(57)【要約】式（Ｉ）に示す一般構造を有する化合物：2008523144.tif 000211または薬学的に許容可能なその塩および／もしくは溶媒和物は、ＮＫ１受容体が介在する疾患または状態、例えば嘔吐、うつ病、不安、および咳を含む様々な生理学的障害、症状、または疾患の処置に有用である。別の態様では、本発明は、治療有効量の、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物に関する。
2008523144.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008523144.tif 000175
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルであって、
式中：
Ａｒ１およびＡｒ２は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールおよび０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
Ｘ３は−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）−であり；
Ｘ４は−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
ただしＸ３が−Ｃ（Ｒ９）２−の場合、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つも−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
ｎ１は０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、１個以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリールもしくはアリール、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ３、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、およびＮ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２から成る群より選択されるか；あるいは
Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ８は、式（ＩＡ）に示されるように、一緒になって、基Ｘ５を形成できる：
【化２】
2008523144.tif 000176
式中Ｘ５は、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ２−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｎ（Ｒ１３）−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−から成る群より選択され；
ｎ２は１〜３の整数であり；
ただし：
（ａ）Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｎ１は２または３であり；
（ｂ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−である場合、ｎ２は２または３であり；そして
（ｃ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−である場合、ｎ１は２または３であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル、および０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールもしくはヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、非置換のヘテロアリール、および少なくとも１つのアルキルもしくはハロアルキルで置換されたヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリール、アリール部分が０〜３個の置換基Ｒ６で置換された−アルキル−アリール、および０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−アルキル−シクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールもしくはヘテロアリールから成る群より選択され；
各Ｒ９はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
Ｒ１０はアルキルもしくはアリールであり；あるいは
Ｘ３が−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）であり、且つＸ２が−Ｎ（Ｒ８）−の時は、Ｒ８およびＲ１０は、式（ＩＢ）に示されるように、一緒になって、基Ｘ６を形成できる：
【化３】
2008523144.tif 000177
式中Ｘ６は−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１２はＨ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは０〜３個の置換基Ｒ６で置換され；
各１３はＨ、アルキル、アリール、または−アルキル−アリールから独立して選択され；
各Ｒ１４はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルより独立して選択され、前記ヘテロシクリルは０〜３個の置換基Ｒ１３で置換され、そして前記各アリールおよびヘテロアリールは、０〜３個の置換基Ｒ６で独立して置換されるか；または
２つの置換基Ｒ１４が、それらが結合している窒素原子と一緒になり０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル環を形成し；そして
Ｒ１５はＨ、アルキル、および０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールから成る群より選択される、化合物。
【請求項２】
Ａｒ１がアリールであり；
Ａｒ２が０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールであり；
Ｘ１が−Ｏ−であり；
Ｘ２が−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
Ｘ３が−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）−であり；
Ｘ４が−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ９）２−であるが；
ただしＸ３が−Ｃ（Ｒ９）２−である場合、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つも−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
ｎ１が０〜３の整数であり；
Ｒ１がＨ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、１個以上のヒドロキシル基で置換された（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＣＮ、−ＣＮ３、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、およびＮ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２からなる群より選択されるか；あるいは
Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ８は、式（ＩＡ）に示されるように、一緒になって、基Ｘ５を形成でき：
【化４】
2008523144.tif 000178
式中Ｘ５が、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−、共有結合、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
ｎ２は１〜３の整数であり；
ただし：
（ａ）Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｎ１は２であり；
（ｂ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−の時は、ｎ１は１であり、且つｎ２は２であり；
（ｃ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−の時は、ｎ１は２であり、且つｎ２は１であり；
（ｄ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−の時は、ｎ１およびｎ２は共に１であり；そして
（ｅ）Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−の時は、ｎ１は０である；
Ｒ２およびＲ３はＨであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立して（Ｃ１〜６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、およびアリール部分が０〜３個の置換基Ｒ６で置換された−（Ｃ１〜６）アルキル−アリールから成る群より選択され；
Ｒ８はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から成る群より選択され；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０は（Ｃ１〜６）アルキルまたはアリールであるか：あるいは
Ｘ３が−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）であり、且つＸ２が−Ｎ（Ｒ８）−である時には、Ｒ８およびＲ１０が、式（ＩＢ）に示されるように、一緒になって、基Ｘ６を形成できる：
【化５】
2008523144.tif 000179
式中Ｘ６は−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１２は（Ｃ１〜６）アルキルおよび０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリールから成る群より選択され；
各Ｒ１４は独立してＨもしくはヘテロアリールであるか；または
２つのＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になり０〜５個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル環を形成し；そして
Ｒ１５はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−、Ｘ３が−Ｃ（Ｏ）−、且つＸ４が−Ｃ（Ｒ９）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれ−Ｃ（Ｒ９）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−であり、且つＸ３およびＸ４がそれぞれ−Ｃ（Ｒ９）２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２が−Ｏ−であり、Ｘ３が−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ４が−Ｃ（Ｒ９）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｘ３が−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）−であり、且つＸ４が−Ｃ（Ｒ９）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２およびＸ４がそれぞれ−Ｎ（Ｒ８）−であり、且つＸ３が−Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＡ）の構造
【化６】
2008523144.tif 000180
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−である請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−である請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−である請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｎ（Ｒ１３）−である請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−である請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＢ）の構造
【化７】
2008523144.tif 000181
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が次式（ＩＩ）の構造
【化８】
2008523144.tif 000182
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が次式（ＩＩＩ）の構造
【化９】
2008523144.tif 000183
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が：
【化１０】
2008523144.tif 000184
【化１１】
2008523144.tif 000185
【化１２】
2008523144.tif 000186
から成る群より選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＶの構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜６）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＣＮ、−ＣＮ３、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−フェニル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（（Ｃ１〜６）アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１〜６）アルキル、およびＮ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１〜６）アルキル、
【化１３】
2008523144.tif 000187
から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、または−（Ｃ１〜６）アルキル−フェニルであり；
Ｒ８はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１４はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または
【化１４】
2008523144.tif 000188
であるか；あるいは
２個のＲ１４基が、それらが結合しているＮ原子と一緒になり
【化１５】
2008523144.tif 000189
を形成し；そして
ｎは０または１である、化合物。
【請求項２１】
式（Ｖ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜６）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＣＮ、−ＣＮ３、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−フェニル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（（Ｃ１〜６）アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１〜６）アルキル、およびＮ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１〜６）アルキル、
【化１６】
2008523144.tif 000190
【化１７】
2008523144.tif 000191
から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、または−（Ｃ１〜６）アルキル−フェニルであり；
Ｒ８はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１４はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または
【化１８】
2008523144.tif 000192
であるか；あるいは
２個のＲ１４基が、それらが結合している窒素原子と一緒になり
【化１９】
2008523144.tif 000193
を形成し；そして
ｎは０または１である、化合物。
【請求項２２】
式（ＶＩ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＣＮ、
【化２０】
2008523144.tif 000194
から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ７はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１４はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎは０である、化合物。
【請求項２３】
式（ＶＩＩ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＣＮ、
【化２１】
2008523144.tif 000195
から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ７はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１４はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎは０である、化合物。
【請求項２４】
式（ＶＩＩＩ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜６）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１４はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎは０または１である、化合物。
【請求項２５】
式（ＩＸ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜６）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１４はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎは０または１である、化合物。
【請求項２６】
式（Ｘ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１はＨ、または（Ｃ１〜６）アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ１１はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎは０である、化合物。
【請求項２７】
式（ＸＩ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜６）アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎは０または１である、化合物。
【請求項２８】
式（ＸＩＩ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜６）アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎは０または１である、化合物。
【請求項２９】
式（ＸＩＩＩ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである、化合物。
【請求項３０】
式（ＸＩＶ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである、化合物。
【請求項３１】
式（ＸＶ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである、化合物。
【請求項３２】
式（ＸＶＩ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである、化合物。
【請求項３３】
式（ＸＶＩＩ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである、化合物。
【請求項３４】
式（ＸＶＩＩＩ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである、化合物。
【請求項３５】
式（ＸＩＸ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ６〜１２）アリールである、化合物。
【請求項３６】
式（ＸＸ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ６〜１２）アリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり； 
ｎは０または１である。
【請求項３７】
式（ＸＸＩ）の構造を有する請求項１９に記載の化合物であって、
式中：
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ６〜１２）アリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎは０または１である、化合物。
【請求項３８】
【化２２】
2008523144.tif 000196
【化２３】
2008523144.tif 000197
【化２４】
2008523144.tif 000198
【化２５】
2008523144.tif 000199
【化２６】
2008523144.tif 000200
【化２７】
2008523144.tif 000201
【化２８】
2008523144.tif 000202
【化２９】
2008523144.tif 000203
【化３０】
2008523144.tif 000204
から成る群より選択される、化合物または薬学的に許容可能なその塩および／もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
次の構造：
【化３１】
2008523144.tif 000205
を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステル。
【請求項４０】
次の構造：
【化３２】
2008523144.tif 000206
を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステル。
【請求項４１】
次の構造：
【化３３】
2008523144.tif 000207
を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステル。
【請求項４２】
次の構造：
【化３４】
2008523144.tif 000208
を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステル。
【請求項４３】
次の構造：
【化３５】
2008523144.tif 000209
を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステル。
【請求項４４】
次の構造：
【化３６】
2008523144.tif 000210
を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステル。
【請求項４５】
２種類以上の請求項３６の化合物を含む混合物。
【請求項４６】
少なくとも１種類の請求項１の化合物；および
少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項４７】
少なくとも１種類の請求項１の化合物；
少なくとも１種類のセロトニン再取り込み阻害剤；および
少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項４８】
生理学的障害、症状、または疾患の処置を必要とする患者に、有効量の少なくとも１種類の請求項１の化合物または薬学的に許容可能なその塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、生理学的障害、症状、または疾患を処置する方法であって、
前記生理学的障害、症状、または疾患が、呼吸器疾患、炎症性疾患、皮膚障害、眼科障害、中枢神経系状態、うつ病、不安、恐怖症、双極性障害、依存症、アルコール依存、精神興奮物質乱用、てんかん、痛覚、精神病、分裂症、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、タウン病、ストレス関連障害、脅迫観念性／強迫神経性障害、摂食障害、食欲亢進、神経性拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸管障害、アテローム性動脈硬化、線維化障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、疼痛関連障害、頭痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、泌尿生殖器障害、咳、嘔吐、ならびに悪心から成る群より選択される方法。
【請求項４９】
前記生理学的障害、症状、または疾患が嘔吐、うつ病、不安、または咳である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記生理学的障害、症状、または疾患が嘔吐である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記生理学的障害、症状、または疾患が咳である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
他のＮＫ１受容体拮抗薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ドーパミン受容体作用薬、セロトニン−５ＨＴ３受容体拮抗薬、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体作用薬、ノシセプチン受容体作用薬、グルココルチコイド、および多剤耐性タンパク質５の阻害剤から成る群より選択された少なくとも１種類の活性成分の有効量を投与することを更に含み、且つ
前記生理学的障害、症状、または疾患が呼吸器疾患、うつ病、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存、精神興奮物質乱用、痛覚、精神病、分裂症、ストレス関連障害、脅迫観念性／強迫神経性障害、食欲亢進、神経性拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸管障害、肥満、頭痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、泌尿生殖器障害、咳、嘔吐、ならびに悪心から成る群より選択される請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
患者に有効量の少なくとも１種類の請求項１の化合物、または薬学的に許容可能なその塩および／もしくは溶媒和物を投与すること；ならびに
有効量の少なくとも１種類のセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬および／もしくは少なくとも１種類のグルココルチコイドを投与することを含む、嘔吐および／または悪心の処置を必要としている患者の嘔吐および／または悪心を処置する方法。
【請求項５４】
前記セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗剤がオンダンセトロンであり、且つ前記グルココルチコイドがデキサメタゾンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記生理学的障害、症状、または疾患がうつ病または不安である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記生理学的障害、症状、または疾患が嘔吐である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者に有効量の少なくとも１種類の抗うつ病薬および／または少なくとも１種類の抗不安薬を投与することを更に含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者に有効量の少なくとも１種類の選択的セロトニン再取り込み阻害剤を投与することを更に含み、且つ前記生理学的障害、症状、または疾患がうつ病である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
患者に有効量の少なくとも１種類の請求項１の化合物または薬学的に許容可能なその塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、ニューロキニン−１受容体部位でのサブスタンスＰの作用を拮抗するか、または少なくとも１種類のニューロキニン−１受容体を遮断する処置を必要とする患者においてニューロキニン−１受容体部位でのサブスタンスＰの作用を拮抗するか、または少なくとも１種類のニューロキニン−１受容体を遮断するための方法。
【請求項６０】
請求項１の精製化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１２月１４日出願の米国仮出願第６０／６３５，９７１号の利益を主張する。
【０００２】
（本発明の分野）
本発明は新規ニューロキニン−１（ＮＫ１またはＮＫ−１）受容体拮抗薬、そのような化合物を含む薬学的組成物、およびそのような化合物を用いた、例えば嘔吐、うつ病、不安、および咳を含むＮＫ１受容体介在疾患および状態の処置法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（本発明の背景）
タキキニンはニューロキニン受容体のペプチドリガンドである。ＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３などのニューロキニン受容体は様々な生物学的プロセスに関与している。それらは哺乳類の神経系および循環器系、ならびに末梢組織に見出すことができる。それゆえに、これらタイプの受容体の調製について哺乳類の様々な疾患状態の処置または予防の可能性が研究されている。例えば、ＮＫ１受容体は、微小血管の漏出および粘液分泌に関係していると報告されている。代表的なタイプのニューロキニン受容体拮抗薬およびそれらによって処置できる障害としては、たとえば睡眠、疼痛、偏頭痛、嘔吐、痛覚、および炎症が挙げられる；例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、非特許文献１、非特許文献２；および非特許文献３を見よ。
【０００４】
強力で、選択的であり、且つ有益な治療的および薬理学的特性、ならびに良好な代謝安定性を有するＮＫ１拮抗薬を提供することは有益である。様々な生理学的障害、症状、および疾患を、副作用を最小限に抑えながら治療するのに有効なＮＫ１拮抗薬を提供することは更に有益である。本発明は、このようなＮＫ１拮抗薬を提供する。
【特許文献１】米国特許第６，３２９，４０１号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７６０，０１８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６２０，９８９号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７６０，０１８号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６６１，１６２号明細書
【特許文献６】米国特許第５，６２０，９８９号明細書
【非特許文献１】Ｗｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０００）５６、ｐ．６２７９〜６２９０
【非特許文献２】Ｒｏｍｂｏｕｔｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００３）５９、ｐ．４７２１〜４７３１
【非特許文献３】Ｒｏｇｉｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１）５７、ｐ．８９７１〜８９８１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（本発明の要旨）
一つの態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【０００６】
【化３７】
2008523144.tif 000003
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルに関し、式中
Ａｒ１およびＡｒ２は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールおよび０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
Ｘ３は−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）−であり；
Ｘ４は−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
ただしＸ３が−Ｃ（Ｒ９）２−の場合、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つも−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
ｎ１は０〜４の整数のであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、１個以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリールもしくはアリール、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ３、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、およびＮ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２から成る群より選択されるか；あるいは
Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ８は、式（ＩＡ）に示されるように、一緒になって、基Ｘ５を形成できる：
【０００７】
【化３８】
2008523144.tif 000004
式中のＸ５は、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ２−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｎ（Ｒ１３）−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−から成る群より選択され；
ｎ２は１〜３の整数であり；
ただし：
（ａ）Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｎ１は２または３であり；
（ｂ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−である場合、ｎ２は２または３であり；そして
（ｃ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−である場合、ｎ１は２または３であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル、および０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールもしくはヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、非置換のヘテロアリール、および少なくとも１つのアルキルもしくはハロアルキルで置換されたヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリール、アリール部分が０〜３個の置換基Ｒ６で置換された−アルキル−アリール、および０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−アルキル−シクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールもしくはヘテロアリールから成る群より選択され；
各Ｒ９はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
Ｒ１０はアルキルもしくはアリールである；あるいは
Ｘ３が−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）であり、且つＸ２が−Ｎ（Ｒ８）−の時は、Ｒ８およびＲ１０は、式（ＩＢ）に示されるように、一緒になって、基Ｘ６を形成できる：
【０００８】
【化３９】
2008523144.tif 000005
式中Ｘ６は−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１２はＨ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは０〜３個の置換基Ｒ６で置換され；
各１３はＨ、アルキル、アリール、または−アルキル−アリールから独立して選択され；
各Ｒ１４はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルより独立して選択され、前記ヘテロシクリルは０〜３個の置換基Ｒ１３で置換され、そして前記各アリールおよびヘテロアリールは、０〜３個の置換基Ｒ６で独立して置換されるか；または
２つの置換基Ｒ１４が、それらが結合している窒素原子と一緒になり０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル環を形成し；そして
Ｒ１５はＨ、アルキル、および０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールから成る群より選択される。
【０００９】
別の態様では、本発明は治療有効量の、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物に関する。
【００１０】
別の態様では、本発明は単一包装内に２個以上の容器を備え、包装内の各容器が薬学的組成物を含むキットに関する。包装内の少なくとも１個の容器は、薬学的に許容可能な担体中に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを含み、包装内の少なくとも１個の別容器は薬学的に許容可能な担体中に別の治療薬剤を含む。キットの薬学的組成物は組み合わせて用いてもよい。
【００１１】
別の態様では、本発明は患者のＮＫ１受容体に作用する方法に関する。この方法は、患者に、有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを投与することを含む。
【００１２】
別の態様では、本発明は、ＮＫ１が介在する状態または疾患（即ちＮＫ１受容体に関係する疾患、または疾患の進行の一部にＮＫ１受容体が関与している疾患）の処置を必要としている患者にそのような処置を行うための方法に関する。この方法は、患者に有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを投与することを含む。
【００１３】
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（本発明の詳細な説明）
第１態様では、本発明は本明細書中に記載するような式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルに関する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、
Ａｒ１はアリールであり；
Ａｒ２は０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールであり；
Ｘ１は−Ｏ−であり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
Ｘ３は−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）−であり；
Ｘ４は−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ９）２−であるが；
ただしＸ３が−Ｃ（Ｒ９）２−である場合、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つもまた−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
ｎ１は０〜３の整数であり；
Ｒ１はＨ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、１個以上のヒドロキシル基で置換された（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＣＮ、−ＣＮ３、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、およびＮ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２からなる群より選択されるか；あるいは
Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ８は、式（ＩＡ）に示されるように、一緒になって、基Ｘ５を形成できる：
【００１６】
【化４０】
2008523144.tif 000006
式中Ｘ５は、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−、共有結合、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
ｎ２は１〜３の整数であり；
ただし：
（ａ）Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｎ１は２であり；
（ｂ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−である場合、ｎ１は１であり、且つｎ２は２であり；
（ｃ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−である場合、ｎ１は２であり；
（ｄ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−である場合、ｎ１およびｎ２は共に１であり；そして
（ｅ）Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｎ１は０である；
Ｒ２およびＲ３はＨであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立して（Ｃ１〜６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、およびアリール部分が０〜３個の置換基Ｒ６で置換された−（Ｃ１〜６）アルキル−アリールから成る群より選択され；
Ｒ８はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から成る群より選択され；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０は（Ｃ１〜６）アルキルまたはアリールである：あるいは
Ｘ３が−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）であり、且つＸ２が−Ｎ（Ｒ８）−である時は、Ｒ８およびＲ１０は、式（ＩＢ）に示されるように、一緒になって、基Ｘ６を形成できる：
【００１７】
【化４１】
2008523144.tif 000007
式中Ｘ６は−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１２は（Ｃ１〜６）アルキルおよび０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリールから成る群より選択され；
各Ｒ１４は独立してＨもしくはヘテロアリールであるか；または
２つのＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になり０〜５個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル環を形成し；そして
Ｒ１５はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、Ｘ２は−Ｎ（Ｒ８）−、Ｘ３は−Ｃ（Ｏ）−、且つＸ４は−Ｃ（Ｒ９）２−である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ−Ｃ（Ｒ９）２−である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、Ｘ２は−Ｎ（Ｒ８）−であり、且つＸ３およびＸ４はそれぞれ−Ｃ（Ｒ９）２−である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、Ｘ２は−Ｏ−であり、Ｘ３は−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ４は−Ｃ（Ｒ９）２−である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、Ｘ２は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｘ３は−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）−であり、且つＸ４は−Ｃ（Ｒ９）２−である。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、Ｘ２およびＸ４はそれぞれ−Ｎ（Ｒ８）−であり、且つＸ３は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２４】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）の構造を有する。
【００２５】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中のＸ５が−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＡ）の構造を有する。
【００２６】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中のＸ５が−Ｃ（Ｏ）−であり且つｎ１が２または３である式（ＩＡ）の構造を有する。
【００２７】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中のＸ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−である式（ＩＡ）の構造を有する。
【００２８】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中のＸ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−であり、ｎ１が１または２であり、且つｎ２が２または３である式（ＩＡ）の構造を有する。
【００２９】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中のＸ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−であり、ｎ１が１であり、且つｎ２が２である式（ＩＡ）の構造を有する。
【００３０】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中のＸ５が共有結合であり、且つｎ１が３または４である式（ＩＡ）の構造を有する。
【００３１】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中のＸ５が共有結合であり、且つｎ１が３である式（ＩＡ）の構造を有する。
【００３２】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中のＸ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−である式（ＩＡ）の構造を有する。
【００３３】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中のＸ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−であり、ｎ１が１であり、且つｎ２が２である式（ＩＡ）の構造を有する。
【００３４】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中のＸ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−であり、ｎ１が２であり、且つｎ２が２である式（ＩＡ）の構造を有する。
【００３５】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中のＸ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＡ）の構造を有する。
【００３６】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中のＸ６が−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＢ）の構造を有する。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は次式（ＩＩ）の構造を有する：
【００３８】
【化４２】
2008523144.tif 000008
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は次式（ＩＩＩ）の構造を有する：
【００３９】
【化４３】
2008523144.tif 000009
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は：
【００４０】
【化４４】
2008523144.tif 000010
【００４１】
【化４５】
2008523144.tif 000011
【００４２】
【化４６】
2008523144.tif 000012
より成る群から選択される構造を有する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＩＶ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜６）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＣＮ、−ＣＮ３、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−フェニル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（（Ｃ１〜６）アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１〜６）アルキル、およびＮ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１〜６）アルキル、
【００４４】
【化４７】
2008523144.tif 000013
から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、または−（Ｃ１〜６）アルキル−フェニルであり；
Ｒ８はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１４はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または
【００４５】
【化４８】
2008523144.tif 000014
であるか；あるいは
２個のＲ１４基が、それらが結合しているＮ原子と一緒になり
【００４６】
【化４９】
2008523144.tif 000015
を形成し；そして
ｎ１が０または１である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（Ｖ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜６）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＣＮ、−ＣＮ３、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−フェニル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（（Ｃ１〜６）アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１〜６）アルキル、およびＮ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１〜６）アルキル、
【００４８】
【化５０】
2008523144.tif 000016
から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、または−（Ｃ１〜６）アルキル−フェニルであり；
Ｒ８はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１４はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または
【００４９】
【化５１】
2008523144.tif 000017
であるか；あるいは２個のＲ１４基が、それらが結合している窒素原子と一緒になり
【００５０】
【化５２】
2008523144.tif 000018
を形成し；そして
ｎ１が０または１である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＶＩ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＣＮ、
【００５２】
【化５３】
2008523144.tif 000019
から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ７はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１４はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎ１は０である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＶＩＩ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＣＮ、
【００５４】
【化５４】
2008523144.tif 000020
から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ７はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１４はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎ１は０である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＶＩＩＩ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１４はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎ１は０または１である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＩＸ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１４はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎ１は０または１である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（Ｘ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１はＨ、または（Ｃ１〜６）アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ１１はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎ１は０である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＸＩ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜６）アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎ１は０または１である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＸＩＩ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜６）アルキル−ＯＨ、および−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎ１は０または１である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＸＩＩＩ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＸＩＶ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＸＶ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＸＶＩ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＸＶＩＩ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＸＶＩＩＩ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＸＩＸ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
各Ｒ１３は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ６〜１２）アリールである。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＸＸ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ６〜１２）アリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎ１は０または１である。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の別の態様では、前記化合物は式（ＸＸＩ）の構造を有し、且つ
Ａｒ１とＡｒ２との両方は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ６〜１２）アリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）ハロアルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ１３は独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；そして
ｎ１は０または１である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、非置換のフェニル、トリル、非置換のピリジル、キシリル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、またはビス（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ａｒ１は非置換のフェニルであり、且つＡｒ２はビス（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ａｒ１は非置換のフェニルであり、且つＡｒ２は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ１は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＦ３）−、−Ｎ（フェニル）−、または−Ｎ（ベンジル）−である。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ２は−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）−、Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２−シクロプロピル）−、−Ｎ（ＣＨ２−シクロペンチル）−、−Ｎ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−、−Ｎ（フェニル）−、−Ｎ（トリル）−、−Ｎ（キシリル）−、−Ｎ（ピリジル）−、または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）フェニル）−である。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−ＣＨ（シクロプロピル）−、−ＣＨ（ピロリジノニル）−、−ＣＨ（テトラヒドロフラニル）−、−ＣＨ（フェニル）−、または−ＣＨ（ピリジル）−である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ３は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−ＣＨ（シクロプロピル）−、−ＣＨ（ピロリジノニル）−、−ＣＨ（テトラヒドロフラニル）−、−ＣＨ（フェニル）−、または−ＣＨ（ピリジル）−である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ３はカルボニルである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ４は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ−ＣＨ２−である。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ２は−ＮＨ−であり、Ｘ３はカルボニルであり、且つＸ４は−ＣＨ２−である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ２は−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｘ３はカルボニルであり、且つＸ４は−ＣＨ２−である。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ２は−Ｎ（ＣＨ２シクロプロピル）−であり、Ｘ３はカルボニルであり、且つＸ４は−ＣＨ２−である。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ２は−Ｏ−であり、Ｘ３はカルボニルであり、且つＸ４は−ＣＨ２−である。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ２は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）−であり、且つＸ３およびＸ４は共に−ＣＨ２−である。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ２は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−であり、且つＸ３およびＸ４は共に−ＣＨ２−である。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ３はカルボニルであり、且つＸ２およびＸ４は共に−ＮＨ−である。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ５は−（ＣＨ２）２−Ｏ−である。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ５は−（ＣＨ２）３−Ｏ−である。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ５は−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ５は−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜６）アルキル）−であり、このときの（Ｃ１〜６）アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ５は−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（フェニル）−である。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｘ５は−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２−フェニル）−である。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｒ１はＨ、−ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、ピリジル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
【００９３】
【化５５】
2008523144.tif 000021
フェニル、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＣＮ３、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（フェニル）ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ２）−フェニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−フェニル、または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ２）−フェニルである。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立してＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、またはフェニルである。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、各Ｒ６は独立してフッ素、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＯ２である。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、各Ｒ７はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、シクロプロピル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、またはフェニルである。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｒ８はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の態様では、Ｒ９はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、−ＣＦ３、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｒ１０は−ＣＨ３またはフェニルである。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｒ１１はＨまたは−ＣＨ３である。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｒ１２はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、トリル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、またはピリジルである。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、各Ｒ１３は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−フェニルであるか、あるいは２つの置換基Ｒ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル基を形成している。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、各Ｒ１４は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、トリル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、またはピリジルである。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、２つの置換基Ｒ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になりピペリジル、モルホリニル、ピロリジル、またはピペラジル環を形成し、且つ前記ピペリジル、モルホリニル、ピロリジル、またはピペラジル環はそれぞれ非置換であっても、あるいは必要に応じて、１〜４個の−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−フェニル基で置換されてもよい。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、２つの置換基Ｒ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になりピペリジル、モルホリニル、ピロリジル、またはピペラジル環を形成し、且つ前記ピペリジル、モルホリニル、ピロリジル、またはピペラジル環の１個または２個の環炭素原子はカルボニル基を形成できる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の更に別の態様では、Ｒ１５はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、トリル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、フルオロフェニル、またはビス（フルオロ）フェニルである。
【０１０７】
更なる態様では、式（Ｉ）の化合物は次の構造の１つを有し得るか、または次の構造のうちの１つのラセミ混合物であり得る：
【０１０８】
【化５６】
2008523144.tif 000022
【０１０９】
【化５７】
2008523144.tif 000023
【０１１０】
【化５８】
2008523144.tif 000024
【０１１１】
【化５９】
2008523144.tif 000025
【０１１２】
【化６０】
2008523144.tif 000026
【０１１３】
【化６１】
2008523144.tif 000027
【０１１４】
【化６２】
2008523144.tif 000028
【０１１５】
【化６３】
2008523144.tif 000029
【０１１６】
【化６４】
2008523144.tif 000030
更に追加の態様では、本発明は、疾患（または障害もしくは状態）の処置を必要としている患者の疾患（または障害もしくは状態）を処置する方法であって、疾患が（１）呼吸器疾患（例えば慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、喘息、アレルギー、咳、および気管支痙攣）、（２）炎症性疾患（例えば関節炎および乾癬）、（３）皮膚障害（例えばアトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎）、（４）眼科障害（例えば網膜炎、高眼圧症、および白内障）、（５）うつ病（例えば神経性うつ病）、不安（例えば一般不安、社会不安、およびパニック不安障害）、恐怖症（例えば社会恐怖症）、ならびに双極性障害などの中枢神経系状態、（６）依存症（例えばアルコール依存および精神興奮物質乱用）、（７）てんかん、（８）痛覚、（９）精神病、（１０）分裂症、（１１）アルツハイマー病、（１２）ＡＩＤＳ関連痴呆、（１３）タウン病、（１４）ストレス関連障害（例えば心的外傷後ストレス障害）、（１５）脅迫観念性（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ）／強迫神経性（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ）障害、（１６）摂食障害（例えば食欲亢進、神経性拒食症、および過食症）、（１７）睡眠障害、（１８）躁病、（１９）月経前症候群、（２０）胃腸管障害（例えば過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎、および嘔吐）、（２１）アテローム性動脈硬化症、（２２）線維化障害（例えば肺線維症）、（２３）肥満、（２４）ＩＩ型糖尿病、（２５）疼痛関連障害（例えば偏頭痛などの頭痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、および慢性疼痛症候群）、（２６）膀胱および泌尿生殖器障害（例えば間質性膀胱炎および尿失禁）、（２７）嘔吐（例えば化学療法誘発性（例えばシスプラチン、ドキソルビシン、およびタキサンにより誘発される）、放射線誘発性、乗り物酔い、エタノール誘発性、ならびに手術後の悪心および吐出）、ならびに（２８）悪心から成る群より選択され、方法が、患者に有効量の少なくとも１種類（例えば、１種類）の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを投与することを含む方法に関する。
【０１１７】
更に追加の態様では、本発明は、疾患（または障害もしくは状態）の処置を必要としている患者の疾患（または障害もしくは状態）を処置する方法であって、前記疾患が呼吸器疾患（例えば咳）、うつ病、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、精神興奮物質乱用、痛覚、精神病、分裂症、ストレス関連障害、脅迫観念性／強迫神経性障害、食欲亢進、神経性拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸管障害、肥満、疼痛関連障害（例えば偏頭痛などの頭痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、および慢性疼痛症候群）、膀胱障害、泌尿生殖器障害、嘔吐、ならびに悪心から成る群より選択され、方法が、患者に有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの少なくとも１種類を投与することを含む方法に関する。
【０１１８】
更に追加の態様では、本発明はまた、有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを患者に投与することを含む、微小血管漏出および粘液分泌が存在する疾患（または障害もしくは状態）の処置を必要としている患者の微小血管漏出および粘液分泌が存在する疾患（または障害もしくは状態）を処置する方法に関する。
【０１１９】
更に追加の態様では、本発明はまた有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを患者に投与することを含む、喘息、嘔吐、悪心、うつ病、不安、咳および疼痛関連障害の処置を必要としている患者の喘息、嘔吐、悪心、うつ病、不安、咳および疼痛関連障害を治療する方法に関する。
【０１２０】
更に追加の態様では、本発明はまた有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを患者に投与することを含む、嘔吐、うつ病、不安、および咳の処置を必要としている患者の嘔吐、うつ病、不安、および咳を処置する方法に関する。
【０１２１】
更に追加の態様では、本発明はまた少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを患者に投与することを含む、ニューロキニン−１受容体部位でのサブスタンスＰの作用を拮抗する処置を必要としている患者において、ニューロキニン−１受容体部位でのサブスタンスＰの作用を拮抗するための方法に関する。
【０１２２】
更に追加の態様では、本発明はまた少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを患者に投与することを含む、ＮＫ１受容体を遮断する処置を必要としている患者においてＮＫ１受容体を遮断するための方法に関する。
【０１２３】
更に追加の態様では、本発明はまた、有効量の１種類以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、有効量の１種類以上の抗うつ病薬および／または１種類以上の抗不安薬と組み合わせて患者に投与することを含む、うつ病および／または不安の処置を必要としている患者のうつ病および／または不安を処置する方法に関する。
【０１２４】
更に追加の態様では、本発明はまた、有効量の１種類以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、有効量の１種類以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）と組み合わせて患者に投与することを含む、ＮＫ１受容体介在疾患（または障害もしくは状態）の処置を必要としている患者のＮＫ１受容体介在疾患（または障害もしくは状態）を処置する方法に関する。
【０１２５】
更に追加の態様では、本発明はまた、有効量の１種類以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、有効量の１種類以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて患者に投与することを含む、うつ病および／または不安の処置を必要としている患者のうつ病および／または不安を処置する方法に関する。
【０１２６】
更に追加の態様では、本発明はまた、有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、他のタイプのＮＫ１受容体拮抗薬（例えば本発明の式（Ｉ）のもの以外のＮＫ１受容体拮抗薬）、プロスタノイド、Ｈ１受容体拮抗薬、α−アドレナリン作動性受容体作用薬、ドーパミン受容体作用薬、メラノコルチン受容体作用薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性金属エンドペプチダーゼ阻害剤、ＥＴＡ拮抗薬、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬（例えばオンダンセトロン）、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体作用薬、ノシセプチン受容体作用薬、グルココルチコイド（例えばデキサメタゾン）、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カリウムチャンネル調節因子、および多剤耐性タンパク質５の阻害剤から成る群より選択される、少なくとも１種類の治療薬と組み合わせて患者に投与することを含む、ＮＫ１受容体介在疾患（または障害もしくは状態）の処置を必要としている患者のＮＫ１受容体介在疾患（または障害もしくは状態）を処置する方法に関する。
【０１２７】
更に追加の態様では、本発明はまた、有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、プロスタグランジンＥ１などのプロスタノイド；フェントラミンメシラートなどのα−アドレナリン作動性作用薬；アポモルヒンなどのドーパミン受容体作用薬；ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、およびカンデサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；ボセンタンおよびＡＢＴ−６２７などのＥＴＡ拮抗薬；オンダンセトロンなどのセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬；ならびにデキサメタゾンなどのグルココルチコイドから成る群より選択される少なくとも１種類の治療薬と組み合わせて患者に投与することを含む、ＮＫ１受容体介在疾患（または障害もしくは状態）の処置を必要としている患者のＮＫ１受容体介在疾患（または障害もしくは状態）を処置する方法に関する。
【０１２８】
更に追加の態様では、本発明はまた、有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、有効量の、他のタイプのＮＫ１受容体拮抗薬、ＳＳＲＩ、ドーパミン受容体作用薬、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体作用薬、ノシセプチン受容体作用薬、グルココルチコイドおよび多剤耐性タンパク質５の阻害剤から成る群より選択される少なくとも１種類の治療薬と組み合わせて患者に投与することを含む、ＮＫ１介在疾患（または障害もしくは状態）の処置を必要としている患者のＮＫ１介在疾患（または障害もしくは状態）を処置する方法に関する。
【０１２９】
更に追加の態様では、本発明はまた、有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、有効量の少なくとも１種類のセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬（例えばオンダンセトロン）および／または少なくとも１種類のグルココルチコイド（例えばデキサメタゾン）と組み合わせて患者に投与することを含む、嘔吐、悪心、および／または吐出の処置を必要としている患者の嘔吐、悪心、および／または吐出を処置する方法に関する。
【０１３０】
より更なる追加の態様では、本発明はまた組み合わせて使用してＮＫ１受容体介在疾患（または障害もしくは状態）を治療するための薬学的組成物を、単一包装中の別々の容器に含むキットであって、１つの容器が薬学的に許容可能な担体中に有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を含み、且つ別の容器が薬学的に許容可能な担体中に少なくとも１種類の別の治療薬を含む薬学的組成物を含み、前記少なくとも１種類の別の治療薬が：ＳＳＲＩ、その他タイプのＮＫ１受容体拮抗薬、プロスタノイド、Ｈ１受容体拮抗薬、α−アドレナリン作動性作用薬、ドーパミン受容体作用薬、メラノコルチン受容体作用薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性金属エンドペプチダーゼ阻害剤、ＥＴＡ拮抗薬、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体作用薬、ノシセプチン受容体作用薬、グルココルチコイド、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カリウムチャンネル調節因子、および多剤耐性タンパク質５の阻害剤から成る群より選択されるキットに関する。
【０１３１】
より更なる追加の態様では、本発明はまた組み合わせて使用してうつ病および／または不安を治療するための薬学的組成物を単一包装中の別々の容器に含むキットであって、１つの容器が薬学的に許容可能な担体中に有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を含み、且つ別の第２容器が薬学的に許容可能な担体中に抗うつ病薬を含む薬学的組成物を含み、および／あるいは別の第３容器が薬学的に許容可能な担体中に抗不安薬を含む薬学的組成物を含むキットに関する。
【０１３２】
より更なる追加の態様では、本発明はまた組み合わせて使用してうつ病および／または不安を治療するための薬学的組成物を単一包装中の別々の容器に含むキットであって、１つの容器が薬学的に許容可能な担体中に有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を含み、且つ別の第２容器が薬学的に許容可能な担体中に抗うつ病薬および／または抗不安薬を含む薬学的組成物を含むキットに関する。
【０１３３】
より更なる追加の態様では、本発明はまた組み合わせて使用してＮＫ１受容体介在疾患を治療するための薬学的組成物を単一包装中の別々の容器に含むキットであって、１つの容器が薬学的に許容可能な担体中に有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を含み、且つ別の容器が薬学的に許容可能な担体中に少なくとも１種類のＳＳＲＩを含む薬学的組成物を含むキットに関する。
【０１３４】
より更なる追加の態様では、本発明はまた組み合わせて使用してうつ病および／または不安を治療するための薬学的組成物を単一包装中の別々の容器に含むキットであって、１つの容器が薬学的に許容可能な担体中に有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を含み、且つ別の第２容器が薬学的に許容可能な担体中に少なくとも１種類のＳＳＲＩを含む薬学的組成物を含むキットに関する。
【０１３５】
より更なる追加の態様では、本発明はまた組み合わせて使用して嘔吐および／または悪心を治療するための薬学的組成物を単一包装中の別々の容器に含むキットであって、１つの容器が薬学的に許容可能な担体中に有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を含み、別の第２容器が薬学的に許容可能な担体中に少なくとも１種類のセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗を含む薬学的組成物を含み、且つ／あるいは別の第３容器が薬学的に許容可能な担体中に少なくとも１種類のグルココルチコイドを含む薬学的組成物を含むキットに関する。
【０１３６】
より更なる追加の態様では、本発明はまた組み合わせて使用して嘔吐および／または悪心を治療するための薬学的組成物を単一包装中の別々の容器に含むキットであって、１つの容器が薬学的に許容可能な担体中に有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を含み、別の第２容器がオンダセトロンを含み、且つ／または別の第３の容器がデキサメタゾンを含むキットに関する。
【０１３７】
本発明の別の局面は、組み合わせて使用してＮＫ１受容体介在疾患を治療するための薬学的組成物を単一包装中の別々の容器に含むキットであって、１つの容器が薬学的に許容可能な担体中に有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を含み、且つ別の容器が薬学的に許容可能な担体中に少なくとも１種類の治療薬を含む薬学的組成物を含み、前記治療薬が：別のタイプのＮＫ１受容体拮抗薬、ＳＳＲＩ、ドーパーミン受容体作用薬、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体作用薬、ノシセプチン受容体作用薬、グルココルチコイド、および多剤耐性タンパク質５の阻害薬から成る群より選択されるキットを提供する。
【０１３８】
別途記載されている場合を除いて、本明細書および請求項を通して次の定義が適用される。任意の部分について任意の可変物が２回以上存在する場合、それぞれの場合のその定義は、他の全ての場合の定義とは無関係である。１個以上の置換基で置換された形で記載されている部分（例えば「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」など）（例えば１個以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル）は、もし生じた置換部分が安定な化合物を生じるのであれば、１、２、３個などの置換基による置換を包含する（この場合、用語「安定」は、明細書内に記載されている意味である）。同様に、「０〜３個」の置換基で置換されるものとして記載されている部分（例えばアリールまたはヘテロアリール）は、生じた置換された部分が安定な化合物を生ずるならば、置換されていない部分（即ち「０個」の置換基）および１、２、または３個のそのような置換基で置換された部分を包含する。化学名、一般名、および化学構造は、同一構造を記載するために相互交換的に用いることができる。これらの定義は、特に指示がない限り、ある用語をそれだけで用いるか、または他の用語と組み合わせて用いるかに関わらず適用される。従って「アルキル」の定義は「アルキル」だけでなく「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【０１３９】
Ａｃはアセチルを意味する。
【０１４０】
Ｂｎはベンジルを意味する。
【０１４１】
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【０１４２】
Ｂｕはブチルを表す。
【０１４３】
ｔ−ＢｕまたはＢｕｔは第３ブチルを意味する。
【０１４４】
ｎ−Ｂｕはノルマルブチルを意味する。
【０１４５】
Ｃｂｚはカルボベンゾキシ（即ちＰｈ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を意味する。
【０１４６】
ＤＣＥはジクロロエタンを意味する。
【０１４７】
ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【０１４８】
ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味する。
【０１４９】
ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを意味する。
【０１５０】
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。
【０１５１】
Ｅｔはエチルを意味する。
【０１５２】
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを意味する。
【０１５３】
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する。
【０１５４】
Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを意味する。
【０１５５】
ＫＯｔＢｕはカリウムｔ−ブトキシドを意味する。
【０１５６】
ＬＡＨはＬｉＡｌＨ４を意味する。
【０１５７】
ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析法を意味する。
【０１５８】
ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドを意味する。
【０１５９】
Ｍｅはメチルを意味する。
【０１６０】
ＭｅＯＨはメタノールを意味する。
【０１６１】
Ｍｓはメタンスルホニルを意味する。
【０１６２】
ＭｓＣｌはメタンスルホニルクロリドを意味する。
【０１６３】
ＭＳは質量分析法を意味する。
【０１６４】
Ｎｉ（Ｒａ）はラネーＮｉを意味する。
【０１６５】
Ｐｈはフェニルを意味する。
【０１６６】
ｉ−Ｐｒはイソプロピルを意味する。
【０１６７】
ＰＰＴＳはピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸を意味する。
【０１６８】
ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフロリドを意味する。
【０１６９】
Ｔｅｍｐｏは２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシルを意味する。
【０１７０】
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。
【０１７１】
ＴＭＳはトリメチルシリルを意味する。
【０１７２】
ｐＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸を意味する。
【０１７３】
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
【０１７４】
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０１７５】
ＴＭＳＮＣＯはトリメチルシリルイソシアネートを意味する。
【０１７６】
ＴｏｓＭＩＣはトルエンスルホニルメチルイソシアネートを意味する。
【０１７７】
「患者」は、ヒトと動物の両方を含む。
【０１７８】
「哺乳類」はヒトおよびその他哺乳動物を意味する。
【０１７９】
丸カッコ内および／または角カッコに含まれる化学式部分は、ペンダント基を表す。例えば−Ｃ（Ｏ）−は、カルボニル基（即ち
【０１８０】
【化６５】
2008523144.tif 000031
）を指し、−Ｎ（アルキル）−はペンダントアルキル基を有する二価のアミン基（即ち
【０１８１】
【化６６】
2008523144.tif 000032
）を指し、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）−ＣＨ３は
【０１８２】
【化６７】
2008523144.tif 000033
を指す。
【０１８３】
「アルキル」は脂肪族炭化水素基を意味し、それは直鎖でも分枝していてもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、直鎖アルキル鎖に、メチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が１個以上結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する、直鎖でも分枝していてもよい基を意味する。用語「置換されたアルキル」とは、そのアルキル基が同一でも異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群より独立して選択される。好適なアルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１８４】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖でも分枝でもよい、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖アルケニル鎖に、メチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が１個以上結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する、直鎖でも分岐していてもよい基を意味する。用語「アルケニル」は、置換アルケニルも包含し、このことは、そのアルケニル基が、同一でも異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得ることを意味しており、各置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）から成る群より独立して選択される。好適なアルケニル基の非限定例としては、エテニル（即ちビニル）、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【０１８５】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖でも分枝でもよい、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖アルキニル鎖に、メチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が１個以上結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する、直鎖でも分枝でもよい基を意味する。好適なアルキニル基の非限定例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換されたアルキニル」は、そのアルキニル基が、同一でも異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基はアルキル、アリール、およびシクロアルキルから成る群より独立して選択される。
【０１８６】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は必要に応じて、同じでも異なっていてもよい、本明細書に定義されている１個以上の「環系置換基」で置換され得る。好適なアリール基の非限定例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１８７】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環原子のうちの１個以上が、単独または組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または硫黄）である芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じでも異なっていてもよい、本明細書に定義されている１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。語幹名であるヘテロアリールの前にある接頭語アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに必要に応じて酸化され得る。好適なヘテロアリールの非限定例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的に飽和しているヘテロアリール部分も指す。
【０１８８】
「アラルキル」、「アリールアルキル」、または「−アルキル−アリール」は、アリールおよびアルキル部分が前記の通りである基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分との結合は、アルキルを介する。
【０１８９】
「アルキルアリール」または「−アリール−アルキル」は、アルキルおよびアリール部分が前記の通りである基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定例はトリルである。親部分との結合はアリールを介する。
【０１９０】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１個以上の、同じでも異なっていてもよい、上記定義の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。好適な単環式シクロアルキルの非限定例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに例えばインダニル、テトラヒドロナフチルなどの部分飽和種が挙げられる。
【０１９１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素、および臭素である。「ハロゲン」または「ハロ」で置換された基（例えばハロアルキル基）は、１個以上のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子で置換されている基を指す。好ましいハロアルキル基は、アルキル基の１個以上の水素原子が塩素またはフッ素で置き換えられている基である。ハロアルキル基の非限定例としては、−ＣＦＨ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌなどが挙げられる。
【０１９２】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合している置換基を意味し、それは、例えばその環系上にある利用可能な水素と置き換わる。環系置換基は同じでも異なっていてもよく、且つそれぞれはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、およびＳＯ２ＮＹ１Ｙ２から成る群より独立して選択され、このときＹ１およびＹ２は同じでも異なっていてもよく、且つ水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルから成る群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の水素１個）を同時に置換する単一部分も意味し得る。このような部分の例は、例えば：
【０１９３】
【化６８】
2008523144.tif 000034
のような部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【０１９４】
「ヘテロシクリル」は約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０の環原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系であって、環系の原子の１個以上が、単独または組み合わせた形で炭素以外の元素（例えば窒素、酸素、または硫黄）であるものを意味する。ヘテロシクリル環は完全に飽和していても、部分的に不飽和でもよい。ヘテロシクリル環系には、酸素原子および／または硫黄原子は隣接して存在することはない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。語幹名であるヘテロシクリルの前にある接頭語アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのような保護された形態として存在してもよい；このような保護された官能基もまた本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、同じでも異なっていてもよい、本明細書に定義されている１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリン、２，４−ジヒドロ−［１，２，３］−トリアゾール−３−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１，２−ジヒドロピリジル、２，３−ジヒドロフラン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペラジノン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０１９５】
本発明のヘテロ原子含有環系の中には、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子にはヒドロキシル基が存在しないこと、ならびに他のヘテロ原子に隣接する炭素にはＮまたはＳ基が存在しないことに注意するべきである。それ故に、例えば環：
【０１９６】
【化６９】
2008523144.tif 000035
では−ＯＨは２および５と印された炭素には直接結合しない。
【０１９７】
例えば、部分：
【０１９８】
【化７０】
2008523144.tif 000036
のような互変異性形態は、本発明の特定の態様では同等と見なされることに注意するべきである。
【０１９９】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルは前記の通りである−アルキル−ヘテロアリール基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【０２００】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前記定義の通りである−アルキル−ＯＨ−基を意味する。ヒドロキシアルキルの「アルキル」部分は、好ましくは低級アルキルである。好適なヒドロキシアルキル基の非限定例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０２０１】
「アシル」は、各種の基が前述の通りである−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。好適なアシル基の非限定例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【０２０２】
「アロイル」は、アリール基が前述の通りである−Ｃ（Ｏ）−アリール基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好適な基の非限定例としてはベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０２０３】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りである−Ｏ−アルキル基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０２０４】
「アリールオキシ」は、アリール基が前述の通りである−Ｏ−アリール基を意味する。好適なアリールオキシ基の非限定例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０２０５】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前述の通りである−Ｏ−アルキル−アリール基を意味する。好適なアラルキルオキシ基の非限定例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０２０６】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前述の通りである−Ｓ−アルキル基を意味する。好適なアルキルチオ基の非限定例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を介する。
【０２０７】
「アリールチオ」は、アリール基が前述の通りである−Ｓ−アリール基を意味する。好適なアリールチオ基の非限定例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を介する。
【０２０８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前述の通りである−Ｓ−アラルキルまたは−Ｓ−アルキル−アリール基を意味する。好適なアラルキルチオ基の非限定例はベンジルチオである。親部分への結合は硫黄を介する。
【０２０９】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０２１０】
「アリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０２１１】
「アラルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−アリール基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定例はベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０２１２】
「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合はスルホニルを介する。
【０２１３】
「アリールスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ２）−アリール基を意味する。親部分への結合はスルホニルを介する。
【０２１４】
用語「置換される」は、指定された原子の１個以上の水素が、存在条件の下での指定原子の正常原子価を超えないこと、および置換が安定な化合物を生ずることを条件に、指示された基からの選択肢によって置き換えられることを意味する。置換基および／または可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に許される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から実用的な純度まで単離すること、および有効な治療薬に調合するのに耐える十分な強さを有する化合物を意味する。
【０２１５】
用語「必要に応じて置換される」は、指定された基、ラジカル、または部分による任意の置換を意味する。
【０２１６】
化合物に関する場合、用語「単離された」または「単離形態の」は、合成工程または天然供給源、あるいはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。化合物に関する場合、用語「精製された」または「精製形態の」は、本明細書に記載されているか、または当業者に周知の精製工程より得た後の、本明細書に記載されているか、または当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付けが可能な十分な純度を持つ前記化合物の物理的状態を指す。
【０２１７】
本明細書の本文、スキーム、実施例、および表中の未充足の原子価を有する任意のヘテロ原子は、１個以上の水素原子を有して原子価を充足していることを前提としていることにも注意するべきである。
【０２１８】
環系（例えばシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール）が、明示的に規定された範囲内で変化する数の置換基で置換される場合には、置換基の総数は存在条件で得られる正常原子価を超えないことが理解される。従って、例えば「ｎ」個の置換基（この場合の「ｎ」は０〜５の範囲である）で置換されたフェニル環は０〜５個の置換基を持つことができるが、一方「ｎ」個の置換基で置換されたピリジニル環の置換基数の範囲は０〜４個であることが理解される。
【０２１９】
化合物中の官能基に「保護（されている）」という語が付与されている場合は、基が修飾された形であり、化合物が反応を受けている間、保護部位においては不要な副反応が防止されていることを意味する。好適な保護基は、例えば参照によって本明細書に援用されるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的教科書を参照することによってだけでなく、当業者によっても認められる。
【０２２０】
任意の可変物（例えばアリール、ヘテロシクリル、Ｒ１３など）が任意の構成要素または式（Ｉ）の中に２回以上見出される場合、それぞれの場合におけるその定義は、あらゆるその他の場合のその定義と無関係である。
【０２２１】
本発明で用いる場合、用語「組成物」は、指定した成分を指定量含む生成物だけでなく、指定成分の指定量の組合わせから、直接または間接的に生ずるいかなる生成物も包含するものと解釈される。
【０２２２】
「アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール基を介して親部分と結合しているアルキル基を意味する。
【０２２３】
「アルキルスルフィニル」は−Ｓ（Ｏ）−アルキル基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合はスルフィニルを介する。
【０２２４】
「アラルケニル」は、アリールおよびアルケニルが前述の通りである−アルケニル−アリール基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。好適なアラルケニル基の非限定例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合はアルケニルを介する。
【０２２５】
「アリールスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−アリール基を意味する。好ましいアリールスルフィニル基の非限定例としてはフェニルスルフィニルおよびナフチルスルフィニルが挙げられる。親部分との結合はスルフィニルを介する。
【０２２６】
カルバメート基は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキルまたはアリール）−基を意味し、また尿素基は−Ｎ（アルキルまたはアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキルまたはアリール）−基を意味する。代表的なカルバメート基および尿素基としては以下のものが挙げられる：
【０２２７】
【化７１】
2008523144.tif 000037
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含んで成り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１個以上の、同じでも異なっていてもよく、上記に定義されている「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。好適な単環式シクロアルケニルの非限定例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定例は、ノルボルニレニルである。
【０２２８】
「ヘテロアラルキルチオ」は、基が硫黄を介して親部分に結合している−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール基を意味する。
【０２２９】
「ヘテロアリールスルフィニル」は、ヘテロアリールが本明細書の定義の通りであり、且つヘテロアリールスルフィニル基がスルフィニルを介して親部分に結合している−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール基を意味する。
【０２３０】
「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリールが本明細書の定義の通りであり、且つヘテロアリールスルホニル基がスルホニルを介して親部分に結合している−Ｓ（Ｏ２）−ヘテロアリール基を意味する。
【０２３１】
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリールが本明細書の定義の通りであり、且つヘテロアリール基が硫黄を介して親部分に結合している−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。
【０２３２】
「スルホンアミド」は、アミドを介して親部分に結合しているスルホニル基を意味する。
【０２３３】
当該分野で周知であるように、結合がある原子から引かれており、その結合の末端にはなんの部分も描かれていない場合、これはその結合を介してメチル基が前記原子に結合していることを意味する。例えば：
【０２３４】
【化７２】
2008523144.tif 000038
は
【０２３５】
【化７３】
2008523144.tif 000039
を表している。
【０２３６】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、原子価が充足されていない任意の式、化合物、部分、または化学的描写は、前後の関係が結合を指示しない限り、原子価を充足する水素原子を有するとされることにもまた注意するべきである。
【０２３７】
化合物中に部分（例えば置換基、基、または環）の数が参照されている場合は、特に規定がない限り、「１（個）以上」および「少なくとも１つの」という句は、化学的に許される限り多くの数の部分が存在できること、且つこのような部分の最大数の決定が十分当業者の知識の範囲内であることを意味している。
【０２３８】
結合を表す波線「
【０２３９】
【化７３Ａ】
2008523144.tif 000040
」は、一般的には、考え得る異性体（例えば（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む）の混合物、またはいずれか一方を表す。例えば、
【０２４０】
【化７４】
2008523144.tif 000041
は
【０２４１】
【化７５】
2008523144.tif 000042
の両方を含むことを意味する。同様に、構造中の立体化学が明示されていない場合（例えば、「
【０２４２】
【化７６】
2008523144.tif 000043
」でも「
【０２４３】
【化７７】
2008523144.tif 000044
」でもなく直線
【０２４４】
【化７８】
2008523144.tif 000045
をキラル中心に用いて）、前記構造は、指示された連結度を有する、可能な立体化学配置の混合物、または個々の可能な立体化学配置のいずれか一つ（例えば可能な全てのエナンチオマー）ならびにそのような立体異性体の混合物（例えばラセミ体混合物）を有することができる。例えば、
【０２４５】
【化７９】
2008523144.tif 000046
も
【０２４６】
【化８０】
2008523144.tif 000047
の両方を含有していることを意味する。
【０２４７】
環系内に引かれた、例えば次のような線：
【０２４８】
【化８１】
2008523144.tif 000048
は、示した線（結合）が任意の置換可能な環炭素原子と結合できることを表している。
【０２４９】
本明細書では本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた予想されている。用語「プロドラッグ」は、本発明で使用する場合、被験体へ投与されることで、代謝または化学的プロセスによって化学的変換を起こし、式（Ｉ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生ずる薬物前駆体である化合物を指す。プロドラッグに関してはＡ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓの中で考察されており、これらは共にこれを参照することによって本明細書中に援用される。
【０２５０】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種類以上の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は、様々な強さのイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を包含する。特定の例では、溶媒和物は、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み入れられれば、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２５１】
本発明の１種以上の化合物はまた、溶媒和物として存在しても、あるいは必要に応じて溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は一般に公知である。例を挙げると、例えばＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１〜６１１（２００４）は、水に由来するものだけでなく、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製も記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４（２００１）によって記載されている。典型的な、非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望量の所望溶媒（有機溶媒もしくは水、またはそれらの混合物）に周囲温度より高い温度で溶解すること、ならびにこの溶液を結晶が形成するのに十分な速度で冷却してからこれらの結晶を標準的な方法で単離することを含む。例えば赤外分光法などの分析技術は、結晶中の溶媒（または水）の存在を溶媒和物（または水和物）として示す。
【０２５２】
「有効量」または「治療有効量」とは、ニューロキニン−１受容体を拮抗し、それにより適切な患者において所望の治療効果を生ずるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を表すものである。
【０２５３】
用語「薬学的組成物」はまた、任意の薬学的に不活性な賦形剤と共に、２種類以上（例えば２種類）の薬学的に活性な薬剤、例えば本発明の化合物および本明細書に記載の追加薬剤のリストから選択される追加の薬剤とを含むバルク組成物および個別投薬単位の両方を包含すると解釈される。バルク組成物および各個別投薬単位は、固定量の前記「２種類以上の薬学的に活性な薬剤」を含むことができる。バルク組成物は、個別の投薬単位にまだ成形されていない物質である。例示的な投薬単位は、錠剤、丸剤などの経口投薬単位である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を処置する本明細書中に記載の方法はまた、前記バルク組成物および個別投薬単位の投与を包含すると解釈される。
【０２５４】
式（Ｉ）の化合物は、やはり本発明の範囲内ある塩を形成する。本明細書中での式（Ｉ）の化合物を参照することは、特に指示のない限りその塩の参照も含むものと理解される。本明細書中で用いる用語「塩」は、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を意味する。これに加えて、式（Ｉ）の化合物がピリジンまたはイミダゾールのような、ただしこれらに限定されない塩基性成分と、カルボン酸のような、ただしこれらに限定されない酸性成分との両方を含む場合、両性イオン（「内塩」）を形成することがあり、それらは本明細書中で用いる用語「塩」に含まれる。薬学的に許容可能（即ち無毒な、生理学的に許容可能である）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば式（Ｉ）の化合物と、ある量、例えば当量の酸または塩基とを、塩が沈殿するような媒体または水性媒体などの媒体の中で反応させ、その後凍結乾燥することにより形成させることができる。
【０２５５】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ硫酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書中に記載のスルホン酸塩のような）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０２５６】
例示の塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩など）、アルカリ土金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩など、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば有機アミン）（例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて形成する）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、クロリン、トロメタミンなど）との塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えばジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤により４級化され得る。塩基性（または酸性）の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに一般的に適切と考えられる酸（および塩基）については、例えばＳ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．のウエブサイトの中）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｐｐ．３３０〜３３１によって論じられており、それぞれが参照によって本明細書中に援用される。
【０２５７】
このような酸性塩および塩基性塩は全て本発明の範囲内の薬学的に許容可能な塩と解釈され、且つ全ての酸性塩および塩基性塩は本発明の目的に関して対応する化合物の遊離形態と等価であると見なされる。
【０２５８】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、互変異性形態（例えばアミドまたはイミノエーテル）として存在できる。全てのこのような互変異性形態は、本明細書中では本発明の一部と考えられる。
【０２５９】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグの多型ｓ形態は、本発明に含められると解釈される。
【０２６０】
様々な置換基の不斉炭素のおかげで存在できる本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの立体異性体だけでなくプロドラッグの塩および溶媒も含む）は、エナンチオマー形態（不斉炭素が無くとも存在できる）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を、含め本発明の範囲内と考えられる。本発明の化合物の個別の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくても、あるいは例えばラセミ化合物として、またはその他全て、もしくは選択された他の立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されているＳまたはＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに等しく適用されると解釈される。
【０２６１】
式（Ｉ）の化合物は、ＮＫ１受容体の有効な拮抗剤であり、ＮＫ１受容体部位においてその内因性作用薬であるサブスタンスＰに作用することから、この受容体の活性により発生するか、または悪化する疾患、障害、または状態の処置に有用であり得る。
【０２６２】
式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏのＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３活性は、ＮＫ１作動物質であるサブスタンスＰの活性を阻害するそれらの能力の試験といった当該分野で知られている各種方法によって決定できる。ニューロキニン作動物質の活性のパーセント阻害は、最大特異結合（「ＭＳＢ」）パーセントと１００％との差である。ＭＳＢパーセントは次式により定義されるが、式中の「ｄｐｍ」は「毎分の壊変」を表す：
【０２６３】
【化８２】
2008523144.tif 000049
次にＣｈａｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を利用して、結合を５０％阻害する化合物の濃度を用いて阻害定数（「Ｋｉ」）を決定する。
【０２６４】
Ｉｎ  ｖｉｖｏ活性は、参照によって本明細書中にその全体が組み込まれる、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１、１６４０〜１６９５（１９９８）に記載されているように、アレチネズミに作動物質が誘発するフットタッピング（ｆｏｏｔ  ｔａｐｐｉｎｇ）の阻害によって測定できる。式（Ｉ）の化合物は、様々な強さのＮＫ１拮抗薬活性を示すことができることが分かる。例えば、ある化合物は他より強いＮＫ１拮抗薬活性を示すことができる。
【０２６５】
本発明の化合物は、Ｋｉ値（ｎＭ単位）で測定される場合、ＮＫ１受容体に対し強い親和性を示す。本発明の化合物の活性（効力）は、それらのＫｉ値を測定することによって決定される。Ｋｉ値が小さいほど、化合物のＮＫ１受容体を拮抗する活性は強い。本発明の化合物は、広範囲の活性を示す。式（Ｉ）の化合物のＮＫ１平均Ｋｉ値は、一般的には０．０１ｎＭ〜約１０００ｎＭ、好ましくは約０．０５ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲であり、約０．０５ｎＭ〜約２０ｎＭの数値がより好ましい。より更に好まし化合物は、０．０５ｎＭ〜約５ｎＭのＮＫ１受容体に対する平均Ｋｉ値を有するものである。特に好ましい化合物は、０．０５ｎＭ〜約１ｎＭのＮＫ１平均Ｋｉ値を有する。より更に特に好ましい化合物は、０．０５ｎＭ〜約０．２ｎＭのＮＫ１平均Ｋｉ値を有する。実施例３ａ、４、５、８、１２、１５、１６、２０、３０、３２、３３、３４、３８、４７、４９、５１、および５７はそれぞれ０．１５、０．１１、０．１、０．１２、０．１３、０．０９、０．１６、０．１５、０．１１、０．１１、０．１３、０．０７、０．１２、０．１２、０．１６、０．１２、および０．１２のＫｉ値を有する。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物は多くの有用性を有する。例えば本発明の化合物は、ニューロキニン受容体、特にヒトのような哺乳類のＮＫ１受容体の拮抗剤として有用であり得る。従って、普通の意味においてそれらは、そのような処置を必要としている患者の、様々な哺乳類（ヒトおよび動物）の１つ以上の疾患状態（生理学的障害、症状、および疾患）を処置および予防するのに有用であり得、この場合の疾患状態は：（１）呼吸器疾患（例えば慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、喘息、アレルギー、咳、および気管支痙攣）、（２）炎症性疾患（例えば関節炎および乾癬）、（３）皮膚障害（例えばアトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎）、（４）眼科学障害（例えば網膜炎、高眼圧症、および白内障）、（５）うつ病（神経性うつ病）、不安（例えば一般不安、社会不安、およびパニック不安障害）、恐怖症（例えば社会恐怖症）、ならびに双極性障害のような中枢神経系状態、（６）依存症（例えばアルコール依存および精神興奮物質乱用）、（７）てんかん、（８）痛覚、（９）精神病、（１０）分裂症、（１１）アルツハイマー病、（１２）ＡＩＤＳ関連痴呆、（１３）タウン病、（１４）ストレス関連障害（例えば心的外傷後ストレス障害）、（１５）脅迫観念性／強迫神経性障害、（１６）摂食障害（例えば食欲亢進、神経性拒食症、および過食症）、（１７）睡眠障害、（１８）躁病、（１９）月経前症候群、（２０）胃腸管障害（例えば過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎、および嘔吐）、（２１）アテローム性動脈硬化症、（２２）線維化障害（例えば肺線維症）、（２３）肥満、（２４）ＩＩ型糖尿病、（２５）疼痛関連障害（例えば偏頭痛のような頭痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、および慢性疼痛症候群）、（２６）膀胱および泌尿生殖器障害（例えば間質性膀胱炎および尿失禁）、（２７）嘔吐（例えば化学療法誘発性（例えばシスプラチン、ドキソルビシン、およびタキサンにより誘発される）、放射線誘発性、乗り物酔い、エタノール誘発性、および手術後の悪心および吐出）、ならびに（２８）悪心から成る群より選択される。好ましくは、本発明の化合物はそのような処置を必要としている患者における、次の哺乳類（例えばヒト）の疾患状態の一つの処置および予防に有用であり得る：呼吸器疾患（例えば咳）、うつ病、不安、恐怖症、および双極性障害、アルコール依存症、精神興奮物質乱用、痛覚、精神病、分裂症、ストレス関連障害、脅迫観念性／強迫神経性障害、食欲亢進、神経性拒食症および過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸管障害、肥満、疼痛関連障害、膀胱障害、泌尿生殖器障害、嘔吐、ならびに悪心。特には、式（Ｉ）の化合物は微小血管の漏出および粘液分泌に関係する疾患状態の処置にとって有用である。従って本発明の化合物は、喘息、嘔吐、悪心、うつ病、不安、咳、および疼痛に関連する障害の処置および予防に特に有用であり、よりさらには嘔吐、うつ病、不安、および咳に特に有用である。
【０２６７】
別の局面では、本発明は少なくとも１種類の式（Ｉ）で表される化合物（例えば１〜３種類の化合物、好ましくは１種類の化合物）および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、このような薬学的組成物の、上記したような哺乳類（例えばヒト）の疾患状態の処置への使用にも関する。
【０２６８】
さらに別の本発明の局面では、少なくとも１種類（例えば１種類）の式（Ｉ）の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、そのような処置を必要としている哺乳類（即ち患者、例えばヒト）においてニューロキニン−１受容体部位でサブスタンス−Ｐの作用を拮抗するか、または１種類または複数種類のニューロキニン−１受容体を遮断するための方法が提供される。
【０２６９】
本発明の別の局面では、有効量の１種類以上の本発明のＮＫ１受容体拮抗薬と、有効量の１種類以上の抗うつ病薬および／または１種類以上の抗不安薬（例えばゲピロン、塩酸ゲピロン、ネファゾドン、および塩酸ネファゾドン（例えばＳｅｒｚｏｎｅ（登録商標）））と組み合わせてうつ病および／または不安を処置できる。参照によってその開示が本明細書中に援用される米国特許第６，１１７，８５５号（２０００年）は、特異的ＮＫ１受容体拮抗薬と抗うつ病薬および／または抗不安薬とを一緒にした併用治療によるうつ病または不安の処置または予防の方法を開示している。このように、米国特許第６，１１７，８５５号（２０００年）に開示されているような抗うつ病薬および／または抗不安薬は、１種類以上（例えば１種類）の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、哺乳類、好ましくはヒトのうつ病および／または不安疾患状態を処置することができる。
【０２７０】
更に別の本発明の局面では、有効量の１種類以上（例えば１種類）の本発明のＮＫ１受容体拮抗薬を、有効量の１種類以上（例えば１種類）の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）と組み合わせて、上記したような様々な哺乳類疾患状態を治療することができる。ＳＳＲＩは神経性に放出されたセロトニンのシナプス前部への蓄積を阻害することによってセロトニンのシナプス利用度を変える。その開示が参照によって本明細書中に援用される米国特許第６，１６２，８０５号（２０００年）は、ＮＫ１受容体拮抗薬とＳＳＲＩとの併用治療による肥満治療法を開示している。１種類以上の式（Ｉ）の本発明の化合物は単一の薬学的組成物としてＳＳＲＩと一緒に組み合わすことができるか、またはそれはＳＳＲＩと同時に、一緒に、もしくは連続して投与できる。この組み合わせは肥満または他の上記したヒトおよび動物の疾患状態の治療および予防に有用であり得る。特に、単独の、または有効量の少なくとも１種類（例えば１種類）の選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）を有する少なくとも１種類（例えば１種類）の化合物は、うつ病および／または不安の治療および予防に有用である。
【０２７１】
多くの化学物質が、神経性に放出されたセロトニンのシナプス前部への蓄積を阻害してセロトニンのシナプス利用度を変えることが知られている。代表的なＳＳＲＩとしては次のものが挙げられるが、これに限定されない：フルオキセチン、塩酸フルオキセチン（例えばＰｒｏｚａｃ（登録商標））、フルボキサミン、マレイン酸フルボキサミン（例えばＬｕｖｏｘ（登録商標））、パロキセチン、塩酸パロキセチン（例えばＰａｘｉｌ（登録商標））、セルトラリン、塩酸セルトラリン（例えばＺｏｌｏｆｔ（登録商標））、シタロプラム、臭化水素酸シタロプラム（例えばＣｅｌｅｘａ（商標））、デュロキセチン、塩酸デュロキセチン、ベンラファキシン、および塩酸ベンラファキシン（例えばＥｆｆｅｘｏｒ（登録商標））。更なるＳＳＲＩとしては、米国特許第６，１６２，８０５号（２０００年）に開示されているものが挙げられる。その他の化合物は容易に評価でき、セロトニンの再取り込みを選択的に阻害するそれらの能力を決定できる。かくして本発明の一つの局面は、少なくとも１種類（例えば１種類）の、式（Ｉ）を有するＮＫ１受容体拮抗薬、少なくとも１種類（例えば１種類）のＳＳＲＩ、および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む薬学的組成物に関する。本発明の別の局面は、上記の哺乳類（例えばヒト）の疾患状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、少なくとも１種類（例えば１種類）の式（Ｉ）を有するＮＫ１受容体拮抗薬を、少なくとも１種類（例えば１種類）の上記に引用したようなＳＳＲＩ、および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤または担体と組み合わせて含む薬学的組成物を有効量投与することを含む方法に関する。
【０２７２】
好ましい局面では、本発明はうつ病および不安を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に有効量の少なくとも１種類（例えば１種類）の、式（Ｉ）を有するＮＫ１受容体拮抗薬を、少なくとも１種類（例えば１種類）の、上記したようなＳＳＲＩと組み合わせて投与することを含む方法に関する。本発明のＮＫ１受容体拮抗薬を、そのような治療を必要としている患者へ投与するためにＳＳＲＩと組み合わす場合、前記２種類の活性成分は同時にか、一緒にか（比較的短時間の間に続いて）、または連続的に（最初の一方を、次に一定時間をかけて残りを）投与できる。一般的には、２種類の活性成分を一緒または連続的に投与する場合は、本発明のＮＫ１受容体拮抗薬はＳＳＲＩを投与する前に投与することが好ましい。
【０２７３】
本発明の別の態様は、複数の病気に罹った患者を併用治療によって治療するものであり、治療はこのような治療を必要としている患者（例えば哺乳類、好ましくはヒト）に、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物、および患者が罹っている１または複数の病気の治療に用いられている少なくとも１種類のその他活性成分（即ち薬剤）を投与することを含む。式（Ｉ）の化合物およびその他活性成分は、連続的にか、一緒にか、および／または同時に投与できる。式（Ｉ）の化合物およびその他活性成分は、任意の好適な投薬形態で別々に投与できる。好ましくは、投与は経口投薬形態を用いるか、または経皮パッチを用いて達成できる。式（Ｉ）の化合物およびその他活性成分は、一緒に調合して一つの組み合わせ投薬形態で投与できる。
【０２７４】
かくして本発明の化合物は単独でも、またはその他活性薬剤と組み合わせて用いてもよい。併用治療としては、治療を必要としている患者への２種類以上の活性成分の投与が挙げられる。上記のＮＫ１受容体拮抗薬／ＳＳＲＩ併用治療に加えて、式（Ｉ）を有する化合物は、１種類以上の、次のようなその他活性薬剤と組み合わすことができる：他のタイプのＮＫ１受容体拮抗薬（例えば上記に引用したニューロキニン受容体拮抗薬特許の中に開示されているもの）、プロスタノイド、Ｈ１受容体拮抗薬、α−アドレナリン作動性受容体作用薬、ドーパミン受容体作用薬、メラノコルチン受容体作用薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性金属エンドペプチダーゼ阻害剤、ＥＴＡ拮抗薬、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬（例えばオンダンセトロン、塩酸オンダセトロン（例えばＺｏｌｆｒａｎ（登録商標））、パロノセトロン、グラニセトロン、および塩酸グラニセトロン（例えばＫｙｔｒｉｌ（登録商標））、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体作用薬、ノシセプチン受容体作用薬、グルココルチコイド（例えばデキサメタゾン）、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カリウムチャンネル調節因子、および／または多剤耐性タンパク質５。
【０２７５】
本発明の化合物との併用治療に特に有用な治療薬は次のものである：プロスタグランジンＥ１のようなプロスタノイド；フェントラミンメシラートのようなα−アドレナリン作用薬；アポモルフィンのようなドーパミン受容体作用薬；ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、およびカンデサルタンのようなアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；ボセンタンおよびＡＢＴ−６２７のようなＥＴＡ拮抗薬；オンダセトロンのようなセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬；ならびにデキサメタゾンのようなグルココルチコイド。本発明の好ましい態様では、本発明の化合物は：他のタイプのＮＫ１受容体拮抗薬、ＳＳＲＩ、ドーパミン受容体作用薬、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体作用薬、ノシセプチン受容体作用薬、グルココルチコイド、および／または多剤耐性タンパク質５の阻害剤と組み合わすことができる。
【０２７６】
本発明の別の態様は、治療を必要としている患者での生理学的障害、症状、または疾患を治療する方法に関し、この方法は、有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物、および有効量の：他のＮＫ１受容体拮抗薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ドーパミン受容体作用薬、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体作用薬、ノシセプチン受容体作用薬、グルココルチコイド、および多剤耐性タンパク質５の阻害剤から成る群より選択された少なくとも１種類の活性成分を患者に投与することを包含し、ここで、前記生理学的障害、症状、または疾患が：呼吸器疾患、うつ病、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、精神興奮物質乱用、痛覚、精神病、分裂症、ストレス関連障害、脅迫観念性／強迫神経性障害、食欲亢進、神経性拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸管障害、肥満、頭痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、泌尿生殖器障害、咳、嘔吐、ならびに悪心から成る群より選択される方法に関している。
【０２７７】
さらに別の本発明の態様は、例えばシスプラチン、ドキソルビシン、およびタキサンのような化学療法薬を用いた治療の結果としての、化学療法に誘発される悪心および吐出もしくは嘔吐に苦しむ患者を治療することである。治療は、このような治療を必要としている患者に、有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）のＮＫ１受容体拮抗薬を、必要に応じてセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬（例えばオンダセトロン）および／またはグルココルチコイド（例えばデキサメタゾン）のような他の薬剤と組み合わせて投与することを包含し得る。式（Ｉ）のＮＫ１受容体拮抗薬は、デキストロースまたは塩化ナトリウムを含有する静脈内溶液で投与され得るか、経口形態（例えば丸剤またはカプセル）で投与され得るか、あるいは静脈内投与と経口投与との組み合わせとして投与できる。例えば、式（Ｉ）のＮＫ１受容体拮抗薬を含む静脈内溶液は、化学療法薬を投与する前、投与中、または投与後に患者に投与することができ、続いて経口形態の式（Ｉ）のＮＫ１受容体拮抗薬を投与することができる。このような治療としては、式（Ｉ）のＮＫ１受容体拮抗薬を特定の日数または週数繰り返し投与して、嘔吐を減少または防止することが挙げられる。
【０２７８】
式（Ｉ）のＮＫ１受容体拮抗薬の静脈内製剤の場合、式（Ｉ）の化合物は固体（例えば粉末）の形態で、必要に応じて１種類以上の他の薬剤（例えばセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬またはグルココルチコイド）と組み合わせて保存し、次に好適な液体を加えて再構成することができる。あるいは式（Ｉ）の化合物は、溶液または懸濁液として（例えば単回使用バイアル中、複数回使用バイアル、または即時使用型バイアル）、本明細書中に記載の１種類以上のその他薬剤と必要に応じて組み合わせて保存できる。あるいは、式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁液は、投与前に随意選択的な他薬剤と混合しても、または式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁液を他の随意選択的な薬剤の溶液もしくは懸濁液とは別に投与してもよい。
【０２７９】
式（Ｉ）のＮＫ１受容体拮抗薬の経口製剤は、丸剤またはカプセルの形態を取ることができる。１種類以上の薬剤（例えばセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬またはグルココルチコイド）と組み合わす場合、式（Ｉ）の化合物および前記１種類以上の薬剤は薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に混合しても、または層状構造（例えば２層丸剤）にして組み合わせ、各種活性成分を隔離してもよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物と随意選択的な他薬剤は別々に投与することもできる。
【０２８０】
薬学的組成物は、活性成分（式（Ｉ）の化合物）を約０．１〜約９９．９重量パーセント、または約５〜約９５重量パーセント、または約２０〜約８０重量パーセント含むことができる。本発明が記載する化合物から薬学的組成物を調製する場合、不活性な薬学的に許容可能な担体は、固体でも液体でももよい。固体調製物としては粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、カッシュ剤、および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。好適な固体担体は当該分野で既知である（例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトース）。錠剤、粉末、カッシュ剤、およびカプセルは、経口投与に好適な固体投薬形態として用いることができる。薬学的に許容可能な担体および各種組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに見出すことができ、これらは参考として本明細書中に援用される。
【０２８１】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、および乳剤が挙げられる（例えば非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、および乳液への甘味料添加液および乳白剤の添加）。鼻内投与向けの溶液もまた液体形態の調製物に含めることができる。
【０２８２】
吸入に好適なエアゾール調製物は溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これらは不活性圧縮ガス、例えば窒素のような薬学的に許容可能な担体と組み合わすことができる。
【０２８３】
使用直前に経口または非経口投与向け液体形態の調製物に変換されることを意図される固体形態の調製物も包含される。このような液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、および乳剤が含まれる。
【０２８４】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳液の形を取ることができ、この目的に関して当該分野で一般的であるマトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチに含めることができる。
【０２８５】
好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。この形態では、調製物は、適切な量、例えば所望の目的の達成に有効な量の活性成分を含有する好適なサイズの単位用量に細分化される。
【０２８６】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途に応じて約０．０１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、好ましくは約０．０２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約０．３ｍｇから約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０４ｍｇ〜約２５０ｍｇまで変動または調整され得る。
【０２８７】
実際に使用する投与量は、患者の要件、治療対象となる状態の重篤度に応じて変えられる。特定の状況に適切である投薬レジメンの決定は当該技術の範囲内である。利便性のため、必要ならば、１日の総投与量を小分けしてその日の間に投与してもよい。
【０２８８】
本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与量および頻度は、治療対象となる症状の重篤度だけでなく患者の年齢、状態、および体格といった要因も考慮しながら担当する医師が判断し調節される。経口投与に関する典型的な、１日当たりの推奨投与レジメンは、２〜４つに分割された用量で、約０．０２ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０２８９】
本発明の薬学的組成物は、１日当たり約１〜５回投与でき、あるいは連続注入として投与され得る。このような投与は、長期の治療または短期の治療として用いることができる。
【０２９０】
調製物の単位用量での選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）と組み合わせたＮＫ１受容体拮抗薬の量は、約１０〜約１００ｍｇのＳＳＲＩと組み合わせた、約１０〜約３００ｍｇのＮＫ１受容体拮抗薬であり得る。別の組み合わせでは、調製物の単位用量でのＳＳＲＩと組み合わせたＮＫ１受容体拮抗薬の量は、約１０〜約１００ｍｇのＳＳＲＩと組み合わせた、約５０〜約３００ｍｇのＮＫ１受容体拮抗薬であり得る。別の組み合わせでは、調製物の単位用量でのＳＳＲＩと組み合わせたＮＫ１受容体拮抗薬の量は、約２０〜約５０ｍｇのＳＳＲＩと組み合わせた、約５０〜約３００ｍｇのＮＫ１受容体拮抗薬であり得る。
【０２９１】
実際に用いる投与量は、患者の要件および治療対象となる状態の重篤度に応じて変動され得る。特定の状況に適切な投与レジメンを決定することは、当該技術の範囲内である。利便のために、総１日投与量を必要に応じて分割し、その日の内に分割投与してもよい。患者の状態が改善した場合、必要であれば、本発明の化合物、組成物、または組み合わせを維持用量が投与され得る。続いて投与する投薬量または頻度、あるいはその両方を症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルまで下げることができる。症状が望ましいレベルまで軽減されたら治療を中止すべきである。しかしながら、任意の疾患の症状が再発して患者が長期の間欠的治療を必要とし得る。
【０２９２】
任意の特定の患者の具体的な投与量および治療レジメンは様々であり、用いる具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性、および食事、投与時間、排出速度、具体的な薬物の組み合わせ、治療対象となる症状の重さおよび経過、治療対象となる状態に対する患者の素因、ならびに治療担当医師の判断を含む様々な要因に依存する。具体的状況について適切な投与レジメンを決定することは、当該技術の範囲内である。
【実施例】
【０２９３】
本明細書中に開示した本発明を、以下の調製物および実施例により例示するが、これらは本開示の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。代替の機械作用経路および類似構造物は当業者には明らかであり得る。
【０２９４】
実施例１ａおよび１ｂの調製
【０２９５】
【化８３】
2008523144.tif 000050
段階１：
【０２９６】
【化８４】
2008523144.tif 000051
化合物ｉ（即ち米国特許出願公開第２００３／１５８１７３  Ａ１号、出願番号１０／３２１，６８７の化合物４５；参考としてその全体が本明細書中に援用される）（２０．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＴＨＦに溶解し、−３０℃まで冷却した。次にＮＯ２ＢＦ４（９．５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を一回で加えた。溶液を２３℃まで温め、３時間攪拌した。次に２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物を３０分間攪拌した。次に有機相と水相を分離した。水相を３０ｍＬのＥｔ２Ｏで３回抽出した。一つにまとめた有機相を乾燥および濃縮して化合物ｉｉを得て、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２９７】
段階２：
【０２９８】
【化８５】
2008523144.tif 000052
０℃の化合物ｉｉの無水ＴＨＦ（３５５ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４溶液（２．０ＭのＴＨＦ溶液、８．８７５ｍＬ、１７．７５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。１０分間攪拌した後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチングした。層分離を行い、水層をＥｔ２Ｏ（各５０ｍＬ）で３回抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄、乾燥、および濃縮した。生じた残留物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルの短いパッドを通過させて所望の生成物、化合物ｉｉｉを得た（１６．１ｇ、６５％）。
【０２９９】
段階３：
【０３００】
【化８６】
2008523144.tif 000053
化合物ｉｉｉ（１０．４６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解した。生じた溶液を窒素で１５分間フラッシングした後、１０％のＰｄ／Ｃ（７０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．０３８当量）を加えた。次に反応容器を真空下に保持してから窒素ガス（３×）を再充填した。濃塩酸（７．１ｍＬ、１２Ｎ、８５．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を溶液内に注入し、Ｐｄ／Ｃを固化させた。反応容器に水素バルーンを取り付け、水素を充填した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）は反応がほとんど起こっていないことを示したため更に１０％のＰｄ／Ｃ（７０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．０３８当量）および濃ＨＣｌ（１．２ｍＬ、１２Ｎ、１４．４ｍｍｏｌ、０．８４当量）を加えた。反応混合物をさらに１時間水素化した。そうしたところＴＬＣ分析は化合物ｉｉｉが完全に消費されたことを示した。反応混合物をメタノールで希釈し、注意深くセライト漏斗（即ちセライトのパッドが入った漏斗）を通し濾過し、残留物をメタノールでよく洗浄した。濾液をＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ）を用いて中和し、室温で一晩攪拌し、濃縮乾固させた。濃縮残留物をＥｔＯＡｃに溶解してから飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。生じた２つの層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過、および濃縮して粗生成物を得て、ＢＩＯＴＡＧＥ装置（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン＝１０％〜５０％）を用いてこれを精製し、化合物ｉｖ−ａ（２．５５ｇ）および化合物ｉｖ−ｂ（３．８５ｇ）、ならびに化合物ｉｖ−ａとｉｖ−ｂの混合物（０．９４ｇ）を得た。全収率：９０．１％。
【０３０１】
段階４：
【０３０２】
【化８７】
2008523144.tif 000054
化合物ｖｉ−ｂ（２．４ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１当量）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液にグリオキシル酸エチルエステルのトルエン溶液（６ｍＬ、４５〜５０重量％）を加えた。混合物を氷浴で０℃まで冷却し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、４．７当量）を数回に分けて少しずつ加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム添加が完了した１０分後に氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで上昇させた。反応混合物を室温で４．５時間攪拌した後、真空下でいくらか酢酸を取り除き、次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ（２Ｎ）水溶液で中和してから飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。中和して洗浄した混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一つにまとめた有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過、および濃縮して粗生成物を得て、これをＢＩＯＴＡＧＥ装置（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％）で精製して化合物ｖ−ａ（０．８５ｇ）および化合物ｖ−ｂ（１．０７ｇ）を得た。全収率：６８％。
【０３０３】
段階５：
【０３０４】
【化８８】
2008523144.tif 000055
０℃のエステル化合物ｖ−ａ（４０２．５ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、１当量）の氷酢酸（４ｍＬ）溶液に、亜鉛末（４６８ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０％）が出発物質の化合物ｖ−ａが完全に消費されたことを示すまで、室温で２時間攪拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト漏斗を通過させた。セライトパッドをＥｔＯＡｃでよく洗浄した。次に濾液を濃縮乾固させ、黄色の油として粗化合物ｖｉ−ａを得た。粗化合物ｖｉ−ａをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和すると水層と有機層に分離した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を無水メタノール（３７ｍＬ）に溶解し、無水ナトリウムメトキシド（１５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、３．９当量）で処理し、次に８８℃で一晩加熱した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次に反応混合物を濃縮乾固させ、生じた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過、および濃縮し粗生成物を得て、これをＢＩＯＴＡＧＥ装置（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２％）で精製して実施例１ａ（３００ｍｇ、収率８６％）を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋４８７．１。
【０３０５】
実施例１ｂは、段階３で化合物ｖ−ａの代わりに化合物ｖ−ｂを用いた点を除いて、例１ａの調製に用いた手順と同様の手順を用いて調製した（収率１４．６％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５５９．１。
【０３０６】
実施例２ａおよび３ａの調製
【０３０７】
【化８９】
2008523144.tif 000056
段階１：
【０３０８】
【化９０】
2008523144.tif 000057
エステル化合物ｖ−ｂ（５６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（２５８ｍｇ）を加えた。生じた青白い懸濁物を０℃まで冷却し、１．０ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を注入した。溶液を０℃で３０分間攪、次に室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）は、反応が完了したことを示した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃでフラッシングしてシリカゲルプラグを通過させた。濾液を濃縮して粗生成物得て、これをＢＩＯＴＡＧＥ装置（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％、２０％、５０％）を用いて精製し、化合物ｖｉｉ−ａ（２３４．２ｍｇ）および化合物ｖｉｉ−ｂ（２１０ｍｇ、７３％）を得た。
【０３０９】
段階２：
【０３１０】
【化９１】
2008523144.tif 000058
０℃のエステル化合物ｖｉｉ−ａ（１０７．８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、１当量）の氷酢酸（１．５ｍＬ）溶液に、亜鉛末（１１９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０％）が出発物質の化合物ｖｉｉ−ａが完全に消費されるまで室温で２時間攪拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト漏斗を通過させた。セライトパッドをＥｔＯＡｃでよく洗浄し、濾液を濃縮乾固させ、黄色の油として粗化合物ｖｉｉｉ−ａを得た。つぎにこの粗化合物ｖｉｉｉ−ａをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して水層と有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して濃縮した。得られた粗生成物を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、無水ナトリウムメトキシド（３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．９当量）で処理し、次に８８℃で２時間加熱した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次に反応混合物を濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃに溶解し（これはＮａＯＭｅの存在下でアセチル化試薬として機能する）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過、濃縮して粗生成物を得て、これをＢＩＯＴＡＧＥ装置（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２％）で精製して実施例２ａ（２０ｍｇ、収率１９．７％）、エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５５９．１；および実施例３ａ（７５．５ｍｇ、収率８０．４％）、エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５１７．１を得た。
【０３１１】
実施例２ｂおよび３ｂの調製
【０３１２】
【化９２】
2008523144.tif 000059
実施例２ｂは段階２で化合物ｖｉｉ−ａに代わって化合物ｖｉｉ−ｂを用いた点を除いて、実施例２ａの調製に用いた手順と同様の手順を用いて調製した（収率１１．２％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５５９．１。
【０３１３】
実施例３ｂは段階２で化合物ｖｉｉ−ａに代わって化合物ｖｉｉ−ｂを用いた点を除いて、実施例３ａの調製に用いた手順と同様の手順を用いて調製した（収率４６．３％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５１７．１。
【０３１４】
実施例４の調製
【０３１５】
【化９３】
2008523144.tif 000060
０℃の無水ＡｌＣｌ３（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、４．９当量）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）の溶液に１．０ＭのＬｉＡｌＨ４のエチルエーテル溶液（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１４．６当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、それを−７８℃まで冷却し、その後、実施例１ａの溶液（６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を注入した。実施例１ａの残留物を、２×０．５ｍＬの乾燥ＴＨＦを用いて注射器から反応混合物の中に洗い出した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０％）が反応の完了を示した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ロシェル塩水溶液でクエンチングし、水層と有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮して粗生成物を得て、これをシリカカラム（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２％、５％、１０％）のクロマトグラフィーで精製して精製された実施例４を得た（２０ｍｇ、収率３４％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋４７３．１。
【０３１６】
実施例５の調製
【０３１７】
【化９４】
2008523144.tif 000061
実施例４（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（０．１ｍＬ、０．７３９ｍｍｏｌ、１７．６当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０％）は反応が完了したことを示した。次に溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を分取ＴＬＣ（５ｍｍ；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０％）で精製して実施例５（１８ｍｇ、収率８３％）を得た。
【０３１８】
実施例６の調製
【０３１９】
【化９５】
2008523144.tif 000062
段階１：
【０３２０】
【化９６】
2008523144.tif 000063
化合物ｉｘ（即ち米国特許出願公開第２００３／１５８１７３  Ａ１号、出願番号１０／３２１，６８７の化合物４７）（１．０７６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液をアリルアミン（０．１７ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．７当量）、氷酢酸（０．１３ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、および分子篩（４Å）で処理した。得られた、濁った溶液を室温で一晩攪拌した。次に混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液との間に分配し、有機層を分離して乾燥、真空下で濃縮した。次に粗生成物を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。得られた無色の溶液を０℃まで冷却し、塩化アセチル（０．１５８ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いてＤＩＥＡ（０．４９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。溶液を、ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１）が反応の完了を示すまで３０分間攪拌した。次に溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液との間に分配し、有機層を分離して乾燥、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをＢＩＯＴＡＧＥ装置で精製し化合物ｘ（４８９ｍｇ、収率３９．７％）を得た。
【０３２１】
段階２：
【０３２２】
【化９７】
2008523144.tif 000064
Ｏ３を化合物ｘ（４８９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、溶液が青色に変わるまで泡立てながら−７８℃で通気した。次に溶液を窒素ガスでフラッシングして過剰のＯ３を除いた。青色の溶液が無色になったところで少量のジメチルスルフィドを加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０％）は生成物のみを示した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥ装置（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％、５０％）で精製し、純粋生成物を得た。生成物を乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、分子篩（４Å）、１０％  Ｐｄ／Ｃ、および数滴のＨＯＡｃで処理し、水素化した。環化は起こらなかった。しかしながらＣｂｚ基は取り除かれた。次に、得られた混合物をＭｅＯＨで希釈しセライト漏斗に通した。濾液を濃縮乾固させ、乾燥トルエンに溶解して、ｐＴＳＡ（２ｍｇ、触媒）で処理して、８８℃で一晩、反応が完了するまで加熱した。次に混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをＢＩＯＴＡＧＥ装置（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０％）で精製して２種類のジアステレオマーの混合物、化合物ｘｉ（７６ｍｇ、収率２０％）を得た。
【０３２３】
段階３：
【０３２４】
【化９８】
2008523144.tif 000065
１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．４８当量）存在下での化合物ｘｉ（３０ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液の水素化からは生成物は生じなかった。２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．７３当量）を加えると、４時間後に水素化は完了した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈してセライト漏斗を通し、セライトパッドをＭｅＯＨでよく洗浄した。濾液を濃縮乾固させ粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１）で精製して実施例６（ジアステレオマーの混合物）（１８ｍｇ、収率５９．８％）を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５１５．１。
【０３２５】
実施例７の調製
【０３２６】
【化９９】
2008523144.tif 000066
０℃の実施例３ａ（１４２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）の溶液に、ＮａＢｒ（５４ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＴｅｍｐｏ試薬（３．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０８９当量）を加え、続けて漂白剤（即ちＮａＯＣｌの水溶液、１．５ｍＬ）を、反応混合物の茶色みかかった色が消えるまで小分けして加えた。次に反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチングしてからＥｔＯＡｃで希釈し、有機層と水層に分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣで精製して実施例７を得た（４３ｍｇ、収率２９．５％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５３１．１。
【０３２７】
実施例８の調製
【０３２８】
【化１００】
2008523144.tif 000067
段階１：
【０３２９】
【化１０１】
2008523144.tif 000068
０℃の実施例３ａ（１４９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（９０μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ、２．２４当量）を加え、続いてＭｓＣｌ（５０μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ、２．２４当量）を一滴ずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％）は反応が完了したことを示した。次に反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングし、有機層と水層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で更に抽出し、一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮して粗生成物を得て、これをＢＩＯＴＡＧＥ装置（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２％）で精製して化合物ｘｉｉを得た（１７１ｍｇ、収率９９．９％）。
【０３３０】
段階２：
【０３３１】
【化１０２】
2008523144.tif 000069
化合物ｘｉｉ（６０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＫＣＮ（５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、７．６当量）を加えた。得られた黄白色の懸濁物を１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＣ分析は、反応が完了したことを示した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングし、有機層と水層に分離した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％）で精製して実施例８を得た（４０ｍｇ、収率７５％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５２６．３。
【０３３２】
実施例９の調製
【０３３３】
【化１０３】
2008523144.tif 000070
実施例８（７５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１．４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４０ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ、２当量）およびヒドロキシアミンＨＣｌ塩（２０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られた溶液を１時間攪拌してから６０℃で１６時間加熱した。次に溶媒を取り除き、生じた残留物を２ｍＬのＨＣ（ＯＭｅ）３に溶解して、続いてＰＰＴＳを加えて更に１時間加熱した。次に反応混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの水との間に分配した。有機層を分離して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、および濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して実施例９を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５６９．１。
【０３３４】
実施例１０の調製
【０３３５】
【化１０４】
2008523144.tif 000071
【０３３６】
【化１０５】
2008523144.tif 000072
化合物ｘｉｉ（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物を、ＬＣＭＳ分析が生成物の存在だけを示すまで、９０℃で１時間加熱した。次に反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液で洗い、溶液のｐＨが７になるまでＫ２ＣＯ３を加えて中性にした。その後有機層と水層に分離し、水層をＥｔ２Ｏで更に抽出した。一つにまとめた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、および濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％）で精製して実施例１０を得た（１３．３ｍｇ、収率６３％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５０１．３。
【０３３７】
実施例１１および１２の調製
【０３３８】
【化１０６】
2008523144.tif 000073
実施例３ａ（２８．８ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）および５０重量％のＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）の溶液にＢｕ４ＮＨＳＯ４（８．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＭｅＩ（５．２２μＬ、０．０８３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。生じた黄白色の混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％）は反応混合物中に出発物質が残っていないことを示した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄して、有機層と水層に分離した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、および濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％）で精製して実施例１１（２１ｍｇ、収率６９％）、エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５４５．１；および実施例１２（５ｍｇ、収率１７％）、エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５３１．１を得た。
【０３３９】
実施例１３の調製
【０３４０】
【化１０７】
2008523144.tif 000074
０℃の実施例３ａ（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に４−モルホリンカルボニルクロリド（１２．４μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（１８．５μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、その時点ではＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％）は反応が起こっていないことを示した。次にＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％）で２回精製して実施例１３を得た（１８．２ｍｇ、収率３０％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋６３０．３。
【０３４１】
実施例１４の調製
【０３４２】
【化１０８】
2008523144.tif 000075
実施例１４は４−モルホリンカルボニルクロリドの代わりに４−ピペリジンカルボニルクロリドを用いた点を除いて、実施例１３の調製に用いた手順と同様の手順を用いて調製した（収率２２％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋６２８．１。
【０３４３】
実施例１５の調製
【０３４４】
【化１０９】
2008523144.tif 000076
実施例１５はモルホリンカルボニルクロリドの代わりにトリメチルシリルイソシアネートを用いた点を除いて、実施例１３の調製に用いた手順と同様の手順を用いて調製した。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５６０．１。
【０３４５】
実施例１６の調製
【０３４６】
【化１１０】
2008523144.tif 000077
０℃の実施例８（４０．５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続けて３０重量％のＨ２Ｏ２水溶液（１．６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で約２時間攪拌し、この時点でＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％）が反応を完了したことを示した。反応混合物を０℃で維持してからＮａＢＨ４（４００ｍｇ）でクエンチングした。溶媒を真空下で反応混合物から蒸発させた。次に生じた残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配し、有機層と水層に分離した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、および濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％）で精製して実施例１６を得た（１７ｍｇ、収率４１％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５４４．１。
【０３４７】
実施例１７の調製
【０３４８】
【化１１１】
2008523144.tif 000078
実施例１７は段階２でＫＣＮの代わりにＮａＮ３を用いたことを除き、実施例８の調製に使用した手順と同様の手順を用いて調製した（段階２の収率６３％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５４２．１。
【０３４９】
実施例１８の調製
【０３５０】
【化１１２】
2008523144.tif 000079
【０３５１】
【化１１３】
2008523144.tif 000080
０℃の１，２，３−トリアゾールの無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＮａＨ（１０ｍｇ、６０％鉱油分散液、０．２５ｍｍｏｌ、５当量）およびＣｓＦ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた、濁った溶液を、０℃で１．５時間攪拌し、その後、化合物ｘｉｉ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、この時点でＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。ＤＭＦを蒸発させ、生じた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層と水層に分離した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％）で精製して実施例１８を得た（１４．２ｍｇ、収率５０％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５６８．３。
【０３５２】
実施例１９の調製
【０３５３】
【化１１４】
2008523144.tif 000081
実施例１９は、１，２，３−トリアゾールの代わりに１，２，４−トリアゾールを用いた点を除いて実施例１８の調製に用いた手順と同様の手順を用いて調製した。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５６８．３。
【０３５４】
実施例２０の調製
【０３５５】
【化１１５】
2008523144.tif 000082
実施例２０は、１，２，３−トリアゾールの代わりにテトラゾールを用いた点を除いて実施例１８の調製に用いた手順と同様の手順を用いて調製した。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５６９．１。
【０３５６】
実施例２１の調製
【０３５７】
【化１１６】
2008523144.tif 000083
実施例１７の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にｎ−Ｂｕ３Ｐ（０．１ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ、２．２５当量）および水（０．０８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で週末の間攪拌し、この時点でＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％）は混合物中に生成物のみ存在することを示した。次に溶媒を真空下で蒸発させ、生じた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄、有機層と水層に分離した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０％）で精製して実施例２１を得た（１４２．９ｍｇ、収率８１．５％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５１６．１。
【０３５８】
実施例２２の調製
【０３５９】
【化１１７】
2008523144.tif 000084
実施例２２は、１，２，３−トリアゾールの代わりにヒダントインを用いた点を除いて実施例１８の調製に用いた手順と同様の手順を用いて調製した（収率８３．５％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５９９．１。
【０３６０】
実施例２３の調製
【０３６１】
【化１１８】
2008523144.tif 000085
【０３６２】
【化１１９】
2008523144.tif 000086
実施例２１（１７．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）溶液にトリメチルシリルイソシアネート（１３．６μＬ、０．１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。溶液を室温で５時間攪拌した。この時点でＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０％）は生成物だけを示した。次に溶液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０％）で精製して実施例２３を得た（１０ｍｇ、収率５４．３％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５５９．１。
【０３６３】
実施例２４の調製
【０３６４】
【化１２０】
2008523144.tif 000087
実施例２１（１７．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に化合物ｘｉｉｉ（即ちＥｔＯＣ（Ｈ）Ｃ＝ＮＮＨＣＯ２Ｍｅ）（１４．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。溶液を６０℃で週末の間加熱し、この時点でＬＣＭＳ分析は出発物質（即ち実施例２１）が完全に消費されたことを示した。次に溶液を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、無水ＮａＯＭｅ（２５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、１３．６当量）で処理し、一晩８８℃で加熱して、濃縮乾固させた。生じた残留物をＥｔＯＡｃに溶解して飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１０％）で精製して実施例２４を得た（６．６ｍｇ、収率３３．２％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５８４．１。
【０３６５】
実施例２５の調製
【０３６６】
【化１２１】
2008523144.tif 000088
実施例２５は、トリメチルシリルイソシアネートの代わりに化合物ｘｉｖを用いた点を除いて実施例２３の調製に用いた手順と同様の手順を用いて調製した（収率７０．５％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋６５４．２。
【０３６７】
実施例２６および２７の調製
【０３６８】
【化１２２】
2008523144.tif 000089
実施例２６および２７は、ヨウ化メチルに代わってシクロプロピルブロミドおよびテトラブチル−アンモニウムヨージドを使用した点を除いて、実施例１１および１２の調製に用いた手順と同様の手順を用いて調製した。実施例２６（収率３８．９％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋６２５．３。実施例２７（収率１４％）。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５７１．３。
【０３６９】
実施例２８および２９の調製
【０３７０】
【化１２３】
2008523144.tif 000090
２５ｍＬの丸底フラスコの中で、実施例２１（０．０３５ｇ、０．００００７ｍｏｌ、１．０当量）を３ｍＬのジクロロエタンに溶解した。ベンズアルデヒド（０．００８ｍＬ、０．００００７５ｍｏｌ、１．１当量）を加え、続けて分子篩（０．０４ｇ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０４ｇ、０．０００１６ｍｏｌ、２．６当量）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、次にこのセライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。分取ＴＬＣを６０／４０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて実施し、２種類の化合物を単離した。最初に溶出した化合物はジ−ベンジル化生成物である実施例２８（０．００７ｇ）であり、２番目に溶出した生成物はモノ−ベンジル化生成物の実施例２９（０．００５ｇ）であった。
【０３７１】
実施例３０の調製
【０３７２】
【化１２４】
2008523144.tif 000091
段階１：
１０ｍＬの丸底フラスコの中で実施例２１（０．０８５ｇ、０．００１６ｍｏｌ、１．０当量）を１ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。次に反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．０３５ｍＬ、０．００２５ｍｏｌ、１．５当量）を加え、次にクロロバレリルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．０００１９ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物をゆっくり室温まで温め、１４時間攪拌した。反応をＴＬＣ（６０：４０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＭＳでモニタリングした。反応が完了した時点で反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインでクエンチングした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物として化合物ｘｖ（０．０８５ｇ）を得た。
【０３７３】
段階２：
火炎乾燥した１５ｍＬの丸底フラスコの中で、化合物ｘｖ（０．０８５ｇ、０．０００１３ｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦに溶解した。この溶液に６０％ＮａＨ（０．０１４ｇ、０．０００４ｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応をＴＬＣ（９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）およびＭＳでモニタリングした。反応が完了した時点で反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。分取ＴＬＣ精製を２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて行い実施例３０（０．０２５ｇ）を得た。
【０３７４】
実施例３１の調製
【０３７５】
【化１２５】
2008523144.tif 000092
段階１：
１５ｍＬの丸底フラスコの中で実施例２１（０．０８５ｇ、０．０００１６ｍｏｌ、１．０当量）を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。次にこの反応混合物にＥｔ３Ｎ（０．０３５ｍＬ、０．０００２５ｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いて４−クロロブチリルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．０００１８ｍｏｌ、１．２当量）を加え、次にそれをゆっくり室温まで温めて１４時間攪拌した。反応をＴＬＣ（９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）およびＭＳでモニタリングした。反応が完了した時点で反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインでクエンチングした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物として化合物ｘｖｉ（０．０７５ｇ）を得た。
【０３７６】
段階２：
火炎乾燥した１５ｍＬの丸底フラスコの中で、化合物ｘｖｉ（０．０７５ｇ、０．０００１４ｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。この反応混合物に６０％ＮａＨ（０．０１４ｇ、０．０００２７ｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応をＴＬＣ（９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）およびＭＳでモニタリングした。反応が完了した時点で反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。分取ＴＬＣ精製を２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて行い実施例３１（０．０２５ｇ）を得た。
【０３７７】
実施例３２の調製
【０３７８】
【化１２６】
2008523144.tif 000093
１０ｍＬの密封したチューブの中で化合物ｘｉｉ（０．０７５ｇ、０．０００１２６ｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦに溶解し、次にシクロプロピルアミン（０．０２６ｍＬ、０．０００３８ｍｏｌ、３．０当量）を加え、続いてＣｓＣＯ３（０．１２３ｇ、０．０００３８ｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を５０℃まで１２時間加熱した。反応をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）およびＭＳでモニタリングした。反応が完了した時点で反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗生成物を得た。分取ＴＬＣ精製を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて行い実施例３２（０．０２９ｇ）を得た。
【０３７９】
実施例３３の調製
【０３８０】
【化１２７】
2008523144.tif 000094
０℃に保った火炎乾燥した１５ｍＬの丸底フラスコに、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）、６０％ＮａＨ（０．０２１ｇ、０．０００５４ｍｏｌ、４．０当量）、ＣｓＦ（０．０８２ｇ、０．０００５４ｍｏｌ、４．０当量）を加え、続いてアセトンオキシム（０．０２ｇ、０．０００２７ｍｏｌ、２．０当量）を加えた。１５分後、反応混合物を室温まで温め、１．５時間攪拌した。次に化合物ｘｉｉ（０．０８ｇ、０．０００１３４ｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に加え、反応混合物を１２時間攪拌した。反応をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）およびＭＳでモニタリングした。反応が完了した時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて粗生成物を得た。分取ＴＬＣ精製を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて行い実施例３３（０．０３５ｇ）を得た。
【０３８１】
実施例３４の調製
【０３８２】
【化１２８】
2008523144.tif 000095
火炎乾燥した１５ｍＬの丸底フラスコの中で化合物ｘｉｉ（０．１８５ｇ、０．０００３１ｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この混合物にナトリウムチオメトキシド（０．０４８ｇ、０．０００６８５ｍｏｌ、２．７当量）を加え、反応混合物を５０度まで１２時間加熱した。ＢＩＯＴＡＧＥ装置（３０／７０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０／４０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製を行い実施例３４（０．１３５ｇ、収率８０％）を得た。
【０３８３】
実施例３５の調製
【０３８４】
【化１２９】
2008523144.tif 000096
【０３８５】
【化１３０】
2008523144.tif 000097
火炎乾燥した１５ｍＬの丸底フラスコの中で実施例３４（０．０７７ｇ、０．０００１４ｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、各１ｍＬ）に溶解した。次にオキソン（０．１０４ｇ、０．０００１８ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＴＬＣ（６０／４０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でモニタリングした。反応が完了した時点で反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて粗生成物を得た。分取ＴＬＣ精製を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて行い実施例３５（０．０３０ｇ）を得た。
【０３８６】
実施例３６の調製
【０３８７】
【化１３１】
2008523144.tif 000098
１５ｍＬの丸底フラスコの中で実施例２１（０．１８５ｇ、０．０００３６６ｍｏｌ、１．０当量）を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。次に反応混合物にＥｔ３Ｎ（０．３２５ｍＬ、０．０００７２６ｍｏｌ、２．０当量）を、続いてピペリジンカルボニルクロリド（０．０５５ｍＬ、０．０００４４ｍｏｌ、１．２当量）を加え、次にそれをゆっくり室温まで温め、４時間攪拌した。反応をＴＬＣ（８５／５／１０  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン）およびＭＳでモニタリングした。反応が完了した時点で、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。分取ＴＬＣ精製を８５／５／１５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサンを用いて行い実施例３６（０．０９０ｇ）を得た。
【０３８８】
実施例３７の調製
【０３８９】
【化１３２】
2008523144.tif 000099
１５ｍＬの丸底フラスコの中で実施例２０（０．０６ｇ、０．０００１１６ｍｏｌ、１．０当量）を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次に反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。次に反応混合物にＥｔ３Ｎ（０．１０１ｍＬ、０．０００２３２ｍｏｌ、２．０当量）を、続いてモルホリンカルボニルクロリド（０．０１６ｍＬ、０．０００１４ｍｏｌ、１．２当量）を加え、それをゆっくり室温まで温め、４時間攪拌した。反応をＴＬＣ（８５／５／１０  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン）およびＭＳでモニタリングした。反応が完了した時点で反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。分取ＴＬＣ精製を８５／５／１５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサンを用いて行い実施例３７（０．０３０ｇ）を得た。
【０３９０】
実施例３８の調製
【０３９１】
【化１３３】
2008523144.tif 000100
１５ｍＬの丸底フラスコの中で実施例２０（０．０６ｇ、０．０００１１６ｍｏｌ、１．０当量）を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。次に反応混合物にＥｔ３Ｎ（０．１０１ｍＬ、０．０００２３２ｍｏｌ、２．０当量）およびメタンスルホニルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．０００１４ｍｏｌ、１．２当量）を加え、次に反応混合物をゆっくり室温まで温めて４時間攪拌した。反応をＴＬＣ（８５／５／１０  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン）およびＭＳでモニタリングした。反応が完了した時点で反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。分取ＴＬＣ精製を８５／５／１５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサンを用いて行い実施例３８（０．０３０ｇ）を得た。
【０３９２】
実施例３９の調製
【０３９３】
【化１３４】
2008523144.tif 000101
１５ｍＬの丸底フラスコの中で実施例２０（０．０６ｇ、０．０００１１６ｍｏｌ、１．０当量）を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。次に反応混合物にＥｔ３Ｎ（０．１０１ｍＬ、０．０００２３２ｍｏｌ、２．０当量）を加え、続いてピコリノニルクロリド（０．０２５ｇ、０．０００１４ｍｏｌ、１．２当量）を加えてから反応混合物をゆっくり室温まで温めて４時間攪拌した。反応をＴＬＣ（８５／５／１０  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン）およびＭＳでモニタリングした。反応が完了した時点で反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングした。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。分取ＴＬＣ精製を８５／５／１５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサンを用いて行い実施例３９（０．０３５ｇ）を得た。
【０３９４】
実施例４０の調製
【０３９５】
【化１３５】
2008523144.tif 000102
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例３ａ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）にデス−マーチン試薬（２３１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。次に反応混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と２ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の混合物で洗浄し、有機層を乾燥および濃縮した。得られた混合物の半分（９８ｍｇ）を３ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却した。この溶液を０℃でＭｅＭｇＢｒ（３．０ＭのＥｔ２Ｏ溶液、０．２ｍＬ）で処理し、次に２３℃までゆっくり温めて２時間攪拌した。次に反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥および濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し実施例４０を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５３１．１。
【０３９６】
実施例４１の調製
【０３９７】
【化１３６Ａ】
2008523144.tif 000103
段階１：
【０３９８】
【化１３６Ｂ】
2008523144.tif 000104
Ｎ２を、ＰＡＲＲシェーカーの中で、化合物ｘｖｉｉ（即ち米国特許出願公開第２００３／１５８１７３  Ａ１号、出願番号１０／３２１，６８７の化合物２４）（３．７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の４０ｍＬの無水ＭｅＯＨ溶液の中で１５分間泡立てた。次に１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０ｐｓｉで６０時間水素化した。次に反応混合物をＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％炭素担体、７３０ｍｇ）で処理し、４０ｐｓｉで１６時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、１０ｍＬのＭｅＯＨで２回洗浄した。次にＭｅＯＨ溶液を６０℃で４時間加熱し、濃縮して化合物ｘｖｉｉｉを得た（２．１ｇ、収率９３％）。
【０３９９】
段階２：
【０４００】
【化１３７】
2008523144.tif 000105
ＡｌＣｌ３（４５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の入った火炎乾燥したフラスコを０℃まで冷却し、次にＬｉＡｌＨ４溶液（Ｅｔ２Ｏの１．０Ｍ溶液、９．７７ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。懸濁物を０℃で３０分間攪拌し、次に−７８℃まで冷却した。化合物ｘｖｉｉｉ（１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をカニューレを通して加えた。次に溶液を−７８℃で１時間攪拌してから、２３℃まで温め更に１時間攪拌した。反応混合物を再度０℃まで冷却してから１５ｍＬの酒石酸Ｋ，Ｎａ水溶液を一滴ずつ加えた。溶液を２３℃で２時間攪拌し、次にＢｏｃ無水物（９４７ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。有機層と水層に分離し、水層を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥および濃縮し、生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて化合物ｘｉｘ（９１４ｍｇ、収率７７％）、エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５４７．１を得た。
【０４０１】
段階３：
【０４０２】
【化１３８】
2008523144.tif 000106
化合物ｘｉｘ（２４５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液にＮａＮＯ２（３７ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、続けてＨＯＡｃ（３９ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次にＮａＮＯ２（１４ｍｇ）およびＨＯＡｃ（１５μＬ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。それから更にＮａＮＯ２（１４ｍｇ）およびＨＯＡｃ（１５μＬ）を加え、反応混合物を更に１時間攪拌した。次に反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残留物を０℃まで冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ溶液（１．０ＭのＥｔ２Ｏ溶液、０．９２ｍＬ）を加え、反応物を２３℃で４時間攪拌した。反応物をさらにＬＡＨ溶液（１．０ＭのＥｔ２Ｏ溶液、０．９２ｍＬ）で処理し、２３℃で１６時間攪拌した。反応物を２０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、Ｎａ、Ｋタータラート（飽和水溶液）でクエンチングし、１時間攪拌した。有機層と水層に分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生じた残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／１）を用いたクロマトグラフィーで精製して化合物ｘｘ（１８０ｍｇ、収率７１％）エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５６２．１を得た。
【０４０３】
段階４：
【０４０４】
【化１３９】
2008523144.tif 000107
化合物ｘｘ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液にＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を２３℃で１６時間攪拌した。次に溶媒を取り除き、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（７８．４μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（１１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、反応混合物を２３℃まで温め、更に２時間攪拌した。溶媒を取り除き、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配した。次に有機層を乾燥し、濃縮した。生じた残留物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し実施例４１（４５ｍｇ、収率６５％）、エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋４８８．３を得た。
【０４０５】
実施例４２の化合物の調製
【０４０６】
【化１４０】
2008523144.tif 000108
段階１：
【０４０７】
【化１４１】
2008523144.tif 000109
１００ｍＬの丸底フラスコの中で化合物ｉｖ−ａ（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのヘキサンに溶解した。湿式塩基性アルミナ（１０重量％水）（１０．０ｇ、１０重量当量）を加え、続いてアクリル酸エチル（１．１４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過してアルミナを取り除き、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で洗浄して濃縮した。粗混合物をＢＩＯＴＡＧＥ装置（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、０．５３５ｇ（収率４５％）の化合物ｘｘｉ−ａ（これを化合物ｘｘｉ−ｂから分離した）を得た。
【０４０８】
段階２：
【０４０９】
【化１４２】
2008523144.tif 000110
２５ｍＬの丸底フラスコの中で化合物ｘｘｉ−ａ（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸に溶解した。次に１ｍＬのＴＦＡを加え、反応混合物を０℃まで冷却した。Ｚｎ粉末（０．２２７ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応物をゆっくり室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。濾液を濃縮し、粗化合物ｘｘｉｉをそれ以上精製せずに使用した。
【０４１０】
段階３：
【０４１１】
【化１４３】
2008523144.tif 000111
２５ｍＬの丸底フラスコの中で化合物ｘｘｉｉ（０．０９５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ３ＯＨに溶解した。次にグリオキサール（４０％水溶液）（０．０２６ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えて、反応物を３０分間攪拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０２１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を１時間還流した。反応物を室温まで冷まし、２ｍＬのＭｅＯＨで希釈してからＫ２ＣＯ３（０．１１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物を一晩還流した。反応完了後、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（４：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して０．０２１ｇの実施例４２を得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ２Ｆ６（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ理論値  ５２７．２１３３、実測値  ５２７．２１３９。
【０４１２】
実施例４３の調製
【０４１３】
【化１４４】
2008523144.tif 000112
段階１：
【０４１４】
【化１４５】
2008523144.tif 000113
アルゴンバルーンを装着した２５ｍＬの丸底フラスコの中に化合物ｉｘ（０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＥｔ２Ｏ溶液を入れた。溶液を氷浴を用いて０℃まで冷やした。アリルマグネシウムブロミド（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ、１．１当量、Ｅｔ２Ｏの１Ｍ溶液）を加え、反応物を０℃で２時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して０．５３ｇの粗化合物ｘｘｉｉｉを得た。粗化合物ｘｘｉｉｉをそれ以上精製せずに次の段階で使用した。
【０４１５】
段階２：
【０４１６】
【化１４６】
2008523144.tif 000114
２５ｍＬの丸底フラスコの中で化合物ｘｘｉｉｉ（０．５１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、氷浴中で０℃まで冷却した。ＢＨ３・ＴＨＦ複合体（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を０℃で３時間攪拌し、この時点で２ＮのＮａＯＨ（１．２３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ、３当量）を素早く加え、続いてＨ２Ｏ２（３０重量％、０．２９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３．１当量）を加えた。さらに１時間、０℃で攪拌した。反応完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥ装置（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して０．１８ｇの化合物ｘｘｉｖを得た。
【０４１７】
段階３：
【０４１８】
【化１４７】
2008523144.tif 000115
２５ｍＬの丸底フラスコの中で化合物ｘｘｉｖ（０．１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。反応容器を窒素でフラッシングし、次にＰｄ（ＯＨ）２（０．０１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４０重量％）を加えた。混合物を、水素充填バルーンを用いて室温で水素化した。反応４０分後に反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して粗化合物ｘｘｖを得て、これをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０４１９】
段階：４
【０４２０】
【化１４８】
2008523144.tif 000116
１０ｍＬの丸底フラスコの中で化合物ｘｘｖ（０．０７ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１ｍＬのＥｔ３Ｎに溶解した。溶液を０℃に冷却し、続いてＭｓＣｌ（０．０１２ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応完了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応混合物をクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮、分取ＴＬＣで精製して０．０２０ｇの化合物ｘｘｖｉを得た。
【０４２１】
段階５：
【０４２２】
【化１４９】
2008523144.tif 000117
１０ｍＬの丸底フラスコの中で化合物ｘｘｖｉを２ｍＬのＤＣＥに溶解した。次にＴＭＳイソシアネート（０．１１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、反応混合物を８０℃で一晩還流した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応混合物をクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗混合物を分取ＴＬＣで精製して０．００７ｇの実施例４３を得た。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｆ６（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ理論値  ５３１．２０８２、実測値  ５３１．２０８０。
【０４２３】
実施例４４の化合物の調製
【０４２４】
【化１５０】
2008523144.tif 000118
段階１：
【０４２５】
【化１５１】
2008523144.tif 000119
室温に保たれたニトロピペリジン化合物ｉｖ−ａおよびｉｖ−ｂ（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にアクロレイン（０．３１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量の炭酸カリウムを加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、次に酢酸エチルを加えた。有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。一つにまとめた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を真空下で取り除き、黄色の油を得た。次に黄色の油をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱してから室温まで冷却した。次に過剰量のトリエチルアミンを加え、反応混合物をシリカのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。真空下で濾液中の溶媒を取り除き、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカカラム、ヘキサン−酢酸エチル、９：１（ｖ／ｖ））で精製して無色の油としてエナミン化合物ｘｘｖｉｉ（５４０ｍｇ、収率５０％）を得た。
【０４２６】
段階２：
【０４２７】
【化１５２】
2008523144.tif 000120
エナミン化合物ｘｘｖｉｉ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、触媒量のＰｄ／Ｃおよび触媒量のラネーニッケルを用いて、５０ｐｓｉで一晩水素化した。次にセライトのパッドを通して濾過し、触媒を取り除いた。溶媒を真空下で除去して、無色の油としてジアミン実施例４４（９２ｍｇ、収率１００％）を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋＝４８７。
【０４２８】
実施例４５の調製
【０４２９】
【化１５３】
2008523144.tif 000121
ジアミン実施例４４（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にトリフルオロジアセチルアニリンを加え、混合物を一晩還流しながら加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）で精製して無色の油としてアセテート実施例４５（８０ｍｇ、収率８０％）を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋＝５２９。
【０４３０】
実施例４６の調製
【０４３１】
【化１５４】
2008523144.tif 000122
ジアミン実施例４６（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）の溶液にエステル化合物ｘｘｖｉｉｉ（８５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流しながら加熱した。ナトリウムメトキシド（１ｍＬ、３０％メタノール溶液）を加え、混合物を再度、一晩還流しながら加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニア溶液でクエンチングし、酢酸エチルを加えた。有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を真空下で取り除き、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）で精製して白色の固体としてトリアゾロン実施例４６（６８ｍｇ、収率６５％）を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋＝５５５。
【０４３２】
実施例４７の調製
【０４３３】
【化１５５】
2008523144.tif 000123
ジアミン実施例４４（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）溶液にトリメチルシリルイソシアネート（０．１３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩、８０℃で加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニア溶液でクエンチングし、次に酢酸エチルを加えた。有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を真空下で取り除き、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）で精製して無色の油として尿素実施例４７（３７ｍｇ、収率８５％）を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋＝５３０。
【０４３４】
実施例４８ａおよび４８ｂの調製
【０４３５】
【化１５６】
2008523144.tif 000124
段階１：
【０４３６】
【化１５７】
2008523144.tif 000125
冷却槽を用いて−７８℃に冷却したエチルビニルエーテル（１．７４ｍＬ、０．０１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（４．６ｍＬ、０．００７８ｍｏｌ）を加えた。次に冷却槽を取り除くと、反応混合物の温度が−１０℃まで上昇した。次に反応混合物を−１０℃で黄色が消えるまで攪拌した。次に反応混合物を−７８℃まで冷却し、ケトン化合物ｉｘ（１．５ｇ、０．００２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングした。次に酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層と水層に分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を真空下で除去して黄色の油を得た。黄色の油をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸（１０ｍＬ、１０％水溶液）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌してから飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチングした。次に酢酸エチルを加え、有機層と水層に分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を真空下で取り除き、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン−メタノール、９９：１（ｖ／ｖ））で精製して黄色の油としてアルコール化合物ｘｘｉｘ（８１０ｍｇ、収率５０％）を得た。
【０４３７】
段階２：
【０４３８】
【化１５８】
2008523144.tif 000126
アルコール化合物ｘｘｉｘ（７５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、水素充填バルーンおよび触媒量のＰｄ／Ｃを用いて一晩水素化した。次に反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、触媒を取り除いた。溶媒を真空下で除去して黄色の油としてピペリジン化合物ｘｘｘを得た（５８７ｍｇ、収率１００％）。
【０４３９】
段階３：
【０４４０】
【化１５９】
2008523144.tif 000127
ピペリジン化合物ｘｘｘ（４１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびエチルグリオキサラート（０．８３ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ、４０〜５０％トルエン溶液）の酢酸（２０ｍＬ）溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７９２ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）で精製し、無色の油としてジオール化合物ｘｘｘｉを得た（３６３ｍｇ、収率７５％）。
【０４４１】
段階４：
【０４４２】
【化１６０】
2008523144.tif 000128
室温のジオール化合物ｘｘｘｉ（３６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（７６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌し、その後、それをクエン酸（１０％水溶液）でクエンチングした。次に酢酸エチルを加えて、有機層と水層に分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。溶媒を真空下で取り除き黄色の油を得た。油をトルエンに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。得られた混合物を還流しながら一晩加熱した。室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングした。次に有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を真空下で取り除き、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン−酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ））で精製して、無色の油として、極性が低いラクトンである実施例４８ａ（７４ｍｇ、収率２２％）を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋＝５３２。同一溶媒系を用いて連続して溶出し、無色の油として、極性が強いラクトンである実施例４８ｂ（６７ｍｇ、２０％）を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋＝５３２。
【０４４３】
実施例４９の調製
【０４４４】
【化１６１】
2008523144.tif 000129
段階１：
【０４４５】
【化１６２】
2008523144.tif 000130
冷却槽を用いて０℃に保たれた、窒素雰囲気下のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．８５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にビス（トリメチルシリル）アミドカリウム溶液（１０．４ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ケトン化合物ｉｘ（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を加えた。冷却槽を取り外して反応混合物を室温まで温め、その後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングした。酢酸エチルを加え、有機層と水層に分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を真空下で取り除き、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン−酢酸エチル、１９：１（ｖ／ｖ））で精製して、無色の油としてアルケン化合物ｘｘｘｉｉ（１．０ｇ、収率１００％）を得た。
【０４４６】
段階２：
【０４４７】
【化１６３】
2008523144.tif 000131
アルケン化合物ｘｘｘｉｉ（１．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、およびオスミウム酸カリウム二水和物（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）混合物の混合物を室温で一晩攪拌した。次に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン−酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ））で精製して黄色の油としてジオール化合物ｘｘｘｉｉｉ（７８２ｍｇ、収率７４％）を得た。
【０４４８】
段階３：
【０４４９】
【化１６４】
2008523144.tif 000132
ジオール化合物ｘｘｘｉｉｉ（７１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）の溶液を触媒量のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）存在下で２時間水素化した（４５ｐｓｉ水素）。次に反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して触媒を取り除いた。溶媒を真空下で除去して、無色の油として粗ピペリジン化合物ｘｘｘｉｖを得た。室温の粗ピペリジン化合物ｘｘｘｉｖおよびエチルグリオキサラート（０．５ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ、４０〜５０％トルエン溶液）の酢酸（１０ｍＬ）溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６８ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。次に溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）で精製して無色の油としてエステル化合物ｘｘｘｖ（４２８ｍｇ、収率６５％）を得た。
【０４５０】
段階４：
【０４５１】
【化１６５】
2008523144.tif 000133
室温のエステル化合物ｘｘｘｖ（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌してから、それをクエン酸（１０％水溶液）でクエンチングした。次に酢酸エチルを加え、有機層と水層に分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を真空下で除去して黄色の油を得た。油をトルエンに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。反応混合物を還流しながら一晩加熱した。室温まで冷ましたのち、酢酸エチルを加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングした。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン−酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ））で精製して無色の油としてラクトン実施例４９（１５２ｍｇ、収率４１％）を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋＝５１８。
【０４５２】
実施例５０の調製
【０４５３】
【化１６６】
2008523144.tif 000134
段階１：
【０４５４】
【化１６７】
2008523144.tif 000135
ＫＯｔＢｕ粉末（０．９３ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を化合物ｉｘおよびＴｏｓＭＩＣ（０．８８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２．０ｍｌ）とＥｔＯＨ（０．３３ｍＬ）の溶液に、室温で５分以内に分割して加えた。得られた反応混合物を４５分間攪拌してから、さらに４５分間４０℃で加熱した。次に反応混合物を室温まで冷まし、半融漏斗を通して濾過した。残留物をエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄して、一つにまとめたエーテル相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝６／１）で溶出するＢＩＯＴＡＧＥ装置を用いて精製し、化合物ｘｘｘｖｉを得た（０．５ｇ、収率２４％）。
【０４５５】
段階２：
【０４５６】
【化１６８】
2008523144.tif 000136
−７８℃で、攪拌中の化合物ｘｘｘｖｉ（０．６５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１．３８ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間攪拌してからアリルブロミド（０．２８６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ加えた。この反応混合物を０．５時間攪拌し、その後、この反応混合物を、ゆっくりと室温にした。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチングし、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えて希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝７／１）で溶出するＢＩＯＴＡＧＥ装置で精製し、化合物ｘｘｘｖｉｉを得た（０．３４ｇ、収率４９％、ジアステレオマー比６／１）。
【０４５７】
段階３：
【０４５８】
【化１６９】
2008523144.tif 000137
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（３７．８μＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を化合物ｘｘｘｖｉｉ（０．１５５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に室温で一滴ずつ加えた。得られた混合物を６時間攪拌し、それを０℃まで冷却してＮａＯＨ（０．７５ｍＬ、２．０Ｍ）を注意しながら加え、続いてＨ２Ｏ２（０．７５ｍＬ、３０％）を加えてクエンチングした。次に反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／１）で溶出するＢＩＯＴＡＧＥ装置を用いて精製し、化合物ｘｘｘｖｉｉｉを得た（０．０５２ｇ、収率３３％）。
【０４５９】
段階４：
【０４６０】
【化１７０】
2008523144.tif 000138
化合物ｘｘｘｖｉｉｉ（２６．４ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）溶液を室温でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０．５ｍｇ、１０重量％）で処理し、Ｈ２バルーンを用いて３０分間水素化した。反応混合物を短いセライトのパッドを通して濾過し、残留物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これをエーテル（１．０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃でＰＰｈ３（２０．８ｍｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８．１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、およびＩ２（２０．１ｍｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。１時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次にＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５ｍＬ）を加えた。次に水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗中間体をアセトン（１．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５ｍｇ）で処理した。反応混合物を一晩攪拌しながら７０℃で加熱し、次に室温まで冷却し、短いセライトのパッドに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）を溶出液とする分取ＴＬＣを用いて精製し、純粋異性体化合物５０（８ｍｇ、収率４０％）および別のマイナー異性体（２ｍｇ、１０％）を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋４９７．１。
【０４６１】
実施例５１の調製
【０４６２】
【化１７１】
2008523144.tif 000139
段階１：
【０４６３】
【化１７２】
2008523144.tif 000140
ＮａＨ（５６．９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、５５％鉱油溶液）を化合物ｘｌｖ−ａ（下記実施例５３ａおよび５３ｂの調製手順の段階２に記載したようにして調製）（０．６６３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に室温で加えた。この混合物を３０分間攪拌し、その後、混合物にクロロ酢酸エチル（０．１２８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチングし、次にＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥ装置を用いて精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／４）で溶出して化合物ｘｘｘｉｘ（０．３５ｇ、収率４９％）を得た。
【０４６４】
段階２：
【０４６５】
【化１７３】
2008523144.tif 000141
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（０．１５１ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を化合物ｘｘｘｉｘ（０．１６ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に室温で加えた。次に反応混合物を還流しながら一晩加熱してから室温まで冷ました。溶媒を減圧下で除去して、残留物をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（８．０ｍＬ、２Ｎ）の溶液に溶解した。得られた混合物を９０℃で１．５時間加熱してから室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２Ｎ）を加えて中和した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥ装置を用いて精製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出して化合物ｘｌ（０．１１ｇ、収率７０％）を得た。
【０４６６】
段階３：
【０４６７】
【化１７４】
2008523144.tif 000142
化合物ｘｌ（４８．７ｍｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）溶液を室温でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２４．３ｍｇ、１０重量％）で処理し、Ｈ２バルーンで３０分間水素化した。反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、残留物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、室温にてクロロアセチルクロリド（７．３μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２５．６μＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、粗混合物をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ３（４２．６μＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。次に混合物を室温まで冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／２）を溶出液とする分取ＴＬＣを用いて精製し、純粋異性体の実施例５１（１７．５ｍｇ、収率４２％）を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５４３．１。
【０４６８】
実施例５２ａの調製
【０４６９】
【化１７５】
2008523144.tif 000143
段階１：
【０４７０】
【化１７６】
2008523144.tif 000144
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（０．３２１ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を化合物ｘｌｉ（即ち米国特許出願公開第２００３／１５８１７３  Ａ１号、出願番号１０／３２１，６８７の実施例７２ａおよび７２ｂの混合物）（０．２０９ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に室温で加えた。次に反応混合物を還流しながら一晩加熱してから、それを室温まで冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１４．０ｍＬ、２Ｎ）の溶液に溶解した。得られた混合物を９０℃で１．５時間加熱してから室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２０ｍＬ、２Ｎ）を加えて中和した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗化合物ｘｌｉｉを定量収率で得て、それ以上精製せずに用いた。
【０４７１】
段階２：
【０４７２】
【化１７７】
2008523144.tif 000145
化合物ｘｌｉｉ（０．２０３ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液を室温にてクロロアセチルクロリド（７．３μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２５．６μＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝９／１〜１／３勾配）で溶出するＢＩＯＴＡＧＥ装置で精製し、分離可能な異性体化合物ｘｌｉｉｉ−ａ（８０ｍｇ、３４％）および化合物ｘｌｉｉｉ−ｂ（４５ｍｇ、１９％）を得た。
【０４７３】
段階３：
【０４７４】
【化１７８】
2008523144.tif 000146
化合物ｘｌｉｉｉ−ａ（１０．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）の溶液を室温にてＮａＩ（２．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．１μＬ、０．０２９１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を８５℃で一晩加熱してから室温まで冷ました。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／６）を溶出液とする分取ＴＬＣを用いて精製し実施例５２ａ（７．５ｍｇ、７３％）を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５２７．１。
【０４７５】
実施例５２ｂの化合物の調製
【０４７６】
【化１７９】
2008523144.tif 000147
段階１：
【０４７７】
【化１８０】
2008523144.tif 000148
化合物ｘｌｉ−ｂ（２４．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）の溶液を室温にてＮａＩ（６．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１１．３μＬ、０．０６４６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を８５℃で一晩加熱してから室温まで冷ました。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／６）を溶出液とする分取ＴＬＣを用いて精製し実施例５２ｂ（１１．０ｍｇ、収率４９％）を得た。エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋５２７．１。
【０４７８】
実施例５３ａおよび５３ｂの調製
【０４７９】
【化１８１】
2008523144.tif 000149
段階１：
【０４８０】
【化１８２】
2008523144.tif 000150
ＴＢＡＦ（０．１０当量、３３．４μｌ、０．０３３４ｍｍｏｌ、０．１０ＭのＴＨＦ溶液）を、０℃にて化合物ｉｉｉ（０．２０４ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（８６ｍｇ）のＤＭＦ混合物に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌してからそれを室温にした。それから混合物を室温で一晩攪拌した。混合物のＴＬＣ分析（ヘキサン／ＥＡ＝５／１）は、未反応の出発物質が無いことを示した。次に混合物を粗い半融漏斗を用いてセライトの短いパッドに通して濾過した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、生じたＤＭＦ／ジエチルエーテル溶液をジエチルエーテルで更に希釈し、水（３×）で洗浄してＤＭＦを除いた。水層をジエチルエーテル（２×）で抽出し、一つにまとめた有機層を水（１×）、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除いて粗生成物を得て、これをＢＩＯＴＡＧＥカラム（低流量、溶出液ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して２種類の分離可能なジアステレオマー、化合物ｘｌｉｖ−ａおよびｘｌｉｖ−ｂを３／２の比率で得たが、このうち化合物ｘｌｉｖ−ｂはＴＬＣによればより極性が高い異性体であった。収率：定量的。
【０４８１】
上記の段階１をＴＨＦ中で実施した場合、化合物ｘｌｉｖ−ａ／ｘｌｉｖ−ｂの比率は５／２である。異性体は段階１または段階Ｘの後で分離することができる。反応は大きな困難なしに、１０グラムのスケールで実施できる。
【０４８２】
段階２：
【０４８３】
【化１８３】
2008523144.tif 000151
化合物ｘｌｉｖ−ａおよびｘｌｉｖ−ｂの混合物（７．５４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（１０当量、７．６８ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）溶液を攪拌しながら６０℃で加熱した。反応は２時間で完了した。冷却後、この系をセライトの短いパッドを通して濾過し、残留物をエタノールで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を、水層がｐＨ試験紙で塩基性になるまでＮａＯＨ（４Ｍ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１×）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で取り除いて、遊離アミノアルコール粗生成物を得た。この遊離アミノアルコール粗生成物は、十分な純度を有し、追加の精製なしに次の段階で使用できる。あるいは、粗生成物を高速Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ヘキサン／ＥＡ  ９／１〜１／１〜１／５、次に酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ  ４／１）で精製し、純粋生成物、化合物ｘｌｖ−ａおよびｘｌｖ−ｂ（６．４ｇ、８９％）を得ることもできた。
【０４８４】
段階３：
【０４８５】
【化１８４】
2008523144.tif 000152
上記で調製した遊離アミノアルコール生成物である化合物ｘｌｖ−ａおよびｘｌｖ−ｂ（０．４７２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）溶液を、室温にてＢｏｃ２Ｏ（１．０５当量、０．１７６ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．２当量、０．１２９ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応は、ＴＬＣ分析（ヘキサン／ＥＡ＝１／３）に拠れば６時間で完了した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（１×、０．２５Ｎ）、水（１×）、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下に取り除いて粗生成物を得て、これをフラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥＡ  ９／１〜５／１〜１／１〜１／２）で精製して純粋生成物、化合物ｘｌｖｉ−ａおよびｘｌｖｉ−ｂ（０．４６５ｇ、８５％）を得た。
【０４８６】
段階４：
【０４８７】
【化１８５】
2008523144.tif 000153
激しく攪拌している化合物ｘｌｖｉ−ａおよびｘｌｖｉ−ｂ（０．９１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．１７４ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液とＮａＯＨ水溶液（４．０ｍＬ、５０重量％）の混合物に、室温にてＢｎＢｒ（０．２３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌してからＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出するＢＩＯＴＡＧＥ装置で精製し、化合物ｘｌｖｉｉ−ａおよびｘｌｖｉｉ−ｂ（０．８１ｇ、７９％）を得た。
【０４８８】
段階５：
【０４８９】
【化１８６】
2008523144.tif 000154
化合物ｘｌｖｉｉ−ａおよびｘｌｖｉｉ−ｂ（１１１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）溶液を室温にてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３３ｍｇ、１０重量％）で処理し、水素バルーンを用いて３０分間水素化した。反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、残留物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これをＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解した。次に、反応混合物を２０分間、室温で攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ溶液（４．０Ｎ、１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗ジアミンをＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、室温にてクロロアセチルクロリド（１６．６μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（５８μＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、粗化合物ｘｌｖｉｉｉ−ａおよびｘｌｖｉｉｉ−ｂを定量的収率で得た。
【０４９０】
段階：６
【０４９１】
【化１８７】
2008523144.tif 000155
化合物ｘｌｖｉｉｉ−ａおよびｘｌｖｉｉｉ−ｂ（８９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液を、室温にてＮａＩ（０．２０８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（７２．８μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を８５℃で４８時間加熱してから室温まで冷却した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／１）を溶出液とする分取ＴＬＣで精製し、実施例５３ａ（１６ｍｇ、４つの段階の収率１９％）、エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋６０７．１および実施例５３ｂ（１２ｍｇ、４つの段階の収率１４％）、エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋６０７．１を得た。
【０４９２】
実施例５４ａおよび５４ｂの調製
【０４９３】
【化１８８】
2008523144.tif 000156
段階１：
【０４９４】
【化１８９】
2008523144.tif 000157
塩化オキサリル（０．１３４ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．２２２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に加え、冷却槽を用いて−７８℃まで冷却し、窒素雰囲気下に維持した。混合物を−７８℃で１５分間攪拌してから、化合物ｘｌｖｉ−ａおよびｘｌｖｉ−ｂ（即ち異性体の混合物）（０．４４４ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で更に１時間攪拌し、次にトリメチルアミン（０．７６ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却槽を取り外し、混合物を室温まで温めてからＨＣｌ（１５ｍＬ、０．５Ｎ）でクエンチングした。次に混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗アルデヒド（０．４４ｇ、１００％）を得て、これをＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（４．０ｍＬ）に溶解し、４Åの分子篩（１００ｍｇ）およびベンジルアミン（０．１９６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌してからＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出するＢＩＯＴＡＧＥ装置を用いて精製し、化合物ｘｌｉｘ（異性体の混合物）（０．３６５ｇ、２つの段階の収率７４％）を得た。
【０４９５】
段階２：
【０４９６】
【化１９０】
2008523144.tif 000158
化合物ｘｌｉｘ（異性体の混合物）（０．２５７ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．５ｍＬ）溶液を室温で２０分間攪拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（４．０Ｎ、１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗ジアミンをＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、室温にてブロモ酢酸エチル（３７．５μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１１８μＬ、０．６７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４８時間還流しながら攪拌し、次に室温まで冷却してＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／１〜０／１００）で溶出するＢＩＯＴＡＧＥ装置を用いて精製し、化合物Ｉ（異性体の混合物）（５８ｍｇ、２つの段階の収率２４％）を得た。
【０４９７】
段階３：
【０４９８】
【化１９１】
2008523144.tif 000159
化合物Ｉ（異性体の混合物）（５５．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）溶液を、室温にてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３３．３ｍｇ、１０重量％）で処理し、水素バルーンで３０分間水素化した。反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、残留物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）に溶解し、室温にてクロロアセチルクロリド（９．０μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３１．４μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、粗混合物をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２．０ｍＬ）に溶解し、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５２．４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／２）を溶出液とする分取ＴＬＣを用いて精製し、純粋異性体の実施例５４ａ（１３ｍｇ、収率２７％）、エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋６４６．２および実施例５４ｂ（１４ｍｇ、収率２９％）、エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋６４６．２を得た。
【０４９９】
実施例５５の調製
【０５００】
【化１９２】
2008523144.tif 000160
段階１：
【０５０１】
【化１９３】
2008523144.tif 000161
実施例５３ａ（０．１２ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液を、室温においてローサンス（Ｌａｗｓｓａｎｃｅ’ｓ）試薬（８０．１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次に室温まで冷却した。溶媒を減圧下で取り除き、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出するＢＩＯＴＡＧＥ装置を用いて精製し、化合物ｌｉ（１００ｍｇ、収率８１％）を得た。
【０５０２】
段階２：
【０５０３】
【化１９４】
2008523144.tif 000162
Ｈｇ（ＯＡｃ）２（７６．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、室温にて化合物ｌｉ（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３（７２．１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）の攪拌中の混合物に加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次にそれをセライトの短いパッドに通して濾過した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＣＨ３（０．２５ｍＬ、３０％ＭｅＯＨ溶液）で処理した。得られた反応混合物を８０℃で１．５時間加熱してから室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮した後、粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／４）を溶出液とする分取ＴＬＣで精製し、実施例５５（２４ｍｇ、２３％）、エレクトロスプレー質量分析［Ｍ＋１］＋６４７．４を得た。
【０５０４】
実施例５６の調製
【０５０５】
【化１９５】
2008523144.tif 000163
実施例４９（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液にプロトンスポンジ（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物をＮ２存在下、室温にて５時間攪拌した後、反応物を氷水（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチングした。次に反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層と水層に分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して黄色の固体を得た。固体をヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いた分取ＴＬＣで精製し、実施例５６（３０ｍｇ、５９％）を得た。
【０５０６】
実施例５７の調製
【０５０７】
【化１９６】
2008523144.tif 000164
実施例３ａ（０．５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液およびＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（０．５６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、６当量）の混合物を攪拌し、加熱して１６時間還流した。溶媒を除去し、得られた残留物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）および２ＭのＨＣｌ（８ｍＬ）と混合した。反応混合物を加熱して１．５時間還流した。次に反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）と混合し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して白色の固体を得た。固体を８％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いたＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーで精製して実施例５７（０．４３ｇ、８８％）を得た。
【０５０８】
実施例５８の調製
【０５０９】
【化１９７】
2008523144.tif 000165
０℃まで冷却した実施例５７（１００．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）および無水酢酸（５１ｍｇ、２．５当量）を加えた。Ｎ２存在下、０℃で１時間攪拌し、次に室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して白色の固体を得た。固体を４０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーで精製して実施例５８（１００ｍｇ、８３％）を得た。
【０５１０】
実施例５９の調製
【０５１１】
【化１９８】
2008523144.tif 000166
【０５１２】
【化１９９】
2008523144.tif 000167
実施例５８（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、２ｍＬ）溶液およびＬｉＯＨ（１４．５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を室温で１６時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して固体を得た。固体を５％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いた分取ＴＬＣで精製して実施例５９（４０ｍｇ、７３％）を得た。
【０５１３】
実施例６０の調製
【０５１４】
【化２００】
2008523144.tif 000168
０℃まで冷却した実施例５７（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）の無水１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）の溶液にＴＭＳＮＣＯ（７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。Ｎ２存在下、０℃で３０分間攪拌し、次に室温で１時間攪拌した後、反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチングした。次に反応混合物を真空下で濃縮して灰白色の固体を得た。固体を８％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いた分取ＴＬＣで精製して実施例６０（１４ｍｇ、４４％）を得た。
【０５１５】
実施例６１ａおよび６１ｂの調製
【０５１６】
【化２０１】
2008523144.tif 000169
段階１：
【０５１７】
【化２０２】
2008523144.tif 000170
化合物ｌｉｉ（即ち米国特許出願公開第２００３／１５８１７３  Ａ１号、出願番号１０／３２１，６８７の化合物４８）（１．３ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液、ｐ−メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢクロリド）（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して固体を得た。固体を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーで精製して化合物ｌｉｉｉ（１．４ｇ、９３％）を得た。
【０５１８】
段階２：
【０５１９】
【化２０３】
2008523144.tif 000171
化合物ｌｉｉｉ（１．３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液、２−ブロモエタノール（０．４２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、４当量）、およびＮａＩ（０．４ｇ）の混合物を５日間、攪拌しながら１００℃で加熱した。次に反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して固体を得た。固体を３０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーで精製して化合物ｌｉｖ（０．８５ｇ、６１％）を得た。
【０５２０】
段階３：
【０５２１】
【化２０４】
2008523144.tif 000172
化合物ｌｉｖ（２．８５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５７ｇ、２０重量％）の混合物をＨ２バルーンで５時間水素化した。触媒を濾過して除き、得られた濾液を真空下にて濃縮し化合物ｌｖ（２．２３ｇ、９４％）を得た。
【０５２２】
段階４：
【０５２３】
【化２０５】
2008523144.tif 000173
０℃に冷却した化合物ｌｖ（２．２３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍＬ）の溶液に硝酸アンモニウムセリウム（７．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。Ｎ２存在下、０℃で５時間攪拌し、次に室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）／酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して泡状固体を得た。固体を４．５％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いたＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーで精製して化合物ｌｖｉ（１．４８ｇ、８２％）を得た。
【０５２４】
段階：５
【０５２５】
【化２０６】
2008523144.tif 000174
０℃に冷却した化合物ｌｖｉ（５５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。Ｎ２存在下、０℃にて２時間攪拌し、次に室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して泡状固体を得た。固体を４％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いた分取ＴＬＣで精製して実施例６１ａ（２０ｍｇ、３８％）および実施例６１ｂ（１４ｍｇ、２６％）を得た。
【０５２６】
本発明を上記の特定態様に結びつけて記載しているが、当業者には多くのその代替物、変更、および変形が明らかである。このような代替物、変更、および変形は全て本発明の要旨および範囲内に入るものと解釈される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月9日(2007.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008523144.tif 000212
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルであって、
式中：
Ａｒ１およびＡｒ２は、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールおよび０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
Ｘ３は−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）−であり；
Ｘ４は−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
ただしＸ３が−Ｃ（Ｒ９）２−の場合、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つも−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
ｎ１は０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、１個以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリールもしくはアリール、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ３、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、およびＮ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２から成る群より選択されるか；あるいは
Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ８は、式（ＩＡ）に示されるように、一緒になって、基Ｘ５を形成できる：
【化２】
2008523144.tif 000213
式中Ｘ５は、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ２−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｎ（Ｒ１３）−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−から成る群より選択され；
ｎ２は１〜３の整数であり；
ただし：
（ａ）Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｎ１は２または３であり；
（ｂ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−である場合、ｎ２は２または３であり；そして
（ｃ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−である場合、ｎ１は２または３であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル、および０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールもしくはヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、非置換のヘテロアリール、および少なくとも１つのアルキルもしくはハロアルキルで置換されたヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリール、アリール部分が０〜３個の置換基Ｒ６で置換された−アルキル−アリール、および０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−アルキル−シクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールもしくはヘテロアリールから成る群より選択され；
各Ｒ９はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
Ｒ１０はアルキルもしくはアリールであり；あるいは
Ｘ３が−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）であり、且つＸ２が−Ｎ（Ｒ８）−である場合は、Ｒ８およびＲ１０は、式（ＩＢ）に示されるように、一緒になって、基Ｘ６を形成できる：
【化３】
2008523144.tif 000214
式中Ｘ６は−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１１は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１２はＨ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは０〜３個の置換基Ｒ６で置換され；
各１３はＨ、アルキル、アリール、または−アルキル−アリールから独立して選択され；
各Ｒ１４はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルより独立して選択され、前記ヘテロシクリルは０〜３個の置換基Ｒ１３で置換され、そして前記各アリールおよびヘテロアリールは、０〜３個の置換基Ｒ６で独立して置換されるか；または
２つの置換基Ｒ１４が、それらが結合している窒素原子と一緒になり０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル環を形成し；そして
Ｒ１５はＨ、アルキル、および０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールから成る群より選択される、化合物。
【請求項２】
Ａｒ１がアリールであり；
Ａｒ２が０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたアリールであり；
Ｘ１が−Ｏ−であり；
Ｘ２が−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
Ｘ３が−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）−であり；
Ｘ４が−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｃ（Ｒ９）２−であるが；
ただしＸ３が−Ｃ（Ｒ９）２−である場合、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つも−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
ｎ１が０〜３の整数であり；
Ｒ１がＨ、−ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、１個以上のヒドロキシル基で置換された（Ｃ１〜６）アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、０〜３個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＣＮ、−ＣＮ３、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、およびＮ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２からなる群より選択されるか；あるいは
Ｘ２が−Ｎ（Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ８は、式（ＩＡ）に示されるように、一緒になって、基Ｘ５を形成でき：
【化４】
2008523144.tif 000215
式中Ｘ５が、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−、共有結合、−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
ｎ２は１〜３の整数であり；
ただし：
（ａ）Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｎ１は２であり；
（ｂ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｏ−である場合は、ｎ１は１であり、且つｎ２は２であり；
（ｃ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−である場合は、ｎ１は２であり、且つｎ２は１であり；
（ｄ）Ｘ５が−（ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−である場合は、ｎ１およびｎ２は共に１であり；そして
（ｅ）Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−である場合は、ｎ１は０である；
Ｒ２およびＲ３はＨであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立して（Ｃ１〜６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、およびアリール部分が０〜３個の置換基Ｒ６で置換された−（Ｃ１〜６）アルキル−アリールから成る群より選択され；
Ｒ８はＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から成る群より選択され；
Ｒ９はＨであり；
Ｒ１０は（Ｃ１〜６）アルキルまたはアリールであるか：あるいは
Ｘ３が−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１０）であり、且つＸ２が−Ｎ（Ｒ８）−である場合は、Ｒ８およびＲ１０が、式（ＩＢ）に示されるように、一緒になって、基Ｘ６を形成できる：
【化５】
2008523144.tif 000216
式中Ｘ６は−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１２は（Ｃ１〜６）アルキルおよび０〜３個の置換基Ｒ６で置換されたヘテロアリールから成る群より選択され；
各Ｒ１４は独立してＨもしくはヘテロアリールであるか；または
２つのＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になり０〜５個の置換基Ｒ１３で置換されたヘテロシクリル環を形成し；そして
Ｒ１５はＨまたは（Ｃ１〜６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＢ）の構造
【化７】
2008523144.tif 000217
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が次式（ＩＩ）の構造
【化８】
2008523144.tif 000218
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が次式（ＩＩＩ）の構造
【化９】
2008523144.tif 000219
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が：
【化１０】
2008523144.tif 000220
【化１１】
2008523144.tif 000221
【化１２】
2008523144.tif 000222
から成る群より選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化２２】
2008523144.tif 000223
【化２３】
2008523144.tif 000224
【化２４】
2008523144.tif 000225
【化２５】
2008523144.tif 000226
【化２６】
2008523144.tif 000227
【化２７】
2008523144.tif 000228
【化２８】
2008523144.tif 000229
【化２９】
2008523144.tif 000230
【化３０】
2008523144.tif 000231
から成る群より選択される、化合物または薬学的に許容可能なその塩および／もしくは溶媒和物。
【請求項８】
２種類以上の請求項６の化合物を含む混合物。
【請求項９】
少なくとも１種類の請求項１の化合物；および
少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種類の請求項１の化合物；
少なくとも１種類のセロトニン再取り込み阻害剤；および
少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
有効量の少なくとも１種類の請求項１の化合物または薬学的に許容可能なその塩および／もしくは溶媒和物を含む、生理学的障害、症状、または疾患を処置するための組成物であって、
前記生理学的障害、症状、または疾患が、呼吸器疾患、炎症性疾患、皮膚障害、眼科障害、中枢神経系状態、うつ病、不安、恐怖症、双極性障害、依存症、アルコール依存、精神興奮物質乱用、てんかん、痛覚、精神病、分裂症、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、タウン病、ストレス関連障害、脅迫観念性／強迫神経性障害、摂食障害、食欲亢進、神経性拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸管障害、アテローム性動脈硬化、線維化障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、疼痛関連障害、頭痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、泌尿生殖器障害、咳、嘔吐、ならびに悪心から成る群より選択される組成物。
【請求項１２】
前記生理学的障害、症状、または疾患が嘔吐、うつ病、不安、または咳である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
他のＮＫ１受容体拮抗薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ドーパミン受容体作用薬、セロトニン−５ＨＴ３受容体拮抗薬、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体作用薬、ノシセプチン受容体作用薬、グルココルチコイド、および多剤耐性タンパク質５の阻害剤から成る群より選択された少なくとも１種類の活性成分の有効量を更に含み、且つ
前記生理学的障害、症状、または疾患が呼吸器疾患、うつ病、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存、精神興奮物質乱用、痛覚、精神病、分裂症、ストレス関連障害、脅迫観念性／強迫神経性障害、食欲亢進、神経性拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸管障害、肥満、頭痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、泌尿生殖器障害、咳、嘔吐、ならびに悪心から成る群より選択される請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
有効量の少なくとも１種類の請求項１の化合物、または薬学的に許容可能なその塩および／もしくは溶媒和物；ならびに
有効量の少なくとも１種類のセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬および／もしくは少なくとも１種類のグルココルチコイドを含む、嘔吐および／または悪心の処置を必要としている患者の嘔吐および／または悪心を処置するための組成物。
【請求項１５】
前記セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗剤がオンダンセトロンであり、且つ前記グルココルチコイドがデキサメタゾンである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記生理学的障害、症状、または疾患がうつ病または不安である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記生理学的障害、症状、または疾患が嘔吐である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
有効量の少なくとも１種類の抗うつ病薬および／または少なくとも１種類の抗不安薬を更に含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
有効量の少なくとも１種類の選択的セロトニン再取り込み阻害剤を更に含み、且つ前記生理学的障害、症状、または疾患がうつ病である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
有効量の少なくとも１種類の請求項１の化合物または薬学的に許容可能なその塩および／もしくは溶媒和物を含む、ニューロキニン−１受容体部位でのサブスタンスＰの作用を拮抗するか、または少なくとも１種類のニューロキニン−１受容体を遮断する処置を必要とする患者においてニューロキニン−１受容体部位でのサブスタンスＰの作用を拮抗するか、または少なくとも１種類のニューロキニン−１受容体を遮断するための組成物。
【国際調査報告】
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