(57)【要約】本発明は、ビアリール（ｂｉａｒｙｌ）尿素誘導体およびそのアナログの調製プロセスに関する。本発明はまた、本発明のプロセスにおける中間体として有用な化合物を提供する。このプロセスは、ＩＭＰＤＨを阻害する化合物の調製に有用である。本発明によって提供される置換ビアリール尿素誘導体およびそのアナログは、ＩＭＰＤＨ酵素活性の阻害に有用であり、その結果として、ＩＭＰＤＨ媒介性疾患の治療薬として有利に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008543742.tif 000038
（式中、
ｙは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７または−Ｒ７から独立して選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７または−Ｒ７であり、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子が任意選択的且つ独立してＲ３に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、前記テトラヒドロフラン環中の２個までの水素原子は、−ＯＲ６または−Ｒ７に任意選択的に置換され、
Ｒ３は、それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ４、またはＮ（Ｒ５）２から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＣＮ、または−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮから選択され、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＲ８、またはＯＲ８から選択され、
Ｒ５は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−ＣＮ、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮ、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＯＲ４、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７から独立して選択されるか、２つのＲ５部分は、同一の窒素原子と結合した場合、前記窒素原子と共に３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕ、−ＣＨ２−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨから選択され、
Ｒ７は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、
ｉ．各環がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３〜７個の環原子を含み、
ｉｉ．４個以下の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｉｉｉ．任意のＣＨ２がＣ（Ｏ）に任意選択的に置換され、
ｉｖ．任意のＳがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意選択的に置換され、
ｖ．前記単環系中の３個までの水素原子または前記二環系中の６個までの水素原子がＶ１に任意選択的に置換され、
Ｒ８は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または−（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意の前記アルキルまたはアルケニル中の４個までの水素原子は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＣＯＯＲ１７、またはＯＲ１７に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、Ｒ１７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ９は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）脂環式から選択され、
ここで、任意の前記アルキルまたは脂環式中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ１０は、Ｒ８、（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、または単環系から選択され、
ここで、前記環系中で、
ｉ．前記環がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される５〜７個の環原子を含み、
ｉｉ．４個以下の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｉｉｉ．任意のＣＨ２がＣ（Ｏ）に任意選択的に置換され、
ｉｖ．任意のＳがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意選択的に置換され、
ｖ．前記単環系中の３個までの水素原子がＶ１に任意選択的に置換され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１１は、Ｒ８または（ＣＨ２）ｎ−Ｙから選択され、
Ｖ１は、それぞれ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１３）２、ＳＲ１３、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１２、Ｃ（ＮＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（ＮＯＲ１３）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１３、Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ１３）２から独立して選択され、
ここで、Ｒ１２は、それぞれ、環あたり５〜６員からなる単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、前記Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するＣＨ２をＣ（Ｏ）に置換することができ、Ｒ１２は、それぞれ、Ｒ１１から選択される３個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｒ１３は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、Ｒ１３は、それぞれ、Ｒ１４である置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｒ１４は、環あたり５〜６員からなる単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、前記Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するＣＨ２をＣ（Ｏ）に置換することができ、Ｒ１４は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される２個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから選択され、
ここで、任意のＲ１３中の任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルに任意選択的に置換される）の化合物またはその塩の調製プロセスであって、
前記プロセスは、式ＩＩの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体を式ＩＩＩの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体：
【化２】
2008543742.tif 000039
（式中、
ＬＧは、−ＯＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、または環あたり５〜６員からなる単環系であり、ここで、前記環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、Ｒ１６は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含み、
Ｖ１、ｙ、ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１５は、上記定義の通りであり、
但し、Ｒ１６は、ハロ置換（Ｃ２〜Ｃ３）直鎖アルキルではない）
と、適切な条件で反応させる工程を含む、プロセス。
【請求項２】
前記適切な条件が、適切な極性または非極性で非プロトン性の実質的に無水の溶媒またはその混合物を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ−酢酸ブチル、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、メチルエチルケトンまたは２−ブタノン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトンまたは４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、トリフルオロトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンから選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ−酢酸ブチル、またはアセトニトリルから選択される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記適切な条件が、有機塩基、無機塩基、または有機塩基と無機塩基との適切な組み合わせから選択される適切な塩基を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記有機塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジン、メチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１−メチルイミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、または１，１，３，３−テトラメチルグアニジンから選択される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記有機塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、または４−ジメチルアミノピリジンから選択される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記無機塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、またはＫＨＣＯ３から選択される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項９】
前記適切な条件は有機塩基や無機塩基を含まない、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記適切な条件は、実質的に不活性な雰囲気下で反応混合物を約３０℃〜約１８０℃で約１時間〜約４８時間加熱することを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記反応混合物を、実質的に不活性な雰囲気下にて約５０℃〜約１００℃で約５時間〜約３０時間加熱する、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
以下の１つまたは複数の工程：
（ｉ）前記化合物を適切な溶媒の適切な混合物中にて約３０℃〜約１００℃で加熱し、その後に前記混合物を冷却することによって前記式Ｉの化合物を精製する工程、
（ｉｉ）前記混合物から沈殿した固体を濾過する工程、
（ｉｉｉ）前記固体を適切な溶媒でリンスする工程、および
（ｉｖ）前記式Ｉの化合物を約室温〜約１００℃で真空乾燥させる工程
を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
（ｉ）前記式Ｉの化合物を極性非プロトン性溶媒および極性プロトン性溶媒を含む適切な溶媒混合物中で約４０℃〜約８０℃に加熱し、前記混合物を約室温に冷却し、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）由来の沈殿した固体を極性プロトン性溶媒でリンスし、
（ｉｖ）前記化合物を３０℃〜約８０℃で真空乾燥させる、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
ｙは０であり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル環を形成し、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は、単環系であり、ここで、前記単環系は５個の環原子を含み、ここで、２個以下の環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、ここで、前記環系中の２個までの水素原子はＶ１に任意選択的に置換され、
Ｒ１１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここで、ｎは０であり、ＹはＯＲ８であり、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
Ｒ１０は５−オキサゾリルであり、
Ｒ１１はメトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含むフェニル環である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
Ｒ１０は５−オキサゾリルであり、
Ｒ１１はメトキシであり、
Ｒ１６はフェニル環である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
ｙは０であり、
Ｒ１またはＲ２は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択されるか、ここで、Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
Ｒ９は、水素、（Ｓ）−メチル、（Ｓ）−エチル、または（Ｓ）−ヒドロキシメチルであり、
Ｒ１０は、−Ｃ≡Ｎまたは５−オキサゾリルから選択され、
Ｒ１１は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
Ｒ１またはＲ２はエチルであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−ＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ９は（Ｓ）−メチルであり、
Ｒ１０は−Ｃ≡Ｎまたは５−オキサゾリルから選択され、
Ｒ１１はメトキシである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
Ｒ１６は環あたり６員からなる単環系であり、ここで、前記環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、Ｒ１６は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
Ｒ１６は（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含むフェニル環である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
Ｒ１６はフェニル環である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
式ＩＩ：
【化３】
2008543742.tif 000040
の化合物の調製プロセスであって、以下の工程：
（ａ）式Ｖ：
【化４】
2008543742.tif 000041
の化合物を適切な接触水素化条件下で変換させて、式ＩＶ：
【化５】
2008543742.tif 000042
の化合物またはその塩を得る工程、および
（ｂ）前記式ＩＶの化合物を式ＬＧＣ（Ｏ）Ｘ１の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、ここで、
Ｘ１はハロゲンであり、
ＬＧは、−ＯＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、または環あたり５〜６員からなる単環系であり、ここで、前記単環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、Ｒ１６は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７；−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、または−Ｒ７から独立して選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、またはＲ７であり、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子は、Ｒ３に任意選択的且つ独立して置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、前記テトラヒドロフラン環中の２個までの水素原子は、−ＯＲ６または−Ｒ７に任意選択的に置換され、
Ｒ３は、それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ４、またはＮ（Ｒ５）２から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＣＮ、または−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮから選択され、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＲ８、またはＯＲ８から選択され、
Ｒ５は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−ＣＮ、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮ、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＯＲ４、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７から独立して選択されるか、２つのＲ５部分は、同一の窒素原子と結合した場合、前記窒素原子と共に３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕ、−ＣＨ２−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨから選択され、
Ｒ７は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、
ｉ．各環がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３〜７個の環原子を含み、
ｉｉ．４個以下の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｉｉｉ．任意のＣＨ２がＣ（Ｏ）に任意選択的に置換され、
ｉｖ．任意のＳがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意選択的に置換され、
ｖ．前記単環系中の３個までの水素原子または前記二環系中の６個までの水素原子がＶ１に任意選択的に置換され、
Ｒ８は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または−（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意の前記アルキルまたはアルケニル中の４個までの水素原子は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＣＯＯＲ１７、またはＯＲ１７に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、Ｒ１７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ９は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）脂環式から選択され、
ここで、任意の前記アルキルまたは脂環式中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
但し、Ｒ１６は、ハロ置換（Ｃ２〜Ｃ３）直鎖アルキルではない、プロセス。
【請求項２３】
前記工程（ａ）において、前記適切な水素化条件が、１つまたは複数の以下：適切な金属触媒、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性非プロトン性溶媒、またはその任意の混合物から選択される適切な溶媒、適切な圧力下での水素ガスの適切な反応大気、ならびに適切な反応温度を含み、前記工程（ｂ）において、前記式ＩＶの中間体の式ＬＧＣ（Ｏ）Ｘ１の化合物との反応のための適切な条件が、１つまたは複数の以下：プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、またはその混合物から選択される適切な溶媒、適切な無機塩基または有機塩基、適切な反応大気、および適切な反応温度を含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記プロセスが、１つまたは複数の以下：
前記工程（ａ）において、前記金属触媒が約１重量％〜約３０重量％のパラジウム炭素触媒であり、前記プロトン性溶媒が（Ｃ１〜Ｃ５）直鎖または分岐アルキルアルコールから選択され、前記非プロトン性溶媒がエステル型溶媒から選択され、前記反応大気が約１〜約１０気圧の水素ガスを含み、そして前記反応温度が約２０℃〜約６０℃であること、
前記工程（ｂ）において、前記適切な溶媒が水と、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ−酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、またはメチルｔ−ブチルエーテルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、前記反応大気が空気、窒素、またはアルゴンから選択され、そして前記反応温度が約２０℃と約８０℃との間であること
を含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記プロセスが、１つまたは複数の以下：
（ａ）前記金属触媒が約５重量％〜約１０重量％のパラジウム炭素触媒であり、前記プロトン性溶媒がメタノール、エタノール、またはイソプロパノールから選択され、前記非プロトン性溶媒が酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択され、前記水素ガスの反応大気が約１〜約８気圧であり、そして前記反応温度が約２０℃〜約４０℃であること、
（ｂ）前記適切な溶媒が水と、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、前記反応大気が窒素またはアルゴンから選択され、前記無機塩基がＮａ２ＳＯ４から選択され、前記反応温度が約４０℃と約６０℃との間であること
を含む、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
（ａ）前記金属触媒が約５重量％のパラジウム炭素触媒であり、前記非プロトン性溶媒が酢酸エチルであり、前記水素ガスの反応大気が約４気圧と８気圧との間であり、前記反応温度が約２０℃〜約３０℃であり、
（ｂ）前記適切な溶媒が水と、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、前記反応大気が窒素から選択され、前記反応温度が約４０℃と約６０℃との間である、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
Ｒ１６は環あたり６員からなる単環系であり、ここで、前記環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、Ｒ１６は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２８】
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含むフェニル環である、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
Ｒ１６はフェニル環である、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
ｙは０であり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル環を形成し、
Ｒ９は水素である、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項３１】
ｙは０であり、
Ｒ１またはＲ２は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択されるか、ここで、Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
Ｒ９は、水素、（Ｓ）−メチル、（Ｓ）−エチル、または（Ｓ）−ヒドロキシメチルである、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項３２】
Ｒ１またはＲ２はエチルであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−ＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ９は（Ｓ）−メチルである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記式Ｖ：
【化６】
2008543742.tif 000043
の化合物を、以下の工程：
（ａ）式ＶＩＩの化合物をホスゲン試薬または適切なホスゲン試薬等価物と適切な条件下で反応させて、式ＶＩＩＩ：
【化７】
2008543742.tif 000044
の化合物を調製する工程、および
（ｂ）前記式ＶＩＩＩの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体を式ＩＸの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体：
【化８】
2008543742.tif 000045
と適切な条件下で反応させる工程を含むプロセスによって調製し、
ここで、
Ｘ１はハロゲンであり、
ｙは０であり、
Ｒ１またはＲ２は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択されるか、ここで、Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
Ｒ９は、水素、（Ｓ）−メチル、（Ｓ）−エチル、または（Ｓ）−ヒドロキシメチルであり、
Ｖ１は、それぞれ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、  ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１３）２、ＳＲ１３、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１２、Ｃ（ＮＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（ＮＯＲ１３）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１３、Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ１３）２から独立して選択され、
ここで、Ｒ１２は、それぞれ、環あたり５〜６員からなる単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、前記Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するＣＨ２をＣ（Ｏ）に置換することができ、Ｒ１２は、それぞれ、Ｒ１１から選択される３個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｒ１３は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、Ｒ１３は、それぞれ、Ｒ１４である置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｒ１４は、環あたり５〜６員からなる単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、前記Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するＣＨ２をＣ（Ｏ）に置換することができ、Ｒ１４は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される２個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）Ｒ１５、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから選択され、
ここで、ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｒ１５はアミノ保護基であり、
ここで、任意のＲ１３中の任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルに任意選択的に置換される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記プロセスが、１つまたは複数の以下：
前記工程（ａ）において、前記ホスゲン試薬が約１０％〜約３０％のホスゲンのトルエン溶液であり、前記適切な条件が、非極性非プロトン性溶媒から選択される適切な溶媒、適切な有機塩基、適切な反応大気、適切な反応温度、および適切な反応時間を含むこと、
前記工程（ｂ）において、前記適切な条件が、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、またはその混合物から選択される適切な溶媒、適切な無機塩基または有機塩基、適切な反応大気、適切な反応温度、および適切な反応時間を含むこと
を含む、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記プロセスが、１つまたは複数の以下：
前記工程（ａ）において、前記ホスゲン試薬が約２０％のホスゲンのトルエン溶液であり、前記非極性非プロトン性溶媒がベンゼンまたはトルエンであり、前記有機塩基がピリジンであり、前記適切な反応大気が窒素またはアルゴンであり、前記適切な反応温度が約２０℃と約６０℃との間であり、前記適切な反応時間が約１時間〜約４８時間であること、
前記工程（ｂ）において、前記適切な条件が、適切な溶媒混合物、適切な有機塩基、適切な反応大気、適切な反応温度、および適切な反応時間を含み、前記適切な溶媒混合物がプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合物を含み、ここで、前記プロトン性溶媒が水であり、前記非プロトン性溶媒が酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ−酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、またはメチルｔ−ブチルエーテルから選択され、前記無機塩基がＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨから選択され、前記反応大気が空気、窒素、またはアルゴンから選択され、前記反応温度が約２０℃と約８０℃との間であり、前記反応時間が約３０分間〜約２４時間であること
を含む、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
Ｘ１は塩素である、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３７】
ｙは０であり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
Ｒ９は、水素または（Ｓ）−メチルである、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３８】
Ｒ１またはＲ２は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ９は、水素または（Ｓ）−メチルである、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３９】
式Ｖａ：
【化９】
2008543742.tif 000046
（式中、
ＱはＮＯ２またはＮＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、またはＲ７から独立して選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、またはＲ７であり、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子が任意選択的且つ独立してＲ３に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、前記テトラヒドロフラン環中の２個までの水素原子は、−ＯＲ６または−Ｒ７に任意選択的に置換され、
Ｒ３は、それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ４、または−Ｎ（Ｒ５）２から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＣＮ、または−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮから選択され、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＲ８、またはＯＲ８から選択され、
Ｒ５は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−ＣＮ、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮ、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＯＲ４、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７から独立して選択されるか、２つのＲ５部分は、同一の窒素原子と結合した場合、前記窒素原子と共に３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕ、−ＣＨ２−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨから選択され、
Ｒ７は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、
ｉ．環がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される５〜７個の環原子を含み、
ｉｉ．４個以下の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｉｉｉ．任意のＣＨ２がＣ（Ｏ）に任意選択的に置換され、
ｉｖ．任意のＳがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意選択的に置換され、
ｖ．前記単環系中の３個までの水素原子がＶ１に任意選択的に置換され、
Ｒ８は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または−（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意の前記アルキルまたはアルケニル中の４個までの水素原子は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＣＯＯＲ１７、またはＯＲ１７に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、Ｒ１７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ９は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）脂環式から選択され、
ここで、任意の前記アルキルまたは脂環式中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
但し、
（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ９はＣＨ２ＯＲ８、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２でなく、
但し、以下の化合物が除外される：
（ｂ）メチル２−（メトキシカルボニル）−１−（３−ニトロフェニル）アリルカルバメート；
（ｃ）メチル２−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）プロピルカルバメート；
（ｄ）アリル２−（エトキシカルボニル）−１−（３−ニトロフェニル）エチルカルバメート；
（ｅ）エチルシアノ（３−ニトロフェニル）メチルカルバメート；および
（ｆ）エチル２−（エトキシカルボニル）−１−（３−ニトロフェニル）−３−オキソブチルカルバメート）
の化合物またはその塩。
【請求項４０】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル環を形成し、
Ｒ９は水素である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１またはＲ２は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択されるか、ここで、Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
Ｒ９は、水素、（Ｓ）−メチル、（Ｓ）−エチル、または（Ｓ）−ヒドロキシメチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１またはＲ２はエチルであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−ＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ９は（Ｓ）−メチルである、請求項４１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ビアリール（ｂｉａｒｙｌ）尿素誘導体およびそのアナログの調製プロセスに関する。本発明はまた、本発明のプロセスにおける中間体として有用な化合物を提供する。このプロセスは、ＩＭＰＤＨを阻害する化合物の調製に有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、置換ビアリール尿素誘導体およびそのアナログの調製プロセスを提供する。これらの化合物は、ＩＭＰＤＨ酵素活性の阻害に有用であり、その結果として、ＩＭＰＤＨ媒介性疾患の治療薬として有利に使用することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化１０】
2008543742.tif 000002
（式中、Ｖ１、ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、以下に定義の通りである）の化合物またはその塩の調製プロセスであって、プロセスが、以下の工程：
式ＩＩの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体を式ＩＩＩの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体と、以下の適切な条件：
【０００５】
【化１１】
2008543742.tif 000003
（式中、
ＬＧは、本明細書中に定義の通りである）
で反応させる工程を含む、プロセスを提供する。
【０００６】
本発明はまた、本発明のプロセスにおける中間体として有用な化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態によれば、本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１２】
2008543742.tif 000004
（式中、
ｙは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７または−Ｒ７から独立して選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７または−Ｒ７であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子が任意選択的且つ独立してＲ３に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、テトラヒドロフラン環中の２個までの水素原子は、−ＯＲ６または−Ｒ７に任意選択的に置換され、
Ｒ３は、それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ４、またはＮ（Ｒ５）２から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＣＮ、または−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＲ８、またはＯＲ８から選択され、
Ｒ５は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−ＣＮ、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮ、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＯＲ４、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７から独立して選択されるか、２つのＲ５部分は、同一の窒素原子と結合した場合、窒素原子と共に３〜７員の複素環を形成し、ここで、複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕ、−ＣＨ２−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨから選択され、
Ｒ７は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、環系は、
ｉ．各環がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３〜７個の環原子を含み、
ｉｉ．４個以下の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｉｉｉ．任意のＣＨ２がＣ（Ｏ）に任意選択的に置換され、
ｉｖ．任意のＳがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意選択的に置換され、
ｖ．単環系中の３個までの水素原子または二環系中の６個までの水素原子がＶ１に任意選択的に置換され、
Ｒ８は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または−（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意のアルキルまたはアルケニル中の４個までの水素原子は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＣＯＯＲ１７、またはＯＲ１７に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、Ｒ１７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ９は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）脂環式から選択され、
ここで、任意のアルキルまたは脂環式中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ１０は、Ｒ８、（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、または単環系から選択され、
ここで、環系中で、
ｉ．環がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される５〜７個の環原子を含み、
ｉｉ．４個以下の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｉｉｉ．任意のＣＨ２がＣ（Ｏ）に任意選択的に置換され、
ｉｖ．任意のＳがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意選択的に置換され、
ｖ．単環系中の３個までの水素原子がＶ１に任意選択的に置換され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１１は、Ｒ８または（ＣＨ２）ｎ−Ｙから選択され、
Ｖ１は、それぞれ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１３）２、ＳＲ１３、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１２、Ｃ（ＮＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（ＮＯＲ１３）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１３、Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ１３）２から独立して選択され、
ここで、Ｒ１２は、それぞれ、環あたり５〜６員からなる単環系または二環系であり、ここで、環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するＣＨ２をＣ（Ｏ）に置換することができ、Ｒ１２は、それぞれ、Ｒ１１から選択される３個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｒ１３は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、Ｒ１３は、それぞれ、Ｒ１４である置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｒ１４は、環あたり５〜６員からなる単環系または二環系であり、ここで、環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するＣＨ２をＣ（Ｏ）に置換することができ、Ｒ１４は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される２個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから選択され、
ここで、任意のＲ１３中の任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルに任意選択的に置換される）の化合物またはその塩の調製プロセスであって、
プロセスは、式ＩＩの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体を式ＩＩＩの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体と、以下の適切な条件：
【０００９】
【化１３】
2008543742.tif 000005
（式中、
ＬＧは、−ＯＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、または環あたり５〜６員からなる単環系であり、ここで、環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、Ｒ１６は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含み、
Ｖ１、ｙ、ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１５は、上記定義の通りであり、
但し、Ｒ１６は、ハロ置換（Ｃ２〜Ｃ３）直鎖アルキルではない）
で反応させる工程を含む、プロセスを提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化１４】
2008543742.tif 000006
（式中、
ｙは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７または−Ｒ７から独立して選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７または−Ｒ７であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子が任意選択的且つ独立してＲ３に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、テトラヒドロフラン環中の２個までの水素原子は、−ＯＲ６または−Ｒ７に任意選択的に置換され、
Ｒ３は、それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ４、またはＮ（Ｒ５）２から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＣＮ、または−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＲ８、またはＯＲ８から選択され、
Ｒ５は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−ＣＮ、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮ、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＯＲ４、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７から独立して選択されるか、２つのＲ５部分は、同一の窒素原子と結合した場合、窒素原子と共に３〜７員の複素環を形成し、ここで、複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕ、−ＣＨ２−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨから選択され、
Ｒ７は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、環系は、
ｉ．各環がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３〜７個の環原子を含み、
ｉｉ．４個以下の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｉｉｉ．任意のＣＨ２がＣ（Ｏ）に任意選択的に置換され、
ｉｖ．任意のＳがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意選択的に置換され、
ｖ．単環系中の３個までの水素原子または二環系中の６個までの水素原子がＶ１に任意選択的に置換され、
Ｒ８は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または−（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意のアルキルまたはアルケニル中の４個までの水素原子は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＣＯＯＲ１７、またはＯＲ１７に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、Ｒ１７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ９は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）脂環式から選択され、
ここで、任意のアルキルまたは脂環式中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ１０は、Ｒ８、（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、または単環系から選択され、
ここで、環系中で、
ｉ．環がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される５〜７個の環原子を含み、
ｉｉ．４個以下の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｉｉｉ．任意のＣＨ２がＣ（Ｏ）に任意選択的に置換され、
ｉｖ．任意のＳがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意選択的に置換され、
ｖ．単環系中の３個までの水素原子がＶ１に任意選択的に置換され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１１は、Ｒ８または（ＣＨ２）ｎ−Ｙから選択され、
Ｖ１は、それぞれ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１３）２、ＳＲ１３、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１２、Ｃ（ＮＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（ＮＯＲ１３）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１３、Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ１３）２から独立して選択され、
ここで、Ｒ１２は、それぞれ、環あたり５〜６員からなる単環系または二環系であり、ここで、環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するＣＨ２をＣ（Ｏ）に置換することができ、Ｒ１２は、それぞれ、Ｒ１１から選択される３個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｒ１３は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、Ｒ１３は、それぞれ、Ｒ１４である置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｒ１４は、環あたり５〜６員からなる単環系または二環系であり、ここで、環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するＣＨ２をＣ（Ｏ）に置換することができ、Ｒ１４は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される２個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから選択され、
ここで、任意のＲ１３中の任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルに任意選択的に置換される）の化合物またはその塩の調製プロセスであって、
プロセスは、式ＩＩの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体を式ＩＩＩの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体と、以下の適切な条件：
【００１２】
【化１５】
2008543742.tif 000007
（式中、
ＬＧは、−ＯＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、または環あたり５〜６員からなる単環系であり、ここで、環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、Ｒ１６は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含み、
Ｖ１、ｙ、ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１５は、上記定義の通りである）
で反応させる工程を含む、プロセスを提供する。
【００１３】
本発明の化合物には、一般に上記の化合物が含まれ、本明細書中に開示のクラス、サブクラス、および種によってさらに詳しく説明される。本明細書中で使用される場合、他で定義しない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的のために、元素の周期表（ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ）にしたがって化学元素を同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：  Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１（その全内容が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【００１４】
本明細書中で使用される、用語「適切な条件」は、溶媒、温度、反応時間などの反応条件を意味する。このような適切な条件は、当業者に容易に公知であり、所望される特定の化合物に応じて変化する。
【００１５】
本明細書中で使用される、用語「適切なホスゲン試薬等価物」には、ジホスゲン、トリホスゲン、および当業者に公知の他の適切な試薬が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書中で使用される、用語「アミノ保護基」は、当該分野でアミノ保護基であることが公知である基を意味する。例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（その内容が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【００１７】
本明細書中に記載のように、本発明の化合物を、上記に一般的に説明されているか、本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されている１つまたは複数の置換基に任意選択的に置換することができる。句「任意選択的に置換される」は、句「置換または非置換」と交換可能に使用されることが認識されるであろう。一般に、用語「置換」は、用語「任意選択的に」が先行していることに関係なく、所与の構造中の水素ラジカルの特定の置換基のラジカルとの置換をいう。他で示さない限り、任意選択的に置換された基は、基の各置換可能な位置で置換基を有することができ、任意の所与の構造中の１つを超える位置を特定の基から選択される１つを超える置換基に置換することができる場合、置換基は、あらゆる位置で同一でも異なっていても良い。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な（ｆｅａｓｉｂｌｅ）化合物が形成される組み合わせである。本明細書中で使用される、用語「安定な」は、本明細書中に開示の１つまたは複数の目的のために生成、検出され、好ましくは、回収、精製、および使用される条件に供した場合に実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分の非存在下または他の化学反応条件下で少なくとも１週間４０℃またはそれ未満の温度で保持された場合に実質的に変化しない化合物である。
【００１８】
本明細書中で使用される、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和しているか１つまたは複数の不飽和単位を含む直鎖（すなわち、非分岐）または分岐した置換または非置換炭化水素鎖または完全に飽和しているか１つまたは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」、または「シクロアルキル」ともいう）、１つの他の分子への結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。他で特定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか１つまたは複数の不飽和単位を含むが芳香族ではなく、１つの他の分子への結合点を有し、二環系中の任意の各環が３〜７員を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素をいう。適切な脂肪族基には、直鎖または分岐の置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそのハイブリッド（（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロ脂肪族」は、１つまたは２つの炭素原子が１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素に独立して置換された脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分岐または非分岐、環式または非環式であり得、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環の」基が含まれる。
【００２０】
本明細書中で使用される、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環の」は、１つまたは複数の環員が独立して選択されたヘテロ原子である非芳香族系、単環系、二環系、または三環系を意味する。いくつかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環の」基は、１つまたは複数の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環員を有し、系中の各環が３〜７個の環員を含む。
【００２１】
用語「ヘテロ原子」は、１つまたは複数の１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形成、任意の塩基性窒素の四級化形態、複素環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなど））が含まれる）を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用される、用語「非置換」は、一部が１つまたは複数の非置換単位を有することを意味する。
【００２３】
本明細書中で使用される、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、前に定義するように、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して主要な炭素鎖に結合したアルキル基をいう。
【００２４】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１つまたは複数のハロゲン原子に置換されたアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２５】
単独またはより大きな部分（「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」など）の一部として使用される、用語「アリール」は、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の各環が３〜７個の環員を含む、全部で５個〜１４個の環員を有する単環系、二環系、および三環系をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と交換可能に使用することができる。用語「アリール」はまた、以下に定義のヘテロアリール環系をいう。
【００２６】
単独またはより大きな部分（「ヘテロアリール」または「ヘテロアリールアルコキシ」など）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」は、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の少なくとも１つの環が１つまたは複数のヘテロ原子を含み、系中の各環が３〜７個の環員を含む、全部で５個〜１４個の環員を有する単環系、二環系、および三環系をいう。用語「ヘテロアリール」を、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用することができる。
【００２７】
本発明の化合物で有用な単環系および二環系の例には、シクロペンタン、シクロペンテン、インダン、インデン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、ナフタレン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３，４−テトラジン、１，２，４，５−テトラジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，５−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、１，８−ナフチリジン、２，６−ナフチリジン、２，７−ナフチリジン、プテリジン、アクリジン、フェナジン、１，１０−フェナトロリン、ジベンゾピラン、１−ベンゾピラン、フェノチアジン、フェノキサジン、チアントレン、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン、フェノキサチイン、フェノクスチオニン（ｐｈｅｎｏｘｔｈｉｏｎｉｎｅ）、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ピラン、ベンゾピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラン、１−ピリンジン、キヌクリジン、トリアゾロピリジン、β−カルボリン、インドリジン、キノリジジン、テトラヒドロナフテリジン、ジアザフェナントレン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、ベンゾジオキサン、フラン、ベンゾフラン、テトラヒドロフラン、ピロール、インドール、チオフェン、ベンゾチオペン、カルバゾール、ピロリジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、テトラゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、およびプリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
上記説明に分類されるさらなる単環構造および二環構造を、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，ｅｄｓ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．１−８，”  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１９８４）（その開示が本明細書中で参考として援用される）で見出すことができる。
【００２９】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、およびアリールオキシアルキルなどが含まれる）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどが含まれる）は、１つまたは複数の置換基を含み得る。他で特定しない限り、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、−ＳＲｏ、１、２−メチレンジオキシ、１、２−エチレンジオキシ、Ｒｏに任意選択的に置換されたフェニル（Ｐｈ）、Ｒｏに任意選択的に置換された−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒｏに任意選択的に置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、Ｒｏに任意選択的に置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ、−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｏ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｏ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ、−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２、または−（ＣＨ２）ｏ０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏから選択され、ここで、Ｒｏは、それぞれ独立して存在し、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリール、または複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、上記定義にもかかわらず、同一の置換基または異なる置換基上の２つの独立して存在するＲｏは、各Ｒｏ基が結合する原子と共に５〜８員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル環を形成する。Ｒｏの脂肪族基上の任意選択的な置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ−ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、前述のＲｏの各Ｃ１〜４脂肪族基は、置換されていない。
【００３０】
脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環は、１つまたは複数の置換基を含み得る。他で特定しない限り、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で列挙した置換基から選択され、さらに、以下が含まれる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（Ｒ＊は、それぞれ、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族から独立して選択される）。Ｒ＊の脂肪族基上の任意選択的な置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ−ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、前述のＲ＊のＣ１〜４脂肪族基は置換されていない。
【００３１】
他で特定しない限り、非芳香族複素環の窒素上の任意選択的な置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され、ここで、Ｒ＋は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択的に置換されたフェニル、任意選択的に置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意選択的に置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意選択的に置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、任意選択的に置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環、であるか、上記定義にもかかわらず、同一の置換基または異なる置換基上の２つの独立して存在するＲ＋は、各Ｒ＋基が結合する原子と共に５〜８員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基上の任意選択的な置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、前述のＲ＋の各Ｃ１〜４脂肪族基は、置換されていない。
【００３２】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和しているか１つまたは複数の不飽和単位を有し得、且つ他の分子への２つの結合点を有する直鎖または分岐炭素鎖をいう。
【００３３】
上記で詳述するように、いくつかの実施形態では、２つの独立して存在するＲｏ（またはＲ＋、すなわち、本明細書中で同様に定義の任意の他の可変物（ｖａｒｉａｂｌｅ））は、各可変物が結合する原子と共に５〜８員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル環を形成する。２つの独立して存在するＲｏ（またはＲ＋、すなわち、本明細書中で同様に定義の任意の他の可変物）と各可変物が結合する原子とが一緒になった場合に形成される例示的環には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ａ）同一の原子に結合する２つの独立して存在するＲｏ（またはＲ＋、すなわち、本明細書中で同様に定義の任意の他の可変物）がその原子と一緒になって環（例えば、Ｎ（Ｒｏ）２）を形成し、存在する両方のＲｏが窒素原子と共にピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、またはモルホリン−４−イル基を形成すること、およびｂ）異なる原子に結合する２つの独立して存在するＲｏ（またはＲ＋、すなわち、本明細書中で同様に定義の任意の他の可変物）がその原子と一緒になって環を形成し、例えば、フェニル基が２つの存在するＲｏ
【００３４】
【化１６】
2008543742.tif 000008
に置換され、これらの２つの存在するＲｏがこれらが結合する酸素原子と共に融合６員酸素含有環：
【００３５】
【化１７】
2008543742.tif 000009
を形成すること。２つの独立して存在するＲｏ（またはＲ＋、すなわち、本明細書中で同様に定義の任意の他の可変物）が各可変物が結合する原子と一緒になる場合、種々の他の環を形成することができ、上に詳述した例は本発明を制限することを意図しないと認識される。
【００３６】
他で述べられていない限り、本明細書中に記載の構造はまた、構造の全ての異性体形態（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））（例えば、各不斉中心のＲ体およびＳ体、（Ｚ）および（Ｅ）二本鎖異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体）が含まれることを意味する。したがって、本発明の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または構造異性体）の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。他で述べられていない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、他で述べられていない限り、本明細書中に示した構造は、１つまたは複数の同位体富化原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、水素の重水素または三重水素への置換または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素への置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００３７】
１つの実施形態によれば、本発明は、米国特許第５，８０７，８７６号、同第６，０５４，４７２号、同第６，３４４，４６５号、同第６，５４１，４９６号、および同第６，４９８，１７８号などに開示のＩＭＰＤＨインヒビターとして有用なビアリール尿素化合物の新規の調製プロセスを提供する。
【００３８】
別の実施形態によれば、本発明は、以下のスキーム１に示すプロセスを提供する。
【００３９】
スキーム１：
【００４０】
【化１８】
2008543742.tif 000010
工程５ａの実施形態：
式ＩＩＩａから式ＩＩＩの化合物を生成するためのプロセスの１つの実施形態によれば、化合物ＩＩＩａ：
【００４１】
【化１９】
2008543742.tif 000011
を、適切な接触水素化条件下で反応させて式ＩＩＩ：
【００４２】
【化２０】
2008543742.tif 000012
の化合物またはその塩を得る。
【００４３】
式ＩＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、適切な接触水素化条件は、適切な金属触媒、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性非プロトン性溶媒、またはその任意の混合物から選択される適切な溶媒、適切な圧力下での水素ガスの適切な反応大気、ならびに適切な反応温度を含む。
【００４４】
式ＩＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、金属触媒は約１重量％〜約３０重量％のパラジウム炭素触媒であり、プロトン性溶媒は（Ｃ１〜Ｃ５）直鎖または分岐アルキルアルコールから選択され、非プロトン性溶媒はエステル型溶媒から選択され、反応大気は約１〜約１０気圧の水素ガスを含み、反応温度は約２０℃〜約６０℃である。
【００４５】
式ＩＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、金属触媒は約５重量％〜約１０重量％のパラジウム炭素触媒であり、プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、またはイソプロパノールから選択され、非プロトン性溶媒は酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択され、水素ガスの反応大気が約１〜約８気圧であり、反応温度は約３０℃〜約５０℃である。
【００４６】
式ＩＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、金属触媒は約５重量％〜約１０重量％のパラジウム炭素触媒であり、プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、またはイソプロパノールから選択され、非プロトン性溶媒は酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択され、水素ガスの反応大気が約１〜約８気圧であり、反応温度は約３０℃〜約５０℃である。
【００４７】
式ＩＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、金属触媒は約５重量％のパラジウム炭素触媒であり、非プロトン性溶媒は酢酸イソプロピルであり、水素ガスの反応大気は約４気圧であり、反応温度が約３５℃〜約４５℃である。
【００４８】
式ＩＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、金属触媒は約１重量％〜約５重量％の白金金属＋約１重量％〜約５重量％のバナジウム炭素触媒であり、プロトン性溶媒は使用せず、非プロトン性溶媒はエステル型溶媒から選択され、反応大気は約１気圧〜約１０気圧の水素ガスを含み、反応温度は約２０℃〜約７０℃である。
【００４９】
式ＩＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、金属触媒は約１重量％〜約２重量％の白金金属＋約１重量％〜約３重量％のバナジウム炭素触媒であり、プロトン性溶媒は使用せず、非プロトン性溶媒は酢酸エチルであり、反応大気は約１気圧〜約２気圧の水素ガスを含み、反応温度は約５０℃〜約６５℃である。
【００５０】
工程５の実施形態：
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの１つの実施形態によれば、適切な条件は、適切な極性または非極性で非プロトン性の実質的に無水の溶媒またはその混合物を含む。
【００５１】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ−酢酸ブチル、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、メチルエチルケトンまたは２−ブタノン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトンまたは４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、トリフルオロトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンから選択される。
【００５２】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ−酢酸ブチル、またはアセトニトリルから選択される。さらに別の実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。
【００５３】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、適切な条件は、有機塩基、無機塩基、または有機塩基と無機塩基との適切な組み合わせから選択される適切な塩基を含む。
【００５４】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジン、メチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１−メチルイミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、または１，１，３，３−テトラアメチルグアニジンから選択される。
【００５５】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、または４−ジメチルアミノピリジンから選択される。さらに別の実施形態では、有機塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
【００５６】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、無機塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、またはＫＨＣＯ３から選択される。
【００５７】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、適切な条件は有機塩基や無機塩基を含まない。式Ｉの化合物を生成するためのプロセスのさらに別の実施形態によれば、適切な条件は、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドンおよび約１００℃の温度を含み、有機塩基も無機塩基も添加しない。
【００５８】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、適切な条件は、実質的に不活性な雰囲気下で反応混合物を約３０℃〜約１８０℃で約１時間〜約４８時間加熱することを含む。
【００５９】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、反応混合物を、実質的に不活性な雰囲気下にて約５０℃〜約１００℃で約５時間〜約３０時間加熱する。さらに別の実施形態では、反応混合物を、窒素雰囲気下にて約７０℃〜約８０℃で約２０〜３０時間加熱する。別の実施形態では、反応混合物は溶媒として酢酸エチルを含み、反応混合物を窒素雰囲気下で２４時間還流する。
【００６０】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、反応混合物を、実質的に不活性な雰囲気下にて約５０℃〜約１００℃で約５時間〜約３０時間加熱する。さらに別の実施形態では、反応混合物を、窒素雰囲気下にて約７０℃〜約８０℃で約２０〜３０時間加熱する。別の実施形態では、反応混合物は溶媒として酢酸エチルを含み、反応混合物を窒素雰囲気下で２４時間還流する。
【００６１】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、反応混合物は溶媒として酢酸エチル、有機塩基としてジイソプロピルアミンを含み、反応混合物を窒素雰囲気下にて７５〜８５℃で２４〜３２時間還流する。
【００６２】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、プロセスは、以下の１つまたは複数の工程：
（ｉ）化合物を適切な溶媒の適切な混合物中にて約３０℃〜１００℃で加熱し、その後に混合物を冷却することによって式Ｉの化合物を精製する工程、
（ｉｉ）混合物から沈殿した固体を濾過する工程、
（ｉｉｉ）固体を適切な溶媒でリンスする工程、および
（ｉｖ）式Ｉの化合物を約室温〜約１００℃で真空乾燥させる工程
を含む。
【００６３】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、プロセスは、以下の１つまたは複数の工程：
（ｉ）式Ｉの化合物を極性非プロトン性溶媒および極性プロトン性溶媒を含む適切な溶媒混合物中で約４０℃〜約８０℃に加熱し、混合物を約室温に冷却すること、
（ｉｉ）混合物から沈殿固体を濾過すること、
（ｉｉｉ）沈殿した固体を極性プロトン性溶媒でリンスすること、および
（ｉｖ）化合物を３０℃〜約８０℃で真空乾燥させることを含む。
【００６４】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、プロセスは、以下の１つまたは複数の工程：
（ｉ）式Ｉの化合物を１−メチル−２−ピロリジノンとメタノールとの混合物中で約４０℃〜約６０℃に加熱し、混合物を約０℃に冷却し、その後に室温にすること、
（ｉｉ）混合物から沈殿固体を濾過すること、
（ｉｉｉ）沈殿した固体をメタノールでリンスすること、および
（ｉｖ）化合物を約４０℃〜約６０℃で真空乾燥させることを含む。
【００６５】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、式Ｉの化合物を、４０〜８０℃に加熱した４〜８倍体積の１−メチル−２−ピロリジノン中で式Ｉの化合物を再結晶し、４０〜６０℃に維持しながら２０〜４０分間にわたって４〜８倍体積のメタノールを添加し、約１％の式Ｉの化合物との混合物をシーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）し、４０〜６０℃の４〜８倍体積を超えるメタノールでシーディングした混合物を希釈し、約０℃で３〜８時間にわたってゆっくり冷却することによる再結晶によって精製する。次いで、懸濁液を濾過し、５〜１５倍体積のメタノールで２〜４回リンスし、次いで、４０〜６０℃で真空乾燥させる。
（ｉ）式Ｉの化合物を、１−メチル−２−ピロリジノンとメタノールとの混合物中で約４０℃〜約６０℃に加熱し、混合物を約０℃、次いで、約室温に冷却する。
（ｉｉ）混合物から沈殿固体を濾過する。
（ｉｉｉ）沈殿した固体をメタノールでリンスする。
（ｉｖ）化合物を約４０℃〜約６０℃で真空乾燥させる。
【００６６】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
ｙは０であり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル環を形成し、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は、単環系であり、ここで、単環系は５個の環原子を含み、ここで、２個以下の環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、ここで、環系中の２個までの水素原子はＶ１に任意選択的に置換され、
Ｒ１１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここで、ｎは０であり、ＹはＯＲ８であり、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキルである。
【００６７】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
Ｒ１０は５−オキサゾリルであり、
Ｒ１１はメトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含むフェニル環である。
【００６８】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
Ｒ１０は５−オキサゾリルであり、
Ｒ１１はメトキシであり、
Ｒ１６はフェニル環である。
【００６９】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
ｙは０であり、
Ｒ１またはＲ２は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択されるか、ここで、Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
Ｒ９は、水素、（Ｓ）−メチル、（Ｓ）−エチル、または（Ｓ）−ヒドロキシメチルであり、
Ｒ１０は、−Ｃ≡Ｎまたは５−オキサゾリルから選択され、
Ｒ１１は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシである。
【００７０】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
Ｒ１またはＲ２はエチルであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−ＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ９は（Ｓ）−メチルであり、
Ｒ１０はＣ≡Ｎまたは５−オキサゾリルから選択され、
Ｒ１１はメトキシである。
【００７１】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
Ｒ１６は環あたり６員環からなる単環系であり、ここで、環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、Ｒ１６は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含む。
【００７２】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
Ｒ１６は（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含むフェニル環である。
【００７３】
式Ｉの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
Ｒ１６はフェニル環である。
【００７４】
工程３および工程４の実施形態：
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩ：
【００７５】
【化２１】
2008543742.tif 000013
の化合物の調製プロセスであって、以下の工程：
（ａ）式Ｖ：
【００７６】
【化２２】
2008543742.tif 000014
の化合物を適切な接触水素化条件下で変換させて、式ＩＶ：
【００７７】
【化２３】
2008543742.tif 000015
の化合物またはその塩を得る工程、および
（ｂ）式ＩＶの化合物を式ＬＧＣ（Ｏ）Ｘの化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、ここで、
Ｘはハロゲンであり、
ＬＧは、−ＯＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、または環あたり５〜６員からなる単環系であり、ここで、単環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、Ｒ１６は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７；−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、または−Ｒ７から独立して選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、またはＲ７であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子は、Ｒ３に任意選択的且つ独立して置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、テトラヒドロフラン環中の２個までの水素原子は、−ＯＲ６または−Ｒ７に任意選択的に置換され、
Ｒ３は、それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ４、またはＮ（Ｒ５）２から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＣＮ、または−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＲ８、またはＯＲ８から選択され、
Ｒ５は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−ＣＮ、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮ、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＯＲ４、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７から独立して選択されるか、２つのＲ５部分は、同一の窒素原子と結合した場合、窒素原子と共に３〜７員の複素環を形成し、ここで、複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕ、−ＣＨ２−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨから選択され、
Ｒ７は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、環系は、
ｉ．各環がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３〜７個の環原子を含み、
ｉｉ．４個以下の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｉｉｉ．任意のＣＨ２がＣ（Ｏ）に任意選択的に置換され、
ｉｖ．任意のＳがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意選択的に置換され、
ｖ．単環系中の３個までの水素原子または二環系中の６個までの水素原子がＶ１に任意選択的に置換され、
Ｒ８は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または−（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意のアルキルまたはアルケニル中の４個までの水素原子は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＣＯＯＲ１７、またはＯＲ１７に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、Ｒ１７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ９は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）脂環式から選択され、
ここで、任意のアルキルまたは脂環式中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
但し、Ｒ１６は、ハロ置換（Ｃ２〜Ｃ３）直鎖アルキルではない、プロセスを提供する。
【００７８】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩ：
【００７９】
【化２４】
2008543742.tif 000016
の化合物の調製プロセスであって、以下の工程：
（ａ）式Ｖ：
【００８０】
【化２５】
2008543742.tif 000017
の化合物を適切な接触水素化条件下で式ＩＶの化合物に変換させて、式ＩＶ：
【００８１】
【化２６】
2008543742.tif 000018
の化合物またはその塩を得る工程、および
（ｂ）式ＩＶの化合物を式ＬＧＣ（Ｏ）Ｘの化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、ここで、
Ｘはハロゲンであり、
ＬＧは、−ＯＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、または環あたり５〜６員からなる単環系であり、ここで、単環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、Ｒ１６は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７；−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、または−Ｒ７から独立して選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、またはＲ７であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子は、Ｒ３に任意選択的且つ独立して置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、テトラヒドロフラン環中の２個までの水素原子は、−ＯＲ６または−Ｒ７に任意選択的に置換され、
Ｒ３は、それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ４、またはＮ（Ｒ５）２から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＣＮ、または−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＲ８、またはＯＲ８から選択され、
Ｒ５は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−ＣＮ、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮ、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＯＲ４、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７から独立して選択されるか、２つのＲ５部分は、同一の窒素原子と結合した場合、窒素原子と共に３〜７員の複素環を形成し、ここで、複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕ、−ＣＨ２−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨから選択され、
Ｒ７は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、環系は、
ｉ．各環がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３〜７個の環原子を含み、
ｉｉ．４個以下の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｉｉｉ．任意のＣＨ２がＣ（Ｏ）に任意選択的に置換され、
ｉｖ．任意のＳがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意選択的に置換され、
ｖ．単環系中の３個までの水素原子または二環系中の６個までの水素原子がＶ１に任意選択的に置換され、
Ｒ８は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または−（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意のアルキルまたはアルケニル中の４個までの水素原子は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＣＯＯＲ１７、またはＯＲ１７に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、Ｒ１７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ９は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）脂環式から選択され、
ここで、任意のアルキルまたは脂環式中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換される、プロセスを提供する。
【００８２】
式ＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
工程（ａ）において、適切な水素化条件が、１つまたは複数の以下：適切な金属触媒、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性非プロトン性溶媒、またはその任意の混合物から選択される適切な溶媒、適切な圧力下での水素ガスの適切な反応大気、ならびに適切な反応温度を含み、工程（ｂ）において、式ＩＶの中間体の式ＬＧＣ（Ｏ）Ｘの化合物との反応のための適切な条件下が、１つまたは複数の以下：プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、またはその混合物から選択される適切な溶媒、適切な無機塩基または有機塩基、適切な反応大気、および適切な反応温度を含む。
【００８３】
式ＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、プロセスは、１つまたは複数の以下：
工程（ａ）において、金属触媒が約１重量％〜約３０重量％のパラジウム炭素触媒であり、プロトン性溶媒が（Ｃ１〜Ｃ５）直鎖または分岐アルキルアルコールから選択され、非プロトン性溶媒がエステル型溶媒から選択され、反応大気が約１〜約１０気圧の水素ガスを含み、そして反応温度が約２０℃〜約６０℃であること、
工程（ｂ）において、適切な溶媒が水と、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ−酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、またはメチルｔ−ブチルエーテルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、反応大気が空気、窒素、またはアルゴンから選択され、無機塩基が、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、またはＫＨＣＯ３から選択され、そして反応温度が約２０℃と約８０℃との間であることを含む。
【００８４】
式ＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、プロセスは、１つまたは複数の以下：
（ａ）金属触媒が約５重量％〜約１０重量％のパラジウム炭素触媒であり、プロトン性溶媒がメタノール、エタノール、またはイソプロパノールから選択され、非プロトン性溶媒が酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択され、水素ガスの反応大気が約１〜約８気圧であり、そして反応温度が約２０℃〜約４０℃であること、
（ｂ）適切な溶媒が水と、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、反応大気が窒素またはアルゴンから選択され、無機塩基がＮａ２ＳＯ４から選択され、反応温度が約４０℃と約６０℃との間であること
を含む。
【００８５】
式ＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
（ａ）金属触媒が約５重量％のパラジウム炭素触媒であり、非プロトン性溶媒が酢酸エチルであり、水素ガスの反応大気が約４気圧と８気圧との間であり、反応温度が約２０℃〜約３０℃であり、
（ｂ）適切な溶媒が水と、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、反応大気が窒素から選択され、反応温度が約４０℃と約６０℃との間である。
【００８６】
式ＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
（ａ）金属触媒が約５重量％のパラジウム炭素触媒（含水率５０％）であり、非プロトン性溶媒が酢酸エチルであり、水素ガスの反応大気が約６気圧〜７気圧であり、反応温度が約２５℃であり、
（ｂ）適切な溶媒が水と、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、反応大気が窒素から選択され、無機塩基がＮａ２ＳＯ４から選択され、反応温度が約５０℃である。
【００８７】
式ＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
（ａ）金属触媒が約５重量％のパラジウム炭素触媒（含水率５０％）であり、非プロトン性溶媒が酢酸イソプロピルであり、水素ガスの反応大気が約１２〜１８ｐｓｉであり、反応温度が約６０℃であり、
（ｂ）適切な溶媒が水と、酢酸イソプロピルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、反応大気が窒素から選択され、無機塩基がＮａ２ＳＯ４から選択され、反応温度が約７０℃である。
【００８８】
式ＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
Ｒ１６は環あたり６員からなる単環系であり、ここで、環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、Ｒ１６は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含む。
【００８９】
式ＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される５個までの置換基を任意選択的に含むフェニル環である。
【００９０】
式ＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
Ｒ１６はフェニル環である。
【００９１】
式ＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
ｙは０であり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル環を形成し、
Ｒ９は水素である。
【００９２】
式ＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
ｙは０であり、
Ｒ１またはＲ２は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択されるか、ここで、Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
Ｒ９は、水素、（Ｓ）−メチル、（Ｓ）−エチル、または（Ｓ）−ヒドロキシメチルである。
【００９３】
式ＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
Ｒ１またはＲ２はエチルであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−ＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ９は（Ｓ）−メチルである。
【００９４】
工程１および工程２の実施形態：
式ＩＩの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、式Ｖ：
【００９５】
【化２７】
2008543742.tif 000019
の化合物を、以下の工程：
（ａ）式ＶＩＩの化合物をホスゲン試薬または適切なホスゲン試薬等価物と適切な条件下で反応させて、式ＶＩＩＩ：
【００９６】
【化２８】
2008543742.tif 000020
の化合物を調製する工程、および
（ｂ）式ＶＩＩＩの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体を式ＩＸの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体：
【００９７】
【化２９】
2008543742.tif 000021
と適切な条件下で反応させる工程を含むプロセスによって調製し、
ここで、
Ｘ１はハロゲンであり、
ｙは０であり、
Ｒ１またはＲ２は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択されるか、ここで、Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
Ｒ９は、水素、（Ｓ）−メチル、（Ｓ）−エチル、または（Ｓ）−ヒドロキシメチルであり、
Ｖ１は、それぞれ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、  ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１３）２、ＳＲ１３、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１２、Ｃ（ＮＯＲ１３）Ｒ１３、Ｃ（ＮＯＲ１３）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１３、Ｎ（ＯＲ１３）Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ１３）２から独立して選択され、
ここで、Ｒ１２は、それぞれ、環あたり５〜６員からなる単環系または二環系であり、ここで、環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するＣＨ２をＣ（Ｏ）に置換することができ、Ｒ１２は、それぞれ、Ｒ１１から選択される３個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｒ１３は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、Ｒ１３は、Ｒ１４である置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｒ１４は、環あたり５〜６員からなる単環系または二環系であり、ここで、環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するＣＨ２をＣ（Ｏ）に置換することができ、Ｒ１４は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択される２個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）Ｒ１５、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから選択され、
ここで、ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｒ１５はアミノ保護基であり、
ここで、任意のＲ１３中の任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルに任意選択的に置換される。
【００９８】
式Ｖの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、プロセスは、１つまたは複数の以下：
工程（ａ）において、ホスゲン試薬が約１０％〜約３０％のホスゲンのトルエン溶液であり、適切な条件が、非極性非プロトン性溶媒から選択される適切な溶媒、適切な有機塩基、適切な反応大気、適切な反応温度、および適切な反応時間を含むこと、
工程（ｂ）において、適切な条件が、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、またはその混合物から選択される適切な溶媒、適切な無機塩基または有機塩基、適切な反応大気、適切な反応温度、および適切な反応時間を含むことを含む。
【００９９】
式Ｖの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、プロセスは、１つまたは複数の以下：
工程（ａ）において、ホスゲン試薬が約２０％のホスゲンのトルエン溶液であり、非極性非プロトン性溶媒がベンゼンまたはトルエンであり、有機塩基がピリジンであり、適切な反応大気が窒素またはアルゴンであり、適切な反応温度が約２０℃と約６０℃との間であり、適切な反応時間が約１時間〜約４８時間であること、
工程（ｂ）において、適切な条件が、適切な溶媒混合物、適切な有機塩基、適切な反応大気、適切な反応温度、および適切な反応時間を含み、適切な溶媒混合物がプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合物を含み、ここで、プロトン性溶媒が水であり、非プロトン性溶媒が酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ−酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、またはメチルｔ−ブチルエーテルから選択され、無機塩基がＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨから選択され、反応大気が空気、窒素、またはアルゴンから選択され、反応温度が約２０℃と約８０℃との間であり、反応時間が約３０分間〜約２４時間であることを含む。
【０１００】
式Ｖの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
工程（ｂ）において、適切な溶媒混合物が水とトルエンとの混合物であり、無機塩基がＮａ２ＣＯ３から選択され、反応温度が約５０℃であり、反応時間が約２時間であることを含む。
【０１０１】
式Ｖの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
Ｘ１は塩素である。
【０１０２】
式Ｖの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
ｙは０であり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
Ｒ９は、水素または（Ｓ）−メチルである。
【０１０３】
式Ｖの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、
Ｒ１またはＲ２は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ９は、水素または（Ｓ）−メチルである。
【０１０４】
別の実施形態によれば、本発明は、式Ｖａ：
【０１０５】
【化３０】
2008543742.tif 000022
（式中、
ＱはＮＯ２またはＮＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、またはＲ７から独立して選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、またはＲ７であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子が任意選択的且つ独立してＲ３に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、テトラヒドロフラン環中の２個までの水素原子は、−ＯＲ６または−Ｒ７に任意選択的に置換され、
Ｒ３は、それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ４、または−Ｎ（Ｒ５）２から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＣＮ、または−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＲ８、またはＯＲ８から選択され、
Ｒ５は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−ＣＮ、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮ、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＯＲ４、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７から独立して選択されるか、２つのＲ５部分は、同一の窒素原子と結合した場合、窒素原子と共に３〜７員の複素環を形成し、ここで、複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕ、−ＣＨ２−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨから選択され、
Ｒ７は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、環系は、
ｉ．環がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される５〜７個の環原子を含み、
ｉｉ．４個以下の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｉｉｉ．任意のＣＨ２がＣ（Ｏ）に任意選択的に置換され、
ｉｖ．任意のＳがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意選択的に置換され、
ｖ．単環系中の３個までの水素原子がＶ１に任意選択的に置換され、
Ｒ８は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または−（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意のアルキルまたはアルケニル中の４個までの水素原子は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＣＯＯＲ１７、またはＯＲ１７に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、Ｒ１７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ９は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）脂環式から選択され、
ここで、任意のアルキルまたは脂環式中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
但し、
（ａ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ９はＣＨ２ＯＲ８、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２でなく、
但し、以下の化合物が除外される：
（ｂ）メチル２−（メトキシカルボニル）−１−（３−ニトロフェニル）アリルカルバメート；
（ｃ）メチル２−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）プロピルカルバメート；
（ｄ）アリル２−（エトキシカルボニル）−１−（３−ニトロフェニル）エチルカルバメート；
（ｅ）エチルシアノ（３−ニトロフェニル）メチルカルバメート；および
（ｆ）エチル２−（エトキシカルボニル）−１−（３−ニトロフェニル）−３−オキソブチルカルバメート）
の化合物またはその塩を提供する。
【０１０６】
別の実施形態によれば、本発明は、式Ｖａ：
【０１０７】
【化３１】
2008543742.tif 000023
（式中、
ＱはＮＯ２またはＮＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、またはＲ７から独立して選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１またはＲ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、またはＲ７であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子が任意選択的且つ独立してＲ３に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、テトラヒドロフラン環中の２個までの水素原子は、−ＯＲ６または−Ｒ７に任意選択的に置換され、
Ｒ３は、それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ４、または−Ｎ（Ｒ５）２から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＣＮ、または−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＲ８、またはＯＲ８から選択され、
Ｒ５は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−Ｒ７、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−ＣＮ、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＣＮ、−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］−ＯＲ４、−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル］、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７から独立して選択されるか、２つのＲ５部分は、同一の窒素原子と結合した場合、窒素原子と共に３〜７員の複素環を形成し、ここで、複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕ、−ＣＨ２−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨから選択され、
Ｒ７は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、環系は、
ｉ．環がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される５〜７個の環原子を含み、
ｉｉ．４個以下の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｉｉｉ．任意のＣＨ２がＣ（Ｏ）に任意選択的に置換され、
ｉｖ．任意のＳがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意選択的に置換され、
ｖ．単環系中の３個までの水素原子がＶ１に任意選択的に置換され、
Ｒ８は、それぞれ、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、または−（Ｃ２〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意のアルキルまたはアルケニル中の４個までの水素原子は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＣＯＯＲ１７、またはＯＲ１７に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、Ｒ１７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
Ｒ９は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）脂環式から選択され、
ここで、任意のアルキルまたは脂環式中の４個までの水素原子は、−Ｃ＝ＯまたはＹに任意選択的且つ独立して置換される）の化合物またはその塩を提供する。
【０１０８】
式Ｖａの化合物についての別の実施形態によれば、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル環を形成し、
Ｒ９は水素である。
【０１０９】
式Ｖａの化合物についての別の実施形態によれば、
Ｒ１またはＲ２は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択されるか、ここで、Ｒ１およびＲ２が一緒になって３−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
Ｒ９は、水素、（Ｓ）−メチル、（Ｓ）−エチル、または（Ｓ）−ヒドロキシメチルである。
【０１１０】
式Ｖａの化合物についての別の実施形態によれば、
Ｒ１またはＲ２はエチルであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−ＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ９は（Ｓ）−メチルである。
【０１１１】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩には、薬学的に許容可能な無機および有機の酸および塩基由来の塩が含まれる。適切な酸性塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなど）、およびアミノ酸との塩（アルギニンおよびリジンなどなど）が含まれる。
【０１１２】
また、塩基性窒素含有基を、低級アルキルハライド（塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなど）、硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルなど）、長鎖ハライド（塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルなど）、アラルキルハライド（臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど）などの作用物質（ａｇｅｎｔ）で四級化することができる。その結果、水溶性または脂溶性または分散性生成物が得られる。
【０１１３】
式ＩＩＩ、式ＩＶ、およびＩＸの化合物を、塩として都合良く調製することができる。式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＩＸの化合物の塩の生成に有用な特定の酸性塩を、当該分野で公知の酸から選択することができる。例えば、“Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，”  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｎｅａｌ  Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，２０００（その内容が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０１１４】
本発明をより完全に理解するために、以下のスキームおよび実施例を記載する。スキームおよび実施例は、例として提供し、本発明を制限しない。
【０１１５】
スキーム２：
【０１１６】
【化３２】
2008543742.tif 000024
上記スキーム２は、化合物２ｈを調製するために使用された本発明のプロセスの実施形態を例示する。スキーム中、市販のクロロホルメート２ａを、５０℃の二相性塩基条件下で市販の塩酸３−ニトロベンジルアミン２ｂと反応させてカルバメート２ｃを得た。ＥｔＯＡｃ中で５％Ｐｄ／Ｃを使用したニトロ中間体２ｃの接触水素化により、高収率でアニリン２ｄを得て、直ちに加温二相性混合物中でフェニルクロロホルメートと反応させて、結晶性固体としてフェニルカルバメート２ｅを得た。ｉ−ＰｒＯＡｃ中で５％Ｐｄ／Ｃを使用した市販のニトロ中間体２ｆの接触水素化により、アニリン２ｇを得た。最後に、アニリン２ｇおよびカルバメート２ｅを、ヒューニッヒ塩基の存在下で還流して、粗尿素２ｈを得て、１−メチル−２−ピロリジノンおよびメタノールからの再結晶によってさらに精製した。
【０１１７】
スキーム２Ａ：
【０１１８】
【化３３】
2008543742.tif 000025
上記スキーム２Ａは、化合物２ｈを調製するために使用された本発明の別のプロセスの実施形態を例示する。スキーム中、市販のクロロホルメート２ａを、５０℃の二相性塩基条件下で市販の塩酸３−ニトロベンジルアミン２ｂと反応させてカルバメート２ｃを得た。ＥｔＯＡｃ中で５％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％）を使用したニトロ中間体２ｃの接触水素化により、高収率でアニリン２ｄを得て、直ちに加温二相性混合物中でフェニルクロロホルメート（１．１当量）および硫酸ナトリウム（１．１当量）と反応させて、固体としてフェニルカルバメート２ｅを得た。ｉ−ＰｒＯＡｃ中で１％Ｐｔ、２％バナジウム炭素触媒（含水率６４％、乾燥時２．０重量％、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｔｙｐｅ  ＣＦ１０８２）を使用した市販のニトロ中間体２ｆの接触水素化により、アニリン２ｇを得た。最後に、アニリン２ｇおよびカルバメート２ｅを、ヒューニッヒ塩基（１．０当量）の存在下で酢酸エチル中にて還流して、粗尿素２ｈを得て、１−メチル−２−ピロリジノンおよびメタノールからの再結晶によってさらに精製した。
【実施例】
【０１１９】
適切な重水素（ｄｅｕｔｅｒｉｏ）溶媒を使用して溶液中で１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取り、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ５００装置を使用して５００ＭＨｚで記録した。マススペクトルサンプルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してシングルＭＳモードにて操作したＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱまたはＱｕａｔｔｒｏ  ＩＩ質量分析器で分析した。サンプルを、フローインジェクション（ＦＩＡ）またはクロマトグラフィを使用した質量分析器に導入した。全質量分析のための移動相は、調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として０．２％ギ酸を含むアセトニトリル−水混合物からなる。
【０１２０】
本明細書中で使用され得る、用語「Ｒｔ（分）」は、化合物に関連するＨＰＬＣ保持時間（分）をいう。列挙したＨＰＬＣ保持時間を、マススペクトルデータから得るか、以下の方法を使用して得た。
【０１２１】
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ−１８、４．６×１００ｍｍ、粒子サイズ３ミクロン
移動相Ａ：０．０２５％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４を含むＨ２Ｏ
移動相Ｂ：１００％  ＣＨ３ＣＮ
勾配／勾配時間：
０分、移動相Ｂが１０％；
１分、移動相Ｂが１０％；
１０分、移動相Ｂが５５％；
１５分、移動相Ｂが９５％；
１５．１分、移動相Ｂが１０％；
１７分、移動相Ｂが１０％；
流速：１．５ｍｌ／分；
検出波長：２１０ｎＭ；
カラム温度：３５℃；
注入体積：１０μｌ
選択された化合物の化学名の命名を、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓから提供されている命名プログラム（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）、バージョン７．０．１およびバージョン８．０）を使用して行った。
【０１２２】
溶媒を、商業的に購入し（Ｂａｋｅｒ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、窒素下で実質的に乾燥状態を保持した。他で特定しない限り、全温度は、内部反応温度をいう。
【０１２３】
実験手順：
【０１２４】
【化３４】
2008543742.tif 000026
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル３−ニトロベンジルカルバメート（２ｃ）
１３．８４ｇのＮａ２ＣＯ３を、機械的撹拌機、さらなる漏斗、および熱電対を備えた５００ｍｌの三つ口丸底フラスコに添加した。次いで、８６ｍｌの水を添加し、全てが溶解するまで室温で撹拌した。２０ｇ塩酸３−ニトロベンジルアミン  ＨＣ１  ２ｂを添加し、その後に１５４ｍｌトルエンを添加した。混合物を５０℃に加熱し、透明な二相性溶液が得られた。（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルクロロホルメート２ａ（１６ｇ）を含むトルエン（８０ｍｌ）の２０％ｖ／ｖ溶液を４５分間にわたって滴下し、微小の発熱が認められた。反応混合物をさらに１時間撹拌後、５０℃で層を分離した。混合物を約８５ｍｌに濃縮し、０℃に冷却し、０℃で１時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって回収し、５３℃で１８時間乾燥させて、均一な白色結晶固体として２６．６４ｇ（収率９４．４％、９９．９０％  ａ／ａ）の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル３−ニトロベンジルカルバメート（２ｃ）を得た。
【０１２５】
【化３５】
2008543742.tif 000027
｛３−［（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−カルバミン酸フェニルエステル（２ｅ）      
【０１２６】
【化３６】
2008543742.tif 000028
１５ｇの（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル３−ニトロベンジルカルバメート２ｃを含む１２０ｍｌ  ＥｔＯＡｃを、Ｎ２ブランケット下にて室温で１Ｌパールボンブに入れた。撹拌機を始動させ、容器をＮ２で０．７５ｂａｒに加圧し、その後に圧力を緩めた。この手順を３回繰り返し、撹拌機を停止させ、０．２２５ｇの５％Ｐｄ／Ｃを添加した。撹拌機を始動させ、容器をＮ２で０．７５ｂａｒに加圧し、その後に圧力を緩めた。この手順を３回繰り返し、次いで、撹拌機を停止させた。容器をＮ２で２ｂａｒに加圧し、その後に圧力を緩めた。この手順を３回繰り返し、容器をＨ２で６．７５ｂａｒに加圧した。撹拌機を始動させ、ＨＰＬＣによって完全な変換が明らかとなるまで懸濁液を撹拌した。Ｈ２による加圧を緩め、容器をＮ２で０．７５ｂａｒに再加圧し、その後に圧力を緩めた。この手順を３回繰り返し、次いで、撹拌機を停止させた。反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを３０ｍｌ  ＥｔＯＡｃでリンスして、ＥｔＯＡｃ溶液として粗（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル３−アミノベンジルカルバメート２ｄを得た。
【０１２７】
１７．６ｇのＮａ２ＳＯ４を、別のコンテナ中で２０℃の１０５ｍｌの水に溶解した。アニリン２ｄのＥｔＯＡｃ溶液およびＮａ２ＳＯ４水溶液を、Ｎ２をパージした２５０ｍｌのガラスジャケット付き容器に入れた。撹拌機を始動させてこれらの相をブレンドし、混合物を５０℃に加熱した。クロロギ酸フェニル（７．７２ｍｌ）を、温度を５０℃に維持しながら溶液に１時間にわたって滴下した。反応を、ＨＰＬＣによって２ｄおよびクロロギ酸フェニルの消費ついてモニタリングした。一旦反応が完了すると、撹拌機を停止させ、相を分離し、撹拌機を再始動した。５０℃の６０ｍｌの水を添加し、内容物を５０℃で３０分間撹拌し、撹拌機を停止させ、相を分離し、撹拌機を再始動した。
【０１２８】
反応混合物を４倍体積まで濃縮し、酢酸イソプロピル（１５０  ｍｌ）で処理し、４倍体積に濃縮し、酢酸イソプロピル（１５０  ｍｌ）で処理し、４倍体積に濃縮し、１５〜２０℃に冷却し、３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、内容物の重量まで４５℃で据え付けの（ｈｏｕｓｅ）真空下にて乾燥させて、均一な無色結晶固体として１７．７２（収率８８％、９９．８６％  ａ／ａ）の｛３−［（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−カルバミン酸フェニルエステル２ｅを得た。
【０１２９】
【化３７】
2008543742.tif 000029
｛３−［（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−カルバミン酸フェニルエステル（２ｅ）      
【０１３０】
【化３８】
2008543742.tif 000030
２ｃ（５０ｇ、１．００当量）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．７５ｇ、５０％水、０．７５重量％）、および酢酸イソプロピル（４００ｍｌ、８倍体積）の混合物を、窒素下で水素化容器に添加し、６０℃に加熱した。容器を、水素（１．００ｂａｒ超過気圧）で加圧し、混合物を６０℃で撹拌した。反応が３時間以内に完了した。圧力を緩め、容器を窒素でパージした。混合物をセライト（登録商標）パットで濾過し、水素化容器およびパッドを酢酸イソプロピル（１００ｍｌ、２倍体積）でリンスした。次いで、２ｄの酢酸イソプロピル溶液を、硫酸ナトリウム（２９．３ｇ、１．１０当量）の水溶液（１５０ｍｌ、３倍体積）と合わせ、混合物を７０℃に加熱した。次いで、温度を７０℃に維持しながら、クロロギ酸フェニル（２５．７ｍｌ、１．１０当量）を混合物に添加した。添加終了から３０分間反応物を撹拌し、その後に撹拌を停止した。相を分離し、水相を除去した。水（１５０ｍｌ、３倍体積）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌後、撹拌を停止した。相を分離し、水相を除去した。次いで、混合物を大気圧下で共沸蒸溜して、有機相から水を除去した。全ての水が除去された時に化合物２ｅが溶液から沈殿した。４倍体積の溶媒が残存するまで蒸留を継続した。混合物を５時間にわたって２０℃に冷却し、濾過して固体を単離した。反応装置および濾過ケーキを酢酸イソプロピル（２倍体積）で洗浄した。次いで、ケーキを５０℃で真空乾燥させて、６１．１ｇ（９１％）の２ｅを得た。
【０１３１】
３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンアミン（２ｇ）
【０１３２】
【化３９】
2008543742.tif 000031
１０ｇの５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）オキサゾール２ｆを、５００ｍｌの３口フラスコに添加し、１．０ｇのＮｕｃｈａｒ  ＳＡ．２０活性炭を添加した。次に、２００ｍｌの酢酸イソプロピルを添加し、反応容器を窒素下で４０℃に加熱し、４０℃で２時間撹拌し、８０℃に加熱し、熱濾過して活性炭を除去した。濾過物を、ロータリーエバポレーターで体積を１／２に濃縮し、６００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％）を含む５００ｍｌのパールボンブに溶液を添加した。懸濁液を、窒素で２０分間パージし、次いで、系をシールし、撹拌機を始動した。窒素流を維持しながら混合物を４０℃に加熱し、ボンブを水素を使用して４０ｐｓｉに加圧した。圧力を緩め、次いで、容器を水素を使用して４０ｐｓｉに再加圧し、このプロセスを３回を超えて繰り返した。最後に、中圧クロマトグラフィが３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンアミン２ｇへの完全な変換を示すまで、４０ｐｓｉの水素を維持した。
【０１３３】
反応物に窒素を通過させ、混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、２０ｍｌの酢酸イソプロピルでリンスし、４７℃の減圧下でロータリーエバポレーターにて濾過物の体積を１／３に減少させた。混合物を室温に冷却し、１００ｍｌのｎ−ヘプタンを充填し、４７℃の減圧下でロータリーエバポレーターにて濾過物の体積を１／３に減少させ、このプロセスを１回を超えて繰り返した。混合物を室温に冷却し、濾過し、据え付けの真空オーブン中にて４５℃で乾燥させて、均一な黄色固体として７．９１ｇの３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンアミン２ｇ（収率９１％、９９．７％  ａ／ａ）を得た。
【０１３４】
【化４０】
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３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンアミン（２ｇ）
【０１３５】
【化４１】
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化合物２ｆ（５０ｇ、１．０当量、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａ）および１％Ｐｔ、２％バナジウム炭素触媒（２．７８ｇ、含水率６４％、乾燥状態で２．０重量％、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｔｙｐｅ  ＣＦ１０８２）を、窒素下で水素化容器に入れた。酢酸エチル（５００ｍｌ、１０倍体積）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。容器を水素（１．００ｂａｒ超過気圧）で加圧し、混合物を６０℃で撹拌した。反応が３時間以内に完了した。圧力を緩め、反応混合物に窒素をバブリングした。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００  ｍｌ、２倍体積）で洗浄した。減圧下での蒸留によって溶媒レベルを４倍体積に減少させ、トルエン（５００ｍｌ、１０倍体積）を容器に入れた。減圧下での蒸留によって溶媒レベルを４倍体積に減少させ、第２のトルエン部分（５００ｍｌ、１０倍体積）を容器に入れた。減圧下で溶媒レベルを５倍体積に減少させ、混合物を大気圧下で９０℃に加熱して、任意の固体を溶解させた。次いで、溶液を２０℃にゆっくり冷却して再結晶を誘導した。得られた黄色固体を濾過し、トルエン（１００ｍｌ、２倍体積）で洗浄して化合物２ｇを得た。これを、一定重量（３９．４ｇ（９１％））が得られるまで、窒素流を使用した５０℃の真空オーブン中で乾燥させた。
【０１３６】
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバメート（２ｈ）
【０１３７】
【化４２】
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１５ｇの｛３−［（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−カルバミン酸フェニルエステル２ｅおよび８．５８ｇの３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンアミン２ｇを５００ｍｌの３口フラスコに添加し、この系に窒素をパージ後、２２５ｍｌの酢酸エチルを添加した。次に、５．４３ｇのジイソプロピルエチルアミンを１分間にわたって添加し、２４時間加熱還流した。一旦反応が完了すると、混合物を室温に冷却し、さらに１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、４５ｍｌのＥｔＯＡｃで２回洗浄し、５８℃で１８時間（１％未満のＬＯＤが達成されるまで）乾燥させて、白色結晶固体として１７．４６ｇの粗（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバメート２ｈ（収率９０．４％、９８．４６％  ａ／ａ）を得た。
【０１３８】
粗２ｈを、以下の手順によって５００ｍｌの３口フラスコ中で再結晶した。１５ｇの２ｈを８４ｍｌのＮＭＰに溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。混合物を４８℃に加熱し、次いで、ＭｅＯＨ（６７．５ｍｌ）を、シリンジポンプを使用して２０分間にわたって滴下し、混合物を０．１５ｇの粗２ｈと共にシーディングした。混合物を４８℃で１０分間撹拌し、その間に薄いスラリーが得られた。さらなるＭｅＯＨ（８８．５ｍｌ）を、シリンジポンプを使用して４８℃で９０日間にわたって滴下した。添加完了後、反応装置を５時間にわたって０℃に冷却し、１℃で１時間さらに撹拌した。懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨ（各１５０ｍｌ）で２回洗浄した。各洗浄では周囲温度で１時間撹拌し、次いで、窒素を使用して加圧乾燥させた。固体を据え付けの真空オーブン中にて５０℃で５時間乾燥させて、均一な白色結晶固体として１１．７ｇのＳ）−テトラヒドロフラン−３−イル３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバメート２ｈ（収率７８％、９９．９３％  ａ／ａ）を得た。
【０１３９】
【化４３】
2008543742.tif 000035
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバメート（２ｈ）
【０１４０】
【化４４】
2008543742.tif 000036
２ｅ（１５ｇ、１．０当量）および２ｇ（８．５８ｇ、１．０７当量）を、適切なサイズのジャケット付きの反応装置に添加後、さらなる酢酸エチル（２２５ｍｌ、１５倍体積）およびジイソプロピルエチルアミン（５．４３ｇ、１．０当量）を添加し、次いで、混合物を２４時間還流した（７５〜８５℃）。一旦反応が完了すると、混合物を室温に冷却し、さらに１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄し（各洗浄あたり４５ｍｌ、３倍体積）、５８℃ので１８時間（１％未満のＬＯＤが達成されるまで）乾燥させて、白色結晶固体として１７．４６ｇの粗２ｈ（収率９０．４％、９８．４６％  ａ／ａ）を得た。
【０１４１】
粗２ｈを、以下の手順によって５００ｍｌの３口フラスコ中で再結晶した。１５ｇの２ｈを８４ｍｌのＮＭＰに溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。混合物を４８℃に加熱し、次いで、ＭｅＯＨ（６７．５ｍｌ）を、シリンジポンプを使用して２０分間にわたって滴下し、混合物を０．１５ｇの粗２ｈと共にシーディングした。混合物を４８℃で１０分間撹拌し、その間に薄いスラリーが得られた。さらなるＭｅＯＨ（８８．５ｍｌ）を、シリンジポンプを使用して４８℃で９０日間にわたって滴下した。添加完了後、反応装置を５時間にわたって０℃に冷却し、１℃で１時間さらに撹拌した。懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨ（各１５０ｍｌ）で２回洗浄した。各洗浄では周囲温度で１時間撹拌し、次いで、窒素を使用して加圧乾燥させた。固体を据え付けの真空オーブン中にて５０℃で５時間乾燥させて、均一な白色結晶固体として１１．７ｇのＳ）−テトラヒドロフラン−３−イル３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバメート２ｈ（収率７８％、９９．９３％  ａ／ａ）を得た。
【０１４２】
【化４５】
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【国際調査報告】
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