(57)【要約】  本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤として有用な次式の新規な化合物に関する：2008515962.tif 000136［式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）ｍ、−ＣＨ２−、ＣＨＦ、または−ＣＦ２であり；ｍは、０、１、または２であり；Ｘは、結合、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（たとえば、−ＣＨ２−）、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；環状炭素環中の点線［−−−−］は場合によっては二重結合を表し；Ｒ１は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、ＣＮ、−ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３ＣＯＲ４であり；Ｒ２は、水素、シアノ、ＣＯＯＨ、またはカルボン酸のイソスター（たとえば、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＰＯ３Ｒ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、テトラゾール、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４、または−ＣＯＯＣＯＲ３）である］。
2008515962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008515962.tif 000120
［式中、
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＣＨ２−、ＣＨＦ、または−ＣＦ２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｘは、結合、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環状炭素環の中の点線［−−−−］は、場合によっては二重結合を表し；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、ＣＮ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３ＣＯＲ４であり；
Ｒ２は、水素、ニトリル（−ＣＮ）、ＣＯＯＨ、またはカルボン酸のイソスター（たとえば、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＰＯ３Ｒ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、テトラゾール、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４、または−ＣＯＯＣＯＲ３）であり；
Ｒ３およびＲ４は同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換のカルボン酸誘導体である］、
または、それらの類似体、互変異性形、位置異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは医薬として許容される塩。
【請求項２】
−Ｘ−Ｒ１が−（ＣＨ２）ｄＲ５−Ｚ−Ｒ６ではない
［式中、
Ｒ５およびＺは独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アセチル、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシであり、
ｍは、０、１、または２であり、そして
ｄは、０、１、または２である］、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＣＨ２である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＨＦである、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、シアノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、−ＯＲ３、−ＮＲ３ＣＯＲ４、または−ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４が同一であっても異なっていてもよく、独立して水素または置換もしくは非置換のアミノである、請求項１〜５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、次式から選択される置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環である、請求項７に記載の化合物。
【化２】
2008515962.tif 000121
【請求項９】
Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４が同一であっても異なっていてもよく、独立して水素または次式のものである、請求項７に記載の化合物。
【化３】
2008515962.tif 000122
【請求項１０】
Ｒ１が−ＮＲ３ＣＯＲ４であり、ここでＲ３およびＲ４が同一であっても異なっていてもよく、独立して水素または次式のものである、請求項７に記載の化合物。
【化４】
2008515962.tif 000123
【請求項１１】
Ｒ１がシアノ基である、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がフェニル基である、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が２−メトキシフェニルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が３−シアノインドール１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＮ−４置換ピペラジン−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｎ−４置換基がメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｎ−４置換基がフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｎ−４置換基がベンジルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がイミダゾール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が１，２，４−トリアゾール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がモルホリン−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が４−ニトロ−イミダゾール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が４−シアノ−ピペリジン−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が４−カルボキサミド−ピロリジン−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が３−チアゾール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が２−シアノ−ピロリジン−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が２−ブチル−４−クロロ−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が２，５−ジメチル−１Ｈ−アゾル−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が４，５−ジシアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が２−シアノ−１Ｈ−アゾール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が１Ｈ−ピラゾール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が１，２，３−トリアゾール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が１，２，３−トリアゾール−２−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が１Ｈ−インダゾール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が２Ｈ−インダゾール−２−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルである、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ４である、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３がＯ−ベンジル（ベンジルオキシ）である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３が水素である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ４が水素である、請求項４６、４７または４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１が−ＮＲ３ＣＯＲ４である、請求項３〜６または７に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３が水素である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４がアニリンである、請求項５０または５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４が、２，４−ジフルオロ−アニリンである、請求項５０または５１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２がシアノ（−ＣＮ）基である、請求項１〜５２または５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が水素である、請求項１〜５２または５３に記載の化合物。
【請求項５６】
前記環状炭素環における点線［−−−−］が結合を表している、請求項１〜５４または５５に記載の化合物。
【請求項５７】
一般式Ｉ−Ａの化合物。
【化５】
2008515962.tif 000124
［式中、
Ｙは、ＣＨ２またはＣＨＦであり、そして
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の複素環である］
【請求項５８】
一般式Ｉ−Ｂの化合物。
【化６】
2008515962.tif 000125
［式中、
Ｙは、ＣＨ２またはＣＨＦであり、そして
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の複素環である］
【請求項５９】
一般式Ｉ−Ｃの化合物。
【化７】
2008515962.tif 000126
［式中、
Ｙは、ＣＨ２またはＣＨＦであり、そして
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の複素環である］
【請求項６０】
Ｒ１が、置換もしくは非置換の窒素含有複素環または置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリールである、請求項５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１が、複素環またはヘテロアリール中の窒素原子を介して、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物に結合されている、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１が次式のものから選択される、請求項５７、５８、または５９に記載の化合物。
【化８】
2008515962.tif 000127
【請求項６３】
Ｒ１が次式のものである、請求項６２に記載の化合物。
【化９】
2008515962.tif 000128
【請求項６４】
ＹがＣＨ２である、請求項５７〜６２または６３に記載の化合物。
【請求項６５】
ＹがＣＨＦである、請求項５７〜６２または６３に記載の化合物。
【請求項６６】
前記化合物が以下のものから選択される、請求項１に記載の化合物。
（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンタン−１−カルボキサミド、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−シアノシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｒ，１Ｓ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｒ，１Ｓ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボニトリル、
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル）プロパンニトリル、
（２Ｓ）−１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ）−１−（２−｛（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−［２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イルカルボニル］シクロペンチルアミノ］−アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
Ｎ１−ベンジルオキシ−（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝−シクロペンタン−１−カルボキサミド、
Ｎ１−フェニル−Ｎ３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝−シクロペンチルメチル）尿素、
Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル−アミノ｝シクロペンチルメチル）尿素、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−イルシアニド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メトキシベンジルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＲＳ，１ＲＳ）−３−（３−チアゾリジンイルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，１−ジオキソ−２−イソチアゾリジニルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−モルホリノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−メチルピペラジノメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−シアノピペリジニルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−ベンジルピペラジノメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェニルピペラジノメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−１−ピロリルメチル）シクロペンチルアミノ｝アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−１−ピロリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ）−アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−４−ニトロ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）−シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル−アミノ｝シクロペンチルメチル）−１Ｈ−５−イミダゾールカルボニトリル、
１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−メチル）−１Ｈ−４，５−イミダゾールジカルボニトリル、
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−メチル）−１Ｈ−４，５−イミダゾールジカルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（２−｛（３Ｓ，１Ｒ）−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イルメチル］シクロペンチルアミノ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチルメチル）−１Ｈ−３−インドールカルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−インダゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
およびそれらの医薬として許容される塩。
【請求項６７】
以下のものから選択される化合物、
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２−シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］−アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、
（４Ｓ）−３−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−１，３−チアゾラン−４−カルボニトリル、
１−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロ−ペンチルアミノ］−１−エタノン、
およびそれらの医薬として許容される塩から選択される化合物。
【請求項６８】
１−｛２−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルおよびその医薬として許容される塩から選択される化合物。
【請求項６９】
前記化合物が、（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルまたはその医薬として許容される塩である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
前記化合物が以下のものから選択される、請求項６９に記載の化合物。
塩酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
シュウ酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
コハク酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
２−オキソグルタル酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
安息香酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
サリチル酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
ベンゼンスルホン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、および
ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル。
【請求項７１】
１−｛２−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルおよびその医薬として許容される塩から選択される化合物。
【請求項７２】
前記化合物が、（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルまたはその医薬として許容される塩である、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
塩酸（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、および
マレイン酸（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
から選択される請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
１−｛２−［３−［１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル］シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルおよびその医薬として許容される塩から選択される化合物。
【請求項７５】
前記化合物が、
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−［１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル］シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
およびそれらの医薬として許容される塩
から選択される請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
前記化合物が、マレイン酸（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
請求項１〜７６のいずれかに記載の化合物、および医薬として許容される医薬品添加物を含む、医薬品組成物。
【請求項７８】
前記医薬として許容される医薬品添加物が、キャリアまたは希釈剤である、請求項７７に記載の医薬品組成物。
【請求項７９】
ＤＰＰ−ＩＶの阻害により制御または正常化される症状を治療することを必要としている被験者において、請求項１〜７６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与することを含む、治療方法。
【請求項８０】
代謝障害、ＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、空腹時グルコース障害（ＩＦＧ）、摂食障害、肥満症、異脂肪血症、または機能性消化不良の治療を必要としている被験者において、請求項１〜７６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与することを含む、治療方法。
【請求項８１】
ＩＩ型糖尿病の治療を必要としている被験者において、請求項１〜７６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与することを含む、治療方法。
【請求項８２】
（ｉ）血糖の低下、（ｉｉ）高血糖症の予防または治療、（ｉｉｉ）耐糖能障害からＩＩ型糖尿病への進行の遅延、（ｉｖ）インスリン非要求ＩＩ型糖尿病からインスリン要求ＩＩ型糖尿病への進行の遅延、（ｖ）ベータ細胞の数および／またはサイズの増大、（ｖｉ）ベータ細胞の変性、たとえばベータ細胞のアポトーシスなどの予防または治療、または（ｖｉｉ）食欲または満腹感誘発の調節をするための方法であって、それらを必要としている被験者において、請求項１〜７６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与することを含む、方法。
【請求項８３】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、グルコースホメオスタシス障害、耐糖能障害、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、虚弱、関節炎、移植における同種移植の拒絶反応、自己免疫疾患、エイズ、アレルギー性障害、腸疾患、炎症性腸疾患、肥満症、神経性食欲不振症、骨粗鬆症、高血糖症、シンドロームＸ、糖尿病合併症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症または関連疾患、免疫調節性疾患、または代謝症候群から選択される疾患を治療および／または予防する方法であって、それらを必要としている被験者において、請求項１〜７６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与することを含む、方法。
【請求項８４】
請求項１〜７６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を被験者に投与することを含む、前記被験者におけるインスリン非依存性糖尿病の発症を防止または遅延させるための、インスリン抵抗性非耐糖能障害を治療するための方法。
【請求項８５】
請求項１〜７６のいずれかに記載の化合物および医薬として許容される医薬品添加物を混合することを含む医薬品組成物を生産するための方法。
【請求項８６】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2008515962.tif 000129
［式中、
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＣＨ２−、ＣＨＦ、または−ＣＦ２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｘは、結合、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環状炭素環の中の点線［−−−−］は、場合によっては二重結合を表し；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、ＣＮ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３ＣＯＲ４であり；
Ｒ２は、水素、ニトリル（−ＣＮ）、ＣＯＯＨ、またはカルボン酸のイソスターであり；
Ｒ３およびＲ４は同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換のカルボン酸誘導体である］、
または、それらの類似体、互変異性形、位置異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは医薬として許容される塩、を調製するためのプロセスであって；
前記プロセスが：
次式の化合物
【化１１】
2008515962.tif 000130
を、次式の化合物
【化１２】
2008515962.tif 000131
［式中、Ｌ２は脱離基である］
と、カップリングさせて式（Ｉ）の化合物を与える工程を含む、プロセス。
【請求項８７】
−Ｘ−Ｒ１が−（ＣＨ２）ｄＲ５−Ｚ−Ｒ６ではない
［Ｒ５およびＺは独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アセチル、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシであり、
ｍは、０、１、または２であり、そして
ｄは、０、１、または２である］、
請求項８６に記載のプロセス。
【請求項８８】
前記カップリング反応が、不活性溶媒中、塩基の存在下で実施される、請求項８６または８７に記載のプロセス。
【請求項８９】
前記不活性溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンから選択される、請求項８８に記載のプロセス。
【請求項９０】
前記塩基が、三級アミン、炭酸塩および水酸化物から選択される、請求項８８または８９に記載のプロセス。
【請求項９１】
前記カップリング反応が、約−１５℃〜約１１０℃の範囲の温度で実施される、請求項８６〜８９または９０に記載のプロセス。
【請求項９２】
前記カップリング反応が、約２時間〜約７日間かけて実施される、請求項８６〜９０または９１に記載のプロセス。
【請求項９３】
前記脱離基Ｌ２が、臭素、塩素、ヨウ素、Ｏ−トルエンスルホニル類、およびＯ−メチルスルホニル類から選択される、請求項８６〜９１または９２に記載のプロセス。
【請求項９４】
前記式（３）の化合物が、次式の化合物
【化１３】
2008515962.tif 000132
［式中、Ｌ１は脱離基である］を、次式の化合物
【化１４】
2008515962.tif 000133
［式中、ＰＧは保護基である］とカップリングさせ、それに続けて脱保護を行って、式（３）の化合物を得る：
【化１５】
2008515962.tif 000134
請求項８６〜９２または９３に記載のプロセス。
【請求項９５】
化合物（３）を調製するための前記カップリング反応が、不活性溶媒中、塩基の存在下で実施される、請求項９４に記載のプロセス。
【請求項９６】
前記不活性溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンから選択される、請求項９５に記載のプロセス。
【請求項９７】
前記塩基が、三級アミン、炭酸塩および水酸化物から選択される、請求項９５または９６に記載のプロセス。
【請求項９８】
前記カップリング反応が、約−１５℃〜約１１０℃の範囲の温度で実施される、請求項９４〜９６または９７に記載のプロセス。
【請求項９９】
前記カップリング反応が、約１時間〜約７日間かけて実施される、請求項９４〜９７または９８に記載のプロセス。
【請求項１００】
前記脱離基Ｌ１が、臭素、塩素、ヨウ素、Ｏ−トルエンスルホニル類、およびＯ−メチルスルホニル類から選択される、請求項９４〜９７または９９に記載のプロセス。
【請求項１０１】
次式の化合物
【化１６】
2008515962.tif 000135
［式中、
Ｘは、結合、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環状炭素環の中の点線［−−−−］は、場合によっては二重結合を表し；
ＰＧは、アミノ保護基であり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、ＣＮ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＲ３ＣＯＲ４であり；
Ｒ３およびＲ４は同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルまたは置換もしくは非置換のカルボン酸誘導体である］、
または類似体、互変異性体の形、位置異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの塩。
【請求項１０２】
−Ｘ−Ｒ１が−（ＣＨ２）ｄＲ５−Ｚ−Ｒ６ではない
［Ｒ５およびＺは独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アセチル、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシであり、
ｍは、０、１、または２であり、そして
ｄは、０、１、または２である］、
請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
前記化合物が以下のものから選択される、請求項１０１または１０２に記載の化合物。
（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボキサミド；
（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボニトリル；
（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチルシアニド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチルシアニド；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｒ，１Ｓ）−アミノシクロペンチルメチルシアニド；
２−ジアゾ−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチル］−１−エタノン；
２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチル］−１−エタノール；
メタンスルホン酸２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチル］エチル；
２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチル］エチルシアニド；
（２Ｓ）−１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルカルボニル］ピロリジン−２−イルシアニド；
Ｎ１−ベンジルオキシ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−Ｎ３−ＢＯＣ−３−アミノシクロペンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ１−フェニル−Ｎ３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチル］尿素；
Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチル］尿素；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメタノン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルシクロペンタン−１−アミン；
２−メトキシフェニル−（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメタノン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メトキシベンジル）シクロペンタン−１−アミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（３−チアゾリジンイルメチルメチル）シクロペンチルアミン；
１−Ｎ−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−［３−（３−クロロプロピルスルホンアミドメチル）シクロペンチルアミン；
１−Ｎ−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，１−ジオキソ−２−イソチアゾリジニルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−モルホリノメチルシクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＳＲ）−３−（４−メチルピペラジノメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−カルボキシイミドピペリジンイルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−シアノピペリジンイルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−ベンジルピペラジノメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェニルピペラジノメチル）シクロペンタン−１−アミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−１−ピロリルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１−ピラゾリルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−４−ニトロ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−（２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−シアノ−１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−（４，５−ジシアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４，５−ジシアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イルメチル）シクロ−ペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドリルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチル］−１Ｈ−３−インドールカルボニトリル；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−インダゾール−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボキサミド；
トリフルオロ酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボニトリル；
ｐ−トルエンスルホン酸（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンチルメチルシアニド；
ｐ−トルエンスルホン酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチルメチルシアニド；
トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチルメチルシアニド；
トリフルオロ酢酸２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル］エチルシアニド；
ｐ−トルエンスルホン酸（２Ｓ）−１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンチルメチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
ｐ−トルエンスルホン酸（２Ｓ）−１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンチルカルボニル］ピロリジン−２−イルシアニド；
トリフルオロ酢酸Ｎ１−ベンジルオキシ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ１−フェニル−Ｎ３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチルメチル］尿素；
Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−アミノシクロペンチルメチル］尿素；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルシクロペンタン−１−アミン；
トリフルオロ酢酸（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メトキシベンジル）シクロペンタン−１−アミン；
トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（３−チアゾリデニルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，１−ジオキソ−２−イソチアゾリジニルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−モルホリノメチルシクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−メチルピペラジノメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−シアノピペリジンイルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−ベンジルピペラジノメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェニルピペラジノメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−１−ピロリルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１−ピラゾリルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−４−ニトロ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−（２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−シアノ−１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−（４，５−ジシアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４，５−ジシアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ，１，２，３，４−テトラゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドリルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
トリフルオロ酢酸１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチルメチル］−１Ｈ−３−インドールカルボニトリル；
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−インダゾール−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；または
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミン。
【請求項１０４】
以下のものから選択される化合物、
Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，４Ｒ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２−シクロペンテン−１−アミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン；
Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−［１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル］シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２−シクロペンテン−１−アミン；
トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン；
トリフルオロ酢酸（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン；または、
トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル］シクロペンチルアミン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、下記の出願の利益を主張する：米国仮特許出願第６０／６１８，１０２号明細書（出願日、２００４年１０月１２日）、インド国特許出願第１０９６／ＭＵＭ／２００４号明細書（出願日、２００４年１０月１２日）、米国仮特許出願第６０／６３５，２６６号明細書（出願日、２００４年１２月１０日）、およびインド国特許出願第１３３２／ＭＵＭ／２００４号明細書（出願日、２００４年１２月１４日）（これらの出願すべてを、参考として引用し本明細書に組み入れる）。
【０００２】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、それらを含む医薬品組成物、それらを調製する方法、およびＤＰＰ−ＩＶの阻害を介して制御（regulate）または正常化（normalize）される症状（たとえばＩＩ型糖尿病）を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病とは一般に、複数の原因因子から誘導され、高血漿グルコース値または絶食状態または経口グルコース負荷試験の場合のグルコース投与後における高血糖症を特徴とする、疾患過程を指している。持続性または非管理の高血糖症は、罹患率および死亡率の増大と早発化を伴う。異常なグルコースホメオスタシスは多くの場合、直接的、間接的の両方で、脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質の代謝の変化ならびにその他の代謝的および血行力学的疾患を伴う。ＩＩ型糖尿病を有する患者は、たとえば冠動脈心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧症、腎障害、神経障害、および網膜症などの、大血管および微小血管合併症のリスクが高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝および高血圧症を治療的に調節することが、糖尿病の臨床的管理および治療においては重要である。
【０００４】
二つの形態、すなわちＩ型およびＩＩ型の糖尿病が一般に知られている。Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）とも呼ばれる）の患者は、グルコースの利用を調節するホルモンである、インスリンを全く、またはほとんど産生しない。ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれる）の患者は多くの場合、非糖尿病性の被験者に比較して同程度かさらにはそれよりも高い血漿インスリンレベルを有しているが、それらの患者では、グルコースに対するインスリン刺激効果、および筋肉、肝および脂肪組織などの主なインスリン感受性組織における脂質代謝に対する抵抗性が発達していて、血漿インスリンレベルが高いにもかかわらず、その顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分なのである。インスリン抵抗性は、インスリン受容体の数が減少したことが主原因ではなく、インスリン受容体より後の結合の欠陥（post-insulin receptor binding defect）が原因であるが、これについてはまだよく解明されていない。インスリン応答性に対する抵抗性のために、グルコースの取り込み、酸化および筋肉内での貯蔵に対するインスリンの活性化が不十分となり、また脂肪組織における脂肪分解および肝におけるグルコースの産生および分泌のインスリン抑制が不十分となる。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病に対して取りうる治療法には、永年の間実質的には変化がなく、限度があることが判っている。運動やカロリーの摂取量の抑制によって糖尿病性の症状を劇的に改良されるであろうとはいうものの、この治療法を維持することが極めて困難であるが、それは、頑固な程に運動をしないライフスタイルと、特に飽和脂肪の含量が高い食品を過剰に摂取するためである。膵臓のβ細胞を刺激してより大量のインスリンの分泌させる、スルホニル尿素（たとえば、トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニドを投与するか、および／またはスルホニル尿素またはメグリチニドの効果がなくなってきたときには、インスリンを注射することによってインスリンの血漿レベルを上げることによって、インスリン抵抗性組織を刺激するに充分な高さのインスリン濃度とすることが可能である。しかしながら、インスリンまたはインスリン分泌促進物質（スルホニル尿素またはメグリチニド）を投与することによって、血漿グルコースが危険な低レベルとなる可能性があり、血漿インスリンレベルがさらに高くなることによるインスリン抵抗性のレベルが高くなってしまう恐れがある。ビグアニドはインスリン感受性を高めて、その結果高血糖症にいくぶんかの補正をする。しかしながら、２種のビグアニド、すなわちフェンホルミンとメトホルミンは、乳酸アシドーシスや吐き気／下痢を誘発する恐れがある。メトホルミンは、フェンホルミンよりは副作用が少なく、ＩＩ型糖尿病の治療に処方されることも多い。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、より最近に報告されたタイプの化合物であって、ＩＩ型糖尿病の多くの症状を寛解させる可能性を有している。それらの薬剤は、ＩＩ型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝および脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に向上させ、その結果、低血糖を招くことなく、グルコースの高い血漿レベルを部分的または完全に補正する。現在市場に出ているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−ガンマサブタイプの作動薬である。ＰＰＡＲ−ガンマのアゴニズムは、グリタゾンの場合に観察されるインスリン感作が改良されたためであると一般に考えられている。ＩＩ型糖尿病の治療のための試験が実施されているより新しいＰＰＡＲ作動薬は、アルファ、ガンマ、またはデルタサブタイプ、またはそれらの組合せの作動薬であって、多くの場合、グリタゾンとは化学的に異なっている（すなわち、それらはチアゾリジンジオンではない）。いくつかのＰＰＡＲ作動薬、たとえばトログリタゾンでは、重篤な副作用（たとえば、肝毒性）が起きている。
【０００７】
アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（たとえば、アクラボーズ）およびタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤などを用いた治療法も含む、その他の治療法も現在検討されている。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰ−ＩＶ」または「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物もまた、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療に有用な医薬品として、現在検討されている。たとえば以下の文献を参照されたい：（特許文献１）、（特許文献２）、（特許文献３）、（非特許文献１）、および（非特許文献２）。ＩＩ型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−ＩＶがインビボで、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活性化させるという事実に基づいている。ＧＬＰ−１およびＧＩＰはインクレチンであって、食物が消費されるときに産生される。そのインクレチンがインスリンの産生を刺激する。ＤＰＰ−ＩＶを阻害することによって、インクレチンの不活化が減少することとなり、次いでそのために、膵臓によるインスリンの産生を刺激するインクレチンの効果が増大することになる。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、血清インスリンのレベルを上げることになる。有利なことには、インクレチンは食物が消費されたときだけに身体によって産出されるので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害が、不適切なときたとえば食間に、過度の低血糖（低血糖症）に導きかねない、インスリンのレベルを上げるようなことは予想されない。したがって、ＤＰＰ−ＩＶの阻害では、インスリン分泌促進物質の使用に伴う危険な副作用である低血糖のリスクを上げることなく、インスリンを増加させることが期待される。糖尿病のよりよい治療のために、改良されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が必要とされている。
【０００９】
以下に示すのは、ヒト臨床試験の進んだステージにまで到達しているＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【００１０】
【化１】
2008515962.tif 000003
【００１１】
式Ａ、Ｂ、およびＣはそれぞれ、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、プロビオドラッグ（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）Ｐ３２／９８、およびノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）ＮＶＰ−ＬＡＦ−２３７である。その他の抗糖尿病薬が下記の文献に記載されている：（特許文献４）、（非特許文献３）、（特許文献５）、（特許文献６）、（特許文献７）、（特許文献８）、および（特許文献９）。
【００１２】
（特許文献１０）、（特許文献１１）、および（特許文献１２）には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有するシアノピロリジン誘導体が開示されている。（特許文献１２）によれば、それらの化合物は次式を有する：
【００１３】
【化２】
2008515962.tif 000004
【００１４】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、または１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、または１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であるか、またはＲ１とＲ２が合体して、オキソ、ヒドロキシイミノ基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシイミノ基、または１〜５個の炭素原子を有するアルキリデン基を形成しており；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、または１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であるか、またはＲ３とＲ４が合体して、オキソ、ヒドロキシイミノ基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシイミノ基、または１〜５個の炭素原子を有するアルキリデン基を形成しており；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｙは、−ＣＲ５Ｒ６−（ここで、Ｒ５およびＲ６は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素原子、ハロゲン原子、場合によっては置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、または場合によっては置換された２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基である）であるか、または−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素原子、ハロゲン原子、または場合によっては置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であるか、またはＲ７とＲ９が、それらが結合されている炭素原子と共に一体となって、場合によっては置換された３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、場合によっては置換された４〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基、場合によっては置換された５〜１０個の炭素原子を有するビシクロアルキル基、または場合によっては置換された５〜１０個の炭素原子を有するビシクロアルケニル基を形成する）であり、そして
Ｚは、水素原子、または場合によっては置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であるか、または、ＹとＺが、それらが結合されている窒素原子と共に一体となって、場合によっては置換された２〜１０個の炭素原子を有する環状アミノ基を形成する］、またはそれらの医薬として許容される塩。
【００１５】
（特許文献１３）および（特許文献１４）には次式の化合物が開示されている：
【００１６】
【化３】
2008515962.tif 000005
【００１７】
［式中、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２であり、
Ｒは、アルキルカルボニル、アルキルカルボニル、シアノ、ヘテロ環カルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（Ｏ）−、Ｂ（ＯＲ６）２，（１，２，３）−ジオキソボロラン、または４，４，５，５−テトラメチル−（１，２，３）−ジオキソボロランであり、
Ｒ１は、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、アレニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロ環アルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、もしくはヒドロキシアルキルであるか；または、Ｒ２とＲ３がそれらが結合されている原子と共に一体となって、特定の単環式または２環式ヘテロ環であり、そして
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アルキル、またはアリールアルキルである］。それらの出願明細書によれば、これらの化合物は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害し、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、高血糖症、シンドロームＸ、高インスリン血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、および各種の免疫調節性疾患の予防または治療に有用である。
【００１８】
（特許文献１５）には次式の化合物が開示されている：
【００１９】
【化４】
2008515962.tif 000006
【００２０】
ここで、Ａは特定の単環式または２環式アリールまたはヘテロアリール基である。その出願明細書によれば、これらの化合物は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害し、糖尿病、高血糖症、シンドロームＸ、高インスリン血症、肥満症、満腹中枢障害、アテローム性動脈硬化症、および各種の免疫調節性疾患の予防または治療に有用である。
【特許文献１】国際公開第９７／４０８３２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／１９９９８号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５，９３９，５６０号明細書
【特許文献４】国際公開第２００３／０８４９４０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０３７３２７号パンフレット
【特許文献６】欧州特許出願公開第１３５４８８２Ａ１号明細書
【特許文献７】米国特許第６，０１１，１５５号明細書
【特許文献８】国際公開第００／３４２４１号パンフレット
【特許文献９】米国特許第６，１６６，０６３号明細書
【特許文献１０】日本国特開第２００４−２６８２０号公報
【特許文献１１】国際公開第２００２／０３８４５４１号パンフレット
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００４／００７２８９２号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００４／０１２１９６４号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００４／０２５９８４３号明細書
【特許文献１５】国際公開第２００５／０２３７６２号パンフレット
【非特許文献１】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、６（１０）、ｐ．１１６３〜１１６６（１９９６年）
【非特許文献２】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、６（２２）、ｐ．２７４５〜２７４８（１９９６年）
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ＪＭＣ）（２００３年）４６（１３）、ｐ．２７７４〜２７８９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤として有用な次式の新規な化合物：
【００２２】
【化５】
2008515962.tif 000007
【００２３】
［式中、
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）ｍ、−ＣＨ２−、ＣＨＦ、または−ＣＦ２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｘは、単結合、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（たとえば、−ＣＨ２−）、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環状炭素環の中の点線［−−−−］は、場合によっては二重結合を表してもよく；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、ＣＮ、−ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３ＣＯＲ４であり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ＣＯＯＨ、またはカルボン酸のイソスター（たとえば、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＰＯ３Ｒ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、テトラゾール、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４、または−ＣＯＯＣＯＲ３）であり；そして
Ｒ３およびＲ４は同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルまたは置換もしくは非置換のカルボン酸誘導体である］、および類似体、プロドラッグ、互変異性形、位置異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシドである、ならびにそれらの医薬として許容される塩に関する。
【００２４】
一つの実施態様においては、−Ｘ−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｄＲ５−Ｚ−Ｒ６ではないが、ここで、
Ｒ５およびＺは独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アセチル、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシであり、
ｍは、０、１、または２であり、そして
ｄは、０、１、または２である。
【００２５】
また別な実施態様においては、−Ｘ−Ｒ１は次式のものではない：
【００２６】
【化６】
2008515962.tif 000008
【００２７】
好ましいのは、Ｘが結合(a bond)の場合である。
【００２８】
さらに好ましいのは、Ｘが−ＣＨ２−の場合である。
【００２９】
さらに好ましいのは、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−の場合である。
【００３０】
さらに好ましいのは、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−の場合である。
【００３１】
さらに好ましいのは、ＹがＣＨ２の場合である。
【００３２】
さらに好ましいのは、ＹがＣＨＦの場合である。
【００３３】
さらに好ましいのは、Ｒ１が、シアノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、−ＮＲ３ＣＯＲ４、または−ＮＲ３Ｒ４から選択される場合であるが、ここでＲ３およびＲ４は同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアリールアルキルから選択される。たとえば、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、または置換もしくは非置換のアミノから選択される。
【００３４】
さらに好ましいのは、Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ４を表す場合であるが、ここでＲ３とＲ４は同一であっても異なっていてもよく、独立して水素または下記の基から選択される。
【００３５】
【化７】
2008515962.tif 000009
【００３６】
さらに好ましいのは、Ｒ１が−ＮＲ３ＣＯＲ４を表す場合であるが、ここでＲ３とＲ４は同一であっても異なっていてもよく、独立して水素または下記のものから選択される置換もしくは非置換のアミンから選択される。
【００３７】
【化８】
2008515962.tif 000010
【００３８】
さらに好ましいのは、Ｒ１が下記のものから選択される場合である。
【００３９】
【化９】
2008515962.tif 000011
【００４０】
さらに好ましいのは、Ｒ１がシアノ基の場合である。
【００４１】
さらに好ましいのは、Ｒ１がフェニル基の場合である。
【００４２】
さらに好ましいのは、Ｒ１が２−メトキシ−フェニル基の場合である。
【００４３】
さらに好ましいのは、Ｒ１が３−シアノ−インドール−１−イル基の場合である。
【００４４】
さらに好ましいのは、Ｒ１が１，２，３，４テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル基の場合である。
【００４５】
さらに好ましいのは、Ｒ１がＮ−４置換されたピペラジン−１−イル基の場合である。
【００４６】
さらに好ましいのは、Ｎ−４置換されたピペラジン−１−イルにおけるＮ−４置換基がメチルの場合である。
【００４７】
さらに好ましいのは、Ｎ−４置換されたピペラジン−１−イルにおけるＮ−４置換基がフェニルの場合である。
【００４８】
さらに好ましいのは、Ｎ−４置換されたピペラジン−１−イルにおけるＮ−４置換基がベンジルの場合である。
【００４９】
さらに好ましいのは、Ｒ１がイミダゾール−１−イルの場合である。
【００５０】
さらに好ましいのは、Ｒ１が１，２，４−トリアゾール−１−イルの場合である。
【００５１】
さらに好ましいのは、Ｒ１がモルホリン−１−イルの場合である。
【００５２】
さらに好ましいのは、Ｒ１が４−ニトロ−イミダゾール−１−イルの場合である。
【００５３】
さらに好ましいのは、Ｒ１が４−シアノ−ピペリジン−１−イルの場合である。
【００５４】
さらに好ましいのは、Ｒ１が４−カルボキサミド−ピロリジン−１−イルの場合である。
【００５５】
さらに好ましいのは、Ｒ１が３−チアゾール−１−イルの場合である。
【００５６】
さらに好ましいのは、Ｒ１が２−シアノ−ピロリジン−１−イルの場合である。
【００５７】
さらに好ましいのは、Ｒ１が１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルの場合である。
【００５８】
さらに好ましいのは、Ｒ１が２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルの場合である。
【００５９】
さらに好ましいのは、Ｒ１が２−ブチル−４−クロロ−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルの場合である。
【００６０】
さらに好ましいのは、Ｒ１が１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルの場合である。
【００６１】
さらに好ましいのは、Ｒ１が２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルの場合である。
【００６２】
さらに好ましいのは、Ｒ１が２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イルの場合である。
【００６３】
さらに好ましいのは、Ｒ１が２，５−ジメチル−１Ｈ−アゾール−１−イルの場合である。
【００６４】
さらに好ましいのは、Ｒ１が２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イルの場合である。
【００６５】
さらに好ましいのは、Ｒ１が５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イルの場合である。
【００６６】
さらに好ましいのは、Ｒ１が４，５−ジシアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルの場合である。
【００６７】
さらに好ましいのは、Ｒ１が２−シアノ−１Ｈ−アゾール−１−イルの場合である。
【００６８】
さらに好ましいのは、Ｒ１が１Ｈ−ピラゾール−１−イルの場合である。
【００６９】
さらに好ましいのは、Ｒ１が１，２，３−トリアゾール−１−イルの場合である。
【００７０】
さらに好ましいのは、Ｒ１が１，２，３−トリアゾール−２−イルの場合である。
【００７１】
さらに好ましいのは、Ｒ１が１Ｈ−インダゾール−１−イルの場合である。
【００７２】
さらに好ましいのは、Ｒ１が２Ｈ−インダゾール−２−イルの場合である。
【００７３】
さらに好ましいのは、Ｒ１が２，３ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルの場合である。
【００７４】
さらに好ましいのは、Ｒ１が２，３ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルの場合である。
【００７５】
さらに好ましいのは、Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ４の場合である。
【００７６】
さらに好ましいのは、Ｒ１が−ＮＲ３ＣＯＲ４の場合である。
【００７７】
さらに好ましいのは、Ｒ３が水素の場合である。
【００７８】
さらに好ましいのは、Ｒ４が水素の場合である。
【００７９】
さらに好ましいのは、Ｒ４がアニリンの場合である。
【００８０】
さらに好ましいのは、Ｒ４が２，４−ジフルオロ−アニリンの場合である。
【００８１】
さらに好ましいのは、Ｒ２が水素の場合である。
【００８２】
さらに好ましいのは、Ｒ２がシアノ（−ＣＮ）基の場合である。
【００８３】
さらに好ましいのは、環状炭素環の中の点線［−−−−］が結合（a bond）を表す場合である。
【００８４】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）の環状炭素環が二重結合を全く含まない場合である。
【００８５】
その１位および３位に置換基を担持する式（Ｉ）中のシクロペンタンまたはシクロペンテン環は、シス配位であってもトランス配位であってもよい。１位および３位の炭素原子は、キラルであるので、２組までの鏡像異性体が存在しうる。したがって、本発明の化合物は、単一のジアステレオマーとして、あるいはジアステレオマーの混合物（たとえばラセミ混合物）として調製することができる。そのような単一のジアステレオマーやジアステレオマーの混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物としてはさらに、１個または複数のさらなる非対称に置換された炭素原子が含まれていてもよい。そのことによってさらなる立体異性体が得られるが、いずれの場合においても、本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマーおよびそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）などを含めて、そのような立体異性体のすべてを包含すると理解されたい。
【００８６】
一つの好ましい実施態様においては、本発明の化合物は式（Ｉ−Ａ）を有する：
【００８７】
【化１０】
2008515962.tif 000012
【００８８】
［式中、
Ｙは、ＣＨ２またはＣＨＦであり、そして
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環である。好ましくは、Ｒ１は、置換もしくは非置換の窒素含有複素環または置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ１は、そのヘテロアリールまたは複素環の中の窒素原子を介して化合物の残りの部分に結合されている。窒素含有複素環、窒素含有ヘテロアリール、および置換もしくは非置換のアリール基の好適な例としては以下のようなものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：
【００８９】
【化１１】
2008515962.tif 000013
【００９０】
好ましくは、Ｒ１は次式のものである：
【００９１】
【化１２】
2008515962.tif 000014
【００９２】
一つの実施態様においては、ＹはＣＨ２である。また別な実施態様においては、ＹはＣＨＦである。
【００９３】
より好ましい実施態様においては、その化合物は式（Ｉ−Ｂ）を有する：
【００９４】
【化１３】
2008515962.tif 000015
【００９５】
ここで、ＹおよびＲ１は先行する段落００８８〜００９２に定義されているものである。
【００９６】
より好ましいまた別な実施態様においては、その化合物は式（Ｉ−Ｃ）を有する：
【００９７】
【化１４】
2008515962.tif 000016
【００９８】
ここで、ＹおよびＲ１は先行する段落００８８〜００９２に定義されているものである。
【００９９】
本発明の代表的化合物を以下に示す。本発明は、それらに限定すると考えてはならない。
【０１００】
（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノシクロペンタン−１−カルボキサミド
【０１０１】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−シアノシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル
【０１０２】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル
【０１０３】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル
【０１０４】
塩酸（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル
【０１０５】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｒ，１Ｓ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル
【０１０６】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボニトリル
【０１０７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｒ，１Ｓ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボニトリル
【０１０８】
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル）プロパンニトリル
【０１０９】
（２Ｓ）−１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【０１１０】
（２Ｓ）−１−（２−｛（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−［２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イルカルボニル］シクロペンチルアミノ］−アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１１１】
Ｎ１−ベンジルオキシ−（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝−シクロペンタン−１−カルボキサミド
【０１１２】
Ｎ１−フェニル−Ｎ３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝−シクロペンチルメチル）尿素
【０１１３】
Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル−アミノ｝シクロペンチルメチル）尿素
【０１１４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−イルシアニド
【０１１５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メトキシベンジルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１１６】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＲＳ，１ＲＳ）−３−（３−チアゾリジンイルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１１７】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，１−ジオキソ−２−イソチアゾリジニルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１１８】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−モルホリノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１１９】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−メチルピペラジノメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１２０】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−シアノピペリジニルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１２１】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−ベンジルピペラジノメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１２２】
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェニルピペラジノメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１２３】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−１−ピロリルメチル）シクロペンチルアミノ｝アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１２４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−１−ピロリルメチル）シクロペンチルアミノ］−アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１２５】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０１２６】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ）−アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１２７】
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１２８】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１２９】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−４−ニトロ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１３０】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）−シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１３１】
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル−アミノ｝シクロペンチルメチル）−１Ｈ−５−イミダゾールカルボニトリル
【０１３２】
１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−メチル）−１Ｈ−４，５−イミダゾールジカルボニトリル
【０１３３】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−メチル）−１Ｈ−４，５−イミダゾールジカルボニトリル
【０１３４】
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２−シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１３５】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１３６】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１３７】
塩酸（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１３８】
マレイン酸（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１３９】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１４０】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１４１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１４２】
塩酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１４３】
メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１４４】
シュウ酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１４５】
コハク酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１４６】
２−オキソグルタル酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１４７】
安息香酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１４８】
サリチル酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１４９】
ベンゼンスルホン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１５０】
ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１５１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１５２】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１５３】
（４Ｓ）−３−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−１，３−チアゾラン−４−カルボニトリル
【０１５４】
１−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］−１−エタノン
【０１５５】
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１５６】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１５７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１５８】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−［１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル］シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１５９】
マレイン酸（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−［１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル］シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１６０】
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１６１】
（２Ｓ）−１−（２−｛（３Ｓ，１Ｒ）−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イルメチル］シクロペンチルアミノ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１６２】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１６３】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチルメチル）−１Ｈ−３−インドールカルボニトリル
【０１６４】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１６５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１６６】
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−インダゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１６７】
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１６８】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルメチル）シクロペニルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１６９】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１７０】
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０１７１】
１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチルカルボキサミド）アダマンチン
【０１７２】
１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−カルボキサミド）−２，５−ジフルオロベンゼン
【０１７３】
１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−カルボキサミド）−２，４，５−トリフルオロベンゼン
【０１７４】
１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−カルボキサミド）−２−フェニルベンゼン
【０１７５】
および上記化合物の医薬として許容される塩。
【０１７６】
さらに別な実施態様は、本発明の１種または複数の化合物および１種または複数の医薬として許容される医薬品添加物（たとえば、１種または複数のキャリアまたは希釈剤）を含む医薬品組成物である。
【０１７７】
本発明にはさらに、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を被験者に投与することによって、その被験者におけるＤＰＰ−ＩＶの阻害を介して制御または正常化される症状を治療するための方法が含まれる。
【０１７８】
一つの実施態様においては、本発明は以下の目的のための方法を提供する：
（ａ）代謝障害、ＩＩ型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時グルコース障害（ＩＦＧ）、摂食障害、肥満症、異脂肪血症、または機能性消化不良（たとえば過敏性腸症候群）の治療、
（ｂ）血糖の低下、
（ｃ）高血糖症の予防または治療、
（ｄ）耐糖能障害（ＩＧＴ）からＩＩ型糖尿病への進行の遅延、
（ｅ）インスリン非要求ＩＩ型糖尿病からインスリン要求ＩＩ型糖尿病への進行の遅延、
（ｆ）ベータ細胞の数および／またはサイズの増大、
（ｆ）ベータ細胞の変性、たとえばベータ細胞のアポトーシスなどの予防または治療、
（ｈ）食欲または満腹感誘発の調節。
【０１７９】
その方法には、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を被験者に投与することが含まれる。
【０１８０】
また別な実施態様は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を被験者に投与することによる、被験者における、糖尿病（たとえばインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、グルコースホメオスタシス障害、耐糖能障害（ＩＧＴ）、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、虚弱、関節炎、移植における同種移植の拒絶反応、自己免疫疾患、エイズ、アレルギー性障害、腸疾患、炎症性腸疾患（炎症性腸症候群および慢性炎症性腸疾患（たとえばクローン病および潰瘍性大腸炎）を含む）、肥満症、神経性食欲不振症、骨粗鬆症、高血糖症、シンドロームＸ、糖尿病合併症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症（または関連疾患）、免疫調節性疾患、または代謝症候群を治療および／または予防するための方法である。
【０１８１】
さらに別な実施態様は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を被験者に投与することによる、被験者におけるインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症を防止または遅延させるための、インスリン抵抗性非耐糖能障害を治療するための方法である。
【０１８２】
さらに別な実施態様は、上述の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、次式の化合物、
【０１８３】
【化１５】
2008515962.tif 000017
【０１８４】
（ここでＲ１およびＸは、式（Ｉ）に関連して先に定義されたものである）を次式の化合物
【０１８５】
【化１６】
2008515962.tif 000018
【０１８６】
（ここでＬ２は脱離基であり、Ｒ２およびＹは、式（Ｉ）に関連して先に定義されたものである）とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を形成させる：
【０１８７】
【化１７】
2008515962.tif 000019
【０１８８】
このカップリング反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下で実施するのが好ましい。このカップリング反応は、約−１５℃〜約１１０℃の範囲の温度で実施するのが好ましい。このカップリング反応は、約１時間〜約７日間かけて実施するのが好ましい。
【０１８９】
式（３）の化合物は、次式の化合物を脱保護することにより調製することができる：
【０１９０】
【化１８】
2008515962.tif 000020
【０１９１】
（ここでＰＧは保護基である）。その保護された化合物は、式Ｒ１−Ｈの化合物を、式（１）の化合物とカップリングさせることにより調製することができる。
【０１９２】
【化１９】
2008515962.tif 000021
【０１９３】
（ここでＬ１は脱離基である）。このカップリング反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下で実施するのが好ましい。このカップリング反応は、約−１５℃〜約１１０℃の範囲の温度で実施するのが好ましい。このカップリング反応は、約２時間〜約７日間かけて実施するのが好ましい。カップリング反応のために好適な不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、およびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。好適な脱離基Ｌ１およびＬ２としては、臭素、塩素、ヨウ素、Ｏ−トルエンスルホニルおよびＯ−メチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９４】
定義
「アリール」という用語は、６個から１４個までの範囲の炭素原子を有する芳香族基、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルなどを指す。
【０１９５】
「アリールアルキル」という用語は、上で定義されたアリール基が直接結合されたアルキル基、たとえば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５などを指す。
【０１９６】
「複素環」という用語は、炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環基を指す。本発明の目的においては、複素環基は、単環式、２環式、または３環式環構造であってよく、それには縮合、橋かけ、またはスピロ環構造が含まれていてもよく、また複素環基の中の窒素、リン、炭素、酸素、または硫黄原子は、場合によっては（すなわち任意選択によって）、酸化された各種の酸化状態となっていてもよい。さらに、その窒素原子が場合によっては四級化されていてもよく、またその環基が部分的または全面的に飽和（すなわち、ヘテロ芳香族またはヘテロアリール）であってもよい。そのような複素環基の例を以下に挙げるが、これらに限定される訳ではない：アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルなど。複素環基は、安定な構造が得られるのでさえあれば、どのヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合されてもよい。
【０１９７】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基を指す。ヘテロアリール環基は、安定な構造が得られるのでさえあれば、どのヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合されてもよい。
【０１９８】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、先に定義されたヘテロアリール環基が直接結合したアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルラジカルは、安定な構造が得られるのでさえあれば、アルキル基のどの炭素原子で主構造に結合されてもよい。
【０１９９】
「ヘテロシクリル」という用語は、先に定義された複素環基を指す。ヘテロシクリル環基は、安定な構造が得られるのでさえあれば、どのヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合されてもよい。
【０２００】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環基が直接結合しているアルキル基を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造が得られるのでさえあれば、アルキル基中のどの炭素原子で主構造に結合されてもよい。
【０２０１】
「アルキル」という用語は、不飽和結合を含まず、単結合によってその分子の残りの部分と結合している１〜８個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐状の（炭素原子と水素原子だけの）炭化水素鎖基を指していて、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１、１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、などである。
【０２０２】
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含み、２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の鎖であってよい脂肪族炭化水素基を指していて、たとえば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、などである。
【０２０３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、２個から約１２個までの範囲の炭素原子（２個から約１０個までの範囲の炭素原子を有するラジカルが好ましい）を有する、直鎖状または分岐状鎖のヒドロカルビル基であって、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、などである。
【０２０４】
「アルコキシ」という用語は、酸素結合を介してその分子の残りに結合しているアルキル基を言う。そのような基の代表例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、などである。
【０２０５】
「シクロアルキル」という用語は、非芳香族で、３〜約１２個の炭素原子の単環または多環式システムを言う。単環式シクロアルキル基の例を非限定的に挙げれば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどがある。多環式シクロアルキル基の例を非限定的に挙げれば、ペルヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基、橋かけ環状基、またはスピロビシクロ基、たとえば、スピロ（４，４）ノナン−２−イルなどがある。
【０２０６】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した３個から約８個までの炭素原子を有し、次いでそのアルキル基が、そのアルキル基のいずれかの炭素で主構造に結合されてその結果安定な構造が得られる、環含有基を指していて、たとえば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルなどである。
【０２０７】
「シクロアルケニル」という用語は、３個から約８個までの炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する環含有基を指していて、たとえばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルなどである。
【０２０８】
本明細書で使用するとき「置換された、置換の」という用語は、特に断らない限り、以下の置換基のいずれか一つまたはいずれかの組合せにより置換されていることを指す：ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２、ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換されたヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換の複素環である。一つの実施態様においては、上述の「置換された」基の中の置換基はそれ以上置換することはできない。たとえば、「置換されたアルキル」の上の置換基が「置換されたアリール」である場合には、「置換されたアリール」の上の置換基は、「置換されたアルケニル」であってはならない。
【０２０９】
「保護基」または「ＰＧ」という用語は、その化合物の上の他の官能基は反応することが可能であるが、ある特定の官能基をブロックまたはブロックするための置換基を指す。たとえば、「アミノ−保護基」は、化合物の中のアミノ官能基を遮断または保護する、アミノ基に結合させた置換基である。好適なアミノ−保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。同様にして、「ヒドロキシ−保護基」という用語は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適なヒドロキシ−保護基としては、アセチルおよびシリルなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。「カルボキシ−保護基」という用語は、カルボキシ官能基をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基を指す。好適なカルボキシ−保護基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル、などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。保護基およびそれらの使用についての一般的な説明は、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）』（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９１）を参照されたい。
【０２１０】
状態（State）、障害（disorder）、または症状（condition）の「治療（Ｔｒｅａｔｉｎｇ、またはＴｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、以下のことが含まれる：
【０２１１】
（１）状態、障害、または症状に罹患しているかまたはかかりやすい可能性があるが、まだその状態、障害、または症状を臨床的または潜在的症状を経験したり示したりはしていない被験者において、進行しているその状態、障害、または症状の１種または複数の臨床症状の発現を防止または遅延させること；
【０２１２】
（２）状態、障害、または症状を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床的もしくは潜在的症状の少なくとも１種の進行を抑止または抑制すること；または
【０２１３】
（３）疾患を軽減すること、すなわち、状態、障害、または症状、またはそれらの臨床的もしくは潜在的症状の少なくとも１種を後退させること。
【０２１４】
治療を受ける被験者にとっての有益性は、統計的に有意であるか、またはその被験者または医師にとって少なくとも知覚できるかのいずれかである。
【０２１５】
「被験者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語には、哺乳類（特にヒト）および他の動物、たとえば家畜（たとえば、ネコやイヌを含めた家庭内のペット類）および非家庭内動物（たとえば野生動物）が含まれる。
【０２１６】
「治療有効量」とは、状態、障害、または症状を治療するために被験者に投与したときに、そのような治療に充分な効果を有する、化合物の量を意味する。その「治療有効量」は、その化合物、疾患およびその重症度、ならびに、治療を受ける被験者の年齢、体重、身体的状態および応答性に依存して、変化するであろう。
【０２１７】
本発明の一部を形成する医薬として許容される塩としては、以下のものが挙げられる：無機塩基（たとえば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｎ）から誘導される塩、有機塩基（たとえば、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ヒドロキシド、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、およびチアミン）の塩、キラル塩基（たとえば、アルキルフェニルアミン、グリシノール、およびフェニルグリシノール）の塩、天然アミノ酸（たとえば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リシン、アルギニン、およびセリン）の塩、非天然アミノ酸（たとえば、Ｄ−異性体または置換アミノ酸）の塩、グアニジンの塩、置換グアニジンの塩（ここで、その置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルから選択される）、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、およびアルミニウム塩。その他の医薬として許容される塩としては、次のようなものが挙げられる：（適切であれば）酸付加塩、たとえば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハイドロハライド、酢酸塩（たとえば、トリフルオロ酢酸塩）、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモエート（palmoate）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、およびケトグルタル酸塩。さらにその他の医薬として許容される塩としては、本発明の化合物とアルキルハライドまたはアルキルスルホネート（たとえば、ＭｅＩまたは（Ｍｅ）２ＳＯ４）との四級アンモニウムなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。本発明の化合物の医薬として許容される好適な塩としては、塩酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、２−オキソグルタル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【０２１８】
医薬として許容される溶媒和物としては、水和物およびその他の結晶化溶媒（たとえばアルコール類）などが挙げられる。本発明の化合物は、当業者公知の方法を用いて、標準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成させてもよい。
【０２１９】
医薬品組成物
本発明の医薬品組成物には、本発明の少なくとも１種の化合物および医薬として許容される医薬品添加物（たとえば医薬として許容されるキャリアまたは希釈剤）が含まれる。たとえば、本発明の化合物は、医薬として許容される医薬品添加物（たとえばキャリアまたは希釈剤）を組み合わせたり、キャリアで希釈したり、カプセル、サッシェ、紙または他の入れ物の形態であってよいキャリアの中に封じ込めたりすることができる。
【０２２０】
好適なキャリアの例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ラッカセイ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸もしくはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドン。
【０２２１】
キャリアまたは希釈剤としては、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートの単独、またはワックスと混合した徐放性物質などが挙げられる。
【０２２２】
医薬品組成物にさらに以下のようなものが含まれていてもよい：１種または複数の医薬として許容される補助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤、甘味剤、着香剤、着色剤、または上記のものの各種組合せ。本発明の医薬品組成物は、当業者公知の手順を用いて被験者に投与した後で、速放性、徐放性、または遅延放出性が与えられるように処方してもよい。
【０２２３】
本発明の医薬品組成物は、たとえばレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）『ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシー（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）』第２０版、２００３（リッピンコット・ウィリアムス・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ））に記載されているような、慣用される方法を用いて調製することができる。たとえば、有効成分化合物をキャリアと混合したり、キャリアにより希釈したり、キャリア（アンプル、カプセル、サッシェ、紙または他の入れ物の形態であってよい）の中に封入したりすることができる。キャリアを希釈剤として用いる場合には、それは、有効成分化合物のための賦形剤（vehicle）、医薬品添加物（excipient）、または媒体（medium）として機能する固形物、半固形物、または液状物であってよい。有効成分化合物は、顆粒状の固形容器の上に吸着させたり、たとえばサッシェの中に入れたりしてよい。
【０２２４】
医薬品組成物は慣用される形態、たとえばカプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、水剤、懸濁剤または局所投与のための製剤などをとることができる。
【０２２５】
その投与経路は、適切または所望の作用部位へのＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を阻害する、本発明の有効成分化合物を効果的に送達できるならば、どのような経路であってもよい。好適な投与経路としては、経口、経鼻、肺、経口腔、皮下（subdermal）、皮内、経皮、非経口、経直腸、持続性製剤、皮下（subcutaneous）、静脈内、経尿道、筋肉内、鼻孔内、眼（たとえば点眼溶液と共に）、または外用（たとえば外用軟膏剤と共に）などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。経口経路が好ましい。
【０２２６】
固形の経口製剤としては、錠剤、カプセル剤（軟質または硬質ゼラチン）、糖衣錠（粉末またはペレットの形態の有効成分を含む）、トローチ錠、および口中錠（lozenge）などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。タルクおよび／または炭水化物キャリアまたは結合剤などを含む錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤が、経口投与には特に適している。錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤のための好適なキャリアとしては、ラクトース、トウモロコシデンプン、および／またはジャガイモデンプンなどが挙げられる。甘味をつけた賦形剤を採用できるような場合には、シロップ剤またはエリキシル剤を使用することもできる。
【０２２７】
慣用される錠剤化技術によって調製される典型的な錠剤には、以下のものが含まれる：（１）コア：有効化合物（遊離の化合物またはその塩）、２５０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素（アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ，登録商標））、１．５ｍｇのミクロクリスタリンセルロース（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ，登録商標））、７０ｍｇの変性セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ，登録商標）、および７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム；（２）コーティング：ＨＰＭＣ、約９ｍｇのマイワセット（Ｍｙｗａｃｅｔｔ）９−４０Ｔ，および約０．９ｍｇのアシル化モノグリセリド（フィルムコーティング用の可塑剤として使用）。
【０２２８】
液状製剤としては、シロップ剤、エマルション、軟質ゼラチンおよび滅菌注射用液状物、たとえば水性もしくは非水性液状懸濁液または溶液などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【０２２９】
非経口投与の場合、特に好適なのは、注射可能な溶液または懸濁液、特にポリヒドロキシル化ヒマシ油の中に溶解させた有効成分化合物を含む水性溶液である。
【０２３０】
治療方法
本発明にはさらに、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、その被験者におけるＤＰＰ−ＩＶの阻害を介して制御または正常化される症状を治療するための方法が含まれる。
【０２３１】
一つの実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者における代謝障害を治療する方法を提供する。
【０２３２】
また別な実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者における血糖を低下させる方法を提供する。
【０２３３】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者におけるＩＩ型糖尿病を治療する方法を提供する。
【０２３４】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者における耐糖能障害（ＩＧＴ）を治療する方法を提供する。
【０２３５】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者における空腹時グルコース障害（ＩＦＧ）を治療する方法を提供する。
【０２３６】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者における高血糖症を予防または治療する方法を提供する。
【０２３７】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者における耐糖能障害（ＩＧＴ）からＩＩ型糖尿病への進行を遅延させる方法を提供する。
【０２３８】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者におけるインスリン非要求ＩＩ型糖尿病からインスリン要求ＩＩ型糖尿病への進行を遅延させる方法を提供する。
【０２３９】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者におけるベータ細胞の数および／またはサイズを増大させる方法を提供する。
【０２４０】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者におけるベータ細胞の変性、たとえばベータ細胞のアポトーシスなどを予防または治療する方法を提供する。
【０２４１】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者における摂食障害を治療する方法を提供する。
【０２４２】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者における肥満症を治療する方法を提供する。
【０２４３】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者における食欲または満腹感誘発を調節する方法を提供する。
【０２４４】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者における異脂肪血症を治療する方法を提供する。
【０２４５】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者における消化不良、たとえば過敏性腸症候群を治療する方法を提供する。
【０２４６】
さらに別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物または医薬品組成物の治療有効量を投与することによって、被験者における糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症、および代謝症候群から選択される疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
【０２４７】
本発明の化合物は、上述の各種の疾患、たとえば、ＩＩ型糖尿病、ＩＧＴ、ＩＦＧ、肥満症、食欲調節を治療、予防、消失、軽減または寛解させる必要に応じ、または血糖低下剤として、哺乳類、特にヒトに投与することができる。
【０２４８】
本発明の化合物は、広い用量範囲において有効である。たとえば、成人のヒトの治療においては、１日あたり約０．０５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの用量で使用することができる。最も好ましい用量は、１日あたり約０．５ｍｇ〜約２５０ｍｇである。患者のための投与計画を選択する際には、高めの用量で開始し、用量を低下させるように条件を調節することが必要である場合が多い。正確な用量は、投与のモード、所望の治療法、投与形態、治療対象の被験者、治療を受ける被験者の体重などに依存するであろう。
【０２４９】
本発明の化合物は、単位剤形あたり約０．０５〜約１０００ｍｇの有効成分を医薬として許容されるキャリアと共に含む単位剤形で調剤することができる。
【０２５０】
経口、経鼻、経肺または経皮投与に適した剤形には、医薬として許容されるキャリアまたは希釈剤と混合した、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物を含むことができる。
【０２５１】
本発明にはさらに、投与をすると代謝プロセスによって化学的な変換を受けた後に有効な薬理学的物質となる、本発明の化合物のプロドラッグも包含される。一般的に、そのようなプロドラッグは、本発明の化合物の官能性誘導体であって、インビボにおいて本発明の化合物に容易に変換されるものである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製において慣用される手順は、たとえば、Ｈ．ブントガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編『デザイン・オブ・プロドラッグズ（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）』（エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５年）に記載されている。
【０２５２】
本発明にはさらに、本発明の化合物の活性代謝物もまた包含される。
【０２５３】
本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物は、次式に示す一般的スキームに従って合成することができる：
【０２５４】
【化２０】
2008515962.tif 000022
【０２５５】
ここで、ＬおよびＬ２は脱離基（たとえば、臭素、塩素、ヨウ素、Ｏ−トルエンスルホニルおよびＯ−メチルスルホニル）であり、ＰＧは保護基（たとえば−ＢＯＣまたは−Ｃｂｚ）である。
【０２５６】
式（Ｉ）の化合物は、当業者公知の方法により調製することができる。そのようなアプローチ方法の一つを、上述の一般的な合成スキームに示している。式（１）の中間体は、式（２）のモノ保護２官能性中間体とカップリングさせることができる。次いでそのカップリングさせた生成物を、脱保護することにより、式（３）の中間体が得られる。式（Ｉ）の化合物は、式（３）の中間体と（４）とをカップリングさせることにより得ることができる。
【０２５７】
それぞれのカップリング反応は塩基の存在下に実施するのが好ましい。好適な塩基としては、三級アミン（たとえば、トリエチルアミン）、炭酸塩（たとえば、Ｋ２ＣＯ３）、水酸化物、およびそれらの混合物、などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。それらのカップリング反応は、典型的には、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、およびそれらの混合物の中で実施される。
【０２５８】
フラグメント（１）〜（４）をカップリングさせる順序は変えてもよく、その他の当業者公知の方法によって一般式Ｉの化合物を得ることも可能である。
【０２５９】
シクロペンタン環またはシクロペンテン環について特定の立体化学を有する式（Ｉ）の化合物は、式（２）の光学的に活性な１−アミノシクロペンタンまたは１−アミノシクロペンテンから調製することができる。光学的に活性な式（２）の化合物は、光学分割、不斉合成、その他当業者公知の方法により得ることができる。
【０２６０】
本発明の化合物は、たとえば当業者公知の方法によって単離および／または精製することができる。たとえば、それらの化合物は、真空中で溶媒を蒸発させ、得られた残分を適切な溶媒から再結晶させるか、または適切な支持物質の上でのカラムクロマトグラフィーのような精製方法にかけることによって、単離および／または精製することができる。
【０２６１】
適切な溶媒中、たとえば、塩素化炭化水素（たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素など）または低分子量脂肪族アルコール（たとえば、エタノールまたはイソプロパノール）中に遊離の化合物を溶解させることにより塩を得ることができるが、それらの溶媒には所望の酸または塩基を予め含んでいるか、所望の酸または塩基を後から加える。次いで、濾過、再沈殿、得られた塩に対する非溶媒を用いた沈殿によるか、または溶媒を蒸発させることによって、塩を得ることができる。得られた塩は、塩基性化によって遊離の塩基に変換させるか、または酸性化によって遊離の化合物に変換させることができ、次いで他の塩に変換させることも可能である。
【０２６２】
それらの化合物は、当業者公知の方法により純粋または実質的に純粋な形とすることができるが、そのような方法としては、たとえば、溶媒たとえばペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水もしくはそれらの組合せを用いた再結晶や、あるいはアルミナゲルまたはシリカゲルを使用し、溶媒たとえば、ヘキサン、石油エーテル（ｐｅｔ．エーテル）、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノールもしくはそれらの組合せを用いてそのカラムを溶出させる、カラムクロマトグラフィーが挙げられる。
【０２６３】
本発明の一部を形成する式（Ｉ）の化合物の多形は、各種の条件下（たとえば、結晶化温度を変えたり、および／または冷却速度を変えたりすることによって）で各種の溶媒を用いてその化合物を結晶化させることにより、調製することができる。たとえば、多形は、化合物を加熱または溶融させてから、徐々にまたは急速に冷却させることによって、得ることができる。多形が存在していることは、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、および粉末Ｘ線回折によって調べることができる。
【０２６４】
以下の実施例によって本発明を詳しく説明するが、それらの実施例は説明のためだけに与えられたものであるので、それらが本発明の範囲を限定すると考えてはならない。
【実施例】
【０２６５】
中間体
中間体１
シス−（±）−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸
【０２６６】
【化２１】
2008515962.tif 000023
【０２６７】
ステップ１：（±）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−エン−３−オン：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４４ｇ、６６０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、（±）−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−エン−３−オン（６０ｇ、５４９．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８３．５ｇ、８２４．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６．７ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温で（２０分かけて）添加した。室温でさらに４時間その反応混合物を撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、その残分を、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を用いて希釈し、水（３×５００ｍＬ）および塩水（４００ｍＬ）を用いて洗浄した。そのＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させると、１１５ｇの化合物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７９、１７５５、１７０５、１４５５、１３３１、１３０５、１１４９、１１１７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．５０（ｓ，９Ｈ）、２．１３〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、４．９４〜４．９６（ｍ，１Ｈ）、６．６４〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０２６８】
ステップ２：シス−（±）−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸：ステップ１の中間体（３０．０ｇ、１４３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら、１Ｎの水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）を添加し、その混合物を４０℃で２０時間撹拌した。その反応混合物を冷却して０℃とし、１Ｎ塩酸を用いて酸性化させてｐＨ３．５とした。その混合物を、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）を用いて抽出し、その抽出物を合わせて、水（２×３００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、３１．５ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０８、３２２２、２９８２、１７２４、１６８１、１５０４、１３９２ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．８７〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、９．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２６９】
中間体２
シス−（±）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸
【０２７０】
【化２２】
2008515962.tif 000024
【０２７１】
方法Ａ：
中間体１（１５ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加し、その混合物を室温で２時間、水素加圧下（４０ｐｓｉ）に維持した。次いで触媒を濾去し、その濾液を減圧下に濃縮すると、１４．９ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０４、３２４９、３０９８、２９７８、１７０５、１６４６、１４０３、１１６４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５３〜２．２０（ｍ，５Ｈ）、２．１１〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２７２】
方法Ｂ：
ステップ１：シス−（±）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−３−オン：中間体１、ステップ１で得られたシス−（±）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−エン−３−オン（１８．０ｇ、８６．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）中溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を添加し、その混合物を室温で２時間、水素加圧下（４０ｐｓｉ）に維持した。次いで触媒を濾去し、その濾液を減圧下に濃縮すると、１８．１ｇ（９９．６％）の化合物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８２、１７５４、１７０８、１３４９、１３１６、１２１７、１１５５、１０９６、９２１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．７３〜１．９６（ｍ，５Ｈ）、２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２７３】
ステップ２：シス−（±）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸：ステップ１の中間体（９．０ｇ、４２．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら１Ｎ水酸化ナトリウム（９０ｍＬ）を添加し、その混合物を５０℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を冷却して０℃とし、１Ｎ塩酸を用いて酸性化させてｐＨを３．５とした。その混合物を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、その抽出物を合わせて、水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、９．５ｇ（９７％）の反応生成物が白色の固形物として得られた。単離されたその反応生成物は、いかなる点においても方法Ａで得られたものと同一であった。
【０２７４】
中間体３
シス−（±）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメタノール
【０２７５】
【化２３】
2008515962.tif 000025
【０２７６】
方法Ａ：水素化ホウ素ナトリウム（１．４３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を、中間体２の方法Ｂステップ１から得られた（±）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アザビシクロ［２，２，１］−ヘプタン−３−オン（８．０ｇ、３７．８６ｍｍｏｌ）の１０％水性ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、撹拌しながら０℃で添加した。０．５時間後に同じ温度で、第二の水素化ホウ素ナトリウムのロット（１．４３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０〜１０℃で４時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを用いて過剰の反応剤を失活させ、その反応混合物を酸性化させてｐＨを５．０とした。酢酸エチル（３×２００ｍＬ）を用いてその混合物を抽出し、有機抽出物を合わせて、水（３×２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、６．９ｇ（８５％）の化合物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６１、２９６９、１６８３、１５２４、１３６６、１２７１、１１７２、１０１７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１１〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７１〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２７７】
方法Ｂ：エチルクロロホルメート（４．７３ｇ、４３．５８ｍｍｏｌ）を、中間体２（１０ｇ、４３．６６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．４２ｇ、４３．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、撹拌しながら窒素雰囲気下で０℃で５分かけて添加した。その反応混合物を、同じ温度でさらに３０分間撹拌した。次いで、濾過をして、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を除去した。混合無水物を含む濾液を、１０℃に維持した、ＮａＢＨ４（４．９５ｇ、１３０．８４ｍｍｏｌ）の２０％水性ＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、撹拌しながら徐々に添加した。その混合物を、同じ温度でさらに３０分間撹拌してから、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化させてｐＨを４とした。ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）を用いてその混合物を抽出し、その有機層を、２ＮのＮａＯＨ溶液（２×２５０ｍＬ）、水（２×２５０ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）を用いて洗浄した。溶媒を減圧下に蒸発させると、７．０１ｇ（７５％）のアルコールが白色の固形物として得られた。その反応生成物のＩＲおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、方法Ａから得られた化合物と、いかなる点においても同一であった。
【０２７８】
中間体４
メタンスルホン酸シス−（±）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチル
【０２７９】
【化２４】
2008515962.tif 000026
【０２８０】
塩化メタンスルホニル（１５．２３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、中間体３（２６ｇ、０．１２ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５ｇ、０．１４８ｍｏｌ）との無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）の冷却した（１０℃）溶液に、窒素雰囲気下で撹拌しながら添加した。その混合物を同じ温度で１５分間撹拌してから、水（１５０ｍＬ）を用いて希釈した。有機層と水層を分離した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いてその水層を抽出し、有機抽出物を合わせ、水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に濃縮すると、３５．４ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６１、２９６９、２８７０、１６７８、１５２９、１３４９、１２８６、１２５２、１１６７、１０５２、９７３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１１〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７５〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
中間体５
（４Ｓ，１Ｒ）−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタ−２−エン−１−メタノール
【０２８２】
【化２５】
2008515962.tif 000027
【０２８３】
方法Ａ：
ステップ１：（４Ｓ，１Ｒ）−（＋）−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸：この中間体は、イソプロパノールおよびエタノールの混合物中で（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミンを用いて中間体１を光学分割することにより調製した；［α］Ｄ＋４８．０度（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
【０２８４】
ステップ２：エチルクロロホルメート（２．８６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、中間体１（５．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．３４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下０℃でよく撹拌しながら５分かけて添加した。その反応混合物を、同じ温度でさらに３０分間撹拌した。次いで、濾過をして、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を除去した。混合酸無水物を含む濾液を、１０℃に維持した、ＮａＢＨ４（２．５０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）の２０％水性ＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、撹拌しながら徐々に添加した。その混合物を、同じ温度でさらに３０分間撹拌してから、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化してｐＨを４とした。ＥｔＯＡｃを用いてその混合物を抽出し、その有機層を２ＮのＮａＯＨ、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、４．０ｇのアルコールが白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１６、１９５８、１６８１、１５３８、１３７０、１２５０、１１６６、１０３９、９９７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．３４〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．４４〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５１〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７２〜５．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０２８５】
方法Ｂ：
ステップ１：（１Ｓ，４Ｒ）−（＋）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−エン−３−オン：この中間体を、中間体１、ステップ１の記載に従って、（１Ｓ，４Ｒ）−（＋）−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−エン−３−オン（１０．０ｇ、９１．７４ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６ｇ、１１９．２６ｍｍｏｌ）とから、トリエチルアミン（１３．９２ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．１ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を用いてＴＨＦ（５０ｍＬ）中で合成すると、１９．３ｇの化合物が白色の固形物として得られたが、その反応生成物のＩＲおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、中間体１、ステップ１からのラセミ反応生成物のそれと同一であった。
【０２８６】
ステップ２：水素化ホウ素ナトリウム（２．７１ｇ、７１．６９ｍｍｏｌ）を、ステップ１の中間体（１５．０ｇ、７１．６９ｍｍｏｌ）の１０％水性ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら０℃で添加した。０．５時間後に同じ温度で、第二の水素化ホウ素ナトリウムのロット（２．７１ｇ、７１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０〜１０℃で４時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを用いて過剰の反応剤を失活させ、その反応混合物を酸性化してｐＨを５．０とした。酢酸エチルを用いてその混合物を抽出し、その有機抽出物を合わせて水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、１３．３０ｇ（８７％）の反応生成物が白色の固形物として得られた。その反応生成物のＩＲおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、方法Ａから得られた化合物と、いかなる点においても同一であった。
【０２８７】
中間体６
メタンスルホン酸（４Ｓ，１Ｒ）−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタ−２−エン−１−メチル
【０２８８】
【化２６】
2008515962.tif 000028
【０２８９】
塩化メタンスルホニル（６．４５ｇ、５６．２７ｍｍｏｌ）を、中間体５（１０．０ｇ、４６．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．１２ｇ、７０．３３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の冷却した（１０℃）溶液に、窒素雰囲気下、撹拌しながら添加した。その混合物を同じ温度で１５分間撹拌してから、水を用いて希釈した。有機層と水層を分離させた。ジクロロメタンを用いてその水層を抽出し、有機抽出物を合わせ、水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に除去すると、１２．９ｇの化合物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２、２９８４、１６７８、１５１５、１３４３、１２３９、１１６８、１０６０、９７９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．３１〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．５４〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．２、１．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７５〜５．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０２９０】
中間体７
（１Ｓ，３Ｒ）−（＋）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸
【０２９１】
【化２７】
2008515962.tif 000029
【０２９２】
方法Ａ：
ステップ１：（１Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−３−オン：中間体５の方法Ｂのステップ１中間体（９．０ｇ、４３．２６ｍｍｏｌ）を、中間体２の方法Ｂの記載に従って、５％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を用いて水素化すると、９．０ｇの反応生成物が白色の固形物として得られたが、ＩＲおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ラセミ反応生成物のそれと同一であった。
【０２９３】
ステップ２：（１Ｓ，３Ｒ）−（＋）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸：中間体２、方法Ｂ、ステップ２の記載に従って、ステップ１の中間体（８．５ｇ、４０．２６ｍｍｏｌ）を加水分解すると、所望の反応生成物が白色の固形物として得られた。ＩＲおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ラセミ中間体のそれと同一であった；［α］Ｄ＋１２．２度（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
【０２９４】
方法Ｂ：
ステップ１：（４Ｓ，１Ｒ）−（＋）−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸：この中間体は、イソプロパノールおよびエタノールの混合物中で（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミンを用いて中間体１を光学分割することにより調製した；［α］Ｄ＋４８．０度（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
【０２９５】
ステップ２：（１Ｓ，３Ｒ）−（＋）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸：中間体５の方法Ａからのステップ１中間体（８．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）中溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加し、その混合物を室温で３時間水素加圧下（４０ｐｓｉ）に維持すると、８．０ｇの反応生成物が白色の固形物として得られたが、そのものは、方法Ａから得られた反応生成物といかなる点においても同一であった。
【０２９６】
中間体８
（１Ｓ，３Ｒ）−（＋）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメタノール
【０２９７】
【化２８】
2008515962.tif 000030
【０２９８】
方法Ａ：この中間体は、中間体３、方法Ａの記載に従って、１０％水性ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（２．８６ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を用いて、（１Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−３−オン（８．０ｇ、３７．８６ｍｍｏｌ）（ステップ１中間体、方法Ａ、中間体７）を還元的に開裂させることにより調製すると、６．９５ｇ（８５％）の反応生成物が白色の固形物として得られた；［α］Ｄ＋８．７度（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
【０２９９】
方法Ｂ：無水ＴＨＦ中で、エチルクロロホルメート（４．６９ｇ、４３．２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．３６ｇ、４３．０８ｍｍｏｌ）とを用いて調製した、（１Ｓ，３Ｒ）−（＋）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（９．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の混合無水物を、中間体３、方法Ｂの記載に従って、２０％水性ＴＨＦ中ＮａＢＨ４（４．４５ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）を用いて処理すると、７．０（８３．３％）のアルコールが白色の固形物として得られたが、そのものは、方法Ａから得られた反応生成物といかなる点においても同一であった。
【０３００】
中間体９
メタンスルホン酸（１Ｓ，３Ｒ）−（＋）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチル
【０３０１】
【化２９】
2008515962.tif 000031
【０３０２】
中間体４の記載に従って、無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中でトリエチルアミン（３．９７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の存在下に、中間体８（６．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（３．８ｇ、３３．１８ｍｍｏｌ）と反応させると、８．５ｇ（９６．５％）の反応生成物が白色の固形物として得られたが、その反応生成物のＩＲおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、中間体４で得られた化合物といかなる点においても同一であった；［α］Ｄ＋１５．９度（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
【０３０３】
中間体１０
（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチルアミン
【０３０４】
【化３０】
2008515962.tif 000032
【０３０５】
ステップ１：（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチルアジド：アジ化ナトリウム（３．１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を、中間体９（７．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら添加し、その混合物を、窒素雰囲気下６０℃で６時間撹拌した。その混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を用いて希釈した。層分離をさせ、水、塩水を用いてその有機層を洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、５．７ｇのアジドが油状物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３３８、２９６５、２８７０、２０９６、１６９６、１５１５、１４５３、１３６５、１２５１、１１７１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０６〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３０６】
ステップ２：（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチルアミン：ステップ１の中間体（６．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加し、その混合物を５０ｐｓｉの水素加圧下に維持すると、５．３５のアミンが半固形物として得られたので、それをそのまま、カップリング反応に使用した。
【０３０７】
中間体１１
Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチル−（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボキサミド
【０３０８】
【化３１】
2008515962.tif 000033
【０３０９】
ステップ１：エチルクロロホルメート（３．０８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を、中間体７（５．０ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．５１ｇ、５４．５９ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の冷却した（−１０℃）溶液に、窒素雰囲気下で撹拌しながら５分間かけて添加した。その反応混合物を同じ温度でさらに３０分間撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５６ｇ、２６．６４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦと３ｍＬの水との混合物中の溶液を５分間かけて添加した。その混合物を放置して室温にまで温め、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残った水性溶液を、１ＮのＮａＯＨを用いて塩基性化してそのｐＨを１０として、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて、１ＮのＨＣｌ、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、４．２ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７９、２９６９、１６８２、１６６５、１５２０、１１７０、６１８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７１〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．０５〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
中間体１２
（３Ｓ，１Ｒ）−（−）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸
【０３１１】
【化３２】
2008515962.tif 000034
【０３１２】
方法Ａ：
ステップ１：（１Ｒ，４Ｓ）−（−）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−エン−３−オン：この中間体は、中間体１、ステップ１の記載に従って、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、トリエチルアミン（１３．９０ｇ、１３７．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の存在下に、（１Ｒ，４Ｓ）−（−）−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−エン−３−オン（１０ｇ、９１．７４ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３．９ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）とから調製し、１９．１ｇの反応生成物が白色の固形物として得られたが、ＩＲおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ラセミ中間体のそれと同一であった。
【０３１３】
ステップ２：（４Ｓ，１Ｒ）−（−）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−３−オン：ステップ１の中間体（９．０ｇ、４３．０１ｍｍｏｌ）を、中間体２、ステップ１（方法Ｂ）の記載に従って、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を用いて水素化すると、９．０ｇの反応生成物が白色の固形物として得られたが、その反応生成物のＩＲおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ラセミ中間体のそれと同一であった。
【０３１４】
ステップ３：（３Ｓ，１Ｒ）−（−）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸：中間体２、ステップ２（方法Ｂ）の記載に従って、ステップ２の中間体（８．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加水分解すると、６．５ｇの所望の反応生成物が白色の固形物として得られたが、ＩＲおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ラセミ中間体のそれと同一であった。［α］Ｄ−４８．３度（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
【０３１５】
方法Ｂ：
ステップ１：（１Ｓ，４Ｒ）−（−）−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸：この中間体は、イソプロパノールおよびエタノールの混合物中で（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いて中間体１を光学分割することにより調製した；［α］Ｄ−４８．０度（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
【０３１６】
ステップ２：（３Ｓ，１Ｒ）−（−）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸：中間体２、方法Ａの記載に従って、酢酸エチル（１００ｍＬ）中のステップ１の中間体（８．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を、５％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を用いて還元すると、８．０１ｇの反応生成物が白色の固形物として得られたが、そのものは、方法Ａから得られた反応生成物といかなる点においても同一であった。
【０３１７】
中間体１３
（３Ｓ，１Ｒ）−（−）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメタノール
【０３１８】
【化３３】
2008515962.tif 000035
【０３１９】
方法Ａ：中間体３、方法Ａの記載に従って、１０％水性ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（３．５８ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を使用して、（１Ｒ，４Ｓ）−（−）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−３−オン（１０ｇ、４７．３３ｍｍｏｌ）を還元的に開裂させると、８．５ｇの反応生成物が白色の固形物として得られたが、そのものは、そのラセミ体といかなる点においても同一であった；［α］Ｄ−８．７度（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
【０３２０】
方法Ｂ：
中間体３、方法Ｂの調製法の記載に従って（３Ｓ，１Ｒ）−（−）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（８．５ｇ、３７．０７ｍｍｏｌ）を還元すると、７．０ｇのアルコールが白色の固形物として得られたが、そのものは、方法Ａから得られた反応生成物といかなる点においても同一であった。
【０３２１】
中間体１４
メタンスルホン酸（３Ｓ，１Ｒ）−（−）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチル
【０３２２】
【化３４】
2008515962.tif 000036
【０３２３】
中間体４の記載に従って、窒素雰囲気下無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中で、トリエチルアミン（３．９７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の存在下に、中間体１３（６．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（３．８ｇ、３３．１８ｍｍｏｌ）と反応させると、８．５ｇ（９６．５％）の反応生成物が白色の固形物として得られた。；［α］Ｄ−１５．５度（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
【０３２４】
中間体１５
（３Ｓ，１Ｒ）−（−）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチルアミン
【０３２５】
【化３５】
2008515962.tif 000037
【０３２６】
ステップ１：（３Ｓ，１Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチルアジド：中間体１０、ステップ１の記載に従ってＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で、中間体１４（８．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（３．５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）と反応させると、６．５ｇ（１００％）のアジドが油状物として得られたが、その反応生成物のＩＲおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、中間体１０、ステップ１からの反応生成物のそれとは同一であった。
【０３２７】
ステップ２：（３Ｓ，１Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチルアミン：中間体１０、ステップ２の記載に従って、メタノール（１５０ｍＬ）中のステップ１からのアジド（６．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を、５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を用いて還元すると、５．３５ｇ（１００％）のアミンが半固形物として得られたので、それをそのままカップリング反応に用いた。
【０３２８】
中間体１６
メタンスルホン酸（１Ｒ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチル
【０３２９】
【化３６】
2008515962.tif 000038
【０３３０】
ステップ１：（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート：この中間体は、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）、１９９７年、３８、ｐ．５３７１〜５３７４における記載に従って、（１Ｓ，４Ｒ）−（２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−３−オンを加水分解し、次いでエステル化とアミノ基保護を行うことにより調製した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７５、２９７６、２８７５、１７１３、１５１９、１３６６、１２４９、１２０１、１１７１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５８〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３３１】
ステップ２：（１Ｒ，３Ｒ）−メチル−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート：ステップ１の中間体（２０ｇ、８２．２０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（６．６５ｇ、１２３．３０ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を５０℃で６時間撹拌して、シス−およびトランス−エステルの平衡混合物を得た。溶出液として石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを慎重に行うことにより、より極性の高いトランス−エステルをシス異性体から分離した。
【０３３２】
ステップ３：（１Ｒ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメタノール：無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のステップ２の中間体（８．０ｇ、３４．８９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、撹拌しながら水素化ホウ素リチウム（２．６４ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ添加した。その混合物をさらに１２時間、室温（ＲＴ）で撹拌した。０℃で１ＮのＨＣｌを用いて過剰の水素化ホウ素リチウムを失活させた。その混合物を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いて抽出し、その抽出物を合わせて、水（２００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、４．３ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８、２９７３、１６８８、１５２６、１３９１、１３６６、１３００、１２５０、１１７１、１０４７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２７〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５１〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３３３】
ステップ４：メタンスルホン酸（１Ｒ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチル：中間体４の記載に従って、無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中でトリエチルアミン（２．４４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の存在下にステップ３の中間体（４．０ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（２．３４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）と反応させると、５．２ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４２、１９７７、１６８１、１５３２、１３５９、１３４６、１２４８、１１７０、１１０３、９７６、９５０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．３２〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．６８〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３３４】
中間体１７
（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
【０３３５】
【化３７】
2008515962.tif 000039
【０３３６】
この中間体は、文献の手順（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２００３、４６、２７７４〜２７８９）を用いて、Ｌ−（−）−プロリンから調製した。
【０３３７】
中間体１８
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０３３８】
【化３８】
2008515962.tif 000040
【０３３９】
ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド：この中間体は、文献の手順（国際公開第０３／００２５５３Ａ２号パンフレット）を用いて、Ｌ−（−）−４−ヒドロキシプロリンから５ステップで調製した。
【０３４０】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル：無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のステップ１の中間体（１０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン（１３．９３ｇ、１３８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１４．５ｇ、６９．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を同じ温度で１時間撹拌した。その反応液を水（１００ｍＬ）を用いて失活させ、クロロホルム（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２×１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、９．０ｇ（９７．６％）の反応生成物がオフホワイト色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７９、２２４３、１３８７、１２４０、１１６８、１１２３、１０７２、９６０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４９〜１．５３（ｄ，回転異性体，９Ｈ）、２．２５〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．６、３．６Ｈｚ，０．５Ｈ，回転異性体）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．３、３．３Ｈｚ，０．５Ｈ，回転異性体）、３．７３〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．６Ｈ，回転異性体）、４．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．４Ｈ，回転異性体）、５．３１（ｂｒｄ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４１】
ステップ３：ｐ−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル：４−メチル−ベンゼンスルホン酸一水和物（１５．２ｇ、７９．９１ｍｍｏｌ）を、ステップ２の中間体（８．５ｇ、３９．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７０ｍＬ）中溶液に添加し、その混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させると、褐色の残分が得られたので、それを無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中にとり、１時間撹拌した。分離してきた白色の結晶性反応生成物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、１０．５ｇ（８７％）の反応生成物が淡い桃色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０４、２９２７、２２４９、１３９３、１１６７、１１２３、１０３４、１０１０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．３７〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４２】
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル：ステップ３の中間体（１０ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３２ｇ、４２．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（４．８１ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、撹拌しながら、１０分間かけて滴下により添加した。その混合物を同じ温度で２時間撹拌し、撹拌しながら、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を用いて希釈した。層分離させた。水（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）を用いてその有機層を洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて得られた残分を、ジエチルエーテルと共に摩砕すると、５．８９ｇ（９４％）の反応生成物がオフホワイト色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４、２２４１、１６７８、１４０７、１２８１、１２２５、１０７６、１０５１、９５８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．２６〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．８１〜４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．８Ｈ，回転異性体）、５．３８（ｂｒｄ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，０．２Ｈ，回転異性体）５．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．２Ｈ，回転異性体）、５．４６（ｄｔ，Ｊ＝４４．４、３．３Ｈｚ，０．８Ｈ，回転異性体）。
【０３４３】
中間体１９
（４Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−１，３−チアゾラン−４−カルボニトリル
【０３４４】
【化３９】
2008515962.tif 000041
【０３４５】
ステップ１：（４Ｓ）−１，３−チアゾラン−４−カルボン酸：この中間体は、文献の手順（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９３７年、５９、ｐ．２００〜２０６）を用いて、Ｌ−システイン塩酸塩から調製した。
【０３４６】
ステップ２：（４Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−１，３−チアゾラン−４−カルボン酸：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１．３ｇ、０．９７７ｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を、５０％水性アセトニトリル（１００ｍＬ）中のステップ１の中間体（１０．０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．９８ｇ、０．１８８ｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら添加し、その溶液を室温で１８時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下に蒸発させ、１ＮのＨＣｌを用いて残った水性溶液を酸性化させて、そのｐＨを３〜４とした。その溶液を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機抽出物を合わせて、水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させた後に得られた残分をｎ−ペンタンと共に摩砕すると、１７．５ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４６、１６３４、１４１７、１３６７、１３０９、１２１６、１１１９、１１４２、８９４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４８（ｓ，９Ｈ）、３．２４〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．８４（ｍ，３Ｈ）、５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３４７】
ステップ３：（４Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−１，３−チアゾラン−４−カルボキサミド：無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の中のステップ２の中間体（１０ｇ、４２．９１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．１５ｇ、７０．７９ｍｍｏｌ）の冷却した（−１５℃）溶液に、窒素雰囲気下で撹拌しながらエチルクロロホルメート（７．６８ｇ、７０．７９ｍｍｏｌ）を添加すると、白色の沈殿物が得られた。その混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、３０％水性ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）溶液を滴下により２０分かけて添加した。その反応混合物を放置して徐々に室温にまで温め、撹拌をさらに１８時間続けた。次いでその混合物を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）中に抽出し、有機抽出物を合わせて、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させた後に得られた残分をｎ−ペンタン（５０ｍＬ）と共に摩砕すると、７．１ｇ（７１％）の反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０６、１６６６、１４０５、１３６５、１１６３、１１０９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４９（ｓ，９Ｈ）、３．２０〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、４．５１〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、５．６１（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０３４８】
ステップ４：（４Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−１，３−チアゾラン−４−カルボニトリル：無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中のステップ３の中間体（７．０ｇ、３０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．２ｇ、９１．０９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（９．４６ｇ、４５．０５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、その混合物を同じ温度で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を用いてその反応混合物を希釈し、クロロホルム（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２×１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、５．９８ｇ（９２．６％）の反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８８、２２４３、１６９３、１３６８、１２７１、１１６６、１１４２、１１１３、９７０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．５１（ｓ，９Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，０．５Ｈ）、５．１１（ｍ，０．５Ｈ）。
【０３４９】
ステップ５：ｐ−メチルベンゼンスルホン酸（４Ｓ）−１，３−チアゾラン−４−カルボニトリル：４−メチルベンゼン−スルホン酸一水和物（７．７３ｇ、４０．６８ｍｍｏｌ）を、ステップ４の中間体（５．８ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に撹拌しながら添加し、その混合物を窒素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた油状の残分を無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と共に摩砕すると、７．２１ｇ（９３％）の反応生成物が白色の結晶性固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８８、２２４３、１６９３、１３６８、１２７１、１１６６、１１４２、１１１３、９７０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０、３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、５．２７〜５．３０（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５０】
ステップ６：（４Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−１，３−チアゾラン−４−カルボニトリル：無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のステップ５の中間体（７．０ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．０２ｇ、２９．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら滴下（１０分）により、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（２．５８ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、２０分かけて添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）を用いて希釈した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残分を無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）と共に摩砕すると、４．０１ｇ（９１％）の反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５３、２２４６、１６６７、１３９３、１２８４、１２６２、１１８２、９８５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ３．３２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．６、１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５１】
中間体２０
２−クロロ−１−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−エタノン
【０３５２】
【化４０】
2008515962.tif 000042
【０３５３】
ステップ１：（３Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシピロリジン：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．５ｇ、３４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（２．５ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０ｇ、５７．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら１０分かけて室温で添加した。室温でさらに１８時間その反応混合物を撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、その残分を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、水（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。そのＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させると、４．０ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３４２２、２９７７、１６７６、１４２０、１１６７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．９３〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、４．４３〜４．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０３５４】
ステップ２：（３Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−３−フルオロピロリジン：ジクロロエタン（５０ｍＬ）中のステップ１の中間体（１．５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の冷却した（−３０℃）溶液に、よく撹拌しながら三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．９４ｍｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）を窒素下に添加し、その反応混合物をその温度で１時間維持した。その反応混合物を放置して徐々に室温にまで温め、撹拌をさらに１４時間続けた。その反応混合物を氷と固形のＮａＨＣＯ３の混合物の上に注ぎ、泡立ちが認められなくなるまで撹拌した。水を用いてその混合物を希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて、水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残分をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％酢酸エチル）により精製すると、８４０ｍｇの所望の化合物が黄色の油状物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３５００、２９７８、１６９８、１４０７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．８９〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．７７（ｍ，４Ｈ）、５．１１〜５．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０３５５】
ステップ３：４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン：４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（７５２ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、ステップ２の中間体（２８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に撹拌しながら添加し、その混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた油状の残分を無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）と共に摩砕すると、５６３ｍｇの反応生成物が白色の結晶性固形物として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
ＩＲ（ニート）：３４４３、３０１９、２７８３、１６２６、１４３４、１２１５、１０３４ｃｍ−１
【０３５６】
ステップ４：無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のステップ３の中間体（５６３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１９６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら滴下により（１０分間）、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（１８６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、２０分かけて添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を用いて希釈した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、１２４ｍｇの所望の化合物がオフホワイト色の固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．３５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．２０〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜４．１１（ｍ，４Ｈ）、５．１９〜５．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０３５７】
実施例１
（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンタン−１−カルボキサミド
【０３５８】
【化４１】
2008515962.tif 000043
【０３５９】
ステップ１：（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボキサミド：エチルクロロホルメート（１．０６ｇ、９．８２５ｍｍｏｌ）を、中間体２（１．５ｇ、６．５５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９９ｇ、９．８２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら、窒素雰囲気下０℃で５分間かけて添加した。その反応混合物を同じ温度でさらに３０分間撹拌し、２５％水性水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）を５分かけて添加した。次いで、その混合物を１８時間、室温で撹拌した。水（５０ｍＬ）を用いてその混合物を希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮すると、１．４９ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７６、３３１６、１６６１、１５３３、１３０８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６８〜１．９８（ｍ，５Ｈ）、２．０８〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．６９〜２．７４（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４５（ｂｒｓ，３Ｈ）。
【０３６０】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボキサミド：トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ステップ１の中間体（４００ｍｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中溶液に１０℃で添加し、その反応混合物を窒素雰囲気下同じ温度で３０分間撹拌した。その混合物を減圧下に蒸発させると、アミンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩が得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０３６１】
ステップ３：中間体１７（１５７ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中にステップ２の中間体（４２４ｍｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９６７ｍｇ、７．００８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１３１ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を懸濁させた１０℃の液に撹拌しながら２時間かけて添加した。窒素雰囲気下で、その混合物を室温（ＲＴ）でさらに２時間撹拌した。その混合物を濾過し、減圧下に濃縮させた。得られた残分を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中２％メタノールを使用）により精製すると、９０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１４、３１９６、２２４０、１６５６、１４１９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．７１〜２．３４（ｍ，１１Ｈ）、２．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２５〜３．６４（ｍ，５Ｈ）、４．７４〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３６２】
実施例２
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−シアノシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル
【０３６３】
【化４２】
2008515962.tif 000044
【０３６４】
ステップ１：（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンタン−１−カルボニトリル：トリフルオロ酢酸無水物（１．１８ｇ、５．６１３ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップ１の中間体（８００ｍｇ、３．５０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下１０℃で添加した。その混合物を１時間撹拌し、氷冷水（４０ｍＬ）を用いて希釈した。その反応生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）の中に抽出し、水（１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下に溶媒を蒸発させると、９２０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３６１、２９８２、２２３９、１６８０、１６２８、１１６５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５９〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３６５】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボニトリル：実施例１、ステップ２の記載に従って、ステップ１の中間体（６２０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を脱保護すると、６６０ｍｇのアミンがそのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０３６６】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、Ｋ２ＣＯ３（１．６２ｇ、１１．７８２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２２１ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２の中間体（６６０ｍｇ、２．９４６ｍｍｏｌ）を、中間体１７（２５４ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、２２５ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１８、２９５７、２２３６、１６５９、１４１５、９１１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．６２〜１．９９（ｍ，３Ｈ）、２．０２〜２．３４（ｍ，８Ｈ）、２．７３〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．２６（ｍ，１Ｈ）３．３７〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０３６７】
実施例３
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル
【０３６８】
【化４３】
2008515962.tif 000045
【０３６９】
ステップ１：（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチルシアニド：中間体４（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液にＮａＣＮ（３２１ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８０℃で１８時間加熱した。その混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）を用いて希釈した。その混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）の中に抽出し、水（１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて得られた残分を、石油エーテルと共に摩砕すると、１．０１ｇ（８０％）の反応生成物がオフホワイト色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３６８、２９７３、２２４７、１６９１、１５２１、１３６５、１２４９、１１７１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１１〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４６〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３７０】
ステップ２：（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンチルメチルシアニド：ステップ１の中間体（４８０ｍｇ、２．１４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８１５ｍｇ、４．２８５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を窒素下、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残分を水（５０ｍＬ）に溶解した。過剰の固形Ｋ２ＣＯ３を用いて、得られた水性溶液のｐＨを９に調節した。ジクロロメタン（４×３０ｍＬ）を用いてその溶液を抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、２６５ｍｇ（１００％）のアミンが褐色の粘着性物質として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０３７１】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１５７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２からのアミンを中間体１７（１８０ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１４０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３４３５、２９５３、２２４５、１６５０、１４２４、１３２０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１７〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．４９〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜２．００（ｍ，３Ｈ）、２．０８〜２．３４（ｍ，６Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．３７〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０３７２】
実施例４
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル
【０３７３】
【化４４】
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【０３７４】
ステップ１：（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチルシアニド：この化合物を、実施例３、ステップ１の記載に従って、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で中間体９（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）とＮａＣＮ（３２１ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）とから調製すると、１．０ｇ（８０％）の反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３７９、２９７６、２２４３、１６８１、１５１８、１３０３、１１７０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１１〜１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４８〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３７５】
ステップ２：ｐ−トルエンスルホン酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチルメチルシアニド：実施例３、ステップ２の記載に従って、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）・Ｈ２Ｏ（１．３６ｇ、７．１４３ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１の中間体（８００ｍｇ、３．５７１ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、４４２ｍｇの反応生成物が半固形物として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０３７６】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、炭酸カリウム（４９３ｍｇ、３．５７１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２６８ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（４４０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を中間体１７（３０８ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、２８０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１８、２９５７、２２３６、１６５９、１４１５、１３１５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．６２〜１．９９（ｍ，３Ｈ）、２．０２〜２．３４（ｍ，８Ｈ）、２．７３〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．３７〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．７５〜４．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０３７７】
実施例５
塩酸（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル
【０３７８】
【化４５】
2008515962.tif 000047
【０３７９】
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の、実施例４のステップ３の中間体（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液を充分に撹拌しながら、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に無水ＨＣｌガスを飽和させた溶液を添加した。その溶液を室温で３０分間撹拌すると、白色の沈殿物が得られた。その反応生成物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、２２８ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  １．１２〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜２．０１（ｍ，３Ｈ）、２．１１〜２．４５（ｍ，７Ｈ）、２．５８〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９６〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．６５〜４．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０３８０】
実施例６
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｒ，１Ｓ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル
【０３８１】
【化４６】
2008515962.tif 000048
【０３８２】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｒ，１Ｓ）−アミノシクロペンチルメチルシアニド：この中間体を、実施例３、ステップ１の記載に従って、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で中間体１４（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（３２１ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）とから合成すると、１．０ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７９、２９７９、２２４３、１６８１、１５１８、１３６６、１３０３、１１６９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１２〜１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４７〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３８３】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチルメチルシアニド：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３ｍＬ）を使用して、ステップ１の中間体（６００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、６３７ｍｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０３８４】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中で炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（６３７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を中間体１７（２３１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、２８０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１９、２９５１、２２４２、１６６０、１４１２、１３１３、１１９１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１８〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．３８（ｍ，５Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、４．７１〜４．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０３８５】
実施例７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボニトリル
【０３８６】
【化４７】
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【０３８７】
炭酸カリウム（２４４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１３３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の存在下に、実施例４のステップ２の中間体（２６０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を中間体１８（１５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、６０ｍｇの反応生成物がオフホワイト色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３３６、２９６６、２９４５、２２４６、１６５４、１４０４、１３１７、１０７７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１７〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．６１〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，回転異性体，０．７６Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，回転異性体，０．２４Ｈ）、５．３５（ｄｔ，Ｊ＝４３．８、３．３Ｈｚ，回転異性体，０．２４Ｈ）、５．４３（ｄｔ，Ｊ＝４４．１、６．９Ｈｚ，回転異性体，０．７６Ｈ）。
【０３８８】
実施例８
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｒ，１Ｓ）−３−シアノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボニトリル
【０３８９】
【化４８】
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【０３９０】
実施例１、ステップ３の記載に従って、炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の存在下に、実施例６のステップ２の中間体（６３７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を中間体１８（２５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、３００ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１９、２９２４、２２４３、１６６３、１６６３、１４１９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１５〜１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．４７（ｍ，６Ｈ）、２．６４〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，回転異性体，１．６Ｈ）、３．３２〜３．９７（ｍ，回転異性体，２．４Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，回転異性体，０．８Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，回転異性体，０．２Ｈ）、５．３４（ｄｔ，Ｊ＝４．１、４５．１Ｈｚ，回転異性体，０．２Ｈ）、５．４４（ｄｔ，Ｊ＝３．６、４４．４Ｈｚ，回転異性体，０．８Ｈ）。
【０３９１】
実施例９
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝−シクロペンチル）プロパンニトリル
【０３９２】
【化４９】
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【０３９３】
ステップ１：２−ジアゾ−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチル］−１−エタノン：イソブチルクロロホルメート（１．２１ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を、中間体７（２．０９ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８９０ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１５ｍＬ）中溶液に、よく撹拌しながら、窒素雰囲気下−２０℃で５分間かけて添加した。その反応混合物を同じ温度でさらに３０分間撹拌してから、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。混合酸無水物を含むその濾液に、ジアゾメタンのジエチルエーテル中溶液を、黄色が持続するまで（約２０ｍＬ）徐々に添加した。その反応混合物を放置して徐々に室温にまで温めてから、その温度で一夜放置した。数滴の氷酢酸、次いで１０％クエン酸溶液を用いて過剰のジアゾメタンを失活させた。その有機層を分離し、エーテル（２×１００ｍＬ）を用いてその水層を抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残分をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチル）を用いて精製すると、１．１２ｇの所望の化合物が淡黄色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５５、３０７９、２１３６、１６８５、１６１４、１５３０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．６０〜１．９３（ｍ，５Ｈ）、２．０４〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３９４】
ステップ２：２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチル］酢酸：１０％水性ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のステップ１の中間体（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の冷却した（−２５℃）溶液に、充分に撹拌しながら、トリエチルアミン（１．１９ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）中安息香酸銀（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で遮光しながら添加した。その反応混合物を放置し、３時間かけて室温にまで温めた。溶媒を減圧下に除去し、残った水溶液を濾過した。酢酸エチルを用いてその濾液を抽出し、その酢酸エチル層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、および塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に除去すると、６７０ｍｇの化合物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７３、２９７４、１６８６、１５３０、１１８２ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９５〜１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．２０〜１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．６６〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、１２．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０３９５】
ステップ３：２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチル］−１−エタノール：この化合物を、中間体３、方法Ｂの記載に従って、トリエチルアミン（６２５ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（６７０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（４６７ｍｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を用いてステップ２の中間体（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）から合成すると、８４５ｍｇの所望の化合物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３４３４、２９７７、２０７２、１６３４、７７１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．８９〜１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．２３〜１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４９〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３９６】
ステップ４：メタンスルホン酸２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチル］エチル：この化合物を、中間体４の記載に従って、トリエチルアミン（７４６ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（５４９ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を使用してステップ３の中間体（８４５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）から合成すると、１．１ｇの所望の化合物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６５、２９６０、２３１７、１６７５、１５２５、１１６５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９４〜１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３９７】
ステップ５：２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチル］エチルシアニド：この中間体を、実施例３、ステップ１の記載に従って、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のステップ４の中間体（１．１２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（３６０ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）とから合成すると、７００ｍｇの反応生成物が黄色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７１、２９７５、２２４７、１７０９、１５２５、１４４９、１３６６、１２５０、１１７３，１０８３、１０１５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９４〜１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．２２〜１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．２５〜２．３７（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０３９８】
ステップ６：トリフルオロ酢酸２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル］エチルシアニド：実施例１、ステップ２の記載に従って、ＤＣＭ（６ｍＬ）中でＴＦＡの５０％溶液を使用して、ステップ５の中間体（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、２８９ｍｇの遊離の塩基が得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０３９９】
ステップ７：実施例１、ステップ３の記載に従って、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でＫ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ６の中間体（２８９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）と中間体１８（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行わせると、９０ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３４、３３３２、２９５８、２９２５、２８５３、２２４４、１６５２、１４１９、１３６８、１３３０、１２９７、１２３０、１１９０、１１５３、１０８２、１０５７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９４〜１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．２０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．８２〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．１１〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜４．０２（ｍ，３Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、５．２７〜５．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０４００】
実施例１０
（２Ｓ）−１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【０４０１】
【化５０】
2008515962.tif 000052
【０４０２】
ステップ１：（２Ｓ）−１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチル］ピロリジン−２−カルボキサミド：中間体４（２．０ｇ、６．８２６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５０ｍＬ）中の溶液にＬ−プロリンアミド（２．７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で、４８時間加熱環流させた。溶媒を真空下で留去し、得られた残分を酢酸エチル中にとった。水、塩水を用いてその酢酸エチル溶液を洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、２．１ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７１、２９６８、１６８５、１６３４、１５２２、１３６５、１１７５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９４〜１．０１（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７４〜２．３２（ｍ，９Ｈ）、２．４５〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４０３】
ステップ２：（２Ｓ）−１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンチルメチル］ピロリジン−２−カルボキサミド：実施例３、ステップ２の記載に従って、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）・Ｈ２Ｏ（１．１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を用いてステップ１の中間体（８７５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、６００ｍｇのアミンが得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４０４】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、炭酸カリウム（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２１３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（６００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と中間体１７（２４５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行わせると、１６０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３４３０、２９４６、２２３１、１６６４、１４１２、１３１１、１１９２ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０２〜１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．９２（ｍ，６Ｈ）、２．０４〜２．３４（ｍ，８Ｈ）、２．４４〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、４．７６〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４０５】
実施例１１
（２Ｓ）−１−（２−｛（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イルカルボニル｝シクロペンチルアミノ｝−アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０４０６】
【化５１】
2008515962.tif 000053
【０４０７】
ステップ１：（２Ｓ）−１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルカルボニル］ピロリジン−２−イルシアニド：実施例１、ステップ１の記載に従って、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、エチルクロロホルメート（７０６ｍｇ、６．５０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を用いて、中間体２（１．０ｇ、４．３６７ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−シアノピロリジンＰＴＳＡ塩（１．７５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行わせると、１．３４ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３２４、２９８０、１７０４、１９６４、１６２３、１５３２、１４２０、１１６９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．６４〜１．９９（ｍ，５Ｈ）、２．０４〜２．３３（ｍ，５Ｈ）、２．９〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．０８〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．７３〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、５．４１〜５．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０４０８】
ステップ２：ｐ−トルエンスルホン酸（２Ｓ）−１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンチルカルボニル］ピロリジン−２−イルシアニド：実施例３、ステップ２の記載に従って、アセトニトリル（２０ｍＬ）中でｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ２Ｏ（６４０ｍｇ、３．３７１ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１の中間体（６９０ｍｇ、２．２４７ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、４６５ｍｇ（１００％）のアミンがそのＰＴＳＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４０９】
ステップ３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で炭酸カリウム（３０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１６６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の存在下に、中間体１７（１９２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）とステップ２の中間体（４６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行わせると、１００ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１５、２９５５、２８７９、１６５０、１４１８、１３２３、１１５７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．６０〜１．８７（ｍ，６Ｈ）、１．９１〜２．３０（ｍ，１０Ｈ）、２．８〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．６７（ｍ，６Ｈ）、４．７４〜４．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０４１０】
実施例１２
Ｎ１−ベンジルオキシ−（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝−シクロペンタン−１−カルボキサミド
【０４１１】
【化５２】
2008515962.tif 000054
【０４１２】
ステップ１：Ｎ１−ベンジルオキシ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−Ｎ３−ＢＯＣ−３−アミノシクロペンタン−１−カルボキサミド：この化合物を、実施例１、ステップ１の記載に従って、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でエチルクロロホルメート（７１０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６１ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を用いて、中間体２（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（８０６ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）から合成すると、７００ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０５、２９７４、１６７５、１６５１、１５３９、１１７６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ：δ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７１〜１．９１（ｍ，５Ｈ）、２．０１〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４１３】
ステップ２：トリフルオロ酢酸Ｎ１−ベンジルオキシ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボキサミド：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）中５０％ＴＦＡを用いてステップ１の中間体（７００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、７２５ｍｇのアミンがそのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４１４】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、炭酸カリウム（２７１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（４６０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と中間体１７（１６９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行わせると、２６０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３２１７、２９５３、２２４０、１６６０、１４１６、１０４３、７５１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．７３〜２．２１（ｍ，６Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ，５Ｈ）、２．８３〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、３．３０〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、７．２７〜７．４３（ｍ，５Ｈ）。
【０４１５】
実施例１３
Ｎ１−フェニル−Ｎ３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝−シクロペンチルメチル）尿素
【０４１６】
【化５３】
2008515962.tif 000055
【０４１７】
ステップ１：Ｎ１−フェニル−Ｎ３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチル］尿素：無水ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の中間体１０（１．７８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、撹拌しながらフェニルイソシアネート（１．０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、それにより得られた灰色の固形物をジエチルエーテルと共に摩砕すると、純粋な反応生成物（２．４ｇ）が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０、２９６６、１６８２、１５６４、１５１８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０２〜１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．５９〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０４１８】
ステップ２：Ｎ１−フェニル−Ｎ３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチルメチル］尿素：この化合物を、実施例１、ステップ２の記載に従って、ＤＣＭ（８ｍＬ）中トリフルオロ酢酸の５０％溶液を用いてステップ１の中間体（１．２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）から調製すると、７２９ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４１９】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、Ｋ２ＣＯ３（３５５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１９３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１７（２２２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）とステップ２の中間体（６００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行わせると、１６２ｍｇの反応生成物が白色の粘着性固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１６、２９５１、２２４１、１６４９、１５５０、１４３９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２６〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．７１〜２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．４７〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．４９（ｍ，５Ｈ）、３．５５〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．５３（ｍ，０．１Ｈ，回転異性体）、４．７６〜４．７８（ｍ，０．９Ｈ，回転異性体）、６．９０〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０４２０】
実施例１４
Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル−アミノ｝シクロペンチルメチル）尿素
【０４２１】
【化５４】
2008515962.tif 000056
【０４２２】
ステップ１：Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチル］尿素：この中間体を、実施例１３、ステップ１の記載に従って、無水ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で中間体１０（１．３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）と２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（９４１ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）とから調製すると、２．１ｇの所望の反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５７、２９７６、２９６５、２８６９、１６８３、１６５４、１５３７、１５１５、１４３１、１３６６、１２９６、１２４８、１１７５、１１４１、１０９４、１０１８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０７〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．２２〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４８〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．８（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．２７（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．７９〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、７．９２〜８．００（ｍ，１Ｈ）。
【０４２３】
ステップ２：Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−アミノシクロペンチルメチル］尿素：実施例１、ステップ２の記載に従って、ＤＣＭ（７ｍＬ）中ＴＦＡの５０％溶液を用いて、ステップ１の中間体（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の脱保護を行わせると、３６４ｍｇのアミンがＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４２４】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、Ｋ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１０２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１７（１１７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とステップ２の中間体（３６４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行わせると、９０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３６２４、３０１９、２４００、１６４４、１５２１、１４７６、１４１６、１２１５、１１６４、１０４５ｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２５〜１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．１１〜２．３５（ｍ，５Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．１５〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．６８（ｍ，５Ｈ）、４．７６〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．００〜８．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０４２５】
実施例１５
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルシクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−イルシアニド
【０４２６】
【化５５】
2008515962.tif 000057
【０４２７】
ステップ１：（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメタノン：無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に削り屑状マグネシウム（４４１ｍｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）を懸濁させた液に、撹拌しながら、少量のヨウ素（５ｍｇ）を開始剤として添加した。次いでブロモベンゼン（８６５ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を反応が開始されるまで穏やかに温めた。次いで、中間体１１（１．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中溶液を慎重に加え、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで塩化アンモニウム飽和溶液を用いてその混合物を失活させ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を合わせて、水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残分を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％アセトン）を用いて精製すると、５３０ｍｇの純粋な化合物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８６、２９３５、１７０５、１６６６、１５０５、１１６２、７０２ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ  １．３４（ｓ，９Ｈ）、１．４０〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．８９〜７．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０４２８】
ステップ２：Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルシクロペンタン−１−アミン：ステップ１の中間体（５５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、その混合物を、４０ｐｓｉの水素圧にて、室温で２時間維持した。触媒を濾過により除去し、その濾液を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％アセトン）により精製すると、４２０ｍｇの化合物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４３、２９５２、１６８２、１５３６、１１７３、９４９、７０１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９９〜１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６４〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．６３〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０４２９】
ステップ３：（１Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルシクロペンタン−１−アミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ＤＣＭ（６ｍＬ）中５０％ＴＦＡを用いて、ステップ２の中間体（３６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の脱保護を行わせると、３７８ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４３０】
ステップ４：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）の中で、炭酸カリウム（５５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（９９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ３の中間体（３７８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と中間体１８（１２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行わせると、６０ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１８、２９２５、１６５０、１４２５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．００〜１．０１（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．６０〜２．７９（ｍ，３Ｈ）、３．０４〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，回転異性体，０．７３Ｈｚ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，回転異性体，０．２７Ｈ）、５．２５（ｄｔ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，回転異性体，０．２５Ｈ）、５．３３（ｄｔ，Ｊ＝５０．７Ｈｚ，回転異性体，０．７５Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｍ，５Ｈ）。
【０４３１】
実施例１６
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メトキシベンジルシクロペンチルアミノ）アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０４３２】
【化５６】
2008515962.tif 000058
【０４３３】
ステップ１：２−メトキシフェニル−（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメタノン：中間体１１（２．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を、２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（実施例１５、ステップ１の記載に従って、無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で、削り屑状マグネシウム（８８２ｍｇ、３６．７５ｍｍｏｌ）および２−ブロモアニソール（６８８ｍｇ、３６．７５ｍｍｏｌ）から調製したもの）とグリニャール反応させると、１．４９ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７７、２９８０、１６８１、１５２３、１２４３、１１６６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７１〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．０５〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４３４】
ステップ２：Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メトキシベンジル）シクロペンタン−１−アミン：この中間体を、実施例１５、ステップ２の記載に従って、酢酸（３０ｍＬ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を使用して、ステップ１の中間体（１．１５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を還元することにより調製すると、８５０ｍｇの化合物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６１、２９１７、１６９８、１６８３、１４９３、１２４３、１１７３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９８〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．６５〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８６〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７６〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０４３５】
ステップ３：トリフルオロ酢酸（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メトキシベンジル）シクロペンタン−１−アミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ＤＣＭ（６ｍＬ）中５０％ＴＦＡを用いて、ステップ２の中間体（６００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、６２７ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４３６】
ステップ４：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で炭酸カリウム（８２５ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ３の中間体（６２７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を中間体１８（１９２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、３５ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１８、２９４６、２２４３、１６６７、１４１７、１２４２ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０１〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．７３（ｍ，３Ｈ）、３．０３〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜４．０４（ｍ，７Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，回転異性体，０．７５Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，回転異性体，０．２５Ｈ）、５．２５（ｄｔ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，回転異性体，０．２５Ｈ）、５．３３（ｄｔ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，回転異性体，０．７５Ｈ）、６．８２〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０４３７】
実施例１７
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＲＳ，１ＲＳ）−３−（３−チアゾリジニルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０４３８】
【化５７】
2008515962.tif 000059
【０４３９】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（３−チアゾリジニルメチルメチル）シクロペンチルアミン：この化合物を、実施例１０、ステップ１の記載に従って、ＩＰＡ（１００ｍＬ）中で中間体４（２．０ｇ、６．８２６ｍｍｏｌ）および３−チアゾリジン（８５０ｍｇ、１０．２４０ｍｍｏｌ）から合成すると、１．９ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６、２９３２、１６８１、１５３３、１２５３、１１７３、１０１３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０２〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７５〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４４０】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（３−チアゾリジニルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（６ｍＬ）中５０％ＴＦＡを用いてステップ１の中間体（６００ｍｇ、２．１４２ｍｍｏｌ）の脱保護を行わせると、１．０８ｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４４１】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、炭酸カリウム（４３６ｍｇ、３．１６５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１５８ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）の存在下に、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、ステップ２の中間体（１．０８ｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）を中間体１７（１８２ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１００ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１５、２９４３、２２３９、１６６０、１４１１、１３１１、１０５４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０４〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、２．０１〜２．３８（ｍ，８Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、４．７５〜４．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０４４２】
実施例１８
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，１−ジオキソ−２−イソチアゾリジニルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０４４３】
【化５８】
2008515962.tif 000060
【０４４４】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−［３−（３−クロロプロピルスルホンアミドメチル）シクロペンチルアミン：塩化３−クロロプロパンスルホニル（１．６６ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１０（２．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら添加した。その反応混合物を徐々に温めて室温とし、１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を用いてその混合物を失活させ、反応生成物をＤＣＭ中に抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下に溶媒を蒸発させると、２．２ｇの反応生成物がオフホワイト色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３６９、３３０６、２９６８、１６７５、１５１７、１３２６、１１３２、１０８１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０３〜１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７５〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜２．３２（ｍ，５Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４８〜４．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０４４５】
ステップ２：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，１−ジオキソ−２−イソチアゾリジニルメチル）シクロペンチルアミン：ステップ１の中間体（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（２３０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で１８時間加熱環流させた。その混合物を冷却して室温とし、水（３０ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて、水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下に溶媒を蒸発させると、１．０４ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３７８、２９７９、１６８８、１５２６、１３００、１１７８、１１２８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０５〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７８〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．３６（q、Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５４（ｂｓ、１Ｈ）。
【０４４６】
ステップ３：トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，１−ジオキソ−２−イソチアゾリジニルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）を使用して、ステップ２の中間体（６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の脱保護を行わせると、６２６ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４４７】
ステップ４：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、炭酸カリウム（４９９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１３５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ３の中間体（６２６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を中間体１７（１５６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１５０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１５、２９５１、２２３９、１６５６、１４１６、１２９９、１１３３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１１〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．３９（ｍ，１０Ｈ）、２．９０〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２〜３．６９（ｍ，５Ｈ）、４．７７〜４．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０４４８】
実施例１９
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−モルホリノメチルシクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０４４９】
【化５９】
2008515962.tif 000061
【０４５０】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−モルホリノメチルシクロペンチルアミン：中間体９（２．０ｇ、６．８２６ｍｍｏｌ）と過剰のモルホリン（１５ｍＬ）との混合物を、窒素雰囲気下、室温で７２時間保持した。水（１００ｍＬ）を用いてその混合物を希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させると、１．６４ｇ（８５％）の反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３３８、２９５９、２７６７、２６８８、２４００、１７１１、１５２３、１４５５、１３６５、１２４９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９９〜１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７０〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０〜２．４３（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４５１】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−モルホリノメチルシクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（１３ｍＬ）中のＴＦＡの５０％溶液を使用して、ステップ１の中間体（１．３ｇ、４．５７７ｍｍｏｌ）の脱保護を行わせると、８４２ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４５２】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で炭酸カリウム（５２５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５７０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（７００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を中間体１７（３２８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１２０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３４３７、３３３１、２９４３、２２４０、１６５３、１４２５、１３１９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０３〜１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ，３Ｈ）、２．０５〜２．２９（ｍ，６Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０〜２．４３（ｍ，４Ｈ）、３．０７〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．７１（ｍ，４Ｈ）、４．７６〜４．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０４５３】
実施例２０
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−メチルピペラジノメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０４５４】
【化６０】
2008515962.tif 000062
【０４５５】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＳＲ）−３−（４−メチルピペラジノメチル）シクロペンチルアミン：実施例１９、ステップ１の記載に従って、中間体４（２．０ｇ、６．８２５ｍｍｏｌ）と過剰のＮ−メチルピペラジン（１５ｍＬ）とを反応させると、１．６４ｇ（８５％）の反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３３８、２９３７、２８０１、１６９２、１５２５、１３６５、１１６８、１０１３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０１〜１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７４〜２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｂｒｓ，８Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４５６】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−メチルピペラジノメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中５０％ＴＦＡを使用して、ステップ１の中間体（１．４ｇ、４．７０８ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、９２８ｍｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４５７】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５３３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１９０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（５００ｍｇ、２．５３３ｍｍｏｌ）を中間体１７（２１９ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１００ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３３９、２９４０、２２４２、１６５６、１４１６、１２００、１１１７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０１〜１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．４０（ｍ，７Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ，８Ｈ）、３．０６〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．７６〜７．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０４５８】
実施例２１
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−シアノピペリジニルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０４５９】
【化６１】
2008515962.tif 000063
【０４６０】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−カルボキサミドピペリジニルメチル）シクロペンチルアミン：中間体４（２．０ｇ、６．８２６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１００ｍＬ）中溶液にイソニペコトアミド（２．６１ｇ、２０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で４８時間加熱環流させた。溶媒を真空下で留去し、得られた残分を酢酸エチル中（５０ｍＬ）に取り上げた。水（５０ｍＬ）を用いて酢酸エチル溶液を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させると、９５０ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９５、３１９１、１６８３、１６５１、１５２０、１２５３、１１７６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９４〜１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７２〜２．２９（ｍ，１３Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０４６１】
ステップ２：Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−シアノピペリジニルメチル）シクロペンチルアミン：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のステップ１の中間体（９００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１３ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、撹拌しながら、トリフルオロ酢酸無水物（９３０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下０〜１０℃で２時間撹拌した。氷冷水を用いてその反応液を失活させ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させると、８４０ｍｇ（９８％）の反応生成物が白色の固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９０〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．２２〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．６２〜１．９８（ｍ，６Ｈ）、２．０６〜２．３１（ｍ，６Ｈ）、２．６４（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４６２】
ステップ３：トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−シアノピペリジニルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＴＦＡの５０％溶液を用いて、ステップ１の中間体（６００ｍｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、１．０３ｇの反応生成物がそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４６３】
ステップ４：実施例１、ステップ３の記載に従って、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、炭酸カリウム（３９８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ３の中間体（１．０３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を中間体１７（１６６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１００ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１９、２９４６、２８０６、２２３８、１６６２、１４１１、１３１４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０２〜１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．９０（ｍ，７Ｈ）、２．０５〜２．３２（ｍ，１０Ｈ）、２．６３（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．０７〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６４】
実施例２２
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−ベンジルピペラジノメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０４６５】
【化６２】
2008515962.tif 000064
【０４６６】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−ベンジルピペラジノメチル）シクロペンチルアミン：この化合物を、実施例１０、ステップ１の記載に従って、エタノール（１００ｍＬ）中で中間体４（２．０ｇ、６．８２６ｍｍｏｌ）と１−ベンジルピペラジン（３．２ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）とから調製し、次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中３％メタノール）にかけると、１．１ｇ（６０％）の反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９７、３００６、２９４９、２８１０、１６９１、１５０７、１５４５、１３６５、１２８７、１１５９、１０１１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９７〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４６〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ，８Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ，５Ｈ）。
【０４６７】
ステップ２：トリフルオロ酢酸Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（４−ベンジルピペラジノメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（６ｍＬ）中ＴＦＡの５０％溶液を使用して、ステップ１の中間体（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、４３９ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４６８】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の中で炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（７６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を中間体１７（８６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、６５ｍｇの反応生成物が褐色の半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１８、２９４１、２８０６、２２３９、１６６３、１４１１、１３４６、１１６０、１０１０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０２〜１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．８９（ｍ，４Ｈ）、２．０５〜２．３０（ｍ，５Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ，８Ｈ）、３．０６〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、４．７５〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３２（ｍ，５Ｈ）。
【０４６９】
実施例２３
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェニルピペラジノメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０４７０】
【化６３】
2008515962.tif 000065
【０４７１】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェニルピペラジノメチル）シクロペンタン−１−アミン：この化合物を、実施例１０、ステップ１の記載に従って、無水エタノール（１００ｍＬ）中で中間体１４（２．０ｇ、６．８２５ｍｍｏｌ）と１−フェニルピペラジン（２．６８ｇ、１６．６４５ｍｍｏｌ）とから合成すると、１．０１ｇの所望の化合物が淡黄色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８１、３００７、２９５０、２８２６、１６８５、１５０９、１４４５、１３６５、１１７０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０４〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７５〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．１４〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８２〜６．９３（ｍ，３Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０４７２】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェニルピペラジノメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中ＴＦＡの５０％溶液を使用してステップ１の中間体（１．０ｇ、２．７９３ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、７２０ｍｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４７３】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で炭酸カリウム（３２１ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１７４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（６００ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）を中間体１７（２００ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１５０ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７、３３１５、２９２６、２２３７、１６５３、１６０１、１５０４、１４１２、１２３６、１１４３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０６〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．３１（ｍ，６Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７〜２．６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．０９〜３．２１（ｍ，５Ｈ）、３．３９〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８２〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０４７４】
実施例２４
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−１−ピロリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０４７５】
【化６４】
2008515962.tif 000066
【０４７６】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−１−ピロリルメチル）シクロペンチルアミン：アセトニルアセトン（１．１ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）中の中間体１０（２．０ｇ、９．３４５ｍｍｏｌ）とＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１７８ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）との混合物に添加し、窒素雰囲気下で１時間加熱環流させた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いてその反応混合物を希釈し、水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させると、１．３ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７９、２９６５、１６８４、１５１７、１２９５、１１６９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．００〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６６〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）。
【０４７７】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−１−ピロリルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）を用いてステップ１の中間体（６００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、３９４ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４７８】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で炭酸カリウム（３９６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２１５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（３９４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を中間体１７（２４８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、７０ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３０２、２９３０、２２３７、１６５２、１４２０、１２９９、１１３３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０３〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜２．２８（ｍ，６Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、３．０６〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．３８〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、４．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）。
【０４７９】
実施例２５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−１−ピロリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０４８０】
【化６５】
2008515962.tif 000067
【０４８１】
実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で炭酸カリウム（３９６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２１５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の存在下に、実施例２４、ステップ２の中間体（３９４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を中間体１８（２７２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１００ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７、３３０７、２９３６、２９１１、２８５６、２８０８、２２４１、１６５５、１５１８、１４２３、１４０８、１３６１、１３５１、１３００、１２３３、１１９２、１１３２、１０８１、１０２０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０９〜１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．８４〜２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．３８〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．５８〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、５．３０〜５．５１（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）。
【０４８２】
実施例２６
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０４８３】
【化６６】
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【０４８４】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：１Ｈ−２−ピロールカルボニトリル（４００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１５１ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で１５分間撹拌すると、白色の沈殿物が生じた。次いで、中間体９（８５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を添加し、その混合物を７０℃で１８時間加熱した。その反応混合物を冷却し、氷冷水を用いて失活させた。酢酸エチルを用いてその混合物を抽出し、その有機抽出物を合わせて水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させた後に得られた残分をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％アセトンを使用）により精製すると、４９７ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０５〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４７〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜４．０２（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．１６〜６．１８（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０４８５】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（６ｍＬ）中ＴＦＡの５０％溶液を使用して、ステップ１の中間体（４８６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、５１０ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４８６】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で炭酸カリウム（９２９ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１２６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（５１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を中間体１７（１４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、３５ｍｇの反応生成物が黄色の半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３４３５、３０２０、２２１８、１６６１、１２１５、７５５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．７６〜０．８８（ｍ，１Ｈ）、１．０９〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６８〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．４８（ｍ，５Ｈ）、３．１２〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、６．１４〜６．１７（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０４８７】
実施例２７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ）−アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０４８８】
【化６７】
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【０４８９】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：この化合物を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、無水ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１５６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体４（８７９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および１Ｈ−２−ピロールカルボニトリル（４１３ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）から合成すると、６００ｍｇの反応生成物がオフホワイト色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３５９、２９７２、２２１７、１６９３、１５２４、１１７０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０６〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４６〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．３４〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜４．０２（ｍ，３Ｈ）、４．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６〜６．１８（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０４９０】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（６．５ｍＬ）中ＴＦＡの５０％溶液を使用して、ステップ１の中間体（６００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、６３１ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４９１】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で炭酸カリウム（１．２０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１５８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（６３１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を中間体１８（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１６０ｍｇの反応生成物が黄色の半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１８、２９４９、２２１５、１６６２、１４１４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．８６〜０．９０（ｍ，１Ｈ）、１．０９〜１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜４．０９（ｍ，４Ｈ）、４．９４（ｄ，回転異性体，Ｊ＝９．３Ｈｚ，０．７５Ｈ）、５．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．２５Ｈ）、５．２７（ｄｔ，回転異性体，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，０．２５Ｈ）、５．３５（ｄｔ，回転異性体，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，０．７５Ｈ）、６．１５〜６．１７（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０４９２】
実施例２８
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０４９３】
【化６８】
2008515962.tif 000070
【０４９４】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１−ピラゾリルメチル）シクロペンタン−１−アミン：実施例２６、ステップ１の記載に従って、ＤＭＡ（２５ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（２４５ｍｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１４（２．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）と１Ｈ−ピラゾール（６９７ｍｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行わせると、１．２ｇの反応生成物が淡黄色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６４、２９７７、２９６１、２８７０、１６８２、１５３６、１４４４、１３９３、１３６５、１２８２、１２５１、１１８０、１０５０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０８〜１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．４７〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．２３（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９５】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１−ピラゾリルメチル）シクロペンタン−１−アミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＴＦＡ（５ｍＬ）を用いてステップ１の中間体（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、３１１ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０４９６】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（３１１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と中間体１７（１６３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行わせると、９０ｍｇの反応生成物が黄色の半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１５、３１０５、２９３３、１６６０、１４１２、１２６４、１００４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０８〜１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．４５〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．３９〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９７】
実施例２９
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０４９８】
【化６９】
2008515962.tif 000071
【０４９９】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン：この化合物を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１２３ｍｇ、５．１１９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体９（１．０ｇ、３．４１２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３４８ｍｇ、５．１１９ｍｍｏｌ）から合成すると、６５０ｍｇ（７２％）の反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３２３、２９７５、１６９０、１５１８、１３９０、１０８０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０３〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３３〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．７、１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０５００】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（６．５ｍＬ）中のＴＦＡの５０％溶液を使用して、ステップ１の中間体（６５０ｍｇ、２．５４３ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、４０４ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０５０１】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（３３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を中間体１６（１７３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、５０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３９１、２９５１、２２４０、１６５７、１５０９、１４１７、１３１９、１２３１、１０２２ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０８〜１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜２．０６（ｍ，５Ｈ）、２．０９〜２．３９（ｍ，４Ｈ）、３．１１〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０５０２】
実施例３０
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−４−ニトロ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０５０３】
【化７０】
2008515962.tif 000072
【０５０４】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−４−ニトロ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン：この化合物を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＮａＨ（１２５ｍｇ、５．１１）を用いて、中間体４（１．０ｇ、３．４１２ｍｍｏｌ）および４−ニトロイミダゾール（５７８ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）から合成すると、１．０ｇの化合物がオフホワイト色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２４、２９５５、１６７８、１５２６、１２８２、９８１、８２３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１０〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７７〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜４．０２（ｍ，３Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０５】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−４−ニトロ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（６ｍＬ）中ＴＦＡの５０％溶液を使用して、ステップ１の中間体（５７０ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、７７８ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０５０６】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（６２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（３５０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を中間体１６（７１ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、５０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３２０、２９５３、２２４１、１６５８、１５４４、１４１１、１２８７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１４〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜２．４５（ｍ，９Ｈ）、３．２０〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，回転異性体，０．２Ｈ）、４．７４〜４．７９（ｍ，回転異性体，０．８Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０７】
実施例３１
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）−シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０５０８】
【化７１】
2008515962.tif 000073
【０５０９】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン：この化合物を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（６５４ｍｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）を用いて、中間体４（４．０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール（３．０３ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）から合成すると、５．０ｇの反応生成物がオフホワイト色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３１３９、２９３１、２８７２、１６７１、１５０８、１３８８、１２５６、１１６９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δδ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８〜１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）１．６９〜１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．９７〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．１１〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０５１０】
ステップ２：Ｎ１−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン：メタノール（１５ｍＬ）中のステップ１の中間体（１．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の冷却した（１０℃）溶液に、ＮａＢＨ４（１４７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下同じ温度で３０分間撹拌した。１ＮのＨＣｌを用いてその反応液を失活させ、反応生成物を酢酸エチルの中に抽出した。水、塩水を用いてその有機層を洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下に溶媒を蒸発させると、９１０ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７９、２９６０、１６８６、１５２５、１２５５、１１７５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８〜１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．５７〜１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．１１〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ，３Ｈ）。
【０５１１】
ステップ３：トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（７ｍＬ）中ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を用いてステップ２の中間体（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、７２５ｍｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０５１２】
ステップ４：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で、炭酸カリウム（９９４ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１３５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ３の中間体（７２５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を中間体１７（１５５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１００ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３３９、３０２０、２４００、１６６１、１４２３、１２１６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．６７〜２．４７（ｍ，１１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，回転異性体，１．５Ｈ）、３．３５〜３．６０（ｍ，回転異性体，２．５Ｈ）、３．９１〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、４．６１〜４．７０（ｍ，回転異性体，０．２５Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，回転異性体，０．７５Ｈ）。
【０５１３】
実施例３２
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル−アミノ｝シクロペンチルメチル）−１Ｈ−５−イミダゾールカルボニトリル
【０５１４】
【化７２】
2008515962.tif 000074
【０５１５】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−（２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−シアノ−１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン：この中間体を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、ＤＭＡ（２５ｍＬ）中６０％水素化ナトリウム（３８１ｍｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を用いて、中間体４（２．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）と１Ｈ−２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−シアノイミダゾール（１．８６ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）とをカップリング反応させることにより調製すると、１．２ｇの反応生成物がオフホワイト色の固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜２．３４（ｍ，４Ｈ）、２．５８〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０５１６】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−（２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−シアノ−１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中ＴＦＡ（５ｍＬ）を使用してステップ１の中間体（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、１．０３ｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０５１７】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、炭酸カリウム（１．４５ｍｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１９７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（１．０３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）と中間体１７（２２７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とをカップリング反応させると、２００ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３０７、２９２４、１６６０、１４１２、１２４５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７〜１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．６７〜１．８９（ｍ，６Ｈ）、１．９５〜２．４２（ｍ，５Ｈ）、２．５５〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．７０（ｍ，回転異性体，２．４Ｈ）、３．３５（ｓ，回転異性体，１．６Ｈ）、３．７７〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｍ，回転異性体，０．２Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，回転異性体，０．８Ｈ）。
【０５１８】
実施例３３
１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−メチル）−１Ｈ−４，５−イミダゾールジカルボニトリル
【０５１９】
【化７３】
2008515962.tif 000075
【０５２０】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−（４，５−ジシアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：この化合物を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中６０％水素化ナトリウム（６２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を使用して、中間体４（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−４、５−イミダゾールジカルボニトリル（３０２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）から合成すると、１６０ｍｇの反応生成物が油状物として得られた。
ＩＲ（ニート）：２９７３、２２３９、１６９６、１４９４、１１７１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１４〜１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７７〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０５２１】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−（４，５−ジシアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中ＴＦＡ（５ｍＬ）を使用して、ステップ１の中間体（８５０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、８８０ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０５２２】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２０９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（８８０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と中間体１７（２４１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行わせると、４０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３２５、２９５２、２２３８、１６５５、１４１５、１０２６、６６８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１５〜１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．７８〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．１７〜２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．４５〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０５２３】
実施例３４
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチルメチル）−１Ｈ−４，５−イミダゾールジカルボニトリル
【０５２４】
【化７４】
2008515962.tif 000076
【０５２５】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４，５−ジシアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：この化合物を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、無水ＤＭＡ（２０ｍＬ）中６０％水素化ナトリウム（１７８ｍｇ、４．４５８ｍｍｏｌ）を用いて、中間体９（１．０ｇ、３．４１２ｍｍｏｌ）および４，５−ジシアノイミダゾール（４８５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）から合成すると、７００ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３２９、２９７３、２２３９、１６９６、１４９４、１３６５、１１７１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１４〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７７〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．３、１．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０５２６】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４，５−ジシアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（３ｍＬ）中ＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、ステップ１の中間体（６００ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、６８３ｍｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０５２７】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中炭酸カリウム（７８８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４３ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（６８３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を中間体１７（１６５ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１５０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３２５、２９５２、２２３８、１６５５、１４１５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１４〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．４９〜２．０２（ｍ，７Ｈ）、２．１０〜２．５（ｍ，３Ｈ）、２．４４〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，回転異性体，１．７Ｈ）、３．４０〜３．７７（ｍ，回転異性体，２．３Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３〜４．６６（ｍ，回転異性体，０．１６Ｈ）、４．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．６、２．１Ｈｚ，回転異性体，０．８４Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０５２８】
実施例３５
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２−シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０５２９】
【化７５】
2008515962.tif 000077
【０５３０】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，４Ｒ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２−シクロペンテン−１−アミン：この中間体を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、無水ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（１８５ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を用いて、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５３３ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）および中間体６（１．５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）から合成すると、１．２ｇの反応生成物が黄色の半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３５５、３１１７、２９５９、２８７１、１６７９、１５３７、１４４８、１３６９、１３０９、１２７１、１２５２、１１７０、１０１４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２８〜１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．５５〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７４〜５．８０（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０５３１】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２−シクロペンテン−１−アミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（６ｍＬ）中ＴＦＡの５０％溶液を使用して、ステップ１の中間体（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の脱保護を行わせると、３１０ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのままカップリング反応に用いた。
【０５３２】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の炭酸カリウム（５１９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（３１０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を中間体１７（１６３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行うと、３３ｍｇの反応生成物が黄色の半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３４５１、３３３０、３１２８、３１１６、２９５４、２９４７、２８７１、２７８８、２２３６、１６５１、１５１２、１４３９、１４１９、１３６１、１３４２、１３２４、１１８６、１１４８、１０２０、１００４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２７〜１．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．３４（ｍ，５Ｈ）、３．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５６〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、５．７３〜５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．８９〜５．９１（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０５３３】
実施例３６
（２Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０５３４】
【化７６】
2008515962.tif 000078
【０５３５】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：この中間体を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中水素化ナトリウム（１２３ｍｇ、５．１２５ｍｍｏｌ）を用いて、中間体４（１．０ｇ、３．４１２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３５５ｍｇ、５．１３９ｍｍｏｌ）から合成すると、６００ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３２６、２９６９、１６８０、１５３８、１１７３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０９〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，９Ｈ）、１．６４〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０５３６】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（５．６ｍＬ）中ＴＦＡの５０％溶液を用いて、ステップ１の中間体（５６０ｍｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、３４９ｍｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０５３７】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２６２ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（２９０ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）と中間体１７（１５１ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行わせると、５０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１４、３１１６、２９４９、２２３９、１６５８、１５０７、１４１６、１１４０、１０１５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１０〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．０９〜２．３８（ｍ，５Ｈ）、２．４８〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．３９〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，回転異性体，０．２Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，回転異性体，０．７Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０５３８】
実施例３７
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０５３９】
【化７７】
2008515962.tif 000079
【０５４０】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：この中間体を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、無水ＤＭＡ（１５ｍＬ）中６０％水素化ナトリウム（３２８ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体９（２．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７１０ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）から合成すると、１．２ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０、２９７１、１７０９、１５３１、１１６９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０９〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７１〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０５４１】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、ステップ１の中間体（５５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、５７８ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのままカップリング反応に用いた。
【０５４２】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（８８６ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１６１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を中間体１７（１８５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、２００ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３２９９、２９５１、２２４１、１６５５、１４１９、１１４０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０９〜１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．０９〜２．３４（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．６１（ｍ，回転異性体，２．４Ｈ）、３．３５（ｓ，回転異性体，１．６Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７〜４．７０（ｍ，回転異性体，０．２Ｈ）、４．７５〜４．７８（ｍ，回転異性体，０．８Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０５４３】
実施例３８
塩酸（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０５４４】
【化７８】
2008515962.tif 000080
【０５４５】
実施例３７（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中無水ＨＣｌの飽和溶液を添加した。その溶液をＲＴで３０分間撹拌すると、白色の沈殿物が得られた。その反応生成物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、１１２ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  １．４４〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．３７（ｍ，７Ｈ）、２．６０〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．７７（ｍ，４Ｈ）、４．１８〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０５４６】
実施例３９
マレイン酸（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０５４７】
【化７９】
2008515962.tif 000081
【０５４８】
実施例３７（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中溶液を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中マレイン酸（３９ｍｇ、０．３３）の溶液に撹拌しながら添加した。その溶液をＲＴでさらに３０分間撹拌すると、白色の沈殿物が得られた。その固形物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、１２０ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２９、２２４５、１６６７、１５８４、１３６３、１１９４、１００８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  １．３１〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．２２（ｍ，６Ｈ）、２．４０〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜４．１７（ｍ，回転異性体，０．４Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，回転異性体，１．６Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０５４９】
実施例４０
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０５５０】
【化８０】
2008515962.tif 000082
【０５５１】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：この化合物を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、ＤＭＡ（２０ｍＬ）中６０％水素化ナトリウム（３２８ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１４（２．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７１０ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）から合成すると、１．２ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５７、２９６４、１６７５、１５３３、１２７３、１１７０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０９〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７２〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０５５２】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中ＴＦＡ（３ｍＬ）を用いてステップ１の中間体（８００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、８４２ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０５５３】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（１．２４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２２７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（８４２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を中間体１７（２６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、２００ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７９、３３３０、２２３６、１６５１、１４１９、１２６８、１１４８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０８〜１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．０９〜２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．４６〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，回転異性体，１．６Ｈ）、３．３７〜３．６０（ｍ，回転異性体，２．４Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５〜４．６９（ｍ，回転異性体，０．２Ｈ）、４．７５〜４．７８（ｍ，回転異性体，０．８Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０５５４】
実施例４１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３ＳＲ，１ＲＳ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０５５５】
【化８１】
2008515962.tif 000083
【０５５６】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中炭酸カリウム（９９５ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１３５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の存在下に実施例３６、ステップ２の中間体（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を中間体１８（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、５８ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２８、２９４９、２２４０、１６５５、１４２３、１１４４、９５９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０９〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜２．００（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄｔ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，０．２５Ｈ）、５．３５（ｄｔ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ，０．７５Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０５５７】
実施例４２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０５５８】
【化８２】
2008515962.tif 000084
【０５５９】
実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の存在下に、実施例３７、ステップ２の中間体（５７８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を中間体１８（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１００ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１６、２９４７、２２４２、１６６２、１４１６、１１４０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０９〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，回転異性体，１．６Ｈ）、３．３０〜４．０６（ｍ，回転異性体，２．４Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄｔ，Ｊ＝５１．３、４．０Ｈｚ，回転異性体，０．２４Ｈ）、５．４３（ｄｔ，Ｊ＝５０．７、３．９Ｈｚ，回転異性体，０．７６Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０５６０】
実施例４３
塩酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０５６１】
【化８３】
2008515962.tif 000085
【０５６２】
実施例４２（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中無水ＨＣｌの飽和溶液を添加した。その溶液をＲＴで３０分間撹拌すると、白色の沈殿物が得られた。その反応生成物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、２７９ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  １．４１〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、３．６７〜４．２０（ｍ，４Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．００〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、５．４３〜５．６０（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０５６３】
実施例４４
メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０５６４】
【化８４】
2008515962.tif 000086
【０５６５】
実施例４２（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、メタンスルホン酸（３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）溶液を添加した。その溶液を室温で１５分間撹拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けると、白色の沈殿物が生じた。その沈殿物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、１．２ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、２９６４、２２４８、１６７３、１５１３、１４２８、１３４０、１２７７、１２０８、１１９２、１０５８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  １．３２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６１〜４．１９（ｍ，５Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，回転異性体，０．８Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，回転異性体，０．２Ｈ）、５．４１〜５．５８（ｄｔ，Ｊ＝３９．０、１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０５６６】
実施例４５
シュウ酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０５６７】
【化８５】
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【０５６８】
実施例４２（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、シュウ酸（２８１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を添加した。その溶液を室温で３０分間撹拌すると、白色の沈殿物が得られた。その沈殿物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、１．３ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、２９６４、２９７９、２４７１、１７１８、１６７２、１５１３、１４２２、１２７８、１１４１、１０５６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  １．３２〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．７１（ｍ，３Ｈ）、３．６２〜４．１５（ｍ，５Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，回転異性体，０．８Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，回転異性体，０．２Ｈ）、５．４０〜５．５７（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０５６９】
実施例４６
コハク酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０５７０】
【化８６】
2008515962.tif 000088
【０５７１】
実施例４２（５．０ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、コハク酸（２．０２ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を添加した。その溶液を室温で３０分間撹拌すると、白色の沈殿物が得られた。その沈殿物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、６．３ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４２、３１２９、２９７２、２４０５、１７０８、１６７５、１６０８、１５０８、１４６０、１４１９、１３４２、１１３５、１０７１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  １．３１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，４Ｈ）、３．６１〜４．１４（ｍ，５Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．８Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，回転異性体，０．２Ｈ）、５．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝５０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０５７２】
実施例４７
２−オキソグルタル酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０５７３】
【化８７】
2008515962.tif 000089
【０５７４】
実施例４２（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、２−オキソグルタル酸（４６０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を添加した。その溶液を室温で３０分間撹拌すると、白色の沈殿物が得られた。その沈殿物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、１．３ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２、２９７８、１７１５、１６８２、１４４９、１２９１、１１９４、１０８５、８５９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  １．３１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．３４〜２．７３（ｍ，５Ｈ）、２．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６１〜４．１４（ｍ，５Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，回転異性体，０．９Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，回転異性体，０．１Ｈ）、５．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝５０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０５７５】
実施例４８
安息香酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０５７６】
【化８８】
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【０５７７】
実施例４２（５．０ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、安息香酸（２．０９ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を添加した。その溶液を室温で３０分間撹拌すると、白色の沈殿物が得られた。その沈殿物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、６．２ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５、２９４６、１６８９、１３７５、１０７３、７２４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  １．２８〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、３．５５〜４．１６（ｍ，５Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，回転異性体，０．９Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，回転異性体，０．１Ｈ）、５．３８〜５．５５（ｄｔ，Ｊ＝５０．７、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．７６〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０５７８】
実施例４９
サリチル酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０５７９】
【化８９】
2008515962.tif 000091
【０５８０】
実施例４２（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、サリチル酸（４３５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を添加した。その溶液を室温で３０分間撹拌し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加すると、白色の沈殿物が生じた。その沈殿物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、１．３ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３８５３、３４１８、３０６８、２９６４、２８６９、１６７２、１６２４、１５９１、１４８５、１４６０、１３８７、１２５９、１１３９、１０７５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  １．２９〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、３．５６〜４．１２（ｍ，５Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，回転異性体，０．８Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，回転異性体，０．２Ｈ）、５．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝５０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０５８１】
実施例５０
ベンゼンスルホン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０５８２】
【化９０】
2008515962.tif 000092
【０５８３】
実施例４２（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、ベンゼンスルホン酸（５４３ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液を添加した。室温で３０分間撹拌してから、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を添加すると、白色の沈殿物が生じた。その反応生成物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、１．１ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３３、２９６９、２４７３、２２４８、１６７４、１５０８、１４２７、１４４５、１３４１、１２７７、１２１３、１１８７、１０３５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  １．２８〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、３．５３〜４．１１（ｍ，５Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，回転異性体，０．８Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，回転異性体，０．２Ｈ）、５．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝５０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０５８４】
実施例５１
ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０５８５】
【化９１】
2008515962.tif 000093
【０５８６】
実施例４２（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（８６０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を添加した。その溶液を室温で３０分間撹拌すると、白色の沈殿物が得られた。その沈殿物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、１．２ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  １．２５〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２４〜２．６５（ｍ，３Ｈ）、３．４０〜４．０６（ｍ，６Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，回転異性体，０．９Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，回転異性体，０．１Ｈ）、５．３２〜５．４９（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０５８７】
実施例５２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０５８８】
【化９２】
2008515962.tif 000094
【０５８９】
実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（４６６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２５３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の存在下に、実施例４０、ステップ２の中間体（５６１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を中間体１８（３２２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１００ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７、３３２８、３１１８、２９４８、２８６２、２７９４、２２３９、１６５６、１５１０、１４２２、１３６４、１３２７、１２６７、１２２４、１１４８、１０７４、１０５４、１０１６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１０〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜２．０８（ｍ，５Ｈ）、２．２１〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜４．１３（ｍ，３Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７〜５．５２（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０５９０】
実施例５３
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］−アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０５９１】
【化９３】
2008515962.tif 000095
【０５９２】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン：この化合物を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、無水ＤＭＡ（１５ｍＬ）中６０％水素化ナトリウム（３２８ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１６（２．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７１０ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）から合成すると、１．１０ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４２、２９６８、１７１１、１５２７、１１６７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０９〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３８〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０５９３】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、ステップ１の中間体（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、５２５ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのままカップリング反応に用いた。
【０５９４】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（７３８ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１２４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を中間体１８（１６４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１５７ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３２９７、２９５５、２２３９、１６５９、１４１７、１１４３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０９〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．０９〜２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．６４（ｍ，回転異性体，２．４Ｈ）、３．３６（ｓ，回転異性体，１．６Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７〜４．７１（ｍ，回転異性体，０．２Ｈ）、４．７５〜４．７９（ｍ，回転異性体，０．８Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０５９５】
実施例５４
（４Ｓ）−３−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−１，３−チアゾラン−４−カルボニトリル
【０５９６】
【化９４】
2008515962.tif 000096
【０５９７】
ステップ１：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１３７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の存在下に、実施例３７、ステップ２の中間体（５１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を中間体１９（１７４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、３５ｍｇの反応生成物が淡黄色の半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３４３５、２９１８、２０７５、１６３４、７７０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１０〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜２．１８（ｍ，６Ｈ）、２．４９〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、４．１５〜４．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、５．３０〜５．３３（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０６〜８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０５９８】
実施例５５
１−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］−１−エタノン
【０５９９】
【化９５】
2008515962.tif 000097
【０６００】
ステップ１：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１６８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）存在下に、実施例４０、ステップ２の中間体（３７４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を中間体２０（１６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、５０ｍｇの反応生成物が黄色の半固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３６６７、３４１３、３０１８、２８９６、２４３６、２４００、１６４７、１５０７、１４３４、１３４５、１２１５、１１４０、１０１７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１０〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．４９〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７〜３．９８（ｍ，５Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０６０１】
実施例５６
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０６０２】
【化９６】
2008515962.tif 000098
【０６０３】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン：実施例２６、ステップ１の記載に従って、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中６０％水素化ナトリウム（２０８ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を用いて１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６００ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を中間体１４（３．０５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）とカップリングさせると、反応生成物の異性体混合物が得られた。２種の異性体を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％アセトン使用）により分離した。白色の固形物（１．３４ｇ）として単離された、極性が低い方の異性体は、Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミンであると同定された。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６７、２９５１、１６８１、１５３６、１１７２ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１２〜１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．４５〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，２Ｈ）。
【０６０４】
白色の固形物（４３０ｍｇ）として単離された、極性が高い方の異性体は、Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミンであると同定された。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６６、２９４９、１６８０、１５３２、１１７４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１２〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４６〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０６０５】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、５２８ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのままカップリング反応に使用した。
【０６０６】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（７８０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（５２８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を中間体１７（１６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、９０ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７、２９５５、２２３６、１６５６、１４２０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１６〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜２．３４（ｍ，５Ｈ）、２．５４〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，２Ｈ）。
【０６０７】
実施例５７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０６０８】
【化９７】
2008515962.tif 000099
【０６０９】
ステップ１：トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中ＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例５６、ステップ１で得られた極性の高い方の異性体である、Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン（３５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を脱保護すると、３６５ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのままカップリング反応に使用した。
【０６１０】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（５４４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（９９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ１の中間体（３６５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を中間体１８（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、２５ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１７、２９６５、２２４１、１６５５、１４１１、１２６２、１０７６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１６〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．４９〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．８２（ｍ，３Ｈ）、３．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．３１〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜４．０２（ｍ，３Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，０．７５Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．２５Ｈ）、５．２７（ｄｔ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，０．２５Ｈ）、５．３５（ｄｔ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，０．７５Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０６１１】
実施例５８
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０６１２】
【化９８】
2008515962.tif 000100
【０６１３】
実施例１の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（７８０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の存在下に、実施例５６、ステップ２の中間体（５２８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を中間体１８（１７９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、４５ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７、２９５６、２２３９、１６５９、１４２１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１６〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜４．０１（ｍ，３Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．９３（ｄ，回転異性体，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．７５Ｈ）、５．０６（ｄ，回転異性体，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．２５Ｈ）、５．２７（ｄｔ，回転異性体，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，０．２５Ｈ）、５．３４（ｄｔ，回転異性体，Ｊ＝５１．０Ｈｚ，０．７５Ｈ）、７．５８（ｓ，２Ｈ）。
【０６１４】
実施例５９
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−［１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル］シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０６１５】
【化９９】
2008515962.tif 000101
【０６１６】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−［１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル］シクロペンチルアミン：中間体１０（４．０ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．３４ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）および過剰のオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で５時間加熱環流させた。その混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）を用いて希釈した。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いてその溶液を抽出し、有機抽出物を合わせて、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下に溶媒を蒸発させると、３．５ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６９、２９６６、１６８６、１５２５、１２４６、１１７９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１５〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．４８〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０６１７】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル］シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を用いて、ステップ１の中間体（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、６３１ｍｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０６１８】
ステップ３：（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−［１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル］シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（１．２４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１６８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（６３１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を中間体１７（１９４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１７５ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３０７、２９５２、２２１２、１６５５、１４２０、１３１７、１１０３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１７〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．１７〜２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、４．４４〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．６８〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０６１９】
実施例６０
マレイン酸（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０６２０】
【化１００】
2008515962.tif 000102
【０６２１】
実施例５９（９．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、酢酸エチル（１５ｍＬ）中マレイン酸（２．７５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の飽和溶液を添加した。その溶液を室温で３０分間撹拌すると、白色の沈殿物が得られた。その沈殿物を濾過により集め、真空下で乾燥させると、５．６ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５、２９６３、１６６７、１４８３、１３５０、１１５１、１０１０、８７３、７０３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  １．３６〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．３０（ｍ，７Ｈ）、２．４９〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．９２〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，２Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０６２２】
実施例６１
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０６２３】
【化１０１】
2008515962.tif 000103
【０６２４】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−［１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル］シクロペンチルアミン：中間体１５（４．９０ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４．４７ｇ、６８．７０ｍｍｏｌ）および過剰のオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で５時間加熱環流させた。その混合物を冷却して室温とし、氷冷水（１００ｍＬ）を用いて希釈した。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いてその水溶液を抽出した。有機抽出物を合わせて、水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下に溶媒を蒸発させると、２．１ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６９、２９６６、１６８６、１５２５、１１８０、９６６、６１１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１５〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３７〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０６２５】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル］シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中ＴＦＡ（５ｍＬ）を用いてステップ１の中間体（２．０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、２．１１ｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０６２６】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（３．１１ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５６４ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（２．１１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を中間体１７（６４８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、３００ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３４３４、２９５６、２２１７、１６４５、１４３４、１１７３、１１０７、６６６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１７〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．１１〜２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．５１〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０６２７】
実施例６２
（２Ｓ）−１−（２−｛（３Ｓ，１Ｒ）−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イルメチル］シクロペンチルアミノ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
【０６２８】
【化１０２】
2008515962.tif 000104
【０６２９】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミン：中間体９（２．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（１．３４ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下７０℃で２４時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いてその反応混合物を希釈し、水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させた後に得られた残分をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出剤として石油エーテル中１３％アセトンを使用）により精製すると、２．５ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５６、２９４７、１６７８、１５３６、１４６３、１３０５、１１７４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１９〜１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．４７〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、８．１１〜８．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０６３０】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ，１，２，３，４−テトラゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を用いて、ステップ１の中間体（７００ｍｇ、１．９３９ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、７２７ｍｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０６３１】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４５ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（７２７ｍｇ、１．９３９ｍｍｏｌ）を中間体１７（１６７ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、２００ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０、２９２５、２２４０、１６５８、１４６４、１１５７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２５〜１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜２．３４（ｍ，５Ｈ）、２．６４〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、８．１１〜８．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０６３２】
実施例６３
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０６３３】
【化１０３】
2008515962.tif 000105
【０６３４】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドリルメチル）シクロペンタン−１−アミン：この中間体を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でＫ２ＣＯ３（６９５ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を用いて、中間体９（１．４８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）およびインドリン（５００ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）から合成すると、６８０ｍｇの反応生成物が淡黄色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６３、２９７７、１６９８、１６７９、１４１７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ  １．１８〜１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．４８〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６３５】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドリルメチル）シクロペンタン−１−アミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を使用して、ステップ１の中間体（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、５２４ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０６３６】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（８７３ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１１８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（５２４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を中間体１７（１３７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１１０ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１９、２９５３、２２４１、１６９７、１４１５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１５〜１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．３５（ｍ，６Ｈ）、３．１０〜３．１７（ｍ，３Ｈ）、３．３８〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．７４〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６３７】
実施例６４
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチルメチル）−１Ｈ−３−インドールカルボニトリル
【０６３８】
【化１０４】
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【０６３９】
ステップ１：１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメチル］−１Ｈ−３−インドールカルボニトリル：１Ｈ−３−インドールカルボニトリル（２．１３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、水素化ナトリウム（５２０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で１５分間撹拌すると、白色の沈殿物が生じた。中間体９（２．９３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液を添加し、その混合物を７０℃で１８時間加熱した。その反応混合物を冷却し、氷冷水を用いて失活させた。酢酸エチルを用いてその混合物を抽出し、その有機抽出物を合わせて水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させた後に得られた残分を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％酢酸エチルを使用）により精製すると、１．５ｇの反応生成物がオフホワイト色の固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０９〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４６〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０６４０】
ステップ２：トリフルオロ酢酸１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチルメチル］−１Ｈ−３−インドールカルボニトリル：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（８ｍＬ）中ＴＦＡの５０％溶液を用いて、ステップ１の中間体（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、１．０４ｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０６４１】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２２１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の存在下で、ステップ２の中間体（１．０４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を中間体１８（２８１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１６２ｍｇの反応生成物がオフホワイト色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：２９２６、２２５３、１７５１、１５１５、９１１、７４０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０９〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．２３〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、３．１１〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜４．２４（ｍ，４Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，回転異性体，０．２５Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，回転異性体，０．７５Ｈ）、５．２７（ｄｔ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ，回転異性体，０．２５Ｈ）、５．３４（ｄｔ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，回転異性体，０．７５Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０６４２】
実施例６５
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０６４３】
【化１０５】
2008515962.tif 000107
【０６４４】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリルメチル）シクロペンタン−１−アミン：無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に中間体１０（１．３０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、二臭化ｏ−キシリレン（１．６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３を懸濁させた液を、窒素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。水を用いてその反応混合物を希釈し、酢酸エチルの中に抽出した。有機抽出物を合わせて、水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に除去し、得られた残分をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中２．５％メタノール）により精製すると、１．４ｇ（７３％）の反応生成物が黄色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７０、２９８９、２９５２、２８６７、２８００、２７７７、２７５５、１６７９、１５２０、１４６３、１４４５、１３９０、１３６５、１２７２、１２５２、１１６８、１１００、１０６１、１０１３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０４〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．４７〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，４Ｈ）、３．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，４Ｈ）。
【０６４５】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリルメチル）シクロペンタン−１−アミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を使用して、ステップ１の中間体（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、３４１ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０６４６】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１１８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（３４１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を中間体１７（１３６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１００ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１８、２９３１、２８７６、２７８３、２２３９、１６６１、１４１２、１３１７、１２６３、１１４９、１０６８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１２〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜２．９８（ｍ，６Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、３．４４〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，４Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，４Ｈ）。
【０６４７】
実施例６６
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０６４８】
【化１０６】
2008515962.tif 000108
【０６４９】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニルメチル）シクロペンタン−１−アミン：この中間体を、実施例１０、ステップ１の記載に従って、無水エタノール（２０ｍＬ）中で中間体９（１g、３．４１ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９０８ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）から合成すると、６５０ｍｇの所望の化合物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３４３５、２９７５、２０７０、１６４２、１１７０、７４８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０２〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．４６〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２４〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．９９〜７．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０６５０】
ステップ２：（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニルメチル）シクロペンタン−１−アミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ジクロロメタン（６ｍＬ）中ＴＦＡの５０％溶液を使用して、ステップ１の中間体（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、３４８ｍｇのアミンが得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０６５１】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（３４８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を中間体１７（１３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、９０ｍｇの反応生成物が黄色の半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３４３４、２８７３、２２４２、１６５１、１４２８、７４８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０５〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．３２（ｍ，６Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．４１〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０６５２】
実施例６７
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０６５３】
【化１０７】
2008515962.tif 000109
【０６５４】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミンおよびＮ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン：この中間体を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、ＤＭＡ（２０ｍＬ）中６０％水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を用いて、１Ｈ−インダゾール（９６７ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）および中間体１４（２．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）から合成すると、反応生成物の異性体混合物が得られた。その２種の異性体を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％酢酸エチル使用）により分離した。白色の固形物（７００ｍｇ）として単離された、極性の低い方の異性体は、Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミンと同定された。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、３３２４、１６６０、１４９８、１４１７、１３０６、１０４２ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１４〜１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．４５〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．６８〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０６５５】
白色の固形物（５００ｍｇ）として単離された、極性の高い方の異性体は、Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−インダゾール−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミンと同定された。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１７、３０５８、２９４３、２８７２、２２３９、１６６０、１５１４、１４１２、１３０６、１２６２、１１９１、１１５７、１１３９、１０４２ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１７〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．４６〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．８２（２Ｈ）、１．９４〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０６５６】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中ＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、極性の低い方の異性体であるＮ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、３４１ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのままカップリング反応に使用した。
【０６５７】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１１９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（３４１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を中間体１７（１３７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、７０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３４００、３３２４、２９２９、２８７２、２２３９、１６６０、１４９８、１４６４、１４１７、１３６２、１３１４、１２６２、１１９２、１１６１、１０４０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１５〜１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４１〜２．０１（ｍ，３Ｈ）、２．０７〜２．３３（ｍ，５Ｈ）、２．５８〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．３６〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６５８】
実施例６８
（２Ｓ）−１−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−インダゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
【０６５９】
【化１０８】
2008515962.tif 000110
【０６６０】
ステップ１：トリフルオロ酢酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−インダゾール−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中ＴＦＡ（３ｍＬ）を用いて、実施例６７、ステップ１からの極性が高い方の異性体の、Ｎ１−ＢＯＣ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−インダゾール−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、２７３ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのままカップリング反応に使用した。
【０６６１】
ステップ２：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ１の中間体（２７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を中間体１７（１０９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、９０ｍｇの反応生成物が黄色の半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１７、３１１７、３０５８、２９４３、２８７２、２２３９、１６６０、１５１４、１４１２、１３０６、１２６２、１１９１、１１５７、１１３９、１０４２、１００９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１４〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜２．３２（ｍ，５Ｈ）、２．６７〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．３７〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０６６２】
実施例６９
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０６６３】
【化１０９】
2008515962.tif 000111
【０６６４】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：この化合物を、実施例２６、ステップ１の記載に従って、ＤＭＡ（２５ｍＬ）中６０％水素化ナトリウム（２６８ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の存在下に、中間体９（１．５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９１２ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）から合成すると、１．０ｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２２２、２９３６、１７００、１４９６、１２８８、１１７６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１０〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．４５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８、２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０６６５】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を用いて、ステップ１の中間体（７００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、７２２ｍｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０６６６】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（９２４ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１６８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（７２２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を中間体１７（１９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１９８ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３７４、２９４９、２２４０、１６５７、１４９６、１４１７、１２６３、１１９３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１２〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．０８〜２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．４９〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．５６（ｍ，回転異性体，２．４Ｈ）、３．３２（ｓ，回転異性体，１．６Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．１、２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４〜４．６８（ｍ，回転異性体，０．２Ｈ）、４．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，回転異性体，０．８Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０６６７】
実施例７０
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０６６８】
【化１１０】
2008515962.tif 000112
【０６６９】
ステップ１：Ｎ１−ＢＯＣ−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミンおよびＮ１−ＢＯＣ−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミン：実施例２６、ステップ１の記載に従って、ＤＭＡ（３０ｍＬ）中６０％水素化ナトリウム（５３５ｍｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）の存在下に、中間体９（３．０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）をベンゾトリアゾール（１．８４ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、反応生成物の異性体混合物が得られた。それら２種の異性体をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％アセトンを使用）により分離した。白色の固形物（５００ｍｇ）として単離された、極性の低い方の異性体は、Ｎ１−ＢＯＣ−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミンと同定された。
ＩＲ（ニート）：３３５５、２９７１、１６８３、１５３９、１３６５、１１８０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１８〜１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．７２〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６７０】
白色の固形物（７５０ｍｇ）として単離された、極性の高い方の異性体は、Ｎ１−ＢＯＣ−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミンと同定された。
ＩＲ（ニート）：３３７５、２９６３、１６８４、１５２３、１３６５、１１７０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２０〜１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．４７〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．８２〜７．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０６７１】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中ＴＦＡ（２ｍＬ）を用いて、ステップ１からの極性の低い方の異性体である、Ｎ１−ＢＯＣ−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミン（４２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、４３８ｍｇのアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０６７２】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（７３５ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（４３８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を中間体１７（１６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１００ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１７、２９２８、２２３９、１６５９、１４１６、１２６６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２３〜１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜２．０３（ｍ，５Ｈ）、２．１４〜２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．６３〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６〜４．７７（ｍ，３Ｈ）、７．２６〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６７３】
実施例７１
（２Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
【０６７４】
【化１１１】
2008515962.tif 000113
【０６７５】
ステップ１：トリフルオロ酢酸（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミン：実施例１、ステップ２の記載に従って、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中ＴＦＡ（２ｍＬ）を用いて、実施例７０、ステップ１から得られた極性の高い方の異性体である、Ｎ１−ＢＯＣ−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）シクロペンチルアミン（４２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、４３８ｍｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０６７６】
ステップ２：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中炭酸カリウム（７３５ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ１の中間体（４３８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を中間体１７（１６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、１００ｍｇの反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３２５、２９５１、２２４１、１６６２、１４１４、１２１６、１０３３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２２〜１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．５４〜２．３３（ｍ，１０Ｈ）、２．７２〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．８３〜７．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０６７７】
実施例７２
１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−カルボキサミド）アダマンタン
【０６７８】
【化１１２】
2008515962.tif 000114
【０６７９】
ステップ１：１−アダマンチル−（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルメタノン：エチルクロロホルメート（８５３ｍｇ，７．８６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ中の中間体２（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で撹拌しながら添加した。白色の沈殿物が生成したが、窒素雰囲気下同じ温度で３０分間撹拌した。２０％水性ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−アダマンタンアミン塩酸塩（１．５ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ）の溶液を、上述の混合物に添加し、室温で４時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、得られた残分を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。１ＮのＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）を用いてその溶液を洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させた後に得られた残分を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチルを使用）により精製すると、１．１ｇ（８７％）の反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３１０、２９０７、１６５２、１５０６、１３６２、１１６４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．３４（ｓ，９Ｈ）、１．４０〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．７６（ｍ，１０Ｈ）、１．９０〜２．０６（ｍ，１０Ｈ）、２．５３〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６８０】
ステップ２：トリフルオロ酢酸１−アダマンチル−（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンチルメタノン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ＤＣＭ（６ｍＬ）中５０％ＴＦＡを用いて、ステップ１の中間体（６００ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、４３４ｍｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０６８１】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１０６ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を用いて、ステップ２の中間体（３７０ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）を中間体１７（１２２ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、７０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３３８、２９３７、２８０１、１６９２、１５２５、１４５７、１３６５、１２４９、１１６８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．６６〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜２．１０（ｍ，１４Ｈ）、２．１９〜２．３４（ｍ，９Ｈ）、２６１〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．６６（ｍ，５Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０６８２】
実施例７３
１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−カルボキサミド）−２，５−ジフルオロベンゼン
【０６８３】
【化１１３】
2008515962.tif 000115
【０６８４】
ステップ１：１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルカルボキサミド］−２，５−ジフルオロベンゼン：無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のシス−（±）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−３−オン（２．５ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロアニリン（１．０８ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、撹拌しながら、ＮａＨ（４２５ｍｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。冷水を用いてその混合物を希釈し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて、水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させた後に得られた残分をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出剤として石油エーテル中２０％アセトンを使用）により精製すると、１．６ｇ（７０％）の反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０２、２９７９、１６７９、１５４０、１４３８、１３０７、１１９０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６８〜２．０７（ｍ，５Ｈ）、２．１７〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、６．６９〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１４〜８．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０６８５】
ステップ２：トリフルオロ酢酸１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルカルボキサミド］−２，５−ジフルオロベンゼン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ＤＣＭ（６ｍＬ）中５０％ＴＦＡを用いて、ステップ１の中間体（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、４２２ｍｇ（１００％）のアミンがそのＴＦＡ塩として得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０６８６】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１１７ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（３７５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を中間体１７（１３５ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、７０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３０５、２９５４、２２４１、１６６３、１５５４、１４３７、１３２０、１１９２、１０９７ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２５〜１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜２．０３（ｍ，５Ｈ）、２．０５〜２．３５（ｍ，６Ｈ）、３．０１〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．６０〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０６８７】
実施例７４
１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ｝シクロペンチル−カルボキサミド）−２，４，５−トリフルオロベンゼン
【０６８８】
【化１１４】
2008515962.tif 000116
【０６８９】
ステップ１：１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルカルボキサミド］−２，４，５−トリフルオロベンゼン：この中間体を、実施例７３、ステップ１の記載に従って、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中ＮａＨ（１２２ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を用いて、２，４，５−トリフルオロベンゼン（１．０７ｇ、５．０９４ｍｍｏｌ）およびシス−（±）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−３−オン（５００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）から合成すると、７２５ｍｇ（６０％）の反応生成物が白色の固形物として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３４、３３０４、２９６７、１６７７、１５３９、１４２９、１２１１、１０２１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５２〜２．０６（ｍ，５Ｈ）、２．１９〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．９３〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、２．７８〜２．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０６９０】
ステップ２：１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンチルカルボキサミド］−２，４，５−トリフルオロベンゼン：ステップ１の中間体（５００ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中１２％ＨＣｌを用いて０℃で処理し、その混合物を窒素下で１時間撹拌した。溶媒および過剰のＨＣｌを蒸発させて、残分を得た。その残分を水（１０ｍＬ）に溶解させ、固形炭酸カリウムを用いてそのｐＨを１０に調節し、その反応生成物をジクロロメタンの中に抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮すると、３５９ｍｇ（１００％）のアミンが半固形物として得られた。
【０６９１】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１７４ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（３００ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）を中間体１７（１００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、４０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３３０５、３０７０、２９５６、２２４１、１６６４、１５４２、１４２８、１２０９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２５〜２．３６（ｍ，１１Ｈ）、２．９７〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．７１（ｍ，５Ｈ）、４．５９〜４．６０（ｍ，回転異性体，０．１６Ｈ）、４．８１（ｍ，回転異性体，０．８４Ｈ）、６．８３〜７．２（ｍ，１Ｈ）８．２８〜８．３９（ｍ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０６９２】
実施例７５
１−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ］シクロペンチル−カルボキサミド］−２−フェニルベンゼン
【０６９３】
【化１１５】
2008515962.tif 000117
【０６９４】
ステップ１：１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノシクロペンチルカルボキサミド］−２−フェニルベンゼン：実施例１、ステップ１の記載に従って、エチルクロロホルメート（５６８ｍｇ、５．２３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２９ｇ、５．２２７ｍｍｏｌ）を用いて、２−アミノビフェニル（８８５ｍｇ、５．２３６ｍｍｏｌ）を中間体２（１．０ｇ、４．３６６ｍｍｏｌ）と混合酸無水物カップリングさせ、それに続けて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチルを使用）を行うと、７１７ｍｇ（７０％）の反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３２８９、３２６１、２９６６、２３７７、１６８１、１６４９、１５４９、１４８０、１３０３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５１〜１．９４（ｍ，５Ｈ）、２．０２〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．５２（ｍ，６Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６９５】
ステップ２：１−［（１ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノシクロペンチルカルボキサミド］−２−フェニルベンゼン：実施例１、ステップ２の記載に従って、ＤＣＭ（６ｍＬ）中５０％ＴＦＡを用いて、ステップ１の中間体（６００ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）の脱保護を行うと、４７０ｍｇ（１００％）のアミンが得られたので、それをそのまま次のステップに使用した。
【０６９６】
ステップ３：実施例１、ステップ３の記載に従って、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中炭酸カリウム（２２７ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２４６ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）の存在下に、ステップ２の中間体（４６０ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）を中間体１７（１４２ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）とカップリング反応させると、８０ｍｇの反応生成物が半固形物として得られた。
ＩＲ（ニート）：３４１５、３３００、３０５７、２９５４、１６４０、１５８３、１４７８、１４３５、１３０８、１１４０、１０１０、８６８、７５４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．５８〜２．３１（ｍ，１２Ｈ）、２．７４〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．４６（ｍ，６Ｈ）、８．０３〜８．０９（ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６９７】
［インビトロＤＰＰ−ＩＶアッセイのためのプロトコル］
ＤＰＰ−ＩＶ活性は、合成基質グリシル−プロリル−７−アミノ−４−メチルクマリンからの７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の開裂速度から求めた。要約すると、そのアッセイは、５０μＬのアッセイ緩衝剤（２５ｍＭトリス、ｐＨは７．４、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１％ＢＳＡ）中のヒト組換え体ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（ＤＰＰ−ＩＶ、ミネソタ州ミネアポリス（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）のアール・アンド・ディー・システムズ・インコーポレーテッド（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）から市販）の１０ｎｇを、９６ウェルのブラックフラットボトムマイクロタイタープレートに添加することにより実施した。１００μＭ基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを５０μＬ添加することによりその反応を開始させた。インキュベーションは、３０℃で３０分、動的モード（kinetic mode）で実施した。蛍光は、励起フィルター３８０ｎｍ、発光フィルター４６０ｎｍを備えたフルオロスター（Ｆｌｕｏｒｏｓｔａｒ）を用いて測定した。試験化合物および溶媒対照を、１μＬ添加として加えた。遊離のアミノメチルクマリン（ＡＭＣ）の標準カーブは、アッセイ緩衝剤中０〜１００μＭのＡＭＣを用いて作成した。得られたカーブは直線状であったが、それを用いて触媒活性の補間を行った。
【０６９８】
ＩＣ５０検討のための試験：
５〜６濃度でＤＭＳＯに溶解させた試験化合物を、溶媒対照およびブランク試料と二重に試験した。それぞれの濃度について、溶媒対照試料（試験化合物無添加）に対して、阻害パーセントを計算した。ＩＣ５０値は、グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ）ソフトウェアを用い、非線形回帰分析法により２種の実験の用量応答曲線から計算した。それらの結果を下記の表１に示す。
【０６９９】
【表１Ａ】
2008515962.tif 000118
【表１Ｂ】
2008515962.tif 000119
【０７００】
本明細書においては、具体的な実施態様を参照しながら本発明を説明してきたが、それらの実施態様は、本発明の原理と応用を説明するためだけのものであることは理解されたい。したがって、説明した実施態様には各種の修正が可能であること、および添付の請求項において定義される、本発明の精神と範囲から外れることなく、他の手だてを工夫することが可能であることは、理解されたい。
【０７０１】
本明細書に引用されたすべての特許および非特許公刊物は、あたかもそれぞれ個々の公刊物または特許が具体的かつ個別に参考として引用し本明細書に組み入れて示されたのと同程度に、参考として引用し本明細書に組み入れられたものとする。
【国際調査報告】
2008515962.tif 000137
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