(57)【要約】  式中のＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＹ1が請求項１に記載の意味を有する式Ｉの化合物は特に、腫瘍を治療するために使用することができる。2008533060.tif 000058
2008533060.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体（あらゆる比でのこれらの混合物を含む）：
【化１】
2008533060.tif 000043
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は相互に独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲa、ＳＲa、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒa）2、ＮＲaＡｒ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）mＣＯＯＲa、（ＣＨ2）mＣＯＯＡｒ、（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒa）2、（ＣＨ2）mＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲa、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2ＡｒまたはＳＯ2Ｎ（Ｒa）2を意味し、
Ｒaは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを意味し、
Ｒ5、Ｒ8は相互に独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを意味し、
Ｒ6、Ｒ7は相互に独立に、ＨまたはＡを意味するか、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい飽和または不飽和５員、６員または７員の複素環を形成し、
Ｙ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲ1を意味し、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は相互に独立に、（ＣＲ9Ｒ10）nまたは（ＣＲ9Ｒ10）p−（Ｃ＝Ｙ2）−（ＣＲ11Ｒ12）qを意味し、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを意味し、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールを意味し、
Ｈｅｔは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＮＲ2を意味し、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12は相互に独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを意味し、
ｍは、０、１、２または３を意味し、
ｎは、１、２、３または４を意味し、
ｐ、ｑは相互に独立に、０、１、２または３を意味する］。
【請求項２】
式Ｉ’の化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体（あらゆる比でのこれらの混合物を含む）から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2008533060.tif 000044
［式中、
Ｒ9およびＲ10は相互に独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択される］。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ4が相互に独立に、Ｈを意味するか、Ａ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＲa、ＳＡ、Ｓ（Ｏ）2Ａ、Ｓ（Ｏ）Ａ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ、ＣＮおよびＨｅｔから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3およびＲ4が相互に独立に、ＨおよびＣｌから選択される、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、Ａｒ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ6、Ｒ7が相互に独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから選択され；
Ｒ8が、Ａ、ＡｒおよびＨｅｔから選択される、
請求項１から４の一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が、非置換または置換ベンジルを意味し、
Ｒ8が、非置換または置換フェニルを意味する、
請求項１から５の一項に記載の化合物。
【請求項７】
亜式ＩＡからＩＰから選択される、請求項１から６の一項に記載の化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体（あらゆる比でのこれらの混合物を含む）：
【化３−１】
2008533060.tif 000045
【化３−２】
2008533060.tif 000046
【化３−３】
2008533060.tif 000047
【化３−４】
2008533060.tif 000048
【化３−５】
2008533060.tif 000049
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1およびＺ3は、請求項１に記載の意味を有し、
ｒは、１、２、３または４を表し、
ｓおよびｔは相互に独立に、０、１または２を表し、
Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＮＲ2を表し、
Ｙ3は、Ｏ、ＳまたはＮＲ2を表し、
Ｙ4は、Ｏ、ＳまたはＮＲaを表し、
Ａは、アルキルを表し、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｈｅｔは、ヘテロアリールを表し、
ＲcおよびＲdは相互に独立に、Ｒ1からＲ4で示された意味から選択され、
ｕおよびｖは相互に独立に、０、１、２または３を表す］。
【請求項８】
Ｎ−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジルプロピル）−Ｎ−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルメチル）イソブチルアミド
から選択される、請求項１から７の一項に記載の化合物ならびにこれらの薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（あらゆる比での混合物形態を含む）、好ましくはこれらの塩および／または溶媒和物、特にこれらの生理学的に許容される塩および／または溶媒和物。
【請求項９】
請求項１から８の一項に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物：
【化４】
2008533060.tif 000050
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｙ3およびＺ1は、請求項１から６に記載の意味を有し、ＬＧ1は、脱離基を表す］を、式ＩＩＩの化合物：
【化５】
2008533060.tif 000051
［式中、
Ｒ6、Ｒ7およびＺ2は、請求項１から６に記載の意味を有し、
Ｌ1は、Ｈまたは金属原子を表し、
Ｒbは、Ｌ2またはＺ3−Ｒ8を表し、ここで、
Ｌ2は、Ｈまたは金属原子を表し、
Ｚ3およびＲ8は、本明細書に記載の意味を有する］と反応させ、ＲbがＬ2を表す場合、反応ステップａ）で得られた式：
【化６】
2008533060.tif 000052
の生成物を、
ｂ）式Ｖの化合物：
ＬＧ2−Ｚ3−Ｒ8      Ｖ
［式中
Ｚ3およびＲ8は、本明細書に記載の意味を有し、
ＬＧ2は、脱離基を表す］と反応させ、場合によって、
ｃ）生じた式Ｉの化合物を単離し、かつ／または酸または塩基で処理して、これをその塩の１種に変換することを特徴とする方法。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物ならびにその溶媒和物、塩および立体異性体（あらゆる比での混合物形態を含む）：
【化７】
2008533060.tif 000053
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｙ3およびＺ1は、請求項１から６に記載の意味を有し、ＬＧ1は、脱離基を表す］。
【請求項１１】
請求項１から８の一項に記載の式Ｉの化合物を調製するための、請求項１０に記載の式ＩＩの化合物の使用。
【請求項１２】
少なくとも１種の請求項１から８の一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体（あらゆる比でのこれらの混合物を含む）ならびに場合によって賦形剤および／または補助剤を含有する医薬品。
【請求項１３】
１種または複数の式Ｉの化合物および１種または複数の式ＶＩの化合物、その類似体および／またはその代謝産物の総量を含む混合物：
【化８】
2008533060.tif 000054
［式中、Ｙ’およびＺ’はそれぞれ相互に独立に、ＯまたはＮを意味し、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ相互に独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ3、ＮＯ2またはＮＨ2を意味し、ｎは、それぞれ両端を含む２から６の整数を意味し、Ｒ8およびＲ11はそれぞれ相互に独立に、メタ位またはパラ位にあり、基：
【化９】
2008533060.tif 000055
から選択される］。
【請求項１４】
使用される式ＶＩの化合物がペンタミジンまたはその塩である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
疾患を治療するための医薬品を調製するための、請求項１から８の一項に記載の化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）、または請求項１３に記載の混合物の使用。
【請求項１６】
前記疾患が、有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、制御および／または調節により影響を受けうることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
癌疾患を治療および予防するための医薬品を調製するための、請求項１から８の一項に記載の化合物または請求項１３に記載の混合物の使用。
【請求項１８】
前記癌疾患が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭および／または肺の腫瘍からなる群からの腫瘍に随伴する、請求項１５から１７の一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌および結腸癌の群から原発している、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
治療されるべき癌疾患が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から原発している、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
治療有効量の１種または複数の式ＶＩの化合物、その類似体および／またはその代謝産物：
【化１０】
2008533060.tif 000056
［式中、Ｙ’およびＺ’はそれぞれ相互に独立に、ＯまたはＮを意味し、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ相互に独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ3、ＮＯ2またはＮＨ2を意味し、ｎは、それぞれ両端を含む２から６の整数を意味し、Ｒ8およびＲ11はそれぞれ相互に独立に、メタ位またはパラ位にあり、基：
【化１１】
2008533060.tif 000057
から選択される］と組み合わせての、腫瘍を治療するための医薬品を調製するための請求項１から１３の一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用であって、式Ｉの化合物および式ＶＩの化合物、その類似体および／またはその代謝産物を、同時にまたは相互に１４日以内に、腫瘍または他の高増殖性細胞の増殖を阻害するために十分な量で投与する使用。
【請求項２３】
使用される式ＶＩの化合物がペンタミジンまたはその塩である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
腫瘍を治療するための医薬品を調製するための請求項１から８の一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線療法ならびに１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）他の血管形成阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、価値のある特性を有する新規化合物、特に、医薬品を調製するために使用することができる化合物を発見することである。
【０００２】
本発明は、式Ｉの化合物、および有糸分裂モータータンパク質、特に有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患を治療および予防するためのその使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
詳細には、本発明は、１種または複数の有糸分裂モータータンパク質を有利に阻害、制御および／または調節する式Ｉの化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに血管形成、癌、腫瘍形成、腫瘍増殖および腫瘍伝播、動脈硬化、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植拒絶などの疾患および愁訴を治療するためのその使用方法に関する。特に、本発明による化合物は、癌疾患の治療または予防に適している。
【０００４】
有糸分裂の間、様々なキネシンが、染色体の正確で協調した整列および分離を担っている紡錘体装置の形成および動力学を制御する。有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の特異的阻害は、紡錘糸の破壊をもたらすことが観察されている。この結果、染色体はもはや、娘細胞で正確に分布できなくなる。これは、有糸分裂の停止をもたらし、したがって細胞死を引き起こす。例えば、乳房腫瘍、肺腫瘍および結腸腫瘍からの組織でのモータータンパク質Ｅｇ５のアップレギュレーションが記載されている。Ｅｇ５は、有糸分裂特異的機能を呈するので、主に、迅速に分化する細胞および十分には分化していない細胞が、Ｅｇ５阻害により影響を受ける。加えて、Ｅｇ５は、有糸分裂微小管（紡錘装置）の運動を専ら制御し、細胞骨格の運動は調節しない。このことは、本発明による化合物の副作用プロファイルに関して重大である。それというのも例えば、タキソールの場合に観察されるような神経障害は、生じないか、弱い規模でしか生じないためである。したがって、本発明による化合物によるＥｇ５の阻害は、悪性腫瘍の治療に適切な治療概念である。
【０００５】
一般に、例えば単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭の癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺の癌腫などの、すべての固形および非固形腫瘍を、式Ｉの化合物を用いて治療することができる。さらなる例には、前立腺、膵臓および乳房癌腫が含まれる。
【０００６】
意外にも、本発明による化合物は、有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５を特異的に阻害することが判明した。本発明による化合物は好ましくは、例えば本明細書に記載されているアッセイで容易に検出することができる有利な生物学的活性を示す。このようなアッセイでは、本発明による化合物は好ましくは、通常は適切な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、さらに好ましくはナノモル範囲のＩＣ50値で記録される阻害作用を示し、もたらす。
【０００７】
本明細書で検討されるように、本発明による化合物の作用は様々な疾患に適している。したがって、本発明による化合物は、１種または複数の有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５の阻害により影響を受ける疾患を予防および／または治療する際に有用である。
【０００８】
したがって本発明は、前記疾患を治療および／または予防する際の医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明による化合物、前記疾患を治療および／または予防するための製剤を調製するための本発明による化合物の使用、さらに本発明による１種または複数の化合物を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患の治療法に関する。
【０００９】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいて有利な作用を有することを示すことができる。
【００１０】
受容者または患者には、任意の哺乳動物種、例えば霊長類、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどが該当しうる。ヒト疾患を治療するためのモデルを得る実験研究では、動物モデルが重要である。
【００１１】
本発明による化合物を用いての治療に対するある種の細胞の感受性を、インビトロで試験することにより決定することができる。典型的には、活性成分が細胞死をもたらすか、移動を阻害することができるために十分な期間、通常は約１時間から１週間、細胞培養を、様々な濃度の本発明による化合物と組み合わせる。インビトロでの試験のために、生検試料から培養された細胞を使用することができる。次いで、治療の後に残った生存細胞の数を数える。
【００１２】
用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて変化する。典型的には、治療用量は、標的組織での望ましくない細胞集団をかなり低減するためには十分であるが、患者の生存能力は維持する量である。治療は通常、かなりの低減が生じるまで、例えば少なくとも腫瘍細胞量の約５０％の低減まで継続するが、望ましくない細胞が体内で基本的に検出されなくなるまで、継続することもできる。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体（あらゆる比でのこれらの混合物を含む）に関する：
【００１４】
【化１】
2008533060.tif 000003
【００１５】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は相互に独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲa、ＳＲa、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒa）2、ＮＲaＡｒ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）mＣＯＯＲa、（ＣＨ2）mＣＯＯＡｒ、（ＣＨ2）mＣＯＮ（Ｒa）2、（ＣＨ2）mＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲa、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2ＡｒまたはＳＯ2Ｎ（Ｒa）2を意味し、
Ｒaは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを意味し、
Ｒ5、Ｒ8は相互に独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを意味し、
Ｒ6、Ｒ7は相互に独立に、ＨまたはＡを意味するか、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい飽和または不飽和５員、６員または７員の複素環を形成し、
Ｙ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲ1を意味し、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は相互に独立に、（ＣＲ9Ｒ10）nまたは（ＣＲ9Ｒ10）p−（Ｃ＝Ｙ2）−（ＣＲ11Ｒ12）qを意味し、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを意味し、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールを意味し、
Ｈｅｔは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＮＲ2を意味し、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12は相互に独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを意味し、
ｍは、０、１、２または３を意味し、
ｎは、１、２、３または４を意味し、
ｐ、ｑは相互に独立に、０、１、２または３を意味する］。
【００１６】
さらに本発明は、これらの化合物の光学的活性形態、互変異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、その相互引力により形成される式Ｉの化合物への不活性溶媒分子の付加を意味している。溶媒和物は例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００１７】
薬学的に使用可能な誘導体は例えば、本発明による化合物の塩、さらにいわゆるプロドラッグ化合物またはプロドラッグ誘導体を意味する。適切なプロドラッグ化合物またはプロドラッグ誘導体およびそれらの調製法は、当業者に知られている。
【００１８】
プロドラッグ化合物またはプロドラッグ誘導体は好ましくは、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されていて、生体内で迅速に分解して、本発明による有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味する。これらにはさらに、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１〜６７頁（１９９５年）に記載されているような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００１９】
同様の化合物が例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.１９８８、２９、５８５５〜５８５８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｅｒｏｎ Ｌｅｔｔ.２００３、４４、２１７〜２１９、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９９７、６２、４８８０〜４８８２、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９９９、６４、６４６２〜６４６７、Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.１９９５、４２３〜４２４、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.２０００、６５、５００９〜５０１３、Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.２００３、３２、２２２〜２２３、米国特許出願公開第２００３１４９０６９Ａ１号明細書に記載されているが、癌治療に関連しては挙げられてないか、かつ／または本発明に必須である形態を含まない。
【００２０】
「有効量」との表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により調べられているか望まれている生物学的または医学的応答をもたらす医薬品または薬剤活性成分の量を意味する。加えて、「治療有効量」との表現は、ヒトまたは他の哺乳動物において次の効果のうちの少なくとも１つ（この量を与えられなかった対応する対象と比較して）をもたらす量を意味している：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の治癒治療、治癒、予防もしくは除去の改善またはさらに、疾患、愁訴または障害の進行の低減。「治療有効量」との表現はさらに、正常な生理機能を増大または強化するために有効な量を包含する。
【００２１】
本発明の目的では、「本明細書に」との用語は好ましくは、「明細書および／または請求項に」および特に「前記および／または後記の明細書および／または請求項に」を意味する。したがって例えば、「本明細書に記載されているような」との表現は好ましくは、「明細書および／または請求項に記載されているような」との意味、および特に「前記および／または後記の明細書および／または請求項に記載されているような」との意味を有する。
【００２２】
さらに本発明は、式Ｉの化合物の混合物、例えば２種のジアステレオ異性体の混合物、例えば約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または約１：１０００の比での２種のジアステレオ異性体の混合物、の使用に関する。
【００２３】
これらは特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００２４】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に、特許請求項に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体を調製する方法に関し、これは、
ａ）式ＩＩの化合物：
【００２５】
【化２】
2008533060.tif 000004
【００２６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｙ3およびＺ1は、本明細書に記載の意味を有し、ＬＧ1は、脱離基を表す］を、式ＩＩＩの化合物：
【００２７】
【化３】
2008533060.tif 000005
【００２８】
［式中、
Ｒ6、Ｒ7およびＺ2は、本明細書に記載の意味を有し、
Ｌ1は、Ｈまたは金属原子を表し、
Ｒbは、Ｌ2またはＺ3−Ｒ8を表し、ここで、
Ｌ2は、Ｈまたは金属原子を表し、
Ｚ3およびＲ8は、本明細書に記載の意味を有する］と反応させ、ＲbがＬ2を表す場合、反応ステップａ）で得られた式：
【００２９】
【化４】
2008533060.tif 000006
【００３０】
の生成物を、
ｂ）式Ｖの化合物：
ＬＧ2−Ｚ3−Ｒ8      Ｖ
［式中
Ｚ3およびＲ8は本明細書に記載の意味を有し、
ＬＧ2は脱離基を表す］と反応させ、場合によって、
ｃ）生じた式Ｉの化合物を単離し、かつ／または酸または塩基で処理して、これをその塩の１種に変換する。
【００３１】
前記の方法に適している脱離基ＬＧ1およびＬＧ2は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］(Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ)などの標準的な論文から、当業者に知られている。
【００３２】
ＬＧ1は好ましくは、Ｈａｌ、特にＣｌ、ＢｒまたはＩおよびＯＳＯ2Ｒeから選択される脱離基を表し、ここでＲeは好ましくは、Ａ、特にメチルおよびトリフルオロメチルなどのアルキルならびにＡｒ、特にフェニルまたは置換フェニルから選択される。
【００３３】
ＬＧ1は特に好ましくは、ＯＳＯ2ＣＨ3を表す。
【００３４】
ＬＧ2は好ましくは、Ｈａｌ、特にＣｌ、ＢｒまたはＩおよびＯＳＯ2Ｒeから選択される脱離基を表し、ここでＲeは好ましくは、Ａ、特にメチルおよびトリフルオロメチルなどのアルキルならびにＡｒ、特にフェニルまたは置換フェニルから選択される。
【００３５】
ＬＧ2は特に好ましくは、Ｈａｌ、特に好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩ、特にＣｌを表す。
【００３６】
Ｌ1およびＬ2は好ましくは相互に独立に、Ｈまたは金属原子、例えばＮａまたはＫなどのアルカリ金属原子、特に好ましくはＨを表す。
【００３７】
さらに、例えば１個または複数の基、例えばＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8から選択される１個または複数の基を、１個または複数の他の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8に変換することにより（即ち例えば、基Ｒ1を他の基Ｒ1に変換するか、基Ｒ5を他の基Ｒ5に変換することにより）、例えばメタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中でのラネーニッケルまたはＰｄ／炭素での水素化により、ニトロ基をアミノ基に還元することにより、かつ／またはエステル基をカルボキシル基に変換することにより、および／または還元アミノ化によりアミノ基をアルキル化アミンに変換することにより、および／またはアルコールとの反応によるカルボキシル基のエステル化により、式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換することができる。
【００３８】
さらに、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に−６０℃から＋３０℃の温度で、遊離のアミノ基を、慣用の方法で酸塩化物または無水物を使用してアシル化するか、非置換または置換アルキルハロゲン化物を使用してアルキル化することができる。
【００３９】
望ましい場合には、式Ｉの化合物中の官能性に修飾されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を、慣用の方法により加溶媒分解または水素化分解することにより遊離させることができる。これは例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨを水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中、０から１００℃で使用して実施することができる。
【００４０】
本発明による方法を好ましくは、知られていて、前記の反応に適している反応条件下に実施するか、当業者による同様の反応から単純な方法で導くことができる。この場合、本明細書に詳細には記載されていないが、それ自体知られている変法を使用することもできる。
【００４１】
本発明による方法のための出発原料は、市販もされているが、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な論文に）に記載されているようなそれ自体知られている方法により、これらの反応に適している既知の反応条件下に的確に調製することもできる。さらに、本明細書に詳細には記載されていないが、それ自体知られている変法をこの場合に使用することができる。
【００４２】
望ましい場合には、出発原料をその場で形成させて、これらを、反応混合物から単離することなく、その代わりに直ちに、本発明による化合物にさらに変換することもできる。
【００４３】
本明細書に記載の方法により得られる式Ｉの化合物のジアステレオ異性体および鏡像異性体の任意の混合物を、好ましくはクロマトグラフィーおよび／または結晶化により分離する。
【００４４】
望ましい場合には、本明細書に記載の方法により得られる式Ｉの塩基および酸を、その塩に変換する。
【００４５】
前記および後記において、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ａ、Ｈｅｔ、Ａｒ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、他に特に記載のない限り、式Ｉに関して示された意味を有する。個々の基が、１つの化合物内で１回を超えて生じる場合には、基は相互に独立に、示されている意味を採る。
【００４６】
式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉ’の化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体（あらゆる比でのこれらの混合物を含む）である：
【００４７】
【化５】
2008533060.tif 000007
【００４８】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＺ2は、本明細書と同様に定義され、
Ｒ9、Ｒ10は相互に独立に、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、特に好ましくはＨ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、特にＨおよびＡから選択される］。
【００４９】
本発明の目的では、アルキルは好ましくは、非分枝鎖（直鎖）または分枝鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、置換されていてもよい。置換アルキルは、好ましくはＨａｌ、特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2（ここでアルキルは前記と同様であり、好ましくは前記のような非置換アルキルである）から好ましくは選択される１〜７個、好ましくは１〜５個および特に好ましくは１〜３個の置換基を有する、このセクションに記載されているアルキル基である。置換アルキルは特に好ましくは、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素により置換されている前記のようなアルキル基、例えば、過塩素化または過フッ素化アルキル基を意味する。このタイプのフッ素および／または塩素置換アルキル基は好ましくは、１、２、３、４または５個のＣ原子を有する。好ましいフッ素−および／または塩素置換アルキル基は、過フッ素化アルキル基、特にトリフルオロメチル基である。非置換または置換アルキルは特に好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、さらに特に好ましくは、トリフルオロメチルを意味する。アルキルは非常に特に好ましくは、前記のように塩素化および／またはフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル基を意味し、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび１,１,１−トリフルオロ−エチルから選択される。
【００５０】
本発明の目的では、シクロアルキルは好ましくは、置換または非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。置換シクロアルキルは好ましくは、Ｈａｌ、特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2（ここでアルキルは前記と同様であり、好ましくは前記のような非置換アルキルである）から好ましくは選択される１〜７個、好ましくは１〜５個および特に好ましくは１〜３個の置換基を有する前記のシクロアルキル基である。
【００５１】
本発明の目的では、アルキレンは好ましくは、Ｈａｌ、特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2（ここでアルキルは前記と同様であり、好ましくは前記のような非置換アルキルである）から好ましくは選択される１〜７個、好ましくは１〜５個および特に好ましくは１〜３個の置換基を有してもよい、１〜１０個のＣ原子、好ましくは１〜４個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖二価炭化水素基である。非置換のアルキレンは好ましくは、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレンまたはｎ−ブチレンおよび特にメチレンまたはエチレンを表す。
【００５２】
本発明の目的では、アリールは好ましくは、置換または非置換のベンゼン環、例えばフェニル基または例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系もしくは基などのベンゼン環の系である。置換アリールは好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ａ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ2−ＣＯＯＨから、特にＨａｌ、特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2（ここでアルキルは前記と同様であり、好ましくは前記のような非置換アルキルである）から好ましくは選択される１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有する前記のアリール基である。したがってアリールは特に好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ａ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ2−ＣＯＯＨにより一置換、二置換または三置換されている。
【００５３】
アリールは非常に特に好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、さらに好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジ−メチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを意味する。
【００５４】
本発明の目的では、ヘテロアリールは好ましくは、置換または非置換の単環式５員から７員の芳香環またはこのタイプの２個または３個の単環式５員から７員の環を含む非置換または置換縮合環系であり、この１個または複数の環は、好ましくはＮ、ＳおよびＯから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は好ましくは、前記の１から４個のヘテロ原子、特に１から４個の窒素原子を含む。ヘテロアリール基の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリルおよびこれらの置換誘導体、好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ａ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ2−ＣＯＯＨにより一置換、二置換または三置換されているこれらの誘導体である。
【００５５】
ヘテロアリールは好ましくは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＮＯ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＯＡ、ＣＯＯＡまたはＣＮにより一置換、二置換または三置換されている、１個または複数のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式芳香族複素環を意味する。
【００５６】
ヘテロアリールは特に好ましくは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＯ2、ＣＯＯＡまたはベンジルにより一置換、二置換または三置換されていてもよい１個のＮ、ＳまたはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味する。
【００５７】
さらなる置換を問わず、非置換ヘテロアリールは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００５８】
本発明の目的では、アラルキルは好ましくは、前記で定義されたアルキレン基に結合している前記で定義されたアリール基である。アラルキルは、置換されていてもよいが、好ましくは非置換である。好ましい非置換アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルおよびフェニルブチル、特にベンジルおよびフェネチルである。置換アリールアルキルは好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ａ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ2−ＣＯＯＨ、特に好ましくはＨａｌ、特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2（ここでアルキルは前記と同様であり、好ましくは前記のような非置換アルキルである）から好ましくは選択される１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有する前記のアリールアルキル基である。
【００５９】
本発明の目的では、ヘテロアラルキルは好ましくは、１個または複数のＣ原子、好ましくは１から４個のＣ原子が好ましくはＮ、ＳおよびＯから、特にＮおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されている前記で定義されたアラルキルである。ヘテロアラルキルは特に好ましくは、前記で定義されたアルキレン基に結合している前記で定義されたヘテロアリール基である。ヘテロアルキルは置換されていてもよいが、好ましくは非置換である。好ましい非置換ヘテロアリールアルキル基の例は、ピリジル−２−イルメチル、ピリジル−３−イルメチル、ピリジル−４−イルメチル、ピリジル−２−イルエチル、ピリジル−３−イルエチルおよびピリジル−４−イルエチルである。
【００６０】
本発明の目的では、ヘテロシクリルは好ましくは、好ましくはＮ、ＳおよびＯから選択される１から６個のＣ原子および１から４個のヘテロ原子を好ましくは有する不飽和または好ましくは飽和の環式基である。ヘテロシクリルは好ましくは、非置換であるか、１から５個、特に１から３個の置換基で置換されている前記の５員、６員または７員の環であり、ここで、置換基は好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ａ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ2−ＣＯＯＨ、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒaから、特にＨａｌ、特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2、Ｎ(アルキル)2、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される。ヘテロシクリルは特に好ましくは、１−ピペリジル、４−ピペリジル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−ピペラジル、１−(４−メチル)ピペラジル、４−メチル−ピペラジン−１−イルアミン、１−(４−(２−ヒドロキシエチル))ピペラジル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−(２−メチル)ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−(３−メチル)イミダゾリジニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルから選択され、ここで、前記の基のうち、飽和基が特に好ましい。同様に、Ａ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＲaおよびＨａｌから選択される１、２または３個、好ましくは１または２個の置換基を有する前記の基、特に前記の飽和基が特に好ましい。ヘテロシクリルは、さらに特に好ましくは、非置換であるか、Ａまたは＝Ｏにより一置換または二置換されている前記で定義されている飽和基である。
【００６１】
Ａは、好ましくは前記のアルキルを意味し、特に好ましくは、非分枝鎖（直鎖）または分枝鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを意味する。
【００６２】
Ａはさらに特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを意味する。Ａはさらに、シクロアルキルを意味する。シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味するが、特にはシクロペンチルを意味する。
【００６３】
Ａｒは好ましくは、本明細書に記載のアリール基およびヘテロアリール基を、特に本明細書に記載のアリール基を表す。
【００６４】
Ｈｅｔは好ましくは、本明細書に記載のヘテロアリール基およびヘテロシクリル基を、特に本明細書に記載のヘテロシクリル基を表す。
【００６５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は好ましくは、それぞれ相互に独立に、Ｈ、Ａ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＲa、ＳＡ、Ｓ(Ｏ)2Ａ、Ｓ(Ｏ)Ａ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ、ＣＮおよびＨｅｔから、好ましくはさらにＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、イソプロピル、エチルおよびメチルから選択される。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は特に好ましくは、それぞれ相互に独立に、Ｈ、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、ＣＦ3、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＣＦ3、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ｎ−プロピル、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ｎ−ブチル、ＣＨ2ＣＮおよびＨｅｔから選択される。特にＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ相互に独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルまたはＣＦ3から選択される。
【００６６】
基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの少なくとも１個は好ましくは、Ｈとは異なる。基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの１、２または３個は特に好ましくは、Ｈとは異なる。
【００６７】
基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの少なくとも１個、特に好ましくは基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの１、２または３個はしたがって好ましくは、それぞれ相互に独立に、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲa、ＳＲa、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ(Ｒa)2、ＮＲaＡｒ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)mＣＯＯＲa、(ＣＨ2)mＣＯＯＡｒ、(ＣＨ2)mＣＯＮ(Ｒa)2、(ＣＨ2)mＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＲa、ＣＯＡｒ、Ｓ(Ｏ)mＡ、Ｓ(Ｏ)mＡｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳＯ2Ａ、ＮＨＳＯ2ＡｒおよびＳＯ2Ｎ(Ｒa)2から選択される。
【００６８】
基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの少なくとも１個、特に好ましくは基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの１、２または３個はしたがって特に好ましくは、それぞれ相互に独立に、Ａ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＲa、ＳＡ、Ｓ(Ｏ)2Ａ、Ｓ(Ｏ)Ａ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ、ＣＮおよびＨｅｔから、好ましくはさらにＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、イソプロピル、エチルおよびメチルから選択され、さらに特に好ましくはｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、ＣＦ3、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＣＦ3、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ｎ−プロピル、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ｎ−ブチル、ＣＨ2ＣＮおよびＨｅｔから選択され、特にはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルまたはＣＦ3から選択される。
【００６９】
Ｒ1および／またはＲ4は好ましくは、Ｈを表す。
【００７０】
Ｒ2および／またはＲ3は好ましくは、Ｈとは異なる基を表し、好ましくはＨとは異なる前記の基から選択される。
【００７１】
Ｒ2および／またはＲ3は好ましくは、Ｈａｌ、ＡまたはＯＡ、特にＣｌ、シクロプロピルまたはＯＣＨ3を表す。
【００７２】
式Ｉの特に好ましい化合物では、基Ｒ2およびＲ3の一方は、Ｈの意味を有し、他方の基は、Ｃｌの意味を有する。
【００７３】
Ｒaは好ましくは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、特に好ましくはＨ、Ａ、Ａｒ、ＨｅｔまたはアラルキルＩ、さらに特に好ましくはＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔ、特にＨ、ＡまたはＡｒを意味する。ＲaがＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表す場合、前記の基はさらに置換されていてもよい。次いでＲaは一般に、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ａ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ2−ＣＯＯＨから、特にＨａｌ、特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2（ここでアルキルは前記と同様であり、好ましくは前記のような非置換アルキルである）から好ましくは選択される１から５個、好ましくは１から３個の置換基を有する。
【００７４】
Ｒ5は好ましくは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、特に好ましくはＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、さらに特に好ましくはＡ、Ａｒ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、特にアラルキルまたはヘテロアラルキルを意味する。特にＲ5は、ベンジル、フェネチルもしくはフェニルプロピルまたはこれらの置換誘導体を意味する。Ｒ5が置換ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピルを表す場合、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ａ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ2−ＣＯＯＨから、特に好ましくはＨａｌ、特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2（ここでアルキルは前記と同様であり、好ましくは前記のような非置換アルキルである）から好ましくは選択される１から５個、好ましくは１から３個の置換基を有する。
【００７５】
Ｒ8は好ましくは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、特に好ましくはＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、さらに特に好ましくはＡ、Ａｒ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、特にＡまたはＡｒを意味する。Ｒ8がＡｒを表す場合、Ａｒは好ましくは、非置換または置換フェニルである。Ｒ8が置換フェニルを表す場合、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ａ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ2−ＣＯＯＨから、特にＨａｌ、特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2（ここでアルキルは前記と同様であり、好ましくは前記のような非置換アルキルである）から好ましくは選択される１から５個、好ましくは１から３個の置換基を有する。
【００７６】
Ｒ6は好ましくは、ＨまたはＡ、特に好ましくはＡを意味する。Ｒ6がＡを表す場合、Ａは好ましくは、１から６個のＣ原子を有する置換または非置換アルキルである。
【００７７】
Ｒ7は好ましくは、ＨまたはＡ、特に好ましくはＡを意味する。Ｒ7がＡを表す場合、Ａは好ましくは、１から６個のＣ原子を有する置換または非置換アルキルである。
【００７８】
あるいは、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから、特にＮおよびＯから好ましくは選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子、好ましくは１または２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい飽和または不飽和５員、６員または７員の複素環、好ましくは飽和または不飽和５員または６員複素環を形成する。この実施形態では、ＮＲ6Ｒ7は好ましくは、１−ピペリジル、１−ピペラジル、１−(４−メチル)ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−(２−メチル)ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−(３−メチル)イミダゾリジニル、４−ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−または４−ピリダジル、２−、４−または５−ピリミジル、２−または３−ピラジニルを表す。
【００７９】
Ｙ1は好ましくは、ＯまたはＳ、特にＯを表す。
【００８０】
Ｙ2は好ましくは、ＯまたはＳ、特にＯを表す。
【００８１】
Ｚ1は好ましくは、(ＣＲ9Ｒ10)nまたは(ＣＲ9Ｒ10)p−(Ｃ＝Ｙ2)−(ＣＲ11Ｒ12)qを表し、ここで、ｎは好ましくは１、２または３、特に好ましくは１または２、特に１を表し、ｐは好ましくは０、１、２、特に好ましくは０または１、特に０を表し、ｑは好ましくは、０、１または２、特に好ましくは０または１、特に０を表す。(ＣＲ9Ｒ10)nでは、Ｒ9およびＲ10は相互に独立に好ましくは、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、特に好ましくはＨ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、特にＨおよびＡから選択される。(ＣＲ9Ｒ10)p−(Ｃ＝Ｙ2)−(ＣＲ11Ｒ12)qでは、Ｒ9、Ｒ10；Ｒ11およびＲ12は相互に独立に好ましくは、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、特に好ましくはＨ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、特にＨおよびＡから選択される。
【００８２】
Ｚ1において、(ＣＲ9Ｒ10)nは好ましくは、ＣＲ9Ｒ10、ＣＨＡ、ＣＡＡおよびＣＨ2から選択される。Ｚ1において、(ＣＲ9Ｒ10)p−(Ｃ＝Ｙ2)−(ＣＲ11Ｒ12)qは好ましくは、ＣＲ9Ｒ10−(Ｃ＝Ｙ2)、(Ｃ＝Ｙ2)−ＣＲ11Ｒ12およびＣ＝Ｙ2から、特にＣＲ9Ｒ10−(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)−ＣＲ11Ｒ12およびＣ＝Ｏから選択される。
【００８３】
Ｚ1は特に好ましくは、ＣＲ9Ｒ10、ＣＨＡ、ＣＡＡおよびＣＨ2から選択される。
【００８４】
Ｚ2は好ましくは、(ＣＲ9Ｒ10)nまたは(ＣＲ9Ｒ10)p−(Ｃ＝Ｙ2)−(ＣＲ11Ｒ12)qを表し、ここで、ｎは、好ましくは１、２、３または４、特に好ましくは１、２または３、特に２または３を表し、ｐは、好ましくは０、１、２、特に好ましくは０または１を表し、ｑは、好ましくは０、１または２、特に好ましくは０または１を表す。(ＣＲ9Ｒ10)nでは、Ｒ9およびＲ10は相互に独立に、好ましくはＨ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、特に好ましくはＨ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、特にＨおよびＡから選択される。(ＣＲ9Ｒ10)p−(Ｃ＝Ｙ2)−(ＣＲ11Ｒ12)qでは、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は相互に独立に、好ましくはＨ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、特に好ましくはＨ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、特にＨおよびＡから選択される。
【００８５】
Ｚ2において、(ＣＲ9Ｒ10)nは好ましくは、ＣＲ9Ｒ10、(ＣＲ9Ｒ10)2、(ＣＲ9Ｒ10)3および(ＣＲ9Ｒ10)4から選択され、ここで、Ｒ9およびＲ10は前記／後記と同様に定義され、好ましくはそれぞれ相互に独立に、ＨおよびＡから選択される。Ｚ2において、(ＣＲ9Ｒ10)nは特に好ましくは、ＣＨ2、(ＣＨ2)2、(ＣＨ2)3および(ＣＨ2)4から選択される。Ｚ2において、(ＣＲ9Ｒ10)p−(Ｃ＝Ｙ2)−(ＣＲ11Ｒ12)qは好ましくは、ＣＲ9Ｒ10−(Ｃ＝Ｙ2)−ＣＲ11Ｒ12、ＣＲ9Ｒ10−(Ｃ＝Ｙ2)、(Ｃ＝Ｙ2)−ＣＲ11Ｒ12およびＣ＝Ｙ2から、特にＣＲ9Ｒ10−(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)−ＣＲ11Ｒ12およびＣ＝Ｏから選択される。
【００８６】
Ｚ2は特に好ましくは、ＣＲ9Ｒ10、(ＣＲ9Ｒ10)2、(ＣＲ9Ｒ10)3および(ＣＲ9Ｒ10)4から選択され、ここで、Ｒ9およびＲ10は前記／後記と同様に定義され、好ましくはそれぞれ相互に独立に、ＨおよびＡから、特にＣＨ2、(ＣＨ2)2、(ＣＨ2)3および(ＣＨ2)4から選択される。
【００８７】
Ｚ3は好ましくは、(ＣＲ9Ｒ10)nまたは(ＣＲ9Ｒ10)p−(Ｃ＝Ｙ2)−(ＣＲ11Ｒ12)qを表し、ここで、ｎは好ましくは１、２または３、特に好ましくは１または２、特に１を表し、ｐは、好ましくは０、１、２、特に好ましくは０または１、特に０を表し、ｑは、好ましくは０、１または２、特に好ましくは０または１、特に０を表す。(ＣＲ9Ｒ10)nでは、Ｒ9およびＲ10は相互に独立に、好ましくはＨ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、特に好ましくはＨ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、特にＨおよびＡから選択される。(ＣＲ9Ｒ10)p−(Ｃ＝Ｙ2)−(ＣＲ11Ｒ12)qでは、Ｒ9、Ｒ10；Ｒ11およびＲ12は相互に独立に、好ましくはＨ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、特に好ましくはＨ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、特にＨおよびＡから選択される。
【００８８】
Ｚ3において、(ＣＲ9Ｒ10)nは好ましくは、ＣＲ9Ｒ10、ＣＨＡ、ＣＡＡおよびＣＨ2から選択される。Ｚ3において、(ＣＲ9Ｒ10)p−(Ｃ＝Ｙ2)−(ＣＲ11Ｒ12)qは好ましくは、ＣＲ9Ｒ10−(Ｃ＝Ｙ2)、(Ｃ＝Ｙ2)−ＣＲ11Ｒ12およびＣ＝Ｙ2から、特にＣＲ9Ｒ10−(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)−ＣＲ11Ｒ12およびＣ＝Ｏから選択される。
【００８９】
Ｚ3は特に好ましくは、Ｃ＝Ｙ2、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから選択される。
【００９０】
Ｒ8−Ｚ3は特に好ましくは、置換、好ましくは非置換のベンゾイルを表す。Ｒ8−Ｚ3が置換ベンゾイルを表す場合、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ａ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ2−ＣＯＯＨ、特に好ましくはＨａｌ、特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2（ここでアルキルは前記と同様であり、好ましくは前記のような非置換アルキルである）から好ましくは選択される１から５個、好ましくは１から３個の置換基を有する。
【００９１】
Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、さらにＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを意味する。
【００９２】
本発明を通して、１回を超えて生じる基はすべて、同一でも異なってもよい。即ち、相互に独立している。
【００９３】
式Ｉの化合物は、１個または複数のキラル中心を有することがあり、したがって、様々な立体異性形態で生じうる。式Ｉは、これらの形態すべてを包含する。
【００９４】
特に好ましい式Ｉの化合物は、亜式ＩＡからＩＬの化合物である：
【００９５】
【化６−１】
2008533060.tif 000008
【００９６】
【化６−２】
2008533060.tif 000009
【００９７】
【化６−３】
2008533060.tif 000010
【００９８】
【化６−４】
2008533060.tif 000011
【００９９】
［式中、
基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1およびＺ3は、本明細書に記載の意味を有し、
ｒは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、特に２または３を表し、
ｓおよびｔは相互に独立に、０、１または２、特に０または１を表し、
Ｙ3は、Ｏ、ＳまたはＮＲa、特にＯまたはＳを表し、
ＲcおよびＲdは相互に独立に、Ｒ1からＲ4で示された意味から選択され、
ｕおよびｖは相互に独立に、０、１、２または３、特に０、１または２を表す］。
【０１００】
式Ｉのさらに特に好ましい化合物は、亜式ＩＭからＩＰの化合物である：
【０１０１】
【化７−１】
2008533060.tif 000012
【０１０２】
【化７−２】
2008533060.tif 000013
【０１０３】
［式中、
基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、本明細書に記載の意味を有し、
ｒは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、特に２または３を表し、
Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＮＲa、特にＯまたはＳを表し、
Ｙ4は、Ｏ、ＳまたはＮＲa、特にＯまたはＳを表し、
Ａは、アルキルを表し、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール、好ましくはアリール、特に非置換または置換フェニルを表し、
Ｈｅｔは、ヘテロアリールを表し、
ＲcおよびＲdは相互に独立に、Ｒ1からＲ4で示された意味から選択され、
ｕおよびｖは相互に独立に、０、１、２または３、特に０、１または２を表す］。
【０１０４】
Ｒcは好ましくは、Ａ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＲa、ＳＡ、Ｓ(Ｏ)2Ａ、Ｓ（Ｏ)Ａ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ、ＣＮおよびＨｅｔから、特に好ましくはさらにＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、イソプロピル、エチルおよびメチルから選択され、さらに特に好ましくはｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、ＣＦ3、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＣＦ3、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ｎ−プロピル、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ｎ−ブチル、ＣＨ2ＣＮおよびＨｅｔから選択され、特にＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルまたはＣＦ3から選択される。
【０１０５】
Ｒdは好ましくは、Ａ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＲa、ＳＡ、Ｓ(Ｏ)2Ａ、Ｓ(Ｏ)Ａ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ、ＣＮおよびＨｅｔから、特に好ましくはさらにＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、イソプロピル、エチルおよびメチルから選択され、さらに特に好ましくはｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、ＣＦ3、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＣＦ3、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ｎ−プロピル、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ｎ−ブチル、ＣＨ2ＣＮおよびＨｅｔから選択され、特にＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルまたはＣＦ3から選択される。
【０１０６】
本発明による化合物、即ち式Ｉ、好ましくは式Ｉ’、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、Ｉｉ、ＩＪ、ＩＫおよび／またはＩＬ、好ましくは式ＩＭ、ＩＮおよび／またはＩＰの化合物が特に好ましく、これらは下記の１つまたは好ましくは複数の好ましい実施形態とそれ自体組み合わさる：
好ましい実施形態は、式中、
Ｒ1は、Ａ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、−ＯＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ3、ｔ−ブチル、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、イソプロピル、エチルまたはメチルを意味する本発明による化合物に関する。
【０１０７】
他の好ましい実施形態は、式中、
Ｒ1およびＲ4は相互に独立に、Ｈを意味するか、Ａ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＲa、ＳＡ、Ｓ(Ｏ)2Ａ、Ｓ(Ｏ)Ａ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ、ＣＮおよびＨｅｔから選択される本発明による化合物に関する。
【０１０８】
他の好ましい実施形態は、式中、
Ｒ3およびＲ4は相互に独立に、ＨおよびＣｌから選択される本発明による化合物に関する。
【０１０９】
他の好ましい実施形態は、式中、
Ｒ5は、Ａｒ、アラルキルおよびヘテロアラルキルから、好ましくはアラルキルおよびヘテロアラルキルから、特にベンジルおよびフェネチルから選択され；
Ｒ6、Ｒ7は相互に独立に、Ｈ、Ａ、Ａｒおよびアラルキルから、好ましくはＨおよびＡから、特にＨ、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ8は、Ａ、ＡｒおよびＨｅｔから、好ましくはＡｒおよびＨｅｔから、特にフェニルおよびピリジルから選択される本発明による化合物に関する。
【０１１０】
他の好ましい実施形態は、式中、
Ｒ5は、非置換または置換ベンジルを意味し、
Ｒ8は、非置換または置換フェニルを意味する本発明による化合物に関する。
【０１１１】
他の好ましい実施形態は、式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい飽和または不飽和５員、６員または７員複素環を形成し、特に好ましくは１−ピペリジル、４−ピペリジル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−ピペラジル、１−(４−メチル)ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、１−(４−(２−ヒドロキシエチル))ピペラジル、４−モルホリニルおよび１−ピロリジニルから選択される本発明による化合物に関する。
【０１１２】
したがって、本発明は特に、少なくとも１個の前記の基が前記の好ましい意味のいずれかを有し、かつ／または本明細書に記載されている好ましい実施形態の１つまたは複数とそれ自体組み合わされている式Ｉの化合物に関する。
【０１１３】
本発明による化合物は特に好ましくは、化合物（１）から（４）ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（あらゆる比での混合物形態を含む）、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特にその生理学的に許容される塩および／または溶媒和物から選択される：
【０１１４】
【化８】
2008533060.tif 000014
【０１１５】
Ｎ−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンズアミド；
【０１１６】
【化９】
2008533060.tif 000015
【０１１７】
Ｎ−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド；
【０１１８】
【化１０】
2008533060.tif 000016
【０１１９】
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−イルメチル）ベンズアミド；
【０１２０】
【化１１】
2008533060.tif 000017
【０１２１】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−イルメチル）ベンズアミド。
【０１２２】
本発明による化合物はさらに特に好ましくは、化合物（５）から（６）ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（あらゆる比での混合物形態を含む）、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特にその生理学的に許容される塩および／または溶媒和物から選択される：
【０１２３】
【化１２】
2008533060.tif 000018
【０１２４】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
【０１２５】
【化１３】
2008533060.tif 000019
【０１２６】
Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジルプロピル）−Ｎ−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イルメチル）イソブチルアミド。
【０１２７】
加えて、式Ｉの化合物、さらにそれを調製するための出発原料は、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の方法]、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な論文に）に記載されているようなそれ自体知られている方法により、前記の反応に適している既知の反応条件下に正確に調製される。さらに、本明細書に詳細には記載されていないが、それ自体知られている変法をこの場合に使用することができる。
【０１２８】
望ましい場合には、出発原料をその場で形成させて、これらを、反応混合物から単離することなく、その代わりに、直ちに式Ｉの化合物にさらに変換することも可能である。
【０１２９】
反応は通常、例えばアセトニトリルなどの不活性溶媒中、好ましくは例えばアミン、好ましくは第３級アミン、水酸化物、特にＫＯＨもしくはＮａＯＨなどのアルカリ金属水酸化物または特にＮａ2ＣＯ3およびＫ2ＣＯ3などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩などの塩基の存在下に実施する。使用される条件に応じて、反応時間は、数分から１４日であり、反応温度は、約０℃から１８０℃、通常０℃から１００℃、特に好ましくは１５℃から６０℃、さらに特に好ましくは１５℃から３５℃、例えば約２０℃、約２５℃または約４５℃である。
【０１３０】
適切な不活性溶媒は例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；アセトニトリルなどのニトリル；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物または前記溶媒の混合物である。
【０１３１】
望ましい場合には、式Ｉの化合物中の官能性に修飾されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を、慣用の方法で、加溶媒分解または水素化分解により遊離させることができる。このことは例えば、水中、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中、０から１００℃の温度でＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して実施することができる。
【０１３２】
アルデヒドもしくはアルコールへのエステルの還元またはアルデヒドもしくはアミンへのニトリルの還元は、当業者に知られていて、有機化学の標準的な論文に記載されているような方法により実施する。
【０１３３】
本発明による前記の化合物は、その最終的な非塩形態で使用することができる。他方では、本発明はさらに、当分野で知られている手順により様々な有機および無機酸ならびに塩基から誘導することができる薬学的に許容できる塩の形態での、これらの化合物の使用を包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩形態は多くの場合、慣用の方法で調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、その適切な塩のうちの１種は、化合物と適切な塩基とを反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより形成させることができる。このような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのある種の化合物の場合には、これらの化合物を、薬学的に許容できる有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素もしくはヨウ化水素などの水素ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩もしくはリン酸塩などの他の無機酸および対応するその塩ならびにエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネートなどのアルキル−およびモノアリールスルホネートならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸および対応するその塩で処理することにより、酸付加塩を形成させることができる。したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギン酸塩(ａｒｇｉｎａｔｅ)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これらは、制限を表してない。
【０１３４】
さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(ＩＩＩ)、鉄(ＩＩ)、リチウム、マグネシウム、マンガン(ＩＩＩ)、マンガン(ＩＩ)、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは制限を表すことを意図したものではない。前記の塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウムならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に許容できる有機非毒性塩基に由来する式Ｉの化合物の塩には、第１級、第２級および第３級アミンの塩、置換アミンが含まれ、さらに天然に生じる置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジ−ベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)が含まれるが、これは、制限を表すことを意図したものではない。
【０１３５】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化のメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；(Ｃ10〜Ｃ18)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を使用して、第４級化することができる。本発明による水溶性および油溶性化合物は両方とも、このような塩を使用して調製することができる。
【０１３６】
好ましい前記の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、半コハク酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは制限を表すことを意図したものではない。
【０１３７】
塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を形成させることにより調製される。慣用の方法で、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生することもできる。遊離塩基形態は、ある種の点において、極性溶媒への可溶性などのある種の物理的特性に関して、その対応する塩形態と異なるが、本発明の目的に関して他の点では、塩は、その個々の遊離塩基形態に対応する。
【０１３８】
前記のように、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと共に形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１３９】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩を、慣用の方法により、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩を形成させることにより調製する。慣用の方法で、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生させることもできる。遊離酸形態は、ある種の点において、極性溶媒への可溶性などのある種の物理的特性に関して、その対応する塩形態と異なるが、本発明の目的に関して他の点では、塩は、その個々の遊離塩基形態に対応する。
【０１４０】
本発明による化合物が、このタイプの薬学的に許容できる塩を形成することができる基を、１個を超えて含む場合、本発明はさらに、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図したものではない。
【０１４１】
前記に関して、「薬学的に許容できる塩」との表現は本発明に関しては、特にこの塩形態が、活性成分の遊離形態または当初使用される活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に改善された薬物動態特性をもたらす場合に、式Ｉの化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味することが分かるはずである。活性成分の薬学的に許容できる塩形態はさらに、この活性成分に、当初は示されなかった所望の薬物動態特性を初めて提供することができ、体内での治療効力に関してプラスの影響をこの活性成分の薬物動態に対して有しうることさえある。
【０１４２】
さらに本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比でのこれらの混合物を含む）ならびに場合によって賦形剤および／または補助剤を含有する医薬品に関する。
【０１４３】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１４４】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０１４５】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【０１４６】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【０１４７】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【０１４８】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊を生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１４９】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【０１５０】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【０１５１】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１５２】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０１５３】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０１５４】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０１５５】
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０１５６】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【０１５７】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【０１５８】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０１５９】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０１６０】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０１６１】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１６２】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１６３】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０１６４】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単回投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量(例えば、２回、３回、４回、５回または６回等)として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。
【０１６５】
本発明は、その上、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
【０１６６】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
【０１６７】
該セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。
【０１６８】
限定されないが、好ましくは、表１からの医薬品を式Ｉの化合物と組み合わせる。式Ｉと表１からの医薬品との組合せをさらに、式ＶＩの化合物と組み合わせることができる。
【０１６９】
【表１−１】
2008533060.tif 000020
【０１７０】
【表１−２】
2008533060.tif 000021
【０１７１】
【表１−３】
2008533060.tif 000022
【０１７２】
【表１−４】
2008533060.tif 000023
【０１７３】
【表１−５】
2008533060.tif 000024
【０１７４】
【表１−６】
2008533060.tif 000025
【０１７５】
【表１−７】
2008533060.tif 000026
【０１７６】
式Ｉの化合物を好ましくは、既知の抗癌剤と組み合わせる：
これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との組み合わせにおけるＶＥＧＦ阻害の相乗効果が技術的に記載されている(ＷＯ００／６１１８６参照）。
【０１７７】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、非限定で、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノアート、４,４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０１７８】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１７９】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４'−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１８０】
「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【０１８１】
細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス,トランス,トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(１１−ドデシルアミノ−l0−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide）、バイルビシン(valrubicin）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照）。
【０１８２】
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１８３】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３',４'：ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](２０Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３',４'：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,１０−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１８４】
「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−フォルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１１−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」としてはまた、「血管新生阻害薬」のもとで掲げたもの以外のトラスツズマブ等の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルスが介在する遺伝子により送達することができるｐ５３等の腫瘍抑制遺伝子導入も含まれる(例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０１８５】
本発明による化合物を、腫瘍疾患の治療および予防のために使用することが、特に好ましい。
【０１８６】
腫瘍は好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭および／または肺の腫瘍からなる群から選択される。
【０１８７】
腫瘍はさらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１８８】
血液および免疫系の腫瘍を治療するために、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を治療するために使用することが、さらに好ましい。
【０１８９】
さらに本発明は、癌などの新生物を有する患者を治療するための方法を包含し、この方法は、
ａ）１種または複数の式Ｉの化合物：
ｂ）および１種または複数の式ＶＩの化合物またはその酸付加塩、特に塩酸塩：
【０１９０】
【化１４】
2008533060.tif 000027
【０１９１】
［式中、Ｙ'およびＺ'はそれぞれ相互に独立に、ＯまたはＮを意味し、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ相互に独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ3、ＮＯ2またはＮＨ2を意味し、ｎは、両端を含む２から６の整数を意味し、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ相互に独立に、好ましくはメタ位またはパラ位にあり、基：
【０１９２】
【化１５】
2008533060.tif 000028
【０１９３】
から選択される］を投与することにより、ここで、第１および第２の化合物を同時に、または相互に１４日以内に、新生物の増殖を阻害するために十分な量で投与する。
【０１９４】
式Ｉの化合物と、式ＶＩの化合物および他のペンタミジン類似体との組合せは、新生物を阻害する際に相乗作用をもたらす。式ＶＩの化合物を含む組合せは例えば、ＷＯ０２０５８６８４号に挙げられている。
【０１９５】
ペンタミジンまたはその誘導体の作用機序は現在、明確には説明されていない：ペンタミジンまたはその誘導体は、多面作用を有するようである。それというのもこれは、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成の低減をもたらすためである。最近では、ペンタミジンは、ＰＲＬ１、−２および−３ホスファターゼ（Ｐａｔｈａｋら、２００２）およびチロシンホスファターゼの有効な阻害剤であり、その過剰発現は、ヒトにおける新生物悪性腫瘍を伴うことが記載された。他方では、ペンタミジンは、ＤＮＡ副溝に結合し（Ｐｕｃｋｏｗｓｋａら、２００４）、遺伝子発現および／またはＤＮＡ合成の妨害を介してその作用を発揮しうる医薬品であることが記載されている。
【０１９６】
実験により、次のことが判明している：
ペンタミジンおよび好ましくは、式Ｉの化合物は両方とも、Ｇ２／Ｍ細胞周期に細胞を維持する。
【０１９７】
ペンタミジンと式Ｉの化合物との組合せは好ましくは、細胞増殖に対して相加的から相乗的な作用を有する。
【０１９８】
他の適切なペンタミジン類似体には、スチルバミジン（Ｇ−１）およびヒドロキシスチルバミジン（Ｇ−２）およびそのインドール類似体（例えばＧ−３）が含まれる：
【０１９９】
【化１６】
2008533060.tif 000029
【０２００】
アミジン単位はそれぞれ相互に独立に、Ｒ8およびＲ11について前記で定義された単位のうちの１個で置換されていてもよい。ベンズイミダゾールおよびペンタミジンの場合のように、スチルバミジン、ヒドロキシスチルバミジンおよびそのインドール誘導体の塩も、本発明による方法に適している。好ましい塩には例えば、二塩酸塩およびメタンスルホン酸塩が含まれる。
【０２０１】
さらに他の類似体は、それぞれその全体が参照により援用される米国特許第５,４２８,０５１号、同第５,５２１,１８９号、同第５,６０２,１７２号、同第５,６４３,９３５号、同第５,７２３,４９５号、同第５,８４３,９８０号、同第６,１７２,１０４号および同第６,３２６,３９５号または米国特許公開第２００２／００１９４３７Ａ１号のいずれかに示されている式に該当するものである。例示的な類似体には、１,５−ビス（４'−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１,３−ビス（４'−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１,３−ビス（２'−メトキシ−４'−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１,４−ビス（４'−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１,５−ビス（４'−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１,４−ビス（４'−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１,３−ビス（４'−（４−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１,３−ビス（２'−メトキシ−４'−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、２,５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン、２,５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビスアミドオキシム、２,５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビス−Ｏ−メチルアミドオキシム、２,５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビス−Ｏ−エチルアミドオキシム、２,８−ジアミジノジベンゾチオフェン、２,８−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）カルバゾール、２,８−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）カルバゾール、２,８−ビス（２−イミダゾリニル）ジベンゾチオフェン、２,８−ビス（２−イミダゾリニル）−５,５−ジオキソ−ジベンゾチオフェン、３,７−ジアミジノジベンゾチオフェン、３,７−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾチオフェン、３,７−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ジベンゾチオフェン、３,７−ジアミノジベンゾチオフェン、３,７−ジブロモジベンゾチオフェン、３,７−ジシアノジベンゾチオフェン、２,８−ジアミジノジベンゾフラン、２,８−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、２,８−ジ−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、２,８−ジ−（Ｎ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、３,７−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、３,７−ジ−（イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、３,７−ジ−（Ａ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、２,８−ジ−シアノジベンゾフラン、４,４'−ジブロモ−２,２'−ジニトロビフェニル、２−メトキシ−２'−ニトロ−４,４'−ジブロモビフェニル、２−メトキシ−２'−アミノ−４,４−ジブロモビフェニル、３,７−ジ−ブロモジベンゾフラン、３,７−ジシアノジベンゾフラン、２,５−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）ピロール、２,５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピロール、２,６−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピリジン、１−メチル−２,５−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）ピロール、１−メチル−２,５−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］ピロール、１−メチル−２,５−ビス［５−（１,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピロール、２,６−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）ピリジン、２,６−ビス［５−（１,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピリジン、２,５−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）フラン、２,５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンズイミダゾリル］フラン、２,５−ビス（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ−２−ベンズイミダゾリル）フラン、２,５−ビス（４−グアニルフェニル）フラン、２,５−ビス（４−グアニルフェニル）−３,４−ジメチルフラン、２,５−ジ−ｐ−［２−（３,４,５,６−テトラヒドロピリミジル）フェニル］フラン、２,５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］フラン、２,５−［ビス｛４−（２−テトラヒドロピリミジニル）｝フェニル］ｐ−（トリルオキシ）フラン、２,５−［ビス｛４−（２−イミダゾリニル）｝フェニル］−３−ｐ−（トリルオキシ）フラン、２,５−ビス｛４−［５−（Ｎ−２−アミノエチルアミド）ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝フラン、２,５−ビス［４−（３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］フラン、２,５−ビス［４−（４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−１,３−ジアゼピン−２−イル）フェニル］フラン、２,５−ビス（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキシヒドラジドフェニル）フラン、２,５−ビス｛４−［２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニル］フェニル｝フラン、２,５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］フラン、２,５−ビス｛４−［３−（ジメチルアミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２,５−ビス｛４−［Ｎ−（３−アミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２,５−ビス［２−（イミダゾリニル）フェニル］−３,４−ビス（メトキシメチル）フラン、２,５−ビス［４−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グアニル］フェニルフラン、２,５−ビス｛４−［（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）グアニル］フェニル｝フラン、２,５−ビス［４−Ｎ−（シクロプロピルグアニル）フェニル］フラン、２,５−ビス［４−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノプロピル）グアニル］フェニルフラン、２,５−ビス｛４−［２−（Ｎ−エチルイミダゾリニル）］フェニル｝フラン、２,５−ビス｛４−［Ｎ−（３−ペンチルグアニル）］｝フェニルフラン、２,５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−３−メトキシフラン、２,５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］−３−メチルフラン、ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］メタン、ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］メタン、１,２−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］エタン、１,２−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］エタン、１,３−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１,３−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１,４−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１,４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］ブタン、１,８−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］オクタン、トランス−１,２−ビス［５−ア��ジノ−２−ベンズイミダゾリル］エテン、１,４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−ブテン、１,４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−ブテン、１,４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチルブタン、１,４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−エチルブタン、１,４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１,４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２,３−ジエチル−２−ブテン、１,４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１,３−ブタジエン、１,４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−メチル−１,３−ブタジエン、ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］メタン、１,２−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］エタン、１,３−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１,３−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１,４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］ブタン、１,４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−ブテン、１,４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−ブテン、１,４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチルブタン、１,４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−エチルブタン、１,４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１,４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２,３−ジエチル−２−ブテン、１,４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１,３−ブタジエンおよび１,４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−メチル−１,３−ブタジエン、２,４−ビス（４−グアニルフェニル）ピリミジン、２,４−ビス（４−イミダゾリン−２−イル）ピリミジン、２，４−ビス［（テトラヒドロピリミジニル−２−イル）フェニル］ピリミジン、２−（４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）−４−（２−メトキシ−４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）ピリミジン、４−（Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−１,２−フェニレンジアミン、２,５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］フラン、２,５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］フラン、２,５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フラン、２,５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フラン、２,５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、２,５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］ピロール、２,５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、２,５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、１−メチル−２,５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、２,５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］−１−メチルピロール、２,５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］−１−メチルピロール、２,５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］チオフェン、２,６−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］ピリジン、２，６−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピリジン、４,４'−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］−１,２−ジフェニルエタン、４,４'−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］−２，５−ジフェニルフラン、２,５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２,５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２,７−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フッ素、２,５−ビス［４−（３−（Ｎ−モルホリノプロピル）カルバモイル）フェニル］フラン、２,５−ビス［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］フラン、２,５−ビス［４−（３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２,５−ビス［４−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−フェニルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２,５−ビス［４−（３−Ｎ,Ｎ８,Ｎ１１−トリメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２,５−ビス［３−アミジノフェニル］フラン、２,５−ビス［３−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）アミジノフェニル］フラン、２,５−ビス［３−［（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ］フェニルフラン、２,５−ビス［４−（Ｎ−２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２,５−ビス［４−（Ｎ−チオエチルカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２,５−ビス［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２,５−ビス［４−（Ｎ−フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２,５−ビス［４−（Ｎ−（４−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２,５−ビス［４−（Ｎ−（４−メトキシ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２,５−ビス［４−（１−アセトキシエ
トキシカルボニル）アミジノフェニル］フランおよび２,５−ビス［４−（Ｎ−（３−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フランが含まれる。前記の化合物のいずれかを調製するための方法は、米国特許第５,４２８,０５１号、同第５,５２１,１８９号、同第５,６０２,１７２号、同第５,６４３,９３５号、同第５,７２３,４９５号、同第５,８４３,９８０号、同第６,１７２,１０４号および同第６,３２６,３９５号または米国特許出願第２００２／００１９４３７Ａ１号に記載されている。
【０２０２】
ペンタミジン代謝産物も同様に、本発明による抗増殖性コンビネーションに適している。ペンタミジンは体内で迅速に代謝されて、少なくとも７種の主な代謝産物になる。これらの代謝産物のうちの数種は、ペンタミジンと共通する１つまたは複数の作用を有する。ペンタミジン代謝産物は、ベンズイミダゾールまたはその類似体と組み合わされると、抗増殖性作用を有する。
【０２０３】
７種のペンタミジン類似体を下記に示す。
【０２０４】
【化１７】
2008533060.tif 000030
【０２０５】
式Ｉおよび式ＶＩの化合物またはそれらの類似体およびそれらの代謝物質の本発明による組合せは、新生物を治療するために適している。併用療法は、単独でも、他の療法（例えば手術、放射線、化学療法、生物学的療法）と組み合わせても実施することができる。加えて、新生物を展開する危険性が高いヒト（例えば、遺伝的素因を有するヒトまたは新生物を以前に有したヒト）に、予防的治療を施して、新生物形成を阻害または遅延させることができる。
【０２０６】
本発明はさらに、キネシンＡＴＰアーゼＥｇ５／ＫＳＰと式ＶＩの化合物、ペンタミジン、その類似体および／またはその代謝産物との組合せに関する。
【０２０７】
組合せにおいて各化合物の用量および投与回数は、独立に制御することができる。例えば、１種の化合物を１日３回経口投与する一方で、第２の化合物を１日１回筋肉内投与することができる。さらに化合物を、一緒に製剤して、両方の化合物の投与をもたらすことができる。
【０２０８】
さらに本発明による抗増殖性コンビネーションを、医薬パッケージの成分として提供することができる。２種の医薬品を一緒に、または別々に、個々の投与量で製剤することができる。
【０２０９】
他の態様では、本発明は、癌などの新生物を有する患者の治療を包含し、これは、式（Ｉ）および（ＶＩ）の化合物を抗増殖薬と組み合わせて投与することによる。適切な抗増殖薬には、表１に示されているものが含まれる。
【０２１０】
次の実施例は、下記で特に説明されている実施例およびこれらの実施例の結果を参照して、当業者の本発明のより良好な理解を助けることを意図している。しかしながら、実施例は、特許請求項により定義されている本発明および保護範囲を制限することを意図したものではない。実施例に挙げられている化合物の実施例において挙げられている特徴、形態、特性、利点および／または使用を、実施例には挙げられていないが特許請求項に包含される本発明による他の化合物、使用および他の内容にも当てはめることができる。
【０２１１】
前記および後記において、温度はすべて℃で示されている。下記の実施例では、「慣用の後処理」は：必要な場合には水を加え、必要な場合には最終生成物の構成に応じてｐＨを２から１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによりおよび／または結晶化により精製することを意味している。シリカゲルでのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
【０２１２】
質量分析（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+、
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+、
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（常圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１３】
実施例
【０２１４】
【化１８】
2008533060.tif 000031
【０２１５】
マグネシウム９．６２ｇ（０．４ｍｏｌ）を初めにフラスコに導入し、小粒のヨウ素を加え、続いて無水ジエチルエーテル２００ｍｌ中のヨウ化メチル２４．７ｍｌ（０．４ｍｏｌ）を徐々に滴加する。この滴加の間に迅速に混合物は沸騰し始める。滴加が完了したら、混合物をさらに３０分間攪拌する。２０ｇ（０．１３ｍｏｌ）の５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル１の無水ジエチルエーテル１２０ｍｌ溶液を、調製された溶液に室温で徐々に滴加し、滴加が完了したら、混合物を還流下に一晩攪拌する。懸濁液を氷水２ｌに注ぎ、２０％硫酸８００ｍｌを加え、続いて混合物を４０℃で１時間攪拌する。エーテル相を分離し、水性相をエーテルで５回抽出し、合わせた有機相を中性になるまで水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
【０２１６】
収量：２１．２ｇ（９５％）の２、黄茶色のオイル。
【０２１７】
【化１９】
2008533060.tif 000032
【０２１８】
１）２１．２ｇ（０．１２ｍｏｌ）の２を初めに、炭酸カリウム１０．０９ｇ（０．０７３ｍｏｌ）と共に水３００ｍｌに導入し、混合物を攪拌しながら、加熱還流する。次いで、過マンガン酸カリウム７７．８ｇ（０．４９ｍｏｌ）の１．１ｌ水溶液を滴加する。滴加が完了したら、沸騰を一晩継続する。茶色の懸濁液を約５０℃に冷却し、珪藻土で吸引濾過し、水ですすぐ。淡黄色の澄明な濾液をロータリー・エバポレーターで半分（約６００ｍｌ）に濃縮し、精製することなくさらに反応させる。
【０２１９】
２）溶液を約９０℃に加温し、２ＮのＨＣｌを使用して中和し（ｐＨ８）、続いて水５０ｍｌ中の硫酸ヒドラジニウム１６ｇ（０．１２ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム５．４ｇ（０．１３５ｍｏｌ）の温溶液を加える。添加が完了したら、溶液を還流下にさらに２時間攪拌する。ロータリー・エバポレーターで、溶液を約半分に濃縮するが、その間に固体が沈殿する。これを吸引濾過し、少量の水ですすぐ。濃ＨＣｌを使用して、アルカリ濾液からさらなる結晶生成物を沈殿させ、水で洗浄し、真空乾燥させる。２つの結晶バッチを合わせる。
【０２２０】
収量：７．６ｇ（２７％）の３、無色の固体
【０２２１】
【化２０】
2008533060.tif 000033
【０２２２】
７．６ｇ（３３ｍｍｏｌ）の３をエタノール３５０ｍｌに懸濁させ、濃硫酸１７．６ｍｌ（０．３３ｍｏｌ）を少量ずつ攪拌しながら加える。添加が完了したら、反応混合物を還流下に一晩沸騰させる。懸濁液を室温に冷却し、氷水約６００ｍｌに注ぐ。沈殿した固体を吸引濾過し、水ですすぎ、４０℃で真空乾燥させる。
【０２２３】
収量：８．０６ｇ（９０％）の４、無色の結晶
【０２２４】
【化２１】
2008533060.tif 000034
【０２２５】
７．５８ｇ（２９．９９ｍｏｌ）の４および炭酸セシウム１０．２６ｇ（３１．４９ｍｍｏｌ）を初めに、アセトニトリル（ＡＣＮ）１５０ｍｌに導入し、臭化ベンジル３．７４ｍｌ（３１．４９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流下に２時間沸騰させ、温かいうちに濾過し、それぞれ約２０ｍｌのＡＣＮおよび酢酸エチルですすぐ。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配する。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルでさらに１回抽出する。合わせた有機相を水で２回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。石油エーテルを使用して残留物を温浸し、吸引濾過し、石油エーテルですすぎ、続いて３５℃で真空乾燥させる。
【０２２６】
収量：９．２１ｇ（８４％）の５、無色の固体
【０２２７】
【化２２】
2008533060.tif 000035
【０２２８】
２．５ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）の５およびホウ水素化ナトリウム４１４ｍｇ（１０．９４ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍｌに懸濁させ、塩化カルシウム４０５ｍｇ（３．６５ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液を室温で加える。反応混合物を２０〜２５℃で２時間攪拌し、水１５０ｍｌで希釈し、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ２〜３に調節する。水溶液を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で１回、水で１回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
【０２２９】
収量：２．２ｇ（１００％）の６、無色の固体
【０２３０】
【化２３】
2008533060.tif 000036
【０２３１】
２７３ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の６をジクロロメタン（ＤＣＭ）７ｍｌに溶かし、トリエチルアミン２５２μｌ（１．８２ｍｍｏｌ）を加える。続いて、塩化メタンスルホニル７８μｌ（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２．５ｍｌ溶液を滴加する。反応混合物を室温で１０分攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水で３回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、８：２から７：３、６０分）により精製する。
【０２３２】
収量：２３３ｍｇ（６６％）の７、無色の固体
４３ｍｇ（１５％）の８、無色の固体
【０２３３】
【化２４】
2008533060.tif 000037
【０２３４】
０．１ｍｍｏｌの７を初めに、炭酸カリウム（１当量）と共に導入し、対応するアミン（３当量）のＡＣＮ溶液を加え、反応が完了するまで、混合物を室温または４５℃で攪拌する。反応混合物を水で希釈し、１ＮのＮａＯＨを使用してｐＨ９〜１０に調節し、酢酸エチルで抽出する。水性相を酢酸エチルでさらに２回抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ７．５％＋ＮＨ3０．１％）により精製する。
【０２３５】
９ａ：Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（Ｒ1、Ｒ2＝ＣＨ3、ｎ＝２）と４５℃で１時間反応；収率：５３％、無色のオイル、
９ｂ：Ｎ,Ｎ−ジメチルプロピレンジアミン（Ｒ1、Ｒ2＝ＣＨ3、ｎ＝３）と室温で１．５時間反応；収率：３７％、無色のオイル、
９ｃ：Ｎ−ＢＯＣ−エチレンジアミン（Ｒ1＝ＢＯＣ、Ｒ2＝Ｈ、ｎ＝２）と４５℃で１時間反応；収率：８５％、無色のオイル、
９ｄ：Ｎ−ＢＯＣ−プロピレンジアミン（Ｒ1＝ＢＯＣ、Ｒ2＝Ｈ、ｎ＝３）と４５℃で１時間反応；収率：７２％、無色のオイル
【０２３６】
【化２５】
2008533060.tif 000038
【０２３７】
９ａ〜ｄ０．０６ｍｍｏｌを攪拌しながら、ＤＣＭ７５０μｌに溶かし、トリエチルアミン（１．１当量）を加え、塩化ベンゾイル（１．１当量）を滴加する。反応が完了するまで、反応混合物を室温で攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水で３回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
【０２３８】
１０ａ：９ａから（Ｒ1、Ｒ2＝ＣＨ3、ｎ＝２）；１時間反応；収率：９１％、無色のオイル、
１０ｂ：９ｂから（Ｒ1、Ｒ2＝ＣＨ3、ｎ＝３）；３０分；クロマトグラフィーにより精製（ＲＰ−１８カラム）；収率：６１％、無色のオイル、
１０ｃ：９ｃから（Ｒ1＝ＢＯＣ、Ｒ2＝Ｈ、ｎ＝２）；３０分；収率：８５％、無色のオイル、
１０ｄ：９ｄから（Ｒ1＝ＢＯＣ、Ｒ2＝Ｈ、ｎ＝３）；１時間；収率：８８％、無色のオイル
【０２３９】
【化２６】
2008533060.tif 000039
【０２４０】
化合物１０ｃ、ｄをＤＣＭに溶かし、トリフルオロ酢酸（３０当量）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに入れ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で抽出する。有機相を水で１回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５．５％＋ＮＨ3０．１％）により精製する。
【０２４１】
１１ａ：１０ｃから（ｎ＝２）；収率：７５％、無色の固体、
１１ｂ：１０ｄから（ｎ＝３）；収率：８２％、無色のオイル。
【０２４２】
本発明による他の化合物を、対応する前駆体を使用して同様に得る。
【０２４３】
例えば、次の化合物（１２、１３）が有利に、次の反応スキームに従い得られる。
【０２４４】
【化２７】
2008533060.tif 000040
【０２４５】
前記反応スキームに従い得られる化合物１２は、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ５０−４．６：勾配５．５分／流速：２．７５ｍｌ（９０：１０〜０：１００（Ｈ2Ｏ＋ＴＦＡ０．０１容量％：ＣＨ3ＣＮ＋ＴＦＡ０．０１容量％））；波長２２０ｎｍ；保持時間：３．３３分）および質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６１８）により特性決定することができる。
【０２４６】
【化２８】
2008533060.tif 000041
【０２４７】
前記反応スキームに従い得られる化合物１３は、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ５０−４．６：勾配５．５分／流速：２．７５ｍｌ（９０：１０〜０：１００（Ｈ2Ｏ＋ＴＦＡ０．０１容量％：ＣＨ3ＣＮ＋ＴＦＡ０．０１容量％））；波長２２０ｎｍ；保持時間：１．９３分）および質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４６７）により特性決定することができる。
【０２４８】
前記実施例に従い得られる本発明による化合物の特性を好ましくは追加的に、関連する1Ｈ−および／または13Ｃ−ＮＭＲ分光データにより確認することもできる。
【０２４９】
実施例Ａ：アッセイＩ
本発明による化合物の効力を例えば、Ｅｇ５  ＡＴＰアーゼ活性を介して決定することができ、これは、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）により生成物ＡＤＰをＡＴＰに酵素的に再生し、続いて、ＮＡＤＨ−依存性乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）反応に結合させることを介して測定される。反応は、ＮＡＤＨ依存性ＬＤＨへの結合による３４０ｎｍでの吸収の変化を介して監視することができる。ＡＴＰの再生により同時に、基質濃度が一定であることが保証される。時間単位当たりの吸収の変化を、グラフにより分析し、線形回帰を、反応の視覚的線領域で実施する。
【０２５０】
実施例Ｂ：アッセイＩＩ
抗原生動物ペンタミジンとキネシンＡＴＰアーゼＥｇ５／ＫＳＰの阻害剤との組合せは、結腸癌腫細胞系ＨＣＴ１１６を用いる細胞増殖試験において高い阻害作用をもたらす。Ｅｇ５阻害剤は、ＡＴＰアーゼ活性に不利に作用し、紡錘体極の分離における誤りにより、細胞周期の経過を阻害する。
【０２５１】
式ＶＩの化合物および／または表１からの医薬品と組み合わされた場合の本発明による式Ｉの化合物の効力の決定は、次のようにコンビネーションアッセイで証明することができる。
【０２５２】
規定の細胞系（ＨＣＴ１１６、Ｃｏｌｏ２０５、ＭＤＡ−ＭＢ２３１など）１０3〜１０4細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェル中に播種し、標準条件下に一晩培養する。試験される組合せの物質のために、ＤＭＳＯ中１０〜５０ｍＭのストック溶液を調製した。個々の物質の希釈列（通常３倍希釈段階）を相互に、ピペットスキームの形態で（下記スキーム参照）組み合わせるが、０．５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ最終濃度を維持した。翌朝、物質混合物を細胞に加え、これを、培養条件下にさらに４８時間インキュベーションした。培養の終了時に、細胞のクリスタルバイオレット染色を実施した。固定細胞からクリスタルバイオレットを抽出した後に、５５０ｎｍでの吸収を分光光度分析により測定した。これを、存在する粘着細胞の定量測定として使用することができる。
【０２５３】
【表２】
2008533060.tif 000042
【０２５４】
次の実施例は、医薬品に関する：
【０２５５】
実施例Ｃ：注射用バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの２回蒸留水３ｌ溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌ろ過し、注射用バイアルに移し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。注射用バイアルはそれぞれ、活性成分５ｍｇを含有する。
【０２５６】
実施例Ｄ：座薬
式Ｉの活性成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオバター１４００ｇとの混合物を溶融させ、金型に注ぎ、冷却させる。座薬はそれぞれ、活性成分２０ｍｇを含有する。
【０２５７】
実施例Ｅ：液剤
２回蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ  ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、液剤を調製する。ｐＨを６．８に調整し、液剤を１ｌにし、放射線により滅菌する。この液剤は、点眼液の形態で使用することができる。
【０２５８】
実施例Ｆ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇを、ワセリン９９．５ｇと無菌条件下に混合する。
【０２５９】
実施例Ｇ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯デンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を慣用の方法で圧縮して、錠剤がそれぞれ活性成分１０ｍｇを含有するような錠剤を得る。
【０２６０】
実施例Ｈ：糖衣丸
実施例Ｅと同様に錠剤を圧縮し、続いて、慣用の方法で、スクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび染料からなるコーティング剤で被覆する。
【０２６１】
実施例Ｉ：カプセル
式Ｉの活性成分２ｋｇを慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入して、カプセルがそれぞれ活性成分２０ｍｇを含有するようにする。
【０２６２】
実施例Ｊ：アンプル
式Ｉの活性成分１ｋｇの２回蒸留水６０ｌ溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。アンプルはそれぞれ、活性成分１０ｍｇを含有する。
【国際調査報告】
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