(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＡは、本明細書に定義したとおりである）で示されるピラゾロピリミジン誘導体、その製造方法、代謝型グルタミン酸受容体媒介障害を処置又は予防するためのその使用、そのような障害を処置する医薬を製造するためのその使用、及び前記誘導体を含有する医薬組成物に関する。
2008530042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008530042.tif 000014
［式中、
Ａは、
【化２】
2008530042.tif 000015
（式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ又はＣ１〜６アルキルである）
からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシにより場合により置換されたＣ１〜６アルキルであるか、
又はＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール及び−ＮＲｂ’Ｒｃ’からなる群から選択される１個以上の置換基に場合により置換されており、ここで、Ｒｂ’及びＲｃ’は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜１２個の環原子を含む、場合により置換された複素環基を形成していてもよく、ここで、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される）であり；
Ｒ４は、Ｈ、直鎖状Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又はＣ３〜４シクロアルキルである］
で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ａが、
【化３】
2008530042.tif 000016
（式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ又はＣ１〜６アルキルである）
からなる群から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３が、ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、ヒドロキシ及び−ＮＲｂ’ｃ’からなる群から選択される１個以上の置換基に場合により置換されており、ここで、Ｒｂ’及びＲｃ’は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）であり；
Ｒ４が、Ｃ１〜６ハロアルキル又はＣ３〜４シクロアルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれか１項記載の式（Ｉａ）：
【化４】
2008530042.tif 000017
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１又は２のいずれか１項に定義したとおりである）で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項４】
化合物が、
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−２−クロロ−チオフェン−３−イル｝−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−２−クロロ−チオフェン−３−イル｝−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−２−メチル−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−２−メチル−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−アミノ−エチルスルファモイル）−２−クロロ−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［（ＲＳ）−２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［（ＲＳ）−２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−クロロ−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−チオフェン−３−イル｝−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−クロロ−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−チオフェン−３−イル｝−アミド；及び
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−アミノ−エチルスルファモイル）−２−クロロ−チオフェン−３−イル］−アミド
からなる群から選択される、請求項３記載の式（Ｉａ）で示される化合物。
【請求項５】
請求項１又は２のいずれか１項記載の式（Ｉｂ）：
【化５】
2008530042.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１又は２のいずれか１項に定義したとおりである）で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項６】
化合物が、
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−スルファモイル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；及び
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−スルファモイル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド
からなる群から選択される、請求項５記載の式（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項７】
請求項１又は２のいずれか１項記載の式（Ｉｃ）：
【化６】
2008530042.tif 000019
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１又は２のいずれか１項に定義したとおりである）で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項８】
化合物が、
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チアゾール−２−イル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド；
（ＲＳ）−７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［（ＲＳ）−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；及び
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［（ＲＳ）−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
からなる群から選択される、請求項７記載の式（Ｉｃ）で示される化合物。
【請求項９】
式（ＶＩ）：
【化７】
2008530042.tif 000020
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2008530042.tif 000021
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）において定義したとおりである）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得、そして、所望により、式（Ｉ）で示される化合物をその薬学的に許容され得る付加塩に変換する工程を含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項９により製造される化合物。
【請求項１１】
ｍＧｌｕＲ２活性化が役割を担うか又は関係する、疾患又は状態の予防又は処置のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
急性及び／又は慢性神経障害、例えば、精神病、精神分裂症、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害及び神経膠腫の予防又は処置のための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ｍＧｌｕＲ２活性化が役割を担うか又は関係する、疾患又は状態の処置又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で示される化合物の使用。
【請求項１４】
精神病、精神分裂症、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害及び神経膠腫を含む、急性及び／又は慢性神経障害の処置及び／又は予防のための、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
先に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）で示されるピラゾロピリミジン誘導体、その製造方法、代謝型グルタミン酸受容体媒介障害を処置又は予防するためのその使用、そのような障害を処置する医薬を製造するためのその使用、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化９】
2008530042.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ａは、
【０００５】
【化１０】
2008530042.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ、又はＣ１〜６アルキルである）
からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシにより場合により置換されたＣ１〜６アルキルであるか、
又はＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール及び−ＮＲｂ’Ｒｃ’からなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒｂ’及びＲｃ’は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜１２個の環原子を含む、場合により置換された複素環基を形成していてもよく、ここで、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される）であり；
Ｒ４は、Ｈ、直鎖状Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル又はＣ３〜４シクロアルキルである］
で示されるピラゾロピリミジン誘導体、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
【０００７】
意外にも、一般式（Ｉ）で示される化合物が、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであることが見出された。式（Ｉ）で示される化合物は、価値ある治療的性質により特徴づけられる。
【０００８】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝播は、神経単位により送られる神経伝達物質と神経受容体との相互作用により起こる。
【０００９】
Ｌ−グルタミン酸は、ＣＮＳにおける最も一般的な神経伝達物質であり、多数の生理学的工程において重大な役割を担う。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主な群に分けられる。第１の主な群は、リガンドで制御されるイオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主な群を形成し、その上、Ｇ−蛋白質結合受容体の類に属する。
【００１０】
現在では、これらのｍＧｌｕＲのうち異なる８種が公知であり、これらのうちの一部はサブタイプを有する。構造的パラメータ、二次代謝産物の合成への異なる影響及び低分子量化学物質への異なる親和力に基づき、これら８種の受容体は、３つの亜群、つまり、群Ｉに属するｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５、群ＩＩに属するｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３ならびに群ＩＩＩに属する、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８に再分割することができる。
【００１１】
群ＩＩに属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性神経障害、例えば、精神病、精神分裂症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害の処置又は予防のために用いることができる。
【００１２】
これに関連する他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植により起こる、制限された脳機能、脳への血流不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素症、心停止及び低血糖である。更に処置可能な適応症は、慢性及び急性疼痛、ハンチントン(Huntington)病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる痴呆症、眼球傷害、網膜症、特発性パーキンソン病、医薬によるパーキンソン病、ならびにグルタミン酸欠乏性機能（glutamate-deficiency functions）をもたらす状態、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動異常、うつ及び神経膠腫（ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストが、ヒト神経膠腫細胞の細胞増殖を低下させることが見出されたため（J. Neurochem. March 2003, 84(6): 1288-95））である。
【００１３】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容され得る塩そのもの及び薬学的活性物質としてのもの、それらの製造、本発明の化合物を基にした医薬、それらの製造、及び前述の種類の疾病を抑制若しくは予防する際の、及び／又は対応する医薬を製造するための本発明の化合物の使用である。
【００１４】
式（Ｉ）で示される化合物は、プロドラッグの形態でも使用できる。例は、エステル、窒素酸化物、リン酸エステル、グリコアミドエステル、共役グリセリド（glyceride conjugates）などである。プロドラッグにより、吸収、分布における薬物動力学及び脳への輸送における利点が、本発明の化合物の価値に付加される。
【００１５】
他に断りがなければ、本明細書で用いた以下の用語は、以下に示す定義を有する。用語「アルキル」は、１〜６個、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを指す。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して結合した、前述の定義を持つ低級アルキル残基を指す。「低級アルコキシ」残基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。１個以上のハロゲンにより置換された低級アルコキシの例は、２，２，２−トリフルオロエトキシ基を含む。
【００１７】
用語「アリール」は、１個の単環、又は少なくとも１個の環が本質的に芳香族である、１個以上の縮合環からなる芳香族炭素環基を表す。好ましいアリール基は、フェニル又はナフチルである。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１２個の環原子を有し、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１個以上のヘテロ原子を含む芳香族化合物を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、１個以上の窒素を含む。好ましいヘテロアリールは、５又は６個の環原子を有する。そのようなヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルである。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２個、好ましくは、３〜８個、更に好ましくは、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。３〜４個の炭素原子を含むシクロアルキルが、最も好ましい。
【００２１】
用語「５〜１２個の環原子を含む複素環基」は、環員として、少なくとも１個の窒素原子及びＮ、Ｏ又はＳから選択される付加的なへテロ原子の環員を０、１、２又は３個含み、残りの環員が炭素原子である、５〜１２個、好ましくは、５〜９個、より好ましくは、５〜６個の環員を有する複素環を示す。５又は６員複素環の例は、非限定的に、１Ｈ−テトラゾール；２Ｈ−テトラゾール；１，２，３−及び１，２，４−トリアゾール；イミダゾール；ピロール；１，２，３−、１，３，４−又は１，２，５−チアジアジン；１，４−オキサジン；１，２−又は１，４−チアジン；４−モルホリニル；１−ピロリジニル；１−ピペラジニル、好ましくは、４−モルホリニル；１−ピロリジニル又は１−ピペラジニルを含む。そのような５又は６員複素環のための置換基は、非限定的に、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシにより場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣＦ３、好ましくはＣ１〜６アルキル又はＣＦ３を含む。
【００２２】
用語「薬学的に許容され得る付加塩」は、無機又は有機酸又は塩基から誘導される塩を指す。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、
Ａが、
【００２４】
【化１１】
2008530042.tif 000005
【００２５】
（式中、Ｒａは、Ｈ、ハロ（好ましくは、Ｃｌ）又はＣ１〜６アルキル（好ましくは、メチル）である）
からなる群から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ（好ましくは、Ｃｌ）、Ｃ１〜６アルコキシ（好ましくは、ＭｅＯ又はＥｔＯ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくは、メチル）、Ｃ１〜６ハロアルキル（好ましくは、ＣＨＦ２又はＣＦ３）、Ｃ１〜６ハロアルコキシ（好ましくは、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ）であり；
Ｒ２が、ハロゲン（好ましくは、Ｃｌ）、Ｃ１〜６ハロアルキル（好ましくは、ＣＦ３）であり；
Ｒ３が、ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、ｉ−プロピル、又はｔ−ブチル）からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、ヒドロキシ及び−ＮＲｂ’Ｒｃ’からなる群から選択される、１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒｂ’及びＲｃ’は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキル（好ましくは、メチル）からなる群から選択される）であり；
Ｒ４が、Ｃ１〜６ハロアルキル（好ましくは、ＣＨＦ２又はＣＦ３）、Ｃ３〜４シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）である、それらの化合物、及び薬学的に許容され得るその塩である。
【００２６】
同じく、式（Ｉ）で示される化合物に包含されるのは、式（Ｉａ）：
【００２７】
【化１２】
2008530042.tif 000006
【００２８】
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に関して先に定義したとおりである）で示されるそれらの化合物、及び薬学的に許容され得るその塩である。式（Ｉａ）で示される化合物の例は、
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ−メチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−２−クロロ−チオフェン−３−イル｝−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−２−クロロ−チオフェン−３−イル｝−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−２−メチル−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−２−メチル−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−アミノ−エチルスルファモイル）−２−クロロ−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［（ＲＳ）−２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［（ＲＳ）−２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−クロロ−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−チオフェン−３−イル｝−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−クロロ−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−チオフェン−３−イル｝−アミド；及び
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−アミノ−エチルスルファモイル）−２−クロロ−チオフェン−３−イル］−アミド
からなる群から選択することができる。
【００２９】
同じく、式（Ｉ）で示される化合物に包含されるのは、式（Ｉｂ）：
【００３０】
【化１３】
2008530042.tif 000007
【００３１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に関して先に定義したとおりである）で示されるそれらの化合物、及び薬学的に許容され得るその塩である。式（Ｉｂ）で示される化合物の例は、
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−スルファモイル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；及び
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−スルファモイル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド、
からなる群から選択することができる。
【００３２】
同じく、式（Ｉ）で示される化合物に包含されるのは、式（Ｉｃ）：
【００３３】
【化１４】
2008530042.tif 000008
【００３４】
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に関して先に定義したとおりである）で示されるそれらの化合物、及び薬学的に許容され得るその塩である。式（Ｉｃ）で示される化合物の例は、
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド；
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チアゾール−２−イル］−アミド；及び
５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−アミド；
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド；
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド；
（ＲＳ）−７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［（ＲＳ）−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド；及び
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［（ＲＳ）−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
からなる群から選択することができる。
【００３５】
本発明の化合物は、式（ＶＩ）：
【００３６】
【化１５】
2008530042.tif 000009
【００３７】
で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
【００３８】
【化１６】
2008530042.tif 000010
【００３９】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先の式（Ｉ）において定義したとおりである）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得て、所望なら、式（Ｉ）で示される化合物をその薬学的に許容され得る付加塩に変換することを含む方法により製造してもよい。
【００４０】
薬学的に許容され得る付加塩は、塩に変換される化合物の性質を考慮しながら、それ自体が公知の方法により容易に製造することができる。無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で示される塩基性化合物の薬学的に許容され得る塩の形成に適している。
【００４１】
先の式（ＶＩ）で示される中間化合物の合成は、下のスキーム１に概説した、次の一般的手順Ｉにより行われうる。式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩ）で示される化合物との反応に関しては、例えば、下のスキーム２に概説した、次の一般的手順ＩＩにより行われうる。これらのスキームにおいて、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書の先に定義したとおりである。手順Ｉ及びＩＩは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で示される化合物全ての製造に適用できる。
【００４２】
【化１７】
2008530042.tif 000011
【００４３】
一般的手順Ｉ
工程１：
有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル）中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の撹拌した溶液に、メタノール中のナトリウム  メタノラートの溶液、その後、有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル）中の式（ＩＩ）で示される化合物の溶液を、室温で加える。反応混合物を室温で約１９時間撹拌し、冷却し、酸性化し、抽出（例えば、ジエチルエーテルを用いて）する。合わせた有機層を洗浄し、乾燥して（例えば、ＭｇＳＯ４）、蒸発し、式（ＩＶ）で示される化合物の粗生成物を得て、それを、更に精製しないで、用いることができる。
【００４４】
工程２
有機酸（例えば、酢酸）中の、市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニルピラゾール（式（Ｖ）で示される化合物）と式（ＩＶ）で示される化合物との撹拌した混合物を、約１．５時間、還流条件下で加熱する。反応混合物を蒸発して、粗生成物を、濃縮した塩基の混合物（例えば、メタノール及び水中のＫＯＨ）に溶解する。反応混合物を約６０℃で、約１．５時間撹拌し、冷却し、酸性化し、濃縮する。沈殿物を濾過により集め、更に精製して（例えば、ジエチルエーテル／メタノールからの結晶化による）、式（ＶＩ）で示される化合物を得る。
【００４５】
【化１８】
2008530042.tif 000012
【００４６】
一般的手順ＩＩ
工程３
溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の式（ＶＩ）で示される化合物の撹拌した溶液に、ＤＭＦを室温で加え、その溶液を約０℃に冷却して、塩化オキサリルを加える。反応混合物を室温で約３時間撹拌し、蒸発乾固する。沈殿物をピリジンに溶解し、室温で撹拌しながら、４−ジメチルアミノピリジン及び式（ＶＩＩ）で示される化合物を加える。反応混合物を室温で約１６時間撹拌し、蒸発乾固し、粗生成物を精製して（例えば、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる）生成物を得て、それを更に精製することができる（例えば、メタノール／へキサンからの結晶化による）。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、急性及び／又は慢性神経障害、例えば、精神病、精神分裂症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害の処置又は予防のために用いることができる。他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植により起こる、制限された脳機能、脳への血流不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素症、心停止、及び低血糖である。更に処置可能な適応症は、急性及び慢性疼痛、ハンチントン(Huntington)病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳによる痴呆症、眼球傷害、網膜症、特発性パーキンソン病、医薬によるパーキンソン病、ならびにグルタミン酸欠乏性機能をもたらす状態、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動異常、うつ、及び神経膠腫である。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物、及びその薬学的に許容され得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コート錠、糖剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液剤、乳濁液剤又は懸濁液剤の形態で、経口投与することができる。しかし、投与を経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）又は非経口的に（例えば、注射溶液剤の形態で）実行することもできる。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物及び薬学的に許容され得るその塩を、医薬製剤の製造用の、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工してもよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コート錠、糖剤及びハードゼラチンカプセル用の担体として、用いることができる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質によって、ソフトゼラチンカプセルの場合には、通常、担体は必要ない。溶液剤及びシロップの製造用の適切な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。佐剤、例えば、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などを、式（Ｉ）で示される化合物の水溶性塩の水性注射溶液のために用いることができるが、基本的には必要ない。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオール又は液体ポリオールなどである。
【００５０】
その上、該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含んでいてもよい。それは、他の治療的に価値ある物質を含んでいてもよい。
【００５１】
先に述べたとおり、式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容され得るその塩、及び治療的に不活性の賦形剤を含む医薬も、そのような医薬の製造方法と同様に本発明の目的であり、該製造方法は、１種以上の式（Ｉ）で示される化合物又は１種以上薬学的に許容され得る酸付加塩及び、所望なら、１種以上の、他の治療的に価値ある物質を１種以上の治療的に不活性の担体と共に生薬投与形態にすることを含む。
【００５２】
投与量は、広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。一般に、経口又は非経口投与用の効果的な投与量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の投与量が、記載された適応症の全てに好ましい。従って、体重７０kgの成人の日用量は、１日あたり０．７〜１４００mg、好ましくは、１日あたり７〜７００mgである。
【００５３】
本発明は、特に、前述の種類の急性及び／又は慢性神経障害を制御又は予防する医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容され得る塩の使用にも関する。
【００５４】
本発明の化合物は、群ＩＩ  ｍＧｕ受容体アンタゴニストである。該化合物は、以下に記載したアッセイで測定すると、０．１５０μM以下、通常は、０．０３０μM以下、理想的には０．０１０μM以下の活性を示す。以下の表に、好ましい化合物の具体的なＫｉ値を記載する。
【００５５】
【表１】
2008530042.tif 000013
【００５６】
ｍＧｌｕ２をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞膜に結合した［３Ｈ］−ＬＹ３５４７４０
【００５７】
トランスフェクション及び細胞培養
【００５８】
pBluescript  II中のラットｍＧｌｕ２受容体蛋白質をコード化するｃＤＮＡを、Invitrogen Ltd（Paisley, UK）の真核細胞発現ベクター：pcDNA I-ampにサブクローニングした。このベクター構造（ｐｃＤ１ｍＧＲ２）を、Chen & Okayama (1988)により記載された修飾リン酸カルシウム法により、ネオマイシン耐性用の遺伝子をコード化するｐｓｖＮｅｏプラスミドを用いて、ＣＨＯ細胞にコトランスフェクトした。細胞は、還元したＬ−グルタミン（最終濃度  ２ｍＭ）及びGibco-Invitrogen (Carlsbad, CA, USA)の１０％透析ウシ胎児(foetal calf)血清を含むDulbecco's Modified Eagle培地に保持した。Ｇ−４１８（最終濃度  １０００μg/ml）及びＭＣＰＧ??の存在下で、選別を行った。全ＲＮＡ  ５μｇを逆転写し、その後、６０mM Tris HCl（pH１０）、１５mM（ＮＨ４）２ＳＯ４、２mM  ＭｇＣｌ２、２５単位/ml  Taq Polymerase中のｍＧｌｕ２受容体特異性プライマー：５’−ａｔｃａｃｔｇｃｔｔｇｇｇｔｔｔｃｔｇｇｃａｃｔｇ−３’及び５’−ａｇｃａｔｃａｃｔｇｔｇｇｇｔｇｇｃａｔａｇｇａｇｃ−３’を用い、６０℃で１分間、アニーリングを３０サイクル行い、７２℃で３０秒間伸長して、９５℃で１分間変性させるＰＣＲにより、クローンを同定した。
【００５９】
膜調製
先のとおり培養した細胞を取り入れ、冷ＰＢＳで３回洗浄して、−８０℃で凍結させた。１０mM  ＥＤＴＡ（pH７．４）を含有する２０ｍM  冷HEPES-NaOH緩衝液にペレットを再懸濁させて、ポリトロン（Kinematica, AG, Littau, Switzerland）を用いて、１００００ｒｐｍで、１０秒間均質化させた。４℃で、３０分間遠心分離した後、ペレットを同緩衝液で１回、そして０．１mM  EDTAを含有する２０mM  冷HEPES-NaOH緩衝液（pH７．４）で１回洗浄した。標準として、ウシ血清アルブミンを用いるPierce-Perbio (Rockford, IL, USA)のミクロＢＣＡ法を用いて、蛋白質量を測定した。
【００６０】
［３Ｈ］−ＬＹ３５４７４０結合
解凍した後、２mM  ＭｇＣｌ２を含有する、５０mM  冷Tris-HCl緩衝液（結合緩衝液、pH７）中に、膜を再懸濁させた。アッセイ中の膜の最終濃度は、２５μg蛋白質/mlであった。様々な濃度の被験化合物の存在下で、１０nM  ［３Ｈ］−ＬＹ３５４７４０と共に、室温で、１時間インキュベートした膜を用いて、阻害実験を実施した。インキュベーションの後、Whatmann GF/Bガラス繊維フィルターで膜を濾過し、冷の結合緩衝液で５回洗浄した。１０μM  ＤＣＧ  ＩＶの存在下で、非特異的結合を測定した。Perkin-Elmer(Boston, MA, USA)のUltima-goldシンチレーション液１０mlを含むプラスチックの小瓶に濾過物を移した後、Tri-Carb 2500 TRカウンタ（Packerd, Zurich, Switzerland）での液体シンチレーションにより、放射能を測定した。
【００６１】
データ解析
阻害曲線を４つのパラメータのロジスティック方程式に当てはめて、ＩＣ５０値及びHill係数を得た。
【００６２】
実施例
出発物質の合成
一般手順Ｉ及びＩＩにおいて使用する出発物質の幾つかは市販されている。しかしながら、前記出発物質の幾つかは、以下に概説する手順に従って製造した。特記のない限り、本明細書に記載の中間体化合物は新規な化合物である。一般手順Ｉ及びＩＩにおいて有用なその他の出発物質は、下記の製造実施例を考慮して、既知の方法を用いて製造されうる。
【００６３】
Ａ−式（ＩＩ）のアセトフェノン誘導体の合成
実施例Ａ．１
４−メチル−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン
ＤＭＳＯ（３ml）中のカリウムtert−ブタノラート（１．３９ｇ、１２mmol）の撹拌冷却（０℃）溶液に、マロン酸ジエチル（１．９ml、１２mmol）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。白色の懸濁液に、室温で、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン（１ｇ、５mmol）及びＤＭＳＯ（２ml）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し（０℃）、水（２ml）中の水酸化カリウム（１．０９ｇ、１９mmol）の溶液を加え、混合物を１００℃で２３時間撹拌した。混合物を氷／水（４０ml）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×３０ml）、ブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物（０．９２g）を更にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ３：１）により精製して、標記化合物（０．７６ｇ、７７％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）２０２．０［Ｍ］。
【００６４】
実施例Ａ．２
４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン
エタノール（３０ml）中のカリウム  エタノラート（２．３６ｇ、２７mmol）の撹拌懸濁液に、室温で、エタノール（１０ml）中の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン（２．５ｇ、１２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、蒸発した。氷／２Ｎ  ＨＣｌ（５０ml）を加え、水層をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を氷水（５０ml）、ブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、標記化合物（２．９ｇ、９８％）を褐色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）２３２．１［Ｍ］。
【００６５】
実施例Ａ．３
４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン
ＤＭＳＯ（１５ml）中の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン（２．５ｇ、１２mmol）の撹拌溶液に、室温で、２，２，２−トリフルオロエタノール（１．７ｇ、１７mmol）及び水酸化カリウム（１．７４ｇ、２７mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌し、氷／２Ｎ  ＨＣｌ（５０ml）を加え、水層をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を氷水（５０ml）、ブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、標記化合物（３．６ｇ、９８％）を褐色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）２８６．１［Ｍ］。
【００６６】
実施例Ａ．４
３−メチル−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン
１−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを下記の順序により製造した。
工程１：５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
アルゴン雰囲気下、ＤＭＳＯ（１５０mL）中のカリウム  tert−ブタノラート（７１．６ｇ、６２５mmol）の懸濁液を、機械式撹拌機を取り付けた１．５Ｌフラスコ内に置いた。次に、マロン酸  ジエチル（９７．９mL、６２５mmol）を、氷浴による冷却下、２０〜３０℃で滴下した。粘ちょうな白色の懸濁液に、市販の固体５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン［CAS-No.35375-74-7］（６０．１４ｇ、２５０mmol）を一度に加え、混合物をＤＭＳＯ（１００mL）で希釈し、赤色の溶液を６０℃まで温め、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を２３℃に冷却し、水（１００mL）中の水酸化カリウム（８５％、６５．２４ｇ、１mol）の溶液を滴下した。次に、混合物を１００℃に加熱し、更に４時間撹拌した。混合物を２３℃に冷却し、水（約１０００mL）で希釈し、３７％ＨＣｌ  ３でｐＨ３に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発して、褐色の固体を得て、それを高温ヘプタンでつき砕き、濾別し、ヘプタンで洗浄して、標記化合物を褐色の固体（５０．０ｇ、９１％）として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＮ）２１８．９［Ｍ−Ｈ］。
【００６７】
工程２：１−ブロモ−５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン
アセトニトリル（４５０mL）中の、亜硝酸  tert−ブチル（４５．３３mL、３８２mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（７６．１ｇ、３４１mmol）の速く撹拌した混合物に、６５℃で、工程１の固体  ５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５０．０ｇ、２２７mmol）を注意深く加えた。添加が完了した後、撹拌を６５℃で更に１時間続けた。混合物を２３℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０００mL）に注ぎ、ＴＢＭＥで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、褐色の油状物を得て、それを、ヘプタン／酢酸エチル  ９：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の液体（４９．８ｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）２８３．０［Ｍ］及び２８５．０［Ｍ＋２］。
【００６８】
工程３：５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１８０mL）中の、工程２の１−ブロモ−５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（４９．８０ｇ、１７５mmol）及びシアン化銅（Ｉ）（１６．５ｇ、１８４mmol）の混合物を１５０℃まで加熱し、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。混合物を２３℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、褐色の油状物を得て、それをヘプタン／酢酸エチル  ４：１−＞２：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（３５．４８ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＩ）２３０．１［Ｍ］。
【００６９】
工程４：２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
鉄粉末（３７．４２ｇ、６７０mmol）を少量ずつ、メタノール（７５mL）及び３７％ＨＣｌ（９３mL）中の、工程３の微粉砕した５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（３４．５８ｇ、１５０mmol）の撹拌懸濁液に加えた。内部温度を外側水浴で４０〜６０℃に保持した。得られた褐色の溶液を５０℃で１時間撹拌して、緑色の懸濁液を得た。混合物を氷冷水（６００mL）に注ぎ、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄して、緑色の固体を得て、それを沸騰エタノール（７００mL）に溶解し、活性炭（約１０g）を加え、混合物を１時間還流した。高温溶液を濾過し、溶媒を真空下で蒸発して、標記化合物を褐色−黄色の固体（２３．５５ｇ、７８％）として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）２００．１［Ｍ］。
【００７０】
工程５：３−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
乾燥ＴＨＦ（３５０mL）中の、工程４の２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２３．３４。ｇ、１１７mmol）の溶液に、亜硝酸  イソアミル（３４．３mL、２５７mmol）を加え、混合物を２０時間還流した。更に亜硝酸  イソアミル（１６．６mL、１２９mmol）を加え、混合物を更に２０時間還流した。混合物を２３℃に冷却し、ＴＢＭＥで希釈し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、褐色の油状物（２５．８２g）を得て、それをクーゲルロール（bulb to bulb）蒸留により精製して、黄色の液体（２０．１１g）を得て、それを最後に蒸留により精製して、標記化合物を黄色の液体（１７．１０ｇ、７９％；沸点  ０．８mbarで３８〜４２℃）。ＭＳ（ＥＩ）１８５．１［Ｍ］。
【００７１】
工程６：３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
ジオキサン（９０mL）中の、工程５の３−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１６．２５ｇ、８８mmol）及び３Ｎ  ＮａＯＨ（８８mL、２６４mmol）の混合物を１８時間還流した。混合物を２３℃に冷却し、ＴＢＭＥで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、標記化合物をオフホワイトの固体（１４．４６ｇ、８１％）として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＮ）２０３．１［Ｍ−Ｈ］。
【００７２】
工程７：Ｎ−メトキシ−３，Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＤＣＭ（２３０mL）中の、工程６の３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１４．１ｇ、６９．１mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン  塩酸塩（１０．７８ｇ、１１１mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（１２．１４mL、１１１mmol）及び４−ＤＭＡＰ（８４４mg、６９１mmol）の懸濁液に、０℃で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣ）（１５．９８ｇ、８２．９mmol）及びＤＭＦ（８５mL）を加えた。混合物を２３℃まで温め、窒素雰囲気下、１８時間撹拌した。混合物をＴＢＭＥで希釈し、水で１回、及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、標記化合物を褐色の油状物（１６．９２ｇ、９９％）として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）２４８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００７３】
工程８：１−［３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
ＴＨＦ（２８０mL）中の、工程７のＮ−メトキシ−３，Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１６．９０ｇ、６８．３６mmol）の溶液に、−５℃で、ジエチルエーテル中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（４５．６mL、１３６．７mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、２３℃まで温め、窒素雰囲気下、撹拌を２３℃で更に１．５時間続けた。次に、１Ｎ  ＨＣｌ（１００mL）を混合物に滴下し、撹拌を３０分間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、標記化合物を淡褐色の液体（１２．８７ｇ、９３．１％）として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）２０２．１［Ｍ］。
【００７４】
実施例Ａ．５
３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン
１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを下記の順序により製造した。
【００７５】
工程１：５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ＥｔＯＨ（５００mL）に、金属カリウム（約２１ｇ、約５３７mmol）を加え、激しい反応を氷浴で冷却しなければならなかった。全ての金属カリウムが溶解するまで、撹拌を続けた。市販の固体  ５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン［CAS-No.35375-74-7］（５７．７４ｇ、２４０mmol）を一度に加え、得られた暗赤色の混合物を５５〜６０℃で４日間撹拌した。温かい反応混合物をゆっくりとＨ２Ｏ（約２０００mL）に注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨをｐＨ２に調整し、黄色の沈殿物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、大気中で６０℃にて乾燥して、黄色の固体（５７．８１ｇ、９６％）を得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＮ）２４９［Ｍ−Ｈ］。
【００７６】
工程２：１−ブロモ−５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン
工程１の固体  ５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５７．８１ｇ、２３１mmol）をゆっくりと１５分間かけて、アセトニトリル（４６２mL）中の、亜硝酸  tert−ブチル（４５．８mL、３４７mmol）及び無水臭化銅（ＩＩ）（７７．４ｇ、３４７mmol）の速く撹拌した混合物に加え、それを油浴中で６５℃に加熱した。６５℃で撹拌を３０分間続け、反応混合物を２３℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣに注ぎ、固体ＮａＣｌで飽和し、ＴＢＭＥで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、暗褐色の油状物（７４．５g）を得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色の固体（６３．０３ｇ、８７％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）３１３．０［Ｍ］及び３１５．０［Ｍ＋２］。
【００７７】
工程３：５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
ＮＭＰ（１９７mL）中の、工程２の１−ブロモ−５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（６１．８１ｇ、１９７mmol）及びＣｕＣＮ（１８．５１ｇ、２０７mmol）の混合物を１５０℃に３０分間加熱した。２３℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、褐色の油状物を得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色の固体（４６．７３ｇ、９１％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）２６０．１［Ｍ］。
【００７８】
工程４：２−アミノ−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
水浴による冷却により内部温度を４０〜５０℃に保持しながら、鉄粉末（４０．９６ｇ、７３３mmol）を、ＭｅＯＨ（８５mL）及び濃ＨＣｌ（１０２mL）中の、工程３の微粉砕した５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４２．７９ｇ、１６４．５mmol）の撹拌懸濁液に少量ずつ５分間かけて加えた。得られた混合物を約５０℃で更に１時間撹拌し、次に、氷冷Ｈ２Ｏ（７００mL）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、沸騰ＥｔＯＨ（８００mL）中で溶解し、活性炭（約１０g）を加え、混合物を４５分間還流し、高温溶液を濾過し、蒸発乾固して、黄色の固体（３１．８１ｇ、８４％）を得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）２３０．１［Ｍ］。
【００７９】
工程５：３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
乾燥ＴＨＦ（４１０mL）中の、工程４の２−アミノ−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（３１．６２ｇ、１３７．４mmol）の溶液に、亜硝酸  イソアミル（４０．４mL、３０２mmol）を加え、混合物を１６時間還流した。溶媒を真空下で除去して、橙色の油状物を得て、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、橙色の油状物を得て、それをダブルクーゲルロール（double Kugelrohr）蒸留（１．５mbarで１６０℃までの浴温度）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体（２５．０６ｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）１８５．１［Ｍ］。
【００８０】
工程６：１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン
乾燥ＴＨＦ（３０mL）中の、工程５の３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（５．００ｇ、２３．２mmol）、臭化銅（Ｉ）（１００mg、０．７mmol）、tert−ブチルジメチルクロロシラン（４．２０ｇ、２７．９mmol）の溶液に、−７０℃で、ジエチルエーテル中の３Ｍ  臭化メチルマグネシウム溶液（１３．２mL、３９．６mmol）を滴下した。混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、次に、０℃まで温め、撹拌を、窒素雰囲気下、０℃で更に２時間続けた。反応混合物を氷及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、褐色の油状物を得て、それをヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の液体（１．８４ｇ、３４％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）２３２［Ｍ］。
【００８１】
実施例Ａ．６
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン
１−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノンを下記の順序により製造した。
工程１：２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
市販の５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン［CAS-No.35375-74-7］（７２．２ｇ、３００mmol）をＤＭＳＯ（６００mL）に溶解し、２，２，２−トリフルオロエタノール（２７０mL）を２３℃で加え、僅かに発熱性の反応を氷浴で冷却した。ＫＯＨ（８５％、９９．０ｇ、１５００mmol）をゆっくりと加え、暗赤色の反応混合物を２３℃で４日間撹拌した。３Ｌフラスコに移し、氷浴による冷却下、Ｈ２Ｏ  １５００mLを加え、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、２３℃で３時間撹拌し、黄色の沈殿物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、大気中で６０℃にて乾燥して、標記化合物を黄色の固体（８９．４７ｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）３０３．１［ＭＨ］。
【００８２】
工程２：１−ブロモ−２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン
工程１の固体  ２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２４．２８ｇ、８０mmol）をゆっくりと１５分間かけて、アセトニトリル（１６０mL）中の、亜硝酸  tert−ブチル（１４．２３mL、１２０mmol）及び無水臭化銅（ＩＩ）（２６．７５ｇ、１２０mmol）の速く撹拌した混合物に加え、それを油浴中で６５℃に加熱した。６５℃で２時間撹拌を続け、反応混合物を２３℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、固体ＮａＣｌで飽和し、ＴＢＭＥで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、暗褐色の油状物（３５．５７g）を得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を橙色の固体（３０．５４ｇ、１０４％）として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）３６７［Ｍ］及び３６９［Ｍ＋２］。
【００８３】
工程３：２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
ＮＭＰ（８３mL）中の、工程２の１−ブロモ−２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（３０．５４ｇ、８３．０mmol）及びＣｕＣＮ（７．８０ｇ、８７．１mmol）の混合物を１５０℃に３０分間加熱した。２３℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、暗褐色の油状物（３３．９g）を得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９：１−＞４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色の固体（２２．０５ｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）３１４［Ｍ］。
【００８４】
工程４：２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
水浴による冷却により内部温度を２５〜３５℃に保持しながら、鉄粉末（１５．８０ｇ、２８３．０mmol）を、ＭｅＯＨ（３２mL）及び濃ＨＣｌ（４０mL）中の微粉砕した工程３の２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１９．９３ｇ、６３．４mmol）の撹拌懸濁液に少量ずつ５分間かけて加えた。得られた混合物を約３０℃で更に１時間撹拌し、次に、氷冷Ｈ２Ｏ（４００mL）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、沸騰ＥｔＯＨ（４００mL）中に溶解し、活性炭（約１０g）を加え、混合物を４５分間還流し、高温溶液を濾過し、蒸発乾固して、暗緑色の固体（１５．９６ｇ、８４％）を得て、それをヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物を黄色の固体（１４．５６ｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）２８３［Ｍ−Ｈ］。
【００８５】
工程５：３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
乾燥ＴＨＦ（１５３mL）中の、工程４の２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１４．４７ｇ、５０．９mmol）の溶液に、亜硝酸  イソアミル（１５．０mL、１１２．０mmol）を加え、混合物を２０時間還流した。溶媒を真空下で除去して、橙色の油状物を得て、それをＴＢＭＥに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、褐色の固体（１５．０５g）を得て、それをクーゲルロール蒸留（１．２mbarで１５５℃までの浴温度）により精製して、標記化合物を明黄色の固体（１０．８３ｇ、７９％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）２６９［Ｍ］。
【００８６】
工程６：３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸
ジオキサン（３３mL）中の、工程５の３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（８．７５ｇ、３３mmol）及び３Ｍ  ＮａＯＨ（３．９ｇ、Ｈ２Ｏ  ３３mL中の９８mmol）の混合物を７．５時間還流した。氷に注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、固体ＮａＣｌで飽和し、ＴＢＭＥで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、標記化合物をオフホワイトの固体（９．２２ｇ、９８％）として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＮ）２８６．９［Ｍ−Ｈ］。
【００８７】
工程７：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＤＣＭ（１００mL）及びＤＭＦ（２０mL）中の、工程６の３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸（９．２２ｇ、３２mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン  塩酸塩（５．００ｇ、５１mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（５．６２mL、５１mmol）及び４−ＤＭＡＰ（３９１mg、３．２mmol）の混合物に、０℃で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣ）（７．３６ｇ、３８mmol）を加え、混合物を２３℃で１８時間撹拌した。氷冷１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、標記化合物を褐色の油状物（１０．５５５ｇ、１００％）として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）３３１．０［Ｍ］。
【００８８】
工程８：１−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
ＴＨＦ（１００mL）中の、工程７のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１０．４６７ｇ、３２mmol）の溶液に、−５℃で、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、２１．１mL、６４mmol）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に、２３℃まで温め、撹拌を２３℃で更に１．５時間続けた。０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０mL）を滴下し、撹拌を２３℃で１５分間続け、混合物をＴＢＭＥで希釈し、相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、黄色の固体（９．０２１ｇ、１００％）を得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）２８６．１［Ｍ］。
【００８９】
Ｂ−式（ＶＩＩ）のアミド誘導体
実施例Ｂ．Ｉ
４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸  アミド
メタノール（１４０ml）中の５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホンアミド［CAS-No.61714-46-3；市販］（１．１３ｇ、４．６６mmol）の撹拌溶液をラネーニッケル（１．１３g）上で、室温にて３時間水素化することが、濾過による触媒の除去、蒸発、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）後、標記化合物を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）２１１．０［（Ｍ−Ｈ）−］，融点１３８℃。
【００９０】
実施例Ｂ．２
４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
ａ）ジオキサン（２１ml）中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．７５ｇ、８．３９mmol）の撹拌溶液に、室温で、５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（２．０ｇ、７．６３mmol）及びトリエチルアミン（１．１７ml、８．３９mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間撹拌し、水（１００ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×７５ml）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ml）及びブライン（７０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）により精製し、その後、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．７３ｇ、３０％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３１３．１［（Ｍ−Ｈ）−］，融点１３６℃。
【００９１】
ｂ）メタノール（７０ml）中の５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．６６ｇ、２．１mmol）の撹拌溶液をラネーニッケル（０．６６g）上で、室温にて３時間水素化することが、濾過による触媒の除去、蒸発及びシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による粗生成物の精製後、続いての酢酸エチル／ヘキサンから結晶化後、標記化合物（０．４１ｇ、６９％）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）２８２．８［（Ｍ−Ｈ）−］，融点１１３℃。
【００９２】
実施例Ｂ．３
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
ａ）ジオキサン（２０ml）中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１．１４ｇ、１３mmol）の撹拌溶液に、０℃で（氷水浴）、市販の２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（２．９５ｇ、１２mmol）及びトリエチルアミン（１．７８ml、１３mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間撹拌し、水（１００ml）に注ぎ、ジクロロメタン（２×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×７０ml）及びブライン（７０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製し、その後結晶化して（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ヘプタン）、２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（１．１５ｇ、３２％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３０６．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１９４℃。
【００９３】
ｂ）６Ｎ塩酸（１４ml）中の２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（１．１５ｇ、３．５８mmol）の撹拌懸濁液を８０℃で２時間加熱し、蒸発し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０：１０：１）により精製して、標記化合物（０．６８ｇ、７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２６４．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１４６℃。
【００９４】
実施例Ｂ．４
４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド
ａ）水（２ml）中の２−アミノ−１，３−プロパンジオール（０．５ｇ、５．４９mmol）の撹拌溶液に、室温で、酸化マグネシウム（１．１１ｇ、２７．５mmol）及びＴＨＦ（６ml）を加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２ml）中の５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（２．８８ｇ、１０．９mmol）の溶液を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１時間撹拌し、Dicalit上で濾過した後、蒸発した。水（６０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）により精製し、その後酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（０．７６ｇ、４４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３１４．９［（Ｍ−Ｈ）−］，融点１４２℃。
【００９５】
ｂ）メタノール（６７ml）中の５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（０．６７ｇ、２．１２mmol）の撹拌溶液をラネーニッケル（０．６７g）上で、室温にて２．５時間水素化することが、濾過による触媒の除去、蒸発及びシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による粗生成物の精製後、続いての酢酸エチル／ヘキサンから結晶化後、標記化合物（０．４７ｇ、７７％）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）２８６．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］，融点１３２℃。
【００９６】
実施例Ｂ．５
４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸  ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
ａ）水（４ml）中のジエタノールアミン（１．１６ｇ、１１mmol）の撹拌溶液に、室温で、酸化マグネシウム（２．２２ｇ、５５mmol）及びＴＨＦ（１６ml）を加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（４ml）中の５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（３．４６ｇ、１３．２mmol）の溶液を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１時間撹拌し、Dicalit上で濾過した後、蒸発した。水（６０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸  ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（０．４８ｇ、１３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３３１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］，融点１１３℃。
【００９７】
ｂ）メタノール（４０ml）中の５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸  ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（０．４０ｇ、１．２１mmol）の撹拌溶液をラネーニッケル（０．４０g）上で、室温にて４時間水素化することが、濾過による触媒の除去、蒸発及びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による粗生成物の精製後、標記化合物（０．１９ｇ、５２％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）３０１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］，融点９６℃。
【００９８】
実施例Ｂ．６
４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
ａ）水（４ml）中のエタノールアミン（０．６７ｇ、１１mmol）の撹拌溶液に、室温で、酸化マグネシウム（２．２２ｇ、５５mmol）及びＴＨＦ（１２ml）を加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（４ml）中の５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（３．４６ｇ、１３．２mmol）の溶液を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１時間撹拌し、Dicalit上で濾過した後、蒸発した。水（６０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、その後酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（１．３９ｇ、４４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２８４．８［（Ｍ−Ｈ）−］，融点９９℃。
【００９９】
ｂ）メタノール（１２０ml）中の５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（１．２８ｇ、４．４６mmol）の撹拌溶液をラネーニッケル（１．２８g）上で、室温にて４時間水素化することが、濾過による触媒の除去、蒸発及びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による粗生成物の精製後、標記化合物（０．７８ｇ、６８％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）２５４．９［（Ｍ−Ｈ）−］，融点１００℃。
【０１００】
実施例Ｂ．７
４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド
ａ）ＴＨＦ（１０ml）中の２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（０．４４ｇ、４．２mmol）の撹拌溶液に、室温で、５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．８２mmol）及びトリエチルアミン（０．５８ml、４．２mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間撹拌し、水（１００ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×７５ml）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ml）及びブライン（７０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、その後、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（０．２５ｇ、２０％）を淡褐色の固体として得た。融点１３３℃。
【０１０１】
ｂ）メタノール（３０ml）中の５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（０．２５ｇ、０．７６mmol）の撹拌溶液をラネーニッケル（０．２６g）上で、室温にて５時間水素化することが、濾過による触媒の除去、蒸発及びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による粗生成物の精製後、続いての酢酸エチル／ヘキサンから結晶化後、標記化合物（０．１６ｇ、６８％）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）２９９．１［（Ｍ−Ｈ）−］，融点１３６℃。
【０１０２】
実施例Ｂ．８
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸  ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
ａ）ジオキサン（２０ml）中のジエタノールアミン（１．２４ｇ、１１．８mmol）の撹拌溶液に、０℃で（氷水浴）、市販の２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．９３mmol）及びトリエチルアミン（０．６ml、４．３２mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間拌し、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製し、その後、結晶化して（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）、２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸  ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（０．７４ｇ、５８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３２４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２０４℃。
【０１０３】
ｂ）６Ｎ塩酸（８ml）中の２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（０．７ｇ、２．１６mmol）の撹拌懸濁液を８０℃で２時間加熱し、蒸発し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を更に結晶化（ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．４５ｇ、７４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２８１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１４１℃。
【０１０４】
実施例Ｂ．９
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド
ａ）ジオキサン（２０ml）中の２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（１．８６ｇ、１７．７mmol）の撹拌溶液に、０℃で（氷水浴）、市販の２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（１．５ｇ、５．８９mmol）及びトリエチルアミン（０．９ml、６mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間拌し、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）により精製し、その後結晶化して（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）、２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（０．３３ｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３２２．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２０１℃。
【０１０５】
ｂ）６Ｎ塩酸（４ml）中の２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（０．３３ｇ、１．０２mmol）の撹拌懸濁液を８０℃で２時間加熱し、蒸発し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を更に結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．１１ｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２８０．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１７０℃。
【０１０６】
実施例Ｂ．１０
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
ａ）ジオキサン（２０ml）中のエタノールアミン（１．０８ｇ、１７．７mmol）の撹拌溶液に、０℃で（氷水浴）、市販の２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（１．５ｇ、５．８９mmol）及びトリエチルアミン（０．９ml、６mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）により精製し、その後結晶化して（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）、２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（１．０ｇ、６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２７８．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２１１℃。
【０１０７】
ｂ）６Ｎ塩酸（１３ml）中の２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（０．９５ｇ、３．４mmol）の撹拌懸濁液を８０℃で２時間加熱し、蒸発し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を更に結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．５１ｇ、６３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２３６．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１５１℃。
【０１０８】
実施例Ｂ．１１
４−アミノ−５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド
ａ）ＴＨＦ（２０ml）中の５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド［CASNo.61714-77-0］（１．０ｇ、４．１４mmol）の撹拌溶液に、０℃で（氷水浴）、水酸化アンモニウム溶液（２５％、５ml）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発し、水（３０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を更に酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により精製して、５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホンアミド（０．７５ｇ、８２％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２２１．０［（Ｍ−Ｈ）−］，融点１２０℃。
【０１０９】
ｂ）メタノール（１５ml）中の５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホンアミド（０．５０ｇ、２．２５mmol）の撹拌溶液をラネーニッケル（０．５g）上で、室温にて１６時間水素化することが、濾過による触媒の除去、蒸発及び結晶化（メタノール／ジエチルエーテル／ヘキサン）後、標記化合物を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）１９１．０［（Ｍ−Ｈ）−］，融点１７５℃。
【０１１０】
実施例Ｂ．１２
４−アミノ−５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
ａ）ジオキサン（２０ml）中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１．１１ｇ、１２．４mmol）の撹拌溶液に、０℃で（氷水浴）、５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド［CAS No.61714-77-0］及びトリエチルアミン（０．６３ml、４．５６mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）により精製し、その後、結晶化して（酢酸エチル／ヘプタン）、５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．７１ｇ、５８％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２９３．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１２６℃。
【０１１１】
ｂ）メタノール（２０ml）中の５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．６０ｇ、２．０４mmol）の撹拌溶液をラネーニッケル（０．６g）上で、室温にて７時間水素化することが、濾過による触媒の除去、蒸発及び結晶化（ジエチルエーテル／ヘキサン）後、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）２６２．９［（Ｍ−Ｈ）−］，融点１１８℃。
【０１１２】
実施例Ｂ．１３
２−アミノ−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
ａ）ジオキサン（２０ml）中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１．１１ｇ、１２．５mmol）の撹拌溶液に、０℃で（氷水浴）、２−アセトアミド−チアゾール−５−スルホニルクロリド［CAS No.69812-30-2；市販］（１．０ｇ、４．１５mmol）及びトリエチルアミン（０．６４ml、４．５７mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、２−アセトアミド−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．７２ｇ、５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２９２．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２０６℃。
【０１１３】
ｂ）６Ｎ塩酸（２０ml）中の２−アセトアミド−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．６８ｇ、２．３２mmol）の撹拌懸濁液を８０℃で２時間加熱し、蒸発し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０：１０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．４２ｇ、７２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２５０．０［（Ｍ−Ｈ）］。
【０１１４】
実施例Ｂ．１４
４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
ａ）ジオキサン（２５ml）中のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．６７ｇ、７．６mmol）の撹拌溶液に、室温で、５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（２．０ｇ、７．６４mmol）及びトリエチルアミン（１．１７ml、８．４mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間拌し、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製し、その後酢酸エチルから結晶化して、５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（１．１６ｇ、４８％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３１２．０［（Ｍ−Ｈ）−］，融点１７８℃。
【０１１５】
ｂ）メタノール（１００ml）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸  ビス−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（１．０９ｇ、３．４７mmol）の撹拌溶液をラネーニッケル（１．１g）上で、室温にて５時間水素化することが、濾過による触媒の除去、蒸発及び結晶化（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）による組成生物の精製後、標記化合物（０．６４ｇ、６５％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）２８２．０［（Ｍ−Ｈ）−］，融点１８４℃。
【０１１６】
実施例Ｂ．１５
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
ａ）テトラヒドロフラン（１４ml）中のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．０４ｇ、１１．８mmol）の撹拌溶液に、０℃で（氷水浴）、市販の２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．９３mmol）及びトリエチルアミン（０．６ml、４mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０：１０：１）により精製し、その後、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）して、２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（１．０７ｇ、８９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３０５．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１４３℃。
【０１１７】
ｂ）６Ｎ塩酸（１３ml）中の２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（１．０ｇ、３．２６mmol）の撹拌懸濁液を８０℃で２時間加熱し、２Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液（１００ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を更に結晶化（酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．６８ｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２６２．９［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１５３℃。
【０１１８】
実施例Ｂ．１６
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド
ａ）ＴＨＦ（２６ml）中の２−アミノ−１，３−プロパンジオール（２．１５ｇ、２３．６mmol）の撹拌溶液に、０℃で（氷水浴）、市販の２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（２．０ｇ、７．８５mmol）及びトリエチルアミン（１．２ml、８．６４mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０：１０：１）により精製して、２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（１．４６ｇ、６０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３０８．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２１７℃。
【０１１９】
ｂ）６Ｎ塩酸（２２ml）中の２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（１．４５ｇ、４．６９mmol）の撹拌懸濁液を８０℃で２時間加熱し、蒸発し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を更に結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．５５ｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２６６．０［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０１２０】
実施例Ｂ．１７
［２−（４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−エチル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル
ａ）ＴＨＦ（６ml）中のtert−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）−カルバマート（０．４６ｇ、２．８７mmol）の撹拌溶液に、０℃（氷水浴）で、５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．５ｇ、１．９１mmol）及びトリエチルアミン（０．２９ml、２．１mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間拌し、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、その後、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、［２−（５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−エチル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（０．５３ｇ、７２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８４．１［（Ｍ−Ｈ）−］，融点１４７℃。
【０１２１】
ｂ）メタノール（４０ml）中の［２−（５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−エチル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（０．４７ｇ、１．２２mmol）の撹拌溶液をラネーニッケル（０．４７g）上で、室温にて５時間水素化することが、濾過による触媒の除去、蒸発及び結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による粗生成物の精製後、標記化合物（０．３８ｇ、８８％）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）３５４．１［（Ｍ−Ｈ）−］，融点１１６℃。
【０１２２】
実施例Ｂ．１８
（ＲＳ）−１−（４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−オール
ａ）ＴＨＦ（１８ml）中の（ＲＳ）−３−ピロリジノール（０．７５ｇ、８．６mmol）の撹拌溶液に、室温で、５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１．５ｇ、５．７２mmol）及びトリエチルアミン（０．８８ml、６．３mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間拌し、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、その後、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサンから結晶化して、（ＲＳ）−１−（５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−オール（０．６５ｇ、３６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）３１２．０［（Ｍ）＋］，融点９６℃。
【０１２３】
ｂ）メタノール（９０ml）中の（ＲＳ）−１−（５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−オール（０．９２ｇ、２．９４mmol）の撹拌溶液をラネーニッケル（０．９２g）上で、室温にて７時間水素化することが、濾過による触媒の除去、蒸発及びフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による粗生成物の精製後、その後の結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）後、標記化合物（０．３０ｇ、３６％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＩ）２８２．０［（Ｍ）＋］，融点１５６℃。
【０１２４】
実施例Ｂ．１９
４−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イルアミン
ａ）ＴＨＦ（２４ml）中の１−メチルピペラジン（１．１８ｇ、１１．８mmol）の撹拌溶液に、０℃で（氷水浴）、市販の２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（２．０ｇ、７．８５mmol）及びトリエチルアミン（１．２ml、８．６mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製し、その後、結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）して、２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（４−メチルピペラジニル）−アミド（１．８５ｇ、７４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３１９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２４５℃。
【０１２５】
ｂ）６Ｎ塩酸（２２ml）中の２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（４−メチルピペラジニル）−アミド（１．７３ｇ、５．４３mmol）の撹拌懸濁液を８０℃で２時間加熱し、蒸発し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を更に結晶化（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．１４ｇ、７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２７７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１８８℃。
【０１２６】
実施例Ｂ．２０
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド
ａ）ＴＨＦ（１２ml）中の２−（メチルアミノ）−エタノール（０．４４ｇ、５．８６mmol）の撹拌溶液に、０℃で（氷水浴）、市販の２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３：９２mmol）及びトリエチルアミン（０．６ml、４．３２mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製し、その後、結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）して、２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド（０．９３ｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２９４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１８９℃。
【０１２７】
ｂ）６Ｎ塩酸（１３ml）中の２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド（０．８５ｇ、２．９mmol）の撹拌懸濁液を８０℃で２時間加熱し、蒸発し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を更に結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．４９ｇ、６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）２５１．１［（Ｍ）＋］；融点１１８℃。
【０１２８】
実施例Ｂ．２１
４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド
ａ）ＴＨＦ（４ml）及び水（１．４ml）中の、２−（メチルアミノ）−エタノール（０．２９ｇ、３．８６mmol）及び酸化マグネシウム（０．７７ｇ、１９．１mmol）の懸濁液を、室温で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１．６ml）に溶解した５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．８１mmol）を室温で１時間かけて滴下し、反応混合物を更に１時間撹拌した。Decalite上で濾過し、蒸発して、粗生成物を得て、それを更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド（０．４ｇ、３５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）３００．０［（Ｍ）＋］，融点６２℃。
【０１２９】
ｂ）メタノール（５０ml）中の５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド（０．５８ｇ、１．９３mmol）の撹拌溶液をラネーニッケル（０．５８g）上で、室温にて６時間水素化することが、濾過による触媒の除去、蒸発及びフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による粗生成物の精製後、標記化合物（０．１５ｇ、２９％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）。２７０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３０】
実施例Ｂ．２２
２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イルアミン
ａ）ＴＨＦ（２．１ml）及び水（０．７ml）中の、１−メチル−ピペラジン（０．３８ｇ、３．７９mmol）及び酸化マグネシウム（０．３８ｇ、９．４３mmol）の懸濁液を、室温で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（０．７ml）に溶解した５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．５ｇ、１．９１mmol）を室温で１時間かけて滴下し、反応混合物を更に１時間撹拌した。Decalite上で濾過し、蒸発して、粗生成物を得て、それを更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メチル−ピペラジニル）−アミド（０．１４ｇ、２３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３２６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］，融点１８０℃。
【０１３１】
ｂ）メタノール（４０ml）中の５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メチル−ピペラジニル）−アミド（０．３９ｇ、１．２mmol）の撹拌溶液をラネーニッケル（０．３９g）上で、室温にて４時間水素化することが、濾過による触媒の除去、蒸発及びフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による粗生成物の精製後、標記化合物（０．２６ｇ、７３％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）２９６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］，融点９１℃。
【０１３２】
実施例Ｂ．２３
（ＲＳ）−１−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−ピロリジン−３−オール
ａ）ＴＨＦ（１２ml）中の（ＲＳ）−３−ピロリジノール（０．５１ｇ、５．８５mmol）の撹拌溶液に、０℃で（氷水浴）、市販の２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．９３mmol）及びトリエチルアミン（０．６ml、４．３２mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１７時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製し、その後、結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）して、（ＲＳ）−１−（２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−ピロリジン−３−オール（０．８２ｇ、６８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２４１℃。
【０１３３】
ｂ）６Ｎ塩酸（１３ml）中の（ＲＳ）−１−（２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−ピロリジン−３−オール（０．８２ｇ、２．６８mmol）の撹拌懸濁液を８０℃で２時間加熱し、蒸発し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物を更に結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．６２ｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２６３．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１６５℃。
【０１３４】
中間体化合物の合成
アセトフェノンからの式（ＶＩ）のピラゾロ−ピリミジンカルボン酸
中間体化合物の幾つか、例えば、一般手順Ｉ及びＩＩに従って使用することができるピラゾロ−ピリミジンカルボン酸誘導体は市販されている。しかしながら、前記中間体の幾つかは、以下に概説する手順に従って、アセトフェノンから製造した。特記のない限り、これらの化合物は新規である。当業者は、一般手順Ｉ及びＩＩにおいて、有用なその他のピラゾロ−ピリミジンカルボン酸誘導体を、下記の製造の実施例を考慮して、製造することができるだろう。
【０１３５】
実施例Ｃ．１
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ａ）tert−ブチル−メチル−エーテル（３０ml）中のジフルオロ酢酸  エチル（５．０ml、２１mmol）の撹拌溶液に、室温で、メタノール（４．６５ml、２５mmol）中のナトリウム  メタノラートの５．４Ｍ溶液、続いて、tert−ブチル−メチル−エーテル（１０ml）中の市販の４−トリフルオロメチル−アセトフェノン（４．０ｇ、２１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、氷／水（５０ml）に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌ（４０ml）で酸性化し、ジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、粗４，４−ジフルオロ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン（５．８７g）を黄色の液体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１３６】
ｂ）  酢酸（４５ml）中の、市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール（３．３８ｇ、２２mmol）及び４，４−ジフルオロ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン（５．８ｇ、２２mmol）の撹拌混合物を、還流条件下、１．５時間加熱した。反応混合物を蒸発し、粗生成物（黄色の固体，８．５ｇ、２２mmol）を、メタノール（１７６．５ml、０．３５mol）及び水（８５ml）中の２Ｍ  ＫＯＨの混合物に溶解した。反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、氷／水（２００ml）に注ぎ、３Ｎ硫酸で酸性化し（ｐＨ＝４）、室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、更にジエチルエーテル／メタノールからの結晶化により精製して、標記化合物（４．５１ｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３５６．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２６１℃。
【０１３７】
実施例Ｃ．２
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の４−トリフルオロメチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。
淡黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）３７４．９［Ｍ］；融点２４８℃。
【０１３８】
実施例Ｃ．３
５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の４−クロロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）３２２．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２３２℃。
【０１３９】
実施例Ｃ．４
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の４−クロロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）３４０．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２３８℃。
【０１４０】
実施例Ｃ．５
７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、３−メチル−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．４）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）３７０．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２１７℃。
【０１４１】
実施例Ｃ．６
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の４−クロロ−３−メチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）３５４．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２４３℃。
【０１４２】
実施例Ｃ．７
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の３，４−ジクロロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）３５６．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２６３℃。
【０１４３】
実施例Ｃ．８
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、３−メチル−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．４）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）３８８．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２５０℃。
【０１４４】
実施例Ｃ．９
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の３，４−ジクロロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）３７４．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２６４℃。
【０１４５】
実施例Ｃ．１０
５−［３−（２，２）２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．６）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）４７１．９［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２６４℃。
【０１４６】
実施例Ｃ．１１
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、３−エトキシ−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．５）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）４１８．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２６４℃。
【０１４７】
実施例Ｃ．１２
７−ジフルオロメチル−５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、３−エトキシ−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．５）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）４００．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２４７℃。
【０１４８】
実施例Ｃ．１３
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸。
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の４−クロロ−３−メチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）３３６．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２３８℃。
【０１４９】
実施例Ｃ．１４
７−ジフルオロメチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．６）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）４５４．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２６１℃。
【０１５０】
実施例Ｃ．１５
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン［CAS-No.129322-80-1］及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。
淡赤色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）３９０．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２１６℃。
【０１５１】
実施例Ｃ．１６
７−ジフルオロメチル−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。
淡褐色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）３７４．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２３３℃。
【０１５２】
実施例Ｃ．１７
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン［CAS-No.129322-80-1］及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。
淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）４０８．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２４４℃。
【０１５３】
実施例Ｃ．１８
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから製造した。
淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）３９２．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２１２℃。
【０１５４】
実施例Ｃ．１９
５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ａ）エチル  ３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオナート（１８．１ｇ、０．０８０mol）及びエチル  ５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１３．７ｇ、０．０８８mol）の混合物を、１６０℃で３時間撹拌した。ＡｃＯＥｔ（４０mL）及びヘキサン（４０mL）を、冷却した混合物に連続的に加え、撹拌を０℃で０．５時間続けた。結晶を濾過により単離し、固体を０．２Ｎ  ＨＣｌ（８０mL）で１．２時間つき砕いた。固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、エチル  ５−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１３．３ｇ、５２％）を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＮ）３１６．３［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１９０〜１９２℃。
【０１５５】
ｂ）５−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（９．５３ｇ、０．０３mol）、オキシ塩化リン（１１．０mL、０．１２mol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．３mL、０．０１mol）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発した。残留固体をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化して、７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６．８０ｇ、６７％）を得た。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）３３６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１３３〜１３５℃。
【０１５６】
ｃ）ＴＨＦ（２０mL）中の７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４．０ｇ、１２．０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１５ｇ、１．０mmol）の溶液に、２０℃で、０．２５Ｍシクロプロピル亜鉛塩化物／ＴＨＦ懸濁液（約１９２mL、４８mmol；０．５Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ９６mL及び０．５Ｍ塩化亜鉛／ＴＨＦ（９６mL）９６mLの混合物を０℃で１時間、続いて２０℃で１時間撹拌することにより新たに製造）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、２．５時間還流した。０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０mL）をゆっくりと加えた後、混合物をＡｃＯＥｔと１０％塩化ナトリウム溶液に分配した。有機層を真空下で蒸発し、残渣を、溶離剤として、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（１：４  v／v）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ＡｃＯＥｔからの結晶化の後、標記化合物（２．５４ｇ、６２％）を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）３４２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１４１〜１４３℃。
【０１５７】
ｄ）ＭｅＯＨ（３５mL）中の、エチル  ５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．９５ｇ、２．８mmol）及び２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５．６mL）の混合物を８０℃に０．５時間加熱した。混合物を冷却し、水（１５０mL）で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を、３Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨ２に酸性化した。形成された沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（０．７５ｇ、８６％）を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＮ）３１２．３［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２５６℃。
【０１５８】
本発明の化合物の合成
【０１５９】
実施例１
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（実施例Ｂ．１）から製造した。淡褐色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５４９．９［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２９８℃。
【０１６０】
実施例２
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（実施例Ｂ．１）から製造した。淡褐色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５６７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２７５℃。
【０１６１】
実施例３
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−スルファモイル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−スルホン酸アミド［市販、CAS 14949-00-9］から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５１８．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２８４℃。
【０１６２】
実施例４
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−スルファモイル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−スルホン酸アミド［市販、CAS 14949-00-9］から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５３６．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２８０℃
【０１６３】
実施例５
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．２）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６２２．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２３３℃。
【０１６４】
実施例６
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．２）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６４０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２３℃。
【０１６５】
実施例７
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミド［CAS-No.187230-38-2］から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５３１．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２８４℃
【０１６６】
実施例８
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミド［［CAS-No.187230-38-2］から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５４９．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点３０３℃。
【０１６７】
実施例９
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（実施例Ｂ．１）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５３４．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点３２９℃。
【０１６８】
実施例１０
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（実施例Ｂ．１）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６１２．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２８１℃。
【０１６９】
実施例１１
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−クロロ−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（実施例Ｂ．Ｉ）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５８１．８［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２８３℃。
【０１７０】
実施例１２
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．２）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６０５．８［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２７２℃。
【０１７１】
実施例１３
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．３）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６２１．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２５７℃。
【０１７２】
実施例１４
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．３）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６０３．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２６８℃。
【０１７３】
実施例１５
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．２）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６８４．３［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２３４℃。
【０１７４】
実施例１６
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．２）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６５４．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２０７℃。
【０１７５】
実施例１７
５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．２）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）７３８．３［（Ｍ−Ｈ−］；融点２６４℃。
【０１７６】
実施例１８
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１７）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．２）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６７４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２５４℃。
【０１７７】
実施例１９
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミド［CAS-No.187230-38-2］から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５１５．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点３０５℃。
【０１７８】
実施例２０
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミド［CAS-No.187230-38-2］から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５９５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点３００℃。
【０１７９】
実施例２１
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミド［CAS-No.187230-38-2］から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５６３．３［（Ｍ−Ｈ）−］；融点３０９℃。
【０１８０】
実施例２２
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．３）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５８７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２７４℃。
【０１８１】
実施例２３
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．３）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６６５．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２７６℃。
【０１８２】
実施例２４
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．３）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６３５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２７２℃。
【０１８３】
実施例２５
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１７）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミド［CAS-No.187230-38-2］から製造した。淡褐色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５８５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２９９℃。
【０１８４】
実施例２６
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．９）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミド［CAS-No.187230-38-2］から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５４９．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点３０７℃。
【０１８５】
実施例２７
５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．４）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６４９．１［（Ｍ＋Ｈ+］；融点２６４℃。
【０１８６】
実施例２８
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．４）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６２４．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２４１℃。
【０１８７】
実施例２９
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．４）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６４２．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２２５℃。
【０１８８】
実施例３０
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１７）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．３）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６５５．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２７４℃。
【０１８９】
実施例３１
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．９）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．３）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６２１．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２６５℃。
【０１９０】
実施例３２
５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．３）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）７１９．３［（Ｍ−Ｈ−］；融点２７５℃。
【０１９１】
実施例３３
７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メチル−５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．５）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミド［CAS-No.187230-38-2］から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５４５．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点３０７℃。
【０１９２】
実施例３４
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−２−クロロ−チオフェン−３−イル｝−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸  ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例Ｂ．５）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６４０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２１６℃。
【０１９３】
実施例３５
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−２−クロロ−チオフェン−３−イル｝−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸  ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例Ｂ．５）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６５８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２１７℃。
【０１９４】
実施例３６
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例Ｂ．６）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６１２．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１９１℃。
【０１９５】
実施例３７
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．７）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６３８．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２３７℃。
【０１９６】
実施例３８
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．７）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６５６．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２０１℃。
【０１９７】
実施例３９
７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．３）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６１７．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２７１℃。
【０１９８】
実施例４０
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸  ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例Ｂ．８）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６２１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１９１℃。
【０１９９】
実施例４１
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸  ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例Ｂ．８）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６３９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２１４℃。
【０２００】
実施例４２
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．９）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６３７．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２５０℃。
【０２０１】
実施例４３
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．９）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６１９．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２４８℃。
【０２０２】
実施例４４
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例Ｂ．６）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５９４．１．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２０９℃。
【０２０３】
実施例４５
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例Ｂ．１０）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５７５．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１３４℃。
【０２０４】
実施例４６
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例Ｂ．１０）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５９３．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１６６℃。
【０２０５】
実施例４７
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド（実施例Ｂ．１１）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５４８．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２９７℃。
【０２０６】
実施例４８
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド（実施例Ｂ．１１）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５３０．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点３１３℃。
【０２０７】
実施例４９
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−２−メチル−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．１２）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６２０．３［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２２５℃。
【０２０８】
実施例５０
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−２−メチル−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．１２）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６０２．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１８０℃。
【０２０９】
実施例５１
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−チアゾール−５−スルホン酸アミド［CAS-No.63735-95-5］から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５３５．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点３０９℃。
【０２１０】
実施例５２
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−スルファモイル−チアゾール−２−イル）−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−チアゾール−５−スルホン酸アミド［CAS-No.63735-95-5］から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５１７．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点３１１℃。
【０２１１】
実施例５３
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．９）から製造した。淡明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６８１．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２２０℃。
【０２１２】
実施例５４
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（実施例Ｂ．１４）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６２３．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１６２℃。
【０２１３】
実施例５５
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（実施例Ｂ．１４）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６３９．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１９８℃。
【０２１４】
実施例５６
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例Ｂ．６）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６５６．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２５０℃。
【０２１５】
実施例５７
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（実施例Ｂ．１５）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６０２．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２１７℃。
【０２１６】
実施例５８
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（実施例Ｂ．１５）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６２０．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２３５℃。
【０２１７】
実施例５９
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．１３）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６０７．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２９２℃。
【０２１８】
実施例６０
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．１３）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５８９．２［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２８０℃。
【０２１９】
実施例６１
５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１９）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．２）から製造した。淡黄色の固体。（ＩＳＮ）５８０．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２３８〜２４１℃。
【０２２０】
実施例６２
５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１９）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．３）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＮ）５５９．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２９３〜２９４℃。
【０２２１】
実施例６３
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．１６）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６０４．８［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２１７℃。
【０２２２】
実施例６４
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（実施例Ｂ．１６）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６２３．１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２１５℃。
【０２２３】
実施例６５
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−アミノ−エチルスルファモイル）−２−クロロ−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び［２−（４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ．１７）から製造し、その後、０℃で、３時間、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去した。橙色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５９５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１５０℃。
【０２２４】
実施例６６
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［（ＲＳ）−２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び（ＲＳ）−１−（４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−オール（実施例Ｂ．１８）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６２２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２７４℃。
【０２２５】
実施例６７
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［（ＲＳ）−２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び（ＲＳ）−１−（４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−オール（実施例Ｂ．１８）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６４０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２７０℃。
【０２２６】
実施例６８
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イルアミン（実施例Ｂ．１９）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６１６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２６９℃。
【０２２７】
実施例６９
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イルアミン（実施例Ｂ．１９）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６３４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２７３℃。
【０２２８】
実施例７０
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド（実施例Ｂ．２０）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）５９１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２１６℃。
【０２２９】
実施例７１
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド（実施例Ｂ．２０）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６０９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２６６℃。
【０２３０】
実施例７２
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−クロロ−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−チオフェン−３−イル｝−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド（実施例Ｂ．２１）から製造した。淡褐色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６０７．８［（Ｍ−Ｈ）−］；融点２３１℃。
【０２３１】
実施例７３
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イルアミン（実施例Ｂ．２２）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６３５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２９３℃。
【０２３２】
実施例７４
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−イルアミン（実施例Ｂ．２２）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６５３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点３０１℃。
【０２３３】
実施例７５
（ＲＳ）−７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［（ＲＳ）−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び（ＲＳ）−１−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−ピロリジン−３−オール（実施例Ｂ．２３）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６０３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２８６℃。
【０２３４】
実施例７６
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［（ＲＳ）−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び（ＲＳ）−１−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−ピロリジン−３−オール（実施例Ｂ．２３）から製造した。淡黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６２１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点３００℃。
【０２３５】
実施例７７
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−クロロ−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−チオフェン−３−イル｝−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド（実施例Ｂ．２１）から製造した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６２８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２１℃。
【０２３６】
実施例７８
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−アミノ−エチルスルファモイル）−２−クロロ−チオフェン−３−イル］−アミド
標記化合物を、一般手順ＩＩに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）及び［２−（４−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−エチル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（実施例Ｂ．１７）から製造し、その後、０℃で３時間、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去した。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）６１１．０［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１９５℃。
【０２３７】
本発明の化合物を含む医薬組成物の製造：
実施例Ｉ
以下の組成の錠剤を常法により製造する。
mg／錠剤
活性成分                                                        １００
粉末乳糖                                                          ９５
白色トウモロコシデンプン                                          ３５
ポリビニルピロリドン                                                ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム                                １０
ステアリン酸マグネシウム                                            ２
錠剤重量                                                        ２５０
【０２３８】
実施例ＩＩ
以下の組成の錠剤を常法により製造する。
mg／錠剤
活性成分                                                        ２００
粉末乳糖                                                        １００
白色トウモロコシデンプン                                          ６４
ポリビニルピロリドン                                              １２
カルボキシメチルデンプンナトリウム                                ２０
ステアリン酸マグネシウム                                            ４
錠剤重量                                                        ４００
【０２３９】
実施例ＩＩＩ
以下の組成のカプセル剤を製造する。
mg／カプセル
活性成分                                                          ５０
結晶質乳糖                                                        ６０
微晶質セルロース                                                  ３４
タルク                                                              ５
ステアリン酸マグネシウム                                            １
カプセル充填重量                                                １５０
【０２４０】
適切な粒径の活性成分、結晶質乳糖及び微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けし、その後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合する。最終混合物を、適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填する。
【国際調査報告】
2008530042.tif 000022
2008530042.tif 000023