(57)【要約】  本発明の目的は、式（I）によって表される化合物、及びそれらの互変異性体、医薬として許容される塩、エナンチオマー型、ジアステレオマーと、ラセミ体、上述の化合物の調製、それらを含む医薬品とそれらの製造方法、並びに病気、例えば癌の管理又は予防における、又は対応する医薬品の製造における上述の化合物の使用である。
2008514565.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2008514565.tif 000049
｛式中、
R1が、水素、アルキル、又は-C（O）-アルキルであり；
R2が、水素、アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
R3が、水素、アルキル、（C3-C6）-シクロアルキル、アルコキシ、又はアルキルスルファニルであり：
Xが、-C（O）-又は-CH2-であり；
Yが、-NH-、-CH2-CR4R5-、-CR4R5-CH2-、又は-CR4R5-であり、ここで
R4が、水素又はアルキルであり；そして
R5が、水素又はアルキルであるか；あるいは
R4及びR5が、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキル環を形成する。｝
の化合物、及び医薬として許容されるそれらの全ての塩の、癌の処置のための医薬品の製造のための使用。
【請求項２】
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物の、癌の処置のための医薬品の製造のための使用。
【請求項３】
Xが、-CH2-である、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物の、癌の処置のための医薬品の製造のための使用。
【請求項４】
Xが、-C（O）-である、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物の、癌の処置のための医薬品の製造のための使用。
【請求項５】
7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-f］インドール；
1-［7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-5-イル］-エタノン；
8,8-ジメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン；
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-8,8-ジメチル-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン；
7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1’,7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン；
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1’,7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン；
6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン；
2-（4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-2-［5-（3-メチル-ブチル）-1H-ピラゾール-3-イル］-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
2-（5-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-2-（1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
2-（5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
2-（5-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
8,8-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン；
8,8-ジメチル-2-（1H-ピラゾール-3-イル）-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン；
2-（5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル）-8,8-ジメチル-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン；
2-（5-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-8,8-ジメチル-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン；
2-（2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1’,7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン；
2-（5-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1’,7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン；
2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1’,7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン；
7,7-ジメチル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
2-（5-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1’,7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン。
3-メチル-6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン；
3-イソプロピル-6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール6-オン；
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7,7-トリメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；酢酸を伴う化合物；
5-イソプロピル-7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-イソプロピル-7,7-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5-プロピル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-5-プロピル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］-インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-イソプロピル-7,7-ジメチル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-5-プロピル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-2-（5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；及び
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-メチルスルファニル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン、
から成る群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物の、癌の処置のための医薬品の製造のための使用。
【請求項６】
式I：
【化２】
2008514565.tif 000050
｛式中、
R1が、アルキル、又は-C（O）-アルキルであり；
R2が、水素、アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
R3が、水素、アルキル、（C3-C6）-シクロアルキル、アルコキシ、又はアルキルスルファニルであり：
Xが、-C（O）-又は-CH2-であり；
Yが、-NH-、-CH2-CR4R5-、-CR4R5-CH2-、又は-CR4R5-であり、ここで
R4が、水素又はアルキルであり；そして
R5が、水素又はアルキルであるか；あるいは
R4及びR5が、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキル環を形成する。｝
の化合物、及び医薬として許容されるそれらの全ての塩。
【請求項７】
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7,7-トリメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；酢酸を伴う化合物；
5-イソプロピル-7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-イソプロピル-7,7-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5-プロピル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-5-プロピル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-イソプロピル-7,7-ジメチル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-5-プロピル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-2-（5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-メチルスルファニル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
3-メチル-6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン；
3-イソプロピル-6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン；
1-［7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-5-イル］-エタノン、
から成る群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、アルキルであり；
R2が、水素又はアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CR4R5-である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
R1が、アルキルであり；
R2が、水素又はアルキルであり；
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CR4R5-である、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
a）式II：
【化３】
2008514565.tif 000051
（式中、R1がアルキル又は-C（O）-アルキルであり、そしてX及びYが式Iについて上述した意味を有する）の化合物を、式III：
【化４】
2008514565.tif 000052
（式中、Aが- OH、-Cl、-H、又は-OMeであり、そしてR2及びR3がIについて上述した意味を有する）の化合物と反応させることで、式I：
【化５】
2008514565.tif 000053
（式中、R1がアルキル又は-C（O）-アルキルであり、そして、R2、R3、X、及びYが式Iについて上述した意味を有する）の化合物を生成させ、
b）反応混合物から上述の式Iの化合物を単離し、
必要に応じて、それを医薬として許容される塩に変換すること、
による、R1が、アルキル又は-C（O）-アルキルである式Iの化合物の調製方法。
【請求項１１】
医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として１又は複数の請求項６〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項１２】
医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として１又は複数の請求項６〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、癌の処置のための医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規三環式化合物、それら製造方法、それらを含む医薬組成物及びその製造方法、並びに医薬的に活性な物質としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテイン・キナーゼは、タンパク質にリン酸基を付加することによって多くの異なったシグナル伝達の過程を調整する（Hunter, T.、Cell 50（1987年）823-829ページ）；特にセリン／スレオニン・キナーゼはセリン又はスレオニン残基のアルコール部分にてタンパク質をリン酸化する。セリン／スレオニン・キナーゼ・ファミリーは、細胞の増殖、遊走、分化、遺伝子発現、筋収縮、グルコース代謝、細胞タンパク質合成、及び細胞周期の調整を制御するメンバーを含んでいる。
【０００３】
Auroraキナーゼは、セリン／スレオニン・キナーゼのファミリーであり、不可欠な分裂事象の完了に不可欠なタンパク質リン酸化事象において重要な役割を果たすとされている。Auroraキナーゼ・ファミリーは、3種類の主要なメンバー：Aurora A、B、及びC（それぞれ、Aurora-2、Aurora-1、及びAurora-3の別名でも知られる）で構成されている。Aurora-1及びAurora-2は、SugenのUS 6,207,401及び関連する特許、並びに特許出願、例えばEP 0 868 519及びEP 1 051 500中に記載されている。
【０００４】
Aurora Aに関して、それが新規プロトオンコジーンであるという証拠が増えている。ヒト腫瘍細胞株、並びに初代結腸直腸、乳房、及び他の腫瘍の大部分で、Aurora A遺伝子が増幅され、そして転写産物／タンパク質が高度に発現されている。Aurora Aの過剰発現が、生体外における増幅された中心体、及び異数性の顕著な増大、並びにラット1繊維芽細胞及びマウスNIH3T3細胞の形質転換によって示される遺伝的不安定性につながることが示されている。Aurora A形質転換NIH3T3細胞は、ヌード・マウス体内で腫瘍として増殖する（Bischoff, J. RM及びPlowman, G.D.、Trends Cell Biol.9（1999年）454ページ；Giet, R.及びPrigent, C.、J. Cell Sci. 112（1999年）3591-3601ページ；Nigg, E.A.、Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2（2001年）21-32ページ；Adams, R.R.ら、Trends Cell Biol. 11（2001年）49-54ページ）。そのうえ、Aurora Aの増幅は、異数性、及び攻撃的な臨床的挙動（Sen, S.ら、J. Natl. Cancer Inst. 94（2002年）、並びにリンパ節転移陰性乳癌の患者の予後不良に関連する遺伝子座の増幅に関係がある（Isola, J.J.ら、Am. J. Pathol.147（1995年）905-911ページ）。これらの理由に関して、Aurora A過剰発現が染色体の分離と有糸分裂チェックポイント制御にかかわることによって癌発現型に寄与することが提唱される。
【０００５】
Aurora A転写産物を失ったヒト腫瘍細胞株は、有糸核分裂を妨げる。従って、選択的阻害薬によるAuroraキナーゼの特異的阻害は、無制限増殖を止め、有糸分裂チェックポイント制御を再構築し、及び腫瘍細胞のアポトーシスを導くと認識されている。異種移植モデルにおいて、Aurora阻害剤は、これにより、腫瘍増殖を遅らせ、そして退行を引き起こす（Harrington, E.A.ら、Nat. Med.（2004年）262-267ページ）。
【０００６】
プロテイン・キナーゼの低分子阻害剤は、当該技術分野の現状において広く知られている。Aurora阻害に関して、そのような阻害剤は、すなわち、以下の特許及び特許出願に係るキナゾリン誘導体：WO 00/44728；WO 00/47212；WO 01/21594；WO 01/21595；WO 01/21596；WO 01/21597；WO 01/77085；WO 01/ 55116；WO 95/19169；WO 95/23141；WO 97/42137；WO 99/06396；以下の特許及び特許出願に係るピラゾール誘導体及びトリアゾール誘導体：WO 02/22601；WO 02/22602；WO 02/22603；WO 02/22604；WO 02/22605；WO 02/22606；WO 02/22607；WO 02/22608；WO 02/50065；WO 02/50066；WO 02/057259；WO 02/059112；WO 02/059111；WO 02/062789；WO 02/066461；WO 02/068415；ピリミジン誘導体：WO 03/077921；WO 03/078423；WO 03/078426；WO 03/078427；WO 04/000833、又はイミダゾール、オキサゾール、及びチアゾールの誘導体：WO 02/96905；WO 04/005283に基づく。
【０００７】
しかしながら、例えば、ほんのいくつか挙げると、高められた活性、低減された毒性、優れた溶解性、及び改善された薬物動力学的特徴といった改善された治療特性を有する構造的に新しい化合物の必要性がいまだにある。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、癌治療用医薬品の製造のための、以下の一般式I：
【化１】
2008514565.tif 000003
｛式中、
R1が、水素、アルキル、又は-C（O）-アルキルであり；
R2が、水素、アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
R3が、水素、アルキル、（C3-C6）-シクロアルキル、アルコキシ、又はアルキルスルファニルであり：
Xが、-C（O）-又は-CH2-であり；
Yが、-NH-、-CH2-CR4R5-、-CR4R5-CH2-、又は-CR4R5-である
（式中、
R4が、水素又はアルキルであり；そして
R5が、水素又はアルキルであるか；あるいは
R4及びR5が、それらが接続する炭素原子と共にシクロアルキル環を形成する。）。｝によって表される化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩の全ての使用に関する。
【０００９】
本発明の他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルである。｝によって表される化合物の使用である。
【００１０】
本発明の他の態様は、Auroraファミリー・キナーゼ阻害薬としての、式I：
｛式中、R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルである。｝によって表される化合物の使用である。
【００１１】
いくつかの三環式化合物又は関連化合物が、US 4,835,280A、EP 0 189 103、US 4,954,498より、また同様にMertens, A.ら、J. Med. Chem. 30（1987年）1279-1287ページ；von der Saal, W.ら、J. Med. Chem. 32（1989年）1481-1491ページ；EP 0 318 902；DE 34 17 643；DE 36 42 315、及びDE 37 01 277より赤血球凝集反応の阻害剤として知られている。US 5,212,186Aは、心不全、高血圧症、及び他の疾患の治療のための関連する三環式化合物を説明している。
【００１２】
WO 03/035065は、キナーゼ阻害薬としての、特に、受容体（KDR）チロシンキナーゼ、脾臓チロシンキナーゼ（SYK）、及び誘導性T細胞キナーゼ（ITK）を含めたキナーゼ挿入ドメインに対する阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体に関する。
【００１３】
本願発明による化合物は、プロテイン・キナーゼ阻害剤としての活性に示す。多くの疾患が、プロテイン・キナーゼに媒介された事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経性及び神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、過敏症及び喘息、アルツハイマー病、又はホルモン関連疾患を含んでいる。従って、治療薬として有効であるプロテイン・キナーゼ阻害剤を見つけるために医薬品化学において多大な努力があった。
【００１４】
本発明による化合物は、特にAuroraファミリーキナーゼ阻害剤、例えばAuroraプロテイン・キナーゼA阻害剤としての活性を示すので、そのため、上記キナーゼにより媒介される疾患の治療に有用であるかもしれない。Aurora Aの阻害は、細胞周期のG2期における細胞周期の停止を導くので、腫瘍細胞系において抗増殖効果を発揮する。これは、Aurora A阻害剤が、すなわち、過剰増殖性疾患、例えば癌、特に結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸癌、腎臓癌（kidney cancer又はrenal cancer）、白血病、又はリンパ腫の治療において有用である可能性があることを示している。急性骨髄性白血病（AML、急性リンパ性白血病（ALL）及び消化管間質腫瘍（GIST））の治療が含まれる。
【００１５】
本発明の目的は、式Iによって表される化合物、及びそれらの互変異性体、医薬として許容される塩、エナンチオマー型、ジアステレオマーと、ラセミ体、Aurora Aキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、上述の化合物の製造方法、それらを含む医薬品とそれらの製造方法、並びに病気、特に上述の病気及び障害の管理又は予防における、又は対応する医薬品の製造における上述の化合物の使用である。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分枝鎖炭火水素、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-ブチル、t-ブチルを意味する。前記アルキルは、任意に、いくつかのハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素によって置換される。好ましくは、アルキルは、前述のハロゲンによって1〜5回、より好ましくは1〜3回置換される。実例は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル等、好ましくはトリフルオロメチルである。本発明の1つの態様において、R3で使用される「アルキル」基だけが、任意に、ハロゲンによって置換されるのに対して、R1、R2、R4、及びR5で使用される他の「アルキル」基は、ハロゲンによって置換されない。本発明の他の態様において、全ての「アルキル」基がハロゲンによって置換されない。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して接続される、先に規定したアルキル基（アルキル-O-）を意味する。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して接続される、先に規定したアルキル基（アルキル-S-）を意味する。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、3〜6個、好ましくは3〜5個の炭素原子を含む不飽和炭素環系を意味する。前記不飽和炭素環系は、任意に、1〜3回、好ましくは1回又は2回、特に1回だけアルキルによって置換される可能性がある。実例は、シクロプロピル、1-メチル-シクロプロピル-1-イル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルである。本発明の態様において、R3で使用される用語「シクロアルキル」は、シクロプロピルを意味する。R4及びR5と共にそれらが接続する炭素原子によって形成されるシクロアルキル環は、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル環、特にシクロペンチル環である。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、そしてより好ましくは、フッ素及び塩素を意味する。
【００２１】
式Iによって表される化合物は、様々な互変異性型、及び多様なその混合物の状態で存在することができる。式Iによって表される化合物の全ての互変異性型、及びその混合物が、本発明の対象である。例えば、式Iによって表される三環系のイミダゾール部分は、ここで以下に示されるとおり、2つの互変異性型：
【化２】
2008514565.tif 000004
で存在する可能性がある。
【００２２】
また、例えば、式Iのピラゾール環は、ここで以下に示されるとおり、2つの互変異性型：
【化３】
2008514565.tif 000005
を形成する可能性がある。
【００２３】
本明細書で使用する場合、質量分析法（MS）と関連して、用語「API+」は陽圧イオン化モードを表し、用語「API-」は陰圧イオン化モードを表し、そして用語「ESI+」は陽性エレクトロスプレーイオン化モードに表す。
【００２４】
本発明の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、Xが、-CH2-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００２５】
本発明の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
R3が、は水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；そして
Xが、-CH2-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００２６】
本発明の態様は、Auroraファミリー・キナーゼ阻害剤としての、式I：
｛式中、Xが、-CH2-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００２７】
本発明の他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
Xが、-CH2-であり；そして
Yが、-CR4R5-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００２８】
本発明の他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-CH2-であり；そして
Yが、-CR4R5-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００２９】
本発明の他の態様は、Auroraファミリー・キナーゼ阻害薬としての、式I：
｛式中、
Xが、-CH2-であり；そして
Yが、-CR4R5-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００３０】
本発明の更に他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
Xが、-CH2-であり；そして
Yが、-NH-、-CH2-CR4R5-、又は-CR4R5-CH2-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００３１】
本発明の更に他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-CH2-であり；そして
Yが、-NH-、-CH2-CR4R5-、又は-CR4R5-CH2-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００３２】
本発明の更に他の態様は、Auroraファミリー・キナーゼ阻害薬としての、式I：
｛式中、
Xが、-CH2-であり；そして
Yが、-NH-、-CH2-CR4R5-、又は-CR4R5-CH2-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００３３】
本発明の更に他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、Xが、-C（O）-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００３４】
本発明の更に他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；そして
Xが、-C（O）-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００３５】
本発明の更に他の態様は、Auroraファミリー・キナーゼ阻害薬としての、式I：
｛式中、Xが、-C（O）-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００３６】
本発明の他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CH2-CR4R5-又は-CR4R5-CH2-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００３７】
本発明の他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CH2-CR4R5-又は-CR4R5-CH2-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００３８】
本発明の他の態様は、Auroraファミリー・キナーゼ阻害薬としての、式I：
｛式中、
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CH2-CR4R5-又は-CR4R5-CH2-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００３９】
本発明の更に他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-NH-又は-CR4R5-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００４０】
本発明の更に他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-NH-又は-CR4R5-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００４１】
本発明の更に他の態様は、Auroraファミリー・キナーゼ阻害薬としての、式I：
｛式中、
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-NH-又は-CR4R5-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００４２】
本発明の更に他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CR4R5-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００４３】
本発明の更に他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CR4R5-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００４４】
本発明の更に他の態様は、Auroraファミリー・キナーゼ阻害薬としての、式I：
｛式中、
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CR4R5-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００４５】
本発明の他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-NH-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００４６】
本発明の他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-NH-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００４７】
本発明の他の態様は、Auroraファミリー・キナーゼ阻害薬としての、式I：
｛式中、
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-NH-である。｝によって表される化合物の使用である。
【００４８】
1つ以上の治療的に不活性な担体を伴うガレヌス製剤投与形態内に、本発明の化合物、及び／又は医薬として許容されるその塩の1つ以上、そして、所望であれば、1つ以上の他の治療的に有益な物質を取り込むことを含むそれらの製造過程と同じように、本発明の化合物若しくは医薬として許容されるその塩、及び治療的に不活性な担体を含む医薬品が、本発明の目的である。
【００４９】
本発明によると、本発明の化合物、並びに医薬として許容されるそれらの塩は、通常、病気の管理又は予防において有用である。それらのAuroraチロシンキナーゼ阻害、及びそれらの増殖抑制作用に基づいて、前記化合物は、ヒト又は動物の疾患、例えば、癌の治療に、及び対応する医薬品の製造に有用である。投与量は、様々な要因、例えば、投与様式、種、年齢、及び／又は個々の容態に依存する。
【００５０】
本発明の他の態様は、Aurora ファミリーチロシンキナーゼ、特にAurora Aチロシンキナーゼの不適当な活性化によって媒介された疾患の治療のための、医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として式Iによって表される化合物の1種類以上を含む医薬品である。
【００５１】
本発明の他の態様は、癌治療のための、医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として式Iによって表される化合物の1種類以上を含む医薬品である。
【００５２】
本発明の他の態様は、結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸部、又は腎臓（kidney若しくはrenal）の癌、白血病、あるいはリンパ腫の治療のための、医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として式Iによって表される化合物の1種類以上を含む医薬品である。
【００５３】
本発明の他の態様は、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、及び消化管間質腫瘍（GIST）の治療のための、医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として式Iによって表される化合物の1種類以上を含む医薬品である。
【００５４】
本発明の他の態様は、Aurora Aチロシンキナーゼの不適当な活性化によって媒介される疾患の治療用医薬品の製造のための式Iによって表される化合物の1種類以上の使用である。
【００５５】
本発明の他の態様は、Aurora ファミリーチロシンキナーゼ阻害剤としての式Iによって表される化合物の使用である。
【００５６】
本発明の他の態様は、抗増殖剤としての式Iによって表される化合物の使用である。
【００５７】
本発明の他の態様は、癌治療のための式Iによって表される１又は複数の化合物の使用である。
【００５８】
本発明の他の態様は、Aurora ファミリーチロシンキナーゼの不適当な活性化によって媒介された疾患の治療のための医薬品の製造のための、医薬品の製造のための、医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として式Iによって表される１又は複数の化合物の使用である。
【００５９】
本発明の他の態様は、癌治療のための医薬品の製造のための、医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として式Iによって表される１又は複数の化合物の使用である。
【００６０】
本発明の他の態様は、結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸部、又は腎臓（kidney若しくはrenal）の癌、白血病、あるいはリンパ腫の治療のための医薬品の製造のための、医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として式Iによって表される１又は複数の化合物の使用である。
【００６１】
本発明の他の態様は、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、及び消化管間質腫瘍（GIST）の治療のための医薬品の製造のための、医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として式Iによって表される１又は複数の化合物の使用である。本発明の他の態様は、Auroraファミリーチロシンキナーゼ、特にAurora Aチロシンキナーゼの不適当な活性化によって媒介された疾患の治療のための、医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として式Iによって表される１又は複数の化合物の使用である。
【００６２】
本発明の他の態様は、医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として式Iによって表される化合物の1種類以上を含む医薬品である。
【００６３】
本発明の他の態様は、結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸部、又は腎臓（kidney若しくはrenal）の癌、白血病、あるいはリンパ腫の治療のための、医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として式Iによって表される化合物の1種類以上を含む医薬品である。
【００６４】
本発明の他の態様は、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、及び消化管間質腫瘍（GIST）の治療のための、医薬として許容されるアジュバントと共に有効成分として式Iによって表される化合物の1種類以上を含む医薬品である。
【００６５】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
但し、R1及びR2が水素であり、Xが-C（O）-であり、そしてYが-CR4R5-（式中、R4及びR5がメチルである。）である場合、
R3は、水素、（C2-C6）アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルである。｝によって表される化合物である。
【００６６】
本発明の更に他の態様は、式I：
｛式中、R3が、水素、（C2-C6）アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルである。｝によって表される化合物である。
【００６７】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；そして
Xが、-CH2-である。｝によって表される化合物である。
【００６８】
本発明の更に他の態様は、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-CH2-であり、そして
Yが、-CR4R5-である。｝によって表される化合物である。
【００６９】
前述の化合物は、例えば、以下のとおりである：
7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-f］インドール；及び
1-［7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-5-イル］-エタノン。
【００７０】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-CH2-であり；そして
Yが、-NH-、-CH2-CR4R5-、又は-CR4R5-CH2-である。｝によって表される化合物である。
【００７１】
本発明の更に他の態様は、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；そして
Xが、-C（O）-であり；
但し、R1及びR2が水素であり、Xが-C（O）-であり、そしてYが-CR4R5-（式中、R4及びR5がメチルである。）である場合；
R3は、水素、（C2-C6）アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルである。｝によって表される化合物である。
【００７２】
本発明の更に他の態様は、式I：
｛式中、R3が、水素、（C2-C6）アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり、そして
Xが、-C（O）-である。｝によって表される化合物である。
【００７３】
本発明の更に他の態様は、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり、そして
Yが、-CH2-CR4R5-又は-CR4R5-CH2-である。｝によって表される化合物である。
【００７４】
前述の化合物は、例えば、以下のとおりである：
8,8-ジメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン；及び
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-8,8-ジメチル-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン。
【００７５】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-NH-、-CR4R5-であり；
但し、R1及びR2が水素であり、Xが-C（O）-であり、そしてYが-CR4R5-（式中、R4及びR5がメチルである。）である場合；
R3が、水素、（C2-C6）アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルである。｝によって表される化合物である。
【００７６】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R3が、水素、（C2-C6）アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-NH-、-CR4R5-である。｝によって表される化合物である。
【００７７】
本発明の更に他の態様は、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CR4R5-であり； 
但し、R1及びR2が水素であり、Xが-C（O）-であり、そしてYが-CR4R5-（式中、R4及びR5がメチルである。）である場合；
R3は、水素、（C2-C6）アルキル、又は（C3-Q）-シクロアルキルである。｝によって表される化合物である。
【００７８】
本発明の更に他の態様は、式I：
｛式中、
R3が、水素、（C2-C6）アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CR4R5-である。｝によって表される化合物である。
【００７９】
前述の化合物は、例えば、以下のとおりである：
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ［7,7-シクロペンタン-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6-オン；又は実際のIUPAC命名法によれば、2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1',7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン；
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ［7,7-シクロペンタン-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6-オン；又は実際のIUPAC命名法によれば、2-（5-イソブチルイル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1',7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；及び
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7,7-トリメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン。
【００８０】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-NH-である。｝によって表される化合物である。
【００８１】
前述の化合物は、例えば、以下のとおりである：
6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン；
3-メチル-6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン；及び
3-イソプロピル-6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン。
【００８２】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、R1が、アルキル又は-C（O）-アルキルである。｝によって表される化合物である。
【００８３】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、R1が、アルキルである。｝によって表される化合物である。
【００８４】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R1が、アルキルであり；そして
R2が、水素又はアルキルである。｝によって表される化合物である。
【００８５】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R1が、アルキルであり；
R2が、水素又はアルキルであり；そして
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルである。｝によって表される化合物である。
【００８６】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R1が、アルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CH2-CR4R5-、-CR4R5-CH2-、又は-CR4R5-である。｝によって表される化合物である。
【００８７】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R1が、アルキルであり；
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CH2-CR4R5-、-CR4R5-CH2-、又は-CR4R5-である。｝によって表される化合物である。
【００８８】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R1が、アルキルであり；
R2が、水素又はアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CR4R5-である。｝によって表される化合物である。
【００８９】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R1が、アルキルであり；
R2が、水素であり；
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CR4R5-である。｝によって表される化合物である。
【００９０】
前述の化合物は、例えば、以下のとおりである：
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
【００９１】
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7,7-トリメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；酢酸を伴う化合物；
【００９２】
5-イソプロピル-7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-イソプロピル-7,7-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5-プロピル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-5-プロピル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン。
【００９３】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R1が、アルキルであり；
R2が、水素又はアルキルであり；
R3が、ハロゲンによって1回若しくは数回置換されるアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CR4R5-である。｝によって表される化合物である。
【００９４】
前述の化合物は、例えば、以下のとおりである：
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-イソプロピル-7,7-ジメチル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-5-プロピル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；及び
5,7,7-トリメチル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン。
【００９５】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R1が、アルキルであり；
R2が、水素又はアルキルであり；
R3が、アルコキシ又はアルキルスルファニルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CR4R5-である。｝によって表される化合物である。
【００９６】
前述の化合物は、例えば、以下のとおりである：
5-エチル-2-（5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；及び
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-メチルスルファニル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン。
【００９７】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R1が、アルキルであり；
R2が、水素又はアルキルであり；
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-CH2-CR4R5-又は-CR4R5-CH2-である。｝によって表される化合物である。
【００９８】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R1が、アルキルであり；
R2が、水素又はアルキルであり；
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-C（O）-であり；そして
Yが、-NH-である。｝によって表される化合物である。
【００９９】
前述の化合物は、例えば、以下のとおりである：
3-メチル-6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン；及び
3-イソプロピル-6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン。
【０１００】
本発明の他の態様は、式I：
｛式中、
R1が、-C（O）-アルキルであり；
R2が、水素又はアルキルであり；
R3が、水素、アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルであり；
Xが、-CH2-であり；そして
Yが、-CH2-CR4R5-、-CR4R5-CH2-、又は-CR4R5-である。｝によって表される化合物である。
【０１０１】
前述の化合物は、例えば、以下のとおりである：
1-［7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-5-イル］-エタノン。
【０１０２】
本発明の他の態様は、医薬として許容されるアジュバントと一緒に有効成分として、1種類以上の式I｛但し、R1及びR2が水素であり、Xが-C（O）-であり、そしてYが-CR4R5-（式中、R4及びR5がメチルである。）である場合、R3は、水素、（C2-C6）アルキル、又は（C3-C6）-シクロアルキルである。｝によって表される化合物を含む医薬品である。
【０１０３】
本発明の他の態様は、医薬として許容されるアジュバントと一緒に有効成分として、1種類以上の式I｛式中、R3が、水素、（C2-C6）アルキル、（C3-C6）-シクロアルキル、又はフッ素である。｝によって表される化合物を含む医薬品である。
【０１０４】
本発明の他の態様は、医薬として許容されるアジュバントと一緒に有効成分として1種類以上の式I｛式中、R1が、アルキル又は-C（O）-アルキルである。｝によって表される化合物を含む医薬品である。
【０１０５】
本発明の他の態様は、医薬として許容されるアジュバントと一緒に有効成分として、1種類以上の式I｛式中、R1が、アルキルである。｝によって表される化合物を含む医薬品である。
【０１０６】
本発明の他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、以下の化合物のうちの1種類の使用である：
7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-f］インドール；
1-［7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-5-イル］-エタノン；
8,8-ジメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン；
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-8,8-ジメチル-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン；
7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ［7,7-シクロペンタン-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6-オン；又は実際のIUPAC命名法によれば、2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1’,7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン；
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ［7,7-シクロペンタン-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6-オン；又は実際のIUPAC命名法によれば、2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1’,7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン；
6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン；
2-（4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-2-［5-（3-メチル-ブチル）-1H-ピラゾール-3-イル］-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
2-（5-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-2-（1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
2-（5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
2-（5-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
8,8-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン；
8,8-ジメチル-2-（1H-ピラゾール-3-イル）-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン；
2-（5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル）-8,8-ジメチル-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン；
2-（5-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-8,8-ジメチル-1,5,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［4,5-g］キノリン-6-オン；
2-（2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1’,7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン；
2-（5-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1’,7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン；
2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1’,7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン；
7,7-ジメチル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；及び
2-（5-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-スピロ-5,7-ジヒドロ［シクロペンタン-1’,7-イミダゾ［4,5-f］インドール］-6（3H）-オン。
【０１０７】
本発明の他の態様は、癌治療用医薬品の製造のための、以下の化合物のうちの1種類の使用である：
3-メチル-6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン；
3-イソプロピル-6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール6-オン；
2-（5-イソブチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7,7-トリメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；酢酸を伴う化合物；
【０１０８】
5-イソプロピル-7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-イソプロピル-7,7-ジメチル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-2-（5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5-プロピル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-5-プロピル-2-（5-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］-インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-イソプロピル-7,7-ジメチル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
7,7-ジメチル-5-プロピル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5,7,7-トリメチル-2-（5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；
5-エチル-2-（5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；及び
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-メチルスルファニル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン。
【０１０９】
本発明の他の態様は、以下のステップ：
a）以下の式（II）：
【化４】
2008514565.tif 000006
｛式中、R1がアルキル又は-C（O）-アルキルであり、そしてX及びYが式Iについて先に与えられた意味を持つ。｝によって表される化合物を、以下の式（III）：
【化５】
2008514565.tif 000007
｛式中、Aが- OH、-Cl、-H、又は-OMeであり、そしてR2及びR3が式Iについて先に与えられた意味を持つ。｝によって表される化合物と反応させて、以下の式I：
【化６】
2008514565.tif 000008
｛式中、R1がアルキル又は-C（O）-アルキルであり、そして、R2、R3、X、及びYが式Iについて先に与えられた意味を持つ。｝によって表される化合物を得、
b）上記反応混合物から上述の式Iによって表される化合物を分離し、そして
c）必要に応じて、それを医薬として許容される塩に変換する、
による、式I：
｛式中、R1が、アルキル又は-C（O）-アルキルである。｝によって表される化合物の製造方法である。
【０１１０】
本発明の対象である式Iによって表される化合物、又は医薬として許容されるその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用できることが知られているいずれかの方法によって製造されることができる。式Iによって表される化合物、又は医薬として許容されるその塩を製造するために使用される時、前述の方法は、別段の規定がない限り、X、Y、R1、R2、及びR3が本明細書中で先に与えられた意味を持つ、以下の代表的なスキーム1及び2、並びに実施例によって例証される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。前述の出発物質の製造は、添付の実施例の中で説明される。あるいは、必要な出発物質は、有機化学者の当業者の範疇である、例示されたものと類似の手順によって得ることができる。
【０１１１】
式Iによって表されるベンズイミダゾール環系は、文献（Mertens, A.ら、J. Med. Chem. 30（1987年）1279-1287ページ；DE 35 31 678）中に記載の方法に類似した様々な合成経路によって形成されることができる。
【０１１２】
式Iによって表される化合物の製造経路の1つ（スキーム1）は、式（II）によって表されるジアミンから始まり、そのジアミンは、カルボン酸（式（III）｛式中、AがOHである。｝によって表される化合物）、酸塩化物（AがClである）、アルデヒド（AがHである）、カルボン酸メチル（AがOMeである）、又は活性化エステル（Aが、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールである）と反応できる。詳細な手順については先に引用した文献を参照のこと。
【０１１３】
【化７】
2008514565.tif 000009
【０１１４】
式（III）によって表されるピラゾールは、市販されているか、又はそれらは、有機化学の標準的な手順（例えば、Stanovnik, B.及びSvete, J.、Science of Synthesis 12（2002年）15-225ページを参照のこと）、例えば、1,3-ジカルボニル化合物とヒドラジンの縮合（例えば、WO 04/032928又はvan Herk, T.ら、J. Med. Chem. 46（2003年）3945-3951ページを参照のこと）、又はジアゾ化合物とアセチレンの間の1,3-双極性環状付加（例えば、Sewald, N.ら、Liebigs Ann. Chem.（1992年）947-952ページを参照のこと）によって製造することができる。式（III）｛式中、R3がアルコキシである。｝によって表されるのピラゾールは、その後の、溶剤、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチル-ピロリジノン（NMP）等の中、塩基、例えば炭酸セシウム等の存在下、ハロゲン化アルキルを用いた5-ヒドロキシ基のO-アルキル化を伴って（例えば、WO 03/035065を参照のこと）、5-ヒドロキシ-ピラゾール-3-カルボン酸エステルによるか（例えば、Ochi, H.ら、Chem. Pharm. Bull. 31（1983年）1228-1234ページを参照のこと）、又はMartins, M.A.P.ら、Synthesis 15（2003年）2353-2357ページの手順によるかのいずれかによって製造され得る。そして、式（III）｛R3がアルキルスルファニルである。｝によって表されるピラゾールは、Mahata, P.K.ら、Tetrahedron 59（2003年）2631-2639ページに従って対応するオキソ-ケテン・ジチオアセタールを通じて製造され得る。あるいは、スキーム1について、式I｛式中、R3がアルコキシ又はアルキルスルファニルである。｝によって表される化合物の5-アルコキシ-又は5-アルキルスルファニル-ピラゾール部分は、WO 03/035065に記載されているとおり、反応段階の他の筋道によって導入されてもよい。式（III）｛式中、R2が水素であり、R3がトリフルオロメチルであり、そしてAがヒドロキシである。｝によって表されるピラゾールは、スキーム1aに従って3ステップの手順：酸性条件下、4,4,4-トリフルオロ-1-（2-フリル）-1,3-ブタンジオンをベンジル・ヒドラジンと縮合させるステップ、過マンガン酸カリウムを用いてカルボン酸官能基にフラン環を酸化分解するステップ（例えば、Djuric, S.W.ら、J. Med. Chem. 43（2000年）2975-2981ページ；Jia, Z.J.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 12（2002年）1651-1655ページ、若しくはPruitt, J.R.ら、J. Med. Chem. 46（2003年）5298-5315ページを参照のこと）、そして所望の5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸を提供するベンジル保護基を切断するステップ、にて製造することができる。
【０１１５】
【化８】
2008514565.tif 000010
【０１１６】
中間体保護基としてN-ベンジル又はp-メトキシベンジル基を伴うこの手順
（Subramanyam, C.、Synth. Comman. 25（1995年）761-774ページ）は、出発物質として必要とされる他のピラゾールを製造するために適用されることもできる。
【０１１７】
式（II）｛式中、Xが-C（O）-であり、R1が水素又はアルキルであり、そしてYが-CR4R5又は-NH-である。｝によって表される化合物は、Mertens, A.ら、J. Med. Chem. 30（1987年）1279-1287ページ；von der Saal, W.ら、J. Med. Chem. 32（1989年）1481-1491ページ；DE 34 17 643；EP 0 318 902、US 4,666,923A、US 4,695,567A、US 4,863,945A、及びUS 4,985,448Aに記載されるのと類似の様式で製造することができる。式（II）｛式中、Xが-C（O）-又は-CH2-であり、R1が水素又は-C（O）アルキルであり、そしてYが-CR4R5-である。｝によって表される化合物は、DE 36 42 315に従って製造することができる。そして更に、式（II）｛式中、Xが-C（O）-又は-CH2-であり、R1が水素又はアルキルであり、そしてYが-CR4R5-CH2-又は-CH2-CR4R5-である。｝によって表される化合物は、DE 37 01 277に記載されている。
【０１１８】
例えば、式（II）｛式中、Xが-C（O）-であり、R1が水素又はアルキルであり、そしてYが-CR4R5である。｝によって表されるジアミンは、IIaと呼ばれ、以下のスキーム1bに示されるとおり、US 4,666,923A、DE 34 10 168、及びMertens, A.ら、J. Med. Chem. 30（1987年）1279-1287ページに従って合成されることができる：
【０１１９】
【化９】
2008514565.tif 000011
【０１２０】
スキーム1bにおいて、R1、R4、及びR5は、式Iについて先に与えられた意味を持ち、そして、Lは、例えば、ヨウ素、臭素、塩素、トリフレート等のような脱離基を表す。
代替手順において、式（IIa）｛式中、R1がアルキルである。｝によって表されるジアミンは、スキーム1cに示されるとおり、式（IIb）によって表されるジアミン（化合物（II）｛式中、Xが-C（O）-であり、R1が水素であり、そしてYが-CR4R5である。｝）のアルキル化によって得ることができる。
【０１２１】
【化１０】
2008514565.tif 000012
【０１２２】
式（IIb）によって表されるジアミンは、ステップ5が省略された状態でスキーム1bにより合成されることができる。
【０１２３】
式Iによって表される化合物の他の合成（スキーム2）は、水素化され、続いて酢酸又は塩酸を用いて所望のベンゾイミダゾール誘導体に環化されるニトロ化合物（IV）又は（V）から始まる。詳細な手順については、Mertens, A.ら、J. Med. Chem. 30（1987年）1279-1287ページ；DE 35 31 678を参照のこと。
【０１２４】
【化１１】
2008514565.tif 000013
【０１２５】
式（IV）及び（V）｛式中、XがC（O）であり、R1が水素又はアルキルであり、そしてYが-CR4R5、-NH-である。｝によって表される化合物は、Mertens, A.ら、J. Med. Chem. 30（1987年）1279-1287ページ；von der Saal, W.ら、J. Med. Chem. 32（1989年）1481-1491ページ；DE 34 17 643；EP 0 318 902に記載されているのと類似の様式で製造されることができる。式（IV）及び（V）｛式中、XがC（O）又は-CH2-であり、R1が水素又は-C（O）アルキルであり、そしてYが-CR4R5-である。｝によって表される化合物は、DE 36 42 315に従って製造されることができる。そして更に、式（II）｛式中、XがC（O）又は-CH2-であり、R1が水素又はアルキルであり、そしてYが-CR4R5-CH2-又は-CH2-CR4R5-である。｝によって表される化合物は、DE 37 01 277に記載されている。
【０１２６】
本発明による化合物は、医薬として許容されるそれらの塩の形態で存在してもよい。用語「医薬として許容される塩」は、式（I）によって表される化合物の生物学的効果及び特性を維持し、且つ、好適な非毒性有機塩基又は無機塩基、あるいは有機酸又は無機酸から形成される従来の酸付加塩を表す。塩基付加塩の実例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、水酸化4級アンモニウム（例えば、テトラメチルアンモニウム水酸化物）から得られるものを含む。酸付加塩の実例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸から得られるもの、並び有機酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、及びエタンスルホン酸から得られるものを含む。塩への医薬化合物（すなわち、薬物）の化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的な安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を得るための、薬剤師に周知の技術である。例えば、Stahl, P. H.及びWermuth, G.（編集者）、Handbook of Pharmaceutical Salts、Verlag Helvetica Chimica Acta（VHCA）、Zurich（2002年）、又はBastin, RJ.ら、Organic Proc. Res. Dev. 4（2000年）、427-435ページを参照のこと。
【０１２７】
式（I）によって表されるの化合物は、1つ又はいくつかのキラル中心を含んでいてもよく、その上、ラセミ体又は光学的に活性な形態で存在することもできる。ラセミ体を、既知の方法により鏡像異性体に分離することができる。例えば、結晶化によって分離できるジアステレオマー塩は、例えば、D-又はL-カンファースルホン酸といった光学的に活性な酸との反応によってラセミ体混合物から形成される。あるいは、鏡像異性体の分離は、市販のキラルHPLC-相によるクロマトグラフィーを使用することによって達成できる。
【０１２８】
薬理学的活性
式（I）によって表される化合物及び医薬として許容されるそれらの塩は、有益な薬理学的特性を有する。前記化合物がAuroraキナーゼ・ファミリーの阻害剤としての活気を呈し、また、抗増殖作用を示すこともわかった。その結果、本発明の化合物は、Auroraファミリー・キナーゼ、好ましくはAurora Aの既知の過剰発現を伴う病気の治療、及び／又は予防、特に、先に言及された病気の治療、及び／又は予防に有用である。Auroraキナーゼ・ファミリーの阻害剤としての当該化合物の活性は、以下の生物学的アッセイによって実証されている：
【０１２９】
Aurora Aの阻害剤に関するIC50の測定
（96MTP-ELISA）
アッセイ原理
Aurora Aは、紡錘体集合及び染色体分離に関与するセリン・スレオニン・キナーゼである。
【０１３０】
アッセイは、通常、ビオチン化基質（PKB-GSK2）がリン酸化されるELISA-タイプのアッセイである。リン酸化は、ペルオキシダーゼ（POD）標識ポリクローナル抗体（PAK＜M-Ig＞S-IgG-POD）及びリン酸化ペプチド・モノクローナル抗体（Mab）（MAK＜P-GSK＞M-27E5-IgG）によって検出される。そのアッセイは、IC50測定に関して正当性が確認されている。
【０１３１】
材料
【表１】
2008514565.tif 000014
【０１３２】
方法
このアッセイは、（それぞれ、二重試験による8つの濃度を用いた）5つのサンプルのIC50測定のための96ウェル形式、100μlのインキュベーション量、及び以下のプレート・レイアウトで実施される：
【０１３３】
【表２】
2008514565.tif 000015
【０１３４】
ステップ／措置
1．サンプル調製：1ウェルにつき24μlの、キナーゼ・バッファー中に希釈したサンプル（降順）を、アッセイ・プレート内に加える（DMSOの終濃度1%）。
2．16μlの、キナーゼ・バッファー中に希釈したAurora-A-his-4を、アッセイ・プレート内に直接加える。
3．1ウェルにつき40μlの、PKB_GSK2/ATP混合物を、アッセイ・プレート内に直接加える（終濃度：Aurora A＝250ng/ml、GSK2＝200nM、ATP＝4μM）。ネガティブコントロール：ATPなし。
4．アッセイ・プレートを、室温で正確に90分間インキューベートする。
5．20μlのEDTAを全てのウェル内に加えることによって反応を止める。
6．アッセイ・プレートを、1ウェルあたり200μlの洗浄バッファーで3回洗浄する。
7．1ウェルあたり100μlの、3%のBSA/PBS-T中に溶解させたMAK＜P-GSK＞M27E5-IgG（1：10000）及びPAK＜M-Ig＞S- IgG-POD（1：6000）を、アッセイ・プレートに加える。
8．アッセイ・プレートを、室温で60分間インキューベートする。
9．アッセイ・プレートを、1ウェルあたり200μlの洗浄バッファーで3回洗浄する。
10．1ウェルあたり100μlのABTS溶液をアッセイ・プレートに加え、MTP振盪機を用いてRTで約4分間インキューベートする。
11．405/492nmで吸収を計測する。
12．以下のとおり阻害率（％）を計算する：
（1−（Eサンプル−ENC）/（EPC−ENC））×100
13．IC50を、非線形曲線の当てはめを使用して計算する（XLfitソフトウェア（ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK））。
【０１３５】
【表３】
2008514565.tif 000016
【０１３６】
抗増殖活性：
抗増殖剤としての当該化合物の活性は、以下の生物学的アッセイによって実証される：
HCT 116細胞におけるCellTiter-Glo（登録商標）アッセイ
CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（Promega）は、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するATPの定量に基づく培養内の生菌細胞数を測定する均質な方法である。
【０１３７】
HCT 116細胞（ヒト結腸癌腫、ATCC-No. CC1-247）は、GlutaMAX（登録商標）I（Invitrogen、Cat-No. 61870-010）、2.5%のウシ胎仔血清（FCS、Sigma Cat-No. F4135（FBS））；100単位/mlのペニシリン/100μg/mlのストレプトマイシン（＝Invitrogen製のPen/Strep、Cat. No. 15140）を含むRPMI 1640培地中で培養された。アッセイのために、その細胞は、同じ培地中に1ウェルにつき1000細胞ずつ384ウェル・プレートに播種された。次の日に、試験化合物が、30μM〜0.0015μMの範囲にわたる様々な濃度（10種類の濃度、1：3希釈）で加えられた。5日後に、CellTiter-Glo（登録商標）アッセイを、製造業者の指示にしたがって行った（CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay、Promega製）。要するに：細胞-プレートは、約30分間、室温と均衡状態に置かれ、その後、CellTiter-Glo（登録商標）試薬が加えられた。内容物は、細胞分解を促すために15分間、慎重に混合された。45分後、発光シグナルが、Victor 2（走査型マルチウェル分光光度計、Wallac）により計測された。
【０１３８】
詳細：
1日目：
‐培地：GlutaMAX（登録商標）I（Invitrogen、Cat-Nr. 61870）、5%のFCS（Sigma、Cat-No. F4135）、Pen/Strep（Invitrogen、Cat. No. 15140）を含むRPMI 1640。
‐HCT 116（ATCC-No. CC1-247）：384ウェル・プレートの1ウェルにつき60μl中、1000細胞（Greiner 781098、μClearプレート、白色）。
‐播種した後に、プレートを、37℃、5%のCO2で24時間インキューベートする。
【０１３９】
2日目：誘導（化合物、10種類の濃度による処理）：
最高濃度である30μMの終濃度を達成するために、3.5μlの10mM化合物原液が、163μlの培地に直接加えられた。次に、以下に説明する希釈手順から成るステップe）が次に行われた。
2番目に高い濃度〜最低濃度を達成するために、1：3の希釈段階による系列希釈が、本明細書中の以下に説明するように手順（a〜e）にしたがって次に行われた：
【０１４０】
a）2番目に高い濃度について、化合物の10mMの原液10μlを、20μlのジメチルスルホキシド（DMSO）に加える。
b）このDMSO希釈列で8回、1：3に希釈する（常に10μl対20μlのDMSO）（濃度で3333.3μM〜0.51μMの濃度の9つのウェルをもたらす）。
c）各濃度を1：47.6に希釈する（3.5μlの化合物希釈物対163μlの培地）。
e）全ての濃度のもの10μlを、細胞プレート内の60μlの培地に加えて、全てのウェル内のDMSO：0.3%の終濃度をもたらし、且つ、30μM〜0.0015μMの範囲にわたる10種類の化合物の終濃度をもたらす。
‐各化合物は三連で試験される。
‐37℃、5%のCO2で120時間（5日間）インキューベートする
【０１４１】
分析：
‐1ウェルにつき30μlのCellTiter-Glo（登録商標）試薬（Promegaから購入したCellTiter-Glo（登録商標）バッファー及び（凍結乾燥された）CellTiter-Glo（登録商標）基質から調製した）を加える。
‐室温で15分間振盪する。
‐振盪することなく室温で45分間インキューベートする
【０１４２】
計測：
‐Victor 2走査マルチウェル分光光度計（Wallac）、発光モード（0.5秒/読出し、477nm）。
‐非線形曲線の当てはめを使用してIC50を決定する（XLfitソフトウェア（ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK）。
【０１４３】
全ての化合物に関して、HCT 116細胞生存率の有意な阻害が検出されたが、それらは表2中に示した化合物によって例示される。
【０１４４】
【表４】
2008514565.tif 000017
【０１４５】
本発明による化合物及び医薬として許容されるそれらの塩は、例えば、医薬組成物の形態で、医薬品として使用されることができる。医薬組成物は、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬ゼラチン・カプセル剤及び軟ゼラチン・カプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁液剤の形態で経口的に投与されることができる。投与は、しかしながら、例えば、坐剤の形態で経直腸的に、又は、例えば、注入液の形態で非経口的に達成されもする。
【０１４６】
先に触れた医薬組成物は、医薬として不活性な、無機又は有機担体と一緒に本発明による化合物を加工することによって得ることができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、滑石、ステアリン酸若しくはその塩などが、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、及び硬ゼラチン・カプセル剤のための前述の担体として使用されてもよい。軟ゼラチン・カプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固体及び液体のポリオールなどである。活性物質の性質によって、軟ゼラチン・カプセル剤の場合には、しかしながら、通例、いずれの担体も必要がない。液剤及びシロップ剤の製造のための好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための好適な担体は、例えば、天然又は硬化オイル、ワックス、油脂、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１４７】
医薬組成物は、加えて、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、更に、他の治療的に有益な物質を含むこともできる。
【０１４８】
医薬組成物は、例えば、以下のものを含む：
a）錠剤処方（湿式造粒）：
【表５】
2008514565.tif 000018
【０１４９】
製造手順：
1．品目1、2、3、及び4を混合し、そして精製水を用いて造粒する。
2．前記顆粒剤を50℃で乾かす。
3．前記顆粒剤を好適な製粉装置に通す。
4．品目5を加え、そして3分間混合する；好適な圧縮機械により圧力をかける。
【０１５０】
b）カプセル製剤：
【表６】
2008514565.tif 000019
【０１５１】
製造手順：
1．30分間好適なミキサーで商品1、2、及び3を混ぜる。
2．品目4及び5を加え、そして3分間混合する。
3．好適なカプセル内に充填する。
【０１５２】
c）マイクロ懸濁液剤
1．特注の試験管GL、25.4cm内に4.0gのガラス・ビーズを計り取る（ビーズがその試験管の半分を満たす）。
2．50mgの化合物を加え、スパチュラ及びボルテックスを用いて分散させる。
3．2mlのゼラチン溶液（重さ、ビーズ：ゼラチン溶液＝2：1）を加え、そしてボルテックスにかける。
4．光から防護するためにアルミホイルで蓋をし、そして包む。
5．ミルのカウンターバランスを準備する。
6．Retschミルにより20/sで4時間（いくつかの物質に関しては、30/sで最大24時間）ミルにかける。
7．400gで2分間、遠心分離することによって、受けバイアルと一体化したフイルター・ホルダ上の2層のフイルター（100μm）を用いて、ビーズから懸濁液を抽出する。
8．抽出物をメスシリンダに移す。
9．終量に達するか、又は抽出物が透明になるまで、少量（ここでは、1mlのステップ）での洗浄を繰り返す。
10．ゼラチンで終量までフィルアップし、そして均質化する。
【０１５３】
本発明の理解を補助するために、以下の実施例及び参考文献を提供するが、本発明の真の範囲は、添付の請求項に記載される。修飾が、本発明の本質から逸脱することなく記載される手順で成されることが可能であることは理解される。
【実施例】
【０１５４】
A：出発物質
5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの製造
i）1-エチル-3,3-ジメチル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
無水N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（35ml）中、3,3-ジメチル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（6g、29.10mmol）の溶液を水素化ナトリウムで処理した。得られた懸濁液を60℃で1時間撹拌した。DMF（10ml）中、ブロモ-エタン（2.17mL、3.17g、29.10mmol）の溶液を加えた。混合物を、室温に冷まし、そして、1時間攪拌した。溶剤除去後に、混合物を、水（100ml）でクエンチし、そして、酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、留去し、そして、未精製生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル／n-ヘプタン（1：3）を用いた溶出により、5.94g（87%）の黄色の固体を得た。
【０１５５】
【化１２】
2008514565.tif 000020
【０１５６】
ii）6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
メタノール／テトラヒドロフラン（THF）（1：1、80ml）中、1-エチル-3,3-ジメチル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（5.9g、25.19mmol）の溶液に、木炭上パラジウム（10%、1.2g）を加え、そして、その混合物を室温で4時間水素化した。濾過及び溶剤の留去後に、5.05g（98%）の6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを、白色の固体として分離した。
【０１５７】
【化１３】
2008514565.tif 000021
【０１５８】
iii）N-（1-エチル-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル）-アセトアミド
無水酢酸（80ml）中、6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（5.05g、24.72mmol）の溶液を、室温で4時間撹拌した。混合物を、氷水（150ml）中に注ぎ入れ、室温まで温め、そして、再び2時間撹拌した。酢酸エチル（3×100ml）で抽出した後に、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液（3×100ml）、塩水（100ml）で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤除去後に、未精製生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル／n-ヘプタン、1：1）、薄黄色の固体として5.6g（91%）のN-（1-エチル-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル）-アセトアミドを得た。
【０１５９】
【化１４】
2008514565.tif 000022
【０１６０】
iv）N-（1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル）-アセトアミド
無水酢酸（70ml）中、N-（1-エチル-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル）-アセトアミド（5.6g、22.73mmol）の溶液に、硝酸（100%、1.96g、1.29ml、31.2mmol）を0℃にて加えた。混合物を、30分間撹拌し、次に、氷水（150ml）中に注ぎ入れた。4時間撹拌した後に、混合物を酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。合わせた有機層を、水酸化ナトリウム溶液（1M、100ml）及び水（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして、濃縮した。未精製生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル／n-ヘプタン、1：1）、黄色の固体として5.2g（78%）N-（1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル）-アセトアミドを得た。
【０１６１】
【化１５】
2008514565.tif 000023
【０１６２】
v）6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
N-（1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル）-アセトアミド（5.2g、17.85mmol）をエタノール（40ml）中に溶かした。塩酸（25%、8ml、81.44mmol）の添加後に、その混合物を還流下で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、次に、水（80ml）でクエンチした。黄色の沈殿物を吸引によって分離し、エタノール／水（1：1）で洗浄した。固体を酢酸エチル中に溶かし、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして濃縮して、オレンジ色の固体として4.15g（93%）の6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを得た。
【０１６３】
【化１６】
2008514565.tif 000024
【０１６４】
vi）5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
エタノール（80ml）中、6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（4.15g、16.65mmol）の溶液に、PtO2（0.4g）を加え、そして、その混合物を室温で3.5時間水素化した。濾過及び溶剤の留去の後に、オレンジ色の固体として3.25g（89%）の5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを分離した。
【０１６５】
【化１７】
2008514565.tif 000025
【０１６６】
5,6-ジアミノ-1,3,3-トリメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの製造
5,6-ジアミノ-1,3,3-トリメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを、5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンについて説明されたのと類似した6ステップ合成により製造した。
【０１６７】
【化１８】
2008514565.tif 000026
【０１６８】
5,6-ジアミノ-3,3-ジメチル-1-プロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの製造
5,6-ジアミノ-3,3-ジメチル-1-プロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを、5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンについて説明されたのと類似した6ステップ合成により製造した。
【０１６９】
【化１９】
2008514565.tif 000027
【０１７０】
5,6-ジアミノ-1-イソプロピル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの製造
5,6-ジアミノ-3,3-ジメチル-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを、5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンについて説明されたのと類似した6ステップ合成により製造した。
【０１７１】
【化２０】
2008514565.tif 000028
【０１７２】
5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸の製造
i）1-ベンジル-5-フラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール
エタノール中の1M塩化水素溶液24ml（0.024mol）中、50g（0.240mol）の4,4,4-トリフルオロ-1-（2-フリル）-1,3-ブタンジオンの溶液、及び更なる520mlのEtOHに、室温で少量ずつ50g（0.248mol）のベンジルヒドラジンジ・ハイドロクロライドを加えた。反応混合物を、次に、還流下で7時間加熱した。室温に冷ました後に、反応混合物を、飽和NaHCO3で中和し、EtOHを蒸留で分け、残留オイル／水混合物を300mlのジクロロメタンで抽出した。有機相を、100mlの水で2回洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、茶色のオイルとして73.7gの1-ベンジル-5-フラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールを得、それを次の反応に未精製で使用した。MS：M＝293.0（API+）。
【０１７３】
ii）2-ベンジル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸
350mLのアセトン中、9.5g（0.0325mol）の1-ベンジル-5-フラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの溶液に、450mlの水中、27.2g（0.172mol）の過マンガン酸カリウムを加えた。反応混合物を60℃で4時間加熱した。室温に冷ました後に、200mlの2-プロパノールを加え、そして、その混合物を一晩撹拌し、それをセライト・パッドに通して濾過し、そして、1lのアセトンで洗浄した。濾液を真空中で150mlまで濃縮した。残渣を、20mLの2M NaOH及び150mlの水中に溶かした。得られた水相を70mlのエチルエーテルで2回洗浄し、次に、それを30mlの5M HCl溶液で酸性化した。懸濁液を、200及び50mlの酢酸エチル（EtOAc）で抽出した。合わせた有機抽出物を、30mLの水及び5mLの塩水で洗浄し、そして、濃縮した。残渣をシリカ・ゲルクロマトグラフィー（1%の酢酸を伴うCH2Cl2）によって精製して、灰色がかった白色の固体として6.1g（0.022mol、67%）の2-ベンジル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸を得た。MS：M＝271.1（ESI+）。
【０１７４】
iii）5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸
約50mlのアンモニアを、エタノール-ドライアイス・バス中の三つ首フラスコ内でに液化させ、そして、100mg（3.70mmol）の2-ベンジル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸を加えた。溶液に、ナトリウムを、5分間よりも長く青色が継続するまで少しずつ加えた（約260mg、11.3mmol）。アンモニアを一晩留去した。水を加え、そして、2NのHCl溶液で酸性化した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、溶剤を真空中で留去して、黄色の固体として560mg（3.11mmol、84%）の5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸を得、それを更なる精製なしに使用した。MS：M＝179.0（API-）
【０１７５】
5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル・エステル
5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル・エステル（300mg、1.92mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（35ml）中に溶かし、そして、炭酸セシウム（626mg、1.92mmol）を加えた。得られた懸濁液を、ヨードメタン（120μl、273mg、1.92mmol）で処理し、そして、室温で12時間撹拌した。反応混合物を、飽和硫酸水素カリウム溶液でクエンチし、そして、酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。合わせた有機層を水（50ml）及び塩水（50ml）で洗浄した。抽出物を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、留去し、そして、未精製生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル／n-ヘプタン（1：3）で溶出して、124mg（38%）の白色の固体を得た。
【０１７６】
【化２１】
2008514565.tif 000029
【０１７７】
5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル・エステル（120mg、0.71mmol）をテトラヒドロフラン（THF）（2mL）中に溶かした。水酸化ナトリウム（水中に2M、1mL）の添加の後に、その混合物を還流下で2時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、塩酸の添加によって酸性化し（pH3）、そして、酢酸エチル（3×20ml）で抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして、留去して、86mg（86%）の白色の固体を得た。
【０１７８】
2-（3,3-ビス-メチルスルファニル-アクリロイル）-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オンの製造
（i）5-エチル-2-（1-ヒドロキシ-エチル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン
塩酸（100mL、4N）中、5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（10g、46mmol）、2-ヒドロキシ-プロピオン酸（9.13g、91.2mmol）の混合物を16時間還流した。冷ました後に、アンモニア水（25%）で中和し、そして、1.5時間撹拌し、沈殿を、濾過し、そして、50℃で真空中にて乾燥させて、12.29g（95%）の灰色の固体を得た。
【０１７９】
【化２２】
2008514565.tif 000030
【０１８０】
（ii）2-アセチル-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン
5-エチル-2-（1-ヒドロキシ-エチル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン（13g、47.6mmol）及び二酸化マンガン（IV）（16.54g、190mmol）をクロロホルム（400mL）中に懸濁し、そして、65℃で16時間撹拌した。混合物を冷まし、セライトにより濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮して、11.6g（90%）のベージュ色の固体を得た。
【０１８１】
【化２３】
2008514565.tif 000031
【０１８２】
（iii）2-アセチル-5-エチル-7,7-ジメチル-1-（テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン
2-アセチル-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン（11.7g、43.1mmol）及びp-トルエンスルホン酸一水和物（0.82g、4.3mmol）をジクロロメタン（200mL）中に溶かした。この溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（4.81g、56mmol）を加え、そして、その混合物を還流状態で24時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、水（2×100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。未精製生成物をシリカによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール 93：3）によって精製して、6.8g（44%）の薄黄色の固体を得た。
【０１８３】
【化２４】
2008514565.tif 000032
【０１８４】
（iv）2-（3,3-ビス-メチルスルファニル-アクリロイル）-5-エチル-7,7-ジメチル-1-（テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン
【０１８５】
トルエン（20mL）中、水素化ナトリウム（0.57g、22.5mmol）の懸濁液に、80℃にてtert-ブタノール（0.88g、11.8mmol）を加え、そして、その混合物を2時間撹拌した。室温に冷ました後に、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（12mL）中、2-アセチル-5-エチル-7,7-ジメチル-1-（テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン（2g、5.63mmol）及び二硫化炭素（0.43g、5.63mmol）の懸濁液を少しずつ加え、その混合物を室温で30分間攪拌し、そして、最終的に80℃で30分間撹拌した。室温に冷ました後に、水（20mL）及び酢酸エチル（15mL）を加え、層を分離し、そして、水層を酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を、水（3×10mL）で洗浄し、そして、真空中で濃縮して、2.27g（88%）の2-（3,3-ビス-メチルスルファニル-アクリロイル）-5-エチル-7,7-ジメチル-1-（テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オンを得、それを一連の反応の中で部分的に脱保護した。それを次のステップにおいていずれの更なる精製なしに使用した。
【０１８６】
【化２５】
2008514565.tif 000033
【０１８７】
（v）2-（3,3-ビス-メチルスルファニル-アクリロイル）-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン
未精製の2-（3,3-ビス-メチルスルファニル-アクリロイル）-5-エチル-7,7-ジメチル-1-（テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン（2.25g、4.9mmol）及びp-トルエンスルホン酸一水和物（0.5g、2.6mmol）をメタノール（25mL）及び水（3mL）中に溶かし、そして、還流状態で3時間撹拌した。室温に冷ました後に、水（50mL）を加え、そして、その混合物を酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、そして、真空中で濃縮した。未精製生成物をメタノールから再結晶させて、）黄色の固体として2-（3,3-ビス-メチルスルファニル-アクリロイル）-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン（0.71g、39%）を得た。
【０１８８】
【化２６】
2008514565.tif 000034
【０１８９】
B：最終生成物
実施例1〜43
標準的な手順：
1-イソプロピル-6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オン（実施例11）の製造
【０１９０】
5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（126mg、1mmol）及び5,6-ジアミノ-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン（206mg、1mmol）を、ポリリン酸（5g）及び五酸化リン（500mg、3.5mmol）の混合物中、160℃で6時間加熱した。この混合物を、水（20ml）に注ぎ入れ、そして、沈殿物が形成されるまで撹拌し続けた。濾過後に、未精製生成物を、水中に懸濁し、アンモニア水（25%）の添加によって中和した。沈殿物を、回収し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。シリカによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール 95：5）によって精製を達成して、薄黄色の固体として1-イソプロピル-6-（5-メチル-1H-ピラゾール-3イル）-3,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ［1,2-d；4,5-d’］ジイミダゾール-2-オンを得た。収量36mg（12%）。
先に報告した実験条件及び適切な出発物質を使用することで、以下の誘導体1〜43を製造した：
【０１９１】
【表７】
2008514565.tif 000035
【０１９２】
【表８】
2008514565.tif 000036
【０１９３】
【表９】
2008514565.tif 000037
【０１９４】
【表１０】
2008514565.tif 000038
【０１９５】
【表１１】
2008514565.tif 000039
【０１９６】
【表１２】
2008514565.tif 000040
【０１９７】
【表１３】
2008514565.tif 000041
【０１９８】
【表１４】
2008514565.tif 000042
【０１９９】
【表１５】
2008514565.tif 000043
【０２００】
【表１６】
2008514565.tif 000044
【０２０１】
実施例44：
5-エチル-2-（5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル）-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン
5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（86mg、0.61mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（111mg、0.73mmol）、及びトリエチルアミン（253μl、184mg、1.82mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（2ml）中に溶かし、そして、DMF（2ml）中、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド・ハイドロクロライド（EDC）（139mg、0.73mmol）の添加後に、その反応混合物を室温で撹拌した。1時間後に、DMF（2ml）中、5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの溶液を加え、そして、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶剤を減圧下で取り除き、残渣を、水（20ml）でクエンチし、そして、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（15ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして、留去した。残渣をエタノール（5ml）中に溶かし、そして、塩酸（10M、2ml）を加えた後に、それを還流下で2時間撹拌した。エタノールを留去し、そして、残渣を水酸化アンモニウムでpH9〜10に調整した。水（20ml）を加えた後に、水相を酢酸エチル（3×20ml）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（10ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして、留去した。未精製生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル／n-ヘプタン（9：1）で溶出して、56mg（28%）の灰色がかった白色の固体を得た。
【０２０２】
【化２７】
2008514565.tif 000045
【０２０３】
実施例45：
5-エチル-7,7-ジメチル-2-（5-メチルスルファニル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン
ヒドラジン一水和物（0.92g、1.8mmol）を、アセトニトリル（15mL）中、2-（3,3-ビス-メチルスルファニル-アクリロイル）-5-エチル-7,7-ジメチル-1-（テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン（0.68g、1.81mmol）の懸濁液に加え、そして、24時間撹拌した。室温に冷ました後に、沈殿物を回収し、アセトニトリル及びエーテルで洗浄して、0.5g（81%）の淡白色の粉末を得た。
【０２０４】
【化２８】
2008514565.tif 000046
【０２０５】
【表１７】
2008514565.tif 000047
【表１８】
2008514565.tif 000048
【国際調査報告】
2008514565.tif 000054
2008514565.tif 000055
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