(57)【要約】  プロスタグランジン媒介疾患又は病態の治療又は予防のために有用なペリ置換縮合二環式環状化合物を開示する。
2008515981.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2008515981.tif 000041
（式中、
Ａ及びＢは、一対の縮合５、６又は７員環を表し、前記Ａ／Ｂ環系は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、前記両環は更に、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、オキシド基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アシル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、スピロチアゾリジニル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換され；但し、３−非置換−２−オキソインドール、３，４−ジヒドロ−２−オキソキノリン、及びヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾールは除く；
ａ及びｂは、それぞれ残基Ｗ及びＹの結合点を表し、ａ及びｂは、前記縮合Ａ／Ｂ環系で互いにペリ位の関係にあり；
ｄ及びｅは、前記縮合Ａ／Ｂ環系におけるＡ環とＢ環の間の縮合点を表し；
Ｗは、鎖に２〜８個の原子を含むリンカーであり；
Ｙは、鎖に１〜８個の原子を含むリンカーであり；
Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル基及び置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキル基から選択され；但し、（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸は除く）
で表される化合物。
【請求項２】
ＷがＣ２〜Ｃ８アルキル基から選択され、そこで１又は２個の−ＣＨ２−を、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−により置き換えることができ、そして
ＹがＣ１〜Ｃ８アルキル基から選択され、そこで１又は２個の−ＣＨ２−を、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−により置き換えることができる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが鎖に２原子を含むリンカーであり、そして、Ｙが鎖に１原子又は２原子を含むリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＦ２−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＮＨＣＨ２−から選択され；
Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−から選択され；並びに左手の結合が、Ａ環又はＢ環への結合点を示す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｍが、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、及び置換されたヘテロアリール基から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｍが、フェニル基、置換されたフェニル基、ナフチル基、置換されたナフチル基、ヘテロアリール基、及び置換されたヘテロアリール基から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｍが、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、並びに
置換基としてのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メタンスルホニル基、メチレンジオキシ基、及びエチレンジオキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換される、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ及びＢが一対の縮合５員環：
【化２】
2008515981.tif 000042
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ／Ｂ環系が：
【化３】
2008515981.tif 000043
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ／Ｂ環系が一対の縮合６員環：
【化４】
2008515981.tif 000044
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ／Ｂ環系が：
【化５】
2008515981.tif 000045
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ／Ｂ環系が縮合５及び６員環の対：
【化６】
2008515981.tif 000046
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ／Ｂ環系がインドール、３−置換−２−オキソインドール、インドリン、イサチン、ピロロピリミジンジオン、ベンズイミダゾール及びベンゾオキサゾリノンから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
一般式：
【化７】
2008515981.tif 000047
（式中、
Ｒ３〜Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、オキシド基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アシル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、スピロチアゾリジニル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される、環の一方又は両方に存在する置換基であり；
Ｗは、鎖に０〜８個の原子を含むリンカーであり；
Ｙは、鎖に１〜８個の原子を含むリンカーであり；
Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル基及び置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキル基から選択される）
で表される化合物。
【請求項１５】
ＷがＣ２〜Ｃ８アルキル基から選択され、そこで１又は２個の−ＣＨ２−を、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−により置き換えることができ、そして
ＹがＣ１〜Ｃ８アルキル基から選択され、そこで１又は２個の−ＣＨ２−を、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−により置き換えることができる、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが鎖に２原子を含むリンカーであり、そして、Ｙが鎖に１原子又は２原子を含むリンカーである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＦ２−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＮＨＣＨ２−から選択され；
Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−から選択され；並びに左手の結合が環への結合点を示す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｍが、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、及び置換されたヘテロアリール基から選択される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｍが、フェニル基、置換されたフェニル基、ナフチル基、置換されたナフチル基、ヘテロアリール基、及び置換されたヘテロアリール基から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｍが、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、並びに
置換基としてのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メタンスルホニル基、メチレンジオキシ基、及びエチレンジオキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換される、フェニル基、ナフチル基、又はヘテロアリール基、から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の塩、水和物、若しくはエステルの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、プロスタグランジン媒介疾患又は病態の治療及び／又は予防方法。
【請求項２２】
前記疾患又は病態が、
痛み、リウマチ熱・インフルエンザ若しくは他のウイルス感染と関連する発熱及び炎症、風邪、月経困難症、頭痛、片頭痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ・変形性関節疾患（変形性関節症）を含む関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線及び腐食性薬品傷害を含むやけど、日焼け、免疫及び自己免疫疾患；
細胞性悪性形質転換又は転移性腫瘍増殖；
糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成；
月経困難症、早期分娩、喘息又は好酸球関連障害と関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮；
アルツハイマー病；
緑内障；
骨量減少；
骨粗鬆症；
パジェット病；
消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又は他の胃腸障害；胃腸出血；
低プロトロンビン血症、血友病及び他の出血問題から選択される凝固障害；
腎臓疾患；
血栓症、心筋梗塞、脳卒中；並びに
閉塞性血管疾患
から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患が閉塞性血管疾患である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の塩、水和物若しくはエステルの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の治療において斑を減少させるため方法。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の塩、水和物若しくはエステルの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、骨形成の促進のための又は細胞保護のための方法。
【請求項２６】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の塩、水和物若しくはエステル並びにシクロオキシゲナーゼ阻害剤の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、痛み、炎症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中又は血管閉塞性障害の治療又は予防のための方法。
【請求項２７】
薬学的に許容可能な担体、及び、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２８】
血小板凝集阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗高脂血症剤、及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤から選択される追加の治療剤を含む、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記血小板凝集阻害剤が、チロフィバン、ジピリダモール、クロピドグレル、及びチクロピジンから選択される、請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、及びフルバスタチンから選択される、請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、
ロフェコキシブ、メロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、シミコキシブ、ジクロフェナク、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ケトプロフェン、ピロキシカム、及びＬＡＳ−３４４７５から選択される、請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
標識した請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を、プロスタノイド受容体と接触させること、及び試験化合物によりその置換を測定することを含む、選択的プロスタノイド受容体リガンドのスクリーニング方法。
【請求項３３】
標識した化合物をクローン化されたヒトＥＰ３受容体と接触させること、及び試験化合物によりその置換を測定することを含む、選択的ＥＰ３リガンドの請求項３２に記載のスクリーニング方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、閉塞性動脈疾患及び関連するプロスタグランジン媒介障害の治療及び予防のためのペリ置換二環式酸の化学的属（chemical genus）に関する。
【発明の背景】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症は、人類の大多数の致死性疾患（例えば、心筋梗塞及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ））のいくつかの基盤となる病理である。ＰＡＯＤは、四肢大動脈及び中動脈、特に下肢大動脈のアテローム性動脈硬化症を代表し、大動脈及び腸骨動脈を含む。それは、多くの場合、冠動脈疾患及び脳血管疾患と共存する。ＰＡＯＤを有する人々は、心筋梗塞や脳卒中などの他の血管イベントのリスクが増大する［Ｗａｔｅｒｓ，ＲＥ，Ｔｅｒｊｕｎｇ  ＲＬ，Ｐｅｔｅｒｓ  ＫＧ  ＆  Ａｎｎｅｘ  ＢＨ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４；Ｏｕｒｉｅｌ  Ｋ．Ｌａｎｃｅｔ，２００１，２５８：１２５７−６４；Ｋｒｏｇｅｒ，Ｋ．Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，２００４，５５：１３５−１３８］。臨床的に重大な病変部は、末梢血管を次第に狭くし、休息により通常軽減する歩行時の痛み（跛行）、虚血性潰瘍、壊疽、及び時には手足の切断の原因となることがある。医薬による治療は一般に効果が無いが、バイパス形成手術又は病変部を人工移植若しくは静脈移植で置き換える手術は、少なくとも再狭窄になるまでは、末梢血流を改善する［Ｈａｕｓｔｅｉｎ，Ｋ．Ｏ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，３５：２６６（１９９７）］。最近、ヒトの遺伝子連鎖研究により、プロスタグランジンＥ２受容体サブタイプ３（ＥＰ３として知られる）をコードするＰＴＧＥＲ３遺伝子のＤＮＡ変異体が、ＰＡＯＤになっている個人のリスクを増大することが発見されている（米国出願公開２００３／０１５７５９９参照）。従って、ＥＰ３受容体に結合するプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）アンタゴニストは、ＰＡＯＤのための有効な治療又は予防を提供することができる。
【０００３】
多様な細胞外刺激に応答して、シクロオキシゲナーゼ及びシンターゼの連続的作用によって、アラキドン酸からプロスタグランジン類が速やかに生成される。プロスタグランジン類はそれらの合成部位のごく近傍で作用を及ぼす。これまで、８種類のプロスタノイド受容体がクローニングされ、特徴づけられている。これらの受容体は、増大しつつあるＧタンパク質共役型受容体クラスの構成員である。ＰＧＥ２は、優先的にＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、及びＥＰ４受容体に結合する。ＰＧＤ２はＤＰ及びＦＰ受容体に、ＰＧＦ２αはＦＰ及びＥＰ３受容体に、ＰＧＩ２はＩＰ受容体に、そしてＴＸＡ２はＴＰ受容体に優先的に結合する。ＥＰ３受容体に結合するＰＧＥ２は、イオン輸送の調節、胃腸管の平滑筋収縮、酸分泌、受精及び着床における子宮収縮、発熱並びに感覚過敏において重要な役割を果たすことが見出されている。ＥＰ３受容体は、多くの器官（例えば、腎臓、胃腸管、子宮及び脳）で検出されている。心臓血管系において、ＥＰ３は、血管内皮細胞及び平滑筋によって発現され、少なくとも４種のＥＰ３イソ型がヒトの血小板に発現される［Ｐａｕｌ，Ｂ．Ｚ．，Ｂ．Ａｓｈｂｙ，ａｎｄ  Ｓ．Ｂ．Ｓｈｅｔｈ，Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ＩＰ  ａｎｄ  ＥＰ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９８．１０２（５）：ｐ．１２０４−１１］。
【０００４】
プロスタノイドは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲｓ）のスーパーファミリーに属する特異的膜受容体を介して作用するが、血小板機能調節を含む血管ホメオスタシスにおいて本質的役割を有している。プロスタノイドのうちで、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）は、血小板凝集の強力な刺激物質であり、一方プロスタグランジン（ＰＧ）Ｉ２は、その活性化を阻害する。それに対して、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、低濃度では血小板凝集を増強し、高濃度ではそれを阻害するという、血小板応答に二相性の効果を有することが報告されている。血小板凝集に対するＰＧＥ２の刺激効果は主に、ＰＧＥ２によって活性化される受容体の４種類のサブタイプのうちの一つであるＥＰ３受容体を介して及ぼされることが示されている。
【０００５】
動脈血管壁におけるプロスタグランジン類の局所合成は、アテローム性動脈硬化症において深い役割を果たすことがある。健康な血管壁にはＣＯＸ−１のみが存在するのに対して、アテローム硬化斑にはＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の両方が存在する［Ｓｃｈｏｎｂｅｃｋ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９９．１５５（４）：ｐ．１２８１−９１；Ｃｉｐｏｌｌｏｎｅ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅｓ  ａｓ  ａ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＰＧＥ２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｌａｑｕｅ  ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１．１０４（８）：ｐ．９２１−７］。それらの発現増大は、プロスタグランジンＥシンターゼの発現増大と一緒に、前記ＰＧＥ２産生増大を説明することができる。低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ−Ｒ）を欠く遺伝子組み換えマウスにおいて、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるロフェコキシブを用いる治療により、ＰＧＥ２及び他のプロスタグランジン類の産生を減少させることによって、アテローム硬化斑形成を減少させることができる［Ｂｕｒｌｅｉｇｈ  ＭＥ，Ｂａｂａｅｖ  ＶＲ，Ｏａｔｅｓ  ＪＡ，Ｈａｒｒｉｓ  ＲＣ，Ｇａｕｔａｍ  Ｓ，Ｒｉｅｎｄｅａｕ  Ｄ，Ｍａｒｎｅｔｔ  ＬＪ，Ｍｏｒｒｏｗ  ＪＤ，Ｆａｚｉｏ  Ｓ，Ｌｉｎｔｏｎ  ＭＦ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｅａｒｌｙ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＬＤＬ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００２  Ａｐｒ  １６；１０５（１５）：１８１６−２３］。
【０００６】
アテローム硬化斑の内部において、血管平滑筋細胞がＥＰ３受容体を発現することが示されており、ＰＧＥ２がアテローム硬化斑形成の目印である血管平滑筋細胞の増殖及び遊走を促進する［Ｂｌｉｎｄｔ  Ｒ，Ｂｏｓｓｅｒｈｏｆｆ  ＡＫ，ｖｏｍ  Ｄａｈｌ  Ｊ，Ｈａｎｒａｔｈ  Ｐ，Ｓｃｈｒｏｒ  Ｋ，Ｈｏｈｌｆｅｌｄ  Ｔ，Ｍｅｙｅｒ−Ｋｉｒｃｈｒａｔｈ  Ｊ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＰ  ａｎｄ  ＥＰ（３）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｌｔｅｒｓ  ｃＡＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２Ｍａｙ２４；４４４（１−２）：３１−７］。従って、慢性的に炎症を起こした血管が十分な量のＰＧＥ２を産生し、血管平滑筋細胞（アテローム硬化性病変部形成に寄与する）及び血小板（血栓症に寄与する）のＥＰ３受容体を活性化することはもっともらしく思われる。局所的に産生されるＰＧＥ２（血小板自体、血管壁成分、及び炎症細胞からの）は、それ自体では凝集を引き起こさないかもしれない最適下限量のプロトロンビン組織因子により、プロテインキナーゼＣのプライミングを介して、血小板凝集を増強する。ＥＰ３受容体の活性化により引き起こされる細胞内イベントは、ＰＧＩ２の効果を妨害すること、及び、一次凝集因子（例えば、コラーゲン）の効果を高めることにより、血小板凝集を高めることができる。従って、ＥＰ３受容体の活性化は、アテローム性動脈硬化症に寄与し、そして、例えば、血管炎及びＰＡＯＤの病理状態において観察される血栓症のリスクに寄与する。
【０００７】
現行のＰＡＯＤ治療は、心臓血管イベント（例えば、心筋梗塞及び脳卒中）のリスク増大に焦点をあてるか又は跛行の症状軽減を与える。これらの治療はすべて血小板機能に影響する。心臓血管イベントのリスクを減少する治療は、低用量アスピリン（血管壁によるＰＧＩ２産生をなお許容しながら血小板凝集を減少させるに十分な）及び血小板アデノシン二リン酸受容体阻害剤（クロピドゲル）の阻害剤を含む。血小板アデノシン二リン酸受容体へのアデノシン二リン酸の結合は、血小板ｃＡＭＰの低下を引き起こし、結果的に血小板の活性化及び凝集を引き起こす。跛行からの症状軽減を与える治療は、細胞内ｃＡＭＰ濃度を増加するように作用するシロスタゾールなどの血小板ホスホジエステラーゼ３型阻害剤を含む。血小板アデノシン二リン酸受容体阻害剤、又は血小板ホスホジエステラーゼ３型阻害剤は、直接に又は間接に作用して血小板のｃＡＭＰ含有量を増加し、それにより、血栓形成を伴う血小板活性化及びその結果生じる凝集を阻害する。ＥＰ３に結合するＰＧＥ２は、ｃＡＭＰを減少するように作用する。従って、ＥＰ３受容体に結合するＰＧＥ２のアンタゴニストは、血小板活性化及びその結果生じる凝集を引き起こすのに必要なＰＧＥ２依存性のｃＡＭＰ減少を妨害することにより、又は遊走を刺激するのに必要なＰＧＥ２依存性の血管平滑筋細胞ｃＡＭＰ減少を妨害することにより、ＰＡＯＤにおいて治療的（therapeutic）利益を与えることが期待されよう。更に、前記アンタゴニストは、アテローム硬化斑形成を阻害又は減少することにより、疾患を緩和することができる。
【０００８】
その上、プロスタグランジン類は、例えば、痛み、リウマチ熱・インフルエンザ若しくは他のウイルス感染と関連する発熱又は炎症、風邪、腰痛及び頸痛、骨の痛み、分娩後の痛み、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ・変形性関節疾患（変形性関節症）を含む関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線及び腐食性薬品傷害を含むやけど、日焼け、外科手術及び歯科処置後の痛み、免疫及び自己免疫疾患；細胞性悪性形質転換又は転移性腫瘍増殖；糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成；月経困難症、早期分娩、喘息又は好酸球関連障害と関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮；アルツハイマー病；緑内障；骨量減少；骨粗鬆症；パジェット病；消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又は他の胃腸障害；胃腸出血；低プロトロンビン血症、血友病及び他の出血問題から選択される凝固障害；並びに腎臓疾患の様々な疾患状態に関係している。
【０００９】
プロスタノイドの循環濃度は健康な諸個人では極めて低い［ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ  ＧＡ，Ｂｒａｓｈ  ＡＲ，Ｆａｌａｒｄｅａｕ  Ｐ  ＆  Ｏａｔｅｓ  ＪＡ．ＪＣＩ  １９８１  ６８：１２４７２−１２７５］のに対して、局所のＰＧＥ２濃度は炎症状態では劇的に増加し得る。例えば、局所のＰＧＥ２産生量は、大動脈腸骨動脈閉塞性疾患においてインビトロで、３０倍を超える増加を示した［Ｒｅｉｌｌｙ  Ｊ，Ｍｉｒａｌｌｅｓ  Ｍ，Ｗｅｓｔｅｒ  Ｗ  ＆  Ｓｉｃａｒｄ  Ｇ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９９，１２６：６２４−６２８］。従って、慢性的に炎症を起こした血管が十分な量のＰＧＥ２を産生して、血小板のＥＰ３受容体を活性化することはもっともらしく思われる。この環境において、ＥＰ３受容体の活性化により引き起こされる細胞内イベントは、ＰＧＩ２の効果を妨害すること及びＡＤＰなどの一次凝集因子の効果を高めることにより、血小板凝集を高めることができる。従って、ＥＰ３受容体の活性化は、血管炎及びアテローム性動脈硬化症などの病理状態で観察される血栓症に寄与することができる。末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）は、末梢大動脈、主に大腿動脈の管腔の閉塞の結果として主に高齢者を冒すアテローム硬化性の病気であり、心筋梗塞又は脳卒中のような血管イベントのリスク増大と関連する［Ｗａｔｅｒｓ，ＲＥ，Ｔｅｒｊｕｎｇ  ＲＬ，Ｐｅｔｅｒｓ  ＫＧ  ＆  Ａｎｎｅｘ  ＢＨ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４；Ｏｕｒｉｅｌ  Ｋ．Ｌａｎｃｅｔ，２００１，２５８：１２５７−６４；Ｋｒｏｇｅｒ，Ｋ．Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，２００４，５５：１３５−１３８］。いくつかの臨床研究は、プロスタグランジン類を用いる治療がＰＡＯＤの症状を改善することを示しており［Ｒｅｉｔｅｒ  Ｍ，Ｂｕｃｅｋ  Ｒ，Ｓｔｕｍｐｆｌｅｎ  Ａ  ＆  Ｍｉｎａｒ  Ｅ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．２００４，１：ＣＤ０００９８６；Ｂａｎｄｉｅｒａ  Ｇ，Ｆｏｒｌｅｔｔａ  Ｍ，Ｄｉ  Ｐａｏｌａ  ＦＭ，Ｃｉｒｉｅｌｌｉ  Ｃ．Ｉｎｔ．Ａｎｇｉｏｌ．２００３，２２：５８−６３；Ｍａｔｓｕｉ  Ｋ，Ｉｋｅｄａ  Ｕ，Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｙ，Ｙｏｓｈｉｏｋａ  Ｔ，Ｓｈｉｍａｄａ  Ｋ．Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００３，１４５：３３０−３３３］、ＰＡＯＤとプロスタノイド受容体機能の間の関連を支持している。
【００１０】
オルト置換されたフェニルアシルスルホンアミド、及びプロスタグランジン媒介障害を治療するためのその有用性は、米国特許第６，２４２，４９３号明細書並びに２件の論文、Ｊｕｔｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．［ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９，１９７７−１９８４（２００１）］及びＧａｌｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．［ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１２，２５８３−２５８６（２００２）］に記載されている。前記の開示は参照することによりここに含まれる。
【発明の要約】
【００１１】
或る観点において、本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2008515981.tif 000003
（式中、Ａ及びＢは、一対の縮合５、６又は７員環を表す）で表される化合物に関する。縮合Ａ／Ｂ環系は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有することができ、更にハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、オキシド基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アシル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、スピロチアゾリジニル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換することができる。ａ及びｂにより表される結節点は、それぞれ残基Ｙ及びＷの結合点であり、ａ及びｂは、縮合Ａ／Ｂ環系で互いにペリ位の関係にある。ｄ及びｅにより表される結節点は、縮合Ａ／Ｂ環系におけるＡ環とＢ環の間の縮合点である。各結節点ａ、ｂ、ｄ及びｅは炭素原子又は窒素原子のいずれかであることができる。
Ｗ及びＹは、鎖に０〜８個の原子を含むリンカーである。
Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル基及び置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキル基から選択される。
【００１２】
一つの亜属（subgenus；Ｉａ）において、Ｑは、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−、−Ｎ（ＣＯＲ１）−、及び−Ｎ［ＰＯ（Ｏ−アルキル）２］−から選択され、Ｗが−ＣＦ２−である場合、Ｑは更に、−ＮＨ−であることができる。Ｒ１は、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、及びＣＦ３から選択される。もう一つの亜属（Ｉｂ）において、Ｑは−Ｏ−であり、化合物はカルボン酸である。下記のクレームは亜属（Ｉｂ）に関する。発明の名称“Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  Ｐｅｒｉ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｂｉｃｙｃｌｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ”を有する関連出願におけるクレームは、亜属Ｉａに関するものである。
【００１３】
更なる観点において、本発明は、一般式：
【化２】
2008515981.tif 000004
（式中、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、オキシド基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アシル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、スピロチアゾリジニル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基から独立に選択される）で表される化合物に関する。Ｒ３及びＲ４は、環の一方又は両方に存在することができ、つまり、Ｒ３及びＲ４の両方が６員環上の置換基であるか、又は、Ｒ３及びＲ４が５員環上の置換基であるか、又は、各々が分離環にあることができる。
Ｗは、鎖に０〜８個の原子を含むリンカーである。Ｙは、鎖に１〜８個の原子を含むリンカーである。Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル基及び置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキル基から選択される。
【００１４】
更なる観点において、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び前記化合物又は前記化合物のエステル、薬学的に許容可能な塩若しくは水和物を含む医薬製剤に関する。
【００１５】
更なる観点において、本発明はプロスタグランジン媒介疾患又は病態の治療又は予防のための方法に関する。前記方法は、ここに記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む。前記疾患又は病態は、例えば、リウマチ熱・インフルエンザ若しくは他のウイルス感染と関連する発熱又は炎症、片頭痛、風邪、月経困難症、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ・変形性関節疾患（変形性関節症）を含む関節炎、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線及び腐食性薬品傷害を含むやけど、日焼け、免疫及び自己免疫疾患、並びに、痛み（例えば、腰痛及び頸痛、骨の痛み、分娩後の痛み、頭痛、歯痛、外科手術及び歯科処置後の痛み）であることができる。中枢神経系に浸透する本発明のＥＰ３アンタゴニスト化合物は、特に痛みの治療技術に適している。
【００１６】
血小板凝集を阻害し及び局所血流を増加させる本発明の化合物は、一次血栓塞栓症、血栓症及び閉塞性血管疾患の治療に有用である。前記化合物は有利に、他の血小板凝集阻害剤と組み合わせて及びコレステロールの生合成又は取り込みの阻害剤と組み合わせて使用することができる。更に前記化合物を有利に、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と組み合わせて使用し、炎症病態を治療することもできる。
【００１７】
更に他の疾患又は病態、例えば、細胞性悪性形質転換又は転移性腫瘍増殖；糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成；月経困難症、早期分娩、喘息又は好酸球関連障害と関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮；アルツハイマー病；緑内障；骨量減少；骨粗鬆症又はパジェット病；消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又は他の胃腸障害；胃腸出血；低プロトロンビン血症、血友病及び他の出血問題から選択される凝固障害並びに腎臓疾患を治療することもできる。更に本発明の方法態様は、骨形成の促進方法、細胞保護方法及びアテローム性動脈硬化症の治療における斑（plaque）を減少する方法を含む。
【００１８】
更なる観点において、本発明は、選択的プロスタノイド受容体（特に、ＥＰ３リガンド）のためのスクリーニング方法に関する。前記スクリーニング方法はインビトロのスクリーニングであることができる。
【発明の詳細な説明】
【００１９】
前記一般式Ｉｂにより表される属の化合物は、ＥＰ３受容体のアンタゴニストである。それ故に、前記化合物は、上記のように、プロスタグランジン媒介病態（特に、閉塞性血管疾患）の治療及び予防（preventing）において有用性を有する。
【００２０】
本発明の組成物は、前記化合物の有効用量即ち医薬的有効量又は治療的有効量を含み、更に他の治療剤、例えば血小板凝集阻害剤（チロフィバン、ジピリダモール、クロピドグレル、チクロピジンなど）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチンなど）；及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤を含むことができる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗高脂血症剤の非限定例の更なるリストは米国特許第６，４９８，１５６号明細書の第５〜６欄に見出すことができる。前記米国特許明細書の開示は参照することによりここに含まれる。好ましいシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−１と比較してシクロオキシゲナーゼ−２に選択的な阻害剤である。本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、以下これらの又は他の既知のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤に限定されるものではないが、ロフェコキシブ、メロキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、シミコキシブ（cimicoxib）、ジクロフェナク、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ケトプロフェン、ピロキシカム及びＬＡＳ−３４４７５を含む。
【００２１】
本発明の方法は、組成物及び製剤に対応する。この方法は、本発明によるペリ置換された縮合Ａ／Ｂ環状化合物の治療的有効量を、治療の必要な患者に投与することを含む。更に本発明は、選択的プロスタノイド受容体アゴニスト及びアンタゴニストのスクリーニング方法も対象にしている。プロスタノイド受容体は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＩＰ及びＦＰ受容体を含む。選択的ＥＰ３リガンドは、大いに興味がある。前記リガンドに対して、この方法は、本発明の標識した化合物をクローニングしたヒトＥＰ３受容体と接触させること及び試験化合物によるその置換を測定することを含む。
【００２２】
本発明による属は、一般式Ｉｂ：
【化３】
2008515981.tif 000005
で表される化合物を含む。
【００２３】
各Ａ及びＢは独立に、５、６又は７員環を表す。縮合Ａ／Ｂ環系は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、両方の環は更に、０〜４個の置換基で置換される。適当な置換基は、ハロゲン原子、−ＯＨ、低級アルキル基、−Ｏ−低級アルキル、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、オキシド基、−ＣＮ、ニトロ基、−Ｓ−低級アルキル、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、オルトエステル基、アシル基、カルボキサミド基、低級アルキルスルホキシド基、アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、スピロチアゾリジニル基、フェノキシ基及びベンジルオキシ基を含む。縮合Ａ／Ｂ環系が窒素原子又は硫黄原子を含むことができるので、置換基は、酸化物、例えばＮ→Ｏ及びＳ→Ｏを含むことができる。３−非置換−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、３，４−ジヒドロ−２−オキソキノリン、及びヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール環系Ａ／Ｂは、本発明の請求の範囲から除かれる。より小さい属（smaller genus）は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールが環系Ａ／Ｂとして除かれることである。実施例Ａ２４以下参照から明らかであるように、定義される特定の酸化における環系のみが除かれる。ａ及びｂは、それぞれ残基Ｙ及びＷの結合点を表し、ａ及びｂは、縮合Ａ／Ｂ環系で互いにペリ位の関係にある。ｄ及びｅは、Ａ環とＢ環の間の縮合点である。
Ｗは鎖に２〜８個の原子を含むリンカーである。Ｙは、鎖に１〜８個の原子を含むリンカーである。
Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル基及び置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキル基から選択される。
【００２４】
一つの亜属において、Ａ／Ｂ環系は一対の縮合５員環である：
【化４】
2008515981.tif 000006
【００２５】
前記５／５環系の例は：
【化５】
2008515981.tif 000007
である。
【００２６】
もう一つの亜属において、Ａ／Ｂ環系は一対の縮合６員環である：
【化６】
2008515981.tif 000008
【００２７】
前記６／６環系の例は：
【化７】
2008515981.tif 000009
である。
【００２８】
もう一つの亜属において、縮合Ａ／Ｂ環系は５及び６員環の対である：
【化８】
2008515981.tif 000010
【００２９】
前記５／６環系の例は、インドール、インドリン、イサチン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾリノン、ベンゾフラン、ピロロピリミジンジオン及びインダゾールである：
【化９】
2008515981.tif 000011
【００３０】
先に示したように、環系を、例えば、３−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−２−オキソインドール：
【化１０】
2008515981.tif 000012
及び以下：
【化１１】
2008515981.tif 000013
で置換することができる。
Ｗ及びＹは、リンカーである。Ｗは、鎖に２〜８個の原子を含む。Ｙは、鎖に１〜８個の原子を含む。鎖は、分岐鎖又は置換鎖であることができるが、環状構造を組み込まない。Ｗ及びＹは、Ｃ１又はＣ２〜Ｃ８アルキル基であり、そこで１又は２個の−ＣＨ２−を、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−により置き換えることができる。共通の実施態様において、Ｗ及びＹは２原子鎖、即ちＣ２アルキル基であり、その一方又は両方の−ＣＨ２−を前記指定の基によって置き換えることができる。或る実施態様において、Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＦ２−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及び−ＮＨＣＨ２−から選択され；並びにＹは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−から選択される。左手の結合は、Ａ環又はＢ環への結合点を示す。
【００３１】
Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル基及び置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキル基から選択される。或る実施態様において、Ｍは、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基及び置換されたヘテロシクリル基から選択され、より好ましくは、フェニル基、置換されたフェニル基、ナフチル基、置換されたナフチル基、ヘテロアリール基及び置換されたヘテロアリール基から選択される。
【００３２】
単一化合物（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸は、「ｔｈｅ  Ｒａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＧｍｂＨ  ｃａｔａｌｏｇ」に有用性が無いことが開示されているようである。従って、本発明の請求の範囲から除外する。
【００３３】
本発明の化合物は、塩として与えられることを可能にする酸である。用語「薬学的に許容可能な塩」は、対イオンが薬学的に許容可能な非毒性の酸及び塩基から由来する塩を指す。本発明の化合物に適合する薬学的に許容可能な塩基付加塩は、以下に限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくられる金属塩、又は、リシン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピペリジン−１−酢酸及びモルホリン−４−酢酸）、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからつくられる有機塩を含む。化合物が塩基性の残基を含む場合、本発明の化合物に適合する薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機酸及び有機酸を含む。例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などを挙げることができる。
《定義》
【００３４】
本明細書の全体にわたり、用語及び置換基はその定義を保持する。
【００３５】
アルキル基は、直鎖状、分岐状、及び、特に指定されない限り、環状炭化水素構造及びそれらの組み合わせを含むことを意味する。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などを挙げることができる。好ましいアルキル基及びアルキレン基は、Ｃ２０以下のアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、炭素原子３〜８個の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ノルボルニル基、アダマンチル基などを挙げることができる。
【００３６】
Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びそれらの組み合わせを含む。例としては、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基を挙げることができる。
【００３７】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合する炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造及びそれらの組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを挙げることができる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００３８】
オキサアルキル基は、1個以上の炭素原子（及びそれに付属する水素原子）を酸素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基、３，６，９−トリオキサデシル基などを挙げることができる。用語「オキサアルキル基」は、それが技術的に理解されているとおりの意味である［Ｎａｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，¶１９６参照。但し¶１２７（ａ）の限定無し］。即ち化合物中の酸素原子がその隣接する原子に単結合で結合（エーテル結合を形成）している化合物を指す。同様に、チアアルキル基及びアザアルキル基は、１個以上の炭素原子をそれぞれ硫黄原子又は窒素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチル基及びメチルチオプロピル基を挙げることができる。置換基を指す用語「オキソ基」は、二重結合した酸素原子（カルボニル基）を意味する。従って、例えば、除外された「オキソ」環系は次のようである：
【化１２】
2008515981.tif 000014
【００３９】
アシル基は、親構造にカルボニル官能基を介して結合する炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族並びにそれらの組み合わせの基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えることができる。例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。低級アシル基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００４０】
アリール基及びヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む５又は６員の芳香環基または複素芳香環基；Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む二環式９又は１０員の芳香環系基又は複素芳香環系基；あるいは、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む三環式１３又は１４員の芳香環系基又は複素芳香環系基を意味する。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを挙げることができ、そして、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを挙げることができる。
【００４１】
アリールアルキル基は、アリール環に結合するアルキル残基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基などである。
【００４２】
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基などは、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基の各残基における３個までのＨ原子を、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基ともいう）、カルボキサミド基（アルキルアミノカルボニル基ともいう）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。下記クレームにおいて、メチレンジオキシ基およびエチレンジオキシ基は、置換基として言及される。メチレンジオキシ基が環上の隣接炭素原子に結合するのに対して、エチレンジオキシ基は環上の隣接炭素原子又は同じ炭素原子のいずれかに結合することができ、後者の場合スピロチアゾリジニル基に類似のスピロジオキソール（ケタール）基を形成することができる。
【００４３】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００４４】
用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性になる化合物を指す。インビボでの活性化は、化学的作用により又は酵素の仲介により実現することができる。胃腸管における微生物叢もインビボでの活性化に寄与できる。
【００４５】
可変構造要素の特性記述において、Ａ及びＢが一対の縮合５、６又は７員環を表すこと並びに縮合Ａ／Ｂ環系が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有できることが述べられている。これらの環が完全に飽和した状態から芳香族の状態まで多様な不飽和度を示すことができるということを意味している。芳香族環及び部分的に不飽和な環が好ましい。
【００４６】
本発明の化合物が放射能標識した形態で存在できること、即ち、前記化合物が通常天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を含有する１個以上の原子を含有することができるということは認識されるであろう。水素原子、炭素原子、リン原子、フッ素原子、及び塩素原子の放射性同位体は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを含む。これらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する化合物は本発明の範囲内にある。トリチウム（即ち３Ｈ）、及び炭素１４（即ち１４Ｃ）放射性同位体は、その製造容易性及び検出可能性のため特に好ましい。放射能標識した本発明の一般式Ｉａで表される化合物並びにそれらのプロドラッグは、一般に当業者によく知られた方法によって製造することができる。好都合なことに、前記放射能標識化合物は、放射能標識していない試薬の代わりに容易に入手可能な放射能標識した試薬を用いて、実施例及び反応工程式で開示した手順を実施することにより製造することができる。
【００４７】
当業者なら理解されるであろうが、ここに使用する「化合物」という記述は、塩、溶媒和物、共結晶、及びその化合物の包接錯体を含むことを意味する。
【００４８】
用語「溶媒和物」は、固体状態にある一般式Ｉの化合物であって、そこで適当な溶媒分子が結晶格子に組み込まれている化合物を指す。治療的投与に適した溶媒は、投与用量において生理学的に許容可能なものである。治療的投与に適した溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒のとき、溶媒和物は水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和物は化合物を適当な溶媒に溶解し、冷却して又は反溶媒（antisolvent）を用いて溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的には周囲条件下に乾燥されるか又は共沸される。共結晶は、２種以上の別個の分子を組み合わせて独自の結晶形態をつくるようにアレンジしたものであり、その物理的特性はそれの純粋な諸成分の特性とは異なるものである。薬学的共結晶は近年、例えば、イトラコナゾール［Ｒｅｍｎａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，８４５６−８４５７（２００３）参照］及びフルオキセチンの薬物の溶解性、製剤及び生体利用率を改良するために重要な興味の対象になってきている。包摂錯体はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９ｔｈＥｄ．（１９９５）ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐａｇｅ１７６−１７７に記載されている。最も一般的に用いられる包摂錯体は、シクロデキストリンとの包摂錯体であり、米国特許第５，３２４，７１８号及び第５，４７２，９５４号明細書に記載のように、添加剤及びポリマー（類）の添加の有無を含めて、天然及び合成のすべてのシクロデキストリン錯体が特にクレームの範囲内に包含される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ並びに‘７１８及び９５４号特許明細書の開示は、参照することによりここに含まれる。
【００４９】
用語「治療（treating）又は予防（preventing）の方法」は、脂質障害と関連する諸症状及び／又は諸影響の改善（amelioration）、予防（prevention）又は軽減（relief）を意味する。ここに使用する用語「予防」は、急性症状の発現を未然に防ぐため又は緩和するために事前に医薬を投与することを指す。医学技術の当業者（本発明の方法クレームが向けられている）は、用語「予防する」が絶対的用語でないことを認識している。医学技術においては、病態の可能性又は重症度を実質的に少なくするために薬物の予防的（prophylactic）投与を指すことが理解されており、これが出願人のクレームにおいて意図する意味である。本明細書中に使用する、患者の「治療」への言及は、予防（prophylaxis）を含むことを意味している。本明細書の全体にわたり、様々な引用文献に言及している。これらの刊行物の開示はその全体が、あたかもここに書いたかのように、参照することによりここに含まれる。
【００５０】
用語「哺乳動物」は、その辞書的意味で使用される。ヒトは哺乳動物の群に含まれ、ヒトは治療方法の好ましい対象である。
【００５１】
ここに記載する化合物は、不斉中心を含むことができるので、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じさせることができる。それぞれのキラル中心は、絶対立体化学の用語で（Ｒ）−又は（Ｓ）−と定義することができる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造することができるし、又は従来技術を用いて分割することができる。ここに記載する化合物が、オレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合で他に特に指定されない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。同じように、すべての互変異性体が含まれることも意味する。
【００５２】
ここに使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物つまり鏡像異性体的に純粋な化合物の図式的表現は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）から引き出している。楔形の実線及び破線は、キラルな元素の絶対配置を示すために使用され；波線及び単一の細線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；楔形の輪郭線及び点線又は破線は不定の絶対配置の鏡像異性体的に純粋な化合物を示す。従って、式ＩＩは、純粋な鏡像異性体並びにラセミ混合物及び両鏡像異性体のいずれかの中間にある混合物を包含することを意味する：
【化１３】
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一方、式ＩＩＩは、その構造の純粋な鏡像異性体のいずれかを包含することを意味する：
【化１４】
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そして式ＩＶは、純粋な、単一の、特定の（Ｓ）−鏡像異性体を表す：
【化１５】
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【００５３】
本明細書中の任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜のためにのみ選択され、明示的に述べない場合は、特定の立体配置を示すことを意味しない。従って、上で任意にＥとして描いた炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ、又はいずれかの割合の二者の混合物であることができる。
【００５４】
「保護」、「脱保護」及び「保護した」官能基に関する用語は、本明細書中の至る所に出現する。前記用語は、当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含む工程の文脈において使用される。その文脈において、保護基は、保護しないと反応してしまいその反応が望ましくないような工程段階において、官能基をマスクするために使用する。保護基は、その段階での反応を防ぐ、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去つまり「脱保護」は、その反応（つまり、官能基が妨害となる反応）の完結後に行なわれる。従って、本発明の工程におけるように一続きの試薬を指定する場合、当業者は「保護基」としてふさわしい基を容易に想定することができる。その目的にふさわしい基は、化学のその分野の標準的教科書、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］において議論されている。前記教科書は参照することによりここに含まれる。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  １，２−ａｎｄ  １，３−Ｄｉｏｌｓ”（１０〜８６頁）に特別の注意が引かれる。
【００５５】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ及びＭｓという略語は、それぞれメチル基、エチル基、フェニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トルエンスルホニル基及びメタンスルホニル基を表す。有機化学者（即ち当業者）により使用される略語の包括的なリストはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。“Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ”という表題の表に典型的に与えられているリストは、参照することによりここに含まれる。或る実施態様によると、１〜３個の置換基があり、そして、それらは、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メタンスルホニル基、メチレンジオキシ基、及びエチレンジオキシ基から独立に選択される。例えば、以下の表１における化合物Ａ３８では、塩素原子及びフッ素原子の２つの置換基がある。
【００５６】
一般式Ｉｂで表される化合物をそのまま化学物質として投与することは可能であるが、それらを医薬組成物として与えるのが好ましい。更なる観点によれば、本発明は、一般式Ｉｂで表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体、及び、場合により、１種以上の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（類）は、他の製剤成分と適合性がよくその受容者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【００５７】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤を含む。もっとも適した経路は、受容者の病態と障害によって決めることができる。製剤は、単位投与形態で便利に提供することができ、薬学の技術においてよく知られている方法のいずれかで調製することができる。すべての方法は、一般式Ｉｂの化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（「活性成分」）を、１種以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、均等に十分に配合し、次いで、必要な場合に、その生成物を望ましい製剤に成形することにより調製される。
【００５８】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々あらかじめ決めた量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤（微粉化散剤及びナノ粒子状散剤を含む）若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として；又は水中油型の液体乳剤若しくは油中水型の液体乳剤として提供することができる。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤又はパスタ剤として提供することができる。
【００５９】
錠剤は、場合により、１種以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤のような流動性の形態にある活性成分を、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合し、適当な機械の中で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合により、コーティングしたり印をつけたりすることができ、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化することができる。
【００６０】
医薬組成物は「薬学的に許容可能な不活性担体」を含むことができ、この表現は、デンプン、ポリオール、顆粒化剤、微結晶セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む１種以上の不活性賦形剤を含むことを意味する。必要に応じて、開示した組成物の投薬錠剤は、標準的な水性又は非水性手法によりコーティングすることができる。「薬学的に許容可能な担体」は、制御放出手段も包含する。
【００６１】
本発明の組成物はまた更に、場合により、他の治療成分、アンチケーキング剤、保存剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、乾燥剤、可塑剤、染料等を含むこともできる。もちろん、前記任意の成分はいずれも、製剤の安定性を保証するために本発明の化合物と適合性がよくなければならない。
【００６２】
成人に対する用量範囲は、一般に０．１μｇ〜１０ｇ／日である。錠剤又は個別単位で供給される他の体裁の形態は、そのような用量で、又は例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常およそ１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む複数の個別単位として、有効な量の本発明の化合物を含むことができる。患者に投与される化合物の正確な量は、付き添う医師の責任であろう。しかしながら、採用する用量は、患者の年齢及び性、治療される正確な障害、及びその重症度を含む多数の因子に依存するであろう。投与頻度は個々の化合物及び投与形態の製剤の薬力学に依存するであろう。そしてそれは技術的によく知られた方法（例えば、制御又は持続放出錠剤、腸溶コーティングなど）により最適化することができる。
【００６３】
併用療法は、それぞれ別々に製剤化して投与する２種以上の薬剤を投与することにより、又は２種以上の薬剤を単一製剤にして投与することにより達成できる。他の組み合わせもまた、併用療法に包含される。例えば、２種の薬剤を一緒に製剤化して、第３の薬剤を含む別の製剤と併せて投与することができる。併用療法において２種以上の薬剤を同時に投与することができるが、必要というわけではない。
【００６４】
発明の代表的な化合物を合成した。それらの構造を以下の表１に示す。表１にある全実施例を合成し、キャラクタリゼーションし、ＥＰ３受容体結合について試験した。
【表１】
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【００６５】
本発明の化合物を、Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．［Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４７３，２８５−２９３（２０００）］の方法に従い、プロスタノイドＥＰ３受容体への結合についてアッセイを行なった。図表１は第２列に活性を示す。ＩＣ５０＜１μＭを有する化合物を＋＋＋で示し；ＩＣ５０  １〜１０μＭを有する化合物を＋＋で示し；及びＩＣ５０＞１０μＭを有する化合物を＋で示す。
【００６６】
本発明の化合物を得るためのプロセスを以下に示す。一般に、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、例えば下記のような一般的な反応工程式で説明される方法か、又は、その修正方法により調製することができる。これらの反応において、それ自体既知であるがここに言及していない変形方法を使用することも可能である。
【００６７】
一般に、反応工程式１〜１４に示すように、一般式Ｉで表される化合物は、適当に官能化され置換されたビシクロ核から調製することができる。特に、結節点“ａ”が窒素原子である場合、最初にビシクロ核Ｇ１の結節点“ｂ”の炭素原子を官能化して（反応工程式１ではハロゲン原子である）、パラジウムを介したＨｅｃｋカップリング反応により炭素に結合したエステル（Ｇ２）を得ることができる。さもなければ、結節点ｂ＝Ｃにおける結合は、反応工程式２に示すようにヘテロ原子（Ｇ５）を介して官能化することができる。次いで、中間体Ｇ２及びＧ５を、結節点“ａ”（ビシクロ核の窒素原子）で官能化して、ペリ位に置換されたエステルＧ３及びＧ６を得ることができる。エステルの加水分解によって、一般式Ｉに包含されるカルボン酸（Ｇ４又はＧ７）が提供される。
【００６８】
発明の代表的な化合物を合成した。それらの構造を以下の表１に示す。表１にある全実施例を合成し、キャラクタリゼーションし、ＥＰ３受容体結合について試験した。
【００６９】
本発明の化合物を、Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．［Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４７３，２８５−２９３（２０００）］の方法に従い、プロスタノイドＥＰ３受容体への結合についてアッセイを行なった。図表１は第２列に活性を示す。ＩＣ５０＜１μＭを有する化合物を＋＋＋で示し；ＩＣ５０  １〜１０μＭを有する化合物を＋＋で示し；及びＩＣ５０＞１０μＭを有する化合物を＋で示す。
《図表１》
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【００７０】
本発明の化合物を得るためのプロセスを以下に示す。一般に、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、例えば下記のような一般的な反応工程式で説明される方法か、又は、その修正方法により調製することができる。これらの反応において、それ自体既知であるがここに言及していない変形方法を使用することも可能である。
【００７１】
一般に、反応工程式１〜１４に示すように、一般式Ｉで表される化合物は、適当に官能化され置換されたビシクロ核から調製することができる。特に、結節点“ａ”が窒素原子である場合、最初にビシクロ核Ｇ１の結節点“ｂ”の炭素原子を官能化して（反応工程式１ではハロゲン原子である）、パラジウムを介したＨｅｃｋカップリング反応により炭素に結合したエステル（Ｇ２）を得ることができる。さもなければ、結節点ｂ＝Ｃにおける結合は、反応工程式２に示すようにヘテロ原子（Ｇ５）を介して官能化することができる。次いで、中間体Ｇ２及びＧ５を、結節点“ａ”（ビシクロ核の窒素原子）で官能化して、ペリ位に置換されたエステルＧ３及びＧ６を得ることができる。エステルの加水分解によって、一般式Ｉに包含されるカルボン酸（Ｇ４又はＧ７）が提供される。
【化１６】
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【化１７】
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【００７２】
結節点“ｂ”の炭素原子がエステル又はニトリル官能基を有する場合、反応工程式３及び４のように、相当するアルコール又はアミンＧ８が還元により生じる。前記アルコール又はアミンを、そのあとアルキル化、アシル化又はイソシアネートと反応させることにより、ペリ置換二環式中間体Ｇ９を得ることができ、それを今度は、Ｇ１０に描くような一般式Ｉで表される化合物（式中、リンカーは多様なつなぎ鎖を含有する）に転化することができる。あるいは、アミンＧ８を、カルボキシレートエステルを有する環状（飽和又はアリール／ヘテロアリール）イソシアネートと反応させて、Ｇ１１（反応工程式４）のように、二環式核とアシルスルホンアミド官能基とを隔てる比較的剛性の環状リンカーを得ることができる。同様にして、二環式核Ｇ１の炭素原子が直接に窒素原子（例えばニトロ基／アミン基、Ｇ１３／Ｇ１４）を有する誘導体は、反応工程式５に示すように、カルボン酸Ｇ１６に対するスペーサとして、相当するアミド又は尿素を与える。
【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【００７３】
結節点“ａ”及び“ｂ”が両方とも炭素原子である二環式核は、Ｇ１７のような出発物質から得ることができる。Ｂｕｃｈｗａｌｄ化学反応によってパラジウム触媒によるエーテル又はアミン形成を経由して、炭素原子を有するハロゲン原子を官能化した後に、求電子反応によってアシル基又はホルミル基を導入して、ペリ位を官能化した重要中間体Ｇ１８を得る。後者の反応は、二環式核の環（ｂ）が電子過剰である場合、特に適用可能である。Ｗｉｔｔｉｇ試薬によるケトン又はアルデヒドの反応は、望ましいオレフィンに結合したエステルを生じる。必要に応じて前記エステルを還元して、相当する飽和リンカーを得ることができる。あるいは、ケトン又はアルデヒドを適当なエノレート（又はホモエノレートでさえも）と反応させて、リンカー部分に付加的官能基（例えば、Ｙ４＝ＯＨ）を得て、Ｇ２０を得ることができる。官能基Ｙ４を更に誘導体化又は脱離して、オレフィン結合を得ることができる。加えて、Ｇ１９のベンジル型アルコールをハロゲン化物（例えば、Ｂｒ）に転化して、それにより、ベンジル型ハロゲン化物をＨｅｃｋカップリング反応により転化するか、又は、代わりにＩＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲと反応させるかして［Ｈｉｇｕｃｈｉ  Ｋ．ｅｔ．Ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３  ３７０４−３７０４］、生成物Ｇ２２を得ることができる。アルデヒド／ケトンＧ１８をホモエノレートと反応させて、エステルＧ２０を得る。そのあとにＧ２０又はＧ２２を加水分解して、それぞれ、生成物Ｇ２１及びＧ２３を得る。
【化２１】
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【００７４】
高度に反応性／求電子性である二環式核の追加例であって、ヘテロ原子に結合した官能基が、両方とも炭素原子に結合したペリ位の官能基へのアクセスを可能にする例を、反応工程式７及び８に示す。これらの合成経路は、様々なリンカーを含有するフラグメントのアシル基部分を導入する方法を提供する。これらの化学反応は、硫黄原子に結合したアリール基及びヘテロアリール基の導入を可能にし、その上、硫黄原子の酸化状態の調整を可能にし、それにより、Ｇ２８及びＧ３３で表される類縁化合物へのアクセスが可能になる。あるいは、ケトンＧ３４を用いて、Ｇ２８／Ｇ３３に関連する化合物を製造することができ、それにより、ベンゾフラン及びベンゾチオフェンのような核Ｇ３７へのアクセスが可能になる。
【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【００７５】
上記に概説した合成経路は本質的にすべて、一般式Ｉで表される化合物を得るために適切に誘導体化される、二環式核を利用するものである。以下の化学反応は、二環式核の構成部分として少なくとも１つのペリ位のフラグメントの導入を可能にする。反応工程式１２にある化学反応は、３成分縮合反応を含み、その場合、α，γ−ジケトエステル（Ｇ３９）がアルデヒド及び第一級アミンと反応して、単環式生成物Ｇ４０を生じる。生成物Ｇ４０は、例えばヒドラジン（又は一置換ヒドラジン）と反応して、ペリ置換二環式核（この場合、Ｇ４１に示されるように、５−５環系）を与え、これが次いで結局、類縁化合物Ｇ４２になる。
【化２５】
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【００７６】
二環式核の形成を含む化学反応のその他の例は、ベンズイミダゾールベースの核を与える反応工程式１１及び１２で概説される。ペリ置換系を製造するために、Ｇ４４〜Ｇ４５の工程で、Ｒ１基を位置特異的に導入し、そのあとに閉環して、望ましいペリ置換誘導体Ｇ４６を得る。反応工程式１２において、望ましい位置特異的Ｒ１基の導入は、ＯからＮへのアシル基移動に続くアミドの第二級アミンへの還元によって達成される。この場合、閉環もまた、Ｇ５４のように、望ましいペリ置換基を与える。
【化２６】
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【化２７】
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【００７７】
望ましいペリ位官能基を有する二環式核形成に関する化学反応のもう一つの例を反応工程式１３に示す。ここで、環状配置γ−ケト酸Ｇ５９とアミンとの熱環化反応が、所要の二環式中間体Ｇ６０を与える。臭素化後の例えばＨｅｃｋ反応は、望ましいペリ二環式誘導体Ｇ６２を与え、これが更にエステル脱保護化（ester deprotection）して、化合物Ｇ６３を与える。この化学反応は、本質的に非芳香族環系の合成を可能にし、更に、（ａ）環が５員環である、二環式環系の形成を与える。（ａ）環は環化反応間で生じるが、（ｂ）環のサイズが合成の最初の工程で環状ケトンを用いて制御され、こうして“５−Ｎ”二環式系の形成が可能になる。サイズに加えて、環状ケトンにおけるヘテロ原子の存在及び置換基が、柔軟性をも与える。更に、第三級基の種類を変えることもでき、これを環状ケトンの工程で導入し、その位置化学を支配して著しい制御が可能になる。Ｘ５／Ｘ６の位置はヘテロ原子であることができ、及び／又はなお追加の置換基を含有することができる。
【化２８】
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【００７８】
求電子反応によりアシルフラグメント（Ｒ２を有する）の導入を可能にする例を反応工程式１４に示す。これはＧ６６及びＧ６７で表される類縁化合物の調製を導く。Ｇ９０及びＧ９１に存在するベンジル型カルボニル基は、更に、例えばアルコール又はＣＨ２への還元、オキシム、イミン若しくはヒドラジド、ケタールなどの形成などにより誘導体化することができる。後期の還元は更に、放射能標識した炭素原子（１４Ｃ）又はトリチウム（３Ｈ）を導入することを可能にして、多様なインビトロ及び又はインビボ研究用の類縁化合物を与える。
【化２９】
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【００７９】
反応工程式１５に示されるように、ヘキサフルオロイソプロパノールフラグメント（ｎ＝０又はより多くのスペーサを有する）を含有する化合物Ｇ７０を、ハロゲン化物Ｇ６８から得ることができる。あるいは、２−ビニルヘキサフルオロイソプロパノールを用いてＨｅｃｋカップリングを介して、２つのカーボンスペーサを有する化合物を調製し、Ｇ７１を与える。インドール窒素原子での基を、ヘキサフルオロイソプロパノールフラグメントの導入の前か、又は、その後のいずれかに導入することができる。
【化３０】
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【００８０】
最後に、いくつかの適当に官能化した二環式核は市販品として入手可能であるか、又は、その合成法が公表された文献に記載されているか若しくは当業者により推測することができるかいずれかである。これらのうちのいくつかの例は、具体的な実施例の一部として記載される。これらのいくつかを以下に要約する。
【００８１】
結節点の一つが窒素原子である二環式系に対して、インドール誘導体は、容易にアクセス可能な有用な核として役立つ。４−ブロモ及び４−ヒドロキシインドールは、市販品として入手可能である。７位を置換されたインドール（例えば、７−ＣＯ２Ｒ、７−アルコキシ、７−ベンジルオキシなど）は、適当に置換された２−ニトロトルエンから、Ｂａｔｃｈｏ−Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ化学反応により製造することができる（Ｏｒｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏ，Ｖｏｌ．７）。このアプローチは、官能基操作により、７−Ｍｅ、７−ＣＨＯ、７−ＣＮ、及び７−ＯＨインドールへのアクセスをも与える。あるいは、７−ハロインドールは、２−ハロアニリンから、Ｂａｒｔｏｌｉ化学反応（Ｂａｒｔｏｌｉ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８９，３０，２１２９−２１３２）によりアクセス可能である。更に様々な７−置換インドールを、Ｓｎｉｅｃｋｕｓの手順［ＳｎｉｅｃｋｕｓＶ．ｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，１８９９−１９０２］に従って、オルトメタル化（directed ortho metalation）によるインドールの選択的官能化によって調製することもできる。これらの多様なアプローチは、他の置換インドール誘導体へのアクセスをも与える。［６：６］ベースの核である８−ヒドロキシテトラヒドロキノリンは、市販品として入手可能な８−ヒドロキシキノリンから還元により得ることができる。８−ＯＨ−１Ｈ−キノリン−２−オン。２，６−ジヒドロキシアニリン又は関連複素環は、５−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、５−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、二環式誘導体に変換することができる。様々なアニリンを、文献の手順を用いてイサチン類縁化合物に変換することができ、これらの例は、以下の具体的な実施例の項に記載される。一連の［５：５］ビシクロ核（例えば、イミダゾチアゾール及びピロロピラゾロン）の合成は、具体的な実施例に記載される。［６：５］ビシクロ核の多様な群はまた、核の合成の文献、例えばイミダゾピリジン及びイミダゾピリミジン［Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  Ａ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．ＪＯＣ  ２００３，６８，４９３５−３７］、ピロロピリミド（pyrrolopyrimides）［Ｎｏｒｍａｎ  Ｍ．ｅｔ．ａｌ．ＪＭＣ  ２０００，４３，４２８８−４３１２］に類似の方法で得ることもできる。次いで、これらの様々なビシクロ核を誘導体化して、一般式で表される類縁化合物を得ることができる。
【００８２】
全体として、前記化学反応の範囲は、効力のあるプロスタノイドアンタゴニスト／アゴニストの製造を可能にする。この化学反応は、核構造の操作と最適官能基の導入を可能にし、望ましい疎水性／親水性バランスを与える；それは、望ましい位相学での、水素結合ドナー及びアクセプターの導入を可能にし；そして、それは、望ましい医薬特性及びＡＤＭＥ特性（例えば、膜透過性、低血漿タンパク質結合、望ましい代謝プロフィールなど）を達成するのに適した望ましい物理的特性の調整を可能にする。生理化学的特性を調整する能力は、経口生体利用率に適した製剤を可能にし、それが今度は、望ましい薬理学的応答を達成するために哺乳動物に投与する投与量のサイズと頻度とを支配する制御を可能にする。代謝プロフィールを調整する能力は、薬物−薬物相互作用の可能性を最小限に抑えることを可能にする。従って、本発明の範囲は、研究のための有用なツールである適切なアイソザイム選択性を有する効力のあるプロスタノイドアンタゴニストの製造を提供するだけでなく、治療において価値のある化合物をも提供するものである。
【００８３】
以下の具体的非限定的な実施例は、本発明の例証となる。
【００８４】
《実施例１：Ａ２５の調製》
２−フルオロ−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル（Ｋ−１）。磁性撹拌棒入りの２０ｍＬバイアルに水素化ナトリウム（１０３．７ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加え、続いて無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えると、ガスの発生を見た。この撹拌反応混合液に２−ナフト−ル（６２３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を５分間にわたり固体として少しずつ加えた。混合物は室温にて３分間撹拌し、次に２、６−ジフルオロベンゾニトリル（６０１ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を一度に加えた。反応物は１００℃の油浴で合計２時間加熱した後、室温まで冷やした。反応物は水で希釈し（１５ｍＬ）、得られた混合物はＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物はに水で洗浄し（３ｘ２０ｍＬ）乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、して濃縮し、その結果後の段階に十分使用できるだけの純度（２−ナフト−ルに含まれた状態で）を持つ褐色固体（１．２１６ｇ）であるＫ−１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【００８５】
１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イルアミン（Ｋ−２）。Ｋ−１（９６６ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）と磁性撹拌棒を入れた２０ｍＬのバイアルに無水Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を加え、この混合液を溶液になるまで撹拌した。メチル・ヒドラジン（３９０μＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに栓をした後、反応混合物を１２０℃の油浴に置いてこの温度で一夜撹拌した。反応混合物はさらに３時間１３０℃で加熱した。冷却した反応混合液は水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機物を水洗（３ｘ１５ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した後に濃縮した結果、１．０３ｇの黄褐色の固体が得られた。この残渣はＣＨ２Ｃｌ２ついで９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いたシリカゲル（１２０ｇ）のフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製し、その結果７７０ｍｇのＫ−２が、灰色がかった白色固体として得られた。この物質は以後の反応に用いるための十分な純度を持っていると考えられた。１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳ。
【００８６】
［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル（Ｋ−３）。磁性撹拌棒を入れた５ｍＬのバイアルにＫ−２（１４７ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、アセトン（１ｍＬ）、メチル・ブロモ酢酸（０．０５３ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は一夜室温にて撹拌し、その後６０℃の油浴にてさらに２４時間加熱した。溶媒を蒸発させた後に、残渣は９：１のＣＨ２Ｃｌ２／アセトンに懸濁し、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／アセトンを溶出液に用いてフラッシュ・シリカゲル（１０ｇ）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−にかけた。求める化合物を含む分画は一緒にして濃縮し、次の段階に使用可能な純度を持つ９６ｍｇのＫ−３を得ることができた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【００８７】
［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イルアミノ］−酢酸（Ａ２５）Ｋ−３（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬの丸底・一頚フラスコに、１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。この撹拌懸濁液に１５％のＮａＯＨ水溶液（０．１３３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は一夜室温にて撹拌した。この反応混合物は真空ラインで濃縮し、得られた固体は水（２ｍＬ）に懸濁し、ｐＨが１−２に達するまで（リトマス紙）１Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物は室温にて３０分間撹拌した後に、濾過した。得られた固体を乾燥した結果６５ｍｇ（７５％）のＡ２５が、灰色がかった白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（８６％）（ＥＳＩ＋）計算値ｆｏｒ  ３４７．４；実測値：３４８．７（Ｍ＋１）．
【００８８】
《実施例２：Ａ２６の調製》
４−ヨ−ド−１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イルアミン（Ｋ−４）。５０ｍＬの圧力容器に２−フルオロ−６−インドベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を加えた。この撹拌溶液にメチルヒドラジン（１３９μＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、密封した容器は８０℃で２時間加熱した後に、１２０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物は水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。一緒に合わせた有機抽出物は水洗、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。得られた半固体はヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）と一緒に摩砕し、得られた固体は濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄後乾燥した。この操作により１４９ｍｇの淡褐色の固体が得られた。前記の洗浄水をＥｔＯＡｃで抽出することでさらに３２７ｍｇの生成物が得られた。全体としてＫ−４の全収量は４７６ｍｇ（８５％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳ。
【００８９】
ナフタレン−２−カルボン酸（４−ヨ−ド−１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル）−アミド（Ｋ−５）。オ−ブン乾燥した２５ｍＬの三頚・丸底フラスコにＫ−４（４７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．４７７ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液はＮ２気相下で０℃まで冷却した後、２−塩化ナフトイル（３２６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物は室温まで温めた後に一夜撹拌した。反応混合物は濾過し、得られた固体はＴＨＦ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した結果白色固体（７００ｍｇ）が得られた。この固体はＥｔＯＨ（１５ｍＬ）とともに撹拌、濾過し、そして固体をＥｔＯＨで洗浄した結果４７６ｍｇのＫ−５が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【００９０】
（Ｅ）−３−｛１−メチル−３−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル｝−酢酸メチルエステル（Ｋ−６）。５０ｍＬの圧力容器にＫ−５（２００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物はバブリングしたＮ２ガスを通すことで脱気した（３０分間）。アクリル酸メチル（１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加え、脱気をさらに５分間継続した。容器を密封し、７５℃で３０分間加熱し、それから１００℃で６時間加熱した。反応混合物は室温まで一夜で冷却した。反応混合物は脱気し、酢酸パラジウム（およそ０．１当量）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）と共に追加した。この溶液はさらに脱気し、容器を密封したうえで反応混合物は１００℃で６時間加熱し、その後室温まで一夜置いて冷却した。反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した。洗浄水はＥｔＯＡｃで一回抽出後、一緒に合わせたＥｔＯＡｃ抽出液はさらにＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ）及びブラインで洗浄後乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物を濾過、濃縮した結果、系列の次の反応に使用するために十分な純度のＫ−６を定量的収量で得ることができた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【００９１】
（Ｅ）−３−｛１−メチル−３−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル｝−アクリル酸（Ａ２６）。磁性撹拌棒を備えた２５ｍＬ丸底、一頚フラスコにＫ−６（２１０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦとメタノ−ル（１０ｍＬ、１：１）の混合物を加えた。この撹拌中のスラリ−に２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．８５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を室温で撹拌しながら行った。室温で４時間経過後、２ＭのＮａＯＨ（０．５４ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を４０℃の油浴にて一夜撹拌した。冷却した反応混合物は１ＮのＨＣｌを加えることで反応をクエンチし、混合物はＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。一緒に合わせた有機抽出物はブラインで洗浄、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過後に濃縮して黄色固体が得られた。この物質は、先ずＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ／ヘキサン（２：２：１）次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６：６：１）を溶出液として用いたフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製した結果９５ｍｇのＡ２６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０５（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  ｆｏｒ  ３７１．４０；実測値  ３７２．５（Ｍ＋１）．
【００９２】
《実施例３：Ａ０２の調製》
５−アミノ−１−（２、２−ジエトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸エチルエステル、Ｋ−７、の合成。還流温度にて６０ｍＬの無水エタノ−ルで撹拌中のヒドラジン水和物（１７．５ｍＬ、０．３５５ｍｏｌｅｓ）にブロモアセトアルデヒド・ジエチルアセタ−ル（２０ｇ、０．１０１ｍｏｌｅｓ）を滴下して加え、得られた混合物は還流させながら一夜加熱した。冷却した反応混合物は減圧濃縮し、３ｇのＮａＣｌを含む３５％のＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）を添加し、この溶液はエ−テルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。一緒に合わせた有機物はＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した結果１２．３ｇの油が得られた。この粗生成物（２、２−ジエトキシ−エチル）−ヒドラジン（１２．３ｇ、０．０８３１ｍｏｌｅｓ）の２５ｍＬ無水エタノ−ル溶液にエチルエトキシメチレンシアン酢酸（１４ｇ、０．０８３１ｍｏｌｅｓ）の７５ｍＬ無水エタノ−ル溶液を添加した。混合物は室温にて３日間撹拌した。溶媒を除き、得られた油状の粗生成残渣Ｋ−７はこれ以上精製することなく使用された。１Ｈ  ＮＭＲ。
【００９３】
１Ｈ−イミダゾ−ル［１、２−ｂ］ピラゾ−ル−７−カルボン酸エチルエステル、Ｋ−８、の合成。粗生成物Ｋ−７（２ｇ）の無水エタノ−ル（１０  ｍＬ）溶液に２０％の硫酸水溶液（１２ｍＬ）を添加し、得られた混合物は１時間還流させた。冷却した反応混合物は溶媒を除いて濃縮し、混合物は氷に注ぎ重炭酸ナトリウムによりｐＨ８に調整した。不溶物質は濾過により除去し、濾液は塩化メチレンで抽出した（２ｘ６０ｍＬ）。一緒に合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮した結果１．２ｇの暗褐色残渣が得られた。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２までの溶出液を用いたカラム・クロマトグラフィ−により精製することで、２８０ｍｇの生成物Ｋ−８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【００９４】
１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［１、２−ｂ］ピラゾ−ル−７−カルボン酸エチルエステル、Ｋ−９、の合成。０℃のＮａＨのＤＭＦ懸濁液（５ｍＬ）（鉱油中６０％、６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に化合物Ｋ−８（２４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間、その後室温で２時間撹拌した。反応混合物は０℃に冷却し、２−ブロモメチルナフタレンを添加した。混合物は室温にて一夜撹拌した。反応は飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加することでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物はブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮した結果、３００ｍｇの残渣が得られた。この残渣は５％−２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラム・クロマトグラフィ−により精製し、２０８ｍｇの化合物、Ｋ−９、が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【００９５】
（１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［１、２−ｂ］ピラゾ−ル−７−イル）−メタノ−ル、Ｋ−１０、の合成。−７０℃に冷却した、５ｍＬの無水塩化メチレン中で撹拌中の化合物Ｋ−９（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）にＤＩＢＡＬ（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．９４ｍＬ、３当量）を滴下して加えた。この反応混合物はこの温度で４時間撹拌した。反応混合物はＭｅＯＨでクエンチし、次いで５０％の飽和酒石酸ナトリウム・カリウムを添加し、混合液は室温まで温めた。混合物はＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）により抽出した。一緒に合わせた有機抽出物はブラインで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後に、濾過・濃縮した結果７０ｍｇの粗アルコ−ル、Ｋ−１０、が得られた。この物質はさらに精製することなく使用された。
【００９６】
１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［１、２−ｂ］ピラゾ−ル−７−カルバルデヒド、Ｋ−１１、の合成。活性化したＭｎＯ２（１１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をアルコ−ル（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物は室温にて２日間撹拌した。反応混合物はＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の間の溶出液を用いたカラム・クロマトグラフィ−により精製し、７０ｍｇの化合物Ｋ−１１が得られた。
【００９７】
（Ｅ）−３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［１、２−ｂ］ピラゾ−ル−７−イル）−酢酸エチルエステル、Ｋ−１２、の合成。ＮａＨ（鉱油中６０％、２１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の０℃の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、トリエチルホスホノアセテ−ト（９２μｌ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温まで温め、１時間撹拌した。混合物は再度０℃まで冷却し、化合物Ｋ−１１（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物は室温まで温め、１時間撹拌し、その後７０℃まで加熱しこの温度で一夜撹拌した。冷却した反応混合物は濃縮後ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加し、混合物の反応は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。混合物を濾過、濃縮した結果７０ｍｇの化合物Ｋ−１２が得られた。これはさらに精製することなく使用された。１Ｈ  ＮＭＲ。
【００９８】
（Ｅ）−３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［１、２−ｂ］ピラゾ−ル−７−イル）−アクリル酸、Ａ０２、の合成。化合物Ｋ−１２（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２：１、３ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。反応混合物は室温にて３日間撹拌した。反応混合物は濃縮し、１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。一緒に合わせた有機抽出物はブラインで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして濃縮し、その結果残渣が得られた（５０ｍｇ）。この残渣はシリカゲル・クロマトグラフィ−により精製し、その結果化合物、Ａ０２（２５ｍｇ）、が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．４２（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８，２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（９０％）：ＥＳＩ＋計算値３１７ｍ／ｚ  実測値：３１８．
【００９９】
《実施例４：Ａ２３の調製》
５−ブロモ−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル、Ｋ−１３、の合成。臭素（２２ｇ、７．２ｍＬ、１３８．８ｍｍｏｌ）をレブリン酸エチル（２０ｇ、１３８．８ｍｍｏｌ）の２５０ｍＬのＥｔＯＨ溶液に、０．５時間にわたり室温においてＮ２を流しながら添加した。添加終了後、反応液はさらに室温にて０．５時間撹拌し、次いで１．５時間還流した。反応混合物は室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣はエ−テルに加え、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ５０ｍＬ）、水、ブラインで洗浄後乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、その結果Ｋ−１３が２０．３ｇの暗褐色の油として得られた。これを精製することなく次の段階に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１００】
エチル２−アミノ−４−チアゾリル−３−プロピオネ−ト、Ｋ−１４、の合成。粗生成物臭化Ｋ−１３（８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のエタノ−ル溶液（５０ｍＬ）にチオ尿素（２．８５ｇ、３７．５９ｍｍｏｌ）のエタノ−ル溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物は室温にて１時間撹拌し、次いで４時間還流した。反応混合物は濃縮し、残渣は酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した結果油状の残渣が得られた。この残渣は塩化メチレンから５％ＭｅＯＨ／塩化メチレンまでの溶出液を用いたカラム・クロマトグラフィ−により精製した結果３．７５ｇの生成物Ｋ−１４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳ。
【０１０１】
３−イミダゾ［２、１−ｂ］チアゾ−ル−３−イル−プロピオン酸エチルエステル、Ｋ−１５、の合成。臭化アセトアルデヒドジエチルアセタ−ル（８ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ）の３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）を１時間加熱、還流した。溶液は室温まで冷却して、エ−テルで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。一緒に合わせた有機抽出物は、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いでエチル２−アミノ−４チアゾリル−３−プロピオネ−ト、Ｋ−１４、３．７５ｇの還流中のエタノ−ル（１００ｍＬ）溶液に滴下して加えた。蒸留中のエ−テルを回収した。エ−テルの回収が終了後、反応混合物は８時間還流した。溶媒を除去し残渣は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。混合物は塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物は水、ブラインで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した結果３ｇの残渣が得られた。この残渣は２０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用いたシリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−により精製した結果、１ｇのＫ−１５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１０２】
３−（５−ホルミル−イミダゾ［２、１−ｂ］チアゾ−ル−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル、Ｋ−１６。Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬は０℃−５℃でＰＯＣｌ３（０．０８５ｍＬ、０．８９２ｍｍｏｌ）を撹拌中のＤＭＦ溶液（０．１ｍＬ）に滴下して調製した。得られた混合物は０℃で０．５時間撹拌し、次いでイミダゾチアゾ−ル（１００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（２ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物は室温まで温め、２時間撹拌し、次いで２４時間過熱、還流した。混合物は室温まで冷却し、水でクエンチし、０．５時間撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮した結果３０ｍｇのＫ−１６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１０３】
３−［５−（（Ｅ）−２−ナフタレン−２−イル−ビニル）−イミダゾ［２、１−ｂ］チアゾ−ル−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル、Ｋ−１７。ＮａＨ（鉱油中６０％、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液（３ｍＬ）に（２−ナフチル）メチル・臭化トリフェニルホスホニウム（８０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は６０℃で１時間加熱し、その後アルデヒドＫ−１６（４０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物は６０℃で一夜撹拌した。混合物は室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして後濃縮して得られた残渣は２０％から５０％の間の酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラム・クロマトグラフィ−により精製し、その結果３０ｍｇのＫ−１７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１０４】
３−［５−（（Ｅ）−２−ナフタレン−２−イル−ビニル）−イミダゾ［２、１−ｂ］チアゾ−ル−３−イル］−プロピオン酸、Ａ２２。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３：１、２ｍＬ）の混合液に溶かしたエチルエステル、Ｋ−１７、の溶液（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）に１ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．１６ｍＬ）を添加した。混合物は２時間４０℃で加熱、攪拌した。反応混合物は減圧濃縮し、得られた残渣にｐＨが５〜６になるまで１０％ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物は塩化メチレンで抽出した（２ｘ５ｍＬ）。一緒に合わせた有機抽出物はブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、その結果２０ｍｇのＡ２３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＯＤ）２．７６４−２．７９３（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．２４３−３．２７３（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６９５（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），
７．８−７．８６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（９０％，ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓ）：ＥＳＩ−計算値３４８ｍ／ｚ  実測値：３４７．
【０１０５】
《実施例５：Ａ４７の調製》
１−アリル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、Ｋ−１８：凝縮装置と磁性撹拌棒を備えた、窒素気相下の１Ｌ丸底フラスコに２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１９．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１４．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２２３ｍＬ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は油浴（６７℃）にて１８時間加熱、還流した。溶媒は冷却した反応混合物より回転・蒸発により除去し、混合物がペ−スト状から濁った溶液になるまで１ＭのＨＣｌを添加した。混合物は塩化メチレン（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物は水（２ｘ２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）、で洗浄後乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、その結果２１．８ｇ（９３％）のＫ−１８が淡黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲの分析により本物質は次の段階に進むのに十分な純度を持っていることが示された。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１０６】
１−カルボキシメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、Ｋ−１９：頭上挿入型撹拌器と二つの緩めの栓を備えた２Ｌの三頚フラスコに化合物Ｋ−１８（２１．８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を入れた。撹拌棒を備えた１Ｌの三角フラスコに、過ヨウ素酸ナトリウム（１８２ｇ、８５０ｍｍｏｌ）、過マンガン酸カリウム（３．２８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．９ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）及び水（４３０ｍＬ）を室温にて加えた。酸化性の混合物は５分間撹拌し、次いでＫ−１８を入れたフラスコに一度に加えた。混合物は室温にて２４時間撹拌した。この反応期間の後に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．８２０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を追加して反応混合物に加えた。フラスコの内容物はさらに２．５時間撹拌した。反応は亜硫酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり添加してクエンチしたが、このときに、混合物が暗褐色から透明な黄色の溶液に変化するまでに、強い発熱が見られた。混合物水溶液は塩化メチレンで抽出した（３ｘ２５０ｍＬ）。一緒に合わせた抽出物は水（２ｘ２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして減圧・濃縮し、その結果１８．６ｇ（７９％）のＫ−１９が淡黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲの分析によりこの物質は次の段階に進むのに十分な純度であることが示された。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１０７】
１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−３ａ−カルボン酸エチルエステル、Ｋ−２０：凝縮装置と撹拌棒を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに化合物Ｋ−１９（５．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ｍ−キシレン（４５ｍＬ）及び２、４−ジクロロベンジルアミン（２．９５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物は油浴（１３８℃）で還流させ６時間過熱した。反応温度を室温まで下げてさらに１８時間反応させた。蒸発により溶媒を除き、その結果７．９２ｇ（９８％）の収量の化合物Ｋ−２０が赤ないしオレンジの油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲの分析によりこの物質は次の段階に進むのに十分な純度であることが示された。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１０８】
７−ブロモ−１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−３ａ−カルボン酸エチルエステル、Ｋ−２１：撹拌棒と栓を備えた４０ｍＬバイアルに塩化メチレン（１６ｍＬ）に溶かした化合物Ｋ−２０（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液は氷浴に置いて０℃まで冷却し、臭素（４１６μＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物はゆっくりと室温まで温めながら２時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（７５０μＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物はさら４５分間撹拌し、次いで反応は水（１５ｍＬ）でクエンチした。３０分間撹拌後有機物分画を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物は濾過し、溶媒を蒸発させて除き、その結果褐色の油が得られたが、この油は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液に用いたシリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−により精製した。精製後、４３１ｍｇの化合物Ｋ−２１が黄褐色の固体として単離された（５９％）。１Ｈ  ＮＭＲの分析によりこの物質は次の段階にすすめるのに十分な純度を持っていることが示された。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１０９】
７−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−３ａ−カルボン酸エチルエステル、Ａ４７。撹拌棒及び栓を備えた１８ｍＬバイアルに化合物Ｋ−２１（４３１ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４．８ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物は１０分間窒素により脱気しながら撹拌した。脱気後、ｔｅｒｔ−アクリル酸ブチル（４２３μＬ、２．８９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１．６ｍｇ、０．０９６４ｍｍｏｌ）及びトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（８８．０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。これらを添加後、混合物はさらに３分間窒素により脱気し、次いでバイアルを栓で密封した。バイアルは油浴で２２時間、１００℃で加熱した。反応物はその後冷却し、セライトを通して濾過した。混合物は塩化メチレン（７５ｍＬ）で希釈し、次いで水（２ｘ７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機物分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして減圧下で濃縮し、その結果ｔｅｒｔ−ブチルエステル生成物が褐色の油として得られた。この粗生成物は塩化メチレン（４．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸（４４０μＬ、５．９当量）を添加し、混合物は室温にて４．５時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（４４０μＬ、５．９当量）を添加し、混合物は２０分間撹拌した。溶媒は窒素気流で除き、物質はエ−テルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。二度目のＮａＨＣＯ３による洗浄の間に、少量の３Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を、良好な層分離を得るために加えた。水層は一緒に合わせ３Ｍ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ１まで酸性にした。水層は塩化メチレン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物は一緒に合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃縮した結果、１８２ｍｇの収量でＡ４７が淡黄色の固体として得られた（Ｋ−２１からＡ４７へは、収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ＡＢ  ｑ，Ｊ＝１７．２，１６．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ＡＢ  ｑ，Ｊ＝１７．６，１１．６  Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（８６％），ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：４３７．３ｍ／ｚ，実測値：４３６．４ｍ／ｚ
【０１１０】
《実施例６：Ａ１７の調製》
７−ブロモ−１Ｈ−インド−ル−２、３−ジオン、Ｋ−２２、の合成。撹拌中の抱水クロラ−ル（１２ｇ、６６ｍｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍＬ）を入れた５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎａ２ＳＯ４（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアニリン（９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）中の懸濁液を室温で添加した。得られた反応混合物は３０分間加熱、還流し、次いで室温まで冷却した。形成された固体は濾過、水洗（３ｘ１００ｍＬ）し、５０℃で真空乾燥した結果粗生成物Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−ドロキシイミノ−アセトアミド（９ｇ）が得られ、これはさらに精製することなく次の段階に直接使用した。あらかじめ加熱（５０℃に）した濃硫酸を撹拌中の５００ｍＬ丸底フラスコに中間体Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドを少しずつ５０℃で添加した。得られた反応混合物は８０℃に加熱し、８０℃で３０分間撹拌し、次に室温まで冷却した後に撹拌中の６００ｍＬの氷水に注いだ。生成した固体は濾過、水洗し（３ｘ１００ｍＬ）、５０℃で真空乾燥した結果、求めていたＫ−２２（５．２ｇ、二段階で４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２７（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ。
【０１１１】
Ｋ−２３の合成。７−ブロモ−インド−ル−２、３−ジオンＫ−２２（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び乾燥ベンゼン中（２００ｍＬ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５００ｍｇ、１０ｍｏｌ．％）を入れた５００ｍＬ丸底フラスコにエチレングリコ−ル（５ｇ、８２ｍｍｏｌ、３．８当量）を加えた。得られた反応混合物は、生成水を除くためにディ−ン・スタ−ク・トラップを用いて２３時間加熱、還流した。反応混合物は室温まで冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮した結果６ｇの残渣が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ヘキサンを用いた再結晶化により精製し、その結果Ｋ−２３（５．４ｇ、収率９０％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７０（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ。
【０１１２】
Ｋ−２４の合成。Ｋ−２３（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．２、７ｍｍｏｌ、０．３当量）及び酢酸パラジウム（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、０．１当量）のトリエチルアミン（２０ｍＬ）溶液を入れたチュ−ブに酢酸メチル（５ｇ、７０ｍｍｏｌ、３．５当量）を室温で添加した。チュ−ブは密封し、反応混合物は６時間１００℃で加熱、攪拌し、次いで室温まで冷却し、６００ｍＬの撹拌中の氷水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物は水（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄後乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し溶媒を除去後、６ｇの残渣が得られ、これはＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ヘキサンを用いた再結晶化とフラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ／ｖ／ｖ＝１：１０：２０−１：２０：１０；ＥｔＯＡｃ）の併用により精製し、その結果Ｋ−２４（総量４．５ｇ、８１％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２７４（Ｍ−１）。１Ｈ−ＮＭＲ。
【０１１３】
Ｋ−２５の合成。撹拌中のＫ−２４（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液とＫ２ＣＯ３（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）を入れた２５０ｍＬ丸底フラスコに２、４−ジクロロ塩化ベンジル（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。得られた反応混合物は５０℃で３時間加熱し、次いで室温で一夜撹拌した。混合物は６００ｍＬの撹拌中の氷水に注いだ。得られた固体を形成した固体は濾過、水洗（３ｘ１００ｍＬ）し、５０℃で真空乾燥し、その結果Ｋ−２５（２．８ｇ）が、灰色がかった白色の固体として得られた。濾液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）による抽出及びそれに続く、得られた残渣のフラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ／ｖ／ｖ＝１：１０：２０−１：２０：１０；ＥｔＯＡｃ）による精製で、追加量としてＫ−２５（１ｇ）が得られた。Ｋ−２５生成物の総量は３．８ｇ、（８０％）であった。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３４．３（Ｍ）、４３６．３（Ｍ＋２）。１Ｈ−ＮＭＲ。
【０１１４】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−２、３−ジオキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−２６、の合成。Ｋ−２５（２．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌中のＭｅＯＨ懸濁液（５０ｍＬ）に濃塩酸（５０ｍＬ）を室温にて加えた。得られた反応混合物は９０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却した後撹拌中の２００ｍＬの氷水に注いだ。形成された固体は濾過、水洗（３ｘ１００ｍＬ）し、そして５０℃で真空乾燥した結果１．７ｇ（８３％）のＫ−２６がオレンジ色の固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９０．３（Ｍ）、３９２．２（Ｍ＋２）。１Ｈ−ＮＭＲ。
【０１１５】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−２、３−ジオキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ１７、の合成。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かしたＮａＯＨ溶液（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を入れた５００ｍＬの丸底フラスコにＫ−２６（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。得られた反応混合物は室温まで温めて１０分間撹拌し、次に４時間５０℃で加熱した。反応混合物は５℃まで冷却し、１０％塩酸を加えてｐＨが１になるまで酸性化し、次に混合物は水（２５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体は濾過、水洗し（３ｘ１００ｍＬ）、５０℃で真空乾燥した結果、Ａ１７（１．３４ｇ、８５％）がオレンジ色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５．１７（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，１Ｈ），ｃ  ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ）），．
ＬＣ／ＭＳ（９０％）ＥＳＩ−計算値：３７６．２；実測値：３７４．１（Ｍ−２）．
【０１１６】
《実施例７：Ａ２１の調製》
２、４−ジクロロ−安息香酸２−アミノ−３−ニトロ−フェニルエステル、Ｋ−２７、の合成。磁性撹拌棒及び隔壁を備えた５００ｍＬの一頚丸底フラスコに２−アミノ−３−ニトロフェニル（４．２５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．３７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及び２、４−ジクロロ塩化ベンゾイル（５．７８ｇ、３．８７ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物は室温にて一夜撹拌した。反応混合物はＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した結果、８．９１ｇ（９８．７％）の黄色ないしオレンジの油が得られた。１Ｈ  ＮＭＲの分析により物質Ｋ−２７は次の段階に進むことができるだけの十分の純度であることがわかった。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１１７】
２、４−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド、Ｋ−２８、の合成。Ｋ−２７（８．９１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を入れた５００ｍＬの丸底一頚フラスコに磁性撹拌棒及び無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えて、反応容器をＮ２気相下に置いた。水素化ナトリウム（１．０８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、油に分散させた状態で６０％）を注意深く２分間にわたり、分けて撹拌中の反応混合物に添加した。さらに２分間経過後、Ｈ２ガスの発生が見られ（かなり急速に）、わずかな発熱も見られた。混合物は室温にて１時間撹拌した。混合物は室温にて一夜撹拌した。混合物は、水（５０ｍＬ）を慎重にゆっくり滴下して加え、その後少量に分けて加えて、クエンチした。混合物はＥｔＯＡｃ（１Ｌ）及び水（２００ｍＬ）に注いだ。水層は１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ〜１に酸性化し、抽出した。層を分離し、水層はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した結果Ｋ−２８（９．３６ｇ）が黄褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１１８】
Ｎ−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２、４−ジクロロ−ベンズアミド、Ｋ−２９、の合成。２５０ｍＬの水素化容器にラネ−ニッケルの水性スラリ−（７００ｍｇ）を添加し、それをＥｔＯＨ（６０ｍＬ）で慎重に希釈した。化合物Ｋ−２８（７００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を固体として添加した。容器の各面はＥｔＯＨ（１０ｍＬ）ですすぎ、混合物はＰａｒｒ振盪器で５０ｐｓｉのＨ２ガスと室温にて一夜反応させ水素化を行った。反応混合物はセライトのパッドを通して濾過し、パッドはＥｔＯＨ（４００ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮したところ、暗褐色の固体、Ｋ−２９、が定量的収量で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１１９】
３−アミノ−２−（２、４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェノ−ル、Ｋ−３０、の合成。磁性撹拌棒と還流凝縮器を備え、Ｎ２気相下の２５０ｍＬ一頚丸底フラスコに化合物Ｋ−２９（６３５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を入れた。無水ＴＨＦ（３１ｍＬ）を加えた後に、１Ｍ  ＢＨ３（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下して加えた。反応混合物は一夜加熱、還流した。冷やした反応混合物はメタノ−ル（５０ｍＬ）を滴下して加えて、慎重にクエンチした。得られた混合物は回転式蒸発器により濃縮した。残渣はメタノ−ル（５０ｍＬ）に溶かし、再度濃縮した。この残渣のメタノ−ルへの再溶解と再濃縮はさらに二回繰り返し、その結果定量的収量の褐色の油、Ｋ−３０、が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１２０】
３−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−４−オル、Ｋ−３１、の合成。磁性撹拌棒を入れた２０ｍＬのバイアルに化合物Ｋ−３０（９８０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）及び無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）を加えた。この撹拌懸濁液にオルト蟻酸トリメチル（０．６３４ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに栓をして７５℃の油浴に１時間置いた。その時点でバイアルから栓を除き、油浴の温度を９５−１００℃に上げて、溶媒を沸騰させて除いた。最後に残った微量の溶媒は高真空で除いた。残渣は１：１のヘキサン／アセトン（それぞれ６ｍＬ）を用いて二度摩砕し、得られた暗褐色の固体を濾過、乾燥した結果５７０ｍｇ（５６％）のＫ−３１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１２１】
［３−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−４−イルオキシ］−酢酸メチルエステル、Ｋ−３２、の合成。磁性撹拌棒と化合物Ｋ−３１（６０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を入れた５ｍＬバイアルに無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）、無水炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（２４μＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温にて一夜撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣は１：１のヘキサン／アセトン（１ｍＬ）に溶かし、４：１のヘキサン／アセトン、次いで７：３のヘキサン／アセトンを溶出液に用いたフラッシュ・シリカゲル（６ｇ）のカラム・クロマトグラフィ−により精製し、その結果４０ｍｇ（５４％）の半固体のＫ−３２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１２２】
［３−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−４−イルオキシ］−酢酸、Ａ２１、の合成。化合物Ｋ−３２（３２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬ一頚丸底フラスコに無水エタノ−ル（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及び１５％苛性ソ−ダ水溶液（０．０２５ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温にて一夜撹拌した。混合物を濃縮した結果固体が得られた。固体は水（３ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ）を添加して酸性とした。溶液のｐＨはリトマス紙で２−３であった。得られた沈殿物は濾過、乾燥した。水性の濾液はＥｔＯＡｃ（３ｘ１ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を濃縮した結果固体が得られた。この固体は単離した沈殿物と一緒に合わせたところ、２８ｍｇ（９１％）のＡ２１が、灰色がかった白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６９（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１  ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１２．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９６％），（ＥＳＩ／−）計算値ｆｏｒ  ３５０．０２；実測値：３４９．２（Ｍ−１）．
【０１２３】
《実施例８：Ａ２２の調製》
ナフタレン−２−カルボン酸２−アミノ−３−ニトロ−フェニルエステル、Ｋ−３３、の合成。化合物Ｋ−３３は、２−アミノ−３−ニトロフェノ−ル（９９％）から、化合物Ｋ−２７の合成と類似の方法で合成された。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１２４】
ナフタレン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−６−ニトロ−フェニル）−アミド、Ｋ−３４、の合成。化合物Ｋ−３４は、化合物Ｋ−３３（定量的収量）から、化合物Ｋ−２７からの化合物Ｋ−２８の合成と類似の方法で合成された。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１２５】
ナフタレン−２−カルボン酸（２−アミノ−６−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、Ｋ−３５、の合成。磁性撹拌棒、凝縮器及びＮ２注入口／排出口アダプタ−を備えた５０ｍＬ一頚丸底フラスコに化合物Ｋ−３４（１００．７ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及び無水エタノ−ル（５ｍＬ）を加えた。反応混合物はＮ２気相下、７０℃の油浴に置いた。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７３８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、続いて６Ｎ  ＨＣｌ（２．１８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間７０℃で加熱した後に、反応混合物は室温まで冷やし、水とＥｔＯＡｃ（それぞれ５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を慎重に添加して塩基性（ｐＨ〜８）とした。溶液は沈殿したスズ塩を濾過して除き有機層は分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮し、その結果８１ｍｇ（８９％）のＫ−３５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳ；ＡＰ−２７７．０。
【０１２６】
３−アミノ−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−フェノ−ル、Ｋ−３６、の合成。化合物Ｋ−２９から化合物Ｋ−３０が合成されたのと類似の方法で、化合物Ｋ−３６は化合物Ｋ−３５（定量的収量）から合成された。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１２７】
３−ナフタレン−２−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−４−オル、Ｋ−３７、の合成。化合物Ｋ−３０が化合物Ｋ−３１から合成されたのと類似の方法で、化合物Ｋ−３７は化合物Ｋ−３６（３５％）から合成された。  １Ｈ  ＮＭＲ．
【０１２８】
（３−ナフタレン−２−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル、Ｋ−３８、の合成。化合物Ｋ−３１が化合物Ｋ−３２から合成されたのと類似の方法で、化合物Ｋ−３８は化合物Ｋ−３７（５５％）から合成された。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１２９】
（３−ナフタレン−２−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−４−イルオキシ）−酢酸、Ａ２２、の合成。化合物Ｋ−３２から化合物Ａ２１が合成されたのと類似の方法で、化合物Ａ２２は化合物Ｋ−３８（５５％）から合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＝ｄ６）４．９１（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１３．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９５．７％）（ＥＳＩ／−）計算値ｆｏｒ  ３３２．１２；実測値：３３１．１（Ｍ−１）．
【０１３０】
《実施例９：Ａ２４の調製》
ヘキサヒドロ・オキシインド−ル誘導体の一般的な合成。２−メチル−２−アリルシクロヘキサノン、Ｋ−３９、の合成：５℃の窒素気相下の水素化ナトリウム（１当量；鉱油懸濁中６０％）のジメチルオキシエチレン・グリコ−ル溶液に２−メチルシクロヘキサン（１当量）を滴下して加えた。溶液は室温に温めて、その後１．５時間８０℃で加熱した。溶液はその後室温まで、次いで５℃まで冷やした。臭化アリル（１当量）を滴下して加え、その後反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応物は室温まで冷やし、水（〜１４当量）を滴下して加えた。水層をエチルエ−テルで二度抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物は２．５％エチルエ−テルのヘキサン溶液を用いたシリカゲル・クロマトグラフィ−を用いて精製した結果、化合物Ｋ−３９が３５％の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１３１】
（１−メチル−２−オキソ−シクロへキシル）−酢酸、Ｋ−４０、の合成。窒素気相下におけるＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＣＣｌ４中の二相性の１−メチル−１−アリルシクロヘキサノン、Ｋ−３９、の溶液にＮａＩＯ４（２０当量）を、次いでＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏを、添加した。反応物は室温にて一夜撹拌し、２−プロパノ−ル（〜８８当量）を滴下して加えて、反応混合物を黒化させた。混合物は水及びエチルエ−テルで希釈し、セライト・パッドで濾過し、パッドはエチルエ−テルで洗った。水層はジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空乾燥した結果化合物Ｋ−４０が定量的収量で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１３２】
ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オンズ、Ｋ−４１ｘ、の調製の一般的手順（Ｐ−１）：（１−メチル−２−オキソ−シクロへキシル）−酢酸、Ｋ−４０（１当量）及び適切なベンジルアミン（１当量）のｍ−キシレン溶液を３時間１４５℃で加熱、還流した。反応物は真空乾燥し、残渣を粗生成物のままで用いるか、若しくはヘキサン（１０−２０％）のジクロロメタン溶液を溶出液として用いたシリカゲル・クロマトグラフィ−による精製により、求めたＫ−４１ｘを得た。生成物の構造は１Ｈ  ＮＭＲによって証明した。
【０１３３】
ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オンズ、Ｋ−４２ｘ、の臭素化の一般的な手順（Ｐ−２）：ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２ｘ、の０℃における適切なジクロロメタン溶液に臭素（１当量）を滴下して加えた。反応混合物は臭素の色が消えるまで撹拌し、その後さらに５分間撹拌した。トリエチルアミン（３当量）を一度に加え、反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。反応物は水で洗い（３ｘ）、硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタン溶液を濾過、真空乾燥した。残渣は粗生成物のままで次の段階に持ってゆくか、若しくはジクロロメタンを溶出液として用いたシリカゲル・クロマトグラフィ−により精製した結果、適切な臭化アリル、Ｋ−４２ｘ、が得られた。生成物の構造は１Ｈ  ＮＭＲにより証明された。
【０１３４】
Ｋ−４２ｘのヘック・カップリングによるアクリレ−トエステル、Ｋ−４３ｘ、供給の一般的手順（Ｐ−３）：還流凝縮器と窒素の注入口／排出口を備えた丸底フラスコに、適切な７−ブロモ−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン及びトリエチルアミン（１０当量）のＤＭＦ溶液を入れた。この溶液に、次の順番で、アクリル酸メチル（１．１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）、及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．３当量）を加えた。反応物は１００℃で１６時間加熱し、その後室温まで冷やした。反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで洗い、次いでジクロロメタン及び水で希釈し、層分離を行った。有機抽出物は水（２ｘ）、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機抽出物は次いで濾過、真空乾燥した。残渣は組成生物のまま用いるか、若しくは１５％ヘキサンのジクロロメタン溶液を溶出液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィ−により精製し、アクリレ−トエステルＫ−４３ｘを得た。生成物の構造は１Ｈ  ＮＭＲにより証明された。
【０１３５】
求めるアクリル酸生成のためのメチルエステルの加水分解の一般的手順（Ｐ−４）。適切なメチルエステル、Ｋ−４３ｘ、のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３当量）を加え、反応物は２４−７２時間室温にて撹拌した。混合物は２分割したジエチルエ−テルで洗い、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを２−３に調整した。有機層は分離し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した結果対応する酸が得られた。生成物の構造は１Ｈ  ＮＭＲにより証明された。
【０１３６】
３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ａ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−１、により、（１−メチル−２−オキソ−シクロへキシル）−酢酸（Ｋ−４０）はＫ−４１Ａに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１３７】
７−ブロモ−３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ａ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−２、により、３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ａ、はＫ−４２Ａに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１３８】
（Ｅ）−３−（３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ａ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−３、により、７−ブロモ−３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ａ、はＫ−４３Ａ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１３９】
（Ｅ）−３−（３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸、Ａ２４、の合成：次の一般的手順、Ｐ−４、により（Ｅ）−３−（３ａ−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ａ、はＡ２４に変換された。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，１１．６，２．８  Ｈｚ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），２．４９（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ），５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．６  Ｈｚ），７．４２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ（９８％）ＥＳＩ＋計算値：３６１．４；実測値：３６２．６（Ｍ＋１）
【０１４０】
《実施例１０：Ａ２７の調製》
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｂ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−１、により（１−メチル−２−オキソ−シクロへキシル）−酢酸（Ｋ−４０）、はＫ−４１Ｂに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１４１】
７−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｂ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−２、により１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｂ、はＫ−４２Ｂに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１４２】
（Ｅ）−３−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｂ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−３、により７−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｂ、はＫ−４３Ｂに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１４３】
（Ｅ）−３−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ２７、の合成：次の一般的手順、Ｐ−４、により（Ｅ）−３−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｂ、はＡ２７に変換された。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２３（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，１１．６，４．８  Ｈｚ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４  Ｈｚ），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４  Ｈｚ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ），６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，２．８，１．６  Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ（９８％）ＥＳＩ＋計算値：３２９．４；実測値：３３０．６（Ｍ＋１）
【０１４４】
《実施例１１：Ａ２８の調製》
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｃ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−１、により、（１−メチル−２−オキソ−シクロへキシル）−酢酸（Ｋ−４０）はＫ−４１Ｃに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１４５】
７−ブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｃ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−２、により１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｃ、はＫ−４２Ｃに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１４６】
（Ｅ）−３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｃ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−３、により７−ブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｃ、はＫ−４３Ｃに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１４７】
（Ｅ）−３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ２８、の合成：次の一般的手順、Ｐ−４、により（Ｅ）−３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｃ、はＡ２８に変換された。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，１３．６，８．４  Ｈｚ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ），７．００（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，６．４，２．０  Ｈｚ），７．２３（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，５．２，２．０  Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ（９９％）ＥＳＩ＋計算値：３２９．４：実測値：３３０．５（Ｍ＋１）
【０１４８】
《実施例１２：Ａ３０の調製》
１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｄ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−１、により（１−メチル−２−オキソ−シクロへキシル）−酢酸（Ｋ−４０）はＫ−４１Ｄに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１４９】
７−ブロモ−１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｄ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−２、により１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｄは、Ｋ−４２Ｄに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１５０】
（Ｅ）−３−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｄ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−３、により７−ブロモ−１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｄ、はＫ−４３Ｄに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１５１】
（Ｅ）−３−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ３０、の合成：次の一般的手順、Ｐ−４、により（Ｅ）−３−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３ＤはＡ３０に変換された。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．０，９．２，４．０  Ｈｚ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４  Ｈｚ），５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ），７．０１１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ（１００％）ＥＳＩ＋計算値：３４７．４；実測値：３４８．５（Ｍ＋１）
【０１５２】
《実施例１３：Ａ３２の調製》
１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｅ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−１、により（１−メチル−２−オキソ−シクロへキシル）−酢酸（Ｋ−４０）はＫ−４１Ｅに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１５３】
７−ブロモ−１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｅ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−２、により１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｅ、はＫ−４２Ｅに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１５４】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｅ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−３、により７−ブロモ−１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｅ、はＫ−４３Ｅに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１５５】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ３２、の合成：次の一般的手順、Ｐ−４、により（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３ＥはＡ３２に変換された。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．０，１４．０，５．５  Ｈｚ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，７．５  Ｈｚ），２．４６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２４．０，１６．０  Ｈｚ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０  Ｈｚ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５  Ｈｚ），５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５  Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ（９９％）ＥＳＩ＋計算値：３８０．３；実測値：３８０．３
【０１５６】
《実施例１４：Ａ３５の調製》
１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｆ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−１、により（１−メチル−２−オキソ−シクロへキシル）−酢酸、（Ｋ−４０）、はＫ−４１Ｆに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１５７】
７−ブロモ−１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｆ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−２、により１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｆ、はＫ−４２Ｆに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１５８】
（Ｅ）−３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｆ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−３、により７−ブロモ−１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｆ、はＫ−４３Ｆに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１５９】
（Ｅ）−３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ３５、の合成。次の一般的手順、Ｐ−４、により（Ｅ）−３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｆ、はＡ３５に変換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），１１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（９７．１％）（ＥＳＩ＋）計算値  ｆｏｒ  ３４５．８；実測値：３４６．２（Ｍ＋１）．
【０１６０】
《実施例１５：Ａ３６の調製》
１−（２、３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｇ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−１、により（１−メチル−２−オキソ−シクロへキシル）−酢酸（Ｋ−４０）はＫ−４１Ｇに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１６１】
７−ブロモ−１−（２、３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｇ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−２、により１−（２、３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｇ、はＫ−４２Ｇに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１６２】
（Ｅ）−３−［１−（２、３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｇ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−３、により７−ブロモ−１−（２、３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｇ、はＫ−４３Ｇに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１６３】
（Ｅ）−３−［１−（２、３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ３６、の合成。次の一般的手順、Ｐ−４、により（Ｅ）−３−［１−（２、３−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｇ、はＡ３６に変換された。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，６．４  Ｈｚ），２．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２４．０，１６．０  Ｈｚ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ），５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６  Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６  Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ（９９％）ＥＳＩ＋計算値：３８０．３；実測値：３８０．２
【０１６４】
《実施例１６：Ａ２９の調製》
１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｈ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−１、により（１−メチル−２−オキソ−シクロへキシル）−酢酸（Ｋ−４０）はＫ−４１Ｈに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１６５】
７−ブロモ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｈの合成：次の一般的手順、Ｐ−２、により１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｈ、はＫ−４２Ｈに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１６６】
（Ｅ）−３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｈ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−３、により７−ブロモ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｈ、はＫ−４３Ｈに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１６７】
（Ｅ）−３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ２９、の合成：次の一般的手順、Ｐ−４、により（Ｅ）−３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｈ、はＡ２９に変換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２３（ｓ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１６．２，１Ｈ），６．８０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１５．２，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９９．５％  ｐｕｒｉｔｙ，ＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値（ＭＷ）３４１；実測値：３４２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１６８】
《実施例１７：Ａ１３の調製》
インド−ル−７カルボキシルデハイド（ｃａｒｂｏｘｙｌｄｅｈｙｄｅ）（Ｋ−４４）。７−インド−ルカルボン酸メチルの調製は文献（Ｂａｔｃｈｏ  Ｂ．ａｎｄ  Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ  Ｋ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｖｏｌ  ＩＩＶ，ｐａｇｅ  ３４−４０）の手順によった。７−インド−ルカルボン酸メチル（１３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）にＬｉＡｌＨ４（１０．９ｇ、０．２８８ｍｏｌ）をすこしづづ加え、反応混合物は２時間加熱、還流した。室温まで冷やした後に、過剰の水素化物は水（１２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１２ｍＬ）そして水（２６ｍＬ）を加えてクエンチした。固体はセライトのパッドを用いた濾過により除き、濾液は真空蒸発させ、その結果（１Ｈ−インド−ル−７−イル）−メタノ−ル（１０．７ｇ、９８％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。アルコ−ル溶液、すなわち、（１Ｈ−インド−ル−７−イル）−メタノ−ル（８．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の４００ｍＬ塩化メチレン溶液に活性化酸化マンガン（ＩＶ）（８５％、４１．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）を加え、周辺温度で７２時間撹拌した。反応混合物に２００ｍＬ塩化メチレン及び４００ｍＬメタノ−ルを添加後、全混合物はシリカゲルのパッドで濾過し、固体を除いた。濾液を濃縮して得られた粗成生物は、シリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−により精製し、その結果１Ｈ−インド−ル−７−カルバルデヒド、Ｋ−４４（６．５５ｇ、８３％）、が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。
【０１６９】
（Ｅ）−３−（１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸エチルエステル（Ｋ−４５）。ＮａＨ（鉱油中６０％、３２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、トリエチルホスホノアセテ−ト（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物は室温まで温めて２時間撹拌し、その後０℃まで冷却した。この溶液に、１Ｈ−インド−ル−７−カルボキシアルデヒド（Ｋ−４４、４５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物は室温まで温めて２時間撹拌し、次いで１４時間７８℃で加熱、攪拌した。反応混合物は５℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（３ｘ３０ｍＬ）した。一緒に合わせた有機抽出物はブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒は減圧下にて除去した。残渣はフラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２０−１：８）により精製し、その結果求めた３−（１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−４５（４５０ｍｇ、６８％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ（２１６．３、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ。
【０１７０】
（Ｅ）−３−（３−アセチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−４６。
Ｋ−４５（６４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５ｍＬ）を入れた、あらかじめ乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコにＰＯＣｌ３（３３０μＬ）を０−５℃を滴下して加えた。得られた反応混合物は室温まで冷やし、２０分間撹拌した後に４０℃で１時間加熱、攪拌した。反応混合物は０℃に冷却後氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いでＮａＯＨ水溶液（０．５ｇを１０ｍＬの水に溶かす）を加えた。混合物はＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、一緒に合わせた有機層は水洗（３ｘ５０ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧下で除去した結果、Ｋ−４６（４５０ｍｇ、収率５８％）が黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ−）：２５６．３（Ｍ−１）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０１７１】
（Ｅ）−３−［３−アセチル−１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−４７。Ｋ−４６（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３００ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（６００ｍｇ）のＤＭＦ撹拌懸濁液（４０ｍＬ）を入れた２５０ｍＬ丸底フラスコに２、４−塩化ジクロロベンジル（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。得られた反応混合物は室温で７２時間撹拌した。混合物は０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。一緒に合わせた有機抽出物は水洗（３ｘ１００ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒は減圧下で除去し、その結果得られた残渣をクロマトグラフィ−（シリカゲルＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：８−１：２）で精製した結果、Ｋ−４７が黄色の固体として得られた（４８０ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１６．７（Ｍ）。１Ｈ−ＮＭＲ。
【０１７２】
（Ｅ）−３−［３−アセチル−１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ１３。ＮａＯＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｋ−４７（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。得られた反応混合物は５０℃で５時間、加熱、攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液をｐＨが１になるまで添加して、酸性化した。混合物は水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン−ＭｅＯＨ（１０：１、３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物はＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を真空下で除去した結果得られた残渣は、アセトン／酢酸エチル／ヘキサンを用いた再結晶により精製し、その結果Ａ１３が黄色の固体として得られた（２６０ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２，４７（ｓ，３Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（９０％）ＥＳＩ−計算値：３８８．２；実測値：３８６．４（Ｍ−２）．
【０１７３】
《実施例１８：Ａ１４の調製》
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３−イソプロペニル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−４８。Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（１３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（５５ｍＬ）を入れた、あらかじめ乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコにＢｕＬｉ（２．０ｍＬ、１．６Ｍエ−テル中）を０℃で添加した。得られた反応混合物は室温に温めた後に、２時間、４０℃で加熱、攪拌した。混合物を０℃まで冷やした後にＫ−４７（４６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物は室温に温めた後に、４０℃で３時間、加熱、攪拌した。０℃に冷やした後に、反応は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物は水洗（３ｘ１００ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒は減圧下で除去した後に得られた残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：８−１：４）で精製した結果、Ｋ−４８が黄色固体（３８０ｍｇ、収率８５％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１４．８（Ｍ）。１Ｈ−ＮＭＲ。
【０１７４】
３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、Ｋ−４９。Ｋ−４８（２６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５５ｍＬ）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を室温で添加した。フラスコは真空にしてＨ２を３回にわたり供給し、その結果得られた反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。触媒は濾過により除き、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗った。濾液を水洗し（３ｘ５０ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒は真空下除去し、その結果Ｋ−４９が灰色がかった白色固体として得られた（２４０ｍｇ、収率９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ。
【０１７５】
３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、Ａ１４。ＮａＯＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を入れた５０ｍＬ丸底フラスコにＫ−４８（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。得られた反応混合物を５０℃で５時間、加熱、攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ｐＨが１になるまで１０％のＨＣｌ水溶液を加えて酸性化した。混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、次いでジクロロメタン−ＭｅＯＨ（１０：１、３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して得られた残渣はアセトン／酢酸エチル／ヘキサンを用いた再結晶により精製し、その結果Ａ１４が黄色の固体として得られた（１５０ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，１Ｈ），）５．６３（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９４（（ｍ，２Ｈ）），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（＞８５％）ＥＳＩ−計算値：３９０．３；実測値：３９０．５（Ｍ），３８８．３（Ｍ−２）．
【０１７６】
《実施例１９：Ａ１１の調製》
（Ｅ）−３−（３−ホルミル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−５０。エステルＫ−４５（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５．２ｍＬ）を入れた、あらかじめ乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコにＰＯＣｌ３（１２５０μＬ）を０−５℃で滴下しながら加えた。得られた反応混合物を室温まで温めて２０分間撹拌した後に、４０℃で１時間、加熱、攪拌した。反応混合物を０℃まで冷やし、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いでＮａＯＨ水溶液（１．５ｇ、２０ｍＬの水中）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、一緒に合わせた有機抽出物を水洗（３ｘ１００ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した結果、Ｋ−５０が黄色の固体として得られた（２．０ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：２４２．２（Ｍ−１）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０１７７】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−５１。Ｋ−５０（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５００ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１ｇ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）を入れた２５０ｍＬ丸底フラスコに、２、４−塩化ジクロロベンジル（４４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物は室温にて７２時間撹拌した。混合物は０℃まで冷やした後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物は酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。一緒に合わせた有機抽出物は水洗（３ｘ１００ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下除去し残渣が得られたが、これをフラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４−１：２）で精製した結果、Ｋ−５１が黄色の固体として得られた（４００ｍｇ、５０％）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０２．３（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ。
【０１７８】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ１１。ＮａＯＨ（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ溶液（３ｍＬ）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコにＫ−５１（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。得られた反応混合物を５０℃で４時間、加熱、攪拌した。反応混合物を０℃まで冷やし、ｐＨが１になるまで１０％のＨＣｌ水溶液を加えて酸性化した。混合物を水で希釈し（２０ｍＬ）、次いでジクロロメタン−ＭｅＯＨ（１０：１、３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒は真空下で除去し、得られた残渣を、アセトン／酢酸エチル／ヘキサンを用いた再結晶により精製し、その結果Ａ１１が黄色の固体として得られた（６０ｍｇ、収率８０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５．７７（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），
ＬＣ／ＭＳ（＞９０％）ＥＳＩ−計算値：３７４．２；実測値：３７４．２（Ｍ）．
【０１７９】
《実施例２０：Ａ１０の調製》
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−５２。Ｋ−５１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ撹拌懸濁液（５ｍＬ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコにＮａＢＨ４（１００ｍｇ、過剰）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。混合物は０℃に冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物はＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物は水洗（３ｘ３０ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒は減圧下除去し、得られた残渣は、フラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４から１：１の勾配））により精製した結果、Ｋ−５２が灰色がかった白色の固体として得られた（８５ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０６．２（Ｍ＋２）。１Ｈ−ＮＭＲ。
【０１８０】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ１０。Ｋ−５２（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を８０℃で４８時間、加熱、攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨが１になるまで１０％のＨＣｌ水溶液を加えて酸性化した。混合物は水で希釈し（２０ｍＬ）、次いでジクロロメタン−ＭｅＯＨ（１０：１、３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で溶媒を除去したところ残渣が得られたが、これはフラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４−１：１、ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、その結果Ａ１０（６５ｍｇ、収率８０％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６８（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９３％）ＥＳＩ−計算値：３７５．２；実測値：３７４．３（Ｍ−１）．
【０１８１】
《実施例２１：Ａ１２の調製》
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−５３。ＮａＨ（１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌懸濁液（５ｍＬ）を入れた２５ｍＬ丸底フラスコにＡ１０（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物は室温まで温めて、９０分間撹拌した。次いで混合物は０℃に冷却し、ＭｅＩ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温まで温めて、７２時間撹拌した。混合物は再度０℃に冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物はＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５ｍＬ）。一緒に合わせた有機抽出物は水洗（２ｘ５ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒は減圧下で除去した結果得られた残渣は、フラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：８）により精製した結果、Ｋ−５２が灰色がかった白色の固体として得られた（１７ｍｇ、収率５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ。
【０１８２】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ１２。ＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）／水（２ｍＬ）溶液を入れた５０ｍＬ丸底フラスコにＫ−５３（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を５０℃で４時間、加熱、攪拌し、次いで５℃で冷やし、ｐＨが１になるまで１０％のＨＣｌ水溶液を加えて酸性化した。水（１０ｍＬ）で希釈した後、混合物はジクロロメタン−ＭｅＯＨ（１０：１、３ｘ５ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒は真空下で除去し、残渣が得られたが、これをフラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４−１：１、ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した結果、Ａ１２が灰色がかった白色の固体として得られた（１５ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）３．４０（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（＞７０％）ＥＳＩ−計算値：３９０．２；実測値：３８８．３（Ｍ−２），３９０．２（Ｍ）．
【０１８３】
《実施例２２：Ａ３１の調製》
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｋ−５４。磁性撹拌棒及び７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル（Ｄｏｂｂｓ  Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，６３８−６４１、の方法により調製した）（１．００５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬバイアルに、無水ＤＭＦ（８ｍＬ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９４ｍＬ、１３．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．２３ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（２６８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。均一な溶液は、溶液にＮ２ガス流を２０分間通すことにより脱気した。酢酸パラジウム（４９．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、脱気を１０分間続け、バイアルを栓で密封し、１００℃の油浴に一夜置いた。１０時間後、反応混合物はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、分液ロ−トで振ったあとに、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、一緒に合わせた有機抽出物を水洗（３ｘ５０ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した結果褐色の油が得られた。この残渣を、９：１ヘキサン／アセトンを溶出液として用いたフラッシュ・クロマトグラフィ−で精製した結果、１．１６ｇ（９６％）のＫ−５４が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１８４】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｋ−５５。Ｋ−５４（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を入れた２５０ｍＬ一頚丸底フラスコに無水  ＤＭＦ（４ｍＬ）及び塩化２、４−ジクロロベンジル（１８１μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）添加したところ（淡黄色から）深紅を呈した。１．５時間後に、反応混合物は水及びＥｔＯＡｃ（それぞれ２０ｍＬ）で希釈し、混合物を分液ロ−トに移して振った。水層はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、一緒に合わせた有機抽出物は三分の一飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶液は濾過し、濃縮したところ５３０ｍｇの褐色の油が得られた。この残渣を９９：１ヘキサン／アセトンを溶出液に用いたフラッシュ・クロマトグラフィ−で精製したところ、３２３ｍｇ（６８％）のＫ−５５が、灰色がかった白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０１８５】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ３１。Ｋ−５５（３２１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬバイアルに磁性撹拌棒及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を加えた。この撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２８５μＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに栓をした後、反応混合物は室温で一夜撹拌した。反応混合物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、粘着性を有する黄色の固体は懸濁させた後濾過した。固体の塊の重量は１３５ｍｇであった。濾過した母液は濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）と共に摩砕、濾過し、その結果さらに４５ｍｇの生成物が得られた。合計１８０ｍｇ（６４％）の（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸（Ａ３１）が、黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２６（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１５  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０  ａｎｄ  ２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１Ｈ），１２．２（ｂ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９９％）ＥＳＩ−計算値３７８．２ｍ／ｚ  実測値：３７８．２ｍ／ｚ
【０１８６】
《実施例２３：Ａ４４の調製》
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｋ−５６、の合成。ＮａＨ（油中６０％、６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に４−ブロモインド−ル（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、室温にて１０分間撹拌した。ヨ−ドメタン（６．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を-１０℃で加えた。反応混合物は室温で３時間撹拌し、次いで塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈した。反応混合物は水（３ｘ２００ｍＬ）、ブラインで洗い、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過、濃縮した結果、３ｇのＫ−５６が得られ、これはさらに精製することなく使用された。１Ｈ−ＮＭＲ。
【０１８７】
一般的手順（Ｐ−５）：４−ブロモインド−ル、Ｋ−５６、の選択されたフェノ−ルとのカップリング、生成物Ｋ−５７ｘ。Ｋ−５６（４２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ塩（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．３当量）、適切なフェノ−ル（３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物のジオキサン溶液（４ｍＬ）をアルゴン存在下１０５℃で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒除去後、残渣は酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用いたシリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−で精製した結果、Ｋ−５７ｘが得られた。
【０１８８】
一般的手順（Ｐ−６）：インド−ル３−ホルムアルデヒドのインド−ルへの変換による生成物Ｋ−５８ｘの供給。Ｋ−５７ｘ（１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（１．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で滴下しながら加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。得られた混合物のｐＨは２ＮのＮａＯＨ水溶液を添加して８−９に調整し、次いで室温にて３０分間撹拌した。反応混合物は酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３ｘ５０ｍＬ）、ブライン、で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒の除去後、Ｋ−５８ｘが固体として得られた。
【０１８９】
一般的手順（Ｐ−１０）：３−ホルムアルデヒドインド−ルの３−アクリル酸エチルエステルインド−ル、Ｋ−５９ｘ、への変換。ＮａＨ（油中６０％、１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、トリエチルホスホノアセテ−ト（４９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．２当量）を−１０℃で加え、室温にて１０分間撹拌し、次いでＫ−５８ｘ（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−１０℃で添加した。反応混合物は６０℃にて一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水（２ｘ１００ｍＬ）、ブラインで洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒の除去後、生成物Ｋ−５９ｘが得られた。
【０１９０】
一般的手順（Ｐ−８）。３−アクリル酸エチルエステルの３−アクリル酸への加水分解。混合粗生成物Ｋ−５９ｘ（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）の混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨの除去後、反応混合物を水（〜２０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを酸性にし、混合物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物を水（２ｘ３０ｍＬ）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムにより乾燥した。濾過及び溶媒の除去後、残渣をエ−テルで洗浄した結果、求めるカルボン酸生成物が得られた。
【０１９１】
１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インド−ル、Ｋ−５７Ａ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−５、によりＫ−５６をナフタレン−２−オ−ルと反応させ、化合物Ｋ−５７Ａが得られた。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１９２】
１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インド−ル−３−カルバルデヒド、Ｋ−５８Ａ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−６、によりＫ−５７Ａはホルムアルデヒド、Ｋ−５８Ａ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１９３】
（Ｅ）−３−［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ａ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−７、によりＫ−５８Ａはアクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ａ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１９４】
（Ｅ）−３−［１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸、Ａ４４、の合成。次の一般的手順、Ｐ−８、によりＫ−５９Ａはアクリル酸、Ａ４４、に加水分解された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８７（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（９８％）
ＬＣ／ＭＳ（９３％）ＥＳＩ＋計算値３４４．３ｍ／ｚ  実測値：３４４．１ｍ／ｚ
【０１９５】
《実施例２４：Ａ３９の調製》
４−（３、４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｋ−５７Ｂ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−５、によりＫ−５６、を３、４−ジクロロ−フェノ−ルと反応させ、化合物、Ｋ−５７Ｂ、が得られた。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１９６】
４−（３、４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−カルバルデヒド、Ｋ−５８Ｂ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−６、によりＫ−５７Ｂはホルムアルデヒド、Ｋ−５８Ｂ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１９７】
（Ｅ）−３−［４−（３、４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｂ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−７、によりＫ−５８Ｂはアクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｂ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０１９８】
（Ｅ）−３−［４−（３、４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸、Ａ３９、の合成。次の一般的手順、Ｐ−８、によりＫ−５９Ｂはアクリル酸、Ａ３９、に加水分解された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９  ａｎｄ  ３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（９０％）
ＬＣ／ＭＳ（８９％）ＡＰＣＩ＋計算値３６３．２ｍ／ｚ  実測値：３６２．２ｍ／ｚ
【０１９９】
《実施例２５：Ａ４０の調製》
４−（２、４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｋ−５７Ｃ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−５、によりＫ−５６を２、４−ジクロロ−フェノ−ルと反応させて、化合物、Ｋ−５７Ｃ、が得られた。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２００】
４−（２、４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−カルバルデヒド、Ｋ−５８Ｃ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−６、によりＫ−５７Ｃはホルムアルデヒド、Ｋ−５８Ｃ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２０１】
（Ｅ）−３−［４−（２、４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｃ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−７、によりＫ−５８Ｃはアクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｃ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２０２】
（Ｅ）−３−［４−（２、４−ジクロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸、Ａ４０、の合成：次の一般的手順、Ｐ−８、によりＫ−５９Ｃはアクリル酸、Ａ４０、に加水分解された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９  ａｎｄ  ２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（８６％）
ＬＣ／ＭＳ（９２％）ＡＰＣＩ＋計算値３６３．２ｍ／ｚ  実測値：３６３．２ｍ／ｚ
【０２０３】
《実施例２６：Ａ４１の調製》
４−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｋ−５７Ｄ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−５、によりＫ−５６を４−クロロ−フェノ−ルと反応させ、化合物、Ｋ−５７Ｄ、が得られた。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２０４】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−カルバルデヒド、Ｋ−５８Ｄ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−６、によりＫ−５７Ｄはホルムアルデヒド、Ｋ−５８Ｄ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２０５】
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｄ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−７、によりＫ−５８Ｄはアクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｄ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２０６】
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸、Ａ４１、の合成。次の一般的手順、Ｐ−８、によりＫ−５９Ｄはアクリル酸、Ａ４１、に加水分解された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８５（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（９４％）
ＬＣ／ＭＳ（１００％）ＡＰＣＩ＋計算値３２８．７ｍ／ｚ  実測値：３２８．３ｍ／ｚ
【０２０７】
《実施例２７：Ａ４２の調製》
４−（３、４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｋ−５７Ｅ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−５、によりＫ−５６を３、４−ジフルオロ−フェノ−ルと反応させ、化合物、Ｋ−５７Ｅ、が得られた。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２０８】
４−（３、４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−カルバルデヒド、Ｋ−５８Ｅ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−６、によりＫ−５７Ｅはホルムアルデヒド、Ｋ−５８Ｅに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２０９】
（Ｅ）−３−［４−（３、４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｅ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−７、によりＫ−５８Ｅはアクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｅ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２１０】
（Ｅ）−３−［４−（３、４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸、Ａ４２、の合成。次の一般的手順、Ｐ−８、によりＫ−５９Ｅはアクリル酸、Ａ４２、に加水分解された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８５（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（９０％）
ＬＣ／ＭＳ（９３％）ＡＰＣＩ＋計算値３３０．３ｍ／ｚ  実測値：３３０．３ｍ／ｚ
【０２１１】
《実施例２８：Ａ３７の調製》
４−（２、４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｋ−５７Ｆ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−５、によりＫ−５６を２、４−ジフルオロ−フェノ−ルと反応させて、化合物、Ｋ−５７Ｆが得られた。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２１２】
４−（２、４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−カルバルデヒド、Ｋ−５８Ｆ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−６、によりＫ−５７Ｆはホルムアルデヒド、Ｋ−５８Ｆ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２１３】
（Ｅ）−３−［４−（２、４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｆ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−７、によりＫ−５８Ｆはアクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｆ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２１４】
（Ｅ）−３−［４−（２、４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸、Ａ３７、の合成。次の一般的手順、Ｐ−８、によりＫ−５９Ｆはアクリル酸、Ａ３７、に加水分解された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８５（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（９７％）ＥＳＩ＋計算値３３０．３ｍ／ｚ  実測値：３３０．５ｍ／ｚ
【０２１５】
《実施例２９：Ａ３８の調製》
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｋ−５６Ｈ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−５、によりＫ−５６を３−クロロ−４−フルオロ−フェノ−ルと反応させ、化合物、Ｋ−５７Ｇ、が得られた。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２１６】
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−カルバルデヒド、Ｋ−５８Ｇ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−６、によりＫ−５７Ｇはホルムアルデヒド、Ｋ−５８Ｇ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２１７】
（Ｅ）−３−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｇ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−７、によりＫ−５８Ｇはアクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｇ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２１８】
（Ｅ）−３−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸、Ａ３８、の合成。次の一般的手順、Ｐ−８、によりＫ−５９Ｇはアクリル酸、Ａ３８、に加水分解された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８５（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９  ａｎｄ  ９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（９２％）
ＬＣ／ＭＳ（９６％）ＥＳＩ＋計算値３４６．８ｍ／ｚ  実測値：３４６．９ｍ／ｚ
【０２１９】
《実施例３０：Ａ４３の調製》
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｋ−５７Ｈ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−５、によりＫ−５６を４−クロロ−３−フルオロ−フェノ−ルと反応させて、化合物、Ｋ−５７Ｈ、が得られた。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２２０】
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−カルバルデヒド、Ｋ−５８Ｈ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−６、によりＫ−５７Ｈはホルムアルデヒド、Ｋ−５８Ｈ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２２１】
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｈ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−７、によりＫ−５８Ｈはアクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｈ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２２２】
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸、Ａ４３、の合成。次の一般的手順、Ｐ−８、によりＫ−５９Ｈはアクリル酸、Ａ４３、に加水分解された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０  ａｎｄ  ３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９  ａｎｄ  ９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（９１％）
ＬＣ／ＭＳ（１００％）ＡＰＣＩ−計算値３４４．７ｍ／ｚ  実測値：３４４．２ｍ／ｚ
【０２２３】
《実施例３１：Ａ４５の調製》
４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｋ−５７Ｉ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−５、によりＫ−５６を４−クロロ−２−フルオロ−フェノ−ルと反応させ、化合物、Ｋ−５７Ｉ、が得られた。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２２４】
４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−カルバルデヒド、Ｋ−５８Ｉ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−６、によりＫ−５７Ｉはホルムアルデヒド、Ｋ−５８Ｉ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２２５】
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｉ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−７、によりＫ−５８Ｉはアクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｉ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２２６】
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸、Ａ４５、の合成。次の一般的手順、Ｐ−８、によりＫ−５９Ｉはアクリル酸、Ａ４５、に加水分解された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８５（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９  ａｎｄ  ９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１  ａｎｄ  ２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（９０％）
ＬＣ／ＭＳ（９０％）ＥＳＩ＋計算値３４６．７ｍ／ｚ  実測値：３４６．２ｍ／ｚ
【０２２７】
《実施例３２：Ａ４６の調製》
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル、Ｋ−５７Ｊ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−５、によりＫ−５６を２−クロロ−４−フルオロ−フェノ−ルと反応させ、化合物、Ｋ−５７Ｊ、が得られた。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２２８】
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−カルバルデヒド、Ｋ−５８Ｊ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−６、によりＫ−５７Ｊはホルムアルデヒド、Ｋ−５８Ｊ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２２９】
（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｊ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−７、によりＫ−５８Ｊはアクリル酸エチルエステル、Ｋ−５９Ｊ、に変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２３０】
（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル］−アクリル酸、Ａ４６、の合成：次の一般的手順、Ｐ−８、によりＫ−５９Ｊはアクリル酸、Ａ４６、に変換された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８５（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ３  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（９３％）
ＬＣ／ＭＳ（９２％）ＥＳＩ＋計算値３４６．７ｍ／ｚ  実測値：３４６．２ｍ／ｚ
【０２３１】
《実施例３４：Ａ４９の調製》
合成：３−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−オクタヒドロ−インド−ル−７−イル］−プロピオン酸メチルエステル（Ｋ−６２）及び３−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−プロピオン酸メチルエステル（Ｋ−６３）。化合物Ｋ−４３Ｄのエタノ−ル溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ／ｇ化合物）を添加した。得られた混合物は脱気し、気相を水素で３回置き換えた。混合物は大気圧の水素の気相下で５日間撹拌した。反応混合物はセライトで濾過し、ケ−キはエタノ−ルで洗い、濾液を濃縮した。粗反応混合物はジクロロメタンを溶出液に用いたシリカゲル・クロマトグラフィ−により、次いで酢酸エチル／ヘキサン勾配を溶出液に用いたシリカゲル・クロマトグラフィ−により精製した結果、化合物Ｋ−６２及びＫ−６３が得られた。
Ｋ−６２：３−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−オクタヒドロ−インド−ル−７−イル］−プロピオン酸メチルエステル、ＭＳ  ＥＳＩ＋計算値：３６５．４ｍ／ｚ；実測値：３６６．０ｍ／ｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。Ｋ−６３：３−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−プロピオン酸メチルエステル。ＭＳ  ＥＳＩ＋計算値：３６３．４ｍ／ｚ；実測値：３６４ｍ／ｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０２３２】
３−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−オクタヒドロ−インド−ル−７−イル］−プロピオン酸、Ａ４９、の合成。
【０２３３】
次の一般的手順（Ｐ−４）により、化合物Ｋ−６２は定量的収率でＡ４９に変換された。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，４ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４  Ｈｚ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４  Ｈｚ），２．３７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ），４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０．７．６，２．０  Ｈｚ），７．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，１０．４，８．４  Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ（１００％）ＡＰＣＩ−計算値：３５１．４
実測値：３５１．４
【０２３４】
《実施例３５：Ａ５０の調製》
３−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−プロピオン酸、Ａ５０の合成。
【０２３５】
次の一般的手順（Ｐ−４）により、化合物Ｋ−６３は６１％の収率でＡ５０に変換された。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，１２．４，４．４  Ｈｚ），１．６６−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，６Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４  Ｈｚ），４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４  Ｈｚ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，７．６，２．０  Ｈｚ），７．１０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，１０．０，８．４  Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ（９８％）ＥＳＩ＋計算値：３４９．４；実測値：３５０．９（Ｍ＋１）
【０２３６】
《実施例３６：Ａ５１の調製》
５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−３−オン、Ｋ−６４、の合成。２−アミノ−３−ニトロフェノ−ル（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物を室温にて２０時間撹拌した。反応混合物は水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。一緒に合わせた酢酸エチル層は水洗（５０ｍＬｘ２）、乾燥（ブライン、硫酸ナトリウム）、濃縮、そして高真空下で乾燥し、その結果５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−３−オン、Ｋ−６４（１．６ｇ）が得られた。
【０２３７】
４−ナフタレン−２−イルメチル−５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−３−オン、Ｋ−６５、の合成。水素化ナトリウム（９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−３−オン、Ｋ−６４（３８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、のＤＭＦ溶液に少しずつ添加した。３０分後に、２−ブロモメチルナフタレン（４４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物は水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。一緒に合わせた酢酸エチル層は水洗（５０ｍＬｘ２）し、乾燥（ブライン、硫酸ナトリウム）、濃縮し、高真空下で乾燥した結果、４−ナフタレン−２−イルメチル−５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−３−オン、Ｋ−６５（６５３ｍｇ）が得られた。
【０２３８】
５−アミノ−４−ナフタレン−２−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−３−オン、Ｋ−６６、の合成。４−ナフタレン−２−イルメチル−５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−３−オン、Ｋ−６５（０．６５ｇ）のメタノ−ル（３０ｍＬ）／ジオキサン（７．０ｍＬ）溶液は、１０％Ｐｄ−Ｃ存在下で４５ｐｓｉの圧力の下に、２２時間水素添加された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮したところ５−アミノ−４−ナフタレン−２−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−３−オン、Ｋ−６６（６２０ｍｇ）が得られた。
【０２３９】
Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−５−イル）−オキサラム酸（ｏｘａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）メチルエステル、Ｋ−６７、の合成。５−アミノ−４−ナフタレン−２−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−３−オン、Ｉ−６６（１２０ｍｇ、０４ｍｍｏｌ）及びエチルグリオキシリルクロリド（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を室温にて滴下しながら加え、１８時間撹拌した。反応混合物は濃縮し、残渣はクロロホルム：メタノ−ル（９７：３）を溶出液に用いたシリカゲルにより精製した結果、Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−５−イル）−オキサラム酸（ｏｘａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）メチルエステル、Ｋ−６７（１０２ｍｇ）が得られた。
【０２４０】
Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−５−イル）−オキサラム酸（ｏｘａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、Ａ５１、の合成。Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−５−イル）−オキサラム酸（ｏｘａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）メチルエステル、Ｋ−６７（９５ｍｇ）のメタノ−ル溶液（２．０ｍＬ）に、１．０ＭのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、次いでＴＨＦ（２．０ｍＬ）を加えたところ透明な溶液が得られた。反応物は室温にて３０分間撹拌し、次いで溶媒を除いて濃縮した。残渣を水（２．０ｍＬ）に入れ、１．０ＭのＨＣｌにより酸性とし、酢酸エチル（５．０ｍＬｘ４）で抽出した。一緒に合わせた抽出物は水洗（５．０ｍＬ）、乾燥（ブライン、Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した結果Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−５−イル）−オキサラム酸（ｏｘａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、Ａ５１（６９ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．６６（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値ｆｏｒ：３７６．４；実測値：３７５．５（Ｍ−Ｈ）．
【０２４１】
《実施例３７：Ａ０４の調製》
２−アミノ−ベンゼン−１、３−ジオ−ル、Ｋ−６８、の合成。２−ニトロベンゼン−１、３−ジオ−ル（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌｅ）及び１ｇのＰｄ／Ｃ（５％）混合物のメタノ−ル溶液（１００ｍｌ）を３０ｐｓｉの圧力で、室温にて２日間水素添加した。反応混合物はセライトで濾過し、セライトはエタノ−ル、水及びメタノ−ルで洗浄した。真空下で溶媒を除去した後に、２．６ｇの化合物Ｋ−６８が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）。
【０２４２】
２−［（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゼン−１、３−ジオ−ル、Ｋ−６９、の合成。化合物Ｋ−６８（２５０ｍｇ、２ｍｍｏｌｅ）及び２−ナフトアルデヒド（３４３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）混合物のメタノ−ル溶液（２０ｍｌ）を室温にて２時間撹拌し、次いで-１０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（３０４ｍｇ、８ｍｍｏｌｅ）をゆっくりと、-１０から０℃にて反応混合物に加えた。０℃で３０分間、そして室温で２時間撹拌した後に、反応混合物を０℃に冷やし、水でクエンチした。反応混合物はｐＨ〜４に調整した後に、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。塩化ナトリウムを水層に加え、ジクロロメタンで抽出した。固体が水／ＤＣＭより形成された。固体は濾過し、水とＤＣＭで洗った結果、１４０ｍｇの化合物Ｋ−６９が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）。
【０２４３】
４−ヒドロキシ−３−ナフタレン−２−イルメチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾ−ル−２−オン、Ｋ−７０、の合成。化合物Ｋ−６９（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）及び１、１’−カルボニルジイミダゾ−ル（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）混合物のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を一夜還流させた後、酢酸エチルと水に分離させた。水層は酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層は希釈ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後、１４０ｍｇの化合物Ｋ−７０が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）。
【０２４４】
（３−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｋ−７１、の合成。化合物Ｋ−７０（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌｅ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）及びＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）混合物のアセトン（１０ｍｌ）／ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を室温にて一夜撹拌し、次いで酢酸エチル及び水に分離した。水層は酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層は水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後、１６０ｍｇの化合物Ｋ−７１が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２４５】
（３−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルオキシ）−酢酸、Ａ０４、の合成。化合物Ｋ−７１（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物は室温にて２時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をエ−テルで洗浄した後に１３０ｍｇの化合物Ａ０４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．４８（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  １  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  １  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１３．３（ｂｓ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（１００％）ＥＳＩ−計算値３４８．３ｍ／ｚ  実測値：３４８．２ｍ／ｚ
【０２４６】
《実施例３８：Ａ０５の調製》
４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾ−ル−２−オン、Ｋ−７２、の合成。２−アミノ−ベンゼン−１、３−ジオ−ル（Ｋ−６８、２．０３ｇ、１６．２ｍｍｏｌｅ）及び１、１’−カルボニルジイミダゾ−ル（２．６３ｇ、１６．２ｍｍｏｌｅ）混合物のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）を一夜還流した。ＴＨＦを真空下で除去した後に、残渣は酢酸エチルに溶かし、希釈ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後、固体をエ−テルで洗った後に１．９ｇの化合物Ｋ−７２が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、  ＤＭＳＯ−ｄ６）。
【０２４７】
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルエステル、Ｋ−７３、の合成。化合物Ｋ−７２（１ｇ、６．６ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）、水（８ｍｌ）及びＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１３ｍｌ）に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１６ｇ、１４．５ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて一夜撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、氷で冷やし、次いでＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を加えてｐＨをほぼ２−３に調整した。水層は酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一緒に合わせた有機層は水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後、２．３ｇの化合物Ｋ−７３が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）。
【０２４８】
３−ベンゾ［１、３］ジオキソｌ−５−イルメチル−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾ−ル−２−オン、Ｋ−７４、の合成。化合物Ｋ−７３（２５１ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）、３、４−メチレンジオキシ塩化ベンジル（２５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）及びＫＩ（２４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）のアセトン（１０ｍｌ）／水（５滴）溶液の混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで酢酸エチルと水に分離した。水層は酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層は水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、中間体である化合物Ｏ−ＢＯＣ（カルボン酸３−ベンゾ［１、３］ジオキソｌ−５−イルメチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル）はジクロロメタン（６ｍｌ）に溶かし、ついでＴＦＡ（３ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、残渣をエ−テルで洗った後、１００ｍｇの化合物Ｋ−７４が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）。
【０２４９】
（３−ベンゾ［１、３］ジオキソｌ−５−イルメチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｋ−７５、の合成。化合物Ｋ−７４（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌｅ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）及びＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）のアセトン（８ｍｌ）／ＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液を室温にて一夜撹拌し、次いで酢酸エチルと水の層に分離した。水層は酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層は水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後に、１００ｍｇの化合物Ｋ−７５が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２５０】
（３−ベンゾ［１、３］ジオキソｌ−５−イルメチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルオキシ）−酢酸、Ａ０５、の合成。化合物Ｋ−７５（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に、ＴＦＡ（８ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をエ−テルで洗った後に８０ｍｇの化合物Ａ０５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．８５（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），１３．２（ｂｓ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（９０％）ＥＳＩ−計算値３４２．２ｍ／ｚ  実測値：３４２．２ｍ／ｚ
【０２５１】
《実施例３９：Ａ０６の調製》
３−（３、４−ジクロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾ−ル−２−オン、Ｋ−７６、の合成。化合物Ｋ−７３（２５１ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）、３、４−ジクロロ塩化ベンジル（２９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）及びＫＩ（２４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）のアセトン（１０ｍｌ）／水（５滴）溶液を室温にて一夜撹拌し、酢酸エチルと水の層に分離した。水層は酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層は水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後に、生成物Ｏ−ＢＯＣ（カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（３、４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルエステル）はジクロロメタン（６ｍｌ）に溶かし、次いでＴＦＡ（３ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をエ−テルで洗った後に８０ｍｇの化合物Ｋ−７６が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）。
【０２５２】
［３−（３、４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｋ−７７、の合成。化合物Ｋ−７６（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）及びＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）のアセトン（８ｍｌ）／ＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液を室温で一夜撹拌し、酢酸エチル  と水の層に分離した。水層は酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層は水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後に、９０ｍｇの化合物Ｋ−７７が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、  ＣＤＣｌ３）。
【０２５３】
［３−（３、４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルオキシ］−酢酸、Ａ０６、の合成。化合物Ｋ−７７（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に、ＴＦＡ（８ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物は室温にて３時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣をエ−テルで洗った後に、７０ｍｇの酸、Ａ０６、が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．８２（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  １  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  １  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８，８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８，２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１Ｈ），１３．２（ｂｓ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（９０％）ＥＳＩ−計算値３６７．２ｍ／ｚ  実測値：３６７．９ｍ／ｚ
【０２５４】
《実施例４０：Ａ０７の調製》
３−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾ−ル−２−オン、Ｋ−７８、の合成。化合物Ｋ−７３（２５１ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）、２、４−ジクロロ塩化ベンジル（２９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）及びＫＩ（２４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）の混合物のアセトン（１０ｍｌ）／水（５滴）溶液を室温にて一夜撹拌し、次いで酢酸エチルと水の層に分離した。水層は酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層は水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後に、Ｏ−ＢＯＣ誘導体（カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルエステル）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶かし、次いでＴＦＡ（３ｍｌ）を室温にて添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をエ−テルで洗った後に、１１０ｍｇの化合物Ｋ−７８が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）。
【０２５５】
３−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｋ−７９、の合成。化合物Ｋ−７８（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）及びＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）のアセトン（８ｍｌ）／ＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液を室温で一夜撹拌し、次いで酢酸エチルと水の層に分離した。水層は酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後に、１４０ｍｇの化合物Ｋ−７９が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２５６】
３−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルオキシ］−酢酸、Ａ０７、の合成。化合物Ｋ−７９（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に、ＴＦＡ（８ｍｌ）を室温にて添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣をエ−テルで洗った後に、１０５ｍｇの化合物  Ａ０７が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６７（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１Ｈ），１３．１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９０％）ＥＳＩ−計算値３６７．２ｍ／ｚ  実測値：３６６．２ｍ／ｚ
【０２５７】
《実施例４１：Ａ０８の調製》
３−（２、５−ジメチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾ−ル−２−オン、Ｋ−８０、の合成。化合物Ｋ−７３（２５１ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）、２、５−ジメチル塩化ベンジル（２３３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）及びＫＩ（２４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）のアセトン（１０ｍｌ）／水（５滴）溶液を室温にて一夜撹拌し、次いで酢酸エチル及び水の層に分離した。水層は酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層は水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後に、Ｏ−ＢＯＣ誘導体（カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（２、５−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルエステル）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶かし、次いでＴＦＡ（３ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、真空下で溶媒を除去した。残渣をエ−テル洗った後に、１１０ｍｇの化合物Ｋ−８０がえられた。
【０２５８】
３−（２、５−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｋ−８１、の合成。化合物Ｋ−８０（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（１３６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）及びＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）のアセトン（８ｍｌ）／ＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液は室温にて一夜撹拌し、次いで酢酸エチルと水の層に分離した。水層は酢酸エチルで抽出した。一緒に合わせた有機層は水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後に、１５０ｍｇの化合物Ｋ−８１が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２５９】
［３−（２、５−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−４−イルオキシ］−酢酸、Ａ０８、の合成。化合物Ｋ−８１（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に、ＴＦＡ（８ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、真空下で溶媒を除去した。残渣をエ−テルで洗った後に１２０ｍｇの化合物Ａ０８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），１３．１（ｂｓ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（９０％）ＥＳＩ−計算値３２６．３ｍ／ｚ  実測値：３２６．４ｍ／ｚ
【０２６０】
《実施例４２：Ａ０９の調製》
７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル（Ｋ−８２）の調製。２−ブロモニトロベンゼンを、文献（Ｄｏｂｂｓ  Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．２００１、６６、６３８−６４１）の手順に従い、臭化アリルマグネシウム（ａｌｌｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）と反応させた結果、７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル（Ｋ−８２）が得られた。
【０２６１】
（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸メチルエステル（Ｋ−８３）の調製。化合物Ｋ−８２（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌｅ）とアクリル酸メチル（１８３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌｅ）の混合物のトリエチルアミン溶液（１ｍｌ）に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌｅ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（１２９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌｅ）をアルゴン存在下で、室温にて加えた。反応混合物を１００oＣで４  時間、密封した圧力チュ−ブで撹拌し、次いで室温まで冷やした。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍｌ）、ブライン、で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後に、残渣を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィ−により精製した結果、２５０ｍｇの化合物Ｋ−８３が黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、  ＣＤＣｌ３）ＭＳ（ＥＳＩ−）．２１４．５（Ｍ−１）．
【０２６２】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、（Ｋ−８４）、の合成。メチルエステル（Ｋ−８３）（７３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に、ＮａＨ（油中６０％、２７２ｍｇ、６．８ｍｍｏｌｅ）を０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後に、２、４−ジクロロ塩化ベンジル（１３２６ｍｇ、６．８ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで塩化メチレン（１５０ｍｌ）で希釈した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍｌ）、水（４ｘ１００ｍｌ）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去した後に、残渣はシリカゲルのカラムクロマトグラフィ−にかけ、ヘキサン及び酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用いて精製した結果、６０ｍｇのメチルエステルＫ−８４、及び４７０ｍｇのエステルＫ−８５、（３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸２、４−ジクロロ−ベンジルエステル）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２６３】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ０９、の合成。エステルＫ−８４（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（６ｍｌ）／メタノ−ル（６ｍｌ）溶液に２ＮのＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで２ＮのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを酸性とした。反応混合物は酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。一緒に合わせた有機層は水、ブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去した後に残渣をエ−テルで洗った後に、２８０ｍｇの酸、Ａ０９、が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．３６（ｓ，３Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１５  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８，２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８，８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１５  Ｈｚ，１Ｈ），１１−１２（ｂ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（１００％）ＥＳＩ−計算値３６０．２ｍ／ｚ  実測値：３６０．２ｍ／ｚ
【０２６４】
《実施例４５：Ａ５３の調製》
インド−ル−７カルボキシルデヒド（ｃａｒｂｏｘｙｌｄｅｈｙｄｅ）（Ｋ−８７）の合成。エチルインド−ル−７−カルボン酸は文献（Ｂａｔｃｈｏ  Ｂ．ａｎｄ  Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，Ｋ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｖｏｌ  ＩＩＶ，ｐａｇｅ  ３４−４０）の手順に従い調製した。メチル７−カルボン酸インド−ル（１３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の２５０ｍｌ無水ＴＨＦ溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１０．９ｇ、０．２８８ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を２時間加熱、還流させた。室温まで冷却した後に、過剰の水素化物は水（１２ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（１２ｍＬ）及び水（２６ｍＬ）の添加によりクエンチした。固体はセライトのパッドを用いた濾過により除き、濾液は真空蒸発させた結果（１Ｈ−インド−ル−７−イル）−メタノ−ル（１０．７ｇ、９８％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。このアルコ−ル、（１Ｈ−インド−ル−７−イル）−メタノ−ル（８．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）、の４００ｍＬ塩化メチレン溶液に、活性化酸化マンガン（ＩＶ）（８５％、４１．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）を加え、外気温度にて７２時間撹拌した。２００ｍＬの塩化メチレンと４００ｍＬのメタノ−ルを反応混合物に加えた後に、全体の混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、固体を除いた。濾液を濃縮した結果得られた粗生成物はシリカゲルを用いたカラム・クロマトグラフィ−により生成した結果、１Ｈ−インド−ル−７−カルバルデヒド、Ｋ−８７（６．５５ｇ、８３％）、が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。
【０２６５】
３−（１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸エチルエステル（Ｋ−８８）。ＮａＨ（鉱油中６０％、３２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（２０ｍＬ）を入れた丸底フラスコ（１００ｍＬ）にトリエチルホスホノアセテ−ト（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温まで温めて、２時間撹拌し、次いで０℃まで冷やした。この溶液にインド−ル−７−カルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）Ｋ−８７（４５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで温めて、２時間撹拌し、次いで７８℃に加熱し、７８℃で１４時間撹拌した。反応混合物は５℃まで冷やし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、１５ｍＬ）を加えてクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した。残渣はフラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２０−１：８）で精製し、その結果求めていた、３−（１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−８８（４５０ｍｇ、６８％）、が白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ（２１６．３  １００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。
【０２６６】
３−（１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸（Ｋ−８９）の合成。ＮａＯＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を入れた丸底フラスコ（５００ｍＬ）に３−（１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸エチルエステル、Ｋ−８８（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、を５℃で加えた。得られた混合物を室温まで温めて、１０分間撹拌し、次いで７８℃まで加熱して４時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷やし、ＨＣｌ水溶液（１０％）を加えて、ｐＨ＝１になるまで酸性化し、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５、３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した結果粗生成物が得られ、これをアセトン／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により精製し、その結果求める、３−（１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸、Ｋ−８９（２．４ｇ、８６％）、が白色の固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ（１８６．２、１００％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ−）＞９５％。
【０２６７】
（Ｅ）−３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸、Ａ５３、の合成。ＮａＨ（鉱油中６０％、３６０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（３０ｍＬ）に３−（１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸、Ｋ−８９（５６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後に、０℃に冷やした。この溶液に２−ブロモメチルナフタレン（６８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、得られた反応混合物は室温まで温めて、１６時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷やし、１０％ＨＣｌ水溶液をｐＨが１になるまで加え、酸性化した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１、３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した結果得られた粗生成物はフラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２；／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：８−１：２）で精製した結果、アクリル酸、Ａ５３（４００ｍｇ、４１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．７６（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．８７（（ｍ，５Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（９５％）（ＥＳＩ−）計算値：３２７．４；実測値：３２６．０（Ｍ−１）．
【０２６８】
《実施例４６：Ａ１８の調製》
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ１８＊＊、の合成。Ａ１７（４３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を入れた耐圧フラスコ（３５０ｍＬ）にＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を室温にて加えた。得られた混合物を密封後１３０℃まで加熱して、１３０℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷やした。氷水（３００ｍＬ）を添加し、反応混合物は、ＨＣｌ水溶液（１０％）をｐＨ＝１になるまで添加して酸性化し、室温にて３０分間撹拌した。得られた固体を濾過、水洗（３ｘ５０ｍＬ）し、真空下５０℃で乾燥した結果、求めるオキシインド−ル誘導体、Ａ１８＊＊（３００ｍｇ、７３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）３．６１（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），．ＬＣ／ＭＳ（＞７０％）ＥＳＩ−計算値：３６２．２；実測値：３６０．１（Ｍ−２）．
【０２６９】
《実施例４７：Ａ１９の調製》
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−９０、の合成。Ａ１８＊＊（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ撹拌懸濁液（１５ｍＬ）を入れた耐圧フラスコ（５０ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を室温にて添加した。得られた反応混合物を密封し、８５℃に過熱し、８５℃で５時間撹拌した後に、０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２ｍＬ）を加えて中和し、水（３０ｍＬ）で希釈後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層は水洗（２ｘ２０ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した結果、Ｋ−９０（１０３ｍｇ、９９％）が白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：（３７４．２、Ｍ−２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２７０】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３、３−ジメチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−９１、の合成。Ｋ−９０（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ）のＤＭＦ撹拌懸濁液（２ｍＬ）を入れたＲＢＦ（丸底フラスコ）（２０ｍＬ）にヨウ化メチル（０．５ｍＬ、過剰）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温まで温めて、室温で３日間撹拌した。混合物３０ｍＬを撹拌中の氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層は水洗（２ｘ２０ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した結果、粗生成物２５が得られ、これをフラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５）で精製した結果、求めた生成物、Ｋ−９１（３５ｍｇ、７５％）が白色の固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（４０４．２、Ｍ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。
【０２７１】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３、３−ジメチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ１９。ＮａＯＨ（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を入れた丸底フラスコ（５０ｍＬ）にＫ−９１（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５℃にて加えた。得られた反応混合物を室温まで温めて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷やし、ｐＨ＝１になるまでＨＣｌ水溶液（１０％）を加えて、酸性化し、次いで水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去した結果、粗生成物、Ａ１９（２０ｍｇ、収率８０％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）１．３３（ｓ，６Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ：ＥＳＩ＋計算値：３９０．２６；実測値：３９０．４（Ｍ）．
【０２７２】
《実施例４８：Ａ２０の調製》
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３、３−ジフルオロ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−９２、の合成。Ｋ−２６（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を入れた丸底フラスコ（２５ｍＬ）にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、０．５ｍＬ、過剰）を５℃で加えた。得られた反応混合物を室温まで温めて、３日間撹拌し、次いで５℃まで冷やした。反応物はＭｅＯＨ（１ｍＬ）を０℃で加えてクエンチし、０℃で２０分間、次いで室温にて１０分間撹拌した。反応容器を５℃まで冷やし、水（１０ｍＬ）を５℃で加え、得られた混合物を室温まで温めて、室温にて３０分間撹拌後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層は水洗（２ｘ２０ｍＬ）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから、真空下で溶媒を除去した結果、粗生成物Ｋ−９２（２００ｍｇ、９５％）が淡黄色の固体として得られ、これは次の段階に直接使用された。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：（４１０．３、Ｍ−２）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２７３】
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３、３−ジフルオロ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ２０、の合成。ＮａＯＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（７．５ｍＬ）溶液を入れた丸底フラスコ（５０ｍＬ）にＫ−９２（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。得られた反応混合物を室温まで温めて、室温にて２時間撹拌し、ついで５０℃まで加熱して５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷やし、ｐＨ＝１になるまでＨＣｌ水溶液（１０％）を加えて酸性化し、次いで水（５０ｍＬ）を加えた後にジクロロメタン−ＭｅＯＨ（１０：１、５ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した結果得られた粗生成物は、アセトン／ＥＡ／Ｈｅｘで再結晶により精製し、その結果求める酸、Ａ２０（９０ｍｇ、収率７５％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５．０７（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ）），１２．４０（ｓ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（９７％）ＥＳＩ−計算値：３９８．２；実測値：３９８．０（Ｍ）．
【０２７４】
《実施例４９：Ａ１６の調製》
Ａ１６の合成。ＮａＯＨ（５００ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を入れた丸底フラスコ（２００ｍＬ）に、Ｋ−２５（４５０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を５℃にて加えた。得られた反応混合物を室温まで温めて、室温にて１０分間撹拌し、５０℃で２時間、次いで７５℃で２時間、加熱、攪拌した。反応混合物を０℃まで冷やした後に、ｐＨ＝１になるまでＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を加えて酸性化し、次いで水（１５０ｍＬ）を添加した。得られた固体は濾過し、水洗（３ｘ６０ｍＬ）した後、真空下５０℃における乾燥を行った結果、求めるＡ１６（４３０ｍｇ、９５％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）５．２８−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．４１（ｍ，２Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．４７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９０％）ＥＳＩ−計算値：４２０．２；実測値：４１８（Ｍ−２）．
【０２７５】
《実施例５０：Ａ５５の調製》
３−（３−ジメチルアミノメチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−プロピオン酸、Ａ５５、の合成。ジエチルアミン（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（３０μＬ）のメタノ−ル（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）撹拌溶液にパラホルムアルデヒド（アルドリッチ、９５％、８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ５３（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を７０℃まで加熱し、７０℃にて４時間撹拌し、次いで５℃に冷やしてから、ｐＨ＝１になるまでＨＣｌ水溶液（１０％）を加えて酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１、３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した結果得られた粗生成物をアセトン／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により精製した結果、求める化合物、Ａ５５（２０．３ｍｇ、５３％）、が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：２．９２（ｓ，６Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，１Ｈ），ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ−）：（＞７５％）計算値：３８４．５；実測値：３８３．１（Ｍ−１）．
【０２７６】
《実施例５１：Ａ５６の調製》
Ｋ−９３の合成。中間体Ｋ−９３はＫ−２５と同様の方法で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０２７７】
（Ｅ）−３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２、３−ジオキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−９４、の合成。Ｋ−９３（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ撹拌懸濁液（１０ｍＬ）を入れた耐圧バイアル（５０ｍＬ）に濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を室温で加えた。得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、９０℃で３時間撹拌し、室温まで冷やした後に、２００ｍＬの撹拌氷水に注いだ。得られた固体は濾過、水洗（３ｘ１００ｍＬ）し、真空下５０℃で乾燥した結果、求めたＫ−９３（７５０ｍｇ、７７％）がオレンジ色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（Ｅ）−３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−２、３−ジオキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸、Ａ５６。ＮａＯＨ（２０００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３７ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）溶液を入れた丸底フラスコ（２００ｍＬ）にＫ−９４（２０００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷やし、ｐＨ＝１になるまでＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を加えて酸性化し、次いで水（４００ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過、水洗（３ｘ１００ｍＬ）し、真空下５０℃で乾燥した結果、求めるＡ５６（１５００ｍｇ、７８％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５．２１（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（１００％）ＡＰＣＩ−計算値：３５７．４
実測値：３５７．４
【０２７８】
《実施例５２：Ａ１５の調製》
３−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−３−トリフルオロメチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸、Ａ１５、の合成。Ａ５６（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．４ｍＬ、過剰）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を入れた丸底フラスコ（１２５ｍＬ）にＴＢＡＦ（１３ｍｇ、触媒）を０℃で加えた。得られた混合物を室温まで温め、室温にて１６時間撹拌し、ついで０℃に冷やした。反応物はＨＣｌ水溶液（１０％、０．５ｍＬ）を加え室温でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。大部分のＴＨＦを除去し、水（３０ｍＬ）を加えた後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１、３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した結果得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１：４、ＥｔＯＡｃ）で精製した結果、求める目的物、Ａ１５（８０ｍｇ、収率６０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）５．２９−５．６７（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（＞９０％）ＥＳＩ−計算値：４２７．７；実測値：４２６．５（Ｍ−１）．
【０２７９】
《実施例５３：Ａ３４の調製》
１−（３、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｉ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−１、により（１−メチル−２−オキソ−シクロへキシル）−酢酸（Ｋ−４０）はＫ−４１Ｉに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２８０】
７−ブロモ−１−（３、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｉ、の合成：次の一般的手順、Ｐ−２、により１−（３、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４１Ｉ、はＫ−４２Ｉに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２８１】
（Ｅ）−３−［１−（３、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｉ、の合成。次の一般的手順、Ｐ−３、により、７−ブロモ−１−（３、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−１、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−４２Ｉ、はＫ−４３Ｉに変換された。１Ｈ−ＮＭＲと一致。
【０２８２】
（Ｅ）−３−［１−（３、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ３４、の合成。次の一般的手順、Ｐ−４、により、（Ｅ）−３−［１−（３、４−ジクロロ−ベンジル）−３ａ−メチル−２−オキソ−２、３、３ａ、４、５、６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−４３Ｉ、はＡ３４に変換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），１１．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（９７．４％）（ＥＳＩ＋）計算値ｆｏｒ  ３８０．３；実測値：３８２．１（Ｍ＋２）．
【０２８３】
《実施例５４：Ａ５７の調製》
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−９５、の合成。７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インド−ル［周知の方法により調製された（Ｄｏｂｂｓ、Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，６３８−６４１（２００１）］（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（２４１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．５ｍｌ）に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）トリ−ｏ−トリルホスフィン（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をアルゴン気相下で室温にて加えた。反応混合物は密封圧力チュ−ブを用い、１００oＣで４時間撹拌し、次いで室温まで冷やした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍｌ）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後に、残渣を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用いたシリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−で精製した結果、３００ｍｇの化合物Ｋ−９５が黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。
【０２８４】
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−イルメチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−９６、の合成。撹拌棒を備えた８ｍＬバイアルに化合物Ｋ−９５（２００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１．７ｍＬ）を室温で入れた。溶液は０℃まで氷浴で冷やし、次いでＮａＨ（６０％）（７２．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は室温まで温めて、次いで０℃まで再冷却し、この時点で２−クロロメチル−イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン（１７２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温めて、２６時間反応させた。反応は水（２ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物は分液ロ−トに移し、そこへ水（２０ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。水分画はＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機分画は一緒に合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、そして回転蒸発により濃縮した結果、粗生成物Ｋ−９６が黄褐色の固体として得られた。この粗生成物は氷冷したＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）と一緒に摩砕し、得られた固体を吸引濾過により集め、氷冷したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗った結果、８０．１ｍｇの収量のＫ−９６が淡黄褐色の固体として得られた（２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）。
【０２８５】
（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１−イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−イルメチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−アクリル酸、Ａ５７、の合成。撹拌棒を備えた８ｍＬバイアルに化合物Ｋ−９６（８０．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６００μＬ）、ＭｅＯＨ（２２５μＬ）及び１．００５ＮのＮａＯＨ（２３０μＬ）を室温にて入れた。室温で２２時間反応させ、次いで１．００５ＮのＮａＯＨ（２３０μＬ）を追加した。バイアルの内容物は５時間、室温にて反応させ、次いで反応物は水（２ｍＬ）を加えてクエンチし、１ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。得られた固体は吸引濾過により集め、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で洗い、その結果１０．０ｍｇのＡ５７が黄色の固体（１３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）２．２５（ｓ，３Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９６％），ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：３４８．４ｍ／ｚ，実測値：３４８．６ｍ／ｚ．
【０２８６】
《実施例５６：Ａ５８の調製》
３−（１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル）−プロピオン酸、Ａ５８、の合成。Ａ５３（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（鉱油中６０％、５ｍｇ）を室温で加えた。この混合物を含むフラスコを真空にした後、Ｈ２を気球を用いて注入した。フラスコは真空にし、Ｈ２を再度３回にわたって注入し、混合物はＨ２気相下で室温にて１６時間撹拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗った。一緒に合わせた有機濾液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して得られた粗生成物はフラッシュ・クロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２；／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：８−１：２）で精製した結果、求めるＡ５８（５ｍｇ、３２％）が油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：２．５６（ｔ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６−９９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（７５％）（ＥＳＩ−）計算値：３２９．４；実測値：３２８．６（Ｍ−１）．
【０２８７】
《実施例５８：Ａ６０の調製》
（Ｅ）−３−［１−（３、４−ジフルオロ−ベンジル）−２、３−ジオキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ６０、の合成。Ｋ−２４のＡ１７への変換と同様の方法でＫ−２４はＡ６０に変換された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５．０４（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．８，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９３％）ＥＳＩ−計算値３４３．３ｍ／ｚ  実測値：３４２．６（Ｍ−１）ｍ／ｚ
【０２８８】
《実施例５８：Ａ６２の調製》
（Ｅ）−３−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３、３−ビス−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−アクリル酸、Ａ６２、の合成。撹拌棒を備えた８ｍＬバイアルに、酸Ａ１８＊＊（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、無水１、４−ジオキサン（５００μＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（６．１５ｍｇ、０．０５８０ｍｍｏｌ）を入れ、次いで３７ｗｔ．％ＣＨ２Ｏの水溶液（７０μＬ）を室温で加えた。反応物は室温にて２２時間行った。反応は水（２ｍＬ）によりクエンチし、１ＭのＨＣｌによりｐＨ１に酸性化した。得られた固体は吸引濾過により集め、水洗（２ｘ２ｍＬ）し、高真空下４５℃で、４時間乾燥した。得られた固体は、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液に用いた、ＳｉＯ２の分取用ＴＬＣプレ−トにより精製した。生成物を含むＳｉＯ２を回収し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及びアセトン（５０ｍＬ）で洗った。溶媒を回転蒸発で除いた結果、４４ｍｇの純粋な化合物Ａ６２が、灰色がかった白色の固体（３７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．６０（ｂｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０，３５．２  Ｈｚ，４Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（７０％）ＭＳ（ＥＳＩ−）計算値：４２１．３ｍ／ｚ，実測値：４２１．１ｍ／ｚ．
【０２８９】
《実施例５９：Ａ３３の調製》
４−ブロモイサチン（Ｋ−９８）及び６−ブロモイサチン（Ｋ−９９）、の合成。クロ−ラル水素化物（５０．０ｇ、０．２４７ｍｏｌ）の水溶液（２３７ｍＬ）にＮａ２ＳＯ４（６９．０ｇ、０．４８６ｍｏｌ）、３−ブロモアニリン（４０．０ｇ、０．２３３ｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ（２５ｍｌ、０．３０２ｍｏｌ）／水（６３２ｍｌ）混合液をこの順番に、激しく撹拌しながら添加した。添加終了後、得られた反応混合物を１０分間過熱・還流し、室温まで冷やした。生成した沈殿を濾過により回収し、水洗（３ｘ１００ｍｌ）、真空乾燥した結果、イソニトロソアセトアニリドの粗生成物が得られた。この生成物を、高速撹拌中の濃Ｈ２ＳＯ４（７９０ｍｌ）に、反応温度が５０と７０℃の間に保たれるように少しずつ加えた。反応混合物を８０℃にて２０分間加熱し、次いで室温まで冷やした。冷やした混合物を砕いた氷（約３２００ｇ）に注いだ。混合物は１時間放置した。オレンジ色の沈殿を濾過により回収し、水洗、乾燥した結果、４−ブロモイサチン（Ｋ−９８）及び６−ブロモイサチン（Ｋ−９９）（４０ｇ、８３％）の混合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２７（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０２９０】
４−ブロモイサチン−３−エチレンアセタ−ル（ｅｔｈｙｌｙｅｎｅ  ａｃｅｔａｌ）、Ｋ−１００、の合成。４−ブロモイサチン（Ｋ−９８）及び６−ブロモイサチン（Ｋ−９９）（２５．０ｇ、０．１１１ｍｏｌ）の混合物にエチレングリコ−ル（２７．５ｇ、０．４４２ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルフォン酸一水和物（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びベンゼン（５００ｍｌ）を加え、得られた混合物をディ−ン・ストック・トラップ（Ｄｅａｎ  Ｓｔｏｃｋ  ｔｒａｐ）で還流し、生成した水を除いた。反応混合物を室温まで冷やし、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水で洗った。濃縮後得られた粗生成物（２５ｇ）をＥＡ／Ｈｅｘで再結晶させて精製し、その結果４−ブロモイサチン（Ｂｒｏｍｏｉｓｏｔｉｎ）−３−エチレンアセタ−ル（ｅｔｈｌｙｅｎｅ  ａｃｅｔａｌ）、Ｋ−１００（８．２ｇ、収率２７％）が、灰色がかった白い固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７０（Ｍ＋１）。
【０２９１】
１−メチル４−ブロモイサチン−３−エチレンアセタ−ル、Ｋ−１０１、の合成。Ｋ−１００（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）とＭｅＩ（１０ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物は室温にて１６時間撹拌し、次いで０℃に冷やし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、１０ｍＬ）でクエンチした。５０ｍＬの水を添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン（３０ｍｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物はＥＡ／Ｈｅｘで再結晶させて精製し、Ｋ−１０１（２ｇ、収率７０．４％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）。
【０２９２】
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２、３−ジオン、Ｋ−１０２、の合成。Ｋ−１０１（２．ｇ、７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）撹拌懸濁液に濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）を室温にて加えた。得られた反応混合物を１００℃で４時間加熱し、室温に冷やし、２００ｍｌの撹拌中の氷水に注いだ。形成された沈殿を濾過により回収し、水洗、乾燥した結果Ｋ−１０２（１．６８ｇ、９８％）がオレンジ色の固体として得られた。１  Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ（ＥＳＩ＋）。
【０２９３】
４−ブロモ−１−メチル−１、３−ジヒドロ−インド−ル−２−オン、Ｋ−１０３、の合成。Ｋ−１０２（１２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を入れた耐圧フラスコ（３５０ｍＬ）にＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏを（５０ｍＬ）室温にて加えた。得られた混合物は密封し、１３０℃に加熱し、１３０℃で１時間撹拌し、ついで０℃に冷やした。氷水（５００ｍＬ）を添加後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。形成された固体は濾過、水洗（３ｘ５０ｍＬ）し、５０℃で真空乾燥した結果、求める目標物Ｋ−１０３（７２０ｍｇ、収率８０％）が白色の固体として得られた。１  Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ（ＥＳＩ＋）。
【０２９４】
（Ｅ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−１０４、の合成。密封チュ−ブ中の、Ｋ−１０３（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）混合物のトリエチルアミン（１０ｍＬ）／アクリル酸メチル（６００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）溶液を１００℃に加熱し、１００℃で４時間撹拌し、次いで冷却した。反応混合物は１００ｍｌの撹拌中の氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ−で精製した結果、Ｋ−１０４（３００ｍｇ、６１％）が、灰色がかった白い固体として得られた。
１  Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：
【０２９５】
（Ｅ）−３−［３−（２、４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−４−イル］−アクリル酸メチルエステル、Ｋ−１０５、の合成。Ｋ−１０４（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ）混合物のＤＭＦ懸濁液（５ｍｌ）に２、４−ジクロロ−１−イソシアナ−ト−ベンゼンを室温で加えた。反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、次いで０℃に冷やした。混合物を３０ｍＬの撹拌中の氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層は水、ブライン（３０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去後に、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ−で精製した結果、Ｋ−１０５（１１０ｍｇ、６１％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。１  Ｈ−ＮＭＲ
【０２９６】
（Ｅ）−３−［３−（２、４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−４−イル］−アクリル酸、Ａ３３、の合成。エステルＫ−１０５（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ）にＮａＯＨ（１００ｍｇ）の水溶液（８ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。メタノ−ルを除去した後に、水溶性の残渣を−５℃に冷却し、１０％ＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水洗、乾燥した結果得られた粗生成物はアセトン／ＥＡ／Ｈｅｘ中で再結晶させることでさらに精製した結果、Ａ３３（８０ｍｇ、８２％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１８（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．１４（ｍ，３Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（＞８５％）（ＥＳＩ−）計算値：４０５．２；実測値：４０３．３（Ｍ−２），４０４．３（Ｍ−１）．
【０２９７】
《実施例６０：Ａ６３の調製》
Ｉ．Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｖ．Ｅ．Ｋｈａｃｈａｔｒｉａｎ，Ｒ．Ｇ．Ｍｅｌｉｋ−Ｏｈａｎｊａｎｉａｎ，Ｎ．Ｋａｗａｈａｒａ，Ｙ．Ｍｉｚｕｎｏ，Ｈ．Ｏｇｕｒａ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ  ４０（４），８４６−８５０（１９９２）、の方法に従い、５−アリル−６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２、４−ジオンが得られた。（３−（５−アリル−６−クロロ−３−メチル−２、４−ジオキソ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル、Ｋ−１０７。ＬｉＨ（２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．６当量）を５−アリル−６−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２、４−ジオン（２９４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に-７８℃で一度に加え、反応混合物は室温まで水浴を用いて温めた。エチル−３−ブロモプロピオン酸エステル（２８５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）を１分間で加え、反応混合物を８５℃で４５分間、加熱、攪拌した。反応混合物は-７８℃まで冷やし、ＬｉＨ（１３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。反応混合物を室温まで温めて５分間撹拌した。ヨウ化メチル（４４０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、２当量）を１分間で加え、反応混合物はしっかり密封したバイアル中で、７５℃で３０分間加熱、攪拌した。反応混合物は室温まで冷却し、水（４ｍＬ）、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物はエ−テル（３ｘ４ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物は水（６ｍＬ）、ブライン（６ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濾過、濃縮した結果、Ｋ−１０７（２００ｍｇ、４０％）がオレンジ色の油として得られた。Ｒｆ  ０．６５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）。ＭＳ：ＡＰ＋計算値３００（Ｍ）実測値：３０１．５（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０２９８】
（３−［５−アリル−６−（２、４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−３−メチル−２、４−ジオキソ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、Ｋ−１０８、の合成。Ｋ１０７（８８ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１当量）、２、４−ジクロロベンジルアミン（６２ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）の１−メチル−２−ピロリジノン溶液（１ｍＬ）を１２５℃で１５時間、次いで１４５℃で３時間、加熱、攪拌した。反応混合物を室温まで冷やし、エ−テル（６ｍＬ）で希釈し、ブライン（６ｍＬ）、水（２ｘ６ｍＬ）、ブライン（６ｍＬ）で洗った後に、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濾過、濃縮した結果粗生成物（１３４ｍｇ）が褐色の油として得られた。この粗油はシリカゲルのクロマトグラフィ−にかけて（フラッシュ、５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２で湿らす）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２、で溶出した結果、Ｋ−１０８（３５ｍｇ、２７％）が黄色の油として得られた。Ｒｆ  ０．４８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）。ＭＳ：ＥＳＩ−計算値４３９（Ｍ）実測値：４３８．４（Ｍ−１）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０２９９】
（３−［７−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３、６−ジメチル−２、４−ジオキソ−２、３、４、７−テトラヒドロ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、Ｋ−１０９、の合成。Ｋ−１０８（３３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）、１、４−ベンゾキノン（８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ、０．１当量）、塩化リチウム（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１０当量）の無水ＴＨＦ溶液（１．９ｍＬ）を室温で６４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２  ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した結果、Ｋ−１０９（３８ｍｇ、定量的）が褐色の油として得られた。Ｒｆ  ０．５１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）。ＭＳ：ＡＰ＋計算値４３７（Ｍ）実測値；４３８．４（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）で構造を確認した。
【０３００】
（３−［７−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−３、６−ジメチル−２、４−ジオキソ−２、３、４、７−テトラヒドロ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−プロピオン酸、Ａ６３、の合成。Ｋ−１０９（３１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１当量）、２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ、４当量）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液（１：１、０．３ｍＬ）を室温で１５分間撹拌した。反応混合物は濃縮し、１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物を水（２ｘ１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）で洗った後に、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した結果Ａ６３（１５ｍｇ、５１％）が褐色の固体として得られた。Ｒｆ  ０．２８（ＥＡ）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１１（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（１００％）：ＡＰ−計算値４１０（Ｍ）実測値：４０９．４（Ｍ−１）．
【０３０１】
《実施例６１：Ａ６４の調製》
（Ｅ）−４−［１−（２、４−ジクロロ−ベンジル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−７−イル］−１、１、１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ブタ（ｂｕｔ）−３−エン−２−オル、Ａ６４、の合成。Ｋ−６０（３００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌｅ）のアセトニトリル溶液（０．５ｍＬ）に次の物質を加えた：トリエチルアミン（０．６５ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌｅ）、２−ビニルヘキサフルオロイソプロパノ−ル（２２６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌｅ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（３６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌｅ）。反応混合物を９０oＣで３時間加熱した。冷やした反応混合物を濃縮し、次いでエ−テル（１５ｍＬ）で希釈した。この溶液を水、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過、濃縮した結果、４４０ｍｇの残渣が得られた。この残渣の精製は５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラム・クロマトグラフィ−で行い、その結果、７０ｍｇのＡ６４及び７５ｍｇの未反応のＫ−６０が、２４％の収率で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），２．３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄｄ，Ｊ＝１０，２．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３３−７．２７５（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）４９８：９８％．
【国際調査報告】
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