(57)【要約】  本発明は、式Ｉの複素環式置換ビスアリール尿素誘導体、１種または複数のキナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用、薬剤組成物を製造するための式Ｉの化合物の使用および前記の薬剤組成物を患者に投与することを含む治療法に関する。
2008515943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの複素環式置換ビスアリール尿素誘導体ならびにその薬学的に許容できる誘導体、塩および溶媒和物：
【化１】
2008515943.tif 000141
［式中、
Ａｒ１、Ａｒ２は、相互に独立に、５から１４個の炭素原子を含む不飽和または芳香族環式炭化水素、および２から１０個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１から５個のヘテロ原子を含む不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ４は、式：（Ｘ−Ａｒ３）α−（Ｒ１０）ｒの残基から独立に選択され、
ここで、
Ａｒ３は、Ａｒ１および／またはＡｒ２に関して示された意味から独立に選択され、
αは、０、１または２であり、
Ｒ１０は、Ｒ８およびＲ９に関して示された意味から独立に選択され、
ｒは、０、１、２、３、４または５であり；
ｚは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ７は、窒素原子を介してＡｒ１に直接結合している窒素含有複素環部分であり、前記の窒素含有複素環部分は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３から独立に選択され、
ここで、
Ｈｅｔ１は、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５、６または７個の環原子を有する不飽和または芳香族複素環残基であり、この際、前記の不飽和または芳香族複素環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１個または複数の置換基により置換されており、
Ｈｅｔ２は、３から１０個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい飽和、不飽和または芳香族二環残基であり、この際、前記の二環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１または複数の置換基により置換されており、
Ｈｅｔ３は、２から６個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい飽和単環残基であり、この際、前記の単環残基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４からなる群から選択される１または複数の置換基により置換されており、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５から選択される１または複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＳＲ１１、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）ＣＨ２ＣＯＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ１３、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＨ２ＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＯＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＣＯ、Ｈｅｔ９、ＯＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３からなる群から選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ相互に独立に、ＨおよびＡから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２は独立に、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ７および（ＣＨ２）ｍＨｅｔ９からなる群から選択されるか、ＮＲ１１Ｒ１２では、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、これは場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含有し、ここで、前記の複素環残基は場合によってＡ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１３、Ｒ１４は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ８および（ＣＨ２）ｍＨｅｔ９からなる群から選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ７、Ａｒ８は相互に独立に、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、これは場合によってＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１または複数の置換基により置換されており、
Ｈｅｔ９は、好ましくはＮ、ＯおよびＳから、さらに好ましくはＮおよびＯから選択される好ましくは１から３個のヘテロ原子、さらに好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、この際、前記の複素環残基は、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１または複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６は独立に、Ｈ、Ａおよび（ＣＨ２）ｍＡｒ６からなる群から選択され、ここで、
Ａｒ６は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている５または６員の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、相互に独立に０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、結合を表すか、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ'−（ＣＨＲ１２）ｉであり、ここで、
Ｑ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、ＣＲ１８＝ＣＲ１９、（Ｏ−ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）、Ｃ（ＯＲ１５）（ＯＲ２０）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１５およびＮＲ１５ＳＯ２からなる群から選択され、ここで、
ｈ、ｉは相互に独立に０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２１、Ｃ（Ｒ２２）−ＮＯ２、Ｃ（Ｒ２２）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）２から選択され、ここで、
Ｒ２１は独立に、Ｒ１３およびＲ１４に対して与えられた意味から選択され、
Ｒ２２は独立に、Ｒ１１およびＲ１２に対して与えられた意味から選択され、
ｇは、１、２または３、好ましくは１または２であり、
ｐは、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される］。
【請求項２】
Ａｒ１は、５から１２個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、ならびに３から８個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む不飽和または芳香族複素環残基から独立に選択され、
Ａｒ２は、５から１２個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、ならびに２から８個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む不飽和または芳香族複素環残基から独立に選択され、
Ｒ４は、式：（Ａｒ３）α−（Ｒ１０）ｒの残基から独立に選択され、
ここで、
Ａｒ３は、Ａｒ１および／またはＡｒ２に関して示された意味から独立に選択され、さらに好ましくは、５から１４個の炭素原子を含む非置換または置換の不飽和または芳香族環式炭化水素；および２から１０個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１または複数のヘテロ原子を含む非置換または置換の不飽和または芳香族複素環残基から独立に選択され、
αは、０、１または２であり、
Ｒ１０は、Ｒ８およびＲ９に関して示された意味から独立に選択され、さらに好ましくは、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され、
ｒは、０、１、２、３、４または５であり；
ｚは、０、１、２、３、４または５、ｓ０、１、２、３、４または５、さらに好ましくは０、１、２または３、特に１、２または３であり；
Ｒ７は、窒素原子を介してＡｒ１に直接結合している窒素含有複素環部分であり、前記の窒素含有複素環部分は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３から独立に選択され、ここで、
Ｈｅｔ１は、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５または６個の環原子を有する不飽和または芳香族複素環残基であり、この際、前記の不飽和または芳香族複素環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１または複数の置換基により置換されており、
Ｈｅｔ２は、４から９個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい飽和、不飽和または芳香族二環残基であり、この際、前記の二環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１または複数の置換基により置換されており、
Ｈｅｔ３は、２から６個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい飽和単環残基であり、この際、前記の単環残基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４からなる群から選択される１または複数の置換基により置換されており、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから選択される１または複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＳＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＨＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＯＲ１４および（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＨ２ＯＲ１４からなる群から選択され、かつ／またはＨｅｔ９、ＯＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３からなる群から選択され、式中、Ｒ５およびＲ６は前記／下記で定義された通りであり、ここで、
ｎおよび／またはｋは独立に、０、１、２、３または４、好ましくは０、１、２または３、さらに好ましくは０または２であり；
Ｘは、結合を表すか、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ'−（ＣＨＲ１２）ｉであり、ここで、
Ｑ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、ＣＲ１８＝ＣＲ１９、（Ｏ−ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）、Ｃ（ＯＲ１５）（ＯＲ２０）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１５およびＮＲ１５ＳＯ２からなる群から選択され、式中、
ｈ、ｉは相互に独立に、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２、３または４であり、
ｑは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｇは、１または２、好ましくは１であり、
ｐは、１、２または３、好ましくは１または２である、
請求項１に記載のビスアリール尿素誘導体ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。
【請求項３】
Ｈｅｔ１が、
【化２】
2008515943.tif 000142
ならびにこれらの、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから選択される１から４個の置換基を含む誘導体から選択され、
Ｈｅｔ２が、
【化３】
2008515943.tif 000143
ならびにこれらの、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから選択される１から４個の置換基を含む誘導体から選択され、
Ｈｅｔ３が、
【化４】
2008515943.tif 000144
ならびにこれらの、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから選択される１から４個の置換基を含む誘導体から選択される、請求項１または２に記載のビスアリール尿素誘導体。
【請求項４】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、ＩＬ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、Ｉｘ、Ｉｙ、ＩｚおよびＩａａからＩｗｗの化合物、ならびにこれらの薬学的に許容できる誘導体、塩および溶媒和物から選択される、請求項１から３の一項に記載のビスアリール尿素誘導体：
【化５】
2008515943.tif 000145
【化６】
2008515943.tif 000146
【化７】
2008515943.tif 000147
【化８】
2008515943.tif 000148
【化９】
2008515943.tif 000149
【化１０】
2008515943.tif 000150
【化１１】
2008515943.tif 000151
【化１２】
2008515943.tif 000152
【化１３】
2008515943.tif 000153
【化１４】
2008515943.tif 000154
【化１５】
2008515943.tif 000155
［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ１、Ａｒ３、Ｙ、Ｘ、Ｒ９、ｇ、ｐ、ｑおよびｒは、請求項１から３の一項と同様に定義され、Ｒ１０はＨであるか、請求項１から３の一項と同様に定義され；Ｅ、Ｇ、ＭおよびＱは、ＮおよびＣＲ３０から相互に独立に選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、ＭおよびＱのうちの１または複数は窒素原子以外である］。
【請求項５】
４−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛４−［３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
５−アミノ−１−｛４−［３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−１−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
５−アミノ−１−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；
１−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
１−［４−（５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
４−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１,２,４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１,２,４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
（５−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（５−｛４−［３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（５−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（５−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（５−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（４−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（４−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［２−（３−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−（３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−ピロール−１−イル−フェニル）−尿素；
４−｛４−［３−（４−クロロ−５−メチル−２−ピロール−１−イル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
から選択される、請求項１から４の一項に記載のビスアリール尿素誘導体ならびにその薬学的に許容できる誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項６】
医薬品としての請求項１から５の一項に記載のビスアリール尿素誘導体。
【請求項７】
キナーゼ阻害剤としての請求項１から５の一項に記載のビスアリール尿素誘導体。
【請求項８】
前記キナーゼが、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択されることを特徴とする、請求項７に記載のビスアリール尿素誘導体。
【請求項９】
請求項１から５の一項に記載の１種または複数の化合物を含有することを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１０】
生理学的に許容できる賦形剤、補助剤、助剤、担体および請求項１から５の一項に記載の化合物以外の薬学的に活性な成分からなる群から選択される１種または複数の付加的な化合物を含有することを特徴とする、請求項９に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
請求項１から５の一項に記載の１種または複数の化合物ならびに担体、賦形剤、補助剤および請求項１から５の一項に記載の化合物以外の薬学的に活性な成分からなる群から選択される１種または複数の化合物を機械的な手段で加工して、患者に適用および／または投与するための剤形として適切な薬剤組成物にすることを特徴とする、薬剤組成物を製造する方法。
【請求項１２】
薬剤としての請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患を治療および／または予防する際の請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
疾患を治療および／または予防するための薬剤組成物を製造するための、請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記疾患は、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択される１種または複数のキナーゼにより誘発、媒介および／または伝播されることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患は、過剰増殖性および非過剰増殖性疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３、１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患は、癌であることを特徴とする、請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患は、非癌性であることを特徴とする、請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕化、ヘリコバクターピロリ感染、Ａ型インフルエンザ、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３、１４、１５、１６または１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患は、黒色腫、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭癌、首癌、食道癌、婦人科学的癌、卵巣癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３から１７の一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患は、関節炎、再狭窄；線維形成障害；メサンギウム細胞増殖障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、メタボリック障害、炎症、固形腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性網膜症および神経変性疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３から１８の一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患は、慢性関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム硬化症、再狭窄、血管疾患、心臓血管疾患、炎症、腎疾患および血管形成障害からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３から１６の一項に記載の使用。
【請求項２３】
キナーゼ阻害剤としての請求項１から５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記のｒａｆキナーゼは、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼ、ＶＥＧＦＲキナーゼおよびｐ３８キナーゼからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１から５の一項に記載の１種または複数の化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項２６】
請求項１から５の一項に記載の１種または複数の化合物を、請求項９または１０に記載の薬剤組成物として投与することを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患は、請求項１５から２２の一項に記載の通りであることを特徴とする、請求項２６に記載の疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項２８】
前記疾患は、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよび／またはＶＥＧＦＲキナーゼにより媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする、請求項２７に記載の治療法。
【請求項２９】
固形腫瘍を処置する薬剤を調製するための請求項１から５の一項に記載の複素環式置換ビスアリール尿素誘導体の使用であって、治療有効量の複素環式置換ビスアリール尿素誘導体を、放射線治療および／または１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）別の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項３０】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物
【化１６】
2008515943.tif 000156
［式中、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ相互に独立に、脱離基を表すか、一緒になって、脱離基を表し、Ｙは前記定義の通りである］を、
ｂ）式ＩＩＩの化合物
【化１７】
2008515943.tif 000157
［式中、
Ｌ３およびＬ４は相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、ここで、Ｒ７、Ｒ８、ｇ、ｐおよびＡｒ１は、請求項１に定義の通りである］および
ｃ）式ＩＶの化合物
【化１８】
2008515943.tif 000158
［式中、
Ｌ５およびＬ６は、相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ９、ｑ、Ａｒ２、Ｒ４およびｚは、請求項１に定義の通りである］と反応させ、場合によって、
ｄ）前記の反応により得られた式Ｉの化合物を、酸を用いて単離および／または処理して、その塩を得ることを特徴とする方法。
【請求項３１】
式ＩＩＩの化合物
【化１９】
2008515943.tif 000159
［式中、
Ｌ３およびＬ４は相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、ここで、Ｒ７、Ｒ８、ｇ、ｐおよびＡｒ１は、請求項１に定義の通りである］。
【請求項３２】
式ＩＶの化合物
【化２０】
2008515943.tif 000160
［式中、
Ｌ５およびＬ６は、相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ９、ｑ、Ａｒ２、Ｒ４およびｚは、請求項１に定義の通りである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式置換ビスアリール尿素誘導体、薬剤としての前記ビスアリール尿素誘導体、１種または複数のキナーゼの阻害剤としての前記ビスアリール尿素誘導体、医薬品を製造するための本発明によるビスアリール尿素誘導体の使用、前記のビスアリール尿素誘導体を含有する医薬品組成物を製造する方法、前記方法により得られる医薬品組成物および前記医薬組成物を投与することを含む治療方法に関する。
【０００２】
本発明は好ましくは、キナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼのシグナル伝達と相互作用する、制御を阻害する、および／または調整することができる化合物、前記化合物を含む医薬製剤ならびにキナーゼにより誘発、媒介および／または伝播される疾患を治療するための前記化合物の使用に関する。
【０００３】
タンパク質リン酸化は、細胞機能を制御する基本的過程である。タンパク質キナーゼとホスファターゼ両者の協調的作用がリン酸化の程度を制御し、それにより、特定の標的タンパク質の活性度を調整する。タンパク質リン酸化の主な役割の１つは、シグナル伝達であり、そこで細胞外シグナルが、例えばｐ２１ｒａｓ／ｒａｆ経路において次々と起こるタンパク質リン酸化および脱リン酸化現象により増幅され、広められる。
【０００４】
活性化したＲａｓはｃ−ｒａｆ１癌原遺伝子の活性化のために必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)キナーゼを活性化する生化学的ステップは、現在では十分に解明されている。非活性化させる抗体のｒａｆキナーゼへの投与によるか、ｒａｆキナーゼの基質であるドミナントネガティブなｒａｆキナーゼもしくはドミナントネガティブなＭＥＫ(ｒａｆキナーゼの基質である）の同時発現によりｒａｆキナーゼのシグナル伝達経路を阻害することによる活性なｒａｓの効力を阻害することにより、形質転換した細胞の正常な発育のフェノタイプへの復帰がもたらされることが示されている(Ｄａｕｍ ｅｔ ａｌ.、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ.、(１９９４)Ｊ Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ., ２６９, ３０１０５〜８；Ｋｏｌｃｈ ｅｔ ａｌ. (１９９１)Ｎａｔｕｒｅ,３４９,４２６〜２８)およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒらの概説、Ｐｈａｒｍ.＆Ｔｈｅｒａｐ.(２０００), ８８, ２２９〜２７９を参照されたい）。
【０００５】
同様に、ｒａｆキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、インビトロおよびインビボにおいてさまざまなヒト腫瘍タイプの成長の阻害と関連付けられている(Ｍｏｎｉａ ｅｔ ａｌ.、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.１９９６, ２, ６６８〜７５；Ｇｅｉｇｅｒｅｔ ａｌ.、(１９９７),Ｃｌｉｎ.Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.３(７）：１１７９〜８５；Ｌａｕ ｅｔ ａｌ.、(２００２), Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌ.Ａｃｉｄ.Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ.１２(１）：１１〜２０；ＭｃＰｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ.、(２００１), Ｂｒ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ ８５(１１)：１７５３〜８)。
【０００６】
Ｒａｆセリンおよびスレオニン特異性タンパク質キナーゼは、さまざまな細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ. ｅｔ ａｌ.、(１９８８)Ｔｈｅ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｈａｎｄｂｏｏｋ中；Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ, Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編集者）， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；ＴｈｅＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ, ｐｐ.２１３〜２５３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ. ｅｔ ａｌ.、(１９８８) ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ. ５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ. ｅｔ ａｌ.、(１９９０)Ｉｎｖ Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐ.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ａｍｕｎｏｌ.Ｐｏｔｔｅｒ ａｎｄ Ｍｅｌｃｈｅｒｓ(編集者), Ｂｅｒｌｉｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １６６：１２９〜１３９）。
【０００７】
３個のアイソザイムが解明されている：
ｃ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１、ｃ−ｒａｆ−１またはｃ−ｒａｆ１とも命名されている)(Ｂｏｎｎｅｒ,Ｔ.Ｉ. ｅｔ ａｌ.、(１９８６)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１４：１００９〜１０１５）、Ａ−Ｒａｆ(Ｂｅｃｋ,Ｔ.Ｗ. ｅｔ ａｌ.、(１９８７)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１５：５９５〜６０９)およびＢ−Ｒａｆ(Ｑｋａｗａ,Ｓ. ｅｔ ａｌ.、(１９９８)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ,Ｇ. ｅｔ ａｌ.、(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５）。これらの酵素は、さまざまな組織においてそれらの発現を異にする。Ｒａｆ−１は、試験したすべての臓器およびすべての株化細胞で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆは、泌尿生殖器および脳組織においてそれぞれ発現する(Ｓｔｏｒｍ,Ｓ.Ｍ.(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：３４５〜３５１）。
【０００８】
Ｒａｆ遺伝子癌原遺伝子であり、それらは特異的に改変した形態で発現した場合に細胞の悪性転換を起こすことができる。発癌活性を引き起こす遺伝子の変化は、タンパク質のＮ末端の負の調節ドメインを除去または妨害することによって構成的に活性化したタンパク質キナーゼを生ずる(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ. ｅｔａｌ.、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ. ｅｔ ａｌ.、(１９８７),“Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓａｎｄ ｃａｎｃｅｒ”， Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編集者), ＪａｐａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｋｙｏ中）。大腸菌発現ベクターで調製される発癌活性化型であるが野生型ではない種類のＲａｆタンパク質のＮＩＨ３Ｔ３細胞中への微量注入は、形態変化をもたらし、ＤＮＡの合成を促進する(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ. ｅｔ ａｌ.、(１９８７),“Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ”，Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ，Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ，Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ，Ｍ.Ｔｅｒａｄａ，Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編集者），ＪａｐａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｋｙｏ中；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ. ｅｔ ａｌ.、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：３８２８〜３８３３）。Ｂ−Ｒａｆの活性化変異体は、広範囲のヒト癌、例えば大腸癌、卵巣癌、黒色腫および肉腫において確認されている(Ｄａｖｉｅｓ,Ｈ. ｅｔａｌ.、(２００２), Ｎａｔｕｒｅ４１７ ９４９〜９４５。２００２年６月９日オンラインで公開、１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ ００７６６）。その優勢な変異は、キナーゼの構成的な活性およびＮＩＨ３Ｔ３細胞の形質転換を引き起こすキナーゼ活性化ドメイン(Ｖ５９９Ｅ)における単独のリン酸様(phosphomimetic)置換である。
【０００９】
したがって、活性化Ｒａｆ−１は細胞増殖の細胞内活性化因子である。それは、マイトジェンシグナル伝達の下流エフェクター候補におけるＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼである。なぜなら、Ｒａｆ癌遺伝子は、細胞突然変異(ｒａｓ復帰変異体細胞)または抗ｒａｓ抗体の微量注入のいずれかによる細胞のｒａｓ活性の遮断に由来する増殖停止に打ち勝つからである(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ. ｅｔ ａｌ.、(１９８８）、ＴｈｅＯｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ，Ｅ.Ｐ.Ｒｅｄｄｙ，およびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編集者)，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，ｐｐ.２１３〜２５３において；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ. ｅｔ ａｌ.、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(Ｌｏｎｄｏｎ)３２０：５４０〜５４３）。
【００１０】
ｃ−Ｒａｆの機能は、さまざまな膜結合型の癌遺伝子による形質転換および血清中に含まれるマイトジェンによる増殖促進に対して必要である(Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ. ｅｔ ａｌ.、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(Ｌｏｎｄｏｎ)３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、マイトジェンによりリン酸化を介して調節され(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ. ｅｔ ａｌ.、(１９８９)Ｃｅｌｌ ５８：６４８〜６５７）、それはまた細胞内分布に影響を及ぼす(Ｏｌａｈ,Ｚ. ｅｔ ａｌ.、(１９９１)Ｅｘｐ.ＢｒａｉｎＲｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１を活性化する増殖因子としては、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ. ｅｔ ａｌ.、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子(Ｂａｃｃａｒｉｎｉ,Ｍ. ｅｔ ａｌ.、(１９９０)ＥＭＢＯ Ｊ.９：３６４９〜３６５７）、インスリン(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ. ｅｔ ａｌ.、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８）、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｒ.Ｋ. ｅｔ ａｌ.、（１９８８）Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン２(Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ. ｅｔ ａｌ.、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ８８：１２２７）、ならびにインターロイキン３および顆粒状マクロファージコロニー刺激因子(Ｃａｒｒｏｌｌ,Ｍ.Ｐ. ｅｔ ａｌ.、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１９８１２〜１９８１７）が挙げられる。
【００１１】
細胞外マイトジェンによるＲａｆ−１活性化に対しては少なくとも２つの独立した経路が存在し、１つはタンパク質キナーゼＣ(ＫＣ)を必要とし、２番目はタンパク質チロシンキナーゼにより起こされる(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ. ｅｔ ａｌ.、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ,Ｋ.Ｓ. ｅｔ ａｌ.、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ. ｅｔ ａｌ.、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ,Ｊ.Ｎ. ｅｔ ａｌ.、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ. ｅｔ ａｌ. (１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ８８：１２２７）。いずれの場合も、活性化はＲａｆ−１タンパク質のリン酸化を伴う。Ｒａｆ−１のリン酸化は、自己リン酸化により増幅されたキナーゼカスケードの結果であるかまたはジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化と類似した推定上の活性化リガンドのＲａｆ−１調節ドメインへの結合により開始される自己リン酸化によりもっぱら引き起こされ得る(Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ,Ｙ.(１９８６)Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：３０５〜３１２）。
【００１２】
血管新生のプロセスは、前から存在する血管構造からの一般的には毛細血管である新たな血管の発生である。血管新生とは、(ｉ)内皮細胞の活性化、(ｉｉ)増大した血管浸透性、(ｉｉｉ)その結果生じた一時的なフィブリンゲル細胞外基質の形成をもたらす基底膜の溶解および血漿成分の血管外遊走、(ｉｖ)内皮細胞の増殖と動態化、(ｖ)機能的な毛細血管を形成する動態化した内皮細胞の再編成、(ｖｉ)毛細血管ループ形成および(ｖｉｉ)基底膜の堆積および血管周囲細胞の新たに形成される血管への補充を含むものとして定義される。
【００１３】
正常な血管形成は、胚発生から成年までを通して組織成長の間は活性化され、次いで成人期の間の相対的な静止状態の時期に入る。
【００１４】
正常な血管形成は、また、創傷治癒の間および女性の生殖周期の一定の段階においても活性化される。不適切または病的な血管形成は、さまざまな網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性障害、関節リウマチおよび癌を含むいくつかの疾患状態と関連するものとされている。疾患状態における血管形成の役割は、例えばＦａｎｅｔ ａｌ.のＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．１６：５４ ６６；Ｓｈａｗｖｅｒ ｅｔ ａｌ.のＤＯＴ Ｖｏｌ.２，Ｎｏ.２Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９７；Ｆｏｌｋｍａｎｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：２７〜３１で検討されている。
【００１５】
さまざまな受容体型チロシンキナーゼおよびそれらに結合する増殖因子が、あるものは血管新生を間接的に促進するかもしれないが、血管新生における役割を果たすことが提唱されている(Ｍｕｓｔｏｎｅｎ ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ、Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.１２９：８９５〜８９８、１９９５）。これらの受容体型チロシンキナーゼの１つは、ＦＬＫ−１とも呼ばれる胎児肝臓キナーゼ１である。ヒトのＦＬＫ−１の類似体は、それが高い親和性でＶＥＧＦに結合するために、血管内皮細胞増殖因子受容体２(vascular endothelial cell growth factor receptor ２)またはＶＥＧＦＲ−２としても知られるキナーゼ挿入ドメイン含有受容体(kinaseinsert domain-containing receptor)ＫＤＲである。最後に、この受容体のネズミのバージョンはまた、ＮＹＫとも呼ばれている(Ｏｅｌｒｉｃｈｓ ｅｔ ａｌ.、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８(１)：１１〜１５,１９９３）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖と血管の形成および出芽に極めて重要な役割を果たすリガンド受容体のペアであり、それぞれ血管形成および血管新生と呼ばれる。
【００１６】
血管新生は血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)の過剰活性を特徴とする。ＶＥＧＦは実はリガンドのファミリーからなる(Ｋｌａｇｓｂｕｒｎａｎｄ Ｄ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：２５９〜２７０,１９９６）。ＶＥＧＦは、高い親和力の膜貫通のチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、Ｆｌｔ−１または血管内皮細胞増殖因子受容体１(ＶＥＧＦＲ−１）としても知られる同類のｆｍｓチロシンキナーゼ−１とを結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験により、各受容体は血管新生の異なる態様の一因となっていることが示されている。ＫＤＲはＶＥＧＦの分裂促進機能を媒介し、一方Ｆｉｔ−１は細胞癒着と関連するもの等の非分裂促進機能を調節するようである。ＫＤＲの抑制はしたがって分裂を促進するＶＥＧＦの活動のレベルを調節する。実際に、腫瘍増殖はＶＥＧＦ受容体拮抗薬の抗血管新生効果により影響されやすいことが示されている(Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ.、Ｎａｔｕｒｅ ３６２,ｐｐ.８４１〜８４４,１９９３）。
【００１７】
固形腫瘍は、それ故、これらの腫瘍がその増殖を支えるために必要な血管の形成のための血管新生に依存するため、チロシンキナーゼ阻害薬により治療することができる。これらの固形腫瘍としては、単球性白血病、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌腫が挙げられ、肺腺癌および小細胞腺癌を含む。さらなる例として、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子(例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ)の過剰発現または活性化が見られる癌腫が挙げられる。これらの癌腫としては膵臓癌および乳癌が挙げられる。したがって、これらのチロシンキナーゼの阻害薬は、これらの酵素によって引き起こされる増殖性疾患の予防および治療に適している。ＶＥＧＦの血管新生作用は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症における網膜内またはその付近に生ずる血管新生作用の主な原因となる。網膜内のこの血管増殖は視覚退化を最高にして失明に導く。眼のＶＥＧＦのｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルは、霊長類における網膜静脈閉鎖症およびマウスにおける減少したｐＯ２レベル等の新血管新生をもたらす条件により上昇する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体の眼球内注射は、霊長類およびげっ歯類モデルの両方における眼の新血管新生を阻害する。ヒトの糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦの誘発の原因とは関係なく、眼のＶＥＧＦを阻害することは、この疾患の治療に対して適切である。
【００１８】
ＶＥＧＦの発現はまた、壊死の部位と隣接する動物およびヒトの腫瘍の低酸素領域において著しく増加する。加えて、ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子のｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃおよび変異体ｐ５３(それらはすべて癌との闘いにおいて重要である）の発現により上方制御される。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞が培養液中でＶＥＧＦを発現し続けるものの、その抗体はそれらの分裂速度を低下しない。したがって、腫瘍から誘導されたＶＥＧＦは自己分泌分裂促進因子としては機能しない。ＶＥＧＦは、それ故そのパラ分泌血管内皮細胞の走化活性および分裂促進活性を通して血管新生を促進することによりインビボの腫瘍の増殖に寄与する。これらのモノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて、一般的にはよく血管新生されていないヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種した細胞から起こる腫瘍の数を減少する。
【００１９】
細胞質のチロシンキナーゼドメインを取り除くために切断されているが膜アンカーを保持しているマウスＫＤＲ受容体のホモログである、Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１のＶＥＧＦ結合コンストラクトのウイルス中の発現は、膜貫通内皮細胞ＶＥＧＦ受容体との異種二量体形成の優勢な負のメカニズムによって、マウスにおける移植可能な神経膠芽腫の増殖を事実上停止する。
【００２０】
ヌードマウスにおける固形腫瘍として通常は増殖する胚性幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合は検知される腫瘍を生じない。総合すれば、これらのデータは固形腫瘍の増殖におけるＶＤＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は、病的血管新生に関与し、腫瘍の増殖は血管新生に依存することが知られているため、これらの受容体は、血管新生が全体的な病変の一部である疾患、例えば、炎症、糖尿病網膜血管新生、ならびにさまざまな形態の癌の治療に適している(Ｗｅｉｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ.、Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.,３２４,ｐｐ.１〜８,１９９１）。
【００２１】
癌において固形腫瘍の増殖は血管形成に依存していることが示されている。(Ｆｏｌｋｍａｎｎ,Ｊ.，Ｊ.Ｎａｔ'ｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.，１９９０，８２，４〜６を参照）。その結果として、血管新生促進経路を標的とすることは、大きな未だ対処されていない医療の必要性のこれらの領域における新たな療法を提供するために幅広く追及されている戦略である。
【００２２】
Ｒａｆは血管形成プロセスに関与している。内皮増殖因子(例えば、血管内皮増殖因子ＶＥＧＦまたは基本的な線維芽細胞増殖因子ｂＦＧＦ)は、受容体チロシンキナーゼ(例えばＶＥＧＦＲ−２)を活性化し、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼカスケードを通じてシグナルを送り、かつ内皮細胞をアポトーシスから守る(Ａｌａｖｉ ｅｔ ａｌ.、(２００３),Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０１，９４〜９６；Ｈｏｏｄ,Ｊ.Ｄ. ｅｔ ａｌ.、（２００２），Ｓｃｉｅｎｃｅ２９６，２４０４；Ｍｉｋｕｌａ,Ｍ. ｅｔ ａｌ.、（２００１），ＥＭＢＯ Ｊ. ２０,１９５２；Ｈａｕｓｅｒ,Ｍ. ｅｔ ａｌ.、（２００１），ＥＭＢＯ Ｊ. ２０,１９４０；Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ.、(１９９７），ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔ.１６，２９３）。ＶＥＧＦＲ−２のＶＥＧＦによる活性化は、腫瘍血管形成を開始するシグナル伝達経路における重要なステップである。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞にとって構成的であり、また、ある一定の刺激に応答して上方制御され得る。かかる刺激の１つは、低酸素状態であり、その場合ＶＥＧＦ発現は腫瘍および関連する宿主組織の両方において上方制御される。ＶＥＧＦリガンドはＶＥＧＦＲ−２をその細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することによって活性化する。これにより、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内のキナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化がもたらされる。そのキナーゼドメインは、リン酸をＡＴＰからチロシン残基に移動するように機能し、かくして血管形成の開始を最終的に引き起こすＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル伝達タンパク質の結合部位を提供する(ＭｃＭａｈｏｎ,Ｇ.，ＴｈｅＯｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，Ｖｏｌ.５，Ｎｏ.９０００１，３〜１０，Ａｐｒｉｌ２０００）。
【００２３】
癌において固形腫瘍の増殖は血管形成に依存していることが示されている。(Ｆｏｌｋｍａｎｎ,Ｊ.，Ｊ.Ｎａｔ'ｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.，１９９０，８２，４〜６を参照されたい）。その結果として、血管新生促進経路を標的とすることは、大きな未だ対処されていない医療の必要性のこれらの領域における新たな療法を提供するために幅広く追及されている戦略である。
【００２４】
固形腫瘍の血管新生および血管形成に関与するチロシンキナーゼの役割は興味を引く。最近までは、この分野における最大の興味は、血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)ならびに血管内皮増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)と称されるその受容体などの増殖因子に焦点が当てられていた。ポリペプチドであるＶＥＧＦは、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて内皮細胞のためのマイトジェン因子であり、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて血管新生応答を刺激する。ＶＥＧＦはさらに不適切であるか異常な血管新生に結びついている（Ｐｉｎｅｄｏ,Ｈ.Ｍ ｅｔ ａｌ.、ＴｈｅＯｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、Ｖｏｌ.５、Ｎｏ.９０００１、１〜２、２０００年４月）。ＶＥＧＦＲはタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは細胞増殖および分化の調節に関与しているタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する(Ａ.Ｆ.Ｗｉｌｋｓ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９０、２、９７〜１１１；Ｓ.Ａ.Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ、Ｄｅｖ.Ｓｕｐｐ.Ｉ、１９９３年、５７〜６４；Ｊ.Ａ.Ｃｏｏｐｅｒ、Ｓｅｍｉｎ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.、１９９４、５(６)'３７７〜３８７；Ｒ.Ｆ.Ｐａｕｌｓｏｎ、Ｓｅｍｉｎ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.、１９９５、７(４)、２６７〜２７７；Ａ.Ｃ.Ｃｈａｎ、Ｃｕｒｒ.Ｏｐｉｎ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.、１９９６、８(３)、３９４〜４０１）。
【００２５】
３種のＰＴＫ受容体がＶＥＧＦに関して同定されている：ＶＥＧＦＲ−１(Ｆｌｔ−１)；ＶＥＧＦＲ−２(Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ)およびＶＥＧＦＲ−３(Ｆｌｔ−４)。これらの受容体は、血管新生に関与しており、シグナル伝達に関係している(Ｍｕｓｔｏｎｅｎ,Ｔ ｅｔ ａｌ.、Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.１９９５：１２９：８９５〜８９８）。
【００２６】
内皮細胞で主に発現される膜内外受容体ＰＴＫであるＶＥＧＦＲ−２が特に重要である。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路において重要なステップである。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞にとって重要であり、さらに一定の刺激に対する応答でアップレギュレートされ得る。このような刺激の１つは、低酸素状態であり、この場合、腫瘍と関連宿主組織の両方で、ＶＥＧＦ発現がアップレギュレートされる。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することにより、ＶＥＧＦＲ−２を活性化させる。これにより、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインでのチロシン残基の自己リン酸化をもたらす。このキナーゼドメインは、ホスフェートをＡＴＰからチロシン残基へと移動させて、ＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル伝達タンパク質の結合部位を提供して、血管形成の開始を最終的にもたらす(ＭｃＭａｈｏｎ,Ｇ.、ＴｈｅＯｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、Ｖｏｌ.５、Ｎｏ.９０００１、３〜１０、２０００年４月）。
【００２７】
内皮特異性受容体型のチロシンキナーゼＴｉｅ−２（またはＴＩＥ−２）のリガンドであるアンジオポイエチン１(Ａｎｇ１)は、新規血管新生因子である(Ｄａｖｉｓｅｔ ａｌ.、Ｃｅｌｌ,１９９６,８７：１１６１〜１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.,１２：１６９８〜１７０７(１９９２)；米国特許第５５２１０７３号；同第５８７９６７２号；同第５８７７０２０号；および同第６０３０８３１号）。その頭文字のＴｉｅ(ＴＩＥ)は「ＩｇおよびＥＧＦホモロジードメインを有するチロシンキナーゼ」を表す。Ｔｉｅはもっぱら血管内皮細胞および初期の造血細胞中に発現する受容体型のチロシンキナーゼの種類を識別するために使用される。ＴＩＥ受容体キナーゼは、鎖間のジスルフィド架橋結合により安定化された細胞外の折り畳み単位からなるＥＧＦ様のドメインおよび免疫グロブリン(Ｉｇ）様のドメインが存在することを特徴とする(Ｐａｒｔａｎｅｎ ｅｔ ａｌ.、Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.,１９９９，２３７：１５９〜１７２）。血管発達の初期段階にその機能を発揮するＶＥＧＦとは対照的に、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は血管発達の後期中すなわち血管リモデリング(リモデリングは形成された血管系の退縮および新たな欠陥の形成を指している)および成熟中に作用する(Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ.、Ｃｅｌｌ,１９９８,９３：６６１〜６６４；Ｐｅｔｅｒｓ,Ｋ.Ｇ.,Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ.,１９９８,８３(３)：３４２〜３；Ｓｕｒｉ ｅｔ ａｌ.、Ｃｅｌｌ ８７,１１７１〜１１８０(１９９６))。
【００２８】
内皮細胞(ＥＣ)および周皮細胞(ＰＣ)は、既存の血管からの成熟、発芽、連結および成長と相互作用し、それを司る(Ｊａｉｎ、Ｎａｔ Ｍｅｄ.２００３年６月；９(６)：６８５〜９３）。
【００２９】
Ａｎｇ１はＴｉｅ−２のアゴニストであるので、内皮細胞およびその形成を安定化または促進する一方で、Ａｎｇ２はＴｉｅ−２のアンタゴニストであるので、内皮細胞およびその形成を不安定にする。Ｔｉｅ−２はＶＥＧＦ駆動ＥＣ増殖に拮抗する。さもなければ、周皮細胞と相互作用するＥＣは安定化され、もはやＶＥＧＦに応答しない。
【００３０】
ＶＥＧＦレベルが低く(刺激に十分でない)、ＶＥＧＦＲ−２が活性でない場合には、Ｔｉｅ−２阻害剤は血管退縮をもたらすはずである。
【００３１】
したがって、Ｔｉｅ−２の阻害は、血管新生によって開始される周皮細胞との相互作用および新しい血管系の成熟を中断するはずであり、それにより血管新生のプロセスを中断するはずであることが予期される。さらに、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を阻止する働きをするであろう。したがって、Ｔｉｅ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は腫瘍血管新生を妨げ、腫瘍増殖を遅延する、または完全に排除する働きをするはずである。
【００３２】
受容体型チロシンキナーゼは異なる生物活性を有する多数の膜貫通受容体を含む。受容体型チロシンキナーゼの２０種を上回る異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと称される、１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。この受容体サブファミリーのリガンドには、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンが含まれる。ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒが該当するインスリンサブファミリーは、受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーである。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ−αおよび−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔならびにＦＬＫ−ＩＩが含まれる。さらに、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦとＦＬＫファミリーとは、その類似性により、通常一緒に検討される。受容体型チロシンキナーゼに関する詳細な議論は、その開示が参照により本明細書に援用されるＰｌｏｗｍａｎらによる論文、ＤＮ＆Ｐ７（６）：３３４〜３３９、１９９４を参照されたい。
【００３３】
細胞質受容体型チロシンキナーゼも同様に、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫなどの多数のサブファミリーからなる。これらのサブファミリーはそれぞれ、種々の受容体にさらに分類される。例えばＳｒｃサブファミリーは最も大きなサブファミリーの１つである。これには、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋが含まれる。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍形成と関連付けられて議論されている。細胞質受容体型チロシンキナーゼのより詳細な議論は、その開示が参照により本明細書に援用されるＢｏｌｅｎによる論文、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８：２０２５〜２０３１(１９９３)を参照されたい。
【００３４】
受容体型チロシンキナーゼおよび細胞質受容体型チロシンキナーゼは共に、シグナル伝達経路に関与しており、癌、乾癬、過剰免疫応答および自己免疫疾患などの様々な疾患に関連している細胞の一部である。
【００３５】
ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）；ＶＥＧＲＦ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と識別されたＶＥＧＦＲのためのこれら３種のＰＴＫ（タンパク質チロシンキナーゼ）受容体のうち、ＶＥＧＦＲ−２が特に重要である。
【００３６】
したがって本発明の好ましい態様は、ＶＥＧＦＲ−２活性が調節されないまたは妨げられることと関連している疾患を予防および／または治療するために、ＶＥＧＦＲ−２を制御、調整および／または阻害するための方法に関する。
【００３７】
さらに、ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）経路がかなり重要である。ＳＡＰＫ（「ｊｕｎＮ末端キナーゼ」または「ＪＮＫ」とも称される）は、ｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎにより調節される遺伝子の発現をもたらす、シグナル伝達経路において最後から２番目のステップを意味するタンパク質キナーゼのファミリーである。特に、ｃ−ｊｕｎは、遺伝毒性損傷により損傷を受けたＤＮＡの修復に関与しているタンパク質をコードする遺伝子の転写に関与している。本願明細書に開示されているように、細胞においてＳＡＰＫ活性を阻害する薬剤は、ＤＮＡ修復を妨げ、電離放射線；シス白金、およびＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソ−グアニジン（ＭＮＮＧ）、メチルメタンスルホネート（ＭＭＳ）などのアルキル化剤を含む、ＤＮＡと架橋するか、さもなければＤＮＡを直接的に損傷する化学的薬剤；ならびに１−β−アラビノフラノシルシトシン（ＡｒａＣ）などのＤＮＡ鎖終了剤、カンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、およびメトトレキセート（ＭＴＸ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などのヌクレオシド類似体またはそのような類似体の前駆体を含むＤＮＡ合成を妨害する薬剤など、ＤＮＡ損傷を誘発することにより作用する癌治療法に対して細胞を感作させる。
【００３８】
好ましくは、ＳＡＰＫ経路もまた癌細胞を含む一定の細胞の分裂応答に関与している。例えば、その細胞表面にＥＧＦ受容体を発現するヒトＡ５４９腫瘍細胞は、ＥＧＦに対して分裂によって応答する。しかしながら、ＳＡＰＫ経路が細胞内での優性阻害ｃ−ｊｕｎ突然変異体の発現により阻害されると、分裂応答は、基部成長ではないが、阻害される。したがって、癌治療法に対する腫瘍細胞の感作に加えて、ＳＡＰＫ経路の阻害は、例えば、オートクリン増殖因子に応答しての腫瘍細胞の有糸分裂誘発も遮断することができ、このことにより、癌治療法により治療されている個人に治療の利点をもたらす。加えて、ＳＡＰＫ経路は、様々な転写因子の活性化をもたらすこともできるが、そのうちの数種は、細胞成長および増殖に関与している。
【００３９】
ＳＡＰＫ経路は紫外線および様々な癌治療法などの遺伝毒性薬剤に応答して活性化される(例えば、Ｄｅｒｉｊａｒｄｅｔ ａｌ.、Ｃｅｌｌ ７６：１０２５〜１０３７(１９９４)；Ａｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ.、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７０：２６０７１〜２６０７７(１９９５)；ｖａｎ Ｄａｍ ｅｔ ａｌ.、ＥＭＢＯＪ.１４：１７９８〜１８１１(１９９５)；Ｋｈａｒａｂａｎｄａら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.、ＵＳＡ９３：６８９８〜６９０１(１９９６)参照）。ＳＡＰＫ(ＪＮＫ)は、セリン残基６３および７３でｃ−ｊｕｎをリン酸化する(Ｓｍｅａｌ ｅｔａｌ.、Ｎａｔｕｒｅ３５４：４９４〜４９６(１９９１))。次いで、ＳＡＰＫ経路におけるｃ−ｊｕｎ活性化から逆に作用して、ＳＡＰＫはＳＡＰＫキナーゼ(ＳＡＰＫＫ；ＪＮＫＫ)のリン酸化により活性化されるが、ＳＡＰＫキナーゼはそれ自体、ＳＡＰＫＫキナーゼ(ＳＡＰＫＫＫ；ＪＮＫＫＫ；ＭＥＫＫ１とも称され、本願明細書では「ＭＥＫＫ１」と称される；参照により本願明細書に援用されるＧｅｎＢａｎｋＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ.Ｕ２９６７１、さらに参照により本願明細書に援用される米国特許第５４０５９４１号明細書参照)のリン酸化により活性化される。経路の付加的な経路は、ＭＥＫＫ１の活性化を先導し(Ｌｉｕら、Ｃｅｌｌ８７：５６５〜５７６(１９９６))、下記で議論するように、ＭＥＫＫ１も第２の経路のための分岐点として働く。
【００４０】
それぞれ参照により本願明細書に援用されるＳＡＰＫ１（ＪＮＫ；ＳＡＰＫ１α１；ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．２２６３１８、参照により本願明細書に援用される米国特許第５５３４４２６号明細書も参照）、ＳＡＰＫ２（ＳＡＰＫ２α１；Ｕ３４８２１）およびＳＡＰＫ３(ＳＡＰＫ３α１；Ｕ３４８２０）および関連アイソザイム、ＳＡＰＫ１α２(Ｕ３４８２２)、ＳＡＰＫ１β１(Ｕ３５００４)、ＳＡＰＫ１β２(Ｕ３５００５)、ＳＡＰＫ２β１(Ｕ３５００２)、ＳＡＰＫ２β２(Ｕ３５００３)およびＳＡＰＫ３α２(Ｕ３４８１９）を含む様々なＳＡＰＫが記載されている(Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ.、ＥＭＢＯ Ｊ.１５：２７６０〜２７７０(１９９６)参照；さらにＣｕｅｎｄａ ｅｔ ａｌ.、ＥＭＢＯ Ｊ.１６：２９５〜３０５(１９９７)参照）。細胞での１種または複数のＳＡＰＫの活性化は、ストレス後のＤＮＡ修復および細胞生存に関与している様々な遺伝子の発現の誘発を伴い、これらには、ｃ−ｊｕｎ(Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ.、Ｍｏｌ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ.８：５９(１９９４))、ｐ２１(Ｗａｆ１/Ｃｉｐ１)(Ｅｌ−Ｄｅｉｒｙｅｔ ａｌ.、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.５５：２９１０(１９９５))、ＡＴＦ２、ＡＴＦ３(Ｇａｔｅｌｙｅｔ ａｌ.、Ｂｒｉｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ７０：１１０２(１９９４)）、ＰＣＮＡ（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ.、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１４：４２３３(１９９４)）、サイクリン−Ａ、サイクリン−Ｄ１(Ｈｅｒｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ.、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ９：１２９５(１９９４)）、サイクリン−ＧおよびＧＡＤＤ１５３(Ｌｕｅｔｈｙ ａｎｄ Ｈｏｌｂｒｏｏｋ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、５４：１９０２Ｓ(１９９４）：Ｇａｔｅｌｙｅｔ ａｌ.、前記、１９９４）をコードする遺伝子が含まれる。
【００４１】
したがって、本願明細書に開示されているように、ＳＡＰＫ経路を阻害する組成物は、癌細胞における増殖、成長またはＤＮＡ修復を阻害するために有用であるので、このような損傷を含む癌細胞を死滅させる可能性を高めることができる。
【００４２】
ｐ３８（またはＰ３８）（ＣＳＢＰまたはＲＫとも）は、セリン／トレオニンマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）であり、これは前炎症性サイトカインを制御することが判明している。ｐ３８はリポ多糖類（ＬＰＳ）での処理の後にマウス単球内でチロシンリン酸化されるキナーゼとして初めて識別された。ｐ３８とサイトカインに対する細胞応答との結びつきは、ＳａｋｌａｔｖａｌａＪ. ｅｔ ａｌ.、Ｃｅｌｌ、７８：１０３９〜１０４９(１９９４)により初めて証明されたが、それはＩＬ−１がタンパク質キナーゼカスケードを活性化して、おそらくはマイトジェン活性化タンパク質活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２）により、小さい熱ショックタンパク質であるＨｓｐ２７のリン酸化をもたらすことを示した。精製キナーゼに由来するペプチド配列の分析により、これはマウス単球でＬＰＳにより活性化されたｐ３８ＭＡＰＫに関連していることが示された；Ｈａｎ,Ｊ ｅｔ ａｌ.、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６５：８０８〜８１１（１９９４）。同時に、ｐ３８ＭＡＰＫ自体が紫外線への曝露および浸透圧衝撃を含む様々な細胞ストレスに応答して上流キナーゼにより活性化されることが判明し、Ｈｓｐ２７を直接的にリン酸化するキナーゼのアイデンティティは、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２と確認された；Ｒｏｕｓｅ,Ｊ. ｅｔ ａｌ.、Ｃｅｌｌ、７８：１０２７〜１０３７（１９９４）。次いで、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍの研究者らが、ｐ３８ＭＡＰＫは、ＬＰＳ攻撃されたヒト単球からのＴＮＦの産生を阻害する一連のピリジニルイミダゾール化合物の分子標的であることを示した；Ｌｅｅ,Ｊ ｅｔ ａｌ.、Ｎａｔｕｒｅ、３７２：７３９〜７４６。これは鍵となる重要な発見であり、ｐ３８ＭＡＰＫの数多くの選択的阻害剤の発見およびサイトカインシグナリングにおけるその役割の解明をもたらした。
【００４３】
今では、それぞれ別の遺伝子によりコードされる複数の形態のｐ３８ＭＡＰＫ（（α、β、γ、δ）が、浸透圧ストレス、ＵＶ光およびサイトカイン媒介事象を含む様々な刺激に対する細胞の応答に関与しているキナーゼカスケードの一部を形成することが知られている。これら４種のｐ３８のアイソフォームが、細胞内シグナル伝達の異なる態様を調節していると考えられる。その活性化は、他のキナーゼおよび転写因子を含む下流基質をリン酸化することにより、ＴＮＦ−αｐ３８機能などの前炎症サイトカインの合成および産生をもたらすシグナリング事象のカスケードの一部である。ｐ３８キナーゼを阻害する薬剤は、これらに限られないがＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＩＬ−１βを含むサイトカインの産生をｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルで遮断することが判明している；Ａｄａｍｓ,Ｊ.Ｌ. ｅｔ ａｌ.、Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８：１〜６０（２００１）。
【００４４】
末梢血単球（ＰＢＭＣ）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでリポ多糖類（ＬＰＳ攻撃された人単球）により刺激されると、前炎症性サイトカインを発現および分泌することが判明している。ＬＰＳでの刺激の前にＰＢＭＣがｐ３８阻害剤で予め処理されていると、ｐ３８阻害剤はこの作用を有効に遮断する；Ｌｅｅ,Ｊ.Ｃ. ｅｔ ａｌ.、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ.、１０：８３５〜８４３(１９８８)。炎症性疾患の動物モデルにおけるｐ３８阻害剤の効力は、これらの阻害剤の作用を説明する、ベースとなっているメカニズムの研究を促進している。ＩＬ−１およびＴＮＦに対する細胞の応答におけるｐ３８の役割が、ピリジニルイミダゾール阻害剤：内皮細胞およびＩＬ−８（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ,Ｓ. ｅｔ ａｌ.、Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.、２９３：３７０〜３７５(２００１)）、線維芽細胞およびＩＬ−６／ＧＭ−ＣＳＦ／ＰＧＥ２（Ｂｅｙａｅｒｔ,Ｒ.ら、ＥＭＢＯ Ｊ.、１５：１９１４〜１９２３（１９９６））、好中球およびＩＬ−８（Ａｌｂａｎｙａｎ,Ｅ.Ａ. ｅｔ ａｌ.、Ｉｎｆｅｃｔ.Ｉｍｍｕｎ.、６８：２０５３〜２０６０（２０００））、マクロファージおよびＩＬ−１（Ｃａｉｖａｎｏ,Ｍ.およびＣｏｈｅｎ,Ｐ. ｅｔ ａｌ.、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.、１６４：３０１８〜３０２５（２０００））ならびに平滑筋細胞およびＲＡＮＴＥＳ（Ｍａｒｕｏｋａ,Ｓ. ｅｔ ａｌ.、Ａｍ.Ｊ.Ｒｅｓｐｉｒ.Ｃｒｉｔ.Ｃａｒｅ Ｍｅｄ.、１６１：６５９〜６６８（１９９９））を使用して、炎症性応答に関する数多くの細胞系で研究されている。多くの疾患状態の破壊作用は前炎症性サイトカインの過剰産生により誘発される。この過剰産生を調節するｐ３８阻害剤の能力により、これらは疾患調整薬剤の優れた候補となっている。したがって、ｐ３８阻害剤は好ましくは、炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、癌、自己免疫疾患を治療するために、さらに他のサイトカイン媒介疾患を治療するために有用である。
【００４５】
Ｂｒａｆ遺伝子が標的破壊されたマウスは成長中に血管欠損により死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ,Ｌ. ｅｔ ａｌ.、１９９７、Ｎａｔｕｒｅｇｅｎｅｔｉｃｓ １６、ｐ.２９３〜２９６）。これらのマウスは、血管系の形成において欠損を示し、血管形成においては、例えば血管拡張および分化内皮細胞のアポトーシス死の増大を示す。
【００４６】
シグナルトランスダクション経路を同定し他のシグナリング経路とのクロストークを発見するために、適切なモデルまたはモデル系が様々な科学者により開発されており、例えば、細胞培養モデル（例えば、Ｋｈｗａｊａｅｔ ａｌ.、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３〜９３）およびトランスジェニック動物モデル（例えば、Ｗｈｉｔｅｅｔ ａｌ.、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４〜７０７２）である。シグナルトランスダクションカスケードにおける特定のステップを試験するために、妨害性化合物をシグナル調節のために使用することができる(例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ.、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ.、２０００、３５１、９５〜１０５)。本発明による化合物をさらに、動物および／または細胞培養モデルで、または本出願に挙げられている臨床障害のいずれかにおいて、キナーゼ依存性シグナルトランスダクション経路を試験するための試薬として使用することもできる。
【００４７】
キナーゼ活性の測定は当業者が実行可能なよく知られている技術である。基質、例えばヒストン（例えば、Ａｌｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ.、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ.１９９６、３９９、３、ｐ．３３３〜８）またはミエリン塩基性タンパク質を用いるキナーゼ活性検出のための一般的な試験系は、文献に十分に記載されている（例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ,Ｒ.およびＧｌｅｎｎｅｙ,Ｊｒ.、Ｊ.Ｒ.１９９２ Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７、Ｐａｇｅ１４５３５）。
【００４８】
キナーゼ阻害剤を同定するために様々なアッセイシステムを利用することができる(例えば、Ｗａｌｔｅｒｓｅｔ ａｌ.、Ｎａｔｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００３、２；ｐ.２５９〜２６６）。例えば、シンチレーション近接アッセイ(例えば、Ｓｏｒｇ ｅｔ ａｌ.、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９)またはフラッシュプレートアッセイでは、γＡＴＰとの基質としてタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定することができる。阻害剤化合物の存在下では、シグナルは検出されないか、低い放射性シグナルが検出される。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギートランスファー(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術をアッセイ法に有用である(例えば、Ｓｉｌｌｓｅｔ ａｌ.、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１〜２１４）。
【００４９】
他の非放射性ＥＬＩＳＡベースのアッセイ法は、特異的ホスホ抗体（ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢはリン酸化基質のみに結合する。この結合は、二次的ペルオキシダーゼ複合抗体を用いて検出することができ、例えば化学発光により測定される（例えば、Ｒｏｓｓｅｔ ａｌ.、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２００２、３６６、９７７〜９８１）。
【００５０】
国際公開第０２/４４１５６号は、Ｔｉｅ−２および／またはＶＥＧＦＲ２阻害剤としてベンズイミダゾール誘導体を記載している。国際公開第９９/３２４３６号は、Ｒａｆ−キナーゼ阻害剤として置換フェニル尿素誘導体を記載している。国際公開第０２/０６２７６３号および国際公開第０２/０８５８５７号は、ｒａｆキナーゼ阻害剤としてのキノリン−、イソキノリン−およびピリジルまたはフェニル尿素誘導体を記載している。ヘテロアリール尿素が、国際公開第０２/８５８５９号では、ｐ３８キナーゼ阻害剤として記載されている。国際公開第００/４２０１２号および国際公開第００/４１６９８号は、それぞれｒａｆキナーゼ阻害剤およびｐ３８キナーゼ阻害剤としてω−カルボキシアリール−ジフェニル−尿素を記載している。さらに、アリールおよびヘテロアリール置換されている尿素が、国際公開第９９/３２４５５号ではｒａｆキナーゼ阻害剤として、国際公開第９９/３２１１０号ではｐ３８キナーゼ阻害剤としてそれぞれ記載されている。さらに、ジフェニル尿素誘導体が国際公開第９９/３２４６３号および国際公開第９９/３２１１１号から知られている。
【００５１】
本発明は、アリールおよび／またはヘテロアリール誘導体の両方を含む一般にビスアリール尿素誘導体と記載される化合物を提供し、これらは、好ましくはキナーゼ阻害剤であり、さらに好ましくは本明細書で定義された１種または複数のキナーゼの阻害剤である。この阻害剤は、好ましくはヒトまたは獣医用途のための薬剤組成物において有用であり、そこでは、１種または複数のキナーゼ経路の阻害が例えばキナーゼにより媒介される腫瘍および／または癌細胞増殖の治療で指示される。特に、化合物は好ましくは、ヒトまたは動物固形腫瘍、例えばマウス癌の治療で使用することができる。それというのも、これらの癌の進行は、シグナルトランスダクションカスケードに依存しており、したがって前記カスケードのうち１種または複数を中断することによる、即ち、前記キナーゼのうち１種または複数を阻害することによる治療に影響されやすい。したがって、１種または複数のｒａｆキナーゼ経路により仲介される疾患、特に癌、好ましくは充実性癌、例えば癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸の）、骨髄性障害（例えば骨髄性白血病）またはアデノーマ（例えば絨毛結腸アデノーマ）、病的血管形成および転移性細胞移動を治療するために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することができる。さらに、化合物は好ましくは、とりわけ補体活性依存性慢性炎症（Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕｅｔ ａｌ.、(２００２)Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｓ.、２４：１９１：１９９）およびＨＩＶ−１（ヒト免疫不全症ウイルス１型）誘発免疫不全症（Ｐｏｐｉｋｅｔ ａｌ.、（１９９８）Ｊ Ｖｉｒｏｌ、７２：６４０６〜６４１３）および感染症、Ａ型インフルエンザウイルス（Ｐｌｅｓｃｈｋａ,Ｓ. ｅｔ ａｌ.、（２００１）、Ｎａｔ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ、３（３）：３０１〜５）およびヘリコバクターピロリ感染（Ｗｅｓｓｌｅｒ,Ｓ. ｅｔ ａｌ.、（２００２）、ＦＡＳＥＢＪ.、１６（３）：４１７〜９）の治療で有用である。
【００５２】
したがって、本発明の主題は式Ｉのビスアリール尿素誘導体ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩およびあらゆる比の混合物を含む立体異性体、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である：
【００５３】
【化１】
2008515943.tif 000003
【００５４】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２は相互に独立に、５から１４個の炭素原子を含む不飽和または芳香族環式炭化水素、および２から１０個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１種または複数のヘテロ原子、好ましくは１から５個のヘテロ原子を含有する不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ４は、式：（Ｘ−Ａｒ３）α−（Ｒ１０）ｒの残基から独立に選択され、
ここで、
Ａｒ３は、Ａｒ１および／またはＡｒ２に関して示された意味から独立に選択され、
αは、０、１または２であり、
Ｒ１０は、Ｒ８およびＲ９に関して示された意味から独立に選択され、
ｒは、０、１、２、３、４または５であり；
ｚは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ７は、窒素原子を介してＡｒ１に直接結合している窒素含有複素環部分であり、前記の窒素含有複素環部分は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３から独立に選択され、ここで、
Ｈｅｔ１は、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１個または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５、６または７個の環原子を有する不飽和または芳香族複素環残基であり、この際、前記不飽和または芳香族複素環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１種または複数の置換基により置換されており、
Ｈｅｔ２は、３から１０個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい飽和、不飽和または芳香族二環残基であり、この際、前記二環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１種または複数の置換基により置換されており、
Ｈｅｔ３は、２から６個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい飽和単環残基であり、この際、前記単環残基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４からなる群から選択される１種または複数の置換基により置換されており、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５から選択される１種または複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＳＲ１１、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）ＣＨ２ＣＯＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ１３、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＨ２ＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＯＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＣＯ、Ｈｅｔ９、ＯＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３からなる群から選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ相互に独立に、ＨおよびＡから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２は独立に、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ７および（ＣＨ２）ｍＨｅｔ９からなる群から選択されるか、ＮＲ１１Ｒ１２では、
Ｒ１１、Ｒ１２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、これは場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含有し、ここで、前記複素環残基は場合によって、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択される１種または複数の置換基で置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ８および（ＣＨ２）ｍＨｅｔ９からなる群から選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ７、Ａｒ８は相互に独立に、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、これは場合によって、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１種または複数の置換基により置換されており、
Ｈｅｔ９は、好ましくは１から３個のヘテロ原子、さらに好ましくは１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロ原子は好ましくはＮ、ＯおよびＳから、さらに好ましくはＮおよびＯから選択される飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、ここで、前記複素環残基は場合によって、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１種または複数の置換基により置換されており、
Ｒ１５、Ｒ１６は独立に、Ｈ、Ａおよび（ＣＨ２）ｍＡｒ６からなる群から選択され、ここで、
Ａｒ６は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている５または６員環の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、相互に独立に０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、結合を表すか、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ'−（ＣＨＲ１２）ｉであり、ここで、
Ｑ'は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、ＣＲ１８＝ＣＲ１９、（Ｏ−ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）、Ｃ（ＯＲ１５）（ＯＲ２０）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１５およびＮＲ１５ＳＯ２からなる群から選択され、ここで、
ｈ、ｉは相互に独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２１、Ｃ（Ｒ２２）−ＮＯ２、Ｃ（Ｒ２２）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）２から選択され、ここで、
Ｒ２１は独立に、Ｒ１３およびＲ１４に対して与えられた意味から選択され、
Ｒ２２は独立に、Ｒ１１およびＲ１２に対して与えられた意味から選択され、
ｇは、１、２または３、好ましくは１または２であり、
ｐは、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される］。
【００５５】
好ましくは、本発明による化合物は、４−（４−｛３−［４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド以外であり、好ましくはその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体以外である。
【００５６】
本発明による化合物では、Ｈｅｔ３は、好ましくは非置換および／または置換スクシンイミジル以外である
本発明による化合物では、Ｈｅｔ３は、さらに好ましくは非置換スクシンイミジル以外である。
【００５７】
本発明による化合物では、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９は、好ましくは非置換および／または置換スクシンイミジル以外である
本発明による化合物では、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９は、好ましくは非置換スクシンイミジル以外である
本発明による化合物では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＨｅｔ９は、さらに好ましくは非置換および／または置換スクシンイミジル以外である。
【００５８】
本発明による化合物では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＨｅｔ９は、さらに好ましくは非置換スクシンイミジル以外である。
【００５９】
これに関連して、スクシンイミジルとの用語は、好ましくは、スクシンイミドイル、２,５−ジオキソ−ピロリジニルおよび／または２,５−ピロリジンジオニルを指し、さらに好ましくは、スクシンイミドイル、スクシンイミド−１−イル、２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルおよび／または２,５−ピロリジンジオン−１−イルを指す。これに関連して、スクシンイミド−１−イル、２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルおよび／または２,５−ピロリジンジオン−１−イルとの用語は、好ましくはそれぞれ、スクシンイミド−１−イル、２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルおよび／または２,５−ピロリジンジオン−１−イルとの用語と同等と見なされるべきである。さらにこれに関連して、スクシンイミドイルおよびスクシンイミド−１−イルとの用語は好ましくは、それぞれ、スクシンイミジルおよびスクシンイミド−１−イルとの用語と同等と見なされるべきである。
【００６０】
本明細書で使用される用語の「有効量」とは、例えば、研究者または臨床医学者によって探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、用語の「治療有効量」とは、当該量を受けていない対応する被験者と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、回復、予防または改善、あるいは疾患または障害の前進の程度の減少をもたらす量を意味する。その用語はまた、正常な生理機能を高めるのに有効な量もその範囲に含める。
【００６１】
本明細書で使用される用語の「アルキル」とは、１個から１２個の炭素原子を有しており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されており、多置換度が可能である直鎖または枝分れ鎖炭化水素を指す。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、非限定で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
【００６２】
本明細書で使用される用語の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する上で定義したアルキル基を好ましくは指す。本発明で有用な枝分れ鎖または直鎖の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基の例としては、非限定で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルが挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用される用語の「アルキレン」とは、１個から１０個の炭素原子を有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって任意選択で置換されており、多置換度が可能である直鎖または枝分れ鎖の二価炭化水素基を指す。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、非限定で、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用される用語の「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」とは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子をそれぞれ含有する上で定義したアルキレン基を好ましくは指す。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」基の例としては、非限定で、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレンが挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用される用語の「ハロゲン」または「ｈａｌ」とは、フッ素(Ｆ)、塩素(Ｃｌ）、臭素(Ｂｒ)またはヨウ素(Ｉ)を好ましくは指す。
【００６６】
本明細書で使用される用語の「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」とは、少なくとも１個のハロゲン(ハロゲンは、本明細書で定義した通りである)で置換されている少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する上で定義したアルキル基を指す。本発明で有用な枝分れ鎖または直鎖「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基の例としては、非限定で、１種または複数のハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素で独立に置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用される用語の「シクロアルキル」または「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子を有している非芳香族環状炭化水素であり、それは、結合の媒体となり得るＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーを場合により含む。そのＣ１〜Ｃ６アルキル基は、上で定義した通りである。典型的な「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」基としては、非限定で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。本明細書で使用される用語の「シクロアルキル」は、また、１または２個の炭素原子がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されており、アルキル、＝Ｏ、＝Ｓおよび置換もしくは非置換イミノ基から好ましくは選択される１種または複数の置換基によって任意選択で置換されている上で定義したシクロアルキル基から好ましくは選択される飽和複素環基も好ましくは含む。
【００６８】
本明細書で使用される用語の「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン」とは、３から７個の炭素原子を有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって任意選択で置換されており、多置換度が可能である非芳香族脂環式二価炭化水素基を指す。本明細書で使用される「シクロアルキレン」の例としては、非限定で、シクロプロピル−１,１−ジイル、シクロプロピル−１,２−ジイル、シクロブチル−１,２−ジイル、シクロペンチル−１,３−ジイル、シクロヘキシル−１,４−ジイル、シクロヘプチル−１,４−ジイルまたはシクロオクチル−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用される用語の「複素環式」または「ヘテロシクリル」とは、場合によって１種または複数の不飽和度を有し、場合によってＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択される１種または複数のヘテロ原子置換を含有しており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されており、多置換度が可能である３から１２員の複素環を好ましくは指す。上記環は、１種または複数のその他の「複素環式」環またはシクロアルキル環（単数または複数）に場合により縮合していてもよい。「複素環」部分の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン、ピラン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、などが挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用される用語の「ヘテロシクリレン」とは、場合により１種または複数の不飽和度を有し、場合によりＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択される１種または複数のヘテロ原子を含有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって任意選択で置換されており、多置換度が可能である３から１２員の複素環二価基を好ましくは指す。上記環は、１種または複数のベンゼン環または１種または複数の別の「複素環式」環またはシクロアルキル環に場合により縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン−２,５−ジイル、モルホリン−２,３−ジイル、ピラン−２,４−ジイル、１,４−ジオキサン−２,３−ジイル、１,３−ジオキサン−２,４−ジイル、ピペラジン−２,４−ジイル、ピペリジン−１,４−ジイル、ピロリジン−１,３−ジイル、モルホリン−２,４−ジイルなどが挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用される用語の「アリール」とは、好ましくは場合によって置換されているベンゼン環を指すか、１種または複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合して、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を形成する場合によって置換されているベンゼン環系を指す。典型的な場合による置換基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールが挙げられ、多置換度が可能である。「アリール」基の例としては、非限定で、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、ならびにそれらの置換誘導体が挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用される用語の「アリーレン」とは、好ましくはベンゼン環二価基を指すか、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールを含む群から選択される置換基により任意選択で置換され、多置換度が可能である１種または複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合したベンゼン環系二価基を指す。「アリーレン」の例としては、非限定でベンゼン−１,４−ジイル、ナフタレン−１,８−ジイル、アントラセン−１,４−ジイルなどが挙げられる。
【００７３】
本明細書で使用される用語の「アラルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカー（Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書で定義した通りである）を介して結合している本明細書で定義したアリール基またはヘテロアリール基を好ましくは指す。「アラルキル」の例としては、非限定で、ベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、５−メチル−３−イソオキサゾリルメチルおよび２−イミダゾリルエチルが挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアリール」とは、単環式５から７員の芳香環を指すか、２個の上記単環式５から７員の芳香環を含む縮合二環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、１種または複数の窒素、硫黄および／または酸素のへテロ原子を含有し、窒素酸化物と硫黄酸化物および二酸化物とが許容されるヘテロ原子置換反応であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される最大３個のメンバーで場合によって置換されていてよく、多置換度が可能である。ここに使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリルおよびそれらの置換された変種が挙げられる。
【００７５】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアリーレン」とは、好ましくは、５から７員の芳香環二価基を指すか、１種または複数の窒素、酸素または硫黄のへテロ原子を含有し、窒素酸化物と硫黄一酸化物および硫黄二酸化物とが許容されるヘテロ芳香族置換反応であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されており、多置換度が可能である多環式複素環式芳香環二価基を指す。多環式芳香族環系では、１種または複数の環が１種または複数のヘテロ原子を含有していてもよい。ここに使用される「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−２,５−ジイル、チオフェン−２,４−ジイル、１,３,４−オキサジアゾール−２,５−ジイル、１,３,４−チアジアゾール−２,５−ジイル、１,３−チアゾール−２,５−ジイル、ピリジン−２,４−ジイル、ピリジン−２,３−ジイル、ピリジン−２,５−ジイル、ピリミジン−２,４−ジイル、キノリン−２,３−ジイルなどである。
【００７６】
本明細書で使用される用語の「アルコキシ」は、基ＲａＯ−（ここで、Ｒａは上で定義したアルキルである）を好ましくは指し、用語の「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、アルキル部分が、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義されているアルコキシ基を好ましくは指す。本発明で有用な典型的なＣ１〜Ｃ６アルコキシ基としては、非限定で、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００７７】
本明細書で使用される用語の「ハロアルコキシ」は、基ＲａＯ−（ここで、Ｒａは上で定義したハロアルキルである）を好ましくは指し、用語の「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル部分が、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義されているハロアルコキシ基を好ましくは指す。本発明で有用な典型的なＣ１〜Ｃ６アハロアルコキシ基としては、非限定で、１種または複数のハロ基によって置換されているメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシ、例えばトリフルオロメトキシが挙げられる。
【００７８】
本明細書で使用される用語の「アラルコキシ」とは、基ＲＣＲＢＯ−（ここで、ＲＢは上で定義したアルキルであり、ＲＣは上で定義したアリールである）を好ましくは指す。
【００７９】
本明細書で使用される用語の「アリールオキシ」とは、基ＲＣＯ−（ここで、ＲＣは上で定義したアリールである）を好ましくは指す。
【００８０】
本明細書で使用される用語の「アルキルスルファニル」とは、基ＲＡＳ−（ＲＡは上で定義したアルキルである）を好ましくは指し、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有するここで定義したアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
【００８１】
本明細書で使用される用語の「ハロアルキルスルファニル」とは、基ＲＤＳ−（ＲＤは上で定義したハロアルキルである）を好ましくは指し、用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有するここで定義したハロアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
【００８２】
本明細書で使用される用語の「アルキルスルフェニル」とは、基ＲＡＳ(Ｏ)−(ＲＡは上で定義したアルキルである)を好ましくは指し、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有するここで定義したアルキルスルフェニル基を好ましくは指す。
【００８３】
本明細書で使用される用語の「アルキルスルホニル」とは、基ＲＡＳＯ２−（ＲＡは上で定義したアルキルである）を好ましくは指し、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」とは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有するここで定義したアルキルスルホニル基を好ましくは指す。
【００８４】
本明細書で使用される用語の「オキソ」とは、基＝Ｏを好ましくは指す。
【００８５】
本明細書で使用される用語の「メルカプト」とは、基−ＳＨを好ましくは指す。
【００８６】
本明細書で使用される用語の「カルボキシ」とは、基−ＣＯＯＨを好ましくは指す。
【００８７】
本明細書で使用される用語の「シアノ」とは、基−ＣＮを好ましくは指す。
【００８８】
本明細書で使用される用語の「シアノアルキル」とは、基−ＲＢＣＮ（ＲＢは上で定義したアルキレンである）を好ましくは指す。本発明で有用な典型的な「シアノアルキル」基としては、非限定で、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルが挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用される用語の「アミノスルホニル」とは、基−ＳＯ２ＮＨ２を好ましくは指す。
【００９０】
本明細書で使用される用語の「カルバモイル」とは、基−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２を好ましくは指す。
【００９１】
本明細書で使用される用語の「スルファニル」とは、基−Ｓ−を指すものとする。
【００９２】
本明細書で使用される用語の「スルフェニル」とは、基−Ｓ(Ｏ)−を指すものとする。
【００９３】
本明細書で使用される用語の「スルホニル」とは、基−Ｓ(Ｏ)２−または−ＳＯ２−を指すものとする。
【００９４】
本明細書で使用される用語の「アシル」とは、基ＲＦＣＯ−（ＲＦは本明細書で定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を好ましくは指す。
【００９５】
本明細書で使用される用語の「アロイル」とは、基ＲＣＣ(Ｏ)−（ＲＣは本明細書で定義したアリールである）を好ましくは指す。
【００９６】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアロイル」とは、基ＲＥＣ(Ｏ)−（ＲＥは本明細書で定義したヘテロアリールである）を好ましくは指す。
【００９７】
本明細書で使用される用語の「アルコキシカルボニル」とは、基ＲＡＯＣ(Ｏ)−（ＲＡは本明細書で定義したアルキルである）を好ましくは指す。
【００９８】
本明細書で使用される用語の「アシルオキシ」とは、基ＲＦＣ(Ｏ)Ｏ−（ＲＦは本明細書で定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を好ましくは指す。
【００９９】
本明細書で使用される用語の「アロイルオキシ」とは、基ＲＣＣ(Ｏ)Ｏ−（ＲＣは本明細書で定義したアリールである）を好ましくは指す。
【０１００】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアロイルオキシ」とは、基ＲＥＣ(Ｏ)Ｏ−（ＲＥは本明細書で定義したヘテロアリールである）を好ましくは指す。
【０１０１】
本明細書で使用される用語の「カルボニル」または「カルボニル部分」とは、基Ｃ＝Ｏを好ましくは指す。
【０１０２】
本明細書で使用される用語の「チオカルボニル」または「チオカルボニル部分」とは、基Ｃ＝Ｓを好ましくは指す。
【０１０３】
本明細書で使用される用語の「アミノ」または「アミノ基」または「イミノ部分」とは、基ＮＲＧＲＧ’を好ましくは指し、ここでＲＧおよびＲＧ’は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される。ＲＧおよびＲＧ’の両方が水素である場合、ＮＲＧＲＧ’はまた、「非置換アミノ部分」または「非置換アミノ基」を指す。ＲＧおよび／またはＲＧ’が水素以外である場合、ＮＲＧＲＧ’はまた、「置換アミノ部分」または「置換アミノ基」を指す。
【０１０４】
本明細書で使用される用語の「イミノ」または「イミノ部分」とは、基Ｃ＝ＮＲＧを好ましくは指し、ここでＲＧは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される。ＲＧが水素である場合、Ｃ＝ＮＲＧはまた、「非置換イミノ部分」を指す。ＲＧが水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＮＲＧはまた、「置換イミノ部分」を指す。
【０１０５】
本明細書で使用される用語の「不飽和」は、好ましくはエチレン性不飽和を指す。
【０１０６】
本明細書で使用される用語の「基」、「残基」および「ラジカル」または「基群」、「残基群」および「ラジカル群」は、技術的に習慣となっているままに、それぞれ同義語として通常通り使用される。
【０１０７】
本明細書で使用される用語の「場合によって」とは、その後記される事柄（単数または複数）が、起こっても起こらなくてもよく、起こる事柄および起こらない事柄の両方が含まれることを意味する。
【０１０８】
本明細書で使用される用語の「生理学的に機能する誘導体」とは、本発明の化合物の医薬品として許容される任意の誘導体、例えば、哺乳動物に投与されたとき本発明の化合物またはその活性代謝産物を（直接または間接的に）供給することができるエステルまたはアミドを好ましくは指す。かかる誘導体は、必要以上の実験をしないでも、それが生理学的に機能する誘導体について教示する範囲内において本明細書に参照により組み込まれているＢｕｒｇｅｒ’ｓＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ１：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照することにより、当業者には明らかである。これに関連して、生理学的に機能する誘導体または薬学的に許容できる誘導体のさらに好ましい例は、本発明による化合物のプロドラッグおよび／または標識誘導体である。本発明による化合物の適切なプロドラッグおよび標識誘導体は、当技術分野で知られている方法により得ることができる。
【０１０９】
本明細書で使用される用語の「溶媒和物」とは、溶質（本発明においては、式Ｉの化合物またはその塩もしくは生理学的に機能する誘導体）および溶媒により形成されるさまざまな化学量論組成の複合体である。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないかもしれない。適当な溶媒の例としては、非限定で、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適当な薬学的に許容される溶媒としては、非限定で、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは使用される溶媒は水である。
【０１１０】
本明細書で使用される用語の「置換された」とは、名前が挙げられた１個または複数の置換基による置換を指し、特に明記しない限り多置換度が可能である。
【０１１１】
本明細書に記載されている化合物のいくつかは、１個または複数のキラル原子を含んでもよく、さもなければ、通常は鏡像異性体および／またはジアステレオマーである２種以上の立体異性体として存在してもよい。
【０１１２】
したがって、本発明の化合物としては、立体異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、ならびに精製した立体異性体、特に精製した鏡像異性体または立体異性体の濃厚な混合物、特に鏡像異性体の濃縮された混合物を含む。また、本発明の範囲に含まれるものとしては、上の式Ｉによって表される化合物の個々の異性体ならびにその完全または部分的な平衡混合物がある。本発明はまた、上の式により１種または複数のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物として表される化合物の個々の異性体も対象とする。また、式Ｉの化合物のすべての互変異性体および互変異性体の混合物が、式Ｉおよび好ましくはそれに相当する式およびサブ式の化合物の範囲に含まれることは当然である。
【０１１３】
得られたラセミ化合物は、それ自体知られている方法によって機械的または化学的に異性体に分割することができる。ジアステレオマーは光学活性分割剤との反応によりラセミ混合物から好ましくは形成する。適当な分割剤の例は、光学活性酸、例えば酒石酸のＤ型およびＬ型、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、マレイン酸、乳酸など、またはさまざまな光学活性カンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸などである。また、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いる鏡像異性体分離が有利であり、適当な溶離液の例は、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
【０１１４】
ジアステレオマーの分離はまた、標準的な精製方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶出などにより行うことができる。
【０１１５】
式Ｉの光学活性化合物を、上記の方法により、既に光学活性である出発材料を使用することによって得ることも勿論可能である。
【０１１６】
他に明示しない限り、式Ｉの化合物への言及は好ましくは、式Ｉ’、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’、およびＩ''''の化合物への言及も含むものと理解されたい。他に明示しない限り、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’およびＩ''''の化合物への言及は好ましくは、それに対応するサブ式、例えばサブ式Ｉ．１からＩ．２０および好ましくは式ＩａからＩｚへの言及も含むものと理解されたい。また、使用および組成物を含む以下の実施形態は、式Ｉに関連して記載されているが、好ましくは式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’および／またはＩ’’’’ならびにサブ式Ｉ．１からＩ．２０、ならびに好ましくは式ＩａからＩｚにも適用できることを理解されたい。
【０１１７】
他に明示しない限り、式Ｉの化合物への言及は好ましくは、式Ｉ'''''の化合物への言及も含むものと理解されたい。他に明示しない限り、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’、Ｉ''''、およびＩ’’’’’の化合物への言及は好ましくは、それに対応するサブ式、例えばサブ式Ｉ．１からＩ．２０および好ましくは式ＩａからＩｚ、式ＩａａからＩｓｓ、および／または式ＩｔｔからＩｗｗへの言及も含むものと理解されたい。また、使用および組成物を含む以下の実施形態は、式Ｉに関連して記載されているが、好ましくは式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’、Ｉ’’’’および／またはＩ’’’’’、好ましくはサブ式Ｉ．１からＩ．２０、ならびに好ましくは式ＩａからＩｚ、式ＩａａからＩｓｓおよび／または式ＩｔｔからＩｗｗにも適用できることを理解されたい。
【０１１８】
さらに好ましいのは、
Ａｒ１は独立に、５から１２個、好ましくは６から１０個、特に６個の炭素原子を含む芳香族炭化水素ならびに３から８個、特に４から６個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから、特にＮおよびＯから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含有する不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ａｒ２は、５から１２個、好ましくは６から１０個、特に６個の炭素原子を有する芳香族炭化水素ならびに２から８個、特に３から６個、殊に４または５個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択されるか、特にＮおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む不飽和または芳香族複素環残基から独立に選択され、
Ｒ４は、式：（Ａｒ３）α−（Ｒ１０）ｒの残基から独立に選択され、
ここで、
Ａｒ３は、Ａｒ１および／またはＡｒ２に関して示された意味から独立に選択され、さらに好ましくは５から１４個の炭素原子、好ましくは６から１０個の炭素原子を含む非置換または置換、好ましくは置換不飽和または芳香族環式炭化水素；ならびに２から１０個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから、さらに好ましくはＮおよびＯから独立に選択される１種または複数のヘテロ原子、好ましくは１から４個のヘテロ原子、さらに好ましくは１、２または３個のヘテロ原子を含む非置換または置換、好ましくは置換不飽和または芳香族複素環残基から独立に選択され、
αは、０、１または２、好ましくは０または１、特に１であり、
Ｒ１０は、Ｒ８およびＲ９に関して示された意味から独立に選択され、さらに好ましくは、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ(Ｈａｌ)２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、(ＣＨ２)ｎＣＮ、(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２、(ＣＨ２)ｎＯ(ＣＨ２)ｋＮＲ１１Ｒ１２、(ＣＨ２)ｎＮＲ１１(ＣＨ２)ｋＮＲ１１Ｒ１２、(ＣＨ２)ｎＯ(ＣＨ２)ｋＯＲ１１、(ＣＨ２)ｎＮＲ１１(ＣＨ２)ｋＯＲ１２、(ＣＨ２)ｎＣＯＲ１３、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ１３、(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)ｕＮＲ１１Ｒ１２、(ＣＨ２)ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２、(ＣＨ２)ｎＯ(ＣＨ２)ｋＮＲ１１Ｒ１２、(ＣＨ２)ｎＣＯＲ１３、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ１３、(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に、(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択されるか、および／またはＨｅｔ９、ＯＨｅｔ９、Ｎ(Ｒ１１)Ｈｅｔ９、(ＣＲ５Ｒ６)ｋＨｅｔ９、Ｏ(ＣＲ５Ｒ６)ｋＨｅｔ９、Ｎ(Ｒ１１)(ＣＲ５Ｒ６)ｋＨｅｔ９、(ＣＲ５Ｒ６)ｋＮＲ１１Ｒ１２、(ＣＲ５Ｒ６)ｋＯＲ１３、Ｏ(ＣＲ５Ｒ６)ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１(ＣＲ５Ｒ６)ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ(ＣＲ５Ｒ６)ｋＲ１３、ＮＲ１１(ＣＲ５Ｒ６)ｋＲ１３、Ｏ(ＣＲ５Ｒ６)ｋＯＲ１３、ＮＲ１１(ＣＲ５Ｒ６)ｋＯＲ１３からなる群から選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ相互に独立に、ＨおよびＡから選択され；
ｒは、０、１、２、３、４または５、さらに好ましくは０、１、２または３、特に１、２または３であり；
ｚは、０、１、２、３、４または５、好ましくは０、１、２、３、４または５、さらに好ましくは０、１、２または３、さらに一層好ましくは１、２または３、特に１であり；
Ｒ７は、窒素原子を介してＡｒ１に直接結合している窒素含有複素環部分であり、前記の窒素含有複素環部分は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３から独立に選択され、ここで、
Ｈｅｔ１は、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよいが、好ましくは付加的なヘテロ原子を含まない５または６個の環原子を有する不飽和または芳香族複素環残基であり、この際、前記不飽和または芳香族複素環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ(Ｏ)ｕＡおよびＯＯＣＲ１５から選択されるか、さらに好ましくは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ(Ｏ)ｕＡからなる群から選択される１種または複数の置換基により置換されており、
Ｈｅｔ２は、４から９個の炭素原子、さらに好ましくは５から８個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい飽和、不飽和または芳香族二環残基であり、この際、前記の二環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ(Ｏ)ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１種または複数の置換基により置換されているか、好ましくは１から６個の置換基により置換されており、
Ｈｅｔ３は、２から６個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい飽和単環残基であり、この際、前記の単環残基は、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４からなる群から選択される１種または複数の置換基、好ましくは１または２個の置換基により置換されており、場合によりＡ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ(Ｏ)ｕＡから選択される１種または複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＳＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＨＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＯＲ１４および（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＨ２ＯＲ１４からなる群から選択され、かつ／またはＨｅｔ９、ＯＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３からなる群から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、上記／下記で定義された通りであり、ここで、
ｎおよび／またはｋは独立に、０、１、２、３または４、好ましくは０、１、２または３、さらに好ましくは０または２であり；
Ｘは、結合を表すか、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ'−（ＣＨＲ１２）ｉであり、ここで、
Ｑ'は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、ＣＲ１８＝ＣＲ１９、（Ｏ−ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）、Ｃ（ＯＲ１５）（ＯＲ２０）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１５およびＮＲ１５ＳＯ２からなる群から選択され、ここで、
ｈ、ｉは相互に独立に、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２、３または４であり、
ｑは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｇは、１または２、好ましくは１であり、
ｐは、１、２または３、好ましくは１または２である、
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩およびあらゆる比の混合物を含む立体異性体、より好ましくはその塩および／またはその溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である。
【０１１９】
式Ｉの化合物としてさらに好ましいのは、式Ｉ’の化合物である：
【０１２０】
【化２】
2008515943.tif 000004
【０１２１】
［式中、Ａｒ１、Ｒ７、ｇ、Ｒ８、ｐ、Ｙ、Ｒ９、ｑ、Ａｒ３、Ｘ、Ｒ１０およびｒは、上記／下記と同様に定義され、好ましくは、Ｘは、結合であるか、ＣＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｊ、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨＨａｌ）ｊ、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、ＣＲ１８＝ＣＲ１９、（Ｏ−ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）から選択され、特にＸは、結合であるか、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨＨａｌ）ｊ、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）から選択され、ｊは好ましくは１または２である］。
【０１２２】
式Ｉの化合物としてさらに好ましいのは、式Ｉ’’の化合物：
【０１２３】
【化３】
2008515943.tif 000005
【０１２４】
特に、式Ｉ’’’の化合物である
【０１２５】
【化４】
2008515943.tif 000006
【０１２６】
［式中、Ａｒ１、Ｒ７、ｇ、Ｒ８、ｐ、Ｙ、Ｒ９、ｑ、Ａｒ３、Ｘ、Ｒ１０およびｒは、上記／下記と同様に定義され、ここで、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵはそれぞれ、相互に独立に、炭素原子および窒素原子から選択されるが、但し、各Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵを含有する６員環では、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのうちの１種または複数が炭素原子であり、さらに、Ｘならびに好ましくは置換基（Ｒ７）ｇおよび（Ｒ８）ｐは、それぞれ炭素原子に結合している］。さらに好ましくは、Ｒ７で１回または複数回置換されているＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵを含有する６員の環では、ＵはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は上記／下記と同様に定義される。
【０１２７】
したがって、式Ｉ''''の化合物が、式Ｉの化合物として特に好ましい：
【０１２８】
【化５】
2008515943.tif 000007
【０１２９】
［式中、各残基Ｒ７は独立に、上記／下記で示されている意味から選択される］。式中、ｇは、好ましくは１または２、特に１である。
【０１３０】
したがって、式Ｉの化合物として、式Ｉ'''''の化合物が特に好ましい：
【０１３１】
【化６】
2008515943.tif 000008
【０１３２】
［式中、残基Ｒ７はそれぞれ、上記／下記に示された意味から独立に選択される］。この式中、ｇは、好ましくは１または２、特に１である。
【０１３３】
好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、ＥおよびＵが結合している炭素原子と一緒になって、６員の二価芳香環または窒素含有複素芳香環を構成する。好ましくはＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１種または複数、さらに好ましくはＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの２個以上、特にＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの３個以上は炭素原子である。特に好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵはどれも窒素原子でないか１個が窒素原子である。特に好ましくはＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、ＥおよびＵが結合している炭素原子と一緒になって、フェニレン、ピリジニレンおよびピリミジレンからなる群から選択される６員の芳香環または窒素含有複素芳香環を構成し、ここで、Ｘは好ましくは炭素原子に結合している。置換基Ｒ９は好ましくは炭素原子に結合している。
【０１３４】
式Ｉの化合物において、用語アルキルは、非枝分れまたは枝分れのアルキル残基、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは１、２、３、４、５または６個、より好ましくは１、２、３または４個、特に１または２個の炭素原子を含む非枝分れアルキル残基、または３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは３、４、５または６個、より好ましくは３または４個の炭素原子を含む枝分れアルキル残基を好ましくは指す。そのアルキル残基は、特に１種または複数のハロゲン原子により例えば過ハロアルキルまで、１種または複数のヒドロキシ基によりまたは１種または複数のアミノ基により場合によって置換されていることができ、そのすべてが場合によりアルキルにより置換され得る。アルキル残基がハロゲンにより置換されている場合、それは、アルキル残基の炭素原子の数により、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を通常含む。例えば、メチル基は、１、２または３個のハロゲン原子を、エチル基（２個の炭素原子を含むアルキル残基）は、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含むことができる。アルキル残基がヒドロキシ基によって置換されている場合は、それは、１または２個、好ましくは１個のヒドロキシ基を通常は含む。そのヒドロキシ基がアルキルによって置換されている場合、そのアルキル置換基は、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは、置換されていないかハロゲンにより置換されており、より好ましいのは非置換である。アルキル残基がアミノ基によって置換されている場合、それは、１または２個、好ましくは１個のアミノ基を通常は含む。そのアミノ基が、アルキルによって置換されている場合、そのアルキル置換基は、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは非置換であるかハロゲンによって置換されており、より好ましいのは非置換である。式Ｉの化合物に照らして、アルキルは、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−アミノエチル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル、Ｎ−エチル−２−アミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルおよび２−エトキシエチルからなる群から、さらに好ましくは２−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびｎ−デシルから、より好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。
【０１３５】
式Ｉの化合物において、アルケニルは、好ましくはアリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓ−ブテニル、さらに好ましくは４−ペンテニル、イソペンテニルおよび５−ヘキセニルからなる群から選択される。
【０１３６】
式Ｉの化合物において、アルキレンは、好ましくは非枝分れであり、より好ましくはメチレンまたはエチレンであり、さらにより好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
【０１３７】
式Ｉの化合物において、アルキレンシクロアルキルは、好ましくは５から１０個の炭素原子を有しており、好ましくは、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、さらに好ましくは、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンシクロヘプチル、さらにまた、エチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチルまたはブチレンシクロヘキシルである。
【０１３８】
式Ｉの化合物において、用語「アルコキシ」は、式Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、上で定義したアルキル基である）の基を好ましくは含む。より好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ，ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびそれらのハロゲン化、特に過ハロゲン化誘導体からなる群から選択される。好ましい過ハロゲン化誘導体は、Ｏ−ＣＣｌ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−Ｃ２Ｃｌ５、Ｏ−Ｃ２Ｆ５、Ｏ−Ｃ(ＣＣｌ３)３およびＯ−Ｃ(ＣＦ３)３からなる群から選択される。
【０１３９】
式Ｉの化合物において、用語「アルコキシアルキル」は、枝分れ残基および非枝分れ残基を好ましくは含み、より好ましいのは、式ＣｕＨ２ｕ＋１−Ｏ−(ＣＨ２)ｖ（式中、ｕおよびｖは、互いに独立に１から６であり、特に好ましくはｕ＝１であり、ｖは１から４である）の非枝分れ残基である。
【０１４０】
式Ｉの化合物において、用語「アルコキシアルキル」は、１種または複数の水素原子が、ハロゲンにより例えば過ハロアルコキシアルキルまで置換されている、上で定義したアルコキシアルキル基を含む。
【０１４１】
式Ｉの化合物において、シクロアルキルは、好ましくは３〜７個の炭素原子を有しており、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにまたシクロヘプチルであり、特に好ましくはシクロペンチルである。用語の「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、また、１または２個の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡおよびＳ（Ａは、上／下で定義した通りである）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されている飽和複素環基を含む。ここに定義されるシクロアルキル残基は、場合によっては置換されていてよく、その置換基は、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、ＣＮおよびｈａｌから好ましくは選択される。
【０１４２】
式Ｉの化合物において、Ａｒ６からＡｒ８は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ(Ｏ)ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１種または複数の置換基によって場合によって置換されているフェニル、ナフチルおよびビフェニルから好ましくは選択される。
【０１４３】
式Ｉの化合物において、Ｈｅｔ９は、好ましくは場合によって置換されている芳香族複素環残基、さらにより好ましくは場合によって置換されている飽和複素環残基である。置換飽和複素環残基において、その置換基は、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、ＣＮおよびｈａｌから好ましくは選択される。さらにより好ましくは、Ｈｅｔ９は、１−ピペリジル、４−ピペリジル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−ピペラジル、１−(４−メチル)−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、１−(４−(２−ヒドロキシエチル))−ピペラジル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル１−(２−メチル)−ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−(３−メチル)−イミダゾリジニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−ピリダジル、４−ピリダジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピラジニルおよび３−ピラジニルからなる群から選択される。さらに好ましくは、上で定義したＨｅｔ９は、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、ＣＮおよびｈａｌから好ましくは選択される１個または複数の置換基によって場合によって置換されている。より好ましくは、Ｈｅｔ９は、非置換であるか、＝Ｏによって１回もしくは２回置換されているかのいずれかである。
【０１４４】
式Ｉの化合物において、飽和ヘテロシクリルは、Ｈｅｔ９の定義において上で示した飽和基から好ましくは選択される、好ましくは置換または非置換の飽和ヘテロシクリル残基、より好ましくは非置換飽和ヘテロシクリル残基である。さらに好ましくは、上で定義した飽和ヘテロシクリルは、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、ＣＮおよびｈａｌから好ましくは選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されている。より好ましくは、飽和ヘテロシクリルは、非置換であるか、＝Ｏによって１または２回置換されているかのいずれかである。
【０１４５】
式Ｉの化合物において、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに３から１０個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、不飽和残基または芳香族複素環残基は、アリール、ヘテロアリールおよび／またはＨｅｔに対して本明細書で示した定義から好ましくは選択される。ヘテロアリールは、より好ましくは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、さらにより好ましくは、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよび／またはイミダゾリルである。アリールは、より好ましくは、場合によって置換されているベンゼン環または１種または複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を形成する場合によって置換されているベンゼン環系を指す。さらにより好ましくは、アリールは、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニルからなる群から選択される。
【０１４６】
式Ｉの化合物において、Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から、特に、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルからなる群から好ましくは選択される。特に好ましくは、Ａｒ１はフェニルまたはピリジニルである。また、式Ｉの化合物では、Ａｒ１は好ましくは＝Ｏ、＝Ｓおよび／または＝Ｎ−Ｒ１４で置換されたその誘導体から選択される。
【０１４７】
式Ｉの化合物では、Ａｒ２は好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から、さらに好ましくはフェニル、ピリジニルおよびピリミジルから、特に好ましくはフェニルおよびピリジニルから選択される。また、式Ｉの化合物では、Ａｒ２は好ましくは＝Ｏ、＝Ｓおよび／または＝Ｎ−Ｒ１４で置換されたその誘導体から選択される。
【０１４８】
式Ｉの化合物では、Ａｒ３は好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルならびにこれらの炭素縮環されている誘導体およびヘテロ縮環されている誘導体からなる群から、さらに一層好ましくは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジルならびにその炭素縮環されている誘導体およびヘテロ縮環されている誘導体から、特に好ましくはフェニルおよびピリジニルならびにそのその炭素縮環されている誘導体およびヘテロ縮環されている誘導体から選択される。これに関連して、炭素縮環されている誘導体とは、前記で示されている不飽和または芳香族炭素環または複素環部分が、不飽和または芳香族炭素環、好ましくは５員または６員の不飽和または芳香族炭素環と縮合している、例えば、シクロペンタジエニル縮合誘導体およびベンゾ縮合誘導体ならびに前記のシクロペンタジエニル縮合誘導体およびベンゾ縮合誘導体のジヒドロ−およびテトラヒドロ誘導体である縮環または縮合環系を指している。式Ｉの化合物では、Ａｒ３は好ましくはさらに、それらの＝Ｏ、＝Ｓおよび／または＝Ｎ−Ｒ１４置換誘導体から選択される。
【０１４９】
式Ｉの化合物では、Ａｒ３はさらに好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルから、さらに一層好ましくは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジルから、特に好ましくはフェニルおよびピリジニルからなる群から選択される。式Ｉの化合物では、Ａｒ３は好ましくはさらに、それらの＝Ｏ、＝Ｓおよび／または＝Ｎ−Ｒ１４置換誘導体から選択される。
【０１５０】
式Ｉの化合物では、Ａｒ７はさらに好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から、さらに一層好ましくは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジルから、特に好ましくはフェニルおよびピリジニルから選択される。式Ｉの化合物では、Ａｒ７は好ましくはさらにそれらの＝Ｏ、＝Ｓおよび／または＝Ｎ−Ｒ１４置換誘導体から選択される。
【０１５１】
式Ｉの化合物では、Ａｒ８は好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から、さらに一層好ましくは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジルから、特に好ましくはフェニルおよびピリジニルから選択される。式Ｉの化合物では、Ａｒ８は好ましくはさらにそれらの＝Ｏ、＝Ｓおよび／または＝Ｎ−Ｒ１４置換誘導体から選択される。
【０１５２】
Ｒ５および／またはＲ６がＡである場合、Ａは好ましくは、それぞれ相互に独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、さらに好ましくはアルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルから好ましくは選択され、特にはアルキルである。
【０１５３】
好ましくは、１個の残基中でのｈおよびｉの合計は０を上回る。
【０１５４】
好ましくは、１個の残基中でのｎおよびｋの合計は０を上回る。
【０１５５】
Ｒ７では、Ｈｅｔ１は好ましくは、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよいが、好ましくは付加的なヘテロ原子は含まない５または６個の環原子を有する不飽和または芳香族複素環残基である。
【０１５６】
Ｈｅｔ１が非置換の不飽和または芳香族複素環残基である場合、これは好ましくは、１から４個の窒素原子を含み、好ましくは他のヘテロ原子を含まない５員の不飽和または芳香族複素環残基から選択され、さらに好ましくはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、さらに一層好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、特にイミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される。Ｈｅｔ１が非置換の不飽和または芳香族複素環残基である場合、これはさらに一層好ましくは、
【０１５７】
【化７】
2008515943.tif 000009
【０１５８】
から選択される
［式中、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＵは、相互に独立に窒素原子および炭素原子から、特にＮおよびＣＨから選択されるが、但しＥ、Ｇ、ＱおよびＵのうちの１個または複数は、窒素原子以外、特にＮ以外である］。
【０１５９】
Ｈｅｔ１が非置換の不飽和または芳香族複素環残基である場合、これはさらに一層好ましくは、
【０１６０】
【化８】
2008515943.tif 000010
【０１６１】
から選択される。
【０１６２】
Ｈｅｔ１が置換の不飽和または芳香族複素環残基である場合、これは好ましくは１から４個の窒素原子を含み、好ましくは他のヘテロ原子を含まず、群＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択される、かつ／または群Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから選択される、１種または複数、好ましくは１から４個の置換基を含む５または６員の不飽和または芳香族複素環残基から選択される。
【０１６３】
Ｈｅｔ１が置換の不飽和または芳香族複素環残基である場合、これはさらに一層好ましくは、下記に示されているａ）、ａ１）、ｂ）、ｂ１）、ｂ２）、ｂ３）、ｃ）、ｃ１）およびｄ）から選択される：
ａ）
【０１６４】
【化９】
2008515943.tif 000011
【０１６５】
［式中、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＵは、相互に独立に窒素原子および炭素原子から、特にＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但しＥ、Ｇ、ＱおよびＵのうちの１個または複数は窒素原子以外、特にＮ以外であり、さらに残基Ｒ３０および／またはＲ３１のうちの１個または複数は、Ｈ以外である］、
ａ１）
【０１６６】
【化１０】
2008515943.tif 000012
【０１６７】
［式中、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但しＲ３１、Ｒ３２およびＲ３３のうちの１個または複数はＨ以外である］、
ｂ）
【０１６８】
【化１１】
2008515943.tif 000013
【０１６９】
［式中、ＥおよびＧは、相互に独立にＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、ＱおよびＵは、相互に独立に、ＮＲ３０、ＣＲ３１Ｒ３２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記と同様に定義され、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＵのうちの１種または複数は窒素原子以外であり、さらに残基Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２のうちの１種または複数はＨ以外である］、
ｂ１）
【０１７０】
【化１２】
2008515943.tif 000014
【０１７１】
ｂ２）
【０１７２】
【化１３】
2008515943.tif 000015
【０１７３】
ｂ３）
【０１７４】
【化１４】
2008515943.tif 000016
【０１７５】
［ｂ１）、ｂ２）およびｂ３）では式中、置換基Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、残基Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９のうちの１種または複数はＨ以外であり、Ｙ’は独立に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記と同様に定義される］、
ｃ）
【０１７６】
【化１５】
2008515943.tif 000017
【０１７７】
［式中、Ｅ、Ｇ、ＭおよびＱは、相互に独立に、ＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｕは、ＮＲ３０、ＣＲ３１Ｒ３２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記と同様に定義され、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのうちの１種または複数、好ましくはＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのうちの２個以上は窒素原子以外であり、さらに、残基Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２のうちの１種または複数はＨ以外である］、
ｃ１）
【０１７８】
【化１６】
2008515943.tif 000018
【０１７９】
【化１７】
2008515943.tif 000019
【０１８０】
［ｃ１）では式中、置換基Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６のうちの１種または複数はＨ以外であり、Ｙ’は独立に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここでＲ１４は上記／下記と同様に定義される］、
ｄ）
【０１８１】
【化１８】
2008515943.tif 000020
【０１８２】
［式中、ＥおよびＧは、相互に独立にＮおよびＣＲ３０から選択され、ここでＲ３０は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｍ、ＱおよびＵは、相互に独立にＮＲ３０、ＣＲ３１Ｒ３２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記と同様に定義され、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但しＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのうちの１種または複数、好ましくはＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのうちの２個以上は窒素原子以外であり、さらに残基Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２のうちの１種または複数はＨ以外である］。
【０１８３】
Ｒ７では、Ｈｅｔ２は好ましくは、４から１０個、好ましくは５から９個の炭素原子、１から４個、好ましくは１から３個の窒素原子を含み、好ましくは他のヘテロ原子を含まない飽和、不飽和または芳香族二環残基であり、これは、群＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から相互に独立に選択されるか、および／またはＡ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡからなる群から選択される１種または複数、好ましくは１から４個の置換基を含む。飽和二環残基は好ましくは、ビシクロ［３.１.０］ヘキサン、ビシクロ［３.２.０］ヘプタン、ビシクロ［４.１.０］ヘプタン、ビシクロ［３.３.０］オクタン、ビシクロ［４.３.０］ノナンおよびビシクロ［４.４.０］デカンの非置換および置換モノアザ−、ジアザ−、トリアザ−およびテトラアザ誘導体から選択される。
【０１８４】
不飽和または芳香族二環残基は好ましくは、ビシクロ［３.１.０］ヘキセン、ビシクロ［３.２.０］ヘプテン、ビシクロ［４.１.０］ヘプテン、ビシクロ［３.３.０］オクテン、ビシクロ［４.３.０］ノネンおよびビシクロ［４.４.０］デセン、ビシクロ［３.２.０］ヘプタジエン、ビシクロ［４.１.０］ヘプタジエン、ビシクロ［３.３.０］オクタジエン、ビシクロ［４.３.０］ノナジエンおよびビシクロ［４.４.０］デカジエン、ビシクロ［４.３.０］ノナトリエンおよびビシクロ［４.４.０］デカトリエンおよびビシクロ［４.４.０］デカテトラエンの非置換および置換モノアザ−、ジアザ−、トリアザ−およびテトラアザ誘導体から選択される。不飽和または芳香族二環二環残基はさらに好ましくは、非置換および置換キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニルならびにそれらのジヒドロ−、テトラヒドロ−、ヘキサヒドロ−およびオクタヒドロ誘導体；インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルならびにそれらのジヒドロ−、テトラヒドロ−およびヘキサヒドロ誘導体；ならびにそれらのオキソ−およびジオキソ誘導体から選択される。アザビシクロ［４.３.０］ノナトリエンのジオキソ誘導体またはジヒドロ−イソインドールのジオキソ誘導体の好ましい例は、フタルイミドイル残基である。
【０１８５】
Ｈｅｔ２が飽和または不飽和二環残基である場合、これは好ましくはさらに、ビシクロ［２.２.２］オクタン、ビシクロ［２.２.２］オクテンおよびビシクロ［２.２.２］オクタジエンの非置換および置換モノアザ−、ジアザ−およびトリアザ誘導体から選択され、これらは、群＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から相互に独立に選択されるか、および／またはＡ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡからなる群から選択される１種または複数、好ましくは１から４個の置換基を含む。前記のビシクロ［２.２.２］オクタンの非置換誘導体の好ましい例は、３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−２−イル残基である。
【０１８６】
Ｈｅｔ２はさらに好ましくは、
【０１８７】
【化１９】
2008515943.tif 000021
【０１８８】
【化２０】
2008515943.tif 000022
【０１８９】
から選択される
［式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、ＵおよびＵ’は、相互に独立に、ＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、ＴおよびＴ’は、ＮＲ３０、ＣＲ３１Ｒ３２から選択され、Ｙ’は相互に独立に、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記と同様に定義され、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２および／またはＲ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但しＥ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｕ’、ＴおよびＴ’のうちの１種または複数、２個以上、特には３個以上は、窒素原子以外であり、さらに、残基Ｈｅｔ２は、４個を上回る、好ましくは３個を上回る窒素原子を含まない。さらに一層好ましくは、Ｈｅｔ２は、全部で１、２または３個、特に１または２個の窒素原子を含む］。
【０１９０】
Ｈｅｔ２はさらに好ましくは
【０１９１】
【化２１】
2008515943.tif 000023
【０１９２】
【化２２】
2008515943.tif 000024
【０１９３】
から選択される
［式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、ＵおよびＵ’は、相互に独立にＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、ＴおよびＴ’はＮＲ３０、ＣＲ３１Ｒ３２から選択され、Ｙ’は相互に独立に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記と同様に定義され、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２および／またはＲ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但しＥ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｕ’、ＴおよびＴ’のうちの１種または複数、２個以上、特には３個以上は窒素原子以外であり、さらに残基Ｈｅｔ２は、４個を上回る、好ましくは３個を上回る窒素原子を含まない。さらに一層好ましくは、Ｈｅｔ２は、全部で１、２または３個、特に１または２個の窒素原子を含む］。
【０１９４】
Ｒ７では、Ｈｅｔ３は好ましくは、１から３個、好ましくは１または２個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい飽和５、６または７員の単環残基であり、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４からなる群から選択される１または２個、好ましくは２個の置換基により置換されている。Ｈｅｔ３は、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡおよびＨａｌから選択される１から６個、好ましくは１から４個の付加的な置換基を含んでいてもよい。
【０１９５】
さらに好ましくは、Ｈｅｔ３は、
【０１９６】
【化２３】
2008515943.tif 000025
【０１９７】
から選択される
［式中、Ｅ、ＧおよびＱは、相互に独立にＮＲ３０およびＣＲ３１Ｒ３２から選択され、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｙ’は相互に独立に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記と同様に定義され、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但しＥ、ＧおよびＱのうちの１種または複数、好ましくは２個以上は窒素原子以外であり、さらに、ｅ）、ｅ１）およびｅ２）での残基Ｈｅｔ３は、４個を上回る、好ましくは３個を上回る窒素原子を含まない。さらに一層好ましくは、ｅ）、ｅ１）およびｅ２）でのＨｅｔ３は、全部で１、２または３個、特に１または２個の窒素原子を含む］。
【０１９８】
さらに一層好ましくは、Ｈｅｔ３は、
【０１９９】
【化２４】
2008515943.tif 000026
【０２００】
から選択される
［式中、ＥおよびＧは、相互に独立にＮＲ３０およびＣＲ３１Ｒ３２から選択され、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は独立にＡ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｙ’は相互に独立に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここでＲ１４は上記／下記と同様に定義され、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は独立にＡ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但しＥおよびＧのうちの１個または複数は窒素原子以外であり、さらに、ｆ）、ｆ１）およびｆ２）での残基Ｈｅｔ３は、４個を上回る、好ましくは３個を上回る窒素原子を含まない。さらに一層好ましくは、ｅ）、ｅ１）およびｅ２）でのＨｅｔ３は、全部で１、２または３個、特に１または２個の窒素原子を含む］。
【０２０１】
好ましくは、ｅ）、ｅ１）およびｅ２）での残基Ｈｅｔ３は、４個を上回る、好ましくは３個を上回る窒素原子を含まない。さらに一層好ましくは、ｅ）、ｅ１）およびｅ２）でのＨｅｔ３は、全部で１、２または３個、特に１または２個の窒素原子を含む。
【０２０２】
好ましくは、ｆ）、ｆ１）およびｆ２）での残基Ｈｅｔ３は、３個を上回る、好ましくは２個を上回る窒素原子を含まない。さらに一層好ましくは、ｆ）、ｆ１）およびｆ２）でのＨｅｔ３は、全部で１または２個、特に１個の窒素原子を含む。
【０２０３】
特に好ましくは、Ｈｅｔ１は、
【０２０４】
【化２５】
2008515943.tif 000027
【０２０５】
および／またはこれらの、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択される１から４個、好ましくは１から３個、特に１または２個の置換基を含む誘導体から選択される。
【０２０６】
特に好ましくは、Ｈｅｔ２は、
【０２０７】
【化２６】
2008515943.tif 000028
【０２０８】
および／またはこれらの、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択される１から４個、好ましくは１から３個、特に１または２個の置換基を含む誘導体から選択される。
【０２０９】
さらに一層好ましくは、Ｈｅｔ２は、
【０２１０】
【化２７】
2008515943.tif 000029
【０２１１】
および／またはこれらの、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択される１から４個、好ましくは１から３個、特に１または２個の置換基を含む誘導体から選択される。
【０２１２】
特に好ましくは、Ｈｅｔ３は、
【０２１３】
【化２８】
2008515943.tif 000030
【０２１４】
および／またはこれらの、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択される１から４個、好ましくは１から３個、特に１または２個の置換基を含む誘導体から選択される。
【０２１５】
特に好ましくは、Ｈｅｔ３は、
【０２１６】
【化２９】
2008515943.tif 000031
【０２１７】
および／またはこれらの、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択される１から４個、好ましくは１から３個、特に１または２個の置換基を含む誘導体から選択される。
【０２１８】
本発明では、Ｘ−Ａｒ３は好ましくは、
【０２１９】
【化３０】
2008515943.tif 000032
【０２２０】
からなるか、さらに好ましくは、
【０２２１】
【化３１】
2008515943.tif 000033
【０２２２】
からなる群から選択される
［式中、Ｘ、Ｒ１０およびｒは上記／下記と同様に定義され；Ｅは、ＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は上記／下記と同様に定義され、特にＨまたはＡであり；ＧはＮＲ３０およびＣＲ３１Ｒ３２から選択され、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は上記／下記と同様に定義され；Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は相互に独立に、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０に関して示された意味から選択される。さらに好ましくは、Ｘは結合またはＯであり；Ｒ１０はＨであるか、好ましくはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２から、特にＣＯＮＲ１１Ｒ１２から選択され；ｒは０、１または２、特に１または２であり；Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４３は相互に独立に、Ｈ、ＡおよびＲ１３から選択され；Ｒ１０およびＲ４２は相互に独立に、Ｈ、Ｒ１３、Ａ、Ｈａｌおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２から、特にＨ、Ａ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＨＡおよびＣＯＮＨＭｅから選択され；Ｒ４４は好ましくは、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３から、特にＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＯＲ１３およびＮＲ１１ＣＯＯＡから選択され；Ｒ４５は好ましくは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３およびＮＲ１１Ｒ１２から、特にＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＡおよびＮＨ２から選択される］。
【０２２３】
本発明では、Ｘ−Ａｒ３は好ましくは、
【０２２４】
【化３２】
2008515943.tif 000034
【０２２５】
からなるか、さらに好ましくは、
【０２２６】
【化３３】
2008515943.tif 000035
【０２２７】
からなる群から選択される
［式中、Ｘ、Ｒ１０およびｒは上記／下記と同様に定義され；Ｅは、ＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は上記／下記と同様に定義され、特にＨまたはＡであり；ＧはＮＲ３０およびＣＲ３１Ｒ３２から選択され、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は上記／下記と同様に定義され；Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は相互に独立に、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０に関して示された意味から選択される。さらに好ましくは、Ｘは結合またはＯであり；Ｒ１０はＨであるか、好ましくはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２から、特にＣＯＮＲ１１Ｒ１２から選択され；ｒは０、１または２、特に１または２であり；Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４３は相互に独立に、Ｈ、ＡおよびＲ１３から選択され；Ｒ１０およびＲ４２は相互に独立に、Ｈ、Ｒ１３、Ａ、Ｈａｌおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２から、特にＨ、Ａ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＨＡおよびＣＯＮＨＭｅから選択され；Ｒ４４は好ましくは、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３から、特にＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＯＲ１３およびＮＲ１１ＣＯＯＡから選択され；Ｒ４５は好ましくは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３およびＮＲ１１Ｒ１２から、特にＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＡおよびＮＨ２から選択される］。
【０２２８】
好ましくは、（ＣＲ５Ｒ６）ｎおよび／または（ＣＲ５Ｒ６）ｋは、直鎖または分枝鎖アルキレン、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、これは、上記／下記のように置換されていてもよいが、好ましくは非置換である。
【０２２９】
本発明の他の好ましい態様は、残基Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０中で、特にＲ１０中でｎが０である式Ｉの化合物に関する。
【０２３０】
本発明の他の好ましい態様は、残基Ｒ８中でｎが１、２または３、特に２である式Ｉの化合物に関する。
【０２３１】
本発明の他の好ましい態様は、好ましくはＡｒ１が結合している尿素部分に対してオルト、メタまたはパラ位でＡｒ１に結合している１または２個、好ましくは１個の残基Ｒ７を含む式Ｉの化合物に関する。さらに好ましくは、残基Ｒ７は、Ａｒ１が結合している尿素部分に対してオルトまたはパラ位で、特にはオルト位でＡｒ１に結合している。
【０２３２】
本発明の他の好ましい態様は、パラ位でＡｒ１に結合している１個の残基Ｒ７を含む式Ｉの化合物に関する。
【０２３３】
本発明の他の好ましい態様は、式中のＸが、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ'−（ＣＨＲ１２）ｉから選択される架橋基を表す式Ｉの化合物に関する。
【０２３４】
本発明は特に、前記の基の少なくとも１個が前記の好ましい意味のいずれかを有する式Ｉの化合物に関する。
【０２３５】
化合物のさらに好ましい群の数種は、式Ｉに対応する次の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）により表すことができるが、その際、詳細に記載されていない基は、式Ｉ中と同様に定義される：但し
Ｉ．１）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
Ｉ．２）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｉ．３）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
Ｉ．４）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
Ｉ．５）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｉ．６）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
Ｉ．７）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｉ．８）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２、特にＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｉ．９）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２、特にＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｉ．１０）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１１）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特にＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１２）
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１３）
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１４）
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２、特にＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１５）
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２、特にＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および、特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１６）
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ２、特にＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１７）
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１８）
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．１９）
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｉ．２０）
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２および、特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０２３６】
本発明の１つの好ましい実施形態は、ｐが１、２または３であり、Ｒ８が、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ(ＣＦ３)３、ＳＯ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、ペルフルオロｔ−ブトキシ(ＯＣ(ＣＦ３)３)、メチルスルファニル(ＳＣＨ３)、エチルスルファニル(ＳＣＨ２ＣＨ３）、アセチル（ＣＯＣＨ３）、プロピオニル(ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、ブチリル(ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)からなる群から選択される式Ｉおよび好ましくは１個または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。ｐが、２または３である場合、すべての置換基は同一であるかまたは異なることができる。
【０２３７】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ｘは、Ｓ、Ｎ−Ｒ２１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２およびＣＨ２Ｏからなる群から選択される式Ｉ、好ましくは、１つまたは複数の亜式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２３８】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ｘは、結合である、即ちＡｒ３は、Ａｒ２に直接結合している式Ｉ、好ましくは１つまたは複数の亜式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２３９】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ｘは、Ｓ、ＣＨ２からなる群から選択される式Ｉ、好ましくは１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２４０】
本発明の他のさらに好ましい実施形態は、式中、ＸはＯである式Ｉ、好ましくは１つまたは複数の亜式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２４１】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ｙは、Ｃ（Ｒ２２）−ＮＯ２、Ｃ（Ｒ２２）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）２からなる群から選択される式Ｉ、好ましくは１つまたは複数の亜式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２４２】
本発明の他のさらに好ましい実施形態は、式中、Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ２１からなる群から選択される式Ｉ、好ましくは１つまたは複数の亜式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２４３】
本発明の他のさらに好ましい実施形態は、式中、Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択される式Ｉ、好ましくは１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２４４】
本発明の他のさらに好ましい実施形態は、式中、ＹはＯである式Ｉ、好ましくは１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２４５】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ３はピリジニルである式Ｉ、好ましくは１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２４６】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、ｒは、０または１である式Ｉ、好ましくは１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。ｒが１である場合、Ｒ１０は好ましくは（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、ｎは０である。この実施形態では、Ｒ１１は、好ましくはＨおよびＡからなる群から、さらに好ましくはＨおよびアルキルからなる群から選択され、Ｒ１２は、好ましくはＨおよびＡからなる群から、さらに好ましくはＨおよびアルキルからなる群から選択される。残基Ｒ１０として特に好ましいのは、カルバモイル、さらに好ましくはアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル、さらに好ましくはメチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイルおよび特に好ましくはメチルカルバモイル（−ＣＯＮＨＣＨ３）である。Ａｒ２がピリジニルである場合にこの実施形態は特に好ましい。Ａｒ２がピリジニルである場合、Ｒ１０は、好ましくはピリジニル基の窒素原子に近接した位置で、即ちピリジニル残基の２−および／または６−位に結合している。
【０２４７】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、フェニルである式Ｉ、好ましくは１種または複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２４８】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、好ましくはＡｒ１が結合している尿素部分に対して３位および／または５位で、１種または複数、好ましくは１個の残基ＣＦ３で置換されている６員のアリールまたはヘテロアリール部分である式Ｉ、好ましくは１種または複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２４９】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ２がフェニルである式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２５０】
本発明の他の好ましい実施形態は、ｑが０である、即ち尿素部分に結合しているＡｒ２または６員の芳香族Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基が非置換である式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２５１】
本発明の他の好ましい実施形態は、残基Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０の定義がＨを含まない式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態は好ましくは、亜式ＩａからＩｚには当てはまらず、特に亜式ＩａからＩｚ中のＲ１０の定義には当てはまらない。それというのも、前記の亜式中の定義は明白にＨを包含しているためである。同様のことが好ましくはＩａａからＩｓｓおよび／またはＩｔｔからＩｗｗの亜式に当てはまる。
【０２５２】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、ｑは１であり、即ちＡｒ２または６員の芳香族であり、尿素成分に結合しているＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基は、１個の置換基、好ましくは前記の置換基、さらに好ましくはアルキルおよびｈａｌから、特にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびｈａｌから選択される置換基により置換されている式Ｉ、好ましくは１つまたは複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２５３】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、(Ｒ８)ｐ−Ａｒ１は、５−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メチル−５−クロロ−フェニル、４−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−アセチル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２,３−ジクロロ−フェニル、２,４−ジクロロ−フェニル、２,５−ジクロロ−フェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、３,５−ジクロロ−フェニル、２,４,５−トリクロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２,５−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、ｏ−トリル(２−メチル−フェニル)、ｍ−トリル(３−メチル−フェニル)、ｐ−トリル(４−メチル−フェニル)、２,３−ジメチル−フェニル、２,３−ジメチル−フェニル、２,５−ジメチル−フェニル、３,４−ジメチル−フェニル、３,５−ジメチル−フェニル、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニルおよび５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される式Ｉ、好ましくは１つまたは複数の亜式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２５４】
加えて、好ましいのは、式Ｉ、好ましくは１つまたは複数の亜式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関し、ここで、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１は、前記の基から選択され、１または２個の、好ましくは１個の置換基Ｒ７、特に１または２個、好ましくは１個の、好ましい、さらに好ましいまたは特に好ましいと示されている置換基Ｒ７を含む。
【０２５５】
本発明の他のさらに好ましい実施形態は、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１が５−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メチル−５−クロロ−フェニル、４−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−５−メチル−フェニルおよび４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルからなる群から選択される式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数の式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。加えて、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１が前記の残基から選択され、１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７を含み、特に本願明細書で好ましい、さらに好ましい、または特に好ましいと記載されている１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７を含む式Ｉの化合物、好ましくは１個または複数の式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物がさらに好ましい。
【０２５６】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１が５−トリフルオロメチル−フェニルおよび３−トリフルオロメチル−フェニルからなる群から選択される式Ｉの化合物、好ましくは１個または複数の式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。加えて、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１が前記の残基から選択され、１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７を含み、特に、本願明細書で好ましい、さらに好ましい、または特に好ましいと記載されている１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７を含む式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数の式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物が特に好ましい。
【０２５７】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１は、前記と同様に定義されるが、１種または複数の付加的残基、好ましくは１個の付加的な残基を含む式Ｉ、好ましくは１種または複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。付加的な残基は好ましくは、Ｒ７に関して示された意味から選択され、さらに好ましくは、
【０２５８】
【化３４】
2008515943.tif 000036
【０２５９】
からなる群から選択される。
【０２６０】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１は、前記と同様に定義されるが、１種または複数の付加的残基、好ましくは１個の付加的な残基を含む式Ｉ、好ましくは１種または複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。付加的な残基は好ましくは、Ｒ７に関して示された意味から、さらに好ましくは、
【０２６１】
【化３５】
2008515943.tif 000037
【０２６２】
から選択される。
【０２６３】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１は、前記と同様に定義されるが、１種または複数の付加的残基、好ましくは１個の付加的な残基を含む式Ｉ、好ましくは１種または複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。付加的な残基は好ましくは、Ｒ７に関して示された意味から、さらに好ましくは、
【０２６４】
【化３６】
2008515943.tif 000038
【０２６５】
から選択される。
【０２６６】
本発明の他の好ましい実施形態は、残基Ａｒ３−（Ｒ１０）ｒが、次の式：
【０２６７】
【化３７】
2008515943.tif 000039
【０２６８】
および／またはＲ１０に関して示された意味から独立に選択される１または２個、好ましくは１個の付加的な置換基を含む前記の構造の残基からなる群から選択される式Ｉの化合物およびその関連する亜式の化合物、好ましくは１種または複数の式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２６９】
本発明の他の好ましい実施形態は、残基（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１−（Ｒ７）ｇが、次の式：
【０２７０】
【化３８】
2008515943.tif 000040
【０２７１】
および／またはＲ７および／またはＲ８に関して示された意味から独立に選択される１または２個、好ましくは１個の付加的な置換基を含む前記の構造の残基から選択される式Ｉの化合物およびその関連する亜式の化合物、好ましくは１種または複数の式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２７２】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａが、これに関連する前記のパラグラフで定義された（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１−（Ｒ７）ｇの意味から選択され、Ｂが、式：
【０２７３】
【化３９】
2008515943.tif 000041
【０２７４】
から選択される式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂの化合物に関する。
【０２７５】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａが、これに関連する前記のパラグラフで定義された（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１−（Ｒ７）ｇの意味から選択され、Ｂが、式：
【０２７６】
【化４０】
2008515943.tif 000042
【０２７７】
から選択される式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂの化合物に関する。
【０２７８】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｂが、これに関する前記の２つのパラグラフのうちの１つまたは複数から選択され、Ａが好ましくは、
【０２７９】
【化４１】
2008515943.tif 000043
【０２８０】
から選択され、特に、
【０２８１】
【化４２】
2008515943.tif 000044
【０２８２】
から選択される式（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１−（Ｒ７）ｇの基である式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂの化合物に関する。
【０２８３】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｘがパラ−(ｐ−)またはメタ−(ｍ−)位で、尿素部分に直接結合している６員の芳香族Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基に結合している式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２８４】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ３がピリジニル残基であり、前記のピリジニル残基が、ピリジニル残基の窒素原子に対して３または４位で、好ましくは４位でＸに結合している式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２８５】
本発明の他の好ましい実施形態は、式中、Ａｒ１は、１種または複数の置換基Ｒ８を含み、１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ８は、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２および４−モルホリン−４−スルホニルからなる群から選択される式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ.１）からＩ.２０）のいずれかまたは複数の化合物に関する。
【０２８６】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ３が２個以上の縮合６員環系を含まない（即ち、相互に縮合（または縮環）している２個以上の６員の環系を含まない）式Ｉおよび好ましくはそれに関連する亜式の化合物に関する。
【０２８７】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ３が、相互に縮合(または縮環)している６員および５員の環系を含まない式Ｉおよび好ましくはそれに関連する亜式の化合物に関する。
【０２８８】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ３が縮合または縮環している環系を含まない式Ｉおよび好ましくはそれに関連する亜式の化合物に関する。
【０２８９】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ａｒ３は、１種または複数の置換基Ｒ１０を含み、１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０は非置換または置換カルバモイル成分から選択される式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）のいずれかまたは複数の化合物に関する。置換カルバモイル成分は、好ましくはＣＯＮＨＲ２３またはＣＯＮＲ２３Ｒ２４、好ましくはＣＯＮＨＲ２３から選択され、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は独立に、Ｒ８に関して示された定義から選択され、より好ましくはアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＯＲ１２から選択され、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは前記と同様に定義される。この実施形態では、ｎは好ましくは０ではなく、さらに好ましくは１から３であり、特に１または２である。Ｒ２３の好ましい例は、メチル、エチル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０２９０】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ａｒ３は、１種または複数の置換基Ｒ１０を含み、１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０は、置換カルバモイル基から選択される式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）のいずれかまたは複数の化合物に関する。置換カルバモイル基は好ましくは、ＣＯＮＨＲ２３から選択され、ここでＲ２３は好ましくは、非置換Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである。
【０２９１】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ａｒ３は、１種または複数の置換基Ｒ１０を含み、１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０は、置換カルバモイル基から選択される式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）のいずれかまたは複数の化合物に関する。置換カルバモイル基は好ましくは、ＣＯＮＨＲ２３から選択され、ここでＲ２３は、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＯＲ１２から選択され、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは前記と同様に定義される。この実施形態では、ｎは好ましくは、０ではなく、さらに好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ２３の好ましい例は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０２９２】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、−Ａｒ３−（Ｒ１０）は
【０２９３】
【化４３】
2008515943.tif 000045
【０２９４】
から選択される式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）のいずれかまたは複数の化合物に関する：
［式中、Ｒ１０、Ｒ２３およびＲ２４は、前記および下記と同様に定義される］。
【０２９５】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ｒ７は３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルである式Ｉ、好ましくはその関連亜式の化合物に関する。
【０２９６】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ｒ７は、３−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルである式Ｉ、好ましくはその関連亜式の化合物に関する。
【０２９７】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ｒ７は、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルである式Ｉ、好ましくはその関連亜式の化合物に関する。
【０２９８】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、Ｒ９は、Ｈａｌ、好ましくはＦであり、ｑは、前記／下記で定義された通り、好ましくは１である式Ｉ、好ましくはその関連亜式の化合物に関する。
【０２９９】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、残基Ｒ７は、ＯＨ、ＮＨおよび／またはＮＨ２基を含まない式Ｉ、好ましくはその関連亜式の化合物に関する。
【０３００】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、残基Ｒ８は、ＯＨ、ＮＨおよび／またはＮＨ２基を含まない式Ｉ、およびその関連亜式の化合物に関する。
【０３０１】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、式中、残基Ｒ９は、ＯＨ、ＮＨおよび／またはＮＨ２基を含まない式Ｉ、およびその関連亜式の化合物に関する。
【０３０２】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ１および／またはＡｒ２（および６員の芳香族Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基またはそれぞれＡｒ２の好ましい意味である尿素部分に結合しているフェニル基）が、尿素部分に対してオルト位にＯＨ基を含まない式Ｉおよび好ましくはそれに関連亜式の化合物に関する。
【０３０３】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ１および／またはＡｒ２（および６員の芳香族Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基またはそれぞれＡｒ２の好ましい意味である尿素部分に結合しているフェニル基）が、尿素部分に対してオルト位に−ＮＨＳＯ２−部を含まない式Ｉおよび好ましくはそれに関連亜式の化合物に関する。
【０３０４】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ１および／またはＡｒ２（および６員の芳香族Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基またはそれぞれＡｒ２の好ましい意味である尿素部分に結合しているフェニル基）が、イオン性水素および１０以下のｐＫａを有する、尿素部分に対してオルト位の部分を含まない式Ｉおよび好ましくはそれに関連亜式の化合物に関する。
【０３０５】
本発明の他の好ましい実施形態は、尿素部分に直接結合している芳香族基が両方とも、ＯＨ、−ＮＨＳＯ２−部分を含む置換基、イオン性水素および１０以下のｐＫａを有する部分を含む置換基から選択される、尿素部分に対してオルト位の置換基を含まない式Ｉおよび好ましくはそれに関連亜式の化合物に関する。
【０３０６】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ７が、Ａｒ１が結合している尿素部分に対してオルト位で結合している２，５−ジメチルピロル−１−イル部分ではない式Ｉおよび好ましくはそれに関連亜式の化合物に関する。
【０３０７】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＨｅｔ９が、２，５−ジメチルピロル−１−イルではない式Ｉおよび好ましくはそれに関連亜式の化合物に関する。
【０３０８】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＨｅｔ９が、置換および／または非置換ピロル−１−イル部分ではない式Ｉおよび好ましくはそれに関連亜式の化合物に関する。
【０３０９】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ７が２，５−ジメチルピロル−１−イルではない式Ｉおよび好ましくはそれに関連亜式の化合物に関する。
【０３１０】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ７が置換および／または非置換ピロル−１−イル部分ではない式Ｉおよび好ましくはそれに関連亜式の化合物に関する。
【０３１１】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、前記および下記に挙げられている実施形態の１種または複数の形態が１個の化合物で組み合わされている式Ｉ、好ましくはそれに関連する亜式、さらに好ましくは１個または複数の亜式Ｉ．１）からＩ．２０）および／またはＩａからＩｚの化合物に関する。
【０３１２】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、前記および下記にあげられている実施形態の１種または複数の形態が１つの化合物で組み合わされている式Ｉ、好ましくはそれに関連する亜式、さらに好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）、ＩａａからＩｓｓおよび／またはＩｔｔからＩｗｗの化合物に関する。
【０３１３】
したがって、本発明の主題は好ましくは、式ＩａおよびＩｂの一方または両方による式Ｉの化合物、その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩およびあらゆる比の混合物を含む立体異性体、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である：
【０３１４】
【化４４】
2008515943.tif 000046
【０３１５】
［式中、Ａｒ１、Ｒ７、Ｒ８、ｐ、ｇ、Ｙ、Ｘ、Ｒ９、ｑ、Ａｒ３、Ｒ１０およびｒは前記および下記と同様に、好ましくは亜式Ｉ．１）からＩ．２０）およびまたは関連実施形態と同様に定義される］。
【０３１６】
したがって、本発明の対象は特に好ましくは、式Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅのうちの１個または複数による式Ｉの化合物：
【０３１７】
【化４５】
2008515943.tif 000047
【０３１８】
［式中、Ｒ７、ｇ、Ｒ８、ｐ、Ｙ、Ｘ、Ｒ９、ｑ、Ａｒ３およびＲ１０は、前記および後記と同様に定義され、好ましくは、Ｒ１０は亜式Ｉ．１）からＩ．２０）および／またはこれに関連する実施形態においてと同様に定義される］；
および／または式ＩｆからＩｚのうちの１個または複数による式Ｉの化合物：
【０３１９】
【化４６】
2008515943.tif 000048
【０３２０】
【化４７】
2008515943.tif 000049
【０３２１】
【化４８】
2008515943.tif 000050
【０３２２】
【化４９】
2008515943.tif 000051
【０３２３】
【化５０】
2008515943.tif 000052
【０３２４】
［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ３、Ｙ、Ｘ、Ｒ９、ｐ、ｑおよびＲ１０は、前記および後記と同様に定義され、さらに好ましくは、Ｒ１０はＨであるか、上記／下記と同様に、好ましくは、亜式Ｉ．１）からＩ．２０）および／またはこれに関連する実施形態と同様に定義され、Ｅ、Ｇ、ＭおよびＱは相互に独立に、ＮおよびＣＲ３０から、特にＮおよびＣＨから選択されるが；但し、Ｅ、Ｇ、ＭおよびＱのうちの１種または複数、好ましくは２個以上、特に２個または３個は窒素原子以外である］
ならびにあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、さらに好ましくは、それらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくはそれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である。
【０３２５】
したがって本発明の対象は、式ＩａａからＩｓｓのうちの１個または複数による特に好ましい式Ｉの化合物：
【０３２６】
【化５１】
2008515943.tif 000053
【０３２７】
【化５２】
2008515943.tif 000054
【０３２８】
【化５３】
2008515943.tif 000055
【０３２９】
【化５４】
2008515943.tif 000056
【０３３０】
［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ３、Ｙ、Ｘ、Ｒ９、ｐ、ｑおよびＲ１０は、前記および後記と同様に定義され、さらに好ましくは、Ｒ１０はＨであるか、上記／下記と同様に、好ましくは、亜式Ｉ．１）からＩ．２０）および／またはこれに関連する実施形態と同様に定義され、Ｅ、Ｇ、ＭおよびＱは相互に独立に、ＮおよびＣＲ３０から、特にＮおよびＣＨから選択されるが；但し、Ｅ、Ｇ、ＭおよびＱのうちの１種または複数、好ましくは２個以上、特に２個または３個は窒素原子以外である］
ならびにあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、さらに好ましくは、それらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくはそれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である。
【０３３１】
したがって本発明の対象は、式ＩｔｔからＩｗｗのうちの１個または複数による特に好ましい式Ｉの化合物：
【０３３２】
【化５５】
2008515943.tif 000057
【０３３３】
【化５６】
2008515943.tif 000058
【０３３４】
［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ、Ｒ９、ｐおよびｑは、前記および後記と同様に定義され、好ましくは、亜式Ｉ.１）からＩ.２０）および／またはこれに関連する実施形態と同様に定義され、Ｅ、Ｇ、ＭおよびＱは相互に独立に、ＮおよびＣＲ３０から、特にＮおよびＣＨから選択されるが；但し、Ｅ、Ｇ、ＭおよびＱのうちの１種または複数、好ましくは２個以上、特に２または３個は、窒素原子以外である］
ならびにあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、さらに好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくはそれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である。
【０３３５】
本発明の他の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物に、好ましくは亜式Ｉ.１）からＩ.２０）ならびにＩｂ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、Ｉｘ、ＩｙおよびＩｚのいずれかまたは複数に関し、ここで、Ｒ１０は、置換カルバモイル基ＣＯＮＨＲ２３またはＣＯＮＲ２３Ｒ２４、好ましくはＣＯＮＨＲ２３であり、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は独立に、Ｒ８に関して与えられた定義から選択され、さらに好ましくはＣＨ３および（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは前記と同様に定義される。この実施形態では、ｎは好ましくは０ではなく、さらに好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ２３の好ましい例は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０３３６】
好ましくは、この実施形態はさらに亜式Ｉａａ、Ｉｂｂ、ＩｃｃおよびＩｇｇからＩｓｓのうちの１個または複数に関している。
【０３３７】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ７が［１,２,３］トリアゾール−２−イル、［１,２,４］トリアゾール−４−イル、［１,２,４］トリアゾール−１−イル、［１,２,３］トリアゾール−１−イル、２−イミダゾール−１−イル、２−ピラゾール−１−イル、フタルイミド−１−イル、スクシンイミド−１−イル、マレインイミド−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピリジン−２−オン−１−イル、ピリジン−４−オン−１−イル、ピロリジン−２,５−ジオン−１−イル、３,３'、４,４'−テトラメチル−ピロリジン−２,５−ジオン−１−イル、５−メチル−ピロリジン−２−オン−１−イル、５,５'−ジメチル−ピロリジン−２−オン−１−イルおよびイミアゾリジン−２−オン−１−イルから選択される式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ.１）からＩ.２０）およびＩａからＩｎ、ＩｙおよびＩｚのうちの１種または複数の化合物に関している。好ましくは、この実施形態はさらに、亜式ＩａａからＩｇｇ、ＩｒｒおよびＩｓｓのうちの１個または複数に関している。好ましくは、この実施形態はさらに、亜式ＩｔｔおよびＩｖｖのうちの１個または複数に関している。
【０３３８】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、Ｒ７が［１,２,３］トリアゾール−２−イル、［１,２,４］トリアゾール−４−イル、［１,２,４］トリアゾール−１−イル、［１,２,３］トリアゾール−１−イル、２−イミダゾール−１−イル、２−ピラゾール−１−イル、フタルイミド−１−イル、マレインイミド−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピリジン−２−オン−１−イル、ピリジン−４−オン−１−イル、ピロリジン−２,５−ジオン−１−イル、３,３'，４,４'−テトラメチル−ピロリジン−２,５−ジオン−１−イル、５−メチル−ピロリジン−２−オン−１−イル、５,５'−ジメチル−ピロリジン−２−オン−１−イルおよびイミアゾリジン−２−オン−１−イルから選択される式Ｉ、好ましくは亜式Ｉ.１）からＩ.２０）およびＩａからＩｎ、ＩｙおよびＩｚのうちの１種または複数の化合物に関している。好ましくは、この実施形態はさらに、亜式ＩａａからＩｇｇ、ＩｒｒおよびＩｓｓのうちの１種または複数に関している。好ましくは、この実施形態はさらに、亜式ＩｔｔおよびＩｖｖのうちの１種または複数に関している。
【０３３９】
本発明の他の好ましい実施形態は、それぞれＲ１０が独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＨ２から選択される亜式Ｉｍ、ＩｎおよびＩｐの化合物に関する。好ましくは、この実施形態はさらに、亜式Ｉｆｆ、Ｉｇｇ、ＩｉｉおよびＩｋｋのうちの１種または複数に関する。
【０３４０】
基、例えばＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４またはＲ２３が１つまたは複数の式Ｉおよび対応する亜式中に２回以上含まれている場合、これは、それぞれ相互に独立に、個々の基に与えられた意味から選択されることは理解されるであろう。例えば、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ａ、(ＣＨ２)ｍＡｒ７および(ＣＨ２)ｍＨｅｔ９からなる群から独立に選択されると定義される。したがって、(ＣＨ２)ｎＮＲ１１(ＣＨ２)ｍＮＲ１２Ｒ１２は、(ＣＨ２)ｎＮＡ(ＣＨ２)ｍＮＡ２(Ｒ１１＝Ａ、Ｒ１２＝ＡおよびＲ１２＝Ａの場合)、さらに、(ＣＨ２)ｎＮＡ(ＣＨ２)ｍＮＨＡ(Ｒ１１＝Ａ、Ｒ１２＝ＨおよびＲ１２＝Ｈの場合)または(ＣＨ２)ｎＮＡ(ＣＨ２)ｍＮＨ(ＣＨ)２ｍＨｅｔ９(Ｒ１１＝Ａ、Ｒ１２＝ＨおよびＲ１２＝(ＣＨ２)ｍＨｅｔ９の場合)であってよい。したがって、式Ｉの化合物が１個の基Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を含む場合、例えば、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はすべて、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ１３であってよく、ここで、基Ｒ１３は同じか(例えばＣＨ２Ｈａｌ、ここでＨａｌはＣｌである；したがって、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はすべて同じである)、異なるか(例えばＣＨ２Ｈａｌ、ここで、Ｒ８中ＨａｌはＣｌであり；Ｒ９中ＨａｌはＦであり；Ｒ１０中ＨａｌはＢｒであり、したがって基Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はすべて異なる）；または例えば、Ｒ８は(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ１３であり、Ｒ９はＮＯ２であり、Ｒ１０は(ＣＨ２)ｎＳＲ１１であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１３は同じか(例えば、両方ともＨ、両方ともメチルであるＡである)、異なる(例えば、Ｒ１１はＨ、Ｒ１３はメチルであるＡであってよい)。
【０３４１】
他に記載がない場合、式Ｉの化合物に関する言及は、好ましくはそれに関連する亜式、特に亜式、Ｉ．１）からＩ．２０およびＩａからＩｚも含む。
【０３４２】
他に記載がない場合、式Ｉの化合物に関する言及は、好ましくはこれに関連する亜式、特に亜式ＩａａからＩｓｓおよび／またはＩｔｔからＩｗｗも含む。
【０３４３】
本発明の主題はまた特に、式中、前記の式中で挙げられた基の少なくとも１個が、前記および下記で示された好ましいか、特に好ましい意味の１つを有する式Ｉ、好ましくはさらにそれに関連する亜式の化合物である。
【０３４４】
下記に挙げる化合物が、本発明の化合物、ならびにあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、さらに好ましくは、それらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくはそれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物として、特に好ましい：
【０３４５】
【化５７】
2008515943.tif 000059
【０３４６】
４−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
【０３４７】
【化５８】
2008515943.tif 000060
【０３４８】
４−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
【０３４９】
【化５９】
2008515943.tif 000061
【０３５０】
４−｛４−［３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
【０３５１】
【化６０】
2008515943.tif 000062
【０３５２】
４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
【０３５３】
【化６１】
2008515943.tif 000063
【０３５４】
４−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
【０３５５】
【化６２】
2008515943.tif 000064
【０３５６】
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０３５７】
【化６３】
2008515943.tif 000065
【０３５８】
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０３５９】
【化６４】
2008515943.tif 000066
【０３６０】
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【０３６１】
【化６５】
2008515943.tif 000067
【０３６２】
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０３６３】
【化６６】
2008515943.tif 000068
【０３６４】
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０３６５】
【化６７】
2008515943.tif 000069
【０３６６】
１−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
【０３６７】
【化６８】
2008515943.tif 000070
【０３６８】
５−アミノ−１−｛４−［３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；
【０３６９】
【化６９】
2008515943.tif 000071
【０３７０】
５−アミノ−１−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；
【０３７１】
【化７０】
2008515943.tif 000072
【０３７２】
５−アミノ−１−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド。
【０３７３】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、下記に挙げる化合物、ならびにあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、さらに好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくはそれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物から選択される：
【０３７４】
【化７１】
2008515943.tif 000073
【０３７５】
１−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
【０３７６】
【化７２】
2008515943.tif 000074
【０３７７】
１−［４−（５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０３７８】
【化７３】
2008515943.tif 000075
【０３７９】
１−［４−（５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０３８０】
【化７４】
2008515943.tif 000076
【０３８１】
４−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
【０３８２】
【化７５】
2008515943.tif 000077
【０３８３】
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０３８４】
【化７６】
2008515943.tif 000078
【０３８５】
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１,２,４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０３８６】
【化７７】
2008515943.tif 000079
【０３８７】
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１,２,４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０３８８】
【化７８】
2008515943.tif 000080
【０３８９】
（５−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチルエステル；
【０３９０】
【化７９】
2008515943.tif 000081
【０３９１】
（５−｛４−［３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチルエステル；
【０３９２】
【化８０】
2008515943.tif 000082
【０３９３】
（５−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチルエステル；
【０３９４】
【化８１】
2008515943.tif 000083
【０３９５】
（５−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチルエステル；
【０３９６】
【化８２】
2008515943.tif 000084
【０３９７】
（５−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチルエステル；
【０３９８】
【化８３】
2008515943.tif 000085
【０３９９】
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４００】
【化８４】
2008515943.tif 000086
【０４０１】
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４０２】
【化８５】
2008515943.tif 000087
【０４０３】
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４０４】
【化８６】
2008515943.tif 000088
【０４０５】
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４０６】
【化８７】
2008515943.tif 000089
【０４０７】
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４０８】
【化８８】
2008515943.tif 000090
【０４０９】
４−｛４−［３−（４−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４１０】
【化８９】
2008515943.tif 000091
【０４１１】
４−｛４−［３−（４−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０４１２】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、下記に挙げる化合物、ならびにあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、さらに好ましくは、それらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくはそれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物から選択される：
【０４１３】
【化９０】
2008515943.tif 000092
【０４１４】
４−（４−｛３−［４−（２,２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４１５】
【化９１】
2008515943.tif 000093
【０４１６】
４−（４−｛３−［２−（３−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４１７】
【化９２】
2008515943.tif 000094
【０４１８】
４−（４−｛３−［４−（３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４１９】
【化９３】
2008515943.tif 000095
【０４２０】
４−（４−｛３−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０４２１】
本発明のさらに好ましい化合物は、下記に挙げる化合物、ならびにあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、さらに好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくはそれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物から選択される：
【０４２２】
【化９４】
2008515943.tif 000096
【０４２３】
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−ピロール−１−イル−フェニル）尿素；
【０４２４】
【化９５】
2008515943.tif 000097
【０４２５】
４−｛４−［３−（４−クロロ−５−メチル−２−ピロール−１−イル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０４２６】
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書で使用される命名法は通常、化学化合物、特に有機化合物に関するＩＵＰＡＣ組織の規則に基づいている。
【０４２７】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法に関しており、これは、
ａ）式ＩＩの化合物
【０４２８】
【化９６】
2008515943.tif 000098
【０４２９】
［式中、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ相互に独立に、脱離基を表すか、一緒になって、脱離基を表し、Ｙは上記／下記と同様に定義される］を、
ｂ）式ＩＩＩの化合物
【０４３０】
【化９７】
2008515943.tif 000099
【０４３１】
［式中、Ｌ３およびＬ４は相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、ここで、Ｒ７、Ｒ８、ｇ、ｐおよびＡｒ１は、前記および後記と同様に定義される］および
ｃ）式ＩＶの化合物
【０４３２】
【化９８】
2008515943.tif 000100
【０４３３】
およびより好ましくは式ＩＶ’の化合物
【０４３４】
【化９９】
2008515943.tif 000101
【０４３５】
［式中、
Ｌ５およびＬ６は、相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ９、ｑ、Ａｒ２、Ｒ４およびｚ、より好ましくはＲ９、ｑ、Ａｒ２、Ｘ、Ａｒ３、Ｒ１０およびｒは、前記および後記と同様に定義される］と反応させ、場合によって、
ｄ）前記の反応により得られた式Ｉの化合物を、酸を用いて単離および／または処理して、その塩を得ることを特徴とする。
【０４３６】
式Ｉの化合物およびそれらを調製するための出発材料も、それ自体知られている、即ち、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物）に記載されている方法により、正確には既知であって前記反応に適した条件下で調製することができる。それ自体知られている別形を使用することもできるが、ここでさらに詳しく記述することはしない。
【０４３７】
必要に応じて、出発材料はまた、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちに式Ｉの化合物にさらに転化するように、ｉｎｓｉｔｕで形成させることもできる。他方では、反応を段階的に行うことが可能である。
【０４３８】
本発明による化合物は、本明細書に記載されている製造方法によって有利な方法で製造または生成させることができる。
【０４３９】
本明細書に記載されている式Ｉの化合物の製造のための反応は、アミンのカルボニル化反応またはアミンの二酸化炭素、二硫化炭素またはそれらの誘導体もしくは類似体との反応として特徴付けることができる。
【０４４０】
本発明による方法の一態様によれば、式ＩＩの化合物において、Ｌ１およびＬ２は、好ましくは互いに独立に適当な脱離基から選択される。このタイプの反応に対して適当な脱離基Ｌ１およびＬ２は、例えば上で引用した文献から技術的に知られている。より好ましくは、Ｌ１およびＬ２は、独立に、ハロゲン、ＯＲ２５およびＯ−ＳＯ２−ＯＲ２５から選択される。残基Ｒ２５は、置換または非置換アルキル基および置換または非置換アリール基、好ましくは置換アルキル基および置換アリール基から好ましくは選択される。この点でアルキル基として好ましいのはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。この点でアリール基として好ましいのはフェニルである。置換アルキル基の適当な置換基は、電気陰性および／または電子求引性基から好ましくは選択される。置換アルキル基の電気陰性および／または電子求引性基の例としては、非限定で、ハロゲン、特にＣｌおよび／またはＦ、シアノ基およびニトロ基が挙げられる。置換アリール基の適当な置換基は、アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基および電気陰性および／または電子求引性基から好ましくは選択される。置換アリール基の電気陰性および／または電子求引性基の例としては、非限定で、ハロゲン、特にＣｌおよび／またはＦ、シアノ基およびニトロ基が挙げられる。Ｒ２５が非置換アルキル基である場合、それは好ましくはメチルである。Ｒ２５が置換アルキル基である場合、それは好ましくはＣＦ３またはＣＣｌ３である。Ｒ２５が非置換アリール基である場合、それは好ましくはフェニルである。Ｒ２５が置換アリール基である場合、それはｐ−トリル（即ちｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４）およびｐ−ニトロフェニル（即ち、ｐ−Ｏ２Ｎ−Ｃ６Ｈ４）から好ましくは選択される。
【０４４１】
さらにより好ましくは、脱離基ＯＲ２５は、ｐ−トシル（即ち、ｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３−）基、ｐ−ニトロ−フェノレート（即ち、ｐ−Ｏ２Ｎ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）基およびトリフレート（即ち、Ｆ３Ｃ−ＳＯ３−）基から選択される。
【０４４２】
好ましくは、Ｌ１およびＬ２が、適当な脱離基から互いに独立に、選択される式ＩＩの化合物は、化合物ＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃ
【０４４３】
【化１００】
2008515943.tif 000102
【０４４４】
［式中、Ｙ、ＨａｌおよびＯＲ２５は、上記／下記で示されているものである］
から選択される。
【０４４５】
本発明による方法の別の態様によれば、式ＩＩの化合物において、Ｌ１およびＬ２は、一緒になって脱離基を表す。この態様において、Ｌ１およびＬ２は一緒になって、脱離基としてのＹを好ましくは表し、ここで、脱離基Ｙは上記／下記で定義されているものであり、より好ましくはＯまたはＳである。
【０４４６】
本発明による方法のこの態様によれば、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ’
【０４４７】
【化１０１】
2008515943.tif 000103
【０４４８】
の化合物であり、式中、各Ｙは、上記／下記で示されている意味から独立に選択され、特にＯおよびＳから独立に選択される。
【０４４９】
本発明による方法のこの態様によれば、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｄ、式ＩＩｅおよび式ＩＩｆ、
【０４５０】
【化１０２】
2008515943.tif 000104
【０４５１】
の化合物から好ましくは選択され、より好ましくは式ＩＩｄおよび式ＩＩｅから選択される。この態様では式ＩＩａの化合物が特に好ましい。
【０４５２】
式ＩＩの化合物において、Ｙは、好ましくはＯおよびＳから、より好ましくはＯから選択される。
【０４５３】
ＹがＯ以外である式ＩＩの化合物が、望ましい場合は、ＹがＯである式ＩＩの化合物を選択する本発明によるその反応を行い、対応する式Ｉの化合物のＣ＝Ｏ基（即ち、ＹがＯであるＣ＝Ｙ基）を、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｓｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから技術的に知られている方法に従って、Ｃ＝ＮＲ２１、Ｃ＝Ｃ(Ｒ２２)−ＮＯ２、Ｃ＝Ｃ(Ｒ２２)−ＣＮまたはＣ＝Ｃ(ＣＮ)２基に変性もしくは転化するのがまた一方で有利である。
【０４５４】
本発明による製造方法において、式ＩＩの化合物はさらにより好ましくは、式ＩＩｇ
【０４５５】
【化１０３】
2008515943.tif 000105
【０４５６】
（式中、Ｒ２５は、上／下で定義されているものである）の化合物、特に式ＩＩｈ、
【０４５７】
【化１０４】
2008515943.tif 000106
【０４５８】
の化合物である。
【０４５９】
式ＩＶの化合物において、Ｌ１、Ｌ２および／またはＬ３は、Ｈまたはそれが結合しているアミノ基を活性化する部分、例えば金属イオンである。適当な金属イオンは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から好ましくは選択される。特に好ましい金属イオンはアルカリ金属イオンであり、Ｌｉ、ＮａおよびＫのものが特に好ましい。多価金属イオンの場合、その金属イオンならびに式ＩＶの化合物は、１種または複数の式ＩＶの化合物および１種または複数の金属イオンを含有する錯体を形成し、ここで、式ＩＶの化合物と金属イオンの間の比率は、化学量論および／または電気的中性の規則に従う金属イオン（単数または複数）のイオン価に依存している。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のうちの少なくとも１個、さらに好ましくはＬ１、Ｌ２およびＬ３のうちの少なくとも２個、より好ましくはＬ１、Ｌ２およびＬ３は水素である。
【０４６０】
詳細には、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物の反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下または不存在下で、約−２０℃と約２００℃の間、好ましくは１０℃と１５０℃の間、特に０℃または室温（２５℃）と１２０℃の間の温度で行う。多くの場合においては、式ＩＩＩの１種の化合物を式ＩＶの１化合物と、与えられた温度範囲の下端、好ましくは−２０℃と７５℃の間、より好ましくは０℃と６０℃の間、特に１０℃と４０℃の間、例えばほぼ室温で組合せ、その混合物を与えられた温度範囲の上端、好ましくは６５℃と１８０℃の間、より好ましくは７５℃と１５０℃の間、特に８０℃と１２０℃の間、例えば約８０℃、約９０℃または約１００℃の温度まで加熱することが有利である。式ＩＩの化合物が式ＩＩ’の化合物の場合にはこのような方法での処置は有利である。式ＩＩの化合物が式ＩＩ’の化合物ではない場合には、その反応は、通常は、より高い温度まで加熱を長引かせることなく行うことができる。例えば、それは、−１０℃と６０℃の間、より好ましくは−５℃と４０℃の間、さらにより好ましくは約０℃またはほぼ室温で好ましくは行うことができる。この与えられた温度範囲は、式ＩＩの化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃの化合物から選択され、特に式ＩＩｇまたはＩＩｈの化合物である場合に特に有利である。
【０４６１】
本発明による製造法は、酸結合手段、例えば１個または複数の塩基の存在下で好ましくは行われる。これは、式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ〜ＩＩｃの化合物から選択される場合に特に有利であり、その化合物が式ＩＩｇまたは式ＩＩｈの化合物から選択される場合には、さらに好ましい。
【０４６２】
適当な酸結合手段は技術的に知られている。酸結合手段として好ましいのは、無機塩基および特に有機塩基である。無機塩基の例は、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリおよびアルカリ土類重炭酸塩または弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属のその他の塩である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に用いられる最高の反応温度より高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。有機塩基として特に好ましいのは、ピリジンおよびＤＩＰＥＡである。多くの場合、２つの異なる有機塩基を用いること、特にピリジンとＤＩＰＥＡを使用するのが有利である。
【０４６３】
反応時間はそれぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件により、一般に数分から数日の間の範囲である。適当な反応時間は、技術的に知られている方法、例えば反応モニタリングにより容易に決定することができる。上に示した反応温度に基づいて、適当な反応時間は、一般に１０分と３６時間の間、好ましくは３０分と２４時間の間、特に４５分と１８時間の間の範囲にあり、例えば約１時間、約２時間、約４時間、約６時間または約１８時間である。
【０４６４】
好ましくは、式ＩＩＩとＩＶの化合物の反応は、それぞれの反応条件下で好ましくは不活性である適当な溶媒の存在下で行う。適当な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエタン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類またはそれらの混合物である。より好ましいのは、塩素化炭化水素類、特にジクロロメタンおよびアミド類、特にＤＭＦである。
【０４６５】
一般に、式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物は新規である。いずれの場合もそれらは技術的に周知の方法によって調製することができる。
【０４６６】
式ＩＩＩの化合物は、技術的に周知の方法に従って得ることができる。１つの有利な方式において、それらは以下の反応経路の１種または複数によって容易に得ることができる。：
下記に示されている合成シークエンスにより、容易に式ＩＩＩの化合物を得ることができる：
式（Ａ）の誘導体：
【０４６７】
【化１０５】
2008515943.tif 000107
【０４６８】
［式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＦであり、特にＦであり、ｇ、Ｒ８、ｐおよびＡｒ１は上記／下記と同様に定義される］と式（Ｂ）の化合物：
Ｌ７−Ｒ７          （Ｂ）
［式中、Ｒ７は上記／下記と同様に定義され、Ｌ７は好ましくは、Ｌ７がＲ７の酸素原子に、またはＲ７の窒素原子に結合している場合には、Ｈまたは金属イオンから選択され、Ｌ７がＲ７の炭素原子に結合している場合には、炭素原子活性化基から選択される］とを反応させると、式（Ｃ）の化合物が生じる：
【０４６９】
【化１０６】
2008515943.tif 000108
【０４７０】
このタイプの反応に適した炭素原子活性化基は当技術分野で知られている。適切な金属イオンは好ましくは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択される。好ましい金属イオンはアルカリ金属イオンであり、このうちＬｉ、Ｎａおよび／またはＫが特に好ましい。ＨがＬ７としてより好ましい。
【０４７１】
したがって、本発明による製法のために好ましい式（Ｂ）の化合物は、ヒドロキシ基、１級アミノ基または２級アミノ基を含む化合物である。したがって、ＨＯ−、Ｈ２Ｎ−基、ＨＮＲ１１−基またはＨＮＲ１２−基を含む式（Ｂ）の化合物、特に末端ＨＯ−、Ｈ２Ｎ−基、ＨＮＲ１１−基またはＨＮＲ１２−基を含む化合物が特に好ましく、ここでＲ１１およびＲ１２は上記／下記と同様に定義される。
【０４７２】
このタイプの反応は通常芳香族置換として知られている。式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物とを反応させるために適した反応条件は当技術分野で知られている。
【０４７３】
次いで、式（Ｃ）の化合物を当技術分野で知られている方法により式ＩＩＩの化合物に変える。
【０４７４】
有利には次いでニトロ化反応により式（Ｃ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物に変える：
【０４７５】
【化１０７】
2008515943.tif 000109
【０４７６】
ニトロ化反応のための適切な方法および反応条件は当技術分野で知られている。有利には、式（Ｄ）の化合物は式（Ｃ）の化合物とニトロ化酸とをまたは濃硫酸および硝酸カリウムとの組合せとを反応させることにより得ることができる。濃硫酸と硝酸カリウムとの組合せを使用する場合には、相対的に低い温度、例えば−２０℃から＋５０℃、好ましくは−１０℃から室温、さらに好ましくは−５℃から０℃で反応を行うことが有利である。
【０４７７】
次いで、好ましくは還元反応または水素化反応、好ましくは水素化反応により、式（Ｄ）の化合物を式中のＬ３およびＬ４が水素である式（ＩＩＩ）の化合物に変えることができる。ＮＯ２基をＮＨ２基に水素化する方法および反応条件は当技術分野で知られている。通常、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃまたはラネーニッケル、好ましくはラネーニッケルの存在下で、水素雰囲気中で水素化反応を実施することが有利である。通常このような水素化反応は適切な溶剤中で実施する。水素化反応のための適切な溶剤は当技術分野で知られている。適切な溶剤は例えば、アルコール、特にメタノールおよびエタノールならびにエーテル、特にＴＨＦならびにこれらの混合物である。溶媒として好ましくは、ＴＨＦ／メタノールの混合物であり、好ましくはほぼ等量で存在する。通常水素化反応を、ほぼ標準圧またはやや高い圧力で、例えば標準圧力から３バール圧力（約３００ｋＰａ）の圧力で実施する。水素化反応を通常、−２０℃から１５０℃、好ましくは０℃から５０℃の温度範囲で実施する。式中のＬ３およびＬ４が水素である得られた式ＩＩＩの化合物を場合によっ、単離および／または精製し、次いで場合によって例えば本明細書に記載の方法および反応条件に従い、式中のＬ３およびＬ４が水素以外である式ＩＩＩの化合物に変えることもできる。
【０４７８】
式Ｖおよび／または式ＶＩの出発原料のうちの数種は知られており好ましくは市販されている。これらが知られていない場合には、自体公知の方法でこれらを調製することができる。
【０４７９】
通常、当技術分野で知られている方法に従い式ＩＶおよび／またはＩＶ'の化合物を得ることができる。例えば、これらは、Ｊｅｒｃｈｅｌｅｔ ａｌ.、Ｃｈｅｍ.Ｂｅｒ.１９５６、２９２１〜２９２８、国際公開第０２/０４４１５６号、国際公開第０３/０９９７７１号、国際公開第００/４２０１２号、Ｃｕｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ.、Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.(印刷中)に記載されている方法に従い、または同様の方法で調製することができる。
【０４８０】
式ＩＶの化合物が、式ＩＶａの化合物である場合には：
【０４８１】
【化１０８】
2008515943.tif 000110
【０４８２】
これを、式ＶＩＩａの化合物
【０４８３】
【化１０９】
2008515943.tif 000111
【０４８４】
［式中、Ｒ９およびｑは上記／下記と同様に定義される］と
式ＶＩＩＩの化合物：
Ｌ８−Ｘ−Ａｒ３−（Ｒ１０）ｒ          ＶＩＩＩ
［式中、Ｌ８はＨまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンから選択される金属イオンであり、このうち、Ｌｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく、より好ましくはＨである］
とを反応させ、
場合により、反応生成物を単離し、
得られた式ＩＸの反応生成物を
【０４８５】
【化１１０】
2008515943.tif 000112
【０４８６】
好ましくは、式ＩＸの化合物のＮＯ２基を水素化してＮＨ２基にすることにより、式ＩＶａの化合物に変えることにより、容易に得ることができる。前記のＮＯ２基をＮＨ２基に水素化するための方法および反応条件は当技術分野で知られている。通常、水素化反応を水素雰囲気中、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で実施することが有利である。通常、このような水素化反応は適切な溶剤中で実施する。水素化反応に適した適切な溶剤は当技術分野で知られている。適切な溶剤は、例えばアルコール、特にメタノールおよびエタノールならびにエーテル、特にＴＨＦならびにこれらの混合物である。通常、水素化反応をほぼ標準圧またはやや高い圧力で、例えば標準圧力から３バール圧力（約３００ｋＰａ）の圧力で実施する。水素化反応を通常、−２０℃から１５０℃、好ましくは０℃から５０℃の温度範囲で実施する。
【０４８７】
Ａｒ３は好ましくはピリジニルである。したがって式ＶＩＩＩの化合物は好ましくは、式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ：
【０４８８】
【化１１１】
2008515943.tif 000113
【０４８９】
［式中、Ｌ８、Ｘ、Ｒ１０およびｒは前記と同様に定義される］からなる群から、特に好ましくは、式ＶＩＩＩｃおよびＶＩＩＩｄ：
【０４９０】
【化１１２】
2008515943.tif 000114
【０４９１】
［式中、Ｒ１０およびｒは前記と同様に定義される］からなる群もしくはそのアルカリ金属塩および特に、ナトリウムまたはカリウム塩から選択される。
【０４９２】
したがって、式ＩＶａ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂおよびＩＸ中、架橋基Ｘは好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２およびＯＣＨ２ＣＨ２であり、特にＯである。
【０４９３】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂでは、Ｌ８は好ましくはＨであるか、Ｎａ、ＫおよびＣｓからなる群から選択され、Ｈが特に好ましい。
【０４９４】
通常、この反応は式ＩＶａａの化合物：
【０４９５】
【化１１３】
2008515943.tif 000115
【０４９６】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ａｒ３、Ｒ１０およびｒは上記／下記と同様に定義される］を製造するために有利である。
【０４９７】
式ＩＶａａの化合物を得るために、式ＶＩＩａ：
【０４９８】
【化１１４】
2008515943.tif 000116
【０４９９】
の化合物から選択される式ＶＩＩの化合物を使用し、上記／下記の反応を進めることが適当である。
【０５００】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩａの化合物から出発することにより、この反応は好ましくは、式ＩＶａａａの化合物：
【０５０１】
【化１１５】
2008515943.tif 000117
【０５０２】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ｒ１０およびｒは上記／下記と同様に定義される］
をもたらす。
【０５０３】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｂの化合物から出発することにより、この反応は好ましくは、式ＩＶａａｂの化合物：
【０５０４】
【化１１６】
2008515943.tif 000118
【０５０５】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ｒ１０およびｒは上記／下記と同様に定義される］
をもたらす。
【０５０６】
したがって、ＶＩＩａの化合物と式ＶＩＩＩｃの化合物から出発することにより、この反応は好ましくは、式ＩＶａａｃの化合物：
【０５０７】
【化１１７】
2008515943.tif 000119
【０５０８】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０およびｒは上記／下記と同様に定義される］
をもたらす。
【０５０９】
したがって、式ＶＩＩａの化合物と式ＶＩＩＩｄの化合物から出発することにより、この反応は好ましくは、式ＩＶａａｄの化合物：
【０５１０】
【化１１８】
2008515943.tif 000120
【０５１１】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０およびｒは上記／下記と同様に定義される］
をもたらす。
【０５１２】
式ＶＩＩおよび／または式ＶＩＩＩの出発原料のうちの数種は知られており、好ましくは市販されている。これらが知られていない場合、自体公知の方法により調製することができる。
【０５１３】
式ＶＩＩとＶＩＩＩの化合物との反応は好ましくは、０℃から２５０℃、さらに好ましくは室温から２００℃、例えば約１２０℃、約１５０℃または約１８０℃の温度で実施する。反応時間は個々の反応物および個々の反応温度に左右されるが、通常３０分から３６時間、好ましくは３時間から２４時間、さらに好ましくは８時間から２０時間、例えば約１０時間、約１６時間または約１８時間である。
【０５１４】
反応を、溶剤の不在下で、または好ましくは溶剤、好ましくは個々の反応条件下に不活性である溶剤の存在下で実施することができる。反応を実施するために適した不活性溶剤は当技術分野で知られている。適切な溶剤の例は、高沸点の脂肪族炭化水素、高沸点の芳香族炭素、例えば、トルエン、キシレン、高沸点の塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタン；高沸点のエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；もしくは前記の溶剤の混合物である。アミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好ましい。
【０５１５】
好ましくは反応を塩基の存在下で実施する。適切な塩基は当技術分野で知られている。好ましい塩基は有機塩基、特に無機塩基である。無機塩基の例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩ならびにアルカリまたはアルカリ土類重炭酸塩もしくは弱酸とアルカリまたはアルカリ土類との、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの塩である。好ましい無機塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＮａＯＨおよびＫＯＨであり、特に好ましくはＫ２ＣＯ３である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、通常、反応の間に使用される最も高い反応温度よりも高い沸点を有する塩基を使用することが有利である。
【０５１６】
もしくは、式ＩＶの化合物が、式ＩＶｂによる化合物である場合：
【０５１７】
【化１１９】
2008515943.tif 000121
【０５１８】
これは、式ＶＩＩｂの化合物：
【０５１９】
【化１２０】
2008515943.tif 000122
【０５２０】
［式中、Ｒ９およびｑは上記／下記と同様に定義され、Ｌ９は、Ｌ１に関して示された意味から、好ましくはハロゲンから独立に選択され、特にＣｌである］と、
式ＶＩＩＩｂの化合物：
【０５２１】
【化１２１】
2008515943.tif 000123
【０５２２】
［式中、Ｌ１０は、Ｈまたは金属イオン、好ましくは金属イオン、さらに好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンから選択される金属イオンであり、このうち、Ｌｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく；Ａｒ３、Ｒ１０、ｒおよびＸは上記／下記と同様に定義される］
とを反応させ、
場合により、反応生成物を単離し、
好ましくは、式Ｘの化合物のＮＯ２基を水素化してＮＨ２基にすることにより、得られた式ＩＸｂの反応生成物：
【０５２３】
【化１２２】
2008515943.tif 000124
【０５２４】
を式ＩＶａの化合物に変えることによる有利な方法で容易に得ることができる。前記のＮＯ２基を水素化してＮＨ２基にする方法および反応条件は当技術分野で知られている。通常、水素化反応を水素雰囲気中、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で実施することが有利である。通常このような水素化反応は適切な溶剤中で実施する。水素化反応に適した適切な溶剤は当技術分野で知られている。適切な溶剤は、例えばアルコール、特にメタノールおよびエタノールならびにエーテル、特にＴＨＦならびにこれらの混合物である。通常、水素化反応をほぼ標準圧またはやや高い圧力で、例えば標準圧力から３バール圧力(約３００ｋＰａ)の圧力で実施する。水素化反応を通常、−２０℃から１５０℃、好ましくは０℃から５０℃の温度範囲で実施する。
【０５２５】
Ａｒ３は好ましくはピリジニルである。したがって、式ＶＩＩＩｂの化合物は好ましくは、式ＶＩＩＩｅおよびＶＩＩＩｆからなる群から：
【０５２６】
【化１２３】
2008515943.tif 000125
【０５２７】
［式中、Ｌ１０、Ｘ、Ｒ１０およびｒは前記と同様に定義される］、好ましくは式ＶＩＩＩｇおよびＶＩＩＩｈからなる群：
【０５２８】
【化１２４】
2008515943.tif 000126
【０５２９】
［式中、Ｒ１０およびｒは前記と同様に定義され、Ｍは、アルカリ金属イオン、特にナトリウムまたはカリウムである］もしくはその対応するアルコールから選択される。
【０５３０】
したがって、式ＩＶｂ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｅ、ＶＩＩＩｆおよびＩＸｂ中、架橋基Ｘは、好ましくはＯ、Ｓ、ＯＣＨ２およびＯＣＨ２ＣＨ２であり、特にＯである。
【０５３１】
通常、このもう１つの反応は、式ＩＶｂｂの化合物を製造するために有利である：
【０５３２】
【化１２５】
2008515943.tif 000127
【０５３３】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ａｒ３、Ｒ１０およびｒは上記／下記と同様に定義される］。
【０５３４】
式ＩＶｂｂの化合物を得るためには、式ＶＩＩｂｂの化合物：
【０５３５】
【化１２６】
2008515943.tif 000128
【０５３６】
［式中、ｈａｌは、上記／下記と同様に定義され特にＣｌである］
から選択される式ＶＩＩｂの化合物を使用し、上記／下記と同様にこのもう１つの反応を進行させることが適切である。
【０５３７】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩｅの化合物から出発することにより、反応は好ましくは式ＩＶｂｂｅの化合物をもたらす：
【０５３８】
【化１２７】
2008515943.tif 000129
【０５３９】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ｒ１０およびｒは上記／下記と同様に定義される］。
【０５４０】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩＩｆの化合物から出発することにより、反応は好ましくは式ＩＶｂｂｆの化合物をもたらす：
【０５４１】
【化１２８】
2008515943.tif 000130
【０５４２】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｘ、Ｒ１０およびｒは上記／下記と同様に定義される］。
【０５４３】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩＩｇの化合物から出発することにより、反応は好ましくは式ＩＶｂｂｇの化合物をもたらす：
【０５４４】
【化１２９】
2008515943.tif 000131
【０５４５】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０およびｒは上記／下記と同様に定義される］。
【０５４６】
したがって、式ＶＩＩｂの化合物および式ＶＩＩＩｈの化合物から出発することにより、反応は好ましくは式ＩＶｂｂｈの化合物をもたらす：
【０５４７】
【化１３０】
2008515943.tif 000132
【０５４８】
［式中、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０およびｒは上記／下記と同様に定義される］。
【０５４９】
式ＶＩＩｂおよび／または式ＶＩＩＩｂの出発原料のうちの数種は知られており、好ましくは市販されている。これらが知られていない場合には自体公知の方法により調製することができる。
【０５５０】
式ＶＩＩｂとＶＩＩＩｂの化合物との反応は好ましくは、０℃から２５０℃、さらに好ましくは５０℃から２２０℃、例えば約９０℃、約１２０℃、約１６０℃、約１８０℃または約２００℃の温度で実施する。反応時間は、個々の反応物および個々の反応温度に左右されるが、通常は１０分から２４時間、好ましくは３０分から１２時間、さらに好ましくは１時間から６時間、例えば約１．５時間、約３時間、約４時間または約５時間である。
【０５５１】
反応を溶剤の不在下で、または好ましくは溶剤、好ましくは個々の反応条件下に不活性である溶剤の存在下で実施することができる。反応を実施するために適した不活性溶剤は当技術分野で知られている。適切な溶剤の例は、高沸点の脂肪族炭化水素、芳香族炭素、例えばトルエン、キシレン、高沸点の塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールおよびプロピレングリコール；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；もしくは前記の溶剤の混合物である。
【０５５２】
好ましくは、反応を触媒の存在下で実施する。適切な触媒は当技術分野で知られている。触媒活性な金属、特に銅が好ましい。
【０５５３】
好ましくは、１種の式ＶＩＩｂの化合物および１種の式ＶＩＩＩｂの化合物を含有する反応混合物を、好ましくは所定の反応範囲の上限であり、さらに好ましくは１５０℃から２００℃の範囲、例えば約１８０℃である適切な反応温度まで、好ましくは適切な触媒の存在下で、特に銅の存在下で加熱することにより、反応を実施する。この温度での反応時間は好ましくは、前記と同様であり、特に１時間から５時間の範囲、例えば約３時間である。好ましくは次いで、反応混合物を放置して、所定の温度の下限の温度まで、さらに好ましくは５０℃から１５０℃の範囲の温度、例えば約９０℃に冷却する。好ましくは次いで、適切な溶剤、好ましくはｔ−ブチルメチルエーテルを加え、反応混合物を好ましくは、ほぼ同じ温度にしばらく、好ましくは３０分から２時間、さらに好ましくは約１時間保持する。
【０５５４】
選択された反応経路とは独立して、多くの場合に、基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を前記の１種または複数の化合物に導入するか、化合物がすでに１種または複数の基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を含む場合には、付加的な残基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を前記の化合物に導入することが可能であるか、適している。当技術分野で知られている方法により、特に、芳香族置換、例えば求核性芳香族置換または求電子芳香族置換により、付加的な残基の導入を容易に行うことができる。例えば、Ａｒ１を含み、このＡｒ１が１種または複数のハロゲン、好ましくはフッ素置換基を有する化合物では、１種または複数のハロゲン／フッ素置換基を、ヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素、および／または化合物Ｈ−Ｒ７ならびにこれらの金属塩で置換することができる。
【０５５５】
他方で、多くの場合に、基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を元々存在するもの以外の基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０に変質または誘導体化することが可能であるか、適している。例えば、ＣＨ３基を酸化させて、アルデヒド基またはカルボン酸基、チオ原子含有基にすることができ、例えば、Ｓ−アルキルまたはＳ−アリール基をそれぞれ酸化させて、ＳＯ２−アルキルまたはＳＯ２−アリール基にすることができ、カルボン酸基を誘導体化して、カルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基にすることができ、カルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基を加水分解して、対応するカルボン酸基にすることができる。このような変形または誘導体化を行う方法は、当技術分野で、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから知られている。
【０５５６】
本明細書に記載のすべての反応ステップの後に、１種または複数の後処理手順および／または単離手順を続けることができる。適切なこのような手順は、当技術分野で、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）などの標準的な研究から知られている。このような手順の例には、これらに限られないが、溶剤の蒸発、蒸留、結晶化、分別結晶化、抽出手順、洗浄手順、温浸手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥手順、特に真空および／または高温での乾燥手順が含まれる。
【０５５７】
式Ｉの塩基を、酸を使用して、例えば、当量の塩基と酸とを好ましくはエタノールなどの不活性溶剤中で反応させ、続いて蒸発させることにより、関連酸付加塩に変えることができる。この反応のための適切な酸は特に、生理学的に許容できる塩をもたらすものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えばオルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、１−リン酸グルコース、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸またはラウリルスルホン酸を使用することができる。生理学的に許容されない酸との塩、例えば、ピクリン酸塩を、式Ｉの化合物を単離および／または純粋するために使用することもできる。他方で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して、式Ｉの化合物を、対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩またアルカリ土類金属塩に、もしくは対応するアンモニウム塩に変えることもできる。適切な塩はさらに、置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えば、アルギニンまたはリシンとの塩である。
【０５５８】
他方では、望ましい場合には、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して、式Ｉの遊離塩基をその塩から遊離させることができる。
【０５５９】
本発明は、医薬品としての式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容できる塩および溶媒和物に関する。
【０５６０】
さらに本発明は、キナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容できる塩および溶媒和物に関する。
【０５６１】
さらに本発明は、薬剤組成物および／または薬剤製剤を、特に非化学的方法で調製するために、式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容できる塩および溶媒和物を使用することに関する。この場合、本発明による１種または複数の化合物を、少なくとも１種の固体、液体および／または半固体賦形剤または補助剤を用いて、望ましい場合には、１種または複数の他の活性成分と組み合わせて、適切な剤形に変えることができる。
【０５６２】
さらに本発明は、薬剤組成物および／または薬剤製剤を、特に非化学的経路により調製するために、遊離塩基としての式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の溶媒和物、式Ｉの化合物の塩からなる群から選択される１種または複数の本発明による化合物を使用することに関する。通常、薬剤組成物および／または薬剤製剤を調製するための非化学的経路は、１種または複数の本発明による化合物をそのような治療を必要とする患者に投与するために適した剤形に変える当技術分野で知られている適切な機械的手段での処理ステップを含む。通常、１種または複数の本発明による化合物をこのような剤形に変えることは、担体、賦形剤、補助剤および本発明による化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択される１種または複数の化合物を加えることを含む。適切な処理ステップには、これらに限らないが、個々の活性および非活性成分の組合せ、粉砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、キャスティングおよび／または圧縮が含まれる。このことに関して、活性成分は好ましくは、少なくとも１種の本発明による化合物ならびに有効な薬剤特性を示す本発明による化合物以外の１種または複数の付加的な化合物、好ましくは本明細書に開示されている本発明による化合物以外の薬剤活性剤である。
【０５６３】
薬剤組成物および／または薬剤製剤を調製するためのプロセスは好ましくは、組合せ、粉砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、キャスティングおよび圧縮からなる群から選択される１種または複数のプロセスステップを含む。１種または複数のプロセスステップを好ましくは、好ましくは本発明による薬剤組成物および／または薬剤製剤を生じさせるための１種または複数の成分で行う。より好ましくは、前記のプロセスステップを、本発明による薬剤組成物および／または薬剤製剤を生じさせるための２種以上の成分で行うが、この際、前記の成分は、本発明による１種または複数の化合物および付加的に、好ましくは本発明による化合物以外の活性成分、賦形剤、補助剤、助剤および担体からなる群から選択される１種または複数の化合物を含む。前記のプロセスステップを行うための機械的手段は、当技術分野で、例えば、Ｕｌｌｍａｎｎ'ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎから知られている。
【０５６４】
好ましくは、賦形剤、補助剤、助剤および担体、特に固体、液体および／または半液体賦形剤、補助剤、助剤および担体からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と共に、さらに望ましい場合には、１種または複数のさらなる成分と組み合わせて、本発明による１種または複数の化合物を適切な剤形に変える。
【０５６５】
適切な剤形には、これらに限らないが、例えば下記に示されるような、当技術分野で知られている方法により製造することができる錠剤、カプセル、半固体、坐薬、エアロゾルが含まれる：
錠剤
活性成分（１つまたは複数）と助剤を混合し、前記混合物を圧搾して錠剤にする（直接圧搾）、場合により混合物を一部顆粒化した後圧搾する。
【０５６６】
カプセル剤
活性成分（１つまたは複数）と助剤を混合し、流動性粉末を得、場合により粉末を顆粒化し、粉末／顆粒を開放カプセルに充填し、カプセルに蓋をする。
【０５６７】
半固体（軟膏、ジェル、クリーム）
水性または脂肪担体中で活性成分（１つまたは複数）を溶解／分散させる。その後、水相／脂肪相を補足的脂肪質のそれぞれの水相と混合し、均質化する（クリームのみ）。
【０５６８】
座薬（直腸および膣）
加熱して液化した担体材料中に活性成分（１つまたは複数）を溶解／分散させ（直腸：担体の材料は通常ワックス；膣：担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液）、前記混合物を座薬の型に注ぎ込み、アニールして型から座薬を引き出す。
【０５６９】
エアロゾル
推進剤中に活性成分（１つまたは複数）を分散／溶解させ、前記混合物をアトマイザ中に瓶詰めする。
【０５７０】
本発明は、したがって、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む医薬品組成物および／または医薬品製剤に関する。
【０５７１】
好ましくは、本発明による医薬品組成物および／または医薬品製剤は、本発明による１種または複数の化合物の治療上の有効量を含有する。前記本発明による１種または複数の化合物の治療上の有効量は、熟練した職人には知られている方法、または技術的に知られている標準的な方法により容易に決定することができる。例えば、本発明による化合物は、ｒａｆキナーゼ阻害剤として有効な他の化合物と類似の方法、特に、ＷＯ００／４２０１２(Bayer)に記載されている化合物と類似の方法により患者に投与することができる。通常、治療的に有効である適切な投与量は、１投与量単位当たり０．０００５ｍｇと１０００ｍｇの間の範囲にあり、好ましくは０．００５ｍｇと５００ｍｇの間、特に０．５と１００ｍｇの間である。１日当たりの投与量は、好ましくは０．００１ｍｇを超え、より好ましくは０．０１ｍｇを超え、さらにより好ましくは０．１ｍｇを超え、特に１．０ｍｇを超え、例えば２．０ｍｇを超え、５ｍｇを超え、１０ｍｇを超え、２０ｍｇを超え、５０ｍｇを超えまたは１００ｍｇを超え、好ましくは１５００ｍｇ未満であり、より好ましくは７５０ｍｇ未満、さらにより好ましくは５００ｍｇ未満、例えば４００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満または１０ｍｇ未満である。
【０５７２】
個々の患者に対する特定の投与量は、しかしながら多数の要因、例えば使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と経路、排泄速度、投与および投与する剤形の種類、医薬品の組合せ、ならびにその治療が関係する特定の障害の重症度に依存する。個々の患者に対する特定の治療有効投与量は、日常的な実験により、例えばその治療上の処置に助言または参加する医者または内科医により容易に決定され得る。
【０５７３】
しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と方法、排泄の速度、薬剤の組合せ、ならびにその治療を適用する特定の疾患の重症度に依存する。非経口的投与が好ましい。経口投与は、特に好ましい。
【０５７４】
これらの組成物および／または製剤は、ヒトにおける薬剤または獣医薬として使用することができる。適当な賦形剤は、腸内（例えば、経口）、非経口または局所投与に適した有機または無機物質であり、該新規な化合物と反応しない、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。特に経口投与に適する適当な剤形の例は、とりわけ、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ、ジュースまたは点滴剤である。直腸投与に特に適する適当な剤形のさらなる例は、座薬であり、非経口的投与に特に適する適当な剤形のさらなる例は、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルションまたはインプラントであり、局所適用に適するのは、軟膏、クリームまたは粉剤である。該新規化合物はまた、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物は、例えば注射用製剤を調製するために使用してもよい。当該組成物および／または製剤は、殺菌し、かつ／または潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を加減するための塩、緩衝物質、染料および香味料ならびに／または１種または複数のさらなる活性成分、例えば１種または複数のビタミンなどの助剤を含んでもよい。
【０５７５】
吸入スプレーとして投与するためには、活性成分を１つの噴霧ガスまたは噴霧ガスの混合物（例えば、ＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）中に溶解させるかまたは懸濁させたスプレーを使用することが可能である。活性成分は、ここでは、微細化した形で有利に使用され、この場合、１つまたは複数のさらなる生理学的に許容される溶媒、例えばエタノールを存在させてもよい。吸入溶液は通常の吸入器を用いて投与することができる。
【０５７６】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物は、１種または複数の疾患、例えば、アレルギー性疾患、乾癬およびその他の皮膚疾患、特に黒色腫、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎などの治療に使用することができる。
【０５７７】
一般に、本発明による物質は、好ましくは一投与単位当たり１と５００ｍｇの間、特に５と１００ｍｇの間の化合物ロリプラムに対応する投与量で投与される。１日の投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０２と１０ｍｇの間である。しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と方法、排泄速度、薬剤の組合せ、ならびにその治療を適用する特定の疾患の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【０５７８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩はまた、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性疾患または関節リウマチにおける血管新生により維持または伝播される病理学的過程においても使用される。
【０５７９】
当業者であれば容易に理解することであるが、投与量水準は、特定の化合物、症状の重症度および対象の副作用の感受性に応じて変動し得る。ある特定の化合物は、他よりも一層効能がある。与えられた化合物についての好ましい投与量は、当業者によりさまざまな手段によって簡単に決定することができる。１つの好ましい手段は与えられた化合物の生理学的効能を測定することである。
【０５８０】
主題の方法における使用に対して、その主題の化合物は、本発明による化合物以外の薬剤活性作用物質、特にその他の転移抑制性、制癌性または抗血管新生性作用物質と共に製剤化してもよい。該当する血管新生抑制性化合物には、アンギオスタチン、エンクロスタチン、コラーゲンαのカルボキシ末端ペプチド（ＸＶ）などが含まれる。該当する細胞毒性薬および細胞静止薬には、アドリアマイシン、アレラン（aleran）、Ａｒａ−Ｃ、ＢＩＣＮＵ、ブスルファン、ＣＮＮＵ、シスプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、ＤＴＩＣ、５−ＦＵ、ハイドレア、イフォスファミクル、イホスファミド、メトトレキセート、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン（velban）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ−１６、カルボプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タキソール、タキソテール、トポテカンなどが含まれる。
【０５８１】
本発明の化合物は、生体内異種移植片腫瘍モデルにおいて増殖抑制効果を有することが示されている。主題の化合物は、過剰増殖性障害を有する患者に、例えば、腫瘍成長を阻害するため、リンパ増殖性障害を伴う炎症を減少するため、組織修復による組織不適合性または神経障害を抑制するために投与される。当該化合物は、予防または治療目的に対して有用である。本明細書で使用する用語「治療」とは、疾患の予防および既存の状態の治療の両方を指す。増殖の阻止は、顕在的な疾患の進行の前に主題の化合物を投与することによって達成され、例えば、腫瘍の再生の防止、転移性増殖の防止、心臓血管手術と関係する再狭窄の軽減等がもたらされる。別法では、その化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによって進行中の疾患を治療するために使用される。
【０５８２】
宿主、または患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ；その他の由来であってもよい。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究のために重要である。
【０５８３】
主題の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により測定してもよい。一般的には、細胞の培養液を主題の化合物とさまざまな濃度で、活性な作用物質が細胞死を誘発するか遊走を阻止することを可能にする十分な時間、通常約１時間と１週間の間にわたって組み合わせる。インビトロ試験に対しては、バイオプシー試料からの培養細胞を使用することができる。処理した後に残った生存細胞を次に数える。
【０５８４】
投薬量は、利用する特定の化合物、特定の障害、患者の状態等によって変化する。一般的に、薬用量は、標的組織中の望ましくない細胞集団を実質的に減少させ、その間ずっと患者の生存を維持するのに十分なものである。治療は、一般に、実質的な減少、例えば少なくとも５０％の細胞負荷の減少があるまで継続し、体内で検知される望ましくない細胞が基本的になくなるまで続けてもよい。
【０５８５】
本発明による化合物は、好ましくはヒトまたはヒト以外の動物に、より好ましくは哺乳類の動物、特にヒトに投与される。
【０５８６】
該化合物にはまた、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナル伝達経路の特異的阻害における使用も見出される。タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルおよび細胞周期チェックポイントへの応答といった重要な細胞活性に対するシグナル伝達経路に関与する。特定のタンパク質キナーゼの阻害は、例えば、細胞外シグナルの影響を遮断すること、細胞周期チェックポイントから細胞を放出すること等のこれらのシグナル伝達経路中に介入する手段を提供した。タンパク質キナーゼの活性の欠損は、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナル伝達に異常があるさまざまな病理的または臨床的状態を伴う。上記状態としては、細胞周期の調節または細胞外シグナルに対する応答における異常と関係するもの、例えば、免疫障害、自己免疫疾患および免疫不全症；乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、癌、その他を含み得る過剰増殖性障害が挙げられる。本発明の化合物は、精製キナーゼタンパク質、好ましくは本願明細書中で検討されているようなキナーゼ、特にｒａｆ−キナーゼ、Ｔｉｅ−キナーゼ、ＰＤＧＦＲ−キナーゼおよびＶＥＧＦＲ−キナーゼから選択されるキナーゼを阻害する活性活性を示し、例えば、該化合物の存在下では特定基質のリン酸化の減少が存在する。本発明の化合物はまた、シグナル伝達またはこの出願書類を通して記載されている臨床的障害のいずれかを研究するための試薬としても有用であり得る。
【０５８７】
細胞増殖の調節不全を伴う多くの障害が存在する。重要な状態としては、非限定で、以下の状態が挙げられる。主題の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走が存在して、その血管中の血液の流れの抑制、例えば新生内膜閉塞性損傷をもたらすようなさまざまな状態の治療に役立つ。重要な閉塞性の血管状態としては、アテローム性動脈硬化症、移植後のグラフト冠動脈血管疾患、静脈移植片狭窄、吻合部周囲補綴移植片狭窄、血管形成術またはステント留置術後の再狭窄および同種のものが挙げられる。
【０５８８】
生殖組織の過剰増殖および組織のリモデリングまたは修復が存在する疾患、例えば、子宮癌、精巣癌および卵巣癌、子宮内膜症、扁平上皮癌および子宮頚部の腺上皮癌などは、主題の化合物の投与によって細胞数が減少する。神経系細胞の成長および増殖もまた重要である。
【０５８９】
腫瘍細胞は、無制約成長、周囲組織への侵入および遠隔部位への転移性伝播を特徴とする。成長と拡大は、増殖するだけでなく、細胞死（アポトーシス）を下方調節し、血管新生を活発にして腫瘍新生血管系を生み出す能力を必要とする。
【０５９０】
治療についての対象となる腫瘍としては、癌腫、例えば、大腸癌、十二指腸癌、前立腺癌、乳癌、黒色腫、乳管癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮内膜癌、胃癌、異型口腔粘膜癌、ポリープ症、浸潤性口腔癌、非小細胞肺癌、移行上皮および扁平上皮尿路癌等；神経悪性腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、神経膠腫など；血液悪性腫瘍、例えば、小児急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、悪性皮膚Ｔ細胞、菌状息肉腫、非ＭＦ皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、Ｔ細胞に富む皮膚リンパ球腫、水疱性類天疱瘡、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬、その他および同種のものが挙げられる。
【０５９１】
神経組織の腫瘍、例えば神経膠腫、神経腫などは、特に重要である。特に重要ないくつかの癌としては、本来腺癌の亜型である乳癌類が挙げられる。腺管癌は非侵襲性乳癌の最も普通のタイプである。ＤＣＩＳにおいては、悪性細胞は管の壁を通って胸部の脂肪組織中に転移していない。浸潤（または侵襲性）腺管癌（ＩＤＣ）は管の壁を通って転移しており、胸部の脂肪組織中に侵入している。浸潤（または侵襲性）小葉癌（ＩＬＣ）は、ＩＤＣと類似しており、その場合、それは体内の他所に転移する可能性を有する。侵襲性乳癌の約１０％から１５％が侵襲性小葉癌である。
【０５９２】
同様に重要なのは非小細胞肺癌である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は肺癌の３つの一般的なサブタイプにより構成されている。類表皮癌（扁平上皮癌とも呼ばれる）は通常、より大きい気管支の１つで始まり、比較的ゆっくり成長する。これらの腫瘍の大きさはごく小さいものからかなり大きいものまで変動し得る。腺癌は肺の外層近くで成長を開始し、大きさおよび成長速度の両方はさまざまであり得る。ゆっくり成長する腺癌のあるものは肺胞細胞癌として記載される。大細胞癌は、肺の表面近くで始まり、急速に成長し、その成長は、診断する時点で通常はかなり大きくなっている。その他のあまり一般的ではない肺癌の種類は、カルチノイド、円柱腫、粘表皮癌および悪性中皮腫である。
【０５９３】
黒色腫はメラニン細胞の悪性腫瘍である。殆どの黒色腫は皮膚で起こるが、それらはまた粘膜面または神経堤細胞が遊走するその他の部位においても起こり得る。黒色腫は大部分が成人で発生し、半分を超える場合で皮膚の明らかな正常域に起こる。予後は、臨床および組織学的要因ならびに損傷の解剖学的位置により影響される。黒色腫の浸潤の厚さおよび／または程度、分裂指数、腫瘍浸潤リンパ球および原発部位における潰瘍形成または出血が予後に影響を及ぼす。臨床病期は、腫瘍が局所リンパ節または遠隔部位まで広がったかどうかに基づく。臨床的に原発部位に限定された疾患については、黒色腫の局所侵入の厚さおよび深さが大きいほどリンパ節転移の機会は高く、予後は悪い。黒色腫は局所拡大（リンパ管を介する）および／または遠隔部位への血行経路により広がることがあり得る。いずれの臓器も転移に関係し得るが、肺および肝臓がよく起こる部位である。
【０５９４】
その他の重要な過剰増殖性疾患は、表皮性の過剰増殖、組織、リモデリングおよび修復に関係する。例えば、乾癬の慢性皮膚炎は、増殖性の外皮性ケラチノサイトならびにＣＤ４陽性記憶Ｔ細胞、好中球およびマクロファージを含む浸潤性単核細胞と関連している。
【０５９５】
免疫細胞の増殖は多数の自己免疫性およびリンパ増殖性障害を伴う。重要な疾患としては、多発性硬化症、関節リウマチおよびインスリン依存性糖尿病が挙げられる。証拠により、アポトーシスの異常が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の発病の一翼を担っていることが示されている。その他のリンパ増殖状態としては、１つの自己免疫リンパ増殖性症候群であるリンパ球アポトーシスの遺伝的障害、ならびに多数の白血病およびリンパ腫がある。環境および食品の作用物質に対するアレルギー症候群、ならびに炎症性大腸炎もまた、本発明の化合物により緩和し得る。
【０５９６】
意外にも、本発明によるビスアリール尿素誘導体は、シグナル伝達経路、特に本明細書に記載のシグナル伝達経路、好ましくはＴｉｅ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはｒａｆキナーゼシグナル伝達経路と相互に作用することができることが見出された。本発明によるビスアリール尿素誘導体は、例えば酵素に基づくアッセイによる技術的に知られている方法に従って容易に証明することができる有利な生物活性を好ましくは示す。適当なアッセイ法は例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参照から技術的に知られているか、それと類似の方法で展開しおよび／または実施することができる。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明によるビスアリール尿素誘導体は、好ましくはミクロモルの範囲、より好ましくはナノモルの範囲である適当な範囲のＩＣ５０値により通常は記録される好ましくは調節および特に阻害効果である効果を示す。
【０５９７】
一般に、本発明による化合物は、特に、それらが、１つまたは複数のキナーゼ、好ましくは１つまたは複数のｒａｆキナーゼに対して、ＩＣ５０値として測定して１００μｍｏｌ以下、好ましくは１０μｍｏｌ以下、より好ましくは３μｍｏｌ以下、さらにより好ましくは１μｍｏｌ以下、最も好ましくはナノモルの範囲に好ましくはある効果または活性を示す場合に、本発明による適切なキナーゼ調節物質、特に適切なキナーゼ阻害剤として認識すべきである。本発明による使用について特に好ましいのは、１種または複数のキナーゼ、好ましくは本明細書で定義されているキナーゼに対して、より好ましくはＴｉｅ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはｒａｆキナーゼを含む、またはそれらからなる１種または複数のキナーゼに対して、ＩＣ５０値として測定した活性を、０．５μｍｏｌ以下の範囲、特に０．１μｍｏｌ以下の範囲で示す上記／下記で定義されているキナーゼ阻害剤である。多くの場合、所定の範囲の下限でのＩＣ５０値が有利であり、場合によっては、ＩＣ５０値は可能な限り小さいか、ＩＣ５０値は可能な限り小さいことが特に望ましいが、通常は、０．０００１μｍｏｌの範囲の前記の上限と下限との間であり、０．００１μｍｏｌ、０．０１μｍｏｌまたは０．１μｍｏｌが、所望の薬剤活性を示すために十分である。しかしながら、測定される活性は選択される個々の試験系またはアッセイに応じて変動し得る。
【０５９８】
別法では、本発明による化合物の有利な生物活性は、インビトロ増殖アッセイ法またはインビトロ成長アッセイ法等のインビトロアッセイ法において容易に証明することができる。適当なインビトロアッセイ法は、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参照から技術的に知られているか、以下に記載のように実施することができ、またはそれと類似の方法で展開しおよび／または実施することができる。
【０５９９】
インビトロ成長アッセイ法についての例として、ヒト腫瘍細胞株、例えば、変異Ｋ−Ｒａｓ遺伝子を含有するＨＣＴ１１６、ＤＬＤ−１またはＭｉａＰａＣａを、例えばプラスチック上の足場依存性成長または軟寒天中の足場非依存性の標準的な増殖アッセイ法で使用することができる。ヒト腫瘍細胞株は、例えばＡＴＣＣ(ロックビル、米国メリーランド州)から市販されており、技術的に知られている方法により、例えば、１０％の熱で非活性化されたウシ胎仔血清および２００ｍＭのグルタミンによるＲＰＭＩ中で培養することができる。細胞培養媒体、ウシ胎仔血清および添加剤類は、例えばＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ(カルルスルーエ、ドイツ)および／またはＱＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ(レネクサ、米国カンザス州)から市販されている。足場依存性成長に対する標準的な増殖アッセイにおいては、３×１０３個の細胞を９６ウェルの組織培養プレート中に播種し、例えば５％ＣＯ２インキュベーター中に３７℃で一晩置いたままにすることができる。化合物は、希釈系列をなす媒体中に滴下し、９６ウェルの細胞培養液に加えることができる。細胞は、例えば１日から５日間成長させ、一般的には、媒体を含有する新鮮な化合物を成長期間の約半分の時間、例えば細胞を５日間成長させる場合は３日目に供給する。増殖は、技術的に知られている方法、例えば１μＣｕの３Ｈチミジンによる８時間の培養の後の３ＨチミジンのＤＮＡ中への取り込みを、細胞をセルハーベスターを用いてガラス繊維マット上に収穫し、液体シンチレーション計測によるか、クリスタルヴァイオレット染色等の染色法によって３Ｈチミジンの取り込みを測定することによる、標準的なＥＬＩＳＡプレートリーダによりＯＤ４９０／５６０において測定される標準的なＸＴＴ比色アッセイ(Boehringer Mannheim)による代謝活性の測定などにより観察することができる。他の適当な細胞アッセイシステムも技術的に知られている。
【０６００】
足場非依存性細胞成長に対する別法では、細胞は、例えば２４ウェルの組織培養プレート中で、ＲＰＭＩ完全培地中にわずか０．６４％の寒天を含有する底層を覆っているＲＰＭＩ完全培地中の０．４％のシープラーク(Seaplaque)アガロース中に１×１０３個から３×１０３個を蒔くことができる。希釈した一連の化合物を加えた完全培地をウェルに加え、例えば５％ＣＯ２インキュベーター中に３７℃で十分な時間、例えば１０〜１４日間、化合物を含有する新鮮な媒体の供給を一般的には３〜４日の間隔で好ましくは繰り返しながら培養することができる。当技術分野で知られた方法、例えばイメージプロプラス(Image Pro Plus)またはメディアサイバネティクス（mediaCybernetics）等のイメージキャプチャー技術およびイメージ分析ソフトウェアを使用して、コロニー形成および全体の細胞集団は、観察することができ、平均のコロニーの大きさおよびコロニーの数を、定量化することができる。
【０６０１】
本発明による化合物の有利な特性を、他の適切なアッセイ系、例えば下記に記載のアッセイ系で追加的に示すこともできる。好ましくは、本発明による活性化合物は、１種または複数のアッセイ系で阻害活性を示す。適切なアッセイは文献から知られており、当分野の技術者は容易に実施することができる（例えばＤｈａｎａｂａｌｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕｅｔ ａｌ．、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋ ｅｔ ａｌ．、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａｅｔ ａｌ．、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８〜５４９参照）。
【０６０２】
実施例に記載の本発明による化合物を、以下に記載のアッセイによって試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは文献から知られており、当分野の技術者は容易に実施することができる（例えばＤｈａｎａｂａｌｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕ ｅｔ ａｌ．、ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ.１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋ ｅｔ ａｌ．、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａ ｅｔ ａｌ．、ＩｎＶｉｔｒｏ １８：５３８〜５４９参照）。
【０６０３】
ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
４：１のポリグルタミン酸／チロシン基質（ｐＥＹ）に、放射性標識リン酸を組み込むことによって、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を測定する。そのリン酸化ｐＥＹ生成物を濾過膜にトラップし、放射性標識リン酸の組み込みを、シンチレーションカウントによって定量する。
【０６０４】
材料：
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲ（Ｔｅｒｍａｎ、Ｂ.Ｉ. ｅｔａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９１）Ｖｏｌ.６、１６７７〜１６８３頁）およびＦｌｔ−１（Ｓｈｉｂｕｙａ、Ｍ. ｅｔ ａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９０）Ｖｏｌ.５、５１９〜５２４頁）の細胞内チロシンキナーゼドメインを、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインを、ＧＳＴ遺伝子のカルボキシ末端においてインフレーム融合としてクローニングすることによって行った。可溶性組換えＧＳＴ−キナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いて、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ２１）昆虫細胞（Invitrogen）に発現させた。
【０６０５】
溶解緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社）。
【０６０６】
洗浄緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物。
【０６０７】
１０×反応緩衝液
２００ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、１.０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＤＴＴおよび５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン[ＢＳＡ](Sigma社)
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７.４）、０.１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。
【０６０８】
１０×基質
７５０μｇ／ｍｌのポリ(グルタミン酸／チロシン；４：１)（Sigma社）
停止溶液
３０％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher社）
洗浄溶液
１５％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア＃ＭＡＦＣ  ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃグラスファイバー  ９６−ウェルプレート。
【０６０９】
方法Ａ−タンパク質精製
１．Ｓｆ２１細胞に、５ウイルス粒子／細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、２７℃で４８時間培養した。
【０６１０】
２．すべてのステップを４℃で実施した。感染した細胞は、1000×ｇで遠心分離することにより収集し、１/１０容の溶解緩衝液により４℃で３０分間溶解させ、続いて100.000×ｇで１時間の遠心分離をした。その上清を次に溶解緩衝液で平衡化させたグルタチオンセファローズカラム(Pharmacia社)に通し、５容の同じ緩衝液、続いて５容の洗浄緩衝液で洗浄した。組換え型ＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄緩衝液／１０ｍＭの還元グルタチオン(Sigma社)により溶出し、透析用緩衝液に向かって透析させた。
【０６１１】
方法Ｂ−ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに５μｌの阻害薬または対照を加える
２．５μｌの１０×反応緩衝液、５μｌの２５ｍＭ  ＡＴＰ／１０μＣｉ[３３Ｐ]ＡＴＰ（Amersham社）および５μｌの１０×基質を含有する３５μｌの反応混合物を加える
３．酵素希釈緩衝液中の１０μｌのＫＤＲ(２５ｎＭ)を添加することにより反応を開始させる
４．混合し、室温で１５分間培養する
５．５０μｌの停止溶液を加えて反応を停止させる
６．４℃で１５分間培養する
７．９０μｌのアリコートをフィルタープレートに移す
８．吸引し、洗浄溶液により３回洗浄する
９．３０μｌのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Ｗａｌｌａｃｅ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで数える。
【０６１２】
ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子に対して細胞分裂応答を仲介するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)は、ＶＥＧＦの処置により増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のＨＵＶＥＣの単層は、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)の添加２時間前に、媒体または試験化合物で処理する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する細胞分裂の応答は、[３Ｈ]チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを計量することによって測定する。
【０６１３】
材料
ＨＵＶＥＣ
初代培養単離品としての凍結ＨＵＶＥＣを、クロネティクス社(CloneticsCorp.)から購入する。その細胞は、内皮増殖培地(ＥＧＭ；クロネティクス社)で得られ、継代３〜７における分裂促進アッセイに使用する。
【０６１４】
培養皿
ＮＵＮＣＬＯＮ  ９６ウェルポリスチレン組織培養皿(ＮＵＮＣ ＃１６７００８）
アッセイ培地
１ｇ／ｍｌのグルコース(低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech社)と１０％(Ｖ/Ｖ)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に、それらの望ましい最終濃度の４００倍の大きさに希釈する。１倍濃度への最終の希釈は、細胞に加える直前にアッセイ培地中で行った。
【０６１５】
１０×増殖因子
ヒトＶＥＧＦ１６５(５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  Systems社)およびｂＦＧＦ(１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
１０×［３Ｈ］チミジン
［メチル−３Ｈ］チミジン(２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN社)を低グルコースＤＭＥＭ培地中８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
【０６１６】
細胞洗浄培地
１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank’s balanced salt solution）
細胞溶解液
１Ｎ  ＮａＯＨ、２％(ｗ/ｖ）のＮａ２ＣＯ３。
【０６１７】
方法１
ＥＧＭ中に保存したＨＵＶＥＣ単層を、トリプシン化によって収集し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μｌのアッセイ培地につき４０００個の細胞密度で蒔く。５％のＣＯ２を含有する湿った雰囲気中、３７℃で２４時間にわたり細胞増殖を阻止する。
【０６１８】
方法２
増殖阻止培地を、媒体(０.２５％[ｖ/ｖ]のＤＭＳＯ)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する１００μｌのアッセイ培地により置換する。測定はすべて３回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、３７℃／５％ＣＯ２で２時間培養する。
【０６１９】
方法３
２時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、１０×ＶＥＧＨ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液のいずれかの１０μｌ／ウェルを添加して刺激する。細胞を次に３７℃／５％ＣＯ２で培養する。
【０６２０】
方法４
２４時間後、増殖因子の存在下、１０×[３Ｈ]チミジン(１０μｌ／ウェル)を加える。
【０６２１】
方法５
［３Ｈ］チミジンの添加３日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で２度洗浄する(４００μｌ/ウェルに続いて２００μｌ/ウェル）。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(１００μｌ/ウェル)を加え、３７℃に３０分加温して可溶化する。細胞溶解物を、１５０μｌの水を含有する７ｍｌのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(５ｍｌ/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
【０６２２】
これらのアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、したがって、眼疾患、例えば糖尿病性網膜症の治療、および癌腫、例えば固形腫瘍の治療等における血管新生の阻害に適している。本化合物は、培養液中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激の有糸分裂誘発を０.０１〜５.０μＭのＩＣ５０値で阻害する。これらの化合物はまた、関係するチロシンキナーゼについての選択性を示す(例えば、ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー；ＳｒｃキナーゼとＶＥＧＦＲキナーゼの間の関係、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ, Ｖｏｌ.４, ｐｐ.９１５〜９２４, Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９９参照）。
【０６２３】
ＴＩＥ−２酵素アッセイ（ＴＩＥ２−Ｅ）
ＴＩＥ−２酵素アッセイは、ＬＡＮＣＥ法（Ｗａｌｌａｃ）およびＧＳＴ−ＴＩＥ２（ＧＳＴにより標識されているヒトＴＩＥ２の細胞内ドメインのバキュロウイルス発現組換え構成体（アミノ酸７６２〜１１０４、ＧｅｎＢａｎｋＡｃｃｅｓｓｉｏｎ＃Ｌ０６１３９））を使用する。この方法により、ＡＴＰからのγ−リン酸の、ビオチン化合成ペプチドのＤ１〜１５（ビオチン−Ｃ６−ＬＥＡＲＬＶＡＹＥＧＷＶＡＧＫＫＫアミド）内のチロシン基への移動を触媒する精製酵素の能力を測定する。次の手順を使用してこのペプチドリン酸化を検出する：酵素予備活性化のために、ＧＳＴ−ＴＩＥ２を室温で、２ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２および１２．５ｍＭのＤＴＴと共に、２２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で３０分間インキュベーションする。予備活性化されたＧＳＴ−ＴＩＥ２を室温で、９６ウェルプレート中、１μＭのＤ１〜１５ペプチド、８０μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡおよび試験化合物（ＤＭＳＯ中、１０ｍＭストックから希釈、最終ＤＭＳＯ濃度は２．４％）と共に、１ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中で３０分間インキュベーションする。ＥＤＴＡ（最終濃度４５ｍＭ）を加えることにより、反応を停止する。次いで、ストレプトアビジン結合−ＡＰＣ（アロフィコシアニン、分子プローブ）およびユーロピウム標識−抗リン酸化チロシン抗体（Ｗａｌｌａｃ）をそれぞれ最終濃度１７μｇ／ウェルおよび２．１μｇ／ウェルで加える。ＡＲＶＯマルチラベルカウンタ（例えばＷａｌｌａｃＢｅｒｔｈｏｌｄ Ｊａｐａｎ）を使用して、ＡＰＣシグナルを測定する。活性の阻害パーセントを、ブランクの対照ウェルに対して算出する。非線形回帰（Ｌｅｖｅｒｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ）および式：ｙ＝Ｖｍａｘ（１−ｘ／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２（ここで「Ｋ」はＩＣ５０に等しい）を使用して、活性の５０％を阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を補間する。次いで、ＩＣ５０値を好ましくは、ｐＩＣ５０値に、即ちモル濃度で−ｌｏｇＩＣ５０に変換する。
【０６２４】
本明細書で検討されているように、これらのシグナリング経路は様々な障害に関している。したがって、１種または複数の前記のシグナリング経路と相互作用することにより、本発明によるビスアリール尿素誘導体は、前記のシグナリング経路に依存している障害を予防および／または治療する際に使用することができる。
【０６２５】
本発明による化合物は、好ましくはキナーゼ調節剤、さらに好ましくはキナーゼ阻害剤である。本発明による化合物はさらに好ましくは、キナーゼ、好ましくはセリン／トレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼからなる群から選択されるキナーゼの調節剤、特に阻害剤である。
【０６２６】
本発明では、受容体チロシンキナーゼは好ましくは、Ｔｉｅ−キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−キナーゼおよびＰＤＧＦＲ−キナーゼから選択される。
【０６２７】
本発明では、セリン／トレオニンキナーゼは好ましくは、ｒａｆ−キナーゼ、ＳＡＰＫ−キナーゼおよびｐ３８−キナーゼから選択される。
【０６２８】
本発明では、キナーゼには、これらに限らないが、１種または複数のＲａｆキナーゼ、１種または複数のＴｉｅキナーゼ、１種または複数のＶＥＧＦＲキナーゼ、１種または複数のＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｐ３８キナーゼおよび／またはＳＡＰＫ２αが含まれる。
【０６２９】
これに関連するＲａｆキナーゼには好ましくは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１が含まれるか、それからなる。
【０６３０】
これに関連するＴｉｅキナーゼには好ましくは、Ｔｉｅ−２キナーゼが含まれるか、それからなる。
【０６３１】
これに関連するＶＥＧＦＲキナーゼには好ましくは、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼが含まれるか、それらからなる。
【０６３２】
したがって、本発明による化合物は好ましくは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ１、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、Ｔｉｅ−３、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ｐ３８キナーゼおよびＬｔｋ−キナーゼからなる群から選択される１種または複数のキナーゼの調節剤、さらに好ましくは阻害剤である。
【０６３３】
さらに好ましくは、本発明による化合物は、両特異性またはオリゴ特異性調節剤であり、さらに好ましくは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ１、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、Ｔｉｅ−３、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ｐ３８−キナーゼおよびＬｔｋ−キナーゼからなる群から選択されるか、さらに好ましくはＴｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−２およびｐ３８−キナーゼから選択されるか、特にはＴｉｅ−２、ＰＤＧＦＲおよびＶＥＧＦＲ−２から選択される２種以上のキナーゼ、好ましくは２種、３種または４種のキナーゼの阻害剤である。
【０６３４】
さらに一層好ましくは、本発明による化合物は、Ｔｉｅ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＰＤＧＦＲキナーゼの高度に強力および／または特異的な阻害剤である。
【０６３５】
特に好ましくは、本発明による化合物は、Ｔｉｅ−２およびＶＥＧＦＲ−２の高度に強力および／または特異的な阻害剤である。
【０６３６】
本発明による化合物のキナーゼ調節または阻害特性により、本発明の化合物は好ましくは、シグナリング経路をダウンレギュレーションするか阻害することにより、好ましくは細胞シグナリング経路である１種または複数のシグナリング経路と相互作用する。このようなシグナリング経路の例には、これらに限らないが、ｒａｆ−キナーゼ経路、Ｔｉｅキナーゼ経路、ＶＥＧＦＲキナーゼ経路、ＰＤＧＦＲキナーゼ経路、ｐ３８キナーゼ経路、ＳＡＰＫ２α経路および／またはＲａｓ経路が含まれる。
【０６３７】
ｒａｆキナーゼ経路の調節は、様々な癌および非癌疾患、好ましくは皮膚腫瘍、血液腫瘍、肉腫、扁平上皮癌、胃癌、頭癌、首癌、食道癌、リンパ腫、卵巣癌、子宮癌および／または前立腺癌などの癌疾患において重要な役割を果たす。ｒａｆキナーゼ経路の調節は、黒色腫、結腸直腸癌、肺癌、脳癌、膵臓癌、乳癌、婦人科学的癌、卵巣癌、甲状腺癌、慢性白血病および急性白血病、膀胱癌、肝臓癌および／または腎臓癌などのｒａｆキナーゼ依存性シグナリング経路の構成的活性化を示す様々な癌種においてさらに重要な役割を果たす。ｒａｆキナーゼ経路の変調はさらに、感染疾患、好ましくは、上記／下記の感染疾患、特に、消化性潰瘍疾患の間のヘリコバクターピロリ感染などのヘリコバクターピロリ感染において重要な役割を果たす。
【０６３８】
Ｔｉｅ−２−キナーゼ経路の調節は、様々な癌性および非癌性疾患、好ましくは癌性疾患」、特に新生血管形成および／または血管透過性を伴う疾患の領域において細胞増殖を特徴とする疾患において重要な役割を果たし、このような障害には好ましくは、関節炎および再狭窄を含む血管増殖疾患；肝硬変およびアテローム硬化症を含む線維疾患；糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶および糸球体症を含むメサンギウム細胞増殖障害；ならびに乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患を含む代謝障害が含まれる。
【０６３９】
上記／下記のシグナリング経路、特にＶＥＧＦＲキナーゼ経路のうちの１種または複数は、血管形成において重要な役割を果たす。したがって、本発明による化合物のキナーゼ変調または阻害特性により、本発明による化合物は、例えば抗血管形成をもたらすことにより、血管形成により引き起こされ、媒介され、伝播する病理学的プロセスまたは障害を予防および／または治療するために適している。血管形成により引き起こされ、媒介され、伝播する病理学的プロセスには、これらに限らないが特に、固形腫瘍、関節炎、特に関節リウマチまたは慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄；線維形成障害；メサンギウム細胞増殖障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、メタボリック障害、炎症および神経変性疾患、特に固形腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性網膜症および乾癬が含まれる。
【０６４０】
ｐ３８シグナリング経路の調節は、様々な癌で、さらに線維症、アテローム硬化症、再狭窄、血管疾患、心臓血管疾患、炎症、腎疾患および／または血管形成、特に、慢性関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性腸疾患などの非癌障害などの様々な非癌障害で重要な役割を果たす。
【０６４１】
ＰＤＧＦシグナリング経路の変調は、様々な癌で、さらに慢性関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性腸疾患などの非癌障害、特に、線維症、アテローム硬化症、再狭窄、血管疾患、心臓血管疾患、炎症、腎疾患および／または血管形成などの非癌障害などの様々な非癌障害で重要な役割を果たす。
【０６４２】
本発明のさらに好ましい主題は、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択される１種または複数のｒａｆキナーゼの促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明によるビスアリール尿素誘導体である。本発明の特に好ましい主題は、ｃ−ｒａｆキナーゼまたはＢ−ｒａｆの促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明によるビスアリール尿素誘導体である。
【０６４３】
したがって、本発明の主題は医薬品としての本発明によるビスアリール尿素誘導体である。本発明の主題は医薬品活性成分としての本発明によるビスアリール尿素誘導体である。本発明のさらなる主題は、製剤としての１種または複数の本発明によるビスアリール尿素誘導体の使用である。本発明の他の主題は、疾患、好ましくは本願明細書に記載の疾患、さらに好ましくは本願明細書で検討されたシグナル経路により誘発、媒介および／または伝播される疾患、さらに一層好ましくは、好ましくはセリン／トレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼから選択される１種または複数のキナーゼにより誘発、媒介および／または伝播される疾患、特に、ｒａｆ−キナーゼ、特にＢ−ｒａｆおよび／またはｃ−ｒａｆ１、Ｔｉｅ−キナーゼ、特にＴｉｅ−２および／またはＶＥＧＦＲ−キナーゼ、特にＶＥＧＦＲ−２により誘発、媒介および／または伝播される疾患の治療および／または予防における本発明による１種または複数のビスアリール尿素誘導体の使用である。
【０６４４】
通常、本明細書に検討されている疾患は、２つの群、過剰増殖性疾患および非過剰繁殖性疾患に分けられる。これに関連して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、非癌疾患と見なすことができ、そのうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は通常、非高繁殖性疾患と見なされる。これに関連して、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭癌、首癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌疾患と見なすことができ、これらはすべて通常、過剰増殖性疾患と見なされる。特に、癌細胞増殖、特にｒａｆキナーゼにより媒介される癌細胞増殖は、本発明のターゲットとなる疾患である。したがって、本発明の主題は、前記の障害を治療および／または予防する際の医薬品および／または医薬品活性成分としてのビスアリール尿素誘導体ならびに前記疾患を治療および／または予防するための製剤を製造するための本発明によるビスアリール尿素誘導体の使用、さらに、本発明による１種または複数のビスアリール尿素誘導体を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患の治療法である。したがって本発明の主題は、前記疾患を治療および／または予防する際の医薬品および／または医薬品活性成分としてのビスアリール尿素誘導体ならびに前記疾患を治療および／または予防するための製剤を製造するための本発明によるビスアリール尿素誘導体の使用、さらに、本発明による１種または複数のビスアリール尿素誘導体を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患の治療法である。
【０６４５】
したがって、本発明の主題は、本発明による１種または複数のビスアリール尿素誘導体を含む薬剤組成物である。本発明の主題は特に、本発明による１種または複数のビスアリール尿素誘導体ならびに好ましくは、生理学的に許容できる賦形剤、補助剤、助剤、担体および本発明による化合物以外の薬剤活性な成分からなる群から選択される１種または複数のさらなる化合物（本発明による化合物以外）を含有する薬剤組成物である。
【０６４６】
したがって、本発明の主題は、本発明による１種または複数のビスアリール尿素誘導体ならびに好ましくは、担体、賦形剤、補助剤、助剤および本発明による化合物以外の薬剤活性な成分からなる群から選択される１種または複数の化合物（本発明による化合物以外）を含有する薬剤組成物を製造する方法である。
【０６４７】
したがって、高繁殖性障害の治療において本発明による化合物の使用は、本発明の主題である。
【０６４８】
したがって、過剰増殖性疾患を治療するための医薬品を製造するために本発明による化合物を使用することは、本発明の主題である。
【０６４９】
本発明による化合物を好ましくは、有利な方法で、知られている抗癌剤と組み合わせることもできる。このような知られている抗癌剤には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、さらに血管新生阻害剤が含まれる。好ましくは、本発明による化合物は放射線療法と組み合わせて投与するのに特に適している。
【０６５０】
「エストロゲン受容体調節剤」との用語は、好ましくは、個々の作用機序にかかわらず、エストロゲンと個々の受容体との結合を干渉するかまたは好ましくは阻害する化合物を指す。これに関して、エストロゲン受容体調節剤の例には、これらに限られないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２，２−ジメチル−プロパノエート、４,４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。
【０６５１】
「アンドロゲン受容体調節剤」との用語は、好ましくは個々の作用機序にかかわらず、アンドロゲンと個々の受容体との結合を干渉または好ましくは阻害する化合物を指す。これに関して、アンドロゲン受容体調整剤には、これらに限られないが、５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが含まれる。
【０６５２】
「レチノイド受容体調節剤」との用語は好ましくは、個々の作用機序にかかわらず、レチノイドと個々の受容体との結合を干渉または好ましくは阻害する化合物を指す。これに関して、レチノイド受容体調節剤には、これらに限られないが、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０６５３】
「細胞毒性剤」との用語は好ましくは、細胞機能に対する好ましくは直接作用によって細胞死（アポトーシス）を引き起こすか、あるいは細胞減数分裂を調整または好ましくは阻害する化合物を指す。これに関して、細胞毒性剤には、これらに限られないが、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、マイクロチューブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【０６５４】
これに関して、細胞毒性剤の例には、これらに限られないが、チラパジミン(tirapazimine)、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、プミテパ(pumitepa)、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profiromycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド(dexifosfamide)、シス−アミノジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス,トランス,トランス)−ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)−μ−［ジアミン−白金（II）］ビス［ジアミン(クロロ)白金(II)］−テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−(１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれる(例えば国際公開第００/５００３２号参照)。
【０６５５】
これに関して、マイクロチューブリン阻害剤の例には、これらに限られないが、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０６５６】
これに関して、トポイソメラーゼ阻害剤の例は、これらに限られないが、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３,４,５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ−［３',４'：ｂ,７］インドリジノ［１,２ｂ］キノリン−１０,１３（９Ｈ,１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクライン(asulacrine)、（５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニル］−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ（３',４’：６,７）ナフト（２,３−ｄ）−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−（メチレン−ジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６,９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５,１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７,１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４,５,１−ｄｅ］−アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオ−キサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチル−アミノ）−エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２,１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０６５７】
「抗増殖剤」との用語には好ましくは、これらに限られないが、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１など、ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン−オクホスフェート、フォステアビン(fosteabine)−ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−［５−(２,３−ジヒドロベンゾフリル)スルホニル］−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプト−ピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシディン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５,４−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１１−ジアザテトラシクロ−(７.４.１.０.０)−テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド−チオセミカルバゾンなどが含まれる。「抗増殖剤」には好ましくはさらに、トラスツズマブなど「血管新生阻害剤」に関して挙げた抗体以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、ならびに組換えウイルス媒介遺伝子導入を介して投与され得るｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子が含まれる（例えば米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０６５８】
本発明による化合物は好ましくは、有利な方法で、放射線療法および／または知られている抗癌剤、好ましくは本願明細書に記載されている知られている抗癌剤と組み合わせることができる。
【０６５９】
放射線療法との用語の意味は当技術分野では知られている。本発明では、放射線療法との用語には好ましくは、これらに限られないが、外部ビーム放射線、放射性同位元素放射性核種などの放射性材料の投与および／またはラジオイムノ治療(ＲＩＴ)が含まれる。
【０６６０】
したがって、本発明の化合物を既存の癌化学療法との相加または好ましくは相乗作用をもたらすために使用することができ、および／または既存の癌化学療法および放射線の効力を回復させるために使用することができる。
【０６６１】
前記および後記において温度はすべて℃で示されている。下記の実施例において、「慣用の後処理」とは、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、望ましい場合には水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、分取ＨＰＬＣにより、および／または結晶化により、生成物を精製することを意味する。
【０６６２】
本発明は、式Ｉのビスアリール尿素誘導体、１種または複数のキナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用、薬剤組成物を製造するための式Ｉの化合物の使用、前記の薬剤組成物を患者に投与することを含む治療法に関する。
【０６６３】
（実施例）
ｉ）ピリジン単位の合成
【０６６４】
【化１３１】
2008515943.tif 000133
【０６６５】
ａ）塩化チオニル７５０ｍｌをＮ２雰囲気下に４５℃に加熱し、ＤＭＦ２３ｍｌを滴加する。ピリジン−２−カルボン酸２５０ｇ（２．０３１ｍｏｌ）を次いで少量ずつ加え、反応混合物を４５℃でさらに１５分間、８０℃で２４時間攪拌する。黄色の懸濁液を蒸発させ、残留物をトルエンと共に複数回連行する。油性残留物をトルエン１８０ｍｌに溶かし、溶液を０℃に冷却し、メタノール１１０ｍｌを滴加する。懸濁液をさらに１時間攪拌し、沈殿した固体を吸引濾別し、トルエンでリンスする。生じた粗製生成物をアセトンから複数回再結晶させ、乾燥キャビネット中で真空乾燥させる
収量：１  １４０ｇ（３３％）、淡色の結晶。
【０６６６】
ｂ）１４０ｇ（０．６７３ｍｏｌ）の上記１を塩化マグネシウム３２ｇ（０．３３６ｍｏｌ）およびＴＨＦ２ｌと共に室温で攪拌する。５分後に、メチルアミン１．３６ｌ（２．３６９ｍｏｌ）を２０分かけて滴加する。懸濁液を室温でさらに１６時間攪拌する。水１．３ｌおよび１ＮのＨＣｌ溶液６８０ｍｌを反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出する（３×１ｌ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗製生成物を酢酸エチル３００ｍｌに入れ、１ＮのＨＣｌ溶液２００ｍｌで抽出する。２５％ＮＨ４ＯＨ溶液を使用して、水性相をｐＨ９に調節し、酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、蒸発する
収量：２  ９３ｇ（８１％）、茶色のオイル。
【０６６７】
ｃ）５０ｇ（０．２９３ｍｏｌ）の上記２および３２．６ｇ（０．２９３ｍｏｌ）の４−アミノフェノールをＤＭＳＯに溶解し、水酸化ナトリウム２９．３ｇ（０．７３３ｍｏｌ）を徐々に加える。次いで、溶液を１００℃に一晩加熱する。水酸化ナトリウム２９．３ｇ（０．７３３ｍｏｌ）を加えた後に、反応混合物を再び、１００℃で一晩攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、氷水を加え、混合物をジエチルエーテルで複数回抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる
収量：３  ３６ｇ（５１％）、茶色のオイル。
【０６６８】
ｉｉ）アニリンの合成
【０６６９】
【化１３２】
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【０６７０】
４−フルオロ−３−ニトロベンゾ三フッ化物をＤＭＳＯ(１．５ｍｌ/ｍｍｏｌ)に溶解し、個々のアゾール１当量で処理し、５０℃で４〜２４時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水(５〜１０ｍｌ/ｍｍｏｌ)で処理し、酢酸エチル(１０〜２０ｍｌ/ｍｍｏｌ)で２回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させる。残留物をさらに、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０６７１】
こうして得られたニトロ化合物を、Ｈ２および炭素上のＰｄ(５％、水で加湿)を用いて、ＴＨＦ中、室温で、完全な変換が達成されるまで、水素化する。濾過により触媒を除去し、メタノールでリンスし、濾液を乾燥するまで蒸発させる。得られた残留物をさらに精製することなく、次のステップで使用することができる。
【０６７２】
【表１】
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【０６７３】
【化１３３】
2008515943.tif 000136
【０６７４】
４−フルオロ−２−ニトロアニリン６(１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ)を酢酸１０ｍｌに溶解し、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン(６４７μｌ、５ｍｍｏｌ)で慎重に処理し、還流のために６０分加熱した。反応混合物を冷却させた後に、溶剤を減圧下に蒸留により除去する。残留物を酢酸エチル５０ｍｌに入れ、生じた溶液を半濃縮ＮａＨＣＯ３溶液３０ｍｌおよびブライン３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる
収率：１．１２ｇ、茶色のオイル、ＨＰＬＣ：２．８５（方法Ｂ）、ＨＰＬＣ−ＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
こうして得られたニトロ化合物を、Ｈ２および炭素上のＰｄ（５％、水で加湿）を用いて、ＴＨＦ中、室温で、完全な変換が達成されるまで、水素化する。濾過により触媒を除去し、メタノールでリンスし、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
【０６７６】
収率：１．０ｇ、茶色のオイル、ＨＰＬＣ：２．８１（方法Ｂ）、ＨＰＬＣ−ＭＳ：２２７（Ｍ＋Ｈ）
尿素の合成
【０６７７】
【化１３４】
2008515943.tif 000137
【０６７８】
個々のアニリン５ａ〜ｅまたは２００μｍｏｌの上記７をクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル２２０μｍｏｌと共にジクロロメタンに溶解し、ピリジン２２０μｍｏｌで室温で処理し、２０〜３５分攪拌する。反応が完了した後に、２００μｍｏｌの上記３およびＤＩＰＥＡ４００μｍｏｌを加え、完全な変換が達成されるまで（３０分〜１７時間）、反応混合物を室温で攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次、１ＮのＮａＯＨで２回、水で１回、ブラインで１回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。こうして得られた粗製生成物を次の態様に従い精製する：
態様Ａ：残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する
態様Ｂ：残留物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０１％ＨＣＯＯＨ）により精製する。
【０６７９】
【表２】
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【０６８０】
【化１３５】
2008515943.tif 000139
【０６８１】
個々のアニリン５ａ〜ｅまたは上記７をＴＨＦ（１０〜２０ｍｌ/ｍｍｏｌ）および２．５当量のＤＩＰＥＡに溶解し、０．３３当量のトリホスゲンのＴＨＦ溶液（１０〜２０ｍｌ/アニリンｍｍｏｌ）に徐々に滴加する。攪拌を−７０℃で１５分継続し、次いで、上記９のＴＨＦ溶液（１０〜２０ｍｌ/ｍｍｏｌ、塩を適用する場合には化合物９を１．２５当量のＤＩＰＥＡで中和する）を滴加する。攪拌を−７０℃で１時間継続する。続いて、冷却浴を外し、反応混合物を攪拌しながら、徐々に室温まで加温する。２０時間後に、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび５％ＫＨＳＯ４溶液に入れ、５％のＫＨＳＯ４溶液および５％のＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。
【０６８２】
【表３】
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【０６８３】
本願明細書に記載の保持時間（Ｒｔ）は、他に記載のない限り、次の方法により得られるＨＰＬＣ保持時間（分）である：
ＨＰＬＣ法：
方法Ａ：流速：３ｍｌ/分；０．０〜０．５分：９９：１：（水＋０．１容量％ＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．１容量％ＴＦＡ）；０．５〜３．５分：９９：１から０：１００への勾配（水＋０．１容量％ＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．１容量％ＴＦＡ）；３．５〜４．５分：アセトニトリル＋０．１容量％ＴＦＡ；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ  ５０−４．６；波長：２２０ｎｍ。
【０６８４】
方法Ｂ：流速：３ｍｌ/分；０．０〜３．５分：９０：１０から０：１００への勾配（水＋０．１容量％ＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．１容量％ＴＦＡ）；３．５から４．３分：アセトニトリル＋０．１容量％ＴＦＡ；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ  ５０−４．６；波長：２２０ｎｍ。
【０６８５】
方法Ｃ：流速：２ｍｌ/分；０．０〜３．５分：８０：２００から０：１００への勾配（水＋０．１容量％ＴＦＡ）：（アセトニトリル/水  ９：１＋０．１容量％ＴＦＡ）；３．５から５分：アセトニトリル/水 ９：１＋０．１容量％ＴＦＡ；カラム：ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ１８ｅ ５０−４．６；波長：２２０ｎｍ。
【０６８６】
本明細書に開示されている化合物を好ましくは、本明細書に記載の手順に従い、または同様の方法で製造することができる。
【０６８７】
実施例Ａ：注射バイアル
式Ｉの活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、二重蒸留水３ｌ中で、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調製し、滅菌濾過し、注射バイアルに分取し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌密封する。各注射バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
【０６８８】
実施例Ｂ：坐薬
式Ｉの活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびカカオバター１４００ｇと共に溶融し、型に注ぎ、冷却する。各坐薬は、活性化合物２０ｍｇを含有する。
【０６８９】
実施例Ｃ：溶液
式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンズアルコニウム０．１ｇからなる二重蒸留水９４０ｍｌ中の溶液を調製する。これを、ｐＨ６．８に調製し、１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
【０６９０】
実施例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌条件下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【０６９１】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯デンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇからなる混合物を圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように慣用の方法で錠剤を得る。
【０６９２】
実施例Ｆ：コーティング錠剤
実施例Ｅと同様に、錠剤を圧縮し、次いで、スクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤を含むコーティング剤を使用して慣用の方法でコーティングする。
【０６９３】
実施例Ｇ：カプセル
各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するように慣用の方法で、式Ｉの活性化合物２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセルに分取する。
【０６９４】
実施例Ｈ：アンプル
式Ｉの活性化合物１ｋｇの二重蒸留水６０ｌ溶液を無菌濾過し、アンプルに分取し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌密封する。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。
【国際調査報告】
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