(57)【要約】  医薬用途に適した、きわめて多孔性で、速やかに崩壊する結合剤とそれを作製する方法を開示する。結合剤は、水溶性セルロースポリマー及びウィッキング剤の微孔性粒子を含んでなる。この結合剤を含有する医薬組成物及び速崩壊性剤形についても開示する。【選択図】図１
2008528567.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物と微孔性結合剤を含んでなる速崩壊性の剤形であって、
前記微孔性結合剤は、前記薬物を含まず、複数の粒子を含んでなり、前記粒子のそれぞれは、水溶性セルロースポリマーとウィッキング剤（a wicking agent）とを含んでなり、前記ウィッキング剤は、ポリオール、塩類、有機物、低分子量ポリマー、及びこれらの混合物からなる群より選択され、ここで前記水溶性ポリマーと前記ウィッキング剤は、前記微孔性結合剤の少なくとも約６０重量％を合わせて含み、そしてここで前記微孔性結合剤は、少なくとも約７０％の有孔率を有する、前記剤形。
【請求項２】
前記ポリオールが糖類、糖アルコール類、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１の剤形。
【請求項３】
前記ウィッキング剤が、スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、キシリトール、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項２の剤形。
【請求項４】
前記ポリマーが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１の剤形。
【請求項５】
前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートであり、前記ウィッキング剤がスクロースである、請求項１の剤形。
【請求項６】
少なくとも７５％の有孔率を有する、請求項１の剤形。
【請求項７】
前記微孔性結合剤が約１０μｍ以下の平均径の空孔を有する、請求項１の剤形。
【請求項８】
前記ポリマーが前記微孔性結合剤の少なくとも３０重量％を構成する、請求項１の剤形。
【請求項９】
前記微孔性結合剤が前記水溶性セルロースポリマーと前記ウィッキング剤から本質的になる、請求項１の剤形。
【請求項１０】
速崩壊性の微孔性結合剤を製造する方法であって：
（ａ）水溶性セルロースポリマー、ウィッキング剤、第一溶媒、及び第二溶媒を含んでなる単相の液体供給溶液を生成する工程（前記ウィッキング剤は、ポリオール、塩類、有機物、低分子量ポリマー、及びこれらの混合物からなる群より選択される）；
（ｂ）前記供給溶液に相分離を引き起こして、２相を形成させる工程；及び
（ｃ）前記２相より前記第一溶媒と前記第二溶媒の実質的な部分を除去して、前記微孔性結合剤を生成する工程
を含んでなり、
ここで、前記水溶性ポリマーと前記ウィッキング剤は、前記微孔性結合剤の少なくとも約６０％を合わせて含み、そしてここで前記微孔性結合剤は、少なくとも約７０％の有孔率を有する、上記方法。
【請求項１１】
前記ポリマーが前記第一溶媒に可溶であり、前記ウィッキング剤が前記第二溶媒に可溶であり、そして前記第一溶媒の揮発度は、前記第二溶媒の揮発度より高い、請求項１０の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）を、
（ｉ）前記第一溶媒の前記第二溶媒に対する比を変えること；
（ｉｉ）供給溶液を冷却すること；及び
（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の組合せ
より選択される方法によって行う、請求項１０の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）及び（ｃ）を、前記供給溶液をスプレー乾燥装置へ導くこと、及び前記供給溶液を前記スプレー乾燥装置において小滴へ微粉化することによって行う、請求項１０の方法。
【請求項１４】
前記ポリマーが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、及びこれらの混合物からなる群より選択され；そして、
前記ウィッキング剤が、スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１０の方法。
【請求項１５】
前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートであり、前記ウィッキング剤がスクロースである、請求項２２の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
背景技術
結合剤は、製剤技術分野において、粉末化材料に凝集特性を付与するために定型的に使用されている。Remington: The Science and Practice of Pharmacy（「レミントン：製剤の科学及び実践」第２０版、２０００年）。一般に使用される結合剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースポリマー；微結晶性セルロース；デンプン；スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースのような糖類；及び、グアーゴム及びトラガカントゴムのようなゴムが含まれる。慣用の結合剤を使用して圧縮固体剤形（例、錠剤、カプレット剤、丸剤）を作製する場合、得られる剤形は、強固で、高い強度（又は、低い破砕性）を有する。これらの特性により、慣用の結合剤は、圧縮力の適用に理想的なものになる。
【０００２】
しかしながら、強度が高いために、慣用の結合剤を使用して作製する錠剤には、ＧＩ管のような水性環境へ導入されると、崩壊するのに数分又はより長い時間を要する傾向がある。錠剤の速やかな溶解又は速やかな崩壊が望まれる場合は、そのような錠剤に多量の崩壊剤や他の材料を含めなければならない。しかしながら、そのような崩壊剤の類の材料は、しばしば、錠剤へ圧縮される粉末化材料に望まれる凝集性を低下させてしまう。結果として、かなりの量の結合剤を使用しなければならなくなり、最終結果は、望まれるほど速やかに溶解も崩壊もしない、大きな錠剤である。
【０００３】
上記の問題を解決するためにいくつかの試みがなされてきた。ＥＰ１００８３５３は、リン酸水素カルシウムと糖又は糖アルコールのスプレー乾燥された医薬結合剤の粉末を開示し、それは、水中や口中で速やかに崩壊可能であると述べられている。しかしながら、その結合剤の有孔率や水溶解性に関する定量的な開示はない。
【０００４】
ＷＯ９６／１７５７９は、クエン酸のような酸とポリビニルピロリドンのようなＮ−ビニルラクタム非セルロースポリマーの共沈した医薬結合剤（これは、微細粉末へ砕かれて、非破砕性で、速やかに水に溶ける）を開示する。
【０００５】
ＷＯ９８／５２５４１は、薬物を錠剤化するときに使用する細粒剤を開示する（この細粒剤は、アルカリ土類金属塩と炭水化物をスプレー乾燥させるか又はプレ圧縮することによって作製する）。細粒剤をスプレー乾燥によって生成するには、炭酸カルシウム、デンプン又はマルトデキストリンのような水溶性多糖、及び糖アルコールのスラリーをスプレー乾燥させる。
【０００６】
米国特許第６，１７７，１０４号は、加水分解性及び非加水分解性のゼラチンのような２つの水溶性ポリペプチドと、糖アルコールであり得る「増嵩剤」からなり、一緒にスプレー乾燥させる、医薬製剤用の粒子支持マトリックスを開示する。
【０００７】
ＷＯ９７／４７３０４は、ガランタミンと、崩壊剤と一緒の微結晶性ロース及び乳糖一水和物のスプレー乾燥混合物を含んでなる担体の「速崩壊性」錠剤を開示する。しかしながら、微結晶性セルロースの成分が親水性であるものの、これは、水溶性でない。このことは、この錠剤が本当は速溶解性ではなく、３０分後に８０％が水に溶ける溶解速度を有するという事実を説明するかもしれない。
【０００８】
ＷＯ０１／１０４１８Ａ１は、魚ゼラチンのようなタンパク質と糖のスプレー乾燥混合物を含んでなり、次いで１０００〜１，０００，０００の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の「結合性ポリマー」と乾燥混和させる、錠剤マトリックスを開示する。この速溶解性の錠剤を生成するには、薬物をこのマトリックスと混和して、この混和物を錠剤へ圧縮する。この錠剤を５０℃〜１００℃で焼結して融解させて、それによりＰＥＧを分散させてから、そのまま冷やしてＰＥＧを再固化させる。この方法の主要な欠点は焼結工程であり、焼結工程により、焼結の間に発生する温度よりずっと高い融点を有する薬物への適用が制限されてしまう。
【０００９】
発明の簡略な要約
本発明者は、先行技術の結合剤における上述の限界を、ほとんどの薬物の速崩壊性又は速溶解性の剤形を作製するのに使用することができる微孔性結合剤（a microporous binder）を設計することによって克服した。本結合剤の微孔性の性質により、剤形への速やかな水の進入と、それに続く剤形の速やかな崩壊又は溶解が可能になる。この結合剤は、水の大量移動のチャネルとして、そして水溶性又は一部水溶性の剤形成分として作用する。
【００１０】
第一の側面において、本発明は、薬物と微孔性結合剤からなる速崩壊性の剤形を提供する。微孔性結合剤は、薬物を含まず、複数の粒子を含み、その粒子のそれぞれは、水溶性セルロースポリマーとウィッキング剤を含んでなる。水溶性セルロースポリマーとウィッキング剤は、微孔性結合剤の少なくとも約６０重量％を合わせて含む。微孔性結合剤は、少なくとも約７０％の有孔率を有する。
【００１１】
第二の側面において、本発明は、本発明の微孔性結合剤を作製する方法を提供する。
本発明が提供する利点の中で重要であるのは、錠剤のような圧縮剤形の速やかな崩壊及び／又は溶解を促進する速崩壊性結合剤の提供である。理論により束縛されることを望まないが、ウィッキング剤は、水分を結合剤粒子中へ速やかに吸収させるか、運ぶ（wick）ように作用すると考えられる。ウィッキング剤と微孔性の結合剤粒子の組合せが速やかな水分吸収をもたらすことで、粒子中の水溶性セルロースポリマーが速やかに崩壊及び／又は溶解することが可能になる。
【００１２】
好ましい態様の詳細な説明
本発明の速崩壊性の剤形は、薬物と微孔性結合剤を含む。本明細書に使用するように、用語「結合剤」は、慣用的に使用して、粉末化材料に凝集特性を付与するために使用される材料を意味する。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（「レミントン：製剤の科学及び実践」第２０版、２０００年）を参照のこと。剤形へ取り込まれる前、微孔性結合剤は、薬物を含まない。本明細書と特許請求項において使用するように、用語「薬物を含まない（free from the drug）」とは、微孔性結合剤が、剤形への取り込まれる前、約１０重量％未満の薬物を含有することを意味する。好ましくは、微孔性結合剤は、剤形へ取り込まれる前、約５重量％未満の薬物、そしてより好ましくは、約１重量％未満の薬物を含有する。剤形へ取り込まれる前の微孔性結合剤中の薬物の量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるような、標準の分析法を使用して定量することができる。１つの態様において、微孔性結合剤は、実質的に薬物を含まず、剤形へ取り込まれる前の微孔性結合剤中の薬物の量は、標準分析技術の検出限界未満であることを意味する。
【００１３】
以下、微孔性結合剤、その特徴、該結合剤を製造する例示の方法、該結合剤を含有する剤形における使用に適した薬物、そして該結合剤を使用して作製する例示の剤形を記載する。
【００１４】
微孔性結合剤
本発明の結合剤は、下記により詳しく記載するように、液体−液体又は固体−液体の相分離を受けた４成分組成物より生じる、水溶性セルロースポリマーとウィッキング剤の微孔性粒子を含む。「相分離」は、単相の組成物が、単相溶液としてもはや安定でなくなる条件下に置かれて、それ故に少なくとも２つの相、すなわち、（ａ）ポリマー及び第一溶媒リッチ相、及び（ｂ）ウィッキング剤及び第二溶媒リッチ相へ相分離を起こすことを意味する。「液体−液体」相分離は、形成される２つの相がともに液体であることを意味する。「固体−液体」相分離は、形成される相の少なくとも１つが液体であり、形成される相の少なくとも１つが固体であることを意味する。「微孔性」は、粒子が約１０μｍ以下の直径の空孔を含有することを意味する。好ましくは、空孔は、約５μｍ以下、そしてより好ましくは、約１μｍ以下の直径を有する。粒子は、それが上記サイズ範囲の空孔を含有すれば、たとえそれがより大きな空孔（巨視孔と呼ばれるときもある）を含有しても、微孔性とみなされる。このように、粒子は、それが約１０μｍ以下の直径の空孔を含有すれば、微孔性とみなされる。さらに、微孔は、材料全体で実質的に均一に分布していることが好ましい。本明細書に使用するように、本発明の結合剤中のポリマーに関連した「水溶性」は、ポリマーが溶液状態になるという慣用の意味において水に溶けることだけでなく、ポリマーが水性環境において崩壊するか又は小粒子へ分解するという意味において水分散性であり得ることも意味する。「小粒子」は、口中で「砂のように」感じないほど十分に小さい平均径の粒子を意味する。このように、粒子は、約５０μｍ未満、あるいはさらに約１０μｍ未満の平均径を有してよい。好ましくは、ポリマーは、少なくとも１〜８のｐＨ範囲の部分にわたり、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。例えば、４未満のｐＨで０．１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有するが、５以上のｐＨで０．１ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を有するポリマーが、本発明での使用に適している。好ましくは、ポリマーは、少なくとも１〜８のｐＨ範囲の部分にわたり、少なくとも約０．２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、少なくとも約０．３ｍｇ／ｍＬ、そして最も好ましくは、少なくとも約０．４ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。
【００１５】
本発明の微孔性結合剤を生成することに使用の水溶性ポリマーは、イオン性（ionizable）又は非イオン性のセルロースポリマーである。「セルロース」は、多糖反復単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部が化合物と反応してエステル又はエーテル置換基を形成するように修飾されたセルロースポリマーを意味する。本発明での使用に適したイオン性セルロースポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、及びセルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）が含まれる。好適な非イオン化セルロースポリマーの例には、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が含まれる。このようなポリマーの混合物も使用してよい。特に好ましいポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。
【００１６】
本発明の微孔性結合剤に使用するウィッキング剤は、水性の使用環境に置かれるとき、水分の結合剤への速やかな浸入を促進するように作用する。ウィッキング剤は、少なくとも１〜８のｐＨ範囲の部分にわたり、水に溶けなければならない。好ましくは、ウィッキング剤は、少なくとも１〜８のｐＨ範囲の部分にわたり少なくとも約１ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有する。好ましくは、ウィッキング剤は、少なくとも１〜８のｐＨ範囲の部分にわたり少なくとも約２ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、少なくとも約５ｍｇ／ｍｌ、そして最も好ましくは、少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有する。本発明の微孔性結合剤における使用に適したウィッキング剤の例には、糖類及び糖アルコール類のようなポリオール；塩類；有機物；低分子量ポリマー（即ち、約２０００ダルトン未満）；及び、これらの混合物が含まれる。ウィッキング剤の具体的な例には、スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、及びトレハロースのような糖類；マンニトール、ソルビトール、及びキシリトールのような糖アルコール類；塩化カルシウム、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及び炭酸ナトリウムのような塩類；クエン酸のような有機物；ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、及びポロキサマーのような低分子量ポリマー；及び、これらの混合物が含まれる。特に好ましいウィッキング剤は、スクロースである。
【００１７】
微孔性粒子は、水溶性セルロースポリマーとウィッキング剤の両方を含有する。水溶性セルロースポリマーとウィッキング剤は、微孔性粒子の大部分を合わせて含み、このポリマーとウィッキング剤が粒子の全体重量の少なくとも約６０重量％を構成することを意味する。このポリマーとウィッキング剤は、粒子の全体重量の７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、又は９８重量％以上のように、粒子のさらにより高い百分率を構成してよい。１つの態様において、微孔性粒子は、水溶性セルロースポリマーとウィッキング剤から本質的になる。
【００１８】
ポリマーのウィッキング剤に対する重量比は、好ましくは、微孔性粒子を液体−液体又は固体−液体の相分離法により生成するときに、連続したポリマー相が形成されるように選択する。従って、ポリマー：ウィッキング剤の重量比は、３０：７０〜９０：１０ほどの高さまで変動してよい。微孔性粒子中のポリマー及びウィッキング剤の全体量に対して存在するポリマーの百分率に関しては、少なくとも約３０重量％のポリマー、好ましくは、少なくとも約５０重量％のポリマー、そして最も好ましくは、少なくとも約６０〜８０重量％のポリマーが存在すべきである。本明細書と特許請求項において使用するように、用語「約」は、数値に関連して使用する場合、その数値±数値の１０％を意味する。
【００１９】
本発明の微孔性粒子の有孔率の度合いは、少なくとも約７０％、より好ましくは、少なくとも約７５％、そして最も好ましくは、少なくとも約８０％である。微孔性粒子の有孔率は、当該技術分野でよく知られた、水銀ポロシメトリーのような、材料の有孔率を決定するための標準定量技術によって測定してよい。微孔性粒子はまた、少なくとも約４ｃｃ／ｇのタップ比体積（a tapped specific volume）を有する。これは、約０．２５ｇ／ｃｃ以下のタップ密度に同等である。本発明の微孔性粒子の有孔率は、例えば、ジョージア州ノークロスのＭｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ社より市販されている、ＡｕｔｏＰｏｒｅ  ＩＶ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｅｒを使用する水銀ポロシメトリーによって定量してよい。微孔性粒子の試料をポロシメーターへ加えて水銀に浸し、圧力をかけて、水銀が粒子の空孔へ浸透することを引き起こす。水銀体積又は侵入体積の変化を圧力の関数として測定してから、対数ディファレンシャル侵入体積へ変換して、孔径に対してプロットする。これより、孔径の関数としてのボイド体積の相対的な寄与を、有孔率の百分率として定量化することができる。
【００２０】
微孔性結合剤の生成
本発明の微孔性結合剤は、好ましくは、固体粒子を生成させる前に、単相の供給溶液を液体−液体又は固体−液体に相分離させる（下記の）方法によって生成させる。この方法では、本明細書において第一溶媒及び第二溶媒と呼ぶ２つの溶媒にポリマーとウィッキング剤を溶解することによって、単相の供給溶液を生成させる。次いで、この４成分の単相液体の供給溶液を液体−液体又は固体−液体の相分離をもたらす条件へ処して、２つの相、即ち（１）ポリマー及び第一溶媒リッチ相、及び（ｂ）ウィッキング剤及び第二溶媒リッチ相を形成させる。好ましくは、ポリマー及び第一溶媒リッチ相が連続相である一方で、ウィッキング剤及び第二溶媒リッチ相は、非連続相である。あるいは、２つの相が連続で、いわゆる二連続２相混合物と生成してもよい。相分離に続いて、２つの相を固化させる。一般には、このとき溶媒を除去して、ポリマーとウィッキング剤を含んでなる微孔性粒子の形成をもたらす。しかしながら、ある場合では、一方又は両方の溶媒が、粒子中に少なくとも一部残ってもよい。これは、溶媒の一方又は両方が室温より高い、即ち、約２５℃より高い融点を有する場合にそうである。そのような場合、溶媒は、微孔性結合剤の内部で固化してよい。
【００２１】
生成に関するいかなる理論又は機序にも束縛されることを望まないが、ポリマー及び第一溶媒リッチリッチ相は連続しているので、溶媒が溶液より少なくとも一部除去されて固体粒子を形成するとき、粒子は、微孔性ポリマーからなる（ここで微孔は、ウィッキング剤の少なくとも一部を含有してよい）と考えられる。このやり方では、ウィッキング剤が（ｉ）結合剤中の水溶性材料の量を増加させる、及び（ｉｉ）結合剤への水吸収の速度を高めるように作用して、より速やかな崩壊及び／又は溶解が促進される。
【００２２】
このように、１つの側面において、本発明は、（ａ）水溶性セルロースポリマー、ウィッキング剤、第一溶媒、及び第二溶媒を含んでなる単相の液体供給溶液を生成する工程；（ｂ）供給溶液に液体−液体又は固体−液体の相分離を引き起こして、２相を形成させる工程；及び（ｃ）前記２相より第一溶媒と第二溶媒の実質的な部分を除去して、固体の微孔性結合剤を生成する工程を含んでなる、微孔性結合剤を製造する方法を提供する。１つの態様において、工程（ｂ）及び（ｃ）は、スプレー乾燥のように、単一の連続プロセスで行ってよい。工程（ｃ）に関しては、２相より第一溶媒と第二溶媒の「実質的な部分」を除去することは、固体材料を生成するように、第一溶媒と第二溶媒の十分な量を２相より除去することを意味する。上記に述べたように、溶媒の一方又は両方が周囲温度で固化するならば、その溶媒の多くは材料中に残り、それでもその材料が固化する必要条件を満たす場合がある。２相の固化が起こり得るのは、第一溶媒、第二溶媒、又は両方の溶媒が材料より除去されるときである。一般には、固体の微孔性結合剤中に存在する溶媒の量が約１０重量％未満になるように、第一又は第二溶媒の少なくとも１つの実質的な部分を除去する。
【００２３】
工程（ｂ）（そのような液体−液体又は固体−液体の相分離を引き起こすこと）を行う好ましい方法には、（ｉ）第一溶媒及び第二溶媒の比率を減少させること；（ｉｉ）第一溶媒の第二溶媒に対する比ではなく、溶媒の全体量を低下させること；（ｉｉｉ）供給溶液の温度を変化させること；及び（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）のあらゆる組合せが含まれる。これらの方法について、以下に詳しく記載する。
【００２４】
この方法により、複数の微孔性結合剤粒子を形成させることができる。例えば、この方法の間に、液体供給溶液を微粉化してよく、微孔性結合剤の複数の粒子が形成される。以下に記載する、そのような方法の例には、スプレー乾燥とスプレー冷却が含まれる。好ましくは、該粒子は、約５００μｍ未満、好ましくは約３００μｍ未満、そして最も好ましくは、約１５０μｍ未満のＤ９０を有する。本明細書に使用するように、「Ｄ９０」は、等しいか又はより小さい直径の粒子の全体積の９０％を構成する粒子の直径に対応する直径である。換言すると、Ｄ９０が５００μｍに等しければ、粒子の９０体積％が５００μｍ以下の直径を有する。しかしながら、粒子があまりに小さければ、微孔性結合剤は、下流の加工処理において取り扱うことが難しいかもしれない。従って、粒子は、約１μｍ以上、好ましくは約５μｍ以上、そして最も好ましくは約１０μｍ以上のＤ１０を有することも好ましく、ここでＤ１０は、等しいか又はより小さい直径の粒子の全体積の１０％を構成する粒子の直径に対応する直径である。
【００２５】
上記の方法を使用して微孔性結合剤を生成して、望まれるより大きな粒径を有する微孔性結合剤の生成をもたらすとき、微孔性結合剤をさらに加工処理して、複数の微孔性結合剤粒子を生成してよい。例えば、微孔性結合剤の連続ロッド又は大粒子（約１μｍより大きい）を生成するように、この方法を押出成型機において行ってよい。あるいは、単相の供給液体をシート又はフィルムの形態で型にとってもよい。そのようなロッド、大粒子、又はシートは、その後粉体へ加工処理してよい。粒径を小さくするための例示の方法としては、当該技術分野でよく知られた、粉砕、製粉、及び篩い分けの方法が挙げられる。Remington: The Science and Practice of Pharmacy（「レミントン：製剤の科学及び実践」第２０版、２０００年）を参照のこと。逆に、望まれるより小さな粒子があるならば、微孔性結合剤は、当該技術分野でよく知られた乾式又は湿式の造粒法を使用して、造粒することができる。
【００２６】
相分離の発生
［方法（ｉ）］
相分離を引き起こすための方法（ｉ）（第一及び第二溶媒の比率を減少させる）の場合、第一溶媒は、第二溶媒より高い揮発度を有するように選択する。水溶性セルロースポリマー、ウィッキング剤、第一溶媒、及び第二溶媒を含有する４成分供給溶液を、それらの揮発度の違いにより第一溶媒が第二溶媒より速く蒸発して、それにより第一溶媒の第二溶媒に対する比を低下させる条件下に置く。最終的に、第一溶媒の第二溶媒に対する比が十分に低くなるので、その混合物の温度で、混合物はもはや単相溶液として安定でなく、故に、単相供給溶液は、液体−液体又は固体−液体相分離を受けて、２つの相、すなわち、（ａ）ポリマー及び第一溶媒リッチ相と（ｂ）ウィッキング剤及び第二溶媒リッチ相とを形成する。形成される２つの相は、ともに液体でも、相の一方が液体で他方が固体であってもよい。好ましくは、２相はともに液体である。相分離に続いて、十分量の第一溶媒及び／又は第二溶媒を除去すると、ポリマー及びウィッキング剤を含んでなる微孔性結合剤の固化が生じる。
【００２７】
第一溶媒に適した溶媒は、好ましくは、１５０℃以下の沸点を有し、比較的低い毒性を有して、医薬的に許容される。例示の第一溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノールの様々な異性体、及びブタノールの様々な異性体のようなアルコール類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸プロピルのようなエステル類；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；及び、これらの混合物が含まれる。５０％メタノール及び５０％アセトンのような溶媒の混合物も使用してよい。好ましい第一溶媒には、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、及びこれらの混合物が含まれる。最も好ましい第一溶媒には、アセトン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、及びこれらの混合物が含まれる。
【００２８】
第二溶媒は、第一溶媒ほど揮発性であるべきではなく、その沸点が第一溶媒の沸点より高いことを意味する。好ましくは、第二溶媒の沸点は、第一溶媒の沸点より少なくとも約１０℃高い。第二溶媒の例には、第一溶媒について上記に収載したものが含まれる。第二溶媒としての使用に好ましい溶媒は、水である。
【００２９】
第一溶媒の第二溶媒に対する比を変えることによって液体−液体又は固体−液体相分離を引き起こすための方法（ｉ）の例には、製薬技術の分野でいずれもよく知られた、スプレー乾燥、単純蒸発、ロータリーエバポレーション、多効蒸発、及び拭き膜（wiped film）蒸発より選択される蒸発法による、２つの溶媒の粒子からの除去が含まれる。これらの場合のいずれでも、水溶性セルロースポリマー、ウィッキング剤、第一溶媒、及び第二溶媒を含有する４成分供給溶液を、より揮発性の第一溶媒がさほど揮発性でない第二溶媒より速く供給溶液より除去される条件下に置く。その後、相分離が起こり、残存する第一溶媒及び第二溶媒を除去すると、微孔性の材料が生成される。このような方法は、単一の連続法において実施しても、バッチ又は非連続法において実施してもよい。
【００３０】
好ましい方法では、微孔性結合剤をスプレー乾燥により生成する。この方法では、単相の液体供給溶液をチャンバ中へ微粉化して、液体の小滴を形成させる。より高揮発性の第一溶媒は、より低揮発性の第二溶媒より速やかにこの小滴より蒸発する。結果として、第一溶媒の第二溶媒に対する比が変化して、液体小滴が相分離を受ける。スプレー乾燥装置の条件は、第一溶媒及び第二溶媒が相分離した小滴より蒸発し続けて、最終的には、微孔性結合剤の固体粒子を生成するように選択する。
【００３１】
用語「スプレー乾燥」は、慣用的に使用して、小滴からの溶媒の蒸発への強い推進力があるスプレー乾燥装置において、液体混合物を小滴へ分解して（微粉化）、溶媒を混合物より速やかに除去することに関連する方法を広義に意味する。スプレー乾燥法とスプレー乾燥機器については、「Perry's Chemical Engineerｓ’Handbook（ペリーの化学工学ハンドブック）」（20-54〜20-57頁（第６版、1984）に概して記載されている。スプレー乾燥法及び機器に関する詳細は、Marshall,「Atomization and Spray-Drying（微粉化とスプレー乾燥）」50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954) 及び Masters,「Spray Drying Handbook（スプレー乾燥ハンドブック）」（第４版、1985）に概説されている。溶媒蒸発への強い推進力は、一般に、スプレー乾燥装置中の溶媒の分圧を乾燥小滴の温度で溶媒の蒸気圧より十分低く維持することによって提供される。これは、（１）スプレー乾燥装置中の圧力を部分真空（例、０．０１〜０．５０気圧）に維持すること；又は（２）液体小滴を温かい乾燥ガスと混合すること；又は（３）（１）と（２）をともに行うことによって達成される。さらに、溶媒の蒸発に必要とされる加熱の少なくとも一部は、スプレー溶液を加熱することによって提供してよい。
【００３２】
様々な種類のノズルを使用してスプレー溶液を微粉化することにより、スプレー溶液をスプレー乾燥チャンバへ小滴の集合体として導入することができる。生成される小滴が十分に小さくて、（１）相分離が起こるのに十分な量の第一溶媒を小滴より除去して、（２）相分離に続いて、十分な量の残存する第一溶媒及び第二溶媒が除去されて、そのように生成した粒子が十分に乾燥して、スプレー乾燥チャンバ壁へ付着したり、それを覆ったりしない限りにおいて、溶液をスプレーするのにほとんどすべての種類のノズルを使用してよい。
【００３３】
最大の小滴サイズは、スプレー乾燥機内のサイズの形状及びフローパターンの関数として広く変動するが、一般には、小滴は、ノズルを出るときに、直径が約５００μｍ未満であるべきである。固体組成物を生成するために使用し得るノズルの種類の例には、二流体ノズル、噴水型ノズル、平面ファン型ノズル、圧力ノズル、及びロータリーアトマイザーが含まれる。好ましくは、アトマイザイーは、約１０体積％未満の小滴が約１０μｍ未満のサイズを有する、５０μｍ以上の平均小滴径のある小滴を生成する。そのような大きな液滴は、小滴の固化に先立って相分離が起こることを確実にするために好ましい。好ましい態様では、同一譲渡人へ譲渡される出願中の米国特許出願番号１０／３５１，５６８（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に詳しく開示されるように、圧力ノズルを使用する。
【００３４】
生成される小滴が均一した粒径分布を有することも好ましい。当該技術分野で「相対スパン因子」又はＲＳＦと呼ばれるときがある「Ｓｐａｎ」は、粒径分布の均一性を示す無次元の変数であり、Ｓｐａｎ＝（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０として定義される（ここで、Ｄ９０は、等しいか又はより小さい直径の小滴を含有する全液体体積の９０％を構成する小滴の直径に対応する直径であり；Ｄ１０は、等しいか又はより小さい直径の小滴を含有する全液体体積の１０％を構成する小滴の直径に対応する直径であり；Ｄ５０は、等しいか又はより小さい直径の小滴を含有する全液体体積の５０％を構成する小滴の直径に対応する直径である）。例えば、Ｄ９０が１００μｍであれば、９０体積％の小滴が１００μｍ以下の直径を有する。一般に、Ｓｐａｎが小さくなるほど、微粉化手段により生成される小滴のサイズ分布がより狭くなり、それが乾燥される粒子のより狭い粒径分布を概してもたらして、改善されたフロー特性を生じる。好ましくは、本発明の微粉化手段により生成する小滴のＳｐａｎは、約３未満、より好ましくは、約２未満、そして最も好ましくは、約１．５未満である。小滴サイズと小滴サイズ分布を定量する方法は、当該技術分野でよく知られていて、Lefebvre,「Atomization and Sprays」(1989)に見出すことができる。
【００３５】
スプレー溶液は、広範囲の温度及び流速でアトマイザーへ送達することができる。一般に、スプレー溶液の温度は、スプレー溶液の凝固点のすぐ上からその周囲気圧沸点の約２０℃上まで（この溶液に加圧することによって）、そして場合によっては、さらに高い、あらゆる範囲に及ぶ。スプレー溶液のアトマイザーへの流速は、スプレー溶液の粘度、ノズルの種類、スプレー乾燥機の大きさ、並びに、乾燥ガスの入口温度及び流速のようなスプレー乾燥条件に依存して、広範囲で変動し得る。一般に、スプレー乾燥法におけるスプレー溶液からの溶媒の蒸発のエネルギーは、主に乾燥ガスに由来する。
【００３６】
乾燥ガスは、原則として、本質的にはどのガスでもよいが、安全性の理由から、そして粒子中の材料の望まれない酸化を最小化するために、窒素、窒素濃厚空気、又はアルゴンのような不活性ガスを典型的には利用する。乾燥ガスは、典型的には、約６０℃と約３００℃の間、好ましくは約８０℃と約２４０℃の間の温度で乾燥チャンバへ導入する。
【００３７】
小滴の大きな表面対体積比と溶媒の蒸発への大きな推進力は、相分離に続く小滴の速やかな固化時間をもたらす。固化時間は、約２０秒未満、好ましくは、約１０秒未満、そしてより好ましくは、１秒未満であるべきである。好ましい態様では、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，７６３，６０７号に詳しく記載されるように、スプレー乾燥機の高さ及び容積を調整して、小滴がスプレー乾燥機の内部表面に衝突することに先立って乾燥するのに十分な時間を提供する。
【００３８】
固化に続き、固体の微孔性粒子は、典型的には、スプレー乾燥チャンバ中に、約５〜６０秒の間留まり、それよりさらに溶媒を蒸発させる。微孔性粒子の最終の第一溶媒及び第二溶媒の含量は、それらが乾燥機を出るときに、低くなるべきである。一般に、粒子がスプレー乾燥チャンバを去るときのその全体の溶媒含量は、粒子の全重量に基づいて、約１０重量％未満、好ましくは約２重量％未満であるべきである。
【００３９】
方法（ｉ）の別の方法では、微孔性結合剤を押出成型法により生成する。「押出成型法」は、当該技術分野でよく知られているツインスクリュー押出成型機のような押出成型機において供給溶液を加工処理する方法を意味する。１つの態様では、供給溶液をはじめに生成してから、押出成型機へ供給する。別の態様では、水溶性セルロースポリマー、ウィッキング剤、第一溶媒、及び第二溶媒を押出成型機へ供給することによって、供給溶液を押出成型機において調製する。押出成型法は、第一溶媒の第二溶媒に対する比が、押出成型機における溶媒の部分排出によって、又は押出成型された材料が押出成型機を出るときのいずれかにおいて変わるように設計する。押出成型機中の条件は、押出成型機が、典型的には大粒子の形態で、又はロッドとして微孔性結合剤を生成するように選択する。この大粒子又はロッドは、その後加工処理して、望まれる粒径の粉体を生成することができる。
【００４０】
あるいは、供給溶液は、当該技術分野でよく知られた手順を使用して、フィルムとして型にとって、材料のシートを生成してよい。供給溶液は、適切な基質上へ、又は表面上へ型にとってよい。フィルム又はシートを生成するとき、溶媒を除去し、第一溶媒の第二溶媒に対する比を変化させて、微孔性結合剤の生成をもたらす。この方法を使用して作製される微孔性結合剤は、典型的には、平面シート又はフィルムの形態であり、これをその後、粉砕して、望ましい粒径の微孔性結合剤を入手することができる。
【００４１】
［方法（ｉｉ）］
相分離を引き起こすための方法（ｉｉ）（全溶媒含量を低下させる）の場合、第一溶媒の第二溶媒に対する比を変化させることなく、材料中の溶媒の全量を低下させるように供給溶液を処理する。供給溶液中の溶媒の量が減少するにつれて、この混合物がもはや単相溶液として安定ではなくなるので、供給溶液は相分離を受けて、２相を形成する。相分離に続いて、十分量の第一及び第二溶媒を除去すると、微孔性結合剤の固化を生じる。
【００４２】
方法（ｉ）について上記に記載したのと同じ溶媒を方法（ｉｉ）に使用してよいが、但し、第二溶媒が第一溶媒より揮発性でない必要はなく、実のところ、第一溶媒と第二溶媒は、同じ揮発度を有してよい。
【００４３】
方法（ｉｉ）によって供給溶液の相分離後に本発明の微孔性結合剤を生成するためには、方法（ｉ）に関連して上記に記載したものと同じ方法を使用してよい。
［方法（ｉｉｉ）］
４成分供給溶液の相分離を引き起こすための方法（ｉｉｉ）（供給溶液の温度を変化させる）の場合、４成分供給溶液がはじめは単相であるように、第一溶媒と第二溶媒を選択する。溶液の加熱又は冷却時に、相分離が起こる。１つの態様において、４成分供給溶液は、上昇温度（即ち、室温より高い温度）で単相である。別の態様において、４成分供給溶液は、室温で単相である。いずれの場合でも、周囲温度へそれをそのまま冷やすか、冷凍によるか、又は加熱により単相の供給溶液の温度を変化させると、供給溶液は、相分離を受ける。
【００４４】
相分離が起きたらすぐに、第一溶媒と第二溶媒を除去して、固体の微孔性材料を生成する。溶媒は、スプレー乾燥、蒸発、ロータリーエバポレーション、多効蒸発、及び拭き膜蒸発が含まれる、方法（ｉ）について上記に記載したような蒸発技術を使用して除去することができる。
【００４５】
あるいは、溶媒は、当該技術分野でよく知られた、凍結−乾燥としても知られる凍結乾燥法により除去してよい。この方法では、相分離に続いて、供給溶液をその凝固点未満に冷却して、ポリマー、ウィッキング剤、第一溶媒、及び第二溶媒を含有する固体の塊を生成する。次いで、当該技術分野でよく知られた方法を使用して、真空での昇華によって、この凍結固体より第一溶媒と第二溶媒を除去する。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy「レミントン：製剤の科学及び実践」第２０版（２０００）を参照のこと。
【００４６】
温度変化を利用する上記の相分離法のすべてにおいて、一般には、方法（ｉ）によって相分離を達成することに関連した上記の方法と同一の変数、同一の溶媒、及び同一のポリマー：ウィッキング剤の重量比を利用してよい。しかしながら、温度変化による相分離では、第一溶媒と第二溶媒の揮発度における違いは必要でない。
【００４７】
［方法（ｉｖ）］
方法（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の組合せである方法（ｉｖ）により相分離を達成することに関しては、一般に、この方法には、２つの溶媒の蒸発と１以上の加熱又は冷却工程がともに含まれる。例示の方法には、供給溶液を冷却チャンバへ微粉化して相分離を引き起こすと同時に溶媒比を変化させて溶液を冷却する、スプレー冷却法が含まれる。
【００４８】
薬物
１つの側面において、本発明は、薬物、本明細書に記載の結合剤、及び１以上の随意の賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。用語「薬物」は、慣用的であり、動物（特にヒト）へ投与するときに、有益な予防及び／又は治療特性を有する化合物を意味する。
【００４９】
薬物は、結晶性、半結晶性、半規則性、又は非結晶性の状態、又はこれらの状態の組合せ、又はその間にある状態であってよい。用語「非結晶性」は、長距離の三次元並進オーダーを有さない材料に関連する。例えば、一若しくは二次元の並進秩序（液晶）、又は配向無秩序（配向無秩序結晶）を伴うか、又はコンホメーション無秩序（コンホメーション無秩序結晶）のある、一部結晶性の材料と結晶性の中間相も同様に含まれる。薬物は、医薬組成物において、約１〜約９５重量％、そして最も好ましくは約１０〜約８０重量％に及ぶ量で存在してよい。
【００５０】
本発明は、生理学的に重要なｐＨ（即ち、ｐＨ１〜８）で、約０．０１ｍｇ／ｍｌ未満〜約４０ｍｇ／ｍｌ以上までのほとんどすべての水溶解度を有する薬物を含有する組成物に適している。
【００５１】
本発明で使用し得る例示の薬物には、限定なしに、末梢神経、アドレナリン作動性受容体、コリン作動性受容体、神経系、骨格筋、心臓血管平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果器接合部位、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖系、オータコイド系、消化及び排出系、オータコイドの阻害剤、及びヒスタミン系に作用する無機及び有機の化合物が含まれる。薬物の好ましいクラスには、限定されないが、鎮痛薬、制酸薬、抗アルツハイマー病剤、抗狭心症薬、抗不安剤、抗不整脈薬、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗菌薬、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣薬、抗うつ薬、止潟薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗インポテンス剤、抗炎症薬、抗新生物薬、抗肥満剤、抗パーキンソン病剤、抗精神病剤、鎮咳薬、抗ウイルス剤、自己免疫障害剤、β−ブロッカー、血糖降下剤、強心剤、コレステロール低下剤、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、認知亢進薬、避妊薬、咳抑制薬、細胞傷害薬、充血除去薬、利尿薬、尿生殖器障害用の薬物、リウマチ性障害における使用のための薬物、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、催眠薬、脂質降下薬、ミネラル及びビタミン、及び性ホルモンが含まれる。獣医学用の薬物も本発明での使用に適している場合がある。
【００５２】
名称を挙げる各薬物には、その薬物の中性型、薬物の医薬的に許容される型が含まれると理解されたい。「医薬的に許容される型」は、立体異性体、立体異性体混合物、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、同形、多形、仮晶（pseudomorphs）、中性型、塩型、及びプロドラッグが含まれる、あらゆる医薬的に許容される誘導体又はバリエーションを意味する。降圧剤の具体的な例には、プラゾシン、ニフェジピン、アモジピンベシラート、トリマゾシン、及びドキサゾシンが含まれ；血糖降下剤の具体的な例は、グリピジドとクロルプロパミドであり；抗インポテンス剤の具体的な例は、シルデナフィルとクエン酸シルデナフィルであり；抗新生物薬の具体的な例には、クロラムブシル、ロムスチン、及びエチノマイシンが含まれ；イミダゾール型の抗新生物薬の具体的な例は、ツブラゾールであり；抗高コレステロール血症薬の具体的な例は、アトルバスタチンカルシウムであり；抗不安薬の具体的な例には、塩酸ヒドロキシジンと塩酸ドキセピンが含まれ；抗炎症剤の具体的な例には、ベタメサゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルビプロフェン、及び（＋）−Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素が含まれ；バルビツール酸誘導体の具体的な例は、フェノバルビタールであり；抗ウイルス薬の具体的な例には、アシクロビル、ネルフィナビル、及びビラゾールが含まれ；ビタミン／栄養剤の具体的な例には、レチノールとビタミンＥが含まれ；β−ブロッカーの具体的な例には、チモロールとナドロールが含まれ；催吐剤の具体的な例は、アポモルヒネであり；利尿薬の具体的な例には、クロルタリドンとスピロノラクトンが含まれ；抗凝固薬の具体的な例は、ジクマロールであり；強心薬の具体的な例には、ジゴキシンとジギトキシンが含まれ；アンドロゲンの具体的な例には、１７−メチルテストステロンとテストステロンが含まれ；鉱質コルチコイドの具体的な例は、デスオキシコルチコステロンであり；ステロイド性催眠薬／麻酔薬の具体的な例は、アルファキサロンであり；同化促進剤の具体的な例には、フルオキシメステロンとメタンステノロンが含まれ；抗うつ剤の具体的な例には、スルピリド、［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）−アミン、３，５−ジメチル−４−（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピリジン、ピロキシジン、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、及びセルトラリンが含まれ；抗生物質の具体的な例には、カルベニシリン、インダニルナトリウム、塩酸バカンピシリン、トロレアンドマイシン（troleandromycin）、ドキシサイクリンハイクラート、アンピシリン、及びペニシリンＧが含まれ；抗感染症薬の具体的な例には、塩化ベンズアルコニウムとクロルヘキシジンが含まれ；冠拡張薬の具体的な例には、ニトログリセリンとミオフラジンが含まれ；催眠薬の具体的な例は、エトミデートであり；炭酸脱水酵素阻害剤の具体的な例には、アセタゾラミドとクロルゾラミドが含まれ；抗真菌薬の具体的な例に���、エコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、及びグリセオフルビンが含まれ；抗原虫薬の具体的な例は、メトロニダゾールであり；殺虫剤の具体的な例には、チアベンダゾール、オキシフェンダゾール、及びモランテルが含まれ；抗ヒスタミン薬の具体的な例には、アステミゾール、レボカバスチン、セチリジン、デカルボエトキシロラタジン、及びシンナリジンが含まれ；抗精神病薬の具体的な例には、ジプラシドン、オランゼピン、塩酸チオチキセン、フルスピリレン、リスペリドン、及びペンフルリドールが含まれ；胃腸剤の具体的な例には、ロペラミドとシサプリドが含まれ；セロトニンアンタゴニストの具体的な例には、ケタンセリンとミアンセリンが含まれ；セロトニン受容体アゴニストの具体的な例は、エレトリプタンであり；麻酔薬の具体的な例は、リドカインであり；血糖低下剤の具体的な例は、アセトヘキサミドであり；止潟薬の具体的な例は、ジメンヒドリネートであり；抗菌薬の具体的な例は、コトリモキサゾールであり；ドパミン作動剤の具体的な例は、Ｌ−ＤＯＰＡであり；抗アルツハイマー病剤の具体的な例は、ＴＨＡとドネペジルであり；抗潰瘍剤／Ｈ２アンタゴニストの具体的な例は、ファモチジンであり；鎮静薬／催眠剤の具体的な例には、クロルジアゼポキシドとトリアゾラムが含まれ；血管拡張薬の具体的な例は、アルプロスタジルであり；血小板阻害剤の具体的な例は、プロスタサイクリンであり；ＡＣＥ阻害剤／降圧剤の具体的な例には、エナラプリル酸、キナプリル、及びリシノプリルが含まれ；テトラサイクリン抗生物質の具体的な例には、オキシテトラサイクリンとミノサイクリンが含まれ；マクロライド抗生物質の具体的な例には、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及びスピラマイシンが含まれ；アザリド抗生物質の具体的な例は、アジスロマイシンであり；グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤の具体的な例には、［Ｒ−（Ｒ＊Ｓ＊）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドと５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル］アミドが含まれ；ＣＥＴＰ阻害剤の具体的な例には、［２Ｒ，４Ｓ］−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（トルセトラピブ）、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフ���オロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、（２Ｒ，４Ｒ，４ａＳ）−４−［アミノ−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート、ｔｒａｎｓ−４−［［［２−［［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］メチル］−シクロヘキサン酢酸、ｔｒａｎｓ−４−［［［２−［［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル］−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］メチル］−シクロヘキサン酢酸；同一譲受人に所有される米国特許出願番号０９／９１８，１２７及び１０／０６６，０９１に開示される薬物（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）：並びに、以下の特許及び公開公報出願に開示される薬物：ＤＥ１９７４１４００Ａ１；ＤＥ１９７４１３９９Ａ１；ＷＯ９９１４２１５Ａ１；ＷＯ９９１４１７４；ＤＥ１９７０９１２５Ａ１；ＤＥ１９７０４２４４Ａ１；ＤＥ１９７０４２４３Ａ１；ＥＰ８１８４４８Ａ１；ＷＯ９８０４５２８Ａ２；ＤＥ１９６２７４３１Ａ１；ＤＥ１９６２７４３０Ａ１；ＤＥ１９６２７４１９Ａ１；ＥＰ７９６８４６Ａ１；ＤＥ１９８３２１５９；ＤＥ８１８１９７；ＤＥ１９７４１０５１；ＷＯ９９４１２３７Ａ１；ＷＯ９９１４２０４Ａ１；ＷＯ９８３５９３７Ａ１；ＪＰ１１０４９７４３；ＷＯ２０００１８７２１；ＷＯ２０００１８７２３；ＷＯ２０００１８７２４；ＷＯ２０００１７１６４；ＷＯ２０００１７１６５；ＷＯ２０００１７１６６；ＥＰ９９２４９６；及びＥＰ９８７２５１（これらすべての開示は、参照により本明細書に組み込まれる）が含まれる。
【００５３】
医薬組成物
１つの側面において、本発明は、薬物、本明細書に記載の微孔性結合剤、及び１以上の随意の賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、薬物、本発明の微孔性結合剤、及び随意に１以上の錠剤賦形剤を含んでなる、軽く圧縮した錠剤の形態であり、水性媒体中での迅速な（即ち、約５分未満、好ましくは約２分未満の）崩壊及び／又は溶解；乾燥又は固体状態での強固性又は低破砕性；及び、良好な（即ち、ざらつかない）「口の感じ」を特徴とする。
【００５４】
１つの態様において、医薬組成物中の薬物は、味をマスクされる。薬物の味マスキングは、医薬組成物を口中へ入れるときの薬物の味を効果的にマスクするどの方法によって達成してもよい。味マスキング法の例には、（１）甘味剤及び／又は芳香剤を剤形に含めること;（２）米国特許第４，８７１，５４９及び５，０８２，６６９（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に示すように、薬物粒子を被覆して、薬物含有粒子を生成すること；（３）出願中の米国特許出願番号６０／５９０，８０３（２００４年７月２２日に出願され、「シクロデキストリン複合体で改善された味マスキング」と題する；この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に示すように、薬物を複合体化するために、モル過剰のシクロデキストリンを含めること；（４）出願中の米国特許出願番号６０／５６１，５９５（２００４年４月１２日に出願され、「破裂する多微粒子（multiparticulates）中で味マスキングした薬物」と題する；この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に示すように、水性環境での溶解の短い初期遅延に続いて多微粒子の破裂をもたらす、被覆した薬物含有多微粒子の生成が含まれる。
【００５５】
本発明の微孔性結合剤とともに作製する固体剤形には、製薬技術分野でよく知られた慣用の賦形剤を随意に含めてよい。例えば、「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」（第２０版、２０００）を参照のこと。一般に、充填剤、崩壊剤、色素、滑沢剤、流動化剤、芳香剤、等のような賦形剤を通常の目的に使用してよい。酸、塩基、又は緩衝液のようなｐＨ調節剤の添加も有益であり、薬物の溶解速度を変化させるか又は、組成物の化学安定性を改善することに役立つ場合がある。
【００５６】
１つの態様において、本剤形には、１以上の味マスキング剤が含まれる。味マスキング剤の例には、アスパルテーム、圧縮可能な糖、デキストレート、乳糖、マンニトール、マルトース、サッカリンナトリウム、ソルビトール、及びキシリトールのような甘味剤と、バナナ、グレープ、バニラ、チェリー、ユーカリ油、メントール、オレンジ、ペパーミント油、ラズベリー、イチゴ、及びスイカが含まれる。
【００５７】
剤形の賦形剤、充填剤、又は希釈剤の例には、乳糖、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、圧縮可能な糖、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デンプン、ゼラチン化デンプン、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化ポリエチレンのようなポロキサマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【００５８】
界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウムとポリソルベート８０が含まれる。
崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（ポリビニルピロリドン）、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デンプン、ゼラチン化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。
【００５９】
滑沢剤の例には、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油、軽鉱油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が含まれる。
【００６０】
流動化剤の例には、二酸化シリコン、タルク、及びコーンスターチが含まれる。
１つの態様では、薬物と本発明の微孔性結合剤を随意の賦形剤と一緒に混和してから圧縮して、錠剤、カプレット剤、又は丸剤のような剤形を生成する。材料を混和するには、ほとんどどの方法も使用してよい。例えば、組成物は、いずれも当該技術分野で知られている、回転シェル混合機、固定シェル混合機、平面パドル混合機、及びツインシェル混合機において混和することができる。
【００６１】
圧縮された剤形は、医薬剤形の加工に使用する多種多様なプレスのいずれを使用して成型してもよい。例には、いずれも当該技術分野で知られている、シングルパンチプレス、回転錠剤プレス、及び多層回転錠剤プレスが含まれる。「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」（第２０版、２０００）を参照のこと。圧縮された剤形は、丸、卵形、楕円、柱状、又は三角形が含まれる、どの形状であってもよい。圧縮された剤形の上面及び下面は、平面、曲面、凹面、又は凸面であってよい。
【００６２】
圧縮により成型するとき、剤形は、好ましくは、少なくとも約３キロポンド（ｋＰ）、より好ましくは少なくとも約５ｋＰ、そしてなおより好ましくは少なくとも約７ｋＰの「硬度」を有する。ここで、「硬度」は、材料より成型した錠剤を破砕するのに必要とされる力である。錠剤の硬度は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度テスター、モデル６Ｄを使用して測定してよい。
【００６３】
剤形はまた、好ましくは、低い破砕性を有する。破砕性は、表面剥離に対する剤形の抵抗性のよく知られた尺度であり、標準化した振動手順に剤形を処した後の重量損失を百分率で測定する。０．８〜１．０％の破砕性の数値が許容可能度の上限を構成するとみなされる。従って、剤形は、約１．０％未満、より好ましくは約０．８％未満の破砕性を有することが好ましい。
【００６４】
１つの態様では、本発明の微孔性結合剤を使用して、水性の使用環境に置かれるときに速やかに崩壊する圧縮剤形を生成する。「速やかに崩壊する」は、剤形が約５分以内で崩壊することを意味する。より好ましくは、剤形は、２分以内に、そして最も好ましくは、１分以内に崩壊する。崩壊時間は、ＵＳＰ  ＸＸＩＶ崩壊試験法に従って決定する。この方法では、剤形をワイヤーかごの内側に入れる（このかごは、１．８〜２．２ｍｍメッシュ孔と０．６０〜０．６５５ｍｍのワイヤー径のステンレス鋼すき網より作製される）。剤形を含有するワイヤーかごを、１分につき２９及び３２サイクルの間の頻度で浸漬液に上下させる。浸漬液（典型的には、水）は３７℃に維持する。このような試験を実施するのに適した装置の例は、Ｅｒｗｅｋａ  ＺＴ−７１崩壊テスターである。崩壊時間は、ワイヤーかご上に残存する剤形の残渣が、不溶性のコーティング剤の断片を除いて、明瞭に固い芯を有さない柔らかい塊になるのに必要とされる時間である。
【００６５】
さらなる詳述なしに、当業者は、上記の記載を使用すれば、本発明をその完全な程度まで利用することができると考えられる。故に、以下の例示の態様は、単に例示であって、本発明の範囲を制限するものではないと解釈されたい。当業者は、以下の実施例の条件及び方法のバリエーションを使用し得ることを理解されよう。
【００６６】
微孔性結合剤１
６０重量％  ＨＰＭＣＡＳ（ＡＱＯＡＴ−ＬＧ，信越化学、東京、日本より入手可能）及び４０重量％ショ糖を含有する微孔性結合剤粒子（微孔性結合剤１）を以下のように製造した。第一に、８１０ｇ  ＨＰＭＣＡＳ（５．４重量％）、５４０ｇ  ショ糖（３．６重量％）、８２３０ｇ  アセトン（５５重量％）、及び５４００ｇ（３６重量％）の水を含有するスプレー溶液を生成した。このスプレー溶液を、高圧ポンプを使用して、圧力ノズル（Ｓｃｈｌｉｃｋ  １２１  ＃３．５  ６０°アングルノズルチップ）を取り付けたスプレー乾燥機（Ｌｉｑｕｉｄ−Ｆｅｅｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｅｓｓｅｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＰＳＤ−１付きＮｉｒｏ型ＸＰ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｅｒ）へポンプ注入した。ＰＳＤ−１には、９インチの延長チャンバを付けた。スプレー乾燥機には、拡散プレートの表面積の１％を含んでなる穴をそこに有する拡散プレートも取り付けた。圧力ノズルは、操作の間、拡散プレートと同じ高さで設定した。スプレー溶液は、約１００ｇ／分、２００ｐｓｉｇの圧力でスプレー乾燥機へポンプ注入した。窒素乾燥ガスを１５５℃の入口温度で拡散プレートに通過させた。蒸発した溶媒と乾燥ガスは、５０℃の温度でスプレー乾燥機から出た。生じる固体の微孔性粒子をサイクロンに採取した。
【００６７】
微孔性結合剤１の特性を決定した。はじめに、以下の手順を使用して、微孔性結合剤１のかさ比体積とタップ比体積を定量した。その風袋重量を測定しておいた１００ｍＬメスシリンダーへ微孔性結合剤１の試料を注ぎ、この試料の体積及び重量を記録した。表１に示すように、この体積を重量で割って、７．９ｍＬ／ｇのかさ比体積を得た。次に、微孔性結合剤１を含有するシリンダーを、ＶａｎＫｅｌタップ密度機器、Ｍｏｄｅｌ  ５０−１２００を使用して、１０００回タッピングした。タップ体積を微孔性結合剤１の同じ体積で割って、４．７ｍＬ／ｇのタップ比体積を得た。
【００６８】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を使用するレーザー光散乱からのデータを記録してから、そのデータに基づいた計算を実行することによって、微孔性結合剤１粒子の体積加重平均径を測定した。乾燥粉末供給法を使用して、７秒の遅延時間でアリコートにつき３回の測定という速度で試料を採取した。分散空気圧は２ｂａｒｇで、振動供給速度は最高値の７５％であった。体積加重平均径は、光散乱データより、粒子体積のほぼ８５％が報告サイズの約３０％内にあるガウスサイズ分布を仮定して計算した。この結果を表１に示す。
【００６９】
微孔性結合剤１の有孔率は、水銀ポロシメトリーにより、以下のように定量した。ねじ切りクロージャ（a threaded closure）を有するＡｕｔｏＰｏｒｅ  ＩＶ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｅｒの較正済みの３ｃｃ粉末針入度計（penetrometer）のバルブへほぼ１００ｍｇの結合剤を加えた。この試料を水銀で取り囲み、圧力をかけて、水銀体積の変化を圧力の関数として測定した。水銀の侵入体積を圧力の関数として対数ディファレンシャル侵入体積へ変換し、孔径に対してプロットして、ボイド（空隙）体積の相対貢献度を孔径の関数として定量した。この試験より、試料の有孔率が８２％であると決定した。微孔性結合剤１の特性を表１に要約する。
【００７０】
【表１】
2008528567.tif 000003
【００７１】
図１は、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して観察した、微孔性結合剤１のミクロトーム断面図を示す。明らかであるように、微孔性結合剤１は、きわめて多孔性であった。
比較のため、６０重量％の同一グレードＨＰＭＣＡＳを４０重量％のショ糖と乾燥混和することによって粒子を作製し、この粒子の有孔率を同じやり方で測定して、６６％でしかないことを決定した。
【００７２】
微孔性結合剤２
８０重量％  ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦと２０重量％ショ糖を含有する微孔性結合剤粒子（微孔性結合剤２）を、以下の例外の他は、微孔性結合剤１と同じやり方で製造した。スプレー溶液は、６．８重量％  ＨＰＭＣＡＳ、１．９５重量％ショ糖、５２．２重量％アセトン、及び３９重量％水を含有した。このスプレー溶液を、約１４０〜約１６０ｇ／ｍｌ、１５０〜１８０ｐｓｉｇの圧力でＰＳＤ−１スプレー乾燥機へポンプ注入した。乾燥ガスは、１８００ｇ／分の流速で拡散プレートに通過させ、入口温度は２１０℃であった。蒸発した溶媒と乾燥ガスは、５６℃の温度でスプレー乾燥機から出た。このように生成した粒子の有孔率を微孔性結合剤１について記載したように測定して、７５％であると決定した。
【００７３】
微孔性結合剤１及び２の圧密特性
ほぼ２５０ｍｇの微孔性結合剤１及び２（ＭＢ１及びＭＢ２）の試料を秤量して、５０％  ＲＨと０％  ＲＨのチャンバへ別々に入れて、その相対乾燥性を一晩平衡化した。平衡化に続いて、Ｃａｒｖｅｒプレスを１５／３２”平面、斜角エッジ型押し（beveled edge tooling）、そして５秒のドエル時間で使用して、ＭＢ１及びＭＢ２のコンパクト（compacts）を同一３検体で生成した。２５０、５００、７５０、及び１０００ｐｓｉｇの圧密力を適用した。Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度テスター、Ｍｏｄｅｌ  ６Ｄを使用して、硬度をキロポンド（ｋＰ）で測定した。各コンパクトについて測定した重量／体積を非圧密の粉末結合剤の真の密度で割って、この分画を１より差し引くことによってコンパクトのボイド分画を計算して、ボイド分画を得た。このように、ボイド分画は、材料を含有しない、コンパクトの分画である。表２は、異なる圧密力でのコンパクトの硬度とボイド分画を示す。
【００７４】
【表２】
2008528567.tif 000004
【００７５】
表２のデータは、ＭＢ１とＭＢ２の両方で、硬度が圧密力と湿度に伴って増加したことを示す。しかしながら、ボイド分画は、圧密力と湿度に伴って減少した。
多微粒子（multiparticulates）１
２０重量％セチリジン、６０重量％モノ、ジ及びトリベヘン酸グリセリル（ニュージャージー州ウェストウッドのＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社より、ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ  ８８８（登録商標）として入手可能）、１５．０重量％クロスカルメロースナトリウム（ペンシルヴェニア州フィラデルフィアのＦＭＣよりＡｃＤｉＳｏｌとして入手可能）、及び５重量％のポロキサマー４０７（ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦよりＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７として入手可能）を含んでなる多微粒子（多微粒子１）を、以下の手順を使用して製造した。はじめに、逆回転混合パドルとホモジェナイザーを取り付けた密封ジャケット式ステンレス鋼タンク（Ｍａｌｔｏ−Ｍａｔ−Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＭＭＵ５，Ｋｒｉｅｇｅｒ  ＡＧＧ，スイス）へ９００ｇのＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）と７５ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣを加えた。９０℃の加熱流体をタンクのジャケットを通して循環させて、上記の混合物を融かして、撹拌した。次に、この融解物へ３００ｇのセチリジンと２２５ｇのＡｃＤｉＳｏｌを加えて５分間ホモジェナイズして、融解成分中のセチリジンの供給懸濁液を得た。
【００７６】
次いで、この供給懸濁液を、ギアーポンプ（Ｚｅｎｉｔｈ  Ｐｕｍｐ，Ｐａｒｋｅｒ  Ｈａｎｎｉｆｉｎ社、Ｍｏｄｅｌ  Ｃ−９０００，２．４ｃｃ／ｒｅｖ）を使用して、１４０ｇ／分の速度で、５５００ｒｐｍで回転する４インチ径スピン回転ディスクアトマイザーの中心へポンプ注入し、アトマイザーの表面を９０℃へ加熱した。アトマイザーにより生成した粒子を周囲の空気で冷やして、全部で１４１０ｇの粒子を採取した。
【００７７】
次いで、この粒子を以下のようにポリマーでコートした。水性エチルセルロース分散液、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎより、２５重量％の固形物を含有する水性エマルジョンとして入手可能）を水で１５重量％の固形物へ希釈して、１０滴の青い食用色素を加えることによってスプレー溶液を調製した。１５ｍｍで設定したＷｕｒｓｔｅｒカラムを取り付けたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−１流動床コーターにおいて、上記の粒子を流動化した。空気流動ガスを、５５〜６１℃の入口温度と４４℃の床温度、３５〜３９ｆｔ３／分の速度で流動床に通して循環させた。スプレー溶液は、２流体ノズルを通して、空気を２．２ｂａｒｇの微粉化圧で使用して、４．０〜６．８ｇ／分の速度で流動床へ導入した。上記粒子を１６２分間コートして、３０重量％の平均コーティング重量を有する多微粒子を得た（コーティング重量は、塗布したコーティング材料の重量をコートした多微粒子の最終重量で割ってから１００％を掛けたものとして計算した）。
【００７８】
多微粒子１からのセチリジン放出
以下の手順を使用して、多微粒子１からのセチリジンの in vitro 放出速度を決定した。５０ｒｐｍで回転するテフロンコートしたパドルを取り付けたＵＳＰ  Ｔｙｐｅ２溶解（dissoette）フラスコへ約７０ｍｇの多微粒子１を入れた。このフラスコは、９００ｍＬの口模倣緩衝液（ＫＯＨでｐＨ７．３へ調整した０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝液）を含有し、３７．０±０．５℃に維持した。カニューレへ付けた１０μｍフィルターで試料を採取した。フラスコ中の液体の４ｍＬ試料を吸引して、カニューレを外した。シリンジへ０．４５μｍフィルターを付け、２ｍＬの試料を溶解フラスコへ戻し、１ｍＬの試料を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）バイアルへ濾過した。シリンジに残る溶液をフィルターより吸引して、あらゆる多微粒子をフィルターより引き離して、フラスコへ戻した。試料は、多微粒子のフラスコへの添加後１、２、３、５、１０、２０、及び３０分の時点で採取した。ＨＰＬＣ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００；Ｍａｃ  Ｍｏｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｓｔａｂｌｅｂｏｎｄ  ＣＮ（ＳＢ−ＣＮ）カラム、５μｍ粒子、１５ｃｍｘ４．６ｍｍ内径；１００ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，ｐＨ６．５／ＭｅＯＨ（５０／５０）＋１ｇ／Ｌオクタンスルホン酸ナトリウム、１．０ｍＬ／分；ダイオードアレイ分光光度計を用いて２１４ｎｍで吸光度測定）を使用して、試料を分析した。
【００７９】
放出された薬物の量は、製剤の力価アッセイに基づいて計算した。多微粒子１の力価を測定するために、約８０ｍｇの多微粒子を秤量して、１００ｍＬ容量測定フラスコへ加えた。次に、１０ｍＬのアセトニトリルを加えて、この溶液を１０分間音波処理した。上記に述べたＨＰＬＣ移動相でフラスコを一定容量へ満たして、さらに１０分間音波処理した。次いで、この溶液を濾過し、分析して、薬物の製剤中の全量を決定した。製剤の力価アッセイを使用して、各溶解試験に加えた薬物の量を計算した。各試料中の薬物の量を試験のために加えた薬物の全量で割って、その結果をアッセイの百分率として報告する。上記の溶解試験の結果を表３に示す。
【００８０】
【表３】
2008528567.tif 000005
【００８１】
剤形１
ＭＢ２を使用して、多微粒子１を含有する剤形（剤形１）を以下のように製造した。３０．０重量％  ＭＢ２、３７．０重量％多微粒子１、１３．８重量％微結晶性セルロース（ペンシルヴェニア州フィラデルフィアのＦＭＣよりＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００として入手可能）、１３．７重量％乳糖、５．０重量％  ＡｃＤｉＳｏｌ、及び０．５重量％ステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤を作製した。この錠剤を生成するために、ステアリン酸マグネシウムを除くすべての成分を容器中へ秤量して、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーで２０分間混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムを加えて、４分間混和した。次いで、この混合物を１００ｍｇ試料へ秤量し、Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｆ−Ｐｒｅｓｓを３／８”平面、斜角エッジ型押しで使用して、錠剤へ成型した。錠剤に約２ｋＰの硬度を与えるように圧縮力を設定した。
【００８２】
剤形１からのセチリジン放出
多微粒子１について記載のように、剤形１からのセチリジンの in vitro 放出速度を決定した。この結果を、比較用の多微粒子１の結果とともに表４に示す。
【００８３】
【表４】
2008528567.tif 000006
【００８４】
この結果は、初期のラグタイム（味マスキングの目的に望ましい）の後で、セチリジンが両製剤より速やかに放出されたことを示す。
剤形２〜３
３０．０重量％  ＭＢ１、３０．０重量％  Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、２９．５重量％乳糖、１０．０重量％  ＡｃＤｉＳｏｌ、及び０．５重量％ステアリン酸マグネシウムを含有するプラシーボ錠剤（剤形２）を作製した。３０．０重量％  ＭＢ１、５９．５重量％マンニトール、１０．０重量％  ＡｃＤｉＳｏｌ、及び０．５重量％ステアリン酸マグネシウムを含有するプラシーボ錠剤（剤形３）も作製した。錠剤成分を混和して、剤形１と同様に成型した。錠剤に約０．５〜１．０ｋＰの硬度を与えるように圧縮力を設定した。
【００８５】
プラシーボ剤形２及び３の in vivo 評価
プラシーボ剤形２及び３をヒト試験で評価した。６名のパネリストに上記剤形のそれぞれを与えた。プロトコールは、錠剤が崩壊するまで、それを口中に保ってから、崩壊の時間と口が感じる時間を記録することより構成された。剤形２では崩壊時間が約１５秒であったが、剤形３のそれは、約１０〜約１５秒であった。
【００８６】
上記の明細書に利用してきた用語及び表現は、記載のための用語としてそこで使用するものであって、限定のものではなく、そのような用語及び表現の使用において、本明細書に示して記載する特徴の同等物又はその一部を排除する意図はなく、本発明の範囲は、後続する特許請求項により定義されて、それによってのみ限定されると理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】図１は、高度の有孔率を示す、本発明の微孔性結合剤の走査電子顕微鏡写真（１５００倍）である。
【図１】
2008528567.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月3日(2007.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物と微孔性結合剤を含んでなる速崩壊性の剤形であって、
前記微孔性結合剤は、前記薬物より独立していて、複数の粒子を含んでなり、前記粒子のそれぞれは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、及びこれらの混合物からなる群より選択されるイオン性水溶性セルロースポリマーとウィッキング剤（a wicking agent）とを含んでなり、前記ウィッキング剤は、ポリオール、塩類、有機物、低分子量ポリマー、及びこれらの混合物からなる群より選択され、ここで前記水溶性ポリマーと前記ウィッキング剤は、前記微孔性結合剤の少なくとも約６０重量％を合わせて含み、そしてここで前記微孔性結合剤は、少なくとも約７０％の有孔率を有する、前記剤形。
【請求項２】
前記ポリオールが糖類、糖アルコール類、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１の剤形。
【請求項３】
前記ウィッキング剤が、スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、キシリトール、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項２の剤形。
【請求項４】
前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートであり、前記ウィッキング剤がスクロースである、請求項１の剤形。
【請求項５】
少なくとも７５％の有孔率を有する、請求項１の剤形。
【請求項６】
前記微孔性結合剤が約１０μｍ以下の平均径の空孔を有する、請求項１の剤形。
【請求項７】
前記ポリマーが前記微孔性結合剤の少なくとも３０重量％を構成する、請求項１の剤形。
【請求項８】
前記微孔性結合剤が前記水溶性セルロースポリマーと前記ウィッキング剤から本質的になる、請求項１の剤形。
【請求項９】
速崩壊性の微孔性結合剤を製造する方法であって：
（ａ）水溶性セルロースポリマー、ウィッキング剤、第一溶媒、及び第二溶媒を含んでなる単相の液体供給溶液を生成する工程（前記ウィッキング剤は、ポリオール、塩類、有機物、低分子量ポリマー、及びこれらの混合物からなる群より選択される）；
（ｂ）前記供給溶液に相分離を引き起こして、２相を形成させる工程；及び
（ｃ）前記２相より前記第一溶媒と前記第二溶媒の実質的な部分を除去して、前記微孔性結合剤を生成する工程
を含んでなり、
ここで、前記水溶性ポリマーと前記ウィッキング剤は、前記微孔性結合剤の少なくとも約６０％を合わせて含み、そしてここで前記微孔性結合剤は、少なくとも約７０％の有孔率を有する、上記方法。
【請求項１０】
前記ポリマーが前記第一溶媒に可溶であり、前記ウィッキング剤が前記第二溶媒に可溶であり、そして前記第一溶媒の揮発度は、前記第二溶媒の揮発度より高い、請求項９の方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）を、
（ｉ）前記第一溶媒の前記第二溶媒に対する比を変えること；
（ｉｉ）供給溶液を冷却すること；及び
（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の組合せ
より選択される方法によって行う、請求項９の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）及び（ｃ）を、前記供給溶液をスプレー乾燥装置へ導くこと、及び前記供給溶液を前記スプレー乾燥装置において小滴へ微粉化することによって行う、請求項９の方法。
【請求項１３】
前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、及びこれらの混合物からなる群より選択され；そして、
前記ウィッキング剤が、スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項９の方法。
【請求項１４】
前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートであり、前記ウィッキング剤がスクロースである、請求項９の方法。
【国際調査報告】
2008528567.tif 000008
2008528567.tif 000009
2008528567.tif 000010