(57)【要約】  本発明は、即放性および放出調節経口剤形を提供する。具体的には、本発明は、メマンチンを含有する放出調節および即放性医薬剤形であって、強化された放出プロファイルを示し、確実な吸収をもたらす剤形を提供する。これらの剤形は、軽度、中等度または重度のアルツハイマー病または神経因性疼痛を処置するために使用することができる。
2008543845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メマンチンまたはその塩を含む経口剤形であって、２．５〜１００ｍｇのメマンチンまたはその塩を含み、
約８時間以上の平均Ｔｍａｘ；
約１００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ；および
約２５０ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る平均ＡＵＣ０−∞
を含むインビボ血漿プロファイルを与える剤形。
【請求項２】
Ｃｍａｘが約７５ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項３】
Ｃｍａｘが約５０ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項４】
平均ＡＵＣ０−∞が約５００ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項５】
平均ＡＵＣ０−∞が約１０００ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項６】
メマンチンまたはその塩を含む経口剤形であって、２．５〜５０ｍｇのメマンチンまたはその塩を含み、
約５時間以上の平均Ｔｍａｘ；
約５０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ；および
約２５０ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る平均ＡＵＣ０−∞
を含むインビボ血漿プロファイルを与える剤形。
【請求項７】
平均ＡＵＣ０−∞が約５００ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る、請求項６に記載の経口剤形。
【請求項８】
平均ＡＵＣ０−∞が約１０００ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る、請求項６に記載の経口剤形。
【請求項９】
２．５〜１００ｍｇのメマンチンまたはその塩を含む経口剤形であって、約４時間〜約２４時間以内に約７０％〜約８０％という活性成分の溶出率と、約１００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘとを持ち、有害事象の発生の減少をもたらす剤形。
【請求項１０】
複数のビーズを含む経口剤形であって、各ビーズが、約１μｍ〜約１０００μｍの直径を持つコアおよび剤形１ｇあたり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む活性成分を含み、使用環境への剤形の移行後、最初の約６０分以内に約８０％を上回る活性成分の溶出率を持つ剤形。
【請求項１１】
活性成分の溶出率が、使用環境への剤形の移行後、最初の約３０分以内に約８０％を上回る、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項１２】
活性成分の溶出率が、使用環境への剤形の移行後、最初の約１５分以内に約８０％を上回る、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項１３】
活性成分がメマンチン塩酸塩を含む、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項１４】
用量比例性を示す、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項１５】
約２．５％未満の付加物を含む、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項１６】
活性成分が剤形１ｇあたり約１５〜約３００ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項１７】
活性成分が剤形１ｇあたり約２５〜約２５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項１８】
コアが前記剤形１ｇあたり約１００〜約９５０ｍｇの糖粒子ＵＳＰを含む、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項１９】
前記剤形１ｇあたり約１．５〜約３５ｍｇの量の流動性促進剤をさらに含む、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項２０】
流動性促進剤が約５ｍｇ／ｇ〜約３０ｍｇ／ｇの量で存在する、請求項１９に記載の経口剤形。
【請求項２１】
ビーズ剤形が錠剤形に圧縮される、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項２２】
コア上にコーティングされたポリマー結合剤をさらに含む、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項２３】
ポリマー結合剤がポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２２に記載の経口剤形。
【請求項２４】
ポリマー結合剤が剤形１ｇあたり約１５〜約３０ｍｇの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２２に記載の経口剤形。
【請求項２５】
ポリマー結合剤が剤形１ｇあたり約１．５〜約３５ｍｇの量のポビドンである、請求項２２に記載の経口剤形。
【請求項２６】
ポリマー結合剤上に適用されたシールコーティングをさらに含む、請求項２２に記載の経口剤形。
【請求項２７】
シールコーティングが、ＨＰＭＣ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））、ＨＰＣ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２６に記載の経口剤形。
【請求項２８】
シールコーティングが約２％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの範囲の量で存在する、請求項２６に記載の経口剤形。
【請求項２９】
コアが剤形１ｇあたり６２０〜９３０ｍｇの範囲の糖スフェアまたは微結晶セルローススフェアを含み、各ビーズが以下の成分：
【表１】
2008543845.tif 000041
をさらに含む、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項３０】
コアが剤形１ｇあたり７００〜８５０ｍｇの範囲の糖スフェアまたは微結晶セルローススフェアを含み、活性成分が剤形１ｇあたり約５０〜３００ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含み、各ビーズが以下の成分：
【表２】
2008543845.tif 000042
をさらに含む、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項３１】
コアが剤形１ｇあたり５００〜９５０ｍｇの範囲の糖スフェアまたは微結晶セルローススフェアを含み、活性成分が剤形１ｇあたり約１５〜３００ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含み、各ビーズが以下の成分：
【表３】
2008543845.tif 000043
をさらに含む、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項３２】
コアが剤形１ｇあたり５５０〜８５０ｍｇの範囲の糖スフェアまたは微結晶セルローススフェアを含み、活性成分が剤形１ｇあたり約２５〜２５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含み、各ビーズが以下の成分：
【表４】
2008543845.tif 000044
をさらに含む、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項３３】
複数のビーズを含む経口剤形であって、各ビーズは、
約１μｍ〜約１０００μｍの直径を持つコア；
剤形１ｇあたり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む活性成分；および
放出調節ポリマー層
を含み、経口剤形は、約４時間〜約２４時間以内に約７０％〜約８０％という活性成分の溶出率を持ち、Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍｌ未満である剤形。
【請求項３４】
使用環境への剤形の移行後、約６時間〜約４８時間の期間にわたって活性成分を放出する、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項３５】
約２時間〜約６時間以内に約３０％〜約６０％という活性成分の溶出率を持つ、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項３６】
約１時間以内に約１０％〜約５０％という活性成分の溶出率を持つ、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項３７】
活性成分がメマンチン塩酸塩を含む、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項３８】
ビーズ剤形が錠剤形に圧縮される、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項３９】
放出調節ポリマーがエチルセルロース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標））、メタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、メタクリル酸コポリマー・タイプＣ（Ａｃｒｙｌ−ｅｚｅ（登録商標））、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項４０】
活性成分上の中間シールコーティングをさらに含む、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項４１】
放出調節ポリマー層上にコーティングされたオーバーコーティングをさらに含む、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項４２】
オーバーコーティングがＨＰＭＣ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））、ＨＰＣ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項４１に記載の経口剤形。
【請求項４３】
約２．５％未満の付加物を含む、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項４４】
コアが剤形１ｇあたり５００〜９００ｍｇの範囲の糖スフェアまたは微結晶セルローススフェアを含み、活性成分が剤形１ｇあたり約１５〜３５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含み、各ビーズが以下の成分：
【表５】
2008543845.tif 000045
をさらに含む、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項４５】
コアが剤形１ｇあたり６２５〜８００ｍｇの範囲の糖スフェアまたは微結晶セルローススフェアを含み、活性成分が剤形１ｇあたり約５０〜２８５ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含み、各ビーズが以下の成分：
【表６】
2008543845.tif 000046
をさらに含む、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項４６】
コアが剤形１ｇあたり５８０〜８５０ｍｇの範囲の糖スフェアまたは微結晶セルローススフェアを含み、活性成分が剤形１ｇあたり約１５〜３２５ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含み、各ビーズが以下の成分：
【表７】
2008543845.tif 000047
をさらに含む、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項４７】
コアが剤形１ｇあたり６２５〜７８０ｍｇの範囲の糖スフェアまたは微結晶セルローススフェアを含み、活性成分が剤形１ｇあたり約３０〜２８０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含み、各ビーズが以下の成分：
【表８】
2008543845.tif 000048
をさらに含む、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項４８】
コアが剤形１ｇあたり６２５〜７８０ｍｇの範囲の糖スフェアまたは微結晶セルローススフェアを含み、活性成分が剤形１ｇあたり約３０〜２８０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含み、各ビーズが以下の成分：
【表９】
2008543845.tif 000049
をさらに含む、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項４９】
コアが剤形１ｇあたり４００〜７５０ｍｇの範囲の糖スフェアまたは微結晶セルローススフェアを含み、活性成分が剤形１ｇあたり約１５〜３００ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含み、各ビーズが以下の成分：
【表１０】
2008543845.tif 000050
をさらに含む、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項５０】
コアが剤形１ｇあたり４００〜７５０ｍｇの範囲の糖スフェアまたは微結晶セルローススフェアを含み、活性成分が剤形１ｇあたり約１５〜３００ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含み、各ビーズが以下の成分：
【表１１】
2008543845.tif 000051
をさらに含む、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項５１】
即放性構成要素と放出調節構成要素とを含む複合剤形であって、
即放性構成要素は第１の複数ビーズを含み、各ビーズは、剤形１ｇあたり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む第１活性成分を含み、第１活性成分の約８０％は、使用環境への剤形の移行後、最初の約６０分以内に溶出し；かつ
放出調節構成要素は第２の複数ビーズを含み、各ビーズは、剤形１ｇあたり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む第２活性成分を含み、第２活性成分の約７０％〜約８０％は、使用環境への剤形の移行後、約４時間〜約２４時間以内に溶出するような剤形。
【請求項５２】
錠剤形に圧縮される、請求項５１の複合剤形。
【請求項５３】
約２．５ｍｇ〜約１００ｍｇのメマンチンを含む、請求項５１の複合剤形。
【請求項５４】
アルツハイマー病、自閉症および神経因性疼痛からなる群より選択される状態を処置するための方法であって、その必要がある患者に、請求項１の経口剤形を投与することを含む方法。
【請求項５５】
アルツハイマー病、自閉症および神経因性疼痛からなる群より選択される状態を処置するための方法であって、その必要がある患者に、請求項６の経口剤形を投与することを含む方法。
【請求項５６】
アルツハイマー病、自閉症および神経因性疼痛からなる群より選択される状態を処置するための方法であって、その必要がある患者に、請求項９の経口剤形を投与することを含む方法。
【請求項５７】
アルツハイマー病、自閉症および神経因性疼痛からなる群より選択される状態を処置するための方法であって、その必要がある患者に、請求項１０の経口剤形を投与することを含む方法。
【請求項５８】
アルツハイマー病、自閉症および神経因性疼痛からなる群より選択される状態を処置するための方法であって、その必要がある患者に、請求項３３の経口剤形を投与することを含む方法。
【請求項５９】
アルツハイマー病、自閉症および神経因性疼痛からなる群より選択される状態を処置するための方法であって、その必要がある患者に、請求項５１の経口剤形を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放出調節および／または即放性プロファイルを示す医薬経口剤形に関する。本発明は、活性成分がメマンチンであって、標的期間の全体にわたって治療有効量のメマンチンを放出する、１日１回型の経口医薬剤形に、とりわけ適している。
【背景技術】
【０００２】
固形経口薬物組成物または調製物は、例えば放出調節プロファイル（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ）（ＵＳＰ  ＸＸＶ、ＦＤＡ  ＣＤＥＲ、メリーランド州ロックビル）、ＦＤＡガイドライン（「Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ」Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＣＤＥＲ、１９９７年９月、１７頁）に記載の持続放出プロファイル（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ）、またはＦＤＡガイドライン（「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」（１９９７年８月発行）のＳｅｃｔｉｏｎ  ＩＶ−Ａ）に記載の即放性プロファイル（ｉｍｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ）など、さまざまな放出プロファイルを示すように構成させることができる。
【０００３】
放出調節プロファイルに関する溶出試験ガイドラインでは、材料がある期間にわたって溶出し、その溶出がこの期間中に所定の間隔で測定される。最低３時点が勧告されており、一般にそれらは溶出プロファイルの初期、中期および後期をカバーする。最後の測定は、薬物の少なくとも８０％が溶出した時点以降でなければならない（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、「Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ」Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＣＤＥＲ、１９９７年９月、１７頁）。十分な試料採取が重要である：例えば、１、２および４時間時点と、その後、薬物の８０％が放出されるまで２時間ごとの採取（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、「ＳＵＰＡＣ−ＭＲ：  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＣＤＥＲ、１９９７年９月、６頁）。好ましい溶出装置は、ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）またはＩＩ（パドル）を、一般に認められている回転速度で使用したもの（例えば、バスケットの場合は１００ｒｐｍ、パドルの場合は５０〜７５ｒｐｍ）である（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、「Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ」Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＣＤＥＲ、１９９７年９月、４頁）。放出調節剤形は、長期間にわたる活性成分の放出を可能にすることにより、治療的に有効な血漿中レベルを同じく長期間にわたって維持し、服薬コンプライアンスを改善し、そして／または活性成分の他の薬物動態特性を調節すること（例えば放出の開始を遅らせること、または放出が起こる条件を変化させること）を目指す。
【０００４】
溶出試験ガイドラインでは、最初の３０〜６０分で少なくとも８０％が溶出して溶解した状態になる材料は、即放性プロファイルと認定される（「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」１９９７年９月発行、Ｓｅｃｔｉｏｎ  ＩＶ−Ａ）。したがって即放性固形経口剤形は、活性成分の大半または全てを、短期間（例えば６０分以下）で放出させ、薬物の迅速な吸収を可能にする。
【０００５】
例えば薬物の一部を即時に放出させてから、残りを持続放出させるなど、より具体的な治療目標を達成するために、多相放出プロファイル（すなわち、即放性構成要素と少なくとも一つの放出調節構成要素とを含有する組成物）を使って、一つまたはそれ以上の放出率の組み合わせを達成することができる。しかし活性成分の放出率の調節は、長時間持続する有効血中レベル濃度が一貫して達成されること、または薬理学的作用が薬物の放出のみに基づくこと、または薬理学的有害事象が予測可能であることを、必ずしも保証するわけではない。
【０００６】
可溶性薬物の徐放性製剤を提供するために、さまざまな製剤技法が用いられてきた。そのような製剤の多くでは、薬物含有粒子または薬物担持粒子が、一つまたはそれ以上の放出遅延剤層または放出遅延剤フィルムでコーティングされるか、ポリマーマトリックスなどの連続マトリックス内に分散される。コーティング層またはマトリックスは、比較的不溶性の材料または材料群を含み、薬物の放出は、コーティング層またはマトリックスがそこを通る薬物の拡散に対して示す抵抗性または透過性によって制御される。そのような製剤からの薬物の放出は、製剤内への拡散によって、例えば胃液の浸透がもたらす薬物濃度の勾配によって、駆動される。
【０００７】
一つまたはそれ以上のフィルム形成ポリマーを使って、フィルム障壁を横切る活性物質の拡散速度を制御することにより、活性物質の徐放をもたらすことができる。しかし、錠剤の場合、そのようなアプローチは、経口剤形の摂取中に、例えば咀嚼、分裂または摩耗などによってフィルムが時期尚早に破損し、その結果、過剰量の活性成分が放出されると、それが、過剰な単発薬物放出による望ましくない作用をもたらすと共に、剤形は必要な持続時間にわたって有効であり続けることができなくなるということが起こりうるので、十分に機能しない可能性がある。これは、例えば、その小さな形状ゆえに同様の機械的破壊を受けにくいであろうビーズ製剤を使用することによって、回避することができる。
【０００８】
マトリックス型の放出制御アプローチでは、親油性物質、例えば高級アルコール、ロウ、または不溶性熱可塑性材料などが使用される。放出は、活性成分が周囲の媒質中に拡散する速度によって制御され、マトリックス自体が分解性である場合には、その分解速度によって制御される。欠点の一つは、マトリックス錠剤からの薬物の完全な放出が、しばしば実際には達成されないことである。もう一つの短所は、剤形の用量比例性が容易には達成されず、異なる強度には異なる組成が必要になることである。例えば、５ｍｇ徐放性錠剤剤形を製剤するためのマトリックス組成は、６０ｍｇ徐放性錠剤剤形を製剤するためのマトリックス組成とは異なりうる。
【０００９】
特許文献１は、メマンチンを含有する固形医薬剤形であって、薬物の一部が即時に放出された後、残りが徐放されるという持続二相放出プロファイルを示す剤形を提供するものである。この製剤のマトリックスは、カゼインの水溶性塩と水不溶性塩（好ましくはカゼインナトリウムとカゼインカルシウム）をどちらも含有する。しかし、カゼインは不快な味を持ち、特許文献２に開示されているようにいくつかの副作用の悪化と関連し、さまざまなｐＨで不安定性を示す。カゼインは動物由来の乳タンパク質であるため、カゼインに関するもう一つの懸念は、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）汚染の可能性である。
【００１０】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストの放出調節剤を製造する一般方法が、特許文献３に記述されている。この方法では、最終製剤に到達するために、即放性構成要素と放出調節構成要素とを製造する。この特許には、コーティングされたコア（このコーティングは有機溶媒に基づく系を用いる任意の適切なコーティングである）からなるペレットが開示されている。この特許は、放出率がＴｍａｘ（最高血漿中濃度到達時間）にどのような影響を及ぼすかを開示していないし、この手法がどのように用量比例的な製剤をもたらすかも教示していない。特許文献１および特許文献３には、即放性構成要素を組み込んだ持続二相放出プロファイルが記述されている。
【００１１】
現在、メマンチンは、即放性錠剤を使って、１日２回の投与レジメンが使用されている。薬物を服用する頻度が増えるにつれて患者のコンプライアンスが低下するので、このようなレジメンは最適ではない。さらにまた、経口投与後に、メマンチンは完全に吸収される（ほぼ１００％の絶対バイオアベイラビリティ）。したがって、即放性錠剤の投与により、速い吸収速度に起因する有害な薬理学的事象の頻度が高まりうる。アルツハイマー病の処置におけるメマンチンの使用に関する現在のガイドラインでは、メマンチンを５ｍｇ／日の開始用量として投与し、用量を毎週５ｍｇずつ増やして２０ｍｇ／日の用量まで上昇させることが勧告されている。放出調節製剤により、メマンチンの使用に関連する懸念の一部に対処することができる。
【特許文献１】米国特許第5,382,601号明細書
【特許文献２】米国特許第6,413,556号明細書
【特許文献３】米国特許第6,194,000号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
メマンチンまたはメマンチンの薬学的に許容できる塩を含有する１日１回型の放出調節および／または即放性製剤であって、標的期間の全体にわたって確実な吸収をもたらすものは、現に必要とされ続けている。したがって本発明は、メマンチンを含有する放出調節および／または即放性医薬剤形であって、強化された放出プロファイルを示し、確実な吸収をもたらすものを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によれば、メマンチンおよびその塩（塩酸塩および他の薬学的に許容できる塩を含む）は、確実な吸収とそれゆえに改善された認容性とを持つ放出調節型、および用量比例的なバイオアベイラビリティを持つ即放型に製剤化しうることが、ここに見出された。
【００１４】
本発明は、メマンチンまたはその塩を含む経口剤形であって、２．５〜１００ｍｇのメマンチンまたはその塩を含み、約５時間以上の平均Ｔｍａｘ、約１００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約２５０ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る平均ＡＵＣ０−∞を持つインビボ血漿プロファイルを与える剤形を提供する。一部の実施形態において、本経口剤形は、約７５ｎｇ／ｍｌ未満（好ましくは約５０ｎｇ／ｍｌ未満）のＣｍａｘを与える。別の実施形態において、本経口剤形は、約５００ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る（好ましくは約１０００ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る、より好ましくは約２５００ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る）平均ＡＵＣ０−∞を与える。
【００１５】
別の実施形態によれば、本発明は、２．５〜１００ｍｇのメマンチンまたはその塩を含む経口剤形であって、約４時間〜約２４時間以内に約７０％〜約８０％という活性成分の溶出率と、約１００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘとを持ち、それを必要とする患者に投与された場合、約２４時間にわたって治療効果を与え、有害事象の発生の減少をもたらす剤形を提供する。
【００１６】
一部の実施形態において、本発明は、複数のビーズを含む経口剤形であって、各ビーズが、約１μｍ〜約１０００μｍの直径を持つコアと、剤形１ｇあたり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む活性成分とを含み、その剤形が、約２．５％未満の付加物を含み、使用環境への剤形の移行後、最初の約６０分以内に約８０％を上回る活性成分の溶出率を持つ剤形を提供する。さらなる代表的実施形態において、各ビーズは、不活性コア；コア上にコーティングされた活性成分としてのメマンチンとポリマー結合剤との混合物を含むと、特徴づけることもできる。
【００１７】
代表的実施形態において、そのような即放性経口ビーズ剤形は、複数のビーズを含み、各ビーズは、約１μｍ〜約１０００μｍの範囲の直径を持つ不活性コア；および前記不活性コア上にコーティングされた活性成分としてのメマンチンとポリマー結合剤との混合物を含み、その剤形は前記剤形１ｇあたり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチンを含有し、前記剤形は約２．５％未満を示し、かつ前記剤形は、使用環境への前記剤形の移行後、最初の約６０分以内に約８０％を上回る溶出率を持つことができる。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、複数のビーズを含む経口剤形であって、各ビーズが、約１μｍ〜約１０００μｍの直径を持つコア、および剤形１ｇ当たり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む活性成分、ならびに放出調節ポリマー層を含み、約４時間〜約２４時間以内に約７０％〜約８０％という活性成分の溶出率を持ち、Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍｌ未満であるような剤形を提供する。さらなる代表的実施形態において、各ビーズは、不活性コア；コア上にコーティングされた活性成分としてのメマンチンとポリマー結合剤との混合物を含むと、特徴づけることもできる。
【００１９】
代表的実施形態において、そのような放出調節ビーズ剤形は、複数のビーズを含み、各ビーズは、約１μｍ〜約１０００μｍの範囲の直径を持つ不活性コア；前記不活性コア上にコーティングされた活性成分としてのメマンチンとポリマー結合剤との混合物を含み、その剤形は、前記剤形１ｇあたり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチン；メマンチン−結合剤コーティング上に適用された中間シールコーティング；およびシールコーティング上にコーティングされた放出調節ポリマー層を含有し、前記剤形は、約６時間〜約１２時間以内に約７０％〜約８０％という溶出率を持ち、Ｃｍａｘは約６０ｎｇ／ｍｌ未満であることができる。
【００２０】
さらなる実施形態において、本発明は、即放性構成要素と放出調節構成要素とを含む複合剤形であって、即放性構成要素が第１の複数ビーズを含み、各ビーズが剤形１ｇあたり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む第１活性成分を含み、第１活性成分の約８０％が、使用環境への剤形の移行後、最初の約６０分以内に溶出し；かつ、放出調節構成要素が第２の複数ビーズを含み、各ビーズが、剤形１ｇあたり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む第２活性成分を含み、第２活性成分の約７０％〜約８０％が、使用環境への剤形の移行後、約４時間〜約２４時間以内に溶出するような剤形を提供する。
【００２１】
＜発明の詳細な説明＞
本発明によれば、メマンチンまたは薬学的に許容できるその塩の一つ（好ましくはそのＨＣｌ塩）をヒトに投与するための経口剤形が提供され、その組成物は固形経口剤形中にメマンチンを含む。特に、本発明の薬学的組成物は、メマンチンまたは薬学的に許容できるその塩の一つの即放性および／または放出調節組成物に関する。
【００２２】
メマンチンの即放性および放出調節製剤は、米国特許出願第１１／１５５，３１９号（ＵＳ２００６／０００２９９９として公開）および米国特許出願第１１／１５５，３３０号（ＵＳ２００６／００５１４１６として公開）に開示されており、これらの開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００２３】
本発明は、メマンチンまたはその塩を含む経口剤形であって、２．５〜１００ｍｇのメマンチンまたはその塩を含み、約８時間以上の平均Ｔｍａｘ、約１００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約２５０ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る平均ＡＵＣ０−∞を持つインビボ血漿プロファイルを与える剤形を提供する。
【００２４】
一部の実施形態によれば、本発明は、メマンチンまたはその塩を含む経口剤形であって、２．５〜５０ｍｇのメマンチンまたはその塩を含み、約５時間以上の平均Ｔｍａｘ、約５０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約２５０ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る平均ＡＵＣ０−∞を持つインビボ血漿プロファイルを与える剤形を提供する。
【００２５】
一部の実施形態では、経口剤形が、約７５ｎｇ／ｍｌ未満（好ましくは約５０ｎｇ／ｍｌ未満）のＣｍａｘを与える。別の実施形態では、経口剤形が、約５００ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る（好ましくは約１０００ｎｇ・ｈ／ｍｌを上回る）平均ＡＵＣ０−∞を与える。
【００２６】
別の実施形態によれば、本発明は、２．５〜１００ｍｇのメマンチンまたはその塩を含む経口剤形であって、約４時間〜約２４時間以内に約７０％〜約８０％という活性成分の溶出率と、約１００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘとを持ち、有害事象の発生の減少をもたらす剤形を提供する。
【００２７】
１−アミノ−シクロヘキサンの類似体（例えば米国特許第４，１２２，１９３号；同第４，２７３，７７４号；同第５，０６１，７０３号に開示されている）であるメマンチン（１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン）は、受容体に対する低〜中等度のアフィニティおよび強い電位依存性および迅速な遮断／遮断解除速度を持つ、全身活性不競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。これらの薬理学的特徴により、メマンチンは、病的状態における受容体の持続的活性化を遮断すると共に、チャネルの正常な生理学的活性化時には、ＮＭＤＡチャネルを迅速に離れることができる。メマンチンおよび薬学的に許容できるその塩（例えばＨＣｌ塩、ＭＷ  ２１５．７７）は、米国では、アルツハイマー病の処置に承認されている。現在、神経因性疼痛の適応（インビトロモデルでメマンチンは活性であることが実証されている）について、メマンチンの承認が求められており、米国以外では、アルツハイマー病にもパーキンソン病にも、経口製剤として、現在承認されている。
【００２８】
本発明によれば、メマンチンを、好ましくは、薬学的に許容できる塩の形で使用することができる。この化合物の適切な塩として、酸付加塩、例えば塩酸、メチルスルホン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、および２−アセトキシ安息香酸などによって形成されるものが挙げられるが、これらに限るわけではない。好ましい一実施形態において、塩は、メマンチン塩酸塩（Ｃ１２Ｈ２１Ｎ・ＨＣｌ、ＭＷ  ２１５．７７）である。「塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基の付加塩も包含することができる。これらの塩（または他の類似の塩）は全て、通常の手段によって製造することができる。そのような塩は全て、それらが無毒であり、望ましい薬理活性を実質的に妨害しない限り、許容することができる。
【００２９】
また、メマンチンの任意の塩型および遊離塩基型（メマンチンの多形体、水和物および溶媒和物、ならびに無定形型を含む）を使用することが可能である。本明細書における以下の説明および本願請求項で使用する用語「メマンチン」は、その遊離塩基および薬学的に許容できる塩の両方を包含するとみなされる。本発明の好ましい実施形態では、活性成分がメマンチン塩酸塩である。
【００３０】
一部の実施形態において、本発明は、複数のビーズを含む経口剤形であって、各ビーズが約１μｍ〜約１０００μｍの直径を持つコアを含み、そのコアが剤形１ｇあたり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む活性成分を含み、その剤形が、約２．５％未満の付加物を含み、使用環境への剤形の移行後、最初の約６０分以内に約８０％を上回る活性成分の溶出率を持つ剤形を提供する。好ましい実施形態では、溶出率が３０分以内に約８０％を上回る。
【００３１】
本発明の一部の実施形態では、経口剤形が複数のビーズを含み、各ビーズはコアとメマンチンを含む活性成分とを含む。適切なＩＲビーズ型メマンチンは、単に、可溶性構成要素、例えば糖類（例：スクロース、マンニトールなど）、ポリマー（例：ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、クレモフォア（ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）、スパン（ｓｐａｎ）、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）など）、不溶性流動促進剤構成要素（微結晶セルロース、リン酸カルシウム、タルク、ヒュームドシリカなど）、コーティング材（適切なコーティング材の例はポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ロウ、脂肪酸などである）、適切な材料（ロウ、ポリマー、薬学的に許容できる油、可溶性薬剤などが、その例である）中の分散系、または上記の組み合わせと混合されたメマンチンの粒子であることができる。
【００３２】
一部の実施形態によれば、本発明において考えられるコアとして、糖スフェア（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）（ノンパレイユシード（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ  ｓｅｅｄ））、微結晶セルロース、またはマンニトールなどが挙げられるが、これらに限るわけではない。好ましくは、コアは、糖スフェア  ＵＳＰ（Ｐａｕｌａｕｒ、ニュージャージー州クランバリー）である。コアの粒径は、約１μｍ〜約１０００μｍ、好ましくは約３００μｍ〜約９００μｍ、より好ましくは約４５０μｍ〜約８２５μｍの範囲にある。代表的な実施形態では、コアと活性成分の間の相互作用を避けるために、コアをコーティングしてもよい。例えば、適切なコーティング材料として、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ロウ、脂肪酸などが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００３３】
ある実施形態では、スフェアが、約１００ｍｇ／ｇ〜約９５０ｍｇ／ｇ、好ましくは約５５０ｍｇ／ｇ〜約８５０ｍｇ／ｇの範囲で、剤形の一部を構成する。もう一つの実施形態では、スフェアが、６２０ｍｇ／ｇ〜約９３０ｍｇ／ｇ、好ましくは約７００ｍｇ／ｇ〜約８５０ｍｇ／ｇの範囲で、剤形の一部を構成する。剤形中に追加構成物質を使用する場合、ビーズの割合は、その量に依存することになる。
【００３４】
コアは、メマンチン、好ましくはメマンチン塩酸塩でコーティングされる。ある実施形態では、メマンチンＨＣｌが、ＩＲビーズ全体の重量に対して、約１５ｍｇ／ｇ〜約３５０ｍｇ／ｇ、好ましくは約５０〜３００ｍｇ／ｇの量で存在する。別の実施形態では、メマンチンが、約１５〜３００ｍｇ／ｇ、好ましくは約２５〜約２５０ｍｇ／ｇの量で存在する。
【００３５】
好ましい一実施形態では、コアをメマンチンでコーティングする前に、結合剤と流動性促進剤との混合物にメマンチン塩酸塩を加える。流動性促進剤は、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、タルク、ヒュームドシリカから選択することができるが、これらに限るわけではない。流動性促進剤は、１．５ｍｇ／ｇ〜約３５ｍｇ／ｇ、好ましくは約１．５ｍｇ／ｇ〜約３０ｍｇ／ｇ、より好ましくは約２．５ｍｇ／ｇ〜約２５ｍｇ／ｇの範囲の量で使用することができる。もう一つの実施形態では、流動性促進剤の好ましい範囲が約５ｍｇ／ｇ〜約３０ｍｇ／ｇである。
【００３６】
結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｏｐａｄｒｙ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはそれらの組み合わせから選択することができるが、これらに限るわけではない。結合剤がＨＰＭＣである実施形態では、結合剤が約１５ｍｇ／ｇ〜約３０ｍｇ／ｇ、好ましくは約１５ｍｇ／ｇ〜約２５ｍｇ／ｇの範囲の量で存在する。結合剤がポビドンであるもう一つの実施形態では、結合剤が約１．５ｍｇ／ｇ〜約３５ｍｇ／ｇ、好ましくは約５ｍｇ／ｇ〜約３０ｍｇ／ｇの量で存在する。
【００３７】
以下の表に本発明の代表的実施形態の一つを記載する。
【００３８】
【表１】
2008543845.tif 000003
活性成分と結合剤／水／流動性促進剤の混合物は、例えば撹拌機を使って、少なくとも１５分間、好ましくは少なくとも３０分間、より好ましくは少なくとも１時間混合することによって、製造することができる。構成要素は、調合、混合、溶解および蒸発を含む方法によって、または懸濁液を使って、混和することもできる。
【００３９】
活性成分／結合剤／不活性物質混合物を、コア上に沈着させ、湿塊化し、押し出すか、造粒するか、噴霧乾燥することができる。ある実施形態では、混合物の適用に先だって、糖スフェアを約４０℃〜約５５℃の範囲の温度に予熱する。場合により、活性薬物層を適用する前に、約２％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのシールコーティングでコアをコーティングしてもよい。シールコーティングは、活性成分をコアから分離することができる適用可能な任意のコーティング、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、またはそれらの組み合わせなどのポリマーコーティングであることができる。このことからも、本発明の組成物にとっては、溶出安定性（すなわち高温への曝露後の溶出プロファイルの維持）が重要である。
【００４０】
ある実施形態では、当技術分野で公知の流動層コーター、例えばＧｌａｔｔ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｃｏａｔｅｒ  ａｎｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、ＧＰＣＧ３（Ｒａｍｓｅｙ、ニューヨーク州）などを使って、糖スフェアをコーティングする。気流速度、噴霧速度、および噴霧圧などのコーティング条件は、通例、当業者に知られ、認識されているとおりに制御される。製品の温度範囲は約４３℃〜約５１℃の範囲をとりうる。気流速度は約５〜約９ｍ／ｓの範囲をとりうる。噴霧速度は約９〜約４２ｇ／分の範囲をとりうる。噴霧圧は好ましくは約１．５〜約２．０バールの範囲である。次に、ビーズを、コーティング装置の流動層中、約４５℃〜約５０℃の温度で、少なくとも５分間、好ましくは少なくとも１５分間、より好ましくは少なくとも３０分間、乾燥する。多くの代替稼働条件およびさまざまなタイプの設備を同様に使用できることは、当業者にはわかるだろう。
【００４１】
コーティングされた薬物を含有するコアとしてＩＲビーズが形成されたら、場合により、そのビーズをシールコーティングでコーティングしてもよい。シールコーティングは、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性になるように設計することができるポリマーまたはポリマーの組み合わせであることができる。好ましい一実施形態では、シールコーティング用のポリマーが、ＨＰＭＣ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルバニア州）、ＨＰＣ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ（例えばＮＥ ３０ＤまたはＮＥ ４０Ｄ）、および上記の二つ以上の組み合わせから選択されるが、これらに限るわけではない。これらのポリマーは水性媒質に不溶であるが、水性の液体と接触するとｐＨ非依存的な膨潤を示す。もう一つの実施形態では、好ましくは５を上回るｐＨで可溶なｐＨ依存性ポリマーで、ＩＲビーズをコーティングする。ＩＲビーズ製剤中に、シールコーティングポリマーは、約０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、好ましく約０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの範囲の量で存在する。
【００４２】
あるいは、美感、取扱い、または安定性のために、ＩＲコアを速崩壊性または速溶解性コーティングでコーティングしてもよい。適切な材料は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、遊離アミノ基を含有するポリメタクリレートであり、それぞれに、可塑剤を含んでも含まなくてもよく、粘着防止剤または増量剤を含んでも含まなくてもよい。一般に、このサイズ範囲の場合、コアの重量の約３％をコーティング材料として添加すれば、連続的な被膜が得られると考えられる。
【００４３】
以下の表（表２）に、被覆ビーズ製剤に使用される構成要素と共に、本発明の代表的な実施形態を示す。
【００４４】
【表２】
2008543845.tif 000004
別の実施形態において、本発明は、複数のビーズを含む経口剤形であって、各ビーズが約１μｍ〜約１０００μｍの直径を持つコア（このコアは、剤形１ｇあたり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む活性成分を含む）と、放出調節ポリマー層とを含み、約４時間〜約２４時間以内に約７０％〜約８０％という活性成分の溶出率を持ち、Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍｌ未満であるような剤形を提供する。
【００４５】
本発明の放出調節（ＭＲ）ビーズは、まず最初に、コア、活性成分層、およびシールコーティングを持つ上述のＩＲビーズとして製造することができる。次に、そのＩＲビーズを、放出調節ポリマー分散液の形をしたＭＲ構成要素で、そして好ましくは、美感、取扱い、または安定性のために、ポリマーの追加トップコートで、コーティングすることができる。カプセル剤などの最終剤形は、その組成物の望ましい用量に応じて、異なる量のビーズを含有することができる。
【００４６】
ポリマー分散液は、水を、エチルセルロース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルバニア州）、メタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ、ニュージャージー州）、およびメタクリル酸コポリマー・タイプＣ（Ａｃｒｙｌ−ｅｚｅ（登録商標）、インディアナ州インディアナポリス）から選択されるポリマー（ただしこれらに限るわけではない）と混合することによって製造される。ある実施形態では、分散液を、少なくとも１５分、好ましくは少なくとも３０分、混合する。
【００４７】
結合剤およびマトリックスポリマーは異なる溶出安定性を持つので、結合剤およびポリマー組成物は、溶出不安定性が低減または排除されるように、特定の組み合わせで選択される。どのポリマー分散液が好ましいかは、どの結合剤を使用するかに依存する。結合剤がポビドンである一実施形態では、ポリマーコーティングがエチルセルロースである。結合剤がＨＰＭＣであるもう一つの実施形態では、ポリマーがメタクリレートまたはメタクリル酸である。メタクリレートをポリマーとして使用する場合は、ポリマーにクエン酸トリエチルを加える。フルイダイザーの使用後は、ビーズを再び乾燥させる。さまざまな構成要素の具体的な量を表３〜７に開示する。
【００４８】
最終オーバーコーティング（またはトップコート）を、好ましくは、ビーズまたはペレットに重層する。オーバーコーティングは、ＨＰＭＣ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルバニ州）、ＨＰＣ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥおよびそれらの混合物から選択されるポリマーであることができるが、これらに限るわけではない。表３〜７は、本発明の代表的な実施形態を示すものである。
【００４９】
【表３】
2008543845.tif 000005
【００５０】
【表４】
2008543845.tif 000006
【００５１】
【表５】
2008543845.tif 000007
【００５２】
【表６】
2008543845.tif 000008
【００５３】
【表７】
2008543845.tif 000009
【００５４】
【表８】
2008543845.tif 000010
【００５５】
【表９】
2008543845.tif 000011
【００５６】
【表１０】
2008543845.tif 000012
【００５７】
【表１１】
2008543845.tif 000013
【００５８】
【表１２】
2008543845.tif 000014
ＭＲビーズからの薬物溶出は、ポリマー層を横切るバルク媒質の浸透と薬物の拡散によって起こり、そしてそれらは、ポリマーの浸透性および膨潤性によって制御される。放出調節ビーズは、即放性錠剤剤形と比較して、本質的に、生物学的に同等なＡＵＣと、即放性錠剤（表８）に対して少なくとも２５％の低下したＣｍａｘとを持つ。放出調節ビーズは、良好な認容性を示し、広い投薬量範囲にわたって投与することができる。Ｃｍａｘ（最高血漿中濃度）は、単回投与として投与した場合、即放性錠剤の約８５％未満である。ＡＵＣ（曲線下面積、バイオアベイラビリティの尺度）は、単回投与として投与した即放性錠剤の７５％〜１３０％の範囲にある。この範囲は生物学的に同等であるとみなされる。
【００５９】
放出調節製剤のビーズはその全てが直ちに放出するわけではない。これは、ドーズダンピング（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）を防止し、有害事象を減少させるために重要である。調節型ビーズ製剤では、平均Ｔｍａｘ（最高血漿中濃度到達時間）が、約５〜約４８時間、好ましくは約５〜約３６時間の範囲である。これらのビーズは、約６〜約１２時間で約７０％〜約８０％を上回るインビトロ放出率を持つ。好ましくは、これらの製剤は、約２〜約６時間で約３０％〜約６０％の放出率を持つ。より好ましくは、これらの製剤は、使用環境への移行後、最初の１時間以内に約１０〜約５０％という放出率を持ち、その後に持続放出が起こる。さらに好ましくは、これらの製剤は、最初の１時間以内に約１０〜約３５％という放出率を持つ。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、即放性構成要素と放出調節構成要素とを含む複合剤形であって、即放性構成要素が第１の複数ビーズを含み、各ビーズが剤形１ｇあたり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む第１活性成分を含み、第１活性成分の約８０％が、使用環境への剤形の移行後、最初の約６０分以内に溶出し；かつ、放出調節構成要素が第２の複数ビーズを含み、各ビーズが、剤形１ｇあたり約１５〜約３５０ｍｇの範囲のメマンチンまたはその塩を含む第２活性成分を含み、第２活性成分の約７０％〜約８０％が、使用環境への剤形の移行後、約４時間〜約２４時間以内に溶出するような剤形を提供する。
【００６１】
複合剤形を組み合わせて単相または多相プロファイルを持つ単一の剤形にすることができる。組成物中の活性成分（例えばメマンチン塩酸塩）は、１回量あたりのｍｇ数として示すと、１回量あたり約２．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量で存在しうる。好ましくは、各用量は２．５ｍｇ〜８０ｍｇの活性成分を含有する。別の実施形態では、用量が３、６、７、１４、２０、２１、２８、または６０ｍｇである。
【００６２】
ＩＲ構成要素およびＭＲ構成要素を含む組成物は、本発明の組成物の約５〜９０％、好ましくは１０〜６０％の量のメマンチンを、即放性型として含みうる。約１５％〜５０％の即放性メマンチン含量は特に好ましい。放出制御型のメマンチンは、活性成分の残りの部分を構成しうる。結果として、最終組成物は、投与後直ちに放出するためのメマンチン量と、徐放／放出調節用の追加量とを与える。本発明の組成物は、使用する活性成分、ＩＲ構成要素とＭＲ構成要素の相対量、およびＭＲ構成要素の溶出特性に依存して、どの１回の投薬期間中にも、二つ以上のピークを、血漿中濃度／時間曲線中に示しうる。このようにして、特有の放出プロファイルを持つ組成物を達成することができる。
【００６３】
ＩＲ構成要素およびＭＲ構成要素を含む組成物には、当技術分野で公知の任意の固形経口剤形が含まれる。本発明で使用される好ましい固形剤形にはビーズが含まれる。ビーズは用量比例的である。すなわち、同じ比率の異なるタイプのビーズを、ある期間に放出される薬物の百分率を有意に変化させずに、異なる用量に使用することができる。例えば４０ｍｇ用量は、同じバイオアベイラビリティで、薬物を２０ｍｇ用量の２倍送達することになる。異なるビーズ量を使用することによって異なる用量が得られる。またビーズは、異なる溶出特性を持つ１タイプまたはそれ以上のビーズを混合することによって、または当業者にはよく知られているように、ポリマー層への追加薬物レイヤリングおよびその後のコーティングによる単位ビーズ（ｕｎｉｔａｒｙ  ｂｅａｄｓ）の製造など、多層コーティングを使用することによって、さまざまな溶出プロファイルを可能にする。またビーズは、広範囲にわたる薬物担持量を可能にする。例えば、メマンチンビーズは、剤形１ｇあたり５００ｍｇまで、ビーズに担持させることができる。薬物担持量が多いほどカプセルサイズを小さくできることは、当業者にはわかるだろう。
【００６４】
即放性製剤と比較して最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を延ばすことは、使用環境における薬物の放出率に関連づけられる。薬物の放出率は、固形剤形の組成および溶出特性を含む多くの因子に依存する。単位ビーズまたは複数のビーズタイプの組み合わせを含有する異なる組成物を使用することにより、それらの個々の放出率を組み合わせて、所望の血漿放出プロファイルを得ることができる。異なる放出特徴を持つビーズは、得られるビーズに異なる放出特徴が付与されるように、放出調節ポリマーならびに放出調節ポリマーと結合剤との組み合わせを選択することによって達成することができる。腸溶性コーティングなどのオーバーコートも、所望であれば使用することができる。
【００６５】
ビーズまたはビーズ混合物は、例えば懸濁液として、またはカプセルに充填して、または錠剤に圧縮して、または分包に充填して使用することができる。１タイプまたはそれ以上の放出調節ビーズを一つに混合して、カプセルに封入するか、対象の食物へのふりかけ（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）として使用することができる。本発明によれば、経口剤形はこれらの形態のいずれであってもよい。好ましくは、剤形はカプセル剤である。
【００６６】
本発明の一実施形態では、カプセル化装置を使って、ビーズをカプセル剤に製剤する。標的製剤の強度および充填重量に対応するために、さまざまなカプセルサイズが必要になりうる。カプセルサイズは、約１５ｍｇ〜約６３０ｍｇの範囲の充填重量の場合、００〜５の範囲になる。
【００６７】
剤形中のＩＲビーズ構成要素およびＭＲビーズ構成要素の粒径は、それらを製造するために使用する技術に依存する。粒径は、粉末技術（混合物、噴霧乾燥、分散系など）の場合のサブミクロン〜５００μｍから、コーティング技術（Ｗｕｒｓｔｅｒ（登録商標）、トップスプレー、ボトムスプレー、噴霧乾燥、押出、レイヤリングなど）の場合の５〜１７００μｍ、錠剤化技術の場合の１〜４０ｍｍに及ぶ。
【００６８】
本発明によれば、メマンチンまたは薬学的に許容できるその塩の一つ（好ましくはそのＨＣｌ塩）をヒトに投与するための経口剤形が提供される。本発明の経口剤形はＣＮＳ障害の処置、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ痴呆（米国特許第５，５０６，２３１号、同第５，０６１，７０３号、および同第５，６１４，５６０号；Ｐａｒｓｏｎｓら，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９９  Ｊｕｎ；  ３８（６）：７３５−６７も参照されたい）、神経因性疼痛（米国特許第５，３３４，６１８号）、脳虚血（米国特許第５，０６１，７０３号）、てんかん、緑内障、肝性脳症、多発性硬化症、脳卒中、うつ病（米国特許第６，４７９，５５３号）、遅発性ジスキネジー、マラリア、ボルナウイルス、Ｃ型肝炎（米国特許第６，０３４，１３４号および同第６，０７１，９６６号）などの処置（ただしこれらに限るわけではない）に適している。その処置にメマンチンが適している他の病態は、米国特許第５，６１４，５６０号および同第６，４４４，７０２号に開示されている。特に興味深いのは、不断の疼痛緩和をもたらす能力である。したがって本発明はさらに、ヒトまたは動物対象におけるＣＮＳ障害を治療的または予防的に処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、本発明の組成物を、ＣＮＳ障害を処置するのに有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【００６９】
＜定義＞
本発明に関し、「徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」または「放出調節（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」とは、治療活性剤の放出が長期間にわたって起こり、その結果、ピーク血漿中濃度が低下することを意味し、かつ／または「即放性（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）」と比較して長いＴｍａｘを示す。例えば、放出調節組成物は約５時間以上の平均Ｔｍａｘを持ちうる。
【００７０】
「溶出要件」という用語は、ＵＳＰ  ＸＸＶに指定されている設備および手法を使って試験し、個々の治療活性剤に関してＵＳＰ  ＸＸＶの個別のＯｆｆｉｃｉａｌ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈに従って行った場合に得られる、ビーズの溶出率を意味する。
【００７１】
本明細書にいう「付加物形成」とは、ある組成の特定の製剤における、固相反応による化合物の形成を指す。化合物に関して、一般用語「付加物」は、付加化合物とも呼ばれ、二つまたはそれ以上の異なる化合物の直接結合によって生じる。例えば本発明において、ラクトース付加物形成（または他の還元糖）は、ラクトース（または他の還元糖）を含有する製剤で起こりうる。そのような付加物形成は、製品の効力を損ない、他の副作用のリスクを増加させる。
【００７２】
「治療有効量」とは、ある状況、障害または状態を処置するために哺乳動物に投与した場合に、処置（以下に定義する）を達成するのに十分であるような、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置を受ける哺乳動物の年齢、体重、身体状態および応答性に依存して変動するだろう。本発明によれば、ある実施形態では、メマンチンの治療有効量が、アルツハイマー病またはパーキンソン病を含むＣＮＳ障害の処置に有効な量である。もう一つの実施形態では、治療有効量が、神経因性疼痛、または他の有痛性状態、例えば内臓過敏などの処置に有効な量である。他の用途には、例えば痴呆、うつ病、および神経因性疼痛の処置などがあるが、これらに限るわけではない。薬理作用に関する薬物の有効量、それゆえにカプセル強度は、疾患そのものに依存し、例えばアルツハイマー病では、患者にまず５ｍｇ用量を与え、投薬量を１０ｍｇ、１日２回まで、徐々に増加させる。臨床試験で評価された追加用量には４０ｍｇ／日が含まれる。本発明では、例えば、調節型固形剤形によるアルツハイマー病処置において、患者は、まず最初に２．５ｍｇが与えられて、８０ｍｇまで増量され、より好ましくは、まず最初に１日１回、７ｍｇ〜３３ｍｇが与えられる。また、ＩＲ剤形では約４〜５段階に増量して与えられる。放出調節剤は、認容性に優れているので、３〜４段階に増量して与えることができる。
【００７３】
「薬学的に許容できる」という用語は、動物またはヒトにおけるインビボ使用に生物学的または薬学的に適合することを意味し、好ましくは、動物（より具体的にはヒト）における使用に関して、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているか、または米国薬局方もしくは他の広く認識されている薬局方に記載されていることを意味する。
【００７４】
本明細書で使用する「処置する」という用語は、その全ての動詞形において、本明細書では、対象における障害の少なくとも一つの症状を緩和または軽減することを意味するために使用され、その障害には、例えば疼痛、アルツハイマー病、血管性痴呆、またはパーキンソン病などが含まれる。「処置する」という用語は、与えられた刺激（例えば圧力、組織傷害、低温など）に応答して対象が経験する障害の症状発現の強さおよび／または持続時間を緩和または軽減することを意味しうる。例えば痴呆に関して、「処置する」という用語は、認知障害（例えば記憶および／または見当識の障害）または全体的機能（日常生活動作、ＡＤＬ）の障害を緩和または軽減すること、および／またはＡＤＬまたは認知の漸進的劣化を減速または逆転させることを意味しうる。本発明において、「処置する」という用語は、ある疾患を停止させ、ある疾患の発症（すなわち、ある疾患の臨床的症状発現までの期間）を遅延させ、そして／またはある疾患の発生または悪化のリスクを減少させることも意味する。「保護する」という用語は、本明細書では、対象における疾患の発生または継続または憎悪を適宜、予防、遅延もしくは処置すること、またはその全てを意味するために使用される。本発明に関して、痴呆はＣＮＳ障害に関連し、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群および脳血管性痴呆（ＶａＤ）などの神経変性疾患を含むが、これらに限るわけではない。「処置」という用語は、上に定義した「処置する」行為を意味する。
【００７５】
本明細書で使用する「用量比例的」という用語は、薬物の用量とそのバイオアベイラビリティの間の関係を指す。例えば、２倍量の同じ組成物が、２倍量の薬物を送達し、その剤形の１回量と同じバイオアベイラビリティ（例えばＡＵＣ）を与えるのであれば、用量比例性が存在する。本発明の用量比例性は、本明細書で詳しく議論するように、広い用量範囲に当てはまる。
【００７６】
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に関して許容することができる誤差範囲内を意味し、それは一つにはその値が測定または決定される方法（すなわち測定システムの制約）に依存する。例えば「約」は、当技術分野の慣例によれば、１（またはそれ以上の）標準偏差以内を意味しうる。あるいは、組成物に関して「約」は、±２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％までの範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的システムまたは生物学的過程に関して、この用語は、ある値の一桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。特定の値を本願および請求項に記載する場合、別段の表示がない限り、「約」という用語は、その特定の値に関して許容することができる誤差範囲内を意味する。例えば、期間（例えば時間）に言及する場合には、これらの値（±２０％）は、より一層、妥当である。したがって６時間は、通常の６時間だけでなく、例えば４．８時間、５．５時間、６．５時間、７．２時間であることができる。
【００７７】
「使用環境への移行」という用語は、本発明の製剤が、それを投与された患者の胃液もしくは腸液、または胃液の模倣を意図した液と接触することを意味する。本明細書にいう「使用環境」とは、その薬物の主要吸収部位と目される胃または消化管の他の部分を指す。
【００７８】
本明細書で使用する「類似性因子（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ）」またはｆ２因子という用語は、二つの異なる製品の溶出プロファイルを比較する方法の一つを指す（「Ｍｕｌｔｉｓｏｕｒｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｔｏ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈ  Ｉｎｔｅｒｃｈａｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ，  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ａｓｓｕｒａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ：  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ｐｏｌｉｃｙ」世界保健機関、１２１１  Ｇｅｎｅｖａ  ２７、スイス）。このモデル非依存的な数学的アプローチは、二つの製品、すなわち試験品および基準品（または二つの強度、または同じ製造者による承認前製品および承認後製品）の溶出プロファイルを比較する。試験は同じ試験条件下で行うように勧告されている。両プロファイルに関する溶出時点は、例えば即放性製品の場合であれば１０、１５、３０、４５、６０分など、持続放出製品の場合であれば１、２、３、５および８時間などと、同じにすべきである。基準製品の８５％溶出後は、１時点だけを考慮すべきである。５０以上（５０〜１００）のｆ２値は、二つの曲線（したがって二つの製品の性能）の同一性または同等性を保証する。類似性因子ｆ２は、式：
ｆ２＝５０  ｌｏｇ｛［１＋（１／ｎ）ｔ＝１ｎ（Ｒｔ−Ｔｔ）２］−０．５  １００｝
を使って算出すべきである（式中、ＲｔおよびＴｔは、それぞれ比較（基準）および（試験）製品の、選択したｎ時点のそれぞれにおける、溶出した薬物の累積百分率である）。非常に迅速に溶出する製品（すなわち１５分以下で８５％を上回る溶出）の場合、プロファイル比較は必要ない。強度の相違が活性部分を含有するビーズの数だけにある持続放出ビーズカプセルについては、一つの勧告試験条件下での溶出プロファイル比較（ｆ２≧５０）があれば、ＢＥ試験免除（ｂｉｏｗａｉｖｅｒ）に十分である。一方、持続放出錠剤については、薬物製品が強度の異なる同じ剤形であり、その活性および不活性成分の比率が類似していて、同じ薬物放出機構を持っている場合に、勧告された試験方法により三つの多様なｐＨ緩衝液（ｐＨ１．２〜７．５）で類似する溶出プロファイル（ｆ２≧５０）を示すのであれば、低い方の強度について、ＢＥ試験免除の認可を受けることができる。
【００７９】
本明細書において使用する「溶出安定性」という用語は、さまざまな温度および湿度条件において異なる貯蔵期間で得られる溶出プロファイルの類似性（初期と比較して５０を上回る類似性因子）を指す。
【００８０】
「実質的に同じ溶出安定性」という用語は、基準溶出プロファイルと比較して５０を上回る類似性因子ｆ２を意味する。
【実施例】
【００８１】
以下の実施例は、本発明の単なる例示であって、決して本発明の範囲を限定するとみなしてはならない。というのも、本明細書を読めば、本発明に包含される多くの変形および等価形態が、当業者には明らかになるだろうからである。
【００８２】
＜実施例１＞メマンチンＨＣｌ担持ビーズ型（非ＭＲ）の製造
本実施例では、結合剤としてポビドンを使って即放性メマンチン塩酸塩担持ビーズを開発する一般工程を説明する。
１．メマンチンＨＣｌ懸濁液の製造（結合剤−ポビドン）
撹拌機を使って、ポビドン ＵＳＰを、完全に溶解するまで、水と混合する。ポビドン溶液を含む容器にメマンチンＨＣｌを加え、少なくとも１５分間混合する。タルク ＵＳＰを加え、少なくとも半時間は混合を続ける。
２．ポビドンを含有するメマンチンＨＣｌ懸濁液のコーティング
ＧＰＣＧ３（Ｇｌａｔｔ  Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ、ニュージャージー州ラムゼイ）などの流動層コーターを使って、予熱した糖スフェア ＵＳＰをメマンチンＨＣｌ懸濁液の層でコーティングする。コーティングは、以下の工程パラメータで行われる（バッチサイズ＝１．０〜３．０Ｋｇの場合）：
製品温度＝４３〜５１℃
気流速度＝５〜９ｍ／秒
噴霧速度＝９〜４２ｇ／分
噴霧圧＝１．５〜２．０バール。
【００８３】
コーティングされたビーズを流動層中で５分間乾燥する。次にビーズを排出し、適当な容器に貯蔵する。ビーズは薬物レイヤリング懸濁液でコーティングされる。固形物の量、すなわちコアの重量増加は、処方中の固形物に依存する。
【００８４】
＜実施例２＞メマンチンＨＣｌ担持ビーズ型の製造
本実施例では、結合剤としてＨＰＭＣを使って即放性メマンチン塩酸塩担持ビーズを開発する一般工程を説明する。
１．メマンチンＨＣｌ懸濁液の製造（結合剤−ＨＰＭＣ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルバニア州）
撹拌機を使って、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））を、完全に溶解するまで水と混合することにより、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）溶液を生成させる。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）溶液を含む容器にメマンチンＨＣｌを加え、少なくとも１５分間混合する。タルク ＵＳＰを加え、少なくとも半時間は混合を続ける。
２．シールコーティング溶液およびオーバーコーティング溶液の製造
撹拌機を使って、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））を、完全に溶解するまで水と混合することにより、７％ｗ／ｗ溶液を得る。
３．Ｏｐａｄｒｙを含有するメマンチンＨＣｌ懸濁液のコーティング
ＧＰＣＧ３（Ｇｌａｔｔ  Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ、ニュージャージー州ラムゼイ）などの流動層コーターを使って、糖スフェア ＵＳＰをメマンチンＨＣｌ懸濁液の層でコーティングする。コーティングは、以下の工程パラメータで行われる（バッチサイズ＝１．０〜３．０Ｋｇの場合）。
【００８５】
製品温度＝４３〜５１℃
気流速度＝５〜９ｍ／秒
噴霧速度＝９〜４２ｇ／分
噴霧圧＝１．５〜２．０バール。
【００８６】
コーティングされたビーズを流動層中、４５〜５０℃の入口温度で、５〜３０分間乾燥する。ビーズは薬物レイヤリング懸濁液でコーティングされる。固形物の量、すなわちコアの重量増加は、処方中の固形物に依存する。
【００８７】
＜実施例３＞メマンチンＨＣｌ放出調節ビーズ剤形の製造
本実施例では、水性エチルセルロース分散液を使ってメマンチン塩酸塩放出調節ビーズを開発する一般工程を説明する。
１．薬物担持ビーズを実施例１または２に従って製造する。
２．エチルセルロース分散液の製造（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルバニア州）
撹拌機を使ってＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を水と少なくとも１５分間混合することにより、１５％ｗ／ｗ分散液を得る。
３．Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）ポリマーによるコーティング
Ｇｌａｔｔ  ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ（ニュージャージー州ラムゼイ）が製造するＧＰＣＧ３などの流動層コーターを使って、薬物担持ビーズをエチルセルロース分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標））でコーティングする。これは、以下の工程パラメータで行われる（バッチサイズ＝１．０〜３．０Ｋｇの場合）：
製品温度＝３８〜４５℃
気流速度＝５〜９ｍ／秒
噴霧速度＝１５〜２２ｇ／分
噴霧圧＝１．０〜２．０バール
標的重量増加＝３％ｗ／ｗ。
【００８８】
コーティングされたビーズを流動層中、４５℃〜５０℃の入口温度で５分間乾燥する。
【００８９】
＜実施例４＞メマンチンＨＣｌ放出調節ビーズ剤形の製造
本実施例では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｈｏｍ  Ｐｈａｒｍａ、ニュージャージー州）分散液を使ってメマンチン塩酸塩放出調節ビーズを開発する工程を説明する。
１．薬物担持ビーズを実施例１または２に従って製造する。
２．Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ／ＲＬ分散液の製造
３０％ｗ／ｗ水性分散液であるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０ＤおよびＲＬ ３０Ｄを計量し、適切な混合タンク中、９５対５の比率で合わせ、メカニカルスターラーを使って１５分間撹拌する。そのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）混合物にクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を加えて、１５分間混合することにより、均一な分散液を得る。タルク ＵＳＰを計量し、もう一つの適切な混合タンクに入っている精製水にゆっくりと移し、少なくとも３０分間は撹拌することにより、均一な分散液を得る。そのタルク分散液をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）／ＴＥＣ混合物に加えて、少なくとも３０分間撹拌することにより、均一な分散液を得る。次に、その分散液を、＃６０（２５０μｍ）のふるいに通すことによって、篩分する。
３．Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ／ＲＬ分散液を用いるポリマーコーティング：
Ｇｌａｔｔ  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（ニュージャージー州ラムゼイ）が製造するＧＰＣＧ３などの流動層コーターを使って、薬物担持ビーズを、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ／ＲＬ分散液でコーティングする。コーティングは以下の工程パラメータで行われる（バッチサイズ＝１．０〜３．０Ｋｇの場合）：
製品温度＝２２〜２７℃
気流速度＝５〜９ｍ／秒
噴霧速度＝１５〜２２ｇ／分
噴霧圧＝１．０〜２．０バール
標的重量増加＝６％ｗ／ｗ。
【００９０】
ポリマーコーティングされたビーズを、流動層中、２２〜３０℃の入口温度で、３０分間乾燥する。
【００９１】
＜実施例５＞メマンチンＨＣｌ放出調節ビーズ剤形の製造
本実施例では、メタクリル酸コポリマー分散液を使ってメマンチン塩酸塩放出調節ビーズを開発する工程を説明する。
１．薬物担持ビーズを実施例１または２に従って製造する。
２．メタクリル酸コポリマー・タイプＣ分散液（Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅ（登録商標））の製造
撹拌機を使って、Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅ（登録商標）を水と少なくとも３０分間混合した。
３．メタクリル酸コポリマー・タイプＣ分散液（Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅ（登録商標））を用いるポリマーコーティング
Ｇｌａｔｔ  Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ（ニュージャージー州ラムゼイ）が製造するＧＰＣＧ３などの流動層コーターを使って、薬物担持ビーズを、メタクリル酸コポリマー・タイプＣ分散液（Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅ（登録商標））でコーティングする。コーティングは以下の工程パラメータで行われる（バッチサイズ＝１．０〜３．０Ｋｇの場合）：
製品温度＝２６〜３４℃
気流速度＝５〜９ｍ／秒
噴霧速度＝１５〜２２ｇ／分
噴霧圧＝１．０〜２．０バール
標的重量増加＝３０％ｗ／ｗ。
【００９２】
コーティングされたビーズを、流動層中、４５℃〜５０℃の入口温度で、５〜３０分間乾燥する。溶出率を図１３に示す。
【００９３】
＜実施例６＞メマンチンＨＣｌ調節放出ビーズ剤形のシールコーティングおよびオーバーコーティング
本実施例では、メマンチン塩酸塩放出調節ビーズをシールコーティングおよびオーバーコーティングする工程を説明する。
１．薬物担持ビーズを実施例１〜６の一つ以上に従って製造した。
２．シールコーティングおよびオーバーコーティング
以下の工程パラメータを使って、薬物担持ビーズを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの層で、さらにシールコーティングすることができる（バッチサイズ＝１．０〜３．０Ｋｇの場合）：
製品温度＝４３〜５１℃
気流速度＝５〜９ｍ／秒
噴霧速度＝９〜１６ｇ／分
噴霧圧＝１．０〜２．０バール。
【００９４】
同様に、ポリマーコーティングされたビーズを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））でさらにオーバーコートすることにより、２％ｗ／ｗの重量増加を得ることができる。コーティングされたビーズを、流動層中、４５〜５０℃の入口温度で、５〜３０分間乾燥する。
【００９５】
＜実施例７＞メマンチンＨＣｌ ＩＲビーズの製剤−ポビドン ＵＳＰを使用
この実施例では、結合剤としてポビドン ＵＳＰを用いるメマンチンＨＣｌ即放性ビーズ１００ｍｇ／ｇおよび１７１ｍｇ／ｇの製剤を示す。
【００９６】
【表１３】
2008543845.tif 000015
これらのビーズの製造工程には以下のステップが含まれる：
１．メマンチンＨＣｌ懸濁液の製造（結合剤−ポビドン）
２．ポビドンを含有するメマンチンＨＣｌ懸濁液のコーティング。
【００９７】
これらのビーズに関する溶出データを図１に示す。図４において、ＩＲビーズとリリース（Ｒｅｌｅａｓｅ）１ビーズとの溶出の比較は、約２６の類似性因子Ｆ２しか示さない。これは、放出プロファイルが実質的に異なることを意味し、放出調節が３％のコーティングレベルで達成されることを示している。
【００９８】
＜実施例８＞メマンチンＨＣｌ ＩＲビーズの製剤−Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒを使用
この実施例では、結合剤としてＯｐａｄｒｙ（登録商標）  Ｃｌｅａｒを用いるメマンチンＨＣｌ即放性ビーズの製剤を示す（１５７ｍｇ／ｇ）。
【００９９】
【表１４】
2008543845.tif 000016
これらのビーズの製造工程には以下のステップが含まれる：
１．メマンチンＨＣｌ懸濁液の製造−結合剤−ＨＰＭＣ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））；
２．シールコーティング溶液の製造；および
３．Ｏｐａｄｒｙを含有するメマンチンＨＣｌ懸濁液のコーティングおよびシールコーティング。
【０１００】
これらのビーズに関する溶出データを図１に示す。図１において、初期溶出と貯蔵した試料の溶出との比較に関して高いＦ２値（＞５０）は、良好な溶出安定性を示している。
【０１０１】
＜実施例９＞メマンチンＨＣｌリリースビーズ（リリース１および３）の製剤
この実施例では、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）３％とＰＶＰ、およびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）６％とＰＶＰを使った、メマンチンＨＣｌ即放性ビーズの製剤を示す。これらのビーズの製造工程には以下のステップが含まれる：
１．メマンチンＨＣｌ懸濁液の製造（結合剤−ポビドン）；
２．エチルセルロース分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標））の製造；
３．オーバーコーティング溶液の製造；
４．ポビドンを含有するメマンチンＨＣｌ懸濁液のコーティング；
５．Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）ポリマーによるコーティング；および
６．オーバーコーティング。
【０１０２】
【表１５】
2008543845.tif 000017
必要な調節型放出率が達成され、それはビーズを５０℃で加熱した後も実質的に変化しない（図２参照）。ＩＲビーズとリリース１ビーズとの溶出の比較を図４に示す。溶出安定性データを図５に示す。初期溶出率と貯蔵した試料の溶出率との比較で得られる高いＦ２値（＞５０）は、優れた溶出安定性を示している。
【０１０３】
【表１６】
2008543845.tif 000018
これらのビーズに関する溶出データを図５に示す。これらのビーズに対するオーブン加熱の影響も図５に示す。このデータは、ビーズを４０℃および５０℃で短期間加熱した後に、溶解率に実質的変化がないことを示している。溶出率安定性を図３に示す。同様に、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅのレベル、重量増加が異なる放出調節ビーズを、ＩＲビーズ１７１ｍｇ／ｇまたは１００ｍｇ／ｇを使って製造することができる。
【０１０４】
＜実施例１０＞メマンチンＨＣｌ放出調節ビーズ（リリース４、５および６）の製剤
この実施例では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ／ＨＰＭＣを使った、６％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、および２０％ｗ／ｗ  Ｅｕｄｇｒａｇｉｔ（登録商標）の、メマンチンＨＣｌ即放性ビーズの製剤を示す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ／ＨＰＭＣビーズの製造工程には以下のステップが含まれる：
１．メマンチンＨＣｌ懸濁液の製造（結合剤−ＨＰＭＣ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））；
２．シールコーティング溶液の製造；
３．Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ／ＲＬ分散液の製造；
４．オーバーコーティング溶液の製造；
５．Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含有するメマンチンＨＣｌ懸濁液のコーティング；
６．シールコーティング
７．Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ／ＲＬ分散液によるポリマーコーティング
８．オーバーコーティング。
【０１０５】
【表１７】
2008543845.tif 000019
【０１０６】
【表１８】
2008543845.tif 000020
これらのビーズに関する溶出安定性データを図３および図９に示す。
【０１０７】
【表１９】
2008543845.tif 000021
この実施例では、ＨＰＭＣを結合剤として使用し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）を放出調節ポリマーとして使用した。どちらも、５０℃で短期間加熱した後に、溶出率の実質的な相違を示さない。溶出安定性データを図６および図７に示す。
【０１０８】
＜実施例１１＞メマンチンＨＣｌ放出調節ビーズの製剤
この実施例では、Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅ（登録商標）ポリマーを使ったメマンチンＨＣｌ放出調節ビーズの製剤を示す。
【０１０９】
【表２０】
2008543845.tif 000022
これらのビーズの製造工程には以下のステップが含まれる：
１．メマンチンＨＣｌ懸濁液の製造（結合剤−ＨＰＭＣ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））
２．シールコーティング溶液の製造
３．Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅ（登録商標）分散液の製造
４．Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含有するメマンチンＨＣｌ懸濁液のコーティング
５．シールコーティング
６．Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅ（登録商標）分散液によるポリマーコーティング。
【０１１０】
溶出率を図１３に示す。
【０１１１】
＜実施例１２＞単位放出調節カプセルの製造
この実施例では、実施例９で製造されるビーズ、具体的にはリリース３に基づく、用量比例的な単位カプセル剤の製造を例示する。以下に提示するカプセル剤には、２．５ｍｇ、７ｍｇ、１４ｍｇ、２１ｍｇ、２８ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇおよび１００ｍｇ製剤が含まれる。
【０１１２】
【表２１】
2008543845.tif 000023
適当なサイズカプセルに合わせてカプセル化装置（ＭＧ−２  Ｆｕｔｕｒａ、ニュージャージー州）を準備する。カプセルにメマンチンＨＣｌ  ＭＲビーズリリース３を充填する。全ての強度について充填重量およびカプセルサイズを表９に示す。重量検査装置（Ｗｅｉｇｈ  Ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）を使って個々のカプセルの重量を全数検査するする。また、異なるＩＲビーズおよびコーティングレベルを使って製造されるＭＲビーズも、製造することができる。２５、４０および６０ｍｇ強度に関する溶出データを図８に示す。
【０１１３】
＜実施例１３＞  複数の放出調節ビーズを使ったカプセルの製造（４０ｍｇ）
この実施例では、リリース１およびリリース３ビーズをさまざまな比で使ったカプセル剤の製造を例示する。
【０１１４】
サイズカプセルに合わせてカプセル化装置を準備する。カプセルにメマンチンＨＣｌ ＭＲビーズ、例えばリリース１およびリリース３を充填する。さまざまな用量比について、充填重量を以下に示す。重量検査装置を使って個々のカプセルの重量を全数検査する。
【０１１５】
【表２２】
2008543845.tif 000024
これらのカプセル剤に関する溶出データを図１０に示す。図１０に示すように、初期溶出率と貯蔵試料の溶出率とを比較して得られる高いＦ２値（＞５０）が、優れた溶出安定性を示している。メマンチンの血漿中濃度値を図１１に示す。
【０１１６】
表１９〜２１に、メマンチンＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）被覆ビーズの個々のカプセル製剤と、使用することができるビーズ重量の適用可能範囲を示す。
【０１１７】
【表２３】
2008543845.tif 000025
【０１１８】
【表２４】
2008543845.tif 000026
【０１１９】
【表２５】
2008543845.tif 000027
＜実施例１４＞  複数のビーズを含むカプセル剤の製造（４０ｍｇ）
この実施例では、リリース４、リリース５およびリリース６ビーズをさまざまな比率で含むカプセル剤の製造を例示する。
【０１２０】
サイズカプセルに合わせてカプセル化装置を準備する。カプセルにメマンチンＨＣｌ ＭＲビーズ、例えばリリース４、リリース５およびリリース６を充填する。さまざまな用量比について、充填重量を以下に示す。重量検査装置を使って個々のカプセル剤の重量を全数検査する。
【０１２１】
【表２６】
2008543845.tif 000028
これらのカプセル剤に関する溶出データを図１０に示す。メマンチンの血漿中濃度値を図１１に示す。
【０１２２】
表２２〜２４に、メマンチンＥｕｄｒａｇｉｔ被覆ビーズの個々のカプセル製剤と、使用することができるビーズ重量の適用可能範囲を示す。
【０１２３】
【表２７】
2008543845.tif 000029
【０１２４】
【表２８】
2008543845.tif 000030
【０１２５】
【表２９】
2008543845.tif 000031
＜実施例１５＞  メマンチン製剤の薬物動態試験
本実施例では、三つの放出調節ビーズメマンチン剤形のバイオアベイラビリティを、即放性メマンチン錠剤と比較する。現在、市販品としてのメマンチンおよび臨床試験におけるメマンチンの臨床使用には、即放性錠剤の１日２回という投与レジメンが利用されている。放出調節ビーズ製剤では、Ｃｍａｘを低下させると同時に認容性を改善するために、１日１回の投与を目指した。放出調節製剤では、１日１回の投与で十分になるような曝露をもたらすことをもくろんだ。望ましいプロファイルを、ＩＲ錠剤と比較して、２０％を上回るようなＡＵＣの低下を伴うことのない、少なくとも２５％というＣｍａｘの低下に設定した。
【０１２６】
被験者および方法
メマンチンの投薬を受けたことがない、年齢１８〜４５歳（１８歳および４５歳を含む）の若い男性および女性健常被験者２４人で、単一施設オープンラベル無作為化４元クロスオーバー試験を行った。登録患者は２４人だったが、試験を完了した患者は２２人だった。試験開始の１４日以内に患者を選別し、病歴評価、全身の理学的検査（血圧、脈拍、体温、身長、体重および呼吸数を含む）、臨床検査評価（血液検査（分類検査を含む）、化学検査および尿検査からなる）、依存性薬物スクリーン（アルコールおよびコチニンを含む）、ＨＢｓＡｇ、抗ＨＣＶスクリーン、ＲＰＲ／ＶＤＲＬ、抗ＨＩＶ１および２検査、ならびに１２誘導ＥＣＧを含めた。女性被験者は選別時に行われるβ−ＨＣＧ血清妊娠検査を受けることになる。これらの試験のいずれかにおける異常（または陽性）値を、除外の根拠とした。臨床検査試験には以下の検査を含めた：
血液検査：ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＲＢＣ数、ＷＢＣ数、ＷＢＣ分類検査（百分率および絶対値）ならびに血小板数。
【０１２７】
化学検査：アルカリホスファターゼ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＨ、総タンパク質、グルコース、尿酸、ＢＵＮ、クレアチニン、ナトリウム、カルシウム、無機リンおよびカリウム。
【０１２８】
尿検査：比重、ｐＨ、ケトン体、タンパク質、血液、グルコース、ビリルビンおよび検鏡（ＲＢＣ／ＨＰＦ、ＷＢＣ／ＨＰＦ、円柱／ＬＰＦ）。
【０１２９】
依存性薬物スクリーンには、ベンゾイルエクゴニン（コカイン）、メタドン、バルビツレート類、アンフェタミン類、ベンゾジアゼピン、コチニン、アルコール、カンナビノイド類、オピエート類およびフェンシクリジンを含めた。三環系抗うつ薬の使用についても被験者を調べた。メマンチンまたは他のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニストに対する過敏症、高血圧、低血圧、心臓異常もしくは心臓疾患、または物質乱用歴を持つことがわかっている被験者は除外した。薬物の併用も、カフェインまたは他のキサンチン化合物の使用も、許可しなかった。被験者は、試験期間中はどの時点においても、激しい運動には従事しなかった。
【０１３０】
被験者には、それぞれに２１日間の休薬期間を置いて、無作為な順序で、以下の処置を与えた：
処置Ａ：メマンチン４０ｍｇの単回投与（２０ｍｇの即放性錠剤２個、０８００に投与）；
処置Ｂ：メマンチン４０ｍｇカプセル（ＭＲ）製剤Ｉ（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｒ１：Ｒ３  ２５：７５）の単回投与、０８００時に投与；
処置Ｃ：メマンチン４０ｍｇカプセル（ＭＲ）製剤ＩＩ（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｒ１：Ｒ３  ５：９５）の単回投与、０８００時に投与；および
処置Ｄ：メマンチン４０ｍｇカプセル（ＭＲ）製剤ＩＩＩ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）徐放剤）の単回投与、０８００時に投与。
【０１３１】
試験継続期間は７９日間とした（１日目から７８日目の最後のＰＫ試料まで）。２２人の被験者が試験を完了した。
【０１３２】
血液試料は、フレボトミストが、紫蓋Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブ（抗凝固剤としてＥＤＴＡ三カリウムを含有）を使って、どちらかの腕から肘正中静脈の静脈穿刺によって集めた。５ｍＬチューブを使って、メマンチン濃度を決定するための試料を集めた。被験者１人あたり９６の血液試料（各５ｍＬ）を集めた。この試験中に被験者１人あたり約５１０ｍＬの血液を集めた（４８０ｍＬと、さらに試験前および試験後臨床分析用の３０ｍＬ）。主な薬物動態パラメータを決定するために、メマンチンの血漿中濃度を、以下の時間間隔で測定した：
１〜５、７、９、１１、１３、１５、２２〜２６、２８、３０、３２、３４、３６、４３〜４７、４９、５１、５３、５５、５７、６４〜６８、７０、７２、７４、７６および７８日目。１、２２、４３、６４日目は、投与前ならびに投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、２４、３６、４８、７２、９６、１４４、１９２、２４０、２８８および３３６時間後に、採血を行った。被験者は、１、２２、４３および６４日目の薬物投与後、最初の４時間は、移動可能であるか、起きあがって着座し、覚せいした状態を保った。
【０１３３】
予冷した５ｍＬ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブ（抗凝固剤としてＥＤＴＡ三カリウムを含有）を使って、メマンチン濃度決定用の血液試料を集めた。血液試料は、４℃で１０分間、２，５００ｇを下回らない速度で、採血時から３０分以内に遠心分離し、血漿を収集した。遠心分離後に、血漿試料を、予冷したコード付ポリエチレンチューブに移した。次に試料をイソプロピルアルコール／ドライアイス中で急速冷凍し、約−７０℃で保存した。
【０１３４】
メマンチンのバイオアベイラビリティの速度および程度に関して、薬物動態学的基準を評価した。安全性基準も評価して、臨床検査試験、有害事象、理学的検査、ＥＣＧ、およびバイタルサインを監視した。バイタルサインは以下に挙げる日にチェックした：１、２、２２、２３、４３、４４、６４、６５、および７８日目。血圧および脈拍数は、試験中は常に同じ腕で、対応する血液試料を集める前に、座位（被験者は少なくとも５分間は座っていなければならない）で測定した。試験前測定および試験後測定に加えて、以下の時点でバイタルサインを計測した：１、２２、４３および６４日目：０８００時の投与前、投与の２、４、６、８および２４時間後。
【０１３５】
統計方法
ＵＮＩＸオペレーティングシステムでＳＡＳ（登録商標）バージョン６．１２以降を使って、薬物動態パラメータを分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって比較した。順序、順序内の被験者、処置、および期間を因子とする一般線形モデルを、解析の基礎として使用した。統計的推測は、ＣｍａｘおよびＡＵＣパラメータに関する対数変換値ならびにＴ１／２に関する観測値に基づいて行った。
【０１３６】
各試験製剤（ＭＲカプセル）と基準製剤（ＩＲ錠剤）との平均ＡＵＣの比に関する両側９０％信頼区間を構築した。
【０１３７】
試験製剤および基準製剤に関するＴｍａｘは、未変換データに基づき、ウィルコクソン符号順位検定を使って比較した。
【０１３８】
安全性パラメータ（有害経験、バイタルサイン、臨床検査評価、およびＥＣＧパラメータ）を、全ての被験者について要約した。有害事象およびバイタルサインは、処置によっても要約した。重篤度および試験薬との関係によって分類した有害経験について発生表を作成した。他の安全性パラメータについては記述統計値を算出した。バイタルサイン、検査パラメータ、およびＥＣＧパラメータについて潜在的に臨床上有意なベースライン後値を持つ被験者を記録する。
【０１３９】
試験薬物の最初の投与後に起こるＡＥはいずれも、ベースライン時に存在しなかったか、ベースライン時に存在したが処置期間中に重篤度が増加したのであれば、試験薬との関係にかかわらず、試験処置下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）として数えた。有害事象または有害経験（ＡＥ）は、医薬品を投与された被験者または臨床調査対象における任意の不都合な医学的出来事と定義した。ＡＥが医薬品による処置に対して因果関係を持つことは必要でなかった。
【０１４０】
したがってＡＥは、試験薬物に関係があろうとなかろうと、試験薬物の使用と時間的に関連する好ましくなく意図しない徴候（例えば臨床上有意な異常検査所見）症状、または疾患とした。ＡＥには、被験者の全身状態の変化；被験者が申し出た、または被験者から聞き出した、自覚症状；研究者または研究員が観察した客観的徴候；または試験の開始後に起こる全ての併発症（既存の疾患の重症度または頻度の変化を含む）；試験中に起こる、臨床的に関連する全ての検査異常または理学的所見を含めた。
【０１４１】
各ＡＥの因果関係を以下の基準に従って分類した：
関連あり（ｒｅｌａｔｅｄ）：試験薬物投与に対する合理的な時間的関係、かつ他の因子（例えば患者の臨床状態、並行治療、および／または他の介入）によって合理的に説明することができない、または適用／注射部位反応。
【０１４２】
関連があるかもしれない（ｐｏｓｓｉｂｌｙ  ｒｅｌａｔｅｄ）：試験薬物との関係を排除することができない。
【０１４３】
関連なし（ｎｏｔ  ｒｅｌａｔｅｄ）：その反応について明解な別の原因を特定するためのデータ（例えば薬剤誘発性肝炎が疑われる場合のウイルス抗原に関する陽性試験、機械的損傷による出血など）を入手することができる。
【０１４４】
重症度は以下の尺度に従って評価した。
【０１４５】
軽度：そのＡＥは、被験者にとって煩わしいものではあったが、ベースライン機能をそれ以上妨害することはなかった；そのＡＥは断続的であっても連続的であってもよい。
【０１４６】
中等度：そのＡＥは、被験者に多少の不快を覚えさせるか、正常な活動を多少妨害したが、健康を害することはなかった；そのＡＥの処置には処方薬治療を使用しうる。
【０１４７】
重度：そのＡＥは、被験者に深刻な不快を覚えさせるか、正常な活動を著しく制限または妨害し、健康にとって明確な害に相当した；そのＡＥの処置には、処方薬治療および／または入院を使用しうる。
【０１４８】
薬物動態パラメータ
以下に述べる薬物動態パラメータには、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−∞）、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）および終末相消失半減期（Ｔ１／２）を含めた。メマンチンの最高血漿中濃度は、各被験者について、ピーク濃度として実測的に決定した。最高濃度到達時間Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘに対応する時間として決定した。最後の測定可能濃度に対応する時刻までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、以下の線形台形公式を使った数値積分法によって算出した：
【０１４９】
【数１】
2008543845.tif 000032
式１
［式中、Ｃｉは、対応する試料採取時点ｔｉにおける血漿中メマンチン濃度であり、ｎは、最後の定量可能濃度まで（最後の定量可能濃度を含む）の時点の数である］。
【０１５０】
終末相半減期（Ｔ１／２）の推定値は、以下の等式を使って算出した：
【０１５１】
【数２】
2008543845.tif 000033
式２
［式中、λｚは終末相消失速度定数である］。
【０１５２】
時刻０から無限大までの血漿中濃度−時間曲線下面積は、以下の等式に従って算出した：
【０１５３】
【数３】
2008543845.tif 000034
式３
［式中、Ｃｌａｓｔは最後の測定可能濃度である］。
【０１５４】
結果
メマンチン濃度を分析するため、投薬後に一連の血漿試料を集めた。処置Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ後の平均血漿中濃度−時間プロファイルを図１１Ａに示す。切り出した濃度−時間プロファイルを図１１Ｂに示す。図１２には、複数のビーズを含有する４０ｍｇカプセルについて、異なるｐＨ値を持つ異なる生体関連溶出媒質における溶出プロファイルを示す。
【０１５５】
薬物動態パラメータを表２６に示す。
【０１５６】
【表３０】
2008543845.tif 000035
【０１５７】
【表３１】
2008543845.tif 000036
処置Ｂ、Ｃ、およびＤは、放出調節製剤の１回量投与後の最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）に増加を示した。放出調節製剤の血漿中濃度下面積（ＡＵＣ）を即放製剤と比較することにより、全ての製剤が本質的に生物学的に同等であることが示された。処置Ｂ、ＣおよびＤの場合、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、即放性剤形と比較して有意に減少した。ＡＵＣ値はＩＲ錠剤の２０％以内であることから、これらの製剤はバイオアベイラビリティに関して同等だったことが示唆される。Ｃｍａｘの低下はどの製剤についても１５％を上回り、処置ＢおよびＣでは２５％を上回った。驚いたことに、これらの値は、最新のインビトロ／インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）モデルが予測した値よりも、有意に改善されている。これらのモデルが、ＦＤＡガイドライン（「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｏｎ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ」Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＣＤＥＲ、１９９７年９月）に基づくＩＶＩＶＣモデルに記述されていることは、当業者にはわかるだろう。終末相半減期はどの製剤でも本質的に同じだった。これは消失速度が影響を受けなかったことを示している。調節製剤のＡＵＣ値はＩＲ錠剤の２０％以内であったことから、これらの製剤はバイオアベイラビリティに関して同等であったことが示唆される。表２７に示すように、Ｃｍａｘの低下はどの製剤についても１５％を上回り、特に処置ＢおよびＣの場合は、低下が２５％を上回った。驚いたことに、これらの値は、使用したＩＶＩＶＣモデルの予測よりも、有意に改善されていた（表２８参照）。
【０１５８】
【表３２】
2008543845.tif 000037
【０１５９】
【表３３】
2008543845.tif 000038
有害作用の発生を表３０に示す。驚いたことに、本発明の放出調節製剤は、ＩＲ錠剤（処置Ａ）よりも、認容性が高かった。総ＡＥ数は、三つの処置のいずれについても、４０％以上減少した。
【０１６０】
【表３４】
2008543845.tif 000039
有害事象に関して、試験処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の総数は、処置Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤについて、それぞれ３０、１６、１４、および１７であることが、予備データによって示された。これは、ＩＲ錠剤による処置と比較してＭＲ製剤による処置中に観察されるＴＥＡＥの減少を示している。ＴＥＡＥを起こした被験者の数は、処置Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤについて、それぞれ１８、１１、７、および１０だった。めまいの発生数は、処置Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤについて、それぞれ１４、７、４および６だった。
【０１６１】
１回量投与後の望ましい血漿中濃度−時間プロファイルに、処置ＢおよびＣは合致したが、処置Ｄは合致しない。
【０１６２】
プロトタイプＭＲ製剤の単回４０ｍｇ用量は、４０ｍｇ ＩＲ錠剤よりも、認容性が高かった。
【０１６３】
本剤形は、３．０％未満（好ましくは２．５％未満）の付加物形成をもたらす賦形剤を含有する。付加物形成は、ＨＰＬＣ法と蒸発光散乱検出器とを使って検出される。
【０１６４】
【表３５】
2008543845.tif 000040
本発明は、本明細書に記述した具体的実施形態によって、その範囲を限定されない。実際、上記の説明および添付の図面から、本明細書に記載した実施形態の他にも、本発明のさまざまな変更形態が、当業者には自明になるだろう。そのような変更形態も本願請求項の範囲に包含されるものとする。
【０１６５】
また、全ての値は概数であり、説明のために記載したものである。
【０１６６】
本願では、特許、特許出願、刊行物、製品に関する文書、およびプロトコールを引用するが、それらの開示は、あらゆる面で、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】セルロース結合剤ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルバニア州）およびポリビニルピロリドン（ポビドン）を使って製造したメマンチンＨＣｌ  ＩＲビーズの溶出率を示す図。具体的には、図１は、結合剤としてポビドンを使って製造したメマンチンＨＣｌ  ＩＲビーズ１７１ｍｇ／ｇの溶出率安定性を示す。試料は、４０℃、相対湿度７５％で３ヶ月間、インダクションシーリングを行った容器中に乾燥剤と共に維持して、測定した。ＨＰＭＣ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））結合剤を使って製造したメマンチンＨＣｌ  ＩＲビーズ１５７ｍｇ／ｇの溶出率安定性も示されている。溶出を、ある期間（分）に放出された薬物の百分率として示す。ＩＲビーズは安定であり、異なる結合剤を使って製造することができる。
【図２】ビーズを５０℃で加熱した後のメマンチンＨＣｌ  ＭＲビーズ１４２ｍｇ／ｇの溶出率安定性を示す図。結合剤としてＨＰＭＣを使用し、放出調節ポリマーコーティングＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルバニア州）を使って、ビーズを製造した。溶出を、ある期間（時間）に放出された薬物の百分率として示す。
【図３】メマンチンＨＣｌ  ＭＲビーズ１５９ｍｇ／ｇ（リリース３）およびメマンチンＨＣｌ  ＭＲビーズ１６３ｍｇ／ｇ（リリース１）の溶出率安定性を示す図。ビーズはＰＶＰ結合剤を使って製造し、放出調節ポリマーコーティングはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルバニア州）とした。リリース３ビーズはコーティングによって重量が６％ｗ／ｗ増加し、リリース１ビーズはコーティングによって重量が３％ｗ／ｗ増加した。どちらのバッチも、次に、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）トップコーティングでコーティングした。溶出を、ある期間（時間）に溶出した薬物の百分率として示す。
【図４】メマンチンＨＣｌのＩＲビーズとＭＲビーズの溶出率を比較した図。ＭＲビーズ１６３ｍｇ／ｇ（Ｒ１）はＰＶＰを使って製造し、放出調節ポリマーは約３重量％のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）とした。溶出を、溶出百分率として、時間（時間）に対してプロットする。
【図５】メマンチンＨＣｌ  ＭＲビーズ１６３ｍｇ／ｇ（Ｒ１）の溶出率安定性を示す図。この場合は、まずＰＶＰを使って即放性ビーズを製造し、ＩＲビーズの重量に基づいて約３重量％の放出調節ポリマーＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）をコーティングした。メマンチンＨＣｌ放出調節ビーズ１５９ｍｇ／ｇ（Ｒ３）も示されており。この場合は、まずＰＶＰを使って即放性ビーズを製造し、ＩＲビーズの重量に基づいて約６％の放出調節ポリマーＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）をコーティングした。溶出を、溶出百分率として、時間（時間）に対してプロットする。ビーズを、白色ＨＤＰＥ製ボトル中、４０℃／相対湿度７５％で、１ヶ月間および３ヶ月間、貯蔵した。３ヶ月のデータを示す。
【図６】メマンチンＨＣｌ  ＭＲビーズ１４４ｍｇ／ｇ（Ｒ４）の溶出率安定性を示す図。この場合は、薬物担持用の結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））を使用してビーズを製造し、放出調節ポリマーは、比率９５：５のアンモニオメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＲＬとした。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）による総重量増加は６％ｗ／ｗだった。ビーズを、白色ＨＤＰＥ製ボトル中、４０℃／７０％ＲＨで貯蔵した。溶出を、ある期間（時間）に溶出した薬物の百分率として示す。初期溶出率と貯蔵した試料の溶出率との比較に関する高いＦ２値（＞５０）により、優れた溶出安定性が示された。この製剤は、薬物動態試験に使用した製剤と同一である。３ヶ月に関するデータを示す。
【図７】メマンチンＨＣｌビーズ１３６ｍｇ／ｇ（Ｒ５）およびメマンチンＨＣｌビーズ１２３ｍｇ／ｇ（Ｒ６）の溶出率安定性を示す図。この場合は、薬物担持用の結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））を使って即放性ビーズを製造し、放出調節ポリマーを、比率９５：５のアンモニオメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＲＬとした。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）による総重量増加は、Ｒ５ビーズおよびＲ６ビーズについて、それぞれ１０％ｗ／ｗおよび２０％ｗ／ｗだった。ビーズを、白色ＨＤＰＥ製ボトル中、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した。溶出を、ある期間（時間）に溶出した薬物の百分率として示す。初期溶出率と貯蔵した試料の溶出率との比較に関する高いＦ２値（＞５０）により、優れた溶出安定性が示された。３ヶ月に関するデータを示す。
【図８】用量比例性が達成されるかどうかを調べるために２５、４０および６０ｍｇの用量強度で製剤した放出調節ビーズＲ３（Ｂｉｏ  ｆｏｒｍｕｌａ）の溶出率を示す図。溶出を、ある期間（時間）に溶出した薬物の百分率として示す。メマンチンＨＣｌビーズ１５９ｍｇ／ｇ（Ｒ３）は、薬物担持用の結合剤としてポビドンを使って製造し、放出調節ポリマーをエチルセルロース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標））とした。
【図９】複数のビーズ（Ｒ１およびＲ３）をさまざまな比率で含む製剤の溶出プロファイルを示す図。メマンチンＨＣｌリリース１ビーズ１６３ｍｇ／ｇおよびメマンチンＨＣｌリリース３ビーズ１５９ｍｇ／ｇを、薬物担持用の結合剤としてポビドンを使って製造し、放出調節ポリマーをエチルセルロース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標））とした。複数のビーズ（Ｒ４、Ｒ５およびＲ６）をさまざまな比率で含む製剤の溶出プロファイルも示されている。このデータは、異なる放出特徴を持つビーズを異なる比率で組み合わせても、類似する溶出プロファイルを達成できるということを示している。メマンチンＨＣｌリリース４ビーズ１４４ｍｇ／ｇ、メマンチンＨＣｌリリース５ビーズ１３６ｍｇ／ｇおよびメマンチンＨＣｌリリース６ビーズ１２３ｍｇ／ｇを、薬物担持用の結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））を使って製造し、放出調節ポリマーを比率９５：５のアンモニオメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＲＬとした。溶出を、ある期間（時間）に溶出した薬物の百分率として示す。
【図１０】２タイプのビーズ（Ｒ１：Ｒ３比、２：３８）を含むメマンチンＨＣｌ  ＭＲビーズ４０ｍｇ用のカプセル剤形、および２タイプのビーズ（Ｒ１およびＲ３）を含むメマンチンＨＣｌ  ＭＲビーズから構成されるカプセル剤形（４０ｍｇ）の、溶出率安定性を示す図。安定性試験は、白色ＨＤＰＥ製ボトル中、２５℃／相対湿度６０％でビーズを貯蔵した後の溶出試験によって行った。ビーズＲ４、Ｒ５およびＲ６の組み合わせを含むメマンチンＨＣｌ  ＭＲビーズから構成されるカプセル剤形の溶出率安定性も示されている。リリース４：リリース５：リリース６ビーズの比率を８：３５：５７とし、合わせた用量強度を４０ｍｇとした。安定性試験は、白色ＨＤＰＥ製ボトル中、２５℃／相対湿度６０％でビーズを貯蔵した後の溶出によって行った。溶出を、ある期間（時間）に溶出した薬物の百分率として示す。
【図１１】図１１Ａは処置Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがもたらすメマンチンの血漿中濃度値を示す。メマンチン血漿中濃度プロファイルを、ｎｇ／ｍｌの単位で、期間（時間）に対してプロットする。図１１Ｂは、期間（時間）を切り出し、図１１Ｂよりも横座標を拡大してプロットした、図１１Ａのメマンチン血漿中濃度プロファイルの一部を示す。
【図１２】異なるｐＨ値を表す異なる生体関連溶出媒質［満腹時（ＦｅＳＳＩＦ）および空腹時（ＦａＳＳＩＦ）状態模倣腸液］における、複数のビーズ（Ｒ１：Ｒ３、比１０：３０）または（Ｒ１：Ｒ３比、２：３８）を含む４０ｍｇカプセル剤の溶出プロファイルを示す図。これらのプロットは、溶出プロファイルがｐＨ非依存性であることを示している。溶出（溶出した薬物の百分率）を、時間（時間）に対してプロットする。
【図１３】二つの異なるｐＨ条件、すなわち１．２および５．６における、メマンチンＨＣｌ  ＭＲビーズ９２ｍｇ／ｇの溶出率を示す。即放性ビーズは、薬物担持用の結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））を使って製造し、放出調節ポリマーをメタクリル酸コポリマー・タイプＣ  ＮＦ（Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅ（登録商標））とした。Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅ（登録商標）による総重量増加は３０％ｗ／ｗだった。安定性試験は、白色ＨＤＰＥ製ボトル中、４０℃／相対湿度７５％でビーズを貯蔵した後に行った。溶出（溶出した薬物の百分率）を時間（時間）に対してプロットする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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