コルチコステロイドが悪液質に対して検討され、食欲、食物摂取量の増加、および全般的な健康状態（ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ）の向上など、患者の改善をもたらしたが、体重を増加する効果はない（Ｂｒｕｅｒａ  ｅｔ  ａｌ，１９９８，ＣＭＡＪ  １５８：１７１７−２６）。黄体ホルモン薬が食欲、体重を増加させ、健康状態を向上させることが示されたが、これらの薬物は高価であり、その効果と共に副作用を有するものである（Ｂｒｕｅｒａ  ｅｔ  ａｌ，１９９８，ＣＭＡＪ  １５８：１７１７−２６）。悪液質への使用に対して研究されている他の治療薬は、Ｉｎｕｉ，２００２，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  ５２：７２−９１に報告されている。
【０００５】
Ｒｅｔｉｃｕｌｏｓｅ（登録商標）は１９３０年代に抗ウイルス製剤として出現した。当初はペプトン、ペプチド、および核酸で構成される製剤と考えられたが、その正確な組成はまだ同定されていない。Ｒｅｔｉｃｕｌｏｓｅ（登録商標）を調製する方法は、米国特許第５，８４９，１９６号明細書に提供されている。Ｒｅｔｉｃｕｌｏｓｅ（登録商標）は、数種類のウイルス性疾患の経過を急速に抑制する効果が証明された。毒性はなく、組織液および血清と混和し、アナフィラキシー誘発作用はない。
【０００６】
米国特許第５，８４９，１９６号明細書に示されている通り、従来のＲｅｔｉｃｕｌｏｓｅ（登録商標）組成物に存在し、分子量１５ｋＤａを超える成分は、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのウイルス性疾患の治療効果が高いが、約１〜１５ＫＤａの範囲の分子量を有する成分は、食作用の阻害薬として作用する。
【０００７】
いずれも全開示内容が参照によって本明細書中に組み込まれている米国特許第６，３０３，１５３号および第６，５２８，０９８号明細書では、（これまでＰｒｏｄｕｃｔ  Ｒとして知られていた）ＡＶＲ１１８、つまり、Ｒｅｔｉｃｕｌｏｓｅ（登録商標）の調製に使用されるものと同じ出発原料に由来するが、Ｒｅｔｉｃｕｌｏｓｅ（登録商標）とは明確に異なる組成物の調整について開示している。例えば、分子量１４ｋＤａを超える原料は、ＡＶＲ１１８の調製時に取り除かれる。
【０００８】
ＡＶＲ１１８は、炎症誘発性ケモカインおよびサイトカインの生産に関与し、免疫反応を正常状態に移行させる、優れた安全性プロフィールを持つ免疫調節薬である。特に、ＡＶＲ１１８はケモカインおよびサイトカインの発現を調節する。ＡＶＲ１１８はマクロファージを刺激し、ＭＣＰ−Ｉ、ＩＬ−８、およびＩＬ−６を含む炎症誘発性ケモカインおよびサイトカインを産生する（Ｌａｚｚａｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ，２００１，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，１４：２３４−２３９；Ｌａｚｚａｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．７４：１８９−１９５）。一方、非常に活性化されたマクロファージでは、ＡＶＲ１１８がこれらの炎症誘発性ケモカインの合成を抑制する。ＡＶＲ１１８はＩＬ−２Ｒ値も上昇させることがある。ＩＬ−２ＲはＴおよびＢ細胞群を刺激することができる。
【０００９】
苦痛緩和医療の分野はかなり進歩してきたが、苦痛緩和医療はまだ医師にとって大変な課題である。現在、悪液質に対して満足のいく治療は確立されておらず、悪液質の症状を軽減する薬物はますます必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、基底細胞癌ではない非リンパ球癌患者に苦痛緩和医療を提供する方法であって、前記患者に悪液質を治療または予防し、または生活の質を改善するために有効な量のＡＶＲ１１８を投与する工程を有し、前記ＡＶＲ１１８投与から３週間以内に前記患者が化学療法または放射線療法を受けたことがないか、現在受けていない方法を提供する。本発明の方法および組成では、ＡＶＲ１１８が１４ＫＤａ以下、および実質的には８ＫＤａ以下の分子量を有するヌクレオチドおよびペプチドを有し、前記ヌクレオチドおよびペプチドはカゼイン、ペプトン、ＲＮＡ、および血清アルブミンの分解生成物であり、前記組成は、典型的な吸収率が２６０ｎｍ／２８０ｎｍで２．０（±１０％）、２６０ｎｍ／２３０ｎｍで１．４（±１０％）の光吸収スペクトルを有する。好適な実施形態では、前記患者がヒトである。特定の実施形態では、悪液質を治療または予防し、および／または生活の質を改善するために有効なＡＶＲ１１８の量が、１日体重１キログラムあたり約０．５マイクロリットル〜約１００マイクロリットル、または１日体重１キログラムあたり約２．５マイクロリットル〜約４０マイクロリットル、または１日体重１キログラムあたり約１０マイクロリットル〜約２５マイクロリットルの範囲である。本発明の特定の実施形態では、ＡＶＲ１１８が非経口、局所、または全身に投与される。
【００１１】
本発明には、末期非リンパ球癌患者に（１）悪液質を治療または予防し、および／またはＱＯＬを改善するために有効な量のＡＶＲ１１８、および（２）有効量の別の薬物を投与する工程を有する、苦痛緩和医療を提供する方法も含む。特定の実施形態では、前記他の薬物が鎮痛剤またはアジュバント剤である。
【００１２】
本発明は、１）悪液質を治療または予防し、および／またはＱＯＬを改善するために有効な量のＡＶＲ１１８、２）鎮痛剤またはアジュバント剤、および３）薬学的に許容される担体を有する薬学的組成およびキットも有する。
【００１３】
本発明の方法および組成に有用な鎮痛剤には、（これに限定されるものではないが）アセトアミノフェンおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）などの非オピオイド鎮痛剤、コデイン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコデイン、フェンタニル、およびメタドンなどのオピオイド鎮痛剤を含む。本発明の方法に有用なアジュバント剤には、（これに限定されるものではないが）三環系抗うつ薬、コルチコステロイド、抗けいれん薬、ジホスホン酸塩、経口局所麻酔薬、精神刺激薬、および筋弛緩薬を含む。本発明の方法および組成に有用な他の薬物には、（これに限定されるものではないが）ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋおよび８種類のビタミンＢ群、つまりビオチン、葉酸、ナイアシン、パントテン酸、リボフラビン、チアミン、ビタミンＢ６、およびビタミンＢ１２）、ハーブ系サプリメント（例えば、コンドロイチン）、睡眠補助薬（例えば、酒石酸ゾルピデム（アンビエン（登録商標）））、脂質低下薬（例えば、アトルバスタチンカルシウム（リピター（登録商標）））、抗ぜんそく薬（例えば、テオフィリン）、便秘治療薬（例えば、セノコット（登録商標）（Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌ．Ｐ．、コネチカット州スタンフォード））、胸焼け治療薬（例えば、ネキシウム、ペプシド、プレバシド、プリロセック、タガメット、ザンタックなど）、または降圧薬を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
当該発明者は、癌、特に末期癌の患者でＡＶＲ１１８が悪液質を治療し、体重増加を促進できることを発見した。本発明では、ＡＶＲ１１８を用いた苦痛緩和医療を提供する方法および組成物を提供する。ＡＶＲ１１８は、様々な疾患の患者に苦痛緩和医療を提供し、寿命末期の生活の質を改善するために利用することができる。いかなる理論にも固執しないが、ＡＶＲ１１８は免疫系を調節すると考えられている。
【００１５】
ＡＶＲ１１８（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐ．、ニューヨーク州ヤンカーズ）は、カゼイン、ペプトン、ＲＮＡ、および血清アルブミンの分解生成物を有する組成物である。ＡＶＲ１１８の製造工程、組成物、および化学的および物理的およびいくつかの生物学的性質は、いずれも全開示内容が参照によって本明細書中に組み込まれている米国特許第６，３０３，１５３号および第６，５２８，０９８号明細書に報告されている。
【００１６】
Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｒは、一部の文献でＲｅｔｉｃｕｌｏｓｅ（登録商標）の同義語として使用されてきた。本出願の目的で、ＡＶＲ１１８（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｒ）とＲｅｔｉｃｕｌｏｓｅ（登録商標）は明確に異なる２つの製剤を意味する。
【００１７】
ＡＶＲ１１８はウイルス感染を治療し、前記免疫系を刺激する治療用組成物であり、１４ＫＤａ以下、および実質的には８ＫＤａ以下の分子量を有するヌクレオチドおよびペプチドを有し、前記ヌクレオチドおよびペプチドはカゼイン、ペプトン、ＲＮＡ、および血清アルブミンの分解生成物であり、前記組成物は、典型的な吸収率が２６０ｎｍ／２８０ｎｍが２．０（±１０％）、２６０ｎｍ／２３０ｎｍが１．４（±１０％）の光吸収スペクトルを有する。
【００１８】
一般に、ＡＶＲ１１８は以下の方法により調整される。
【００１９】
まず、出発原料のカゼイン、牛肉ペプトン、ＲＮＡ、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、および水酸化ナトリウムを、適切な容積の蒸留水中、３５〜５０重量％（カゼイン）、１５〜４０重量％（牛肉ペプトン）、１０〜２５重量％（ＲＮＡ）、１〜１０重量％（ＢＳＡ）、および５〜２５重量％（水酸化ナトリウム）の割合で懸濁させる。すべての出発原料は一般的に入手可能であり、入手できない場合も、当業者が容易に調整することができる。本発明が対象とする目的にはあらゆるＲＮＡが適しているが、植物ＲＮＡが好ましく、酵母ＲＮＡが最も好ましい。総タンパク量と蒸留水容積の比は、一般に重量で約１．５〜２．５から約１００、好ましくは重量で約２．２から約１００である。これは、前記総タンパク量は１．５〜２．５グラムごとに約１００ミリリットルの蒸留水に懸濁されることを意味する。
【００２０】
上述の通り調整された懸濁液は、次に約５〜１５ｌｂｓ．、好ましくは８〜１０ｌｂｓ．の圧力、例えば約６５℃〜１５０℃、好ましくは約９０℃〜１１０℃の範囲の高温で、約２〜１０時間、好ましくは３時間を超える時間、加圧滅菌処理される。当業者に周知の通り、そのような条件下では、ＲＮＡが完全にヌクレオチドに加水分解されると考えられる。加圧滅菌処理後、溶液を室温まで冷却し、次に１２時間以上３〜８℃の温度で放置し、不溶成分を沈殿させる。代わりに、冷却した溶液を８℃未満の温度で遠心分離し、沈殿物を除去することもできる。
【００２１】
次に得られた溶液を、圧力約１〜６ｐｓｉの窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下、２ミクロンおよび０．４５ミクロンのフィルターでろ過する。同様の方法で、前記溶液を好ましくは０．２ミクロンの発熱物質保持フィルターで再ろ過する。
【００２２】
前記ろ過後、前記溶液を再度１２時間以上３〜８℃に冷却し、前述と同様の方法で再ろ過することができる。
【００２３】
次に、ケルダール法（Ｋｊｅｌｄａｈｌ，Ｚ．１９８３，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２２：３６６）、およびその改良法など当業者に周知の方法によって、得られたろ液の総窒素含有量を測定する。前記測定に基づき、冷却した蒸留水を用いて前記ろ液を希釈し、１６５〜２１０ｍｇ／ｍｌの範囲の好適な総窒素含有量を有する適切な容積とする。
【００２４】
次に、希釈溶液のｐＨをＨＣｌで生理学的に許容されるｐＨ、好ましくは約７．３〜７．６に調節し、その後、前述の不活性ガス下、前記希釈溶液を再度０．２ミクロンのフィルターでろ過する。
【００２５】
このように生成したＡＶＲ１１８は、基本的に、ＲＮＡが完全に加水分解された低分子量のヌクレオチド、ヌクレオシド、および遊離核酸塩基、および前記タンパク質が部分的に加水分解された小ペプチドを含む。前記タンパク質の塩基性加水分解でも遊離アミノ酸が生成する可能性がある。
【００２６】
ろ過法の利用は、基本的に細菌または細菌よりも小さいか大きいサイズを有する他の粒子を除去するためであることは理解される。従って、その製造業者または原料に関わらず、すべてのフィルターが使用目的に適している。本工程で使用されたすべてのフィルターは、当業者に広く入手可能となっている。
【００２７】
次に最終ろ液を不活性ガス下、２ｍｌまたは１０ｍｌのガラスバイアルなど適当なバイアルに充填し、密封する。充填したバイアルは加圧滅菌処理により最終的に滅菌し、その後使用される。
【００２８】
ＡＶＲ１１８の組成分析からは、ＡＶＲ１１８が、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動で５．２ｋＤａおよび４．３ｋＤａの分子量を有する２つのバンドとして示される二大成分、つまりそれぞれペプチド−Ａとペプチド−Ｂを含むことが明らかとなっている。ペプチド−Ａは、ウシカゼインに由来し、分子量５．２ＫＤａで３１アミノ酸長のペプチドである。ペプチド−Ａは、システイン−システイン架橋がない直鎖ペプチドである。分子中に６つのプロリン残基があり、４つの塩基性グルタミン残基がある、珍しい構造である。プロリン残基はペプチド鎖を折り曲げることができるため、前記構造は非常に折り畳まれたペプチドとなる可能性がある。ペプチド−Ｂは、３’位のジホスホジエステル結合により１８位のセリン残基のヒドロキシル基がジアデノシンジヌクレオチド単位に共有結合した、分子量４．３ＫＤａで２１アミノ酸長の直鎖ペプチドを有する。ペプチド−Ａおよびペプチド−Ｂは前記ＡＶＲ１１８組成物中にほぼ同量存在し、これら２つのペプチドの総量は、ローリーのタンパク質測定法で測定すると約４．８〜５．３ｍｇ／ｍｌである。本発明の特定の実施形態では、（ペプチド−核酸結合体としての）ペプチドＡ、ペプチドＢ、またはペプチドＡとペプチドＢの組み合わせを患者に投与し、本発明の苦痛緩和医療を提供することができる（例えば、前記患者が化学療法または放射線療法を受けたことがないか、現在受けていない場合）。（ペプチド−核酸結合体としての）ペプチドＡ、ペプチドＢ、またはペプチドＡとペプチドＢの組み合わせと、もう１つの薬物を有する薬学的組成物も提供される。
【００２９】
ペプチドＡの配列は、ＫＶＬＰＶＰＱＫＡＶＰＹＰＱＲＤＭＰＩＱＡＦＬＬＹＱＥＰＶＬＧ（配列ＩＤ番号１）である。ペプチドＢの配列は、ＧＥＩＰＤＡＧＧＲＩＶＤＹＹＶＧＦＳＤＳＶ（配列ＩＤ番号２）である。ＡＶＲ１１８は、ヌクレオシド、ヌクレオシド二リン酸、およびヌクレオシド一リン酸も有する。ＡＶＲ１１８製剤中の同定された構成化合物は１６種類あり、ヌクレオシド３種類、ヌクレオシド二リン酸２種類、およびヌクレオシド一リン酸８種類と、ペプチド２種類（うち１種類はペプチド−核酸結合体）および塩化ナトリウムである。
【００３０】
ＡＶＲ１１８の物理的、化学的、および生物学的性質は、さらに、全開示内容が参照によって本明細書中に組み込まれている米国特許第６，３０３，１５３号および第６，５２８，０９８号明細書に報告されている。
【００３１】
４．１．標的疾患
本発明の方法は、生活の質を改善するため、あらゆるタイプの疾患、特に末期疾患の治療に適用できる。本発明の方法は、患者、好ましくは末期疾患に罹患している患者の悪液質、食欲不振症、疲労、および衰弱などの状態を治療または予防するために適用できる。末期疾患は、進行性疾患の経過の最終段階である。「末期」を過ぎた唯一の「病期」は、通常死亡、または特定の状態では移植による死亡からの一時的救済である。末期癌は治癒できず、死に至る疾患である。
【００３２】
例えば癌、うっ血性心不全、感染（例えば、慢性ウイルス性疾患を引き起こす感染）、慢性閉塞性肺疾患、末期腎疾患、自己免疫性疾患（例えば、関節リウマチ）、多発性硬化症、および他の神経障害など、苦痛緩和医療が有益であろう疾患は多数ある。好ましくは、前記癌は非リンパ球癌である。血液癌患者は一般に悪液質を有していない（Ｉｎｕｉ，２００２，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｌｉｎ  ５２：７２−９１）。別の実施形態では、前記癌が基底細胞癌ではない。代表的な非リンパ球癌は、（これに限定されるものではないが）肛門癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、消化管癌、頭頸部癌、カポジ肉腫、腎臓癌、咽頭癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、精巣癌、胸腺腫、甲状腺癌、または子宮癌を含む。本発明の方法で治療される患者では、前記癌は一般に転移している。本発明の方法で治療される癌は、全開示内容が参照によって本明細書中に組み込まれているＤｅ  Ｖｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ），ＣＡＮＣＥＲ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００１に報告されている。
【００３３】
本発明の方法では、前記患者は化学療法を受けていない。好適な実施形態では、前記患者は化学療法の候補ではなく、および／または化学療法を受けることを希望していない。例えば、本発明の方法で治療可能な患者は、化学療法への反応が停止したか、化学療法に忍容性を示すことができないか、または化学療法にアレルギーを示すことがある。他の実施形態では、前記患者が化学療法を中止し、好ましくは２週間以上、３週間以上、４週間以上、またはそれ以上、化学療法を受けていない。さらに他の実施形態では、前記患者が２週間以内、３週間以内、４週間以内、６週間以内、または８週間以内に化学療法を受けていない。最も好適な実施形態では、前記患者がＡＶＲ１１８投与前に３週間以上、化学療法を中止している。別の実施形態では、前記患者が、化学療法薬の半減期で決定するか、標準的な測定法により測定し、化学療法薬の１０％、５％、１％、０．５％、または０．１％未満が残存している。特定の実施形態では、前記患者は放射線療法を受けていない。
【００３４】
４．２．用量と投与
苦痛緩和医療、または悪液質、食欲低下または疲労の治療が望ましい個人、患者、または被験者は、動物、好ましくは哺乳類、非ヒト動物、または霊長類、および最も好ましくはヒトである。本明細書で使用する「動物」という用語には、（これに限定されるものではないが）ネコおよびイヌなどのコンパニオンアニマル；動物園の動物；シカおよびアライグマを含む野生動物；ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、七面鳥、アヒル、およびニワトリを含む家畜および家禽、およびすべての齧歯類を含む。
【００３５】
本発明の方法は、苦痛緩和医療を提供する、または悪液質、食欲低下または疲労を治療するために有効な量のＡＶＲ１１８を投与する工程を有する。本発明の意味の範囲で、苦痛緩和医療を提供する、または悪液質、食欲低下または疲労を治療するために有効なＡＶＲ１１８の量は、患者の担当医または獣医が決定することができる。そのような量は当業者の１人により容易に確定され、本発明に従って投与されると苦痛緩和医療を提供することができる。苦痛緩和医療を提供する、または悪液質、食欲低下または疲労を治療するために有効なＡＶＲ１１８の量に影響する因子には、感染の有無、および前記患者の年齢、健康状態、他の疾患状態の存在、および栄養状態を含む。さらに、前記患者に投与している他の薬物が、投与するＡＶＲ１１８の量の決定に影響する。特定の実施形態では、苦痛緩和医療を提供する、または悪液質、食欲低下または疲労を治療するために有効なＡＶＲ１１８の量が、１日体重１キログラムあたり約０．５マイクロリットル〜約１００マイクロリットル、または１日体重１キログラムあたり約２．５マイクロリットル〜約４０マイクロリットル、または１日体重１キログラムあたり約１０マイクロリットル〜約２５マイクロリットルの範囲である。別の実施形態では、ＡＶＲ１１８の量が１日あたり約４０マイクロリットル〜約２０マイクロリットル、または１日あたり約１００マイクロリットル〜約１０マイクロリットル、または１日あたり約０．４マイクロリットル〜約４．０マイクロリットルの範囲である。本明細書で用いる通り、「約」は通常の実験の変動に伴う。代わりに、従来の用量または当業者に明らかないかなる用量でも、ＡＶＲ１１８を前記患者に投与することができる。
【００３６】
望ましい用量は、１日１回または１日の適切な間隔内で２回、３回、またはそれ以上の最低用量で、一般には均等の間隔で投与することができる。
【００３７】
ＡＶＲ１１８の典型的な投与経路は、これに限定されるものではないが、経口、局所、非経口、舌下、直腸、経膣、点眼、および鼻腔内を含む。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸膜内、胸骨内注射または注入法を含む。本発明の好適な実施形態では、ＡＶＲ１１８が皮下経路で全身に投与される。好適な経路は、例えば投与者の状態および年齢によって変化することは理解される。
【００３８】
本発明は、悪液質の治療または予防に有効な量のＡＶＲ１１８と有効量の別の薬物を前記患者に投与する工程を有する、患者に苦痛緩和医療を提供する方法も含む。特定の実施形態では、前記他の薬物が鎮痛剤である。癌の疼痛を治療する薬物は、Ｂｒｕｅｒａ  ｅｔ  ａｌ，１９９８，ＣＭＡＪ  １５８：１７１７−２６にまとめられている。本発明の方法に有用な鎮痛剤には、（これに限定されるものではないが）アセトアミノフェンおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）などの非オピオイド鎮痛剤；コデイン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコデイン、フェンタニル、およびメタドンなどのオピオイド鎮痛剤を含む。本発明の方法に有用なアジュバント剤には、（これに限定されるものではないが）三環系抗うつ薬、コルチコステロイド、抗けいれん薬、ジホスホン酸塩、経口局所麻酔薬、精神刺激薬、および筋弛緩薬を含む。他の実施形態では、前記他の薬物がビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋおよび８種類のビタミンＢ群、つまりビオチン、葉酸、ナイアシン、パントテン酸、リボフラビン、チアミン、ビタミンＢ６、およびビタミンＢ１２）、ハーブ系サプリメント（例えば、コンドロイチン［全開示内容が参照によって本明細書中に組み込まれているＭｃＫｅｎｎａ，Ｂｏｔａｎｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ：Ｔｈｅ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｍａｊｏｒ  Ｈｅｒｂａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，Ｈａｗｏｒｔｈ  Ｈｅｒｂａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００２）を参照］）、睡眠補助薬（例えば、酒石酸ゾルピデム（アンビエン（登録商標）））、脂質低下薬（例えば、アトルバスタチンカルシウム（リピター（登録商標）））、抗ぜんそく薬（例えば、テオフィリン）、便秘治療薬（例えば、セノコット（登録商標）（Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌ．Ｐ．、コネチカット州スタンフォード））、胸焼け治療薬（例えば、ネキシウム、ペプシド、プレバシド、プリロセック、タガメット、ザンタックなど）、または降圧薬である。これらの薬物の他の例は、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  ５９  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｏｍｓｏｎ（２００３）およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１３ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２００１）に見ることができる。
【００３９】
本明細書に用いる通り、「併用して」という用語は、２種類以上の予防薬および／または治療薬を使用することを指す。前記「併用して」という用語を使用することで、予防薬および／または治療薬が疾患を有する被験者に投与される順番が限定されることはない。最初の予防薬または治療薬は、創傷を有していたか、有しているか、受けやすい被験者に第２の予防薬または治療薬を投与する前に（例えば、１分前、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前までに）、同時に、または投与した後に（例えば、１分後、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後までに）投与することができる。前記予防薬または治療薬は、本発明の薬物が他の薬物と一緒に作用し、それ以外の方法で投与された場合よりも大きな利益を提供することができる順序および間隔で、被験者に投与される。すべての追加予防薬または治療薬は、他の追加予防薬または治療薬とのどのような順序でも投与することができる。
【００４０】
４．３．治療中の効果のモニタリング
本発明に沿った末期疾患の治療効果／効能は、例えば免疫反応に関与する分子および細胞因子（例えばＴＮＦ−α）レベルで、または患者では当業者に周知の標準的な方法により、例えば体重、体格指数（ＢＭＩ）、体脂肪率、体力、ふくらはぎおよび腕の周囲、皮膚のひだを測定することで、検出可能である。特定の実施形態では、本発明の方法により、１若しくはそれ以上の上記パラメーターが４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、またはそれ以上増加する。
【００４１】
これに限定されるものではないが、気分、食欲、敏捷性、日常生活動作（ＡＤＬｓ）、倦怠感、筋肉痛、および体力／エネルギーを含む、生活の質（ＱＯＬ）のパラメーターも、当業者に周知の標準的な方法により測定することができる。有用なＱＯＬの指標には、（これに限定されるものではないが）Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ指数（Ｍｏｒ  ｅｔ  ａｌ，１９８４，Ｃａｎｃｅｒ  ５３：２００２−２００７）、欧州癌研究治療機構のＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−３０質問票（第３版）、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．のミニメンタルステート検査、Ｍ．Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒの簡易疲労一覧表（Ｂｒｉｅｆ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、およびＭｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  ＨｏｓｐｉｔａｌのＭｅｍｏｒｉａｌ  Ｐａｉｎ  Ｓｃａｌｅを含む。進行性肺癌に用いられるＱＯＬの質問票は、Ｇｒａｌｌａ，２００４，Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ９（ｓｕｐｐｌ  ６）：１４−２４に報告されている。特定の実施形態では、Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ指数で測定すると、本発明の方法により前記ＱＯＬスコアが１０、２０、若しくはそれ以上増加する。
【００４２】
４．４．製剤
ＡＶＲ１１８は製剤の一部として投与することが可能であるが、単剤で提示することが好ましく、ただし、１若しくはそれ以上の他の製剤が単剤投与されるのとほぼ同時に投与することができる。ＡＶＲ１１８が製剤の一部として投与される場合、本発明の製剤は、少なくとも１つの投与成分、つまり前記に定義したＡＶＲ１１８と、１若しくはそれ以上のその担体および選択的に１若しくはそれ以上の追加薬物を有する。適切な追加薬物は、４．２項に示されている。前記担体は、前記製剤の他の成分と適合し、その投与者に有害ではない（例えば、前記患者におけるｉｎ  ｖｉｖｏでの使用に適している）という意味で、「薬学的に許容される」必要がある。好ましくは、ＡＶＲ１１８製剤は滅菌されている。
【００４３】
前記製剤は、例えば密封されたアンプルおよびバイアルなど、単位用量または複数回用量の容器で都合良く提示することができる。好適な単位用量の製剤は、投与される成分の１日用量または単位、１日下位用量、または適切な割合を含む製剤である。
【００４４】
本発明の組成物は、固体、液体、または気体（エアロゾル）の形態とすることができる。本発明の薬学的組成物は、前記組成物を被験者に投与した段階で、本発明の化合物が生物的に利用可能となるように製剤化することができる。例えば錠剤を単回投与単位とすることができる場合、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器が複数の用量単位を保持することができる場合など、組成物は１若しくはそれ以上の投与単位の形態をとることができる。ＡＶＲ１１８の単位用量を含むシリンジも提供される。
【００４５】
経口投与では、前記製剤を液体の形態、例えば溶液、シロップ、または懸濁液とすることができ、または使用前に水または他の適切な溶媒で再溶解する製剤として提示することもできる。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または食用硬化油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水系溶媒（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、または分留された植物油）、および保存料（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）など、薬学的に許容される添加物を用い、従来の方法で調整することができる。前記薬学的組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモでんぷんまたはでんぷんグリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）など、薬学的に許容される添加物を用いて従来の方法で調整された、例えば錠剤またはカプセルの形態をとることができる。前記錠剤は、当該分野で周知の方法によりコーティングすることができる。
【００４６】
経口投与製剤は、有効化合物を制御放出するために、適切に製剤化することができる。
【００４７】
口腔投与では、前記組成物は従来の方法で製剤化した錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
【００４８】
吸入による投与では、本発明に沿って使用する化合物は、加圧パックまたはネブライザによるエアロゾル噴霧製剤の形態で、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用し、都合良く投与される。加圧エアロゾルの場合、前記用量単位は、測定された量を投与するバルブを提供することで決定することができる。例えば、吸入器で使用するゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、前記化合物の粉末混合物およびラクトースまたはでんぷんなどの適切な粉末基剤を含むように製剤化することができる。
【００４９】
前記化合物は、注射、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、追加保存料を加えた単位用量の形態、例えばアンプルまたは複数回投与用の容器で提示することができる。前記組成物は、油性または水性溶媒の懸濁液、溶液、または乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含むことができる。或いは、前記活性成分は、使用前に適切な溶媒、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いた構成として、粉末の形態とすることができる。
【００５０】
前記化合物は、クリーム、ローション、ゲル、点眼薬、軟膏、溶液、懸濁液、シャンプー、または他の当業者に周知の形態などの組成物に製剤化することができ、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．（１９８０  &  １９９０）、およびＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  &  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５）に報告されている。薬学的組成物を調整する実際の方法は当業者に周知であるか、明らかであり、詳細は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．（１９８０  &  １９９０）に報告されている。
【００５１】
前記化合物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤の基剤を含む、坐剤または保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａｓ）などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
【００５２】
これまでに説明した製剤に加え、前記化合物は持続性製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、前記化合物は適切な重合体または疎水性原料（例えば、許容されるオイルに入れた乳剤として）またはイオン交換樹脂と一緒に、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として製剤化することができる。リポソームおよび乳剤は、疎水性薬物を輸送する溶媒または基剤の周知の例である。
【００５３】
４．５．キット
本発明では、本発明の方法および／または治療法を実行するためのキットも提供される。１実施形態では、そのようなキットが１若しくはそれ以上の容器にＡＶＲ１１８を有する。別の実施形態では、そのようなキットが１若しくはそれ以上の容器に、薬学的に許容される形態で、苦痛緩和医療を提供するか、食欲低下または疲労を治療するために有効な量のＡＶＲ１１８を有する。
【００５４】
本発明のキットの容器に入れられたＡＶＲ１１８は、薬学的に許容される溶液の形態、例えば、滅菌食塩水、デキストロース溶液、または緩衝溶液との併用形態、または他の薬学的に許容される滅菌液とすることができる。或いは、ＡＶＲ１１８を凍結乾燥または乾燥させることもでき、この場合は、前記キットが選択的に、さらに、好ましくは滅菌の薬学的に許容される溶液（例えば、食塩水、デキストロース溶液など）を容器中に有し、注射用の溶液を形成するようにＡＶＲ１１８を再溶解する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明のキットはさらに、ＡＶＲ１１８の注射用に、好ましくは滅菌形態に包装された針またはシリンジ、および／または包装されたアルコールパッドを有する。臨床医または前記患者がＡＶＲ１１８を投与するための使用説明書が選択的に含まれる。
【００５６】
本発明の併用療法を実行するためのキットも提供される。１実施形態では、キットがＡＶＲ１１８を有する第１の容器と、追加薬物を有する第２の容器を有する。適切な追加薬物は、４．２項に示されている。
【００５７】
前記キットは、例えば、ブリスター包装などの金属またはプラスチックホイルを有することもある。前記キットには、投与用の１若しくはそれ以上の再利用可能であるか、使い捨ての装置（例えば、シリンジ、針、分注ペン）および／または投与上の注意が添付されていることもある。
【００５８】
以下の例は、さらに図示するためだけのもので、本発明の範囲を制限するためのものではない。
【００５９】
５．実施例
５．１．
【実施例１】
【００６０】
ＡＶＲ１１８の調整法
カゼイン約３５．０ｇ、牛肉ペプトン約１７．１ｇ、核酸（ＲＮＡ）約２２．０ｇ、ウシ血清アルブミン約３．２５ｇを、適切な容器内、約３〜７℃で約２．５リットルのＵＳＰ注射用水に懸濁し、前記成分すべてが適切に潅水するまでゆっくり攪拌した。約１６．５ｇの水酸化ナトリウム（ＡＣＳ試薬級）を攪拌しながら追加する。前記水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで攪拌を継続する。ＲＮＡが完全に消化されるまでの期間、例えば約４時間、圧力約９ｌｂｓ、２００〜２３０°Ｆで反応を加圧滅菌処理する。前記期間の終了時に前記加圧滅菌処理を中止し、反応フラスコおよび内容物を周囲温度までゆっくり冷却させた。次に前記反応を約３〜８℃で６時間以上冷却した。得られた溶液は、低圧（１〜６ｐｓｉ）の窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを用い、２ミクロンおよび０．４５ミクロンのフィルターでろ過した。同様の方法で、前記溶液を０．２ミクロンの発熱物質保持フィルターで再ろ過した。得られたろ液をサンプリングし、総窒素量を測定した。次に、計算により前記ろ液に追加する注射用冷却水の量を決定し、窒素含有量約１６５〜２１０ｍｇ／１００ｍｌで希釈したろ液を作り、最終容積は約５リットルとする。次に、濃ＨＣｌ（ＡＣＳ試薬級）または１．０規定のＮａＯＨにより、ｐＨを約７．３〜７．６に調節した。次に、希釈した溶液を低圧の不活性ガスを用い、０．２ミクロンのフィルターで再ろ過した。その後、不活性ガス雰囲気下、最終ろ液を２ｍｌのガラスアンプルまたは２ｍＬのバイアルに充填し、密封した。前記アンプルまたはバイアルを回収し、２４０°Ｆ、圧力２０〜３０ｐｓｉで約３０分間、最終滅菌のため加圧滅菌処理した。前記滅菌サイクル後、ＡＶＲ１１８入りアンプルを冷却し、洗浄した。
【００６１】
。
【００６２】
ｐＨ、容積、および分析用調整のすべての量には、プラスまたはマイナス２．５％の変動がある。
【００６３】
５．２．
【実施例２】
【００６４】
第１相臨床試験を実施した。進行期の固形腫瘍と悪液質があり、治療または延命療法が利用できない、または抗腫瘍療法を拒絶した患者２人が前記試験に登録した。これら２人の患者は進行性膵臓癌を有しており、０．４ｍｌ／日の用量でＡＶＲ１１８を単回皮下投与した。前記患者を１週間観察し、グレード３または４の有害事象が発生しなければ、２８日間（週６日）でさらに２４回の投与を行うこととした。投与終了後、患者を２８日間追跡した。総重量、体格指数（ＢＭＩ）、体脂肪率、体力、ふくらはぎおよび腕の周囲、皮膚のひだを測定した。気分、食欲、敏捷性、日常生活動作（ＡＤＬｓ）、倦怠感、筋肉痛、および体力／エネルギーを含む生活の質（ＱＯＬ）のパラメーターについて、Ｋａｎｏｆｓｋｙスコア（ＫＳ）を用いて患者の自発的コメントを記録した。有害事象をモニターした。両患者とも、鎮痛剤を投与し、膵臓癌の消化管合併症に対する治療を受けていた。
【００６５】
ＡＶＲ１１８の投与中、前記Ｋａｎｏｆｓｋｙスコアを十分管理した。ＡＶＲ１１８中止後、前記Ｋａｎｏｆｓｋｙスコアは低下した。
【００６６】
両患者における主なＡＶＲ１１８の効果は以下のものを含む。
【００６７】
・体重の改善（４％超の増加）
・体脂肪率の改善（２０％の増加）
・体力の改善（５％の増加）
体重および体脂肪率に対する効果は、投与中止後も持続した。
【００６８】
治療期間および追跡期間中、血液および化学検査値は安定していた。サイトカイン値が変化する傾向は現れなかった。
【００６９】
結論
０．４ｍｇ／日の用量でＡＶＲ１１８を投与した患者は体重増加と体脂肪率が改善し、これは薬物中止後も持続することが証明された。ＡＶＲ１１８を投与した患者は生活の質を維持したが、薬物中止後の生活の質は低下した。
【００７０】
５．３．
【実施例３】
【００７１】
化学療法の候補ではない、進行性悪性腫瘍患者を対象にＡＶＲ１１８溶液を用いた、第３相二重盲検プラセボ対照無作為化多施設試験が実施されている。前記試験の目的は、進行性悪性腫瘍に関連し、体重、食欲、一般状態、および他の生活の質の指標に対する皮下投与されたＡＶＲ１１８溶液の効果を、ＡＶＲ１１８溶液を投与していない患者と比較して調査することである。
【００７２】
化学療法の候補ではないか、化学療法を拒絶し、組織学的に確認された進行性非小細胞肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、肉腫、リンパ腫、または白血病の患者約４０人が登録されることになっている。適格患者は年齢１８〜８０歳で、Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ成績スコアが４０％以上８０％以下であり、平均余命が４ヵ月を超えることなる。
【００７３】
前記患者の癌病歴を含む、完全な病歴が報告される。バイタルサイン、体重および身長、除脂肪体重、および体軸方向および側方の胸部Ｘ線と１２誘導心電図の測定を含む完全な身体診察が行われる。
【００７４】
疾患関連症状を評価し、ミニメンタルステート検査およびＫａｒｎｏｆｓｋｙの成績状態が決定される。前記簡易疲労一覧票およびＱＯＬの評価が行われる。血液、電解質、臨床化学、Ｔ３、Ｔ４、ＴＳＨ、および尿検査、およびサイトカイン値用の検査サンプルが回収される。
【００７５】
ＡＶＲ１１８は、医師または介護者が前記患者に利益があると感じる限り無期限に、毎日皮下投与される。患者には１日４．０ｍＬのＡＶＲ１１８を皮下投与する。
【００７６】
安全性および効能を評価する。バイタルサイン、体重、除脂肪体重の測定を含む簡易診察を毎週実施する。臨床的に適応となる場合は、前記試験中、指示された症状の診察または完全な身体診察を行う。疾患関連症状を評価し、精神状態、Ｋａｒｎｏｆｓｋｙの成績状態スコア、疲労、および全体的な生活の質が決定される。血液、電解質、臨床化学、尿検査パラメーター、およびサイトカイン用の検査サンプルを回収する。さらに、有害事象およびすべての併用療法と治療と支持療法を報告する。
【００７７】
本発明は、本発明の個別の観点を単一で図示することを目的として説明した特定の実施形態によって範囲を制限されるものではなく、機能的に同等の方法と成分は本発明の範囲内である。実際、本明細書に図示および説明したものに加え、様々な本発明の改良が、前述の説明および添付の図から当業者に明らかとなるだろう。そのような改良は、添付の請求項の範囲内であることが意味される。
【００７８】
科学文献、特許出願書類、および特許を含む様々な参考文献が本明細書に引用されており、全開示内容は参照によって本明細書中に組み込まれるものである。
【配列表】
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【国際調査報告】
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