(57)【要約】  本発明の１つの実施態様は、造粒液体を用いてゾニサミドを湿式造粒法にかけ、安定ゾニサミド医薬組成物として造粒混合物を形成することを含んで成る、安定ゾニサミド医薬組成物を調製するための方法を対象とし、ここで、造粒液体は、精製水、アルコール及びそれらの混合物から選択される。安定ゾニサミド医薬組成物は、カプセル殻を満たすのに用いて、安定ゾニサミドカプセルを調製することができる。本発明の別の実施態様は、（ｉ）成分を圧縮、共製粉、共微粉化及び／又は共圧縮することにより、又は成分を同様に集中的な工程にかけることにより、ゾニサミド粉末及び有効量の少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を用いて均質混合物を形成すること；及び（ｉｉ）カプセル殻を均質混合物で満たし、安定ゾニサミド医薬カプセルを得ることを含んで成る安定ゾニサミド医薬カプセルを調製するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
均質混合物中に、固形粒子ゾニサミド及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る、安定医薬製剤。
【請求項２】
最大で３ヶ月間の、４０℃、７５％の相対湿度での保管において、塊が製剤中に形成されない、請求項１に記載の安定医薬製剤。
【請求項３】
最大で３ヶ月間の、４０℃、７５％の相対湿度での保管において、塊が製剤中に形成されず、且つ４５分間の水性環境における固形製剤からのゾニサミドの溶解速度が、最大で３ヶ月間の、４０℃、７５％の相対湿度での保管において、初期の溶解速度から１０％超減少しない、請求項１に記載の安定医薬製剤。
【請求項４】
４５分間の水性環境における固形製剤からのゾニサミドの溶解速度が、最大で３ヶ月間の、４０℃、７５％の相対湿度での保管において、初期の溶解速度から１０％超減少しない、請求項１に記載の安定医薬製剤。
【請求項５】
少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、医薬として許容される湿潤剤、医薬として許容される流動促進剤、医薬として許容される炭水化物及びそれらの２つ以上の混合物から選択される、請求項１に記載の安定医薬製剤。
【請求項６】
少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、アルキル硫酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩及びジアルキルナトリウムスルホコハク酸塩から選択される、少なくとも１つの医薬として許容される湿潤剤を含んで成る、請求項１に記載の安定医薬製剤。
【請求項７】
少なくとも１つの医薬として許容される湿潤剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ナトリウムドデシルベンゼンスルホン酸塩、ナトリウムビス−（２−エチルへキシル）スルホコハク酸塩、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ポロクサマー、ポリソルベート及びソルビタンエステルから成る群から選択される、請求項６に記載の安定医薬製剤。
【請求項８】
少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、ラウリル硫酸ナトリウムを含んで成る、請求項６に記載の安定医薬製剤。
【請求項９】
少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、タルク、ステアリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末化セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、及びコロイド状二酸化ケイ素から選択される、少なくとも１つの医薬として許容される流動促進剤を含んで成る、請求項１に記載の安定医薬製剤。
【請求項１０】
少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、コロイド状二酸化ケイ素を含んで成る、請求項９に記載の安定医薬製剤。
【請求項１１】
少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール及びソルビトールから選択される少なくとも１つの医薬として許容される炭水化物を含んで成る、請求項１に記載の安定医薬製剤。
【請求項１２】
造粒液体及び１つ以上の医薬として許容される賦形剤を用いて、ゾニサミドを湿式造粒法にかけ、安定ゾニサミド医薬組成物としての造粒混合物を形成することを含んでなり、当該造粒液体が精製水、アルコール及びそれらの混合物から選択される、安定ゾニサミド医薬組成物を調製するための方法。
【請求項１３】
湿式造粒段階の後に、１つ以上の医薬として許容される賦形剤を添加することを更に含んで成る、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
１つ以上の医薬として許容される賦形剤が、医薬として許容される希釈剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤から選択される、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
カプセル殻を造粒混合物で満たすことを更に含んで成る、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
カプセル殻を造粒混合物で満たすことを更に含んで成る、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
湿式造粒段階を、ゾニサミド粉末を造粒液体と混合して粉末混合物を形成すること、及び粉末混合物を製粉することにより実施する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
混合段階と製粉段階の間に粉末混合物を乾燥させることを更に含んで成る、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
製粉段階の後に粉末混合物を乾燥させることを更に含んで成る、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
湿式造粒段階の後に、粉末混合物をふるいにかけ、任意の塊を除去又は壊すことを更に含んで成る、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
製粉段階とふるい段階の間に粉末混合物を乾燥させることを更に含んで成る、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ふるい段階の後に粉末混合物を乾燥させることを更に含んで成る、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
（ｉ）成分の均質混合物を形成すること、ここで、当該成分は、ゾニサミド粉末及び有効量の少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る；及び
（ｉｉ）カプセル殻を当該均質混合物で満たし、安定ゾニサミド医薬カプセルを得ること
を含んで成る、安定ゾニサミド医薬カプセルを調製するための方法。
【請求項２４】
段階（ｉ）における少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、医薬として許容される炭水化物、医薬として許容される湿潤剤、医薬として許容される流動促進剤及びそれらの２つ以上の混合物から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
有効量の少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が１つ以上の湿潤剤及び／又は流動促進剤を含む場合、それぞれ約０．１重量％〜約１０重量％の湿潤剤又は流動促進剤であり、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が１つ以上の炭水化物を含む場合、約１重量％〜約９０重量％の混合した１つ以上の炭水化物であり、当該重量％が、均質混合物の総重量に基づいている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、少なくとも１つの医薬として許容される湿潤剤を含んで成る、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの医薬として許容される湿潤剤が、医薬として許容される界面活性剤から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
医薬として許容される界面活性剤が、アルキル硫酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩及びジアルキルナトリウムスルホコハク酸塩から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１つの医薬として許容される湿潤剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ナトリウムドデシルベンゼンスルホン酸塩、ナトリウムビス−（２−エチルへキシル）スルホコハク酸塩、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ポロクサマー、ポリソルベート及びソルビタンエステルから成る群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、ラウリル硫酸ナトリウムを含んで成る、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、少なくとも１つの医薬として許容される流動促進剤を含んで成る、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも１つの医薬として許容される流動促進剤が、タルク、ステアリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末化セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、及びコロイド状二酸化ケイ素から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、コロイド状二酸化ケイ素を含んで成る、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
１つ以上の追加の医薬として許容される賦形剤を、段階（ｉ）と段階（ｉｉ）の間に均質混合物と混合して、混合物を得、段階（ｉｉ）においてカプセル殻が当該混合物で満たされ、カプセルを形成する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
１つ以上の医薬として許容される賦形剤が、段階（ｉ）の均質混合物中に含まれる少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤以外の、１つ以上の医薬賦形剤である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
１つ以上の医薬として許容される賦形剤が、医薬として許容される希釈剤、結合剤及び崩壊剤から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
均質混合物が、成分を圧縮、共製粉、共微粉化及び／又は共圧縮することにより形成される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１２に記載の方法により調製される安定ゾニサミド医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１６に記載の方法により調製される安定ゾニサミド医薬カプセル。
【請求項４０】
請求項２２に記載の方法により調製される安定ゾニサミド医薬カプセル。
【請求項４１】
請求項２３に記載の方法により調製される安定ゾニサミド医薬カプセル。
【請求項４２】
請求項２６に記載の方法により調製される安定ゾニサミド医薬カプセル。
【請求項４３】
請求項３０に記載の方法により調製される安定ゾニサミド医薬カプセル。
【請求項４４】
請求項３３に記載の方法により調製される安定ゾニサミド医薬カプセル。
【請求項４５】
造粒液体を用いて、ゾニサミドを湿式造粒法にかけ、安定ゾニサミド医薬組成物としての造粒混合物を形成することを含んでなり、当該造粒液体が、精製水、アルコール及びそれらの混合物から選択される、安定ゾニサミド医薬組成物を調製するための方法。
【請求項４６】
請求項４５に記載の方法により調製される安定ゾニサミド医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年１月２１日付けで出願された米国特許仮出願第６０／６４５,０３０号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、造粒液体を用いてゾニサミドを湿式造粒法にかけることにより調製することができる、活性成分としてゾニサミドを含んで成る安定医薬組成物、及び当該安定医薬組成物を調製する方法に関する。本発明は、ゾニサミドを含んで成る安定医薬組成物を含む安定医薬カプセル、及び当該カプセルを調製する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ゾニサミドは、１，２−ベンズイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミド又は３−（スルファモイルメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾールとして知られている。それは、カプセル中で、抗けいれん作用及び抗神経毒性作用を有する抗てんかん剤として、現在利用可能である。
【０００４】
先行技術におけるゾニサミドカプセルは、ゾニサミドの粉末と適切な医薬賦形剤を混合し、その後硬カプセル殻を混合した粉末で満たし、カプセルを形成する従来の方法により調製することができる。しかし、先行技術の方法により調製されるゾニサミドカプセルは、少なくとも２つの不利益に苦しむ。第一に、先行技術のゾニサミドカプセル内の粉末は、カプセルの保管の際に塊が多くなる。第二に、塊の多い粉末の結果として、インビトロでの溶解試験により測定されるゾニサミドの放出速度は減少する。
【発明の開示】
【０００５】
活性成分としてゾニサミドを含む医薬カプセルの調製における改善が必要とされている。本発明は、ゾニサミド医薬製剤を調製するための少なくとも２つの新規の方法により例示される方法により調製される、新規の安定ゾニサミドカプセルを提供することにより、先行技術のゾニサミドカプセルが直面する問題を克服する。新規の方法又は類似の方法のいずれか１つにより調製される本発明のゾニサミドカプセルは、保管の際にカプセル内で活性成分により塊が形成されず、結果として安定な溶解速度がもたらされるという点で安定である。
【０００６】
本発明の１つの実施態様は、造粒液体、例えば精製水、アルコール及びそれらの混合物を用いて、ゾニサミドを湿式造粒法にかけ、安定なゾニサミド医薬組成物として造粒混合物を形成することを含んで成る方法により調製することができる、新規の安定ゾニサミド医薬組成物を提供する。安定ゾニサミド医薬組成物は、ゾニサミド及び造粒液体と混合した、１つ以上の医薬として許容される賦形剤、例えば希釈剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤を含んで成ることができる。安定ゾニサミド医薬組成物は、カプセル殻を満たして、安定ゾニサミドカプセルを得るのに用いることができる。
【０００７】
造粒液体を用いてゾニサミドを湿式造粒法にかけ、造粒混合物の形態の安定ゾニサミド医薬組成物を形成することを含んで成る、新規の安定ゾニサミド医薬組成物を調製する方法であって、１つ以上の医薬として許容される賦形剤、例えば希釈剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤を、ゾニサミド及び造粒液体と混合することを任意に更に含んで成る前記方法は、本発明の範囲に含まれる。当該方法は、カプセル殻を、安定ゾニサミド医薬組成物で満たすことを更に含んで成ることができる。
【０００８】
本発明の別の実施態様は、均質混合物で満たしたカプセル殻を含んで成る、新規の安定ゾニサミド医薬組成物であって、当該均質混合物が、ゾニサミド及び有効量の少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、例えば医薬として許容される炭水化物、湿潤剤及び流動促進剤又はそれらの２つ以上の混合物を含んで成る、前記医薬組成物を対象とする。本発明は、新規の安定ゾニサミド医薬組成物を調製するための方法も提供し、当該方法は
（ｉ）成分を圧縮、共製粉（ｃｏ−ｍｉｌｌｉｎｇ）及び／又は共圧縮（ｃｏ−ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ）することにより、及び／又は成分を１つ以上の同様に集中的な工程にかけることにより、成分の均質混合物を形成すること、ここで当該成分は、ゾニサミド及び有効量の少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、例えば炭水化物、湿潤剤、流動促進剤及び／又は２つ以上のそれらの混合物を含んで成る；及び
（ｉｉ）カプセル殻を均質混合物で満たし、安定ゾニサミド医薬組成物を得ること
を含んで成る。
【０００９】
或いは、均質混合物により安定なゾニサミド医薬組成物を調製するための方法において、１つ以上の医薬賦形剤を、混合物を得るための段階（ｉ）において形成される均質混合物と混合し、その後、段階（ｉｉ）においてカプセル殻を当該混合物で満たす。ここで、「１つ以上の医薬賦形剤」は、均質混合物を得るための段階（ｉ）で用いた少なくとも１つの医薬賦形剤と同一の又は異なる１つ以上の医薬賦形剤である。例えば、「１つ以上の医薬賦形剤」は、均質混合物中で用いる医薬として許容される湿潤剤及び／又は流動促進剤、或いは医薬として許容される湿潤剤及び／又は流動促進剤以外の医薬として許容される賦形剤であることができる。
【００１０】
本発明は、安定ゾニサミド医薬組成物を含み、これは、本特許出願において説明する任意の方法により調製される安定ゾニサミド医薬カプセルの形態であることができる。
【００１１】
発明の詳細な説明
本特許出願において、医薬組成物又は製剤が安定であると記載される場合、「安定」という用語は、１、２及び３ヶ月間の４０℃、７５％の相対湿度での加速保管条件にかけた場合に、医薬組成物又は製剤が、１０％、好ましくは５％以上減少しない溶解速度を有することを意味する。好ましくは、本発明の「安定」医薬組成物又は製剤中の固形成分は、１、２及び３ヶ月間の４０℃、７５％の相対湿度での加速保管条件にかけた場合に、塊を形成しない。
【００１２】
本発明において、溶解速度は、以下の方法論を用いて測定することができる：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）、７５ｒｐｍ、３７℃の９００ｍｌの水、サンプリング時間４５分、及びＵＶ検出器を用いた２８４ｎｍでの分析。
【００１３】
本発明の医薬組成物又は製剤が、加速条件での保管において塊を形成するかは、視覚的に又はふるい試験により決定することができる。組成物又は製剤をふるい試験にかける場合、以下の手順を実施する。第一に、少なくとも９９．５％の組成物又は製剤が通過することのできる最も小さい篩目（ｓｃｒｅｅｎ−ｍｅｓｈ）を、４０℃、７５％の相対湿度での保管前に組成物又は製剤の試料を用いて決定する。最も小さな篩目を、以下「初期の最小の篩目」と呼ぶ。その後、前もって４０℃、７５％の相対湿度で１、２又は３ヶ月間保管した組成物又は製剤の別の試料を、初期の最小の篩目を用いてふるいにかける。９７％超、好ましくは９９％超の保管後の試料が、初期の最小の篩目を通過することができる場合に、組成物又は製剤は塊が無いと記載される。
【００１４】
以下の段階を含んで成る方法により調製される安定ゾニサミド医薬組成物は、本発明の範囲に含まれる
（ａ）ゾニサミド粉末を、造粒液体、及び任意に、医薬として許容される希釈剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤から成る群から選択される少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤と混合し、湿潤粉末混合物を形成する段階、ここで、当該造粒液体は、精製水、アルコール及びそれらの混合物から選択される；及び
（ｂ）湿潤及び／又は乾燥粉末混合物を製粉する段階
ここで、段階（ａ）及び段階（ｂ）の間、又は段階（ｂ）の後のいずれかに乾燥段階が存在し、安定ゾニサミド医薬組成物を形成する。本発明は、安定ゾニサミド医薬組成物を調製するための方法も含む。
【００１５】
本発明は、更に、段階（ａ）の後に、湿潤粉末混合物をふるいにかけ、任意の塊を除去又は壊し、ふるいにかけた湿潤顆粒を形成すること（ここで、ふるいにかけた湿潤顆粒は、安定ゾニサミド医薬組成物を形成する段階（ｂ）の前又は後のいずれかにおいて乾燥にかける）を、任意に含んで成る。１つ以上の賦形剤を、乾燥顆粒に添加することができる。任意に、当該方法は、カプセル殻を安定ゾニサミド医薬組成物で満たし、安定ゾニサミドカプセルを形成することを、更に含んで成る。
【００１６】
安定ゾニサミド医薬組成物を、均質混合物を経て調製する方法において、段階（ｉ）における均質混合物中の、有効量の少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、例えば炭水化物、湿潤剤及び／又は流動促進剤は、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が１つ以上の湿潤剤及び／又は流動促進剤を含む場合、それぞれ約０．１重量％〜約１０重量％の各湿潤剤及び／又は流動促進剤であることができ、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が１つ以上の炭水化物を含む場合、約１重量％〜約９０重量％の混合した全ての炭水化物であることができる（ここで、重量％は、均質混合物の総重量に基づいている）。例えば、均質混合物中の少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、医薬として許容される湿潤剤、医薬として許容される流動促進剤及び医薬として許容される炭水化物を含んで成る場合、均質混合物は、例えば、ゾニサミド粉末に加えて、約０．１重量％〜約１０重量％の湿潤剤、約０．１重量％〜約１０重量％の流動促進剤及び約１重量％〜約９０重量％の炭水化物を含むことができる。均質混合物中の少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤が、医薬として許容される流動促進剤及び２つの医薬として許容される炭水化物を含む場合、均質混合物は、ゾニサミド粉末に加えて、約０．１重量％〜約１０重量％の流動促進剤、及び約１重量％〜約９０重量％の混合した炭水化物を含むことができる。
【００１７】
医薬として許容される湿潤剤は、医薬として許容される界面活性剤から選択することができ、より好ましくは医薬として許容される陰イオン性界面活性剤、例えばアルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム、アルキルアリールスルホン酸塩、例えばナトリウムドデシルベンゼンスルホン酸塩及びジアルキルナトリウムスルホコハク酸塩、例えばナトリウムビス−（２−エチルへキシル）スルホコハク酸塩、及び最も好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。医薬として許容される湿潤剤の更なる例としては、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ポロクサマー、ポリソルベート及びソルビタンエステルが挙げられる。医薬として許容される流動促進剤は、タルク、ステアリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末化セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、及び好ましくはコロイド状二酸化ケイ素から選択することができる。ゾニサミド粉末を用いて均質混合物を生成するのに用いる医薬として許容される賦形剤は、固形形態の、医薬として許容される炭水化物、例えばスクロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース及びグルコースから選択することができる。医薬として許容される賦形剤の他の例は、微結晶性セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１８】
本特許出願において記載される任意の方法により調製されるカプセルの形態の安定ゾニサミド医薬組成物は、カプセルあたり２５、５０又は１００ｍｇのゾニサミドを含むことができる。
【００１９】
本発明の１つの目的は、水性環境において放出時に約４５分で活性成分としてのゾニサミドが約６０％〜約１００％放出する、例えばカプセルの形態の固形医薬製剤を提供することである。当該医薬製剤の放出速度は、貯蔵期間の間保持される。
【００２０】
本発明の別の目的は、固形ゾニサミド粉末及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る均質混合物を含んで成るゾニサミドの固形製剤にまで引き込まれる。この固形製剤は、安定であり、４５分のサンプリング時間で測定した、当該固形製剤の溶解速度は、本明細書中で記載したパラメーターにより試験した場合、最大で３ヶ月間の４０℃、７５％の相対湿度での保管において、初期の溶解速度よりも１０％超まで減少しない。好ましくは、この固形製剤は、最大で３ヶ月間の４０℃、７５％の相対湿度での保管において、塊を全く形成しない点でも安定である。
【００２１】
本特許出願において、「均質混合物」という用語は、通常の粉末混合物よりも均質な混合物、例えばゾニサミド粉末の、１つ以上の医薬として許容される賦形剤との乾燥混合又は混合により調製される粉末混合物を意味する。「均質混合物」という用語は、密に充填された成分の混合物を指す。均質混合物は、成分の共製粉、共微粉化及び／又は共圧縮、及び同様に集中的な工程により作り出すことができる。
【００２２】
本発明がどのように機能するかに関して、いかなる理論にも拘束されるものではないが、均質混合物中の少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤は、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤がゾニサミド粉末をコーティングし、ゾニサミド粉末をお互いから分離することで、長時間、ゾニサミド粉末が互いに結合し、塊を形成するのを防ぐため、均質混合物は、ゾニサミド医薬組成物又は製剤を安定化することができると考えられる。保管の際に長時間、塊の形成を防ぐことにより、均質混合物から作り出されるゾニサミド医薬組成物又は製剤の溶解速度は、加速条件での最大で３ヶ月間の保管において長期間、１０％を越えて変化しない値で保持することができる。
【００２３】
本発明のいくつかの実施態様は、実証目的で、以下の実施例により説明される。当業者は、本特許出願における開示に基づいて、実施例の範囲を超えて本発明を実施することができる。
【実施例】
【００２４】
比較例１〜３
ゾニサミドを含む医薬組成物の以下のバッチは、乾燥混合法により調製した。パートＩの成分を１５分間混合して、初期混合物を形成した。パートＩＩの成分を初期混合物に添加し、最終的な混合物をカプセル中に封入した。用いたパートＩの成分及びパートＩＩの成分を、表１に示す。
【００２５】
【表１】
2008523109.tif 000002
【００２６】
実施例１
表２のパートＩの成分を、造粒液体として精製水を用いて造粒した。パートＩＩの成分を用いて、この顆粒を乾燥、製粉及び混合した。最終的な混合物を、カプセル中に封入した。用いたパートＩ及びパートＩＩの成分を表２に示す。
【００２７】
【表２】
2008523109.tif 000003
【００２８】
均質混合物を用いた、乾燥混合によるゾニサミドカプセルの調製
【００２９】
パートＩの物質を０．８ｍｍのＦｒｅｗｉｔｔ振動造粒機を通して製粉し、パートＩＩの物質と混合し、カプセル中に封入した。用いたパートＩ及びＩＩの物質を、表３に示す。
【００３０】
【表３】
2008523109.tif 000004
【００３１】
安定性試験を、比較例１〜３の試料（表１の各バッチ）に関して、それらを調製した後の初期、及び加速条件（すなわち、４０℃、７５％の相対湿度、１又は２ヶ月間）での保管後の様々な時点において実施した。結果を表４に示す。
【００３２】
溶解方法：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）、７５ｒｐｍ、３７℃の９００ｍｌの水、サンプリング時間４５分、ＵＶ検出器を用いた２８４ｎｍでの分析。
【００３３】
【表４】
2008523109.tif 000005
【００３４】
比較例１〜３のゾニサミドカプセルに関して得られた安定性の結果は、加速条件での保管における溶解速度の減少を実証した。比較例１〜３のゾニサミドカプセルの外観検査は、これらのカプセルが成分の塊を含むことを示した。
【００３５】
比較例１のゾニサミドカプセルの水分含有量は、カール・フィッシャー法により測定した。カール・フィッシャーの結果は、ゾニサミドカプセルの水分含有量は、４０℃、７５％の相対湿度での、或いは２５℃、６０％の相対湿度での保管の間、同じレベルで保持されたことを示した（表５）。
【００３６】
【表５】
2008523109.tif 000006
【００３７】
安定性試験は、実施例１及び２の試料（表２及び３の各バッチ）に関して、それらを調製した後の初期、及び加速条件（すなわち、４０℃、７５％の相対湿度、１、２又は３ヶ月間）での保管後の様々な時点において実施した。結果を表６に示す。
【００３８】
溶解方法：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）、７５ｒｐｍ、３７℃の９００ｍｌの水、サンプリング時間４５分、ＵＶ検出器を用いた２８４ｎｍでの分析。
【００３９】
【表６】
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【００４０】
実施例１及び２のゾニサミドカプセルの外観試験は、全く塊を示さなかった。ゾニサミドカプセルは、安定であることも証明された。溶解試験は、実施例１（Ｋ−３４３２７）及び２（Ｋ−３４３９３）が安定であることを実証した。
【国際調査報告】
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