(57)【要約】
2008542350.tif 000080細胞周期阻害活性を保有する、式（Ｉ）の化合物が記載される。
2008542350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008542350.tif 000069
［式中：
Ｒ１は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり；ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多いＲ６によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり；
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａの二つの原子は、環Ａが窒素連結の５−７員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ；そしてここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル又はＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５によって所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１又は−Ｏ−Ｒ１２であり；
ｎは、０−２であり；ここにおいてＲ５の意義は、同一又は異なっていることができ；
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ２−４アルケニルスルホニル、Ｃ２−４アルキニルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１５は、Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い基によって、炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１４によって所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ１３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され；そして
Ｒ１４は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイルから選択される；］
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項３】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、フルオロ又はクロロである、請求項１−３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項５】
Ｒ４が、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシである、請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項６】
環Ａが、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和環であり；ここにおいて、環Ａの二つの原子は、環Ａが窒素連結の５−７員の飽和環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ；そしてここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；ここにおいて、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される、請求項１−５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項７】
Ｒ５が、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ａが２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ又はヘテロシクリルから選択されれ；ここにおいて、Ｒ５は、独立に、一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５によって所望により置換されていることができ；ここにおいて、
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、Ｃ１−４アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、ヒドロキシ、アミノ又はフェニルアミノから選択され；そして
Ｒ１３は、カルボシクリル及びＣ１−３アルコキシから選択される、
請求項１−６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項８】
ｎが、０又は１である、請求項１−７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項９】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
2008542350.tif 000070
［式中：
Ｒ１は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ又はクロロであり：
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり；
環Ａは、モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−フェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（５−クロロピリド−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルホモピペラジン−１−イル、４−シクロブチルホモピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ホモピペラジン−１−イル、４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、ピロリジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−（２−メトキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル又は２−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピル、ピリド−２−イル、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、４−メチルピペラジン−１−イル、シクロプロピルアミノ、ピロリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、シクロブチルアミノ、フェニルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノから選択され；
ｎは、０又は１である；］
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項１０】
以下の式（Ｉ）の化合物であって：
【化３】
2008542350.tif 000071
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛４−［（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
［４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−（４−プロパン−２−イル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；
［４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メタノン；
から選択される、前記式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項１１】
請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを調製するための方法であって：
方法ａ）  以下の式（ＩＩ）：
【化４】
2008542350.tif 000072
［式中、Ｌは、置換可能な基である；］
のピリミジンの、以下の式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008542350.tif 000073
のアニリンとの反応；又は
方法ｂ）  以下の式（ＩＶ）：
【化６】
2008542350.tif 000074
の化合物を、以下の式（Ｖ）：
【化７】
2008542350.tif 000075
［式中、Ｔは、Ｏ又はＳであり；Ｒｘは、同一又は異なっていることができ、そしてＣ１−６アルキルから選択される；］
の化合物と反応させること；又は
方法ｃ）  以下の式（ＶＩ）：
【化８】
2008542350.tif 000076
の酸又は活性化されたその酸誘導体を、以下の式（ＶＩＩ）：
【化９】
2008542350.tif 000077
のアミンと反応させること；又は
方法ｄ）  式（Ｉ）の化合物のために、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2008542350.tif 000078
のピリミジンを、以下の式（ＩＸ）：
【化１１】
2008542350.tif 000079
［式中、Ｙは、置換可能な基である；］
の化合物と反応させること；
並びに、その後、必要な場合：
ｉ）  式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
ｉｉ）  いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）  医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを形成すること；
を含んでなる前記方法。
【請求項１２】
請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項１４】
抗細胞増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用。
【請求項１５】
ＣＤＫ２阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用。
【請求項１６】
癌の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用。
【請求項１７】
白血病又はリンパ系腫瘍或いは乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用。
【請求項１８】
癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用。
【請求項１９】
抗細胞増殖効果を産生する、そのような治療を必要とする温血動物における方法であって、有効な量の請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２０】
ＣＤＫ２阻害効果を産生する、そのような治療を必要とする温血動物における方法であって、有効な量の請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２１】
癌を治療する、そのような治療を必要とする温血動物における方法であって、有効な量の請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
白血病又はリンパ系腫瘍或いは乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌を治療する、そのような治療を必要とする温血動物における方法であって、有効な量の請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２３】
癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病を治療する、そのような治療を必要とする温血動物における方法であって、有効な量の請求項１−１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルに関し、これらは、細胞周期阻害活性を有し、そして従ってその抗細胞増殖（抗癌のような）活性のために有用であり、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である。本発明は、更に前記ピリミジン誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗細胞増殖効果の産生における使用の医薬の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞周期は、細胞の生存、制御及び増殖のために基本的であり、そしてそれぞれの段階が、時宜を得て、そして整然とした様式で進行することを確実にするように高度に制御されている。細胞周期による細胞の進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのいくつかのメンバーの連続的な活性化及び活性解除から起こる。ＣＤＫの活性化は、サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質のファミリーとのその相互作用に依存する。サイクリンはＣＤＫと結合し、そしてこの会合は細胞内のＣＤＫ活性のために必須である。異なったサイクリンが、細胞周期の異なった時点で発現し、そして分解して、ＣＤＫの活性化及び活性解除が、細胞周期による進行に対して正しい順序で起こることを確実にする。
【０００３】
更に、ＣＤＫは、多くの発癌遺伝子のシグナル伝達経路の下流にあるように見受けられる。サイクリンの上方制御及び／又は内在性阻害剤の欠失によるＣＤＫ活性の調節解除は、分裂促進的シグナル伝達経路及び腫瘍細胞の増殖間の重要な軸であるように見受けられる。
【０００４】
従って、細胞周期キナーゼの阻害剤、特にＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６（それぞれＧ２／Ｍ、Ｇ１／Ｓ−Ｇ２／Ｍ及びＧ１−Ｓ期において機能する）の阻害剤が、哺乳動物の癌細胞の増殖のような細胞増殖の活性な阻害剤として価値を有する筈であることが認識されている。
【０００５】
腫瘍細胞は、更に抗アポトーシスタンパク質の適当な水準を維持し、そして腫瘍細胞の生存を確実にするＲＮＡポリメラーゼＩＩの連続した転写活性に、高度に依存していると考えられている。特にＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及びＣＤＫ９は、タンパク質のＣ末端領域のリン酸化によって、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性を制御することが知られている。従って、これらの阻害剤によるＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性の阻害は、腫瘍細胞のアポトーシス促進性効果に寄与することができる。
【０００６】
細胞周期キナーゼの阻害は、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病のような異常な細胞周期及び細胞増殖に伴う疾病状態の治療において価値を有することが予測される。
【発明の開示】
【０００７】
国際特許出願公開ＷＯ０２／２０５１２、ＷＯ０３／０７６４３５、ＷＯ０３／０７６４３６、ＷＯ０３／０７６４３４、ＷＯ０３／０７６４３３及びＷＯ０４／１０１５４９は、細胞周期キナーゼの効果を阻害するある種の２−アニリノ−４−イミダゾリルピリミジン誘導体を記載している。本発明は、２−（４−ヘテロシクロカルボニルアニリノ）−４−（イミダゾリル）ピリミジンの新規な基が、細胞周期キナーゼ、特にＣＤＫ２の効果を阻害し、そして従って、抗細胞増殖特性を保有することの発見に基づいている。本発明の化合物は、いずれもの上記の出願において具体的に開示されていなく、そして本出願人等は、これらの化合物が、一つ又はそれより多いその薬理学的活性（特にＣＤＫ２を阻害する化合物として）及び／又は薬物動体学的、効果的、代謝的及び毒物学的特性の面から、これらを、ヒトのような温血動物へのｉｎ  ｖｉｖｏ投与のために特に適したものとする利益のある特性を保有することを予測する。特にこれらの化合物は、一般的に細胞及び酵素の効力の非常に高い水準、高い水溶解度及び好ましいタンパク質結合特質を有する。
【０００８】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2008542350.tif 000003
【００１０】
［式中：
Ｒ１は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり；ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多いＲ６によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり；
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａの二つの原子は、環Ａが窒素連結の５−７員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ；そしてここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル又はＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５によって所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１又は−Ｏ−Ｒ１２であり；
ｎは、０−２であり；ここにおいてＲ５の意義は、同一又は異なっていることができ；
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ２−４アルケニルスルホニル、Ｃ２−４アルキニルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１５は、Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い基によって、炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１４によって所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ１３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され；そして
Ｒ１４は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイルから選択される；］
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを提供する。
【００１１】
本発明の更なる特徴によれば：
Ｒ１が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり；ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多いＲ６によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり；
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル又はＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１又は−Ｏ−Ｒ１２であり；
ｎは、０−２であり；ここにおいてＲ５の意義は、同一又は異なっていることができ；
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ２−４アルケニルスルホニル、Ｃ２−４アルキニルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｒ１３から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１４によって所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ１３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され；そして
Ｒ１４は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイルから選択される；
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供さる。
【００１２】
本発明の更なる特徴によれば：
Ｒ１が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり；ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多いＲ６によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり；
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル又はＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５によって所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１又は−Ｏ−Ｒ１２であり；
ｎは、０−２であり；ここにおいてＲ５の意義は、同一又は異なっていることができ；
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ２−４アルケニルスルホニル、Ｃ２−４アルキニルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１５は、Ｒ１３から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１４によって所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ１３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され；そして
Ｒ１４は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイルから選択される；
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００１３】
本発明の更なる特徴によれば：
Ｒ１が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり；ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多いＲ６によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり；
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａの二つの原子は、環Ａが窒素連結の５−７員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ；そしてここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル又はＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５によって所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１又は−Ｏ−Ｒ１２であり；
ｎは、０−２であり；ここにおいてＲ５の意義は、同一又は異なっていることができ；
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ２−４アルケニルスルホニル、Ｃ２−４アルキニルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１５は、Ｒ１３から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１４によって所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ１３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され；そして
Ｒ１４は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイルから選択される；
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００１４】
本発明の更なる特徴によれば：
Ｒ１が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり；ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多いＲ６によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり；
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａの二つの原子は、環Ａが窒素連結の５−７員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ；そしてここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル又はＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５によって所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１又は−Ｏ−Ｒ１２であり；
ｎは、０−２であり；ここにおいてＲ５の意義は、同一又は異なっていることができ；
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ２−４アルケニルスルホニル、Ｃ２−４アルキニルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１５は、Ｒ１３から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１４によって所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ１３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され；そして
Ｒ１４は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイルから選択される；
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００１５】
本明細書中で、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに対して特定的である。例えば、“Ｃ１−６アルキル”及び“Ｃ１−４アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。“Ｃ１−３アルキル”は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに適用される。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００１６】
所望による置換基が、“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、これは、この定義が、規定された基の一つから選択される全ての置換基、或いは規定された基の二つ又はそれより多くから選択される置換基を含むと理解されるべきである。
【００１７】
“ヘテロシクリル”は、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄若しくは酸素から選択される４−１２個の原子を含有する、飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環式或いは二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができ、環の窒素原子は、Ｃ１−６アルキル基を所望により保有し、そして第四化合物を形成することができ、或いは環の窒素及び／又は硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシド及び  又はＳ−オキシドを形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド及びキノリン−Ｎ−オキシドである。本発明の一つの側面において、“ヘテロシクリル”は、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄若しくは酸素から選択される５又は６個の原子を含有する、飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環式或いは二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができ、そして環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。
【００１８】
“カルボシクリル”は、３−１２個の原子を含有する飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環式或いは二環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができる。特に“カルボシクリル”は、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”のために適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルを含む。
【００１９】
環Ａは、“一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和環”である。“一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和環”は、環中に含有している窒素原子を経由して、式（Ｉ）のフェニル部分に連結している４−７個の原子を含有する飽和の単環式環であり、この環は、窒素、硫黄又は酸素から選択される更なる異種原子を所望により含有していてもよく、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができ、そして所望による硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。“一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の５又は６員の飽和環”は、“一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和環”に対するように定義されるが、しかしここにおいて、環は、５又は６個の原子しか有していない。
【００２０】
環Ａの二つの原子は、環Ａが窒素連結の５−７員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続していることができる。架橋は、分子の二つの異なった部分を接続している一つの原子又は二つの原子である。“一つ又は二つの原子の架橋”は、一つ又は二つの炭素原子、或いは一つの異種原子又は一つの異種原子及び一つの炭素原子から構成されていることができる。異種原子は、酸素、窒素又は硫黄から選択される。特別に、架橋は一つの酸素原子である。別の方法として、架橋は一つの炭素原子である。“一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の５−７員の飽和環…一つ又は二つの原子の架橋によって接続”の例は、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル及び３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルを含む。
【００２１】
“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”及び“Ｃ１−４アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルを含む。“Ｃ１−３アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを含む。“Ｃ１−３アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａの例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“Ｃ１−６アルカノイル”、“Ｃ１−４アルカノイル”及び“Ｃ１−３アルカノイル”の例は、プロピオニル及びアセチルを含む。“Ｃ２−６アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルである。“Ｃ２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”、“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル”及び“Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル”、“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル”及び“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“Ｃ１−４アルキルスルホニル”及びの例は、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル及びｔ−ブチルスルホニルを含む。“Ｃ１−３アルキルスルホニル”及びの例は、メチルスルホニル及びイソプロピルスルホニルを含む。“Ｃ１−４アルケニルスルホニル”の例は、エテニルスルホニル及びアリルスルホニルを含む。“Ｃ１−４アルキニルスルホニル”の例は、エチニルスルホニル及びプロピニルスルホニルを含む。“Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ”の例は、メシルオキシ及びイソプロピルスルホニルオキシである。
【００２２】
本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩或いは薬理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２３】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体中で加水分解されて、母体酸又はアルコールを産生する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００２４】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステルのような無機エステル、及びα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステル分解のｉｎ  ｖｉｖｏの加水分解の結果として、母体ヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシのためのｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイル上の置換基の例は、環の窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の３−又は４−位に連結されているモルホリノ及びピペラジノを含む。
【００２５】
いくつかの式（Ｉ）の化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有し、そして本発明が、ＣＤＫ阻害活性を保有する全てのこのような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは理解されることである。
【００２６】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性を保有する、式（Ｉ）の化合物のいずれもの、そして全ての互変異性の形態に関する。
ある種の式（Ｉ）の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも、更に理解されることである。本発明が、ＣＤＫ阻害活性を有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００２７】
可変基の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先に、又は以下に定義されるいずれもの定義、請求項又は態様と共に、適宜使用することができる。
【００２８】
Ｒ１は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルである。
Ｒ１は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルである。
【００２９】
Ｒ１は、エチルである。
Ｒ１は、イソプロピルである。
Ｒ１は、シクロプロピルメチルである。
【００３０】
Ｒ１は、１−シクロプロピルエチルである。
Ｒ１は、シクロブチルである。
Ｒ１は、シクロペンチルである。
【００３１】
Ｒ１は、シクロブチルである。
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルである。
【００３２】
Ｒ２は、メチル又はメトキシメチルである。
Ｒ２は、メチルである。
Ｒ２は、エチルである。
【００３３】
Ｒ２は、イソプロピルである。
Ｒ２は、ジフルオロメチルである。
Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
【００３４】
Ｒ２は、メトキシメチルである。
Ｒ２は、シクロプロピルである。
Ｒ３は、水素又はフルオロである。
【００３５】
Ｒ３は、水素、フルオロ又はクロロである。
Ｒ３は、水素である。
Ｒ３は、フルオロである。
【００３６】
Ｒ３は、クロロである。
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシである。
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシである。
【００３７】
Ｒ４は、水素である。
Ｒ４は、ハロである。
Ｒ４は、フルオロである。
【００３８】
Ｒ４は、クロロである。
Ｒ４は、シアノである。
Ｒ４は、メシルである。
【００３９】
Ｒ４は、メチルである。
Ｒ４は、メトキシである。
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の５又は６員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；ここにおいて、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルである。
【００４０】
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａの二つの原子は、環Ａが窒素連結の５−７員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ；そしてここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；ここにおいて
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
【００４１】
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａの二つの原子は、環Ａが窒素連結の５−７員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ；そしてここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；ここにおいて
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル又はカルボシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１３から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
【００４２】
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａの二つの原子は、環Ａが窒素連結の５−７員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ；そしてここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；ここにおいて
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル又はカルボシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１３から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、Ｃ１−３アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
【００４３】
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；ここにおいて
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル又はカルボシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１３から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、Ｃ１−３アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
【００４４】
環Ａは、モルホリノ、ピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであり；ここにおいて、前記ピペラジン−１−イルは、Ｒ７によって窒素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルである。
【００４５】
環Ａは、モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、ピロリジン−１−イル又は２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ７によって窒素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、
Ｒ７は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル又はピリジルから選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−１−イルから選択される。
【００４６】
環Ａは、モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、ピロリジン−１−イル又は２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；ここにおいて、前記１，４−ジアゼパン−１−イル、ピペラジン−１−イル又は２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルは、Ｒ７によって窒素において所望により置換されていることができ；ここにおいて
Ｒ７は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルから選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１３から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−１−イルから選択される。
【００４７】
環Ａは、モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル又はピロリジン−１−イルであり；ここにおいて、前記１，４−ジアゼパン−１−イル又はピペラジン−１−イルは、Ｒ７によって窒素において所望により置換されていることができ；ここにおいて
Ｒ７は、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルから選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１３から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−１−イルから選択される。
【００４８】
環Ａは、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであり；ここにおいて、前記１，４−ジアゼパン−１−イル又はピペラジン−１−イルは、Ｒ７によって窒素において所望により置換されていることができ；ここにおいて
Ｒ７は、メチル、エチル又はシクロプロピルから選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１３から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−１−イルから選択される。
【００４９】
環Ａは、モルホリノ、ピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであり；ここにおいて、ピペラジン−１−イルは、Ｒ７によって窒素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ７は、メチルである。
【００５０】
環Ａは、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである。
環Ａは、モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルホモピペラジン−１−イル、４−シクロブチルホモピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラジン−１−イル、４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、ピロリジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル又は２−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルである。
【００５１】
環Ａは、モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−フェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（５−クロロピリド−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルホモピペラジン−１−イル、４−シクロブチルホモピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ホモピペラジン−１−イル、４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、ピロリジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−（２−メトキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル又は２−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルである。
【００５２】
環Ａは、モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル又はピロリジン−１−イルである。
【００５３】
環Ａは、モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである。
【００５４】
環Ａは、モルホリノである。
環Ａは、４−メチルピペラジン−１−イルである。
環Ａは、ピロリジン−１−イルである。
【００５５】
Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて、Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−４アルキルから独立に選択される。
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、ａが２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５によって所望により置換されていることができ；ここにおいて
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、Ｃ１−４アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルアミノから選択され；そして
Ｒ１３は、カルボシクリル及びＣ１−３アルコキシから選択される。
【００５６】
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、ａが２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５によって所望により置換されていることができ；ここにおいて
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、Ｃ１−４アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
【００５７】
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ａが２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５によって所望により置換されていることができ；ここにおいて
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
【００５８】
Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて、Ｒ１０及びＲ１１は、メチルである。
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピリド−２−イル、ホモピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、Ｒ５は、Ｒ１５によって窒素において所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロブチルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルアミノから選択され；そして
Ｒ１３は、シクロプロピル及びメトキシから選択される。
【００５９】
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ピペラジン−１−イルは、Ｒ１５によって窒素において所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、メチル又はシクロプロピルから独立に選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
【００６０】
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、ピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ピペラジン−１−イルは、Ｒ１５によって窒素において所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、メチルから独立に選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
【００６１】
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピル、ピリド−２−イル、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、４−メチルピペラジン−１−イル、シクロプロピルアミノ、ピロリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、シクロブチルアミノ、フェニルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノから選択される。
【００６２】
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、４−メチルピペラジン−１−イル、シクロプロピルアミノ又はピロリジン−１−イルから選択される。
【００６３】
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、４−メチルピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルから選択される。
【００６４】
ｎは、０又は１である。
ｎは、０である。
ｎは、１である。
【００６５】
ｎは、２であり；ここにおいて、Ｒ５の意義は、同一又は異なっていることができる。
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり；
Ｒ２は、メチル又はメトキシメチルであり；
Ｒ３は、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり；
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の５又は６員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；ここにおいて、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて、Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；そして
ｎは、０又は１である；
である式（Ｉ）（上記で描写したとおりの）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００６６】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり；
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａの二つの原子は、環Ａが窒素連結の５−７員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ；そしてここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ａが２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５によって所望により置換されていることができ；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル又はカルボシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１３から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、ヒドロキシ及びアミノから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；そして
Ｒ１３は、Ｃ１−３アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される；
である式（Ｉ）（上記で描写したとおりの）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００６７】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり；
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ａが２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５によって所望により置換されていることができ；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル又はカルボシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１３から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、ヒドロキシ及びアミノから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；そして
Ｒ１３は、Ｃ１−３アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される；
である式（Ｉ）（上記で描写したとおりの）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００６８】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり；
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａの二つの原子は、環Ａが窒素連結の５−７員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ；そしてここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、ａが２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５によって所望により置換されていることができ；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル又はカルボシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１３から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、ヒドロキシ及びアミノから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、Ｃ１−４アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される；
である式（Ｉ）（上記で描写したとおりの）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００６９】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり；
環Ａは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の４−７員の飽和の環であり；ここにおいて、環Ａの二つの原子は、環Ａが窒素連結の５−７員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ；そしてここにおいて、環Ａが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Ｒ７によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、ａが２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、独立に一つ又はそれより多いＲ８によって炭素において所望により置換されていることができ；或いはＲ５は、−ＮＨＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５によって所望により置換されていることができ；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ６は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ８は、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルアミノから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、Ｃ１−４アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１５は、Ｒ１３から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、ハロ、カルボシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される；
である式（Ｉ）（上記で描写したとおりの）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００７０】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり；
Ｒ２は、メチル又はメトキシメチルであり；
Ｒ３は、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり；
環Ａは、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであり；
Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここにおいて、Ｒ１０及びＲ１１は、メチルであり；そして
ｎは、０又は１である；
である式（Ｉ）（上記で描写したとおりの）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００７１】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり；
環Ａは、モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル又はピロリジン−１−イルであり；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、４−メチルピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルから選択され；
ｎは、０又は１である；
である式（Ｉ）（上記で描写したとおりの）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００７２】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり；
環Ａは、モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであり；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、４−メチルピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イルから選択され；
ｎは、０又は１である；
である式（Ｉ）（上記で描写したとおりの）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００７３】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり；
環Ａは、モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルホモピペラジン−１−イル、４−シクロブチルホモピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラジン−１−イル、４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、ピロリジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル又は２−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、４−メチルピペラジン−１−イル、シクロプロピルアミノ又はピロリジン−１−イルから選択され；
ｎは、０又は１である；
である式（Ｉ）（上記で描写したとおりの）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００７４】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり；
環Ａは、モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（クロロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−フェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（５−クロロピリド−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルホモピペラジン−１−イル、４−シクロブチルホモピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ホモピペラジン−１−イル、４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、ピロリジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−（２−メトキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル又は２−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピル、ピリド−２−イル、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、４−メチルピペラジン−１−イル、シクロプロピルアミノ、ピロリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、シクロブチルアミノ、フェニルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノから選択され；
ｎは、０又は１である；
である式（Ｉ）（上記で描写したとおりの）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００７５】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルである。
【００７６】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は：
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛４−［（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
［４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−（４−プロパン−２−イル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；
［４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メタノン；
又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル
から選択される。
【００７７】
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関連するものである。
本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを調製するための方法を提供し、この方法（ここにおいて、可変基は、他に規定しない限り、式（Ｉ）において定義したとおりである）は：
方法ａ）  以下の式（ＩＩ）：
【００７８】
【化２】
2008542350.tif 000004
【００７９】
［式中、Ｌは、置換可能な基である；］
のピリミジンの、以下の式（ＩＩＩ）：
【００８０】
【化３】
2008542350.tif 000005
【００８１】
のアニリンとの反応；又は
方法ｂ）  以下の式（ＩＶ）：
【００８２】
【化４】
2008542350.tif 000006
【００８３】
の化合物を、以下の式（Ｖ）：
【００８４】
【化５】
2008542350.tif 000007
【００８５】
［式中、Ｔは、Ｏ又はＳであり；Ｒｘは、同一又は異なっていることができ、そしてＣ１−６アルキルから選択される；］
の化合物と反応させること；又は
方法ｃ）  以下の式（ＶＩ）：
【００８６】
【化６】
2008542350.tif 000008
【００８７】
の酸又は活性化されたその酸誘導体を；以下の式（ＶＩＩ）：
【００８８】
【化７】
2008542350.tif 000009
【００８９】
のアミンと反応させること；又は
方法ｄ）  式（Ｉ）の化合物のために、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００９０】
【化８】
2008542350.tif 000010
【００９１】
のピリミジンを、以下の式（ＩＸ）：
【００９２】
【化９】
2008542350.tif 000011
【００９３】
［式中、Ｙは、置換可能な基である；］
の化合物と反応させること；
並びに、その後、必要な場合：
ｉ）  式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
ｉｉ）  いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）  医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを形成すること；
を含んでなる。
【００９４】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌのために適した意義は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００９５】
Ｙは、置換可能な基であり、Ｙのために適した意義は、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくはＹは、ヨードである。
【００９６】
上記の反応のための具体的な反応条件は、以下のとおりである。
方法ａ）  式（ＩＩ）のピリミジン及び式（ＩＩＩ）のアニリンを：
ｉ）適した溶媒、例えばアセトンのようなケトン、又はエタノール若しくはブタノールのようなアルコール、或いはトルエン又はＮ−メチルピロリドンのような芳香族炭化水素の存在中で、所望により適した酸、例えば塩酸又は硫酸のような無機酸、或いは酢酸又はギ酸のような有機酸（又は適したルイス酸）の存在中で、そして０℃ないし環流の範囲の温度で、好ましくは環流で；或いは
ｉｉ）標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ条件下（例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，８４５１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１５６８  ａｎｄ  ６０６６）で、例えば酢酸パラジウムの存在中で、適した溶媒、例えばトルエン、ベンゼン又はキシレンのような芳香族溶媒中で、適した塩基、例えば炭酸セシウムのような無機塩基、又はカリウム−ｔ−ブトキシドのような有機塩基を伴って、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような適したリガンドの存在中で、そして２５ないし８０℃の範囲の温度で、
一緒に反応させることができる。
【００９７】
Ｌがクロロである式（ＩＩ）のピリミジンは、以下のスキーム１：
【００９８】
【化１０】
2008542350.tif 000012
【００９９】
によって調製することができる。
式（ＩＩＩ）のアニリンは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で知られているか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
【０１００】
方法ｂ）  式（ＩＶ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物は、Ｎ−メチルピロリジノン又はブタノールのような適した溶媒中で、１００−２００℃の範囲、好ましくは１５０−１７０℃の範囲の温度で一緒に反応させることができる。反応は、好ましくは、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムのような適した塩基の存在中で行われる。
【０１０１】
Ｒ３が水素である式（Ｖ）の化合物は、以下のスキーム２：
【０１０２】
【化１１】
2008542350.tif 000013
【０１０３】
によって調製することができる。
Ｒ３がハロである式（Ｖ）の化合物に対しては、事後のハロゲン化が必要となるものである。
【０１０４】
式（ＩＶ）及び（Ｖａ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で知られているか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
【０１０５】
方法ｃ）  酸及びアミンは、適したカップリング剤の存在中で一緒にカップリングさせることができる。当技術において既知の標準的なペプチドカップリング剤、或いは例えばカルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドを、所望によりジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン又は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ−アルキル−ピリジンの存在中で、適したカップリング剤として使用することができる。適した溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを含む。カップリング反応は、都合よくは−４０ないし４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１０６】
適した活性化された酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物及び活性化されたエステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルを含む。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当技術において公知であり、例えばこれらは、先に記載したもののような塩基の存在中で、そして先に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。反応は、都合よくは−４０ないし４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１０７】
式（ＶＩ）の化合物は、方法ａ）、ｂ）又はｃ）を適合させることによって調製することができる。
式（ＶＩＩ）のアミンは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で知られているか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
【０１０８】
方法ｄ）  式（ＶＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＸ）のアミンは、方法ａにおいて記載したような標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ条件下で一緒に反応させることができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成は、スキーム１に記載されている。
【０１０９】
式（ＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で知られているか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
【０１１０】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入されるか、又は慣用的な官能基の改変によって上述の方法の前、又はその直後のいずれかに発生することができ、そしてこのようなことが本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応及び改変は、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアルキル基の導入；並びにハロゲノ基の導入を含む。改変の特別な例は、例えば、ニッケル触媒による接触水素化又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０１１１】
本明細書中で記述される反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの敏感な基を保護することが、必要／好ましいことであることができることも、更に認識されるものである。保護が必要又は好ましい例、そして保護のための適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基を、標準的な習慣によって使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。従って、反応物が、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、この基を保護することが好ましいことであることができる。
【０１１２】
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイル基である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニルのようなアシル基或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、或いはルイス酸例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１１３】
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１１４】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えば、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、例えばメチル又はエチル基、或いは例えば、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
【０１１５】
保護基は、合成のいずれもの都合のよい段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
本明細書中で先に記述したように、本発明において定義した化合物は、抗癌活性のような抗細胞増殖活性を保有し、これは、本化合物のＣＤＫ阻害活性から起こると信じられる。これらの特性は、例えば以下に記載する方法を使用して評価することができる：−
〔アッセイ〕
以下の略語が使用されている：−
ＨＥＰＥＳは、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］である
ＤＴＴは、ジチオトレイトールである
ＰＭＳＦは、フッ化フェニルメチルスルホニルである。
【０１１６】
化合物を、９６ウェル形式のｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ中で、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ−Ａｍｅｒｓｈａｍから入手）を、［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の試験基質（ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質；ＧＳＴ−Ｒｂ）への組込みを測定するために使用して試験した。それぞれのウェルに、試験される化合物（濃度を補正するためにＤＭＳＯ及び水中に希釈）を、そして対照ウェルに、阻害剤の対照としてロスコビチンを又は正の対照としてＤＭＳＯのいずれかを入れた。
【０１１７】
概略０．２μｌの、２５μｌのインキュベーション緩衝液中に希釈したＣＤＫ２／サイクリンＥの部分的に精製した酵素（量は酵素の活性による）を、それぞれのウェルに加え、次いで２０μｌのＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３混合物（インキュベーション緩衝液中に０．５μｇのＧＳＴ−Ｒｂ及び０．２μＭのＡＴＰ並びに０．１４μＣｉの［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸を含有）を加え、そして得られた混合物を静かに震盪し、次いで室温で６０分間インキュベートした。
【０１１８】
次いでそれぞれのウェルに、１５０μｌの、（０．８ｍｇ／ウェルのタンパク質Ａ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ））、２０ｐＭ／ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓから入手）、６１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５％のナトリウムアジドを含有する、５０ｍＭのｐＨ７．５のＨＥＰＥＳを含有する停止溶液を加えた。
【０１１９】
プレートをＴｏｐｓｅａｌ−Ｓプレートシーラーで密封し、２時間放置し、次いで２５００ｒｐｍ、１１２４×ｇで５分間遠心した。プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔでウェル当り３０秒で読取った。
【０１２０】
酵素及び基質混合物を希釈するために使用したインキュベーション緩衝液は、５０ｍＭのｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、１００μＭのＮａＦ、１０ｍＭのグリセロリン酸ナトリウム、ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍｌ最終）を含有していた。
【０１２１】
試験基質
このアッセイにおいて、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８７  Ｍａｒ  １３；２３５（４７９７）：１３９４−１３９９；Ｌｅｅ  Ｗ．Ｈ．，Ｂｏｏｋｓｔｅｉｎ  Ｒ．，Ｈｏｎｇ  Ｆ．，Ｙｏｕｎｇ  Ｌ．Ｊ．，Ｓｈｅｗ  Ｊ．Ｙ．，Ｌｅｅ  Ｅ．Ｙ．）の一部のみをＧＳＴ標識に融合して使用した。アミノ酸３７９−９２８をコードする網膜芽細胞腫遺伝子（網膜芽細胞腫プラスミドＡＴＣＣ  ｐＬＲｂＲＮＬから得た）のＰＣＲを行い、そしてこの配列をｐＧＥｘ  ２Ｔ融合ベクター（Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｂ．ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．Ｇｅｎｅ  ６７，３１（１９８８）；これは、誘導発現のためのｔａｃプロモーター、いずれものＥ．Ｃｏｌｉ宿主において使用するための内部ｌａｃ  Ｉｑ遺伝子、及びトロンビン開裂のためのコード領域を含有していた−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈから入手）にクローンし、これを使用して、アミノ酸７９２−９２８を増幅した。この配列を再びｐＧＥｘ  ２Ｔにクローンした。
【０１２２】
このようにして得た網膜芽細胞腫７９２−９２８配列を、Ｅ．Ｃｏｌｉ（ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞）中に、標準的な誘導発現技術を使用して発現させ、そして以下のように精製した。
【０１２３】
Ｅ．ｃｏｌｉペーストを、１０ｍｌ／ｇのＮＥＴＮ緩衝液（５０ｍＭのｐＨ７．５のトリス、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５容量／容量％のＮＰ−４０、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｕｇ／ｍｌのロイペプチン、１ｕｇ／ｍｌのアプロチニン及び１ｕｇ／ｍｌのペプスタチン）中に再懸濁し、そして１００ｍｌのホモジネート当り２×４５秒間で超音波処理した。遠心後、上清を、１０ｍｌのグルタチオンセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｈｅｒｔｓ，ＵＫ）上に付加し、そしてＮＥＴＮ緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液（５０ｍＭのｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｕｇ／ｍｌのロイペプチン、１ｕｇ／ｍｌのアプロチニン及び１ｕｇ／ｍｌのペプスタチン）で洗浄した後、タンパク質をキナーゼ緩衝液中の５０ｍＭの還元されたグルタチオンで溶出した。ＧＳＴ−Ｒｂ（７９２−９２７）を含有する画分を収集し、そしてキナーゼ緩衝液に対して一晩透析した。最終生成物を硫酸ドデカナトリウム（ＳＤＳ）ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミド樹脂）によって、８−１６％のトリス−グリシンゲル（Ｎｏｖｅｘ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）を使用して分析した。
【０１２４】
ＣＤＫ２及びサイクリンＥ
ＣＤＫ２及びサイクリンＥの翻訳領域を、逆転写酵素−ＰＣＲによって、テンプレートとしてＨｅＬａ細胞及び活性化Ｔ細胞のｍＲＮＡを使用して、そして昆虫発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手、１９９５カタログ番号：Ｖ１３９２−２０）にクローン化することによって単離した。次いでＣＤＫ２及びサイクリンＥを、［標準的なウイルスＢａｃｕｌｏｇｏｌｄ同時感染技術を使用して］昆虫ＳＦ２１細胞系（Ｆａｌｌ  Ａｒｍｙ  Ｗｏｒｍの卵巣組織から誘導されたＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  Ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞−商業的に入手可能）中に二重で発現した。
【０１２５】
サイクリンＥ／ＣＤＫ２の産生例
以下の例は、ＳＦ２１細胞（ＴＣ１００＋１０％ＦＢＳ（ＴＣＳ）＋０．２％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ中）中のサイクリンＥ／ＣＤＫ２の、サイクリンＥ及びＣＤＫ２のそれぞれのウイルスに対して二重感染のＭＯＩ３を有する産生の詳細を提供する。
【０１２６】
ローラーボトル培養中で、２．３３×１０６細胞／ｍｌまで増殖したＳＦ２１細胞を、１０×５００ｍｌのローラーボトルを０．２×１０Ｅ６細胞／ｍｌで接種するために使用した。ローラーボトルをローラー装置上で２８℃でインキュベートした。
【０１２７】
３日（７２時間）後、細胞を計数し、そして２本のビンの平均が１．８６×１０Ｅ６細胞／ｍｌ（９９％生存）であることを見出した。次いで培養物を二重のウイルスでそれぞれのウイルスに対してＭＯＩ３で感染した。
【０１２８】
ウイルスを培養物への添加の前に一緒に混合し、そして培養物を２８℃のローラー装置に戻した。
感染の２日（４８時間）後、５リットルの培養物を回収した。収穫した全体の細胞の計数は、１．５８×１０Ｅ６細胞／ｍｌ（９９％生存）であった。細胞を２５００ｒｐｍで３０分間、４℃のＨｅｒａｅｕｓ  Ｏｍｎｉｆｕｇｅ  ２．０  ＲＳ中で２５０ｍｌのロットで遠心した。上清を廃棄した。
【０１２９】
〔ＣＤＫ２及びサイクリンＥの部分的同時精製〕
Ｓｆ２１細胞を、溶菌緩衝液（ｐＨ８．２の５０ｍＭのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのグリセロリン酸、０．１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、０．１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｕｇ／ｍｌのロイペプチン及び１ｕｇ／ｍｌのアプロチニン）中に再懸濁し、そして１０ｍｌのＤｏｕｎｃｅホモジナイザー中で２分間ホモジナイズした。遠心後、上清をＰｏｒｏｓ  ＨＱ／Ｍ  １．４／１００アニオン交換カラム（ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｅｒｔｆｏｒｄ，ＵＫ）に付加した。ＣＤＫ２及びサイクリンＥを、２０カラム分の体積の０−１ＭのＮａＣｌの勾配（プロテアーゼ阻害剤を含まない溶菌緩衝液中で行う）の初期に、同時溶出した。同時溶出物を抗ＣＤＫ２及び抗サイクリンＥ抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳ）の両方を使用するウエスタンブロットによって検査した。
【０１３０】
類似的に、ＣＤＫ１及びＣＤＫ４の阻害を評価するために設計されたアッセイを構築することができる。ＣＤＫ２（ＥＭＢＬ受託番号Ｘ６２０７１）は、サイクリンＡ又はサイクリンＥ（ＥＭＢＬ受託番号Ｍ７３８１２参照）と一緒に使用することができ、そしてこのようなアッセイに対する更なる詳細は、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９９／２１８４５中に含有され、その関連する生化学及び生物学的評価の部分は、本明細書中に参考文献として援用される。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、構造の変化によって変わるが、一般的に式（Ｉ）の化合物によって保有される活性は、２５０μＭないし１ｎＭの範囲のＩＣ５０濃度又は投与量によって証明することができる。
【０１３２】
上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて試験された場合、実施例１４のＣＤＫ２阻害活性は、ＩＣ５０＝３ｎＭと測定された。
〔Ｉｎ  ｖｉｖｏの活性〕
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの活性は、標準的な技術によって、例えば、細胞増殖の阻害を測定し、そして細胞毒性を評価することによって評価することができる。
【０１３３】
細胞増殖の阻害は、細胞を、タンパク質を染色し、そして従ってウェル中のタンパク質（即ち細胞）の量の推定値を与える蛍光染料である、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）で染色することによって測定することができる（Ｂｏｙｄ，Ｍ．Ｒ．（１９８９）Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＣＩ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｔｉｔｕｍｏｕｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｓｃｒｅｅｎ．Ｐｒｉｎ．Ｐｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ  １０：１−１２参照）。従って、以下の細胞増殖の阻害の測定の詳細が提供される：−
細胞を、１００ｍｌの体積で、９６ウェルプレート中の適当な培地中に入れることができる；培地は、ＭＣＦ−７、ＳＫ−ＵＴ−１Ｂ及びＳＫ−ＵＴ−１に対してダルベッコ変法イーグル培地であることができる。細胞を一晩付着させ、次いで阻害剤化合物を、１％（容積／容積）の最大濃度のＤＭＳＯ中の各種の濃度で加えることができる。対照プレートを、投与前の細胞に対する値を得るために分析することができる。細胞を、３７℃（５％ＣＯ２）で３日間インキュベートすることができる。
【０１３４】
３日目の終りに、ＴＣＡをプレートに１６％（容積／容積）の最終濃度で加えることができる。プレートを、４℃で１時間インキュベートし、上清を除去し、そしてプレートを水道水で洗浄することができる。乾燥後、１００ｍｌのＳＲＢ染料（１％の酢酸中の０．４％のＳＲＢ）を、３７℃で３０分間で加えることができる。過剰のＳＲＢを除去し、そしてプレートを１％の酢酸で洗浄することができる。タンパク質に結合したＳＲＢをｐＨ７．５の１０ｍＭのトリス中で可溶化し、そして室温で３０分間震盪することができる。ＯＤを５４０ｎｍで読取り、そして増殖の５０％阻害を起こす阻害剤の濃度を、吸光度に対する阻害剤濃度の半対数プロットから決定することができる。光学密度を実験の最初に細胞が入れられた時点で得られたものより低くまで減少した化合物の濃度は、毒性の値を与えることができる。
【０１３５】
本発明の化合物に対する典型的なＩＣ５０値は、ＳＲＢアッセイにおいて試験された場合、１ｍＭないし１ｎＭの範囲である。
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）のピリミジン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１３６】
組成物は、例えば錠剤又はカプセル剤として経口投与のために、滅菌溶液、懸濁液又は乳液として非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入を含む）のために、軟膏又はクリーム剤として局所投与のために、或いは座薬として直腸投与のために適した形態であることができる。
【０１３７】
一般的に、上記の組成物は、慣用的な方法で、慣用的な賦形剤を使用して調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、通常、温血動物に、動物の身体表面積の平方メートル当り５−５０００ｍｇ、即ち、概略０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位投与量で投与され、そしてこれは、通常、治療的に有効な投与量を提供するものである。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば１−２５０ｍｇの活性成分を含有するものである。好ましくは、１−５０ｍｇの範囲の日量が使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の特別な経路、及び治療される病気の重度によって、必然的に変化するものである。従って、最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療している医師によって決定されることができる。
【０１３８】
本発明の更なる側面によれば、療法によってヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルが提供される。
【０１３９】
本出願人等は、本発明中で定義した化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルが、有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖剤）であり、この特性がそのＣＤＫ阻害特性から起こると信じられることを見出した。従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素によって単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的症状の治療において有用であることが予測され、即ち本化合物は、ＣＤＫ阻害効果を、このような治療を必要とする温血動物において産生するために使用することができる。従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害によって特徴づけられる悪性細胞の増殖を治療するための方法を提供し、即ち、本化合物は、ＣＤＫの阻害によって単独で又は部分的に仲介される抗増殖及び潜在的なアポトーシス効果を産生するために使用することができる。特に、阻害効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６、特にＣＤＫ２の阻害によってＳ期への進入又はそれを通る進行を、そしてＣＤＫ１の阻害によってＭ期への進入又はそれを通る進行を防止することによって産生される。アポトーシス効果も、更にＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、そして特にＣＤＫ９の阻害によるＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性の下方制御によることを予想することができる。本発明のこのような化合物は、ＣＤＫが、白血病並びに乳房、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓及び卵巣癌のような多くの普通のヒトの癌に関係するために、広い範囲の抗癌特性を保有することが予測される。従って本発明の化合物が、これらの癌に対して抗癌活性を保有するものであることが予測される。本発明の化合物が、ある範囲の白血病、リンパ系腫瘍、並びに肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓のような組織中の癌腫及び肉腫のような固形腫瘍に対する活性を保有するものであることも更に予測される。特に本発明のこのような化合物は、例えば大腸、乳房、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を、好都合に緩慢化することが予測される。更に特別に、本発明のこのような化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルは、ＣＤＫを伴なうこれらの原発性及び再発性固形腫瘍、特に例えば大腸、乳房、前立腺、肺、外陰部及び皮膚のある種の腫瘍を含む、その増殖及び伝播がＣＤＫに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することが予測される。
【０１４０】
本発明の化合物が、白血病、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病を含む、広い範囲の他の疾病状態における他の細胞増殖性疾病に対する活性を保有することが、更に予測される。
【０１４１】
従って、本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１４２】
本発明の更なる側面において、細胞周期阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１４３】
本発明の一つの側面において、細胞周期阻害効果が言及された場合、これは、ＣＤＫ１の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、ＣＤＫ２の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、ＣＤＫ４の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、ＣＤＫ５の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、ＣＤＫ６の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、ＣＤＫ７の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、ＣＤＫ８の阻害を指す。本発明の更なる側面において、これは、ＣＤＫ９の阻害を指す。
【０１４４】
本発明の更なる側面において、抗細胞増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１４５】
本発明の更なる側面において、ＣＤＫ２阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１４６】
本発明の更なる側面において、癌の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１４７】
本発明の更なる側面において、白血病又はリンパ系腫瘍或いは乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１４８】
本発明の更なる側面において、癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１４９】
本発明の更なる側面において、細胞周期阻害効果を産生する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５０】
本発明の更なる側面において、抗細胞増殖効果を産生する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５１】
本発明の更なる側面において、ＣＤＫ２阻害効果を産生する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５２】
本発明の更なる側面において、癌を治療する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５３】
本発明の更なる側面において、白血病又はリンパ系腫瘍或いは乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌を治療する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５４】
本発明の更なる側面において、癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病を治療する、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５５】
本発明の更なる側面において、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５６】
本発明の更なる側面において、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５７】
本発明の更なる側面において、細胞周期阻害効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５８】
本発明の更なる側面において、抗細胞増殖効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５９】
本発明の更なる側面において、ＣＤＫ２阻害効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１６０】
本発明の更なる側面において、癌の治療において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１６１】
本発明の更なる側面において、白血病又はリンパ系腫瘍或いは乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌の治療において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１６２】
本発明の更なる側面において、癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病の治療において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１６３】
本発明の更なる側面において、細胞周期阻害効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１６４】
本発明の更なる側面において、抗細胞増殖効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１６５】
本発明の更なる側面において、ＣＤＫ２阻害効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１６６】
本発明の更なる側面において、癌の治療における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１６７】
本発明の更なる側面において、白血病又はリンパ系腫瘍或いは乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌の治療における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１６８】
本発明の更なる側面において、癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病の治療における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１６９】
細胞が、ＣＤＫ２開始のような本質的なＳ期開始の阻害によってＤＮＡ合成に進入することを防止することは、身体の正常な細胞を、周期特異的医薬剤の毒性から保護することにおいても更に有用であることができる。ＣＤＫ２又はＣＤＫ４の阻害は、正常な細胞の細胞周期への進行を防止するものであり、これは、Ｓ期、Ｇ２又は有糸分裂において作用する周期特異的医薬剤の毒性を制約することができる。このような保護は、これらの薬剤に通常伴う毛髪の喪失の防止となる。
【０１７０】
従って、本発明の更なる側面において、細胞保護剤として使用するための、先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１７１】
従って、本発明の更なる側面において、医薬剤による悪性症状の治療から起こる毛髪喪失の防止において使用するための、先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【０１７２】
毛髪喪失を起こすことが知られている悪性症状を治療するための医薬剤の例は、イフォスファミド及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤；メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン及びシタラビンのような代謝拮抗剤；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイド及び類似体；パクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサン；イリノテカン（ｉｒｉｎｔｏｔｅｃａｎ）及びトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン−Ｄ及びマイトマイシンのような細胞毒性抗生物質；並びにエトポシド及びトレチノインのような他のものを含む。
【０１７３】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルは、一つ又はそれより多い上記の医薬剤と共に投与することができる。この場合、式（Ｉ）の化合物は、全身的又は非全身的手段によって投与することができる。特に式（Ｉ）の化合物は、非全身的手段、例えば局所投与によって投与することができる。
【０１７４】
従って、本発明の更なる特徴において、ヒトのような温血動物における一つ又はそれより多い悪性症状のための、医薬剤による治療中の毛髪喪失を防止する、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１７５】
本発明の更なる特徴において、ヒトのような温血動物における一つ又はそれより多い悪性症状のための、医薬剤による治療中の毛髪喪失を防止する、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを、有効な量の前記医薬剤と同時、連続又は別個投与で、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１７６】
本発明の更なる側面によれば、医薬剤による悪性症状の治療から起こる毛髪喪失の防止することにおいて使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル、及び前記医薬剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７７】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル、及び毛髪喪失を起こすことが知られている悪性症状を治療するための医薬剤を含んでなるキットが提供される。
【０１７８】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル；
ｂ）第２の単位剤形中の、毛髪喪失を起こすことが知られている悪性症状を治療するための医薬剤；及び
ｃ）前記第１及び第２の剤形を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１７９】
本発明のもう一つの特徴によれば、医薬剤による悪性症状の治療中の毛髪喪失の防止のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの使用が提供される。
【０１８０】
本発明の更なる側面によれば、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒に、有効な量の悪性症状の治療のための医薬剤の同時、連続又は別個投与と共に、ヒトのような温血動物に投与することを含んでなる、毛髪喪失の防止のための組合せ治療が提供される。
【０１８１】
先に記述したように、特定の細胞増殖性疾病の療法的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。例えば、１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位投与量が予想される。
【０１８２】
本明細書中で先に定義したＣＤＫ阻害活性は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明の化合物に加えて、一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療を含むことができる。このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。医学の腫瘍学の分野において、癌を持つそれぞれの患者を治療するための治療の異なった形態の組合せを使用することは、正常な習慣である。医学の腫瘍学において、このような連合治療の他の成分（諸成分）は、本明細書中で先に定義した細胞周期阻害治療に加えて：手術、放射線療法又は化学療法であることができる。このような化学療法は、治療剤の三つの主要な範疇：
（ｉ）本明細書中で先に定義したものと同一の又は異なった機構によって作用する他の細胞周期阻害剤；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））；プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）、抗プロゲストーゲン剤；抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン、リュープロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、テストステロンの阻害剤のような細胞分裂停止剤  ５α−ジヒドロレダクターゼ（例えばフィナステリド）、抗浸潤剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）及び成長因子機能の阻害剤（このような成長因子は、例えば血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子を含み、このような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む）；並びに
（ｉｉｉ）代謝拮抗剤（例えばメトトレキセート、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばナイトロゲンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン）のような、医学の腫瘍学において使用されるような抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
を包含することができる。本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物及び本明細書中で先に癌の連合治療のために定義したとおりの更なる抗癌物質を含んでなる医薬産物が提供される。
【０１８３】
その治療的医薬における使用に加えて、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に新しい治療剤の研究の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験室動物における細胞周期活性の阻害の効果の評価のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１８４】
上記において、他の医薬組成物、過程、方法、使用及び医薬製造の特徴、本明細書中に記載された本発明の化合物の別の及び好ましい態様も、更に適用される。
【実施例】
【０１８５】
本発明は、ここに以下の非制約的実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述されない限り：
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち、１８−２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用し、減圧（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）下で、６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）一般的に、反応の進行はＴＬＣによって追跡し、そして反応時間は、例示の未として与える；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有していた；
（ｖｉ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な過程開発から得られたものではない；調製は、更なる物質が必要な場合繰り返した；
（ｖｉｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータは、他に記述されない限り、溶媒としてのペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で３００ＭＨｚにおいて決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる、主要診断プロトンに対するデルタ値の形態である；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用されている；
（ｉｘ）溶媒比は、容積／容積（ｖ／ｖ）項で与えられる；そして
（ｘ）質量スペクトルは、７０電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化（ＣＩ）モードで、直接暴露プローブを使用して行った；示された場合、イオン化は、電子症下に（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＳＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行った；ｍ／ｚに対する値が与えられる；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告される；そして他に記述されない限り、引用された質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含有する化合物は、分割されていない；
（ｘｉｉ）合成が、前の実施例に記載されたものと類似であると記載された場合、使用された量は、前の実施例において使用されたものと、ミリモル比で当量ある；そして
（ｘｖｉ）以下の略語：
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル；
ＭｅＯＨ          メタノール；
エーテル          ジエチルエーテル；
ＥｔＯＨ          エタノール；
ＤＣＭ            ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム；
ＢＩＮＡＰ        ２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ＴＥＡ            トリエチルアミン；
ＥＤＴＡ          エチレンジアミン四酢酸；
ＨＢＴＵ          ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；
ＨＰＬＣ          高性能液体クロマトグラフィー；
ＭＰＬＣ          中圧液体クロマトグラフィー；
ＲＰＨＰＬＣ      逆相高性能液体クロマトグラフィー；及び
キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）
９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン；
が使用されている。
【０１８６】
ｘｖｉｉ）ＳＣＸ−２カラムが言及された場合、これは、塩基性化合物の吸着のための“イオン交換”抽出カートリッジ、即ち、ベンゼンスルホン酸基剤の強力なカチオン交換吸着剤を含有するポリプロピレン管を意味し、製造業者の説明書に従って使用し、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｄｙｆｆｒｙｎ  Ｂｕｉｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｈｅｎｇｅｏｄ，Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＵＫ，ＣＦ８２  ７ＲＪから入手した。
【０１８７】
実施例１
５−フルオロ−４−（イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法２、０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（４−ヨード−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（ＷＯ０５／０４４８１４中の方法１６ａ；２９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７ｍｌ）中に不活性雰囲気下で加え、そして環流で６時間加熱した。溶出剤としてＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを使用するシリカ上の精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。更なる精製を、ＲＰＨＰＬＣを使用して達成して、無色の泡状物（２９２ｍｇ、８１％）を得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）：９．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，３Ｈ），５．４３（七重線，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４２５。
【０１８８】
実施例２−１１５
以下の化合物を、実施例１の方法によって、適当な出発物質を使用して調製した。
【０１８９】
【表１−１】
2008542350.tif 000014
【０１９０】
【表１−２】
2008542350.tif 000015
【０１９１】
【表１−３】
2008542350.tif 000016
【０１９２】
【表１−４】
2008542350.tif 000017
【０１９３】
【表１−５】
2008542350.tif 000018
【０１９４】
【表１−６】
2008542350.tif 000019
【０１９５】
【表１−７】
2008542350.tif 000020
【０１９６】
【表１−８】
2008542350.tif 000021
【０１９７】
【表１−９】
2008542350.tif 000022
【０１９８】
【表１−１０】
2008542350.tif 000023
【０１９９】
【表１−１１】
2008542350.tif 000024
【０２００】
【表１−１２】
2008542350.tif 000025
【０２０１】
【表１−１３】
2008542350.tif 000026
【０２０２】
【表１−１４】
2008542350.tif 000027
【０２０３】
【表１−１５】
2008542350.tif 000028
【０２０４】
【表１−１６】
2008542350.tif 000029
【０２０５】
【表１−１７】
2008542350.tif 000030
【０２０６】
【表１−１８】
2008542350.tif 000031
【０２０７】
【表１−１９】
2008542350.tif 000032
【０２０８】
【表１−２０】
2008542350.tif 000033
【０２０９】
【表１−２１】
2008542350.tif 000034
【０２１０】
【表１−２２】
2008542350.tif 000035
【０２１１】
【表１−２３】
2008542350.tif 000036
【０２１２】
【表１−２４】
2008542350.tif 000037
【０２１３】
【表１−２５】
2008542350.tif 000038
【０２１４】
【表１−２６】
2008542350.tif 000039
【０２１５】
【表１−２７】
2008542350.tif 000040
【０２１６】
【表１−２８】
2008542350.tif 000041
【０２１７】
【表１−２９】
2008542350.tif 000042
【０２１８】
【表１−３０】
2008542350.tif 000043
【０２１９】
【表１−３１】
2008542350.tif 000044
【０２２０】
【表１−３２】
2008542350.tif 000045
【０２２１】
【表１−３３】
2008542350.tif 000046
【０２２２】
実施例１３５
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法２、６４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモベンゾイル）−４−メチルピペラジン（ＷＯ０３／００４４７２の実施例５９；９２ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中で混合した。混合物をアルゴンで５分間置換し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（９．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、続いてアルゴンでもう一回置換した。反応混合物を封管中で１１０℃で３０分間マイクロ波反応器中で加熱した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残留物をＤＣＭ及び希ＮａＨＣＯ３（水溶液）間に分配した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。遊離塩基の粗製物を分離用ＨＰＬＣを使用して精製し、次いでＤＣＭ中に溶解し、そしてエーテル中の０．１ＭのＨＣｌ（２当量のＨＣｌ）の添加により、生成物のＨＣｌ付加体を溶液から沈澱させた。溶媒を蒸発し、そして残留物を水中に溶解し、そして冷凍乾燥して、表題化合物（４３ｍｇ、３６％）を、固体として得た。ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３９−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２９−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７。
【０２２３】
実施例１３６
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛３−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法２、４９．８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−４−メチルピペラジン（方法１１、４５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を、無水の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中で混合し、そして混合物をアルゴンで５分間置換してから、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１１．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで置換し、次いで封管中で９０℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をＤＣＭ中に取込み、そして希ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。遊離塩基の粗製物を分離用ＨＰＬＣを使用して精製し、次いでＤＣＭ中に溶解し、そしてエーテル中の０．１ＭのＨＣｌ（２当量のＨＣｌ）の添加により、生成物のＨＣｌ付加体を溶液から沈澱させた。溶媒を蒸発し、そして残留物を水中に溶解し、そして冷凍乾燥して、表題化合物（６０ｍｇ、５３％）を、固体として得た。ＮＭＲ：１１．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．１３（ｍ，６Ｈ），３．１３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｂｒｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ＥＳＩ）４６８。
【０２２４】
実施例１３７−１３８
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１３６の方法によって調製した。
【０２２５】
【表２】
2008542350.tif 000047
【０２２６】
実施例１３９
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩
無水の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を、５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法２、５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−［４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−メチルピペラジン（Ｂｒｕｃｅ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５，１０３１−１０３４；７１．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をアルゴンで置換し、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（６．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてアルゴンでもう１回置換した。混合物を封管中で１２０℃で加熱した。一晩攪拌した後、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１２．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、そして更に２４時間後、次の試薬；ＣｓＣＯ３（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１１．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃の油浴中で２０時間加熱した。混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／ＭｅＣＮ中の５％ＴＥＡ勾配；ＭｅＣＮ中の０から５％へのＴＥＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を一緒に収集し、そして真空中で蒸発した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして有機相をＥＤＴＡ（水溶液）でｐＨ１で洗浄した。ＥＤＴＡ（水溶液）相をＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和（ｐＨ７）し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残留物をＤＣＭ／エーテル（１：１、１０ｍｌ）中に溶解し、そして表題化合物を、エーテル中の１ＭのＨＣｌ（２．０当量）の滴下による添加によって沈澱させた。沈澱物を濾過によって収集し、ＤＣＭで洗浄し、水中に溶解し、そして冷凍乾燥して、表題化合物（９６ｍｇ、７４％）を、黄色の固体として得た。ＮＭＲ：１１．４７−１１．２５（ｍ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，７Ｈ），２．７６（ｂｒｓ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６。
【０２２７】
実施例１４０
５−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１４、０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（１６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、キサントホス（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゾニトリル（方法１３、０．３２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７ｍｌ）に不活性雰囲気下で加え、そして１５０℃でマイクロ波中で１時間加熱した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを溶出剤として使用する精製により、所望する生成物を、黄色の泡状物として得た。ＲＰＨＰＬＣによる更なる精製により、所望の化合物を無色の泡状物（２０４ｍｇ、５０％）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）：９．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），５．６０（七重線，１Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４４５。
【０２２８】
実施例１４１−１４４
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１３７の方法によって調製した。
【０２２９】
【表３】
2008542350.tif 000048
【０２３０】
実施例１４５
［（２Ｓ）−１−（４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾイル）ピロリジン−２−イル］メタノール
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸ナトリウム塩（方法５０；２４０ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に、ＨＢＴＵ（２５７ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いでＬ−プロリノール（８１ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＮａＯＨ（８０ｍｌ）で洗浄し、次いで水層を更なるＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で抽出した。有機物を真空中で濃縮し、次いで残留物を逆相分離用ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を１０ｇのＳＣＸ−２カラムに注ぎ、ＭｅＯＨで洗浄し、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性の溶出物の蒸発により、表題化合物を白色の固体（１７７ｍｇ、６３％）として得た。ＮＭＲ（３００．０７４ＭＨｚ）９．６５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．７１−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４２１。
【０２３１】
実施例１４６−１７４
以下の化合物を、適当な酸及びアミン出発物質を使用して、実施例１４５の方法によって調製した。
【０２３２】
【表４−１】
2008542350.tif 000049
【０２３３】
【表４−２】
2008542350.tif 000050
【０２３４】
【表４−３】
2008542350.tif 000051
【０２３５】
【表４−４】
2008542350.tif 000052
【０２３６】
【表４−５】
2008542350.tif 000053
【０２３７】
【表４−６】
2008542350.tif 000054
【０２３８】
実施例１７５
Ｎ−（４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸ナトリウム塩（方法５０；２４０ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に、ＨＢＴＵ（２５７ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノメチル）ピペリジン（８１ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＮａＯＨ（８０ｍｌ）で洗浄し、次いで水層を更なるＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で抽出した。有機物を真空中で濃縮し、次いで残留物を逆相分離用ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を１０ｇのＳＣＸ−２カラムに注ぎ、ＭｅＯＨで洗浄し、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性の溶出物の蒸発により、白色の固体を得た。固体をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、次いでジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、４ｍｌ）を加えた。溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ中に溶解し、そして１０ｇのＳＣＸ−２カラムに付加した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性の溶出物の蒸発により、表題化合物を、白色の固体（８５ｍｇ、３０％）として得た。ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ）８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．６５−５．５８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），１．２１−１．１１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３４。
【０２３９】
実施例１７６−１７８
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１７５の方法によって調製した。
【０２４０】
【表５】
2008542350.tif 000055
【０２４１】
実施例１７９−１９９
実施例１７９−１９９を、以下の一般的方法によって調製した：
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸リチウム塩（方法１０６；２．４７ｇ）及びＨＢＴＵ（２．７３ｇ）を、無水のＤＭＦ（９７ｍｌ）中で１時間周囲温度で一緒に攪拌した。形成された４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸リチウム塩及びＨＢＴＵ／ＤＭＦ溶液のアリコート（２ｍｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（０．４５ｍｍｏｌ）を、対応するアミン（０．１８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で６６時間撹拌した。ＤＭＦ溶液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し、そして重炭酸ナトリウム水溶液と攪拌した。有機相を分離し、そして真空中で濃縮した。ＲＰＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を得た。
【０２４２】
【表６−１】
2008542350.tif 000056
【０２４３】
【表６−２】
2008542350.tif 000057
【０２４４】
【表６−３】
2008542350.tif 000058
【０２４５】
【表６−４】
2008542350.tif 000059
【０２４６】
実施例２００
［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン
（３Ｒ）−１−（４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾイル）ピロリジン−３−オール（実施例１７３；３．８ｇ）及びＴＥＡ（１．９２ｍｌ）を、ＤＣＭに加え、反応混合物を０℃（氷浴）に冷却してから、塩化メタンスルホニル（０．７８１ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１時間撹拌してから、水（５０ｍｌ）を加え、次いでＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた固体を最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、冷却し、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体（３．６ｇ）として得た。ＮＭＲ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．６０（七重線，１Ｈ），５．３１−５．２７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４８５。
【０２４７】
実施例２０１
［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン（実施例２００；０．１ｇ）及びモルホリン（０．０９ｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液を、１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ−２カラムに付加し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３で溶出した。粗製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨで溶出して精製して、表題化合物を、無色の固体（０．０４ｇ）として得た。ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ）９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），５．６０（七重線，１Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，５Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４７６。
【０２４８】
実施例２０２−２０４
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例２０１の方法によって調製した。
【０２４９】
【表７】
2008542350.tif 000060
【０２５０】
実施例２０５
［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−［（１Ｓ，４Ｓ）−３−プロパン−２−イル−３，６−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−６−イル］メタノン
［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］メタノン（実施例１０９；１００ｍｇ）、３Ａモレキュラーシーブ（１ｇ）及びアセトン（２８ｍｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に加え、そして１０分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６６ｍｇ）を加え、そして反応物を周囲温度で６６時間撹拌した。更なる水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３３ｍｇ）及びアセトン（２８ｍｇ）を加え、そして反応混合物を５０℃で１６時間加熱してから、更なる水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３３ｍｇ）及びアセトン（２８ｍｇ）を加え、そして５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、そしてＳＣＸ−２カラムを通過させ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の３．５ＮのＮＨ３、次いでＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３、次いでＭｅＯＨ中の１％ＴＥＡ、そして最後にＭｅＯＨ中の２％ＴＥＡで溶出した。ＲＰＨＰＬＣによる更なる精製により、表題化合物を、無色の泡状物（６２ｍｇ）として得た；ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ）９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），５．６０（七重線，１Ｈ），４．４５−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，３Ｈ  ＤＭＳＯによって不明瞭），１．７５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．０２−０．９９（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４６０。
【０２５１】
実施例２０６
［（１Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−６−イル］−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］メタノン
［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］メタノン（実施例１０９；１００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、次いでホルムアルデヒド水溶液（３７重量％；０．２２ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を周囲温度で１０分間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（２３ｍｇ）を一度に加え、そして混合物を２時間攪拌した。その後、２ＭのＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。ＲＰＨＰＬＣ、次いでエーテルによる摩砕による精製により、表題化合物を、無色の固体として得た；ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），５．６０（七重線，１Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，１Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，１Ｈ），１．６８（ｄ，１Ｈ），１．４８−１．４６（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３２。
【０２５２】
実施例２０７
［４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−［（１Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−６−イル］メタノン
表題化合物を、実施例２０６の方法によって、［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−［４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］メタノン（実施例１３１）を、実施例１０９の代わりに使用して調製した。ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．３３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），５．４０（七重線，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，１Ｈ），１．６８（ｄ，１Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４５０。
【０２５３】
実施例２０８
［（１Ｓ，４Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３，６−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−６−イル］−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］メタノン
［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］メタノン（実施例１０９；１００ｍｇ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０３４ｍＬ）及びＴＥＡ（０．０６７ｍＬ）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）に加え、そして７０℃で１８時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、フラッシュＳＣＸカラムを通過させ、ＭｅＯＨで、次いでＭｅＯＨ中の７ＮのＮａＯＨで溶出した。ＲＰＨＰＬＣによる更なる精製により、表題化合物を、淡黄色の固体（２３ｍｇ）として得た；ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），５．６０（七重線，１Ｈ），４．４４−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，３Ｈ，ＤＭＳＯにより不明瞭），１．７９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４７６。
【０２５４】
〔出発物質の調製〕
方法１
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン、（ＷＯ０３／０７６４３６の方法２４；５．５３ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の周囲温度の撹拌された溶液に、ビス（テトラフルオロホウ酸）（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（１４．１６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、約５分かけて分割して加えた。僅かな冷却によって温度を２５−３０℃に維持した。９０分間攪拌した後、反応混合物を氷／アセトン中で冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で蒸発し、そして残留物をＤＣＭ中に取込んだ。これをアンモニア水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で蒸発した。表題化合物をシリカゲルのＭＰＬＣによって、２本のカラム（１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次いで３．５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）を使用して、金色の粘性の油状物として単離し、これは、数週間の静置によって結晶化した。収量＝２．５０ｇ（４２％）。ＮＭＲ：１．４０（ｄ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），４．７０（七重線，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）；フッ素ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ）：−１６６．７（ｄ）；ｍ／ｚ  ２４０。
【０２５５】
方法２
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミン
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１；４．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（６．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、ブタノール（８０ｍｌ）中で予備混合し、そして環流で３０時間加熱した。反応物を冷却させてから、水（２００ｍｌ）でクエンチし、次いで反応物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。固体を最小量の温ＤＣＭ中に溶解し、次いでこれを、冷却させてから、エーテルを加えた。オフホワイト色の固体が沈殿し、これを濾過し、そして乾燥した。この方法を繰返して、生成物の第２の収穫を得た（３．１８ｇ、８１％）。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．４０（七重線，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ２３６。
【０２５６】
方法３
４−［１−イソプロピル−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イルアミン
表題化合物を、方法２の方法によって、そして同一規模で、グアニジン炭酸塩及び３−（ジメチルアミノ）−１−［１−イソプロピル−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３４の方法５０）を使用して調製した  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．３０（七重線，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４８。
【０２５７】
方法４
（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ブロモ−メチル安息香酸（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（２３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、次いでＮ−メチルピペラジン（６．０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１ｍｌ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌してから、ＤＭＦを真空中で除去し、ゴム状物を２．０ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）でクエンチし、エーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性のゴム状物を得た。ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを溶出剤として使用してシリカで精製して、表題化合物を粘性の油状物として得た。油状物を最小量のエーテル中に溶解し、イソ−ヘキサンを加えて、無色の固体を得て、これを濾過し、そして乾燥した（１１．８ｇ、８６％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ  ２９８。
【０２５８】
方法５−９
方法４のために記載した方法を使用して、以下の化合物を同様な方法で調製した。
【０２５９】
【表８】
2008542350.tif 000061
【０２６０】
方法１０
１−（４−ヨードベンゾイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（５．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．３ｍｌ、５２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中で不活性雰囲気下で攪拌した。塩化４−ヨードベンゾイル（１１．７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を、分割して５分かけて加えた。攪拌を更に１６時間続け、次いで溶媒を真空中で蒸発し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）及び１ＭのＮａＯＨ（１００ｍｌ）間に分配した。有機物を水（１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発して、表題化合物を、無色の固体（１２．３ｇ、７４％）として得た。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ）：７．８３（ｄ，２Ｈ），７．３２（見掛ｔ，２Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４５。
【０２６１】
方法１１
１−（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−４−メチルピペラジン
塩化チオニル（５ｍｌ）を、４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（０．５０１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に加えた。一滴の乾燥ＤＭＦの添加後、反応混合物を還流下で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をトルエンと同時蒸発した。残留物を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、そして滴下によりＮ−メチルピペラジン（０．２７７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、続いてＴＥＡ（０．２８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。反応混合物を希釈（ＤＣＭ）し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、定量的収率で得た。この粗製生成物を、更なる精製なしに次の工程で使用した。ＮＭＲ：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６２】
方法１２
１−（４−クロロ−２−ヨードベンゾイル）−４−メチルピペラジン
４−クロロ−２−ヨード安息香酸（０．５２３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２．５ｍｌ）及び一滴の乾燥ＤＭＦ中に溶解した。反応混合物を還流下で１時間撹拌し、続いて過剰の塩化チオニルを蒸発した。残留物を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ−メチルピペラジン（０．１９４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を分割して加え、続いてＴＥＡ（１．９６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで混合物を希釈（ＤＣＭ）し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発した。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの勾配；０から５％へのＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（０．４１５ｇ、６１％）を、固体として得た。ＮＭＲ：７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６５。
【０２６３】
方法１３
５−クロロ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル
１−（４−クロロ−２−ヨードベンゾイル）−４−メチルピペラジン（方法１２、４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（１７．２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１０９ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、亜鉛末（８．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を、無水の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中で混合し、そしてアルゴンで置換した。混合物を封管中で９０−９５℃で４５分間加熱した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配；０から５％へのＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、６２％）を得た。ＮＭＲ：８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６４。
【０２６４】
方法１４
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン、（ＷＯ０３／０７６３６の方法２４  ４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（７．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（８０ｍｌ）中で予備混合し、そして環流で３０時間加熱した。反応物を冷却させてから、水（５０ｍｌ）でクエンチした。次いで反応物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。固体を最小量の温ＤＣＭ中に溶解し、次いでこれを冷却させてから、エーテルを加えた。オフホワイト色の固体が沈殿し、これを濾過し、そして乾燥した。この方法を繰返して、生成物の第２の収穫（３．１８ｇ、８１％）を得た。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．４５（七重線，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ２１８。
【０２６５】
方法１５
（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）モルホリン−４−イル−メタノン
４−クロロ−２−ヨード安息香酸（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（８．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、これに、モルホリン（２．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（８．２ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌してから、ＤＭＦを真空中で除去し、ゴム状物を２．０ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の固体を得た。ＤＣＭ中の０−３．５％ＭｅＯＨを溶出剤として使用するシリカ上の精製により、表題化合物を、オフホワイト色の固体（５．８ｇ、９４％）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），３．９１−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３５２。
【０２６６】
方法１６
５−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（方法１５；５．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、シアン化銅（５．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．８２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＥｔ４ＮＣＮ（２．６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７５ｍｌ）に加え、そして不活性雰囲気下の環流で３時間加熱した。反応物を珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の褐色の固体を得た。ＤＣＭ中の０−２．５％ＭｅＯＨを溶出剤として使用するシリカ上の精製により、表題化合物を、褐色の固体として得た。固体をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に加え、加熱し、そして次いで超音波処理し、得られた固体を濾過し、そして乾燥した（３．１ｇ、７６％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），３．９２−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２５１。
【０２６７】
方法１７
（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−安息香酸（７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１３．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）に加え、次いでＮ−メチルピペラジン（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．５ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌してから、２．０のＮａＯＨ（１００ｍｌ）を加え、エーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。（８．５ｇ、９２％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４４−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，５Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，５Ｈ）。
【０２６８】
方法１８
（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（方法１７；７．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウム（０．３ｇ）及びギ酸アンモニウム（６．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨに加え、そして環流で１時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、そしてこれを２０分間超音波処理し、反応物を濾過し、濾液を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体（５．０ｇ）を得て、これを更なる精製なしに使用した；ｍ／ｚ  ２５１。
【０２６９】
方法１９
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルエステル
（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（方法１８；５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡを、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に加え、そして０℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸無水物（４．４ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応物を１時間攪拌した。更なるトリフルオロ酢酸無水物（０．３当量）を加え、そして攪拌を１時間続けた。水（１００ｍｌ）を加え、そしてＤＣＭを真空中で除去し、残った水相をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黒色の油状物を得た。ＤＣＭ中の０−２．５％ＭｅＯＨを溶出剤として使用するシリカによる精製により、表題化合物を、黒色のゴム状物（４．２ｇ、５５％）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３８３。
【０２７０】
方法２０
（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−安息香酸（７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１３．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）に加え、これに、モルホリン（３．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．５ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌してから、２．０のＮａＯＨ（１００ｍｌ）でクエンチし、エーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。（８．４ｇ、９４％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４４−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，７Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３２８。
【０２７１】
方法２１
（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（方法２０；８．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４．３ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）及び炭素上のパラジウム（０．３ｇ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に加え、そして環流で２時間加熱した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。溶出剤としてのＤＣＭ中の０％−５％ＭｅＯＨによるシリカ上の固体の精製により、表題化合物を、白色の固体（５．１ｇ、８０％）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）９．７３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２３８。
【０２７２】
方法２２
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルエステル
（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（方法２１；１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及び２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（１．８０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）に加え、そして５５℃で一晩加熱した。反応を水（５０ｍｌ）でクエンチし、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。溶出剤としてのＤＣＭ中の０％−１％ＭｅＯＨによるシリカゲルの精製により、表題化合物を黄色のゴム状物（１．４ｇ、９０％）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３４（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３７０。
【０２７３】
方法２３
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−イソブチルアミド
エチル−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アミン塩酸塩（１５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）に加え、ＴＥＡ（３２ｍｌ、０．２３ｍｏｌ）を加え、続いて塩化イソブチリル（１０．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を３０分間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。残留物を水（１５０ｍｌ）で処理し、エーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物（１２．９ｇ、７２％）を得た。ＮＭＲ（３００．０７２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１４（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｑ，２Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ），１．０３（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  １９７。
【０２７４】
方法２４
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−イソブチルアミド
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−イソブチルアミド（方法２３；１５．６ｇ、０．０８ｍｏｌ）及び炭素上の１０％Ｐｄ（３．９ｇ）を、ＥｔＯＨに加え、そして４気圧で一晩攪拌した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。エーテル（１５０ｍｌ）を加え、そして反応物を１０分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥した。白色の固体を得た（１１ｇ、６９％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）７．５７（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８１（ｍ，９Ｈ）；ｍ／ｚ  １９９。
【０２７５】
方法２５
１−（３−エチル−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−イソブチルアミド（方法２４；１１ｇ、０．０５６ｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２．７ｇ、０．０６７ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に加え、そして環流で４時間加熱した。反応物に、固体のＮＨ４Ｃｌ（４．４ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を加え、これを一晩攪拌した。得られたスラリーを真空中で濃縮し、エーテル（２００ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。これを連続球式（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）蒸留装置（０．７６ミリバール／１２０℃）を使用して蒸留して、透明な油状物（８．２ｇ、８１％）を得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），３．０４（七重線，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  １８１。
【０２７６】
方法２６
（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（３−エチル−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン
１−（３−エチル−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（方法２５；７．０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（１３．３ｍｌ、０．０７８ｍｏｌ）を、ＤＭＦに加え、そして１３０℃で６時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、暗色のゴム状物を得た。エーテル（５０ｍｌ）をゴム状物に加えて、金色の固体を得て、これを濾過し、そして乾燥して、表題化合物（７．７ｇ、８４％）を得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），３．０９−２．８９（ｍ，９Ｈ），１．３６−１．３３（ｍ，９Ｈ）；ｍ／ｚ  ２３６。
【０２７７】
方法２７
４−（３−エチル−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（３−エチル−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン（方法２６；６．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（１２．５ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を、ブタノール（１００ｍｌ）に加え、そして環流で５日間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色のゴム状物を得た。ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の固体として得た。ＤＣＭ（５ｍｌ）及びエーテル（５０ｍｌ）を加え、次いで懸濁液を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体（５．０ｇ、７７％）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）８．１４（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５４（ｑ，２Ｈ），３．１３（七重線，１Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，９Ｈ）；ｍ／ｚ  ２３２。
【０２７８】
方法２８
シクロプロパンカルボン酸 エチル−（５−メチル-イソオキサゾール−４−イル）−アミド
エチル−（５−メチル-イソオキサゾール−４−イル）−アミン塩酸塩（１５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）に加え、これに、ＴＥＡ（３２ｍｌ、０．２３ｍｏｌ）を加え、続いて塩化シクロプロピルカルボニル（１０．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を３０分間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。次いで残留物を水（１５０ｍｌ）で処理し、エーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物（１２．２ｇ、６９％）を得た。更なる精製なしに、方法２９において使用した。
【０２７９】
方法２９
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−シクロプロピルアミド
シクロプロパンカルボン酸 エチル−（５−メチル-イソオキサゾール−４−イル）−アミド（方法２８；１２．２ｇ、０．０８ｍｏｌ）及び炭素上の１０％Ｐｄ（３．０ｇ）を、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に加え、そして４気圧で一晩攪拌し、反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。エーテル（１５０ｍｌ）を加え、これを１０分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥して、白色の固体を得た。（９．２ｇ、５９％）；ｍ／ｚ  １９７。
【０２８０】
方法３０
１−（３−エチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−シクロプロピルアミド（方法２９；９．２ｇ、０．０４７ｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２．３ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に加え、そして環流で４時間加熱した。反応物に、固体のＮＨ４Ｃｌ（４．４ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩攪拌した。得られたスラリーを真空中で濃縮し、エーテル（２００ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で除去して、オレンジ色の油状物を得た。これを連続球式蒸留装置（０．５０ミリバール／１１０℃）を使用して蒸留して、透明な油状物（５．０ｇ、６０％）を得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  １７９。
【０２８１】
方法３１
（Ｅ）−１−（２−シクロプロピル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン
１−（３−エチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（方法３０；３．５ｇ、０．０２０ｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（６．７ｍｌ、０．０３９ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）に加え、そして１３０℃で６時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。ＤＣＭ（３．０ｍｌ）を、続いてエーテル（５０ｍｌ）を加え、反応物を１０分間超音波処理し、そして次いで濾過した。黄色の固体を得た（３．４ｇ、７２％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｑ，２Ｈ），３．１３−２．８８（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．０９−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２３４。
【０２８２】
方法３２
４−（３−エチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（Ｅ）−１−（２−シクロプロピル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（方法３１；３．４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（６．６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を、ブタノール（６０ｍｌ）に加え、そして環流で４日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、水（５０ｍｌ）を加え、そして残留物をＤＣＭ（３×７５ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。ＤＣＭを、続いてエーテルを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、白色の固体（２．７５ｇ、８３％）を得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６４（ｑ，２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），１．１１−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２３０。
【０２８３】
方法３３
Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド
エチル−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アミン塩酸塩（１５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を、ピリジン（１００ｍｌ）中に溶解した。これに、トリフルオロ酢酸無水物（１６．９ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）でクエンチし、エーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物（１８ｇ、８８％）を得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０３（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｑ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２２３。
【０２８４】
方法３４
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（方法３３；１８．０ｇ、０．０８１ｍｏｌ）及び炭素上の１０％Ｐｄ（４．０ｇ）を、４気圧の水素の雰囲気下で３日間反応させた。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得て、ＤＣＭ（３０ｍｌ）及びエーテル（１００ｍｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、濾過し、そして乾燥して、白色の固体（１１．６ｇ、６４％）を得た；ｍ／ｚ  ２２５。
【０２８５】
方法３５
１−（３−エチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（方法３４；１１．６ｇ、０．０５１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４．４ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を、ジオキサン（１８０ｍｌ）に加え、そして環流で２時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。イソ−ヘキサン中の０−４０％エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、透明な油状物（８．９ｇ、８５％）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２０７。
【０２８６】
方法３６
（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（３−エチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン
１−（３−エチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（方法３５；７．０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（１１．６ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９０ｍｌ）に加え、そして１３０℃で１時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題生成物を黄色の固体として得た。エーテルを、続いてイソ−ヘキサンを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を得た。（７．６ｇ、８５％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｑ，２Ｈ），３．１７（ｂｒｓ，３Ｈ），２．９３（ｂｒｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２６２。
【０２８７】
方法３７
４−（３−エチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（３−エチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン（方法３６；６．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（８．３ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を、２−メトキシエトキシエーテル（８０ｍｌ）に加え、そして１４０℃で２日間加熱した。反応物を冷却し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。水（１００ｍｌ）を加え、そして系をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。エーテル（２０ｍｌ）を、続いてイソ−ヘキサン（５０ｍｌ）を加えて、オフホワイト色の固体を得て、濾過し、そして乾燥した（５．９ｇ、１００％）；ｍ／ｚ  ２５８。
【０２８８】
方法３８
Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド
エチル−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アミン塩酸塩（１５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）及びＴＥＡを、ＤＣＭ（３００ｍｌ）に加え、これを０℃に冷却してから、塩化ジフルオロアセチル（１１．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を１時間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）でクエンチし、エーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物（９．０ｇ、４８％）を得た；ｍ／ｚ  ２０３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８９】
方法３９
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−アセトアミド
Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（方法３８；９．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を、４気圧の圧力下で炭素上の１０％パラジウム（３．０ｇ）で処理した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭを加え、そして反応物を濾過して、オフホワイト色の固体（３．０ｇ、３３％）を得た；ｍ／ｚ  ２０７。
【０２９０】
方法４０
１−（２−ジフルオロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−アセトアミド（方法３９；３．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．９ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍｌ）に加え、そして環流で一晩加熱した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。溶出剤としてエーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の固体（２．４ｇ、９２％）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），４．５４（ｑ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  １８９。
【０２９１】
方法４１
（Ｅ）−１−（２−ジフルオロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン
１−（２−ジフルオロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（方法４０；２．４ｇ、０．０１３ｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（４．４ｍｌ、０．０２６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）に加え、そして１３０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。ＤＣＭ（３．０ｍｌ）を、続いてエーテル（５０ｍｌ）を加え、１０分間超音波処理し、そして次いで濾過した。黄色の固体を得た（２．７ｇ、８５％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｑ，２Ｈ），３．１９−２．８８（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４４。
【０２９２】
方法４２
４−（２−ジフルオロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（Ｅ）−１−（２−ジフルオロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（方法４１；２．７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（４．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を、エチレングリコールジエチルエーテル（３０ｍｌ）に加え、そして１３７℃で２日間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。ＤＣＭ（５．０ｍｌ）を、続いてエーテル（５０ｍｌ）を加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥した。白色の固体を得た（２．５ｇ、９６％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）  ｍ／ｚ  ２４０。
【０２９３】
方法４３
シクロプロパンカルボン酸｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−イソプロピル−アミド
ＥｔＯＨ中の、シクロプロパンカルボン酸イソプロピル−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アミド（ＷＯ０３／０７６４３４の方法３６；１８ｇ、０．０８６ｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラジウム（３．０ｇ）を、４気圧の圧力で水素と反応させた。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、固体を得て、エーテルを加え、そして固体を濾過した（７．９ｇ、４４％）；ｍ／ｚ  ２１１。
【０２９４】
方法４４
１−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン
シクロプロパンカルボン酸｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−イソプロピル−アミド（方法４３；７．９ｇ、０．０３８ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．２８ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に加え、そして環流で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして得られた固体を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）で処理し、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黒色の油状物を得た。１００％エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の油状物（３．９ｇ、５３％）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６５（ｓ，１Ｈ），５．６３−５．４８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，６Ｈ），１．１７−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  １９３。
【０２９５】
方法４５
（Ｅ）−１−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン
１−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（方法４４；３．７４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（６．６６ｍｌ、０．０３９ｍｏｌ）を、ＤＭＦに加え、そして１３０℃で４時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、オレンジ色のゴム状物を得て、ＤＣＭを、続いてエーテルを加えて、表題化合物を黄色の固体として得て、これを濾過し、そして乾燥した（４．５ｇ、９６％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．６１（七重線，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），３．１２−２．８８（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，６Ｈ），１．１３−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４８。
【０２９６】
方法４６
４−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン／００１
（Ｅ）−１−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（方法４５；４．５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（６．５５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を、エチレングリコールジエチルエーテル（７５ｍｌ）に加え、そして１４２℃で２日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、水（１００ｍｌ）を加え、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。ＤＣＭを、続いてエーテルを加え、混合物を３０分間撹拌してから、濾過し、そして乾燥した（３．６ｇ、７８％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．５７（七重線，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，６Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．００（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４４。
【０２９７】
方法４７
（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（４−ヨード−フェニル）−メタノン
塩化４−ヨードベンゾイル（５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．６ｍｌ、０．０４８ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に加え、そして０℃に冷却した。これに、（Ｓ）−ジメチルアミノピロリジン（２．２ｇ、０．０１９ｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を１時間撹拌してから、溶媒を９０％の体積まで蒸発した。得られたスラリーを２．０ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）でクエンチし、エーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。エーテルを加え、そして系を１０分間超音波処理し、そして濾過した。オフホワイト色の固体を得た（３．９ｇ、６０％）。ＮＭＲ（３００．０７２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），３．９４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７６（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４５。
【０２９８】
方法４８
（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（４−ヨード−フェニル）−メタノン
表題化合物を、方法４７と同様な方法で、塩化４−ヨードベンゾイル及び（Ｒ）−ジメチルアミノピロリジンから調製した（５．１ｇ、７８％）。ＮＭＲ（３００．０７２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），３．９４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７６（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４５。
【０２９９】
方法４９
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミン（方法１４；７．８ｇ）のジオキサン（２００ｍｌ）中の溶液に、４−ヨード安息香酸エチル（９．４４５ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６１ｍｇ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｏｓ）（１．７８５ｇ）、及び炭酸セシウム（２２．２９ｇ）を加えた。混合物を脱ガスし、そして窒素で置換し、次いで還流下で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、次いで濾液を真空中で濃縮した。溶出剤としてのＤＣＭ中の２−５％ＭｅＯＨを使用するシリカの精製により、表題化合物を黄色の固体（３．８２ｇ、３１％）として得た。ＮＭＲ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．７２−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３６６。
【０３００】
方法５０
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸ナトリウム塩
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法４９；３．８２ｇ）を、ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中に溶解し、次いでＮａＯＨ（４１９ｍｇ）の水（２０ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を還流下で２日間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いで水（４００ｍｌ）中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で洗浄した。水層を真空中で濃縮して、表題化合物を、白色の固体（３．５３ｇ、９４％）として得た。ＮＭＲ  ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．８２−５．７２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３８。
【０３０１】
方法５１
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミン（方法２；５．３２ｇ）のジオキサン（１００ｍｌ）中の溶液に、４−ヨード安息香酸エチル（３．５９ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０５ｍｇ）、キサントホス（１．１８ｇ）、及び炭酸セシウム（１４．７４ｇ）を加えた。混合物を脱ガスし、そして窒素で置換し、次いで還流下で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、次いで濾液を真空中で濃縮した。溶出剤としてＤＣＭ中の２−５％ＭｅＯＨを使用するシリカによる精製により、表題化合物を、黄色の固体（２．７５ｇ、３２％）として得た。ＮＭＲ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），５．４７−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３８４。
【０３０２】
方法５２
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸リチウム塩
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法５１；２．７５ｇ）のＥｔＯＨ（７０ｍｌ）中の撹拌された溶液に、水酸化リチウム（３０１ｍｇ）の水（１５ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、そして水（３００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）間に分配した。水層を更なるＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を、白色の固体（２．０７ｇ、８０％）として得た。ＮＭＲ  ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），５．５６−５．４６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３５６。
【０３０３】
方法５３
１−（４−ヨードベンゾイル）ピロリジン−３−オール
表題化合物を、方法１０と同様な方法で、ピロリノール及び塩化４−ヨードベンゾイルから調製した。ＮＭＲ  ７．７８（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ），４．３５−４．１８（ｂｒｄ，１Ｈ），３．６０−３．１５（ｍ，４Ｈ  水と重複），２．００−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１８。
【０３０４】
方法５４
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、方法１と同様な方法で、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン、（ＷＯ０３／０７６４３５の方法３７）を、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに使用することによって調製した。ＮＭＲ（３００．０７４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２７−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．０６−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．５４−２．３９（ｍ，７Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２５２。
【０３０５】
方法５５
５−フルオロ−４−（３−シクロブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
表題化合物を、方法２と同様な方法で、（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法５４）を、（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに使用することによって調製した。ＮＭＲ（３００．０７４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１７（五重線，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４８。
【０３０６】
方法５６
１−（４−ヨードベンゾイル）−４−メチル−１，４−ジアゼパン
表題化合物を、方法１０と同様な方法で、Ｎ−メチルホモピペラジン及び塩化４−ヨードベンゾイルから調製した。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７９（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ），２．７９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４５。
【０３０７】
方法５７
１−イソプロピル−１，４−ジアゼパン
１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｇ）及びアセトン（１０ｇ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に加え、そして０℃で２０分間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（６．４ｇ）を、温度を０℃より低く保ちながら２０分の時間をかけてゆっくりと加えた。添加の完了後、反応物を周囲温度まで温まらせ、そして週末にかけて攪拌した。反応物を真空中で濃縮して、黄色の残留物を得た。これを水（１００ｍｌ）でクエンチし、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の透明な油状物（２０ｇ）を得た。油状物をＴＦＡ（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）に加え、反応物を１６時間撹拌してから、真空中で濃縮した。反応物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、これに、炭酸カリウムを水層が完全に飽和するまで加え、次いでこれをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で注意深く除去して、表題化合物を、黄色の油状物（５．２ｇ）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．９４−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）。
【０３０８】
方法５８
１−ベンゾイル−４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン
表題化合物を、方法１０と同様な方法で、１−イソプロピル−１，４−ジアゼパン（方法５７）及び塩化４−ヨードベンゾイルから調製した。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，１Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３７３。
【０３０９】
方法５９
１−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−４−メチル−１，４−ジアゼパン
表題化合物を、方法４と同様な方法で、Ｎ−メチルホモピペラジン及び４−ブロモ−２−メチル安息香酸から調製した。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｔ，１Ｈ），３．２７（ｔ，１Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９９（五重線，１Ｈ），１．８０（五重線，１Ｈ）（ロータマー）；ｍ／ｚ  ３１３。
【０３１０】
方法６０
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−４−メチル−１，４−ジアゼパン
表題化合物を、方法４と同様な方法で、Ｎ−メチルホモピペラジン及び４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸から調製した。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄ，３Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１７。
【０３１１】
方法６１
（３Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
表題化合物を、方法４と同様な方法で、（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン及び４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸から調製した。ＮＭＲ（３００．０７２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８−７．２７（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１６。
【０３１２】
方法６２
（３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
表題化合物を、方法４と同様な方法で、（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン及び４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸から調製した。ＮＭＲ（３００．０７２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８−７．２７（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１６。
【０３１３】
方法６３
４−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−１，４−オキサゼパン
表題化合物を、方法４と同様な方法で、１，４−オキサゼパン及び４−ブロモ−２−メチル安息香酸から調製した。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｔ，１Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，３Ｈ），２．０３（五重線，１Ｈ），１．７５（五重線，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３００。
【０３１４】
方法６４
４−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−１，４−オキサゼパン
表題化合物を、方法４と同様な方法で、１，４−オキサゼパン及び４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸から調製した。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｔ，１Ｈ），３．６６（ｔ，１Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．０４（五重線，１Ｈ），１．８２（五重線，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３０４。
【０３１５】
方法６５
３−（４−ヨードベンゾイル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
表題化合物を、方法１０と同様な方法で、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及び塩化４−ヨードベンゾイルから調製した。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７６（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），４．５０−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．４８（ｍ，１Ｈ）（ロータマー）；ｍ／ｚ  ３４４。
【０３１６】
方法６６
（３Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
表題化合物を、方法４と同様な方法で、（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン及び４−ブロモ−２−メチル安息香酸から調製した。ＮＭＲ（３００．０７２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．００−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１２。
【０３１７】
方法６７
（３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
表題化合物を、方法４と同様な方法で、（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン及び４−ブロモ−２−メチル安息香酸から調製した。ＮＭＲ（３００．０７２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），４．００−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．１９−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１２。
【０３１８】
方法６８
（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
表題化合物を、精製を減圧下（１８０℃＠０．８０ｍｍＨｇ）の蒸留によったことを除いて、方法４と同様な方法で、Ｎ−メチルホモピペラジン及び４−ブロモ−２−クロロ安息香酸から調製した。ＮＭＲ  ７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３２。
【０３１９】
方法６９
（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（１，４−オキサゼパン−４−イル）メタノン
表題化合物を、精製を減圧下（１８２℃＠０．５８ｍｍＨｇ）の蒸留によったことを除いて、方法４と同様な方法で、１，４−オキサゼパン及び４−ブロモ−２−クロロ安息香酸から調製した。ＮＭＲ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１９。
【０３２０】
方法７０
（４−ヨードフェニル）−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−プロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］メタノン
表題化合物を、方法１０と同様な方法で、（１Ｓ，４Ｓ）−２−プロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び塩化４−ヨードベンゾイルから調製した。ＮＭＲ  ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６１（ｄ，１Ｈ），２．５４−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，１Ｈ），１．６８（ｄ，１Ｈ），１．４０（六重線，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３７２。
【０３２１】
方法７１
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−（４−ヨードフェニル）メタノン
表題化合物を、方法１０と同様な方法で、２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノール及び塩化４−ヨードベンゾイルから調製した。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７５（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３７５。
【０３２２】
方法７２
（４−ヨードフェニル）−（１，４−オキサゼパン−４−イル）メタノン
表題化合物を、方法１０と同様な方法で、１，４−オキサゼパン及び塩化４−ヨードベンゾイルから調製した。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７６（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），３．８９−３．７２（ｍ，５Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３２。
【０３２３】
方法７３
Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）シクロブタンカルボキシアミド
塩化シクロブチルカルボニル（２６．７ｍｌ）を、５−メチル−１，２−オキサゾール−４−アミン塩酸塩（３０ｇ）及びＴＥＡ（８０ｍｌ）のＤＣＭ（４５０ｍｌ）中の周囲温度の撹拌された溶液に滴下により加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで水（１５０ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（２×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で再抽出し、混合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をエーテル（２５０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、ベージュ色の固体（３５．３ｇ）として得た。ＮＭＲ（３００．０７２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１４（五重線，１Ｈ），２．４５−２．１６（ｍ，５Ｈ），２．１１−１．８４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  １８１。
【０３２４】
方法７４
Ｎ−（シクロブチルメチル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−アミン塩酸塩
ボラン硫化ジメチル複合体（２００ｍｌのＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を、Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）シクロブタンカルボキシアミド（方法７３；３２．７ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の不活性雰囲気下の周囲温度の撹拌された溶液に、３０分かけて加えた。反応混合物を３０分間周囲温度で撹拌し、次いで還流下で２時間加熱した（注意：発熱及び発泡）。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨを注意深く加えてから、周囲温度で３時間攪拌した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５５ｍｌ）を滴下により加え、１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。エーテルを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体（３６．９ｇ）として得た。ＮＭＲ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ  １６６。
【０３２５】
方法７５
Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
無水酢酸（３５ｍｌ）を、Ｎ−（シクロブチルメチル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−アミン塩酸塩（方法７４；３７．３ｇ）及び酢酸ナトリウム（１５．１ｇ）の酢酸（２５０ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に３０分かけて加えた。反応混合物を１６時間周囲温度で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を１０％炭酸カリウム水溶液（４００ｍｌ）と共に１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１×３００ｍｌ、２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、黄色の油状物（３６．２ｇ）として得た。ＮＭＲ（３００．０７２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０８（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２０９。
【０３２６】
方法７６
Ｎ−［（Ｅ）−１−アミノ−３−オキソ−ブタ−１−エン−２−イル］−Ｎ−（シクロブチルメチル）アセトアミド
ＥｔＯＨ（３６０ｍｌ）中の、Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）アセトアミド（方法７５；３６．０ｇ）及び炭素上の１０％Ｐｄ（８．０ｇ）を、４気圧の水素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨと共に珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をエーテルで摩砕し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、無色の固体（３１．４ｇ）として得た。ＮＭＲ  ７．４６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ．，１Ｈ），６．６６（ｂｒ．，１Ｈ），３．３９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２１１。
【０３２７】
方法７７
（Ｅ）−１−［３−（シクロブチルメチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−ジメチルアミノ−プロパ−２−エン−１−オン
Ｎ−［（Ｅ）−１−アミノ−３−オキソ−ブタ−１−エン−２−イル］−Ｎ−（シクロブチルメチル）アセトアミド（方法７６；３３．４ｇ）及びＮａＯＨ（７．６３ｇ）を、ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）に加え、そして環流で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、そして水層をエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オレンジ色の油状物（３０ｇ）を得て、これを蒸留（１０６℃＠０．６９ミリバール）した。得られた無色の油状物（３０ｇ）及びＤＭＦＤＭＡ（５３ｍｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍｌ）に加え、そして１３０℃で４時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を、続いてエーテル（１００ｍｌ）を加え、１０分間超音波処理し、そして次いで濾過して、表題化合物を、黄色の固体（３５．３ｇ）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．０７−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．７２（七重線，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４８。
【０３２８】
方法７８
４−［３−（シクロブチルメチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン
（Ｅ）−１−［３−（シクロブチルメチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−ジメチルアミノ−プロパ−２−エン−１−オン（方法７７；１．５ｇ）及びグアニジン（２．６ｇ）を、ｎ−ブタノール（６０ｍｌ）中の還流下で３０時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得て、これを水（６０ｍｌ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得て、これを最小量の熱ＤＣＭ中に溶解し、そして冷却させた。得られた固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体（１．３５ｇ）として得た。ＮＭＲ  ８．１７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），５．３８（五重線，１Ｈ），２．５１−２．３５（ｍ，７Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２３０。
【０３２９】
方法７９
Ｎ−シクロペンチル−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−アミン
５−メチル−１，２−オキサゾール−４−アミン塩酸塩（２０ｇ）、シクロペンタノン（１３．９ｍｌ）及び酢酸ナトリウム（１２．３ｇ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に加え、そして０℃で１時間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１１．５ｇ）を、温度を０℃より低く維持しながら２０分かけてゆっくりと加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度に温め、そして１６時間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）中に溶解し、そしてエーテル（２×２００ｍｌ次いで１×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。油状物を、溶出剤としてイソヘキサン中の１０−５０％エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を、黄色の油状物（１７．２ｇ）として得た。ＮＭＲ（３００．０７２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０３（ｓ，１Ｈ），３．５１（五重線，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  １６７。
【０３３０】
方法８０
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
無水酢酸（１８．９ｍｌ）を、Ｎ−シクロペンチル−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−アミン（方法７９；１６．０ｇ）の酢酸（１６０ｍｌ）中の撹拌された溶液に２０分かけて分割して加えた。１時間後、溶媒を真空中で除去し、そして得られたスラリーをＫ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ、注意：ＣＯ２が発生）で処理した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、混合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた固体を高真空下で乾燥して、表題化合物を、黄色の固体（１９．０ｇ）として得た。ＮＭＲ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），４．７７（五重線，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２０９。
【０３３１】
方法８１
Ｎ−［（Ｅ）−１−アミノ−３−オキソ−ブタ−１−エン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド
表題化合物を、方法７６と同様な方法で、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）アセトアミド（方法８０）から調製して、無色の固体（１６．０ｇ）を得た。ＮＭＲ  ７．５９（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），４．４４（五重線，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．１９（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ２１１。
【０３３２】
方法８２
１−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）エタノン
Ｎ−［（Ｅ）−１−アミノ−３−オキソ−ブタ−１−エン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド（方法８１；１６．０ｇ）及びＮａＯＨ（３．６６ｇ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に加え、そして還流下で４時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ（６．１１ｇ）を加え、そして混合物を１６時間周囲温度で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。エーテル（３５０ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次いで濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた黄色の油状物を減圧下（０．５５ミリバール／１００℃）で蒸留して、表題化合物を、透明な油状物（１０．０８ｇ）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７３（ｓ，１Ｈ），５．２２（五重線，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  １９３。
【０３３３】
方法８３
（Ｅ）−１−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロパ−２−エン−１−オン
１−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）エタノン（方法８２；１０．０８ｇ）及びＤＭＦＤＭＡ（１７．９ｍｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）に加え、そして１３０℃で６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そしてＤＣＭ（１０ｍｌ）を、続いてエーテル（１００ｍｌ）を加えた。混合物を１０分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、黄色の固体（９．７４ｇ）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），５．３５（五重線，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９１（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４８。
【０３３４】
方法８４
４−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
（Ｅ）−１−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロパ−２−エン−１−オン（方法８３；３．００ｇ）及びグアニジン炭酸塩（４．３８ｇ）を、２−メトキシエタノール（５０ｍｌ）に加え、そして１４０℃で３６時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。水（５０ｍｌ）を加え、そして系をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた黄色の固体をＤＣＭで、続いてエーテルで摩砕し、次いで濾過し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（２．４６ｇ）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．４１（五重線，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４４。
【０３３５】
方法８５
（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン
（３Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＪＣＳ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ  １，１９９３，１３，１４２１−４；２６ｇ、０．０９８ｍｏｌ）及びピロリジン（１５．３ｇ、０．２１５ｍｏｌ）を、ＤＭＦに加え、そして８０℃で３６時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、褐色の液体を得た。減圧下（１．０ｍｍＨｇで２００℃）の蒸留で揮発性物質を除去し、そして得られたゴム状物をＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）でクエンチした。水層を固体の炭酸カリウムで飽和させ、次いでＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物を得た。溶出剤としてＤＣＭ中の０−５０％ＭｅＯＨによるカラムクロマトグラフィーによる精製により、褐色の油状物を得た。これを減圧下（４０℃＠０．５６ｍｍＨｇ）で蒸留して、表題化合物を、透明な油状物として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．０８−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４（五重線，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０３３６】
方法８６
（４−ヨードフェニル）−［（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン−１−イル］メタノン
表題化合物を、方法１０と同様な方法で、（３Ｓ）−３−ピロリジン−１−イルピロリジン（方法８５）及び塩化４−ヨードベンゾイルから調製した。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３；ロータマー）７．７５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ  ３７１。
【０３３７】
方法８７
［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（４−ヨードフェニル）メタノン
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の塩化４−ヨードベンゾイル（２０ｇ）を、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（６．９ｇ）及びＴＥＡ（２３ｍｌ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中の溶液に滴下により加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）を加えた。水層をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。粗製生成物を最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、次いでこれを冷却させ、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、淡黄色の固体（２１．２ｇ）として得た。ＮＭＲ  ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．３４−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１８。
【０３３８】
方法８８
（４−ヨードフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（５．２５ｍｌ）を、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（４−ヨードフェニル）メタノン（方法８７；１９．５ｇ）及びＴＥＡ（１２．８ｍｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中の溶液に滴下により加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍｌ）を加えた。水層をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。これを、最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、そしてエーテルを加えて、無色の固体を沈澱させた。更なるエーテルを加え、そして次いで懸濁物を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体として得た。ＮＭＲ  ７．８１（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），５．３０−５．２６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３９６。
【０３３９】
方法８９
［（３Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル］−（４−ヨードフェニル）メタノン
４−ヨードフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン（方法８８；３．０ｇ）及びシクロプロパンアミン（４．４ｇ）を、ジオキサン（４０ｍｌ）に加え、そして１０９℃で封管中で５日間加熱した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加え、そして水層をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を乾燥し、真空中で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、粘性の黄色の油状物（１．７２ｇ）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．１３−  −０．１７（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ  ３５７。
【０３４０】
方法９０
［（３Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル］−（４−ヨードフェニル）メタノン
（４−ヨードフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン（方法８８；４．０ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ；５０ｍｌ）を、１５０℃でマイクロ波照射中で４時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加え、次いでＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オレンジ色のゴム状物を得た。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、黄色のゴム状物として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７５（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３１。
【０３４１】
方法９１
［（３Ｓ）−３−（シクロブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−（４−ヨードフェニル）メタノン
表題化合物を、方法８９と同様な方法で、（４−ヨードフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン（方法８８）及びシクロブタンアミンから調製した；ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．７８（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２６（五重線，１Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９６（六重線，１Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ  ３７１。
【０３４２】
方法９２
（４−ヨードフェニル）−［（３Ｓ）−３−（メチル−プロピル−アミノ）ピロリジン−１−イル］メタノン
表題化合物を、方法８９と同様な方法で、（４−ヨードフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン（方法８８）及びＮ−メチルプロパン−１−アミンから調製した；ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．７９（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（五重線，１Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４２（六重線，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３７３。
【０３４３】
方法９３
（４−ブロモフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルスルフォニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の、塩化４−ブロモベンゾイル（１５ｇ）を、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（６．０ｇ）及びＴＥＡ（２１ｍＬ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の撹拌された溶液に、滴下漏斗でゆっくりと加えた。反応物を１時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を加え、そしてＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。固体を最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、冷却し、そして次いで濾過して、淡黄色の固体を得た。単離した固体（１３．４ｇ）及びＴＥＡ（１０．３ｍＬ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、そして次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（４．５４ｍＬ）を滴下漏斗を使用して加えた。反応物を１時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を加え、そしてＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。次いで、アセトニトリル及びジエチルエーテルを加え、混合物を加熱し、そして次いで超音波処理して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（１６ｇ）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ロータマー）７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４９。
【０３４４】
方法９４
（４−ブロモフェニル）−［（３Ｓ）−３−ジエチルアミノピロリジン−１−イル］メタノン
（４−ブロモフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルスルフォニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン（方法９３；２．５ｇ）及びジエチルアミン（１０ｇ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）に加え、そして出発物質の完全な消費が観察されるまで、１００℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＭｅＯＨ中で、５０ｇのＳＣＸカラムに付加してから、ＭｅＯＨで、次いでＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３で溶出した。ＤＣＭ中の０から２．５％のＭｅＯＨで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、オレンジ色のゴム状物（１．１ｇ）として得た。ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３２６。
【０３４５】
方法９５
［（３Ｓ）−３−（アゼパン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−（４−ブロモフェニル）メタノン
表題化合物を、方法９４と同様な方法で、（４−ブロモフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルスルフォニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン（方法９３）及びアゼパンから調製した；ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），３．６４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ  ３５３。
【０３４６】
方法９６
（４−ブロモフェニル）−［（３Ｓ）−３−（２−メトキシエチル−メチル−アミノ）ピロリジン−１−イル］メタノン
表題化合物を、方法９４と同様な方法で、（４−ブロモフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルスルフォニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン（方法９３）及び２−メトキシ−Ｎ−メチル−エタンアミンから調製した；ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），３．６４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１２（五重線，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４３。
【０３４７】
方法９７
（４−ブロモフェニル）−［（３Ｓ）−３−（メチル−（２−メチルプロピル）アミノ）ピロリジン−１−イル］メタノン
表題化合物を、方法９４と同様な方法で、（４−ブロモフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルスルフォニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン（方法９３）及びＮ，２−ジメチルプロパン−１−アミンから調製した；ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０４（五重線，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４０。
【０３４８】
方法９８
（４−ブロモフェニル）−［（３Ｓ）−３−（プロパン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］メタノン
（４−ブロモフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルスルフォニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン（方法９３；２．５ｇ）及びプロパン−２−アミン（３．１２ｇ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてマイクロ波照射下で１５０℃で８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解し、そして５０ｇのＳＣＸカラムに付加し、ＭｅＯＨで、次いでＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３で溶出した。ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、オレンジ色のゴム状物（１．６ｇ）として得た；ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９７（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１２。
【０３４９】
方法９９
（４−ヨードフェニル）−［（３Ｓ）−３−（１−ピペリジル）ピロリジン−１−イル］メタノン
（４−ヨードフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン（方法８８；２．０ｇ）及びピペリジン（１．８４ｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液を、１０１℃で３日間封管中で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解し、そして５０ｇのＳＣＸカラムを通過させ、更なるＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３で溶出した。得られた固体を熱アセトニトリル中に検索し、次いで濾過して、表題化合物を、無色の固体として得た。ＮＭＲ  ７．７９（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），３．６５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３８５。
【０３５０】
方法１００
１，４−ジアゼパン−１−イル−（４−ヨードフェニル）メタノン
１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．７ｇ）を、塩化４−ヨードベンゾイル（２０ｇ）及びＴＥＡ（２３ｍｌ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中の溶液にゆっくりと加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで２ＭのＮａＯＨ（１００ｍｌ）を加え、そして水層をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色のゴム状物（３３ｇ）を得て、これをＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（１５０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌してから、真空中で濃縮した。２ＭのＮａＯＨ（１００ｍｌ）を加え、次いで水層を固体の炭酸カリウムで飽和させた。水層をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、無色の固体を得た。これを最小量の熱ＤＣＭ中に溶解した；次いでエーテルを溶液が濁るまで加えた。溶液を固体が沈澱するまで撹拌し、これを濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体（２０．８ｇ）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３１。
【０３５１】
方法１０１
（４−シクロプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−（４−ヨードフェニル）メタノン
１，４−ジアゼパン−１−イル−（４−ヨードフェニル）メタノン（方法１００；４．０ｇ）、酢酸（３．６ｇ）モレキュラーシーブ（６ｇ）及び（１−エトキシシクロプロピル）オキシトリメチルシラン（４．１ｇ）を、ＭｅＯＨに加え、そして１０分間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１．１７ｇ）を加え、そして反応物を還流下で２４時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、粘性のゴム状物を得て、２ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加え、次いでＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、透明な油状物を得た。減圧下（０．５６ｍｍＨｇ＠１３８℃）の蒸留により、表題化合物を、透明な油状物（２．９２ｇ）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．６８（ｍ，３Ｈ），０．４９−０．３６（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ  ３７１。
【０３５２】
方法１０２
（４−シクロブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−（４−ヨードフェニル）メタノン
１，４−ジアゼパン−１−イル−（４−ヨードフェニル）メタノン（方法１００；３．５ｇ）及びシクロブタノン（１．４８ｇ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に加え、そして０℃で２０分間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１．０２ｇ）を、温度を０℃より低く保ちながら２０分の時間をかけてゆっくりと加えた。添加の完了後、反応物を周囲温度まで温まらせ、そして２日間攪拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、２ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加え、次いでエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の透明な油状物を得た。精製を、ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって達成して、表題化合物を、粘性の透明な油状物（３．１ｇ）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．５７（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３８５。
【０３５３】
方法１０３
（４−ヨードフェニル）−［４−（２−メトキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メタノン
１，４−ジアゼパン−１−イル−（４−ヨードフェニル）メタノン（方法１００；１．５ｇ）、ＴＥＡ（１．２ｍＬ）及び２−メトキシブロモエタン（０．９５ｇ）を、ＤＭＡ（５０ｍＬ）に加え、そして７０℃で６６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解し、そして５０ｇのＳＣＸカラムに付加し、ＭｅＯＨで、次いでＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３で溶出した。ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、オレンジ色のゴム状物（１．０２ｇ）として得た；ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３８９。
【０３５４】
方法１０４
（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−（４−ヨードフェニル）メタノン
１，４−ジアゼパン−１−イル−（４−ヨードフェニル）メタノン（方法１００；３．０ｇ）及びエタナール（０．５６ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ中に溶解し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（０．６９ｇ）を一度に加えた。２時間後、更なるエタナール（０．５６ｍＬ）を加え、そして反応物を更に２時間攪拌した。その後、２ＭのＮａＯＨ溶液（１１ｍＬ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌してから、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ及び水間に分配し、そして水層をＤＣＭで２回抽出した。混合した有機抽出物を相分離膜（ＰＴＦＥフィルター）を通して濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発して、淡黄色の油状物を得て、これを更にＲＰＨＰＬＣによって精製した（１．３９ｇ）；ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３５９。
【０３５５】
方法１０５
［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−（４−ヨードフェニル）メタノン塩酸塩
塩化４−ヨードベンゾイル（５．３７ｇ）及び（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ）を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解し、ＴＥＡ（４．２ｍｌ）を加え、そして反応混合物を１時間攪拌した。その後、２．０ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加え、そして反応混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、ぬ色の固体（８．９ｇ）を得た。これをＤＣＭ（１５０ｍｌ）及びＴＦＡ（１００ｍｌ）中に溶解し、１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加え、次いで水層をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の黄色のゴム状物を得た。これをアセトニトリル中に溶解し、ジオキサン中の４．０ＮのＨＣｌ（５．０ｍｌ）を加え、次いで濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、明るい黄色の固体（４．３ｇ）として得た。ＮＭＲ  ９．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），４．７２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），２．０７（ｄ，１Ｈ），１．９３（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３２９。
【０３５６】
方法１０６
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸リチウム塩
表題化合物を、方法５２と同様な方法で、４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法５１）の代わりに、４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法４９）から調製した；ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３８。
【０３５７】
方法１０７
（４−ヨードフェニル）−［（３Ｓ）−３−メチルスルフォニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン
表題化合物を、方法９３と同様な方法で、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールから調製した；ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ロータマー）７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３９６。
【０３５８】
方法１０８
（４−ヨードフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルアミノピロリジン−１−イル］メタノン
表題化合物を、方法９０と同様な方法で、（４−ヨードフェニル）−［（３Ｓ）−３−メチルスルフォニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン（方法１０７）を、（４−ヨードフェニル）−［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−イル］メタノン（方法８８）の代わりに使用して調製した；ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ロータマー）７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３９６。
【０３５９】
実施例２０９
以下は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル（本明細書中で以下化合物Ｘ）を含有する、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための代表的な医薬剤形を例示する：−
【０３６０】
【表９】
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【０３６１】
【表１０】
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【０３６２】
【表１１】
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【０３６３】
【表１２】
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【０３６４】
【表１３】
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【０３６５】
【表１４】
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【０３６６】
【表１５】
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【国際調査報告】
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