(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、明細書及び特許請求の範囲に定義したとおりである）で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関する。化合物は、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、例えば糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病及び耐糖能障害の治療及び／又は予防に有用である。
2008521843.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2008521843.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、水素又はメトキシから選択され；
Ｒ２は、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ（ただし、Ｒ１がメトキシである場合には、Ｒ２は、メトキシでない）、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
水素、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択され；
Ｒ４は、
【化２】
2008521843.tif 000020
（式中、
Ｒ５は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５、及び一置換もしくは二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はシアノから選択される基により置換されている）からなる群から選択される場合には、Ｒ５は、水素であることもでき；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される）である］で示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ４が、
【化３】
2008521843.tif 000021
（ここで、
Ｒ５は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される）である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ（ただし、Ｒ１がメトキシである場合には、Ｒ２は、メトキシでない）、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、及び低級アルコキシからなる群から選択される、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
ヒドロキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、シアノ、フェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ヒドロキシ、又は一置換もしくは二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、シアノ、フェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキル又はテトラゾリルから選択される）である、請求項６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、ヒドロキシ又は低級アルコキシである、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、ヒドロキシ、又は一置換もしくは二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ又はフェニルにより置換されている）である、請求項１、２又は１２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）である、請求項１、２又は１２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、メトキシである、請求項１、２又は１２〜１４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、
【化４】
2008521843.tif 000022
（式中、
Ｒ５は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択される）である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、低級アルキル又は低級ハロゲンアルキルであり、Ｒ６が、水素又は低級アルキルである、請求項１〜１６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、
【化５】
2008521843.tif 000023
（式中、
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、又は低級ハロゲンアルキルである）である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、低級アルキルである、請求項１〜１５又は１８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−アミノ−エトキシ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピオニトリル、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール塩酸塩
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−９−メチルアミノ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジアミン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−エタノール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロパン−１，３−ジオール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸メチルエステル、
rac−（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−オール、
rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−アセトアミド、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー、
rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
rac−９−メトキシ−８−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー、
rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−エタノール、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー、
からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−エタノール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール、
rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式II：
【化６】
2008521843.tif 000024
（式中、Ｘは、水素又はtert−ブトキシカルボニルであり、Ｘ２は、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、Ｒ１及びＲ４は、請求項１に定義したとおりであり、Ｒ３は、水素である）で示される化合物を、側鎖転位により、式Ｉ：
【化７】
2008521843.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、請求項１に定義したとおりであり、Ｒ３は、水素である）で示される化合物に変換するか、又は
ｂ）式III：
【化８】
2008521843.tif 000026
（式中、ＲＸは、水素又はベンジルであり、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、触媒水素還元により、式Ｉ：
【化９】
2008521843.tif 000027
（ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物に変換し、場合により、
式Ｉで示される化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法により製造される、請求項１〜２１のいずれか記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物と、薬学的に許容される担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
治療活性物質として使用される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用されるための、請求項１〜２１のいずれか記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２１のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、例えば糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、硬化性軸索周囲性脳炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、扁平苔癬、良性前立腺肥大、高血圧、利尿薬が有益な効果を有する疾患、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護のための方法。
【請求項２８】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、硬化性軸索周囲性脳炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、扁平苔癬、良性前立腺肥大、高血圧、利尿薬が有益な効果を有する疾患、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護のための、請求項１〜２１のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防するための医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３０】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、硬化性軸索周囲性脳炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、扁平苔癬、良性前立腺肥大、高血圧、利尿薬が有益な効果を有する疾患、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護のための医薬を製造するための、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
実質的に本明細書に記載した新規な化合物、工程、及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、その製造及び医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
特に本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１０】
2008521843.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒ１は、水素又はメトキシから選択され；
Ｒ２は、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ（ただし、Ｒ１がメトキシである場合には、Ｒ２は、メトキシでない）、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
水素、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択され；
Ｒ４は、
【０００５】
【化１１】
2008521843.tif 000004
【０００６】
（式中、
Ｒ５は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５、及び一置換もしくは二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はシアノから選択される基により置換されている）からなる群から選択される場合には、Ｒ５は、水素であることもでき；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される）である］で示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００７】
酵素：ジペプチジルペプチダーゼIV（ＥＣ．３．４．１４．５、以後、ＤＰＰ−ＩＶと略す）は、複数のホルモンの活性の調節に関与する。特にＤＰＰ−ＩＶは、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）を効率的かつ迅速に分解し、インスリンの産生及び分泌の最も強力な刺激物質の１種である。ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると、内因性ＧＬＰ−１の効果が増強され、血漿中インスリン濃度が高められる。耐糖能障害及び２型糖尿病の患者では、血漿中インスリン濃度が高ければ、危険な高血糖が緩和され、従って組織損傷のリスクが低減される。その結果、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、耐糖能障害及び２型糖尿病の処置のための候補薬として示唆された（例えば、Villhauer, ＷＯ９８／１９９９８）。他の関連する最新技術は、ＷＯ９９／３８５０１、ＤＥ１９６１６４８６、ＤＥ１９８３４５９１、ＷＯ０１／４０１８０、ＷＯ０１／５５１０５、ＵＳ６１１０９４９、ＷＯ００／３４２４１、及びＵＳ６０１１１５５に見出すことができる。
【０００８】
更にＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞免疫応答の発生及び調整に寄与する。ＤＰＰ−ＩＶ（ＣＤ２６としても知られる）は、Ｔ細胞活性化分子として、そしてケモカイン機能の調節物質として、免疫調節において肝要な役割を有し、こうして、免疫を介した疾患並びに自己免疫疾患の病理生理学におけるＤＰＰ−ＩＶの役割が示唆されている（Hosano O. et al., Modern Rheumatology 2003, 13(3), 199-204）。自己免疫疾患、ＨＩＶ関連疾患及び癌の場合、ＤＰＰ−ＩＶの異常な発現が見出される。ＤＰＰ−ＩＶの天然の基質は、一般に、免疫調節、精神／神経調整、及び生理学的工程に関与する（Boonacker E.; Van Noorden C. J. F, European Journal of Cell Biology 2003, 82(2), 53-73）。その上、ＤＰＰ−ＩＶと重要な核蛋白質：トポイソメラーゼαとの相関関係が存在することが示された（Aytac U., Dang, N. H., Current Drug Targets: Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2004, 4(1), 11-18）。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶが関与する様々な疾患を処置する医薬として有用である場合がある。
【０００９】
本願発明者らは、血漿中グルコースレベルを非常に効率的に低下させる新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を見出した。従って、本発明の化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、及び／又は耐糖能障害に加え、ＤＰＰ−ＩＶにより正常に不活性化されるペプチドの作用を増幅させることが治療的利益を与える他の状態の治療及び／又は予防に有用である。加えて本発明の化合物は、肥満、代謝症候群、β細胞保護、自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、硬化性軸索周囲性脳炎（encephalitis periaxialis scleroticans）、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、扁平苔癬、及び／又は良性前立腺肥大の治療及び／又は予防に用いることもできる。化合物は、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の予防、又は転移の予防、特に乳癌及び前立腺癌の肺への転移を予防するのにも有用となり得る。更に本発明の化合物は、利尿薬として、そして高血圧の治療及び／又は予防に用いることができる。
【００１０】
意外にも本発明の化合物は、例えば薬物動態及び生物学的利用度に関して、他の当該技術分野で公知のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に比較して、改善された治療的及び薬理学的性質を示す。
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物、それらの薬学的に許容される塩そのもの、薬学的活性物質としてのそれら、それらの製造、式Ｉで示される化合物に基づく医薬、それらの製造、ならびに前述の種類の疾病を、それぞれ管理もしくは予防する際の、及び対応する医薬を製造するための、本発明による式Ｉで示される化合物の使用、である。
【００１２】
他に断りがなければ、本明細書の発明を記載するために用いた様々な用語の意義及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を示す。
【００１３】
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために用いる。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素及び塩素が好ましい。最も好ましいハロゲンは、塩素である。
【００１５】
用語「アルキル」は、単独か、又は他の基と組み合わせて用いられ、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、単独か、又は他の基と組み合わせて用いられ、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個の分枝鎖又は直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基を例とする。好ましい低級アルキル基は、メチル及びエチルであり、メチルが特に好ましい。
【００１６】
用語「低級ハロゲンアルキル」は、低級アルキル基の水素の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換された、低級アルキル基を指す。とりわけ好ましい低級ハロゲンアルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、及びクロロメチルであり、フルオロメチル及びトリフルオロメチルが特に好ましい。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ′−Ｏ−（ここで、Ｒ′は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルである、基：Ｒ′−Ｏ−を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００１８】
用語「低級ヒドロキシアルキル」は、低級アルキル基の水素の少なくとも１個がヒドロキシ基により置換された、低級アルキル基を指す。とりわけ好ましい低級ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、及び１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチルである。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子が３〜６個、好ましくは３〜５個の一価炭素環基を指す。この用語は、更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどの基を例とし、シクロプロピルが好ましい。
【００２０】
用語「Ｒ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよい」は、Ｒ８とＲ９が、窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルなどの環を形成することを意味し、モルホリニル及びピペラジニルが特に好ましい。
【００２１】
用語「薬学的に許容される塩」は、式Ｉで示される化合物の、無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸等での塩であって、生きた有機体に対し非毒性の塩を包含する。酸での好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００２２】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００２３】
【化１２】
2008521843.tif 000005
【００２４】
［式中、
Ｒ１は、水素又はメトキシから選択され；
Ｒ２は、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ（ただし、Ｒ１がメトキシである場合には、Ｒ２は、メトキシでない）、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
水素、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択され；
Ｒ４は、
【００２５】
【化１３】
2008521843.tif 000006
【００２６】
（式中、
Ｒ５は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５、及び一置換もしくは二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はシアノから選択される基により置換されている）からなる群から選択される場合には、Ｒ５は、水素であることもでき；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される）である］で示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２７】
本発明は、式Ｉで示される化合物の個々の立体異性体及び光学異性体の全てを更に包含する。
【００２８】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５、及び一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はシアノから選択される基により置換されている）からなる群から選択される、上記に定義した式Ｉで示される化合物に関し、Ｒ４がフェニルであり、かつＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９である、それらの化合物が特に好ましい。
【００２９】
上記に定義した式Ｉで示される好ましい化合物は、
Ｒ４が、
【００３０】
【化１４】
2008521843.tif 000007
【００３１】
（式中、
Ｒ５は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される）である、それらの化合物である。
【００３２】
更に好ましいのは、
Ｒ２が、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ（ただし、Ｒ１がメトキシである場合には、Ｒ２は、メトキシでない）、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、又は低級アルコキシである、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３３】
より好ましいのは、
Ｒ２が、
ヒドロキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、シアノ、フェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択される、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３４】
この群のうち、Ｒ２が、ヒドロキシ、又は一置換もしくは二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、シアノ、フェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）である、式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００３５】
更に好ましいのは、Ｒ２が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）である、式Ｉで示される化合物であり、ここで、Ｒ２が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキル又はテトラゾリルから選択される）である、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【００３６】
同じく好ましいのは、Ｒ２が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）である、式Ｉで示される化合物である。
【００３７】
更に、Ｒ２が、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）である、式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００３８】
更に好ましいのは、Ｒ２が、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）である、式Ｉで示される化合物である。
【００３９】
特に好ましいのは、Ｒ２が上記のとおり定義され、Ｒ３が水素である、式Ｉで示される化合物である。
【００４０】
更に、Ｒ３が、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）
からなる群から選択され、及び
Ｒ２が、ヒドロキシ又は低級アルコキシである、本発明の式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００４１】
この群のうち、Ｒ３が、ヒドロキシ、又は一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ又はフェニルにより置換されている）である、式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００４２】
同じく好ましいのは、Ｒ３が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）である、式Ｉで示される化合物である。
【００４３】
更に、Ｒ３が、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、及び
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、メトキシである、本発明の式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００４４】
更に、Ｒ４が、
【００４５】
【化１５】
2008521843.tif 000008
【００４６】
（式中、
Ｒ５は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択される）である、本発明の式Ｉで示される化合物が好ましく、ここで、Ｒ５が、低級アルキル又は低級ハロゲンアルキルであり、Ｒ６が、水素又は低級アルキルである、それらの化合物が特に好ましい。
【００４７】
同じく好ましいのは、Ｒ４が、
【００４８】
【化１６】
2008521843.tif 000009
【００４９】
であり、Ｒ７が、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される、本発明の式Ｉで示される化合物であり、ここで、Ｒ７が低級アルキルであるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００５０】
一般式Ｉで示される好ましい化合物は、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−アミノ−エトキシ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−｛２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピオニトリル、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ９−ベンジル−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジアミン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｒ，１１ＲＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ９−ベンジル−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジアミン、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−９−メチルアミノ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジアミン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−エタノール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−アミノ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−アセトアミド、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−エタノール、
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩、
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））−９−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロパン−１，３−ジオール、
（Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール、
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸メチルエステル、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
からなる群から選択される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００５１】
更に、式Ｉで示される好ましい化合物は、
rac−（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
rac−（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−オール、
rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−アセトアミド、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー、
rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー、
rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
rac−９−メトキシ−８−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー、
rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−エタノール、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー
からなる群から選択される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００５２】
一般式Ｉで示されるより好ましい化合物は、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−アミノ−エトキシ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピオニトリル、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール塩酸塩
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−９−メチルアミノ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジアミン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−エタノール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロパン−１，３−ジオール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸メチルエステル、
rac−（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−オール、
rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−アセトアミド、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー、
rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
rac−９−メトキシ−８−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー、
rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−エタノール、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー、
からなる群から選択される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００５３】
一般式Ｉで示される特に好ましい化合物は、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−エタノール
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール、
rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
からなる群から選択される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００５４】
式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を３個またはそれ以上有し、光学的に純粋な光学異性体、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００５５】
好ましい実施態様において、ピリド［２，１ａ］イソキノリン主鎖のＲ１及び１１ｂ位の水素は、シス形態であるが、一方ピリド［２，１ａ］イソキノリン主鎖の２位のアミノ基は、トランス形態、即ち、
【００５６】
【化１７】
2008521843.tif 000010
【００５７】
である。
【００５８】
別の好ましい実施態様において、ピリド［２，１ａ］イソキノリン主鎖のＲ１、２位のアミノ基、及び１１ｂ位の水素は、全てシス形態、即ち、
【００５９】
【化１８】
2008521843.tif 000011
【００６０】
である。
【００６１】
本発明の一般式Ｉで示される化合物が、官能基で官能基化されて誘導体を提供し、それがインビボで親化合物に戻り得ることは理解されよう。
【００６２】
本発明は、式Ｉで示される化合物の製造方法であって
ａ）式II：
【００６３】
【化１９】
2008521843.tif 000012
【００６４】
（式中、Ｘは、水素又はtert−ブトキシカルボニルであり、Ｘ２は、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、Ｒ１及びＲ４は、本明細書の前に定義したとおりであり、Ｒ３は、水素である）で示される化合物を、側鎖転位により式Ｉ：
【００６５】
【化２０】
2008521843.tif 000013
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、本明細書の前に定義したとおりであり、Ｒ３は、水素である）で示される化合物に変換するか、又は
ｂ）式III：
【００６７】
【化２１】
2008521843.tif 000014
【００６８】
（式中、ＲＸは、水素又はベンジルであり、Ｒ１〜Ｒ４は、本明細書の前に定義したとおりである）で示される化合物を、触媒水素還元により式Ｉ：
【００６９】
【化２２】
2008521843.tif 000015
【００７０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、本明細書の前に定義したとおりである）で示される化合物に変換し、
場合により、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む方法にも関する。
【００７１】
より詳細には、式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法により製造することができる。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されているか、あるいは以下に示す方法もしくは実施例に示す方法と類似の方法により、又は当該技術分野で公知の方法により製造することができる。
【００７２】
本発明の式Ｉで示される化合物は、以下のスキーム１及び２に示すとおり製造することができる。
【００７３】
式５で示されるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の合成は、スキーム１に概説しており、出発原料としての式１で示される適切に置換された２−フェニルエタンアミン、及び当該技術分野で周知の化合物を用いて実行することができる。式１で示されるアミンは、ギ酸との反応及びカップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又はＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））の使用により、ホルムアミドに変換することができる。次いで、ホルムアミドを、ＰＯＣｌ３又は塩化オキサリル及びＦｅＣｌ３と反応させて、式２で示される３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体を得る。
【００７４】
Ｘ１がＢｒである場合、式２で示される化合物を、パラジウム（０）触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３））、rac−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）及びナトリウムtert−ブトキシドの補助により対応するベンジルアミノ誘導体に変換することができる。
【００７５】
２と、４−ジメチルアミノ−２−ブタノン塩酸又は４−ジメチルアミノ−３−フェニル−２−ブタノン塩酸との続く反応により、式３（ここで、Ｒ４は、それぞれ水素又はフェニルである）で示されるケトンが得られる。適切な条件下（塩基、酸素の除去）、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）／ＢＩＮＡＰの補助で、Ｒ４が水素である式３で示される化合物を、適切なベンゼン又はピリジンと反応させることにより、Ｒ４が置換されたフェニル又はピリジルである、式３で示される化合物を得ることができる。
【００７６】
その後、式３で示されるケトンを、公知の方法によりアミノ官能基に変換する。一つの可能性は、溶媒、例えばエタノール中のヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウム又は酢酸アンモニウムを用いて、ケト基を式４で示されるオキシムに変換することである。オキシムは、例えば式５（ここで、Ｘ２は、ヒドロキシ又はアミノである）で示されるアミンへの触媒水素化により、還元することができる。例えば、不活性溶媒、例えばエタノール中の触媒、例えばラネーニッケル、白金、又はパラジウムの存在下、約２０〜８０℃の温度で水素化を実行することができる。
【００７７】
２α、３β、１１ｂβ異性体が、通常、主たる生成物であり、クロマトグラフィーにより他の立体異性体から容易に分離される。
【００７８】
キラル成分中の光学異性体混合物の分離は、キラル相でのクロマトグラフィーにより実行することができる。
【００７９】
Ｒ２がヒドロキシ又はアミノ以外の残基を表す、式Ｉで示される化合物は、次の側鎖転位により式５で示される化合物から製造することができる。そのような側鎖転位は、例えば、エーテルを形成する。エーテルの合成は、文献に広範に示されており、当該技術分野で公知である。一般に、いわゆる「Mitsunobu反応」で用いられる反応条件を利用することにより、転位を実行することができる。
【００８０】
我々は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジクロロメタンなど中で、ホスフィン、例えばトリブチルホスフィン（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）などのトリアルキルホスフィン、及びカップリング試薬、例えばジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（場合によりポリマー結合したもの）、テトラメチルアゾジカルボキシアミドなどを用いる条件下で、式５で示される化合物又は式６で示されるアミノ保護誘導体（より適したもの）をアルコール：ＨＯ−ＲＹとカップリングさせて、式７又は８（ここで、Ｘ３は、−Ｏ−ＲＹを表す）で示される化合物を得ることが簡便であることを見出した。
【００８１】
【化２３】
2008521843.tif 000016
【００８２】
アルコール：ＨＯ−ＲＹ（ＲＹは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級シアノアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級アルキル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又は低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により場合により置換されたフェニルにより置換されている）、テトラゾリルにより置換された低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）から選択される基を表す）は、市販されているか、又は参考資料に記載された方法、もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる。
【００８３】
式５で示される化合物のアミノ保護誘導体、例えばtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体：６は、公知の方法により容易に製造できる。更に好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。脱保護は、当該技術分野で公知の方法により実行することができ、例えば、Ｂｏｃ基は、ジオキサン又はＴＨＦのような溶媒中での酸性条件、例えば塩酸を利用して開裂することができる。
【００８４】
更なる側鎖転位は、塩基、例えばHunig塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ）の存在下で、式６（ここで、Ｘ２は、−ＯＨである）で示される化合物を塩化アルキルスルホニルと反応させて、式８（ここで、Ｘ３は、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、低級アルキルである）で示される化合物を得ることである。
【００８５】
別の側鎖転位は、式６（ここで、Ｘ２は、−ＮＨ２である）で示される化合物を適切なカルボン酸と反応させて、式８（ここで、Ｘ３は、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５であり、ここで、ｑは１又は２であり、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）で示される化合物を得ることによるアミド形成である。この反応は、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中の塩基、例えばトリエチルアミンを用い、カルボキシル基、例えば、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）を活性化する試薬の補助により、塩基性条件下で実行することができる。更なる側鎖形成は、式６（ここで、Ｘ２は、−ＮＨ２である）で示される化合物をアルキル化して、式８（ここで、Ｘ３は、−ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここでＲ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）で示される化合物を得ることである。
【００８６】
Ｒ３が水素以外の基である、本発明による式Ｉで示される化合物の合成を、スキーム２に概説する。
【００８７】
【化２４】
2008521843.tif 000017
【００８８】
Ｙは、Ｃ又はＮを意味し、Ｒ′は、本明細書の前に定義した置換基：Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７を表し、Ｘ４は、水素又はベンジルであり、Ｒ−Ｘは、適切に置換されたハロゲン化アルキル、例えばブロモ酢酸メチルエステル、２−ブロモエチルベンジルエーテル、又は２−クロロエチルメチルエーテルである。これらのハロゲン化アルキルは、市販されているか、又は公知の方法により製造することができる。
【００８９】
式１３又は式１６で示されるケトンは、スキーム１に記載した方法と同様に、式１５で示されるアミンに変換することができる。
【００９０】
あるいは、式１６で示されるケトンをＯ−ベンジルヒドロキシルアミン及び酢酸ナトリウム又は酢酸アンモニウムと反応させて、式１７で示されるＯ−ベンジルオキシム誘導体を得る。その後、式１７で示される化合物を、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で適切なハロゲン化アルキル及び強塩基、例えばカリウムtert−ブチラート又はナトリウムtert−ブチラートと反応させて、式１８で示される８−ＲＯ−置換Ｏ−ベンジルオキシム誘導体（ここで、ＲＯは、本明細書の前に定義した基：Ｒ３を表す）を得るか、又はＲＯを側鎖転位により、本明細書の前に定義した基：Ｒ３に対応する基：Ｒ＊Ｏに変換することができる。最後に、式１８で示されるＯ−ベンジルオキシム誘導体を、例えば触媒水素化により式１９（ここで、Ｙは、Ｃ又はＮを意味し、Ｒ′は、本明細書の前に定義した置換基：Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７を表し、ＲＯ又はＲ＊Ｏは、本明細書の前に定義したＲ３に対応する）で示されるアミンに還元することができる。例えば、不活性溶媒、例えばエタノール中の触媒、例えばラネーニッケル、白金、又はパラジウムの存在下、約２０〜８０℃の温度で水素化を実行することができる。
【００９１】
ジアステレオ異性体の分離は、通常、クロマトグラフィーにより実行することができる。キラル成分中の光学異性体混合物の分離は、キラル相でのクロマトグラフィーにより実行することができる。
【００９２】
本発明は、更に、上記に定義した方法により製造するときの、上記に定義した式Ｉで示される化合物に関する。
【００９３】
上述のとおり、本発明の式Ｉで示される化合物は、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、例えば糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又は代謝症候群あるいはβ細胞保護、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための医薬として用いることができる。更に、本発明の化合物は、利尿薬として、又は高血圧の治療及び／もしくは予防用に用いることができる。
【００９４】
従って本発明は、上記に定義した化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００９５】
更に本発明は、治療活性物質、特にＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、例えば糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護のための治療活性物質として使用され、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用される、上記に定義した化合物に関する。
【００９６】
別の実施態様において、本発明は、上記に定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、例えば糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防の方法に関する。更に本発明は、疾患が高血圧であるか、又は利尿薬が有益な効果を有する、上記に定義した治療及び／又は予防の方法に関する。
【００９７】
本発明は、更に、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、例えば、糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護のための、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための、上記に定義した化合物の使用に関する。更に本発明は、疾患が高血圧である上記に定義した使用、又は利尿薬としての使用に関する。
【００９８】
加えて本発明は、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、例えば糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護のための、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、上記に定義した化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記に定義した化合物を含む。更に本発明は、疾患が高血圧である上記に定義した使用、又は利尿薬を製造するための使用に関する。
【００９９】
上記に定義した方法及び使用に関して、以下の疾患は、好ましい実施態様に関する：糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肥満、及び／又は代謝症候群あるいはβ細胞保護、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害。
【０１００】
式Ｉで示される化合物の活性を測定するために、以下のテストを実施した。
【０１０１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性を、ヒト血漿プール由来の天然ヒトＤＰＰ−ＩＶ、又は組換えヒトＤＰＰ−ＩＶを用いてテストした。異なる提供者から得られたヒトクエン酸血漿をプールして、滅菌条件下、０．２ミクロン膜で濾過して、アリコート１mlを急速冷凍（shock frozen）して、使用するまで−１２０℃で貯蔵した。比色ＤＰＰ−ＩＶアッセイではアッセイ全容量１００μl中にヒト血漿５〜１０μlを、蛍光アッセイではヒト血漿１．０μlを、酵素供給源として用いた。Ｎ−末端及び膜貫通ドメインについて制限したアミノ酸３１〜７６６のヒトＤＰＰ−ＩＶ配列のｃＤＮＡを、Pichia pastorisにクローニングした。ヒトＤＰＰ−ＩＶを発現させて、サイズ排除、ならびに陰イオン及び陽イオンクロマトグラフィーなどの従来のカラムクロマトグラフィーを用いて培地から精製した。Coomassieブルー・SDS-PAGEの最終的な酵素調製物の純度は、９５％を超えていた。比色ＤＰＰ−ＩＶアッセイではアッセイ全容量１００μl中にｒｅｃ．−ｈＤＰＰ−ＩＶ２０ngを、蛍光アッセイではｒｅｃ．−ｈＤＰＰ−ＩＶ２ngを、酵素供給源として用いた。
【０１０２】
蛍光アッセイでは、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（Calbiochem No 125510）を基質として用いた。１０％ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ中の２０mM原液を、使用するまで−２０℃で貯蔵した。ＩＣ５０測定では、最終的な基質濃度５０μMを用いた。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉとしての反応速度パラメータを決定するアッセイでは、基質濃度を１０μM〜５００μMで変動させた。
【０１０３】
比色アッセイでは、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐＮａ．ＨＣｌ（Bachem L-1115）を基質として用いた。１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の１０mM原液を、使用するまで−２０℃で貯蔵した。ＩＣ５０測定では、最終的な基質濃度２００μMを用いた。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉとしての反応速度パラメータを決定するアッセイでは、基質濃度を１００μM〜２０００μMで変動させた。
【０１０４】
Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50Bにて、励起波長４００nm及び発光波長５０５nmで、１５秒毎に１０〜３０分間連続して蛍光を検出した。最適線形回帰により、初速度定数を計算した。
【０１０５】
比色測定用基質から遊離したｐＮＡの吸収を、Packard SpectraCountにて、２分毎に３０〜１２０分間連続して検出した。最適線形回帰により、初速度定数を計算した。
【０１０６】
ＤＰＰ−ＩＶ活性アッセイを、３７℃の９６穴プレートでアッセイ全容量１００μlで実施した。アッセイ緩衝液は、０．１mg/ml  ＢＳＡ及び１００mM  ＮａＣｌを含む５０mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ−ｐＨ７．８で構成された。テスト化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏに所望の濃度に希釈した。アッセイ液中の最終的なＤＭＳＯ濃度は、１％（v/v）であった。この濃度では、ＤＭＳＯによる酵素の不活性化は、５％未満であった。化合物は、酵素と共にプレインキュベーションしたもの（３７℃で１０分間）と、していないものがあった。酵素反応は、基質と共に出発し、その後、直ちに混合した。
【０１０７】
テスト化合物のＩＣ５０測定値は、少なくとも５種の異なる化合物濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害の非線形最適回帰により計算した。酵素反応の反応速度パラメータは、少なくとも５種の異なる基質濃度及び少なくとも５種の異なるテスト化合物濃度で計算した。
【０１０８】
本発明の化合物は、以下の表に示すとおり、０．１nM〜１０μM、より好ましくは０．１〜１００nMのＩＣ５０値を示した。
【０１０９】
【表１】
2008521843.tif 000018
【０１１０】
式Ｉで示される化合物及び／又はその薬学的に許容される塩は、例えば、経腸投与、非経口投与又は局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いることができる。それらは、例えば、経口投与、例えば錠剤、コート錠、糖剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁剤の形態で、経直腸投与、例えば坐剤の形態で、非経口投与、例えば注射溶液又は輸注溶液の形態で、又は局所投与、例えば軟膏、クリーム又はオイルの形態ですることができる。経口投与が好ましい。
【０１１１】
医薬製剤の製造は、式Ｉで示される上記の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を、場合により他の薬学的に有用な物質と配合させて、適切な非毒性不活性の治療適合性固体又は液体担体材料、及び所望なら通常の医薬佐剤と共にガレヌス投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で達成することができる。
【０１１２】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もある。従って、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コート錠、糖剤、及びハードゼラチンカプセル用の担体材料として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質にもよるが、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体が必要ない場合がある）。溶剤及びシロップ剤の製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、及び植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水添油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０１１３】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤及び抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１１４】
式Ｉで示される化合物の投与量は、コントロールされるべき疾患、患者の年齢及び個々の状態、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。成人患者では、日用量  約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgが、考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物を複数の一日用量単位（例えば、１〜３用量単位）で投与してもよい。
【０１１５】
医薬製剤は、好都合なことに、式Ｉで示される化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含む。
【０１１６】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかしそれらは、発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１１７】
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−アミノ−エトキシ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
ａ）  （３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
酢酸パラジウム（０．４１ｇ）、tert−ブトキシドナトリウム（５．４ｇ）及びrac−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（CAS 68360-33-8；６．１８ｇ）との混合物を、高真空下、８０℃で乾燥し、アルゴンで３回フラッシュした。脱気したテトラヒドロフラン（６５ml）をアルゴン下、室温で加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、冷却し、トリ−tert−ブチル−ホスフィン（０．５１ｇ）及び１−ブロモ−２，５−ジメチルベンゼン（４．３ｇ）を、シリンジを用いて同時に加えた。反応混合物をアルゴン下、０℃で１時間、周囲温度で更に３時間撹拌した。粗反応混合物を氷／水の上に注ぎＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、３／２）により精製して、（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（１．９ｇ）を、白色の固体として得た。
ＭＳ：４４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１８】
ｂ）  （３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム
エタノール（１０ml）中の（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（２１８mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１００mg）及び酢酸ナトリウム（１００mg）との懸濁液を、室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発し、残渣をメタノール／水から結晶化して、（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（１８６mg）を、白色の固体として得た。
ＭＳ：４５７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１９】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール
メタノール５ml及びＴＨＦ ５ml中の（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（１００mg）、ラネーニッケル（５００mg）及びＮＨ４ＯＨ １mlとの懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／１）に付して、白色の固体（３２mg）を得た。
ＭＳ：３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２０】
ｄ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−｛２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ ４ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール（４８mg）、トリフェニルホスフィン（６６mg）、ジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラート（６２mg）及びＢｏｃ−エタノールアミン（５０mg）を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン、１／１）に付して、生成物（４２mg）を得た。
ＭＳ：４９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２１】
ｅ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−アミノ−エトキシ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
ＴＦＡ １ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−｛２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３６mg）を、０℃で１時間撹拌し、次いで蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０／１／０．１）に付して、標記化合物を白色の固体（２４mg）として得た。
ＭＳ：３９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例２
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［３−（２，５−ジメチル−フェニル）−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール（１．５ｇ）及びジ−tert−ブチル−ジカルボナート（１．１１ｇ）の溶液を、室温で１８時間撹拌し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）／ヘプタン、１／１）に付して、生成物を黄色の固体（１．５ｇ）として得た。
ＭＳ：４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−｛３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ １０ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［３−（２，５−ジメチル−フェニル）−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１３mg）の溶液に、５−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール（４０mg）及びナトリウムtert−ブチラート（２９mg）を加えた。反応混合物を２２時間還流し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）に付した。メタノール／ＡｃＯＥｔからの沈殿物より、生成物を褐色の固体（４５mg）として得た。
ＭＳ：５４９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン；塩酸塩
ジオキサン３ml及び４M ＨＣｌ／ジオキサン１ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−｛３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４５mg）を、室温で４日間撹拌し、ジエチルエーテルで沈殿させ、濾過して、標記化合物を白色の固体（１８mg）として得た。
ＭＳ：４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピオニトリル
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｂｕ４Ｎ＋Ｂｒ−の数個の結晶を含んだ、１，２−ジブロモ−エタン（１ml）及び１M ＮａＯＨ（２ml）中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［３−（２，５−ジメチル−フェニル）−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg）の懸濁液を、６０℃で３６時間激しく撹拌した。反応混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）に付して、８４mgを白色の固体として得た。
ＭＳ：５５９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−（２−シアノ−エトキシ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ ５ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg）の溶液に、アルゴン下、氷冷却しながら、ＮａＣＮ（２３mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０mg）を加えた。反応混合物を冷却し、１M ＮａＯＨ／氷の上に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）に付して、５４mgを得た。
ＭＳ：５０６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピオニトリル
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−（２−シアノ−エトキシ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８０mg）を、基本の処理に従いかつクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０／１／０．１）に付した以外は、実施例２ｃに記載の同様の方法で調製して、生成物を白色の固体（１４mg）として得た。
ＭＳ：４０６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
実施例４
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル；塩酸塩
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−９−イルエステル
ＴＨＦ ５ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［３−（２，５−ジメチル−フェニル）−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg）の溶液に、氷冷下、ヒュ−ニッヒ（Hunig）塩基（０．５１ml）及びメタンスルホニルクロリド（０．０７８ml）を連続して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し４℃で１８時間保持し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）に付した。ＡｃＯＥｔ／ヘプタンからの沈殿物から生成物を、白色の固体（２１７mg）として得た。
ＭＳ：５３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル；塩酸塩
実施例２ｃに記載の手順に従って、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［メタンスルホン酸２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル（２１０mg）を、標記化合物、白色の固体（７０mg）に変換した。
ＭＳ：４３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
実施例５
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール塩酸塩
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１ｄと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［３−（２，５−ジメチル−フェニル）−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４４mg）を変換して、白色の固体１３５mgの標記化合物を得た。
ＭＳ：５８７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール、塩酸塩
ＭｅＯＨ １０ml及び１０％Ｐｄ／Ｃを含む４M ＨＣｌ／ジオキサン２ml中で、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１０mg）を水素化し、続いてクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０／１／０．１）に付し、固体を得て、それを４M ＨＣｌ／ジオキサンで処理して、標記化合物を白色の塩（１５mg）として得た。
ＭＳ：３９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】
実施例６
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸；塩酸塩
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸メチルエステル
０℃で、ＴＨＦ １ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［３−（２，５−ジメチル−フェニル）−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１０mg）の溶液に、ｔＢｕＯＮａ（２８mg）及びメチルブロモアセタ−ト（０．０３０ml）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）に付して、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸メチルエステルを、黄色の固体（１００mg）として得た。
ＭＳ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（３８０mg）を、ＴＨＦ ５ml／水１ml中の水酸化リチウム（１２５mg）で室温にてけん化し、酢酸で処理して、標記化合物を、油状物（１５３mg）として得た。
ＭＳ：５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸（１７mg）を使用し、結晶化（ＡｃＯＥｔ／ｔＢｕＯＭｅ）させる以外は、実施例２ｃに記載の同様の手順に従って、標記化合物を白色の固体（１８mg）として得た。
ＭＳ：４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３５】
実施例７
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−｛３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−メトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル５ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸（１５３mg）、ヒューニッヒ(Hunig)塩基（０．１７ml）、ＥＤＣＩ（９６mg）及びアミノテトラゾール（８５mg）の溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）に付して、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−｛３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−メトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、黄色の油状物（３２mg）として得た。
ＭＳ：５７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩
この化合物を、実施例２ｃと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−｛３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−メトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３２mg）から出発し調製して、標記化合物を白色の固体（３０mg）として得た。
ＭＳ：４７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
実施例８
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド、塩酸塩
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−カルバモイルメトキシ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＮＨ３／ＭｅＯＨ １ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（５０mg）を、室温で２０時間撹拌し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／１）に付して、生成物を黄色の油状物（３５mg）として得た。
ＭＳ：５１０．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩
実施例２ｃに記載の手順に従って、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩を、結晶化（ＡｃＯＥｔ／ジエチルエーテル）の後で、白色の固体（２８mg）として得た。
ＭＳ：４１０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
実施例９
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド；塩酸塩
実施例８ａ及び８ｂと同様にして、標記化合物を白色の固体（４０mg）として得た。
ＭＳ：４２４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
実施例１０
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩
ａ）  Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ホルムアミド
ＴＨＦ（１４６ml）中の１，１′−カルボニル−ジイミダゾール（７．２７ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（４４ml）中のギ酸（１．７ml）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１４０ml）中の２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（J. Med. Chem. 1994, 37, 4317-4328）１０．３２ｇを、混合物に４０分以内に滴下した。溶液を１８時間撹拌した。ＡｃＯＥｔを加え、混合物を１N ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ホルムアミドを、白色の固体（９．４２ｇ）として得た。
ＭＳ：２５７．８／２５９．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
ｂ）  ６−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ml）中のＮ−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ホルムアミド（９．００ｇ）の溶液に、塩化オキサリル（３．２５ml）を滴下し、反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで−２０℃にまで冷却した。この温度で、ＦｅＣｌ３（６．７９ｇ）を一度に加えた。混合物を室温までゆっくり温め、１８時間撹拌した。１N ＨＣｌ水溶液（０．７ｌ）を、反応物に加えてクエンチした。混合物を室温で１時間撹拌し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発した。この残渣をＭｅＯＨ−濃Ｈ２ＳＯ４（１９：１、２４８ml）中でスラリ−にし、混合物を２時間加熱還流した。混合物を冷却し、揮発物を減圧下で蒸発した。水及びＡｃＯＥｔを加えた。有機層を１N ＨＣｌで２回洗浄した。合わせた水層をｐＨ １１まで塩基性にした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発した。得られた油状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）に付して、６−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（５．２９ｇ）を得た。
ＭＳ：２３９．１／２４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
ｃ）  ベンジル−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミン
トルエン１０６ml中の６−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（４．４４ｇ）の溶液に、ベンジルアミン（２．４ml）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７１ｇ）、rac−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．１３２ｇ）及びtert−ブトキシドナトリウム（２．４９ｇ）を加えた。混合物をアルゴン下、１００℃で１．４時間加熱し、冷却した。tert−ブチルメチルエーテル及び水を加えた。水層をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を、水、ＮａＨＣＯ３及び水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色の油状物（４．９３ｇ）を得た。
ＭＳ：２６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】
ｄ）  （３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−９−ベンジルアミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ ３：４（７ml）中のベンジル−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミン（４５４mg）及び４−（ジメチルアミノ）−２−ブタノン塩酸塩（３８７mg）の溶液を、室温で１日撹拌した。酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）を加え、混合物を水で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）に付して、橙色の固体（４２８mg）を得た。
【０１４４】
上記で得た中間体２０９mgを、アルゴン下、トルエン（１０ml）に溶解した。２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（１２７mg）,トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２．５mg）、rac−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（４．４mg）及びtert−ブトキシドナトリウム（８４mg）を加えた後、混合物を８３℃で４時間加熱した。混合物を氷／水の上に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。水層をtert−ブチルメチルエーテルで再抽出した。合わせた有機層を、水、ＮａＨＣＯ３及び水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、１９／１）により、橙色の油状物（１６mg）を得た。
ＭＳ：４２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
ｅ）  （３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−（Ｚ又はＥ）−９−ベンジルアミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム
ＥｔＯＨ ２０ml中の（３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−９−ベンジルアミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（０．４３３８ｇ）の懸濁液に、無水酢酸ナトリウム（０．０９１６ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７７６ｇ）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、水１３ml及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液１３mlを加えた。溶媒を部分的に蒸発した。沈殿した固体を濾別し、水及びヘプタンで洗浄した。（３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−（Ｚ又はＥ）−９−ベンジルアミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシムを、黄色の固体（０．４５ｇ）として得た。
ＭＳ：４４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４６】
ｆ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ９−ベンジル−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジアミン塩酸塩及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ＲＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ９−ベンジル−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジアミン
ＥｔＯＨ ６．５ml及びジオキサン６．５ml中のラネーニッケル（０．６５ｇ）の懸濁液に、（３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−（９−ベンジルアミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］−イソキノリン−２−オンオキシム（０．１７ｇ）及び濃水酸化アンモニウム溶液（０．６５ml）を加えた。混合物を水素下、室温で２２時間撹拌した。触媒をdicaliteで濾過し、濾液を蒸発した。得られた黄色の固体を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９／１／０．０５）に付して、２つのラセミ体それぞれを、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ９−ベンジル−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジアミン（３０mg）ならびに（２Ｓ，３Ｒ，１１ＲＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−Ｎ９−ベンジル−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジアミン（１５２mg）得た。２，３−trans−異性体を、４M ＨＣｌ／ジオキサンで更に処理して、塩を黄色の固体（０．１５ｇ）として得た。
ＭＳ：４２９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
ｇ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（［９−ベンジルアミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ２．５ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ９−ベンジル−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジアミン（２５０mg）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１２８mg）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発し、クロマトグラフィー（SPE Isolute Flash ＮＨ２、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、２／１）に付して、生成物を、白色の固体（２１０mg）として得た。
ＭＳ：５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
ｈ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ ６ml及びＣＨ２Ｃｌ２ ４ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−ベンジルアミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１９６２ｇ）及びパラジウム担持活性炭（１０％Ｐｄ、０．３２５ｇ）の懸濁液を、水素下、室温で２２時間撹拌した。混合物をdicaliteで濾過し、アルゴン下、濾液を蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、４／１）に付して、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６６mg）を得た。
ＭＳ：４３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
ｉ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩
ジクロロメタン（１ml）中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１７mg）、１Ｈ−テトラゾール−５−酢酸（６mg）及びトリエチルアミン（０．０１３ml）の溶液に、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィン酸（１２mg）を０℃で加えた。室温で３６時間後、溶媒を蒸発した。ＨＰＬＣ（ＲＰ−８(Lichroprep、４０〜６３μm、Merck）、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）に付し、蒸発すると、白色の固体を得た。
【０１５０】
この残渣（３１mg）を、ジオキサン３mlに溶解し、４M ＨＣｌ／ジオキサンで室温にて１８時間で処理した。反応混合物を蒸発し、ＨＰＬＣ（Combi ＨＴ ＳＢ Ｃ１８、５０mm、５mm、Ｈ２Ｏ／ＮＥｔ３／ＭｅＣＮ）により精製した。残渣を凍結乾燥し、４M ＨＣｌ／ジオキサンで処理して、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩を、白色の固体（４mg）として得た。
ＭＳ：４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
実施例１１
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−９−メチルアミノ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジアミン塩酸塩
実施例１０ｈの副生成物として得た（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［１０−メトキシ−９−メチルアミノ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１７mg）を、実施例２ｃに記載された手順に従って処理して、標記化合物を白色の固体（９mg）として得た。
ＭＳ：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
実施例１２
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシｌ−酢酸、塩酸塩
ａ）  （３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
化合物を実施例１ａに記載の手順に従って、rac−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（CAS 68360-33-8;３０ｇ）及び２−ブロモ−４−メチルピリジンから合成して、黄色の固体（９．９ｇ）を得た。
ＭＳ：４２９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
ｂ）  （３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム
（３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（８．２ｇ）を、実施例１ｂに記載の同じ条件下で処理して、標記化合物を白色の固体（８．５９ｇ）として得た。
ＭＳ：４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５４】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
（３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（２．５５ｇ）を、実施例１ｃに記載の同じ条件下で処理して、標記化合物を泡状物（１−０８ｇ）として得た。
ＭＳ：４３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５５】
ｄ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例２ａに記載の手順を使用して、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン（１．０８ｇ）を、標記化合物、白色の固体（５２０mg）に変換した。
ＭＳ：５３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
ｅ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ １５ml及びＡｃＯＥｔ １５ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４４０mg）とパラジウム担持活性炭（１０％Ｐｄ、０．０６０ｇ）との懸濁液を、水素下、室温で３時間撹拌した。混合物をアルゴン下、dicaliteで濾過し、濾液を蒸発して、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、白色の固体（３２７mg）として得た。
ＭＳ：４４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５７】
ｆ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発する以外は、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩を、実施例６ａ〜６ｃに記載の手順で調製した。生成物を白色の固体（３８mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）：３９６．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１５８】
実施例１３
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−９−［（２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−メトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸（１６０mg）を使用する以外は、実施例７ａの手順に従って、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−９−［（２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−メトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、黄色の固体（３７mg）として得た。
ＭＳ：５６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩
標記化合物を、実施例７ｂに記載の手順に従って調製して、黄色の固体（２９mg）を得た。
ＭＳ：４６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６０】
実施例１４
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル
ａ）  （３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
エタノール１００ml及び１M ＮａＯＨ ０．７５ml中の６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（CAS 68360-22-5、４ｇ）とベンゼンエタンアミニウム−β−アセチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ヨージド（CAS 31034-99-8；７．４８ｇ）との懸濁液を、２時間加熱還流した。冷却下、生成物が黄色の固体（３．０７ｇ）として沈殿した。
ＭＳ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
ｂ）  （３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６）７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム
（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（３５８mg）を、実施例１ｂに記載のように処理して、標記化合物を白色の固体（３５８mg）として得た。
ＭＳ：４２９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミンならびに
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（３５０mg）を、実施例１ｃに記載と同じ条件下で、水素化した。２つのジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９／１／０．０５）に付して分離した、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン（１７１mg、５０％、Ｒｆ＝０．２５）、ならびに（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン（２７mg、８％、Ｒｆ＝０．５）。
ＭＳ：４１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
ｄ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン（２００mg）を、実施例２ａに記載の手順を使用して、標記化合物に変換した。（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、白色の固体（２４３mg）として得た。
ＭＳ：５１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
ｅ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．６ｇ）から出発し、化合物２ｃと同じ手順を使用して、標記化合物を黄色の固体（１．５８ｇ）として得た。
ＭＳ：４２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
ｆ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル
ＴＨＦ ５ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０mg）の溶液に、氷冷却下で、カリウムtert−ブチラート（５１mg）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３１ml）を連続して加えた。反応混合物を還流で１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、ｔＢｕＯＭｅから沈殿して、それにより生成物を黄色の固体（１４８mg）として得た。
ＭＳ：５０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
ｇ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル
４M ＨＣｌ／ジオキサン２ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル（１４０mg）を、室温で２日間撹拌した。混合物を蒸発し、ＣＨ２Ｃｌ２及び１M ＮａＯＨで希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウム乾燥し、蒸発し、ｔＢｕＯＭｅから沈殿して、生成物を黄色の固体（７６mg）として得た。
ＭＳ：４０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
実施例１５
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−エタノール
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ ４ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg）、ベンジル２−ブロモエチルエーテル（０．０４４ml）及びカリウムtert−ブチラート（３９mg）との懸濁液を、２０時間還流した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＮａＨＣＯ３で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、ｔＢｕＯＭｅから沈殿して、生成物を黄色の固体（５７mg）として得た。
ＭＳ：５５９．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５０mg）を、実施例１４ｇに記載の手順に従って処理し、生成物を黄色の固体（１９mg）として得た。
ＭＳ：４５９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−エタノール
メタノール７ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２８０mg）の溶液を、ＨＣｌ／ジオキサン及び１０％Ｐｄ／ＣでＨ２雰囲気下、３時間処理した。反応混合物を、濾過（dicalite）し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５／４／１）に付して、黄色の固体（１０７mg）を得た。
ＭＳ：３６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
実施例１６
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−アミノ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この化合物を、実施例１５ａに記載の方法に従って、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３００mg）及び２−ｂｏｃ−アミノ−エチルブロミドから出発し調製して、白色の固体（２０３mg）を得た。
ＭＳ：５６８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７１】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−アミノ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
この化合物を、実施例１４ｇに記載の方法に従って、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１９０mg）から出発し調製して、橙色の固体（８６mg）を得た。
ＭＳ：３６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
実施例１７
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（１０−メトキシ−９−メチルカルバモイルメトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この化合物を、実施例１４ｆと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg）ならびに２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミドから出発し合成して、黄色の固体（１６０mg）を得た。
ＭＳ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド
この化合物を、実施例１４ｇと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（１０−メトキシ−９−メチルカルバモイルメトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５０mg）から出発し合成して、明褐色の固体（９６mg）を得た。
ＭＳ：３９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
実施例１８
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ジメチルカルバモイルメトキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この物質を、実施例１４ｆに記載のようにして、（２Ｓ，３Ｓ１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８０mg）ならびに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから出発して、黄色の固体（１９０mg）を得た。
ＭＳ：５１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
標記化合物を、実施例１４ｇに記載のようにして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ジメチルカルバモイルメトキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８０mg）から出発して得た。それを黄色の固体（５９mg）として単離した。
ＭＳ：４１０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
実施例１９
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−アセトアミド
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−酢酸メチルエステル
この化合物を、実施例１４ｆに記載の手順に従って、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３００mg）ならびにメチルブロモアセタ−トから出発し合成して、黄色の固体（３３７mg）を得た。
ＭＳ：４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−カルバモイルメトキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＮＨ３／ＭｅＯＨ ５ml中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−ｌ，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（２５０mg）の懸濁液を、室温で７２時間撹拌し、次いでｔＢｕＯＭｅ及びヘプタンから沈殿して、標記化合物を黄色の固体（１０６mg）として得た。
ＭＳ：４８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−アセトアミド
この化合物を、実施例１４ｇに記載の手順に従って、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−カルバモイルメトキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９６mg）から出発し調製して、黄色の固体（５０mg）を得た。
ＭＳ：３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
実施例２０
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
ａ）  （３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
この化合物を、実施例１ａと同様にして、rac−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（２．０５ｇ）及び３−ブロモトルエン（１．０８ｇ）から出発し調製して、（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（０．５３ｇ）を、明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
ｂ）  （３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム
この化合物を、実施例１ｂと同様にして、エタノール（１５ml）中の（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（０．５２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９３ｇ）ならびに酢酸ナトリウム（０．１１ｇ）から出発し調製して、（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（０．５２ｇ）を、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
エタノール／ジオキサン（６０ml）中の（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（０．５２ｇ）の溶液に、ラネーニッケル（３．５ｇ）を加えた。反応混合物から空気を除去し、水素で置き換えた。濃水酸化アンモニウム（２．０ml）をシリンジを介して加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。懸濁液をマイクロフィルタ−で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン（０．２１ｇ）を、明黄色の固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー（実施例２１を参照）の間に２番目に溶離した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
実施例２１
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール
この化合物を、実施例２０ｃと同様にして、（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（０．５２ｇ）から出発して調製した。それを、明赤色の固体（０．１８２ｇ）として得た。この生成物は、クロマトグラフィー（実施例２０ｃを参照）の間に４番目に溶離した。
ＭＳ  （ＩＳＰ）：３３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
実施例２２
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
無水ＴＨＦ（１０ml）中のトリフェニルホスフィン（０．３６ｇ）の溶液を、０℃まで冷却し、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．３２ｇ）を２分間かけて滴下し、反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ml）中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール（０．１５５ｇ）ならびにベンジルオキシエタノール（０．２８ｇ）との混合物を、一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、残渣を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン（０．１８ｇ）を、明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
実施例２３
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−エタノール
ジオキサン／エタノール １：１（１２ml）中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン（０．１２５ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）及び１N ＨＣｌ（０．４ml）を加えた。反応混合物を室温にて１．１ barで２時間水素化し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．０７５ｇ）を、明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
実施例２４
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
この生成物を、実施例２０ｃに記載の１回目のクロマトグラフィーで、１番目の化合物（０．０４８ｇ）として溶離して、明赤色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
実施例２５
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール
標記化合物を、実施例２０ｃに記載の最終クロマトグラフィーで、３番目の化合物（０．０１９ｇ）として溶離し、赤色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
実施例２６
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−アセトアミド塩酸塩
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（２５ml）中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール（０．３４ｇ、実施例２１を参照）の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（０．２４ｇ）を加えた。反応混合物を還流下で、２時間撹拌し、濃縮し、溶離剤として塩化メチレン／メタノール１９：１を使用するシリカゲル（２５ｇ）のクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（０．４３ｇ）を、黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−酢酸メチルエステル
この生成物を実施例６ａと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４０ｇ）、カリウムtert−ブチラート（０．１２３ｇ）ならびにメチルブロモアセタ−ト（０．１６７ｇ）から出発し調製して、所望の化合物（０．３４ｇ）を、無色の結晶として得た。
ＭＳ  （ＩＳＰ）：５１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
.
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−カルバモイルメトキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この生成物を実施例８ａと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（０．３０ｇ）ならびに２０％ＮＨ３／ＭｅＯＨから出発し調製して、所望の化合物（０．２５ｇ）を、無色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
ｄ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−アセトアミド塩酸塩
ジオキサン（５ml）中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−カルバモイルメトキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１０５ｇ）の懸濁液を、６M ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ml）で処理し、室温で６０時間撹拌した。エーテル（１０ml）を加え、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄、乾燥して、標記化合物（０．０９ｇ）を、無色の粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
実施例２７
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［１０−メトキシ−９−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この生成物を実施例２６ａと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−（９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４３ｇ）、カリウムtert−ブチラート（０．１３２ｇ）ならびに４−２−（クロロアセチル）モルホリン（０．１９２ｇ）から出発し調製して、クロマトグラフィーの後で、所望の化合物（０．４７ｇ）を、無色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５６６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩
この生成物を、実施例２６ｄと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［１０−メトキシ−９−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１０ｇ）ならびにジオキサン中の４N ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ml）から出発し調製して、標記化合物（０．０８５ｇ）を、無色の粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
実施例２８
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
この生成物を、実施例２０ｃと同様にして（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（０．４９ｇ）から出発し調製して、クロマトグラフィーに付した後、標記化合物（０．０６４ｇ）を、黄色の泡状物として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの間に最初に溶離した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
実施例２９
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール
この生成物を実施例２０ｃと同様にして、（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（７．２ｇ）から調製し、標記化合物（１．９０ｇ）を、ピンク色の固体としてを得た。この生成物は、クロマトグラフィー（実施例２８参照）の間に４番目に溶離した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９５】
実施例３０
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール
この生成物を実施例２０ｃと同様にして、（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（３．９ｇ）から出発し調製して、標記化合物（０．４９ｇ）を、橙色の泡状物として得た。この生成物は、クロマトグラフィー（実施例２８参照）の間に３番目に溶離した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
実施例３１
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
この生成物を、実施例２２と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール（０．３４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ）、ベンジルオキシエタノール（０．７６ｇ）及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（０．９２ｇ）から出発し調製して、標記化合物（０．４３ｇ）を、橙色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
実施例３２
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール
この生成物を、実施例２３と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン（０．３４ｇ）から出発し調製して、標記化合物（０．２０５ｇ）を、明褐色を帯びた泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
実施例３３
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））−９−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
この生成物を、実施例２２と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール（０．３２５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２６ｇ）、１，３−ジ−ベンジルオキシ−２−プロパノール（１．３０ｇ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．９７ｇ）から出発し調製して、橙色の泡状物として標記化合物（０．５４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９９】
実施例３４
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロパン−１，３−ジオール
この生成物を実施例２３と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン（０．３０ｇ）から出発し調製して、標記化合物（０．１８ｇ）を、褐色を帯びた泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２００】
実施例３５
（Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂｓ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
この生成物を実施例２２と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール（０．３３９ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ）、［（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イル］−メタノール（０．６６ｇ）及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（０．９２ｇ）から出発し調製して、所望の化合物（０．３４５ｇ）を、明褐色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
ｂ）  （Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール
テトラヒドロフラン（３０ml）中の（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン（０．３２５ｇ）の溶液に、２N ＣＨｌ（１０．０ml）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでAmberlite ＩＲＡ−４００のカラムで濾過した。濾液を蒸発し、残渣を、酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム ８：２：０．２を溶離剤として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．０２９ｇ）を、明褐色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
実施例３６
（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
この生成物を、実施例３５ａと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール（０．３３９ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ）、［（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イル］−メタノール（０．６６ｇ）及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（０．９２ｇ）から出発し調製して、所望の化合物（０．３２２ｇ）を、橙色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
ｂ）  （Ｒ）−３−（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール
この生成物を、実施例３５ｂと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン（０．２９ｇ）から出発し調製して、クロマトグラフィーの後、標記化合物（０．０４２ｇ）を、明褐色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
実施例３７
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−[２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩
ａ）  （２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この生成物を、実施例２ａと同様にして、（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール（１．２２ｇ）から出発し調製して、クロマトグラフィーの後、所望の化合物（０．７４ｇ）を、明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
ｂ）  （２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−９−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この化合物を、実施例２７ａと同様にして、（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４４５ｇ）から出発し調製して、クロマトグラフィーの後、所望の化合物（０．１７ｇ）を、明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５６７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
ｃ）  （２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩
この生成物を実施例２６ｄと同様にして、（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−９−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１５ｇ）から出発し調製して、標記化合物（０．１３２ｇ）を、無定形の粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
実施例３８
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ．１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この生成物を、実施例２６ａと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール（０．３４ｇ）及びジ−tertブチルジカルボナート（０．２４ｇ）から出発し調製して、所望の化合物（０．４０５ｇ）を、明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−９−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この生成物を、実施例２７ａと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２４ｇ）、カリウムtert−ブチラート（０．０７５ｇ）及び４−２−クロロアセチル）モルホリン（０．１０７ｇ）から出発し調製して、クロマトグラフィーの後、所望の化合物（０．２６７ｇ）を、無色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５６７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩
標記化合物を、実施例２６ｄと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−９−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２４ｇ）から出発し調製して、所望の化合物（０．２１ｇ）を、無定形の粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６７．０Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
実施例３９
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−カルバモイルメトキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この生成物を、実施例８ａと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（実施例１２ｆ参照）（０．１９ｇ）から出発し調製して、所望の化合物（０．１８ｇ）を、無色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩
標記化合物を、実施例２６ｄと同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［９−カルバモイルメトキシ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１６ｇ）から出発し調製して、目的生成物（０．１３５ｇ）を、無色の粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
実施例４０
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸メチルエステル
ａ）  ２−ブロモ−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン
ジクロロメタン（８０ml）中の２−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン（Lancaster, [CAS 118289-16-0]）（７．３ｇ）及びイミダゾ−ル（２．６５ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（２０ml）中のtert−ブチルジメチルシリルクロリド（５．８５ｇ）の溶液を１５分間かけて０〜５℃で滴下した。反応混合物を０〜５℃で３時間撹拌し、氷／水の上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物を、溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲル（２００ｇ）で濾過した。画分を含有する生成物を蒸発乾固して、２−ブロモ−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン（１０．３ｇ）を、無色の液体として得た。
【０２１３】
ｂ）  （３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−３−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
この化合物を、実施例１ａと同様にして、rac−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（１ｇ）及び２−ブロモ−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジンから出発し合成して、黄色の油状物（６０６mg）を得た。
ＭＳ：５５９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】
ｃ）  Ｚ／Ｅ−（３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−３−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム
実施例１ｂに記載の同様の手順を使用して、標記化合物を、（３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−３−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−オン（６００mg）から、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、１９／１）の後、黄色の泡状物（４６９mg）として得た。
ＭＳ：５７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
ｄ）  Ｚ／Ｅ−（３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−３−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム
この化合物を、実施例１５ｃと同様にして、Ｚ／Ｅ−（３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−３−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（４００mg）から出発し合成して、黄色の泡状物（３２７mg）を得た。
ＭＳ：４８４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
ｅ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オールを、実施例１４ｇに記載の手順に従って、Ｚ／Ｅ−（３Ｒ，１１ｂＳ）−及び（３Ｓ，１１ｂＲ）−３−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（４００mg）から出発し調製して、赤色の泡状物（８３mg）を得た。
ＭＳ：４７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
ｆ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−｛３−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール（８０mg）を、実施例２ａに記載の手順に従い処理して、標記化合物を黄色の泡状物（９７mg）として得た。
ＭＳ：５７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
ｇ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−｛３−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg）を、ＤＭＦに溶解した。実施例６ａに記載の手順を使用して、標記生成物を白色の固体（６８mg）として得た。
ＭＳ：５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
ｈ）  （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸メチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸（６５mg）を、氷冷却下、ジクロロメタン２mlに溶解した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５９mg）を加え、溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を砕氷／ＮａＨＣＯ３の上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９／１／０．０５）に付した。残渣をジオキサン２ml及び４M ＨＣｌ／ジオキサン０．５mlに溶解し、室温で４時間撹拌し、ジエチルエーテルで沈殿させ、濾過して、標記化合物を、黄色の固体（１４mg）として得た。
ＭＳ：４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
実施例４１
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシムを、メタノールに溶解した。実施例１ｃに記載の手順を使用し、反応時間を１時間に減少して、標記生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ：４４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
実施例４２
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール
この化合物を、実施例１ｃに記載の手順に従って、（３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（３Ｒ，１１ｂＲ）−９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシムから出発して調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０／１／０．１）に付して、橙色の固体を得た。
ＭＳ：３２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
実施例４３
rac−（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
ａ）  Ｎ−［２−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ホルムアミド
カルボニルジイミダゾ−ル（ＣＤＩ、６６２mg）を、ＴＨＦ（１５ml）に窒素下で溶解し、ＴＨＦ（５ml）中のギ酸（０．１５ml）の溶液を５分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ml）中の２−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（１．０ｇ、Chim. Ther. 1973, 8 (3), 308-313に従って生成した）の溶液を１０分間かけて滴下した。混合物を撹拌し、ＴＬＣ分析により出発物質が３０分間後に完全に消費されたことを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１００ml）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１M、１００ml）及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発して、粗生成物を黄色の油状物として得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、酢酸エチル中のヘプタンの勾配（５０％〜０％）により精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発して、無色の油状物を得、それを放置すると凝固した（０．９６ｇ，８７％）。
1H NMR (δ, CDCl3): 8.00 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 2.76 (t, 2H). MS (ESI): 303.2 (MNH4+).
【０２２３】
ｂ）  ５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、塩酸塩及び遊離塩基
新たに蒸留したＰＯＣｌ３（２．０３ml）を、アルゴン下、ＣＨ３ＣＮ（６０ml）に加えた。ＣＨ３ＣＮ（１５ml）中のＮ−［２−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ホルムアミド（２．５ｇ）の溶液を、シリンジポンプを介して２時間かけて加え、得られた混合物を更に３時間撹拌した。メタノール（６０ml）を注意深く加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ml）を残渣に撹拌しながら加えた。沈殿した生成物を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して、無色の固体（０．６５ｇ）を得た。濾液を蒸発し、酢酸エチル／エーテル １：１からの沈殿物から、生成物の第２の産出物（０．２７ｇ）を得た。
1H NMR (δ, DMSO-D6): 13.18 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.44-7.36 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 2.94 (t, 2H). MS (ESI): 268.4 (MH+).
【０２２４】
遊離塩基の放出：  ５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、塩酸塩（５．０ｇ）を、３N ＮａＯＨ（２００ml）で処理し、水層を酢酸エチル（２×２５０ml）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発し、減圧下で乾燥して、５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリンを、明褐色の油状物（３．１２ｇ）として得た。
1H NMR (δ, CDCl3): 8.21 (t, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (td, 2H), 2.59 (t, 2H).
【０２２５】
ｃ）  ４−ジメチルアミノ−３−ｍ−トリル−ブタン−２−オン塩酸塩
３−メチルフェニルアセトン（１．０ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．８２５ｇ）及びパラホルムアルデヒド（０．３０４ｇ）を、無水エタノール（５ml）に加え、濃ＨＣｌ ４滴を加えた。混合物を加熱して２４時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。アセトン（１０ml）を残渣に撹拌しながら加え、懸濁液を０℃に１時間保持した。固体を濾過し、減圧下で一晩乾燥した（０．９７２ｇ）。この物質を更に精製しないで使用した。
1H NMR (δ, DMSO-D6): 10.28 (br s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 4.51 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI): 206.3 (MH+).
【０２２６】
ｄ）  rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（３．６５ｇ）及び４−ジメチルアミノ−３−ｍ−トリル−ブタン−２−オン塩酸塩（８．２４ｇ）を、ＴＨＦ（２５ml）及び水（２５ml）に溶解し、混合物を室温で３６時間撹拌した。該混合物を、氷、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインとの混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物を、ヘキサン類中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発し、減圧下で乾燥した後、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（４．０６ｇ）を、明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．８（ＭＨ＋）。
【０２２７】
ｅ）  rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム
rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（０．１３５ｇ）を、無水メタノール（５ml）及び水（２ml）に溶解し、酢酸アンモニウム（６４mg）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（６５mg）を加えた。混合物を加熱して４時間還流し、得られた懸濁液を室温まで冷却し、蒸発した。水（８ml）及びメタノール（０．５ml）の添加に続き、混合物を濾過し、固体を減圧下で一晩乾燥して、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（１２６mg）を、白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．５（ＭＨ＋）。
【０２２８】
ｆ）  rac−（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン
rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（１０８mg）を、メタノール（５ml）及びＴＨＦ （５ml）に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ（２５％、１ml）を加えた。ラネーニッケル（５００mg）を加え、Ｈ２雰囲気を、排気／Ｈ２導入の繰り返しにより導入した。混合物を一晩水素化すると−多くの出発物質以外に−新しい生成物が観察された。混合物を蒸発し、残渣を、溶離剤として０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン中のメタノールの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。出発物質（８４mg）以外に、所望の還元された生成物rac−（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミンを、明黄色の泡状物（１０mg）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．６（ＭＨ＋）。
【０２２９】
実施例４４
rac−（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−オール
ａ）  rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（０．４８６mg、実施例４３ｄより）を、無水メタノール（７ml）及び無水ＴＨＦ（７ml）に溶解し、１０％パラジウム担持炭（８５mg）を加えた。Ｈ２雰囲気を、排気／Ｈ２導入の繰り返しにより導入した。撹拌を１８時間続けた。反応混合物をceliteで濾過し、フィルタ−ケ−キを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（０．１４８ｇ）を、明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．１（ＭＨ＋）。
【０２３０】
同様の量で、副生成物rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２，８−ジオール（０．１７８ｇ）を、ジアステレオマーの混合物として単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０．４（ＭＨ＋）。
【０２３１】
ｂ）  rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム
メタノール（４ml）及び水（２ml）に溶解したrac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（８０mg）に、酢酸アンモニウム（４８mg）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４９mg）を加えた。無色の懸濁液を一晩６０℃に加熱し、室温まで冷却し、減圧下で蒸発した。水（８ml）及びメタノール（０．５ml）を加え、懸濁液を４５分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（７２mg）を、白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．３（ＭＨ＋）。
【０２３２】
ｃ）  rac−（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−オール
rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンオキシム（６５mg）を、エタノール（３ml）及びジオキサン（３ml）に溶解し、ラネーニッケル（エタノール懸濁液の１．５ml）を加えた。Ｈ２雰囲気を、排気／Ｈ２導入の繰り返しにより導入し、次いで濃ＮＨ４ＯＨ（２５％水溶液、０．５ml）を加えた。混合物を６０℃で２時間激しく撹拌し、次いでceliteで濾過した。フィルタ−ケ−キを酢酸エチルで十分に洗浄し、濾液を減圧下で蒸発した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン中のメタノールの勾配（０．５％濃ＮＨ４ＯＨを含有）を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発して、所望の生成物rac−（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−オール（４０mg）を、白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．４（ＭＨ＋）。
【０２３３】
実施例４５
rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−アセトアミド、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー
ａ）  rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン−Ｏ−ベンジル−オキシム
rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（０．２ｇ、実施例４４ａより）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（０．３６５ｇ）及び酢酸ナトリウム（０．２５５ｇ）を、エタノール／水 １：１（１２ml）に加えた。得られた懸濁液を、１２時間６０℃に加熱した。混合物を氷／飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、それをＮａＣｌで飽和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてヘプタン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発し、粘着性の黄色の固体を得、それをｎ−ヘキサンで０℃にて６０分間処理した。懸濁液を濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］］イソキノリン−２−オン−０−ベンジル−オキシム（０．１６４ｇ）を、白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．４（ＭＨ＋）。
【０２３４】
ｂ）  rac−｛（３Ｓ，１１ｂＳ）−２−［（Ｅ）及び／又は（Ｚ）−ベンジルオキシイミノ］−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル
rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン−Ｏ−ベンジル−オキシム（７５mg）を、ＤＭＦ（４ml）に溶解し、アルゴン下、０℃まで冷却した。カリウムtert−ブチラート（２２mg）を一度に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ブロモ酢酸メチルエステル（０．０２ml）を滴下し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を氷／飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＮａＣｌで飽和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてヘプタン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発し、減圧下で乾燥した後、rac−｛（３Ｓ，１１ｂＳ）−２−［（Ｅ）及び／又は（Ｚ）−ベンジルオキシイミノ］−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（５９mg）を、明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５．５（ＭＨ＋）。
【０２３５】
ｃ）  rac−２−｛（３Ｓ，１１ｂＳ）−２−［（Ｅ）及び／又は（Ｚ）−ベンジルオキシイミノ］−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ｝−アセトアミド
rac−｛（３Ｓ，１１ｂＳ）−２−［（Ｅ）及び／又は（Ｚ）−ベンジルオキシイミノ］−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（５０mg）を、メタノールで処理し、ＮＨ３（３．５ml）で室温にて３時間飽和した。混合物を減圧下で蒸発して、rac−２−｛（３Ｓ，１１ｂＳ）−２−［（Ｅ）及び／又は（Ｚ）−ベンジルオキシイミノ］−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ｝−アセトアミド（４８mg）を得て、それを更に精製しないで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５００．５（ＭＨ＋）。
【０２３６】
ｄ）  rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−アセトアミド、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー
rac−２−｛（３Ｓ，１１ｂＳ）−２−［（Ｅ）−ベンジルオキシイミノ］−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ｝−アセトアミド（４５mg）を、無水エタノール（２ml）及びジオキサン（２ml）に溶解し、ラネーニッケル（エタノール懸濁液の１ml）を加えた。Ｈ２雰囲気を、排気／Ｈ２導入の繰り返しにより導入した。濃ＮＨ４ＯＨ（２５％、０．３５ml）を加え、反応物を６０℃で２時間激しく撹拌した。混合物をceliteで濾過し、フィルタ−ケ−キを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−［ａ］］イソキノリン−８−イルオキシ）−アセトアミドを、（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー（６mg）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．５（ＭＨ＋）として及び（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー（２３mg）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．５（ＭＨ＋）として得た。
【０２３７】
実施例４６
rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−１−モルホリン−４−イル−エタノン
ａ）  rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−９−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンＯ−ベンジル−オキシム
モルホリン（１７mg、０．０２ml）を、トルエン（３．５ml）に室温で加え、トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液（２M、０．０６ml）をシリンジを介して加えた。混合物を１時間撹拌し、次いでトルエン（２ml）中のrac−｛（３Ｓ，１１ｂＳ）−２−［（Ｅ）−ベンジルオキシイミノ］−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（５０mg、実施例４５ｂで得た）の溶液を加え、その後、混合物を１１０℃で加熱した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費を１時間後確認した；撹拌を室温で一晩続けた。混合物を氷冷水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてＤＣＭ中のメタノールの勾配（０．５％濃ＮＨ４ＯＨを含有）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発して、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−９−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンＯ−ベンジル−オキシム（５０mg）を、黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７０．７ＭＨ＋）。
【０２３８】
ｂ）  rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−１−モルホリン−４−イル−エタノン
この化合物を、実施例４５ｄと同様にして、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−９−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンＯ−ベンジル−オキシム（２５mg）を水素化することによって、rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−１−モルホリン−４−イル−エタノンを、単一ジアステレオマー（１３mg）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６６．６（ＭＨ＋）。
【０２３９】
実施例４７
rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、（２Ｓ，３Ｓ１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー
ａ）  rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−９−メトキシ−８−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン−Ｏ−ベンジル−オキシム
この化合物を、実施例４６ａと同様にして、rac−｛（３Ｓ，１１ｂＳ）−２−［（Ｅ）及び／又は（Ｚ）−ベンジルオキシイミノ］−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（１００mg）及びＮ−メチルピペラジン（４０mg）から、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−９−メトキシ−８−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン−Ｏ−ベンジル−オキシム（９５mg）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５８３．５（ＭＨ＋）。
【０２４０】
ｂ）  rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー
この化合物を、実施例４６ｂと同様にして、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−９−メトキシ−８−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン−Ｏ−ベンジル−オキシム（８５mg）から水素化することによって、rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノンを、（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−ジアステレオマー（６mg）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．４（ＭＨ＋）として及び（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−ジアステレオマー（２２mg）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．８（ＭＨ＋）。
【０２４１】
実施例４８
rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
ａ）  rac−２−｛（３Ｓ，１１ｂＳ）−２−［（Ｅ）及び／又は（Ｚ）−ベンジルオキシイミノ］−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
この化合物を、実施例４５ｂと同様にして、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン−Ｏ−ベンジル−オキシム（０．２ｇ）から、カリウムtert−ブチラート（５８mg）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０６ml）での処理により、rac−２−｛（３Ｓ−１１ｂＳ）−２−［（Ｅ）及び／又は（Ｚ）−ベンジルオキシイミノ］−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１６１mg）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２８．５（ＭＨ＋）。
【０２４２】
ｂ）  rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
この化合物を、実施例４５ｄと同様にして、rac−２−｛（３Ｓ，１１ｂＳ）−２−［（Ｅ）及び／又は（Ｚ）−ベンジルオキシイミノ］−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１５６mg）から水素化することによって、rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（８２mg）を、単一ジアステレオマーとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．５ＭＨ＋。
【０２４３】
実施例４９
rac−９−メトキシ−８−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、（２Ｓ，３Ｓ１１ｂＳ）−及び（２Ｒ３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー
ａ）  rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−９−メトキシ−８−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン−Ｏ−ベンジル−オキシム
この化合物を、実施例４５ｂに記載のようにして、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン−Ｏ−ベンジル−オキシム（２００mg）から、ＤＭＦ（６ml）中でカリウムtert−ブチラート（９０mg）及び２−クロロエチル−メチルエーテル（０．０９ml）での処理により、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−９−メトキシ−８−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン−Ｏ−ベンジル−オキシム（８８mg）を、黄色のガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．５ＭＨ＋）。
【０２４４】
ｂ）  rac−９−メトキシ−８−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー
この化合物を、実施例４５ｄに記載のように、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−９−メトキシ−８−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンＯ−ベンジル−オキシム（８１mg）から水素化することによって、rac−９−メトキシ−８−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミンを、（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー（６mg、特徴付けせず）として及び（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー（３５mg）として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．４ＭＨ＋。
【０２４５】
実施例５０
rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−エタノール、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー
ａ）  rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン−Ｏ−ベンジル−オキシム
この化合物を、実施例４５ｂに記載のようにして、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンＯ−ベンジル−オキシム（１０５mg）から、ＤＭＦ（４ml）中でカリウムtert−ブチラート（３１mg）及び２−ブロモエチル−ベンジルエーテル（０．０５ml）での処理により、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン−Ｏ−ベンジル−オキシム（１１３mg）を、黄色のガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７７．４（ＭＨ＋）。
【０２４６】
ｂ）  rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−エタノール、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー
この化合物を、実施例４５ｄに記載のように、rac−（３Ｓ，１１ｂＳ）−８−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン−Ｏ−ベンジル−オキシム（１０５mg）から水素化することによって、rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−エタノールを、（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）−ジアステレオマー（８mg）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．３（ＭＨ＋）として及び（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−ジアステレオマー（４３mg）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．３（ＭＨ＋）として得た。
【０２４７】
製剤例
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム        １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２４８】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２４９】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２５０】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２５１】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
成分
式（Ｉ）の化合物                                    ３．０mg
ポリエチレングリコール400                      １５０．０mg
酢酸                            ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射用水                                    １．０mlにする量
【０２５２】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０２５３】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
成分
カプセル剤
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０２５４】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２５５】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
成分
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０２５６】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月20日(2007.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2008521843.tif 000028
［式中、
Ｒ１は、水素又はメトキシから選択され；
Ｒ２は、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ（ただし、Ｒ１がメトキシである場合には、Ｒ２は、メトキシでない）、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
水素、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択され；
Ｒ４は、
【化２】
2008521843.tif 000029
（式中、
Ｒ５は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５、及び一置換もしくは二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はシアノから選択される基により置換されている）からなる群から選択される場合には、Ｒ５は、水素であることもでき；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される）である］で示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ４が、
【化３】
2008521843.tif 000030
（ここで、
Ｒ５は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される）である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ（ただし、Ｒ１がメトキシである場合には、Ｒ２は、メトキシでない）、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、及び低級アルコキシからなる群から選択される、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
ヒドロキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、シアノ、フェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１（ここで、ｐは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１１は、低級アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）、
−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１４は、低級アルキル又はベンジルである）、及び
−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ヒドロキシ、又は一置換もしくは二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、シアノ、フェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキル又はテトラゾリルから選択される）である、請求項６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ１０は、水素又は低級アルキルである）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は、低級アルキルである）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５（ここで、ｑは、１又は２であり、及びここで、Ｒ１５は、低級アルキル又はテトラゾリルである）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
一置換又は二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルから選択される基１〜３個により置換されたフェニル、又はテトラゾリルにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ２が、ヒドロキシ又は低級アルコキシである、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、ヒドロキシ、又は一置換もしくは二置換された低級アルコキシ（ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ又はフェニルにより置換されている）である、請求項１、２又は１２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｍは、１又は２であり、ならびにここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキルもしくはテトラゾリルから選択されるか、又はＲ８とＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５もしくは６員複素環を形成しており、それが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、低級アルキルにより置換されていてもよい）である、請求項１、２又は１２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、メトキシである、請求項１、２又は１２〜１４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、
【化４】
2008521843.tif 000031
（式中、
Ｒ５は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルからなる群から選択される）である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、低級アルキル又は低級ハロゲンアルキルであり、Ｒ６が、水素又は低級アルキルである、請求項１〜１６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、
【化５】
2008521843.tif 000032
（式中、
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ハロゲン、又は低級ハロゲンアルキルである）である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、低級アルキルである、請求項１〜１５又は１８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（２−アミノ−エトキシ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピオニトリル、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール塩酸塩
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−９−メチルアミノ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジアミン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−エタノール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロパン−１，３−ジオール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−１−モルホリン−４−イル−エタノン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸メチルエステル、
rac−（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−オール、
rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−アセトアミド、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー、
rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
rac−９−メトキシ−８−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー、
rac−２−（２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−エタノール、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）ジアステレオマー、
からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−９−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−１０−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−酢酸塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−メタンスルホン酸２−アミノ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−エタノール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（２−アミノ−１０−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ）−アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−［２−アミノ−１０−メトキシ−３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エタノール、
rac−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９−メトキシ−３−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式II：
【化６】
2008521843.tif 000033
（式中、Ｘは、水素又はtert−ブトキシカルボニルであり、Ｘ２は、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、Ｒ１及びＲ４は、請求項１に定義したとおりであり、Ｒ３は、水素である）で示される化合物を、側鎖転位により、式Ｉ：
【化７】
2008521843.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、請求項１に定義したとおりであり、Ｒ３は、水素である）で示される化合物に変換するか、又は
ｂ）式III：
【化８】
2008521843.tif 000035
（式中、ＲＸは、水素又はベンジルであり、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、触媒水素還元により、式Ｉ：
【化９】
2008521843.tif 000036
（ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物に変換し、場合により、
式Ｉで示される化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法により製造される、請求項１〜２１のいずれか記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物と、薬学的に許容される担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
治療活性物質として使用される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用されるための、請求項１〜２１のいずれか記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２１のいずれか記載の化合物を動物に投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、例えば糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、硬化性軸索周囲性脳炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、扁平苔癬、良性前立腺肥大、高血圧、利尿薬が有益な効果を有する疾患、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護のための方法。
【請求項２８】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、硬化性軸索周囲性脳炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、扁平苔癬、良性前立腺肥大、高血圧、利尿薬が有益な効果を有する疾患、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護のための、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防するための医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３０】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、硬化性軸索周囲性脳炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、扁平苔癬、良性前立腺肥大、高血圧、利尿薬が有益な効果を有する疾患、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護のための医薬を製造するための、請求項２９記載の使用。
【国際調査報告】
2008521843.tif 000037
2008521843.tif 000038
2008521843.tif 000039
2008521843.tif 000040