(57)【要約】  本発明は、新規インドール誘導体、例えば、式（Ｉ）：2008515868.tif 000095の化合物であって、５−ＨＴ６レセプターで拮抗物質効力を有する化合物、ならびにアルツハイマー病および他のＣＮＳ障害の治療におけるかかる化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用に関する。
2008515868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008515868.tif 000093
［式中：
Ｒ１は水素あるいは、１個または複数（例えば、１、２または３個）のハロゲンまたはシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す；
Ｒ２はＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ２はＲ１と結合して、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４基を形成することができる；
ｍは０〜４の整数を表し、ｍが１より大きい場合、２個のＲ２基は結合して、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、ＣＨ２ＯＣＨ２または（ＣＨ２）３基を形成することができる；
ｐは０〜２の整数を表す；
【化２】
2008515868.tif 000094
は一重または二重結合を表す；
Ｒ３はＣ１−６アルキルまたは＝Ｏを表す；
ｎは０〜２の整数を表す；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６基を表す；
ｑは０〜３の整数を表す；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表すか、あるいは結合している窒素原子と一緒になって、含窒素ヘテロサイクリルまたは含窒素ヘテロアリール基を形成する；
Ａは、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリールまたは−ヘテロアリール−ヘテロアリール基を表す；
ここにおいて、Ａの前記アリールおよびヘテロアリール基は、同一であっても、異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、またはＣＯＮＲ９Ｒ１０基またはＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０基からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表すか、あるいはＲ９およびＲ１０はこれらが結合している窒素原子と一緒になって含窒素ヘテロサイクリルまたは含窒素ヘテロアリール基を形成することができる］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキルを表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ａが置換されていてもよいフェニル、チアゾリルまたはピラゾリルを表し、任意の置換基が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より選択される請求項１または２において定義された式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｅ１〜Ｅ６５の化合物である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
前記請求項のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
治療において用いられる請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項７】
鬱、不安、アルツハイマー病、加齢に関連した認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認知障害、統合失調症、統合失調症における認知障害および卒中の治療において用いられる請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項８】
鬱、不安、アルツハイマー病、加齢に関連した認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認知障害、統合失調症、統合失調症における認知障害および卒中の治療または予防において用いられる医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項９】
鬱、不安、アルツハイマー病、加齢に関連した認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認知障害、統合失調症、統合失調症における認知障害および卒中の治療において用いられる請求項５記載の医薬組成物。
【請求項１０】
鬱、不安、アルツハイマー病、加齢に関連した認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認知障害、統合失調症、統合失調症における認知障害および卒中の治療法であって、これを必要とする患者に、安全かつ治療的に有効な量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規インドール誘導体、その調製法、これを含有する組成物ならびにＣＮＳおよび他の障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景は次の刊行物を包含する：
ＤＥ１９８３８６６６（Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｔ）は、不均一触媒の存在下でのアルキンの分子内反応によるインドール誘導体の調製を記載している。
ＷＯ９９／３３８００（Ｈｏｅｃｈｓｔ）は、第Ｘａ因子の阻害剤としての一連のインドール誘導体を記載している。
ＷＯ９９／４３６５４（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．）は炎症の治療においてホスホリパーゼ阻害剤として有用であるとされる一連のインドール誘導体を記載している。
ＷＯ０２／０８５８９２（Ｗｙｅｔｈ）は、中枢神経系障害に有用であるとされる、５−ＨＴ６リガンドとしての一連のアミノベンズアゾール誘導体を記載している。
【特許文献１】ＤＥ１９８３８６６６明細書
【特許文献２】ＷＯ９９／３３８００明細書
【特許文献３】ＷＯ９９／４３６５４明細書
【特許文献４】ＷＯ０２／０８５８９２明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
５−ＨＴ６レセプターで拮抗物質効力を有する構造的に新規な種類の化合物が見いだされた。５−ＨＴ６レセプターで拮抗物質効力を有する化合物は、５−ＨＴ６レセプターで５−ＨＴの生理的効果を妨害することができ、拮抗物質または逆作用物質である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は従って、第一の態様において、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する：
【化１】
2008515868.tif 000003
【０００５】
（式中：
Ｒ１は水素あるいは、１個または複数の（例えば、１、２または３個の）ハロゲンまたはシアノ基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す；
Ｒ２はＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ２はＲ１と結合して、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３  または（ＣＨ２）４基を形成することができる；
ｍは０〜４の整数を表し、ｍが１より大きい場合、２個のＲ２基は結合して、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、ＣＨ２ＯＣＨ２または（ＣＨ２）３基を形成することができる；
ｐは０〜２の整数を表す；
【０００６】
【化２】
2008515868.tif 000004
は一重または二重結合を表す；
Ｒ３はＣ１−６アルキルまたは＝Ｏを表す；
ｎは０〜２の整数を表す；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６基を表す；
ｑは０〜３の整数を表す；
【０００７】
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表すか、あるいは結合している窒素原子と一緒になって、含窒素ヘテロサイクリルまたは含窒素ヘテロアリール基を形成する；
Ａは、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリールまたは−ヘテロアリール−ヘテロアリール基を表す；
ここにおいて、Ａの前記アリールおよびヘテロアリール基は、任意に、同一であっても、異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、またはＣＯＮＲ９Ｒ１０基またはＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０基からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基で任意に置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表すか、あるいはＲ９およびＲ１０はこれらが結合している窒素原子と一緒になって含窒素ヘテロサイクリルまたは含窒素ヘテロアリール基を形成することができる）。
【０００８】
本明細書において用いられる場合、「アルキル」なる用語は（１つの基または１つの基の部分として使用される場合）、特定の数の炭素原子を含有する直鎖または分枝状炭化水素鎖をさす。例えば、Ｃ１−６アルキルとは、少なくとも１個、最高６個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝状炭化水素鎖を意味する。アルキルの例としては、これに限定されないが；メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシルおよびｉ−ヘキシルが挙げられる。
【０００９】
本明細書において用いられる場合、「アルコキシ」なる用語は（１つの基または１つの基の部分として使用される場合）、アルキルエーテルラジカルをさし、ここにおいて、「アルキル」なる用語は前記定義の通りである。アルコキシの例としては、これらに限定されないが；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ペントキシおよびｉ−ペントキシが挙げられる。
【００１０】
本明細書において用いられる場合、「Ｃ３−７シクロアルキル」なる用語は、３〜７個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環をさす。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００１１】
本明細書において用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される基を記載するために使用される。
【００１２】
本明細書において用いられる場合、「ハロＣ１−６アルキル」なる用語は、本明細書において定義されるようなＣ１−６アルキル基であって、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置換されたものをさす。かかる基の例としては、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００１３】
本明細書において用いられる「ハロＣ１−６アルコキシ」とは、本明細書において定義されるＣ１−６アルコキシ基であって、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置換されているものをさす。かかる基の例としては、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書において用いられる「アリール」なる用語は、Ｃ６−１２単環式または二環式炭化水素環であって、少なくとも１個の環が芳香族であるものをさす。かかる基の例としては、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜６員単環式芳香族または縮合８〜１０員二環式芳香族環をさす。かかる単環式芳香族環の例としては、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニルなどが挙げられる。かかる縮合芳香族環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。前記のヘテロアリール基は、特に記載しない限り、炭素原子、あるいは存在する場合には適当な窒素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。
【００１６】
「含窒素ヘテロアリール」なる用語は、窒素原子を含有する任意の前記定義のヘテロアリール基を表すことを意図される。
【００１７】
前記アリールまたはヘテロアリール基が１より多い置換基を有する場合、前記置換基は結合して環を形成することができると理解される。
【００１８】
「ヘテロサイクリル」なる用語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式飽和または部分不飽和環；あるいは酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する縮合８〜１２員二環式飽和または部分不飽和環系をさす。かかる単環式環の例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニルなどが挙げられる。かかる二環式環の例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００１９】
「含窒素ヘテロサイクリル」なる用語は、窒素原子を含有する前記定義の任意のヘテロサイクリル基を表すことを意図される。
【００２０】
１つの態様において、式中：
Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキルを表し；
ｍが０または１を表し；
Ｒ２がＣ１−３アルキルを表すか、あるいはＲ２はＲ１と結合して（ＣＨ２）３基を形成することができ；
ｎが０、１または２を表し；
Ｒ３がＣ１−３アルキルを表し；
ｐが０、１、または２を表し；
ｑが０または１を表し；
Ｒ４がハロゲンを表し；
Ａが任意に置換されていてもよいフェニル、チアゾリルまたはピラゾリルを表し、ここで任意の置換基がハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物が提供される。
【００２１】
ある態様において、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたは２，２−ジメチルプロピル）を表す。１つの態様において、Ｒ１は水素またはメチルを表す。
【００２２】
１つの態様において、ｍは０または１、さらに詳細には０を表す。
【００２３】
１つの態様において、Ｒ２はＣ１−３アルキル（例えば、メチル）を表すか、あるいはＲ２はＲ１と結合して、（ＣＨ２）３基を形成することができる。
【００２４】
１つの態様において、ｎは０または１、さらに詳細には０を表す。
【００２５】
１つの態様において、Ｒ３はＣ１−３アルキル（例えば、メチル）を表す。
【００２６】
１つの態様において、ｎは２を表し、Ｒ３はメチルを表す。
【００２７】
１つの態様において、ｐは０、１、または２、さらに詳細には１を表す。
【００２８】
１つの態様において、ｑは０、１、または２、さらに詳細には０を表す。
【００２９】
１つの態様において、Ｒ４はハロゲン、さらに詳細には、ＦまたはＣｌを表す。
【００３０】
１つの態様において、Ａは任意に置換されていてもよいフェニル、チアゾリルまたはピラゾリル、さらに詳細には、フェニルを表し、ここにおいて、任意の置換基は、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）およびＣ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は、以下に示される例Ｅ１〜Ｅ６５、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬における使用に関して、式（Ｉ）の化合物は医薬上許容されなければならない。医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９により記載されているものを包含する。「医薬上許容される塩」なる用語は、医薬上許容される非毒性塩基、例えば、無機塩基および有機塩基から調製される塩を包含する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン含有塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一、第二、および第三アミン、置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラブアミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシルメチルアミノメタン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は医薬上許容される非毒性酸、例えば、無機および有機酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００３３】
医薬上許容される塩の例としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩、ならびにマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成される塩が挙げられる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態において調製することができ、結晶であるならば、任意に溶媒和、例えば水和されていてもよい。本発明はその範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに様々な量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を包含する。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は立体異性体（例えば、ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）において存在することができ、本発明はこれらの立体異性体のそれぞれおよびラセミ化合物を含むその混合物におよぶ。異なる立体異性体を通常の方法により互いに分離することができるか、あるいは任意の所定の異性体を立体特異的または不斉合成により得ることができる。本発明は任意の互変異性形態およびその混合物にもおよぶ。
【００３６】
本発明は、同位体標識した化合物であって、式（Ｉ）において表されるもの、および通常、優勢である原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で１個または複数の原子が置換される以外は以下のものを包含する。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００３７】
前記同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内に含まれる。同位体標識した本発明の化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈ、１４Ｃがその中に組み入れられたものは、薬物及び／または基質組織分布分析において有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製および検出の容易性のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）において有用であり、すべて脳撮像において有用である。さらに、重い同位体、例えば、重水素、すなわち２Ｈでの置換は、ある治療上の利点をもたらし、これは、さらに高い代謝安定性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した必要用量の結果であり、従って、ある状況においては好ましい。同位体標識した本発明の式（Ｉ）の化合物は一般に、容易に入手可能な同位体標識した試薬を非同位体標識した試薬と置換することにより、以下のスキーム及び／または実施例において開示された手順を行うことにより調製することができる。
【００３８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を調製する方法も提供し、この方法は：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2008515868.tif 000005
（ＩＩ）
（式中、Ｒ１ａはＲ１について定義したとおりであるか、またはＮ−保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよび
【化４】
2008515868.tif 000006
は前記定義のとおりであり、Ｌ１は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、ブロモまたはヨード）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシを表す）
の化合物を式Ａ−ＳＯ２−Ｈ（式中、Ａは前記定義の通りである）と反応させ（あるいはＡ−ＳＨの化合物と反応させ、続いて酸化工程を行う）、その後、必要に応じてＲ１ａＮ−保護基を除去し；
（ｂ）式（Ｉ）の保護誘導体を脱保護し；その後任意に；
（ｃ）式（Ｉ）の他の化合物に相互変換し、及び／または医薬上許容される塩及び／または溶媒和物を形成し；
（ｄ）式（ＩＩ）の化合物をメタル化し、続いて適当なアリールスルホニル化求電子試薬と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成し、続いて必要に応じて（ｂ）または（ｃ）のプロセスを行うこと含む。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物が式Ａ−ＳＯ２Ｈの化合物で処理されるプロセス（ａ）は、典型的には、塩基性条件の使用を含み、化合物Ａ−ＳＯ２Ｈの適当な塩（例えば、ナトリウム塩）を適当な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中、遷移金属塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）および適当な添加剤、例えば、Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンの存在下で使用することにより最も都合よく行うことができる。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物が式Ａ−ＳＨの化合物で処理されるプロセス（ｂ）は、典型的には、例えば、化合物Ａ−ＳＨの適当な塩（例えば、ナトリウム塩）を適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適当な金属塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で使用することによる塩基性条件の使用を含み、続いて適当な酸化剤、例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、一過オキシフタル酸マグネシウムまたは一過硫酸カリウムを使用することを含む。別法として、式（ＩＩ）の化合物は、式Ａ−ＳＨの化合物で、適当な金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）などの適当なパラジウム源および（オキシジ−２，１−フェニレン）−ビス（ジフェニルホスフィン）などの適当なリガンドの混合物の存在下、トルエンなどの適当な溶媒中、塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で処理することができ、続いて前記のように酸化を行う。
【００４１】
プロセス（ａ）および（ｂ）において、保護基およびその除去のための手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）において見いだすことができる。好適なアミン保護基としては、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が挙げられ、これは必要に応じて、加水分解（例えば、塩酸などの酸を使用）または還元的に（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中亜鉛を用いた２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）により除去することができる。他の好適なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が挙げられ、これは塩基で触媒された加水分解または固相樹脂に結合したベンジル基、例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合した２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）により除去することができ、この基はトリフルオロ酢酸などの酸で触媒された加水分解により除去することができる。さらなるアミン保護基としては、メチルが挙げられ、これは、Ｎ−脱アルキル化の標準的方法（例えば、塩基性条件下でクロロギ酸１−クロロエチル、続いてメタノールで処理する）を用いて除去することができる。
【００４２】
プロセス（ｃ）は、通常の相互変換法、例えばエピマー化、酸化、還元、還元的アルキル化、アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合の形成を用いて行うことができる。例えば、Ｒ１がアルキル基を表す式（Ｉ）の化合物のＮ−脱アルキル化により、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物が得られる。このような相互変換は、式（Ｉ）の保護誘導体の相互変換であり、この誘導体はその後、相互変換により脱保護することができる。
【００４３】
加えて、プロセス（ｃ）は、例えば、Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物を生成させるために、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物をアルデヒドまたはケトンと、還元剤の存在下で反応させることを含む。これは、水素化物ドナー剤、例えば、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノボロヒドリドの樹脂結合形態をアルコール溶媒、例えば、エタノール中、酸、例えば酢酸の存在下、または接触水素化の条件下で用いて行うことができる。別法として、このような変換は、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を式Ｒ１−Ｌ（式中、Ｒ１は前記定義の通りであり、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）またはメチルスルホニルオキシ基である）と、任意に適当な塩基、例えば、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＣ１−４アルカノールを用いて反応させることにより行うことができる。
【００４４】
プロセス（ｄ）は、例えば、式（ＩＩ）の化合物をメタル化剤、例えば、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルリチウムと、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で反応させて、アニオンを形成することにより行うことができ、このアニオンを適当な求電子試薬、例えば、アリールスルホニルフルオリドと反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。アリールスルホニルフルオリドは、対応するアリールスルホニルクロリドをフッ化物源、例えば、フッ化カルシウム及び／またはフッ化カリウムと、適当な溶媒、例えば、アセトニトリル中、任意に水またはクラウンエーテルの存在下で反応させることにより都合よく調製することができる。
【００４５】
【化５】
2008515868.tif 000007
が単結合を表す式（ＩＩ）の化合物は、次のスキーム：
【化６】
2008515868.tif 000008
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびＬ１は前記定義の通りである）に従って調製することができる。
【００４６】
工程（ｉ）は典型的には、適当な溶媒、例えば、エタノールまたは１，２−ジクロロエタン中、還元剤、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使用して行われる。
【００４７】
【化７】
2008515868.tif 000009
が二重結合を表す式（ＩＩ）の化合物は、前記の式（ＩＩ）ａの化合物から、適当な酸化剤、ジクロロジシアノ−１，４−ベンゾキノンの適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中での反応により調製することができる。
【００４８】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は文献において公知であるか、または類似の方法により調製することができる。
【００４９】
別法として、
【化８】
2008515868.tif 000010
が単結合である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる：
【化９】
2008515868.tif 000011
（式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびＬ１は前記定義の通りであり、Ｘは適当な脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、フッ素、またはＯ−トリフルオロメタンスルホネートである）。
【００５０】
工程（ｉ）は典型的には、ウィッティッヒ試薬、例えば、［（メチルオキシ）メチル］（トリフェニル）ホスホニウムクロリドを適当な塩基、例えば、都合のよいことにはポリマー結合形態であり得る２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−パーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンの存在下、アセトニトリルなど溶媒中で用いて行うことができる。工程（ｉｉ）は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムをテトラヒドロフランなどの溶媒中で用いて（ＶＩ）を金属化し、続いてスルホニル求電子試薬、例えば、フェニルスルホニルフルオリドと反応させることにより行うことができる。工程（ｉｉｉ）は、適当な酸、例えばギ酸を用いた式（ＶＩＩ）のビニルエーテルの加水分解と、それに続いて中間体アルデヒドを適当なアミン、例えば、４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンで適当な還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下、適当な溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタン中、酸触媒、例えば、酢酸の存在下で還元的アミノ化をすることを含む。工程（ｉｖ）は、典型的には、化合物（ＶＩＩＩ）を、任意に適当な有機または無機塩基の存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＳＯ中で加熱することにより行うことができるか、あるいは適当なリガンドの存在下でパラジウム触媒を使用して行うことができる。
【００５１】
【化１０】
2008515868.tif 000012
が単結合を表し、ｎが２を表し、Ｒ３およびＲ３´がインドリン環の３，３−ジアルキル置換を表す式（Ｉ）の化合物の場合において、さらなる代替法は次のスキームにより示され：
【化１１】
2008515868.tif 000013
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびＬ１は前記定義の通りであり、Ｒ３’はＲ３と同じである必要はないが、Ｒ３に関して定義されたとおりである）、式（ＩＩ）ｂの化合物は式（ＩＩ）の化合物の具体例である。
【００５２】
工程（ｉ）は典型的には、式（ＩＸ）の化合物、例えば、３，３−ジメチルインドリンの適当なケトン、例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オンとの適当な還元剤、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライドの存在下、適当な溶媒、例えば酢酸中での反応を含む。工程（ｉｉ）は、求電子試薬、例えば、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムを用い、適当な溶媒混合物、例えばジクロロメタンおよびメタノール中、適当な塩基、例えば、炭酸カルシウムの存在下で、脱離基Ｌ１、例えば、インドリンを導入することを含む。
【００５３】
Ｒ４がハロゲン（Ｙ）である式（ＩＩ）の化合物を調製するための別の手順は、次のスキームにおいて示される：
【化１２】
2008515868.tif 000014
【００５４】
工程（ｉ）は典型的に、式（ＸＩ）の化合物、例えば、７−フルオロインドールを適当なケトン、例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オンと、還元剤、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライドの存在下、および適当な溶媒、例えば、酢酸中で反応させて、（ＸＩＩ）を形成することを含む。工程（ｉｉ）は、（ＸＩＩ）を求電子ハロゲン化剤、例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミドと適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下で反応させて、式（ＩＩ）ｃの化合物を得ることを含む。
【００５５】
Ｒ３＝３−アルキルである式（Ｉ）のインドリル化合物は、Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ１ａが保護基、例えば、Ｂｏｃである対応する化合物を適当な求電子試薬、例えば、Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒの塩と反応させ、続いて水素化し、脱保護し、さらに、先に特定されたＲ１ａ基を処理することにより調製することができる。
【００５６】
医薬上許容される塩は、通常、適当な酸または酸誘導体との反応により調製することができる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は５−ＨＴ６レセプターに対して親和性を有し、あるＣＮＳ障害、例えば、不安、鬱、てんかん、強迫性障害、片頭痛、認識記憶障害（例えば、アルツハイマー病、加齢に関連した認識衰退、軽度の認知障害および血管性認知症）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意力欠如障害／多動性症候群）、睡眠障害（日周期リズム障害を包含する）、摂食障害、例えば、拒食症および過食症、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの使用中止、統合失調症（特に、統合失調症の認知障害）、卒中および脊椎外傷及び／または頭部外傷に関連する障害、例えば水頭症の治療においても潜在的に有用であると考えられる。本発明の化合物は、あるＧＩ（胃腸）障害、例えば、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）の治療においても有用であることが期待される。本発明の化合物は、肥満の治療においても有用であることが予想される。
【００５８】
従って、本発明は、特に前記障害の治療または予防において治療物質として使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩も提供する。特に、本発明は、鬱、不安、アルツハイマー病、加齢に関連した認識衰退、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認知障害、統合失調症、統合失調症における認知障害および卒中の治療において用いられる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００５９】
本発明は、さらに、ヒトを包含する哺乳動物における前記障害の治療または予防法であって、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
もう一つ別の態様において、本発明は、前記障害の治療または予防において使用される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００６１】
５−ＨＴ６拮抗物質は、ＷＯ０３／０６６０５６において記載されるように、脳領域、例えばラットの側頭葉内側部および関連する海馬において、基礎および学習により誘発されるポリシアル化ニューロン細胞振動数を増大させることができる可能性を有する。従って、本発明のさらなる態様に従って、本発明者らは哺乳動物の中枢神経系内での神経細胞成長を促進する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物を治療において用いるために、これらは通常、標準的薬務に従って医薬組成物に処方される。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、好適には周囲温度および大気圧で混合することにより調製でき、通常、経口、非経口または直腸投与に適用され、したがって、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射可能または注入可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態にすることができる。経口投与可能な組成物が一般に好ましい。
【００６４】
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与形態にすることができ、通常の賦形剤、例えば、結合剤、フィラー、錠剤潤滑剤、崩壊剤および許容可能な湿潤剤を含有することができる。錠剤は通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングすることができる。
【００６５】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよいし、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品の形態であってもよい。このような液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存料、および所望により通常のフレーバーまたは着色剤を含有してもよい。
【００６６】
非経口投与に関して、液体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および無菌ビヒクルを使用して調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁できるかまたは溶解できるかのいずれかである。溶液の調製において、化合物は注射のために溶解させることができ、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する前に濾過滅菌することができる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存料および緩衝剤をビヒクル中に溶解させる。安定性を向上させるために、バイアル中に充填し、水を真空下で除去した後に組成物を凍結することができる。非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌が濾過により行うことができないこと以外は実質的に同じ方法で調製される。化合物を酸化エチレンにさらすことにより滅菌した後、無菌ビヒクル中に懸濁する。有利には、化合物の均一な分布を促進するために界面活性剤または湿潤剤が組成物に含められる。
【００６７】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、さらに詳細には、１０重量％〜６０重量％の活性物質を含有することができる。
【００６８】
前記障害の治療において用いられる化合物の用量は、障害の重度、患者の体重、および他の類似の因子に関して通常どおり変化するであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、さらに好適には０．０５〜２００ｍｇ、例えば、２０〜４０ｍｇであり；このような単位用量は、好ましくは、１日１回投与することができるが、１日に１回以上の投与が必要な場合もあり；このような治療は数週間または数ヶ月に及び得る。
【００６９】
本明細書に記載される特許文献および特許出願を包含するが、これに限定されないすべての刊行物は、個々の開示それぞれが具体的かつ個別に表示されている場合、全体として表示されているように本発明の一部として参照される。
【００７０】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製を説明する。
【００７１】
記載例１
４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）
ケース（ｉ）
温度を３０℃より低く維持しながら、５−ブロモインドリン（２．６５  ｇ、１３．４  ミリモル）の氷酢酸（３０  ｍｌ）中溶液を４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．９３  ｇ、１４．７  ミリモル）で処理した。温度を３５℃より低く維持しながら、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．２５  ｇ、２０  ミリモル）を数回に分けて添加することにより、この溶液を処理した。混合物を次いで周囲温度で１時間撹拌し、酢酸エチル（２００  ｍｌ）および水（１００  ｍｌ）の混合物中に注ぎ、温度を３５℃より低く維持しながら、６Ｍ  ＮａＯＨ溶液を滴下することによりｐＨ〜８に中和した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（５０  ｍｌ）で洗浄した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、割合が増大するヘキサン中酢酸エチルで溶出した。これにより、淡黄色油状物として、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）を得た（４．５  ｇ、９０％）：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４７（９Ｈ、ｓ）、１．５３（２Ｈ、ｄｄｄ）、１．７６（２Ｈ、ｂｒ．ｄ）、２．７６（２Ｈ、ｂｒ．ｔ）、２．９３（２Ｈ、ｔ）、３．３５（２Ｈ、ｔ）、３．４４（１Ｈ、ｔｔ）、４．２４（２Ｈ、ｂｒ．ｄ）、６．２６（１Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）
【００７２】
ケース（ｉｉ）
５−ブロモインドリン（１６．５１  ｇ、８３．４  ミリモル）を３口丸底フラスコ中、アルゴン下でＡｃＯＨ（３００  ｍｌ）中に溶解させた。４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２０．３４  ｇ、１００  ミリモル）を一度に添加し、混合物を３〜５分間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７．９  ｇ、１２５  ミリモル）を数回にわけて添加した。室温で１時間後、減圧下で体積をほぼ完全まで減じ、残留物をＥｔＯＡｃ（３００  ｍｌ）中に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ３００  ｍｌ）、食塩水（３００  ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、濃縮して、３５ｇの粗物質を得、これを続いて、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配（０〜３０％）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ７５＋Ｍカートリッジ）により精製した。４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）を９６％の収率（３０．５  ｇ）で単離し、これはケース（ｉ）において調製されたものと分光的に一致していた。
【００７３】
記載例２
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２）
４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）（２．０  ｇ、５．２  ミリモル）をＴＨＦ（２０  ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に、温度を＜１０℃に維持しながら、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．１３  ｇ、５．７  ミリモル）のＴＨＦ（１０  ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物は黒色に変わり、＜１０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル（８０  ｍｌ）を添加し、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（４  ｘ  ５０  ｍｌ）、食塩水（５０  ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物にした。シリカゲルクロマトグラフィーを用い、増大する比率のペンタン中酢酸エチルで溶出して、これを精製して、４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２）（１．８  ｇ、９１％）を白色固体として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．４９（９Ｈ、ｓ）、１．８８（２Ｈ、ｄｄｄ）  ２．０６（２Ｈ、ｄ）、２．９１（２Ｈ、ｂｒ．ｔ）、４．２８−４．３５（３Ｈ、ｍ）、６．４６（１Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．２３−７．２９（２Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）；ＭＳ：  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋    ３７９、３８１；  Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２  ：３７８、３８０
【００７４】
記載例３
ケース（ｉ）
４−［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３）
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２）（４．０  ｇ、１１．７  ミリモル）、フェニルスルフィン酸ナトリウム（５．０  ｇ  ３５  ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２０  ｍｇ、１．２  ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（０．２５  ｍｌ、２．３  ミリモル）および炭酸カリウム（３．２  ｇ、２３  ミリモル）の混合物をジメチルスルホキシド（２０  ｍｌ）中に溶解させ、アルゴン雰囲気下、１８時間１００℃まで加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（２００  ｍｌ）を添加し、水（１００  ｍｌ）を導入した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、増大する割合のペンタン中酢酸エチルで溶出して、４−［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３）（１．６  ｇ、３１％）を白色固体として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．４９（９Ｈ、ｓ）、１．８７（２Ｈ、ｄｄｄ）  ２．０２（２Ｈ、ｂｒ．ｄ）、２．９１（２Ｈ、ｂｒ．ｔ）、４．３１−４．４３（３Ｈ、ｍ）、６．６６（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、４．４１−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９−７．７９（２Ｈ、ｍ）、８．３（１Ｈ、ｄ）。
【００７５】
ケース（ｉｉ）
２，３−ジクロロ５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（３４２  ｍｇ、１．５  ミリモル）のＴＨＦ（２  ｍｌ）中溶液を４−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４）（４３４  ｍｇ、０．９８３  ミリモル）のＴＨＦ（１３  ｍｌ）中撹拌溶液に０℃、アルゴン下で滴下した。反応溶液を０℃で２時間、続いて室温で３時間撹拌した。次に濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび希ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。有機層を分離し、希ＮａＨＣＯ３水溶液（ｘ１）および食塩水（ｘ１）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過し、蒸発させて、粗生成物（４５７  ｍｇ）を得た。これをシリカ（２０  ｇ）上で精製し、ヘキサン中４０％  ＥｔＯＡｃで溶出して、純粋な標記化合物（４１４  ｍｇ、９４％）を得た；ケース（ｉ）において製造された物質と分光的に一致。
【００７６】
記載例４
４−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４）
ケース（ｉ）
４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）（０．７  ｇ、１．８  ミリモル）、フェニルスルフィン酸ナトリウム（０．９  ｇ、５．５  ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３５  ｍｇ、０．１８  ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（０．０４  ｍｌ、０．３６  ミリモル）、および炭酸カリウム（０．５  ｇ、３．６  ミリモル）の混合物をジメチルスルホキシド（２０  ｍｌ）中に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、１００℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（５０  ｍｌ）を添加し、水（２５  ｍｌ）を導入した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、増大する割合のペンタン中酢酸エチルで溶出して、白色固体として、４−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４）を得た（２３８  ｍｇ、２８％）：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  １．４６（９Ｈ、ｓ）、１．５８（２Ｈ、ｄｔ）、１．７４（２Ｈ、ｂｒ．ｄ）、２．７７（２Ｈ、ｂｒ．ｔ）、２．９８（２Ｈ、ｔ）、３．５０（３Ｈ、ｔ）、４．２４（２Ｈ、ｂｒ．ｄ）、６．４０（１Ｈ、ｄ）、７．４１−７．５３（４Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ）、７．９０（２Ｈ、ｄｄ）；ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４３；  Ｃ２４Ｈ３０ＳＮ２Ｏ４についての理論値：  ４４２。
【００７７】
ケース（ｉｉ）
オーブン乾燥された、温度プローブおよび５０ｍｌの滴下漏斗を備えた５００ｍｌの三口ＲＢフラスコ中に、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）（１０  ｇ、２６．３  ミリモル）をアルゴン雰囲気下で入れ、次いでこれを乾燥ＴＨＦ（１３０  ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３５  ｍｌ、５２．５  ミリモル、２当量、１．５Ｍペンタン中溶液）を滴下した（温度を−６０℃より低く維持する）。添加が完了した後、明黄色溶液を−７０℃で５分間撹拌し、次いでベンゼンスルホニルフルオリド（６．３２  ｇ、３９．４５  ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３０  ｍｌ）中溶液を１5分にわたって添加した。結果として得られた褐色溶液を−７０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に温めた。１時間後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗物質（１４．５  ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ７５＋Ｓ  カートリッジ）により精製し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、４−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４）を５６％の収率（６．５  ｇ）で得、これはケース１において調製されたものと分光的に一致していた。
【００７８】
記載例５
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール  （Ｄ５）
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５００  ｍｇ、３．４  ミリモル）の酢酸（５  ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で、１−メチル−４−ピペリジノン（４２３  ｍｇ、３．７４  ミリモル）を添加し、５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０８  ｇ、５．１  ミリモル）を一度に添加した。０．５時間後、混合物を水で希釈し、ＮａＯＨ（ペレット）でｐＨ約１０まで塩基性にし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、３，３−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ５）を９４％の収率（７８０  ｍｇ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  １．２７（６Ｈ、ｓ）、１．７４（４Ｈ、ｍ）、２．０４（２Ｈ、ｄｔ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．９５（２Ｈ、ｄ）、３．１３（２Ｈ、ｓ）、３．３５（１Ｈ、ｍ）、６．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ）。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２４５、Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２についての理論値  ２４４。
【００７９】
記載例６
４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル  （Ｄ６）
氷酢酸（１５０  ｍｌ）中５−ヨードインドール（１２．１５  ｇ、０．０５  モル）を室温でナトリウムシアノボロハイドライド（９．４２  ｇ、０．１５  モル）で１０分にわたって数回に分けて処理した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いでほぼ蒸発乾固させた（注：完全に蒸発乾固させると急速な発熱性分解が起こる）。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性炭酸カリウム溶液および食塩水で洗浄した。氷酢酸（５０  ｍｌ）を溶液に添加し、これを次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ほぼ蒸発乾固させると、粗５−ヨードインドリン溶液が残った。さらに氷酢酸（１２０  ｍｌ）を次いで添加し、続いて４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１１．９４  ｇ、０．０６  モル）を添加した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１５．９４  ｇ、０．０７５  モル）を次に数回に分けて１０分にわたって添加し、反応溶液を室温で１時間撹拌した。さらに４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．９９  ｇ、０．０１５  モル）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５．３  ｇ、０．０８４  モル）を添加し、撹拌をさらに１時間続けた。溶液を次いでほぼ蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃおよび水性炭酸カリウム溶液間で分配した。有機層を分離し、水性炭酸カリウム溶液および食塩水で洗浄した。これを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗生成物が残った。これをシリカ上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して、白色固体として、４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）を得た（１５．２０  ｇ、７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４７（９Ｈ、ｓ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｔ  Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、３．３５（２Ｈ、ｔ  Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、３．４４（１Ｈ、ｍ）、６．１９（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝８．８  Ｈｚ）および７．３０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２９；  Ｃ１８Ｈ２５ＩＮ２Ｏ２についての理論値  Ｍ＝４２８。
【００８０】
記載例７
５−ブロモ−１−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ７）
５−ブロモインドリン（３００  ｍｇ、１．５２  ミリモル）の酢酸（３  ｍｌ）中溶液に、ヘキサヒドロ−７（１Ｈ）−インドリジノン（２３２  ｍｇ、１．６７  ミリモル）（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．、１９８６、４４７−４５３と同様にして調製）を添加し、５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８０  ｍｇ、２．２８  ミリモル）を数回に分けて添加した。混合物を室温、アルゴン下で撹拌し、４時間後、減圧下で濃縮し、クロロメタン中に溶解させ、５％  Ｋ２ＣＯ３で処理した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗物質（４４７  ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２０  ｇカラム）により精製し、ジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配で溶出して、５−ブロモ−１−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ７）を５６％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（１Ｈ、ｍ）、１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．８５（３Ｈ、ｍ）、２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．９０（３Ｈ、ｍ）、３．０２（１Ｈ、ｍ）、３．５（３Ｈ、ｍ）、６．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｍ）。
【００８１】
記載例８
５−ヨード−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ８）
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ５）（７７５  ｍｇ、３．１８  ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４２  ｍｌ／１６  ｍｌ）の混合物中に溶解させ、ＣａＣＯ３（４１４  ｍｇ、４．１３  ミリモル）およびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロイオデート（９５％）（１．１６  ｇ、３．１８  ミリモル）を添加し、混合物をアルゴン下、室温で撹拌した。この反応に続いてＴＬＣ／ＬＣ−ＭＳを行った。１時間後、セライトを通して過剰のＣａＣＯ３を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物をジクロロメタン中に再溶解させ、チオ硫酸ナトリウム（１０  ｇ、１０％  ｗ／ｖ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の５−ヨード−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ８）を定量的収率で得た（１．２  ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（６Ｈ、ｓ）、１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．７３（３Ｈ、ｓ）、２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．１７（２Ｈ、ｓ）、３．５２（３Ｈ、ｍ）、６．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２５  Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２５  Ｈｚ）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３７１、Ｃ１６Ｈ２３ＩＮ２の理論値  ３７０。
【００８２】
記載例９
４−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）
７−フルオロ−１Ｈ−インドールおよび４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルから、記載例６と同様にして、追加の１．０当量のナトリウムシアノボロハイドライドを１回目の還元の間に添加して調製した。４−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４４（９Ｈ、ｓ）、１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．７７（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ、ｍ）、４．２２（２Ｈ、ｍ）、６．６０（１Ｈ、ｍ）、６．７５−６．９１（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  （Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋  ２６５、Ｃ１８Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２についての理論値  ３２０。
【００８３】
記載例１０
３−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１０）
５−ヨード−１Ｈ−インドールおよび３−オキソ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルから、記載例６と同様にして調製した。３−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを黄色油状物（Ｄ１０）（５１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（９Ｈ、ｓ）、１．９８−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．２８−３．６７（６Ｈ、ｍ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、６．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  （Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋  ３５９、Ｃ１７Ｈ２３ＩＮ２Ｏ２についての理論値  ４１４。
【００８４】
記載例１１
４−（７−フルオロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１）
４−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）（１．０９  ｇ、３．４０  ミリモル、１．０当量）およびＮ−ヨードスクシンイミド（０．９１９  ｇ、４．０８  ミリモル、１．２当量）の乾燥ジメチルホルムアミド（３３  ｍｌ）中溶液をアルゴン下、暗所で４時間撹拌した。この時点で、追加のＮ−ヨードスクシンイミド（２３０  ｍｇ、１．０２  ミリモル、０．３当量）を添加し、溶液をさらに１時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを次に蒸発させ、結果として得られた緑色油状物を酢酸エチル（１００  ｍｌ）及び飽和水性重炭酸ナトリウム（７５  ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０  ｍｌ）、次いで食塩水（５０  ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。結果として得られた褐色油状物（１．７２  ｇ）をシリカ上で精製し、ペンタンおよび酢酸エチル（０〜９０％）で溶出した。適当なフラクションを合し、蒸発乾固させて、黄色油状物（５９４  ｍｇ）を得、これを次いで質量指向分取ＨＰＬＣにより精製した。４−（７−フルオロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１）を無色油状物として得た（２２８  ｍｇ、１９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（９Ｈ、ｓ）、１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７４（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１１（２Ｈ、ｍ）。  ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋  ３９１、Ｃ１８Ｈ２４ＦＩＮ２Ｏ２についての理論値  ４４６。
【００８５】
記載例１２
４−（７−クロロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１２）
４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）（１．００  ｇ、２．３４  ミリモル、１．０当量）、およびＮ−クロロスクシンイミド（０．３７４  ｇ、２．８０  ミリモル、１．２当量）の乾燥ジメチルホルムアミド（３０  ｍｌ）中溶液をアルゴン下、暗所で４時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを次いで蒸発させ、結果として得られた緑色油状物を酢酸エチル（５０  ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０  ｍｌ）、次いで食塩水（２０  ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。質量指向性分取ＨＰＬＣを用いて結果として得られた緑色泡状物（１．１８  ｇ）を精製した。４−（７−クロロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１２）を緑色油状物として得た（５２５  ｍｇ、４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（９Ｈ、ｓ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．７３（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．２８、１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６３  ＆  ４６５、Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＩＮ２Ｏ２についての理論値  ４６２  ＆  ４６４。
【００８６】
記載例１３
４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３）
５−ヨード−１Ｈ−インドールおよび４−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルから、記載例６と同様にして調製した。４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３）を黄色油状物として得た（６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５０（９Ｈ、ｓ）、１．５０−１．９９（６Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．２２−４．１５（７Ｈ、ｍ）、６．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２６−７．３１（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋  ３８７、Ｃ１９Ｈ２７ＩＮ２Ｏ２についての理論値  ４４２。
【００８７】
記載例１４
４−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ１４）
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．４６  ｇ、７．５  ミリモル、１．０  当量）、フッ化カリウム（２．１８  ｇ、３７．５  ミリモル、５当量）および１８クラウン６（５０  ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）中、室温で、アルゴン下５時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（５０  ｍｌ）を添加し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。有機抽出物を合し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。４−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ１４）を黄色油状物として得た（１．２５、９４％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１７．３（ｄ、Ｊ＝３０Ｈｚ）、１２９．０  （ｍ）、１３１．６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１６６．９（ｄ、Ｊ＝２６０Ｈｚ）。
【００８８】
記載例１５
３−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ１５）
３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２．９２  ｇ、  １５  ミリモル、１当量）、フッ化カリウム（４．３６  ｇ、７５  ミリモル、５当量）および水（１滴）をアセトニトリル（６０ｍｌ）中、室温で、アルゴン下、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固させ、油状残留物を酢酸エチル（２０  ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０  ｍｌ）および次いで食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。３−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ１５）を黄色油状物として得た（２．２４  ｇ、８４％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１５．９（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ）、１２３．１（ｄ、Ｊ＝３０Ｈｚ）、１２４．４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１３１．７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１３４．７（ｍ）、１６２．４（ｄ、Ｊ＝２５０Ｈｚ）。
【００８９】
記載例１６
２−シアノベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ１６）  
表１参照。
【００９０】
記載例１７
３−シアノベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ１７）
表１参照。
【００９１】
記載例１８
３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ１８）
表１参照。
【００９２】
記載例１９
２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ１９）
表１参照
【００９３】
記載例２０
２−メチルベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ２０）
表１参照。
【００９４】
記載例２１
３−メチルベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ２１）
表１参照。
【００９５】
記載例２２
４−メチルベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ２２）
表１参照。
【００９６】
記載例２３
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルフルオリド（Ｄ２３）
表１参照。
【００９７】
記載例２４
２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホニルフルオリド（Ｄ２４）
表１参照。
【００９８】
記載例２５
３−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ２５）
表１参照。
【００９９】
記載例２６
ｉ）４−メチル−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２６）
１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸（１．０２  ｇ、４．２  ミリモル）、ベンジルアルコール（０．９１  ｇ、８．４  ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４７  ｇ、４．６  ミリモル）のトルエン（１０  ｍｌ）中溶液に室温でジフェニルホスホリルアジド（１．２７ｇ、４．６  ミリモル）を添加した。溶液を室温で０．２５時間撹拌し、次いで９０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ溶液、希ＮａＨＣＯ３溶液、及び食塩水で洗浄した。これを乾燥し、濾過し、蒸発させると、無色油状物（１．７４  ｇ）が残り、これをシリカ上で精製し、０−１５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出して、標記化合物４−メチル−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２６）を得た（５９６  ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（３Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．５４（２Ｈ、ｍ  水により部分的に不明瞭）、１．９５（２Ｈ、ｍ）、３．１５（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｂｒ．  ｍ）、４．５９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、および７．４５（５Ｈ、ｍ）。
【０１００】
記載例２７
４−ブロモ−１−フルオロ−２−［２−（メトキシ）エテニル］ベンゼン（Ｄ２７）
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．２  ｇ、１５  ミリモル）および［（メトキシ）メチル］（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（８．５  ｇ、２５  ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（５０  ｍｌ）中溶液を、ポリスチレン上２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−パーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（１２．５  ｇ、装填により約２５ミリモル塩基当量）で処理し、７５℃に２時間温めた。混合物を５０℃に冷却し、さらに１２時間撹拌し、８０℃に３時間温めた。混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（５０  ｍｌ）中に溶解させ、濾過し、エーテルを蒸発させると、残留物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＭ２：  ７０ｇシリカカラム、１００％ペンタンから１００％ジクロロメタンで溶出）による精製に付して、４−ブロモ−１−フルオロ−２−［２−（メトキシ）エテニル］ベンゼン（Ｄ２７）をＥおよびＺ異性体の約１：１混合物として、無色ワックスとして得た（１．２ｇ）。
Ｅ体  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ３．７１、（３Ｈ、ｓ）、５．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２  Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２  Ｈｚ）、７．１６−７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
Ｚ体  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．８２（３Ｈ、ｓ）、５．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、６．２６（０１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄｄ）、７．１７−７．２２（１Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．８  Ｈｚ）
【０１０１】
記載例２８
４−フルオロ−３−［２−（メトキシ）エテニル］フェニルフェニルスルホン（Ｄ２８）  ４−ブロモ−１−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（メトキシ）エテニル］ベンゼン（Ｄ２７）、（１．１５  ｇ、５  ミリモル）のＴＨＦ（１０  ｍｌ）中溶液をアルゴン下、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（１．５  Ｍペンタン中、６．６７  ｍｌ、１０  ミリモル）を添加し、５分後、フェニルスルホニルフルオリド（１．２  ｇ、７．５  ミリモル）のＴＨＦ（５  ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液（１  ｍｌ）の添加により急冷した。混合物を室温に温め、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ペンタンから１００％酢酸エチルで溶出、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュシリカを使用）により精製して、４−フルオロ−３−［２−（メトキシ）エテニル］フェニルフェニルスルホン（Ｄ２８）を無色油状物（１．０５  ｇ（７２％）、ＬＣＭＳによると純度約９２％）を得た。
（ＥＳ）：ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋    ２９３；Ｃ１５Ｈ１３ＦＯ３Ｓについての理論値  Ｍ＝２９２。
【０１０２】
記載例２９
４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２９）
エタノール（１２  ｍｌ）中４−メチル−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２６）（５９６  ｍｇ、１．７１  ミリモル）を１０％炭素上パラジウム（２００ｍｇ；５０％水）上、周囲温度及び圧力で４２時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２９）を白色泡状物として得た。これを精製せずに次の工程において使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（３Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．７２（２、ｍ）、３．３７（２Ｈ、ｍ）、３．５７（２Ｈ、ｍ）および７．１５−７．４０（５Ｈ、ｍ）。
【０１０３】
記載例３０
４−（｛２−［２−フルオロ−５−（フェニルスルホニル）フェニル］エチル｝アミノ）−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３０）
粗４−フルオロ−３−［２−（メトキシ）エテニル］フェニルフェニルスルホン（Ｄ２８）（３００  ｍｇ、約１．０５  ミリモル）の溶液をギ酸（９８％、３  ｍｌ）中に溶解させ、室温で１６時間放置し、１，２−ジクロロエタン（３０  ｍｌ）を添加し、混合物を飽和水性酢酸ナトリウム（１０  ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＥ相を分離し、酢酸（３滴、〜５０  ｍｇ）、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２９）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．１  ミリモル、４４５  ｍｇ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、残留物をＢｉｏｔａｇｅアミノ化シリカ上フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルで溶出）により精製し、続いてさらに標準的シリカゲル上で精製し、０−２％ジクロロメタン中メタノールで溶出して、４−（｛２−［２−フルオロ−５−（フェニルスルホニル）フェニル］−エチル｝アミノ）−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３０）（２２３  ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  １．０３（３Ｈ、ｓ）、１．３８（４Ｈ、ｍ），１．４５（９Ｈ、ｓ）、２．７８（４Ｈ、ｂｒ．  ｓ）、３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．３７（２Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｔ  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ）、７．５１（３Ｈ、ｍ）  ７．８０（１Ｈ、ｍ）および７．９１（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ  （エレクトロスプレー）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋    ４７７；  Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ４Ｓについての理論値  Ｍ＝４７６。
【０１０４】
記載例３１
４−メチル−４−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３１）
ＤＭＳＯ（５  ｍｌ）中４−（｛２−［２−フルオロ−５−（フェニルスルホニル）フェニル］エチル｝アミノ）−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３０）（１４２  ｍｇ、０．３０  ミリモル）をアルゴン下、１１０℃で３日間加熱した。反応溶液を蒸発乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃおよび希Ｋ２ＣＯ３水溶液間で分配した。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油状物として粗生成物を得た（１４１  ｍｇ）。これをシリカ上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１から２：１）で溶出して、標記化合物および対応するインドールの〜３：１の比の混合物を得た。ＤＭＦ（５  ｍｌ）中この物質（９４  ｍｇ、０．２１  ミリモル）をＥｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒの塩（２０  ｍｇ、０．１１  ミリモル）で処理し、アルゴン下、５５℃で加熱した。２時間後、さらにＥｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒの塩（６０  ｍｇ、０．３３  ミリモル）を添加し、温度を６５℃に上昇させた。さらに２時間後、反応溶液を冷却し、蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃおよび希Ｋ２ＣＯ３水溶液間で分配した。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色油状物として粗生成物を得た。これをシリカ上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して、純粋な標記化合物４−メチル−４−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３１）（６２  ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（３Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．６６  （２Ｈ、ｍ  水により部分的に不明瞭）、２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｔ  Ｊ＝８．２  Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．５０（４Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｍ）および７．９０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ  （エレクトロスプレー）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋    ４５７；  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓについての理論値  Ｍ＝４５６。
【０１０５】
記載例３２
３−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３２）
３−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１０）およびフェニルスルフィン酸ナトリウムから記載例４ケース（ｉ）と同様にし、１１０℃で１６時間加熱して調製した。３−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３２）を白色固体として得た（９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（９Ｈ、ｓ）、２．０４（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．５３（４Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、６．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．９０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋  ３７３、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓについての理論値  ４２９。
【０１０６】
記載例３３
４−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３３）
４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３）およびフェニルスルフィン酸ナトリウムから記載例４（ケースｉ）と同様にして、１１０℃で１６時間加熱して調製した。４−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを白色固体として得た（Ｄ３３）（７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（９Ｈ、ｓ）、１．５６−１．９４（６Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．２１−３．６６（７Ｈ、ｍ）、６．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３−７．５１（４Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．８９（２Ｈ、ｍ）、ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋  ３７３、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓについての理論値  ４５７。
【０１０７】
記載例３４
４−［７−フルオロ−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３４）
４−（７−フルオロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１）およびフェニルスルフィン酸ナトリウムから記載例４と同様にして、１１０℃で１６時間加熱して調製した。４−［７−フルオロ−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３４）を無色油状物として得た（１３９  ｍｇ、５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（９Ｈ、ｓ）、１．５８（２Ｈ、ｍ）、１．７４（２Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｍ）、３．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ  ＆  １．８ｈｚ）、７．４６−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９０（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋  ４０５、Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４Ｓについての理論値  ４６１。
【０１０８】
記載例３５
４−［７−クロロ−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３５）
４−（７−クロロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１２）およびフェニルスルフィン酸ナトリウムから記載例４（ケースｉ）と同様の方法で、１１０℃で１６時間加熱して調製した。４−［７−クロロ−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３５）を白色固体として得た（９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（９Ｈ、ｓ）、１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６）、２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ、ｍ）、４．６５（１Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４７−７．６１（３Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋  ４２１  ＆  ４２３、Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓについての理論値  ４７６  ＆  ４７８。
【０１０９】
記載例３６
４−｛５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３６）
４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）および４−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ１４）からｎ−ブチルリチウム（１．５当量）を用い、記載例４５と同様にして調製した。４−｛５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３６）を黄色泡状物として得た（４８％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋  ４０５、Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４Ｓについての理論値  ４６０。
【０１１０】
記載例３７
４−｛５−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３７）
４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）および２−シアノベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ１６）からｔ−ブチルリチウム（２当量）を用い、記載例２８と同様にして調製した。４−｛５−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３７）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで質量指向性分取ＨＰＬＣを用い、黄色油状物として得た（１４％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋  ４１２、Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓについての理論値  ４６７。
【０１１１】
記載例３８
４−｛５−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３８）
４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）および３−シアノベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ１７）からｔ−ブチルリチウム（２当量）を用い、記載例２８と同様にして調製した。４−｛５−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３８）をシリカ上精製し、次いで質量指向性分取ＨＰＬＣを用いて精製して、黄色油状物として得た（３６％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋  ４１２、Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓについての理論値  ４６７。
【０１１２】
記載例３９
４−｛５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３９）
４−｛５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４６）から、２，３−ジクロロ５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．１当量）を用い、記載例２と同様にして調製した。追加の０．５当量の２，３−ジクロロ５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを反応中に添加し、反応を合計１８時間撹拌した。４−｛５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３９）を黄色油状物として得た（９５％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋  ４０３、Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４Ｓについての理論値  ４５８。
【０１１３】
記載例４０
４−｛５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４０）
４−｛５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４５）から、２，３−ジクロロ５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．５当量）を用い、記載例２と同様にして調製した。反応を合計１８時間撹拌した。４−｛５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４０）を黄色固体として得た（６２％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋  ４０３、Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４Ｓについての理論値  ４５８。
【０１１４】
記載例４１
４−（５−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４１）
オーブン乾燥された三口丸底フラスコ中、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）（４００  ｍｇ、１．０５  ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５  ｍｌ）中に溶解させ、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５Ｍペンタン中溶液、１．４  ｍｌ、２．１  ミリモル）を滴下し、混合物を１０分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（２  ｍｌ）中３−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ２５）（２９９  ｍｇ、１．５７  ミリモル）を添加した。反応混合物を−７８℃で維持した後、室温に温めた。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。１時間後、反応を水で急冷し、ジエチルエーテルで抽出し；有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た（５５０  ｍｇ）。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  シリカカラム）により精製し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、所望の生成物４−（５−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４１）を無色油状物として得た（２７０  ｍｇ、４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（９Ｈ、ｓ）、１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｂｔ）、３．００（２Ｈ、ｔ）、３．５１（３Ｈ、ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｂｄ）、６．３２（１Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ）、７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）。
【０１１５】
記載例４２
４−｛５−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４２）
フッ化スルホニルを使用する以外は記載例４１と類似の方法を使用して調製した（Ｄ２４）。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｎａ＋）＋  ５００、Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３  Ｏ４Ｓ２についての理論値  ４７７。
【０１１６】
記載例４３
４−｛５−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４３）               
フッ化スルホニルを使用する以外は記載例４１と類似の方法を使用して調製した（Ｄ２３）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）＋  ４９７、Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４  Ｏ４Ｓについての理論値  ４７４。
【０１１７】
記載例４４
４−｛５−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４４）
乾燥ＴＨＦ（１５  ｍｌ）中４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）（１．５  ｇ、３．５  ミリモル）をアルゴン下、−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（１．５Ｍペンタン中溶液；４．７  ｍｌ、７  ミリモル）を滴下した。結果として得られた淡黄色溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ１９）（１．０３  ｇ、５．２５  ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２  ｍｌ）中溶液を滴下した。反応溶液を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで１時間にわたって室温に温めた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、反応をＥｔＯＡｃで希釈した。これを次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗生成物（１．９  ｇ）が残った。これをシリカ上で精製し、０〜４０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、４−｛５−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４４）（１  ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４７（９Ｈ，ｓ）、１．５８（２Ｈ、ｍ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｂｔ）、３．０２（２Ｈ、ｔ）、３．５４（３Ｈ）、４．１２（２Ｈ、ｂｓ）、６．３５（１Ｈ、ｄ）、７．０６（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．７５（２Ｈ、ｍ）
【０１１８】
記載例４５
４−｛５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４５）
乾燥ＴＨＦ（１０  ｍｌ）中４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）（８５６  ｍｇ、２．０  ミリモル）をアルゴン下、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液；０．８８０  ｍｌ、２．２  ミリモル）を滴下した。結果として得られる淡黄色溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、３−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ１５）（５３４  ｍｇ、３．０  ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下した。反応溶液を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで１時間にわたって室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２  ｍｌ）を添加し、反応をＥｔＯＡｃで希釈した。これを次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗生成物が残った。これをシリカ上精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１から２：１）で溶出して、４−｛５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４５）（２１４  ｍｇ、２３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（９Ｈ、ｓ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．７４（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｔ  Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、３．５２（３Ｈ、ｍ）、４．２４（２Ｈ、ｂｒ．ｍ）、６．３４（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝８．４  Ｈｚ）  ７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）および７．６８（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ  （エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６１；  Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４Ｓについての理論値  Ｍ＝４６０
【０１１９】
記載例４６
４−｛５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４６）
乾燥ＴＨＦ（８  ｍｌ）中４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）（６５６  ｍｇ、１．５３  ミリモル）をアルゴン下で−７８℃に冷却し、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍシクロヘキサン中溶液；１．３１  ｍｌ、１．８４  ミリモル）を滴下した。結果として得られた淡黄色溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで２−フルオロベンゼンスルホニフルオリド（Ｄ４８）（４２２  ｍｇ、２．３７  ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２  ｍｌ）中溶液を滴下した。反応溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで１時間にわたって室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２  ｍｌ）を添加し、反応をＥｔＯＡｃで希釈した。これを食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗生成物４−｛５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４６）が残った。これをシリカ上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１から２：１）で溶出して、標記化合物を得た（２５７  ｍｇ、３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（９Ｈ、ｓ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｔ  Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、３．５２（３Ｈ、ｍ）、４．２４（２Ｈ、ｂｒ．ｍ）、６．３５（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝８．４  Ｈｚ）７．０６（１Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣｌ３により部分的に不明瞭）、７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）および８．０４（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６１；Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４Ｓについての理論値  Ｍ＝４６０
【０１２０】
記載例４７
４−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４７）
乾燥ＴＨＦ（８  ｍｌ）中４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）（６４２  ｍｇ、１．５  ミリモル）をアルゴン下、−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（１．５Ｍペンタン中溶液；２．０  ｍｌ、３．０  ミリモル）を滴下した。結果として得られた淡黄色溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ５２）（４４１  ｍｇ、２．２５  ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２  ｍｌ）中溶液を滴下した。反応溶液を−７８℃で１．２５時間撹拌し、次いで２．５時間にわたって室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２  ｍｌ）を添加し、反応をＥｔＯＡｃで希釈した。これを次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗生成物が残った。これをシリカ上で精製し、０〜２５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、４−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４７）（２１６  ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（９Ｈ、ｓ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｔ  Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、３．５４（３Ｈ、ｍ）、４．２５（２Ｈ、ｂｒ．ｍ）、６．３５（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝１．６  Ｈｚ）および７．６４  （１Ｈ、ｍ）。  ＭＳ（エレクトロスプレー）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４７９；Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓについての理論値  Ｍ＝４７８
【０１２１】
記載例４８
“Ｊ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．、（１９８６）、７９３”と同様にして調製された、フッ化カルシウムおよびフッ化カリウムの４：１混合物（２．９１  ｇ、３．４５  ミリモル／ｇ装入）を２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０６６  ｍｌ、０．９７３  ｇ、５．０  ミリモル）のアセトニトリル（１０  ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。セライトを通して濾過することによりフッ化カルシウムおよびフッ化カリウムを除去し、追加のアセトニトリルで洗浄した（２ｘ５  ｍｌ）。結果として得られた溶液を蒸発乾固させた。２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ４８）を無色油状物として得た（４７０  ｍｇ、５３％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１８．５  （ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ）、１２２．３（ｍ）、１２５．７（ｓ）、１３１．６（ｓ）、１３８．９（ｓ）、１６０．５（ｄ、Ｊ＝２６０Ｈｚ）。
【０１２２】
記載例４９
２−クロロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ４９）
表１参照。
【０１２３】
記載例５０
３−クロロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ５０）
表１参照。
【０１２４】
記載例５１
４−クロロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ５１）
表１参照。
【０１２５】
記載例５２
３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ５２）
表１参照。
【０１２６】
次の記載は、適当な塩化スルホニルおよび記載例１５または４８に関して特定されたのと類似の方法を用いて記載された。
【表１−１】
2008515868.tif 000015
【表１−２】
2008515868.tif 000016
【表１−３】
2008515868.tif 000017
【０１２７】
記載例５３
４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５３）
４−［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３）（４１４  ｍｇ、０．９４３  ミリモル）およびＥｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒの塩（２７２  ｍｇ、１．４７  ミリモル）をＤＭＦ中５５℃でアルゴン下、１時間撹拌した。冷却後、反応溶液を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液間で分配した。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｘ  １）および食塩水（ｘ  １）で洗浄した。これを次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ベージュ色泡状物（４９５  ｍｇ）を得た。これをシリカ（２０  ｇ）上で精製し、０〜５％ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配で溶出して、４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５３）（３３７  ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４９（９Ｈ、ｓ）、１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．２８（６Ｈ、ｓ）、２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）、４．３４（３Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣｌ３により不明瞭）、７．４０（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝８．８  Ｈｚ）、７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝８．８  Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ、ｍ）および８．３８（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９８；Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓについての理論値  Ｍ＝４９７。
【０１２８】
記載例５４
４−［３−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５４）
エタノール（１５  ｍｌ）中４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５３）（３３７  ｍｇ、０．６７８  ミリモル）を１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００  ｍｇ）上、室温および圧力で１９時間水素化した。ＬＣ／ＭＳはこの後に若干反応を示した。触媒を濾過し、濾液を１０％  Ｐｄ／Ｃ（５００  ｍｇ）上、６０  ｐｓｉで５６時間水素化し；ＬＣ／ＭＳは約３０％の変換を示した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させると、無色油状物（２７８  ｍｇ）が残った。これをシリカ（１０  ｇ）上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１から３：２）で溶出して、無色油状物として４−［３−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５４）を得た（８０  ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４９（９Ｈ、ｓ）、１．８７（２Ｈ、ｍ）、２．００（２Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．８９（２Ｈ、ｍ）、４．３１（３Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝８．８  Ｈｚ）、７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝８．８  Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ、ｍ）および８．２５（１Ｈ、ｓ）。  ＭＳ（エレクトロスプレー）：  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ４７７；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓについての理論値  Ｍ＝４５４
【実施例１】
【０１２９】
５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１）
【化１３】
2008515868.tif 000018
４−［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３）（２９０  ｍｇ、０．６５  ミリモル）を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０  ｍｌ）中に室温で溶解させた。１時間後、溶媒を蒸発させて、白色固体として５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１）を得た（２４５  ｍｇ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．２１−２．２８（４Ｈ、ｍ）、３．２６−３．３４（２Ｈ、ｍ）、３．５４（２Ｈ、ｄ）、４．８１（１Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｄ）  ７．５０−７．６０（４Ｈ、ｍ）、７．７１（２Ｈ、ｓ）、７．９３（２Ｈ、ｄ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）；  ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４１；Ｃ１９Ｈ２０ＳＮ２Ｏ２についての理論値：  ３４０．
【実施例２】
【０１３０】
１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ２）
【化１４】
2008515868.tif 000019
５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１）（１２０  ｍｇ、０．３２  ミリモル）、３７％水中ホルムアルデヒド（０．２  ｍｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．２６  ｇ、１．３  ミリモル）の混合物を１，２−ジクロロエタン（５  ｍｌ）中に懸濁させ、１８時間室温で撹拌した。ＳＣＸカートリッジ（１０  ｇ）を通して混合物を濾過し、ジクロロメタン（２  ｘ  １０  ｍｌ）およびメタノール（２  ｘ  １０  ｍｌ）で洗浄し、次いで生成物をメタノール中１０％水性アンモニア（ｄ  ＝  ０．８８）で溶出して、１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。これをＥｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ（１  ｍｌ）で処理し、蒸発させて、１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ２）（６０  ｍｇ）を得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．１５（２Ｈ、ｄ）、２．３６（２Ｈ、ｄｄ）、２．８０（３Ｈ、ｄ）、３．１８（２Ｈ、ｄｄ）、３．５５（２Ｈ、ｄ）、４．７７（１Ｈ、ｂｒｔ．）、６．７５（１Ｈ、ｄ）、７．５５−７．６５（４Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、８．２７（２Ｈ、ｄ）、１０．４  （１Ｈ、ｂｒ．ｓ）；ＭＳ：  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３５５；Ｃ２０Ｈ２２ＳＮ２Ｏ２についての理論値：  ３５４
【実施例３】
【０１３１】
５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３ａ）
ケース（ｉ）
【化１５】
2008515868.tif 000020
４−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４）（２３４  ｍｇ、０．５２  ミリモル）を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０  ｍｌ）中に室温で溶解させた。１時間後、溶媒を蒸発させて、５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３ａ）を白色固体として得た（２００  ｍｇ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  １．８６−２．０１（４Ｈ、ｍ）、３．０１（２Ｈ、ｔ）、３．１５（２Ｈ、ｄｔ）、３．４８−３．６７（４Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、ｔｔ）、６．５９（１Ｈ、ｄ）、７．４９−７．６３（５Ｈ、ｍ）、７．８６（２Ｈ、ｄ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４３；Ｃ１９Ｈ２２ＳＮ２Ｏ２についての理論値：  ３４２．
【０１３２】
ケース（ｉｉ）
化合物Ｄ４（６．５  ｇ、１４．７  ミリモル）をＭｅＯＨ（２００  ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１００  ｍｌ）を一度に添加して、紫色溶液を得、これを室温で１５分間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮乾固して、結果として得られた物質をＥｔＯＨ（１３０  ｍｌ）から再結晶して、所望の生成物を得た（Ｅ３ａ）（４．５４  ｇ、８２％）。
【０１３３】
５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ３ｂ）
ケース（ｉ）
【化１６】
2008515868.tif 000021
５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３ａ）（９０  ｍｇ）を酢酸エチル（２５  ｍｌ）中に溶解させ、重炭酸ナトリウム、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ３ｂ）を黄色油状物として得た（６０  ｍｇ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４３、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓについての理論値３４２。
【０１３４】
ケース（ｉｉ）
４−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４）（１．３９  ｇ）を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５  ｍｌ）中で室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、結果として得られた白色固体を酢酸エチル（２５０  ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）間で分配した。２滴の濃水酸化ナトリウム水溶液を添加して、溶液を塩基性にした。有機相を分離し、水性層を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合し、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、１．０２ｇの黄色ガム状物質を得た。ガム状物質を酢酸エチルから再結晶させ、１３０ｍｇの白色固体を得た。残留物を蒸発乾固させ、８９０ｍｇの灰白色泡状物を得た。５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ３ｂ）（１３０ｍｇ  ＋  ８９０  ｍｇ）を得、これはケース（ｉ）において生成した物質と分光的に一致した。
【実施例４】
【０１３５】
１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４）
【化１７】
2008515868.tif 000022
５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３ａ）（１７０  ｍｇ、０．４５  ミリモル）、３７％水中ホルムアルデヒド（０．２  ｍｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３８２  ｍｇ、１．８  ミリモル）の混合物を１，２−ジクロロエタン（６  ｍｌ）中に懸濁させ、１８時間室温で撹拌した。ＳＣＸカートリッジ（１０  ｇ）を通して混合物を濾過し、ジクロロメタン（２  ｘ  １５  ｍｌ）およびメタノール（２  ｘ  １５  ｍｌ）で洗浄し、次いで生成物を１０％水性アンモニア（ｄ＝０．８８）のメタノール中溶液で溶出して、白色固体を得た。これをＥｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ（１  ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて、１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４）（１３７  ｍｇ）を得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．８２（２Ｈ、ｄ）、２．００（２Ｈ、ｄｄ）、２．７１（３Ｈ、ｄ）、２．９７（２Ｈ、ｔ）、３．０５（２Ｈ、ｄｄ）、３．４０（４Ｈ、ｄｄ）、３．７９（１Ｈ、ｔｔ）、６．５９（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．５４−７．６３（４Ｈ、ｍ）、７．８６（２Ｈ、ｄｄ）、１０．５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３５７  Ｃ２０Ｈ２４ＳＮ２Ｏ２についての理論値：３５６。
【実施例５】
【０１３６】
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ５）
【化１８】
2008515868.tif 000023
５−ヨード−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ８）（３７０  ｍｇ、１  ミリモル）およびベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１９７  ｍｇ、１．２  ミリモル）の乾燥トルエン（６  ｍｌ）中懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３  ｍｇ、０．０２５  ミリモル）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）（キサントホス）（２９  ｍｇ、０．０５  ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８９  ｍｇ、１．５  ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（３３４  ｍｇ、１．２  ミリモル）を添加した。混合物をアルゴン下、８０℃で撹拌し、１５時間後、これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。これを次いで濃縮乾固し、粗物質（８００  ｍｇ）をＢｉｏｔａｇｅ（２５  ＋  Ｓ）アミンカートリッジにかけ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、３，３−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１３０  ｍｇ、３４％）を単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  １．２６（６Ｈ、ｓ）、１．７５（４Ｈ、ｍ）、２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．９４（２Ｈ、ｄ）、３．２６（２Ｈ、ｓ）、３．３９（１Ｈ、四重項）、６．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｄ）。
化合物をメタノール中に溶解させ、１モル当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）と反応させて蒸発後に、３，３−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ５）のＨＣｌ塩を調製した。
ＭＳ：  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８５、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２  Ｏ２Ｓについての理論値  ３８４。
【実施例６】
【０１３７】
１−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ６）
【化１９】
2008515868.tif 000024
乾燥トルエン（５．３  ｍｌ）中５−ブロモ−１−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ７）（３００  ｍｇ、０．９４  ミリモル）の溶液にベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（２３０  ｍｇ、１．４  ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  （２２  ｍｇ、０．０２４  ミリモル）、キサントホス（２８  ｍｇ、０．０５  ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５７  ｍｇ、１．４  ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（３１２  ｍｇ、１．１２  ミリモル）を添加した。混合物を還流温度、アルゴン雰囲気下で撹拌し、２０時間後、これを室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。これを次いで濃縮乾固し、粗物質（６６０  ｍｇ）をＢｉｏｔａｇｅ（２５  ＋  Ｍ）アミンカートリッジにかけ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。所望の生成物をＳＣＸ（１ｇ  カートリッジ）によりさらに精製し、ジクロロメタン、メタノールで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出し、次いで質量指向性分取ＨＰＬＣを用い、生成物のジクロロメタン中溶液に１モル当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）を添加することにより、生成物をＨＣｌ塩に変換した。化合物をエーテルで摩砕して、１−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ６）（１１  ｍｇ、３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．７８（２Ｈ、ｍ）、２．１５（７Ｈ、ｍ）、３．０５（４Ｈ、ｍ）、３．６０（３Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｄ）、３．９７（１Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．８６（２Ｈ、ｄ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８３、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２  Ｏ２Ｓについての理論値  ３８２
【実施例７】
【０１３８】
１−（４−メチル−４−ピペリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ７）
【化２０】
2008515868.tif 000025
表３参照。
【実施例８】
【０１３９】
５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ８）
【化２１】
2008515868.tif 000026
４−｛５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４５）（２１０  ｍｇ、０．４５６  ミリモル）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（７．５  ｍｌ）で処理し、結果として得られた混合物を室温で１．２５時間撹拌した。これを次いで蒸発乾固させ、結果として得られた白色固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾燥して、灰白色固体として５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ８）を得た（１７０  ｍｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．８２（４Ｈ、ｍ）、３．００（４Ｈ、ｍ）、３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．５０（２Ｈ、ｔ  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ、ｍ、水により部分的に不明瞭）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．７１（２Ｈ、ｍ）、８．６４（１Ｈ、ｂｒ、ｍ）および８．８６（１Ｈ、ｂｒ．  ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６１；Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓについての理論値  Ｍ＝３６０。
【実施例９】
【０１４０】
５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ９）
【化２２】
2008515868.tif 000027
乾燥ＴＨＦ（８  ｍｌ）中４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）（６５６  ｍｇ、１．５３  ミリモル）をアルゴン下、−７８℃に冷却し、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍシクロヘキサン中溶液；１．３１  ｍｌ、１．８４  ミリモル）を滴下した。結果として得られた淡黄色溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ４８）（４２２  ｍｇ、２．３７  ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２  ｍｌ）中溶液を滴下した。反応溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで１時間にわたって室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２  ｍｌ）を添加し、反応をＥｔＯＡｃで希釈した。これを次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗生成物４−｛５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４６）が残った。これをシリカ上精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１から２：１）で溶出して、標記化合物を得た（２５７  ｍｇ、３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（９Ｈ、ｓ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｔ  Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、３．５２（３Ｈ、ｍ）、４．２４（２Ｈ、ｂｒ．ｍ）、６．３５（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝８．４  Ｈｚ）  ７．０６（１Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣｌ３により部分的に不明瞭）、７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）および８．０４（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６１；Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４Ｓについての理論値  Ｍ＝４６０。
４−｛５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４６）（２５０  ｍｇ、０．５４  ミリモル）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（７．５  ｍｌ）でＥ８に記載したのと類似の方法で処理して、５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ９）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６１；Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓについての理論値  Ｍ＝３６０。
【実施例１０】
【０１４１】
５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１０）
【化２３】
2008515868.tif 000028
乾燥ＴＨＦ（８  ｍｌ）中４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）（６４２  ｍｇ、１．５  ミリモル）をアルゴン下、−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（１．５Ｍペンタン中溶液；２．０  ｍｌ、３．０  ミリモル）を滴下した。結果として得られた淡黄色溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルフルオリド（Ｄ５２）（４４１  ｍｇ、２．２５  ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２  ｍｌ）中溶液を滴下した。反応溶液を−７８℃で１．２５時間撹拌し、次いで２．５時間にわたって室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２  ｍｌ）を添加し、反応をＥｔＯＡｃで希釈した。これを次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗生成物が残った。これをシリカ上精製し、０〜２５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、４−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４７）（２１６  ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（９Ｈ、ｓ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｔ  Ｊ＝８．６  Ｈｚ）、３．５４（３Ｈ、ｍ）、４．２５（２Ｈ、ｂｒ．ｍ）、６．３５（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝１．６  Ｈｚ）および７．６４  （１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋    ４７９；Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓについての理論値  Ｍ＝４７８。
４−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４７）をＥ８において記載したのと同様にして、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理した。生成物５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１０）をメタノールから再結晶した。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７９；Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓについての理論値  Ｍ＝３７８。
【実施例１１】
【０１４２】
５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１１）  
【化２４】
2008515868.tif 000029
表２参照。
【実施例１２】
【０１４３】
５−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１２）
【化２５】
2008515868.tif 000030
表２参照。
【実施例１３】
【０１４４】
５−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１３）
【化２６】
2008515868.tif 000031
表２参照。
【実施例１４】
【０１４５】
５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１４）
【化２７】
2008515868.tif 000032
表３参照。
【実施例１５】
【０１４６】
５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１５ａ）および５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１５ｂ）
【化２８】
2008515868.tif 000033
４−｛５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸（Ｄ３６）から（Ｅ３）と同様にして調製した。質量指向性分取ＨＰＬＣを用いて粗生成物を精製した。適当なフラクションを合し、蒸発乾固させ、次いでジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。これを次いで蒸発乾固させ、プロパン−２−オール中に溶解させ、濾過し、濃縮した。５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１５ａ）を熱プロパン−２−オールから結晶化して、白色固体を得た（２３％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６１、Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓについての理論値  ３６０。
結晶化残留物をＳＣＸカートリッジに通し、メタノール、メタノールアンモニアで溶出した。５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１５ｂ）を白色固体として得た（３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６１（２Ｈ、ｍ）、１．７６（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ  ＆  ２．４Ｈｚ）、２．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ  ＆  ２．０Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｍ）。
【実施例１６】
【０１４７】
１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１６ａ）および１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１６ｂ）
【化２９】
2008515868.tif 000034
４−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３３）から実施例（Ｅ３ａ）の方法と同様にして調製した。この場合、次いでＳＣＸカートリッジを用いて生成物を精製し、メタノール、次いでメタノールアンモニアで溶出した。１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１６ａ）を白色固体として得た（９９％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３５７、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓについての理論値  ３５６。
１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１６ａ）のサンプルを次にジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理し、蒸発乾固させ、水から凍結乾燥させた。１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩を白色固体として得た（Ｅ１６ｂ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．９３−２．２３（６Ｈ、ｍ）、３．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ、ｍ）、３．３６−３．４９（２Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ、ｍ）、６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５−７．５３（４Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ、ｍ）、９．７９（２Ｈ、ｓ  ブロード）。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３５７、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓについての理論値  ３５６。
【実施例１７】
【０１４８】
５−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１７ａ）および５−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１７ｂ）
【化３０】
2008515868.tif 000035
３−［５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３２）から実施例３ａの方法と同様にして調製した。ＳＣＸカートリッジを用いて生成物を精製し、メタノール、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。５−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１７ａ）を白色固体として得た（８７％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２９、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓについての理論値  ３２８。
５−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１７ａ）のサンプルを次いでジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理し、蒸発乾固させ、水から凍結乾燥した。５−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１７ｂ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２１（２Ｈ、ｍ）、３．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．２８−３．６１（６Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｍ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４６−７．５４（４Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１０．０２（２Ｈ、ｓ  ブロード）。ＭＳ：  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２９、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓについての理論値  ３２８。
【実施例１８】
【０１４９】
７−フルオロ−５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１８ａ）および７−フルオロ−５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１８ｂ）
【化３１】
2008515868.tif 000036
４−［７−フルオロ−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３４）から（実施例３ａ）の方法と同様にして調製した。７−フルオロ−５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１８ａ）をメタノール及び少量のジエチルエーテルから結晶化させて、白色固体を得た（３９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．５４（４Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．４９−７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．８９（２Ｈ、ｍ）、９．５９（１Ｈ、ブロード  ｓ）、９．７４（１Ｈ、ブロード  ｓ）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６１、Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓについての理論値  ３６０。
結晶化残留物をＳＣＸカートリッジにかけ、メタノール、次いでメタノールアンモニアで溶出した。７−フルオロ−５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１８ｂ）を無色油状物として得た（４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６４（２Ｈ、ｍ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ  ＆  ２．４Ｈｚ）、３．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ、ｍ）、３．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ  ＆  １．８Ｈｚ）、７．４６−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９０（２Ｈ、ｍ）。
【実施例１９】
【０１５０】
７−クロロ−５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１９ａ）および７−クロロ−５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１９ｂ）
【化３２】
2008515868.tif 000037
４−［７−クロロ−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３５）から（Ｅ３ａ）の記載例と同様にして調製した。７−クロロ−５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１９ａ）をエタノールから結晶化させ、白色固体として得た（３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．９８（２Ｈ、ｍ）、２．２３（２Ｈ、ｍ）、２．９８（４Ｈ、ｍ）、３．５９（４Ｈ、ｍ）、４．７８（１Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４７−７．５７（３Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、１．６Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ、ｍ）、９．６０（１Ｈ、ｓ  ブロード）、９．７３（１Ｈ、ｓ  ブロード）。ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３７７  ＆  ３７９、Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓについての理論値  ３７６  ＆  ３７８。
結晶化残留物をＳＣＸカートリッジにかけ、メタノール、次いでメタノールアンモニアで溶出した。７−クロロ−５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１９ｂ）を白色固体として得た（５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６４（２Ｈ、ｍ）、１．７７（２Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ  ＆  ２．０Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４６−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｍ）。
【０１５１】
次の実施例：Ｅ１１〜Ｅ１３、Ｅ２４〜Ｅ２６は、４−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）をフッ化スルホニル（Ｄ１８）、（Ｄ２１）、（Ｄ２２）、（Ｄ４９）、（Ｄ５０）および（Ｄ５１）とカップリングさせ、続いて完全に例示された実施例Ｅ９またはＥ１０において特定されたものと類似の方法（注の列を参照）を用いて酸触媒による脱保護工程を行うことにより調製した。
【０１５２】
【表２】
2008515868.tif 000038
【実施例２０】
【０１５３】
２−｛［１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］スルホニル｝−ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ２０）
【化３３】
2008515868.tif 000039
表３参照。
【実施例２１】
【０１５４】
３−｛［１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ２１）
【化３４】
2008515868.tif 000040
表３参照。
【実施例２２】
【０１５５】
５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ２２）
【化３５】
2008515868.tif 000041
表３参照。
【実施例２３】
【０１５６】
５−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ２３）
【化３６】
2008515868.tif 000042
表３参照。
【実施例２４】
【０１５７】
５−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ２４）
【化３７】
2008515868.tif 000043
表２参照。
【実施例２５】
【０１５８】
５−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ２５）
【化３８】
2008515868.tif 000044
表２参照。
【実施例２６】
【０１５９】
５−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ２６）
【化３９】
2008515868.tif 000045
表２参照。
【実施例２７】
【０１６０】
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ２７）
【化４０】
2008515868.tif 000046
表３参照。
【実施例２８】
【０１６１】
５−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ２８）
【化４１】
2008515868.tif 000047
表３参照。
【実施例２９】
【０１６２】
１−（４−ピペリジニル）−５−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ２９）
【化４２】
2008515868.tif 000048
表３参照。
【０１６３】
次の実施例Ｅ７、Ｅ１４、Ｅ２０〜Ｅ２３、Ｅ２７〜Ｅ２９を適当なｔｅｒｔ−ブチルカーバメートＤ３１、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ４０〜Ｄ４４、Ｄ４６の酸による脱保護により調製した。それぞれの場合において、使用した方法は完全に例示されたケーＥ１、Ｅ３ａまたはＥ８において特定されたものと類似している（注の列を参照）。
【表３−１】
2008515868.tif 000049
【表３−２】
2008515868.tif 000050
【表３−３】
2008515868.tif 000051
【実施例３０】
【０１６４】
１−（１−メチル−３−ピロリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３０）
【化４３】
2008515868.tif 000052
５−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１７ａ）（１１５  ｍｇ、０．３５０  ミリモル、１．０  当量）およびホルムアルデヒド（０．１３  ｍｌ、水中３７重量％、１．７５  ミリモル、５．０  当量）のジクロロエタン（２．０  ｍｌ）中溶液を室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシボロハイドライド（２９７  ｍｇ、１．４０  ミリモル、４．０  当量）を数回に分けて添加し、溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタン（３０  ｍｌ）および水性飽和重炭酸ナトリウム（２０  ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、追加の１５  ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液、食塩水（１５  ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳＣＸカートリッジを用いて結果として得られた無色油状物を精製し、メタノール、次いでメタノールアンモニア（１Ｍ）で溶出した。適当なフラクションを合し、蒸発乾固させて、１０５ｍｇの無色油状物が生成した。これを次いでジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理し、蒸発乾固させた。生成物を水から凍結乾燥させた。１−（１−メチル−３−ピロリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３０）を白色固体として得た（１０２ｍｇ、７７％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４３、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓについての理論値  ３４２
【実施例３１】
【０１６５】
１−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３１）
【化４４】
2008515868.tif 000053
１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１６ａ）およびホルムアルデヒドから実施例４と同様にして調製した。反応混合物を蒸発乾固させ、ジクロロメタン中に溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウムで２回、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ；その後、ＳＣＸカートリッジを用いて精製し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。生成物を水から凍結乾燥させた。１−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３１）を白色固体として得た（６８％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７１、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓについての理論値  ３７０
【実施例３２】
【０１６６】
７−クロロ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３２）
【化４５】
2008515868.tif 000054
７−クロロ−５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１９ｂ）およびホルムアルデヒドからＥ４と同様にして調製した。反応混合物を蒸発乾固させ、ジクロロメタン中に溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウムで２回、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ；その後、ＳＣＸカートリッジを用いて精製し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。７−クロロ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３２）をメタノールおよび少量のジエチルエーテルから結晶化し、淡黄色固体として得た（６０％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９１  ＆  ３９３、Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓについての理論値  ３９０  ＆  ３９２。
【実施例３３】
【０１６７】
１−（１−エチル−４−ピペリジニル）−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３３）
【化４６】
2008515868.tif 000055
４−｛５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル塩酸塩（Ｅ２２）から実施例３７と同様にし、２−メチルプロパノールの代わりにアセトアルデヒドを使用して調製した。質量指向性逆相クロマトグラフィー、ＳＣＸカートリッジを用いて粗生成物を精製し、次いでシリカ上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノール（０−２０％）で溶出した。適当なフラクションを合し、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。１−（１−エチル−４−ピペリジニル）−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３３）をジエチルエーテルから沈殿させ、黄色固体として得た（３％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８７、Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓについての理論値  ３８６
【実施例３４】
【０１６８】
５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３４）
【化４７】
2008515868.tif 000056
５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ１０）およびプロピオンアルデヒドから実施例３７と同様に、ただし生成物を質量指向性逆相クロマトグラフィーにより精製せず、その代わりにシリカ上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノール（０−２０％）で溶出して調製した。適当なフラクションを合し、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３４）を次いでプロパン−２−オールから結晶化させ、黄色固体として得た（４７％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２１、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓについての理論値  ４２０。
【実施例３５】
【０１６９】
１−（１−エチル−４−ピペリジニル）−５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３５）
【化４８】
2008515868.tif 000057
２，３−ジクロロ５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを用い、Ｄ２に記載されているのと同様の方法を用いて、これを５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−エチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ５１）から調製した。ジクロロメタンおよびメタノール（０−２０％）で溶出し、次いで質量指向性逆相クロマトグラフィーを用いて、粗生成物をシリカ上で精製した。生成物をジクロロメタン中に溶解させ、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。１−（１−エチル−４−ピペリジニル）−５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３５）を熱プロパン−２−オールから結晶化し、白色固体として得た（５％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０５、Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓについての理論値  ４０４。
【実施例３６】
【０１７０】
１−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３６）
【化４９】
2008515868.tif 000058
５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ３ｂ）（１５０ｍｇ、０．３９６ミリモル、１．０  当量）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３３６ｍｇ、１．５８ミリモル、４．０  当量）およびアセトン（０．０４４ｍｌ、０．５９４ミリモル、１．５  当量）のジクロロエタン（３ｍｌ）中懸濁液を室温で４０時間撹拌した。ＳＣＸカートリッジを使用し、メタノール、次いでメタノール／アンモニアで溶出して、粗生成物を精製した。適当なフラクションを蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理し、蒸発乾固させ、ジエチルエーテルから沈殿させた。１−［１−（２−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３６）を白色固体として得た（２６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（６Ｈ、ｍ）、１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．８４（４Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５１（３Ｈ、ｍ）、３．６１−３．７４（３Ｈ、ｍ）、６．３１（１Ｈ、ｍ）、７．４４−７．５３（４Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１２．３（１Ｈ、ｓ  ブロード）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８５、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓについての理論値  ３８４。
【実施例３７】
【０１７１】
１−［１−（２−メチルプロピル）−４−ピペリジニル］−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３７）
【化５０】
2008515868.tif 000059
１，２−ジクロロエタン（２  ｍｌ）中５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ３ｂ）（１００  ｍｇ、０．２９１  ミリモル、１．０  当量）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９３  ｍｇ、０．４３８  ミリモル、１．５  当量）および２−メチルプロパノール（０．０４０  ｍｌ、０．４３８  ミリモル、１．５  当量）を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２０  ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。質量指向性逆相クロマトグラフィーにより反応混合物を精製して、生成物のギ酸塩を得、これを次いでジクロロメタン中に溶解させ、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。１−［１−（２−メチルプロピル）−４−ピペリジニル］−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３７）を次いでジエチルエーテルから沈殿させ、白色固体として得た（６１  ｍｇ、４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（２Ｈ、ｍ）、１．１８（２Ｈ、ｄ）、１．３３（２Ｈ、ｍ）、１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｍ）、２．８０−２．９２（４Ｈ、ｍ）、３．０１（２Ｈ、ｔ）、３．６１−３．７０（４Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｍ）、６．３２（１Ｈ、ｍ）、７．４５−７．５６（４Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．７１（２Ｈ、ｍ）、１２．２（１Ｈ、ｓ  ブロード）。ＭＳ：  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９９、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓについての理論値  ３９８。
【実施例３８】
【０１７２】
１−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−４−ピペリジニル］−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ３８）
【化５１】
2008515868.tif 000060
表４参照。
【実施例３９】
【０１７３】
１−（１−エチル−４−ピペリジニル）−５−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ３９）
【化５２】
2008515868.tif 000061
表４参照。
【実施例４０】
【０１７４】
５−（フェニルスルホニル）−１−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４０）
【化５３】
2008515868.tif 000062
表４参照。
【実施例４１】
【０１７５】
５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４１）
【化５４】
2008515868.tif 000063
表４参照。
【実施例４２】
【０１７６】
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−エチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４２）
【化５５】
2008515868.tif 000064
表４参照。
【実施例４３】
【０１７７】
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４３）
【化５６】
2008515868.tif 000065
表４参照。
【実施例４４】
【０１７８】
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４４）
【化５７】
2008515868.tif 000066
表４参照。
【実施例４５】
【０１７９】
５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４５）
【化５８】
2008515868.tif 000067
表４参照。
【実施例４６】
【０１８０】
５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４６）
【化５９】
2008515868.tif 000068
５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（ＧＳＫ７０３４２７Ａ）（Ｅ９）（３７０  ｍｇ、０．９２８  ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１１  ｍｌ）中に溶解させ、プロピオンアルデヒド（２７０  ｍｇ、４．６４  ミリモル）を添加した。１０分後、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（７８７  ｍｇ、３．７１  ミリモル）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４０  ｍｌ）で希釈し、炭酸カリウム（５％、２  ｘ  ２５  ｍｌ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濃縮して、黄色油状物として粗物質（３２２  ｍｇ）を得、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ（０−５％）の勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇカートリッジ）により精製した。遊離塩基（２８１  ｍｇ、０．７  ミリモル）としての所望の生成物を少量のＭｅＯＨ中に溶解させ、ＨＣｌ（１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ中溶液、０．７７  ミリモル、０．７７  ｍｌ）で処理して、ＨＣｌ塩を調製し；溶媒を除去し、得られた白色固体をまずヘキサンで摩砕し、次いでイソプロパノール（約２０  ｍｌ中２３０ｍｇ）から再結晶した。所望の生成物５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４６）を白色結晶として単離した（１８３  ｍｇ、４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ  ０．９１（３Ｈ、ｔ）、１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．８４（２Ｈ、ｄ）、２．０５（２Ｈ、ｑ）、２．９９（６Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｔ）、３．８７（１Ｈ、ｍ）、６．６２（１Ｈ、ｄ）、７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｔ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＋  ４０３、Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２Ｓについての理論値  ４０２。
【実施例４７】
【０１８１】
５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４７）
【化６０】
2008515868.tif 000069
５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ８）（１１１  ｍｇ、０．２８  ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（３  ｍｌ）中懸濁液を３７％水性ホルムアルデヒド（０．１１３  ｍｌ、１．４  ミリモル）で処理し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２３７  ｍｇ、１．１２  ミリモル）を次いで添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ジクロロメタン（２０  ｍｌ）を次いで添加し、得られた混合物を５％水性Ｋ２ＣＯ３溶液（２  ｘ  １０  ｍｌ）および食塩水（１  ｘ  １０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、淡黄色油状物が残った。これをジクロロメタン（３  ｍｌ）中に溶解させ、ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた白濁溶液を蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。これを濾過し、真空乾燥して、５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４７）、６３  ｍｇ（５５％）を得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７５；Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓについての理論値  Ｍ＝３７４。
【実施例４８】
【０１８２】
５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４８）
【化６１】
2008515868.tif 000070
表４参照。
【実施例４９】
【０１８３】
５−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ４９）
【化６２】
2008515868.tif 000071
表４参照。
【実施例５０】
【０１８４】
５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ５０）
【化６３】
2008515868.tif 000072
表４参照。
【実施例５１】
【０１８５】
５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−エチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ５１）
【化６４】
2008515868.tif 000073
表４参照。
【実施例５２】
【０１８６】
５−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ５２）
【化６５】
2008515868.tif 000074
表４参照。
【実施例５３】
【０１８７】
５−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ５３）
【化６６】
2008515868.tif 000075
表４参照。
【実施例５４】
【０１８８】
５−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−（１−エチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ５４）
【化６７】
2008515868.tif 000076
表４参照。
【実施例５５】
【０１８９】
５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−エチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ５５）
【化６８】
2008515868.tif 000077
表４参照。
【実施例５６】
【０１９０】
５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ５６）
【化６９】
2008515868.tif 000078
表４参照。
【実施例５７】
【０１９１】
５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ５７）
【化７０】
2008515868.tif 000079
表４参照。
【実施例５８】
【０１９２】
５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−エチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ５８）
【化７１】
2008515868.tif 000080
表４参照。
【実施例５９】
【０１９３】
５−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ５９）
【化７２】
2008515868.tif 000081
表４参照。
【実施例６０】
【０１９４】
５−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−エチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ６０）
【化７３】
2008515868.tif 000082
表４参照。
【実施例６１】
【０１９５】
５−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ６１）
【化７４】
2008515868.tif 000083
表４参照。
【実施例６２】
【０１９６】
５−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−（１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ６２）
【化７５】
2008515868.tif 000084
表４参照。
【実施例６３】
【０１９７】
５−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−１−（１−エチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ６３）
【化７６】
2008515868.tif 000085
表４参照。
【実施例６４】
【０１９８】
５−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−１−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ６４）
【化７７】
2008515868.tif 000086
表４参照。
【０１９９】
特定のカルボニル化合物を使用して、第二アミン例：Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１２、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７の還元的アミノ化により、次の実施例：Ｅ３８〜Ｅ４５、Ｅ４８〜Ｅ６４を調製した。それぞれの場合において、使用した方法は完全に例示されたケース：Ｅ３０、Ｅ３７、Ｅ４６またはＥ４７おいて特定されたものと類似している（注の列を参照）。
【表４−１】
2008515868.tif 000087
【表４−２】
2008515868.tif 000088
【表４−３】
2008515868.tif 000089
【表４−４】
2008515868.tif 000090
【表４−５】
2008515868.tif 000091
【実施例６５】
【０２００】
３−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ６５）
【化７８】
2008515868.tif 000092
実施例Ｅ８において記載されたようにして、４−［３−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５４）（８０  ｍｇ、０．１７５  ミリモル）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５  ｍｌ）で処理して、３−メチル−５−（フェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（Ｅ６５）を白色固体として得た（５４  ｍｇ、９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、３．１０（２Ｈ、ｍ）、３．４０（２Ｈ、ｍ、Ｈ２Ｏにより不明瞭）、４．７５（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、７．６２（３Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝８．８  Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）および８．８９（２Ｈ、ｂｒ．  ｄ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３５４；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓについての理論値  Ｍ＝３５４。
【０２０１】
薬理学的データ
次のシクラーゼアッセイに従って、本発明の化合物を生物学的活性について試験することができる：
【０２０２】
シクラーゼアッセイ
０．５μｌの１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中試験化合物を白色固体３８４穴アッセイプレートに添加した（用量反応測定に関して、濃度範囲の上限は７．５μＭ最終）。塩基性緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４（ＫＯＨ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））中、１０μｌのＨｅＬａ  ５ＨＴ６細胞（調製については、ＷＯ９８／２７０８１参照）の洗浄された膜をすべての穴に添加し、続いて、１０μｌ  ２×ＡＴＰ緩衝液（すなわち、３ｍＭ  ＡＴＰを含有する塩基性緩衝液）と５−ＨＴ（４  ｘ  ＥＣ５０の用量反応に等しい濃度で）を添加した。得られた混合物を室温で３０〜４５分間インキュベートして、ｃＡＭＰを生成させた。
【０２０３】
次いで、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘTM  ＨｉｔＨｕｎｔｅｒTM  化学発光ｃＡＭＰアッセイキット（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、４２５０１  Ａｌｂｒａｅ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ  ９４５３８；製品コード：９０−０００４Ｌ）または任意の他の好適なｃＡＭＰ測定アッセイを用いてｃＡＭＰ生成を測定した。
【０２０４】
ＥＸＣＥＬ中の４パラメーターロジスティック曲線適合（Ｂｏｗｅｎ、Ｗ．Ｐ．  ａｎｄ  Ｊｅｒｍａｎ、Ｊ．Ｃ．（１９９５）、表計算を使用した非線形回帰（Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔｓ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、１６、４１３−４１７））を用い、パーキンエルマービューラックス装置からの任意指定単位（ＡＤＵ）測定からＩＣ５０値を評価した。Ｃｈｅｎｇ、Ｙ．Ｃ．およびＰｒｕｓｓｏｆ、Ｗ．Ｈ．の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９７３）  ２２  ３０９９−３１０８）を用い、機能的Ｋｉ値を計算した。ｐＩＣ５０およびｆｐＫｉはそれぞれモルＩＣ５０のおよび機能的Ｋｉの負のｌｏｇ１０値である。
【０２０５】
実施例Ｅ１〜４、６、８−２８、３０−３７、３９−６０および６３−６５の化合物を前記シクラーゼアッセイにおいて試験し、５−ＨＴ６レセプターについての親和性を示し、ヒトクローン化５−ＨＴ６レセプターでｐＫｉ値≧８．０を有していた。実施例Ｅ５、７、２９、３８および６１−６２化合物も前記シクラーゼアッセイにおいて試験し、５−ＨＴ６レセプターについての親和性を示し、ヒトクローン化５−ＨＴ６レセプターでｐＫｉ値＞６．５を有していた。
【国際調査報告】
2008515868.tif 000096
2008515868.tif 000097
2008515868.tif 000098