(57)【要約】本発明は、式（１）                                    2008514581.tif 000027［式中：  Ｒ１は、少なくとも１つのニトロまたはアジド基を有する置換されたアリールまたはヘテロアリール基、あるいは置換されていてもよいベンゾキノン、置換されていてもよいナフトキノンまたは置換されていてもよい縮環ヘテロシクロキノンであり；  Ｒ２は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ  Ｒ３は、Ｒ３ＮＨ２が細胞毒性ヌクレオシド類縁体あるいは細胞毒性ヌクレオシド類縁体のエステルまたはリン酸エステルプロドラッグを示すようなものから選択される（但し、Ｒ１がアリール基であるならば、Ｒ２は、Ｈではない）］の化合物、またはその医薬上許容され得る塩に関する。【選択図】なし
2008514581.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2008514581.tif 000025
［式中：
Ｒ１は、少なくとも１つのニトロまたはアジド基を有する置換されたアリールまたはヘテロアリール基、あるいは置換されていてもよいベンゾキノン、置換されていてもよいナフトキノンまたは置換されていてもよい縮環ヘテロシクロキノンであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ
Ｒ３は、細胞毒性ヌクレオシド類縁体、あるいは細胞毒性ヌクレオシド類縁体のエステルまたはリン酸エステルプロドラッグを表すＲ３ＮＨ２から選択される（但し、Ｒ１がアリール基ならば、Ｒ２はＨではない）］
の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項２】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、置換されていないか、または、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、硫酸もしくはリン酸基から選択される、１、２または３個の無置換の置換基で置換されており；
アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されており；
ヘテロシクロアルキル環は、置換されていないか、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アシルオキシ、硫酸、リン酸および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリン酸から選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されており；
シクロアルキル基は、置換されていないか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アシルオキシ、硫酸、リン酸および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリン酸から選択される１、２、または３個の無置換の置換基で置換されており；
ベンゾキノン基は、置換されていないか、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される、１、２または３個の無置換の置換基で置換されており；かつ
ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基は、置換されていないか、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される１、２、３または４個の無置換の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、：
（ａ）ニトロまたはアジド基から選択される１個の置換基、ならびにＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される０、１もしくは２個のさらなる無置換の置換基を有したフェニルまたは５乃至６員ヘテロアリール基；あるいは
（ｂ）置換されていないか、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２アルキルチオ基から選択される、１、２、または３個の無置換の置換基で置換されたベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基（ここで、ベンゾキノン基は、５乃至６員ヘテロアリール基に縮環している）である上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨまたは無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基である上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
式（２）、（３）または（４）：
【化２】
2008514581.tif 000026
［式中：
Ａは、Ｎ、ＣＦまたはＣＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯ（ＣＯ）アルキル、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＣＮ、Ｃ＝ＣＨ２、またはＣ＝ＣＨＦであり；
Ｚは、ＣＨＯＨ、ＣＲ９′ＯＨ、ＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨＯＣ（Ｏ）アルキルまたはＯであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＯＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＯＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ８は、Ｈまたはアルキルであり；かつ
Ｒ９′は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである
（但し、Ｒ３ＮＨ２は、天然ヌクレオシド類のシチジン、２’−デオキシシチジン、アデノシン、２’−デオキシアデノシン、グアノシン、２’デオキシグアノシンもしくはシチジン、２’−デオキシシチジン、アデノシン、２’−デオキシアデノシングアノシン、２’デオキシグアノシンのプロドラッグを示さなく、かつ、さらに、Ｒ４がＨであるとき、ＡはＣＦであり、ＸはＯであり、かつＹはＣＨＯＨまたはＣＨＯ（ＣＯ）アルキルである）］の基から選択される上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
ＡがＣＨまたはＣＦである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＯである請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが無置換のＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＨＦまたはＣＦ２基である請求項５乃至７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが無置換のＣＨＯＨまたはＣＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル基である請求項５乃至８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨあるいは無置換のＯＨまたはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル基である請求項５乃至９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨ  あるいは無置換のＯＨまたはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル基である請求項５乃至１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６がＨである請求項５乃至１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７がＨまたはＦである請求項５乃至１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８がＨまたは無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基である請求項５乃至１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９′が無置換のＣ２−Ｃ４アルキニル基である請求項５乃至１４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が式（２）または式（３）の基である請求項５乃至１５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が少なくとも１つのニトロまたはアジド置換基を有した置換された、フェニルまたは５員ヘテロアリール基である上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが無置換のＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＨＦ基である請求項５乃至１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が式（２）の基であるとき：
（ａ）ＡはＣＨであるか；あるいは
（ｂ）Ｒ４は、無置換のＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基である請求項５乃至１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、ゲムシタビン、シタラビン（１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン）、リン酸フルダラビン（２−フルオロ−９−（５−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン）、フルダラビン（２−フルオロ−９−（−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン）、クラドリビン（２−クロロ−２’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシン）、トロキサシタビン（２’デオキシ−３’オキサシチジン）、５−アザシチジン、デシタビン（５−アザ−２’−デオキシシチジン）、テザシタビン（Ｅ−２’デオキシ−２−フルオロメチレン）シチジン）、ＤＭＤＣ（１−（２−デオキシ−２−メチレン−β−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントフラノシル）シトシン）、クロファラビン（２−クロロ−２’−フルオロ−デオキシ−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン）、ファザラビン（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−アザシトシン）、ビダラビン（９−β−Ｄ−アラビノシルアデニン）、ＣＮＤＡＣ（１−（２−Ｃ−シアノ−２−デオキシ−s−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−シトシン）、ＯＳＩ−７８３６（４’−チオ−アラシチジン）、４−チオ−ＦＡＣ（１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン）、ＴＡＳ−１０６１（（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）シトシン）、ａｒａ−Ｇ（９−β−Ｄ−アラビノフラノシルグアニン）、ネララビン（２−アミノ−９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−メトキシ−９Ｈ−プリン）、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジンまたは２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−シタラビンを示すＲ３ＮＨ２から選択される上記の請求項のいずれか１つの化合物。
【請求項２１】
Ｎ４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エチル）オキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；
Ｎ４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；
Ｎ４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エチル）オキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン；
トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エチル）オキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；
Ｎ４−（２−ニトロ−１−メチルイミダゾール−５−イル）メトキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン；
Ｎ４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン；
Ｎ４−（５−ニトロ−１−メチルイミダゾール−２−イル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；
Ｎ６−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン；
５’−デオキシ−２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロ−Ｎ４−（（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル）シチジン；
２−フルオロ−Ｎ６−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン；
Ｎ４−（１−（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；
Ｎ４−（５−ニトロフラン−２−イル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；
Ｎ４−（５−メトキシ−１，２−ジメチル−４，７ジオキソインドール−３−イル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、または５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル）シチジンである、上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項２２】
上記の請求項のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩および医薬上許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
ヒトまたは動物の体の治療に用いるための請求項１乃至２１のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項２４】
増殖性疾患の予防または治療のための医薬の製造における、請求項１乃至２１のいずれか１つに定義した化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
【請求項２５】
増殖性疾患が癌、関節リュウマチ、乾癬傷害、糖尿病性網膜症または滲出型加齢黄斑変性である請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
増殖性疾患が低酸素疾患である請求項２４または２５に記載の使用。
【請求項２７】
医薬が固形腫瘍または白血病の予防または治療における使用のためである請求項２４乃至２６のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２８】
請求項２４乃至２７のいずれか１つに定義した、患者における増殖性疾患の発病率を改善または低減する方法であって、請求項１乃至２１のいずれか１つにおいて定義した化合物またはその医薬上許容され得る塩の有効量を該患者へ投与することを含む、該方法。
【請求項２９】
該方法が該患者へ有効量の
（ａ）請求項１乃至２１のいずれか１つにおいて定義した化合物またはその医薬上許容され得る塩；および
（ｂ）レダクターゼ、抗体レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲートまたはレダクターゼ遺伝子をコードしたＤＮＡを投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
（ａ）請求項１乃至２１のいずれか１つにおいて定義した化合物またはその医薬上許容され得る塩；および
（ｂ）レダクターゼ、抗体レダクターゼコンジュゲート、高分子―レダクターゼコンジュゲートまたはレダクターゼ遺伝子をコードするＤＮＡを含む、請求項２４乃至２７のいずれか１つにおいて定義した増殖性疾患の治療における、同時の(simulataneous)、個々のまたは順次の使用のための製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖疾患の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、低酸素状態下で活性化される一連の化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の癌化学療法に用いられる多く薬剤は、癌細胞の増殖に有毒であるが、完全な特異性を欠く。従って、他の正常組織は、影響されて、結果として起こる副作用は、投与することができる量を制限する。従って、癌性腫瘍の化合物への暴露および続いて今度は治療の効果を制限する。より選択的に腫瘍を標的とする薬剤の要求がある。
【０００３】
多くの固形腫瘍は、低酸素症（低酸素圧）の領域を示す。腫瘍の中央領域への不十分な血液供給により、慢性または急性的でありうる低酸素症が生じる。この低酸素症は、放射線または従来の化学療法による効果的な治療への難題を示す。低酸素領域はこれらの様相にしばしばより抵抗性であるからである。しかし、腫瘍低酸素症は、薬剤作用のために腫瘍を標的とするために使用できることが示唆された(Kennedy, Cancer Res. 1980, 40, 2356-2360)。薬剤の標的化のために腫瘍の低酸素領域を使用する１つの特別な方法は、低酸素圧の条件下でのプロドラッグの選択的活性化である。細胞毒性化合物の活性がトリガー部分によりマスクされ、このトリガー部分が低酸素条件下において、マスクされた細胞毒性化合物の活性な細胞毒性剤へのフラグメンテーションを媒介するとの概念が進められた(Denny,Lancet Oncol 2000, 1, 25-9)。この概念を利用しようと試みる化合物は、典型的には、しばしばリンカー部分を介し細胞毒性部分（エフェクター）に結合したトリガー部分からなる。
【０００４】
低酸素症はまた、リウマチ性関節炎の関節の特徴でもある(Rothschild Semin Arthritis Rheum 1982, 12, 11-31)。細胞増殖はまた、関節炎の関節の特徴でもある。全身性抗増殖剤（例えば、メソトレキセート）は、リウマチ性関節炎の治療に用いられるが、副作用により制限される。乾癬障害もまた、細胞増殖および低酸素症を特徴とする(Dvorak IntArch Allergy Immunol., 1995, 107, 233-5)。
【０００５】
ニトロベンゼン、ニトロナフタレン、ニトロイミダゾール、ニトロフラン、ニトロチオフェン、ニトロピロール、ニトロピラゾール、ベンゾキノン、ナフトキノン、インドロキノンおよびアジドベンゼンを含む、多数の低酸素トリガー部分が開示された（いくつかの例としてNaylor, Mini Rev. Med. Chem., 2001 1, 17-29、Tercel, J. Med. Chem., 2001, 44, 3511-3522およびDamen, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 71-77参照）。
【０００６】
当該分野において、ナイトロジェンマスタード、ホスホラミドマスタード、タキサン、エンジインおよびインドール誘導体を含む多数のエフェクター部分が利用されてきた（いくつかの例としてNaylorの上記論文中およびPapot、Curr. Med. Chem. Anti Cancer Agents 2002, 2, 155-185参照）。
【０００７】
連結基を介してエフェクターに結びついた低酸素トリガーは、連結基がカルバメートからなるものと記載されている。それらの場合において、最初の低酸素駆動フラグメンテーションによって形成されるカルバミン酸中間体が、さらに分解して活性剤を与えることを意図する。いくつかの関連する化合物は、遺伝子指示性酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme prodrug therapy）または抗体指示性酵素プロドラッグ療法（antibody-directed enzyme prodrug therapy）での使用のためのプロドラッグとして合成された。これらの戦略は、例えば、: Berry, J Chem Soc Perkin Trans. 1, 1997, 1147-56; Denny WO 00/64864; Mauger, J Med Chem 1994, 37, 3452-58; Hay, Bioorg Med Chem Lett 1995, 5, 2829; Tercel, Bioorg Med Chem Lett 1996, 6, 2741; Hay, Bioorg Med Chem Lett 1999, 9, 3417-22; Hay, Bioorg Med Chem Lett 1999, 9, 2237-42で開示されている。
【０００８】
低酸素圧下で選択的に分解し、抗癌剤を放出する化合物に関する一連の仕事にかかわらず、このような化合物は未だ臨床使用されていない。このような化合物の開発にいくつかの問題が生じている。非生体還元過程に対するプロドラッグの安定性の欠如が常に生じる。例えば、Sartorelli(J Med Chem 1986, 29, 84-89)は、低酸素条件下でフラグメント化して5-フルオロウラシルを生じるように設計された一連の5-フルオロウラシルプロドラッグを記載したが、これらの化合物はこの点で化学的不安定性のために有用であるとは判明しなかった。Borch(J Med Chem 2000, 43, 3157-3167)は、キノン還元でホスホラミドマスタードを放出するように設計された一連のナフトキノンを記載したが、これらの化合物は、細胞毒性アッセイで不安定であり、キノン還元とは異なる機構で活性剤を放出した。同様に、Damen（上記論文中）によって記載されたカルボネート連結タキソールプロドラッグは、細胞アッセイでの酵素的加水分解に対し不安定であると報告されたが、それによって、非還元過程によりタキソールを放出する。Borch(J Med Chem 2001, 44, 74-77)はまた、一連の低酸素活性化ニトロ複素環ホスホラミデートを記載したが、それらはin vivoにおいて不安定で、急速代謝と、結果としてのほんの数分の放出半減期とを示した。Wilson(J Med Chem 2001, 44, 3511-3522)は、メクロレタミンの生体還元プロドラッグとして、一連のニトロヘテロアリール四級塩を開示したが、該化合物は、メクロレタミンの非特異的放出に関しあまりにも不安定であって、生体還元性薬剤として使用できないと結論した。従って、非還元過程に対する安定性の改良を示すプロドラッグは利点を有するだろう。
【０００９】
低酸素条件下における、活性剤の放出速度も更に考慮される。有効であるために、生体還元により活性化されるプロドラッグは、プロドラッグのクリアランスおよび固形腫瘍の外への薬剤の拡散に匹敵する速度で薬剤を送達する必要がある。当業界のものより速くフラグメント化するプロドラッグ、または固形腫瘍で通常見出される酸素圧でより効率的にフラグメント化するプロドラッグは利点があろう。
【００１０】
いくらかの細胞毒性ヌクレオシド類縁体は、抗癌剤として、臨床使用中であるか、または臨床試験の被検体である。上記の類縁体の例としては、シタラビン、ゲムシタビン、トロキサシタビン、デシタビン、テザシタビン、ＤＭＤＣ、クラドリビン、クロファラビン、５−アザシチジン、４’−チオ−アラシチジン、シクロペンテニルシトシンおよび１−（２−Ｃ−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−シトシンを含む。上記の化合物の他の例は、リン酸フルダラビンである。これらの化合物は、全身に投与され、増殖性の正常細胞と比較して腫瘍細胞に対する特異性がほとんどないか全くない細胞毒性剤に特有の副作用を有する。
【００１１】
いくらかの細胞毒性ヌクレオシド類縁体のプロドラッグは、該分野で報告されている。例は、Ｎ４−ベヘノイル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、Ｎ４−オクタデシル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、Ｎ４−パルミトイル−１−（２−Ｃ−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）シトシン、Ｐ−４０５５（シタラビン５’−エライジン酸エステル）、およびリン酸フルダラビンである。一般的に、これらのプロドラッグは、大部分は、肝臓および体循環で活性剤に変換され、腫瘍組織において薬剤の選択的放出をほとんど示さないか、もしくは全く示さない。５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（そして、結局は５−フルオロウラシル）のプロドラッグであるカペシタビンは、肝臓においておよび腫瘍組織においての両方で代謝される。“生理学的条件下で容易に加水分解可能な基”を含んだ一連のカペシタビン誘導体は、Fujiuらによって権利主張されている(US4966891)。Fujiuによって記載される系列は、５’−デオキシ−５−フルオロシチジンのＮ４アルキルおよびアラルキルカルバメートを含み、言外の含みは、これらの化合物は、通常の生理学的条件下での加水分解によって活性化され５’−デオキシ−５−フルオロシチジンを生じるであろうということである。請求での、４−ニトロベンジルカルバメート置換基を有する化合物の包含にも関わらず、生体還元性のプロドラッグとして作用する可能性がある化合物の示唆が全くない。一連のシタラビンＮ４−カルバメートは、Fadlらによって報告されており(Pharmazie. 1995, 50, 382-7)、そこでは、化合物は、肝臓および血漿でシタラビンに変換されるよう設計されている。記載された化合物が４−ニトロベンジル部分を含むという事実にも関わらず、これらの化合物が腫瘍で選択的に活性化される可能性があるという提案が全くされていない。WO 2004/041203は、ゲムシタビンのプロドラッグを開示し、それらのいくつかは、Ｎ４−カルバメートである。これらの化合物は、ゲムシタビンの胃腸の毒性を克服するため設計され、胃腸管からの完全なプロドラッグの吸収のあと、肝臓および血漿での加水分解での放出によりゲムシタビンを供給することがを意図されている。WO 2004/041203の化合物のヒトの治療への適用の一般性は、いくつかの例がヒト血漿または肝臓標品においてではなくマウス血漿においてのみ十分な放出を示したので、疑わしく見える。固形腫瘍の部位おけるゲムシタビンを選択的に供給する可能性のあるいかなる化合物についての言及もなされていない。
【００１２】
Nomuraら(Bioorg Med Chem. 2003, 11, 2453-61)は、細胞毒性ヌクレオシド化合物を生産するために、酸性条件下でのさらなる加水分解を必要とする中間体を、生体還元において産生する１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）シトシンのアセタール誘導体を記載した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
生体還元活性化で分解して、細胞毒性ヌクレオシド類縁体を放出する新規プロドラッグを提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
かくして、発明の１つの様相により、我々は、式（１）：
【００１５】
【化１】
2008514581.tif 000003
【００１６】
[式中：
Ｒ１は、少なくとも１つのニトロもしくはアジド基を有する置換された、アリールまたはヘテロアリール基、あるいは置換されていてもよいベンゾキノン、置換されていてもよいナフトキノンまたは置換されていてもよい縮環ヘテロシクロキノンであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ
Ｒ３は、Ｒ３ＮＨ２が細胞毒性ヌクレオシド類縁体あるいは細胞毒性ヌクレオシド類縁体のエステルまたはリン酸エステルプロドラッグを表すものから選ばれる（但し、Ｒ１がアリール基ならば、Ｒ２は、Ｈではない）]
の化合物を提供する。
【００１７】
疑いを避けるため、本発明は、医薬上許容され得る塩形態での式（１）の化合物に及ぶ。さらに、疑いを避けるため、本発明は、医薬上許容され得る溶媒和物形態での式（１）の化合物に及ぶ。
【００１８】
発明の態様では、Ｒ３は、式（２）、（３）または（４）
【００１９】
【化２】
2008514581.tif 000004
【００２０】
[式中：
Ａは、Ｎ、ＣＦまたはＣＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯ（ＣＯ）アルキル、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＣＮ、Ｃ＝ＣＨ２、またはＣ＝ＣＨＦであり；
Ｚは、ＣＨＯＨ、ＣＲ９′ＯＨ、ＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨＯＣ（Ｏ）アルキルまたはＯであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＯＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＯＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ８は、Ｈまたはアルキルであり；かつ
Ｒ９′は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである
（但し、この態様において、Ｒ３ＮＨ２は、天然ヌクレオシド類のシチジン、２’−デオキシシチジン、アデノシン、２’−デオキシアデノシン、グアノシン、２’デオキシグアノシンまたはシチジン、２’−デオキシシチジン、アデノシン、２’−デオキシアデノシングアノシン、２’デオキシグアノシンのプロドラッグを示さなく、さらに、典型的には、Ｒ４がＨであるとき、Ａは、ＣＦであり、Ｘは、Ｏであり、かつＹは、ＣＨＯＨまたはＣＨＯ（ＣＯ）アルキルである）]
の基である。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、単独または組合せて、１乃至７個、好ましくは最大４個の、炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチルを意味する。典型的には、アルキル基または部位は、直鎖または分岐鎖のアルキル基または、１乃至６個の炭素原子を含む部位、例えば、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル基または部位である。より好ましくは、アルキル基または部位は、メチルである。
【００２２】
アルケニル基は、例えば、２乃至７個の炭素原子を含むオレフィン基（olefinic group）、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｓ−ブテニルおよびｔ−ブテニルであってよい。典型的には、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、例えば、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基である。アルケニル基は、典型的には、ただ１つの二重結合を含む。
【００２３】
本明細書で使用するとき、アルキニル基は、直鎖または分岐鎖のアルキニル基である。典型的にアルキニル基は、Ｃ２−Ｃ６、例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、例えば、エチニル、ｎ−プロピニルまたはｎ−ブチニルである。典型的には、アルキニル基は、ただ１つの三重結合を含む。アルキニル基は、例えば、エチニル、プロピニルまたはブチニル基であってよい。
【００２４】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基に任意に存在し得る置換基は、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、硫酸またはリン酸基から選択される１個以上の置換基を含む。好ましくは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、置換されていないか、あるいは１、２または３個の置換基で置換されている。疑いを避けるため、これらの置換基は、それ自体は置換されていない。
【００２５】
好ましくは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基または部分の置換基は、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、硫酸またはリン酸基から選択される。より好ましくは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基または部分の置換基は、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノまたはヒドロキシから選択される。より好ましくは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、置換されていない。
【００２６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語アリールは、無置換のフェニル基または１個以上、好ましくは、１乃至３個の置換基、例えば、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオおよびアルコキシを有したフェニル基を意味する。典型的には、アリール基は、無置換のフェニル基またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されたフェニル基である。
【００２７】
好ましくは、適切なアリール基は、記載されたニトロ基またはアジド基に加えて、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される０、１、２または３個の無置換の置換基を有する。より好ましくは、これら好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される。
【００２８】
本明細書で使用するとき、アルコキシは、酸素原子と結合した上述のアルキル基である。
本明細書で使用するとき、アルキルチオ（チオアルコキシとしても知られる）は、硫黄原子と結合した上述のアルキル基である。
本明細書で使用するとき、ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、１個以上の上述のハロゲン原子で置換された上記のアルキルまたはアルコキシ基である。典型的には、ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、１、２または３個の上述のハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシ基、例えば、−ＣＱ３および−ＯＣＱ３（ここで、Ｑは、上述のハロゲン原子、例えば、塩素またはフッ素）を含む。特に好ましいハロアルキル基は、−ＣＦ３および−ＣＣｌ３である。特に好ましいハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３である。
【００２９】
用語ヘテロアリールは、本明細書中、Ｎ、ＳまたはＯ原子から任意の組み合わせで選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む単環式または縮環二環式の芳香族基として定義される。ヘテロアリール基は、典型的には、少なくとも１個のヘテロ原子（例えばＮ、ＳまたはＯ原子から選ばれる１、２、または３個のヘテロ原子）を含む５乃至１０員環（例えば、５または６員環）、あるいは、５乃至６員ヘテロアリール環がフェニル環に、５または６員ヘテロアリール環に、５乃至６員非芳香族、飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環にまたはＣ５−６脂環式炭素環式環に縮環した縮環二環式の基である。好ましくは、ヘテロアリール基は、単環式である。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、ピローリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリルおよびイソキノリル基が含まれる。ヘテロアリール基の好ましい例には、イミダゾリル、チエニル、およびフラニル基が含まれる。
【００３０】
ヘテロアリール基は、１個以上、好ましくは、１乃至３個の置換基、例えば、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオおよびアルコキシを有することができる。典型的には、ヘテロアリール基は、無置換のヘテロアリール基またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されたヘテロアリール基である。
【００３１】
好ましくは、適切なヘテロアリール基は、記載されたニトロ基またはアジド基に加えて、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される０、１、２または３個の無置換の置換基を有する。より好ましくは、これらの置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択される。
【００３２】
ヘテロシクロアルキル環は、典型的に非芳香族の、飽和または不飽和Ｃ３−１０炭素環式環であり、それは、１個以上、例えば、１、２または３個の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で交換される。好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、５乃至６員ヘテロシクロアルキル環である。飽和ヘテロシクロアルキル基が好ましい。用語ヘテロシクロアルキル環は、３−６炭素原子および１または２個の酸素、硫黄または窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を含む。前述の基の詳細な例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基を含む。
【００３３】
ヘテロシクロアルキル環上に在ってよい置換基は、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、硫酸、リン酸およびアルキルリン酸から選択される１個以上の基を含む。
【００３４】
典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、無置換のヘテロシクロアルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アシルオキシ、硫酸、リン酸および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリン酸から選択される１、２または３個の無置換の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基である。
【００３５】
好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、置換されていないかあるいはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、硫酸、リン酸および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリン酸から選択される１、２、または３個の無置換の置換基で置換される。より好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、置換されていないかあるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される１、２、または３個の無置換の置換基で置換される。
【００３６】
シクロアルキル基は、炭素環式環である。用語炭素環式環は、３−１０個の炭素原子を含む脂環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。典型的に、炭素環式環は、５または６員炭素環式環である。炭素環式環に存在してもよい置換基は、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、硫酸、リン酸およびアルキルリン酸から選択される１個以上の基を含む。典型的に、炭素環式環は、無置換の炭素環式環またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アシルオキシ、硫酸、リン酸および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリン酸から選択される１、２、または３個の無置換の置換基で置換された炭素環式環である。
【００３７】
好ましくは、炭素環式環は、置換されていないかもしくはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、硫酸、リン酸および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリン酸から選択される１、２、または３個の無置換の置換基で置換さている。より好ましくは、炭素環式環は、置換されていないかもしくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される１、２、または３個の無置換の置換基で置換されている。
【００３８】
疑いを避けるため、縮環ヘテロシクロキノン基は、上記に定義の通り、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮環したベンゾキノン基である。典型的には、縮環ヘテロシクロキノンは、５乃至６員ヘテロアリール基または５乃至６員ヘテロシクロアルキル環と縮環したベンゾキノン基である。好ましくは、縮環ヘテロシクロキノンは、５乃至６員ヘテロアリール基（例えば、ピロリル基）と縮環したベンゾキノン基である。縮環ヘテロシクロキノン基の例は、インドール−４，７−ジオン−３イル基である。
【００３９】
典型的には、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基は、置換されていないかまたは１個以上、例えば、１、２、３または４個の置換基で置換される。好ましくは、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基は、置換されていないかまたは１、２または３個の置換基で置換される。典型的には、ベンゾキノン基は、置換されていないかまたは１、２または３個の置換基で置換される。ベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基に存在してもよい典型的な置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを含む。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルチオである。より好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２アルキルチオである。典型的に置換基は、それ自体置換されていない。
【００４０】
細胞毒性ヌクレオシド類縁体は、少なくとも１つのアミノ置換基を含んでいる置換プリン、ピリミジンまたはアザピリミジン環を含み、その環は、環窒素原子を介し１つもしくは２つの酸素もしくは硫黄原子を含んだ無置換あるいは置換５員飽和複素環に結合し、そのような化合物としては、アデノシン、シチジン、２’−デオキシアデノシン、２’−デオキシシチジングアノシンまたは２’デオキシグアノシンのような天然ヌクレオシドの非天然類縁体である。Ｒ３ＮＨ２で示される細胞毒性ヌクレオシド類縁体は、公知であるかまたは当業者に公知の通常の方法で決定されることができる。上記の方法は、in vitroでの癌細胞株を用いた細胞増殖試験を含む。上記の方法の例は、チミジン取り込み試験のようなＤＮＡ合成試験、スルホルホダミンＢ試験のようなタンパク染色試験、ニュートラルレッド試験のような生体染色試験、ＭＴＴ試験のような色素還元試験およびトリパンブルー試験のような色素排除試験を含む。
【００４１】
Ｒ３ＮＨ２で示される適切な細胞毒性ヌクレオシド類縁体は、１以上のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で最低５０％細胞増殖を阻害する。好ましくは、Ｒ３ＮＨ２で示される細胞毒性ヌクレオシド類縁体は、１ｍＭ以下の濃度における１以上のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で最低５０％細胞増殖を阻害する。このように当業者は、式（１）での基Ｒ３を決定することができる。
【００４２】
式（１）の化合物の１個以上の官能基が十分に塩基性または酸性ならば、塩の形成が可能である。適切な塩は、医薬上許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、乳酸塩および酒石酸塩を含む酸付加塩、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩を含む無機塩基から誘導される塩、およびモルホリン、ピペリジン、またはジメチルアミン塩のような有機アミンから誘導される塩を含む。
【００４３】
当業者は、式（１）の化合物は、立体異性体および／または幾何異性体として存在してよく、結果的に、本発明は、抗癌活性を有したすべての異性体およびそれらの混合物を含むことを理解するであろう。
【００４４】
典型的には、式（１）の化合物において、Ｒ１は、少なくとも１個のニトロまたはアジド基を有する置換されたアリールもしくは５乃至１０員ヘテロアリール基であるか、あるいはベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環へテロシクロキノンである。典型的には、Ｒ１が少なくとも１個のニトロまたはアジド基を有する置換されたアリールまたは５乃至１０員ヘテロアリール基であるとき、それは、ニトロまたはアジド基から選択される１個の置換基、並びに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキアミノ(alkyamino)、Ｃ１−Ｃ４ジアルキアミノ(dialkyamino)、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ置換基から選ばれる０、１または２個のさらなる無置換の置換基を有する。好ましくは、前述のさらなる置換基は、ハロゲン、無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ４ジアルキアミノ(dialkyamino)置換基から選ばれる。より好ましくは、前述の置換基は、無置換のＣ１−Ｃ２アルキル置換基である。典型的には、Ｒ１が少なくとも１個のニトロまたはアジド基を有する置換されたアリールまたは５乃至１０員ヘテロアリール基であるとき、それは、ニトロまたはアジド基から選択される１個の置換基、並びに、０、１または２個の前述のさらなる置換基を有するフェニルまたは５乃至６員ヘテロアリール基である。より好ましくは、Ｒ１が少なくとも１つのニトロまたはアジド置換基を有する置換されたアリールまたは５乃至１０員ヘテロアリール基であるとき、該基は、ニトロまたはアジド基から選ばれるただ１つの置換基である置換基を有する。好ましくは、該置換基は、ニトロ基である。
【００４５】
より典型的には、Ｒ１が少なくとも１個のニトロまたはアジド基を有する置換されたアリールまたは５乃至１０員ヘテロアリール基であるとき、Ｒ１は、置換基がニトロ置換基であるただ１つの置換基で置換された、フェニルあるいは５または６員ヘテロアリール基（例えば、フラニル、イミダゾリルまたはチエニル基）である。Ｒ１部分の詳細な有用な意義は、ニトロイミダゾール基（例えば、２−ニトロイミダゾール−５−イル）およびニトロチオフェン基（例えば、５−ニトロチエン−２−イル）を含む。Ｒ１部分のさらなる詳細な有用な例は、ニトロフラニル基（例えば、５−ニトロフラン−２−イル）を含む。
【００４６】
典型的には、Ｒ１が、ベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノンであるとき、それは、１，４−ベンゾキノン、１，４−ナフトキノンまたはインドール−４，７−ジオンである。より典型的には、Ｒ１がベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノンであるとき、それは、１，４−ベンゾキノン−２−イル、１，４−ナフトキノン−２−イルまたはインドール−４，７−ジオン−３−イル基である。Ｒ１がベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノンであるとき、該基は、置換されていないかあるいは１、２、３または４個の置換基を有していてもよい。該置換基は、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択されてよい。
【００４７】
好ましくは、式（１）での基Ｒ１は、ｐＨ７において-２００から-５５０ｍＶ、より好ましくは、-２５０から-５００ｍＶの間の一電子還元電位を有するであろう。一電子還元電位、Ｅ（１）は、出典文献から得るか、または当業界に公知の多くの方法によって測定することができる。例えば、Ｅ（１）は、被験化合物のラジカルアニオンと適切な標準試料、例えば、ビオローゲンまたはキノン化合物との間の電子移動の平衡定数の測定によるパルスラジオリシスによって測定することができる(Meisel,  J Phys Chem 1975, 79, 1503-9)。
【００４８】
典型的には、Ｒ３が式（２）の基であるとき、Ａは、Ｎ、ＣＦまたはＣＨである。より典型的には、Ａは、ＮまたはＣＨである。
典型的には、Ｒ３が式（２）の基であるとき、Ｘは、ＯまたはＳである。より典型的には、ＸはＯである。
典型的には、Ｒ３が式（２）の基であるとき、Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣ（Ｏ）アルキル、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＣＮ、Ｃ＝ＣＨ２、またはＣ＝ＣＨＦである。
典型的には、Ｒ３が式（２）の基であるとき、Ｚは、ＣＨＯＨ、ＣＲ９′ＯＨ、ＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨＯＣ（Ｏ）アルキルまたはＯである。より典型的には、Ｚは、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＣＨＯＣ（Ｏ）アルキルである。好ましくは、Ｚは、ＣＨＯＨまたはＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
典型的には、Ｒ３が式（２）の基であるとき、Ｒ４は、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）アルキルまたはＨである。より典型的には、Ｒ４は、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＯＣ（Ｏ）アルキルである。
典型的には、Ｒ３が式（３）の基であるとき、Ｘは、ＯまたはＳである．より典型的には、ＸはＯである。
典型的には、Ｒ３が式（３）の基であるとき、Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣ（Ｏ）アルキル、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＣＮ、Ｃ＝ＣＨ２、またはＣ＝ＣＨＦである。より典型的には、Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＦまたはＣＦ２である。
典型的には、Ｒ３が式（３）の基であるとき、Ｚは、ＣＨＯＨ、ＣＲ９′ＯＨ、ＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨＯＣ（Ｏ）アルキルまたはＯである。より典型的には、Ｚは、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＣＨＯＣ（Ｏ）アルキルである。好ましくは、Ｚは、ＣＨＯＨまたはＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
典型的には、Ｒ３が式（３）の基であるとき、Ｒ５は、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＯＣ（Ｏ）アルキルである。好ましくは、Ｒ５はＯＨである。
典型的には、Ｒ３が式（３）の基であるとき、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、ＣｌまたはＦである。
典型的には、Ｒ３が式（４）の基であるとき、Ｘは、ＯまたはＳである。より典型的には、ＸはＯである。
典型的には、Ｒ３が式（４）の基であるとき、Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣ（Ｏ）アルキル、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＣＮ、Ｃ＝ＣＨ２、またはＣ＝ＣＨＦである。より典型的には、Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＦまたはＣＦ２である。
典型的には、Ｒ３が式（４）の基であるとき、Ｚは、ＣＨＯＨ、ＣＲ９′ＯＨ、ＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨＯＣ（Ｏ）アルキルまたはＯである。より典型的には、Ｚは、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＣＨＯＣ（Ｏ）アルキルである。好ましくは、Ｚは、ＣＨＯＨまたはＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
典型的には、Ｒ３が式（３）の基であるとき、Ｒ５は、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＯＣ（Ｏ）アルキルである。好ましくは、Ｒ５はＯＨである。
典型的には、Ｒ３が式（４）の基であるとき、Ｒ８はアルキルである。好ましくは、Ｒ８はメチルである。
【００４９】
式（１）の有用な一群の化合物は、Ｒ３ＮＨ２が、ゲムシタビン、シタラビン（１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン）、リン酸フルダラビン（２−フルオロ−９−（５−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン）、フルダラビン（２−フルオロ−９−（−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン）、クラドリビン（２−クロロ−２’−デオキシ−β−Ｄ−アデノシン）、トロキサシタビン（２’デオキシ−３’オキサシチジン）、５−アザシチジン、デシタビン（５−アザ−２’−デオキシシチジン）、テザシタビン（Ｅ−２’デオキシ−２−フルオロメチレン）シチジン）、ＤＭＤＣ（１−（２−デオキシ−２−メチレン−β−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントフラノシル）シトシン）、クロファラビン（２−クロロ−２’−フルオロ−デオキシ−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン）、ファザラビン（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−アザシトシン）、ビダラビン（９−β−Ｄ−アラビノシルアデニン）、ＣＮＤＡＣ（１−（２−Ｃ−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−シトシン）、ＯＳＩ−７８３６（４’−チオ−アラシチジン）、４−チオ−ＦＡＣ（１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン）、ＴＡＳ−１０６１（（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）シトシン）、ａｒａ−Ｇ（９−β−Ｄ−アラビノフラノシルグアニン）、ネララビン（２−アミノ−９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−メトキシ−９Ｈ−プリン）、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジンおよび２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−シタラビンを示すようなＲ３が選択されるものである。
【００５０】
好ましい態様としては、Ｒ１は、：
（ａ）少なくとも１つのニトロまたはアジド基、並びにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される０、１または２個のさらなる無置換の置換基を有したフェニルまたは５乃至１０員ヘテロアリール基；あるいは
（ｂ）置換されていないかまたは１、２または３個の無置換の置換基で置換されたベンゾキノン基、あるいは、置換されていないかまたは１、２、３または４個の無置換の置換基で置換されたナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基（前述の無置換の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルチオから選択される）のいずれかである。
【００５１】
好ましくは、Ｒ１が（ａ）において上記に定義の通りであるとき、前述のさらなる無置換の置換基は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基から選択される。より好ましくは、前述のさらなる無置換の置換基は、Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ１は、（ａ）において上記に定義の通りであるとき、それはニトロまたはアジド基から選択される１個の置換基および０、１または２個の前述のさらなる無置換の置換基を有した、フェニルまたは５乃至６員ヘテロアリール基である。より好ましくは、Ｒ１が（ａ）において上記に定義の通りであるとき、それは、ただ１つのニトロまたはアジド置換基および０または１個の前述のさらなる無置換の置換基を有した、置換フェニルまたは５乃至６員ヘテロアリール基である。より好ましくは、Ｒ１が（ａ）において上記に定義の通りであるとき、ただ１つのニトロ置換基および０あるいは１個の前述のさらなる無置換の置換基を有した、フェニルまたは５乃至６員ヘテロアリール基である。１つの態様として、Ｒ１は、少なくとも１つのニトロまたはアジド置換基を有したフェニルまたは５員ヘテロアリール基である。
【００５２】
好ましくは、Ｒ１が（ｂ）において上記に定義の通りであるとき、前述の置換基は、無置換のＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２アルキルチオ基から選択される。好ましくは、Ｒ１が（ｂ）において上記に定義の通りであるとき、それは、置換されていないかまたは１、２、または３個の前述の無置換の置換基で置換された、ベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基（ここで、ベンゾキノン基は、５乃至６員ヘテロアリール基に縮環している）である。
【００５３】
好ましい態様としては、Ｒ２は、典型的には、Ｈあるいは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５乃至６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５乃至１０員ヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ２は、Ｈまたは無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基である。より好ましくは、Ｒ２は、Ｈまたは無置換のＣ１−Ｃ２アルキル基である。
好ましい態様としては、Ａは、好ましくは、ＣＨまたはＣＦである。１つの態様として、Ａは、ＣＨである。
好ましい態様としては、Ｘは、好ましくは、Ｏである。
好ましい態様としては、Ｙは、典型的には、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯ（ＣＯ）アルキル、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、またはＣ＝ＣＨＦである。好ましくは、Ｙは、無置換のＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨＦまたはＣＦ２基である。より好ましくは、Ｙは、無置換のＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ４、ＣＨＦまたはＣＦ２基である。Ｙは、無置換のＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣＦ２基であることがさらに好ましい。１つの態様として、Ｙは、好ましくは、無置換のＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＨＦ基である。
好ましい態様としては、Ｚは、典型的には、無置換のＣＨＯＨ、ＣＲ９′ＯＨ、ＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯ基である。好ましくは、Ｚは、無置換のＣＨＯＨまたはＣＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。より好ましくは、Ｚは、無置換のＣＨＯＨまたはＣＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル基である。
好ましい態様としては、Ｒ４は、典型的には、Ｈあるいは無置換のＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。好ましくは、Ｒ４は、Ｈあるいは無置換のＯＨまたはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。より好ましくは、Ｒ４は、Ｈあるいは無置換のＯＨまたはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル基である。１つの態様として、Ｒ４は、無置換のＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。さらなる態様としては、Ｒ３が式（２）の基であるとき、：（ａ）Ａは、ＣＨであるか；あるいは（ｂ）Ｒ４は、無置換のＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
好ましい態様としては、Ｒ５は、典型的にＨまたは無置換のＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２もしくはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。好ましくは、Ｒ５は、Ｈまたは無置換のＯＨもしくはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４基である。より好ましくは、Ｒ５は、Ｈまたは無置換のＯＨもしくはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル基である。Ｒ５がＯＨであることが特に好ましい。
好ましい態様としては、Ｒ６は、典型的にＨである。
好ましい態様としては、Ｒ７は、典型的にＨまたはＦである。
好ましい態様としては、Ｒ８は、典型的にＨまたは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基である。好ましくは、Ｒ８は、Ｈまたは無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基である。より好ましくは、Ｒ８は、Ｈまたは無置換のＣ１−Ｃ２アルキル基である。
好ましい態様としては、Ｒ９′は、典型的に無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニル基である。好ましくは、Ｒ９′は、無置換のＣ２−Ｃ４アルキニル基である。より好ましくは、Ｒ９′は、無置換のエチニル基である。
好ましい態様としては、Ｒ３は、典型的に式（２）、（３）または（４）の基（ここで、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ並びにＲ４乃至Ｒ８およびＲ９′は上記に定義した通りである）である。好ましくは、Ｒ３は、式（２）の基または（３）である。
【００５４】
より好ましい態様としては、式（１）の化合物において、
Ｒ１は、：
（ａ）少なくとも１つのニトロまたはアジド基、並びに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される０、１または２個のさらなる無置換の置換基を有する、フェニルまたは５乃至１０員ヘテロアリール基；あるいは
（ｂ）置換されていないかまたは１、２または３個の無置換の置換基で置換されたベンゾキノン基、あるいは、置換されていないかまたは１、２、３または４個の無置換の置換基で置換された、縮環ヘテロシクロキノンまたはナフトキノン基（該無置換の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルチオから選択される）のいずれかであり；
Ｒ２は、Ｈあるいは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、５乃至６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５乃至１０員ヘテロアリール基であり；
Ａは、ＣＨまたはＣＦであり；
ＸはＯであり；
Ｙは、無置換のＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨＦまたはＣＦ２基であり；
Ｚは、無置換のＣＨＯＨ、ＣＲ９′ＯＨ、ＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯ基であり；
Ｒ４は、Ｈまたは無置換のＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２もしくはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５は、Ｈまたは無置換のＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２もしくはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７は、ＨまたはＦであり；
Ｒ８は、Ｈまたは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ９′は、無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり；かつ
Ｒ３は、式（２）、（３）または（４）の基（ここで、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ並びにＲ４乃至Ｒ８およびＲ９′は、上記に定義した通りである）である。
【００５５】
さらに好ましい態様として、式（１）の化合物において、
Ｒ１は、：
（ａ）ただ１つのニトロ置換基および、Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択される０または１個のさらなる無置換の置換基を有したフェニルまたは５乃至６員ヘテロアリール基；あるいは
（ｂ）置換されていないか、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびＣ１−Ｃ２アルキルチオから選択された１、２、または３個の無置換の置換基で置換された、ベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基（ここで、ベンゾキノン基は、５乃至６員ヘテロアリール基に縮環している）のいずれかであり；
Ｒ２は、Ｈまたは無置換のＣ１−Ｃ２アルキル基であり
Ａは、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、無置換のＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣＦ２基であり；
Ｚは、無置換のＣＨＯＨまたはＣＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル基であり；
Ｒ４は、Ｈまたは無置換のＯＨあるいはＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル基であり；
Ｒ５は、ＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７は、ＨまたはＦであり；かつ
Ｒ３は、式（２）の基または（３）（ここで、Ａ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ４乃至Ｒ７並びにＲ９′は上記に定義した通り）である。
【００５６】
最も好ましくは、式（１）の化合物は、：
Ｎ４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エチル）オキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；
Ｎ４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；
Ｎ４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エチル）オキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン；
トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エチル）オキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；
Ｎ４−（２−ニトロ−１−メチルイミダゾール−５−イル）メトキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン；
Ｎ４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン；
Ｎ４−（５−ニトロ−１−メチルイミダゾール−２−イル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；
Ｎ６−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン；
５’−デオキシ−２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロ−Ｎ４−（（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル）シチジン；
２−フルオロ−Ｎ６−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン；
Ｎ４−（１−（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；
Ｎ４−（５−ニトロフラン−２−イル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；
Ｎ４−（５−メトキシ−１，２−ジメチル−４，７ジオキソインドール−３−イル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；および
５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル）シチジンから選択される。
【００５７】
式の（１）化合物の調製法の提供は、本発明のさらなる目的である。
式（１）の化合物は、一般的に以下に、より詳細に下の実施例において記載されたように多くの方法によって調製されてよい。以下の方法の記載において、記号、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、描かれた式中で用いられるとき、特にことわりのない限り、式（１）との関係において上記に記載した基を示すと理解される。以下に記載されたスキームにおいて、合成の最終段階において除去される保護基の使用が必要であってもよい。該保護基の適切な使用およびそれらの除去の工程は、当業者に難なく明白であろう。
【００５８】
式（１）の化合物は、例えば、式（５）の化合物[式中、Ｒ９は、脱離基（例えば、フロロ、クロロまたはブロモのようなハロゲン、または、例えば、４−ニトロフェノールのようなニトロフェノールあるいは、例えば、イミダゾール）である]を、保護または無保護のヌクレオシド類縁体（例えば、式Ｒ３ＮＨ２の化合物）と、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒中、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）のような塩基の任意の存在下で、約−２０℃乃至溶媒の還流温度の温度にて反応し、その後、必要により脱保護を行うことにより調製されてもよい。ヌクレオシド類縁体におけるヒドロキシ基の適切な保護基は、トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルのようなケイ素保護基を含む。ヌクレオシド類縁体におけるヒドロキシ基の適切な保護基は、アセチルのようなアルキルカルボニル基、およびｔ−ブチルオキシカルボニルのようなアルキルオキシカルボニル基も含む。式Ｒ３ＮＨ２の化合物は、公知であるかまたは当業者に明らかな通常の方法によって調製することができる。
【００５９】
【化３】
2008514581.tif 000005
【００６０】
式（５）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０が同一または異なって脱離基である式（７）の化合物での処理によって式（６）のアルコールから調製することができる。典型的な脱離基の例は、フロロ、クロロもしくはブロモのようなハロゲン、または、例えば、４−ニトロフェノールのようなニトロフェノールあるいは、例えば、イミダゾールである。式（７）の化合物は、公知であるかまたは当業者に明らかな通常の方法によって調製することができる。
【００６１】
【化４】
2008514581.tif 000006
【００６２】
式（６）のアルコールは、公知であるかまたは当業者に明らかな通常の方法によって調製することができる。上記の方法は、アルコール溶媒（例えば、メタノール）のような溶媒中、約−２０℃乃至室温の間、好ましくは、０℃周辺の温度における、式（８）のアルデヒドまたはケトンの還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素還元剤）での処理を含む。上記の方法は、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドフランまたはジエチルエーテル）のような溶媒中、あるいは、芳香族溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）中、約−７８℃乃至およそ溶媒の還流温度、好ましくは、約０℃乃至室温の間の温度における、式（１０）の有機金属化合物（ここで、Ｍは、金属、金属ハロゲン化物またはジアルキル金属（例えば、Ｌｉ、ＺｎＢｒ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩあるいはジアルキルアルミニウム）を示す）、との式（９）のアルデヒドの処理も含む。Ａｒが少なくとも１個のニトロ基を有した置換されたアリールまたはヘテロアリール基であるなら、上記の方法は、約−７８℃および室温の間の温度における、適切なニトロ化試薬での適切なアリール基質の芳香族求電子的ニトロ化も含む。適切なニトロ化試薬は、例えば、硝酸[酸無水物（例えば、無水酢酸）のような溶媒中、または酸（例えば、硫酸または酢酸）のような溶媒中]、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム[エーテル溶媒（例えば、テトラヒドフランまたはジエチルエーテル）のような溶媒中、またはアセトニトリルもしくは氷酢酸のような溶媒中、あるいは塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒中]、または四酸化二窒素[エーテル溶媒(例えば、テトラヒドフランまたはジエチルエーテル)のような溶媒中、またはアセトニトリルもしくは氷酢酸のような溶媒中、あるいは塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒中、または芳香族溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）のような溶媒中]である。
【００６３】
【化５】
2008514581.tif 000007
【００６４】
式（１）の化合物は、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒中、アミン塩基（例えば、ピリジン）のような塩基の存在での、約−２０℃および溶媒の沸点の間、好ましくは、-５°および室温の間の温度における、適切の保護された式Ｒ３ＮＨ２の化合物の、式（６）のアルコールおよびホスゲンでの処理によるワンポットの処理においても調製することができる。
【００６５】
式の化合物（１）は、官能基変換によって他の式（１）の化合物からも調製することができる。かかる変換は、通常の加水分解、酸化、還元および置換反応を含む。例えば、１個以上のアセチル基を含む式（１）の化合物は、エステル加水分解によって対応する１個以上のヒドロキシル基を含む式（１）の化合物に変換することができる。上記の加水分解は、例えば、豚肝臓エステラーゼのようなエステラーゼで酵素的加水分解によることができる。
【００６６】
単一のエナンチオマーまたは適切な場合にジアステレオマーとしての式（１）の化合物の調製は、鏡像異性的に純粋な出発原料または中間体からの合成によって、あるいは通常の方法での最終生成物の分割によってなされてよい。
【００６７】
本発明の化合物は、単一療法として、または他の治療と組合せて投与できる。固形腫瘍の治療に関し、本発明の化合物は、放射線療法と組合せて、または例えば、以下のものから選択されるものなどの他の抗腫瘍物質と組合せて投与でき、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセルおよびドセタキセル；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびシクロフォスファミド；代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセートおよびヒドロキシウレア；挿入剤(intercalating agents)、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えば、アスパリギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカンおよびイリノテカン；チミジル酸合成阻害剤、例えば、ラルチトレキセド；免疫賦活剤、例えば、インターフェロン；抗体、例えば、エドレコロマブ、セツキシマブ、ベバシツマブおよびトラスツズマブ；レセプターチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブおよびエルロチニブ；並びに抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、アナストラゾール、エキセメスタンおよびレトロゾールから選択される。このような組合せ治療は、治療の個々の成分の同時または順次適用を含みうる。
【００６８】
疾患の予防および治療のために、本発明の化合物は、投与の意図経路と標準的医薬実務に関し選択された医薬組成物として投与できる。上記の医薬組成物は、経口、口腔内、経鼻、局所、直腸、または非経口投与に適した形態をとり得、通常の賦形剤を用いて通常の方法で調製できる。例えば、経口投与に関し、医薬組成物は錠剤またはカプセルの形態をとりうる。鼻内投与または吸入投与に関し、都合のよいことには、化合物は粉末としてまたは溶液中で送達しうる。局所投与は軟膏またはクリームとしてであり得、直腸投与は座薬としてであり得る。非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）に関し、組成物は、例えば、滅菌の溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態をとりうる。
【００６９】
特定の状態の予防または治療に必要な本発明の化合物の投与量は、選択される化合物、投与経路、状態の形態および重度、並びに化合物が、単独で、または別の薬剤と組合せて投与されるかどうかに依存して変わろう。従って、正確な投与量は投与医師によって決定されるが、一般的な１日投与量では、範囲０．００１乃至１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１乃至１０ｍｇ／ｋｇでありうる。典型的には、１日投与量レベルは、０．０５ｍｇ乃至２ｇ、例えば５ｍｇ乃至１ｇである。
【００７０】
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療、予防、改善、または発生の減少に治療的に有用である。典型的には、増殖性疾患は低酸素疾患である。低酸素疾患は典型的には、病気の細胞が低酸素環境で存在する疾患である。治療、予防、改善できる疾患の例、またはその発生率が減少できる疾患の例として、癌、リウマチ性関節炎、乾癬傷害、糖尿病性網膜症、または湿潤加齢性黄斑変性が挙げられる。
【００７１】
典型的には、疾患は癌である。好ましくは、癌は低酸素性癌である。低酸素性癌は勿論、癌細胞が低酸素環境にある癌である。最も好ましくは、癌は固形腫瘍または白血病である。典型的には、白血病は、脾臓または骨髄に関与する白血病である。
【００７２】
本発明の更なる態様によれば、治療によるヒトまたは動物の身体の治療方法での使用のために、式（１）の化合物、または医薬的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。特に、本発明は、患者での前述の増殖性疾患の発生率の改善または減少方法であって、該患者に、有効量の式（１）の化合物、または医薬上許容され得る塩または溶媒和物を投与することを含む該方法を提供する。  
【００７３】
本発明の更なる態様は、医薬として用いるための、式（１）の化合物あるいはその医薬上許容されるうる塩または溶媒和物である。特に、本発明は、ヒトまたは動物の体の治療のための式（１）の化合物またはその医薬上許容され得る塩を提供する。
【００７４】
本発明の更なる態様によれば、増殖性の病気、例えば、癌を患った温血動物、例えば、ヒトの治療での使用のための医薬の製造において、式（１）の化合物あるいはその医薬上許容されるうる塩または溶媒和物の使用が提供される。特に、本発明は、前述の増殖性疾患の予防または治療のための、ヒトまたは動物の体の治療における使用のための医薬の製造における、式（１）の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用を提供する。
【００７５】
いくつかの酵素は、アリールおよびヘテロアリールのニトロ基を還元できる。従って、固形腫瘍内のこのような酵素の活性を増加する戦略は、ニトロ還元に依存するプロドラッグの活性を更に増加できる。同様に、いくつかの酵素は、キノンおよびインドロキノンを還元でき、従って、キノン還元による活性化を必要とする薬剤の有効性を増加するために、同様の戦略が可能である。このような戦略は、このような酵素と腫瘍標的化抗体の結合、次いで、固形腫瘍を有する宿主へのこのような酵素抗体コンジュゲートの投与、コンジュゲートが腫瘍に局在化した後のプロドラッグの投与を含む。このアプローチは、抗体指向酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）として知られる。或いは、プロドラッグの投与前に腫瘍で、酵素をコードする遺伝子が選択的に送達され得、および／または選択的に発現しうる。このアプローチは、遺伝子指向酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）として知られる。遺伝子がウイルスベクターによって送達されるとき、該アプローチはときには、ウイルス指向酵素プロドラッグ療法（ＶＤＥＰＴ）として知られる。
【００７６】
Anlezarkは、ニトロレダクターゼおよびＡＤＥＰＴ戦略でのそれらの使用を開示した。この戦略での使用のためのプロドラッグも開示された（米国特許5633158および米国特許5977065）。WO 00 047725で、Anlezarkはニトロレダクターゼ酵素とＧＤＥＰＴ戦略でのそれらの使用の更なる開示を提供する。Denny (WO 00 064864)は、ＧＤＥＰＴ戦略での使用のための、ニトロアリールおよびニトロヘテロアリールプロドラッグを開示した。ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴおよびＭＤＥＰＴ（高分子指向酵素プロドラッグ療法）でのキノン還元酵素の使用は、Skellyら、Mini Rev Med Chem. 2001, 1, 293-306に考察されている。
【００７７】
従って、本発明の更なる目的は、ヒト身体の治療方法で、レダクターゼ、抗体−レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲート、またはレダクターゼ遺伝子をコードするＤＮＡと組合せた、式（１）の化合物の使用を提供することである。従って、本発明は、患者における上記増殖性疾患の発生率を改善または減少する方法であって、該患者に、有効量の、
（ａ）式（１）の化合物またはその医薬上許容され得る塩；および
（ｂ）レダクターゼ、抗体−レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲート、またはレダクターゼ遺伝子をコードするＤＮＡ；
を投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
更に、本発明は、増殖性疾患の治療における、同時、個々のまたは順次の使用のための、
（ａ）式（１）の化合物またはその医薬上許容され得る塩；および
（ｂ）レダクターゼ、抗体−レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲートまたはレダクターゼ遺伝子をコードするＤＮＡ；
を含む製品を提供する。
【００７９】
低酸素条件下で選択的に細胞毒性剤または細胞増殖抑制剤を放出する本発明の化合物の能力は、例えば、下記の方法の１つ以上を用いて評価でる。：
放射線分解
【００８０】
固形腫瘍の低酸素環境で、プロドラッグは、正常組織の正常酸素環境では阻害される一電子過程によって還元できる。放射線分解は、一電子還元後、生体還元により活性化されるプロドラッグが活性剤を放出する能力を示す。化合物は、濃度５０μＭ以下でイソプロパノール／水混合物（５０：５０）に溶解した。気体密封シリンジ中の溶液は、３．９Ｇｙ／分の線量率（Fricke線量測定によって測定：H. Fricke and E.J. Hart, “Chemical Dosimetry” in Radiation Dosimetry Vol. 2 (F.H. Attrix and W. C. Roesch. Eds.), pp 167-239. Academic Press New York, 1966.）での６０Ｃｏ源における照射前に、亜酸化窒素で飽和された。溶液の放出薬剤を、ＨＰＬＣで分析した。この試験例において、本発明化合物は、放射線化学収率（Ｇ値）について、表１に示すように効率的に細胞毒性ヌクレオシド（またはそれらのエステルプロドラッグ）を生産した。
表１．ガンマ放射線分解によって放出された細胞毒性ヌクレオシドの放射線化学収率
【００８１】
【表１】
2008514581.tif 000008
【００８２】
パルスラジオリシス
一電子還元により産生されるラジカルアニオン中間体の分裂速度は、生体内還元プロドラッグ反応の重要な決定因子であり、パルスラジオリシスによって測定することができる。ラジカル分裂の速度定数の大きさは、低酸素下での薬剤を伝達するプロドラッグの能力を示す。ラジカルは、ｐＨ７．４−９．０にリン酸カリウム（４ｍＭ）で緩衝剤処理されたＮ２Ｏ-飽和５０％２−プロパノール水中で放射線分解で発生させた２−プロパノールラジカルによる、親プロドラッグ（４０mＭ）の還元により発生された。実験は、６ＭｅＶの直線加速器で５００ｎｓ周辺の電子パルスを発生して行った。電子パルス（典型的には、５−３５Ｇｙ）あたりの放射線吸収量は、チオシアネート線量計によって決定された。吸収の変化は、シングル−パスモノクロメーター（single-pass monochromator）によって、次いでタングステン（tungstaen）ランプおよびフォトダイオードディテクターで測定された。本発明の化合物は、先行技術化合物Ｎ４−（４−ニトロフェニル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(Fadl et al Pharmazie. 1995, 50, 382-7)と比較して、良好な速度定数（ｋ 表２）を有しており、この試験にて、そのラジカルアニオンの崩壊は非常におそく、分裂の速度定数は、小さすぎて測定することができなかった。
表２．本発明の化合物のパルスラジオリシスによるラジカルアニオンの崩壊の一次速度定数。
【００８３】
【表２】
2008514581.tif 000009
【００８４】
腫瘍ホモジェネートにおける代謝
有用な生体還元プロドラッグは、このアッセイで腫瘍ホモジネートの存在下、低酸素条件下、選択的に活性薬剤を放出することが示され得る。新たに切り出されたＣａＮＴまたはＦａＤｕ腫瘍（約０．５〜１ｇ）は、１５ｍｌの氷冷５０ｍｍｏｌ  ｄｍ-３リン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４にホモジナイズした。ホモジネートを、１０００ＲＰＭで１０分遠心し、上清を氷上に保存した。空気およびＮ２中、５μｍｏｌ  ｄｍ-３プロドラッグの代謝は、３７℃でインキュベートされた５０ｍｍｏｌ  ｄｍ-３リン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４中の１００μｍｏｌ  ｄｍ-３ＮＡＤＰＨを用い、０．５ｍｌ腫瘍ホモジネート（Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイで蛋白質〜３ｍｇ）で実施した。サンプル（６０μｍｌ）を、一定の間隔でとり、同体積のアセトニトリルに加え、次いで混合し、２分間１４，３００ＲＰＭで遠心し、ＨＰＬＣで産物分析を行った。この試験において、ＦａＤｕ腫瘍を用い、実施例１の化合物は、窒素下では蛋白質１ｍｇ当たり０．２９ｎｍｏｌ  ｍｉｎ−１の速度でシタラビンを放出したが、空気下では蛋白質１ｍｇ当たりわずか０．０２ｎｍｏｌ  ｍｉｎ−１しか放出しなかった。
【００８５】
細胞傷害活性
好ましい本発明の態様において、式（１）の化合物は、低酸素状態下で放出される式Ｒ３ＮＨ２の対応する細胞毒性ヌクレオシドより、細胞毒性剤として効果が低いであろう。式（１）の化合物および式Ｒ３ＮＨ２の化合物の細胞毒性または細胞増殖抑制性の特性は、例えば、この試験の、例えば、使用によって、評価されることができる。細胞増殖における生細胞数を決定するための比色分析法である、Celltiter 96（登録商標）Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay kit （プロメガ社、米国）、または細胞毒性アッセイを利用した。このアッセイにおいて、ＭＴＳテトラゾリウム化合物（オーエン試薬）は生細胞によって生体還元されて組織培養培地に可溶性の着色ホルマザン生成物となり、着色ホルマザン生成物は９６ウェルプレートリーダーにより４９０ｎｍにおける吸光度を記録することによって測定できる。Ａ５４９細胞を１０％ウシ胎児血清および非必須アミノ酸を含むイーグル最小必須培地に９６ウェルプレート上で１ウェルあたり１０３個播種し、２４時間接着させた。化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、添加する前に細胞培養培地に希釈した。細胞を試験化合物に４８時間曝露した。それぞれのウェルにＭＴＳ試薬を加え、４時間置き、続いて９６ウェルプレートリーダーで４９０ｎｍの吸収を測定した。
【００８６】
肝臓ホモジェネートでの代謝
低酸素下での生体還元プロドラッグからの親薬剤(parent drug)の放出は、レタクターゼ酵素の供給源として固形腫瘍にも存在する肝臓ホモジェネートを用いて立証することができる。化合物の代謝安定性および好気性肝臓(oxic liver)による薬剤の好ましくない放出も、この試験を用いて評価される。新たに切り取られたマウスの肝臓（約１ｇ）を、１５ｍｌの氷冷した５０ｍｍｏｌ  ｄｍ−３のリン酸カリウムバッファー中でｐＨ７．４にてホモジェネートした。ホモジェネートを１０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、上清を氷上に保存した。５μｍｏｌ  ｄｍ−３のプロドラッグの大気中での代謝は、５０ｍｍｏｌ  ｄｍ−３のリン酸カリウムバッファーでの１００μｍｏｌ  ｄｍ−３ＮＡＤＰＨでｐＨ７．４、３７ｏＣにてインキュベートされた０．５ｍｌの肝臓ホモジェネート（ブラッドフォード試験によるタンパク質の〜２ｍｇ）でなされた。サンプル（６０μｌ）を、一定の間隔で取り、同量のアセトニトリルに加え、続いて攪拌し、ＨＰＬＣでの産生物分析の前に、１４，３００ＲＰＭで２分遠心分離した。本発明の試験化合物は、窒素（嫌気）下、効率的に細胞毒性ヌクレオシド類縁体を放出したが、大気（好気）下での放出は、かなり遅かった。
表３．肝臓ホモジェネートによって触媒される本発明の試験化合物からの薬剤の酸素−阻害放出
【００８７】
【表３】
2008514581.tif 000010
【００８８】
本発明化合物からの効率的な放出と対照して、先行技術化合物Ｎ４−（４−ニトロフェニル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(Fadl et al Pharmazie. 1995, 50, 382-7)からのシタラビンの放出は、窒素下、わずか０．１２ｎｍｏｌ／ｍｉｎ／ｍｇのタンパク質であった。
シトクロムｐ４５０レダクターゼによる薬剤放出
【００８９】
シトクロムｐ４５０レダクターゼは、正常組織に加えて、ヒト腫瘍でも、広範に発現され、生体還元を触媒できるいくつかの酵素の１つである。本アッセイは、低酸素条件下、選択的にシトクロムｐ４５０によって触媒され活性薬剤へフラグメント化するプロドラッグの能力を示す。化合物は、ＤＭＳＯ中濃度６２５μＭに溶解され、２０μＬを、５０ｍｍｏｌ／ｄｍ３リン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４（２．４ｍＬ）、ＮＡＤＰＨ（２０μＬの１０ｍＭ溶液）および６０μＬのSupersomal（商標）ヒトｐ４５０レダクターゼ（Gentest；カタログ番号Ｐ２４４）または２５mＬのbactosomal human Ｐ４５０レダクターゼ（Cypex；カタログ番号Cyp004）の混合物に加え、３７℃でインキュベートした。窒素下実験のために、化合物添加前に２０分間、混合物を窒素で脱気し、インキュベーションの間、窒素で過剰気体にした。サンプル（１００μｌ）を、一定の間隔でとり、等量のアセトニトリルに加え、次いで、混合し、２分間１４，３００ＲＰＭで遠心し、ＨＰＬＣで産物分析を行った。
【実施例】
【００９０】
特に言及しない限り、本発明は以下の制限されていない実施例により説明される。：
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味する
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する
ＴＨＦは、テトラヒドフランを意味する
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する
【００９１】
実施例１
N4-(1-(5-ニトロチエン-2-イル)エチル)オキシカルボニル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン
【００９２】
【化６】
2008514581.tif 000011
【００９３】
トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エチル）オキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（３６０ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、続いてリン酸バッファー（２０ｍＬ，ｐＨ７）を加え、系中に沈殿物を生じさせた。混合物を３４℃に温め、続いてブタ肝臓エステラーゼ（５０ｍｇ）を加えた。さらに、５０ｍｇのエステラーゼを２４時間および４８時間に加えた。７２時間後、反応混合物を分離し（酢酸エチルおよび食塩水）、水層を抽出し（酢酸エチル）、有機層を合わせ、洗浄し（水、次に食塩水）、続いて乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、フラッシュシリカに吸着した。酢酸エチル続いて５％および１０％メタノール／酢酸エチルで溶出を行ったフラッシュクロマトグラフィーにより、無色油状物（２０ｍｇ，７％）を得た。；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５，１０％メタノール／酢酸エチル．ＮＭＲ(500Mhz, DMSO-d6, δ) 10.95 (1H, s, NH), 8.09 (2H, s, HarH), 7.32 (1H, s, HarH), 6.99 (1H, s, NCH=CH), 6.12 (1H, s, NCHO), 6.07 (1H, d, J=6.5, OCHCH3), 5.56 (2H, s, 2 x OH), 5.10 (1H, s, OH), 4.06 (1H, bs、CHOH), 3.93 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.84 (1H, bs、CHOH), 3.66 (2H, m,  CH2OH), 1.65 (3H, d, J=6.5, OCHCH3) ppm.
【００９４】
実施例２
Ｎ４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
【００９５】
【化７】
2008514581.tif 000012
【００９６】
Ａｒａ−Ｃ（４８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（９７μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．３ｍＬ）に、クロロトリメチルシラン（７６μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。２時間後、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の５−ニトロチエン−２−イルメタノール（４８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ホスゲン溶液（０．２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ，トルエン中、２Ｍ）を滴下した。反応をさらに１８時間攪拌した。粗製の混合物を分離し（酢酸エチルおよび食塩水）、水層を抽出した（酢酸エチル）；有機層を合わせ、洗浄し（水、次に食塩水）、続いて真空中でフラッシュシリカに吸着した。ＤＣＭ続いて２％、５％、および１０％メタノール／酢酸エチルで溶出を行ったフラッシュクロマトグラフィーよって、表題化合物を白色蝋状物（７ｍｇ，８％）として得た；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３，１０％メタノール／酢酸エチル．１Ｈ  ＮＭＲ (500Mhz, DMSO-d6, δ) 10.98 (1H, s, NH), 8.10 (2H, s, HarH), 7.35 (1H, s, HarH), 7.07 (1H, s, NCH=CH), 6.08 (1H, s, NCHO), 5.51 (2H, s, 2 x OH), 5.43 (2H, s, HarCH2O), 5.05 (1H, s, OH), 4.10 (1H, bs、CHOH), 3.95 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.85 (1H, bs、CHOH), 3.61 (2H, m,  CH2OH) ppm.
【００９７】
実施例３  
Ｎ４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エチル）オキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン
【００９８】
【化８】
2008514581.tif 000013
【００９９】
３’，５’−ジ−Ｏ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エチル）オキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン（１３３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４ｍＬ）に溶解し、続いて０℃に冷却した。ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を、冷却した反応混合物に滴下し、３時間攪拌を続けた。さらに、ＴＦＡ（１ｍＬ）をゆっくり加え、さらに２時間後、反応を完結させた。反応混合物を分離し（ＤＣＭおよび水）、水層を抽出し（ＤＣＭ）、有機層を合わせ、洗浄し（水ｘ２、続いて食塩水）、続いて乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。１００％酢酸エチル、続いて５％メタノール／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって、橙色油状物を得た。油状物をエーテルで粉砕して、表題化合物をアモルファス橙色固体（４０ｍｇ，５１％）として形成した；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３，酢酸エチル．  １Ｈ  ＮＭＲ (500 MHz, DMSO) δ11.15 (1H, s, NH), 8.39 (1H, d, J=5.0, HarH), 8.08 (1H, s, NCH), 7.33 (1H, s, NCH), 7.09 (1H, d, J=5.0, HarH), 6.35 (1H, s, NCHCF2), 6.18 (1H, s, OH), 6.10 (1H, q, J=6.6, OCHCH3), 5.31 (1H, s, OH), 4.20 (1H, m、CF2CHOH), 3.89 (1H, m, OCHCH2OH), 3.80 (1H, m、CH2OH), 3.65 (1H, m、CH2OH), 1.68 (3H, d,  J=6.6、CH3) ppm.
ジ−Ｏ−ｔ−ブトキシカルボニルＮ４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エチル）オキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジンを、以下のように合成した。１−（５−ニトロチエン−２−イル）エタン−１−オール（１７７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、３’，５’−ジ−ＢＯＣ−ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）（１５７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１５ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を０℃にて一緒に攪拌した。ホスゲン（０．２５ｍＬ，０５０ｍｍｏｌ，トルエン中、２Ｍ）の溶液を反応混合物に滴下し、攪拌を１８時間続けた。反応混合物を分離し（酢酸エチルおよび水）、水層を抽出し（酢酸エチル）、有機層を合わせ、洗浄し（水、次に食塩水）、続いて乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。２０％および３３％酢酸エチル／ヘキサン、続いて１００％酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって、黄色油状物（１３３ｍｇ，５９％）を得た；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８，酢酸エチル．
【０１００】
実施例４
トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ４−（１−（５−ニトロチエン−２−イル）エチル）オキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
【０１０１】
【化９】
2008514581.tif 000014
【０１０２】
１−（５−ニトロチエン−２−イル）エタン−１−オール（２６０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、トリアセチル−Ａｒａ−Ｃ（４０６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２５ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を０℃にて攪拌した。ホスゲン（０．６ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ，トルエン中、２Ｍ）の溶液を反応混合物に滴下し、攪拌を１８時間続けた。反応混合物を分離し（酢酸エチルおよび水）、水層を抽出し（酢酸エチル）、有機層を合わせ、洗浄し（水、次に食塩水）、続いて乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。２０％および６０％酢酸エチル／ヘキサン、続いて１００％酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物を黄色油状物（４２２ｍｇ，７４％）として得た；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５，酢酸エチル．１Ｈ  ＮＭＲ(270 MHz, DMSO) δ 11.03 (1H, s, NH), 8.06 (2H, s, HarH), 7.31 (1H, s, HarH), 7.06 (1H, s, NCH=CH), 6.22 (1H, s, NCHO), 6.11 (1H, bs, OCHCH3), 5.40 (2H, s, 2 x CHOH), 5.16 (1H, s、CHOH), 4.37 (2H, bs、CH2OAc), 2.27 (9H, s、COCH3), 1.65 (3H, d, J=6.5, OCHCH3) ppm.
【０１０３】
実施例５  
Ｎ４−（２−ニトロ−１−メチルイミダゾール−５−イル）メトキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン
【０１０４】
【化１０】
2008514581.tif 000015
【０１０５】
Ｎ４−（２−ニトロ−１−メチルイミダゾール−５−イル）メトキシカルボニル−３’，５’−ジ−Ｏ−ｔ−ブトキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン（８０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、続いて０℃に冷却した。ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を冷却した反応混合物に滴下し、攪拌を４時間続けた。続いて、シリカゲル（１．０ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）と共に加え、反応混合物をエバポレートした。１００％酢酸エチル続いて１０％メタノール／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって油状物を得た。油状物をエーテルで粉砕して、白色固体（５０ｍｇ，１００％）を得た。ＮＭＲ(500Mhz, DMSO-d6, δ)11.09 (1H, s, NH), 8.36 (1H, s, NCH), 7.07 (1H, m, HarH), 6.34 (1H, s, NCHCF2), 6.18 (1H, m, OH), 5.32 (3H, m, OCH2& OH), 4.20 (1H, bs、CHOH), 3.95 (3H, s, NCH3)3.89 (1H, m, OCHCH2OH), 3.80 (1H, m、CH2OH), 3.65 (1H, m、CH2OH) ppm
Ｎ４−（２−ニトロ−１−メチルイミダゾール−５−イル）メトキシカルボニル−３’，５’−ジ−Ｏ−ｔ−ブトキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジンを、以下のように合成した：５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−ニトロイミダゾール（１５７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、３’，５’−ジ−Ｏ−ｔ−ブトキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２０ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を０℃にて攪拌した。ホスゲン（０．２５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ，トルエン中、２Ｍ）の溶液を反応混合物に滴下し、攪拌を４８時間続けた。反応混合物を分離し（酢酸エチルおよび水）、水層を抽出し（酢酸エチル）、有機層を合わせ、洗浄し（水、次に食塩水）、続いて乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。３３％酢酸エチル／ヘキサン、続いて１００％酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって、黄色油状物（８０ｍｇ，２９％）を得た。
【０１０６】
実施例６
Ｎ４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン
【０１０７】
【化１１】
2008514581.tif 000016
【０１０８】
３’，５’−ジ−Ｏ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）をゆっくり加え、溶液を０℃にて２時間攪拌し、続いて、−１８℃にて１２時間保った。さらに１ｍＬのＴＦＡを続いて加え、溶液を０℃にて６時間攪拌した。シリカゲル（０．５ｇ）を加え、溶液をエバポレートして乾固させた。あらかじめ吸着した試料を、１０％メタノール／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６ｍｇ，１７％）を得た；  mpt=144-148℃. TLC Rf=0.34, 酢酸エチル. LC-RT 3.9 min (TFA20-50%); MS m/z 448 (M+)/402/354/263/189/159/143. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ11.20 (1H, s, NH), 8.29 (1H, d, J=3.6 Hz, HarH), 8.07 (1H, s, NCH), 7.33 (1H, s, NCH), 7.10 (1H, d, J=3.6 Hz, HarH), 6.40 (1H, s, OH), 6.13 (1H, s, NCHCF2), 5.44 (2H, s, OCH2), 4.21 (1H, m、CHOH), 3.88 (1H, m, OCHCH2OH), 3.80 (1H, m、CH2OH), 3.66 (1H, m、CH2OH) ppm. 
３’，５’−ジ−Ｏ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ４−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジンを、以下のように調製した：３’，５’−ジ−Ｏ−ｔ−ブトキシカルボニル−２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．２ｍｌ）および５−ニトロチエン−２−イルメタノール（１５９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ホスゲン溶液（０．２５ｍｌの２Ｍトルエン溶液，０．５ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくり加え、溶液を４８時間冷蔵した。溶液を分離し（酢酸エチルおよび食塩水）、乾燥して、エバポレートした。残渣を２５％酢酸エチル／ヘキサン、５０％酢酸エチル／ヘキサン、続いて酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５０ｍｇ（１８％）の表題化合物を無色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１，３３％酢酸エチル／ヘキサン．ＬＣ−ＲＴ３．８９ｍｉｎ（ＴＦＡ５０−１００％）
【０１０９】
実施例７
Ｎ４−（５−ニトロ−１−メチルイミダゾール−２−イル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
【０１１０】
【化１２】
2008514581.tif 000017
【０１１１】
シタラビン（２４３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロカルボニルオキシメチル−１−メチル−５−ニトロイミダゾール（４３９ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３３６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）を７日間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた油状物をＤＣＭで粉砕した；懸濁液を濾過して、固体をＤＣＭで洗浄し、ポンプで乾燥させた。固体をメタノールに溶解し、フラッシュシリカに吸着した。３３％続いて５０％メタノール／ＤＣＭで溶出したカラムクロマトグラフィーによって、オフホワイトの蝋状物（５３ｍｇ，１２％）を得た；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３，１０％メタノール／酢酸エチル。ＮＭＲ(500Mhz, DMSO-d6, δ)7.98 (1H, s, HarH), 7.35 (1H, bs, HarH), 5.99 (1H, s, NCHO), 5.86 (1H, bs, HarH), 5.65 (1H, bs, OH), 5.47 (1H, bs, OH), 5.26 (2H, m, HarCH2O), 5.05 (1H, s, OH), 4.08 (1H, bs、CHOH), 3.95 (3H, s, NCH3), 3.90 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.73 (1H, bs、CHOH), 3.62 (2H, m,  CH2OH) ppm.
上記の合成で用いられた２−クロロカルボニルオキシメチル−１−メチル−５−ニトロイミダゾールを、以下のように調製した：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−ニトロイミダゾール（３１４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、０℃にてホスゲン（４ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）に加えた。反応を１６時間攪拌し、続いて真空中で溶媒を留去した。粗製のクロロギ酸エステルは、さらに精製することなく用いられた。
２−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−ニトロイミダゾールは、以下のように調製された：メタノール性アンモニア（３．６ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を、ロニダゾール（５ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２５ｍＬ）の懸濁液に加えた。炭酸カリウム（１．７５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間５０℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、続いて分離し（酢酸エチルおよび食塩水）、水層を抽出した（酢酸エチル）；有機層を合わせ、洗浄し（水、次に食塩水）続いて真空中で乾燥した。所望の生成物は、橙色固体（２．３ｇ，５９％）として得られ、さらに精製することなく用いた。
【０１１２】
実施例８
Ｎ６−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン
【０１１３】
【化１３】
2008514581.tif 000018
【０１１４】
ビダラビン（２６７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エステルＥＥ（３３２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２５２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５ｍＬ）を４８時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、真空中でフラッシュシリカに吸着した。酢酸エチル続いて１０％メタノール／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって、茶色油状物を得た。油状物をＤＣＭで粉砕し、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。さらに、ＤＣＭ続いて１０％メタノール／ＤＣＭで溶出したクロマトグラフィーにより、橙色油状物を得た。メタノール（３ｍＬ）を油状物に加え、３０分後得られた懸濁液を濾過し、固体を氷冷メタノールで洗浄した。表題化合物を、白色固体（６２ｍｇ，１４％）として単離した； mpt=152-154℃; TLC Rf=0.4, 10% メタノール/酢酸エチル. 1H NMR (270 MHz, DMSO) δ 8.07 (1H, s, HarH), 7.32 (1H, s, HarH), 6.88 (1H, s, HarH), 6.57 (1H, s, HarH), 5.84 (1H, s, NCHO), 5.59 (2H, s, 2 x OH), 5.49 (2H, s, HarCH2O), 4.87 (1H, s, OH), 4.28 (1H, bs、CHOH), 3.97 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.60-3.37 (3H, m、CHOH、CH2OH) ppm.
【０１１５】
実施例9
５’−デオキシ−２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロ−Ｎ４−（（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル）シチジン
【０１１６】
【化１４】
2008514581.tif 000019
【０１１７】
カペシタビン（５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ペントキシカルボニル）シチジン，４．５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（８．８ｇ，６３．７７ｍｍｏｌ）と共にメタノール（２５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁し、溶液を２４時間加熱還流した。溶液を続いて冷却し、エバポレートして乾固した（４５℃以下で）。残渣を加熱メタノール中で再び溶解し、濾過して加熱メタノールで洗浄した。濾液をシリカゲルにあらかじめ吸着し、５０％メタノール／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３．０ｇ（９０％）の１−［３，４−ジヒドロキシ−５−メチル−テトラヒドフラン−２−イル］−４−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２−オンを得た。この原料をクロロホルム（１２５ｍＬ）中に懸濁し、溶液を５０℃に加熱した。酢酸（２ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１０分後、塩化アセチル（２０ｍＬ，２０６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃にて７時間、続いて２０℃にて７２時間攪拌した。エーテル（１００ｍＬ）を加え、固体を濾過しエーテルで洗浄して、４．０ｇ（９０％）の１−［３，４−ジアセトキシ−５−メチル−テトラヒドフラン−２−イル］−４−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン塩酸塩を得た。この原料（２．０７ｇ，５．７ｍｍｏｌ）と５−ニトロチエン−２−イルメタノール（１．４７ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を一緒に、ピリジン（１．４ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。ホスゲン溶液（３．６ｍＬ、２Ｍトルエン溶液，７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと上記の冷却（０℃）溶液に加え、溶液を０℃にて２．５時間攪拌し、続いてさらに３．６ｍＬのホスゲン溶液を加え、溶液を０℃にてさらに２時間攪拌し、１８時間冷蔵した。溶液を分離し（酢酸エチルおよび食塩水）、水層を抽出し（酢酸エチル）、乾燥してエバポレートした。残渣を、２％メタノール／ＤＣＭで溶出しシリカで精製し、オフホワイトの泡状物（４００ｍｇ，１４％）を得た；  TLC Rf=0.45, 2% メタノール/酢酸エチル. LC-RT 4.68 min (TFA20-50%); MS m/z201/159/143.  1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.20 (1H, bs, NH), 8.3 (1H, b, NCH=CF), 8.05 (1H, s, HarH), 7.30 (s, 1H, HarH), 5.80 (1H, s, NCHO), 5.42 (3H, m, HarCH2OCONH、CHOAc), 5.15 (1H, s、CHOAc), 4.05 (1H, m, OCHCH3), 3.45 (2H, m, 2 x CHOAc), 2.48 (3H, s, OAc), 2.05 (3H, s,  OAc), 1.37 (3H, s,  OCHCH3) ppm.
【０１１８】
実施例１０
２−フルオロ−Ｎ６−（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン
【０１１９】
【化１５】
2008514581.tif 000020
【０１２０】
フルダラビン（（２−フルオロ−９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン），１８７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エステルＥＥ（４４３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１６８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５ｍＬ）を７日間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、真空中でフラッシュシリカに吸着した。酢酸エチル続いて１０％メタノール／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより琥珀色の油状物を得た。メタノール（５ｍＬ）を油状物に加え、４時間後得られた懸濁液を濾過し、固体を氷冷メタノールで洗浄した。表題化合物をベージュの固体（１１２ｍｇ，３６％）として単離した；mpt=152-154℃; TLC Rf=0.5, 酢酸エチル. 1H NMR (270 MHz, DMSO) δ 8.06 (1H, s, HarH), 7.30 (1H, s, HarH), 6.64 (1H, s, HarH), 5.80 (1H, s, NCHO), 5.62 (2H, s, 2 x OH), 5.51 (2H, s, HarCH2O), 4.88 (1H, s, OH), 4.36 (1H, bs、CHOH), 4.01 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.62-3.3.39 (3H, m、CHOH、CH2OH) ppm.
【０１２１】
実施例１１
Ｎ４−（１−（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
【０１２２】
【化１６】
2008514581.tif 000021
【０１２３】
シタラビン（７３５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、１−クロロカルボニルオキシ−１−（４−ニトロフェニル）エタン（２．２９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（８８２ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２０ｍＬ）を７日間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。固体をメタノールに溶解し、続いてフラッシュシリカに吸着した。酢酸エチル、続いて１０％メタノール／酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーにより黄色油状物を製造した。油状物をアセトニトリルで粉砕した；懸濁液を濾過し、固体を氷冷アセトニトリルで洗浄して、続いてポンプで乾燥させた。表題化合物を、クリーム色の粉末として（２９２ｍｇ，２２％）得た；mpt=144-146℃; TLC Rf=0.1, 酢酸エチル. 1H NMR (270 MHz, DMSO) δ 10.86 (1H, s, NH), 8.27 (2H, d, J=8.1, ArH), 8.04 (1H, d, J=8.1, NCH=CH), 7.68 (2H, d, J=8.1, ArH), 6.95 (1H, d, J=8.1, NCH=CH), 6.04 (1H, d, J=5.4, NCHO), 5.95 (1H, q, J=5.4, OCHCH3), 5.49 (2H, m, 2 x OH), 5.05 (1H, t, J=5.4, OH), 4.05 (1H, bs、CHOH), 3.91 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.83 (1H, bs、CHOH), 3.59 (2H, t, J=5.4,  CH2OH), 1.54 (3H, d, J=5.4, OCHCH3) ppm.
１−クロロカルボニルオキシ−１−（４−ニトロフェニル）エタンを、以下のように合成した：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）エタノール（１．６７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を、ホスゲン（５．５ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）に０℃にて加えた。反応を１６時間攪拌し、続いて溶媒を真空中留去した。粗製のクロロギ酸エステルをさらに精製することなく用いた。
【０１２４】
実施例１２
Ｎ４−（５−ニトロフラン−２−イル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
【０１２５】
【化１７】
2008514581.tif 000022
【０１２６】
シタラビン（８１２ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、２−クロロカルボニルオキシメチル−５−ニトロフラン（２．０５ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（９８０ｍｇ，１１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）を７２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し固体を得て、メタノールに溶解し続いてフラッシュシリカに吸着した。酢酸エチル続いて１０％メタノール／酢酸エチルで溶出してカラムクロマトグラフィーにより、不純な油状物を製造した。さらなるＤＣＭ続いて５％、１０％、および１５％メタノール／ＤＣＭで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより、琥珀色の油状物を得た。油状物をエーテルで粉砕した；懸濁液を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、続いてポンプで乾燥させた。表題化合物をベージュ色の粉末として得た（９５ｍｇ，７％）；mpt=105-107℃; TLC Rf=0.18, 10% メタノール/酢酸エチル. 1H NMR (270 MHz, DMSO) δ 10.91 (1H, s, NH), 8.07 (2H, s, HarH), 7.70 (1H, s, HarH), 6.98 (1H, s, NCH=CH), 6.04 (1H, s, NCHO), 5.49 (2H, s, 2 x OH), 5.26 (2H, s, HarCH2O), 5.05 (1H, s, OH), 4.10 (1H, bs、CHOH), 3.91 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.82 (1H, bs、CHOH), 3.59 (2H, m,  CH2OH) ppm.
２−クロロカルボニルオキシメチル−５−ニトロフランは、以下のように調製された：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−５−ニトロフラン（１．４３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を０℃にてホスゲン（５．５ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）に加えた。反応を１６時間攪拌し、続いて溶媒を真空中で留去した。粗製のクロロギ酸エステルをさらに精製することなしに用いた。
【０１２７】
実施例１３
Ｎ４−（５−メトキシ−１，２−ジメチル−４，７ジオキソインドール−３−イル）メトキシカルボニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
【０１２８】
【化１８】
2008514581.tif 000023
【０１２９】
３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−１，２−ジメチルインドール−４，７−ジオン（１５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。クロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）の溶液を、続いて滴下し、溶液を２０℃に１時間温めた。溶液を分離し（酢酸エチル／食塩水）、さらに酢酸エチルで抽出して、乾燥させ、エバポレートして乾固した。粗製の４−ニトロフェニルカーボネートをシタラビン（５００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（５００ｍｇ，５．９５ｍｍｏｌ）と共にＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を２０℃にて２４時間攪拌し、続いて３０℃にてエバポレートして乾固し、メタノールに溶解し、濾過してシリカゲル（２．５ｇ）に吸着した。材料を酢酸エチル続いて１０％メタノール／酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を橙色固体（２０ｍｇ，１０％）として得た； mpt=>250℃ (dec.). TLC Rf=0.2, (10 % メタノール/酢酸エチル). LC-RT 2.16 min (TFA20-50%); MS m/z 235/220/151.  1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.55 (1H, s, NH), 8.05 (1H, s, NCH=CH), 7.00 (1H, s, NCH=CH), 6.05 (1H, s, NCHO), 5.79 (1H, s, HarH), 5.54 (2H, s, 2 x OH), 5.25 (s, 2H, HarCH2OCONH), 5.10 (1H, s, OH), 4.05 (1H, bs、CHOH), 3.90 (s, 3H, HarOCH3), 3.91 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.85 (s, 3H, HarNCH3), 3.84 (1H, bs、CHOH), 3.61 (2H, m,  CH2OH), 2.28 (3H, s,  HarCH3) ppm.
【０１３０】
実施例１４
５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル）シチジン
【０１３１】
【化１９】
2008514581.tif 000024
【０１３２】
５’−デオキシ−２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロ−Ｎ４−（（５−ニトロチエン−２−イル）メトキシカルボニル）シチジン（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却した。水（１ｍｌ）中のＮａＯＨ（６４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。溶液を−１０℃にて１時間、続いて４℃にて１時間攪拌した。溶液を３Ｍ  ＨＣｌで中和し、エバポレートして乾固し（高真空、４０℃以下）、アセトンに再溶解し、シリカ（５０％酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して、淡黄色の泡状物（２５ｍｇ，１４．５％）を得た（ｆｉｖｅ）。LCMS rt=3.926’ (TFA20-50) m/e=430 (M+)/343/314/271/156/143.
【国際調査報告】
2008514581.tif 000028
2008514581.tif 000029
2008514581.tif 000030
2008514581.tif 000031
2008514581.tif 000032