(57)【要約】  本発明は新規化合物、その塩、溶媒和物または溶媒和塩、それらの製造法およびそれらの製造で使用される新規中間体、前記化合物を含有する医薬組成物および治療における前記化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008515884.tif 000025
［式中、環ＰはC6-10アリール、C3-7シクロアルキル、C5-6ヘテロアリールであり、該環Ｐはフェニル、C5-6ヘテロアリール、C3-7シクロアルキルまたはC3-7ヘテロシクロアルキルと縮合してもよく；
R1はNO2、NH2、ハロ、N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、OC1-6ハロアルキル、フェニルC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキルC0-6アルキル、C1-6ハロアルキルOC0-6ハロアルキル、C1-6アルキルOC0-6ハロアルキル、C1-6アルキルOC0-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキルSC0-6アルキル、C1-6アルキルSO、C1-6アルキルSO2、C1-6アルキルNHCOまたはC1-6アルキルNC0-6アルキルであり；
ｎは１、２、３、４または５であり；そして
R2はＨ、ＦまたはClである］
の化合物、またはその塩、溶媒和物若しくは溶媒和塩。
【請求項２】
化合物は、
3−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−t−ブトキシ−N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−(t−ブトキシメチル)−N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−ブロモ−2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、または
4−ブロモ−2−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド
ではない請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2はＨまたはClである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R2はＦである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1はNO2、NH2、ハロ、N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、C1-6アルキルO、フェニルC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキルC0-6アルキル、C1-6アルキルOC0-6アルキル、C1-6アルキルSC0-6アルキル、C1-6アルキルSO、C1-6アルキルSO2およびC1-6アルキルNHCOまたはC1-6アルキルNC0-6アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R2はＦであり、R1はNO2、NH2、ハロ、N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、C1-6アルキルO、フェニルC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキルC0-6アルキル、C1-6アルキルOC0-6アルキル、C1-6アルキルSC0
-6アルキル、C1-6アルキルSO、C1-6アルキルSO2およびC1-6アルキルNHCOまたはC1-6アルキルNC0-6アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
3−t−ブトキシ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−(ジメチルアミノ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
t−ブチル4−(｛[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]アミノ｝カルボニル)ベンゾエート、
N,N−ジエチル−N'−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]テレフタルアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド、
4−シクロヘキシル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
3−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−ピペリジン−1−イルニコチンアミド、
4−(ジメチルアミノ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−1−ナフタミド、
2−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
3−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2,4−ジメチルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2,4−ジメチルベンズアミド、
4−t−ブトキシ−N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−(t−ブトキシメチル)−N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシベンズアミド、
3−t−ブトキシ−N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
t−ブチル4−(｛[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]アミノ｝カルボニル)ベンゾエート、
4−ブロモ−2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−ブロモ−2−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−t−ブトキシ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシ−2−メチルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3−ジフルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−t−ブチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2,6−ジメチルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メトキシ−2−メチルベンズアミド、
4−(ジフルオロメトキシ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシ−2−メチルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−ブタ−3−エン−1−イル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メトキシベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(メチルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド、
2−(ジメチルアミノ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド、
2−エチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシベンズアミド、
2−ブチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メトキシベンズアミド、
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
4−(ジメチルアミノ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−3,5−ジニトロベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−ビニルベンズアミド、
4−エチニル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(メトキシメチル)ベンズアミド、
1−エチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5
−イル]−2−メチルニコチンアミド、
2−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド、
4−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチルベンズアミド
からなる群より選択される化合物およびその塩、溶媒和物または溶媒和塩。
【請求項８】
化合物は、
3−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−t−ブトキシ−N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−(t−ブトキシメチル)−N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−ブロモ−2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、または
4−ブロモ−2−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド
ではない請求項７記載の化合物。
【請求項９】
活性成分として治療的に有効な量の請求項１〜８の何れかに記載の化合物を１種またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項１０】
VR1が関与する疾患の治療、並びに急性および慢性の疼痛疾患、急性および慢性の神経障害性疼痛、急性および慢性の炎症性疼痛および呼吸器系疾患の治療に使用される請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療に使用される請求項１〜８の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
VR1が関与する疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１〜８の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
急性および慢性の疼痛性疾患の治療のための請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
急性および慢性の神経障害性疼痛の治療のための請求項１２記載の使用。
【請求項１５】
急性および慢性の炎症性疼痛の治療のための請求項１２記載の使用。
【請求項１６】
腰痛症、術後疼痛、慢性骨盤痛のような内臓痛、間質性膀胱炎およびそれに関連する疼痛を含む膀胱炎、虚血、坐骨神経痛、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、関節炎、線維筋痛症、乾癬、ガン、嘔吐、尿失禁、過活動膀胱、HIV神経障害、逆流性胃食道炎(GERD)、
過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)および膵炎の治療のための請求項１２記載の使用。
【請求項１７】
呼吸器系疾患の治療のための請求項１２記載の使用。
【請求項１８】
治療の必要なヒトを含む哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなるVR1が関与する疾患、急性および慢性の疼痛性疾患、急性および慢性の神経障害性疼痛、急性および慢性の炎症性疼痛、並びに呼吸器系疾患を治療する方法。
【請求項１９】
ａ) 式II（式中、P'は好適にはアセチル、ALLOCまたはBOCのような保護基であってよい)の芳香族アミンを適当に置換された塩化アシルIIIと反応させる
【化２】
2008515884.tif 000026
または
ｂ) 式II（式中、P'は好適にはアセチル、ALLOCまたはBOCのような保護基であってよい）の芳香族アミンをカップリング剤の存在下で適当に置換された酸IVと反応させる
【化３】
2008515884.tif 000027
または
ｃ) 好適な酸化試薬、例えば二酸化マグネシウム、三酸化クロムまたは二酸化セレンを使用して中間体IcをアルデヒドIdに酸化する
【化４】
2008515884.tif 000028
または
ｄ) ナトリウムボロハイドライドのような好適な還元剤を使用してアルデヒドIeをアルコールIbに還元する
【化５】
2008515884.tif 000029
または
ｅ) アルデヒドIeを有機金属試薬、例えば臭化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムで処理してアルコールIfを得る
【化６】
2008515884.tif 000030
または
ｆ) 好適な酸化試薬、例えば二酸化マグネシウム、三酸化クロムまたは二酸化セレンを使用して2−メチル誘導体Igを酸化し、次に中間体アルデヒドを2−ヒドロキシメチル誘導体Ihに還元する
【化７】
2008515884.tif 000031
ことからなる式Ｉ（式中、Ｐ、R1、R2およびｎは請求項１で定義された通りである）の化合物の製造法。
【請求項２０】
4−(｛[2−(｛[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ｝メチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]アミノ｝カルボニル)−2,5−ジメチル安息香酸、
アリル(5−アミノ−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート、
4−t−ブトキシ−2−メチル安息香酸、
4−イソプロポキシ−2−メチル安息香酸、
2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド、
2−エチル−4−イソプロポキシ安息香酸、
アリル｛5−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル｝メチルカーボネート、
アリル｛5−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル｝メチルカーボネート、
アリル(5−アミノ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート、
4−ブロモ−2−(メトキシメチル)安息香酸および
【化８】
2008515884.tif 000032
（式中、Ｐ、R1およびｎは請求項１で定義された通りである）
から選択される化合物。
【請求項２１】
請求項１〜８の何れかに記載の化合物の製造における中間体としての請求項２０記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、前記化合物を含有する医薬組成物および治療における前記化合物の使用に関する。本発明はさらに前記化合物の製造法およびそれらの製造で使用される新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の痛覚は侵害受容器として知られている感覚神経の特殊な集団の末梢端の活性化による。唐辛子の活性成分であるカプサイシンは侵害受容器の持続した活性化をもたらし、 またヒトに対して投与量に依存する痛覚を与える。バニロイド受容体１(VR1またはTRPV1)のクローニングはVR1がカプサイシンおよびその類似体の分子標的であることを明らかにした(Caterina,M.J., Schumacher,M.A.らのNature, 389, 第816〜824頁(1997年))。VR1を使用する機能的研究はそれが侵害的熱、組織酸性化および他の炎症媒介物質によっても活性化されることを示唆している(Tominaga, M., Caterina, M.J.らのNeuron, 21, 第531〜543頁(1998年))。VR1の発現はまた、神経障害性疼痛をもたらすタイプの抹消神経損傷後に調節される。これらの特性によりVR1は疼痛や炎症関連疾患の非常に関連性のある標的となる。VR1受容体のアゴニストは侵害受容器の破壊を通して鎮痛剤として働くことができるが、カプサイシンおよびその類似体のようなアゴニストの使用はそれらの辛味、神経毒性および低体温の誘発により制限される。代わりに、VR1の活性をブロックする物質はより有用であることがわかる。アンタゴニストは鎮痛作用を維持するが、辛味および神経毒性の副作用を回避する。
【０００３】
VR1阻害活性を有する化合物は疼痛のような疾患、特に関節炎、虚血、ガン、線維筋痛症、腰痛および術後疼痛のような炎症性または外傷性疾患の治療および／または予防に利用できる可能性があると考えられる(WalkerらのJ Pharmacol Exp Ther. Jan；304(1)：56〜62(2003年))。この他に、慢性骨盤痛、膀胱炎、過敏性腸症候群(IBS)、膵炎などのような内臓痛、および坐骨神経痛、糖尿病性神経障害、HIV神経障害、多発性硬化症などのような神経障害性疼痛(Walkerらの前記文献およびRashidらのJ Pharmacol Exp Ther. Mar；304(3)：940〜8(2003年))もまたVR1の阻害で治療することができる可能性のある状態の痛みである。これらの化合物はまた、喘息、咳、炎症性腸疾患(IBD)のような炎症性疾患に利用できる可能性があると考えられる(HwangおよびOhのCurr Opin Pharmacol Jun；2(3)：235〜42(2002年))。VR1をブロックする活性を有する化合物は乾癬のような痒い皮膚疾患や逆流性胃食道炎(GERD)、嘔吐、ガン、尿失禁および過活動膀胱においても有用である(YiangouらのBJU Int  Jun；87(9)：774〜9(2001年)およびSzallasiのAm J Clin Pathol 118：110〜21(2002年))。VR1阻害剤はまた、カプサイシンのようなVR1活性剤、あるいは催涙ガス、酸または熱への暴露効果の治療および／または予防に利用できる可能性がある(Szallasiの前記文献)。
【０００４】
他の潜在的な使用はVR1活性剤への耐性の治療に関する。VR1阻害剤はまた、間質性膀胱炎および間質性膀胱炎に関連する疼痛の治療において有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的はバニロイド受容体１(VR1)で阻害活性を示す化合物を提供することである。本発明の化合物は試験管内で肝細胞およびミクロソームの固有クリアランスに関して改善された安定性を示す。これは一般に薬剤の薬物動態および安全性の全体的な改善につながることが期待される。
【０００６】
本発明は式Ｉ
【化１】
2008515884.tif 000002
［式中、環ＰはC6-10アリール、C3-7シクロアルキル、C5-6ヘテロアリールであり、前記環Ｐはフェニル、C5-6ヘテロアリール、C3-7シクロアルキルまたはC3-7ヘテロシクロアルキルと縮合してもよく；
R1はNO2、NH2、ハロ、N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、OC1-6ハロアルキル、フェニルC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキルC0-6アルキル、C1-6ハロアルキルOC0-6ハロアルキル、C1-6アルキルOC0-6ハロアルキル、C1-6アルキルOC0-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキルSC0-6アルキル、C1-6アルキルSO、C1-6アルキルSO2、C1-6アルキルNHCOまたはC1-6アルキルNC0-6アルキルであり；
ｎは１、２、３、４または５であり；そして
R2はＨ、ＦまたはClである］の化合物、またはその塩、溶媒和物若しくは溶媒和塩を提供する。
【０００７】
一態様において、本発明は3−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−t−ブトキシ−N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−(t−ブトキシメチル)− N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−ブロモ−2−クロロ− N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミドまたは
4−ブロモ−2−フルオロ− N −[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミドではない式Ｉの化合物に関する。
【０００８】
本発明の一態様において、Ｐは０、１、２、３または４個のR1基で置換され、ここでＰ環のR1置換基の数はｎで表される。本発明の他の態様において、ｎは１または２である。
【０００９】
本発明の他の態様は環Ｐがフェニルである式Ｉの化合物に関する。
【００１０】
他の態様において、環Ｐはフェニルであり、そしてR1はNO2、NH2、ハロ、N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、OC1-6ハロアルキル、フェニルC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキルC0-6アルキル、C1-6ハロアルキルOC0-6ハロアルキル、C1-6アルキルOC0-6ハロアルキル、C1-6アルキルOC0-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキルSC0-6アルキル、C1-6アルキルSO、C1-6アルキルSO2およびC1-6アルキルNHCOまたはC1-6アルキルNC0-6アルキルである。
【００１１】
さらに他の態様において、環Ｐはピラゾリル、ピリジン、ベンゾジオキソラン、フラン、チオフェンまたはナフタレンであり、そしてR1はNO2、NH2、ハロ、N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、OC1-6ハロアルキル、フェニルC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7
シクロアルキルC0-6アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキルC0-6アルキル、C1-6ハロアルキルOC0-6ハロアルキル、C1-6アルキルOC0-6ハロアルキル、C1-6アルキルOC0-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキルSC0-6アルキル、C1-6アルキルSO、C1-6アルキルSO2およびC1-6アルキルNHCO またはC1-6アルキルNC0-6アルキルである。
【００１２】
環Ｐは環Ｐの窒素または炭素原子上でR1により置換されてもよい。さらに、環Ｐの１個の原子は２個の置換基R1により置換されてもよい。
【００１３】
本発明の一態様において、R2はＨまたはClである。
本発明の他の態様において、R2はＦである。
【００１４】
本発明の他の態様において、R1はNO2、NH2、ハロ、N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、C1-6アルキルO、フェニルC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキルC0-6アルキル、C1-6アルキルOC0-6アルキル、C1-6アルキルSC0-6アルキル、C1-6アルキルSO、C1-6アルキルSO2、C1-6アルキルNHCOおよびC1-6アルキルNC0-6アルキルから選択される。
【００１５】
さらに本発明の他の態様において、R2はＦであり、そしてR1はNO2、NH2、ハロ、N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、C1-6アルキルO、フェニルC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキルC0-6アルキル、C1-6アルキルOC0-6アルキル、C1-6アルキルSC0-6アルキル、C1-6アルキルSO、C1-6アルキルSO2、C1-6アルキルNHCOおよびC1-6アルキルNC0-6アルキルから選択される。
【００１６】
本発明の一態様は式II
【化２】
2008515884.tif 000003
［式中、環ＰはC6-10アリール、C3-7シクロアルキル、C5-6ヘテロアリールであり、前記環Ｐはフェニル、C5-6ヘテロアリール、C3-7シクロアルキルまたはC3-7ヘテロシクロアルキルと縮合してもよく；
R1はNO2、NH2、ハロ、N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、C1-6アルキルO、フェニルC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキルC0-6アルキル、C1-6アルキルOC0-6アルキル、C1-6アルキルSC0-6アルキル、C1-6アルキルSO、C1-6アルキルSO2およびC1-6アルキルNHCOまたはC1-6アルキルNC0-6アルキルであり；そして
ｎは１、２、３、４または５である］の化合物、またはその塩、溶媒和物若しくは溶媒和塩を提供する。
【００１７】
本明細書を通して特に断りがなければ、本明細書で使用される命名法は一般にPergamon Press社(オックスフォード)のNomenclature of Organic Chemistry(1979年)のセクションA、B、C、D、E、FおよびHに記載されている例および規則に従い、それは化学構造の命名に関して典型的な化学構造の名称および規則について参照により本明細書に加入される。
【００１８】
単独で、または接頭語として使用される“Cm-n”または“Cm-n基”なる用語はｍ〜ｎ個の炭素原子を有する全ての基を意味する。
【００１９】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“炭化水素”なる用語は炭素および水素原子だけからなり、14個以下の炭素原子を有する全ての構造を意味する。
【００２０】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“炭化水素基”または“ヒドロカルビル”なる用語は炭化水素から１個またはそれ以上の水素を取り除くことにより得られる全ての構造を意味する。
【００２１】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“アルキル”なる用語は１〜約12個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００２２】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“アルキレン”なる用語は２個の構造を互いに結合する働きをする１〜約12個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００２３】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“アルケニル”なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも２個〜約12個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００２４】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“アルキニル”なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、少なくとも２個〜約12個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００２５】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“シクロアルキル”なる用語は少なくとも３個〜約12個の炭素原子を有する一価の環を含有する炭化水素基を意味する。
【００２６】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“シクロアルケニル”なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも３個〜約12個の炭素原子を有する一価の環を含有する炭化水素基を意味する。
【００２７】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“シクロアルキニル”なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、約７個〜約12個の炭素原子を有する一価の環を含有する炭化水素基を意味する。
【００２８】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“アリール”なる用語は芳香族性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有する1個またはそれ以上の多不飽和炭素環を含有し、５〜約14個の炭素原子を有する一価の炭化水素基を意味する。
【００２９】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“アリーレン”なる用語は２個の構造を互いに結合する働きをする、芳香族性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有する１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を含有し、５〜約14個の炭素原子を有する二価の炭化水素基を意味する。
【００３０】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“複素環”なる用語は環構造の一部として独立してＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１個またはそれ以上の多価のヘテロ原子を有し、環(複数可)に少なくとも３個〜約20個の原子を有する環含有構造または分子を意味する。複素環は飽和または不飽和であり、１個またはそれ以上の二重結合を含有し、また複素環は２個以上の環を含有してもよい。複素環が２個以上の環を含有する場合、これらの環は縮合または非縮合環である。縮合環は一般にそれらの間で２個の原子を共有する少なくとも２個の環を意味する。複素環は場合により芳香族性を持つことがある。
【００３１】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“ヘテロ芳香族”なる用語は環構造の一部として独立してＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１個またはそれ以上の多価のヘテロ原子を有し、環(複数可)に少なくとも３個〜約20個の原子を有する環含有構造または分子であって、当該環含有構造または分子が芳香族性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有するものを意味する。
【００３２】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“複素環基”、“複素環部分構造”、“複素環式”または“ヘテロシクロ”なる用語は複素環から１個またはそれ以上の水素を除去することにより誘導される基を意味する。
【００３３】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“ヘテロシクリル”なる用語は複素環から１個の水素を除去することにより誘導される一価の基を意味する。
【００３４】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“ヘテロシクリレン”なる用語は２個の構造を互いに結合する働きをする、複素環から２個の水素を除去することにより誘導される二価の基を意味する。
【００３５】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“ヘテロアリール”なる用語は芳香族性を持つヘテロシクリルを意味する。
【００３６】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“ヘテロシクロアルキル”なる用語は芳香族性を持たないヘテロシクリルを意味する。
【００３７】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“ヘテロアリーレン”なる用語は芳香族性を持つヘテロシクリレンを意味する。
【００３８】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“ヘテロシクロアルキレン”なる用語は芳香族性を持たないヘテロシクリレンを意味する。
【００３９】
接頭語として使用される“6−員”なる用語は６個の環原子を含有する環を有する基を意味する。
【００４０】
接頭語として使用される“5−員”なる用語は５個の環原子を含有する環を有する基を意味する。
【００４１】
5−員環のヘテロアリールは５個の環原子を有し、そのうち１、２または３個の環原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される環を含むヘテロアリールである。
【００４２】
典型的な5−員環のヘテロアリールはチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよび1,3,4−オキサジアゾリルである。
【００４３】
6−員環のヘテロアリールは６個の環原子を有し、そのうち１、２または３個の環原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される環を含むヘテロアリールである。
【００４４】
典型的な6−員環のヘテロアリールはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００４５】
接頭語として使用される“置換された”なる用語は１個またはそれ以上の水素が１個またはそれ以上のC1-6炭化水素基、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Cl、Br、ＩおよびＰから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する１個またはそれ以上の化学基で置き換えられる構造、分子または基を意味する。１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する典型的な化学基は−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(＝O)R、−C(＝O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(＝O)R、−CN、−OH、−C(＝O)OR、−C(＝O)NR2、−NRC(＝O)R、オキソ(＝Ｏ)、イミノ(＝NR)、チオ(＝Ｓ)およびオキシイミノ(＝N−OR)であり、それぞれの“Ｒ”はC1-6ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルはニトロフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニルなどであり、ここでニトロ、メトキシ、クロロおよびアミノ基はフェニル環上の適当な水素と置き換えられる。
【００４６】
第１の構造、分子または基の接尾語として使用され、その後に１個またはそれ以上の化学基の名称が続く“置換された”なる用語は第１の構造、分子または基の１個またはそれ以上の水素が１個またはそれ以上の名前を付けられた化学基で置き換えられた第２の構造、分子または基を意味する。例えば、“ニトロにより置換されたフェニル”はニトロフェニルを意味する。
【００４７】
複素環は例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジヒドロピリジン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン、ホモピペラジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドのような単環式複素環である。
【００４８】
さらに、複素環は芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3−トリアゾール、テトラゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−トリアゾール、1,3,4−チアジアゾールおよび1,3,4−オキサジアゾールを包含する。
【００４９】
また、複素環は多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2−ベンゾイソキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンを包含する。
【００５０】
上記の多環式複素環の他に、複素環は２個またはそれ以上の環の間の環縮合が両方の環に共通している２個以上の結合および両方の環に共通している３個以上の原子を含有する多環式複素環を包含する。このような架橋した複素環の例はキヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンである。
【００５１】
ヘテロシクリルは例えばアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3−ジオキセパニル、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルのような単環式ヘテロシクリルを包含する。
【００５２】
さらに、ヘテロシクリルは芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよび1,3,4−オキサジアゾリルを包含する。
【００５３】
また、ヘテロシクリルは多環式ヘテロシクリル(芳香族または非芳香族の両方を含む)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチイニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルを包含する。
【００５４】
上記の多環式ヘテロシクリルの他に、ヘテロシクリルは２個またはそれ以上の環の間の環縮合が両方の環に共通している２個以上の結合および両方の環に共通している３個以上の原子を含有する多環式ヘテロシクリルを包含する。このような架橋した複素環の例はキヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよび7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。
【００５５】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“アルコキシ”なる用語は一般式−Ｏ−Ｒ（ここでＲは炭化水素基から選択される）の基を意味する。典型的なアルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシである。
【００５６】
単独で、あるいは接尾語または接頭語として使用される“アミン”または“アミノ”なる用語は一般式−NRR'（ここでＲおよびR'は独立して水素または炭化水素基から選択される）の基を意味する。
【００５７】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素および沃素を包含する。
【００５８】
基の接頭語として使用される“ハロゲン化”は基の１個またはそれ以上の水素が１個またはそれ以上のハロゲンで置き換えられることを意味する。
【００５９】
本明細書において、特に断りがなければ、“ハロアルキル”なる用語は上記で定義されたようなハロで置換された上記で定義されたようなアルキル基を意味する。“C1-6ハロアルキル”なる用語はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチルまたはブロモプロピルを包含するが、これらに限定されない。“C1-6ハロアルキルO”なる用語はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシまたはトリ−およびテトラフルオロエトキシを包含するが、これらに限定されない。
【００６０】
“RT”または“rt”は室温を意味する。
【００６１】
本発明の他の態様は3−t−ブトキシ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−(ジメチルアミノ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
t−ブチル4−(｛[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]アミノ｝カルボニル)ベンゾエート、
N,N−ジエチル−N'−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]テレフタルアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド、
4−シクロヘキシル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
3−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−ピペリジン−1−イルニコチンアミド、
4−(ジメチルアミノ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−1−ナフタミド、
2−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
【００６２】
3−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2,4−ジメチルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2,4−ジメチルベンズアミド、
4−t−ブトキシ−N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−(t−ブトキシメチル)−N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシベンズアミド、
3−t−ブトキシ−N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
t−ブチル4−(｛[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]アミノ｝カルボニル)ベンゾエート、
4−ブロモ−2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−ブロモ−2−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−t−ブトキシ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシ−2−メチルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3−ジフルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
【００６３】
4−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−t−ブチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2,6−ジメチルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メトキシ−2−メチルベンズアミドおよび
4−(ジフルオロメトキシ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、またはその塩、溶媒和物若しくは溶媒和塩からなる群より選択される化合物に関する；他の態様において、本発明はこれらの化合物に関するが、本化合物は3−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−t−ブトキシ−N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−(t−ブトキシメチル)−N−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−ブロモ−2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミドまたは
4−ブロモ−2−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミドではない。
【００６４】
本発明の他の態様はN−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド、
3−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(メトキシメチル)−4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド、
3−フルオロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(メトキシメチル)ベンズアミド、
2−(アミノメチル)−4−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
4−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
4−ブロモ−2−(｛[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝メチル)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(モルホリン−4−イルメチル)ベンズアミド、
2−[(アセチルアミノ)メチル]−4−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−ブロモ−2−｛[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル｝−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
【００６５】
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシ−2−(メトキシメチル)ベンズアミド、
4−t−ブトキシ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(メトキシメチル)ベンズアミド、
｛[2−(｛[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]アミノ｝カルボニル)−5−イソプロポキシベンジル]オキシ｝酢酸、
｛[5−t−ブトキシ−2−(｛[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]アミノ｝カルボニル)ベンジル]オキシ｝酢酸、
2−(アセチルアミノ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
2−｛[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
2−アミノ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
｛[5−t−ブトキシ−2−(｛[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]アミノ｝カルボニル)ベンジル]オキシ｝酢酸、
｛[2−(｛[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]アミノ｝カルボニル)−5−イソプロポキシベンジル]オキシ｝酢酸、
2−ヒドロキシ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
2−(ホルミルアミノ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサミド、
【００６６】
4−[(3,4−ジクロロベンジル)チオ]−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチルベンズアミド、
4−[(4−クロロベンジル)チオ]−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチルベンズアミド、
4−[(3,4−ジクロロベンジル)スルホニル]−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチルベンズアミド、
4−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−4−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(メトキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(メトキシメチル)−4−モルホリン−4−イルベンズアミド、
4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−4−ピペラジン−1−イルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−4−モルホリン−4−イルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−4−ピペリジン−1−イルベンズアミド、
4−(ジメチルアミノ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチルベンズアミド、
【００６７】
2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−3,4−ジメトキシベンズアミド、
2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシ−3−メトキシベンズアミド、
2−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−3,4−ジメトキシベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−3,4−ジメトキシ−2−メチルベンズアミド、
2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4,5−ジメトキシベンズアミド、
2−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシ−2−メチルベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−ブタ−3−エン−1−イル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メトキシベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(メチルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド、
【００６８】
2−(ジメチルアミノ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド、
2−エチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシベンズアミド、
2−ブチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メトキシベンズアミド、
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
4−(ジメチルアミノ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−3,5−ジニトロベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド、
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−ビニルベンズアミド、
4−エチニル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド、
4−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(メトキシメチル)ベンズアミド、
1−エチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチルニコチンアミド、
2−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド、
4−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチルベンズアミドからなる群より選択される化合物およびその塩、溶媒和物または溶媒和塩に関する。
【００６９】
本発明は前記で定義されたような本発明の化合物およびその塩、溶媒和物または溶媒和塩に関する。医薬組成物に使用される塩は薬学的に許容しうる塩であるが、他の塩は本発明の化合物の製造において有用である。
【００７０】
本発明の化合物に好適な薬学的に許容しうる塩は例えば酸付加塩、例えば無機または有機酸付加塩である。さらに、本発明に好適な薬学的に許容しうる塩はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。
【００７１】
他の薬学的に許容しうる塩およびこれらの塩を製造する方法は例えばRemington's Pharmaceutical Sciences(第18版, Mack出版社)に記載されている。
【００７２】
幾つかの本発明の化合物はキラル中心および／または幾何異性中心(Ｅ−およびＺ−異性体)を有し、本発明はこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて包含することは理解されよう。
【００７３】
本発明はまた、本発明の化合物のすべての互変異性体に関する。
【００７４】
製造法
幾つかの本発明の化合物はPCT/SE2004/000635に記載の方法に従って製造することができる。
【００７５】
このような方法に関する下記の説明において、場合により適当な保護基が有機合成の当業者により容易に理解されるような方法で反応物質および中間体に加えられ、その後で除去される。このような保護基を使用するための慣用の方法および好適な保護基の例は例えばT.W. Green, P.G.M. Wutsの“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley−Interscience, New York(1999年)に記載されている。他の好適な反応の参考文献および解説は有機化学のテキストブック、例えばMarchの“Advanced Organic Chemistry”, 第4版, McGraw Hill(1992年)またはSmithの“Organic Synthesis”, McGraw Hill(1994年)に記載されている。複素環化学の代表例については例えばJ. A. Joule, K. Mills, G. F. Smithの“Heterocyclic Chemistry”, 第3版, Chapman and Hall, 第189〜224頁(1995年)およびT. L. Gilchristの“Heterocyclic Chemistry”, 第2版, Longman Scientific and Technical, 第248〜282頁(1992年)を参照。
【００７６】
特に断りがなければ、“室温”および“周囲温度”なる用語は16〜25℃の温度を意味する。
【００７７】
本発明の一態様は下記工程からなる式Ｉ（式中、Ｐ、R1、R2およびnは上記で定義された通りである）の化合物の製造法に関する：
ａ) 式(II)（式中、P'はアセチル、ALLOCまたはBOCのような適当な保護基である）の芳香族アミンを場合により塩基の存在下で適当に置換された塩化アシル(III)と反応させる：
【化３】
2008515884.tif 000004
この反応は当業者に知られている方法で行なうことができる。この反応に使用するのに適した溶媒はクロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンおよびルチジンのような芳香族およびヘテロ芳香族化合物、またはエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル、またはこれらの混合物である。触媒、例えばピリジンおよびルチジンのようなヘテロ芳香族塩基、またはトリエチルアミン、N−メチルモルホリンおよびエチルジイソプロピルアミンのような第３級アミン、またはN,N−(ジイソプロピル)アミノメチルポリスチレン樹脂のようなポリマー結合第３アミンもまた使用することができる。温度は−40〜40℃であり、反応時間は0.5〜30時間である。あるいは、
【００７８】
ｂ) 式(II)（式中、P'はアセチル、ALLOCまたはBOCのような好適な保護基である）の芳香族アミンを例えば1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカップリング剤(活性剤)の存在下で適当に置換された酸(IV)と反応させる：
【化４】
2008515884.tif 000005
この反応に使用するのに適した溶媒はジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドのような第３級アミド、またはクロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンおよびルチジンのような芳香族およびヘテロ芳香族化合物、またはエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル、またはこれらの混合物である。触媒、例えばピリジンおよびルチジンのようなヘテロ芳香族塩基、またはトリエチルアミン、N−メチルモルホリンおよびエチルジイソプロピルアミンのような第３級アミンもまた使用することができる。温度は10〜60℃であり、反応時間は３〜30時間である。あるいは、
【００７９】
ｃ) 中間体IcをアルデヒドIdに酸化する：
【化５】
2008515884.tif 000006
酸化工程は適当な酸化試薬、例えば二酸化マンガン、三酸化クロムまたは二酸化セレンを使用することにより達成される。この反応に使用するのに適した溶媒はジオキサンおよびテトラヒドロフランのようなエーテル、またはアセトンおよびブタン−2−オンのようなケトン、またはクロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、またはこれらの混合物である。温度は０〜80℃であり、反応時間は３〜50時間である。R2 ＝アリールまたは保護基である。あるいは、
【００８０】
ｄ) アルデヒドIeを相当する第１級アルコールに還元する：
【化６】
2008515884.tif 000007
好適な還元剤としてナトリウムボロハイドライドを−10〜40℃の温度においてメタノールまたは他のアルコールまたは水とこれらの混合物中で使用することができる。あるいは、
【００８１】
ｅ) アルデヒドIeを有機金属試薬で処理して第２級アルコールを得る：
【化７】
2008515884.tif 000008
有機金属試薬は臭化メチルマグネシウムのようなマグネシウム誘導体、またはメチルリチウムのような有機リチウム化合物であり、好適な溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンなどのような非プロトン性不活性溶媒から選択される。あるいは、
【００８２】
ｆ) 2−メチル誘導体Igを酸化し、次に中間体アルデヒドを2−ヒドロキシメチル誘導体Ihに還元する：
【化８】
2008515884.tif 000009
酸化工程は適当な酸化試薬、例えば二酸化マンガン、三酸化クロムまたは二酸化セレンを使用することにより達成される。この反応に使用するのに適した溶媒はアセトンおよびブタン−2−オンのようなケトン、またはクロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、またはこれらの混合物である。温度は０〜80℃であり、反応時間は３〜50時間である。その後の還元は典型的にはメタノール中のナトリウムボロハイドライドを使用して行なわれる。
【００８３】
本発明の一態様は4−(｛[2−(｛[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ｝メチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]アミノ｝カルボニル)−2,5−ジメチル安息香酸、
アリル(5−アミノ−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート、
4−t−ブトキシ−2−メチル安息香酸、
4−イソプロポキシ−2−メチル安息香酸、
2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド、
2−エチル−4−イソプロポキシ安息香酸、
アリル｛5−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル｝メチル カーボネート、
アリル｛5−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル｝メチル カーボネート、
アリル(5−アミノ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチル カーボネート、
4−ブロモ−2−(メトキシメチル)安息香酸および
【化９】
2008515884.tif 000010
（式中、Ｐ、R1およびｎは請求項１で定義された通りである）からなる群より選択される化合物に関する。
【００８４】
他の態様は本発明の化合物の製造における中間体としてのこれらの化合物の使用に関する。
【００８５】
医薬組成物
本発明の一態様によれば、活性成分として治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物若しくは溶媒和塩を１種またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と一緒に含有する医薬組成物が提供される。
【００８６】
本組成物は経口投与に適した形態、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、粉末、顆粒またはカプセル剤；非経口注射剤(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)として適した形態、例えば滅菌した液剤、懸濁剤または乳剤；局所投与に適した形態、例えば軟膏剤、パッチ剤またはクリーム剤；あるいは経腸投与に適した形態、例えば坐剤である。
【００８７】
一般に、上記組成物は１種またはそれ以上の慣用の賦形剤、薬学的に許容しうる希釈剤および／または不活性担体を使用して慣用の方法で製造することができる。
【００８８】
ヒトを含む哺乳動物の治療における本発明の化合物の好適な１日量は経口投与で約0.01〜250mg／kg体重であり、非経口投与で約0.001〜250mg／kg体重である。
【００８９】
活性成分の典型的な１日量は幅広い範囲内で変動し、関連する適応症、治療する病気の程度、投与経路、患者の年齢、体重および性別、並びに使用される特定化合物のような様々な要因に依存し、医師により決定される。
【００９０】
医薬組成物の例
哺乳動物において予防的または治療的に使用される本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物若しくは溶媒和塩(以後化合物Ｘと称する)を含有する代表的な薬用投与形態を下記で説明する：
【表１】
2008515884.tif 000011
上記組成物は製薬分野でよく知られている慣用の方法により得られる。
【００９１】
医学的用途
驚くべきことに、本発明の化合物は治療において有用であることがわかった。本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物若しくは溶媒和塩、並びにそれらの相当する活性代謝物は高い効力および個々のバニロイド受容体１(VR1)基に対する選択性を示す。したがって、本発明の化合物はバニロイド受容体１(VR1)の興奮性活性化と関連する症状の治療において有用であると予想される。本化合物を使用してヒトを含む哺乳動物のVR1の阻害作用をもたらすことができる。
【００９２】
VR1は抹消神経系および他の組織で高く発現する。したがって、本発明の化合物はVR1が関与する疾患の治療によく適していると考えられる。
【００９３】
本発明の化合物は急性および慢性の疼痛、急性および慢性の神経障害性疼痛や急性および慢性の炎症性疼痛の治療に適していると考えられる。
【００９４】
このような疾患の例は腰痛症、術後疼痛、慢性骨盤痛のような内臓痛などから選択される。さらに、関連する疾患は間質性膀胱炎およびそれに関連する疼痛を含む膀胱炎、虚血、坐骨神経痛、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、関節炎、線維筋痛症、乾癬、ガン、嘔吐、尿失禁、過活動膀胱およびHIV神経障害からなる群より選択される。
【００９５】
他の関連する疾患は逆流性胃食道炎(GERD)、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)および膵炎からなる群より選択される。
【００９６】
他の関連する疾患は呼吸器系疾患に関し、喘息、咳、慢性の閉塞性肺疾患および肺気腫、肺線維症および間質性肺炎からなる群より選択される。
【００９７】
VR1阻害剤(複数可)は経口または吸入経路により投与することができる。呼吸器系疾患は急性および慢性の病気であり、感染症(複数可)および／または環境汚染および／または刺激物への暴露に関する。
【００９８】
本発明の化合物はまた、カプサイシンのようなVR1活性剤、催涙ガス、酸または熱への(過剰)暴露を治療するための抗毒素として使用することができる。熱に関して、(日焼けを含む)熱傷がもたらす疼痛、または火傷による炎症性疼痛におけるVR1アンタゴニストとしての潜在的使用がある。
【００９９】
本化合物はさらにVR1活性剤に対する耐性の治療に使用することができる。
【０１００】
本発明の一態様は薬剤として使用される前記で定義されたような本発明の化合物に関する。
【０１０１】
本発明の他の態様はVR1が関与する疾患を治療するための薬剤として使用される前記で定義されたような本発明の化合物に関する。
【０１０２】
本発明の他の態様は急性および慢性の疼痛性疾患を治療するための薬剤として使用される前記で定義されたような本発明の化合物に関する。
【０１０３】
さらに、本発明の他の態様は急性および慢性の神経障害性疼痛を治療するための薬剤として使用される前記で定義されたような本発明の化合物に関する。
【０１０４】
さらに、本発明の他の態様は急性および慢性の炎症性疼痛を治療するための薬剤として使用される前記で定義されたような本発明の化合物に関する。
【０１０５】
本発明の一態様は腰痛症、術後疼痛、および慢性骨盤痛のような内臓痛を治療するための薬剤として使用される前記で定義されたような本発明の化合物に関する。
【０１０６】
本発明の他の態様は間質性膀胱炎およびそれに関連する疼痛を含む膀胱炎、虚血、坐骨神経痛、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、関節炎、線維筋痛症、乾癬、ガン、嘔吐、尿失禁、過活動膀胱およびHIV神経障害を治療するための薬剤として使用される前記で定義されたような本発明の化合物に関する。
【０１０７】
本発明の他の態様は逆流性胃食道炎(GERD)、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)および膵炎を治療するための薬剤として使用される前記で定義されたような本発明の化合物に関する。
【０１０８】
さらに、本発明の他の態様は喘息、咳、慢性の閉塞性肺疾患および肺気腫、肺線維症および間質性肺炎を含む群から選択された呼吸器疾患を治療するための薬剤として使用される前記で定義されたような本発明の化合物に関する。
【０１０９】
本発明の一態様はVR1が関与する疾患、急性および慢性の疼痛性疾患、急性および慢性の神経障害性疼痛や急性および慢性の炎症性疼痛、さらに上記の呼吸器系疾患および他の疾患を治療するための薬剤の製造における前記で定義されたような本発明の化合物の使用に関する。
【０１１０】
本発明の他の態様は治療の必要なヒトを含む哺乳動物に治療的に有効な量の前記で定義されたような本発明の化合物を投与することからなるVR1が関与する疾患、急性および慢性の疼痛性疾患、急性および慢性の神経障害性疼痛や急性および慢性の炎症性疼痛、さらに呼吸器系疾患および上記の他の疾患を治療する方法に関する。
【０１１１】
本発明の他の態様はVR1が関与する疾患、急性および慢性の疼痛性疾患、急性および慢性の神経障害性疼痛や急性および慢性の炎症性疼痛、さらに呼吸器系疾患および上記の他の疾患の治療に使用される前記で定義されたような本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０１１２】
本明細書を通して、“治療”および“処置”なる用語は特に断りがなければ防止および予防を包含する。“治療する”、“治療上の”および“治療的に”なる用語はそれ相応に解釈される。
【０１１３】
特に断りがなければ、“疾患”なる用語はバニロイド受容体の活性と関係がある症状および病気を意味する。
【０１１４】
非医学的用途
治療上の薬剤としての使用の他に、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物若しくは溶媒和塩はまた、新しい治療剤の研究の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるVR1が関連した活性の阻害剤の効果を評価するための試験管内および生体内試験システムの開発および標準化において薬理学的ツールとして有用である。
【実施例】
【０１１５】
本発明を次の実施例により詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【０１１６】
一般法
本発明は一般に次の実施例により詳しく説明される：
(ｉ) 特に断りがなければ、操作はアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下、周囲温度または室温、すなわち17〜25℃の範囲の温度で行なった；
(ii) 蒸発は真空下で回転蒸発により行ない、残留固体をろ過により除去した後に後処理を行なった；
(iii) (フラッシュ法による)カラムクロマトグラフィーはSilicycle社(カナダ・ケベック州)から入手したSilicycleシリカゲル(グレード230−400メッシュ、60Å、カタログ番号R10030B)において行ない、また高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はC18逆相シリカ、例えばPhenomenex社のLuna C−18 100Å分取用逆相カラムにおいて行なった；
(iv) 1H NMRスペクトルはBruckerにおいて400MHzで記録した。質量スペクトルはエレクトロスプレー(LC−MS；LC：Waters 2790、カラム XTerra MS C8 2.5μm 2.1×30mm、グラジエント緩衝液；H2O＋0.1％TFA：CH3CN＋0.04％TFA、MS：マイクロマスZMD／／酢酸アンモニウム緩衝液)イオン化法を使用して記録した；
(ｖ) 収量は必ずしも達成可能な最大量ではない；
(vi) 中間体は必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造および純度は薄層クロマトグラフィー、HPLCおよび／またはNMR分析により評価した；
(vii) 次の略語を使用した：
ALLOC       アリルオキシカルボニル
DCE         ジクロロエタン
DCM         ジクロロメタン
DMAP        ジメチルアミノピリジン
EDC         1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU        O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC        高速液体クロマトグラフィー
LC          液体クロマトグラフィー
MsCl        塩化メタンスルホニル
MS          質量分析
ret. time   保持時間
TEA         トリエチルアミン
TFA         トリフルオロ酢酸
THF         テトラヒドロフラン
DMF         ジメチルホルムアミド
TMEDA       テトラメチルエチレンジアミン
EtOAc       酢酸エチル
BuLi        ブチルリチウム
TMEDA       テトラメチルエチレンジアミン
【０１１７】
中間体１：4−(｛[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]アミノ｝カルボニル)安息香酸
アミド結合−生成手順ａ)に従って、アミン(1.00ｇ、3.78ミリモル)、モノメチルテレフタレート(681mg、3.78ミリモル)、EDC(1.451ｇ、7.57ミリモル)およびDMAP(925mg、7.57ミリモル)をDCM(50.0mL)およびDMF(20.0mL)中で混合した。混合物を常法通り後処理してアミドを得た。生成物をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(2：1、100％酢酸エチル)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製してメチルエステルを得た。次に、1M NaOH(35mL)中におけるメチルエステルの懸濁液を95℃まで25分間加熱した。冷却後、反応混合物を10％HClで酸性にし、沈殿物をろ過した。生成物を0.1％TFAを含有するMeCNおよびH2Oの混合物で溶離するGilson HPLC (Luna 15μ、C18(2)、250mm×21.2mm)により精製して表題化合物(1.067ｇ、3.25ミリモル、86％)を得た。
【０１１８】
中間体２：アリル(5−アミノ−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート
アリル(5−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート(500mg、1.89ミリモル)をDCM(19.0mL)に溶解し、N−クロロスクシンイミド(253mg、1.89ミリモル)を加えた。LC−MSにより反応終了と思われるまで混合物を撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ヘキサンおよびEtOAcの混合物(4：1、2：1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(429mg、1.44ミリモル、76％)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−D)δ ppm 2.77 (s, 2H) 4.71 (dt, J＝5.86, 2.73, 1.37Hz, 2H) 5.27−5.46 (m, 2H) 5.57 (s, 2H) 5.89−6.05 (m, 1H) 6.92 (d, J＝8.59Hz, 1H) 7.55 (d, J＝8.59Hz, 1H)。
【０１１９】
中間体３：4−t−ブトキシ−2−メチル安息香酸
THF(10.0mL)中における4−t−ブトキシ安息香酸(500mg、2.57ミリモル)の溶液を−78℃まで冷却した。THF(10.0mL)中におけるsBuLi(7.84ミリモル、5.60mL、1.4M、シクロヘキサン中)およびTMEDA(930mg、8.00ミリモル、1.20mL)の溶液を−78℃まで冷却し、最初の溶液に20分間滴加した。混合物を−78℃で１時間撹拌し、ヨードメタン(2.27ｇ、16.0ミリモル、1.00mL)を加えた。混合物をゆっくりと室温まで加温し、16時間撹拌した。反応混合物を0.5N HClでクエンチし、水相をEtOAcで抽出した。合一した有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をヘキサンおよびEtOAcの混合物(9：1)(107mg、0.510ミリモル、20％)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400MHz, クロロホルム−D)δ ppm 1.42 (s, 9H) 2.63 (s, 3H) 6.85−6.90 (m, 2H) 8.02 (d, J＝8.40Hz, 1H)。
【０１２０】
中間体４：4−イソプロポキシ−2−メチル安息香酸
実施例６に記載の手順に従って、4−イソプロポキシ安息香酸(1.00ｇ、5.54ミリモル)、tBuLi (12.2ミリモル、7.20mL、1.70M、ペンタン中)、TMEDA(1.40ｇ、12.2ミリモル、1.84mL)およびヨードメタン(3.14ｇ、22.2ミリモル、1.40mL)をTHF(10.0mL)中で混合した。生成物をヘキサンおよびEtOAcの混合物(9：1)(144mg、0.740ミリモル、13.4％)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400MHz, クロロホルム−D)δ ppm 1.36 (d, J＝6.05Hz, 6H) 2.63 (s, 3H) 4.64 (dt, J＝12.16, 6.13Hz, 1H) 6.73−6.77 (m, 2H) 8.06 (d, J＝9.18Hz, 1H)。
【０１２１】
中間体５：2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド
DCM(10.0mL)中における5−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メタノール(518mg、2.0ミリモル)、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸(529mg、2.35ミリモル)、EDC(450mg、2.35ミリモル)、DMAP(288mg、2.35ミリモル)およびTEA(328μL、2.35ミリモル)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(10.0mL)でクエンチし、相を分配した。有機相をブライン溶液(10.0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器により濃縮して残留物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１２２】
中間体４および中間体６の混合物(中間体６＝2−エチル−4−イソプロポキシ安息香酸)
2−エチル−4−イソプロポキシ安息香酸
磁気撹拌棒を備えた500mLのフラスコをオーブンで乾燥し、N2で置換し、乾燥THF45mL中におけるTMEDA(CaH2上で蒸留した)9.8mLを加えた。この溶液を−95℃(アセトン／液体窒素浴)まで冷却し、10分間撹拌した。Sec−ブチルリチウム(1.1M、シクロヘキサン中、59.6mL、65.6ミリモル、2.2当量)を加え、混合物を20分間撹拌した。乾燥THF30mLに溶解した4−イソプロポキシ安息香酸(5.377ｇ、29.8ミリモル、１当量)を30分間滴加した。浴温度を−78℃(ドライアイス／アセトン)まで上げ、混合物を45分間撹拌した。ヨードメタン(7.42mL、119.2ミリモル、４当量)を加えた。温度をゆっくりと室温まで上げ、反応混合物を水(100mL)でクエンチした。相を分離し、有機相を2M NaOHで抽出した。合一した有機相をジエチルエーテルで洗浄し、濃HClで酸性にした(沈殿物の生成)。ジエチルエーテルを加え、相を分離し、水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。次に、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2／AcOEt 4：1)により精製して白色の固体(3.821ｇ、66％)を得た。これは２種の化合物：4−イソプロポキシ−2−メチル安息香酸(主生成物；中間体４)および2−エチル−4−イソプロポキシ安息香酸(副生成物、〜10％)を含有する。
【０１２３】
2−エチル−4−イソプロポキシ安息香酸(中間体６)：
1H NMR (400MHz, CD3OD,δ ppm)：1.19 (t, J＝7.52Hz, 3H)；1.32 (d, J＝6.05Hz, 6H)；2.98 (q, J＝7.42Hz, 2H)；4.67 (７重項, J＝6.10Hz, 1H)；6.72−6.79 (m, 2H)；7.88 (d, J＝9.37Hz, 1H)。
【０１２４】
中間体７：アリル｛5−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル｝メチルカーボネート
アリル(5−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート(5.00ｇ、18.92ミリモル)およびジ−t−ブチルカーボネート(6.19ｇ、28.38ミリモル)を混合し、70℃で45分間撹拌しながら加熱した。反応混合物は気体発生を伴う均質な溶液になった。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(０％〜30％酢酸エチル、ヘプタン中)により精製してアリル(5−アミノ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネートおよびジ−Boc生成物の3：1混合物を黄色の油状物として得た(7.11ｇ、アリル(5−アミノ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネートの収率77％)。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。純度(HPLC−254nm)：＞75％。MS(計算値)：365.1(MH+), MS(実測値)：364.9(MH+)。
【０１２５】
中間体８：アリル｛5−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル｝メチルカーボネート
アセトニトリル(100mL)中におけるアリル(5−アミノ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート(7.00ｇ、14.4ミリモル)の溶液にSelectfluor(10ｇ、28.23ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中の０％〜20％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を黄色の油状物(1.96ｇ、36％)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ ppm 1.55 (s, 9H), 4.69−4.75 (m, 2H), 5.29−5.35 (m, 1H), 5.37−5.46 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.90−6.03 (m, 1H), 6.82−6.89 (m, 1H), 7.61 (dd, J＝8.98, 1.37Hz, 1H), 8.20−8.30 (m, 1H)。MS(計算値)：383.1(MH+), MS(実測値)：382.9(MH+)。
【０１２６】
中間体９：アリル(5−アミノ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート
アリル｛5−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル｝メチルカーボネート(1.96ｇ、5.13ミリモル)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(４mL)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、真空下で濃縮して表題化合物のTFA塩を黄色の油状物(2.00ｇ、98％)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ ppm 4.70−4.73 (m, 2H), 5.30−5.35 (m, 1H), 5.37−5.45 (m, 1H), 5.59−5.61 (m, 2H), 5.90−6.02 (m, 1H), 7.02 (dd, J＝8.59, 7.62Hz, 1H), 7.46 (dd, J＝8.59, 1.17Hz, 1H)。MS(計算値)：283.0(MH+), MS(実測値)：282.9(MH+)。
【０１２７】
中間体１０：4−ブロモ−2−(メトキシメチル)安息香酸
四塩化炭素30.0mlに溶解したニトリル、4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(750mg、3.83ミリモル)、N−ブロモスクシンイミド(2.0ｇ、26.0ミリモル)および1,1'アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(100mg、0.410ミリモル)を24時間還流し、得られた反応混合物をろ過し、濃縮した。次に、得られた残留物をメタノール(10mL)中の25％ナトリウムメトキシド溶液に溶解し、室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上で精製(ヘプタン／酢酸エチル9：1)して中間体4−ブロモ−2−(メトキシメチル)ベンゾニトリル320mgを得た。この残留物をイソブタノール(4.0mL)に溶解し、加熱還流した。蒸留水(0.5mL)および水酸化ナトリウム(400mg、10ミリモル)を加えた。反応混合物をこの温度で48時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を蒸留水(5.0mL)に溶解した。この溶液を1N HCl水溶液で酸性にすると薄赤色の固体が生成し、それをろ過し、乾燥(200mg、27％)した。酢酸エチルで摩砕して淡色の固体(34mg、４％)を得た。1H NMR(600MHz, DMSO−D6)δ ppm 3.38 (s, 3H) 4.75 (s, 2H) 7.60 (dd, J＝8.32, 1.66Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.80 (d, J＝8.45Hz, 1H)。
【０１２８】
〔実施例１〕
3−t−ブトキシ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド
アミン、アリル｛5−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル｝メチルカーボネート(200mg、0.757ミリモル)、3−t−ブトキシ安息香酸(147mg、0.757ミリモル)、EDC(290mg、1.51ミリモル)およびDMAP(185mg、1.51ミリモル)をDCM(10.0mL)およびDMF(10.0mL)中で混合した。混合物を18時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製アミド生成物を1M NaOH水溶液(10.0mL)およびTHF(10.00mL)と混合してalloc保護基を除去した。水相をDCMで抽出した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(2：1、1：1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(179mg、0.502ミリモル、66％)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール−D4)δ ppm 1.39 (s, 9H) 4.95 (s, 2H) 7.23 (dd, J＝8.01, 1.56 Hz, 1H) 7.43 (t, J＝7.91 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.69 (d, J＝7.81 Hz, 1H) 7.72 (dd, J＝8.79, 1.95Hz, 1 H) 7.95 (d, J＝8.79 Hz, 1H) 8.40 (d, J＝1.56 Hz, 1H)。MS [MH+] 計算値 357.1, 実測値 357.0。元素分析値 C 64.50％, H 5.76％, N 7.79％。
【０１２９】
〔実施例２〕
4−(ジメチルアミノ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]ベンズアミド
アリル(5−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート(0.946ミリモル、250mg)、4−(ジメチルアミノ)ベンゾイルクロライド(0.946ミリモル、174mg)、トリエチルアミン(0.946ミリモル、132μL)および4−ジメチルアミノ−ピリジン(0.946ミリモル、116mg)の混合物をジクロロメタン(15.0mL)中、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20.0mL)でクエンチし、ジクロロメタン(２×10.0mL)で抽出した。有機相を合一し、ブライン溶液(15.0mL)で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して固体を除去した。ろ液を回転蒸発器により濃縮して残留物を得、それをメタノール(10.0mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1.0M、1.0mL)で処理した。混合物を1時間撹拌し、溶媒を回転蒸発器により除去して残留物を得、それを0.1％TFAを含有するMeCNおよびH2Oの混合物で溶離するGilson HPLC(Luna 15μm、C18(2)、250mm×21.2mm)により精製して表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, メタノール−D4)δppm 3.06 (s, 6H) 4.94 (s, 2H) 6.84 (d, J＝8.79Hz, 2H) 7.70 (dd, J＝8.59, 1.95Hz, 1H) 7.88 (d, J＝8.98Hz, 2H) 7.92 (d, J＝8.59Hz, 1H) 8.37 (d, J＝1.95Hz, 1H)。(M+1)＝328.0, (M+1) 計算値 ＝ 328.1。
【０１３０】
以下の実施例の化合物は実施例１または２に記載のアミド結合を生成する手順に従って(中間体９に相当する)適当な芳香族アミンから出発して合成するか、あるいはPCT/SE2004/000635に記載の手順に従って適当に置換された商業的に入手できる芳香族酸または芳香族アシルクロライドから合成した。アミド結合を生成する手順の後、実施例２に記載のようにして脱保護した。
【０１３１】
【表２】
2008515884.tif 000012
【０１３２】
【表３】
2008515884.tif 000013
【０１３３】
【表４】
2008515884.tif 000014
【０１３４】
【表５】
2008515884.tif 000015
【０１３５】
【表６】
2008515884.tif 000016
【０１３６】
【表７】
2008515884.tif 000017
【０１３７】
【表８】
2008515884.tif 000018
【０１３８】
【表９】
2008515884.tif 000019
【０１３９】
〔実施例３２〕
4−t−ブチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2,6−ジメチルベンズアミド
P2I4(431mg、0.757ミリモル)を四塩化炭素(7.60mL)中で懸濁し、アミン(200mg、0.757ミリモル)、次に2,6−ルチジン(88.0μL、0.757ミリモル)を加えた。40分後、DCM(7.60mL)中における2,6−ジメチル−4−t−ブチルカルボン酸(156mg、0.757mg)の溶液を加えた。混合物を穏やかに16時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を1M HClでクエンチした。有機相を炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してアミドを得た。アミド生成物を1M NaOH水溶液(10.0mL)およびTHF(10.0mL)と混合した。混合物を30分間撹拌し、有機相を分離し、蒸発乾固した。生成物を0.1％TFAを含有するMeCNおよびH2Oの混合物で溶離するGilson HPLC(Luna 15μ、C18(2)、250mm×21.2mm)により精製して生成物(24mg、0.065ミリモル、9.0％)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール−D4)δppm 1.31 (s, 9H) 2.37 (s, 6H) 4.95 (s, 2H) 7.15 (s, 2H) 7.64 (d, J＝8.59Hz, 1H) 7.96 (d, J＝8.79Hz, 1H) 8.44 (s, 1H)。MS [MH+] 計算値369.2, 実測値369.0。元素分析値C 64.52％, H 6.13％, N 6.80％。
【０１４０】
〔実施例３３〕
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メトキシ−2−メチルベンズアミド
アリル(5−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート(500mg、1.89ミリモル)を無水DMF(10.0mL)中、EDC(434mg、2.27ミリモル)およびDMAP(277mg、2.27ミリモル)で4−メトキシ−2−メチル安息香酸(377mg、2.27ミリモル)と結合させた。これらの試薬を一緒に室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに溶解し、蒸留水、1N HCl、1N NaOH、次に蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をメタノール中で摩砕し、ろ過して表題化合物(620mg、79％)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D)δppm 2.54 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.68−4.75 (m, 2 H) 5.28−5.34 (m, 1 H) 5.37−5.46 (m, 1 H) 5.55 (s, 2 H) 5.87−6.08 (m, 1 H) 6.72−6.86 (m, 2 H) 7.51 (d, J＝8.20 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.86 (d, 1 H) 8.20 (s, 1 H)。
【０１４１】
この生成物フラクション(500mg、1.21ミリモル)をTHF(20mL)に溶解し、MeOH(20mL)、水(2.0mL)および水酸化ナトリウム固体(400mg、10ミリモル)を加えた。これらの試薬を一緒に室温で１時間撹拌した。EtOAcを加え、得られた有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をEtOAc中で摩砕して所望の生成物(200mg、50％)を得た。LC ret. time 1.46分間(カラム：Phenomonex Polar、グラジエント溶媒；10〜95％のＢ、流速：1.75mL／分、カラム温度：40℃、移動相：Ａ−H2O中の0.1％TFA、Ｂ−MeCN中の0.1％TFA)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6)δppm 1.66 (s, 3 H)
3.02 (s, 3 H) 4.14 (s, 2 H) 5.92−6.15 (m, 2 H) 6.67 (d, J＝8.01 Hz, 1 H) 6.85 (d, J＝8.79 Hz, 1 H) 7.12 (d, J＝8.79 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H)。MS[MH+] 計算値 357.1 実測値 357.0。
【０１４２】
〔実施例３４〕
2−ブタ−3−エン−1−イル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メトキシベンズアミド
アリル(5−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート(300mg、1.13ミリモル)を無水DMF(1.0mL)＋DCM(1.0mL)中、EDC(260mg、1.36ミリモル)およびDMAP(164mg、1.36ミリモル)で2−ブタ−3−エン−1−イル−4−メトキシ−2−メチル安息香酸(280mg、1.36ミリモル)と結合させた。これらの試薬を一緒に室温で18時間撹拌した。この反応混合物に水(1.0mL)を加え、水酸化ナトリウム固体(202mg、５ミリモル)を加えた。これらの試薬を一緒に室温で１時間撹拌した。反応をLCMSにより監視した。EtOAcを加え、得られた有機層を蒸留水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上で精製(60％EtOAc：40％ヘプタン)して所望の生成物2−ブタ−3−エン−1−イル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メトキシベンズアミド310mg(74％)を得た。1H NMR(600 MHz, DMSO−D6)δppm 2.40 (q, J＝7.43 Hz, 2 H) 2.86−3.05 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.92−5.09 (m, 4 H) 5.85 (dd, J＝17.02, 10.56 Hz, 1 H) 6.78−7.02 (m, 2 H) 7.49 (d, J＝7.63 Hz, 1 H) 7.67 (d, J＝8.22 Hz, 1 H) 7.96 (d, J＝8.22 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H)。MS[MH+] 計算値 369.1 実測値 369.0。
【０１４３】
〔実施例３５〕
2−ブチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メトキシベンズアミド
アリル(5−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート(100mg、0.27ミリモル)をメタノール(50mL)中の５％パラジウム／炭素(100ｇ)で還元した。この混合物を30PSIの水素下で30分間振騰した。反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(Luna C18 Phenomenex逆相カラム)により精製して所望の生成物(27mg、26％)の2−ブチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−メトキシベンズアミドを得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−D)δppm 0.88 (t, J＝7.32Hz, 3H) 1.24−1.44 (m, 2H) 1.48−1.69 (m, 2H) 2.65−2.98 (m, 2H) 3.82 (s, 3H) 5.00 (s, 2H) 6.54 (s, 1H) 6.71 (dd, J＝8.50, 2.44Hz, 1H) 6.77 (d, J＝2.54Hz, 1H) 7.43 (d, J＝8.40Hz, 1H) 7.75 (s, 2H) 7.94−8.24 (m, 2H)。
MS[MH+] 計算値371.1 実測値371.0。
【０１４４】
〔実施例３６〕
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(メチルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド
メチルアミン溶液(4.0mL、1.0M、THF中)をシリンジで加えながら、THF(1.0ミリモル、5.0mL)中の粗製中間体５，2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミドを室温で撹拌した。その内容物を16時間撹拌し、溶媒を回転蒸発器により除去して残留物を得、それを逆相液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物をTFA塩として得た。収量＝51mg、10％。1H NMR (400MHz, DMSO−D6)δ ppm 2.87 (d, J＝4.69Hz, 3H), 4.81 (d, J＝5.47Hz, 2H), 6.24−6.32 (m, 1H), 7.03 (d, J＝7.62Hz, 1H), 7.65 (dd, J＝8.69, 1.86Hz, 1H), 7.84 (d, J＝4.69Hz, 1H), 8.00 (d, J＝8.79Hz, 1H), 8.15 (d, J＝7.62Hz, 1H), 8.31 (d, J＝1.76Hz, 1H), 10.58 (s, 1H)。MS[MH+] 計算値382.4, 実測値383.0。
【０１４５】
〔実施例３７〕
N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド
ｎ−プロピルアミン(1.0mL、16.8ミリモル)をシリンジで加えながら、THF(0.5ミリモル、5.0mL)中の粗製中間体５，2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミドを室温で撹拌した。その内容物を16時間撹拌し、溶媒を回転蒸発器により除去して残留物を得、それを逆相液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物をTFA塩として得た。収量＝43mg、16％。1H NMR (400MHz, DMSO−D6)δ ppm 0.87 (t, J＝7.42Hz, 3H) 1.50−1.61 (m, Hz, 2H) 3.25−3.38 (m, 2H) 4.82 (d, J＝5.27Hz, 2H) 6.23 (t, J＝5.86Hz, 1H) 7.04 (d, J＝7.81Hz, 1H) 7.98−8.07 (m, 2H) 8.22 (d, J＝7.81Hz, 1H) 8.30 (d, J＝1.76Hz, 1H) 10.57 (s, 1H)。MS[MH+] 計算値410.4, 実測値411.0。
【０１４６】
〔実施例３８〕
2−(ジメチルアミノ)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド
ジメチルアミンの溶液(2.0mL、1.0M、THF中)をシリンジで加えながら、THF(0.5ミリモル、5.0mL)中の粗製中間体５，2−クロロ−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミドを室温で撹拌した。その内容物を16時間撹拌し、溶媒を回転蒸発器により除去して残留物を得、それを逆相液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物をTFA塩として得た。収量＝37mg、15％。1H NMR (400MHz, DMSO−D6)δppm 3.00 (s, 6H), 4.81 (s, 2H), 7.10 (d, J＝7.62Hz, 1H), 7.61 (dd, J＝8.69, 1.86Hz, 1H), 7.89 (d, J＝7.42Hz, 1H), 7.99 (d, J＝8.79Hz, 1H), 8.34 (d, J＝1.76Hz, 1H), 10.70 (s, 1H)。MS[MH+] 計算値396.4, 実測値397.0。
【０１４７】
〔実施例３９〕
2−エチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシベンズアミド
4−イソプロポキシ−2−メチル安息香酸および2−エチル−4−イソプロポキシ安息香酸
(〜9：1、0.735ｇ、3.79ミリモル、１当量)の混合物をジクロロメタン50mLに溶解した。EDC (0.871ｇ、4.55ミリモル、1.2当量)、DMAP(0.926ｇ、7.58ミリモル、２当量)およびアリル(5−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート(１ｇ、3.79ミリモル、１当量)を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をTHF／12mLの2M NaOHの20mLに溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテルで希釈した後、相を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。黄色の残留物は幾らかのDMAPを含有した。それをEtOAcに溶解し、1M HClで洗浄し、N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシ−2−メチルベンズアミドおよび2−エチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシベンズアミドの混合物962mgを得た。これらを逆相HPLC(MeCN／H2O 40：60〜60：40、１時間)により分離し、N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシ−2−メチルベンズアミド673mg、2−エチル−N−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシベンズアミドをそれらのTFA塩21mgとして得た。1H NMR (400MHz, CD3OD,δppm)：1.24 (t, J＝7.62Hz, 3H)；1.32 (d, J＝6.05Hz, 6H)；2.83 (q, J＝7.42 Hz, 2H)；4.67 (７重項, J＝6.06Hz, 1H)；4.95 (s, 2H)；6.78−6.87 (m, 2H)；7.43 (d, J＝8.20Hz, 1H)； 7.65 (d, J＝8.79Hz, 1H)； 7.94 (d, J＝8.59Hz, 1H)；8.38 (s, 1H)；10.29 (s, 1H)。LC−MS：MS[MH+]計算値371.4, 実測値371.0。
【０１４８】
〔実施例４０〕
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−4−イソプロポキシ−2−メチルベンズアミド
アリル(5−アミノ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート(143mg、0.507ミリモル)をDCM(10.0mL)中、EDC(100mg、0.520ミリモル)およびDMAP(64.0mg、0.520ミリモル)で4−イソプロポキシ−2−メチル安息香酸(98.4mg、0.507ミリモル)と結合させた。生成物をヘキサンおよびEtOAcの混合物(9：1〜1：1)(68.0mg、0.148ミリモル、29％)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をTHF(3.00mL)に溶解し、NaOH水溶液(3.00mL、1N)を加えた。混合物を30分間撹拌し、蒸発乾固した。生成物をヘキサンおよびEtOAc(9：1〜1：1)の混合物(26.0mg、0.0570ミリモル、38.0％)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D)δppm 1.39 (d, J＝6.05Hz, 6H) 2.55 (s, 3H) 4.62 (ddd, J＝17.77, 11.91, 5.86Hz, 1H) 5.11 (s, 2H) 6.76−6.82 (m, 2H) 7.56 (d, J＝8.40Hz, 1H) 7.68 (dd, J＝8.79, 1.17Hz, 1H) 8.45−8.58 (m, 1H)；MS[M+H] 計算値. 375.1, 実測値375.0。
【０１４９】
〔実施例４１〕
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
DMF／ジクロロメタンの1：1混合物(10mL)中におけるアリル(5−アミノ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート(130mg、0.33ミリモル)、2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(80mg、0.39ミリモル)およびDMAP(96mg、0.79ミリモル)の溶液にEDC(151mg、0.79ミリモル)を加えた。反応混合物をN2下、室温で一晩撹拌した。次の日、水酸化ナトリウムペレット(200mg)および水(４mL)を加え、反応混合物を２時間激しく撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合一した有機物を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をLUNA C−18カラム(250×21.20mm、粒度15μm)、グラジエント溶媒；５〜75％のＢ(40分間)、流速40mL／分、20℃、Ａ：H2O中の0.1％TFA、Ｂ：CH3CN中の0.1％TFAを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して生成物を無色の固体(50mg、24％)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δppm 2.68 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.72−7.79 (m, 1H), 7.88 (d, J＝7.81Hz, 1H), 7.94 (d, J＝8.59Hz, 1H), 8.22 (d, J＝8.01Hz, 1H), 10.61−10.68 (m, 1H)。MS(計算値)：386.0(MH+), MS(実測値)：386.0(MH+)。HPLC：k'3.94；純度：＞99％(215nm)、＞97％(254nm)、＞99％(280nm)。条件：Zorbax C−18, グラジエント溶媒；10〜95％のＢ(25分間)、流速１mL／分、25℃、Ａ：H2O中の0.1％TFA、Ｂ：CH3CN中の0.1％TFA。実測値：C, 50.18；H, 3.01；N, 10.70。C16H11F4N3O2SはC, 49.87； H, 2.88； N, 10.90％を有する。
【０１５０】
〔実施例４２〕
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
実施例１と同じ手順に従ってアリル(5−アミノ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート(400mg、1.01ミリモル)および6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(231mg、1.21ミリモル)から表題化合物を薄黄色の固体(210mg、56％)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δppm 4.98 (s, 2H), 7.76 (dd, J＝8.59, 6.25Hz, 1H), 7.84 (dd, J＝8.79, 1.17Hz, 1H), 8.00 (dd, J＝8.20, 0.59Hz, 1H), 8.58 (dd, J＝8.20, 1.76Hz, 1H), 9.24−9.29 (m, 1H)。MS(計算値)：372.0(MH+), MS(実測値)：372.0(MH+)。HPLC：k' 3.74；純度：＞97％(215nm)、＞96％(254nm)、＞99％(280nm)。条件：Zorbax C−18, グラジエント溶媒；10〜95％のＢ(25分間)、流速１mL／分、25℃、Ａ：H2O中の0.1％TFA、Ｂ：CH3CN中の0.1％TFA。実測値：C, 48.40；H, 2.12；N, 10.97。C15H9F4N3O2S・0.05CF3CO2HはC, 48.11；H, 2.42；N, 11.15％を有する。
【０１５１】
〔実施例４３〕
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
実施例１と同じ手順に従ってアリル(5−アミノ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネート(418mg、1.06ミリモル)および6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(280mg、1.27ミリモル)を使用して表題化合物を無色の固体(89mg、21％)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δppm 4.87−4.91 (m, 1H), 5.10 (q, J＝9.19Hz, 2H), 6.35−6.40 (m, 1H), 7.15 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.56 (dd, J＝8.20, 6.84Hz, 1H), 7.91 (d, J＝8.59Hz, 1H), 8.36 (dd, J＝8.59, 2.15Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.42 (s, 2H)。MS(計算値)：402.1(MH+), MS(実測値)：401.7(MH+)。HPLC：k' 4.42；純度：＞98％(215nm)、＞96％(254nm)、＞97％(280nm)。条件：Zorbax C−18、グラジエント溶媒；10〜95％のＢ(25分間)、流速１mL／分、25℃、Ａ：H2O中の0.1％ TFA、Ｂ：CH3CN中の0.1％ TFA。実測値：C, 47.73；H, 3.00；N, 10.26。C16H11F4N3O3S・0.15H2OはC, 47.56；H, 2.82；N, 10.40％を有する。
【０１５２】
〔実施例４４〕
N−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例１と同じ手順に従ってアリル(5−アミノ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルカーボネートTFA塩(250mg、0.661ミリモル)および1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(193mg、0.992ミリモル)を使用して表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO−D6)δppm 4.13 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.47−7.57 (m, 2H), 7.90 (d, J＝8.59Hz, 1H), 10.51 (s, 1H)。MS(計算値)：375.1(MH+), MS(実測値)：374.8(MH+)。
【０１５３】
以下の実施例の化合物は実施例１または２に記載のアミド結合を生成する手順に従って(中間体９に相当する)適当な芳香族アミンから出発して合成するか、あるいはPCT/SE2004/000635に記載の手順に従って適当に置換された商業的に入手できる芳香族酸または芳香族アシルクロライド(特に断りがなければ、これらは商業的に入手した)から合成した。アミド結合を生成する手順の後、実施例２に記載のようにして脱保護した。
【０１５４】
【表１０】
2008515884.tif 000020
【０１５５】
【表１１】
2008515884.tif 000021
【０１５６】
【表１２】
2008515884.tif 000022
【０１５７】
薬理試験
１．hVR1 FLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)スクリーニングアッセイ
hVR1(15,000細胞／ウェル)を安定に発現するトランスフェトされたCHO細胞を黒色のクリアボトム384プレート(Greiner)において50μlの培地に接種し、加湿インキュベーター(37℃、２％CO2)で24〜30時間培養してから実験した。
続いて、培地を細胞プレートから反転させることにより取り出し、マルチドロップ(Labsystems)を使用して２μMのFluo−4を加えた。37℃および２％CO2の暗所で染色インキュベーションを40分間行なった後、EMBLA(Scatron)を使用して存在する細胞外の色素を洗い流して細胞を40μlのアッセイ緩衝液(１×HBSS、10mMのD−グルコース、１mMのCaCl2、10mMのHEPES、10×7.5％NaHCO3および2.5mMのプロベネシド)に入れた。
【０１５８】
FLIPRアッセイ− IC50定量のプロトコル
IC50定量において、FLIPRフィルター１(em 520〜545nM)を使用して蛍光を記録した。細胞のベースラインを30秒間記録し、20μlの10を加え、試験化合物の半対数濃度を滴定して３μM〜0.1nMの細胞濃度を得た。データを２秒毎にさらに５分間集めてからVR1アゴニスト溶液：カプサイシンまたはMES(2−[N−モルホリン]エタンスルホン酸)緩衝剤の50nM溶液(pH5.2)をFLIPRピペットにより加えた。FLIPRを続けてデータをさらに４分間集めた。hVR1に対して拮抗作用を有する化合物はカプサイシン添加に反応する細胞内カルシウムの増加を阻害する。その結果、蛍光シグナルが減少し、化合物を含まない緩衝剤コントロールと比較して低い蛍光値が得られた。データはFLIPRプログラムによりカプサイシン添加に関する曲線下で計算された蛍光の合計としてエクスポートした。各化合物について最大阻害率、HillスロープおよびIC50データを得た。IC50データを下記の表１に示す。
【０１５９】
２．DRGを成体のSprague Dawleyラット(100〜300ｇ)から摘出し、LeibovitzのL15培地内の氷上に置いた。神経節を37℃においてDMEM＋５％血清に溶解したコラゲナーゼ80U／ml＋ディスパーゼ34U／mlで一晩酵素処理した。次の日に、細胞をファイアーポリッシュしたパスツールピペットで粉砕し、ポリ−Dリシン(１mg／mL)で被覆した直径58mmのNunc細胞皿の中心に接種した。DRGをL−グルタミンではなくピリドキシンを含むダルベッコMEM／NUT MIX F−12(1：1)、D(＋)−グルコース６mg／mL、アポ−トランスフェリン100μg／mL、BSA １mg／mL、インシュリン20μg／mL、L−グルタミン２mM、ペニシリン50IU／mL、ストレプトマイシン50μg／mLおよびNGF−7S 0.01μg／mLを含有し、ウシ胎仔血清を含まない合成培地で培養した。
【０１６０】
細胞が２日〜４週間に成長した時に実験を行なった。細胞を神経突起の大きさおよび存在に基づいて選択した。長い過程を経た小さい細胞を使用して記録した(天然のVR1受容体を有するＣ神経細胞である可能性が高い)。
【０１６１】
細胞は(カルシウムイオンを含まない)次の溶液を使用して従来の全細胞電圧クランプパッチクランプで記録した：
細胞外の溶液は(mMで)NaCl 137、KCl 5、MgCl2 * H2O 1.2、HEPES 10、グルコース 10、EGTA 5、スクロース50を含有し、NaOHでpHを7.4にした。
細胞内の溶液はK−グルコネート 140、NaCl 3、MgCl2 * H2O 1.2、HEPES 10、EGTA 1を含有し、KOHでpHを7.2にした。細胞が吸い込んで浸透した時、一吹きのカプサイシン(500nM)を使用して細胞がVR1受容体を発現したかどうかを確認した。発現していない場合、新しい細胞を選択した。発現していた場合、カプサイシンパルス(500nM)の前に化合物を増量しながら加えてIC50値を測定した。
【０１６２】
体重が200〜210ｇの雄のSprague−Dawleyラット(Charles River社、カナダ・ケベック州セントコンスタント)を標準条件(明／暗サイクル12時間；室温：20℃)下、食料および水を自由に与えながら飼育した。薬剤を３匹のラットの尾静脈にボーラス注射により23.5μモル／kg／２mlの用量で投与した。薬剤投与後0.083、0.5、１、２、４、６、８および10時間に、血液試料(250〜300μl)を尾部からヘパリン添加の試験管(10μlのナトリウムヘパリン1000U／ml)に採取した。それぞれの血液試料をすぐに遠心分離(５分、3000×ｇ)し、血漿を分離し、分析するまで−80℃で保存した。
【０１６３】
実験はAstraZeneca R&D社(モントリオール)により承認されたプロトコルに従って、またカナダ動物管理協会の方針およびガイドラインに沿って行なった。
【０１６４】
ラットの血漿試料を分析するまで−80℃で凍結保存した。血漿タンパク質を0.1％v/vのギ酸を含有する等容量のアセトニトリルで沈殿させ、ボルテックス混合し、そして遠心分離(10,000×ｇ、30分間、４℃)した。
【０１６５】
親化合物およびその代謝物の検出はESI源の三連四重極質量分析計(Micromass社(米国)製のQuattro Micro(登録商標)API)を備えたWatersシステム(Waters社、カナダ)において行なった。クロマトグラフ分離はサーモスタットで45℃に調節したACE 3 C18カラム(2.1mm×50mm、３μ、Life Science社、カナダ)において行なった。2777サンプルマネージャー(Waters社、カナダ)を使用して試料をカラムに注入(10μL)した。移動相は水中の0.1％v/vギ酸(溶媒Ａ)およびアセトニトリル中の0.1％v/vギ酸(溶媒Ｂ)で構成された。0.75ml／分の流速で５分時に20％の溶媒Ｂで開始し、９分時に95％の溶媒Ｂで終了する段階的な直線グラジエント溶媒を使用した。陽イオン化モードでMRM遷移m/z 357→282.9を監視することにより収集を行なった。キャピラリーおよびコーンの電圧をそれぞれ0.4kVおよび25Vに、また衝突エネルギーを22Vに設定した。得られたイオンクロマトグラムをQuanlynxソフトウエアパッケージ(Micromass社、カナダ)を使用して積分した。その２種の代謝物の検出はESI源のシングル四重極質量分析計を備えたHPLC 1100シリーズシステム(Agilent Technologies社、カナダ)において行なった。クロマトグラフ分離はサーモスタットで45℃に調節したAllure PFP プロピルカラム(2.1mm×50mm、５μ、Restec社、カナダ)において行なった。PALインジェクター(CTC Analytics社、米国)を使用して試料をカラムに注入(10μL)した。移動相は水中の0.1％v/vギ酸(溶媒Ａ)およびアセトニトリル中の0.1％v/vギ酸(溶媒Ｂ)で構成された。１ml／分の流速で0.5分時に０％の溶媒Ｂで開始し、３分時に90％の溶媒Ｂで終了する段階的な直線グラジエント溶媒を使用した。収集は陽イオン化モードで選択イオンモニタリング(SIM)モード(試験した２種の代謝物についてm/z＝223および181)で行なった。ネブライザー圧力を60p.s.i.g.に設定し、乾燥ガス(窒素)を350℃の温度において13L／分の流速で送った。キャピラリー電圧を3.5kVに設定し、各代謝物のフラグメント電圧(衝突誘起解離細胞)を50および60Vに設定した。得られたイオンクロマトグラムをHP ChemStation  ソフトウエアパッケージ(Rev 10.01、Agilent Technologies社、カナダ)を使用して積分した。
【０１６６】
マトリックスとして薬剤を含まないラット血漿により４個のlog単位をカバーする12個の較正点を使用して標準曲線を作成した。濃度とピーク面積を関係づける標準曲線の式(ｙ＝ax2＋bx＋ｃ)は二次のフィッティング(Xlfit、ID Business Solution社、英国)から得られた。本法は非GLP設定で行なった。LLOQは親化合物については1.22nMであり、その２種の代謝物については2.44であった。
【０１６７】
ラット肝細胞の代謝安定性
細胞源：室内で単離したばかりの雄のsprague−Dawleyラット肝細胞
化合物１μMを37℃でKrebs−Heinsleit緩衝液中、１×106細胞と一緒に０、15、30、60および90分間インキュベートした。各インキュベーションの全容量は0.1％DMSOを含有する100μLであった。アセトニトリル100μLを加えて反応を停止させた。
反応を停止させた後、試料を1900gで５分間遠心分離した。上澄みをきれいな試験管に移して分析した。
【０１６８】
ヒト凍結保存肝細胞の代謝安定性
細胞源：In Vitro Technologies社により供給された男女の５個体からプールしたヒト凍結保存肝細胞
化合物１μMを37℃でKrebs−Heinsleit緩衝液中、１×106細胞と一緒に０、15、30、60および90分間インキュベートした。各インキュベーションの全容量は0.1％DMSOを含有する100μLであった。100μLのアセトニトリルを加えて反応を停止させた。
反応を停止させた後、試料を1900ｇで５分間遠心分離した。上澄みをきれいな試験管に移して分析した。
【０１６９】
略語表
VR1       バニロイド受容体1
IBS       過敏性腸症候群
IBD       炎症性腸疾患
GERD      逆流性胃食道炎
DRG       後根神経節
BSA       ウシ血清アルブミン
HEPES     4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸
EGTA      エチレン グリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N',N'−テトラ酢酸
DMEM      ダルベッコ改変イーグル培地
【０１７０】
結果
上記のアッセイで測定された典型的なIC50値は10μM以下である。本発明の一態様において、IC50は500nM未満である。本発明の他の態様において、IC50は100nM未満である。さらに、本発明の他の態様において、IC50は10nM未満である。
【０１７１】
【表１３】
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【０１７２】
【表１４】
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【国際調査報告】
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