(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｎ、及びｍは、本明細書に定義される通りである］の化合物又はその塩に関する。本発明はまた、前記化合物の医薬組成物、前記化合物の医薬品としての使用と、抗血管新生活性の温血動物における産生における使用に関する。本発明はまた、前記化合物の製造の方法に関する。
2008528662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008528662.tif 000059
［式中、Ｒｘ又はＲｙ又はＲｚの１つ又は２つはＮＲ１Ｒ２基であり、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚの他のものは、Ｒｗ基より選択され、
ここでＲ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１，２，３，４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（ここでｖは、０、１，２，３，４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環を表し；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく；
ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基と、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上のヒドロキシ基により置換されてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より選択される）の１以上により独立して置換されてもよく；
但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されず；
それぞれのＲｗ基は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルより独立して選択され｛ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されてもよい｝；
Ａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択されるアリール基又は５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、環Ａ上で、エチニル基の付加点に関してメタ又はパラで付き、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−：
｛式中、Ｚは、直結合、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）であり、
式中、ｘとｙは、独立して、０、１、２又は３であり（但し、ｘ＋ｙ＞０及び＜４である）、
式中、Ｒ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そして
式中、ＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；ここで、Ｒａ及びＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環により置換されてもよい｝を表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、アリール基、５若しくは６員ヘテロアリール環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよく、飽和、一部飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環系基を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は、
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく；
ここで、該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は飽和又は一部飽和の８、９又は１０員の二環系基であるとき、該環と該二環系基は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい］の化合物とその塩又は溶媒和物。
【請求項２】
ＲｙがＮＲ１Ｒ２基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲｘがＮＲ１Ｒ２基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｎ、及びｍが上記に定義される通りであり、；
但し、Ｚが−Ｏ−であるときは、ｘ＞０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物とその塩又は溶媒和物。
【請求項５】
式（ＩＡ）：
【化２】
2008528662.tif 000060
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ５、ｎ、及びｍは、上記に定義される通りであり、
Ｒ３ａとＲ４ａは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより独立して選択される｛ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されてもよい｝
又は、Ｒ３ａとＲ４ａの一方は上記に定義される通りであり、他方は、上記に定義される−ＮＲ１Ｒ２基を表し、そして
Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、及び−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；
又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく；そして
ここで該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されてもよい］の化合物である、請求項２に記載の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｎ、ｍ、Ｒ５、及びＲ６が、請求項５に定義される通りであり
Ｒ３ａとＲ４ａが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより独立して選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＢ：
【化３】
2008528662.tif 000061
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍ、及びｎは、式（Ｉ）に関連して上記に定義される通りであり、
Ｒ３ｂは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択される｛ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されてもよい｝
又は、Ｒ３ｂは、上記に定義される−ＮＲ１Ｒ２基を表し、
Ｒ４ｂは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルより選択され；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここで、Ｒａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく；
ここで該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されてもよい］である、請求項３に記載の化合物とその塩又は溶媒和物。
【請求項８】
式ＩＢ（ｉ）：
【化４】
2008528662.tif 000062
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、ｍ、及びｎは、式（ＩＢ）に関連して上記に定義される通りであり、そしてＲ１０とＲ１１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される］の化合物である、請求項７に記載の化合物とその塩又は溶媒和物、特にその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｌが、基：−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−｛式中、Ｒ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである｝である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａがフェニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂがフェニルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０又は１である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが０以外であり、Ｒ５が（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが１又は２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって；
方法（ａ）  Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式Ｉの化合物では、式ＩＩ：
【化５】
2008528662.tif 000063
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物の、式ＩＶ：
【化６】
2008528662.tif 000064
［式中、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｙ、ｍ、Ｚ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りであり、Ｌｇ１は、好適な置換可能基である］の活性化スルホニルとの反応；又は
方法（ｂ）  Ｌが−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式Ｉの化合物では、式ＩＩａ：
【化７】
2008528662.tif 000065
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りであり、Ｌｇ１は、上記に定義される通りである］の化合物の、式ＩＩＩ：
【化８】
2008528662.tif 000066
［式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｙ、ｍ、Ｚ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］のアミンとの反応；又は
方法（ｃ）  Ｚが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒａ）−である式Ｉの化合物では、式ＩＸ：
【化９】
2008528662.tif 000067
［式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物の、式ＸＩ：
【化１０】
2008528662.tif 000068
［式中、Ｌｇ１は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモなど）、Ｏ−トシル、Ｏ−メシル、又はトリフルオロスルホニルオキシであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ６、ｙ、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物との反応；又は
方法（ｄ）  Ｚが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒａ）−である式Ｉの化合物では、式ＸＩＶ：
【化１１】
2008528662.tif 000069
［式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌｇ２は、好適な置換可能基であり、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｘ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物の、式ＸＶ：
【化１２】
2008528662.tif 000070
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ６、ｙ、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物との反応；又は
方法（ｅ）（ｉ）  式（ＩＡ）の化合物の製造では、式ＸＶＩＡ：
【化１３】
2008528662.tif 000071
［式中、Ｌｇ３は、好適な置換可能基であり、Ｒ３ａとＲ４ａは、請求項５に定義される通りであり、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物の、式：ＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１とＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである）のアミンとの反応；又は
方法（ｅ）（ｉｉ）  式（ＩＢ）の化合物では、式ＸＶＩＢ：
【化１４】
2008528662.tif 000072
［式中、Ｌｇ３は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードなど）、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、メチルチオ、又はアリールオキシ（フェノキシなど）であり、Ｒ３ｂとＲ４ｂは、請求項７に定義される通りであり、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物の、式：ＨＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１とＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］のアミンとの反応；又は
方法（ｆ）  式ＸＶＩＩ：
【化１５】
2008528662.tif 000073
［式中、Ｌｇ４は、好適な置換可能基であり、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物の、式ＸＶＩＩＩ：
【化１６】
2008528662.tif 000074
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］のアルキンとの反応；又は
方法（ｇ）  式ＸＶＩＩａ：
【化１７】
2008528662.tif 000075
［式中、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物の、式ＸＶＩＩＩａ：
【化１８】
2008528662.tif 000076
［式中、Ｌｇ５は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ（クロロ、ブロモ、又はヨードなど）、又はスルホニルオキシ基（トリフルオロメチルスルホニルオキシなど）であり、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］のピリミジンとの反応のいずれかと、その後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）どの保護基も外すこと；
ｉｉｉ）塩又は溶媒和物を生成することを含む、前記方法。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１８】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物におけるＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤として使用するための医薬品の製造における使用。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における抗血管新生効果の産生に使用のための医薬品の製造における使用。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における癌の治療に使用のための医薬品の製造における使用。
【請求項２２】
治療の必要なヒトのような温血動物においてＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼを阻害する方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
治療の必要なヒトのような温血動物において抗血管新生効果を産生するための方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
治療の必要な温血動物において癌を治療する方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
式ＩＩａ：
【化１９】
2008528662.tif 000077
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、ｎ、及びＡは、どの官能基も保護されてもよいこと以外は、請求項１に定義される通りであり、Ｌｇ１は、置換可能基である］の化合物。
【請求項２６】
式ＩＸ：
【化２０】
2008528662.tif 000078
［式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｚ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｎ、及びＡは、どの官能基も保護されてもよいこと以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物。
【請求項２７】
式ＸＩＶ：
【化２１】
2008528662.tif 000079
［式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌｇ２は、好適な置換可能基であり、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｘ、及びＡは、どの官能基も保護されてもよいこと以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物。
【請求項２８】
式ＸＶＩＡ又はＸＶＩＢ：
【化２２】
2008528662.tif 000080
［式中、Ｌｇ３は、好適な置換可能基であり、Ｒ３ａとＲ４ａは、請求項５に定義される通りであり、Ｒ３ｂとＲ４ｂは、請求項７に定義される通りであり、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬは、どの官能基も保護されてもよいこと以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗血管新生活性を保有して、それ故に動物又はヒトの体内で血管新生と関連した疾患状態の治療の方法に有用である化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、該化合物の製造の方法、該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生に使用の医薬品の製造における、該化合物の使用の方法に関する。
【０００２】
Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼ（ＴＥＫとしても知られる）は、内皮細胞と造血細胞において専ら発現されて、血管の形成及び維持に不可欠である（Jones, N. et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2001: 2, 257-67）。
【０００３】
血管新生は、既存の脈環構造からの新たな血管の産生として定義される基本プロセスである。それは、ほとんどすべての臓器の形成及び生理学的機能に必要とされる、生命維持に不可欠であるが複雑な生物学的プロセスである。通常、それは天然において一過性であり、内皮細胞による血管出芽、分岐、及び細管形成が関与する多段階プロセス（内皮細胞（ＥＣ）の活性化、血管の脱安定化、破壊酵素の合成及び放出、ＥＣ遊走、ＥＣ増殖、ＥＣ組織化及び分化、及び血管成熟化のようなプロセスが関与する）において、血管新生因子と血管新生抑制因子の局所バランスにより制御されている。
【０００４】
正常な血管新生は、多様なプロセスにおいて重要な役割を担い、厳密な制御下にある。成体では、生理学的な血管新生は、創傷治癒と、雌の生殖機能と胚の発生のいくつかの構成要因に主に限定される。望まれないか又は病理学的な血管新生では、血管新生因子と血管新生抑制因子の間の局所バランスが破綻して、不適切な、及び／又は構造的に異常な血管形成をもたらす。病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローマ、カポシ肉腫、及び血管腫が含まれる疾患状態と関連づけられてきた（Fan et al, 1995, Trends Pharmacology. Science 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。癌では、原発性及び続発性の腫瘍が１〜２ｍｍ３を超えて増殖するのに血管新生が必要とされる（Folkman, J. New England Journal of Medicine 1995; 33, 1757-1763）。
【０００５】
進行が異常な血管新生に依存する癌のような疾患では、このプロセスを遮断することが疾患進行の予防をもたらす場合がある（Folkman, J. 1995, Nature Medicine. 1: 27-31）。血管新生の調節において重要な必須の役割を担うと考えられている多くの因子が科学文献に記載されている。血管新生因子の２つの主要なクラスは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）とアンジオポエチンである。これらのポリペプチド成分は、それらのそれぞれの受容体（専ら内皮細胞特異的である膜貫通チロシンキナーゼ）と相互作用して、リガンド仲介性のシグナル伝達を介して細胞応答を引き起こす。ＶＥＧＦとアンジオポエチンは、正常な血管新生と病理学的な血管新生の両方の間の血管新生プロセスの様々な側面を、それらのそれぞれの受容体を介したシグナル伝達により調節するように協同すると推察されてきた。
【０００６】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を通した生化学シグナルの伝達に重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に、形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインへ連結した細胞外リガンド結合ドメインからなる。リガンドの受容体への結合は、受容体に関連したチロシンキナーゼ活性の刺激をもたらし、それが受容体と他の細胞内分子の両方のチロシン残基のリン酸化をもたらす。チロシンリン酸化におけるこれらの変化は、多様な細胞応答をもたらすシグナル伝達カスケードを始動させる。今日まで、アミノ酸配列相同性により定義される、少なくとも１９種の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つは、現在、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ又はＦｌｔ１、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体、ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも呼ばれる）、及び別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ４からなる。これらの関連したＲＴＫのうち２つ、ＦｌｔとＫＤＲは、ＶＥＧＦへ高いアフィニティーで結合することが示された（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種の細胞において発現されるこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流動における変化と関連づけられている。
【０００７】
最近、血管の脱安定化及び成熟化を調節する、専ら内皮細胞特異的な受容体の第二のファミリーが同定された。このＴｉｅ受容体とそのリガンド、アンジオポエチンは、正常な血管新生と病理学的な血管新生の両方の間、ＶＥＧＦと緊密に共同する。膜貫通受容体のＴｉｅ１及びＴｉｅ２は、血管完全性の維持に関与して、血管新生の伸長と血管再構築に関与する内皮細胞特異的なチロシンキナーゼ受容体のファミリーを構成する。構造的に、Ｔｉｅ１とＴｉｅ２は、いくつかの特徴を共有する（例えば、これら受容体の両方の細胞内ドメインは、キナーゼ挿入領域により中断されるチロシンキナーゼドメインをそれぞれ含有する）ので、別個のＲＴＫサブファミリーを構成する。Ｔｉｅ１及びＴｉｅ２受容体の間のアミノ酸レベルでの全体的な配列同一性は４４％であるが、それらの細胞内ドメインは、７６％の相同性を明示する。Ｔｉｅ１遺伝子の標的指向された破壊は、広汎な出血と微小血管完全性の不足を特徴とする致命的な表現型をもたらす（Puri, M. et al. 1995 EMBO Journal: 14: 5884-5891)。Ｔｉｅ２の不足したトランスジェニックマウスは、血管の出芽及び再構築における欠陥を表示し、胚の脈管構造における重篤な欠陥により引き起こされる妊娠中期（Ｅ９．５−１０．５）の致命的な表現型を表示する（Sato, T. et al. 1995 Nature 370: 70-74）。
【０００８】
今日まで、Ｔｉｅ１のリガンドは同定されていないし、そのシグナル伝達能力に関してほとんど知られていない。しかしながら、Ｔｉｅ１は、Ｔｉｅ２受容体とのヘテロ二量体化を介してＴｉｅ２シグナル伝達に影響を及ぼして、それにより自己リン酸化するＴｉｅ２の能力を潜在的に変調させると考えられ（Marron, M. et al. 2000 Journal of Biological Chemistry: 275, 39741-39746）、最近のキメラＴｉｅ１受容体の研究は、Ｔｉｅ１がＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔシグナル伝達経路を介してアポトーシスを阻害する可能性があることを示した（Kontos, C.D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology: 22, 1704-1713）。対照的に、Ｔｉｅ２では、アンジオポエチンと明記されるいくつかのリガンドが同定されていて、その中ではアンジオポエチン１（Ａｎｇ１）が最もよく特性決定されている。Ａｎｇ１の結合は、Ｔｉｅ２受容体の自己リン酸化によるチロシンリン酸化と、引き続き、そのシグナル伝達経路のシグナル伝達による活性化を誘導する。Ａｎｇ２は、内皮細胞においてこれらの効果に拮抗すると報告されている（Maisonpierre, P. et al. 1997 Science: 277, 55-60）。Ｔｉｅ２とそのリガンドのノックアウト及びトランスジェニック操作は、新たな脈管構造の正確な発達には、Ｔｉｅ２シグナル伝達の厳密な空間的及び時間的な制御が必須であることを示唆する。また、上記受容体との会合に対するそれらの活性（作動的／拮抗的）を修飾する潜在可能性を有する、アンジオポエチンリガンド間のヘテロ二量体化の可能性だけでなく、少なくとも２つの別のリガンド（Ａｎｇ３及びＡｎｇ４）についての報告もある。Ｔｉｅ２受容体のＡｎｇ１による活性化は、アポトーシスを阻害し（Papapetropoulos, A., et al., 2000 Journal of Biological Chemistry: 275 9102-9105)、血管内皮細胞において出芽を促進して（Witzenbicher, B., et al., 1998 Journal of Biological Chemistry: 273, 18514-18521）、in vivo では血管新生の間の血管成熟化を促進して、血管透過性と成体の微小血管からの必然的な漏出を抑制する（Thurston, G. et al., 2000 Nature Medicine: 6, 460-463）。このように、活性化されたＴｉｅ２受容体は、新血管の分岐、出芽、及び伸長と、血管完全性を維持するのに重要な辺縁内皮支持細胞の動員及び相互作用に関与すると報告されて、全体的には、微小血管安定性を促進することに一致しているようである。Ｔｉｅ２活性化の非存在、又はＴｉｅ２自己リン酸化の阻害は、血管構造及びマトリックス／細胞接触の損失をもたらす可能性があり（Thurston, G., Cell Tissue Res (2003), 314: 61-69）、次いで、特に生存又は増殖の刺激の非存在下では、内皮細胞死の引き金になり得る。Ｔｉｅ２キナーゼ活性による上記の報告された効果に基づいて、Ｔｉｅ２キナーゼを阻害することは、抗血管新生効果を提供するので、病理学的な血管新生と関連した疾患状態の治療に適用を有する可能性がある。Ｔｉｅ２発現は、多様な腫瘍の新血管新生においてアップレギュレートされていることが示され（例えば、Peters, K.G. et al, British Journal of Cancer, 1998; 77,51-56）、Ｔｉｅ２キナーゼ活性を阻害することが抗血管新生活性をもたらすことを示唆する。この仮説を支持した、可溶性Ｔｉｅ２受容体（細胞外ドメイン）を用いた試験（Pengnian, L. et al., 1997, Journal of Clinical Investigation 1997: 100, 2072-2078 及び Pengnian, L. et al., 1998, Proceedings of the National Academy of Sciences 1998: 95, 8829-8834）は、in vivo 腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を示した。さらに、これらの実験はまた、Ｔｉｅ２シグナル伝達経路を正常な健常個体において破壊しても、上記の試験では有害な毒性が観察されなかったので、十分忍容できる可能性があることを示している。
【０００９】
ヒト原発性乳癌の試料とヒト及びマウスの乳癌細胞系についての試験（Stratmann, A., et al., 2001, International Journal of Cancer: 91,273-282）は、腫瘍血管新生のＴｉｅ２依存性の経路がＫＤＲ依存性の経路とともに存在する可能性があり、事実、独立的にも（Siemeister G., et al., 1999 Cancer Research: 59, 3185-3191）、並びに、互いと協奏的にも（例えば、ＶＥＧＦ  ＡとＡｎｇ１は、共同して血管新生を誘導して、漏れのない成熟した血管を産生すると報告されている；Thurston, G, et al., 1999 Science: 286, 2511-2514）機能する可能性があることを示している。このような混合した血管新生プロセスが単一の腫瘍の内部に存在することは十分にあり得る。
【００１０】
Ｔｉｅ２はまた、静脈奇形（ＶＭ）と呼ばれる血管異常においてある役割を担うことが示されている（Mulliken, J.B. & Young, A.E. 1998, Vascular Birthmarks: W. B. Saunders, Philadelphia）。そのような欠陥は、遺伝性であるか、又は散発的に起こり得る。ＶＭは、通常、皮膚や粘膜に見出されるが、どの臓器にも罹患し得る。典型的には、病巣は、内皮細胞により裏打ちされた無数の拡張血管チャネルより構成される、海綿状の青〜紫の血管塊として現れる。この疾患の遺伝型の中で最も一般的な欠陥は、Ｔｉｅ２コード配列におけるＴｉｅ２キナーゼ突然変異のＣ２５４５Ｔであるらしく（Calvert, J.T., et al., 1999 Human Molecular genetics: 8, 1279-1289）、これは、キナーゼドメインにおいてＲ８４９Ｗアミノ酸置換をもたらす。このＴｉｅ２突然変異体の解析は、それがリガンドの非存在下でも構成的に活性化されていることを示す（Vikkula, M., et al., 1996 Cell: 87, 1181-1190）。
【００１１】
Ｔｉｅ２発現のアップレギュレーションは、ヒトの関節炎関節の血管滑液パンヌス内でも見出され、このことは不適切な新血管新生の役割と一致している。
このような例は、Ｔｉｅ２リン酸化と後続のシグナル伝達の阻害が、不適切な新血管新生の障害や他の出現を治療するのに有用であるというさらなる示唆を提供する。今日まで、当該技術分野において、Ｔｉｅ２の阻害剤はごく少ししか知られていない。例えば、国際特許出願番号：ＷＯ０４／０１３１４１は、一群の縮合ピリジン及びピリミジンを記載して、国際特許出願番号：ＷＯ０４／０５８７７６は、一群のピリジン及びピリミジン化合物を記載する。従って、Ｔｉｅ２シグナル伝達経路を阻害する／変調させることの十分な治療ポテンシャルを利用し得る追加のＴｉｅ２阻害剤を同定するニーズがある。
【００１２】
我々は、ある種の化合物がＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼへの阻害活性を保有して、それ故に、病理学的な血管新生と関連した、癌、慢性関節リウマチのような疾患状態と、活発な血管新生が望まれない他の疾患の治療に有用であることを見出した。
【００１３】
本発明の第一の側面により、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
2008528662.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒｘ又はＲｙ又はＲｚの１つ又は２つはＮＲ１Ｒ２基であり、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚの他のものは、Ｒｗ基より選択され、
ここでＲ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１，２，３，４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（ここでｖは、０、１，２，３，４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｎ又はＯより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環を表し；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく；
ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基と、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上のヒドロキシ基により置換されてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１以上の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より選択される）の１以上により独立して置換されてもよく；
但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されず；
それぞれのＲｗ基は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルより独立して選択され｛ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されてもよい｝；
Ａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択されるアリール基又は５若しくは６員ヘテロアリール環を表し；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、環Ａ上で、エチニル基の付加点に関してメタ又はパラで付き、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−：
｛式中、Ｚは、直結合、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）であり、
式中、ｘとｙは、独立して、０、１、２又は３であり（但し、ｘ＋ｙ＞０及び＜４である）、
式中、Ｒ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表し、そして
式中、ＲａとＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルを独立して表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキルを表し；ここで、Ｒａ及びＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環により置換されてもよい｝を表し；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、アリール基、５若しくは６員ヘテロアリール環；又は、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよく、飽和、一部飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環系基を表し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は、
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく；
ここで、該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されてもよく；そして
ｍは、０、１、２又は３であり；
そしてＢが（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は飽和又は一部飽和の８、９又は１０員の二環系基であるとき、該環と該二環系基は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい］の化合物とその塩又は溶媒和物を提供する。
【００１６】
１つの態様では、少なくともＲｙがＮＲ１Ｒ２基であり、ＲｘとＲｚは、Ｒｗ基であるか、又はＲｘとＲｚの一方はＲｗ基であり、他方はＮＲ１Ｒ２基である（ここで、Ｒｗ、Ｒ１、及びＲ２は、上記に定義される通りである）。
【００１７】
別の態様では、ＲｘがＮＲ１Ｒ２基であり、ＲｙがＲｘ基であり、ＲｚがＲｗ基又はＮＲ１Ｒ２基である（ここで、Ｒｗ、Ｒ１、及びＲ２は、上記に定義される通りである）。
Ｒｗの具体的な例には、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシが含まれ、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されてもよい。
【００１８】
Ｒｗ基の他の例には、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（Ｃ３−７）シクロアルキルが含まれる。
Ｒ６基の具体的な例には、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）が含まれるか、又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく；
ここで、該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されてもよい。
【００１９】
式Ｉの化合物とその塩又は溶媒和物の具体的な例では、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｎ、及びｍが上記に定義される通りであり；
但し、Ｚが−Ｏ−であるときは、ｘ＞０である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の具体的な例は、式（ＩＡ）：
【００２１】
【化２】
2008528662.tif 000004
【００２２】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ５、ｎ、及びｍは、上記に定義される通りであり、
Ｒ３ａとＲ４ａは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより独立して選択される｛ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されてもよい｝
又は、Ｒ３ａとＲ４ａの一方は上記に定義される通りであり、他方は、上記に定義される−ＮＲ１Ｒ２基を表し、そして
Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、及び−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；
又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく；そして
ここで該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されてもよい］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
【００２３】
特に、式（ＩＡ）の化合物とその塩又は溶媒和物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｎ、及びｍが上記に定義される通りであり；
但し、Ｚが−Ｏ−であるときは、ｘ＞０である。
【００２４】
式（ＩＡ）の化合物のさらに具体的な例は：
Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｎ、ｍ、Ｒ５、及びＲ６が、上記に定義される通りであり
Ｒ３ａとＲ４ａが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより独立して選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されてもよい化合物である。
【００２５】
式ＩＡの化合物の具体的な態様は、式ＩＡ（ｉ）：
【００２６】
【化３】
2008528662.tif 000005
【００２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｂ、ｎ、及びｍは、上記に定義される通りである］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の別の具体的な態様は、式ＩＡ（ｉｉ）：
【００２８】
【化４】
2008528662.tif 000006
【００２９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｂ、ｎ、及びｍは、上記に定義される通りである］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の別の具体的な態様は、式ＩＡ（ｉｉｉ）：
【００３０】
【化５】
2008528662.tif 000007
【００３１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｂ、ｎ、及びｍは、上記に定義される通りである］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式ＩＡの化合物の別の具体的な態様は、式ＩＡ（ｉｖ）：
【００３２】
【化６】
2008528662.tif 000008
【００３３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｂ、ｎ、及びｍは、上記に定義される通りである］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物のさらに具体的な例は、式ＩＢ：
【００３４】
【化７】
2008528662.tif 000009
【００３５】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍ、及びｎは、式（Ｉ）に関連して上記に定義される通りであり、
Ｒ３ｂは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択される｛ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されてもよい｝
又は、Ｒ３ｂは、上記に定義される−ＮＲ１Ｒ２基を表し、
Ｒ４ｂは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルより選択され；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル（ここでｐは、０、１又は２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここで、Ｒａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より選択される；又は
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく；
ここで該（３−７Ｃ）シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルより選択される１以上の基により独立して置換されてもよい］の化合物と、その塩又は溶媒和物である。
【００３６】
具体的な態様において、式（ＩＢ）の化合物とその塩又は溶媒和物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｎ、及びｍが上記に定義される通りであり；
但し、Ｚが−Ｏ−であるときは、ｘ＞０である。
【００３７】
式（ＩＢ）の化合物の代わりの態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、ｍ、及びｎが式（ＩＢ）に関連して上記に定義される通りであり、Ｒ３ｂは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択される１以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環の１以上により独立して置換されてもよい。
【００３８】
式ＩＢの化合物の具体的な態様は、式ＩＢ（ｉ）：
【００３９】
【化８】
2008528662.tif 000010
【００４０】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、ｍ、及びｎは、式（ＩＢ）に関連して上記に定義される通りであり、そしてＲ１０とＲ１１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される］の化合物とその塩又は溶媒和物、特にその医薬的に許容される塩である。
【００４１】
式ＩＢの化合物の別の具体的な態様は、式ＩＢ（ｉｉ）：
【００４２】
【化９】
2008528662.tif 000011
【００４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｂ、ｎ、及びｍは、上記に定義される通りである］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式ＩＢの化合物の別の具体的な態様は、式ＩＢ（ｉｉｉ）：
【００４４】
【化１０】
2008528662.tif 000012
【００４５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｂ、ｎ、及びｍは、上記に定義される通りである］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の別の具体的な態様は、式ＩＢ（ｉｖ）：
【００４６】
【化１１】
2008528662.tif 000013
【００４７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｂ、ｎ、及びｍは、上記に定義される通りである］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の別の具体的な態様は、式ＩＢ（ｖ）：
【００４８】
【化１２】
2008528662.tif 000014
【００４９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｂ、ｎ、及びｍは、上記に定義される通りである］の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
疑念の回避のために言えば、Ｌが示される場合、表される式の左手側は、環Ａへ付き、右手側は、環Ｂへ付く。従って、例えば、Ｌが基：−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であるとき、部分：
【００５０】
【化１３】
2008528662.tif 000015
【００５１】
は、部分式：
【００５２】
【化１４】
2008528662.tif 000016
【００５３】
［ここで、変数は、上記に定義される通りである］の基である。
本明細書において、一般用語「アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語へ適用され、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシが含まれ、（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、及びエチルアミノが含まれ、そしてジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノが含まれる。一般用語、アリールは、フェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。
【００５４】
上記に定義される式Ｉの化合物のあるものは、１以上の不斉炭素により光学活性型又はラセミ型で存在する場合がある限りにおいて、本発明には、その定義において、上記の活性を保有するあらゆるそのような光学活性型又はラセミ型が含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば、光学的に活性な出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割により行うことができる。同様に、上記の活性は、以下に言及する標準実験技術を使用して評価してよい。
【００５５】
上記に言及した一般基に適した意義には、以下に示すものが含まれる。
好適な５若しくは６員ヘテロアリール環には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、又はピラジニルが含まれる。特別な５若しくは６員ヘテロアリール環には、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びイソチアゾリルが含まれる。
【００５６】
好適な飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環には、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル（ペルヒドロ−１，４−チアジニル）、（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル）、（７−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル）、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、又はピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル、又はピペラジン−１−イルが含まれる。１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担う、そのような基に適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニルである。飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環は、１以上の（１−６Ｃ）アルキル基及び／又は１以上のヒドロキシにより置換されてもよい。疑念の回避のために言えば、この定義には、ヒドロキシがオキソ基へ互変異性化する、ヒドロキシ置換環系の互変異性体が含まれると理解されよう。
【００５７】
好適な８、９又は１０員の二環系基には、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、イミダゾロ［２，１−ｂ］チアゾリル、ジヒドロシクロペンタチアゾリル、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、フロ［３，２−ｂ］フラニル、ピロロピロール、チエノピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］チオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インデニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、デカリン、及びノルボルナンが含まれる。特別な８、９又は１０員の二環系基には、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インデニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルが含まれる。
【００５８】
二環系基は、上記に定義されるような１以上のＲ６基により置換されてもよい。
Ａ基は、特に、アリール基中又は５若しくは６員ヘテロアリール環中の炭素原子を介してエチニル基へ付く場合がある。Ｂ基は、特に、炭素原子を介してＬ基へ付く場合がある。
【００５９】
本明細書の置換基、例えば、「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ１１）のいずれにも、又は、Ａ、Ｂ又はＬ基内の様々な基に適した意義には：
ハロに：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（１−６Ｃ）アルキルに：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル；
（１−６Ｃ）アルコキシに：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルに：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ；
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
（１−６Ｃ）アルカノイルに：ホルミル、アセチル、及びプロピオニル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに：メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル；
ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルに：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルに：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び３−メトキシプロピル；
（３−７Ｃ）シクロアルキルに：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル；
（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシに：メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシヘキソキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、エトキシブトキシ、プロポキシプロポキシ、及びプロポキシブトキシ；
（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシに：メトキシメトキシメトキシ、メトキシエトキシエトキシ、メトキシプロポキシメトキシ、メトキシブトキシエトキシ、メトキシヘキソキシメトキシ、エトキシエトキシエトキシ、エトキシプロポキシエトキシ、エトキシブトキシメトキシ、プロポキシプロポキシメトキシ、及びプロポキシブトキシメトキシ；
モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルに：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、及びＮ−プロピルカルバモイル；及び
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルが含まれる。
【００６０】
本明細書において、（１−４Ｃ）アルキル基への言及がなされるとき、そのような基は、４までの炭素原子を含有するアルキル基を意味すると理解されたい。当業者は、そのような基の代表例が、４までの炭素原子を含有する（１−４Ｃ）アルキルの下で上記に収載される、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルのようなものであることを理解されよう。同様に、（１−３Ｃ）アルキル基への言及は、３までの炭素原子を含有する、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルのようなアルキル基を意味する。同様の慣例が、上記に収載される（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、及び（１−４Ｃ）アルカノイルのような他の基へ適用される。
【００６１】
式Ｉのある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在する場合があると理解されたい。本発明には、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を明示するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００６２】
式Ｉのある化合物が多形を明示する場合があること、そして本発明には、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を明示するすべてのそのような型が含まれることも理解されたい。
【００６３】
本発明がＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を明示する式Ｉの化合物のすべての互変異性型に関することも理解されたい。
本発明の化合物の医薬的に許容される塩が好ましいが、本発明の化合物の他の医薬的に許容されない塩も、例えば、本発明の化合物の医薬的に許容される塩の製造に有用であり得る。
【００６４】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸のような無機酸又は有機酸との酸付加塩；又は、例えば、十分酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００６５】
本発明のさらなる側面としてまた提供するのは、本明細書の上記又は下記に定義されるような本発明の化合物のプロドラッグである。本発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物をもたらすプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。
【００６６】
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder, et al. 監修（アカデミック・プレス、1985）；
ｂ）「医薬品設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）H. Bundgaard 著、113-191頁 (1991);
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
【００６７】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、元の酸又はアルコールを産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００６８】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルが含まれる）のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステル分解の in vivo 加水分解の結果として元のヒドロキシ基をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルをもたらす）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートをもたらす）、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。
【００６９】
具体的な本発明の新規化合物には、例えば、式Ｉの化合物、又はその塩、特に医薬的に許容される塩が含まれ、ここで、他に述べなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍ、及びｎのそれぞれは、上記又は下記のパラグラフ（ａ）〜（ｍｍｍｍｍ）に定義される意味のいずれも有する：
（ａ）Ｌは、環Ａ上で、エチニル基の付加点に関してメタで付く；
（ｂ）Ｌは、環Ａ上で、エチニル基の付加点に関してパラで付く；
（ｃ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−（ここでｘとｙは、上記に定義される通りである）であり、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される（特に、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、すべて水素である）；
（ｃ’）Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−（ここでｘとｙは、上記に定義される通りである）であり、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される（特に、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、すべて水素である）；
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−（ここでｘとｙは、上記に定義される通りである）であり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される（特に、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、すべて水素である）；
（ｄ’）Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−（ここでｘとｙは、上記に定義される通りである）であり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される（特に、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、すべて水素である）；
（ｅ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｙ−（ここでｘとｙは、上記に定義される通りである）であり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される（特に、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、すべて水素である）；
（ｅ’）Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｙ−（ここでｘとｙは、上記に定義される通りである）であり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される（特に、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、すべて水素である）；
（ｆ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｏ−（ここでｘは、上記に定義される通りである）であり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される（特に、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、すべて水素である）；
（ｆ’）Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｏ−（ここでｘは、上記に定義される通りである）であり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される（特に、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、すべて水素である）；
（ｇ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｎ（Ｒ８）−（ここでｘは、上記に定義される通りである）であり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される（特に、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、すべて水素である）；
（ｇ’）Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｎ（Ｒ８）−（ここでｘは、上記に定義される通りである）であり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される（特に、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、すべて水素である）；
（ｇ’’）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、ここでＲ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである（特に、Ｒ８は、水素である）；
（ｇ’’’）Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−であり、ここでＲ８は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである（特に、Ｒ８は、水素である）；
（ｇ’’’’）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−、特に、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり（ここでｘは、上記に定義される通りである）、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される（特に、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ８は、すべて水素である）；
（ｈ）ＲａとＲｂは、水素を表す；
（ｈ’）ＲａとＲｂは、独立して水素又は（１−６Ｃ）アルキルを表し、ここでＲａ及びＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシ又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環により置換されてもよい；
（ｈ’’）ＲａとＲｂは、独立して水素又は（１−６Ｃ）アルキルを表し、ここでＲａ及びＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシ又は飽和又は一部飽和の５〜６員複素環式環により置換されてもよい；
（ｈ’’’）ＲａとＲｂは、独立して、水素、メチル、又はエチルを表し、ここでＲａ及びＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシ又はピロリン−１−イルにより置換されてもよい；
（ｉ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び１，３，５−トリアジニルより選択される；
（ｉ’）Ａは、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルより選択される；
（ｊ）Ａは、フェニル又はピリジルである；
（ｋ）Ａは、フェニル又はピリジルであり、ここでピリジル環中の窒素は、アルキン結合に対して３位にある；
（ｌ）Ａは、フェニルである；
（ｍ）Ａは、ピリジルである；
（ｍ’）Ａは、チアゾリルである；
（ｍ’’）Ａは、チアジアゾリルである；
（ｎ）Ａは、フェニル又はピリジルであり、ｎは０である；
（ｎ’）Ａは、フェニル又はチアゾリルであり、ｎは０である。
【００７０】
（ｏ）Ａは、フェニルであり、ｎは０であるか又はｎは１であり、Ｒ５は、（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｐ）Ａは、ピリジルであり、ｎは０であるか又はｎは１であり、Ｒ５は、（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｐ’）Ａは、チアゾリルであり、ｎは０であるか又はｎは１であり、Ｒ５は、（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｑ）Ａは、フェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、及びピリミジルより選択される；
（ｒ）Ｂが（３−７Ｃ）シクロアルキル環であるとき、このときＢは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルより選択される；
（ｓ）Ｂが飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環であるとき、このときＢは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、及びジヒドロチオピラニルより選択される；
（ｔ）Ｂが５若しくは６員ヘテロアリール環であるとき、このときＢは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される；
（ｕ）Ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、一部飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環系基であるとき、このときＢは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ベンゾジオキシニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロペンタレン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチエニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、インドリル、及びナフチリジニルより選択される、
又はＢは、式：
【００７１】
【化１５】
2008528662.tif 000017
【００７２】
［式中、Ｗは、５〜７員環（架橋原子が含まれる）であり、前記Ｗ環は、炭素原子、又は酸素、窒素、及びイオウより独立して選択されるさらなるヘテロ原子を含んでなってもよく、ここで前記二環系環は、全部で４以下のヘテロ原子を含有する］の基である。そのような環の例には：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジニル、４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジニル、４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｄ］イソオキサゾリル、４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イソオキサゾリル、７ａＨ−インドリル、７ａＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、７ａＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジニル、４，７ａ−ジヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロリル、及び４，７ａ−ジヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロリルが含まれる。
【００７３】
（ｖ）Ｂは、アリール、特に、フェニルである；
（ｗ）Ｂは、酸素及び窒素より選択される１又は２のヘテロ原子（特に、１つのヘテロ原子）を含有する、飽和又は一部飽和の３〜７（特に、４〜６）員複素環式環である；
（ｘ）Ｂは、５若しくは６員ヘテロアリール環である；
（ｙ）Ｂは、Ｎ及びＯより独立して選択される１、２又は３（特に、１又は２）のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、一部飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環系基である；
（ｚ）Ｂは、飽和又は一部飽和の４〜６員複素環式環、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、一部飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環系基より選択される；
（ａａ）Ｂは、飽和又は一部飽和の４〜６員複素環式環、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される；
（ｂｂ）Ｂは、飽和又は一部飽和の４〜６員複素環式環、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される；
（ｃｃ）Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルより選択される；
（ｄｄ）Ｂは、フェニル、イミダゾリル、チエニル、及びイソオキサゾリルより選択される；
（ｄｄ’）Ｂは、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピリジル、及びピリミジニルより選択される；
（ｄｄ’’）Ｂは、フェニル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルより選択される；
（ｄｄ’’’）Ｂは、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピリジル、及びピリミジニルより選択される；
（ｅｅ）Ｂは、フェニル、シクロブチル、２，３−ジヒドロ−インデニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、イミダゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、又はテトラヒドロピラニルより選択される；
（ｅｅ’）Ｂは、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチル、２，３−ジヒドロ−インデニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、イミダゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、又はテトラヒドロピラニルより選択される；
（ｆｆ）Ｂは、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジルより選択される；
（ｇｇ）Ｂは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される；
（ｈｈ）Ｂは、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、及びピラゾリルより選択される；
（ｉｉ）Ｂは、イソオキサゾリル及びピラゾリルより選択される；
（ｊｊ）Ｂは、フェニルである；
（ｋｋ）Ｂは、イソオキサゾリルである；
（ｌｌ）Ｂは、ピラゾリルである；
（ｍｍ）Ｒ１とＲ２は、水素、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（ここでｖは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により随意に置換され、ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基と、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上（例えば、１又は２）のヒドロキシ基により置換されてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より選択される）より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよく；
但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
（ｎｎ）Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（ここでｖは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、上記のように（ｍｍ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｍｍ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｏｏ）Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルカノイル基は、上記のように（ｍｍ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｍｍ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｐｐ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（ここでｖは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（１−６Ｃ）シクロアルキル基は、上記のように（ｍｍ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
ここで該フェニルは、上記のように（ｍｍ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｍｍ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｑｑ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（ここでｖは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、上記のように（ｍｍ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｍｍ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｒｒ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルカノイル基は、上記のように（ｍｍ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｍｍ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｓｓ）Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（ここでｖは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基と、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１以上（例えば、１又は２）のヒドロキシ基により置換されてもよく；
ここで該フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく、ここで該（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より選択される）より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよく；
但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
（ｔｔ）Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（ここでｖは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、上記のように（ｓｓ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｓｓ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｕｕ）Ｒ１とＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルカノイル基は、上記のように（ｓｓ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ１及び／又はＲ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｓｓ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｖｖ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは、０、１、２、３、４、５又は６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（ここでｖは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、上記のように（ｓｓ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
ここで該フェニルは、上記のように（ｓｓ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｓｓ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｗｗ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（ここでｖは、０、１、２、３、４、５又は６である）、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、上記のように（ｓｓ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｓｓ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｘｘ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルカノイル基は、上記のように（ｓｓ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｓｓ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｙｙ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（１−６Ｃ）アルキルより選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルカノイル基は、上記のように（ｓｓ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｓｓ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｚｚ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、及び（１−６Ｃ）アルキルより選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−３Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルである）、又は飽和の５若しくは６員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく、ここで該（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシと、モノ（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ及び／又は−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−３Ｃ）アルキル基は、１以上（例えば、１又は２）のヒドロキシ基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−３Ｃ）アルキルアミノ、又はジ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＹ（ここでｚは、０、１、２又は３であり、Ｙは、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より選択される）より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよく；
但し、Ｒ１及び／又はＲ２が（１Ｃ）アルカノイル基であるとき、該（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない；
（ａａａ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、（１−３Ｃ）アルカノイル、及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
ここで該（１−３Ｃ）アルキル及び該（１−３Ｃ）アルカノイル基は、上記のように（ｚｚ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｚｚ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｂｂｂ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素及び（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）より選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）基は、上記のように（ｚｚ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｚｚ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｃｃｃ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）であり；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）基は、上記のように（ｚｚ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく；
そしてここで、Ｒ２内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように（ｚｚ）において定義される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
（ｃｃｃ’）Ｒ１とＲ２は、ともに水素であるか、又はＲ１は水素であり、Ｒ２は（１−６Ｃ）アルキルであり；
ここで該（１−６Ｃ）アルキルは、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又は飽和の３〜７員複素環式環により置換されてもよく；
（ｃｃｃ’’）Ｒ１とＲ２は、ともに水素であるか、又はＲ１は水素であり、Ｒ２は（１−６Ｃ）アルキルであり；
ここで該（１−６Ｃ）アルキルは、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ又は飽和の３〜７員複素環式環により置換されてもよい；
（ｃｃｃ’’’’’）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、３−（ジメチルアミノ）プロピル、及び３−ピペリジン−１−イルプロピルより選択される；
（ｃｃｃ’’’’’’）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、及び３−ピペリジン−１−イルプロピルより選択される；
（ｄｄｄ）Ｒ１とＲ２は、ともに水素であるか、又はＲ１は水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２は（１−６Ｃ）アルキルであり；
ここで該（１−６Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｄは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）、アリール（特に、フェニル）、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環により置換されてもよく；
ここで該（１−６Ｃ）アルコキシ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及び−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシにより置換されてもよく；
ここで、アリール環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｙ（ここでＹは、ヒドロキシ又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノより選択される）により置換されてもよい；
（ｅｅｅ）Ｒ１とＲ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、２−ピリジン−４−イルエチル、２，４−ジメトキシベンジル、及び５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルより独立して選択される；
（ｆｆｆ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、２−ピリジン−４−イルエチル、２，４−ジメトキシベンジル、及び５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルより選択される；
（ｇｇｇ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノ−４−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−ヒドロキシエチル、及び２−ピペリジン−１−イルエチルより選択される；
（ｇｇｇ’）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）より選択され、
ここで該（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）基は、飽和の５若しくは６員複素環式環により置換される；
（ｇｇｇ’’）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、２−モルホリノ−４−イルエチル又は３−モルホリニル−４−イルプロピルより選択される；
（ｈｈｈ）Ｒ１は、水素又はメチルであり、Ｒ２は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエトキシメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、４−（ジメチルアミノ）ブチル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−［（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、１−グリコロイルピロリジン−２−イル）メチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２−イル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、２−ピリジン−４−イルエチル、及び２，４−ジメトキシベンジルより選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルプロピル、及び３−ピロリジン−１−イルプロピルより選択される；
（ｊｊｊ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、及び４−メチル−ピペラジン−１−イルより選択される；
（ｋｋｋ）Ｒ１とＲ２は、ともに（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）である；
（ｌｌｌ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルである；
（ｍｍｍ）Ｒ１とＲ２は、ともに水素である；
（ｍｍｍ）Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、水素、（１−３Ｃ）アルキル又は（１−３Ｃ）アルコキシより選択され；
ここで該（１−３Ｃ）アルキル及び該（１−３Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
又は、Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、上記に定義される−ＮＲ１Ｒ２基を表す；
（ｎｎｎ）Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルより選択され；
ここで該（１−６Ｃ）アルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ若しくはジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により独立して置換されてもよい；
又は、Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、上記に定義される−ＮＲ１Ｒ２基を表す；
（ｏｏｏ）Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、水素と上記に定義される−ＮＲ１Ｒ２基（特に、−ＮＨ２）より選択される；
（ｐｐｐ）Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、水素である；
（ｑｑｑ）Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、上記に定義される−ＮＲ１Ｒ２基（特に、−ＮＨ２）である；
（ｑｑｑ’）Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、水素又は上記に定義される−ＮＲ１Ｒ２基（特に、−ＮＨ２）より選択される；
（ｑｑｑ’’）Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、水素又は−ＮＨ２より選択される；
（ｒｒｒ）Ｒ４ａ又はＲ４ｂは、水素及び（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−３Ｃ）アルキル）より選択される；
（ｓｓｓ）Ｒ４ａ又はＲ４ｂは、水素である；
（ｔｔｔ）Ｒ３ａとＲ４ａ、又はＲ３ｂとＲ４ｂは、ともに水素である；
（ｕｕｕ）Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、上記に定義される−ＮＲ１Ｒ２基（特に、−ＮＨ２）であり、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それぞれ水素である；
（ｕｕｕ’）Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｕｕｕ’’）Ｒ５は、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｕｕｕ’’’）Ｒ５は、メチル及びメトキシより選択される；
（ｖｖｖ）ｎは、０、１又は２（特に０又は１、より特別には０）である；
（ｖｖｖ’）ｎは、０又は１である；
（ｗｗｗ）ｎは、１又は２であり、Ｒ５は、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されてもよい；
（ｘｘｘ）ｎは、１又は２であり、Ｒ５は、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されてもよい；
（ｙｙｙ）ｎは、０又は１であり、ｎが１であるとき、Ｒ５は、（１−４Ｃ）アルキル（特に、メチル）である；
（ｚｚｚ）ｎは、１又は２であり、Ｒ５は、シクロプロピル及び（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル基は、シアノ又は１以上のフルオロにより置換されてもよい；
（ａａａａ）ｎは１であり、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、特に（１−３Ｃ）アルキルである；
（ｂｂｂｂ）ｎは０である；
（ｃｃｃｃ）ｎは１である；
（ｄｄｄｄ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−４Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より独立して選択される；又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよい；
（ｅｅｅｅ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より独立して選択される；又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、及びアミノ（特に、フルオロ）より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよい；
（ｆｆｆｆ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−３Ｃ）アルキルである）より独立して選択される；又はＲ６は、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−４Ｃ）アルキル及び該（１−４Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、及びアミノ（特に、フルオロ）より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよい；
（ｇｇｇ）Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−４−イルより選択される；
（ｈｈｈｈ）Ｒ６は、フルオロ、クロロ、アセチルアミノ、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、及びモルホリン−４−イルより選択される；
（ｉｉｉｉ）Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル（ハロ、特にフルオロより独立して選択される１〜３の基により置換されてもよい）、ハロ、又は（１−６Ｃ）アルコキシより独立して選択される；
（ｉｉｉｉ’）Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、又は飽和の３〜７員複素環式環（特に、モルホリン−４−イル又はピペリジン−１−イル）より独立して選択され、ここで（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシは、１〜３のハロ、特に、フルオロにより置換されてもよく；
ここで飽和の３〜７員複素環式環は、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルにより置換されてもよい；
（ｉｉｉｉ’’）Ｒ６は、ヒドロキシ、ハロ（特に、クロロ又はフルオロ）、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、又は飽和の３〜７員複素環式環（特に、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル，又はピペラジン−１−イル）より独立して選択され、ここで（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシは、１〜３のハロ、特に、フルオロにより置換されてもよく、
ここで飽和の３〜７員複素環式環は、（１−２Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルにより置換されてもよい；
（ｊｊｊｊ）Ｒ６は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、又はメトキシより独立して選択される；
（ｊｊｊｊ’）Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、又は４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルより独立して選択される；
（ｊｊｊｊ’’）Ｒ６は、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イルより独立して選択される；
（ｋｋｋｋ）Ｒ６は、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、アセチルアミノ、又はモルホリノより独立して選択される；
（ｌｌｌｌ）Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル、飽和の３〜７員複素環式環（（１−４Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルにより置換されてもよい）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−４Ｃ）アルキル）である）、（１−６Ｃ）アルキル（ハロ、特に、フルオロより独立して選択される３つまでの基により置換されてもよい）、又は（１−６Ｃ）アルコキシ（ハロ、特に、フルオロより独立して選択される３つまでの基により置換されてもよい）より独立して選択される；
（ｌｌｌｌ’）Ｒ６は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル、飽和の３〜７員複素環式環（（１−４Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルにより置換されてもよい）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキル（特に、（１−４Ｃ）アルキル）である）、（１−６Ｃ）アルキル（飽和の３〜７員複素環式環、又はハロ、特に、フルオロより独立して選択される３つまでの基により置換されてもよい）、（１−６Ｃ）アルコキシ（ハロ、特に、フルオロより独立して選択される３つまでの基により置換されてもよい）、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノより独立して選択される；
（ｍｍｍｍ）Ｒ６は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、アセチルアミノ、オキソ、シクロプロピル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、及び４−メチル−ピペラジン−１−イルより独立して選択される；
（ｍｍｍｍ’）Ｒ６は、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−シアノエチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、オキソ、シクロプロピル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルより独立して選択される；
（ｍｍｍｍ’’）Ｒ６は、ハロ（クロロなど）、トリフルオロメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、モルホリン−４−イル、又はピペリジン−１−イルより独立して選択される；
（ｍｍｍｍ’’’）少なくとも１つのＲ６基は、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジメチルアミノのようなジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノより選択される；
（ｎｎｎｎ）ｍは、１又は２である；
（ｏｏｏｏ）ｍは、１である；
（ｐｐｐｐ）ｍは、２である；
（ｑｑｑｑ）環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、１又は２である）は：２−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−チエン−５−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、３−メトキシフェニル、及び３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルより選択される；
（ｑｑｑｑ’）環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、１又は２である）は：２−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−チエン−５−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、３−メトキシフェニル、及び３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルより選択される；
（ｑｑｑｑ’’’）環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、１又は２である）は：２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−モルホリン−４−イルフェニル、２−（ピペリジン−１−イル）フェニル、２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）］フェニル、５−メチル−フラン−２−イル、及び４−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルより選択される；
（ｑｑｑｑ’’’’）環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、１又は２である）は：２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−（ジメチルアミン）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−モルホリン−４−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、モルホリン−４−イル５−フルオロフェニル、２−（ピペリジン−１−イル）フェニル、２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）］フェニル、５−メチル−フラン−２−イル、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル、及び４−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルより選択される；
（ｒｒｒｒ）環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、１又は２である）は：２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、４，５−ジフルオロ−フェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−アセチルアミノフェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、２−（ピペリジン−１−イル）フェニル、２−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）フェニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−プロピルピペリジン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、５−メチル−フラン−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、４−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、４−ｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、３−メチル−イソチアゾール−５−イル、４−メチル−イソチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−クロロ−チエン−５−イル、１−メチル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−イソプロピル−ピラゾール−５−イル、１−ｔ−ブチル−ピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−ピラゾール−３−イル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−トリフルオロ−ピリド−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリド−３−イル、及び４−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル；５−メチルピラジン−２−イル、及び４−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルより選択される；
（ｒｒｒｒ’）環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、１又は２である）は、２−ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、４，５−ジフルオロ−フェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−シアノ−フェニル、３−（１−シアノエチル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（ジメチルアミン）フェニル、３−アセチルアミノフェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、２−モルホリン−４−イル５−フルオロフェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、２−（ピペリジン−１−イル）フェニル、２−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）フェニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−プロピルピペリジン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルフェニル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、５−メチル−フラン−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、４−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、４−ｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、３−メチル−イソチアゾール−５−イル、４−メチル−イソチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−クロロ−チエン−５−イル、１−メチル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−イソプロピル−ピラゾール−５−イル、１−ｔ−ブチル−ピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−ピラゾール−３−イル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−トリフルオロ−ピリド−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリド−３−イル、及び４−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル；５−メチルピラジン−２−イル、及び４−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル；ベンゾジオキソリルより選択される；
（ｓｓｓｓ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び１，３，５−トリアジニル（特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル）より選択され；
ｎは０であり；そして
Ｌは、環Ａ上で、エチニル基の付加点に関してメタで付き、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−（ここで、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）である）を表すか、又はＬは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ８、Ｒａ、及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキル（特に、水素又は（１−３Ｃ）アルキル、より特別には、水素）を独立して表し；
ｘとｙは、独立して、０、１又は２である（但し、ｘ＋ｙ＞０であり、ｘ＋ｙ＜３である）；
（ｔｔｔｔ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び１，３，５−トリアジニル（特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル）より選択され；
ｎは０であり；そして
Ｌは、環Ａ上で、エチニル基の付加点に関してメタで付き、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−（ここで、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）である）を表すか、又はＬは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ８、Ｒａ、及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキル（特に、水素又は（１−３Ｃ）アルキル、より特別には、水素）を独立して表し；
ｘとｙは、独立して、０、１又は２である（但し、ｘ＋ｙ＞０であり、ｘ＋ｙ＜３である）；
（ｕｕｕｕ）Ａは、フェニルであり；
ｎは０であり；そして
Ｂは、飽和又は一部飽和の４〜６員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルより選択される５若しくは６員ヘテロアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、一部飽和、又は芳香族である８、９又は１０員の二環系基より選択される；
（ｖｖｖｖ）Ａは、フェニルであり；
ｎは０であり；そして
Ｂは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される；
（ｗｗｗｗ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び１，３，５−トリアジニル（特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル）より選択され；
ｎは０であり；
Ｌは、環Ａ上で、エチニル基の付加点に関してメタで付き、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−（ここで、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）である）を表すか、又はＬは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ８、Ｒａ、及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキル（特に、水素又は（１−３Ｃ）アルキル、より特別には、水素）を独立して表し；
ｘとｙは、独立して、０、１又は２であり（但し、ｘ＋ｙ＞０であり、ｘ＋ｙ＜３である）；
Ｂは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される；
（ｘｘｘｘ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び１，３，５−トリアジニル（特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル）より選択され；
ｎは０であり；
Ｌは、環Ａ上で、エチニル基の付加点に関してメタで付き、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−（ここで、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）である）を表すか、又はＬは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ８、Ｒａ、及びＲｂは、水素又は（１−６Ｃ）アルキル（特に、水素又は（１−３Ｃ）アルキル、より特別には、水素）を独立して表し；
ｘとｙは、独立して、０、１又は２であり（但し、ｘ＋ｙ＞０であり、ｘ＋ｙ＜３である）；
Ｂは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される；
（ｙｙｙｙ）ｍは、０、１又は２（特に、１又は２）である；
（ｚｚｚｚ）Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルより選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−４−イルより独立して選択される；
（ａａａａａ）Ｂは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジルより選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、ハロ、シアノ、（３−４Ｃ）シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の３〜７員複素環式環、又は−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（ここでＲｃは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルである）より独立して選択される；又はＲ６は、（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここで該（１−６Ｃ）アルキル及び該（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、及びアミノ（特に、フルオロ）より選択される、同じでも異なってもよい１以上（例えば、１又は２）の基により置換されてもよい；
（ｂｂｂｂｂ）Ｂは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジルより選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−４−イルより独立して選択される；
（ｃｃｃｃｃ）Ｂは、フェニルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−４−イルより独立して選択される；
（ｄｄｄｄｄ）Ｂは、フェニルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ及びトリフルオロメチルより独立して選択される；
（ｅｅｅｅｅ）Ｂは、イソオキサゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシより独立して選択される；
（ｆｆｆｆｆ）Ｂは、イソオキサゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（特に、メチル及びｔｅｒｔ−ブチル、より特別には、ｔｅｒｔ−ブチル）より独立して選択される；
（ｇｇｇｇｇ）Ｂは、ピラゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシより独立して選択される；
（ｈｈｈｈｈ）Ｂは、ピラゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（特に、メチル及びｔｅｒｔ−ブチル、より特別には、ｔｅｒｔ−ブチル）より独立して選択される；
（ｉｉｉｉｉ）Ｂは、チアジアゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシより独立して選択される；
（ｊｊｊｊｊ）Ｂは、チアジアゾリルであり；
ｍは、１又は２であり；そして
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（特に、メチル及びｔｅｒｔ−ブチル、より特別には、ｔｅｒｔ−ブチル）より独立して選択される；
（ｃｃｃｃ）環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、０、１又は２である）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−アセトアミドフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジゾール−２−イル、１−メチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−オキソピペリジン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−モルホリン−４−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、及び１−プロピルピペリジン−４−イルより選択される；そして
（ｋｋｋｋｋ）環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、１又は２である）は、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３、４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−アセトアミドフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジゾール−２−イル、３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−オキソピペリジン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−モルホリン−４−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、及び１−プロピルピペリジン−４−イルより選択される；
（ｌｌｌｌｌ）Ｒ１とＲ２は、ともに水素であり、すべてのＲｗ基は水素であり、ｎは０であり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−であり、環Ｂ−Ｒ６（ここでｍは、１又は２である）は、３−アセチルアミノフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−プロピルピペリジン−４−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリド−３−イル、及び４−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イルより選択される；そして
（ｍｍｍｍｍ）ＲｙはＮＲ１Ｒ２基であり、ＲｘはＲ３ａ基であり、ＲｚはＲ４ａ基であり、Ｒ３ａとＲ４ａは水素であり、環Ａは、フェニル又はピリジルであり、ｎは、０又は１であり、そしてｎが１であるとき、Ｒ５はメチルであり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−であり、環Ｂ−Ｒ６は、２−クロロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メチルアミノフェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、又は２−ピペリン−１−イルフェニルより選択される。
【００７４】
式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩は、化学的に関連した化合物の製法へ適用可能であることが知られているどの方法によって製造してもよい。そのような方法は、式Ｉの化合物を製造するために使用されるとき、本発明のさらなる特徴として提供されて、以下の代表的な方法の変形（variants）により例示される。必要な出発材料は、有機化学の標準手順により入手してよい。そのような出発材料の製法は、以下の代表的な方法の変形とともに、付帯の実施例内で記載する。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示するものに類似した手順により入手可能である。
【００７５】
本発明のさらなる側面により、以下に図式的に記載されるように、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩（ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ、環Ａ及び環Ｂ、ｎ及びｍは、他に特定しなければ、式Ｉに定義される通りである）を製造する方法を提供する。
【００７６】
方法（ａ）  Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式Ｉの化合物では、式ＩＩ：
【００７７】
【化１６】
2008528662.tif 000018
【００７８】
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式ＩＶ：
【００７９】
【化１７】
2008528662.tif 000019
【００８０】
［式中、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｙ、ｍ、Ｚ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有し、Ｌｇ１は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、又はブロモなど）である］の活性化スルホニルとの反応；又は
方法（ｂ）  Ｌが−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式Ｉの化合物では、式ＩＩａ：
【００８１】
【化１８】
2008528662.tif 000020
【００８２】
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、ｎ、Ａ、及びＬｇ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式ＩＩＩ：
【００８３】
【化１９】
2008528662.tif 000021
【００８４】
［式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｙ、ｍ、Ｚ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミンとの反応；又は
方法（ｃ）  Ｚが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒａ）−である式Ｉの化合物では、式ＩＸ：
【００８５】
【化２０】
2008528662.tif 000022
【００８６】
［式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式ＸＩ：
【００８７】
【化２１】
2008528662.tif 000023
【００８８】
［式中、Ｌｇ１は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモなど）、Ｏ−トシル、Ｏ−メシル、又はトリフルオロスルホニルオキシであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ６、ｙ、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物との反応；又は
方法（ｄ）  Ｚが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒａ）−である式Ｉの化合物では、式ＸＩＶ：
【００８９】
【化２２】
2008528662.tif 000024
【００９０】
［式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−又は−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌｇ２は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ（クロロ、ブロモなど）、Ｏ−トシル、Ｏ−メシル、又はトリフルオロスルホニルオキシであり、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｘ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式ＸＶ：
【００９１】
【化２３】
2008528662.tif 000025
【００９２】
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ６、ｙ、ｍ、及びＢは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物との反応；又は
方法（ｅ）（ｉ）  式（ＩＡ）の化合物の製造では、式ＸＶＩＡ：
【００９３】
【化２４】
2008528662.tif 000026
【００９４】
［式中、Ｌｇ３は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードなど）、メチルスルホニル、メチルチオ、又はアリールオキシ（フェノキシなど）であり、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式：ＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１とＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する）のアミンとの反応；又は
方法（ｅ）（ｉｉ）  式（ＩＢ）の化合物では、式ＸＶＩＢ：
【００９５】
【化２５】
2008528662.tif 000027
【００９６】
［式中、Ｌｇ３は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードなど）、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、メチルチオ、又はアリールオキシ（フェノキシなど）であり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式：ＨＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１とＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミンとの反応；又は
方法（ｆ）  式ＸＶＩＩ：
【００９７】
【化２６】
2008528662.tif 000028
【００９８】
［式中、Ｌｇ４は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ（クロロ、ブロモ、又はヨードなど）又はスルホニルオキシ基（トリフルオロメチルスルホニルオキシなど）であり、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式ＸＶＩＩＩ：
【００９９】
【化２７】
2008528662.tif 000029
【０１００】
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアルキンとの反応；又は
方法（ｇ）  式ＸＶＩＩａ：
【０１０１】
【化２８】
2008528662.tif 000030
【０１０２】
［式中、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式ＸＶＩＩＩａ：
【０１０３】
【化２９】
2008528662.tif 000031
【０１０４】
［式中、Ｌｇ５は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ（クロロ、ブロモ、又はヨードなど）、又はスルホニルオキシ基（トリフルオロメチルスルホニルオキシなど）であり、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンとの反応；
そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）どの保護基も外すこと；
ｉｉｉ）塩又は溶媒和物を生成すること。
【０１０５】
方法（ａ）の反応条件
方法（ａ）の反応は、簡便には、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、塩化メチレン、ＴＨＦ、又はピリジンのような好適な溶媒又は希釈剤の存在下に行う。この反応は、簡便には、周囲温度と１００℃の間の温度で行う。
【０１０６】
方法（ｂ）の反応条件
方法（ｂ）の反応は、簡便には、方法（ａ）について上記に記載した条件の下で行う。
【０１０７】
方法（ｃ）の反応条件
方法（ｃ）の反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、ピリジン又はトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）のような有機アミン、又は、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩である。
【０１０８】
方法（ｃ）の反応は、簡便には、好適な溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又はジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、ほぼ周囲温度〜約１００℃の範囲の温度で、大気圧下に行う。
【０１０９】
方法（ｄ）の反応条件
方法（ｄ）の反応は、簡便には、方法（ｃ）について上記に記載した条件の下で行う。
【０１１０】
方法（ｅ）（ｉ）又は（ｅ）（ｉｉ）の反応条件
方法（ｅ）の反応は、簡便には、触媒量の好適な酸の存在下に行ってよい。好適な酸は、例えば、塩酸である。
【０１１１】
方法（ｅ）の反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤の非存在又は存在下に行ってよい。好適な不活性溶媒又は希釈剤は、使用するとき、例えば、エタノール、イソプロパノール、又はブタノールのようなアルコール、又はアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒である。この反応は、簡便には、例えば、周囲温度〜約１２０℃、好ましくは約８０℃〜約９０℃の範囲の温度で行う。
【０１１２】
方法（ｆ）の反応条件
方法（ｆ）の反応は、簡便には、好適なパラジウム触媒の存在下に、随意に好適な銅触媒と組み合わせて行う。好適なパラジウム触媒は、例えば、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。好適な銅触媒は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）である。
【０１１３】
方法（ｆ）の反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）又はテトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基である。
【０１１４】
方法（ｆ）の反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、酢酸エチルのようなエステル、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、又はＮ，Ｎ−ジメチホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の非存在又は存在下に行ってよい。この反応は、簡便には、例えば、約−２０℃〜約１００℃の範囲の温度で行う。
【０１１５】
方法（ｇ）の反応条件
方法（ｇ）の反応は、簡便には、方法（ｆ）について上記に記載した条件の下で行う。
【０１１６】
方法（ａ）の出発材料
式ＩＩの化合物は、慣用の手順によって入手してよい。例えば、式ＩＩの化合物は、反応スキーム１に例示するように、式ＶＩＩのアルキンと式ＶＩのピリミジンの反応によって入手してよい：
【０１１７】
【化３０】
2008528662.tif 000032
【０１１８】
［式中、Ｌｇ４は、上記に記載したような好適な置換可能基であり、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］。
【０１１９】
反応スキーム１の反応は、簡便には、方法（ｆ）について上記に記載したような条件の下で行う。
あるいは、式ＩＩの化合物は、反応スキーム２に例示するように、式ＶＩのピリミジンの式ＶＩａの保護化アルキンと、次いで式ＶＩｂのアミンとの反応によって入手してよい：
【０１２０】
【化３１】
2008528662.tif 000033
【０１２１】
［式中、式ＶＩ及びＶＩｂの化合物中のＬｇ４は、それぞれ、上記に記載したような好適な置換可能基であり、Ｐｇは、好適な保護基、例えば、トリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基、又はＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−であり、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］。
【０１２２】
反応スキーム２の工程（ｉ）は、式ＶＩａの保護化アルキンの式ＶＩのピリミジンへのカップリングである。工程（ｉ）は、方法（ｆ）について上記に記載した条件の下で行う。反応スキーム２の工程（ｉｉ）は、塩基性又は酸性の条件下での該アルキンの脱保護であり、未置換アルキンを提供する。当業者は、工程（ｉｉ）の脱保護に適した条件を容易に選択することができよう。反応スキーム２の工程（ｉｉｉ）は、該アルキンの式ＶＩｂのアミンへのカップリングである。反応スキーム２の工程（ｉｉｉ）は、方法（ｈ）について上記に記載した条件の下で行う。
【０１２３】
あるいは、式ＩＩの化合物は、対応する部分、Ｒｘ、Ｒｙ、又はＲｚが脱離基である化合物のＮＲ１Ｒ２基でのアミノ化の付加によって入手してよい。具体的には、式ＶＩｅ：
【０１２４】
【化３２】
2008528662.tif 000034
【０１２５】
［式中、Ｌｇ３は、上記に記載されるような好適な置換可能基であり、ＲｕとＲｖは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は上記に定義される通りである、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚの２つに同等であり、Ｒ５、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りである］の化合物を、方法（ｅ）ついて上記に記載した反応条件を使用して、式：ＨＮＲ１Ｒ２のアミンと反応させる。
【０１２６】
例えば、式（ＩＡ）の化合物への変換に適した式（ＩＩ）の化合物は、方法（ｅ）について上記に記載した反応条件を使用する、式ＶＩｃ：
【０１２７】
【化３３】
2008528662.tif 000035
【０１２８】
［式中、Ｌｇ３は、上記に記載されるような好適な置換可能基であり、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の式：ＨＮＲ１Ｒ２のアミンとの反応によって入手してよい。
【０１２９】
同様に、式（ＩＢ）の化合物への変換に適した式（ＩＩ）の化合物の製造では、方法（ｅ）について上記に記載した反応条件を使用する、式ＶＩｄ：
【０１３０】
【化３４】
2008528662.tif 000036
【０１３１】
［式中、Ｌｇ３は、上記に記載されるような好適な置換可能基であり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、及びＡは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の式：ＨＮＲ１Ｒ２のアミンとの反応である。
【０１３２】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの出発材料とアミン：ＨＮＲ１Ｒ２は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。式ＶＩｃ及びＶＩｄの出発材料は、当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
【０１３３】
式ＩＶの活性化スルホニルは、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。例えば、当業者が理解するように、この活性化スルホニルは、簡便には、対応するスルホン酸より、還流下で加熱することによるオキシ塩化リン又は塩化チオニルとの反応によって製造することができる。
【０１３４】
方法（ｂ）の出発材料
式ＩＩａの化合物は、式ＩＩの化合物の製造についての上記の記載に類似した手順によって入手してよい。当業者は、反応スキーム１及び２の−ＮＨＲ８基を、−ＳＯ２−Ｌｇ１へ容易に変換され得る好適な基、例えば、−ＳＯ３Ｈ（塩素化により−ＳＯ２−Ｌｇ１へ変換される）、−ＳＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２（酸化的ハロゲン化により−ＳＯ２−Ｌｇ１へ変換される）、ブロモ又はヨード（グリニャール試薬の生成に続く塩化スルフリルとの反応により−ＳＯ２−Ｌｇ１へ変換される）、又はアミノ基（ジアゾニウム塩の生成に続く二酸化イオウ及び塩化銅（Ｉ）との反応により−ＳＯ２−Ｌｇ１へ変換される）に置き換えてよいことを理解されよう。
式ＩＩＩの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
【０１３５】
方法（ｃ）の出発材料
式ＩＸの化合物は、上記の「方法（ａ）及び方法（ｂ）の出発材料」にある、式ＩＩの化合物の製造の手順に類似した慣用の手順によって入手してよい。
式ＸＩの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
【０１３６】
方法（ｄ）の出発材料
式ＸＩＶの化合物は、上記の「方法（ａ）及び方法（ｂ）の出発材料」にある、式ＩＩの化合物の製造の手順に類似した慣用の手順によって入手してよい。
式ＸＶの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
【０１３７】
方法（ｅ）の出発材料
当業者が理解するように、式ＸＶＩＡ及びＸＶＩＢの化合物は、適切な出発材料（例えば、ここで出発材料は、−ＮＲ１Ｒ２基の代わりに、保護されてもよいＬｇ３基を担う）を使用して、上記の記載に類似した方法を使用して製造することができる。
式：ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
【０１３８】
方法（ｆ）の出発材料
式ＸＶＩＩの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又は当業者が理解するように、それらは、適切な出発材料を使用して、上記の記載に類似した方法を使用して製造することができる。例えば、Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＸＶＩＩの化合物は、簡便には、反応スキーム４に例示するように、式ＸＶＩＩｂのアミンの式ＩＶの活性化スルホニル（上記に記載など）との反応によって入手してよい：
【０１３９】
【化３５】
2008528662.tif 000037
【０１４０】
［式中、Ｌｇ４は、上記に記載のような好適な置換可能基であり、Ｌは−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、ｘ、ｙ、Ａ、Ｂ、及びＺは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］。
【０１４１】
反応スキーム４の反応は、簡便には、方法（ａ）について上記に記載したような条件の下で行う。
式ＸＶＩＩｂの出発材料は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
【０１４２】
式ＸＶＩＩＩのアルキンは、市販されているか、又は当業者が理解するように、それらは、適切な出発材料を使用して、上記の記載に類似した方法を使用して製造することができる。例えば、式ＸＶＩＩＩの化合物は、簡便には、式ＸＶＩＩＩｂ：
【０１４３】
【化３６】
2008528662.tif 000038
【０１４４】
［式中、Ｌｇ４は、上記に記載のような好適な置換可能基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンの、簡便には方法（ｈ）について上記に記載した条件下でのトリメチルシリルアセチレン又は２−メチル−３−ブチン−２−オールとの反応に続く、当該技術分野で知られた標準手順を試用する保護基の除去よって入手してよい。
【０１４５】
方法（ｇ）の出発材料
式ＸＶＩＩａの化合物は、上記に記載の方法（ａ）〜（ｄ）に類似した手順を使用して製造することができる。
【０１４６】
式ＸＶＩＩＩａの化合物は、市販されているか、又は当業者が理解するように、それらは、適切な出発材料を使用して、上記の記載に類似した方法を使用して製造することができる。
【０１４７】
式Ｉの化合物は、当該技術分野で慣用的な標準手順を使用して、式Ｉのさらなる化合物へ変換することができる。
使用し得る変換反応のタイプの例には、芳香族置換反応又は求核置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。
【０１４８】
芳香族置換反応の具体的な例には、ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件下に使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。求核置換反応の具体的な例には、標準条件を使用する、アルコキシ基又はモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はＮ含有複素環の導入が含まれる。還元反応の具体的な例には、ホウ水素化ナトリウムを用いたカルボニル基のヒドロキシル基への還元、又はニッケル触媒での接触水素化によるか又は塩酸の存在下に加熱しながらの鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元が含まれる。
【０１４９】
好適な変換反応の別の例は、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、及びＬが請求項１に定義される通りであり、Ｒ１及び／又はＲ２が水素である式Ｉの化合物の、Ｒ１及び／又はＲ２が、例えば、置換または未置換の（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物への変換である。そのような変換は、標準手順を使用して、例えばＲ１及び／又はＲ２の水素原子の一方又は両方の、望まれる、置換または未置換の（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基での置換により達成してよい。
【０１５０】
式Ｉのある化合物は、立体異性型で存在することが可能である。本発明には、式Ｉの化合物のすべての幾何及び光学異性体とラセミ体が含まれるそれらの混合物が含まれると理解される。互変異性体とその混合物も本発明の側面を形成する。
【０１５１】
異性体は、慣用技術、例えば、クロマトグラフィー又は分画結晶化により分割又は分離してよい。エナンチオマーは、慣用技術（例、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））を使用する、本化合物のラセミ体や他の混合物の分離により単離してよい。あるいは、所望される光学異性体は、ラセミ化や誘導化を引き起こさない条件下での、例えば、ホモキラル酸と適切な光学活性の出発材料の反応に続く、ジアステレオマー誘導体の慣用手段（例、ＨＰＬＣ、シリカでのクロマトグラフィー）による分離よって作製しても、非キラル出発材料とキラル試薬で作製してもよい。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【０１５２】
本発明の化合物は、その反応混合物より、慣用技術を使用して単離してよい。
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応には、該基を保護することが望ましい場合がある。保護基は、文献に記載されているか、又は問題の保護基の除去に適していると熟練化学者に知られたどの簡便な方法により外してもよく、そのような方法は、分子中の他所の基をほとんど妨害せずに該保護基の除去をもたらすように選択される。
【０１５３】
保護基の具体例を以下に便宜上示すが、ここで、例えば、低級アルキルにあるような「低級」は、それが適用される基が、好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味する。これらの例は、網羅的ではないと理解されよう。保護基の除去についての方法の具体例を以下に示す場合、これらも同様に網羅的でない。具体的には言及しない保護基の使用と脱保護の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。
【０１５４】
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１５５】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶＩＡ、ＸＶＩＢ、ＶＩｅ（ＶＩｃ及びＶＩｄが含まれる）のある種の中間化合物は新規であり、本発明の別の側面として本明細書に特許請求されると考えられる。
【０１５６】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物の、in vitro でのＴｉｅ２阻害剤として、そして全細胞でのＴｉｅ２自己リン酸化の阻害剤としての効果を測定することができる。
【０１５７】
ａ．in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害アッセイ
Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの阻害を試験するために、非細胞ベースのプロテインキナーゼアッセイにおいて、チロシン含有ポリペプチド基質のＥＬＩＳＡベースのマイクロタイタープレートアッセイにおけるプロテインキナーゼ酵素リン酸化を阻害するその能力により化合物を評価する。この特別な事例において、アッセイは、３つの異なる組換えヒトチロシンキナーゼ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、及びＦｌｔについてＩＣ５０を決定することであった。
【０１５８】
チロシンキナーゼの産生を促進するために、標準の分子生物学クローニング及び突然変異誘発技術を使用して、組換え受容体遺伝子を産生した。これらの遺伝子内にコードされたこれらの組換えタンパク断片は、それぞれの受容体の細胞内部分のＣ末端部分だけからなり、その内部にキナーゼドメインが見出される。このキナーゼドメイン含有断片をコードする組換え遺伝子を標準のバキュロウイルス／Ｓｆ２１系（又は代わりの同等物）においてクローニングして、発現させた。
【０１５９】
宿主昆虫細胞より、タンパク質の発現に続いて、氷冷溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％  グリセロール，１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ））＋プロテアーゼ阻害剤での処理により溶解液を調製してから、遠心分離により澄明にした。Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、及びＦｌｔ１の溶解液をアリコートにおいて−８０℃で保存した。
【０１６０】
これらの組換えタンパク質の構成的なキナーゼ活性を、合成ペプチド（グルタミン酸、アラニン、及びチロシンの６：３：１の比率でのランダム共重合体から作製される）をリン酸化するその能力により定量した。具体的には、Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉｓｏｒｂＴＭ９６ウェルの免疫プレートを１００マイクロリットルの合成ペプチド、Ｓｉｇｍａ  Ｐ３８９９でコートして（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌのストック溶液をＰＢＳで１：５００に希釈した後で、プレートコーティングする）、４℃で一晩インキュベートした。プレートを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）において室温で洗浄して、過剰の未結合の合成ペプチドを除去した。
【０１６１】
Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、又はＦｌｔ１の活性について、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５マイクロモル濃度（又は、各酵素のＫｍ濃度）のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．２ｍＭ  ＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００において、ＤＭＳＯ（２．５％の最終濃度）に溶かした試験化合物と一緒に（最終化合物濃度は、０．０５マイクロモル濃度〜１００マイクロモル濃度に及ぶ）、ペプチドでコートしたプレート中の適切な用時希釈溶解液（それぞれ、１：２００、１：４００、及び１：１０００）の室温で６０分（Ｔｉｅ２）又は２０分（ＫＤＲ，Ｆｌｔ）間のインキュベーションによって評価した。アッセイの液体成分の除去により反応を止めて、続いて、ＰＢＳ−Ｔ（０．５％  Ｔｗｅｅｎ２０入りのリン酸緩衝化生理食塩水）又は代わりの同等の洗浄緩衝液でプレートを洗浄した。
【０１６２】
この反応の固定化ホスホ−ペプチド産物を免疫学的な方法によって検出した。はじめに、プレートを、マウスモノクローナル抗ホスホチロシン−ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）共役抗体（アップステートバイオテクノロジー製の４Ｇ１０  ＵＢＩ  １６−１０５）とともに室温で４時間インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔでの徹底した洗浄に続き、プレートの各ウェル中のＨＲＰ活性について、２２’−アジノ−ジ［３−エチルベンズチアゾリンスルホン酸（６）］ジアンモニウム塩結晶、ＡＢＴＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｐ４９２２−製造業者の使用説明書により調製した）を基質として使用して３０〜４５分間インキュベートして発色を可能にした後で、１００μｌの１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を加えて反応を止めて、比色法により測定した。
【０１６３】
発色、即ち酵素活性の定量は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＴｈｅｒｍｏＭａｘマイクロプレートリーダーで、４０５ｎｍでの吸光度の測定により達成した。所与の化合物のキナーゼ阻害をＩＣ５０値として表した。これは、このアッセイにおいてリン酸化の５０％阻害をもたらすのに必要とされる化合物の濃度の計算により決定した。リン酸化の範囲は、陽性（担体＋ＡＴＰ）及び陰性（担体−ＡＴＰ）対照の数値より計算した。      
【０１６４】
ｂ．細胞Ｔｉｅ２自己リン酸化アッセイ
本アッセイは、通常、「活性化」受容体の産生をもたらす（次いで、これがその受容体機能に関連した特別なシグナル伝達経路を始動させる）、Ｔｉｅ２受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力を測定することに基づく。
【０１６５】
自己リン酸化は、いくつかの手段によって達成することができる。組換えキナーゼドメインのバキュロウイルス系における発現がリン酸化及び活性化された受容体の産生をもたらし得ることが知られている。また、組換え細胞系における受容体の過剰発現がリガンドの非存在下にそれ自身で受容体の自己リン酸化をもたらし得ることが報告されている（Heldin C-H. 1995 Cell: 80, 213-223; Blume-J. P, Hunter T. 2001 Nature: 411, 355-65）。さらに、キメラ受容体が構築された、数多くの文献例がある。これらの事例では、受容体の天然の外部細胞表面ドメインが、適切なリガンド（例えば、ＴｒｋＡ−Ｔｉｅ２／ＮＧＦリガンド（Marron, M. B., et al., 2000 Journal of Biological Chemistry: 275: 39741-39746）又はＣ−ｆｍｓ−Ｔｉｅ−１／ＣＳＦ−１リガンド（Kontos, C. D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology: 22, 1704-1713）の添加により容易に二量体化することが知られているドメインのそれで置き換えられた。このように、宿主細胞系において発現されるキメラ受容体とそれぞれのリガンドが加えられるとき、これがキメラ受容体のキナーゼドメインの自己リン酸化を誘発する。このアプローチには、目的の各受容体の天然リガンドを同定して単離しなければならないことに代わって、既知の（そしてしばしば容易に得られる）リガンドを使用することをしばしば可能にする利点がある。
【０１６６】
当然ながら、リガンドが利用可能であれば、選択される受容体を発現することか知られている天然の細胞系又は一次細胞を使用して、リガンドで単に刺激して、リガンド誘発性のリン酸化を達成することができる。例えば、ＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３細胞（J. McLean/B. Tuchi，ノースカロライナ大学、チャペル・ヒル、CB-4100, 300 Bynum Hall, Chapel Hill, N. C. 27599-41000，アメリカにより提供される）又は一次ＨＵＶＥＣ（ヒト臍静脈内皮細胞−様々な市販源より入手可能）において発現されるＴｉｅ２受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力を本アッセイによって測定することができる。
【０１６７】
標準精製技術を使用して、腫瘍細胞上清より天然のＡｎｇ１リガンドを単離しても、あるいは、標準の分子生物学技術と発現系を使用して、Ａｎｇ１遺伝子を組換え的にクローニングして発現させてもよい。この場合、リガンドは、そのネイティブ状態でも、又は、例えば、この方法を容易にするための精製タグ（例、ポリヒスチジンペプチド、抗体Ｆｃドメイン）の追加を含有するように遺伝子工学的に処理された組換えタンパク質としても産生するように試みてよい。
【０１６８】
ＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３又はＨＵＶＥＣ細胞のいずれかのＴｉｅ２受容体のリガンド刺激を例として使用して、Ａｎｇ１リガンド刺激細胞受容体リン酸化アッセイを構築することができて、これを使用して、このプロセスを阻害する化合物のポテンシャルを決定するために分析することができる。例えば、ＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３細胞を、５ｘ１０５細胞／ウェルの初期播種密度より始めて、適切な組織培養基＋１０％胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）において６ウェルプレートで２日間増殖させた。３日目に、１％  ＦＣＳだけを含有する培地で先の培地を置き換えることによって、この細胞を全部で２時間の間血清飢餓状態にした。１時間４０分の血清飢餓の後で、この培地を除去し、１ｍｌの試験化合物希釈液で置き換えた（化合物の希釈は血清飢餓培地で行ったが、ＤＭＳＯ濃度は０．８％未満に保った）。１．５時間の血清飢餓の後で、オルトバナジン酸塩を加えて、０．１ｍＭの最終濃度として、最終１０分間の血清飢餓を行った。
【０１６９】
全部で２時間の血清飢餓に続いて、リガンド＋オルトバナジン酸塩を加えて、細胞Ｔｉｅ２受容体の自己リン酸化を刺激した（リガンドは、血清飢餓培地で希釈した精製材料として加えても、例えば、哺乳動物細胞において組換え的に発現される場合は、リガンドを含有する非精製細胞上清として加えてもよい）。リガンドとともに３７℃で１０分のインキュベーション後、細胞を氷上で冷やして、１ｍＭオルトバナジン酸塩を含有するほぼ５ｍｌの冷ＰＢＳで洗浄し、その後で１ｍｌの氷冷溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６），１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５０ｍＭ  ＮａＦ，０．１％  ＳＤＳ，１％  ＮＰ４０，０．５％  ＤＯＣ，１ｍＭ  オルトバナジン酸塩，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＰＭＳＦ，３０μｌ／ｍｌ  アプロチニン，１０μｇ／ｍｌ  ペプスタチン，１０μｇ／ｍｌ  ロイペプチン）をこの細胞へ加えて、氷上に１０〜２０分間放置した。溶解液を取り出して、１．５ｍｌエッペンドルフ管へ移して、１３０００ｒｐｍ、４℃で３分間遠心分離した。免疫沈降のために８００μｌの各溶解液を新鮮な２ｍｌエッペンドルフ管へ移した。３ｍｇ＝１５μｌの抗ホスホチロシン抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ＰＹ９９−ｓｃ−７０２０）を溶解液へ加えて、４℃で２時間インキュベートした。６００μｌの洗浄済みＭａｇｎａＢｉｎｄビーズ（ヤギ抗マウスＩｇＧ，Ｐｉｅｒｃｅ  ２１３５４）を溶解液へ加えて、この管を４℃で一晩回転させた。
【０１７０】
試料を磁石中に１分間処理した後で、溶解上清を慎重に除去した。次いで、１ｍｌの溶解緩衝液を先のビーズへ加えて、この工程を２回以上繰り返した。ビーズを２５μｌの９４℃ホット（hot）２ｘＬａｅｍｍｌｉローディング緩衝液＋β−メルカプトエタノールに懸濁させて、室温で１５分間放置した。
【０１７１】
先の管を磁石中に１分間曝露することによってビーズを取り出し、ビーズよりそれぞれの免疫沈降物より分離した液体全体をポリアクリルアミドゲル／ＳＤＳタンパク質ゲル（成形済み４〜１２％  ＢｉｓＴｒｉｓ  ＮｕＰＡＧＥ／ＭＯＰＳ  １２ウェルゲル、Ｎｏｖｅｘ製）上へロードした。タンパクゲルを２００Ｖで操作してから、５０Ｖ／２５０ｍＡで１時間３０分の間、ＮＣ膜上へブロットした。すべてのブロットをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中５％  Ｍａｒｖｅｌで室温に１時間処理して、検出抗体の非特異結合を抑えた。ウサギ抗Ｔｉｅ２（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−３２４）を０．５％  Ｍａｒｖｅｌ／ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中１：５００希釈液で加えて、４℃で一晩インキュベートした。このブロットをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎでしっかり洗浄した後で、０．５％  Ｍａｒｖｅｌ／ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中１：５０００希釈でヤギ抗ウサギ−ＰＯＤコンジュゲート（Ｄａｋｏ  Ｐ０４４８）を加えた。この抗体を室温で１時間放置した後で、引き続き、ブロットをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄した。様々な免疫沈降試料のウェスタンブロットについて、ブロットをＬｕｍｉＧＬＯ（ＮＥＢ  ７００３）で発色させた。次いで、Ｘ線カセットへ移し、フィルムを１５秒／３０秒及び６０秒露出した。ＦｌｕｏｒＳ  ＢｉｏＲａｄイメージ解析システムを使用して、リン酸化Ｔｉｅ２受容体に関連するタンパク質バンドの相対強度を評価した。各試験化合物の希釈系列のリン酸化百分率を決定することにより、適切な対照試料を参照として使用する標準法によって、ＩＣ５０値を計算した。
【０１７２】
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予測されるように、構造変化に伴って変動するが、一般に、式Ｉの化合物により保有される活性は、上記の試験（ａ）及び（ｂ）の１以上において、以下の濃度又は用量で明示することができる：
試験（ａ）：−例えば、＜１００μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：−例えば、＜５０μＭの範囲のＩＣ５０；
例えば、表Ａは、本発明による代表的な化合物の活性を例示する。表Ａのカラム２は、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの in vitro 阻害についての試験（ａ）からのＩＣ５０データを示し、カラム３は、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化の阻害についての試験（ｂ）からのＩＣ５０データを示す。
【０１７３】
表Ａ：
【０１７４】
【表１】
2008528662.tif 000039
【０１７５】
以下の節において、式Ｉの化合物への言及は、上記に記載される本発明の他の亜群も意味し、例えば、本発明の他の亜群の中でも、式ＩＡ、ＩＢ、並びにＩＡ（ｉ）、ＩＡ（ｉｉ）、ＩＡ（ｉｉｉ）、ＩＡ（ｉｖ）、ＩＢ（ｉ）、ＩＢ（ｉｉ）、ＩＢ（ｉｉｉ）、ＩＢ（ｉｖ）、及びＩＢ（ｖ）の化合物へも適用される。
【０１７６】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０１７７】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１７８】
１以上の賦形剤と組み合わせて、単一の剤形を産生する有効成分の量は、必然的に、治療する宿主と特別な投与経路に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇ（より好適には、０．５〜１００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）の有効成分を概して含有して、全組成物の約５〜約９８重量パーセントまで変動し得る、適正で簡便な量の賦形剤と複合される。
【０１７９】
式Ｉの化合物の治療又は予防の目的のための用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医学の諸原理により、状態の本質及び重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与経路に従って変動するものである。
【０１８０】
式Ｉの化合物を治療又は予防の目的に使用する場合、一般に、分割用量で求められるならば、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で１日用量が服用されるようにそれを投与する。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量を投与する。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を概して使用する。同様に、吸入による投与では、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を使用する。しかしながら、経口投与が、特に錠剤の形態で好ましい。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０１８１】
本明細書において定義される、本発明による化合物は、とりわけ、その抗血管新生効果の故に興味深い。本発明の化合物は、望まれないか又は病理学的な血管新生に関連した、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性の腎症、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰瘢痕形成及び癒着、子宮内膜炎、機能不全性子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる、広範囲の疾患状態の治療又は予防に有用であると期待される。癌はどの組織にも罹患する可能性があり、白血病、多発性骨髄腫、及びリンパ腫が含まれる。特に、本発明のそのような化合物は、有利には、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、及び皮膚の原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を遅らせることが期待される。
【０１８２】
我々は、本発明による化合物の抗血管新生特性がそのＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害特性より生じると考えている。故に、本発明の化合物は、Ｔｉｅ２阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するのに有用であると期待される。従って、本発明の化合物は、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの阻害により単独で、又は一部それにより仲介される抗血管新生効果を産生するために使用することができる。
【０１８３】
より特別には、本発明の化合物は、Ｔｉｅ２に関連したあらゆる形態の癌を阻害すると期待される。例えば、Ｔｉｅ２に関連した原発性及び再発性の固形腫瘍、具体的には、その増殖及び拡散をＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼに有意に依存している腫瘍の増殖である。
【０１８４】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
本発明の別の側面により、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１８５】
本発明の別の側面により、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１８６】
本発明の別の側面により、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１８７】
本発明の別の側面により、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌、及び皮膚癌より選択される癌のヒトのような温血動物における治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１８８】
本発明の別の側面により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物においてＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１８９】
本発明の別の側面により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗血管新生効果を産生する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１９０】
本発明の別の側面により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において癌を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１９１】
本発明の別の側面により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌、及び皮膚癌より選択される癌を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１９２】
本発明の別の側面により、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物においてＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼを阻害することの使用に提供する。
【０１９３】
本発明の別の側面により、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物において抗血管新生効果を産生することの使用に提供する。
本発明の別の側面により、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を癌の治療における使用に提供する。
【０１９４】
本発明の別の側面により、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌、及び皮膚癌より選択される癌の治療における使用に提供する。
【０１９５】
上記に述べたように、本発明の化合物は、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性の腎症、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰瘢痕形成及び癒着、子宮内膜炎、機能不全性子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる、望まれないか又は病理学的な血管新生により仲介される他の疾患に抗する活性を保有するとさらに期待される。
【０１９６】
本明細書に定義される抗血管新生活性は、単独療法として適用しても、又は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質、及び／又は治療法を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療薬の個別成分の同時、連続又は分離投与により達成することができる。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するのに、異なる形態の治療法の組合せを使用することが通常の実践である。医科腫瘍学において、そのような併用治療の他の成分は、上記に定義される細胞周期阻害治療薬に加えて、外科手術、放射線療法、又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）抗浸潤剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤、又は、例えば、ヨーロッパ特許出願番号５６２７３４に開示される、（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−｛２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル｝−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸のような好ましい代謝拮抗剤の１つ）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、及びフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４号に開示される化合物のように血管内皮増殖因子を阻害するものと他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）のように、上記に明確化した機序と異なる機序により作用する抗血管新生剤；
（ｖｉ）生物療法的な治療アプローチ、例えば、受容体リガンドを隔離する、受容体へのリガンド結合を遮断する、又は受容体シグナル伝達を減少させる（例えば、受容体分解の亢進又は発現レベルの低下により）ペプチド又はタンパク質（抗体又は可溶性の外部受容体ドメイン構築体など）を使用するもの；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex vivo 及び in vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０１９７】
そのような併用治療は、治療薬の個別成分の同時、連続、又は分離投薬により達成してよい。そのような組合せ品は、本発明の化合物を上記に記載した投与量範囲で、そして他の医薬活性剤をその承認された投与量範囲で利用する。
【０１９８】
本発明のこの側面により、上記に定義される式Ｉの化合物と上記に定義される追加の抗腫瘍物質を含んでなる医薬品を癌の併用治療に提供する。
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物における細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１９９】
これから本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、ここでは他に述べなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣ−ＭＳにより追跡して、反応時間は例示用にのみ示す；
（ｖ）最終生成物は、満足できるプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを示した；
（ｖｉ）収率は例示用にのみ示し、必ずしも、入念なプロセス開発により入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）示す場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して３００ＭＨｚで決定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂ，ブロード；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比は、容積／容積（ｖ／ｖ）用語で示す；そして
（ｘ）質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで操作した；ここで所定のイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により実施した；ｍ／ｚの数値を示す；一般に、元の質量を示すイオンだけを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）他に述べなければ、不斉に置換された炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（ｘｉｉ）合成について、先の実施例の記載に類似していると記載する場合、使用する量は、先の実施例で使用したものに対してミリモル濃度比の同等物である；
（ｘｖｉ）以下の略語を使用した；
ＡｃＯＨ      酢酸
ＡＩＢＮ      ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド；
ＤＭＴＭＭ    ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド
ｄｐｐｆ      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ｉＰｒＭｇＣｌ  塩化マグネシウムイソプロピル
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ−ＣＰＢＡ  メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭＣＸ        混合型陽イオン交換樹脂
ＭＴＢＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＮＭＰ        １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＯＣｌ３    オキシ塩化リン
ＲＰＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
（ｘｖｉｉ）合成について、酸付加塩（例、ＨＣｌ塩）をもたらすものとして記載する場合、この塩の化学量論については註を付けない。他に述べなければ、すべてのＮＭＲデータはフリー塩基材料に基づいて報告し、特性決定に先立って、単離塩をフリー塩基型へ変換する。
【０２００】
実施例１
２−クロロ−Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【０２０１】
【化３７】
2008528662.tif 000040
【０２０２】
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体１）（２２５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へピリジン（０．１６ｍＬ）に続いて塩化２−クロロベンゼンスルホニル（２５３ｍｇ）を加えた。この反応物をそのまま不活性気体下に周囲温度で４８時間撹拌した。生じる沈殿を濾過し、ＴＨＦで十分洗浄してから、ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーに続いて、ＤＣＭでの摩砕により精製して、表題化合物（８６ｍｇ，２２％）をベージュ色の固形物として得た；
1H NMR (DMSO-d6) 6.56 (s, 4H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H), 10.67 (s, 1H)；MS m/e MH+ 400。
【０２０３】
中間体１の製法 
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−４，６−ジアミン
【０２０４】
【化３８】
2008528662.tif 000041
【０２０５】
４，６−ジアミノ−５−ヨードピリミジン（J. Med. Chem., 2001, 44, 2133-2138）（２．３６ｇ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５０ｍｇ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）／トリエチルアミン（２０ｍＬ）中で撹拌して、窒素で１０分間脱気した。３−エチニルアニリン（１．２９ｇ）を加えて、この混合物を９５℃まで２０時間加熱した。溶媒を蒸発させて、ＤＣＭ中１〜１０％（ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア）を溶出液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）での摩砕によるさらなる精製によって、表題化合物（９７０ｍｇ，４３％）を茶褐色の固形物として得た；
1H NMR (DMSO-d6) 3.72 (bs, 2H), 5.17 (bs, 4H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 8.08 (s, 1H)；MS m/e MH+ 226。
【０２０６】
以下の実施例は、実施例１に類似したやり方で製造した。
実施例２
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２０７】
【化３９】
2008528662.tif 000042
【０２０８】
ＳＭ：中間体１、塩化（３−トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.59 (s, 4H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.99-8.08 (m, 3H), 10.54 (s, 1H)；MS m/e MH+ 434。
【０２０９】
実施例３
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【０２１０】
【化４０】
2008528662.tif 000043
【０２１１】
ＳＭ：中間体１、塩化２，３−ジクロロベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.52 (s, 4H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 10.85 (s, 1H)；MS m/e MH+ 434。
【０２１２】
実施例４
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２１３】
【化４１】
2008528662.tif 000044
【０２１４】
ＳＭ：中間体１、塩化２−フルオロベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.57 (s, 4H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H), 10.67 (s, 1H)；MS m/e MH+384。
【０２１５】
実施例５
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２１６】
【化４２】
2008528662.tif 000045
【０２１７】
ＳＭ：中間体１、塩化（２−トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.58 (s, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.86-7.89 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 10.69 (s, 1H)；MS m/e MH+ 434。
【０２１８】
実施例６
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【０２１９】
【化４３】
2008528662.tif 000046
【０２２０】
ＳＭ：中間体１、塩化２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.62 (s, 4H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 10.82 (s, 1H)；MS m/e MH+ 402。
【０２２１】
実施例７
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０２２２】
【化４４】
2008528662.tif 000047
【０２２３】
ＳＭ：中間体１、塩化１−メチルイミダゾール−４−スルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 3.67 (s, 3H), 6.59 (s, 4H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 10.27 (s, 1H)；MS m/e MH+ 370。
【０２２４】
実施例８
５−クロロ−Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝チオフェン−２−スルホンアミド
【０２２５】
【化４５】
2008528662.tif 000048
【０２２６】
ＳＭ：中間体１、塩化２−クロロチオフェン−４−スルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.64 (s, 4H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 10.67 (s, 1H)；MS m/e MH+ 406。
【０２２７】
実施例９
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
【０２２８】
【化４６】
2008528662.tif 000049
【０２２９】
ＳＭ：中間体１、塩化３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 2.25 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 6.66 (s, 4H), 7.04 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 10.55 (s, 1H)；MS m/e MH+ 385。
【０２３０】
実施例１０
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
【０２３１】
【化４７】
2008528662.tif 000050
【０２３２】
ＳＭ：中間体１、塩化３−メトキシベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 3.79 (s, 3H), 6.57 (s, 4H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.18-7.51 (m, 7H), 7.85 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)；MS m/e MH+ 396。
【０２３３】
実施例１１
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【０２３４】
【化４８】
2008528662.tif 000051
【０２３５】
ＳＭ：中間体１、塩化ベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.52 (s, 4H), 7.23-7.52 (m, 8H), 7.83 (s, 2H), 10.17 (bs, 1H)；MS m/e MH+ 366。
【０２３６】
実施例１２
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２３７】
【化４９】
2008528662.tif 000052
【０２３８】
ＳＭ：中間体１、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.58 (s, 4H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.39-7.45 (m, 4H), 7.83-7.85 (m, 3H), 10.35 (s, 1H)；MS m/e MH+ 384。
【０２３９】
実施例１３
Ｎ−｛３−［（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２４０】
【化５０】
2008528662.tif 000053
【０２４１】
ＳＭ：中間体１、塩化３−フルオロベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.59 (s, 4H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.43-7.66 (m, 6H), 7.86 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)；MS m/e MH+ 384。
【０２４２】
実施例１４
Ｎ−［３−（｛２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【０２４３】
【化５１】
2008528662.tif 000054
【０２４４】
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピリミジン−２−アミン（中間体２）（２５０ｍｇ）及びピリジン（１１８ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ塩化ベンゼンスルホニル（１９７ｍｇ）を加えた。４時間後、周囲温度で追加の塩化ベンゼンスルホニル（１９７ｍｇ）及びピリジン（１１８ｍｇ）を加えて、撹拌をさらに１６時間続けた。溶媒を蒸発させて、ＤＣＭ中１〜１０％  ＭｅＯＨ／ＮＨ３を溶出液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、表題化合物（２５５ｍｇ，７２％）を無色のフォームとして得た；
1H NMR (DMSO-d6) 1.31-1.42 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 4H), 1.67 (五重項, 2H), 2.21-2.38 (m, 6H), 3.19-3.41 (m, 2H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.24 (t, 1H), 7.49-7.65 (m, 3H), 7.67-7.79 (m, 3H), 8.43 (s, 2H)；MS m/e MH+476。
【０２４５】
中間体２
｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミン
【０２４６】
【化５２】
2008528662.tif 000055
【０２４７】
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１２．７６ｇ）及び３−エチニルアニリン（９．２８ｇ）のＤＩＰＥＡ（１２０ｍＬ）撹拌溶液へパラジウム（１０重量％）担持活性炭（１．５ｇ）を不活性気体下で加えた。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ中０〜３０％  ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより濾液を精製した。生じる固形物をエーテルで摩砕して、表題化合物（４．２８ｇ，２８％）をクリーム色の固形物として得た；
1H NMR (DMSO-d6) 5.31 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.69-6.76 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 8.94 (s, 2H)；MS m/e (MH+ MeCN)+ 271。
【０２４８】
中間体３
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピリミジン−２−アミン
【０２４９】
【化５３】
2008528662.tif 000056
【０２５０】
｛３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アミン（中間体１）（１．２ｇ）と３−（１−ピペリジノ）プロピルアミン（３．７ｇ）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中で撹拌してから、ＨＣｌ（１．０Ｍジエチルエーテル溶液）（６．２７ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を撹拌して、８０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させて、ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＮＨ３を溶出液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、表題化合物（１．２ｇ，６９％）をオフホワイトの固形物として得た；
1H NMR (DMSO-d6) 1.31-1.42 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 4H), 1.66 (五重項, 2H), 2.19-2.37 (m, 6H), 3.25-3.35 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.53-6.63 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.40 (s, 2H)；MS m/e MH+ 336。
【０２５１】
実施例１５
Ｎ−｛３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【０２５２】
【化５４】
2008528662.tif 000057
【０２５３】
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（中間体３）（１０５ｍｇ）をＴＨＦ及びピリジン（０．０８ｍＬ）中で撹拌して、塩化ベンゼンスルホニル（０．０８ｍＬ）を加えた。４時間後、さらなるピリジン（０．０８ｍＬ）及び塩化ベンゼンスルホニル（０．０８ｍＬ）を加えた。２０時間後、メチルエチレンジアミン−ポリスチレン（２００ｍｇ）を加えて、撹拌を３０分間続けた。この反応混合物を濾過し、濃縮して、黒い固形物を得た。ＤＣＭ中０〜１５％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製に続くＤＣＭ（１０ｍＬ）での摩砕によって、黄色い固形物（１５ｍｇ，８％）を得た；
1H NMR (DMSO-d6) 3.25 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.75-7.77 (m, 2H), 8.39 (bs, 2H), 10.42 (bs, 1H)；MS m/e MH++MeCN 392。
【０２５４】
中間体４
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリミジン−２−アミン
【０２５５】
【化５５】
2008528662.tif 000058
【０２５６】
２−アミノ−５−ヨードピリミジン（２．２１ｇ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５０ｍｇ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）−トリエチルアミン（２０ｍＬ）中で撹拌して、窒素で１０分間脱気した。３−エチニルアニリン（１．２９ｇ）を加えて、この混合物を９５℃まで２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）での摩砕により精製して、表題化合物（１．２５ｇ，６０％）を茶褐色の固形物として得た；
1H NMR (DMSO-d6) 5.21 (bs, 2H), 6.58-6.70 (m, 3H), 7.03-7.07 (m, 3H), 8.40 (s, 2H)；MS m/e MH+ 211。
【国際調査報告】
2008528662.tif 000081
2008528662.tif 000082
2008528662.tif 000083
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