(57)【要約】新規リンコマイシン誘導体を開示する。これらのリンコマイシン誘導体は抗菌活性を示す。本発明の化合物はグラム陽性菌を含む細菌に対して強力な活性を示すことができるので、抗微生物薬として有用であり得る。該化合物の合成法及び使用についても開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008520662.tif 000521
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、及びＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選ばれ；
Ｘは、ＣＨ３又はＣｌであり；
Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、及び５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルからなる群から選ばれ；そして
ｎは３又は４である］の化合物。
【請求項２】
ＺがＨであり、ＸがＣｌであり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＨであり、ＸがＣｌであり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＨであり、ＸがＣＨ３であり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＨであり、ＸがＣＨ３であり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、ＸがＣｌであり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、ＸがＣｌであり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＨであり、ＸがＣｌであり、Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、そしてｎが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＨであり、ＸがＣｌであり、Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、そしてｎが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化２】
2008520662.tif 000522
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、及びＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、及び５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルからなる群から選ばれ；そして
ｎは３又は４である］の化合物。
【請求項１５】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが４である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが３である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
式：
【化３】
2008520662.tif 000523
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、及びＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、及び５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルからなる群から選ばれ；そして
ｎは３又は４である］の化合物。
【請求項２２】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが４である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＺがＨであり、Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ｎが３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
ＺがＨであり、Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ｎが３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
式：
【化４】
2008520662.tif 000524
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、及びＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、及び５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルからなる群から選ばれ；そして
ｎは２又は３である］の化合物。
【請求項３３】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが２である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが３である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３９】
式：
【化５】
2008520662.tif 000525
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、及びＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、及び５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルからなる群から選ばれ； 
ｎは３又は４であり；そして
ｍは０又は１である］の化合物。
【請求項４０】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが４であり、そしてｍが０である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが３であり、そしてｍが０である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが３であり、そしてｍが１である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨであり、ｎが３であり、そしてｍが０である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨであり、ｎが３であり、そしてｍが０である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４５】
ＺがＨであり、Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ｎが３であり、そしてｍが０である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４６】
ＺがＨであり、Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ｎが３であり、そしてｍが０である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４７】
ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４８】
ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５１】
式：
【化６】
2008520662.tif 000526
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、及びＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、及び５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルからなる群から選ばれ；そして
ｎは３又は４である］の化合物。
【請求項５２】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが４である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてｎが３である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５８】
式：
【化７】
2008520662.tif 000527
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、及びＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、及び５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルからなる群から選ばれ；そして
Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、及び（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群から選ばれる］の化合物。
【請求項５９】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ’がＨである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ’がＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ’がＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６２】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ’が（ＣＨ２）２ＣＨ３である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６３】
ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６４】
ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６７】
式：
【化８】
2008520662.tif 000528
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、及びＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、及び５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルからなる群から選ばれ；そして
Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｆ、及びピリジン−３−イルからなる群から選ばれる］の化合物。
【請求項６８】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ’がＣＨ２ＣＨ３である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ’が（ＣＨ２）２Ｆである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ’がＨである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７１】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ’がＣＨ３である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７２】
ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ’がピリジン−３−イルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７３】
ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７４】
ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７７】
式：
【化９】
2008520662.tif 000529
［式中、ＸはＣＨ３又はＣｌであり；
ｎは、２、３、４、又は５である］の化合物；又はその製薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項７８】
下記構造：
【化１０】
2008520662.tif 000530
を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
下記構造：
【化１１】
2008520662.tif 000531
を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８０】
ＸがＣｌであり、ｎが４である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８１】
下記構造：
【化１２】
2008520662.tif 000532
を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８２】
ＸがＣｌであり、ｎが３である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８３】
下記構造：
【化１３】
2008520662.tif 000533
を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８４】
ＸがＣＨ３であり、ｎが４である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８５】
下記構造：
【化１４】
2008520662.tif 000534
を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８６】
ＸがＣＨ３であり、ｎが３である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８７】
下記構造：
【化１５】
2008520662.tif 000535
を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８８】
プロドラッグが下記構造：
【化１６】
2008520662.tif 000536
を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８９】
プロドラッグが下記構造：
【化１７】
2008520662.tif 000537
を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項９０】
プロドラッグが下記構造：
【化１８】
2008520662.tif 000538
を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項９１】
プロドラッグが下記構造：
【化１９】
2008520662.tif 000539
を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項９２】
式：
【化２０】
2008520662.tif 000540
［式中、ｎは、２、３、４、又は５である］の化合物；又はその製薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項９３】
下記構造：
【化２１】
2008520662.tif 000541
を有する、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
下記構造：
【化２２】
2008520662.tif 000542
を有する、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９５】
ｎが４である、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９６】
下記構造：
【化２３】
2008520662.tif 000543
を有する、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９７】
ｎが３である、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９８】
下記構造：
【化２４】
2008520662.tif 000544
を有する、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９９】
プロドラッグが下記構造：
【化２５】
2008520662.tif 000545
を有する、請求項９２に記載の化合物。
【請求項１００】
プロドラッグが下記構造：
【化２６】
2008520662.tif 000546
を有する、請求項９２に記載の化合物。
【請求項１０１】
プロドラッグが下記構造：
【化２７】
2008520662.tif 000547
を有する、請求項９２に記載の化合物。
【請求項１０２】
プロドラッグが下記構造：
【化２８】
2008520662.tif 000548
を有する、請求項９２に記載の化合物。
【請求項１０３】
式：
【化２９】
2008520662.tif 000549
［式中、ｎは、２、３、４、又は５である］の化合物；又はその製薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１０４】
下記構造：
【化３０】
2008520662.tif 000550
を有する、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
下記構造：
【化３１】
2008520662.tif 000551
を有する、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０６】
ｎが３である、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０７】
下記構造：
【化３２】
2008520662.tif 000552
を有する、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０８】
ｎが４である、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０９】
下記構造：
【化３３】
2008520662.tif 000553
を有する、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１１０】
プロドラッグが下記構造：
【化３４】
2008520662.tif 000554
を有する、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１１１】
プロドラッグが下記構造：
【化３５】
2008520662.tif 000555
を有する、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１１２】
プロドラッグが下記構造：
【化３６】
2008520662.tif 000556
を有する、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１１３】
プロドラッグが下記構造：
【化３７】
2008520662.tif 000557
を有する、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１１４】
式：
【化３８】
2008520662.tif 000558
［式中、ｎは、２、３、４、又は５である］の化合物；又はその製薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１１５】
下記構造：
【化３９】
2008520662.tif 000559
を有する、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
下記構造：
【化４０】
2008520662.tif 000560
を有する、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１７】
ｎが２である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１８】
下記構造：
【化４１】
2008520662.tif 000561
を有する、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１９】
ｎが３である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２０】
下記構造：
【化４２】
2008520662.tif 000562
を有する、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２１】
プロドラッグが下記構造：
【化４３】
2008520662.tif 000563
を有する、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２２】
プロドラッグが下記構造：
【化４４】
2008520662.tif 000564
を有する、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２３】
プロドラッグが下記構造：
【化４５】
2008520662.tif 000565
を有する、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２４】
プロドラッグが下記構造：
【化４６】
2008520662.tif 000566
を有する、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２５】
式：
【化４７】
2008520662.tif 000567
［式中、ｎは、２、３、４、又は５であり；
ｍは０又は１である］の化合物；又はその製薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１２６】
下記構造：
【化４８】
2008520662.tif 000568
を有する、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
下記構造：
【化４９】
2008520662.tif 000569
を有する、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２８】
ｎが４であり、ｍが０である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２９】
下記構造：
【化５０】
2008520662.tif 000570
を有する、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３０】
ｎが３であり、ｍが０である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３１】
下記構造：
【化５１】
2008520662.tif 000571
を有する、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３２】
ｎが３であり、ｍが１である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３３】
下記構造：
【化５２】
2008520662.tif 000572
を有する、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３４】
プロドラッグが下記構造：
【化５３】
2008520662.tif 000573
を有する、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３５】
プロドラッグが下記構造：
【化５４】
2008520662.tif 000574
を有する、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３６】
プロドラッグが下記構造：
【化５５】
2008520662.tif 000575
を有する、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３７】
プロドラッグが下記構造：
【化５６】
2008520662.tif 000576
を有する、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１３８】
式：
【化５７】
2008520662.tif 000577
［式中、ｎは、２、３、４、又は５である］の化合物；又はその製薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１３９】
下記構造：
【化５８】
2008520662.tif 000578
を有する、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４０】
下記構造：
【化５９】
2008520662.tif 000579
を有する、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４１】
ｎが４である、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４２】
下記構造：
【化６０】
2008520662.tif 000580
を有する、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４３】
ｎが３である、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４４】
下記構造：
【化６１】
2008520662.tif 000581
を有する、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４５】
プロドラッグが下記構造：
【化６２】
2008520662.tif 000582
を有する、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４６】
プロドラッグが下記構造：
【化６３】
2008520662.tif 000583
を有する、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４７】
プロドラッグが下記構造：
【化６４】
2008520662.tif 000584
を有する、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４８】
プロドラッグが下記構造：
【化６５】
2008520662.tif 000585
を有する、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４９】
式：
【化６６】
2008520662.tif 000586
［式中、Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、及び（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群から選ばれる］の化合物；又はその製薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１５０】
下記構造：
【化６７】
2008520662.tif 000587
を有する、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
下記構造：
【化６８】
2008520662.tif 000588
を有する、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ’がＨである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５３】
下記構造：
【化６９】
2008520662.tif 000589
を有する、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ’がＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５５】
下記構造：
【化７０】
2008520662.tif 000590
を有する、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ’がＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５７】
下記構造：
【化７１】
2008520662.tif 000591
を有する、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ’が（ＣＨ２）２ＣＨ３である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５９】
下記構造：
【化７２】
2008520662.tif 000592
を有する、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１６０】
プロドラッグが下記構造：
【化７３】
2008520662.tif 000593
を有する、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１６１】
プロドラッグが下記構造：
【化７４】
2008520662.tif 000594
を有する、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１６２】
プロドラッグが下記構造：
【化７５】
2008520662.tif 000595
を有する、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１６３】
プロドラッグが下記構造：
【化７６】
2008520662.tif 000596
を有する、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１６４】
式：
【化７７】
2008520662.tif 000597
［式中、Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｆ、及びピリジン−３−イルからなる群から選ばれる］の化合物；又はその製薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１６５】
下記構造：
【化７８】
2008520662.tif 000598
を有する、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
下記構造：
【化７９】
2008520662.tif 000599
を有する、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ’がＣＨ２ＣＨ３である、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６８】
下記構造：
【化８０】
2008520662.tif 000600
を有する、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ’が（ＣＨ２）２Ｆである、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１７０】
下記構造：
【化８１】
2008520662.tif 000601
を有する、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｒ’がＨである、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１７２】
下記構造：
【化８２】
2008520662.tif 000602
を有する、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ’がＣＨ３である、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１７４】
下記構造：
【化８３】
2008520662.tif 000603
を有する、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ’がピリジン−３−イルである、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１７６】
下記構造：
【化８４】
2008520662.tif 000604
を有する、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１７７】
プロドラッグが下記構造：
【化８５】
2008520662.tif 000605
を有する、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１７８】
プロドラッグが下記構造：
【化８６】
2008520662.tif 000606
を有する、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１７９】
プロドラッグが下記構造：
【化８７】
2008520662.tif 000607
を有する、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１８０】
プロドラッグが下記構造：
【化８８】
2008520662.tif 000608
を有する、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１８１】
式：
【化８９】
2008520662.tif 000609
［式中、Ｘはハロゲンである］の化合物；又はその製薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１８２】
下記構造：
【化９０】
2008520662.tif 000610
を有する、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８３】
下記構造：
【化９１】
2008520662.tif 000611
を有する、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８４】
ＸがＦである、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８５】
ＸがＣｌである、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８６】
下記構造：
【化９２】
2008520662.tif 000612
を有する、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８７】
下記構造：
【化９３】
2008520662.tif 000613
を有する、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８８】
式：
【化９４】
2008520662.tif 000614
［式中、Ｘはハロゲンであり；
ｎは２、３、４、又は５である］の化合物；又はその製薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１８９】
下記構造：
【化９５】
2008520662.tif 000615
を有する、請求項１８８に記載の化合物。
【請求項１９０】
下記構造：
【化９６】
2008520662.tif 000616
を有する、請求項１８８に記載の化合物。
【請求項１９１】
ＸがＦである、請求項１８８に記載の化合物。
【請求項１９２】
ＸがＣｌである、請求項１８８に記載の化合物。
【請求項１９３】
下記構造：
【化９７】
2008520662.tif 000617
を有する、請求項１８８に記載の化合物。
【請求項１９４】
下記構造：
【化９８】
2008520662.tif 000618
を有する、請求項１８８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許出願第１０／７７７，４５５号（２００４年２月１１日出願）の一部継続出願である米国特許出願第１０／８７１，６１８号（２００４年６月１７日出願）の一部継続出願である米国特許出願第１０／９９２，５６４号（２００４年１１月１７日出願）の一部継続出願である米国特許出願第［代理人整理番号８９２，２８０−６４９］（２００５年８月３１日出願）に基づく国際出願である。これらの開示内容は引用によってその全文を本明細書に援用する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、抗菌活性を示すリンコマイシン誘導体並びにそのような誘導体の使用法に関する。
【０００３】
技術の現状
リンコマイシンは、様々な微生物、特にグラム陽性菌の成長に悪影響を及ぼす生合成品である。リンコマイシンの特徴と製造法は米国特許第３，０８６，９１２号に開示されている。同じく抗微生物活性を有する様々なリンコマイシン誘導体が製造されている。これらの誘導体は、例えばクリンダマイシン（米国特許第３，４９６，１６３号に記載）などである。
【０００４】
リンコマイシン誘導体は抗菌薬の創薬にとって依然として魅力的な標的である。従って、抗微生物活性を有するリンコマイシン誘導体は有望な抗菌薬として求められている。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要旨
本発明は抗菌活性を有するリンコマイシン誘導体を提供する。一部の態様においては、前記新規リンコマイシン誘導体はグラム陽性及び嫌気性病原菌に対する抗菌活性を示す。驚くべきことに、本明細書中に記載の選ばれた新規リンコマイシン化合物は、クリンダマイシンのような公知化合物と比較した場合に、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)及びエンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)のような腸球菌種、及び／又はインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)のような選好性グラム陰性病原菌に対して非定型の効力を示す。
【０００６】
その組成側面の一つにおいて、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2008520662.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｗは窒素含有環：
【０００９】
【化２】
2008520662.tif 000003
【００１０】
（ｍは、０、１、２、又は３である）であり；ｍが２の場合、窒素含有環は場合により、窒素含有環の４及び５位の間に二重結合を含有していてもよく；ｍが３の場合、窒素含有環は場合により、窒素含有環の４及び５位の間又は窒素含有環の５及び６位の間のいずれかに１個の二重結合を含有していてもよく（窒素含有環の位置番号は窒素の位置の“１”から始まって反時計回りに一連の番号がつけられている）；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７（式中、Ｒ７はＨ又はアルキルである）で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環（式中、ｐは０又は１である）、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれるか、又は−Ｎ（Ｒ６）−フラグメントはアミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部であり；
Ｒ９は、環内の同一又は異なる炭素上で一又は多置換されていてもよいが、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキリデン、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、置換アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、複素環スルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、複素環スルファニル、アジド、アルコキシアルコキシ、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３｛式中、ｑは０、１又は２に等しい整数であり、Ｒ１３はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環及び置換へテロサイクリックからなる群から選ばれ、そして−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３基は窒素含有環上に最大１個しか存在しない｝からなる群から選ばれる］の化合物；又はそのプロドラッグ及び／又は製薬学的に許容しうる塩に向けられる。
【００１１】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物であるが、ただしｍが１又は２で、窒素含有環が単結合しか持たず、そしてＲ１がアルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルコキシ、及び置換アルコキシからなる群から選ばれ、Ｒ９が環炭素上で一置換である場合、Ｒ９はアルキル又はアルキリデンでない化合物に向けられる。更なる側面において、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物であるが、ただしｍが１又は２で、窒素含有環が単結合しか持たず、そしてＲ１がアルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルコキシ、及び置換アルコキシからなる群から選ばれ、Ｒ９が環炭素上で一置換である場合には、Ｒ９はアルキル又はアルキリデンでなく；そしてｍが２で、Ｒ１がアルキルスルファニルであり、そしてＲ９が環炭素上で一置換又は環内の異なる炭素原子上で多置換である場合には、Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、フルオロ以外のハロゲン、置換アルケニル、置換酸素、置換窒素又はフェニルでない化合物に向けられる。更なる側面において、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物であるが、ただしｍが１又は２で、Ｒ１がアルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルコキシ、及び置換アルコキシからなる群から選ばれ、そしてＲ９が環炭素上で一置換である場合には、Ｒ９はアルキル又はアルキリデンでなく；そしてｍが１又は２で、Ｒ１がアルキルスルファニルであり、そしてＲ９が環内の同一又は異なる炭素原子上で一又は多置換である場合には、Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、フルオロ以外のハロゲン、置換アルケニル、置換酸素、置換窒素、フェニル又は置換フェニルでない化合物に向けられる。
【００１２】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明はさらに式（Ｉ）の上記態様のいずれかの化合物であって、エンテロコッカス・フェカーリス又はインフルエンザ菌のいずれかに対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する効力レベルを示す化合物に向けられる。更なる態様において、該化合物はエンテロコッカス・フェカーリス及びインフルエンザ菌の両方に対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを示す。別の態様において、該化合物は、エンテロコッカス・フェカーリスに対して約４μｇ／ｍＬ以下、また約２μｇ／ｍＬ以下、また約１μｇ／ｍＬ以下、又は約０．５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【００１３】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明は以下の式（ＩＣ）：
【００１４】
【化３】
2008520662.tif 000004
【００１５】
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７（式中、Ｒ７はＨ又はアルキルである）で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環（式中、ｐは０又は１である）、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれるか、又は−Ｎ（Ｒ６）−フラグメントはアミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部であり；
Ｒ９は、環内の同一又は異なる炭素上で一又は多置換されていてもよいが、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキリデン、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、置換アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、複素環スルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、複素環スルファニル、アジド、アルコキシアルコキシ、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３｛式中、ｑは０、１又は２に等しい整数であり、Ｒ１３はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環及び置換へテロサイクリックからなる群から選ばれ、そして−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３基は窒素含有環上に最大１個しか存在しない｝からなる群から選ばれる］の化合物；又はそのプロドラッグ及び／又は製薬学的に許容しうる塩に向けられる。
【００１６】
式（ＩＣ）の化合物の別の態様において、Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキリデン及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ９は、独立して、アルキル、シクロアルキル置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルキリデン及びハロゲンからなる群から選ばれる。式（ＩＣ）の化合物の別の態様において、Ｒ９は、環内の４、５、もしくは６位、また４もしくは５位、また４位又は５位の同一又は異なる炭素の位置で一又は多置換されている。式（ＩＣ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ１はアルキルスルファニルである。式（ＩＣ）の化合物の別の態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ６は、水素、シクロアルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。式（ＩＣ）の化合物の別の態様において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、及びハロからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシ、及びハロからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はアルキル又はハロである。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はクロロである。
【００１７】
式（ＩＣ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、及びハロからなる群から選ばれ、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキリデン、及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ１はアルキルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はアルキル又はハロであり、Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキリデン、及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ９は、独立して、アルキル、シクロアルキル置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルキリデン及びハロゲンからなる群から選ばれる。別の態様において、Ｒ１はアルキルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はクロロであり、Ｒ６は、水素、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルキリデン及びハロゲンからなる群から選ばれる。別の態様において、Ｒ１はメチルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はクロロであり、Ｒ６は、水素、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル置換アルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれ、またここで、Ｒ９はアルキルである。別の態様において、Ｒ１はメチルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はクロロであり、Ｒ６は、水素、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９はアルキルで、５位に位置する。式（ＩＣ）の上記態様はいずれも、その任意のプロドラッグ及び／又はその任意の製薬学的に許容しうる塩を含む。一態様において、プロドラッグは、以下の式（III）に示すような、リンコサミドの２位におけるエステル、例えばリン酸エステル又はパルミチン酸エステルなどである。
【００１８】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明はさらに式（ＩＣ）の上記態様のいずれかの化合物であって、エンテロコッカス・フェカーリス又はインフルエンザ菌のいずれかに対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する効力レベルを示す化合物に向けられる。更なる態様において、該化合物はエンテロコッカス・フェカーリス及びインフルエンザ菌の両方に対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを示す。別の態様において、該化合物は、エンテロコッカス・フェカーリスに対して約４μｇ／ｍＬ以下、また約２μｇ／ｍＬ以下、また約１μｇ／ｍＬ以下、又は約０．５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【００１９】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明は以下の式（ＩＤ）：
【００２０】
【化４】
2008520662.tif 000005
【００２１】
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７（式中、Ｒ７はＨ又はアルキルである）で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環（式中、ｐは０又は１である）、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれるか、又は−Ｎ（Ｒ６）−フラグメントはアミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部であり；
Ｒ９は、環内の同一又は異なる炭素上で一又は多置換されていてもよいが、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキリデン、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、置換アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、複素環スルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、複素環スルファニル、アジド、アルコキシアルコキシ、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３｛式中、ｑは０、１又は２に等しい整数であり、Ｒ１３はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環及び置換へテロサイクリックからなる群から選ばれ、そして−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３基は窒素含有環上に最大１個しか存在しない｝からなる群から選ばれる］の化合物；又はそのプロドラッグ及び／又は製薬学的に許容しうる塩に向けられる。
【００２２】
式（ＩＤ）の化合物の別の態様において、Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ９は、独立して、アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル置換アルキルからなる群から選ばれる。式（ＩＤ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ１はアルキルスルファニル、またメチルスルファニルである。式（ＩＤ）の化合物の別の態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ６は、水素、アルキル及びヒドロキシ置換アルキルからなる群から選ばれる。式（ＩＤ）の化合物の別の態様において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、及びハロからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシ、及びハロからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方は、アルキル又はハロである。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はクロロである。
【００２３】
式（ＩＤ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、及びハロからなる群から選ばれ、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ１はアルキルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ９は、独立して、アルキル及び置換アルキルからなる群から選ばれる。別の態様において、Ｒ１はメチルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はクロロであり、Ｒ６は、水素、アルキル及びヒドロキシ置換アルキルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、アルキル、ハロゲン置換アルキル、及びシクロアルキル置換アルキルからなる群から選ばれる。別の態様において、Ｒ１はメチルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はクロロであり、Ｒ６は、水素、アルキル及びヒドロキシ置換アルキルからなる群から選ばれ、Ｒ９はアルキルである。式（ＩＤ）の上記態様はいずれも、その任意のプロドラッグ及び／又はその任意の製薬学的に許容しうる塩を含む。一態様において、プロドラッグは、以下の式（III）に示すような、リンコサミドの２位におけるエステル、例えばリン酸エステル又はパルミチン酸エステルなどである。
【００２４】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明はさらに式（ＩＤ）の上記態様のいずれかの化合物であって、エンテロコッカス・フェカーリス又はインフルエンザ菌のいずれかに対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する効力レベルを示す化合物に向けられる。更なる態様において、該化合物はエンテロコッカス・フェカーリス及びインフルエンザ菌の両方に対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを示す。別の態様において、該化合物は、エンテロコッカス・フェカーリスに対して約４μｇ／ｍＬ以下、また約２μｇ／ｍＬ以下、また約１μｇ／ｍＬ以下、又は約０．５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【００２５】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明は以下の式（ＩＥ）：
【００２６】
【化５】
2008520662.tif 000006
【００２７】
［式中、
Ｗは、
【００２８】
【化６】
2008520662.tif 000007
【００２９】
からなる群から選ばれ、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７（式中、Ｒ７はＨ又はアルキルである）で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環（式中、ｐは０又は１である）、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれるか、又は−Ｎ（Ｒ６）−フラグメントはアミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部であり；
Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキリデン、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、置換アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、複素環スルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、複素環スルファニル、アジド、アルコキシアルコキシ、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３｛式中、ｑは０、１又は２に等しい整数であり、Ｒ１３はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環及び置換へテロサイクリックからなる群から選ばれ、そして−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３基は窒素含有環上に最大１個しか存在しない｝からなる群から選ばれる］の化合物；又はそのプロドラッグ及び／又は製薬学的に許容しうる塩に向けられる。
【００３０】
一態様において、Ｗは、
【００３１】
【化７】
2008520662.tif 000008
【００３２】
からなる群から選ばれる。
式（ＩＥ）の化合物の別の態様において、Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、及び置換酸素からなる群から選ばれ、前記置換アルキルは、置換酸素、シクロアルキル、アルキルスルファニル、及びハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換されたアルキルであり、前記置換酸素は−Ｏ−Ｒｄであり、Ｒｄは、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ９はアルキルである。式（ＩＥ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ１はアルキルスルファニル、またメチルスルファニルである。式（ＩＥ）の化合物の別の態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。式（ＩＥ）の化合物の別の態様において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、及びハロからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はハロである。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はクロロである。
【００３３】
式（ＩＥ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素及びハロからなる群から選ばれ、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ１はアルキルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はハロであり、Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、及び置換酸素からなる群から選ばれ、前記置換アルキルは、置換酸素、シクロアルキル、アルキルスルファニル、及びハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換されたアルキルであり、前記置換酸素は−Ｏ−Ｒｄであり、Ｒｄは、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる。別の態様において、Ｒ１はメチルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はクロロであり、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ置換アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、及び置換酸素からなる群から選ばれ、前記置換アルキルは、置換酸素、シクロアルキル、アルキルスルファニル、及びハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換されたアルキルであり、前記置換酸素は−Ｏ−Ｒｄであり、Ｒｄは、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる。式（ＩＥ）の上記態様はいずれも、その任意のプロドラッグ及び／又はその任意の製薬学的に許容しうる塩を含む。一態様において、プロドラッグは、以下の式（III）に示すような、リンコサミドの２位におけるエステル、例えばリン酸エステル又はパルミチン酸エステルなどである。
【００３４】
式（ＩＥ）の化合物の別の態様において、Ｗは、
【００３５】
【化８】
2008520662.tif 000009
【００３６】
であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７（式中、Ｒ７はＨ又はアルキルである）で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環（式中、ｐは０又は１である）、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれるか、又は−Ｎ（Ｒ６）−フラグメントはアミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部であり；
Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキリデン、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、置換アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、複素環スルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、複素環スルファニル、アジド、アルコキシアルコキシ、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３｛式中、ｑは０、１又は２に等しい整数であり、Ｒ１３はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環及び置換へテロサイクリックからなる群から選ばれ、そして−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３基は窒素含有環上に最大１個しか存在しない｝からなる群から選ばれる；又はそのプロドラッグ及び／又は製薬学的に許容しうる塩である。
【００３７】
Ｗが４−フルオロを有する６員環である更なる態様において、Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、及び置換酸素からなる群から選ばれ、前記置換アルキルは、置換酸素、シクロアルキル、アルキルスルファニル、及びハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換されたアルキルであり、前記置換酸素は−Ｏ−Ｒｄであり、Ｒｄは、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ９はアルキルである。Ｗが４−フルオロを有する６員環である別の態様において、Ｒ１は、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ１はアルキルスルファニル、またメチルスルファニルである。Ｗが４−フルオロを有する６員環である別の態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。Ｗが４−フルオロを有する６員環である別の態様において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、及びハロからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はハロである。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はクロロである。
【００３８】
Ｗが４−フルオロを有する６員環である別の態様において、Ｒ１は、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素及びハロからなる群から選ばれ、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ１はアルキルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はハロであり、Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、及び置換酸素からなる群から選ばれ、前記置換アルキルは、置換酸素、シクロアルキル、アルキルスルファニル、及びハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換されたアルキルであり、前記置換酸素は−Ｏ−Ｒｄであり、Ｒｄは、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる。別の態様において、Ｒ１はメチルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はクロロであり、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ置換アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、及び置換酸素からなる群から選ばれ、前記置換アルキルは、置換酸素、シクロアルキル、アルキルスルファニル、及びハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換されたアルキルであり、前記置換酸素は−Ｏ−Ｒｄであり、Ｒｄは、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる。別の態様において、Ｒ１はメチルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はクロロであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ９はアルキルである。式（ＩＥ）の上記態様はいずれも、その任意のプロドラッグ及び／又はその任意の製薬学的に許容しうる塩を含む。一態様において、プロドラッグは、以下の式（III）に示すような、リンコサミドの２位におけるエステル、例えばリン酸エステル又はパルミチン酸エステルなどである。
【００３９】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明はさらに式（ＩＥ）の上記態様のいずれかの化合物であって、エンテロコッカス・フェカーリス又はインフルエンザ菌のいずれかに対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する効力レベルを示す化合物に向けられる。更なる態様において、該化合物はエンテロコッカス・フェカーリス及びインフルエンザ菌の両方に対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを示す。別の態様において、該化合物は、エンテロコッカス・フェカーリスに対して約４μｇ／ｍＬ以下、また約２μｇ／ｍＬ以下、また約１μｇ／ｍＬ以下、又は約０．５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【００４０】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明は以下の式（ＩＦ）：
【００４１】
【化９】
2008520662.tif 000010
【００４２】
［式中、
Ｗは、
【００４３】
【化１０】
2008520662.tif 000011
【００４４】
からなる群から選ばれ、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７（式中、Ｒ７はＨ又はアルキルである）で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環（式中、ｐは０又は１である）、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれるか、又は−Ｎ（Ｒ６）−フラグメントはアミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部であり；
Ｒ９は、環内の同一又は異なる炭素上で一又は多置換されていてもよいが、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキリデン、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、置換アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、複素環スルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、複素環スルファニル、アジド、アルコキシアルコキシ、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３｛式中、ｑは０、１又は２に等しい整数であり、Ｒ１３はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環及び置換へテロサイクリックからなる群から選ばれ、そして−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３基は窒素含有環上に最大１個しか存在しない｝からなる群から選ばれる］の化合物；又はそのプロドラッグ及び／又は製薬学的に許容しうる塩に向けられる。
【００４５】
式（ＩＦ）の化合物の別の態様において、Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ９は、独立して、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、及び置換酸素からなる群から選ばれ、前記置換アルキルは、置換酸素、シクロアルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換されたアルキルであり、前記置換酸素は−Ｏ−Ｒｄであり、Ｒｄは、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ９は、独立して、アルキル、ハロゲン置換アルキル、及びシクロアルキル置換アルキルからなる群から選ばれる。式（ＩＦ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ１はアルキルスルファニル、またメチルスルファニルである。式（ＩＦ）の化合物の別の態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ６は、水素及びイミノメチルからなる群から選ばれる。式（ＩＦ）の化合物の別の態様において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ及びハロからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシ又はハロである。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はクロロである。
【００４６】
式（ＩＦ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ及びハロからなる群から選ばれ、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ１はアルキルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はハロであり、Ｒ６は、水素及びイミノメチルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、及び置換酸素からなる群から選ばれ、前記置換アルキルは、置換酸素、シクロアルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換されたアルキルであり、前記置換酸素は−Ｏ−Ｒｄであり、Ｒｄは、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる。別の態様において、Ｒ１はメチルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はクロロであり、Ｒ６は、水素及びイミノメチルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、及び置換酸素からなる群から選ばれ、前記置換アルキルは、置換酸素、シクロアルキル、及びハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換されたアルキルであり、前記置換酸素は−Ｏ−Ｒｄであり、Ｒｄは、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ９は、独立して、アルキル、ハロゲン置換アルキル、及びシクロアルキル置換アルキルからなる群から選ばれる。式（ＩＦ）の上記態様はいずれも、その任意のプロドラッグ及び／又はその任意の製薬学的に許容しうる塩を含む。一態様において、プロドラッグは、以下の式（III）に示すような、リンコサミドの２位におけるエステル、例えばリン酸エステル又はパルミチン酸エステルなどである。
【００４７】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明はさらに式（ＩＦ）の上記態様のいずれかの化合物であって、エンテロコッカス・フェカーリス又はインフルエンザ菌のいずれかに対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する効力レベルを示す化合物に向けられる。更なる態様において、該化合物はエンテロコッカス・フェカーリス及びインフルエンザ菌の両方に対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを示す。別の態様において、該化合物は、エンテロコッカス・フェカーリスに対して約４μｇ／ｍＬ以下、また約２μｇ／ｍＬ以下、また約１μｇ／ｍＬ以下、又は約０．５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【００４８】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明は式（ＩＧ）：
【００４９】
【化１１】
2008520662.tif 000012
【００５０】
［式中、
ｍは０〜３であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７（式中、Ｒ７はＨ又はアルキルである）で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環（式中、ｐは０又は１である）、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれるか、又は−Ｎ（Ｒ６）−フラグメントはアミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部であり；
Ｒ９は、環内の同一又は異なる炭素上で一又は多置換されていてもよいが、独立して、シクロアルキル、シクロアルキル置換アルキル、及びシクロアルキリデン置換アルキルからなる群から選ばれる］の化合物；又はそのプロドラッグ及び／又は製薬学的に許容しうる塩に向けられる。
【００５１】
式（ＩＧ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ及びハロからなる群から選ばれ、Ｒ６は、水素、アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、シクロアルキル、シクロアルキル置換アルキル及びシクロアルキリデン置換アルキルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ１はアルキルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はハロであり、Ｒ６は、水素、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、シクロアルキル及びシクロアルキル置換アルキルからなる群から選ばれる。別の態様において、Ｒ１はメチルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はクロロであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ９は、独立して、シクロアルキル及びシクロアルキル置換アルキルからなる群から選ばれる。別の態様において、Ｒ１はメチルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はクロロであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ９はシクロアルキル置換アルキルである。式（ＩＧ）の上記態様はいずれも、その任意のプロドラッグ及び／又はその任意の製薬学的に許容しうる塩を含む。一態様において、プロドラッグは、以下の式（III）に示すような、リンコサミドの２位におけるエステル、例えばリン酸エステル又はパルミチン酸エステルなどである。
【００５２】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明はさらに式（ＩＧ）の上記態様のいずれかの化合物であって、エンテロコッカス・フェカーリス又はインフルエンザ菌のいずれかに対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する効力レベルを示す化合物に向けられる。更なる態様において、該化合物はエンテロコッカス・フェカーリス及びインフルエンザ菌の両方に対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを示す。別の態様において、該化合物は、エンテロコッカス・フェカーリスに対して約４μｇ／ｍＬ以下、また約２μｇ／ｍＬ以下、また約１μｇ／ｍＬ以下、又は約０．５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【００５３】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明は式（ＩＨ）：
【００５４】
【化１２】
2008520662.tif 000013
【００５５】
［式中、
ｍは０〜３であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７（式中、Ｒ７はＨ又はアルキルである）で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環（式中、ｐは０又は１である）、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれるか、又は−Ｎ（Ｒ６）−フラグメントはアミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部であり；
Ｒ９は、環内の同一又は異なる炭素上で二置換されており、独立して、アルキル、アルキリデン、ハロゲン、置換アルキル、及び−Ｏ−Ｒｄからなる群から選ばれ、前記置換アルキルは、ハロゲン、アルキルスルファニル、シクロアルキル、アルキル置換Ｏ、シクロアルキル置換Ｏ及びハロアルキル置換Ｏからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有しており、Ｒｄは、アルキル、ハロゲン置換アルキル、及びシクロアルキル置換アルキルからなる群から選ばれる］の化合物；又はそのプロドラッグ及び／又は製薬学的に許容しうる塩に向けられる。
【００５６】
式（ＩＨ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素及びハロからなる群から選ばれ、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、アルキル、アルキリデン、ハロゲン、置換アルキル、及び−Ｏ−Ｒｄからなる群から選ばれ、前記置換アルキルは、ハロゲン、アルキルスルファニル、シクロアルキル、アルキル置換Ｏ、シクロアルキル置換Ｏ及びハロアルキル置換Ｏからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有しており、Ｒｄは、アルキル、ハロゲン置換アルキル、及びシクロアルキル置換アルキルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ１はメチルスルファニルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はクロロであり、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ置換アルキル、及びイミノメチルからなる群から選ばれ、Ｒ９は、独立して、アルキル、アルキリデン、ハロゲン、置換アルキル、及び−Ｏ−Ｒｄからなる群から選ばれ、前記置換アルキルは、ハロゲン、アルキルスルファニル、シクロアルキル、アルキル置換Ｏ、シクロアルキル置換Ｏ及びハロアルキル置換Ｏからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有しており、Ｒｄは、アルキル、ハロゲン置換アルキル、及びシクロアルキル置換アルキルからなる群から選ばれる。式（ＩＨ）の上記態様はいずれも、その任意のプロドラッグ及び／又はその任意の製薬学的に許容しうる塩を含む。一態様において、プロドラッグは、以下の式（III）に示すような、リンコサミドの２位におけるエステル、例えばリン酸エステル又はパルミチン酸エステルなどである。
【００５７】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明はさらに式（ＩＨ）の上記態様のいずれかの化合物であって、エンテロコッカス・フェカーリス又はインフルエンザ菌のいずれかに対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する効力レベルを示す化合物に向けられる。更なる態様において、該化合物はエンテロコッカス・フェカーリス及びインフルエンザ菌の両方に対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを示す。別の態様において、該化合物は、エンテロコッカス・フェカーリスに対して約４μｇ／ｍＬ以下、また約２μｇ／ｍＬ以下、また約１μｇ／ｍＬ以下、又は約０．５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【００５８】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明は、式（ＩＪ）：
【００５９】
【化１３】
2008520662.tif 000014
【００６０】
［式中、
Ｗは窒素含有環：
【００６１】
【化１４】
2008520662.tif 000015
【００６２】
（ｍは、０、１、２、又は３である）であり；ｍが２の場合、窒素含有環は場合により、窒素含有環の４及び５位の間に二重結合を含有していてもよく；ｍが３の場合、窒素含有環は場合により、窒素含有環の４及び５位の間又は窒素含有環の５及び６位の間のいずれかに１個の二重結合を含有していてもよく（窒素含有環の位置番号は窒素の位置の“１”から始まって反時計回りに一連の番号がつけられている）；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、及びハロからなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７（式中、Ｒ７はＨ又はアルキルである）で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環（式中、ｐは０又は１である）、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれるか、又は−Ｎ（Ｒ６）−フラグメントはアミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部であり；
Ｒ９は、環内の同一又は異なる炭素上で一又は多置換されていてもよいが、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキリデン、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、置換アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、複素環スルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、複素環スルファニル、アジド、アルコキシアルコキシ、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３｛式中、ｑは０、１又は２に等しい整数であり、Ｒ１３はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環及び置換へテロサイクリックからなる群から選ばれ、そして−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３基は窒素含有環上に最大１個しか存在しない｝からなる群から選ばれる］の化合物；又はそのプロドラッグ及び／又は製薬学的に許容しうる塩に向けられる。
【００６３】
式（ＩＪ）の化合物の別の態様において、Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキリデン及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ９は、独立して、アルキル、シクロアルキル置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルキリデン及びハロゲンからなる群から選ばれる。式（ＩＪ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、アルキルスルファニル置換アルキル、及びアルコキシ置換アルキルからなる群から選ばれる。式（ＩＪ）の化合物の別の態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。式（ＩＪ）の化合物の別の態様において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、及びハロからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシ、及びハロからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【００６４】
式（ＩＪ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、及びハロからなる群から選ばれ；Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、及びハロからなる群から選ばれ；Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ；Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキリデン及びハロゲンからなる群から選ばれる。式（ＩＪ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、アルキルスルファニル置換アルキル、及びアルコキシ置換アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、及びハロからなる群から選ばれ；Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ；Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキリデン及びハロゲンからなる群から選ばれる。式（ＩＪ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、アルキルスルファニル置換アルキル、及びアルコキシ置換アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシ、及びハロからなる群から選ばれ；Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ；Ｒ９は、独立して、アルキル、シクロアルキル置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルキリデン及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はアルキルであり；Ｒ９はアルキルである。式（ＩＪ）の上記態様はいずれも、その任意のプロドラッグ及び／又はその任意の製薬学的に許容しうる塩を含む。一態様において、プロドラッグは、以下の式（III）に示すような、リンコサミドの２位におけるエステル、例えばリン酸エステル又はパルミチン酸エステルなどである。
【００６５】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明はさらに式（ＩＪ）の上記態様のいずれかの化合物であって、エンテロコッカス・フェカーリス又はインフルエンザ菌のいずれかに対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する効力レベルを示す化合物に向けられる。更なる態様において、該化合物はエンテロコッカス・フェカーリス及びインフルエンザ菌の両方に対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを示す。別の態様において、該化合物は、エンテロコッカス・フェカーリスに対して約４μｇ／ｍＬ以下、また約２μｇ／ｍＬ以下、また約１μｇ／ｍＬ以下、又は約０．５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【００６６】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明は、式（II）：
【００６７】
【化１５】
2008520662.tif 000016
【００６８】
［式中、
Ｗは窒素含有環：
【００６９】
【化１６】
2008520662.tif 000017
【００７０】
（ｍは、０、１、２、又は３である）であり；ｍが２の場合、窒素含有環は場合により、窒素含有環の４及び５位の間に二重結合を含有していてもよく；ｍが３の場合、窒素含有環は場合により、窒素含有環の４及び５位の間又は窒素含有環の５及び６位の間のいずれかに１個の二重結合を含有していてもよく（窒素含有環の位置番号は窒素の位置の“１”から始まって反時計回りに一連の番号がつけられている）；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ；
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロであるか、又はＲ２０及びＲ２１の一方が＝ＮＯＲ７（式中、Ｒ７はＨ又はアルキルである）で他方は存在しないか、又はＲ２０及びＲ２１の一方が＝ＣＨ２で他方は存在しないか、又はＲ２０及びＲ２１は一緒になってシクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、又はヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環（式中、ｐは０又は１である）、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれるか、又は−Ｎ（Ｒ６）−フラグメントはアミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部であり；
Ｒ９は、環内の同一又は異なる炭素上で一又は多置換されていてもよいが、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキリデン、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、置換アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、複素環スルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、複素環スルファニル、アジド、アルコキシアルコキシ、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３｛式中、ｑは０、１又は２に等しい整数であり、Ｒ１３はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環及び置換へテロサイクリックからなる群から選ばれ、そして−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３基は窒素含有環上に最大１個しか存在しない｝からなる群から選ばれる］の化合物；又はそのプロドラッグ及び／又は製薬学的に許容しうる塩に向けられる。
【００７１】
式（II）の化合物の別の態様において、Ｒ２０及びＲ２１の一方は水素で、他方はアルケニルであるか、又はＲ２０及びＲ２１は一緒になってシクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、又はヘテロアリールである。更なる態様において、Ｒ２０及びＲ２１は一緒になってシクロアルキル、アリール、又は置換アリールである。式（II）の化合物の別の態様において、Ｒ１は、アルキルスルファニル及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ１はアルキルスルファニルであり、またメチルスルファニルである。式（II）の化合物の別の態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ６は、水素及びアルキルからなる群から選ばれる。式（II）の化合物の一態様において、Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、及びハロゲンからなる群から選ばれる。更なる態様において、Ｒ９はアルキルである。式（II）の化合物の一態様において、ｍは１〜３であり、またｍは２又は３である。
【００７２】
式（II）の化合物の別の態様において、ｍは０〜３であり；Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ；Ｒ２０及びＲ２１の一方は水素で、他方はアルケニルであるか、又はＲ２０及びＲ２１は一緒になってシクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、又はヘテロアリールであり；Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ；Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、及びハロゲンからなる群から選ばれる。式（II）の化合物の別の態様において、ｍは１〜３であり；Ｒ１は、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ；Ｒ２０及びＲ２１の一方は水素で、他方はアルケニルであるか、又はＲ２０及びＲ２１は一緒になってシクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、又はヘテロアリールであり；Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、イミノメチル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれ；Ｒ９は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、及びハロゲンからなる群から選ばれる。式（II）の化合物の別の態様において、ｍは１〜３であり；Ｒ１はアルキルスルファニルであり；Ｒ２０及びＲ２１の一方は水素で、他方はアルケニルであるか、又はＲ２０及びＲ２１は一緒になってシクロアルキル、アリール、又は置換アリールであり；Ｒ６は、水素及びアルキルからなる群から選ばれ；Ｒ９はアルキルである。更なる態様において、Ｒ１はメチルスルファニルであり；Ｒ２０及びＲ２１の一方は水素で、他方はアルケニルであるか、又はＲ２０及びＲ２１は一緒になってシクロアルキル、アリール又は置換アリールであり；Ｒ６は水素又はアルキルであり；Ｒ９はアルキルである。更なる態様において、ｍは２又は３であり、Ｒ１はメチルスルファニルであり；Ｒ２０及びＲ２１は一緒になってシクロアルキルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ９はアルキルである。式（II）の上記態様はいずれも、その任意のプロドラッグ及び／又はその任意の製薬学的に許容しうる塩を含む。一態様において、プロドラッグは、以下の式（III）に示すような、リンコサミドの２位におけるエステル、例えばリン酸エステル又はパルミチン酸エステルなどである。
【００７３】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明はさらに式（II）の上記態様のいずれかの化合物であって、エンテロコッカス・フェカーリス又はインフルエンザ菌のいずれかに対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する効力レベルを示す化合物に向けられる。更なる態様において、該化合物はエンテロコッカス・フェカーリス及びインフルエンザ菌の両方に対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを示す。別の態様において、該化合物は、エンテロコッカス・フェカーリスに対して約４μｇ／ｍＬ以下、また約２μｇ／ｍＬ以下、また約１μｇ／ｍＬ以下、又は約０．５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【００７４】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明は式（ＩＡ）：
【００７５】
【化１７】
2008520662.tif 000018
【００７６】
［式中、
----  は、二重結合又は単結合であり得る結合を表し；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７（式中、Ｒ７はＨ又はアルキルである）で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキル、
【００７７】
【化１８】
2008520662.tif 000019
【００７８】
からなる群から選ばれるか、又は−Ｎ（Ｒ６）−フラグメントはアミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部であり；
Ｒ９は、環内の同一又は異なる炭素上で一又は多置換されていてもよいが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、置換窒素、ハロ、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３｛式中、ｑは０、１又は２に等しい整数であり、Ｒ１３はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環及び置換へテロサイクリックからなる群から選ばれる｝からなる群から選ばれ；
ｍ１＝０〜２であり；
ｔ＝０〜３である］の化合物；又はその製薬学的に許容しうる塩及び／又はプロドラッグに向けられる。但し、以下の条件が付く。
Ａ．式（Ｉ）の化合物において、----  が単結合であり、
ｍ１が０又は１であり、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノアルキルであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず、
Ｒ６が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環（式中、ｐは０又は１である）であり、そして
Ｒ７が、水素及びアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ９が、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、置換窒素、ハロ、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−アルキレン−Ｒａ（式中、Ｒａはモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる）、及びその分枝異性体（式中、ｎは１〜８までの整数であり、Ｒ４及びＲ５は水素又はアルキルである）である場合、
Ｒ１は−Ｓ−アルキルでなく、
Ｂ．式（Ｉ）の化合物において、----  が単結合であり、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず（ただし、Ｒ２及びＲ３が両方とも水素ということはなく；Ｒ２及びＲ３の一方がハロの場合、他方は水素又はヒドロキシでなく；そしてＲ２及びＲ３の一方がヒドロキシの場合、他方は水素又はヒドロキシでない）；
Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキルからなる群から選ばれるか、又は−Ｎ（Ｒ６）−フラグメントがアミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部であり
Ｒ７が、水素及びアルキルからなる群から選ばれ；そして
Ｒ１が、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ及びハロからなる群から選ばれる場合、
少なくとも一つのＲ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、置換窒素、ハロ、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−アルキレン−Ｒａ（式中、Ｒａはモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる）、及びその分枝異性体（式中、ｎは１〜８までの整数であり、Ｒ４及びＲ５は水素又はアルキルである）以外であり、
Ｃ．式（Ｉ）の化合物において、----  が単結合であり、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず（ただし、Ｒ２及びＲ３が両方とも水素ということはなく；Ｒ２及びＲ３の一方がハロの場合、他方は水素又はヒドロキシでなく；そしてＲ２及びＲ３の一方がヒドロキシの場合、他方は水素又はヒドロキシでない）；
Ｒ７が、水素及びアルキルからなる群から選ばれ；そして
Ｒ１が、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ及びハロからなる群から選ばれ；
Ｒ９が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、置換窒素、ハロ、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−アルキレン−Ｒａ（式中、Ｒａはモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる）、及びその分枝異性体（式中、ｎは１〜８までの整数であり、Ｒ４及びＲ５は水素又はアルキルである）以外から選ばれる場合、
Ｒ６は、置換アルキル（一置換へテロサイクル又は置換へテロサイクル以外）、
【００７９】
【化１９】
2008520662.tif 000020
【００８０】
、−（カルボキサミド）アルキル、及び−Ｎ（Ｒ６）−フラグメント（アミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部である）からなる群から選ばれる。
【００８１】
ここで、これらの但し書きでの使用に限り、下記の特定用語は以下の特定の意味を有する。すなわち、
置換アルキルは、１個以上の水素原子が、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一級）、アミン（第二級、上記のアルキルによるアルキル置換）、アミン（第三級、上に定義のアルキルによるアルキル置換）、硫黄、−ＳＨ又はフェニルによって置換されているアルキル基を意味し、
置換シクロアルキルは、アルキル基で置換されたシクロアルキルを意味し、アルキルは上記定義の通り、又は１個以上の水素原子が、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一級）、アミン（第二級、上記のアルキルによるアルキル置換）、アミン（第三級、上に定義のアルキルによるアルキル置換）、硫黄、−ＳＨ又はフェニルによって置換されている基であり、
置換酸素は、基−ＯＲｄを意味し、Ｒｄは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アルケニル、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルであり、
置換窒素又はアミノは、基−ＮＲａＲｂを意味し、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換へテロアリールであり、
置換アリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ及びチオアルキルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されたアリール環を意味し、アルキルチオは基−Ｓ−アルキルを意味し、チオアルキルは１個以上の−ＳＨ基を有するアルキル基を意味し、そして
置換へテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ及びチオアルキルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されたヘテロアリール環を意味し、アルキルチオは基−Ｓ−アルキルを意味し、チオアルキルは１個以上の−ＳＨ基を有するアルキル基を意味する。
【００８２】
その組成側面の別の一つにおいて、本発明は式（ＩＢ）：
【００８３】
【化２０】
2008520662.tif 000021
【００８４】
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７で他方は存在せず；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ９は、環内の同一又は異なる炭素上で一又は多置換されていてもよいが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、及びその分枝鎖異性体（式中、ｎは１〜８までの整数であり、Ｒ４及びＲ５はＨ又はアルキルである）からなる群から選ばれ；そして
ｍは１又は２である］の化合物；又はそのプロドラッグ及び／又は製薬学的に許容しうる塩に向けられる。
【００８５】
一部の態様においては、窒素含有環が飽和されており、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキルであり
Ｒ６が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ９が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、置換窒素、ハロ、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、及びその分枝異性体（式中、ｎは１〜８までの整数であり、Ｒ４及びＲ５は水素又はアルキルである）である場合、
Ｒ１は−Ｓ−アルキルでない。
【００８６】
一部の態様においては、窒素含有環が飽和されており、
ｍが０、１、２、又は３であり、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノアルキルであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず、
Ｒ６が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環（式中、ｐは０又は１である）であり、そして
Ｒ７が水素及びアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ９が、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、置換窒素、ハロ、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−アルキレン−Ｒａ（式中、Ｒａはモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる）、及びその分枝異性体（式中、ｎは１〜８までの整数であり、Ｒ４及びＲ５は水素又はアルキルである）である場合、
Ｒ１は−Ｓ−アルキルでない。
【００８７】
一部の態様においては、窒素含有環が飽和されており、
ｍが１又は２であり、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノアルキルであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず、
Ｒ６が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環（式中、ｐは０又は１である）であり、そして
Ｒ７が水素及びアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ９が、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、置換窒素、ハロ、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−アルキレン−Ｒａ（式中、Ｒａはモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる）、及びその分枝異性体（式中、ｎは１〜８までの整数であり、Ｒ４及びＲ５は水素又はアルキルである）である場合、
Ｒ１は−Ｓ−アルキルでない。
【００８８】
一部の態様においては、窒素含有環が飽和されており、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず（ただし、Ｒ２及びＲ３が両方とも水素ということはなく；Ｒ２及びＲ３の一方がハロの場合、他方は水素又はヒドロキシでなく；そしてＲ２及びＲ３の一方がヒドロキシの場合、他方は水素又はヒドロキシでない）；
Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−（カルボキサミド）アルキル、（カルバモイル）アルキルからなる群から選ばれるか、又は−Ｎ（Ｒ６）−フラグメントがアミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部であり；
Ｒ７が水素及びアルキルからなる群から選ばれ；そして
Ｒ１が、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ及びハロからなる群から選ばれる場合、
少なくとも一つのＲ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、置換窒素、ハロ、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−アルキレン−Ｒａ（式中、Ｒａはモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる）、及びその分枝異性体（式中、ｎは１〜８までの整数であり、Ｒ４及びＲ５は水素又はアルキルである）以外である。
【００８９】
一部の態様においては、窒素含有環が飽和されており、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロであるか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＮＯＲ７で他方は存在しないか、又はＲ２及びＲ３の一方が＝ＣＨ２で他方は存在せず（ただし、Ｒ２及びＲ３が両方とも水素ということはなく；Ｒ２及びＲ３の一方がハロの場合、他方は水素又はヒドロキシでなく；そしてＲ２及びＲ３の一方がヒドロキシの場合、他方は水素又はヒドロキシでない）；
Ｒ７が水素及びアルキルからなる群から選ばれ；そして
Ｒ１が、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−置換アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ及びハロからなる群から選ばれ；
Ｒ９が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換酸素、置換窒素、ハロ、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−アルキレン−Ｒａ（式中、Ｒａはモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる）、及びその分枝異性体（式中、ｎは１〜８までの整数であり、Ｒ４及びＲ５は水素又はアルキルである）からなる群から選ばれる場合、
Ｒ６は、置換アルキル（一置換複素環又は置換複素環以外）、
【００９０】
【化２１】
2008520662.tif 000022
【００９１】
、−（カルボキサミド）アルキル、及び−Ｎ（Ｒ６）−フラグメント（アミジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン、又はＮ−アルコキシアミジン構造の一部である）からなる群から選ばれる。
【００９２】
上記のこれら但し書きでの使用に限り、下記の特定用語は以下の特定の意味を有する。すなわち、
置換アルキルは、１個以上の水素原子が、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一級）、アミン（第二級、上記のアルキルによるアルキル置換）、アミン（第三級、上に定義のアルキルによるアルキル置換）、硫黄、−ＳＨ又はフェニルによって置換されているアルキル基を意味し、
置換シクロアルキルは、アルキル基で置換されたシクロアルキルを意味し、アルキルは上記定義の通り、又は１個以上の水素原子が、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一級）、アミン（第二級、上記のアルキルによるアルキル置換）、アミン（第三級、上に定義のアルキルによるアルキル置換）、硫黄、−ＳＨ又はフェニルによって置換されている基であり、
置換酸素は、基−ＯＲｄを意味し、Ｒｄは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アルケニル、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルであり、
置換窒素又はアミノは、基−ＮＲａＲｂを意味し、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換へテロアリールであり、
置換アリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ及びチオアルキルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されたアリール環を意味し、アルキルチオは基−Ｓ−アルキルを意味し、チオアルキルは１個以上の−ＳＨ基を有するアルキル基を意味し、そして
置換へテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ及びチオアルキルからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されたヘテロアリール環を意味し、アルキルチオは基−Ｓ−アルキルを意味し、チオアルキルは１個以上の−ＳＨ基を有するアルキル基を意味する。
【００９３】
一部の態様においては、Ｒ２及びＲ３が両方とも水素ということはない。一部の態様においては、Ｒ２及びＲ３の一方がハロの場合、他方は水素又はヒドロキシでない。一部の態様においては、Ｒ２及びＲ３の一方がヒドロキシの場合、他方は水素又はヒドロキシでない。
【００９４】
一態様において、ｍは０である（Ｗは、
【００９５】
【化２２】
2008520662.tif 000023
【００９６】
である）。別の態様において、ｍは１である（Ｗは、
【００９７】
【化２３】
2008520662.tif 000024
【００９８】
である）。一態様において、ｍは２である。別の態様において、ｍは２であり、窒素含有環は飽和されている（Ｗは、
【００９９】
【化２４】
2008520662.tif 000025
【０１００】
である）。別の態様において、ｍは２であり、窒素含有環は窒素含有環の４及び５位の間に二重結合を含有する（Ｗは、
【０１０１】
【化２５】
2008520662.tif 000026
【０１０２】
である）。一態様において、ｍは３である。別の態様において、ｍは３であり、窒素含有環は飽和されている（Ｗは、
【０１０３】
【化２６】
2008520662.tif 000027
【０１０４】
である）。別の態様において、ｍは３であり、窒素含有環は窒素含有環の４及び５位の間に二重結合を含有する（Ｗは、
【０１０５】
【化２７】
2008520662.tif 000028
【０１０６】
である）。別の態様において、ｍは３であり、窒素含有環は窒素含有環の５及び６位の間に二重結合を含有する（Ｗは、
【０１０７】
【化２８】
2008520662.tif 000029
【０１０８】
である）。一態様において、窒素含有環は飽和されている。
好適な態様において、本発明は、上記式中の窒素含有環が、
【０１０９】
【化２９】
2008520662.tif 000030
【０１１０】
【化３０】
2008520662.tif 000031
【０１１１】
から選ばれる化合物を提供する。
一態様において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、アルキルスルファニル及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれる。一態様において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれる。一態様において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、アルキルスルファニル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれる。一態様において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、及び置換アルキルスルファニルからなる群から選ばれる。好適な態様において、Ｒ１は、水素、−Ｓ−メチル、−Ｓ−イソ−プロピル、−Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、２，２，２−トリフルオロ−エチル−スルファニル、２−エトキシ−エタ−１−イル、ブトキシ、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−メチル、２−（メチル−スルファニル）−エチル、及びシクロプロピル−メチルからなる群から選ばれる。別の好適な態様において、Ｒ１は、水素、−Ｓ−イソ−プロピル、−Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、２，２，２−トリフルオロ−エチル−スルファニル、２−エトキシ−エタ−１−イル、ブトキシ、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−メチル、２−（メチル−スルファニル）−エチル、及びシクロプロピル−メチルからなる群から選ばれる。別の好適な態様において、Ｒ１は−Ｓ−メチルである。好適なＲ１基は表Ｉ、II及びIIIに見つけることができる。一部の態様においては、Ｒ１は−Ｓ−アルキルでない。一部の態様においては、Ｒ１は−Ｓ−メチルでない。他の態様において、Ｒ１は−Ｓ−置換アルキルでない。
【０１１２】
他の態様において、Ｒ１は好ましくは−ＳＲ０である。Ｒ０は好ましくはＣ１−４アルキルであり、さらに好ましくはメチル、２−ヒドロキシエチル、又は２−エチルサリチレートである。別の態様において、Ｒ１は、好ましくは水素、アルキル、置換アルキル又は２，２，２−トリフルオロエチルスルファニルである。さらに好ましくは、Ｒ１は、水素、プロピル、２−エトキシエチル、又は２，２，２−トリフルオロエチルスルファニルである。
【０１１３】
一態様において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、及びハロからなる群から選ばれる。好適な態様において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、及びクロロからなる群から選ばれる。別の好適な態様において、Ｒ２及びＲ３は水素及びヒドロキシである。別の好適な態様において、Ｒ２及びＲ３は水素及びクロロである。別の好適な態様において、Ｒ２及びＲ３は水素及びメチルである。好適なＲ２及びＲ３基は表Ｉ、II及びIIIに見つけることができる。
【０１１４】
一態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、アルキル又はアルケニルであるか、又はＲ２０及びＲ２１は一緒になって、シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、又はヘテロアリールである。一態様において、Ｒ２０及びＲ２１の一方はＨであり、他方はアルキル又はアルケニルである。好適な態様において、Ｒ２０及びＲ２１の一方はＨであり、他方はエチル又はエテニルである。別の態様において、Ｒ２０及びＲ２１は一緒になって、シクロアルキル又はアリールである。好適な態様において、Ｒ２０及びＲ２１は一緒になって、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、又は４−クロロ−フェニルである。好適なＲ２０及びＲ２１基は表Ｉ、II及びIIIに見つけることができる。一態様において、Ｒ２０及びＲ２１の一方が水素の場合、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、又は置換アルキルスルファニルでない。
【０１１５】
一態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換アルキル、イミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル、及び５−アルキル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。別の態様において、Ｒ６は、水素及びアルキルから選ばれる。一態様において、Ｒ６は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル；２−［ＨＣ（Ｏ）］−エタ−１−イル；２−アミノ−エタ−１−イル；２−ヒドロキシエチル；２−メトキシ−エタ−１−イル；５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル−メトキシ−カルボニル；５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル−メチル；アミノカルボニルメチル；アミノカルボニルエチル；シアノメチル；シクロプロピル；水素；イミノメチル；メチル；及びメトキシカルボニルメチルからなる群から選ばれる。一態様において、Ｒ６は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル；２−ヒドロキシエチル；５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル−メトキシ−カルボニル；５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル−メチル；アミノカルボニルメチル；シアノメチル；シクロプロピル；水素；イミノメチル；及びメチルからなる群から選ばれる。好適な態様において、Ｒ６は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル；２−［ＨＣ（Ｏ）］−エタ−１−イル；２−アミノ−エタ−１−イル；２−ヒドロキシエチル；２−メトキシ−エタ−１−イル；アミノカルボニルメチル；アミノカルボニルエチル；シアノメチル；シクロプロピル；水素；イミノメチル；メチル；及びメトキシカルボニルメチルからなる群から選ばれる。好適な態様において、Ｒ６は、水素又はメチルである。別の好適な態様において、Ｒ６は、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチル及び５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルからなる群から選ばれる。好適なＲ６基は表Ｉ、II及びIIIに見つけることができる。
【０１１６】
別の態様において、Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換アルケニル、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、置換アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、複素環スルファニルアルキル、ハロゲン、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アジド、置換酸素、ヘテロアリールスルファニル、及び複素環スルファニルからなる群から選ばれる。別の態様において、Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換アルケニル、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、置換アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、複素環スルファニルアルキル、ハロゲン、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、及びアジドからなる群から選ばれる。好適な態様において、Ｒ９はアルキルである。別の好適な態様において、Ｒ９はハロゲンである。
【０１１７】
別の態様において、Ｒ９は、（２−フルオロシクロプロピル）メトキシ；（３−フルオロプロポキシ）メチル；１Ｈ−ピロリルメチル；２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−エタ−１−イル；２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−エタ−１−イル；２−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−エタ−１−イル；２，２，２−トリフルオロエチル−スルファニル；２，２−ジフルオロエトキシメチル；２−［１，３］ジチオラン−２−イル−エタ−１−イル；２−クロロフェニル−メチルスルファニル；２−シクロブチルエチル；２−シクロブチリデン−エチル；２−シクロプロピルエチル；２−メルカプトエトキシ−エチル−スルファニル；２−フルオロエトキシ；２−プロポキシエチル；３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール）−プロパ−１−イル；３−（３−フルオロプロポキシ）プロピル；３−（シクロヘキシルオキシ）プロピル；３−（ジフルオロメチルスルファニル）プロピル；３−（エチルチオ）プロピル；３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロパ−１−イル；３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル−スルファニル；３，３，３−トリフルオロプロポキシ；３，３−ジフルオロアリル；３，３−ジフルオロブチル；３，３−ジフルオロプロピル；３−［（シクロプロピル）メトキシ］プロピル；３−シアノプロパ−１−イル；３−シクロヘキシルオキシプロピル；３−シクロプロピル−プロピル；３−エトキシイミノプロパ−１−イル；３−エチルスルファニルプロパ−１−イル；３−フルオロプロポキシ；３−フルオロプロポキシメチル；３−フルオロプロピル；３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−イル；３−メルカプトプロピルスルファニル；３−メトキシイミノ−プロパ−１−イル；３−メチルブタ−１−イル−スルファニル；３−メチルブチル；３−ピリジン−４−イル−アリル；３−ピリジン−４−イル−プロピル；３−ピロリジン−２−オニル−プロパ−１−イル；３−チオフェン−２−イルスルファニルプロパ−１−イル；４−（メトキシ）ブチル；４，４−ジフルオロブチル；４，４−ジフルオロペンチル；４−フルオロブトキシ；５，５−ジフルオロペンチル；アジド；ブトキシ；ブチル；ブチルスルファニル；クロロ；シクロブチルメチル；シクロヘキシルメチル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル；エチル；エチルスルファニル；フルオロ；イソブチル；メチル；ｍ−メチルベンジルスルファニル；ｎ−ブチルスルファニル；ｏ，ｐ−ジクロロベンジルスルファニル；ペントキシ；ペンチル；ｐ−フルオロベンジルスルファニル；ｐ−フルオロフェニルスルファニル；ｐ−メチルベンジルスルファニル；プロポキシ；プロピル；プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）；ｐ−トリフルオロメトキシベンジル−スルファニル；ピラジン−２−イル−メチル−スルファニル；ピリジン−２−イル−メチル−スルファニル；ピリジン−４−イル−スルファニル；及びチオフェン−２−イル−メチルスルファニルからなる群から選ばれる。
【０１１８】
別の態様において、Ｒ９は、２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−エタ−１−イル；２−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−エタ−１−イル；２−［１，３］ジチオラン−２−イル−エタ−１−イル；２−シクロブチルエチル；２−シクロブチリデン−エチル；２−シクロプロピル−エチル；３−（ジフルオロメチルスルファニル）プロパ−１−イル；３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロパ−１−イル；３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル−スルファニル；３，３−ジフルオロアリル；３，３−ジフルオロプロピル；３−シアノプロパ−１−イル；３−シクロプロピル−プロピル；３−エトキシイミノプロパ−１−イル；３−エチルスルファニルプロパ−１−イル；３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−イル；３−メトキシイミノ−プロパ−１−イル；３−メチルブタ−１−イル−スルファニル；３−メチルブチル；３−ピリジン−４−イル−アリル；３−ピリジン−４−イル−プロピル；３−チオフェン−２−イルスルファニルプロパ−１−イル；４−プロピル；アジド；ブチル；ブチルスルファニル；シクロブチルメチル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル；エチル；エチルスルファニル；フルオロ；メチル；ｎ−ブチルスルファニル；ｏ，ｐ−ジクロロベンジルスルファニル；ペンチル；ｐ−フルオロフェニルスルファニル；ｐ−メチルベンジルスルファニル；プロピル；プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）；ピラジン−２−イル−メチル−スルファニル；及びチオフェン−２−イル−メチルスルファニルからなる群から選ばれる。一態様において、少なくとも一つのＲ９基は水素以外である。
【０１１９】
好適な態様において、Ｒ９はプロピルである。好適なＲ９基は表Ｉ、II及びIIIに見つけることができる。
一態様において、Ｚは、水素、ホスフェート、及びパルミテートからなる群から選ばれる。一態様においてＺは水素である。別の態様においてＺはホスフェートである。別の態様においてＺはパルミテートである。
【０１２０】
本発明の化合物は、式（Ｉ）、（II）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）のプロドラッグも含む。そのようなプロドラッグは、Ｒ６又は糖上の１個のヒドロキシ基が、ホスフェート、パルミテート又は
【０１２１】
【化３１】
2008520662.tif 000032
【０１２２】
から選ばれる置換基を含むように修飾された式（Ｉ）、（II）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物を含む。
好適なプロドラッグは、Ｒ６又は糖上の１個のヒドロキシ基が、
【０１２３】
【化３２】
2008520662.tif 000033
【０１２４】
から選ばれる置換基を含むように修飾された式（Ｉ）、（II）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物を含む。
式（Ｉ）、（II）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、及び（ＩＪ）の好適な化合物は、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、大腸菌(Escherichia coli)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・シータイオタミクロン(Bacteroides thetaiotamicron)、及びクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)からなる群から選ばれる少なくとも一つの生物に対して３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。
【０１２５】
一態様において、式（Ｉ）、（II）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、及び（ＩＪ）の化合物は、インフルエンザ菌及びモラクセラ・カタラーリスからなる群から選ばれる少なくとも一つの生物に対して約４μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。一態様において、式（Ｉ）、（II）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、及び（ＩＪ）の化合物は、エンテロコッカス・フェカーリス及びエンテロコッカス・フェシウムからなる群から選ばれる少なくとも一つの生物に対して約４μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。一態様において、式（Ｉ）、（II）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、及び（ＩＪ）の化合物は、グラム陰性菌のインフルエンザ菌ＶＨＩＮ１００３及びインフルエンザ菌ＶＨＩＮ１００４からなる群から選ばれる少なくとも一つの生物に対して約４μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。一態様において、式（Ｉ）、（II）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、及び（ＩＪ）の化合物は、エンテロコッカス・フェカーリス又はインフルエンザ菌のいずれかに対して約４μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度を有する。更なる態様において、該化合物は、、エンテロコッカス・フェカーリス及びインフルエンザ菌の両方に対して約４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを示す。別の態様において、該化合物は、エンテロコッカス・フェカーリスに対して約４μｇ／ｍＬ以下、また約２μｇ／ｍＬ以下、また約１μｇ／ｍＬ以下、又は約０．５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【０１２６】
本発明の別の側面において、製薬学的に許容しうる担体及び治療上有効量の本明細書中に記載の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の側面において哺乳動物における微生物感染の治療法を提供する。該方法は、哺乳動物に治療上有効量の本明細書中に記載の化合物を投与することを含む。一態様において、治療される微生物感染は、次の一つ以上の病原菌：インフルエンザ菌、Ｍ．カタラーリス、Ｅ．フェカーリス、及びＥ．フェシウムに起因するものである。投与される化合物は本明細書中に記載のように医薬組成物に製剤化できる。該化合物は、医薬組成物にして、哺乳動物に経口、非経口、経皮、局所、直腸、又は鼻腔内投与できる。一態様において、該化合物は約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与できる。
【０１２７】
本発明の範囲に含まれるリンコマイシン誘導体は、以下の表ＩＡ及びＩＢに示されるような式Ｉの化合物を含む。表ＩＡに示される化合物は、広範囲の細菌に対して非常に良好な活性を示す。表ＩＡ及びＩＢの化合物において、窒素含有環の位置番号は窒素の位置の“１”から始まって反時計回りに一連の番号がつけられている。すなわち、
【０１２８】
【表１Ａ−１】
2008520662.tif 000034
【０１２９】
【表１Ａ−２】
2008520662.tif 000035
【０１３０】
【表１Ａ−３】
2008520662.tif 000036
【０１３１】
【表１Ｂ−１】
2008520662.tif 000037
【０１３２】
【表１Ｂ−２】
2008520662.tif 000038
【０１３３】
【表１Ｂ−３】
2008520662.tif 000039
【０１３４】
【表１Ｂ−４】
2008520662.tif 000040
【０１３５】
表Ｉにおいて、特に明記しない限り、Ｒ９置換基は４位で置換されている。
本発明の範囲に含まれる追加のリンコマイシン誘導体は、以下の表IIに示されるような式IIの化合物を含む。窒素含有環の位置番号は式（Ｉ）と同様に付けてある。これらの誘導体は、広範囲の細菌を非常に良好に不活性化する。
【０１３６】
【表２】
2008520662.tif 000041
【０１３７】
本発明の範囲に含まれる追加のリンコマイシン誘導体は、以下の表IIIに示されるような式IIIの化合物を含む。
【０１３８】
【化３３】
2008520662.tif 000042
【０１３９】
窒素含有環の位置番号は式（Ｉ）と同様に付けてある。
【０１４０】
【表３】
2008520662.tif 000043
【０１４１】
上記表Ｉ、II、及びIII中、以下の略号を使用した。
Ｓ＝単結合
Ｄ＝二重結合
Ｄ４，５＝窒素含有環の４及び５位間の二重結合
Ｍｅ＝メチル
Ｐｒ＝プロピル
Ｂｕ＝ブチル
ｉ＝イソ−
ｔ＝ｔｅｒｔ−（ターシャリー）
以下で使用しているように、これらの化合物はアミン誘導体を基にして命名されているが、代わりにこれらの化合物は１−チオ−Ｌ−トレオ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド誘導体を基にして命名することもできた。
【０１４２】
本発明の範囲に含まれる好適な化合物は下記化合物を含む。
４−（３，３−ジフルオロ−アリル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリジン−４−イル−アリル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロパ−１−イル］−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロパ−１−イル］−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エチルスルファニル−プロパ−１−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シアノ−プロパ−１−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ジフルオロメチルスルファニル−プロパ−１−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ジフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−［１，３］ジチオラン−２−イル−エチル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシイミノ−プロパ−１−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシイミノ−プロパ−１−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−ブチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−エチル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピリデン−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−カルバモイルメチル−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−シアノメチル−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−イミノメチル−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−プロピル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル；
５−メチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−エチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−エチル−４−メチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチル−５−メチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−エチル−６−メチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−４−フルオロ−ピペリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロプロピルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロブチリデン−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロブチリデン−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロブチル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロブチルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロプロピルメチル−４−フルオロ−ピペリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−シクロプロピル−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
３−シクロプロピルメチル−アゼチジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（２−シクロブチル−エチル）−アゼチジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（２−シクロプロピル−エチル）−アゼチジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−シクロプロピル−プロピル）−アゼチジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−プロピル−アゼチジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ブチル−アゼチジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ペンチル−アゼチジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３−メチル−ブチル）−アゼチジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−アゼチジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
３−ブチル−１−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［フェニル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［フェニル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［シクロペンチル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［シクロペンチル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［シクロペンチル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブチル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブタ−３−エニル］−アミド；
４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブタ−３−エニル］−アミド；
４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブチル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ブチル］−アミド；
５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；
４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［１−（６−エトキシエチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［１−（６−ブトキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
４−ブチル−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−（４，５−ジヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸４，５−ジヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
リン酸モノ−（４，５−ジヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸４，５−ジヒドロキシ−６−｛２−メチル−１−［（４−プロピル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−２−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピロリジン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル；
４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−メチル−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−メチルスルファニル−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［１−（６−シクロプロピルメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
又はそれらのプロドラッグ及び／又は製薬学的に許容しうる塩。
【０１４３】
本発明の範囲に含まれる追加の化合物は、
４−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（ピラジン−２−イルメチルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ジフルオロ−アリル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−カルバモイルメチル−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−シアノメチル−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリジン−４−イル−アリル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−メトキシ−エチル）−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ホルミルアミノ−エチル）−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−アミノ−エチル）−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−シクロヘキシルオキシ−プロピル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
｛２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−ペンチル−ピロリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
１−メチルカルバモイルメチル−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２−［１，３］ジチオラン−２−イル−エチル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−イミノメチル−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−プロピル］−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−メトキシイミノ−プロピル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エトキシイミノ−プロピル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ピロール−１−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル；
４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピリデン−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ジフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−ジフルオロメチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［１−（６−エトキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
又はそれらのプロドラッグ及び／又は製薬学的に許容しうる塩などである。
【０１４４】
本発明の追加の化合物は、
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
リン酸モノ−（６−｛２−クロロ−１−［（４−フルオロ−４−プロピル−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）エステル；
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；及び
ヘキサデカン酸６−｛２−クロロ−１−［（４−フルオロ−４−プロピル−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−４，５−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステルなどである。
【０１４５】
本発明の追加の化合物は、
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−プロピル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−フルオロ−５−プロピル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル；
５−フルオロ−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−シクロプロピルメチル−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−５−シクロプロピルメチル−アゼパン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル；
２−［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−フルオロ−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル；及び
４−フルオロ−１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドなどである。
【０１４６】
本明細書中で定義された化合物、そのプロドラッグ及び製薬学的に許容しうる塩は、細菌、原虫、真菌、及び／又は寄生虫に対して活性を有しうる。
別の側面において、本発明は、製薬学的に許容しうる担体及び治療上有効量の本明細書中に定義の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、一つ以上の追加の抗菌薬をさらに含んでいてもよい。一態様において、一つ以上の追加の抗菌薬はグラム陰性菌に対して活性であり得る。一態様において、一つ以上の追加の抗菌薬はグラム陽性菌に対して活性であり得る。別の態様において、抗菌薬の少なくとも一つはグラム陰性及びグラム陽性菌の両方に対して活性であり得る。
【０１４７】
その一つの方法的側面において、本発明は、哺乳動物における微生物感染の治療法に向けられる。該方法は、哺乳動物に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の化合物は、医薬組成物として哺乳動物に経口、非経口、経皮、局所、直腸、又は鼻腔内投与されうる。
【０１４８】
その別の方法的側面において、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における微生物感染の治療法に向けられる。本発明の医薬組成物は、一つ以上の追加の抗菌薬をさらに含んでいてもよい。一態様において、一つ以上の追加の抗菌薬はグラム陰性菌に対して活性であり得る。一態様において、一つ以上の追加の抗菌薬はグラム陽性菌に対して活性であり得る。該医薬組成物は哺乳動物に経口、非経口、経皮、局所、直腸、又は鼻腔内投与することができる。
【０１４９】
好適な態様において、治療される微生物感染はグラム陽性菌感染である。別の態様において、感染はグラム陰性菌感染であってもよい。更なる態様において、感染は、マイコバクテリア感染、マイコプラズマ感染、又はクラミジア感染であってもよい。
【０１５０】
さらに別の側面において、本発明は、本明細書中に記載の化合物を製造するための新規中間体及び方法を提供する。一態様において、上記式（ＩＣ）の化合物の合成法を提供する。一態様において、アルキル置換又は置換アルキル置換アゼパン−２−カルボン酸リンコサミド誘導体、すなわちＲ９がアルキル又は置換アルキルである式（ＩＣ）の化合物を合成するための方法を提供する。一態様において、合成法は、ｉ）適切なルテニウム又はモリブデン触媒を使用して行われる閉環メタセシスによってＮ−保護Ｎ−アルケニル２−アリルグリシン誘導体を変換し、アルキル又は置換アルキル置換２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボン酸誘導体を提供するステップと、ii）該カルボン酸誘導体を脱保護してカルボン酸を提供するステップを含む。得られたＮ−保護アルキル又は置換アルキル置換２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボン酸は次にリンコサミド化合物の製造に使用できる。これには、追加のステップ、すなわちiii）Ｎ−保護アルキル又は置換アルキル置換２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボン酸誘導体をリンコサミンとカップリングするステップも必要である。これをさらに、iv）アルキル又は置換アルキル置換２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボン酸リンコサミドを接触還元によって還元することによって反応させ、アルキル又は置換アルキル置換アゼパン−２−カルボン酸リンコサミドにする。Ｎ−アルケニルがＮ−３−置換ブタ−３−エンの場合、式（ＩＣ）の７員環（アゼパン）化合物が形成される。適切なＮ−アルケニル２−アリルグリシン誘導体を使用すれば他の環サイズが提供できる。例えばＮ−２−置換プロパ−２−エニルを用いれば６員環（ピペリジン）が形成され、又はＮ−４−置換ペンタ−４−エニルを用いれば８員環（アゾカン）化合物が形成される。Ｎ−アルケニル２−アリルグリシン化合物は、当業者であれば本明細書中に例示された方法に従って合成できる。閉環メタセシスを伴う合成法は、一般的に以下のスキームによって説明される。下記スキーム中、Ｐ及びＰ’は適切な保護基であり、Ｒはアルキル又は置換アルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル又は置換アルキルであり、ｎは２である。この反応は、ｎが１又は３である化合物を形成するのにも使用できる。
【０１５１】
【化３４】
2008520662.tif 000044
【０１５２】
閉環メタセシスのステップｉ）に使用されうる触媒は、例えば、Ｄｉｅｔｅｒｓら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００４，１０４：２１９９−２２３８に記載のものなどである。好適な触媒は、例えば、ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム又は（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（Ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムなどである。脱保護ステップii）は当該技術分野で周知の方法を用いて実施できる。例えば、アルカリ水溶液及び混和性共溶媒を接触させることによる。この方法によって製造できる化合物の例は、５−エチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；５−ブチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；５−ペンチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；及び５−シクロプロピルメチル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドなどであるが、これらに限定されない。
【０１５３】
別の態様において、本発明は上記式（II）の化合物の合成法に向けられる。一態様において、本発明は新規リンコサミド化合物の合成法に向けられ、該方法は、７−デス−ヒドロキシメチルチオリンコサミン誘導体の合成を含む。反応の最初のステップ（ｉ）は、適当に保護された３，４，５，６−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルバルデヒドニトロン誘導体を適切な炭素求核試薬と反応させて立体特異性Ｎ−ヒドロキシアミノ誘導体にすることを含む。適切な炭素求核試薬は、例えば、アルキル又はアリールグリニャール試薬又は有機リチウム又はその他の有機金属試薬などである。得られたＮ−ヒドロキシアミノ化合物を適切な塩基の存在下で脱水剤と反応させる（ステップ（ii））。適切な脱水剤は例えばアルキルスルホニルクロリドなどである。適切な塩基は、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基又は炭酸カリウムのような無機塩基などである。この反応は、ジクロロメタンのような適切な不活性溶媒中で実施される。得られたイミンをジラール試薬Ｔのような適切なヒドラジドによるアミノ基転移によって反応させ、遊離アミンを得る（ステップ（iii））。得られたアミンを、該アミンを例えばトリフルオロアシル化することによって反応させ、完全保護されたアミノガラクトース誘導体を得る（ステップ（iv））。得られたＮ−ヒドロキシアミン中間体は、さらに反応させて適切なリンコサミン誘導体にすることができる。これを適当なアミノ酸とカップリングさせると式（II）の化合物が得られる。下記スキームに、保護された立体特異性アミノガラクトース中間体の一般的合成法を示す。Ｒ２０及びＲ２１は式（II）の化合物で記載の通りである。
【０１５４】
【化３５】
2008520662.tif 000045
【０１５５】
そのような方法によって製造できる化合物は、１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；５−プロピル−アゼパン−２−カルボン酸［シクロプロピル−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミド；及び１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メチル］−アミドなどであるが、これらに限定されない。
【０１５６】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０１５７】
【化３６】
2008520662.tif 000046
【０１５８】
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、又はＰＯ（ＯＨ）２であってよく；ＸはＣＨ３又はＣｌであり；Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、又は５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであってよく；ｎは３又は４である］の化合物を含む。関連化合物として下記化合物も含むが、これらに限定されない。
・ＺがＨであり、ＸがＣｌであり、Ｒ６がＨであり、ｎが４である化合物；
・ＺがＨであり、ＸがＣｌであり、Ｒ６がＨであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＨであり、ＸがＣＨ３であり、Ｒ６がＨであり、ｎが４である化合物；
・ＺがＨであり、ＸがＣＨ３であり、Ｒ６がＨであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、ＸがＣｌであり、Ｒ６がＨであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、ＸがＣｌであり、Ｒ６がＨであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＨであり、ＸがＣｌであり、Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＨであり、ＸがＣｌであり、Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである化合物；
・ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである化合物；
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである化合物；及び
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである化合物。
【０１５９】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０１６０】
【化３７】
2008520662.tif 000047
【０１６１】
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、又はＰＯ（ＯＨ）２であってよく；Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、又は５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであってよく；ｎは３又は４である］の化合物を含む。関連化合物として下記化合物も含むが、これらに限定されない。
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが４である化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである化合物；
・ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである化合物；
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである化合物；及び
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである化合物。
【０１６２】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０１６３】
【化３８】
2008520662.tif 000048
【０１６４】
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、又はＰＯ（ＯＨ）２であってよく；Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、又は５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであってよく；ｎは３又は４である］の化合物を含む。関連化合物として下記化合物も含むが、これらに限定されない。
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが４である化合物；
・ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである化合物；
・ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである化合物；
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである化合物；及び
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである化合物。
【０１６５】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０１６６】
【化３９】
2008520662.tif 000049
【０１６７】
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、又はＰＯ（ＯＨ）２であってよく；Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、又は５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであってよく；ｎは２又は３である］の化合物を含む。関連化合物として下記化合物も含むが、これらに限定されない。
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが２である化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである化合物；
・ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである化合物；
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである化合物；及び
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである化合物。
【０１６８】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０１６９】
【化４０】
2008520662.tif 000050
【０１７０】
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、又はＰＯ（ＯＨ）２であってよく；Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、又は５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであってよく；ｎは３又は４であり、ｍは０又は１である］の化合物を含む。関連化合物として下記化合物も含むが、これらに限定されない。
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが４であり、ｍが０である化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが３であり、ｍが０である化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが３であり、ｍが１である化合物；
・ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨであり、ｎが３であり、ｍが０である化合物；
・ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨであり、ｎが３であり、ｍが０である化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ｎが３であり、ｍが０である化合物。
・ＺがＨであり、Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ｎが３であり、ｍが０である化合物；
・ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである化合物；
・ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである化合物；
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである化合物；及び
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである化合物。
【０１７１】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０１７２】
【化４１】
2008520662.tif 000051
【０１７３】
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、又はＰＯ（ＯＨ）２であってよく；Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、又は５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであってよく；ｎは３又は４である］の化合物を含む。関連化合物として下記化合物も含むが、これらに限定されない。
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが４である化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが３である化合物；
・ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである化合物；
・ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである化合物；
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである化合物；及び
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである化合物。
【０１７４】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０１７５】
【化４２】
2008520662.tif 000052
【０１７６】
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、又はＰＯ（ＯＨ）２であってよく；Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、又は５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであってよく；Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、又は（ＣＨ２）２ＣＨ３であってよい］の化合物を含む。関連化合物として下記化合物も含むが、これらに限定されない。
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ’がＨである化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ’がＣＨ２ＯＣＨ３である化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ’がＣＨ（ＣＨ３）２である化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ’が（ＣＨ２）２ＣＨ３である化合物；
・ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである化合物；
・ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである化合物；
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである化合物；及び
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである化合物。
【０１７７】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０１７８】
【化４３】
2008520662.tif 000053
【０１７９】
［式中、Ｚは、Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、又はＰＯ（ＯＨ）２であってよく；Ｒ６は、Ｈ、５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニル、又は５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであってよく；Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｆ、又はピリジン−３−イルであってよい］の化合物を含む。関連化合物として下記化合物も含むが、これらに限定されない。
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ’がＣＨ２ＣＨ３である化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ’が（ＣＨ２）２Ｆである化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ’がＨである化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ’がＣＨ３である化合物；
・ＺがＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ’がピリジン−３−イルである化合物；
・ＺがＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、Ｒ６がＨである化合物；
・ＺがＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ６がＨである化合物；
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メチルであり、ＺがＨである化合物；及び
・Ｒ６が５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン−４−イル−メトキシ−カルボニルであり、ＺがＨである化合物。
【０１８０】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０１８１】
【化４４】
2008520662.tif 000054
【０１８２】
［式中、ＸはＣＨ３又はＣｌであり；ｎは２、３、４、又は５である］の化合物；及びその製薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグを含む。環の５’位における立体化学は、下記構造に示されるように、Ｒ配置でもＳ配置でもよい。
【０１８３】
【化４５】
2008520662.tif 000055
【０１８４】
関連化合物として下記化合物も含むが、これらに限定されない。
・ＸがＣｌであり、ｎが４である化合物；
・ＸがＣｌであり、ｎが３である化合物；
・ＸがＣＨ３であり、ｎが４である化合物；及び
・ＸがＣＨ３であり、ｎが３である化合物。
関連化合物として下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０１８５】
【化４６】
2008520662.tif 000056
【０１８６】
関連プロドラッグとして下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０１８７】
【化４７】
2008520662.tif 000057
【０１８８】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０１８９】
【化４８】
2008520662.tif 000058
【０１９０】
［式中、ｎは２、３、４、又は５である］の化合物；及びその製薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグを含む。環の５’位における立体化学は、下記構造に示されるように、Ｒ配置でもＳ配置でもよい。
【０１９１】
【化４９】
2008520662.tif 000059
【０１９２】
関連化合物として下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０１９３】
【化５０】
2008520662.tif 000060
【０１９４】
関連プロドラッグとして下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０１９５】
【化５１】
2008520662.tif 000061
【０１９６】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０１９７】
【化５２】
2008520662.tif 000062
【０１９８】
［式中、ｎは２、３、４、又は５である］の化合物；及びその製薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグを含む。環の５’位における立体化学は、下記構造に示されるように、Ｒ配置でもＳ配置でもよい。
【０１９９】
【化５３】
2008520662.tif 000063
【０２００】
関連化合物として下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０２０１】
【化５４】
2008520662.tif 000064
【０２０２】
関連プロドラッグとして下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０２０３】
【化５５】
2008520662.tif 000065
【０２０４】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０２０５】
【化５６】
2008520662.tif 000066
【０２０６】
［式中、ｎは２、３、４、又は５である］の化合物；及びその製薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグを含む。環の５’位における立体化学は、下記構造に示されるように、Ｒ配置でもＳ配置でもよい。
【０２０７】
【化５７】
2008520662.tif 000067
【０２０８】
関連化合物として下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０２０９】
【化５８】
2008520662.tif 000068
【０２１０】
関連プロドラッグとして下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０２１１】
【化５９】
2008520662.tif 000069
【０２１２】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０２１３】
【化６０】
2008520662.tif 000070
【０２１４】
［式中、ｎは２、３、４、又は５であり；ｍは０又は１である］の化合物；及びその製薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグを含む。環の５’位における立体化学は、下記構造に示されるように、Ｒ配置でもＳ配置でもよい。
【０２１５】
【化６１】
2008520662.tif 000071
【０２１６】
関連化合物として下記化合物も含むが、これらに限定されない。
・ｎが４であり、ｍが０である化合物；
・ｎが３であり、ｍが０である化合物；
・ｎが３であり、ｍが１である化合物；
関連化合物として下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０２１７】
【化６２】
2008520662.tif 000072
【０２１８】
関連プロドラッグとして下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０２１９】
【化６３】
2008520662.tif 000073
【０２２０】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０２２１】
【化６４】
2008520662.tif 000074
【０２２２】
［式中、ｎは２、３、４、又は５である］の化合物；及びその製薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグを含む。環の５’位における立体化学は、下記構造に示されるように、Ｒ配置でもＳ配置でもよい。
【０２２３】
【化６５】
2008520662.tif 000075
【０２２４】
関連化合物として下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０２２５】
【化６６】
2008520662.tif 000076
【０２２６】
関連プロドラッグとして下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０２２７】
【化６７】
2008520662.tif 000077
【０２２８】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０２２９】
【化６８】
2008520662.tif 000078
【０２３０】
［式中、Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、及び（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群から選ばれる］の化合物；及びその製薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグを含む。環の５’位における立体化学は、下記構造に示されるように、Ｒ配置でもＳ配置でもよい。
【０２３１】
【化６９】
2008520662.tif 000079
【０２３２】
関連化合物として下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０２３３】
【化７０】
2008520662.tif 000080
【０２３４】
関連プロドラッグとして下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０２３５】
【化７１】
2008520662.tif 000081
【０２３６】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０２３７】
【化７２】
2008520662.tif 000082
【０２３８】
［式中、Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｆ、及びピリジン−３−イルからなる群から選ばれる］の化合物；及びその製薬学的に許容しうる塩及びプロドラッグを含む。環の５’位における立体化学は、下記構造に示されるように、Ｒ配置でもＳ配置でもよい。
【０２３９】
【化７３】
2008520662.tif 000083
【０２４０】
関連化合物として下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０２４１】
【化７４】
2008520662.tif 000084
【０２４２】
関連プロドラッグとして下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０２４３】
【化７５】
2008520662.tif 000085
【０２４４】
本発明の別の態様において、本発明は下記式：
【０２４５】
【化７６】
2008520662.tif 000086
【０２４６】
［式中、Ｘはハロゲンであり；ｎは２、３、４、又は５である］の化合物；及びその製薬学的に許容しうる塩及びプロドラッグを含む。環の５’位における立体化学はＲ配置でもＳ配置でもよい。関連化合物として下記構造を有する化合物も含むが、これらに限定されない。
【０２４７】
【化７７】
2008520662.tif 000087
【０２４８】
発明の詳しい説明
前述のように、本発明は抗菌活性、特に抗グラム陽性菌活性を示すリンコマイシン誘導体に関する。一部の態様において、前記新規リンコマイシン誘導体はグラム陽性及び嫌気性病原菌に対して抗菌活性を示す。驚くべきことに、本明細書中に記載の選ばれた新規リンコマイシン化合物は、クリンダマイシンのような公知化合物と比較した場合に、エンテロコッカス・フェシウム及びエンテロコッカス・フェカーリスのような腸球菌種、及び／又はインフルエンザ菌のような選好性グラム陰性病原菌に対して非定型の効力を示す。しかしながら、本発明をさらに詳細に説明する前に以下の用語をまず定義することにする。
【０２４９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されている単数形の“ａ”、“ａｎ”、及び“ｔｈｅ”は、文脈が明白にそれ以外の場合を指示しない限り、複数形も含むことに注意すべきである。従って、例えば“（一つの）製薬学的に許容しうる担体”と言うときには複数のそのような担体も含み、“（一つの）追加の抗菌薬”への言及は当業者に公知の一つ以上の薬剤及びその等価物への言及も含む。
【０２５０】
定義
別途記載のない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用されている下記用語は以下に示す意味を有する。
【０２５１】
“アシル”は基−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４を意味する。Ｒ１４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環である。
【０２５２】
“アシルアミノ”は−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ１４を意味する。Ｒａ及びＲ１４は上記定義の通りである。
“アルケニル”は、２〜８個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素ラジカル又は３〜８個の炭素原子の分枝一価炭化水素ラジカルを意味し、少なくとも一つの二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）、好ましくは１〜２個の二重結合を含有する。アルケニル基の例は、アリル、ビニル、２−ブテニルなどであるがこれらに限定されない。
【０２５３】
“アルコキシ”は、基“アルキル−Ｏ−”のことで、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む。
【０２５４】
“アルキル”は、１〜８個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル又は３〜８個の炭素原子の分枝飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどの基であるが、これらに限定されない。
【０２５５】
“アルキレン”は、１〜８個の炭素原子の直鎖二価炭化水素基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−、ｎは１〜８）又は３〜８個の炭素原子の分枝二価炭化水素基を意味する。アルキレン基の例は、メチレン（例えば鎖内にある単結合のもの）、エチレン、２−メチルプロピレンなどであるが、これらに限定されない。
【０２５６】
“アルキリデン”は＝ＣＨＲのことで、Ｒは水素又は１〜７個の炭素原子の直鎖飽和炭化水素ラジカル又は３〜７個の炭素原子の分枝飽和炭化水素ラジカルである。メチレンが別の原子と二重結合している場合、メチレンはアルキリデンに含まれることに注意する。
【０２５７】
“アルキルスルファニル”は、基“アルキル−Ｓ−”のことで、アルキルは本明細書中で定義の通りである。例えばメチルスルファニル、ブチルスルファニルなど。
“アルキニル”は、少なくとも１個の三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）、好ましくは１個の三重結合を含有する２〜８個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル又は３〜８個の炭素原子の分枝一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニルなどであるが、これらに限定されない。
【０２５８】
“アミノ”又は“置換窒素”は、基“−ＮＲａＲｂ”のことで、Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環であるか、又はＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒に連結されて複素環環を形成する。
【０２５９】
“アミノアシル”は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂのことである。
“アミノカルボニルアルキル”は、基“−ＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ”のことで、Ｒｃはアルキレンであり、Ｒａ及びＲｂは前述の定義の通りである。
【０２６０】
“アリール”は、６〜１４個の環原子の一価単環式又は二環式芳香族炭素環基を意味する。例としては、フェニル、ナフチル、及びアントリルなどであるが、これらに限定されない。アリール環は場合により５−、６−、又は７−員の単環式非芳香環に縮合していてもよい。前記単環式非芳香環は、場合により、酸素、窒素、又は硫黄から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、残りの環原子はＣで、１又は２個のＣ原子は場合によりカルボニルによって置換されていてもよい。縮合環を持つアリール基の代表例は、２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサン、クロマン、イソクロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ベンズイミダゾール−２−オン、２−Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンなどであるが、これらに限定されない。
【０２６１】
“カルボキシ”は基“Ｃ（Ｏ）ＯＨ”を意味する。
“シアノアルキル”は１個以上のシアノ（−ＣＮ）基で置換されたアルキルのことである。ただし同一炭素原子上には１個のシアノ基しか存在しない。シアノアルキル基の例は、例えば、シアノメチル、２−シアノエチル、２−シアノプロピルなどである。
【０２６２】
“シクロアルキル”は、３〜８個の環原子の環状飽和炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどであるが、これらに限定されない。
【０２６３】
“シクロアルキルアルキル”は、基−ＲｃＲｄを意味し、Ｒｃはアルキレン基であり、Ｒｄはシクロアルキル基である（これらの基は前述の定義の通り）。例は、シクロプロピルメチレン、シクロヘキシルエチレンなどであるが、これらに限定されない。
【０２６４】
アルキルの置換基としての“シクロアルキリデン”は、１個の原子のところで二価になっている３〜８個の環原子の環状飽和炭化水素基を意味する。例えばシクロアルキリデン−アルキルは、二重結合によってアルキルの（１個の）炭素に結合した環原子を有する。
【０２６５】
“ハロ”又は“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
“ハロアルキル”は、１個以上、好ましくは１〜６個の同じ又は異なるハロ原子で置換されたアルキルを意味する。ハロアルキル基の例は、例えば、トリフルオロメチル、３−フルオロプロピル、２，２−ジクロロエチルなどである。
【０２６６】
“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、その残りの環原子はＣである５〜１０個の環原子の一価単環式又は二環式芳香族ラジカルを意味する。
【０２６７】
“複素環（heterocycle）”又は“複素環（heterocyclic）”は、環内に１〜１０個の炭素原子と、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｑ（ｑは０、１又は２）からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を持つ単環又は複数の縮合環を有する飽和又は不飽和基のことである。縮合環系においては、１個以上の環がアリール又はヘテロアリールであってよい。
【０２６８】
複素環及びヘテロアリールの例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルともいう）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどであるが、これらに限定されない。
【０２６９】
“ヒドロキシ”は基−ＯＨを意味する。
“ヒドロキシアルキル”は、１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル基のことであるが、同一炭素原子上には１個のヒドロキシ（−ＯＨ）基しか存在しない。ヒドロキシアルキル基の例は、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルなどである。
【０２７０】
“哺乳動物”とは、ヒト、家畜、及び伴侶動物を含むすべての哺乳動物を意味する。
“場合による”又は“場合により”とは、後述の事象又は状況が起こりうるが、必ずしも起こらなくてもよいことを意味する。その記述には、事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合が含まれる。例えば“場合によりアルキル基で一又は二置換されたアリール基”は、アルキルが存在するかもしれないが、必ずしも存在しなくてもよいことを意味し、記述には、アリール基がアルキル基で一又は二置換された場合とアリール基がアルキル基で置換されていない場合が含まれる。
【０２７１】
“製薬学的に許容しうる担体”は、医薬組成物の製造に有用な、一般的に安全で非毒性の、そして生物学的にもその他の場合にも不都合でない担体を意味し、ヒトの医薬用だけでなく獣医用にも許容可能な担体を含む。本明細書及び特許請求の範囲の中で使用している“（一つの）製薬学的に許容しうる担体”は、そのような担体が一つの場合とそれ以上の場合の両方を含む。
【０２７２】
化合物の“製薬学的に許容しうる塩”は、製薬学的に許容可能で親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は、
（１）酸付加塩、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸とで形成される；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレン−ビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸とで形成される；又は
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンによって置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位している場合に形成される塩
などである。
【０２７３】
“プロドラッグ”は、そのようなプロドラッグが哺乳動物患者に投与された場合、インビボで本発明の化合物の活性な親ドラッグを放出するすべての化合物を意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造され、その修飾は、インビボで切断されて親化合物を放出し得る。プロドラッグには、化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリル又はアミノ基が、それぞれ遊離のヒドロキシ、スルフヒドリル、又はアミノ基を再生するようにインビボで切断されうる任意の基に結合した本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えばアセテート、ホルメート、パルミテート、ベンゾエートの誘導体）、カルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などであるが、これらに限定されない。好適なプロドラッグ置換基は、５又は６員の窒素含有複素環のＮ位に結合した下記置換基、すなわち、ホスフェート、パルミテート又は
【０２７４】
【化７８】
2008520662.tif 000088
【０２７５】
などである。
“置換アルキル”は、シアノ、ハロゲン（すなわち、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又はＩ）、アシル、置換酸素、ヒドロキシ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキリデン、置換シクロアルキリデン、アミノカルボニルアルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（Ｒ１５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールなど）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、置換窒素、＝Ｎ−ＯＲ７（Ｒ７は水素又はアルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１６［ｑは０、１又は２、Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環で置換されたアルキル］、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群から選ばれる１〜３個の独立して選ばれた置換基を有するアルキル基（上記定義の通り）を意味する。置換アルキル基の例は、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモプロピル、２−ヨードプロピル、１−クロロブチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、２−エトキシエタ−１−イル、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３などであるが、これらに限定されない。
【０２７６】
“置換アルケニル”は、１個以上の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子が、置換アルキルで定義した置換基によって置換されているアルケニル基（上記定義の通り）を意味する。
【０２７７】
“置換アルキニル”は、１個以上の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子が、置換アルキルで定義した置換基によって置換されているアルキニル基（上記定義の通り）を意味する。
【０２７８】
“置換アルキルスルファニル”は基−Ｓ−置換アルキルのことで、置換アルキルは前述の定義の通りである。例えば、２−ヒドロキシエチルスルファニルなどである。
“置換アルコキシ”は基−Ｏ−置換アルキルのことで、置換アルキルは前述の定義の通りである。
【０２７９】
“置換アリール”は、アルキル、置換アルキル、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ及びスルファニルアルキルからなる群から選ばれる１個以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されているアリール環を意味する。アリール環は場合により５−、６−、又は７−員の単環式非芳香環に縮合していてもよい。前記単環式非芳香環は、場合により、酸素、窒素、又は硫黄から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、残りの環原子はＣで、１又は２個のＣ原子は場合によりカルボニルによって置換されていてもよい。
【０２８０】
“置換シクロアルキル”は、アルキル基又は上記置換アルキルの所で定義したような基で置換されたシクロアルキルを意味する。代表例は、２−シクロプロピルエチル、３−シクロブチルプロピル、４−シクロペンチルブチル、４−シクロヘキシルブチルなどであるが、これらに限定されない。
【０２８１】
“置換ヘテロアリール”は、上記置換アリールの所で定義した基から選ばれる１個以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール環を意味する。
“置換複素環”は、置換シクロアルキルの所で定義したのと同じ１〜３個の置換基で独立して置換された複素環基のことである。
【０２８２】
“置換酸素”は基“−Ｏ−Ｒｄ”のことで、Ｒｄは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環である。
【０２８３】
“置換フェニル”は、置換アリールで定義した基から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基のことである。
“スルファニルアルキル”は、１個以上の−ＳＨ基で置換されたアルキルのことであるが、２個のチオール基が存在する場合、それらは両方とも同一炭素原子上にあることはない。スルファニルアルキル基の例は、例えば、スルファニルメチル、２−スルファニルエチル、２−スルファニルプロピルなどである。
【０２８４】
“治療上有効量”とは、疾患の治療のために哺乳動物に投与された場合、疾患のそのような治療を実行するのに十分な化合物の量を意味する。“治療上有効量”は、化合物、疾患、その重症度及び治療される哺乳動物の年齢、体重などによって変動する。
【０２８５】
疾患を“治療する”又は疾患の“治療”とは、
（１）疾患を予防する、すなわち疾患に暴露された又はその素因があるかもしれないが、まだ該疾患を経験したり症状を示していない哺乳動物に、該疾患の臨床症状を発生させないようにする、
（２）疾患を阻害する、すなわち疾患又はその臨床症状の発生を阻止又は削減する、又は
（３）疾患を緩和する、すなわち疾患又はその臨床症状の退行を起こす
ことを含む。
【０２８６】
本発明の化合物は一般的にＩＵＰＡＣ又はＣＡＳ命名法に従って命名されている。当業者に周知の略号が使用されることもある（例えば、フェニルを“Ｐｈ”、メチルを“Ｍｅ”、エチルを“Ｅｔ”、時間を“ｈ”及び室温を“ｒｔ”など）。
【０２８７】
別途定義しない限り、本明細書中で使用されているすべての技術的及び科学的用語は、本発明が所属する分野の当業者によって一般に理解されているのと同一の意味を有する。
本組成物及び方法を記載するに先立ち、本発明は記載されている特定の方法論、プロトコル、アッセイ、及び試薬に限定されないことは理解されるべきである。なぜならば、これらは変動しうるからである。また、本明細書中で使用されている用語は、本発明の特定の態様を説明するためのものであって、添付の特許請求の範囲に示されている本発明の範囲を制限するためのものでは決してないことも理解されるべきである。
【０２８８】
本明細書中に記載されているものと類似又は等価のあらゆる方法及び材料が本発明の実施又は試験に使用できるが、好適な方法、装置、及び材料について以下に説明する。本明細書中に引用されたすべての文献は、文献に報告された、本発明との関連で使用されうる方法論、試薬、及びツールを記載及び開示する目的のために、それらの全体を引用によって本明細書に援用する。本明細書中のいずれの記載も、本発明が先行発明によりそのような開示に先行する資格がないことを承認していると解釈されるべきでない。
【０２８９】
本発明の実施のために、特に明記しない限り、当業界の技術の範囲内の化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、及び薬理学の従来法を使用する。そのような技術は文献中に十分説明されている。
【０２９０】
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームに描かれた方法によって製造できる。
これらの化合物の製造に使用される出発物質及び試薬は、Ｔｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カナダ、オンタリオ州ノースヨーク）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ（米国カリフォルニア州トランス）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ、又はＳｉｇｍａ（米国ミズーリ州セントルイス）などのような業者から入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第４版）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）のような文献に示された手順に従って当業者に公知の方法によって製造される。これらのスキームは、本発明の化合物が合成できるいくつかの方法の単なる例示であって、これらのスキームに対しては様々な変更が可能であり、そうした変更は本開示を参照した当業者には分かるであろう。
【０２９１】
当業者には明らかなように、ある官能基が望まざる反応を受けるのを防ぐために従来的保護基が必要なこともある。様々な官能基に対する適切な保護基、並びに特定の官能基の保護及び脱保護のための適切な条件は当該技術分野で周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＧ．Ｍ．ＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク、１９９１年及びその中に引用されている文献に記載されている。
【０２９２】
反応の出発物質及び中間体は、所望であれば従来技術を用いて単離及び精製できる。従来技術は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどであるが、これらに限定されない。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来手段を用いて特徴付けできる。
【０２９３】
本発明の化合物は典型的には１個以上のキラル中心を含有している。従って、所望であれば、そのような化合物は純立体異性体として製造又は単離できる。そのような立体異性体（及び豊富化混合物）も、特に明記しない限り、すべて本発明の範囲に含まれる。純立体異性体（及び豊富化混合物）は、例えば、当業界で周知の光学活性出発物質又は立体選択的試薬を用いて製造できる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離できる。
【０２９４】
本発明の化合物の製造
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造するには、適当に７−置換されたリンコサミン中間体と適当に置換されたピロリジニル、ピペリジル、アゼチジニル、又はアゼパンカルボン酸を反応条件下、好ましくは不活性有機溶媒中、カップリング試薬及び有機塩基の存在下で縮合させる。この反応は任意の数の公知カップリング試薬、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）とカルボジイミド、イソブチルクロロホルメートなどを用いて実施できる。適切な有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどである。使用できる適切な不活性有機溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどである。この反応は典型的には、リンコサミンに対して過剰のカルボン酸を約０℃〜約５０℃の範囲の温度で用いて実施される。反応は完了するまで続けられるが、典型的には約２〜１２時間である。
【０２９５】
本発明で定義されている適当に７−置換されたリンコサミン中間体（すなわちＲ２／Ｒ３）は、メチル６−アミノ−６，８−ジデオキシ−１−チオ−エリスロ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド（これは、Ｈｏｅｋｓｅｍａ，Ｈ．らによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６７，８９  ２４４８−２４５２の記載に従って製造できる）から、当業者に周知の方法によって合成される。７−置換リンコサミン中間体の例示的合成を以下のスキーム１〜６に示す。
【０２９６】
本発明で定義されている追加の適当に７−置換されたリンコサミン中間体（すなわちＲ２／Ｒ３）は、米国特許第３，０８６，９１２号（Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ）、米国特許第３，４９６，１３６号、米国特許第３，５０２，６４６号又は好ましくは欧州特許第０１６１７９４号（Ｒ２＝ハロゲン、Ｒ３＝Ｈ）、米国特許第３，１７９，５６５号（Ｒ２＝ＳＲ、Ｒ３＝Ｈ）、米国特許第３，５４４，５５１号（Ｒ２＝ＳＨ、Ｒ３＝Ｈ）に開示されているメチル６−アミノ−６，８−ジデオキシ−１−チオ−エリスロ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシドから、当業者に周知の方法によって合成される。
【０２９７】
本発明で定義されている適当に置換されたピロリジニル又はピペリジルカルボン酸中間体（すなわちＲ９）も、プロリン及びピリジンから当業者に周知の方法によって合成される。本発明のカルボン酸中間体の合成に使用できるプロリン及びピリジンは、例えば、４−オキソプロリン及び４−置換ピリジンなどである。合成に使用されるプロリン及びピリジンは、Ａｌｄｒｉｃｈ及びＳｉｇｍａのような供給メーカーから市販されている。あるいは、これらのプロリン及びピリジンは当該技術分野で周知の方法によって製造することもできる。適当に置換されたピロリジニル又はピペリジルカルボン酸中間体の例示的合成を以下のスキーム７〜１２に示す。
【０２９８】
下記スキーム１にリンコサミン中間体１ｃの一般的合成を示す。式中、ＰはＮ−保護基、好ましくはＣｂｚ又はＢｏｃのいずれか、Ｒ１は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０２９９】
【化７９】
2008520662.tif 000089
【０３００】
スキーム１に示すように、メチル６−アミノ−６，８−ジデオキシ−１−チオ−エリスロ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド１ａは、Ｈｏｅｋｓｅｍａ，Ｈ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６７，８９  ２４４８−２４５２に記載のようにして製造する。次に生成物１ａのアミノ官能基とヒドロキシ官能基を適切な保護基で保護する。適切なＮ−保護基（Ｐ）は、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドなどの添加によって形成できる。ヒドロキシ基はシリルエーテルとして保護できる。ヒドロキシ基は、トリエチルアミンのような適当な有機塩基の存在下でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド又はトリエチルアミンのような適当な有機塩基の存在下でトリメチルシリルクロリドとの反応によってトリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテルに変換できる。Ｎ−保護は典型的にはＯ−保護の前に完了させる。溶媒の蒸発後、粗生成物のシリカ上クロマトグラフィーにより保護生成物１ｂが得られる。
【０３０１】
１ｂの７−Ｏ−トリメチルシリル基を化学選択的に脱保護し酸化して７−ケト−リンコサミン誘導体１ｃを得る。この選択的変換は、保護生成物１ｂをジクロロメタンのような不活性有機溶媒中でジメチルスルホキシド及び塩化オキサリル、次いでトリエチルアミンのような適当な有機塩基に加えることによって実施される。あるいは、該変換は、１ｂを不活性有機溶媒中でジメチルスルホキシド及び無水トリフルオロ酢酸のような適当な活性化剤に加えることによって実施することもできる。反応は典型的には約−７０℃の範囲の温度で実施される。得られた反応混合物を低温で撹拌し、次いで約−５０℃に温まらせる。反応をこの第二の温度に約１〜３時間維持する。この反応混合物に、ＴＥＡ、ピリジンなどの適切な有機塩基を加える。該反応混合物を適当に後処理して生成物１ｃを得る。１ｂから１ｃへの変換に使用された一般的条件のクラスは当該技術分野ではスワーン（Swern）酸化条件として知られている。
【０３０２】
下記スキーム２にリンコサミン中間体２ｂの一般的合成を示す。式中、ＰはＮ−保護基、好ましくはＣｂｚ又はＢｏｃのいずれか、Ｒ３は水素、Ｒ２’は式（Ｉ）に定義のＲ２と一致、そしてＲ１は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０３０３】
【化８０】
2008520662.tif 000090
【０３０４】
スキーム２に示すように、ケト−リンコサミン中間体１ｃを、ウィッティヒ（Wittig）又はホーナー・ワズワース・エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応を用いて反応させ、アルケンを形成させる。この反応では、ホスホニウム塩又はホスホネートを強塩基を用いて脱プロトン化し、リンイリドを形成させる。使用できる適切なホスホニウム塩は、アルキルトリフェニルホスホニウムハライド（これはトリフェニルホスフィンとハロゲン化アルキルの反応によって製造できる）である。適切なリン化合物は、例えば、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、ジエチル（シアノメチル）ホスホネートなどである。イリドの形成に使用できる適切な強塩基は、有機リチウム試薬、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどである。リンイリドの形成は典型的にはＮ２のような不活性雰囲気下、トルエン、ＴＨＦなどのような不活性有機溶媒中、低温で実施される。
【０３０５】
リンイリドの形成後、生成物１ｃを反応に加える。反応は便宜上、−４０℃〜室温の温度で実施でき、完了まで撹拌される。典型的には１〜４時間である。得られた有機溶液を後処理し、粗生成物のシリカ上クロマトグラフィーによりアルケン生成物２ａを得る。
【０３０６】
次に生成物２ａを水素化して飽和生成物２ｂを得る。水素化は典型的にはメタノール、エタノールなどのような極性有機溶媒中で、１０％パラジウム担持炭素を用い、Ｐａｒｒボトルで実施される。ボトルをパージし、Ｈ２を約５０〜７０ｐｓｉまで充填し、完了するまで振盪する（典型的には１２〜２４時間）。得られた反応混合物を例えばセライトを通してろ過し、メタノールのような極性有機溶媒で濯ぐ。有機溶液を、乾燥した洗浄Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ｗ−４００ｘ  Ｈ＋形を含有する樹脂漏斗に移し、振ることによって後処理する。樹脂をメタノール及び水で洗浄後、生成物２ｂを、ＭｅＯＨ中５％ＴＥＡで洗浄することによって樹脂から溶離する。生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することもできる。
【０３０７】
スキーム３にリンコサミン中間体３ｂの一般的合成を示す。式中、ＰはＮ−保護基、好ましくはＣｂｚ又はＢｏｃのいずれか、Ｒ２又はＲ３の一方はアルキル、他方は−ＯＨであり、そしてＲ１は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０３０８】
【化８１】
2008520662.tif 000091
【０３０９】
スキーム３に示すように、適切な炭素求核試薬を適切な不活性有機溶媒中で７−ケトリンコサミン中間体１ｃに加え、７−ヒドロキシリンコサミン中間体３ｂを得る。適切な炭素求核試薬は、メチルマグネシウムクロリド、ジエチル亜鉛、ナトリウムアセチリドなどであり、使用できる適切な不活性有機溶媒は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエンなどである。反応は典型的には低温、約０℃で約３〜５時間実施する。次に、反応を飽和酸性水溶液、例えば飽和水性ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏでクエンチングする。次にクエンチングされた混合物を後処理し（クロマトグラフィーで精製することもできる）、生成物３ｂを得る。
【０３１０】
下記スキーム４にリンコサミン中間体４ｂの一般的合成を示す。式中、ＰはＮ−保護基、好ましくはＢｏｃ、Ｒ１は式（Ｉ）での定義の通り、そしてＲ２／Ｒ３はオキシム（＝ＮＯＲ７）（式中、Ｒ７は式（Ｉ）での定義の通り）である。
【０３１１】
【化８２】
2008520662.tif 000092
【０３１２】
スキーム４に示すように、リンコサミン中間体１ｃを、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（例えばＯ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド）などのような適切な試薬の存在下で撹拌することによってオキシムに変換する。反応は典型的にはメタノールのような極性有機溶媒中で実施される。反応は便宜上、室温で約８〜２４時間実施できる。溶媒を除去してＮ−保護生成物４ａを得る。
【０３１３】
保護基の除去は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような酸を用い、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、ＴＨＦなどのような不活性有機溶媒中で実施できる。除去は典型的には低温、例えば０℃で実施し、その後徐々に室温に温まらせて生成物４ｂを得る。
【０３１４】
下記スキーム５にリンコサミン中間体５ｂの一般的合成を示す。式中、Ｒ２及びＲ３はいずれもフッ素、ＰはＮ−保護基、好ましくはＣｂｚ又はＢｏｃ、そしてＲ１は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０３１５】
【化８３】
2008520662.tif 000093
【０３１６】
スキーム５に示すように、リンコサミン中間体１ｃを不活性有機溶媒中で適切なフッ化物と接触させる。使用できる適切なフッ化物は、テトラブチルアンモニウムフルオリド、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）樹脂Ａ−２６  Ｆ−形、ＨＦ・ピリジンなどである。適切な不活性有機溶媒は、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジオキサンなどである。反応は便宜上室温で約１〜２時間実施すればよい。生成物（示さず）はシリカゲルカラム上で精製できる。
【０３１７】
カラムから得られた生成物上のＯ−保護基は、不活性有機溶媒と有機塩基、例えばジクロロメタン及びピリジンとの適切な混合物中で、無水酢酸及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と接触させることによって変換される。反応は便宜上室温で約６〜１２時間実施すればよい。生成物をシリカゲルカラムで精製し、生成物５ａを得ることができる。
【０３１８】
生成物５ａを適切なフッ素化試薬と接触させ、次いでＮ−保護基を除去すると生成物５ｂが得られる。使用できる適切なフッ素化試薬は、例えば、ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド、［ビス（２−メトキシエチル）−アミノ］硫黄トリフルオリドなどである。反応は、典型的にはジクロロメタン、酢酸エチル、ＴＨＦなどのような不活性有機溶媒中、室温で約６〜１２時間実施される。
【０３１９】
保護基の除去は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、ＴＨＦなどのような不活性有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような酸を用いて実施できる。除去は典型的には低温、例えば０℃で実施され、その後徐々に室温に温まらせて生成物５ｂを得る。
【０３２０】
下記スキーム６にリンコサミン中間体６ｂの一般的合成を示す。式中、ＰはＮ−保護基、好ましくはトリフルオロアシル、Ｒ２及びＲ３の一方は水素、他方はＣｌ、Ｂｒ又はＩ、そしてＲ１は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０３２１】
【化８４】
2008520662.tif 000094
【０３２２】
スキーム６に示すように、リンコサミン誘導体１ａを塩基の存在下、適切な有機溶媒中で適切なトリフルオロアシル化試薬を用いてＮ−保護する。適切なトリフルオロアシル化試薬は、メチルトリフルオロアセテート、エチルトリフルオロチオアセテート、無水トリフルオロ酢酸などである。適切な有機溶媒は、メタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジオキサンなどである。反応は便宜上周囲温度で約２〜４時間実施すればよい。保護リンコサミド中間体６ａは結晶化によって精製してもよいし、次の反応に粗生成物のまま使用してもよい。
【０３２３】
保護中間体６ａの７位のハロゲン化は、適切なＲｙｄｏｎ試薬（Ｍａｇｅｒｌｅｉｎ，Ｂ．Ｊ．；Ｋａｇｅｎ，ＦによりＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６９，１２，７８０−７８４に記載）又はアミドハライド塩（欧州特許第０１６１７９４号に開示）との接触によって達成される。適切なＲｙｄｏｎ試薬は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、又はトルエンのような不活性有機溶媒中のトリフェニルホスフェンジクロリド、トリフェニルホスフェンジブロミドなどである。適切なハロアミド塩試薬は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、又はトルエンのような不活性有機溶媒中の１−Ｎ−（クロロメチレン）−ピペリジンクロリド、１−Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタニニウムクロリドなどである。反応は典型的には約２４℃〜７０℃の範囲の温度で１６〜２４時間、過剰のハロゲン化試薬を用いて実施される。塩基水溶液中でのハロゲン化生成物の付加物（示さず）の加水分解及び保護基の除去により、７−デオキシ−７−ハロリンコサミド中間体６ｂを得る。適切な塩基は、水又は水と混和性有機溶媒、例えばメタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどとの混合物中のＮａＯＨ、ＫＯＨ及び濃アンモニアである。反応は典型的には粗７−デオキシ−７−ハロリンコサミド中間体６ｂを沈殿させる条件下で実施される。７−デオキシ−７−ハロリンコサミド中間体６ｂは、適当な溶媒又は溶媒系から結晶化によって精製することができる。
【０３２４】
あるいは、１ｃを、米国特許第３，４９６，１３６号又は米国特許第３，５０２，６４６号に開示されているように、適切なＲｙｄｏｎ試薬又はアミドハライド塩（欧州特許第０１６１７９４号に開示）と接触させることによって直接ハロゲン化することもできる。塩基水溶液中でのハロゲン化生成物の付加物（示さず）の加水分解により、７−デオキシ−７−ハロリンコサミド中間体６ｂを得る。
【０３２５】
下記スキーム７にトランスＲ９’−プロリン中間体７ｄの一般的合成を示す。式中、Ｒ９’はアルキル又は置換アルキルである。
【０３２６】
【化８５】
2008520662.tif 000095
【０３２７】
スキーム７に示すように、保護５−オキソプロリン７ａを不活性有機溶媒中で適切な塩基を用いてエノラートに変換し、次いで適切なアルキル化剤を用いてアルキル化し、ラクタム７ｂ（式中、Ｒ９’はアルケニル）を得る。これについてはＺｈａｎｇ，ＲらによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９８，１２０，３８９４−３９０２の文献の手順に記載の通りである。化合物７ａはＢａｃｈｅｍのような業者から市販されている。あるいは、７ａは当該技術分野で周知の方法によって製造することもできる。適切な塩基は、ＬｉＨＭＤＳ、ＬｉＮ（ｉＰｒ）２などであり、適切なアルキル化剤は、アリル性及びベンジル性ブロミド、例えば４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン及びシス−１−ブロモ−２−ペンテン、アリルブロミドなどである。
【０３２８】
ラクタム７ｂを適切な還元剤を用いて還元するとピロリジン７ｃ（式中、Ｒ９’はアルケニル）が得られる。還元は、ラクタムからヘミアミナールへのＳｕｐｅｒｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）還元とその後のヘミアミナールの還元を含む２段階の手順によって実施される。使用できる適切な還元剤は、Ｅｔ３ＳｉＨ／ＢＦ３・ＯＥｔ２、Ｅｔ３ＳｉＨ／ＴｉＣｌ４などである。
【０３２９】
次にピロリジン７ｃを水素化して、Ｒ９’置換基中の不飽和の除去とカルボン酸からのベンジル保護基の除去を同時に行い、生成物７ｄを得る。水素化は典型的には、メタノール、エタノールなどのような極性有機溶媒中で、１０％パラジウム担持炭素を用い、Ｐａｒｒボトル中で実施する。ボトルをパージし、Ｈ２を約５０〜７０ｐｓｉまで充填し、完了するまで振盪する（典型的には５〜２４時間）。反応混合物を例えばセライトパッドを通してろ過し、メタノールのような極性有機溶媒で洗浄する。合わせた洗液とろ液の蒸発により生成物７ｄ（Ｒ９はアルキル又は置換アルキル）を得る。
【０３３０】
下記スキーム８にトランス−Ｒ９−プロリン中間体８ｂ及び８ｃの一般的合成を示す。式中、Ｒ９’はアルケニル又は置換アルケニルであり、Ｒ９はアルキル又は置換アルキルである。
【０３３１】
【化８６】
2008520662.tif 000096
【０３３２】
スキーム８に示すように、生成物７ｃをオゾンで処理し、アルデヒド中間体（示さず）を得、次にこれをウィッティヒ条件下で処理して８ａを得る。オゾン分解反応は典型的には、ジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦなどのような無水不活性有機溶媒中、低温、例えば−７８℃で実施し、次いで反応をＤＭＳ、Ｐｈ３Ｐのような還元剤でクエンチングする。
【０３３３】
アルデヒドを強塩基の存在下、不活性有機溶媒中で適切なホスホニウム塩と反応させる。使用できる適切なホスホニウム塩は、例えば、フルオロベンジルホスホニウムクロリド、４−クロロベンジルホスホニウムクロリド、ジブロモフルオロメタン及びトリフェニルホスフィンなどである。使用できる適切な塩基は、カリウムｔ−ブトキシド、有機リチウム試薬、及び活性化亜鉛などである。使用できる適切な有機溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミドなどである。反応は典型的には、不活性雰囲気下、例えば窒素下で激しく撹拌しながら実施される。反応は典型的には室温〜約１１０℃で１〜２時間実施される。得られた反応混合物を適当に処理し（クロマトグラフィーで精製してもよい）、８ａを得る。
【０３３４】
次に中間体８ａを水素化して生成物８ｂを得る。水素化は典型的には、メタノール、エタノールなどのような極性有機溶媒中で、１０％パラジウム担持炭素を用い、Ｐａｒｒボトル中で実施する。ボトルをパージし、Ｈ２を約４０〜７０ｐｓｉまで充填し、完了するまで振盪する（典型的には４〜２４時間）。反応混合物を例えばセライトパッドを通してろ過し、メタノールのような極性有機溶媒で数回洗浄する。合わせた洗液とろ液の蒸発により生成物８ｂを得る。式中、Ｒ９はアルキル又は置換アルキルであり、生成物８ｃの飽和形に対応する。
【０３３５】
あるいは、中間体８ａを、アルカリ水溶液と混和性有機共溶媒と接触させることによって当業者に周知の方法によって鹸化し、Ｒ９’不飽和アミノ酸中間体８ｃを得ることもできる。
【０３３６】
下記スキーム９にプラリン中間体９ｄの一般的合成を示す。式中、Ｒ９は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０３３７】
【化８７】
2008520662.tif 000097
【０３３８】
下記スキーム１０に置換ピリジンカルボン酸中間体１０ｂ（式中、Ｒ９は式（Ｉ）での定義の通りである）の一般的合成を示す。これはＳｈｕｍａｎ，Ｒ．Ｔ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９０，５５，７４１−７５０に記載されている。
【０３３９】
【化８８】
2008520662.tif 000098
【０３４０】
スキーム１０に示すように、適当に置換されたピリジンを不活性有機溶媒中で適切な酸化剤と接触させる。適当に置換されたピリジン出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ及びＳｉｇｍａのような業者から市販されている。あるいは、これらのピリジンは当該技術分野で周知の方法によって製造することもできる。使用できる適切な酸化剤は、過酸化水素、ＭＣＰＢＡなどである。反応は典型的には還流しながら６〜１２時間実施される。次いで反応混合物を適切なシアニド試薬と接触させてシアノ置換ピリジン１０ａを得る。使用できる適切なシアニド試薬は、トリメチルシリルシアニド、ＨＣＮなどである。反応は、シアニドの付加を促進するアシル化試薬、例えばジメチルカルバモイルクロリドの存在下で実施できる。適切な不活性有機溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦなどである。反応は便宜上、室温で約６〜１２時間実施すればよい。反応混合物を後処理してシアノ置換ピリジン１０ａを得る。
【０３４１】
次にシアノ置換ピリジン１０ａを適切な酸との接触により加水分解してピリジン−２−イルカルボン酸１０ｂを得る。シアノ基をカルボン酸に加水分解するための適切な酸は、塩酸、硫酸水溶液などである。反応は典型的には還流しながら６〜１２時間実施される。
【０３４２】
下記スキーム１１にピリジン及びピペリジン中間体の一般的合成を示す。式中、Ｒ９は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０３４３】
【化８９】
2008520662.tif 000099
【０３４４】
下記スキーム１２にプロリン中間体１２ｄの一般的合成を示す。式中、Ｒ９は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０３４５】
【化９０】
2008520662.tif 000100
【０３４６】
スキーム１２に示すように、ケトプロリン１２ａをアリル化してヒドロキシアリルプロリンを形成し、次いでそのヒドロキシ官能基をフッ素で置換する。アリルの二重結合を水素化してフルオロアルキルプロリン１２ｃを得、これを脱保護して１２ｄにする。
【０３４７】
下記スキーム１３に、上記スキーム１〜６に記載のようにして製造したリンコサミン中間体と、上記スキーム７〜１２に記載のようにして製造したピロリジニル又はピペリジルカルボン酸とのカップリング反応を示す。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ９は、式（Ｉ）での定義の通り、Ｐ１は適切なＯ−保護基、Ｐ２は適切なＮ−保護基である。
【０３４８】
【化９１】
2008520662.tif 000101
【０３４９】
スキーム１３に示すように、適当に７−置換されたリンコサミン中間体（例えばスキーム１〜６のいずれか一つに従って製造された）及び適当に置換されたピロリジニル又はピペリジルカルボン酸（例えばスキーム７〜９又は１１〜１２のいずれか一つに従って製造された）を反応条件下、好ましくは不活性有機溶媒中、カップリング試薬及び有機塩基の存在下で縮合させる。この反応は任意の数の公知カップリング試薬、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）とカルボジイミド、イソブチルクロロホルメートなどを用いて実施できる。適切な有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどである。使用できる適切な不活性有機溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどである。この反応は典型的には、リンコサミンに対して過剰のカルボン酸を約０℃〜約５０℃の範囲の温度で用いて実施される。反応は完了するまで続けられるが、典型的には約２〜１２時間である。
【０３５０】
保護基の除去は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、ＴＨＦなどの不活性有機溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような酸を用いて実施できる。除去は典型的には低温、例えば０℃で実施され、その後徐々に室温に温まらせて生成物を得る。
【０３５１】
またスキーム１３に示すように、適当に７−置換されたリンコサミン中間体（例えばスキーム１〜６のいずれか一つに従って製造された）及び適当に置換されたピリジン−２−イルカルボン酸（例えばスキーム１０に従って製造された）を前述のように反応条件下、好ましくは不活性有機溶媒中、カップリング試薬及び有機塩基の存在下で縮合させる。
【０３５２】
ピリジン１３ｂを水素化してピペリジル生成物を得る。水素化は典型的には、メタノール、エタノールなどのような極性有機溶媒中、ＨＣｌ、酢酸などのような酸の存在下で酸化白金（IV）を用い、Ｐａｒｒボトル中で実施される。ボトルをパージし、Ｈ２を約４０〜７０ｐｓｉまで充填し、完了するまで振盪する（典型的には約２４時間）。反応混合物を例えばセライトパッドを通してろ過し、メタノールのような極性有機溶媒で数回洗浄する。合わせた洗液とろ液の蒸発によりピペリジル生成物を得る。あるいはその他の不均一又は均一水素化触媒、例えば５％ロジウム担持炭素を反応に使用してもよい。
【０３５３】
ピリジンカルボン酸とリンコサミンをカップリングしてピリジン１３ｂを得、次いでピペリジル生成物に還元するのは、Ｂｉｒｋｅｎｍｅｙｅｒ，Ｒ．Ｄら；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８４，２７，２１６−２２３に記載のように実施することもできる。
【０３５４】
下記スキーム１４に、上記スキーム１〜６に記載のようにして製造したリンコサミン中間体と、上記スキーム７〜１２に記載のようにして製造したピロリジニル又はピペリジルカルボン酸とのカップリング反応を示す。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ９は、式（Ｉ）での定義の通り、Ｐは適切なＮ−保護基である。ここに記載のカップリング反応はアゼチジン及びアゼパンカルボン酸のカップリングにも使用することができる。
【０３５５】
【化９２】
2008520662.tif 000102
【０３５６】
スキーム１５に、保護された１−アリル性中間体１５ｂ、１５ｃ、１５ｅ、及び１５ｆを製造するための一般的合成法を示す。式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９は、式（Ｉ）での定義の通り、Ｐ１及びＰ２はそれぞれ適切なＮ−及びＯ−保護基である。
【０３５７】
【化９３】
2008520662.tif 000103
【０３５８】
スキーム１５に、Ｎ−保護出発物質からの１位アリル性中間体の合成を示す。リンコサミン１５ａ又はリンコサミド１３ａ（Ｐ１＝Ｂｏｃ）の２、３及び４位のヒドロキシル基は、相間移動条件下でベンジルブロミドを用いるアルキル化によって容易に保護される。アノマーフルオリド１５ｂ（Ｐ２＝Ｂｎ）と１５ｅ（Ｐ２＝Ｂｎ）は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）のような適切な溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の存在下で、１位のチオエーテルにＤＡＳＴを作用させることによって形成される。アノマーフルオリド１５ｂと１５ｅは、ルイス酸触媒によるアリル化条件下で容易かつ立体選択的にＣグリコシル化され、多用途の中間体１５ｃ及び１５ｆになる。
【０３５９】
１５ｃのＮ−Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸で除去すると、スキーム１３に記載のようなアミドカップリングに便利に利用される遊離アミンになる。あるいは、スキーム１８に記載のように、中間体１５ｆを、Ｂｏｃ基の連続的な酸性除去とその後のＰ１ベンジル保護基の水素化分解によって全体的に脱保護してもよい。スキーム１８の一連の脱保護時に１位のアリル基を還元すると、Ｒ１がｎ−プロピル基のリンコサミド類似体Ｉが得られる。
【０３６０】
中間体１５ｃ及び１５ｆ中のアリル基を合成的に操作することにより、１位の炭素硫黄結合が炭素炭素結合に置換された多数のリンコサミン類似体への合成手段が可能になる。
スキーム１６に一般的合成法を示す。式中、Ｒ１はアルキルスルファニル、置換アルキルスルファニルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９は式（Ｉ）での定義の通りである。アノマーフルオリド中間体の１５ｂと１５ｅは、スキーム１５に記載のルイス酸触媒による条件下、アリルトリメチルシランの代わりに適当なスルファニル求核試薬を利用して容易にＳグリコシル化され、中間体１６ａと１６ｂになる。
【０３６１】
【化９４】
2008520662.tif 000104
【０３６２】
スキーム１６は、適切なスルファニル部分による１−フルオロ基の置換をリンコサミン部分に対して実施することによって化合物１６ａを、又はカップリングされたリンコサミン誘導体に対して実施することによって化合物１６ｂを形成できることを示している。反応は当該技術分野で周知の技術を用いて行われる。
【０３６３】
スキーム１７に中間体１５ｃ及び１５ｆのアリル基を１位における第一級アルコール及びエーテル置換基に作り上げるための一般的合成法を示す。式中、Ｐ１はＢｏｃ、Ｐ２はベンジル、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９は式（Ｉ）での定義の通り、そしてＲは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである。
【０３６４】
【化９５】
2008520662.tif 000105
【０３６５】
スキーム１７に、１−デス（スルファニルメチル）−１−アリル−リンコサミン誘導体１５ｃ及び１５ｆは、従来のオゾン分解とその後のメタノールのようなプロトン性溶媒中での水素化ホウ素ナトリウムによる還元的後処理によって第一級アルコールに変換できることを示す。その後、該第一級アルコールを水素化ナトリウムのような適当な塩基と適切なハロゲン化アルキルで処理することにより、保護されたリンコサミン中間体として又はカップリングされたリンコサミド中間体としてエーテル誘導体が形成され、それぞれ化合物１７ｃ及び１７ｆとなる。
【０３６６】
スキーム１８に、中間体１５ｆ、１６ｂ、及び１７ｆの２段階式の全体的脱保護スキームを示す。式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９は式（Ｉ）での定義の通り、Ｐ１はＢｏｃ、Ｐ２はベンジル、そしてＲ１はそれぞれスキーム１５、１６、及び１７と同じである。
【０３６７】
【化９６】
2008520662.tif 000106
【０３６８】
スキーム１８に、従来式脱保護により式（Ｉ）の化合物がもたらされることが示されている。
下記スキーム１９に、ピロリジニル又はピペリジル環の窒素のアルキル化を示す。式中、Ｒ６はアルキル又はヒドロキシアルキル、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ９は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０３６９】
【化９７】
2008520662.tif 000107
【０３７０】
スキーム１９に示すように、リンコサミン１８ａを適切な塩基の存在下、アルキル化剤と接触させるとＮ−置換すると生成物１８ｂが得られる。使用できる適切なアルキル化剤は、エポキシド、アルキルブロミドなどである。使用できる適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどである。アルキル化反応は典型的にはメタノール又はＤＭＦのような極性有機溶媒中で実施される。アルキル化反応は典型的には０℃〜−１０℃の範囲の低温で１０〜２０時間実施される。
【０３７１】
スキーム２０において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ９は式（Ｉ）での定義の通り、Ｐ２は適切なＯ−保護基である。
【０３７２】
【化９８】
2008520662.tif 000108
【０３７３】
下記スキーム２１に、不飽和Ｎ−保護アミノ酸２１ｋ環の合成を可能にする汎用的合成手順を示す。式中、ｍ及びＲ９は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０３７４】
【化９９】
2008520662.tif 000109
【０３７５】
スキーム２１に示すように、適切なＮ−アリル性アミノエステル２１ｆに、キラル助剤として働くプソイドエフェドリンを付加させると、適切なアリル性ブロミド２１ｄによる炭素の立体特異的アルキル化が可能になる。第二級アミンの保護とその後のオレフィンメタセシス及びキラル助剤の切断により、４，５−不飽和Ｎ−保護環状アミノ酸２１ｋが得られる。
【０３７６】
下記スキーム２２にアゼパンカルボン酸２２ｊの合成を示す。式中、Ｒ９及びＲ９ｂは独立して式（Ｉ）でのＲ９の定義の通りである。
【０３７７】
【化１００】
2008520662.tif 000110
【０３７８】
スキーム２２に不飽和アゼピンカルボン酸２２ｊの一般的合成を示す。式中、Ｒ９及びＲ９ｂは独立して式（Ｉ）での定義の通りである（すなわち、いずれも式（Ｉ）のＲ９を表す）。ホモアリル性アルコール２２ａを、ＴＭＥＤＡとジエチルエーテルで構成される溶媒系の中で過剰のブチルリチウムで３−メチル−３−ブテン−１−オールを処理することによって製造されたビスアニオンの選択的Ｃ−アルキル化によって製造する。これは、Ｙｏｎｇ，Ｋ．Ｈ．らのＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，６６，８２４８に記載の方法による。生成物は便宜上、適当な水性後処理とその後の粗ホモアリル性アルコール生成物２２ａの蒸留によって反応混合物から精製される。
【０３７９】
アミノ酸２２ｄを当該技術分野で周知の方法によってそのメチルエステルに変換し（中間体は示さず）、次いで非混和性有機溶媒とＮａＨＣＯ３水溶液の二相性反応混合物中で２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いてスルホニル化し、２２ｅにした。
【０３８０】
スルホンアミド２２ｅは、Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；Ｊｏｗ，Ｃ．Ｋ．；Ｃｈｅｕｎｇ，Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，６３７３−６３７４の条件下でアルコール２２ａを用い、ミツノブ条件下で容易にＮ−アルキル化されて２２ｆになる。あるいは、スルホンアミド２２ｅは、Ｋ２ＣＯ３のような無機弱塩基の存在下でブロミド２２ｃを用いてＮ−アルキル化し、２２ｆにすることもできる。
【０３８１】
ジエン２２ｆは、金属触媒の存在下、Ｇｒｕｂｂｓ閉環メタセシス条件として当該技術分野で知られている一般的クラスの条件下で環状アルケン２２ｇに変換される。Ｇｒｕｂｂｓ閉環メタセシスは典型的には、ＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエンなどのような不活性有機溶媒中、室温〜１１０℃の温度で、分子内反応に好適な出発物質濃度で実施される。該反応の典型的な触媒は、ルテニウム又はモリブデン元素を含有し、反応の適当な触媒は（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（Ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（当該技術分野でＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒として知られている）である。
【０３８２】
スルホンアミド２２ｇを、チオフェノール及び７−メチル，１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンのような強塩基との接触により脱保護して環状アミン２２ｈを得る。中間体のアミン２２ｈを（Ｂｏｃ）２Ｏとの接触によってアシル化し、カルバメート中間体２２ｉを得る。
【０３８３】
エステル２２ｉを、室温で約４時間、アルカリ水溶液と混和性有機共溶媒と接触させて最終のカルボン酸生成物に変換する。最終カルボン酸生成物２２ｊは、反応混合物の酸性化と適当な抽出処理によって得られる。
【０３８４】
下記スキーム２３に、式（II）の化合物の製造に使用されるリンコサミン誘導体の合成を示す。式中、Ｒ１、Ｒ２０及びＲ２１は式（II）での定義の通りである。
【０３８５】
【化１０１】
2008520662.tif 000111
【０３８６】
スキーム２３に示すように、ニトロン２３ａは、低温（約−７８〜０℃、好ましくはー７８〜−４０℃）で、ジエチルアルミニウムクロリドの存在下、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどのような極性非プロトン性溶媒中で、適切な炭素求核試薬、例えばアルキルもしくはアリールグリニャール試薬、又は有機リチウム又はその他の有機金属試薬（Ｒ２０及びＲ２１は当業者に製造されうる試薬に限定される）で処理することにより、Ｎ−ヒドロキシアミノ誘導体２３ｂに立体特異的に変換できる（例えばＤｏｎｄｏｎｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，５４８４−５４９６参照）。次に、Ｎ−ヒドロキシアミノ化合物２３ｂは、トリエチルアミンのような有機塩基又は炭酸カリウムのような無機塩基（好ましくはトリエチルアミン）の存在下、ジクロロメタンのような適切な不活性溶媒中でアルキルスルホニルクロリド（例えばメタンスルホニルクロリド）のような脱水剤の作用によって脱水できる。得られたイミン（示さず）を、ジラール試薬Ｔのような適切なヒドラジドを用いるアミノ基転移によって遊離アミン（示さず）に変換し（類似反応については、Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８２，３０，２５７９−２５８２参照）、次いでこれをトリフルオロアシル化して完全に保護されたアミノガラクトース誘導体２３ｃにする。化合物２３ｃを、まずトリフルオロ酢酸水溶液を用いて２個のアセトニド保護基を除去し、次いで無水酢酸で過アセチル化して両α／βピラノース及びα／βフラノース異性体混合物（示さず）を得、次いでこの混合物を酢酸中で無水臭化水素酸で処理して、α−ブロミドトリアセテート２３ｄに変換する。α−ブロミド２３ｄは、酢酸中で酢酸銀（Ｉ）で処理することによってβ−ピラノーステトラアセテート（示さず）に変換できる。次いで、これを触媒的三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの存在下、五塩化リンで処理することにより、β−クロロガラクトース２３ｅにできる（類似例については、Ｉｂａｔｕｌｌｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４３，９５７７−９５９０参照）。誘導体２３ｅは、ＤＭＦのような溶媒中、ＨＭＰＡなどの存在下で適切なアルキル又はアリールチオラートなどでクロロ基を求核置換することによってα−置換誘導体２３ｆに変換できる。部分脱アシル化生成物の再アシル化を実施すると中間体２３ｆの精製を補助できる。両トリフルオロアセトアミドとアセテートエステルの最終脱保護は、メタノール中水酸化ナトリウム水溶液で２３ｆを処理することによって達成でき、アミノ酸とのカップリングに適切な形のアミノガラクトース誘導体２３ｇが得られる。
【０３８７】
下記スキーム２４に式（III）の化合物の合成を示す。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ９は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０３８８】
【化１０２】
2008520662.tif 000112
【０３８９】
下記スキーム２５にアゼチジンカルボン酸２５ｇの合成を示す。式中、Ｒ９はアルキルである。
【０３９０】
【化１０３】
2008520662.tif 000113
【０３９１】
下記スキーム２６にアゼチジンカルボン酸２６ｆの合成を示す。式中、Ｒ９はアルキル、Ｒ及びＲ’は式（Ｉ）で定義されているＲ９と一致するが、ウィッティヒオレフィン化の化学に固有の制限がある。
【０３９２】
【化１０４】
2008520662.tif 000114
【０３９３】
下記スキーム２７に、４−置換ピペリジンカルボン酸２７ａ（ラセミ混合物）の合成及び異性体２７ｂの単離を示す。式中、Ｒ９は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０３９４】
【化１０５】
2008520662.tif 000115
【０３９５】
下記スキーム２８に２−置換エステルを有する式（II）の化合物の合成を示す。式中、Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ６、及びＲ９は式（II）での定義の通りである。
【０３９６】
【化１０６】
2008520662.tif 000116
【０３９７】
下記スキーム２９に、環窒素におけるジオキサリノンプロドラッグ（例えば式（Ｉ）の化合物中のＲ６）の合成を示す。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ９は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０３９８】
【化１０７】
2008520662.tif 000117
【０３９９】
下記スキーム３０に、不飽和アゼパンカルボン酸３０ｆの合成を示す。式中、Ｒ９は式（Ｉ）での定義の通りである。
【０４００】
【化１０８】
2008520662.tif 000118
【０４０１】
スキーム３０に示すように、５−置換不飽和アゼパンカルボン酸ビルディングブロック（構成要素）３０ｆは、グリシンメチルエステルＨＣｌ塩から製造される。グリシンメチルエステルＨＣｌ塩を、強アルコキシド塩基ＬｉＯｔ−Ｂｕの存在下で（１Ｒ，２Ｒ）−プソイドエフェドリンでアミド化する。
【０４０２】
プソイドエフェドリンアミドはキラル助剤として働くので、アリルブロミドを用いた炭素の立体特異的アルキル化が可能になる。これについては、Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｓｃｈｎｉｄｅｒ，Ｐ．；Ｋｗｏｎ，Ｓ．Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３２２−３３２７に記載されている。ＴＭＳエーテルとして遊離アルコールを保護することにより中間体３０ｂが得られる。
【０４０３】
１−オクテン−３−オン（Ｒ９＝ｎ−ペンチル）のような不飽和ケトンを３０ｂのようなアミン求核試薬と、当該技術分野でミカエル付加として知られている一般的クラスの反応によって反応させる。反応は典型的には室温でＴＥＡのような適当な有機塩基触媒を用い、ＥｔＯＨ、ｔＢｕＯＨなどのようなプロトン性有機溶媒中で実施される。このミカエル付加のアミノケトン生成物（スキームには示さず）を（Ｂｏｃ）２Ｏと接触させることにより単離せずにアシル化しカルバメート中間体３０ｃを得る。中間体３０ｃをウィッティヒ反応を用いて反応させ、アルケン生成物３０ｄを形成させる。この反応では、適切なホスホニウム塩を強塩基を用いて脱プロトン化し、リンイリドを形成させる。本反応においてはメチルトリフェニルホスホニウムブロミドが適切なホスホニウム塩である。イリドの形成に使用できる適切な強塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、有機リチウム試薬などである。リンイリドの形成は典型的にはＮ２のような不活性雰囲気下、トルエン、ＴＨＦなどのような不活性有機溶媒中で実施される。
【０４０４】
リンイリドの形成後、ケトン３０ｃを反応に加える。反応は便宜上−４０℃〜室温の温度で実施でき、完了するまで（典型的には１〜４時間）撹拌される。得られた有機溶液を後処理し、粗生成物のシリカ上クロマトグラフィーによりアルケン生成物３０ｄを得る。
【０４０５】
アルケン３０ｄを、金属触媒の存在下、当該技術分野でＧｒｕｂｂｓ閉環メタセシス条件として知られる一般的クラスの条件下で環状アルケン３０ｅに変換する。Ｇｒｕｂｂｓ閉環メタセシスは典型的には、ＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエンなどのような不活性有機溶媒中、室温〜１１０℃の温度で分子内反応に好適な出発物質濃度で実施される。反応の典型的な触媒は、ルテニウム又はモリブデン元素を含有し、反応の適当な触媒は（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（Ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（当該技術分野でＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒として知られている）である。環状アルケン中間体を不活性有機溶媒中で適切なフルオリドイオン源と接触させる。使用できる適切なフルオリドは、テトラブチルアンモニウムフルオリド、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）樹脂Ａ−２６  Ｆ−形、ＨＦ・ピリジンなどである。適切な不活性有機溶媒は、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジオキサンなどである。反応は便宜上室温で約１〜２時間実施すればよい。アルコール３０ｅはシリカゲルカラムで精製できる。中間体３０ｅは、アルカリ水溶液及び混和性有機共溶媒と室温で約４時間接触させることによって最終のカルボン酸生成物に変換できる。最終のカルボン酸生成物３１ｉは、反応混合物の酸性化と適当な抽出処理によって得られる。
【０４０６】
下記スキーム３１に、５−（ω−フルオロ−アルキル）置換不飽和アゼパンカルボン酸３１ｉの合成を示す。
【０４０７】
【化１０９】
2008520662.tif 000119
【０４０８】
スキーム３１に示すように、５−（ω−フルオロ−アルキル）置換不飽和アゼパンカルボン酸ビルディングブロック３１ｉは、市販のＴＢＳ保護ジオール３１ａから製造した。３１ａの酸化によるアルデヒド３１ｂの製造は、スワーン酸化条件として当該技術分野で知られている一般的クラスの条件下で実施する。この変換は、保護ジオール３１ａをジクロロメタンのような不活性有機溶媒中でジメチルスルホキシド及び塩化オキサリルに加え、次いでトリエチルアミンのような適当な有機塩基を加えることによって実施する。あるいは、変換は３１ａを不活性有機溶媒中でジメチルスルホキシド及び適当な活性化剤、例えば無水トリフルオロ酢酸に加えることによって実施してもよい。反応は典型的には約−７８℃〜−７０℃の範囲の温度で実施される。得られた反応混合物を低温で約１時間〜３時間撹拌する。適切な有機塩基（例えばＴＥＡ、ピリジンなど）を反応混合物に加える。反応混合物を適当な条件下で後処理し、アルデヒド生成物３１ｂを得る。アルデヒド中間体３１ｂを、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのような適当な溶媒中でビニルマグネシウムブロミドのようなビニル炭素求核試薬と接触させることによってアリル性アルコール３１ｃに変換する。反応混合物を弱酸性水溶液で後処理することによってアリル性アルコール生成物３１ｃを得る。中間体３１ｄは、ＰＤＣ（ピリジニウムジクロメート）のような適当な酸化試薬と接触させることによって３１ｃから誘導する。
【０４０９】
不飽和ケトン３１ｄをＬ−２−アミノ−４−ペンテン酸メチルエステルのようなアミノ酸エステルと、当該技術分野でミカエル付加として知られている一般的クラスの反応によって反応させる。反応は典型的には、室温でＴＥＡのような適当な有機塩基触媒を用い、ｔＢｕＯＨのようなプロトン性有機溶媒中で実施される。このミカエル付加のアミノケトン生成物（スキームには示さず）を単離せずに（Ｂｏｃ）２Ｏと接触させることによってアシル化し、カルバメート中間体３１ｅを得る。中間体３１ｅをウィッティヒ反応を用いて反応させ、アルケン生成物３１ｆを形成させる。この反応では、適切なホスホニウム塩を強塩基を用いて脱プロトン化し、リンイリドを形成させる。例えばメチルトリフェニルホスホニウムブロミドがこの反応における適切なホスホニウム塩である。イリドの形成に使用できる適切な強塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、有機リチウム試薬などである。リンイリドの形成は典型的にはＮ２のような不活性雰囲気下、トルエン、ＴＨＦなどのような不活性有機溶媒中で実施される。
【０４１０】
リンイリドの形成後、ケトン３１ｅを反応に加える。反応は便宜上、−４０℃〜室温の温度で実施でき、完了まで撹拌される。典型的には１〜４時間である。得られた有機溶液を後処理し、粗生成物のシリカ上クロマトグラフィーによりアルケン生成物を得る。
【０４１１】
アルケン３１ｆを、金属触媒の存在下、Ｇｒｕｂｂｓ閉環メタセシス条件として当該技術分野で知られている一般的クラスの条件下で環状アルケン３１ｇに変換する。Ｇｒｕｂｂｓオレフィンメタセシスは典型的には、ＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエンなどのような不活性有機溶媒中、室温〜１１０℃の温度で、分子内反応に好適な出発物質濃度で実施される。該反応の典型的な触媒は、ルテニウム又はモリブデン元素を含有し、反応の適当な触媒は（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（Ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（当該技術分野でＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒として知られている）である。
【０４１２】
環状アルケン３１ｇを不活性有機溶媒中で適切なフルオリドイオン源と接触させる。適切なフルオリドは、テトラブチルアンモニウムフルオリド、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）樹脂Ａ−２６  Ｆ−形、ＨＦ・ピリジンなどである。適切な不活性有機溶媒は、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジオキサンなどである。反応は便宜上室温で約１〜２時間実施すればよい。アルコール生成物（示さず）はシリカゲルカラムで精製できる。生成物を適切なフッ素化試薬と接触させて生成物３１ｈを得る。適切なフッ素化試薬は、例えば、ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド、［ビス（２−メトキシエチル）−アミノ］硫黄トリフルオリドなどである。反応は典型的には、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＴＨＦなどのような不活性有機溶媒中、−７８℃〜室温の温度で約２〜４時間実施される。エステル３１ｈを、当業者に周知の方法によってアルカリ水溶液及び混和性有機共溶媒と接触させることによって鹸化し、所望の５−（ω−フルオロ−アルキル）置換不飽和アゼパンカルボン酸３１ｉを得る。
【０４１３】
下記スキーム３２に、４−メチル−５−アルキル−アゼパン−２−カルボン酸［２−クロロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド３２ｆの合成を示す。
【０４１４】
【化１１０】
2008520662.tif 000120
【０４１５】
スキーム３２に、タイプ２２ｉの５−置換不飽和アゼパンカルボン酸メチルエステル中間体からの４−メチレン−５−置換アゼパン−２−カルボン酸ビルディングブロック３２ｄの合成を示す。タイプ２２ｉの環状アルケン中間体から、当該技術分野で周知の条件下で二重結合のヒドロホウ素化とその後の酸化的後処理により、アルコール中間体３２ａを得る。アルコール３２ａを、Ｌｅｙ，Ｓ．Ｖ．；Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｗ．Ｐ．；Ａｌｄｒｉｃｈｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，１９９０，１３−１９の条件下で、触媒的ＴＰＡＰとＮＭＯ共オキシダントで酸化し、ケトン中間体３２ｂを得る。中間体３２ｂをウィッティヒ反応を用いて反応させ、アルケン生成物３２ｃを形成させる。この反応では、適切なホスホニウム塩を強塩基を用いて脱プロトン化し、リンイリドを形成させる。例えばメチルトリフェニルホスホニウムブロミドがこの反応における適切なホスホニウム塩である。イリドの形成に使用できる適切な強塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、有機リチウム試薬などである。リンイリドの形成は典型的にはＮ２のような不活性雰囲気下、トルエン、ＴＨＦなどのような不活性有機溶媒中で実施される。
【０４１６】
リンイリドの形成後、ケトン３２ｂを反応に加える。反応は便宜上−４０℃〜室温の温度で実施でき、完了まで撹拌される。典型的には１〜４時間である。得られた有機溶液を後処理し、粗生成物のシリカ上クロマトグラフィーによりアルケン生成物３２ｃを得る。
【０４１７】
中間体３２ｃは、アルカリ水溶液と混和性有機共溶媒に室温で約４時間接触させることにより、最終のカルボン酸生成物に変換できる。最終のカルボン酸生成物３２ｄは、反応混合物の酸性化と適当な抽出処理によって得られる。３２ｄのタイプの中間体をリンコサミン、例えば７−Ｃｌ  ＭＴＬ  ６ｂ（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃｌ）にカップリングさせ、酸性条件下で脱保護してタイプ３２ｅのリンコサミドを得る。タイプ３２ｅのリンコサミドの接触水素化によってタイプ３２ｆの飽和リンコサミドを得る。
【０４１８】
下記スキーム３３に、上記スキームのカルボン酸とリンコサミン誘導体とのカップリング法を示す。
【０４１９】
【化１１１】
2008520662.tif 000121
【０４２０】
製剤化
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は通常医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は、経口、非経口、経皮、静脈内、筋肉内、局所、直腸、及び鼻腔内を含む様々な経路で投与できる。これらの化合物は注射用組成物としても経口用組成物としても有効である。そのような組成物は製薬分野で周知の様式で製造され、少なくとも一つの活性化合物を含む。
【０４２１】
本発明はまた、活性成分として上記本発明の一つ以上の化合物と共に一つ以上の製薬学的に許容しうる担体も含有する医薬組成物を含む。本発明の組成物の製造に際し、活性成分は通常、賦形剤と混合され、賦形剤で希釈され、又はカプセル、サシェ、ペーパーもしくはその他の容器の形態であり得る担体内に封入される。使用される賦形剤は、典型的にはヒト患者又はその他の哺乳動物への投与に適切な賦形剤である。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは固体、半固体、又は液体材料であってよく、活性成分用のビヒクル、担体、又は媒体として作用する。従って、組成物は、錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアゾール（固体として又は液体媒体中の）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌の注射用溶液、及び無菌の包装粉末の形態を取ることができる。
【０４２２】
製剤の製造に際し、その他の成分と合わせる前に活性化合物を挽いて適当な粒径にすることが必要であろう。活性化合物が実質的に不溶性の場合、２００メッシュ未満の粒径に挽くのが通例である。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は、製剤中で実質的に均一に分布するように挽いて、例えば約４０メッシュに調整するのが普通である。
【０４２３】
適切な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシア（アラビア）ゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップ、及びメチルセルロースなどである。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化及び懸濁化剤；メチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエートのような保存剤；甘味剤；及び着香剤を含むこともできる。本発明の組成物は、当該技術分野で公知の方法を用いることによって、投与後、活性成分の即時、持続又は遅延放出を提供するように製剤化することもできる。
【０４２４】
本発明の化合物である活性成分の、その医薬組成物及び単位剤形中の量は、特定の用途、特定の化合物の効力及び所望濃度に応じて変動又は広く調整することができる。
組成物は好ましくは単位剤形に製剤化され、各剤形に約５〜約１００ｍｇ、より通常的には約１０〜約３０ｍｇの活性成分が含まれる。“単位剤形”という用語は、ヒト患者及びその他の哺乳動物のための単位用量として適切な物理的に分離された単位のことで、各単位には、所望の治療効果を生み出すように計算された予め決められた量の活性物質と適切な製薬学的賦形剤とが包含される。好ましくは、上記本発明の化合物は、医薬組成物の約２０重量％以下、さらに好ましくは約１５重量％以下の量で使用され、残りは製薬学的に不活性な担体である。
【０４２５】
活性化合物は広い用量範囲で有効であり、一般的に製薬学的に又は治療上有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療される状態、治療される細菌感染の重症度、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個別の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関係状況を考慮して医師が決定することになることは理解されるであろう。
【０４２６】
温血動物における細菌感染の治療又は闘病のための治療的使用において、化合物又はその医薬組成物は、治療を受ける動物の体内に抗菌効果的活性成分の濃度（量又は血中濃度）を獲得及び維持する用量で、経口、局所、経皮、及び／又は非経口投与される。一般的に、活性成分のそのような抗菌又は治療効果的用量（すなわち有効量）は、約０．１〜約１００、さらに好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。
【０４２７】
錠剤のような固体組成物を製造する場合、主要活性成分を製薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均一と言う場合、それは、活性成分が組成物全体に均一に分散しているので、組成物は等しく効果的な単位剤形、例えば錠剤、ピル及びカプセルに容易に細分できることを意味する。次に、この固体の予備製剤を、例えば本発明の活性成分を０．１〜５００ｍｇ含有する上記タイプの単位剤形に細分する。
【０４２８】
本発明の錠剤又はピルは、被覆又はそうでなければ配合されることにより、延長作用の利益が得られる剤形として提供することもできる。例えば、錠剤又はピルは、内部用量成分と外部用量成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態になっている。２つの成分は、腸溶層、すなわち胃での崩壊に抵抗する役割を果たし、内部成分を無傷のまま十二指腸に通過させる又は遅延放出させる層で分離することができる。そのような腸溶層又はコーティングには様々な材料が使用できる。そのような材料は、いくつかのポリマー酸や、ポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物などである。
【０４２９】
本発明の新規組成物が経口又は注射投与のために配合されうる液体形は、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液、及びコーン油、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、又はピーナツ油のような食用油入りの着香エマルジョン、並びにエリキシル及び類似の製薬学的ビヒクルなどである。
【０４３０】
吸入又は吹入用の組成物は、製薬学的に許容しうる水性又は有機溶媒、又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末などである。液体又は固体組成物は上記のような適切な製薬学的に許容しうる賦形剤を含有しうる。好ましくは、組成物は局所又は全身的効果のために経口又は鼻呼吸経路で投与される。好ましくは製薬学的に許容しうる溶媒中の組成物は不活性ガスを使用してネブライズできる。ネブライズされる溶液はネブライザから直接吸入されてもよいし、ネブライザをフェースマスクテント又は間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、製剤を適当な様式で送達する装置から好ましくは経口又は鼻腔内投与するのがよい。
【０４３１】
以下の製剤例で本発明の代表的医薬組成物を示す。
製剤例１
下記成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを製造する。
【０４３２】
【表４】
2008520662.tif 000122
【０４３３】
上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに３４０ｍｇの量で充填する。
【０４３４】
製剤例２
下記成分を用いて錠剤を製造する。
【０４３５】
【表５】
2008520662.tif 000123
【０４３６】
成分をブレンドし、圧縮して各錠剤の重量２４０ｍｇの錠剤を形成する。
【０４３７】
製剤例３
下記成分を含有する乾燥粉末吸入用製剤を製造する。
【０４３８】
【表６】
2008520662.tif 000124
【０４３９】
活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入器に加える。
【０４４０】
製剤例４
それぞれ３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のように製造する。
【０４４１】
【表７】
2008520662.tif 000125
【０４４２】
活性成分、デンプン及びセルロースを２０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次にこれを１６番メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして製造された顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、１６番メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。予め３０番メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを顆粒に加え、混合後、錠剤機上で圧縮してそれぞれ１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０４４３】
製剤例５
それぞれ４０ｍｇの薬剤を含有するカプセルを以下のように製造する。
【０４４４】
【表８】
2008520662.tif 000126
【０４４５】
活性成分、デンプン及びステアリン酸マグネシウムをブレンドし、２０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、硬質ゼラチンカプセルに１５０ｍｇの量で充填する。
【０４４６】
製剤例６
それぞれ２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように製造する。
【０４４７】
【表９】
2008520662.tif 000127
【０４４８】
活性成分を６０番メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、予め必要最小量の熱を用いて溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次に該混合物を名目２．０ｇ容量の坐剤用金型に注入し、放冷する。
【０４４９】
製剤例７
５．０ｍＬの用量あたり５０ｍｇの薬剤をそれぞれ含有する懸濁液を以下のように製造する。
【０４５０】
【表１０】
2008520662.tif 000128
【０４５１】
活性成分、スクロース及びキサンタンゴムをブレンドし、１０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、次いで予め製造しておいた微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料、及び着色料を少しの水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで所要量にするに足る水を加える。
【０４５２】
製剤例８
【０４５３】
【表１１】
2008520662.tif 000129
【０４５４】
活性成分、デンプン、及びステアリン酸マグネシウムをブレンドし、２０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、硬質ゼラチンカプセルに４２５．０ｍｇの量で充填する。
【０４５５】
製剤例９
皮下用製剤は以下のように製造できる。
【０４５６】
【表１２】
2008520662.tif 000130
【０４５７】
製剤例１０
局所用製剤は以下のように製造できる。
【０４５８】
【表１３】
2008520662.tif 000131
【０４５９】
白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱する。流動パラフィンと乳化ろうを配合し、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。次いで混合物を固体になるまで冷却する。
【０４６０】
製剤例１１
静脈内用製剤は以下のように製造できる。
【０４６１】
【表１４】
2008520662.tif 000132
【０４６２】
本発明の方法に使用される別の好適な製剤は経皮送達装置（“パッチ”）を使用する。そのような経皮パッチを使用すれば、制御された量の本発明の化合物の連続的又は非連続的注入を提供できる。薬剤送達のための経皮パッチの製作及び使用は当該技術分野で周知である。例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号（引用によって本明細書に援用する）参照。そのようなパッチは、薬剤の連続、拍動、又はオンデマンド送達のために製作されうる。
【０４６３】
医薬組成物を脳に直接又は間接的に導入するのが望ましい又は必要なことも多い。直接技術は通常、血液脳関門を迂回するために薬物送達カテーテルを宿主の脳室系に設置することを含む。生物学的要因を身体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用されるそのような移植可能な送達システムは米国特許第５，０１１，４７２号（引用によって本明細書に援用する）に記載されている。
【０４６４】
間接技術は、一般にこちらのほうが好ましいが、通常、親水性薬物を脂溶性薬物に変換することによって薬物を潜伏化(latentiation)させるように組成物を製剤化することを含む。潜在化は一般的に、薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェート、及び第一級アミン基をブロックして薬物をより脂溶性にし、血液脳関門を越える輸送をしやすくすることによって達成される。あるいは、血液脳関門を一時的に開放できる高張溶液の動脈内注入によって親水性薬物の送達を増強させることもできる。
【０４６５】
本発明で使用するためのその他の適切な製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルバニア州フィラデルフィア、第１７版（１９８５）に見つけることができる。
【０４６６】
上述のように、本明細書中に記載の化合物は前述の様々な薬物送達システムに使用するのに適している。さらに、投与された化合物のインビボにおける血清半減期を増大するために、化合物は、被包することも、リポソーム内腔に導入することも、コロイドとして調製することもできる。又は化合物の血清半減期の延長を提供するその他の従来技術を使用することもできる。リポソームの製造に利用できる様々な方法が、例えば、Ｓｚｏｋａらによる米国特許第４，２３５，８７１号、４，５０１，７２８号及び４，８３７，０２８号（これらは引用によって本明細書に援用する）に記載されている。
【０４６７】
上述のように、患者に投与される化合物は、前述の医薬組成物の形態である。これらの組成物は従来の滅菌技術によって滅菌、又は除菌ろ過されうる。得られた水溶液は使用のためにそのまま包装されても、又は凍結乾燥されてもよい。凍結乾燥製剤は投与前に無菌の水性担体と合わせる。化合物製剤のｐＨは典型的には３〜１１、さらに好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８であろう。ある種の前述の賦形剤、担体、又は安定剤の使用によって医薬用塩が形成されることは理解されるであろう。
【０４６８】
一般的に本発明の化合物は、同様の働きをする薬剤で承認されているあらゆる投与様式によって治療上有効な量を投与されることになろう。そのような化合物の毒性及び治療効力は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に対して治療上有効な用量）を決定するための細胞培養又は実験動物における標準の製薬学的手順によって決定できる。毒性と治療効果の用量比が治療指数で、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好適である。
【０４６９】
細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトに使用するための用量範囲を決定するのに使用できる。そのような化合物の用量は、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあり、毒性はほとんどないし全くないのが好ましい。用量は、採用した剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動しうる。本発明の方法で使用されるいずれの化合物の場合も、治療上有効な用量はまず細胞培養アッセイから推定できる。用量は、動物モデルで、細胞培養で決定されたＩＣ５０（症状の半値阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿中濃度範囲を達成するように決定することができる。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するのに使用できる。血漿中濃度は、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定できる。
【０４７０】
用途
本明細書中で定義した化合物、そのプロドラッグ及び製薬学的に許容しうる塩は、様々な細菌、原虫、真菌、及び寄生虫の少なくとも一つに対して活性を有する。例えば、該化合物、そのプロドラッグ及び製薬学的に許容しうる塩は、グラム陽性及びグラム陰性菌に対して活性であり得る。該化合物、そのプロドラッグ及び製薬学的に許容しうる塩は、ケカビ及びカンジダ属の真菌、例えばムコール・ラセマサス(Mucor racemosus)又はカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)を含む様々な真菌に対して活性であり得る。該化合物、そのプロドラッグ及び製薬学的に許容しうる塩は、マラリア及びクリプトスポリジウム寄生虫を含む様々な寄生虫に対して活性であり得る。
【０４７１】
本発明の化合物は、例えば、グラム陽性菌感染、グラム陰性菌感染、マイコバクテリア感染、マイコプラズマ感染、及びクラミジア感染を含む様々な細菌感染の少なくとも一つに対して活性を示しうる。
【０４７２】
本発明の化合物は、グラム陽性菌のような様々な細菌に対して強力な活性を示しうるので、本発明の化合物は有用な抗微生物薬であり、グラム陽性菌を含むヒト及び家畜のいくつかの病原菌の少なくとも一つに対して有効であり得る。本発明の化合物が有効であり得るグラム陽性菌は、例えば、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、大腸菌、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・シータイオタミクロン、及びクロストリジウム・ディフィシレなどである。
【０４７３】
本発明の化合物は、一つ以上の追加の抗菌薬と組み合わせることもできる。一つ以上の追加の抗菌薬はグラム陰性菌に対して活性であってよい。一つ以上の追加の抗菌薬はグラム陽性菌に対して活性であってよい。本発明の化合物と一つ以上の追加の抗菌薬との組合せを使用してグラム陰性菌感染を治療することができる。本発明の化合物と一つ以上の追加の抗菌薬との組合せを使用してグラム陽性菌感染を治療することができる。本発明の化合物と一つ以上の追加の抗菌薬との組合せを使用してマイコバクテリア感染、マイコプラズマ感染、又はクラミジア感染も治療することができる。
【０４７４】
本発明の化合物のインビトロ活性は、米国ペンシルバニア州ビラノーバのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（米国臨床検査標準委員会）によって１９９３年に発行された“Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ”、第３版に記載されている寒天希釈による最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定のような標準的試験法によって評価することができる。
【０４７５】
哺乳動物患者に投与される量は、投与されるもの、投与の目的、例えば予防目的か治療目的か、患者の状態、投与様式などによって変動する。一例では、疾患に既に罹患している患者に対しては、組成物を、治癒に足る量又は疾患及びその合併症の症状を少なくとも部分的に抑えるに足る量で投与する。これを達成する適切な量は“治療的有効量”と定義される。この使用に効果的な量は、治療される病状、並びに炎症の重症度、患者の年齢、体重及び全身状態といった要因に応じての担当医の判断によって異なるであろう。
【０４７６】
患者に投与される組成物は、前述の医薬組成物の形態である。これらの組成物は従来の滅菌技術によって滅菌、又は除菌ろ過されうる。得られた水溶液は使用のためにそのまま包装されても、又は凍結乾燥されてもよい。凍結乾燥製剤は投与前に無菌の水性担体と合わせる。化合物製剤のｐＨは典型的には約３〜約１１、さらに好ましくは約５〜約９、最も好ましくは約７〜約８であろう。ある種の前述の賦形剤、担体、又は安定剤の使用によって医薬用塩が形成されることは理解されるであろう。
【０４７７】
本発明の化合物の治療的用量は、例えば、治療がなされる特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、処方医の判断によって変動するであろう。例えば、静脈内投与の場合、用量は典型的には約２０μｇ〜約５００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１００μｇ〜約３００μｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。鼻腔内投与用の適切な用量範囲は一般的に約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から誘導された用量−反応曲線から外挿することができる。
【０４７８】
以下の合成及び生物学的実施例は本発明を説明するために提供するものであり、決して本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０４７９】
前記の考察および下記の実施例において、以下の略語は以下の意味をもつ。略語の定義がない場合、それは一般に受け入れられているそれの意味をもつ：
7-メチルMTL  ＝  l-メチルスルファニル-7-デオキシ-7-メチルリンコサミン
Ac  ＝  アセチル
Alloc  ＝  アリルオキシカルボニル保護基
apt  ＝  見掛け上の三重線
Aq  ＝  水性
atm  ＝  気圧
Bn  ＝  ベンジル
Boc  ＝  t-ブトキシカルボニル保護基
(Boc)2O  ＝  二炭酸ジ-t-ブチル
br s  ＝  幅広い一重線
BSTFA  ＝  N,O-ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド
13C NMR  ＝  13C炭素核磁気共鳴
Cbz  ＝  ベンジルオキシカルボニル保護基
CDCl3  ＝  重水素化クロロホルム
CD3OD  ＝  重水素化メタノール
CD3SOCD3  ＝  重水素化ジメチルスルホキシド
cfu  ＝  コロニー形成単位
D2O  =  重水素化水
d  ＝  二重線
DAST  ＝  ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド
dd  ＝  重複二重線
dddd  ＝  重複二重線の重複二重線
DIBALH  ＝  水素化ジイソブチルアルミニウム
dt  ＝  重複三重線
DCE  ＝  ジクロロエタン
DCM  ＝  ジクロロメタン
DIAD  ＝  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA  ＝  ジイソプロピルエチルアミン
DMAP  ＝  ジメチルアミノピリジン
DMF  ＝  ジメチルホルムアミド
DMS  ＝  硫化ジメチル
DMSO  ＝  ジメチルスルホキシド
DPPA  ＝  ジフェニルホスホリルアジド
ED50  ＝  集団のうち50%において療法有効な用量
EDCI  ＝  1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
equiv  ＝  当量
ESMS  ＝  エレクトロスプレー質量分析
Et  ＝  エチル
EtOAc  ＝  酢酸エチル
Et2O  ＝  ジエチルエーテル
g  ＝  グラム
h  ＝  時間
HATU  ＝  ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
HBTU  ＝  ヘキサフルオロリン酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
HOBT  ＝  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
1H NMR  ＝  水素核磁気共鳴分光分析
HPLC  ＝  高速液体クロマトグラフィー
Hz  ＝  ヘルツ
IC50  ＝  症状の最大阻害の半分を達成する被験化合物濃度
J  ＝  カップリング定数、ヘルツ
L  ＝  リットル
LD50  ＝  集団のうち50%に対して致死的な用量
LiHMDS  ＝  リチウムヘキサメチルジシラジド
m  ＝  多重線
M  ＝  モル濃度
MCPBA  ＝  3-クロロペルオキシ安息香酸
Me  ＝  メチル
MeCN  ＝  アセトニトリル
MeOH  ＝  メタノール
mg  ＝  ミリグラム
MHB  ＝  ミュラーヒントン（Mueller Hinton）ブロス
MHz  ＝  メガヘルツ
MIC  ＝  最小阻止濃度
min  ＝  分
mL  ＝  ミリリットル
mm  ＝  ミリメートル
mmHg  ＝  ミリメートル水銀柱
mmol  ＝  ミリモル
MS(ESPOS)  ＝  ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化による質量分析
MS(ESNEG)  ＝  ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化による質量分析
MTBU  ＝  7-メチル-l,5,7-トリアザビシクロ-[4.4.0]デカ-5-エン
MTL  ＝  1-メチルスルファニルリンコサミン(メチル6-アミノ-6,8-ジデオキシ-l-チオ-エリスロ-α-D-ガラクト-オクトピラノシド)
N  ＝  規定度
NBS  ＝  N-ブロモスクシンイミド
NMR  ＝  核磁気共鳴
NMM  ＝  4-メチルモルホリン
NMO  ＝  4-メチルモルホリンN-オキシド
OBz  ＝  安息香酸エステル保護基
OtBu  ＝  t-ブトキシ
iPrOAc  ＝  酢酸イソプロピル
PDC  ＝  ジクロム酸ピリジニウム
Pd/C  ＝  カーボン上パラジウム
pg  ＝  ピコグラム
Ph  ＝  フェニル
Pro  ＝  L-プロリン
psi  ＝  平方インチ当たりのポンド
q  ＝  四重線
q.v.  ＝  定量的
Rf  ＝  保持係数
rt  ＝  室温
s  ＝  一重線
sat.  ＝  飽和
t  ＝  三重線
TBABS  ＝  重硫酸テトラブチルアンモニウム
TBAF  ＝  フッ化テトラブチルアンモニウム
TCI  ＝  TCI America
TEA  ＝  トリエチルアミン
TFA  ＝  トリフルオロ酢酸
THF  ＝  テトラヒドロフラン
TLC  ＝  薄層クロマトグラフィー
TMS  ＝  トリメチルシリル
TMEDA  ＝  トリメチルエチレンジアミン
TPAP  ＝  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
Ts  ＝  トシル
μg  ＝  マイクログラム
μL  ＝  マイクロリットル
μM  ＝  マイクロモル濃度
v/v  ＝  容量／容量。
【０４８０】
さらに、用語”Aldrich”は、以下の操作で用いた化合物または試薬がAldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 USAから市販されていることを示す；用語”Fluka”は、その化合物または試薬がFluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USAから市販されていることを示す；用語”Lancaster”は、その化合物または試薬がLancaster Synthesis, Inc., P.O. Box 100 Windham, NH 03087 USAから市販されていることを示す；用語”Sigma”は、その化合物または試薬がSigma, P.O. Box 14508, St. Louis MO 63178 USAから市販されていることを示す；用語”Chemserviceは、その化合物または試薬がChemservice Inc., Westchester, PA, USAから市販されていることを示す；用語”Bachem”は、その化合物または試薬がBachem Bioscience Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USAから市販されていることを示す；用語”Maybridge”は、その化合物または試薬がMaybridge Chemical Co. Trevillert, Tintagel, Cornwall PL34 OHW United Kingdomから市販されていることを示す；用語”RSP”は、その化合物または試薬がRSP Amino Acid Analogs, Inc., 106 South St., Hopkinton, MA 01748, USAから市販されていることを示す；用語”TCI”は、その化合物または試薬がTCI America, 9211 North Harborgate St., Portland, Oregon, 97203, OR, USAから市販されていることを示す；用語”Toronto”は、その化合物または試薬がToronto Research Chemicals, Inc., 2 Brisbane Rd., New York, ON, Canada M3J2J8から市販されていることを示す；用語”Alfa”は、その化合物または試薬がJohnson Matthey Catalog Company, Inc. 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-0747から市販されていることを示す；用語”Nova Biochem”は、その化合物または試薬がNovaBiochem USA, 10933 North Torrey Pines Road, P.O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087から市販されていることを示す。
【０４８１】
以下の実施例において、すべての温度が摂氏であり（別途指示しない限り）、指示した化合物の製造のために下記の一般的方法を用いた。
一般的方法
方法Ａ
メチル6-アミノ-6,7-ジデオキシ-l-チオ-エリスロ-α-D-ガラクト-オクトピラノシド1a (MTL)を、Hoeksema, H. et. al. Journal of the American Chemical Society, 1967, 89, 2448-2452の記載に従って製造した。N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(5.8 g 23.1 mmol)および1a (5.0 g, 19.7 mmol)をピリジン(40 mL)に懸濁し、N2雰囲気下で36時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いでN,O-ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(15.7 mL, 59.0 mmol)を注射器で2分間かけて添加した。反応混合物を室温に高め、42時間撹拌した。トルエン(100 mL)を添加し、反応混合物を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル(400 mL)に装入した。この有機溶液を、10%クエン酸(200 mL)、H2O (3回，100 mL)、飽和NaHCO3(100 mL)およびブライン(2回，100 mL)で速やかに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をシリカ上で10% EtOAc/ヘキサン(0.2%のTEAを含有)によりクロマトグラフィー処理し、トルエン(100 mL)およびシクロヘキサン(2回，100 mL)から共蒸発させて、目的生成物1b (P = Cbz, R1 = SMe) (7.2 g, 54%)を無色の油として得た。
【０４８２】
【化１１２】
2008520662.tif 000133
【０４８３】
DCM (1.5 mL)中のジメチルスルホキシド(413μL, 5.82 mmol)を-72℃に冷却し、これにDCM中2Mの塩化オキサリル(1.49 mL, 2.98 mmol)を１分間かけて添加した。25分後、DCM (4.0 mL)中の保護した生成物1b (1.92 g, 2.84 mmol)をカニューレで添加した。得られた反応混合物を25分間撹拌し、次いで-50℃に高め(ドライアイス-アセトニトリル)、この温度に2時間保持した。反応混合物にTEA (1.29 mL, 3.30 mmol)を添加した。25分後、反応混合物をEtOAc (300 mL)で希釈した。得られた有機溶液を、5%クエン酸(300 mL)、H2O (2回，300 mL)、飽和NaHCO3(100 mL)、ブライン(100 mL)で速やかに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、トルエン(100 mL)の補助により蒸発乾固して、生成物1cを得た。n-ペンタンと共蒸発させ、残留溶媒を高真空下で除去した後、生成物1c (P = Cbz, R1 = SMe) (1.60 g, 94%)を無色結晶質固体として得た。
【０４８４】
【化１１３】
2008520662.tif 000134
【０４８５】
方法Ｂ
Boc-保護した生成物1c (P = Boc, R1 = SMe)を、下記の一般法により製造できる。メタノール(200 mL)およびTEA (26 mL)に懸濁した1a (MTL) (真空中、50℃で乾燥) (21.8 g, 86 mmol)を氷上で0℃に冷却し、これに二炭酸ジ-t-ブチル(57.0 g, 0.26 mol)を添加した。次いで反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物にトルエン(100 mL)を添加し、溶媒を蒸発させて全容量100 mLにすると、濃厚な懸濁液が残留し、これにシクロヘキサン(300 mL)を添加した。生成した固体沈殿を摩砕処理し、次いで濾過し、シクロヘキサン、エーテルおよびペンタンで洗浄し、一定重量になるまで乾燥させた。このBoc-保護した粗生成物をさらに精製せずに使用した(87%)。
【０４８６】
【化１１４】
2008520662.tif 000135
【０４８７】
DMF (5 mL)中のN-Boc-1-メチルチオリンコサミド(240 mg, 0.68 mmol)に、BSTFA (0.52 mL, 2.0 mmol)およびトリエチルアミン(0.14 mL, 1.42 mmol)を0℃で添加し、次いで室温で一夜撹拌した。DMFを除去し、粗生成物を速やかにシリカゲルカラム(酢酸エチル中の2%トリエチルアミンで前処理)に導通し、ヘキサン中の10 %酢酸エチルで1b (P=Boc, R1 = SMe) (350 mg, 95 %)を溶離した。ジクロロメタン(5 mL)中の塩化オキサリル(0.16 mL, 0.78 mmol)に、-60℃でジメチルスルホキシド(0.22 mL, 0.78 mmol)を徐々に添加し、次いで15分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(5 mL)中の1b (370 mg, 0.65 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を45分間撹拌し、その間に反応温度は-40℃に上昇した。次いでトリエチルアミン(0.70 mL, 3.25 mmol)を添加し、-40℃でさらに15分間、撹拌を続けた。次いでこれをジクロロメタン(100 mL)で抽出し、10%クエン酸(50 mL)で洗浄した。溶媒を除去した際に得られた残留物を、次いでシリカゲルカラム上でヘキサン中の10 %酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、1c (P=Boc, R1 = SMe)を無色の油(289 mg, 78%)として得た。
【０４８８】
【化１１５】
2008520662.tif 000136
【０４８９】
方法Ｃ
トリフェニルホスホニウムブロミド(3.29 g, 9.20 mmol)およびカリウムt-ブトキシド(715 mg, 6.4 mmol)を、N2雰囲気下で激しく撹拌しながらトルエン(31 mL)に懸濁した。4.0時間後、トルエン(20 mL)中の保護した生成物1c (P = Cbz, R1 = SMe) (1.40 g, 2.36 mmol)をカニューレで添加した。得られた反応混合物を2時間撹拌し、次いでEtOAc (250 mL)で希釈した。得られた有機溶液をH2O (2回，100 mL)、ブライン(1回，100 mL)で速やかに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をシリカ上で6% EtOAc/ヘキサン(0.2%のTEAを含有)によりクロマトグラフィー処理すると、アルケン生成物2a (P = Cbz, R1 = SMe, R2 = Me)が無色の油として得られ、これはトルエンおよびシクロヘキサンから共蒸発させた後、結晶化した(0.65 g, 46%)。
【０４９０】
【化１１６】
2008520662.tif 000137
【０４９１】
エタノール(50 mL)中の生成物2a (P = Cbz, R1 = SMe, R2’= H) (490 mg, 0.82 mmol)を、パル（Parr）ボトル内でカーボン上10%パラジウム(degusa湿潤形，水分50% w/w) (700 mg)に添加した。ボトルをパージし、H2を65 psiになるまで装填し、24時間振とうした。反応混合物をセライトにより濾過し、メタノールですすいだ。乾燥および洗浄したDowex(登録商標) 50w-400x H＋形(0.8 g)を入れた樹脂ろうとに有機溶液を移し、10分間振とうした。樹脂をメタノールで3回、水で2回、洗浄した後、MeOH中の5% TEA (35 mL，10分間，5回)で洗浄することにより飽和生成物2bを樹脂から溶離した。濾液を合わせて蒸発乾固し、EtOHから2回共蒸発させ、1:1 MeCN/H2Oから凍結乾燥して、生成物2b (R2 = Me)を無色粉末(198 mg, 96%)として得た。
【０４９２】
【化１１７】
2008520662.tif 000138
【０４９３】
方法Ｄ
スキーム１においてBoc-保護基(P = Boc)を用いる別法においては、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(12 g, 33.6 mmol)およびカリウムt-ブトキシド(3 g, 26.7 mmol)をTHF (70 mL)に0℃で装入し、室温で4時間撹拌した。次いでTHF (30 mL)中のBoc-保護した生成物1c (P = Boc, R1 = SMe) (4.7 g, 8.2 mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。次いでこれをEtOAc (300 mL)で抽出し、ブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製アルケン生成物2a (P = Boc, R1 = SMe, R2’= H)を、ヘキサン中の10 %酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した(4.1 g, 87.6%)：TLC: Rf = 0.5 (ヘキサン中の10% EtOAc)。
【０４９４】
【化１１８】
2008520662.tif 000139
【０４９５】
メタノール(30 mL)中の生成物2a (P = Boc, R1 = SMe, R2’= H)に、Dowex(登録商標)H＋樹脂(1 g)を添加し、室温で１時間撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を除去した際に得られた生成物(2.4 g, 6.8 mmol,)をMeOH (30 mL)に装入し、Pd/C (2.5 g)を添加し、55 psiで一夜、水素化した。濾過し、溶媒を除去した際に得られた粗生成物を、DCM中の10% MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Boc-保護した7-メチルMTLを白色固体(2.06 g, 86%)として得た: TLC Rf = 0.5 (DCM中の10% MeOH)。
【０４９６】
【化１１９】
2008520662.tif 000140
【０４９７】
ジクロロエタン(6 mL)中のBoc-保護した7-メチルMTL (150 mg, 0.43 mmol)に、硫化ジメチル(0.16 mL, 2.5 mmol)、続いてTFA (2 mL)、水(0.16 mL)を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去すると粗生成物2b (R1= SMe, P = Boc, R2 = Me)が得られた。DCM中の30% MeOHを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、生成物2b (R2= Me)を得た。これは、方法Ｃから得た物質とあらゆる点で一致した。
【０４９８】
方法Ｅ
水素化ナトリウム(80 mg, 3.3 mmol)を、N2雰囲気下で激しく撹拌しながらTHF (4 mL)に懸濁した。この懸濁液を-30℃に冷却し、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(805μL, 5.0 mmol)を添加した。30分後、THF (3 mL)中の保護した生成物1c (P = Cbz, R1 = SMe) (1.0 g, 1.7 mmol)をカニューレで添加した。得られた反応混合物を4時間撹拌し、次いでEtOAc (250 mL)で希釈した。得られた有機溶液を、飽和NaHCO3水溶液(1回，100 mL)、ブライン(1回，50 mL)で速やかに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をシリカ上で6% EtOAc/ヘキサン-10% EtOAc/ヘキサン(0.2%のTEAを含有)によりクロマトグラフィー処理して、保護したアルケン生成物2a (P = Cbz, R1 = SMe, R2’= CN)を無色の油(0.38 g, 37%)として得た。MS (ESPOS): 625.5 [M + H]＋, MS (ESNEG): 659.5 [M + Cl]−。
【０４９９】
エタノール(15 mL)中の生成物2a (P = Cbz, R1 = SMe, R2’= CN) (180 mg, 0.29 mmol)を、パルボトル内でカーボン上10%パラジウム(degusa湿潤形，水分50% w/w) (300 mg)に添加し、濃HCl (29μL)を添加した。ボトルをパージし、H2を65 psiになるまで装填し、24時間振とうした。反応混合物をセライトにより濾過し、メタノールですすいだ。乾燥および洗浄したDowex(登録商標) 50w-400x H＋形(1 g)を入れた樹脂ろうとに有機溶液を移し、10分間振とうした。樹脂をメタノールで2回、および水で洗浄した後、MeOH中の5% TEA (20 mL，20分間，3回)およびMeCN (20 mL，20分間)で洗浄することにより、飽和生成物2b (R1= SMe, R2 = CH2CN)を樹脂から溶離した。有機濾液を合わせて蒸発乾固し、1:1 MeCN/H2Oから凍結乾燥して、生成物2b (R1 = SMe, R2 = CH2CN)を無色固体(70 mg, 91%)として得た。MS (ESNEG): 275.3 [M - H]−。
【０５００】
方法Ｆ
THF (7.3 mL)中の保護した生成物1c (P = Cbz, R1 = SMe ) (0.75 g, 1.3 mmol)に、THF (7.0 mL 2.1 mmol)中のMeMgCl 3 M (Aldrich)を0℃で添加した。30分間かけて反応混合物を4℃に高め、4時間後、反応混合物を1:3 飽和NH4Cl水溶液/H2O (10 mL)で反応停止した。反応停止した混合物を水で100 mLに希釈し、DCM (4回，50 mL)で抽出した。有機相を合わせて乾燥および蒸発させた。残留物を1:2:4 H2O/HOAc/THF (100 mL)に溶解し、20時間撹拌し、次いでトルエン(2回，100 mL)の補助により蒸発させた。クロマトグラフィー(10:1-10:2 DCM/MeOH)により生成物3a (P = Cbz, R1 = SMe, R2 = Me) (153 mg, 31%)を得た。MS (ESNEG): 399.5 [M - H]−。
【０５０１】
エタノール(10 mL)中の3a (P = Cbz, R1 = SMe, R2 = Me) (79 mg, 0.2 mmol)を、パルボトル内でカーボン上10%パラジウム(degusa湿潤形，水分50% w/w) (400 mg)に添加した。ボトルをパージし、H2を65 psiになるまで装填し、6時間振とうした。反応混合物をセライトにより濾過し、メタノールですすいだ。濾液を合わせて蒸発乾固し、1:1 MeCN/H2Oから凍結乾燥して、生成物3b (R1 = SMe, R2 = Me)を無色粉末(42 mg, 80%)として得た。
【０５０２】
【化１２０】
2008520662.tif 000141
【０５０３】
方法Ｇ
メタノール(3 mL)中のBoc-保護した生成物1c (P = Boc, R1 = SMe) (100 mg, 0.18 mmol)に、O-トリメチルシリルヒドロキシルアミン(0.10 mL, 0.88 mmol)を添加し、室温で一夜撹拌した。溶媒を除去すると、Boc-保護した粗生成物4a (R1= SMe, R7 = H)が得られた。この粗生成物4a (95 mg, 0.15 mmol)に、ジクロロエタン中の30%トリフルオロ酢酸(10 mL)および硫化ジメチル(0.5 mL)を添加し、１時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物4b (R1= SMe, R7 = H)をそのまま次の工程に装入した。
【０５０４】
【化１２１】
2008520662.tif 000142
【０５０５】
方法Ｈ
メタノール(4 mL)および水(1 mL)中のBoc-保護した生成物1c (P = Boc, R1 = SMe) (100 mg, 0.176 mmol)に、0-アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩(たとえばO-メチルシリルヒドロキシルアミン塩酸塩) (60 mg, 0.70 mmol)および酢酸ナトリウム(57 mg, 0.70 mmol)を添加し、80℃に3時間加熱し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を高真空下で除去すると、Boc-保護した粗生成物4a (R1= SMe, R7 = Me)が得られた。この粗生成物4aを、ジクロロエタン中の30%トリフルオロ酢酸(10 mL)、硫化ジメチル(0.5 mL)に装入し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下に１時間保持し、生成物4b (R1= SMe, R7 = Me)をそのまま次の工程に装入した。
【０５０６】
【化１２２】
2008520662.tif 000143
【０５０７】
方法Ｉ
THF (10 mL)中のBoc-保護した生成物1c (P = Boc, R1 = SMe) (500 mg, 0.88 mmol)に、フッ化テトラブチルアンモニウム(2.5 mmol, THF中1 M)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上でジクロロメタン中の5%メタノールを溶離剤として用いて精製した。次いでカラムから得られた生成物(111 mg, 0.31 mmol)をジクロロメタン(3 mL)およびピリジン(3 mL)の混合物に装入し、これに無水酢酸(0.5 mL, 10.6 mmol)およびジメチルアミノピリジン(80 mg, 1.7 mmol)を添加し、室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラム上でヘキサン中の30%酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、5a (P = Boc, R1 = SMe) (58 mg, 38%)を得た: TLC Rf= 0.73 (50% EtOAc/ヘキサン)。
【０５０８】
【化１２３】
2008520662.tif 000144
【０５０９】
DCM (5 mL)中の生成物5a (P = Boc, R1 = SMe) (158 mg, 0.331 mmol)に、ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド(732μL, 3.31 mmol)を添加し、一夜撹拌した。さらにDCMを添加し、有機部分を炭酸水素ナトリウムで洗浄した。溶媒を除去した際に得られた残留物を、ヘキサン中の20%酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、保護した生成物(P = Boc, R1 = SMe) (100 mg, 60%)が得られた。このBoc-保護した生成物をジクロロエタン中の30%トリフルオロ酢酸および硫化ジメチルに装入し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、生成物5b (R1= SMe)を得た: TLC Rf = 0.63 (40% MeOH/ヘキサン)。
【０５１０】
【化１２４】
2008520662.tif 000145
【０５１１】
方法Ｊ
化合物6a (P = TFA)の製造
1 Lの丸底フラスコに、乾燥 MTL 1a (R1 = SMe) (高真空下に50℃で一夜乾燥) (20 g, 0.079 mol)、無水メタノール(200 mL)、トリエチルアミン(8.77 g, 0.087 mol)およびトリフルオロ酢酸メチル(127.3 g, 0.99 mol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、溶媒を蒸発乾固して、保護した生成物MTL 6a (R1= SMe, P = TFA) (26.2 g, 95%)を得た。これをそのまま次の工程に装入した。
【０５１２】
クロロメチレンピリジニウムHCl (スキーム6, 試薬b)
機械的撹拌機を備えた3 Lの三つ口丸底フラスコに、ジエチルエーテル(無水, 1.8 L)およびN-ホルミルピペリジン(35.6 g, 0.315 mol)を乾燥窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、トリホスゲン(31.2 g, 0.105 mol)を少量ずつ2時間かけて、激しく撹拌しながら0℃の温度を維持して添加した。次いで反応混合物を１時間かけて室温に高め、次いで0℃に冷却した。反応混合物を窒素流下で濾過し、冷ジエチルエーテル(2回，100 mL)で洗浄した。得られた白色結晶を真空乾燥して、クロロメチレンピリジニウムHCl塩(46.4 g, 95%)を得た。
【０５１３】
TFA保護した7-Cl MTL
機械的撹拌機および還流冷却器を備えた3 Lの三つ口丸底フラスコに、クロロメチレンピリジニウムHCl塩(44.4 g, 0.286 mol)およびジクロロエタン(無水, 1 L)を乾燥窒素雰囲気下で添加した。得られたスラリーを激しく撹拌し、0℃に冷却し、粗製6a (R1= SMe, P = TFA) (20 g, 0.057 mol)を１分間かけて添加した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、次いで65℃に加熱した。この過程で均一な溶液が得られた。次いで反応混合物を65℃で18時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、NaOH (22.9 g, 0.57 mol)の、水(1 L)中における0℃の撹拌溶液に速やかに注入した。30分後、濃HClを5分間かけて添加して反応混合物のpHを10.5に調整した。反応混合物を2時間かけて室温に高め、次いで濃HClでpHを7に調整し、次いで一夜撹拌した。高真空下での回転蒸発、続いてトルエンからの共蒸発により、溶媒を除去した。得られた残留物を10%メタノール/DCMに装入し、１時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を蒸発乾固すると、粗生成物を含有するシロップが得られた。これをヘキサンによる反復摩砕処理、続いて10%メタノール/DCM溶離剤を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、保護した7-Cl MTL (21.1 g, 75%)を得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０５１４】
6b (R1= SMe, R2 = Cl, R3 = H)
精製したTFA保護7-Cl MTL (20 g, 0.054 mol)の、MeOH (10 mL)中における0℃の撹拌溶液に、1 M NaOH水溶液(250 mL)を添加した。反応混合物を12時間撹拌すると、その間に生成物の結晶が沈殿し、これを濾過により定期的に分離し、最小量の冷水、続いて冷メタノールで洗浄して、7-Cl MTL生成物6b (R1= SMe, R2 = Cl, R3 = H)を無色固体(10 g, 50%)として得た。
【０５１５】
方法Ｋ
7aを(LiHMDS)で処理してリチウムエノレートを形成し、続いて4-ブロモ-2-メチル-2-ブテンでアルキル化して、ラクタム7b (R9’= 2-メチル-2-ブテン)のジアステレオマー混合物(61%)を得た：Zhang, R.; et. al, Journal of the American Chemical Society. 1998, 120, 3894-3902による文献法に従った。化合物7aはBachemなどの業者から市販されている。あるいは、7aは当技術分野で周知の方法により製造できる：たとえばBaldwin J. E.; et al:, Tetrahedron, 1989, 45, 7449-7468を参照。
【０５１６】
ラクタム7aを、ラクタムからヘミアミナール(hemiaminal)へのsuperhydride (登録商標)還元、続いてEt3SiH/BF3・OEt2によるヘミアミナールの還元を伴う2工程シーケンスにより、ピロリジン7c (R9’= 2-メチル-2-ブテン) (70%)に還元した。無水メタノール(25 mL)中のピロリジン7c (778 mg, 2.08 mmol)、カーボン上10%パラジウム(230 mg)を、50 psiで5時間、パル（Parr）水素添加分解した。反応混合物をセライトパッドにより濾過し、メタノールで数回洗浄した。洗液と濾液を合わせて蒸発乾固し、さらに精製せずに、無色の油7d (R9= 2-メチル-2-ブタン)を得た: TLC Rf= 0.3 [溶媒系: DCM/ヘキサン/MeOH (6:5:1)]; MS (ESNEG): 284.5 [M - H]−。
【０５１７】
方法Ｌ
7a (9.47 g, 29.7 mmol, 1 equiv)の、無水THF中における撹拌溶液に、-78℃でN2下に、THF中の1 M LiHMDS溶液 (33 mmol, 33 mL, 1.1 equiv)、続いてシス-l-ブロモ-2-ペンテン(4.21 mL, 35.6 mmol, 1.2 equiv)を添加し、シリカゲル精製した後、ラクタム7b (R9’= 2-ペンテン)のジアステレオマー混合物(43.2%)を得た。ラクタム7b (3.96 g, 10.2 mmol)を、-78℃で無水THF中におけるラクタムからヘミアミナールへのsuperhydride (登録商標)還元、続いて無水THF中、-78℃でのEt3SiH/BF3・OEt2によるヘミアミナールの還元を伴う2工程シーケンスにより、ピロリジン7c (R9’= 2-ペンテン)に還元し、シリカゲル精製した後、7c (R9’= 2-ペンテン) (71%)を得た。無水メタノール(30 mL)中のピロリジン7c (2.71 g, 7.26 mmol)およびカーボン上10%パラジウム(560 mg)を、50 psiで5時間、パル水素添加分解した。反応混合物をセライトパッドにより濾過し、メタノールで数回洗浄した。洗液と濾液を合わせて蒸発乾固し、さらに精製せずに、無色の油7d (R9’= ペンチル) (1.68 g, 80%)を得た: TLC Rf = 0.3 [溶媒系: DCM：ヘキサン：MeOH (6:5:1)]; MS (ESNEG): 284.5 [M - H]−。
【０５１８】
方法Ｍ
8a (R9’= 3,3-ジフルオロプロパ-2-エン)
無水ジクロロメタン中で7c (R9’= 2-メチル-2-ブテン)をオゾン分解し、続いてDMSにより-78℃で処理し、続いて徐々に室温に高めると末端アルデヒド8a (77%)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５１９】
上記反応からのアルデヒド8a (407 mg, 1.17 mmol, 1 equiv)の、ジメチルアセトアミド(0.25 mL)中における溶液に、0℃でジブロモジフルオロメタン(0.21 mL, 2.34 mmol, 2 equiv)を添加した。この撹拌混合物に、トリフェニルホスフィン(0.61 g, 2.34 mmol, 2 equiv)の、ジメチルアセトアミド(0.5 mL)中における溶液を、窒素下で20分間かけて添加した。反応混合物を室温に高め、30分間撹拌し、次いで活性化した亜鉛(0.25 g, 3.82 mmol, 3.3 equiv)にジメチルアセトアミド(0.3 mL)の補助により添加した。得られた反応混合物を110℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ジメチルアセトアミド(7 mL)の補助により濾過した。濾液を氷水(100 mL)に注入し、エーテル(150 mL)で抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、透明な油8a (R9’= 3,3-ジフルオロプロパ-2-エン) (182 mg, 41%)を得た: MS (ESPOS): 282.4 [M - Boc + H]＋。
【０５２０】
8c (R9’= 3,3-ジフルオロプロパ-2-エン)  8a (84.1 mg, 0.22 mmol, 1 equiv)の、THF (3 mL)および水(1 mL)中における溶液に、水酸化リチウム・1水和物(46.3 mg, 1.10 mmol, 5 equiv)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを真空下で除去した。残留物を酢酸エチル(50 mL)に装入し、10%クエン酸(20 mL)で分配した。有機層を水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、8c (R9’= 3,3-ジフルオロプロパ-2-エン)を透明なガラス体(56 mg, 87 %)として得た: MS (ESPOS): 192.3 [M - Boc + H]＋; MS (ESNEG): 290.3 [M - H]−。
【０５２１】
8b (R9= 3,3-ジフルオロプロパン)  スキーム8の飽和生成物は、たとえば方法Ｋに7dについて記載した水素化法により得ることができる。
【０５２２】
方法Ｎ
9b (P = Boc, m = 1, LG = Ts)
N-Boc-(2S, 4R)-4-ヒドロキシプロリンメチルエステル(Bachem) 9a (P = Boc, m = 1) (5 g, 20.4 mmol, 1 equiv)およびDMAP (0.25 g, 2.04 mmol, 0.1 equiv)の、DCM (80 mL)中における溶液に、無水トルエンスルホン酸(8.65 g, 26.5 mmol, 1.3 equiv)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、ピリジン(6.59 mL, 81.5 mmol, 4 equiv)を添加した。混合物を0℃で30分間、次いで室温で一夜、撹拌した。この溶液を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(400 mL)に装入し、10%クエン酸水溶液(2回，400 mL)、飽和NaHCO3水溶液(400 mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色シロップ9b (P=Boc, m=l, LG=Ts) (8.44 g, 100%)を得た: HPLC (方法RV-1), C183.5μm, 4.6 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN; 5分間かけて; 1.5 mL/分): Rt = 3.096。
【０５２３】
9c (P=Boc, m=l, R9 = 2,4-ジクロロベンジルスルフィド)
トシレート9b (P = Boc, m = 1, LG=Ts) (1.02 g, 2.55 mmol, 1 equiv)の、乾燥DMF (7.6 mL)中における溶液に、N2下で2,4-ジクロロベンジルチオール(1.48 g, 7.66 mmol, 3 equiv)を添加し、続いてMTBU (0.55 mL, 3.83 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(100 mL)に装入し、10%クエン酸(50 mL)およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、透明なシロップ9c (P=Boc, m=l, R9 = 2,4-ジクロロベンジルスルフィド) (1.0 g)を得た。MS (ESPOS): 320.2 [M - Boc + H]＋; MS (ESNEG): 418.4 [M - H]−。
【０５２４】
メチルエステル9c (P=Boc, m=l, R9 = 2,4-ジクロロベンジルスルフィド) (1.0 g, 2.38 mmol, 1 equiv)の、THF (9 mL)および水(3 mL)中における溶液に、水酸化リチウム(0.5 g, 11.9 mmol, 5 equiv)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを真空下で除去した。残留物を酢酸エチル(150 mL)と10%クエン酸(100 mL)の間で分配した。有機層を水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、透明なシロップ9d (P = Boc, m = 1, R9 = 2,4-ジクロロベンジルスルフィド) (1.0 g)を得た: MS (ESPOS): 306.3 [M - Boc + H]＋; MS (ESNEG): 404.2 [M - H]−。
【０５２５】
方法Ｏ
4-プロピルピリジン-2-カルボン酸10b (R9= n-プロピル)
4-プロピルピリジン(TCI) (2.5 g, 20 mmol)に30%過酸化水素(2.4 g)を添加し、一夜還流した。溶媒を除去し、得られた残留物をDCM (30 mL)に装入した。シアン化トリメチルシリル(2.6 g, 26 mmol)、続いてジメチルカルバミルクロリド(2.8 g, 26 mmol)を上記溶液に添加し、室温で一夜撹拌した。炭酸カリウム(10%, 100 mL)を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、4-プロピル-2-シアノピリジン(2.5 g, 93%)を得た。次いでこれを塩酸(6N, 60 mL)中で一夜還流した。アセトニトリル(2.0 g, 71%)から結晶化した後、4-プロピルピリジンカルボン酸10b (R9= n-プロピル) (2.0 g, 71%)を得た。
【０５２６】
【化１２５】
2008520662.tif 000146
【０５２７】
4-プロピル-(3-フェニル)ピリジン-2-カルボン酸10b (R9= 4-プロピル-(3-フェニル))
ジクロロメタン(10 mL)中の4-プロピル-(3-フェニル)ピリジン-N-オキシド(1 g, 4.69 mmol)に、シアン化トリメチルシリル(1.3 mL, 10 mmol)およびジメチルカルバミルクロリド(1 mL, 10 mmol)を添加し、室温で24時間撹拌した。炭酸カリウム水溶液(10%, 10 mL)を添加し、ジクロロメタン(100 mL)で抽出した。溶媒を除去した際に得られた粗生成物を塩酸(6N, 30 mL)に装入し、24時間還流した。酸を除去し、続いて粗生成物をアセトニトリルから結晶化して、酸10b (1 g, 86%)を得た。
【０５２８】
【化１２６】
2008520662.tif 000147
【０５２９】
方法Ｐ
4-クロロピコリン酸メチルエステル
ピコリン酸(20 g, 162 mmol, 1 equiv)および臭化ナトリウム(33.43 g, 325 mmol, 2 equiv)の、塩化チオニル(81 mL)中における混合物を、5時間還流した。溶媒を真空下で除去した。無水メタノール(160 mL)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を5%炭酸水素ナトリウムに装入し、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロピコリン酸メチルエステル(19.9 g, 72%)を白色固体として得た。
【０５３０】
【化１２７】
2008520662.tif 000148
【０５３１】
4-ヨードピコリン酸11a
4-クロロピコリン酸メチルエステル(2.4 g, 14.1 mmol)、57%ヨウ化水素酸(13.3 mL)および50%次亜リン酸水溶液(0.66 mL)の混合物を、85℃で2時間撹拌し、次いで107℃で一夜撹拌した。混合物を95℃に冷却した。この温度において30分間で10 M水酸化ナトリウム水溶液(4.2 mL)を添加し、続いて水(15.2 mL)を添加した。混合物を室温に冷却し、１時間撹拌すると、この間に生成物が沈殿した。沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、高真空下で一夜乾燥させて、黄色固体11a、4-ヨードピコリン酸(3.5 g, 66%)を得た。
【０５３２】
【化１２８】
2008520662.tif 000149
【０５３３】
4-ヨードピコリン酸メチルエステル11b
4-クロロピコリン酸11a (7.0 g, 18.6 mmol)の、MeOH (70 mL)中における溶液に、23℃で濃硫酸(350μL)を添加し、反応混合物を48時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、目的生成物4-ヨードピコリン酸メチルエステル11b (4.4 g, 90%)を黄色の油として得た。
【０５３４】
【化１２９】
2008520662.tif 000150
【０５３５】
4-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロパ-l-イニル]-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル11c (R9’= t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)
乾燥したフラスコに、11b (5.41 g, 20.6 mmol, 1 equiv)、トリフェニルホスフィン(432 mg, 1.65 mmol, 0.08 equiv)、ヨウ化銅(I) (313.4 mg, 1.65 mmol, 0.08 equiv)、酢酸パラジウム(184.5 mg, 0.82 mmol, 0.04 equiv)およびトリエチルアミン(74 mL)を添加した。混合物を窒素で脱泡し、続いてt-ブチルジメチル(2-プロピニルオキシ)シラン(Aldrich) (8.34 mL, 41.1 mmol, 2 equiv)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去すると、濃色の残留物が得られた。この残留物をクロマトグラフィーにより精製して、エステル11c (R9’= 3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロパ-l-イニル) (6.07 g, 97%)を褐色の油として得た。
【０５３６】
【化１３０】
2008520662.tif 000151
【０５３７】
4-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-ピペリジン-2-カルボン酸メチルエステル11d (R9’= 3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル)
11c (R9’= 3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロパ-l-イニル) (6.05 g, 19.8 mmol, 1 equiv)の、MeOH (60 mL)、水(60 mL)および酢酸(1.14 mL, 19.8 mmol, 1 equiv)中における混合物に、酸化白金(2.0 g)を添加した。混合物をパージし、水素(50 psi)を装填し、室温で一夜振とうした。酸化白金を濾過により除去し、濾液を濃縮して、生成物11d (R9’= 3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル) (5.0 g, 80%)を得た。MS (ESPOS): 316.6 [M + H]＋。
【０５３８】
4-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル 2-メチルエステル11e (R9’= 3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル, P = Boc)
メタノール(60 mL)中の11d (R9’= 3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル) (4.99 g, 15.8 mmol, 1 equiv)に、トリエチルアミン(4.42 mL, 31.7 mmol, 2 equiv)および二炭酸ジ-t-ブチル(4.7 mL, 20.6 mmol, 1.3 equiv)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、カルバメート11e (R9’= 3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル, P = Boc) (2.75 g, 42%)を透明なシロップとして得た。
【０５３９】
【化１３１】
2008520662.tif 000152
【０５４０】
4-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル11f (R9’= 3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル, P = Boc)
11e (R9’= 3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル, P = Boc) (2.75 g, 6.63 mmol, 1 equiv)の、THF (12 mL)および水(4 mL)中における混合物に、水酸化リチウム・1水和物(306 mg, 7.29 mmol, 1.1 equiv)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。さらに水酸化リチウム・1水和物(834 mg, 19.9 mmol, 3 equiv)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。THFを真空下で除去した。水層を酢酸エチルに装入し、10%クエン酸で分配した。有機層を水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると黄色シロップが得られ、これをクロマトグラフィーにより精製して、目的とする酸11f (R9’= 3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル, P = Boc) (1.83 g, 69%)を無色シロップとして得た。
【０５４１】
【化１３２】
2008520662.tif 000153
【０５４２】
方法Ｑ
(2S, 4R)-N-Boc-4-ヒドロキシプロリンメチルエステル
(2S, 4R)-4-ヒドロキシプロリン(Bachem) (25 g, 108 mmol)の、メタノール(50 mL)中における撹拌溶液に、0℃でトリメチルシリルジアゾメタン(24.6 g, 216 mmol)を添加した。混合物を0℃で１時間撹拌した。溶媒を除去した際に得られた残留物を、ヘキサン中の50%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2S, 4R)-N-Boc-4-ヒドロキシプロリンメチルエステル(27 g, 100%)を無色の油として得た。
【０５４３】
【化１３３】
2008520662.tif 000154
【０５４４】
(2S, 4R)-N-Boc-4-ケトプロリンメチルエステル12a (P = Boc, P2 = Me, m = 1)
DCM (15 mL)中の塩化オキサリル(15 g, 118 mmol)に、-78℃で、DMSO (18.6 mL, 236 mmol)を徐々に15分間かけて添加した。添加終了後、DCM (100 mL)中の(2S, 4R)-N-Boc-4-ヒドロキシプロリンメチルエステル(26.5 g, 108 mmol)を滴加し、-78℃で20分間撹拌し、次いでトリエチルアミン(54.6 g, 540 mmol)を添加し、2時間撹拌した。次いで反応混合物を10% HCl水溶液(200 mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した際に得られた粗生成物を、ヘキサン中の50% EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、12a (P = Boc, P2 = Me, m = 1) (20 g, 78%)を褐色固体として得た。
【０５４５】
【化１３４】
2008520662.tif 000155
【０５４６】
N-Boc-4-ヒドロキシ-4-アリルプロリンメチルエステル12b (P = Boc, P2 = Me, m = 1, R9’=アリル)
12a (P = Boc, P2 = Me) (1 g, 4.11 mmol)の、THF (10 mL)中における撹拌溶液に、乾燥THF中のテトラアリルスズ(1.08 mL, 4.52 mmol)を添加し、次いで0℃に冷却した後、三フッ化ホウ素エーテレート(0.520 mL, 4.11 mmol)を徐々に添加した。混合物を0℃で１時間、次いで室温でさらに2時間、撹拌した。フッ化カリウム(360 mg, 水5 mL中)およびセライト(1 g)を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濾過および濃縮乾固した。残留物をDCM (200 mL)に溶解し、水(100 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた残留物を、ヘキサン中の50% EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、12b (P = Boc, P2 = Me, m = 1, R9 =アリル) (0.94 g, 80%)を無色の油として得た。
【０５４７】
【化１３５】
2008520662.tif 000156
【０５４８】
N-Boc-4-フルオロ-4-アリルプロリンメチルエステル12c (P = Boc, P2 = Me, m = 1, R9’=アリル)
DAST (1.06 g, 6.58 mmol)の、DCM (10 mL)中における撹拌溶液に、-78℃で、乾燥DCM (10 mL)中の12b (P = Boc, P2 = Me, m = 1, R9=アリル) (940 mg, 3.3 mmol)を徐々に添加した。次いで混合物を-78℃で１時間、次いで-10℃でさらに１時間、撹拌した。DCM (50 mL)を添加し、NH4Cl (10%, 150 mL)で反応を停止し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残留物を、ヘキサン中の5% EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物12c (P = Boc, P2 = Me, m = 1, R9 =アリル) (330 mg, 34%)を無色の油として得た。
【０５４９】
【化１３６】
2008520662.tif 000157
【０５５０】
N-Boc-4-フルオロ-4-プロピルプロリンメチルエステル12c (P = Boc, P2 = Me, m = 1, R9 =プロピル)
12c (P = Boc, P2 = Me, m = 1, R9 =アリル) (0.33 g, 1.15 mmol)の、MeOH (15 mL)中における溶液に、10% Pd/C (40 mg)を添加した。反応混合物を室温で水素(30気圧)下に3時間撹拌した。触媒をセライトにより濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、目的とする保護したアミノ酸エステル12c (P = Boc, P2 = Me, m = 1, R9 =プロピル) (0.33 g, 100%)を透明な油として得た。
【０５５１】
【化１３７】
2008520662.tif 000158
【０５５２】
N-Boc-4-フルオロ-4-プロピルプロリン12d (P = Boc, R9 =プロピル, m = 1)
メチルエステル12d (330 mg, 1.15 mmol)の、THF (12 mL)および水(4 mL)中における溶液に、水酸化リチウム・1水和物(60 mg, 1.38 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを除去し、残留物を酢酸エチル(50 mL)に装入し、10%クエン酸(100 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。有機部分を濃縮して、目的とする保護したアミノ酸エステル12e (P = Boc, R9 =プロピル, m = 1) (310 mg, 100%)を白色固体として得た。
【０５５３】
【化１３８】
2008520662.tif 000159
【０５５４】
方法Ｒ
(2S, 4R)-N-トリフルオロアシル-4-t-ブチルオキシプロリン
4-t-ブチルオキシプロリン(Bachem) (5.0 g, 27 mmol, 1 equiv)およびTEA (11.2 mL, 80 mmol, 3 equiv)の、乾燥MeOH (30 mL)中における溶液に、トリフルオロ酢酸エチル(4.8 mL, 40 mmol, 1.5 equiv)を添加した。混合物を24℃で一夜撹拌した。溶液を濃縮乾固し、DCM (200 mL)に溶解し、有機相を0.2 M KHSO4水溶液(2回，100 mL)およびブライン(1回，100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた残留物をシクロヘキサンおよびペンタンで摩砕処理して、生成物(2S, 4R)-N-トリフルオロアシル-4-t-ブチルオキシプロリンを淡黄色粉末(5.5 g, 72%)として得た。
【０５５５】
14a (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OH)
MTL 1a (1.32 g, 5.3 mmol, 1 equiv)の、乾燥DMF (16 mL)中における溶液に、0℃で、トリエチルアミン(2.20 mL, 15.9 mmol, 3 equiv)、続いてビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(2.81 mL, 10.6 mmol, 2.0 equiv)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温で50分間撹拌した。反応混合物に(2S, 4R)-N-トリフルオロアシル-4-t-ブチルオキシプロリン(1.8 g, 6.3 mmol, 1.2 equiv)、HATU (3.02 g, 8.0 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル(500 mL)に装入し、10%クエン酸(100 mL)、水(100 mL)、半飽和NaHCO3水溶液(200 mL)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させると黄色シロップが得られ、これをMeOH (100 mL)に溶解した。乾燥Dowex(登録商標) H＋形樹脂(500 mg)を添加し、得られた懸濁液を50分間撹拌し、濾過および蒸発乾固して、黄色固体(2.89 g)を得た。生成物を、DCM/ヘキサン/MeOH 6:5:1-7:2:1を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物14a (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OH)を無色固体(1.7 g, 51%)として得た。
【０５５６】
14b (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OAc)
14a (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OH) (1.63 g, 3.1 mmol)、ピリジン(3 mL, 30 mmol)およびDMAP (38 mg, 0.31 mmol)の、乾燥DCM (10 mL)中における溶液に、0℃で無水酢酸(3 mL, 31 mmol)を添加した。反応混合物を１時間かけて24℃に高め、48時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(200 mL)で希釈し、有機相を10%酢酸水溶液(3回，200 mL)、10%クエン酸(200 mL)、半飽和NaHCO3水溶液(200 mL)およびブライン(1回，100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、過アシル化中間体14b (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OAc) (2.14 g, 99%)を無色結晶として得た。
【０５５７】
上記の過アシル化中間体14b (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OAc) (2.1 g, 3.1 mmol)の、DCE (64 mL)および硫化ジメチル(1.4 mL)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(21 mL)および水(1.4 mL)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、DCEと2回、共蒸発させた。残留物を、DCM 中の5% MeOHを用いるクロマトグラフィーにより精製して、中間アルコール(1.6 g, 83%)を無色固体として得た。これを特性分析せずに次の工程に装入した。
【０５５８】
14b (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OAc)
上記の4-アルコール中間体(1.5 g, 2.38 mmol, 1 equiv)およびDMAP (29 mg)の、DCE (9.5 mL)中における溶液に、無水p-トルエンスルホン酸(1.01 g, 3.09 mmol, 1.3 equiv)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、ピリジン(0.77 mL, 9.52 mmol, 4 equiv)を添加した。反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で一夜、撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(200 mL)に装入し、10%クエン酸(2 x 200 mL)、飽和NaHCO3 (200 mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると黄色シロップが得られた。これを、4:1 ヘキサン/EtOAcを用いるクロマトグラフィーにより精製して、p-トルエンスルホン酸エステル生成物14b (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OAc) (1.7 g, 92%)を無色固体として得た。
【０５５９】
方法Ｓ
n-プロピルマロン酸ジエチル
水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液, 12.6 g, 315 mmol, 1.05 equiv)の、DMF (300 mL)中における懸濁液に、23℃で、マロン酸ジエチル(45.5 mL, 300 mmol, 1 equiv)の、DMF (100 mL)中における溶液を、カニューレで10分間かけて添加した。この添加によって弱く発熱し、H2ガスの発生がみられた。冷却は必要なかった。添加後、反応物を23℃で45分間撹拌し、次いで1-ブロモプロパン(27.3 mL, 300 mmol, 1 equiv)で処理した。反応物を23℃で25分間撹拌し、次いで65℃に3時間加熱し、次いで23℃で一夜撹拌した。反応混合物を1.0 N HCl (1 L)に添加し、次いでジエチルエーテル(700 mL)で抽出した。エーテル抽出液をH2O (400 mL)、ブライン(200 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、65.1 gの生成物を透明な油として得た。13C NMRにより約4:1のモノ対ビス-アルキル化生成物比であることが分かった。この生成物n-プロピルマロン酸ジエチルをさらに精製せずに使用した；
【０５６０】
【化１３９】
2008520662.tif 000160
【０５６１】
(＊はビス-アルキル化の副生成物によるシグナルを表わす) 169.6, 61.2, 60.9＊, 51.8, 34.4＊, 30.7, 20.5, 17.3＊, 14.4＊, 14.0, 13.7。
n-プロピルマロン酸エチル21b (R9= n-プロピル)
n-プロピルマロン酸ジエチル(約20%のビス-(n-プロピル)マロン酸ジエチルが混入, 65.0 g, 273 mmol, 1 equiv)の、EtOH (500 mL)中における溶液に、23℃で1.0 M KOH溶液(273 mL, 273 mmol, 1 equiv)を添加した。添加後、反応物を80℃(内部温度)に4時間加熱した。23℃に冷却した後、EtOHを真空中で除去した。残留混合物をジエチルエーテル(400 mL)とH2O (200 mL)の間で分配した。層を分離し、エーテル層を飽和NaHCO3水溶液(100 mL)で抽出した。NaHCO3水溶液層を元の水層と合わせ、この溶液を1.0 N HClでpH 1の酸性にし、次いでEtOAc (2回，600 mL)で抽出した。EtOAc抽出液を乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、純粋な生成物21b (R9= n-プロピル) 41.3 g (237 mmol, 2工程について79%)を透明な油として得た。
【０５６２】
【化１４０】
2008520662.tif 000161
【０５６３】
n-プロピルアクリル酸エチル21c (R9= n-プロピル)
n-プロピルマロン酸エチル(41.3 g, 237 mmol, 1 equiv)の、EtOH (500 mL)中における溶液に、23℃で、ピペリジン(28.1 mL, 284 mmol, 1.2 equiv)、続いてホルムアルデヒド水溶液(37%, 88 mL)を添加した。添加後、反応物を29時間還流した。23℃に冷却した後、混合物をジエチルエーテル(500 mL)と1.0 N HCl (800 mL)の間で分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル(500 mL)で抽出した。有機層を合わせてH2O (500 mL)、ブライン(300 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮発性である可能性のある生成物の損失を避けるために慎重に濃縮した。生成物を真空蒸留して(15 mmHgで沸点70℃)、16.4 gの21c (R9= n-プロピル) (115 mmol, 49%)の目的生成物を得た。1H NMRは未同定物質の混入を示す；この生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５６４】
【化１４１】
2008520662.tif 000162
【０５６５】
2-プロピル-プロパ-2-エン-l-オール
21c (R9= n-プロピル) (16.4 g, 115 mmol, 1 equiv)の、CH2Cl2(500 mL)中における溶液に、78℃で、DIBALH (ヘキサン中1.0 M, 403 mL, 403 mmol, 3.5 equiv)をカニューレで20分間かけて添加した。添加後、反応物を78℃で30分間撹拌し、次いで60分間かけて55℃に高めた。反応浴温度が55℃に達した時点でEtOAc (15 mL)を添加して過剰のDIBALHを失活させた。5分間撹拌した後、反応停止した混合物を、1 : 1 飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液：飽和NaHCO3水溶液(1 L)の撹拌混合物に、カニューレで徐々に23℃で添加した。2層混合物を１時間撹拌し、次いで層を分離した。水層をジエチルエーテル(500 mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮発性である可能性のある生成物の損失を避けるために慎重に濃縮した。生成物を真空蒸留して(15 mmHgで沸点100〜120℃)、7.58 g (75.8 mmol, 66%)の目的生成物2-プロピル-プロパ-2-エン-l-オールを透明な油として得た。
【０５６６】
【化１４２】
2008520662.tif 000163
【０５６７】
2-ブロモメチル-ペンタ-l-エン21d (R9= n-プロピル)
2-プロピル-プロパ-2-エン-l-オール(7.58 g, 75.8 mmol, 1 equiv)の、Et2O (65 mL)中における溶液に、0℃でピリジン(0.58 mL)を添加した。次いでPBr3(4.28 mL, 45.5 mmol, 0.6 equiv)の、Et2O (20 mL)中における溶液を、カニューレで15分間かけて添加した。添加後、反応物を0℃で75分間撹拌し、次いでこの低温の反応混合物を、撹拌氷冷した飽和NaHCO3水溶液(500 mL)に徐々に添加した。得られた2層混合物をジエチルエーテル(250 mL)で抽出した。有機抽出液を飽和NaHCO3水溶液(2回，100 mL)、ブライン(100 mL)、1.0 N HCl (100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮発性生成物の損失を避けるために0℃で回転蒸留により濃縮した。生成物をシリカゲル上でペンタンを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.97 g (36.8 mmol, 49%)の目的生成物21d (R9 = n-プロピル)を透明な油として得た。
【０５６８】
【化１４３】
2008520662.tif 000164
【０５６９】
N-アリルグリシンエチルエステル
アリルアミン21e (R9b= H, m = 1) (50 mL, 666 mmol, 2 equiv)の、Et2O (167 mL)中における溶液に、0℃でブロモ酢酸エチル(36.9 mL, 333 mmol, 1 equiv)を添加した。添加すると直ちに白色沈殿および発熱反応がみられた；この発熱により溶媒は約2分間沸騰した。添加後、反応物を2.5時間撹拌し、次いで氷水浴を取り除き、反応物を23℃で一夜撹拌した。23℃で15時間後、反応混合物をガラスフリットで濾過して、沈殿したアリルアミン臭化水素酸塩副生物を分離した。採集した固体をEt2O (200 mL)で洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。生成物を真空蒸留して(1.0 mmHgで沸点48〜55℃)、35.5 g (249 mmol, 75%)の目的生成物N-アリルグリシンエチルエステルを黄色の油として得た。
【０５７０】
【化１４４】
2008520662.tif 000165
【０５７１】
N-アリルグリシンエチルエステル塩酸塩21f (R9b= H, m = 1)
N-アリルグリシンエチルエステル(10.0 g, 70.0 mmol, 1 equiv)の、Et2O (260 mL)およびヘキサン(1.3 L)中における溶液に、23℃で、ジオキサン中の4.0 M HCl (16.6 mL, 66.5 mmol, 0.95 equiv)を、35分間かけて滴下ろうとにより徐々に添加した。添加後、懸濁液をさらに40分間撹拌し、次いで生成物をガラスフリットによる濾過により単離し、ヘキサン(200 mL)で洗浄した。採集した白色固体をフラスコに移し、真空下(0.5 mm Hg)に１時間置いて、11.5 gの目的生成物を白色固体として得た。同じ規模でこの反応を繰り返して、合計22.73 g (127 mmol, 90%)の目的アミン塩酸塩21f (R9b= H, m = 1)
を白色固体として得た。
【０５７２】
【化１４５】
2008520662.tif 000166
【０５７３】
プソイドエフェドリンN-アリルグリシンアミド21h (R9b= H, m = 1)
21f (R9b= H) (20.3 g, 113 mmol, 1.3 equiv)および(1R, 2R)-プソイドエフェドリン21g (14.4 g, 86.9 mmol, 1 equiv)を入れたフラスコに、THF (130 mL)を添加した。得られた混合物を20℃で20分間、激しく撹拌すると均一なスラリーが得られ、次いで固体リチウムt-ブトキシド(9.74 g, 122 mmol, 1.4 equiv)を一度に添加して処理した。反応物を20℃で2日間撹拌した後、両方の出発物質がなお存在することが分析により分かった。この不完全な反応物をH2O (200 mL)で処理し、次いでTHFを真空中で除去した。得られた水溶液をCH2Cl2(2 150 mL)で抽出し、次いでNaClを飽和し、さらにCH2Cl2(2 100 mL)で抽出した。有機抽出液を乾燥(K2CO3)、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で2:2:96 MeOH/ Et3N/ CH2Cl2を溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、18 gの生成物を得た。この物質にはなお実質量のN-アリルグリシンエチルエステルが混入しており、真空下(1.0 mmHg)で15時間、穏やかに加熱(60℃)することによりこれを除去して、14.88 g (56.8 mmol, 65%)の目的グリシンアミド生成物21h (R9b= H, m = 1)を粘稠な油として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) (スペクトルは回転異性体を示す)
【０５７４】
【化１４６】
2008520662.tif 000167
【０５７５】
HPLC (Symmetry C18, 粒径3.5μm, 細孔径100Å, 直径4.6 mm, 長さ30 mm, H2O(0.1% TFAを含有)中の2%-98% MeCN, 10分間かけて, 流速2 mL/分): Rt= 3.10分。
プソイドエフェドリンN-アリルグリシンアミドのアルキル化
LiCl (真空下でフレーム乾燥, 3.14 g, 74.1 mmol, 4 equiv)を入れたフラスコに、0℃で、プソイドエフェドリンN-アリルグリシンアミド21h (R9b= H, m = 1) (4.85 g, 18.5 mmol, 1 equiv)の、THF (50 mL)中における溶液を添加した。得られた混合物を0℃で25分間撹拌し、次いでLiHMDS溶液(THF中1.0 M, 37.0 mL, 37 mmol, 2 equiv)をカニューレで40分間かけて徐々に添加することにより処理した。LiHMDSの添加に続いて、このエノレート溶液を0℃でさらに30分間撹拌し、次いで臭化アリル(3.00 g, 18.5 mmol, 1 equiv)を注射器で30秒間かけて滴加した。反応物を0℃でさらに90分間撹拌し、次いでH2O (200 mL)で反応を停止し、CH2Cl2 (3回，150 mL)で抽出した。有機抽出液を乾燥(K2CO3)、濾過および濃縮すると、黄色の油8.0 gが得られた。この粗生成物のうち少量を、シリカゲル上で溶離剤として(3:2:95 MeOH/ Et3N/ CH2Cl2)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、分析による純粋な生成物試料を得た。残りの物質を精製せずに次の工程に使用した；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) (スペクトルは回転異性体を示す)
【０５７６】
【化１４７】
2008520662.tif 000168
【０５７７】
HPLC (Symmetry C18, 粒径3.5μm, 細孔径100Å, 直径4.6 mm, 長さ30 mm, H2O(0.1% TFAを含有)中の2%-98% MeCN, 10分間かけて, 流速2 mL/分): Rt= 4.28分。
ジエンアミノアミド21i (R9= n-プロピル, R9b = H, m = 1)のBoc保護
アミン(前工程からの粗生成物, 8.0 g, 約18 mmol, 1 equiv)の、CH2Cl2 (100 mL)中における溶液に、23℃で、トリエチルアミン(2.83 mL, 20 mmol, 1.1 equiv)、続いて(Boc)2O (8.07 g, 37 mmol, 2 equiv)を添加した。得られた混合物を23℃で13.5時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲル(直径5.5 cm、高さ17 cmに充填したカラム)上で、まず25% EtOAc/ヘキサン(1 L)、次いで30% EtOAc/ヘキサン(600 mL)、次いで40% EtOAc/ヘキサン(400 mL)で溶離する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより5.20 g (11.7 mmol, 2工程で65%)の純粋な生成物21i (R9= n-プロピル, R9b = H, m = 1)を得た。少量の生成物をも含有する若干の混合画分を廃棄した；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) (スペクトルは回転異性体を示す)
【０５７８】
【化１４８】
2008520662.tif 000169
【０５７９】
HPLC (Symmetry C18, 粒径3.5μm, 細孔径100Å, 直径4.6 mm, 長さ30 mm, H2O(0.1% TFAを含有)中の2%-98% MeCN, 10分間かけて, 流速2 mL/分): Rt= 6.85分。
ジエン閉環メタセシス(metathesis) 21j (R9 = n-プロピル, R9b = H, m = 1)
21i (R9= n-プロピル, R9b = H, m = 1) (5.20 g, 11.7 mmol, 1 equiv) の、CH2Cl2 (700 mL)中における溶液に、23℃で、ベンジリデン[l,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ-(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(Grubbs第２世代触媒, 320 mg, 0.38 mmol, 0.03 equiv)を添加した。反応物を2時間還流し、次いで23℃に冷却し、濃縮した。得られた生成物をまずシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン中の40% EtOAc)により精製して、未同定物質がなおわずかに混入している目的生成物を得た。次いでこの生成物を熱ヘキサン(100 mL)に溶解し、2日間かけて結晶化させた。結晶化生成物をガラスフリットによる濾過により単離し、氷冷ヘキサン(100 mL)で洗浄して、3.425 gの目的テトラヒドロピリジン(8.23 mmol, 70%)を得た。母液を濃縮すると褐色の油0.57 gが得られ、これを再びシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー処理(溶離剤としてヘキサン中の40-50% EtOAc)して、さらに392 mg (0.94 mmol, 8%)の目的生成物21j (R9= n-プロピル, R9b = H, m = 1)を得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) (スペクトルは回転異性体を示す)
【０５８０】
【化１４９】
2008520662.tif 000170
【０５８１】
HPLC (Symmetry C18, 粒径3.5μm, 細孔径100Å, 直径4.6 mm, 長さ30 mm, H2O(0.1% TFAを含有)中の2%-98% MeCN, 10分間かけて, 流速2 mL/分): Rt= 6.29分。
プソイドエフェドリン補助基の開裂 21k (R9= n-プロピル, R9b = H, m = 1)
アミド21j (R9= n-プロピル, R9b = H, m = 1) (3.42 g, 8.22 mmol, 1 equiv)の、MeOH (170 mL)中における溶液に、23℃で1.0 M NaOH水溶液(41.1 mL, 41.1 mmol, 5 equiv)を添加した。反応物を24時間還流し(油浴温度100℃)、次いで23℃に冷却し、回転蒸発により濃縮して大部分のMeOHを除去した。得られた水溶液を分液ろうとに移し、H2O (100 mL)で希釈し、Et2O (100 mL)で抽出した。このエーテル抽出液を0.5 M NaOH水溶液(70 mL)で洗浄し、次いで廃棄した。塩基性水層を合わせて1.0 N HClでpH 2の酸性にし、EtOAc (2回，200 mL)で抽出した。有機抽出液を乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、目的とするBoc-保護したアミノ酸21k (2.46 g) (R9 = n-プロピル, R9b = H, m = 1)を得た。
【０５８２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) (スペクトルは回転異性体を示す)
【０５８３】
【化１５０】
2008520662.tif 000171
【０５８４】
方法Ｔ
BuLi (ヘキサン中1.6 M, 350 mL, 0.56 mol)を、N2下で、TMEDA (100 mL, 0.662 mol)の、乾燥Et2O (380 mL)中における撹拌溶液(0℃)に、20分間かけて添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、0℃に冷却し、3-メチル-3-ブテン-l-オール(25.7 mL, 0.255 mol) (Aldrich)を10分間かけて添加した。得られた懸濁液を室温に高め、6時間、激しく撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却した後、ブロモエタン(22.8 mL, 0.305 mol) の、乾燥Et2O (75 mL)中における溶液を、20分間かけて添加し、5時間かけて室温に高め、さらに4時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(300 mL)の添加により反応停止し、有機相を分離して保存し、水相をエーテル(2回，150 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて3%クエン酸水溶液(3回，100 mL)、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、水浴温度を15℃より低く維持しながら減圧濃縮した。粗生成物を減圧下で蒸留して、目的生成物22a (R9= n-プロピル) (12.5 g, 40%)を無色の油として得た。
【０５８５】
【化１５１】
2008520662.tif 000172
【０５８６】
無水MeOH (200 mL)に、0℃でN2下に撹拌しながら、SOCl2(15.9 mL, 0.218 mol)を5分間かけて添加し、反応混合物を10分間撹拌し、L-2-アミノ-4-ペンテン酸22d (R9= H) (CHEM-IMPEX) (10.0 g, 87 mmol)を添加した。反応混合物を室温に高め、24時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗製L-2-アミノ-4-ペンテン酸メチルエステルHCl塩を精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０５８７】
L-2-アミノ-4-ペンテン酸メチルエステルHCl塩の、エーテル(130 mL) 中における撹拌懸濁液(0℃)に、飽和NaHCO3水溶液(130 mL)、続いて固体2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(21.8 g, 95.7 mmol)を、数回に分けて徐々に添加した。反応混合物を室温に高め、固体NaHCO3 (約5.0 g)の添加により約4時間、pH 8〜9に保持した。反応混合物を0℃に冷却し、N,N-ジエチルエチレンジアミン(10 mL)を徐々に添加し、得られた混合物を室温に高め、30分間撹拌した。有機相を分離して保存し、水相を10%クエン酸水溶液でpH 3〜4の酸性にし、次いでエーテル(3回，100 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて3%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。濃縮後の残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(10-20% EtOAc/ヘキサンの勾配)により精製して、目的とするスルホンアミド生成物22e (R9b= H) (23.7 g, 88 %)を白色固体として得た。
【０５８８】
【化１５２】
2008520662.tif 000173
【０５８９】
トリフェニルホスフィン(9.50 g, 36.0 mmol)を、化合物22e (R9b = H) (7.66 g, 24.0 mmol)およびアルコール22a (R9= n-プロピル) (3.70 g, 32.0 mmol)の、無水THF (100 mL)中における撹拌溶液(0℃)に、N2雰囲気下で添加した。10分後、DIAD (7.44 mL, 36.0 mmol)を25分間かけて滴加した。得られた反応混合物を2時間かけて室温に高め、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5-20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物22f (R9= プロピル, R9b = H) (8.30 g, 83%)をわずかに黄色の油として得た。
【０５９０】
【化１５３】
2008520662.tif 000174
【０５９１】
22f (R9= プロピル, R9b = H) (6.22 g, 15.2 mmol)の、無水DCM (760 mL)中における撹拌溶液に、ベンジリデン[l,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ-(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(476 mg, 0.76 mmol)を添加し、得られた反応混合物をN2下で１時間還流し、室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10-40% 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、目的とする環状アルケン22g (R9= プロピル, R9b = H) (5.04 g, 87 %)を得た。
【０５９２】
1H NMR: MS (ESPOS): 383 [M + Na]＋。
チオフェノール(3.60 mL, 34.0 mmol)の、乾燥DMF (10 mL)中における撹拌溶液に、0℃でN2下に、7-メチル-l,5,7-トリアザビシクロ-[4,4,0]デカ-5-エン(4.08 mL, 28.4 mmol)を5分間かけて添加し、続いて環状アルケン22g (R9= プロピル, R9b = H) (4.34 g , 11.4 mmol)の、無水DMF (5.0 mL)中における溶液に滴加した。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカカラムに導通し、まず50% EtOAc/ヘキサン、続いて10% MeOH/DCMで溶離して精製し、蒸発させて、目的アミン22h (R9= プロピル, R9b = H)を得た；
MS (ESPOS): 198 [M + H]＋。
【０５９３】
二炭酸ジ-t-ブチル(3.73 g, 17.1 mmol)を、3回に分けて、アミン22h (R9= プロピル, R9b = H)の、無水THF (15 mL)中における溶液に添加した。得られた反応混合物を室温でN2下に16時間撹拌し、次いで蒸発乾固し、残留物をシリカゲル上で20% EtOAc/ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的カルバメート22i (R9= プロピル, R9b = H) (2.60 g, 77%)を得た。；
MS (ESPOS): 320 [M + Na]＋。
【０５９４】
水酸化リチウム・1水和物(3.63 g, 86.5 mmol)を、カルバメート22i (R9 = プロピル, R9b= H) (9.55 g, 28.8 mmol)の、ジオキサン／水(4:1) (80 mL)中における撹拌溶液に添加した。得られた反応混合物を室温でN2下に4時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を水(20 mL)に装入し、3.0 N HCl水溶液でpH 3〜4の酸性にし、次いでDCM (2回，100 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固して、目的とする保護した環状アミノ酸22j (R9= プロピル, R9b = H) (9.50 g, 100%)をわずかに黄色の油として得た；
MS (ESNEG): 292 [M - H]−。
【０５９５】
一般法Ｕ
ニトロン23a (Dondoni et al, Synthetic Communications, 1994, 24, 2537-2550の記載と同様にして製造) (5.96 g, 16.4 mmol, 1 equiv)の、Et2O (200 mL)中における溶液に、23℃でEt2AlCl溶液(ヘプタン中1.0 M, 16.4 mL, 16.4 mmol, 1 equiv)を添加した。反応物を23℃で15分間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、臭化シクロプロピルマグネシウム溶液(THF中0.5 M, 99 mL, 49 mmol, 3 equiv)をカニューレで25分間かけて添加した。-78℃でさらに1.7時間撹拌した後、低温で1.0 M NaOH水溶液(80 mL)により反応を停止した。得られた混合物を23℃で15分間撹拌し、次いで分液ろうとに移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄した(100 mL, エマルジョンの形成を避けるために穏やかな撹拌を採用)。元の水層をEt2O (3回，150 mL)で抽出し、各抽出液をブライン(100 mL)で洗浄した。有機層を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、5.89 g (14.5 mmol, 89 %)の目的生成物23b (R20 + R21 = シクロプロパン)を白色固体として得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に使用した；
MS (ESPOS): 406.0 [M + H]。
【０５９６】
ヒドロキシルアミン23b (R20+ R21 = シクロプロパン) (5.89 g, 14.5 mmol, 1 equiv)およびEt3N (12.2 mL, 87.3 mmol, 6 equiv)の、CH2Cl2(200 mL)中における溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(2.25 mL, 29.1 mmol, 2 equiv)を添加した。反応物を0℃で20分間、23℃でさらに25分間、撹拌し、次いで1.0 M NaOH水溶液：ブライン(1:1, 200 mL)を添加した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2回，50 mL)で抽出し、次いで有機層を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮した。得られた残留物を1:1 EtOAc：ヘキサン(200 mL)に溶解し、H2O (150 mL)、飽和NaHCO3水溶液(200 mL)、ブライン(150 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、褐色の油5.95 gを得た。その主成分は目的とするイミンである。MS (ESPOS): 388.2 [M + H]＋。
【０５９７】
粗製イミン(5.95 g)の、MeOH (150 mL)中における溶液に、23℃でジラード(Girard)試薬T (2.84 g, 16.9 mmol, 1.1 equiv)を添加した。70分間撹拌した後、溶液を濃縮した。残留物をEtOAc (150 mL)と1:1:1 H2O：ブライン：飽和NaHCO3水溶液(150 mL)の間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc (150 mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、黄色の油4.70 gを得た。その主成分は目的とするアミンである；
MS (ESPOS): 300.0 [M + H]＋。
【０５９８】
粗製アミン(4.70 g)および2,6-ルチジン(7.31 mL, 62.9 mmol, 4 equiv)の、CH2Cl2 (200 mL)中における溶液に、0℃で無水トリフルオロ酢酸(3.28 mL, 23.6 mmol, 1.5 mmol)を添加した。反応物を0℃で１時間、次いで23℃で3時間、撹拌し、次いでH2O (100 mL)で反応を停止した。停止した反応混合物を10分間撹拌し、次いで1:1 EtOAc：ヘキサン(300 mL)とブライン(200 mL)の間で分配した。層を分離し、有機層を1.0 N HCl (300 mL)、飽和NaHCO3水溶液(300 mL)、ブライン(200 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮した。生成物を、シリカゲル上でヘキサン中の25% EtOAcを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、4.50 gの目的トリフルオロアセトアミド23c (R20+ R21 = シクロプロパン) (11.3 mmol, ヒドロキシルアミンから78%)を得た。
【０５９９】
MS (ESPOS): 418.0 [M + Na]＋。
23c (R20+ R21 = シクロプロパン) (4.50 g, 11.3 mmol, 1 equiv)の溶液に、23℃でTFA水溶液(80%, 100 mL, 0℃に予冷)を添加した。反応物を23℃で35分間撹拌し、次いで濃縮して、3.87 gの白色固体を得た。その主成分は目的とする脱保護ガラクトースである；
MS (ESPOS): 338.1 [M + Na]＋。
【０６００】
粗製ガラクトース(3.65 g, 11.6 mmol, 1 equiv)およびEt3N (16.1 mL, 116 mmol, 10 equiv)の、CH2Cl2(130 mL)中における溶液に、23℃でAc2O (7.65 mL, 81.1 mmol, 7 equiv)、続いてDMAP (141 mg, 1.2 mmol, 0.1 equiv)を添加した。反応物を23℃で2時間撹拌し、次いでMeOH (5 mL)で反応を停止した。停止した反応混合物を5分間撹拌し、次いでEt2O (300 mL)で希釈した。得られた溶液をH2O (2回，300 mL)、1.0 N HCl (300 mL)、飽和NaHCO3水溶液(300 mL)、ブライン(300 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、5.07 gのアセチル化生成物をアルファ／ベータおよびピラノース／フラノース両方の異性体の混合物として得た；
MS (ESPOS): 506.1 [M + Na]＋。
【０６０１】
過アセテート異性体(5.07 g)の、CH2Cl2(150 mL)中における溶液に、0℃で、酢酸中のHBr溶液(33%, 30 mL)を添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで23℃に高めた。さらに3.5時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2(50 mL)で希釈し、氷水(2回，300 mL)、氷冷した50%飽和NaHCO3水溶液(2回，300 mL)、氷冷した50%飽和ブライン(300 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、4.33 gのα-ブロミド23d (R20+ R21 = シクロプロパン) (8.60 mmol, ジアセトニドから76%)を得た。この物質をさらに精製せずに使用した。
【０６０２】
ブロミド23d (R20+ R21 = シクロプロパン) (4.33 g, 8.60 mmol, 1 equiv)の、AcOH (100 mL)中における溶液に、23℃でAgOAc (1.44 g, 8.60 mmol, 1 equiv)を添加した。23℃で45分間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2(350 mL)で希釈し、H2O (2回，400 mL)、氷冷した50%飽和NaHCO3水溶液(3回，300 mL)、ブライン(400 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、3.76 g (7.78 mmol, 91%)の目的とするβ-アセテートを白色泡状物として得た。この物質をさらに精製せずに使用した；
MS (ESPOS): 506.1 [M + Na]＋。
【０６０３】
β-アセテート(3.76 g, 7.78 mmol, 1 equiv)の、CH2Cl2 (50 mL)中における溶液に、23℃でPCl5(1.70, 8.17 mmol, 1.05 equiv)、続いてBF3・OEt2(50μL)を添加した。１時間撹拌した後、反応物をCH2Cl2(300 mL)で希釈し、氷冷ブライン(500 mL)、氷冷した50%飽和NaHCO3水溶液(2回，500 mL)、氷冷ブライン(500 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、3.72 gの目的とするβ-クロリド23e (R20+ R21 = シクロプロパン)を得た。この物質をさらに精製せずに使用した；
MS (ESNEG): 458.2 [M - H]。
【０６０４】
ガラクトシルクロリド23e (R20+ R21 = シクロプロパン) (3.72 g, 8.10 mmol, 1 equiv)の、DMF (30 mL)およびHMPA (7.5 mL)中における溶液に、23℃でMeSNa (1.70 g, 24.3 mmol, 3 equiv)を添加した。23℃で35分間撹拌した後、反応混合物をEt2O (150 mL)と1:1 H2O/ブライン(70 mL)の間で分配した。層を分離し、水層をEt2O (150 mL)で再抽出した。有機層を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮した。残留物をCH2Cl2(130 mL)に溶解し、Et3N (11.3 mL, 81.0 mmol, 10 equiv)、Ac2O (5.35 mL, 56.7 mmol, 7 equiv)、およびDMAP (99 mg, 0.81 mmol, 0.1 equiv)で処理した。23℃で１時間撹拌した後、MeOH (3.0 mL)で反応を停止した。停止した反応混合物を10分間撹拌し、次いでEt2O (200 mL)とH2O (200 mL)の間で分配した。層を分離し、有機層を1.0 M HCl (200 mL)、飽和NaHCO3水溶液(200 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン中の30% EtOAcを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.03 g (4.30 mmol, 53%)の目的生成物23f (R20 + R21 = シクロプロパン, R1= SMe)を白色固体として得た。
【０６０５】
【化１５４】
2008520662.tif 000175
【０６０６】
トリアセチルトリフルオロアセトアミド23f (R20+ R21 = シクロプロパン, R1 = SMe) (2.03 g, 4.30 mmol, 1 equiv)の、MeOH (35 mL)中における溶液に、23℃で1.0 M NaOH水溶液(43 mL, 43 mmol, 10 equiv)を添加した。反応物を100分間撹拌し、次いで1.0 M HCl水溶液(48 mL)でpH 2の酸性にした。得られた溶液を真空中で蒸発乾固し、次いで残留物をEtOH (40 mL)に溶解／懸濁し、中等度多孔質ガラスフリットにより濾過してNaClを除去した。固体をEtOH (2回，20 mL)で洗浄した。濾液を合わせてAmberlite(登録商標) IRA-400 (OH−形)樹脂(MeOH中60 mLの樹脂床)で処理した；樹脂をMeOH (2回，20 mL)で移した。得られた混合物を23℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。樹脂をMeOH (3回，100 mL)、CH3CN (100 mL)で洗浄した。濾液を合わせて濃縮して、目的とするガラクトシド23g (R20+ R21 = シクロプロパン, R1 = SMe)を白色固体1.04 g(4.19 mmol, 97%)として得た。この生成物をさらに精製せずに使用した。
【０６０７】
【化１５５】
2008520662.tif 000176
【０６０８】
方法Ｖ
スキーム24の一般法に従って、化合物１塩酸塩(9.90 mmol, 1 equiv)の、THF (70 mL)中における溶液に、23℃で、H2O (70 mL)、続いてKHCO3 (12.9 mmol, 1.3 equiv)、続いて(Boc)2O (12.9 mmol, 1.3 equiv)を添加した。5時間撹拌した後、反応混合物をブライン(200 mL)とEtOAc (300 mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブライン(150 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をBiotage (登録商標)カラムクロマトグラフィーシステム(40+Mカートリッジ, 40 mm内径×150 mm)により直線勾配(75% EtOAc/ヘキサン- 100% EtOAc)を用い、総溶離剤1.2 Lにわたって50 mL/分で精製して、カルバメート24a (8.91 mmol, 90%)を得た。
【０６０９】
カルバメート24a (15.9 mmol, 1 equiv)の、ベンゼン(300 mL)中における溶液に、23℃で、p-アニスアルデヒドジメチルアセタール(4.06 mL, 23.8 mmol, 1.5 equiv)、続いてPPTS (199 mg, 0.79 mmol, 0.05 equiv)を添加した。反応混合物を加熱還流した。4時間後、2回目のp-アニスアルデヒドジメチルアセタール(2.0 mL, 11.7 mmol, 0.74 equiv)を添加した。さらに17時間後、3回目のp-アニスアルデヒドジメチルアセタール(2.0 mL, 11.7 mmol, 0.74 equiv)を添加した。最終添加の後、反応物をさらに3時間、加熱還流し、次いで23℃に冷却し、EtOAc (300 mL)とH2O (300 mL)の間で分配した。有機層を50%飽和NaHCO3水溶液(300 mL)、ブライン(150 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でヘキサン中の40% EtOAcを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、アセタール24b (11.3 mmol, 71%)を得た。
【０６１０】
アルコール24b (4.82 mmol, 1 equiv)の、リン酸トリメチル(60 mL)中における溶液に、0℃でピリジン(3.90 mL, 48.2 mmol, 10 equiv)を添加し、続いてPOCl3 (0.88 mL, 9.65 mmol, 2 equiv)を60秒間かけて添加した。この工程で他のアシル化剤、たとえば酸無水物(ZCO)2Oまたは酸塩化物ZCOClを、適切な塩基の存在下で用いて、異なるZアシル置換基を得ることができる。添加後、反応物を0℃に2時間保持し、次いで二炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液(1.0M, pH 8.5, 40 mL)を慎重に添加して反応を停止した。次いでH2O (60 mL)を添加し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで23℃に高めた。停止した反応混合物を23℃で2時間撹拌した後、水浴(40〜45℃)中での穏やかな加熱により揮発性物質を除去した。得られた粗生成物を、DMF (3回，100 mL)、次いでトルエン(150 mL, 浴温= 40〜45℃)との共蒸発により共沸乾燥させると白色固体が得られた。この粗生成物24c (Z = PO(OH)2)には実質量のトリエチルアンモニウム塩が混入していたが、精製せずに使用した。
【０６１１】
上記に従って製造した保護ホスフェート24c (Z = PO(OH)2) (前工程からの粗生成物, 約4.8 mmol)の、1,2-ジクロロエタン(600 mL)中における溶液に、0℃でH2O (25 mL)、続いてTFA (200 mL)を添加した。添加後、反応物を0℃に5分間保持し、次いで23℃に高めた。23℃で25分間の撹拌後、揮発性物質を真空中で除去すると16.2 gの油が得られた。この粗生成物を1:1 H20/Me0H (70 mL)に溶解し、濾過し、得られた溶液を調製用HPLC (Waters Nova-Pak(登録商標) HR C18, 粒径6μm, 細孔径60Å, 40 mm内径×200 mm, H2O(0.1% AcOHを含有)中の5-60%アセトニトリル, 30分間かけて, 流速75 mL/分)により精製して、目的とする2-ホスフェート5 (Z = PO(OH)2) (3.10 mmol, 遊離アルコールから64%)を白色固体として得た。
【０６１２】
方法Ｗ
β-ラクタム25a (2.92 g, 12.8 mmol, 1 equiv; (S)-(-)-4-オキソ-2-アゼチジン-カルボン酸ベンジル(Aldrich)からBaldwin et al, Tetrahedron, 1990, 46, 4733の記載と同様にして製造)の、THF (30 mL)中における溶液に、0℃で、LDA (2.0 M, 14.0 mL, 28.1 mmol, 2.2 equiv)をシリンジポンプで20分間かけて添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。臭化クロチル(85%, 2.89 mL, 28.1 mmol, 2.2 equiv)を約1.5分間かけて滴加し、混合物を0℃で2時間撹拌し、1.0 M KHSO4水溶液(100 mL)とEtOAc (100 mL)の間で分配した。有機層を分離し、1.0 M KHSO4水溶液(100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、25b (R9’= 2-ブテニル) (3.65 g, 100%)の緑黄色固体を得た。この物質をさらに精製せずに使用した；
MS (ESNEG): 282.2 [M - H]−。
【０６１３】
トリメチルシリルジアゾメタン(Et20中2.0M, 25.0 mL, 50 mmol, 3.9 equiv)を、酸25b (R9’= 2-ブテニル) (3.65 g, 12.9 mmol, 1 equiv)の、メタノール(70 mL)中における溶液に、0℃で徐々に添加した。溶媒を真空下で除去して、3.53 g (11.9 mmol, 92%)の目的エステル生成物を黄色の油として得た。この物質をさらに精製せずに後続の反応に使用した。
【０６１４】
アルケン25c (R9’= 2-ブテニル) (3.53 g, 11.9 mmol, 1 equiv)の、EtOAc (40 mL)中における溶液に、23℃でPd/C (10 wt.%, 482 mg)を添加した。反応器に水素を装填し(バルーン)、混合物を激しく撹拌した。2.5時間後、反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、EtOAc (200 mL)で洗浄し、濾液を濃縮して、3.51 g (11.7 mmol, 99%)の25c (R9=ブチル)を黄色の油として得た。この物質をさらに精製せずに使用した。
【０６１５】
MS (ESPOS): 300.4 [M + H]＋。
N-TBS δ-ラクタム25c (R9=ブチル) (3.51 g, 11.7 mmol, 1 equiv)の、THF (50 mL)中における溶液に、23℃でEt3N・3HF (0.95 mL, 5.85 mmol, 0.5 equiv)を添加した。23℃で60分間撹拌した後、反応混合物を90%飽和ブライン(150 mL)とEtOAc (200 mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブライン(150 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮した。生成物を、シリカゲル上でヘキサン中の50% EtOAcを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.48 g (8.0 mmol, 68%)の25d (R9 =ブチル)を透明な油として得た；
MS (ESPOS): 578.3 [3M + H]＋。
【０６１６】
β-ラクタム25d (R9=ブチル) (2.06 g, 11.1 mmol, 1 equiv)の、THF (150 mL)中における溶液に、LiAlH4溶液(THF中1.0 M, 22.9 mL, 22.9 mmol, 2.06 equiv)を、注射器で2分間かけて添加した。0℃で10分間撹拌した後、反応物を23℃に高め、15分間撹拌し、次いで3時間還流した。次いで混合物を0℃に冷却し、H2O (1.0 mL)、続いて15% NaOH水溶液(1.0 mL)、次いでH2O (2.5 mL)を慎重に添加して反応を停止した。得られた懸濁液を23℃で1.5時間撹拌し、Et2O (250 mL)で希釈し、セライト(Celite)により濾過し、Et2O (250 mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、1.42 gの目的生成物25e (R9=ブチル) (9.93 mmol, 89%)を透明な油として得た。この生成物をさらに精製せずに使用した；
MS (ESPOS): 287.4 [2M + H]＋。
【０６１７】
アミノアルコール25e (R9=ブチル) (1.41 g, 9.86 mmol, 1 equiv)の、ジクロロメタン(50 mL)中における溶液に、23℃で(Boc)2O (2.59 g, 11.9 mmol, 1.2 equiv)を添加した。23℃で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。生成物を、シリカゲル上でヘキサン中の33% EtOAcを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.53 g (6.31 mmol, 64%)の25f (R9 =ブチル)を透明な油として得た；
MS (ESPOS): 266.0 [M + Na]＋。
【０６１８】
NaIO4(8.81 g, 41.2 mmol, 10 equiv)の、H2O (60 mL)中における溶液に、23℃でRuCl3・xH2O (350 mg, 触媒量)、続いてアルコール25f (R9=ブチル) (1.00 g, 4.12 mmol, 1 equiv)の、アセトン(60 mL)中における溶液を添加した。2層混合物を23℃で30分間撹拌し、次いでEtOAc (250 mL)で抽出し、有機層をデカントした。水性残留物をさらに2回分のEtOAc (2回，150 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて2-プロパノール(75 mL)で処理し、23℃で撹拌した。2時間撹拌した後、混合物をセライトにより濾過し、EtOAc (300 mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、0.78 gの目的生成物25g (R9=ブチル) (3.04 mmol, 74%)を濃色の油として得た。この生成物をさらに精製せずに使用した；
MS (ESPOS): 280.0 [M + Na]＋。
【０６１９】
方法Ｘ
アルコール25f (R9’= 2-メチル-2-ブテニル) (3.31 g, 13.0 mmol, 1 equiv)の、DMF (100 mL)中における溶液に、23℃で、イミダゾール(2.21 g, 32.5 mmol, 2.5 equiv)、続いてTBSCl (2.93 g, 19.5 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応物を35分間撹拌し、次いでMeOH (2.0 mL)で反応を停止した。5分間撹拌した後、得られた混合物をEt2O (500 mL)とH2O (400 mL)の間で分配した。有機層を分離し、H2O (400 mL)、ブライン(200 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、目的生成物26a (R9’= 2-メチル-2-ブテニル) 4.13 g (11.2 mmol, 86%)を透明な油として得た；
MS (ESPOS): 392.4 [M + Na]＋。
【０６２０】
中間体26a (R9’= 2-メチル-2-ブテニル) (2.03 g, 5.50 mmol, 1 equiv)の、ジクロロメタン(80 mL)中における溶液を、-78℃で、ガス分散管から導入したオゾン(1.2 L/分)により青色がみられるまで(20分間)処理した。次いで酸素流(1.2 L/分)を反応混合物に導通して過剰のオゾンを排除した。15分後、酸素流を止め、PPh3(2.16 g, 8.25 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応混合物を-78℃で30分間、次いで0℃で15分間撹拌し、次いで23℃に高めた。23℃で10分間撹拌した後、シリカゲルを添加し、得られた混合物を真空下で濃縮乾固すると、さらさらした粉末が得られた。これをそのままシリカゲルカラムに装填した。ヘキサン中の30-33% EtOAcを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、1.52 g (4.42 mmol, 80%)のアルデヒド26bを透明な油として得た；
MS (ESPOS): 398.0 [M + MeOH + Na]＋。
【０６２１】
シクロプロピルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.22 g, 3.06 mmol, 1.5 equiv)の、THF (10 mL)中における懸濁液に、0℃で、NaHMDS溶液(THF中1.0 M, 3.06 mL, 3.06 mmol, 1.5 equiv)を注射器で１分間かけて滴加した。得られた溶液を0℃で20分間撹拌し、次いでアルデヒド26b (700 mg, 2.04 mmol, 1 equiv)の、THF (3.0 mL; 1.0 mLのフラッシュ2回)中における溶液(カニューレで移した)で処理した。0℃で15分後、反応物を23℃に高め、さらに10分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl (30 mL)で反応を停止した。得られた混合物をEt2O (120 mL)とH2O (50 mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮した。ヘキサン中の10% EtOAcを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、588 mg (1.54 mmol, 76%)の26c (R9’= 3-シクロプロピル-プロパ-3-エニル)を透明な油として得た；
MS (ESPOS): 404.3 [M + Na]＋。
【０６２２】
アルケン26c (R9’= 3-シクロプロピル-プロパ-3-エニル) (191 mg, 0.50 mmol, 1 equiv)の、ジオキサン(5.0 mL)中における溶液に、23℃で、アゾジカルボン酸二カリウム(973 mg, 5.01 mmol, 10 equiv)を添加し、続いてAcOH (573μL, 10.0 mmol, 20 equiv)の、ジオキサン(5.0 mL)中における溶液を、シリンジポンプで16時間かけて徐々に添加した。添加終了後、反応物をさらに6時間撹拌し、次いでEt2O (150 mL)の補助によりガラスフリットで濾過して沈殿を除去した。得られた溶液を飽和NaHCO3水溶液(2回，100 mL)、ブライン(80 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮した。得られた粗製物質について上記の操作を3回繰り返してアルケンを完全に変換して、183 mg (0.48 mmol, 96%)の飽和生成物26d (R9 = 3-シクロプロピル-プロピル)を透明な油として得た；
MS (ESPOS): 406.0 [M + Na]＋。
【０６２３】
TBSエーテル26d (R9’= 3-シクロプロピル-プロピル) (190 mg, 0.50 mmol, 1 equiv)の、THF (10 mL)中における溶液に、23℃でTBAF溶液(THF中1.0 M, 0.55 mL, 0.55 mmol, 1.1 equiv)を添加した。得られた溶液を23℃で40分間撹拌し、次いでEt2O (50 mL)とH2O (50 mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、133 mg (0.50 mmol, 100%)の26e (R9 = 3-シクロプロピル-プロピル)を透明な油として得た；
MS (ESPOS): 290.2 [M + Na]＋。
【０６２４】
26eから目的とするカルボン酸生成物26f (R9= 3-シクロプロピル-プロピル)への触媒ルテニウム酸化を、前記例の記載に従って実施した；
MS (NEG): 282 [M - H]−。
【０６２５】
方法Ｙ
ラセミ体27a (R9= n-プロピル)の合成  10b (R9= n-プロピル) (22 g, 0.13 mol)の、メタノール(30 mL)および濃HCl (10 mL)中における溶液に、酸化白金(IV) (5 g)を添加した。反応混合物を50 psiで16時間水素化し、触媒をセライト(登録商標)による濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。この粗製ピペコリン酸をさらに精製せずに使用した。
【０６２６】
粗製ピペコリン酸残留物19 gをアセトニトリル(200 mL)に溶解し、水酸化テトラメチルアンモニウム・5 H2O (33 g)を添加し、反応混合物を30分間撹拌し、ピロ炭酸ジ-t-ブチル(39 g, 0.46 mol)を添加し、反応混合物を室温で72時間撹拌した。さらに水酸化テトラメチルアンモニウム・5 H2O (8 g)およびピロ炭酸ジ-t-ブチル(9 g) を添加し、反応混合物を24時間撹拌した。反応溶媒を真空中で除去し、得られた油を水(200 mL)で希釈し、エーテル(200 mL)で洗浄した。水性部分を固体クエン酸でpH 3〜4の酸性にし、次いで酢酸エチル(3回，200 mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、27a (R9= n-プロピル) (19 g, 77 %)を黄色の油として得た。これを放置すると結晶化した。
【０６２７】
【化１５６】
2008520662.tif 000177
【０６２８】
ラセミ混合物27a (R9= n-プロピル)をアセトニトリル(5容量)およびS-α-メチルベンジルアミン(0.5 equiv)で希釈し、混合物を加熱還流し、播種して放冷する。混合物を一夜放置する。次いで生成した１回目の塩を濾過し、最終再結晶まで脇へ置く。
【０６２９】
濾過からの液体を真空濃縮し、次いでDCM (4容量)に装入し、次いでDCMを1 Mクエン酸(DCMの2/3容量)で洗浄する。次いでDCMを分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。2R,4S鏡像異性体に富む遊離酸を5容量のアセトニトリルに装入し、0.85当量のR-α-メチルベンジルアミンを添加し、混合物を加熱還流し、播種して放冷する。混合物を一夜放置する。次いで生成した塩を濾過し、脇へ置く(この塩のeeは一般に85〜90%である)。
【０６３０】
2回目の2S,4R塩を得る操作は、前節のものと同じであるが、ただしR-α-メチルベンジルアミンの代わりにS-α-メチルベンジルアミンを用いる。次いで生成した2回目の塩を濾過し(この塩のeeは一般に80〜90%である)、最終再結晶まで脇へ置く。
【０６３１】
濾過(2S,4R塩生成液体、2回目)からの液体を真空濃縮する。この塩を前記の方法で分解する。この段階で不純物は塩形成が不可能なレベルにまで濃縮される。遊離酸をカラムクロマトグラフィー処理し(30% EtOAc/ヘキサン)、これにより目的外の不純物を除去した。カラムには、10:1 (wt: wt比)のシリカ：化合物を用いた。同様に化合物を3当量(wt: wt)のシリカに吸収させた。
【０６３２】
カラムからの遊離酸(2R,4S鏡像異性体に富む)をアセトニトリル(5容量)で希釈し、R-α-メチルベンジルアミンを添加し、再結晶を繰り返す。
2S,4R塩の分解および形成は、前記のものと同様である。生成した3回目の塩は一般に80〜90%のeeをもつ。
【０６３３】
3回分の2S,4R塩を合わせてアセトニトリル(7容量)で希釈する。混合物を加熱還流し、この時点ですべての塩が溶解する。次いで混合物を室温に放冷し、播種して一夜放置する。溶液から沈殿した塩を濾過する。この塩は約97%のeeを示す。この操作を繰り返して、99%を超えるeeをもつ塩を得る。この塩をDCM (4容量)に装入し、1 Mクエン酸(DCMの2/3容量)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。この操作により理論収率の77%の2S,4R鏡像異性体が、98% eeのこはく色の油として得られる。
【０６３４】
方法Ｚ
以下の条件は方法Ｚ(P1= HおよびP2 = Boc)に示す一般的な結合および脱保護スキームの代表例である。
【０６３５】
アゼチジン酸25f (R9= ブチル) (52 mg, 0.20 mmol, 1 equiv)、7-Cl MTL 6b (R2 = H, R3 = Cl) (58 mg, 0.20 mmol, 1 equiv)およびHBTU (84 mg, 0.22 mmol, 1.1 equiv)の、DMF (2.0 mL)中における溶液に、23℃でDIPEA (88μL, 0.51 mmol, 2.5 equiv)を添加した。23℃で12時間撹拌した後、DMFを真空中で除去し、残留物をEtOAc (100 mL)と1:1 ブライン：10%クエン酸水溶液(100 mL)の間で分配した。有機層を分離し、1:1 ブライン/飽和NaHCO3水溶液(100 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、82 mg (0.17 mmol, 84%)の 13a (R2 = H, R3 = Cl, R9= ブチル, P1 = H, P2 = カルボン酸-t-ブチルエステル, m = 0)をガラス質固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６３６】
カルバメート13a (R2= H, R3 = Cl, R9 = ブチル, P1 = H, P2 = Boc, m = 0) (82 mg, 0.17 mmol, 1 equiv)の、1,2-ジクロロエタン(10 mL)中における溶液に、23℃で、H2O (0.40 mL)、続いてTFA (4.0 mL)を添加した。23℃で20分間撹拌した後、トルエン(50 mL)を添加し、得られた溶液を濃縮乾固した。残留物を半調製用HPLC (Waters Nova-Pak(登録商標) HR C18, 粒径6μm, 細孔径60Å, 20 mm内径×100 mm, H2O(0.1% HClを含有)中の5-60%アセトニトリル, 30分間かけて, 流速20 mL/分)により精製して、41 mgの表題化合物3-ブチル-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミドを白色固体として得た。
【０６３７】
【化１５７】
2008520662.tif 000178
【０６３８】
方法ＡＡ
DMF (2 mL)中のピリジン-2-カルボン酸10b (0.5 mmol)に、一般的結合スキーム13に定めたリンコサミン(0.5 mmol)、続いてHBTU (214 mg, 0.55 mmol)およびDIEA (132 mg, 1 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物の精製を実施して、化合物13bを得た。
【０６３９】
ピリジン13b (0.46 mmol)の、水(10 mL)、AcOH (3 mL)およびMeOH (2 mL)中における溶液に、PtO2 (200 mg)を添加し、得られた反応混合物を55 psiの水素下で一夜、またはより低い水素圧でより長い時間、振とうした。残留触媒をセライトによる濾過により除去し、溶媒を除去すると粗生成物が得られた。DCM中のMeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を実施して、スキーム13に定めたタイプ１のリンコサミド類似体を得た。
【０６４０】
一般にシリカクロマトグラフィーによりシス-2Sジアステレオマーが目的外の異性体から容易に分離される。場合により、異性体の分離には半調製用HPLCが必要である。代表的な一組の条件は下記のとおりである：Waters Nova-Pak(登録商標) HR C18カラム, 粒径6μm, 細孔径60Å, 20 mm内径×100 mm, 5-60% アセトニトリル 0.1% AcOH / H2O 0.1% AcOH, 30分間かけて, 流速20 mL/分。
【０６４１】
方法ＡＢ
[2-メチル-l-(3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステル15b (P1= Boc, P2 = Bn , R2 = Me, R3 = H)の合成、工程a(中間体を示していない)．  ベンゼン(40 mL)中における2a (P = Boc, R1 =Me,, R2 = H)の急速撹拌溶液(2 g, 5.7 mmol)に、50% KOH水溶液(12.8 mL)を添加し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.67 g)および臭化ベンジル(6.77 mL, 57.0 mmol)を、N2雰囲気下で激しく撹拌しながら懸濁した。3.5時間後、ベンジルアミン(6.0 mL)を添加し、反応混合物をさらに20分間撹拌し、次いでトルエン(300 mL)を添加し、有機層をH2O (2回，100 mL)、2M KHSO4(3回，100 mL)、飽和NaHCO3水溶液(1回，100 mL)、ブライン(1回，100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をシリカ上で10% EtOAc/ヘキサン−15% EtOAc/ヘキサンによりクロマトグラフィー処理して、生成物15b、工程a、2-メチル-l-(3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを無色泡状物(2.6 g, 72%)として得た。MS (ESPOS): 522.8 [M + H-Boc]＋。
【０６４２】
[2-メチル-l-(3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-6-フルオロ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステル15b (P1= Boc, P2 = Bn , R2 = Me, R3 = H)の合成、工程b.  上記の中間体2-メチル-l-(3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(1.54 g, 2.5 mmol)の、DCM (25 mL)中における撹拌溶液(-16℃に冷却)に、DAST (0.599 mL, 4.46 mmol)を、N2雰囲気下で激しく撹拌しながら懸濁した。5分後、固体NBS (0.599 mL, 4.46 mmol)を5分間かけて添加し、反応混合物をさらに45分間撹拌し、次いでDCM (300 mL)を添加し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(1回，100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をシリカ上で15%-30% EtOAc/ヘキサンによりクロマトグラフィー処理し、1-αおよびβフッ素化[2-メチル-l-(3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-6- フルオロ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステル15b (P1= Boc, P2 = Bn , R2 = Me, R3 = H)を無色の油(0.85 g, 58%)として単離した。TLC (20% Et2O/ヘキサン) Rf(異性体1) = 0.2, Rf (異性体1) = 0.05. 19F NMR (CDCl3)δ(異性体1): -132.78, -132.96, (異性体2): -145.05, -145.13, -145.23, -145.31, HPLC C183.5μm, カラム4.6×30 mm; 勾配溶離剤2%-98% MeCN 10分間かけて; 1.5 mL/分): Rt= 7.93分, 7.98分; MS (ESPOS): 494.7 [M + H-Boc]＋; MS (ESNEG): 592.7 [M + H]＋。
【０６４３】
2-メチル-l-(6-アリル-3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルアミン15c (P1= H, P2 = Bn , R1 =アリル, R2 = Me, R3 = H)の合成.  上記の中間体15b (831 mg, 2.5 mmol)の、DCM (30 mL)中における撹拌溶液(-32℃に冷却)に、N2雰囲気下でアリルトリメチルシラン(1.12 mL, 7.0 mmol)を添加した。10分後、BF3・Et20 (0.36 mL, 2.8 mmol)を2分間かけて添加し、反応混合物をさらに1.5時間撹拌し、次いで0℃に30分間高めた。反応混合物に水(1 mL)およびTFA (15 mL)を添加し、反応混合物を室温に高めて１時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物をE2O (200 mL)に溶解し、IM K2CO3水溶液(50 mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、生成物15c (P1= H, P2 = Bn , R1 =アリル, R2 = Me, R3 = H)を無色の油(0.69 g, 96%)として単離した。TLC (20% EtOAc/ヘキサン) Rf = 0.05; MS (ESPOS): 516.4 [M + H-Boc]＋。
【０６４４】
2-(l-アミノ-2-メチル-プロピル)-6-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-3,4,5-トリオール.  2-メチル-1-(6-アリル-3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルアミン15c 160 mgおよび100 mgのdegussa 50% w/w湿潤10%パラジウム／カーボンを、N2下で、THF (5 mL)および1 M HCl水溶液(1 mL)に懸濁し、反応混合物を１気圧のH2下で24時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、蒸発乾固して、生成物2-(l-アミノ-2- メチル-プロピル)-6-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-3,4,5-トリオール(60.8 mg 89%)をHCl塩として得た。TLC (CHCl3: MeOH: 32% AcOH水溶液) Rf=0.35. MS (ESPOS): 248 [M + H]＋。
【０６４５】
方法ＡＣ
一般に、以下の実施例に詳述する化合物のジアステレオ異性体の最終的な精製および分離は、半調製用HPLCにより達成できる。Waters 2487(登録商標)二重λ吸光度検出器(214 nmに設定)およびS.E.D.E.R.E Sedex 55(登録商標)蒸発式光散乱検出器を直列に備えたWaters Prep LC 4000(登録商標)により最終生成物を精製した。ジアステレオ異性体の分離に用いた一般的条件は下記のとおりである：Waters Nova-Pak(登録商標) HR C18カラム, 粒径6μm, 細孔径60Å, 20 mm内径×100 mm, 5-60% アセトニトリル 0.1% AcOH / H2O 0.1% AcOH, 30分間かけて, 流速20 mL/分。採集画分をプールし、凍結乾燥する。
【０６４６】
実施例
以下の実施例を前記の方法に従って製造した。
実施例１
4-(3,3-ジフルオロプロパ-2-エン)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６４７】
【化１５８】
2008520662.tif 000179
【０６４８】
4-(3,3-ジフルオロプロパ-2-エン)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-1-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド.  2b (R2= Me) (45 mg, 0.18 mmol, 1 equiv)の、乾燥DMF (0.5 mL)中における溶液に、0℃で、トリエチルアミン(79.4μL, 0.57 mmol, 3.2 equiv)、続いてビス-(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(71.2μL, 0.27 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温で50分間撹拌した。反応混合物を、25 mLの丸底フラスコ内の一般法Ｍで製造した保護したアミノ酸8c (R9’= 3,3-ジフルオロプロパ-2-エン) (56 mg, 0.19 mmol, 1.1 equiv)に添加し、続いて固体HATU (91.2 mg, 0.24 mmol, 1.3 equiv)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル(60 mL)に装入し、10%クエン酸(2回，40 mL)、水(40 mL)、半飽和NaHCO3水溶液(40 mL)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて黄色シロップを得た。
【０６４９】
硫化メチル(0.2 mL)を含むDCM (9 mL)中における上記の粗製結合生成物の溶液に、トリフルオロ酢酸(3 mL)および水(0.2 mL)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエンと2回、共蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物4-(3,3-ジフルオロプロパ-2-エン)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-1-(3,4,5-トリヒドロキシ-6- メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド(55.6 mg, 73%)を白色固体として得た。
【０６５０】
【化１５９】
2008520662.tif 000180
【０６５１】
実施例２
4-(3-ピリジン-4-イル-アリル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６５２】
【化１６０】
2008520662.tif 000181
【０６５３】
実施例２の表題化合物4-(3-ピリジン-4-イル-アリル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミドを、実施例１および一般法Ｍに記載した方法に従い、トリフェニル(4-ピリジルメチル)ホスホニウムクロリドからスキーム8に示したウィティッヒオレフィン化工程で誘導したイリドを用いて製造した。HPLC: C183.5μm, 4.6 x 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN, 10分間かけて; 1.5 mL/分): Rt = 2.99分; MS (ESPOS): 466.4 [M + H]＋; MS (ESNEG): 464.2 [M - H]−, 500.3 [M + HCl]−。
【０６５４】
実施例３
4-(3-ピリジン-4-イル-プロピル)-ピロリジン-2-[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６５５】
【化１６１】
2008520662.tif 000182
【０６５６】
実施例３の表題化合物4-(3-ピリジン-4-イル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミドを、一般法Ｍに従い、トリフェニル(4-ピリジルメチル)ホスホニウムクロリドからスキーム8に示したウィティッヒオレフィン化工程で誘導したイリドを用いて製造し、続いて還元脱保護して保護アミノ酸8b (R9= 3-ピリジン-4-イル-プロピル, R2= H)にした。実施例１に記載した結合および脱保護の操作により目的とする最終生成物を得た。HPLC: C183.5μm, 4.6 x 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN, 10分間かけて; 1.5 mL/分): Rt = 2.99分; MS (ESPOS): 466.4 [M + H]＋; MS (ESNEG): 468.3 [M - H]−, 502.4 [M + HCl]−。
【０６５７】
実施例４
4-ブチルスルファニル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６５８】
【化１６２】
2008520662.tif 000183
【０６５９】
9d (P = Cbz, m = 1, R9 = n-ブチルスルファニル).  表題化合物を、一般法Ｎの記載に従って製造した。中間体9b (P = Cbz, m = 1, LG = Ts) (1.34 g, 3.08 mmol)の、DMF (10 mL)中における撹拌溶液に、N2下で、1-ブタンチオール(0.7 mL, 6.16 mmol, 2 equiv)、続いて7-メチル-l,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(0.7 mL, 4.87 mmol, 1.6 equiv)を添加した。添加後、得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次いでEtOAcとH2Oの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および蒸発乾固した。得られた粗生成物をシリカ上で3:1 ヘキサン/EtOAcによりクロマトグラフィー処理して、メチルエステル9c (P = Cbz, m = 1, R9 = n-ブチルチオ) (470 mg, 44 %)を得た。
【０６６０】
メチルエステル9cを、4:1 THF / H2O中の水酸化リチウム(132.7 mg, 3.16 mmol, 2.4 equiv)で一夜処理した。1.0 M HCl水溶液で反応液のpHを3に調整し、EtOAc (3回，100 mL)で抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、生成物9d (P = Cbz, m = 1, R9 = n-ブチルチオ) (463 mg, 定量的)を得た。
【０６６１】
MTL 1a (140 mg, 0.56 mmol, 1 equiv)の、無水DMF (2 mL)中における懸濁液に、0℃でN2下に、トリエチルアミン(0.3 mL, 2.2 mmol, 3.9 equiv)、続いてBSTFA (0.3 mL, 1.1 mmol, 2 equiv)を添加した。得られた混合物をO℃で10分間、次いで室温で30分間撹拌し、0℃に冷却した。保護したアミノ酸9d (P = Cbz, m = 1, R9 = n-ブチルチオ) (215 mg, 0.64 mmol, 1.2 equiv)の、無水DMF (1 mL)中における溶液、続いて固体HATU (320 mg, 0.84 mmol, 1.5 equiv)を添加し、冷却浴を取り除き、室温で2時間撹拌した。反応混合物を高真空下で蒸発させた後、得られた残留物を酢酸エチル(150 mL)で希釈し、順に10 %クエン酸(2回，50 mL)、0.5 M飽和NaHCO3水溶液(2回，50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および蒸発乾固した。得られた過シリル化中間体をMeOH (60 mL)中のDowex(登録商標) 50w-400x H＋形樹脂(Aldrich) (200 mg)で45分間処理し、濾過し、蒸発乾固し、シリカ上でクロマトグラフィー処理(92:8 DCM/メタノール)して、目的とするCbz保護リンコサミド(185 mg, 61%)を得た。
【０６６２】
カーボン上10%パラジウム(200 mg)の、無水EtOH (6 mL)中における撹拌懸濁液に、1,4-シクロヘキサジエン(2 mL)を添加し、10分後、上記Cbz保護リンコサミド(178 mg, 0.33 mmol)の、EtOH (6 mL)中における溶液に添加した。得られた混合物を一夜、撹拌および加熱還流した。冷却後、反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、エタノールで洗浄し、濾過し、洗液を蒸発乾固した。得られた粗製残留物をシリカ上でクロマトグラフィー処理(90:9:1 DCM/MeOH/濃水酸化アンモニウム)すると表題化合物が得られた。これを1 : 1 アセトニトリル／水(4 mL)に装入し、1M HClで酸性にし(pH 4)、凍結乾燥して、表題化合物のHCl塩(35 mg)を無色粉末として得た。MS (ESPOS): 439.3[M + H]＋, 461.2 [M + Na]＋。
【０６６３】
実施例５
4-エチルスルファニル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６６４】
【化１６３】
2008520662.tif 000184
【０６６５】
実施例５の表題化合物を、一般法Ｎに従い、スキーム9に示した置換工程でナトリウムエタンチオレートを用いて製造した。実施例４に記載した結合および脱保護の操作により目的とする最終生成物を得た。MS (ESPOS): 412.6 [M + H]＋。
【０６６６】
実施例６
4-エチルスルファニル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６６７】
【化１６４】
2008520662.tif 000185
【０６６８】
実施例６の表題化合物を、一般法Ｎに従い、トリフェニルホスホニウムジブロミドを用いて9b (P=Cbz, m=l, LG=Br)に4-(S)ブロミド脱離基を導入し、次いでスキーム9に示した置換工程でナトリウムエタンチオレートを用いて製造した。実施例４に記載した結合および脱保護の操作により目的とする最終生成物を得た。MS (ESPOS): 411.6 [M]＋。
【０６６９】
実施例７
4-エチルスルファニル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６７０】
【化１６５】
2008520662.tif 000186
【０６７１】
実施例７の表題化合物を、一般法Ｎに従い、トリフェニルホスホニウムジブロミドを用いて9b (P=Cbz, m=l, LG=Br)に4-(S)ブロミド脱離基を導入し、次いでスキーム9に示した置換工程でナトリウムエタンチオレートを用いて製造した。実施例４に記載した結合および脱保護の操作により目的とする最終生成物を得た。MS (ESPOS): 429.1 [M + H]＋; MS (ESNEG): 427.6 [M - H]−, 463.6 [M + HCl]−。
【０６７２】
実施例８
4-エチルスルファニル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６７３】
【化１６６】
2008520662.tif 000187
【０６７４】
実施例８の表題化合物を、一般法Ｎに従い、次いでスキーム9に示した置換工程でナトリウムエタンチオレートを用いて製造した。実施例４に記載した結合および脱保護の操作により目的とする最終生成物を得た。MS (ESPOS): 429.1 [M + H]＋。
【０６７５】
実施例９
4-(4-メチル-ベンジルスルファニル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６７６】
【化１６７】
2008520662.tif 000188
【０６７７】
一般法Ｒ、スキーム14で製造したトシレート中間体14b (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OAc) (73.2 mg, 92μmol)の、乾燥DMF (300μL)中における溶液に、N2下で、4-メチルベンジルチオール(Lancaster) (63.5μL, 0.46 mmol)、続いてMTBU (33.6μL, 0.23 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をMeOH (1.5 mL)に装入し、MeOH中の0.5 M NaOMe (920μL, 9.2 mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでDowex(登録商標)樹脂床(水中3.3 mL)に添加した。樹脂をメタノール(5回，10 mL)、水(1回，10 mL)およびアセトニトリル(2回，10 mL)で洗浄し、次いでMeOH中の5%濃NH4OH (5回，10 mL)およびMeCN (1回，10 mL)で洗浄することにより生成物を溶離させた。合わせた洗液の蒸発、および調製用TLC (95:5 MeOH : 0.25M NH3/DCM)により、表題化合物(25.0 mg, 56%)を無色固体として得た。MS (ESPOS): 487.3 [M + H]＋; HPLC: C183.5μm, 4.6 x 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN, 5分間かけて; Rｔ=1.91分。
【０６７８】
実施例１０
4-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６７９】
【化１６８】
2008520662.tif 000189
【０６８０】
実施例１０の表題化合物を、実施例９で用いた方法により、一般法Ｒ、スキーム14で製造したトシレート中間体14b (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OAc)から製造した。4-フルオロチオフェノール(Aldrich)が置換工程で用いた求核試薬であった。MS (ESPOS): 477.3 [M + H]＋。
【０６８１】
実施例１１
4-(3,3,3-トリフルオロ-プロピルスルファニル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６８２】
【化１６９】
2008520662.tif 000190
【０６８３】
実施例１１の表題化合物を、実施例９で用いた方法により、一般法Ｒ、スキーム14で製造したトシレート中間体14b (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OAc)から製造した。1,1,1-トリフルオロプロパンチオール(Aldrich)が置換工程で用いた求核試薬であった。
【０６８４】
【化１７０】
2008520662.tif 000191
【０６８５】
実施例１２
4-(3-メチル-ブチルスルファニル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６８６】
【化１７１】
2008520662.tif 000192
【０６８７】
実施例１２の表題化合物を、実施例９で用いた方法により、一般法Ｒ、スキーム14で製造したトシレート中間体14b (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OAc)から製造した。3-メチルブタンチオール(Aldrich)が置換工程で用いた求核試薬であった。MS (ESPOS): 453.3 [M + H]＋; HPLC: C18 3.5μm, 4.6 x 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN, 10分間かけて; Rｔ=3.90分。
【０６８８】
実施例１３
4-(2,4-ジクロロ-ベンジルスルファニル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６８９】
【化１７２】
2008520662.tif 000193
【０６９０】
実施例１３の表題化合物を、実施例９で用いた方法により、一般法Ｒ、スキーム14で製造したトシレート中間体14b (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OAc)から製造した。2,4-ジクロロベンジルチオール(Maybridge)が置換工程で用いた求核試薬であった。MS (ESPOS): 541.2 [M + H]＋; HPLC: C18 3.5μm, 4.6 x 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN, 10分間かけて; Rｔ=4.383分。
【０６９１】
実施例１４
4-(チオフェン-2-イルメチルスルファニル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６９２】
【化１７３】
2008520662.tif 000194
【０６９３】
実施例１４の表題化合物を、実施例９で用いた方法により、一般法Ｒ、スキーム14で製造したトシレート中間体14b (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OAc)から製造した。チオフェン-2-イルメタンチオール(Aldrich)が置換工程で用いた求核試薬であった。MS (ESPOS): 479.2 [M + H]＋; HPLC: C18 3.5μm, 4.6 x 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN, 10分間かけて; Rｔ=3.656分。
【０６９４】
実施例１５
4-(ピラジン-2-イルメチルスルファニル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６９５】
【化１７４】
2008520662.tif 000195
【０６９６】
実施例１５の表題化合物を、実施例９で用いた方法により、一般法Ｒ、スキーム14で製造したトシレート中間体14b (P = CF3CO, m = 1, R2 = H, R3 = OAc)から製造した。2-メルカプトメチルピラジン(Pyrazine Specialties Inc.)が置換工程で用いた求核試薬であった。実施例１５の表題化合物の精製を調製用TLC (16%メタノール性アンモニア／ジクロロメタン)により実施して、生成物(9 mg, 15%) 4-(ピラジン-2-イルメチルスルファニル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミドを得た。MS (ESPOS): 475.5 [M + H]＋; 497.4 [M + Na]＋。
【０６９７】
実施例１６
4-(2,4-ジクロロ-ベンジルスルファニル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０６９８】
【化１７５】
2008520662.tif 000196
【０６９９】
2b (R2= Me) (100 mg, 0.40 mmol, 1 equiv)の、乾燥DMF (1 mL)中における溶液に、0℃で、トリエチルアミン(0.18 mL, 1.27 mmol, 3.2 equiv)を添加し、続いてビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(0.16 mL, 0.60 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温で50分間撹拌した。反応混合物に、一般法Ｎで製造したBoc保護アミノ酸9d (P = Boc, m = 1, R9 = 2,4-ジクロロベンジルスルフィド) (263 mg, 0.65 mmol, 1.63 equiv)、HATU (302 mg, 0.80 mmol, 2 equiv)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル(150 mL)に装入し、10%クエン酸(2回，80 mL)、水(80 mL)、半飽和NaHCO3(80 mL)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、目的とするBoc保護リンコサミドを黄色シロップとして得た。
【０７００】
上記のBoc保護リンコサミドの、硫化メチル(0.33 mL)を含むDCM (15 mL)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(5 mL)および水(0.33 mL)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエンと2回、共蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製すると白色固体(61 mg)が得られた。この白色固体を調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して、4-(2,4- ジクロロ-ベンジルスルファニル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-1-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド(47.5 mg, 22%)を白色固体として得た。
【０７０１】
【化１７６】
2008520662.tif 000197
【０７０２】
実施例１７
4-ブチルスルファニル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７０３】
【化１７７】
2008520662.tif 000198
【０７０４】
9c (P = Boc, m = 1, R9 = n-ブチルスルフィド).  一般法Ｎで製造したトシレート9b (P = Boc, m = 1) (1.61 g, 4.03 mmol, 1 equiv)の、乾燥DMF (12 mL)中における溶液に、N2下で、n-ブチルチオール(1.30 mL, 12.1 mmol, 3 equiv)を添加し、続いて7-メチル- l,5,7-トリアザビシクロ-[4.4.0]デカ-5-エン(MTBU) (0.87 mL, 6.05 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(100 mL)に装入し、10%クエン酸(50 mL)およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、透明な油(1.24 g, 97%)を得た。
【０７０５】
【化１７８】
2008520662.tif 000199
【０７０６】
9c (P = Boc, m = 1, R9 = n-ブチルスルフィド).  メチルエステル9c (1.24 g, 3.91 mmol, 1 equiv)の、THF (15 mL)および水(5 mL)中における溶液に、水酸化リチウム・1水和物(0.82 g, 19.55 mmol, 5 equiv)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを真空下で除去した。残留物を酢酸エチル(200 mL)と10%クエン酸(100 mL)の間で分配した。有機層を水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、透明な油9c (P = Boc, m = 1, R9 = n-ブチル) (1.21 g, 100%)を得た。MS (ESPOS): 204.4 [M - Boc + H]＋, 326.4 [M +Na]＋; MS (ESNEG): 302.3 [M - H]−。
【０７０７】
4-ブチルスルファニル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド.  2b (R2= H) (75 mg, 0.30 mmol, 1 equiv)の、乾燥DMF (0.8 mL)中における溶液に、0℃で、トリエチルアミン(0.13 mL, 0.96 mmol, 3.2 equiv)を添加し、続いてビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(0.12 mL, 0.45 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温で50分間撹拌した。反応混合物に、Boc保護したアミノ酸9c (P = Boc, m = 1, R9 = n-ブチルスルフィド) (147 mg, 0.49 mmol, 1.63 equiv)、HATU (227 mg, 0.60 mmol, 2 equiv)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル(100 mL)に装入し、10%クエン酸(2回，60 mL)、水(60 mL)、半飽和NaHCO3(60 mL)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、黄色シロップを得た。
【０７０８】
上記シロップの、硫化メチル(0.33 mL)を含むDCM (15 mL)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(5 mL)および水(0.33 mL)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエンと2回、共蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、白色固体4-ブチルスルファニル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド(95 mg, 73%)を得た。
【０７０９】
【化１７９】
2008520662.tif 000200
【０７１０】
実施例１８
4-アジド-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７１１】
【化１８０】
2008520662.tif 000201
【０７１２】
9b (P = Boc, m = 1, LG = Ms).  DCM (10 mL)中の一般法Ｎの9a (P = Boc, m = 1) (Bachem) (1 g, 4.0 mmol)に、ピリジン(1.64 mL, 20.0 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.631 mL, 5.52 mmol)を添加し、0℃で2時間、さらに室温で一夜、撹拌した。反応混合物をDCM (100 mL)で希釈し、HCl (1N, 50 mL)で洗浄し、有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去するとメシレート生成物(1.30 g, 100%)が得られ、これをさらに精製せずに使用した。
【０７１３】
9c (P = Boc, m = 1, R9 = アジド).  N-Boc-(2S, 4R)-4-メタンスルホニルプロリンメチルエステルをDMF (10 mL)に装入し、これにナトリウムアジド(1.30 g, 20.0 mmol)を添加し、75〜80℃に一夜加熱した。DMFを除去し、生成物を酢酸エチル(100 mL)で抽出し、水(50 mL)で洗浄した。溶媒を除去してアジド生成物9c (P = Boc, m = 1, R9 = アジド) (0.98 g, 90%)を得た。
【０７１４】
9d (P = Boc, m = 1, R9 = アジド).  9c (P = Boc, m = 1, R9 = アジド)の、THF (10 mL)中における撹拌溶液を、水(0.5 mL)中の水酸化リチウム(300 mg, 7.14 mmol)で一夜処理した。過剰の溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、廃棄した。水性部分を酸性にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、保護したアミノ酸9d (P = Boc, m = 1, R9 = アジド) (0.8 g, 88 %)を得た。
【０７１５】
【化１８１】
2008520662.tif 000202
【０７１６】
DMF (5 mL)中の2b (R9’= H) (200 mg, 0.788 mmol)に、0℃で、トリエチルアミン(0.164 mL, 1.18 mmol)およびビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(0.93 mL, 3.94 mmol)を添加し、次いで室温で一夜撹拌した。その後、9d (P = Boc, m = 1, R9 = アジド) (300 mg, 1.18 mmol)およびHATU (444 mg, 1.18 mmol)を0℃で添加し、次いで4時間撹拌した。その後、DMFを除去し、残留物を酢酸エチル(100 mL)に装入し、クエン酸(10%, 30 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去すると粗生成物が得られ、これをそのまま次の脱保護工程に使用した。ジクロロエタン中の粗生成物に30%トリフルオロ酢酸(10 mL)および硫化ジメチル(0.5 mL)を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム上でDCM中の20%メタノールを用いてクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体(278 mg, 90%)として得た。
TLC: Rf=0.38 (DCM中の40%メタノール)；
【０７１７】
【化１８２】
2008520662.tif 000203
【０７１８】
実施例１９
4-[3-(フラン-2-イルメチルスルファニル)-プロパ-l-イル]-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７１９】
【化１８３】
2008520662.tif 000204
【０７２０】
4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2-[2-メチル-1-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-ピペリジン-l-カルボン酸t-ブチルエステル.  2b (R2= Me) (532 mg, 1.85 nimol, 1 equiv)の、乾燥DMF (4.5 mL)中における混合物に、0℃で、トリエチルアミン(1.28 mL, 9.25 mmol, 5 equiv)を添加し、続いてビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(0.74 mL, 2.78 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温で50分間撹拌した。反応混合物に、一般法Ｐで製造したBoc保護アミノ酸11f (R9’= 3-t-ブチルジメチルシリルオキシプロピル, P = Boc) (741 mg, 1.85 mmol, 1.0 equiv)およびHATU (886 mg, 2.33 mmol, 1.26 equiv)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに装入し、10%クエン酸(1回)、水(1回)、飽和NaHCO3(1回)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色シロップを得た。残留物をメタノール(20 mL)に装入し、続いてDowex(登録商標)樹脂(340 mg)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、樹脂を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2-[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(694 mg, 72%)を白色固体として得た。
【０７２１】
【化１８４】
2008520662.tif 000205
【０７２２】
2-[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-4-[3-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-プロピル]-ピペリジン-l-カルボン酸t-ブチルエステル.  4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2-[2-メチル-1-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-ピペリジン-l-カルボン酸t-ブチルエステル(196 mg, 0.38 mmol, 1 equiv)およびp-トルエンスルホン酸無水物(123 mg, 0.38 mmol, 1 equiv)の、DCM (1.5 mL)中における溶液に、0℃でトリエチルアミン(63μL, 0.45 mmol, 1.2 equiv)を滴加した。反応混合物を0℃で5時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると白色固体が得られ、これをクロマトグラフィーにより精製して、11h (147.5 mg, 58%)を白色固体として得た。
【０７２３】
【化１８５】
2008520662.tif 000206
【０７２４】
4-[3-(フラン-2-イルメチルスルファニル)-プロピル]-2-[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-ピペリジン-l-カルボン酸t-ブチルエステル
Boc保護したトシレート2-[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-4-[3-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(91 mg, 0.13 mmol, 1 equiv)の、乾燥DMF (0.42 mL)中における溶液に、N2下で、フルフリルメルカプタン(68μL, 0.67 mmol, 5 equiv)を添加し、続いて7-メチル-l,5,7-トリアザビシクロ-[4.4.0]デカ-5-エン(MTBU) (48μL, 0.33 mmol, 2.5 equiv)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、DCMで希釈し、ブライン(3回)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を調製用TLC (8 % MeOH/DCM)により精製して、目的とするBoc保護チオエーテル、4-[3-(フラン-2-イルメチルスルファニル)-プロピル]-2-[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(63.3 mg, 76%)を透明なシロップとして得た。MS (ESPOS): 617.9 [M + H]＋。
【０７２５】
Boc保護チオエーテル、4-[3-(フラン-2-イルメチルスルファニル)-プロピル]-2-[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルの、硫化メチル(0.2 mL)を含むDCM (9 mL)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(3 mL)および水(0.2 mL)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエンと2回、共蒸発させた。残留物を調製用TLCにより精製して、実施例１９の表題リンコサミド生成物(13 mg, 25%)を白色固体として得た。
【０７２６】
【化１８６】
2008520662.tif 000207
【０７２７】
実施例２０
4-(3-イミダゾール-l-イル-プロパ-l-イル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７２８】
【化１８７】
2008520662.tif 000208
【０７２９】
4-(3-イミダゾール-l-イル-プロパ-l-イル)-2-[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-ピペリジン-l-カルボン酸t-ブチルエステル.  NaH (60 %, 11.9 mg, 0.30 mmol, 2 equiv)の、乾燥DMF (0.2 mL)中における混合物に、0℃で、イミダゾール(40.4 mg, 0.60 mmol, 4 equiv)の、DMF (0.25 mL)中における溶液に滴加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。混合物に、実施例１９で製造したBoc保護トシレート19 (100 mg, 0.15 mmol, 1 equiv)の、乾燥DMF (0.4 mL)中における溶液を滴加した。混合物を0℃で2時間、次いで室温で一夜、撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、ブライン(3回)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題のBoc保護イミダゾール化合物(60 mg, 71%)を白色固体として得た。MS (ESPOS): 571.8 [M + H]＋。
【０７３０】
上記のBoc保護イミダゾールの、硫化メチル(0.2 mL)を含むDCM (9 mL)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(3 mL)および水(0.2 mL)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエンと2回、共蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、実施例２０の表題リンコサミド化合物(10 mg, 20 %)を白色固体として得た。
【０７３１】
【化１８８】
2008520662.tif 000209
【０７３２】
実施例２１
4-[3-(チオフェン-2-イルスルファニル)-プロパ-l-イル]-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７３３】
【化１８９】
2008520662.tif 000210
【０７３４】
4-[3-(チオフェン-2-イルスルファニル)-プロパ-l-イル]-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド.  実施例１９で製造した保護トシレート(97 mg, 0.14 mmol, 1 equiv)の、乾燥DMF (0.42 mL) 中における溶液に、N2下で、2-チエニルメルカプタン(Acros) (68μL, 0.72 mmol, 5 equiv)を添加し、続いて7-メチル-l,5,7-トリアザビシクロ-[4.4.0]デカ-5-エン(MTBU) (51.3μL, 0.36 mmol, 2.5 equiv)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、DCMで希釈し、ブライン(3回)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を調製用TLC (8 % MeOH/DCM)により精製して、透明なシロップ(65.5 mg, 74 %)を得た。MS (ESPOS): 619.8 [M + H]＋。
【０７３５】
上記シロップの、硫化メチル(0.2 mL)を含むDCM (9 mL)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(3 mL)および水(0.2 mL)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエンと2回、共蒸発させた。残留物を調製用TLCにより精製して、実施例２１の表題リンコサミド化合物(16 mg, 29 %)を白色固体として得た。
【０７３６】
【化１９０】
2008520662.tif 000211
【０７３７】
実施例２２
4-(3-エチルスルファニル-プロパ-l-イル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７３８】
【化１９１】
2008520662.tif 000212
【０７３９】
実施例２２の表題化合物を、実施例１９で製造した保護トシレート中間体から、実施例１９〜２１で用いた方法に従い、置換工程でナトリウムエタンチオレートを用いて製造した。MS (ESPOS): 465.3 [M + H]＋。
【０７４０】
実施例２３
4-(3-シアノ-プロパ-l-イル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７４１】
【化１９２】
2008520662.tif 000213
【０７４２】
実施例２３の表題化合物を、実施例１９で製造した保護トシレート中間体11hから、実施例１９〜２１で用いた方法に従い、置換工程でシアン化ナトリウム求核試薬を用いて製造した。MS (ESPOS): 430.3 [M + H]＋。
【０７４３】
実施例２４
4-(3-ジフルオロメチルスルファニル-プロパ-l-イル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７４４】
【化１９３】
2008520662.tif 000214
【０７４５】
llc (R9’= 3-ヒドロキシ-プロピン)
4-ヨードピコリン酸メチルエステルl1b (4.36 g, 16.5 mmol, 1 equiv)、トリフェニルホスフィン(346 mg, 1.32 mmol, 0.08 equiv)、ヨウ化銅(251 mg, 1.32 mmol, 0.08 equiv)、酢酸パラジウム(148 mg, 0.66 mmol, 0.04 equiv)の、トリエチルアミン(60 mL)中における混合物に、23℃でプロパルギルアルコール(1.92 mL, 33.0 mmol, 2 equiv.)を添加し、反応混合物を23℃で一夜撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、黒色残留物をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン中の2% MeOH)により精製すると、褐色の油が得られた。この褐色の油を再びカラムクロマトグラフィー(100% EtOAc)により精製して、目的生成物llc (R9’= 3-ヒドロキシ-プロピン)を黄色の油(3.0 g, 95%)として得た；
【０７４６】
【化１９４】
2008520662.tif 000215
【０７４７】
HPLC (Symmetry C18 3.5μm, 4.6 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN, 5分間かけて; 1.5 mL/分): Rt = 1.42分。
llc (R9’= 3-ヒドロキシ-プロピル)
llc (R9’= 3-ヒドロキシ-プロピン) (2.0 g, 10.5 mmol, 1.0 equiv)の、MeOH (120 mL)中における溶液に、23℃でカーボン上20重量％ Pd(OH)2(1.0 g)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を濃縮して、目的生成物4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルllc (R9’= 3-ヒドロキシ-プロピル) (2.03 g, 99%)を黄色の油として得た；
【０７４８】
【化１９５】
2008520662.tif 000216
【０７４９】
HPLC (Symmetry C18 3.5μm, 4.6 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN, 5分間かけて; 1.5 mL/分): Rt = 1.46分。
lld (R9’= 3-ヒドロキシ-プロピル)
4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルllc (R9’= 1-ヒドロキシ-プロピル) (1.81 g, 9.28 mmol, 1.0 equiv)の、MeOH (30 mL)およびH2O (20 mL)中における溶液に、23℃で濃HCl (412 L, 11.1 mmol, 1.2 equiv)、続いて酸化白金(IV) (600 mg, 0.33重量％)を添加し、反応混合物を１気圧の水素雰囲気下で48時間、激しく撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、メタノール(200 mL)で洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮して、目的生成物lld (R9’= 3-ヒドロキシ-プロピル)をHCl塩(2.02 g, 8.52 mmol, 91%)として得た。MS (ESPOS): 202.2 [M + H]＋。
【０７５０】
lle (R9’= 3-ヒドロキシ-プロピル, P = Cbz)
lld、R9’= (3-ヒドロキシ-プロピル) (2.02 g, 8.52 mmol, 1 equiv)の、ジクロロメタン(50 mL)中における溶液に、5℃でトリエチルアミン(1.54 mL, 11.07 mmol, 1.3 equiv)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。この溶液にクロロギ酸ベンジル(1.55 mL, 11.07 mmol, 1.3 equiv)を添加し、反応混合物を5℃で１時間撹拌し、次いで室温に高めた。反応混合物を濃縮し、粗生成物をジクロロメタン(250 mL)と水(150 mL)の間で分配した。有機層を採集し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(50%-75% EtOAc/ヘキサンの勾配)により精製して、目的生成物lle (R9’= 3-ヒドロキシ-プロピル, P = Cbz) (2.28 g, 6.80 mmol, 80%)を黄色の油として得た；
【０７５１】
【化１９６】
2008520662.tif 000217
【０７５２】
HPLC (Symmetry C18 3.5μm, 4.6 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN, 5分間かけて; 1.5 mL/分): Rt = 2.50分。
lle (R9’= 3-メタンスルホニルプロピル, P = Cbz)
一般法Ｐにより製造したアルコール中間体lle (R9’= 3-ヒドロキシ-プロピル, P = Cbz) (2.0 g, 5.97 mmol, 1 equiv)の、ジクロロメタン(15 mL)中における溶液に、0℃でトリエチルアミン(1.0 mL 7.2 mmol, 1.2 equiv)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。この溶液に無水メタンスルホン酸(1.04 g, 5.97 mmol, 1 equiv)を添加し、反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(250 mL)と飽和NaHCO3水溶液(100 mL)の間で分配した。有機層を採集し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、目的とするメシレート生成物lle (R9’= 3-メタンスルホニルプロピル, P = Cbz) (2.25 g, 5.45 mmol, 91%)を透明な油として得た；
【０７５３】
【化１９７】
2008520662.tif 000218
【０７５４】
HPLC (Symmetry(登録商標) C183.5μm, 4.6 x 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN, 5分間かけて; 1.5 mL/分): Rt = 2.86分。
lle (R9’= 3-アセチルスルファニル-プロピル, P = Cbz)
メシレートlle (R9’= 3-メタンスルホニルプロピル, P = Cbz) (2.25 g, 5.45 mmol, 1 equiv)の、DMF (30 mL)中における溶液に、5℃でチオ酢酸カリウム(3.11 g, 27.3 mmol, 5 equiv)を添加し、反応混合物を5℃で一夜撹拌した。反応混合物をEtOAc (250 mL)と飽和NaHCO3水溶液(100 mL)の間で分配した。有機層を採集し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の25% EtOAc)により精製して、目的とするチオエステル生成物lle (R9’= 3-アセチルスルファニル-プロピル, P = Cbz) (1.90 g, 4.83 mmol, 89%)を黄色の油として得た；
【０７５５】
【化１９８】
2008520662.tif 000219
【０７５６】
HPLC (Symmetry (登録商標) C183.5μm, 4.6 x 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN, 5分間かけて; 1.5 mL/分): Rt = 3.28分。
llf (R9’= 3-ジフルオロメチルスルファニル-プロピル, P = Cbz)
lle (R9’= (3-アセチルスルファニル-プロピル), P = Cbz) (1.90 g, 4.83 mmol, 1 equiv)の、エタノール(8 mL)中における溶液に、3 N NaOH (4.5 mL)を添加した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、次いで濃縮すると透明な油が得られた。得られた油をエタノール(20 mL)に溶解し、反応混合物を反応フラスコの排気により脱酸素し、次いで反応混合物に１気圧のクロロジフルオロメタンガス(Aldrich)を飽和した。反応混合物を5℃で16時間撹拌し、次いで0℃で1 N HClにより中和し、減圧濃縮した。残留物を0.5 N NaOH水溶液で塩基性にし、エーテルで洗浄した。水層を1N HClでpH 2.0の酸性にし、酢酸エチル(3回，100 mL)で抽出した。有機層をブライン(2回，100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)および濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(50% EtOAc/49% ヘキサン/1% AcOH)により精製して、目的とするジフルオロメチルスルフィド生成物llf (R9’= (3-ジフルオロメチルスルファニル-プロピル), P = Cbz) (0.75 g, 1.94 mmol, 40%)を透明な油として得た；
【０７５７】
【化１９９】
2008520662.tif 000220
【０７５８】
HPLC (Symmetry (登録商標) C183.5μm, 4.6 x 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN, 5分間かけて; 1.5 mL/分): Rt = 2.85分。
llf (R9’= 3-ジフルオロメチルスルファニル-プロピル, P = Boc)
(750 mg, 1.94 mmol, 1 equiv)の、アセトニトリル(100 mL)中における溶液に、23℃でヨードトリメチルシラン(0.8 mL, 5.81 mmol, 3 equiv)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、脱保護された粗生成物(491 mg, 1.94 mmol, 100%)が得られた。これにジクロロメタン(100 mL)、トリエチルアミン(0.54 mL, 3.88 mmol, 2 equiv)、および二炭酸ジ-t-ブチル(0.67 mL, 2.91 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応混合物を5℃で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をジクロロメタン(250 mL)と水(150 mL)の間で分配した。有機層を採集し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。得られた粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(50:49:1 EtOAc/ヘキサン/AcOH)により精製して、目的生成物llf (R9’= 3-ジフルオロメチルスルファニル-プロピル, P = Boc) (671 mg, 98%)を透明な油として得た。
【０７５９】
【化２００】
2008520662.tif 000221
【０７６０】
4-(3-ジフルオロメチルスルファニル-プロピル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
7-Cl-MTL 6b (R2 = H, R3 = Cl) (195 mg, 0.68 mmol, 1.2 equiv)の、DMF (2.5 mL)中における撹拌溶液に、23℃で、ジイソプロピルエチルアミン(0.3 mL, 1.71 mmol, 3 equiv)を添加し、続いてBoc保護したアミノ酸llf (R9’= 3-ジフルオロメチルスルファニル-プロピル, P = Boc) (200 mg, 0.57 mmol, 1 equiv)の、DMF (2.5 mL)中における溶液、およびHBTU (324 mg, 0.85 mmol, 1.5 equiv)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。固体残留物を酢酸エチル(300 mL)と飽和NaHCO3水溶液(100 mL)の間で分配した。有機層を採集し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。この残留物の一部(60 mg, 0.12 mmol, 1 equiv)に、23℃で1,2-ジクロロエタン(5 mL)、水(0.2 mL)、続いて生TFA (2.0 mL)を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗生成物を調製用HPLCにより精製して、実施例２４の表題化合物を白色粉末として得た。
【０７６１】
【化２０１】
2008520662.tif 000222
【０７６２】
実施例２５
4-(3-ジフルオロメチルスルファニル-プロピル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７６３】
【化２０２】
2008520662.tif 000223
【０７６４】
4-(3-ジフルオロメチルスルファニル-プロピル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド.  2b (R2= Me)の、DMF (2.5 mL)中における撹拌溶液に、23℃で、ジイソプロピルエチルアミン(0.3 mL, 1.71 mmol, 3 equiv)を添加し、続いてBoc保護したアミノ酸llf (R9’= 3-ジフルオロメチルスルファニル-プロピル, P = Boc) (200 mg, 0.57 mmol, 1 equiv)の、DMF (2.5 mL)中における溶液、およびHBTUを添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固した。固体残留物を酢酸エチル(300 mL)と飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。有機層を採集し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。この残留物の一部(60 mg, 0.12 mmol, 1 equiv)に、23℃で1,2-ジクロロエタン(5 mL)、水(0.2 mL)、続いて生TFA (2.0 mL)を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗生成物を調製用HPLCにより精製して、目的とする実施例２５の表題化合物を白色粉末として得た。
【０７６５】
【化２０３】
2008520662.tif 000224
【０７６６】
実施例２６
4-(2-[l,3]ジチオラン-2-イル-エチル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７６７】
【化２０４】
2008520662.tif 000225
【０７６８】
4-(3,3-ジエトキシ-プロパ-l-イニル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル.  乾燥したフラスコに、一般法Ｐで製造した中間体l1b (2.98 g, 11.33 mmol, 1 equiv)、トリフェニルホスフィン(238 mg, 0.91 mmol, 0.08 equiv)、ヨウ化銅(I) (172.6 mg, 0.91 mmol, 0.08 equiv)、酢酸パラジウム(101.6 mg, 0.45 mmol, 0.04 equiv)およびトリエチルアミン(42 mL)を添加した。混合物を窒素で排気し、続いて3,3-ジエトキシ-プロピン(Aldrich) (2.90 g, 22.7 mmol, 2 equiv)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去すると、濃色の残留物が得られた。この残留物をクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油11c (R9’= 3,3-ジエトキシ-プロパ-l-イニル) (3 g, 100%)を得た。
【０７６９】
【化２０５】
2008520662.tif 000226
【０７７０】
4-(3,3-ジエトキシ-l-プロピル)-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸2-メチルエステル11d (R9’= 3,3-ジエトキシ-1-プロピル).  11c (R9’= 3,3-ジエトキシ-プロパ-l-イニル) (3 g)の、MeOH (15 mL)、酢酸(15 mL)および水(15 mL)中における混合物に、酸化白金(1.0 g)を添加した。混合物をパージし、水素(50 psi)を装填し、室温で5時間振とうした。酸化白金を濾過により除去し、濾液を濃縮して、目的生成物11d (R9’= 3,3-ジエトキシ-1-プロピル) (2.45 g, 79%)を油として得た。MS (ESPOS): 296.5 [M + Na]＋。
【０７７１】
4-(3,3-ジエトキシ-l-プロピル)-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-アリルエステル2-メチルエステル11e (R9’= 3,3-ジエトキシ-1-プロピル, P = Alloc).  11d (R9’= 3,3-ジエトキシ-l-プロピル) (2.4 g, 8.79 mmol, 1 equiv)およびピリジン(1.26 mL, 11.9 mmol, 1.35 equiv)の、THF (29 mL)中における溶液に、0℃で、クロロギ酸アリル溶液(0.96 mL, 11.9 mmol, 1.4 equiv)を滴加した。混合物を徐々に室温に高め、室温で3時間撹拌した。この溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、11e (R9’= 3,3-ジエトキシ-1-プロピル, P = Alloc) (2.1 g, 66%)を透明な油として得た；
MS (ESPOS): 380.6 [M + Na]＋。
【０７７２】
4-(3-オキソ-プロピル)-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-アリルエステル2-メチルエステル.  11e (R9’= 3,3-ジエトキシ-1-プロピル, P = Alloc) (2.03 g)の、酢酸(32 mL)および水(8 mL)中における溶液を、室温で一夜撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(1回)およびブライン(1回)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、メチルエステル11e (R9’= 3-オキソ-プロピル, P = Alloc) (1.2 g, 75%)を透明な油として得た。
【０７７３】
【化２０６】
2008520662.tif 000227
【０７７４】
4-(2-[l,3]ジチオラン-2-イル-エチル)-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-アリルエステル2-メチルエステル.  11e (R9’= 3-オキソプロピル, P = Alloc) (248 mg, 0.87 mmol, 1 equiv)および1,2-エタンジチオール(0.147 mL, 1.75 mmol, 2 equiv)の混合物に、窒素下で三フッ化ホウ素-酢酸複合体(0.122 mL, 0.87 mmol, 1 equiv)を添加した。混合物を１時間激しく撹拌した。混合物をヘキサンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(3回)およびブライン(1回)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、11e (R9’= 2-[l,3]ジチオラン-2-イル-エチル, P = Alloc) (144 mg, 46%)を油として得た。MS (ESPOS): 382.5 [M + Na]＋。
【０７７５】
4-(2-[l,3]ジチオラン-2-イル-エチル)-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-アリルエステル11f (R9’= (2-[l,3]ジチオラン-2-イル-エチル), P = Alloc).  11e (R9’= 2-[l,3]ジチオラン-2-イル-エチル, P = Alloc) (144 mg, 0.40 mmol, 1 equiv)の、THF (3 mL)および水(1 mL)中における混合物に、水酸化リチウム・1水和物(67 mg, 1.6 mmol, 4 equiv)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを真空下で除去した。水層を酢酸エチルに装入し、10%クエン酸で分配した。有機層を水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、11f (R9’= (2-[l,3]ジチオラン-2-イル-エチル), P = Alloc) (127 mg, 92%)をシロップとして得た。
【０７７６】
【化２０７】
2008520662.tif 000228
【０７７７】
4-(2-[l,3]ジチオラン-2-イル-エチル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド.  2b (R2= Me) (95 mg, 0.33 mmol, 1 equiv)の、乾燥DMF (0.8 mL)中における混合物に、0℃でトリエチルアミン(0.23 mL, 1.65 mmol, 5 equiv)を添加し、続いてビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(0.13 mL, 0.49 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温で50分間撹拌した。反応混合物に、11f (R9’= 2-[l,3]ジチオラン-2-イル-エチル, P = Alloc) (115 mg, 0.33 mmol, 1.0 equiv)およびHATU (158 mg, 0.42 mmol, 1.3 equiv)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに装入し、10%クエン酸(1回)、水(1回)、NaHCO3(1回)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、Alloc保護したリンコサミド類似体(133 mg, 70%)をシロップとして得た。MS (ESPOS): 579.8 [M + H]＋。
【０７７８】
Alloc保護したリンコサミド(103 mg, 0.18 mmol, 1 equiv)の、THF (2.3 mL)中における溶液に、ジメドン(0.25 g, 1.78 mmol, 10 equiv)およびテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(41.1 mg, 0.036 mmol, 0.2 equiv)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、実施例２７の表題化合物(34 mg, 49%)をわずかに黄色の固体として得た。
【０７７９】
【化２０８】
2008520662.tif 000229
【０７８０】
実施例２７
実施例２７はない。
【０７８１】
実施例２８
4-[2-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-エチル]-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７８２】
【化２０９】
2008520662.tif 000230
【０７８３】
4-[2-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-エチル]-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-アリルエステル11f (R9’= 4-メチルチアゾール-2-イル, P = Alloc).  この中間体を、一般法Ｐ、スキーム11に記載した反応シーケンスにより、中間体l1bから、4-t-ブトキシカルボニルエチン(Aldrich)をアルキンとして用いて製造した。4-メチルチアゾール部分は、保護したジカルボン酸11e (R9’= プロピオン酸t-ブチルエステル, P = Alloc)を当業者に周知の方法で処理することにより導入された。一般法Ｐで実施したと同様にエステルを脱保護して、目的とする中間体11f (R9’= 4-メチルチアゾール-2-イル, P = Alloc)を得た。
【０７８４】
4-[2-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-エチル]-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド.  保護したアミノ酸11f (R9’= 4-メチルチアゾール-2-イル, P = Alloc)への化合物2b (R2 = Me)の結合、および脱保護を、実施例２６に記載した方法により実施して、実施例２８の表題リンコサミドを得た。
【０７８５】
【化２１０】
2008520662.tif 000231
【０７８６】
実施例２９
4-(3-メトキシイミノ-プロパ-l-イル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７８７】
【化２１１】
2008520662.tif 000232
【０７８８】
11e (R9’= 3-メトキシイミノ-プロピル, P = Alloc).  実施例２６で製造した11e (R9’= 3-オキソプロピル, P = Alloc) (129 mg, 0.45 mmol)の、エタノール(1.3 mL)中における溶液に、メトキシルアミン塩酸塩およびピリジンを添加した。反応混合物を2時間還流した。溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに装入し、10%クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、11e (R9’= 3-メトキシイミノ-プロピル, P = Alloc) (129 mg, 91%)を透明な油として得た。MS (ESPOS): 334.5 [M + Na]＋。
【０７８９】
4-(3-メトキシイミノ-プロピル)-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-アリルエステル11f (R9’= (3-メトキシイミノ-プロピル), P = Alloc).  エステル11e (R9’= (3-メトキシイミノ-プロピル), P = Alloc) (129 mg, 0.41 mmol, 1 equiv)の、THF (1.5 mL)および水(0.5 mL)中における混合物に、水酸化リチウム・1水和物(69 mg, 1.6 mmol, 4 equiv)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。THFを真空下で除去した。水層を酢酸エチルに装入し、10%クエン酸で分配した。有機層を水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、11f (R9’= 3-メトキシイミノ-プロピル, P = Alloc) (114 mg, 93%)を透明な油として得た。
【０７９０】
【化２１２】
2008520662.tif 000233
【０７９１】
4-(3-メトキシイミノ-プロピル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド.  2b (R2= Me) (109.8 mg, 0.38 mmol, 1 equiv)の、乾燥DMF (0.9 mL)中における混合物に、0℃で、トリエチルアミン(0.26 mL, 1.91 mmol, 5 equiv)を添加し、続いてビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(0.15 mL, 0.57 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温で50分間撹拌した。反応混合物に、保護したアミノ酸11f (R9’= 3-メトキシイミノ-プロピル, P = Alloc) (113.6 mg, 0.38 mmol, 1.0 equiv)およびHATU (182 mg, 0.48 mmol, 1.26 equiv)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに装入し、10%クエン酸(1回)、水(1回)、飽和NaHCO3(1回)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、Alloc保護したリンコサミド生成物(107 mg, 53%)を得た。MS (ESPOS): 532.4 [M + H]＋。
【０７９２】
上記のAlloc保護したリンコサミド(107 mg, 0.20 mmol, 1 equiv)の、THF (2.6 mL)中における混合物に、ジメドン(282 mg, 2.01 mmol, 10 equiv)およびテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(46.5 mg, 0.04 mmol, 0.2 equiv)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、実施例２９の表題化合物 (28 mg, 31%)を白色固体として得た。
【０７９３】
【化２１３】
2008520662.tif 000234
【０７９４】
実施例３０
4-(3-エトキシイミノ-プロパ-l-イル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７９５】
【化２１４】
2008520662.tif 000235
【０７９６】
実施例３０の表題化合物の合成を、実施例２９に記載したと同様に、中間体11e (R9’= 3-オキソプロピル, P = Alloc)から、イミン形成工程でエトキシルアミン塩酸塩を代わりに用いて実施した。MS (ESPOS): 462.4 [M + H]＋。
【０７９７】
実施例３１
4-[2-(5-エチル-イソオキサゾール-3-イル)-エチル]-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０７９８】
【化２１５】
2008520662.tif 000236
【０７９９】
実施例３１の表題化合物の合成を、実施例２９の場合と同様に、中間体11e (R9’= 3-オキソプロピル, P = Alloc)から、イミン形成工程でヒドロキシルアミン塩酸塩を代わりに用いて実施して、11e (R9’= 3-ヒドロキシイミノ-プロピル, P = Alloc)を得た。イソオキサゾール複素環は、1-ブチンをN-クロロスクシンイミドおよびTEAの存在下で付加環化して中間体11e (R9’= 3-ヒドロキシイミノ-プロピル, P = Alloc)を生成させることにより導入された。結合、および脱保護を、実施例２９に記載したと同様に実施した。MS (ESPOS): 486.3 [M + H]＋。
【０８００】
実施例３２
4-フルオロ-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド：4位-立体異性体Iおよび4位-立体異性体II
【０８０１】
【化２１６】
2008520662.tif 000237
【０８０２】
4-フルオロ-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド(4位-立体異性体I 高Rfおよび4位-立体異性体II 低Rf).  一般法Ｑ、スキーム12に示した合成シーケンスで製造したBoc保護アミノ酸12d (P = Boc, R9 = プロピル, m = 1) (310 mg, 1.15 mmol)の、DMF (3 mL)中における溶液に、0℃で、7-Cl MTL 6b (R2= H, R3 = Cl) (306 mg, 1.15 mmol)、HBTU (469 mg, 1.3 mmol)およびDIEA (290μL, 2.3 mmol)を添加し、室温で一夜撹拌した。DMFを高真空下での回転蒸発により除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の3% MeOH)により精製して、目的とするBoc保護した4-Fリンコサミド(451 mg, 75%)を淡褐色の油として得た。
【０８０３】
【化２１７】
2008520662.tif 000238
【０８０４】
上記のBoc保護した4-フルオロリンコサミド(451 mg, 0.85 mmol)の、DCE (6 mL)中における溶液に、トリエチルシラン(0.16 mL)、TFA (2 mL)および水(0.16 mL)を添加し、室温で1.5時間撹拌した。反応溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を、DCM中の10% MeOHを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例３２の表題化合物を得た。
4位-立体異性体I (高いTLC Rf) (165 mg, 45%)；
【０８０５】
【化２１８】
2008520662.tif 000239
【０８０６】
および4位-立体異性体II (低いTLC Rf) (165 mg, 45%)；
【０８０７】
【化２１９】
2008520662.tif 000240
【０８０８】
実施例３３
4-フルオロ-4-プロピル-ピペリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８０９】
【化２２０】
2008520662.tif 000241
【０８１０】
4-フルオロ-4-プロピル-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル12d (P = Boc, R9 = n-プロピル, m = 2).  出発物質(2S)-4-オキソ-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルからのBoc保護した4-フルオロアミノ酸12dの合成には、スキーム12に示した一般法Ｑを用いる。出発物質(2S)-4-オキソ-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルの製造は、Bousquet, Y.; Anderson, P. C; Bogri, T.; Duceppe J.; Grenier, L.; Guse, L; Tetrahedron, 1997, 53 15671-15680に記載されている。
【０８１１】
4-オキソ-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル12a (m = 2, P = H, P2 = Boc) (16.O g, 0.066 mol) (Bousquet et al. Tetrahedron, 1997, 53, 15671に記載の方法により製造)の、DMF (200 mL)中における急速撹拌溶液を、固体炭酸セシウム(10.7 g, 0.033 mol)およびヨウ化メチル(4.5 mL, 0.072 mol)で処理した。反応混合物を5時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液およびブラインで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および蒸発乾固した。溶媒を除去した際に得られた生成物を乾燥ベンゼンからの蒸発により共沸乾燥させて、14.8 g (98%)の目的生成物4-オキソ-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル2-メチルエステル12a (m = 2, P = Me, P2 = Boc)を油として得た。TLC Rf0.53 (ヘキサン/EtOAc, 1:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.33 (br m, 0.5) 回転異性体, 5.06 (br m, 0.5) 回転異性体, 4.31-4.19 (m, 1), 3.95 (s, 3), 3.95-3.70 (m, 1), 3.16-2.97 (m, 2), 2.71 (m, 2), 1.68 (br s, 9)。
【０８１２】
4-オキソ-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル2-メチルエステル12a (m = 2, P = Me, P2 = Boc) (5.17 g, 0.02 mol)の、DCM (60 mL)中における0℃の撹拌溶液を、テトラアリルスズ(Aldrich) (5.3 mL, 0.022 mol)で処理し、続いてBF3・OEt2(2.5 mL, 0.02 mol)を滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで1 Mフッ化カリウム(38.0 mL)およびセライト(5 g)を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を濾過および濃縮乾固し、残留物をDCMに溶解し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM 100%−DCM：アセトン 9:1)により精製して、3.85 g (64%)の目的生成物4-アリル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル2-メチルエステル12b (m = 2, P = Me, P2 = Boc, R9’= アリル)を油として得た。
【０８１３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.11-5.97 (m, 1), 5.42-5.32 (m, 2), 5.06 (br d, J = 6.0, 0.5) 回転異性体, 4.87 (br d, J = 6.0, 0.5) 回転異性体, 4.18-4.03 (m, 1), 3.93 (s, 3), 2.48-2.37 (m, 2), 1.98-1.43 (m, 11); MS (ESPOS): 322.0 [M + Na]＋。
【０８１４】
12b (m = 2, P = Me, P2 = Boc, R9’= アリル) (3.80 mL, 1.27 mmol)および10% Pd/C (degusa湿潤形50% w/w) (1.35 g, 1.3 mmol)の、MeOH (80 mL)中における撹拌懸濁液を、１気圧の水素下で6時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、蒸発乾固し、トルエンからの蒸発により共沸乾燥させ、得られた残留物(3.15 g)をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０８１５】
DAST (1.7 mL, 1.3 mmol)の、DCM (50 mL)中における-78℃の撹拌溶液に、DCM (30 mL)中の4-ヒドロキシ-4-プロピル-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル2-メチルエステルを添加した。次いで反応混合物を１時間撹拌し、次いで-40℃に5時間高めた。さらにDAST (0.4 mL)を添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌し、飽和K2CO3水溶液(20 mL)および水(60 mL)を添加し、続いてジエチルエーテル(50OmL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られた粗製フッ素化生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)により精製した。クロマトグラフィー精製により得られた残留物をジオキサン(65 mL)および水(26 mL)に溶解し、0℃に冷却し、OsO4(0.65 mL, 4%水溶液)および30% H2O2(10 mL)で処理した。反応混合物を一夜撹拌し、濃縮乾固し、残留物をDCMに溶解し、有機層を水(100 mL)、25% Na2SO3水溶液(2回，100 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc 9:1)により精製して、目的生成物4-フルオロ-4-プロピル-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル2-メチルエステル12c (m = 2, P = Me, P2 = Boc, R9 = n-プロピル) (1.08 g, 34 %)を油として得た。
【０８１６】
【化２２１】
2008520662.tif 000242
【０８１７】
12d (P = Boc, R9 = n-プロピル, m = 2)からの実施例３３の表題化合物の合成は、実施例３２からの結合および脱保護条件を用いて容易に達成される；
MS (ESPOS): 443.1 [M + H]＋;HPLC, C18 3.5μm, 4.6 x 30 mmカラム; 勾配溶離剤2%-98% MeCN, 10分間かけて; 1.5 mL/分): Rt = 3.738分。
【０８１８】
実施例３４
4-フルオロ-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８１９】
【化２２２】
2008520662.tif 000243
【０８２０】
4-フルオロ-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド.  スキーム12に示した一般法Ｑにより製造した12d (P = Boc, R9 = C3H7, m = 1) (164 mg, 0.57 mmol)の撹拌懸濁液を、乾燥アセトニトリル(4 mL)に懸濁した。トリエチルアミン(332μL, 3.02 mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル(78μL, 0.57 mmol)を添加し、10分後に反応物を4℃に高めた。1.5時間後、MTL 1a (151 mg, 0.57 mmol)の、1:1 アセトン：水(4 mL)中における溶液を添加し、反応混合物を室温で10時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、シリカ上でクロマトグラフィー処理して(95:5 ジクロロメタン/MeOH−95:8 ジクロロメタン/MeOH)、生成物を無色の油(137 mg, 45%)として得た。TLC Rf = 0.32 (9:1 ジクロロメタン/MeOH); MS (ESPOS): 411 [M + H-Boc]＋, 511 [M + H]＋。
【０８２１】
上記のBoc保護したリンコサミド(125 mg)の、DCM (2.0 mL)中における溶液に、DCE (10.0 mL)、トリフルオロ酢酸(5 mL)、硫化メチル(0.3 mL)および水(0.3 mL)の溶液を添加した。反応混合物を室温で40分間撹拌し、次いでDCE (25.0 mL)で希釈した。溶媒を真空下で除去し、DCEと2回、共蒸発させた。残留物をフルオロシル(fluorosil)上でのクロマトグラフィー(20% MeOH 0.25 M NH3/DCM)により精製して、表題化合物を無色固体(30.0 mg, 30%)として得た。MS (ESPOS): 411.6 [M + H]＋。
【０８２２】
実施例３５
4-フルオロ-4-ブチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド：4位-立体異性体Iおよび4位-立体異性体II
【０８２３】
【化２２３】
2008520662.tif 000244
【０８２４】
4-ヒドロキシ-4-ブチルプロリンメチルエステル12b (P = Boc, m = 1, R9 = n-ブチル).  n-ブチルリチウム(165 mg, 2.6 mmol)の、THF (5 mL)中における撹拌溶液に、-78℃で、THF (5 mL)中の12a (P = Boc, P2 = Me, m = 1) (570 mg, 2.3 mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で2時間、次いで-40℃でさらに１時間、撹拌した。EtOAc (20 mL)、続いてNH4Cl (5 mL, 10%)および水(10 mL)を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られた残留物を、50% EtOAcを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ヒドロキシ-4-ブチルプロリンメチルエステル12b (P = Boc, m = 1, R9 = n-ブチル)を無色の油（0.52g, 73％）として得た。
【０８２５】
【化２２４】
2008520662.tif 000245
【０８２６】
4-フルオロ-4-ブチルプロリンメチルエステル12c (P = Boc, m = 1, R9 = n-ブチル).  DAST (0.55 g, 3.4 mmol)の、DCM (5 mL)中における撹拌溶液に、-78℃で、乾燥DCM (5 mL)中の4-ヒドロキシプロリン12b (P = Boc, m = 1, R9 = n-ブチル) (520 mg, 1.7 mmol)を徐々に添加した。混合物を-78℃で１時間、次いで-10℃でさらに１時間、撹拌した。DCM (50 mL)、続いてNH4Cl水溶液(10%, 30 mL)を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られた残留物を、ヘキサン中の5% EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-フルオロ-4-ブチルプロリンメチルエステル12c (P = Boc, m = 1, R9 = n-ブチル) (270 mg, 52%)を無色の油として得た。
【０８２７】
【化２２５】
2008520662.tif 000246
【０８２８】
4-フルオロ-4-ブチルプロリン12d (P = Boc, m = 1, R9 = n-ブチル).  12c (0.27 g, 0.89 mmol)の、THF (10 mL)および水(3 mL)中における溶液に、水酸化リチウム・1水和物(45 mg, 1.06 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを除去し、残留物をDCM中の10% MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-フルオロ-4-ブチルプロリン12d (P = Boc, m = 1, R9 = n-ブチル) (0.26 g, 100%)を無色の油として得た。
【０８２９】
【化２２６】
2008520662.tif 000247
【０８３０】
4-フルオロ-4-ブチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド：4位-立体異性体Iおよび4位-立体異性体II.  12d (P = Boc, m = 1, R9 = n-ブチル) (125 mg, 0.43 mmol)の、DMF (3 mL)中における溶液に、0℃で7-Cl MTL、6b (R2= H, R3 = Cl) (117 mg; 0.43 mmol)、HBTU (180 mg, 0.47 mmol)およびDIEA (111 mg, 0.86 mmol)を添加し、室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をDCM中の2% MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Boc保護したリンコサミド中間体(170 mg, 72%)を淡褐色液体として得た。
【０８３１】
【化２２７】
2008520662.tif 000248
【０８３２】
上記のBoc保護したリンコサミド(170 mg, 0.31 mmol)の、DCE (6 mL)中における溶液に、トリエチルシラン(0.16 mL)、TFA (2 mL)および水(0.16 mL)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をDCM中の10% MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
4-フルオロ-4-ブチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド、4位-立体異性体I (14 mg, 10%)；
【０８３３】
【化２２８】
2008520662.tif 000249
【０８３４】
4-フルオロ-4-ブチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド、4位-立体異性体II (3 mg, 2%)；
【０８３５】
【化２２９】
2008520662.tif 000250
【０８３６】
を得た。
【０８３７】
実施例３６
4-フルオロ-4-エチル-ピペリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８３８】
【化２３０】
2008520662.tif 000251
【０８３９】
4-フルオロ-4-エチル-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル12d (P = Boc, m = 2, R9 = n-エチル).  出発物質(2S)-4-オキソ-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルからのBoc保護した4-フルオロアミノ酸12dの合成には、スキーム12に示した一般法Ｑを用い、4-ケトンアルキル化工程における2炭素シントンとしてトリメチルシリルアセチレンアニオンを用いる。出発物質4-オキソ-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルの製造は、Bousquet, Y.; Anderson, P. C; Bogri, T.; Duceppe J.; Grenier, L.; Guse, L; Tetrahedron, 1997, 53 15671-15680に記載されている。12d (P = Boc, m = 2, R9 = エチル)からの実施例３６の表題化合物の合成は、実施例３４からの結合および脱保護条件を用いて容易に達成される。MS (ESPOS): 429.1 [M + H]＋。
【０８４０】
実施例３７
4-プロピリデン-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８４１】
【化２３１】
2008520662.tif 000252
【０８４２】
4-オキソ-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル2-メチルエステル.  メタノール(10 mL)中の(2S)-4-オキソ-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル(0.52 g, 2.15 mmol)に、ヘキサン中の2 M TMS-ジアゾメタン溶液(2 mL, 4 mmol)を添加し、室温で15分間撹拌した。反応溶媒を除去し、得られたメチルエステル生成物(4-オキソ-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル2-メチルエステル) (0.55 g, 100%)をそのまま次の反応に使用した。
【０８４３】
【化２３２】
2008520662.tif 000253
【０８４４】
4-プロピリデン-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル2-メチルエステル.  THF (10 mL)中のプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.24 g, 3.22 mmol)を、THF (10 mL)中のヘキサン洗浄した水素化ナトリウム(123 mg, 3.22 mmol)に添加し、室温で3時間撹拌した。THF (5 mL)中のメチルエステル12a (P = Boc, m = 2, P2 = Me) (0.55 g, 2.15 mmol)を上記の反応混合物に徐々に添加し、次いでさらに2時間撹拌した。次いでこれを水に注入し、酢酸エチル(30 mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および蒸発乾固し、得られた残留物をヘキサン中の20% EtOAcを用いてクロマトグラフィー処理して、生成物4-プロピリデン-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル2-メチルエステル(0.100 g, 16%)を得た。
【０８４５】
【化２３３】
2008520662.tif 000254
【０８４６】
4-プロピリデン-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル.  THF (10 mL)中の4-プロピリデン-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル2-メチルエステル(0.100 g, 0.353 mmol)に、水(2 mL)中の水酸化リチウム(0.50 g, 11.6 mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いでこれを水に注入し、エーテル(20 mL)で抽出した。次いで水層を10% HCl (5 mL)で酸性にし、酢酸エチル(30 mL)で抽出した。乾燥および溶媒の除去後に得られた生成物カルボン酸、4-プロピリデン-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルを、そのまま次の工程に使用した。
【０８４７】
【化２３４】
2008520662.tif 000255
【０８４８】
4-プロピリデン-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド.  2b (R2= Me) (32 mg, 0.12 mmol)、DIEA (0.2 mL, 1.20 mmol)、4-プロピリデン-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル(37 mg, 0.14 mmol)の、DMF (5 mL)中における撹拌溶液に、HBTU (57 mg, 0.16 mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。大部分のDMFを高真空下で除去し、粗製物質を酢酸エチル(50 mL)に装入し、飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的とするBoc保護したリンコサミド(50 mg, 83%)を得た。
【０８４９】
【化２３５】
2008520662.tif 000256
【０８５０】
ジクロロエタン(6 mL)中の上記のBoc保護したリンコサミド(50 mg, 0.10 mmol)に、トリエチルシラン(0.15 mL)、続いて93%トリフルオロ酢酸水溶液(2.15 mL)を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を45℃で減圧下に除去した。得られた粗生成物を、DCM中の10% MeOHを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5 mg, 12%)を得た。
【０８５１】
【化２３６】
2008520662.tif 000257
【０８５２】
実施例３８
4-プロピル-l,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８５３】
【化２３７】
2008520662.tif 000258
【０８５４】
2b (R2= Me)へのBoc保護アミノ酸の結合
スキーム21に示した一般法Ｓにより製造したBoc保護アミノ酸21k (R9= n-プロピル, R9b = H, m = 1) (69 mg, 0.26 mmol, 1 equiv)、2b (R2 = Me) (74 mg, 0.26 mmol, 1 equiv)およびHBTU (107 mg, 0.28, 1.1 equiv)の、DMF (2.5 mL)中における溶液に、23℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(89μL, 0.51 mmol, 2 equiv)を添加した。反応物を23℃で2.5時間撹拌し、次いで真空濃縮してDMFを除去した。得られた残留物をEtOAc (70 mL)に溶解し、次いで1:1 ブライン: 10%クエン酸水溶液(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)、ブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、目的とする結合生成物107 mgを得た。この物質をさらに精製せずに最終脱保護工程に使用した。
【０８５５】
【化２３８】
2008520662.tif 000259
【０８５６】
Boc-脱保護による4-プロピル-l,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミドの生成
上記のBoc-カルバメートリンコサミド(35 mg, 0.070 mmol, 1 equiv)の、DCE (5.0 mL)中における溶液に、23℃でH2O (0.20 mL)、続いてTFA (2.0 mL)を添加した。反応物を23℃で30分間撹拌し、次いでトルエン(40 mL)で処理し、次いで10 mLの容量に濃縮し、次いで第２回分のトルエン(40 mL)で処理し、濃縮乾固した。粗生成物を半調製用HPLC (Waters Nova-Pak(登録商標) HR C18, 粒径6μm, 細孔径60Å, 25 mm内径×100 mm長さ, H2O/0.1% AcOH中の5-60%アセトニトリル, 30分間かけて, 流速20 mL/分)により精製して、16 mgの純粋な4-プロピル-l,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミドを得た。
【０８５７】
【化２３９】
2008520662.tif 000260
【０８５８】
実施例３９
4-プロピル-l,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８５９】
【化２４０】
2008520662.tif 000261
【０８６０】
6b (R2= H, R3 = Cl)へのBoc保護アミノ酸の結合.  スキーム21に示した一般法Ｓにより製造したBocアミノ酸21k (R9= n-プロピル, m = 1) (131 mg, 0.49 mmol, 1 equiv)、7-Cl MTL 6b (R2 = H, R3 = Cl) (132 mg, 0.49 mmol, 1 equiv)およびHBTU (203 mg, 0.54, 1.1 equiv)の、DMF (4.0 mL)中における溶液に、23℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(170μL, 0.97 mmol, 2 equiv)を添加した。反応物を23℃で2.5時間撹拌し、次いで真空濃縮してDMFを除去した。得られた残留物をEtOAc (70 mL)に溶解し、次いで1:1 ブライン: 10%クエン酸水溶液(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液(25 mL)、ブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、目的とする結合生成物276 mgを得た。この物質をさらに精製せずに最終脱保護工程に使用した。
【０８６１】
【化２４１】
2008520662.tif 000262
【０８６２】
4-プロピル-l,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド.  上記のBoc-カルバメート保護したリンコサミド(225 mg, 0.43 mmol, 1 equiv)の、DCE (25 mL)中における溶液に、23℃でH2O (1.0 mL)、続いてTFA (10 mL)を添加した。反応物を23℃で30分間撹拌し、次いでトルエン(150 mL)で処理し、次いで30 mLの容量に濃縮し、次いで第２回分のトルエン(150 mL)で処理し、濃縮乾固した。粗生成物を半調製用HPLC (Waters Nova-Pak(登録商標) HR C18, 粒径6μm, 細孔径60Å, 25 mm内径×100 mm長さ, H2O/0.1% AcOH中の5-60%アセトニトリル, 30分間かけて, 流速20 mL/分)により精製して、90 mgの純粋な4-プロピル-l,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミドを得た。
【０８６３】
【化２４２】
2008520662.tif 000263
【０８６４】
実施例４０
l-カルバモイルメチル-4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８６５】
【化２４３】
2008520662.tif 000264
【０８６６】
4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド(200 mg, 0.48 mmol, 1 equiv)の、無水アセトニトリル(3 mL)中における撹拌溶液に、室温で窒素雰囲気下に、トリエチルアミン(0.2 mL, 1.44 mmol, 3 equiv)、続いてブロモアセトアミド(80 mg, 0.58 mmol, 1.2 equiv)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた残留物を、まずシリカゲル上で7%メタノール性アンモニア/ジクロロメタンの溶離剤により精製した。目的画分を採集し、蒸発乾固し、HPLCにより再精製した（塩基とブロモアセトアミドの反応からの副生物を除去するために）。凍結乾燥の後、目的とする実施例４０の表題化合物(2.0 mg)を綿毛状の白色粉末として得た。
【０８６７】
HPLC: Rt= 4.11分(220.0 mn);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 回転異性体,
【０８６８】
【化２４４】
2008520662.tif 000265
【０８６９】
実施例４１
1-シアノメチル-4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８７０】
【化２４５】
2008520662.tif 000266
【０８７１】
粗製4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド(210 mg, 0.50 mmol, 1 equiv)およびトリエチルアミン(0.21 mL, 1.51 mmol, 3 equiv)の、無水アセトニトリル(3 mL)中における撹拌溶液を、ブロモアセトニトリル(42μL, 0.60 mmol, 1.2 equiv)により室温で窒素下に処理した。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌し、蒸発乾固し、シリカゲル上でジクロロメタン中の2.5%メタノールの溶離剤により精製した。目的画分をプールし、蒸発乾固し、凍結乾燥して、表題化合物(11.2 mg, 10%) を綿毛状の白色粉末として得た。
【０８７２】
TLC Rf= 0.2 (ジクロロメタン中の5%メタノール)
【０８７３】
【化２４６】
2008520662.tif 000267
【０８７４】
実施例４２
l-(lH-イミダゾール-2-イルメチル)-4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８７５】
【化２４７】
2008520662.tif 000268
【０８７６】
l-(l-ベンジル-lH-イミダゾール-2-イルメチル)-4-ペンタ-2-エニル-ピロリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル.  Boc保護したアミノ酸7d (R9= 4-ペンタ-2-エニル) (433 mg, 1.16 mmol, 1 equiv)をジオキサン中の4M HCl(5 mL)中で2時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。得られた残留物をDCM (3回，20 mL)から共蒸発させた。粗製HCl塩をアセトン(8 mL)に溶解し、得られた溶液をジイソプロピルエチルアミン(0.61 mL, 3.50 mmol, 3 equiv)、続いてl-ベンジル-2-(クロロメチル-lH-イミダゾール(Maybridge) (338 mg, 1.39 mmol, 1.2 equiv)で処理した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた残留物をEtOAc (200 mL)で希釈し、順に10%クエン酸、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗製物質をCH2Cl2/ヘキサン/Me0H (6:5:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的とするN-アルキル化生成物l-(l-ベンジル-lH-イミダゾール-2-イルメチル)-4-ペンタ-2-エニル-ピロリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル(257 mg, 50%)を得た。Rf = 0.7 (7:2:1, CH2Cl2/ヘキサン/Me0H); MS (ESPOS): 444.3 [M + H]＋。
【０８７７】
l-(l-ベンジル-lH-イミダゾール-2-イルメチル)-4-ペンタ-2-エニル-ピロリジン-2-カルボン酸.  l-(l-ベンジル-lH-イミダゾール-2-イルメチル)-4-ペンタ-2-エニル-ピロリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル(257.2 mg, 0.6 mmol, 1 equiv)の、4:1 THF/H2O (8 mL)中における撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム・1水和物(250 mg, 5.96 mmol, 10 equiv)を添加した。得られた反応混合物を室温で一夜撹拌し、蒸発乾固した。得られた残留物を水(10 mL)に溶解し、得られた溶液のpHを3〜4に調整し、EtOAc (3回，100 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、酸生成物l-(l-ベンジル-lH-イミダゾール-2-イルメチル)-4-ペンタ-2-エニル-ピロリジン-2-カルボン酸(202 mg, 98%)を得た。Rf = 0.4 (7:2:1, CH2Cl2/ヘキサン/Me0H), KMn04可視化染色; MS (ESPOS): 355 [M + H]＋; MS (ESNEG): 352 [M - H]−。
【０８７８】
l-(l-ベンジル-lH-イミダゾール-2-イルメチル)-4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド.  2b (R2= Me) (96.4 mg, 0.33 mmol, 1 equiv)の、無水DMF (1.5 mL)中における撹拌溶液に、N2下に0℃で、トリエチルアミン(0.4 mL, 2.9 mmol, 8.7 equiv)、続いてBSTFA (0.4 mL, 1.51 mmol, 4.6 equiv)を添加した。得られた混合物を0℃で10分間、次いで室温で30分間、撹拌し、再冷却した。反応物にl-(l-ベンジル-lH-イミダゾール-2-イルメチル)-4-ペンタ-2-エニル-ピロリジン-2-カルボン酸溶液(194 mg, 0.55 mmol, 1.7 equiv)、続いて固体HATU (261 mg, 0.69 mmol, 2.1 equiv)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた残留物をEtOAcに溶解し、次いで10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮した。粗製の過シリル化化合物をMeOH (60 mL)に溶解し、Dowex(登録商標) H＋形樹脂(250 mg)により室温で45分間処理し、反応混合物を濾過および蒸発乾固して、リンコサミド生成物l-(l-ベンジル-lH-イミダゾール-2-イルメチル)-4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミドを得た。
【０８７９】
オーブン乾燥してシールした試験管に、上記の粗製l-(l-ベンジル-lH-イミダゾール-2-イルメチル)-4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド(280 mg, 0.48 mmol)の、無水EtOH (5 mL)中における溶液に、カーボン上10% Pd (560 mg)および1,4-シクロヘキサジエン(1.5 mL)を添加した。反応器をN2でパージし、シールし、室温で18時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、試薬用アルコールで数回洗浄し、洗液と濾液を合わせて蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:9 メタノール性アンモニア/CH2Cl2)により精製した。目的画分を蒸発乾固および凍結乾燥して、実施例４２の表題化合物(29.3 mg, 18%)を得た。TLC Rf = 0.7 (14%メタノール性アンモニア/CH2Cl2), KMn04可視化染色; MS (ESPOS): 499.4 [M + H]＋。
【０８８０】
実施例４３
l-イミノメチル-4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８８１】
【化２４８】
2008520662.tif 000269
【０８８２】
4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド(153 mg, 0.34 mmol, 1 equiv)およびホルムイミド酸エチル(Aldrich) (44 mg, 0.40 mmol, 1.2 equiv.)の、ジオキサン(1 mL)中における撹拌懸濁液を、IM NaOH水溶液(0.74 mL, 0.74 mmol, 2.2 equiv)で処理した。１時間後、さらにホルムイミド酸エチル(44 mg, 0.40 mmol, 1.2 equiv)を反応混合物に添加し、30分間撹拌を続けた。反応混合物を凍結し、凍結乾燥した。凍結乾燥粉末をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(8 mg) を得た。TLC Rf= 0.48 CHC13/MeOH/32% AcOH水溶液(5:3:1); MS (ESPOS): 447.7 [M + H]＋, 469.7 [M + Na]＋; MS (ESNEG): 481.6 [M - H + HC1]−。
【０８８３】
実施例４４
4-ブチル-l,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８８４】
【化２４９】
2008520662.tif 000270
【０８８５】
一般法Ｓにより製造したBocアミノ酸21k (R9= n-ブチル, R9b = H, m = 1)を7-Cl MTL 6b (R2 = H, R3 = Cl)に結合させた。この物質をさらに精製せずに最終脱保護工程に使用した。表題化合物を得るための脱保護および精製を、前記の実施例３８の場合と同様に実施した。
【０８８６】
【化２５０】
2008520662.tif 000271
【０８８７】
実施例４５
4-ブチル-l,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８８８】
【化２５１】
2008520662.tif 000272
【０８８９】
一般法Ｓにより製造したBocアミノ酸21k (R9= n-ブチル, R9b = H, m = 1)をリンコサミン2b (R2= Me)に結合させた。この物質をさらに精製せずに最終脱保護工程に使用した。表題化合物を得るための脱保護および精製を、前記の実施例３８の場合と同様に実施した。
【０８９０】
【化２５２】
2008520662.tif 000273
【０８９１】
実施例４６
5-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-lH-アゼピン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８９２】
【化２５３】
2008520662.tif 000274
【０８９３】
表題化合物をスキーム33に示した結合および脱保護シーケンスにより製造する。保護した環状アミノ酸22j (R9= プロピル, R9b = H) (4.38 g, 15.5 mmol)の、DMF (60 mL)中における溶液に、0℃でN2下に、6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl) (4.42 g, 16.2 mmol)、HOBT (3.55 g, 23.2 mmol)、NMM (5.08 mL, 46.4 mmol)およびEDCI (3.56 g, 18.6 mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をiPrOAc (200 mL)に溶解し、5%クエン酸／ブライン(2回，50 mL)、飽和NaHCO3水溶液(2回，50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、2-5% MeOH/DCMを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的とする保護したリンコサミド（中間体を示していない）(7.0 g, 84%)を白色固体として得た；
MS (ESPOS): 537 [M + H]＋。
【０８９４】
上記のBoc保護したリンコサミド(2.88 g, 5.36 mmol)を90% TFA/H2O溶液(20 mL)に0℃でN2下に溶解し、2時間撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカ上で5-15% MeOH / DCMによるクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物33a (R9 = プロピル, R9b = H) (2.6 g)を白色固体として得た；
MS (ESPOS): 437 [M + H]＋。
【０８９５】
実施例４７
5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０８９６】
【化２５４】
2008520662.tif 000275
【０８９７】
実施例４６の表題化合物である不飽和化合物33a (R9= n-プロピル, R9b = H) (2.6 g, 5.36 mmol)および10% Pd / C (1.3 g)を、MeOH (100 mL)に装入し、55 psiで36時間水素化した。溶媒を除去すると粗製物質が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (5-15% MeOH / DCM)により精製を実施して、表題化合物(1.86 g, 80%)を白色固体として得た。
【０８９８】
【化２５５】
2008520662.tif 000276
【０８９９】
化合物5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド(4.36 g, 9.93 mmol)の、MeCN/H2O (1:1, 100 mL)中における溶液に、0℃でHCl水溶液(0.1 N, Aldrichから)を徐々に添加して溶液のpHを3〜4に調整した。次いで溶液をメンブレン(Durapore(商標), 0.22μm)により濾過し、得られた溶液を凍結乾燥して、表題化合物(3.4 g)を白色固体として得た。
【０９００】
【化２５６】
2008520662.tif 000277
【０９０１】
実施例４８
l-シクロプロピル-5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０９０２】
【化２５７】
2008520662.tif 000278
【０９０３】
MeOH (2 mL)中の実施例４７の記載と同様にして製造した5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド(68 mg, 0.16 mmol)に、酢酸(0.1 mL)、続いて1-[(エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(0.2 mL, 0.96 mmol)、ナトリウムシアノボロヒドリド(41 mg, 0.64 mmol)および3Åモレキュラーシーブを添加し、3時間、加熱還流した。モレキュラーシーブを濾去し、反応溶媒を除去すると、粗製物質が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10 % MeOH / DCM)およびHPLCにより精製を実施して、表題化合物(44 mg, 59%)を得た。
【０９０４】
【化２５８】
2008520662.tif 000279
【０９０５】
実施例４９
l-(5-メチル-2-オキソ-[l,3]ジオキソール-4-イルメチル)-5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０９０６】
【化２５９】
2008520662.tif 000280
【０９０７】
実施例４７からの表題化合物(55 mg, 0.13 mmol)を乾燥DMF (5 mL)に溶解し、次いで固体KHCO3(26 mg, 0.25 mmol)および4-ブロモメチル-5-メチル-[l,3]ジオキソール-2-オン(48 mg, 0.25 mmol, J. Alexander, et.al. J. Med. Chem, 1996, 39, 480- 486の記載と同様にして製造)を添加した。得られた混合物を16時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をシリカ上で5% MeOH / DCMによるクロマトグラフィー、続いて調製用HPLCにより精製して、表題化合物(47 mg, 68%)を白色固体として得た。
【０９０８】
【化２６０】
2008520662.tif 000281
【０９０９】
実施例５０
2-[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-5-プロピル-アゼパン-l-カルボン酸5-メチル-2-オキソ-[l,3]ジオキソール-4-イルメチルエステル
【０９１０】
【化２６１】
2008520662.tif 000282
【０９１１】
実施例４７の表題化合物(54 mg, 0.12 mmol)を乾燥DMF (5 mL)に溶解し、次いで固体KHCO3(25 mg, 0.25 mmol)および炭酸5-メチル-2-オキソ-[l,3]ジオキソール-4-イルメチルエステル4-ニトロ-フェニルエステル(40 mg, 0.14 mmol, F. Sakamoto, et. al, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (6), 2241-2348の記載と同様にして製造)を添加した。得られた混合物を16時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をシリカ上で5% MeOH / DCMによるクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(24 mg, 33%)を白色固体として得た。
【０９１２】
【化２６２】
2008520662.tif 000283
【０９１３】
実施例５１
5-メチル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０９１４】
【化２６３】
2008520662.tif 000284
【０９１５】
リンコサミン6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl)を、一般法Ｔにより製造した環状アミノ酸22j (R9= メチル, R9b = H)に、実施例４６に記載した方法により結合させて、中間体アルケン33a (R9= メチル, R9b = H)を得た。この不飽和化合物を10% Pd / CによりMeOH中、50 psiのH2で水素化し、粗生成物を調製用HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
【０９１６】
【化２６４】
2008520662.tif 000285
【０９１７】
実施例５２
5-エチル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０９１８】
【化２６５】
2008520662.tif 000286
【０９１９】
リンコサミン6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl)を、一般法Ｔにより製造した環状アミノ酸22j (R9= エチル, R9b = H)に、実施例４６に記載した方法により結合させて、中間体アルケン33a (R9= エチル, R9b = H)を得た。この不飽和化合物を、実施例４７に記載した方法で、10% Pd / CによりMeOH中、50 psiのH2で水素化し、粗生成物を調製用HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
【０９２０】
【化２６６】
2008520662.tif 000287
【０９２１】
実施例５３
5-シクロプロピルメチル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０９２２】
【化２６７】
2008520662.tif 000288
【０９２３】
リンコサミン6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl)を、一般法Ｔにより製造した環状アミノ酸22j (R9= シクロプロピルメチル, R9b = H)に、実施例４６に記載した方法により結合させて、中間体アルケン33a (R9= シクロプロピルメチル, R9b = H)を得た。この不飽和化合物を、実施例４７に記載した方法で、10% Pd / CによりMeOH中、50 psiのH2で水素化し、粗生成物を調製用HPLCにより精製して、表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 451.2 [M + H]＋。
【０９２４】
実施例５４
5-シクロプロピル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０９２５】
【化２６８】
2008520662.tif 000289
【０９２６】
表題化合物は、スキーム33に示したと同様に環状アミノ酸22j (R9= シクロプロピル, R9b = H)をリンコサミン6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl)に結合させることにより製造できる。不飽和化合物33a (R9= シクロプロピル)を水素化すると、表題化合物が得られる。
【０９２７】
実施例５５
5-エチル-4-メチル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０９２８】
【化２６９】
2008520662.tif 000290
【０９２９】
表題化合物は、スキーム32に示したと同様に環状アミノ酸32d (R9= エチル)をリンコサミン6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl)に結合させることにより製造できる。不飽和化合物32e (R9= エチル)を水素化すると、表題化合物が得られる。
【０９３０】
実施例５６
4-エチル-5-メチル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０９３１】
【化２７０】
2008520662.tif 000291
【０９３２】
表題化合物は、スキーム33に示したと同様に、一般法Ｓにより製造した環状アミノ酸21k (R9b= メチル, R9 = エチル, m = 2)をリンコサミン6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl)に結合させることにより製造できる。不飽和化合物33a (R9= メチル, R9b = エチル)を実施例４７の場合と同様に10% Pd / Cで水素化すると、表題化合物が得られる。
【０９３３】
実施例５７
5-エチル-6-メチル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０９３４】
【化２７１】
2008520662.tif 000292
【０９３５】
表題化合物は、スキーム33に示したと同様に、一般法Ｔにより製造した環状アミノ酸21k (R9b= メチル, R9 = エチル, m = 1)をリンコサミン6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl)に結合させることにより製造できる。この不飽和化合物を実施例４７の場合と同様に10% Pd / Cで水素化すると、表題化合物が得られる。
【０９３６】
実施例５８
4-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０９３７】
【化２７２】
2008520662.tif 000293
【０９３８】
リンコサミン6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl)を、一般法Ｔにより製造した環状アミノ酸22k (R9= プロピル, R9b = H, m = 2)に、実施例４６に記載した方法により結合させて、中間体アルケン33a (R9= H, R9b = プロピル)を得た。この不飽和化合物を、実施例４７に記載したと同様に、10% Pd / CによりMeOH中、50 psiのH2で水素化し、粗生成物を調製用HPLCにより精製して、表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 440 [M + H]＋。
【０９３９】
実施例５９
5-フルオロ-5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【０９４０】
【化２７３】
2008520662.tif 000294
【０９４１】
表題化合物は、一般法Ｚに示したと同様に環状アミノ酸12d (R9= プロピル, m = 2)をリンコサミン6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl)に結合させることにより製造できる。
【０９４２】
実施例６０
l-メチル-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[シクロプロピル-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-メチル]-アミド
【０９４３】
【化２７４】
2008520662.tif 000295
【０９４４】
アミノ糖23g (R20+ R21 = シクロプロピル, R1 = SMe, 一般法Ｕの記載と同様にして製造)を、一般法Ｚに記載したと同様に4-n-プロピルヒグリン酸(Hoeksema, H. et. al. Journal of the American Chemical Society, 1967, 89 2448-2452の方法により製造)に結合させて、表題化合物を得た。
【０９４５】
【化２７５】
2008520662.tif 000296
【０９４６】
実施例６１
4-プロピル-ピペリジン-2-カルボン酸[シクロプロピル-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-メチル]-アミド
【０９４７】
【化２７６】
2008520662.tif 000297
【０９４８】
アミノ糖23g (R20+ R21 = シクロプロピル, R1 = SMe, 一般法Ｕの記載と同様にして製造)を、一般法Ｚに記載したと同様に4-プロピル-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル27b (R9= プロピル)に結合させて、表題化合物を得た。中間体13a (R1= SMe, R20 + R21 = シクロプロピル, R9= プロピル, P1 = H, P2 = Boc, m = 2)を酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【０９４９】
【化２７７】
2008520662.tif 000298
【０９５０】
実施例６２
5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[シクロプロピル-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-メチル]-アミド
【０９５１】
【化２７８】
2008520662.tif 000299
【０９５２】
アミノ糖23g (R20+ R21 = シクロプロピル, R1 = SMe, 一般法Ｕの記載と同様にして製造)を、一般的結合法Ｚに記載したと同様に5-プロピル-アゼパン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルに結合させて、表題化合物を得た。中間体13a (R20+ R21 = シクロプロピル, R9 = プロピル, P1= H, P2 = Boc, m = 3)を酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 451.2 [M + H]＋。
【０９５３】
実施例６３
4-プロピル-ピペリジン-2-カルボン酸[フェニル-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-メチル]-アミド
【０９５４】
【化２７９】
2008520662.tif 000300
【０９５５】
アミノ糖23f (R20+ R21 = Ph, R1 = SMe)を、スキーム23に示したと同様にして製造した。
【０９５６】
【化２８０】
2008520662.tif 000301
【０９５７】
アミノ糖23g (R20+ R21 = Ph, R1 = SMe)を、スキーム23に示したと同様にして製造した。
【０９５８】
【化２８１】
2008520662.tif 000302
【０９５９】
アミノ糖23g (R20+ R21 = Ph, R1 = SMe)を、一般法Ｚに記載したと同様に4-プロピル-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル22b (R9= プロピル)に結合させて、表題化合物を得た。中間体13a (R20+ R21 = Ph, R9 = プロピル, P1= H, P2 = Boc, m = 2)を酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【０９６０】
【化２８２】
2008520662.tif 000303
【０９６１】
実施例６４
1-メチル-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[フェニル-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-メチル]-アミド
【０９６２】
【化２８３】
2008520662.tif 000304
【０９６３】
アミノ糖23g (R20+ R21 = フェニル, R1 = SMe, 一般法Ｕの記載と同様にして製造)を、一般法Ｚに記載したと同様に4-n-プロピルヒグリン酸に結合させて、表題化合物を得た。
【０９６４】
【化２８４】
2008520662.tif 000305
【０９６５】
実施例６５
4-プロピル-ピペリジン-2-カルボン酸[シクロペンチル-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-メチル]-アミド
【０９６６】
【化２８５】
2008520662.tif 000306
【０９６７】
アミノ糖23f (R20+ R21 = シクロペンチル, R1 = SMe)を、スキーム23に示したと同様にして製造した。
【０９６８】
【化２８６】
2008520662.tif 000307
【０９６９】
アミノ糖23g (R20+ R21 = シクロペンチル, R1 = SMe)を、スキーム23に示したと同様にして製造した。
【０９７０】
【化２８７】
2008520662.tif 000308
【０９７１】
アミノ糖23g (R20+ R21 = シクロペンチル, R1 = SMe)を、一般法Ｚに記載したと同様に4-プロピル-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル22b (R9= プロピル)に結合させて、表題化合物を得た。中間体13a (R20+ R21 = シクロペンチル, R9 = プロピル, P1= H, P2 = Boc, m = 2)を酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【０９７２】
【化２８８】
2008520662.tif 000309
【０９７３】
実施例６６
1-メチル-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[シクロペンチル-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-メチル]-アミド
【０９７４】
【化２８９】
2008520662.tif 000310
【０９７５】
アミノ糖23g (R20+ R21 = シクロペンチル, R1 = SMe, 一般法Ｕの記載と同様にして製造)を、一般法Ｚに記載したと同様に4-n-プロピルヒグリン酸に結合させて、表題化合物を得た。
【０９７６】
【化２９０】
2008520662.tif 000311
【０９７７】
実施例６７
5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[シクロペンチル-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-メチル]-アミド
【０９７８】
【化２９１】
2008520662.tif 000312
【０９７９】
アミノ糖23g (R20+ R21 = シクロペンチル, R1 = SMe, 一般法Ｕの記載と同様にして製造)を、一般法Ｚに記載したと同様に5-プロピル-アゼピン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルに結合させて、表題化合物を得た。中間体13a (R1= SMe, R20 + R21 = シクロペンチル, R9= プロピル, P1 = H, P2 = カルボン酸1-t-ブチルエステル, m = 3)を酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【０９８０】
【化２９２】
2008520662.tif 000313
【０９８１】
実施例６８
1-メチル-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-ブタ-3-エニル]-アミド
【０９８２】
【化２９３】
2008520662.tif 000314
【０９８３】
アミノ糖23f (R20= ビニル, R21 = H, R1 = SMe)を、スキーム23に示したと同様にして製造した。
【０９８４】
【化２９４】
2008520662.tif 000315
【０９８５】
アミノ糖23g (R20= ビニル, R21 = H, R1 = SMe)を、スキーム23に示したと同様にして製造した。
【０９８６】
【化２９５】
2008520662.tif 000316
【０９８７】
アミノ糖23g (R20= ビニル, R21 = H, R1 = SMe)を、一般法Ｚに記載したと同様に4-n-プロピルヒグリン酸に結合させて、表題化合物を得た。
【０９８８】
【化２９６】
2008520662.tif 000317
【０９８９】
実施例６９
4-プロピル-ピペリジン-2-カルボン酸[l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-ブタ-3-エニル]-アミド
【０９９０】
【化２９７】
2008520662.tif 000318
【０９９１】
アミノ糖23g (R20= ビニル, R21 = H, R1 = SMe, 一般法Ｕの記載と同様にして製造)を、一般法Ｚに記載したと同様に4-プロピル-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル27b (R9= プロピル)に結合させて、表題化合物を得た。中間体13a (R20= ビニル, R21 = H, R1 = SMe, R9= プロピル, P1 = H, P2 = Boc, m = 2)を酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【０９９２】
【化２９８】
2008520662.tif 000319
【０９９３】
実施例７０
5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-ブチル]-アミド
【０９９４】
【化２９９】
2008520662.tif 000320
【０９９５】
一般法Ｔにより製造した環状アミノ酸22j (R9= プロピル, R9b = H, m = 2)を、一般法Ｚに記載したと同様にアミノ糖23g (R20= エチル, R21 = H, R1 = SMe)に結合させることにより、表題化合物を製造した。不飽和中間体を水素化して表題化合物を得た。
【０９９６】
【化３００】
2008520662.tif 000321
【０９９７】
実施例７１
4-プロピル-ピペリジン-2-カルボン酸[l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-ブチル]-アミド
【０９９８】
【化３０１】
2008520662.tif 000322
【０９９９】
実施例６９の表題化合物を水素化して、表題化合物を得た。
【１０００】
【化３０２】
2008520662.tif 000323
【１００１】
実施例７２
1-メチル-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-ブチル]-アミド
【１００２】
【化３０３】
2008520662.tif 000324
【１００３】
実施例６８の表題化合物を水素化して、表題化合物を得た。
【１００４】
【化３０４】
2008520662.tif 000325
【１００５】
実施例７３
1-メチル-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[(4-クロロ-フェニル)-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-メチル]-アミド
【１００６】
【化３０５】
2008520662.tif 000326
【１００７】
アミノ糖23f (R20+ R21 = 4-クロロフェニル, R1 = SMe)を、スキーム23に示したと同様にして製造した。
【１００８】
【化３０６】
2008520662.tif 000327
【１００９】
アミノ糖23g (R20+ R21 = 4-クロロフェニル, R1 = SMe)を、スキーム23に示したと同様にして製造した。
【１０１０】
【化３０７】
2008520662.tif 000328
【１０１１】
アミノ糖23g (R20+ R21 = 4-クロロ-フェニル, R1= SMe)を、一般法Ｚに記載したと同様に4-n-プロピルヒグリン酸に結合させて、表題化合物を得た。
【１０１２】
【化３０８】
2008520662.tif 000329
【１０１３】
実施例７４
4-プロピル-ピペリジン-2-カルボン酸[(4-クロロ-フェニル)-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-メチル]-アミド
【１０１４】
【化３０９】
2008520662.tif 000330
【１０１５】
アミノ糖23g (R20+ R21 = 4-クロロ-ェニル, R1 = SMe, 一般法Ｕの記載と同様にして製造)を、一般法Ｚに記載したと同様に27b (R9= プロピル)に結合させて、表題化合物を得た。
【１０１６】
【化３１０】
2008520662.tif 000331
【１０１７】
実施例７５
1-メチル-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-イソプロピルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０１８】
【化３１１】
2008520662.tif 000332
【１０１９】
アミノ糖23f (R20= メチル, R21 = メチル, R1= イソプロピルスルファニル)を、スキーム23に示したと同様にして製造した。
【１０２０】
【化３１２】
2008520662.tif 000333
【１０２１】
アミノ糖23g (R20= メチル, R21 = メチル, R1= イソプロピルスルファニル)を、スキーム23に示したと同様にして製造した。
【１０２２】
【化３１３】
2008520662.tif 000334
【１０２３】
アミノ糖23g (R20= メチル, R21 = メチル, R1= イソプロピルスルファニル)を、一般法Ｚに記載したと同様に4-n-プロピルヒグリン酸に結合させて、表題化合物を得た。
【１０２４】
【化３１４】
2008520662.tif 000335
【１０２５】
実施例７６
4-プロピル-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-イソプロピルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０２６】
【化３１５】
2008520662.tif 000336
【１０２７】
アミノ糖23g (R20= メチル, R21 = メチル, R1= イソプロピルスルファニル, 一般法Ｕの記載と同様にして製造)を、一般法Ｚに記載したと同様に4-プロピル-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル27b (R9= プロピル)に結合させて、表題化合物を得た。中間体13a (R1= イソプロピルスルファニル, R20 = メチル, R21= メチル, R9 = プロピル, P1= H, P2 = カルボン酸1-t-ブチルエステル, m = 2)を酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【１０２８】
【化３１６】
2008520662.tif 000337
【１０２９】
実施例７７
1-メチル-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[l-(6-t-ブチルスルファニル-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-アミド
【１０３０】
【化３１７】
2008520662.tif 000338
【１０３１】
アミノ糖23f (R20= メチル, R21 = メチル, R1= t-ブチルスルファニル)を、スキーム23に示したと同様にして製造した。
【１０３２】
【化３１８】
2008520662.tif 000339
【１０３３】
アミノ糖23g (R20= メチル, R21 = メチル, R1= t-ブチルスルファニル)を、スキーム23に示したと同様にして製造した。
【１０３４】
【化３１９】
2008520662.tif 000340
【１０３５】
アミノ糖23g (R2= イソプロピル, R1 = t-ブチルスルファニル)を、一般法Ｚに記載したと同様に4-n-プロピルヒグリン酸に結合させて、表題化合物を得た。
【１０３６】
【化３２０】
2008520662.tif 000341
【１０３７】
実施例７８
4-プロピル-ピペリジン-2-カルボン酸[l-(6-t-ブチルスルファニル-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-アミド
【１０３８】
【化３２１】
2008520662.tif 000342
【１０３９】
アミノ糖23g (R20= メチル, R21 = メチル, R1= t-ブチルスルファニル, 一般法Ｕの記載と同様にして製造)を、一般法Ｚに記載したと同様に4-プロピル-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル27b (R9= プロピル)に結合させて、表題化合物を得た。中間体13a (R1= t-ブチルスルファニル, R20 = メチル, R21= メチル, R9 = プロピル, P1= H, P2 = カルボン酸1-t-ブチルエステル, m = 2)を酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【１０４０】
【化３２２】
2008520662.tif 000343
【１０４１】
実施例７９
4-(2-シクロプロピル-エチル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０４２】
【化３２３】
2008520662.tif 000344
【１０４３】
l1b (0.5 g, 1.9 mmol, 1 equiv)、トリフェニルホスフィン(39.9 mg, 0.15 mmol, 0.08 equiv)、ヨウ化銅(I) (28.9 mg, 0.15 mmol, 0.08 equiv)、酢酸パラジウム(17 mg, 0.076 mmol, 0.04 equiv)の、トリエチルアミン(7 mL)中における撹拌懸濁液に、乾燥窒素下でシクロプロピルアセチレン(Aldrich) (0.25 g, 3.8 mmol, 2 equiv)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去すると濃色の残留物が得られた。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、11c (R9’= 2-シクロプロピル-エタ-l-イニル) (0.39 g, 100%)を黄色の油として得た。
【１０４４】
【化３２４】
2008520662.tif 000345
【１０４５】
11c (R9’= 2-シクロプロピル-エタ-l-イニル) (0.39 g, 1.9 mmol)の、メタノール(15 mL)中における溶液に、カーボン上10 %パラジウム(0.2 g)を添加した。混合物をパージし、水素(1気圧)を装填し、室温で一夜撹拌した。パラジウムを濾過により除去し、濾液を濃縮して、4-(2-シクロプロピルエチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(0.38 g, 97%)を黄色の油として得た（中間体を示していない）。
【１０４６】
【化３２５】
2008520662.tif 000346
【１０４７】
4-(2-シクロプロピルエチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(0.38 g)の、MeOH (8 mL)および水(8 mL)中における混合物に、濃HCl (158μL)および酸化白金(0.2 g)を添加した。混合物をパージし、水素(1気圧)を装填し、一夜撹拌した。酸化白金を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、淡黄色固体11d (R9= 2-シクロプロピルエチル)を得た。これをさらに精製せずに使用した。
【１０４８】
上記の粗製残留物11d (R9= 2-シクロプロピルエチル)に、2N NaOH (3.8 mL)およびt-ブチルアルコール(2 mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで二炭酸ジ-t-ブチル(0.62 g, 2.85 mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を水で希釈し、次いでエーテルで洗浄した。水層を2N HClでpH = 2.0の酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮して、4-(2-シクロプロピルエチル)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸メチルエステル11f (P = Boc, R9 = 2-シクロプロピルエチル) (0.42 g, 77 %)を透明なシロップとして得た；
MS (ESPOS): 320.3 [M + Na]＋; MS (ESNEG): 296.2 [M - H]−。
【１０４９】
アミノ糖6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法Ｚに示したと同様に4-(2-シクロプロピルエチル)-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル11f (P = Boc, R9 = 2-シクロプロピルエチル)に結合させて、表題化合物を得た。中間体13a (R20= メチル, R21 = メチル, R9= プロピル, P1 = H, P2 = Boc, m = 2)を酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た；
S (ESPOS): 451.3 [M + H]＋。
【１０５０】
実施例８０
4-シクロプロピルメチル-ピペリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０５１】
【化３２６】
2008520662.tif 000347
【１０５２】
4-シクロプロピルメチルピリジン-2-カルボン酸化合物10b (R9= シクロプロピルメチル)を、Osuch et al, Journal of the American Chemical Society, 1955, 78, 1723に記載の方法により4-ピコリンを臭化シクロプロピルでアルキル化することにより製造した出発物質4-シクロプロピルメチルピリジンを用いて、一般法Ｏにより製造した。
【１０５３】
4-ピコリン(1.1 g, 11.8 mmol)の、THF (5 mL)中における-78℃の溶液に、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中の2M LDA溶液(Aldrich) (5.9 mL, 11.8 mmol)を添加し、得られた反応混合物を-78℃で3時間、次いで-40℃で１時間、撹拌した。次いで臭化シクロプロピル(1.43 g, 11.8 mmol)を-78℃で添加し、室温に高め、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和NH4Cl水溶液(10 mL)を添加し、水相をEtOAc (10×2 mL)で抽出し、有機抽出液を合わせてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、生成物4-シクロプロピルメチルピリジン(0.5 g, 31%)を得た。これをさらに精製せずに使用した。
【１０５４】
アミノ糖6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法ＡＡの場合と同様に4-シクロプロピルメチルピリジン-2-カルボン酸10b (R9= シクロプロピルメチル)に結合させて、中間体13b (R1= SMe , R2 = Me, R3 = H, R9 = シクロブチル-エチル, P1= H)を得た。これを接触水素化により還元して表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 437.2 [M]＋。
【１０５５】
実施例８１
4-(2-シクロブチル-エチル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０５６】
【化３２７】
2008520662.tif 000348
【１０５７】
4-(シクロブチル-エチル)-ピリジン-2-カルボン酸化合物10b (R9= シクロブチル-エチル)を、実施例８０に記載したと同様に4-ピコリンのアルキル化により製造した出発物質4-(シクロブチル-エチル)ピリジンを用いて、一般法Ｏにより製造した。
【１０５８】
アミノ糖6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般的結合法ＡＡの場合と同様に4-(シクロブチルエチル)-ピリジン-2-カルボン酸10b (R9= シクロブチル-エチル)に結合させて、中間体13b (R1= SMe , R2 = Me, R3 = H, R9 = シクロブチル-エチル, P1= H)を得た。これを接触水素化により還元して表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 465.2 [M]＋。
【１０５９】
実施例８２
4-シクロブチル-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０６０】
【化３２８】
2008520662.tif 000349
【１０６１】
4-シクロブチルメチルピリジン-2-カルボン酸化合物10b (R9= 4-シクロブチルメチル)を、実施例８０に記載したと同様に4-ピコリンのアルキル化により製造した出発物質4-シクロブチルメチルピリジンを用いて、一般法Ｏにより製造した。
【１０６２】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般的結合法ＡＡの場合と同様に4-シクロブチルメチルピリジン-2-カルボン酸化合物10b (R9= 4-シクロブチルメチル)に結合させて、中間体13b (R1= SMe , R2 = Me, R3 = H, R9 = シクロブチルエチル, P1= H)を得た。これを接触水素化により還元して表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 451.2 [M + H]＋。
【１０６３】
実施例８３
4-シクロプロピルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０６４】
【化３２９】
2008520662.tif 000350
【１０６５】
保護したアミノ酸中間体(2S, 4R)-4-シクロプロピルメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルを、Goodman et. al Journal of Organic Chemistiy, 2003, 68, 3923に記載された合成シーケンスにより、シクロプロピルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(Aldrich)をウィティッヒオレフィン化工程における出発物質として用いて製造した。
【１０６６】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般的結合スキーム11に示したと同様に(2S, 4R)-4-シクロプロピルメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルに結合させて、中間体13b (R1= SMe , R2 = Me, R9 = シクロプロピルメチル, P1= H, P2 = Boc, m = 1)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 423.2 [M + H]＋。
【１０６７】
実施例８４
4-(2-シクロブチリデン-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０６８】
【化３３０】
2008520662.tif 000351
【１０６９】
アミノ酸中間体(2S, 4R)-4-(2-シクロブチリデン-エチル)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルを、一般法Ｋにより、(2-ブロモ-エチリデン)-シクロブタンによるピログルタミン酸エステル7aのアルキル化によって製造した。アリルハライド(2-ブロモ-エチリデン)-シクロブタン出発物質は、シクロブタノンからU.S.P. 3,711,555に開示されたと同様に2工程で製造された。
【１０７０】
リンコサミン2b (R1= SMe, R2 = Me)を、保護したアミノ酸8c (R9’= 2-シクロブチリデン-エチル)に結合させて、中間体カルバメート13a (R1= SMe , R2 = Me, R9 = 2-シクロブチリデン-エチル, P1= H, P2 = Boc, m = 1)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 429.1 [M + H]＋。
【１０７１】
実施例８５
4-(2-シクロブチリデン-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０７２】
【化３３１】
2008520662.tif 000352
【１０７３】
アミノ酸中間体(2S, 4R)-4-(2-シクロブチリデン-エチル)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルを、一般法Ｋにより、(2-ブロモ-エチリデン)-シクロブタンによるピログルタミン酸エステル7aのアルキル化によって製造した。アリルハライド(2-ブロモ-エチリデン)-シクロブタン出発物質は、シクロブタノンからU.S.P. 3,711,555に開示されたと同様に2工程で製造された。
【１０７４】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、保護したアミノ酸8c (R9’= 2-シクロブチリデン-エチル)に結合させて、中間体カルバメート13a (R1= SMe , R2 = Me, R9’= 2-シクロブチリデン-エチル, P1= H, P2 = Boc, m = 1)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 450.1 [M + H]＋。
【１０７５】
実施例８６
4-(2-シクロブチル-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０７６】
【化３３２】
2008520662.tif 000353
【１０７７】
アミノ酸中間体(2S, 4R)-4-(2-シクロブチル-エチル)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルを、一般法Ｋにより、(2-ブロモ-エチリデン)-シクロブタンによるピログルタミン酸エステル7aのアルキル化によって製造した。アリルハライド(2-ブロモ-エチリデン)-シクロブタン出発物質は、シクロブタノンからU.S.P. 3,711,555に開示されたと同様に2工程で製造された。
【１０７８】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、保護したアミノ酸8b (R9 = 2-シクロブチル-エチル)に結合させて、中間体カルバメート13a (R1= SMe , R2 = Me, R9 = 2-シクロブチル-エチル, P1= H, P2 = Boc, m = 1)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 451.2 [M]＋。
【１０７９】
実施例８７
4-(2-シクロプロピル-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０８０】
【化３３３】
2008520662.tif 000354
【１０８１】
リンコサミン2b (R1= SMe, R2 = Me)を、一般法Ｍにより製造した保護したアミノ酸8b (R9 = 2-シクロプロピル-エチル)に結合させて、中間体カルバメート13a (R1= SMe , R2 = Me, R9 = 2-シクロプロピル-エチル, P1= H, P2 = Boc, m = 1)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 437.2 [M + H]＋。
【１０８２】
実施例８８
4-フルオロ-l-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０８３】
【化３３４】
2008520662.tif 000355
【１０８４】
4-フルオロ-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド18a(実施例３２)を、スキーム19に詳述したと同様にメタノール中のエチレンオキシドで処理して、表題化合物を得た。MS (ESPOS): 473.3 [M + H]＋。
【１０８５】
実施例８９
4-ブチル-4-フルオロ-ピペリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０８６】
【化３３５】
2008520662.tif 000356
【１０８７】
出発物質(2S)-4-オキソ-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルからのBoc保護した4-フルオロ-4-ブチル-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル12d (P = Boc, m = 2, R9 = n-ブチル)の合成には、スキーム12に示した一般法Ｑを用い、4-ケトンアルキル化工程における4炭素シントンとして1-ブチンアニオンを用いる。出発物質4-オキソ-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルの製造は、Bousquet, Y.; Anderson, P. C; Bogri, T.; Duceppe J.; Grenier, L.; Guse, L; Tetrahedron, 1997, 53 15671-15680に記載されている。
【１０８８】
アミノ糖6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法Ｚに示したと同様に、12d (P = Boc, m = 2, R9 = ブチル)に結合させて、中間体13a (R2= H, R3 = Cl, R9 = ブチル, P1 = H, P2 = Boc, m = 2)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 457.0 [M + H]＋。
【１０８９】
実施例９０
4-シクロプロピルメチル-4-フルオロ-ピペリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０９０】
【化３３６】
2008520662.tif 000357
【１０９１】
アミノ糖6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法Ｚに示したと同様に、12d (P = Boc, m = 2, R9 = シクロプロピルメチル)に結合させて、中間体13a (R2= H, R3 = Cl, R9 = シクロプロピルメチル, P1= H, P2 = Boc, m = 2)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 455.0 [M + H]＋。
【１０９２】
実施例９１
3-ブチル-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０９３】
【化３３７】
2008520662.tif 000358
【１０９４】
アゼチジンカルボン酸25f (R9= ブチル) (52 mg, 0.20 mmol, 1 equiv)、7-Cl MTL 6b (R2 = H, R3 = Cl) (58 mg, 0.20 mmol, 1 equiv)およびHBTU (84 mg, 0.22 mmol, 1.1 equiv)の、DMF (2.0 mL)中における溶液に、23℃でDIPEA (88μL, 0.51 mmol, 2.5 equiv)を添加した。23℃で12時間撹拌した後、DMFを真空中で除去し、次いで残留物をEtOAc (100 mL)と1:1 ブライン: 10%クエン酸水溶液(100 mL)の間で分配した。有機層を分離し、1:1 ブライン/飽和NaHCO3(100 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、82 mg (0.17 mmol, 84%)の13a (R2 = H, R3 = Cl, R9= ブチル, P1 = H, P2 = Boc, m = 0)をガラス質固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【１０９５】
カルバメート13a (R2= H, R3 = Cl, R9 = ブチル, P1 = H, P2 = Boc, m = 0) (82 mg, 0.17 mmol, 1 equiv)の、1,2-ジクロロエタン(10 mL)中における溶液に、23℃でH2O (0.40 mL)、続いてTFA (4.0 mL)を添加した。23℃で20分間撹拌した後、トルエン(50 mL)を添加し、得られた溶液を濃縮乾固した。残留物を半調製用HPLC (Waters Nova-Pak(登録商標) HR C18, 粒径6μm, 細孔径60Å, 20 mm内径×100 mm, H2O(0.1% HClを含有)中の5-60%アセトニトリル, 30分間かけて, 流速20 mL/分)により精製して、41 mgの表題化合物を白色固体として得た。
【１０９６】
【化３３８】
2008520662.tif 000359
【１０９７】
実施例９２
3-シクロプロピルメチル-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１０９８】
【化３３９】
2008520662.tif 000360
【１０９９】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法Ｚの場合と同様にアゼチジンカルボン酸25f (R9 = シクロプロピルメチル)に結合させて、中間体13a (R2= H, R3 = Cl, R9 = シクロプロピルメチル, P1= H, P2 = Boc, m = 0)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【１１００】
【化３４０】
2008520662.tif 000361
【１１０１】
実施例９３
3-プロピル-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１０２】
【化３４１】
2008520662.tif 000362
【１１０３】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法Ｚの場合と同様にアゼチジンカルボン酸25f (R9 = プロピル)に結合させて、中間体13a (R2= H, R3 = Cl, R9 = プロピル, P1= H, P2 = Boc, m = 0)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【１１０４】
【化３４２】
2008520662.tif 000363
【１１０５】
実施例９４
3-ブチル-l-(2-ヒドロキシ-エチル)-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１０６】
【化３４３】
2008520662.tif 000364
【１１０７】
実施例９１で製造した3-ブチル-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミドの試料を、スキーム19に示したと同様にエチレンオキシドでアルキル化して、表題化合物(R6= 2-ヒドロキシエチル)を得た。
【１１０８】
【化３４４】
2008520662.tif 000365
【１１０９】
実施例９５
3-ブチル-l-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１１０】
【化３４５】
2008520662.tif 000366
【１１１１】
Boc保護したカルバメート25f (R9= ブチル) (236 mg, 0.92 mmol, 1 equiv)の、ホルムアルデヒド水溶液(37%, 2.0 mL)中における溶液に、23℃でギ酸(95%, 1.0 mL)を添加した。得られた混合物を4時間、加熱還流し、次いで23℃に冷却し、t-BuOH (5.0 mL)で処理し、濃縮した。粗製残留物をH2O (15 mL)に溶解／懸濁し、凍結および凍結乾燥した。得られた固体を1.0 N HCl (15 mL)に溶解し、濾過および濃縮した。得られた物質をH2Oに溶解／懸濁すると混濁した懸濁液が得られ、これをナイロンメンブレン(0.2μm)により濾過し、濃縮して、186 mgの白色固体を得た。その主成分は目的とする3-ブチル-l-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸塩酸塩である。これをさらに精製せずに使用した；
MS (ESPOS): 172.3 [M + H]。
【１１１２】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法Ｚの場合と同様に3-ブチル-l-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸塩酸塩に結合させて、表題化合物を得た。
【１１１３】
【化３４６】
2008520662.tif 000367
【１１１４】
実施例９６
3-ペンチル-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１１５】
【化３４７】
2008520662.tif 000368
【１１１６】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法Ｚの場合と同様にアゼチジンカルボン酸25f (R9 = ペンチル)に結合させて、中間体13a (R2= H, R3 = Cl, R9 = ペンチル, P1= H, P2 = Boc, m = 0)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【１１１７】
【化３４８】
2008520662.tif 000369
【１１１８】
実施例９７
3-(3-メチル-ブチル)-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１１９】
【化３４９】
2008520662.tif 000370
【１１２０】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法Ｚの場合と同様にアゼチジンカルボン酸25f (R9 = 3-メチル-ブチル)に結合させて、中間体13a (R2= H, R3 = Cl, R9 = 3-メチル-ブチル, P1= H, P2 = Boc, m = 0)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【１１２１】
【化３５０】
2008520662.tif 000371
【１１２２】
実施例９８
3-(3-シクロプロピル-プロピル)-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１２３】
【化３５１】
2008520662.tif 000372
【１１２４】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法Ｚの場合と同様にアゼチジンカルボン酸26f (R9 = 3-シクロプロピル-プロピル)に結合させて、中間体13a (R2= H, R3 = Cl, R9 = ブチル, P1 = H, P2 = Boc, m = 0)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【１１２５】
【化３５２】
2008520662.tif 000373
【１１２６】
実施例９９
3-(3-シクロブチル-プロピル)-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１２７】
【化３５３】
2008520662.tif 000374
【１１２８】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法Ｚの場合と同様にアゼチジンカルボン酸26f (R9 = 3-シクロブチル-プロピル)に結合させて、中間体13a (R2= H, R3 = Cl, R9 = (3-シクロブチル-プロピル), P1= H, P2 = カルボン酸t-ブチルエステル, m = 0)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【１１２９】
【化３５４】
2008520662.tif 000375
【１１３０】
実施例１００
3-(2-シクロブチル-エチル)-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１３１】
【化３５５】
2008520662.tif 000376
【１１３２】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法Ｚの場合と同様にアゼチジンカルボン酸26f (R9 = 2-シクロブチル-エチル)に結合させて、中間体13a (R2= H, R3 = Cl, R9 = 2-シクロブチル-エチル, P1= H, P2 = Boc, m = 0)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【１１３３】
【化３５６】
2008520662.tif 000377
【１１３４】
実施例１０１
3-(2-シクロプロピル-エチル)-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１３５】
【化３５７】
2008520662.tif 000378
【１１３６】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法Ｚの場合と同様にアゼチジンカルボン酸26f (R9 = 2-シクロプロピル-エチル)に結合させて、中間体13a (R2= H, R3 = Cl, R9 = 2-シクロプロピル-エチル, P1= H, P2 = Boc, m = 0)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【１１３７】
【化３５８】
2008520662.tif 000379
【１１３８】
実施例１０２
3-(3,3-ジフルオロプロピル)-アゼチジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１３９】
【化３５９】
2008520662.tif 000380
【１１４０】
リンコサミン6b (R2= H, R3 = Cl)を、一般法Ｚの場合と同様にアゼチジンカルボン酸26f (R9 = 3,3-ジフルオロプロピル)に結合させて、中間体13a (R2= H, R3 = Cl, R9 = 2-シクロプロピル-エチル, P1= H, P2 = カルボン酸t-ブチルエステル, m = 0)を得た。これを酸性条件下で脱保護して表題化合物を得た。
【１１４１】
【化３６０】
2008520662.tif 000381
【１１４２】
実施例１０３
4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１４３】
【化３６１】
2008520662.tif 000382
【１１４４】
2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-4-ペンチル-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル.  一般法ＡＢにより製造した2-(l-アミノ-2-メチル-プロピル)- 6-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-3,4,5-トリオール(51.9 mg, 0.21 mmol, 1 equiv)の、乾燥DMF (4.5 mL)中における溶液に、0℃でトリエチルアミン(117μL, 0.84 mmol, 4 equiv)を添加し、続いてBSTFA (84μL, 0.32 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で45分間、撹拌した。反応混合物に、一般法Ｌで製造した保護したアミノ酸7d (R9= n-ペンチル, P = Boc) (72 mg, 0.25 mmol, 1.2 equiv)およびHATU (120 mg, 0.32 mmol, 1.5 equiv)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発乾固し、Et2O (150 mL)に装入し、10%クエン酸(1回)、飽和NaHCO3(1回)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物(190 mg)が黄色の油として得られた。残留物をDCE (6 mL)に装入し、水(0.2 mL)を含有するトリフルオロ酢酸(4 mL)を、撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下でDCEからの反復共蒸発により溶媒を除去した。残留物をシリカ上でMeOH/DCM中の10% 0.25M NH3によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(38.4 mg, 43%)を得た。
【１１４５】
【化３６２】
2008520662.tif 000383
【１１４６】
実施例１０４
4-プロピル-ピペリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１４７】
【化３６３】
2008520662.tif 000384
【１１４８】
実施例１０３に記載した方法に従い、一般法Ｏで製造した中間体10b (R9= n-プロピル)を用いて、表題化合物を製造した；
(ESPOS): 401.7 [M + H]＋。
【１１４９】
実施例１０５
4-プロピル-ピペリジン-2-カルボン酸{2-メチル-l-[3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2,2,2-トリフルオロ-エチルスルファニル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-プロピル}-アミド
【１１５０】
【化３６４】
2008520662.tif 000385
【１１５１】
一般法Ｙにより製造した中間体27a；4-プロピル-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル；
MS (ESNEG): 270.2 [M - H]−。
【１１５２】
一般法Ｒに記載し、スキーム16に示した方法に従い、1,1,1-トリフルオロエタンチオールを求核試薬として用いて、表題化合物を製造した。保護したアミノ酸中間体4-プロピル-ピペリジン-l,2-ジカルボン酸1-t-ブチルエステルの結合および脱保護を実施例１０３の場合と同様に実施した；
(ESPOS): 473.7 [M + H]＋。
【１１５３】
実施例１０６
4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[l-(6-エトキシエチル-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-アミド
【１１５４】
【化３６５】
2008520662.tif 000386
【１１５５】
2-[l-(6-アリル-3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2-メチル-プロピルカルバモイル]-4-ペンチル-ピロリジン-l-カルボン酸t-ブチルエステル.  構築ブロック15c (650 mg, 1.26 mmol, 1 equiv)および保護したアミノ酸7d (R9 = ペンチル, P = Boc) ( 395 mg, 1.39 mmol, 1.1 equiv)の、乾燥DMF (5.0 mL)中における撹拌溶液に、0℃でDIEA (0.88 mL, 5.0 mmol, 4 equiv)を添加し、続いて固体HATU (956 mg, 2.52 mmol, 2.0 equiv)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、蒸発乾固し、酢酸エチルに装入し、10%クエン酸(1回)、水(1回)、NaHCO3(1回)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮すると黄色シロップが得られた。濾液を濃縮し、残留物をシリカ上で10% EtOAc/ヘキサン−20% EtOAc/ヘキサンによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物2-[l-(6-アリル-3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2-メチル-プロピルカルバモイル]-4-ペンチル-ピロリジン-l-カルボン酸t-ブチルエステルを無色の油(897 mg, 89%)として得た。
【１１５６】
2-{2-メチル-l-[3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-6-(2-ヒドロキシ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-プロピルカルバモイル}-4-ペンチル-ピロリジン-l-カルボン酸t-ブチルエステル.  (634 mg, 0.81 mmol, 1 equiv)の、DCM (60 mL)中における撹拌溶液を、-78℃で酸素中のオゾン流により20分間処理すると、持続的な淡青色がみられた。30分後、過剰のオゾンをN2流で除去し、DMS (3 mL)の、DCM (10 mL)中における溶液を添加し、溶液を室温で一夜かけて室温に高めた。溶液を蒸発乾固し、残留物をEtOH (50 mL)に溶解し、0℃に冷却し、NaBH4(300 mg 8.1 mmol, 10 equiv)で処理し、１時間後、反応混合物を酸性にすることにより過剰のNaBH4を破壊し、溶媒を除去し、粗生成物をシリカ上で20% EtOAc/ヘキサンによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、アルコール生成物(304mg, 47%)を得た。
【１１５７】
2-{2-メチル-l-[3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-6-(2-エトキシ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-プロピルカルバモイル}-4-ペンチル-ピロリジン-l-カルボン酸t-ブチルエステル.  洗浄したNaH (4.4 mg 0.183 mmol, 1 equiv)の、THF (0.8 mL)中における撹拌溶液に、0℃でアルコール中間体2-{2-メチル-l-[3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-6-(2-ヒドロキシ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-プロピルカルバモイル}-4-ペンチル-ピロリジン-l-カルボン酸t-ブチルエステル(144 mg, 0.183 mmol, 1 equiv)を添加し、10分後にヨウ化エチル(73μL, 0.92 mmol, 5.0 equiv)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。濾液を濃縮し、残留物を調製用30% EtOAc/ヘキサンにより精製して、生成物2-{2-メチル-l-[3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-6-(2-エトキシ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-プロピルカルバモイル}-4-ペンチル-ピロリジン-l-カルボン酸t-ブチルエステル(33.8 mg 22%)を無色の油として得た。
【１１５８】
4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[l-(6-エトキシメチル-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-アミド.  2-{2-メチル-l-[3,4,5-トリス-ベンジルオキシ-6-(2-エトキシ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-プロピルカルバモイル}-4-ペンチル-ピロリジン-l-カルボン酸t-ブチルエステル(33.8 mg)、およびMeOH (3 mL)に懸濁したdegussa 50% w/w湿潤カーボン上10%パラジウム(80 mg)を、１気圧のH2下で20時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、蒸発乾固すると粗生成物が得られた。これをシリカ上で3%-5% MeOH/DCMによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Boc保護したエーテル生成物(19 mg)を得た。これをDCE (1 mL)に装入し、水(0.05 mL)を含有するトリフルオロ酢酸(1 mL)を、撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下でDCEからの反復共蒸発により溶媒を除去した。TFA塩を1:1 MeCN/水(過剰の希HClを含有)から凍結乾燥して、表題化合物(13.0 mg 66%)を得た。
【１１５９】
【化３６６】
2008520662.tif 000387
【１１６０】
実施例１０７
l-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１６１】
【化３６７】
2008520662.tif 000388
【１１６２】
表題化合物をスキーム19に示した方法に従って製造した。エチレンオキシドをアルキル化剤として用いた。4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド(実施例１０３) (12.0 mg 0.029 mmol, 1 equiv)およびTEA (lOOμL)の、MeOH (2 mL)中における撹拌溶液に、0℃で濃エチレンオキシド(200μL)を添加し、反応混合物を48時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物をシリカ上でMeOH/DCM中の20% 0.25M NH3によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製のNアルキル化生成物を得た。この粗生成物をEt2Oに装入し、濾過し、濾液をEt2O中の2M HClで処理し、沈殿したHCl塩を採集し、Et2Oで洗浄し、凍結乾燥して、表題化合物を無色粉末(4.4 mg 34%)として得た；
MS (ESPOS): 473.6 [M + H]＋。
【１１６３】
実施例１０８
4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１６４】
【化３６８】
2008520662.tif 000389
【１１６５】
2-{2-メチル-l-[3,4,5-トリス-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-プロピルカルバモイル}-4-ペンチル-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル.  EtOH (5 mL)に懸濁した湿潤ラネーニッケルRl (300 mg)の撹拌溶液に、N2下で、2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(85.0 mg 0.164 mmol, 1 equiv)の、EtOH (5 mL)中における溶液を添加した。反応混合物を2時間還流し、室温に冷却し、セライトにより濾過し、蒸発乾固すると、粗生成物(66 mg)が得られた。これをシリカ上で3% MeOH/DCMによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-Boc保護したdes-チオメチル生成物(42.7 mg 55%)を得た。
【１１６６】
TLC Rf= 0.27 (10% MeOH/DCM); MS (ESPOS): 473.6 [M + H]＋, (ESNEG): 507.5 [M + HCl]＋。
4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド.  N-Boc保護した生成物であるdes-チオメチル生成物をDCE (5 mL)に装入し、水(0.1 mL)を含有するトリフルオロ酢酸(5 mL)を、撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で40分間撹拌し、次いで真空下でDCEからの反復共蒸発により溶媒を除去した。残留物を1:1 MeCN/水に溶解し、0℃に冷却し、1M HCl (0.5 mL)を添加し、溶液を濾過し、凍結乾燥して、表題化合物(26 mg, 43%)を無色粉末として得た。
【１１６７】
TLC (CHCl3: MeOH: 32% AcOH水溶液) Rf = 0.58; MS (ESPOS) 387.3 [M + H]＋。
実施例１０９〜１２７、１４２および１４３を、本明細書に記載する方法に従って製造できる。
【１１６８】
実施例１０９
4-プロピル-l,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１６９】
【化３６９】
2008520662.tif 000390
【１１７０】
実施例１１０
5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１７１】
【化３７０】
2008520662.tif 000391
【１１７２】
実施例１１１
5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-イソプロピルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１７３】
【化３７１】
2008520662.tif 000392
【１１７４】
実施例１１２
5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[l-(6-t-ブチルスルファニル-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-アミド
【１１７５】
【化３７２】
2008520662.tif 000393
【１１７６】
実施例１１３
5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[(4-クロロ-フェニル)-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-メチル]-アミド
【１１７７】
【化３７３】
2008520662.tif 000394
【１１７８】
実施例１１４
4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１７９】
【化３７４】
2008520662.tif 000395
【１１８０】
実施例１１５
4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[l-(6-ブトキシ-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-アミド
【１１８１】
【化３７５】
2008520662.tif 000396
【１１８２】
実施例１１６
4-ブチル-l-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１８３】
【化３７６】
2008520662.tif 000397
【１１８４】
実施例１１７
リン酸モノ-(4,5-ジヒドロキシ-6-{2-メチル-l-[(4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}2-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)エステル
【１１８５】
【化３７７】
2008520662.tif 000398
【１１８６】
実施例１１８
ヘキサデカン酸4,5-ジヒドロキシ-6-{2-メチル-l-[(4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}2-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルエステル
【１１８７】
【化３７８】
2008520662.tif 000399
【１１８８】
実施例１１９
リン酸モノ-(4,5-ジヒドロキシ-6-{2-メチル-l-[(4-プロピル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}2-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)エステル
【１１８９】
【化３７９】
2008520662.tif 000400
【１１９０】
実施例１２０
ヘキサデカン酸4,5-ジヒドロキシ-6-{2-メチル-l-[(4-プロピル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}-2-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルエステル
【１１９１】
【化３８０】
2008520662.tif 000401
【１１９２】
実施例１２１
l-(5-メチル-2-オキソ-[l,3]ジオキソール-4-イルメチル)-4-ペンチル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１９３】
【化３８１】
2008520662.tif 000402
【１１９４】
実施例１２２
2-[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-4- ペンチル-ピロリジン-1-カルボン酸5-メチル-2-オキソ-[l,3]ジオキソール-4-イルメチルエステル
【１１９５】
【化３８２】
2008520662.tif 000403
【１１９６】
実施例１２３
l-(5-メチル-2-オキソ-[l,3]ジオキソール-4-イルメチル)-4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１１９７】
【化３８３】
2008520662.tif 000404
【１１９８】
実施例１２４
2-[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-4-プロピル-ピロリジン-1-カルボン酸5-メチル-2-オキソ-[l,3]ジオキソール-4-イルメチルエステル
【１１９９】
【化３８４】
2008520662.tif 000405
【１２００】
実施例１２５
4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸{2-メチル-l-[3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-ヒドロキシ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-プロピル}-アミド
【１２０１】
【化３８５】
2008520662.tif 000406
【１２０２】
実施例１２６
4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸{2-メチル-l-[3,4,5-トリヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシ-プロピル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-プロピル}-アミド
【１２０３】
【化３８６】
2008520662.tif 000407
【１２０４】
実施例１２７
4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[2-メチル-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１２０５】
【化３８７】
2008520662.tif 000408
【１２０６】
以下の具体的なプロドラッグの実施例１２８〜１４１は、それぞれの親化合物（前記を参照）から、前記と同様な方法を用いて製造される。
【１２０７】
実施例１２８
リン酸モノ-(6-{2-クロロ-l-[(5-プロピル-アゼパン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}-4,5-ジヒドロキシ-2-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)エステル
【１２０８】
【化３８８】
2008520662.tif 000409
【１２０９】
実施例１２９
ヘキサデカン酸6-{2-クロロ-l-[(5-プロピル-アゼパン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}-4,5-ジヒドロキシ-2-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルエステル
【１２１０】
【化３８９】
2008520662.tif 000410
【１２１１】
実施例１３０
リン酸モノ-(6-{2-クロロ-l-[(5-フルオロ-5-プロピル-アゼパン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}-4,5-ジヒドロキシ-2-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)エステル
【１２１２】
【化３９０】
2008520662.tif 000411
【１２１３】
実施例１３１
ヘキサデカン酸6-{2-クロロ-l-[(5-フルオロ-5-プロピル-アゼパン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}-4,5-ジヒドロキシ-2-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルエステル
【１２１４】
【化３９１】
2008520662.tif 000412
【１２１５】
実施例１３２
2-[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-5-フルオロ-5-プロピル-アゼパン-l-カルボン酸5-メチル-2-オキソ-[l,3]ジオキソール-4-イルメチル
【１２１６】
【化３９２】
2008520662.tif 000413
【１２１７】
実施例１３３
5-フルオロ-l-(5-メチル-2-オキソ-[l,3]ジオキソール-4-イルメチル)-5-プロピル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１２１８】
【化３９３】
2008520662.tif 000414
【１２１９】
実施例１３４
5-シクロプロピルメチル-l-(5-メチル-2-オキソ-[l,3]ジオキソール-4-イルメチル)-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１２２０】
【化３９４】
2008520662.tif 000415
【１２２１】
実施例１３５
2-[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-5-シクロプロピルメチル-アゼパン-l-カルボン酸5-メチル-2-オキソ-[l,3]ジオキソール-4-イルメチルエステル
【１２２２】
【化３９５】
2008520662.tif 000416
【１２２３】
実施例１３６
ヘキサデカン酸6-{2-クロロ-l-[(5-シクロプロピルメチル-アゼパン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}-4,5-ジヒドロキシ-2-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルエステル
【１２２４】
【化３９６】
2008520662.tif 000417
【１２２５】
実施例１３７
リン酸モノ-(6-{2-クロロ-l-[(5-シクロプロピルメチル-アゼパン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}-4,5-ジヒドロキシ-2-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)エステル
【１２２６】
【化３９７】
2008520662.tif 000418
【１２２７】
実施例１３８
ヘキサデカン酸6-{2-クロロ-l-[(4-フルオロ-4-プロピル-ピペリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}-4,5-ジヒドロキシ-2-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルエステル
【１２２８】
【化３９８】
2008520662.tif 000419
【１２２９】
実施例１３９
リン酸モノ-(6-{2-クロロ-l-[(4-フルオロ-4-プロピル-ピペリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル}-4,5-ジヒドロキシ-2-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)エステル
【１２３０】
【化３９９】
2008520662.tif 000420
【１２３１】
実施例１４０
2-[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピルカルバモイル]-4-フルオロ-4-プロピル-ピペリジン-l-カルボン酸5-メチル-2-オキソ-[l,3]ジオキソール-4-イルメチルエステル
【１２３２】
【化４００】
2008520662.tif 000421
【１２３３】
実施例１４１
4-フルオロ-l-(5-メチル-2-オキソ-[l,3]ジオキソール-4-イルメチル)-4-プロピル-ピペリジン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１２３４】
【化４０１】
2008520662.tif 000422
【１２３５】
以下に示す他の化合物は、前記と同様にして、または前記の方法を用いて製造される。
【１２３６】
実施例１４２
4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸{2-メチル-l-[3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-メチルスルファニル-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-プロピル}-アミド
【１２３７】
【化４０２】
2008520662.tif 000423
【１２３８】
実施例１４３
4-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸[l-(6-シクロプロピルメチル-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-アミド
【１２３９】
【化４０３】
2008520662.tif 000424
【１２４０】
実施例１４４
5-ブチル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１２４１】
【化４０４】
2008520662.tif 000425
【１２４２】
リンコサミン6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl)を、一般法Ｔにより製造した環状アミノ酸22j (R9= n-ブチル, R9b = H)に、実施例４６に記載したと同様に結合させて、中間体アルケン33a (R9= n-ブチル, R9b = H)を得た。この不飽和化合物を、実施例４７に記載したと同様に、10% Pd / CによりMeOH中、50 psiのH2で水素化し、粗生成物を調製用HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
【１２４３】
【化４０５】
2008520662.tif 000426
【１２４４】
実施例１４５
5-ペンチル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１２４５】
【化４０６】
2008520662.tif 000427
【１２４６】
グリシンメチルエステル塩酸塩(36.4 g, 290 mmol, 1.3 equiv)および(1R, 2R)-プソイドエフェドリン(36.9 g, 223 mmol, 1 equiv)を入れたフラスコに、THF (310 mL)を添加した。得られた混合物を20℃で20分間、激しく撹拌すると、均一なスラリーが得られ、次いで固体リチウムt-ブトキシド(25 g, 312 mmol, 1.4 equiv)を一度に添加して処理した。反応物を20℃で2日間撹拌し、H2Oで処理し、次いでTHFを真空下で除去した。得られた水溶液をCH2Cl2で抽出し、NaClを飽和し、さらにCH2Cl2で抽出した。有機抽出液を乾燥(K2CO3)、濾過および濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、シロップ30aを得た。
【１２４７】
LiCl (真空中で火炎乾燥, 1.21 g, 28.5 mmol, 4 equiv)を入れたフラスコに、0℃で、プソイドエフェドリンN-アリルグリシンアミド30a (1.71 g, 7.1 mmol, 1 equiv)の、THF (27 mL)中における溶液を添加した。得られた混合物を0℃で25分間撹拌し、次いでLiHMDS溶液(THF中1.0 M, 22.8 mL, 22.8 mmol, 3.2 equiv)を40分間かけて徐々に添加して処理した。LiHMDSの添加に続いて、このエノレート溶液を0℃でさらに30分間撹拌し、次いで臭化アリル(0.91 g, 7.5 mmol, 1.05 equiv)を注射器で30秒間かけて滴加した。反応物を0℃でさらに2時間撹拌し、次いでH2O (80 mL)で反応を停止し、CH2Cl2 (3回，60 mL)で抽出した。有機抽出液を乾燥(K2CO3)、濾過および濃縮した。残留物をDCM (20 mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(1.51 mL, 10.7 mmol, 1.5 eauiv)およびトリメチルシリルクロリド(1.09 mL, 8.5 mmol, 1.2 equiv)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、30b (0.85 g, 32%)を得た。MS (ESPOS): 375.2 [M + H]＋。
【１２４８】
30b (0.79 g, 2.36 mmol, 1 equiv)の、エタノール(14 mL)中における溶液に、室温で、l-オクテン-3-オン(0.33 g, 2.6 mmol, 1.1 equiv)の、エタノール(13 mL)中における溶液を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。残留物をTHF (20 mL)に溶解し、続いて(Boc)2O (0.77 g, 3.54 mmol, 1.5 equiv)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、30c (R9= n-ペンチル) (0.89 g, 67%)を得た。MS (ESPOS): 561.5 [M + H]＋。
【１２４９】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.21 g, 6.19 mmol, 3.9 equiv)、カリウムt-ブトキシド (0.48 g, 4.28 mmol, 2.7 equiv)およびトルエン(20 mL)を、室温で窒素下に4時間撹拌した。化合物30c (0.89 g, 1.59 mmol, 1 equiv)の、トルエン(13 mL)中における溶液を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチル(150 mL)で希釈し、水(2回)およびブライン(1回)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をヘキサンで希釈し、固体を濾過により除去し、濃縮した。残留物を再びヘキサンで希釈し、固体を濾過により除去し、濃縮して、透明なシロップ3Od (0.85g, 96%)を得た。MS (ESPOS): 559.3 [M + H]＋。
【１２５０】
ジエン3Od (R9= n-ペンチル) (0.85 g, 1.52 mmol, 1 equiv)の、CH2Cl2(190 mL)中における溶液に、23℃でベンジリデン[l,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ-(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(Grubbs第２世代触媒, 67 mg, 0.11 mmol, 0.07 equiv)を添加した。反応物を6時間還流し、次いで23℃に冷却し、濃縮した。得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、透明なシロップが得られた。このシロップをメタノール(25 mL)に溶解し、次いでDowex(登録商標)樹脂(300 mg)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、3Oe (0.48 g, 69%)を得た。MS (ESPOS): 459.2 [M + H]＋。
【１２５１】
アミド3Oe (R9= n-ペンチル) (250 mg, 0.55 mmol, 1 equiv)の、MeOH (11 mL)中における溶液に、23℃で1.0M NaOH水溶液(2.75 mL, 2.75 mmol, 5 equiv)を添加した。反応物を24時間還流し(油浴温度100℃)、次いで23℃に冷却し、回転蒸発により濃縮して大部分のMeOHを除去した。得られた水溶液を分液ろうとに移し、H2O (10 mL)で希釈し、Et2O (15 mL)で抽出した。エーテル抽出液を0.5 M NaOH水溶液(6 mL)で洗浄し、次いで廃棄した。塩基性の水層を1.0 N HClでpH 2の酸性にし、次いでEtOAc (2回，30 mL)で抽出した。有機抽出液を乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、140 mgの目的とするBoc保護したアミノ酸3Of (R9= n-ペンチル) を得た。MS (ESPOS): 334.3 [M + Na]＋。
【１２５２】
酸3Of (140 mg, 0.45 mmol)の、DMF (3.3 mL)中における溶液に、6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl) (122.3 mg, 0.45 mmol)、トリエチルアミン(126μL, 0.90 mmol)、HBTU (187.7 mg, 0.49 mmol)を室温で添加し、室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。5 % MeOH / DCMを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を実施して、目的とする保護したリンコサミド(230 mg, 90%)を得た。MS (ESPOS): 565.3 [M + H]＋。
【１２５３】
Boc保護したリンコサミド(230 mg)をDCM (8 mL)に溶解した溶液に、0℃で、TFA (2 mL)および水(0.25 mL)を添加した。混合物を0℃で5分間、室温で35分間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去し、粗生成物33a (R9= n-ペンチル, R9b = H)をMeOH (40 mL)に溶解し、Pd-C (10%, 200 mg)を添加し、H2 (60 psi)下で一夜、水素化した。溶媒を除去し、残留物を調製用HPLCにより精製して、表題化合物1 (R9= n-ペンチル, R9b = H)を白色固体として得た。
【１２５４】
【化４０７】
2008520662.tif 000428
【１２５５】
実施例１４６
5-(4-フルオロブチル)-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6- メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１２５６】
【化４０８】
2008520662.tif 000429
【１２５７】
塩化オキサリル(20 mL, 40 mmol)の、DCM (100 mL)中における溶液を-78℃で撹拌し、DCM (15 mL)中のDMSO (5.67 mL, 80 mmol)を添加し、混合物を-78℃で20分間撹拌した。化合物31b (r = 3) (5.50 mL, 20 mmol) (Aldrich)の、DCM (15 mL)中における溶液を添加し、-78℃で１時間撹拌し、次いでEt3N (14 mL, 100 mmol)を添加した。混合物を室温に高め、30分間撹拌し、H2O (80 mL)を添加した。有機層をH2O (50 mL)、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、目的アルデヒド31b (r = 3)を黄色の油として得た。これを次の工程にそのまま使用した。
【１２５８】
こうして得たアルデヒド31a (r = 3)の、乾燥THF (50 mL)中における溶液に、N2下で、臭化ビニルマグネシウム(1.0M, 40 mL, 40 mmol)を-78℃で5分間かけて添加した。得られた混合物を-78℃で2時間、0℃で１時間、撹拌し、次いで飽和NH4Cl (50 mL)を添加した。2層を分離し、水層をEtOAc (2回，50 mL)で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上で15% EtOAc-ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物31c (r = 3) (3.0 g, 61%)を無色の油として得た；
MS (ESPOS): 227 [M - H2O]＋。
【１２５９】
31c (r = 3) (2.90 g, 11.9 mmol)の、乾燥DCM (250 mL)中における溶液に、N2下で、PDC (8.94 g, 23.8 mmol)およびセライト(90 g)を室温で添加し、24時間撹拌した。混合物をEt2O (200 mL)で希釈し、次いでセライトにより濾過し、Et2O (200 mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上で10% EtOAc-ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物31d (r = 3) (2.3 g, 79%)を無色の油として得た；
MS (ESPOS): 242 [M]＋。
【１２６０】
L-2-アミノ-4-ペンテン酸メチルエステル(方法Ｔ) (1.27 g, 7.7 mmol)の、t-BuOH (20 mL)中における溶液に、Et3N (1.54 mL, 11.6 mmol)、続いて31d (r = 3) (1.86 g, 7.7 mmol)の、t-BuOH (5 mL)中における溶液を添加し、この懸濁液を室温で5時間撹拌した。次いでBoc2O (2.52 g, 11.6 mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM (200 mL)に溶解し、H2O (50 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上で5-10% EtOAc-ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物31e (r = 3) (2.5 g, 69%)を黄色の油として得た；
MS (ESPOS): 372 [M - Boc]＋。
【１２６１】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(720 mg, 2.0 mmol)の、乾燥トルエン(15 mL)中における溶液に、N2下で、t-BuOK (115 mg, 1.4 mmol)を室温で添加し、4時間撹拌した。化合物31e (r = 3) (470 mg, 1.0 mmol)の、乾燥トルエン(10 mL)中における溶液を添加し、撹拌を2時間続け、トルエン(50 mL)で希釈し、H2O (2回，20 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで蒸発乾固し、シリカゲル上で10% EtOAc-ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物31f (r = 3) (130mg, 28%)を無色の油として得た；
MS (ESPOS): 469 [M]＋。
【１２６２】
31f (r = 3) (125 mg, 0.26 mmol)の、無水DCM (30 mL)中における溶液に、(1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(O-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム(8.1 mg, 0.01 mmol)を添加し、得られた反応混合物をN2下で１時間還流し、室温に冷却し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、目的化合物31g (r = 3) (5.04 g, 87 %)を得た；
MS (ESPOS): 442 [M + H]＋。
【１２６３】
31g (r = 3) (100 mg, 0.23 mmol)の、乾燥THF (5 mL)中における溶液に、N2下で、TBAF (0.35 mL, 0.35 mmol)を室温で添加し、5時間撹拌した。混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(15 mL)、NaHCO3水溶液(15 mL)およびブライン(15 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上で10-50% EtOAc-ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的とするヒドロキシル化合物(r = 3) (67 mg, 85%)を無色の油として得た；
MS (ESPOS): 328 [M + H]＋。
【１２６４】
ヒドロキシル化合物(r = 3) (60 mg, 0.18 mmol)の、乾燥DCM (5 mL)中における溶液に、N2下で、DAST (51μL, 0.36 mmol)を-78℃で添加し、2時間撹拌した。次いで飽和NaHCO3水溶液を添加し、EtOAc (30 mL)で抽出し、ブライン(10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上で10-50% EtOAc-ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的とするフルオロ化合物31h (r = 3) (25 mg, 42%)を無色の油として得た；
MS (ESPOS): 330 [M + H]＋。
【１２６５】
エステル31h (r = 3) (20 mg, 0.06 mmol)の、ジオキサン／水(4:1) (5 mL)中における溶液に、固体水酸化リチウム(10 mg, 0.24 mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌し、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(10 mL)に装入し、1.0 M HCl水溶液でPH = 3〜4の酸性にし、次いでDCM (2回，30 mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固して、目的とする保護した環状アミノ酸31i (r = 3) (20 mg, 100 %)を得た；
MS (ESNEG): 316 [M + H]＋。
【１２６６】
保護した環状アミノ酸31i (r = 3) (20 mg, 0.06 mmol)の、DMF (4 mL)中における溶液に、6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl) (17 mg, 0.06 mmol)、DIEA (30μL, 0.18 mmol)、HBTU (24 mg, 0.06 mmol)を0℃で添加し、室温で5時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。5 % MeOH / DCMを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を実施して、目的とするBoc保護したリンコサミド(26 mg, 75%)を得た；
MS (ESPOS): 570 [M + H]＋。
【１２６７】
上記のBoc保護したリンコサミド(r = 3) (26 mg, 0.05 mmol)を90% TFA/H2O溶液(2 mL)に0℃でN2下に溶解し、2時間撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去し、粗生成物33a (R9= 4-フルオロブチル, R9b = H)をMeOH (10 mL)に溶解し、Pd-C (10%, 10 mg)を添加し、H2(55 psi)下で36時間、水素化した。溶媒を除去し、残留物を調製用HPLCにより精製して、表題化合物(R9= 4-フルオロブチル, R9b = H) (10 mg, 48%)を白色固体として得た；
MS (ESPOS): 470 [M + H]＋。
【１２６８】
実施例１４７
5-(5-フルオロペンチル)-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6- メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１２６９】
【化４０９】
2008520662.tif 000430
【１２７０】
上記の実施例１４６の場合と同様にして、アミノ酸31i (r = 4)の製造に出発物質31a (r = 4) (Aldrich)を用い、続いてスキーム33に示したと同様に6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl)に結合させることにより、表題化合物を製造した。
【１２７１】
実施例１４８
4-メチル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１２７２】
【化４１０】
2008520662.tif 000431
【１２７３】
リンコサミン6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl)を、一般法Ｔにより製造した環状アミノ酸22j (R9= H, R9b = メチル)に、実施例４６に記載したと同様に結合させて、中間体アルケン33a (R9= H, R9b = メチル)を得た。この不飽和化合物を、実施例４７に記載したと同様に、10% Pd / CによりMeOH中、50 psiのH2で水素化し、粗生成物を調製用HPLCにより精製して、表題化合物を得た；
MS (ESPOS): 411 [M + H]＋。
【１２７４】
実施例１４９
5-プロピル-4-メチレン-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6- メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１２７５】
【化４１１】
2008520662.tif 000432
【１２７６】
化合物22g (R9= プロピル) (130 mg, 0.44 mmol)の、乾燥THF (5 mL) 中における撹拌溶液に、N2下で、ボランジメチルスルフィド(87μL, 0.87 mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、混合物にH2O (0.1 mL)、続いて3 M NaOH水溶液(1.0 mL)および35% H2O2(1.1 mL)を添加した。撹拌を室温で30分間続け、次いでEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で10-50% EtOAc-ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物32a (R9= プロピル) (52 mg, 38%)を無色の油として得た；
MS (ESPOS): 338 [M + Na]＋。
【１２７７】
化合物32a (R9= プロピル) (52 mg, 0.17 mmol)の、乾燥DCM (3 mL)中における溶液に、N2下で、4Åモレキュラーシーブ(124 mg)、NMO (30 mg, 0.25 mmol)およびTPAP (3 mg, 8.3μmol)を添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いでシリカゲルカラムに導通し、25% EtOAc-ヘキサンを溶離剤として用いて、目的化合物32b (R9 = プロピル) (44 mg, 85%)を無色の油として得た；
MS (ESPOS): 336 [M + Na]＋。
【１２７８】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(232 mg, 0.65 mmol)の、乾燥トルエン(1 mL)中における懸濁液に、N2下で、t-BuOK (44 mg, 0.39 mmol)を室温で添加し、4時間撹拌した。化合物32b (R9= プロピル) (80 mg, 0.26 mmol)の、乾燥トルエン(3 mL)中における溶液を添加し、撹拌を4時間続け、トルエン(30 mL)で希釈し、H2O (10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで蒸発乾固し、シリカゲル上で10% EtOAc-ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物32c (R9= プロピル) (25 mg, 31%)を無色の油として得た；
MS (ESPOS): 334 [M + Na]＋。
【１２７９】
エステル32c (R9= プロピル) (25 mg, 0.08 mmol)の、ジオキサン／水(4:1) (2 mL)中における溶液に、固体水酸化リチウム(10 mg, 0.24 mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌し、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(10 mL)に装入し、1.0 M HCl水溶液でpH = 3〜4の酸性にし、次いでDCM (2回，30 mL) で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固して、目的とする保護した環状アミノ酸32d (R9= プロピル) (25 mg, 100 %)を得た。
【１２８０】
保護した環状アミノ酸32d (R9= プロピル) (25 mg, 0.08 mmol)の、DMF (4 mL)中における溶液に、6b 7-Cl MTL (R2 = H, R3 = Cl) (23 mg, 0.08 mmol)、DIEA (40μL, 0.24 mmol)、HBTU (32 mg, 0.08 mmol)を0℃で添加し、室温で5時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。5 % MeOH / DCMを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を実施して、目的とする保護したリンコサミド(R9= プロピル) (35 mg, 80%)を得た；
MS (ESPOS): 551 [M + 1]＋。
【１２８１】
Boc保護したリンコサミド(R9= プロピル) (35 mg, 0.06 mmol)を90% TFA/H2O溶液(2 mL)に0℃でN2下に溶解し、2時間撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を調製用HPLCにより精製して、表題化合物32c (R9= プロピル) (12 mg, 26%)を白色固体として得た；
MS (ESPOS): 451 [M + 1]＋。
【１２８２】
実施例１５０
5-プロピル-4-メチル-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6- メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１２８３】
【化４１２】
2008520662.tif 000433
【１２８４】
不飽和化合物32c (R9= プロピル) (10 mg, 0.02 mmol)の、MeOH (10 mL)中における溶液に、10% Pd/C (15 mg)を添加し、55 psiで36時間、水素化した。溶媒を除去すると粗製物質が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5-15 % MeOH/DCM)により精製を実施して、化合物32f (R9 = プロピル) (8 mg, 80%)を白色固体として得た；
MS (ESPOS): 453 [M]＋。
【１２８５】
実施例Ａ
感受性試験
化合物をNCCLSの微量希釈法に従って試験した（National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Approved standard（米国臨床検査室基準委員会．好気的に増殖する細菌に関する希釈感受性試験法；承認基準）-第5版. NCCLS文書M7-A5, NCCLS, ペンシルベニア州ウェイン 2000; National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria; Approved standard（米国臨床検査室基準委員会．嫌気性菌の抗菌性物質感受性試験法；承認基準）-第5版. NCCLS文書Ml1-A4, NCCLS, ペンシルベニア州ウェイン 2001）。丸底ウェルを備えた無菌のプラスチック製96ウェルマイクロタイタートレー(Greiner)内でアッセイを実施した。
【１２８６】
化合物の調製
被験化合物および対照抗生物質の原液をDMSO中に10mg/mlで調製する。マイクロタイタープレート内で各横列において、DMSOを溶媒として用い、目標最終濃度100倍で、各薬物につき系列2倍希釈を行う。縦列#1〜11のウェルには薬物を入れ、縦列#12を薬物なしの微生物増殖対照として残した。母プレートの各ウェルを無菌の脱イオン水で希釈し、混合し、得られたアッセイプレート内の各ウェルに10μl容量を分配する。
【１２８７】
接種物の調製
Microbank(商標)法(Pro-Lab Diagnostics)を用いて保存培養物を調製し、-80℃に保存した。好気性菌株を増殖させるために、凍結バイアルから１個のビーズを取り出し、トリプチケースソイ寒天(Trypticase Soy Agar) (Difco)、チョコレート寒天(Remel)または血液寒天(Remel)上に無菌的に画線し、これらを35℃で一夜インキュベートした。嫌気性菌は、ヘミンおよびビタミンKを補充したブルセラ(Brucella)寒天(Remel)で培養され、嫌気的環境で嫌気ジャー(三菱)を用いて35℃で24〜48時間インキュベートされた。NCCLS指針に従った直接コロニー懸濁法を用いて標準接種物を調製した（National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Approved standard -第5版. NCCLS文書M7-A5, NCCLS, ペンシルベニア州ウェイン 2000; National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria; Approved standard -第5版. NCCLS文書Ml1-A4, NCCLS, ペンシルベニア州ウェイン 2001）。18〜24時間の寒天平板から分離コロニーを選択し、0.5マクファーランド濁度基準に適合するように0.9%の無菌塩類溶液に再懸濁した。この懸濁液を調製後15分以内に使用した。
【１２８８】
【表１５】
2008520662.tif 000434
【１２８９】
MIC用のアッセイプレートの調製
培地を1.1倍濃度で調製した。Ca＋＋およびMg＋＋を補充したミュラー-ヒントンブロスMHB (Difco)（NCCLSが推奨）、5%ウマ溶血血液を補充したMHB、HTMブロス(Remel)、またはヘミンおよびビタミンKを補充したBrucellaブロス(Remel)。各微生物につき、標準懸濁液を無菌溜め内で適切な増殖倍中に希釈した。混合した後、薬物を含有するアッセイプレートウェルに90μl容量を接種した。したがって、各MICについて、各ウェルは接種サイズ約5×105cfu/mlおよび1%を超えないDMSOを含む最終容量100μlを収容する。
【１２９０】
MICの解釈
完成したマイクロタイタープレートを、好気性菌については周囲空気内において35℃で16〜20時間、嫌気性菌については嫌気ジャー(三菱)内において35℃で46〜48時間、インキュベートした。各ウェルの光学濃度を600 nmでVersaMaxマイクロプレートリーダー(Molecular Devices, カリフォルニア州サニーベール)により測定した。MICは、細菌の可視増殖を完全に抑制する最小薬物濃度と定義された。
【１２９１】
実施例４７で製造した化合物は、グラム陰性菌であるインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）に対してMIC≦4μg/mLのインビトロ力価を備えていた。実施例４７、１４４および１４５で製造した化合物はさらに、インフルエンザ菌ATCC 31517株に対して0.5μg/mLのMICを示した；インフルエンザ菌ATCC 31517株に対して8μg/mLのMICを示したクリンダマイシンと対比。実施例８１、８２、１４４、１４５および４７で製造した化合物は、エンテロコッカス-フェカーリス（Enterococcus faecalis）ATCC 29212株に対してMIC 0.125μg/mL以下のインビトロ力価を備えていた；この菌株に対して＞8μg/mLのMICを示したクリンダマイシンと対比。
【１２９２】
実施例８１、８２、１４４、１４５および４７の化合物は、バクテロイデス-フラジリス（Bacteroides fragilis）ATCC 25285株に対してMIC 0.5μg/mL以下のインビトロ力価を備えていた；この菌株に対して2μg/mLのMICを示したクリンダマイシンと対比。
【１２９３】
【表１６】
2008520662.tif 000435
【１２９４】
上記表中の5種類の化合物により例示した力価、特にスペクトルの顕著な向上は、リンコサミドクラスの抗生物質の既知の代表例からみて予想外である。これらの新規なリンコサミド類似体に特徴的なエンテロコッカス-フェカーリスまたはグラム陰性菌、たとえばインフルエンザ菌に対して、クリンダマイシンは療法関連濃度では有効なインビトロ活性をもたない。たとえば実施例４７の化合物の好ましい抗菌スペクトルおよび高い力価は、クリンダマイシン薬物に優る療法上有望な利点である。
【１２９５】
実施例Ｂ
ネズミの黄色ブドウ球菌性敗血症における有効性
他に公表されたモデルに従って、黄色ブドウ球菌性ネズミ敗血症モデルにおいて有効性試験を実施した（Goldstein, B. P., G. Candiani, T. M. Arain, G. Romano, I. Ciciliato, M. Berti, M. Abbondi, R. Scotti, M. Mainini, F. Ripamonti, and et al. 1995. 新規な半合成糖ペプチド系抗生物質MDL 63,246の抗菌活性, Antimicrob. Agents Chemother. 39: 1580-1588.; Misiek, M., T. A. Pursiano, F. Leitner, and K. E. Price 1973. 新規セファロスポリンBL-S 339: 7-(フェニルアセチミドイル-アミノアセトアミド)-3-(2-メチル-l,3,4-チアジアゾール-5-イルチオメチル)セファ-3-エム-4-カルボン酸の微生物特性, Antimicrob. Agents Chemother. 3: 40-48）。
【１２９６】
化合物の調製
化合物を、経口投与用として2% Tween 80に溶解し、または静脈内投与用として0.9% NaCl溶液に溶解した。細菌の接種後、１時間目に化合物を投与した。バンコマイシンまたはアンピシリンを対照として用いた。
【１２９７】
有効性モデル
雄または雌ICRマウス（体重22±2 g、MDS Pharma Servicesから）を評価に用いた。飼料と水を任意に摂取させた。体重22±gのマウス6匹のグループを実験に用いた。5%のムチン(Sigma)を含有するブレインハートインフュージョンブロス(Difco)0.5 ml中の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）Smithを、4 104 CFUでマウスに腹腔内接種した。細菌の接種後7日間、１日１回、死亡率を記録した。
【１２９８】
以下の例、方法およびスキームは前記に対する追加である。これら追加の例、方法およびスキームには番号または文字の後にダッシュ（’）を追加する（たとえば方法Ａ’、スキーム１’、または実施例１’を参照）。
【１２９９】
実施例
前記の考察および下記の実施例において、以下の略語は以下の意味をもつ。略語の定義がない場合、それは一般に受け入れられているそれの意味をもつ：
7-メチルMTL  ＝  l-メチルスルファニル-7-デオキシ-7-メチルリンコサミン
Ac  ＝  アセチル
Alloc  ＝  アリルオキシカルボニル保護基
apt  ＝  見掛け上の三重線
Aq.  ＝  水性
atm  ＝  気圧
Bn  ＝  ベンジル
Boc  ＝  t-ブトキシカルボニル保護基
(Boc)2O  ＝  二炭酸ジ-t-ブチル
br s  ＝  幅広い一重線
BSTFA  ＝  N,O-ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド
13C NMR  ＝  13C炭素核磁気共鳴
Cbz  ＝  ベンジルオキシカルボニル保護基
CDCl3  ＝  重水素化クロロホルム
CD3OD  ＝  重水素化メタノール
CD3SOCD3  ＝  重水素化ジメチルスルホキシド
cfu  ＝  コロニー形成単位
D2O  =  重水素化水
d  ＝  二重線
DAST  ＝  ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド
dd  ＝  重複二重線
dddd  ＝  重複二重線の重複二重線
DIBALH  ＝  水素化ジイソブチルアルミニウム
dt  ＝  重複三重線
DCE  ＝  ジクロロエタン
DCM  ＝  ジクロロメタン
DIAD  ＝  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA  ＝  ジイソプロピルエチルアミン
DMAP  ＝  4-ジメチルアミノピリジン
DMF  ＝  ジメチルホルムアミド
DMS  ＝  硫化ジメチル
DMSO  ＝  ジメチルスルホキシド
DPPA  ＝  ジフェニルホスホリルアジド
ED50  ＝  集団のうち50%において療法有効な用量
EDCI  ＝  1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
equiv  ＝  当量
ESMS  ＝  エレクトロスプレー質量分析
Et  ＝  エチル
EtOAc  ＝  酢酸エチル
Et2O  ＝  ジエチルエーテル
g  ＝  グラム
h  ＝  時間
HATU  ＝  ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
HBTU  ＝  ヘキサフルオロリン酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
HOBT  ＝  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
1H NMR  ＝  水素核磁気共鳴分光分析
HPLC  ＝  高速液体クロマトグラフィー
Hz  ＝  ヘルツ
IC50  ＝  症状の最大阻害の半分を達成する被験化合物濃度
J  ＝  カップリング定数、ヘルツ
L  ＝  リットル
LD50  ＝  集団のうち50%に対して致死的な用量
LiHMDS  ＝  リチウムヘキサメチルジシラジド
m  ＝  多重線
M  ＝  モル濃度
MCPBA  ＝  3-クロロペルオキシ安息香酸
Me  ＝  メチル
MeCN  ＝  アセトニトリル
MeOH  ＝  メタノール
mg  ＝  ミリグラム
MHB  ＝  ミュラーヒントン（Mueller Hinton）ブロス
MHz  ＝  メガヘルツ
MIC  ＝  最小阻止濃度
min  ＝  分
mL  ＝  ミリリットル
mm  ＝  ミリメートル
mmHg  ＝  ミリメートル水銀柱
mmol  ＝  ミリモル
Ms  ＝  メシル
MS(ESPOS)  ＝  ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化による質量分析
MS(ESNEG)  ＝  ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化による質量分析
MTBU  ＝  7-メチル-l,5,7-トリアザビシクロ-[4.4.0]デカ-5-エン
MTL  ＝  1-メチルスルファニルリンコサミン(メチル6-アミノ-6,8-ジデオキシ-l-チオ-エリスロ-α-D-ガラクト-オクトピラノシド)
N  ＝  規定度
NBS  ＝  N-ブロモスクシンイミド
NMR  ＝  核磁気共鳴
NMM  ＝  4-メチルモルホリン
NMO  ＝  4-メチルモルホリンN-オキシド
OBz  ＝  安息香酸エステル保護基
OtBu  ＝  t-ブトキシ
ONPG  ＝  2-ニトロフェニルβ-D-ガラクトピラノシド
iPrOAc  ＝  酢酸イソプロピル
PDC  ＝  ジクロム酸ピリジニウム
Pd/C  ＝  カーボン上パラジウム
pg  ＝  ピコグラム
Ph  ＝  フェニル
Pro  ＝  L-プロリン
psi  ＝  平方インチ当たりのポンド
q  ＝  四重線
q.v.  ＝  定量的
Rf  ＝  保持係数
rt  ＝  室温
s  ＝  一重線
sat.  ＝  飽和
t  ＝  三重線
TBABS  ＝  重硫酸テトラブチルアンモニウム
TBAF  ＝  フッ化テトラブチルアンモニウム
TCI  ＝  TCI America
TEA  ＝  トリエチルアミン
TFA  ＝  トリフルオロ酢酸
THF  ＝  テトラヒドロフラン
TLC  ＝  薄層クロマトグラフィー
TMS  ＝  トリメチルシリル
TMEDA  ＝  トリメチルエチレンジアミン
TPAP  ＝  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
Ts  ＝  トシル
μg  ＝  マイクログラム
μL  ＝  マイクロリットル
μM  ＝  マイクロモル濃度
v/v  ＝  容量／容量。
【１３００】
さらに用語”Aldrich”は、以下の操作で用いた化合物または試薬がAldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 USAから市販されていることを示す；用語”Fluka”は、その化合物または試薬がFluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USAから市販されていることを示す；用語”Lancaster”は、その化合物または試薬がLancaster Synthesis, Inc., P.O. Box 100 Windham, NH 03087 USAから市販されていることを示す；用語”Sigma”は、その化合物または試薬がSigma, P.O. Box 14508, St. Louis MO 63178 USAから市販されていることを示す；用語Chem-Impex”は、その化合物または試薬がChem-Impex International, Inc. 935 Dillon Drive, Wood Dale IL 60191 USAから市販されていることを示す；用語”Chemserviceは、その化合物または試薬がChemservice Inc., Westchester, PA, USAから市販されていることを示す；用語”Bachem”は、その化合物または試薬がBachem Bioscience Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USAから市販されていることを示す；用語”Maybridge”は、その化合物または試薬がMaybridge Chemical Co. Trevillert, Tintagel, Cornwall PL34 OHW United Kingdomから市販されていることを示す；用語”RSP”は、その化合物または試薬がRSP Amino Acid Analogs, Inc., 106 South St., Hopkinton, MA 01748, USAから市販されていることを示す；用語”TCI”は、その化合物または試薬がTCI America, 9211 North Harborgate St., Portland, Oregon, 97203, OR, USAから市販されていることを示す；用語”Toronto”は、その化合物または試薬がToronto Research Chemicals, Inc., 2 Brisbane Rd., New York, ON, Canada M3J2J8から市販されていることを示す；用語”Alfa”は、その化合物または試薬がJohnson Matthey Catalog Company, Inc. 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-0747から市販されていることを示す；用語”Nova Biochem”は、その化合物または試薬がNovaBiochem USA, 10933 North Torrey Pines Road, P.O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087から市販されていることを示す。
【１３０１】
以下の実施例において、すべての温度が摂氏であり（別途指示しない限り）、指示した化合物の製造のために下記の一般法を用いた。
一般的方法
方法Ａ’
【１３０２】
【化４１３】
2008520662.tif 000436
【１３０３】
スキーム1'.  リンコサミン中間体1d'の合成.  a. NH2NH2・H2O、加熱；b. N-保護(P = Bocについては: (Boc)2O、TEA; P = Cbzについては: CbzOSu、ピリジン)；c. O-シリル保護(BSTFA、TEA)；d. スワーン(Swern)酸化: DMSO、ClCOCOCl、TEA、DCM；e. ウィティッヒオレフィン化(MePPh3＋Br−、(CH3)3COK、THF)；f. 還元(P = Cbzについては: H2/Pd、工程(g)は存在しない)；g. N-脱保護(P = Bocについては: H＋、溶媒)
メチル6-アミノ-6,8-ジデオキシ-l-チオ-エリスロ-α-D-ガラクト-オクトピラノシド(MTL)をHoeksema, H. et al. Journal of the American Chemical Society, 1967, 89, 2448-2452の記載と同様にして製造した。ピリジン(40 mL)中のN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(5.8 g 23.1 mmol)およびMTL (5.0 g, 19.7 mmol)を、N2雰囲気下で36時間撹拌した。反応混合物をO℃に冷却し、次いでBSTFA (15.7 mL, 59.0 mmol)を注射器で2分間かけて添加した。反応混合物を室温に高め、42時間撹拌した。トルエン(100 mL)を添加し、反応混合物を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル(400 mL)に装入した。有機溶液を10%クエン酸水溶液(200 mL)、H2O (3回，100 mL)、飽和NaHCO3(100 mL)およびブライン(2回，100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。トルエン(100 mL)およびシクロヘキサン(2回，100 mL)からの共蒸発後、粗生成物をシリカ上で10% EtOAc/ヘキサン(0.2% TEAを含有)によりクロマトグラフィー処理して、保護した生成物1a' (P = Cbz) (7.2 g, 54%)を無色の油として得た。
【１３０４】
【化４１４】
2008520662.tif 000437
【１３０５】
DCM中の2 M塩化オキサリル(1.49 mL, 2.98 mmol)を、１分間かけて、DCM (1.5 mL)中のDMSO (413μL, 5.82 mmol) (-72℃に冷却)に添加した。25分後、DCM (4.0 mL)中の保護した生成物1a' (1.92 g, 2.84 mmol)をカニューレで添加した。得られた反応混合物を25分間撹拌し、次いで-50℃に高め(ドライアイス-アセトニトリル)、この温度に2時間保持した。反応混合物にTEA (1.29 mL, 3.30 mmol)を添加した。25分後、反応混合物をEtOAc (300 mL)で希釈した。得られた有機溶液を、5%クエン酸(300 mL)、H2O (2回，300 mL)、飽和NaHCO3(100 mL)、ブライン(100 mL)で速やかに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、トルエン(100 mL)の補助により蒸発乾固すると、生成物1b'が得られた。n-ペンタンと共蒸発させ、残留溶媒を高真空下で除去した後、生成物1b' (P = Cbz)を無色結晶質固体(1.60 g, 94%)として得た。
【１３０６】
【化４１５】
2008520662.tif 000438
【１３０７】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(3.29 g, 9.20 mmol)およびカリウムt-ブトキシド(715 mg, 6.4 mmol)を、N2雰囲気下で激しく撹拌しながら、トルエン(31 mL)に懸濁した。4.0時間後、トルエン(20 mL)中の保護した生成物1b' (P = Cbz) (1.40 g, 2.36 mmol)をカニューレで添加した。得られた反応混合物を2時間撹拌し、次いでEtOAc (250 mL)で希釈した。得られた有機溶液をH2O (2回，100 mL)、ブライン(1回，100 mL)で速やかに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー(6% EtOAc/ヘキサン(0.2% TEAを含有))によりアルケン生成物1c' (P = Cbz)
を無色の油として得た。これはトルエンおよびシクロヘキサンとの共蒸発後に結晶化した(0.65 g, 46%)。
【１３０８】
【化４１６】
2008520662.tif 000439
【１３０９】
エタノール(50 mL)中のアルケン1c' (P = Cbz; 490 mg, 0.82 mmol)を、パル(Parr)ボトル内でカーボン上10% Pd (700 mg; Degusa湿潤形50% w/w 水)に添加した。ボトルをパージし、H2を65 psiになるまで装填し、24時間振とうした。反応混合物をセライトにより濾過し、これをメタノールですすいだ。乾燥および洗浄した樹脂Dowex(登録商標) 50w-400x H＋形(0.8 g)を入れた樹脂ろうとに有機溶液を移し、10分間振とうした。樹脂をメタノールで3回、水で2回、洗浄した後、MeOH中の5% TEA (35 mL，10分間，5回)で洗浄することにより飽和生成物1d'を樹脂から溶離した。濾液を合わせて蒸発乾固し、EtOHから2回、共蒸発させ、1:1 MeCN/H2Oから凍結乾燥して、生成物1d' (7-Me MTL)を無色粉末(198 mg, 96%)として得た。
【１３１０】
【化４１７】
2008520662.tif 000440
【１３１１】
方法Ｂ’
あるいは、スキーム1'でBoc保護基を用いる場合、一般に下記に概説するようにBoc保護した生成物1b' (P = Boc)を製造できる。二炭酸ジ-t-ブチル(57.0 g, 0.26 mol)を、メタノール(200 mL)およびTEA (26 mL)に懸濁したMTL (21.8 g, 86 mmol; 50℃、高真空中で乾燥)に0℃で添加した。次いで反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物にトルエン(100 mL)を添加し、溶媒を除去して約100 mLの全容量にすると濃厚な懸濁液が残り、これにシクロヘキサン(300 mL)を添加した。得られた固体沈殿を摩砕処理し、濾過し、シクロヘキサン、エーテル、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、一定重量にした。粗製N-Boc-MTL (中間体を示していない) (87%)をさらに精製せずに使用した。
【１３１２】
【化４１８】
2008520662.tif 000441
【１３１３】
DMF (5 mL)およびTEA (0.14 mL, 1.42 mmol)中のN-Boc-MTL (240 mg, 0.68 mmol)に、0℃でBSTFA (0.52 mL, 2.0 mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。DMFを除去し、粗生成物をシリカゲルカラム(EtOAc中の2% TEAで前処理)に速やかに導通し、ヘキサン中の10 %酢酸エチルで生成物を溶離して、1a' (P = Boc; 350 mg, 95 %)を得た。
【１３１４】
ジクロロメタン(5 mL)中の塩化オキサリル(0.16 mL, 0.78 mmol)に、-60℃でDMSO (0.22 mL, 0.78 mmol)を徐々に添加し、次いで15分間撹拌した。ジクロロメタン(5 mL)中の保護した中間体1a' (370 mg, 0.65 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を45分間撹拌した。その間に反応温度は-40℃に上昇した。TEA (0.70 mL, 3.25 mmol)を添加し、-40℃でさらに15分間、撹拌を続けた。粗生成物をDCM (100 mL)で抽出し、10%クエン酸水溶液(50 mL)で洗浄した。溶媒を除去した際に得られた残留物をシリカゲルカラム上でヘキサン中の10% EtOAcを溶離剤として用いて精製して、1b' (P = Boc)を無色の油として得た(289 mg, 78%)。
【１３１５】
TLC: Rf= 0.60 (10% EtOAc/ヘキサン)；
【１３１６】
【化４１９】
2008520662.tif 000442
【１３１７】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(12 g, 33.6 mmol)およびカリウムt-ブトキシド(3 g, 26.7 mmol)を、THF (70 mL)に0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。次いでTHF (30 mL)中のケトン1b' (P = Boc; 4.7 g, 8.2 mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いでこれをEtOAc (300 mL)で抽出し、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。粗製アルケン生成物を、ヘキサン中の10% EtOAcを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1c' (P = Boc; 4.1 g, 87.6%)を得た。
【１３１８】
TLC: Rf= 0.5 (ヘキサン中の10% EtOAc)；
【１３１９】
【化４２０】
2008520662.tif 000443
【１３２０】
メタノール(30 mL)中のアルケン生成物1c' (P = Boc)に、Dowex(登録商標R) H＋樹脂(1 g)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。樹脂を濾去し、溶媒を真空下で除去した際に得られた生成物(2.4 g, 6.8 mmol)をMeOH (30 mL)に装入した。カーボン上10%パラジウム(2.5 g)を添加し、混合物を55 psiで一夜、水素化した。濾過し、溶媒を除去した際に得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：DCM中の10% MeOH)により精製して、Boc保護した7-メチルMTL (中間体を示していない)を白色固体(2.06 g, 86%)として得た。
【１３２１】
TLC: Rf= 0.5 (DCM中の10% MeOH)；
【１３２２】
【化４２１】
2008520662.tif 000444
【１３２３】
DCE (6 mL)中のBoc保護した7-メチルMTL (150 mg, 0.43 mmol)に、DMS (0.16 mL, 2.5 mmol)、続いてTFA (2 mL)、水(0.16 mL)を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去すると粗生成物が得られた。DCM中の30% MeOHを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、生成物1d' (7-Me MTL)を得た。この化合物は方法Ａ’を用いて得た物質とあらゆる点で同一であった。
【１３２４】
方法Ｃ’
【１３２５】
【化４２２】
2008520662.tif 000445
【１３２６】
スキーム2'.  7-クロロMTL (2b')の製造.  a. トリフルオロ酢酸メチル、TEA、MeOH；b. クロロメチレンピペリジニウムクロリド；c. NaOH、MeOH水溶液
N-トリフルオロアセチルMTL (2a').  1 Lの丸底フラスコに、乾燥MTL (20 g, 0.079 mol; 50℃、高真空下で一夜乾燥)、無水メタノール(200 mL)、TEA (8.77 g, 0.087 mol)およびトリフルオロ酢酸メチル(127.3 g, 0.99 mol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、溶媒を蒸発乾固して、保護したMTL 2a' (26.2 g, 95%)を得た。これをそのまま次の工程に装入した。
【１３２７】
クロロメチレンピペリジニウムクロリド(スキーム2', 試薬b).  機械的撹拌機を備えた3 Lの三つ口丸底フラスコに、ジエチルエーテル(無水, 1.8 L)およびN-ホルミルピペリジン(35.6 g, 0.315 mol)を乾燥窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、トリホスゲン(31.2 g, 0.105 mol)を少量ずつ2時間かけて、激しく撹拌しながら温度を0℃に維持して添加した。次いで反応混合物を１時間かけて室温に高め、次いで0℃に冷却した。反応混合物を窒素流下で濾過し、冷ジエチルエーテル(2回，100 mL)で洗浄した。得られた白色結晶を真空乾燥して、クロロメチレンピペリジニウムクロリド(46.4 g, 95%)を得た。
【１３２８】
N-トリフルオロアセチル保護した7-クロロMTL.  機械的撹拌機および冷却器を備えた3 Lの三つ口丸底フラスコに、クロロメチレンピペリジニウムクロリド(44.4 g, 0.286 mol)および無水DCE (1 L)を窒素雰囲気下で添加した。得られたスラリーを激しく撹拌し、0℃に冷却した。粗製2a' (20 g, 0.057 mol)を１分間かけて添加した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、次いで65℃に加熱した。この過程で均一な溶液が得られた。反応混合物を65℃で18時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、NaOH (22.9 g, 0.57 mol)の、水(1 L)中における0℃の溶液に、速やかに注入した。30分後、濃HClを5分間かけて添加して反応混合物のpHを10.5に調整した。反応混合物を2時間かけて室温に高め、次いで濃HClでpHを7に調整し、混合物を一夜撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、続いてトルエンから共蒸発させた。得られた残留物を10 %メタノール/DCMに装入し、１時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発乾固すると、粗生成物を含有するシロップが得られた。これをヘキサンによる反復摩砕処理、続いて10%メタノール/DCM溶離剤を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-トリフルオロアセチル保護した7-クロロMTL(中間体を示していない; 21.1 g, 75%)を得た。これをさらに精製せずに使用した。
【１３２９】
7-クロロMTL (2b').  精製したN-トリフルオロアセチル保護7-Cl MTL (20 g, 0.054 mol)の、MeOH (10 mL)中における0℃の撹拌溶液に、1M NaOH水溶液(250 mL)を添加した。反応混合物を12時間撹拌すると、この間に生成物の結晶が沈殿し、これを定期的に濾過により分離し、最少量の冷水、続いて冷メタノールで洗浄して、7-クロロMTL生成物2b'を無色固体(10 g, 50%)として得た。この方法で製造した物質の分析特性は、公表された方法により製造した物質のものと一致する。
【１３３０】
方法Ｄ’
【１３３１】
【化４２３】
2008520662.tif 000446
【１３３２】
スキーム3'.  5位置換2,3,6,7-テトラヒドロ-アゼピン-l,2-ジカルボン酸l-t-ブチルエステル中間体の合成のための一般スキーム.  a. BuLi、TMEDA、R(CH2)nCH2Br、Et2O；b. H＋、MeOH；c. 2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド、Et2O-NaHCO3水溶液；d. PPh3、DIAD、3a'、THF；e. ベンジリデン[l,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ-(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム、DCM；f. 有機塩基(7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン)、チオフェノール、DMF；g. (Boc)2O、THF；ｈ．LiOH水和物、ジオキサン水溶液
TMEDA (100 mL, 661.8 mmol)の、乾燥Et2O (380 mL)中における溶液に、0℃でN2下に、BuLi (ヘキサン中1.6 M, 350 mL, 560 mmol)を20分間かけて添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこの溶液を0℃に冷却し、3-メチル-3-ブテン-l-オール(25.7 mL, 254.5 mmol)を10分間かけて添加した。得られた懸濁液を室温で6時間、激しく撹拌した。-78℃に冷却した後、ブロモエタン(22.8 mL, 305.4 mmol)の、乾燥Et2O (75 mL)中における溶液を20分間かけて添加した。次いで反応物を5時間かけて室温に高め、室温で4時間撹拌した。次いでこれを飽和NH4Cl (300 mL)の添加により反応停止し、層を分離し、水層をエーテル(2回，150 mL)で抽出し、有機層を合わせて3%クエン酸(3回，100 mL)、NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮すると(15℃より低い浴温)、粗生成物が得られた。真空下で蒸留して、純粋な3a' (R = H, n = 1; 12.5 g, 40%)を無色の油として得た。
【１３３３】
【化４２４】
2008520662.tif 000447
【１３３４】
無水MeOH (200 mL)に、N2下でSOCl2(15.9 mL, 217.5 mmol)を0℃で5分間かけて添加し、この溶液を10分間撹拌し、次いで固体L-2-アミノ-4-ペンテン酸3b' (Chem-Impex) (10.0 g, 87 mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物L-2-アミノ-4-ペンテン酸メチルエステルを精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【１３３５】
エーテル(130 mL)中のL-2-アミノ-4-ペンテン酸メチルエステル懸濁液に、0℃で飽和NaHCO3水溶液(130 mL)を徐々に添加し、続いて固体2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(21.8 g, 95.7 mmol)を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、固体NaHCO3(5.0 g)の添加によりpHを8〜9に維持した。混合物を0℃に冷却し、N,N-ジエチルエチレンジアミン(10 mL)を徐々に添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。2層を分離し、水層を10%クエン酸でpH 3〜4の酸性にし、次いでエーテル(3回，100 mL)で抽出した。有機層を合わせて3%クエン酸、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配10-20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、目的生成物3c' (23.7 g, 88 %)を白色固体として得た。
【１３３６】
【化４２５】
2008520662.tif 000448
【１３３７】
化合物3c' (7.66 g, 24.0 mmol)および3-プロピル-3-ブテン-l-オール3a' (R = H, n = 1 ; 3.70 g, 32.0 mmol)の、無水THF (100 mL)中における撹拌溶液に、0℃でN2雰囲気下にトリフェニルホスフィン(9.50 g, 36.0 mmol)を添加した。10分後、DIAD (7.44 mL, 36.0 mmol)を25分間かけて滴加した。得られた混合物を2時間かけて室温に高め、この温度で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配5-20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物3d' (R = H, n = 1; 8.30 g, 83%)をわずかに黄色の油として得た。
【１３３８】
【化４２６】
2008520662.tif 000449
【１３３９】
3d' (R = H, n = 1; 6.22 g, 15.2 mmol)の、無水DCM (760 mL)中における溶液に、ベンジリデン[l,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ-(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(476 mg, 0.76 mmol)を添加し、得られた反応混合物をN2下で１時間還流し、室温に冷却し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(10-40% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、目的化合物3e' (R = H, n = 1; 5.04 g, 87 %)を得た；
MS (ESPOS): 383 [M + Na]＋。
【１３４０】
チオフェノール(3.60 mL, 34.0 mmol)の、乾燥DMF (10 mL)中における撹拌溶液に、0℃でN2下に、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(4.08 mL, 28.4 mmol)を5分間かけて添加した。次いでアルケン3e' (R = H, n = 1 ; 4.34 g , 11.4 mmol)の、無水DMF (5.0 mL)中における溶液を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムに導通し、50% EtOAc-ヘキサン、続いて10% MeOH-DCMにより溶離して、目的アミン(中間体を示していない)を得た；
MS (ESPOS): 198 [M + H]＋。
【１３４１】
上記アミンの、無水THF (15 mL)中における溶液に、二炭酸ジ-t-ブチル(3.73 g, 17.1 mmol)を3回に分けて添加した。得られた反応混合物を室温でN2下に16時間撹拌し、次いで蒸発乾固し、ヘキサン中の20% EtOAcを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的とする環状アルケン化合物3f' (R = H, n = l; 2.60 g, 77%)を得た；
MS (ESPOS): 320 [M + Na] ＋。
【１３４２】
環状アルケンエステル3f' (R = H, n = 1; 9.55 g, 28.8 mmol)の、ジオキサン／水(4:1) (80 mL)中における溶液に、固体水酸化リチウム(3.63 g, 86.3 mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温でN2下に4時間撹拌し、有機溶媒を真空下で除去した。残留物を水(20 mL)に装入し、3.0 M HCl水溶液でpH 3〜4の酸性にし、次いでDCM (2回，100 mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固して、目的とする保護した環状アミノ酸3g' (R = H, n = 1; 9.50 g, 100 %)をわずかに黄色の油として得た；
MS (ESNEG): 292 [M - H]−。
【１３４３】
方法Ｅ’
【１３４４】
【化４２７】
2008520662.tif 000450
【１３４５】
スキーム4'.  5-(ヒドロキシアルキル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-アゼピン-l,2-ジカルボン酸l-t-ブチルエステル2-メチルエステル中間体4e'の一般合成.  a. BuLi、TMEDA、BrCH2(CH2)nOTBS、Et2O；b. PPh3、DIAD、4a'、THF；c. ベンジリデン[l,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ-(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム、DCM；d. i) K2CO3、チオフェノール、DMF; ii) (Boc)2O；e. TBAF、THF
3-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-ブタ-3-エン-l-オール4a (n = 1)の合成.  TMEDA (250 mL, 1.66 mol)の、無水Et2O (900 mL)中における溶液に、0℃でN2下に、BuLi (ヘキサン中1.6 M, 800 mL, 1.28 mol)を50分間かけて添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこの溶液を0℃に冷却し、3-メチル-3-ブテン-l-オール(62 mL, 0.6 mol)を20分間かけて添加した。得られた懸濁液を室温で6時間、激しく撹拌した。-78℃に冷却した後、(2-ブロモエトキシ)-t-ブチル-ジメチルシラン(87.0 g, 0.36 mol)の、無水Et2O (180 mL)中における溶液を40分間かけて添加した。反応混合物を5時間かけて室温に高め、4時間撹拌した。次いでそれを飽和NH4Cl (700 mL)の添加により反応停止し、層を分離した。水層をエーテル(3回，250 mL)で抽出し、有機層を合わせて3%クエン酸(200 mL)、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮すると粗生成物が得られた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製により、純粋なアルコール4a' (n = 1)を無色の油(55.0 g, 60%)として得た。
【１３４６】
【化４２８】
2008520662.tif 000451
【１３４７】
スルホンアミド3c' (57.0 g, 181 mmol)およびアルコール4a' (n = 1; 55.6 g, 227 mmol)の、無水THF (650 mL)中における撹拌溶液に、0℃でN2雰囲気下に、トリフェニルホスフィン(66.4 g, 253 mmol)を添加した。10分後、DIAD (53 mL, 253 mmol)を１時間かけて滴加した。得られた混合物を撹拌し、3時間で0℃から室温に高めた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配5-25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、ジエン4b' (n = 1)をわずかに黄色の油(83.0 g, 85%)として得た；
MS (ESPOS): 563 [M + Na]＋。
【１３４８】
ジエン4b' (n = 1; 27.8 g, 51.4 mmol)の、無水DCM (1.6 L)中における溶液に、N2下でベンジリデン[l,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ-(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(960 mg, 1.5 mmol)を添加し、得られた反応混合物を１時間還流し、室温に冷却し、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(勾配10-40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、目的とするアゼピン中間体4c' (n = 1; 23.2 g, 88 %)を得た；
MS (ESPOS): 513 [M + H]＋。
【１３４９】
アゼピン中間体4c' (n = 1; 33.0 g, 86 mmol)の、無水DMF (200 mL)中における撹拌溶液に、0℃でN2に、チオフェノール(26 mL, 258 mmol)を徐々に添加し、続いてK2CO3 (23.7 g, 172 mmol) を3回に分けて添加した。得られた混合物を激しく撹拌し、4時間かけて0℃から室温に高めた。次いでそれを0℃に冷却し、(Boc)2O (66.0 g, 301 mmol)を添加した。得られた混合物を3時間撹拌し、それに伴って温度が0℃から室温に上昇した。反応混合物をEtOAc (600 mL)で希釈し、H2O (3回，200 mL)、NaHCO3水溶液(150 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、Boc保護した化合物4d' (n = 1; 22.0 g, 80%)を得た；
MS (ESPOS): 329 [M + H - Boc]＋。
【１３５０】
シリルエーテル化合物4d' (n = 1; 31.0 g, 72.5 mmol)の、無水THF (100 mL)中における溶液に、TBAF (THF中の1.0 M溶液, 90.0 mL, 90.0 mmol)を20分間かけて添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いでEtOAc (600 mL)で希釈し、NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、4e' (n = 1)を無色の油(20.4 g, 90%)として得た。
【１３５１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) (回転異性体の混合物)：
【１３５２】
【化４２９】
2008520662.tif 000452
【１３５３】
方法Ｆ’
【１３５４】
【化４３０】
2008520662.tif 000453
【１３５５】
スキーム5'.  求核置換による5-(ヒドロキシアルキル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-アゼピン-l,2-ジカルボン酸l-t-ブチルエステル2-メチルエステル中間体の製造.  a. MsCl、TEA、DCM；b. 求核試薬（たとえばM＋R−、THF)
アルコール中間体4e' (n = 1; 950 mg, 3.04 mmol)の、乾燥DCM (15 mL)中における溶液に、0℃で、TEA (1.26 mL, 1.02 mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.35 mL, 4.55 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、DCMで希釈し、飽和NH4Cl水溶液、NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、目的とするメシレート中間体5a' (n = 1)を黄色の油(l.l g, 95%)として得た。これをそのまま次の工程に使用した。
【１３５６】
メシレート中間体5a' (n = 1), (220 mg, 0.56 mmol)を乾燥THF (8 mL)に溶解し、次いでTBAF (1.12 mL, 1.12 mmol; THF中1.0 M; スキーム5: M = テトラブチルアンモニウム, R = F)を添加した。得られた混合物を40分間還流し、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的とするフルオロ化合物5b' (R = F, n = 1 ; 380 mg, 87%)を得た；
MS (ESPOS): 216 [M - Boc]＋。
【１３５７】
方法Ｇ’
【１３５８】
【化４３１】
2008520662.tif 000454
【１３５９】
スキーム6'.  5-(ジフルオロ-アルキル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-アゼピン-l,2-ジカルボン酸l-t-ブチルエステル2-メチルエステル中間体6b'の合成.  a. TPAP、NMO、4Åモレキュラーシーブ、DCM；b. DAST、DCM
アルコール中間体4e' (n = 1; 540 mg, 1.73 mmol)の、乾燥DCM (25 mL)中における溶液に、N2下で、4Åモレキュラーシーブ(865 mg)、NMO (313 mg, 2.6 mmol)およびTPAP (30 mg, 17μmol)を添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで25% EtOAc-ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲルカラムに導通して、目的とするアルデヒド中間体6a' (o = 1; 410 mg, 79%)を無色の油として得た。MS (ESPOS): 339 [M + Na]＋。
【１３６０】
アルデヒド6a' (o = 1; 155 mg, 0.5 mmol)の、乾燥DCM (5 mL)中における溶液に、N2下で、DAST (0.1 mL)を撹拌しながら徐々に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでEtOAc (50 mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)およびブライン(15 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、次いで蒸発乾固し、20% EtOAc-ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的とするジフルオロ化合物6b' (o = 1; 120 mg, 72%)を無色の油として得た；
MS (ESPOS): 235 [M + H - Boc]＋。
【１３６１】
方法Ｈ’
【１３６２】
【化４３２】
2008520662.tif 000455
【１３６３】
スキーム7'.  5-(メトキシ-アルキル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-アゼピン-l,2-ジカルボン酸l-t-ブチルエステル2-メチルエステル中間体6b'の合成.  a. テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジン、DCM
アルコール中間体4e' (n = 1; 160 mg, 0.51 mmol)の、乾燥DCM (8 mL)中における0℃の溶液に、N2下で、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジン(308 mg, 1.5 mmol)、続いてテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(147 mg, 1.0 mmol)を添加した。得られた混合物を0℃から室温までで16時間撹拌した。次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物を、20% EtOAc-ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的とするメトキシ化合物7a' (n = 1; 145 mg, 86%)を無色の油として得た。
【１３６４】
方法Ｉ’
【１３６５】
【化４３３】
2008520662.tif 000456
【１３６６】
スキーム8'.  中間体4e'のミツノブ(Mitsunobu)アルキル化.  a. 3-ヒドロキシピリジン、DIAD、PPh3、DCM
5-[3-(ピリジン-3-イルオキシ)-ブチル]-2,3,6,7-テトラヒドロ-アゼピン-l,2-ジカルボン酸l-t-ブチルエステル2-メチルエステル中間体8a' (n = 1)の合成.  3-ヒドロキシ-ピリジン(119 mg, 1.25 mmol)、トリフェニルホスフィン(381 mg, 1.46 mmol)およびアルコール中間体4e' (n = 4; 340 mg, 1.04 mmol)の、無水DCM (8.0 mL)中における撹拌溶液に、0℃でN2雰囲気下に、DIAD (0.3 mL, 1.46 mmol)を滴加した。得られた混合物を室温に高め、周囲温度で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(5-25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、アルケン8a' (n = 1)をわずかに黄色の油として得た；
MS (ESPOS): 405 [M + H]＋。
【１３６７】
方法Ｊ’
【１３６８】
【化４３４】
2008520662.tif 000457
【１３６９】
スキーム9'.  不飽和化合物と中間体5b' (R = N3)の1,3-双極付加環化.  a. アルキンY≡H、CuSO4・5H2O、アスコルビン酸ナトリウム、t-BuOH水溶液、または9a' (Y = H)についてはa. ビシクロ[2.2.l]-ヘプタ-[2.5]-ジエン、ジオキサン
5-[3-(l,2,3)トリアゾール-l-イル)-プロピル]-2,3,6,7-テトラヒドロ-アゼピン-l,2-ジカルボン酸l-t-ブチルエステル2-メチルエステル中間体9a' (n = 1, Y = CH2OMe)の合成.  アジド5b' (R = N3, n = 1; 205 mg, 0.61 mmol)、メチルプロパルギルエーテル(104μL, 1.46 mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(24 mg, 0.12 mmol)の、t-ブタノール水溶液(4.0 mL)中における撹拌溶液に、CuSO4・5H2O水溶液(7.6 mg, 0.03 mmol, 0.23 mLのH2O中)を添加した。得られた混合物を室温で一夜、激しく撹拌し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、アルケン9a' (n = 1, Y = CH2OMe; 155 mg, 63%)を得た；
MS (ESPOS): 409 [M + H]＋。
【１３７０】
5-[3-(4-メトキシメチル-[l,2,3]トリアゾール-l-イル)-プロピル]-2,3,6,7-テトラヒドロ-アゼピン-l,2-ジカルボン酸l-t-ブチルエステル2-メチルエステル中間体9a' (n = 1, Y = H)の合成.  アジド中間体5b' (350 mg, 1.04 mmol)の、乾燥ジオキサン(5 mL)中における溶液に、ビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-[2.5]-ジエン(160μL, 1.55 mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2O、NH4Clおよびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、目的とするトリアゾール化合物9a' (n = 1, Y = H; 165 mg, 44%)を黄色の油として得た。MS(ESPOS): 265 [M + H - Boc]＋。
【１３７１】
方法Ｋ’
【１３７２】
【化４３５】
2008520662.tif 000458
【１３７３】
スキーム10'.  エステル中間体4e'、5b'、6b'、7a'、8a'および9a'のけん化.  a. LiOH、ジオキサン水溶液
エステル4e' (n = 1; 250 mg, 0.8 mmol)の、ジオキサン／水(3:1, 4 mL)中における溶液に、固体LiOH (101 mg, 2.4 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間、激しく撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、残留物をH2O (20 mL)に溶解し、HCl水溶液(1.0 M)でpH 3〜4の酸性にし、次いでDCM (3回，20 mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残留物を高真空下で乾燥させて、目的とする酸10a' (R = OH, n = 1; 230 mg, 95%)を無色の油として得た。
【１３７４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) (回転異性体の混合物)：
【１３７５】
【化４３６】
2008520662.tif 000459
【１３７６】
方法Ｌ’
【１３７７】
【化４３７】
2008520662.tif 000460
【１３７８】
スキーム11'.  中間体10a' (R = OH)のO-アルキル化.  a. NaH、ZBr、DMF；b. LiOH、ジオキサン水溶液
酸10a' (R = OH, n = 1; 120 mg, 0.40 mmol)の、無水DMF (5 mL)中における溶液に、0℃でN2下に、NaH (油中60%, 40 mg, 1.0 mmol)を添加した。この懸濁液を0℃で30分間撹拌し、次いでCH3CH2I (0.16 mL, 2.0 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なエーテル化合物11a' (Z - エチル, n = 1; 30 mg, 21%)を無色の油として得た；
MS (ESPOS): 378 [M + Na]＋。
【１３７９】
エステル11a' (Z = エチル, n = 1; 25 mg, 0.07 mmol)の、ジオキサン／水(3:1, 3 mL)中における溶液に、固体LiOH (15.0 mg, 0.35 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間、激しく撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2O (10 mL)に溶解し、HCl水溶液(1.0 M)でpH 3〜4の酸性にし、次いでDCM (3回，15 mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥させて、目的とする酸l1b' (R = OEt, n = 1; 22 mg, 95%)を無色の油として得た；
MS (ESNEG): 326 [M -H]−。
【１３８０】
方法Ｍ’
【１３８１】
【化４３８】
2008520662.tif 000461
【１３８２】
スキーム12'.  化合物12b'への一般的な結合、脱保護、還元合成シーケンス.  a. EDC、HOBT、NMM、1d'または2b'、DMF；b. TFA/H2O；c. H2、Pd/C、MeOH、55 psi
保護した環状アミノ酸3g' (R = H, n = 1; 4.38 g, 15.5 mmol)の、DMF (60 mL)中における溶液に、0℃でN2下に、2b' (4.42 g, 16.2 mmol)、HOBT (3.55 g, 23.2 mmol)、NMM (5.08 mL, 46.4 mmol)およびEDCI (3.56 g, 18.6 mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をi-PrOAc (200 mL)に溶解し、5%クエン酸／ブライン(2回，50 mL)、飽和NaHCO3水溶液(2回，50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、生成物を、2-5% MeOH/DCMを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的とする保護したリンコサミド（シーケンス中に示していない）(7.0 g, 84%)を白色固体として得た；
MS (ESPOS): 537 [M + 1]＋。
【１３８３】
上記のBoc-保護したリンコサミド(2.88 g, 5.36 mmol)を、0℃でN2下に、90% TFA水溶液(20 mL)に添加し、混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：5-15% MeOH/DCM)により精製して、化合物12a' (R = H, n = 1, X = Cl; 2.6 g)を白色固体として得た；
MS (ESPOS): 437 [M + 1]＋。
【１３８４】
不飽和化合物12a' (R = H, n = 1, X = Cl; 2.6 g, 5.36 mmol)および10% Pd/C (1.3 g)をMeOH (100 mL)に装入し、55 psiで36時間、水素化した。混合物をセライトにより濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5-15% MeOH/DCM)により精製して、化合物12b' (R = H, n = 1, X = Cl; 1.86 g, 80%)を白色固体として得た。
【１３８５】
【化４３９】
2008520662.tif 000462
【１３８６】
方法Ｎ’
適切な場合、以下の実施例に詳述する化合物のジアステレオ異性体の最終精製または分離を半調製用HPLCにより達成できる。Waters 2487 (登録商標)二重λ吸光度検出器(214 nmに設定)およびS.E.D.E.R.E Sedex 55 (登録商標)蒸発型光散乱検出器を直列に備えたWaters Prep LC 4000 (登録商標)システムにより最終生成物を精製した。ジアステレオマーの分離に用いた一般的条件は下記のとおりである：Waters Nova-Pak(登録商標) H C18カラム, 粒径6μm, 細孔径60Å, 20 mm内径×100 mm, 勾配5-60%アセトニトリル(0.1% AcOHを含有)-H2O (0.1% AcOHを含有), 30分間かけて, 流速20 mL/分。採集画分をプールし、凍結乾燥した。
【１３８７】
実施例
[00117]  以下の実施例を前記の方法に従って製造した。
実施例１’
5-(4-ヒドロキシ-ブチル)-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１３８８】
【化４４０】
2008520662.tif 000463
【１３８９】
実施例１’の表題化合物を、スキーム12'に示した一般法Ｍ’に記載の方法に従って、アゼピン中間体10a' (R = OH, n = 2)およびリンコサミン2b'から製造した。
【１３９０】
【化４４１】
2008520662.tif 000464
【１３９１】
実施例２’
5-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１３９２】
【化４４２】
2008520662.tif 000465
【１３９３】
実施例２’の表題化合物を、スキーム12'に示した一般法Ｍ’に記載の方法に従って、アゼピン中間体10a' (R = OH, n = 1)およびリンコサミン2b'から製造した。
【１３９４】
【化４４３】
2008520662.tif 000466
【１３９５】
実施例３’
5-(4-フルオロ-ブチル)-アゼパン-2-カルボン酸[2-クロロ-l-(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルスルファニル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-アミド
【１３９６】
【化４４４】
2008520662.tif 000467
【１３９７】
実施例３’の表題化合物を、スキーム12'に示した一般法Ｍ’に記載の方法に従って、アゼピン中間体10a' (R = F, n = 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