(57)【要約】  以下の式（Ｉ）の高光学純度のヘテロ環化合物：【化１】2008515850.tif 000026  ここでＪはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｏ及びＳから選択される；ＺはＨ又はアミノ官能基を保護するための基であり、Ｒ3はＨ又は有機残基を意味し、ｍは０、１又は２であり、及びｎは０、１又は２であり、並びに該ヘテロ環はＣＨ2−ＣＯＯＲ3以外の少なくとも一つの置換基で好ましく置換される。【選択図】なし
2008515850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の高光学純度のヘテロ環化合物
【化１】
2008515850.tif 000019
ここで、ＪはＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；ＺはＨ又はアミノ官能基を保護するための基であり、Ｒ3はＨ又は有機残基を意味し、ｍは０、１又は２であり、及びｎは０、１又は２であり、並びに該ヘテロ環はＣＨ2−ＣＯＯＲ3以外の少なくとも一つの置換基で好ましく置換される。
【請求項２】
ＪがＯ及びＳから選択される、請求項１に記載する化合物。
【請求項３】
ｍが１又は２であり、及びｎが０又は１である、請求項１又は２に記載する化合物。
【請求項４】
以下の式の一に対応する、請求項１に記載する化合物：
【化２】
2008515850.tif 000020
【化３】
2008515850.tif 000021
【請求項５】
以下の式に対応する、請求項４に記載する化合物：
【化４】
2008515850.tif 000022
(XIII)
【請求項６】
以下の式の一に対応する、請求項１に記載する化合物：
【化５】
2008515850.tif 000023
【化６】
2008515850.tif 000024
ここで、Ｘは置換基を意味する。
【請求項７】
該ヘテロ環が、ヒドロキシル基、アルキル基、アリル基又はハロゲン化された基から選択される少なくとも一つの置換基で置換される、請求項１から６のいずれか１項に記載する化合物。
【請求項８】
該ハロゲン化された基が、フッ素化された基、好ましくは−Ｆ及び−ＣＦ3から選択される、請求項７に記載する化合物。
【請求項９】
以下の式の一に対応する、請求項１に記載する化合物：
【化７】
2008515850.tif 000025
【請求項１０】
置換基Ｚがアミノ官能基を保護するための基であり、特にアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基である、請求項１から９のいずれか１項に記載する化合物。
【請求項１１】
置換基Ｚが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である、請求項１０に記載する化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか１項に記載する高光学純度の化合物の製造方法であって、
（ａ）該化合物のエステル誘導体の鏡像異性体の混合物が、シュードモナスセパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼの存在下で加水分解され、又は
（ｂ）活性化したカルボキシル基と反応できる少なくとも一つの官能基を含む誘導体の形態にある、該化合物の鏡像異性体の混合物が以下の方法で処理され、該方法において、
ｉ．鏡像異性体の混合物及び高光学純度のアミノ酸に基づいた試薬を含む反応媒体であって、該試薬におけるアミノ酸の少なくとも一つのアミノ基が保護基を用いて保護され、かつアミノ酸の少なくとも一つのカルボキシル基が活性化されている反応媒体を適切な条件下に置いて、活性化したカルボキシル基と反応できる該官能基と、活性化したカルボキシル基とを反応させてカルボニル結合を形成し；
ｉｉ．得られたジアステレオアイソマーの混合物に分離操作を行って、ジアステレオアイソマーから主としてなる少なくとも一つの画分を得；
ｉｉｉ．前記画分の少なくとも一部を、保護基が実質的に安定な条件下でカルボニル結合を開裂する工程を行い；
ｉｖ．該高光学純度の化合物及び任意で少なくとも一つのアミノ基が保護基を用いて保護されたアミノ酸の高光学純度の誘導体を回収する、製造方法。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか１項に記載する化合物を用い、ペプチド又はペプチド類似体を製造する方法によって得ることができるペプチド又はペプチド類似体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、高光学純度のヘテロ環化合物に関する。
いくつかのβ−アミノ酸及びこれらの誘導体が、薬剤として使用できるペプチドの製造において有用である。該β−アミノ酸の具体的な例は、少なくとも一つの窒素を含有するヘテロ環を含む。
活性成分の探索において、薬理的な活性、特にペプチド、ペプチド類似体又はペプチド模倣薬（ｐｅｐｔｉｄｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）に寄与し、ペプチド又はペプチド類似体の製造方法において使用できる利用可能なアミノ酸群を有することが望ましい。
米国特許３，８９１，６１６号は、２−ピロリジン酢酸を含むいくつかの生物学的に活性なペプチドを記載する。この酸のＮ−Ｂｏｃ誘導体は、ジアゾメタンを用いて天然Ｌ−プロリンを処理することにより調製される。
本発明は、潜在的に薬剤として使用できるペプチドの製造において有用な、利用可能な化合物を製造することを目的とする。
【０００２】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）の高光学純度のヘテロ環化合物に関する：
【化１】
2008515850.tif 000003
ここで、ＪはＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；ＺはＨ又はアミノ官能基を保護するための基であり；ＲはＨ又は有機残基を意味し、ｍは０、１又は２であり、及びｎは０、１又は２であり、該ヘテロ環は好ましくは、ＣＨ2−ＣＯＯＲ以外の少なくとも一つの置換基で好ましく置換される。
高光学純度化合物の表現は、１つの鏡像異性体から主になるキラル化合物を意味するものとして理解される。光学純度（ｅｅ）は以下のように定義される：ｘ１＞ｘ２の場合ｅｅ（％）＝１００（ｘ１−ｘ２）／（ｘ１＋ｘ２）；ｘ１及びｘ２は混合物における鏡像異性体１又は２のそれぞれの含量を表す。
【０００３】
表現“有機残基”は、特に、ヘテロ原子、例えば特にホウ素、ケイ素、窒素、酸素及び硫黄原子を含んでも良い直鎖又は分枝したアルキル又はアルキレン基、シクロアルキル基、ヘテロ環及び芳香族系を意味するものと理解される。該有機残基は、二重結合又は三重結合及び官能基を含んでも良い。
該有機残基は、少なくとも一つの炭素原子を含む。多くの場合、有機残基は、少なくとも２つの炭素原子を含む。好ましくは、有機残基は、少なくとも３つの炭素原子を含む。より好ましい様式においては、有機残基は、少なくとも５つの炭素原子を含む。
該有機残基は、一般的に最大で１００個の炭素原子を含む。多くの場合、有機残基は最大で５０個の炭素原子を含む。好ましくは、有機残基は最大で４０個の炭素原子を含む。より特に好ましい様式においては、有機残基は最大で３０個の炭素原子を含む。
【０００４】
表現“アルキル基”は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝したアルキル置換基を特に意味すると理解される。該置換基の具体的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル及びベンジルである。
表現“シクロアルキル基”は、特に、３から１０個の炭素原子、好ましくは５、６又は７個の炭素原子の少なくとも一つの飽和した炭素環を含む置換基を意味すると理解される。該置換基の具体的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。
表現“アルキレン基”又は“シクロアルキレン基”は、特に、上で定義したようなアルキル基又はシクロアルキル基から誘導された二価の基を意味すると理解される。
【０００５】
該有機残基が、１又は任意で１より多い二重結合を含む場合、該有機残基は多くの場合、２から２０個の炭素原子、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含む、アルケニル基又はシクロアルケニル基から選択される。該基の具体的な例は、ビニル、１−アリル、２−アリル、ｎ−ブタ−２−エニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びスチリルである。
該有機残基が、１又は任意で１より多い三重結合を含む場合、該有機残基は多くの場合、２から２０個の炭素原子、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含むアルキニル基から選択される。該基の具体的な例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル及び２−フェニルエチニルである。
該有機残基が、１又は任意で１より多い芳香族系を含む場合、該有機残基は多くの場合、６から２４個の炭素原子、好ましくは６から１２個の炭素原子を含むアリール基である。該基の具体的な例は、フェニル，１−トリル、２−トリル、３−トリル、キシリル、１−ナフチル及び２−ナフチルである。
【０００６】
表現“ヘテロ環”は、特に、少なくとも一つがヘテロ原子である、３、４、５、６、７又は８個の原子で形成される飽和又は不飽和の環の少なくとも一つを含む環系を意味するものと理解される。該ヘテロ原子は多くの場合、Ｂ、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ及びＳから選択される。より頻繁には、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される。
該ヘテロ環の具体的な例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ペルヒドロキノリン、ペルヒドロイソキノリン、イソオキサゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリン、チアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラン、テトラヒドロピラン及びジオキサンである。
【０００７】
上で定義したような有機残基は、官能基で置換されてもよいし、置換されていなくても良い。表現“官能基”は、特に、１のヘテロ原子を含み、又は１のヘテロ原子からなる置換基を意味するものと理解される。該ヘテロ原子は、多くの場合、Ｂ、Ｎ、Ｏ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓ、Ｓｎ、Ａｓ及びＳｅ及びハロゲンから選択される。より頻繁には、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰ、特にＮ、Ｏ及びＳから選択される。
該官能基は、一般的には１、２、３、４、５又は６個の原子を含む。
官能基としては、例えば以下のものが言及できる：ハロゲン、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、カルボニル基、アシル基、任意でエステル化されたカルボキシル基、カルボキシアミド基、ウレア基、ウレタン基及び上記のカルボニル基を含む基のチオール化された誘導体、ホスフィン、ホスホネート及びホスフェート基、スルホキシド基、スルホン基、スルホネート基。
【０００８】
本発明に従う化合物において、一般式（Ｉ）の化合物における置換基Ｚは、多くの場合アミノ官能基を保護するための基である。これら化合物は、これらがペプチド合成用の中間体であるものとして使用してもよい。
【０００９】
Ｚで表されるアミノ官能基の保護のための基の制限されない例として、特に以下のものが挙げられる：置換され又は置換されていないアルキル又はアラルキルタイプの基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、ジ（メトキシフェニル）メチル又はトリフェニルメチル（トリチル）基、置換され又は置換されていないアシルタイプの基、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル又はフタロイル基、置換され又は置換されていないアラルキルオキシカルボニルタイプの基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、２−（ｐ−ビフェニル）イソプロピルオキシカルボニル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）−イソプロピルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、トリフェニルホスホノエチルオキシカルボニル又は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、置換され又は置換されていないアルキルオキシカルボニルタイプの基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ジイソプロピルメチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル又は２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニルタイプの基、例えばシクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル又はイソボロニルオキシカルボニル基、１のヘテロ原子を含む基、例えばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、メシチレンスルホニル、メトキシトリメチルフェニルスルホニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル又はトリメチルシラン基。
【００１０】
これらの基Ｚのうち、カルボニル基を含む基が好ましい。アシル、アラルキルオキシカルボニル及びアルキルオキシカルボニル基が、より特に好ましい。
好ましくは、該保護基は立体的に大きい。該表現“立体的に大きい”は、特に、少なくとも３個の炭素原子、特には、少なくとも一つが二級、三級又は四級の炭素原子である少なくとも４個の炭素原子を含む置換基を意味するものと理解される。多くの場合、立体的に大きい基は、最大で１００個の炭素原子を含み、又は５０個の炭素原子さえ含む。アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択される保護基が好ましい。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基が、最も特に好ましい。
本発明に従う化合物において、ＪはＮ、Ｏ及びＳから有利に選択される。好ましくは、ＪはＯ及びＳから選択される。
本発明に従う化合物において、ｎ及びｍの以下の組み合わせが可能である：ｍ＝０及びｎ＝０；ｍ＝１及びｎ＝０；ｍ＝２及びｎ＝０；ｍ＝１及びｎ＝１；ｍ＝１及びｎ＝２；ｍ＝２及びｎ＝１；ｍ＝２及びｎ＝２。特別な態様において、ｍは１又は２であり、及びｎは０又は１である。
【００１１】
第一の特定の態様において、ｍ及びｎの値は、上記のいずれの組み合せにも対応し、及びＪはＮである。
第二の特定の態様において、好ましくは、ｍ及びｎの値は、上記のいずれの組み合わせにも対応し、及びＪはＯである。
第三の特定の態様において、好ましくは、ｍ及びｎの値は、上記の組み合わせのいずれか一つに対応し、及びＪはＳである。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物において必須に存在するステレオジエン中心の絶対配置（窒素に関してα−）は、（Ｒ）又は（Ｓ）であり、それぞれの鏡像異性体は入手可能であり、本発明の方法を用いて、潜在的に生物活性な成分、又は合成のための中間体、特にペプチドの中間体として使用可能である。いくつかのステレオジエン中心が、本発明に従う化合物中に存在する場合、同じ観察結果が、それぞれのジアステレオアイソマーにあてはまる。
【００１３】
本発明に従う化合物の具体的な例は、以下の式の一つに対応する：
【化２】
2008515850.tif 000004
【化３】
2008515850.tif 000005
式（ＸＩＩＩ）の化合物が好ましい。
【００１４】
好ましい態様において、本発明に従う化合物は、以下の式（ＸＸＸＩＩ）に対応するヘテロ環を含む：
【化４】
2008515850.tif 000006
前記ヘテロ環は、少なくとも一つの置換基Ｘで置換される。この置換基Ｘは、多くの場合、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、アリル基又はハロゲン化された基から選択される。
メトキシ又はエトキシ基が、アルコキシ基として好ましい。
メチル又はエチル基、特にメチル基が、アルキル基として好ましい。
フッ素化した基が、ハロゲン化した基として好ましい。フッ素化した基は、−Ｆ及び−ＣＦ3から好ましく選択される。
他の好ましい態様において、Ｘはカルボニル基である。
【００１５】
置換されたヘテロ環を含んだ本発明に従う化合物の具体的な例は、以下の式に対応する：
【化５】
2008515850.tif 000007
【化６】
2008515850.tif 000008
【化７】
2008515850.tif 000009
同じ意味を有する該置換基Ｒ、Ｘ及びＺは、上記の意味である。
【００１６】
高光学純度の化合物が式（ＸＸＸＩＩＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは、多くの場合２−、５−又は６−位、好ましくは５−又は６−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＸＸＸＩＶ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−又は５−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＸＸＸＶ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−又は５−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＸＸＸＶＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合４−、５−、６−又は７−位、好ましくは５−又は６−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＸＸＸＶＩＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合４−、５−、６−又は７−位、好ましくは５−又は６−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＸＸＸＶＩＩＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−、５−、６−又は７−位、好ましくは６−又は７−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＸＸＸＩＸ）に対応する場合、該置換基Ｘは、多くの場合２−、５−、６−又は７−位、好ましくは６−又は７−位の位置である。
【００１７】
高光学純度の化合物が式（ＸＬ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＸＬＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合３−又は４−位に対応する。
高光学純度の化合物が式（ＸＬＩＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＸＬＩＶ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−、５−又は６−位、好ましくは２−又は６−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＸＬＶ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合４−、５−又は６−位であり、好ましくは５−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＸＬＶＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合４−、５−又は６−位、好ましくは５−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＸＬＶＩＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−、５−、又は６−位、好ましくは５−位の位置である。
【００１８】
高光学純度の化合物が式（ＸＬＶＩＩＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−、５−又は６−位、好ましくは５−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＩＬ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−又は５−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（Ｌ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−又は５−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＬＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合４−、５−、６−又は７−位、好ましくは５−又は６−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＬＩＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合４−、５−、６−又は７−位、好ましくは５−又は６−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＬＩＩＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−、５−、６−又は７−位、好ましくは５−又は６−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＬＩＶ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−、５−、６−又は７−位、好ましくは５−又は６−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＬＶ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−位の位置である。
【００１９】
高光学純度の化合物が式（ＬＶＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合３−又は４−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＬＶＩＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＬＶＩＩＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合４−又は５−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＬＩＸ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合３−、４−又は５−位、好ましくは３−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＬＸ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合２−、５−又は６−位、好ましくは２−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＬＸＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合３−、４−又は５−位、好ましくは３−又は４−位の位置である。
高光学純度の化合物が式（ＬＸＩＩ）に対応する場合、該置換基Ｘは多くの場合３−、４−、５−又は６−位、好ましくは４−又は５−位の位置である。
【００２０】
高光学純度の化合物は、多くの場合単一の置換基Ｘを有する。該化合物はいくつかの置換基、例えば２つの置換基が付加的な環を形成する環状の化合物におけるものを有しても良い。必要に応じて、脂環式、芳香族又はヘテロ環であっても良いこの付加的な環は、特に置換基Ｘの定義に従った、１以上の置換基で同様に置換されても良い。
式（ＸＸＸＩＩＩ）から（ＬＸＩＩ）の化合物の第一の態様において、上記のように、置換基Ｘはヘテロ環のヘテロ原子に関してα−位に好ましくは位置しないヒドロキシル基である。この態様において、基Ｚは好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。本態様の他の好ましい側面において、基ＺはＨである。
式（ＸＸＸＩＩＩ）から（ＬＸＩＩ）の化合物の第二の態様において、上記のように、置換基Ｘはフッ素（−Ｆ）基である。この態様において、基Ｚは好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。この態様の他の好ましい側面において、基ＺはＨである。
【００２１】
式（ＸＸＸＩＩＩ）から（ＬＸＩＩ）の化合物の第三の態様において、上記のように、
置換基Ｘはメチル基である。この態様において、基Ｚは好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。この態様の他の好ましい側面において、基ＺはＨである。
式（ＸＸＸＩＩＩ）から（ＬＸＩＩ）の化合物の第四の態様において、上記のように、置換基Ｘはトリフルオロメチル基である。この態様において、基Ｚは好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。この態様の他の好ましい側面において、基ＺはＨである。
本発明に従う化合物において、及び特に上記式（ＸＸＸＩＩＩ）から（ＬＸＩＩ）の化合物の態様において、Ｒは好ましくはＨである。
【００２２】
本発明は、製造の過程において本発明に従う化合物を用いて得ることができるペプチド又はペプチド類似体にも関する。本発明は、本発明に従う化合物を用いた、ペプチド又はペプチド類似体の製造方法にも関する。
本発明に従う化合物のペプチドカップリングは、自体公知の技術に従って行っても良い。
本発明は、本発明に従う高光学純度の化合物の製造方法にも関しており、該方法は以下に従って、
（ａ）該化合物のエステル誘導体の鏡像異性体の混合物が、シュードモナスセパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼの存在下で加水分解され；又は
（ｂ）活性化したカルボキシル基と反応できる少なくとも一つの官能基を含む誘導体の形態にある、該化合物の鏡像異性体の混合物が以下の方法で処理され、該方法において、
ｉ．鏡像異性体の混合物及び高光学純度のアミノ酸に基づいた試薬を含む反応媒体であって、該試薬におけるアミノ酸の少なくとも一つのアミノ基が保護基を用いて保護され、かつアミノ酸の少なくとも一つのカルボキシル基が活性化されている反応媒体を適切な条件下に置いて、活性化したカルボキシル基と反応できる該官能基と、活性化したカルボキシル基とを反応させてカルボニル結合を形成し；
ｉｉ．得られたジアステレオアイソマーの混合物に分離操作を行ってジアステレオアイソマーから主としてなる少なくとも一つの画分を得；
ｉｉｉ．前記画分の少なくとも一部を、保護基が実質的に安定な条件下でカルボニル結合を開裂する工程を行い；
ｉｖ．該高光学純度の化合物及び任意で少なくとも一つのアミノ基が保護基を用いて保護されたアミノ酸の高光学純度の誘導体を回収する。
【００２３】
本発明に従う化合物の製造方法の特徴（ａ）は、該方法に従って、及び特にその内容が本出願に参照により取り込まれる、本出願人の名義における特許出願ＦＲ０３．０４２１９及びＰＣＴ／ＥＰ２００４／００３６８８において述べた条件下で好ましく行っても良い。
本発明に従う化合物の製造方法の特徴（ｂ）は、該方法に従って、及び特にその内容が本出願に参照により取り込まれる、本出願人の名義における特許出願ＦＲ０３．１０５８２及びＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２０９４において述べた条件下で好ましく行っても良い。
【００２４】
本発明に従う化合物のラセミ誘導体は、窒素に関してα−位で置換されていない対応したヘテロ環を用いて出発して得ても良く、例えば以下を含む反応順序による：
（ａ）前記ヘテロ環のｎ−アシル化誘導体の電気化学的なメトキシル化；
（ｂ）Ｎα−メトキシル化された誘導体のアリル化、例えば触媒、例えばＴｉＣｌ4の存在下におけるアリルトリメチルシランのアリル化；
（ｃ）酸化的な開裂、例えばアリル結合のオゾン分解。
【００２５】
以下の例は、本発明を説明することを意図するが、しかしながら本発明を制限することはない。
（例１  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−カルボメトキシメチル−チオモルホリンの分解）
【化８】
2008515850.tif 000010
ラセミ性４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−カルボメトキシメチル−チオモルホリンが、０℃のＴＨＦ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエタンチオールとメチル−４−ブロモクロトネート及びジイソプロピルエチルアミンを反応させることにより得た。該溶液を室温で２４時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、及び該残渣をジクロロメタンに溶解した。該有機相を５％ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄し、トリフルオロ酢酸を、Ｎ−Ｂｏｃが脱保護するまで添加した。ジクロロメタンを蒸発させ、該残った物質を、事前の精製を伴うことなくトルエン中で希釈した。トリエチルアミンを添加し、次いで該溶液を加熱した。反応後、トルエンを蒸発させ、該残渣をジオキサン／水混合物に溶解し、次いでＬｉＯＨの存在下においてＢｏｃ2Ｏを用いて保護した。
【００２６】
３００ｍｇのシュードモナスセパシアＰＳアマノリパーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｓｉａ ＰＳ Ａｍａｎｏ ｌｉｐａｓｅ）を、１０ｍｌの水、２ｍｌの緩衝液ｐＨ７（１０-1Ｍ）及び２ｍｌのＴＨＦ中の、５５１ｍｇのβ−アミノエステル（２．０ｍｍｏｌ）の溶液に対して添加した。該温度を２０℃で維持し、ｐＨを０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により７で維持した。８．５ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウムの添加の後、３日間攪拌し、該溶液を濾過した。次いで、濾液を濃縮し、次いで該水性相を１０ｍｌのエーテルで３回抽出した。該有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後、２２０ｍｇのエステルが得られた（収率４０％、ｅｅ＞９９％）。該水性相をｐＨ３まで酸性化し、次いで１０ｍｌのエーテルで３回抽出した。該有機相を合わせ、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後、２２０ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−カルボキシメチルチオモルホリンが得られた（収率＝４２％；ｅｅ＞９８％）。
【００２７】
（３Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−カルボキシメチルチオモルホリン
【化９】
2008515850.tif 000011
Ｃ11Ｈ19ＮＯ4Ｓ
Ｍ．Ｗ．：  ２６１．３４
2008515850.tif 000012
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：
δｐｐｍ（ＣＤ3ＯＤ）：  １．４８（ｓ，９Ｈ）；２．４４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）；  ２．５５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．６７（ｔｄ，Ｊ=３．３  ａｎｄ  １３．３  ａｎｄ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．８６（ｍ，２Ｈ）；２．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．８  ａｎｄ  １３．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，  １Ｈ）；４．８８（ｍ，１Ｈ）。
【００２８】
（３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−カルボメトキシメチルチオモルホリン
【化１０】
2008515850.tif 000013
Ｃ12Ｈ21ＮＯ4Ｓ
Ｍ．Ｗ．：２７５．３６
2008515850.tif 000014
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：
δｐｐｍ（ＣＤ3ＯＤ）：１．４７（ｓ，９Ｈ）；２．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）；  ２．５３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．６７（ｔｄ，Ｊ＝３．３  ａｎｄ  １３．３  ａｎｄ  １２．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．８  ａｎｄ  １３．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；４．２２（ｄ，  Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｍ，１Ｈ）。
【００２９】
（例２  Ｌ−Ｎ−メチル−Ｐｈｅ−（３Ｓ）−３−カルボメトキシメチルチオモルホリンの合成）
Ｌ−Ｎ−メチル−Ｐｈｅ−（３Ｓ）−３−カルボメトキシメチルチオモルホリンが、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｐｈｅ−ＯＨと、カルボン酸官能基に対する活性化剤としてのイソブチルクロロホルミエートの存在下においてトリフルオロ酢酸を用いたＮ−Ｂｏｃ誘導体の脱保護により得ることができる（３Ｓ）−３−カルボメトキシメチルチオモルホリンとのカップリングにより得られる。
【００３０】
（例３−Ｎ−ＢＯＣ−β−ホモピログルタミン酸の合成）
【化１１】
2008515850.tif 000015
ラセミ化合物であるＮ−ｂｏｃ−β−ホモピログルタミン酸が、ピログルタミン酸から出発して以下の方法によりピログルタミン酸に基づいて合計で５０％の収率において得られた：メタノール中での電気化学的な反応、次いで四塩化チタンによって触媒されたアリルトリメチルシランを用いたアリル化、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボン酸無水物を用いた保護及びＲｕＣｌ3／ＮａＩＯ4を用いた酸化。
該ラセミ化合物の酸は、メタノール及び塩化メチレンの混合物中における、ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いてエステル化し、対応するラセミ化合物のメチルエステルを得た。
例１と同じ方法に従い、ＧＣによって決定された９５％ｅ．ｅを有するエステル、及びＧＣによって決定された９６％ｅ．ｅを有する酸（ＬＸＸａ）が得られた。
該エステルを鹸化して、酸（ＬＸＸｂ）を得ることができる。
【００３１】
（例４−ピペラジン誘導体の合成）
【化１２】
2008515850.tif 000016
ラセミ化合物であるピペラジン誘導体が、０℃のトルエン中でメチル−４−ブロモクロトネート及びトリエチルアミンを添加することにより、ジベンジルエチレンジアミンから出発して得られた。該溶液を室温で４８時間攪拌した。蒸発後、該媒体を１０％ＨＣｌを用いて加水分解し、酢酸エチルで抽出した。該水性相をＫ2ＣＯ3を用いてｐＨ７になるまで塩基性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。該有機相を油を得るまで蒸発させ、次いでメタノール−ＨＣｌ １Ｎの混合物中で、カーボン上のパラジウムによって触媒された水素化により、対応する生成物が、セライトでの濾過及び蒸発後に得られた。２−クロロベンジルオキシサクシンイミドを用いた選択的な保護が、０℃でＫ2ＣＯ3（２Ｍ）を用いてｐＨを調整し、ｐＨ８．５を達成した。次いで、該水性相を、ＫＨＳＯ4５％を用いてｐＨ２．５になるまで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。該有機相を蒸発させ、黄色の油を得た。
遊離アミンの官能基が、水／ジオキサン中でＮａ2ＣＯ3の存在下で、（２Ｓ）−１−トシルピログルタミルクロライドと結合した。約８時間後、該反応をストップした。該媒体を酢酸エチルで抽出し、次いで有機相を蒸発させて固形物を得た。鹸化の後、ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離し、トシル化された誘導体（Ｒ）（ＬＸＸＩａ）−及び（Ｓ）（ＬＸＸＩｂ）をそれぞれ得た。
【００３２】
（例５−酸化したピペラジン誘導体の合成）
【化１３】
2008515850.tif 000017
ラセミ化合物である酸化したピペラジンの誘導体が、メタノール中にジメチルマレエートを添加し、該混合物を２４時間攪拌し、次いで該媒体を蒸発させて黄色い油を得ることにより、モノベンジルエチレンジアミンから出発して得られた。該遊離アミン官能基を、水／ジオキサン中でＮａ2ＣＯ3の存在下で、（２Ｓ）−１−トシルピログルタミルクロライドと結合した。約８時間後、該反応を停止した。該媒体を酢酸エチルで抽出し、次いで有機相を蒸発させて固形物を得た。鹸化の後、該ジアステレオマーの混合物が、ＨＰＬＣにより分離される。
遊離アミンの官能基が、例４において述べた同じ方法に従ってｐＴｏｓ−Ｇｌｐ−Ｃｌと共に結合し、及び同じ鏡像異性体の分離及び収率が得られ、トシル化された誘導体（Ｒ）（ＬＸＸＩＩａ）−及び（Ｓ）（ＬＸＸＩＩｂ）を得た。
【００３３】
（例６−例３−５の化合物に基づいたペプチドの合成）
トリエチルアミンの存在下においてトリメチルシリルシアニドとフェニルアラニンを反応させることにより得ることができる過シリル化されたＰｈｅ−ＯＨが、カルボン酸官能基の活性化のため、イソブチルクロロホルミエートの存在下において、例３−５の化合物と共に反応する。
該ジペプチド類は、
（ＬＸＸａ）−Ｐｈｅ
（ＬＸＸｂ）−Ｐｈｅ
（ＬＸＸＩａ）−Ｐｈｅ
（ＬＸＸＩｂ）−Ｐｈｅ
（ＬＸＸＩＩａ）−Ｐｈｅ
（ＬＸＸＩＩｂ）−Ｐｈｅ
が良好な収率において得られる。
【００３４】
同じ方法において、例３から５の化合物は、過シリル化したグリシンと反応できる。該対応するジペプチド類、
（ＬＸＸａ）−Ｇｌｙ
（ＬＸＸｂ）−Ｇｌｙ
（ＬＸＸＩａ）−Ｇｌｙ
（ＬＸＸＩｂ）−Ｇｌｙ
（ＬＸＸＩＩａ）−Ｇｌｙ
（ＬＸＸＩＩｂ）−Ｇｌｙ
が良好な収率で得られる。
【００３５】
（例７−ペプチド模倣薬（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）の合成）
例６において述べた方法に従って得ることができるＬＸＸＩＩａ−ＰｈｅのＮ−ベンジル−基が、水素添加分解により脱保護される。該脱保護されたペプチドは、過シリル化され、Ｎ−アセチル−Ａｌａと結合して、対応するペプチド模倣薬（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）を与える。
【００３６】
（例８）
【化１４】
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Ｚ＝ＢＯＣ及びＲ＝メチルである例８において示される化合物のラセミ化合物であるエステルは、酸化的なオゾン分解が、ＲｕＣｌ3／ＮａＩＯ4酸化の代わりに使用される違いを有した、例３において述べる方法に従って、対応するＮ−保護された置換されていないヘテロ環から出発して得ることができる。該ラセミ化合物であるエステルは、例１において述べたようにリパーゼを用いて分離できる。
【００３７】
（例９：例８の化合物に基づいたペプチドの合成）
例８において得られた高光学純度のエステルを、例２の技術に従ってＮ−Ｂｏｃ−Ｐｈｅと結合して、対応するジペプチド類を良好な収率で得ることができる。
【国際調査報告】
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