(57)【要約】シス−１−［１，２−ジメチル−４（４−メチル−ペント−３−エニル）−シクロヘクス−３−エニル］−エタノン（“Ψ−ジョージーウッド”）からシス−２−アセチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１，２，８，８−テトラメチルナフタレン（“β−ジョージーウッド”）を調製する方法であって、Ψ−ジョージーウッドと１モル当量より多くのルイス酸との反応を含む方法。該方法は、臭覚的に望ましいβ−ジョージーウッドをこれまでよりかなり高い比率で含む異性体混合物の調製を可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シス−１−［１，２−ジメチル−４（４−メチル−ペント−３−エニル）−シクロヘクス−３−エニル］−エタノン（「Ψ−ＧＷ」）からシス−２−アセチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１，２，８，８−テトラメチルナフタレン（「β−ＧＷ」）を調製する方法であって、無溶媒または非錯化溶媒の存在下においてΨ−ＧＷと１モル当量より多くのルイス酸とを反応させることを含む、前記方法。
【請求項２】
Ψ−ＧＷと少なくとも２モル当量の有機アルミニウム二ハロゲン化物ＲＡｌＸ２、ここでＲは直鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、ＸはＣｌまたはＢｒである、とを無溶媒または非錯化溶媒の存在下において反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機アルミニウム二ハロゲン化物が、好ましくはメチルアルミニウムジクロリド（ＭＡＤＣ）、エチルアルミニウムジクロリド（ＥＡＤＣ）およびメチルアルミニウムセスキクロリド（ＭＡＳＣ）からなる群から選ばれ、ただし、以下の方法：
（ｉ）加熱することにより、式Ｒ３Ａｌ２Ｘ３、ここでＲはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｘは臭素およびヨウ素から選択される、で表される物質と、金属アルミニウムならびに金属アルミニウムおよび三塩化アルミニウムの混合物から選択されるアルミニウム含有物質、ただし、Ｒがメチルで、かつＸがヨウ素のとき、アルミニウム含有物質はアルミニウムおよび三塩化アルミニウムの混合物である、とを塩化メチル雰囲気中で反応させ、および
（ｉｉ）アルミニウム含有物質が金属アルミニウムのとき、この反応混合物中に三塩化アルミニウムを加え、加熱して粗反応生成物を得る、
により調製される粗生成のＭＡＤＣを除く、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ψ−ＧＷと、アルミニウム三ハロゲン化物および触媒量の有機アルミニウム二ハロゲン化物の組合せとを反応させ、アルミニウム三ハロゲン化物が最大で１モル当量存在し、アルミニウム三ハロゲン化物および有機アルミニウム二ハロゲン化物の合計が１モル当量より多い、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
有機アルミニウム二ハロゲン化物をトリアルキルアルミニウム化合物ＡｌＲ３またはジアルキルアルミニウムハロゲン化物Ｒ２ＡｌＸ、ここでＲはＣ１〜Ｃ３直鎖状アルキルであり、およびＸは塩素または臭素である、からＡｌＸ３の存在下でその場で調製する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
反応生成物が化合物Ｉ、ＩＶおよびＶ：
【化１】
2008530147.tif 000007
の混合物であり、該混合物を酸の存在下でさらに反応させ、少なくとも７０％の式Ｉで表される化合物を有する生成物を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
合計で少なくとも７０％の化合物Ｉ、ＩＶおよびＶ：
【化２】
2008530147.tif 000008
を含有する混合物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法により得ることができる、少なくとも７０％のβ−ＧＷを含有するジョージーウッド混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ルイス酸、特に有機アルミニウムハロゲン化物により促進される環化方法に関する。
【０００２】
化合物シス−２−アセチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１，２，８，８−テトラメチルナフタレン
（式Ｉ）
【化１】
2008530147.tif 000002
（以下β−ＧＷと記す）は、ジョージーウッド（Georgywood）（Frater, Mueller and Schroeder, “Tetrahedron” Asymmetry, 15 (2004), 3967-3972参照） (“Georgywood” はGivaudan S.A.の商標である。)として知られている、商業化された香料混合物の臭覚的に最も有力な異性体である。
【０００３】
当業者はβ−ＧＷの２つのエナンチオマーが存在することを認識する。その１つである上記の式Ｉとして示されるエナンチオマーは好ましいエナンチオマー（より強い香りを有する）であるが、両方のエナンチオマーの混合物も有益な特性を有する。疑念を除くために、構造式により表されたすべての分子は、本発明の目的のために、表示された両方のエナンチオマーを両方のエナンチオマーの混合物と同様に包含する。
【０００４】
β−ＧＷは、Ｈ３ＰＯ４等のブロンステッド酸を用い、シス−１−［１，２−ジメチル−４（４−メチル−ペント−３−エニル）−シクロヘクス−３−エニル］−エタノン（cis-1-[1,2-dimethyl-4(4-methyl-pent-3-enyl)-cyclohex-3-enyl]-ethanone）（式ＩＩ）
【化２】
2008530147.tif 000003
（以下Ψ−ＧＷと記す）の環化により調製できることが知られている。かかる方法は米国特許第５，７０７，９６１号において開示されている。この方法による問題点は、生成物がβ−ＧＷと、β−ＧＷに転化することのできない、望ましくないｉｓｏ−ジョージーウッド（以下ＩＧＷと記す−式ＩＩＩ参照）との混合物となることである。
【化３】
2008530147.tif 000004
したがって、ＩＧＷの形成を回避することによりβ−ＧＷの比率を増大させるのが望ましい。
【０００５】
かかる環化反応を最終混合物中のβ−ＧＷの比率を増大さる結果となるように遂行できることが見出された。したがって、本発明は、無溶媒または非錯化溶媒（non-complexing solvent）の存在下においてΨ−ＧＷと１モル当量より多くのルイス酸とを反応させることを含む、Ψ−ＧＷからβ−ＧＷを調製する方法を提供する。
【０００６】
本発明の生成物は、β−ＧＷ、ジョージーウッド−エノールエーテル（ＧＷＥＥ）（式ＩＶ）およびγ−ジョージーウッド（γ−ＧＷ−式Ｖ）の混合物である。
【化４】
2008530147.tif 000005
ＩＧＷは約１−５重量％の比率で存在し得るが、一般には全く存在しない。この生成物の混合物は、以下に記載するように、β−ＧＷに転化することができるため、非常に有用である。
【０００７】
この反応に用いるルイス酸は、ＭＸｎ−タイプのルイス酸（Ｍは金属であり、Ｘはハロゲン化物であり、ｎは３〜５である。）から選択することができる。好ましいルイス酸は特に限定されないが、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３、ＢＦ３、ＡｌＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＺｒＣｌ４、ＺｒＢｒ４、ＴｉＣｌ４およびＴｉＢｒ４を含む。このような酸の組合せを用いることができ；この場合、各ルイス酸のモル当量の合計は１より大きくなければならない。
【０００８】
非錯化溶媒の例としては、特に限定されないが、炭化水素、塩素化炭化水素、ニトロアルカン、トルエン、クロロベンゼン、およびシクロヘキサンを含む。もちろんかかる溶媒の２種または３種以上の混合物を用いることができる。
【０００９】
当業者は、ルイス酸を取り扱うために知られている当該技術分野の普通の技術を用いてこの反応を行うことができる。この技術は、アルゴンまたは窒素雰囲気中、試薬および基質を冷却下で混合し、各ルイス酸に典型的な温度で、上記のルイス酸の場合は−５０℃から０℃の間で反応を行う、無水での条件を含む。
【００１０】
このようにして得られたＧＷＥＥ／γ−ＧＷ／β−ＧＷ混合物は、第２の酸促進環化工程において純粋なβ−ＧＷに転化することができる。このことは、かかる転化が可能でない米国特許第５，７０７，９６１号のβ−ＧＷ／ＩＧＷ混合物に比べて有利である。しかし、Ψ−ＧＷからβ−ＧＷを生成する全体の収率は、４５％（蒸留後）を超えない。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様において、ルイス酸の特定の種類の使用が収率および選択性において大幅な進歩をもたらすことが見出された。したがって、本発明はΨ−ＧＷと少なくとも２モル当量の有機アルミニウム二ハロゲン化物ＲＡｌＸ２（ここで、ＲはＣ１〜Ｃ３直鎖アルキルであり、ＸはＣｌまたはＢｒである。）とを無溶媒または非錯化溶媒の存在下で反応させることを含む、Ψ−ＧＷからβ−ＧＷを調製する方法を提供する。
【００１２】
有機アルミニウム二ハロゲン化物は、好ましくはメチルアルミニウムジクロリド（ＭＡＤＣ）、エチルアルミニウムジクロリド（ＥＡＤＣ）およびメチルアルミニウムセスキクロリド（ＭＡＳＣ）からなる群から選ばれる。ＭＡＤＣは好ましいルイス酸であり、任意の簡便な方法により調製することができる。しかし、以下の方法により調製された粗生成物は本発明において有用なＭＡＤＣの類から明確に排除される：
（ｉ）式Ｒ３Ａｌ２Ｘ３、ここでＲはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｘは臭素およびヨウ素から選択される、で表される物質と、金属アルミニウムならびに金属アルミニウムおよび三塩化アルミニウムの混合物から選択されるアルミニウム含有物質（ただし、Ｒがメチルで、かつＸがヨウ素のとき、アルミニウム含有物質は金属アルミニウムおよび三塩化アルミニウムの混合物である）とを、加熱することにより塩化メチル雰囲気中で反応させ、および
（ｉｉ）アルミニウム含有物質が金属アルミニウムのときは、この反応混合物中に三塩化アルミニウムを加え、加熱して粗反応生成物を得る。
この方法はすでに公開された国際出願ＷＯ２００５／００１６９３８（ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００５０５）に開示されている。
【００１３】
上記の有機アルミニウム二ハロゲン化物は環化反応を触媒することができ、１モル当量より多くの別のルイス酸をカルボニル基をブロックするために添加する。したがって、本発明はΨ−ＧＷと、塩化アルミニウムおよび触媒量の有機アルミニウム二ハロゲン化物の組合せとの反応を含み、三塩化アルミニウムが最大で１モル当量存在し、塩化アルミニウムおよび有機アルミニウム二ハロゲン化物の合計が１モル当量より多い、Ψ−ＧＷからβ−ＧＷを調製する方法をさらに提供する。
【００１４】
本発明のこの特別な実施態様において、国際公開第２００５／００１６９３８号に記載されているように、ＭＡＤＣ粗生成物の使用が排除されないことは注目すべきである。本発明の別の実施態様において、有機アルミニウム二ハロゲン化物は、ＡｌＸ３の存在下、トリアルキルアルミニウム化合物ＡｌＲ３またはハロゲン化ジアルキルアルミニウムＲ２ＡｌＸからその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）調製することもできる（ＲはＣ１〜Ｃ３であり、ＸはＢｒ，Ｃｌである。）。
【００１５】
「触媒量」により、０．０５〜０．９５モル当量の有機アルミニウム二ハロゲン化物を意味する。好ましくは０．９〜０．９５モル当量のＡｌＣｌ３を０．１５〜０．２５モル当量のＭＡＤＣとの組み合わせにおいて用いる。反応は昇温して、好ましくは５０℃で、上記の非錯化溶媒、好ましくはトルエンまたはクロロベンゼン中で行う。
【００１６】
塩化アルミニウムと触媒量のＭＡＤＣとによる反応の実施は、ＭＡＤＣ単独による化学量論的反応（この試薬を少なくとも２モル当量必要とする）と比較し、比較的高価で有害なＭＡＤＣの量がはるかに少ないという利点を有する。さらに、操作中にグリーンハウスガスであるメタンの産生がより少なく、アルミニウムの浪費がより少ない。
【００１７】
本発明は、望ましいβ−ＧＷがこれまでに得られたものに比べかなり豊富なジョージーウッドの混合物を調製することができる。したがって、本発明はまた、上記の方法により得ることのできる、β−ＧＷを少なくとも７０％、好ましくは８５から９５％含有するジョージーウッドの混合物を提供する。本発明を好ましい実施態様を記載する以下の例を参照しながらさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００１８】
例１  ＡｌＣｌ３によるΨ−ＧＷの環化、それに続くβ−ＧＷ；シス−２−アセチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１，２，８，８−テトラメチルナフタレンへのβ−、γ−、エノールエーテル−混合物の異性化：
２ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のΨ−ＧＷを含む１０ｇのトルエンを窒素下で冷却し、−５０℃まで撹拌し、ここでＢＢｒ３（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加える。−５０℃で７時間後、この温度で２ＭのＨＣｌを加える。２５℃に戻し、混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相をＮａＨＣＯ３および水でｐＨ＝７になるまで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。９０°〜１２０°／０．０５Ｔｏｒｒにおけるクーゲルロール蒸留（Bulb-to bulb distillation）により、１．１ｇのβ−、γ−、エノールエーテル−混合物を得る。該混合物はトルエンに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）により処理する。１００℃で４時間後、有機相をＮａ２ＣＯ３および水でｐＨ＝７になるまで洗浄し、減圧下で乾燥、濃縮し、１．２ｇの褐色オイルを得、該褐色オイルを１２０°／０．０５Ｔｏｒｒでクーゲルロール蒸留し、０．８ｇ（４０％）のβ−ＧＷを、ＧＣおよびＮＭＲに基づいて〜９０％の純度で得る。
【００１９】
【化５】
2008530147.tif 000006
【００２０】
例２  市販のＭＡＤＣを用いたΨ−ＧＷからβ−ＧＷへの環化：
１００ｇのトルエンに溶解した２０ｇ（８５ｍｍｏｌ）のΨ−ＧＷを氷冷下、１５７ｇ（０．２１ｍｏｌ）のＭＡＤＣ（ヘキサン中に１Ｍ）に加える。混合物を７０℃に２〜３時間加熱し、次いで４０ｇのエタノール、さらに２ＭのＨＣｌを用い、氷冷下で急冷する。オレンジ色の相を分離し、水相をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。併せた有機相を濃ＮａＣｌ、次いで水でｐＨ＝７になるまで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を短いＶｉｇｒｅｕｘカラムで蒸留し（１２４℃／０．１Ｔｏｒｒ）、１６ｇ（８０％）のβ−ＧＷを無色液体として、ＧＣおよびＮＭＲに基づいて〜９０％の純度で得る。生成物の分析データは例１に記載されたデータと一致する。
【００２１】
例３  ＡｌＣｌ３および触媒量のＭＡＤＣを用いたΨ−ＧＷからβ−ＧＷへの環化：
トルエン（５０ｇ）に溶解した１５ｇ（６４ｍｍｏｌ）のΨ−ＧＷを氷冷下、窒素下、および撹拌下で、トルエン（１５ｍｌ）中に８．１ｇの無水ＡｌＣｌ３（６１ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に加える。ＭＡＤＣ（１６ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を含むヘキサン（１Ｍ）を加えた後、赤褐色溶液を５５℃で４時間加熱する。例２に記載されたように処理し、クーゲルロール蒸留により１０．５ｇ（７０％）のβ−ＧＷを無色オイルとして、ＧＣおよびＮＭＲに基づいて８８％の純度で得る。生成物の分析データは例１に記載されたデータと一致する。
【国際調査報告】
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