(57)【要約】抗腫瘍および化学増感活性を有する式 (I+A)のインドール誘導体が記載される。腫瘍の治療のための上記化合物を含む医薬組成物も記載される。2008542428.tif 000018(I)式中、2008542428.tif 000019
2008542428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (I)の化合物；
【化１】
2008542428.tif 000014
(I)
［式中、
・
【化２】
2008542428.tif 000015
・A1 は、HまたはA、ここでR、R’およびR1は両方のインドール環について同一である;
・Xは、OHにより置換されていてもよい、飽和または不飽和 (アルケニレンまたはアルキニレン)、直鎖状または分枝状 (C2-C10) アルキレン、または(C6-C12) アリール、N、OまたはSから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む(C3-C10) ヘテロアリール、ここで環状基における-CH-の少なくとも１つはC-ハロゲンまたはC-(C1-C3) アルキルにより置換されていてもよい;
・
【化３】
2008542428.tif 000016
または、
【化４】
2008542428.tif 000017
ここで、
＊G は、Hまたはグリコシル;
＊R2、R3 は同じであるかまたは異なっており、Hまたは(C1-C4) アルキル; 
＊R1 は、以下からなる群から選択される： H、(C1-C4) アルキル、(C6-C12) アリール、(C6-C12) アリール-(C1-C4) アルキレン、(C1-C4) アルカノイルおよび(C1-C4)-アルキル-(C6-C10)-アリーレン; 
＊RおよびR’は同じであるかまたは異なっており、以下からなる群から選択される:
・H
・(C3-C10) ヘテロアリールまたは(C3-C10) ヘテロシクリル-(C1-C4) アルキレンまたは基 -NR5R6により置換されていてもよい飽和または不飽和、直鎖状または分枝状 (C1-C10) アルキル、ここで、ヘテロ環はN、OまたはSから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、ここで、R5、R6 は同じであるかまたは異なっており、H、直鎖状または分枝状 (C1-C4) アルキル、(C1-C4)-アルカノイル；
・OR4 、ここで、R4 = H、(C1-C4) アルキル、メシル、トシル、(C1-C4) アルカノイル、グリコシル； 
・ハロゲン、アジド、ニトロ、ニトリルおよびNR5R6］。
【請求項２】
AがA1である、請求項 1の化合物。
【請求項３】
Xが飽和または不飽和 直鎖状 C2-C10 アルキレンである、請求項 1の化合物。
【請求項４】
QがCONHOGである、請求項 1の化合物。
【請求項５】
G、R1、R2およびR3 が同一であって Hである、請求項1または4の化合物。
【請求項６】
RおよびR’が同一であって、H、(C1-C3) アルキルアミンおよび(C1-C3) アルキルモルホリンからなる群から選択される、請求項 1の化合物。
【請求項７】
以下からなる群から選択される請求項 1の式 (I)の化合物:
3-{4-[ビス-(1H-インドール-3-イル)-メチル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド、
5,5-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸 ヒドロキシアミド、
6,6-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサン酸 ヒドロキシアミド、
7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド、
7,7-ビス-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド、
7,7-ビス-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド、
7,7-ビス-(7-エチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド、
7,7-ビス-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド、
7,7-ビス-(5-モルホリン-4-イルメチル-3H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド、
7-(1H-インドール-3-イル)-7-(1H-インドール-2-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド、
7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸、
8,8-ビス-(1H-インドール-3-イル)-オクタン酸 ヒドロキシアミド、
N-ヒドロキシ-4,4-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ブチルアミド、および、
N-ヒドロキシ-6-(1H-インドール-3-イル)ヘキサンアミド。
【請求項８】
出発インドール誘導体をアルデヒドまたはアセタールの存在下で二量体化させることを含む、AがA1である請求項１〜７いずれかの化合物の調製方法。
【請求項９】
医薬としての請求項１〜７いずれかの化合物。
【請求項１０】
抗腫瘍活性を有する医薬の調製のための請求項１〜７いずれかの化合物の使用。
【請求項１１】
腫瘍症状の治療用医薬の調製のための請求項１〜７いずれかの化合物の使用であって、該腫瘍がその治療に以前に用いられていた抗腫瘍薬に対して薬剤耐性を示すものであり、該式 (I)の化合物が該薬剤耐性腫瘍に対する化学増感作用を発揮する、使用。
【請求項１２】
腫瘍が、以下からなる群から選択される請求項10または11の使用：肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ系白血病、急性前骨髄球性白血病、骨髄性白血病、単球性白血病、巨核球性白血病およびホジキン病。
【請求項１３】
式 (I)の化合物が１以上の既知の抗腫瘍薬と組み合わせられる、請求項10または11の使用。
【請求項１４】
既知の抗腫瘍薬がオールトランスレチノイン酸である請求項 13の使用。
【請求項１５】
活性成分として請求項 1〜 7のいずれかの式 (I)の化合物を含み、少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤 および/または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
腫瘍症状の治療のための請求項 15の組成物。
【請求項１７】
腫瘍が、その治療に以前に用いられていた抗腫瘍薬に対して薬剤耐性を示す腫瘍症状の治療のための請求項 15の組成物であって、該式 (I)の化合物が該薬剤耐性腫瘍に対する化学増感作用を発揮する組成物。
【請求項１８】
腫瘍症状が、以下からなる群から選択される請求項16または17の組成物：肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ系白血病、急性前骨髄球性白血病、骨髄性白血病、単球性白血病、巨核芽球性白血病およびホジキン病。 
【請求項１９】
式 (I)の化合物が１以上の既知の抗腫瘍薬と組み合わせて投与される、請求項16または17の組成物。
【請求項２０】
既知の抗腫瘍薬が、以下からなる群から選択される請求項16または17の組成物：アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、インターカレート化合物、代謝拮抗薬、天然物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサンおよび細胞分化促進化合物。
【請求項２１】
細胞分化促進抗腫瘍化合物がオールトランスレチノイン酸である、請求項 20の組成物。
【請求項２２】
請求項1〜 7のいずれかの化合物と好適な賦形剤および/または希釈剤を混合することを含む請求項15 〜 21のいずれかの組成物の調製方法。
【請求項２３】
治療上有効量の請求項 1〜 7のいずれかの化合物を投与することを含む、請求項 10 〜 12のいずれかの疾患を患う哺乳類の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は抗腫瘍活性を有するインドール誘導体ならびに腫瘍の治療のための上記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景 
腫瘍の治療は、現在、外科的処置、放射線治療および化学療法によってなされている。化学療法の欠点は、主に、通常は癌細胞に限定されていない細胞障害性薬物の毒性、および治療の長期効力を低減する、非常に広範に用いられている薬剤のいくつかに対する癌細胞の獲得された耐性に起因する。
【０００３】
手術による原発腫瘍の排除は常に可能というわけではないし、いずれにせよ、ほとんどの転移性の腫瘍、例えば、乳癌または黒色腫がその他の標的器官に侵入することを防ぐものではない。
【０００４】
転移性の腫瘍の治療は患者に完全な治癒をもたらさないであろうことが明らかになってきた;それゆえ、細胞障害性薬物による治療は、治癒方法ではなく対症および延命方法であると今ではみなされている。低毒性の薬剤による長期治療であって、疾患の進行の制御に標的化した治療が好ましい。
【０００５】
近年、抗癌薬開発は、従来の細胞傷害性化学療法薬から腫瘍増殖停止という共通の目的に向けたより作用機作に基づいた標的化アプローチに移行している。クロマチン研究における迅速な進歩およびエピジェネティックな制御の理解により、癌における介入のための多量の潜在的標的がもたらされた。
【０００６】
ヒストンデアセチラーゼ (HDAC)は増殖および転写制御に広く関わっており、低分子を用いたHDAC 活性の阻害は腫瘍細胞においてアポトーシスをもたらす。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は様々な培養中の形質転換細胞および腫瘍担持動物における増殖停止、分化、またはアポトーシス細胞死の強力な誘導物質であることが今では知られている(Marks、P.A.、Current Opinions in Oncology、2001、Nov. 13 (6): 477-83; Marks、P.、Nat. Rev. Cancer 2001 Dec.1 (3):194-202)。 
【０００７】
一方、以前に予測されていたように、もうひとつの非常に重要で強く受け止められている腫瘍治療の側面は治療された腫瘍細胞による、使用された薬剤に対する耐性の発生である。薬剤に対する耐性を生じた細胞は、化学的に関連しなくても、異なる作用機作によって作用する場合でも、しばしば多くのその他の抗腫瘍薬の効果にも耐性となりうる。このタイプの耐性は多剤耐性(MDR)と称される(Annu. Rev. Med 1991,42: 277-286; Drugs of the Future 1997,22: 653-660)。
【０００８】
多数の腫瘍、例えば、副腎皮質、結腸、腎臓および空腸の腫瘍および肝癌では、抗腫瘍薬による治療の非常に初期から薬剤耐性が現れる(Barrows、L. R. Anti-neoplastic and Immunoactive Drugs、1995 ; 75; 1236-1262)。
【０００９】
別の場合では、腫瘍細胞は細菌の抗生物質耐性と同様にして耐性を獲得する。このタイプの耐性は遺伝的または後成的変化を有する; これらの変化は、抗腫瘍薬が存在する環境における娘細胞の増殖を可能とする。
【００１０】
原因がなんであれ、耐性は長期間における抗腫瘍治療の非有効性を導く。 
【００１１】
特許出願 WO99/00381は、抗転移活性を有するビス-インドール誘導体を記載している。
【００１２】
本出願人により出願された特許出願 WO02/36561は、抗腫瘍薬として有用な化合物であるビス-複素環化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
まとめると、腫瘍学分野において、抗腫瘍および/または化学増感活性を有する新規化合物、即ち、薬剤耐性腫瘍に対して活性であり、および/または、上記薬物耐性の状況の発生により有効でなかった既知の抗腫瘍薬を腫瘍に対して活性にすることが出来る、化合物が強く要求されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の説明
本発明者らは、あるクラスのインドール誘導体が、かかる抗腫瘍、抗転移および化学増感活性に必須の要件を満たすことを見いだした。
【００１５】
本発明の化合物は、特許出願 WO02/36561に記載の類縁化合物よりも強力に、NB4 前骨髄球性白血病細胞の増殖を阻害することが示された(実施例の表1および表2に示す結果を参照)。かかる驚くべき抗増殖結果は、この新規クラスの化合物の、現在用いられている治療法に耐性の癌患者の治療のための抗癌剤としての可能性を明らかにした。
【００１６】
それゆえ本発明の主な目的は、抗腫瘍、抗転移および化学増感薬として有用な薬剤である下記式 (I)のインドール化合物である：
【００１７】
【化１】
2008542428.tif 000003
(I)
［式中、
・
【００１８】
【化２】
2008542428.tif 000004
・A1 は、HまたはA、ここでR、R’およびR1は両方のインドール環について同じである;
・Xは、OHで置換されていてもよい、飽和または不飽和 (アルケニレンまたはアルキニレン)、直鎖状または分枝状 (C2-C10) アルキレン、または(C6-C12) アリール、N、OまたはSから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む(C3-C10) ヘテロアリール、ここで環状基において-CH-の少なくとも１つはC-ハロゲンまたはC-(C1-C3) アルキルにより置換されていてもよい; 
・
【００１９】
【化３】
2008542428.tif 000005
または、
【００２０】
【化４】
2008542428.tif 000006
ここで、
＊G は、Hまたはグリコシル;
＊R2、R3 は同じであるかまたは異なっており、 Hまたは(C1-C4) アルキル; 
＊R1 は、以下からなる群から選択される：H、(C1-C4) アルキル、(C6-C12) アリール、(C6-C12) アリール-(C1-C4) アルキレン、(C1-C4) アルカノイルおよび (C1-C4)-アルキル-(C6-C10)-アリーレン; 
＊RおよびR’は同じであるかまたは異なっており、以下からなる群から選択される:
＊＊H; 
＊＊飽和または不飽和、直鎖状または分枝状 (C1-C10) アルキル、これは、(C3-C10) ヘテロアリールまたは(C3-C10) ヘテロシクリル-(C1-C4) アルキレンまたは基 -NR5R6によって置換されていてもよく、ここでヘテロ環はN、OまたはSから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、R5、R6 は同じであるかまたは異なっており、 H、直鎖状または分枝状 (C1-C4) アルキル、(C1-C4)-アルカノイル; 
＊＊OR4 、ここで、R4 = H、(C1-C4) アルキル、メシル、トシル、(C1-C4) アルカノイル、グリコシル; 
＊＊ハロゲン、アジド、ニトロ、ニトリルおよびNR5R6］。
【００２１】
本発明はまた、式(I)の化合物の互変異性体、幾何異性体、エナンチオマーとしての光学活性形態、ジアステレオマーおよびラセミ体形態、ならびに医薬上許容される塩を含む。
【００２２】
式(I)の好ましい医薬上許容される塩は、医薬上許容される酸と形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびパラ-トルエンスルホン酸塩である。
【００２３】
本発明の枠内で、直鎖状または分枝状 (C1-C4) アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピルおよびブチルならびにそれらの可能な異性体、例えば、イソプロピル、イソブチルおよびter-ブチルが含まれることが理解される。
【００２４】
「アルキレン」の語は、直鎖状または分枝状鎖二価炭化水素部分をいう。本明細書において用いる「アルキレン」の例としては、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイル等が挙げられる。
【００２５】
(C6-C12) アリールまたは(C6-C12) アリール - (C1-C4) アルキル基の例は、フェニル、1-または2-ナフチル、アントラセニル、ベンジル、2-フェニルエチル、 1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-アントラセニルプロピル、1-アントラセニルプロピル、ナフチルメチル、2-ナフチルエチル、1-ナフチルエチル、3-ナフチルプロピル、2-ナフチルプロピル、1-ナフチルプロピルである。
【００２６】
本明細書において用いる場合、「(C3-C6) ヘテロシクロ」という用語または「(C3-C6)ヘテロシクリル」という用語は、S、O、またはNから独立して選択される１以上のヘテロ原子による置換を含み、０から５の程度の不飽和を有する一価の３から６員環非芳香環をいう。本明細書において用いる「ヘテロ環式」の例としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフリル、ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル等が挙げられる。
【００２７】
本明細書において用いる場合、「(C3-C6)ヘテロシクリレン」という用語は、S、O、またはNから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、０から５の程度の不飽和を有する二価の３から６員環 非芳香族ヘテロ環基をいう。本明細書において用いる「ヘテロシクリレン」の例としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、ピラン-2,4-ジイル、1,4-ジオキサン-2,3-ジイル、1,3-ジオキサン-2,4-ジイル、ピペリジン-2,4-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル等が挙げられる。
【００２８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２９】
グリコシル残基の例は、6-D-ガラクトシルおよび6-D-グルコシルである。
【００３０】
本発明の独立に好ましい態様によると、Xは、飽和または不飽和 (アルケニレンまたはアルキニレン)、直鎖状 (C2-C10) アルキレン; 
A1は、A;
【００３１】
【化５】
2008542428.tif 000007
G、R1、R2および R3は、H;  
そして、RおよびR’は同じであるかまたは異なっており、H、直鎖状 (C1-C10) アルキル、これはN、OまたはSから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む(C3-C12) ヘテロアリールまたは基 -NR5R6 によって置換されていてもよい、または、OR4、ここで、R4は、(C1-C4) アルキルである。
【００３２】
以下は本発明によるもっとも好ましい化合物のいくつかである:
3-{4-[ビス-(1H-インドール-3-イル)-メチル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド (ST2887)、
5,5-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸 ヒドロキシアミド (ST2743),
6,6-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサン酸 ヒドロキシアミド (ST2754),
7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST2741),
7,7-ビス-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST3052),
7,7-ビス-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST3044),
7,7-ビス-(7-エチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST3126),
7,7-ビス-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST3043),
8,8-ビス-(1H-インドール-3-イル)-オクタン酸 ヒドロキシアミド (ST2889),
N-ヒドロキシ-4,4-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ブチルアミド (ST2408),
N-ヒドロキシ-6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサンアミド (ST2995),
7,7-ビス-(5-モルホリン-4-イルメチル-3H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST3307),
7-(1H-インドール-3-イル)-7-(1H-インドール-2-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST3292)、および、
7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 (ST3127)。
【００３３】
得られた実験結果(「実施例」の節において報告する)は、式(I)の化合物は、単独でもその他の既知の抗腫瘍薬と組み合わせても、腫瘍の治療のために有用な薬剤であることを示す。
【００３４】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、一般式(I)の化合物およびその医薬分野における使用である。
【００３５】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式(I)の化合物を含み、少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤および/または希釈剤を含む医薬組成物である。
【００３６】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、一般式(I)の化合物およびその調製方法である。
【００３７】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式(I)の化合物を含む、腫瘍症状の治療のための医薬組成物であり、ここで腫瘍は、肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ系白血病、急性前骨髄球性白血病、骨髄性白血病、単球性白血病、巨核芽球性白血病およびホジキン病からなる群から選択される。
【００３８】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式(I)の化合物を含む、腫瘍症状の治療のための医薬組成物であり、ここで、腫瘍はその治療に用いられた以前の抗生物質に対して薬剤耐性を示すものであり、そして、該式(I)の化合物が該薬剤耐性腫瘍に対して化学増感作用を発揮するものである。
【００３９】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式(I)の化合物を、１以上の既知の抗腫瘍薬と組み合わせて含む医薬組成物であり、ここで、抗腫瘍化合物は、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、インターカレート化合物、代謝拮抗薬、天然物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサンおよび細胞分化促進(cytodifferentiating) 化合物からなる群から選択される。細胞分化促進(cytodifferentiating) 抗腫瘍薬のなかで、好ましいものはオールトランスレチノイン酸である。
【００４０】
本発明のさらなる目的は、上記説明のように、式(I)の化合物と好適な賦形剤および/または希釈剤を混合することを含む、医薬組成物の調製方法である。
【００４１】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、腫瘍症状の治療用医薬の調製のための式(I)の化合物の使用である。
【００４２】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、腫瘍症状の治療用医薬の調製のための式(I)の化合物の使用であり、ここで、腫瘍はその治療に用いられた以前の抗腫瘍薬剤に対して薬剤耐性を示すものであり、ここで該式(I)の化合物は、該薬剤耐性腫瘍に対して化学増感作用を発揮するものである。
【００４３】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、腫瘍症状の治療のための医薬の調製のための、１以上の既知の抗腫瘍薬と組み合わせての式(I)の化合物の使用である。
【００４４】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、急性前骨髄球性白血病の治療用医薬の調製のための、オールトランスレチノイン酸と組み合わせての式(I)の化合物の使用である。
【００４５】
本発明のさらなる目的は、治療上有効量の式(I)の化合物を投与することを含む、腫瘍症状を患う哺乳類の治療方法である。
【００４６】
「治療上有効量」とは、治療対象における医学的に望ましい結果を達成するために有効な量である。医薬組成物は、好適な医薬上許容される担体、動物への投与に好適な生物学的に適合性の媒体(例えば、生理的食塩水)を含んでいてもよく、最終的に医薬として利用されうる製剤へと活性化合物を加工するのを促進する補助剤 (例えば、賦形剤、安定化剤または希釈剤) を含んでいてもよい。
【００４７】
医薬組成物は、投与様式の要求を満たすようないかなる許容可能な様式で製剤してもよい。薬物送達のためのバイオマテリアルおよびその他のポリマーの使用、ならびに特定の投与様式を確認する様々な技術およびモデルは文献に開示されている。
【００４８】
本発明の化合物を血液脳関門の透過を促進するよう改変することも有用であろう。
【００４９】
あらゆる許容可能な投与様式も当業者により使用および決定できる。例えば、投与は様々な非経口経路によるものであってよく、例えば、皮下、静脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮、経口、または頬側経路が挙げられる。
【００５０】
非経口投与はボーラス注入によるものでも長期間の灌流によるものでもよい。非経口投与用の製剤は、無菌の水性または非水性溶液、懸濁液および乳濁液を含み、これらは当該技術分野で知られている補助剤または賦形剤を含んでいてもよく、常套の方法によって調製できる。さらに、適当な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与してもよい。好適な親油性溶媒または媒体としては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、エチルオレイン酸エステルまたはトリグリセリドが挙げられる。
【００５１】
水性注射懸濁液は懸濁液の粘性を高める物質を含んでいてもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム 、ソルビトール、および/またはデキストランが挙げられる。所望により、懸濁液は安定化剤も含んでいてもよい。
【００５２】
医薬組成物には、注射による投与のために好適な溶液が含まれ、賦形剤とともに約 0.01から99 パーセント、好ましくは約 20から75 パーセントの活性化合物を含んでいる。直腸に投与しうる組成物としては坐薬が挙げられる。
【００５３】
投与すべき用量はレシピエントの年齢、性別、健康状態、および体重、あるとすれば併用療法の種類、治療の頻度および望まれる効果の性質などに依存することが理解される。用量は当業者に理解および決定されるように個々の対象に対してテイラーメードされる。各治療に必要とされる総用量は、複数回用量で投与しても単回用量にて投与してもよい。本発明の医薬組成物は単独で投与してもよいし、該症状または該症状のその他の症候に対するその他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。通常、活性成分の一日用量は0.01 〜 100 mg/kg体重である。
【００５４】
本発明の化合物は、医薬上許容される担体、例えば、生理的食塩水中で患者に静脈内投与することも出来る。
【００５５】
ペプチドの細胞内への送達のための標準的方法を利用でき、例えば、リポソームを介した送達が挙げられる。かかる方法は当業者に周知である。本発明の製剤は非経口投与、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、および腹腔内投与に有用である。
【００５６】
医薬分野において周知のように、１人の患者についての用量は多くの因子に依存し、例えば、患者の大きさ、体表面積、年齢、投与すべき特定の化合物、性別、投与時間および経路、全般的健康状態、およびその他の同時に投与される薬剤などの因子に依存する。
【００５７】
本明細書において引用するすべての文献は、引用により本明細書に完全に含まれ、引用文献に示されるあらゆるデータ、表、図および文字が含まれる。
【００５８】
さらに、本明細書で引用される文献にさらに引用される文献のすべての内容が引用により本明細書に完全に含まれる。公知の方法工程、従来の方法工程、公知の方法または従来の方法についての記載はその関連文献において本発明のいかなる側面、記載または態様が開示、教示または示唆されていると認めるものではない。
【００５９】
本出願に開示の方法および生成物の特徴を理解すると、付加的な工程の必要性および種類は容易に従来技術ならびに以下の非限定的な図面および本発明の基本的な詳細およびいくらかの用途を記載する実施例を参照することにより推測できる。
【００６０】
式(I)の化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製できる。典型的または好ましい実験条件(即ち、反応温度、時間、試薬のmole数、溶媒等) が示されている場合、特にことわりの無い限りその他の実験条件も利用できることが理解される。最適な反応条件は用いる特定の反応物質または溶媒により変動しうるが、かかる条件は、常套の最適化手順により当業者により決定できる。
【００６１】
AがA1である式 (I)の化合物の調製方法は、アルデヒドまたはアセタールの存在下で出発インドール誘導体を二量体化することを含む。
【００６２】
本発明の化合物は例えば、以下の一般スキームにしたがって調製することが出来る。
【００６３】
一般スキーム  I
[Q = CONHOH; COOH; CH=CH-CONHOH; CONH(2-アミノ-フェニル)について]
【００６４】
【化６】
2008542428.tif 000008
Y = CHO; CH(OR’’)2
Z = OH; O-ベンジル; 2-アミノフェニル
およびR’’はC1-C4 アルキル
【００６５】
工程 1についての一般手順: 
工程 1は、有機、極性または非極性、プロトン性または非プロトン性 溶媒、またはそれらの混合物、即ち、 ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、水、酢酸中で行う。試薬Bを遊離アルデヒドまたはアセタールとして反応させ、反応は、有機、無機、またはルイス酸、即ち、HCl (Herbert R et al.、J Chem Soc、1969、1505)、トリフルオロ酢酸 [Tominaga Y et al.、Heterocycles、2001、55 (8)、1447-1450]、酢酸 (Wang QM et al.、Synlett、1995、12、1267-1268)、ジスプロシウムトリフレート [Chen D et al.、Tetrahedron Lett、1996、37 (26)、4467-4470]、過塩素酸リチウム(lithium perclorate) [Yadav JS et al、Synthesis、2001、(5)、783-787]により触媒する。-10 ℃〜 150 ℃の温度を用いる。化合物 Cはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することが出来る。
【００６６】
工程 2についての一般手順: 
工程 2は通常、水および有機溶媒、例えば、メタノール、エタノールの混合物中で、無機塩基、例えば、 NaOH、LiOHの使用により行う。室温で撹拌した後、反応混合物をHCl 1Nで酸性にし、化合物 Dを有機溶媒、即ち、ジクロロメタン、酢酸エチルでの抽出により精製する。
【００６７】
工程 3についての一般手順: 
工程 3は、有機、極性または非極性、非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物、即ち、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン中で行う。様々な縮合剤および/または活性化剤を用いることが出来、例えば、 DCC、EDC、HOBt、HATU、PyBOP [Lloyd-Williams P.、Albericio F.and Giralt E.、Chemical Approaches to the synthesis of peptides and proteins、(1997) and refs]が挙げられ、反応は有機塩基、例えば、 N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、DBUを用いることにより触媒する[Sandanayaka VP et al.、Tetrahedron Lett、2001、42 (28)、4605-4607. Bailen MA et al.、Tetrahedron Lett、2001、42 (30)、5013-5016]。-10 ℃〜 100 ℃の温度を用いる。化合物 Fをシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相高速クロマトグラフィー (RP-HPLC)により精製する。
【００６８】
工程 4についての一般手順: 
中間体 FのZ がO-ベンジル基である場合、反応は有機溶媒、即ち、メタノール中で、水素圧力15 psi〜60 psiを用い、様々な触媒、例えば、Pd/C 10 %、Pd/BaSO4 5または10 % を用いることによって行う[Nikam SS et al.、Tetrahedron Lett、1995、36 (2)、197-200]。 最終生成物Gは、溶媒の蒸発により、最終的にはシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーまたは高速逆相クロマトグラフィーにより精製する。
【００６９】
Qが-SHである場合、以下のスキーム IIにしたがうとよい。
【００７０】
スキーム II
[Q = -SHについて]
【００７１】
【化７】
2008542428.tif 000009
【００７２】
上記スキーム IIにしたがって、工程 1の出発化合物(スキーム Iの化合物 Cに対応)を NaBH4で処理する。工程 2aにしたがって工程 1により得られた化合物をLawesson試薬と反応させる [Rajagopalan、S. et al.、Synth. Comm. 1997、27 (1)、187-194を参照]。工程 2bにしたがって工程 1により得られた化合物をCH3COSH、DEAD、TPPと反応させる [Wisniewski、K. et al.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1999 (9)、2801-2804を参照]。 工程 3において工程 2 aまたは工程 2bにより得られた化合物をNaOHで処理して対応する式 Iの化合物を得る。
【００７３】
Qが-COCF3である場合、以下のスキーム IIIにしたがうとよい。
【００７４】
スキーム III
【００７５】
【化８】
2008542428.tif 000010
ここでW = AまたはYおよびR’’= C1-C4 アルキル
【００７６】
上記 スキーム IIIにしたがって、工程 1aの出発化合物を(CH3)3SiCF3およびNBu4Fで処理する[Wiedemann、J. et al.、Angew. Chem. Int. Ed.、1998、37 (6)、820-821を参照]。工程 1bを行う場合、出発化合物を ClCOCOClまたはSOCl2; TFAA、ピリジンで処理する[Boivin、J. et al.、Tetrahedron 1995、51 (9)、2573-2584、またはFrey、R.R. et al.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2002 (12)、3443-3447を参照]。
【００７７】
工程 2をスキーム Iの工程 1 のように行う[Q = CONHOH; COOH; CH=CH-CONHOH; CONH(2-アミノ-フェニル)について]。
【００７８】
Qが-COCONR2R3である場合、以下のスキーム IVにしたがうとよい。
【００７９】
スキーム IV
【００８０】
【化９】
2008542428.tif 000011
ここでR’’はC1-C4 アルキル
【００８１】
上記 スキーム IVにしたがって、工程 1の出発化合物を LiHMDSおよびDavis’オキサジリジンで処理する。
【００８２】
工程 2にしたがって工程 1で得られた化合物を R2R3NHと反応させる。
【００８３】
工程 3にしたがって、工程 2で得られた化合物をDess-Martin ペルヨージナンと反応させる[Wada、C.K. et al.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2003 (13)、3331-3335]。 
【００８４】
工程 4は一般スキーム Iにおける工程のように行う [Q = CONHOH; COOH; CH=CH-CONHOH; CONH(2-アミノ-フェニル)について]。
【００８５】
以下の実施例により本発明をさらに説明するがその範囲を限定するものではない。
【００８６】
実施例
実施例 1: 
7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST2741) の調製
工程 1. MeOH/H2O (7.5 mL/2.5 mL)中のB (7-オキソ-ヘプタン酸 エチル エステル、274.5 mg、1.59 mmol)、A (1H-インドール、373.3 mg、3.18 mmol)およびジスプロシウムトリフレート (1.45 g、2.38 mmol) の溶液を36時間室温で撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン (DCM)で希釈し、H2O (３回) で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン/酢酸エチルのグラジエント溶出を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.4 gの C [7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 エチル エステル、y = 65 %]を得た。
1H-NMR (200 MHz、CDCl3) δ (ppm): 1.30 (t、3H、CH3); 1.46 (br m、4H、CH2); 1.66 (br m、2H、CH2); 2.30 (m、4H、CH2); 4.18 (q、2H、OCH2); 4.51 (t、1H、CH); 6.92 (s、2H); 7.00-7.40 (m、6H、CH arom); 7.65 (d、2H、CH arom); 7.88 (s、2H)
13C-NMR (50 MHz、CDCl3) δ (ppm): 14.48; 25.18; 28.16; 29.47; 34.15; 34.60; 35.87; 60.43; 111.27; 119.07; 119.71; 120.37; 121.61; 121.78; 127.22; 136.67; 174.16.
ES-MS m/z: 411.6 [M+Na]+
【００８７】
工程 2. THF: MeOH: H2O 3:3:1 (3.8 mL)中の中間体 C [7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 エチル エステル、380 mg、0.98 mmol] の溶液に固体 NaOH (235 mg、5.88 mmol) を添加し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。溶液をHCl 1Nで酸性にし (pH~1)、 DCMで抽出した。有機層をH2O (x 3) で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて 0.33 gのD [7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸、ST 3127、y = 93 %]を得た。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6) δ (ppm): 1.45 (br m、4H、CH2); 1.59 (quint、2H、CH2); 2.26 (m、4H、CH2); 4.52 (t、1H、CH); 6.87-6.95 (m、2H、CHarom); 6.99-7.07 (m、2H、CHarom); 7.21 (d、2H、CHarom); 7.34 (d、2H、CHarom); 7.59 (d、2H、CHarom); 9.89 (s、2H、NH)
13C-NMR (75 MHz、アセトン-d6) δ (ppm): 25.06; 28.14; 29.29; 33.57; 34.19; 35.81; 111.39; 118.42; 119.50; 119.95; 121.16; 121.99; 127.56; 137.39; 174.02
ES-MS m/z: 359.2 [M-H]- および 383.2 [M+Na]+
【００８８】
工程 3. DCM (1 mL)中の中間体 D [7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸、140 mg、0.388 mmol] およびPyBOP (259.5 mg、0.465 mmol) の溶液にNMM (0.213 mL、1.94 mmol)および E (O-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド、74.3 mg、0.465 mmol) を添加した。溶液を室温で2.5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、H2O (x 3) で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を溶出系としてヘキサン/酢酸エチル 7:3を用いるシリカゲルでの分取TLCにより精製し、0.12 gのF [7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ベンジルオキシ-アミド、y = 70 %]を得た。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6) δ (ppm):  1.41 (br m、4H、CH2); 1.57 (quint、2H、CH2); 2.02 (br m、2H、CH2); 2.26 (q、2H、CH2); 4.49 (t、1H、CH); 4.84 (s、2H、CH2); 6.89 (m、2H、CHarom); 7.01 (m、2H、CHarom); 7.21 (s-d、[J = 1.59 Hz]、2H、CH);  7.28-7.42 (m、7H、CHarom); 7.57 (d、2H、 CHarom); 9.92 (br s、2H、NH)
13C-NMR (75 MHz、アセトン-d6) δ (ppm): 25.46; 28.13; 29.29; 32.91; 34.17; 35.81; 77.46; 111.32; 111.37; 118.34; 119.47; 119.94; 121.10; 121.81; 121.96; 127.52; 127.55; 128.35; 128.42; 129.12; 137.32; 161.09
ES-MS m/z: 464.4 [M-H]-および 488.5 [M+Na]+
【００８９】
工程 4.活性炭上のパラジウム(10%、cat.) をMeOH (4 mL)中の中間体 F [7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ベンジルオキシ-アミド、79 mg、0,170 mmol]の溶液に添加した。 6時間水素雰囲気下で撹拌した後(15psi)、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を分取逆相クロマトグラフィー (カラム Lichrosorb RP-18、7μm、溶出液: CH3CN/H2O 1:1、流速 = 10 mL/分)で精製し、50.0 mgのG [7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド、ST 2741、y = 78%]を得た。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6) δ (ppm): 1.42 (br、4H、CH2); 1.57 (quint、2H、CH2); 2.06 (br、2H、CH2); 4.48 (t、1H、CH); 6.89 (m、2H、CH arom); 6.99 (m、2H、CH arom); 7.20 (s、2H、CH arom); 7.33 (d、2H、CH arom); 7.57 (d、2H、CH arom); 9.92 (br、2H、NH)
13C-NMR (75 MHz、アセトン-d6) δ (ppm): 24.66; 31.65; 33.22; 34.84 (溶媒シグナルの下にいくつかのシグナル); 110.37; 117.32; 118.45; 118.89; 120.09; 120.80; 120.94; 126.50; 136.28; 169.81
ES-MS m/z: 374.4 [M-H]-
【００９０】
実施例 2:
5,5-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸 ヒドロキシアミド (ST2743) の調製
工程 1. MeOH/H2O (6 mL/4 mL)中のA (1H-インドール、1.12 g、9.75 mmol)、B [5,5-ジメトキシ-ペンタン酸 メチル エステル; 521.3 mg、2.96 mmol] およびジスプロシウムトリフレート (2.64 g、4.33 mmol) の溶液を実施例 1におけるように反応させ (60 ℃）、0.74 gのC [5,5-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸 メチル エステル、y = 72 %]を得た。
1H-NMR (200 MHz、CDCl3) δ (ppm): 1.78 (m、2H、CH2); 2.28 (q、2H、CH2); 2.41 (t、2H、CH2); 3.68 (s、3H、CH3); 4.53 (t、1H、CH); 6.95 (s、2H); 7.00-7.32 (m、6H、CH arom); 7.63 (d、2H、CH arom); 7.89 (s、2H、NH)
13C-NMR (50 MHz、CDCl3) δ (ppm): 23.84; 34.02; 34.26; 35.28; 51.65; 111.25; 119.13; 119.64; 119.88; 121.69; 121.84; 127.11; 136.68; 174.40
ES-MS m/z: 369.5 [M+Na]+
【００９１】
工程 2. MeOH/DCM (3 mL/1mL)中の中間体 C [5,5-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸 メチル エステル、495 mg、1.43 mmol]および固体 NaOH (457 mg、11.4 mmol)を実施例 1におけるように反応させて0.45 gのD [5,5-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸、y = 95 %]を得た。
1H-NMR (200 MHz、CDCl3) δ (ppm): 1.78 (m、2H、CH2); 2.28 (q、2H、CH2); 2.41 (t、2H、CH2); 4.53 (t、1H、CH); 6.95 (s、2H); 7.00-7.36 (m、6H、CH arom); 7.63 (d、2H、CH arom); 7.89 (s、2H、NH)
13C-NMR (50 MHz、CDCl3) δ (ppm): 23.58; 33.96; 34.18; 35.17; 111.29; 119.14; 119.61; 119.76; 121.71; 121.85; 122.04; 127.07; 136.64; 179.85
ES-MS m/z: 331.4 [M-H]-
【００９２】
工程 3. DCM (4 mL)中の中間体 D [5,5-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸、202 mg、0.608 mmol]、PyBOP (406.2 mg、0.73 mmol)、NMM (0.33 mL、3.04 mmol) および E (O-ベンジルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド、116.5 mg、0.73 mmol) の溶液を実施例 1と同じ条件で反応させて0.16 gのF [5,5-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸 ベンジルオキシ-アミド、y = 60 %]を得た。
1H-NMR (200 MHz、CDCl3) δ (ppm): 1.78 (m、2H、CH2); 2.07 (br、2H、CH2); 2.20 (m、2H、CH2); 4.48 (t、1H、CH); 4.86 (s、2H、CH2O); 6.97-7.22 (m、6H、CH arom); 7.27-7.43 (br、2H、CH arom); 7.56 (d、2H、CH arom); 8.08 (s、2H、NH)
ES-MS m/z: 436.4 [M-H]- および 460.3 [M+Na]+
【００９３】
工程 4.中間体 F [5,5-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸 ベンジルオキシ-アミド、132 mg、0,30 mmol]の反応を実施例 1におけるように行い、 0.10gの G  [5,5-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸 ヒドロキシアミド、ST 2743、y = 97%]を得た。
1H-NMR (300 MHz、CD3OH) δ (ppm): 1.69 (br quint、2H、CH2); 2.22 (br m、4H、CH2); 4.44 (t、1H、CH); 6.86 (m、2H、CH arom); 7.00 (t、2H、CH arom); 7.20 (m、4H、CH arom); 7.27 (d、2H、 CH arom); 7.47 (d、2H、 CH arom)
13C-NMR (75 MHz、CD3OH) δ (ppm): 25.80; 35.22; 36.45; 36.62; 112.11; 119.18; 120.24; 120.42; 122.08; 122.84; 128.41; 138.40; 179.45
ES-MS m/z: 346.4 [M-H]-
【００９４】
実施例 3: 
6,6-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサン酸 ヒドロキシアミド (ST2754) の調製
ST 2754 を実施例 1に記載のようにして合成した。
【００９５】
工程 1. MeOH/H2O (13 mL/8 mL)中のA (1H-インドール、740 mg、6.32 mmol)、B [6-オキソ-ヘキサン酸 エチル エステル; 500 mg、3.16 mmol]およびジスプロシウムトリフレート (2.89 g、4.74 mmol) の溶液を実施例 1におけるように反応させ (65℃)、0.60 gのC [6,6-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサン酸 エチル エステル、y = 50 %]を得た。
1H-NMR (200 MHz、CDCl3) δ (ppm): 1.25 (t、3H、CH3); 1.48 (m、2H、CH2); 1.74 (q、2H、CH2); 2.28 (m、4H、CH2); 4.13 (q、2H、CH2); 4.50 (t、1H、CH); 6.94 (s、2H); 7.02-7.40 (m、6H、CH arom); 7.63 (d、2H、CH arom); 7.91 (s、2H、NH)
13C-NMR (50 MHz、CDCl3) δ (ppm): 14.33; 25.26; 27.94; 34.02; 34.49; 35.58; 60.34; 111.24; 119.11; 119.71; 120.27; 121.60; 121.83; 127.20; 136.70; 174.12
ES-MS m/z: 375.6 [M+H]+
【００９６】
工程 2. MeOH/DCM (4 mL/0.5 mL)中の中間体 C [6,6-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサン酸 エチル エステル]、300 mg、0.80 mmol]および固体 NaOH (400 mg、9.6 mmol)を実施例 1 におけるように反応させて0.27 gの D [6,6-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサン酸、y= 97 %]を得た。
1H-NMR (200 MHz、CDCl3) δ (ppm): 1.48 (m、2H、CH2); 1.71 (m、2H、CH2); 2.29 (m、4H、CH2); 4.50 (t、1H、CH); 6.90-7.40 (m、8H、CH arom); 7.63 (d、2H、CH arom); 7.90 (s、2H、NH)
13C-NMR (50 MHz、CDCl3) δ (ppm): 15.35; 24.91; 27.82; 34.01; 35.44; 111.20; 119.15; 119.70; 120.24; 121.54; 121.87; 127.17; 136.69; 179.48
ES-MS m/z: 345.5 [M-H]-
【００９７】
工程 3. DCM (3 mL)中の中間体 D [6,6-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサン酸、232 mg、0.69 mmol]、PyBOP (422.2 mg、0.76 mmol)、NMM (0.38 mL、3.45 mmol)およびE (O-ベンジルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド、121.1 mg、0.76 mmol) の溶液を実施例 1と同じ条件で反応させて0.19 のF [6,6-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサン酸 ベンジルオキシ-アミド、y = 62 %]を得た。
1H-NMR (200 MHz、CDCl3) δ (ppm): 1.32 (br、2H、CH2); 1.63 (m、2H、CH2);  1.86 (br、2H、CH2); 2.17 (m、2H、CH2); 4.43 (t、1H、CH); 4.78 (s、2H、CH2O); 6.80-7.20 (m、6H、CH arom); 7.33 (s、5H、CH arom); 7.58 (d、2H、CH arom); 7.95 (s、2H、NH)
13C-NMR (50 MHz、CDCl3) δ (ppm): 25.46; 27.71; 32.99; 33.95; 35.37; 60.54; 111.30; 119.07; 119.64; 119.87; 120.09; 120.80; 121.68; 121.81; 127.12; 128.72; 129.34; 136.66; 161.09
ES-MS m/z: 452.7 [M+H]+
【００９８】
工程 4. 中間体 F [6,6-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサン酸 ベンジルオキシ-アミド、162.7 mg、0.36 mmol]の反応を実施例 1におけるように行い、67 mgのG [6,6-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサン酸 ヒドロキシアミド、ST 2754、y = 54%]を得た。
1H-NMR (200 MHz、CD3OH) δ (ppm): 1.44 (m、2H、CH2); 1.69 (m、2H、CH2); 2.05 (t、2H、CH); 2.25 (q、2H、CH2); 4.44 (t、1H、CH); 6.89 (t、2H、CH arom); 7.05 (m、4H、CH arom); 7.31 (d、2H、 CH arom); 7.50 (d、2H、 CH arom)
13C-NMR (50 MHz、CD3OH) δ (ppm): 25.03; 27.28; 32.05; 33.35; 34.75; 110.05; 117.65; 118.25; 119.77; 120.08; 120.69; 126.39; 136.20; 179.45
ES-MS m/z: 360.3 [M-H]- および 384.3 [M+Na]+
【００９９】
実施例 4: 
N-ヒドロキシ-4,4-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ブチルアミド (ST2408) の調製
工程 1. EtOH 95%/H2O (32 mL/16 mL)中の A (1H-インドール、3.1 g、26.5 mmol)、B [4-オキソ-酪酸; 4.8 mL、7.69 mmol]およびジスプロシウムトリフレート (1.55 g、2.5 mmol) の溶液を実施例 1におけるように反応させて 0.36 g のC [5,5-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸 メチル エステル、y = 15 %]を得た。
1H-NMR (200 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 2.28 (m、2H、CH2); 2.48 (q、2H、CH2); 4.48 (t、1H、CH); 6.80-7.16 (m、6H、CH arom); 7.36 (d、2H、CH arom); 7.56 (d、2H、CH arom); 9.20 (s、2H)
ES-MS m/z: 317.4 [M-H]-
【０１００】
工程 3. DCM (40 mL)中の中間体 D [4,4-ビス-(1H-インドール-3-イル)-酪酸、ST 1961、220 mg、0.69 mmol]、PyBOP (392 mg、0.70 mmol)、TEA (0.40 mL、2.77 mmol) および E (O-ベンジルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド、113 mg、0.70 mmol) の溶液を実施例 1と同じ条件で反応させて0.20 gのF [N-ベンジルオキシ-4,4-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ブチルアミド、y = 68 %]を得た。
1H-NMR (200 MHz、CD3OD) δ (ppm): 2.18 (t、2H、CH2); 2.57 (q、2H、CH2); 4.43 (t、1H、CH); 4.80 (s、2H、CH2O); 6.92 (t、2H、CH arom); 6.98-7.17 (m、4H、CH arom); 7.27 (m、7H、CH arom);  7.56 (d、2H、CH arom)
13C-NMR (50 MHz、CD3OH) δ (ppm): 30.65; 30.74; 33.11; 77.00; 110.25; 117.38; 117.78; 118.34; 120.20; 121.09; 126.39; 127.50; 127.62; 128.34; 135.04; 136.48; 171.18
ES-MS m/z: 422.3 [M-H]- および 424.5 [M+H]+
【０１０１】
工程 4. 中間体 F、[N-ベンジルオキシ-4,4-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ブチルアミド、200 mg、0,47 mmol]の反応を実施例 1におけるように行い、 0.11gのG  [N-ヒドロキシ-4,4-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ブチルアミド、ST 2408、y= 71%]を得た。
1H-NMR (300 MHz、CD3OH) δ (ppm): 2.20 (t、2H、CH2); 2.57 (q、2H、CH2); 4.46 (t、1H、CH); 6.95 (t、2H、CH arom); 6.98-7.19 (m、4H、CH arom); 7.27 (d、2H、 CH arom); 7.47 (d、2H、 CH arom)
13C-NMR (50 MHz、CD3OH) δ (ppm): 30.80; 30.93; 33.19; 110.23; 117.36; 117.87; 118.32; 120.18; 121.05; 126.41; 136.48; 171.31
ES-MS m/z: 332.4 [M-H]-
【０１０２】
実施例 5: 
8,8-ビス-(1H-インドール-3-イル)-オクタン酸 ヒドロキシアミド (ST2889) の調製
工程 1. MeOH/H2O (21 mL/7 mL)中のB (8-オキソ-オクタン酸 エチル エステル、920.0 mg、4.94 mmol)、A (1H-インドール、1.16 g mg、9.88 mmol) およびジスプロシウムトリフレート (4.5 g、7.41 mmol) の溶液を実施例 1と同じ条件で反応させ(16時間50 ℃) 、0.4 gの C [8,8-ビス-(1H-インドール-3-イル)-オクタン酸 エチル エステル、y = 23 %]を得た。
1H-NMR (200 MHz、CDCl3) δ (ppm): 1.31 (t、3H、CH3); 1.42 (br、4H、CH2); 1.64 (m、2H、CH2); 2.30 (m、4H、CH2); 4.18 (q、2H、OCH2); 4.51 (t、1H、CH); 6.95 (s、2H); 7.10 (t、2H、CH arom); 7.21 (t、2H、CH arom); 7.33 (d、2H、CH arom); 7.66 (d、2H、CH arom); 7.90 (s、2H、NH)
13C-NMR (50 MHz、CDCl3) δ (ppm): 14.39; 25.13; 28.26; 29.24; 29.53; 34.12; 34.52; 35.94; 60.35; 111.25; 119.08; 119.76; 120.51; 121.60; 121.80; 127.29; 136.73; 174.18
ES-MS m/z: 401.3 [M-H] - および 425.5 [M+Na]+
【０１０３】
工程 2. MeOH/H2O (2.9 mL/0.3 mL)中の中間体 C [8,8-ビス-(1H-インドール-3-イル)-オクタン酸 エチル エステル、340 mg、0.846 mmol]および固体 LiOH (177.5 mg、4.23 mmol)の反応を実施例 1におけるように行い、0.3 gのD [8,8-ビス-(1H-インドール-3-イル)-オクタン酸、y = 95 %]を得た。
1H-NMR (200 MHz、CDCl3) δ (ppm): 1.39 (br、6H、CH2); 1.62 (quint、2H、CH2); 2.24 (m、2H、CH2); 2.33 (t、2H、CH2); 4.49 (t、1H、CH); 6.98 (s、2H、CHarom); 7.07 (t、2H、CHarom); 7.18 (t、2H、CHarom); 7.34 (d、2H、CHarom); 7.63 (d、2H、CHarom); 7.86 (s、2H、NH)
13C-NMR (50 MHz、CDCl3) δ (ppm): 24.75; 28.16; 29.08; 29.42; 34.02; 34.11; 35.82; 111.17; 119.11; 119.75; 120.54; 121.50; 121.83; 127.26; 136.70; 179.73
ES-MS m/z: 373.0 [M-H]- および397.4 [M+Na]+
【０１０４】
工程 3. フラスコ中で 試薬 E (ヒドロキシルアミン ヒドロクロリド、56.0 mg、0.80 mmol) およびDBU (122.6 mg、0.80 mmol) をDMF (0.8 mL)に溶解し、その結果得られた溶液を中間体 D [8,8-ビス-(1H-インドール-3-イル)-オクタン酸、200 mg、0.537 mmol]、HATU (224.6 mg、0.591 mmol) および DIEA (187.1 μL、1.07 mmol) の溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層をH2O (x 3) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をDCM/MeOH のグラジエント溶出を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー により精製し、0.12 gのF [8,8-ビス-(1H-インドール-3-イル)-オクタン酸 ヒドロキシアミド、ST 2889、y = 57%)を得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 1.14-1.28 (br m、6H、CH2); 1.41 (quint、2H、CH2); 1.87 (t、2H、CH2); 2.13 (br、2H、CH2); 4.32 (t、1H、CH); 6.83 (t、2H、CH arom); 6.96 (t、2H、CH arom); 7.18 (s、2H、CH arom); 7.26 (d、2H、 CH arom); 7.46 (d、2H、 CH arom); 8.59 (s、1H); 10.26 (s、1H); 10.68 (s、2H、NH)
13C-NMR (75 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 25.83; 28.48; 29.35; 29.48; 32.93; 34.09; 35.73; 110.95; 118.51; 119.57; 119.65; 121.21; 122.52; 127.37; 137.14; 169.80
ES-MS m/z: 388.2 [M-H]- および 412.7 [M+Na]+
【０１０５】
実施例 6: 
7,7-ビス-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST3043) の調製
工程 1. CH3CN (1 mL)中のB (7-オキソ-ヘプタン酸 エチル エステル、58 mg、0.34 mmol)、A (7-メトキシ-1H-インドール、100 mg、0.68 mmol)およびトリフルオロ酢酸 (0.03 mmol mmol) の溶液を室温で72時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。化合物 C [7,7-ビス-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 エチル エステル] は単離せず、 ES-MS (m/z: 449.6 [M+H]+) により特徴決定した。
【０１０６】
工程 2. 工程 1から得た粗中間体 C [7,7-ビス-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 エチル エステル]をMeOH/THF/H20 3:3:1 (2 mL)中で固体 LiOH (43 mg、1.02 mmol)と実施例 1に記載のように反応させ、生成物 D [7,7-ビス-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸]を得、これは単離せず、ES-MS (m/z: 419.4 [M-H]-) により特徴決定した。
【０１０７】
工程 3. 工程 2の粗中間体 D [7,7-ビス-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸]をPyBOP (265.2 mg、0.51 mmol)、DIEA (0.30 mL、1.7 mmol) およびE (O-ベンジルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド、271.3 mg、1.7 mmol)とDCM (2 mL)中で実施例 1のように反応させ、 F [7,7-ビス-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ベンジルオキシ-アミド]を得た; ES-MS (m/z: 526.8 [M+H]+)。
【０１０８】
工程 4. 工程 3から得た中間体 F [7,7-ビス-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ベンジルオキシ-アミド] をMeOHに溶解しPd/BaSO4 10% (cat) を添加した。溶液を水素雰囲気下で (55 psi) 一晩機械的に撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。固体残渣を分取RP-HPLC (カラム Lichrosorb RP-18、7μm、溶出液: CH3CN/H20 + 0.1 %TFA 60: 40)により精製し、60.0 mg の G [7,7-ビス-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド、ST 3043、総収率 = 40%]を得た。
1H-NMR (200 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 1.27 (br、4H、CH2); 1.42 (m、2H、CH2); 1.87 (t、2H、CH2); 2.09 (br、2H、CH2); 4.27 (t、1H、CH); 6.56 (d、2H、CH arom); 6.78 (t、2H、CH arom); 7.05 (m、4H、CH arom); 8.63 (s、1H); 10.29 (s、1H); 10.79 (s、2H、NH)
13C-NMR (50 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 25.97; 28.37; 29.44; 33.11; 34.32; 35.79; 55.75; 101.96; 112.73; 119.14; 120.20; 122.24; 127.20; 128.96; 146.82; 169.89
ES-MS m/z: 434.4 [M-H]- および458.3 [M+Na]+
【０１０９】
実施例 7: 
7,7-ビス-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST3044) の調製
ST 3044 を実施例 6におけるようにして合成した。
【０１１０】
工程 1. 試薬 A (5-メチル-1H-インドール、100 mg、0.762 mmol)およびB [7-オキソ-ヘプタン酸 エチル エステル、65.6 mg、0.381 mmol] を反応させてC [7,7-ビス-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 エチル エステルを得、これは単離せずES-MS (m/z: 417.6 [M+H]+) により特徴決定した。 
【０１１１】
工程 2.中間体 D [7,7-ビス-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸]は単離せずに、ES-MS (m/z: 387.4 [M-H]-) により特徴決定した。
【０１１２】
工程 3. 中間体 F [7,7-ビス-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ベンジルオキシ-アミド] をヘキサン/酢酸エチルのグラジエント溶出を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ES-MS (m/z: 494.7 [M+H]+) により特徴決定した。
【０１１３】
工程 4. 生成物 G [7,7-ビス-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド、ST3044] を反応混合物のろ過および減圧下での溶媒の蒸発により精製した(55 mg、総収率 = 36%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 1.27 (br、4H、CH2); 1.42 (m、2H、CH2); 1.88 (t、2H、CH2); 2.09 (br、2H、CH2); 2.28 (s、3H、CH3); 4.25 (t、1H、CH); 6.79 (d、2H、CH arom); 7.09 (s、2H、CH arom); 7.15 (d、2H、CH arom); 7.25 (s、2H、CH arom); 8.61 (s、1H); 10.27 (s、1H); 10.53 (s、2H、NH)
13C-NMR (75 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 22.03; 25.93; 28.37; 29.39; 33.04; 34.39; 35.75; 111.69; 119.00; 119.23; 122.64; 122.85; 126.77; 127.58; 135.56; 169.82
ES-MS m/z: 402.4 [M-H]- および426.4 [M+Na]+
【０１１４】
実施例 8: 
7,7-ビス-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST3052) の調製
ST 3052 を実施例 6におけるようにして合成した。 
【０１１５】
工程 1. 試薬 A (4-フルオロ-1H-インドール、100 mg、0.74 mmol)およびB [7-オキソ-ヘプタン酸 エチル エステル、63.7 mg、0.37 mmol]を反応させて C [7,7-ビス-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 エチル エステル]を得、これは単離せずES-MS (m/z: 425.6 [M+H]+) により特徴決定した。
【０１１６】
工程 2.中間体 D [7,7-ビス-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸] は単離せずES-MS (m/z: 395.4 [M-H]-)により特徴決定した。
【０１１７】
工程 3.中間体 F [7,7-ビス-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ベンジルオキシ-アミド]をヘキサン/酢酸エチルのグラジエント溶出を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗精製し、ES-MS (m/z: 502.7 [M+H]+) により特徴決定した。
【０１１８】
工程 4. 生成物 G [7,7-ビス-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド、ST 3052] を反応混合物のろ過、溶媒の蒸発および分取RP-HPLCにより精製した (カラム Lichrosorb RP-18、7μm; 溶出液: H2O/CH3CN  50:50;  流速= 10 mL/分、55 mg、総収率 = 35%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 1.29 (br、4H、CH2); 1.42 (quint、2H、CH2); 1.87 (t、2H、CH2); 2.03 (q、2H、CH2); 4.67 (t、1H、CH); 6.58-6.66 (m、2H、CH arom); 6.98 (m、4H、CH arom); 7.13 (d、2H、CH arom); 8.60 (s、1H); 10.27 (s、1H); 11.01 (s、2H、NH)
13C-NMR (75 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 25.87; 28.47; 29.39; 33.01; 35.15; 37.89; 103.98 (d、1C arom、J= 19.6 Hz); 108.59; 115.75 (d、1C arom J= 19.0 Hz); 118.89 (d、1C arom、J= 3.97 Hz); 121.80 (d、1C arom、J= 7.95 Hz); 123.12; 139.97 (d、1C arom、J= 12.0 Hz); 157.11 (d、1C、C-F、J= 243.7 Hz); 169.78
ES-MS m/z: 410.5 [M-H]-; 434.4 [M+Na]+ および450.4 [M+K]+
【０１１９】
実施例 9: 
3-{4-[ビス-(1H-インドール-3-イル)-メチル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド (ST2887) の調製
工程 1. A (1H-インドール、234 mg、2 mmol)および B [3-(4-ホルミル-フェニル)-アクリル酸、176 mg、1 mmol] の反応を実施例 1におけるように行って 酸 C [3-{4-[ビス-(1H-インドール-3-イル)-メチル]-フェニル}-アクリル酸] を得、工程 2のための粗酸として用いた。
1H-NMR (200 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 5.86 (s、1H、CH); 6.44 (d、1H、CH、J = 16.1 Hz); 6.86 (m、4H、CH arom); 7.04 (t、2H、CH arom); 7.25-7.59 (m、9H、8CH arom + 1CH double bond); 10.85 (s、2H、NH)
13C-NMR (50 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 57.58; 112.24; 118.24; 118.98; 119.79; 121.68; 124.36; 127.28; 128.87; 129.56; 132.62; 137.32; 144.68; 148.30; 168.38
ES-MS m/z: 391.15 [M-H]-
【０１２０】
工程 2.反応を実施例 3の工程 3におけるようにして行った。分取RP-HPLC (カラム Lichrosorb RP-18、7μm; 溶出液: H2O/CH3CN  50:50;  流速= 10 mL/分) による精製により、生成物 F [3-{4-[ビス-(1H-インドール-3-イル)-メチル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド、ST 2887]を得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 5.85 (s、1H、CH); 6.39 (d、1H、CH、J = 15.95 Hz); 6.86 (m、4H、CH arom); 7.03 (t、2H、CH arom); 7.25-7.48 (m、9H、8CH arom + 1CH ダブルバンド); 8.99 (s、1H); 10.71 (s、1H); 10.85 (s、2H、NH)
13C-NMR (75 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 57.58; 114.16; 120.28; 120.90; 121.72; 123.60; 126.11; 126.27; 129.23; 130.03; 131.52; 135.13; 139.26; 140.96; 149.35; 165.58
ES-MS m/z: 405.71 [M-H]-
【０１２１】
実施例 10: 
7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド (ST3071) の調製
工程 3. 実施例 1の工程 2から得た中間体 D [7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸、60 mg、0.167 mmol] をDCM (1 mL) に溶解し、PyBOP (95.3 mg、0.184 mmol)および DIEA (87 μL、0.50 mmol) を添加した。5分間撹拌した後、その結果得られた溶液をDCM (1 mL)中のE (2-アミノフェニルアミン; 86 mg、0.835 mmol) の溶液に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除き、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をHCl 0.5N、NaHCO3の飽和溶液および水 (x2) で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を溶出系としてヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗精製し、 F [7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 (2-アミノ-フェニル)-アミド、ST 3071、50 mg、y = 67%]を得た。
1H-NMR (200 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 1.36 (br、4H、CH2); 1.54 (br m、2H、CH2); 2.23 (m、4H、CH2); 4.36 (t、1H、CH); 4.79 (s、2H、CH2-O); 6.52 (t、2H、CH arom); 6.70 (d、2H、CH arom); 6.80-7.05 (m、4H、CH arom); 7.06-7.32 (m、4H、CH arom); 7.50 (d、2H、CH arom); 9.06 (s、1H、NH); 10.72 (s、2H、NH)
13C-NMR (50 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 26.16; 28.45; 29.53; 34.11; 35.70; 36.60; 112.02; 116.60; 116.89; 118.58; 119.57; 119.73; 121.29; 122.61; 124.30; 126.01; 126.40; 127.40; 137.19; 142.62; 171.89
ES-MS m/z: 451.2 [M+H]+および449.4 [M-H]-
【０１２２】
実施例 11: 
N-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-3-イル)-アクリルアミド (ST2913) の調製
試薬 E (ヒドロキシルアミン ヒドロクロリド、112.0 mg、1.61 mmol)およびDBU (254.0 mg、1.61 mmol) をDMF (0.5 mL)に溶解し、その結果得られた溶液をDMF/DCM (1.5 mL/2 mL)中のD [3-(1H-インドール-3-イル)-アクリル酸、151 mg、0.806 mmol]、HATU (337.1 mg、0.887 mmol) およびDIEA (281.0 μL、1.61 mmol) の懸濁液に添加した。反応を実施例 3の工程 3に記載のようにして処理し、分取RP-HPLC (カラム Lichrosorb RP-18、7μm; 溶出液: H2O/CH3CN  70:30;  流速= 10 mL/分) による最終精製により、生成物 F [N-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-3-イル)-アクリルアミド、ST 2913、70 mg、y = 43%]を得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 6.40 (d、1H、CH=C、J = 15.8 Hz); 7.08-7.22 (m、2H、CH arom); 7.43 (m、1H、CH arom); 7.54 (d、1H、CH=C、J = 15.9 Hz); 7.78 (m、2H、CH arom); 8.82 (s、1H); 10.42 (s、1H); 11.53 (s、1H、NH)
13C-NMR (75 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 112.75; 112.97; 113.56; 120.39; 121.02; 122.87; 125.57; 130.83; 133.40; 138.02; 165.28
ES-MS m/z: 201.1 [M-H]- および224.86 [M+Na]+
【０１２３】
実施例 12: 
N-ヒドロキシ-6-(1H-インドール-3-イル)ヘキサンアミド (ST2995) の調製
工程 3. フラスコ中で、試薬 E (ヒドロキシルアミン ヒドロクロリド、120.8 mg、1.74 mmol)およびDIEA (302.6 μL、1.74 mmol) をDMF (0.5 mL) に溶解し、その結果得られた溶液をDMF (2 mL)中のD [6-(1H-インドール-3-イル)ヘキサン酸、200 mg、0.869 mmol]、HATU (363 mg、0.956 mmol)およびDIEA (302.6 μL、1.74 mmol) の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層をHCl 1N、NaHCO3 3%、塩水 (x 2) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。DCMからの沈殿をろ過し、沈殿のDCMによる最終洗浄により0.17 gのF [8,8-ビス-(1H-インドール-3-イル)-オクタン酸 ヒドロキシアミド、ST 2995、y = 80%)を得た。
1H-NMR (200 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 1.33 (m、2H、CH2); 1.65 (m、4H、CH2); 1.94 (t、2H、CH2); 2.66 (t、2H、CH2); 6.95 (t、1H、CH arom); 7.05 (m、2H、CH arom); 7.32 (d、1H、CH arom); 7.48 (d、1H、CH arom); 8.65 (s、1H); 10.32 (s、1H); 10.73 (s、1H)
13C-NMR (50 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 25.32; 25.79; 29.34; 30.39; 33.06; 112.03; 115.34; 118.78; 119.03; 121.49; 122.80; 127.96; 137.05; 169.86
ES-MS m/z: 245.2 [M-H]- および247.3 [M+H]+ および269.2 [M+Na]+
【０１２４】
実施例 13: 
7,7-ビス-(7-エチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST3126) の調製
工程 1. AcCN (1.2 mL)中のB (7-オキソ-ヘプタン酸 エチル エステル、90 mg、0.516 mmol)、A (7-エチル-1H-インドール、100.2 mg、0.688 mmol)およびジスプロシウムトリフレート (420 mg、0.688 mmol) の溶液を実施例 1におけるように反応させ(室温で2日間) 、C [7,7-ビス-(7-エチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 エチル エステルを得、これは単離せず、ES-MS (m/z: 445.8 [M+H]+) により特徴決定した。
【０１２５】
工程 2. 工程 1から得た粗中間体 C [7,7-ビス-(7-エチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 エチル エステル]を実施例 6 に記載のように反応させて、生成物 D [7,7-ビス-(7-エチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸]を得、これは単離せずES-MS (m/z: 415.4 [M-H]-) により特徴決定した。
【０１２６】
工程 3. 工程 2から得た粗中間体 D [7,7-ビス-(7-エチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸]を実施例 6に記載のように反応させ、F [7,7-ビス-(7-エチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ベンジルオキシ-アミド]を得、これは単離せずES-MS (m/z: 522.8 [M+H]+)により特徴決定した。
【０１２７】
工程 4. 工程 3から得た粗中間体 F [7,7-ビス-(7-エチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ベンジルオキシ-アミド]を実施例 6に記載のように反応させた。分取RP-HPLC (カラム Lichrosorb RP-18、7μm、溶出液: CH3CN/H20 60: 40) による精製により100.0 mg のG [7,7-ビス-(7-エチル-1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド、ST3126、総収率 = 67%]を得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 1.21 (t、6H、CH3); 1.28 (br、4H、CH2); 1.42 (m、2H、CH2); 1.88 (t、2H、CH2); 2.14 (br、2H、CH2); 2.77 (q、4H、CH2); 4.30 (t、1H、CH); 6.76-6.81 (m、4H、CH arom); 7.13 (s、2H、CH arom); 7.34 (m、2H、CH arom); 8.60 (s、1H); 10.26 (s、1H); 10.63 (s、2H、NH)
13C-NMR (75 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 14.99; 24.29; 25.91; 28.40; 29.41; 33.05; 34.24; 35.68; 111.37; 118.83; 119.91; 120.01; 122.01; 122.17; 127.23; 127.29; 135.66; 135.81; 169.80
ES-MS m/z: 430.4 [M-H]- および454.0 [M+Na]+
【０１２８】
実施例 14: 
7,7-ビス-(5-モルホリン-4-イルメチル-3H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST3307)の調製
工程 1.氷 CH3COOH (20 mL) 中のB (7-オキソ-ヘプタン酸 エチル エステル、2.7 g、15.68 mmol)および A (5-モルホリン-4-イルメチル-3H-インドール、2.8 g、12.95 mmol) の溶液を還流しながら一晩反応させて、C 7,7-ビス-(5-モルホリン-4-イルメチル-3H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 エチル エステルを得、これは単離せずES-MSにより特徴決定した(m/z: 587.4 [M+H]+ および609.4 [M+23]+）。
【０１２９】
工程 2. 工程 1から得た粗中間体 C 7,7-ビス-(5-モルホリン-4-イルメチル-3H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 エチル エステルを実施例 6に記載のように反応させて、生成物 D 7,7-ビス-(5-モルホリン-4-イルメチル-3H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸を得、これは単離せず 、ES-MS (m/z: 557.6 [M-H]-) により特徴決定した。
【０１３０】
工程 3. 工程 2から得た粗中間体 D 7,7-ビス-(5-モルホリン-4-イルメチル-3H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸を実施例 6に記載のように反応させてF 7,7-ビス-(5-モルホリン-4-イルメチル-3H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ベンジルオキシ-アミドを得、これは単離せず、 ES-MS (m/z: 664.9 [M+H]+) により特徴決定した。
【０１３１】
工程 4. 工程 3から得た粗中間体 F 7,7-ビス-(5-モルホリン-4-イルメチル-3H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ベンジルオキシ-アミドを実施例 6に記載のように反応させた。分取RP-HPLC (カラム Lichrosorb RP-18、7μm、溶出液: CH3OH + 0.1 % TFA/H20 + 0.1 % TFA = 45:55) による精製により、100.0 mg の G 7,7-ビス-(5-モルホリン-4-イルメチル-3H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド、ST3307、総収率 = 40%]を得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 1.28 (bm、4H、2XCH2); 1.42 (bm、2H、CH2); 1.88 (m、2H、CH2); 2.12 (bm、2H、CH2); 2.32 (bm、8H、4xCH2); 3.34 (bm、4H、2xCH2); 3.53 (bm、8H、4xCH2) 4.30 (t、J = 7.1 Hz、1H、CH); 6.94 (d、J = 8.1 Hz、2H、CH arom); 7.14 (s、2H、CH arom); 7.22 (d、J = 8.1 Hz、2H、CH arom); 7.33 (s、2H、CH arom); 8.63 (bs、2H); 10.30 (s、2H); 10.71 (s、2H、NH)
13C-NMR (75.5 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 26.00; 27.90; 28.25; 33.99; 34.62; 35.49; 53.63; 62.29; 67.17; 109.78; 118.51; 121.57; 122.73; 123.94; 127.23; 130.13; 136.36; 170.05
ES-MS m/z: 574.4 [M+H]+
【０１３２】
実施例 15: 
7-(1H-インドール-3-イル)-7-(1H-インドール-2-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミド (ST3292) の調製
ST2741、実施例 1の合成の際、7-(1H-インドール-3-イル)-7-(1H-インドール-2-イル)-ヘプタン酸 ヒドロキシアミドを不純物として得た。 生成物を精製して特徴決定した。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 1.28 (bm、4H、2XCH2); 1.44 (bm、2H、CH2); 1.43 (bm、2H、CH2); 1.88 (t、2H、CH2); 2.12 (bm、2H、CH2); 4.27 (t、J = 7.6 Hz、1H、CH); 6.23 (s、1H、CH arom); 6.86 (t、J = 7.0 Hz、2H、CH arom); 6.92 (t、J = 7.0 Hz、1H、CH arom); 7.00 (t、J = 7.1 Hz、1H、CH arom); 7.18-7.24 (m、2H、CH arom); 7.30 (d、J = 8.0 Hz、1H、CH arom); 7.36 (d、J = 7.7 Hz、1H、CH arom); 7.45 (d、J = 7.8 Hz、1H、CH arom); 8.63 (s、1H); 10.28 (s、1H); 10.75 (s、1H); 10.86 (s、1H)
13C-NMR (75.5 MHz、DMSO-d6) δ (ppm): 25.81; 28.04; 29.26; 33.00; 34.96; 36.51; 98.56; 111.39; 112.05; 117.55; 118.82; 119.07; 119.39; 119.82; 120.53; 121.49; 122.88; 127.14; 128.75; 136.66; 137.02; 144.31; 169.78
ES-MS m/z: 376.2 [M+H]+、398.1 [M+Na]+ および 374.2 [M-H]-
【０１３３】
実施例 16: 
7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 (ST3127) の調製
7,7-ビス-(1H-インドール-3-イル)-ヘプタン酸 (ST3127) を実施例 1、工程 1および工程 2に記載のようにして調製した。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6) δ (ppm): 1.45 (br m、4H、CH2); 1.59 (quint、2H、CH2); 2.26 (m、4H、CH2); 4.52 (t、1H、CH); 6.87-6.95 (m、2H、CHarom); 6.99-7.07 (m、2H、CHarom); 7.21 (d、2H、CHarom); 7.34 (d、2H、CHarom); 7.59 (d、2H、CHarom); 9.89 (s、2H、NH)
13C-NMR (75 MHz、アセトン-d6) δ (ppm): 25.06; 28.14; 29.29; 33.57; 34.19; 35.81; 111.39; 118.42; 119.50; 119.95; 121.16; 121.99; 127.56; 137.39; 174.02
ES-MS m/z: 359.2 [M-H]- および 383.2 [M+Na]+
【０１３４】
略語の表:
AcCN        アセトニトリル
DBU        1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン
DCC        ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM        ジクロロメタン
DIEA        N,N,N-ジイソプロピルエチルアミン 
DMAP        4-ジメチルアミノピリジン 
DMF        ジメチルホルムアミド
DMSO      ジメチルスルホキシド
EDC        1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
EtOH      エタノール
TEA        トリエチルアミン
HATU        ヒドロキシアザベンゾトリアゾール-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt        ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH        メタノール
NMM         N- メチルモルホリン
PyBOP        （ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート
RP-HPLC      逆相-HPLC
TFA        トリフルオロ酢酸
THF        テトラヒドロフラン
【０１３５】
生物学的結果
細胞毒性研究
細胞増殖に対する化合物の効果を試験するために、NB4 ヒト前骨髄球性白血病、NCI-H460 非小細胞癌腫細胞およびHCT-116 ヒト結腸癌腫細胞を用いた。NB4およびNCI-H460 腫瘍細胞は10% ウシ胎児血清 (GIBCO)を含むRPMI 1640で培養し、HCT-116 腫瘍細胞は10% ウシ胎児血清 (GIBCO)を含むMcCoy’s 5Aで培養した。
【０１３６】
腫瘍細胞を96-ウェル組織培養プレート (Corning)におよそ10% 集密で播種し、少なくとも24時間付着させ回復させた。様々な濃度の薬剤を各ウェルに添加し、そのIC50 値(50%の細胞生存を阻害する濃度)を計算した。プレートを24時間37℃でインキュベートした。処理の最後に、NB4 腫瘍細胞については懸濁液中で、以下の手順を行った: 培地をプレートの1600 x g 10分間の遠心分離により取り出し、上清を取り出した。250μl PBSを添加し、次いでプレートを1600 x gで10分間遠心分離し、上清を取り出した。10% FCSを含有する培地 RPMI 1640の200 μl/ウェルを添加し、プレートを37℃でさらに48時間インキュベートした。プレートを再び1600 x g で10分間遠心分離し、培地を取り出し、200 μl PBSおよび50 μlの冷80%TCAを添加した。プレートを氷上で少なくとも1時間インキュベートした。TCA を除去し、プレートを3 回洗浄して蒸留水に浸漬し、紙で40℃で5分間乾燥させた。次いで1% 酢酸中の200 μlの0.4% スルホローダミン Bを添加した。プレートを室温でさらに30分間インキュベートした。スルホローダミン B を除去し、プレートを洗浄し、1% 酢酸に3 回浸漬し、紙で40℃で5分間乾燥させた。次いで 200 μl Tris 10 mM を添加し、プレートを撹拌下で20分間維持した。生存細胞をMultiskan spectrofluorimeterにより540 nmでの吸光度により測定した。接着している腫瘍細胞については(NCI-H460およびHCT-116)、上記の手順を用い、ただし、処理の最後に、プレートを上清のリモーション(remotion)により洗浄し、PBSを 3 回添加し、遠心分離は行わなかった。またアッセイの最終日に、上清を遠心分離せずに除去した。
【０１３７】
死んだ細胞の量を対照培養と比較してのスルホローダミン B 結合のパーセンテージ減少として算出した。IC50 値(50%の細胞生存を阻害する濃度) を“ALLFIT”プログラムにより算出した。表1において、 NB4 腫瘍細胞に対して評価した細胞傷害性は、ST3044がもっとも強力な化合物でIC50 値が0.15μM であり、次いでその他の分子が強力であり(ST3052、ST3043、ST3292、ST3307、ST2741、 ST2887、ST2889、ST2754)、 IC50 値が 0.4-2.3 μMであることを示した。 NCI-H460 非小細胞肺癌および HCT-116 大腸癌に対して、ST3044、ST3043およびST3052がもっとも強力な分子であり、IC50 値は 0.27から0.7 μMの範囲であり、次いでST3292、ST3307、ST2741、ST2887、ST2889、ST2754が強力であり、IC50 値が0.6-5.8 μMであった。 その他の分子(ST2408、ST2743、ST2995、ST3127)はNB4またはNCI-H460および HCT-116 腫瘍細胞に対して、IC50 値が8.8 μMから88.8 μMの範囲であり、わずかな細胞傷害性を示した。
【０１３８】
さらに本発明の分子は、NB4 腫瘍細胞に対する細胞傷害性試験において類縁ビス-複素環 化合物よりも強力であるという結果であった(表2を参照)。 
【０１３９】
表1 .: NB4、NCI-H460 および HCT-116 腫瘍細胞に対する種々の化合物の細胞傷害性
【０１４０】
【表１】
2008542428.tif 000012
【０１４１】
表2.:類縁ビス-複素環 化合物の NB4 腫瘍細胞に対する細胞傷害性
【０１４２】
【表２】
2008542428.tif 000013
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】原文に記載無し
【図１】
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【国際調査報告】
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2008542428.tif 000022
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