(57)【要約】  本発明は、グリセロールの脂肪酸エステル、環状オリゴ糖、甘味料又はそれらの混合物からなる群から選択された適切な量の賦形剤との結合において中央値直径約10〜約1000μmを有するモダフィニル粒子を含んで成る経口凍結乾燥組成物に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約10〜約1000μmの中央直径を有するモダフィニル粒子を、グリセロールの脂肪酸エステル、環状オリゴ糖、甘味料又はこれらの混合物からなる群から選択された適当量の少なくとも１つの賦形剤を伴い含んで成る、経口凍結乾燥物。
【請求項２】
環状オリゴ糖及び脂肪酸グリセロールエステルを含んで成る、請求項１に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項３】
前記グリセロールの脂肪酸エステルが、脂肪酸モノ-、ジ-及び/又はトリグリセリド及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項４】
前記グリセロールの脂肪酸エステルが、6〜48個の炭素原子を含む飽和又は不飽和脂肪酸のエステルである、請求項1〜3いずれか１項に記載の経口乾燥物。
【請求項５】
前記脂肪酸が、ジベヘン酸、パルミトステアリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、カプリル酸、カプリン酸又はこれらの混合物からなる群から選択される、請求項4に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項６】
前記脂肪酸がパルミトステアリン酸である、請求項5に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項７】
前記グリセロールの脂肪酸エステルが、パルミトステアリン酸のモノ-、ジ-及びトリグリセリドの混合物である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項８】
前記パルミトステアリン酸のジグリセリドが、パルミトステアリン酸のモノ-、ジ-及びトリグリセリドの混合物の総重量の主な重量分率を示す、請求項7に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項９】
グリセロールの脂肪酸エステルでコーティングしたモダフィニル粒子を含んで成る請求項1〜8のいずれか1項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項１０】
前記グリセロールの脂肪酸エステルがモダフィニルの重量に対して最大約 50 重量%の量で存在する、請求項1〜9のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項１１】
前記グリセロールの脂肪酸エステルが、モダフィニルの重量に対して最大約10 重量%の量で存在する、請求項10に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項１２】
前記環状オリゴ糖が、天然シクロデキストリン又はその誘導体から選択される、請求項1〜11のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項１３】
前記環状オリゴ糖が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン及びこれらのエーテル誘導体からなる群から選択される、請求項12に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項１４】
前記シクロデキストリンのエーテル誘導体が、シクロデキストリンのメチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシプロピル-、ヒドロキシエチル-、スルホブチル-、グルコシル-及びマルトシルエーテル誘導体からなる群から選択される、請求項12又は13に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項１５】
前記シクロデキストリンが、β-シクロデキストリンである、請求項13に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項１６】
前記環状オリゴ糖が、モダフィニルの重量に対して最大70重量％の量で存在する、請求項1〜15のいずれか１項に記載の経口乾燥凍結物。
【請求項１７】
前記モダフィニル粒子が単分散性粒径分布を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項１８】
モダフィニル粒子の別々の粒径のロットを含んで成る、請求項1〜16のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項１９】
前記モダフィニル粒子が10μm〜315μmの中央直径を有する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項２０】
前記モダフィニル粒子が20μm〜40μmの中央直径を有する、請求項19に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項２１】
モダフィニルの重量に対して約1重量%〜約5重量%の脂肪酸グリセロールエステルを含んで成る、請求項20に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項２２】
前記賦形剤が甘味料である、請求項1に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項２３】
前記モダフィニル粒径が100μm〜500μmの中央直径を有する、請求項1又は22に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項２４】
前記甘味料が、アスパルタム、サッカリン、ナトリウムサッカリン、カリウムアセスルファム、マルチトール、イソマルチデクス、ナトリウムシクラメート、スクラロース及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項22又は23に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項２５】
前記モダフィニル粒径が10μm〜100μmの中央直径を有する、請求項22に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項２６】
前記甘味料が、サッカロースよりも100倍甘い天然又は合成甘味料からなる群から選択される、請求項25に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項２７】
前記甘味料がサッカリン、ナトリウムサッカリン、アスパルタム、ナトリウムアセスルフェーム、スクラロース及びアリテームから選択される、請求項26に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項２８】
前記モダフィニル粒径が200μm〜1000μmの中央直径を有する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項２９】
環状オリゴ糖を更に含んで成る、請求項28に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項３０】
更に、甘味料、香料、苦味遮断薬、風味増強剤、希釈剤、結合剤及び界面活性剤からなる群から選択される1又は複数の賦形剤を含んで成る、請求項1〜29のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項３１】
アスパルタム、サッカリン、ナトリウムサッカリン、 カリウムアセスルファム、マルチトール、イソマルチデクス、ナトリウムシクラメートスクラロース及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項30に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項３２】
前記甘味料が、単位用量重量に対して約0.5〜約15重量％の量で存在する、請求項30又は31に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項３３】
前記結合剤が、デキストラン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロース及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項30〜32のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項３４】
前記結合剤が、単位用量重量に対して最大約15重量%の量で存在する、請求項30〜33のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項３５】
前記希釈剤が、ラクトース、マンニトール及びイソマルトデクス及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項30〜34のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項３６】
前記希釈剤が、単位用量重量に対して最大約25重量％の量で存在する、請求項30〜35のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項３７】
前記風味が、ペパーミント、トゥッティフルティ（tutti frutti)、パイナップル、サクランボ、イチゴ、バナナ、バブルガム、ブドウ、ラズベリー及びブラックカラント芳香油及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項30〜36のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項３８】
前記風味が単位用量重量に対して約1重量%〜約10重量%の量で存在する、請求項30〜37のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項３９】
前記界面活性剤が、スクロエステル、ポリソルベート、ポロキサマー、PEF及びステアリン酸ソルビタン及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項30〜38のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項４０】
前記界面活性剤が単位用量重量に対して約0.1重量%〜約5重量%の量で存在する、請求項30〜39のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項４１】
前記苦味遮断薬が単位用量重量に対して最大約15重量％の量で存在する、請求項30〜40のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項４２】
約50mg〜約850mgのモダフィニルを含んで成る、請求項1〜41のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項４３】
75重量％以上の活性物質が、37℃における0.1MのHCl中で30分以内に溶解する、請求項1〜42のいずれか1項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項４４】
75重量％以下の活性物質が、37℃における0.1MのHCl中で30分以内に溶解する、請求項1〜42のいずれか1項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項４５】
前記モダフィニル化合物がラセミモダフィニルである、請求項1〜44のいずれか1項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項４６】
前記モダフィニル化合物がモダフィニルの左旋性異性体である、請求項1〜44のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項４７】
前記モダフィニル化合物がモダフィニルの右旋性異性体である、請求項1〜44のいずれか1項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項４８】
2〜60秒の崩壊時間を呈す、請求項1〜47のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物。
【請求項４９】
請求項1〜48のいずれか１項に記載の経口凍結乾燥物を製造する方法であって:
(i)中央直径約10〜約1000μmを有するモダフィニル粒子、及び環状オリゴ糖、グリセロールの脂肪酸エステル、甘味料又はこれらの混合物からなる群から選択された少なくとも1つの賦形剤、並びに任意に1又は複数の賦形剤を含んで成る水懸濁液を調製する工程;及び
(ii)得られた懸濁を凍結乾燥へ委ねて経口凍結乾燥物を獲得する工程を含む方法。
【請求項５０】
前記工程(i)が:
a)約10〜約1000μmの中央直径を有するモダフィニル粒子、環状オリゴ糖、グリセロールの脂肪酸エステル、甘味料又はこれらの混合物からなる群から選択された少なくとも1つの賦形剤、及び任意に1又は複数の賦形剤からなる混合物を調製する工程;
b)生じた混合物を顆粒化する工程;及び
c)得られた顆粒を水に懸濁する工程、
を含んで成る、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
前記工程a)が:
a1)モダフィニル粒子を30℃〜50℃の温度で加熱する工程;
a2)当該モダフィニル粒子とグリセロールの融解した脂肪酸エステルを混合する工程;
a3)得られたコーティングされたモダフィニル粒子と環状オリゴ糖、 グリセロールの脂肪酸エステル、甘味料又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの賦形剤、及び任意に1又は複数の賦形剤を混合する工程、
を含んで成る、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
治療的有効量の請求項1〜48のいずれか1項に記載の経口凍結乾燥物を対象に投与することを含んで成る、治療が必要な対象における疾患又は障害の治療方法。
【請求項５３】
前記組成物が、眠気の治療、覚醒の促進、パーキンソン病、脳虚血、動悸、睡眠時無呼吸、摂食障害の治療、食欲及び体重増加の刺激、注意欠損障害及び疲労、シフト制作業睡眠障害、鬱の治療、及び認知機能障害の改善のために投与される、請求項52に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モダフィニルの凍結乾燥物及びその調製方法に関連する。本発明はモダフィニル及び１又は複数の希釈剤、結合剤及び風味マスキング剤、甘味料及び香料を含む口当たりが良い凍結乾燥物に関連する。本発明は、モダフィニル及び賦形剤を混合し、そして凍結乾燥させることによってモダフィニルの固体形態を調製する方法に更に関連する。
【背景技術】
【０００２】
モダフィニル、式(I)のC15H15NO2Sは、2-(ベンゾヒドロスルフィニル)アセトアミド、又は2-[(ジフェニルメチル)スルフィニル]アセトアミド:
【化１】
2008508255.tif 000002
としても知られている。
【０００３】
モダフィニルは合成アセトアミド誘導体であり、フランス特許第78 05510号及び米国特許第4,177,290('290)号において"運動亢進及び運動過剰による興奮の存在;及び常同症(高投与量を除く）並びにアポモルフィン及びアンフェタミンの効果の相乗作用の不存在により特徴づけられる精神薬理学スペクトル"として記載されている。モダフィニルの単独投与はマウスにおいて増加した自発運動活性及びサルにおける増加した夜行性活動をもたらす（Duteilら, Eur. J. Pharmacol., 1990, 180, 49）。モダフィニルは、突発性過眠症及びナルコレプシーの治療のためにヒトにおいて成功的に試験されている（Bastujiら, Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych., 1988, 12,695）。
【０００４】
モダフィニルはまた、中枢神経系における活性を有する薬剤として記載されている。米国特許第5,180,745号は、モダフィニルの、ヒトの神経保護効果を提供するため、そして特にパーキンソン病の治療のための使用を開示する。モダフィニルの左旋性形態、即ち、(-)又はR-ベンゾヒドリルスルフィニル-アセトアミドは、鬱、睡眠過剰及びアルツハイマー病(米国特許第4,927,855号)の治療のための潜在的利益を有する。EP-A-547952は、モダフィニルの抗虚血薬としての使用を開示する。EP-A-594507は、モダフィニルの尿失禁の治療のための使用を開示する。更に、モダフィニルは、摂食障害の治療において、あるいはヒト若しくは動物の食欲を刺激し又は体重を増加させるために(米国出願第09/640,824号、本明細書中参照によって組み込まれている)、又は注意欠損傷害(ADHD)、又は疲労、特に多発性動脈硬化症と関連した疲労(米国特許第6,346,548号、本明細書中参照によって組み込まれている)の治療において有用である。
【０００５】
規定の固体粒径を有するモダフィニルの調製は米国特許第RE 37516号に記載されており、そしてモダフィニルの左旋性異性体の調製は米国特許第4,927,855号に記載されている。モダフィニルの複素環誘導体は、米国出願60/204,789に記載されている。
【０００６】
モダフィニルは、突発性過眠症及びナルコレプシーの治療のためのMidiodal（登録商標）として1994年にフランスで発売された。米国においては、これはナルコレプシーに関連した日中過眠症（EDS）を治療するためのProvigil（登録商標）(1999)として発売され、そしてより最近になって、閉塞性睡眠時無呼吸症候群に関連したEDS及び慢性交代勤務障害(SWSD)のために認可されている。モダフィニルは、錠剤あたり100 mg又は200mgの薬物及びいくつかの賦形剤、例えば、希釈剤、錠剤分解剤、結合剤及び潤滑剤を含有するかなり大きな錠剤として市販されている。
【０００７】
固体剤形、例えば、錠剤又はカプセル、及び改良された製造方法は、WO 2004/024133に開示されている。250又は500mgの錠剤中100mg〜200mgのモダフィニルを含有する、あるいは225mgの錠剤に最大で90%のモダフィニルを含む新規の圧縮錠は、特に、サイズ及び形状に関する市販されているものとして同様の規格を示す。
【０００８】
投与計画を同じ治療効果を伴う１日１回の投与へと簡単にするために、より高単位用量を使用することができる。
【０００９】
WO 2004/024134は、小児又は成人患者におけるADHD、慢性精神神経障害の治療のための、錠剤あたり約250〜450mgのモダフィニルの単一用量において２４時間以内に投与される、重量％において増加したモダフィニル、及び減少した重量％の他の成分を伴う減少した全体の単位サイズのモダフィニル錠を開示する。
【００１０】
これらモダフィニル錠剤は、患者により１日あたり必要とされるモダフィニルの投与の総回数を減少させ、そしてサイズ/体積を減らすことにより、投与計画に関する潜在的な利点を提供するが、特に疾患又は障害の治療のために高投与単位が意図される場合、患者はこれらの治療に対して遵守しないだろう。
【００１１】
これは、特に、飲み込むことが困難な患者、又は錠剤を飲み込むことができない患者、又は錠剤を飲み込むのを嫌う患者、又は錠剤を飲み込むのに補助する液体を必要とする患者、例えば、小児又は老人に対して有用である。
【００１２】
経口経路を介して投与され、有意な血漿濃度のモダフィニルは、ナルコレプシーなどに関連したEDSを患う患者において覚醒状態を促進するための十分な時間に渡り維持されなければならない。化合物の半減期が短いために、覚醒状態における患者を維持するために多回投与又は高投与量の形態が必要であろう。
【００１３】
従って、血液濃度を適当なレベルに保ち且つ血液レベルの変化を最小にし、より長い作用の持続を達成するモダフィニルのかかる改良された経口送達に対する更なる必要がある。
【００１４】
モダフィニル化合物とシクロデキストリンの複合体を含んで成るモダフィニルの液状経口剤形は、WO 02/056915に開示されている。シクロデキストリンは、水中のモダフィニル化合物の溶解度を増強することによってモダフィニル化合物の生物学的利用能を高める。
【００１５】
しかしながら、液状における活性成分の投与は、投与スプーンを使用するときでさえ、確率過程である。そしてまた、液状剤形は、一般に多糖類又はナトリウムを含み、食事制限を受ける患者に対して適当ではない。
【００１６】
Lyoc（登録商標）と称される経口凍結乾燥物は、経口投与のための多孔質の砕けやすい固形調製物であり、例えば米国特許第3,767,807号に開示されている。これらは、活性成分と賦形剤の水溶液、懸濁液又は乳濁液の凍結乾燥によって調製される。活性成分の乳濁液又は懸濁液から調製された経口凍結乾燥物は圧縮にかけられず、そしてこのため物質の完全性（integrity)、特に最初の粒度分布は維持されることができる。
【００１７】
凍結乾燥物製造方法は、活性成分の適当な形態を非常に低い温度(一般に-200℃〜-500℃)で凍結させることにより開始する。減圧下における引き続く凍結乾燥は、熱及び水による分解から活性成分を保護し、そして保存安定性を向上させる利点を有する。
【００１８】
結果的に、経口凍結乾燥物は、極端に低いレベルの分解不純物、並びに増強された化学的及び物理的安定性を示す。従って、一般に添加剤及び防腐剤の使用は不要である。凍結乾燥は粒子の疎水特性を更に高める。凍結乾燥物の多孔性構造により水中での凝集が減る。従って、本来の粒径の完全性は維持され、そして静電気現象が取り除かれる。従って、製剤中における賦形剤、例えば錠剤分解剤の量を減らすことができる。
【００１９】
この剤形は更に多くの治療上の利点、例えば、より良い消化耐性、及び迅速な作用開始を提供する。また経口凍結乾燥物は容易に投与される。これらは、水を伴わずに、Lyoc（登録商標）を舌下に置くこと、歯の間で噛み砕くこと、あるいはマウス・ファシリテイティング・コンプライアンス（mouth facilitating compliance）並びに外来治療において分解を許可することにより服用できる。
【００２０】
モダフィニルの凍結乾燥ビーズは、米国特許第5,843,347号に開示されている。これらのビーズは、直径約1mmを有し、そして直径2〜5μmのモダフィニル粒子で調製される。ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンは、不活性希釈剤として、そしてマイクロビーズの接着を向上させるために含まれている。
【００２１】
それらのサイズが小さいことにより(直径1mm)、マイクロビーズが口で噛まれるかあるいは分解されずに、すぐに飲み込むことを目的としている場合、かかる組成物において、モダフィニルの苦い風味のためにマスキング剤を与える必要はない。
【００２２】
加えて、マイクロビーズのサイズが小さいことにより、それらモダフィニル投与強度（dosage strength)は非常に限られている。従って、この剤形は、高力モダフィニル剤形の簡便な投与に適当ではない。
【００２３】
従って、モダフィニルの経口剤形、特に、高投与量形態を送達することを目的とし、飲み込むことが容易であり、且つ許容できる風味を有する剤形に対する必要性が存在する。更に、放出の制御を可能にする剤形を提供することが望ましい。
【発明の開示】
【００２４】
発明の概要
本発明は、モダフィニル化合物を含んで成る経口凍結乾燥物に関連する。好適には、経口凍結乾燥物は、中央粒径が約10〜約1000μmを有するモダフィニル化合物を有する。
【００２５】
本発明はまた、モダフィニル化合物の経口凍結乾燥物に関連し、ここで当該モダフィニル化合物は風味マスキングされており、組成物は口当たりが良い。好適な実施態様において、経口凍結乾燥物は、希釈剤、及び、環状オリゴ糖、グリセロールの脂肪酸エステル、甘味料、風味剤、苦味遮断物質又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの有効量の賦形剤に付随する中央粒径10〜200μmを有するモダフィニル化合物を含んで成る。他の好適な実施態様において、経口凍結乾燥物は、希釈剤及び有効量の少なくとも１つの、オリゴ糖、脂肪酸エステル及びグリセロール、グリセロールの脂肪酸エステル、甘味料、風味剤、苦味遮断物質又はこれらの混合物からなる群から選択された賦形剤に付随する中央粒径約100〜1000μm、特に約200〜1000μmを有するモダフィニル化合物を含んで成る。
【００２６】
本発明はまた、中央最大直径10〜20mm、好適に14〜16mm、及び厚さ2〜10mm、好適には3〜7mmを有する容易に飲み込めるモダフィニル化合物の経口凍結乾燥物に関連する。
【００２７】
本発明はまた、モダフィニルの単位用量を正確に投与することを可能にする経口モダフィニル化合物の凍結乾燥物に関連する。好適には、本発明は、単位用量あたり約50〜約850mg、そして特に約250〜約850mgのモダフィニル化合物の経口投与のための製剤を供する。
【００２８】
本発明は、また市販されている錠剤と同等の即時放出特性を有するモダフィニル化合物に関連する。
好適には、経口凍結乾燥物は、10〜315μmの範囲、より好適には20〜40μmの範囲における中央粒径を有するモダフィニル化合物を含んで成る。
【００２９】
本発明はまた、モダフィニル化合物の持続放出性経口凍結乾燥物に関連する。所定の好適な実施態様において、持続放出性組成物は、中央粒径315〜約1000μmを有するモダフィニル化合物を含んで成る。他の好適な実施態様において、持続放出性組成物は、中央粒径約10〜約1000μmを有する、グリセロールの脂肪酸エステルから選択された有効量の1以上の賦形剤を伴うモダフィニル化合物に関連する。
【００３０】
本発明はまた、モダフィニル化合物の経口凍結乾燥物を製造する方法に関連する。特に、当該方法は:
(i)モダフィニル化合物粒子、及びオリゴ糖、環状オリゴ糖、グリセロールの脂肪酸エステル、甘味料又はこれらの混合物からなる群から選択された賦形剤、並びに任意に1又は複数の賦形剤を含んで成る水性懸濁液を調製し;続いて、
(ii)得られた懸濁液を凍結乾燥させることを含む。
【００３１】
本発明はまた、対象者に治療的有効量の本発明の経口凍結乾燥物を投与することを含んで成る、対象者における疾患又は障害を治療する方法に関連する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明は、モダフィニル化合物を含んで成る経口凍結乾燥物に関連し、口当たりが良く、そして即時放出又は持続放出特性のいずれかを有するモダフィニル化合物の単位用量の正確な投与を可能にする。
【００３３】
上記のように、本願明細書の全体を通じて、以下の用語は、特に他に示されない限り、以下の意味を有すると解されるべきである。
【００３４】
本願明細書中、用語「経口凍結乾燥物」とは、医薬的に許容できる賦形剤との組み合わせにおいて活性成分を含んで成る水性懸濁液又は溶液の凍結乾燥によって、更なる圧縮の段階を伴わずに得られる経口製剤を意味する。
【００３５】
本願明細書中、用語「約」とは、所定の値の±10%を意味する。例えば、「約20」とは、20の±10%、又は18〜22を意味する。
【００３６】
本願明細書中、「モダフィニル」又は「モダフィニル化合物」とは、モダフィニル、そのラセミ混合物、その個別の異性体(例えば、モダフィニルの(-)異性体又は"R"異性体)、ポリマー形態、類似物、誘導体、同族体、医薬的に許容できる塩形態、及びこれらのプロドラッグを意味する。
【００３７】
「モダフィニル誘導体」とは、特に化合物酸付加塩の例えば、モダフィニルの代謝性酸、ベンゾヒドリルスルフィニル酢酸、及びそのスルホン形態及び水酸化形態を意味する。
【００３８】
「プロドラッグ」は、当業界において、対象者又は患者の体内で活性成分、即ち、モダフィニルへと転換される化合物を意味する。一層詳細に、本願明細書中"プロドラッグ"とは、対象者の体内の代謝過程によって本発明の範囲内の式を有する活性化合物へ転換される任意の化合物を含む。プロドラッグは、無数の所望の医薬の性質(例えば、溶解度、生物学的利用能、製造など)を増強することが知られているので、モダフィニルは、プロドラッグ形態において送達されて良い。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための常用の手順が例えば、全体を本明細書中参照によって組み込まれているprodrug, Sloane, K. B., Ed.; Marcel Dekker: New York, 1992に記載されている。
【００３９】
本願明細書中、「単位用量」とは、対象者へ投与することができる一回の投与量を意味し、そしてそれは容易に扱うこと及びパッケージングすることができ、モダフィニル又はモダフィニル誘導体のいずれかを含んで成る医薬的及び化学的に適当な誘導体、又はモダフィニル又はモダフィニル誘導体を含んで成る医薬的に許容できる組成物のいずれかをとして残る。
【００４０】
本願明細書中、用語「対象」とは、本明細書中に記載の1又は複数の疾患及び症状を罹患している、又は罹患する、恒温動物、例えば、好適には哺乳動物のヒト又ヒトの子供を意味する。
【００４１】
本願明細書中、用語「治療的有効量」とは、本明細書中に記載した疾患及び状態の症状を減らす、除去する、予防する又は制御する量を意味する。用語「制御する」とは、本明細書中に記載の疾患及び症状の進行を遅くする、妨害する、阻む、又は止めるが、疾患及び症状の全てを取り除く必要が無く且つ予防的な治療を意味する。
【００４２】
本願明細書中、用語「医薬的に許容できる」とは、過剰な毒性、痛み、不合理な反応又は他の問題、合併症を伴わず、理にかなった利点/リスク比を伴い、人間及び動物の組織との接触に適する音波医療（sound medical)判断の範囲内である化合物、物質、組成物及び/又は剤形を意味する。
【００４３】
「賦形剤」とは、医薬組成物の処方において使用され、それら自身、一般に治療価値はほとんどない物質を意味する。典型的な賦形剤としては、希釈剤、錠剤分解剤、潤滑剤、結合剤、界面活性剤、甘味料、風味剤、風味増強剤、抗酸化物質、抗生物質及び医薬組成物中で共通して使用される物質を意味する。
【００４４】
用語「グリセロールの脂肪酸エステル」は「脂肪酸グリセリド」ともよばれ、グリセロールを伴う脂肪酸のモノ-、ジ-又はトリエステルを意味する。
【００４５】
本願明細書中、「脂肪酸」とは、Alk-COOHの化合物を意味し、ここで「AIk」とは、直鎖状又は枝分かれした、飽和又は不飽和の、約6〜約48個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素を意味する。好適なアルキル基は、約12〜約24個の炭素原子を含む。「低級アルキル」とは、直鎖状又は枝分かれした鎖中約1〜約4個の炭素原子を意味する。脂肪酸の例としては、特に、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミスチリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノレン酸及びオレイン酸が挙げられる。
【００４６】
用語「環状オリゴ糖」とは、3〜6単糖（モノサッカライド）単位の環状炭化水素及びそれらの誘導体を意味する。
【００４７】
用語「シクロデキストリン」とは、天然シクロデキストリン、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン及びγ-シクロデキストリン及びそれらの誘導体を意味する。シクロデキストリンは、環構造において結合しているグルコース単位からなり、そして一層詳細に、それらは、α-(1,4)-結合したD-グルクピラノシル単位から成る環状オリゴ糖である。好適には、シクロデキストリンはβ-シクロデキストリンであり、それはβ-シクロデキストリン及びその誘導体を含む。誘導体は典型的に、シクロデキストリンの外部又は疎水性部位に位置するヒドロキシル基を修飾することによって調製される。シクロデキストリン誘導体 の例としては、特にヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン及びβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテルが挙げられる。モダフィニルとシクロデキストリンの混合物は、モダフィニル化合物とシクロデキストリンの複合体を、又はモダフィニル化合物とシクロデキストリンを含んで成る組成物を意味する。
【００４８】
本願明細書中、「粒子」とは、物質の凝集した物理単位を意味し、例えば、破片又は粒を意味する。
【００４９】
本願明細書中、用語「中央」とは、モダフィニル粒子の直径について使用された場合、測定した測定可能な全粒子の約50%が規定の中央粒径値未満を有すること、そして測定可能な測定した全粒子の約50%が規定の中央粒径値より大きい粒子直径を有することを意味する。
【００５０】
本願明細書中、用語「粒子直径」とは、粒子の推定される球形に基づく体積測定値を意味する。
【００５１】
本願明細書中、用語「単分散」とは、均一なサイズを有する粒子を意味する。一層詳細に、それは狭く且つ均一な粒径分布を示す粒子集団を意味する。例として、20〜40μmは、単分散粒径分布を意味する。
【００５２】
「持続放出」とは、遅延した、制御された、延長された又は多モード、例えば、２モード放出特性を有する剤形を意味する。一層詳細に、約75重量%未満の活性物質が0.1MのHCl中37℃で30分以内に溶かされる剤形を意味する。
【００５３】
「即時放出」とは、約75重量%超の活性物質が0.1MのHCl中37℃で30分以内に溶かされる剤形を意味する。
【００５４】
「別々のロット」とは、所定の又は有界粒径（bounded particle size）のモダフィニルの粒子を含む単分散ロットを意味する。
【００５５】
従って、モダフィニル及び1又は複数の賦形剤、例えば、風味マスキング剤、甘味料、風味剤、風味増強剤 及び組成物の口当たりを良くするために苦味遮断物質を必要に応じて風味マスキングするために含んで成る経口凍結組成物が提供されている。
【００５６】
本発明は、飲み込むのが簡単なモダフィニル凍結乾燥単位用量を提供し、それは特に高齢者及び小児患者に適している。従って、経口凍結乾燥物単位用量の最大直径は、10〜20の範囲であり、好適には、最大直径は、14mm〜16mmであり且つ経口凍結乾燥物単位用量の範囲は、2〜10mm、特に2〜7mm、好適には3〜7mmである。
【００５７】
一般に、凍結乾燥単位用量の重量は、850mgのモダフィニル投与量に対して1000mgを超えない。好適な本発明の特徴は、純粋に、添付の図面を参照することにより実施例によって記載されている。
【００５８】
1.モダフィニル
最初の実施態様において、本発明は、中央値直径約10〜約1000ミクロンを有する経口凍結乾燥物を、適当な量の1以上の環状オリゴ糖、グリセロールの脂肪酸エステル、甘味料、香料又はこれらの混合物からなる群から選択された賦形剤との組み合わせにおいて関連する。
【００５９】
経口凍結乾燥物の製造方法の間に、粒子は圧縮されない。従って、粒径は、方法全体において維持され且つ粒子は凝集しない。従って、経口凍結乾燥物を対象者 へ投与する場合、摂取されるモダフィニル粒子のサイズは、当該組成物を製造するために使用される初期粒径に類似する。
【００６０】
剤形のいくつかの特徴は、粒径に依存する。特に、苦味は、大体強烈でありうる。粒状形態又は液状形態にあるモダフィニルは、経口投与のために望ましさが少ない化合物を調製するより苦い、金属的な風味を有する。このような特性は、中央値直径が200μm未満を有する粒子に関連し、そして中央値直径が200μm超を有するモダフィニル粒子は苦味を示さない。
【００６１】
風味マスキング剤の例えば、シクロデキストリン、グリセロールの脂肪エステル及び/若しくは甘味料、香料及び/若しくは風味増強剤、苦味遮断薬の相対%は従って、モダフィニル化合物粒子の中央値直径に依存するだろう。
【００６２】
モダフィニルの溶解速度は、粒径に依存し、粒子が小さくなればなるほど、溶解速度が高まり、従ってモダフィニル放出速度が高まる。放出速度を正確にするために、特異的中央値直径及び単分散性粒径分布を有するモダフィニル粒子又はこれらの混合物が好適である。
【００６３】
特定の限定された有界粒子直径範囲を有するモダフィニルの個別の粒径ロットの調製は、WO 04/006905に記載されており、それは本明細書中参照によって組み込まれている。他の方法の例えば、粉砕、粒状化、重量による分離、密度による分離なども規定の粒径ロットを調製するために使用されて良い。有界粒径を有する様々なロットが、即時放出及び持続放出特性を組み合わせるモダフィニルの凍結乾燥物を調製することに応じて組み合わされて良い。
【００６４】
加えて、賦形剤の相対的な割合は、所定のモダフィニル 放出速度を獲得するために選択されて良い。
【００６５】
粒径は、崩壊時間及び硬度など経口凍結乾燥組成物の機械的な特性に関するインパクトを更に有しうる。
【００６６】
従って、USP法(<701>USP26)に従ってかあるいはEuropean pharmacopoeiaによる経口凍結乾燥組成物のための推奨された特異的な方法を使用することのいずれかにより測定した場合、3分未満、及び好適には2〜6秒の崩壊時間を示す傾向凍結乾燥組成物が提供されている。
【００６７】
他の観点によれば、5N〜60Nの硬度、好適には7N〜30Nの硬度をSchleuniger（登録商標）装置(Schleuniger, Switzerland)で測定した場合に有する経口凍結乾燥組成物が提供されている。他の観点によれば、好適な溶解速度アッセイを使用した場合、30分において活性物質の重量で25％〜100％の％溶解度を有する経口凍結乾燥物が提供されている。好適な観点において、即時放出凍結乾燥物は30分で％溶解が75%超を示し、そして一層好適には、溶解試験において、活性物質の重量で約85%〜100%が溶解している。他の好適な観点において、凍結乾燥物は、持続放出特性を達成するために、30分以内で％溶解を、活性物質の重量で10%〜75%、持続放出特性、好適には25%〜60%を示す。
【００６８】
一般に、中央粒径約10〜約1000μmを有するモダフィニル粒子は、経口凍結乾燥物の調製のために適当であることが発見されている。
【００６９】
確かに、約10μm未満の中央粒径(マイクロ化された粒子)を有するモダフィニル粒子を、経口凍結乾燥組成物を製造するために使用することは、多量の風味マスキング剤を必要とし、従って、容易にかさばった経口凍結乾燥物をもたらすだろう。そしてまた、中央値直径が約1000μm超のモダフィニル粒子の溶解速度は、遅く且つ作用の開始を遅らせるだろう。
【００７０】
本発明の好適な実施態様において、中央粒径約10〜315 μm、好適には約10〜200μm及び一層好適には20〜40μmを有するモダフィニル粒子が使用される。他の好適な実施態様において、中央値直径315 μm〜約1000μmを有するモダフィニル粒子が持続放出特性を有する経口乾燥凍結物を調製するために使用される。
【００７１】
更に好適な実施態様において、経口モダフィニルの凍結乾燥物は、1以上の医薬単位用量を含む。本発明は、約50mg〜約850mgのモダフィニルを含む経口凍結乾燥物を提供する。好適な実施態様において、凍結乾燥物単位用量は、重量で50〜260mgのモダフィニル、例えば、一層好適には約85mg〜約255mgのモダフィニルを重量で単位用量重量に対して含む。例えば、凍結乾燥単位用量は、85、170又255mgのモダフィニルを重量で単位用量重量に対して含む。
【００７２】
他の好適な実施態様において、単位用量におけるモダフィニルの割合は、常用の100mg及び200mgのモダフィニル錠剤よりも高く、好適には約200mg〜約850mg、一層好適には重量で約250mg〜450mgのモダフィニルを単位用量重量に対して含む。例えば、凍結乾燥単位用量は、重量で255、340又は425mgのモダフィニルを単位用量重量に対して含む。
【００７３】
他の実施態様において、モダフィニルの総量/単位用量は、単位用量重量に対して約10%〜約90%でありうる。好適には、単位用量中に存在するモダフィニルの総量は、重量で約40%〜約85%、一層好適には60%〜85%でありうる。
【００７４】
好適な実施態様において、成分(モダフィニル以外)中の総重量％は、対象者に対して基本的に活性な多量を供給する一方で小(サイズ/体積）経口凍結乾燥物単位用量の製造を促すように有効に下げられて良い。
【００７５】
2.賦形剤
賦形剤は、都合良い量のモダフィニルを、凍結乾燥物形態中で制御された方法に従い送達するのを確実にするため、モダフィニルの経口投与を促すため及び製造方法の信頼性を最適化するために選択される。全賦形剤は好適には不活性且つ官能検査上許容でき、そしてモダフィニルと適合性である。好適には、賦形剤は、National formulary(NF)若しくはUnited States Pharmacopoeia (USP)若しくはEuropean Pharmacopoeia (EP)の基準に従う。賦形剤としては:
-風味マスキング剤、甘味料及び香料（モダフィニル苦味を風味マスキングするため及びモダフィニル経口凍結乾燥物の口当たりを良くするために十分な量で加えた。それら賦形剤の量は、モダフィニルの量及びその粒径及び賦形剤の風味マスキング能力に依存する）
-水溶性又は水分散性成分（生理的に不活性な希釈剤として働き、粉末及び混合物の流れを向上せしめ並びに活性原理成分及び他の賦形剤の適合性を向上せしめる）及び任意に:
-結合剤、完成品の機械的な耐性を向上せしめる
-錠剤分解剤、界面活性剤、懸濁剤
-更なる風味増強剤及び/又は苦味遮断薬
が挙げられる。
【００７６】
2.a)風味マスキング剤
２種類の風味マスキング剤は、風味マスキングモダフィニル苦味を風味マスキングするために有利であって良く:環状オリゴ糖及びグリセロールの脂肪酸エステル及びこれらの混合物の1又は複数の甘味料は、より弱い風味マスキングが要求されている場合には風味マスキング賦形剤として使用されて良い。更に、更なる剤の例えば甘味料、香料、及び/又は風味遮断薬が存在していて良い。
【００７７】
グリセロールの脂肪酸エステル
グリセロールの脂肪酸エステルは、
i)モダフィニルの苦味を効率的にマスキングするため
ii)持続放出特性を有するモダフィニルの経口凍結乾燥物を製造するため
に有用な賦形剤であることが発見された。
【００７８】
好適な実施態様によれば、グリセロールの脂肪エステルは、モダフィニル粒子のコーティングの形態の又はモダフィニル粒子の顆粒化による結合によって経口凍結乾燥物において存在する。
【００７９】
このコーティングは、賦形剤を導入する好都合な方法であり且つ風味マスキング特性を増強する好都合な方法である。この実施態様は、モダフィニル放出を持続させるので更に注目される。
【００８０】
グリセロールの脂肪エステル/活性源の重量あたりのグリセロール脂肪酸エステルの風味マスキング能力は、非常に有効である。
【００８１】
約10%未満、特に、モダフィニルの重量に対して重量で約1%〜約5%のグリセロールの脂肪酸エステルが、即時放出特性を有する口当たりが良いモダフィニル経口凍結乾燥物を、中央粒径10〜200μmのモダフィニル粒子を使用する場合に達成される。
【００８２】
他の実施態様において、高量のグリセロールの脂肪エステルの添加は、モダフィニル粒子の放出動力学に影響を及ぼし、何故なら、モダフィニルの溶解はコーティングが除去される前は進まないからだ。従って、コーティングの厚さ及び性質の選択により経口凍結乾燥物のモダフィニルの放出制御が可能になる。この目的のために、モダフィニルに対して重量で約10%超、特に約10%〜約50%が適当である。
【００８３】
従って、経口凍結乾燥物は、モダフィニルの重量で最大約50%、好適には最大約20%、及び最も好適には最大約10%の量で脂肪酸グリセロールエステルを含んで成る。
【００８４】
従って、脂肪酸グリセロールエステルでコーティングされたモダフィニル粒子は賦形剤の全体量を低く維持するために使用されて良い。
【００８５】
好適な実施態様において、最大48個の炭素原子、好適には6〜24個の炭素原子を含むグリセロールエステルは飽和又は不飽和脂肪酸グリセリドである。
【００８６】
好適には、グリセロールエステルは、脂肪酸のモノ-、ジ-及び/又はトリグリセリド並びにその混合物から選択される。かかる脂肪酸は、ジベヘン酸、パルミトステアリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、カプリル酸、カプリン酸又はこれらの混合物から選択されて良い。例としては、特に、ジベヘン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル又はカプリロカプリングリセリドの例えば、グリセリルトリカプリロカプレートが挙げられる。
【００８７】
パルミトステアリン酸のモノ-、ジ-及び/若しくはトリグリセリド又はこれらの混合物が特に好適である。最も好適には、脂肪酸グリセロールエステルは、パルミトステアリン酸のモノ-、ジ-及び/又はトリグリセリドの混合物であり、ここでジエステル画分が主立っており、それはパルミトステアリン酸のジグリセリドがパルミトステアリン酸のモノ-、ジ-及び/又はトリグリセリドの混合物 の総重量での主画分を意味する。パルミトステアリン酸のジグリセリドは、パルミトステアリン酸のモノ-、ジ-及び/又はトリグリセリドの混合物の総重量の重量で、33.33％超、特に50％超を示しうる。脂肪酸グリセロールエステルは、特に:
-グリセルパルミトステアレート（例えば、登録商標プレシロール ATO5の下で市販されている）;
-トリベヘン酸グリセリル（例えば、登録商標カンプルトール888の下で市販されている）;
-モノステアリン酸グリセリル（例えば、登録商標モノムルス90/25の下で市販されている）;
-モノオレイン酸グリセリル(例えば、登録商標ミベロール18/99の下で市販されている）;
-トリカプリル酸/カプリル酸グリセリル（例えば、登録商標ラブラファクリポフィリンの下で市販されている）;
-ラウロイルマクロゴールグリセリド(例えば、登録商標ゲルウシレ(44/14 ガテフォッセ)の下で市販されている）;
-ステアリルマクロゴールグリセリド（例えば、登録商標ゲルウシレ(50/13 ガテフォッセ)の下で市販されている）;
-オレイン酸ポリグリセリル;
-カプリロマクロゴールグリセリド（例えば、登録商標ラブラソールの下で市販されている）;
-イソオレイン酸ポリグリセリル;
-オレイン酸ポリグリセリル;
-モノ及びトリグリセリド(例えば、登録商標カプムル(アビテックス)の下で市販されている）;
-ポリグリセロールエステル(例えば、登録商標カプロール(アビテックス)の下で市販されている）
から選択されて良い。
【００８８】
環状オリゴ糖
好適な実施態様によれば、環状オリゴ糖は天然シクロデキストリン又はそれらの誘導体である。天然シクロデキストリンとしては、α-,β-及びγ-シクロデキストリンが挙げられ、β-シクロデキストリンが特に好適である。
【００８９】
シクロデキストリンは、モダフィニルの苦味をマスキングするために使用されて良い。
【００９０】
加えて、シクロデキストリンは、モダフィニルの溶解度を増強し、従って、迅速な溶解に寄与し且つモダフィニルの生物学的利用能を増強する。従って、経口凍結乾燥物中のシクロデキストリンの割合は、従って、モダフィニル放出をスピードアップさせる方向に働くだろう。
【００９１】
シクロデキストリンは、薬物との複合物を形成する。複合体形成の程度は、薬物のサイズ、摂取の程度、シクロデキストリンの型及びシクロデキストリンの濃度に依存して変化しうる。シクロデキストリン:モダフィニル複合体は、モル比1:1を有する。シクロデキストリン:モダフィニルモル比(0.8:1を超える）が、WO 02/056915に従いモダフィニル液体形態を調製する場合、シクロデキストリンの溶解度及び風味マスキング特性を達成するために要求された。本発明は、シクロデキストリン：モダフィニル化合物のモル比が最大約0.7:1を考える。発明者は、経口凍結乾燥物中へシクロデキストリンの添加が適当な甘味料及び/又はグリセロールと組み合わされた場合、モダフィニル経口凍結乾燥物の、要求される風味マスキング特性は、シクロデキストリン:モダフィニルのモル比が、0.7:1未満で獲得されて良いことを発見した。従って、経口凍結乾燥物のサイズ（直径及び厚さ）が減少する一方で、モダフィニルの量/単位用量重量は増加する。
【００９２】
好適な実施態様によれば、経口凍結乾燥物は、モダフィニルの重量に対して、重量で最大約70％の環状オリゴ糖を含んで成り、一層好適には重量で最大約30%環状オリゴ糖をモダフィニルの重量に対して含んで成る。
【００９３】
好適には、シクロデキストリンは、強力な風味マスキングが要求されている場合に加えられる。この場合、特に、平均粒径10〜200μm、特に10〜100μmのモダフィニルについてである。
【００９４】
シクロデキストリン誘導体はβ-シクロデキストリン誘導体が好適であり且つアルキル化シクロデキストリン、好適にはメチル、ジメチル、トリメチル及びエチルシクロデキストリン;ヒドロキシアルキル化シクロデキストリンの例えば、ヒドロキシエチル及びヒドロキシプロピル-シクロデキストリン;エチルカルボキシメチルシクロデキストリン; 硫酸塩、スルホネート及びスルホアルキルシクロデキストリン、好適には硫酸シクロデキストリン、シクロデキストリンスルホネート及びスルホブチルエーテルシクロデキストリン;並びにポリマーシクロデキストリンである。他のシクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシ基の糖による置換によって調製されて良く、例えばグルコシル及びマルトシルシクロデキストリンが挙げられる。
【００９５】
好適なシクロデキストリンとしては、天然に生ずるシクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ジメチル-β-シクロデキストリン、トリメチル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシ-メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンスルフェート、β-シクロデキストリン-スルホネート及びβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテルが挙げられる。これらの大部分は市販されて入手可能である。
【００９６】
一層好適なシクロデキストリンとしては、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン及びβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテルが挙げられる。
【００９７】
甘味料
本発明の経口凍結乾燥物は、グリセリルエステル又は環状オリゴ糖を含まなくて良い。
【００９８】
従って、1又は複数の甘味料は、単一の風味マスキング賦形剤として、即ち、グリセリルエステル又は環状オリゴ糖を伴わずに、弱い風味マスキング効果が要求される場合に使用されうる。これは特に、中央粒径100μm〜1000μm、特に100μm〜500μm、一層特に100μm〜315μmを有するモダフィニルの場合についてである。
【００９９】
甘味料は好適には、アスパルタム、サッカリン、ナトリウムサッカリン、アセスルフェームカリウム、マルチトール、イソマルチデクス、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース及びこれらの混合物が挙げられ、アスパルタム及びアセスルフェームが特に好適である。
【０１００】
1又は複数の甘味料が、単一の風味マスキング剤として中央値直径10μm〜100μm、特に20μm〜40μmを有するモダフィニルとともに使用されて良い。しかし、その場合、多量の甘味料が、モダフィニルの苦味を効率的に風味マスキング するために使用され、従って、生ずる経口凍結乾燥物のサイズが非常に大きくなりすぎて許容できなくなる。この問題は、強力な甘味力を有する天然又は合成甘味料を使用することによって解決されて良い。かかる効率的な甘味料は、多糖類よりも10倍甘い、好適には100倍、特に100〜1000倍甘い甘味料の例えば、シクラメート、サッカリン又はそれらの塩の、例えばナトリウムサッカリン、アスパルタム、アリテーム及びスクラロースからなる群から選択されて良く、スクラロースが特に好適である。
【０１０１】
例えば、許容できるサイズの風味マスキング経口凍結乾燥物は、単独の風味マスキング剤（グリセリルエステル又は環状オリゴ糖を有さない）として適当な量のスクラロースとの組み合わせにおいて中央値直径20〜40μmを有するモダフィニル粒子から獲得されて良い許容できる粒径を有する。
【０１０２】
好適には、モダフィニルの経口凍結乾燥物は、更に、口当たりが良い剤形を調製する1又は複数の甘味料、香料、苦味遮断薬及び風味増強剤を伴う。
【０１０３】
適当な甘味料としては、アスパルタム、サッカリン、ナトリウムサッカリン、カリウムアセスルファム、マルチトール、イソマルチデクス、シクラミン酸ナトリウム及びスクラロースが挙げられる。好適な甘味料は、アスパルタム、アセスルフェーム、アセスルフェームカリウム及びスクラロースが挙げられる。
【０１０４】
好適には、甘味料又はこれらの混合物は、単位用量重量に対して重量で約0.5%〜約25%、一層好適には約0.5%〜約15%の量で存在する。
【０１０５】
更に好適な実施態様において、モダフィニルの経口凍結乾燥物は、香料の例えば、特に1又は複数の芳香油、粉末状支持体上に固定化された天然又は合成芳香油が挙げられる。芳香油としては、とりわけ、ペパーミント、トゥッティフルティ、パイナップル、サクランボ、イチゴ、バナナ、バブルガム、ブドウ、ラズベリー及びブラックカラントが挙げられる。
【０１０６】
好適には、香料は、重量で約1 %〜約10%の量で存在する。
【０１０７】
補体として、苦味遮断薬が単位用量重量に対して重量で最大約15％において組成物へ加えられて良い。特に:苦味遮断薬及び苦味マスクが使用されて良い。
【０１０８】
適当な風味増強剤としては、特にクエン酸が挙げられる。単位用量重量に対して重量で最大約5%で一般に十分である。
【０１０９】
2.c)他の賦形剤
希釈剤は、活性成分を希釈するために且つ剤形へ形(body)を与えるために使用される。適当な希釈剤としては、ジリン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース及びセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、デンプン水解物、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、イソマルチデクス、微結晶性セルロース及び粉末状糖並びにこれらの混合物が挙げられる。特に、ラクトース、マンニトール、イソマルチデクス及びこれらの混合物が好適である。
【０１１０】
経口凍結乾燥物は、単位用量重量に対して重量で最大約80%の希釈剤を含む。好適には、組成物は、単位用量重量に対して重量で最大約50%の希釈剤及び一層好適には最大約25%及び最も好適には最大約5%の希釈剤を含む。
【０１１１】
結合剤は、接着性を経口凍結乾燥物へ提供するために使用されて良く、適当な結合剤としては、限定されないが、デンプン、ゼラチン、糖(例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース及びソルビトール)、ポリエチレングリコール、ワックス、天然及び合成ゴム、アカシア、アドラゲネート、アルギン酸ナトリウム、セルロース、セルロース誘導体及びビーガム、並びに合成ポリマーの例えば、ポリ又クリレート及びポリビニルピロリドン及びこれらの混合物が挙げられる。デキストラン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好適である。
【０１１２】
好適には、単位用量重量に対して重量で最大約5%の量で存在する。
【０１１３】
懸濁剤は、モダフィニル及び他の賦形剤を含有する懸濁を調製するために有用でありうる。
【０１１４】
適当な懸濁剤としては、特にメチルセルロースが挙げられる。界面活性剤は、アニオン、カチオン、両親媒性及び非イオン性であって良く、そしてアニオン性界面活性剤が好適である。
【０１１５】
適当なアニオン性界面活性剤としては、限定されないが、カルボキシレート、スルホネート及びスルホネートイオンをカチオンの例えばナトリウム、カリウム及びアンモニウムイオンとともに含むものである。特に好適な界面活性剤としては、スクロエステル7、11又は15、ポリソルベート20、60、80、ポロキサマー188、407、TEF300、400、ステアリン酸ソルビタン及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１１６】
好適には、界面活性剤は、凍結乾燥物の単位重量に対して重量で約0.1%〜約5%の量で存在する。
【０１１７】
適当な錠剤分解剤としては、コビドン及びクロスポビドンが挙げられる。それらは、経口凍結乾燥物の錠剤分解を確実にするために適当な量で加えられる。一般に、単位用量重量に対する錠剤分解剤の重量で最大約5%の量で存在する。
【０１１８】
第二の賦形剤は、経口凍結乾燥物中に、例えば、pHを調整するためにバッファー又は酸及び塩基が、塩、防腐剤、特に殺菌剤、増粘剤、抗酸化物質又はキレート剤が含まれて良い。
【０１１９】
有用なバッファーとしては、炭酸塩、放散塩、リン酸塩、クエン酸塩、トリ(ヒドロキシ1-メチル)アミノメタン、マレイン酸塩及びバッファーが挙げられる。
【０１２０】
防腐剤の例としては、メチル又はプロピルパラヒドロキシ-安息香酸、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシルアニソール(BHA)、ソルビン酸、安息香酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２１】
いくつかの賦形剤は、lyoc（登録商標）製剤を開発する際に考慮しなければならない更なる特性を有しうる。例えば、希釈剤は、錠剤分解剤及び結合剤として作用し、そして結合剤(例えばメチルセルロース)が、懸濁剤及び界面活性剤として機能する。
【０１２２】
好適な実施態様において、経口凍結乾燥物は、中央値直径が10〜200μm、好適には20〜40μmを有するモダフィニル粒子を含んで成る。
【０１２３】
実施態様において、強力な風味マスキング力を有する賦形剤を使用することは、かさばった凍結乾燥物を製造することを避けるために好適である。一層好適な組成物は脂肪酸グリセロールエステルでコーティングしたモダフィニル粒子を含んで成る。これらコーティングされたモダフィニル粒子は、もし必要なら、環状オリゴ糖、特にシクロデキストリンとの混合物において組成物中に存在しうる。
【０１２４】
他の好適な実施態様において、経口凍結乾燥物は、粒径中央値直径200〜約μmを有するモダフィニル粒子を含んで成る。
【０１２５】
好適な実施態様において、経口凍結乾燥物は、経口経路によって直接投与されて良いが、経口経路によって投与される前に水中で懸濁を構築するために使用されて良い。
【０１２６】
製造
他の観点において、本発明は:
(i)中央値直径約10〜約1000μmを有数モダフィニル粒子、1以上の環状オリゴ糖、グリセロールの脂肪酸エステル、甘味料又はこれらの混合物からなる群から選択された賦形剤及び任意に1又は複数の賦形剤を有するモダフィニル粒子を含んで成る水性懸濁液を調製し;
(ii)生ずる懸濁を凍結乾燥せしめて経口凍結乾燥物を獲得すること、
を含んで成る本発明の経口凍結乾燥物を製造する方法を提供する。
【０１２７】
好適には、段階（i）の懸濁の調製は、以下の段階:
a)約10〜約1000 μmを有するモダフィニル粒子、1以上の環状オリゴ糖、グリセロールの脂肪酸エステル、甘味料又はこれらの混合物からなる群から選択された賦形剤、及び任意に1又は複数の賦形剤から混合物を調製し;
b)生ずる混合物を粒状にし;そして
c)得られた顆粒を水中で懸濁せしめること
を含んで成る。
【０１２８】
段階c)において使用される水の量は、適度な粘度限界を有する均一な懸濁を獲得するために慎重にモニタリングされる。しかしながら、この量は、好適には、以下の凍結乾燥の観点において段階c)の懸濁を生産するために必須の量に限定されない。
【０１２９】
好適な実施態様によれば、段階a)において使用されたモダフィニル粒子は、賦形剤と混合する前に脂肪酸エステルグリセロールによってコーティングされる。
【０１３０】
コーティングされたモダフィニル粒子は、以下の段階:
a1)モダフィニル粒子を30℃〜50℃の温度で加熱し;
a2)モダフィニル粒子とグリセロールの融解した脂肪酸エステルを混合し;
a3)生ずるコーティングされたモダフィニル粒子を1以上の、環状オリゴ糖, グリセロールの脂肪酸エステル、甘味料又はこれらの混合物、及び任意に1又は複数の賦形剤からなる群から選択された賦形剤とを混合すること、
によって獲得されて良い。
【０１３１】
段階(i)から生ずる液体混合物は、歯槽パック(alveolar packs)中へと凍結乾燥前に分配されて良い。
【０１３２】
経口凍結乾燥物を製造するための詳細な材料、装置及び方法に関しては、Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990, 第18版, MACK Publishing Company Edを参照されたい。
【０１３３】
典型的に、懸濁の凍結乾燥は以下のとおり行われる。
【０１３４】
対象者の懸濁は、凍結、次いで凍結乾燥される体積のために適当な減圧下での昇華に委ねられる。
【０１３５】
好適には、凍結乾燥は、タイプUsifroid SMH200又は600(Usifroid, France)の凍結乾燥機型における-1℃/分〜-2℃/分の凍結速度により行なわれる。
【０１３６】
昇華段階の時間、圧力及び温度は、凍結乾燥される混合物の体積に従い及び凍結乾燥物における所望の残留含水率に従い、調整される。
【０１３７】
次いで、凍結乾燥物は、25℃又は最大65℃でモダフィニルの化学安定性を変えることなく保存される。
【０１３８】
以下の例において使用された全ての材料は、通常使用されているかあるいは当業界において公知の方法によって当業者により準備されて良い。
【０１３９】
本発明の他の観点は、凍結乾燥物の投与を必要とする対象者に対して治療的有効量の本発明の組成物を投与することを含んで成る対象者における疾患又は障害を治療するための凍結乾燥組成物の使用を含む。特に、本発明の組成物は、眠気の治療、目覚めの促進、パーキンソン病の治療、脳虚血、動悸、睡眠時無呼吸、摂食障害、食事及び体重増加の刺激、注意欠損障害及び疲労、シフト制作業睡眠障害、鬱の治療及び認知機能障害の治療に関連する。
【実施例】
【０１４０】
実施例
材料と方法
サイズ20〜40μmのモダフィニル粒子は、商業的に入手可能である(Cephalon, Inc., West Chester, PA)。サイズ1〜10μmのモダフィニル粒子を、粉砕機型のジェットミル(Microjet Mill, Switzerland)を使用することで市販グレードの20〜40μmのモダフィニル粒子を微粉化することによって調製した。200〜315μmのサイズのモダフィニル粒子は、APIモダフィニルバッチ(Active Pharmaceutical Ingredient)を200μmスクリーン及び315μmスクリーンにより篩い分けることによって得られた。境界粒径を有するモダフィニルのロットは、WO 2004/006905に開示された方法で調製することができる。
【０１４１】
グリセロールパルミトステアレートをプレシロールATO 5（登録商標）としてGattefosse (France)から購入した。
【０１４２】
経口凍結乾燥物の溶解速度の測定(溶解アッセイ)
経口凍結乾燥物のモダフィニル溶解速度を、以下のプロトコールに従って測定した。
【０１４３】
分析される溶液は、経口凍結乾燥物を1LのHCl(0.1M、温度37℃±0.5℃に維持した）中へ、攪拌（100rpm）下で導入することによって調製した。試料を5,15,30,60,120及び180分で溶解し、そしてHPLCにより以下の条件下で分析した:
カラム: ODS, 3, 3.5μm, 7.5cm×4.6mm
カラム温度:40℃
流動層:アセトニトリル/水(50/50v)
流速:1.0ml/分
検出:UV=220nm
注入体積:5μL
【０１４４】
溶解したモダフィニルの割合を標準モダフィニル液状形態から同じ条件下で得られたランとの比較によって計算した。
【０１４５】
異なる製剤の、30分での溶解を下の表で報じた。異なる粒径で得られた溶解速度を図1〜3に示している。
【０１４６】
電導度分析をLyotherm装置(DTA equipment, Biopharma Ltd, UK)による示差熱分析によって行った。凍結乾燥をSMH50装置(Usifroid, France)で行った。
【０１４７】
崩壊時間の測定
２つの方法を使用することができる。
-Pharmeuropaにより推奨される方法:１投与量の経口凍結乾燥物を、200mlの水（15℃〜20℃）が入っているビーカーへ導入する。総崩壊時間を測定する。測定は5つの個別の実験において繰り返した。結果は平均値(n=5)として与え、そして秒として表す。
-USP<701>(US Pharmacopoeia)による方法。結果は平均値(n=6)として与え、そして秒として表す。
【０１４８】
硬度の測定(European Pharmacopoeiaに従う)
硬度の測定をSchleuniger（登録商標）装置(Schleuniger, France)により行った。これは操作者によるばらつきを除去する電気試験装置である。錠剤又は凍結乾燥単位(Lyoc（登録商標）)を破壊するために必要な力はニュートンで表される。5つの個別の場合について5つの個別の単位用量に対して試験を繰り返した。結果は平均値として与え、そしてニュートンで表す。
【０１４９】
残留湿度の測定
乾燥による残留水分の減少の測定をUSP <731>による高感度電気天秤を使用する熱重量分析により行った。
【０１５０】
経口凍結乾燥物の調製のための一般的な方法
適当な混合器中、モダフィニル粒子を、ラクトース及び/又はマンニトール、アスパルタム、アセスルフェーム、スクラロース、クエン酸、香料、苦味遮断薬、βシクロデキストリンと共に粉末として混合した。上記成分の各量は異なる実施例に対応する表において示す。
【０１５１】
スクロエステル、デキストラン70、イソマルト及び水（又はイソマルト、デキストラン70、メチルセルロース及び水；又はイソマルト、メチルセルロース、グリセルパルミトステアレート及び水)からなる溶液を混合器へ加えて安定な懸濁液が得られるまで混合した。
【０１５２】
凝固点又は共融点=-32℃を測定するために電導度分析を行った。
【０１５３】
上記混合物を、丸いキャビティーを有するPVCブリスターへ分注して凍結乾燥機(バッチサイズに依存するUsifroid SMH 50又はSMH100又はSMH600; Usifroid, France)の棚の間で冷却した。-35℃以下の温度で少なくとも30分間に渡り凍結させた後、混合物を350〜400マイクロバールの圧力下で3時間以上に渡り凍結乾燥させた。混合物の温度を-35℃から+40℃/45℃に上昇させた。
【０１５４】
第二の乾燥を50ミクロバールの圧力下で45℃で少なくとも30分間行った。
【０１５５】
得られた生成物は、最大直径(又は上方直径)が10〜20mm及び厚さ2mm〜10mmを有し、多孔質の単一の重量を有するトロンコニック（tronconic）形状であった。次いで、ブリスターをアルミニウムのシートでヒートシーリングして包んだ。
【０１５６】
実施例1〜4
【表１】
2008508255.tif 000003
【０１５７】
表１から明らかなように、粒径(1〜10μm又は20〜40μm)のモダフィニルの凍結乾燥物は、苦味を呈した一方で、巨大な粒径(200μm超)を有するように調製した同様の製剤は、風味がマスキングされている。しかし巨大な粒子の経口凍結乾燥物の溶解は特に緩やかである(図1)。
【０１５８】
実施例5及び6
経口凍結乾燥物を表IIに開示した処方に従い、そしてモダフィニル粒子（20〜40μm、モダフィニルに対してそれぞれ重量で4%及び50%のグリセルパルミトステアレートでコーティングした）を使用することで実施例1のとおり調製した。
【０１５９】
これらのコーティングしたモダフィニル粒子は、特定量のグリセルパルミトステアレート(Precirol（登録商標）ATO5、Gattefosse)を適当な容器(プラネタリー又は乱流ミキサー)中、約60℃〜65℃で融解させることによって調製した。次いで、特定の粒径のモダフィニルを導入し、そして均一化するまで混合した。得られた粒子を1mmスクリーンにより篩い分けて室温で保存した。これらをコーティングしなかった粒子と同じ手順で使用した。
【０１６０】
【表２】
2008508255.tif 000004
【０１６１】
得られた経口凍結乾燥物は風味マスキングした。
【０１６２】
更に、グリセルパルミトステアレート/モダフィニル重量比0.04を有する実施例5の製剤は、コーティングしていなかったモダフィニル粒子で調製した凍結乾燥物に類似する溶解速度を示すことを留意されたい。グリセルパルミトステアレート/モダフィニル重量比1を有する実施例6の凍結乾燥物の溶解プロファイルは持続放出特性を示す(図2)。
【０１６３】
実施例7〜16
実施例8〜16は、20〜40μmの粒子形態の下、様々な投与量のモダフィニルを伴う、表IIIに与えた処方により実施例1に従い調製した風味マスキング特性を有する様々な経口モダフィニルの凍結乾燥物に対応する。
【０１６４】
調製した凍結乾燥物は、上に開示したように機械的強度について特性決定した。凍結乾燥物(20〜40μm)[実施例11]の溶解特性は、錠剤(20〜40μm)のそれに類似していた(図3)。
【０１６５】
【表３】
2008508255.tif 000005
【０１６６】
【表４】
2008508255.tif 000006
【０１６７】
【表５】
2008508255.tif 000007
【０１６８】
同量の甘味料と香料を含んで成る実施例8〜16と実施例7を比較することにより、シクロデキストリン:モダフィニルのモル比が0.6:1未満を有する経口凍結乾燥物は、効率的に風味マスキングされていたことが示された。製剤へ苦味遮断薬(実施例10)を加えることにより、加えられるシクロデキストリンの量を更に、モル比0.3未満へ下げることが可能になる。
【０１６９】
実施例17〜27
経口モダフィニルの凍結乾燥物を、20〜40μmの粒子の形態の下、グリセルパルミトステアレート(プレシロール（登録商標）ATO5)でコーティングした様々な投与量のモダフィニルを伴い、表IVに与えられた製剤を使用することで実施例5に従い調製した。製剤はまた、シクロデキストリン:モダフィニルモル比が0.14:1〜0.05:1の範囲を有する少量のシクロデキストリンを含んだ。グリセロールパルミトステアレートの総量とシクロデキストリンの総量は、モダフィニル苦味を風味マスキングするのに十分である。単位用量重量は、適当には800mg(モダフィニルの重量％に依存して800mg〜126mgの範囲)未満であり且つ高重量％のモダフィニル/単位用量を含む(製剤21〜27は、約67%のモダフィニルを含んだ)。
【０１７０】
調製した凍結乾燥物を機械的強度に関して特性決定した。
【０１７１】
【表６】
2008508255.tif 000008
【０１７２】
【表７】
2008508255.tif 000009
【０１７３】
【表８】
2008508255.tif 000010
【０１７４】
85mg、170mg、255mg及び340mgのモダフィニルを含む単位用量を、実施例21〜22に比較して他の医薬成分の相対的な割合を維持するように調製した。凍結乾燥物の最終重量はそれぞれ、126mg、252mg、378mg及び504mgであり、そしてモダフィニルの風味をマスキングし、そして崩壊時間及び硬度の測定を同じ範囲で行った。
【０１７５】
【表９】
2008508255.tif 000011
【０１７６】
【表１０】
2008508255.tif 000012
【０１７７】
実施例28〜33
モダフィニルの経口凍結乾燥物を、20〜40μmのコーティングされた粒子の形態の下、異なる投与量のモダフィニルにより、表Vに与えた製剤を使用することで実施例5に従い調製した。製剤は、プレシロール（登録商標）ATO5を風味マスキング剤として含んだ。調製した凍結乾燥物を機械的強度に関しても特性決定した。
【０１７８】
【表１１】
2008508255.tif 000013
【０１７９】
【表１２】
2008508255.tif 000014
【０１８０】
脂肪酸グリセロールエステル及び/又は環状オリゴ糖でコーティングしたモダフィニル粒子をある割合で使用する経口凍結乾燥物により、限定された総重量を超えることなく、高い投与量のモダフィニル粒子を風味マスキングすることが可能になると結論付けられる。一単位で高い投与量を投与するために適当なモダフィニルの経口剤形は、容易に飲み込むことができ、且つ許容できる風味を有する。
【０１８１】
実施例34(a,b)〜38
経口凍結乾燥物34(a、b)〜38を表VIに開示した製剤により実施例1の一般手順のとおり調製した。
【０１８２】
【表１３】
2008508255.tif 000015
【０１８３】
【表１４】
2008508255.tif 000016
【０１８４】
【表１５】
2008508255.tif 000017
【０１８５】
実施例34(a、b)〜38は、限定された数の賦形剤(3〜5)を使用し、モダフィニルの充填率が非常に高い(67〜86%)モダフィニル凍結乾燥物の実施例を示し:これはモダフィニル投与量の範囲を網羅するように調製することができる。これら小サイズのモダフィニルの凍結乾燥物は、苦い風味をマスキングした特性を有し且つ非常に迅速に5〜20秒の範囲内で分解する。
【０１８６】
本発明は、非常に詳細に記載されているが、当業者は多くの変化及び変更が本発明の好適な実施態様に対してなされて良く且つかかる変化及び変更は本発明の範囲内であることを理解するだろう。なお、本明細書中、各参考文献は参照によって組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】粒径300〜500μmと比較した0.1MのHCl中37℃における粒径20〜40μmのモダフィニルを含んで成る経口凍結乾燥物の溶解速度を示す。
【図２】0.1MのHCl中37℃における、4%又は50%のいずれかのPrecirol（登録商標）ATO5を含んで成る粒径20〜40μmのモダフィニルを含んで成る経口凍結乾燥物の溶解速度を示す。
【図３】市販のモダフィニル錠剤(粒径:20〜40μm)との比較における0.1のM HCl中37℃での経口凍結乾燥物を示す。
【図１】
2008508255.tif 000018
【図２】
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【図３】
2008508255.tif 000020
【国際調査報告】
2008508255.tif 000021
2008508255.tif 000022