(57)【要約】  式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される化合物が、５−ＨＴ３阻害剤として開示される。中枢活性を示す化合物は、化学療法に伴う悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）を治療するのに有用であり、末梢受容体活性を示す化合物は、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）を治療するのに有用である。
2008530234.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008530234.tif 000164
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、モルホリニル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ基、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選択され；
Ｒ４は、
（ｉ）飽和窒素複素環基、又はメチル基で置換された飽和窒素複素環基（ここで、前記窒素原子は第三級であり、前記複素環基は少なくとも１個の５又は６員環を含有する）と；
（ｉｉ）イミダゾリルアルキル残基（ここで、前記イミダゾリルアルキル基のイミダゾール基は、場合により、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基及びＮＨ２から選択される３個以下の基で置換される）と；
から選択される残基であり；並びに
Ａｒは、
（ｉ）アリール基；
（ｉｉ）ヘテロアリール基；
（ｉｉｉ）置換されたアリール基；
（ｉｖ）置換されたヘテロアリール基；及び
（ｖ）ジヒドロへテロアリール基
からなる群から選択される）
で表される化合物。
【請求項２】
式：
【化２】
2008530234.tif 000165
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、モルホリニル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ基、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選択され；
【化３】
2008530234.tif 000166
は、飽和窒素複素環基、又はメチル基で置換された飽和窒素複素環基を表し、ここで、前記窒素原子は第三級であり、前記複素環基は少なくとも１個の５又は６員環を含有し；
Ａｒは、
（ｉ）アリール基；
（ｉｉ）２−ピリジニル基及び３−ピリジニル基以外のヘテロアリール基（但し
【化４】
2008530234.tif 000167
が、メチルアザビシクロ［３．３．１］ノナンであるとき、Ａｒは更に３−ピリジニル基であることができる）；
（ｉｉｉ）低級アルコキシ基、フェノキシ基、トリアルキルシリルアセチレニル基、アニリノ基、低級アルキニル基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチレンジオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フェニル基、ヘテロシクリル基、メチルヘテロシクリル基、メチレンジオキシ基及びアシルアミノ基から選択される１〜４個の置換基で置換されるアリール基；
（ｉｖ）オキソ基、ハロゲン原子、及びアルキル基から選択される１又は２個の置換基で置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｖ）ジヒドロへテロアリール基
からなる群から選択され；
但し、Ａｒがフェニル基であり、そして、
【化５】
2008530234.tif 000168
が、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル基であるとき、Ｒ２はクロロ基であることができない）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化６】
2008530234.tif 000169
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、モルホリニル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ基、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選択され；
Ｒ４は、
（ｉ）飽和窒素複素環基、又はメチル基で置換された飽和窒素複素環基（ここで、前記窒素原子は第三級であり、前記複素環基は少なくとも１個の５又は６員環を含有する）と；
（ｉｉ）イミダゾリルアルキル残基（ここで、前記イミダゾリルアルキル基のイミダゾール基は、場合により、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基及びＮＨ２から選択される３個以下の基で置換される）と；
から選択される残基であり；並びに
Ａｒは、
（ｉ）アリール基；
（ｉｉ）ヘテロアリール基；
（ｉｉｉ）置換されたアリール基；
（ｉｖ）置換されたヘテロアリール基；及び
（ｖ）ジヒドロへテロアリール基
からなる群から選択される）
で表される化合物。
【請求項４】
式：
【化７】
2008530234.tif 000170
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、モルホリニル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ基、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選択され；
【化８】
2008530234.tif 000171
は、飽和窒素複素環基、又はメチル基で置換された飽和窒素複素環基を表し、ここで、前記窒素原子は第三級であり、前記複素環基は少なくとも２個の６員環を含有し；並びに
Ａｒは、
（ｉ）アリール基；
（ｉｉ）２−ピリジニル基及び３−ピリジニル基以外のヘテロアリール基；
（ｉｉｉ）低級アルコキシ基、フェノキシ基、トリアルキルシリルアセチレニル基、アニリノ基、低級アルキニル基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、メチレンジオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フェニル基、ヘテロシクリル基、メチルヘテロシクリル基、メチレンジオキシ基及びアシルアミノ基から選択される１〜４個の置換基で置換されるアリール基；
（ｉｖ）オキソ基、ハロゲン原子、及びアルキル基から選択される１又は２個の置換基で置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｖ）ジヒドロへテロアリール基
からなる群から選択され；
但し、
【化９】
2008530234.tif 000172
が、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル基であり、そして、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、Ｈであるとき、Ａｒは、フェニル基、又はハロゲン原子で置換されるフェニル基であることができない）
で表される化合物。
【請求項５】
【化１０】
2008530234.tif 000173
が：
【化１１】
2008530234.tif 000174
（式中、
ｍ＝１、２、３又は４；
ｎ＝０、１、２、３又は４；及び
Ｒ５は水素原子又はメチル基である）
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
【化１２】
2008530234.tif 000175
が：
【化１３】
2008530234.tif 000176
（式中、
ｍ＝１、２、３又は４；
ｎ＝０、１、２、３又は４；及び
Ｒ５は水素原子又はメチル基である）
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
【化１４】
2008530234.tif 000177
が、キヌクリジン、トロパン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン及びメチルアザビシクロ［３．３．１］ノナンから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
【化１５】
2008530234.tif 000178
が、キヌクリジン、トロパン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン及びメチルアザビシクロ［３．３．１］ノナンから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、水素原子である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、ハロゲン原子である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ３が、水素原子であり、Ｒ２が、アミノ基、ハロゲン原子、メトキシ基、ヒドロキシ基、アセチルアミノ基、及び４−モルホリニル基から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、フェニル基と、並びに（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ基、アニリノ基、ヘテロシクリル基、メチルヘテロシクリル基、メチレンジオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキニル基及びニトロ基から独立して選択される１〜４個の基で置換されるフェニル基とからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、フェニル基と、並びに（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、ピリジン−４−イル基、フェニル基、フェノキシ基、アミノ基、アニリノ基、ハロゲン原子、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メチレンジオキシ基、アセチルアミノ基、プロピン−１−イル基及びニトロ基ら独立して選択される１又は２個の残基で置換されるフェニル基とからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、ヘテロアリール基、ジヒドロヘテロアリール基及び置換されたヘテロアリール基からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、チオフェン、シクロペンタ［ｂ］チオフェン、フラン、チアゾール、イソオキサゾールジヒドロベンゾフラン、ベンゾフラン、ピリジン、ベンゾチオフェン、３−ピリジン−２−オン、並びにそれらのメチル化された及びハロゲン化された同族体から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１、２、３又は４に記載の化合物であって、
Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド
Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−５−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−フェニルベンゾチアゾール−７−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ブロモフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−アミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（ビフェニル−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ピリジン−４−イル）フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−アミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（２−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−（２−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−シアノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ヨードフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−トリメチルシリルエチニルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−プロピン−１−イルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−エチニルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ビフェニル−４−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−フェニルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾフラン−５−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル−２−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ブロモ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−ブロモ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−アミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−５−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−７−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−７−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ヨード−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−ヨード−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−モルホリン−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−アミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−アセチルアミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−メトキシ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−メトキシ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ヒドロキシ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−フルオロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−フルオロ−２−フェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ピリジン−４−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−フラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾフラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ベンゾフラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（チアゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（チアゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−モルホリノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドマレイン酸塩
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドマレイン酸塩
Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩及び
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
から選択される、化合物。
【請求項１７】
薬学的に許容可能な担体及び治療的有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
第２の制吐剤を更に含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記第２の制吐剤が、ニューロキニンアンタゴニストである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
治療的有効量の請求項１又は３に記載の化合物をかかる治療を必要とする患者に投与することを含む、セロトニン３型受容体の変調に依存する障害を治療する方法。
【請求項２１】
前記障害が、過敏性腸症候群である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
嘔吐を治療する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
手術後の悪心嘔吐を治療する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
心理的障害を治療する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記心理的障害が、鬱病、精神病、精神分裂病、不安症及び食欲障害から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
肥満症を治療する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
薬物乱用障害を治療する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記薬物乱用障害が、薬物依存、コカイン中毒、アルコール依存及び覚醒剤中毒から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
神経変性疾患関連認知症を治療する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
認知欠損を治療する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
痛みを治療又は管理する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
線維筋痛症候群を治療する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
慢性疲労症候群を治療する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
気管支喘息を治療又は予防する、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、化学療法に伴う悪心嘔吐（ＣＩＮＶ；chemotherapy-induced nausea and vomiting）の治療及び下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ；diarrhea-predominant Irritable Bowel Syndrome）の治療に有用なベンゾオキサゾールカルボキサミドの一属に関する。
【発明の背景】
【０００２】
癌化学療法に起因する悪心嘔吐（vomiting）は、依然として、癌治療を受けている患者を最も苦しめる副作用の一つである。所与の化学療法剤及び化学療法レジメンにもよるが、９０％もの患者が、化学療法に伴う悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）の何らかの形態に苦しんでいる。ＣＩＮＶの症状は、重度に衰弱性である可能性があり、しばしば患者がそれ以上の化学療法を拒否する結果となり、癌の進行に関して明らかに好ましくない結果となる。更に、ＣＩＮＶは、医療制度に対しても耐え難い負担となり、普通なら他の患者達の世話をしたり他の医療問題に注意を払うことができるはずのヘルスケアスタッフの時間を浪費する。
【０００３】
ＣＩＮＶは、２つの主要なカテゴリー、即ち急性ＣＩＮＶ及び遅延性ＣＩＮＶに分類される。急性ＣＩＮＶは、治療の最初の２４時間以内に起こり、遅延性ＣＩＮＶは、治療に続く２４時間〜１２０時間に起こる。医療サービス提供者が遅延性ＣＩＮＶに苦しんでいる患者数を過小に評価する傾向があるので、遅延性ＣＩＮＶは、依然として化学療法を受ける患者においてひどく過小に治療されている副作用である。更に、遅延性ＣＩＮＶは、いったん患者が退院してしまうと、患者が患者自身にケアを与える能力を大きくそこなうものである。
【０００４】
中枢の受容体を阻害する化合物が、現在最も有効な制吐剤である。これらの化合物は、癌を有する患者の悪心嘔吐の管理において、唯一最大の進歩を構成する。中枢神経系中の５−ＨＴ３シグナルを遮断することにより急性嘔吐を予防すると思われる。パロノセトロン（ＡＬＯＸＩＴＭ）を除いて、承認された５−ＨＴ３阻害剤はすべて、急性ＣＩＮＶの予防のために承認されている。パロノセトロンは、静脈内に投与しなければならないが、現在遅延性ＣＩＮＶの予防のために承認された唯一の５−ＨＴ３阻害剤である。これは、パロノセトロンの血清中半減期が長いことによると思われる。従って、当業者は、血清中半減期の長い５−ＨＴ３阻害剤が急性ＣＩＮＶにも遅延性ＣＩＮＶにも有効な治療剤であること、及び血清中半減期の短い５−ＨＴ３阻害剤が急性ＣＩＮＶの治療に有用であることを認めている。加えて、５−ＨＴ３阻害剤であるパロノセトロンとニューロキニンアンタゴニストであるアプレピタント（ＥＭＥＮＤ（登録商標））との組み合わせが、臨床試験において、催吐性の中程度から高度の様々な化学療法レジメンのあとの急性及び遅延性ＣＩＮＶの予防に、効果が高いことが示されている。「セトロン」クラスの他の大多数の５−ＨＴ３阻害剤が、ＣＩＮＶの臨床的及び前臨床的使用において記述されている（Ｉｓｒａｉｌｉ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ＣＮＳ  Ａｇｅｎｔｓ  １  １７１−１９９（２００１）の総説論文を参照のこと。前記論文は参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【０００５】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ; Irritable Bowel Syndrome）は、一般に２つの型、即ち下痢型（ＩＢＳ−Ｄ）及び便秘型（ＩＢＳ−Ｃ）で起こる。下痢型過敏性腸症候群は、まれに致命的であるが、衰弱性の疾患である。典型的なＩＢＳ−Ｄ患者は、複数かつ連日の爆発的な下痢発作及び連日の重度の腹部痙攣を含む一次症状を示す。最も一般的な二次副作用としては、不安発作、鬱病、社会活動・家庭活動からの離脱、及び栄養失調症を挙げることができる。
【０００６】
現在、末梢５−ＨＴ３受容体を阻害する化合物が、ＩＢＳ−Ｄのための唯一有効な治療剤である。ＩＢＳ−Ｄに対して現在承認されている唯一の薬剤は、アロセトロンである。アロセトロンは、Ｇｌａｘｏ社が発表したが、虚血性大腸炎を引き起こすという理由でＦＤＡにより臨床試験から撤退させられた。その後、一部のＩＢＳ−Ｄ治療に対する需要が非常に大きいという理由でＦＤＡにより復活させられた。２００２年、米国食品医薬品局は、医療上のべネフィットがそのリスクを上回る患者に使用するという制限条件のもとに、塩酸アロセトロン（ＬＯＴＲＯＮＥＸ（登録商標））錠を承認した。承認時の制限は、アロセトロン使用とともに報告されてきた胃腸に不利益な重度のイベントを反映している。第２の末梢５−ＨＴ３阻害剤であるシラネストロン（cilanestron）が現在臨床試験中である。
【０００７】
ＣＩＮＶ及びＩＢＳ−Ｄの両方に対する治療法の改善に対する必要性が存在することは明らかである。
【発明の要約】
【０００８】
式Ｉ及び式ＩＩ：
【化１】
2008530234.tif 000003
で表される化合物が、強力で選択的な５−ＨＴ３受容体阻害剤であることが今回見出された。
これらの化合物においては、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、モルホリニル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ基、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選択され；
Ｒ４は、
（ｉ）飽和窒素複素環基、又はメチル基で置換された飽和窒素複素環基（ここで、前記窒素原子は第三級であり、前記複素環基は少なくとも１個の５又は６員環を含有する）と；
（ｉｉ）イミダゾリルアルキル残基（ここで、前記イミダゾリルアルキル基のイミダゾール基は、場合により、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基及びＮＨ２から選択される３個以下の基で置換される）と；
から選択される残基であり；並びに
Ａｒは、
（ｉ）アリール基；
（ｉｉ）ヘテロアリール基；
（ｉｉｉ）置換されたアリール基；
（ｉｖ）置換されたヘテロアリール基；及び
（ｖ）ジヒドロへテロアリール基
からなる群から選択されるものである。
【０００９】
中枢の受容体に対して選択的である属構成員は、ＣＩＮＶを治療するのに有用であり、末梢受容体に対して選択的である属構成員は、ＩＢＳ−Ｄを治療するのに有用である。
【００１０】
その他の観点において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、及び治療的有効量の式Ｉ又は式ＩＩで表される化合物を含む医薬組成物に関するものである。前記組成物は、更に制吐剤、特にニューロキニンアンタゴニストを含むことができる。
【００１１】
その他の観点において、本発明は、セロトニン３型受容体の不適当な活性に起因する障害、又はセロトニン３型受容体の変調（modulation）に依存する障害を治療する方法に関するものである。前記方法は、治療的有効量の式Ｉ又は式ＩＩで表される化合物を投与することを含む。セロトニン３型受容体の不適当な活性に起因する障害、又はセロトニン３型受容体の変調に依存する障害の例としては、嘔吐（特にＣＩＮＶ）、及びＩＢＳ−Ｄを挙げることができる。その他の前記障害としては、心理的障害（phychological disorder）、肥満症、薬物乱用障害、神経変性疾患関連認知症（dementia associated with a neurodegenerative disease）、認知欠損（cognition loss）、痛み、線維筋痛症候群（fibromyalgia syndrome）、及び慢性疲労症候群（chronic fatigue syndrome）を挙げることができる（米国出願公開２００４／０２０４４６７を参照のこと）。セロトニン３型受容体アンタゴニストは、気管支喘息(bronchial asthma)の予防及び治療に有用であることも知られている。
【発明の詳細な説明】
【００１２】
本明細書の全体にわたり、置換基は導入時に定義され、その定義を保持する。
【００１３】
第１の観点において、本発明は、式Ｉ及び式ＩＩ：
【化２】
2008530234.tif 000004
で表される化合物に関するものである。
【００１４】
２つの亜属は：
【化３】
2008530234.tif 000005
である。
【００１５】
これらの亜属化合物においては、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、モルホリニル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ基、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、−Ｏ−低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選択される；
【化４】
2008530234.tif 000006
は、飽和窒素複素環基、又はメチル基で置換された飽和窒素複素環基を表す。前記複素環基においては、任意の環の窒素原子は第三級であり、前記複素環基は少なくとも１個の５又は６員環を含有する；
【化５】
2008530234.tif 000007
は、飽和窒素複素環基、又はメチル基で置換された飽和窒素複素環基を表す。前記のように、窒素原子は第三級であるが、しかし構造ＩＩにおいては、複素環基は少なくとも２個の６員環を含有する；
Ａｒは、
（ｉ）アリール基；
（ｉｉ）ヘテロアリール基；
（ｉｉｉ）低級アルコキシ基、フェノキシ基、トリアルキルシリルアセチレニル基、アニリノ基、低級アルキニル基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチレンジオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フェニル基、ヘテロシクリル基、メチルヘテロシクリル基、メチレンジオキシ基、及びアシルアミノ基から選択される１〜４個の置換基で置換されるアリール基；
（ｉｖ）オキソ基、ハロゲン原子、及びアルキル基から選択される１又は２個の置換基で置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｖ）ジヒドロへテロアリール基
からなる群から選択される。
【００１６】
他の２つの亜属において、Ｒ４はイミダゾリルアルキル基：
【化６】
2008530234.tif 000008
（式中、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、及びヒドロキシ低級アルキル基から選択され；並びに
ｐは、１〜４の整数である）
である。
【００１７】
前述の親の属及びその亜属の範囲に入る化合物は、５−ＨＴ３阻害剤として有用である。現在特許請求の範囲から除外していない化合物が、本出願の発明者らに対して特許可能でないことが審査において見出される可能性がある。その場合には、出願人らの請求の範囲における種及び属の除外は、特許審査遂行の人工産物と考えられるべきであり、本発明についての発明者らの概念又は記載を反映するものではない。組成物の観点においては、本発明は、公衆の所有権中にある化合物を除いて、諸式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩａで表されるすべての化合物である。
【定義】
【００１８】
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びそれらの組み合わせを含むことを意味する。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、並びにｓ−及びｔ−ブチル基などを挙げることができる。好ましいアルキル基は、Ｃ２０以下のアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、炭素原子３〜８個の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基などを挙げることができる。
【００１９】
Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びそれらの組み合わせを挙げることができる。例としては、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基が挙げられる。
【００２０】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合する炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造及びそれらの組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などを挙げることができる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００２１】
オキサアルキル基は、１個又は複数個の炭素原子を酸素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基、及び３，６，９−トリオキサデシル基などを挙げることができる。
【００２２】
アシル基は、親構造にカルボニル官能基を介して結合する炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族並びにそれらの組み合わせの基を指す。アシル残基の１個又は複数個の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えることができる。例としては、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。低級アシル基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００２３】
アリール基及びヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む５又は６員の芳香環基または複素芳香環基；Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む二環式９又は１０員の芳香環系基又は複素芳香環系基；又はＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む三環式１３又は１４員の芳香環系基又は複素芳香環系基を意味する。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを挙げることができ、そして、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを挙げることができる。
【００２４】
アリールアルキル基は、アリール基部分がアルキル基を介して親に結合している残基を指す。例としては、ベンジル基、及びフェネチル基などが挙げられる。トリル基は、アリールアルキル基ではなく、トリル基は、アルキルアリール基である。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基を介して親に結合したヘテロアリール残基を意味する。例えば、ピリジニルメチル基、及びピリミジニルエチル基などが挙げられる。
【００２５】
複素環基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で、１〜３個の炭素原子が置き換えられているシクロアルキル残基又はアリール残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により、酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は、場合により、四級化されていてもよい。複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在するとき、一般にメチレンジオキシフェニル基と呼ばれる）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、及びテトラヒドロフランなどを挙げることができる。窒素の複素環基は、少なくとも１個の窒素原子を含む複素環基である。前記窒素の複素環基は、他のヘテロ原子及び複数の窒素原子を更に含むことができる。例としては、キヌクリジン、トロパン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン及びチアゾールを挙げることができる。ヘテロアリール基は、複素環基が芳香族である複素環基の下位集合である、ということに注意されたい。ジヒドロヘテロアリール基は、その名が意味するように、１モルの水素により形式的に還元されたヘテロアリール残基である。ジヒドロヘテロアリール基の例は、２，３−ジヒドロベンゾフランである。
【００２６】
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基などは、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基各残基における４個以下のＨ原子が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基（ＣＯＯＲ）、カルボキサミド基（−ＣＯＮＲ２）、スルホンアミド基（−ＳＯ２ＮＲ２）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えられているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。前記一覧において、Ｒは水素原子又はアルキル基である。
【００２７】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２８】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１つ又は複数の不斉中心を含むことができることにより、絶対立体化学の用語で（Ｒ）−又は（Ｓ）−と定義することができる、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じることができる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造することができるし、又は従来技術を用いて分割することができる。本明細書に記載される化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含むときで、他に特に指定されない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。同じように、すべての互変異性体が含まれることも意味する。本明細書に出ている任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜のためにのみ選択され、特定の立体配置を示すことを意味しない。従って、本明細書で任意にトランスとして描かれた炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ、又は任意の割合の二者の混合物であることができる。
【００２９】
本発明の化合物が放射能標識した形態で存在できること、即ち、前記化合物が通常天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を含有する１個又は複数個の原子を含有することができることは認識されるであろう。水素原子、炭素原子、リン原子、フッ素原子、塩素原子及びヨウ素原子の放射性同位体には、それぞれ３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが含まれる。これらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する化合物は本発明の範囲内にある。トリチウム化された放射性同位体、即ち３Ｈ放射性同位体、及び炭素１４放射性同位体、即ち１４Ｃ放射性同位体は、その製造容易性及び検出可能性のため特に好ましい。放射能標識された本発明の化合物は、一般に当業者によく知られた方法によって製造することができる。好都合には、この種の放射能標識化合物は、放射能標識していない試薬の代わりに容易に入手可能な放射能標識した試薬を用いて、実施例及び図式で開示した手順を実施することにより製造することができる。
【００３０】
本発明の化合物は、便利には、２つの亜属、即ちベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドＩ及びベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドＩＩ：
【化７】
2008530234.tif 000009
に分けることができる。
【００３１】
これらの化合物において、
【化８】
2008530234.tif 000010
は、飽和窒素複素環基又はメチル基で置換された飽和窒素複素環基を表す。前記複素環基においては、窒素原子は第三級である。式Ｉで表される化合物において、複素環基は少なくとも１個の５又は６員環を含有し、式ＩＩで表される化合物において、複素環基は２個の６員環を含有する。窒素複素環基（窒素を含む複素環基ともいう）は、環に少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環基であり、窒素原子及び他のヘテロ原子を更に含むことができる。或る実施態様においては、
【化９】
2008530234.tif 000011
は：
【化１０】
2008530234.tif 000012
（式中、ｍ＝１、２、３又は４；ｎ＝０、１、２、３又は４；及びＲ５は水素原子又はメチル基である）
から選択される。実施例に出ている窒素を含む複素環基には、ピペリジン、メチルピペリジン、キヌクリジン、トロパン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、メチルアザビシクロ［３．３．１］ノナン及び９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンが含まれる。その他の窒素を含む複素環基には：
【化１１】
2008530234.tif 000013
（式中、Ｘは、ＮＣＨ３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である）
が含まれる。
【００３２】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、ハロゲン原子である。その他の実施態様においては、Ｒ１及びＲ３は水素原子であり、Ｒ２は、アミノ基、ハロゲン原子、メトキシ基、ヒドロキシ基、アセチルアミノ基、及び４−モルホリニル基から選択される。
【００３３】
いくつかの実施態様においては、Ａｒは、フェニル基と、並びに、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基）、アニリノ基、ヘテロシクリル基（例えば、モルホリン−４−イル基及びピリジン−４−イル基）、メチルヘテロシクリル基（例えば、４−メチルピペラジン−１−イル基）、メチレンジオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキニル基（例えば、プロピン−１−イル基）及びニトロ基から独立して選択される１〜４個の基で置換されるフェニル基と、からなる群から選択される。
【００３４】
他の実施態様においては、Ａｒは、ヘテロアリール基、ジヒドロヘテロアリール基及び置換されたヘテロアリール基からなる群から選択される。例には、化合物中のＡｒが、チオフェン、シクロペンタ［ｂ］チオフェン、フラン、チアゾール、イソオキサゾールジヒドロベンゾフラン、ベンゾフラン、ピリジンベンゾチオフェン、３−ピリジン−２−オン、並びにそれらのメチル化された及びハロゲン化された同族体から選択される化合物が含まれる。用語「メチル化された及びハロゲン化された同族体」は、１〜３個のメチル基及び／又はハロゲン原子で置換されたヘテロアリール基及びジヒドロヘテロアリール基を指す。例えば、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル基、４−メチルチアゾール−５−イル基及び３−クロロチオフェン−２−イル基である。
【００３５】
「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能基に関する用語は、本出願明細書の至る所に出てくる。そのような用語は、当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含む工程の文脈において使用される。その文脈においては、保護基は、そうしないと反応してしまいその反応が望ましくないような工程ステップにおいて、官能基をマスクするために使用される。保護基は、そのステップの反応が起こらないようにするが、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去即ち「脱保護」は、その反応又は複数の反応においてその官能基が妨害となる反応又は複数の反応の完結後に行なわれる。従って、本発明の工程におけるように一続きの試薬を指定するとき、当業者は「保護基」としてふさわしい基を容易に想定することができる。その目的にふさわしい基は、化学のその分野の標準的教科書、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］において議論されている。前記教科書は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３６】
有機化学者により利用される略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。“Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ”という表題の表に典型的に与えられているリストは、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３７】
一般的合成反応工程式を以下に示す：
【化１２】
2008530234.tif 000014
【実施例】
【００３８】
例示的合成を以下に提供する。
【００３９】
《実施例１：Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１３】
2008530234.tif 000015
ステップＡ：３−ヒドロキシアントラニル酸（０．３００ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）／トルエン（１０ｍＬ）懸濁液に、塩化ベンゾイル（０．８３０ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温でピリジン（０．５４５ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで８０℃まで１時間加熱した。この時間の後、反応物を冷却して、酢酸エチル（５０ｍＬ）と５％塩酸水溶液（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。そのあと層を分離して、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、橙色溶液を得た。この溶液を濃縮して、橙色固体を得、これを直接にキシレン（２０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸（０．８００ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を６時間加熱還流した。この時間の後、反応物を冷却して、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、有機層を分離し、次いで水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色〜褐色の固体を得た。この固体を酢酸エチルから再結晶して、２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸０．４１２ｇ（収率８８％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１１．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００４０】
ステップＢ：２−メチルイミダゾール（０．８２０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、氷水浴中冷却して、水酸化ナトリウム（１．００ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで２−クロロプロピルアミン塩酸塩（１．３０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで得られた懸濁液を１６時間撹拌し、その時間の間に反応物をゆっくり室温まで加温した。この時間の後、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れて、混合物をエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を重炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン０．７２６ｇ（収率５２％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）．
【００４１】
ステップＣ：マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコを窒素でパージして、このフラスコに、２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（０．１９０ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５８８ｇ，８．００ｍｍｏｌ）及び無水塩化メチレン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を塩化オキサリル（１．４６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）で、ドロップワイズで５分間にわたり処理して、窒素下に周囲温度で２時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を蒸発させて、固体残渣を得、これを無水塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム（０．６７２ｇ，８．００ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下に周囲温度で１５分間撹拌した。この時間の後、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン（０．３３２ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）／無水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を添加して、混合物を更に２０時間撹拌した。次いで反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、そのあと水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、固体残渣を得、これを更に分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド０．０４０ｇ（収率１４％）を白色固体として得た。ｍｐ１４５−１４８℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００４２】
《実施例２：Ｎ−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１４】
2008530234.tif 000016
ステップＡ：実施例１のステップＢに記載した方法を用いて、２−メチルイミダゾールと２−クロロエチルアミン塩酸塩から、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチルアミンを製造した。この物質を淡黄色油状物として収率４７％で得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００４３】
ステップＢ：実施例１のステップＣに記載した条件を用いて、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチルアミンと２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸から、Ｎ−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率３５％で白色固体として得た。ｍｐ１２５−１２７℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４４】
《実施例４：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１５】
2008530234.tif 000017
ステップＡ：１−メチル−４−ピペリドン（１．８４ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、水（４．４ｍＬ）中のギ酸アンモニウム（１０．２ｇ，１６２ｍｍｏＬ）のスラリーを添加し、すべての固体が溶解するまで反応物を撹拌した。次いでパラジウム−炭素（３．７８ｇ，１０％Ｐｄ，５０％湿量）を添加して、反応物を室温で１８時間撹拌した。この時間の後、混合物を、セライトパッドを通して濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粘稠な透明油状物をＥｔＯＨ（３３ｍＬ）に溶解して、溶液を３７％塩酸（４．１ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、溶液を濃縮して、白色固体を得、これをＥｔＯＨから再結晶して、４−アミノ−１−メチルピペリジン二塩酸塩０．６２ｇ（収率２５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）．
【００４５】
ステップＢ：実施例１のステップＣについて記載した条件を用いて、２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と４−アミノ−１−メチルピペリジン二塩酸塩から、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率３８％で白色固体として得た。ｍｐ１２６−１２８℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００４６】
《実施例５：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１６】
2008530234.tif 000018
ステップＡ：メタノール（６ｍＬ）中の９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（０．６５８ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（０．３１２ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。その時間の間に白色沈殿が形成した。この固体を濾過により集め、更にメタノール（２×１０ｍＬ）ですすぎ洗いをし、真空下に１時間乾燥して、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンオキシム塩酸塩０．６７２ｇ（収率７６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１０．８２（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．４２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４７】
ステップＢ：９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンオキシム塩酸塩（０．６７０ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）、ロジウム−炭素（０．６１０ｇ，５％ロジウム）、メタノール（１８ｍＬ）、及び濃水酸化アンモニウム（８．０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０ｐｓｉ水素雰囲気下に振盪し、５０℃まで１９時間加温した。次いで混合物を、珪藻土パッドを通して濾過して、パッドを更にメタノール（３×２０ｍＬ）ですすぎ洗いをした。次いで濾液を濃縮乾固して、残渣を１０％炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とクロロホルム（２５ｍＬ）に分配した。層を分離して、水層を更にクロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（０．４６６ｇ，収率９２％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１４−１０．９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５５［Ｍ＋Ｈ］＋．この物質を過剰の４Ｍ塩化水素ガス／ジオキサンで処理することにより、相当する二塩酸塩に、定量的収率で変換した。ｍｐ２３２−２３５℃．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．１９（ｍ，３Ｈ）．
【００４８】
ステップＣ：実施例１のステップＣについて記載した条件と類似の条件を用いて、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩と２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸から、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率４０％で白色固体として得た。ｍｐ１８２−１８５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３８−１．３３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４９】
《実施例６：Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１７】
2008530234.tif 000019
ステップＡ：マグネチックスターラーを備えた５００ｍＬの一口丸底フラスコに、８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５．００ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（７．０８ｇ，１０２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３９．０ｇ，４７６ｍｍｏｌ）及びエタノール（４５ｍＬ）を入れた。周囲温度で４時間撹拌後、反応混合物を蒸発させて、固体残渣を得た。この残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）とともに摩砕して、濾過した。濾液を蒸発乾固して、８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンオキシム５．０８ｇ（収率９３％）を白色固体として得た。ｍｐ１４０−１４２℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５０】
ステップＢ：５００ｍＬのＰａｒｒ水素化反応容器を窒素でパージして、この容器に、酸化白金（ＩＶ）（１．２８ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）、８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンオキシム（４．００ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１１ｍＬ）及びエタノール（１１０ｍＬ）を入れた。ボトルを排気し、水素ガスを圧力５０ｐｓｉまで充填して、Ｐａｒｒ水素化装置上２４時間振盪した。次いで水素を排気し、窒素をボトルに充填した。次いで反応混合物をセライト５２１（５．０ｇ）と混合し、濾過し、濾液を蒸発させて、固体残渣を得た。この残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解して、この溶液を炭酸ナトリウム（１０ｇ）で処理した。得られた懸濁液にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加して、濾過した。濾液を蒸発乾固して、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミン３．６４ｇ（１００％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d５．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．００（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ）．
【００５１】
ステップＣ：実施例１のステップＣについて記載した条件と類似の条件を用いて、３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンと２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸から、Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率２５％で白色固体として得た。ｍｐ１４９−１５１℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４３−２．２４（ｍ，９Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５２】
《実施例７：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１８】
2008530234.tif 000020
ステップＡ：マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（０．８５２ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びジエチルエーテル（０．４ｍＬ）を入れた。０℃まで冷却後、塩化スルフリル（０．７５４ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を周囲温度で４時間撹拌した。エーテル（１５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸０．５００ｇ（収率４８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８６（Ｍ−Ｈ）．
【００５３】
ステップＢ：マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（０．９３１ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトベンゾエート（７．２３ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０６２ｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を入れた。９０℃で１時間撹拌後、反応物をヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過ケーキを真空オーブン中４０℃で乾燥して、６−クロロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸０．４５５ｇ（収率３３％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２（Ｍ−Ｈ）．
【００５４】
ステップＣ：マグネチックスターラーを備えた１５ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、このフラスコに、６−クロロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（０．０７５ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（０．０６３ｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（０．０７９ｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３７ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４１ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を入れた。周囲温度で１８時間撹拌後、反応物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド０．０１６ｇ（収率１４％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５８（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５５】
《実施例８：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１９】
2008530234.tif 000021
実施例７のステップＣに記載したカップリング方法を用いて、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジンと２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸から、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。この粗製物質を直ちに、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）の混合物に溶解して、得られた溶液を周囲温度で０．５時間撹拌した。次いで反応物を真空中で濃縮乾固した。得られた油状物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを収率７４％で白色固体として得た。ｍｐ９９−１０２℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５６】
《実施例９：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化２０】
2008530234.tif 000022
実施例７のステップＣに概説した方法を用いて、２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と３−アミノキヌクリジン二塩酸塩から、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率５１％で灰色がかった白色固体として得た。ｍｐ７７−８０℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５７】
《実施例１０：Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化２１】
2008530234.tif 000023
実施例７のステップＣに概説した方法を用いて、６−クロロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と４−アミノ−１−メチルピペリジンから、この物質を製造した。この化合物を収率４６％で黄褐色固体として得た。ｍｐ１７０−１７２℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５８】
《実施例１１：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化２２】
2008530234.tif 000024
実施例７のステップＣに記載した方法を用いて、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジンと２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸から、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。粗生成物を直ちに、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）の混合物に溶解して、得られた溶液を周囲温度で０．５時間撹拌した。次いで反応物を真空中で濃縮乾固した。得られた油状物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを収率８９％で白色固体として得た。ｍｐ１６９−１７１℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５９】
《実施例１２：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化２３】
2008530234.tif 000025
実施例７のステップＣに概説した方法を用いて、６−クロロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と３−アミノキヌクリジン二塩酸塩から、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率２４％で白色固体として得た。ｍｐ１８０−１８３℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６０】
《実施例１３：Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化２４】
2008530234.tif 000026
実施例７のステップＣに概説した方法を用いて、６−クロロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから、Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。化合物を収率２０％で白色固体として得た。ｍｐ１８７−１９０℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３８（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
《実施例１４：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化２５】
2008530234.tif 000027
ステップＡ：実施例１のステップＡに記載した方法を用いて、３−ヒドロキシアントラニル酸と４−クロロベンゾイルクロリドから、２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を製造した。この粗製物質（２．９０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を直接にＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５．４６ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５．９３ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で１８時間撹拌した。この時間の後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、次いで２ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、淡黄色油状物を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、メチル２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレート０．５３２ｇ（収率３０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６２】
ステップＢ：マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレート（０．５０ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、水酸化リチウム（０．０８ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を入れた。反応物を室温で１８時間撹拌した。この時間の後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にした。水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機層を合わせ、ブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固して、２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（０．４３ｇ，収率９０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６３】
ステップＣ：還流冷却器を備えた２５ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、このフラスコに、２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（０．０５０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を入れ、そのあと塩化チオニル（５ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液を１時間加熱還流し、その時間の後、淡黄色溶液を得た。次いで反応物を冷却し、塩化チオニルを減圧下に除去して、灰色がかった白色固体を得た。この固体を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、キヌクリジン二塩酸塩（０．０５６ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとジイソプロピルエチルアミン（０．３７１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下した。室温で３時間撹拌後、反応を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチして、有機層を分離した。続いて有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、そのあとブラインで（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色固体を得た。この固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド０．０１２ｇ（収率１７％）を白色固体として得た。ｍｐ１９４−１９６℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００６４】
《実施例１５：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化２６】
2008530234.tif 000028
実施例１４のステップＣに概説した方法を用いて、２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩から、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率１６％で白色固体として得た。ｍｐ１８５−１８７℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，３Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６５】
《実施例１６：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化２７】
2008530234.tif 000029
ステップＡ：実施例１のステップＡに記載したように、メチル３−ヒドロキシアントラニレートと４−メトキシベンゾイルクロリドから、メチル２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートを製造した。生成物を灰色がかった白色固体として収率１８％で得た。δ８．２９（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ，），４．０６（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００６６】
ステップＢ：実施例１４のステップＢに記載したように、メチル２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートの水酸化リチウム媒介加水分解により、２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を製造した。この物質を収率９２％で白色固体として得た。δ１１．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ，），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６７】
ステップＣ：実施例１４のステップＣに概説した方法を用いて、２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と３−アミノキヌクリジン二塩酸塩から、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率５％で灰色がかった白色固体として得た。ｍｐ１０８−１０９℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６８】
《実施例１７：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化２８】
2008530234.tif 000030
実施例１４のステップＣに概説した方法を用いて、２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩から、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率６０％で白色固体として得た。ｍｐ１０３−１０５℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６９】
《実施例１８：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化２９】
2008530234.tif 000031
ステップＡ：実施例１のステップＡに記載したように、３−ヒドロキシアントラニル酸と４−フルオロベンゾイルクロリドから、２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を製造した。粗生成物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を塩化オキサリル（１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で処理した。室温で６時間撹拌後、反応をメタノール（１０ｍＬ）添加によりクエンチし、室温で更に７１時間撹拌した。次いで反応物を再濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率２６％でメチル２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ）．
【００７０】
ステップＢ：実施例１４のステップＢに記載したように、メチル２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートの水酸化リチウム媒介加水分解により、２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を製造した。この物質を収率６０％で白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
ステップＣ：実施例１４のステップＣに概説した方法を用いて、２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩から、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率６０％で白色固体として得た。ｍｐ１９７−１９９℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ，），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
《実施例１９：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化３０】
2008530234.tif 000032
実施例１４のステップＣに概説した方法を用いて、２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸と３−アミノキヌクリジン二塩酸塩から、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率８％で白色固体として得た。ｍｐ２０８−２０９℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】
《実施例２０：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドの製造》
【化３１】
2008530234.tif 000033
ステップＡ：実施例１のステップＡに記載した手順と同じ手順を用いて、３−アミノサリチル酸と塩化ベンゾイルから、２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボン酸を製造した。この物質を収率８６％で灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７４】
ステップＢ：実施例７のステップＣに概説した方法を用いて、２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボン酸と３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩から、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率４３％で得、灰色がかった白色固体として得た。ｍｐ２０８−２１０℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５８（ｍ，５Ｈ），２．０２−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
《実施例２１：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドの製造》
【化３２】
2008530234.tif 000034
実施例７のステップＣに概説した方法を用いて、２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボン酸と４−アミノ−１−メチルピペリジンから、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率５８％で得、白色固体として得た。ｍｐ２０９−２１０℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７６】
《実施例２２：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドの製造》
【化３３】
2008530234.tif 000035
実施例７のステップＣに記載したカップリング方法を用いて、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジンから、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドを製造した。この粗製物質を直ちにトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）に溶解して、得られた溶液を周囲温度で０．５時間撹拌した。次いで反応物を真空中で濃縮乾固した。得られた油状物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、収率５１％でＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドを白色固体として得た。ｍｐ１９１−１９３℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７７】
《実施例２３：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドの製造》
【化３４】
2008530234.tif 000036
実施例７のステップＣに概説した方法を用いて、２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボン酸と３−アミノキヌクリジン二塩酸塩から、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率５７％で白色固体として得た。ｍｐ１７９−１８０℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７８】
《実施例２４：Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドの製造》
【化３５】
2008530234.tif 000037
実施例７のステップＣについて記載した条件と類似の条件を用いて、３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンと２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボン酸から、Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率５７％で白色固体として得た。ｍｐ１６４−１６６℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）δ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７９】
《実施例２５：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−クロロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドの製造》
【化３６】
2008530234.tif 000038
ステップＡ：マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、メチル４−クロロサリチレート（２５．０ｇ，１３４ｍｍｏｌ）を入れ、そのあと濃硫酸（７３ｍＬ）を入れて、得られた懸濁液を、氷浴を用いて０℃まで冷却した。次いで濃硝酸（６．２０ｍＬ，１４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。この時間の後、反応物を氷中に注ぎ入れて、得られた沈殿を真空濾過により集めた。濾過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで熱エタノール（１００ｍＬ）から再結晶して、メチル４−クロロ−３−ニトロサリチレートを収率５２％（１６．０ｇ）で白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８０】
ステップＢ：マグネチックスターラーと還流冷却器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、メチル４−クロロ−３−ニトロサリチレート（１．００ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２３ｍＬ）及びメタノール（１８ｍＬ）を入れた。次いで撹拌した溶液を３２５メッシュ鉄粉（２．４１ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）で処理して、３０分間加熱還流した。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、セライトパッド５２１を通して濾過した。パッドをメタノール（１０ｍＬ）ですすぎ洗いをし、濾液を合わせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。懸濁液を濾過し、濾液を脱色炭（０．５０ｇ）で処理して、加温還流した。次いで懸濁液を、セライトパッド５２１を通して熱時再濾過し、得られた濾液を減圧下に濃縮乾固して、メチル３−アミノ−４−クロロサリチレートを収率８１％（０．７０ｇ）で白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８１】
ステップＣ：実施例７のステップＢに記載したように、メチル３−アミノ−４−クロロサリチレートとトリメチルオルトベンゾエートから、メチル５−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキシレートを製造した。この物質を白色針状晶として収率９９％で得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８２】
ステップＤ：実施例１４のステップＢに記載したように、メチル５−クロロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレートから、水酸化リチウム媒介加水分解により、５−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボン酸を製造した。この物質を白色固体として収率８２％で得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１９（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８３】
ステップＥ：実施例７のステップＣに概説した方法を用いて、５−クロロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸と３−アミノキヌクリジン二塩酸塩から、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率５６％で白色固体として得た。ｍｐ２８３−２８５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）δ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８４】
《実施例２６：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−５−クロロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドの製造》
【化３７】
2008530234.tif 000039
実施例７のステップＣに概説した方法を用いて、５−クロロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸と３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩から、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−５−クロロ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率４９％で白色固体として得た。ｍｐ１９９−２０１℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８５】
《実施例２７：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドの製造》
【化３８】
2008530234.tif 000040
ステップＡ：実施例１４のステップＡに記載した手順を用いて、３−アミノサリチル酸と４−フルオロベンゾイルクロリドから、メチル２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレートを収率２８％で製造した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄＪ＝１４．９，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８６】
ステップＢ：実施例１４のステップＢに記載したように、メチル２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレートの水酸化リチウム媒介加水分解により、２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸を製造した。この物質を定量的収率で白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８７】
ステップＣ：２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（０．１００ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、ＤＣＣ（０．０８９ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を室温で１時間撹拌した。この時間の後、どろどろの粒状沈殿が形成した。次いで３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（０．０８６ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１０ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、そのあとトリエチルアミン（０．１０１ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり滴下した。次いで反応物を室温で一晩撹拌した。続いて反応混合物を濃縮し、得られた固体残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミド０．１００ｇ（収率７０％）を白色固体として得た。ｍｐ１８５−１８７℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８８】
《実施例２８：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドの製造》
【化３９】
2008530234.tif 000041
実施例１４のステップＣに概説した方法を用いて、２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸と３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩から、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率１５％で灰色がかった白色固体として得た。ｍｐ２２９−２３１℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８９】
《実施例２９：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドの製造》
【化４０】
2008530234.tif 000042
ステップＡ：実施例１のステップＡに記載したように、メチル３−アミノサリチレートと４−メトキシベンゾイルクロリドから、メチル２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレートを製造した。粗製物質を塩化チオニル（１５ｍＬ）に懸濁し、混合物を一晩加熱還流した。この時間の後、反応物を冷却し、濃縮して、暗色油状物を得た。この油状物をメタノールで処理して、溶液を室温で１時間撹拌した。続いて濃縮して、暗褐色固体を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率２４％でメチル２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレートを黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９０】
ステップＢ：実施例１４のステップＢに記載したように、水酸化リチウムを用いて、メチル２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレートを加水分解して、２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸を得た。この物質を収率６５％で灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９１】
ステップＣ：実施例１４のステップＣに概説した方法を用いて、２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸と３−アミノキヌクリジン二塩酸塩から、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率２４％で白色固体として得た。ｍｐ１６６−１６７℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９２】
《実施例３０：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドの製造》
【化４１】
2008530234.tif 000043
実施例１４のステップＣに概説した方法を用いて、２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸と３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩から、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率３６％で灰色がかった白色固体として得た。ｍｐ１６０−１６２℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
《実施例３１：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドの製造》
【化４２】
2008530234.tif 000044
ステップＡ：実施例１４のステップＡに記載した方法を用いて、３−ヒドロキシサリチル酸と４−クロロベンゾイルクロリドから、全収率４５％で、メチル２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレートを製造した。この物質を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９４】
ステップＢ：実施例１４のステップＢに記載した手順を用いて、水酸化リチウム媒介加水分解により、メチル２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレートを、２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸に変換した。この物質を収率８４％で白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９５】
ステップＣ：実施例１４のステップＣに概説した方法を用いて、２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸と３−アミノキヌクリジン二塩酸塩から、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率５５％で灰色がかった白色固体として得た。ｍｐ１８１−１８３℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９６】
《実施例３２：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドの製造》
【化４３】
2008530234.tif 000045
実施例１４のステップＣに概説した方法を用いて、２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸と３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩から、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキサミドを製造した。この化合物を収率４３％で灰色がかった白色固体として得た。ｍｐ１９３−１９６℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９７】
《実施例３５：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化４４】
2008530234.tif 000046
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（１００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．３２ｍｌ，３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温でｍ−アニソイルクロリド（０．３５ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＭＡＰ（８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１，酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（６１ｍｇ，２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）．
【００９８】
ステップＢ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のステップＡからの２−（２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（５９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（５１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３８ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．４８ｍｉｎ．
【００９９】
《実施例３６：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の製造》
【化４５】
2008530234.tif 000047
ステップＡ：２−（２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１６０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及び４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）の混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的生成物（１５４ｍｇ，８１％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）．
【０１００】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（３９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。有機層を単離し、水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、目的生成物（４９ｍｇ，６８％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１０１】
ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）／メタノール（１．０ｍＬ）溶液に、室温でゆっくりＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ，０．１３ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（３６ｍｇ，７２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，５Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．６４ｍｉｎ．
【０１０２】
《実施例３７：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の製造塩》
【化４６】
2008530234.tif 000048
ステップＡ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（９６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（８５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、目的生成物（７０ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１０３】
ステップＢ：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（６６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）／メタノール（１．０ｍＬ）溶液に、室温でゆっくりＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ，０．１８ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（３９ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３０（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１２．０１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），８．３０−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．８５（ｍ，０．５Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，０．５Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．００（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９６．７％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．４４ｍｉｎ．
【０１０４】
《実施例３８：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ブロモフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の製造》
【化４７】
2008530234.tif 000049
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（２．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（４．７７ｍＬ，３４．２ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温で２−ブロモベンゾイルクロリド（１．１２ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。粗製物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．４５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで得られた反応混合物を窒素下に９０℃で４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物をメタノールから再結晶することにより精製して、目的生成物（１．５１ｇ，５５％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１０５】
ステップＢ：２−（２−ブロモフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１．００ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１．０７ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２０ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、窒素下に室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１．７５ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、目的アミド（９１０ｍｇ，６４％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）．
【０１０６】
ステップＣ：ステップＢからのアミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくりＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ，０．１１ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ブロモフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（５６ｍｇ，９６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１１．７８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．８４（ｍ，０．５Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，０．５Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．７２ｍｉｎ．
【０１０７】
《実施例３９：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−アミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の製造》
【化４８】
2008530234.tif 000050
ステップＡ：乾燥したフラスコに、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ブロモフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１１５ｍｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（xantphos）（５７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。混合物をアルゴンで脱気した。得られた反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで塩化メチレン及び水で希釈した。反応混合物を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下に濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、目的カルバメート（２２９ｍｇ，７１％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，１３Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１０８】
ステップＢ：ステップＡからのカルバメート（２２５ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４．０Ｎ，０．３４ｍＬ，１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温まるままに放置して、４時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−アミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（５３ｍｇ，２５％）を灰色がかった白色固体をして得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｂｒ  ｓ，０．２Ｈ），９．４４（ｂｒ  ｓ，０．８Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８Ｈ），８．００−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１．６Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，０．４Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．２８ｍｉｎ．
【０１０９】
《実施例４０：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（ビフェニル−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の製造》
【化４９】
2008530234.tif 000051
ステップＡ：トルエン（４ｍＬ）中のＮ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ブロモフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、及び２ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１５分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ミクロフィルターを通して濾過し、濾液を濃縮して、灰色がかった白色固体を得た。粗製物質を分取ＴＬＣ（９０：９：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、目的アミド（９４ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５２−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１０】
ステップＢ：ステップＡからのアミド（８２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくりＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ，０．２０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（ｂｉフェニル−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（５６ｍｇ，９６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｂｒ  ｓ，０．２Ｈ），９．１７（ｂｒ  ｓ，０．８Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．８Ｈ），８．２０−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．５５−４．４７（ｍ，０．８Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，０．２Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１．６Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，０．４Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．９７ｍｉｎ．
【０１１１】
《実施例４１：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ピリジン−４−イル）フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の製造》
【化５０】
2008530234.tif 000052
ステップＡ：トルエン（４ｍＬ）中のＮ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ブロモフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、及び２ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１５分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ミクロフィルターを通して濾過し、濾液を濃縮して、灰色がかった白色固体を得た。粗製物質を分取ＴＬＣ（９０：９：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、目的アミド（６３ｍｇ，６３％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．５２−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１２】
ステップＢ：ステップＡからのアミド（６３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）／メタノール（１．０ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくりＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ，０．４２ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ピリジン−４−イル）フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（５３ｍｇ，７２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｂｒ  ｓ，０．２Ｈ），９．６３（ｂｒ  ｓ，０．８Ｈ），８．８５−８．８１（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．７０（ｍ，８Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４７（ｍ，０．８Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，０．２Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，１．６Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，０．４Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．００（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．４７（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．９１ｍｉｎ
【０１１３】
《実施例４２：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化５１】
2008530234.tif 000053
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（１００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．３２ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温で４−メチルベンゾイルクロリド（０．３４ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。生成物を直接にトルエン（１０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１１ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１，酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１２８ｍｇ，４６％）を淡橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１４】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（６２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（５８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５７ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ）１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．９０ｍｉｎ．
【０１１５】
《実施例４３：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化５２】
2008530234.tif 000054
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（６２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（６６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２５ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．３７ｍｉｎ．
【０１１６】
《実施例４４：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化５３】
2008530234.tif 000055
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（３００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（４０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．９５ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温で４−ニトロベンゾイルクロリド（１．４５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。生成物を直接にトルエン（３０ｍＬ）に再溶解し、次いで溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６１８ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（６２８ｍｇ，定量的）を淡橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１７】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの２−（４−ニトロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（３１１ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２６１ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６５ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９６ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ，４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３１ｍｇ，７％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７−８．４０（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．１８ｍｉｎ．
【０１１８】
《実施例４５：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−アミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化５４】
2008530234.tif 000056
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２４ｍｇ０．０６ｍｍｏｌ）／エタノール溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１１６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を４時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１ＮＮａＯＨ（１２ｍＬ）、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−アミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（７ｍｇ，２％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，５Ｈ），２．３０−０．８０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９６．０％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．３５ｍｉｎ．
【０１１９】
《実施例４６：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化５５】
2008530234.tif 000057
ステップＡ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−アミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液に、無水酢酸（１０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。無水酢酸（２当量）及びピリジン（３当量）を補充して、反応物を室温で更に１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製し、次いでアセトニトリルから再結晶して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１１ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５９−９．５８（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１６（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１９−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．７０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９７．３％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．８５ｍｉｎ．
【０１２０】
《実施例４７：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化５６】
2008530234.tif 000058
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（１５２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．４２ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと４−ジメチルアミノベンゾイルクロリド（３５８ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。アミド生成物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（９４ｍｇ，４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１２１】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（４７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、（±）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製し、アセトニトリル及び酢酸エチルから再結晶して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４０ｍｇ，６０％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．６５ｍｉｎ．
【０１２２】
《実施例４８：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化５７】
2008530234.tif 000059
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（７８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（８６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製し、アセトニトリルから再結晶して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５１ｍｇ，４１％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，８Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９３．１％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．５５ｍｉｎ．
【０１２３】
《実施例４９：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化５８】
2008530234.tif 000060
ステップＡ：氷冷した２−ジメチルアミノ安息香酸（３５４ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物中に２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（０．５０ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をトルエン（１５ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６１０ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（０．６４ｇ，定量的）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１２４】
ステップＢ：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のステップＡからのベンゾオキサゾールカルボン酸（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（８０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）と、そのあとに続く酢酸エチルからの再結晶により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ，３４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．９５ｍｉｎ．
【０１２５】
《実施例５０：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化５９】
2008530234.tif 000061
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（７０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４６ｍｇ，３４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．８１ｍｉｎ．
【０１２６】
《実施例５１：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（２−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化６０】
2008530234.tif 000062
ステップＡ：氷冷した２−ジメチルアミノ安息香酸（４３９ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．２３ｍＬ，２．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物中に２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（０．５０ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（１．１ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をトルエン（１８ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０６ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（０．５７ｇ，６８％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）．
【０１２７】
ステップＢ：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のステップＡからのベンゾオキサゾールカルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（７３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（２−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３３ｍｇ，２３％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．４２ｍｉｎ．
【０１２８】
《実施例５２：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−（２−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化６１】
2008530234.tif 000063
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（６４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−（２−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４３ｍｇ，３２％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．４７ｍｉｎ．
【０１２９】
《実施例５３：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−シアノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化６２】
2008530234.tif 000064
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（２００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．５５ｍＬ，６．８４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温で４−シアノベンゾイルクロリド（５６６ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（１１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。生成物をトルエン（１５ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３１ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（５７７ｍｇ，定量的）を淡橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３０】
ステップＢ：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のステップＡからの２−（４−シアノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２８９ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２６１ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４１８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９６ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ，５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−シアノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（７ｍｇ，２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５，Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５，Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９４．３％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．１８ｍｉｎ．
【０１３１】
《実施例５４：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ヨードフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化６３】
2008530234.tif 000065
ステップＡ：メチル３−ヒドロキシアントラニレート（５５０ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、４−ヨードベンゾイルクロリド（２．６３ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温でピリジン（１．０６ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）添加した。得られた混合物を窒素下に室温で一晩撹拌し、次いで反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチして、室温で３０分間撹拌した。有機層を分離して、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（２０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６００ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、メチルエステル（２７４ｍｇ，２３％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３２】
ステップＢ：ステップＡからのメチルエステル（０．４ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１ＮＮａＯＨ（３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝１）にし、次いで塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、カルボン酸（０．４ｇ，定量的）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３３】
ステップＣ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のステップＢからのカルボン酸（１９０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、（±）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１２４ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下に室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ヨードフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，４Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．３５ｍｉｎ．
【０１３４】
《実施例５５：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−トリメチルシリルエチニルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化６４】
2008530234.tif 000066
ＤＭＦ（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）中のＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ヨードフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリメチルシリル）アセチレン（０．０４５ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そのあとヨウ化銅（Ｉ）（４．２ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．７ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下に室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−トリメチルシリルエチニルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４４ｍｇ，９４％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．７６（ｍ，５Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，３Ｈ），０．２９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．９１ｍｉｎ．
【０１３５】
《実施例５６：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−プロピン−１−イルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化６５】
2008530234.tif 000067
塩化亜鉛（１．０Ｍ／エーテル，０．３３ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を、臭化１−プロピニルマグネシウム／ＴＨＦ（０．５ＭｉｎＴＨＦ，０．６６ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）溶液に室温で滴下して、混合物を窒素下に１０分間撹拌した。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ヨードフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、そのあとビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．７ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下に室温で２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−プロピン−１−イルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３６ｍｇ，８８％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．２４ｍｉｎ．
【０１３６】
《実施例５７：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−エチニルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化６６】
2008530234.tif 000068
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−トリメチルシリルエチニルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−エチニルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１４ｍｇ，８４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．１５−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．７７ｍｉｎ．
【０１３７】
《実施例５８：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ビフェニル４−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化６７】
2008530234.tif 000069
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ヨードフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１２ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、２ＭＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物から、窒素で１０分間酸素除去を行ない、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．３ｍｇ，０．００６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下に８０℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ビフェニル４−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２１ｍｇ，７８％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，４Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−２．８４（ｍ，５Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９６．３％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．０１ｍｉｎ．
【０１３８】
《実施例５９：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化６８】
2008530234.tif 000070
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ヨードフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、フェノール（１４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（２ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１ｍＬ）の混合物を、窒素下に１３０℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１６ｍｇ，５０％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．８１ｍｉｎ．
【０１３９】
《実施例６０：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−フェニルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化６９】
2008530234.tif 000071
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−ヨードフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、アニリン（１０．４μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．３ｍｇ，０．００５７ｍｍｏｌ）、ラセミ体のＢＩＮＡＰ（１０．６ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物を、窒素下に室温で３０分間撹拌した。炭酸セシウム（３７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下に１１０℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−フェニルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２１ｍｇ，８４％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．３２ｍｉｎ．
【０１４０】
《実施例６１：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化７０】
2008530234.tif 000072
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（１５２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．４２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと塩化ピペロニロイル（３１０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。生成物を直接にトルエン（１０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（８２ｍｇ，４６％）を淡橙色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４１】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（８２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（８０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１１ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（８４ｍｇ，６９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．６３−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．２％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．１５ｍｉｎ．
【０１４２】
《実施例６２：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化７１】
2008530234.tif 000073
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（６６μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１７ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９７．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．５１ｍｉｎ．
【０１４３】
《実施例６３：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾフラン−５−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化７２】
2008530234.tif 000074
ステップＡ：３−ヒドロキシアントラニル酸（７０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（４ｍＬ）懸濁液に、１−ベンゾフラン−５−カルボニルクロリド（２５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温でピリジン（０．１５ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下に室温で一晩撹拌し、次いで反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、当該カルボン酸（７６ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４４】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからのカルボン酸（７６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、（±）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（６５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下に室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾフラン−５−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（７７ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．８９ｍｉｎ．
【０１４５】
《実施例６４：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化７３】
2008530234.tif 000075
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾフラン−５−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）、及びメタノール（１ｍＬ）の混合物を、Ｐａｒｒシェーカー装置上、水素（５０ｐｓｉ）で２４時間処理し、次いで混合物を、ミクロフィルターを通して濾過して、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製物質をセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（８ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．６７ｍｉｎ．
【０１４６】
《実施例６５：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化７４】
2008530234.tif 000076
ステップＡ：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（０．５０ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（０．４３ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をトルエン（１２ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４８ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（０．６９ｇ，定量的）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．５３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４７】
ステップＢ：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のステップＡからのベンゾオキサゾールカルボン酸（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（７５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ，５６％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９６．６％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．３５ｍｉｎ．
【０１４８】
《実施例６６：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化７５】
2008530234.tif 000077
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（６６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（６１ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９６．１％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．８２ｍｉｎ．
【０１４９】
《実施例６７：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化７６】
2008530234.tif 000078
ステップＡ：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（０．５０ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．３０ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をトルエン（１３ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３７３ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（０．３４ｇ，５６％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５０】
ステップＢ：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のステップＡからのベンゾオキサゾールカルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（７３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（６３ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．７％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．４２ｍｉｎ．
【０１５１】
《実施例６８：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化７７】
2008530234.tif 000079
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（６４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（６３ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．２３ｍｉｎ．
【０１５２】
《実施例６９：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化７８】
2008530234.tif 000080
ステップＡ：氷冷した４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（４００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。氷水浴を取り外した後、混合物を１時間撹拌した。上の溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（０．５０ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（１．１９ｍＬ，８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（５ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に９５℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物質をメタノールからの再結晶により精製して、目的生成物（１９８ｍｇ，４８％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５３】
ステップＢ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（９５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（７８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（６９ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．７８ｍｉｎ．
【０１５４】
《実施例７０：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化７９】
2008530234.tif 000081
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（９５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（８９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１０２ｍｇ，６７％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．７％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．１０ｍｉｎ．
【０１５５】
《実施例７１：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化８０】
2008530234.tif 000082
ステップＡ：氷冷した４−メトキシ−２−メチル安息香酸（３５６ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで氷水浴を取り外して、混合物を１時間撹拌した。上の溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（０．５０ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（１．１９ｍＬ，８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（５ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に９５℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：２酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（２０４ｍｇ，３４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０６（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５６】
ステップＢ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（８７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４１ｍｇ，３０％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．００（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９６．６％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．１９ｍｉｎ．
【０１５７】
《実施例７２：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化８１】
2008530234.tif 000083
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（９９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２４ｍｇ，１６％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．５４ｍｉｎ．
【０１５８】
《実施例７３：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化８２】
2008530234.tif 000084
ステップＡ：氷冷した４−クロロ−２−メチル安息香酸（４２６ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．２１ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで氷水浴を取り外して、混合物を１時間撹拌した。上の溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（０．５８ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（１．４ｍＬ，８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（５ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４２ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に９５℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物質をメタノールからの再結晶により精製して、目的生成物（１２７ｍｇ，２４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５９】
ステップＢ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（５９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（５１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１６ｍｇ，１９％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９９．０％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．５７ｍｉｎ．
【０１６０】
《実施例７４：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化８３】
2008530234.tif 000085
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（５９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（７２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１９ｍｇ，２２％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．８２ｍｉｎ．
【０１６１】
《実施例７５：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル−２−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化８４】
2008530234.tif 000086
ステップＡ：２，６−ジメチル安息香酸（１９２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、ゆっくり塩化オキサリル（０．３３ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体を直接にジクロロメタン（８ｍＬ）に再溶解した。２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（３１４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（０．７５ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を直接にトルエン（７ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１２ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を１．５時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却して、トルエンを蒸発させた。反応混合物を水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１０１ｍｇ，３５％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４−６．９８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１６２】
ステップＢ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のステップＡからの２−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（４４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル−２−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１１ｍｇ，１６％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．１３ｍｉｎ．
【０１６３】
《実施例７６：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化８５】
2008530234.tif 000087
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（３５０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（８ｍＬ）懸濁液に、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．２１ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．８３ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。水層を更にジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を直接にトルエン（８ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却して、トルエンを蒸発させた。反応混合物を水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１９４ｍｇ，７０％）を淡橙色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７−７．３８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１６４】
ステップＢ：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のステップＡからの２−（２，６−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（７３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（５８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３１ｍｇ，３１％）を白色針状晶として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，４Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．１９ｍｉｎ．
【０１６５】
《実施例７７：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化８６】
2008530234.tif 000088
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（７１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（６４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３９ｍｇ，３８％）を灰色がかった白色結晶として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，４Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．１６−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．７０ｍｉｎ．
【０１６６】
《実施例７８：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化８７】
2008530234.tif 000089
ステップＡ：ＫＯＨ水溶液（２．６８ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）６０ｍＬに、エーテル（２００ｍＬ）を添加し、そのあと０℃でゆっくり１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（５．２８ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）を添加した。エーテル層を単離して、２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（２．０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）／アセトン（２０ｍＬ）溶液中に添加した。反応混合物を酢酸２ｍＬでクエンチして、減圧下に濃縮した。残渣をエーテル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡橙色固体（２．１６ｇ，９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ）．
【０１６７】
ステップＢ：ステップＡからのメチルエステル（２．１６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌し、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでエーテル及び水で希釈した。水層を単離して、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシベンゾエート（２．３６ｇ，９２％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ）．
【０１６８】
ステップＣ：２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシベンゾエート（２．７６ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、４８％臭化水素酸水溶液（２５ｍＬ）及び氷酢酸（１ｍＬ）の混合物を、４８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ〜６まで処理し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０ジクロロメタン／メタノール）により精製して、２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（０．８４ｇ，３５％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１６９】
ステップＤ：２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．１７ｍＬ，２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温でｐ−トリルクロリド（２４６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応物を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４６ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１，酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（９０ｍｇ，６０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７０】
ステップＥ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＤからの６−クロロ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（３７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで反応混合物にトリエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１８ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．３０ｍｉｎ．
【０１７１】
《実施例７９：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化８８】
2008530234.tif 000090
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（４３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×２２ｍＬで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１８ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９５．０％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．８０ｍｉｎ．
【０１７２】
《実施例８０：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化８９】
2008530234.tif 000091
ステップＡ：２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（２００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．３５ｍＬ，４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温でｐ−アニソイルクロリド（５４８ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（１３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１９ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（８９ｍｇ，２６％）を灰色がかった白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７３】
ステップＢ：ＤＭＦ（４ｍＬ）中のステップＡからの６−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（４２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１４ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．０９ｍｉｎ．
【０１７４】
《実施例８１：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化９０】
2008530234.tif 000092
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾールカルボン酸（４２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（４３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１１ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９７．８％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．６５ｍｉｎ．
【０１７５】
《実施例８２：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化９１】
2008530234.tif 000093
ステップＡ：２−アミノ−３−メトキシベンゾエート（１．６２ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７６ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をエーテル及び水で希釈した。水層を単離して、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９５：５ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、目的生成物（２．０８ｇ，８９％）を淡橙色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７６】
ステップＢ：２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンゾエート（２．０８ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）、４８％臭化水素酸水溶液（２０ｍＬ）及び氷酢酸（０．７５ｍＬ）の混合物を、１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。淡褐色固体が沈殿したので、その固体を濾過し、ジエチルエーテル及びヘキサンで洗浄して、目的化合物（０．９２ｇ，５１％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７７】
ステップＣ：２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（３１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．４９ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温で塩化ベンゾイル（４２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に２２時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１６９ｍｇ，４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７８】
ステップＤ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＣからの６−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（８２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（６２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（６１ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．１％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．９８ｍｉｎ．
【０１７９】
《実施例８３：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化９２】
2008530234.tif 000094
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（８２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（４８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、減圧下に濃縮した。濃縮中に、白色固体が析出した。固体を単離し、エーテルで洗浄し、高真空下に乾燥して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４０ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），４．６０−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．５２ｍｉｎ．
【０１８０】
《実施例８４：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ブロモ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化９３】
2008530234.tif 000095
ステップＡ：２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（２９０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．４６ｍＬ，５．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温でｐ−トリルクロリド（４３１ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで反応混合物にＤＭＡＰ（２２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡紅色固体を得、これをトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３３ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に２２時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１７３ｍｇ，５６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８１】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（８５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（６１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、減圧下に濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ブロモ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ），
【０１８２】
２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．６％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．５１ｍｉｎ．
【０１８３】
《実施例８５：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−ブロモ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化９４】
2008530234.tif 000096
ステップＡ：２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（２９０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．４６ｍＬ，５．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温でｐ−トルオイルクロリド（４３１ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで反応混合物にＤＭＡＰ（２２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡紅色固体を得た。粗製物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３３ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に２２時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１７３ｍｇ，５６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８４】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（８５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（８５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）と、そのあとに続くアセトニトリルからの再結晶により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−ブロモ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．０６ｍｉｎ．
【０１８５】
《実施例８６：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化９５】
2008530234.tif 000097
ステップＡ：２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（３１１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．４８ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温でｐ−アニソイルクロリド（５１２ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３２８ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１７２ｍｇ，４９％）を灰色がかった白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８６】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの６−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（８６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び（±）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（５９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５６ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９６．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．６４ｍｉｎ．
【０１８７】
《実施例８７：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化９６】
2008530234.tif 000098
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾールカルボン酸（８６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（６７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１００ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３２ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．２０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１５．３０ｍｉｎ．
【０１８８】
《実施例８８：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−アミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の製造》
【化９７】
2008530234.tif 000099
ステップＡ：乾燥したフラスコに、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４５４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１７６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（xantphos）（８７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。混合物をアルゴンで脱気した。得られた反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで塩化メチレン及び水で希釈した。反応混合物を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下に濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、カルバメート（２２８ｍｇ，７０％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８９】
ステップＢ：ステップＡからのカルバメート（２２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温まるままに放置して、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール及び塩化メチレンに溶解して、溶液をジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿を濾過により単離し、塩化メチレンに溶解して、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に濃縮して、黄色固体を得た。粗製物質を分取ＴＬＣ（９０：９：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、目的生成物（１２１ｍｇ，７３％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋１）．
【０１９０】
ステップＣ：ステップＢからのアミド（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）／メタノール（１．０ｍＬ）溶液に、室温でゆっくりＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ，０．９３ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−アミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（５４ｍｇ，３８％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４８（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），９．６９（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．４Ｈ），８．２３−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１．４Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，０．６Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．４９ｍｉｎ．
【０１９１】
《実施例８９：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化９８】
2008530234.tif 000100
ステップＡ：濃硫酸（５０ｍＬ）中の３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２．５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）及び硫酸銀（２．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、臭素（２．０３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を暗所室温で２時間撹拌した。次いで水を添加し、得られた沈殿を集めた。固体をアセトンに溶解して、残渣を濾別した。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、臭素化生成物（２．６４ｇ，７５％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．
【０１９２】
ステップＢ：ステップＡからの臭素化生成物（１．３ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）／臭化水素酸（４８％／Ｈ２Ｏ，７ｍＬ）、及び氷酢酸（０．６ｍＬ）の混合物を、１２時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を、６ＮＮａＯＨ添加により中和して、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１．６ｇ，定量的）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２６０（Ｍ−Ｈ）．
【０１９３】
ステップＣ：ステップＢからの２−ニトロ−６−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（１．２３ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（４．８０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）／水（６０ｍＬ）溶液を添加し、次いで得られた反応混合物を０．５時間、６０℃まで加温した。室温まで冷却後、有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、アミノ酸（０．５１ｇ，４７％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９４】
ステップＤ：２−アミノ−６−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（５００ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（１．１ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温で塩化ベンゾイル（０．７５ｍＬ，６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（５２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチして、溶液を３０分間撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物をトルエン（１５ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０９ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（０．３０ｇ，４４％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９５】
ステップＥ：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のステップＤからのフェニルベンゾオキサゾールカルボン酸（１８０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、（±）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１３４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５１ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．３１ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）と、そのあとに続く酢酸エチルからの再結晶により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２０ｍｇ，８％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．２９ｍｉｎ．
【０１９６】
《実施例９０：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−５−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化９９】
2008530234.tif 000101
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（１８０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１５２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５１ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．３１ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−５−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３１ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．８９ｍｉｎ．
【０１９７】
《実施例９１：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−７−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１００】
2008530234.tif 000102
ステップＡ：３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（２．０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）／酢酸（４ｍＬ）懸濁液に、臭素（０．５９ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）／酢酸（３ｍＬ）溶液を滴下漏斗により０．５時間にわたり滴下し、次いで反応混合物を暗所６０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮して、目的生成物を黄色固体（二臭素化生成物３０％含有）として得た。粗生成物をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解して、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１１．２ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）／水（５０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を６０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水層を分離して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１酢酸エチル／ヘキサン〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１．１７ｇ，４６％）を淡褐色固体（異性体２０％含有）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０１９８】
ステップＢ：２−アミノ−４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（１．１６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（４０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（２．４ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温で塩化ベンゾイル（１．７ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（１２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチして、溶液を３０分間撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物をトルエン（３５ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９５０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（０．７５ｇ，４７％）を淡褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９９】
ステップＣ：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のステップＢからのフェニルベンゾオキサゾールカルボン酸（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）と、そのあとに続くセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−７−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４４ｍｇ，１６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，４Ｈ），４．６１−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２３−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．５６ｍｉｎ．
【０２００】
《実施例９２：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−７−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１０１】
2008530234.tif 000103
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の７−ブロモ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、（±）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１４８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）と、そのあとに続くセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−７−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３４ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．０９ｍｉｎ．
【０２０１】
《実施例９３：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ヨード−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１０２】
2008530234.tif 000104
ステップＡ：メチル２−アミノ−３−メトキシベンゾエート（２．００ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）／エタノール（２５ｍＬ）溶液に、硫酸銀（３．６１ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。上の混合物にヨウ素（２．９４ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン及び水で希釈した。水層を分離して、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗褐色固体を得た。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９５：５ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、目的生成物（２．４９ｇ，７４％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０２】
ステップＢ：ステップＡからのメチル２−アミノ−５−ヨード−３−メトキシベンゾエート（３０７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（２．５ｍＬ）混合物に、−７８℃でゆっくり三臭化ホウ素溶液（２．２ｍＬ，１．０Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２，２．２ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで０℃で１時間及び室温で１０時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、濃縮して、目的生成物（０．３１ｇ，定量的）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０３】
ステップＣ：２−アミノ−５−ヨード−３−ヒドロキシ安息香酸（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．２５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温で塩化ベンゾイル（４２８ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２９８ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に２４時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１５８ｍｇ，４２％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０４】
ステップＤ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＣからの６−ヨード−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び（±）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ヨード−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５２ｍｇ，５３％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．４１ｍｉｎ．
【０２０５】
《実施例９４：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−ヨード−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１０３】
2008530234.tif 000105
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ヨード−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（６９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、減圧下に濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）と、そのあとに続くアセトニトリルからの再結晶により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−ヨード−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（６４ｍｇ，６３％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．２０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．８３ｍｉｎ．
【０２０６】
《実施例９５：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−モルホリン−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１０４】
2008530234.tif 000106
反応管に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中のＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（xantphos）（２５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を入れた。反応管を１３０℃で１４分間マイクロ波照射にさらした。その後、反応管を室温まで冷却して、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−モルホリン−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（７ｍｇ，３４％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９７．５％（ＡＵＣ），ｔＲ＝２０．５９ｍｉｎ．
【０２０７】
《実施例９６：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−アミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１０５】
2008530234.tif 000107
ステップＡ：乾燥したフラスコに、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１２４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（xantphos）（６１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２１ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をアルゴンで脱気した。得られた反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン及び水で希釈した。反応混合物を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下に濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、化合物（２２８ｍｇ，７０％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５４（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０８】
ステップＢ：ステップＡで得たカルバメート（２２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温まるままに放置して、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。固体をメタノール及び塩化メチレンに溶解し、次いでジエチルエーテルを添加した。得られた沈殿を濾過により単離し、塩化メチレンに溶解して、１０％Ｎａ２ＣＯ３で処理した。水層を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に濃縮して、黄色固体を得た。固体を更に酢酸エチルからの再結晶により精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−アミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１１５ｍｇ，６７％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．３％（ＡＵＣ），ｔＲ＝２０．００ｍｉｎ．
【０２０９】
《実施例９７：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−アセチルアミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１０６】
2008530234.tif 000108
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−アミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（１１μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１１μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで室温まで温まるままに１時間放置した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、減圧下に濃縮した。粗製物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−アセチルアミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１３ｍｇ，４４％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝２３．８１ｍｉｎ．
【０２１０】
《実施例９８：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−メトキシ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１０７】
2008530234.tif 000109
ステップＡ：トルエン及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物中の６−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（４８０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でトリメチルシリルジアゾメタン（１．５１ｍＬ，２．０Ｍ／エーテル，３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応を酢酸水溶液（０．２５ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、溶媒を除去した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、目的生成物（４８５ｍｇ，９６％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１１】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの６−ブロモ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４８５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４６３ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２９ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで脱気して、アルゴンを再充填し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１９ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をアルゴンで脱気して、アルゴンを再充填し、次いで８０℃で１０時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、目的生成物（５５３ｍｇ，定量的）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１２】
ステップＣ：激しく撹拌した水酸化ナトリウム（８０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）／水（８ｍＬ）溶液に、０℃でステップＢから得たボロネート（５５３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと重炭酸ナトリウム（４９１ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）及びアセトン（２．５ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物を５分間撹拌した。上の溶液に、オキソン（１．３５ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応を１０％ＮａＨＳＯ４溶液でクエンチして、１Ｎ  ＨＣｌ添加によりｐＨを７まで調節した。反応物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、目的生成物（５９０ｍｇ，定量的）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１３】
ステップＤ：ステップＣで得た化合物（４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（６ｍＬ）撹拌溶液に、室温で炭酸セシウム（２．４ｇ，７．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．０５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、目的生成物（１５６ｍｇ，３７％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１４】
ステップＥ：テトラヒドロフラン／メタノール／水（２：１：１，４ｍＬ）混合物中のステップＤで得た化合物（１５６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（３５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、２Ｎ  ＨＣｌで処理して、ｐＨを４まで調節した。反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、目的生成物（１３１ｍｇ，８９％）を淡褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９５（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１５】
ステップＦ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−メトキシ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（４６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−メトキシ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５５ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．９０ｍｉｎ．
【０２１６】
《実施例９９：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−メトキシ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１０８】
2008530234.tif 000110
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−メトキシ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（９９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−メトキシ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２４ｍｇ，１６％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．２７−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．１４ｍｉｎ．
【０２１７】
《実施例１００：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ヒドロキシ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１０９】
2008530234.tif 000111
ステップＡ：テトラヒドロフラン／メタノール／水（２：１：１，４ｍＬ）混合物中の６−ヒドロキシ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、２Ｎ  ＨＣｌで処理して、ｐＨを４まで調節した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、目的生成物（１０７ｍｇ，５７％）を淡褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１８】
ステップＢ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１０４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（８７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ヒドロキシ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２９ｍｇ，３０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．９０ｍｉｎ．
【０２１９】
《実施例１０１：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−フルオロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１１０】
2008530234.tif 000112
ステップＡ：ヨウ素（３．６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を、室温でメチル２−アミノ−５−フルオロベンゾエート（２．４ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、硫酸銀（４．４２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）及びエタノール（３０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を窒素下に１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ヨウ化物（３．９ｇ，９３％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２７．８７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２０】
ステップＢ：ステップＡからのヨウ化物（５００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１５ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９７ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、窒素で１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下に１００℃で２４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ボレート（borate）（２６４ｍｇ，５３％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３１．１６；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２１】
ステップＣ：塩化ベンゾイル（８８μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を、室温でステップＢからのアミン（１８０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に添加し、そのあとトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下に一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、アミド（１５０ｍｇ，６２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，５Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２２】
ステップＤ：水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でオキソン（３６４ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとステップＣからのボレート（１５０ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）／アセトン（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温まるままに放置し、３０分間撹拌し、次いで水でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、フェノール（９２ｍｇ，８５％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１５．５０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２３】
ステップＥ：ステップＤからのアミド（９０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及びトルエン（４ｍＬ）の混合物を、窒素下に１時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ベンゾオキサゾール（６９ｍｇ，８４％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１４．９５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２４】
ステップＦ：ステップＥからのエステル（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２ＮＮａＯＨ（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を、窒素下に室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、酸（６０ｍｇ，９３％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，４Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１１．７５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２５】
ステップＧ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＦからのカルボン酸（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下に室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−フルオロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３８ｍｇ，８８％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，３Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１３．６４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．１７ｍｉｎ．
【０２２６】
《実施例１０２：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−フルオロ−２−フェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１１１】
2008530234.tif 000113
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−フルオロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（３２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下に室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−フルオロ−２−フェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４２ｍｇ，９１％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１３．９３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．７８ｍｉｎ．
【０２２７】
《実施例１０３：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の製造》
【化１１２】
2008530234.tif 000114
ステップＡ：ヨウ素（３．６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を、室温でメチル２−アミノ−５−フルオロベンゾエート（２．４ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、硫酸銀（４．４２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）及びエタノール（３０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を窒素下に１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ヨウ化物（３．９ｇ，９３％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２７．８７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２８】
ステップＢ：ステップＡからのヨウ化物（５００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１５ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９７ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、窒素で１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下に１００℃で２４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：１０ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ボレート（２６４ｍｇ，５３％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３１．１６；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２９】
ステップＣ：２−アニソイルクロリド（０．１６ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を、室温でステップＢからのアミン（２６０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に添加し、そのあとトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下に一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、アミド（３５０ｍｇ，９３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１５．９１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３０】
ステップＤ：０℃の水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２７４ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（７５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとステップＣからのボレート（３５０ｍｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）／アセトン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温まるままに放置し、４時間撹拌し、次いで水でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をコンビ（Combi）−フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，８０：２０ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、アミド（２１３ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．００（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１５．４０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３１】
ステップＥ：ステップＤからのアミド（２１３ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２７ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、窒素下に２時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製物質をコンビ（Combi）−フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ベンゾオキサゾール（８５ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１４．９２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３２】
ステップＦ：ステップＥからのエステル（８５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、２ＮＮａＯＨ（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を、窒素下に室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、酸（８０ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１２．３７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３３】
ステップＧ：ＤＭＦ（４ｍＬ）中のステップＦからのカルボン酸（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（３４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下に室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をコンビ（Combi）−フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、目的アミド（３３ｍｇ，６０％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．１９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５２（ｍ，３Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１３．９４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３４】
ステップＨ：塩化水素／ジエチルエーテル（１．０Ｍ，０．１７ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を、室温でステップＧからのアミド（３３ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）／メタノール（１ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を５分間撹拌し、次いでジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に一晩乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（２８ｍｇ，７８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．２０（ｍ，５Ｈ），２．４６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，３Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．９１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．５４ｍｉｎ．
【０２３５】
《実施例１０４：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の製造》
【化１１３】
2008530234.tif 000115
ステップＡ：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（３９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下に室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をコンビ（Combi）−フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、アミド（４１ｍｇ，６９％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１３．７８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３６】
ステップＢ：塩化水素／ジエチルエーテル（１．０Ｍ，０．１９ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を、室温でステップＡからのアミド（４１ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）／メタノール（３ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を５分間撹拌し、次いでジエチルエーテル（３０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に一晩乾燥して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（２５ｍｇ，５７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｂｒ  ｓ，０．３Ｈ），９．５１（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．３Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．７Ｈ），８．１３−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２．１Ｈ），３．９６（ｓ，０．９Ｈ），３．７３−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．００；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．５２ｍｉｎ．
【０２３７】
《実施例１０５：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ピリジン−４−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１１４】
2008530234.tif 000116
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（１５２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．４２ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとイソニコチノイルクロリド塩酸塩（３４７ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して、反応物を室温で１０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物をトルエン（５ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（５６ｍｇ，４６％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７７−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．２９−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３８】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの２−ピリジン−４−イルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ピリジン−４−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１５ｍｇ，３６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１−８．８９（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．６５ｍｉｎ．
【０２３９】
《実施例１０６：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１１５】
2008530234.tif 000117
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（３０４ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．８４ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと２−フロイルクロリド（０．３９ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して、反応物を１０分間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得た。生成物を直接にトルエン（１０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４６２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１０２ｍｇ，２８％）を淡橙色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４０】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの２−フラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（５１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（５２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４２ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．５９ｍｉｎ．
【０２４１】
《実施例１０７：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−フラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１１６】
2008530234.tif 000118
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−フラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（５１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（５９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−フラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４９ｍｇ，６１％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．１２ｍｉｎ．
【０２４２】
《実施例１０８：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１１７】
2008530234.tif 000119
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（１５２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．４２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと２−チオフェンカルボニルクロリド（０．２１ｍｌ，１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して、反応物を１０分間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。生成物を直接にトルエン（１０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２６２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１４７ｍｇ，６５％）を淡橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４３】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（６４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（６２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５８ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝２４．２５ｍｉｎ．
【０２４４】
《実施例１０９：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１１８】
2008530234.tif 000120
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（６４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９９ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製し、次いでアセトニトリルから再結晶して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５５ｍｇ，５６％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，２Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝２４．２４ｍｉｎ．
【０２４５】
《実施例１１０：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１１９】
2008530234.tif 000121
ステップＡ：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−クロロ安息香酸（０．２７ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）及び２−チオフェンカルボニルクロリド（０．１５ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ，５．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２４９ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（０．１６ｇ，４４％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４６】
ステップＢ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のステップＡからのベンゾオキサゾールカルボン酸（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（５７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）と、そのあとに続く酢酸エチルからの再結晶により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４０ｍｇ，３８％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．８４ｍｉｎ．
【０２４７】
《実施例１１１：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１２０】
2008530234.tif 000122
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−クロロ−２−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．８４ｍｉｎ．
【０２４８】
《実施例１１２：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１２１】
2008530234.tif 000123
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（１５２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．４２ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと３−チオフェンカルボニルクロリド（２８６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して、反応物を１０分間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡橙色固体を得た。アミド生成物を直接にトルエン（１０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２４３ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１５４ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４９】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（７８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（７６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製し、次いでアセトニトリルから再結晶して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（９２ｍｇ，８２％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．８９ｍｉｎ．
【０２５０】
《実施例１１３：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１２２】
2008530234.tif 000124
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（７８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（８６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製し、次いでアセトニトリルから再結晶して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５１ｍｇ，４１％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．１３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．４０ｍｉｎ．
【０２５１】
《実施例１１４：Ｎ−（９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１２３】
2008530234.tif 000125
ステップＡ：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（０．４０ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）及び３−チオフェンカルボニルクロリド（２１９ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ，５．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を２時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（０．２８ｇ，６７％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５２】
ステップＢ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のステップＡからのベンゾオキサゾールカルボン酸（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イルアミン二塩酸塩（５７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）と、そのあとに続く酢酸エチルからの再結晶により精製して、Ｎ−（９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２５ｍｇ，２４％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，５Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．１％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．２２ｍｉｎ．
【０２５３】
《実施例１１５：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１２４】
2008530234.tif 000126
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−クロロ−２−（チオフェン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（５７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）と、そのあとに続くアセトニトリルからの再結晶により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．２％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．８２ｍｉｎ．
【０２５４】
《実施例１１６：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１２５】
2008530234.tif 000127
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−クロロ−２−（チオフェン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８９：１０：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）と、そのあとに続くアセトニトリルからの再結晶により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−チオフェン−３−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１７ｍｇ，１８％）を無色結晶として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．４５ｍｉｎ．
【０２５５】
《実施例１１７：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１２６】
2008530234.tif 000128
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（１５２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．４２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとチアナフテン−２−カルボニルクロリド（３８４ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して、反応物を１０分間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。生成物を直接にトルエン（１０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（２５６ｍｇ，定量的）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５６】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１２８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１０４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６４ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．６３ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４２ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．１０ｍｉｎ．
【０２５７】
《実施例１１８：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１２７】
2008530234.tif 000129
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１２８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１１８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６４ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．６３ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４９ｍｇ，６１％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，３Ｈ），４．６３−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．５９ｍｉｎ．
【０２５８】
《実施例１１９：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾフラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（）の製造》
【化１２８】
2008530234.tif 000130
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（１５２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．４２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとベンゾフラン−２−カルボニルクロリド（３５２ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して、反応物を１０分間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。生成物を直接にトルエン（１０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２４０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（３３７ｍｇ，定量的）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５９】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの２−ベンゾフラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１６８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１４３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．３９ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、目的生成物（１５７ｍｇ，６８％）を灰色がかった白色固体として得、これを再びセミ分取ＨＰＬＣ及び酢酸エチルからの再結晶により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾフラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．９０ｍｉｎ．
【０２６０】
《実施例１２０：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ベンゾフラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１２９】
2008530234.tif 000131
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ベンゾフラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１６８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１６３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．３９ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ベンゾフラン−２−イルベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２２ｍｇ，９％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００−８．９５（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．４３ｍｉｎ．
【０２６１】
《実施例１２１：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１３０】
2008530234.tif 000132
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（３１４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、３−メチルチオフェン−２−カルボニルクロリド（２１５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。アミド生成物を直接にトルエン（１０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３６ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（２００ｍｇ，６５％）を橙色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６２】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの２−（３−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（８７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（８２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（８７ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．３３ｍｉｎ．
【０２６３】
《実施例１２２：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１３１】
2008530234.tif 000133
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（３−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（８７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（９３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（９２ｍｇ，６９％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＝９８．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．８４ｍｉｎ．
【０２６４】
《実施例１２３：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１３２】
2008530234.tif 000134
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（３５９ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、３−メチルチオフェン−２−カルボニルクロリド（２１５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。アミド生成物を直接にトルエン（１０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８２ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（２４３ｍｇ，６２％）を橙色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６５】
ステップＢ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のステップＡからの６−クロロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（８９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（８４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１８ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．１７−１．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９．０％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．５０ｍｉｎ．
【０２６６】
《実施例１２４：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１３３】
2008530234.tif 000135
ステップＡ：氷冷した３−クロロチオフェン−２−カルボン酸（２１８ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．１１ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り外して、撹拌を１時間継続した。２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（３１４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（０．７５ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にし、３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。生成物を直接にトルエン（１０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４４７ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１０８ｍｇ，２５％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６７】
ステップＢ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のステップＡからの２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（５９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（５０ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２１ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．４５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９６．５％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．５７ｍｉｎ．
【０２６８】
《実施例１２５：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１３４】
2008530234.tif 000136
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（５９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（５７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４５ｍｇ，５１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．１０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．９７ｍｉｎ．
【０２６９】
《実施例１２６：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１３５】
2008530234.tif 000137
ステップＡ：３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（５００ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．４２ｍＬ，４．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、そのあとＤＭＦ２滴を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体を直接にジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解した。２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（５６５ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、そのあとトリエチルアミン（１．３５ｍＬ，９．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。生成物を直接にトルエン（１０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６７０ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を６時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（４８８ｍｇ，６４％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７０】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＡからの２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（３０２ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２２３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３５５ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５１ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．６５ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３９ｍｇ，１０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．４２ｍｉｎ．
【０２７１】
《実施例１２７：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１３６】
2008530234.tif 000138
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１８８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１５９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製し、アセトニトリルから再結晶して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１９９ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．０９ｍｉｎ．
【０２７２】
《実施例１２８：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１３７】
2008530234.tif 000139
ステップＡ：３−クロロチオフェン−２−カルボン酸（２１８ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（８ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．２３ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、そのあとＤＭＦ２滴を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体を直接にジクロロメタン（８ｍＬ）に再溶解した。２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（３５９ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、そのあとトリエチルアミン（０．７５ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。溶液を３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。生成物を直接にトルエン（１０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８４ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を６時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却して、溶媒を蒸発させた。反応混合物を水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜２：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的生成物（１３５ｍｇ，３２％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７３】
ステップＢ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のステップＡからの６−クロロ−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（６７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製し、アセトニトリルから再結晶して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３２ｍｇ，３６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．８５ｍｉｎ．
【０２７４】
《実施例１２９：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１３８】
2008530234.tif 000140
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（６７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（５７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製し、アセトニトリルから再結晶して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３５ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．３２ｍｉｎ．
【０２７５】
《実施例１３０：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１３９】
2008530234.tif 000141
ステップＡ：氷冷した５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（３０４ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。氷水浴を取り外して、混合物を１時間撹拌した。上の溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（０．５０ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（１．２０ｍＬ，８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（５ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４６４ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に９５℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物質をメタノールからの再結晶により精製して、目的生成物（１１１ｍｇ，２６％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７６】
ステップＢ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１０６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１０１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１９ｍｇ，１３％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９８．０％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．４０ｍｉｎ．
【０２７７】
《実施例１３１：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１４０】
2008530234.tif 000142
ステップＡ：氷冷した５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（３４７ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで氷水浴を取り外して、混合物を１時間撹拌した。上の溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（０．５０ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（１．１９ｍＬ，８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に９５℃で６時間加熱した。反応を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、目的生成物（２２５ｍｇ，３８％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７８】
ステップＢ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１１０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１３５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈して、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２２ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．５９ｍｉｎ．
【０２７９】
《実施例１３２：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１４１】
2008530234.tif 000143
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１１０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１１１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１９ｍｇ，１２％）を淡褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．０２ｍｉｎ．
【０２８０】
《実施例１３３：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１４２】
2008530234.tif 000144
ステップＡ：氷冷した５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（２．０７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで氷水浴を取り外して、混合物を１時間撹拌した。上の溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（２．３４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（５．５７ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチして、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（１５ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８７ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に６時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物質をジクロロメタン及び酢酸エチルからの再結晶により精製して、目的生成物（３５６ｍｇ，２５％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８１】
ステップＢ：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−チオフェン）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（６４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（７６ｍｇ，８８％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．７９ｍｉｎ．
【０２８２】
《実施例１３４：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１４３】
2008530234.tif 000145
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（５−ブロモチオフェン）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（６４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（６９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及び再結晶により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３９ｍｇ，４２％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．０２ｍｉｎ．
【０２８３】
《実施例１３５：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１４４】
2008530234.tif 000146
ステップＡ：氷冷した５−メチル−２−チオフェンカルボキシル酸（４００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．２１ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、そのあとＤＭＦ数滴を添加した。次いで氷水浴を取り外して、反応混合物を１時間撹拌した。上の溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（０．５０ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（１．１９ｍＬ，８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（５ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６１９ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に３時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物質をメタノールから再結晶して、目的生成物（１９８ｍｇ，４８％）を灰色がかった白色固体（７８ｍｇ，１２％）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８４】
ステップＢ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（４１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（３５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．９９ｍｉｎ．
【０２８５】
《実施例１３６：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１４５】
2008530234.tif 000147
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（３１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−６−クロロ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２１ｍｇ，４７％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．４８ｍｉｎ．
【０２８６】
《実施例１３７：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１４６】
2008530234.tif 000148
ステップＡ：塩化オキサリル（０．１１ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を、室温で５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペント［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（２ｍＬ）懸濁液に添加して、混合物を窒素下に２時間撹拌した。３−ヒドロキシアントラニル酸臭化水素酸塩（２７８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（０．８３ｍＬ，５．９５ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を窒素下に一晩撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。有機層を分離して、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（３４０ｍｇ，９４％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８７】
ステップＢ：ステップＡからのアミド（３４０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２１３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、窒素下に１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，７０：３０酢酸エチル／メタノール）により精製して、酸（１８０ｍｇ，５６％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８８】
ステップＣ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップＢからのカルボン酸（９０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（７６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下に室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２７ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（８２ｍｇ，６６％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．２８ｍｉｎ．
【０２８９】
《実施例１３８：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１４７】
2008530234.tif 000149
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（８６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下に室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２７ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５５ｍｇ，４１％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．２８ｍｉｎ．
【０２９０】
《実施例１３９：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１４８】
2008530234.tif 000150
ステップＡ：２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（５００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（１．１９ｍＬ，８．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと室温で３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド（３４１ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。粗製物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５８１ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで得られた反応混合物を窒素下に４時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、灰色がかった白色固体を得た。粗生成物を酢酸エチルからの再結晶により精製して、目的生成物（２７１ｍｇ，４９％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９１】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１３６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１３１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（９１ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．６９ｍｉｎ．
【０２９２】
《実施例１４０：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１４９】
2008530234.tif 000151
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１３６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（９９ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．３３ｍｉｎ．
【０２９３】
《実施例１４１：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の製造》
【化１５０】
2008530234.tif 000152
ステップＡ：氷冷した４−メチル−５−チオゾールカルボン酸（３０６ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．２１ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り外して、撹拌を１時間継続した。２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（５００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（０．９０ｍＬ，６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にして、３０分間撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を直接にトルエン（１０ｍＬ）に再溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５１７ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を５時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ出して、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物を酢酸エチルからの再結晶により精製して、目的生成物（１１５ｍｇ，２４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９４】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（７３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層水（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、目的生成物（４９ｍｇ，４５％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９５】
ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）／メタノール（２．０ｍＬ）溶液に、室温でゆっくりＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ，１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（４０ｍｇ，７４％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．０５ｍｉｎ．
【０２９６】
《実施例１４２：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の製造》
【化１５１】
2008530234.tif 000153
ステップＡ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（６５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、目的生成物（５７ｍｇ，６３％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９７】
ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）／メタノール（２．０ｍＬ）溶液に、室温でゆっくりＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ，０．２９ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（５４ｍｇ，９０％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４１（ｂｒ  ｓ，０．３Ｈ），９．５９（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），９．３６（ｓ，０．７Ｈ），９．３４（ｓ，０．３Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．３Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．７Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，１．３Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，０．７Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．２８ｍｉｎ．
【０２９８】
《実施例１４３：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（チアゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の製造》
【化１５２】
2008530234.tif 000154
ステップＡ：氷冷した１，３−チオゾール−４−カルボン酸（２７６ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．２１ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り外して、撹拌を１時間継続した。２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（５００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（０．９０ｍＬ，６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチして、溶液をｐＨ１にした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。粗製物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５８ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで得られた反応混合物を窒素下に２時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、灰色がかった白色固体を得た。粗生成物を酢酸エチルからの再結晶により精製して、目的生成物（１４５ｍｇ，２７％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９９】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（チアゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（８１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、目的生成物（４１ｍｇ，３７％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）．
【０３００】
ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（４１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）／メタノール（２．０ｍＬ）溶液に、室温でゆっくりＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ，０．３２ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（チアゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（３７ｍｇ，８２％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．２０（ｍ，５Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９５．０％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．９０ｍｉｎ．
【０３０１】
《実施例１４４：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（チアゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の製造》
【化１５３】
2008530234.tif 000155
ステップＡ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（チアゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（６８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの再結晶により精製して、目的生成物（５１ｍｇ，５６％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０２】
ステップＢ：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（チアゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）／メタノール（２．０ｍＬ）溶液に、室温でゆっくりＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ，０．２６ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（チアゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（３２ｍｇ，５９％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｂｒ  ｓ，０．３Ｈ），９．５７（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），９．４２−９．３９（ｍ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．３Ｈ），８．９２−８．９０（ｍ，１．４Ｈ），８．８４−８．８１（ｍ，０．３Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，０．７Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，０．３Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１．４Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，０．６Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９７．６％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．４７ｍｉｎ．
【０３０３】
《実施例１４５：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１５４】
2008530234.tif 000156
ステップＡ：氷冷した２−メトキシニコチン酸（６７８ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．４２ｍＬ，４．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで氷水浴を取り外して、反応混合物を２時間撹拌した。上の溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（１．０ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（２．５ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチして、ｐＨを７まで調節した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（５ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．９８ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に４．５時間加熱還流した。淡黄色固体が沈殿したので、固体を分離し、ジクロロメタンで洗浄して、目的生成物（４４８ｍｇ，４３％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０４】
ステップＢ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１０２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（９９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）及びアセトニトリルからの結晶化により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（６９ｍｇ，５４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．３１ｍｉｎ．
【０３０５】
《実施例１４６：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドの製造》
【化１５５】
2008530234.tif 000157
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１０２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１３５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２１ｍｇ，１３％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．２３ｍｉｎ．
【０３０６】
《実施例１４７：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−モルホリノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドマレイン酸塩の製造》
【化１５６】
2008530234.tif 000158
ステップＡ：乾燥したフラスコに、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ブロモフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１０ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（xantphos）（４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を入れた。混合物をアルゴンで脱気した。得られた反応混合物をアルゴン下に１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物を分取ＴＬＣにより精製して、目的アミド（５４ｍｇ，５３％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．２５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０７】
ステップＢ：ステップＡからのベンゾオキサゾールカルボキサミド（３１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）／メタノール（０．５ｍＬ）溶液に、マレイン酸（７．４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を凍結乾燥して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−モルホリノフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドマレイン酸塩（３８ｍｇ，定量的）を淡緑色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０７（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），１１．４９（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），９．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．４Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．６Ｈ），８．２４−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，５Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９７．２％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．７２ｍｉｎ．
【０３０８】
《実施例１４８：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドマレイン酸塩の製造》
【化１５７】
2008530234.tif 000159
ステップＡ：乾燥したフラスコに、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−ブロモフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．１０ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（xantphos）（４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を入れた。混合物をアルゴンで脱気した。得られた反応混合物をアルゴン下に１００℃で１２時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣにより精製して、アミド（５３ｍｇ，５１％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０９】
ステップＢ：ベンゾオキサゾールカルボキサミド（４１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）／メタノール（１．０ｍＬ）溶液に、マレイン酸（９ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を凍結乾燥して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミドマレイン酸塩（６８ｍｇ，定量的）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６２（ｂｒ  ｓ，０．２Ｈ），１０．７５（ｂｒ  ｓ，０．８Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．２Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．８Ｈ），８．２５−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，０．８Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，０．２Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，３Ｈ），４．９０−４．７５（ｍ，０．８Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，０．２Ｈ），３．８０−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．２０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．１７ｍｉｎ．
【０３１０】
《実施例１４９：Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の製造》
【化１５８】
2008530234.tif 000160
ステップＡ：−７８℃の２−ブロモイソプロピルベンゼン（５．００ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）／無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ溶液／ヘキサン，２５ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次いで０℃まで加温した。ＣＯ２を反応混合物中に４０分間吹き込み、次いで反応を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水層を分離して、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層を６Ｎ  ＨＣｌで処理して、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、目的の酸（５４６ｍｇ，１３％）を淡黄色半固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３１１】
ステップＢ：氷冷した２−イソプロピル安息香酸（５４６ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、そのあと無水ＤＭＦ数滴を添加した。氷水浴を取り外した後、混合物を１時間撹拌した。上の溶液に２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸臭化水素酸塩（０．７８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を添加し、そのあとトリエチルアミン（１．９５ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をトルエン（５ｍＬ）に溶解して、溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０６ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を窒素下に６時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１〜３：１酢酸エチル／メタノール）により精製して、目的の酸（３１０ｍｇ，３３％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１２】
ステップＣ：ステップＢからの２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、窒素下に室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９０：９：１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、目的のアミド（２０１ｍｇ，９０％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１３】
ステップＤ：ステップＣからのアミド（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、室温でゆっくりＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（２１４ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２２（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），１１．８８（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），９．３８（ｍ，０．６Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．４Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，０．６Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，０．４Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．００−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．１４ｍｉｎ．
【０３１４】
《実施例１５０：（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の製造》
【化１５９】
2008530234.tif 000161
ステップＡ：２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１３０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．３０ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。有機層を単離して、水層を更に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）及びブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗製物質をセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、目的のアミド（１９８ｍｇ，９６％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１５】
ステップＢ：ステップＡからのベンゾオキサゾールカルボキサミド（２５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくりＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（２０９ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．００（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．６４ｍｉｎ．
【０３１６】
《５−ＨＴ３受容体に対する化合物の親和性》
５−ＨＴ３受容体に対する様々な化合物の相対親和性を評価するために、Ｎ１Ｅ−１５５細胞系を調製して、標的タンパク質を発現させた。結合試験のために、これらの細胞をホモジナイズし、遠心分離し、緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ，１５０ｍＭＮａＣｌ，ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで緩衝液０．５ｍＬに懸濁して、［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０を濃度３．５ｘ１０−１０Ｍで添加した。次いで初期単一濃度１０−７Ｍの試験化合物を添加した。室温で２５℃で６０分間インキュベーションを行ない、次いで速やかにインキュベーション培地を除去することによりインキュベーションを終了させた。シンチレーションカクテルに少なくとも３時間さらした後、液体シンチレーション分光光度法を用いて放射能を算定した。次いで１０−７Ｍにおいて７５％を超えるラジオリガンド結合阻害を示す化合物について、以下の範囲の試験化合物濃度を用いて、再度、上記の手順にかけた：１０−９Ｍ、１０−８Ｍ、３ｘ１０−８Ｍ、１０−７Ｍ、３ｘ１０−７Ｍ及び１０−６Ｍ。次いで競合曲線をプロットして、非線形回帰分析を用いてＩＣ５０を算定した。次いでＫｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式から計算した。上記すべての結合試験において、非特異的決定基（determinant）はＭＤＬ−７２２２２（１．０μＭ）であった。上記すべての実施例中の化合物（以下に述べる例外は別として）は、マウス５−ＨＴ３受容体結合又はヒト５−ＨＴ３受容体結合のいずれか一方において、１００ｎＭで３０％を超える阻害を示したか、又は３００ｎＭ未満のＫｉを示したかいずれかであった。しかしながら、（１）Ａｒが２−ピリジニル基及び３−ピリジニル基である化合物（但しＲ４がメチルアザビシクロ［３．３．１］ノナンである場合を除く）；（２）Ａｒがフェニル基であり、Ｒ４が１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル基であり、そして、Ｒ２がクロロ基である化合物；並びに（３）Ａｒがフェニル基、又はハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｒ４が１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル基であり、そして、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のすべてがＨである化合物は、１００ｎＭで３０％未満の結合を示す。
【０３１７】
インビボでのＢｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈアッセイ。５−ＨＴ３受容体の機能的拮抗作用を証明するために、一部の化合物（表１）を、マウスのインビボでのセロトニン誘発性徐脈を阻害するその能力について評価した［Ｓａｘｅｎａ，Ｐ．Ｒ．ａｎｄ  Ｌａｗａｎｇ，Ａ．Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ５−ＨＴ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．２７７：２３５−２５２，１９８５］。試験物質及びベヒクル［２％Ｔｗｅｅｎ８０］を、１群５匹の雄又は雌ＣＤ−１（Ｃｒｌ．）マウス（それぞれ体重２４±２ｇ）に、それぞれ経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）した。投与容量１０ｍＬ／ｋｇを用いた。６０分後に、５−ＨＴ（０．５ｍｇ／ｋｇＩＶ）誘発性徐脈を、ペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇＩＰ，５−ＨＴ投与１０分前に投与）麻酔動物において記録した。
【表１】
2008530234.tif 000162
【０３１８】
本発明の化合物は、用量０．００１〜２５００ｍｇ／ｋｇ／日で、経口投与又は注射により投与することができる。成人に対する用量範囲は、一般に０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤、又は個別単位で提供される他の投与形態は、便利には、そのような用量で、又は例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常およそ１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む複数の個別単位として、有効な量の本発明の化合物を含有することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任である。しかしながら、採用する用量は、患者の年齢及び性別、治療される正確な障害、及びその重症度を含む多数の因子に依存するであろう。また投与経路は、病態及びその重症度に依存して変化することができる。
【０３１９】
本明細書で使用するように、及び当業者なら理解するように、「化合物」という記述は、塩、溶媒和物、及びその化合物の包接錯体を含むことを意味する。用語「溶媒和物」は、固体状態にある式Ｉの化合物であって、そこでは、適当な溶媒分子が結晶格子に組み込まれている化合物を指す。治療的投与に適した溶媒は、投与用量において生理学的に許容可能なものである。治療的投与に適した溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒のとき、溶媒和物は水和物と言われる。一般に、溶媒和物は化合物を適当な溶媒に溶解し、冷却して又は逆溶媒（antisolvent）を用いて溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的には周囲条件下に乾燥されるか又は共沸される。包摂錯体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９ｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐａｇｅ１７６−１７７に記載されており、この文献は参照することにより本明細書に組み込まれる。最も一般的に用いられる包摂錯体は、シクロデキストリンとの包摂錯体であり、天然及び合成のすべてのシクロデキストリン錯体が特に特許請求の範囲内に包含される。
【０３２０】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製される。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な酸付加塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エテンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩などが含まれる。化合物が酸性の側鎖を含有するとき、本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくられる金属塩、又は、リシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからつくられる有機塩が含まれる。
【０３２１】
本明細書で使用する用語「予防」は、発病を未然に防ぐため又は緩和するために事前に医薬を投与することを指す。医学技術の当業者（本発明の方法クレームが向けられている）は、用語「予防する」が絶対的用語ではないことを認識している。医学技術においては、病態の可能性又は重症度を実質的に減少させるために薬物の予防的（prophylactic）投与を指すことが理解されており、これが本明細書で意図する意味である。
【０３２２】
本明細書で使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物又は鏡像異性体的に純粋な化合物の図式的表現は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）から引き出している。楔形の実線及び破線は、キラルな元素の絶対配置を示すために使用され；波線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；並びに楔形の輪郭線及び点線又は破線は不定の絶対配置の鏡像異性体的に純粋な化合物を示す。単一の実線は、立体化学について何も意味しない。例えば、上記実施例１３９の反応工程式には、実線が示される。しかし、実施例の化合物は、実際は、S−配置の単一の鏡像異性体であり、正確には、
【化１６０】
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のように描くことができたであろう。
【０３２３】
式（Ｉ）で表される化合物をそのままの化学物質として投与することは可能であるが、化合物を医薬組成物として与えるのが好ましい。更なる態様によれば、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物を、１つ又は複数の薬学的に許容可能なその担体及び任意に１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（１つ又は複数）は、他の製剤成分と適合性がよく医薬組成物の受容者（recipient）に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【０３２４】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬内、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤が含まれる。もっとも適した経路は、受容者の病態と障害によって決めることができる。製剤は、好都合には、単位用量形態で提供することができ、薬学の技術においてよく知られている任意の方法で調製することができる。すべての方法は、式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（「活性成分」）を、１つ又は複数の補助的な成分を構成する担体とともに配合するステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、均等に十分に配合し、次いで、必要なら、その生成物を望ましい製剤に成形することにより調製される。好ましい単位用量製剤は、有効用量の活性成分又は有効用量の適当な分割量の活性成分を含有する製剤である。
【０３２５】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々あらかじめ決めた量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として；又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として提供することができる。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤又はパスタ剤として提供することができる。
【０３２６】
錠剤は、場合により、１つ又は複数の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤のような流動性の形態にある活性成分を、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合し、適当な機械の中で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造することができる。錠剤は場合により、コーティングしたり刻み目をつけたりすることができ、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化することができる。
【０３２７】
非経口投与用製剤には、水性及び非水性の滅菌注射溶液が含まれ、その溶液には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び、製剤を予定受容者の血液と等張にする溶質が含まれ得る。非経口投与用製剤にはまた、水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれ、その懸濁液には懸濁剤及び増粘剤が含まれ得る。製剤は、単位用量又は多回用量の容器、例えば密封アンプル及びバイアル中に入れて提供することができ、並びに使用直前に滅菌液体担体（例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）など）の添加のみを必要とするフリーズドライの（凍結乾燥した）状態で保存することができる。即時注射用液剤及び懸濁剤は前記の種類の滅菌した散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。
【０３２８】
直腸投与用製剤は、カカオ脂又はポリエチレングリコールのような通常の担体を有する座剤として提供することができる。
【０３２９】
口中、例えば頬内又は舌下の局所投与用製剤には、スクロース及びアカシア又はトラガカントのような香味基剤中に活性成分を含むトローチ剤（lozenges）、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような基剤中に活性成分を含む香錠（pastilles）が含まれる。
【０３３０】
前記に詳細に記述した成分に加えて、本発明の製剤が、当該製剤の型を考慮して技術上慣用の他の剤（agents）を含むことができ、例えば経口投与に適した製剤が香味剤を含むことができることは理解されるべきである。
【０３３１】
前述の発明を説明の目的でいくらか詳細に記載してきたが、本明細書に記載された本発明の範囲から逸脱することなく変更及び修正をなし得ることは容易に当業者に明らかであろう。
【国際調査報告】
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