(57)【要約】  ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む製剤を、光線性角化症病変に１週間に２回、８週間の継続期間、局所的に適用することを含む、光線性角化症の治療方法。
2008533148.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光線性角化症の治療方法であって、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを製剤の総重量を基準にして０．３重量％の量で含む製剤を、光線性角化症病変に１週間に２回、約８週間の継続期間、局所的に適用することを含む前記方法。
【請求項２】
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンが製剤に塩として添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンが製剤に遊離塩基として添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記製剤が、防腐剤系、酸化防止剤、キレート剤、脂肪酸、疎水性成分、増粘剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、又はこれらの組み合わせを更に含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記製剤が防腐剤系を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記防腐剤系が、ソルビン酸、ソルビン酸イソプロピル、ソルビン酸カルシウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸トリエタノールアミン、又はこれらの組み合わせを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記防腐剤系が、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール又はこれらの組み合わせを含む、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記防腐剤系が防腐剤向上可溶化剤を更に含む、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記防腐剤向上可溶化剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）（４）モノラウレート、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記配合物が、
ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるソルビン酸防腐剤を含む防腐剤系；および
酸化防止剤
を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記配合物が、
脂肪酸；
前記脂肪酸と混和性があり、炭素数７以上のヒドロカルビル基を含む疎水性非プロトン性成分；および
セルロースエーテルおよびカルボマーから選択される親水性増粘剤
を更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システイン、没食子酸プロピル、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化防止剤が、水素原子供与官能基を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸化防止剤が、水素原子を供与できる芳香族ヒドロキシ基を含有する化合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、トコフェロール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記製剤がキレート剤を更に含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、これらの水和物、これらの塩、これらの塩の水和物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
炭素数６〜２８の脂肪酸と、前記脂肪酸と混和性があり、炭素数７以上のヒドロカルビル基を含む疎水性非プロトン性成分とを更に含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記製剤が、
ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるソルビン酸防腐剤を０．０２重量％〜０．２重量％；
防腐剤向上可溶化剤を０〜１０．０重量％；および
副次的防腐剤化合物を０．０５重量％〜０．２重量％；
含む防腐剤系；
水素原子供与官能基を含む酸化防止剤を０．００１重量％〜０．２重量％；
キレート剤を０〜０．１重量％；
脂肪酸を１重量％〜３０重量％；
中鎖トリグリセリドを１重量％〜１５重量％；
増粘剤を０．２重量％〜２．０重量％；
乳化剤を０．１重量％〜６．０重量％；および
水
を更に含み、前記製剤のｐＨが４．０〜６．０であり、前記重量パーセンテージが前記製剤の総重量を基準にしている、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記製剤が、
ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるソルビン酸防腐剤を０．０２重量％〜０．２重量％；
プロピレングリコールを０〜１０．０重量％；
メチルパラベンを０．０５重量％〜０．２重量％；
ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はこれらの組み合わせを０．００１重量％〜０．２重量％；
エチレンジアミン四酢酸、その水和物、その塩、その塩の水和物、又はこれらの組み合わせを０〜０．１重量％；
イソステアリン酸を１重量％〜３０重量％；
中鎖トリグリセリドを１重量％〜１５重量％；
カルボマーを０．２重量％〜２．０重量％；
ポロキサマーを０．１重量％〜６．０重量％；および
水
を更に含み、前記製剤のｐＨが４．０〜６．０であり、前記重量パーセンテージが前記製剤の総重量を基準にしている、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
光線性角化症を治療する方法であって、
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを０．３重量％；
ソルビン酸を０．１５重量％；
プロピレングリコールを５．０重量％；
メチルパラベンを０．２重量％；
ブチル化ヒドロキシアニソールを０．１重量％；
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物を０．０５重量％；
イソステアリン酸を７．０重量％；
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを４．０重量％；
カルボマーを１．０重量％；
ポロキサマーを３．５重量％；
水中２０重量％のＮａＯＨ水溶液を０．８重量％；および
水を７７．９重量％
含む製剤を、光線性角化症病変に１週間に２回、８週間の継続期間、局所的に適用することを含み、前記重量パーセンテージが前記製剤の総重量を基準にしている前記方法。
【請求項２２】
光線性角化症を治療する方法であって、
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを０．３重量％；
ソルビン酸を０．１重量％；
プロピレングリコールを５．０重量％；
メチルパラベンを０．２重量％；
ブチル化ヒドロキシアニソールを０．０１重量％；
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物を０．０５重量％；
イソステアリン酸を７．０重量％；
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを４．０重量％；
カルボマーを１．０重量％；
ポロキサマーを３．５重量％；
水中２０重量％のＮａＯＨ水溶液を０．８重量％；および
水を７８．０重量％
含む製剤を、光線性角化症病変に１週間に２回、８週間の継続期間、局所的に適用することを含み、前記重量パーセンテージが前記製剤の総重量を基準にしている前記方法。
【請求項２３】
光線性角化症病変に１週間に２回、約８週間の継続期間、製剤を局所的に適用することにより光線性角化症を治療するための製剤の製造における、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの使用。
【請求項２４】
前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの量が、前記製剤の総重量を基準にして０．３重量％を構成する、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００５年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／６６１６６１号の優先権の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
分野
本発明は、免疫応答修飾物質化合物（ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）を使用する光線性角化症病変の局所治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
１９５０年代、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系が開発され、１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが抗マラリア剤として使用され得るように合成された。その後、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン類の合成が報告された。例えば、１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが抗痙攣薬および心血管剤となり得るものとして合成された。また、幾つかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン類も報告された。
【０００４】
ある一定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、並びに、その１−および２−置換誘導体が、抗ウイルス剤、気管支拡張剤、および免疫調整剤として有用であることが後に分かった。その後、ある一定の置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、キノリン−４−アミン、テトラヒドロキノリン−４−アミン、ナフチリジン−４−アミン、およびテトラヒドロナフチリジン−４−アミン化合物、並びにある一定の類似チアゾロおよびオキサゾロ化合物が合成され、免疫応答修飾物質として有用であることが分かり、それらは様々な障害の治療に有用となった。
【０００５】
ＩＲＭ化合物を含有する医薬製剤が米国特許第５，２３８，９４４号、同第５，９３９，０９０号、および同第６，４２５，７７６号、欧州特許０３９４０２６号、および米国特許出願公開第２００３／０１９９５３８号に開示されている。多くのこのような製剤は、メチルパラベン、ソルビン酸、プロピレングリコールなどの防腐剤を含む。
【０００６】
これらのＩＲＭ化合物の抗ウイルスおよび抗腫瘍活性の機構は、かなりの部分、様々な重要なサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子など）の誘導による免疫応答の増強によるものと考えられる。このような化合物は、ある種の単球／マクロファージ−誘導サイトカインの迅速な放出を刺激することが分かっており、また、Ｂ細胞を刺激して、これらのＩＲＭ化合物の抗ウイルスおよび抗腫瘍活性で重要な役割をする抗体を分泌させることもできる。これらの化合物に対する支配的な免疫刺激応答の１つは、インターフェロン（ＩＦＮ）−α産生の誘導であり、これは、観察された急性の抗ウイルスおよび抗腫瘍活性に非常に重要であると考えられている。更に、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）およびＩＬ−６などの他のサイトカインのアップレギュレーションも有益な可能性がある活性を有し、これらの化合物の抗ウイルスおよび抗腫瘍特性に寄与すると考えられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、それらの重要性ともたらし得る利益に鑑みて、これらの独自の化合物を使用する新規な製剤および治療が引き続き必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ＩＲＭの有益な効果の幾つかが知られているが、特定の位置の特定の症状を治療するためＩＲＭ化合物の局所適用により治療効果を提供する能力は、様々な因子によって妨げられることがある。これらの因子としては、製剤が適用される皮膚の刺激、製剤が洗い流されること、製剤中でのＩＲＭ化合物の不溶性および／又は分解、製剤の物理的不安定性（例えば、有効成分の分離、濃縮、および、活性成分の沈殿／凝集等）、低い浸透性、局所的に適用されるＩＲＭ化合物の望ましくない全身送達、適用されるＩＲＭ化合物の濃度、適用の頻度、および適用の継続期間が挙げられる。
【０００９】
本発明は、光線性角化症（ＡＫ）の治療方法を提供する。光線性角化症は、生物学的に上皮内癌又は扁平上皮内腫瘍（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｉｎｔｒａｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ）と考えられる前癌性病変である。ＡＫは、最も頻繁に発生する表皮腫瘍であり、紫外線（ＵＶ）、典型的には日光によって誘導される。前癌の性質のため、ＡＫは、日光により誘導される皮膚損傷の最も重要な発現であると考えられ得る。
【００１０】
本方法は、これを必要とする患者（即ち、光線性角化症病変を有する患者）の表面（例えば、皮膚又は粘膜表面）に、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む医薬製剤を局所的に適用することを含む。
【００１１】
１週間に２回、光線性角化症病変に約８週間の継続期間適用される２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを約０．３重量％含む製剤で、重要な特性（例えば、高レベルの効能と低レベルの副作用）に関して意外なほど望ましい結果が得られることが発見された。これは、同じ治療計画を使用して適用される同じ化合物の他の製剤と比較されるか、又は、異なる治療計画を使用する同じ化合物の同じ製剤と比較される。
【００１２】
本発明の局所製剤中に存在する２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの量は、配合物の総重量を基準にして約０．３重量％である。１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの遊離塩基の形態又は塩を使用して製剤を調製することができる。この塩の形態は、遊離塩基約０．３重量％の同等物を提供するのに十分な量で使用される。
【００１３】
ある一定の実施形態では、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンなどのＩＲＭ化合物をソルビン酸と組み合わせて含有する製剤では、ＩＲＭ化合物とソルビン酸の両方の安定性が損なわれる場合があることが分かった。しかし、このような製剤に医薬として許容される酸化防止剤化合物を添加することによって、ＩＲＭ化合物とソルビン酸の分解を低減することができ、それによって改善された安定性が得られることが更に分かった。
【００１４】
ソルビン酸並びに関連する塩およびエステルは、防腐剤系として使用されることが多く、複数回用量のディスペンサ製剤に使用するのに特に好適となり得る（例えば、米国特許第６，２４５，７７６号明細書（スクイアツィンスキ（Ｓｋｗｉｅｒｃｚｙｎｓｋｉ）らを参照）が、安定性は、製剤には重要な問題であり、製品の貯蔵寿命を低減させるか又は、更には規制認可性を危うくする可能性がある。酸化防止剤の役割をする化合物の添加により安定性を改善できることが分かった。酸化防止剤は、有益には水素原子供与官能基を有し得る。更に、酸化防止剤化合物がＩＲＭ化合物およびソルビン酸と一緒に含まれるとき、キレート剤の添加により製剤の安定性を更に改善してもよい。
【００１５】
一実施形態では、本発明の方法は、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを約０．３重量％、ソルビン酸、そのエステル、その塩、又はこれらの組み合わせを含めた防腐剤系、および、酸化防止剤を含む医薬製剤を使用する。有益にはキレート剤も含んでよい。
【００１６】
別の実施形態では、本発明の方法は、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを約０．３重量％、ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるソルビン酸防腐剤を含む防腐剤系、酸化防止剤（好ましくは、水素原子供与官能基を有する）、脂肪酸、並びに、脂肪酸と混和性があり、炭素数７以上のヒドロカルビル基を有する疎水性非プロトン性成分を含む医薬製剤を使用する。有益には、キレート剤も含んでよい。
【００１７】
別の実施形態では、本発明の方法は、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを約０．３重量％、水素原子供与官能基を有する酸化防止剤を０．００１重量％〜０．２重量％、キレート剤を０〜０．１重量％、脂肪酸を１重量％〜３０重量％、中鎖トリグリセリドを１重量％〜１５重量％、増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を０．２重量％〜２．０重量％、乳化剤を０．１重量％〜６．０重量％、および水を含む医薬製剤を使用し、製剤はｐＨ４．０〜６．０であり、重量パーセンテージは製剤の総重量を基準にしている。この実施形態では、防腐剤系は、ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるソルビン酸防腐剤を０．０２重量％〜０．２重量％、防腐剤向上可溶化剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ）を０重量％〜１０．０重量％、および、副次的防腐剤化合物を０．０５重量％〜０．２重量％含む。
【００１８】
本明細書中で使用するとき、「ソルビン酸防腐剤」は、ソルビン酸、ソルビン酸のエステル、ソルビン酸の塩、又はこれらの組み合わせを意味する。
【００１９】
本明細書中で使用するとき、「実質的に一定のままである」は、ＩＲＭ含有製剤中のソルビン酸防腐剤の濃度が、少なくとも６ヶ月間、４０℃、相対湿度７５％で貯蔵されたとき、初期濃度（即ち、最初に配合されたときの濃度）の１５％より多く減少しないことを意味する。
【００２０】
本明細書中で使用するとき、「１つ（ａ）」又は「１つ（ａｎ）」又は「その（ｔｈｅ）」は、「少なくとも１つ」と同義的に使用され、列挙された要素の「１つ以上」を意味する。
【００２１】
本明細書ではまた、全ての数値は、各試験測定で見出される標準偏差を考慮して測定に望まれる正確さのレベルを表す有効数字の数で記載される。
【００２２】
本明細書ではまた、端点による数の範囲の引用は、その範囲に包含される全ての数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５など）。
【００２３】
本発明の前記概要は、本発明の開示される各実施形態および全ての実施を説明するものではない。以下の説明は、例示的実施形態をより詳細に例示する。出願全体を通して幾つかの場所で、例の列挙によりガイドラインを提供し、それらの例は様々な組み合わせで使用することができる。各場合、引用される列挙は代表的な群の役割をするに過ぎず、排他的列挙として解釈されるべきではない。
【００２４】
実施態様の詳細な説明
本発明は、これを必要とする患者（即ち、光線性角化症病変を有する患者）に２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む医薬製剤を局所的に（例えば、皮膚又は粘膜表面に）適用することを含む方法を提供する。
【００２５】
１週間に２回、光線性角化症病変に約８週間の継続期間適用される２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを０．３重量％（添加時）含む製剤で、同じ治療計画を使用して適用される同じ化合物の他の製剤と比較して、又は、異なる治療計画を使用して同じ化合物の同じ製剤と比較して、著しい結果が得られることが発見された。
【００２６】
任意の好適な位置に、例えば、皮膚および／又は粘膜表面に局所的に、又は光線性角化症病変を有する特定の組織位置の内部に、本発明による製剤を適用することができる。皮膚適用の場合、ＩＲＭ化合物の治療効果は、典型的には、皮膚表面の表層だけに又は皮膚表面より下の組織に及ぶ。このようにして、本発明の別の態様は、ＡＫ病変を含む皮膚又は他の表面に、本明細書に記載の製剤の１つを適用することによる光線性角化症病変の治療方法に関する。本明細書では、「光線性角化症病変」は、また前光線性角化症病変（ｐｒｅ−ａｃｔｉｎｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ）も含む。
【００２７】
一般に、本発明の局所配合物中に存在する２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの量は、製剤の総重量を基準にして添加時に約０．３重量％である。本明細書では「添加時」は、化合物の量が、製剤の調製時に製剤に添加される量として報告されることを意味する。下記の実施例に使用される配合物は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの遊離塩基の形態を使用して調製された。或いは、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの医薬として許容し得る塩を使用して、製剤を調製することができる。塩の形態は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン遊離塩基約０．３重量％の同等物を提供するのに十分な量で使用される。例えば、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの塩酸塩０．３４重量％を使用して調製される製剤は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン遊離塩基約０．３％の同等物を含有する。
【００２８】
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの送達に使用される製剤は、防腐剤系、酸化防止剤、キレート剤、脂肪酸、疎水性成分、増粘剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、およびこれらの組み合わせを含むことができる。
【００２９】
ある一定の実施形態では、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの送達に使用される製剤は、典型的には、ソルビン酸防腐剤（即ち、ソルビン酸、ソルビン酸のエステル、ソルビン酸の塩、およびこれらの組み合わせ）を含む防腐剤系を含む。意外なことに、このような製剤は、酸化防止剤、より好ましくは水素原子供与官能基を有する酸化防止剤を組み込むことによって安定化される。キレート剤を組み込むことによって、更なる安定性、特に酸化防止剤の更なる安定性を得ることができる。
【００３０】
酸化防止剤および任意選択的なキレート剤を使用することによって、ＩＲＭ含有配合物中のソルビン酸防腐剤の濃度は、少なくとも６ヶ月間４０℃、相対湿度７５％で貯蔵されたとき、その初期濃度（即ち、最初に配合されたときの濃度）に対して実質的に一定のままである。
【００３１】
本明細書中で使用するとき、「実質的に一定のままである」は、ＩＲＭ含有製剤中のソルビン酸防腐剤の濃度が、少なくとも６ヶ月間、４０℃、相対湿度７５％で貯蔵されたとき、初期濃度（即ち、最初に配合されたときの濃度）の１５％より多く減少しないことを意味する。好ましくは、ＩＲＭ含有配合物中のソルビン酸防腐剤の濃度は、少なくとも６ヶ月間、４０℃、相対湿度７５％で貯蔵されたとき、初期濃度の１０％より多く減少しない。より好ましくは、ＩＲＭ含有配合物中のソルビン酸防腐剤の濃度が、少なくとも６ヶ月間、４０℃、相対湿度７５％で貯蔵されたとき、初期濃度の５％より多く減少しない。
【００３２】
ある一定の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、クリーム又はローションなどの水中油型エマルションの形態とすることができる。このようなエマルションは、１種類以上のＩＲＭ化合物、ＩＲＭ化合物を可溶化させるのに十分な量の脂肪酸、疎水性非プロトン性成分を含む油相と、防腐剤系および親水性増粘剤を含む水相とを含むことができる。このような成分、並びに、本明細書に記載の製剤の他の全てのものは、好ましくは医薬として許容され得る。
【００３３】
防腐剤系
ある一定の実施形態では、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの送達に使用される製剤は、防腐剤系を含む。この防腐剤系は、製剤内での（例えば、製造中および使用中の）微生物の増殖（例えば、真菌および細菌の増殖）を抑制する１種類以上の化合物を含む。
【００３４】
典型的には、防腐剤系は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、ヨードプロピニルブチルカルバメート、ソルビン酸、グリセロールモノラウレート（例えば、ポリ（エチレングリコール）（４）モノラウレート）などのグリセリンの脂肪酸モノエステル、およびプロピレングリコールモノカプリレートなどのプロピレングリコールの脂肪酸モノエステルから選択される少なくとも１種類の防腐剤化合物を含む。
【００３５】
ある一定の実施形態では、防腐剤系は、ソルビン酸、そのエステル又は塩（例えば、ソルビン酸イソプロピル、ソルビン酸カルシウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、およびソルビン酸トリエタノールアミンなど）から選択される少なくとも１種類の防腐剤化合物を含むことができる。これらの組み合わせを本発明の製剤に使用してもよい。このような防腐剤は、本明細書に記載の製剤の安定性に悪影響を与える。
【００３６】
ある一定の実施形態では、ソルビン酸防腐剤に加えて、防腐剤系は一般に、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、およびフェノキシエタノールなどの少なくとも１種類の追加の（即ち、副次的）防腐剤化合物を含む。これらの化合物の様々な組み合わせを防腐剤系に含むことができる。本発明の幾つかの実施形態では、副次的防腐剤化合物はメチルパラベンである。
【００３７】
防腐剤系はまた、防腐剤の水相での溶解度を向上させる防腐剤向上可溶化剤を含んでもよく、その例としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、および、ポリ（エチレングリコール）（４）モノラウレートが挙げられる。本発明の製剤にこのような向上可溶化剤の組み合わせを使用することができる。
【００３８】
本発明によれば、ソルビン酸防腐剤（即ち、ソルビン酸、そのエステル又は塩、又はこれらの組み合わせ）などの防腐剤は、好ましくは製剤の総重量を基準にして少なくとも０．００５重量％、より好ましくは少なくとも０．０１重量％、更により好ましくは少なくとも０．０２重量％、更により好ましくは少なくとも０．０５重量％の量で、更により好ましくは少なくとも０．０８重量％の量で製剤中に存在する。防腐剤は、好ましくは製剤の総重量を基準にして１重量％以下、より好ましくは０．５重量％以下、更により好ましくは０．２重量％以下、更により好ましくは０．１２重量％以下、更により好ましくは０．１０重量％以下の量で製剤中に存在する。
【００３９】
本発明の幾つかの実施形態では、副次的防腐剤化合物は、製剤の総重量を基準にして少なくとも０．０１重量％、例えば、少なくとも０．０２重量％、少なくとも０．０３重量％、少なくとも０．０４重量％、および少なくとも０．０５重量％の量で存在する。本発明の他の実施形態では、副次的防腐剤化合物は、製剤の総重量を基準にして０．５重量％以下、例えば、０．４重量％以下、０．３重量％以下、および０．２重量％以下の量で存在する。
【００４０】
本発明の幾つかの実施形態では、プロピレングリコールは、製剤の総重量を基準にして少なくとも１．０重量％、例えば、少なくとも２．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも４．０重量％、および少なくとも０．０５重量％の量で存在する。本発明の他の実施形態では、プロピレングリコールは、製剤の総重量を基準にして１０．０重量％以下、例えば、８．０重量％以下、６．０重量％以下、および５．０重量％以下で存在する。
【００４１】
酸化防止剤
ある一定の実施形態では、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの送達に使用される製剤は、酸化防止剤を含む。特に、ＩＲＭ／ソルビン酸防腐剤の組み合わせの安定性の問題は、１種類以上の酸化防止剤を添加することによって対処することができる。本明細書に使用するのに好適な酸化防止剤は、ソルビン酸防腐剤の自動酸化を抑制するものである。特に、水素原子供与官能基を有する酸化防止剤は、他のものよりずっと大きい改善を示した。限定することを意図するものではないが、酸化防止剤は、ソルビン酸防腐剤の自動酸化中間体（典型的には、ラジカル）と反応し、ＩＲＭと反応しない生成物を形成すると考えられる。
【００４２】
好適な酸化防止剤は、医薬として許容され得、国際化粧品成分辞典およびハンドブック、９版、４巻、２００２年（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  ４，２００２）、および、ＵＳＰ  ＮＦ  ２００４：合衆国薬局方、第２７回改訂および国民医薬品集第２２版（Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２７th  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，２２nd  Ｅｄｉｔｉｏｎ）に記載されているものである。
【００４３】
好適な酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸（Ｄおよび／又はＬ鏡像異性体）、パルミチン酸アスコルビル（Ｄおよび／又はＬ鏡像異性体）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、システイン（Ｄおよび／又はＬ鏡像異性体）、没食子酸プロピル、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、およびトコフェロールが挙げられる。
【００４４】
好ましい酸化防止剤は、水素原子供与官能基を含有するものである。このような酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＴ、ＢＨＡ、システイン、没食子酸プロピル、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、およびトコフェロールが挙げられる。
【００４５】
より好ましい酸化防止剤は、水素原子を供与できる芳香族ヒドロキシ基を含有するものである。このような酸化防止剤の例としては、ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、およびトコフェロールが挙げられる。
【００４６】
最も好ましい酸化防止剤はＢＨＡおよびＢＨＴであり、これらを組み合わせて使用することができる。
【００４７】
本発明によれば、酸化防止剤は、好ましくは、製剤の総重量を基準にして少なくとも０．００１重量％、より好ましくは少なくとも０．００５重量％、更により好ましくは少なくとも０．００８重量％、更により好ましくは少なくとも０．０１重量％の量で製剤中に存在する。酸化防止剤は、好ましくは、製剤の総重量を基準にして０．３重量％以下、より好ましくは０．２重量％以下、更により好ましくは０．０１２重量％以下、および更により好ましくは０．１重量％以下の量で製剤中に存在する。
【００４８】
本発明によれば、ソルビン酸防腐剤（即ち、ソルビン酸／エステル／塩）、対、酸化防止剤の重量比は、好ましくは少なくとも１：２０、より好ましくは少なくとも１：１、更により好ましくは少なくとも５：１である。ソルビン酸、対、酸化防止剤の重量比は、好ましくは１０００：１以下、より好ましくは２０：１以下、更により好ましくは１０：１以下である。
【００４９】
キレート剤
ある一定の実施形態では、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの送達に使用される製剤は、キレート剤を含む。キレート剤は、製剤中に存在する酸化防止剤を安定化させる機能をする。
【００５０】
キレート剤は、金属イオンと錯体化する化合物である。好適なキレート剤は、医薬として許容され得、国際化粧品成分辞典およびハンドブック、９版、４巻、２００２年（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  ４，２００２）に記載されているものである。
【００５１】
好適なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびクエン酸、これらの水和物、これらの塩、および、これらの塩の水和物が挙げられる。このようなキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、およびクエン酸一水和物が挙げられる。必要に応じて、キレート剤の様々な組み合わせを使用することができる。
【００５２】
本発明によれば、必要に応じて、キレート剤は、好ましくは製剤の総重量を基準にして少なくとも０．００１重量％、より好ましくは少なくとも０．００５重量％、更により好ましくは少なくとも０．０１重量％、更により好ましくは少なくとも０．０５重量％の量で製剤中に存在する。キレート剤は、好ましくは製剤の総重量を基準にして０．２重量％以下、より好ましくは０．１重量％以下の量で製剤中に存在する。
【００５３】
本発明によれば、含まれる場合、酸化防止剤、対、キレート剤の重量比は、好ましくは少なくとも１：２００、より好ましくは少なくとも１：１０、更により好ましくは少なくとも１：５である。酸化防止剤、対、キレート剤の重量比は、好ましくは３００：１以下、より好ましくは１０：１以下、更により好ましくは２：１以下である。
【００５４】
脂肪酸
ある一定の実施形態では、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの送達に使用される製剤は、脂肪酸を含む。本明細書中で使用するとき、「脂肪酸」の用語は、炭素数６〜２８、例えば、炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和のカルボン酸を意味する。このような脂肪酸の非限定例としては、イソステアリン酸、オレイン酸、および炭素数６〜１８の直鎖又は分岐鎖カルボン酸が挙げられる。
【００５５】
脂肪酸は、ＩＲＭ化合物を可溶化させるのに十分な量で製剤中に存在してもよい。ある一定の実施形態では、脂肪酸の量は、製剤の総重量を基準にして少なくとも０．０５重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも５．０％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、又は少なくとも２５％である。ある一定の実施形態では、脂肪酸の量は、製剤の総重量を基準にして４０重量％以下、３０重量％以下、１５重量％以下、又は１０％以下である。製剤の脂肪酸成分は、１種類以上の脂肪酸を含むことができる。
【００５６】
疎水性成分
ある一定の実施形態では、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの送達に使用される製剤は、脂肪酸と混和性があり、炭素数７以上のヒドロカルビル基を含む疎水性非プロトン性成分を含む。「疎水性」は、成分が水に本質的に不溶性である、即ち、水と非混和性であり、水中でミセルを形成することができず、ポリオキシエチレン又は酸性塩の基（ａｃｉｄ  ｓａｌｔ  ｇｒｏｕｐｓ）を含有しないことを意味する。好ましくは、疎水性非プロトン性成分は、２未満の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。ある成分のＨＬＢは、例えば、アトウッド，Ｄ、フローレンス，Ａ．Ｔ．、界面活性剤系：その化学、調剤、および生物学、ニューヨーク：チャップマン・アンド・ホール、４７１〜４７３頁、１９８３年（Ａｔｔｗｏｏｄ，Ｄ．，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ａ．Ｔ．  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ：Ｔｈｅｉｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｈａｒｍａｃｙ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，４７１−４７３，１９８３）に記載されるように決定されてもよい。「非プロトン性」は、成分がプロトンをＩＲＭに供与できず、カルボキシル基、ヒドロキシ基、第一級および第二級アミノ基、第一級および第二級アミド基、又は第四級アンモニウム基などの基を含有しないことを意味する。好ましくは、この成分は、ｐＫａが少なくとも１４．２であり、ＩＲＭ化合物を実質的に可溶化しない、又は、ＩＲＭ化合物と酸塩基対若しくは錯体若しくは水素結合錯体などの錯体を形成しない。「実質的に〜しない」は、親水性非プロトン性成分中でのＩＲＭ化合物の溶解度とイソステアリン酸中でのＩＲＭ化合物の溶解度との比は１：４０未満である。
【００５７】
皮膚又は局所に使用することが意図された製剤は、典型的には、延びや感触などの望ましい品質を提供するのに十分な油相および疎水性非プロトン性成分の量を有する。
【００５８】
有用な疎水性非プロトン性成分の例は、以下に限定されないが、脂肪酸エステル、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジリノール酸ジイソプロピル、中鎖（例えば、炭素数８〜１４の）トリグリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セチルエステル、炭素数８以上の炭化水素、例えば、ライトミネラルオイル、白色ワセリン、およびワックス、例えば、蜜蝋が挙げられる。幾つかの実施形態では、疎水性非プロトン性成分は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、およびジリノール酸ジイソプロピルの１種類以上から選択される。必要に応じて、このような疎水性非プロトン性成分の様々な組み合わせを使用することができる。
【００５９】
ある一定の実施形態では、疎水性非プロトン性成分の量は、製剤の総重量を基準にして、少なくとも１．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも５．０重量％、又は少なくとも１０重量％である。ある一定の実施形態では、疎水性非プロトン性成分の量は、製剤の総重量を基準にして、３０重量％以下、１５重量％以下、又は１０重量％以下である。
【００６０】
疎水性非プロトン性成分、対、脂肪酸の重量比は、０．０２５：１〜６００：１、例えば、０．５：１〜５０：１、および２：１〜３０：１とすることができる。疎水性非プロトン性成分と脂肪酸を組み合わせた量（局所製剤総重量の重量パーセント）は、２重量％〜５０重量％、例えば、２％〜３０％、５％〜３０％、５％〜２０％、および１０％〜２０％とすることができる。
【００６１】
増粘剤
ある一定の実施形態では、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの送達に使用される製剤は、親水性増粘剤も含むことができる。好適な親水性増粘剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル、キサンタンガムなどの多糖類ガム、並びに、合衆国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）にカルボマーとして示されているポリマーなどのアクリル酸の単独重合体、およびアリルスクロース又はアリルペンタエリトリトールで架橋されたアクリル酸の共重合体が挙げられる。好適なカルボマーとしては、例えば、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９３４Ｐ、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７１Ｐ、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４０、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９８０、およびペミュレン（ＰＥＭＵＬＥＮ）ＴＲ−１（ＵＳＰ／ＮＦモノグラフ（Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ）、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）１３４２）として入手可能なものが挙げられ、これらは全て、オハイオ州クリーブランド、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）から入手可能である。本発明の一実施形態では、増粘剤はカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐおよび９８０から選択される。
【００６２】
ある一定の実施形態では、増粘剤を使用するとき、増粘剤の量は、製剤の総重量を基準にして少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．９重量％、又は少なくとも１．０重量％である。ある一定の実施形態では、増粘剤を使用するとき、増粘剤の量は、製剤の総重量を基準にして１０重量％以下、５．０重量％以下、３．０重量％以下、２．０重量％以下、又は１．５重量％以下である。
【００６３】
乳化剤
ある一定の実施形態では、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの送達に使用される製剤は、乳化剤を含む。好適な乳化剤としては、例えば、ポリソルベート６０、モノステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ポリグリセリル−４、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルなどが挙げられる。ある一定の実施形態では、乳化剤はポロキサマー（例えば、ドイツ、ルートヴィッヒスハーフェン（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＢＡＳＦから入手可能なポロキサマー（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ）１８８としても知られるプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ６８、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール））、および、トリオレイン酸ソルビタン（例えば、デラウェア州ニューキャッスル、ユニケマ（Ｕｎｉｑｅｍａ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）から入手可能なスパン（ＳＰＡＮ）８５）から選択される。
【００６４】
含まれる場合、乳化剤は、概ね、製剤総重量の０．１重量％〜１０重量％、例えば、０．５重量％〜５．０重量％、０．７５重量％〜３．５重量％の量で存在する。ある一定の実施形態では、乳化剤を使用するとき、乳化剤の量は、製剤の総重量を基準にして少なくとも０．１重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．７５重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３．５重量％、又は少なくとも５．０重量％の量で存在する。ある一定の実施形態では、乳化剤を使用するとき、乳化剤の量は、製剤の総重量を基準にして１０重量％以下、少なくとも５．０重量％、又は３．５重量％以下の量で存在する。
【００６５】
ｐＨ調整剤
ある一定の実施形態では、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの送達に使用される配合物は、ｐＨ調整剤を含む。好適なｐＨ調整剤としては、例えば、ＫＯＨおよびＮａＯＨ（例えば、水性配合物）などの有機塩基および無機塩基が挙げられる。本発明の局所製剤のｐＨは、概ね、３．５〜７．０の範囲である。一実施形態では、本発明の局所製剤のｐＨは４．０〜６．０の範囲、好ましくは５．０とすることができる。
【００６６】
例示的製剤
本発明の製剤は水性ベースである。使用される水は、典型的には精製水である。本発明の好ましい水性製剤は、以下のとおりである。
【００６７】
本発明の一実施形態では、医薬製剤は、
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを０．３重量％；
ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるソルビン酸防腐剤を０．０２重量％〜０．２重量％；
プロピレングリコールを０〜１０．０重量％；
メチルパラベンを０．０５重量％〜０．２重量％；
ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はこれらの組み合わせを０．００１重量％〜０．２重量％；
エチレンジアミン四酢酸、その水和物、その塩、その塩の水和物、又はこれらの組み合わせを０〜０．１重量％；
イソステアリン酸を１重量％〜３０重量％；
中鎖トリグリセリドを１重量％〜１５重量％；
カルボマーを０．２重量％〜２．０重量％；
ポロキサマーを０．１重量％〜６．０重量％；および
水
を含み、配合物のｐＨは４．０〜６．０であり、重量パーセンテージは製剤の総重量を基準にしている。
【００６８】
一実施形態では、医薬製剤は、
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを０．３重量％；
ソルビン酸を０．１５重量％；
プロピレングリコールを５．０重量％；
メチルパラベンを０．２重量％；
ブチル化ヒドロキシアニソールを０．１重量％；
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物を０．０５重量％；
イソステアリン酸を７．０重量％；
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを４．０重量％；
カルボマーを１．０重量％；
ポロキサマーを３．５重量％；
水中２０重量％のＮａＯＨ水溶液を０．８重量％；および
水を７７．９重量％；
含み、重量パーセンテージは配合物の総重量を基準にしている。
【００６９】
一実施形態では、医薬製剤は、
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを０．３重量％；
ソルビン酸を０．１重量％；
プロピレングリコールを５．０重量％；
メチルパラベンを０．２重量％；
ブチル化ヒドロキシアニソールを０．０１重量％；
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物を０．０５重量％；
イソステアリン酸を７．０重量％；
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを４．０重量％；
カルボマーを１．０重量％；
ポロキサマーを３．５重量％；
水中２０重量％のＮａＯＨ水溶液を０．８重量％；および
水を７８．０重量％
含み、重量パーセンテージは製剤の総重量を基準にしている。
【実施例】
【００７０】
実施例
本発明による様々なＩＲＭ配合物および方法を更に説明するため、以下の実施例を提供する。しかし、実施例は、本発明の趣旨および範囲に入る配合物および方法を限定するものではない。
【００７１】
試験方法
ＩＲＭ化合物１含有量
勾配逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を使用し、酸化防止剤としてＢＨＡおよびＢＨＴを使用するクリーム製剤中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（ＩＲＭ化合物１）の量を決定した。
【００７２】
ＨＰＬＣパラメータ：分析カラム：ゾルバックス・ボーナスＲＰ（ＺＯＲＢＡＸ  Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ）、３．５ミクロン粒子、１５０×４．６ｍｍ（米国デラウェア州ウィルミントン、アジレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）から入手可能）、カラム温度：３５℃、検出器：２４０ｎｍのＵＶ、流量：１．０ｍＬ／分、注入量：３０μＬ、移動相Ａ：水中０．０５％のトリフルオロ酢酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％のトリフルオロ酢酸、データ収集時間：２５分、ＨＰＬＣ運転時間：３５分。
【００７３】
勾配プログラム：０分：移動相Ａ８０％、移動相Ｂ２０％、５分：移動相Ａ８０％、移動相Ｂ２０％、１５分：移動相Ａ７５％、移動相Ｂ２５％、２５分：移動相Ａ３５％、移動相Ｂ６５％、２８分：移動相Ａ１０％、移動相Ｂ９０％、２９分：移動相Ａ８０％、移動相Ｂ２０％、３５分：移動相Ａ８０％、移動相Ｂ２０％。
【００７４】
サンプル溶液：クリーム製剤の一部（ＩＲＭを０．０３％含有するクリームでは２５００ｍｇ、ＩＲＭを０．１％含有するクリームでは１５００ｍｇ、および、ＩＲＭを０．３％含有するクリームでは５００ｍｇ）を正確に秤量し、メスフラスコ（ＩＲＭを０．０３％含有するクリームでは５０ｍＬ、ＩＲＭを０．１又は０．３％含有するクリームでは１００ｍＬ）に入れた。希釈剤（アセトニトリル２００部、水７９０部、およびリン酸１０部（全て容量部）を組み合わせることにより調製）約４０ｍＬを５０ｍＬのフラスコ、又は８０ｍＬ〜１００ｍＬのフラスコに添加した。フラスコを振盪又は攪拌し、フラスコの首からクリームを全て取り除いた後、１０分間又はクリームが完全に分散するまで時々振盪して超音波処理した。溶液を周囲温度に冷却した後、希釈剤で容量まで希釈した。０．２ミクロンのＰＴＦＥフィルタを装備したシリンジを使用して溶液の一部をろ過し、サンプル溶液を得た。
【００７５】
ソルビン酸およびＢＨＡ含有量
勾配逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を使用し、ＩＲＭ化合物１を含有するクリーム製剤中のソルビン酸とＢＨＡの量を決定した。
【００７６】
ＨＰＬＣパラメータ：分析カラム：ゾルバックス・ボーナスＲＰ（ＺＯＲＢＡＸ  Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ）、３．５ミクロン粒子、１５０×４．６ｍｍ、カラム温度：３５℃、検出器：２８５ｎｍのＵＶ、流量：１．０ｍＬ／分、注入量：２５μＬ、移動相Ａ：水中０．０５％のトリフルオロ酢酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％のトリフルオロ酢酸、データ収集時間：１２分、ＨＰＬＣ運転時間：１８分。
【００７７】
勾配プログラム：０分：移動相Ａ６０％、移動相Ｂ４０％、１０分：移動相Ａ５％、移動相Ｂ９５％、１２分：移動相Ａ５％、移動相Ｂ９５％、１３分：移動相Ａ６０％、移動相Ｂ４０％、１８分：移動相Ａ６０％、移動相Ｂ４０％。
【００７８】
サンプル溶液：クリーム製剤の一部（約１０００ｍｇ）を正確に秤量し、１００ｍＬのメスフラスコに入れた。希釈剤（アセトニトリル６００部、水４００部、およびトリフルオロ酢酸１部（全て容量部）を組み合わせることにより調製）約８０ｍＬを添加し、１０分間又はクリームが十分に分散するまで時々振盪してフラスコを超音波処理した。溶液を周囲温度に冷却した後、希釈剤で容量まで希釈した。０．４５ミクロンのＰＴＦＥフィルタを装備したシリンジを使用して溶液の一部をろ過し、サンプル溶液を得た。
【００７９】
クリーム製剤の調製
次の概略的方法を使用して下記の実施例のクリーム製剤を調製した。
【００８０】
油相調製：ＩＲＭ化合物およびＢＨＡ又はＢＨＴを、必要に応じて熱を用いてイソステアリン酸および中鎖トリグリセリド中に溶解させた。その後、概ねカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９８０を油相中に分散させた。
【００８１】
水相調製：エデト酸二ナトリウム二水和物、メチルパラベン、ソルビン酸、プロピレングリコール、およびポロキサマー（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ）１８８を水に添加し、溶解するまで必要に応じて熱を用いて混合した。カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）が油相中に分散しなかった場合、水相中に分散させた。
【００８２】
相混合：周囲条件で油相を水相に添加した。次いで、エマルションを均質化させた。相混合の前又は後に水酸化ナトリウムを添加した。滑らかになるまで又は均一になるまで、クリームを混合した。クリームのｐＨを測定し、必要に応じてｐＨ５の工程内目標に達するように、追加の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ調節を行った。
【００８３】
実施例１〜３
表１は、本発明に従って製造された局所製剤をパーセンテージ（ｗ／ｗ）で要約する。製剤は、エポキシフェノールラッカーライナーを有するアルミニウムチューブ内に包装された。
【００８４】
【表１】
2008533148.tif 000003
【００８５】
実施例１：４週間の治療期間
無作為化された二重盲検試験を実施して、頭部の光線性角化症病変に局所的に適用される前記の調製された配合物の一週間に１回および複数回の用量を評価した。
【００８６】
頭部に光線性角化症病変を有する年齢が３３〜８８歳（両端を含む）の範囲（平均年齢６６．３歳）の、その他は健康な白人（ｎ＝２８０）およびアメリカンインディアン（ｎ＝１）の被験者（女性１７％、男性８３％）が試験に参加した。被験者は４〜９（平均６）の光線性角化症病変のベースラインカウントを有し、試験に参加するのに適格であった。光線性角化症病変領域は、頭皮（２６％）と顔面（７４％）にあった。
【００８７】
試験は４週間の治療期間と、それに続く８週間の治療後期間を含んだ。被験者は、３つの治療計画：（１）１週間に１回（１×／Ｗｋ）、１週間に２回（２×／Ｗｋ）、および１週間に３回（３×／Ｗｋ）の１つで表１に記載される２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン０．０３％、０．１％、又は０．３％の製剤のいずれかに無作為化された。
【００８８】
被験者が割り当てられた投与計画に従って就寝時間の直前に光線性角化症病変を含む頭部の２５平方センチメートルの領域に製剤２５０ミリグラムを適用するように被験者に指示した。クリームを適用する前に治療領域を洗浄した後、クリームを治療領域に擦り込むように被験者に指示した。配合物を所定の位置に少なくとも８時間、閉塞することなく残留させるように被験者に指示した。
【００８９】
被験者は、治療開始時、治療を開始した１、２、および４週間後、並びに、治療終了の４週間後および８週間後の中間通院を完了した。１２週間の試験中ずっと、被験者の紅斑および他の治療部位症状をモニタした。試験調査者によって評価された紅斑は、治療部位の皮膚の赤みが強い、中程度、軽度又はなしと決定され、それぞれ、重度、中程度、軽度又はなしという強さのスコアが与えられた。
【００９０】
治療８週間後の通院時に、治療領域の光線性角化症病変を臨床的に評価した。効能は、治療８週間後の通院時の光線性角化症病変の完全な除去、および光線性角化症病変の部分的除去として測定された。完全除去率は、治療領域の光線性角化症病変ゼロのカウントを有する治療後８週間の通院時の被験者の割合と定義される。部分的除去率は、治療領域のベースラインでカウントされる病変の数が少なくとも７５％減少した治療８週間後の通院時の被験者の割合と定義される。図１および図２は、それぞれ治療８週間後の通院時の完全除去率および部分的除去率を要約する。図３、図４および図５は、４週間の治療期間について治療ウィンドウ評価を要約し、それぞれ化合物０．０３％、０．１％、および０．３％の製剤についての完全除去率と重度紅斑率を表す。
【００９１】
実施例２：８週間の治療期間
無作為化された二重盲検試験を実施して、頭部の光線性角化症病変に局所的に適用される前記の調製された製剤の一週間に１回および複数回の用量を評価した。
【００９２】
頭部に光線性角化症病変を有する年齢が３８〜８９歳（両端を含む）の範囲（平均年齢６６．５歳）の、その他は健康な白人（ｎ＝２８０）の被験者（女性１５％、男性８５％）が試験に参加した。被験者は、４〜９（平均６）の光線性角化症病変のベースラインカウントを有し、試験に参加するのに適格であった。光線性角化症病変領域は、頭皮（３６％）と顔面（６４％）にあった。
【００９３】
試験は８週間の治療期間と、それに続く８週間の治療後期間を含んだ。被験者は、３つの治療計画：（１）１週間に１回（１×／Ｗｋ）、１週間に２回（２×／Ｗｋ）、および１週間に３回（３×／Ｗｋ）の１つで表１に記載される２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン０．０３％、０．１％、又は０．３％の製剤のいずれかに無作為化された。
【００９４】
被験者が割り当てられた投与計画に従って就寝時間の直前に光線性角化症病変を含む頭部の２５平方センチメートルの領域に配合物２５０ミリグラムを適用するように被験者に指示した。クリームを適用する前に治療領域を洗浄した後、クリームを治療領域に擦り込むように被験者に指示した。製剤を所定の位置に少なくとも８時間、閉塞することなく残留させるように被験者に指示した。
【００９５】
被験者は、治療開始時、治療を開始した１、２、４および８週間後、並びに、治療終了の４週間後および８週間後の中間通院を完了した。１６週間の試験中ずっと、被験者の紅斑および他の治療部位症状をモニタした。試験調査者によって評価された紅斑は、治療部位の皮膚の赤みが強い、中程度、軽度又はなしと決定され、それぞれ、重度、中程度、軽度又はなしという強さのスコアが与えられた。
【００９６】
治療８週間後の通院時に、治療領域の光線性角化症病変を臨床的に評価した。効能は、治療８週間後の通院時の光線性角化症病変の完全除去と、光線性角化症病変の部分的除去として測定された。完全除去率は、治療領域の光線性角化症病変ゼロのカウントを有する治療８週間後の通院時の被験者の割合と定義される。部分的除去率は、治療領域のベースラインでカウントされる病変の数が少なくとも７５％減少した治療８週間後の通院時の被験者の割合と定義される。図６および図７は、それぞれ治療８週間後の通院時の完全除去率と部分的除去率を要約する。図８、図９および図１０は、８週間の治療期間の治療ウィンドウ評価を要約し、それぞれ化合物０．０３％、０．１％、および０．３％の製剤についての完全除去率と重度紅斑率を表す。
【００９７】
図１１は、４週間および８週間の治療期間の光線性角化症病変の完全除去率を要約する。
【００９８】
本明細書中に引用される特許、特許文献、および出版物の完全な開示は、それぞれが個々に援用されるが如く、参照によりその内容全体が援用されるが、但し、明らかな矛盾又は不一致がある場合、本開示が優先される。本発明の様々な変更および変形は、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、当業者に明らかとなる。本発明は、本明細書に記載される例示的実施形態および実施例によって不等に限定されるものではなく、このような実施例および実施形態は例として表されるに過ぎず、本発明の範囲は本明細書の冒頭に記載される特許請求の範囲によってのみ限定されることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】図１は、治療８週間後の通院時の完全除去率を要約する。
【図２】図２は、治療８週間後の通院時の部分的除去率を要約する。
【図３】図３は、４週間の治療期間について治療ウィンドウ評価を要約し、化合物０．０３％の製剤についての完全除去率と重度紅班率を表す。
【図４】図４は、４週間の治療期間について治療ウィンドウ評価を要約し、化合物０．１％の製剤についての完全除去率と重度紅班率を表す。
【図５】図５は、４週間の治療期間について治療ウィンドウ評価を要約し、化合物０．３％の製剤についての完全除去率と重度紅班率を表す。
【図６】図６は、治療８週間後の通院時の完全除去率を要約する。
【図７】図７は、治療８週間後の通院時の部分的除去率を要約する。
【図８】図８は、８週間の治療期間の治療ウィンドウ評価を要約し、化合物０．０３％の製剤についての完全除去率と重度紅班率を表す。
【図９】図９は、８週間の治療期間の治療ウィンドウ評価を要約し、化合物０．１％の製剤についての完全除去率と重度紅班率を表す。
【図１０】図１０は、８週間の治療期間の治療ウィンドウ評価を要約し、化合物０．３％の製剤についての完全除去率と重度紅班率を表す。
【図１１】４週間および８週間の治療期間の光線性角化症病変の完全除去率を要約する。
【図１】
2008533148.tif 000004
【図２】
2008533148.tif 000005
【図３】
2008533148.tif 000006
【図４】
2008533148.tif 000007
【図５】
2008533148.tif 000008
【図６】
2008533148.tif 000009
【図７】
2008533148.tif 000010
【図８】
2008533148.tif 000011
【図９】
2008533148.tif 000012
【図１０】
2008533148.tif 000013
【図１１】
2008533148.tif 000014
【国際調査報告】
2008533148.tif 000015