(57)【要約】  本発明は、ベンゾチアゾール誘導体を含むマクロゴールグリセリドの製剤に関する。特に、本発明は、ベンゾチアゾールステアロイルマクロゴール製剤、それらの製造方法、及び使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008520624.tif 000116
｛式中、
Ｇは、ピリミジニル基であり；
Ｌは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ又はアミノ基又は３−８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、スルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリ−ル、ハロゲン、シアノ、及びヒドロキシを含む又はからなる群より選択される｝を有するベンゾチアゾ−ル、並びにその互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマ−、ジアステレオマ−のようなその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにそれらの医薬として許容される塩、そしてマクロゴ−ルグリセリドを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記マクロゴ−ルグリセリドが、ステアロイルグリセリドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
マクロゴ−ルグリセリドが、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物の総量に対して４０〜９５％ｗ／ｗの量においてＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物の総量に対して４０〜６０％ｗ／ｗの量においてＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物の総量に対して５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの量のベンゾチアゾ−ルを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物の総量に対して２０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの量のベンゾチアゾ−ルを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ベンゾチアゾ−ルが、１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ベンゾチアゾ−ルが、１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラ−ト塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、ポロキサマ−をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、ポロキサマ−をさらに含み、かつ当該ポロキサマ−が、ポロキサマ−１８８である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物の総量に対して、少なくとも２０％ｗ／ｗの量の１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラ−ト塩、及び４０〜８０％ｗ／ｗの量のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、以下の：
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラ−ト塩                                                            ２０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ８０％ｗ／ｗ；
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラ−ト塩                                                            ４０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ６０％ｗ／ｗ；
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラ−ト塩                                                            ３０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ７０％ｗ／ｗ；
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラ−ト塩                                                            ２０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ４０％ｗ／ｗ
Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８            ４０％ｗ／ｗ；
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラ−ト塩                                                            ２０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ４０％ｗ／ｗ
Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｅ６０００        ４０％ｗ／ｗ；及び
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラ−ト塩                                                            ５％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ９５％ｗ／ｗ、
からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
自己免疫性障害、呼吸性障害、神経変性又は神経系障害、炎症性障害、硬皮症及び硬皮症様障害、糖尿病、繊維症、がん、及び子宮内膜症から選択される障害の治療用製剤の製造のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
前記障害が、多発性硬化症、喘息、及び慢性関節リウマチから選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
以下のステップ：
−式（Ｉ）のベンゾチアゾ−ルを提供し；
−式（Ｉ）のベンゾチアゾ−ルをマクロゴ−ルグリセリドの溶解製剤に添加する、
を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物を製造する方法。
【請求項１８】
前記ベンゾチアゾ−ルが、撹拌下、粉末形態で、マクロゴ−ルグリセリド溶解製剤に組み込まれる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
以下のステップ：
−均質の溶解分散液を冷却し；
−得られた固形物を粒子に粉砕する、
をさらに含み、前記ベンゾチアゾ−ルが、撹拌下、粉末形態で、マクロゴ−ルグリセリド溶解製剤に組み込まれる、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記冷却ステップが、ＣＯ２下の噴霧化である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法が、粉砕ステップ後に凍結乾燥ステップをさらに含む、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ベンゾチアゾ−ルが、撹拌下で、粉末形態のマクロゴ−ルグリセリド溶解製剤に組み込まれ、かつ均質の溶解分散液を、スプレ−冷却により冷却するステップをさらに含む、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記ベンゾチアゾ−ルが、撹拌下で、水溶液形態のマクロゴ−ルグリセリド溶解製剤に組み込まれる、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、ベンゾチアゾ−ル誘導体を含むマクロゴ−ルグリセリドの製剤に関する。特に、本発明は、ベンゾチアゾ−ル誘導体のステアロイルマクロゴ−ルグリセリド製剤、それらの製造方法、及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
マクロゴ−ルグリセリド、すなわち飽和ポリグリコ−ル化グリセリドは、「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）型」賦形剤である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）は、ポリオキシエチレングリコ−ルとの天然油のアルコ−ル分解により製造される半固体の賦形剤である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）は、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド（グリセロ−ルの脂肪酸エステル）と、ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ又はマクロゴ−ル）のモノ−、及びジ−脂肪酸エステルとの混合物である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）中に存在するグリセロ−ルの脂肪酸エステル、及びＰＥＧエステルは、長鎖脂肪酸（Ｃ１２〜Ｃ１８）からなる。
【０００３】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の大ファミリ−は、約３３℃〜約６４℃の広範囲の融点、及び約１〜約１４の親水性新油性バランス（ＨＬＢ）により特徴付けられる。
【０００４】
各成分の性質及び比率は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の特定の等級に特異的である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の等級は、スラッシュにより分けられる２つの数字により指定される、第１の数字はその融点を示し、第２の数字はＨＬＢを示す。
【０００５】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）は、テオフィリン（ＵＳ４，９８８，６７９）、カプトプリル（ＵＳ５，４３３，９５１）又はＨＩＶプロテア−ゼ阻害薬（Ａｕｎｇｓｔ  ｅｔ  ａｌ,１９９４,Ｂｕｌｌ．Ｔｅｃｈ．Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，８７，４９−５４）の如き異なる製剤において賦形剤として使用されている。
【０００６】
商業的に入手可能なＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５３／１０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５４／０２｛Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）としても有用｝、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）６２／０５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）６４／０２｛Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＷＬ２１５５としても有用｝を含む。
【０００７】
ベンゾチアゾ−ル誘導体は、様々な障害の治療において有用であることがわかっており、当該障害の例は、自己免疫、及び神経系の障害、並びに炎症性障害 （国際特許公開第ＷＯ０１/４７９２０号、同第ＷＯ０３/０９１２４９号、及び同第ＷＯ０３/０４７５７０号）である。経口投与経路が、特に慢性適応に好まれる。
【発明の開示】
【０００８】
要約
本発明は、ベンゾチアゾ−ル誘導体を含むマクロゴ−ルグリセリドの製剤に関する。特に、本発明は、ベンゾチアゾ−ル誘導体のステアロイルマクロゴ−ルグリセリド製剤、それらの製造方法、及び使用に関する。
【０００９】
本発明の態様において、ベンゾチアゾ−ル誘導体を含むマクロゴ−ルグリセリドの製剤を提供する。
【００１０】
本発明の他の態様において、賦形剤として少なくとも１つのポロキサマ−をさらに含む、マクロゴ−ルグリセリドの製剤を提供する。
【００１１】
本発明の他の態様において、賦形剤として少なくとも１つのポロキサマ−、及び１つのポリエチレングリコ−ルをさらに含む、マクロゴ−ルグリセリドの製剤を提供する。
【００１２】
第１態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008520624.tif 000002
｛式中、
Ｒ１、Ｇ、及びＬは、詳細な説明において定義される｝を有するベンゾチアゾ−ルを含む、マクロゴ−ル医薬組成物を提供する。
【００１３】
第２態様おいて、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）のベンゾチアゾ−ルを提供し；
−式（Ｉ）のベンゾチアゾ−ルをマクロゴ−ルグリセリドの溶解製剤に添加する、
を含む、マクロゴ−ル医薬組成物を製造する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の詳細な説明
以下の段落は、本発明の化合物を形成する様々な化学成分の定義を提供し、明確に設定された定義がより広範な定義を提供しない限り、明細書、及び特許請求の範囲に渡り均一に適用することを意図する。
【００１５】
定義
用語「マクロゴ−ルグリセリド」は、ステアロイル−、ラウロイル−、オレオイル−、リネオイル（ｌｉｎｅｏｙｌ）−、カプリルカプロイル−、マクロゴ−ルグリセリドの如き、飽和ポリグリコ−ル化グリセリドをいう。本発明の好適なマクロゴ−ルグリセリドは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）である。
【００１６】
用語「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）」は、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド（グリセロ−ルの脂肪酸エステル）と、ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ又はマクロゴ−ル）のモノ−、及びジ−脂肪酸エステルとの混合物である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の例は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３７/０２、３７/０６、４２/１２、４４/１４、４６/０７、４８/０９、５０/１３、５３/１０、５０/０２、５４/０２、６２/０５、及び６４/０２であり、好ましくは５０/１３である。
【００１７】
用語「界面活性剤」は、表面張力を低減し、あるいは２つの液体又は液体と固体の間の界面張力を低減する可溶性化合物をいい、当該表面張力は、液体の表面に作用する力であり、当該表面領域を最小化する傾向がある。界面活性剤は、薬物の吸収又は標的組織へのそのデリバリ−を改善するために、低分子量薬物及びポリペプチドを含む製剤中に時々使用される。よくしられた界面活性剤は、ポリソルベ−ト（ポリオキシエチレン誘導体；Ｔｗｅｅｎ）、並びにポロキサマ−を含む。
【００１８】
用語「ポロキサマ−」は、ポリ（エチレンオキシド）及びポリ（プロピレンオキシド）のブロック重合体をいい、非イオン性界面活性剤としてよくしられ、Ｐｌｕｏｒｏｎｉｃｓ（登録商標）の商取引上の名称として言及される。ポロキサマ−の例は、ポロキサマ−４０７｛Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１２７又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７｝、ポロキサマ−３３８｛Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１０８又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８｝、ポロキサマ−１０８｛Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ−３８又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−３８｝、及びポロキサマ−１８８｛Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８｝、好ましくはポロキサマ−１８８又はポロキサマ−４０７である。
【００１９】
本発明の文中の用語「治療」は、疾患の始まり後の病理的進行の弱毒化、低減、減少、縮小を含む、疾患の進行への有益な効果をいう。
【００２０】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど如き基により例証される。
【００２１】
用語「アリ−ル」は、単環（例えばフェニル）又は複数の縮合環（ナフチル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基をいう。好ましいアリ−ルは、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどを含む。
【００２２】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」は、ベンジル、フェネチルなどを含む、アリ−ル置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいう。
【００２３】
用語「ヘテロアリ−ル」は、単環式複素芳香族基、あるいは二環式又は三環式縮合環複素芳香族基をいう。複素芳香族基の特定例は、場合により置換ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリ、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−−オキサジア−ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２,３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ−ゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナプチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルを含む。
【００２４】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルへテロアリ−ル」は、ヘテロアリ−ル置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチルなどを含む。
【００２５】
用語「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を好ましくは有し、少なくとも１又は２部位のアルケニル不飽和を有するアルケニル基をいう。好ましいアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などを含む。
【００２６】
用語「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」は、アリ−ル置換基を有するＣ２−Ｃ６−アルケニル基をいい、２−フェニルビニルなどを含む。
【００２７】
用語「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」は、ヘテロアリ−ル置換基を有するＣ２−Ｃ６−アルケニル基をいい、２−（３−ピリジニル）ビニルなどを含む。
【００２８】
用語「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を好ましくは有し、アルキニル不飽和の少なくとも１〜２の部位を有するアルキニル基をいい、好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などを含む。
【００２９】
用語「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」は、アリ−ル置換基を有するＣ２−Ｃ６−アルキニル基をいい、フェニルエチニルなどを含む。
【００３０】
用語「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルへテロアリ−ル」は、ヘテロアリ−ル置換基を有するＣ２−Ｃ６−アルキニル基をいい、２−チエニルエチニルなどを含む。
【００３１】
用語「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、単環（例えばシクロヘキシル）又は複数の縮合環（例えばノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環基をいう。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノロボルニルなどを含む。
【００３２】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどを含む。
【００３３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記定義におけるＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基であって、その中の１〜３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲからなる群より選択されるヘテロ原子により置換される前記シクロアルキル基をいい、ここでＲは水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルとして定義される。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリンなどを含む。
【００３４】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルなどを含む。
【００３５】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基をいう。
【００３６】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボキシ」は、カルボキシ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−カルボキシエチルなどを含む。
【００３７】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００３８】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアシル」は、アシル置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−アセチルエチルなどを含む。
【００３９】
用語「アリ−ルアシル」は、アシル置換基を有するアリ−ル基をいい、２−アセチルフェニルなどを含む。
【００４０】
用語「ヘテロアリ−ルアシル」は、アシル置換基を有するヘテロアリ−ル基をいい、２−アセチルピリジルなどを含む。
【００４１】
用語「Ｃ３−Ｃ８−（へテロ）シクロアルキルアシル」は、アシル置換基を有する、３〜８員環シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基をいう。
【００４２】
用語「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００４３】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアシルオキシ」は、アシルオキシ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（アセチルオキシ）エチルなどを含む。
【００４４】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ基をいい、ここでＲは、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００４５】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、アルコキシ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−エトキシエチルなどを含む。
【００４６】
用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基をいい、ここでＲは、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００４７】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアルコキシカルボニル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどを含む。
【００４８】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基をいい、ここでＲ、Ｒ’の各々は、独立して、水素、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００４９】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル」は、アミノカルボニル置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチルなどを含む。
【００５０】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’基をいい、ここでＲ、Ｒ’の各々は、独立して、水素、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
【００５１】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアシルアミノ」は、アシルアミノ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどを含む。
【００５２】
用語「ウレイド」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’基をいい、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ’’の各々は、独立して、水素、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、及びＲ’とＲ’’は、それらと結合する窒素原子と一緒に、３−８員へテロシクロアルキル環を場合により形成し得る。
【００５３】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルウレイド」は、ウレイド置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどを含む。
【００５４】
用語「カルバマ−ト」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’基をいい、ここでＲ、Ｒ’の各々は、独立して、水素、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
【００５５】
用語「アミノ」は、−ＮＲＲ’基をいい、ここでＲ、Ｒ’の各々は、独立して、水素、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アルコキシ」であり、及びＲとＲ’は、それらと結合する窒素原子と一緒に、３−８員へテロシクロアルキル環を場合により形成し得る。
【００５６】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ」は、アミノ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（１−ピロリジニル）エチルなどを含む。
【００５７】
用語「アンモニウム」は、プラスに帯電した−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ’’基をいい、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ’’の各々は、独立して、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、及びＲとＲ’は、それらと結合する窒素原子と一緒に、３−８員へテロシクロアルキル環を場合により形成し得る。
【００５８】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアンモニウム」は、アンモニウム置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（１−ピロリジニル）エチルなどを含む。
【００５９】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨ−ドの原子をいう。
【００６０】
用語「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−Ｒ基をいい、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、−ＯＳＯ２−ＣＦ３基の如きハロゲンで置換された「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００６１】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルオキシ」は、スルホニルオキシ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどを含む。
【００６２】
用語「スルホニル」は、−ＳＯ２−Ｒ基をいい、ここでＲは、Ｈ、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、−ＳＯ２−ＣＦ３基の如きハロゲンで置換された「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００６３】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル」は、スルホニル置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（メチルスルホニル）エチルなどを含む。
【００６４】
用語「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ基をいい、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、−ＳＯ−ＣＦ３基の如きハロゲンで置換された「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００６５】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル」は、スルフィニル置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（メチルスルフィニル）エチルなどを含む。
【００６６】
用語「スルファニル」は、−Ｓ−Ｒ基をいい、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、−ＳＯ−ＣＦ３基の如きハロゲンで置換された「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。好ましいスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどを含む。
【００６７】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニル」は、スルファニル置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（エチルスルファニル）エチルなどを含む。
【００６８】
用語「スルホニルアミノ」は、−ＮＲＳＯ２−Ｒ’基をいい、ここでＲ、Ｒ’の各々は、独立して、水素、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００６９】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ」は、スルホニルアミノ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどを含む。
【００７０】
用語「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２−ＮＲＲ’基をいい、ここでＲ、Ｒ’の各々は、独立して、水素、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリ−ル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００７１】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル」は、アミノスルホニル置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基をいい、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどを含む。
【００７２】
用語「置換又は非置換」：各置換基の定義による特段の束縛が無ければ、上記に設定の基、例えば「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリ−ル」、及び「ヘテロアリ−ル」などの基は、１〜５の置換基により場合により置換され、当該置換基とは、場合により置換される、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「カルバマ−ト」、「アリ−ル」、「ヘテロアリ−ル」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群より選択されるものである。
【００７３】
あるいは、上記置換は、特に近接官能置換基が供される際に隣接置換基が閉環を被り、それ故、例えばラクタム、ラクトン、環状無水物だけでなくアセタ−ル、チオアセタ−ル、例えば保護基を得ようとするために閉環により形成されるアミナルを形成する。
【００７４】
用語「医薬として許容される塩又は複合体」は、所望の生物学的活性を保持する下記に定義の式（Ｉ）の化合物の塩又は複合体をいう。かかる塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成される酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、及びポリガラクツロン酸の如き有機酸と形成される塩を非制限的に含む。
【００７５】
上記化合物は、当業者により知られる医薬として許容される第４級塩としても投与され得、それは特に−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ’’＋Ｚ−の第４アンモニウム塩を含む、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ’’は、独立して、水素、「アルキル」又は「ベンジル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｚは、クロリド、ブロミド、ヨ−ジド、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホナ−ト、メチルスルホナ−ト、スルホナ−ト、ホスフェイト又はカルボキシラ−ト｛例えば、ベンゾエ−ト、スクシナ−ト、アセテ−ト、グリコラ−ト、マレエ−ト、マラ−ト、フマラ−ト、シトラ−ト、タルトラ−ト、アスコルベ−ト、シナモエイト（ｃｉｎｎａｍｏａｔｅ）、マンデロエイト（ｍａｎｄｅｌｏａｔｅ）、及びジフェニルアセテ−ト｝を含む対イオンである。
【００７６】
用語「エナンチオマ−過剰率」（ｅｅ）は、不斉合成により得られる生成物をいい、当該不斉合成は、すなわち、少なくとも５２％ｅｅの過剰なエナンチオマ−が産生される、非ラセミ体の出発材料、及び／又は試薬に関する合成、少なくとも１つのエナンチオ選択ステップを含む合成である。
【００７７】
本明細書中に使用される用語「インタ−フェロン」又は「ＩＦＮ」は、例えば上述の「本発明の背景」部分において述べられるＩＦＮの型を含む、文献中にそのようなものとして定義される分子を含むことを意図する。特に、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、及びＩＦＮ−γは、上記定義に組み込まれる。ＩＦＮ−βは、本発明の好ましいＩＦＮである。本発明に関して適したＩＦＮ−βは、商業的に入手可能であり、例えば、Ｒｅｂｉｆ（登録商標）（Ｓｅｒｏｎｏ）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｇｅｎ）又はＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）である。
【００７８】
本明細書中に使用される、当該用語「インタ−フェロン−ベ−タ（ＩＦＮ−ベ−タ又はＩＦＮ−β）」は、体液からの単離、あるいは原核又は有核宿主細胞からのＤＮＡ組み換え技術により得られるような、特にヒト由来の繊維芽細胞インタ−フェロン、並びにその塩、機能的誘導体、変異体、類似体、及び活性断片を含むことを意図される。好ましくは、ＩＦＮ−ベ−タは、組み換えインタ−フェロン  ベ−タ−１ａを意味することを意図される。
【００７９】
本発明に関して適したＩＦＮ−βは、商業的に入手可能であり、例えば、Ｒｅｂｉｆ（登録商標）（Ｓｅｒｏｎｏ）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｇｅｎ）又はＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）である。ヒト由来のインタ−フェロンの使用は、本発明においても好まれる。本明細書中に使用される用語「インタ−フェロン」は、その塩、機能的誘導体、変異体、類似体、及び活性断片を含むことを意図される。
【００８０】
Ｒｅｂｉｆ（登録商標）（組み換えインタ−フェロン−β）は、多発性硬化症（ＭＳ）のインタ−フェロン療法においての最新情報であり、治療において著しい進歩を示す。Ｒｅｂｉｆ（登録商標）は、インタ−フェロン（ＩＦＮ）−ベ−タ  １ａであり、哺乳類細胞系から作られたものである。週に３回皮下に与えられるインタ−フェロン  ベ−タ−１ａは、再発性−寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の治療において有効であることが確立された。インタ−フェロン  ベ−タ−１ａは、再発の頻度及び重篤度を低減すること、並びにＭＲＩにより測定されるような当該疾患の苦痛及び疾患活動性を低減することによるＭＳの長期間の陽性結果を有し得る。
【００８１】
本発明における、再発性−寛解型多発性硬化症の治療におけるＩＦＮ−βの用量は、使用されるＩＦＮ−βに依存する。
【００８２】
本発明に関して、ＩＦＮを、１人の患者について約２５０〜３００μｇ又は８ＭＩＵ〜９ＭＩＵの用量で１日おきに皮下投与することが好ましいだろう、ここで、当該ＩＦＮは、大腸菌内において作られる組み換えＩＦＮ−β１ｂであり、取引商品名Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）で商業的に入手可能である。
【００８３】
本発明に関して、ＩＦＮを、１人の患者について約３０ｕｇ〜３３μｇ又は６ＭＩＵ〜６．６ＭＩＵの用量で１週間に１回、筋肉内投与することが好ましいだろう、ここで、当該ＩＦＮは、チャイニ−ズハムスタ−卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）内において作られる組み換えＩＦＮ−β１ａであり、取引商品名Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）で商業的に入手可能である。
【００８４】
本発明に関して、ＩＦＮを、１人の患者について約２２ｕｇ〜４４μｇ又は６ＭＩＵ〜１２ＭＩＵの用量で１週間に３回、皮下投与することが好ましいだろう、ここで、当該ＩＦＮは、チャイニ−ズハムスタ−卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）内において作られる組み換えＩＦＮ−β１ａであり、取引商品名Ｒｅｂｉｆ（登録商標）で商業的に入手可能である。
【００８５】
ベンゾチアゾ−ル
本発明において使用されるベンゾチアゾ−ルは、以下の式（Ｉ）：
【化２】
2008520624.tif 000003
｛式中、
Ｇは、ピリミジニル基であり；
Ｌは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルコキシ又はアミノ基又は場合により置換される３−８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、スルホニル、アミノ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ６−アルケニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ６−アルキニル又は場合により置換されるアルコキシ、アリ−ル、ハロゲン、シアノ、及びヒドロキシを含む又はからなる群より選択される｝を有し、それらは、その互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマ−、ジアステレオマ−のようなその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにそれらの医薬として許容される塩を含む。
【００８６】
ある態様において、当該ベンゾチアゾ−ル互変異性体は、以下の式（Ｉａ）、（Ｉａ’）又は（Ｉａ’’）：
【化３】
2008520624.tif 000004
｛式中、
Ｒ１は、水素、スルホニル、アミノ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ６−アルケニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ６−アルキニル又は場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアリ−ル、ハロゲン、シアノ、及びヒドロキシを含む又はからなる群より選択され；
Ｌは、−ＮＲ３Ｒ４のアミノ基であり、ここでＲ３、及びＲ４は、各々独立して、水素、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ６−アルケニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ６−アルキニル、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアリ−ル、場合により置換されるヘテロアリ−ル、場合により置換される飽和又は不飽和３−８員シクロアルキル、場合により置換される３−８員ヘテロシクロアルキル（ここで、当該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリ−ル又は場合により置換されるヘテロアリ−ル基は、１〜２個のさらに場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリ−ル又は場合により置換されるヘテロアリ−ル基と結合され得る。）、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリ−ル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルケニルアリ−ル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルケニルヘテロアリ−ル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキニルアリ−ル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキニルヘテロアリ−ル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキニルシクロアルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキニルヘテロシクロアルキルであり；又は
Ｒ３、及びＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって環を形成し得る｝の化合物である。
【００８７】
本発明のある態様において、式（Ｉ）のベンゾチアゾ−ルにおけるＬ基は、以下の：
【化４】
2008520624.tif 000005
｛式中、
ｎは、１〜１０であり、好ましくは、１、２、３、４、５、及び６から選択され；
Ｒ５、及びＲ５’は、独立して、水素、場合により置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、置換され又は非置換のアリ−ル又はヘテロアリ−ル、置換され又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルアリ−ル、及び置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルへテロアリ−ルからなる群よりそれぞれ選択される｝から選択される。
【００８８】
式（Ｉ）の特定のベンゾチアゾ−ルアセトニトリルは、以下の：
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（キノリン−６−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［（５−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−2−イル（２−｛［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ベンジル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（ヘキシルオキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）ベンジル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛［３−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（｛４−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
【００８９】
（２Ｚ）−１，３−ベンゾチアゾル−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（４−｛［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］ピリミジン−4−イル｝アセトニトリル；
（２Ｚ）−１，３−ベンゾチアゾル−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピペリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（｛４−［（ベンジルアミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（｛２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル；
【００９０】
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［（２−ピペリジン−１−イルピリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル、を含む。
【００９１】
他の態様において、式（Ｉ）のベンゾチアゾールは、以下の式（Ｉｂ）：
【化５】
2008520624.tif 000006
｛式中、
Ｒは、水素、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルアリール、置換され又は非置換のヘテロアリール、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリール、置換され又は非置換のＣ２−Ｃ６−アルケニル、置換され又は非置換のＣ２−Ｃ６−アルケニルアリール、置換され又は非置換のＣ２−Ｃ６−アルケニルへテロアリール、置換され又は非置換のＣ２−Ｃ６−アルキニル、置換され又は非置換のＣ２−Ｃ６−アルキニルアリール、置換され又は非置換のＣ２−Ｃ６−アルキニルへテロアリール、置換され又は非置換のＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、置換され又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルへテロシクロアルキル、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボキシ、アシル、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルアシル、アシルオキシ、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルアシルオキシ、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルアシルアミノ、ウレイド、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルウレイド、アミノ、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ、スルホニルオキシ、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、スルフィニル、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、スルファニル、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノを含む又はからなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、特にメチル又はエチル又は−ＣＦ３のようなＣ１−Ｃ３−アルキル、置換され又は非置換のＣ２−Ｃ６−アルケニル、置換され又は非置換のＣ２−Ｃ６−アルキニル、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル−アリール、置換され又は非置換のアリール又は置換され又は非置換のヘテロアリール、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ２’、−（ＳＯ２）Ｒ２を含む又はからなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、置換され又は非置換のＣ２−Ｃ６−アルキニル、置換され又は非置換のアリール、置換され又は非置換のヘテロアリール、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルアリール、置換され又は非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルへテロアリールを含む又はからなる群より選択される｝のベンゾチアゾールを含む。好ましくは、Ｒ１は、水素であり；及びｎは、０、１、２、及び３から選択される整数であり、より好ましくは１又は２である。
【００９２】
式（Ｉｂ）の本発明において使用されるベンゾチアゾールは、以下の式（Ｉｂ’）：
【化６】
2008520624.tif 000007
を有する、対応互変異性体をも含む。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下の：
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル−｛２−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アセトニトリル；
（３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−イリデン）−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アセトニトリル；
（３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−イリデン）−（２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（｛４−［（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）メチル］−ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
【００９４】
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（｛４−［（４−ホルミルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
（２−｛４−［４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−（３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−イリデン）−アセトニトリル；
［２−（｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］（１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アセトニトリル；
４−（４−｛４−［（３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−イリデン）−シアノ−メチル］−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
４−（４−｛４−［（３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−イリデン）−シアノ−メチル］−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
【００９５】
（３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−イリデン）−｛２−［４−（４−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルオキシ］−ピリミジン−4−イル｝−アセトニトリル；
（３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−イリデン）−（２−｛４−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アセトニトリル；
［４−（４−｛４−［（３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−イリデン）−シアノ−メチル］−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−酢酸メチルエステル エステル；
２−［４−（４−｛４−［（３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−イリデン）−シアノ−メチル］−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル、を含む。
【００９６】
式（Ｉ）に関するベンゾチアゾールは、国際特許公開第ＷＯ０１／４７９２０号に記載されるような方法に従って、好ましくは国際特許公開第ＷＯ０３／０９１２４９号に記載の方法に従って合成される。
【００９７】
式（Ｉ）に関するベンゾチアゾールは、下記のスキームＩ〜ＶＩＩＩに記載の方法に従って合成され得る。
【００９８】
【化７】
2008520624.tif 000008
【００９９】
上記スキームＩに示される通り、式（ＩＩＩ）の出発化合物を、式（ＶＩ）の２，４−ジクロロ−ピリミジンの如き、ハロゲノピリミジンのような好適に置換された（活性化された）ピリミジンと反応させ、ピリミジノベンゾチアゾール化合物（ＩＶ）を提供する。
【０１００】
好ましくは、かかる反応は、無水不活性雰囲気下、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの如き好適な塩基の存在下で、好ましくは、約−７８℃〜１００℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＭｅＣＮ又はＴＨＦのような極性溶媒中において、実施される（Ｃｈａｂａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９４，１３１７−１３２６）。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）のベンゾチアゾールは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ.  Ｌｔｄの如き、商業的に入手可能であるか、慣習的な方法により商業的に入手可能な化合物から製造され得るかのいずれかである。
【０１０２】
式（ＶＩ）の２，４−ジクロロピリミジンの如きハロゲン化ピリミジンも、例えばＡｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなどから商業的に入手可能であるか、慣習的な方法により製造可能のいずれかである。
【０１０３】
式（ＩＩ）の最終ベンゾチアゾール、すなわちＬが以下の式（ｇ）のものであり、及びｎとＲ５が上述の定義通りである式（Ｉａ）のベンゾチアゾールを得るために、式（ＩＶ）の中間化合物を、以下のスキームＩＩに示される通り、好ましくは式（Ｖ）の好適なアルコールと反応させる。
【化８】
2008520624.tif 000009
【０１０４】
当該反応は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ又はＡＣＮの如き溶媒の存在下、最も好ましくはＤＭＡ又はＭｅＣＮ中において、ｔＢｕＯＫ、ＣｕＩを伴う又は伴わないＣＳ２ＣＯ３、ＮａＨなどの如き好適な塩基、最も好ましくはＮａＨの存在下、約２５〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは実施される。好ましい方法において、当該出発化合物は、ＮａＨの存在下、ＭｅＣＮ中の溶液において、２５℃〜１００℃まで加熱される。
【０１０５】
式（Ｖ）の中間化合物は、商業的源を通じて又はスキームＩＩＩ〜ＶＩＩに示される合成法により得られるだろう。前記スキームＩＩＩ、及びＩＶにおいて、出発構成単位は、メチル−ｐ−トルエート（スキームＩＩＩ）又はそのメタ類似体（スキームＩＶ）であり、エステルの形成、メチル基の臭素化、対応するアミンとのアルキル化、及び最終的な置換されたベンジルアルコールに到達するための当該エステルの還元を含む４ステップ過程において、対応するベンジルアルコール中間体を提供する。
【化９】
2008520624.tif 000010
【０１０６】
ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｒ５及びＲ５’から選択され、あるいはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって形成される置換され又は非置換のヘテロアリール、あるいは置換され又は非置換の複素環から選択される環を形成し得る。
【０１０７】
【化１０】
2008520624.tif 000011
【０１０８】
下記スキームＶについて、出発構成単位は、２−アミノ−４−メチル−ピリジンであり、２−ブロモにおける２−アミノ基の転換、酸化、対応するアミンとのアルキル化、メチルエステルの形成、及び最終的な置換された４−ヒドロキシメチルピリジンに到達するための当該エステルの還元を含む５ステップ過程において、対応する４−ヒドロキシメチルピリジン中間体を提供する。
【化１１】
2008520624.tif 000012
【０１０９】
下記スキームＶＩについて、出発構成単位は、５−ブロモ−ニコチン酸メチルエステルであり、対応するアミンとのアルキル化、メチルエステルの形成、及び最終的な置換された２−ヒドロキシメチルピリジンに到達するための当該エステルの還元を含む２ステップ過程において、対応する２−ヒドロキシメチルピリジン中間体を提供する。
【化１２】
2008520624.tif 000013
【０１１０】
下記スキームＶＩＩについて、出発構成単位は、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンであり、還元的アルキル化により、対応するアルコール中間体を提供する。
【化１３】
2008520624.tif 000014
【０１１１】
下記スキームＶＩＩＩについて、出発構成単位は、４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルエステルであり、トリメチルアルミニウムの存在下、当該アミンのカップリングにより、対応するベンジルアルコール中間体を提供する。
【化１４】
2008520624.tif 000015
【０１１２】
賦形剤
本発明のある態様において、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）は、本発明のマクロゴールグリセリド製剤中に好ましくは使用される界面活性剤である。ポロキサマーの例は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ７７（ポロキサマー２１７）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７（ポロキサマー２３７）、
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８８（ポロキサマー２３８）、及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８（ポロキサマー１８８）であり、特に好ましくは、
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８である。
【０１１３】
本発明のある態様において、ピリエチレングリコールは、本発明のマクロゴールグリセリド製剤中に好ましくは使用される賦形剤である。好ましくは、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−１００００、ＰＥＧ−２００００の如きポリエチレンオキシドのポリマーであり、好ましくはＰＥＧ−６０００のものである。
【０１１４】
本発明のマクロゴールグリセリド製剤
本発明のある態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化１５】
2008520624.tif 000016
｛式中、Ｇ、Ｌ、及びＲ１は上記定義の通りである｝
のベンゾチアゾールを含む医薬組成物、並びにその互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマ−、ジアステレオマ−、及びそのラセミ体のようなその光学活性体、並びにその医薬として許容される塩、そしてマクロゴールグリセリドを提供する。
【０１１５】
さらなる態様において、本発明は、当該マクロゴールグリセリドがステアロイルグリセリドである、本発明の医薬組成物を提供する。
【０１１６】
他の態様において、本発明は、当該マクロゴールグリセリドがＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３である、本発明の医薬組成物を提供する。
【０１１７】
他の態様において、本発明は、当該組成物の総量に対して４０〜９５％ｗ／ｗの量、好ましくは当該組成物の総量に対して、４０、５０、６０、７０、及び８０％ｗ／ｗを含む４０〜８０％ｗ／ｗの量においてＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を含む本発明の医薬組成物を提供する。
【０１１８】
他の態様において、本発明は、当該組成物の総量に対して４０〜６０％ｗ／ｗの量においてＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を含む本発明の医薬組成物を提供する。
【０１１９】
他の態様において、本発明は、当該組成物の総量に対して５〜４０％ｗ／ｗの量、好ましくは当該組成物の総量に対して、２０、３０、及び４０％ｗ／ｗを含む２０〜４０％ｗ／ｗの量においてベンゾチアゾールを含む本発明の医薬組成物を提供する。
【０１２０】
他の態様において、本発明は、当該ベンゾチアゾ−ルが１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリルである、本発明の医薬組成物を提供する。
【０１２１】
他の態様において、本発明は、当該ベンゾチアゾ−ルが１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラ−ト塩である、本発明の医薬組成物を提供する。
【０１２２】
他の態様において、本発明は、当該ベンゾチアゾールが非晶質である、すなわち当該ベンゾチアゾ−ルの結晶化度が５０％未満、好ましくは約４０〜１０％、より好ましくは約５％未満又は約５％である、本発明の医薬組成物を提供する。
【０１２３】
他の態様において、本発明は、ポロキサマーをさらに含む、本発明の医薬組成物を提供する。
【０１２４】
他の態様において、本発明は、ポロキサマーをさらに含み、かつ当該ポロキサマーがＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８である、本発明の医薬組成物を提供する。
【０１２５】
他の態様において、本発明は、ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）をさらに含む、本発明の医薬組成物を提供する。
【０１２６】
他の態様において、本発明は、ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）をさらに含み、かつ当該ポリエチレングリコ−ルがＰＥＧ−６０００である、本発明の医薬組成物を提供する。
【０１２７】
他の態様において、本発明は、当該総組成物に対して少なくとも２０％ｗ／ｗの１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラ−ト塩、及び当該総組成物に対して４０〜８０％ｗ／ｗのＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を含む、医薬組成物を提供する。
【０１２８】
他の態様において、本発明は、以下の：
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラート塩                                                            ２０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ８０％ｗ／ｗ；
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラート塩                                                            ３０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ７０％ｗ／ｗ；
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラート塩                                                            ４０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ６０％ｗ／ｗ；
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラート塩                                                            ２０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ４０％ｗ／ｗ
Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８            ４０％ｗ／ｗ；
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラート塩                                                            ２０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ４０％ｗ／ｗ
Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｅ６０００        ４０％ｗ／ｗ；及び
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル，メシラート塩                                                            ５％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ９５％ｗ／ｗ、
からなる群より選択される、医薬組成物を提供する。
【０１２９】
本発明の製剤は、本発明のベンゾチアゾールの溶出速度、及び生物学的利用能の両方を増大する。
【０１３０】
他の態様において、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）のベンゾチアゾールを提供し；
−式（Ｉ）のベンゾチアゾールの計算された量をマクロゴールグリセリドの溶解製剤に添加する、
を含む、本発明の組成物を製造する方法を提供する。
【０１３１】
通常、マクロゴールグリセリド製剤を、好適な温度下、撹拌下で加熱し、本発明の方法において使用するためのマクロゴールグリセリドの溶解製剤を得る。例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３のマクロゴールグリセリド製剤を、約６０〜８０℃まで、例えば約６０〜７０℃まで、約３０分〜１時間、特に撹拌下、約３０〜４０分間加熱することにより融解し得る。
【０１３２】
他の態様において、本発明は、当該ベンゾチアゾールが、撹拌下、当該マクロゴールグリセリドの溶解製剤中に粉末形態において組み込まれる、組成物の製造方法を提供する。
【０１３３】
他の態様において、本発明は、当該ベンゾチアゾールが撹拌下で当該マクロゴールグリセリドの溶解製剤中に粉末形態において組み込まれ、かつ以下のステップ：
−均質の溶解分散液を冷却し；
−得られた固形物を粒子に粉砕する、
をさらに含む、組成物の製造方法を提供する。
【０１３４】
通常、当該冷却ステップは、例えば氷浴内において、又は当該溶解製剤を液体窒素に注ぎ込むことにより、当該製剤の急冷を得るために実施される。通常、氷浴内における冷却は、約１時間〜約３時間実施される。
【０１３５】
当該粉砕ステップは、使用される製粉機の異なる型に依存し、粗粒子又は微粒子を導く。通常、本発明の文脈において使用され得る製粉機は、ＦｉｔｚＭｉｌｌ（登録商標）の如きハンマー、及び／又は刃の製粉機である。
【０１３６】
他の態様において、本発明は、当該ベンゾチアゾールが、撹拌下、粉末形態で、マクロゴールグリセリド溶解製剤に組み込まれ、かつ、スプレー冷却又はスプレー凝固により均質の溶解分散液を冷却するステップをさらに含む、組成物の製造方法を提供する。
【０１３７】
通常、当該ベンゾチアゾ−ル積載Ｇｅｌｕｃｉｒｅ製剤は、反応装置に移される前に、撹拌され又は均質化される。当該賦形剤／懸濁液は、５０℃〜８０℃の温度で、撹拌下、当該反応装置内に通常維持される。
【０１３８】
当該ベンゾチアゾ−ル積載Ｇｅｌｕｃｉｒｅ製剤は、管内の懸濁液の冷却を避けるのに十分な温度で維持される給水管を通じて当該容器を加圧する（例えば、１００ｍｂａｒ又はそれ超で）ことにより、当該反応装置から冷却チャンバーに移される。
【０１３９】
当該ベンゾチアゾ−ル積載Ｇｅｌｕｃｉｒｅ製剤は、十分に高い温度で、例えば５０〜８０℃で、窒素フラックス（噴霧窒素）下、ノズルを通じて、当該冷却チャンバー内に導入される。
【０１４０】
冷窒素ガス（凝結用窒素）は、通常−５０℃から＋２０℃。好ましくは−３０℃から＋１０℃で、当該冷却チャンバー内に流される。
【０１４１】
当該ノズルの温度は、いかなる閉塞も避けるために、５０℃超に好ましくは保たれる。反応装置とノズルの距離が最小化され、当該供給ラインにおける圧力降下を低減する。
【０１４２】
当該ノズルの大きさは、当該懸濁液の粘度に依存して調節される、例えば、より大きなノズル（開口部１．４ｍｍ／キャップ２．２ｍｍ）は、より高い粘度を有する懸濁液のために好ましくは使用される。
【０１４３】
そのように得られた粒子又はペレットは、次いで、回収チャンバー内に回収される。
【０１４４】
当該スプレー冷却法は、高い回収率（典型的には約５５％か又はそれより高い）を達成するため、バルクと比較して改善された溶解プロフィールを示す規則正しい形状及び大きさの粒子を提供するため、に有利である。それ故、この過程は、当該粒子を粉砕するステップを省くことが可能であり、さらなる利点を有する。
【０１４５】
他の態様において、本発明は、ベンゾチアゾールが、撹拌下、水溶液形態（すなわち溶解した）で当該マクロゴールグリセリド溶解製剤に組み入れられる、組成物の製造方法を提供する。通常、当該ベンゾチアゾールは、水中に溶解され、そして次いで、撹拌下、当該マクロゴールグリセリド溶解製剤中に添加され、エマルジョン（油／水又は水／油）を形成する。特に、当該方法は、液体ＣＯ２の存在下、当該形成されたエマルジョンを噴霧器又はキャピラリーノズルを通じて噴霧する噴霧化ステップをさらに含む。上記噴霧化ステップにおいて使用され得る噴霧化方法の例は、国際特許公開第ＷＯ２００５／０４９１９２号に記載されるものである。
【０１４６】
他のさらなる態様において、当該ベンゾチアゾールが水溶液形態で組み入れられる本発明の組成物の製造方法は、当該噴霧化ステップの後、凍結乾燥ステップを場合によりさらに含む。
【０１４７】
通常、本発明の文脈について使用される撹拌方法とは、ボルテックス撹拌法である。
【０１４８】
さらなる態様において、本発明は、多発性硬化症、及び慢性関節リウマチの如き自己免疫性障害、喘息の如き呼吸性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、及び発作の如き神経変性又は神経系障害、ハンチントン病、ＣＮＳ障害、外傷性脳損傷、並びに虚血性障害、及び出血性脳卒中、炎症性障害、硬皮症、及び硬皮症−様障害、がん、子宮内膜症、肺繊維症の如き繊維症、そして糖尿病から選択される障害の治療のための医薬組成物の製造のための、本発明のベンゾチアゾ−ルマクロゴ−ルグリセリド製剤の使用を提供する。
【０１４９】
本発明のさらなる態様において、本発明は、それらを必要とする患者に本発明のベンゾチアゾ−ルマクロゴ−ルグリセリド製剤を投与することを含む、多発性硬化症、及び慢性関節リウマチの如き自己免疫疾患、喘息の如き呼吸性障害、神経変性又は神経系障害、炎症性障害、がん、子宮内膜症、肺繊維症の如き繊維症、及び糖尿病から選択される障害の治療方法を提供する。
【０１５０】
本明細書中に記載される製剤は、疾患の治療のために有用となり得、その疾患は、特に、多発性硬化症、及び慢性関節リウマチの如き自己免疫性障害、喘息の如き呼吸性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、及び発作の如き神経変性又は神経系障害、ハンチントン病、ＣＮＳ障害、外傷性脳損傷、並びに虚血性障害、及び出血性脳卒中、炎症性障害、硬皮症、及び硬皮症−様障害、がん、子宮内膜症、肺繊維症の如き繊維症、そして糖尿病から選択される。
【０１５１】
他のさらなる態様において、本発明は、バルクと比較して改善された溶解度、及び／又は生物学的利用能を伴う本発明のベンゾチアゾ−ルのＧｅｌｕｃｉｒｅ製剤を提供する。
【０１５２】
本明細書中に記載される製剤におけるベンゾチアゾールは、経口投与、経粘膜又は当業者により理解される他の手段、並びに本分野において知られる手段を含む様々なデリバリー方法を介して、本発明に従って患者に投与され得る。
【０１５３】
個人に投与される用量は、薬物速度論的特性、投与経路、患者の症状、及び患者の特徴（性別、年齢、体重、健康状態、及び大きさ）、症状の程度、併用療法、治療の頻度、及び所望の効果を含む様々な因子に依存して、変化するだろう。
【０１５４】
本発明に関するマクロゴールグリセリド製剤におけるベンゾチアゾールの標準用量は、１〜３０００ｍｇであり、好ましくは１０〜１０００ｍｇである。
【０１５５】
本発明に関するベンゾチアゾール製剤は、粉末形態で、及び場合により水媒体中の当該粉末の即時懸濁液として、経口投与により投与され得る。
【０１５６】
本発明の製剤は、固形単位剤形（分散性粉末又はカプセル内の丸薬、サシェ、タブレット）において、あるいは水性懸濁液として投与前に水中に分散される粉末又は顆粒として提供され得る。
【０１５７】
分散剤、界面活性剤、充填剤、滑剤、結合剤、崩壊剤など、及び当業者に知られるものの如き、固形製剤中に一般に使用される全賦形剤が、本発明の製剤中に使用され得る。分散剤、界面活性剤、粘度剤（ｖｉｓｃｏｓｉｚｉｎｇ剤）、湿潤剤、懸濁化剤など、及び当業者に知られるものの如き、水性懸濁液製剤中に一般に使用される全賦形剤が、本発明の製剤中に使用され得る。
【０１５８】
他の態様において、本発明は、以下の新規化合物；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（キノリン−６−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［（５−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ベンジル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（ヘキシルオキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾルl−１−イルメチル）ベンジル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛［３−（ピペリジン−l−イルメチル）ベンジル］オキシ｝ピリミジン−4−イル）アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（｛４−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
【０１５９】
（２Ｚ）−１，３−ベンゾチアゾル−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（４−｛［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル；
（２Ｚ）−１，３−ベンゾチアゾル−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピペリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（｛４−［（ベンジルアミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル；
【０１６０】
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［（２−ピペリジン−１−イルピリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−4−イル｝アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル；
１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル、
を提供する。
【０１６１】
本発明の他の態様において、製剤としての使用のため、これらの化合物が含まれる。
【０１６２】
本発明の他の態様において、多発性硬化症を含む自己免疫性障害、慢性関節リウマチを含む炎症性障害、糖尿病、肺繊維症の如き繊維症、喘息の如き呼吸性障害、がん、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、及び発作の如き神経変性又は神経系障害、ハンチントン病、ＣＮＳ障害、外傷性脳損傷、並びに虚血性障害、及び出血性脳卒中、硬皮症様障害、がん、子宮内膜症、肺繊維症の如き繊維症、及び糖尿病の治療のための医薬製剤の製造のために、本明細書中に記載の化合物の使用が含まれる。
【０１６３】
本発明の化合物は、多発性硬化症を含む自己免疫性障害、慢性関節リウマチを含む炎症性障害、糖尿病、肺繊維症の如き繊維症、喘息の如き呼吸性障害、がん、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、及び発作の如き神経変性又は神経系障害ハンチントン病、ＣＮＳ障害、外傷性脳損傷、並びに虚血性障害、及び出血性脳卒中、硬皮症様障害、がん、子宮内膜症、肺繊維症の如き繊維症、及び糖尿病の治療のために有用である。
【０１６４】
他の態様において、本発明の化合物、及び／又は製剤は、単独で又は自己免疫疾患の治療において有用な協力剤との併用で、自己免疫疾患、特に多発性硬化症の如き脱髄疾患の治療において使用され得、ここで、当該協力剤は、例えば以下の化合物：
（ａ）例えば皮下、筋肉内又は経口経路により投与される、ＰＥＧ化又は非ＰＥＧ化インターフェロンの如きインターフェロン、好ましくはインターフェロンβ；
（ｂ）例えばアセテート形態における、ガラティラメル（Ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ）；
（ｃ）ミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミドの如き場合により増殖抑制作用／抗腫瘍作用を伴う免疫抑制剤、あるいはメチルプレドニゾロン、プレドニゾン又はデキサメタゾンの如きステロイド、あるいはＡＣＴＨの如きステロイド−分泌剤；
（ｄ）クラドリビンの如きアデノシン・デアミナーゼ
（ｅ）α４／β１インテグリンＶＬＡ−４の如き、ＶＣＡＭ−１発現の阻害剤、若しくはそのリガンドのアンタゴニスト、及び／又はナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮ）の如きアルファ−４−β−７インテグリン、
から選択される。
【０１６５】
抗炎症剤（特に多発性硬化症の如き脱髄性疾患のためのもの）の如きさらなる協力剤は、以下に記載される。
【０１６６】
さらなる抗炎症剤は、国際特許公開第ＷＯ０２／０８０８９７号に記載の下記テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）である。
【化１６】
2008520624.tif 000017
【０１６７】
さらなる抗炎症剤は、欧州特許出願公開第ＥＰ７２７４０６号、国際特許公開第ＷＯ２００４／０２８２５１号、及び同第ＷＯ２００４／０２８２５１号に記載の下記フィンゴリモド（Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）である。
【化１７】
2008520624.tif 000018
【０１６８】
さらなる抗炎症剤は、国際特許公開第ＷＯ９９／５５６７８号に記載の下記ラクイニモド（Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）である。
【化１８】
2008520624.tif 000019
【０１６９】
さらなる抗炎症剤は、国際特許公開第ＷＯ０２／２８８６６号に記載の下記テンシロリムス（Ｔｅｎｓｉｒｏｌｏｍｕｓ）である。
【化１９】
2008520624.tif 000020
【０１７０】
さらなる抗炎症剤は、国際特許公開第ＷＯ９８／４８８０２号に記載の下記キサリプロデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎｅ）である。
【化２０】
2008520624.tif 000021
【０１７１】
さらなる抗炎症剤は、国際特許公開第ＷＯ０３／０６８２３０号に記載の下記デスカー  ピリフェニドン（Ｄｅｓｋａｒ  Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）である。
【化２１】
2008520624.tif 000022
【０１７２】
さらなる抗炎症剤は、国際特許公開第ＷＯ０１／４７９２０号に記載の下記ベンゾリアゾール誘導体である。
【化２２】
2008520624.tif 000023
【０１７３】
さらなる抗炎症剤は、国際特許公開第ＷＯ０３／０７０７１１号に記載の下記ヒドロキサム酸である。
【化２３】
2008520624.tif 000024
【０１７４】
さらなる抗炎症剤は、国際特許公開第ＷＯ２００４／０４３９６５号に記載の下記ＭＬＮ３８９７である。
【化２４】
2008520624.tif 000025
【０１７５】
さらなる抗炎症剤は、国際特許公開第ＷＯ９９／６７２３０号に記載の下記ＣＤＰ３２３である。
【化２５】
2008520624.tif 000026
【０１７６】
さらなる抗炎症剤は、国際特許公開第ＷＯ０１／４５６９８号に記載の下記シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）である。
【化２６】
2008520624.tif 000027
【０１７７】
さらなる抗炎症剤は、米国特許第ＵＳ５，５４０，９３８号に記載の下記ファムプリジン（Ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ）である。
【化２７】
2008520624.tif 000028
【０１７８】
ジャーナルの記事又は要約、刊行された又は非刊行の米国又は外国特許出願取得された特許又は外国特許、あるいは他の文献を含む、本明細書中に引用される全文献を、引用文県内の全データ、表、図、及び文章も含めて、その全内容を本願明細書中に援用する。さらに、本明細書中に引用された文献内で引用された文献の全内容も、本願明細書内に援用する。
【０１７９】
知られた方法のステップ、慣習的方法のステップ、知られた方法又は慣習的方法についての言及は、本発明のいかなる態様、説明が従来技術において記載され、教示又は示唆されることのいかなる承認にもあたらない。
【０１８０】
当該特定の態様の前述の記載は、他人が本分野（本明細書中に引用された文献の内容を含む）における当業者の知識をもとに、本発明の一般的概念から逸脱することなしに、過度の実験なしに、特定の態様のような様々な適合のために容易に改良、及び／又は適合し得る本発明の一般的性質を全て明らかにするだろう。それ故、かかる適合、及び改良は、本明細書中の教示や誘導に基づいて、当該開示された態様の同等の範囲の意味内であることを意図する。が理解される。本明細書中の語法又は専門用語は記載のためのものであり限定のためのものではないことが理解されるだろう、というのは本明細書の専門用語又は語法は、当業者の知識と組み合わせて、本明細書中の教示、及び誘導の観点から当業者により解釈されるものであるからである。
【０１８１】
本発明は以下の実施例を用いて記載されるだろうが、本発明を限定するいかなる方法においても解釈されるべきではない。当該実施例は、下記に特定される図を言及するだろう。
【実施例】
【０１８２】
以下の略語は、各々以下のように定義される：
Ｃｍ（センチメートル）、ｈ（時間）、ｋｇ（キログラム）、ｍｇ（ミリグラム）、μｇ（マイクログラム）、μｍ（マイクロメートル）、ｍｉｎ（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡＵＣ（曲線下の面積）、Ｄａ（ダルトン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＳＣ（示差走査熱量計）、ＦｅＳＳＩＦ （栄養を受けた状態の模擬腸液）、ＨＬＢ（親水性・新油性バランス）、ＨＰＬＣ （高速液体クロマトグラフィー）、ＭＳ（質量分析）、ＭＷ（分子量）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−2−ピロリドン）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＲＰ−ＨＰＬＣ （逆相高速液体クロマトグラフィー）、ｒｐｍ（１分間当たりの回転数）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０１８３】
マクロゴールグリセリド｛Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）｝は、商業的に入手可能であり、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能である。
【０１８４】
実施例１：ベンゾチアゾールマクロゴ−ルグリセリド製剤（１）
１．一般的製造手段
粉末形態の適当量のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を、サーモスタットの付いた水槽内に融解させた。粉末形態の適当量のベンゾチアゾール（総組成物に基づき計算された２０％ｗ／ｗ）を、当該融解された賦形剤中に分散させた。当該塊を約３０分間の撹拌しながら、均質な分散液を得るまで保った。次いで、当該薬物積載Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を氷浴中で冷却し、そして当該固形塊を、粗い粉末に機械で変形（粉砕）した。このようにして得られた粒子を、ＦｉｔｚＭｉｌｌ（登録商標）の如きハンマーミル、及び／又はブレードミルで微粉にした。
【０１８５】
２．ベンゾチアゾ−ル
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル（化合物Ａ）を、国際特許公開第ＷＯ０３／０４７５７０号の実施例１に記載されるように合成した。化合物Ａは、１．４２の塩／塩基比率を有する６４９．７５Ｄａの分子量を有するメシラート塩として使用される（遊離塩基としての化合物Ａの分子量は４５７．５５Ｄａである。）。
【０１８６】
３．賦形剤
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３は、出発物質として水素化されたヤシ油、及びＰＥＧ−１  ５００を使用する、アルコール分解／エステル化反応により合成される。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３は、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから商業的に入手可能である。主要な脂肪酸は、パルミトステアリン酸（Ｃ１６−Ｃ１８）である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３は、「ステアロイルマクロゴ−ルグリセリド」に関するＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第４版に適合する。
【０１８７】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３の典型的特性を、以下に挙げる。
融解範囲（滴点）：４６．０〜５１．０℃
ＨＬＢ値：１３
【０１８８】
４．マクロゴールグリセリド組成物（１）
ステアロイルマクロゴ−ルグリセリド組成物（１）は、以下の組成：
化合物Ａ（メシラート塩）                  ２０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ８０％ｗ／ｗ
を有する。
【０１８９】
組成物（１）を、実施例１の１の一般的な方法に従い製造した、ここで４ｇの化合物Ａの粉末と１６ｇのＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３の粉末を使用し、そしてＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）マトリクスの融解を、６０℃で、サーモスタットの付いた槽内で実施した。
【０１９０】
５．物理化学的特性
５．１．薬剤含量
下記のようにＲＰ−ＨＰＬＣ分析により測定された組成物（１）の薬剤含量は、２０．１１％、ｃｖ：３．４９％だった。
【０１９１】
当該製剤の安定性を、３ヶ月間に渡り、それぞれ４℃で又は２５℃での保存について当該薬剤含量を通じて評価した。組成物（１）を、３ヵ月後、当該薬剤含量により示される通り、安定であると見出した：１９．３９％、ｃｖ：０．３５％（４℃で保存）、及び１９．５１％、ｃｖ：０．９１％（２５℃で保存）。
【０１９２】
ＲＰ−ＨＰＬＣ分析
薬物積載脂質マトリクスを、室温で２分間、超音波浴内において、メタノール中に完全に溶解する。次いで、サンプルを、１０℃で５分間、１０，０００で遠心する。そのようにして得られた澄明な液をＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。
【０１９３】
使用されたＲＰ−ＨＰＬＣ分析を、等張ＨＰＬＣカラム上で実施する：３０℃で温度制御された、ＸｔｅｒｒａＭＳＣ８、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）；移動相：１．２ｍｌ／分でＨ３ＰＯ４によりｐＨ４で調整された、Ｈ２ＯＫＨ２ＰＯ４２０ｍＭ−ＡＣＮ７０％（％ｖ／ｖ）−３０％（％ｖ／ｖ）。化合物Ａは、約７分間で溶出する。
【０１９４】
５．２．温度分析
下記のようなＤＳＣ分析を、当該マトリクス内に含まれる際の当該混合物の均一性、及び当該薬物の安定性を調べるために実施した。「ブランク」｛Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）マトリクスのみ又は化合物Ａのみ｝の熱挙動を、ベンゾチアゾール積載Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）マトリクス｛組成物（１）｝のものと比較する。
【０１９５】
当該ＤＳＣ分析は、当該混合物が非常に均一性であること、化合物Ａの融解ピークにおいて変化を生じないことを示す。結晶形態下、化合物Ａは、大部分、当該マトリクス内で分散することを示す（純化合物Ａの融解ピークのエンタルピー値対当該製剤マトリクス内に分散された化合物Ａの比を測定することにより計算されるように、約８５％の結晶化度を維持した。）。
【０１９６】
ＤＳＣ分析
ＤＳＣ分析を、Ｐｙｒｉｓ  １  示走査熱量計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、以下の操作条件において、加熱様式及び冷却様式の両方において実施した。
サンプル量：１〜５ｍｇ
範囲：０℃〜２５０℃
走査速度：５℃／分
パン溶量：５０μＬ（穴を伴うパン）
パージガス（Ｎ２）の流量：２０ｃｃ／分
【０１９７】
実施例２：ベンゾチアゾールマクロゴールグリセリド製剤（２）
１．一般的製造手順
化合物（２）を、実施例１の１に記載されるとおり実施する、ここで、総組成物に基づき計算された４０％ｗ／ｗベンゾチアゾールの適当量を、当該融解賦形剤中に分散した。
【０１９８】
２．ベンゾチアゾール
実施例１の１に記載された化合物Ａを使用した。
【０１９９】
３．賦形剤
３．１．Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド）
実施例１の１に記載されたＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を使用した。
【０２００】
４．マクロゴールグリセリド組成物（２）
ステアロイルマクロゴールグリセリド組成物（２）は、以下の組成を有する。
化合物Ａ（メシラート塩）                  ４０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ６０％ｗ／ｗ
【０２０１】
組成物（２）を、実施例２の１の一般的製造手順に従って製造した、ここで、化合物Ａの粉末２ｇとＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３の粉末３ｇを使用し、そしてＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）マトリクスの融解を、６０℃でサーモスタットの付いた槽内で実施した。
【０２０２】
５．物理化学的特性
５．１．薬剤含量
薬剤含量を上記のようにＲＰ−ＨＰＬＣにより測定した。組成物（２）の薬剤含量は、３９．９０％、ｃｖ：１．２６％だった。当該製剤の安定性は、２ヶ月間に渡る４℃あるいは２５℃のいずれかでの保存についての薬剤含量を通じて評価される。組成物（２）は、２ヵ月後、薬剤含量により示されるように安定であると認められた。３９．７６％、ｃｖ：２．５６％（４℃で保存）、及び３８．５６％、ｃｖ：１．０９％（２５℃で保存）。
【０２０３】
５．２．熱分析
上記のようにＤＳＣ分析を実施したところ、当該製剤の熱挙動において、少なくとも７ヶ月間、著しい変化は検出されなかった。
【０２０４】
実施例３：ベンゾチアゾールマクロゴ−ルグリセリド製剤（３）
１．一般的製造手段
実施例１の１において記載されるように組成物（３）を製造する、ここでＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）とポロキサマーとの５０：５０ｗ／ｗ混合物を、サーモスタットの付いた水槽内で融解し、そして適当量のベンゾチアゾール（総組成物に基づき計算される２０％ｗ／ｗ）を、当該融解賦形剤に分散させた。
【０２０５】
２．ベンゾチアゾ−ル
実施例１の１に記載される化合物Ａを使用した。
【０２０６】
３．賦形剤
３．１．Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド）
実施例１の１に記載されたＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を使用した。
【０２０７】
３．２．Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８（ポロキサマー１８８、プロニック、シンペロニック）
Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体）は、ＢＡＳＦから商業的に入手可能であり、ポリ−エチレン−オキシドとポリ−プロピレン−オキシドとのブロック共重合体である。それらは、ＦＤＡ不活性成分指針内に含まれる（静脈注入剤、吸入剤、点眼薬、経口用粉末、液剤、懸濁剤及びシロップ剤、さらに局所用製剤）。ＵＫ. Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ４，ｐ１７７７；ＵＳＰ２４ＮＦ１９  ２４９２−２４９３ページにおいて認可された経口薬内に含まれる。
【０２０８】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８において、ポリオキシエチレン（親水性）のパーセンテージは８０％であり、及び疎水性物質（ポリオキシプロピレン）の分子量は、約１，９６７Ｄａである。
【０２０９】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８の典型的特性を以下に挙げる。
平均分子量：８４００
融点／鋳込み温度：５２℃
２０℃での物理的形状：固体
粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）ｃｐｓ：１０００（２５℃で液体、６０℃でペースト、及び７７℃で固体）
表面張力、２５℃でのｄｙｎｅｓ／ｃｍ；
０．１％Ｃｏｎｃ．：５０．３
０．０１％Ｃｏｎｃ．：５１．２
０．００１％Ｃｏｎｃ．：５３．６
界面張力、Ｎｕｊｏｌに対する２５℃でのｄｙｎｅｓ／ｃｍ；
０．１％Ｃｏｎｃ．：１９．８
０．０１％Ｃｏｎｃ．：２４．０
０．００１％Ｃｏｎｃ．：２６．０
Ｄｒａｖｅｓウエッティング、Ｓｅｃｏｎｄｓ２５℃
１．０％Ｃｏｎｃ．：＞３６０
０．１％Ｃｏｎｃ．：＞３６０
泡高
Ｒｏｓｓ  Ｍｉｌｅｓ、０．１％、ｍｍ  ５０℃：３５
Ｒｏｓｓ  Ｍｉｌｅｓ、０．１％、ｍｍ  ２６℃：４０
Ｄｙｎａｍｉｃ、０．１％、ｍｍ  ４００ｍＬ／分：＞６００
水溶液中の曇り点、℃
１％Ｃｏｎｃ．：＞１００
１０％Ｃｏｎｃ．：＞１００
ＨＬＢ（親水性・新油性バランス）：２９
【０２１０】
４．マクロゴールグリセリド組成物（３）
ステアロイルマクロゴールグリセリド組成物（３）は、以下の組成を有する。
化合物Ａ（メシラート塩）                  ２０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ４０％ｗ／ｗ
Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８            ４０％ｗ／ｗ
【０２１１】
組成物（３）を、実施例２の１の一般的製造手順に従って製造した、ここで、化合物Ａの粉末１．２ｇ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３の粉末２．４ｇ、及びＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８の２．４ｇを使用し、そしてＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）マトリクスの融解を、６０℃でサーモスタットの付いた槽内で実施した。
【０２１２】
５．物理化学的特性
５．１．薬剤含量
薬剤含量を上記のようにＲＰ−ＨＰＬＣにより測定した。組成物（３）の薬剤含量は、１８．９９％、ｃｖ：２．１６％だった。
【０２１３】
５．２．熱分析
上記のようにＤＳＣ分析を実施したところ、実施例１におけるものと同様の結果となった。
【０２１４】
実施例４：ベンゾチアゾールマクロゴ−ルグリセリド製剤（３）
１．一般的製造手段
実施例１の１において記載されるように組成物（４）を製造した、ここでＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）とポリエチレン（ＰＥＧ）との５０：５０ｗ／ｗ混合物を、サーモスタットの付いた水槽内で融解し、そして適当量のベンゾチアゾール（総組成物に基づき計算される２０％ｗ／ｗ）を、当該融解賦形剤に分散させた。
【０２１５】
２．ベンゾチアゾ−ル
実施例１の１に記載される化合物Ａを使用した。
【０２１６】
３．賦形剤
３．１．Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド）
実施例１の１に記載されたＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を使用した。
【０２１７】
３．２．Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｅ６０００（ポリエチレングリコール）
Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｅ６０００は、ＢＡＳＦから商業的に入手可能であり、エチレンオキシドの高分子量ポリマーであり、そして重合の異なる温度を有するポリマーの混合である。
【０２１８】
Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｅ６０００の典型的特性を以下に挙げる。
分子量：５４００〜６６００
ヒドロキシル価：１６〜２２
凝固点：５５〜６１℃
粘度（５０％水溶液；２０℃）：２００〜２７０ｍＰａ．ｓ
ＰＨ（５％水）：４．５〜７．５
水分含量  Ｋ．Ｆｉｓｈｅｒ：≦０．２％
【０２１９】
４．マクロゴールグリセリド組成物（４）
ステアロイルマクロゴールグリセリド組成物（４）は、以下の組成を有する。
化合物Ａ（メシラート塩）                  ２０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ４０％ｗ／ｗ
Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｅ６０００        ４０％ｗ／ｗ
【０２２０】
組成物（４）を、実施例２の１の一般的製造手順に従って製造した、ここで、化合物Ａの粉末１．２ｇ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３の粉末２．４ｇ、及びＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｅ６０００の粉末２．４ｇを使用し、そしてＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）マトリクスの融解を、６０℃でサーモスタットの付いた槽内で実施した。
【０２２１】
５．物理化学的特性
５．１．薬剤含量
薬剤含量を上記のようにＲＰ−ＨＰＬＣにより測定した。組成物（４）の薬剤含量は、２０．２６％、ｃｖ：２．８５％だった。
【０２２２】
５．２．熱分析
上記のようにＤＳＣ分析を実施したところ、実施例１におけるものと同様の結果となった。
【０２２３】
実施例５：マクロゴ−ルグリセリド組成物（５）
１．一般的製造手段
式（Ｉ）のベンゾチアゾールの濃縮水溶液を準備した。次いで、当該ベンゾチアゾール溶液を、激しく撹拌することにより、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３融解マトリクスに組み入れた。そのようにして得られたエマルジョンを、その後、液体ＣＯ２噴霧化技術を使用して異なるノズル型で噴霧した。得られたマイクロスフィアは、場合により乾燥（例えば凍結乾燥）に供され、もし必要ならば、マイクロスフィア製品から残留水分を除去する。
【０２２４】
２．ベンゾチアゾ−ル
実施例１の１に記載される化合物Ａを使用した。
【０２２５】
３．賦形剤
３．１．Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド）
実施例１の１に記載されたＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を使用した。
【０２２６】
４．マクロゴールグリセリド組成物（５）
ステアロイルマクロゴールグリセリド組成物（５）は、以下の組成を有する。
化合物Ａ（メシラート塩）                  ５％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３    ９５％ｗ／ｗ
【０２２７】
組成物（５）を、実施例５の１の一般的製造手順に従って製造した、ここで、化合物Ａの濃縮水溶液（２００ｍｇ／ｍＬ）の５ｍＬを作成し、そして、激しい撹拌下（ボルテックス）、融解Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３の１８ｇに注いだ。当該Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）マトリクスの融解を、７０℃でサーモスタットの付いた槽内で実施した。
【０２２８】
２つのバッチを準備した、１つは、キャピラリーフローノズルでの噴霧化を使用することにより得られたもの（光学顕微鏡による粒径：１００〜２００μｍ直径）、もう１つは、ネブライザーノズルでの噴霧化を使用することにより得られたもの（光学顕微鏡による粒径：５０〜１００μｍ直径）である。
【０２２９】
使用された噴霧化技術は、以下の条件下、国際特許公開第ＷＯ２００５／０４９１９２号に記載された噴霧化技術であった。
【０２３０】
キャピラリーフローノズルで準備されたバッチ
製品ノズル直径（キャピラリーフロー）＝０．２５ｍｍ
液体ＣＯ２ノズル直径＝０．２５ｍｍ
製品ノズル温度＝９０℃
オーブン温度＝７５℃
供給管におけるガス状ＣＯ２圧＝２．７ｂａｒ
液体ＣＯ２圧＝約６０ｂａｒ
【０２３１】
ネブライザーノズルで準備されたバッチ
液体ＣＯ２ノズル直径＝０．２５ｍｍ
製品ノズル温度＝９０℃
オーブン温度＝７５℃
供給管におけるガス状ＣＯ２圧＝２．７ｂａｒ
製品ノズルにおけるガス状ＣＯ２圧＝５ｂａｒ
液体ＣＯ２圧＝約６０ｂａｒ
【０２３２】
５．物理化学的特性
５．１．薬剤含量
薬剤含量を上記のようにＲＰ−ＨＰＬＣにより測定した。組成物（５）の薬剤含量は、４．８７％だった。
【０２３３】
５．２．熱分析
ＤＳＣ分析により、ＤＳＣ分析が非残留結晶化度又は最小残留結晶化度（５％未満）を示すように、化合物Ａが、非結晶性形状において（非晶質又は固体分子溶液）、マクロゴールグリセリドマトリクスに分散されることが示された。
【０２３４】
５．３．粒径
光学顕微鏡画像は、当該薬剤積載粒子が、使用されるノズルの型に依存して、約５０〜２００μｍ直径の平均サイズを有することを示す。
【０２３５】
実施例６：ベンゾチアゾールマクロゴールグリセリド製剤の可溶化
当該ベンゾチアゾールマクロゴールグリセリド製剤（１）、（２）、（３）、（４）、及びバルク（化合物Ａ）を、下記のプロトコルに記載のように、過飽和条件、ＦｅＳＳＩＦ（栄養を受けた状態の模擬腸液、ｐＨ＝５）において、それらの薬剤可溶化プロフィールについて比較した。
【０２３６】
図１に示される、過飽和条件における可溶化プロフィールは、本発明のマクロゴールグリセリド製剤から最初に溶解される化合物Ａの量（すなわち最初の２時間内）は、同じ時間間隔内のバルクから溶解されるものよりも非常に高いことを示す。
【０２３７】
噴霧化により作成されたベンゾチアゾールマクロゴールグリセリド製剤（５）、冷凍微粒化により作成されたベンゾチアゾールマクロゴールグリセリド製剤（１）、及びバルク（化合物Ａ）を、過飽和条件、ＦｅＳＳＩＦ（栄養を受けた状態の模擬腸液、ｐＨ＝５）において、それらの可溶化プロフィールについて比較した。
【０２３８】
図２に示される可溶化プロフィールは、マクロゴールグリセリド製剤（５）は、冷凍微粒化されたもの（１）よりも高くかつより持続した薬物可溶化を有し、その両方は、当該バルクより非常に優れていることを示す。
【０２３９】
バルクと比較されたＧｅｌｕｃｉｒｅ製剤（１）〜（５）の改良された可溶化プロフィールは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ製剤が本発明に関するベンゾチアゾールの可溶化を改良することを示す。
【０２４０】
非晶質状態のマクロゴールグリセリド内の化合物Ａの分散を助力する方法により作成された噴霧化製剤（５）の改良された可溶化プロフィールは、さらに高い薬剤濃度をＦｅＳＳＩＦ溶液内において達成することができ、その結果、より多くの薬剤が吸収に有用となるようにすることができることを示す。
【０２４１】
過飽和条件における可溶化反応速度論
粉末形態の化合物Ａの計量された量又は化合物Ａバルク粉末の計量された量を、撹拌下で添加し、溶解溶媒中、化合物Ａの過剰量（平衡で到達可能な溶解度よりも非常に高い）を常に維持した。溶解溶媒のサンプルを、異なる時点で回収し、そして化合物Ａの濃度について分析した。
磁気スターラー（３２０ｒｐｍ）付きのグラスビーカー
媒体：栄養を受けた状態の模擬腸液、ｐＨ＝５（５０ｍＬ）
温度：３７℃
過飽和条件：４ｍｇ／ｍＬ（化合物Ａの過剰を示す、溶解溶媒に添加された化合物Ａの理論上の最大量）
【０２４２】
ベンゾチアゾールマクロゴールグリセリド製剤（１）、（２）、（３）、及びバルク（化合物Ａ）を、以下のプロトコルに記載されるような、ＵＳＰ  ＸＸＶＩＩ薬剤溶解方法ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）に従って、シンク条件下、ＦｅＳＳＩＦ  ｐＨ５における可溶化プロフィールについて比較した。
【０２４３】
薬剤溶解試験は、平衡での溶解度未満の状態において（「シンク条件」）、溶解され、そしてそれ故、当該溶解媒体中の固体バルクから又は製剤から放出される薬剤を測定する；化合物Ａの量は、溶解容器内に放出された薬剤の総量対ｔ０でそれに添加された薬剤の総量の％として表示される。
【０２４４】
図３に示される溶解プロフィールは、本発明の製剤についての薬剤溶出速度に非常に関係する改良を示す。
【０２４５】
ベンゾジアゾールマクロゴールグリセリド製剤（５）の２つのバッチ、１つはキャピラリーノズルで作成されたもの、もう１つはネブライザーノズルで作成されたもの、及びバルク（化合物Ａ）を、以下のプロトコルに記載されるような、ＵＳＰ  ＸＸＶＩＩ薬剤溶解方法ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）に従って、シンク条件下、ＦｅＳＳＩＦ  ｐＨ５における可溶化プロフィールについて比較した。
【０２４６】
ベンゾチアゾールマクロゴールグリセリド製剤（５）からの薬剤溶出速度を、薬剤バルクと比較し実質的に改良した。さらに、ネブライザーノズルにより作成される、より小さなサイズのマイクロスフィアにより達せられるより効果的な薬剤溶解を伴って、薬剤溶解プロフィールの相違は、異なるノズルにより作成されたマイクロスフィア間で検出可能である。
【０２４７】
シンク条件における溶出速度
粉末形態の化合物Ａのマクロゴールグリセリド製剤の計測された量、又は化合物Ａのバルク粉末のマクロゴールグリセリド製剤の計測された量を、測定された量の溶出溶媒に添加し、ＵＳＰ  ＸＸＶＩＩ薬剤溶解装置ＩＩ型（Ｐａｄｄｌｅ）に収容した。シンク条件を下記のように計算した。
【０２４８】
ＵＳＰ  ＸＸＶＩＩ薬剤溶解法ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）
パドルスピード：１００ｒｐｍ
媒体：栄養を受けた状態の模擬腸液、ｐＨ＝５（２００ｍＬ）
温度：３７℃
シンク条件：＜０．２ｃｓ（ｃｓ＝室温で２４時間後の薬剤過剰存在下における薬剤溶液の濃度）
【０２４９】
実施例７：ベンゾチアゾ−ルマクロゴ−ルグリセリド製剤の薬物動態プロフィール
マクロゴールグリセリド製剤を、以下のプロトコルに従い１０．６ｍｇ／ｋｇの用量でＰＢＳ中の即席懸濁液として、２ｍＬ／ｋｇの量の胃管栄養、及び咽喉への強制的な導入によるバルク製剤により、ビーグル犬に経口投与した。
【０２５０】
当該製剤を、治療前に一晩（すなわち約１６時間）絶食させた動物に投与し、治療後４時間で、再び食事を与えた。
【０２５１】
マクロゴールグリセリド製剤（１）及び（２）を、上記のように経口投与した。製剤（１）の投与と製剤（２）の投与の間のウォッシュアウト期間を、少なくとも１週間とした。
【０２５２】
体重約１０〜１３ｋｇ、及び年齢９〜１２ヶ月の６匹のビーグル犬（３匹の雄と３匹の雌）を使用した。動物を投与前に絶食させて重さを計り、その体重を記録した。
【０２５３】
実験計画は以下の通りだった。
【表１】
2008520624.tif 000029
【０２５４】
血液及び血しょうの回収
血液（少なくとも２．５ｍｌ）を、投薬前と投薬後、以下の１５回、頸静脈からヘパリン化されたチューブの中に回収した。
０（投薬前）、投薬後、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、５，６、８、１２、２４、３２、及び４８時間
【０２５５】
血液を、約２５００ｇで１５分間内、１０分間４℃で遠心した。血球を排出し、得られた血しょうを３等分（少なくとも各々０．３ｍＬ）に分けた。当該未知のイヌ血しょうサンプル内の化合物Ａ（化合物Ａの遊離塩基、メシラート）の血しょう濃度を、高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）により測定した。
【０２５６】
以下の薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎプログラム３．１バージョン（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、化合物Ａの個々の血しょう濃度対投与後の時間から得た又は計算した。
Ｃｍａｘ：見られた最も高い濃度値
ｔｍａｘ：当該Ｃｍａｘが見られた、投与後からの時間
ｔｚ：検出可能濃度が見られた最終サンプリング時間
Ｃｚ：サンプリング時間ｔｚで得られた濃度値
ＡＵＣｚ：対数線形台形公式により計算される、サンプリング時間ｔｚまでの血しょう濃度対時間曲線下の面積
ｔ１／２：最終的半減期
ＡＵＣ：無限まで推定される血しょう濃度対時間曲線下の面積
Ｆ：標準化されたＡＵＣの比として計算された経口経路の絶対的生体内利用性。バルク化合物Ａでのイヌの薬物動態試験からの静脈ＡＵＣが使用される。
【０２５７】
図４に示される薬物動態結果は、本発明のマクロゴールグリセリド製剤において投与される際に化合物Ａの経口吸収が非常に増大し、その生体内利用性が１５％未満（導入のための水中の化合物Ａ）から約３０％、及び３０％超｛製剤（１）及び（２）｝へ増大されることを示す。
【０２５８】
実施例８〜２８の化合物を、上記スキームＩ〜ＶＩＩＩに記載の方法に従い、合成した。
【０２５９】
下記の実施例において提供されるＨＰＬＣ、ＮＭＲ、及びＭＳデータを、以下のように得た：ＨＰＬＣ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ８  ５０×４．６ｍｍ、条件：ａ−ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０９％ＴＦＡ、０〜１００％（10分）；ｂ−ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５〜１００％（８分）、最大プロット  ２３０〜４００ｎｍ；質量スペクトル:ＰＥ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ（ＡＰＣＩ及びＥＳＩ）、ＬＣ／ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ（ＥＳ）；１Ｈ−ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００ＭＨｚ。
【０２６０】
精製物を以下のように得た：カラムＰｒｅｐ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標ＨＲ  Ｃ１８６μｍ  ６０オングストローム、４０×３０ｍｍ（１００ｍｇまで）又は４０×３００ｍｍ（１ｇまで）を備えた分取ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ４０００システム。全精製物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０９％ＴＦＡ勾配で実施した。
【０２６１】
中間体１：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−クロロ−４−ピリミジニル）−アセトニトリルの作成
【化２８】
2008520624.tif 000030
【０２６２】
乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＮａＨの撹拌された懸濁液（油中６０％、９．２ｇ、０．２３ｍｏｌ）に、乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の１，３−ベンゾチアゾル−２−イル−アセトニトリル（２０ｇ、０．１５ｍｏｌ）溶液を、不活性雰囲気下、滴下で添加した。１時間３０分撹拌後、室温で、乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリ−ミジン（１７．１ｇ、０．１５ｍｏｌ）溶液を、滴下で添加した。当該反応混合物を、当該出発物質の完全消失まで、不活性雰囲気下、室温で、撹拌に供した。当該反応を、水の追加により急冷し、そしてＴＨＦを蒸発させた。水を添加し、そして当該懸濁液を１Ｍの水性ＨＣｌで僅かに酸化させた。得られた沈殿物をろ過し、そして、中性になるまで水で十分に洗浄し、次いでヘキサンで洗浄し当該油を除去した。当該粗固形を、真空下４０℃で乾燥し、淡茶色のような表題の化合物の２８ｇ（８４％）を得た。
【化２９】
2008520624.tif 000031
【０２６３】
中間体２：（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノールの作成
ステップ１:メチル−ｍ−トルエート
【化３０】
2008520624.tif 000032
【０２６４】
メタノール（２Ｌ）中のｍ−トルイル酸の溶液（１７５ｇ、１．２８ｍｏｌ）に、チオニルクロリド（６１２ｇ、５．１４ｍｏｌ）を、５℃で撹拌下、滴下で添加した。当該混合物を、一晩還流し、次いで当該溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ〜８）で処理した。産生物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去し、そして当該原料をカラムクロマトグラフィー（ペットエーテル／酢酸エチル）で精製し、無色の液体（１８０ｇ、９３％）としてのメチル−ｍ−トルエートを得た。
【０２６５】
ステップ２：メチル３−（ブロモメチル）ベンゾエ−ト
【化３１】
2008520624.tif 000033
【０２６６】
ベンゾイルペルオキシド（１８ｇ、０．１倍）を、５０℃で、ＣＣｌ４（２Ｌ）中のメチル−ｍ−トルエート（１８０ｇ、１．２ｍｏｌ）とＮ−ブロモサクシミド（ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｍｉｄｅ）（２３５ｇ、１．３２ｍｏｌ）との混合物に一部分ずつ添加した。当該混合物を５時間還流した。次いで、当該混合物を４０℃まで冷却に供し、固形物をろ過した。ろ液を濃縮し、淡黄色液体のようなメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（２５２ｇ、９１％）を得た。
【０２６７】
ステップ３：メチル３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾエ−ト
【化３２】
2008520624.tif 000034
【０２６８】
無水アルコール（２５０ｍｌ）中のメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（２５２ｇ、１．１０３４ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１７５０ｍｌ）中のモルホリン（８０ｇ、０．９１ｍｏｌ）とトリエチルアミン（２３２ｇ、２．２９ｍｏｌ）の溶液に、０℃、滴下で添加した。当該混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、当該混合物を濃縮し、そして得られた残留物を１．５ＮのＨＣｌ（３Ｌ）中に集め、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し（３回）、そして酢酸エチルで洗浄した。当該溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、そして１０％ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８まで塩基性化した。当該産生物を、ＣＨＣｌ３で抽出し、水及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、そして当該原料をカラムクロマトグラフィーＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨにより精製し、茶色の溶液のようなメチル３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾエ−ト（１５０ｇ、７０％）を得た。
【０２６９】
ステップ４：（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノール
【化３３】
2008520624.tif 000035
【０２７０】
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のＮ−（３−メトキシカルボニルベンジル）ブロミド（１５０ｇ、０．６３８ｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（１７５０ｍｌ）中のＬＡＨ（３６ｇ、０．９５７ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、滴下で添加した。当該混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌し、次いで１０％ＮａＯＨ水溶液で急冷した。固形物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（１Ｌ）中に集め、水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、淡黄色の溶液のようなＮ−（３−ヒドロキシメチルベンジル）モルホリン（９６ｇ、７３％）を得た。
【化３４】
2008520624.tif 000036
【０２７１】
当該実施例及び適した出発原料及び試薬中の上記手順を使用する際において、以下の追加のパラ又はメタ置換ベンジルアルコール誘導体を用いることもできる。
【０２７２】
中間体３：（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノール
【化３５】
2008520624.tif 000037
【化３６】
2008520624.tif 000038
【０２７３】
中間体４：（３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノール
【化３７】
2008520624.tif 000039
【化３８】
2008520624.tif 000040
【０２７４】
中間体５：（３−イミダゾリル−１−イルメチル−フェニル）−メタノール
【化３９】
2008520624.tif 000041
【化４０】
2008520624.tif 000042
【０２７５】
中間体６：（４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル）−メタノール
【化４１】
2008520624.tif 000043
【化４２】
2008520624.tif 000044
【０２７６】
中間体７：（４−（（ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−メタノール
【化４３】
2008520624.tif 000045
【化４４】
2008520624.tif 000046
【０２７７】
中間体８：（４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル）−メタノール
【化４５】
2008520624.tif 000047
【化４６】
2008520624.tif 000048
【０２７８】
中間体９：（４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノール
【化４７】
2008520624.tif 000049
【化４８】
2008520624.tif 000050
【０２７９】
中間体１０：ベンジル−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの作成
ステップ１：４−（アミノメチル）安息香酸
【化４９】
2008520624.tif 000051
【０２８０】
メタノール（５Ｌ）中の４−シアノ安息香酸（５００ｇ、３．４ｍｏｌ）とラネーニッケル（１００ｇ）との混合物を、１６時間、１０ｋｇの圧力で水素化した。触媒をろ過により除去し、その後、減圧下、当該溶媒を除去し、白色固形物のような４−（アミノメチル）安息香酸（４３０ｇ、８４％）を得た。
【０２８１】
ステップ２：メチル−４−（アミノメチル）ベンゾエ−ト
【化５０】
2008520624.tif 000052
【０２８２】
メタノール（５Ｌ）中の４−（アミノメチル）安息香酸（３００ｇ、１．９８ｍｏｌ）に、チオニルクロリド（４７３ｇ、３．９７ｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を、６時間還流し、その後、減圧下で当該溶媒を除去し、粗産生物を得た。当該原料を、酸−塩基ワークアップ（ｗｏｒｋ  ｕｐ）により精製し、液体のようなメチル−４−（アミノメチル）ベンゾエ−ト（３００ｇ，９２％）を得た。
【０２８３】
ステップ３：Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）ベンジルアミン
【化５１】
2008520624.tif 000053
【０２８４】
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中、メチル−４−（アミノメチル）ベンゾエ−ト（５０ｇ、０．３０２ｍｏｌ）とベンズアルデヒド（３２ｇ、０．３０２ｍｏｌ）を５時間還流した。室温まで冷却した後、ＮａＢＨ４（１１．５ｇ、０．３０２ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。当該反応混合物を、室温で１０時間撹拌した。溶媒を、減圧下、除去し、そして化合物を酸−塩基ワークアップにより精製し、Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）ベンジルアミン（２５ｇ、３３％）を得た。
【０２８５】
ステップ４：４−メトキシカルボニル−［Ｎ−ＢＯＣ］−Ｎ−［ベンジル］ベンジルアミン
【化５２】
2008520624.tif 000054
【０２８６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中のＮ−（４−メトキシカルボニルフェニル）ベンジルアミン（２５ｇ、０．０９８ｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３８ｇ、０．２９４ｍｏｌ）と（ＢＯＣ）２Ｏ（３２ｇ、０．１４７ｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌後、溶媒を、減圧下、除去した。当該粗産生物を、次いで、クロロホルム／メタノール（９／１）を使用するクロマトグラフィーで精製し、液体のような４−メトキシカルボニル−［Ｎ−ＢＯＣ］−Ｎ−［ベンジル］ベンジルアミン（２７ｇ、７８％）を得た。
【０２８７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４−ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ−（ベンジル）カルバマート
【化５３】
2008520624.tif 000055
【０２８８】
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＬＡＨ（４ｇ、０．１０５ｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−メトキシカルボニル−Ｎ−［Ｂｏｃ］−Ｎ−［ベンジル］ベンジルアミン（２５ｇ、０．０７０ｍｏｌ）の溶液を、−４０℃で撹拌しながら添加した。当該反応混合物を、室温までゆっくり暖め、そして２時間撹拌した。次いで、それを、１０％ＮａＯＨ水溶液の２０ｍＬで急冷し、そして形成された沈殿物をろ過した。ろ液を濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール、９：１）により精製し、液体のような表題の化合物の１６ｇ（６５％）を得た。
【化５４】
2008520624.tif 000056
【０２８９】
中間体１１：（２−ピペリジン−１−イルピリジン−４−イル）メタノールの作成
ステップ１：２−ブロモ−４−メチルピリジン
【化５５】
2008520624.tif 000057
【０２９０】
４８％ＨＢｒ（１．５Ｌ）中の２−アミノ−４−メチルピリジン（１２０ｇ、１．１ｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、臭素（１６０ｍＬ、３．１１ｍｏｌ）を、滴下で添加した。当該反応混合物を、３時間、−１５℃〜−２０℃で撹拌した。上記混合物に、ＮａＮＯ２（２０４ｇ、２．９５ｍｏｌ）の水溶液を、一部分ずつ滴下した。次いで、当該反応混合物を、３時間超で室温まで暖めに供した。２０％ＮａＯＨ水溶液（２Ｌ中にＮａＯＨの１．２Ｋｇ）を添加し、そして、０℃でその温度を維持ながらそのｐＨを１２に調整した。当該反応混合物をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を除去し、そして分留により精製し、黄白色の液体のような２−ブロモ−４−メチルピリジン（１６４ｇ、８６％）を得た。
【０２９１】
ステップ２：２−ブロモイソニコチン酸
【化５６】
2008520624.tif 000058
【０２９２】
ピリジン／水（各々１Ｌ）中の２−ブロモ−４−ピコリン（３００ｇ、１．７４ｍｏｌ）の混合物に、９５℃で、水（１Ｌ）中に溶解したＫＭｎＯ４（２００ｇ）を添加した。さらに、４日間に渡り、ＫＭｎＯ４（２Ｋｇ）を一部分ずつ添加した（各回約２０ｍｇ）。当該反応混合物を室温まで冷却し、そして固形ＭｎＯ２をろ過した。ろ液を、減圧下、完全に蒸発させ、そして６ＮのＨＣｌで酸性化した。得られた固体産生物をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、２−ブロモイソニコチン酸（１６６ｇ、４７％）を得た。
【０２９３】
ステップ３：２−ピペリジン−１−イルイソニコチン酸
【化５７】
2008520624.tif 000059
【０２９４】
２−ブロモイソニコチン酸（４０ｇ、０．１９８ｍｏｌ）とピペリジン（２００ｍＬ）との混合物を、Ｎ２雰囲気下、１０５℃で、２４時間還流した。過剰なピペリジンを、真空下、蒸留し、そして粗残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてクロロホルム（３×２５０ｍＬ）で抽出し、そして乾燥させた。溶媒を、真空下、除去し、そして固体のような、２−ピペリジン−１−イル−イソニコチン酸（３５ｇ、８５％）を得た。
【０２９５】
ステップ４：メチル２−ピペリジン−１−イルイソニコチナート
【化５８】
2008520624.tif 000060
【０２９６】
メタノール（５００ｍＬ）中の２−ピペリジン−１−イル−イソニコチン酸（３０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、次いで、チオニルクロリド（４２ｍＬ）を添加した。当該反応混合物を、２０ｈの間、還流した。溶媒を、真空下除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の中に集めた。有機層を、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を、真空下、除去し、黄色液体のような、メチル−２−ピペリジン−１−イルイソニコチナート（１８ｇ、５６％）を得た。
【０２９７】
ステップ５：（２−ピペリジン−１−イルピリジン−４−イル）メタノール
【化５９】
2008520624.tif 000061
【０２９８】
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＬＡＨ（５．５ｇ、０．１４５ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル２−ピペリジン−１−イルイソニコチナート（１８ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を、室温で４時間撹拌し、そして−２０℃で、１０％ＮａＯＨ水溶液により急冷した。固形物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、そして濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を、真空下で除去し、そして当該原料をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）により精製し、（２−ピペリジン−１−イルピリジン−４−イル）メタノール（１２ｇ、６５％）を得た。
【化６０】
2008520624.tif 000062
【０２９９】
同様に、以下の中間体化合物を得ることができる。
【０３００】
中間体１２：Ｎ−（４−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）モルホリン
【化６１】
2008520624.tif 000063
【化６２】
2008520624.tif 000064
【０３０１】
中間体１３：（５−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メタノールの作成
ステップ１：メチル５−モルホリン−４−イルニコチナート
【化６３】
2008520624.tif 000065
【０３０２】
乾燥トルエン（１００ｍＬ）中のメチル−５−ブロモニコチナート（１０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）とモルホリン（４．６ｇ、０．０５４ｍｏｌ）との混合物に、縮合ＣｓＣＯ３（３０ｇ、０．０９ｍｏｌ）を、アルゴン下、撹拌しながら、添加した。この混合物に、ＢＩＮＡＰ（０．４５ｇ、０．０００５ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２２ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）を添加し、そして次いで、当該反応混合物を、１１０℃で、５０ｈ、還流した。当該反応混合物を室温まで冷却し、そして、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）で希釈し、そして、セリットを通じてろ過した。ろ液を、真空下で濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、４：１）で精製し、液体のようなメチル５−モルホリン−４−イルニコチナートの４．２ｇ（４１％）を得た。ＴＬＣ−クロロホルム／メタノール（８／２）：Ｒｆ＝０．７。
【０３０３】
ステップ２：（５−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メタノール
【化６４】
2008520624.tif 000066
【０３０４】
乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＬＡＨ（１ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の懸濁液に、−４０℃で、撹拌下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル５−モルホリン−４−イルニコチナート（４ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を、この温度で、２時間、撹拌し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液の６ｍＬにより−４０℃で急冷した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌に供し、セリットを通してろ過し、ＴＨＦで洗浄し、そして濃縮し、液体のような２．８ｇ（８０％）の表題の化合物を得た。
【化６５】
2008520624.tif 000067
【０３０５】
中間体１４：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール
【化６６】
2008520624.tif 000068
【０３０６】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３１１７ｍｇ、３８．４１ｍｍｏｌ）の溶液、及びソジウムシアノボロヒドライド（１２０７ｍｇ、１９．２０ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を、撹拌下、一晩で、５０℃まで加熱した。冷却後、いくらかの水を添加し、そして当該混合物をＤＣＭで抽出（３×）した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。残留物を溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１を詰めたシリカで精製し、油（３７０ｍｇ、Ｙ＝６７％）を得た。
【化６７】
2008520624.tif 000069
【０３０７】
中間体１５：｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝メタノール
【化６８】
2008520624.tif 000070
【０３０８】
Ｎ−メチルピペラジン（３．３３ｍｌ、３０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘプタン（１５．０４ ｍｌ、３０．０９ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム溶液を添加し、そして当該混合物を室温で、１０分間、撹拌した。この溶液に、ＤＣＥ中の４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルエステル（１０００ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして当該混合物を、不活性雰囲気下、３時間、還流した。当該混合物を、ＤＣＭで希釈し、次いで、水を添加した。当該懸濁液を、セリットを通してろ過した。ろ液を、ＮａＨＣＯ３の５％溶液で洗浄し（２×）、次いで、水とブラインで洗浄した。当該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、そして、真空下、４０℃で乾燥し、油のような表題の化合物の３０７ｍｇ（Ｙ＝２１％）を得た。
【化６９】
2008520624.tif 000071
【０３０９】
実施例８：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化７０】
2008520624.tif 000072
【０３１０】
ＤＭＡ（３ｍｌ）中の中間体１（０．２００ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（０．１７２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（１．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（０．１３３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして、当該懸濁液を、１００℃で、１９日間、振動させた。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させた。残留物を水で数回洗浄し、次いで、ろ過し、そして、真空下４０℃で乾燥させた。固形物をＤＣＭ／ＴＦＡの混合物中に集め、そしてエーテルを添加した。形成された沈殿物を、ろ過し、エーテルで洗浄した（３×）。分取ＨＰＬＣによる精製、及び真空下４０℃で乾燥後、黄色粉末のような表題の化合物の１２１ｍｇ（２９％）を得た。
【化７１】
2008520624.tif 000073
【０３１１】
実施例９：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（キノリン−６−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化７２】
2008520624.tif 000074
【０３１２】
表題の化合物を、上記実施例８において設定された同様のプロトコルを実施することにより得た、ここで、２−ナフトールを、３−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンの代わりに使用する。
【化７３】
2008520624.tif 000075
【０３１３】
実施例１０：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［（５−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化７４】
2008520624.tif 000076
【０３１４】
乾燥ＡＣＮ（３ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、２４５ｍｇ、６．１４ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＡＣＮ（３ｍｌ）中の（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノール（５９６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた懸濁液を、不活性雰囲気下、室温で、１時間撹拌した。中間体１（４４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、一部ずつ添加し、そして当該懸濁液を、不活性雰囲気下、８０℃で撹拌した。４時間後、反応物を室温まで冷却し、そして水の添加により急冷した。溶媒を蒸発させ、残留物を水中に集めた。２ｍＬのＥｔＯＡｃとシクロヘキサンを添加し、ＮａＨから残留油を捕捉し、溶液を１日間、４℃で保存した。形成された沈殿物をろ過し、そして中性まで水で洗浄し、次いでシクロヘキサンで洗浄し、５４２ｍｇの粗塩基を得た。
【０３１５】
当該粗塩基をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に集め、そしてメタンスルホン酸の１００μｌを添加した。塩が沈殿し、そしてそれをろ過し、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下、３０℃で乾燥させ、黄色粉末のような表題の化合物の６４２ｍｇ（収率＝４３％）を得た。
【化７５】
2008520624.tif 000077
【０３１６】
実施例１１：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化７６】
2008520624.tif 000078
【０３１７】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝メタノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化７７】
2008520624.tif 000079
【０３１８】
実施例１２：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ベンジル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化７８】
2008520624.tif 000080
【０３１９】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）フェニル］メタノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化７９】
2008520624.tif 000081
【０３２０】
実施例１３：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（ヘキシルオキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化８０】
2008520624.tif 000082
【０３２１】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、ヘキサン−１−オルを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化８１】
2008520624.tif 000083
【０３２２】
実施例１４：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化８２】
2008520624.tif 000084
【０３２３】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）メタノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化８３】
2008520624.tif 000085
【０３２４】
実施例１５：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）ベンジル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化８４】
2008520624.tif 000086
【０３２５】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、（３−イミダゾリル−１−イルメチル−フェニル）メタノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化８５】
2008520624.tif 000087
【０３２６】
実施例１６:１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛［３−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化８６】
2008520624.tif 000088
【０３２７】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）メタノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化８７】
2008520624.tif 000089
【０３２８】
実施例１７：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（｛４−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化８８】
2008520624.tif 000090
【０３２９】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、（４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル）メタノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化８９】
2008520624.tif 000091
【０３３０】
実施例１８：１，３−ベンゾチアゾル−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（４−｛［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ベンジル｝オキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化９０】
2008520624.tif 000092
【０３３１】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、（４−（（ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−メチル）−フェニル）メタノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化９１】
2008520624.tif 000093
【０３３２】
実施例１９：１，３−ベンゾチアゾル−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピペリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化９２】
2008520624.tif 000094
【０３３３】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、（４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル）メタノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化９３】
2008520624.tif 000095
【０３３４】
実施例２０：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（｛４−［（ベンジルアミノ）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化９４】
2008520624.tif 000096
【０３３５】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、ベンジル−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。Ｂｏｃ脱保護ステップを、下記のプロトコルを使用して実施した。
【０３３６】
不活性雰囲気下、ＤＣＭ（１８ｍｌ）中の粗塩基（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０．３３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、室温で１時間撹拌した。水を、当該反応混合物に添加し、有機相を捨てた。水相内に形成された沈殿物を、ろ過し、そしてＭｅＯＨ中に集めた。不溶性物質をろ過により除去し、ろ液を、室温で、乾燥近くまで濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋画分を集め、そして凍結乾燥し、黄色粉末のような表題の化合物の０．０５５ｇ（１１％）を入手した。
【化９５】
2008520624.tif 000097
【０３３７】
実施例２１：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化９６】
2008520624.tif 000098
【０３３８】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、Ｎ−（４−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）モルホリンを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化９７】
2008520624.tif 000099
【０３３９】
実施例２２：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［（２−ピペリジン−１−イルピリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化９８】
2008520624.tif 000100
【０３４０】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、（２−ピペリジン−１−イルピリジン−４−イル）メタノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化９９】
2008520624.tif 000101
【０３４１】
実施例２３：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル［２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化１００】
2008520624.tif 000102
【０３４２】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化１０１】
2008520624.tif 000103
【０３４３】
実施例２４：１，３−ベンゾチアゾル−２（３Ｈ）−イリデン｛２−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化１０２】
2008520624.tif 000104
【０３４４】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、１，４−ジメチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジンを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化１０３】
2008520624.tif 000105
【０３４５】
実施例２５：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化１０４】
2008520624.tif 000106
【０３４６】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、２−ジメチルアミノエタノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化１０５】
2008520624.tif 000107
【０３４７】
実施例２６：１，３−ベンゾチアゾル−２（３Ｈ）−イリデン［２−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］アセトニトリル
【化１０６】
2008520624.tif 000108
【０３４８】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝メタノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化１０７】
2008520624.tif 000109
【０３４９】
実施例２７：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化１０８】
2008520624.tif 000110
【０３５０】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、３−ジメチルアミノ−１−プロパノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化１０９】
2008520624.tif 000111
【０３５１】
実施例２８：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝アセトニトリル
【化１１０】
2008520624.tif 000112
【０３５２】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化１１１】
2008520624.tif 000113
【０３５３】
実施例２９：１，３−ベンゾチアゾル−２−イル（２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝ピリミジン−４−イル）アセトニトリル
【化１１２】
2008520624.tif 000114
【０３５４】
上記実施例１０において設定された同様のプロトコルを実施することにより、表題の化合物を得た、ここで、２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エタノールを、（３−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールの代わりに使用する。
【化１１３】
2008520624.tif 000115
【０３５５】
実施例３０：噴霧冷却によるベンゾチアゾ−ルマクロゴ−ルグリセリド製剤（２）及び（６）の作成
１．一般的作成手順
粉末形態のＧｅｌｕｃｉｒｅの適当量を、サーモスタットの付いた水槽内（Ｒ２）（図５）で融解させた。粉末形態のベンゾチアゾール（化合物Ａ）の適当量、場合によりエアジェット製粉により微粉とされたもの｛製剤（２）について総組成物に基づき計算された４０％ｗ／ｗ、及び製剤（６）について総組成物に基づき計算された３０％ｗ／ｗ｝を、当該融解された賦形剤中に分散させた。均質な分散が得られるまで、当該塊を、撹拌下、約３０分間、続けた。次いで、当該ベンゾチアゾール積載Ｇｅｌｕｃｉｒｅを、ホモゲナイザー｛ＩＫＡ、モデルＴ２５−ベーシックＴｕｒｒａｘ（登録商標）｝を使用して、最大速度（２４０００ｒｐｍ）で、５分間撹拌し、その後、反応器（Ｒ２）に移した。
【０３５６】
当該賦形剤／懸濁液を、約８０℃の温度で、撹拌下、反応器（Ｒ２）内に維持した。温度を、Ｄｉｇｉｔｅｒｍ２０００ヒーターにより制御し、温度計で測定した。
【０３５７】
当該ベンゾチアゾール積載Ｇｅｌｕｃｉｒｅを、好ましくは１００ｍｂａｒ又は１００ｍｂａｒ超で、容器を加圧することにより、パイプ内の懸濁液の冷却を避けるのに十分な温度で維持された供給パイプ（Ａ）を通じて、反応器（Ｒ２）から冷却チャンバーＳＤ８１に移した。あるいは、ぜん動ポンプを使用して、当該懸濁液を、反応器から冷却チャンバーＳＤ８１に移すこともできる。
【０３５８】
当該ベンゾチアゾール積載Ｇｅｌｕｃｉｒｅを、次いで、ノズルを通じて、窒素フラックス（噴霧窒素）下、好ましくは５０〜８０℃で、冷却チャンバーＳＤ８１に導入した。加熱され温められた槽内のコイル部分を通じたガスの通過の好ましい代替案として、電気抵抗を、当該噴霧窒素の十分な温度を確保するために使用する。
【０３５９】
液体窒素源（Ｂ）から蒸散される窒素と室温での窒素ガス（Ｃ）とを混合することにより得られる冷たい窒素ガス（凍結させるための窒素）は、−５０℃〜＋２０℃の温度で、好ましくは−３０℃〜＋１０℃の温度で、冷却チャンバーＳＤ８１内に流される。
【０３６０】
窒素循環のための全パイプを、注意深く被覆し、外部と熱交換を最小化し、そして設定温度の維持を補助した。
【０３６１】
当該冷却チャンバーＳＤ８１の注入及び排出温度を、Ｐｔ１００センサーにより測定した。当該ノズルの温度は、好ましくは５０℃超に維持され、いかなる閉塞をも回避する。
【０３６２】
反応器とノズルとの距離は、最小化され、供給ラインにおける圧力降下を低減するべきである。
【０３６３】
より大きなノズル（開口部１．４ｍｍ／キャップ２．２ｍｍ）が、製剤（２）の作成のための懸濁液の如き高粘度の懸濁液のために好ましくは使用される
【０３６４】
そのように得られた粒子又はペレットは、サイクロンＧ内のガス流からの分離の後、Ｆに回収され、次いで、Ｈに回収される。
【０３６５】
２．ベンゾチアゾール
１，３ベンゾチアゾル−２−イル−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトニトリル（化合物Ａ）を、国際特許公開第ＷＯ０３／０４７５７０の実施例１に記載されるように合成した。化合物Ａは、１．４２の塩／塩基比率（遊離塩基としての化合物Ａの分子量は、４５７．５５Ｄａである。）での６４９．７５Ｄａの分子量を有するメシラ−ト塩形態として使用される。
【０３６６】
３．賦形剤
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（ステアロイルマクロゴ−ル−３２グリセリド）は、実施例１に記載されるようなものである。
【０３６７】
４．マクロゴ−ルグリセリド組成物（２）、及び（６）
ステアロイルマクロゴ−ルグリセリドのペレット組成物（２）は、実施例２と同様の組成を有する。ステアロイルマクロゴ−ルグリセリドのペレット組成物（６）は、以下の組成を有する。
化合物Ａ（メシラ−ト塩）    ３０％ｗ／ｗ
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３  ７０％ ｗ／ｗ
【０３６８】
組成物（２）、及び（６）を、上記一般的手順に従って、作成した。
【０３６９】
組成物（２）について、化合物Ａの粉末８０ｇとＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３の粉末１２０ｇのそれぞれを使用し、そして、Ｇｅｌｕｃｉｒｅマトリクスの融解を、６０℃で、サーモスタットの付いた槽内で実施した。
【０３７０】
組成物（６）について、化合物Ａの粉末３０ｇとＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３の粉末７０ｇのそれぞれを使用し、そして、Ｇｅｌｕｃｉｒｅマトリクスの融解を、６０℃で、サーモスタットの付いた槽内で実施した。
【０３７１】
当該方法の収率は、組成物（２）、及び（６）について、各々、６４％、及び５５％だった。
【０３７２】
５．物理化学的特性
５．１．薬剤含量
薬剤含量をＲＰ−ＨＰＬＣにより測定した（噴霧冷却により得られた組成物（２）について３７．６％）。
【０３７３】
５．２．熱分析
熱分析を、ＤＳＣ分析、及びＸ線粉末回折により実施した。
【０３７４】
５．４．粒子形態
噴霧冷却により得られた組成物（２）、及び（６）の粒子の形態を、乾燥材料に関する実体顕微鏡検査により分析した（ＳＴＥＭＩ  ２０００−Ｃ  Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ、倍率１６）。当該粒子の形状、及び大きさは、規則正しく見えた。
【０３７５】
噴霧冷却により得られた組成物（２）の粒子は、製粉の前に、実施例２の方法により得られた同じ組成物（２）の粒子と比較して、形状、及び大きさに関して改善された規則性を示した（図７）。
【０３７６】
このことは、実施例３０の方法が、製粉ステップの必要なく規則正しい粒子を提供することを示す。
【０３７７】
５．５．生体外溶解試験
組成物（２）の溶解試験分析を、ＵＳＰ  ＩＩ装置（Ｐａｄｄｌｅ）を伴う溶解試験器を使用して実施した。溶出溶媒は、ＦｅＳＳＩＦ（レシチンなしの、栄養を受けた状態の模擬腸液）であり、及び回転速度は、７５ｒｐｍを保った。
【０３７８】
溶解比率プロフィールは、１時間後の溶解された製剤原料の８０％超（図６）に非常に早く見られ、そしてバルクと比較して改善されていた。
【０３７９】
実施例３１：実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデル
本発明の化合物、及び／又は製剤は、マウスの多発性硬化症用モデルにおける活性について、評価され得る。
【０３８０】
動物
Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌＢＲ雌のマウスを使用する。マウスを、ステンレス鋼の餌入れの付いたステンレス飼育かご（ｃｍ  ３２×１４×１３ｈ）で飼育し、そして標準的食事（４ＲＦ２１、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｉｔａｌｙ）、及び任意の水を餌にした。７日目から、湿った固形飼料も当該かごの底に毎日設置した。プラスチックボトルを、自動給水システムに加えて使用する。
【０３８１】
実験手順
０．５ｍｇのヒト結核菌を含む完全フロインドアジュバント（Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  Ａｄｊｕｖａｎｔ）（ＣＦＡ、Ｄｉｆｃｏ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、Ｕ.Ｓ.Ａ.）中の２００μｇのＭＯＧ３５−５５ペプチド（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ、Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ、Ｆｒａｎｃｅ）を含むエマルジョンの０．２ｍｌを左脇腹に皮下注入することにより、マウスを免疫する（日数＝０）。その後すぐに、それらのマウスは、４００μＬの緩衝液（０．５ＭＮａＣｌ、０．０１７％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．０１５ＭＴｒｉｓ、ｐＨ＝７．５）に溶解された５００ｎｇの百日咳毒素（Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ、ＣＡ、Ｕ.Ｓ.Ａ.）の腹腔内注入を受ける。２日目に、当該動物に、５００ｎｇの百日咳毒素の注入を与える。
【０３８２】
７日目に、当該マウスは、右脇腹に皮下注入されるＣＦＡ中のＭＯＧ３５−５５ペプチドの２００μｇの第２用量を受ける。開始から約８〜１０日目、この手順は、尾から発生し前肢にまで上がる、進行性麻痺をもたらす
【０３８３】
各動物の重さを測定し、そして以下のスコア系（１）に従って記録される麻痺の存在について試験した。
０＝    疾患の徴候なし
０．５＝部分的尾部麻痺
１＝    尾部麻痺
１．５＝尾部麻痺＋部分的片側後肢麻痺
２＝    尾部麻痺＋両側後肢衰弱又は部分的麻痺
２．５＝尾部麻痺＋部分的後肢麻痺（低下した骨盤）
３＝    尾部麻痺＋完全後肢麻痺
３．５＝尾部麻痺＋後肢麻痺＋失禁
４＝    尾部麻痺＋後肢麻痺＋前肢の衰弱又は部分的麻痺
５＝    瀕死又は死
【０３８４】
死亡、及び臨床的症状を、処置に気付いていない技能者が各処置群において毎日観察する。
【０３８５】
化合物、それらの媒体での毎日の処置又は対照化合物での処置は、７日目に始まり、そして全群において連続して１５又は２１日間続けた。
【０３８６】
組織病理学検査
処置期間の最後、各動物をソジウムベントバルビタールで麻酔し、そして、左心室を介して４％のパラホルムアルデヒドで経心臓的にかん流固定する。次いで、固定された脊髄を、注意深く解剖する。
【０３８７】
脊髄片をパラフィンブロックに埋め込む。区分化、並びに炎症に対するヘマトキシリン及びエオシンでの染色、及びＣＤ４５染色、並びに脱髄及び軸索消失の検出のためのクリューヴァー（Ｋｌｕｖｅｒ）−ＰＡＳ｛ルクソールファストブルー（Ｌｕｘｏｌ  ｆａｓｔ  ｂｌｕｅ）プラス  過ヨウ素酸シッフ染色｝での染色及びビールショースキー（Ｂｉｅｌｃｈｏｗｓｋｉ）染色を実施した。
【０３８８】
脊髄において、全切片の総面積を、一格子当たり０．４×０．４ｍｍの倍率で、１０×１０格子の交差位置について、各動物について測定する。各動物の総値を得るために各切片中の血管周囲炎症性湿潤をカウントし、１ｍｍ２当たりの湿潤物の数として判断する。脱髄、及び軸索消失面積を、一格子当たり０．１×０．１ｍｍの倍率で、１０×１０格子の交差位置について、各動物について測定し、当該切片の総面積にかかる総脱髄面積のパーセンテージとして表示する。
【０３８９】
データ評価、及び統計的分析
臨床的及び組織病理学的観察の結果を、各処置群における平均スコア（±ＳＥＭ）として表示する。試験薬で処置された群において得られた値を、陽性対照群の値と比較する。臨床スコアに関する群間の相違の有意性を、一方向性ＡＮＯＶＡにより分析し、その後、有意性（ｐ＜０．０５）をフィッシャー試験により分析する。
【０３９０】
実施例３２：喘息モデル
本発明の化合物及び／又は製剤を、喘息の如き肺の炎症に関する疾患モデルにおけるそれらの活性について評価し得る。
【０３９１】
メタコリン−吸入に反応する気道の反応性、気道炎症、好酸球増加症、及び粘液産生に関する本発明の化合物及び／又は組成物の効果を、観察できる。ＢＡＬにより回収される肺リンパ球により産生されるＩＬ−２、及びＩＦＮ−ｇに関する本発明の化合物及び／又は組成物の効果は、このモデルにおいても観察され得る。
【０３９２】
Ｂａｌｂ／ｃマウスを、腹腔内投与される０．２ｍｌミョウバン中のオボアルブミン（ＯＶＡ）の１０ｍｇで免疫する。１４日後、本発明の化合物又は製剤（２０、４５、７０、及び１００ｍｇ／Ｋｇ）又は媒体（０．９％ＮａＣｌ）を、経鼻経路を介したＯＶＡチャレンジの１時間前と４時間後に、経口投与した。この手順を、連日５日間に渡り繰り返す。０．５ｍｇ／Ｋｇで試験されるデキサメタゾンを、参考処置として使用し得る。対照マウスを、生理食塩水感作とし、そして０．９％ＮａＣｌのみで５日間毎日チャレンジする。
【０３９３】
気道の反応性を、最後のＯＶＡチャレンジ後２４時間、３×１０−２Ｍでの吸入メタコリンに応ずる全身プレスチモグラフィーによる呼吸圧力曲線を記録することにより測定し、１５分間隔で測定する。この方法は、プレキシグラスチャンバーの中の非拘束マウスにおける自発呼吸の測定を可能とする。気道反応性を、強化された息つぎとして知られる変数（Ｐｅｎｈ）、気道抵抗、インピーダンス、及び同じマウスにおける胸腔内圧の測定に関する計算値として表示する。Ｐｅｎｈ＝（Ｔｅ／Ｔｒ−１）×Ｐｅｆ／Ｐｉｆ（Ｔｅ、呼気時間；Ｔｒ、緩和時間；Ｐｅｆ、最大呼気流量；Ｐｉｆ、最大吸気流量）。
【０３９４】
気管支肺胞洗浄を、ＯＶＡ暴露後７２ｈ実施する。総細胞をカウント後、スライドを作成し、染色し、そして、スライド当たり最低２００細胞をカウントし、多数の各細胞型として結果を表示することにより、好酸球、好中球、及び単核球として区別する。
【０３９５】
最後のチャレンジ後２日目、マウスを犠牲とする。ＯＣＴ（最適な切断組織）化合物（ＴｉｓｓｕｅＴｅｃｋ，Ｍｉｌｅｓ  Ｉｎｃ.）の滴下により、肺を徐々に膨らませ、凍結し、そして低温切開する。異なる染色を実施する：Ａ）青色において細胞浸潤を評価するメイ−グルンワルド−ギームザ、Ｂ）茶色において好酸球浸潤のためのジアミノベンジジン、及びＣ）青色において粘液産生のためのアルシアンブルー／過ヨウ素酸シッフ。区分の組織学的変化の検査を、光学顕微鏡により実施する。範囲の画像標本を顕微鏡により捕捉する。
【０３９６】
ＢＡＬにより気道から回収される総白血球を、４８時間、抗ＣＤ３抗体で生体外刺激する。上清内の分泌されたＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−２、ＩＦＮ−ｇ、及びＴＮＦの定量化を、サイトカインサイトメトリビーズアレイ（ＣＢＡ）キット（ＢＤ  ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）を使用して実施する。
【０３９７】
実施例３３：子宮内膜症モデル
本発明の化合物、及び／又は製剤を、マウス又はラットにおける子宮内膜症のためのモデル内のそれらの活性を評価し得る。
【０３９８】
マウスモデル
ヒト子宮内膜組織を、卵巣切除されたヌードマウスに挿入し、当該疾患を定着させる（Ｂｒｕｎｅｒ−Ｔｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  ＳｃＬ，９５５：３２８−３３９）。
【０３９９】
健常志願者から又は子宮内膜患者から入手される子宮内膜の生検材料を、小片にカットし、そして２４時間、エストラジオールの存在下で培養する。処理された組織を、皮下又は腹腔内のいずれかで、卵巣切除されたヌードマウスにエストラジオール移植片と共に挿入する。挿入後２〜４日間内に、異所性子宮内膜病巣は、動物内で発達した。プロゲステロン、あるいは本発明の化合物又は製剤である阻害剤のいずれかでの処置を、組織挿入後１０〜１２日後に始めた。当該化合物を、３０日間、１０ｍｇ／Ｋｇ、及び３０ｍｇ／Ｋｇ／動物の用量で投与する。このモデルを使用する初期作用は、プロゲステロン処置が疾患の進行を妨害することを確立し、それ故、これは対照として使用される。処置が完全になった後、動物を犠牲とし、皮下部位、及び腹腔内部位の双方に見られる移植された組織から発達した病巣を測定する（大きさ、及び数の両方）。
【０４００】
定着された疾患を退行することにおける本発明の化合物及び／又は製剤の効果を評価する。
【０４０１】
ラットモデル
子宮内膜症は、上記の通りラット内に誘発される（Ｄ’Ａｎｔｏｎｉｏ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４８：８１−９８）。
【０４０２】
簡単に、自己子宮角断片をラットの腹壁の内表面上に移植する。移植後３週間、当該移植された組織の大きさと生存能力を測定する。組織付着の確認後一週間で、処置を始める。
【０４０３】
対照群は、媒体のみを受けた。本発明の化合物、及び／又は製剤を、１日当たり１０ｍｇ／Ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口（ｐｏ）投与する。化合物、及び／又は製剤での処置を９日間行い、最終処置後２ｈｒ麻酔し、そして血液サンプルを採取する。子宮内膜症様病巣の表面領域を測定し、ＰＢＳ、及び対側子宮洗浄で洗浄された子宮内膜様病巣を、サイトカインを測定するためにも回収する。当該子宮内膜様病巣、及び脾臓を、それぞれ組織学、及びＮＫ細胞活性測定のために除去する。
【０４０４】
定着された疾患を退行することにおける本発明の化合物及び／又は製剤の効果を評価する。
【０４０５】
実施例３４：繊維症モデル
本発明の化合物及び／又は製剤は、硬皮症の処置に対するそれらの有用性、及び全身性硬化症、硬皮症様障害又はサイン硬皮症の如き、治療への示唆を実証するために、以下のアッセイに供し得る。
【０４０６】
国際特許公開第ＷＯ０３／０４７５７０号に記載のような繊維症モデルは、ブレオマイシン誘導の肺繊維症により通常誘発されるマウスの体重の損失を測定するため、ブレオマイシン投与後１７日目に組織学的に測定される限局性繊維症病巣を分析するため、ブレオマイシンで処理されたマウスの肺中のヒドロキシプロリン含量を具体的に測定するために使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【０４０７】
【図１】図１は、過飽和条件、バルク粉末と比較した異なる固形粉末（粒子）製剤における化合物Ａの栄養を受けた状態の模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ、溶出溶媒のようなｐＨ＝５）における可溶化プロフィール｛濃度（μｇ／ｍＬ）対時間（分）として表示される。｝を示す。白ひし形：化合物Ａ、固形バルク；黒四角形：化合物Ａ、マクロゴールグリセリド固形粉末製剤（１）；白三角形：化合物Ａ、マクロゴールグリセリド固形製剤（２）；黒ひし形：化合物Ａ、マクロゴールグリセリド固形製剤（３）；黒三角形：化合物Ａ、マクロゴールグリセリド固形製剤（４）。
【図２】図２は、過飽和条件、バルク粉末と比較した異なる固形粉末（粒子）製剤における化合物Ａの栄養を受けた状態の模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ、溶出溶媒のようなｐＨ＝５）における可溶化プロフィール｛濃度（μｇ／ｍＬ）対時間（分）として表示される。｝を示す。白ひし形：化合物Ａ、固形バルク；黒四角形：化合物Ａ、マクロゴールグリセリド固形粉末製剤（１）；黒丸：化合物Ａ、マクロゴールグリセリド固形製剤（５）。
【図３】図３は、シンク条件下、ｐＨ５、ＦｅＳＳＩＦにおいて、ＵＳＰ溶解法ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）で得られた、バルク粉末と比較した異なる固形粉末製剤からの化合物Ａの溶解プロフィールを示す。白ひし形：化合物Ａ、固形バルク；黒ひし形：化合物Ａ、マクロゴールグリセリド固形製剤（１）；白三角形：化合物Ａ、マクロゴールグリセリド固形製剤（２）；白丸：化合物Ａ、マクロゴールグリセリド固形製剤（３）。
【図４】図４は、ＰＢＳ中に即時懸濁後の固形バルクと比較した、本発明の製剤として、１０．６ｍｇ／ｋｇ用量をイヌに経口投与後の化合物Ａの血しょう濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。×：化合物Ａ、バルク懸濁液；黒ひし形：化合物Ａ、マクロゴールグリセリド固形製剤（１）白四角形：化合物Ａ、マクロゴールグリセリド固形粉末製剤（２）。
【図５】図５は、スプレー凍結ユニットを示し、ここで（Ｒ２）はサーモスタットを付けられた水槽を示し、ＳＤ８１は冷却チャンバーであり、（Ａ）は懸濁液供給パイプを示し、（Ｂ）は液体窒素源であり、（Ｃ）は窒素ガスであり、（Ｄ）は散布窒素であり、（Ｆ）は第1産物回収チャンバーであり、（Ｈ）は第２産物回収チャンバーであり、及び（Ｇ）はサイクロンである。
【図６】図６は、過飽和条件、スプレー凍結により製造されたマクロゴールグリセリド固形製剤（２）（黒三角）における化合物Ａの溶解媒体として、レシチンなしの栄養を受けた状態の模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）における可溶化プロフィール｛溶解パーセンテージ対時間（分）として表示される。｝を示す。
【図７】図７は、スプレー凍結により製造された製剤（２）及び（６）の実体顕微鏡画像を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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