(57)【要約】  本発明は置換イミダゾール類およびピロール類、これらを含有する組成物、これらの製造方法およびこれらの使用に関する。より具体的には、本発明は置換イミダゾール類およびピロール類の調製、これらを含有する組成物、これらの調製方法およびこれらの医薬、特には、抗癌剤としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）に相当する生成物。
【化１】
2008528661.tif 000062
（式中：
１）ＡおよびＡｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
２）Ｌは、ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨからなる群より選択され；
３）ＲａはＨ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
４）Ｒ１は、Ｈ、Ｒ、ＣＯＲ、ＳＯ２Ｒからなる群より選択され、ここで、ＲはＨ、ＯＲ”４、ＮＲ”５Ｒ”６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、Ｒ”４はＨ、フェニルおよびアルキルから選択され、ならびにＲ”５およびＲ”６はＨ、Ｒ  ＯＲ”４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、あるいは、Ｒ”５およびＲ”６は共に連結してＯ、ＳおよびＮから選択される０から３個のヘテロ原子を含む飽和の５ないし８員環を形成し；
５）ＸはＣＲ３およびＮから選択され；
６）Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ’２、ＣＮ、Ｏ（Ｒ’２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ’２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、ＯＳ（Ｏ２）（Ｒ’２）、Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｓ（Ｏ２）（Ｒ’３）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ’２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ’２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’３））（Ｒ’２）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ’３））（Ｒ’２）、Ｓ（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ）（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ２）（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ２）Ｏ（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）からなる群より独立して選択され；ここで、各々のＲ’２、Ｒ’３、Ｒ’４はＨ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒ’２およびＲ’３が各々Ｈ以外であり、およびＲ２もしくはＲ３上に同時に存在するとき、これらは共に連結してＯ、ＳおよびＮから選択される０から３個のヘテロ原子を含む環を形成することができる。）
【請求項２】
Ａｒ−Ｌ−Ａが、
【化２】
2008528661.tif 000063
（各々のＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＮおよびＣ−Ｒ’５から独立して選択され、ここで、Ｒ’５はＲ２と同じ定義を有する。）
であることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
Ｒ’５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３およびＣＯＮＨ２からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２に記載の生成物。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項５】
ＸがＣＲ３であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つがハロゲンであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項７】
Ｒ３がＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ’２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ’２）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）からなる群より選択され；ここで、各々のＲ’２、Ｒ’３はＨ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒ’２およびＲ’３が各々Ｈ以外であり、およびＲ２もしくはＲ３上に同時に存在するとき、これらは共に連結してＯ、ＳおよびＮから選択される０から３個のヘテロ原子を含む環を形成することができることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項８】
Ｒ３がＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯＯ−アルキルおよび−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリールからなる群より選択され、ここで、アリールは非置換であるか、または１以上のハロゲンもしくはハロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル’）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル’）もしくは−ＣＯ−ＮＨ−アルキル−アリールで置換され、ここでアリールは非置換であるか、または１以上のアルコキシ、−ＣＯＮＨ２もしくは−ＣＯ−ヘテロシクリルで置換され、ここでヘテロシクリルは非置換であるか、または１以上のアルキルで置換されることを特徴とする、請求項７に記載の生成物。
【請求項９】
Ｒ１がＨであることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１０】
ＲａがＨであることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１１】
Ｌ−ＡがＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＡおよびＮＨ−ＳＯ２−Ａから選択されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１２】
Ａが、場合により置換される、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１３】
Ａが、場合により置換される、フェニル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルから選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の生成物。
【請求項１４】
Ａがアルキル、ハロアルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル、置換Ｓ−アルキル、Ｓ−アリールおよびＳ−ヘテロアリールからなる群より選択される第１置換基で置換され、各々は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される置換基で場合により置換されることを特徴とする、請求項１２および１３のいずれかに記載の生成物。
【請求項１５】
ＡがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨおよびＮ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群より選択される第２置換基で置換され；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＣＯＯＭおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＳＯ３Ｍから独立して選択され；ここでＲ８およびＲ９が同時にＨ以外であるとき、これらは共に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む、５ないし７員環を形成することができ；ＭはＨもしくはＬｉ、ＮａおよびＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり；並びに、Ｒ１０はＨもしくは、２から７個の炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、場合により置換された非芳香族複素環であることを特徴とする、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１６】
Ａが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルおよびＳ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルで置換されるフェニル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、ならびにＡが二置換されるとき、これら２つの置換基は共に連結して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む、５ないし７員環を形成することができることを特徴とする、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１７】
Ａが、同一であっても異なっていてもよい、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−アリールおよびＳ−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される、１以上の置換基で置換され、各々は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換され；ここで、Ｒ８およびＲ９はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＣＯＯＭおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＳＯ３Ｍから独立して選択され；Ｒ８およびＲ９が同時にＨ以外であるとき、これらは共に連結してＯ、ＮおよびＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む５ないし７員環を形成することができ；ＭはＨもしくはＬｉ、ＮａおよびＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり；並びに、Ｒ１０はＨもしくは、２から７個の炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、場合により置換された非芳香族複素環であることを特徴とする、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１８】
以下から選択されることを特徴とする請求項１に記載の生成物：
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩、
４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロ−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
４−アセチルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
４−ベンゾイルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
４−ニコチノイルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−［４−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）カルボニル−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
２−ジメチルアミノエチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
４−クロロ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
５−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。
【請求項１９】
１）アキラル形態にあり、もしくは
２）ラセミ形態にあり、もしくは
３）一つの立体異性体に富んでおり、もしくは
４）一つの鏡像異性体に富んでおり；
および場合により塩化されている、
ことを特徴とする、請求項１から１８のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、またはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩、またはその代わりに、式（Ｉ）の生成物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の生成物を医薬的に許容される賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の生成物の、キナーゼによって触媒される反応を阻害するための薬剤としての使用。
【請求項２３】
キナーゼがＦＡＫ、ＫＤＲおよびＴｉｅ２から選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の生成物の使用。
【請求項２４】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の生成物の、病理学的状態の治療に有用である医薬の製造のための使用。
【請求項２５】
病理学的状態が癌であることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特には、新規化合物、特には、新規置換ピロール類およびイミダゾール類、これらを含有する組成物、およびこれらの医薬としての使用に関する。
【０００２】
とりわけ、本発明は、タンパク質、特には、キナーゼ類の活性の調節による、抗癌活性を有する新規の特定のピロール類およびイミダゾール類に関する。
【背景技術】
【０００３】
現時点で、化学療法において用いられる化合物のほとんどは副作用および患者の耐容に少なからぬ問題を提示する。これらの作用は、用いられる医薬が、健常細胞に触れることなしに癌細胞に対して選択的に作用する場合、制限することができる。したがって、化学療法の有害作用を制限するための解決法の１つは、癌細胞において優勢に発現し、および健常細胞においてはほとんど、もしくは全く発現しない、代謝経路もしくはこれらの経路の構成要素に対して作用する医薬を用いることに存する可能性がある。
【０００４】
プロテインキナーゼ類は、タンパク質の特定の残基、例えば、チロシン、セリンもしくはトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素の１ファミリーである。このようなリン酸化はタンパク質の機能を大きく改変し得る；したがって、プロテインキナーゼ類は、特には代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞の移動および細胞の生存を含む、様々な細胞プロセスの調節において重要な役割を果たす。プロテインキナーゼの活性化が関与する様々な細胞機能のうち、特定のプロセスが癌細胞および、その上、他の疾患の治療の魅力的な標的を表す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的の１つは、特にはキナーゼ類に対して作用することによる、抗癌活性を有する組成物を提示することである。活性の改変が望ましいキナーゼ類のうち、ＦＡＫ、ＫＤＲおよびＴｉｅ２が好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらの生成物は下記式（Ｉ）に相当し：
【０００７】
【化３】
2008528661.tif 000002
式中：
１）ＡおよびＡｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
２）Ｌは、ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨからなる群より選択され；
３）ＲａはＨ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
４）Ｒ１は、Ｈ、Ｒ、ＣＯＲ、ＳＯ２Ｒからなる群より選択され、ここで、ＲはＨ、ＯＲ”４、ＮＲ”５Ｒ”６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、Ｒ”４はＨ、フェニルおよびアルキルから選択され、Ｒ”５およびＲ”６はＨ、Ｒ  ＯＲ”４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、もしくは、その代わりに、Ｒ”５およびＲ”６は共に連結してＯ、ＳおよびＮから選択される０から３個のヘテロ原子を含む飽和５から８員環を形成し；
５）ＸはＣＲ３およびＮから選択され；
６）Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ’２、ＣＮ、Ｏ（Ｒ’２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ’２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、ＯＳ（Ｏ２）（Ｒ’２）、Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｓ（Ｏ２）（Ｒ’３）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ’２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ’２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’３））（Ｒ’２）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ’３））（Ｒ’２）、Ｓ（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ）（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ２）（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ２）Ｏ（Ｒ’２）、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）からなる群より独立して選択され；ここで、各々のＲ’２、Ｒ’３、Ｒ’４はＨ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒ’２およびＲ’３が各々Ｈ以外であり、およびＲ２もしくはＲ３上に同時に存在するとき、これらは共に連結してＯ、ＳおよびＮから選択される０から３個のヘテロ原子を含む環を形成することができる。
【０００８】
式（Ｉ）の生成物において、Ａｒ−Ｌ−Ａは有利には、
【０００９】
【化４】
2008528661.tif 000003
であり、式中、各々のＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＮおよびＣ−Ｒ’５から独立して選択され、ここで、Ｒ’５はＲ２と同じ定義を有する。
【００１０】
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３およびＣＯＮＨ２からなる群より選択される置換Ｒ’５が好ましい。
【００１１】
Ｒ２は好ましくはＨである。
【００１２】
本発明による好ましい生成物はＸがＣＲ３であるものである。Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、好ましくは、ハロゲンである。
【００１３】
Ｒ３はまた、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ’２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ’３）、Ｎ（Ｒ’４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ’２）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’２）（Ｒ’３）からなる群より選択され；ここで、各々のＲ’２、Ｒ’３はＨ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒ’２およびＲ’３が各々Ｈ以外であり、およびＲ２もしくはＲ３上に同時に存在するとき、これらは共に連結してＯ、ＳおよびＮから選択される０から３個のヘテロ原子を含む環を形成することができる。
【００１４】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯＯ−アルキルおよび−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリールからなる群より選択され、ここで、アリールは非置換であるか、または１以上のハロゲンもしくはハロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル’）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル’）もしくは−ＣＯ−ＮＨ−アルキル−アリールで置換され、アリールは非置換であるか、または１以上のアルコキシ、−ＣＯＮＨ２もしくは−ＣＯ−ヘテロシクリルで置換され、ヘテロシクリルは非置換であるか、または１以上のアルキルで置換される。
【００１５】
Ｒ１は、好ましくは、Ｈである。Ｒａは、好ましくは、Ｈである。
【００１６】
好ましい置換基Ｌ−Ａは、有利には、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＡおよびＮＨ−ＳＯ２−Ａから選択される。
【００１７】
特に有効である組み合わせＬ−Ａは、Ｌ−ＡがＮＨＣＯＮＨ−Ａであるときに得られる。
【００１８】
本発明による生成物は、好ましくは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群より選択される置換基Ａを有し；これらは場合により置換される。
【００１９】
より好ましくは、Ａはフェニル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され；これらは場合により置換される。
【００２０】
置換基Ａは、非常に有利には、アルキル、置換アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、置換Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル、置換Ｓ−アルキル、Ｓ−アリールおよびＳ−ヘテロアリールからなる群より選択される第１置換基で置換され、これらの各々は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される置換基で場合により置換される。
【００２１】
置換基Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨおよびＮ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群より選択される第２置換基で好ましくは置換され；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＣＯＯＭおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＳＯ３Ｍから独立して選択され；Ｒ８およびＲ９が同時にＨ以外であるとき、これらは共に結合して１から３個のヘテロ原子を場合により含む５から７員環を形成することができ；ＭはＨもしくはＬｉ、ＮａおよびＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり；並びに、Ｒ１０はＨもしくは、２から７個の炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、場合により置換された非芳香族複素環である。
【００２２】
特に好ましい置換基Ａはフェニル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され；該置換基Ａは、おそらくは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルおよびＳ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルで置換される。Ａが二置換されるとき、Ａのこれら２つの置換基は、１から３個のヘテロ原子を場合により含む、５から７員環を形成してもよい。
【００２３】
他の好ましい置換基Ａは、同一であっても異なっていてもよい、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−アリールおよびＳ−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される、１以上の置換基で置換され、これらの各々は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換され；ここで、Ｒ８およびＲ９はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＣＯＯＭおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＳＯ３Ｍから独立して選択され；Ｒ８およびＲ９が同時にＨ以外であるとき、これらは共に連結してＯ、ＮおよびＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む５から７員環を形成することができ；ＭはＨもしくはＬｉ、ＮａおよびＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり；並びに、Ｒ１０はＨもしくは、２から７個の炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、場合により置換された非芳香族複素環である。
【００２４】
本発明による好ましい生成物は以下から選択される。
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩、
４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロ−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
４−アセチルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
４−ベンゾイルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
４−ニコチノイルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−［４−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）カルボニル−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
２−ジメチルアミノエチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート、
４−クロロ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
５−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。
【００２５】
本発明による生成物は、
１）アキラル形態であってもよく、もしくは
２）ラセミ形態であってもよく、もしくは
３）ある立体異性体に富んでいてもよく、もしくは
４）ある鏡像異性体に富んでいてもよく；
および場合により塩化されていてもよい。
【００２６】
本発明による生成物は、病理学的状態、特には、癌の治療に有用である医薬の製造に用いることができる。
【００２７】
本発明は、本発明による生成物を、選択された投与様式による医薬的に許容される賦形剤との組み合わせで含む治療用組成物にも関する。この医薬組成物は固体もしくは液体形態であっても、リポソームの形態であってもよい。
【００２８】
粉末、ゲル、カプセルおよび錠剤が、言及することができる固体組成物のうちにある。胃の酸性媒体に対して保護されている固体形態が、その上含めることができる経口形態のうちにある。これらの固体形態に用いられる支持体は、本質的に、無機支持体、例えば、リン酸塩もしくは炭酸塩、または有機支持体、例えば、ラクトース、セルロース、デンプンもしくはポリマーからなる。液体形態は溶液、懸濁液もしくは分散液からなる。これらは、分散支持体として、水もしくは有機溶媒（エタノール、ＮＭＰ等）または表面活性剤および溶媒もしくは錯化剤および溶媒の混合液を含む。
【００２９】
液体形態は好ましくは注射可能であり、結果として、このような用途に許容可能である配合を有する。
【００３０】
許容可能である注射による投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内および皮下経路が含まれ、通常は、静脈内経路が好ましい。
【００３１】
本発明の化合物の投与される用量は、開業医が、患者への投与経路および患者の状態の関数として適合させる。
【００３２】
本発明の化合物は単独で、もしくは他の抗癌剤との混合物として投与することができる。以下が言及することができる可能な組み合わせのうちにある。
【００３３】
・アルキル化剤、特には、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾラミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン
・白金誘導体、例えば、特には、シスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチン
・抗生物質、例えば、特には、ブレオマイシン、ミトマイシンもしくはダクチノマイシン
・微小管阻害剤、例えば、特には、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびタキソイド類（パクリタキセルおよびドセタキセル）
・アントラサイクリン類、例えば、特には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびロソキサントロン
・ＩおよびＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデックス
・フルオロピリミジン類、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴおよびフロクスウリジン
・シチジン類似体、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリンおよび６−チオグアニン
・アデノシン類似体、例えば、ペントスタチン、シタラビンもしくはフルダラビンホスフェート
・メトトレキセートおよびホリニン酸
・様々な酵素および化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチンおよびヘルセプチン、並びに、その上、エストロゲン系およびアンドロゲン性ホルモン類
・抗血管剤（ａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｒ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば、コムブレタスタチン誘導体、例えば、ＣＡＰ４Ｐ、カルコンもしくはコルキシン誘導体、例えば、ＺＤ６１２６、
並びにこれらのプロドラッグ。
【００３４】
本発明の化合物を放射線療法と組み合わせることも可能である。これらの処置は同時に、別々に、もしくは連続して施行することができる。この処置は、開業医が、治療しようとする患者の関数として適合させる。
【００３５】
本発明の生成物はキナーゼによって触媒される反応の阻害剤として有用である。ＦＡＫ、ＫＤＲおよびＴｉｅ２が、本発明の生成物が阻害剤として特に有用であるキナーゼである。
【００３６】
これらのキナーゼが選択される理由を以下に示す。
ＦＡＫ
ＦＡＫは、インテグリン、ヘテロ二量体細胞接着受容体の１ファミリーによって伝達されるシグナルの伝達において重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫおよびインテグリンは接着プラーク（ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｐｌａｑｕｅｓ）として知られる膜周部（ｐｅｒｉｍｅｍｂｒａｎｅ）構造内に共に位置する。多くの細胞型において、ＦＡＫの活性化およびチロシン残基でのこのリン酸化、特には、チロシン３９７でのこの自己リン酸化が、インテグリンのこれらの細胞外リガンドへの結合に依存し、したがって、細胞接着の最中に誘導されることが示されている［Ｋｏｒｎｂｅｒｇ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（３３）：２３４３９−４４２（１９９２）］。ＦＡＫのチロシン３９７での自己リン酸化は別のチロシンキナーゼ、Ｓｒｃの、このＳＨ２ドメインを介する結合部位を表す［Ｓｃｈａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：１６８０−１６８８  １９９４；Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：４１３−４２１  １９９４］。次に、Ｓｒｃは、ＦＡＫをチロシン９２５でリン酸化し、これによりアダプタータンパク質Ｇｒｂ２を招集し、および特定の細胞において細胞増殖の調節に関与するｒａｓおよびＭＡＰキナーゼ経路の活性化を誘導する［Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ；３７２：７８６−７９１．１９９４；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７１：４３５−４７８．１９９９；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１３１８９−１３１９５  １９９７］。ＦＡＫの活性化はｊｕｎ  ＮＨ２末端キナーゼ（ｊｕｎ  ＮＨ２−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ）（ＪＮＫ）シグナル伝達経路も誘導し、細胞サイクルのＧ１相に向かう細胞の進行を生じる［Ｏｋｔａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４５：１４６１−１４６９  １９９９］。ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）もチロシン３９７上のＦＡＫに結合し、この相互作用がＰＩ３−キナーゼの活性化に必要なものであり得る［Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｇｕａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９１：１０１４８−１０１５２．１９９４；Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７３：５３３−５４４．１９９９］。ＦＡＫ／Ｓｒｃ複合体は様々な基質、例えば、線維芽細胞内のパキシリンおよびｐ１３０ＣＡＳをリン酸化する［Ｖｕｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６：２６０６−２６１３．１９９６］。
【００３７】
多くの研究の結果は、ＦＡＫ阻害剤が癌の治療において有用であり得るという仮説を支持する。複数の研究が、ＦＡＫがインビトロでの細胞の増殖および／もしくは生存において重要な役割を果たし得ることを示唆している。例えば、ＣＨＯ細胞において、幾人かの著者が、ｐ１２５ＦＡＫの過剰発現がＧ１からＳへの移行の加速につながり、ｐ１２５ＦＡＫが細胞増殖を促進することが示唆されることを示している［Ｚｈａｏ  Ｊ．−Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４３：１９９７−２００８．１９９８］。他の著者は、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した腫瘍細胞がこれらの接着を失い、アポトーシスに入ることを示している（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．４：４１３−４１８．１９９６）。ＦＡＫがインビトロで細胞の移動を促進することも示されている。したがって、ＦＡＫ発現を欠く線維芽細胞（ＦＡＫ「ノックアウト」マウス）は丸みを帯びた形態および走化性シグナルに応答した細胞移動の欠如を示し、これらの欠陥はＦＡＫの再発現によって除去される［ＤＪ．Ｓｉｅｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．１１２：２６７７−９１．１９９９］。ＦＡＫのＣ末端ドメイン（ＦＲＮＫ）の過剰発現は接着細胞の伸長を遮断し、インビトロでの細胞移動を減少させる［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ａ．ａｎｄ  Ｐａｒｓｏｎｓ  Ｊ．Ｔ．Ｎａｔｕｒｅ．３８０：５３８−５４０．１９９６］。ＣＨＯもしくはＣＯＳ細胞またはヒト星状細胞腫細胞におけるＦＡＫの過剰発現はこれらの細胞の移動を促進する。インビトロでの多くの細胞型における細胞の増殖および移動の促進でのＦＡＫの関与は新生物プロセスにおけるＦＡＫの潜在的役割を示唆する。近年の研究は、ヒト星状細胞腫細胞においてＦＡＫの発現を誘導した後の、インビボでの腫瘍細胞の増殖の増加を有効に示している［Ｃａｒｙ  Ｌ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１０９：１７８７−９４  １９９６；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０．２０００］。さらに、ヒト生体組織検査の免疫組織化学的研究は、ＦＡＫが前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、大腸癌、メラノーマ、脳癌および肺癌において過剰発現し、ＦＡＫの発現レベルが最も活動的な表現型を示す腫瘍と直接相関することを示している［Ｗｅｉｎｅｒ  ＴＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．３４２（８８７８）：１０２４−１０２５．１９９３；Ｏｗｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．５５：２７５２−２７５５．１９９５；Ｍａｕｎｇ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１８：６８２４−６８２８．１９９９；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０．２０００］。
【００３８】
ＫＤＲ
ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体（Ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｓｅｒｔ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ））、別名ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２））は内皮細胞内に単独で発現する。この受容体は血管新生成長因子ＶＥＧＦに結合し、この細胞内キナーゼドメインの活性化により伝達シグナル媒介物としての役割を果たす。ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接阻害は、外来性ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）の存在下での血管新生の現象を低減させることを可能にする（Ｓｔｒａｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６，ｖｏｌ．５６，ｐ．３５４０−３５４５）。このプロセスは、特には、ＶＥＧＦ−Ｒ２突然変異体を用いて示されている（Ｍｉｌｌａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６，ｖｏｌ．５６，ｐ．１６１５−１６２０）。ＶＥＧＦ−Ｒ２受容体は、成人においては、ＶＥＧＦの血管形成活性に関連するもの以外の機能を有していないものと思われる。したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤が示す毒性は僅かなもののみのはずである。
【００３９】
この動的血管形成プロセスにおける中心的な役割に加えて、近年の研究は、ＶＥＧＦの発現が化学療法および放射線療法後の腫瘍細胞の生存に向けて寄与し、これがＫＤＲ阻害剤と他の薬剤との潜在的な相乗作用の基礎をなすことを示唆する（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０００，ｖｏｌ．６０，ｐ．５５６５−５５７０）。
【００４０】
Ｔｉｅ２
Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、内皮細胞に特異的である、チロシンキナーゼ受容体の１ファミリーのメンバーである。Ｔｉｅ２は、受容体の自己リン酸化および細胞シグナル伝達を刺激するアゴニスト（アンギオポエチン１もしくはＡｎｇ１）［Ｓ．Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｃｅｌｌ  ８７，１１６１−１１６９］並びにアンタゴニスト（アンギオポエチン２もしくはＡｎｇ２）［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ．（１９９７）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７，５５−６０］が知られる、チロシンキナーゼ活性を有する最初の受容体である。アンギオポエチン１は新血管形成の最終段階においてＶＥＧＦと協働することができる［Ａｓａｈａｒａ  Ｔ．Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９９８）  ２３３−２４０］。Ｔｉｅ２もしくはＡｎｇ１の発現のノックアウト実験および遺伝子組み換え操作は血管新生の欠陥を提示する動物を導く［Ｄ．Ｊ．Ｄｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．８，１８９７−１９０９およびＣ．Ｓｕｒｉ（１９９６）  Ｃｅｌｌ  ８７，１１７１−１１８０］。Ａｎｇ１のこの受容体への結合はＴｉｅ２のキナーゼドメインの自己リン酸化を導くが、これは新血管形成並びに、その上、周皮細胞および平滑筋細胞の招集およびこれらと血管との相互作用に必須ものである；これらの現象は新たに形成された血管の成熟および安定化に向けて寄与する［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７，５５−６０］。Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００，８：２０７２−２０７８およびＬｉｎ  Ｐ．（１９９８）  ＰＮＡＳ  ９５，８８２９−８８３４は、メラノーマおよび乳癌異種移植のモデルへのアデノウイルス感染もしくはＴｉｅ−２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインの注射の最中の、腫瘍成長および血管形成の阻害並びに、その上、肺転移の減少を示す。
【００４１】
Ｔｉｅ２阻害剤は、新血管形成が不適切に生じる状況（すなわち、糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性症による慢性新血管形成、関節リウマチ、小児性血管腫（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｈａｅｍｏａｎｇｉｏｍａ）および癌）において用いることができる。
【００４２】
定義
「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される元素を指す。
【００４３】
「アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖飽和炭化水素系置換基を指す。置換基メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルがアルキル置換基の例である。
【００４４】
「アルキレン」という用語は、１以上の不飽和および２から１２個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖炭化水素系置換基を指す。置換基エチレニル、１−メチルエチレニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、Ｚ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｚ−１，２−ジメチル−プロプ−１−エニル、Ｅ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、ブト−１，３−ジエニル、１−メチリデニルプロプ−２−エニル、Ｚ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、Ｅ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、２−メチル−１−メチリデニルプロプ−２−エニル、ウンデク−１−エニルおよびウンデク−１０−エニルがアルキレン置換基の例である。
【００４５】
「アルキニル」という用語は、少なくとも２つの一対の隣接炭素原子による不飽和坦持および２から１２個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖炭化水素系置換基を指す。置換基エチニル；プロプ−１−イニル；プロプ−２−イニル；およびブト−１−イニルがアルキニル置換基の例である。
【００４６】
「アリール」という用語は、６から１４個の炭素原子を含む、単環式もしくは多環式芳香族置換基を指す。置換基フェニル、ナフト−１−イル；ナフト−２−イル；アントラセン−９−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル；および１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルがアリール置換基の例である。
【００４７】
「ヘテロアリール」という用語は、１から１３個の炭素原子および１から４個のヘテロ原子を含む、単環式もしくは多環式ヘテロ芳香族置換基を指す。置換基ピロル−１−イル；ピロル−２−イル；ピロル−３−イル；フリル；チエニル；イミダゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；１，２，４−トリアゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；テトラゾリル；ピリジル；ピリミジル；ピラジニル；１，３，５−トリアジニル；インドリル；ベンゾ［ｂ］フリル；ベンゾ［ｂ］チエニル；インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；アザインドリル；キノリル；イソキノリル；カルバゾリル；およびアクリジルがヘテロアリール置換基の例である。
【００４８】
「ヘテロ原子」という用語は、ここでは、炭素以外の少なくとも二価の原子を指す。Ｎ；Ｏ；Ｓ；およびＳｅがヘテロ原子の例である。
【００４９】
「シクロアルキル」という用語は、３から１２個の炭素原子を含む、飽和もしくは部分的に不飽和の環状炭化水素系置換基を指す。置換基シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロペンテニル；シクロペンタジエニル；シクロヘキシル；シクロヘキセニル；シクロヘプチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプチル；シクロオクチル；ビシクロ［２．２．２］オクチル；アダマンチル；およびペルヒドロナフチルがシクロアルキル置換基の例である。
【００５０】
「ヘテロシクリル」という用語は、１から１３個の炭素原子および１から４個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは部分的に不飽和の環状炭化水素系置換基を指す。好ましくは、この飽和もしくは部分的に不飽和の環状炭化水素系置換基は単環式であり、および４もしくは５個の炭素原子および１から３個のヘテロ原子を含む。
【００５１】
「置換された」という用語は、Ｈ以外の１以上の置換基、例えば、ハロゲン；アルキル；ハロアルキル；アリール；１以上のアルコキシ基で置換されたアリール；ヘテロアリール、シクロアルキル；ヘテロシクリル；アルキレン；アルキニル；ＯＨ；Ｏ−アルキル；Ｏ−アルキレン；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；ＮＨ−アリール；ＮＨ−ヘテロアリール；Ｎ−アルキル−アルキル’；ＳＨ；Ｓ−アルキル；Ｓ−アリール；Ｓ（Ｏ２）Ｈ；Ｓ（Ｏ２）−アルキル；Ｓ（Ｏ２）−アリール；ＳＯ３Ｈ；ＳＯ３−アルキル；ＳＯ３−アリール；ＣＨＯ；Ｃ（Ｏ）−アルキル；Ｃ（Ｏ）−アリール；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール；ＯＣ（Ｏ）−アルキル；ＯＣ（Ｏ）−アリール；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール；ＮＨＣＨＯ；ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル；ＮＨＣ（Ｏ）−アリール；ＮＨ−シクロアルキル；ＮＨ−ヘテロシクリルを指す。
【００５２】
本発明の主題は式（Ｉ）の生成物の調製方法でもある。
【００５３】
本発明による生成物は有機化学の通常の方法を用いて調製することができる。下記スキーム１は置換ピロール類に関する実施例１の調製に用いられる方法を図示する。この観点において、請求される化合物の調製方法に関しては、これが本発明の範囲の限度を構成することはできない。
【００５４】
【化５】
2008528661.tif 000004
【００５５】
下記スキームは置換イミダゾール類に関する例を調製するのに用いられる方法を図示する。この観点において、請求される化合物の調製方法に関しては、これらが本発明の範囲の限度を構成することはできない。
【００５６】
【化６】
2008528661.tif 000005
【００５７】
【化７】
2008528661.tif 000006
【００５８】
【化８】
2008528661.tif 000007
【００５９】
【化９】
2008528661.tif 000008
【００６０】
上述の本発明による方法を実施するにあたり、副反応を回避するため、アミノ、カルボキシルおよびアルコール官能基の保護基を導入することが必要であり得ることは当業者によって理解される。これらの基はこの分子の残部に影響を及ぼすことなく除去できるものである。アミノ官能基の保護基の例として、トリフルオロ酢酸もしくはヨードトリメチルシランを用いて再生することができるｔｅｒｔ−ブチルカルバメートおよび酸性媒体（例えば、塩酸）中で再生することができるアセチルに言及することができる。カルボキシル官能基の保護基として、エステル（例えば、メトキシメチルエステルもしくはベンジルエステル）に言及することができる。アルコール官能基の保護基として、酸性媒体中で、もしくは触媒水素化によって再生することができるエステル（例えば、ベンゾイルエステル）に言及することができる。用いることができる他の保護基はＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅらによってＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されている。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物を単離し、通常の公知の方法により、例えば、結晶化、クロマトグラフィーもしくは抽出によって精製することができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体およびジアステレオ異性体も本発明の一部を形成する。
【００６３】
塩基性残基を含む式（Ｉ）の化合物は、場合により、無機もしくは有機酸との付加塩に、溶媒、例えば、有機溶媒、例えば、アルコール、ケトン、エーテルもしくは塩素化溶媒中でのこのような酸の作用によって変換することができる。
【００６４】
酸性残基を含む式（Ｉ）の化合物は、場合により、金属塩もしくは窒素塩基との付加塩に、それ自体公知である方法によって変換することができる。これらの塩は、溶媒中での金属性塩基（例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩基）、アンモニア、アミンもしくは式（Ｉ）の化合物のアミン塩の作用によって得ることができる。形成された塩は通常の方法によって分離される。
【００６５】
これらの塩も本発明の一部を形成する。
【００６６】
本発明による生成物が少なくとも１つの遊離の塩基性官能基を含むとき、医薬的に許容される塩を該生成物と無機もしくは有機酸との反応によって調製することができる。医薬的に許容される塩には、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アクリル酸塩、４−ヒドロキシ酪酸塩、カプリル酸塩、カプロン酸塩、デカン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ケイ皮酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グルクロン酸塩およびガラクツロン酸塩が含まれる。
【００６７】
本発明による生成物が少なくとも１つの遊離の酸官能基を含むとき、医薬的に許容される塩を該生成物と無機もしくは有機塩基との反応によって調製することができる。医薬的に許容される塩基には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇもしくはＣａのカチオンの水酸化物、および塩基性アミノ化合物、例えば、アンモニア、アルギニン、ヒスチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンもしくはトリエチルアミンが含まれる。
【００６８】
本発明を、本発明の実例として示される以下の例によっても説明する。
【００６９】
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＨＰ  １１００装置に接続されたＬＣＴ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ装置で行った。生成物の存在度は、ＨＰ  Ｇ１３１５Ａダイオードアレー検出器を２００−６００ｎｍの波長範囲にわたって、およびＳｅｄｅｘ６５光散乱検出器を用いて測定した。質量スペクトルは１８０から８００の範囲にわたって得た。データはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを用いて解析した。分離は、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８  ３μｍ（５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて行い、０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含有する水中に０．０５％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する５％から９０％のアセトニトリルの直線勾配で３．５分にわたって１ｍｌ／分の流速で溶出して行った。カラム再平衡時間を含む合計分析時間は７分である。
【００７０】
質量スペクトルはエレクトロスプレー（ＥＳ＋）モードでＰｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）装置を用いて得た。観察された主要イオンを記載する。
【００７１】
融点はキャピラリーにより、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置で、３０℃から３００℃の範囲にわたって毎分２℃の温度上昇で測定した。
【００７２】
ＬＣ／ＭＳによる精製：
生成物を、Ｗａｔｅｒｓ  ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ５１５再生ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ希釈ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７００オート・インジェクター、２つのＲｈｅｏｄｙｎｅ  ＬａｂＰｒｏバルブ、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ダイオードアレー検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ質量分析器およびＧｉｌｓｏｎ  ２０４画分収集器で構成されるＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎｓＬｙｎｘシステムを用いるＬＣ／ＭＳによって精製することができる。このシステムはＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアによって制御した。分離は２本のＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（Ｃ１８、５μＭ、１９×５０ｍｍ、カタログ参照番号１８６０００２１０）カラムで交互に行い、一方のカラムには０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する９５／５（ｖ／ｖ）水／アセトニトリル混合液で再生を施し、これに対して他方のカラムは分離に用いた。カラムは０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する水中に、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する、５％から９５％のアセトニトリルの直線勾配を用いて、１０ｍｌ／分の流速で溶出した。分離カラムを離れると同時に、流出液の１／１０００をＬＣ  Ｐａｃｋｉｎｇ  Ａｃｃｕｒａｔｅ装置を用いて分離してメタノールで０．５ｍｌ／分の流速で希釈し、７５％をダイオードアレー検出器および残りの２５％を質量分析計の割合で検出器に搬送する。流出液の残り（９９９／１０００）は画分収集器に搬送し、期待される生成物の質量がＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアによって検出されない場合、この流れは廃棄される。期待される生成物の分子式がＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアに提供され、検出された質量シグナルが［Ｍ＋Ｈ］＋イオンおよび／もしくは［Ｍ＋Ｎａ］＋イオンに相当するとき、これが生成物の収集を引き起こす。特定の場合においては、この解析的なＬＣ／ＭＳの結果に依存して、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋に相当する強力なイオンが検出されたとき、算出された分子質量の半分（ＭＷ／２）に相当する値もＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアに提供される。これらの条件下で、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋および／もしくは［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋＋イオンの質量シグナルが検出されるとき、やはり収集が誘発される。生成物は風袋計量済みのガラス管に集めた。収集後、溶媒をＳａｖａｎｔ  ＡＥＳ  ２０００もしくはＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ８遠心エバポレーターで蒸発させ、溶媒蒸発後の管を計量することによって生成物の質量を決定した。
【００７３】
ＥＩ−ＣＩ分析：直接導入（ＤＣＩ＝フィラメント上の試料の堆積）Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＳＳＱ７０００質量分析計；質量範囲  ｍ／ｚ＝２９−９００；電子エネルギー  ７０ｅＶ；ソース温度  ７０℃；ＣＩ反応体気体：アンモニア；ＥＩ＝電子衝撃イオン化；ＣＩ＝化学的イオン化。
エレクトロスプレー分析：（正エレクトロスプレー：ＥＳ＋；負エレクトロスプレー：ＥＳ−）ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤカップリング：
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ；ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ  １１００；カラム  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｃ１８；３×５０ｍｍ、２．５μｍ；溶離液：勾配  水（０．１％ギ酸含有）＋アセトニトリル；ＵＶ：ＤＡＤ（λ＝２００−４００ｎｍ）。
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ  １１００；カラム  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８、３×５０ｍｍ、２．５μｍ；溶離液：勾配  水（０．１％ギ酸含有）＋アセトニトリル；ＵＶ：λ＝２５４ｎｍ。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル  Ｂｒｕｅｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００スペクトル計を用いて４００ＭＨｚで、化学シフト（ｐｐｍでのδ）有り−２．５０ｐｐｍに関連付けられるｄ６−ジメチルスルホキシド溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ６）中、３０３Ｋの温度。
【実施例１】
【００７４】
【化１０】
2008528661.tif 000009
【００７５】
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３５ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した０．４９０ｇ（２．４３５ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．７０４ｃｍ３の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートおよび０．６７８ｃｍ３のトリエチルアミンを添加する。２０℃の領域内の温度で１６時間攪拌した後、この反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して残滓を得、これを４０ｃｍ３の酢酸エチルに取った。有機相を２０ｃｍ３の水で３回、および３０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して１．１ｇの黄色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で９０／５／５、次いで１／１／０）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．３ｇの３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが２３６℃で溶融する黄色固体の形態で得られる；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６、ｐｐｍでのδ）：６．１５（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．８９（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．１０から７．３０（非常に広いｍｔ：２Ｈ）；７．３４から７．４２（ｍｔ：３Ｈ）；７．４４から７．５４（ｍｔ：３Ｈ）；８．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．５および２．５Ｈｚ：１Ｈ）；８．９０（広いｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；９．２１（広いｓ：１Ｈ）；１１．４（広いｓ：１Ｈ）。
【００７６】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドは以下の方法で調製することができる。
【００７７】
５０ｃｍ３の２２％アンモニア水溶液中に０．３ｇ（１．３８７ｍｍｏｌ）のメチル３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの懸濁液を、オートクレーブ内で、５０℃の領域の温度、１２バールの下で２０時間加熱する。加熱を停止して室温および室圧に戻した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して０．３１ｇのオレンジ色の固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で９６／２／２）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．０８５ｇの３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが黄色固体の形態で得られる；Ｍ．Ｗ．＝２０１、ＩＥ：ｍ／ｚ＝２０１Ｍ＋、ｍ／ｚ＝１８４［Ｍ−ＮＨ３］＋、ｍ／ｚ＝１５５［Ｍ−Ｈ２ＣＯＮＨ２］＋。
【００７８】
メチル３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートは以下の方法で調製することができる。
【００７９】
３５ｃｍ３のメタノール中に０．１ｇ（０．９４２ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム付着木炭の懸濁液に、２０℃の領域内の温度で、１ｇ（４．０６１ｍｍｏｌ）のメチル３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを添加する。オートクレーブ内、３バールの水素の下、３５℃の領域内の温度で２０時間水素化した後、反応混合物を濾過して触媒を５ｃｍ３のメタノールで２回すすぎ、次いで濾液を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して０．６７ｇのメチル３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートをオレンジ色の固体の形態で得る；Ｍ．Ｗ．＝２１６、ＩＥ：ｍ／ｚ＝２１６Ｍ＋、ｍ／ｚ＝１８４［Ｍ−ＣＨ３ＯＨ］＋、ｍ／ｚ＝１５５［Ｍ−Ｈ２ＣＯＯＣＨ３］＋。
【００８０】
メチル３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートは以下の方法で調製することができる。
【００８１】
１００ｃｍ３のテトラヒドロフラン中に１．６２ｇ（４０．６３ｍｍｏｌ）の、鉱油中６０％の水素化ナトリウムの懸濁液に、滴下により２５分にわたって、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、１５０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した５．８７ｇ（１９．３５ｍｍｏｌ）の１−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）スルホニルビニル］−４−ニトロベンゼンおよび３．７ｃｍ３（３８．７ｍｍｏｌ）のイソシアノ酢酸メチルの混合液を添加する。２０℃の領域内の温度で５時間攪拌した後、反応混合物を１００ｃｍ３の水および２００ｃｍ３の酢酸エチルの混合液に取る。有機相を１００ｃｍ３の水で２回、および１５０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまでの濃縮して５．３ｇの褐色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、２．１２ｇのメチル３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートが黄色固体の形態で得られる；Ｍ．Ｗ．＝２４６、ＩＥ：ｍ／ｚ＝２４６Ｍ＋、ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ−ＣＨ３ＯＨ］＋。
【００８２】
１−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）スルホニルビニル］−４−ニトロベンゼンは以下の方法で調製することができる。
【００８３】
４５０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した１５ｇ（８５．４７ｍｍｏｌ）のメチル  ｐ−トリルスルホンに、０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、１１７．５ｃｍ３（１８８ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウムの１．０６Ｍヘキサン溶液を添加する。０℃の領域内の温度で３０分間攪拌した後、アルゴン雰囲気下で、７０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した１３ｃｍ３（８５．４７ｍｍｏｌ）のジエチルクロロホスフェートを添加する。０℃の領域内の温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を−７８℃の領域内の温度に冷却し、次いで、アルゴン雰囲気下で、１３０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した１３．０５ｇ（８５．４７ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンズアルデヒドを添加する。−７８℃の領域内の温度で１時間攪拌した後、反応混合物の温度を２０℃の領域内の温度に上昇させて１００ｃｍ３の水を添加し、この混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮してベージュ色の固体を得る。この固体を２５０ｃｍ３の水中で２０分間攪拌し、濾過して４０ｃｍ３の水で３回洗浄し、減圧下（２．７ｋＰａ）、３５℃で５時間オーブン乾燥して２５．４３ｇの１−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）スルホニルビニル］−４−ニトロベンゼンを、１７６℃で溶融する、ベージュ色の固体の形態で得る；Ｍ．Ｗ．＝３０３、ＩＥ：ｍ／ｚ＝  ３０３Ｍ＋、ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ−ＳＯ２］＋、ｍ／ｚ＝１３９［ＣＨ３−Ｐｈ−ＳＯ］＋。
【実施例２】
【００８４】
【化１１】
2008528661.tif 000010
【００８５】
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１１ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した０．０９６ｇ（０．３０３ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．０４４ｃｍ３の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを添加する。２０℃の領域内の温度で１時間攪拌した後、反応混合物を４０ｃｍ３の酢酸エチルで希釈して１５ｃｍ３の水で３回、および１５ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して０．１８１ｇの黄色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で９０／５／５）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．１５ｇの４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが黄色固体の形態で得られる；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６、ｐｐｍでのδ）１．３５（広いｓ、９Ｈ）；５．７０（広いｍ、１Ｈ）；６．８８（広いｓ、１Ｈ）；７．０５（広いｍ、１Ｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．４９（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７０（広いｓ、１Ｈ）；８．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０３（広いｓ、１Ｈ）；９．３６（ｓ、１Ｈ）；１１．３（広いｓ、１Ｈ）；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５２２：［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳ−：ｍ／ｚ＝５２０：［Ｍ−Ｈ］−。
【００８６】
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドは以下の方法で調製することができる。
【００８７】
６３ｃｍ３中に０．０２４ｇ（０．２２２ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム付着木炭の懸濁液に、２０℃の領域内の温度で、０．３３１ｇ（０．９５６ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを添加する。オートクレーブ内、４バールの水素の下、４０℃の領域内の温度で５時間水素化した後、反応混合物を濾過する。触媒を１５ｃｍ３のメタノールで２回すすいだ後、濾液を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して０．３ｇの４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを、約１４２℃で溶融する、白色固体の形態で得る；ＥＩ：ｍ／ｚ＝３１６Ｍ＋；ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ−ｔＢｕ］＋；ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ−ＯｔＢｕ］＋；ｍ／ｚ＝１９９［２４３−ＣＯＮＨ２］＋；ｍ／ｚ＝５７：［ｔＢｕ］＋基準ピーク。
【００８８】
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドは以下の方法で調製することができる。
【００８９】
１５ｃｍ３のアセトニトリルに懸濁させた０．４５ｇ（１．６３５ｍｍｏｌ）の５−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸に、５℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．２４１ｃｍ３のトリエチルアミン、次いで０．３７０ｃｍ３のジフェノキシホスホリルアジドを添加する。この反応媒体を２０℃の領域内の温度に３０分にわたって温めた後、６０℃の領域内の温度で２．５時間加熱する。反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して褐色油を得、これを２５ｃｍ３のｔｅｒｔ−ブタノールに取る。６０℃の領域内の温度で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまでの濃縮して０．５６ｇの黄土色の固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で９６／２／２）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．３３１ｇの４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが黄色固体の形態で得られる；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６、ｐｐｍでのδ）；ＥＩ：ｍ／ｚ＝３４６Ｍ＋；ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ−ｔＢｕ］＋；ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ−ＯｔＢｕ］＋；ｍ／ｚ＝２２９［２７３−ＣＯＮＨ２］＋；ｍ／ｚ＝５７［ｔＢｕ］＋基準ピーク。
【００９０】
５−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸は以下の方法で調製することができる。
【００９１】
３３．６ｃｍ３（０．６１４ｍｏｌ）の濃硫酸中に２．８ｇ（９．２３２ｍｍｏｌ）のエチル５−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの溶液を８０℃の領域内の温度で２時間加熱する。この反応混合物を３５０ｃｍ３の氷水に徐々に、攪拌しながら注ぎ入れる。３０分間攪拌した後、反応混合物をＮｏ３焼結漏斗を通して濾過する。固体を１００ｃｍ３の氷水で４回洗浄した後、減圧下（２．７ｋＰａ）、４５℃の領域内の温度で２４時間乾燥させ、２．２５ｇの５−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸をベージュ色の固体として得る；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝２７６：［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳ−：ｍ／ｚ＝２７４：［Ｍ−Ｈ］−。
【００９２】
エチル５−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートは以下の方法で調製することができる。
【００９３】
３００ｃｍ３のジクロロメタンに懸濁させた１８ｇ（６９．１６ｍｍｏｌ）のエチル４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートに、−２４℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、１００ｃｍ３のジクロロメタンに溶解した８．１ｃｍ３（９１．２９ｍｍｏｌ）のクロロスルホニルイソシアネートを添加する。−２４℃の領域内の温度で３０分間攪拌した後、反応媒体を２０℃の領域内の温度に２時間にわたって温める。ガラスロッドを用いて結晶化を開始した後、反応混合物を２０℃の領域内の温度で３０分間攪拌する。次に、反応混合物を５℃の領域内の温度に冷却した後、Ｎｏ３焼結漏斗を通して濾過する。固体を４０ｃｍ３のジクロロメタンで３回洗浄した後、減圧下（２．７ｋＰａ）、４０℃の領域内の温度で３時間乾燥させる。その後、固体を５００ｃｍ３の水に懸濁させる；次に、生じる混合物を４０℃の領域内の温度で３時間加熱し、次いで５℃の領域内の温度で１時間冷却した後、Ｎｏ３焼結漏斗を通して濾過する。固体を５０ｃｍ３の水で２回および３０ｃｍ３の石油エーテルで２回連続して洗浄した後、減圧下（２．７ｋＰａ）、４０℃の領域内の温度で１６時間乾燥させ、１５．４ｇのエチル５−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートをベージュ色の固体の形態で得る；ＥＩ：ｍ／ｚ＝３０３：Ｍ＋；ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ−ＣＨ２ＣＨ３］＋；ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ３］＋；ｍ／ｚ＝  ２４１［２５８−ＯＨ］＋基準ピーク。
【００９４】
エチル４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートは以下の方法で調製することができる。
【００９５】
２０ｃｍ３のジエチルエーテル中に０．５１２ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の、鉱油中６０％の水素化ナトリウムの懸濁液に、滴下により、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、１８ｃｍ３のジメチルスルホキシドおよび３６ｃｍ３のジエチルエーテルの混合液に溶解した２．２１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のエチル４−ニトロシンナメートおよび１．９９１ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のトシルメチルイソシアネートの混合液を添加する。還流温度で１時間攪拌した後、反応混合物を７０ｃｍ３の水、２０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液および１００ｃｍ３の酢酸エチルの混合液に取る。有機相を５０ｃｍ３のジエチルエーテルおよび２×７５ｃｍ３のジクロロメタンで抽出する。全ての有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して黒色油を得、これを７５ｃｍ３の水および５０ｃｍ３の酢酸エチルの混合液に取る。水相を５０ｃｍ３の酢酸エチルで２回抽出する。全ての有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して２．８２ｇの黒色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積基準で３／２）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、１．４８ｇのオレンジ色の固体が得られ、この生成物をフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．７８ｇのエチル４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートが黄色固体の形態で得られる；ＩＥ：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋）基準ピーク、ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ−Ｃ２Ｈ５Ｏ＋）、ｍ／ｚ＝１６９（２１５−ＮＯ２）。
【実施例３】
【００９６】
【化１２】
2008528661.tif 000011
【００９７】
４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩
１ｃｍ３のジオキサンに懸濁させた０．１５ｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドに、２０℃の領域内の温度で、０．７２ｃｍ３の塩化水素の４Ｎジオキサン溶液を添加する。２０℃の領域内の温度で５時間攪拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して残滓を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で９０／５／５から８０／１０／１０までの勾配）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、８５ｍｇの黄色固体が得られ、次に、これを４ｃｍ３のペンタン中で１６時間攪拌する。Ｎｏ３焼結漏斗を通して濾過した後、固体を１ｃｍ３のペンタンで２回洗浄し、次に減圧下（２．７ｋＰａ）、４０℃の領域内の温度で４時間乾燥させて４７ｍｇの４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩を、約１７４℃で溶融する、黄色固体の形態で得る；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６、ｐｐｍでのδ）５．３０から８．００（非常に広いｍ、２Ｈ）；６．３４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．５０（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．６３（広いｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．９６（広いｓ、１Ｈ）；９．２９（ｓ、１Ｈ）；１０．７（広いｓ、１Ｈ）；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４２２：［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳ−：ｍ／ｚ＝４２０：［Ｍ−Ｈ］−。
【００９８】
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドは実施例２に記載される通りに調製することができる。
【実施例４】
【００９９】
【化１３】
2008528661.tif 000012
【０１００】
４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロ−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した０．１０７ｇ（０．２５４ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩に、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．０３７ｃｍ３の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートおよび０．０３５ｃｍ３のトリエチルアミンを添加する。２０℃の領域内の温度で１時間攪拌した後、反応混合物を１０ｃｍ３の酢酸エチルで希釈し、次に１５ｃｍ３の水で２回および１５ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して０．２７ｇの黄色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積基準で７／３）、次いでジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で９０／５／５）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．０７９ｇの４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロ−メチルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが、１８６から１９０℃で溶融する、白色固体の形態で得られる；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６、ｐｐｍでのδ）５．６２（非常に広いｍ、１Ｈ）；７．０２（非常に広いｍ、１Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３２（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．５および１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．５および１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．０５（ｓ、１Ｈ）；８．６４（ｍ、２Ｈ）；９．０６（広いｓ、１Ｈ）；９．１２（広いｓ、１Ｈ）；９．４５（広いｓ、１Ｈ）；１１．３（広いｓ、１Ｈ）；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６２７：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩は実施例３に記載される通りに調製することができる。
【実施例５】
【０１０２】
【化１４】
2008528661.tif 000013
【０１０３】
４−アセチルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
４．５ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した０．１５ｇ（０．３２８ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩に、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．０２３ｃｍ３の塩化アセチル、０．０９１ｃｍ３のトリエチルアミンおよび８ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加する。２０℃の領域内の温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を１５ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、次に１０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して固体を得、これを熱しながら５ｃｍ３のジクロロメタンから再結晶化する。再結晶化固体をＮｏ３焼結漏斗を通して濾別し、３ｃｍ３のジクロロメタンで２回洗浄した後、減圧下（２．７ｋＰａ）、４０℃の領域内の温度で５時間乾燥させて０．０８４ｇの４−アセチルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを、２２８．５℃で溶融する、白色固体の形態で得る；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４６４：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６、ｐｐｍでのδ）１．８７（ｓ、３Ｈ）；５．６２（広いｍ、１Ｈ）；７．０３（広いｍ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．５０（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．７０（ｓ、１Ｈ）；９．０２（広いｓ、１Ｈ）；９．３６（広いｓ、１Ｈ）；１１．３（広いｓ、１Ｈ）；
【０１０５】
４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩は実施例３に記載される通りに調製することができる。
【実施例６】
【０１０６】
【化１５】
2008528661.tif 000014
【０１０７】
４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
４．５ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した０．１５ｇ（０．３２８ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩に、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．０５２ｇの塩化ジメチルアミノアセチル塩酸塩、０．０９１ｃｍ３のトリエチルアミンおよび８ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加する。２０℃の領域内の温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を１５ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、次に１０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して１４８ｍｇのベージュ色の固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で８２／９／９）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．１０７ｇの４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが、１７８℃で溶融する、黄色固体の形態で得られる；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５０７：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６、ｐｐｍでのδ）２．１４（ｓ、６Ｈ）；２．９１（ｓ、２Ｈ）；５．７９（広いｍ、１Ｈ）；７．０６（広いｍ、１Ｈ）；７．２５から７．３１（ｍ、３Ｈ）；７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．５０（ｍ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．６１（ｍ、１Ｈ）；８．６８（ｓ、１Ｈ）；９．１１（広いｓ、１Ｈ）；９．４９（広いｓ、１Ｈ）；１１．３５（広いｓ、１Ｈ）；
【０１０９】
４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩は実施例３に記載される通りに調製することができる。
【実施例７】
【０１１０】
【化１６】
2008528661.tif 000015
【０１１１】
４−ベンゾイルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
４．５ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した０．１５ｇ（０．３２８ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩に、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．０３８ｃｍ３の塩化ベンゾイルおよび０．０９１ｃｍ３のトリエチルアミンを添加する。２０℃の領域内の温度で４時間攪拌した後、反応混合物を１５ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、次に１０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して固体を得、これを熱しながら５ｃｍ３のメタノール中で再結晶化する。再結晶化固体をＮｏ３焼結漏斗を通して濾過し、２ｃｍ３のメタノールで２回洗浄した後、減圧下（２．７ｋＰａ）、３５℃の領域内の温度で５時間乾燥させ、０．０７５ｇの４−ベンゾイルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを、２３９．７℃で溶融する、白色固体の形態で得る；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５２６：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩は実施例３に記載される通りに調製することができる。
【実施例８】
【０１１３】
【化１７】
2008528661.tif 000016
【０１１４】
４−ニコチノイルアミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
４．５ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した０．１５ｇ（０．３２８ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩に、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．０５８ｇの塩化ニコチニル塩酸塩、０．０９１ｃｍ３のトリエチルアミンおよび８ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加する。還流温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を１５ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、次に１０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して１４８ｍｇのベージュ色の固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で８２／９／９）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．０１ｇの４−ニコチノイル−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが黄色固体の形態で得られる；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５２７：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
４−アミノ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩は実施例３に記載される通りに調製することができる。
【実施例９】
【０１１６】
【化１８】
2008528661.tif 000017
【０１１７】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
３０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した０．２３ｇ（０．８４２ｍｍｏｌ）のエチル５−カルバモイル−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．１２２ｃｍ３（０．８４２ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを添加する。２０℃の領域内の温度で２時間攪拌した後、反応混合物を４０ｃｍ３の酢酸エチルで希釈し、次に２×３０ｃｍ３の水および３０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して０．４３１ｇの黄色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で９４／３／３）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．３４５ｇの黄色固体が得られ、次にこれを５ｃｍ３のジクロロメタン中で１時間攪拌する。Ｎｏ．３焼結漏斗を通して濾過した後、固体を３ｃｍ３のジクロロメタンで２回洗浄し、次に減圧下（２．７ｋＰａ）、３０℃の領域内の温度で４時間乾燥させ、０．３３３ｇのエチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを、１７９℃で溶融する、黄色固体の形態で得る；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６、ｐｐｍでのδ）１．０５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；３．９９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．４５（広いｍ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．２５（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．４７（ｓ、１Ｈ）；７．４９（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０１（広いｓ、１Ｈ）；９．３６（ｓ、１Ｈ）；１２．１（広いｓ、１Ｈ）；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４７９：［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳ−：ｍ／ｚ＝４７７：［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１８】
エチル５−カルバモイル−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートは以下の方法で調製することができる。
【０１１９】
１４０ｃｍ３のメタノール中に０．２０４ｇ（１．９１２ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム付着木炭の懸濁液に、２０℃の領域内の温度で、２．５ｇ（８．２４３ｍｍｏｌ）のエチル５−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを添加する。オートクレーブ内、４バールの水素の下、３５℃の領域内の温度で４時間水素化した後、反応混合物を濾過する；次に、触媒を２０ｃｍ３のメタノールで２回すすいだ後、濾液を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して残滓を得、これを上記と同じ条件下での水素化反応において２回目として用いる。上述のものに類似する後処理の後、１．９３ｇのエチル５−カルバモイル−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートが黄色固体の形態で得られる；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２７３：Ｍ＋基準ピーク；ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ−ＮＨ３］＋；ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ−ＣＯＮＨ３］＋。
【０１２０】
エチル５−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートは実施例２に記載される通りに調製することができる。
【０１２１】
実施例１０から３７の生成物は、実施例９からの類推により、エチル５−カルバモイル−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートおよび対応するアリールイソシアネートで出発して調製することができる。
【実施例１０】
【０１２２】
【化１９】
2008528661.tif 000018
【０１２３】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１】
【０１２４】
【化２０】
2008528661.tif 000019
【０１２５】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２】
【０１２６】
【化２１】
2008528661.tif 000020
【０１２７】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３】
【０１２８】
【化２２】
2008528661.tif 000021
【０１２９】
エチル５−カルバモイル−４−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１４】
【０１３０】
【化２３】
2008528661.tif 000022
【０１３１】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１５】
【０１３２】
【化２４】
2008528661.tif 000023
【０１３３】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１６】
【０１３４】
【化２５】
2008528661.tif 000024
【０１３５】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１７】
【０１３６】
【化２６】
2008528661.tif 000025
【０１３７】
エチル５−カルバモイル−４−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１８】
【０１３８】
【化２７】
2008528661.tif 000026
【０１３９】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１９】
【０１４０】
【化２８】
2008528661.tif 000027
【０１４１】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２０】
【０１４２】
【化２９】
2008528661.tif 000028
【０１４３】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２１】
【０１４４】
【化３０】
2008528661.tif 000029
【０１４５】
エチル５−カルバモイル−４−［４−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２２】
【０１４６】
【化３１】
2008528661.tif 000030
【０１４７】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２３】
【０１４８】
【化３２】
2008528661.tif 000031
【０１４９】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０１５０】
【化３３】
2008528661.tif 000032
【０１５１】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２５】
【０１５２】
【化３４】
2008528661.tif 000033
【０１５３】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２６】
【０１５４】
【化３５】
2008528661.tif 000034
【０１５５】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２７】
【０１５６】
【化３６】
2008528661.tif 000035
【０１５７】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２８】
【０１５８】
【化３７】
2008528661.tif 000036
【０１５９】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２９】
【０１６０】
【化３８】
2008528661.tif 000037
【０１６１】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３０】
【０１６２】
【化３９】
2008528661.tif 000038
【０１６３】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３１】
【０１６４】
【化４０】
2008528661.tif 000039
【０１６５】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３２】
【０１６６】
【化４１】
2008528661.tif 000040
【０１６７】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３３】
【０１６８】
【化４２】
2008528661.tif 000041
【０１６９】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３４】
【０１７０】
【化４３】
2008528661.tif 000042
【０１７１】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３５】
【０１７２】
【化４４】
2008528661.tif 000043
【０１７３】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３６】
【０１７４】
【化４５】
2008528661.tif 000044
【０１７５】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３７】
【０１７６】
【化４６】
2008528661.tif 000045
【０１７７】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３８】
【０１７８】
【化４７】
2008528661.tif 000046
【０１７９】
５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１８ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した０．１４ｇ（０．４９７ｍｍｏｌ）の５−カルバモイル−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸塩酸塩に、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．０７２ｃｍ３（０．４９７ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートおよび０．０７ｃｍ３（０．４９７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。２０℃の領域内の温度で５時間攪拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して残滓を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で９０／５／５から８０／１０／１０までの勾配）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、固体が得られ、次にこれを５ｃｍ３のペンタン中で３時間攪拌する。Ｎｏ．３焼結漏斗を通して濾過した後、固体を１ｃｍ３のペンタンで２回洗浄し、次に減圧下（２．７ｋＰａ）、３０℃の領域内の温度で１５時間乾燥させ、０．１０５ｇの５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を、１９４℃で溶融する、黄色固体の形態で得る；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６、ｐｐｍでのδ）：５．３７（広いｍ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．２３（マスクされたｍ、１Ｈ）；７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５０（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；８．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．３５（ｓ、１Ｈ）；１１．６（広いｍ、１Ｈ）；１２．０５（広いｓ、１Ｈ）；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４５１：［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳ−：ｍ／ｚ＝４４９：［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８０】
５−カルバモイル−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸塩酸塩は以下の方法で調製することができる。
【０１８１】
２０ｃｍ３のメタノール中に０．１３５ｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム付着木炭の懸濁液に、２０℃の領域内の温度で、０．１５ｇ（０．５４５ｍｍｏｌ）の５−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を添加する。オートクレーブ内、３バールの水素の下、３０℃の領域内の温度で３時間水素化した後、反応混合物を５ｃｍ３の塩化水素の４Ｎジオキサン溶液に取って濾過する。触媒を２ｃｍ３の塩化水素の４Ｎジオキサン溶液で２回すすいだ後、濾液を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、０．１４１ｇの５−カルバモイル−４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸塩酸塩を黄色固体の形態で得る；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝２４６：［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
５−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸は実施例２に記載される通りに調製することができる。
【実施例３９】
【０１８３】
【化４８】
2008528661.tif 000047
【０１８４】
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）カルボニル−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１０ｃｍ３のトルエンに溶解した０．３２１ｃｍ３（２．０９ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシベンジルアミンに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、１．３６ｃｍ３（２．７１７ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液、次いで０．５ｇ（１．０４５ｍｍｏｌ）のエチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを添加する。６０℃の領域内の温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を５０ｃｍ３の酢酸エチルで希釈し、次に２×３０ｃｍ３の飽和塩化アンモニウム溶液および２×２５ｃｍ３の水で連続的に洗浄する。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して０．５２ｇの黄色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で９０／５／５）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．１７０ｇの４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）カルボニル−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが、２６０℃を上回る温度で溶融する、黄色固体の形態で得られる；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６、ｐｐｍでのδ）：３．６８（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；４．１２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．３４（広いｍ、１Ｈ）；６．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（広いｍ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．００（広いｓ、１Ｈ）；９．３６（広いｓ、１Ｈ）；１１．８５（広いｓ、１Ｈ）；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６００：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートは実施例９に記載される通りに調製することができる。
【実施例４０】
【０１８６】
【化４９】
2008528661.tif 000048
【０１８７】
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボキサミド
３ｃｍ３のトルエンに溶解した０．１５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）カルボニル−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．１０８ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加する。６５℃の領域内の温度で４８時間攪拌した後、反応混合物を０．２５ｃｍ３のメタノールで希釈し、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨを１２から１３の値に調整する。この反応媒体を１５ｃｍ３の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を２０ｃｍ３の水および２０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して０．１７５ｇの黄色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で９０／５／５）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．０４７ｇの３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボキサミドが、１９６℃で溶融する、白色固体の形態で得られる；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６、ｐｐｍでのδ）：５．３２（広いｍ、１Ｈ）；６．４１から６．７７（広いｍ、２Ｈ）；７．１５（広いｍ、１Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．４５（広いｓ、１Ｈ）；７．５０（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．１１（広いｓ、１Ｈ）；９．４６（広いｓ、１Ｈ）；１１．８５（広いｓ、１Ｈ）；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４５０：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）カルボニル−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドは実施例３９に記載される通りに調製することができる。
【実施例４１】
【０１８９】
【化５０】
2008528661.tif 000049
【０１９０】
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
このプロセスは実施例３９に記載されるものに類似するが、Ｎ−メチルピペラジンおよびエチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートで出発する方法で行う。類似の後処理の後、３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが得られる；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートは実施例９に記載される通りに調製することができる。
【実施例４２】
【０１９２】
【化５１】
2008528661.tif 000050
【０１９３】
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
このプロセスは実施例３９に記載されるものに類似するが、ピロリジンおよびエチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートで出発する方法で行う。類似の後処理の後、３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが得られる；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートは実施例９に記載される通りに調製することができる。
【実施例４３】
【０１９５】
【化５２】
2008528661.tif 000051
【０１９６】
２−ジメチルアミノエチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
４ｃｍ３のジメチルホルムアミドに溶解した０．１２ｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）のエチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．０６ｃｍ３の２−ジメチルアミノエタノール、０．０８５ｃｍ３のトリエチルアミン、１１２ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および８０ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を添加する。７０℃の領域内の温度で３時間攪拌した後、反応混合物を４０ｃｍ３の蒸留水に注ぎ入れ、次に２０℃の領域内の温度で１時間攪拌する。この反応混合物をＮｏ．３焼結漏斗を通して濾過し、固体を５ｃｍ３の水で２回洗浄した後、風乾して０．０６５ｇの白色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水（体積基準で１２／２．２５／０．３８）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．０４ｇの２−ジメチルアミノエチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートが白色固体の形態で得られる；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
エチル５−カルバモイル−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートは実施例９に記載される通りに調製することができる。
【実施例４４】
【０１９８】
【化５３】
2008528661.tif 000052
【０１９９】
４−クロロ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
２．７ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した０．０３ｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．０１９ｃｍ３（０．１３４ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを添加する。２０℃の領域内の温度で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して残滓を得、これを４ｃｍ３のアセトニトリルから再結晶化する。Ｎｏ．３焼結漏斗を通して濾過した後、固体を２ｃｍ３のアセトニトリルで洗浄し、次に減圧下（２．７ｋＰａ）、４５℃の領域内の温度で２時間乾燥させ、０．０３７ｇの４−クロロ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを白色固体の形態で得る；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６、ｐｐｍでのδ）：５．８３（広いｍ、１Ｈ）；７．０８（ｓ、１Ｈ）；７．１８（広いｍ、１Ｈ）；７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３８（ｍ、１Ｈ）；７．５０（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０４（広いｓ、１Ｈ）；９．３９（広いｓ、１Ｈ）；１１．８（広いｓ、１Ｈ）；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４４１：［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳ−：ｍ／ｚ＝４３９：［Ｍ−Ｈ］−。
【０２００】
４−クロロ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドは以下の方法で調製することができる。
【０２０１】
２．８ｃｍ３の酢酸に溶解した０．１３６ｇ（０．５１２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、１３４ｍｇ（２．０４８ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末を添加する。２０℃の領域内の温度で２時間攪拌した後、反応混合物を２０ｃｍ３の酢酸エチルおよび１５ｃｍ３の水で希釈し、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨを８から９の値に調整する。水相を１５ｃｍ３の酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して０．１４５ｇのオレンジ色の固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で９０／５／５）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．０３ｇの４−クロロ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドがベージュ色の固体の形態で得られる；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２３５：Ｍ＋；ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ−ＮＨ２］＋；ｍ／ｚ＝１５５［Ｍ−Ｃｌ−ＣＯＮＨ３］＋；ｍ／ｚ＝４４［ＣＯＮＨ２］＋基準ピーク。
【０２０２】
４−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドおよび５−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドは以下の方法で得ることができる。
【０２０３】
１３．７ｃｍ３のアセトニトリルに溶解した０．４９５ｇ（２．１４１ｍｍｏｌ）の３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、２８６ｍｇ（１．８６８ｍｍｏｌ）のＮ−クロロ−スクシンイミド粉末を添加する。６５℃の領域内の温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を４０ｃｍ３の酢酸エチルで希釈し、次いで３×２０ｃｍ３の水および２０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。次に、生じる有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して０．４５ｇの赤色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で９８／１／１）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．３ｇの４−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドおよび５−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの、５５／４５のそれぞれの割合の、混合物がオレンジ色の固体の形態で得られ、これを分離用ＬＣ−ＭＳ  ＨＰＬＣによって精製する。
【０２０４】
【表１】
2008528661.tif 000053
【０２０５】
【表２】
2008528661.tif 000054
【０２０６】
２種類の異性体はクロマトグラフィーによって分離する。
【０２０７】
【表３】
2008528661.tif 000055
【０２０８】
化学純度
【０２０９】
【表４】
2008528661.tif 000056
【０２１０】
分析対照、逆相ＨＰＬＣ純度：
【０２１１】
【表５】
2008528661.tif 000057
【０２１２】
【表６】
2008528661.tif 000058
【０２１３】
このようにして、０．１３６ｇの４−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが黄色固体の形態で得られる；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２６５：Ｍ＋基準ピーク；ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ−ＮＨ３］＋；ｍ／ｚ＝２１８［２４８−ＮＯ］＋。
【０２１４】
および０．１２０ｍｇの５−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが黄色固体の形態で得られる；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２６５：Ｍ＋基準ピーク；ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ−ＮＨ３］＋；ｍ／ｚ＝２１８［２４８−ＮＯ］＋。
【０２１５】
３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドは以下の方法で調製することができる。
【０２１６】
５５ｃｍ３のトルエンに溶解した１．９６ｇ（５．１３９ｍｍｏｌ）の２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）カルボニル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロールに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、２．２２４ｇ（１１．６９ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加する。６５℃の領域内の温度で４．５時間攪拌した後、反応混合物を７０ｃｍ３の酢酸エチルで希釈し、次に３×５０ｃｍ３の水および５０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。生じる有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して黄色固体を得、次にこれを１５ｃｍ３のアセトニトリル中で１６時間攪拌する。Ｎｏ．３焼結漏斗を通して濾過した後、固体を４ｃｍ３の氷冷アセトニトリルで２回洗浄し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）、３５℃の領域内の温度で５時間乾燥させ、０．５ｇの３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを黄土色の固体の形態で得る；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２３１：Ｍ＋基準ピーク；ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ−ＮＨ３］＋；ｍ／ｚ＝１８４［Ｍ−ＨＮＯ２］＋。
【０２１７】
２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）カルボニル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロールは以下の方法で調製することができる。
【０２１８】
６５ｃｍ３のトルエンに溶解した２．４３５ｃｍ３（１５．８４ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシベンジルアミンに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、１０．３ｃｍ３（２０．５９ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液、次いで１．９５ｇ（７．９２ｍｍｏｌ）のメチル３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを添加する。２０℃の領域内の温度で１時間、次いで６０℃の領域内の温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を１７０ｃｍ３の酢酸エチルで希釈する。生じる溶液を３×７０ｃｍ３の飽和塩化アンモニウム水溶液および２×５０ｃｍ３の水で連続的に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して黄色固体を得、次にこれを２０ｃｍ３のアセトニトリル中、５℃の領域内の温度で３０分間攪拌する。Ｎｏ．３焼結漏斗を通して濾過した後、固体を１０ｃｍ３の氷冷アセトニトリルで洗浄し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）、３５℃の領域内の温度で３時間乾燥させ、１．９６ｇの２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）カルボニル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロールを黄色固体の形態で得る；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝３８２：［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳ−：ｍ／ｚ＝３８０：［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１９】
メチル３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートは実施例１に記載される通りに調製することができる。
【実施例４５】
【０２２０】
【化５４】
2008528661.tif 000059
【０２２１】
５−クロロ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
５ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した０．０５５ｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）の５−クロロ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．０３５ｃｍ３（０．２４５ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを添加する。２０℃の領域内の温度で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して残滓を得、これを４ｃｍ３のアセトニトリルから再結晶化する。Ｎｏ．３焼結漏斗を通して濾過した後、固体を２ｃｍ３のアセトニトリルで洗浄し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）、３５℃の領域内の温度で４時間乾燥させ、０．０７６ｇの５−クロロ−３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを黄色固体の形態で得る；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６、ｐｐｍでのδ）：６．１６（ｓ、１Ｈ）；６．４５（広いｍ、１Ｈ）；７．１２（広いｍ、１Ｈ）；７．３８（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．０および１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．２２（ｓ、１Ｈ）；１２．１（広いｍ、１Ｈ）；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝２９１：［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２２２】
５−クロロ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドは以下の方法で調製することができる。
【０２２３】
２．３６ｃｍ３の酢酸に溶解した０．１２ｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）の５−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、１１８ｍｇ（１．８０６ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末を添加する。２０℃の領域内の温度で２時間攪拌した後、反応混合物を３０ｃｍ３の酢酸エチルおよび１５ｃｍ３の水で希釈し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨを８から９の値に調整する。水相を２０ｃｍ３の酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して０．１０３ｇのオレンジ色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積基準で９０／５／５）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．０５５ｇの５−クロロ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが黄色固体の形態で得られる；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２３５：Ｍ＋；ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ−ＮＨ２］＋；ｍ／ｚ＝１５５［Ｍ−Ｃｌ−ＣＯＮＨ３］＋；ｍ／ｚ＝４４［ＣＯＮＨ２］＋基準ピーク。
【０２２４】
メチル３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートは実施例４４に記載される通りに調製することができる。
【実施例４６】
【０２２５】
【化５５】
2008528661.tif 000060
【０２２６】
５−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
４ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した０．０５５ｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）の５−（４−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、０．０４０ｃｍ３（０．２７２ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを添加する。２０℃の領域内の温度で１６時間攪拌した後、反応混合物をＮｏ．３焼結漏斗を通して濾過する。得られた固体を３×２ｃｍ３のテトラヒドロフランおよび３×２ｃｍ３のペンタンで連続的に洗浄した後、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥させ、０．０５８ｇの５−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを、３２５℃で溶融する、ベージュ色の固体の形態で得る；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６、ｐｐｍでのδ）６．９８（広いｍ、１Ｈ）；７．３０（広いｍ、１Ｈ）；７．４０（ｍ、１Ｈ）；７．４９（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７１（ｓ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．００（広いｓ、１Ｈ）；９．３７（広いｓ、１Ｈ）；１２．６５（広いｍ、１Ｈ）；ＥＩ：ｍ／ｚ＝４０７：Ｍ＋；ｍ／ｚ＝２０５［Ｃ８Ｈ３ＮＯＦ４］＋基準ピーク；ｍ／ｚ＝１７９［Ｃ７Ｈ５ＮＦ４］＋。
【０２２７】
５−（４−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドは以下の方法で調製することができる。
【０２２８】
２０ｃｍ３のメタノール中に０．００９ｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム付着木炭の懸濁液に、２０℃の領域内の温度で、０．０４ｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）の５−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを添加する。オートクレーブ内、３バールの水素の下、２５℃の領域内の温度で３時間水素化した後、反応混合物を濾過する。触媒を２ｃｍ３のメタノールで２回すすいだ後、濾液を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、０．０３４ｇの５−（４−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを褐色固体の形態で得る；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２０２：Ｍ＋；Ｃｌ：ｍ／ｚ＝２０３：［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝２０３：［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳ−：ｍ／ｚ＝２０１：［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２９】
５−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドは以下の方法で調製することができる。
【０２３０】
４ｃｍ３のアンモニアの７Ｎメタノール溶液および８ｃｍ３の２８％アンモニア水溶液中に０．０５ｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）のエチル５−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの溶液をオートクレーブ内、８０℃の領域内の温度、１２バールの下で２０時間加熱する。加熱を停止して室温および室圧に戻した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して０．０６８ｇの固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル／メタノール（体積基準で９５／５）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．０１２ｇの５−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドが白色固体の形態で得られる；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２３２：Ｍ＋；ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ−Ｈ］−基準ピーク；Ｃｌ：ｍ／ｚ＝２３３：［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋ＮＨ４］＋基準ピーク。
【０２３１】
エチル５−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートは以下の方法で調製することができる。
【０２３２】
６０ｃｍ３の酢酸に溶解した４．５７２ｇ（５９．３２ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムに、２０℃の領域内の温度、アルゴン雰囲気下で、１．４９３ｇ（５．９３ｍｍｏｌ）のエチル３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジオキソプロピオネートおよび３２．０６ｇ（３５６ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒドを添加する。６５℃の領域内の温度で４時間攪拌した後、反応混合物をＮｏ３焼結漏斗を通して濾過する。得られた固体を５０ｃｍ３のメタノールで洗浄した後、濾液を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して残滓を得、これを３０ｃｍ３のジクロロメタンに取る。生じる溶液を３０ｃｍ３の飽和炭酸ナトリウム水溶液、３０ｃｍ３の水および３０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して黄色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン（体積基準で４／１）］によって精製する。これらの画分を減圧下で濃縮した後、０．１９７ｇのエチル５−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートが黄色固体の形態で得られる；ＥＩ：ｍ／ｚ＝２６１：Ｍ＋基準ピーク；ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ−ＨＯＥｔ］＋。
【０２３３】
エチル３−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジオキソプロピオネートは、Ｄａｙｅｒ，Ｆｒａｎｃｉｓ；Ｈｕｕ  Ｌｅ  Ｄａｏ；Ｇｏｌｄ，Ｈｅｌｌｍｕｔ；Ｒｏｄｅ−Ｇｏｗａｌ，Ｈｅｉｋｅ；Ｄａｈｎ，Ｈａｎｓによって文献に記載される通りに調製することができる；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９７４），５７（７），２２０１−９。
【０２３４】
化合物の活性の決定−実験プロトコル
１．ＦＡＫ
ＦＡＫに対する化合物の阻害活性は、時間分解蛍光試験（ＨＴＲＦ）を用いて酵素の自己リン酸化の阻害を測定することによって決定する。
【０２３５】
Ｎ−末端がヒスチジンで標識されているヒトＦＡＫの全ｃＤＮＡをｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴｃバキュロウイルス発現ベクターにクローン化した。タンパク質が発現し、約７０％の均質性で精製した。
【０２３６】
キナーゼ活性は、酵素（６．６μｇ／ｍＬ）を異なる濃度の試験化合物と共に、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ＝７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μｍ  Ｎａ３ＶＯ４、１５μＭ  ＡＴＰバッファ中で１時間、３７℃でインキュベートすることによって決定する。０．４ｍＭ  ＫＦ、１３３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％  ＢＳＡを含有するＨｅｐｅｓ  ｐＨ＝７．０バッファを添加することによって酵素反応を停止させ、このバッファにＸＬ６６５で標識した抗−ヒスチジン抗体およびユーロピウムクリプテート（Ｅｕ−Ｋ）に結合したチロシンホスホ特異的モノクローナル抗体を添加することにより、室温で１から２時間、標識を行う。この２種類の蛍光体の特徴はＧ．Ｍａｔｈｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，１７，ｐａｇｅｓ  ３０１１−３０１４において入手可能である。励起したユーロピウムクリプテートから受容体ＸＬ６６５へのエネルギー移動はＦＡＫの自己リン酸化の程度に比例する。ＸＬ−６６５に特異的な長期間持続するシグナルをＰａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレート・カウンターで測定する。全ての試験は２回行い、２回の試験の平均を算出する。本発明の化合物でのＦＡＫの自己リン酸化活性の阻害は、試験化合物が存在しない状態で活性が測定される、対照に対する阻害のパーセンテージとして表す。阻害パーセンテージを算出するため、比［６６５ｎｍでのシグナル／６２０ｎｍでのシグナル］が考慮される。
【０２３７】
２．ＫＤＲ
化合物の阻害効果を、酵素ＫＤＲでの基質のリン酸化のインビトロ試験において、シンチレーション技術（９６−ウェルプレート、ＮＥＮ）によって決定する。
【０２３８】
ヒトＫＤＲ酵素の細胞質ドメインを、ＧＳＴ誘導の形態で、ｐＦａｓｔＢａｃバキュロウイルス発現ベクターにクローン化した。タンパク質がＳＦ２１細胞内に発現し、約６０％の均質性で精製した。
【０２３９】
ＫＤＲキナーゼ活性は２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ｂ−グリセロホスフェート、ｐＨ＝７．２中、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μｍ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＮａＦの存在下で測定する。１０μｌの化合物を１００ｎｇのＫＤＲ酵素を含有する７０μｌのキナーゼバッファに４℃で添加する。２μｇの基質（ＧＳＴ融合タンパク質の形態で発現するＰＬＣγのＳＨ２−ＳＨ３断片）、２μＣｉのγ３３Ｐ［ＡＴＰ］および２μｍの冷ＡＴＰを含有する２０μＬの溶液を添加することによって反応を開始させる。３７℃で１時間インキュベートした後、１体積（１００μｌ）の２００ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することによって反応を停止させる。インキュベーションバッファを除去し、ウェルを３００μＬのＰＢＳで３回洗浄する。各ウェル内の放射能を、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ放射能カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて測定する。
【０２４０】
バックグランドは、放射性ＡＴＰおよび基質のみを収容する４つの異なるウェル内の放射能を測定することによって決定する。
【０２４１】
全活性対照は、全ての試薬（γ３３Ｐ−［ＡＴＰ］、ＫＤＲおよび基質ＰＬＣγ）を収容するが、化合物が存在しない状態の４つ異なるウェルにおいて測定する。
【０２４２】
本発明の化合物でのＫＤＲ活性の阻害は、化合物が存在しない状態で決定される、対照活性の阻害のパーセンテージとして表す。
【０２４３】
化合物ＳＵ５６１４（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）（１μｍ）を阻害対照として各プレートに含める。
【０２４４】
３．Ｔｉｅ２
細胞内ドメイン７７６−１１２４のアミノ酸に対応するヒトＴｉｅ２のコーティング配列を、ヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡをモデルとして用いるＰＣＲによって生成した。この配列をｐＦａｓｔＢａｃＧＴバキュロウイルス発現ベクターにＧＳＴ融合タンパク質の形態で導入した。
【０２４５】
これらの分子の阻害効果を、Ｔｉｅ２でのＰＬＣのリン酸化の試験において、約８０％の均質性に精製されたＧＳＴ−Ｔｉｅ２の存在下で決定する。基質はＧＳＴ融合タンパク質の形態で発現するＰＬＣのＳＨ２−ＳＨ３断片で構成される。
【０２４６】
Ｔｉｅ２のキナーゼ活性は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭのグリセロホスフェートを含有するＭＯＰＳ  ２０ｍＭ  ｐＨ７．２バッファ中で測定する。氷上に維持される９６−ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅプレート内に、ウェルあたり１００ｎｇの酵素ＧＳＴ−Ｔｉｅ２を含有する７０μＬのキナーゼバッファで構成される反応混合物を堆積させる。次に、ＤＭＳＯで１０％の最大濃度まで希釈された１０μＬの試験分子を添加する。所与の濃度について、各測定を４回行う。反応は、２μｇのＧＳＴ−ＰＬＣ、２μｍの冷ＡＴＰおよび１μＣｉの３３Ｐ［ＡＴＰ］を含有する２０μＬの溶液を添加することによって開始させる。３７℃で１時間インキュベートした後、１体積（１００μｌ）のＥＤＴＡ  ２００ｍＭを添加することによって反応を停止させる。インキュベーションバッファを除去した後、ウェルを３００μＬのＰＢＳで３回洗浄する。放射能はＭｉｃｒｏＢｅｔａ１４５０  Ｗａｌｌａｃで測定する。
【０２４７】
Ｔｉｅ２活性の阻害を算出し、化合物が存在しない状態で決定される、対照活性に対する阻害のパーセンテージとして表す。
【０２４８】
【表７】
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【国際調査報告】
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