(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008508250.tif 000028の新規なキヌレン酸アミド誘導体、およびその光学的鏡像異性体、ラセミ体および塩が、ＮＭＤＡ受容体の非常に有効で且つ選択的なアンタゴニストであり、そしてその上、該化合物のほとんどがＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプの選択的アンタゴニストであることを提供する。
2008508250.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008508250.tif 000013
［式中、
ＸおよびＹは独立して、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基であるか、あるいは、
ある場合には、近接するＸ基およびＹ基は、１個以上の同一もしくは異なる更なるヘテロ原子、−ＣＨ＝基、および／または−ＣＨ２−基と一緒になって、場合により置換された４〜７員の単素環またはヘテロ環（モルホリン、ピロール、ピロリジン、オキソ−もしくはチオキソ−ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−イミダゾールもしくはイミダゾリジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−オキサゾリジン、または３−オキソ−１,４−オキサジン環が好ましい）を形成し得て；
Ｗは、酸素原子、並びにＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、アミノカルボニル、−ＮＨ−、−Ｎ(アルキル)−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＯＣＨ２−基であり、ここで、アルキルの意味はＣ１〜Ｃ４アルキル基−であり；
点線結合：
【化２】
2008508250.tif 000014
がＣ−Ｃ単結合である場合には、Ｖの意味はヒドロキシ基または水素原子であるか、あるいは、
ＷがＣ１〜Ｃ４アルキレン基またはＣ３〜Ｃ４アルケニレン基である場合には、該点線結合：
【化３】
2008508250.tif 000015
の１つは更なるＣ−Ｃ二重結合であり得て、そしてこの場合には、Ｖは該二重結合に関与する電子対であり；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、またはカルボキシル基である］
で示される新規なキヌレン酸アミド誘導体、並びにその光学的鏡像異性体、ラセミ体、および塩。
【請求項２】
Ｘは、水素原子であり、
Ｙは、ヒドロキシ基またはベンジルオキシ基であるか、あるいは、
近接するＸ基およびＹ基は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−鎖を形成し；
Ｗは、酸素原子、並びにＣ１〜Ｃ４アルキレン、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−基であり；
Ｖは、ヒドロキシ基または水素原子であり；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
点線結合：
【化４】
2008508250.tif 000016
は、Ｃ−Ｃ単結合である、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-ヒドロキシ-1H-キノリン-4-オン、
2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-6-ヒドロキシ-1H-キノリン-4-オン、
6-ヒドロキシ-2-[4-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-1H-キノリン-4-オン、
2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-ヒドロキシ-1H-キノリン-4-オン、
2-(4-ベンジルオキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-6-ヒドロキシ-1H-キノリン-4-オン、
6-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシメチル-ピペリジン-1-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン、
2-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-ヒドロキシ-1H-キノリン-4-オン、
6-ヒドロキシ-2-(4-p-トリルオキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン、
6-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-1,5-ジヒドロ-オキサゾロ[4,5-g]キノリン-2,8-ジオン、
6-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン、
2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-6-ヒドロキシ-lH-キノリン-4-オン、および、
2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-7-ヒドロキシ-lH-キノリン-4-オン
からなる群から選ばれる請求項１の範囲内に属する、キヌレン酸アミド誘導体の化合物。
【請求項４】
有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｖ、Ｚ、および点線結合：
【化５】
2008508250.tif 000017
の意味は、請求項１に示す通りである）で示されるキヌレン酸アミド誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは塩の有効量、および実際に通常使用される補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）を含有する、医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、および点線結合：
【化６】
2008508250.tif 000018
の意味は、請求項１に示す通りである）で示されるキヌレン酸アミド誘導体の製造方法であって、ここで、
式（ＩＩ）：
【化７】
2008508250.tif 000019
（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）
のカルボン酸またはその活性誘導体を、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2008508250.tif 000020
（式中、Ｚ、Ｖ、Ｗ、および点線結合：
【化９】
2008508250.tif 000021
の意味は請求項１に示す通りである）
のアミンと反応させ、
次いで場合により、その結果得られる式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｖ、Ｚ、および点線結合：
【化１０】
2008508250.tif 000022
の意味は請求項１に示す通りである）のキヌレン酸アミド誘導体を、公知の方法によって、新規な置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾しもしくは除去するか、および／または塩を形成するか、および／または塩から式（Ｉ）の化合物を遊離させるか、および／または該得られるラセミ体を光学活性な酸もしくは塩基を用いて分割するかによって、式（Ｉ）の別の化合物に変換することを特徴とする、該製造方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）のカルボン酸の活性誘導体を、式（ＩＩＩ）（式中、Ｚ、Ｖ、Ｗ、および点線結合：
【化１１】
2008508250.tif 000023
の意味は請求項１に示す通りである）のアミンと、好ましくは塩基の存在下で反応させることを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）のカルボン酸を、式（ＩＩＩ）（式中、Ｚ、Ｖ、Ｗおよび点線結合：
【化１２】
2008508250.tif 000024
の意味は請求項１に示す通りである）のアミンと、ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンおよびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で、反応させることを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項８】
ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト効果を有する医薬組成物の製造方法であって、有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、および点線結合：
【化１３】
2008508250.tif 000025
の意味は請求項１に示す通りである）のキヌレン酸アミド誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは医薬的に許容し得る塩を、実際に通常使用する補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）と混合することを特徴とする、該製造方法。
【請求項９】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛、癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減の方法であって、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、および点線結合：
【化１４】
2008508250.tif 000026
の意味は請求項１に示す通りである）で示されるキヌレン酸アミド誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは医薬的に許容し得る塩の有効量をそのままで、または担体、充填物質および医薬品に通常使用されるその他と組み合わせて、処置する哺乳動物に投与することを特徴とする、該方法。
【請求項１０】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛、癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減のための医薬品の製造における、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、および点線結合：
【化１５】
2008508250.tif 000027
の意味は請求項１に示す通りである）で示されるキヌレン酸アミド誘導体、および／またはその光学的鏡像異性体、もしくはラセミ体、および／または医薬的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストである新規なキヌレン酸アミド誘導体、またはその製造のための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体は、神経細胞の細胞膜中に包埋されたリガンド開口型カチオン−チャンネルである。それらの天然リガンドであるグルタミン酸によるＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は、細胞のカルシウム過負荷を生じ得る。これは、細胞機能を改変する細胞内事象のカスケードを引き起こし、最終的には神経細胞の死滅を生じ得る［TINS, 10, 299-302 (1987)］。該ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストは、グルタミン酸（中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質）の過剰な放出を伴う多くの疾患を処置するのに使用することができる。
【０００３】
該ＮＭＤＡ受容体は、少なくとも７個の公知のサブユニット遺伝子から構築されるヘテロマーの集合体である。該ＮＲ１サブユニットは、機能性ＮＭＤＡ受容体チャンネルの必要な成分である。４個の遺伝子コード化ＮＲ２サブユニット（ＮＲ２Ａ−Ｄ）が存在する。ＣＮＳ中の空間分布および様々なＮＲ２サブユニットから構築されるＮＭＤＡ受容体の薬理学的な感受性の両方は異なる。近年、ＮＲ３ＡおよびＮＲ３Ｂが報告されている。これらのうち特に関心あることは、その制限された分布（脊髄の前脳および膠様質中の最大密度）によるＮＲ２Ｂサブユニットである。このサブタイプに対して選択的である化合物を入手することができ、そしてこのものは、脳卒中［Stroke, 28, 2244-2251 (1997)］、外傷性脳障害［Brain Res., 792, 291-298 (1998)］、パーキンソン病［Exp. Neurol., 163, 239-243 (2000)］、神経障害性および炎症性の疼痛［Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)］の動物モデルにおいて有効であると証明されている。その上、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプ選択的アンタゴニストは、典型的にはＮＭＤＡ受容体の非選択的アンタゴニストによって生じる有害な副作用（すなわち、例えば眩暈、頭痛、幻覚、不快、並びに認識および運動機能の障害などの精神異常発現性の効果）をほとんどまたは全く有しないと予想される。
【０００４】
ＮＲ２Ｂサブタイプ選択的ＮＭＤＡ拮抗作用は、ＮＲ２Ｂサブユニット含有受容体のアロステリックな修飾部位と特異的に結合し、そして該部位で特異的に作用する化合物を用いて達成することができる。この結合部位は、特異的な放射性リガンド（例えば、[１２５Ｉ]−イフェンプロジル［J.Neurochem., 61, 120-126 (1993)］または[３Ｈ]−Ｒｏ ２５,６９８１［J. Neurochem., 70, 2147-2155 (1998)］を用いる置換（結合）研究によって確認することができる。イフェンプロジルはこの受容体の最初の公知のリガンド（十分に特異的ではないが）であるという理由で、そのものはイフェンプロジル結合部位とも呼ばれる。
【０００５】
式（Ｉ）のカルボン酸アミド誘導体の近似する構造アナログは、該文献からは知られていない。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の概要）
驚くべきことに、本発明の式（Ｉ）の新規なキヌレン酸アミド誘導体はＮＲ２Ｂサブユニット含有ＮＭＤＡ受容体の機能性アンタゴニストであるが、一方で、それらはＮＲ２Ａサブユニット含有ＮＭＤＡ受容体において無効であることを見出した。従って、それらは、ＮＲ２Ｂサブタイプ特異的ＮＭＤＡアンタゴニストであると考えられる。ある化合物は、経口投与後に、マウス疼痛モデルにおいてインビボで有効であることが証明された。
【０００７】
（詳細な記載）
従って、本発明は第１に、式（Ｉ）：
【化１】
2008508250.tif 000003
［式中、
ＸおよびＹは独立して、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基であるか、あるいは、
ある場合には、近接するＸ基およびＹ基は、１個以上の同一もしくは異なる更なるヘテロ原子、−ＣＨ＝基、および／または−ＣＨ２−基と一緒になって、場合により置換された４〜７員の単素環またはヘテロ環（モルホリン、ピロール、ピロリジン、オキソ−もしくはチオキソ−ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−イミダゾールもしくはイミダゾリジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−オキサゾリジン、または３−オキソ−１,４−オキサジン環が好ましい）を形成し得て；
Ｗは、酸素原子、並びにＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、アミノカルボニル、−ＮＨ−、−Ｎ(アルキル)−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＯＣＨ２−基であり、ここで、アルキルの意味はＣ１〜Ｃ４アルキル基−であり；
点線結合：
【化２】
2008508250.tif 000004
がＣ−Ｃ単結合である場合には、Ｖの意味はヒドロキシ基または水素原子であるか、あるいは、
ＷがＣ１〜Ｃ４アルキレン基またはＣ３〜Ｃ４アルケニレン基である場合には、該点線結合：
【化３】
2008508250.tif 000005
の１つは更なるＣ−Ｃ二重結合であり得て、そしてこの場合には、Ｖは該二重結合に関与する電子対であり；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、またはカルボキシル基である］
で示される新規なキヌレン酸アミド誘導体、並びにその光学的鏡像異性体、ラセミ体、および塩に関する。
【０００８】
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）のキヌレン酸アミド誘導体の製造方法、およびこれらの化合物を含有する医薬品の製薬、並びに、これらの化合物を用いる処置方法（これは、処置する哺乳動物（ヒトを含む）に、本発明の式（Ｉ）の新規なキヌレン酸アミド誘導体の有効量をそのまままたは医薬品として投与することを意味する）である。
【０００９】
本発明の新規な式（Ｉ）の新規なキヌレン酸アミド誘導体は、非常に有効であり且つＮＭＤＡ受容体の選択的アンタゴニストであり、その上、該化合物のほとんどはＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプの選択的アンタゴニストである。
【００１０】
本発明によれば、式（Ｉ）の新規なキヌレン酸アミド誘導体は、式（ＩＩ）：
【化４】
2008508250.tif 000006
（式中、ＸおよびＹの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）
のカルボン酸またはその活性誘導体を、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008508250.tif 000007
（式中、Ｚ、Ｖ、Ｗ、および点線結合：
【化６】
2008508250.tif 000008
の意味は式（Ｉ）について上記する通りである）
のアミンと反応させ、
次いで場合により、その結果得られる式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、および点線結合：
【化７】
2008508250.tif 000009
の意味は式（Ｉ）について上記する通りである）のキヌレン酸アミド誘導体を、公知の方法によって、新規な置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾しもしくは除去するか、および／または塩を形成するか、および／または塩から該化合物を遊離させるか、および／または該得られるラセミ体を光学活性な酸もしくは塩基を用いて分割するかによって、式（Ｉ）の別の化合物に変換する、ことによって製造する。
【００１１】
式（ＩＩ）のカルボン酸および式（ＩＩＩ）のアミンの反応、すなわち、該アミド結合形成反応は、式（ＩＩ）のカルボン酸由来の活性誘導体を製造することによって実施することが好ましく、そしてこのものを、好ましくは塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）のアミンと反応させる。
【００１２】
カルボン酸の活性誘導体への変換は、インシチュで適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロ化炭化水素、または炭化水素）中でのアミド結合の間に実施する。該活性誘導体は、酸クロリド（例えば、塩化チオニルを用いてカルボン酸から製造する）、混合酸無水物（例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、クロロギ酸イソブチルを用いてカルボン酸から製造する）、活性エステル（例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドまたはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を用いて、カルボン酸から製造する）であり得る。該活性誘導体は、室温から０℃の間で製造する。式（ＩＩＩ）の適当なアミンを、塩基としてまたは無機酸と形成する塩として、その結果得られる溶液または懸濁液に加え、その結果、該アミンの遊離に必要とされる塩基（例えば、トリエチルアミン）は別に該反応混合物に加える。該縮合反応に続いて、薄層クロマトグラフィー精製を行なう。該必要な反応時間は６〜２０時間である。該反応混合物のワークアップは、異なる方法によって実施することができる。
【００１３】
該反応混合物が懸濁液である場合には、該沈降物をろ取し、そして適当な溶媒から再結晶して純粋な生成物を得る。結晶化により純粋な生成物を得られない場合には、カラムクロマトグラフィー精製をその精製のために使用することができる。該カラムクロマトグラフィー精製は、吸収剤としてキセルゲル６０上で、溶出液として異なる溶媒系（例えば、トルエン／メタノール、クロロホルム／メタノール、またはトルエン／アセトン）を用いて実施する。反応混合物がアシル化の最後に溶液である場合には、そのものを濃縮し、そして該残渣を上記の通り、結晶化し、あるいはカラムクロマトグラフィーによって精製する。該生成物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ、およびマス分光学によって測定する。
【００１４】
得られる式（Ｉ）のキヌレン酸アミド誘導体は、製造方法とは独立して、ある場合には、更なる置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾しおよび／または除去するか、および／または酸との塩を形成するか、および／または塩基を用いる処理によって、得られる酸付加塩から式（Ｉ）のカルボン酸アミド誘導体を遊離させるかによって式（Ｉ）の他のキヌレン酸アミド誘導体に変換することができ、および／または式（Ｉ）の遊離なキヌレン酸アミド誘導体は塩基を用いる処理によって塩に変換することができる。
【００１５】
例えば、Ｘ、ＹおよびＺについて定義するメトキシ基およびベンジルオキシ基からメチル基およびベンジル基を切断することにより、フェノール誘導体を誘導する。該ベンジル基の除去は、例えば接触水素化または酢酸溶液中の臭化水素を用いて実施することができ、メチル基の切断はジクロロメタン溶液中の三臭化ホウ素を用いて実施することができる。遊離フェノール性ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）のキヌレン酸アミド誘導体は、異なるアシル化剤を用いてアシル基に変換することができる。該反応は、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下で、アシル化剤として酸クロリドまたは酸無水物を用いて、クロロ化炭化水素中、室温で実施する。アミノ基を含有する式（Ｉ）のキヌレン酸アミド誘導体は、フェノール性ヒドロキシ基のアシル化について上記する、異なるアシル化剤またはスルホニル化剤を用いて、アシルアミドまたはスルホンアミド誘導体に変換することができる。遊離ヒドロキシ基は、塩基の存在下で酸無水物または酸ハロゲン化物によってエステル化することができる。
【００１６】
式（ＩＩ）のカルボン酸および式（ＩＩＩ）の第２級アミンは、いずれも商業的に入手可能であるか、あるいは異なる公知の方法によって製造することができる。いくつかの商業的に入手不可能な式（ＩＩ）のカルボン酸および式（ＩＩＩ）の第２級アミンの製造を、実施例に記載する。
【００１７】
（実験プロトコール）
組み換えＮＭＤＡ受容体の発現
本発明の化合物のＮＲ２Ｂ選択性を証明するため、本発明者は、ＮＲ１／ＮＲ２ＡまたはＮＲ１／ＮＲ２Ｂのサブユニット組成物を用いて、組み換えＮＭＤＡ受容体を安定に発現するセルラインについて、それらを調べた。誘導性哺乳類発現ベクター中にサブクローニングするヒトＮＲ１−３およびＮＲ２Ａのサブユニット、またはラットＮＲ１ａおよびＮＲ２ＢのサブユニットのｃＤＮＡを、カチオン性脂質媒介性の形質移入法を用いて、ＮＭＤＡ受容体がないＨＥＫ２９３細胞中に導入した［Biotechniques, 22, 982-987, (1997); Neurochemistry International, 43, 19-29, (2003)］。ネオマイシンおよびハイグロマイシンに対する耐性を使用して、両方のベクターを有するクローンについてスクリーニングし、そしてモノクローナルセルラインをＮＭＤＡ曝露に対して最大応答を生じるクローンから確立した。化合物を、蛍光カルシウム測定における、ＮＭＤＡ誘起性の細胞質ゾルカルシウムの増大についてのそれらの阻害作用を試験した。誘発剤の添加後に、研究を４８〜７２時間行なった。ケタミン（５００μＭ）もまた、細胞毒性を防止するために、該誘発の間に存在させた。
【００１８】
蛍光光度計プレートリーダーを用いる細胞内カルシウム濃度の測定に基づく、組み換えＮＭＤＡ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に及ぼす、化合物の機能性ＮＭＤＡアンタゴニスト力価の評価
ＮＭＤＡ受容体は興奮時にカルシウムイオンに透過性であることが知られるているので、ＮＭＤＡ受容体活性化の大きさ、および機能性アンタゴニストによるその阻害は、アゴニスト（ＮＭＤＡ）の細胞中への適用後に、細胞内カルシウム濃度の増大を測定することによって確認することができる。ラットおよびヒトＮＭＤＡ受容体の間には非常に高い配列相同性（ＮＲ１、ＮＲ２Ａ、およびＮＲ２Ｂサブユニットについてそれぞれ、９９、９５、９７％）が存在するので、たとえあっても、それらの薬理学的な感受性においてほとんど差違はないと考えられる。従って、ラットＮＭＤＡ受容体（クローンまたは天然）を用いて得られる結果は、ヒトの結果に十分に外挿することができる。
【００１９】
細胞内カルシウム測定は、ＮＲ１ａおよびＮＲ２ＢまたはＮＲ２Ａ ＮＭＤＡ受容体サブユニットを発現するＨＥＫ２９３細胞上で実施する。該細胞を標準的な９６ウェルマイクロプレート上にプレートし、そして該培養物を、試験まで９５％空気−５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で保つ。
【００２０】
該測定の前に、該細胞を蛍光Ｃａ２＋−感受性色素、フルオ−４／ＡＭ（２−２．５μＭ）と一緒にロードする。ロードを、測定の間にも使用する溶液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ[４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジンエタン−スルホン酸]、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ−Ｎａ、２０ｍＭ グルコース、１０μＭ グリシン、ｐＨ＝７．４）を用いて２回洗浄することによって停止する。次いで、上記溶液中に溶解する被験化合物（９０μＬ／ウェル）を加える。細胞内カルシウム測定は、プレートリーダー蛍光光度計を用いて実施する。細胞内カルシウム濃度を反映するフルオ−４−蛍光の増大は、２００μＭ ＮＭＤＡを適用することによって誘発する。該被験化合物の阻害力価は、異なる濃度の該化合物の存在下でのカルシウム増大の低下を測定することによって評価する。
【００２１】
１濃度点での化合物の阻害力価は、コントロールＮＭＤＡ応答の阻害パーセントとして表す。ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ発現細胞について、濃度−阻害曲線を得る。Ｓ字型の濃度−阻害曲線をデータ上にフィットさせ、そしてＩＣ５０値を、該化合物を用いて達成することができる最大阻害の半分を与える濃度として定義する。平均的なＩＣ５０値は、少なくとも３個の独立した実験から導く。ＮＲ１−３／ＮＲ２Ａ発現細胞について、本発明の化合物および基準化合物による細胞内カルシウム濃度の増大を誘発するＮＭＤＡの拮抗作用は、それぞれ１０および１５マイクロＭの濃度で試験した。
【００２２】
化合物の生物学的活性
ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂトランスフェクト細胞中で測定されるＩＣ５０値、およびＮＲ１ａ／ＮＲ２Ａトランスフェクト細胞中の１５μＭ濃度での阻害パーセントを、本発明の化合物の選別した例について表１に例示する。比較のために、最も強力な公知の基準化合物についてのデータをも測定し、そして表２に示す。
【００２３】
本発明の化合物は、ＮＲ１−３／ＮＲ２Ｂトランスフェクト細胞中での機能性ＮＭＤＡ拮抗作用において１５μＭ以下のＩＣ５０値を示し、そしてＮＲ１／ＮＲ１Ａトランスフェクト細胞においてはこの濃度では不活性である。従って、本発明の化合物および医薬組成物は、ＮＲ２Ｂサブタイプ特異的ＮＭＤＡアンタゴニストである。該化合物のいくつかは、公知の基準化合物と比較して優れた力価を有する（表１を参照）。
【表１】
2008508250.tif 000010
【表２】
2008508250.tif 000011
【００２４】
基準化合物は以下の通りである：
CI-1041：6-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-エタンスルフィニル}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン；
Co 101244：1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-ヒドロキシ-4-(4-メチルベンジル)ピペリジン；
EMD 95885：6-[3-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル]プロピオニル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-2-オン；
CP-101,606：(1S,2S)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-プロパノール；
Co-111103: 1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン；
Ro 256981：R-(R*,S*)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-3-[4-(フェニルメチル)ピペリジン-1-イル]-1-プロパノール；
イフェンプロジル：エリスロ-2-(4-ベンジルピペリジノ)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロパノール；
MK-801：(+)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5,10-イミン。
【００２５】
インビボ効力の測定のためのマウスホルマリン試験
ラットまたはマウスの後肢中への希釈ホルマリンの注射は、該損傷した肢を舐める／噛むによって費やされる時間として測定される、二相性の疼痛関連行動を誘起することが知られる。該第二相は一般的に、ホルマリン注射後の１５〜６０分の時間間隔で検出される、疼痛関連事象として定義される。ＮＭＤＡ受容体は、ホルマリン注射に対する応答の第二相に関与し、そしてこの行動上の応答はＮＭＤＡ受容体の遮断に対して感受性であることが知られる［Dickenson, A.およびBesson J.-M.(編): 第1章, 頁6-7: 鎮痛の動物モデル(Animal models of Analgesia)；および8章, 頁180-183: 中枢過敏性の機構(Mechanism of Central Hypersensitivity): 興奮性アミノ酸機構およびそれらのコントロール(Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control)-疼痛の薬理学(In Pharmacology of Pain.), Springer-Verlag (Berlin) 1997］。従って、本発明者は、ホルマリン試験の第二相を使用して、インビボでの化合物の有効性を確認した。応答の該二相の阻害は、化学的誘発性の持続性疼痛に対する鎮痛性効果を示すと考えられる［Hunker, S.らによる: マウスにおけるホルマリン試験、弱鎮痛薬を評価するための有用な技術(Formalin Test in Mice, a Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics), Journal of Neuroscience Methods, 14 (1985) 69-76］。
【００２６】
雄性アルビノＮＭＲＩマウス（２０〜２５ｇ）を使用した。該実験前には、いずれの固形食物をも約１６時間取り下げるが、しかし、該動物は２０％グルコース溶液を自由に摂取させた。該動物を、ガラスシリンダー（直径１５ｃｍ）中で１時間の順化時間を許容し、次いで、観察を容易にするために鏡を背後に置いた同一のシリンダーに移動させた。該被験物質を５％トゥイーン−８０（体重ｋｇ当たり１０ｍＬ）中に懸濁し、そしてホルマリン注射（０．９％生理食塩水中の１％ホルマリン（２０μＬ）を、右後肢の背側の表面中に皮下注射した）の１５分前に、胃管栄養法によって経口投与した。ホルマリン注射後の該注射した肢の舐めるおよび噛むによって費やされた時間は、２０〜２５分と測定された。ＥＤ５０値の測定のために、該被験物質の多様な投与（少なくとも５回）を５マウスの群に与え、そして該結果を、同日に観察されるビヒクルコントロール群と対比して、舐めることによって費やされる阻害時間％として表した。ＥＤ５０値（すなわち、５０％阻害を与える用量）を、ボルツマンＳ字型曲線フィッティングによって算出した。
【表３】
2008508250.tif 000012
【００２７】
ＮＲ２Ｂ部位で作用するＮＭＤＡアンタゴニストを用いて有利に処置することができる疾患（Loftisによる［Pharmacology & Therapeutics, 2003, 97, 55-85］によって、最近、概説されている）としては、総合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、低酸素症および虚血によって誘起される興奮毒性、発作性疾患、薬物乱用、および疼痛（特に、いずれかの原因の神経障害性の炎症性の内臓疼痛）を含む［Eur. J. Pharmacol., 2001, 429, 71-78］。
【００２８】
非選択的ＮＭＤＡアンタゴニストと比較したそれらの副作用の傾向の低下に起因して、ＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストは、ＮＭＤＡアンタゴニストが有効であり得る疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）［Neurol. Res., 21, 309-12 (1999)］、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状［Drug and Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)］、筋肉攣縮［Neurosci. Lett., 73, 143-148 (1987)］、様々な原因の痴呆［Expert Opin. Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)］、不安症、うつ病、偏頭痛、低血糖症、網膜の変性疾患（例えば、ＣＭＶ網膜炎）、緑内障、喘息、耳鳴り、聴覚損失［Drug News Perspect 11, 523-569 (1998)、および国際特許出願WO 00/00197］における有用性を有し得る。
【００２９】
従って、本発明の化合物の有効量は、脳または脊髄の外傷性傷害、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、耐性の発生、乱用の可能性の低下、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインなどの薬物の乱用の禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経障害性疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、の処置のために有利に使用し得る。
【００３０】
本発明の化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩は、そのまま、または医薬組成物の形態で適当に使用することができる。これらの組成物（薬物）は、固体、液体または半液体の形態であり得て、そして実際に通常使用される医薬的なアジュバントおよび補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）を加えることができる。
【００３１】
該治療効果を発揮するのに必要な投与量は広範囲な限度内で変えることができ、そして、これは、該疾患の重篤度、処置する患者の症状および体重、並びに有効成分に対する患者の感受性、投与経路、および１日の処置の回数に応じて、各症例における個々の要件に適合するであろう。使用する該有効成分の実際の用量は、処置される患者を知っている熟練した担当の医師によって安全に決定することができる。
【００３２】
本発明に記載する有効成分を含有する医薬組成物は通常、１投与単位中に有効成分の０．０１〜１００ｍｇを含む。当然に、ある組成物中の活性成分の量が上で定義する上限または下限を超えることはあり得る。
【００３３】
該医薬組成物の固体形態は、例えば錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、または注射剤の調製に有用な凍結乾燥粉末状アンプルであり得る。液体組成物は、注射用組成物および注入用組成物、液剤、封入液剤、または滴剤である。半液体組成物は、軟膏、バルサム、クリーム剤、振とう混合物、および坐剤であり得る。
【００３４】
単純な投与のために、医薬組成物が投与されるべき有効成分の量を含有する投与量単位を含むとき、１回もしくは複数回、またはその半分、３分の１、４分の１の部が適当である。このような投与量単位は、例えば錠剤であり、このものは、有効成分の必要量を正確に投与するために、錠剤の二分割または四分割を促進する溝を有するように粉末化することができる。
【００３５】
錠剤は、胃を通過した後に有効成分の内容物の放出を確実とするために、酸可溶性層でコーティングすることができる。該錠剤は、腸溶コーティングである。同様な効果はまた、有効成分をカプセル封入することによっても達成し得る。
【００３６】
経口投与のための医薬組成物は、例えば賦形剤として乳糖またはデンプン、結合剤または造粒剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンまたはデンプンのりを含み得る。馬鈴薯でんぷんまたは微結晶性セルロースを崩壊剤として加えるが、しかし、ウルトラアミノペクチンまたはホルムアルデヒドカゼインをも使用し得る。タルカム、コロイド状ケイ酸、ステアリン、ステアリン酸カルシウムまたはマグネシウムを、抗接着剤および滑沢剤として使用し得る。
【００３７】
錠剤は、例えば湿式造粒、続く圧縮によって製造することができる。該混合した有効成分および賦形剤、並びにある場合には崩壊剤の部を、適当な装置中で結合剤の水性、アルコール性、またはアルコール性水溶液と一緒に造粒し、次いで該顆粒物を乾燥する。他の崩壊剤、滑沢剤および抗接着剤を該乾燥顆粒物に加え、そして該混合物を圧縮して錠剤とする。ある場合には、該錠剤は投与を容易にするために、二分割の溝を有するように製造する。
【００３８】
該錠剤は、有効成分および適当な助剤の混合物から直接圧縮打錠によって製造することができる。ある場合に、錠剤は、薬務において通常使用される添加物（例えば、安定化剤、香味剤、着色剤（例えば、糖類、セルロース誘導体（メチル−またはエチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品用着色料、食品用嬌味剤(food laces)、芳香剤、酸化鉄系顔料など）を用いることによってコーティングし得る。カプセル剤の場合には、有効成分および助剤の混合物をカプセルに充填する。
【００３９】
液体経口組成物（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤）は、水、グリコール、油、アルコール、着色剤、および香味剤を用いて製造することができる。
【００４０】
直腸投与の場合には、該組成物は坐剤または浣腸剤に製剤化する。坐剤は、有効成分の他に、担体、いわゆるエイデップス・プロ・サポジトリー(adeps pro suppository)を含み得る。担体は、植物油（例えば、水素添加植物油、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のトリグリセリド）であり得る（商品名：ウイテップゾール(Witepsol)の担体が好ましい）。該有効成分を、融解したエイデップス・プロ・サポジトリーと一緒に均一に混合し、そして該坐剤を成型する。
【００４１】
非経口投与の場合には、該組成物は注射液剤として製剤化する。該注射液剤を製造する場合には、該有効成分を、蒸留水／または異なる有機溶媒（例えば、グリコールエーテル）中に、ある場合には可溶化剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン−モノラウレート、−モノオレエート、または−モノステアレート（ツウィーン２０、ツウィーン６０、ツウィーン８０））の存在下で、溶解する。該注射液剤はまた、異なる助剤（例えば、保存剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、並びにｐＨ調節剤および緩衝化剤、およびある場合には局所麻酔剤（例えば、リドカイン））をも含み得る。本発明の有効成分を含有する注射液剤は、そのものをアンプル中に充填する前にろ過し、そして充填後に滅菌する。
【００４２】
有効成分が吸湿性である場合には、そのものを凍結乾燥によって安定化し得る。
【実施例】
【００４３】
以下の実施例は、如何なる様式でも限定することを意図することなく、本発明を例示する。
【００４４】
（実施例１）
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボニル]−６−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸［J. Med. Chem., 17, 685-690, (1974)］（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン塩酸塩［J. Med. Chem., 35, 4903, (1992)］（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ［Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（アドバンス・ケム・テク(Advanced Chem. Tech.)社製］（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を室温で２４時間撹拌する。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および溶出液としてトルエン：メタノール＝４：１を使用する）によって精製して、標題化合物（０．１８ｇ、１９％）を得る。Ｍｐ：１９０℃（ジエチルエーテル）。
【００４５】
（実施例２）
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル)−６−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
標題化合物は、実施例１に記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸および４−ベンジル−ピペリジンから製造する。Ｍｐ：１２７℃（ジエチルエーテル）。
【００４６】
（実施例３）
６−ヒドロキシ−２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボニル]−１Ｈ−キノリン−４−オン
標題化合物は、実施例１に記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸および４−(４−メチルベンジル)−ピペリジン［J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)］から製造する。Ｍｐ：１５２℃（ジエチルエーテル）。
【００４７】
（実施例４）
２−[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボニル]−６−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
標題化合物は、実施例１に記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸および４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン（C. A. 77, 34266 w）から製造する。Ｍｐ：１９４℃（ジエチルエーテル）。
【００４８】
（実施例５）
２−(４−ベンジルオキシ−ピペリジン−１−カルボニル)−６−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
標題化合物は、実施例１に記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸および４−ベンジルオキシ−ピペリジン［Tetrahedron Lett., 36, 3465, (1995)］から製造する。Ｍｐ：１０３℃（ジエチルエーテル）。
【００４９】
（実施例６）
６−ヒドロキシ−２−(４−フェノキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル)−１Ｈ−キノリン−４−オン
標題化合物は、実施例１に記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸および４−フェノキシ−メチル−ピペリジン［独国特許第254 999号 (1997)］から製造する。Ｍｐ：１３０℃（ジエチルエーテル）。
【００５０】
（実施例７）
２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボニル]−６−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
ａ）４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2815, (2000)］（１０．０ｇ、４９．７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、７５ｍｍｏｌ）（３．０ｇ）を加える。該反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−クロロ−４−フルオロ−ベンゼン（アルドリッチ社製）（５．３ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下する。該反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、２０℃まで冷却し、エタノール（１ｍＬ）を滴下し、水（１００ｍＬ）中にそそぎ、そして酢酸エチルを用いて抽出する。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮する。該残渣を、カラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および溶出液として酢酸エチルを使用する）によって精製して、標題化合物（１１．０７ｇ、７５．５％）を得る。Ｍｐ：油状物。
【００５１】
ｂ）４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン塩酸塩
酢酸エチル中の２．５Ｍ 塩酸の溶液（１５０ｍＬ）に、４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．０７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで５０ｍＬまで濃縮する。該沈降する結晶をろ取し、酢酸エチルを用いて洗浄して、標題化合物（７．０ｇ、７５．２％）を得た。Ｍｐ：１９４−１９６℃。
【００５２】
ｃ）２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボニル]−６−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
標題化合物は、実施例１に記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸および４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジンから製造する。Ｍｐ：９１℃（ジエチルエーテル）。
【００５３】
（実施例８）
６−ヒドロキシ−２−(４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−１−カルボニル)−１Ｈ−キノリン−４−オン
標題化合物は、実施例１に記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸および４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン［J. Med. Chem., 21, 309, (1978)］から製造する。Ｍｐ：２５８−２６０℃（ジエチルエーテル）。
【００５４】
（実施例９）
６−(４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル)−１,５−ジヒドロ−オキサゾロ[４,５−ｇ]キノリン−２,８−ジオン
ａ）２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルアミノ)−ブタ−２−エン二酸ジメチルエステル
６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン［米国特許第2806853号］（１．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、アセチレンジカルボン酸ジメチル（アルドリッチ社製）（０．９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を２時間還流する。該反応混合物を２０℃まで冷却し、該沈降する結晶をろ取し、メタノールを用いて洗浄して、標題化合物（１．７ｇ、８７％）を得た。Ｍｐ：１７２℃。
【００５５】
ｂ）２,８−ジオキソ−１,２,５,８−テトラヒドロ−オキサゾロ[４,５−ｇ]キノリン−６−カルボン酸メチルエステル
沸騰ダウサム(Dowtherm)（フルカ社製）（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルアミノ)−ブタ−２−エン二酸ジメチルエステル（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。添加の完結後に、該反応混合物を１０分間還流し、次いで室温で冷却し、該沈降する生成物をろ取し、ヘキサンを用いて洗浄して、標題化合物（１．１６ｇ、７６％）を得る。Ｍｐ：２９７℃。
【００５６】
ｃ）２,８−ジオキソ−１,２,５,８−テトラヒドロ−オキサゾロ[４,５−ｇ]キノリン−６−カルボン酸
２,８−ジオキソ−１,２,５,８−テトラヒドロ−オキサゾロ[４,５−ｇ]キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．１６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（１．２５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌する。該メタノールを減圧下で留去する。該反応混合物を２Ｍ塩酸を用いて酸性とし、そして該沈降結晶をろ取し、水洗して標題化合物（０．９ｇ、８２％）を得る。Ｍｐ＞３００℃。
【００５７】
ｄ）６−(４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル)−１,５−ジヒドロ−オキサゾロ[４,５−ｇ]キノリン−２,８−ジオン
標題化合物は、実施例１に記載する方法に従って、２,８−ジオキソ−１,２,５,８−テトラヒドロ[４,５−ｇ]キノリン−６−カルボン酸４−ベンジル−ピペリジンから製造する。Ｍｐ：２１５℃（ジエチルエーテル）。
【００５８】
（実施例１０）
６−ヒドロキシ−２−(４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル)−１Ｈ−キノリン−４−オン
標題化合物は、実施例１に記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸および４−フェノキシ−ピペリジン［J. Med. Chem., 17, 1000-1003, (1974)］から製造する。Ｍｐ：２７０℃（ジエチルエーテル）。
【００５９】
（実施例１１）
２−(４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル)−６−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
標題化合物は、実施例１に記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸および４−ベンジル−ピペリジン−４−オール［J. Med. Chem., 42, 2087-2104, (1999)］から製造する。Ｍｐ：１７８℃（ジエチルエーテル）。
【００６０】
（実施例１２）
２−(４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
ａ）２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル)−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
標題化合物は、実施例１に記載する方法に従って、７−ベンジルオキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸［J. Med. Chem., 34, 1243-1252, (1991)］および４−ベンジル−ピペリジンから製造する。Ｍｐ：２２８℃（イソプロパノール(izopropanol)）。
【００６１】
ｂ）２−(４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル)−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．２ｇ）の混合物を２時間水素添加する。該触媒をろ取し、テトラヒドロフランを用いて洗浄し、そして該ろ液を濃縮する。該残渣を、カラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０、および溶出液としてトルエン：メタノール＝４：１を使用する）によって精製して、標題化合物（０．３２ｇ、８０．７％）を得る。Ｍｐ：１７４℃（ジエチルエーテル）。
【００６２】
（実施例１３）
（医薬組成物の製造）
ａ）錠剤：
式Ｉの有効成分の０．０１〜５０％、乳糖の１５〜５０％、馬鈴薯でんぷんの１５〜５０％、ポリビニルピロリドンの５〜１５％、タルクの１〜５％、ステアリン酸マグネシウムの０．０１〜３％、コロイド状二酸化ケイ素の１〜３％、およびウルトラアミロペクチンの２〜７％を混合し、次いで、湿式造粒により造粒し、錠剤に圧縮打錠する。
【００６３】
ｂ）糖剤(dragee)、糖衣錠：
上記の方法によって製造された錠剤を腸−または胃溶解フィルムまたは糖およびタルクからなる層でコーティングする。糖剤は、蜜蝋またはカルヌバワックスの混合物で磨く。
【００６４】
ｃ）カプセル剤：
式Ｉの有効成分の０．０１〜５０％、ラウリル硫酸ナトリウムの１〜５％、でんぷんの１５〜５０％、乳糖の１５〜５０％、コロイド状二酸化ケイ素の１〜３％、およびステアリン酸マグネシウムの０．０１〜３％を十分に混合し、該混合物をふるいにかけ、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００６５】
ｄ）懸濁剤：
成分：式Ｉの有効成分の０．０１〜１５％、水酸化ナトリウムの０．１〜２％、クエン酸の０．１〜３％、ニパジン(nipagin)(４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム)の０．０５〜０．２％、ニパゾール(nipasol)の０．００５〜０．０２％、カルボポール(ポリアクリル酸)の０．０１〜０．５％、９６％エタノールの０．１〜５％、香味剤の０．１〜１％、ソルビトール（７０％水溶液）の２０〜７０％、および蒸留水の３０〜５０％。
【００６６】
蒸留水（２０ｍＬ）中のニパジンおよびクエン酸の溶液に、カルボポールを激しく撹拌しながら少しずつ分けて添加し、溶液を１０〜１２時間放置する。次いで、蒸留水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム、ソルビトールの水溶液、および最後にエタノール性ラズベリー香味剤を、撹拌しながら添加する。この担体に、有効成分を少しずつ分けて添加し、投げ込み(immersing)ホモジナイザーで懸濁する。最後に、該懸濁液を所望の最終容量にまで蒸留水で満たし、そして該懸濁シロップをコロイドミル装置に通過させる。
【００６７】
ｅ）坐剤：
各坐剤につき、式Ｉの有効成分の０．０１〜１５％、および乳糖の１〜２０％を十分に混合し、次いで、アデップス・プロ・サポジトリー（例えば、ウイテップゾール(Witepsol)４）の５０〜９５％を融解し、３５℃に冷却し、そして有効成分および乳糖の混合物をその中でホモジナイザーを用いて混合する。得られた混合物を冷却した型で成型する。
【００６８】
ｆ）凍結乾燥粉末アンプル組成物：
マンニトールまたは乳糖の５％溶液を注射用の再蒸留水で調製し、この溶液をろ過して滅菌溶液とする。式Ｉの有効成分の０．０１〜５％溶液もまた注射用の再蒸留水で調製し、この溶液をろ過して滅菌溶液とする。これらの２つの溶液を無菌条件下で混合し、１ｍＬずつアンプル中に充填し、該アンプルの内容物を凍結乾燥し、そしてアンプルを窒素下で封する。投与前に、該アンプルの内容物を、滅菌水または０．９％（生理学的な）滅菌食塩水溶液中に溶解する。
【国際調査報告】
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