(57)【要約】  本発明は、進行性ミオクローヌスてんかんの予防又は治療に有効な薬物の調製のためのブリバラセタムの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
進行性ミオクローヌスてんかんに特徴付けられる病状の予防又は治療用医薬の製造のための、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミドの使用。
【請求項２】
進行性ミオクローヌスてんかんに特徴付けられる病状が、ウンフェルリヒト−ルントボルク病、ラフォラ病、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、神経セロイドリポフスチン症、シアリドーシス、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
病状がウンフェルリヒト−ルントボルク病である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミドの治療有効量及び医薬として許容される担体を含む、進行性ミオクローヌスてんかんに特徴付けられる病状の予防又は治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、進行性ミオクローヌス（ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかんの予防又は治療に有効な薬物の調製のためのブリバラセタム（ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
英国特許第１，０３９，１１３号には、化合物２−ピロリジンアセトアミドが記載されており、この化合物は治療目的に使用することができることが述べられている。この化合物は、ピラセタムとしても知られている。
【０００３】
低酸素性虚血性の中枢神経系への侵襲の治療及び予防のための保護剤としてレベチラセタムとしても知られている、左旋性（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの使用は、欧州特許出願公開第０１６２０３６（Ａ）号明細書に記載されている。この化合物は、てんかんの治療においても使用することができ、その治療効果によって、その右旋性の鏡像異性体である（Ｒ）−（＋）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン−アセトアミドは、完全にその活性を欠いていることが示されている（Ａ．Ｊ．ＧＯＷＥＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２２，（１９９２），１９３−２０３）。不安の治療用として、レベチラセタムは欧州特許出願公開第０６４５１３９（Ａ）号明細書にも記載されている。
【０００４】
ブリバラセタムなどの２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、並びに医薬品としてのその使用は、公開番号第０１／６２７２６号を有する国際特許出願に記載されている。その誘導体は、神経障害の治療に特に適している。
【０００５】
ブリバラセタムは、進行性ミオクローヌスてんかんに特徴付けられる病状の予防又は治療に特に有用な治療特性を有することが今や見出された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって１つの態様によれば、本発明は、進行性ミオクローヌスてんかんの予防又は治療用医薬の製造のための活性化合物ブリバラセタムの使用に関する。
【０００７】
他の態様では、本発明は、活性化合物ブリバラセタムの有効用量を投与することによる、患者の進行性ミオクローヌスてんかんの予防法又は治療法に関する。
【０００８】
上記のように、患者に投与される活性化合物の有効用量は、体重１ｋｇ当たりブリバラセタム０．０３〜３０ｍｇである。
【０００９】
ブリバラセタムは、下記の化学構造
【化１】
2008542417.tif 000002
を有する（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミドとしても知られる、（α１Ｓ、４Ｒ）−α−エチル−２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジンアセトアミド）として公開番号ＷＯ０１／６２７２６を有する国際特許出願に記載されている。
【００１０】
本発明によれば、進行性ミオクローヌスてんかん（ＰＭＥ）は、ミオクローヌス発作、強直間代発作、及び進行性の神経機能低下によって特徴付けられ、通常小脳徴候及び認知症を伴う。進行性ミオクローヌスてんかんは、発作、ミオクローヌス、進行性の神経機能障害、及び避けられない衰弱が起こることに特徴付けられる、衰弱性の重篤なてんかん障害の一群である。この障害は、遺伝要素を有する。ＰＭＥには、ウンフェルリヒト−ルントボルク病、ラフォラ病、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、神経セロイドリポフスチン症、シアリドーシス、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症が含まれる。
【００１１】
ウンフェルリヒト−ルントボルク病は、進行性ミオクローヌスてんかんである。これはシスタチンＢ遺伝子の突然変異に起因する常染色体劣性遺伝性の神経変性障害である。他の態様では、本発明は、ウンフェルリヒト−ルントボルク病に特徴付けられる病状の予防又は治療用医薬の製造のための活性化合物ブリバラセタムの使用に関する。
【００１２】
ＰＭＥにおけるミオクローヌスは通常断片的であり、姿勢、行動、或いは光、音又は接触などの外部刺激によって誘発されることが多い。ＰＭＥにおけるミオクローヌスは多数の小さな痙動を伴い、比較的持続性があり、舞踏病に似ている場合がある随意運動によって増大する、様々な振幅の多発性なものである傾向がある。このような徴候において、ミオクローヌスはまた、全般性か又は両側性の激しいミオクローヌスとして起こる場合がある。さらに、ＰＭＥの最も決定的な特徴は、重篤な進行性の神経脱落、主として運動失調及び／又は認知症である。
【００１３】
ＰＭＥをてんかんと区別するのに、いくつかの脳波（ＥＥＧ）の特徴が有用である。各々の臨床上のミオクローヌスの事象は、ＥＥＧ上の棘波又は棘徐波発射と関連する場合もあれば、関連しない場合もある。若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）と異なり、ＰＭＥ症候群のミオクローヌスの動きの大部分は、特にほぼ連続性で低振幅の痙動においては、ＥＥＧ上の発射と時間的に同期しない。それらが皮質下における現象であるか、又は皮質の限定された領域の発射かは不明である。高振幅の痙動は、ＥＥＧ相関を有する場合があり、ＪＭＥと関連するものよりもより遅くリズム性が弱く、非常に高振幅で全般性の棘徐波群発であることが多い。ＥＥＧの背景活動は遅く、これによって特発性全般てんかんからの状態と区別される。体性感覚誘発電位（ＳＥＰ）も異常で、大きい皮質反応を示す。
【００１４】
光過敏性が著しく特徴的であるウンフェルリヒト−ルントボルク病を除いて、体感覚性又は音響が反射誘発する発作がＰＭＥにおいてはより一般であり、光誘発性の発作がＪＭＥにおいてより一般である。
【００１５】
神経画像検査によって萎縮が認められるが、特定の放射線特徴はない。皮膚又は筋肉生検をＰＭＥの診断に用いることができる。
【００１６】
臨床経過は明確である。ラフォラ小体疾患（ＬＤ）及び神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）は、必ず致命的な経過をたどるのに対して、ウンフェルリヒト−ルントボルク病（ＥＰＭ１）などの他の疾患は、適切な支持療法が行われれば、比較的通常の寿命を伴い得る。
【００１７】
本発明は、活性化合物ブリバラセタムの治療有効量及び医薬として許容される担体を含む、進行性ミオクローヌスてんかんの予防又は治療用医薬組成物にも関する。
【００１８】
活性化合物を含む医薬組成物は、例えば経口又は非経口、すなわち静脈内、筋肉内、皮下又は髄腔内に投与することができる。
【００１９】
経口投与に使用できる医薬組成物は、固体又は液体でよく、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤などの形態でよい。
【００２０】
この目的のために、活性化合物は、例えばデンプン若しくはラクトースなどの、不活性な希釈剤、又は無毒性の医薬として許容されるビヒクルと混合して使用することができる。このような医薬組成物は、微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどの結合剤、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロース又はサッカリンなどの甘味料、或いは着色剤、或いはペパーミント又はサリチル酸メチルなどの香味剤を、任意選択で含むこともできる。それらは、制御された方法で活性成分を放出することができる組成物も含む。非経口投与に使用することができる医薬組成物は、この投与方法において公知である医薬品形態であり、アンプル、使い捨て注射器、ガラス製若しくはプラスチック製のバイアル又は注入容器に一般に入れられた、水性若しくは油性溶液又は懸濁液の形態である。
【００２１】
活性化合物に加えて、これらの溶液又は懸濁液は、注射用水、生理食塩水溶液、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸、クエン酸又はリン酸などの緩衝液；及び塩化ナトリウム又はデクストロースなどの浸透圧調製剤を任意選択で含有することもできる。
【００２２】
このような医薬品形態は、薬剤師によって日常使用されている方法を使用して調製される。医薬組成物中の活性物質の割合は、広範囲の濃度内にあることが可能であり、患者の性別、年齢、体重及び病状などの種々の要因、並びに投与方法によって決まる。したがって、経口投与のための組成物中の活性生成物の量は、組成物重量に対して少なくとも０．５重量％であり、８０重量％まででよい。「活性物質」及び「活性生成物」という用語は、本出願人によって使用された場合、ブリバラセタム単独、又はこのような病状で使用するための少なくとも１種類の他の医薬活性化合物と混合することを意味する。
【００２３】
非経口投与のための組成物中に存在する活性物質の量は、組成物重量に対して少なくとも０．５重量％であり、３３重量％まででよい。好ましい非経口組成物のための投与単位は、活性生成物が０．１ｍｇ〜１５００ｍｇの範囲である。
【００２４】
進行性ミオクローヌスてんかんによって特徴付けられる病状の予防又は治療用ブリバラセタムの有効性は、下記の薬理試験において例示することができる。
【実施例１】
【００２５】
低酸素後ミオクローヌスのラットモデルにおいて、ブリバラセタムを評価した［Ｔｒｕｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）「低酸素後ミオクローヌスの新規なラットの心停止モデル（Ｎｏｖｅｌ  ｒａｔ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｅｓｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｏｓｔ−ｈｙｐｏｘｉｃ  ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ）」Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．９：２０１−２０６］。このモデルにおいて、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、短時間機械的に誘導した心停止状態とし、その間に脳の低酸素障害を誘発する。
【００２６】
全ての手術手順は、深い麻酔（ケタミン８５ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ及びキシラジン１５ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ）下で行われる。ラット体腔内に挿入したＬ型ループで血管を留めることにより、大動脈を含めた全ての心臓の主要な血管を機械的ふさぐことによって、心停止を開始し、８分間維持する。動脈の血圧を、０〜１０ｍｍＨｇに維持し、それが脳潅流の停止につながる。
【００２７】
用手による心マッサージを再開することによって、並びにエピネフリン（１０μｇ／ｋｇ）及び炭酸水素ナトリウム（４ｍＥｑ／ｋｇ）のＩＶ投与によって、心停止に続く８分後に蘇生を開始する。
【００２８】
これらの動物は、聴覚刺激に反応した痙動挙動、及びヒトの状態に観察されるのと同様のミオクローヌスの他の特徴を示す。聴覚刺激に反応したミオクローヌスの痙動挙動は、その強度によってランク付けされる。聴覚刺激は、メトロノームの４５回のクリック音であり、各刺激は周波数０．７５Ｈｚで４０ミリ秒続く９６ｄＢの音の強さを有する。各々の刺激に反応した不随意筋の痙動は、下記のように点数を付けられる。０＝痙動なし、１＝耳の単収縮、２＝耳及び体の痙動、３＝耳、頭及び肩の痙動、４＝体全体の痙動、並びに５＝跳躍を伴う体全体の痙動。
【００２９】
１０、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇでｉｐ投与したブリバラセタムの抗ミオクローヌス作用を、心停止４８時間後に評価する。ミオクローヌススコアを、１用量当たり６匹のラットの群において投薬後３時間に亘り３０分間隔で記録する。
【００３０】
ブリバラセタムを、上記の手順によって試験し、活性があることを見出す。
【実施例２】
【００３１】
ブリバラセタムを、発作及びてんかんの広範囲の動物モデルにおいて評価する。この評価における様々な試験の簡単な説明を下記に示す。
【００３２】
最大電気ショック発作（ＭＥＳ）及びペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）発作に対するブリバラセタムの効果を、雄性ＮＭＲＩマウス（２０〜３０ｇ、一群当たりＮ＝１０）で評価する。ＭＥＳは、０．２秒の間５０ｍＡの電流を供給する角膜電極によって誘発され、食塩水で処置した動物の１００％において後肢強直性伸展を誘発する。
【００３３】
ＰＴＺを、８９ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．の用量で投与し、これは食塩水で処置した動物の９７％の全ての四肢に間代性痙攣を誘発する用量を表す。マウスを、食塩水又は異なる用量のブリバラセタム（ｉ．ｐ．投与、−３０分）で前処置し、発作から保護されたマウスの割合を記録する。
【００３４】
ＤＭＣＭ誘発発作の閾値に対するブリバラセタムの効果を、雄性ＮＭＲＩマウス（２５〜３５ｇ、１群当たりＮ＝１０）で評価する。０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のＤＭＣＭを、薬物注入ポンプを用いて０．２５ｍｌ／分の割合及び最長２分の注入時間で、無拘束の自由に動くマウスの尾静脈に注入することによって、全ての四肢におけるミオクローヌスの痙動及び間代性痙攣誘発の閾値を決定する。食塩水又は異なる用量のブリバラセタムをＤＭＣＭ注入３０分前に投与する。
【００３５】
聴覚刺激に対して、激しい走り、間代性及び強直性痙攣で反応する、雄性の遺伝的に音に敏感なマウス（１６〜２８ｇ、１群当たりＮ＝１０）で、ブリバラセタムを試験する。聴原発作を３０秒の聴覚刺激（９０ｄＢ、１０〜２０ｋＨｚ）によって誘発する。マウスを、食塩水又は異なる用量のブリバラセタム（ｉ．ｐ．投与、−３０分）で前処置し、間代性痙攣及び強直性痙攣の両方から保護されたマウスの割合を、抗痙攣作用を評価するためのエンドポイントとして使用する。
【００３６】
キンドリング発作に対するブリバラセタムの効果を、ペントバルビタール麻酔下で双極の刺激／記録電極を右扁桃体基底外側部に埋め込まれた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）で評価する［ＡＰ−２．３、Ｌ−４．８、Ｖ−８．５（Ｐａｘｉｎｏｓ及びＷａｔｓｏｎ、１９８２）］。１日１回、１週間５日の刺激（５００μＡの単相方形波パルス、５０Ｈｚ、１秒）によって、キンドリングを誘発する（Ｌｏｅｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６）。Ｒａｃｉｎｅのスケールによって、少なくとも１０回の連続したステージ４又は５の発作が現れた後に、動物はキンドリングされたと考えられる（Ｒａｃｉｎｅ、１９７２）。完全にキンドリングされたラット（１群当たりＮ＝８）を、食塩水（ｉ．ｐ．、−６０分）投与後に、上記と同じ刺激パラメーターで一度刺激する。
【００３７】
食塩水又は異なる用量のブリバラセタム（ｉ．ｐ．、−６０分）で前処置した後に、この手順を２日後に繰り返す。
【００３８】
刺激の行動への効果を、Ｒａｃｉｎｅのスケールによって段階評価し、全般性運動発作（ステージ＜３）から保護されたラットの割合を記録する。
【００３９】
遺伝性欠神性てんかんラット系からの雄性ラットを、ペントバルビタール麻酔下で左及び右前頭皮質並びに左及び右後頭皮質に、４つの白金電極を埋め込む。Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓの箱内に入れられ、穏やかな感覚刺激によって眠るのを妨げられたれたラットから、皮質の自発的な棘徐波発射（ＳＷＤ）が両側性で記録される。２０分の順化期間後に、ラットに食塩水又は異なる用量のブリバラセタムのｉ．ｐ．注射を行い、１２０分まで連続２０分の間隔に亘りＥＥＧを連続記録する。ＳＷＤの累積期間を計算する。
【００４０】
ブリバラセタムは、マウス及びラットの両方において、異なる種類の発作を強力に防ぐ（表１及び２）。
【００４１】
【表１】
2008542417.tif 000003
括弧内の値は９５％信頼区間である。
【００４２】
【表２】
2008542417.tif 000004
所与の値は、平均値±Ｓ．Ｄ．である。
＊Ｐ＜０．０５Ｋｒｕｓｋａｌｌ  Ｗａｌｌｉｓ検定に続いて、事後におけるダンの多重比較試験対対照群
これらの結果全てで、ミオクローヌス痙動、間代及び強直発作、二次性全般化を伴う部分発作、並びに全般性欠神発作を含めた、齧歯類の異なる発作の種類に対する、ブリバラセタムの広範囲抗痙攣プロファイルが示される。
【実施例３】
【００４３】
プラセボ対照、単盲検の多施設共同治験の目的は、光過敏性てんかん被験者における、ブリバラセタム（ＢＲＶ）の１回の経口量（１０、２０、４０及び８０ｍｇ）の後の光突発ＥＥＧ（脳波）反応（ＰＰＲ）を調査することである。
【００４４】
この研究において、安定したＰＰＲを有し、少なくとも単眼条件（開眼状態、閉眼状態、閉眼）の光過敏性てんかんを有する白人被験者１９人（女性１５人、男性４人）を登録する。被験者は、３日間異なる周波数で、標準化された間欠的光刺激（ＩＰＳ）を受け、被験者毎に周波数ステップにおける標準光過敏性範囲（ＳＰＲ）を１日の間の決まった時点（服用前（−０．５時間）及び服用後（１、２、４、６、８、２４、２８、３２、４８、及び７２時間））で決定する。プラセボのベースラインの日（１日目）の後、ＢＲＶを単回の経口量で与え、８０ｍｇから始め、その後は４人の被験者毎の結果によって用量を減少又は増加させていく。８０ｍｇの最初の投与量で肯定的な結果が観察されたため、この投与量を連続的に１０ｍｇへと減少させる。
【００４５】
全部で１８人の被験者が評価可能である。１人の被験者はベースラインの日にもはや敏感でないようであり、したがって評価可能でない。プラセボ投与下で、「閉眼」状態での投与前からのＳＰＲ変化はほとんど観察されない。全ての試験した用量のＢＲＶ投与後に、重大なＳＰＲ変化又は光過敏性窓が完全になくなることさえ観察される。
【００４６】
本研究において投与された全ての単回量（１０、２０、４０、及び８０ｍｇのＢＲＶ）は、光過敏性てんかん被験者（７８％）の光突発ＥＥＧ反応を減少させる（９４％）又はなくすのに効果的である。全ての用量は安全で及び良好な耐容性を示す。２０ｍｇ及び８０ｍｇの両方で、全ての被験者のＥＥＧ反応がなくなるので、明確な用量反応は確認できない。２０ｍｇの群のただ１人の患者は、投与前の試験でＥＥＧ反応がなかったため無反応である。
【００４７】
「閉眼」状態における最初の反応までの時間及び奏功期間の記述統計学（Ｎ、中央値（範囲））を、下記の表３に表す。反応は、少なくとも３回の周波数ステップのＳＰＲ変化として定義される。奏功期間が、特に８０ｍｇの群において、約７．７時間のこの化合物の半減期を基礎とした期待効果をはるかに超えて続くことに注意することが重要である。
【００４８】
【表３】
2008542417.tif 000005
（ａ）反応のあった被験者の数
【００４９】
全ての用量の最初の反応までの時間の中間値は０．５時間で、１０、２０、又は４０ｍｇのＢＲＶ後の奏功期間の中間値は約２８時間である。８０ｍｇのＢＲＶ後の期間の中間値はより長い（５９．５時間）。ＳＰＲにおける最大減少までの時間は用量依存性であり、１０、２０、４０、及び８０ｍｇのＢＲＶで、各々１．５、１．０、１．０及び０．５時間である。ブリバラセタム（ＢＲＶ）の血漿濃度は、約２．０時間でピークに達する。Ｔ１／２は約８．５時間である。ＢＲＶの効果は、定量化におけるより低いレベル未満のＢＲＶ血漿濃度でさえ観察されることが多い。
【００５０】
ＢＲＶの前臨床データは、てんかんに対する高い有効性を示し、これはヒトの治療効果において言い換えると、不応性てんかん患者における、発作頻度の大幅な減少並びに応答者及び発作がなくなった患者の数の増加を意味する。
【００５１】
さらに、光突発ＥＥＧ反応研究において光過敏性てんかんを有する患者で、ＢＲＶはヒトにおいて強い有効性を示す。上記で示されるように、ＢＲＶによって、全ての試験した用量（１０、２０、４０、８０ｍｇの単回量）の患者において閃光刺激に続いてＥＥＧ上でてんかん型発射がなくなるか又は減少する。同じモデルで、ＢＲＶ２０及び８０ｍｇの単回の経口量によって、処置されて評価可能な全ての患者のＥＥＧにおけるてんかん型発射の完全な抑制がもたらされる。しかし、ＢＲＶ１０ｍｇの単回量でも、４人の患者のうち３人について反応の停止をもたらされ、４人目の患者ではＥＥＧ反応の減少をもたらされた。
【００５２】
ＥＰＭ１（ウンフェルリヒト−ルントボルク病）及びＬＤ（ラフォラ病）を有する患者の光過敏性によって、このような結果は、これらの患者における潜在的有効性と関連していると考えられる。間欠的閃光刺激によるミオクローヌス痙動の誘発がＰＭＥ患者の大部分の特性であることを考慮すると、ＰＰＲの結果はこれらの適応症の治療におけるＢＲＶの有効性を予測する可能性があるものとして考えることができる。
【００５３】
前臨床プロファイルは、ＢＲＶの高い可能性及び有効性を示し、ＥＰＭ１におけるミオクローヌスの症状改善効果が示されるが、これは主にミオクローヌスの表現型を有する他のＰＭＥに及ぶ可能性を秘めている。さらに、この疾患に発現する全般性発作の制御に有効性があるという可能性によって、患者が、併用のより耐容性が低い薬剤の数及び用量を減らし、又はそれどころか単独療法に戻る可能性を提供することができる。
【国際調査報告】
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2008542417.tif 000008