(57)【要約】【課題】本発明は新規置換３−アリールアミノピリジン化合物（Ｉ）、それの医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。2008517024.tif 000175（Ｗ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14は明細書中に定義した通りである）【解決手段】そのような化合物はＭＥＫ阻害剤であり、癌腫、再狭窄および炎症といった過剰増殖性疾患の治療の治療に有用である。哺乳類、特にヒトにおける過剰増殖性疾患の治療における前記化合物および前記化合物を含有する医薬組成物の使用も開示される。【選択図】なし
2008517024.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（II）の化合物：
【化１】
2008517024.tif 000168
またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラックであり、
ここで
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ3、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ3Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＲ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4，−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3Ｒ4およびＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）j（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリルおよび１〜５個のＦにより置換された−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ3は水素、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；あるいは非置換のアリールであるかまたはオキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、アジド、ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″″、ＳＯ2ＮＲ″、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ″″、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、ＳＲ″″、Ｓ（Ｏ）Ｒ″″、ＳＯ2Ｒ′、ＮＲ′Ｒ″、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ′″、ＮＲ′Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ″Ｒ′″、ＯＲ′、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択された１〜５個の基により置換されたアリールであり；
Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで前記アルキルは置換されても非置換であってもよく；
Ｒ3とＲ4はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜10員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成することができ、前記環の各々は置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで前記アルキルは置換されても非置換であってもよく；
Ｒ4とＲ5はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜10員の炭素環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成することができ、前記環の各々は置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ6はトリフルオロメチル；並びにＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ″″はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｗは、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、または１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルから選択され、その各々は非置換であるかまたは１〜５個の置換基−ＺＲ15により置換されており；あるいはＷは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4ＯＲ15、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）jＲ′、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）jＮＲ′Ｒ″、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ15であり；
ＷがＣ（Ｏ）ＯＨである時、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ3Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＲ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ3Ｒ4並びにＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）j（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、および１〜５個のＦにより置換された−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）から選択され、ここで前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは非置換であるかまたは置換されており；−ＮＲ33Ｒ44、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ44またはＯＲ33であり、ここでＲ33は水素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは非置換であるかまたは置換されており、そしてＲ44は水素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2ＦおよびＣ2〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｚは結合、ＮＲ16、Ｏ、ＮＲ16ＳＯ2またはＳであり；
Ｒ15は独立に水素、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ16は水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルから選択されるか、Ｒ15とＲ16が一緒になって１個もしくは２個のＮ原子と場合により１個のＯ原子とを有する４〜10員の環を形成し、前記環は置換されているかまたは非置換であり；
ＸはＮまたはＮ→Ｏであり；
ｍは０，１，２，３，４または５であり；そして
ｊは１または２であり、
ただし、３−（４−メトキシフェニルアミノ）イソニコチン酸、３−フェニルアミノイソニコチン酸メチルエステル、２，３，６−トリフルオロ−５−フェニルアミノイソニコチン酸および３−オキソ−３−（３−フェニルアミノピリジン−４−イル）プロピオン酸エチルエステルを除く、上記式（II）の化合物、それらの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラック。
【請求項２】
下式（II）の化合物：
【化２】
2008517024.tif 000169
それらの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
ここで
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ3、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ3Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＲ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3Ｒ4、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）j（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、および１〜５個のＦにより置換された−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ3は水素、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；あるいは非置換のアリールであるかまたはオキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、アジド、ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″″、ＳＯ2ＮＲ″、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ″″、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ″、Ｃ（О）ＮＲ′Ｒ″、ＳＲ″″、Ｓ（Ｏ）Ｒ″″、ＳＯ2Ｒ′、ＮＲ′Ｒ″、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ″′、ＮＲ′Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ″Ｒ″′、ＯＲ′、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択された１〜５個の基により置換されたアリールであり；
Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで前記アルキルは置換されても非置換であってもよく；
Ｒ3とＲ4はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜10員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成することができ、前記環の各々は置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで前記アルキルは置換されても非置換であってもよく；
Ｒ4とＲ5はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜10員の炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成することができ、前記環の各々は置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ6はトリフルオロメチル；並びにＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ″″はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｗは、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、または１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルから選択され、その各々は非置換であるかまたは１〜５個の置換基−ＺＲ15により置換されており；あるいはＷは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4ＯＲ15、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ15、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6であり；
ＷがＣ（Ｏ）ＯＨである時、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ3Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＲ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ3Ｒ4並びにＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）j（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、および１〜５個のＦにより置換された−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）から選択され、ここで前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは非置換であるかまたは置換されており；−ＮＲ33Ｒ44、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ44またはＯＲ33であり、ここでＲ33は水素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは非置換であるかまたは置換されており、そしてＲ44は水素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2ＦおよびＣ2〜Ｃ6アルキルから選択され； 
Ｚは結合、ＮＲ16、Ｏ、ＮＲ16ＳＯ2またはＳであり；
Ｒ15は独立に水素、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ16は水素もしくはＣ1〜Ｃ10アルキルから選択されるか、またはＲ15とＲ16が一緒になって、１個もしくは２個のＮ原子と場合により１個のＯ原子とを有する４〜10員の環を形成し、ここで前記環は置換されているかまたは非置換であり；
ＸはＮまたはＮ→Ｏであり；
ｍは０，１，２，３，４または５であり；そして
ｊは１または２である
請求項１に記載の式（II）の化合物、それの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ11が水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、シアノ、ニトロ、ＯＲ3またはＮＲ3Ｒ4から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により１〜５個のハロゲンにより置換されており；
Ｒ10およびＲ12が独立に水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、シアノ、ニトロ、アジド；ＮＲ4ＳＯ2Ｒ6；ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4；ＳＯ2Ｒ6 ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ4、および１個〜５個のＦにより置換された−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ13およびＲ14が独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルおよびＣ2〜Ｃ4アルキニルから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニルは所望により１個〜５個のハロゲンにより更に置換されることがあり；
Ｗが１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、または１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルから選択され、その各々は非置換であるかまたは１〜３個の置換基−ＺＲ15により置換されており；あるいはＷが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ2〜Ｃ10アルキル）、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＮ、ＮＲ4Ｒ15、または−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4ＯＲ15、であり；
ＺがＮＲ16、ＮＲ16ＳＯ2またはＯから選択され；
Ｒ15が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキルアルキルであり、ここで前記アルキルまたはアルケニルは１個もしくは２個のＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＮＲ′Ｒ″により更に置換されることがあり；
Ｒ16が水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され；
Ｒ′およびＲ″が各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択される、
請求項１または請求項２に記載の式（II）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＨおよびＦから選択され；
Ｒ2が水素、Ｆ、ＣｌおよびＭｅから選択され、ここで前記メチル基は１個〜３個のフッ素により置換されることがあり；
Ｒ9がＨ、Ｆ、Ｃｌから選択され；
Ｒ10がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、Ｍｅ、ＯＭｅから選択され、ここで前記メチル基は１〜３個のフッ素、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4またはＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4により置換されることがあり、前記Ｒ3およびＲ4は独立に１個もしくは２個のアルキルアミノによりもしくはＯ−アルキルにより置換されることがあるＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、またはＲ3とＲ4が一緒になって１個もしくは２個のＮ原子と場合により１個のＯ原子とを有する環を形成し、前記環は場合により１個もしくは２個のアルキルアミノまたはＯ−アルキルにより置換されることがあり；
Ｒ11がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅから選択され、ここで前記メチル基は場合により１個から３個のフッ素原子により置換されることがあり；
Ｒ12がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、Ｍｅ、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4またはＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4またはＯＭｅから選択され、ここで前記メチル基は１〜３個のフッ素原子により置換されることがあり、Ｒ3およびＲ4は独立に、場合により１個もしくは２個のアルキルアミノによりまたはＯ−アルキルにより置換されることがあるＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、あるいはＲ3とＲ4が一緒になって１個もしくは２個のＮ原子と場合により１個のＯ原子とを有する環を形成し、ここで前記環は場合により１個もしくは２個のアルキルアミノまたはＯ−アルキルにより置換されることがあり；
Ｒ13がＨおよびＦから選択され；
Ｒ14がＨおよびＦから選択され；
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＯＲ15およびＳＯ2ＮＲ4ＯＲ 15から選択されるか、または
Ｗが
【化３】
2008517024.tif 000170
であり、
上式中、ＺはＮＲ16であり；
Ｒ15は場合により１個〜３個の置換基ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ2、Ｎ（メチル）2もしくはＮ（エチル）2により置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルケニルであり；
Ｒ16は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；あるいはＲ16とＲ15が一緒になって１個または２個のＮ原子と場合により１個のＯ原子とを有する４〜10員の環を形成することがあり、前記環は場合により１個または２個のアルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシまたはＯ−アルキルにより置換されることがあり；
ＹはＯ、ＳまたはＮＲ′である
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（II）の化合物。
【請求項５】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＯＲ15またはＳＯ2ＮＲ4ＯＲ15から選択され、あるいは
Ｗが
【化４】
2008517024.tif 000171
であり、
上式中、
Ｒ4が水素であり；
ＺがＮＨであり；
Ｒ15が１個もしくは２個のＯＨ，Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＮＲ′Ｒ″により更に置換されることがあるＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルケニルから選択され；
Ｒ′およびＲ″が独立に水素、メチルまたはエチルから選択され；そして
ＹがＯである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（II）の化合物。
【請求項６】
前記化合物が
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド、
３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル、
３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミド、
〔３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ピリジン−４−イル〕モルホリン−４−イルメタノン、
Ｎ−エチル−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ピペリジン−１−イルイソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−メチルイソニコチンアミド、
３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルイソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−モルホリン−４−イルイソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）エチル〕イソニコチンアミド、
Ｎ−〔２−（３−クロロフェニル）エチル〕−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−〔３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル〕イソニコチンアミド、
２−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸Ｎ′−フェニルヒドラジド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）イソニコチンアミド、
｛１−〔３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ピリジン−４−カルボニル〕ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）イソニコチンアミド、
３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルイソニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルイソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）イソニコチンアミド、
Ｎ−アゼパン−１−イル−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
２−クロロ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
（４−アミノピペリジン−１−イル）−〔３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ピリジン−４−イル〕メタノン、
Ｎ′−〔３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ピリジン−４−カルボニル〕ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル、
４−（｛〔３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ピリジン−４−カルボニル〕アミノ｝メチル）安息香酸、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸Ｎ′−ピリジン−２−イルヒドラジド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸Ｎ′−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ヒドラジド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸ヒドラジド、
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）イソニコチン酸、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−クロロ−４−エチニルフェニルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）イソニコチンアミド、
３−メトキシ安息香酸Ｎ′−〔３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ピリジン−４−カルボニル〕ヒドラジド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸Ｎ′−（７−クロロキノリン−４−イル）ヒドラジド、
２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸、
Ｎ−シクロブチル−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−インダン−１−イルイソニコチンアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
Ｎ−tert−ブトキシ−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンアミド、
３−（４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
２−ブロモ−Ｎ−（〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）イソニコチンアミド、
２−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）イソニコチンアミド、
３−（４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸、
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−エトキシイソニコチンアミド、
Ｎ−アリルオキシ−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−(２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ)−Ｎ−イソブトキシイソニコチンアミド、
Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−メトキシイソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
Ｎ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−イル−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェノキシプロピル）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ｐ−トリルエチル）イソニコチンアミド、
Ｎ−｛１−〔３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ピリジン−４−カルボニル〕ピペリジン−４−イル｝−２−ｐ−トリルアセトアミド、
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イソニコチンアミド、
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキシイソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸Ｎ′−ｍ−トリルヒドラジド、
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
｛〔３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ピリジン−４−カルボニル〕アミノオキシ｝酢酸、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−２−メチルイソニコチン酸、
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキシイソニコチンアミド、
Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸Ｎ′−ｐ−トリルヒドラジド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−２−メチルイソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸Ｎ′−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ヒドラジド、
４−（２−｛〔３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ピリジン−４−カルボニル〕アミノ｝エチル）安息香酸、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ペンタフルオロフェニルメトキシイソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（４，４−ジエトキシブチル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）イソニコチンアミド、
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−２−メチルイソニコチン酸、
Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）イソニコチンアミド、
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）イソニコチンアミド、
２−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸、
３−（４−メトキシフェニルアミノ）イソニコチン酸、
３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニルアミノ）イソニコチン酸、
３−（４−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）イソニコチン酸、
３−〔（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ〕−Ｎ−エトキシイソニコチンアミド、
３−〔（４−ヨード−２−フルオロフェニル）アミノ〕−Ｎ−エトキシイソニコチンアミド、
Ｎ−〔３−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）ピリジン−４−カルボニル〕メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソニコチンアミド、
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−２−クロロイソニコチン酸、
５−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリジン−４−イル〕−３Ｈ−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−オン、
２−｛５−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリジン−４−イル〕−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イルアミノ｝エタノール、
Ｎ−｛５−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリジン−４−イル〕−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ′−メチルエタン−１，２−ジアミン、および
〔４−（５−アリルアミノ−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル〕−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミン
から成る群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬として使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
哺乳類におけるＭＥＫの機能亢進に関連した過剰増殖性疾患並びにＭＥＫカスケードにより調節される疾患の治療薬の調製のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または下式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2008517024.tif 000172
それの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用であって、
ここで
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ3Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＲ6，−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3Ｒ4、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）j（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、および１〜５個のＦにより置換された−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）から選択され、前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ3は水素、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで前記アルキルは置換されても非置換であってもよく；
Ｒ3とＲ4はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜10員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成することができ、前記環の各々は置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで前記アルキルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ4とＲ5はそれらが結合している原子と一緒になって４員から10員の炭素環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成することができ、前記環の各々は置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ6はトリフルオロメチル；並びにＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで前記各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｗは、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、または１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルから選択され、その各々は非置換であるかまたは１〜５個の置換基−ＺＲ15により置換されており；またはＷは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ2〜Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4ＯＲ15、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）jＲ′、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）jＮＲ′Ｒ″、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ15であり；
Ｚは結合、ＮＲ16、Ｏ、ＮＲ16ＳＯ2またはＳであり；
Ｒ15は独立に水素、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ16は水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルから選択されるか、あるいはＲ15とＲ16が一緒になって１個もしくは２個のＮ原子と場合により１個のＯ原子とを有する４〜10員の環を形成し、前記環は置換されているかまたは非置換であり；
ＸはＮまたはＮ→Ｏであり；
ｍは０，１，２，３，４または５であり；そして
ｊは１または２である
ことを特徴とする使用。
【請求項９】
癌、炎症、膵炎もしくは腎臓病、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺疾患、脈管形性もしくは血管新生に関連した疾患、腫瘍性血管新生、または乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢に伴う黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫およびカポジ肉腫から成る群より選択された疾患の治療のための、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
癌または炎症の治療のための、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および扁平上皮細胞癌から成る群より選択された癌腫；または慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患およびアテローム性動脈硬化症から成る群より選択された炎症の治療のための、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
過剰増殖性疾患または癌腫を含む異常増殖により媒介される障害の治療薬の調製のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2008517024.tif 000173
、それの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用であって、
ここで
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ3Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＲ6，−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3Ｒ4、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）j（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、および１〜５個のＦにより置換された−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）から選択され、前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ3は水素、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで前記アルキルは置換されても非置換であってもよく；あるいは
Ｒ3とＲ4はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜10員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成することができ、前記環の各々は置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで前記アルキルは置換されているかまたは非置換であり；あるいは
Ｒ4とＲ5はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜10員の炭素環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成することができ、前記環の各々は置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ6はトリフルオロメチル；並びにＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで前記各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｗは、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、または１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルから選択され、その各々は非置換であるかまたは１〜５個の置換基−ＺＲ15により置換されており；またはＷは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ2〜Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4ＯＲ15、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）jＲ′、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）jＮＲ′Ｒ″、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ15であり；
Ｚは結合、ＮＲ16、Ｏ、ＮＲ16ＳＯ2またはＳであり；
Ｒ15は独立に水素、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ16は水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルから選択されるか、あるいはＲ15とＲ16が一緒になって１個もしくは２個のＮ原子と場合により１個のＯ原子とを有する４〜10員の環を形成し、前記環は置換されているかまたは非置換であり；
ＸはＮまたはＮ→Ｏであり；
ｍは０，１，２，３，４または５であり；そして
ｊは１または２である
ことを特徴とする使用。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、中間体化合物を下記のカップリング反応：
【化７】
2008517024.tif 000174
にかける段階を含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における過剰増殖性疾患、例えば癌腫および炎症の治療に有用である一連の置換３−アリールアミノピリジン誘導体に関する。哺乳類、特にヒトの過剰増殖性疾患の治療におけるそのような化合物の使用およびそのような化合物を含有する医薬組成物も開示される。
【背景技術】
【０００２】
Ras／Raf／MEK／ERK経路は中枢シグナル伝達経路であり、多数の細胞表面レセプターから、遺伝子発現を制御する核内の転写因子へとシグナルを伝達する。ＭＡＰＫがマイトジェン活性化タンパク質キナーゼを意味するので、この経路はＭＡＰキナーゼ経路としばしば呼称され、該経路がマイトジェン、サイトカインおよび増殖因子により刺激され得ることを暗示する（Steelman他、Leukemia 2004, 18, 189-218）。刺激物質や細胞型に依存して、この経路はアポプトシスまたは細胞周期進行の防止または誘導を引き起こすシグナルを伝達することができる。Ras／Raf／MEK／ERK経路は細胞増殖とアポプトシスの防止に重要な役割を果たすことが証明されている。構成的に活性なRasタンパク質の発現をもたらすras−プロト−腫瘍遺伝子の増幅および活発な突然変異は、ヒトの癌腫の約３０％において観察される（Stirewalt他、Blood 2001, 97, 3589-95）。Rasの腫瘍形成性突然変異形態は、結腸癌で５０％、膵臓癌で＞９０％、並びに多数の別の種類の癌においても認められる（Kohl他、Science 1993, 260, 1834-1837）。増殖や腫瘍形成におけるRasの効果は不死化細胞系において報告されている（McCubrey他、Int. J. Oncol. 1995, 7, 295-310）。bRaf突然変異は悪性黒色種の６０％以上において同定されている（Davies, H.他、Nature 2002, 417, 949-954）。Rasで検出された高レベルの突然変異を仮定すれば、この経路は常に治療介入のための重大な標的であると考えられる（Chang他、Leukemia 2003, 17, 1263-93）。
【０００３】
Ras／Raf／MEK／ERKシグナル伝達経路は、NF-κB、CREB、Ets-1、AP-1およびc-Mycをはじめとする下流の転写因子標的から増殖または抗増殖作用を発揮することができる。ERKはEts-1、AP-1およびc-Mycを直接リン酸化することができ、その結果それらの活性化を引き起こす。あるいは、ERKは下流のキナーゼ標的RSKをリン酸化しそして活性化することができ、次いでCREBのような転写因子をリン酸化しそして活性化することができる。それらの転写因子は、細胞周期の進行にとって重要な遺伝子、例えばCdk、シクリン、増殖因子、並びにアポプトシスの予防にとって重要な遺伝子、例えば抗アポプトシスBcl-2およびサイトカインの発現を誘導する。全体として、増殖因子による細胞の処置がERKの活性化を引き起こし、それが細胞の増殖、ある場合には、分化をもたらす（Lewis他、Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139）。
【０００４】
MEKタンパク質はRafの第一下流標的である。MEK遺伝子ファミリーは次の５遺伝子から成る：MEK1、MEK２、MEK３、MEK４およびMEK５。この二重特異性キナーゼのファミリーは、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼ活性の両方を有する。MEKの構造はアミノ末端の負の調節領域と、ERKの結合と活性化に必要であるカルボキシ末端のMAPキナーゼ結合領域とから成る。調節MEK領域の欠失は、構成的MEK1とERK活性化をもたらす（Steelman他、Leukemia  2004，18，189−218）。
【０００５】
MEK１は、44ｋDaの分子量を有する393アミノ酸タンパク質である（Crews他、Science  1992, 258, 478-80）。MEK１は胎児発達中に適度に発現され、成人組織で増加し、脳組織において高レベルで検出される。MEK１は活性化にＳ218とＳ222のリン酸化を必要とし、そしてそれらの残基のＤまたはグルタミン酸（Ｅ）による置換は、NIH3T3細胞の活性の増加と病巣形成を引き起こす（Huang他、Mol. Biol. Cell, 1995, 6, 237-45）。初代細胞培養物におけるMEK１の構成的活性化は、老化を促進し且つｐ53とｐ16INK4aを誘導し、そして不死化細胞またはｐ53かｐ16INK4aのいずれかを欠いている細胞においては、逆の現象が観察される（Lin他、Genes Dev., 1998, 12, 3008-3019）。MEK1の構成的活性化は、ｐ38MAPK活性を負に調節することにより、NF-κB転写を阻害する（Carter他、J. Biol. Chem. 2000, 275, 27858-64）。MEKの主な生理学的基質はERK（細胞外シグナル調節キナーゼ）またはMAPK（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）の遺伝子ファミリーの一員である。MEK1の異常発現は様々な型の癌腫において検出されており、MEK1の変異形は、線維芽細胞、造血細胞および他の細胞型を形質転換するだろう。
【０００６】
MEK1の構成的活性化は細胞の形質転換を引き起こす。従って、それは増殖性および炎症性疾患における薬理学的介入のための有効な標的となる（Lee他、Nature 1994, 372, 739-746 ; Dudley他、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92, 7686-7689）。
【０００７】
有用なMEK阻害剤は、いくつかの研究により有力な治療効果を示すことが発見された。例えば、小分子MEK阻害剤はヌードマウス異種移植片においてヒト腫瘍増殖を阻害することが示されている（Yeh, T.他、Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3889およびLee, P.他、Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3890）。MEK阻害剤は臨床試験にも入っており、即ち、ARRY142886（Wallace, E.他、Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3891）、PD-0325901（Swanton C., Johnston S IDDB MEETING REPORT 2003, ２月13日−１）およびPD-184352（Waterhouse他、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2003, 22, ABS 816）。
【０００８】
MEK阻害剤として適当な化合物は、US 5,525,625；WO 98/43960；WO 99/01421；WO 99/01426； WO 00/41505；WO 00/42002；WO 00/42003；WO 00/41994；WO 00/42022；WO 00/42029；WO 00/68201；WO 01/68619；WO 02/06213；WO 03/077855；WO 03/077914；WO 2004/005284；WO 2004/056789。
【０００９】
しかしながら、PD-184352 は臨床第二相試験において効能を欠いていた。何も部分的応答はなく腫瘍は全く応答せず、固定疾患を有するほんの数人の患者しか観察されなかった。結果として、この分子の臨床試験は保留された（Mclnnes C IDDB MEETING REPORT 2003）。PD-184352は溶解度が乏しく、代謝クリアランスが高く、且つ生物学的利用能が低いために制限された。これは、優れた薬理学的性質を有する新規MEK阻害剤への要望があることを例示する。
【発明の開示】
【００１０】
上記から鑑みれば、本発明の目的は、哺乳類におけるMEKの機能亢進に関連した増殖過剰性疾患並びにMEKカスケードにより調節される疾患、例えば癌腫および炎症、の治療に有用な新規MEK阻害剤であって、それらの活性並びにそれらの溶解度、代謝クリアランスおよび生物学的利用能に関して、優れた薬理学的性質を有する新規MEK阻害剤を提供することである。
【００１１】
結果として、MEK阻害剤であり且つ上記疾患の治療に有用である、新規置換３−アリールアミノピリジン誘導体およびそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
【００１２】
その化合物は、下式（Ｉ）：
【化１】
2008517024.tif 000003
により表わされる化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラックであり、
ここで
【００１３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ3Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＲ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3Ｒ4およびＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）j（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−Ｎ（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、および１〜５個のＦにより置換された−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）から選択され、ここで前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
【００１４】
Ｒ3は水素、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
【００１５】
Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで前記アルキルは置換されても非置換であってもよく；
Ｒ3とＲ4はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜10員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成することができ、前記環の各々は置換されているかまたは非置換であり；
【００１６】
Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで前記アルキルは置換されても非置換であってもよく；
Ｒ4とＲ5はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜10員の炭素環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成することができ、前記環の各々は置換されているかまたは非置換であり；
【００１７】
Ｒ6はトリフルオロメチル；並びにＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで前記各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されいるかまたは非置換であり；
【００１８】
Ｗは、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、または１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルから選択され、その各々は非置換であるかまたは１〜５個の置換基−ＺＲ15により置換されており；またはＷは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ2〜Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4ＯＲ15、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）jＲ′、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）jＮＲ′Ｒ″、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ15であり；
【００１９】
Ｚは結合、ＮＲ16、Ｏ、ＮＲ16ＳＯ2またはＳであり；
Ｒ15は独立に水素、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
【００２０】
Ｒ16は水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルであるか、Ｒ15とＲ16が一緒になって１個もしくは２個のＮ原子と場合により１個のＯ原子とを有する４〜10員の環を形成し、前記環は置換されているかまたは非置換であり；
ＸはＮまたはＮ→Ｏであり；
ｍは０，１，２，３，４または５であり；そして
ｊは１または２である。
【００２１】
好ましいのは、下式（II）の化合物：
【化２】
2008517024.tif 000004
またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであり、
ここで
【００２２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ3、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ3Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＲ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3Ｒ4、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）j（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、および１〜５個のＦにより置換された−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）から選択され、ここで前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
【００２３】
Ｒ3は水素、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；あるいは非置換のアリールであるかまたはオキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ、ＯＣＨ2Ｆ、アジド、ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″″、ＳＯ2ＮＲ″、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ″″、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、ＳＲ″″、Ｓ（Ｏ）Ｒ″″、ＳＯ2Ｒ′、ＮＲ′Ｒ″、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ′″、ＮＲ′Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ″Ｒ′″、ＯＲ′、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択された１〜５個の基により置換されたアリールであり；
【００２４】
Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで前記アルキルは置換されても非置換であってもよく；
Ｒ3とＲ4はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜10員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成することができ、前記環の各々は置換されているかまたは非置換であり；
【００２５】
Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで前記アルキルは置換されても非置換であってもよく；
Ｒ4とＲ5はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜10員の炭素環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成することができ、前記環の各々は置換されているかまたは非置換であってもよく；
【００２６】
Ｒ6はトリフルオロメチル；並びにＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
【００２７】
Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
【００２８】
Ｗは、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、または１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルから選択され、その各々は非置換であるかまたは１〜５個の置換基−ＺＲ15により置換されており；あるいはＷは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4ＯＲ15、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）jＲ′、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）jＮＲ′Ｒ″、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ15であり；
【００２９】
ＷがＣ（Ｏ）ＯＨである時、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、１〜５個のＦにより置換された−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ2アルキル、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ3Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＲ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ3Ｒ4、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）j（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、および−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリルから選択され、ここで前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；あるいは−ＮＲ33Ｒ44、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ44またはＯＲ33であり、ここでＲ33は水素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ，Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり、そしてＲ44は水素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2ＦおよびＣ2〜Ｃ6アルキルから選択され；
【００３０】
Ｚは結合、ＮＲ16、Ｏ、ＮＲ16ＳＯ2またはＳであり；
【００３１】
Ｒ15は独立に水素、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで前記各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり；
【００３２】
Ｒ16は水素もしくはＣ1〜Ｃ10アルキルから選択されるか、またはＲ15とＲ16が一緒になって、１個もしくは２個のＮ原子と場合により１個のＯ原子とを有する４〜10員の環を形成し、前記環は置換されているかまたは非置換であり；
【００３３】
ＸはＮまたはＮ→Ｏであり；
ｍは０，１，２，３，４または５であり；そして
ｊは１または２である。
【００３４】
一態様では、式（II）により定義される化合物は、下記の化合物を包含しない：
抗マラリア薬としてのベンゾナフチリジンの合成の際の中間体として記載されている
３−（４−メトキシフェニルアミノ）イソニコチン酸：
【化３】
2008517024.tif 000005
【００３５】
抗アレルギー薬として記載されている３−フェニルアミノイソニコチン酸メチルエステル（Sherlock他、J. Med. Chem. 1988, 31, 2108-21）：
【化４】
2008517024.tif 000006
【００３６】
合成法が記載されている２，３，６−トリフルオロ−５−フェニルアミノイソニコチン酸（Orlova他、Izvestiya Sibirskogo Otdeleniya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskikh Nauk 1994, 6, 93-7：
【化５】
2008517024.tif 000007
【００３７】
糖尿病および糖尿病関連障害の治療のためのフェニルジヒドロナフチドリン誘導体の合成の際の中間体として記載されている３−オキソ−３−（フェニルアミノピリジン−４−イル）プロピオン酸エチルエステル：
【化６】
2008517024.tif 000008
【００３８】
好ましい態様において、変数は次の意味を有する：
Ｒ1は上記に定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、シアノ、ニトロ、ＯＲ3またはＮＲ3Ｒ4であり；より好ましくは水素、ハロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；更により好ましくは水素またはハロであり、最も好ましくは水素またはＦである。一態様では、Ｒ1は水素である。
【００３９】
Ｒ2は上記に定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、シアノ、ニトロ、ＯＲ3またはＮＲ3Ｒ4であり；より好ましくは水素、ハロまたはＣ1〜Ｃ2アルキルであり；更により好ましくはハロまたはメチルであり、最も好ましくはＣｌ、Ｆまたはメチルである。一態様では、Ｒ2はメチルである。別の態様では、メチルは好ましくは１個、２個または３個のフッ素、好ましくは３個のフッ素により更に置換されている。最も好ましくは、Ｒ2はＦである。
【００４０】
Ｒ9は上記に定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、シアノ、ニトロ、ＯＲ3またはＮＲ3Ｒ4であり；より好ましくは水素、ハロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；更により好ましくは水素、メチルまたはハロであり、最も好ましくは水素、メチル、ＣｌまたはＦである。一態様では、Ｒ9は水素である。
【００４１】
Ｒ10は上記に定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ6；ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4；ＳＯ2Ｒ6；Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；Ｃ（Ｏ）ＯＲ3；−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6；−ＯＲ3または−ＮＲ3Ｒ4であり、より好ましくは水素、ハロ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4またはＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4であり、更に好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、メチル、Ｏ−メチル、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4またはＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4であり、最も好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルまたはＯ−メチルである。一態様では、Ｒ10は水素である。別の態様では、Ｒ10はメチルである。更に別の態様では、メチルは好ましくは１個、２個または３個のフッ素により、好ましくは３個のフッ素により、更に置換されている。Ｒ10の好ましい態様では、Ｒ3とＲ4は独立に、場合により１個もしくは２個のアルキルアミノにより、ジアルキルアミノにより、アミノにより、Ｏ−アルキルによりもしくはヒドロキシにより置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、あるいはＲ3とＲ4が一緒になって１個もしくは２個のＮ原子と場合により１個のＯ原子とを有する環を形成し、前記環は場合により１個もしくは２個のアルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシまたはＯ−アルキルにより更に置換されることがある。
【００４２】
Ｒ11は上記に定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、シアノ、ニトロ、ＯＲ3またはＮＲ3Ｒ4であり；より好ましくは水素、ハロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；更により好ましくは水素、メチル、Ｏ−メチルまたはハロであり；もっとも好ましくは水素、メチル、Ｃｌ、ＢｒまたはＦである。一態様では、Ｒ11は水素である。別の態様では、Ｒ11はメチルである。更に別の態様では、メチルは好ましくは１個、２個または３個のフッ素により、好ましくは３個のフッ素により更に置換されている。
【００４３】
Ｒ12は上記に定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、シアノ、ニトロ、アジド；ＮＲ4ＳＯ2Ｒ6；ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4；ＳＯ2Ｒ6；Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；Ｃ（Ｏ）ＯＲ3；ＯＲ3；ＮＲ3Ｒ4または１個〜５個のＦにより置換された−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり；より好ましくは水素、ハロ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4またはＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4であり、更により好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、メチル、Ｏ−メチル、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4またはＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4であり；最も好ましくは水素、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、メチルまたはＯ−メチルである。一態様では、Ｒ12は水素である。別の態様ではＲ12はメチル、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2ＦまたはＯ−メチルであり、ここでメチルまたはＯ−メチルは好ましくは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個のフッ素、好ましくは２個もしくは３個のフッ素により更に置換されている。Ｒ12の好ましい態様では、Ｒ3およびＲ4は独立に、場合により１個もしくは２個のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ、Ｏ−アルキル、ヒドロキシにより置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、あるいはＲ3とＲ4が一緒になって１個もしくは２個のＮ原子と場合により１個のＯ原子とを有する環を形成し、前記環は場合により１個もしくは２個のアルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシまたはＯ−アルキルにより置換されることがある。最も好ましくは、Ｒ12はＢｒまたはＩである。
【００４４】
Ｒ13は上記に定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルまたはＣ2〜Ｃ4アルキニルであり、より好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、最も好ましくは水素またはＦである。一態様では、Ｒ13は水素である。
【００４５】
Ｒ14は上記に定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルまたはＣ2〜Ｃ4アルキニルであり、より好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、最も好ましくは水素またはＦである。一態様では、Ｒ14は水素である。
【００４６】
上述した通り、Ｒ1、Ｒ2およびＲ9〜Ｒ14の各々の変数は置換されてもよい。この場合、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、アジド、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ3，Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3Ｒ4、ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ5Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ3Ｒ4、ＯＲ3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル；好ましくはオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、アジド、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、ＯＲ3；より好ましくはオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはアジド；最も好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ2またはＮ（メチル）2、より選択された１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個もしくは２個の基により置換され得る。
【００４７】
Ｒ3は上記で定義した通りであり、好ましくは水素、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルアルキル、より好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル、最も好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
【００４８】
Ｒ4は上記で定義した通りであり、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル、より好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
好ましい態様では、Ｒ3とＲ4は、それらが付いている原子と一緒になって４〜７員の、好ましくは５員または６員のヘテロアリール環または複素環を形成することができる。
【００４９】
Ｒ5は上記で定義した通りであり、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル、より好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
一態様では、Ｒ4とＲ5は、それらが付いている原子と一緒になって４員〜７員、好ましくは５員または６員の炭素環、ヘテロアリール環または複素環を形成することができる。
【００５０】
Ｒ6は上記に定義した通りであり、好ましくはトリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルアルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルである。
【００５１】
上記に定義した通り、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6の各々の変数またはＲ3とＲ4によりおよびＲ4とＲ5により形成された環は置換されてもよい。この場合、それらはオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、アジド、ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″″、ＳＯ2ＮＲ″、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ″″、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、ＳＲ″″、Ｓ（Ｏ）Ｒ″″、ＳＯ2Ｒ′、ＮＲ′Ｒ″、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ″、ＮＲ′Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ″Ｒ″、ＯＲ′、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択された１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個もしくは２個の基により置換されてもよく、好ましくはオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、アジド、ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″″、ＳＯ2ＮＲ″、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ″″、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、ＳＲ″″、Ｓ（Ｏ）Ｒ″″、ＳＯ2Ｒ′、ＮＲ′Ｒ″、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ″、ＮＲ′Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ″Ｒ″またはＯＲ′により、より好ましくはオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、アジド、ＳＲ″″、Ｓ（Ｏ）Ｒ″″、ＳＯ2Ｒ′、ＮＲ′Ｒ″またはＯＲ′により置換され得る。一態様では、Ｒ3は好ましくはオキソ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ2またはＮ（メチル）2である。
【００５２】
Ｒ′は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、アリールおよびアリールアルキル、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル、より好ましくは水素またはメチルから選択される。
【００５３】
Ｒ″は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、アリールおよびアリールアルキル、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル、より好ましくは水素またはメチルから選択される。
【００５４】
Ｒ′″は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、アリールおよびアリールアルキル、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル、より好ましくは水素またはメチルから選択される。
【００５５】
Ｒ″″はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、アリールおよびアリールアルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、より好ましくはメチルから選択される。
【００５６】
あるいは、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ′″またはＲ″″のいずれか２つが、それらが付着している原子と一緒になって、４〜10員の炭素環、ヘテロアリール環または複素環を形成することができる。その各々の環は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル；好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびアジドから独立に選択された１〜３個の基により置換されることがある。
【００５７】
Ｗは上記に定義した通りであり、好ましくは１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、または１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、より好ましくはヘテロアリールであり、その各々は非置換であるかまたは１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の置換基ＺＲ15により置換されており；あるいはＷは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ2〜Ｃ10アルキル）、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4ＯＲ15、または−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｒ15であり；より好ましくは、Ｗは１個、２個または３個、特に２個または３個のＮ原子を含むヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＯＲ15またはＳ（Ｏ）2ＮＲ4ＯＲ 15であり；
【００５８】
Ｗがヘテロアリールである時、それは好ましくは
【化７】
2008517024.tif 000009
であり、
【００５９】
ここで、ＺおよびＲ15は上記に定義した通りであり、好ましくはＺは結合、ＮＲ16、ＮＲ16ＳＯ2またはＯであり、より好ましくはＮＲ16であり、ここでＲ16は前に定義した通りであり、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル、より好ましくは水素である。Ｒ15は好ましくは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキルアルキルから選択され、各々は１個のＮ原子と場合により１個のＯ原子を含んでもよく、ここで前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルアルキルは1個または２個のＯＨ，Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＮＲ′Ｒ″により更に置換されてもよく、Ｒ′およびＲ″は独立に水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、Ｒ′とＲ″は１個または２個のＮ原子と場合により１個のＯ原子とを有する３員〜７員の環を形成してもよい。あるいは、Ｒ16とＲ15は一緒になって１個または２個のＮ原子と場合により１個のＯ原子とを有する４〜10員の環を形成することがあり、前記環は場合により１個または２個のアルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシまたはＯ−アルキルにより置換されることがある。より好ましくは、Ｒ15は１個の置換基ＯＨ、Ｏ−Ｍｅ、ＮＨ2、Ｎ（メチル）2またはＮ（エチル）2により置換されることがあるＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルケニルである。
【００６０】
ＹはＯまたはＮＲ′、好ましくはＯである。
【００６１】
あるいは、Ｗは好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＯＲ15、Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｒ15またはＳ（Ｏ）jＮＲ4ＯＲ15であり、より好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4ＯＲ15またはＳ（Ｏ）2ＮＲ4ＯＲ15である。この場合、Ｒ15は好ましくは下記に定義する通りである。
【００６２】
式（II）によれば、ＷがＣ（Ｏ）ＯＨである時、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ3Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｓ（Ｏ）jＲ6、−Ｓ（Ｏ）jＲ6、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ3Ｒ4並びにＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）j（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−アリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ4Ｒ5）m−ヘテロシクリル、−ＮＲ4（ＣＲ4Ｒ5）m −ヘテロシクリル、および１〜５個のＦにより置換された−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは非置換であるかまたは上述の通り置換されており；あるいは−ＮＲ33Ｒ44、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ44またはＯＲ33であり、ここでＲ33は水素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは非置換であるかまたは置換されており、そしてＲ44は水素、ＣＦ3、ＣＨ2ＦおよびＣ2〜Ｃ6アルキルから選択される。この場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の好ましい態様は上述の通りであり、そしてＲ33は好ましくは水素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ2〜Ｃ4アルキルおよびＣ2〜Ｃ10アルケニルから選択され、そしてＲ44は水素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2ＦおよびＣ2〜Ｃ4アルキルから選択される。
【００６３】
Ｚは上記に定義した通りであり、好ましくは結合、ＮＲ16、ＮＲ16ＳＯ2またはＯであり、より好ましくはＮＲ16である。
【００６４】
Ｒ15は上記に定義した通りであり、好ましくは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキルアルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルケニル、更により好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルである。アルキルまたはアルケニルは、ＯＲ3またはＮＲ′Ｒ″から選択された１〜５個、好ましくは１、２または３個、より好ましくは１個または２個の置換基により更に置換されてもよく、ここでＲ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキルアルキル、より好ましくは水素、メチルまたはエチルから選択され、そしてＲ′とＲ″は独立に水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル、より好ましくは水素、メチルまたはエチルであり、更により好ましくはＲ′とＲ″の両方がメチルである。更により好ましくは、Ｒ15は１個または２個のＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＮＲ′Ｒ″により置換されてもよい。
【００６５】
最も好ましくは、Ｒ15は、場合により1個の置換基ＯＨ、Ｏ−Ｍｅ、ＮＨ2、Ｎ（メチル）2またはＮ（エチル）2で置換されることがあるＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルケニルである。
【００６６】
Ｒ16は上記に定義した通りであり、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル、より好ましくは水素である。
【００６７】
あるいは、Ｒ16とＲ15は一緒になって、１個もしくは２個のＮ原子と所望により１個のＯ原子とを有する４〜10員、好ましくは５〜６員の環を形成してもよく、前記環は場合により１個または２個のアルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシまたはＯ−アルキルにより置換されることがある。
【００６８】
Ｘは上記に定義した通りである。一態様ではＸはＮであり、別の態様ではＸはＮ→Ｏである。
ｍは上記に定義した通りであり、好ましくは０、１、２または３であり、より好ましくは０、１または２であり、最も好ましくは１である。
ｊは上記に定義した通りであり、好ましくは２である。
【００６９】
上記において、各変数についての好ましい定義のいずれも、別の変数の好ましい定義と組み合わせることができる。
請求項に記載される組み合わせが特に好ましい。
【００７０】
上記および下記において、使用する用語は独立に後述するような意味を有する：
「アリール」とは、好ましくは６〜20個の炭素原子を含む単環式または多環式芳香族成分であり、好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニルまたはフェナントレニルから選択され、より好ましくはフェニルまたはナフチルから選択される。
【００７１】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎおよび／またはＳから選択されたヘテロ原子を含む少なくとも１個の環を有する６〜20個の炭素原子を含む芳香族成分であるか、またはヘテロアリールはＯ、Ｎおよび／またはＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子と１〜６個の炭素原子とを含む芳香族環である。好ましくは、ヘテロアリールはＯおよび／またはＮから選択された１〜４個、より好ましくは１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そして好ましくはピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルから選択される。スピロ成分もこの定義の範囲内に含まれる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は所望により例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシにより単置換、二置換または三置換されることがある。
【００７２】
ヘテロシクリルは、Ｏ，Ｎおよび／またはＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子と１〜６個の炭素原子とを含む飽和または不飽和環である。好ましくは、ヘテロシキリルはＯおよび／またはＮから選択された１個〜４個、より好ましくは１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、そして好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、アゼチジン−２−オン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピペリジ−２−オン−１−イル、アゼパン−２−オン−１−イル、３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサニル、３−アザビシクロ〔４．１．０〕ヘプタニル、アザビシクロ〔２．２．２〕ヘキサニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルから選択される。スピロ成分もこの定義の範囲の中に含まれる。
【００７３】
カルボシクリルは、飽和、不飽和または芳香族であることができる炭素原子数３〜20の単環式環系または多環式環系である。
【００７４】
アルキルは、１〜10個、好ましくは１〜８個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素成分、すなわち直鎖または分岐鎖状アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。
【００７５】
シクロアルキルは、３〜10個、好ましくは３〜８個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有するアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００７６】
アルケニルは、１個または複数の二重結合、好ましくは１個の二重結合を有する不飽和炭化水素成分、すなわち、１〜10個、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状アルケニルであり、例えばビニル、アリル、メタリル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、ヘキセニルまたはヘプテニルである。
【００７７】
アルキニルは、１個または複数の三重結合、好ましくは１個の三重結合を有する不飽和炭化水素成分、すなわち、１〜10個、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状アルキニルであり、例えばエチニル、プロピニル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イル、ペンチン−２−イル、ペンチン−３−イル、ペンチン−４−イル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、ヘキシニルまたはヘプチニルである。
【００７８】
ハロまたはハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＦ、ＣｌおよびＢｒから選択されたハロゲン原子である。
【００７９】
シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルの定義において、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルがアルキレン成分を介して結合していると解釈される。このアルキレン成分は、直鎖または分岐鎖基であることができる。前記アルキレン成分は好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。その例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、イソプロピレン、sec−ブチレン、tert−ブチレン、１，１−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，１−ジメチルブチレン、１，２−ジメチルブチレン、１，３−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレン、３，３−ジメチルブチレン、１−エチルブチレン、２−エチルブチレン、３−エチルブチレン、１−ｎ−プロピルプロピレン、２−ｎ−プロピルプロピレン、１−イソプロピルプロピレン、２−イソプロピルプロピレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレンおよび４−メチルペンチレンが挙げられる。より好ましくは、前記アルキレン成分は１〜３個の炭素原子を有し、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンおよびイソプロピレンである。最も好ましくはメチレンである。
【００８０】
「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲのことを指し、ここでＲとしては水素または「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」が挙げられる。
【００８１】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒのことを指し、ここでＲとしては、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」などが挙げられる。
【００８２】
「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒのことを指し、ここでＲとしては「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」などが挙げられる。
「アリールアシル」とは、アシル置換基を有するアリール基、例えば２−アセチルフェニル等を指す。
【００８３】
「ヘテロアリールアシル」とは、アシル置換基を有するヘテロアリール基、例えば２−アセチルピリジル等を指す。
【００８４】
「アルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒのことを指し、ここでＲとしては「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」等が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシ等が挙げられる。
【００８５】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲのことを指し、ここでＲとしては「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」等が挙げられる。
【００８６】
「アルコキシカルボニルアミノ」とは基−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲのことを指し、ここでＲとしては「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」が挙げられ、そしてＲ′としては水素または「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」が挙げられる。
【００８７】
「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ′のことを指し、ここでＲとＲ′は各々独立に、水素または「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」である。
【００８８】
「アシルアミノ」とは基−ＮＲ（ＣＯ）Ｒ′のことを指し、ここでＲとＲ′は各々独立に、水素または「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」である。
【００８９】
「スルホニルオキシ」とは基−ＯＳＯ2−Ｒのことを指し、ここでＲはＨ、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００９０】
「スルホニル」とは、基「−ＳＯ2−Ｒ」のことを指し、ここでＲはＨ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００９１】
「スルフィニル」とは基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」のことを指し、ここでＲはＨ、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００９２】
「スルファニル」とは基−Ｓ−Ｒのことを指し、ここでＲとしてはＨ、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、ハロゲンにより置換されることがある「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、例えば−Ｓ−ＣF3基、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。好ましいスルファニル基としてはメチルスルファニル、エチルスルファニル等が挙げられる。
【００９３】
「スルホニルアミノ」とは基−ＮＲＳＯ2−Ｒ′のことを指し、ここでＲとＲ′は各々独立に、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００９４】
「アミノスルホニル」とは基−ＳＯ2−ＮＲＲ′のことを指し、ここでＲとＲ′は各々独立に、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００９５】
「アミノ」とは基−ＮＲＲ′のことを指し、ここでＲとＲ′は各々独立に、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」であり、そしてＲとＲ′は所望によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００９６】
「置換されたまたは非置換の」とは、個々の置換基の定義により異なって制約されない限り、上述した基、例えば「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アリール」および「ヘテロアリール」などの基が、場合により独立に以下に挙げる群より選択された１〜５個の置換基により置換されうるということを意味する：「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、第一、第二もしくは第三級アミノ基または第四級アンモニウム成分、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニルアミノ」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールオキシ」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等。本発明の範囲内において、前記「置換」とは、隣接する置換基が閉環する状況を含んでなることを意味し、特に隣接官能置換基が含まれる場合には、例えばラクタム、ラクトン、環状無水物などを形成するだけでなく、更には、例えば保護基を得る目的などで、閉環によりアセタール、チオアセタール、アミナールなどを形成したりしてもよい。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物としては、特に以下のものからなる群の化合物が挙げられる：
本発明の化合物の好ましい態様は以下のスキーム１に示される。
【００９８】
【化８】
2008517024.tif 000010
【００９９】
本発明の化合物はプロドラッグ化合物の形であることもできる。「プロドラッグ化合物」とは、生体内での生理学的条件下で酵素、胃酸などとの反応により、例えば各々酵素的に実施される酸化、還元、加水分解などの反応により、本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化されて、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成するか、あるいはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化されるかまたはホウ酸塩に変換されて、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシを形成するか、あるいはカルボキシル基がエステル化またはアミド化されているような化合物である。それらの化合物は周知の方法に従って本発明の化合物から製造することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシレートが例えばアルキル−、アリール−、塩素−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。
【０１００】
本発明の化合物の代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物またはそれらのプロドラッグの互換異性、例えばケト−エノール互換異性が起こり得る場合、個々の形態、例えばケト形とエノール形は、別々に請求されるかまたはいずれかの比率における混合物として一緒に請求される。同じことが立体異性体、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体等にも当てはまる。
【０１０１】
所望であれば、異性体は当業者に周知の方法により、例えば液体クロマトグラフィーにより、分離することができる。例えば不斉固定相を使うことにより、鏡像異性体にも同じことが当てはまる。更に、鏡像異性体は、それらをジアステレオマーに変換することにより単離することもでき、即ち、鏡像体的に純粋な補助化合物とカップリングせしめ、次いで生じたジアステレオマーを分離し、補助残基を開裂することにより、単離することもできる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使った立体選択的合成から、本発明の化合物のいずれかの鏡像体を得ることができる。
【０１０２】
本発明の化合物は医薬上許容される塩または溶媒和物の形であることができる。「医薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸といった医薬上許容される非毒性塩基または酸より調製された塩のことを指す。１または複数の酸性または塩基性基を含有する本発明の化合物の場合、本発明は、それらの対応する医薬上または毒物学上許容される塩、特にそれらの医薬上有用な塩も含んでなる。よって、酸性基を含む本発明の化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として、本発明に従って使用することができる。そのような塩の更に詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアとの塩もしくは有機アミンとの塩、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩が挙げられる。１または複数の塩基性基、即ちプロトン化することができる基を含む本発明の化合物は、無機または有機酸との付加塩の形で、存在することができ且つ本発明に従って使用することができる。適当な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、蟻酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に周知の他の酸が挙げられる。本発明の化合物が分子中に酸性基と塩基性基を同時に含有する場合、本発明は、上述した塩の形に加えて、内部塩またはベタイン（両性イオン）も包含する。各々の塩は、当業者に周知である常用の方法、例えば、それらを溶剤中でまたは分散剤中で有機もしくは無機酸または塩基と接触せしめることにより、あるいは別の塩とのアニオン交換またはカチオン交換により、獲得することができる。本発明は、生理学的適合性が低いために直接には医薬用に適さないけれども、例えば化学反応用の中間体としてまたは医薬上許容される塩の調製用の中間体として使用できる、本発明の化合物のあらゆる塩も包含する。
【０１０３】
更に、本発明は、活性成分として本発明の化合物またはそれのプロドラッグ、それの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容される担体と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１０４】
「医薬組成物」とは、１もしくは複数の活性成分、および担体を構成する１もしくは複数の不活性成分、並びに直接もしくは間接的に２以上の前記成分の混合、錯生成または凝集から、あるいは１もしくは複数の前記成分の解離から、１もしくは複数の前記成分の別のタイプの反応または相互作用から生成するいずれの生成物も意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬上許容できる担体とを混合することにより製造された任意の組成物も包含する。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、付加的に、活性成分として１または複数の別の化合物、例えば１または複数の本発明の追加の化合物、またはプロドラッグ化合物もしくは別のＭＥＫ阻害剤を含んでもよい。
【０１０６】
該組成物は、経口、経直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内およびおよび静脈内を含む）、眼内（眼科的）、肺（鼻孔吸入または口腔内吸入）、または経鼻投与などに適当であるけれども、ある特定の症例における最適な経路は、処置すべき状態の性質や重症度並びに活性成分の性質に依存するだろう。それらは便利には単位剤形で提供され、製剤学の分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。
【０１０７】
一態様では、前記化合物および医薬組成物は、癌腫、例えば脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、直腸癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌または甲状腺癌の治療のためのものである。別の態様では、前記医薬組成物は、非癌性過剰増殖性疾患、例えば皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄、または前立腺疾患（例えば良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の治療のためのものである。
【０１０８】
本発明は、哺乳類のＭＥＫの機能亢進に関連した過剰増殖性疾患およびＭＥＫカスケードにより活性調節される疾患、または異常増殖により媒介される疾病、例えば癌腫、の治療薬の調製のための式（Ｉ）または式（II）の化合物の使用にも関する。
【０１０９】
本発明は、哺乳類における膵炎または腎臓病（増殖性糸球体腎炎および糖尿病性腎臓病を含む）または疼痛の治療のための化合物または医薬組成物であって、本発明の化合物またはそれの医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは水和物の治療有効量を、医薬上許容される担体と共に含んでなる組成物にも関する。本発明は、哺乳類における未分化胚芽細胞の着床の予防のための化合物または医薬組成物であって、本発明の化合物またはそれの医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは水和物の治療有効量を、医薬上許容される担体と共に含んでなる組成物にも関する。本発明は、哺乳類の脈管形成または血管新生に関連した疾患の治療のための化合物または医薬組成物であって、本発明の化合物またはそれの医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは水和物の治療有効量を、医薬上許容される担体と共に含んでなる組成物にも関する。
【０１１０】
一態様では、前記化合物または医薬組成物は、腫瘍性血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、皮膚病、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢に伴う黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌から成る群より選択された疾患を治療するためのものである。
【０１１１】
本発明は、哺乳類の過剰増殖性疾患の治療のための使用であって、本発明の化合物、またはそれの医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは水和物の治療有効量を、前記哺乳類に投与することを含んで成る使用にも関する。一態様では、前記使用は癌腫、例えば脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、直腸癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌または甲状腺癌の治療に関連する。別の態様では、前記使用は非癌性過剰増殖性疾患、例えば皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄、または前立腺疾患（例えば良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の治療に関連する。
【０１１２】
本発明はまた、哺乳類の過剰増殖性疾患の治療のための使用であって、本発明の化合物、またはそれの医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは水和物の治療有効量を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤および抗アンドロゲン剤から成る群より選択された抗腫瘍剤と組み合わせて前記哺乳類に投与することを含んでなる使用にも関する。
【０１１３】
本発明は、哺乳類の膵炎または腎臓病または疼痛の治療のための使用法であって、本発明の化合物またはそれの医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは水和物の治療有効量を前記哺乳類に投与することを含んでなる使用法に関する。本発明はまた、哺乳類の未分化胚芽細胞着床を予防するための使用であって、本発明の化合物またはそれの医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは水和物の治療有効量を前記哺乳類に投与することを含んでなる使用法に関する。
【０１１４】
本発明は、哺乳類の脈管新生または血管新生に関連した疾患を治療するための使用法であって、本発明の化合物またはそれの医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは水和物の治療有効量を前記哺乳類に投与することを含んでなる使用法に関する。一態様では、前記方法は腫瘍性血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚病、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢に伴う黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌から成る群より選択された疾患を治療するためのものである。本発明の方法に従って、本発明の化合物または前記化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは水和物で治療することができる患者としては、例えば、乾癬、強皮症、アテローム性動脈硬化症、ＢＰＨ、肺癌、骨肉腫、ＣＭＭＬ、膵癌、皮膚癌、頭部および頚部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣癌、婦人科腫瘍（例えば子宮癌、ファローピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌または外陰癌）、ホジキンス病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば甲状腺癌、副甲状腺癌または副腎癌）、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、幼児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌（例えば腎細胞癌、腎う癌）、または中枢神経系新生物（例えばＣＮＳ原発リンパ腫、脊髄軸腫、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫）を有すると診断された患者が挙げられる。
【０１１５】
本発明は、哺乳類の異常な細胞増殖を阻害するための化合物または医薬組成物にも関し、それは一定量の化学療法薬と組み合わせて一定量の本発明の化合物またはそれの医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含んでなり、前記化合物、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの量と化学療法薬の量は、一緒になって異常な細胞増殖を阻害するのに有効である量である。多数の化学療法薬が現在当業界で知られている。一態様では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤および抗アンドロゲン剤から成る群より選択される。本発明は、更に、哺乳類の異常な細胞増殖を阻害するためまたは過剰増殖性疾患を治療するための方法であって、本発明の化合物またはそれの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの一定量を放射線治療薬と組み合わせて前記哺乳類に投与することを含んで成り、ここで前記化合物、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの量は、放射線治療薬と組み合わせて哺乳類の異常な細胞増殖を阻害するのにまたは過剰増殖性疾患を治療するのに有効な量である。放射線治療薬を投与する技術は当該技術分野で周知であり、それらの技術は本明細書に記載の組み合わせ療法において利用することができる。この組み合わせ療法における本発明の化合物の投与量は後述のようにして決定することができる。本発明の化合物は、異常細胞を死滅させそして／またはそのような細胞の増殖を阻害する目的での放射線療法に対して該異常細胞を一層感受性にすることができると考えられる。従って、本発明は更に、哺乳類の異常細胞を放射線療法に対して感受性にする方法であって、前記哺乳類に一定量の本発明の化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含んで成り、前記量は異常細胞を放射線療法に対して感受性にするのに有効である量である。本発明は、哺乳類の異常細胞増殖を阻害する方法およびそのための医薬組成物であって、該組成物は、本発明の化合物またはそれの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグまたはそれの同位体標識誘導体の一定量と、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択された１または複数の物質の一定量を含んで成る。
【０１１６】
実際の使用では、本発明の化合物は、活性成分として常用の医薬配合技術に従って医薬担体と十分に混合した形で配合することができる。担体は、投与、例えば経口または非経口（静脈内を含む）投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。経口投与形のための組成物を調製する際、常用の医薬媒質、例えば水、グリコール、オイル、アルコール、矯味矯臭剤、保存剤、着色剤などを使用できる。経口液体製剤の場合には、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤；またはデンプン、ショ糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤等のような担体；経口固形製剤の場合には、例えば、粉剤、硬質または軟質カプセル剤および錠剤を使用でき、液体製剤よりも固形経口製剤のほうが好ましい。
【０１１７】
投与の簡便性のために、錠剤とカプセル剤が最も有利な経口剤形であり、この場合は当然、固形医薬担体が用いられる。所望であれば、標準的な水性または非水性技術により錠剤をコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含有すべきである。もちろん、それらの組成物中の活性化合物の比率は異なることができるが、便利には剤形単位の重量の約２％から約60％であろう。そのような治療上有用な活性化合物の量は、有効量が得られるような量である。活性化合物は例えば液体ドロップまたはスプレー剤として鼻孔内投与することもできる。
【０１１８】
錠剤、ピル剤、カプセル剤などは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤を含んでもよい。剤形がカプセル剤である場合、それは上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含んでもよい。
【０１１９】
投与単位の物理的形態を変えるためにまたはコーティングとして、様々な他の材料が存在可能である。例えば、錠剤はシェラック、糖またはその両方によりコーティングできる。シロップ剤やエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチル−およびプロピルパラベン、染料、並びにチェリーまたはオレンジ風味のような矯味矯臭剤を含んでもよい。
【０１２０】
本発明の化合物は非経口的に投与することもできる。それらの活性化合物の溶液または懸濁液は、水中でヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合することにより調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびオイル中のそれらの混合物において調製することもできる。一般的貯蔵および使用条件下では、それらの製剤は微生物の増殖を抑制する保存剤を含有する。
【０１２１】
注射用に適当な剤形としては、無菌水性液剤または分散液剤、並びに無菌注射液剤もしくは分散液剤の即時調製用の無菌粉剤が挙げられる。どの場合でも、剤形は無菌でなければならず、且つ容易な注射可能性が存在する程度に液状でなければならない。それは製造と貯蔵の条件下で安定でなければならず、且つ細菌や真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物および植物油を含有する、溶剤または分散媒体であることができる。
【０１２２】
本発明の化合物の有効量を哺乳類、特にヒトに投与するために、任意の適当な投与経路を使用できる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、経鼻等を使用してもよい。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エーロゾルなどが挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【０１２３】
使用する活性成分の有効量は、使用する特定化合物、投与の様式、処置すべき状態、および処置すべき状態の重症度に依存して異なるだろう。そのような投与量は、当業者により容易に確定することができる。
【０１２４】
本発明の化合物が指示される癌、炎症または他の増殖性疾患を治療または予防する際、一般に本発明の化合物が哺乳類の体重１キログラムあたり約0.1ミリグラム〜約100ミリグラムの１日量、好ましくは１日１回量としてまたは１日２〜６回の分割量で投与される場合に満足できる結果が得られる。大部分の大型哺乳動物では、合計１日量が一般に約1.0ミリグラム〜約1000ミリグラム、好ましくは約１〜約50ミリグラムである。体重70ｋｇの成人の場合、合計１日量は一般に７ミリグラムから約350ミリグラムである。この用量・用法は、最適な治療反応を提供するように調整することが可能である。
【０１２５】
本明細書中に使用する幾つかの略号は下記の通りである：
略号：意味
ｂ：幅広ピーク
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
ｄ：二重項
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｄｄ：二重二重項
ＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＧ：保護基
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ｑ：四重項
ｒｔ：保持時間
ｓ：単項
tert：第三ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０１２６】
本発明の化合物は、下記のスキームおよび実施例の手順に従って、適当な材料を使って調製することができ、それは下記の特定例により更に例示される。また、常用技術と組み合わせて本明細書に記載の手順を使うことにより、本明細書に記載される本発明の追加の化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例に例示される化合物は、本発明としてみなされる唯の一属を構成するものとして解釈すべきである。実施例は更に本発明の化合物の調製についての詳細を例示する。当業者は、下記の調製手順の条件および工程の既知変更がそれらの化合物の調製に使用できることを容易に理解するであろう。当該化合物はそれらの医薬上許容される塩、例えば上述したものの形で一般に単離される。単離された塩に対応するアミン遊離塩基は、適当な塩基、例えば水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムでの中和、遊離されたアミン遊離塩基の有機溶剤中への抽出、次いで蒸発により、作製することができる。こうして単離されたアミン遊離塩基は、有機溶剤中への溶解、続いて適当な酸の添加、その後の蒸発、沈澱または結晶化により、別の医薬上許容される塩へと更に変換することができる。
【０１２７】
本発明の化合物の調製の例をスキーム２および３に示す。スキーム中異なって示されない限り、変数は上述したものと同じ意味を有する。
【０１２８】
下記に与える実施例は本発明の特定態様を例示するためのものである。
【化９】
2008517024.tif 000011
【０１２９】
【化１０】
2008517024.tif 000012
【０１３０】
スキーム２は本発明の化合物の合成を示す。工程１では、アニリン１を不活性溶剤、好ましくはＴＨＦ中で、塩基、好ましくは非限定的にＬｉＨＭＤＳの添加により３−フルオロイソニコチン酸と反応させる。工程２では、３−アニリノイソニコチン酸２を、適当な有機溶剤、例えばＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＣＭ中で、適当なカップリング試薬、例えば非限定的にＰｙＢＯＰ，ＥＤＣまたはＤＣＣを使って、Ｏ−アルキルヒドロキサルアミンとカップリングさせ、ヒドロキサメート３を与える。次いで化合物３を、例えばＴＨＦやＤＣＭのような適当な溶剤中で例えばＭＣＰＢＡまたは過酢酸のような酸化試薬を使って、対応するピリジンＮ−オキシド４に変換する。
【０１３１】
適当なアニリンとイソニコチン酸誘導体はSigma Aldrich Chemie GmbH、Munich, GermanyよりまたはAcros Organics, BelgiumよりまたはFisher Scientific GmbH, 58239 Schwerte, Germanyより商業的に入手可能であり、あるいは”March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”,第５版、John Wiley & Sonsに記載の手順により日常的に調製することができる。スキーム３は、Ｗが複素環である本発明の化合物の調製を示す。工程１では、３−アニリノイソニコチン酸誘導体５を、ペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸塩および塩基、例えばピリジンと反応させて、活性エステル６を与え、それを更に工程２において、不活性溶剤、例えばＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦ中でヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させることにより、ヒドラジド７に変換する。好ましい溶剤、例えばＤＭＦまたはＤＣＭ中での、化合物７とＣＤＩまたは任意の適当なカルボネート等価物との反応により、オキサジアゾロン８を得、それをエタノール中で置換アミンにより処理すると、Ｎ−置換ヒドラジンカルボキサミド９を与える。例えばＣＣｌ4のような不活性溶剤中で、トリフェニルホスフィンおよび塩基、例えばトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡを添加することにより環化が達成され、化合物１０を与える。
【０１３２】
Ｗの位置に別の変数を有する化合物は、TheophilEicher, Siegfried Hauptmann "The  Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application”,第２版、Wiley-VCH 2003に記載されるごとく当業者に周知のようにして、ＣＯＯＨ基を適当に誘導体化することにより調製することができる。別のヘテロ環基またはヘテロアリール環基の導入は、例えばWO 03/077855およびWO 01/05391に例示されている。
【０１３３】
異なって記載されない限り、すべての非水性反応は、市販の乾燥溶剤を使ってアルゴン雰囲気か窒素雰囲気のいずれかのもとで実施した。化合物はMerck製シリカゲル60（230−400メッシュ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、またはShimadzu LC8AポンプとSPD-10Avp UV/Visダイオードアレイ検出器を取り付けたReprosil-Pur ODS3, 5μｍ，20×125mmカラムを用いる調製用逆相ＨＰＬＣにより精製した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian VXR-S（1H-NMR用300MHｚ）上でｄ6−ジメチルスルホキシドまたはｄ6−メタノールを溶剤として使って記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍにおいて記録した。分析用ＬＣ／ＭＳはReprosi-Pur  ODS３、５μM、１×60mmカラムを使って250μL／分の流速、試料ループ2.5μLで記録した；保持時間は分で記録した。方法は以下の通りである：（Ｉ）ＥＳＩ+モジュールにおいてSPD-M10Avp UV/Visダイオードアレイ検出器とQP2010MS検出器を取り付けたLC10 Advpポンプ（Shimadzu）上で、水（0.1％蟻酸）（Ａ）中15〜95％アセトニトリル（Ｂ）の５分間の直線勾配を用いて214、254および275ｎｍでのＵＶ検出により実施；（II）１〜30％Ｂの８分間の直線勾配を用いる以外は同一；（III）10〜60％Ｂの８分間の直線勾配を用いる以外は同一；（IV）；15〜99％Ｂの８分間の直線勾配を用いる以外は同一；（Ｖ）10〜90％Ｂの５分間の直線勾配を用いる以外は同一；（VI）５〜95％Ｂの５分間の直線勾配を用いる以外は同一。
【実施例】
【０１３４】
下記に与える実施例は、本発明の特定の態様を例示するためのものであり、決して明細書または請求の範囲の範囲を限定するものではない。
【０１３５】
実施例１
３−〔（２，４−ジクロロフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（２ａ）
【化１１】
2008517024.tif 000013
【０１３６】
２，４−ジクロロアニリン（162mg、1.00ミリモル）と３−フルオロピリジン−４−カルボン酸（141ｍｇ、1.00ミリモル）をアルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（6.0ｍｌ）中に溶かし、そして混合物を−78℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中1.0Ｍ、3.5ｍｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度にまで温めた。18時間後、ジオキサン中ＨＣｌの溶液（4.0Ｍ、2.0ｍｌ）を添加することにより反応をクエンチングした。揮発物を減圧留去し、シリカゲルおよび溶離剤としてＤＣＭ中０〜10％メタノールの勾配を使って、フラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、204ｍｇ（721μモル；収率72％）の純粋な所望の生成物が得られた。
【０１３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｉ）：ｒｔ＝2.98分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+ 282.9；1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, DMSO-d6）：δ＝7.72 (1H, dd, J=2.2 Hz, J=8.8 Hz) ; 7.48 (1H, d, J=8.8 Hz) ; 7.53 (1H, d, J=2.9 Hz) ; 7.71 (1H, d, J=4.4 Hz) ; 7.99 (1H, d, J=5.1 Hz) ; 8.46 (1H, s) ; 11.3 (1H, b)。
【０１３８】
実施例２
３−〔（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（２ｂ）
【化１２】
2008517024.tif 000014
【０１３９】
４−ブロモ−２−メチルアニリン（186ｍｇ、1.00ミリモル）と３−フルオロピリジン−４−カルボン酸（141ｍｇ、1.00ミリモル）をアルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（6.0ｍｌ）中に溶かし、そして混合物を−78℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中1.0Ｍ、3.5ｍｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度にまで温めた。24時間後、ジオキサン中ＨＣｌの溶液（4.0Ｍ、2.0ｍｌ）を添加することにより反応をクエンチングした。揮発物を減圧留去し、シリカゲルおよび溶離剤としてＤＣＭ中０〜10％メタノールの勾配を使って、フラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、215ｍｇ（701μモル；収率70％）の純粋な所望の生成物が得られた。
【０１４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｉ）：ｒｔ＝1.57分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+ 306.7；1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, DMSO-d6）：δ＝2.23 (3H, s) ; 3.62 (1H, b) ; 7.27 (2H, s) ; 7.38 (1H, s) ; 7.65 (1H, d, J=4.1 Hz) ; 7.91 (1H, d, J=7.9 Hz) ; 8.45 (1H, s)。
【０１４１】
実施例３
３−〔（４−ヨード−２−メチルフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（２ｃ）
【化１３】
2008517024.tif 000015
【０１４２】
４−ヨード−２−メチルアニリン（233ｍｇ、1.00ミリモル）と３−フルオロピリジン−４−カルボン酸（141ｍｇ、1.00ミリモル）をアルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（6.0ｍｌ）中に溶かし、そして混合物を−78℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中1.0Ｍ、3.5ｍｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度にまで温めた。36時間後、固体のＮＨ4Ｃｌを添加することにより反応をクエンチングした。濾過後、揮発物を減圧留去し、シリカゲルおよび溶離剤としてＤＣＭ中０〜10％メタノールの勾配を使って、フラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、208ｍｇ（588μモル；収率59％）の純粋な所望の生成物が得られた。
【０１４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｉ）：ｒｔ＝1.69分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+ 395.8；1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, DMSO-d6）：δ＝2.20 (3H, s) ; 3.80 (1H, b) ; 7.15 (1H, d, J=8.8 Hz) ; 7.20 (1H, b) ; 7.48 (1H, dd, J=8.1 Hz, J=2.2 Hz) ; 7.61 (1H, d, J=1.5 Hz) ; 7.66 (1H, d, J=5.1 Hz) ; 7.97 (1H, d, J=4.4 Hz) ; 8.30 (1H, s)。
【０１４４】
実施例４
３−〔（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ〕−Ｎ−エトキシイソニコチンアミド（３ｂ）
【化１４】
2008517024.tif 000016
【０１４５】
３−〔（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ〕イソニコチン酸２ｂ（320ｍｇ、1.04ミリモル）を15ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶かし、次いでＤＩＰＥＡ（2.08ミリモル、373μｌ）、ＢｙＢＯＰ（1.25ミリモル、651ｍｇ）とＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（2.08ミリモル、373μｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、揮発物を減圧留去した。シリカゲルと溶離剤としてＤＣＭ中０〜５％メタノール勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、280ｍｇ（800μモル；収率77％）の純粋な所望の生成物が得られた。
【０１４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｉ）：ｒｔ＝1.90分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+ 351.9；1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, DMSO-d6）：δ＝1.20 (3H, t, J=6.6 Hz) ; 2.21 (3H, s) ; 3.91 (2H, q, J=6.6 Hz) ; 7.20 (1H, d, J=8.8 Hz) ; 7.34 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.2 Hz) ; 7.42 (1H, d, J=5.1 Hz) ; 8.35 (1H, s) ; 8. 70 (1H, b)。
【０１４７】
実施例５
Ｎ−エトキシ−３−〔（４−ヨード−２−メチルフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド（３ｃ）
【化１５】
2008517024.tif 000017
【０１４８】
３−〔（４−ヨード−２−メチルフェニル）アミノ〕イソニコチン酸２ｃ（60ｍｇ、0.17ミリモル）を６ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶かし、次いでＤＩＰＥＡ（0.20ミリモル、37μｌ）、ＢｙＢＯＰ（0.20 ミリモル、107ｍｇ）とＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.34ミリモル、34ｍｇ）を添加した。混合物を４時間攪拌し、揮発物を減圧留去した。調製用逆相ＨＰＬＣにより粗製物質を精製すると、36ｍｇ（91μモル；収率53％）の純粋な所望の生成物が得られた。
【０１４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｉ）：ｒｔ＝2.14分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+ 397.9；1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, DMSO-d6）：δ＝1.20 (3H, t, J=7.3 Hz) ; 2.19 (3H, s) ; 3.40 (b) ; 3.90 (2H, q, J=7.3 Hz) ; 7.07 (1H, d, J=8.8Hz) ; 7.42 (1H, d, J=5.1 Hz) ; 7.48  (1H, 2, J=7.3 Hz) ; 8.08 (1H, d, J=4.4 Hz) ; 8.37 (1H, s) ; 8.71 (1H, b)。
【０１５０】
実施例６
３−〔（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ〕−Ｎ−エトキシイソニコチンアミド１−オキシド（４ｂ）
【化１６】
2008517024.tif 000018
【０１５１】
３−〔（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ〕−Ｎ−エトキシイソニコチンアミド３ｂ（80.0ｍｇ、0.228ミリモル）を４ｍｌの乾燥ＤＣＭと３−クロロ過安息香酸（純度73％、60ｍｇ）を周囲温度で添加した。２時間後、溶剤を減圧留去し、シリカゲルおよび溶離剤としてＤＣＭ中０〜10％メタノールの勾配を使って、フラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、37ｍｇ（101μモル；収率44％）の純粋な所望の生成物が得られた。
【０１５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法III）：ｒｔ＝4.47分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+ 366.0；1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, DMSO-d6）：δ＝1.22 (3H, t, J=7.3 Hz) ; 2.21 (3H, s) ; 3.94 (2H, q, J=7.3 Hz) ; 7.27 (1H, d, J=8.8 Hz) ; 7.41 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.2 Hz) ; 7.51 (1H, d, J=6.6 Hz) ; 7.55 (1H, dd, J=10.3 Hz, J=2.2 Hz) ; 7.68 (1H, dd, J=6.6 Hz, J=2.2 Hz) ; 9.31 (1H, b)。
【０１５３】
一般法１：
【化１７】
2008517024.tif 000019
【０１５４】
一般法１は、塩基の存在下での様々な３−ハロゲン化イソニコチン酸と置換アニリンとの反応により出発する。生じた酸は更にＤＭＳＯ中での１，１−カルボニルジミダゾールとの反応、続いて所望の求核試薬の添加により、更に誘導体化される。
【０１５５】
【化１８】
2008517024.tif 000020
【０１５６】
中間体１
３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（Ｒ＝フルオロ）
乾燥ＴＨＦ（80ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（20.0ｇ、84.38ミリモル）の混合物を窒素下で−67℃（ドライアイス／ＩＰＡ浴）に冷却し、内部温度を−59℃以下に維持するような速度で、滴下漏斗を通して1.0Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（255ｍＬ，255ミリモル）をゆっくり添加した（〜２時間）。最終添加後、黄緑色スラリーを30分間攪拌し、次いで２−フルオロイソニコチン酸（8.0ｇ、56.69ミリモル）で処理した。浴を取り外さずに、内容物をゆっくり室温にまで温めた。４日後、黒っぽいスラリーを水性2.0Ｎ水酸化ナトリウム（1000ｍＬ）と酢酸エチル（150ｍＬ）の二相混合物中に注いだ。水性層を分離し、有機層を再び塩基（1000ｍＬ）で抽出した。２つの水性層のｐＨを濃塩酸で〜２に調整した。黄色固体が沈澱し、それを濾過した。生じた黄色ケークを水（２×400ｍＬ）で洗浄し、高真空下で40℃にて乾燥した（17〜19ｇ）。ＬＣ／ＭＳ〔5.2分；359（Ｍ＋１）〕。
【０１５７】
中間体２
３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（Ｒ＝クロロ）：
15.7ミリモルの２−クロロ−４−ヨードアニリンを23.55ミリモルの２−フルオロイソニコチン酸と反応させることにより、中間体１と同様にして合成した。ＬＣ／ＭＳ〔5.9分；376（Ｍ＋１）〕。
【０１５８】
中間体３
３−〔（２−メチル−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（Ｒ＝メチル）：
4.7ミリモルの２−メチル−４−ヨードアニリンを7.0ミリモルの２−フルオロイソニコチン酸と反応させることにより、中間体１と同様にして合成した。ＬＣ／ＭＳ〔5.3分；355（Ｍ＋１）〕。詳細な手順は実施例３を参照のこと。
【０１５９】
ＭＥＫ阻害剤の合成；３−フェニルアミノイソニコチン酸のカルボン酸誘導体化についての一般手順
【化１９】
2008517024.tif 000021
【０１６０】
乾燥ＤＭＳＯ（10〜20容）中のカルボン酸（中間体１−３参照）（0.2〜８ミリモル）とＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）（1.3当量）を室温で攪拌した（13〜18時間）。次いで濃黄色溶液を置換アミン、置換ヒドラジンまたはＯ−置換ヒドロキシルアミン（１〜２当量）で処理した。内容物を室温で４〜18時間攪拌し、生じた濃黄色溶液を酢酸エチル中に注ぎ、ブラインで洗浄し、濃縮した。
【０１６１】
３−フェニルアミノ−１−オキソイソニコチン酸誘導体の合成法
一般法２：
【０１６２】
【化２０】
2008517024.tif 000022
【０１６３】
同様にして１−オキシ誘導体を合成した。この合成の第一工程は３−フルオロイソニコチン酸のＮ−酸化であった。その後の工程は一般法１に記載された通りに実施した。この合成の詳細な手順は次の通りである。
【０１６４】
３−フルオロイソニコチン酸１−オキシド：
【化２１】
2008517024.tif 000023
【０１６５】
酢酸（25ｍｌ）中の３−フルオロイソニコチン酸（5.0ｇ、35.33ミリモル）の溶液に、過酸化水素（６ｍｌ）を添加した。反応混合物を70〜80℃で一晩攪拌した。溶剤を留去すると、定量的収率で5.5ｇの３−フルオロイソニコチン酸が得られた。
【０１６６】
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキシイソニコチン酸：
【化２２】
2008517024.tif 000024
【０１６７】
リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（62ｍｌ、62.0ミリモル）を−78℃にてＴＨＦ中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（7.24ｇ、30.55ミリモル）の溶液に添加した。混合物を−78℃で90分攪拌し、次いで別の1.2当量のリチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（31ｍｌ、31.0ミリモル）を添加し、次いで３−フルオロイソニコチン酸１−オキシド（4.0ｇ、25.46ミリモル）を添加した。溶剤を蒸発せしめ、水を加えた（50ｍｌ）。水性層のｐＨを＜３に調整し、エーテルで洗浄した（20ｍｌ×２）。生成物が黄色固体として沈澱した。それを濾過し、乾燥すると3.50ｇの生成物（36％）３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキシイソニコチン酸が得られた。ＬＣ／ＭＳ〔7.32分；374（Ｍ＋１）〕。
【０１６８】
３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド１−オキシド：
【化２３】
2008517024.tif 000025
【０１６９】
上記に概略した方法１の一般手順に従って、110ｍｇ（0.29ミリモル）の３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸１−オキシドと56ｍｇ（0.74ミリモル）の酢酸アンモニウムを使って出発して、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキシイソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ：〔7.32分；375（Ｍ＋１）〕。
【０１７０】
２−ブロモ−３−フェニルアミノイソニコチン酸誘導体の合成方法
一般法３：
【０１７１】
【化２４】
2008517024.tif 000026
【０１７２】
２−ブロモ−３−フェニルアミノイソニコチン酸誘導体を同様な方法で合成した。そのような類似体の合成のための典型的な手順は次の通りである：
【０１７３】
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸：
【化２５】
2008517024.tif 000027
【０１７４】
リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（11.9ｍｌ、1.00Ｍ、11.82ミリモル）を−78℃にて２−フルオロ−４−ヨードアニリン（1.40ｇ、5.91ミリモル）の溶液に添加した。薄緑色の溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。次いで、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（5.45ｍｌ、1.00Ｍ、5.45ミリモル）を添加し、次いでＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（1.00ｇ、4.55ミリモル）を添加した。黒色の均質混合物を室温に温め、次いで一晩攪拌した。粗製物をＥｔＯＡｃ（300ｍｌ）で希釈した。次いで、それを希ＨＣｌ溶液（20ｍｌ）とＨ2Ｏ（20ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、100ｇカートリッジを使ってFlashmaster II上で精製すると、1.18ｇ（59％）の２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸が得られた。ＬＣ／ＭＳ：7.43分、438（Ｍ＋１）。
【０１７５】
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド：
【化２６】
2008517024.tif 000028
【０１７６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.50ｍｌ）中の２−ブロモ−５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（145.0ｍｇ、0.33ミリモル）の溶液に、１，１′−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（60ｍｇ、0.36ミリモル）を添加し、その混合物を室温で７時間攪拌して均質溶液を得た。酢酸アンモニウム（65ｍｇ、0.83ミリモル）を加え、２時間攪拌した。水（10ｍｌ）を添加し、沈澱した固体を濾過し、熱メタノールで洗浄すると、黄色固体（85ｍｇ、58％）として２−ブロモ−５−（２−フルオロ４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ：〔9.59分；436，438〕。
【０１７７】
２−アルキル−３−フェニルアミノイソニコチン酸誘導体の合成方法
一般法４：
【化２７】
2008517024.tif 000029
【０１７８】
２−アルキル−３−フェニルアミノイソニコチン酸誘導体の合成のための典型的方法：
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸メチル：
【化２８】
2008517024.tif 000030
【０１７９】
メタノール（75ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（1.5ｇ、6.82ミリモル）の溶液に、二塩化チオニル（2.5ｍｌ、34.09ミリモル）を滴下添加した。反応混合物を一晩攪拌した。溶剤を高真空下で留去した。残留固体を90℃で減圧蒸留すると、1.3ｇ（81％）の純粋な２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸メチルが得られた。
【０１８０】
５−フルオロ−２−メチルイソニコチン酸メチル：
【化２９】
2008517024.tif 000031
【０１８１】
テトラヒドロフラン（25ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸メチル（1.0ｇ、4.27ミリモル）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（495.0ｍｇ、0.43ミリモル）を添加した。混合物を10分間攪拌し、次いでトリメチルアルミニウム（5.13ｍｌ、ヘプタン中1.00Ｍ、5.13ミリモル）を加えた。混合物を４時間還流させ、反応をＴＬＣ（10％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりモニタリングした。次いで、反応液をＥｔＯＡｃ（75ｍｌ）で希釈し、数滴の飽和塩化アンモニウムを加えた。混合物を小さなシリカゲルパッドを通して濾過し、次いで溶剤を留去した。粗製生成物を５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液中に再溶解し、室温で２時間攪拌した。粗生成物をFlashmaster II上で精製すると、250ｍｇの５−フルオロ−２−メチルイソニコチン酸が得られた。
【０１８２】
５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−２−メチルイソニコチン酸：
【化３０】
2008517024.tif 000032
【０１８３】
上記に概略した方法１の一般手順に従って、200ｍｇ（1.29ミリモル）の５−フルオロ−２−メチルイソニコチン酸、370ｍｇ（1.55ミリモル）の２−フルオロ−４−ヨードアニリンおよび２分割したリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（3.35ｍｌ、3.35ミリモルと1.55ｍｌ、1.55ミリモル）を使って出発して、５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−２−メチルイソニコチン酸を合成した。収率：30ｍｇ、６％、ＬＣ／ＭＳ：〔5.5分；473（Ｍ＋１）〕。
【０１８４】
２−アリール−３−フェニルアミノイソニコチン酸誘導体の合成方法。
一般法５：
【化３１】
2008517024.tif 000033
【０１８５】
２−アルキル−３−フェニルアミノイソニコチン酸誘導体の合成のための典型的手順：
５−フルオロ−２−フェニルピリジン：
【化３２】
2008517024.tif 000034
【０１８６】
テトラヒドロフラン（100ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（10.0ｇ、56.82ミリモル、Aldrich）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ錯体を添加し、10分間攪拌した。次いで、臭化フェニルマグネシウム（68.2ｍｌ、ＴＨＦ中1.00Ｍ、68.19ミリモル）を０℃で滴下添加した。混合物を一晩攪拌した。次いで反応液をＥｔＯＡｃ（600ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出させることによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6.8ｇ（69％）の５−フルオロ−２−フェニルピリジンが得られた。
【０１８７】
５−フルオロ−２−フェニルイソニコチン酸：
【化３３】
2008517024.tif 000035
【０１８８】
テトラヒドロフラン（15.0ｍｌ）中の５−フルオロ−２−フェニルピリジン（760.0ｍｇ、4.39ミリモル）の溶液に、−45℃にてｎ−ブチルリチウム（2.11ｍｌ、ＴＨＦ中2.50Ｍ、5.27ミリモル）を添加した。混合物を−45℃で１時間攪拌し、次いでドライアイスの入ったＴＨＦ中に注いだ。１時間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（２ｍｌ）を添加した。溶液を濃縮し、Flashmaster II上で精製すると、560ｍｇ（58％）の５−フルオロ−２−フェニルイソニコチン酸が得らえた。
【０１８９】
５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−２−フェニルイソニコチン酸：
【化３４】
2008517024.tif 000036
【０１９０】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（2.8ｍｌ、ＴＨＦ中1.0Ｍ、2.76ミリモル）を、−78℃にてＴＨＦ（10ｍｌ）中の５−フルオロ−２−フェニルイソニコチン酸（500ｍｇ、2.30ミリモル）の懸濁液に添加した。黒く着色した懸濁液を30分間攪拌した。別のフラスコ中で、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（709.30ｍｇ、2.99ミリモル、1.30当量）をＴＨＦ（15ｍｌ）に溶かし、−78℃に冷却した。この溶液にビス（トリメチルシリル）アミド（５ｍｌ、1.00Ｍ、5.06ミリモル、2.20当量）を添加し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物が非常に粘性になった。これに、酸−ＬｉＨＭＤＳ混合物の均質溶液を注射器によって加えた。生じた混合物を室温に温め、一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（300ｍｌ）で希釈し、希ＨＣｌ（20ｍｌ）と水（20ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。100ｇカートリッジを使ったFlashmaster上で精製すると、565ｍｇの５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−２−フェニルイソニコチン酸が得られた。ＬＣ／ＭＳ：〔8.59分；435（Ｍ＋１）〕。
【０１９１】
実施例７：Ｎ−｛〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル〕オキシ｝−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド：
【化３５】
2008517024.tif 000037
【０１９２】
ジクロロメタン（20ｍｌ）中のＮ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド（合成は後述）（3.0ｇ、6.16ミリモル）の懸濁液をトリフルオロ酢酸（20ｍＬ）で処理し、透明な黄色溶液を室温で攪拌した。８時間攪拌後、内容物を濃縮して黄色油状物を得、それを酢酸エチル（100ｍＬ）中に溶解し、水（150ｍＬ）中に注いだ。二層混合物のｐＨを2.0Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液で６〜７に調整し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して黄色油状物とし、それを40℃の高真空下に置いた。生じた黄色泡状固体は、18時間乾燥後に2.39ｇ（5.34ミリモル、87％）の重量であった。ＬＣ／ＭＳ〔5.22分；448（Ｍ＋１）〕。
【０１９３】
Ｎ−｛〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル〕オキシ｝−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド塩酸塩：
上記題目からのジオール（2.09ｇ、4.67ミリモル）を水（20ｍｌ）に懸濁し、水性1．0Ｎ  ＨＣｌ（4.7ｍｌ）で処理した。完全な溶解が起こり、溶液を凍結乾燥器の中に置いた。18時間後、黄色固体が得られた。2.23ｇ（4.61ミリモル、99％）。ＬＣ／ＭＳ〔5.22分；448（Ｍ＋１）〕。
【０１９４】
実施例７ａ：Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド：
【化３６】
2008517024.tif 000038
【０１９５】
カルボン酸中間体１（3.00ｇ、8.38ミリモル）とＣＤＩ（1.70ｇ、10.48ミリモル）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（40ｍＬ）に懸濁し、内容物を室温で15時間攪拌した。その時点で、黒黄色溶液をアミン（2.05ｇ、13.93ミリモル）で処理し、そして内容物を室温で５時間攪拌し、次いでブライン（250ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（250ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２×250ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固体（3.06ｇ、75％）を得た。ＬＣ／ＭＳ〔6.03分、488（Ｍ＋１）〕。
【０１９６】
３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸：
【化３７】
2008517024.tif 000039
【０１９７】
テトラヒドロフラン（50ｍｌ）中の３−フルオロイソニコチン酸（2.00ｇ、14.17ミリモル）の懸濁液に、−78℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（14.3ｍｌ、17.01ミリモル）を添加した。浅黒い懸濁液を15分間攪拌した。別のフラスコ中で、ＴＨＦ（50ｍｌ）中の２−クロロ−４−ヨードアニリン（4.7ｇ、18.43ミリモル）の溶液に、−78℃にてＮ2雰囲気下でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（24.9ｍｌ、29.77ミリモル）を添加した。生じた緑色溶液を15分間攪拌した。この緑溶液に前記リチウム化酸溶液を添加した。冷却浴を取り外し、室温に温め、一晩攪拌した。混合物を濾過し、そして粗製物をＥｔＯＡｃ（400 ｍｌ）で希釈した。次いでそれを希ＨＣｌ（25ｍｌ）とＨ2Ｏ（25ｍｌ）で希釈し、乾燥した。溶剤の濃縮中に、３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸が黄色固体として分離された（1.3ｇ、24％）。
【０１９８】
実施例７ｂ：３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝イソニコチンアミド：
【化３８】
2008517024.tif 000040
【０１９９】
前の反応からの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（120.00ｍｇ、0.32ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に懸濁した。ピリジン（50.68ｍｇ、0.64ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（82.81ｍｇ、0.64ミリモル）（ＤＩＥＡは均質溶液を得るために役立つ）を添加した。この混合物に、塩化オキサリル（121.99ｍｇ、0.96ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を減圧下で乾固せしめた。粗製酸クロリドをＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かし、ＤＩＥＡ（83ｍｇ、0.64ミリモル）、次いでＯ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メチル｝ヒドロキシルアミン（142ｍｇ、0.96ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間攪拌し、それを濃縮し、Flashmaster II上で精製すると、125ｍｇの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝イソニコチンアミドが収率77％で得られた。
【０２００】
実施例８：３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル〕オキシ｝イソニコチンアミド：
【化３９】
2008517024.tif 000041
【０２０１】
上述の反応からの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝イソニコチンアミド（100.00ｍｇ、0.198ミリモル）を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、90℃で２時間加熱した。反応をＨＰＬＣによりモニタリングした。反応の完結後、酢酸を除去し、粗製物をFlashmasterII上で精製すると、40ｍｇ（43％）の３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル〕オキシ｝イソニコチンアミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ：〔7.97分；464、466（Ｍ＋１）〕。
【０２０２】
実施例９：３−〔（２−メチル−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル〕オキシ｝イソニコチンアミド：
【化４０】
2008517024.tif 000042
【０２０３】
中間体２の代わりに中間体３を使って、３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル〕オキシ｝イソニコチンアミドと同様にして３−〔（２−メチル−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル〕オキシ｝イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ：〔7.36分；464，445（Ｍ＋１）〕。
【０２０４】
実施例１０：３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸メチル：
【化４１】
2008517024.tif 000043
【０２０５】
乾燥ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のカルボン酸中間体２（0.200ｇ、0.534ミリモル）とＣＤＩ（0.095ｇ、0.586ミリモル）を室温で18時間攪拌した。次いで透明黄色溶液を乾燥メタノール（0.5ｍＬ）と１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（0.090ｇ、0.591ミリモル）で処理し、内容物を50℃に温めた。２日後、濃黄色溶液を水と酢酸エチルの中に注ぎ入れた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮すると、黄色固体が得られた（0.207ｇ、100％）。ＬＣ／ＭＳ：〔8.20分；389（Ｍ＋１）〕。
【０２０６】
実施例１１：３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド：
【化４２】
2008517024.tif 000044
【０２０７】
６ミリモルの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体２）と12ミリモルの酢酸アンモニウムから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.29分；374（Ｍ＋１）〕。
【０２０８】
３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド塩酸塩：
上記題目のアミド（4.5ミリモル）を水（10ｍＬ）に懸濁し、水性1.0Ｎ  ＨＣｌ（９ｍＬ）で処理した。内容物を15分間攪拌し、３℃に冷却し、濾過した。黄緑色固体を40℃にて真空乾燥した。ＬＣ／ＭＳ〔8.29分；374（遊離塩基、Ｍ＋１）〕。
【０２０９】
実施例１２：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド：
【化４３】
2008517024.tif 000045
【０２１０】
８ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と16ミリモルの酢酸アンモニウムから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔7.27分；358（Ｍ＋１）〕。
【０２１１】
３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド塩酸塩：
上記題目のアミド（４ミリモル）を水（12ｍＬ）に懸濁し、水性1.0Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）で処理した。内容物を15分間攪拌し、３℃に冷却し、濾過した。黄緑色固体を40℃にて真空乾燥した。ＬＣ／ＭＳ〔7.26分；358（遊離塩基、Ｍ＋１）〕。
【０２１２】
実施例１３：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）イソニコチンアミド
【化４４】
2008517024.tif 000046
【０２１３】
0.35ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.50ミリモルの２−モルホリン−４−イルエチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔1.74分；471（Ｍ＋１）〕。
【０２１４】
実施例１４：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）イソニコチンアミド
【化４５】
2008517024.tif 000047
【０２１５】
0.45ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.62ミリモルの２−アミノイソプロパノールから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔5.11分；416（Ｍ＋１）〕。
【０２１６】
実施例１５：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミド
【化４６】
2008517024.tif 000048
【０２１７】
0.39ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.50ミリモルのエタノールアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔3.42分；402（Ｍ＋１）〕。
【０２１８】
実施例１６：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イソニコチンアミド
【化４７】
2008517024.tif 000049
【０２１９】
0.45ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.60ミリモルの２−メトキシエチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔3.42分；402（Ｍ＋１）〕。
【０２２０】
実施例１７：〔３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ピリジン−４−イル〕モルホリン−４−イルメタノン
【化４８】
2008517024.tif 000050
【０２２１】
0.36ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.47ミリモルのモルホリンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ピリジン−４−イル〕モルホリン−４−イルメタノンを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔7.67分；428（Ｍ＋１）〕。
【０２２２】
実施例１８：Ｎ−エチル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化４９】
2008517024.tif 000051
【０２２３】
0.34ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.48ミリモルのモノエチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−エチル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔5.96分；386（Ｍ＋１）〕。
【０２２４】
実施例１９：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−ピペリジン−１−イルイソニコチンアミド
【化５０】
2008517024.tif 000052
【０２２５】
0.30ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.47ミリモルのピペリジン−１−イルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕）−Ｎ−ピペリジン−１−イルイソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.81分；441（Ｍ＋１）〕。
【０２２６】
実施例２０：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル〕イソニコチンアミド
【化５１】
2008517024.tif 000053
【０２２７】
0.40ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.60ミリモルの３−イミダゾール−１−イルプロピルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔4.82分；466（Ｍ＋１）〕。
【０２２８】
実施例２１：Ｎ−ベンジル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化５２】
2008517024.tif 000054
【０２２９】
0.3ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.45ミリモルのベンジルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−ベンジル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔7.55分；448（Ｍ＋１）〕。
【０２３０】
実施例２２：３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【化５３】
2008517024.tif 000055
【０２３１】
0.32ミリモルの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体２）と0.43ミリモルのモノメチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−メチルイソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.23分；389（Ｍ＋１）〕。
【０２３２】
実施例２３：３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド
【化５４】
2008517024.tif 000056
【０２３３】
0.30ミリモルの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体２）と0.40ミリモルのジメチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−ジメチルイソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.38分；402.7（Ｍ＋１）〕。
【０２３４】
実施例２４：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【化５５】
2008517024.tif 000057
【０２３５】
0.42ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.57ミリモルの（２−メトキシエチル）ジメチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルイソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔7.84分；430（Ｍ＋１）〕。
【０２３６】
実施例２５：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−モルホリン−４−イルイソニコチンアミド
【化５６】
2008517024.tif 000058
【０２３７】
0.5ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.81ミリモルのモルホリン−４−イルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−モルホリン−４−イルイソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.25分；443（Ｍ＋１）〕。
【０２３８】
実施例２６：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（２−フェノキシエチル）イソニコチンアミド
【化５７】
2008517024.tif 000059
【０２３９】
0.32ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.45ミリモルの２−フェノキシエチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔10.10分；478（Ｍ＋１）〕。
【０２４０】
実施例２７：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）エチル〕イソニコチンアミド
【化５８】
2008517024.tif 000060
【０２４１】
0.54ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.81ミリモルの２−（２−メトキシフェニル）エチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）エチル〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔10.19分；492（Ｍ＋１）〕。
【０２４２】
実施例２８：Ｎ′−｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボヒドラジド
【化５９】
2008517024.tif 000061
【０２４３】
0.32ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.47ミリモルの１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ヒドラジドから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ′−｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボヒドラジドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.14分；517（Ｍ＋１）〕。
【０２４４】
実施例２９：Ｎ−〔２−（３−クロロフェニル）エチル〕−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化６０】
2008517024.tif 000062
【０２４５】
0.5ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.75ミリモルの２−（３−クロロフェニル）エチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−〔２−（３−クロロフェニル）エチル〕−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔10.47分；496（Ｍ＋１）〕。
【０２４６】
実施例３０：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル〕イソニコチンアミド
【化６１】
2008517024.tif 000063
【０２４７】
0.6ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.85ミリモルの１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.70分；483（Ｍ＋１）〕。
【０２４８】
実施例３１：２−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化６２】
2008517024.tif 000064
【０２４９】
0.2ミリモルの２−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸と0.50ミリモルの酢酸アンモニウムから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、２−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.61分；392（Ｍ＋１）〕。
【０２５０】
実施例３２：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ′−フェニルイソニコチノヒドラジド
【化６３】
2008517024.tif 000065
【０２５１】
0.45ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.7ミリモルのフェニルヒドラジドから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ′−フェニルイソニコチノヒドラジドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.52分；449（Ｍ＋１）〕。
【０２５２】
実施例３３：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）イソニコチンアミド
【化６４】
2008517024.tif 000066
【０２５３】
2.5ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と4.0ミリモルの２−ピペリジン−１−イルエチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔5.40分；469（Ｍ＋１）〕。
【０２５４】
実施例３４：tert−ブチル（１−｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝ピペリジン−４−イル）カルバメート
【化６５】
2008517024.tif 000067
【０２５５】
2.4ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と4.0ミリモルのピペリジン−４−イルカルバミン酸tert−ブチルエステルから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、tert−ブチル（１−｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝ピペリジン−４−イル）カルバメートを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.47分；541（Ｍ＋１）〕。
【０２５６】
実施例３５：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）イソニコチンアミド
【化６６】
2008517024.tif 000068
【０２５７】
1.0ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と1.6ミリモルの３−モルホリン−４−イルプロピルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔4.66分；485（Ｍ＋１）〕。
【０２５８】
実施例３６：３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）イソニコチンアミド
【化６７】
2008517024.tif 000069
【０２５９】
0.30ミリモルの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体２）と0.40ミリモルの５−アミノペンタン−１−オールから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.33分；461（Ｍ＋１）〕。
【０２６０】
実施例３７：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルメチル）イソニコチンアミド
【化６８】
2008517024.tif 000070
【０２６１】
0.4ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.6ミリモルの２−メチルアミノエタノールから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルメチル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.47分；416（Ｍ＋１）〕。
【０２６２】
実施例３８：２−クロロ−Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化６９】
2008517024.tif 000071
【０２６３】
0.2ミリモルの２−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸と0.3ミリモルのＯ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メチル｝ヒドロキシルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、２−クロロ−Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.19分；522（Ｍ＋１）〕。
【０２６４】
実施例３９：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）イソニコチンアミド
【化７０】
2008517024.tif 000072
【０２６５】
0.5ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.63ミリモルの４−ヒドロキシブチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.42分；430（Ｍ＋１）〕。
【０２６６】
実施例４０：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソニコチンアミド
【化７１】
2008517024.tif 000073
【０２６７】
0.46ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.78ミリモルのピリジン−２−メチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.33分；449（Ｍ＋１）〕。
【０２６８】
実施例４１：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル〕イソニコチンアミド
【化７２】
2008517024.tif 000074
【０２６９】
0.3ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.4ミリモルの２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.40分；416（Ｍ＋１）〕。
【０２７０】
実施例４２：Ｎ−アゼパン−１−イル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化７３】
2008517024.tif 000075
【０２７１】
0.45ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と6.2ミリモルのアゼパン−１−イルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−アゼパン−１−イル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.99分；455（Ｍ＋１）〕。
【０２７２】
実施例４３：２−クロロ−Ｎ−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ〕−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化７４】
2008517024.tif 000076
【０２７３】
ＴＦＡ／ジクロロメタンの50：50混合物を用いて、室温で30分間２−クロロ−Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを脱保護することにより、所望の生成物が得られた。逆相ＬＣ／ＭＳにより精製した〔7.94分；482（Ｍ＋１）〕。
【０２７４】
実施例４４：４−〔（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル〕−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ピリジン−３−アミン塩酸塩
【化７５】
2008517024.tif 000077
【０２７５】
ＴＦＡ／ＤＣＭを用いたＢｏｃ基の脱保護により、（１−｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（後述）から、４−〔（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル〕−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ピリジン−３−アミンを合成した。0.33ミリモルの（１−｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを４ｍｌのＴＦＡ／ジクロロメタンの50：50混合物中に溶かした。室温で２時間攪拌した後、揮発物を留去し、残渣を２ｍｌのメタノールに再溶解した。ジエチルエーテル中の1.0Ｎ  ＨＣｌを添加し、生成物を沈澱させた。ＬＣ／ＭＳ〔2.01分；441（遊離塩基、Ｍ＋１）〕。
【０２７６】
実施例４５：２−｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
【化７６】
2008517024.tif 000078
【０２７７】
３ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と５ミリモルのヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、２−｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝ヒドラジン−カルボン酸tert−ブチルエステルを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.37分；473（Ｍ＋１）〕。
【０２７８】
実施例４６：４−〔（｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝アミノ）メチル〕安息香酸
【化７７】
2008517024.tif 000079
【０２７９】
0.3ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.45ミリモルの４−アミノメチル安息香酸から出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、４−〔（｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝アミノ）メチル〕安息香酸を合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.25分；492（Ｍ＋１）〕。
【０２８０】
実施例４７：Ｎ−シクロプロピル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化７８】
2008517024.tif 000080
【０２８１】
0.2ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.23ミリモルのシクロピロピルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.78分；398（Ｍ＋１）〕。
【０２８２】
実施例４８：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル〕イソニコチンアミド
【化７９】
2008517024.tif 000081
【０２８３】
２ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と３ミリモルの２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.33分；416（Ｍ＋１）〕。
【０２８４】
実施例４９：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ′−ピリジン−２−イルイソニコチノヒドラジド
【化８０】
2008517024.tif 000082
【０２８５】
0.5ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.8ミリモルのピリジン−２−イルヒドラジンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ′−ピリジン−２−イルイソニコチノヒドラジドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.90分；450（Ｍ＋１）〕。
【０２８６】
実施例５０：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ′−〔４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル〕イソニコチノヒドラジド
【化８１】
2008517024.tif 000083
【０２８７】
0.4ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.6ミリモルの４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ヒドラジンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ′−〔４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル〕イソニコチノヒドラジドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.38分；519（Ｍ＋１）〕。
【０２８８】
実施例５１：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノヒドラジド
【化８２】
2008517024.tif 000084
【０２８９】
２−｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝ヒドラジン−カルボン酸tert−ブチルエステル（上述）から、酸性条件（50：50  ＴＦＡ／ＤＣＭ）下でのＢｏｃ基の脱保護により、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノヒドラジド塩酸塩を合成した。ＬＣ／ＭＳ〔7.11分；373（遊離塩基、Ｍ＋１）〕。
【０２９０】
実施例５２：５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−２−（４−メトキシフェニル）イソニコチン酸
【化８３】
2008517024.tif 000085
【０２９１】
上記に概略した一般法５に従って、５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−２−（４−メトキシフェニル）イソニコチン酸を合成した。まず、1.0ｇ（5.68ミリモル）の２−ブロモ−５−フルオロピリジンと臭化ｐ−メトキシフェニルマグネシウム（13.7ｍｌ、ＴＨＦ中0.5Ｍ、6.82ミリモル）を使って出発し、0.66ｇ（0.57ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ錯体の存在下で、５−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）ピリジンを合成した。収量：766ｍｇ、66％。次いで、765ｍｇ（3.76ミリモル）の５−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）ピリジン、ブチルリチウム（1.8ｍｌ、ＴＨＦ中2.50Ｍ、4.52ミリモル）およびドライアイスから、５−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）イソニコチン酸を合成した。収量：450ｍｇ、48％。次いで、2.37ミリモルの２−フルオロ−４−ヨードアニリンと1.82ミリモルの５−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）イソニコチン酸を使って、一般法５に記載のようにして５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−２−（４−メトキシフェニル）イソニコチン酸を合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.52分、465（Ｍ＋１）〕。
【０２９２】
実施例５３：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化８４】
2008517024.tif 000086
【０２９３】
0.2ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.23ミリモルのシクロプロピルメチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.79分；412（Ｍ＋１）〕。
【０２９４】
実施例５４：３−（２−クロロ−４−エチニルフェニルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）イソニコチンアミド
【化８５】
2008517024.tif 000087
【０２９５】
0.43ミリモルの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル〕オキシ｝イソニコチンアミド（上記のとおり合成）、0.02ミリモルのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）および0.03ミリモルのヨウ化銅（Ｉ）をＤＭＦとＴＥＡに溶かした。攪拌溶液に0.93ミリモルのトリメチルシリルアセチレンを添加し、生じた橙色混合物を周囲温度で18時間徹底的に攪拌した。次いで溶剤を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）と飽和ブライン（２×）で洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮すると褐色固体を与え、次いでそれをメタノールに溶かした。3.10ミリモルのＣｓＦを添加し、混合物を周囲温度で攪拌した。16時間攪拌後、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り、次いで有機相を水とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／メタノール（０〜100％）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Flashmaster）にかけると、所望の生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ〔5.29分；362（Ｍ＋１）〕。
【０２９６】
実施例５５：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ′−（３−メトキシベンゾイル）イソニコチノヒドラジド
【化８６】
2008517024.tif 000088
【０２９７】
0.4ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.55ミリモルの３−メトキシベンゾヒドラジドから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ′−（３−メトキシベンゾイル）イソニコチノヒドラジドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.23分；507（Ｍ＋１）〕。
【０２９８】
実施例５６：Ｎ′−（７−クロロキノリン−４−イル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノヒドラジド
【化８７】
2008517024.tif 000089
【０２９９】
0.33ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.50ミリモルの７−クロロキノリン−４−イルヒドラジンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ′−（７−クロロキノリン−４−イル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノヒドラジドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔7.69分；534（Ｍ＋１）〕。
【０３００】
実施例５７：２−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸
【化８８】
2008517024.tif 000090
【０３０１】
上記に概略した一般法５に従って、２−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸を合成した。まず、5.68ミリモルの２−ブロモ−５−フルオロピリジンと臭化４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アニリンマグネシウム（6.82ミリモル）を使って出発し、0.66ｇ（0.57ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ錯体の存在下で、４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを合成した。収率：650ｍｇ、59％。次いで、2.66ミリモルの４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ブチルリチウム（17.3ミリモル）およびドライアイスから、２−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−５−フルオロイソニコチン酸を合成した。収率：460ｍｇ、66％。次いで、1.25ミリモルの２−フルオロ−４−ヨードアニリンと0.96ミリモルの２−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−５−フルオロイソニコチン酸を使って、一般法５に記載のようにして５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−２−（４−メトキシフェニル）イソニコチン酸を合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.86分、478（Ｍ＋１）〕。
【０３０２】
実施例５８：Ｎ−シクロブチル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化８９】
2008517024.tif 000091
【０３０３】
0.34ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.42ミリモルのシクロブチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−（シクロブチル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.86分；412（Ｍ＋１）〕。
【０３０４】
実施例５９：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化９０】
2008517024.tif 000092
【０３０５】
0.43ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.57ミリモルのインダニルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔10.69分；474（Ｍ＋１）〕。
【０３０６】
実施例６０：Ｎ−シクロペンチル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化９１】
2008517024.tif 000093
【０３０７】
0.45ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.57ミリモルのシクロペンチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−シクロペンチル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.55分；426（Ｍ＋１）〕。
【０３０８】
実施例６１：Ｎ−シクロヘキシル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化９２】
2008517024.tif 000094
【０３０９】
0.33ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.42ミリモルのシクロヘキシルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−シクロヘキシル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔10.52分；440（Ｍ＋１）〕。
【０３１０】
実施例６２：Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化９３】
2008517024.tif 000095
【０３１１】
0.4ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.6ミリモルの２，３−ジメチルブチルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔10.32分；428（Ｍ＋１）〕。
【０３１２】
実施例６３：Ｎ−｛〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化９４】
2008517024.tif 000096
【０３１３】
Ｎ−｛〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを、それの異性体Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチチンアミドと同様に合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.94分；488（Ｍ＋１）〕。
【０３１４】
実施例６４：Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化９５】
2008517024.tif 000097
【０３１５】
0.32ミリモルの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体２）と0.44ミリモルのＮ−（２−アミノエチル）アセトアミドから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.38分；459（Ｍ＋１）〕。
【０３１６】
実施例６５：３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）ピリジン−４−カルボニル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化９６】
2008517024.tif 000098
【０３１７】
0.6ミリモルの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体２）と0.8ミリモルのカルバミン酸tert−ブチルエステルから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）ピリジン−４−カルボニル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.69分；445.8（Ｍ＋１）〕。
【０３１８】
実施例６６：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンアミド
【化９７】
2008517024.tif 000099
【０３１９】
0.31ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.6ミリモルのヒドロキシルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔7.37分；374（Ｍ＋１）〕。
【０３２０】
実施例６７：３−（４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化９８】
2008517024.tif 000100
【０３２１】
0.2ミリモルの３−（４−ヨードフェニル）アミノイソニコチン酸と0.4ミリモルの酢酸アンモニウムから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−（４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔5.03分；340（Ｍ＋１）〕。
【０３２２】
実施例６８：２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド：
【化９９】
2008517024.tif 000101
【０３２３】
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドの合成は、一般法３に記載の通りであった。
【０３２４】
実施例６９：２−ブロモ−Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化１００】
2008517024.tif 000102
【０３２５】
一般法３に記載の通りに２−ブロモ−Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。まず、ＤＭＦ（1.5ｍｌ）中の２−ブロモ−５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（145.0ｍｇ、0.33ミリモル）の溶液に、１，１′−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（60ｍｇ、0.36ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴン下で室温で６時間攪拌した。次いで、Ｏ−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン（125ｍｇ、0.83ミリモル）を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を水（10ｍｌ）の中に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（３×15ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×15ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム上で精製すると（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、104ｍｇ（55％）の２−ブロモ−Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ〔10.43分；566，568（Ｍ＋１）〕。
【０３２６】
実施例７０：２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）イソニコチンアミド
【化１０１】
2008517024.tif 000103
【０３２７】
145ｍｇ（0.33ミリモル）の２−ブロモ−５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸と62ｍｇ（0.82ミリモル）の３−アミノプロパン−１−オールから出発して、一般法３の手順に従って、２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.15分；494，496〕。
【０３２８】
実施例７１：２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシブトキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化１０２】
2008517024.tif 000104
【０３２９】
一般法３に記載の通りに２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシブトキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。まず、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の２−ブロモ−Ｎ−｛〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド（100.0ｍｇ、0.18ミリモル）の溶液に、ＲＴにてトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて30分間攪拌し、ＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１およびＴＥＡを含む）により反応をモニタリングした。完了後、揮発物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、５％水性ＮａＨＣＯ3で洗浄して沈殿物を与えた。残渣を濾過し、水洗し、乾燥させると、53ｍｇ（56％）の２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシブトキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ〔8.76分；541（Ｍ＋１）〕。
【０３３０】
実施例７２：２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）イソニコチンアミド
【化１０３】
2008517024.tif 000105
【０３３１】
145ｍｇ（0.33ミリモル）の２−ブロモ−５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸と103ｍｇ（0.83ミリモル）の３−イミダゾール−１−イルプロピルアミンから出発して、一般法３の手順に従って、２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）イソニコチンアミドを合成した。収率：55ｍｇ、30％。ＬＣ／ＭＳ〔7.31分；545（Ｍ＋１）〕。
【０３３２】
実施例７３：３−（４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸
【化１０４】
2008517024.tif 000106
【０３３３】
一般法１の手順に従って、1.4ミリモルの４−ヨードアニリンを2.8ミリモルの２−フルオロイソニコチン酸と反応させることにより、中間体１としての３−（４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸を合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.29分；341（Ｍ＋１）〕。
【０３３４】
実施例７４：２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミド
【化１０５】
2008517024.tif 000107
145ｍｇ（0.33ミリモル）の２−ブロモ−５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸と51ｍｇ（0.83ミリモル）の２−アミノエタノールから出発して、一般法３の手順に従って、２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.98分；480，482〕。
【０３３５】
実施例７５：Ｎ−｛〔（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル〕オキシ｝−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化１０６】
2008517024.tif 000108
【０３３６】
Ｎ−｛〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ｝−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド（0.162ｇ、0.332ミリモル）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に懸濁し、次いでトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。濃黄色溶液を室温で24時間攪拌し、濃縮し、メタノール（10ｍｌ）に再溶解し、再び濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル（15ｍＬ）とブライン（20ｍＬ）中に入れ、水性２Ｎ  ＮａＯＨを使ってｐＨを６〜７に調整した。層を分離し、有機層をブライン（25ｍＬ）で洗浄し、濃縮すると、黄色油状物を与え、それを高真空下で3時間乾燥すると、黄色半固体として前記ジオールが得られた（0.118ｇ、80％）。ＬＣ／ＭＳ〔7.11分；448（Ｍ＋１）〕。
【０３３７】
実施例７６：Ｎ−エトキシ−３−（４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化１０７】
2008517024.tif 000109
【０３３８】
0.30ミリモルの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体２）と0.40ミリモルのＯ−エチルヒドロキシルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−エトキシ−３−（４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.14分；418（Ｍ＋１）〕。
【０３３９】
実施例７７：Ｎ−アリルオキシ−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化１０８】
2008517024.tif 000110
【０３４０】
0.20ミリモルの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体２）と0.36ミリモルのＯ−アリルヒドロキシルアミンから出発して、一般法１の手順に従って、Ｎ−アリルオキシ−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.30分；430（Ｍ＋１）〕。
【０３４１】
実施例７８：Ｎ−イソプロポキシ−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化１０９】
2008517024.tif 000111
【０３４２】
0.30ミリモルの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体２）と0.42ミリモルのＯ−イソブチルヒドロキシルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−イソプロポキシ−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔10.06分；446（Ｍ＋１）〕。
【０３４３】
実施例７９：Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化１１０】
2008517024.tif 000112
【０３４４】
１ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と1.3ミリモルの３−クロロプロピルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.24分；434（Ｍ＋１）〕。
【０３４５】
実施例８０：Ｎ−メトキシ−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化１１１】
2008517024.tif 000113
【０３４６】
0.30ミリモルの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体２）と0.42ミリモルのＯ−メチルヒドロキシルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−メトキシ−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔8.75分；404（Ｍ＋１）〕。
【０３４７】
実施例８１：Ｎ−ベンジルオキシ−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化１１２】
2008517024.tif 000114
【０３４８】
0.25ミリモルの３−〔（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体２）と0.36ミリモルのＯ−メチルヒドロキシルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−ベンジルオキシ−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔10.01分；480（Ｍ＋１）〕。
【０３４９】
実施例８２：Ｎ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−イル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化１１３】
2008517024.tif 000115
【０３５０】
0.31ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.45ミリモルのビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−イルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、Ｎ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−イル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔10.01分；452（Ｍ＋１）〕。
【０３５１】
実施例８３：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（２−ヒドロキシフェノキシプロピル）イソニコチンアミド
【化１１４】
2008517024.tif 000116
【０３５２】
0.34ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.45ミリモルの２−ヒドロキシフェノキシプロピルアミンから出発して、上記に概略した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（２−ヒドロキシフェノキシプロピル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.53分；508（Ｍ＋１）〕。
【０３５３】
実施例８４：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イソニコチンアミド
【化１１５】
2008517024.tif 000117
【０３５４】
0.4ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.52ミリモルのＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.07分；458（Ｍ＋１）〕。
【０３５５】
実施例８５：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕イソニコチンアミド
【化１１６】
2008517024.tif 000118
【０３５６】
0.54ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.62ミリモルの２−（４−メチルフェニル）エチルアミンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔10.25分；476（Ｍ＋１）〕。
【０３５７】
実施例８６：Ｎ−（１−｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド
【化１１７】
2008517024.tif 000119
【０３５８】
乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｐ−トリル酢酸（0.027ｇ、0.180ミリモル）とＣＤＩ（0.036ｇ、0.222ミリモル）の混合物を50℃に２時間加熱した後、４−〔（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル〕−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ピリジン−３−アミン塩酸塩（前述）（0.052ｇ、0.109ミリモル）を添加した。次いで内容物を室温で攪拌した。６時間後、ＨＰＬＣは完全に近い反応を示した。内容物を水（30ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（30ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×30ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、黄色油状物に濃縮した。該油状物を高真空下で40℃にて更に２時間乾燥すると、黄色半固体として所望の生成物が得られた（0.068ｇ、0.119ミリモル、66％）。ＬＣ／ＭＳ〔8.92分；573（Ｍ＋１）〕。
【０３５９】
実施例８７：２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イソニコチンアミド
【化１１８】
2008517024.tif 000120
【０３６０】
145ｍｇ（0.33ミリモル）の２−ブロモ−５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸と51ｍｇ（0.83ミリモル）の２−アミノエタノールから出発して、一般法３の手順に従って、２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イソニコチンアミドを合成した。収率：88ｍｇ、55％。ＬＣ／ＭＳ〔9.55分；ｍ／ｚ：495（Ｍ＋１）〕。
【０３６１】
実施例８８：２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）イソニコチンアミド
【化１１９】
2008517024.tif 000121
【０３６２】
145ｍｇ（0.33ミリモル）の２−ブロモ−５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸と108ｍｇ（0.83ミリモル）の２−モルホリン−４−イルエチルアミンから出発して、一般法３の手順に従って、２−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）イソニコチンアミドを合成した。収率：95ｍｇ、52％。ＬＣ／ＭＳ〔7.08分；550，552（Ｍ＋１）〕。
【０３６３】
実施例８９：Ｎ−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキシイソニコチンアミド
【化１２０】
2008517024.tif 000122
【０３６４】
一般法２に記載の通りにＮ−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキシイソニコチンアミドを合成した。まず、ＤＭＦ（1.2ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキシイソニコチン酸（110ｍｇ、0.29ミリモル）の溶液に、１，１′−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（52.45ｍｇ、0.32ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下でＲＴにて６時間攪拌した。次いでＯ−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン（109ｍｇ、0.74ミリモル）を添加し、混合物を一晩攪拌した。次いで、それを水（10ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×15ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×15ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム上で精製すると、75ｍｇ（51％）のＮ−（２，２−ジメチル−〔１，３〕−ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキシイソニコチンアミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ〔8.54分；504（Ｍ＋１）〕。
【０３６５】
実施例９０：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ′−（３−メチルフェニル）イソニコチノヒドラジド
【化１２１】
2008517024.tif 000123
【０３６６】
0.44ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.63ミリモルの３−メチルフェニルヒドラジンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ′−（３−メチルフェニル）イソニコチノヒドラジドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.05分；463（Ｍ＋１）〕。
【０３６７】
実施例９１：Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化１２２】
2008517024.tif 000124
【０３６８】
0.5ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.72ミリモルのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔9.50分；464（Ｍ＋１）〕。
【０３６９】
実施例９２：〔（｛３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝アミノ）オキシ〕酢酸
【化１２３】
2008517024.tif 000125
0.3ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.51ミリモルのアミノキシ酢酸から出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、〔（｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝アミノ）オキシ〕酢酸を合成した。ＬＣ／ＭＳ〔5.21分；432（Ｍ＋１）〕。
【０３７０】
実施例９３：Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化１２４】
2008517024.tif 000126
【０３７１】
0.33ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.49ミリモルの２，４−ジフルオロベンジルアミンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.28分；484（Ｍ＋１）〕。
【０３７２】
実施例９４：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（３−ヨードベンジル）イソニコチンアミド
【化１２５】
2008517024.tif 000127
【０３７３】
0.23ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.43ミリモルの３−ヨードベンジルアミンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（３−ヨードベンジル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.37分；574（Ｍ＋１）〕。
【０３７４】
実施例９５：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−２−メチルイソニコチン酸
【化１２６】
2008517024.tif 000128
【０３７５】
２ミリモルの２−フルオロ−４−ヨードアニリンを3.4ミリモルの２−フルオロ−３−メチルイソニコチン酸と反応させることにより、一般法１の手順に従って、中間体１と同様にして３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−２−メチルイソニコチン酸を合成した。ＬＣ／ＭＳ〔4.63分；373（Ｍ＋１）〕。
【０３７６】
実施例９６：Ｎ−｛〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル〕オキシ｝−３−（４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化１２７】
2008517024.tif 000129
【０３７７】
Ｎ−｛〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル〕オキシ｝−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドと同様にして、Ｎ−｛〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル〕オキシ｝−３−（４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔7.17分；430（Ｍ＋１）〕。
【０３７８】
実施例９７：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキシイソニコチンアミド
【化１２８】
2008517024.tif 000130
【０３７９】
３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキシイソニコチンアミドの合成は、一般法２のもとに記載した通りである。
【０３８０】
実施例９８：Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化１２９】
2008517024.tif 000131
【０３８１】
0.33ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.5ミリモルの２，２−ジエトキシエチルアミンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔5.51分；474（Ｍ＋１）〕。
【０３８２】
実施例９９：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ′−（４−メチルフェニル）イソニコチノヒドラジド
【化１３０】
2008517024.tif 000132
【０３８３】
0.4ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.6ミリモルの４−メチルフェニルヒドラジンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−−Ｎ′−（４−メチルフェニル）イソニコチノヒドラジドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔5.07分；463（Ｍ＋１）〕。
【０３８４】
実施例１００：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−２−メチル−イソニコチンアミド
【化１３１】
2008517024.tif 000133
【０３８５】
0.2ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−２−メチルイソニコチン酸と0.4ミリモルの酢酸アンモニウムから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−２−メチルイソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔1.85分；372（Ｍ＋１）〕。
【０３８６】
実施例１０１：Ｎ′−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−３−〔（２−フルオロヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノヒドラジド
【化１３２】
2008517024.tif 000134
【０３８７】
0.37ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.53ミリモルの３，５−ジトリフルオロメチルベンジルヒドラジンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−３−〔（２−フルオロヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノヒドラジドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.47分；585（Ｍ＋１）〕。
【０３８８】
実施例１０２：４−〔２−（｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝アミノ）エチル〕安息香酸
【化１３３】
2008517024.tif 000135
【０３８９】
0.66ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.83ミリモルの４−（２−エチルアミン）安息香酸から出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、４−〔２−（｛３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチノイル｝アミノ）エチル〕安息香酸を合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.10分；506（Ｍ＋１）〕。
【０３９０】
実施例１０３：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔（ペンタフルオロベンジル）オキシ〕イソニコチンアミド
【化１３４】
2008517024.tif 000136
【０３９１】
0.32ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.43ミリモルのＯ−ペンタフルオロフェニルメチルヒドロキシルアミンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔（ペンタフルオロベンジル）オキシ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.50分；554（Ｍ＋１）〕。
【０３９２】
実施例１０４：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（３−メトキシフェニル）イソニコチンアミド
【化１３５】
2008517024.tif 000137
【０３９３】
0.31ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.46ミリモルの３−メトキシアニリンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（３−メトキシフェニル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.40分；464（Ｍ＋１）〕。
【０３９４】
実施例１０５：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル〕イソニコチンアミド
【化１３６】
2008517024.tif 000138
【０３９５】
0.25ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.37ミリモルの３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.51分；534（Ｍ＋１）〕。
【０３９６】
実施例１０６：３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）イソニコチンアミド
【化１３７】
2008517024.tif 000139
【０３９７】
0.22ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.35ミリモルの３−ヒドロキシベンジルアミンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.01分；464（Ｍ＋１）〕。
【０３９８】
実施例１０７：Ｎ−（４，４−ジエトキシブチル）−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミド
【化１３８】
2008517024.tif 000140
【０３９９】
0.30ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.45ミリモルの２，２−ジブチルオキシエチルアミンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、Ｎ−（２，２−ジエトキシブチル−３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.33分；502（Ｍ＋１）〕。
【０４００】
実施例１０８：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化１３９】
2008517024.tif 000141
【０４０１】
0.25ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.33ミリモルの４−フルオロベンジルアミンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.99分；466（Ｍ＋１）〕。
【０４０２】
実施例１０９：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソニコチンアミド
【化１４０】
2008517024.tif 000142
【０４０３】
0.30ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.45ミリモルの２，２，２−トリフルオロエチルアミンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.73分；440（Ｍ＋１）〕。
【０４０４】
実施例１１０：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）イソニコチンアミド
【化１４１】
2008517024.tif 000143
【０４０５】
0.25ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.42ミリモルの１−アミノシクロペンチルメタノールから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.04分；456（Ｍ＋１）〕。
【０４０６】
実施例１１１：５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−２−メチルイソニコチン酸
【化１４２】
2008517024.tif 000144
【０４０７】
５−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕−２−メチルイソニコチン酸の合成は、一般法４のもとに記載した通りである。
【０４０８】
実施例１１２：Ｎ−（１−（Ｓ）−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化１４３】
2008517024.tif 000145
【０４０９】
0.30ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.45ミリモルのＬ−セリンアミドから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、Ｎ−（１−（Ｓ）−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔5.09分；445（Ｍ＋１）〕。
【０４１０】
実施例１１３：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（trans−２−ヒドロキシシクロヘキシル）イソニコチンアミド
【化１４４】
2008517024.tif 000146
【０４１１】
0.27ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.40ミリモルのtrans−２−アミノシクロヘキサノールから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（trans−２−ヒドロキシシクロヘキシル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔6.40（10分）分；640（Ｍ＋１）〕。
【０４１２】
実施例１１４：Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化１４５】
2008517024.tif 000147
【０４１３】
0.33ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.47ミリモルの２−アミノ−２−エチルプロパン−１，３−ジオールから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔5.93分；460（Ｍ＋１）〕。
【０４１４】
実施例１１５：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化１４６】
2008517024.tif 000148
【０４１５】
0.56ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.84ミリモルの２−アミノ−２−エチルプロパン−１，３−ジオールから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔5.41分；432（Ｍ＋１）〕。
【０４１６】
実施例１１６：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）イソニコチンアミド
【化１４７】
2008517024.tif 000149
【０４１７】
0.32ミリモルの３−〔（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（中間体１）と0.47ミリモルの２−ピペラジン−１−イルエチルアミンから出発して、上記に概説した一般法１の手順に従って、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）イソニコチンアミドを合成した。ＬＣ／ＭＳ〔5.02分；484（Ｍ＋１）〕。
【０４１８】
実施例１１７：２−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸
【化１４８】
2008517024.tif 000150
【０４１９】
４ミリモルの２−メチル−４−ヨードアニリンを６ミリモルの２−フルオロ−３−クロロイソニコチン酸と反応させることにより、一般法１に概説した通りにそして中間体１の合成手順に従って、２−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチン酸を合成した。ＬＣ／ＭＳ〔10.25分；390.9（Ｍ−１）−ＥＳＩ−〕。
【０４２０】
実施例１１８：３−（４−メトキシフェニルアミノ）イソニコチン酸
【化１４９】
2008517024.tif 000151
【０４２１】
３−フルオロイソニコチン酸（50ｍｇ、0.354ミリモル）とｐ−アニシジン（44ｍｇ、0.354ミリモル）を２ｍｌの乾燥ＴＨＦに添加し、混合物を−78℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、1.24ｍｌ）を加え、混合物を一晩かけて室温にまで温めた。塩酸（メタノール中１Ｍ、５ｍｌ）を加え、揮発物を減圧留去した。粗製物質を調製用ＲＰクロマトグラフィーにより精製すると、11ｍｇ（45μモル；収率13％）の純粋生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法５）：ｒｔ＝1.82分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+ 245。
【０４２２】
実施例１１９：３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニルアミノ）イソニコチン酸
【化１５０】
2008517024.tif 000152
【０４２３】
３−フルオロイソニコチン酸（50ｍｇ、0.354ミリモル）と４−（トリフルオロメチルチオ）アニリン（68.5ｍｇ、0.354ミリモル）を２ｍｌの乾燥ＴＨＦに添加し、混合物を−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、1.24ｍｌ）を添加し、混合物を一晩かけて室温に温めた。塩酸（メタノール中１Ｍ、５ｍｌ）を加え、揮発物を減圧留去した。粗製材料を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、11.4ｍｇ（45μモル；収率10％）の純粋生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｖ）：ｒｔ＝3.09分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+  315。
【０４２４】
実施例１２０：３−（４−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）イソニコチン酸
【化１５１】
2008517024.tif 000153
【０４２５】
３−フルオロイソニコチン酸（50ｍｇ、0.354ミリモル）と４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（62.8ｍｇ、0.354ミリモル）を２ｍｌの乾燥ＴＨＦに添加し、混合物を−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、1.24ｍｌ）を添加し、混合物を一晩かけて室温に温めた。塩酸（メタノール中１Ｍ、５ｍｌ）を加え、揮発物を減圧留去した。粗製材料を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、9.5ｍｇ（32μモル；収率９％）の純粋生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｖ）：ｒｔ＝2.69分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+  299。
【０４２６】
実施例１２１：３−〔（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ〕−Ｎ−エトキシイソニコチンアミド
【化１５２】
2008517024.tif 000154
【０４２７】
工程１：３−〔（４−ブロモ−２−フルオロ）アミノ〕イソニコチン酸の合成
３−フルオロイソニコチン酸（１ｇ、7.09ミリモル）と４−ブロモ−２−フルオロアニリン（1.35ｇ、7.09ミリモル）を10ｍｌの乾燥ＴＨＦに添加し、混合物を−78℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、24.8ｍｌ）を添加し、混合物を一晩かけて室温に温めた。固体の塩酸アンモニウム（２ｇ）を加え、１時間後、混合物を濾過し、揮発物を減圧留去した。Ｃ２修飾シリカおよび溶離液としてＤＣＭ中０〜12％メタノール勾配を使ったフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、1.21ｇ（3.89ミリモル；収率55％）の純粋な所望のカルボン酸生成物が得られた。
【０４２８】
工程２：工程１からの３−〔（４−ブロモ−２−フルオロ）アミノ〕イソニコチン酸（300ｍｇ、0.964ミリモル）を６ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶かし、次いでＤＩＰＥＡ（1.16ミリモル、208μｌ）、ＰｙＢＯＰ（1.16ミリモル、602ｍｇ）およびＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.93ミリモル、188ｍｇ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、揮発物を真空留去した。シリカゲルおよび溶離剤としてＤＣＭ中の０〜５％メタノール勾配を使ったフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、822ｍｇの所望の生成物とＰｙＢＯＰ由来ホスホラミド副生成物の混合物が得られた。それの215ｍｇ試料を調製用ＲＰ−ＨＰＬＣにより更に精製すると、23.3ｍｇ（65.5ミリモル）の純粋な表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法III）：ｒｔ＝6.46分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+  354／356。
【０４２９】
実施例１２２：３−〔（４−ヨード−２−フルオロフェニル）アミノ〕−Ｎ−エトキシイソニコチンアミド
【化１５３】
2008517024.tif 000155
【０４３０】
工程１：３−〔（４−ヨード−２−フルオロ）アミノ〕イソニコチン酸の合成
３−フルオロイソニコチン酸（１ｇ、7.09ミリモル）と４−ヨード−２−フルオロアニリン（1.68ｇ、7.09ミリモル）を10ｍｌの乾燥ＴＨＦに添加し、混合物を−78℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、24.8ｍｌ）を添加し、混合物を一晩かけて室温に温めた。固体の塩酸アンモニウム（２ｇ）を加え、１時間後、混合物を濾過し、揮発物を減圧留去した。Ｃ２修飾シリカおよび溶離液としてＤＣＭ中０〜12％メタノール勾配を使ったフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、932ｍｇ（2.32ミリモル；収率33％）の純粋な所望のカルボン酸生成物が得られた。
【０４３１】
工程２：工程１からの３−〔（４−ヨード−２−フルオロ）アミノ〕イソニコチン酸（200ｍｇ、0.559ミリモル）を４ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶かし、次いでＤＩＰＥＡ（0.671ミリモル、121μｌ）、ＰｙＢＯＰ（0.371ミリモル、350ｍｇ）およびＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.12ミリモル、110ｍｇ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、揮発物を真空留去した。粗製物質を調製用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、113ｍｇ（282ミリモル；収率50％）の純粋な表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法III）：ｒｔ＝7.03分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+  402。
【０４３２】
実施例１２３：Ｎ−〔３−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）ピリジン−４−カルボニル〕メタンスルホンアミド
【化１５４】
2008517024.tif 000156
【０４３３】
３−〔（４−ヨード−２−メチルフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（実施例３）（50ｍｇ、0.141ミリモル）を４ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶かし、次いで１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（0.311ミリモル；50ｍｇ）、メタンスルホンアミド（0.169ミリモル、16.1ｍｇ）およびＤＢＵ（0.169ミリモル、26ｍｇ）を添加した。混合物を40℃で16時間攪拌し、揮発物を減圧留去した。粗製物質を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、20.3ｍｇ（47μモル；収率33％）の純粋な所望生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法III）：ｒｔ＝2.74分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+  432。
【０４３４】
実施例１２４：Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソニコチンアミド
【化１５５】
2008517024.tif 000157
【０４３５】
構成要素としてＯ−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミンを使って、実施例１１９に記載の手順により表題化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ（方法III）：ｒｔ＝3.22分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+  444。
【０４３６】
実施例１２５：３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−２−クロロイソニコチン酸
【化１５６】
2008517024.tif 000158
【０４３７】
２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸（200ｍｇ、1.14ミリモル）と４−ブロモ−２−フルオロアニリン（217ｍｇ、1.14ミリモル）を５ｍｌの乾燥ＴＨＦに添加し、混合物を−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、4.0ｍｌ）を添加し、混合物を一晩かけて室温に温めた。固体の塩化水素アンモニウム（１ｇ）を加え、１時間後、混合物を濾過し、揮発物を減圧留去した。溶離剤としてＤＣＭ中０〜12％メタノール（0.5％蟻酸を含む）勾配を使ったフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、213ｍｇ（0.617ミリモル；収率54％）の所望のカルボン酸生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法III）：ｒｔ＝4.42分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+  386／388。
【０４３８】
実施例１２６：５−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリジン−４−イル〕−３Ｈ−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−オン
【化１５７】
2008517024.tif 000159
【０４３９】
工程１：３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）イソニコチン酸ヒドラジドの合成
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）イソニコチン酸（合成：実施例１２１工程１参照）（1.5ｇ、4.82ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（30ｍｌ）中に溶かし、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジド（1.27ｇ、9.64ミリモル）、ＢｙＢＯＰ（3.26ｇ、6.27ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（2.52ｍｌ、14.5ミリモル）を添加し、混合物を60℃で14時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を蒸発させ、そして溶離剤としてＤＣＭ中０〜10％メタノール勾配を使ったフラッシュクロマトグラフィーにより粗製材料を精製した。Ｂｏｃ保護ヒドラジドをジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（40ｍｌ）で周囲温度にて14時間処理し、そして揮発物を減圧留去して1.51ｇ（4.66ミリモル）の粗製ヒドラジドを得た。
【０４４０】
工程２：工程１から得られた物質をＤＭＦに溶かし、ＤＩＰＥＡ（1.14ｍｌ、6.52ミリモル）と１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、945ｍｇ、5.83ミリモル）を添加し、混合物を室温で14時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、シクロヘキサン中の30〜80％酢酸エチル勾配を使ったフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、888ｍｇ（2.53ミリモル；収率52％、２ステップ）の表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｖ）：ｒｔ＝3.27分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+  351／353。
【０４４１】
実施例１２７：２−｛５−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリジン−４−イル〕−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イルアミノ｝エタノール
【化１５８】
2008517024.tif 000160
【０４４２】
工程１：５−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリジン−４−イル〕−３Ｈ−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−オン（実施例１９、100ｍｇ、0.277ミリモル）をエタノール（４ｍｌ）に溶かし、そこにエタノールアミン（85ｍｇ、1.38ミリモル）を添加し、混合物をマイクロ波オーブン中で160℃にて20分間攪拌した。揮発物を除去して粗製化合物を与え、それを次の工程にそのまま使用した。
【０４４３】
工程２：工程１からの生成物に乾燥ジクロロメタン（10ｍｌ）を添加し、そこにトリフェニルホスフィン（113ｍｇ、0.429ミリモル）、トリエチルアミン（58μｌ、0.416ミリモル）および四塩化炭素（107μｌ、1.11ミリモル）を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中で100℃に10分間加熱し、揮発物を除去し、粗製物質を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、43ｍｇ（収率40％）の純粋な表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法III）：ｒｔ＝4.92分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+  394／396。
【０４４４】
実施例１２８：Ｎ−｛５−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリジン−４−イル〕−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ′−メチルエタン−１，２−ジアミン
【化１５９】
2008517024.tif 000161
【０４４５】
工程１：５−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリジン−４−イル〕−３Ｈ−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−オン（実施例１９、100ｍｇ、0.277ミリモル）をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、そこにＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（96ｍｇ、0.554ミリモル）を添加し、混合物をマイクロ波オーブン中で150℃にて20分間攪拌した。揮発物を除去して粗製化合物を与え、それを次の工程にそのまま使用した。
【０４４６】
工程２：工程１からの生成物に乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）を添加し、そこにトリフェニルホスフィン（113ｍｇ、0.429ミリモル）、トリエチルアミン（58μｌ、0.416ミリモル）および四塩化炭素（107μｌ、1.11ミリモル）を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中で100℃に20分間加熱し、揮発物を除去し、粗製物質を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、87ｍｇ（収率62％）のＢｏｃ保護表題化合物が得られた。この化合物をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍｌ）で周囲温度にて１時間処理し、揮発物を除去すると、純粋な表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｖ）：ｒｔ＝1.94分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+  407／409。
【０４４７】
実施例１２９：〔４−（５−アリルアミノ−〔１，３，４〕ジオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル〕−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミン
【化１６０】
2008517024.tif 000162
【０４４８】
工程１：実施例１２６の工程１に記載の手順により、３−〔（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ〕イソニコチン酸（実施例２）から３−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）イソニコチン酸ヒドラジドを調製した。
【０４４９】
工程２：３−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）イソニコチン酸ヒドラジド（0.426ミリモル）を５ｍｌのＴＨＦ中に溶かし、アリルイソシアネート（110ｍｇ、0.852ミリモル）に次いでＤＩＰＥＡ（110ｍｇ、0.852ミリモル）で処理し、そして混合物を周囲温度で２時間攪拌した。希釈物を留去して粗製化合物を与え、それをそのまま次の工程に使用した。
【０４５０】
工程３：工程２からの生成物を実施例１２７工程２に記載の手順により環化せしめた。ＬＣ−ＭＳ（方法III）：ｒｔ＝6.99分；ｍ／ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+  386／388。
【０４５１】
アッセイ１：ＭＥＫ−１酵素アッセイ（ＬＡＮＣＥ−ＨＴＲＦ）
本発明の化合物の活性は次の手順により測定することができる：ヒトＭＥＫ１キナーゼ活性の阻害を均質蛍光アッセイによりモニタリングした。該アッセイは、ＭＥＫ１によるＥＲＫ１のリン酸化について探査するために、時間分解蛍光共鳴エネルギー伝達を使用する。このアッセイは、少量の96ウエルマイクロタイタープレート中で実施する。総容量15μｌにおいて、20ｍＭ  TRIS／HCl，10ｍＭ  MgCl2，100μＭ  NaVO4，１ｍＭ  ＤＴＴおよび0.005％Tween  20を含有する緩衝液（pH 7.4）を使って、化合物を100ｎＭ  ＭＥＫ１、15μＭ  ＡＴＰ、300ｎＭ  ＥＲＫ２と共にインキュベートした。２時間後、50ｍＭ  ＥＤＴＡと0.05％ＢＳＡを含有する緩衝液中の５ｎＭユーロピウム−抗ＰＹ20（Perkin Elmer）および抗ＧＳＴアロフィコシアニン（CisBio）を添加し、反応液を遮光下で１時間インキュベートした。ＬＪＬ−Analyst（Molecular Devices）を使って、340ｎｍの励起波長と665ｎｍの発光波長を用いて時間分解蛍光を測定した。ＤＭＳＯの最終濃度は２％である。化合物の阻害能を評価するために、ＩＣ50値を測定した。
【０４５２】
このアッセイでは、本発明の化合物は有る範囲内のＩＣ50値を示した。下記の化合物はそのような活性を例証する。ここで“＋”は１μＭ＜ＩＣ50≦10μＭを意味し、“＋＋”はＩＣ50≦１μＭを意味する。全ての結果は第１表に示される。
【０４５３】
アッセイ２：腫瘍細胞増殖アッセイ（ＡＴＰLite）
マウス結腸Ｃ26、ヒト黒色腫Ａ375およびMel５またはヒト膵臓MiaPaCa-2細胞を、96ウエルCorning白色プレートに播種し（Ｃ26細胞の場合は1500細胞／ウエル、Ａ375細胞とMiaPaCa-2細胞の場合は2000細胞／ウエル）、そして５％ＣＯ2中で37℃にて一晩培養した。阻害剤を100％ＤＭＳＯ中に系列希釈し、次いで0.25％ＤＭＳＯの最終濃度となるように細胞に添加した。細胞を細胞増殖培地（Ｃ26とMiaPaCa-2細胞の場合には10％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ培地、そしてＡ375細胞の場合には10％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンを含むＲＰＭＩ培地）中で、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。ＡＴＰLite細胞増殖キット（Packard）を使って細胞増殖を定量した。細胞増殖の阻害は第１表に示される。カラム４〜６は、ヒト子宮内膜細胞の50％細胞死を誘導するのに必要な化合物の濃度（μＭでのＩＣ50）を示す。“＋”は３μＭ＜ＩＣ50≦10μＭを示し、“＋＋”はＩＣ50≦３μＭを示し、そして“n.d.”は測定せずを意味する。幾つかの化合物はヒト黒色腫細胞Mel５に対しても試験した。実施例１２４の化合物は“＋＋”のＩＣ50を示し、実施例４の化合物は“＋”のＩＣ50を示し、そして実施例５の化合物は“＋＋”のＩＣ50を示した。
【０４５４】
アッセイ３：ミクロソーム安定性アッセイ
本発明の化合物はヒト、ラットおよびマウス肝ミクロソーム調製物（それぞれＨＬＭ，ＲＬＭおよびＭＬＭ）におけるそれらの安定性について試験した。３μＭの最終濃度にて該化合物を、50ｍＭリン酸塩（pH 7.4）および２ｍＭ  ＮＡＤＰＨを含む緩衝液中で、0.5ｍｇ／ｍｌヒト、ラットまたはマウス肝ミクロソームと共に37℃でインキュベートした。プールしたヒト肝ミクロソームまたはプールした雄ラット肝ミクロソーム（Sprague  Dawley）はNatuTec（フランクフルト、ドイツ）から入手した。ＮＡＤＰＨを含まないインキュベーションは負の対照として働いた。反応は０，15，30，45または60分後にアセトニトリルの添加により停止させ、そして遠心分離（6200×ｇで10分間）によりミクロソームを沈降させた。上清を親化合物の濃度に関してＨＰＬＣにより分析した。最後に、関係するミクロソーム調製物中での化合物の半減期を算出した。結果を第２表に示す。表中、“＋”は１〜30分のｔ1/2を意味し、“＋＋”は31〜120分のｔ1/2を意味し、そして“＋＋＋”は＞120分のｔ1/2を意味する。
【０４５５】
アッセイ４：Caco-2透過性アッセイ
継代数27のATCCから入手したCaco-2細胞を使用する。該細胞（継代数40〜60）をMillipore Multiscreen Caco-2プレートまたはFalcon HTS挿入物の上に１×105細胞／ｃｍ2において播種した。細胞をＤＭＥＭ中で20日間培養し、２または３日間毎に培地を交換した。20日目に透過性試験を実施した。
【０４５６】
透過性は、化合物を細胞単層の先端面上に適用しそして基底外側区画中への化合物の透過を測定することにより調べた。実験は、能動輸送を調べるために逆方向（Ｂ−Ａ）においても実施した。25ｍＭ  ＨＥＰＥＳと10ｍＭグルコースを含むハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）pH 7.4緩衝液を37℃において透過性試験での培地として使用した。インキュベーションは５％ＣＯ2雰囲気中で95％相対湿度において実施した。
【０４５７】
単層は、基底外側面と先端面の両方を37℃にてＨＢＳＳで２回洗浄することにより調製した。次いで、先端と基底外側区画の両方の中で細胞をＨＢＳＳと共に40分間インキュベートして、生理学的パラメータを安定化した。
【０４５８】
次いでＨＢＳＳを先端区画から除去し、試験化合物投与溶液により置換した。該溶液は、10ｍＭ  ＤＭＳＯ濃縮液をＨＢＳＳで希釈して10μＭの最終試験化合物濃度（最終ＤＭＳＯ濃度を１％に調整）を与えることにより作成した。蛍光完全性マーカーであるルシファーイエローもその投与溶液に含めた。分析標準は投与溶液から作成した。試験化合物透過性は二重反復試験にて評価した。各プレートにおいて既知の透過性を有する化合物を対照として使用した。
【０４５９】
次いで、先端区画挿入部を新鮮なＨＢＳＳの入った「コンパニオン」プレートの中に置いた。基底外側から先端方向への（Ｂ−Ａ）実験の場合には、挿入部に緩衝液を入れ、次いでそれらを投与溶液の入ったコンパニオンプレートに置いた。120分目に、コンパニオンプレートを取り外し、先端および基底外側部試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析用に希釈した（非特異的結合が起こった後で出発濃度の測定ができるように、ドナー区画もサンプリングした）。
【０４６０】
分析
実験の間の単層の完全性は、蛍光分析を使ってルシファーイエローの透過をモニタリングすることにより確認した。ルシファーイエローの透過は、単層が損傷されていなければ低い。試験化合物と対照化合物は、適当な希釈度の試料を用いる５点検量法を使ったＬＣ−ＭＳ／ＭＳカセット分析により定量した。もしルシファーイエローのＰappが試験化合物あたり複数のウエルにおいてＱＣ限界よりも上であったら、その試験化合物を再試験した。
【０４６１】
各化合物についての透過係数（Ｐapp）は次の等式により算出した：
Ｐapps＝〔ｄＱ／ｄｔ〕／〔Ｃ0×Ａ〕
ここでｄＱ／ｄｔは細胞を通過する薬剤の透過速度を意味し、そしてＣ0はゼロ時でのドナー区画濃度であり、そしてＡは細胞単層の面積である。Ｃ0はインキュベーション期間の終了時でのドナー区画の分析から得られる。
【０４６２】
試験化合物は、既知のヒト吸収能を有する対照化合物との比較に基づいて、低、中または高吸収能に分類した。
【０４６３】
加えて、透過性は、細胞を通過する両側の方向において調べた。Ａ−ＢデータとＢ−Ａデータの平均から非対称度を記録した。これは次の等式より誘導した：
Ｐapp(B-A)／Ｐapp(A-B)
【０４６４】
その結果は第２表に示される。ここで“＋”は１〜10のcacoＡ−Ｂ値およびcacoＢ−Ａ値を意味し、そして“＋＋”は11〜100のcacoＡ−Ｂ値およびcacoＢ−Ａ値を意味する。
【０４６５】
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【国際調査報告】
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