(57)【要約】  置換カプロラクタム化合物、この調製方法、これを含有する組成物、およびこの使用。本発明は、置換カプロラクタム化合物の調製、この調製方法、これを含有する組成物、および、医薬品（具体的には抗ガン剤）としてのこの使用に関する。2008521779.tif 000066
2008521779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）の生成物であり、
【化１】
2008521779.tif 000050
（ｉ）Ｒ１は独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ２４）アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキルからなる群から選択され、
（ｉｉ）Ｒ２は独立して、Ｈ、ＯＲ７、ＯＣＯ（Ｒ７）（Ｒ７は、−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ２４）アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
（ｉｉｉ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれが独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−アリールアルキレン、−ヘテロアリールアルキレンからなる群から選択され、
ただし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれがＨであり、および、Ｒ１がＨまたはメチルであるとき、Ｒ２はＨまたはＯＨではない
ことを特徴とする生成物。
【請求項２】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれが独立して、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アシルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれがＨであることを特徴とする、請求項２に記載の生成物。
【請求項４】
Ｒ２がＨおよびＯＨから選ばれることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項５】
Ｒ２がＨであることを特徴とする、請求項４に記載の生成物。
【請求項６】
下記の一般式（ＩＩ）：
【化２】
2008521779.tif 000051
（式中、各Ｒ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；ｐ＝０、１、２、３、４または５であり；および、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−（Ｃ０−Ｃ２４）アルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、
【化３】
2008521779.tif 000052
（各Ｒｚは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、Ｒ１０からなる群から選択され、ここで各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリールから選択され、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される）
からなる群から選択される）
の、請求項１に記載の生成物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＨ２、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる同一または異なる０個から５個の置換基Ｒ８により置換された−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリールであることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項８】
Ｒ８が独立して、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）３、Ｆ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択され、および、ｎ＝０、１、２、３、４または５であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項９】
ｎ＝４または５であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１０】
Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリールであり、アリールが、
【化４】
2008521779.tif 000053
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から５に記載の生成物。
【請求項１１】
置換基ＯＣＨ３、ＯＲ４、ＯＲ５およびＯＲ６を担う炭素の絶対配置が、下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008521779.tif 000054
に示される通りであることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１２】
【化６】
2008521779.tif 000055
であることを特徴とする、請求項６に記載の生成物。
【請求項１３】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）ペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２，３，５，６−テトラフルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１４】
１）ラセミ形態、または
２）一方の立体異性体が濃縮された形態、または
３）一方のエナンチオマーが濃縮された形態
であり、および、場合により塩にされることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１５】
下記の一般式（Ｉ）の生成物：
【化７】
2008521779.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義される通りである）
を調製するための方法であって、
１）ミクソコックス・ビレセンス（Ｍｙｘｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ）を培養し、成長させる工程、
２）前記培養物の富ベンガミド画分を抽出する工程、
３）置換基Ｒ１からＲ６を、富ベンガミド画分に由来する生成物に導入して、一般式（Ｉ）の生成物を得る工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１６】
富ベンガミド画分を工程３の前に精製する工程もまた含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
富ベンガミド画分が、下記の一般式（ＩＶ）の生成物：
【化８】
2008521779.tif 000057
（式中、Ｒ９はＨまたはメチルであり、および、Ｒ２はＨまたはＯＨである）
を含むことを特徴とする、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
置換基Ｒ１からＲ６を導入する工程３が、置換基Ｒ１が一般式（ＩＶ）の生成物にこのフリーアルコール官能基の保護の後で導入される工程を含むことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
下記の一般式（ＩＩ）の生成物：
【化９】
2008521779.tif 000058
（式中、Ｒ２はＨまたはＯＨであり、および、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、ｎ＝０、１、２、３、４または５であり、および、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−（Ｃ０−Ｃ２４）アルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、
【化１０】
2008521779.tif 000059
（式中、各Ｒｚは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、Ｒ１０からなる群から選択され、ここで各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリールから選択され、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される）
からなる群から選択される）
を調製するための方法であって、
下記の一般式（ＶＩ）の生成物：
【化１１】
2008521779.tif 000060
（式中、Ｒ２はＨまたはＯＣＯＣＨ３であり、および、Ｒ８およびｎは上記で定義される通りである）
をけん化して、一般式（ＩＩ）の生成物を得る工程を含む、方法。
【請求項２０】
一般式（ＶＩ）の生成物が、下記の一般式（Ｖ）の生成物：
【化１２】
2008521779.tif 000061
と、ベンジルハリド：
【化１３】
2008521779.tif 000062
（Ｘはハロゲンであり、および、Ｒ８およびｎは上記で定義される通りである）
との間での塩基存在下での反応によって得られることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
一般式（Ｖ）の生成物が、下記の一般式（ＩＶ）の生成物：
【化１４】
2008521779.tif 000063
（式中、Ｒ９はＨであり、および、Ｒ２はＨまたはＯＨである）
のアセチル化によって得られることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２２】
下記の一般式（ＶＩＩＩ）の生成物：
【化１５】
2008521779.tif 000064
を調製するための方法であって、
下記の一般式（ＩＩ’）の生成物：
【化１６】
2008521779.tif 000065
を、溶媒（例えば、エタノールまたはブタノールなど）中においてＮＨ２−ＮＨ２と接触させ、次いで、加熱して、一般式（ＶＩＩＩ）の生成物を得る工程を含む、方法。
【請求項２３】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の生成物を医薬的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
【請求項２４】
病理学的状態を処置するために有用である医薬品を製造するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の生成物の使用。
【請求項２５】
病理学的状態がガンであることを特徴とする、請求項２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特に、置換カプロラクタム環を有するベンガミド系化合物、この調製方法、これを含有する組成物、および、医薬品としてのこの使用に関する。
【０００２】
より具体的には、また、第１の態様によれば、本発明は、抗ガン剤として有用である置換カプロラクタム化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ベンガミド系化合物が、ＵＳ６２３９１２７、ＵＳ２００１／００４４４３３Ａ１、ＷＯ０１／８５６９７、ＷＯ００／２９３８２、ＵＳ４８３１１３５、ＥＰ６８７６７３およびＵＳ２００２／１２８４７４Ａ１に記載されている。これらの文書は本質的には、ベンガミド（海綿（Ｊａｓｐｉｓ  ｃｏｒｉａｃｅａ）から単離された天然産物）のアナログおよび誘導体を開示する。
【０００４】
これらの同じ生成物が文献に記載されている。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）、５１（２３）、４４９４−７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００１）、６６（５）、１７３３−４１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、３６９２−９。
【０００５】
Ｋｉｎｄｅｒらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、３６９２−９において、これらの様々なベンガミド系化合物の活性を示している。この研究において、著者らは、カプロラクタム上の親油性エステルの存在がこれらのインビトロ抗ガン活性のためには不可欠であること、および、メチルによるラクタムのＮ−置換は上記活性に対する影響を全く有しないことを説明している。
【発明の開示】
【０００６】
すべての予想に反して、カプロラクタムの窒素により担われる置換基を改変することによって著しい抗ガン活性を有する生成物を得ることが可能であることが見出されている。
【０００７】
これらの生成物は下記の式（Ｉ）に対応する。
【０００８】
【化１７】
2008521779.tif 000003
式中、
（ｉ）Ｒ１は独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ２４）アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキルからなる群から選択される；
（ｉｉ）Ｒ２は独立して、Ｈ、ＯＲ７、ＯＣＯ（Ｒ７）（式中、Ｒ７は、−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ２４）アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれが独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−アリールアルキレン、−ヘテロアリールアルキレンからなる群から選択される；
ただし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれがＨであり、および、Ｒ１がＨまたはメチルであるとき、Ｒ２はＨまたはＯＨではない。
【０００９】
好都合には、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれが独立して、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アシルからなる群から選択される。
【００１０】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は好ましくはＨである。
【００１１】
好ましいＲ２はＨおよびＯＨから選ばれ、より好ましいＲ２はＨである。
【００１２】
１つの好ましい実施形態によれば、本発明による生成物は下記の一般式（ＩＩ）を有する。
【００１３】
【化１８】
2008521779.tif 000004
式中、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択される；ｎ＝０、１、２、３、４または５である；および、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−（Ｃ０−Ｃ２４）アルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、
【００１４】
【化１９】
2008521779.tif 000005
（式中、各Ｒｚは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、Ｒ１０からなる群から選択され、この場合、各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリールから選択され、また、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される）
からなる群から選択される。
【００１５】
置換基Ｒ１は好都合には、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＨ２、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる同一または異なり得る０個から５個の置換基Ｒ８により置換された−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリールから選ばれる。さらに一層より好都合には、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）３、Ｆ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から独立的に選択されるＲ８により置換され、この場合、ｎ＝０、１、２、３、４または５である。Ｒ１はまた、好ましくは、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）３、Ｆ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選ばれ、および、ｎ＝４または５である。
【００１６】
別の好ましい置換基Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリールであり、この場合、アリールが、
【００１７】
【化２０】
2008521779.tif 000006
からなる群から選択される。
【００１８】
本発明は、好ましくは、表１および表２に例示される生成物に関する。これらは、塩基、酸付加塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの形態で存在し得る。
【００１９】
１つの特に好ましい実施形態によれば、本発明による生成物の、置換基ＯＲ３、置換基ＯＲ４、置換基ＯＲ５および置換基ＯＲ６を有する炭素の絶対配置は、下記の一般式（ＩＩＩ）：
【００２０】
【化２１】
2008521779.tif 000007
（式中、置換基Ｒ１からＲ６は上記で定義される通りである）
に示される通りである。
【００２１】
本発明の態様の第２の態様によれば、本発明は、下記の一般式（Ｉ）の生成物：
【００２２】
【化２２】
2008521779.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義される通りである）
を調製するための方法に関し、この場合、この方法は、
１）ミクソコックス・ビレセンス（Ｍｙｘｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ）を培養し、成長させる工程、
２）前記培養物の富ベンガミド画分を抽出する工程、
３）一般式（Ｉ）の生成物を得るために、置換基Ｒ１からＲ６を、富ベンガミド画分に由来する生成物に導入する工程
を含む。
【００２３】
本発明の第２の態様による方法は好都合には、富ベンガミド画分を工程３の前に精製する工程を含む。
【００２４】
本発明の第２の態様によれば、富ベンガミド画分は、下記の一般式（ＩＶ）の生成物：
【００２５】
【化２３】
2008521779.tif 000009
（式中、Ｒ９はＨまたはメチルであり、および、Ｒ２はＨまたはＯＨである）
を含む。
【００２６】
置換基Ｒ１からＲ６を導入する工程３は好都合には、置換基Ｒ１が一般式（ＩＶ）の生成物にこのフリーアルコール官能基の保護の後で導入される工程を含む。
【００２７】
この第２の態様による本発明のより好ましい実施形態は、下記の一般式（ＩＩ）の生成物：
【００２８】
【化２４】
2008521779.tif 000010
（式中、Ｒ２はＨまたはＯＨであり、および、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、ｎ＝０、１、２、３、４または５であり、および、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−（Ｃ０−Ｃ２４）アルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、
【００２９】
【化２５】
2008521779.tif 000011
（式中、各Ｒｚは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、Ｒ１０からなる群から選択され、この場合、各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリールから選択され、また、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される）
からなる群から選択される）
を調製するための方法を含み、この場合、この方法は、
下記の一般式（ＶＩ）の生成物：
【００３０】
【化２６】
2008521779.tif 000012
（式中、Ｒ２はＨまたはＯＣＯＣＨ３であり、および、Ｒ８およびｎは上記で定義される通りである）
を、一般式（ＩＩ）の生成物を得るためにけん化する工程を含む。
【００３１】
一般式（ＶＩ）の生成物は好都合には、下記の一般式（Ｖ）の生成物：
【００３２】
【化２７】
2008521779.tif 000013
と、ベンジルハリド：
【００３３】
【化２８】
2008521779.tif 000014
（式中、Ｘはハロゲンであり、および、Ｒ８およびｎは上記で定義される通りである）
との間での塩基存在下での反応によって得られる。
【００３４】
一般式（Ｖ）の生成物は好都合には、下記の一般式（ＩＶ）の生成物：
【００３５】
【化２９】
2008521779.tif 000015
（式中、Ｒ９はＨであり、および、Ｒ２はＨまたはＯＨである）
のアセチル化によって得られる。
【００３６】
別の態様によれば、本発明は、下記の一般式（ＶＩＩＩ）の生成物：
【００３７】
【化３０】
2008521779.tif 000016
を調製するための方法に関し、この場合、この方法は、下記の一般式（ＩＩ’）の生成物：
【００３８】
【化３１】
2008521779.tif 000017
を、一般式（ＶＩＩＩ）の生成物を得るために、溶媒（例えば、エタノールまたはブタノールなど）中においてＮＨ２−ＮＨ２と接触させ、次いで、加熱する工程を含む。
【００３９】
第３の態様によれば、本発明は、病理学的状態（好ましくは、ガン）を処置するために有用である医療用生成物を製造するための、この第１の態様またはこの第２の態様による生成物の使用に関する。
【００４０】
本発明による生成物は、非キラル形態またはラセミ形態、もしくは、一方の立体異性体が濃縮された形態、もしくは、一方のエナンチオマーが濃縮された形態である場合があり、また、場合により塩にすることができる。
【００４１】
本発明による生成物は、病理学的状態（好ましくは、ガン）を処置するために有用である医薬品を製造するために使用することができる。
【００４２】
本発明はまた、本発明による化合物を、選ばれた投与様式に従って医薬的に許容される賦形剤との組合せで含有する治療用組成物に関する。このような医薬組成物は、固体形態、液体形態、またはリポソームの形態であり得る。
【００４３】
言及され得る固体組成物には、粉末剤、ゲルカプセルおよび錠剤がある。同様に包含され得る経口用形態物には、胃の酸性媒体から保護される固体形態物がある。固体形態物のために使用される支持体は、特に、無機支持体（例えば、リン酸塩または炭酸塩）または有機支持体（例えば、ラクトース、セルロース、デンプンまたはポリマー）からなる。液体形態物は、溶液、懸濁物または分散物からなる。これらは、分散支持体として、水または有機溶媒（エタノールまたはＮＭＰなど）、もしくは、界面活性剤および溶媒の混合物、もしくは、複合化剤および溶媒の混合物のいずれかを含有する。
【００４４】
液体形態物は好ましくは注射可能であり、この結果として、このような使用のために許容される配合を有する。
【００４５】
注射による投与の許容される経路には、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路および皮下経路が含まれ、静脈内経路が好ましい。
【００４６】
本発明の化合物の投与用量は、患者への投与経路および前記患者の状態に依存して医師によって適合化される。
【００４７】
本発明の化合物は単独で投与することができ、または、他の抗ガン剤との混合物として投与することができる。言及され得る可能な組合せには、下記がある。
・アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン
・白金誘導体、特に、例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなど
・抗生物質、特に、例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびダクチノマイシンなど
・微小管阻害剤、特に、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびタキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル）など
・アントラサイクリン系薬剤、特に、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびロソキサントロンなど
・Ｉ群およびＩＩ群のトポイソメラーゼ、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデクスなど
・フルオロピリミジン系薬剤、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴおよびフロクスウリジンなど
・シチジンアナログ、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリンおよび６−チオグアニンなど
・アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビンなど
・メトトレキサートおよびホリニン酸
・酵素および様々な化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、ｔｒａｎｓ−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチンおよびハーセプチン、および同様に、エストロゲン様ホルモンおよびアンドロゲン様ホルモンなど
・抗血管剤、例えば、コンブレタスタチンまたはコルヒチンの誘導体およびこれらのプロドラッグなど。
【００４８】
本発明の化合物を放射線処置と組み合わせることもまた可能である。これらの処置は、同時に、別々に、または連続して施すことができる。処置は、処置される患者に従って医師によって適合化される。
【００４９】
（定義）
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選ばれる元素を示す。
【００５０】
用語「アルキル」は、１個から１２個の炭素原子を含有する飽和の直鎖炭化水素または分枝状炭化水素に基づく置換基を示す。下記の置換基、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルがアルキル置換基の例である。
【００５１】
用語「アルキレン」は、１つまたは複数の不飽和を含有し、および、２個から１２個の炭素原子を含有する直鎖炭化水素または分枝状炭化水素に基づく置換基を示す。エチレニル、１−メチルエチレニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、Ｚ−１−メチルプロパ−１−エニル、Ｅ−１−メチルプロパ−１−エニル、Ｚ−１，２−ジメチルプロパ−１−エニル、Ｅ−１，２−ジメチルプロパ−１−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、１−メチリデニルプロパ−２−エニル、Ｚ−２−メチルブタ−１，３−ジエニル、Ｅ−２−メチルブタ−１，３−ジエニル、２−メチル−１−メチリデニルプロパ−２−エニル、ウンデカ−１−エニルおよびウンデカ−１０−エニルがアルキレン置換基の例である。
【００５２】
用語「アルキニル」は、１対の隣接炭素原子によって有される少なくとも２つの不飽和を含有し、および、２個から１２個の炭素原子を含有する直鎖炭化水素または分枝状炭化水素に基づく置換基を示す。下記の置換基、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニルおよびブタ−１−イニルがアルキニル置換基の例である。
【００５３】
用語「アリール」は、６個から１４個の炭素原子を含有する単環芳香族置換基または多環芳香族置換基を示す。下記の置換基、フェニル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、アントラセン−９−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−５−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−６−イルがアリール置換基の例である。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」は、１個から１３個の炭素原子および１個から４個のヘテロ原子を含有する単環ヘテロ芳香族置換基または多環ヘテロ芳香族置換基を示す。下記の置換基、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリルおよびアクリジルがヘテロアリール置換基の例である。
【００５５】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中では、炭素以外の少なくとも二価の原子を示す。Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｅがヘテロ原子の例である。
【００５６】
用語「シクロアルキル」は、３個から１２個の炭素原子を含有する飽和または部分的不飽和の環状炭化水素に基づく置換基を示す。下記の置換基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルおよびペルヒドロナフチルがシクロアルキル置換基の例である。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」は、１個から１３個の炭素原子および１個から４個のヘテロ原子を含有する飽和または部分的不飽和の環状炭化水素に基づく置換基を示す。好ましくは、このような飽和または部分的不飽和の環状炭化水素に基づく置換基は単環であり、および、４個または５個の炭素原子および１個から３個のヘテロ原子を含有する。
【００５８】
本発明の利点が下記の実施例によってより具体的に例示される。
【００５９】
（実施例）
出発物質：天然ベンガミド（ＮＢ）（生合成）
【００６０】
【化３２】
2008521779.tif 000018
【００６１】
化合物ＮＢが、今までのところ公開されていない欧州特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１２４４に記載される方法に従って得られる。この工程を下記に繰り返す。
【００６２】
工程１：三角フラスコでのミクソコックス・ビレセンスＳＴ２００６１１（ＤＳＭ  １５８９８）の予備培養物の調製。
【００６３】
ミクソコックス・ビレセンスＳＴ２００６１１の菌株（これは、ブダペスト条約の条項に従って、２００３年１１月９日に、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）（Ｍａｓｃｈｅｒｏｄｅｒ  Ｗｅｇ  １ｂ、３８１２４  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）にＤＳＭ１５８９８の番号で提出された）。菌株ＤＳＭ１５８９８の栄養細胞は桿状形状であり、これはミクソコックス・ビレセンスに特徴的である。固体栄養培養基では、ミクソコックス・ビレセンスＳＴ２００６１１（ＤＳＭ  １５８９８）は、円形の粘菌胞子を含有する黄橙色の子実体器官を形成する。ミクソコックス・ビレセンスＳＴ２００６１１（ＤＳＭ  １５８９８）株の代わりに、本発明による生成物の１つまたは複数を合成する変異体および／または変種を使用することが可能である。
【００６４】
ミクソコックス・ビレセンスＳＴ２００６１１の菌株を無菌の３００ｍｌ三角フラスコにおいて１００ｍｌの栄養溶液（１％の新鮮なパン酵母、１％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．００００５％のシアノコバラミン、ｐＨ７．２）に接種し、培養培地をロータリー振とう機において１８０ｒｐｍで３０℃で４日間インキュベーションする。その後、この培養液の５ｍｌを主培養物の調製のために使用する。
【００６５】
工程２：ミクソコックス・ビレセンスＳＴ２００６１１（ＤＳＭ  １５８９８）の主培養物の調製。
【００６６】
１００ｍｌの下記の栄養溶液（０．５％の酵母抽出物、０．５％のカシトン、０．１％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、０．２％のＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、０．００００５％のシアノコバラミン、ｐＨ７．４）を含有する無菌の３００ｍｌ三角フラスコに、工程１で調製された予備培養物の５ｍｌ、または、新鮮な寒天平板（１％の新鮮なパン酵母、１％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．００００５％のシアノコバラミン、ｐＨ７．２；および１．５％の寒天）において成長させた培養物を接種し、振とう機において１８０ｒｐｍで３０℃でインキュベーションする。ベンガミドＮＢの最大産生が７２時間後から９６時間後に達せられる。
【００６７】
工程３：工程２で得られたミクソコックス・ビレセンスＳＴ２００６１１（ＤＳＭ  １５８９８）の培養物からの化合物ＮＢの単離。
【００６８】
工程２で得られた培養培地を３０Ｌの培養培地の規模で繰り返し、このバイオマスとともに凍結乾燥し、凍結乾燥物を５Ｌのメタノールにより抽出する。メタノール性抽出物を減圧下で部分的にエバポレーションして１．２Ｌの体積にし、その後、ＣＨＰ−２０Ｐ定常相（ＭＣＩ（登録商標）ゲル、７５から１５０μ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の１．５Ｌのカラムに負荷する。カラムを９５％メタノールにより溶出する。分画物を集め、これらの総体積を１．５Ｌの体積に減らす。
【００６９】
この最後の画分を、Ｌｕｎａ（登録商標）１０μＣ１８（２）プレカラム（サイズ：２１．２ｍｍ×６０ｍｍ）を備えるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（登録商標）１０μＣ１８（２）カラム（サイズ：５０ｍｍ×２５０ｍｍ）に負荷し、次いで、５％から９５％のアセトニトリル／水のグラジエントにより６０分間にわたって溶出する（０．１％酢酸アンモニウム、ｐＨ４．６、酢酸により調節する）。流速は１５０ｍｌ／分であり、分画物の体積は２００ｍｌである。ベンガミド系化合物が画分５から画分１４に存在する。
【００７０】
工程４：化合物ＮＢの精製。
【００７１】
工程３で得られた分画物を凍結乾燥し、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（１０μｍ）プレカラム（Ｗａｔｅｒｓ、サイズ：１９×１０ｍｍ）を有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（登録商標）１０μＣ１８（２）カラム（サイズ：２１ｍｍ×２５０ｍｍ）でのＨＰＬＣによって再精製する。カラムを、４０分間にわたる（０．１％酢酸アンモニウム（ｐＨ８．８、トリエチルアミンにより調節する）の存在下での）５％から４０％のアセトニトリル／水のグラジエントにより溶出する。アリコート（５０ｍｌ／分）を７．５ｍｌの分画物で集める。画分１０から画分１１を一緒にし、溶媒を減圧下でエバポレーションして、１４５ｍｇの化合物ＮＢを７０／３０のジアステレオマー混合物の形態で得る（純度、＞９５％）。ジアステレオマーはＣ１６エピマーである。
【実施例１】
【００７２】
Ｎ−［（Ｓ）−１−Ｈ−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【００７３】
【化３３】
2008521779.tif 000019
【００７４】
１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２（ｓｉｌｉｐｏｒｉｔｅで処理）および４７．７ｍｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）の化合物ＮＢを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。５７μＬのピリジン、８．１ｍｇのＤＭＡＰおよび６０．４μＬの無水酢酸を、このようにして得られた溶液に加える。溶液をアルゴン下において室温で撹拌する。２時間３０分後、反応液媒体を１０％ＮａＨＳＯ４水溶液により加水分解し、４／１（ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物により抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカＳｉＯ２  ６０（２５から４０μｍ、Ｍｅｒｃｋ）でのクロマトグラフィーによって精製する（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６／４（ｖ／ｖ））。５６ｍｇ（８８％）の予想された生成物１を白色固体の形態で集める。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＣＤＣｌ３，異性体の混合物：０．８６（ｍ，３Ｈ）；０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２５から１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．００から２．１８（ｍ，１２Ｈ）；３．２５から３．４４（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．２Ｈ）および３．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．８Ｈ）；４．５３（ｍ，１Ｈ）；５．２８から５．７２（ｍ，５Ｈ）；５．９７（ｍ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７６】
ＥＳ＋／−：４９９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；５２１（＋）＝（Ｍ＋Ｎａ）（＋）；４３９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）−ＯＣＯＣＨ３；９９７（＋）＝（２Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例２】
【００７７】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【００７８】
【化３４】
2008521779.tif 000020
【００７９】
１ｍｌのＤＭＦおよび２６．５ｍｇ（５３．１５μｍｏｌ）の化合物１を順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。３．１ｍｇ（１．２当量）の５０％ＮａＨを、このようにして得られた溶液に加え、０℃に冷却する。反応液媒体を５分間撹拌し、その後、１２．６４μＬ（２当量）の臭化ベンジルを加える。反応を４時間続け、その後、反応液媒体をＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解し、その後、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン混合物（１／２）により２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を調製用クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０（Ｍｅｒｃｋ）、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６／４））によって精製する。６．８ｍｇ（２１．５％）の予想された生成物２を集める。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＣＤＣｌ３  異性体の混合物：０．８２（ｍ，３Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１０から２．１５（ｍ，１８Ｈ）；３．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．５および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．４２（ｓ，０．６Ｈ）および３．４３（ｓ，２．４Ｈ）；３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．２Ｈ）および３．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．８Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６３（ｍ，１Ｈ）；４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２５から５．６８（ｍ，５Ｈ）；７．２３から７．３７（ｍ，５Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８１】
ＥＳ＋／−：５８９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；５２９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−ＯＡｃ；１１１７（＋）＝（２Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例３】
【００８２】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【００８３】
【化３５】
2008521779.tif 000021
【００８４】
５００μＬのメタノール、６．８ｍｇ（１１．５５μｍｏｌ）の化合物２および４．８ｍｇ（３当量）の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた５ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を、１時間１０分の反応の後、減圧下で濃縮し、その後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。不溶物をろ過により除き、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄する。ろ液を集め、溶媒を減圧下でエバポレーションし、残渣を真空下で乾燥する。このようにして５．８ｍｇの粗生成物を集める。この粗生成物をＴＬＣ（ＳｉＯ２  ６０（Ｍｅｒｃｋ）、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６／４））によって精製する。３．８ｍｇ（７１％）の予想された生成物３を集める。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＣＤＣｌ３  異性体の混合物：０．８６（ｍ，３Ｈ）；１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．８Ｈ）および１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２．２Ｈ）；１．１５から２．１５（ｍ，９Ｈ）；３．００から３．３０（幅広いｍ，３Ｈ）；３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；３．６５（幅広いｍ，１Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８（幅広いｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２から４．８０（ｍ，５Ｈ）；５．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．５および１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．７２（ｍ，１Ｈ）；７．２２から７．３９（ｍ，５Ｈ）；８．２０（幅広いｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８６】
ＥＳ＋／−：４６３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；４６１（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
【実施例４】
【００８７】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【００８８】
【化３６】
2008521779.tif 000022
【００８９】
３ｍｌの４−メチル−２−ペンタノンおよび７５ｍｇ（１５０μｍｏｌ）の化合物１、１７１ｍｇ（７５２μｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミドおよび２４５ｍｇ（７５２μｍｏｌ）の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を５０℃で２４時間加熱する。懸濁物をろ過し、最少量の４−メチル−２−ペンタノンで洗浄する。６８ｍｇ（３００μｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミドおよび１００ｍｇ（４０８μｍｏｌ）の無水炭酸セシウムをろ液に加え、その後、ろ液を５０℃でさらに２０時間加熱する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、２７５ｍｇの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０（Ｍｅｒｃｋ）、２５ｇ、１５から４０μｍ、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（６０／４０））によって精製する。３０ｍｇ（３１％）の予想された生成物４を集める（Ｒｆ：０．３２）。
【実施例５】
【００９０】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【００９１】
【化３７】
2008521779.tif 000023
【００９２】
３ｍｌのメタノール、２９ｍｇ（４５μｍｏｌ）の化合物４および２０ｍｇ（１４４μｍｏｌ、３．２当量）の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で３時間撹拌し、その後、塩化メチレンに溶解し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレーションして乾固する。２１ｍｇ（９０％）の予想された生成物５を得る。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，２つの異性体の混合物（７０％−３０％）：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈ）；０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．１Ｈ）；１．１４（ｍ，１Ｈ）；１．２．１から１．３１（部分的に隠されたｍ，２Ｈ）；１．２６（ｓ，９Ｈ）；１．３９（ｍ，１Ｈ）；１．５８から１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．８１（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｍ，１Ｈ）；１．９９（ｍ，１Ｈ）；３．２０から３．３８（部分的に隠されたｍ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；３．５１から３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．３５から４．４８（ｍ，３Ｈ）；４．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８から４．６５（ｍ，２Ｈ）；５．３８（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（幅広いｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（幅広いｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９４】
ＥＳ：５１９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例６】
【００９５】
Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【００９６】
【化３８】
2008521779.tif 000024
【００９７】
１．５ｍｌの４−メチル−２−ペンタノンおよび６０ｍｇ（１２０μｍｏｌ）の化合物１、１４４ｍｇ（６００μｍｏｌ）のトリフルオロメチルベンジルブロミドおよび１９６ｍｇ（６００μｍｏｌ）の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を５０℃で２０時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、その後、１０ｍｌの酢酸エチルおよび５ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液の懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、水相を酢酸エチルにより再び抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、１８９ｍｇの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０、８ｇ、４０から６０μｍ、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０））によって精製する。４１ｍｇ（５２％）の予想された生成物６を得る（Ｒｆ：０．２８）。
【実施例７】
【００９８】
Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【００９９】
【化３９】
2008521779.tif 000025
【０１００】
３．５ｍｌのメタノール、４０ｍｇ（６１μｍｏｌ）の化合物６および２６ｍｇ（１８９μｍｏｌ、３．１当量）の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で２時間撹拌し、その後、１０ｍｌの酢酸エチルおよび５ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解する。相を静置によって分離した後、水相を酢酸エチルにより再び抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、３２ｍｇ（９９％）の予想された生成物７を得る。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（７０％−３０％）：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈ）；０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．１Ｈ）；１．１０（ｍ，１Ｈ）；１．２０から１．３１（ｍ，２Ｈ）；１．３９（ｍ，１Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．９９（ｍ，１Ｈ）；３．２１から３．３８（隠されたｍ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．５５から３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．５および１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３７（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４から７．６６（ｍ，４Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０２】
ＥＳ：５３１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例８】
【０１０３】
Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１０４】
【化４０】
2008521779.tif 000026
【０１０５】
１ｍｌの４−メチル−２−ペンタノンおよび５０ｍｇ（１００μｍｏｌ）の化合物１、１２８ｍｇ（５００μｍｏｌ）の４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドおよび１６３ｍｇ（５００μｍｏｌ）の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた５ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を５０℃で４８時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、その後、１０ｍｌの酢酸エチルおよび５ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液の懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、水相を再び、１０ｍｌの酢酸エチルにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、１８０ｍｇの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０、８ｇ、４０から６０μｍ、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０））によって精製する。２５ｍｇ（３７％）の予想された生成物８を得る。
【実施例９】
【０１０６】
Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１０７】
【化４１】
2008521779.tif 000027
【０１０８】
３ｍｌのメタノール、２５ｍｇ（３７μｍｏｌ）の化合物８および１６ｍｇ（１１６μｍｏｌ、３．１当量）の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で３時間撹拌し、その後、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解する。相を静置によって分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、１９ｍｇ（９４％）の予想された生成物９を得る。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（７０％−３０％）：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈ）；０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．１Ｈ）；１．０４から１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．５６から２．０５（ｍ，５Ｈ）；３．２１から３．３９（部分的に隠されたｍ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；３．５３から３．６６（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０から４．７０（ｍ，５Ｈ）；５．３０から５．５６（ｍ，２Ｈ）；７．３２（幅広いｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０（幅広いｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１０】
ＥＳ：５４７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例１０】
【０１１１】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド、
【０１１２】
【化４２】
2008521779.tif 000028
【０１１３】
２．５ｍｌの４−メチル−２−ペンタノンおよび５０ｍｇ（１００μｍｏｌ）の化合物１、１２９ｍｇ（５００μｍｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミドおよび１６３ｍｇ（５００μｍｏｌ）の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を５０℃で２４時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、その後、１０ｍｌの酢酸エチルおよび５ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液の懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、水相を酢酸エチルにより再び抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、１４０ｍｇの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０、８ｇ、４０から６０μｍ、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０））によって精製する。２９ｍｇ（４３％）の予想された生成物１０を得る（Ｒｆ：０．２０）。
【実施例１１】
【０１１４】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１１５】
【化４３】
2008521779.tif 000029
【０１１６】
３．０ｍｌのメタノール、２８ｍｇ（４２μｍｏｌ）の化合物１０および１８ｍｇ（１２９μｍｏｌ、３．１当量）の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で２時間撹拌し、その後、１０ｍｌの酢酸エチルおよび５ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解する。相を静置によって分離した後、水相を酢酸エチルにより再び抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、３０ｍｇの生成物を黄色の樹脂状物の形態で得て、この生成物を調製用クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ  ＲＳ６  ＳｉＯＨカートリッジ、溶出液：９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製する。１７ｍｇ（７５％）の生成物１１を得る（Ｒｆ：０．２）。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（７０％−３０％）：０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈ）；０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．１Ｈ）；１．１０（ｍ，１Ｈ）；１．２０から１．３１（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｍ，１Ｈ）；１．５９から１．７２（ｍ，２Ｈ）；１．８１（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｍ，１Ｈ）；１．９９（ｍ，１Ｈ）；３．２５から３．３８（部分的に隠されたｍ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；３．５６から３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；４．５１から４．５７（ｍ，２Ｈ）；４．６４（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３７（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２から７．７１（ｍ，２Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１８】
ＥＳ：５４９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例１２】
【０１１９】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１２０】
【化４４】
2008521779.tif 000030
【０１２１】
１ｍｌの４−メチル−２−ペンタノンおよび５０ｍｇ（１００μｍｏｌ）の化合物１、９５ｍｇ（５００μｍｏｌ）の４−フルオロベンジルブロミドおよび１６３ｍｇ（５００μｍｏｌ）の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を５０℃で２４時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、その後、１０ｍｌの酢酸エチルおよび５ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液の懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、水相を再び、１０ｍｌの酢酸エチルにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、３００ｍｇの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０、２０ｇ、４０から６０μｍ、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５５／４５））によって精製する。４５ｍｇ（７４％）の予想された生成物１２を得る（Ｒｆ：０．３０）。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（７０％−３０％）：０．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈ）；０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．０８（ｍ，１Ｈ）；１．１７から１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；１．９４から２．００（隠されたｍ，１Ｈ）；１．９７（ｓ，３Ｈ）；２．０１から２．０４（ｍ，６Ｈ）；３．２１から３．３０（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．３Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０から５．３９（ｍ，４Ｈ）；５．５５（ｍ，１Ｈ）；７．１３（幅広いｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３（幅広いｄｄ，Ｊ＝６．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２３】
ＥＳ：６０７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；５４７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−ＣＨ３ＣＯＯＨ
【実施例１３】
【０１２４】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１２５】
【化４５】
2008521779.tif 000031
【０１２６】
３．０ｍｌのメタノール、３３ｍｇ（５４μｍｏｌ）の化合物１２および２４ｍｇ（１７３μｍｏｌ、３．２当量）の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮し、５ｍｌの塩化メチレンにより３回抽出し、３ｍｌの水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固する。２３ｍｇ（８９％）の生成物１３を得る。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（７０％−３０％）：０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈ）；０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．１Ｈ）；１．０８（ｍ，１Ｈ）；１．２０から１．３１（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．７９（ｍ，１Ｈ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．９９（ｍ，１Ｈ）；３．１６から３．３３（隠されたｍ，４Ｈ）；３．３６（幅広いｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８から４．７７（非常に幅広いｍ，３Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１（ｍ，  Ｈ）；５．３８（ｍ，１Ｈ）；５．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（幅広いｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３２（幅広いｄｄ，Ｊ＝５．５および９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２８】
ＩＣ：４８１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例１４】
【０１２９】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１３０】
【化４６】
2008521779.tif 000032
【０１３１】
１ｍｌの４−メチル−２−ペンタノンおよび５０ｍｇ（１００μｍｏｌ）の化合物１、１０４ｍｇ（５０２μｍｏｌ）の３，５−ジフルオロベンジルブロミドおよび１６３ｍｇ（５０２μｍｏｌ）の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を５０℃で２４時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、その後、１０ｍｌの酢酸エチルおよび５ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液の懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、水相を再び、１０ｍｌの酢酸エチルにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、２９０ｍｇの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０、２０ｇ、４０から６０μｍ、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５５／４５））によって精製する。３５ｍｇ（５６％）の予想された生成物１４を得る（Ｒｆ：０．２５）。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（７０％−３０％）：０．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈ）；０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．１１から１．３０（ｍ，３Ｈ）；１．３９（ｍ，１Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．９２から２．００（隠されたｍ，１Ｈ）；１．９７（ｓ，３Ｈ）；２．００から２．０４（ｍ，６Ｈ）；３．２５（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５および１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．３Ｈ）；３．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ）；４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０（ｍ，１Ｈ）；４．７６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２１から５．３９（ｍ，４Ｈ）；５．５４（ｍ，１Ｈ）；６．９６から７．０３（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｔｔ，Ｊ＝２．５および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３３】
ＥＳ：６２５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；５６５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−ＣＨ３ＣＯＯＨ
【実施例１５】
【０１３４】
Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）ペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１３５】
【化４７】
2008521779.tif 000033
【０１３６】
３ｍｌのメタノール、３２ｍｇ（５１μｍｏｌ）の化合物１４および２２ｍｇ（１５９μｍｏｌ、３．１当量）の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で３時間撹拌し、その後、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解する。相を静置によって分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、２５ｍｇ（９８％）の予想された生成物１５を得る。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（７０％−３０％）：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈ）；０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．１Ｈ）；１．０８から１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．７７から１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．９９（ｍ，１Ｈ）；３．１９から３．３９（隠されたｍ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１３から４．７３（非常に幅広いｍ，３Ｈ）；４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｍ，１Ｈ）；４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３８（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｍ，２Ｈ）；７．１３（ｔｔ，Ｊ＝２．５および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３８】
ＥＳ：４９９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例１６】
【０１３９】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１４０】
【化４８】
2008521779.tif 000034
【０１４１】
１．５ｍｌの３−メチル−２−ブタノンおよび７０ｍｇ（１４０μｍｏｌ）の化合物１、１４６ｍｇ（７００μｍｏｌ）の３，４−ジフルオロベンジルブロミドおよび２３０ｍｇ（７００μｍｏｌ）の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を６０℃で４８時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、１０ｍｌの塩化メチレンおよび５ｍｌの水を懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、１６５ｍｇの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０、８ｇ、４０から６０μｍ、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０））によって精製する。２５ｍｇ（２９％）の予想された生成物１６を得る（Ｒｆ：０．１５）。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（７０％−３０％）０．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈ）；０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．０６から１．２８（ｍ，３Ｈ）；１．３８（ｍ，１Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．９３から２．００（隠されたｍ，１Ｈ）；１．９７（ｓ，３Ｈ）；２．０１から２．０４（ｍ，６Ｈ）；３．２１から３．４８（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５および１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．３Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ）；４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ）；４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０から５．３８（ｍ，４Ｈ）；５．５３（ｍ，１Ｈ）；７．１３（ｍ，１Ｈ）；７．２９から７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４３】
ＩＣ：６４２（＋）＝（Ｍ＋ＮＨ４）（＋）；５６５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−ＣＨ３ＣＯＯＨ
【実施例１７】
【０１４４】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１４５】
【化４９】
2008521779.tif 000035
【０１４６】
３．０ｍｌのメタノール、２５ｍｇ（４０μｍｏｌ）の化合物１６および１８ｍｇ（１３０μｍｏｌ、３．３当量）の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で３時間撹拌し、その後、塩化メチレンにより抽出し、水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固した後、１７ｍｇ（８５％）の生成物１７を得る。
【０１４７】
ＥＳ：４９９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例１８】
【０１４８】
Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，３，５，６−テトラフルオロベンジル）ペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１４９】
【化５０】
2008521779.tif 000036
【０１５０】
２ｍｌの３−メチル−２−ブタノンおよび１００ｍｇ（２００μｍｏｌ）の化合物１、１９９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２，３，５，６−テトラフルオロベンジルブロミドおよび３２７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を８０℃で２４時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、１０ｍｌの塩化メチレンおよび５ｍｌの水を懸濁物に加える。相を静置によって分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、１２５ｍｇの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０、８ｇ、４０から６０μｍ、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０））によって精製する。１５ｍｇ（１１％）の予想された生成物１８を得る（Ｒｆ：０．２０）。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（７０％−３０％）：０．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．１Ｈ）；１．０６から１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．５１から１．８７（隠されたｍ，４Ｈ）；１．９１から２．０５（ｍ，７Ｈ）；１．９２（ｓ，３Ｈ）；３．１５から３．５５（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；４．６７から４．７６（ｍ，２Ｈ）；５．１９から５．３７（ｍ，４Ｈ）；５．５１（ｍ，１Ｈ）；７．８４（ｍ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５２】
ＥＳ：６６１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；６０１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−ＣＨ３ＣＯＯＨ
【実施例１９】
【０１５３】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２，３，５，６−テトラフルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１５４】
【化５１】
2008521779.tif 000037
【０１５５】
３．０ｍｌのメタノール、２２ｍｇ（３３μｍｏｌ）の化合物１８および１４ｍｇ（１００μｍｏｌ、３．０当量）の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で２時間撹拌し、その後、塩化メチレンにより抽出し、水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固した後、１５ｍｇ（８４％）の生成物１９を得る。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（７０％−３０％）：０．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈ）；０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．１Ｈ）；１．１０から１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．５７から１．８１（ｍ，４Ｈ）；１．９８（ｍ，１Ｈ）；３．１６から３．４０（部分的に隠されたｍ，２Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．５３から３．７２（ｍ，３Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，２Ｈ）；４．６６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３５（ｍ，１Ｈ）；５．４７（ｍ，１Ｈ）；７．７９から７．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０１５７】
ＥＳ：５３５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例２０】
【０１５８】
Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）ペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１５９】
【化５２】
2008521779.tif 000038
【０１６０】
１．５ｍｌの３−メチル−２−ブタノンおよび６０ｍｇ（１２０μｍｏｌ）の化合物１、１７２ｍｇ（６５９ｍｍｏｌ）の２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルブロミドおよび１９６ｍｇ（６０２ｍｍｏｌ）の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を５０℃で１２時間加熱する。次いで、さらに１７２ｍｇ（６５９ｍｍｏｌ）の２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルブロミドおよび１９６ｍｇ（６０２ｍｍｏｌ）の無水炭酸セシウムを媒体に加え、これを４８時間加熱し、また、さらに１７２ｍｇ（６５９ｍｍｏｌ）の２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルブロミドおよび１９６ｍｇ（６０２ｍｍｏｌ）の無水炭酸セシウムを媒体に加え、これを５０℃で１２時間加熱する。酢酸エチルおよび水を懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、粗生成物を調製用クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０、４ｇ、４０から６０μｍ、ＲＳカートリッジ、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５５／４５））によって精製する。２９ｍｇ（３５％）の予想された生成物２０を得る（Ｒｆ：０．２６）。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（７０％−３０％）：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．１Ｈ）；１．１２から１．６４（部分的に隠されたｍ，４Ｈ）；１．７５から１．９５（ｍ，３Ｈ）；２．０１（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；２．０９（ｓ，０．９Ｈ）；２．１０（ｓ，２．１Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．３Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ）；４．５７（ｍ，１Ｈ）；４．７１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２３から５．４３（ｍ，３Ｈ）；５．５３（ｍ，２Ｈ）；５．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６２】
ＥＳ：６７９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；６１９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−ＣＨ３ＣＯＯＨ
【実施例２１】
【０１６３】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１６４】
【化５３】
2008521779.tif 000039
【０１６５】
２．５０ｍｌのメタノール、２８．５ｍｇ（４２μｍｏｌ）の化合物２０および１８ｍｇ（１３０μｍｏｌ、３．１当量）の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で２時間撹拌し、その後、酢酸エチルにより抽出し、水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固した後、１３ｍｇ（５７％）の生成物２１を得る。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（７０％−３０％）：０．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈ）；０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．１Ｈ）；１．１１から１．４０（ｍ，４Ｈ）；１．５７から１．９０（ｍ，４Ｈ）；１．９８（ｍ，１Ｈ）；３．２３から３．３６（部分的に隠されたｍ，２Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．５２から３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｍ，１Ｈ）；４．５２から４．５９（ｍ，２Ｈ）；４．６４から４．７２（ｍ，２Ｈ）；５．３６（ｍ，１Ｈ）；５．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６７】
ＥＳ：５５３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例２２】
【０１６８】
Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１６９】
【化５４】
2008521779.tif 000040
【０１７０】
１５ｍｌの３−メチル−２−ブタノンおよび８００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の化合物１、１．７２ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の４−シアノ−３−フルオロベンジルおよび２．６１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた５０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を５０℃で２４時間加熱する。酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（７０ｍｌ）を懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、有機相を７０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、粗生成物（２．４ｇ）を調製用クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０、２０ｇ、４０から６０μｍ、ＲＳカートリッジ、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエント）によって精製する。２２７ｍｇ（２２％）の予想された生成物２２を得る。
【０１７１】
ＥＳ：６５４（＋）＝（Ｍ＋Ｎａ）（＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（８０％−２０％）：０．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；０．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．４Ｈ）；０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．４Ｈ）；０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；１．１２から１．２９（ｍ，３Ｈ）；１．４２（ｍ，１Ｈ）；１．５７から１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．７９から１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．９０から２．００（ｍ，１Ｈ）；１．９６（ｓ，２．４Ｈ）；１．９７（ｓ，０．６Ｈ）；２．０１（ｓ，２．４Ｈ）；２．０２（ｓ，０．６Ｈ）；２．０３（ｓ，０．６Ｈ）；２．０４（ｓ，２．４Ｈ）；３．２２から３．３５（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．３１（ｓ，０．６Ｈ）；３．３２（ｓ，２．４Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．２Ｈ）；３．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．８Ｈ）；４．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０から５．３８（ｍ，４Ｈ）；５．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１５．５Ｈｚ，０．８Ｈ）；５．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１５．０Ｈｚ，０．２Ｈ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０１７２】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１７３】
【化５５】
2008521779.tif 000041
【０１７４】
８．０ｍｌのメタノール、１２８ｍｇ（２０３μｍｏｌ）の化合物２２および９０ｍｇ（６４８μｍｏｌ、３．１当量）の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた５０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で１０分間撹拌し、２０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、その後、酢酸エチルにより抽出する（２５ｍｌで２回）。水相をＮａＣｌで飽和させ、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２により抽出する。有機相を一緒にし、エバポレーションして乾固する。１６４ｍｇの粗生成物を得る。この粗生成物をシリカカートリッジでのクロマトグラフィー処理（９ｇ、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノールのグラジエント：イソプロパノール、０％から１０％）に供し、７７ｍｇ（７５％）の生成物２３を得る。
【０１７５】
ＥＳ：５０６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（８０％−２０％）：０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．４Ｈ）；０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．４Ｈ）；１．１１から１．３２（ｍ，３Ｈ）；１．４２（ｍ，１Ｈ）；１．６０から１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．７７から１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，１Ｈ）；３．２１から３．３８（部分的に隠されたｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．５５から３．７４（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３７（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５および１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７から７．９３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２４】
【０１７６】
Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）ペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１７７】
【化５６】
2008521779.tif 000042
【０１７８】
１０ｍｌの３−メチル−２−ブタノンおよび６３０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の化合物１、１．３５ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の３−シアノ−４−フルオロベンジルブロミドおよび２．０５ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた５０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を５０℃で２４時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、焼結漏斗でろ過し、エバポレーションして乾固する。粗生成物（１．８３ｇ）を調製用クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０、２０ｇ、４０から６０μｍ、ＲＳカートリッジ、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエント）によって精製する。２９８ｍｇ（４７％）の予想された生成物２４を得る。
【０１７９】
ＥＳ：６５４（＋）＝（Ｍ＋Ｎａ）（＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（８０％−２０％）：０．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；０．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．４Ｈ）；０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．４Ｈ）；０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；１．１０から１．２６（ｍ，３Ｈ）；１．４１（ｍ，１Ｈ）；１．５８から１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．７８から１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．９０から２．００（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；１．９７（ｓ，２．４Ｈ）；１．９８（ｓ，０．６Ｈ）；２．０１（ｓ，２．４Ｈ）；２．０２（ｓ，０．６Ｈ）；２．０３（ｓ，０．６Ｈ）；２．０４（ｓ，２．４Ｈ）；３．２３から３．３６（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，０．６Ｈ）；３．３３（ｓ，２．４Ｈ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．２Ｈ）；３．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．８Ｈ）；４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９（ｍ，１Ｈ）；４．７７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２１から５．３８（ｍ，４Ｈ）；５．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５−５．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．５および６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０１８０】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１８１】
【化５７】
2008521779.tif 000043
【０１８２】
１０．０ｍｌのメタノール、２６７ｍｇ（４２３μｍｏｌ）の化合物２４および１８７ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ、３．２当量）の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた５０ｍｌの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で１０分間撹拌し、１００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、その後、酢酸エチルにより抽出する（１００ｍｌで２回）。水相をＮａＣｌで飽和させ、１００ｍｌのＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相を一緒にし、エバポレーションして乾固する。２２６ｍｇの粗生成物を得る。この粗生成物をシリカカートリッジでのクロマトグラフィー処理（９ｇ、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノールのグラジエント：イソプロパノール、０％から１０％）に供し、１２１ｍｇ（５７％）の予想された生成物２５を得る。
【０１８３】
ＥＳ：５０６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６，異性体の混合物（８０％−２０％）：０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．４Ｈ）；０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．４Ｈ）；１．１４（ｍ，１Ｈ）；１．２０から１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，１Ｈ）；１．６０から１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．７６から１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，１Ｈ）；３．２４から３．３７（部分的に隠されたｍ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．５５から３．６７（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．２Ｈ）；４．３９（幅広いｍ，１Ｈ）；４．４５（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（幅広いｍ，０．８Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；４．６９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３７（ｍ，１Ｈ）；５．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５−５．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．５および６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２６】
【０１８４】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１８５】
【化５８】
2008521779.tif 000044
【０１８６】
１．０ｍｌのブタノール、３０ｍｇ（５９μｍｏｌ）の化合物２３および５．９ｍｇ（１１９μｍｏｌ）のヒドラジン水和物を順次、磁石撹拌子を備える２ｍｌのマイクロ波用チューブに導入する。反応液媒体を１８０℃で３０分間加熱する。反応液媒体をイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）に注ぎ、沈殿物が形成し、これをろ過する。真空下で乾燥した後、３．４５ｍｇ（１１％）の予想された生成物２６を得る（白色固体）。
【０１８７】
ＴＬＣ：９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−プロパノール；Ｒｆ：０．１５
ＥＳ：５１７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例２７】
【０１８８】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチルデカ−６−エンアミド
【０１８９】
【化５９】
2008521779.tif 000045
【０１９０】
０．７３ｍｌのブタノール、２２ｍｇ（４４μｍｏｌ）の化合物２３および４．３ｍｇ（８７μｍｏｌ）のヒドラジン水和物を順次、磁石撹拌子を備える２ｍｌのマイクロ波用チューブに導入する。反応液媒体を１８０℃で３０分間加熱する。反応液媒体をイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）に注ぎ、沈殿物が形成し、これをろ過する。真空下で乾燥した後、２．２ｍｇ（９．７％）の予想された生成物２７を得る（白色固体）。
【０１９１】
ＴＬＣ：９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２０
ＥＳ：５１７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【０１９２】
調製された生成物の抗増殖活性
生成物３の抗腫瘍活性を、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞の細胞増殖の阻害を測定することによって求めた。細胞を１０００細胞／ウエルの濃度で細胞培養培地で継代培養し、３７℃および５％ＣＯ２で４時間インキュベーションする。
【０１９３】
Ｈｅｐ−Ｇ２細胞培養のために使用された培地：ダルベッコ改変イーグル培地／ハム混合物Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）；ＮＥＡＡ（１０％；非必須アミノ酸、Ｇｉｂｃｏ）；ピルビン酸ナトリウム（１％、Ｇｉｂｃｏ）；Ｌ−グルタミン（１％、Ｇｉｂｃｏ）；ウシ胎児血清（５％、ＰＡＡ）。
【０１９４】
４時間後、ＤＭＳＯ／細胞培養培地混合物に溶解された試験用生成物を様々な濃度で加え、得られた混合物を３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベーションする。細胞内ＡＴＰ含有量を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試験試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。
【０１９５】
細胞増殖試験の結果を下記の表１に示す：
【０１９６】
【表１】
2008521779.tif 000046
【０１９７】
表２の実施例の生成物の抗増殖活性を、ＨＣＴ１１６細胞の細胞増殖の阻害を測定することによって求めた。細胞を０．１７ｍｌの培地において１００００細胞／ウエルの濃度で細胞培養培地に播種し、様々な濃度での２０μＬの試験用生成物、および、１０μＬのチミジン［メチル−１４Ｃ］（１００μＣｉ／ｍｌ−比活性、４７．９０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  参照：ＮＥＣ５６８、バッチ：３５５０−００１）を加え、その後、細胞を３７℃および５％ＣＯ２でインキュベーションする。
【０１９８】
ＨＣＴ１１６細胞を培養するために使用された培地：ＤＭＥＭ培地、２ｍＭのＬ−グルタミン、２００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、２００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％（Ｖ／Ｖ）のウシ胎児血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
【０１９９】
４８時間後、１４Ｃ−チミジンの取り込みを１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンターで計数する。結果（Ｒ）をｃｐｍ（カウント／分）で表し、これは、最初に、細胞を伴わないウエルのｃｐｍ数の平均値（Ｂ）を差し引き、次いで、１％のエタノールを含有する２０μＬの生成物希釈培地を含む非処理細胞のウエルのｃｐｍ数（Ｃ）により除することによって成長阻害率ＧＩ％に変換される。（ＧＩ％＝（Ｒ−Ｂ）×１００／Ｃ％）。
【０２００】
ＩＣ５０値を、Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｄｏｎａｌｄ  Ｗ．Ｍａｒｑｕａｒｄｔ、Ｊ．Ｓｏｃ．Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ａｐｐｌ．、ｖｏｌ．１１、Ｎｏ．２、Ｊｕｎｅ、１９６３）を使用する非線形回帰分析によるＸＬＦｉｔソフトウエア（ＩＤＢＳ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ＵＫ）の式２０５を使用して計算する。
【０２０１】
表２の生成物は、ＨＣＴ１１６細胞に対するＩＣ５０が一般には３０μＭ未満であり、好ましくは１００ｎＭ未満である。
【０２０２】
【表２】
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【国際調査報告】
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