(57)【要約】  本発明は、純度９９％以上の臭化チオトロピウムの溶媒和物、このような純粋な溶媒和物を調製する方法、及びこれらの医薬製剤としての使用に関する。また、本発明は、ＨＰＬＣによる面積が約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する臭化チオトロピウム溶媒和物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2008530251.tif 000017
の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項２】
前記臭化チオトロピウムの純度が約９９％から約１００％までの範囲である、請求項１記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項３】
前記臭化チオトロピウムの純度が約９９．５％から約１００％までの範囲である、請求項２記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項４】
前記臭化チオトロピウムの純度が約９９．７％から約１００％までの範囲である、請求項３記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項５】
前記臭化チオトロピウムが約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、請求項１から４の何れかに記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項６】
２，２−ジチエニルグリコール酸が約０．１５％未満である、臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項７】
前記臭化チオトロピウムが、約０．１５％から、ＨＰＬＣ法の検出限界までの２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、請求項６記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項８】
前記臭化チオトロピウムが、約０．０５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、請求項７記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項９】
前記臭化チオトロピウムが、約０．０５％から、ＨＰＬＣ法の検出限界までの２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、請求項８記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項１０】
前記臭化チオトロピウムが、約０．０２％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、請求項６記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項１１】
前記臭化チオトロピウムが、約０．０２％から、ＨＰＬＣ法の検出限界までの２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、請求項１０記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項１２】
前記臭化チオトロピウムが、約０．０１％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、請求項６記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項１３】
前記臭化チオトロピウムが、約０．０１％から、ＨＰＬＣ法の検出限界までの２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、請求項１２記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項１４】
安定な臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項１５】
約４℃から約３０℃までの範囲の温度に２月以上維持した場合に、２，２−ジチエニルグリコール酸の濃度が０．１５％超まで上昇しない、請求項１４記載の安定な臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項１６】
前記臭化チオトロピウム溶媒和物が安定である、請求項１から１３の何れかに記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項１７】
前記臭化チオトロピウム溶媒和物が、酢酸溶媒和物及びアルコール溶媒和物からなる群より選択される、請求項１から１５の何れかに記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項１８】
前記アルコール溶媒和物がＣ1-8アルコラートである、請求項１７記載の溶媒和物。
【請求項１９】
前記Ｃ1-8アルコラートがＣ1-6アルコラートである、請求項１８記載の溶媒和物。
【請求項２０】
前記Ｃ1-6アルコラートがＣ1-5アルコラートである、請求項１９記載の溶媒和物。
【請求項２１】
前記Ｃ1-5アルコラートがＣ1-4アルコラートである、請求項２０記載の溶媒和物。
【請求項２２】
前記Ｃ1-4アルコラートが、メタノラート、エタノラート、イソプロパノラート、ｎ−プロパノラート、及びｎ−ブタノラートからなる群より選択される、請求項２１記載の溶媒和物。
【請求項２３】
前記Ｃ1-4アルコラートが、メタノラート、エタノラート、又はｎ−プロパノラートからなる群より選択される、請求項２２記載の溶媒和物。
【請求項２４】
（ａ）臭化チオトロピウムサンプルを、水中にアセトニトリル：酢酸を約０．１％：９９．９％の比で含む混合液と合わせ、溶液を得る工程、
（ｂ）前記溶液をカラムに注入する工程、
（ｃ）過塩素酸：水を７：３の比率で含んでなる第１の溶離剤と、アセトニトリルを含んでなる第２の溶離剤とからなる混合溶離剤を用いて、前記サンプルを前記カラムから、約３．６３分において溶出させる工程、並びに、
（ｄ）関連するサンプル中の２，２−ジチエニルグリコール酸含量をＵＶ検出器で測定する工程を含んでなる、ＨＰＬＣ法。
【請求項２５】
前記カラムが、２５０×４．６ｍｍ×０．５μｍのCPS Hypersil（又は類似）カラムである、請求項２４記載のＨＰＬＣ法。
【請求項２６】
前記の第１及び第２の溶離剤の比率が経時変化する、請求項２４記載のＨＰＬＣ法。
【請求項２７】
０分の時点で、前記溶離剤が前記第１の溶離剤７０％と前記第２の溶離剤３００％とを含有する、請求項２６記載のＨＰＬＣ法。
【請求項２８】
２３分の時点で、前記溶離剤が前記第１の溶離剤５５％と前記第２の溶離剤４５％とを含有する、請求項２６記載のＨＰＬＣ法。
【請求項２９】
３０分の時点で、前記溶離剤が前記第１の溶離剤５０％と前記第２の溶離剤５０％とを含有する、請求項２６記載のＨＰＬＣ法。
【請求項３０】
３５分の時点で、前記溶離剤が前記第１の溶離剤５０％と前記第２の溶離剤５０％とを含有する、請求項２６記載のＨＰＬＣ法。
【請求項３１】
４０分の時点で、前記溶離剤が前記第１の溶離剤３５％と前記第２の溶離剤６５％とを含有する、請求項２６記載のＨＰＬＣ法。
【請求項３２】
４１分の時点で、前記溶離剤が前記第１の溶離剤７０％と前記第２の溶離剤３０％とを含有する、請求項２６記載のＨＰＬＣ法。
【請求項３３】
前記２，２−ジチエニルグリコール酸含量が２４０ｎｍの波長で測定される、請求項２４記載のＨＰＬＣ法。
【請求項３４】
純度が９９％以上で、２，２−ジチエニルグリコール酸含有量が約０．１５％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を調製する方法であって、有機酸を含んでなる溶媒系から臭化チオトロピウムを結晶化させる工程を含んでなるとともに、前記溶媒系に対する臭化チオトロピウムの比率が約５に対して約１以上である、方法。
【請求項３５】
ＨＰＬＣ測定による純度が９９％以上で、２，２−ジチエニルグリコール酸量が約０．０５％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を調製する方法であって、有機酸を含んでなる溶媒系から臭化チオトロピウムを結晶化させる工程を含んでなるとともに、前記溶媒系に対する臭化チオトロピウムの比率が約１０に対して約１以上である、方法。
【請求項３６】
純度が９９％以上で、２，２−ジチエニルグリコール酸量が約０．０２％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を調製する方法であって、有機酸を含んでなる溶媒系から臭化チオトロピウムを結晶化させる工程を含んでなるとともに、前記溶媒系に対する臭化チオトロピウムの比率が約２０に対して約１以上である、方法。
【請求項３７】
純度が９９％以上で、２，２−ジチエニルグリコール酸量が約０．０１％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を調製する方法であって、有機酸を含んでなる溶媒系から臭化チオトロピウムを結晶化させる工程を含んでなるとともに、前記溶媒系に対する臭化チオトロピウムの比率が約３０に対して約１以上である、方法。
【請求項３８】
前記有機酸が、トリフルオロ酢酸、酒石酸、マレイン酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及び酢酸からなる群より選択される、請求項３４から３７の何れかに記載の方法。
【請求項３９】
前記有機酸が酢酸である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記溶液を冷却して懸濁液を得る工程を更に含んでなる、請求項３４から３７の何れかに記載の方法。
【請求項４１】
前記溶媒系が更にアルコールを含んでなる、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記アルコールがＣ1-8アルコールである、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記Ｃ1-8アルコールがＣ1-6アルコールである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記Ｃ1-6アルコールがＣ1-5アルコールである、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記Ｃ1-5アルコールがＣ1-4アルコールである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｃ1-4アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、及びｎ−ブタノールからなる群より選択される、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記Ｃ1-4アルコラートが、メタノール、エタノール、及びｎ−プロパノールからなる群より選択される、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
臭化チオトロピウムと前記溶媒系との組み合わせを加熱する工程を更に含んでなる、請求項３４から４７の何れかに記載の方法。
【請求項４９】
前記の加熱が、約６０℃から約７８℃までの範囲の温度で行なわれる、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
前記溶液が、約２５℃から約０℃までの温度に冷却される、請求項４０記載の方法。
【請求項５１】
前記冷却が、約４時間から約１０時間の期間に亘って行なわれる、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記方法が、結晶化産物を回収する工程を更に含んでなる、請求項４０記載の方法。
【請求項５３】
請求項１から２３の何れかに記載の臭化チオトロピウム溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項５４】
喘息又は慢性閉塞性肺疾患の治療用の組成物の製造における、請求項１から２３の何れかに記載の臭化チオトロピウム溶媒和物の使用。
【請求項５５】
前記臭化チオトロピウム溶媒和物が微粉化されてなる、請求項１から２３の何れかに記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【請求項５６】
ＨＰＬＣによる面積が約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する臭化チオトロピウムを調製する方法であって、
（ａ）１又は２以上の臭化チオトロピウムバッチの１又は２以上のサンプルを得る工程、
（ｂ）前記サンプルの各々における２，２−ジチエニルグリコール酸の濃度をＨＰＬＣにより測定する工程、
（ｃ）ＨＰＬＣによる面積濃度が約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含んでなる臭化チオトロピウムバッチを選択する工程、並びに
（ｄ）前記選択されたバッチを用いて、ＨＰＬＣによる面積が約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含んでなる臭化チオトロピウムを調製する工程を含んでなる、方法。
【請求項５７】
測定に先立ちサンプルを精製する工程を更に含んでなる、請求項５６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は以下の出願日の利益を請求する。
米国仮特許出願第６０／８３６，０３７号（２００６年８月７日出願）、
米国仮特許出願第６０／８３５，２００号（２００６年８月３日出願）、
米国仮特許出願第６０／８３５，２０１号（２００６年８月３日出願）、
米国仮特許出願第６０／７５２，６７２号（２００６年１２月１９日出願）、
米国仮特許出願第６０／７５４，５３０号（２００５年１２月２７日出願）、
米国仮特許出願第６０／７６１，４３７号（２００６年１月２３日出願）、
米国仮特許出願第６０／７７４，０５１号（２００６年２月１５日出願）、
米国仮特許出願第６０／７８０，３１０号（２００６年３月７日出願）、
米国仮特許出願第６０／８３０，２３１号（２００６年７月１０日出願）、
米国仮特許出願第６０／８３２，１８９号（２００６年７月２０日出願）、
米国仮特許出願第６０／８５１，２２３号（２００６年１２月１２日出願）、及び
米国仮特許出願第６０／８５２，７４０号（２００６年１０月１８日出願）。
これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は純粋且つ安定な臭化チオトロピウムを対象とする。
【背景技術】
【０００３】
臭化チオトロピウム、（１α，２β，４β，５α，７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０］ノナンブロミド又は６β，７β−エポキシ−３β−ヒドロキシ−８−メチル−１αＨ，５αＨ−トロパニウムブロミド、下記化学構造を有するジ−２−チエニルグリコラート
【化１】
2008530251.tif 000002
は、ムスカリン受容体に特異性を有する抗コリン作用薬である。本化合物は気管支拡張薬として、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療時に、治癒効果を発揮する。この医薬成分は吸入により投与され、SPIRIVA（登録商標）HandiHaler（登録商標）として市販されている。
【０００４】
臭化チオトロピウムの調製、並びに、アセトン及びメタノールの混合物からの結晶化については、米国特許第５，６１０，１６３号に開示されている。
【０００５】
ＦＤＡの“Summary Basis of Approval”（NDA 21-395）には、下記スキームに示すように、臭化チオトロピウムを非酵素的に加水分解することにより、Ｎ−メチルスコピン及び２，２−ジチエニルグリコール酸が生成することが報告されている。
【化２】
2008530251.tif 000003
【０００６】
NDA 21-395の初期のケミカルレヴュー（chemistry review）において、カプセル入りの前記臭化チオトロピウムＡＰＩが、保護用パッケージから取り出されて空気及び湿気に晒されると分解することが報告されている。ある分解物（degradant）は１．０％未満（ＨＰＬＣ）であると報告された。
【０００７】
その結果、市販の臭化チオトロピウムは、耐湿性のホイルブリスターに包装されている。そして、空気中の水分に晒されると分解が生じる場合があるとして、使用の直前にカプセルをパッケージから取り出すよう推奨されている。
【０００８】
あらゆる合成化合物と同様、臭化チオトロピウムには、様々な起源に由来し得る、異物化合物又は不純物が含まれる場合がある。こうした異物化合物又は不純物としては、未反応の出発物質、副反応の生成物を含む反応の副生成物、又は分解生成物が挙げられる。ここで、分解生成物は、保存中におけるＡＰＩの安定性に関係している。臭化チオトロピウム又は任意の原薬（Active Pharmaceutical Ingredient：ＡＰＩ）中の不純物は、望ましくないばかりか、極端な場合には、ＡＰＩ含有剤形による治療を受ける患者にとって有害な場合さえある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本技術分野においては、安定な臭化チオトロピウム、更には、純粋な臭化チオトロピウム溶媒和物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様によれば、本発明は、ＨＰＬＣによる面積純度が９９％以上である、下記式の臭化チオトロピウム溶媒和物
【化３】
2008530251.tif 000004
を提供する。
【００１１】
別の態様によれば、本発明は、下記式の２，２−ジチエニルグリコール酸
【化４】
2008530251.tif 000005
のＨＰＬＣによる面積が約０．１５％未満である、臭化チオトロピウム溶媒和物を提供する。
【００１２】
更に別の態様によれば、本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が９９％以上であるとともに、ＨＰＬＣにより測定される２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．１５％未満である、臭化チオトロピウム溶媒和物を提供する。
【００１３】
一の態様によれば、本発明は、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を提供する。
【００１４】
別の態様によれば、本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が９９％以上であるとともに、ＨＰＬＣにより測定される２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．１５％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を提供する。
【００１５】
更に別の態様によれば、本発明は、臭化チオトロピウム溶媒和物の純度、及び、臭化チオトロピウム中の２，２−ジチエニルグリコール酸の量を決定するためのＨＰＬＣ法を提供する。本方法は、
（ａ）臭化チオトロピウムサンプルを、水中にアセトニトリル：酢酸を約０．１％：９９．９％の比で含む混合液と合わせ、溶液を得る工程、
（ｂ）前記溶液を２５０×４．６ｍｍ×０．５μｍのCPS Hypersil（又は類似）カラムに注入する工程、
（ｃ）過塩素酸：水を７：３の比率で含む混合物（これを溶離剤Ａと呼ぶ）と、アセトニトリル（これを溶離剤Ｂと呼ぶ）とを溶離剤として用いて、前記サンプルを前記カラムから、約３．６３分において溶出させる工程、並びに、
（ｄ）関連するサンプル中の２，２−ジチエニルグリコール酸含量をＵＶ検出器で測定する工程を含んでなる。
【００１６】
一の態様によれば、本発明は、ＨＰＬＣによる面積純度が９９％以上であるとともに、ＨＰＬＣにより測定される２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．１５％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を調製する方法であって、有機酸を含んでなる溶媒系から臭化チオトロピウムを結晶化させる工程を含んでなるとともに、前記溶媒系に対する臭化チオトロピウムの比率が、それぞれ約５に対して約１以上である方法を提供する。本発明の一部として利用することが可能な有機酸としては、これらに限られるものではないが、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、及び酒石酸が挙げられる。好ましい実施形態によれば、有機酸は酢酸である。
【００１７】
別の態様によれば、本発明は、ＨＰＬＣによる面積純度が９９％以上であるとともに、ＨＰＬＣにより測定される２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．０５％未満である、有機酸を含んでなる溶媒系から臭化チオトロピウムを結晶化させる工程を含んでなるとともに、前記溶媒系に対する臭化チオトロピウムの比率が、それぞれ約１０に対して約１以上である方法を提供する。本発明の一部として利用することが可能な有機酸としては、これらに限られるものではないが、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、及び酒石酸が挙げられる。好ましい実施形態によれば、有機酸は酢酸である。
【００１８】
更に別の態様によれば、本発明は、ＨＰＬＣによる面積純度が９９％以上であるとともに、ＨＰＬＣにより測定される２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．０２％未満である、有機酸を含んでなる溶媒系から臭化チオトロピウムを結晶化させる工程を含んでなるとともに、前記溶媒系に対する臭化チオトロピウムの比率が、それぞれ約２０に対して約１以上である方法を提供する。本発明の一部として利用することが可能な有機酸としては、これらに限られるものではないが、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、及び酒石酸が挙げられる。好ましい実施形態によれば、有機酸は酢酸である。
【００１９】
一態様によれば、本発明は、ＨＰＬＣによる面積純度が９９％以上であるとともに、ＨＰＬＣにより測定される２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．０１％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を調製する方法であって、有機酸を含んでなる溶媒系から臭化チオトロピウムを結晶化させる工程を含んでなるとともに、前記溶媒系に対する臭化チオトロピウムの比率が、それぞれ約３０に対して約１以上である方法を提供する。本発明の一部として利用することが可能な有機酸としては、これらに限られるものではないが、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、及び酒石酸が挙げられる。好ましい実施形態によれば、有機酸は酢酸である。
【００２０】
別の態様によれば、本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が９９％以上であるとともに、ＨＰＬＣにより測定される２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．１５％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２１】
更に別の態様によれば、本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が９９％以上であるとともに、ＨＰＬＣにより測定される２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．１５％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含んでなる医薬組成物を調製する方法を提供する。
【００２２】
一の態様によれば、本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積が９９％以上の純度を有するとともに、ＨＰＬＣにより測定される２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．１５％未満である、本発明の安定な臭化チオトロピウム溶媒和物の、医薬組成物の製造における使用を提供する。
【００２３】
更に別の態様によれば、本発明は、ＨＰＬＣによる２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．１５％未満である臭化チオトロピウムを調製する方法であって、
（ａ）１又は２以上の臭化チオトロピウムバッチの１又は２以上のサンプルを得る工程、
（ｂ）工程（ａ）のサンプル各々の２，２−ジチエニルグリコール酸の濃度を測定する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で実施された測定に基づいて、ＨＰＬＣによる面積濃度が約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含んでなる前記臭化チオトロピウムバッチを選択する工程、並びに、
（ｄ）工程（ｃ）で選択されたバッチを使用して、ＨＰＬＣによる面積濃度が約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含んでなる当該任意の臭化チオトロピウムを調製する工程を含んでなる方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
一水和臭化チオトロピウムを含有するSpiriva（登録商標）カプセルの分析によれば、臭化チオトロピウム一水和物中におけるジチエニルグリコール酸の濃度が、ＨＰＬＣによる面積で０．７％を超えることが示されており、これが臭化チオトロピウム分解の加水分解説を裏付けている。これに対して、本発明は、実質的に純粋な臭化チオトロピウム溶媒和物を、首尾よく提供するものである。また、本発明は、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物、即ち、保存時に加水分解する傾向がより低い臭化チオトロピウム溶媒和物を提供する。一般的なＩＣＨガイドラインによれば、ヒトの治療用の製剤において許容し得る純度は、通常はＨＰＬＣによる面積で９９．０％超であり、好ましくはＨＰＬＣにより測定される面積で９９．５５％超である。ここで、個々の不純物の含有量は、ＨＰＬＣにより測定される面積で約０．１５％未満であることが好ましい。従って、貯蔵寿命の延長が工業生産及び患者の安全性の面で有利であることを考慮すると、このような純粋な臭化チオトロピウム溶媒和物であって、保存時に加水分解する傾向がより低いものを提供することが好ましい。
【００２５】
本発明は、ＨＰＬＣによる面積純度が９９％以上である、下記式の臭化チオトロピウム溶媒和物
【化５】
2008530251.tif 000006
を提供する。好ましくは、上記臭化チオトロピウムのＨＰＬＣにより測定される面積純度が、約９９％から約１００％までの範囲であり、より好ましくは、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が、約９９．５％から約１００％までの範囲であり、最も好ましくは、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が、約９９．７％から約１００％までの範囲である。当業者であれば理解するように、溶媒和物が含有する溶媒分子の数は任意である。
【００２６】
通常、本明細書で使用される「溶媒和物」という語は、水以外の溶媒を１％超の濃度で含有する物質を指す。臭化チオトロピウムの溶媒和物形態は、アルコラート及び酢酸溶媒和物からなる群より選択されることが好ましい。前記アルコラートは、Ｃ1-8アルコラートであることが好ましく、Ｃ1-6アルコラートであることが好ましく、Ｃ1-5アルコラートであることがより一層好ましく、Ｃ1-4アルコラートであることが最も好ましい。前記Ｃ1-4アルコラートは、メタノラート、エタノラート、イソプロパノラート、ｎ−プロパノラート及びｎ−ブタノラートからなる群より選択されることが好ましい。最も好ましくは、前記Ｃ1-4アルコラートはメタノラート、エタノラート又はｎ−プロパノラートである。
【００２７】
また、本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積が約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する臭化チオトロピウム溶媒和物を提供する。当該臭化チオトロピウムは、ＨＰＬＣによる面積で約０．１５％から、ＨＰＬＣ法の検出限界までの２，２−ジチエニルグリコール酸を有することが好ましい。
【００２８】
「検出限界」又は「ＨＰＬＣ法の検出限界」という語は、臭化チオトロピウムの純度の決定、そして特に、任意の臭化チオトロピウムサンプル中における２，２−ジチエニルグリコール酸量の決定に用いられる、任意のＨＰＬＣ法を指す。前記検出限界は、本発明で用いられるＨＰＬＣ法、又は他の任意の同等法の検出限界であることが好ましい。
【００２９】
臭化チオトロピウム溶媒和物は、ＨＰＬＣにより測定される面積が約０．０５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有することが好ましく、更には、当該臭化チオトロピウムが、ＨＰＬＣによる面積で約０．０５％から、ＨＰＬＣ法の検出限界までの２，２−ジチエニルグリコール酸を有することがより好ましい。
【００３０】
臭化チオトロピウム溶媒和物は、ＨＰＬＣにより測定される面積が約０．０２％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有することが好ましく、更には、当該臭化チオトロピウムが、ＨＰＬＣによる面積で約０．０２％から、ＨＰＬＣ法の検出限界までの２，２−ジチエニルグリコール酸を有することがより好ましい。
【００３１】
臭化チオトロピウム溶媒和物は、ＨＰＬＣにより測定される面積が約０．０１％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有することが好ましく、更には、当該臭化チオトロピウムが、ＨＰＬＣによる面積で約０．０１％から、ＨＰＬＣ法の検出限界までの２，２−ジチエニルグリコール酸を有することがより好ましい。
【００３２】
更に、本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が９９％以上であるとともに、ＨＰＬＣにより測定される面積が約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、臭化チオトロピウム溶媒和物を提供する。
【００３３】
また、本発明は、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を提供する。本明細書において、臭化チオトロピウムに関して使用される「安定な」という語は、特定の相対湿度及び温度に特定の期間維持した場合に、特定の不純物の濃度が特定の限界よりも上昇しない臭化チオトロピウムを意味する。より具体的には、「安定な」という語は、約４℃から約３０℃までの範囲の温度に２月以上維持した場合に、下記に示す２，２−ジチエニルグリコール酸の濃度が、ＨＰＬＣにより測定される面積において、臭化チオトロピウムの総量の０．１５％を超えて上昇しない臭化チオトロピウムを意味する。
【化６】
2008530251.tif 000007
【００３４】
本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が９９％以上であり、ＨＰＬＣにより測定される面積が約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を提供する。
【００３５】
臭化チオトロピウムの安定性及び純度を試験したところ、臭化チオトロピウム一水和物を４℃を超える温度で保存すると、２，２−ジチエニルグリコール酸の含量が上昇することを示すデータが得られた。しかしながら、ヘミエタノラート等の臭化チオトロピウム溶媒和物を４℃を超える温度で保存すると、２月を超えてから初めて２，２−ジチエニルグリコール酸の存在が検出され、しかもその濃度は、一水和物生成物について検出された濃度よりも遥かに低いものであった。
【００３６】
臭化チオトロピウムの純度、並びに臭化チオトロピウム中の２，２−ジチエニルグリコール酸の量は、
（ａ）臭化チオトロピウムサンプルを、水中にアセトニトリル：酢酸を約０．１％：９９．９％の比で含む混合液と合わせ、溶液を得る工程、
（ｂ）前記溶液を２５０×４．６ｍｍ×０．５μｍのCPS Hypersil（又は類似）カラムに注入する工程、
（ｃ）過塩素酸：水を７：３の比率で含む混合物（これを溶離剤Ａと呼ぶ）と、アセトニトリル（これを溶離剤Ｂと呼ぶ）とを溶離剤として用いて、前記サンプルを前記カラムから、約３．６３分において溶出させる工程、並びに、
（ｄ）関連するサンプル中の２，２−ジチエニルグリコール酸含量をＵＶ検出器で測定する工程を含んでなるＨＰＬＣ法で決定することができる。
【００３７】
使用される溶離剤は、溶離剤Ａ及び溶離剤Ｂの混合物であって、これらの比率が経時変化するもの、即ち勾配溶離剤であってもよい。０分の時点で、前記溶離剤は７０％の溶離剤Ａと、３００％の溶離剤Ｂとを含有する。２３分の時点で、前記溶離剤は５５％の溶離剤Ａと、４５％の溶離剤Ｂとを含有する。３０分の時点で、前記溶離剤は５０％の溶離剤Ａと、５０％の溶離剤Ｂとを含有する。３５分の時点で、前記溶離剤は５０％の溶離剤Ａと、５０％の溶離剤Ｂとを含有する。４０分の時点で、前記溶離剤は３５％の溶離剤Ａと、６５％の溶離剤Ｂとを含有し、そして４１分の時点で、前記溶離剤は７０％の溶離剤Ａと、３０％の溶離剤Ｂとを含有する。
【００３８】
２，２−ジチエニルグリコール酸含量は２４０ｎｍの波長で測定することが好ましい。
【００３９】
このような純粋且つ安定な臭化チオトロピウム溶媒和物は、臭化チオトロピウムを適切な溶媒系から結晶化させる工程を含んでなる方法により、調製することができる。ここで、前記溶媒系は酢酸を含んでなる。
【００４０】
ＨＰＬＣによる面積純度が９９％以上であるとともに、ＨＰＬＣにより測定される２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．１５％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を調製する方法は、有機酸を含んでなる溶媒系から臭化チオトロピウムを結晶化させる工程を含んでなるとともに、前記溶媒系に対する臭化チオトロピウムの比率がそれぞれ、約５に対して約１以上である。
【００４１】
ＨＰＬＣによる面積純度が９９％以上であるとともに、ＨＰＬＣにより測定される２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．０５％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を調製する方法は、有機酸を含んでなる溶媒系から臭化チオトロピウムを結晶化させる工程を含んでなるとともに、前記溶媒系に対する臭化チオトロピウムの比率がそれぞれ、約１０に対して約１以上である。本発明の一部として利用することが可能な有機酸としては、これらに限られるものではないが、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、及び酒石酸が挙げられる。好ましい実施形態によれば、有機酸は酢酸である。
【００４２】
ＨＰＬＣによる面積純度が９９％以上であるとともに、ＨＰＬＣにより測定される２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．０２％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を調製する方法は、有機酸を含んでなる溶媒系から臭化チオトロピウムを結晶化させる工程を含んでなるとともに、前記溶媒系に対する臭化チオトロピウムの比率がそれぞれ、約２０に対して約１以上である。本発明の一部として利用することが可能な有機酸としては、これらに限られるものではないが、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、及び酒石酸が挙げられる。好ましい実施形態によれば、有機酸は酢酸である。
【００４３】
ＨＰＬＣによる面積純度が９９％以上であるとともに、ＨＰＬＣにより測定される２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．０１％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物を調製する方法は、有機酸を含んでなる溶媒系から臭化チオトロピウムを結晶化させる工程を含んでなるとともに、前記溶媒系に対する臭化チオトロピウムの比率がそれぞれ、約３０に対して約１以上である。本発明の一部として利用することが可能な有機酸としては、これらに限られるものではないが、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、及び酒石酸が挙げられる。好ましい実施形態によれば、有機酸は酢酸である。
【００４４】
前記結晶化方法は、有機酸を含んでなる溶媒系に臭化チオトロピウムを含む溶液を提供する工程と、冷却して懸濁液を得る工程とを含んでなることが好ましい。有機酸は酢酸であることが好ましい。
【００４５】
更に別の実施形態によれば、本発明は、ＨＰＬＣによる２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．１５％未満である臭化チオトロピウムを調製する方法であって、
（ａ）１又は２以上の臭化チオトロピウムバッチの１又は２以上のサンプルを得る工程、
（ｂ）工程（ａ）のサンプル各々の２，２−ジチエニルグリコール酸の濃度を測定する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で実施された測定に基づいて、ＨＰＬＣによる面積が約０．１５％未満の濃度の２，２−ジチエニルグリコール酸を含んでなる前記臭化チオトロピウムバッチを選択する工程、並びに、
（ｄ）工程（ｃ）で選択されたバッチを使用して、ＨＰＬＣによる面積が約０．１５％未満の濃度の２，２−ジチエニルグリコール酸を含んでなる当該任意の臭化チオトロピウムを調製する工程を含んでなる方法を包含する。
【００４６】
通常、工程（ａ）の臭化チオトロピウムは、十分に低い濃度の２，２−ジチエニルグリコール酸を含んでなる。特に、工程（ａ）の臭化チオトロピウムは、ＨＰＬＣによる面積が約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含んでなることが好ましい。
【００４７】
工程（ａ）の式IIの臭化チオトロピウムのサンプルが、工程（ｂ）における測定の結果、ＨＰＬＣによる面積で約０．１５％超の２，２−ジチエニルグリコール酸を含んでいる場合には、工程（ｃ）の実施に先立ち、前記サンプルを精製してもよい。
【００４８】
通常、精製後の臭化チオトロピウムは、精製前に存在した濃度よりも低い濃度の２，２−ジチエニルグリコール酸を含んでなる。工程（ａ）に得られる臭化チオトロピウムサンプルは、ＨＰＬＣによる面積で約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含んでなることが好ましい。
【００４９】
別途詳述しない限り、上記方法の工程（ｄ）の臭化チオトロピウムの形態は任意である。その例としては、臭化チオトロピウムの各種結晶形や非晶形が挙げられる。
【００５０】
前記結晶化法の出発物質として使用される臭化チオトロピウムは、例えば、２００６年８月３日に米国特許商標局に出願された同時係属出願第６０／８３５，２０１号（発明の名称“PROCESS FOR THE PREPARATION OF TIOTROPIUM BROMIDE”）に開示の方法に従い、２００６年７月１０日に米国特許商標局に出願された同時係属出願第６０／８３０，２３１号（発明の名称“PROCESS FOR THE PREPARATION OF TIOTROPIUM BROMIDE”）に開示の方法に従い、或いは当業者に公知のほかの任意の方法により、調製することができる。
【００５１】
同時係属出願第６０／８３０，２３１号及び第６０／８３５，２０１号に開示された方法は、式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコラート、無機塩基、極性有機溶媒、及び式II−ｓのスコピン塩
【化７】
2008530251.tif 000008
を、約０．５％から約４０％の塩を含有するように組み合わせ、加熱し、回収し、有機溶媒を加えることを開示している。
【００５２】
この方法は下記スキームに従い実施することができる。
【化８】
2008530251.tif 000009
【００５３】
式Ｉのグリコラートは、下記式の２−ブロモ−チオフェン
【化９】
2008530251.tif 000010
と、Ｍｇと、エーテル系溶媒とを合わせた後、下記式のシュウ酸ジメチル
【化１０】
2008530251.tif 000011
を加え、クエンチすることにより、調製することができる。
【００５４】
２−ブロモチオフェン、Ｍｇ、及びエーテル系溶媒を合わせることにより、グリニャール試薬が得られる。これは例えば、Nyberg, K. Acta Chemica Scandinavica, 24, 1970, 1590-1596に開示の方法に従って調製することができる。
【００５５】
式Ｉのメチルジ−（２−チエニル）グリコラートを、エタノール及びヘプタン、無水エタノール及びヘプタン、イソプロパノール及びヘプタン、或いはトルエン及びヘプタンの混合物から結晶化してもよい。
【００５６】
式II−ｓのスコピン塩は、極性有機溶媒に懸濁されることが好ましい。この極性有機溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、スルホラン、及びこれらの混合物からなる群より選択されることが好ましい。極性有機溶媒はジメチルホルムアミドであることがより好ましい。前記塩は、ＨＢｒ塩であることが好ましい。
【００５７】
前記無機塩基と、式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコラートとを、前記懸濁液に加えることが好ましい。中でも、この無機塩基が無水であることがより好ましい。この無機塩基のｐＫａは、約６から約１２、より好ましくは約９から約１０であることが更に好ましい。更に一層好ましくは、この無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ、及びＬｉＯtＢｕからなる群より選択される。無機塩基がＫ2ＣＯ3であることが最も好ましい。無機塩基は、スコピン塩１モル当量当たり、０．４５から２．５モル当量、より好ましくは２から２．５モル当量の量となるように加えられる。
【００５８】
式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコラートは、極性有機溶媒中の溶液の形態で加えることが好ましい。前記無機塩基と式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコラートとは、約２５℃から約６５℃、より好ましくは約６０℃から約６５℃の温度で加えることが好ましい。
【００５９】
上記物質を全て含有する前記懸濁液を、７０℃未満の温度、より好ましくは約２５℃から約６５℃までの範囲の温度、より一層好ましくは約６０℃から約６５℃までの範囲の温度、最も好ましくは約６３℃から約６５℃までの範囲の温度に加熱することが好ましい。加熱は減圧下で行なうことが好ましい。その圧力は、約７０から約１００ミリバールとすることが好ましい。反応の間は、第２のインレットを通じて、窒素でバブリングを行なうことが好ましい。窒素のバブリングは、約１．８から約２．６Ｌ／ｍｉｎ、より一層好ましくは約２．０から約２．４Ｌ／ｍｉｎ、更に一層好ましくは約２．２から約２．４Ｌ／ｍｉｎの速度で行なうことがより好ましい。圧下の加熱と、第２のインレットからの窒素バブリングとが、反応の間に形成されるメタノールの蒸発濃縮を促進する。そのままでも、反応は生成物を形成する方向に進行する。加熱は、約１７から約２４時間、より好ましくは約１８から約２０時間の期間に亘って実施することが好ましい。
【００６０】
式IIIのＮ−デメチルチオトロピウムは、ａ）懸濁液を冷却し、ｂ）酸を加え、ｃ）水相を抽出し、ｄ）この水相に塩基を加え、ｅ）濾過し、更にｆ）洗浄及び乾燥することにより、回収することができる。この酸はＨＢｒであることが好ましい。懸濁液を約１０℃から約−１０℃、より好ましくは約５℃から約０℃の温度に冷却することが好ましい。酸の添加によりｐＨを約３とすることが好ましい。水相はトルエンで抽出することが好ましい。塩基は約０℃から約５℃の温度で加えることが好ましい。塩基はＫ2ＣＯ3であることがより好ましい。塩基の添加により、式IIIのＮ−デメチル−チオトロピウムの沈殿が生じることが好ましい。この沈殿を水で洗浄し、ｐＨを約７とすることが好ましい。
【００６１】
任意でスコピン塩基を使用してもよい。スコピン塩基を使用する場合は、それよりも少ない量の無機塩基を使用することが好ましい。スコピン塩基１モル当量当たり、約1から1.5モル当量の無機塩基を使用することが好ましい。
【００６２】
式IIIのＮ−デメチル−チオトロピウムを得た後、これを有機溶媒中でメチルブロミドと反応させることにより、臭化チオトロピウムに変換する。この有機溶媒は、Ｃ2-4ニトリル、Ｃ4-8鎖状又は環状エーテル、Ｃ2-4ニトリルとＣ4-8鎖状又は環状エーテルとの混合物、Ｃ7-8芳香族炭化水素とＣ2-4ニトリルとの混合物、及びＣ2-4ニトリルとＣ3-10ケトンとの混合物からなる群より選択することが好ましい。前記Ｃ2-4ニトリルはアセトニトリルであることが好ましい。好ましいＣ4-8鎖状又は環状エーテルは、テトラヒドロフランである。Ｃ2-4ニトリルとＣ4-8鎖状又は環状エーテルとの混合物は、アセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物であることが好ましい。Ｃ7-8芳香族炭化水素とＣ2-4ニトリルとの好ましい混合物は、トルエンとアセトニトリルとの混合物である。Ｃ2-4ニトリルとＣ3-10ケトンとの混合物は、アセトンとアセトニトリルとの混合物であることが好ましく、加熱は約２０℃から約４０℃の温度で行なうことが好ましい。溶媒はアセトニトリルであることが好ましい。加熱は約２０℃から約２５℃の温度にすることが好ましい。加熱は約１２から約６４時間、更に好ましくは約１８から約２２時間に亘って行なうことが好ましい。
【００６３】
初めに、粗製臭化チオトロピウムを、有機酸を含んでなる溶媒系に溶解させる。こうした有機酸の例としては、これらに制限されるわけではないが、トリフルオロ酢酸、酒石酸、マレイン酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、及び酢酸が挙げられる。有機酸としては酢酸が好ましい。
【００６４】
溶媒系は、酢酸、Ｃ1-8アルコール及び酢酸、Ｃ1-8アルコール、酢酸及びアセトン又はＣ1-8アルコール、酢酸及び水を含んでなることが好ましい。アルコラートは、好ましくはＣ1-8アルコール、より好ましくはＣ1-6アルコール、より一層好ましくはＣ1-5アルコール、そして最も好ましくはＣ1-4アルコールである。Ｃ1-4アルコールは、メタノラート、エタノラート、イソプロパノラート、ｎ−プロパノラート、及びｎ−ブタノラートからなる群より選択されることが好ましい。Ｃ1-4アルコラートは、メタノラート、エタノラート、又はｎ−プロパノラートであることが最も好ましい。
【００６５】
溶解は通常、臭化チオトロピウムと溶媒系との組み合わせを加熱することにより行なう。加熱は、約６０℃から約７８℃まで、より好ましくは約６５℃から約７８℃まで、最も好ましくは約６５℃から約７５℃までの範囲の温度とすることが好ましい。
【００６６】
続いて、この溶液を約２５℃から約０℃まで、より好ましくは約２５℃から約５℃まで、最も好ましくは約５℃から約０℃までの範囲の温度に冷却し、結晶化産物の沈殿を誘発することが好ましい。冷却は、約４時間から約１０時間、より好ましくは約６から約９時間、最も好ましくは約８から約９時間に亘って行なうことが好ましい。
【００６７】
通常、懸濁状態を維持することにより、沈殿する結晶化産物の収量を増大させることができる。懸濁状態は、約３時間以上から約２１時間、より好ましくは約６時間から約１２時間、そして最も好ましくは約１３時間から約１８時間の期間に亘って維持することが好ましい。
【００６８】
本結晶化法は、更に回収工程を含んでいてもよい。沈殿の回収は、当業者に知られている任意の手法を用いて行なうことができる。この回収は、懸濁液の濾過と、濾過生成物の洗浄と、乾燥とを含んでなることが好ましい。
【００６９】
また、本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が９９％以上であり、ＨＰＬＣによる２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．１５％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。また、本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が９９．３％以上であり、ＨＰＬＣによる２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．１５％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。また、本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が９９．５％以上であり、ＨＰＬＣによる２，２−ジチエニルグリコール酸の面積が約０．１５％未満である、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００７０】
更に、本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が９９％以上であり、ＨＰＬＣによる面積が約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含んでなる医薬組成物を調製する方法を提供する。純粋且つ安定な臭化チオトロピウムを微粉化することにより、剤形に適した材料を調製してもよい。通常、「剤形に適した」という語は、微粉化臭化チオトロピウムに関して言う場合、９０％以上の粒子が２０ミクロン未満である臭化チオトロピウムに相当する。この微粉化法に続いて任意に、この微粉化形を適切な溶媒に暴露する工程を含んでなる方法を実施することにより、溶媒和物中の溶媒を当初の含量まで回復させてもよい。通常「適切な溶媒」という語は、元の溶媒和形に含まれる溶媒の種類に相当する。
【００７１】
更に、本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が９９％以上であり、ＨＰＬＣにより測定される面積が約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、安定な臭化チオトロピウム溶媒和物と、医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物の有効量の投与により、喘息又は慢性肺疾患を治療する方法を提供する。
【００７２】
本発明は、ＨＰＬＣにより測定される面積純度が９９％以上であり、ＨＰＬＣにより測定される面積が約０．１５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、本発明の安定な臭化チオトロピウム溶媒和物の、医薬組成物の製造における使用を提供する。
【００７３】
本発明の医薬組成物の投与法としては、患者の年齢、性別、及び症状に応じて、様々な製剤で投与することが可能である。本医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、粉末、液体、懸濁液、乳濁液、顆粒、カプセル、座薬、注射用製剤（溶液及び懸濁液）等として投与することが可能である。
【００７４】
本発明の医薬組成物は任意に、他の形態の臭化チオトロピウム溶媒和物、及び／又は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤等の他の活性成分と混合してもよい。更に、本発明の医薬組成物は、希釈剤、担体、充填剤、嵩剤、結着剤、崩壊剤、崩壊阻害剤、吸収促進剤、湿潤剤、潤滑剤、流動剤、界面活性剤、香味剤等の非活性成分を含有していてもよい。
【００７５】
希釈剤は、固形医薬組成物の容積を増加させるもので、これにより、本組成物を含有する医薬剤形を、患者や介護者による取り扱いが容易なものとすることができる。固形組成物用の希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース（例えばAvicel（登録商標））、超微粒セルロース、ラクトース、澱粉、アルファ化澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリル酸（例えばEudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、タルク等が挙げられる。
【００７６】
本医薬組成物用の担体としては、これらに制限されるものではないが、ラクトース、白砂糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等が挙げられる。
【００７７】
結着剤は、圧縮により活性成分と他の賦形剤とを互いに結着するのを補助するものである。固形医薬組成物用の結着剤としては、例えば、アカシア、アルギニン酸、カルボマー（例えばcarbopol）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、ポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、アルファ化澱粉、アルギン酸ナトリウム、澱粉等が挙げられる。
【００７８】
崩壊剤により、溶解性を高めることができる。崩壊剤としては、例えば、アルギニン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばAc-Di−Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化澱粉、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム（例えばExplotab（登録商標））、澱粉等が挙げられる。
【００７９】
崩壊阻害剤としては、これらに制限されるものではないが、白砂糖、ステアリン、ココナッツバター、硬化油等が挙げられる。吸収促進剤としては、これらに制限されるものではないが、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００８０】
湿潤剤としては、これらに制限されるものではないが、グリセリン、澱粉等が挙げられる。使用される吸着剤としては、これらに制限されるものではないが、澱粉、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等が挙げられる。
【００８１】
錠剤化時の打ち抜き又は染色による生成物の粘着を低減し、放出を容易にするために、本組成物に潤滑剤を加えてもよい。潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００８２】
流動剤を加えることにより、非圧縮固形組成物の流動性を向上させ、投薬の精度を向上させることができる。流動剤として機能し得る賦形剤としては、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、澱粉、タルク及び三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
【００８３】
香味剤及び調味料は、剤形が患者に与える味覚を改善するものである。本発明の組成物が含んでいてもよい、医薬製品用の一般的な香味剤及び調味料としては、例えば、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、酒石酸等が挙げられる。
【００８４】
錠剤は、一般に知られている被覆材料によって、更に被覆されていてもよい。例として、糖被覆錠剤、ゼラチンフィルム被覆錠剤、腸溶コーティングにより被覆された錠剤、フィルムにより被覆された錠剤、二層錠剤、及び多層錠剤が挙げられる。カプセルは、殻で被覆されていてもよい。殻の材料としては、例えばゼラチンが挙げられ、任意で可塑剤、例えばグリセリンやソルビトール、及び不透明化剤又は着色剤を含有していてもよい。
【００８５】
固体及び液体組成物は、その外観を向上させるため、及び／又は、製品及び単位投薬量の患者による識別を容易にするために、医薬的に許容し得る任意の着色剤を用いて染色してもよい。
【００８６】
本発明の液体医薬組成物中において、本明細書に記載の前記臭化チオトロピウム溶媒和物形態、及び他の任意の固体成分は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の液体担体中に溶解又は懸濁される。
【００８７】
液体医薬組成物は、液体担体に溶解しない活性成分や他の賦形剤を、組成物全体に均一に分散させるために、乳化剤を含有していてもよい。本発明の液体組成物に有用な乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドリュール、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、ケトステアリルアルコール、セチルアルコール等が挙げられる。
【００８８】
また、本発明の液体医薬組成物は、製品の口当たりを良くするため、及び／又は、消化管の内面を被覆するために、増粘剤を含有していてもよい。こうした増粘剤としては、例えば、アカシア、アルギニン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、ケトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、澱粉トラガカント、キサンタンゴム等が挙げられる。
【００８９】
風味を良くするために、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ショ糖、アスパルテーム、果糖、マンニトール、転化糖等の甘味剤を加えてもよい。
【００９０】
保存安定性を向上させるために、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸等の保存料及びキレート化剤を、安全量加えてもよい。
【００９１】
また、本発明に係る液体組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウム等の緩衝剤を含有していてもよい。
【００９２】
賦形剤の種類や使用量は、経験を積んだ製剤科学者であれば、本技術分野で知られている標準的な手法及び参考資料を考慮して、容易に決定することが可能であろう。
【００９３】
錠剤用又はカプセル充填用の組成物は、湿式造粒法により調製することができる。湿式造粒法によれば、粉末状の活性成分及び賦形剤の一部又は全部を混ぜ合わせ、続いて、液体（通常は水）の存在下で更に混合することにより、粉末を凝集させて顆粒を形成させる。この顆粒を選別及び／又は粉砕し、乾燥した後、所望の粒子サイズとなるよう選別及び／又は粉砕する。その後、この顆粒を錠剤化したり、錠剤化に先立って他の賦形剤、例えば流動剤及び／又は潤滑剤を加えたりすることもできる。
【００９４】
錠剤化組成物は従来通り乾式混合で調製することもできる。例えば、活性剤及び賦形剤の混合組成物をスラッグ又はシート状に圧密した後、粉砕して圧密顆粒とすればよい。続いてこの圧密顆粒を圧縮して錠剤とすることができる。
【００９５】
乾式造粒法の代わりに、直接圧縮法を用いて混合組成物を直接、圧密剤形に成形することもできる。直接圧縮によれば、顆粒を有さないより均一な錠剤が得られる。直接圧縮錠剤化に特に適した賦形剤としては、微結晶セルロース、噴霧乾燥ラクトース、二リン酸カルシウム二水和物、及びコロイド状シリカが挙げられる。これらの賦形剤や他の賦形剤の直接圧縮錠剤化における適切な使用法は、直接圧縮錠剤化による特定剤形の開発に経験及び能力を有する当業者には知られている。
【００９６】
本発明のカプセル充填物は、錠剤化に関連して説明した上述の混合物及び顆粒の何れかを含んでなる。但し、これらは最終的な錠剤化工程に供することなく用いる。
【００９７】
本医薬組成物を丸剤状に成形する場合、本技術分野での使用が一般に知られている賦形剤を任意に用いることができる。例えば担体としては、これらに制限されるものではないが、ラクトース、澱粉、ココナッツバター、硬化植物油、カオリン、タルク等が挙げられる。使用される結着剤としては、これらに制限されるものではないが、アラビアゴム粉末、トラガカントゴム粉末、ゼラチン、エタノール等が挙げられる。使用される崩壊剤としては、これらに制限されるものではないが、寒天、昆布（Laminalia）等が挙げられる。
【００９８】
医薬組成物を座薬の形態に成形する目的で、本技術分野での使用が一般に知られている賦形剤を使用することができる。例えば、賦形剤としては、これらに制限されるものではないが、ポリエチレングリコール、ココナッツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセリド等が挙げられる。
【００９９】
注射用医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁液を滅菌し、好ましくは血液と等張とする。注射用製剤には、本技術分野で一般に知られている担体を使用してもよい。例えば、注射用調製剤用の担体としては、これらに制限されるものではないが、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、及びポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルが挙げられる。当業者であれば容易に、実験を殆ど又は全く行なうことなく、注射用調製剤を等張にするために必要な塩化ナトリウム、グルコース、又はグリセリンの量を決定することが可能であろう。追加の成分として、溶解剤、緩衝剤、鎮痛剤等を加えてもよい。必要であれば、着色料、保存料、香料、調味料、甘味剤、及び他の薬剤等を加えて、統合失調症の治療に望ましい製剤としてもよい。
【０１００】
本発明に係るコレステロール低減用の医薬組成物が含有する、チオトロピウムブロミド溶媒和物又は医薬的に許容し得るその塩の量は、特に制限されるものではない。しかしながら、その用量は、症状を治療、改善、又は低減するのに十分な量とするべきである。例えば、臭化チオトロピウム溶媒和物は約１％から約７０％の量で存在していてもよい。
【０１０１】
本発明に係るコレステロール低減用の医薬組成物の投薬量は、使用方法や患者の年齢、性別、体重及び症状等に応じて異なる。通常は、約１ｍｇから２００ｍｇの臭化チオトロピウム溶媒和物が、投与単位形態、好ましくは１０ｍｇの錠剤に含まれるようにすればよい。
【０１０２】
特定の好ましい実施形態に言及しながら本発明を説明してきたが、明細書の記載を考慮することにより、他の実施形態についても当業者には明らかになるであろう。本発明を更に定義するべく、以下に掲げる実施例において、本発明の方法及び組成物を詳細に説明する。当業者であれば、本発明の範囲を逸脱することなく、材料及び方法の何れにも種々の変形を加えて実施することが可能であろう。
【実施例】
【０１０３】
カラム：CPS Hypersil、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ
移動相：
溶離剤Ａ：３ｍＬの過塩素酸を１０００ｍＬの水に対して７０％ｗ／ｖで含む液
溶離剤Ｂ：アセトニトリル
【０１０４】
勾配：    時間（分）  移動相Ａ（％）  移動相Ｂ（％）
０        ７０            ３０
２３        ５５            ４５
３０        ５０            ５０
３５        ５０            ５０
４０        ３５            ６５
４１        ７０            ３０
【０１０５】
流速：１．８ｍｌ／ｍｉｎ
動作時間：４０分
カラム温度：２５℃
検出器：２４０ｎｍのＵＶ
注入量：５μｌ
試料調製：臭化チオトロピウム（移動相中１ｍｇ／ｍＬ）
希釈剤：アセトニトリル０．１％Ｖ／Ｖ；酢酸水溶液（５０：５０Ｖ／Ｖ）
後時間：５分
【０１０６】
これらの条件において：
臭化チオトロピウム保持時間：約３．６３分
ジチエニルグリコール酸保持時間：約５．４分
検出限界：０．００５％。
【０１０７】
臭化チオトロピウムの安定性試験
【０１０８】
【表１】
2008530251.tif 000012
【０１０９】
【表２】
2008530251.tif 000013
【０１１０】
【表３】
2008530251.tif 000014
【０１１１】
【表４】
2008530251.tif 000015
【０１１２】
【表５】
2008530251.tif 000016
実施例１： SPIRIVA（登録商標）HandiHaler（登録商標）カプセルの分析
【０１１３】
分析されたカプセルは、ロット番号４０８９６６（有効期限２００５年５月）の一部であった。
【０１１４】
５０ｍｇのサンプルを５０ｍｌの希釈剤に溶解させた。この溶液を、適切な注入装置を備えたクロマトグラフィーシステムに、ブランクとして（希釈剤として）注入した。分析の結果、臭化チオトロピウムのＨＰＬＣによる面積純度は９８．９４％であり、０．７７％のジチエニルグリコール酸を含有していた。
【０１１５】
実施例２：粗製臭化チオトロピウムの調製
０．５２ｇのＮ−デメチルチオトロピウム（１．３９ｍｍｏｌ）を窒素下で、５．２３ｍＬのＣＨ3ＣＮに懸濁させた。
【０１１６】
１．３５ｇのＣＨ3ＢｒのＣＨ3ＣＮ中５０％ｗ／ｗ溶液（０．００７１ｍｏｌ）を加え、この懸濁液を攪拌しながら２２℃で１２時間放置した。生成物を濾過し、１ｍｌのＣＨ3ＣＮで洗浄した。
【０１１７】
５７２ｍｇの湿潤臭化チオトロピウムが得られた（ＨＰＬＣ純度９９．８９％、ジチエニルグリコール酸未検出）。
【０１１８】
実施例３：臭化チオトロピウムの調製
４．９６ｇのＮ−デメチルチオトロピウム（１３．２ｍｍｏｌ）を窒素下、４９．６ｍＬのＣＨ3−ＣＮを入れたフラスコに加えた。懸濁液が得られた。ＣＨ3Ｂｒ１２．６１ｇのＣＨ3ＣＮ中５０％ｗ／ｗ溶液（０．０６６ｍｏｌ）を加えた。
【０１１９】
この懸濁液を攪拌下、２２℃で６４時間放置した。生成物を濾過し、２ｍＬのＣＨ3ＣＮで洗浄した。
【０１２０】
６．９３ｇの湿潤チオトロピウムが得られた。これを真空下（残圧４ｍｂａｒ）、４５℃で２２ｈ乾燥した。５．９ｇの乾燥生成物（純度９９．８％、ジチエニルグリコール酸未検出）が得られた。
【０１２１】
実施例４：無水エタノールからの臭化チオトロピウムの結晶化
臭化チオトロピウム（１．００ｇ）を無水エタノール（６５ｍｌ）に７８℃で溶解させた。この溶液を７８℃に約３０分間加熱した後、２２℃に６時間以上冷却した。得られた懸濁液を２２℃で３時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体を無水エタノールで２度洗浄した（２×１．０ｍｌ）。固体をＮ2流通下、２２℃で３０分間乾燥した後、減圧下（１７ｍｂａｒ）、６０℃で９時間乾燥した。０．６６ｇの臭化チオトロピウム（純度９９．６８％、ジチエニルグリコール酸０．０１％）が得られた。
【０１２２】
実施例５：エタノール及び酢酸の混合物からの臭化チオトロピウムの結晶化
粗製臭化チオトロピウム（１８．６ｇ）を、エタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２（５５８ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁液を６５／７０℃に加熱して溶液とした後、５５℃に３時間以上冷却し、更に０±５℃に３時間以上冷却した。得られた懸濁液を０±５℃に６時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をエタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２で２度洗浄した（３×１０．０ｍｌ）。固体を減圧下（４ｍｂａｒ）、４５℃で２０分間乾燥した。１６．０４ｇの臭化チオトロピウムが得られた（純度９９．９％、ジチエニルグリコール酸未検出）。
【０１２３】
実施例６：エタノール及び酢酸の混合物からの臭化チオトロピウムの結晶化
粗製臭化チオトロピウム（１０ｇ）をエタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２（５０ｍｌ）中に懸濁する。懸濁液を６５／７０℃に加熱して溶液にした後、５５℃に３時間以上冷却し、更に０±５℃に３時間以上冷却する。得られた懸濁液を０±５℃で６時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をエタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２で２度洗浄する（３×５ｍｌ）。固体を減圧下（４ｍｂａｒ）、４５℃で２０分間乾燥する。８ｇの臭化チオトロピウムが得られる（純度９９．８％、ジチエニルグリコール酸０．１３％）。
【０１２４】
実施例７：エタノール及び酢酸の混合物からの臭化チオトロピウムの結晶化
粗製臭化チオトロピウム（１０ｇ）をエタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２（１００ｍｌ）中に懸濁させる。この懸濁液を６５／７０℃に加熱して溶液にした後、５５℃に３時間以上、次いで０±５℃に３時間以上冷却する。得られた懸濁液を０±５℃で６時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をエタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２で２度洗浄する（３×５ｍｌ）。固体を減圧下（４ｍｂａｒ）、４５℃で２０分間乾燥させる。８．５ｇの臭化チオトロピウムが得られる（純度９９．９％、ジチエニルグリコール酸０．０３％）。
【０１２５】
実施例８：エタノール及び酢酸の混合物からの臭化チオトロピウムの結晶化
粗製臭化チオトロピウム（１０ｇ）をエタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２（２００ｍｌ）に懸濁させる。この懸濁液を６５／７０℃に加熱して溶液にした後、５５℃に３時間以上、次いで０±５℃に３時間以上冷却する。得られた懸濁液を０±５℃で６時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をエタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２で２度洗浄する（３×５ｍｌ）。固体を減圧下（４ｍｂａｒ）、４５℃で２０分間乾燥する。８．２ｇの臭化チオトロピウムが得られる（純度９９．９％、ジチエニルグリコール酸０．０２％）。
【０１２６】
実施例９：メタノール及び酢酸の混合物からの臭化チオトロピウムの結晶化
粗製臭化チオトロピウム（１０ｇ）をメタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２（２００ｍｌ）に懸濁させる。この懸濁液を６０／６５℃に加熱して溶液にした後、４５℃に３時間以上、次いで０±５℃に３時間以上冷却する。得られた懸濁液を０±５℃で６時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をメタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２で２度洗浄する（３×５ｍｌ）。固体を減圧下（４ｍｂａｒ）、４５℃で２０分間乾燥する。８．２ｇの臭化チオトロピウムが得られる（純度９９．９％、ジチエニルグリコール酸０．０２％）。
【０１２７】
実施例１０：メタノール、アセトン及び酢酸の混合物からの臭化チオトロピウムの結晶化
粗製臭化チオトロピウム（１０ｇ）をメタノール／アセトン／ＣＨ3ＣＯＯＨの７３．５／２４．５／２の混合物（５０ｍｌ）に懸濁させる。この懸濁液を６０／６５℃に加熱して溶液にした後、４５℃に３時間以上、次いで０±５℃に３時間以上冷却する。得られた懸濁液を０±５℃で６時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をメタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２で２度洗浄する（３×５ｍｌ）。固体を減圧下（４ｍｂａｒ）、４５℃で２０分間乾燥する。８．２ｇの臭化チオトロピウムが得られる（純度９９．９％、ジチエニルグリコール酸０．０５％）。
【０１２８】
実施例１１：メタノール、アセトン及び酢酸の混合物からの臭化チオトロピウムの結晶化
粗製臭化チオトロピウム（１０ｇ）をメタノール／アセトン／ＣＨ3ＣＯＯＨの２４．５／７３．５／２の混合物に懸濁させる（５０ｍｌ）。この懸濁液を６０／６５℃に加熱して溶液にした後、４５℃に３時間以上、次いで０±５℃に３時間以上冷却する。得られた懸濁液を０±５℃で６時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をメタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２で２度洗浄する（３×５ｍｌ）。固体を減圧下、４５℃で２０分間乾燥する。８．２ｇの臭化チオトロピウムが得られる（純度９９．９％、ジチエニルグリコール酸０．０５％）。
【０１２９】
実施例１２：メタノール、アセトン及び酢酸の混合物からの臭化チオトロピウムの結晶化
粗製臭化チオトロピウム（１０ｇ）を、メタノール／アセトン／ＣＨ3ＣＯＯＨの２４．５／７３．５／２の混合物に懸濁させる（１００ｍｌ）。この懸濁液を６０／６５℃に加熱して溶液にした後、４５℃に３時間以上、次いで０±５℃に３時間以上冷却する。得られた懸濁液を０±５℃で６時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をメタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２で２度洗浄する（３×５ｍｌ）。固体を減圧下、４５℃で２０分間乾燥する。７．７ｇの臭化チオトロピウムが得られる（純度９９．９％、ジチエニルグリコール酸０．０３％）。
【０１３０】
実施例１３：メタノール、アセトン及び酢酸の混合物からの臭化チオトロピウムの結晶化
粗製臭化チオトロピウム（１０ｇ）を、メタノール／アセトン／ＣＨ3ＣＯＯＨの２４．５／７３．５／２の混合物に懸濁させる（３００ｍｌ）。この懸濁液を６０／６５℃に加熱して溶液にした後、４５℃に３時間以上、次いで０±５℃に３時間以上冷却する。得られた懸濁液を０±５℃で６時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をメタノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２で２度洗浄する（３×５ｍｌ）。固体を減圧下、４５℃で２０分間乾燥する。５．１ｇの臭化チオトロピウムが得られる（純度９９．９％、ジチエニルグリコール酸未検出）。
【０１３１】
実施例１４：ｎ−プロパノール、水及び酢酸の混合物からの臭化チオトロピウムの結晶化
粗製臭化チオトロピウム（１０ｇ）をｎ−プロパノール９３／水５／ＣＨ3ＣＯＯＨ２の混合物（２００ｍｌ）に懸濁させる。この懸濁液を６０／６５℃に加熱して溶液にした後、４５℃に３時間以上、次いで０±５℃に３時間以上冷却する。得られた懸濁液を０±５℃で６時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をｎ−プロパノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２で２度洗浄する（３×５ｍｌ）。固体を減圧下、４５℃で２０分間乾燥する。８．２ｇの臭化チオトロピウムが得られる（純度９９．９％、ジチエニルグリコール酸０．０２％）。
【０１３２】
実施例１５：ｎ−プロパノール及び酢酸の混合物からの臭化チオトロピウムの結晶化
湿潤粗製臭化チオトロピウム（１０ｇ）を、ｎ−プロパノール９８／ＣＨ3ＣＯＯＨ２（８５００ｍｌ）に懸濁させる。この懸濁液を６０／６５℃に加熱して溶液にした後、４５℃に３時間以上、次いで０±５℃に３時間以上冷却する。得られた懸濁液を０±５℃で６時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をｎ−プロパノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２で２度洗浄する（３×５ｍｌ）。固体を減圧下、４５℃で２０分間乾燥する。４．２ｇの臭化チオトロピウムが得られる（純度９９．９％、ジチエニルグリコール酸未検出）。
【０１３３】
実施例１６：ｎ−プロパノール及び酢酸の混合物からの臭化チオトロピウムの結晶化
湿潤粗製臭化チオトロピウム（１０ｇ）を、ｎ−プロパノール９８／ＣＨ3ＣＯＯＨ２（５０ｍｌ）に懸濁させる。この懸濁液を６０／６５℃に加熱して溶液にした後、４５℃に３時間以上、次いで０±５℃に３時間以上冷却する。得られた懸濁液を０±５℃で６時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をｎ−プロパノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２で２度洗浄する（３×５ｍｌ）。固体を減圧下、４５℃で２０分間乾燥する。８．２ｇの臭化チオトロピウムが得られる（純度９９．９％、ジチエニルグリコール酸０．０８）。
【０１３４】
実施例１７：ｎ−プロパノール及び酢酸の混合物からの臭化チオトロピウムの結晶化
湿潤粗製臭化チオトロピウム（１０ｇ）を、ｎ−プロパノール９８／ＣＨ3ＣＯＯＨ２中に懸濁する（１００ｍｌ）。この懸濁液を６０／６５℃に加熱して溶液にした後、４５℃に３時間以上、次いで０±５℃に３時間以上冷却する。得られた懸濁液を０±５℃で６時間以上維持した後、焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をｎ−プロパノール９６％／ＣＨ3ＣＯＯＨ９８／２で２度洗浄する（３×５ｍｌ）。固体を減圧下、４５℃で２０分間乾燥する。４．２ｇの臭化チオトロピウムが得られる（純度９９．９％、ジチエニルグリコール酸０．０３）。
【０１３５】
実施例１８：ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ｎ−ヘプタンの７／２／２．３からの臭化チオトロピウムの調製
臭化チオトロピウム（１．００ｇ）を４５℃で、７／２（Ｖ／Ｖ）の酢酸／メタノールの混合物（１１ｍｌ）に溶解させ、この溶液を４５℃に１．５時間加熱した後、ｎ−ヘプタン（２．７５ｍｌ）を滴下により、２０分以上かけて加えた。得られた溶液を４５℃に１時間加熱した後（固体形成は観察されず）、２３．５℃に３時間以上冷却し、次いでこの懸濁液を２３．５℃で３時間以上維持した。焼結ガラス漏斗で濾過後、固体を３．０ｍＬのｎ−ヘプタンで３度洗浄した。減圧下（１８ｍｂａｒ）、６０℃で１６時間乾燥することにより、０．６７ｇの臭化チオトロピウムが得られた（純度９９．９％、ジチエニルグリコール酸０．０３）。
【０１３６】
実施例１９：微粉化法
臭化チオトロピウムを微粉化し、
最小８０％が＜５．８４μｍ、
最小７０％が０．６から１０ミクロンの間
のＰ．Ｓ．Ｄターゲットを得た。
【０１３７】
微粉化装置としては、ジェットミルMC 50（Micro-Macinazionne社製）に、３２°０５′のアングルノズルを装着したものを使用した。
微粉化ガスとしては窒素を使用した。
微粉化気圧は１０ｂａｒｓとした。
供給速度は０．２ｋｇ／ｈｒとした。
【０１３８】
上記方法により得られた微粉化臭化チオトロピウムは、
８０％≦５．８４μｍ、
９３．７６％が０．６から１０ミクロンの間
のＰＳＤ値を有していた。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月16日(2007.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
前記臭化チオトロピウムが、約０．０５％未満の２，２−ジチエニルグリコール酸を含有する、請求項６記載の臭化チオトロピウム溶媒和物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２７】
０分の時点で、前記溶離剤が前記第１の溶離剤７０％と前記第２の溶離剤３０％とを含有する、請求項２６記載のＨＰＬＣ法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４７】
前記Ｃ1-4アルコールが、メタノール、エタノール、及びｎ−プロパノールからなる群より選択される、請求項４６記載の方法。
【国際調査報告】
2008530251.tif 000018
2008530251.tif 000019
2008530251.tif 000020
2008530251.tif 000021