(57)【要約】メタフルミゾン、実質的に水不溶性の駆虫性マクロライド化合物（例えば、モキシデクチン）、任意の架橋剤、界面活性剤、および適切なキャリア溶媒を含む高負荷濃縮組成物が調製される。これらの組成物は、動物に局所投与され得、かつ温血動物において外部寄生性生物のインフェステーションを長期間、予防または処置するのに有用である。加えて、これらは、局所投与および経口投与の両方に使用可能な他の型の処方物を提供するためにさらに希釈され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量対容積の基準で、
約０．１％〜約１０％の実質的に水不溶性の駆虫性マクロライド化合物、
約５％〜約４０％のメタフルミゾン；
約０％〜約１５％の浸透剤；
約２％〜約８％の界面活性剤；および
約５０％〜約８０％のキャリア溶媒、
を含む、局所投与のための組成物。
【請求項２】
約２０％〜約３０％の前記メタフルミゾンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記マクロライド化合物が、モキシデクチン、アバメクチンまたはアイバメクチンである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記界面活性剤が非イオン性の低起泡性界面活性剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記マクロライド化合物がモキシデクチンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記浸透剤がジメチルスルホキシドである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記キャリア溶媒がガンマ−ヘキサラクトンを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記キャリア溶媒がジメチルイソソルビドを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
最大約２％の１つ以上の防腐剤、着色料、抗酸化剤または安定剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
温血動物における内部寄生性生物および外部寄生性生物の感染またはインフェステーションを予防または処置するための方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物を該動物に局所投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
前記動物が、ウシ、ヒツジ、ウマ、ラクダ、シカ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコおよびトリからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、約２０％〜３０％のメタフルミゾン；約１０％の架橋剤、約２％〜約８％の非イオン性の低起泡性界面活性剤、および約５０％〜６０％のキャリア溶媒を含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、前記キャリア溶媒としてガンマ−ヘキサラクトンを含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、プア−オン組成物としての使用のためにさらに希釈される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が、前記キャリア溶媒としてジメチルイソソルビドを含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、噴霧または飼料／水添加物としての使用のためにさらに希釈される、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
一般的に温血動物に感染する外部寄生性節足動物としては、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、クロバエ、ヒツジの外部寄生性キンバエ属種、咬む昆虫（ヒツジシラミバエ（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ  ｏｖｉｎｕｓ）を含む）、および移動する双翅目の幼虫（例えば、畜牛におけるヒフバエ属種およびＤｅｒｍａｔａｏｂｉａ、ウマにおけるＧａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓならびにげっ歯類におけるウサギヒフバエ属）が挙げられる。
【０００２】
蠕虫病は、多くの動物で見られる広範に伝播した疾患であり、世界中にわたって顕著な経済的損失の原因となっている。蠕虫のなかでも、最も頻繁に遭遇されるのは、線虫と呼ばれる蠕虫の群である。線虫は、動物の胃腸管、心臓、肺、血管および他の身体組織で見出され、感染した動物における貧血、体重の減少および栄養失調の主因である。これらは、臓器の壁および組織に住み着き、重篤な損傷を与え、未処置のままである場合に、感染した動物に死をもたらし得る。
【０００３】
反すう動物の感染因子であることが最も一般的に見出される線虫としては、第四胃で一般的に見出される捻転胃虫属およびＯｓｔｅｒｔａｇｉａ、一般的に腸管で見出されるクーペリア属、毛様線虫属およびＮｅｍａｔｏｄｉｒｕｓならびに肺で見出されるＤｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓが挙げられる。反すう動物ではない動物において、重要な線虫としては、腸内のトキソカラ属および鉤虫属ならびにイヌおよびネコの心臓におけるイヌ糸状虫属、ブタの腸における回虫科、ならびにウマにおける大型および小型の円虫が挙げられる。
【０００４】
一般的に温血動物に感染する外部寄生性節足動物としては、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、クロバエ、ヒツジの外部寄生性キンバエ属種、咬む昆虫および移動する双翅目の幼虫（例えば、畜牛におけるヒフバエ属種、ウマにおけるＧａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓおよびげっ歯類におけるウサギヒフバエ属種）が挙げられる。
【０００５】
駆虫性のマクロライド化合物（例えば、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物、ＬＬ−Ｆ２８２４９α−λ化合物の２３−オキソ誘導体または２３−イミノ誘導体（モキシデクチン（ｍｏｘｉｄｅｃｔｉｎ）を含むが、これに限定されない）、ミルベマイシン（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）化合物（ミルベマイシンオキシムを含むが、これに限定されない）、アベルメクチン化合物（アバメクチン（ａｂａｍｅｃｔｉｎ）を含むが、これに限定されない）、アイバメクチンおよびこれらの混合物）は、温血動物における蠕虫病ならびに、ダニおよび内部寄生性節足動物および外部寄生性節足動物による感染の予防および制御に有用である。
【０００６】
メタフルミゾン（Ｍｅｔａｆｌｕｍｉｚｏｎｅ）は、温血動物における外部寄生性生物によるインフェステーションの予防および制御に有用である。この活性物質（ａｃｔｉｖｅ）の局所投与は、この化合物を投与するために好ましい方法である。
【０００７】
温血動物における内部寄生性生物の感染および外部寄生性生物の感染の両方またはインフェステーションに対する有用な防護を提供するために、比較的高負荷の活性薬剤を有する処方物を使用することが好ましいが、物理的な処方に関して、また活性物質の化学安定性に関しても、このような処方物は安定でなければならない。メタフルミゾンは、動物（特に、イヌ、ネコおよびウマのようなコンパニオン動物）におけるノミおよびマダニの制御に特有の効用を見出されている数種の有用な殺虫剤のうちの一つである。これは、コンパニオン動物においてノミおよびマダニからの４〜６週間の防護を提供することができる点で特に有利であるが、適切な処方物を開発することができれば、多くの他の種に対して潜在的に有用であり得る。それにもかかわらず、メタフルミゾンは多くの溶媒に不溶性であることおよび第一アルコール存在下で不安定性であることにより、メタフルミゾンの処方物を作製することは難しい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、温血動物における蠕虫、ダニまたは内部寄生性節足動物もしくは外部寄生性節足動物の感染またはインフェステーションを予防、制御または処置するための方法を提供することである。この方法は、駆虫（ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａｌｌｙ）にか、ダニ駆除（ａｃａｒｉｃｉｄａｌｌｙ）にか、または殺内部寄生性節足動物（ａｒｔｈｒｏｐｏｄ  ｅｎｄｏｐａｒａｓｉｔｉｃｉｄａｌｌｙ）にか、もしくは殺外部寄生性節足動物（ａｒｔｈｒｏｐｏｄ  ｅｃｔｏｐａｒａｓｉｔｉｃｉｄａｌｌｙ）に有効な量の非水性組成物を温血動物に局所投与する工程を包含し、この組成物は、約０．１％〜１０％ｗ／ｖの実質的に水不溶性の駆虫性マクロライド化合物、約５％〜約４０％のメタフルミゾン；約０％〜約１５％の架橋剤（ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）または浸透剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；約２％〜８％の界面活性剤、および、キャリアとして約５０％〜８０％ｗ／ｖの薬学的に受容可能な水混和性または水不混和性の溶媒または溶媒系を含む。
【０００９】
本発明の目的はまた、局所投与のための多用途の組成物を提供することである。この組成物は、駆虫性マクロライド化合物と組み合わせて比較的高負荷のメタフルミゾンを含み、外部寄生性生物および内部寄生性生物のインフェステーションからの防護を提供する。最も有利なことに、この処方物は、濃縮物として作用することができ、簡単な改変により他の広範な種類の動物への使用に拡張できる。したがって、濃縮された処方物は、例えば、コンパニオン動物の防護のための小容量のスポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）処方物として利用することができる一方で、さらなる希釈物を、農場動物のための従来のプア−オン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）製品として利用することができ、なおさらなる希釈物は、噴霧および飼料への適用に利用可能である。
【００１０】
本発明の目的はまた、本発明の組成物を使用して、温血動物におけるダニまたは外部寄生性節足動物のインフェステーション  を予防または処置するための方法を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、局所適用される活性物質により、温血動物におけるこのような昆虫の増殖を長期間、低減または制御することである。この処方物は、投与される際に、有害な皮膚の反応を回避するのに十分穏やかでかつ優しいが、なお、防護に必要とされる時間にわたり、動物の皮膚に保持され、かつ／またはコーティングする能力を有する。
【００１２】
本発明のこれらの目的および他の目的は、以下に示される説明および添付の特許請求の範囲からより明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、局所投与のための高負荷の濃縮組成物を提供し、これは、重量対容積の基準で、以下を含む：
約０．１％〜約１０％の実質的に水不溶性の駆虫性マクロライド化合物、特にモキシデクチン；
約５％〜約４０％のメタフルミゾン；
約０％〜約１５％の架橋剤（ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）または浸透剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；
約２％〜約８％の界面活性剤；および
約５０％〜約８０％のキャリア溶媒。
【００１４】
本発明はさらに、温血動物における外部寄生性生物および内部寄生性生物の感染またはインフェステーションを予防または処置するための方法を提供し、この方法は、ダニ駆除にか、または殺外部寄生性節足動物に有効な量の本発明の組成物をこの動物に局所投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明にしたがって、上記高負荷濃縮組成物は、実質的に水不溶性の駆虫性マクロライド化合物（特に、モキシデクチン）、メタフルミゾン；任意の架橋剤または浸透増強剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、界面活性剤、およびキャリア溶媒を含む。本発明はまた、上記の処方物の局所適用による、温血動物のダニまたは外部寄生性節足動物の感染またはインフェステーションを予防または処置するための方法を提供する。
【００１６】
本発明の好ましい高負荷濃縮組成物は、重量対容積の基準で、以下を含む：
約０．１％〜約１０％の実質的に水不溶性の駆虫性マクロライド化合物（特に、モキシデクチン）
約５％〜約４０％のメタフルミゾン；
約０％〜約１５％の架橋剤または浸透剤；
約２％〜約８％の界面活性剤、および
約５０％〜約８０％のキャリア溶媒。
【００１７】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、本発明の組成物は、界面活性剤とメタフルミゾンとの間の物理的な相互作用および／または化学的な相互作用の理由で必要とされる安定性を有していると考えられている。この相互作用の正確な性質は未知だが、生じる処方物が時が経っても活性物質の効力を損なうことなく所望の物理的な特徴を保持することを確実にするように、界面活性剤が溶液中でメタフルミゾンを明らかに安定化する。さらに、この処方物は、動物の皮膚、毛に保持され、かつ所望の期間にわたって放出されるのに十分に粘着性である。
【００１８】
比類なく、これらの高負荷濃縮組成物が、種々の他の様式（すなわち、大型動物に対するプア−オンとしての使用、大型動物または戸外のための噴霧としての使用、ならびに処置下の動物の動物の飼料および／または水の供給へ添加するための水で希釈可能な処方物としての使用）での適用のために、より希釈された組成物を調製するためにさらに利用され得ることが見出されている。このことは、希釈および使用する一般使用者に出荷することができるか、または組成物を調製する中間の処方者に出荷することができる、濃縮された処方物を提供するという二重の利点を有する。したがって、処方物中のメタフルミゾンの高負荷は、例えば、コンパニオン動物（特に、ネコ）のための「スポット−オン」処方物として使用する、小容量の処方物を提供する。次に、この濃縮物は、プア−オンとしてか、噴霧中にか、水とともに使用するために、適切な有機溶媒によって希釈され得、飼料／水添加物を提供し得る。
【００１９】
メタフルミゾンは、米国特許第５，５４３，５７３号および米国特許出願公開第２００４／０１２２０７５号（これらの両方が、参考として本明細書に援用される）に記載される。
【００２０】
【化１】
2008542274.tif 000002
化学的に、メタフルミゾンは、（Ｅ  Ｚ）−２−［２−（４−シアノフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジンカルボキサミドとして知られている。
【００２１】
本発明の組成物に有用な、実質的に水不溶性の駆虫性のマクロライド化合物は、当該分野において周知であり、例えば、Ｊ．ＶｅｒｃｒｕｙｓｓｅおよびＲ．Ｓ．Ｒｅｗによって編集された“Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｌａｃｔｏｎｅｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｐａｒａｓｉｔｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”  ＣＡＢＩ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｎｄｏｎ，２００２に詳細に記載されている。このようなマクロライド化合物は、アベルメクチンとミルベマイシンとに再分類され、アベルメクチンは、グリコシル化されたミルベマイシンである。その活性の持続性および環境に優しいことから、ミルベマイシン  モキシデクチンが非常に好ましく、これは、Ｃｙｄｅｃｔｉｎ（登録商標）商標名の下、投与のための種々の形態で販売されている。
【００２２】
本発明の組成物における使用に適切な架橋剤または浸透剤もしくは浸透増強剤としては、アルキルメチルスルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびテトラデシルメチルスルホキシド）、ピロリドン（例えば、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン）、ラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ）および種々の溶媒（例えば、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフルフリルアルコール、シネオール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミド（ＤＥＥＴ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）およびジメチルイソソルビド）が挙げられるが、これらに限定されない。他の架橋剤としては、Ｌ−アミノ酸および脂肪酸のような両親媒性物質が挙げられる。さらなる架橋剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版（１９９５）１５８３頁に開示される。代表的に、浸透剤は、処方物の約１０％ｗ／ｖのレベルで使用される。ここで、最終的な使用が局所適用のためであるが、特に組成物の最終的な使用が経口投与のためである場合に、このレベルは変動し得る。
【００２３】
本発明で使用される界面活性剤は、この組成物の最終的な使用が局所的なものであるか、または経口的なものであるかに部分的に再度依存して、単一の界面活性剤であっても、２つ以上の界面活性剤の混合物であってもよい。この界面活性剤は、非刺激性でかつ非毒性でならなければならない。アルコールアルコキシレート界面活性剤のような非イオン性の低起泡性界面活性剤が好ましく、ノニルフェノールエトキシレート（商標名Ｓｕｒｆｏｎｉｃ  Ｎ−９５の下で販売される）、およびアルコールアルコキシレート（Ｕｎｉｑｅｍａにより商標名Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＮＣＡの下で販売される）、およびポリエトキシ化ヒマシ油（ｃａｓｔｅｒ  ｏｉｌ）界面活性剤（リシノール酸マクロゴルグリセロール（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）としても公知であり、ＢＡＳＦによってＣｒｅｍａｐｈｏｒｅ（登録商標）ＥＬ商標名の下で販売される）のような界面活性剤が特に好ましい。ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムのようなイオン性界面活性剤もまた有用である。
【００２４】
代表的に、上記の界面活性剤は、上記の組成物の約２％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖのレベルで使用されるが、このことは、この組成物の最終的な使用に幾分依存して変動し得る。濃縮物の最終的な使用が噴霧処方物としてであるか、または水分散性の飼料／水添加物としてである場合において、希釈された処方物が単一の相であることを確実にするためにさらなる界面活性剤を添加することが望ましくあり得る。このことは、噴霧が噴霧ノズルを遮断せず、かつ活性物質が希釈された製品全体に等しく分散されることを確実にする。このような場合において、さらなる界面活性剤が、濃縮処方物に添加され得るか、または希釈溶媒を含む最終的な使用のための処方物に添加され得る。有機溶媒の希釈剤ともに使用するのに特に有用な界面活性剤は、非イオン性界面活性剤（例えば、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって商標名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの下で販売されるポリエトキシ化ヒマシ油）である。
【００２５】
本発明の組成物のためのキャリア溶媒は、単一の溶媒であっても、溶媒の混合物でもよい。第一アルコールの存在下でのメタフルミゾンの不安定性のために、好ましい溶媒は、ヒドロキシル基を含まない溶媒、特にγ−ヘキサラクトン（ガンマ−ヘキサラクトン）のような溶媒である。必要に応じて、他のこのような溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ｔｏｌｕａｍｉｄｅ）、ユーカリプトール、ジメチルイソソルビド、アジピン酸ジイソプロピルおよび／または酢酸メトキシプロピル（酢酸１−メトキシ−２−プロピル））が、γ−ヘキサラクトンと組み合わせて使用され得、キャリア溶媒を構成し得る。
【００２６】
本発明の高負荷濃縮組成物を製造するために、メタフルミゾンは、キャリア溶媒または溶媒に溶解され、そして所望される場合に、界面活性剤および架橋剤がこの混合物に添加される。次に、この組成物は、高負荷スポット−オンとして使用され得るか、または、さらなる用途のためにさらに希釈され得る。
【００２７】
温血動物への局所投与に特に好ましい組成物は、重量対容積の基準で、約２０％〜約３０％のメタフルミゾン、０．５％のモキシデクチン、約１０％の架橋剤または浸透剤（特に、ジメチルスルホキシド）、約２％〜約８％（特に、約５％）の非イオン性の低起泡性界面活性剤、および約５０％〜６０％のキャリア溶媒（特に、γ−ヘキサラクトン）を含む。
【００２８】
本発明の高負荷濃縮組成物は、当該分野で公知の他の物質（例えば、防腐剤（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、着色料および抗酸化剤など）をさらに含み得る。一般的に、これらの物質は、重量対容積の基準で、最大約２％の量で組成物中に存在し得る。
【００２９】
局所投与される場合、本発明の組成物は、温血動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ウマ、ラクダ、シカ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコおよびトリなど）において、長期間、外部寄生性生物の感染およびインフェステーションを予防または処置するのに非常に有効である。さらに、内部寄生性生物の感染に対して非常に有効である。
【００３０】
本発明をさらに理解することを容易にするために、主として、本発明の特定の実施形態を示す目的で以下の実施例を提示する。特許請求の範囲に規定されることを除き、本発明は、実施例によって限定されるとはみなされない。
【実施例】
【００３１】
（実施例１）
スポット−オンとしての使用に適切なメタフルミゾン／モキシデクチン高負荷濃縮物の調製
１００グラム重のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、４００グラムのγ−ヘキサラクトンに添加する。この溶媒系に、２００グラムのメタフルミゾンを添加する。溶媒系にメタフルミゾンを溶解する。１０グラムのモキシデクチンを計量し、これを、メタフルミゾンを含むこの溶液に添加する。モキシデクチンを溶解させる。生じる溶液に、６０グラムのアルコールアルコキシレート界面活性剤（商標名Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＮＣＡの下で販売される）を添加し、この界面活性剤を溶解させる。最後に、γ−ヘキサラクトンでこの溶液を１０００ｍｌにする。
【００３２】
（実施例２）
実施例１の高負荷濃縮物からのメタフルミゾン／モキシデクチン  プア−オンの調製
実施例１で調製した高負荷濃縮物２５ｍｌに、１００ｍｌまで適量のγ−ヘキサラクトンを添加する。これによって、各々、５ｍｇ／ｋｇ用量率（ｄｏｓｅ  ｒａｔｅ）のメタフルミゾンおよび０．２５ｍｇ／ｋｇ用量率のモキシデクチンで、体重２００Ｋｇの５頭の畜牛を処置するのに十分なメタフルミゾンおよびモキシデクチンならびに容積を有するプア−オン処方物が提供される。
【００３３】
（実施例３）
メタフルミゾンの噴霧または飼料／水補充物を調製するための濃縮物として使用するための、高負荷濃縮物の調製
穏やかに加熱して（約４０℃）、１２．５９グラムのメタフルミゾンを、酢酸メトキシプロピルに添加する。攪拌しながら、この溶液に１０９．９２グラムのポリエトキシ化ヒマシ油（商標名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの下で販売される）を加え、次に、１．０グラムのモキシデクチンを加え、続いて、酢酸メトキシプロピルを使用して容積にする。使用（これを、噴霧として使用するために水で希釈し得る（１７ｍｌの濃縮物を、水を用いて３５００ｍｌに希釈する）か、または飼料／水添加物として使用するために水で希釈し得る（おおよそ同じ比率で）か、または、さらにバックライン（ｂａｃｋｌｉｎｅ）プア−オンとして直接塗布され得る）の準備が整うまで、生じた溶液を保存する。
【００３４】
（実施例４）
スポット−オン処置として使用するために適切な、メタフルミゾン／モキシデクチン高負荷濃縮物の種々の処方物の調製
【００３５】
【化２】
2008542274.tif 000003
実施例１に列挙される手順と本質的に同一の手順を使用して、上記の処方物を調製する。
【００３６】
（実施例５）
スポット−オンとして使用するために適切な、メタフルミゾン／マクロライド高負荷濃縮物の種々の処方物の調製
【００３７】
【化３】
2008542274.tif 000004
実施例１に列挙される手順と本質的に同一の手順を使用して、上記の処方物を調製する。
【００３８】
（実施例６）
スポット−オンとして使用するために適切な、メタフルミゾン／モキシデクチン高負荷濃縮物の種々の処方物の調製
【００３９】
【化４】
2008542274.tif 000005
実施例１に列挙される手順と本質的に同一の手順を使用して、上記の処方物を調製する。
【国際調査報告】
2008542274.tif 000006
2008542274.tif 000007
2008542274.tif 000008
2008542274.tif 000009