(57)【要約】  経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物、及びかかる組成物の製造法を開示する。本組成物は、水和緩衝剤、好ましくは、リン酸ナトリウムの水和物、例えば三塩基性リン酸ナトリウム12水和物を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アジスロマイシン及び水和緩衝剤を含む、経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシンの粉末組成物。
【請求項２】
前記水和緩衝剤が、リン酸ナトリウムの水和物を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記水和緩衝剤が、三塩基性リン酸ナトリウム12水和物、三塩基性リン酸ナトリウム６水和物、三塩基性リン酸ナトリウム８水和塩、三塩基性リン酸ナトリウム半水和物、二塩基性リン酸ナトリウム２水和物、又は二塩基性リン酸ナトリウム７水和物を含む、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記水和緩衝剤が、三塩基性リン酸ナトリウム12水和物を含む、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記三塩基性リン酸ナトリウム12水和物が、約0.2〜約2% w/wの量で存在する、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項２記載の組成物。
【請求項７】
前記薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、甘味料、結合剤、懸濁剤、緩衝剤、滑剤、香味剤及び着色剤からなる群より選ばれる1以上のメンバーを含む、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
アジスロマイシン、コロイド状二酸化ケイ素、スクロース、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、人工香味剤及び三塩基性リン酸ナトリウム12水和物を含む、請求項７記載のアジスロマイシン組成物。
【請求項９】
約4.86% w/wアジスロマイシン（無水物基準）、約0.49% w/wコロイド状二酸化ケイ素、約93% w/wスクロース、約0.16% w/wキサンタンガム、約0.12% w/wヒドロキシプロピルセルロース、約0.49% w/w人工香味剤及び約0.8% w/w三塩基性リン酸ナトリウム12水和物を含む、請求項８記載のアジスロマイシン組成物。
【請求項１０】
前記アジスロマイシンが、アジスロマイシン１水和物半エタノレートである、請求項１記載のアジスロマイシン組成物。
【請求項１１】
経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物の製造法であって、以下のステップ：
a) アジスロマイシン及び薬学的に許容される賦形剤を乾燥混合して、第一混合物を形成し；
b) 水和緩衝剤及び薬学的に許容される賦形剤を当該第一混合物に添加し、そして第一混合物を水和緩衝剤及び薬学的に許容される賦形剤と混合して、第二混合物を形成し；
c) 薬学的に許容される賦形剤を当該第二混合物に添加し、そして第二混合物を薬学的に許容される賦形剤と混合して、第三混合物を形成し；並びに
d) 薬学的に許容される賦形剤を当該第三混合物に添加し、そして第三混合物を薬学的に許容される賦形剤と混合して、第四混合物を形成すること、
を含む、前記方法。
【請求項１２】
前記水和緩衝剤がリン酸ナトリウムの水和物を含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記水和緩衝剤が、三塩基性リン酸ナトリウム12水和物、三塩基性リン酸ナトリウム６水和物、三塩基性リン酸ナトリウム８水和塩、三塩基性リン酸ナトリウム半水和物、二塩基性リン酸ナトリウム２水和物、又は二塩基性リン酸ナトリウム７水和物を含む、請求項１１記載の組成物。
【請求項１４】
前記水和緩衝剤が、三塩基性リン酸ナトリウム12水和物を含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記三塩基性リン酸ナトリウム12水和物が、前記第一混合物に添加される前に破砕される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記三塩基性リン酸１２水和物が、約0.2〜約2% w/wの量で存在する、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
ステップa)、b)、c)又はd)のいずれかにおける薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、甘味料、結合剤、懸濁剤、緩衝剤、滑剤、香味剤及び着色剤からなる群より選ばれる1以上を含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
ステップa)における薬学的に許容される賦形剤が、コロイド状二酸化ケイ素、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、スクロース及び香味剤を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ステップa)が、アジスロマイシン組成物に使用されるスクロースの総量の第一部分を混合することを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ステップa)において混合されたスクロースの量が、スクロースの総重量基準で、約1%〜約10% w/wである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ステップb)が、アジスロマイシン組成物に使用されるスクロースの総量の第二部分を混合することを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
ステップb)において混合されたスクロースの量が、スクロースの総重量基準で、約5%〜約15% w/wである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ステップc)が、アジスロマイシン組成物に使用されるスクロースの総量の第三部分を混合することを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
ステップc)において混合されたスクロースの量が、スクロースの総重量基準で、約20%〜約50% w/wである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ステップd)が、アジスロマイシン組成物に使用されるスクロースの総量の第四部分を混合することを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２６】
ステップd)において混合されたスクロースの量が、スクロースの総重量基準で、約30%〜約70% w/wである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記アジスロマイシンが、アジスロマイシン１水和物半エタノレートを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項２８】
経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物が製造されるような方法で、アジスロマイシン、薬学的に許容される賦形剤及び水和緩衝剤を混合することを含む、経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物の製造法。
【請求項２９】
前記混合が、アジスロマイシン及び薬学的に許容される賦形剤を混合して第一混合物を形成し、当該第一混合物を水和緩衝剤と混合して第二混合物を形成すること、を含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記の少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、甘味料、結合剤、懸濁剤、緩衝剤、滑剤、香味剤及び着色剤からなる群より選ばれる、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
アジスロマイシンと、コロイド状二酸化ケイ素、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、フレーバー及びスクロースとを混合して、第一混合物を形成すること、含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
薬学的に許容される賦形剤を第二混合物に添加し、そして第二混合物と薬学的に許容される賦形剤とを混合して、第三混合物を形成すること、を更に含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
第二混合物に添加される前記の薬学的に許容される賦形剤が、スクロースを含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
薬学的に許容される賦形剤を第三混合物に添加し、そして第三混合物と薬学的に許容される賦形剤とを混合して、第四混合物を形成すること、を更に含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
第三混合物に添加される前記の薬学的に許容される賦形剤が、スクロースを含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記水和緩衝剤が、リン酸ナトリウムの水和物を含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３７】
前記水和緩衝剤が、三塩基性リン酸ナトリウム12水和物、三塩基性リン酸ナトリウム６水和物、三塩基性リン酸ナトリウム８水和塩、三塩基性リン酸ナトリウム半水和物、二塩基性リン酸ナトリウム２水和物、又は二塩基性リン酸ナトリウム７水和物を含む、請求項３６記載の組成物。
【請求項３８】
請求項１１記載の方法により製造される、経口懸濁型組成物用の非-凝集アジスロマイシン粉末。
【請求項３９】
請求項１８記載の方法により製造される、経口懸濁型組成物用の非-凝集アジスロマイシン粉末。
【請求項４０】
請求項１９記載の方法により製造される、経口懸濁型組成物用の非-凝集アジスロマイシン粉末。
【請求項４１】
請求項２１記載の方法により製造される、経口懸濁型組成物用の非-凝集アジスロマイシン粉末。
【請求項４２】
請求項２３記載の方法により製造される、経口懸濁型組成物用の非-凝集アジスロマイシン粉末。
【請求項４３】
請求項２５記載の方法により製造される、経口懸濁型組成物用の非-凝集アジスロマイシン粉末。
【請求項４４】
請求項２８記載の方法により製造される、経口懸濁型組成物用の非-凝集アジスロマイシン粉末。
【請求項４５】
請求項２９記載の方法により製造される、経口懸濁型組成物用の非-凝集アジスロマイシン粉末。
【請求項４６】
請求項３１記載の方法により製造される、経口懸濁型組成物用の非-凝集アジスロマイシン粉末。
【請求項４７】
請求項３６記載の方法により製造される、経口懸濁型組成物用の非-凝集アジスロマイシン粉末。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、非-ケーキング性アジスロマイシンの経口懸濁液用粉末（POS）組成物、及びかかる組成物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アジスロマイシンは、商標名ZITHROMAX（登録商標）の下、ファイザー社により米国で注目されている。
【０００３】
米国特許第5,605,889号明細書は、本明細書にその全体が参照として引用されており、経口懸濁用アジスロマイシン粉末組成物を開示する。米国特許第4,963,531号明細書は、本明細書にその全体が参照として引用されており、'889特許により引用され、実施例2に、経口懸濁用のアジスロマイシン粉末を開示する。米国特許第6,861,413号明細書及びPCT公開第WO 2005/002592 A2は、いずれも本明細書にその全体が参照として引用されており、アジスロマイシンPOS組成物を開示する。非-ケーキング性である、改善された経口懸濁用のアジスロマイシン粉末組成物、及びかかる組成物の製造法の要求が存在する。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、1つの実施態様では、アジスロマイシン及び水和緩衝剤を含む、経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物に関する。好ましい実施態様では、水和緩衝剤は、リン酸ナトリウムの水和物であり、好ましくは三塩基性リン酸ナトリウム12水和物である。
【０００５】
別の実施態様では、本発明は、経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物の製造法であって、以下のステップ：a) アジスロマイシン及び薬学的に許容される賦形剤を乾燥混合して、第一混合物を形成し；b) 水和緩衝剤及び薬学的に許容される賦形剤を当該第一混合物に添加し、そして第一混合物を水和緩衝剤及び薬学的に許容される賦形剤と混合して、第二混合物を形成し；c) 薬学的に許容される賦形剤を当該第二混合物に添加し、そして第二混合物を薬学的に許容される賦形剤と混合して、第三混合物を形成し；並びにd) 薬学的に許容される賦形剤を当該第三混合物に添加し、そして第三混合物を薬学的に許容される賦形剤と混合して、第四混合物を形成すること、を含む、前記方法に関する。好ましい実施態様では、好適な希釈剤又は甘味料、例えばスクロースの別個の部分は、ステップa)、b)、c) 及びd) の各々で混合される。更に別の実施態様では、本発明は、本明細書で以下により十分に記載する、先の方法により製造される、経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物に関する。
【０００６】
好ましい実施態様の説明
他に指摘しない限り、用語アジスロマイシンは、塩、水和物、溶媒和物及び生理的に機能的な誘導体並びにそれらの前駆体を含む。当該用語はまた、結晶性であろうと又はアモルフォスであろうと、全ての多型を含む。アジスロマイシンの好ましい形態は、アジスロマイシン２水和物及びアジスロマイシン１水和物半エタノレート、例えば、本明細書に参照としてその全体が引用されている、米国特許第6,365,574号明細書に開示されているもの、を含む。アジスロマイシン成分はまた、安定化されたアジスロマイシン組成物の形態、例えば、本明細書に参照としてその全体が引用されている、米国特許第6,764,997号明細書に開示されているものでもよい。本明細書で用いる用語「非-ケーキング」とは、水性媒体中で構成されるときに、例えば、形成された懸濁液が滑らかな粘稠性を有し、外観検査で、凝結した粒子又は固まった粒子を含まないことを意味する。また、本発明に従う経口懸濁用の粉末は、製造中に、すなわち、賦形剤と混合したときに、凝結又は固まらない。本発明に従う経口懸濁用の粉末は、保存中、比較的湿度の高い条件下、すなわち、約75%以上の相対湿度でも、比較的長期間、例えば約6ケ月以上保存したときも、約40℃以上の高温でさえも、あるいはかかる湿度、時間及び温度パラメーターの任意の組み合わせでも、凝結又は固まらない。従って、本発明に従う経口懸濁用粉末は、典型的な保存及び使用条件下に、流動的なままであり、ケーキングをつくらないだろう。
【０００７】
本明細書に記載の全てのパーセンテージは、他に指摘しない限り、w/w基準である。すなわち、経口懸濁用の粉末組成物の総重量のパーセンテージである。
【０００８】
第一の実施態様では、本発明は、アジスロマイシン及び水和緩衝剤を含む、経口懸濁用の、非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物に関する。
【０００９】
水和緩衝剤は、好ましくは、リン酸ナトリウムの水和物、例えば、三塩基性リン酸ナトリウム12水和物である。他の薬学的に許容される水和されたリン酸ナトリウム緩衝剤、例えば、三塩基性リン酸ナトリウム12水和物、三塩基性リン酸ナトリウム６水和物、三塩基性リン酸ナトリウム８水和塩、三塩基性リン酸ナトリウム半水和物、二塩基性リン酸ナトリウム２水和物、又は二塩基性リン酸ナトリウム７水和物も使用することができる。
【００１０】
経口懸濁用の粉末組成物に存在する水和緩衝剤の量は、経口懸濁用粉末の総重量基準で、約0.2%〜約2.0% w/wの範囲にある。より好ましくは、経口懸濁用の粉末組成物に存在する水和緩衝剤の量は、約0.4%〜約1.2% w/wの範囲にある。特に好ましい実施態様では、水和緩衝剤は、三塩基性リン酸ナトリウム12水和物であり、経口懸濁用の粉末組成物中に約0.8% w/wの量で存在する。
【００１１】
経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物はまた、1以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。経口懸濁用の粉末組成物において有用である、当該分野で公知の任意の薬学的に許容される賦形剤は、例えば、希釈剤（充填剤）、甘味料、結合剤、懸濁（増粘）剤、緩衝剤、滑剤、香味剤及び着色剤からなる群より選ばれる1以上を含むことができる。賦形剤は、例えば、充填剤及び甘味料として、複数の機能を果たすことができる。
【００１２】
様々な材料が希釈剤として使用することができる。例は、スプレイ-乾燥された又は無水のラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、デンプン1500）、セルロース（例えば、微結晶性セルロース；AVICEL（登録商標））及び当該分野で公知の他のものである。経口懸濁用の粉末組成物において甘味料としても機能する本発明に従う好ましい希釈剤は、スクロースである。本発明の経口懸濁用の粉末組成物において使用される希釈剤の量は、典型的には、経口懸濁用の粉末の総重量基準で、約50%〜約98% w/wの範囲にある。
【００１３】
甘味料は、例えば、スクロース、グルコース、アスパルテーム、サッカリンマンニトール及び任意の他の薬学的に許容される甘味料又はそれらの組み合わせを含むことがある。本発明の経口懸濁用の粉末組成物で用いられる甘味料の量は、典型的には、経口懸濁用の粉末の総重量基準で、約50%〜約98% w/wの範囲にある。
【００１４】
結合剤の例は、アカシア、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリル酸塩、ポリビニルピロリドン、デンプンペースト、スクロース、ソルビトール、アルファ化デンプン、トラガカントゴム、アルギン酸及びその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリエチレングリコール、グアールガム、ベントナイト等である。本発明の経口懸濁用の粉末組成物に使用される結合剤の量は、典型的には、経口懸濁用の粉末の総重量基準で、約0.1%〜約10% w/wの範囲にある。
【００１５】
好適な懸濁剤は、例えば、親水コロイド、例えばキサンタンガム、グアールガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、ビーガム（登録商標）、アルギン酸ナトリウム等を含む。代替的には、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等の合成懸濁剤が使用できる。本発明の経口懸濁用の粉末組成物において使用される懸濁剤の量は、典型的には、経口懸濁用の粉末の総重量基準で、約0.1%〜約10% w/wの範囲にある。
【００１６】
分散剤も、懸濁液の形成を促進するために使用することができる。好適な分散剤の中には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素及び他の薬学的に許容される分散剤が含まれる。好ましい実施態様では、分散剤は、経口懸濁用の粉末に含有されない。経口懸濁用の粉末組成物に取り込まれる香味剤は、合成フレーバーオイル及び香味芳香剤及び/又は植物の葉、花、果実からの天然オイル抽出物等、及びそれらの組み合わせから選ぶことができる。これらは、シナモンオイル、冬緑油、ペパーミント油、クローブ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、ビターアーモンド油及びカッシア油を含むことがある。また、バニラ、レモン、オレンジ、グレープ、ライム及びグレープフルーツを含むシトラス油、及びリンゴ、バナナ、ナシ、ピーチ、ストロベリー、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコット等を含む果実エッセンスなどのフレーバーは有用である。固体形態、例えば、香味剤のスプレイ-乾燥形態は、本明細書に開示された経口懸濁用の粉末組成物において特に有用である。香味剤の量は、所望の官能効果を含む多数の因子に依拠することがある。本発明の経口懸濁用の粉末組成物で使用される香味剤の量は、典型的には、経口懸濁用の粉末の総重量基準で、約0.1%〜約4%の範囲にある。
【００１７】
着色剤は、食品に好適な二酸化チタン及び/又は色素、例えばF. D. & C色素として公知のもの、及び天然色素、例えば、ブドウの皮抽出物、ビートレッド粉末、ベータカロチン、アンナット、カルミン、ターメリック、パプリカ等を含むことがある。着色剤は、本明細書に開示されている、経口懸濁用の粉末組成物中の任意の成分であるが、使用されるときには、一般的に、経口懸濁用の粉末の総重量基準で、約0.005%〜約0.15%までの量で存在するだろう。
【００１８】
経口懸濁用の粉末はまた、湿潤剤、例えばソルビタンモノラウリン酸、ポリソルベート80、及びラウリル硫酸ナトリウムを含むことがある；湿潤剤の量は、使用される場合には、典型的に、経口懸濁用の粉末の総重量基準で、約0.3%〜約3%の範囲にあり、また消泡剤、例えば、経口懸濁用の粉末の総重量基準で、約0.1%〜約4%の典型的な量で、シメチコン又はジメチコーンを含むことがある。
【００１９】
先に記載の、特に言及される好適な希釈剤、甘味料、結合剤、懸濁剤、緩衝剤、滑剤、香味剤、着色剤、及び湿潤剤は、開示された発明の実施に使用することができる特定の賦形剤の、例示的な、非限定的であることを意図する。賦形剤の任意の特定の種類の1超が、本明細書に開示されている経口懸濁用の粉末組成物において使用することができる、ことが更に理解される。例えば、組成物は、1超の香味剤、着色剤等を含むことがある。また、単一の賦形剤は、本明細書に先に記載した複数の機能を提供することがある。
【００２０】
本発明の経口懸濁用の粉末組成物は、本明細書で上で定義した非-ケーキングである。一般的に、経口懸濁用の粉末組成物は、すなわち、懸濁媒体中で構成する前に、粉末等の固体である。具体的な懸濁剤は、典型的には、薬剤師により調製される。経口懸濁剤は、従って、患者により消化される具体的な投薬形態である。
【００２１】
本発明に従う経口懸濁用のアジスロマイシン組成物は、例えば、300 mg、600 mg、900 mg又は1200 mgのアジスロマイシンを含むボトルに供給することができる、例えば、水性媒体中で構成するに、懸濁剤は、典型的には、100 mgのアジスロマイシン/5 mL、又は200 mgのアジスロマイシン/5 mLのいずれかを含む。経口懸濁用の粉末はまた、水性媒体中で構成すると、アジスロマイシンの単位投薬を提供する、単位投薬パケット又はサッシェ剤として供給することができる。
【００２２】
別の実施態様では、本発明は、経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物の製造法であって、以下のステップ：a) アジスロマイシン及び薬学的に許容される賦形剤を乾燥混合して、第一混合物を形成し；b) 水和緩衝剤及び薬学的に許容される賦形剤を当該第一混合物に添加し、そして第一混合物を水和緩衝剤及び薬学的に許容される賦形剤と混合して、第二混合物を形成し；c) 薬学的に許容される賦形剤を当該第二混合物に添加し、そして第二混合物を薬学的に許容される賦形剤と混合して、第三混合物を形成し；並びにd) 薬学的に許容される賦形剤を当該第三混合物に添加し、そして第三混合物を薬学的に許容される賦形剤と混合して、第四混合物を形成すること、を含む、前記方法に関する。好ましい実施態様では、好適な希釈剤又は甘味剤、例えば、スクロースの各々部分は、ステップa)、b)、c) 及びd) の各々で混合される。
【００２３】
驚くべきことに、経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物、特に、本明細書の上で記載した水和物緩衝剤を採用する組成物は、本方法に従って製造することができる、ことを発見した。
【００２４】
第一のステップでは、アジスロマイシンは、薬学的に許容される賦形剤と混合され、そして、例えば、高-剪断ミキサー、例えば、DIOSNA（登録商標）中で混合される。このステップは、第一混合物を生じる。第一混合物中含まれる賦形剤は、本明細書で上で記載した任意の賦形剤でよい。好ましい賦形剤は、滑剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；懸濁剤、例えば、キサンタンガム；結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース；スプレイ-乾燥人工香味剤；及び希釈剤/甘味料、例えば、スクロースを含む。組成物を製造するために使用されるスクロース又は他の薬学的に許容される甘味料の総量の第一部分のみが、第一ステップにおいて、任意の他の賦形剤及びアジスロマイシンと混合される、ことが好ましい。先の記載において、経口懸濁用の非-ケーキング粉末の製造法は、主な甘味料としてスクロースを用いることにより説明されるだろう。しかしながら、この方法は、他の薬学的に許容される甘味料及び/又はその混合物を用いて採用することができる、ことが理解される。同様に、この方法は、以下の考察で述べる他の特定の賦形剤に限定されるものと解釈されない。従って、スクロースは、好ましくは、混合物に少しずつ添加される。第一ステップで混合されるスクロースの量は、好ましくは、経口懸濁用粉末生成物で用いられるスクロースの総量基準で、約1%〜約10% w/wの範囲にある。好ましくは、スクロースは、0.84 mm篩を備えたFITZ-MILL（登録商標）を用いて破砕される。第二ステップでは、水和物緩衝剤が、高-剪断ミキサーに添加され、その中で混合され、第二混合物を生じる。水和物緩衝剤を第一混合物に添加する前に、水和物緩衝剤は、好ましくは、スクロースの第二部分と共に、好ましくは、経口懸濁用の粉末で用いられるスクロースの総重量基準で、約5%〜約15% w/wの量で、例えば、0.84 mm篩を備えたFITZ-MILL（登録商標）を用いて破砕される。
【００２５】
第三ステップでは、賦形剤の別の部分が、高-剪断ミキサーに添加され、その中で混合され、第三混合物を生じる。好ましい実施態様では、賦形剤のこの部分は、組成物を製造するために使用されるスクロースの総量の第三部分を含む。スクロースを第二混合物に添加する前に、スクロースは、好ましくは、例えば、0.84 mm篩を備えたFITZ-MILL（登録商標）を用いて破砕される。このステップにおいて混合されるスクロースの量は、好ましくは、経口懸濁用の粉末で用いられるスクロースの総重量基準で、約20%〜約50% w/wの範囲にある。
【００２６】
第四ステップでは、賦形剤の残存部分は、第三混合物と混合されて第四混合物を形成する。例えば、Y-Coneブレンダーにおいてブレンドされる。好ましい実施態様では、賦形剤のこの部分は、組成物を製造するために使用されるスクロースの総重量の第四部分を含む。スクロースを第三混合物に添加する前に、スクロースは、好ましくは、16メッシュ篩により選別される。このステップで混合されるスクロースの量は、好ましくは、経口懸濁用の粉末で用いられるスクロースの総重量基準で、約30%〜約70% w/wの範囲にある。
【００２７】
ブレンドの完了時に、経口懸濁用粉末を含む最終的ブレンドは、約70%〜約80%の粒子が60メッシュ篩上で保持されるような粒子サイズを有する。最終的ブレンドの高密度は、典型的には、約0.75〜約0.95 g/ml、より好ましくは約0.85 g/mlであろう。更に別の実施態様では、本発明は、任意の先の方法により製造される、経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物に関する。本明細書に記載の経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物は、感染症の治療のために薬学的に有効量で、哺乳動物、好ましくはヒト、に投与することができる。
【００２８】
本発明を以下の非-限定的実施例により更に例証する。
【実施例】
【００２９】
実施例 1
表1に記載の経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物は、以下に記載のようにして製造した。
【００３０】
【表１】
2008528583.tif 000002
【００３１】
表1に記載の経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン製剤は以下のように製造した：
1) ジスロマイシン、コロイド状二酸化ケイ素、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、フレーバー及び1〜10%のスクロースを、0.84 mm篩を備えたFITZ-MILL（登録商標）で破砕し、高-剪断ミキサー中で2分間、混合した。
2) リン酸三ナトリウム12水和物及び5〜15%のスクロースを、0.84 mm篩を備えたFITZ-MILL（登録商標）で破砕し、高-剪断ミキサー中で2分間、1) の原料と混合した。
3) 20〜50%スクロースの１部分を、0.84 mm篩を備えたFITZ-MILL（登録商標）で破砕し、高-剪断ミキサーに加え、2分間、混合した。
4) 40〜70%のスクロースを含む残りを、16メッシュ篩で選別し、3) からの混合物に加え、更に20分間、Y-Cone中でブレンドした。
【００３２】
上記のように調製された粉末組成物の安定性は、60 ml HDPEボトル中に粉末を置き、室温/湿度、すなわち、約25℃/60% 相対湿度 (RH)、及び促進条件、すなわち、約40℃/75% RHでそれを保存することにより試験した。ボトルは、小児用プラスチックキャップで蓋をした。2つの包装構成の安定性を試験した。1つの包装構成は、27.5 gの粉末/ボトルを含み、他の包装構成は、16.5 gの粉末/ボトルを含んだ。安定性の監視中に、上に記載した促進条件で6ケ月間保存した粉末を含み、ケーキング又は凝集は観察されなかった。
【００３３】
室温及び促進条件で保存中に、上記のように調製した粉末組成物の2バッチの再分散性を試験し、その懸濁性は良好であることを見出した。ボトルに含まれる粉末に必要とされる量の水を加えることにより、再分散性試験を行った。ボトルを十分に振とうし、室温で10日間、インキュベーター中に置いた。懸濁剤は、滑らかな粘稠性を有し、ケーキング又は凝集は観察されなかった。これは、本発明に従う経口懸濁用の粉末製剤がまた、投与前に行われるように、水性媒体中での構成の際に、固まったり、凝集したりしない、ことを証明するものである。
【００３４】
実施例 2
表2に記載の経口懸濁用の非-ケーキング性アジスロマイシン粉末組成物は、以下に記載のようにして製造した。
【００３５】
【表２】
2008528583.tif 000003
【００３６】
1) 着色剤及びスクロース（パートI原料）を、0.84 mm篩により破砕し、高-剪断ミキサーに加えた。
2) パートII原料を、ステップ1) の高-剪断ミキサーに移した。
3) パートIII原料を0.84 mm篩により破砕し、ステップ2) の高-剪断ミキサーに入れ、2分間混合した。
4) グラニュー糖（パートIV）を0.84 mm篩で破砕し、ステップ3) の高-剪断ミキサーに入れ、2分間混合した。
5) ステップ4) の混合原料をブレンダーに移し、16メッシュ篩により選別したパートVのグラニュー糖とブレンドした。
【００３７】
ボトルに含まれる粉末に必要とされる量の水を加えることにより、再分散性試験を行った。ボトルを十分に振とうし、室温で10日間、インキュベーター中に置いた。10-日間の期間の最後に、ボトルを再度、振とうした。懸濁剤は、懸濁剤は、滑らかな粘稠性を有し、ケーキング又は凝集は観察されなかった。
【国際調査報告】
2008528583.tif 000004
2008528583.tif 000005