(57)【要約】  （±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチルメチルエステル（マニジピン）または生理学的に許容可能な塩およびスタチンまたは生理学的に許容可能な塩を含んでなる薬品。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓血管疾病の処置または予防のための、スタチン（ｓｔａｔｉｎ）または生理学的に許容可能な塩との組み合わせにおける、（±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチルメチルエステル（マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ））または生理学的に許容可能な塩の、医薬としての使用であって、ここで該使用が該心臓血管疾病の危険因子を低下させる使用。
【請求項２】
組み合わせが、マニジピンをスタチンと一緒に決められた量および量比で含有する、決められた組み合わせである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
組み合わせが、ａ）第一の単位投薬形態における、治療的に有効な量のマニジピンまたはその生理学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な担体または希釈剤、ｂ）第二の単位投薬形態における、治療的に有効な量のスタチンまたはその生理学的に許容可能な塩および、製薬学的に許容可能な担体または希釈剤、並びにｃ）該第一および第二の投薬形態を含有するための容器手段を含んでなるキットである請求項１に記載の使用。
【請求項４】
危険因子が高血圧症および高脂血症の合併症状である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
高脂血症の症状が高コレステロール血症である請求項４に記載の使用。
【請求項６】
危険因子が炎症およびそのマーカーである請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
該炎症のマーカーが細胞間付着分子タイプ−１（ＩＣＡＭ−１）および／またはＣ−反応性蛋白質（ＣＲＰ）である請求項６に記載の使用。
【請求項８】
マニジピンが５ｍｇ〜３０ｍｇの間に含まれる量で投与される前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
マニジピンの量が１０ｍｇ〜２０ｍｇの間に含まれる請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
スタチンがロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）およびロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）から選択される前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
スタチンがシンバスタチンである請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
心臓血管疾病がアテローム硬化症、冠状動脈疾病（ＣＡＤ）、心筋梗塞（心臓発作）、発作および狭心症から選択される前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
心臓血管疾病の処置または予防のための製薬学的組成物の製造のための、決められた組み合わせとしての、決められた量比の、マニジピンまたは生理学的に許容可能な塩およびスタチンまたは生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１４】
ａ）決められた組み合わせとしての、決められた量および量比の、マニジピンまたはその生理学的に許容可能な塩およびスタチンまたはその生理学的に許容可能な塩、並びに
ｂ）製薬学的に許容可能な担体または希釈剤
を含んでなる製薬学的組成物であって、ここでマニジピンが５〜３０ｍｇの間に含まれる量であり、そしてスタチンが１０〜８０ｍｇの間に含まれる量である製薬学的組成物。
【請求項１５】
マニジピンが塩酸塩の形態である請求項１４に記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
スタチンが４０〜８０ｍｇの間に含まれる量のシンバスタチンである請求項１４または１５に記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
該製薬学的組成物が経口投与に適する形態にある請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１８】
該製薬学的組成物が錠剤またはカプセル剤の形態にある請求項１７に記載の製薬学的組成物。
【請求項１９】
ａ）第一の単位投薬形態における、治療的に有効な量のマニジピンまたはその生理学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な担体または希釈剤、ｂ）第二の単位投薬形態における、治療的に有効な量のスタチンまたはその生理学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な担体または希釈剤、並びにｃ）該第一および第二の投薬形態を含有するための容器手段を含んでなるキット。
【請求項２０】
マニジピンの量が５ｍｇ〜３０ｍｇの間に含まれる請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
スタチンの量が２．５ｍｇ〜１６０ｍｇの間に含まれる請求項１９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓血管疾病の処置および／または予防のための、スタチン（ｓｔａｔｉｎ）またはその生理学的に許容可能な塩と組み合わされた、（±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチルメチルエステル（マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ））またはその生理学的に許容可能な塩の使用に関し、該疾病はアテローム硬化症、合併した高血圧症および高脂血症、冠状心臓疾病または冠状動脈疾病（ＣＡＤ）、狭心症、心筋梗塞（心臓発作）並びに発作を包含する。
【０００２】
特別な態様では、本発明はマニジピンまたはその生理学的に許容可能な塩とスタチンまたはその生理学的に許容可能な塩との、決められた組み合わせを含んでなる薬品に関する。
【０００３】
別の態様では、本発明は該決められた組み合わせを含んでなる経口投与のための製薬学的組成物、並びにａ）第一の単位投薬形態における、治療的に有効な量のマニジピンまたはその生理学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な担体または希釈剤、ｂ）第二の単位投薬形態における、治療的に有効な量のスタチンまたはその生理学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な担体または希釈剤、並びにｃ）該第一および第二の投薬形態を含有するための容器手段を含んでなるキットにも関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
心臓および／または関連血管に影響を与える心臓血管疾病、疾患または事象は罹病の主な原因であり且つ死亡の最も普遍的な原因の１つである。
【０００５】
それらは、動脈血管壁の肥厚化および弾性損失により構成される一連の変化である、アテローム硬化症によりほとんどが引き起こされる。
【０００６】
高血圧症および高脂血症、特に高コレステロール血症、がアテローム硬化症の進行に関する主要な危険因子であると考えられてきた。
【０００７】
最近の数年間に、アテローム硬化症の進行に関するさらに新しい危険因子が同定され、そして炎症並びにそのマーカー、例えばＣ−反応性蛋白質（ＣＲＰ）、酸化性ストレスおよび内皮機能不全、を包含する。
【０００８】
さらに最近では、臨床的、病理学的および実験的な観察が心臓血管疾病の病因における全身的炎症に関する役割を強く支持している（非特許文献１）。
【０００９】
内皮機能不全では、血管作動性物質の恒常性が乱される。血管細胞付着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、細胞間付着分子−１（ＩＣＡＭ−１）およびサイトカイン類の増殖および流入を促進する血管収縮因子であるアンギオテンシンＩＩの水準並びに血管収縮ホルモンであるエンドテリン−１（ＥＴ−１）の水準が増加する。
【００１０】
高血圧症では、主として増加したプラスミノーゲン活性化剤阻害剤タイプ１（ＰＡＩ−１）水準および低下した組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔ−ＰＡ）活性として表示される、脂質代謝の疾病および低下したフィブリン溶解の間の緊密な関係も示された。
【００１１】
最近の高血圧症処置指針は全体的な危険因子管理の役割に重点を置き、そして血圧を下げるだけでなく低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）コレステロールの水準も下げて、全体的な心臓血管危険特徴を改良することを述べている。
【００１２】
薬品療法高血圧症は最近では、アンギオテンシン−転化酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ類）、利尿剤、β−遮断剤、並びに、２つの主要群、すなわちジヒドロピリジンおよび非−ジヒドロピリジン誘導体、に分類できるカルシウム−チャンネル遮断剤−ＣＣＢ類−（カルシウム拮抗物質とも称する）を包含する異なる薬品種の使用に基づいている。
【００１３】
ある種のジヒドロピリジンカルシウム−チャンネル遮断剤は抗アテローム硬化症性質を有すると思われる。
【００１４】
マニジピン、すなわち（±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチルメチルエステル、はジヒドロピリジン種に属する長期作用性カルシウム−チャンネル遮断剤である。それは最初に特許文献１に開示された。
【００１５】
次に高コレステロール血症は最近では、一般的にスタチン類と称する３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤で処置される。
【００１６】
最近市販されているスタチン類はロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）およびロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）である。
【００１７】
スタチン類がＬＤＬ−コレステロールの水準を低下させることは既知である。
【００１８】
さらに、スタチン類の数種の副作用の中では、それらが抗−炎症性質も有することが文献で報告されておりそしてそれらのアテロ保護（ａｔｈｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）効果は脂質−低下効果によるだけでなくそれらの抗−炎症性質にもより得ることが示唆されていた。特に、ある種のスタチン類はＩＣＡＭ−１およびＩＬ−６水準の低下により反映されるように内皮機能を改良する（非特許文献２）。
【００１９】
最近では、スタチン類が大部分がＬＤＬコレステロール水準に依存しない方法でＣＲＰ水準を低下させること並びにスタチン療法の結果として得られるＣＲＰの水準が同じ療法で得られるＬＤＬコレステロール水準のものと同様な臨床的類似性を有しうることが報告されていた（非特許文献３）。
【００２０】
これに反して、ＣＲＰ水準に対するジヒドロピリジンＣＣＢ類の効果に関する対照的なデータが報告されていた。
【００２１】
Ｙａｓｕｎａｒｉ  Ｋ他（非特許文献４）はアンロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）が高血圧症患者においてＣＲＰ水準を有意に変えないことを見出したが、Ｔａｋａｓｅ  Ｈ他（非特許文献５）はニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）が狭心症患者の冠状静脈洞において長期処置後にＣＲＰ水準を低下させることを見出した。
【００２２】
スタチン類またはある種のジヒドロピリジンカルシウム−チャンネル遮断剤の使用の別の有利な面は心筋層を例えば心筋梗塞または発作の如き心臓血管事象に関連する損傷から
保護するそれらの能力によるものである。
【００２３】
例えば、シンバスタチンは正常コレステロールラット心臓における虚血−再灌流心筋層を保護することが見出された（非特許文献６）が、Ｓａｋｕｒａｇｕｃｈｉ他（非特許文献７）はＣＣＢ類であるマニジピンおよびベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）が虚血−再灌流のインビトロモデル（単離されたラット心臓）において相対的な心臓保護を示すことを示した。
【００２４】
以上で報告されたことに鑑みて、抗高血圧症剤およびスタチンの効果的な組み合わせが追加または相乗的な方法で心臓血管疾病の危険因子に作用することができ、さらに心臓保護効果も与えうることは非常に有利であろう。
【００２５】
先行技術
Ｉｍａｉ  Ｙ他の文献（非特許文献８）は、軽度の腎機能不全および高脂血症の他に高血圧症のある患者における総コレステロール水準に対するプラバスタチンの効果が調査された。
【００２６】
とりわけ、血圧、血清合計コレステロール、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリド類のパラメーターが測定された。
【００２７】
患者は試験中はジヒドロピリジンＣＣＢ類で処置され、そして、表２に従い、それらの中の６人が１６．０±５．５ｍｇのマニジピンを摂取した。
【００２８】
種々のジヒドロピリジン類を摂取する患者群は同定されず、そして得られた結果が、処置のタイプとは独立して、一緒に報告されていた。
【００２９】
試験の目的は、プラバスタチンが軽度の腎機能不全のある患者において血清の総−およびＬＤＬ−コレステロール水準を低下しうるかどうかを調査することであった。結果は、プラバスタチン処置が血清の総コレステロール水準を２５１．４ｍｇ／ｄｌから２１８．２ｍｇ／ｄｌに、そしてその結果としてプラバスタチン単独に関して先行技術で報告されたもの（２０％より多い）より少ない程度（約１３％）、低下させたことを示している。
【００３０】
血圧は試験の間に変化しなかった。
【００３１】
Ｊｕｋｅｍａ他の論文（非特許文献９）は、ＣＣＢ類で処置した患者におけるアテローム硬化症の進行に関するプラバスタチンの効果を評価するための退行成長評価スタチン試験（Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｉｎ  Ｓｔｕｄｙ）（ＲＥＧＲＥＳＳ）と称する臨床試験の事後分析を取り扱っている。
【００３２】
しかしながら、ＲＥＧＲＥＳＳ試験はＣＣＢ投与の効果を試験するために企画されておらず、そして著者自身は脂質−低下療法に対するＣＣＢ添加の有益な効果に関して明確な結論を引き出しえないことを認識している（４２９頁、２欄、１１−１４行）。さらに、著者は全てのＣＣＢ類またはこれらの薬品の一部だけがプラスバスタチンの抗アテローム硬化症効果を拡大しうるかどうかはわからないことも言及していた。
【００３３】
ＣＣＢ類の中にマニジピンは挙げられていない。
【００３４】
アテローム硬化症に対する可能な有益な効果に鑑みて、ジヒドロピリジンカルシウム−チャンネル遮断剤と脂質低下剤、特にスタチン、との組み合わせも特許文献に開示されていた。
【００３５】
Ｐｆｉｚｅｒの名前の特許文献２（‘２５９）は、アンロジピンとアトルバスタチン並びにそれらの製薬学的に許容可能な塩類との製薬学的組み合わせ、そのような組み合わせを含有するキット、並びに狭心症、アテローム硬化症、合併した高血圧症および高脂血症に罹っている患者を処置するため並びに心臓危険性の徴候を表わしている患者を処置するためのそのような組み合わせの使用方法を開示している。
【００３６】
本文で、この組み合わせの抗アテローム硬化症、抗狭心症、抗高血圧症および抗脂血症効果は２種の活性成分を別個に投与することにより得られる抗狭心症効果より大きいことが報告されている。この組み合わせの効果は悪性の心臓事象に罹る危険性のある哺乳動物における心臓危険性を管理するためのものであることも報告されており、その効果は２種の活性成分を別個に投与することにより得られる心臓危険性管理効果の合計より大きい。
【００３７】
実施例で、本発明の組み合わせの有用性がアテローム硬化症、狭心症、高血圧症の処置並びに心臓危険性の管理に関する臨床処方における活性により示される。
【００３８】
特に、この組み合わせは現存する心臓動脈疾病の進行を遅延もしくは停止させるか、または退行させる際に有効であることが見出されている。
【００３９】
特許文献３（‘２６０）および特許文献４（’２６３）は、アトルバスタチンもしくはその製薬学的に許容可能な塩とアンロジピンでない抗高血圧症剤およびその塩との製薬学的組み合わせ、並びにアンロジピンもしくはその製薬学的に許容可能な酸付加塩とスタチン類もしくはそれらの製薬学的に許容可能な塩との製薬学的組み合わせに関する同様な出願である。
【００４０】
Ｍａｓｏｎの名義の特許文献５もアンロジピンとアトルバスタチンまたはアトルバスタチン代謝産物のいずれかとの組み合わせに関する。この組み合わせは人間の低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）およびポリ不飽和脂肪酸類に富んだ膜小胞における脂質過酸化に対する相乗的な酸化防止効果を示す。
【００４１】
さらに最近では、Ｆｏｇｒａｉ他（非特許文献１０）は悪化したフィブリン溶解により特徴づけられるインスリン耐性のある高血圧性高コレステロール血症患者における血清組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔ−ＰＡ）および阻害剤（ＰＡＩ−１）活性に対するアンロジピン−アトルバスタチン組み合わせの効果を評価した。
【００４２】
結果は、インスリン敏感性の悪化した高血圧性高コレステロール血症患者ではアンロジピン−アトルバスタチン組み合わせが単一療法よりフィブリン溶解均衡を改良し且つ血圧を低下させることを示唆している。
【００４３】
Ｂａｙｅｒの名義の特許文献６は、少なくとも一種のジヒドロピリジン化合物、例えばニフェジピンまたはラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、好ましくはニフェジピン、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましくはセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、の組み合わせ、心臓血管疾病を処置するためのこの組み合わせの使用、この組み合わせを含有する薬品並びにそれらの製造に関する。
【００４４】
発明者は一般的に、この発明の組み合わせが相乗的な酸化防止効果を示すため２種の活性成分の服用量を減じうることを述べている。
【００４５】
彼らは、ニフェジピンおよびセリバスタチンの組み合わせが高血圧症、心不全および他の心臓血管疾病の処置に有効であることがわかったとも述べている。調剤の例だけが報告
されている。
【００４６】
文献で提案されたカルシウム−チャンネル遮断剤およびスタチンの間の別の組み合わせは、アンロジピンおよびシンバスタチン、ラシジピンおよびシンバスタチン、アンロジピンおよびロバスタチン、ニフェジピンおよびロバスタチン、並びにフェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）およびシンバスタチンを含んでなる。
【００４７】
特許文献７は、全身的炎症のマーカーの正常より高い水準を有することが既知である患者を選択しそしてカルシウム−チャンネル遮断剤、β−アドレナリン作用性受容体遮断剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、またはアンギオテンシン系統阻害剤から選択される剤を投与することを含んでなる患者を処置して心臓血管疾患の危険性を減ずる方法に関する。
【００４８】
試験では、この方法が脂質低下剤を包含する同時投与される他の剤をさらに含んでなりうることが一般的に述べられている。
【００４９】
全身的炎症のマーカーの中には、ＣＲＰおよび可溶性の細胞付着分子ＩＣＡＭ−１が挙げられている。
【特許文献１】欧州特許第９４１９５号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／１１２５９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／１１２６０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／１１２６３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／６４４４３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／２１１５８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／１５７４４号パンフレット
【非特許文献１】Ｊａｉｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００５，４（１２），９７７−９８７
【非特許文献２】Ｎａｗａｗｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２００３，１６９，２８３−２９１
【非特許文献３】Ｒｉｄｋｅｒ  Ｐ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５，３５２，２０−２８
【非特許文献４】Ｙａｓｕｎａｒｉ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００４，４３，２１１６−２１２３
【非特許文献５】Ｔａｋａｓｅ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ，Ｍａｙ  ２００５，９５，１２３５−１２３７  ｉｓｓｕｅｄ  ｏｎ−ｌｉｎｅ  ｏｎ  ９．０７．２００４
【非特許文献６】Ａｌｌａｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９９，１００，１７８−１８４
【非特許文献７】Ｓａｋａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４，６８，２４１−２４６
【非特許文献８】Ｉｍａｉ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐｅｒ  Ｈｙｐｅｒ  １９９９，２１（８），１３４５−１３５５
【非特許文献９】Ｊｕｋｅｍａ  ｅｔ  ａｌ  ｉｓｓｕｅｄ  ｏｎ  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．１９９６  １６（３），４２５−３０
【非特許文献１０】Ｆｏｇａｒｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  ２２  （Ｓｕｐｐｌ  ２）２００４，Ｓ３６５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５０】
抗高血圧症剤、そして特にジヒドロピリジン、を脂質低下剤、そして特にスタチン、と組み合わせて含んでなる数種の組成物が先行技術で提案されているが、心臓血管疾病の予防および処置のためのさらに有効な薬品に関する要望が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００５１】
発明の目的
本発明は、（±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチルメチルエステル（マニジピン）またはその生理学的に許容可能な塩およびスタチンまたはその生理学的に許容可能な塩を含んでなる薬品を提供する。
【００５２】
スタチンは有利にはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンから選択される。
【００５３】
好ましいスタチンの１種はシンバスタチンである。
【００５４】
図面に関する説明
図面は虚血−再灌流にかけられた灌流ラット心臓標本における左心室端部−拡張期血圧（ＬＶＥＤＰ）の時間経過を示す。心臓を５連続日にわたりマニジピンおよびシンバスタチンで単独または組み合わせて経口処置したラットから切除した。棒グラフはＬＶＥＤＰ曲線（右パネル）に関する曲線下面積（ＡＵＣ）の定量化を示す。データは１群当たり８個の心臓の平均値±ＳＥＭである。対照に対して＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１；シンバスタチン単独に対して＃Ｐ＜０．０１。
【００５５】
発明の詳細な記述
本発明は、心臓血管疾病の処置および／または予防のためのスタチンまたはその生理学的に許容可能な塩との組み合せによる、（±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチルメチルエステル（マニジピン）またはその生理学的に許容可能な塩の使用に関し、該疾病はアテローム硬化症、合併した高血圧症および高脂血症、冠状心臓疾病または冠状動脈疾病（ＣＡＤ）、狭心症、心筋梗塞（心臓発作）並びに発作を包含する。
【００５６】
特定の態様では、本発明はマニジピンまたはその生理学的に許容可能な塩と、スタチンまたはその生理学的に許容可能な塩との固定された組み合わせを含んでなる薬品に関する。
【００５７】
別の態様では、本発明はａ）第一の単位投薬形態における、治療的に有効な量のマニジピンまたはその生理学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な担体または希釈剤、ｂ）第二の単位投薬形態における、治療的に有効な量のスタチンまたはその生理学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な担体または希釈剤、並びにｃ）該第一および第二の投薬形態を含有するための容器手段を含んでなるキットにも関する。
【００５８】
予備的な臨床試験では、マニジピンは本発明の組み合わせではアテローム硬化症および炎症の複数の危険因子に対して追加的および／または相乗的な方法で作用することが実際に見出された。
【００５９】
マニジピンとスタチンとの組み合わせ投与は、収縮期および拡張期血圧（ＳＢＰおよびＤＢＰ）の両方を、マニジピン単独の場合と比べて有意に低下させ、そして総コレステロール水準を低下させる。
【００６０】
この組み合わせはフィブリン溶解均衡も改良し、そして悪化したフィブリン溶解も心臓血管疾病の危険因子として記載されているため、このことは別の利点である。
【００６１】
さらに、組み合わせ処置はそれぞれの単一薬品と比べてＩＣＡＭ−１水準の低下に対する相乗的効果も与える。
【００６２】
追加の効果は、炎症および心臓血管疾病の進行の危険性に関連する別のマーカーである、ＣＲＰ水準の低下に関しても生ずる。
【００６３】
炎症のマーカーの低下は特に驚異的であり、そしてジヒドロピリジンカルシウム−チャンネル遮断剤とスタチンとの間の組み合わせに関しては、これまでに開示されていなかった。
【００６４】
マニジピンとスタチンとの本発明の組み合わせの心臓保護効果も調査された。
【００６５】
単離された灌流ラット心臓を用いて行われた試験では、５連続日にわたり経口的に与えられたマニジピンとシンバスタチンとの組み合わせ投与が、虚血後の心室機能不全の顕著な抑制を引き起こすことが見出された。該組み合わせにより誘発される心室硬直の低下および心筋収縮の回復は、相乗タイプの薬力学的相互作用と一致するようである。
【００６６】
本出願に開示される発見により、スタチンと組み合わされたマニジピンは、心臓血管疾病を有効に処置または予防する療法のため、並びに、例えば心筋梗塞および発作の如き心臓血管事象に関連する心筋損傷から患者を保護するために有用であることがわかるであろう。
【００６７】
マニジピンまたはその生理学的に許容可能な塩、および、スタチンまたはその生理学的に許容可能な塩は、別個にまたは一緒に、好ましくは一緒に、決められた量および量比（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｒａｔｉｏ）で決められた組み合わせとして投与できる。
【００６８】
マニジピンは好ましくは塩酸塩の形態で使用される。
【００６９】
決められた組み合わせでのマニジピンの投薬量（ｄｏｓａｇｅ  ａｍｏｕｎｔ）は５〜３０ｍｇの間である。好ましくは、塩酸塩としてのマニジピンの投薬量は１０〜２０ｍｇの間である。
【００７０】
有利には、スタチンはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンまたはその生理学的に許容可能な塩、例えばナトリウム塩、から選択される。
【００７１】
好ましいスタチンの１種はシンバスタチンである。
【００７２】
使用できる他のスタチン類はリバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ジヒドロコンパクチン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｍｐａｃｔｉｎ）、コンパクチン（ｃｏｍｐａｃｔｉｎ）である。
【００７３】
マニジピンおよびスタチンを、本発明の固定された組み合わせで使用できる比は、可変的である。スタチンの選択によって、本発明の範囲内で使用できる投薬量はそれぞれの治
療投薬範囲（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｏｓａｇｅ  ｒａｎｇｅｓ）に基づき変動する。
【００７４】
有利には、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンから選択されるスタチンが使用される場合には、それは下記の薬用量で投与される：
シンバスタチン、一般的に２．５ｍｇ〜１６０ｍｇ、そして好ましくは１０ｍｇ〜８０ｍｇ；
プラバスタチン、一般的に２．５ｍｇ〜１６０ｍｇ、そして好ましくは１０ｍｇ〜４０ｍｇ；
フルバスタチン、一般的に２．５ｍｇ〜１６０ｍｇ、そして好ましくは２０ｍｇ〜８０ｍｇ；
および
ロスバスタチン、一般的に２．５ｍｇ〜１６０ｍｇ、そして好ましくは１０ｍｇ〜８０ｍｇ。
【００７５】
本発明の好ましい固定された組み合わせの１つでは、１０〜２０ｍｇの投薬量のマニジピン塩酸塩が１０〜８０ｍｇ、好ましくは４０〜８０ｍｇ、の投薬量のシンバスタチンと組み合わされる。
【００７６】
本発明の組み合わせは有利には製薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含んでなる経口投与のための製薬学的組成物の形態で投与される。
【００７７】
経口投与のための製薬学的組成物は有利には錠剤またはカプセル剤、好ましくは錠剤、の形態で投与できる。
【００７８】
或いは、マニジピンおよびスタチンが別個に投与される場合には、個別成分を別個に調合することができる。この場合、２種の個別成分を絶対的に同時に摂取しなければならないわけでなく、ある種の場合には異なる時間における摂取が、最適な効果を得るために有利でありうる。特にマニジピンは朝に摂取されそしてスタチンは夕方（ｅｖｅｎｉｎｇ）に摂取されるであろう。そのような別個投与の場合には、２種の個別成分の調剤、例えば錠剤またはカプセル剤、を同時に適当な容器手段の中に包装することができる。適当な容器手段の中での成分のそのような別個包装もキットとして記載される。
【００７９】
従って、本発明はａ）第一の単位投薬形態における、治療的に有効な量のマニジピンまたはその生理学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な担体または希釈剤、ｂ）第二の単位投薬形態における、治療的に有効な量のスタチンまたはその生理学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な担体または希釈剤、並びにｃ）該第一および第二の投薬形態を含有するための容器手段を含んでなるキットにも関する。
【００８０】
本発明の組み合わせは広範囲の作用分野を有する。それは主として心臓血管疾病、例えば狭心症、アテローム硬化症、合併した高血圧症および高脂血症、冠状心臓疾病または冠状動脈疾病、心筋梗塞および発作、の処置および予防のために使用される。しかしながら、それは再狭窄、移植動脈症、一時的虚血発作、血管血栓崩壊、心不全および心停止を包含する他の心臓血管疾病の処置においても有用でありうる。
【００８１】
以下の実施例が本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００８２】
実施例１−高血圧性高コレステロール血症患者における、単独および組み合わせての、マニジピンおよびシンバスタチンの効果
この試験の目的は、高血圧性高コレステロール血症患者における、血漿組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔ−ＰＡ）および阻害剤（ＰＡＩ−１）活性に対する、血漿細胞内付着分子タイプー１（ＩＣＡＭ−１）に対する並びに血清Ｃ−反応性蛋白質（ＣＲＰ）に対するマニジピン−シンバスタチン組み合わせの効果を評価することであった。
【００８３】
４週間の偽薬最終局面期間後に、３０人の高血圧性高コレステロール血症患者にマニジピン２０ｍｇまたはシンバスチチン４０ｍｇまたはマニジピン−シンバスタチン組み合わせ処置を３×３交差設定に従い無作為に指定し、各処置は１２週間の期間を有していた。
【００８４】
偽薬最終局面期間および各処置期間の最終日に血圧を測定しそして静脈血液試料を（朝の同じ時間に）採取して血漿ｔ−ＰＡおよびＰＡＩ−１活性、ＴＣ血漿、ＩＣＡＭ−１およびＣＲＰを評価した。
【００８５】
主な結果を以下の表１に示す。
【００８６】
【表１】
2008530153.tif 000002
【００８７】
報告された結果から認識できるように、マニジピンの単独療法は収縮期および拡張期血圧（ＳＢＰおよびＤＢＰ）平均値の両方の低下において有意に効果的であった。シンバスタチンを用いる処置は、マニジピンと比べるとより少ない程度であるが、ＳＢＰを低下させた。
【００８８】
マニジピンおよびシンバスタチンを用いる組み合わせ療法はＳＢＰ（−２２．７ｍｍＨｇ、偽薬に対してｐ＜０．０００１）およびＤＢＰ平均値（−１８．８ｍｍＨｇ、偽薬に対してｐ＜０．００１）の両方においていずれかの薬品の単独の場合より大きい低下をもたらした。
【００８９】
シンバスタチンは合計コレステロール（−５２．７ｍｇ／ｄｌ、偽薬に対してｐ＜０．０５）平均値を有意に低下させた。マニジピンの添加はシンバスタチンの脂質−低下効果を有意には変えなかった。
【００９０】
マニジピン単独処置は血漿ＰＡＩ−１活性に影響しなかったが、ｔ−ＰＡ活性を有意に増加させた（＋０．２２Ｕ／ｍｌ、偽薬に対してｐ＜０．０５）。シンバスタチン単独療法はＰＡＩ−１を有意に低下させ（−８．５Ｕ／ｍｌ、偽薬に対してｐ＜０．０５）そしてｔ−ＰＡ活性に有意に影響しなかった。
【００９１】
この組み合わせはＰＡＩ−１における有意に大きい低下（−８．７Ｕ／ｍｌ、偽薬に対してｐ＜０．０５）およびｔ−ＰＡ活性における増加（＋０．２４Ｕ／ｍｌ、偽薬に対してｐ＜０．０５）をもたらした。
【００９２】
マニジピン（−１７．６ｎｇ／ｍｌ、偽薬に対してｐ＜０．０５）およびシンバスタチン（−３０．４ｎｇ／ｍｌ、偽薬に対してｐ＜０．０５）の両方はＩＣＡＭ−１水準の低下において有効であった。興味あることに、組み合わせ療法はＩＣＡＭ−１平均値（−４７．７ｎｇ／ｍｌ、偽薬に対してｐ＜０．０１）をさらに低下させたことが見出された。
【００９３】
追加の効果も心臓血管疾病を進行させる相対的危険性に関係する他のマーカーであるＣＲＰ水準の低下に対する組み合わせ処置により生じたと思われる。
【００９４】
得られた結果は、特にＩＣＡＭ−１およびＣＲＰに対する効果の点から、本発明の組み合わせが心臓血管疾病の危険因子を低下させるための有用な処置でありうることを示唆している。
【００９５】
実施例２−虚血−再灌流により誘発される心筋層損傷の防止における、単独および組み合わせての、マニジピンおよびシンバスタチンの効果
この試験の目的は、ラットにおける心筋層虚血−再灌流に対するマニジピン−シンバスタチン組み合わせの保護効果を評価することであった。
【００９６】
試験はこれまでに記載された方法（Ｒｏｓｓｏｎｉ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００３  ３０７（２），６３３−９）に従い行われた。
【００９７】
雄のウィスターラットを６群（ｎ＝１群当たり６−８匹のラット）に無作為に分けた。マニジピン（１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇ）並びにシンバスタチン（１ｍｇ／ｋｇ）を単独でまたは組み合わせて経口胃管栄養法により１日１回５連続日にわたり投与した。
【００９８】
以下のパラメーターが測定された：
ｉ）左心室端部−拡張期血圧（ＬＶＥＤＰ）および左心室進行期血圧（ＬＶＤｅｖＰ、ピーク左心室収縮期マイナスＬＶＥＤＰ）、
ｉｉ）心臓灌流液中のクレアチンキナーゼ（ＣＫ）およびラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の活性。
【００９９】
データは平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ（平均の標準偏差）として表示された。
【０１００】
対照動物からの心臓標本では、活動停止後に虚血がＬＶＥＤＰにおける徐々の上昇を誘発し、約２０分でピークに達し（５±１〜３７±４ｍｍＨｇ、Ｐ＜０．００１）、それは再灌流中でも実質的に未変化のままであった。マニジピンで経口処置されたラットからの心臓標本では、虚血および再灌流期間中のＬＶＥＤＰにおける上昇は使用される服用量（ｄｏｓｅ）に応じて有意に低下した。対照的に、シンバスタチン（１ｍｇ／ｋｇ）で処置されたラットから得られた心臓標本では、ＬＶＥＤＰ値の上昇はベヒクルで処置されたラットのものとほとんど同様であった。組み合わせ処置（マニジピン１または３ｍｇ／ｋｇ＋シンバスタチン１ｍｇ／ｋｇ）で処置されたラットから得られた心臓が虚血−再灌流にかけられた場合には、ＶＥＤＰの値は単独処置のものより有意に低く（Ｐ＜０．０１）、再灌流の最後に左心室堅さにおける相応する低下をもたらした（図１）。これらの結果は、それ自体ではほとんど無効である服用量（１ｍｇ／ｋｇ）で投与されるスタチンがマニジピン（１または３ｍｇ／ｋｇ）と組み合わされる場合には、マニジピン単独で観察されるものより有意に大きい顕著な抗−虚血効果を与えることを明らかに示している。マニジピン／シンバスタチン組み合わせで得られる有利な効果は、より大きい収縮性の回復並びに再灌流期間中の心臓灌流液中のＣＫおよびＬＤＨの低下により確認された。まとめると、これらの結果は再灌流時の虚血および心室機能不全の低下におけるマニジピンおよびシンバスタチンの間の相乗的相互作用を示しているようである。
【０１０１】
マニジピンとスタチンの組み合わせは従って、虚血後心室機能不全に関連する損傷から心筋層を保護するための有効な療法でありうる。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１は虚血−再灌流にかけられた灌流ラット心臓標本における左心室端部−拡張期血圧（ＬＶＥＤＰ）の時間経過を示す。
【図１】
2008530153.tif 000003
【国際調査報告】
2008530153.tif 000004
2008530153.tif 000005
2008530153.tif 000006
2008530153.tif 000007