(57)【要約】本発明は、ケモカインレセプター結合化合物、薬学的組成物、およびそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、ケモカインレセプター活性のモジュレータ、好ましくはCCR5のモジュレータに関する。これら化合物は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による標的細胞の感染に対し保護的効果を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1を有する化合物：
2008543858.tif 000759
およびその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Aは、炭素または硫黄であり；
Xは、酸素、硫黄、NR2、NOR2、NCN、NSO2R2、NAc、NNO2、CRNO2、NCOR2、C(CN)2、またはCRCNであり、ただしAが硫黄の場合、Xは、酸素であり；
Yは、結合、O(CR2)p、S(CR2)p、NR(CR2)p、または(CR2)pであり、ここで、(CR2)p中の1個の炭素は、N、O、もしくはSで置換および／または置き換えられてもよいか；あるいはYは、(CR2)mと一緒になって5〜6員環を形成してもよく；
nおよびpは、独立して0〜6であり；
mは、1〜2であり、ただしAが炭素の場合、mは、1であり；
Eは、Hまたはメチルであり；
R1は、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
R2は、H、置換されてもよいアルキル、炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
R3は、H；置換されてもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル；ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、アミド、カルボキシル、CO2R2、S=(O)pR2、CR＝N-OR、O(CR2)CN、NR-COR2、SR2；炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
RおよびR4は、独立してH、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり；
ここで、置換されてもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルにおいては、炭素は、ハロ、N、O、もしくはSで置換されてもよく、および／またはN、O、もしくはSで置き換えられてもよく；かつ
各炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、炭素環、アリール環、複素環、またはヘテロアリール環で置換および／または縮合されてもよい。
【請求項２】
R1が、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリジンN-オキシド、チエニル、イソキサゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々が、一つまたは複数のハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アミン、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはN-オキシドで置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2が、H、置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が、一つまたは複数のC1-6アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはN-オキシドに連結されていてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R2が、フェニル、ピリジミニル、ピリジニル、チアゾリル、フラニル、チエニル、またはイミダゾリルである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R3が、H、OH、シアノ、NR2、SR、SOR、SO2R、CO2R、CONR2、または置換されてもよいアルキルもしくはアルコキシであり、ここで、Rは、独立してHまたはC1-6アルキルであるか；あるいはR3が、炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールでよく、これらの各々が、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはN-オキシドで置換されてもよく、かつ／または炭素環、アリール環、複素環、もしくはヘテロアリール環と縮合されてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R3が、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、モルホリン、5〜6員の複素環に縮合されていてもよいフェニル、ピリジニル、チエニル、C1-6直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン、インドリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ピロリジン-2-オン、テトラゾール、イミダゾール、ジオキソラン、またはイソオキサゾールである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
各R4が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
nが1である、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項1記載の化合物またはその薬学的組成物を系または被験体内で接触させ、それによってCCR5介在性疾患を処置する段階を含む、CCR5介在性疾患を処置するための方法。
【請求項１１】
CCR5介在性疾患が、HIV、中枢神経系の炎症性脱髄性疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、乾癬性関節炎もしくは関節リウマチ、腸炎、同種異系移植片拒絶、喘息、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、過敏症肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、関節リウマチに伴うILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症；乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、腫瘍、または癌である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
CCR-5介在性疾患がHIVである、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
系が、細胞、組織、または器官であり、かつ被験体がヒトまたは動物である、請求項10記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、下記：
2008543858.tif 000760
2008543858.tif 000761
2008543858.tif 000762
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2008543858.tif 000785
2008543858.tif 000786
2008543858.tif 000787
2008543858.tif 000788
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2008543858.tif 000790
2008543858.tif 000791
2008543858.tif 000792
2008543858.tif 000793
からなる群およびその薬学的に許容される塩より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
請求項14記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項14記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を系または被験体内で接触させ、それによってCCR5介在性疾患を処置する段階を含む、CCR5介在性疾患を処置するための方法。
【請求項１７】
式2を有する化合物：
2008543858.tif 000794
およびその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Wは、酸素、硫黄、NR2、NOR2、NCN、NSO2R2、NAc、NNO2、CRNO2、NCOR2、C(CN)2、またはCRCNであり；
Vは、O、S、N-L-R3、またはCR-L-R3であり；
Lは、結合、またはO、S、およびNRから選択される基で置き換えられかつmが1〜3である(CR2)mの、1個の炭素を任意に有してもよい(CR2)mリンカーであり；
R1は、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
R2は、H、置換されてもよいアルキル、炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3は、H；置換されてもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル；ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、アミド、COR2、CO2R2、S=(O)pR2、CR=N-OR、O(CR2)CN、NR-COR2、SR2；炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
Rは、H、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり；
ここで、置換されてもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルにおいては、炭素は、ハロ、N、O、もしくはSで置換されてもよく、および／またはN、O、もしくはSで置き換えられてもよく；かつ
各炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、炭素環、アリール環、複素環、またはヘテロアリール環で置換および／または縮合されてもよい。
【請求項１８】
R1が、フェニル、ピリミジニル、またはピリジニルであり、各々は、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはN-オキシドで置換されてもよい、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R2が、フェニル、チエニル、もしくはイミダゾリルであり、各々は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはN-オキシドで置換されてもよいか；あるいはアルキルもしくはシクロアルキルであり、これらの各々が、ハロ、シアノ、OR、SR、もしくはN(R)mで置換されてもよく、またはその中の1個の炭素は、N、O、もしくはSで置き換えられてもよい、請求項17記載の化合物。
【請求項２０】
R3が、H、C1-10直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであるか；あるいはR3が、C3-7シクロアルキル、5〜6員アリール、ヘテロアリール、もしくは複素環であり、各々は、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、または炭素環もしくは複素環と縮合されていてもよい、請求項17記載の化合物。
【請求項２１】
R3が、H、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラン、モルホリン、5〜6員複素環と縮合されていてもよいフェニル、ピリジニル、イミダゾール、フラン、ピリミジン、チエニル、C1-6直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、またはビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエンである、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が：
2008543858.tif 000795
2008543858.tif 000796
2008543858.tif 000797
2008543858.tif 000798
2008543858.tif 000799
2008543858.tif 000800
からなる群より選択される、請求項17記載の化合物。
【請求項２３】
請求項17記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項２４】
請求項17記載の化合物またはその薬学的組成物を系または被験体内で接触させ、それによってCCR5介在性疾患を処置する段階を含む、CCR5介在性疾患を処置するための方法。
【請求項２５】
CCR5介在性疾患が、HIV、中枢神経系の炎症性脱髄性疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、乾癬性関節炎もしくは関節リウマチ、腸炎、同種異系移植片拒絶、喘息、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、過敏症肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、関節リウマチに伴うILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症；乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、腫瘍、または癌である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
系が、細胞、組織、または器官であり、かつ被験体がヒトまたは動物である、請求項24記載の方法。
【請求項２７】
CCR5介在性疾患を処置するための薬剤の製造のための請求項1〜9のいずれか一項記載の、または請求項14〜15のいずれか一項記載の、または請求項17〜23のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的組成物の使用。
【請求項２８】
CCR5介在性疾患が、HIV、中枢神経系の炎症性脱髄性疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、乾癬性関節炎もしくは関節リウマチ、腸炎、同種異系移植片拒絶、喘息、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、過敏症肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、関節リウマチに伴うILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症；乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、腫瘍、または癌である、請求項27記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、一般的には新規化合物、薬学的組成物、およびそれらの使用に関する。より具体的には、これら新規化合物は、ケモカインレセプター活性のモジュレータ、好ましくはケモカインレセプターCCR5のモジュレータでよく、さらにはヒト免疫不全ウイルス(HIV)による標的細胞への感染に対し保護効果を示しうる。別の局面では、本発明の化合物は、様々な炎症および自己免疫疾患の処置および予防に有用でありうる。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、2006年4月14日出願の米国仮特許出願第60/792,359号および2005年6月15日出願の米国仮特許出願第60/691,269号の恩典を主張する。これらの出願は参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
刺激剤に反応したリンパ細胞の運動および白血球の血管外溢出および組織浸潤にとって重要な、複雑かつ重複している一群の生物学的活動を調節することによって少なくとも部分的に機能するヒトケモカインが約40種類記述されている(例えばP. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998を参照されたし)。これらの走化性サイトカイン、またはケモカインは、多種多様な細胞によって放出され、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症部位に引きつけ、かつ免疫系の細胞の成熟にも役割を果たしている約8〜10kDaのサイズのタンパク質のファミリーを構成している。サイトカインは、三次構造の維持に関与する4個の保存されたシステインから成る共通構造モチーフを共有すると考えられている。先頭2個のシステインが1個のアミノ酸によって隔てられている、即ちCXCであるか、または隣接している、即ちCCであるかに依存して、2つの大きなケモカインのサブファミリー：「CC」またはβ-ケモカインおよび「CXC」またはα-ケモカインが存在している。
【０００４】
これらのケモカインは、「サイトカインレセプター」と呼ばれるGタンパク質共役7回膜貫通タンパク質のファミリーに属する細胞表面レセプターに特異的に結合し、これらレセプターを通して生物学的活性を仲介する。ケモカインレセプターは、レセプターの天然リガンドを構成するサイトカインに基づいて分類される。β-ケモカインのケモカインレセプターは「CCR」と称され、一方α-ケモカインのケモカインレセプターは「CXCR」と称される。これらのケモカインレセプターとしては、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CXCR3、およびCXCR4が挙げられるが、これらに限定されない(徹底した検討については、Murphy et al. Pharmacol. Rev. 52(1), 145-176 (2000)を参照されたし)。
【０００５】
ケモカインは、炎症の開始および維持の主要メディエーターと考えられている(Humana Press出版、C. Herbert編集のChemokines in Disease (1999); Murdoch et al. Blood 95, 3032-3043 (2000)を参照されたし)。より具体的には、ケモカインは、血管形成および傷害後の内皮細胞再形成中の増殖、移動、および分化を含む内皮細胞の機能の制御に重要な役割を果たすことが見出されている(Gupta et al., J. Biolog. Chem., 7:4282-4287, 1998)。CXCR4およびCCR5の両ケモカインレセプターは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の病因に関係している。
【０００６】
ほとんどの例では、HIVは、まずそのgp120エンベロープタンパク質を介して標的細胞のCD4レセプターに結合する。立体構造の変化がgp120に起こり、結果的にCCR5のようなケモカインレセプターに結合すると思われる(Wyatt et al., Science, 280:1884-1888(1998))。感染中に引き続き生ずるHIV-1分離株はCXCR4ケモカインレセプターに結合する。別の関連レトロウイルス、ネコ免疫不全ウイルスでは、最初にCD4レセプターに結合する必要なくケモカインレセプターに結合することが観察されており、ケモカインレセプターが免疫不全レトロウイルスにとって絶対的レセプターである可能性が示唆されている。
【０００７】
HIVによるCD4への最初の結合に続いて、HIV-1のマクロファージ指向性(M指向性)およびT細胞株指向性(T指向性)分離株に対して融合補助因子として働く他のメンバーと一緒にウイルス-細胞融合が起きるが、この融合はケモカインレセプターファミリーのメンバーが仲介している。(Carroll et al., Science, 276: 273-276 1997; Feng et al. Science 272, 872-877 (1996); Bleul et al. Nature 382, 829-833 (1996); Oberlin et al. Nature 382, 833-835 (1996); Cocchi et al. Science 270, 1811-1815 (1995); Dragic et al. Nature 381, 667-673 (1996); Deng et al. Nature 381, 661-666 (1996); Alkhatib et al. Science 272, 1955-1958, (1996))。患者における感染経過中に、大部分のHIV粒子はM指向性からより病原性の高いT指向性のウイルス表現形にシフトすると思われる。(Miedema et al., Immune. Rev., 140:35 (1994); Blaak et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 97, 1269-1274 (2000); Simmonds et al. J. Virol. 70, 8355-8360 (1996); Tersmette et al. J. Virol. 62, 2026-2032, (1988); Connor, R. I., Ho, D. D. J. Virol. 68, 4400-4408 (1994); Schuitemaker et al. J. Virol. 66, 1354-1360 (1992))。M指向性ウイルス表現形は、CCR5レセプター結合後のウイルスの細胞侵入能力と相互に関係するが、一方T指向性ウイルス表現形は、CXCR4レセプターとの結合および膜との融合に続く細胞内へのウイルス侵入と相互に関係する。臨床的には、観察はCCR5またはCXCR4に遺伝的突然変異のある患者はHIVに対し耐性であるか、または感受性がより低いと思われることを示唆している(Liu et al. Cell 86, 367-377 (1996); Samson et al. Nature 382, 722-725 (1996); Michael et al. Nature Med. 3, 338-340 (1997); Michael et al. J. Virol. 72, 6040- 6047 (1998); Obrien et al. Lancet 349, 1219 (1997); Zhang et al. AIDS Res. Hum. Retroviruses 13, 1357-1366 (1997); Rana et al. J. Virol. 71, 3219-3227 (1997); Theodorou et al. Lancet 349, 1219-1220 (1997))。
【０００８】
数多くのケモカインレセプターが細胞内へのHIVの侵入を仲介すると報告されているが、様々な初代臨床HIV-1株により用いられる生理学的に関係するコレセプターと思われるのはCCR5およびCXCR4だけである(Zhang et al. J. Virol. 72, 9307-9312 (1998); Zhang et al. J. Virol. 73, 3443-3448 (1999); Simmonds et al. J. Virol. 72, 8453-8457 (1988))。CXCR4を利用するT指向性ウイルスの融合および侵入は、天然のCXC-ケモカイン間質細胞由来因子-1 (SDF-1)によって阻害される。一方、CCR5を利用するM指向性ウイルスの融合および侵入は、天然のCC-ケモカイン、即ちRegulated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted (RANTESまたはCCL5)およびマクロファージ炎症性タンパク質(MIP-1αおよびMIP-1βまたはそれぞれCCL3およびCCL4)によって阻害される。SDF-1はCXCL12または前B細胞刺激因子(PBSF)として知られる。
【０００９】
しかしながら、それらの天然リガンドへのケモカインレセプターの結合は、単にHIV感染のメディエーターとしてだけでなくより進化的かつ中心的な役割をはたしていると思われる。天然リガンドPBSF/SDF-1のCXCR4ケモカインレセプターへの結合は、重要なシグナル伝達機構を提供している。CXCR4またはSDF-1ノックアウトマウスは、脳、心臓、および胃腸管に異常を示し、子宮内で死亡する(Zou et al., Nature, 393:591-594 (1998); Tachibana et al., Nature, 393:591-594 (1998); Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996))。さらに、CXCR4発現白血球および造血性前駆細胞のSDF-1への移動は、B細胞系統の維持およびCD34+前駆細胞の骨髄内への局在にとって重要と考えられる(Bleul et al. J. Exp. Med. 187, 753-762 (1998); Viardot et al. Ann. Hematol. 77, 195-197 (1998); Auiti et al. J. Exp. Med. 185, 111-120 (1997); Peled et al. Science 283, 845-848 (1999); Qing et al. Immunity 10, 463-471 (1999); Lataillade et al. Blood 95, 756-768 (1999); Ishii et al. J. Immunol. 163, 3612-3620 (1999); Maekawa et al. Internal Medicine 39, 90-100 (2000); Fedyk et al. J. Leukocyte Biol. 66, 667-673 (1999); Peled et al. Blood 95, 3289-3296 (2000))。
【００１０】
CXCR4への結合に対しSDF-1がもたらすシグナルは、また腫瘍細胞の増殖および腫瘍成長に伴う血管形成の制御にも重要な役割を果たしうる("Chemokines and Cancer" Humana Press (1999)発行; B. J. Rollins 編集; Arenburg et al. J. Leukocyte Biol. 62, 554-562 (1997); Moore et al. J. Invest. Med. 46, 113-120 (1998); Moore et al. Trends cardiovasc. Med. 8, 51-58 (1998); Seghal et al. J. Surg. Oncol. 69, 99-104 (1998)を参照されたし)。内皮細胞内のCXCR4のレベルをアップレギュレーションする既知の血管形成増殖因子VEG-FおよびbFGF、ならびにSDF-1は、インビボで血管形成を誘導できる(Salcedo et al. Am. J. Pathol. 154, 1125-1135 (1999))。さらには、CXCR4を発現する白血病細胞は、SDF-1を発現しているリンパ節および骨髄細胞に向かって移動して付着する(Burger et al. Blood 94, 3658-3667 (1999); Arai et al. Eur. J. Haematol. 64, 323-332 (2000); Bradstock et al. Leukemia 14, 882-888 (2000))。
【００１１】
CXCR4へのSDF-1の結合はまた、アテローム性動脈硬化(Abi-Younes et al. Circ. Res. 86, 131-138 (2000))、腎臓同種移植片拒絶(Eitner et al. Transplantation 66, 1551-1557 (1998))、喘息およびアレルギー性気道炎症(Yssel et al. Clinical and Experimental Allergy 28, 104-109 (1998); J. Immunol. 164, 5935-5943 (2000); Gonzalo et al. J. Immunol. 165, 499-508 (2000))、アルツハイマー病(Xia et al. J. Neurovirology 5, 32-41 (1999))、ならびに関節炎(Nanki et al. J. Immunol. 164, 5010-5014 (2000))の病因にも関係している。
【００１２】
血小板もまた活性化によってケモカインRANTESを分泌すること、および内皮細胞上でのRANTESの存在が炎症を起こした内皮細胞上への単球の拘束を促進することが示されているが、これは、内皮細胞下でのマクロファージの泡沫細胞への変換がアテローム形成の中心的プロセスであることから、アテローム形成に於ける重要な段階である(Tan, et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 12(11):1765-1776 (2003))。それ故に直接的または間接的な、RANTESのCCR5レセプターへの結合の阻害または妨害は、アテローム性動脈硬化の発生を弱める可能性がある。例えば、Met_RANTESは、活性化した内皮細胞への単球の結合を阻害することも示されている(前記、Tan, et al.)。
【００１３】
ケモカインとそれらのレセプターの間の関係の理解を深めるために、有用な治療法が示唆されると考えられるモノクローナル抗体または低分子を用いてCXCR4ケモカインレセプターを介したHIVの融合、侵入、および複製を阻止する実験が最近行われた(Schols et al., J. Exp. Med. 186:1383-1388 (1997); Schols et al., Antiviral Research 35:147-156 (1997); Bridger et al. J. Med. Chem. 42, 3971-3981 (1999); Bridger et al "Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors" in Advances in Antiviral Drug Design Volume 3, p161-229; Published by JAI press (1999); Edited by E. De Clercq)。バイサイクラムのような低分子は、CXCR4に特異的に結合するが、CCR5には結合しないことが分かっている(Donzella et al., Nature Medicine, 4:72-77 (1998))。これらの実験は、インビトロでの標的細胞内へのHIVの侵入および膜融合への干渉を実証した。
【００１４】
バイサイクラムについては、また侵入にCXCR4を利用するネコ免疫不全ウイルス(FIV)の融合および侵入を阻害することも示されている(Egberink et al. J. Virol. 73, 6346-6352 (1999))。CCR5阻止剤としては、その幾つかはHIVコレセプターを選択的に阻止するがケモカイン結合は阻止しないモノクローナル抗体、ならびに切断型RANTES、Met-RANTESおよびAOP-RANTESのようなケモカイン誘導体、ならびにKSHV vMIP-IIのようなウイルス性ケモカインが挙げられるが、これらは全てケモカインおよびHIVとCCR5との相互作用の両方を阻止するが、選択的ではない(Murphy et al. Pharmacol. Rev. 52(1), 145-176 (2000)によって概説されている)。
【００１５】
さらなる実験は、バイサイクラムが用量依存的にCXCR4への125I-標識SDF-1の結合およびSDF-1に反応したシグナル伝達(細胞内カルシウムの増加によって指示される)を阻害することを示している。このようにバイサイクラムはまた、CXCR4への天然ケモカイン、即ち間質由来因子またはSDF-1αの結合によって生ずるシグナル伝達に対するアンタゴニストとしても機能した。バイサイクラムは、また非HIV感染細胞に於けるHIV gp120(エンベロープ)誘導アポトーシスも阻害した(Blanco et al. Antimicrobial Agents and Chemother. 44, 51-56 (2000))。
【００１６】
抗MIP-1αによる受動免疫は、マウスではコラーゲン誘発関節炎(CIA)の発生を遅らせ、かつ重症度を下げることが示されているが、このCIAモデルはヒトのリウマチ性関節炎を表す確立されたマウスモデルである(Szekanecz, Z., et al., AP, Seminars in Immunology, 15(2003), p.15-21)。他の研究はまた、CCR5レセプターを阻止する薬物が多発性硬化症の処置に合理的な方法を提供できることも示している。抗MIP-1α抗血清の投与は、多発性硬化症の齧歯類モデルである実験的アレルギー性脳症を起こしたマウスにおいて、PBMCによるCNS浸潤を防止することが示されている(Balashov, K.E., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 96 (1999), p.6873-6878)。
【００１７】
移植した心臓の慢性拒絶または心臓同種移植片血管病(CAV)および急性腎同種移植片拒絶に関する別の研究は、CCR5のようなケモカインレセプターを阻止することが、このような疾患の処置または予防に、特有の治療的方法を提供できることを示している(Yun JJ, et al., Circulation, 2004, Vol. 109(7), p.932-7, Panzer U., et al., Transplantation, 2004, Vol.78(9), p.1341-50)。例えば、Met-RANTESを用いたケモカインレセプターCCR1およびCCR5のアンタゴニズムは、移植された心臓への単球の動員を減らすことによってCAVの発生を減少させた。CCR1およびCCR5のアンタゴニストであるMet-CCL5は、乳癌増殖について試験され、これを阻害することが示されている(Robinson SC. et al, Cancer Res., 2003, Vol. 63(23), p.8360-5)。
【００１８】
上記に示したようにケモカインは、自己免疫疾患、同種移植片拒絶、感染、アレルギー、新生物、および血管異常のような様々なヒト疾患において重要な役割を果たしかつ関与している。HIV感染におけるその寄与的役割に加えて、ケモカインレセプターCCR5には、多発性硬化症を含む中枢神経系の炎症脱髄性疾患、実験的自己免疫脳脊髄炎、関節リウマチ、腸炎、同種移植片拒絶、喘息および心血管疾患といった疾患にも関係している(Gerard et al. Natl. Immunol. 2(2), 108-115 (2001)およびLuster, A., N. Eng. J. Med., 338 (7), 436-445 (1998)に概説されている)。CCR5レセプターは、T-リンパ細胞およびマクロファージに発現しており、神経、星状細胞、毛細血管内皮細胞、上皮、血管平滑筋、および繊維芽細胞についてCCR5の報告が出版されている。RANTESおよびMIP-1 α/βに加えて、CCR5レセプターに結合する天然リガンドは、単球化学誘因物質タンパク質2(MCP-2またはCCL8)である。
【００１９】
参照によりその全ての内容が全体として本明細書に組み入れられる、米国特許第5,583,131号；第5,698,546号；第5,817,807号；第5,021,409号；および第6,001,826号は、インビトロ検査でHIV-1およびHIV-2に対し活性である環式化合物を開示している。その後、これら化合物が免疫系の特定の細胞の表面に発現しているケモカインレセプターCXCR4および／またはCCR5に結合することによって抗HIV活性を示すことが発見され、かつ国際公開公報第02/34745号にさらに開示されている。この競合結合は、これによって、これらの標的細胞を、侵入にCXCR4レセプターを利用するHIVによる感染から守る。これに加えてこれら化合物は、CXCR4に対する天然リガンドであるケモカイン間質細胞由来因子1α(SDF-1)の結合、シグナル伝達、および走化効果をアンタゴナイズする。さらには、これら化合物は、インビトロでCCR5レセプターに結合することによって標的細胞のHIV感染に対する保護効果を実証した。
【００２０】
これに加えて米国特許第6,365,583号は、上記特許／特許出願に記載されているこれら環式ポリアミン抗ウイルス剤が、抗ウイルス特性を示すだけでなく白血球の産生を高める効果も有することを開示している。それ故にこれら作用物質は、化学療法の副作用の制御、骨髄移植の成功を高めること、創傷の治癒および火傷処置を高めること、ならびに白血病での細菌感染との闘いに有用である。
【００２１】
国際公開公報第00/56729号、国際公開公報第02/22600号、国際公開公報第02/22599号および国際公開公報第02/34745号は、免疫系の特定の細胞の表面に発現しているケモカインレセプターCXCR4およびCCR5に結合することによって、抗HIV活性を示す一連の複素環式化合物を記載している。この競合結合は、それにより、侵入にCXCR4およびCCR5レセプターを利用するHIVによる感染からこれら標的細胞を守る。これに加えてこれら化合物は、CXCR4、ケモカイン間質細胞由来因子1α(SDF-1)、および／またはCCR5に対する天然リガンドであるケモカインRANTESの結合、シグナル伝達、および走化効果をアンタゴナイズする。
【００２２】
ケモカインレセプターのCXCR4は、胃腸管の血管形成(Tachibana et al., Nature, 393:591-594 (1998))ならびに造血および小脳の発達(Zou et al., Nature, 393:591-594 (1998))と関連することが見出されている。B前駆細胞の成長刺激因子／間質由来因子(PBSF/SDF-1)がCXCR4ケモカインレセプターに結合することによって働くこれら重要な機能の幾つかへの干渉は、血管発生、造血、および心臓形成に致死的な欠陥をもたらす。同様に、胎児の小脳の発達も、神経細胞移動および中枢神経系でのパターン形成においてCXCR4が効果的に機能することに依存すると考えられている。このGタンパク質共役ケモカインレセプターは、小脳原基に於ける顆粒細胞移動に求められるパターンを保証する上で重要な役割を果たすと考えられている。
【００２３】
ここでは、本発明者らは、固有の化学的属性を有し、かつケモカインレセプターのCCR5に結合することによって標的細胞のHIV感染に対し保護効果を示す化合物を開示する。これに加えてこれら化合物は、CCR5に対する天然リガンドであるケモカインRANTESの結合、シグナル伝達、および走化効果をアンタゴナイズする。
【００２４】
上記文書の引用は、前記のいずれかが妥当な先行技術であることを認めるものではない。日付に関する全ての記述、またはこれら文書の内容に関する表現は、出願者が利用できる情報に基づいており、これら文書の日付または内容の正確性に関して認めるものではない。さらには、本出願を通して参照されている全ての文書は、参照によりその全ての内容が全体として本明細書に組み入れられる。
【発明の開示】
【００２５】
発明の開示
本発明は、ケモカインレセプターを調節し、かつそれに対する天然リガンドの結合に干渉することができる新規化合物を提供する。より具体的には、本発明は、ケモカインレセプター、好ましくはCCR5レセプターに結合できる新規ピペリジン誘導体に関する。
【００２６】
本発明の化合物は、標的細胞にHIV感染からの保護効果を示す作用物質として有用でありうる。本発明の化合物はまた、炎症性および自己免疫性の疾患の処置および予防にも有用でありうる。本発明の態様は、ケモカインレセプターのアンタゴニストまたはアゴニストとして作用する化合物であり、これらはCD4+のレベルを上げることによって、免疫系を再構成できる作用物質として；CD8+細胞のような免疫細胞、および神経細胞に於けるアポトーシスのアンタゴニスト剤として；間質由来因子1に向かうヒト骨髄B系統細胞の移動、ならびにケモカインのそれらのレセプターへの結合を阻害するこれら化合物の能力に関係するその他生物学的活動のアンタゴニスト剤として有用でありうる。
【００２７】
一つの局面では、本発明は式(1)を有する化合物：
2008543858.tif 000002
およびその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Aは、炭素または硫黄であり；
Xは、酸素、硫黄、NR2、NOR2、NCN、NSO2R2、NAc、NNO2、CRNO2、NCOR2、C(CN)2、またはCRCNであり、ただしAが硫黄の場合、Xは、酸素であり；
Yは、結合、O(CR2)p、S(CR2)p、NR(CR2)p、または(CR2)pであり、ここで、(CR2)p中の1個の炭素は、N、O、もしくはSで置換および／または置き換えられてもよいか；あるいはYは、(CR2)mと一緒になって5〜6員環を形成してもよく；
nおよびpは、独立して0〜6であり；
mは、1〜2であり、ただしAが炭素の場合、mは、1であり；
Eは、Hまたはメチルであり；
R1は、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
R2は、H、置換されてもよいアルキル、炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
R3は、H；置換されてもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル；ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、アミド、カルボキシル、CO2R2、S=(O)pR2、CR＝N-OR、O(CR2)CN、NR-COR2、SR2；炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
RおよびR4は、独立してH、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり；
ここで、置換されてもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルにおいては、炭素は、ハロ、N、O、もしくはSで置換されてもよく、および／またはN、O、もしくはSで置き換えられてもよく；かつ
各炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、炭素環、アリール環、複素環、またはヘテロアリール環で置換および／または縮合されてもよい。
【００２８】
上記の式(1)の一つの態様では、R1は、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリジンN-オキシド、チエニル、イソキサゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々は、一つまたは複数のハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アミン、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはN-オキシドで置換されていてもよい。
【００２９】
上記の式(1)の別の態様では、R2は、H、置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、一つまたは複数のC1-6アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはN-オキシドに連結されてよい。いくつかの例では、R2は、フェニル、ピリジミニル、ピリジニル、チアゾリル、フラニル、チエニル、またはイミダゾリルである。
【００３０】
上記の式(1)のさらに別の態様では、R3は、H、OH、シアノ、NR2、SR、SOR、SO2R、CO2R、CONR2、または置換されてもよいアルキルもしくはアルコキシであり、ここで、Rは、独立してHまたはC1-6アルキルであるか；あるいはR3は、炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールでよく、これらの各々は、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはN-オキシドで置換されても、かつ／または炭素環、アリール環、複素環、もしくはヘテロアリール環と縮合されてもよい。いくつかの例では、R3は、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、モルホリン、5〜6員の複素環に縮合されていてもよいフェニル、ピリジニル、チエニル、C1-6直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン、インドリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ピロリジン-2-オン、テトラゾール、イミダゾール、ジオキソラン、またはイソオキサゾールである。
【００３１】
上記の式(1)の別の態様では、各R4は、水素である。別の例では、nは、1である。いくつかの例では、AおよびYは、共にヘテロ原子ではない。
【００３２】
別の局面では、本発明は式(2)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
2008543858.tif 000003
およびその薬学的に許容される塩を提供する；
式中、
Wは、酸素、硫黄、NR2、NOR2、NCN、NSO2R2、NAc、NNO2、CRNO2、NCOR2、C(CN)2、またはCRCNであり；
Vは、O、S、N-L-R3、またはCR-L-R3であり；
Lは、結合、またはO、S、およびNRから選択される基で置き換えられかつmが1〜3である(CR2)mの、1個の炭素を任意に有してもよい(CR2)mリンカーであり；
R1は、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
R2は、H、置換されてもよいアルキル、炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3は、H；置換されてもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル；ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、アミド、COR2、CO2R2、S=(O)pR2、CR=N-OR、O(CR2)CN、NR-COR2、SR2；炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
Rは、H、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり；
ここで、置換されてもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルにおいては、炭素は、ハロ、N、O、もしくはSで置換されてもよく、および／またはN、O、もしくはSで置き換えられてもよく；かつ
各炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、炭素環、アリール環、複素環、またはヘテロアリール環で置換および／または縮合されてもよい。
【００３３】
上記の式(2)の一つの態様では、R1は、フェニル、ピリミジニル、またはピリジニルであり、各々は、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはN-オキシドで置換されてもよい。
【００３４】
上記の式(2)の別の態様では、R2は、フェニル、チエニル、もしくはイミダゾリルであり、各々は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはN-オキシドで置換されてもよいか；あるいはアルキルもしくはシクロアルキルであり、これらの各々は、ハロ、シアノ、OR、SR、もしくはN(R)mで置換されてもよく、またはその中の1個の炭素は、N、O、もしくはSで置き換えられてもよい。
【００３５】
上記の式(2)のさらに別の態様では、R3は、H、C1-10直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであるか；あるいはR3は、C3-7シクロアルキル、5〜6員アリール、ヘテロアリール、もしくは複素環であり、各々は、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、または炭素環もしくは複素環と縮合されていてもよい。いくつかの例では、R3は、H、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラン、モルホリン、5〜6員複素環と縮合されていてもよいフェニル、ピリジニル、イミダゾール、フラン、ピリミジン、チエニル、C1-6直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、またはビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエンである。
【００３６】
上記の式(1)または(2)のいくつかの態様では、各Rは、独立して選択され、かつ各々は、Hまたはアルキルである。いくつかの態様では、各Rは、Hである。別の態様では、一つまたは複数のRは、アルキル基であり、典型的にはC1-C6アルキル基、またはシクロアルキル基、典型的には、C3-C6シクロアルキル基である。別の態様では、少なくとも一つのRは、C1-C6アルキルまたはシクロアルキル基である。二つのR基が(CR2)単位のように単一原子上に見られる場合、それらは連結して3〜8員環を形成してもよい。二つのR基が隣接する原子に存在する場合、それらはまた連結して3〜8員環を形成してもよい。いくつかの態様では、各任意の置換基としてはハロゲン、アルキル、アミン、シアノ、アミド、またはヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明はまた、式(1)または(2)を有する化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も提供する。さらに、本発明は、細胞、組織、または器官のCCR5介在性疾患を処置するための方法であって、式(1)または(2)を有する化合物を前記体系と接触させ、それによってCCR5介在性疾患を処置することを含む方法を提供する。本発明はまた、ヒトまたは動物被験体のCCR5介在性疾患を処置するための方法であって、式(1)または(2)を有する化合物を被験体に投与し、それによってCCR5介在性疾患を処置することを含む方法も提供する。
【００３８】
本発明の化合物を使用して処置できるCCR5介在性疾患の例は、HIV、中枢神経系の炎症性脱髄性疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、乾癬性関節炎もしくは関節リウマチ、腸炎、同種異系移植片拒絶、喘息、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、過敏症肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、関節リウマチに伴うILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症；乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、腫瘍、または癌を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
式(1)または(2)の化合物は、水和物または溶媒和化合物を形成でき、かつ任意のその立体異性体型および立体異性体型の混合物でよい。ラセミ化合物は、公知の分離法および精製法を用いて個々の異性体に分離できる。個々の光学異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
発明を実施する様式
一つの局面では、本発明は、上記の式(1)または(2)を有する化合物を提供し、該化合物はケモカインレセプターのケモカインモジュレータであってよい。
【００４１】
より詳細には、化合物はケモカインレセプターに結合でき、それに対する天然リガンドの結合に干渉でき、かつHIV感染に対する標的細胞への保護効果を示すことができる。化合物は、ケモカインレセプターのアンタゴニストまたはアゴニストとして有用であり、かくしてCD4+細胞のレベルを上げることによって免疫系を再構成することができ；CD8+細胞のような免疫細胞および神経細胞に於けるアポトーシスのアンタゴニスト剤として；間質由来因子1へのヒト骨髄B系統細胞の移動、ならびにケモカインのそれらレセプターへの結合を阻害するこれら化合物の能力に関係する他の生物学的活性のアンタゴニスト剤として有用でありうる。
【００４２】
ケモカインのそのレセプターへの結合に干渉するケモカインアンタゴニストは、CD4+細胞のレベルを上げることによって免疫系を再構成するのに(Biard-Piechaczyk, et al., Immunol. Lett., 70: 1-3 (1999)); CD8+細胞のような免疫細胞に於けるアポトーシスのアンタゴニスト剤として(Herbin, et al., Nature 395: 189-193, (1998))、ならびに神経細胞に於けるアポトーシスのアンタゴニスト剤として(Ohagen et al., J. of Virol., 73:897-906, (1999)；およびHesselgesser, et al., Curr. Biol. 8: 595-598, (1998))有用である。ケモカインレセプターアンタゴニスト剤はまた、ヒト骨髄B系統細胞の間質由来因子1への移動を阻害する(例えばE. Fedyk, et al., J of Leukocyte Biol., 66:667-783, (1999)を参照されたし)。
【００４３】
本発明は、治療有効量の式(1)または(2)の化合物を少なくとも一つの賦形剤と共に含む薬学的組成物、および人体または他の哺乳動物体の疾患をこのような組成物を用いて処置する方法を含む。本明細書において使用する場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家が求める、細胞、組織、器官、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す、式(1)または(2)の化合物の量を指す。
【００４４】
本発明は、有効量の式(1)または(2)の化合物をケモカインレセプターに接触させることを含む、ケモカインレセプターによるその天然リガンドへの結合を阻止または干渉するための方法を提供する。本発明はまた、哺乳動物被験体に、治療有効量の式(1)または(2)の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、疾患または病態の原因となる病原体に結合するケモカインレセプターを持つ標的細胞を保護する方法も提供する。
【００４５】
さらに、発明は、ケモカインレセプターのその天然リガンドとの結合を阻止または干渉することが好都合である疾患を処置するための薬剤の製造における式(1)または(2)の化合物の使用を提供する。化合物は、治療有効量の式(1)または(2)の化合物に対応する量の組成物に製剤化される。
【００４６】
本発明の化合物
本発明の化合物は、一般的には、式(1)または式(2)で記載される。
【００４７】
一つの局面では、本発明は、式(1)を有する化合物：
2008543858.tif 000004
およびその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Aは、炭素または硫黄であり；
Xは、酸素、硫黄、NR2、NOR2、NCN、NSO2R2、NAc、NNO2、CRNO2、NCOR2、C(CN)2、またはCRCNであり、ただしAが硫黄の場合、Xは、酸素であり；
Yは、結合、O(CR2)p、S(CR2)p、NR(CR2)p、または(CR2)pであり、ここで、(CR2)p中の1個の炭素は、N、O、もしくはSで置換および／または置き換えられてもよいか；あるいはYは、(CR2)mと一緒になって5〜6員環を形成してもよく；
nおよびpは、独立して0〜6であり；
mは、1〜2であり、ただしAが炭素の場合、mは、1であり；
Eは、Hまたはメチルであり；
R1は、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
R2は、H、置換されてもよいアルキル、炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
R3は、H；置換されてもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル；ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、アミド、カルボキシル、CO2R2、S=(O)pR2、CR＝N-OR、O(CR2)CN、NR-COR2、SR2；炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
RおよびR4は、独立してH、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり；
ここで、置換されてもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルにおいては、炭素は、ハロ、N、O、もしくはSで置換されてもよく、および／またはN、O、もしくはSで置き換えられてもよく；かつ
各炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、炭素環、アリール環、複素環、またはヘテロアリール環で置換および／または縮合されてもよい。
【００４８】
式(1)では、Rの各存在は独立して決定され、各々は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC4〜C10シクロアルキルアルキルでよく；さらに、(CR2)mまたは(CR2)nとして記載される基の中の一つまたは複数のCR2員は、O、S、SO、SO2、NCOR、およびNRから選択される基で置き換えることができる。例えば、nが3である(CR2)nは、例えばCH2OCH2でよい。
【００４９】
上記の式(1)では、Rは、水素、C1-6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはC4〜C10シクロアルキルアルキルでよい。いくつかの例では、RおよびR4は、独立してH、C1-6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。特定の例では、RおよびR4は、各々Hである。
【００５０】
上記の式(1)では、R1は、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリジンN-オキシド、チエニル、イソキサゾリル、またはピラゾリルであり、これらの各々は、一つまたは複数のハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アミン、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはN-オキシドで置換されていてもよい。
【００５１】
別の態様では、式(1)のR1は、置換されてもよい環式もしくは非環式アルキル、または5員もしくは6員の非芳香族複素環でよく、これらの各々は、一つまたは複数の環式アルキル、非環式アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、CN、OH、NH2、NHR5、またはOR5で置換されていてもよいか；あるいは
フェニル、ピリジン、ピリジンN-オキシド、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、一つまたは複数の環式もしくは非環式アルキル、アルケン、アルキン、OH、OMe、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、NHC(O)(C1-6アルキル)、C(O)(C1-6アルキル)、C(O)O(C1-6アルキル)、OC(O)(C1-6アルキル)、C(O)OH、C(O)NH(C1-6アルキル)、C(O)N(C1-6アルキル)2、S(C1-6アルキル)、SOnR6、NHS(O)n(C1-6アルキル)で置換されていてもよいか(ここで、nは、１または2である)；あるいは
N-連結フェニル、ピリジン、ピリジンN-オキシド、またはヘテロアリール環であり、これらの各々は、一つまたは複数の環式もしくは非環式アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、C(O)NH(C1-6アルキル)、C(O)N(C1-6アルキル)2、またはC(O)O(C1-6アルキル)で置換されていてもよい。
【００５２】
上記の式(1)では、R2は、H、置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、一つまたは複数のC1-6アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはN-オキシドに連結されていてもよい。いくつかの例では、R2は、フェニル、ピリジミニル、ピリジニル、チアゾリル、フラニル、チエニル、またはイミダゾリルである。
【００５３】
別の態様では、式(1)のR2は、フェニル、ピリジン、またはヘテロアリールでよく、これらの各々は、一つまたは複数の環式もしくは非環式のアルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、CN、NO2、OH、NH2、CF3、CH2OH、C(O)O(C1-6アルキル)、OR7、または5員もしくは6員の非芳香族複素環でされていてもよいか；あるいはC1-6アルキル、アルケン、もしくはアルキン、OC(O)(C1-6アルキル)、NHC(O)(C1-6アルキル)、NHR8、または5員もしくは6員の非芳香族複素環でよい。
【００５４】
いくつかの態様では、R1およびR2は、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、これらは同じでも別々でもよい。いくつかの態様では、これらの置換基は、C1-6アルキル、ハロ、CN、CF3、C1-C6アルコキシ、OH、NH2、SH、C1-C6アルキルチオ、またはC1-6アルコキシカルボニルから選択される。
【００５５】
上記の式(1)では、R3は、H、OH、シアノ、NR2、SR、SOR、SO2R、CO2R、CONR2、または置換されてもよいアルキルもしくはアルコキシでよく、ここで、Rは、独立してHまたはC1-6アルキルであるか；あるいはR3は、炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールでよく、これらの各々は、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはN-オキシドで置換されてもよく、かつ／または炭素環、アリール環、複素環、もしくはヘテロアリール環に縮合されていてもよい。いくつかの例では、R3は、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、モルホリン、5〜6員の複素環と縮合されていてもよいフェニル、ピリジニル、チエニル、C1-6直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン、インドリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ピロリジン-2-オン、テトラゾール、イミダゾール、ジオキソラン、またはイソオキサゾールである。
【００５６】
他の態様では、R3は、1個または複数の炭素が少なくとも1個のヘテロ原子で置換されていてもよい環式もしくは非環式アルキルであるか；あるいは5員もしくは6員非芳香族環であり、これらの各々は、一つまたは複数の環式アルキル、非環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、CN、OH、NH2、NHR5もしくはOR5で置換されていてもよいか；あるいは
フェニル、ピリジン、もしくはヘテロアリールであり、これらの各々は、一つまたは複数の環式もしくは非環式アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、CN、CHO、CF3、OCF3、NO2、OH、NHC(O)(C1-6非環式もしくはC3-6環式アルキル)、NHC(O)CF3、NHSO2(C1-6アルキル)、NHC(O)NH2、NHC(O)(C1-6アルキル)、C(O)NH2、C(O)NHC6H5、C(O)C6H4C(O)OH、C(O)N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル)、C(O)NHCH2C(O)O(C1-6アルキル)、C(O)(C1-6アルキル)、C(O)O(C1-6アルキル)、C(O)(非芳香族複素環)、OC(O)(C1-6アルキル)、0(C1-6アルキル)、0(C1-6アルキル)O(C1-6アルキル)、0(C1-6アルキル)C(O)OH、OC6H4C(O)OH、OC6H4C(O)NH2、0(C1-6アルキル)C(O)O(C1-6アルキル)、0(C1-6アルキル)C(O)NH2、0(C1-6アルキル)C(O)NHNH2、OSO2(C1-6アルキル)、OC(O)O(C1-6アルキル)、OC(O)N(C1-6アルキル)2、OC(O)(ヘテロアリール)、COOH、C(O)NH(C1-6アルキル)、C(O)N(C1-6アルキル)2、S(C1-6アルキル)、CH=NOH、CH=NO(C1-6アルキル)、CH=N(C1-6アルキル)、(C1-6アルキル)C=NOH、(C1-6アルキル)C=N0(C1-6アルキル)、(C1-6アルキル)C=N(C1-6アルキル)、(C1-6アルキル)C6H4C(O)OH、(C1-6アルキル)NHC(O)(C1-6アルキル)、CH=CHC(O)O(C1-6アルキル)、CH=CHC(O)OH、SOnR6(ここで、nは、1または2である)であるか；あるいはフェニル、ピリジンN-オキシド、ピリジン、もしくはヘテロアリールであり、これらの各々は、一つまたは複数のアルキル、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、CN、CF3、OH、NH2、OR7、(C1-6アルキル)R5、(C1-6アルケン)R5、(C1-6アルキン)R5、または5員もしくは6員非芳香族環複素環で置換されていてもよいか；あるいは
R3は、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロキシベンゾフラニル、またはフタラニルであり得、これらの各々は、一つまたは複数のC1-6アルキル、トリフロロメチル、オキソトリフロロメチル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、スルファニル、SO2R9 (ここで、R9は、アルキル、アミン、もしくはアミノアルキルである)、C(O)R10 (ここで、R10は、アルキル、アミン、モルホリン、NMe2、N(OMe)Me、NPh、ピペリジン、NHMe、ピペラジン、NHCH2C(O)OMe、もしくはPhC(O)OHである)、OR11 (ここで、R11は、H、アルキル、(CH2)2OMe、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NHNH2、CH2C(O)OCMe3、CH2C(O)OMe、CH2C(O)OH、PhC(O)OH、PhC(O)NH2、SO2Me、C(O)Me、C(O)OMe、C(O)NEt2、C(O)NMe2、もしくは
2008543858.tif 000005
である)、NHR12(ここで、R12は、H、C(O)Me、C(O)CF3、SO2Me、C(O)NH2、C(O)NMe2、もしくは
2008543858.tif 000006
である)、NO2、CH2PhC(O)OH、SOMe、CH2NHC(O)Me、モルホリン、CH=CHC(O)OMe、CH=CHC(O)OH、
2008543858.tif 000007
または
2008543858.tif 000008
に連結していてもよい。
【００５７】
上記の式(1)では、R4は、HまたはC1-6アルキルでよい。
【００５８】
上記の式(1)では、R5は、C1-6アルキル、フェニル、ピリジン、ピリジンN-オキシド、またはヘテロアリールでよく、これらの各々は、一つまたは複数のC1-6アルキル、OH、OMe、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、C(O)NH(C1-6アルキル)、C(O)N(C1-6アルキル)2、C(O)O(C1-6アルキル)、COOH、SOnNH(C1-6アルキル)、またはSOn(C1-6アルキル)で置換されていてもよい(ここで、nは、1または2である)。
【００５９】
上記の式(1)では、R6は、C1-6アルキル、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、またはベンジルでよい。
【００６０】
上記の式(1)では、R7は、環式もしくは非環式のアルキル、アルケン、アルキン、フェニル、ピリジン、またはヘテロアリールでよく、これらの各々は、一つまたは複数のC1-6アルキル、ハロゲン、CN、NH2、C(O)OH、C(O)O(C1-6アルキル)、OH、SOnNH2(ここで、nは、1または2である)、SOn(C1-6アルキル)(ここで、nは、1または2である)、SO2NH(C1-6アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6アルキル)、またはC(O)N(C1-6アルキル)2で置換されていてもよく；ならびにR8は、C1-6アルキル、アルケンもしくはアルキン、OH、またはOmeでよい。
【００６１】
別の局面では、本発明は、一般式2を有する化合物：
2008543858.tif 000009
および薬学的に許容されるその塩を提供する；
式中、
Wは、酸素、硫黄、NR2、NOR2、NCN、NSO2R2、NAc、NNO2、CRNO2、NCOR2、C(CN)2、またはCRCNであり；
Vは、O、S、N-L-R3、またはCR-L-R3であり；
Lは、結合、またはO、S、およびNRから選択される基で置き換えられかつmが1〜3である(CR2)mの、1個の炭素を任意に有してもよい(CR2)mリンカーであり；
R1は、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
R2は、H、置換されてもよいアルキル、炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3は、H；置換されてもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル；ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、アミド、COR2、CO2R2、S=(O)pR2、CR=N-OR、O(CR2)CN、NR-COR2、SR2；炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
Rは、H、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり；
ここで、置換されてもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルにおいては、炭素は、ハロ、N、O、もしくはSで置換されてもよく、および／またはN、O、もしくはSで置き換えられてもよく；かつ
各炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、炭素環、アリール環、複素環、またはヘテロアリール環で置換および／または縮合されてもよい。
【００６２】
式(2)の化合物のいくつかの態様では、R1およびR2は、独立して置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；R3は、Hまたは置換されてもよいアルキルであるか；あるいはR3は、炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環で置換および／または縮合されていてもよく；かつ各Rは、独立してHおよびC1-6アルキルより選択される。
【００６３】
上記の式(2)では、R1は、フェニル、ピリミジニル、またはピリジニルであり、各々は、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはN-オキシドで置換されてもよい。
【００６４】
上記の式(2)では、R2は、フェニル、チエニル、もしくはイミダゾリルであり、各々は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはN-オキシドで置換されてもよいか；あるいはアルキルもしくはシクロアルキルであり、これらの各々は、ハロ、シアノ、OR、SR、もしくはN(R)mで置換されてもよく、またはその中の1個の炭素は、N、O、もしくはSで置き換えられてもよい。いくつかの例では、R2は、ピペリジン環が連結している窒素に結合したCに結合している。別の態様では、それは、Vが結合している環式炭素に結合している。
【００６５】
上記の式(2)では、R3は、結合、H、C1-10直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルでよいか；あるいはR3は、C3-7シクロアルキル、5〜6員アリール、ヘテロアリール、もしくは複素環であり、各々は、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールで置換されてもよく、または炭素環もしくは複素環と縮合されていてもよい。式(2)のいくつかの化合物では、R3は、H、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラン、モルホリン、5〜6員複素環と縮合されていてもよいフェニル、ピリジニル、イミダゾール、フラン、ピリミジン、チエニル、C1-6直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、またはビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエンである。
【００６６】
上記の式(1)または(2)のヘテロアリール置換基の例としては、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、モルホリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾキサゾール、ピロール、インドール、インドリン、イソインドリン、インダゾール、ピロリジン、ピロリドン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンゾピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,3,5-トリアジン、シンノリン、テトラヒドロシンノリン、キナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、フタラン、またはフタラジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
式(1)または(2)の化合物中のアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基が置換されてもよい基として記載されている場合、特に記載が無い限り、それは上記のR3について記載されている置換基から選択された一つまたは複数の置換基を含んでよい。アルキル基に適した置換基としては、R3に関係して上記した置換基に加えて、=O、＝NOH、および=NORが挙げられる。
【００６８】
本発明はまた、式(1)または(2)の化合物を、少なくとも一種類の薬学的に許容される担体と一緒に含む薬学的組成物にも関する。さらに、本発明は、式(1)または(2)の化合物を系(例えば細胞、組織、または器官)と接触させること、あるいは式(1)または(2)の化合物を、ヒトでもよい被験体に投与することを含む、系のCCR5仲介疾患を処置するための方法に関する。
【００６９】
式(1)を有するピペリジン化合物の例は、以下の化合物を含むがこれらに限定されない。
式(1)
2008543858.tif 000010
2008543858.tif 000011
2008543858.tif 000012
2008543858.tif 000013
2008543858.tif 000014
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2008543858.tif 000040
2008543858.tif 000041
2008543858.tif 000042
【００７０】
式(2)を有する化合物の例は、以下の化合物を含むがこれらに限定されない。
2008543858.tif 000043
2008543858.tif 000044
2008543858.tif 000045
2008543858.tif 000046
2008543858.tif 000047
2008543858.tif 000048
【００７１】
本発明は、化合物1〜303を含むがこれに限定されないピペリジン誘導体、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物にも関する。さらに、本発明は、化合物1〜303を含むがこれに限定されないピペリジン誘導体を系と接触させることを含む、系のCCR5介在性疾患を処置するための方法にも関する。一つの態様では、系は、細胞または組織である。本発明は、また化合物1〜303を含むがこれに限定されないピペリジン誘導体を被験体に投与することを含む、被験体のCCR5介在性疾患を処置するための方法にも関する。被験体は、ヒトまたは動物でもよい。
【００７２】
さらには、化合物は、被験体に投与された後に化合物を放出する、「プロドラッグ」または保護された形で供給できる。本明細書で使用する用語「投与」および／または「投与する」は、本発明の化合物を、処置を必要とする被験体に提供することを意味すると解釈するものとする。例えば、化合物は、体液内、即ち血流内で加水分解を受けて分割され、その結果活性化合物を放出するか、あるいは体液中で酸化または還元されて化合物を放出する保護基を担持できる。プロドラッグの論考は、「Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design」 H.J. Smith, Wright, Second Edition, London (1988)に見出すことができる。
【００７３】
本発明の化合物は、無毒である薬学的に許容される塩の形で投与できる。本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、特に塩が遊離型の活性成分またはこれまでに開示された他の塩の形に比べて向上した薬学的特性を活性成分に付与する、塩の形で用いられる式1または2の化合物を含む活性成分を意味する。用語「薬学的に許容される塩」は、アセタート、ラクトビオナート、ベンゼンスルホナート、ラウリン酸、ベンゾアート、リンゴ酸、重炭酸、マレイン酸、重硫酸、マンデル酸、双歯石酸、メシラート、ボラート、メチルブロミド、ブロミド、メチル亜硝酸、エデト酸カルシウム、メチルスルファート、カムシレート、粘液酸、炭酸、ナプシル酸、クロリド、硝酸、カルブラン酸、N-メチルグルカミン、シトラート、アンモニウム塩、ジヒドロクロリド、オレアート、エデト酸、オキサラート、エジシラート、パモエート(エンボナート)、エストラート、パルミタート、エシラート、パントテナート、フマラート、ホスファート／ジホスフェート、グルセプタート、ポリガラクツロアート、グルコナート、サリチラート、グルタメ(glutame)、ステアラート、グリコリルアルサニラート、スルファート、ヘキシルレゾルシナート(hexylresorcinate)、塩基性酢酸塩、ヒドラダミン、スクシナート、ヒドロブロミド、タンニン酸塩、塩酸塩、タルトラート、ヒドロキシナフトアート、テオクラート、ヨージド、トシラート、イソチオナート、トリエチオジド、乳酸、パノアート、吉草酸等を含むがこれに限定されない全ての許容される塩を包含する。
【００７４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、可溶性または加水分解特性を変更するための調剤として使用することができ、または持続放出もしくはプロドラッグ製剤に用いることができる。また、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のようなカチオンから形成される塩、およびアンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチル-アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウムのような塩基から形成される塩を含んでよい。
【００７５】
本発明の全ての化合物は、キラル中心を少なくとも一つ含む。本発明は、立体異性体の混合物、個別の立体異性体、および光学異性体混合物、ならびに複数の立体異性体の混合物を含む。要するに、化合物は任意の所望キラル純度で供給することができる。
【００７６】
有用性および投与
一つの局面では、本発明は、ケモカインレセプター活性を調節できる式1または2の化合物に向けられる。ケモカインレセプターとしては、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CXCR3、およびCXCR4が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
一つの態様では、本発明は、ケモカインレセプターに特異的に結合し、それにより標的細胞のCCR5および／またはCXCR4への天然リガンドの結合に影響することによって、HIV感染から標的細胞を保護する効果を示すことができる、式1または2の化合物を提供する。
【００７８】
別の態様では、本発明の化合物は、多くの炎症性ならびに免疫抑制性疾患の重要なメディエーターとして関係付けされているCCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CXCR3、CXCR4のようなケモカインレセプターに影響する作用物質として有用である。
【００７９】
メディエーターとしてのケモカインと同様に関係する他の疾患としては、血管形成、ならびに脳腫瘍および乳癌のような腫瘍形成が挙げられる。したがって、このようなケモカインレセプターの活性を調節する化合物は、このような疾患の処置または予防に有用である。
【００８０】
本明細書に使用される用語「モジュレーターおよび／または調節」は、アンタゴニスト／アンタゴニズム、アゴニスト／アゴニズム、部分的アンタゴニスト／部分的アンタゴニズム、およびまたは部分的アゴニスト／部分的アゴニズム、即ちインヒビターおよびアクチベータを包含する。本明細書に記載する式1または2の化合物は、CCR5ケモカインレセプター活性および続くCCR5レセプターとその天然リガンドの仲介による必然的または付随的な発病過程を調節できるような生物活性を有してよい。
【００８１】
一つの態様では、式1または2の化合物は、CCR5および／またはCXCR4のような標的細胞のケモカインレセプターへのHIVの結合を阻害することによって、HIV感染に対し保護作用を示す。このような調節は、標的細胞を有効量の化合物に接触させてケモカインレセプターへのウイルスの結合を阻害することを含む方法により得られる。本明細書に用いられる用語「調節および／またはモジュレーション」は、それらが見出される特定患者の任意組織中の標的細胞の全てのタイプおよびサブタイプのCCR5レセプター、ならびに標的細胞が局在する可能性のある組織を含む任意の細胞構成要素の活性を調節することを包含する。
【００８２】
ケモカインレセプターの活性および機能を阻害する化合物は、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化、間質性肺疾患(ILD) (例えば特発性肺線維症、または関節リウマチに伴うILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、または皮膚筋炎);全身性アナフィラキシーまたは過敏症反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー；自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種異系移植片拒絶もしくは移植片対宿主病を含む移植片拒絶；炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬(T細胞媒介乾癬を含む)および炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹；脈管炎(例えば壊死性血管炎、皮膚血管炎、および過敏性血管炎)；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；ならびに癌のような炎症性またはアレルギー性疾患を含むがこれらに限定されない炎症に関係する疾患の処置に有用でありうる。
【００８３】
これに加えて、ケモカインレセプター機能を活性化または促進する化合物は、化学療法、放射線治療、創傷治癒および火傷処置の促進、自己免疫疾患治療、または他の薬物治療(例えばコルチコイド治療)もしくは自己免疫疾患および移植片／移植拒絶の処置に用いられ、免疫抑制をもたらす通常薬物の組み合わせを投与されている個体のような、免疫抑制に関係する疾患；あるいはレセプター機能の先天性欠損または他の理由による免疫抑制の処置に用いられる。ケモカインレセプター機能を活性化または促進する化合物は、また線虫(回虫)のような蠕虫感染；鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症；吸虫症；内臓虫症、臓器幼虫移行症(例えばトキソカラ(Toxocara))好酸球性胃腸炎(例えばアニサキ種(Anisaki spp.)、ホカネマ種(Phocanema ssp.))、皮膚幼虫移行症((アンシルオストナ ブラジリエンス) Ancylostona braziliense、アンシルオストマ カニヌム(Ancylostoma caninum))；マラリアを起こす原虫三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスビルス サイミリ(Herpesvirus saimiri)、およびヒトヘルペスウイルス8としても知られるカポシ肉腫ヘルペスウイルス、ならびにポックスウイルス、モルスクム コンタギスム(Moluscum contagiosum)を含むがこれに限定されない寄生性疾患のような感染性疾患の処置にも用いられる。
【００８４】
本発明の化合物は、そのような併用治療がケモカインレセプター活性を調節し、それによって炎症性および免疫抑制性疾患を防止および処置するのに有用である、任意のその他の活性作用物質または薬学的組成物と組み合わせて用いることもできる。
【００８５】
さらに、化合物は、HIVの防止または処置に有用な一つまたは複数の作用物質と組み合わせて使用できる。このような作用物質の例としては、下記が挙げられる：
(1) テノフォビルジソプロキシルフマラート；ラミブジン／ジドブジン；アバカビル／ラミブジン／ジドブジン；エムトリシタビン；アンドキソビル；アロブジン；DPC-817；SPD-756；SPD-754；GS7340；ACH-126,443(β)-L-F d4C；ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジントドキシル等のヌクレオチド逆転写酵素インヒビター；
(2) ネピラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、TMC-125；DPC-083；カプラバリン；カラノリドA；SJ-3366シリーズ等の非ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター(イムノカル、オルチプラズ等の酸化防止作用を有する作用物質も含む)；
(3) サキナビル、ロピナビル／リトナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、チプラナビル、TMC-114、DPC-684、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、パリナビル、ラシナビル等のプロテアーゼインヒビター；
(4) T-20；T-1249；PRO-542；PRO-140；TNX-355；BMS-806シリーズ；および5-Helixのような侵入インヒビター；
(5) Sch-C(またはSCH351125)；Sch-D (またはSCH350634)；TAK779；UK 427,857およびTAK 449のようなCCR5-レセプターインヒビター；あるいはT22、T134、T140、ポリフェムシンIIの18アミノ酸類似体、ALX40-4C、ALK40-4C、AMD3100、およびAMD070のようなCXCR4-レセプターインヒビター；
(6) L-870,810；GW-810781(S-1360)のようなインテグラーゼインヒビター；ならびに
(7) PA-344；およびPA-457のような発芽インヒビター。
【００８６】
本発明の化合物とHIV作用物質との組み合わせは、上記の例に限定されず、HIVの処置にとって有用ないかなる作用物質との組み合わせも含む。本発明の化合物と他のHIV作用物質との組み合わせは、別々または併せて投与してもよい。一方の作用物質の投与は、他方の作用物質の投与の前でも、同時でも、または後でもよい。
【００８７】
本発明の化合物は、口腔、筋肉内、腹腔内、静脈内、槽内注射または注入、皮下注射、経皮または経粘膜投与によって、あるいはインプラントによって投与できる。それらはまた、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下、もしくは局所経路からも投与でき、かつ通常の無毒な薬学的に許容される、各投与経路に適切である担体、アジュバント、および賦形剤と、単独または一緒に、好適な投与単位調合物に調合できる。
【００８８】
本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびサルを含む動物を処置するのに用いることができる。しかしながら本発明の化合物は、鳥類(例えばニワトリ)のような他の種にも用いることができる。本発明の化合物は、ヒトでの使用にも有効でありうる。用語「被験体」または本明細書においては別に「患者」とも参照される用語は、処置、観察、または実験の対象となる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指すものとする。しかしながら、本発明の化合物、方法、および薬学的組成物は、動物の処置に有用でありうる。
【００８９】
本発明は、薬学的に許容される担体または希釈剤および有効量の式1または2の化合物を含む薬学的組成物にも関する。化合物は単独でも、または薬学的に許容される担体との混合物(例えば錠剤、カプセル、顆粒、粉末のような固体製剤；シロップ、注射液のような液体製剤)としても投与できる。化合物は経口または非経口的にも投与できる。非経口製剤の例としては、注射液、滴剤、坐剤、ペッサリーが挙げられる。
【００９０】
ケモカインレセプター調節を必要とする状態の処置または予防では、適切な投与量レベルは、一般的には0.01〜500mg／被験者体重kg／日であり、単回または複数回投与の形で投与できる。好ましくは、投与量レベルは約0.1〜約250mg／kg／日である。任意の特定患者にとって特異的な投与レベルおよび投与回数は変更することができ、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の形式と時間、排出速度、併用薬、特定状態の重篤度、その患者が受けている治療を含む様々な要因に依存することが理解される。
【００９１】
本発明の別の局面では、式1または2の化合物は、ケモカインレセプター、好ましくはCCR5レセプターの活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイに用いることができる。gp120およびCD4/CCR5-依存性細胞-細胞融合を阻害する試験化合物の能力は、当技術分野で公知の細胞融合アッセイを用いて測定できる。
【００９２】
本明細書に開示される式1または2の化合物は、レセプター突然変異体を単離するのに有用であり、それらは次に、本明細書に記載する手順および当技術分野で公知な手順に従って、より強力な化合物を発見するためのスクリーニングツールにすることができる。式1または2の化合物はまた、例えば競合阻害によって、式1または2の化合物以外の化合物を含む他のリガンドのケモカインレセプターとの結合部位を確立または特徴付けするのにも有用でありうる。本発明の化合物は、様々なケモカインレセプターの推定特異的モジュレータの評価にも有用でありうる。当技術分野において認められているように、上記ケモカインレセプターの特異的アゴニストおよびアンタゴニストの評価は、これらレセプターに対し高い結合親和性を持つ非ペプチジル(代謝耐性の)化合物が入手できないことが妨げとなってきた。したがって、本発明の化合物は、これらを目的に販売される商業製品である。
【００９３】
例を挙げて本発明をさらに記載するが、これにはいかなる制限的な意味もない。
【００９４】
実施例
本発明の化合物は、多くの場合、公知の方法により容易に調製される；本発明の化合物および中間体を作製するいくつかの方法は、Bridgerらによる同時係属出願において記載されており、これは、国際特許出願第PCT/US2004/041865号である。
【００９５】
一般手順
一般手順A: NaBH(OAc)3を用いる還元的アミノ化
CH2Cl2 (濃度約0.2M)中のアミン(1当量)の撹拌した溶液に、カルボニル化合物(1〜2当量)、氷AcOH (0〜2当量)およびナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素 (NaBH(OAc)3) (約1.5〜3当量)を室温で加え、得られた溶液を室温で撹拌した。標準処理において、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液または1N NaOHのいずれかに注いだ。相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4またはmgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるかまたは再結晶化により精製した。
【００９６】
一般手順B: NaCNBH3を用いる還元的アミノ化
MeOH (濃度約0.1M)中のアミン(1当量)の撹拌した溶液に、カルボニル化合物(1〜3当量)、氷AcOH (0〜1当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3) (約1.5〜3当量)を室温で加え、得られた溶液を加熱還流した。標準処理において、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で希釈した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4またはmgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるかまたは再結晶化により精製した。
【００９７】
一般手順C: TFAを用いるBOC脱保護
BOC-保護アミンをCH2Cl2 (約4ml/mmol)に溶解し、トリフルオロ酢酸(TFA) (約2ml/mmol)を加えた。混合物を室温で0.5〜5時間撹拌した。標準処理において、混合物を飽和NaHCO3水溶液または1N NaOHで中和し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4またはmgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を次の反応にそのまま使用するか、またはシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００９８】
一般手順D: フタルイミド脱保護
EtOH (0.05〜0.2M)中のフタルイミド保護アミンの溶液に、ヒドラジン水和物(約10当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌するかまたは 40〜50℃で2〜16時間加熱した。標準処理において、混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００９９】
一般手順E: EDCIカップリング
CH2Cl2またはDMF (濃度約0.05〜1.5M)中の第一級または第二級アミン(1当量)、カルボン酸(1.1〜2.0当量)、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール水和物(HOBT) (1.1〜2.0当量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはN-メチルモルホリン (NMM) (1.5〜3当量)の撹拌した溶液に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI) (1.1〜2.0 当量)を加えた。溶液を1〜3日間室温で撹拌し、真空下で濃縮した。標準処理において、混合物をCH2Cl2またはEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで継続的に洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4またはmgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは放射状クロマトグラフィーにより精製した。
【０１００】
一般手順F: ローソン(Lawesson)試薬を用いたチオアミドの形成
トルエン中のアミド(濃度約0.1mmol、1当量)およびローソン試薬(1当量)の溶液を、2.5時間還流した。トルエンを除去し、残留物質をシリカゲルのカラム(CH2Cl2中の5%エーテル)で精製して、所望の生成物を得た。
【０１０１】
一般手順G: 酸クロリドを用いるカップリング
乾燥CH2Cl2 (濃度0.05〜0.2M)中のアミン(1当量)およびDIPEA (2当量)の溶液に、酸クロリド(1.2〜1.5当量)を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。粗混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4またはmgSO4)、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０２】
一般手順H: イソシアナートを用いたウレア形成
乾燥CH2Cl2 (濃度0.05〜0.2 M)中のアミン(1当量)の溶液に、イソシアナート (1.2〜1.5当量)を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。粗混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4またはmgSO4)、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０３】
一般手順I: CDIを用いたウレア形成
乾燥アセトニトリルまたは1,2-ジクロロエタン(濃度0.1〜0.5 M)中の第一級アミン(または第一級アミンのHCl塩) (4当量)およびDIPEA (4当量)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(CDI) (4当量)を加え、得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。この時点で、第二級アミン(1当量)を加え、撹拌を60℃で一晩続けた。粗混合物を濃縮し、次に残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4またはmgSO4)、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１０４】
一般手順J: フェニルカルバメートを用いるカップリング
乾燥THFまたは1,2-ジクロロエタン(濃度 0.05〜0.2M)中のフェニルカルバメート (またはp-ニトロフェニルカルバメート) (1.25〜2.0当量)およびDIPEA (1.5〜2.0当量)の溶液に、第二級アミン(1当量)を加えた。得られた混合物を60〜70℃で一晩撹拌し、その時点で反応物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4またはmgSO4)、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０５】
中間体
2,6-ジメチル-N-[3-(4-オキソ−ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ベンズアミド
2008543858.tif 000049
MeOH (70ml)中の1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(8.00g、55.9mmol)の溶液に、クロトノニトリル(18.74g、279mol)を加えた。混合物を50℃で16時間加熱した。MeOHおよび過剰量のクロトノニトリルを減圧下で蒸発により除去して、3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ブチロニトリル(11.75g、100%)を、淡黄色の油状物として得た。
【０１０６】
MeOH (50ml)中の3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ブチロニトリル(2.80g、13.3mmol)の溶液に、ラネー(Raney)ニッケル (約5ml)を加えた。混合物を50psiで室温にて1.5時間水素化した。触媒をCelite (登録商標)の層を通して濾過により除去し、溶媒を蒸発して、粗生成物を無色の油状物(2.85g、100%)として得た。
【０１０７】
一般手順Eを使用して、3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ブチルアミン(2.30g、10.7mmol)および2,6-ジメチル安息香酸(1.77g、11.8mmol)を用い、続いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(1〜5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-[3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ブチル]-2,6-ジメチル-ベンズアミド(3.11g、83%)を得た。
【０１０８】
アセトン(10ml)および6N HCl (水溶液8ml)中のN-[3-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-ブチル]-2,4-ジメチル-1-ベンズアミド(3.11mg、8.95mmol)の溶液を、18時間還流した。反応混合物をNaOH (水溶液15%)でクエンチして、pH7〜8とした。有機物質をCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の10% MeOH; 2.5% NH4OH)により精製して、2,4-ジメチル-N-[3-(4-オキソ−ピペリジン-1-イル)ブチル]-1-ベンズアミド(543mg、22%)を得た。
2008543858.tif 000050
【０１０９】
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸 [3-(4-オキソ−ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド
2008543858.tif 000051
一般手順Eを使用して、3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ブチルアミン(4.50g、21.0mmol)および4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3.20g、21.0mmol)を用い、続いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(2〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ブチル]-アミド(5.10g、73%)を得た。
【０１１０】
アセトン(10ml)および6N HCl (水溶液8ml)中の4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ブチル]-アミド(3.11g、8.95mmol)の溶液を、18時間還流した。反応混合物をNaOH (水溶液15%)でクエンチしてpH7〜8とした。有機物質をCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の10% MeOH; 2.5% NH4OH)により精製して、4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-オキソ−ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド(589mg、23%)を得た。
2008543858.tif 000052
【０１１１】
2,4-ジメチル-N-[3-(4-オキソ−ピペリジン-1-イル)-ブチル]-1-オキシ-ニコチンアミド
2008543858.tif 000053
一般手順Eを使用して、3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ブチルアミン(4.50g、21.0mmol)および2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチン酸(3.20g、21.0mmol)を用い、続いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(2〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、4,6-ジメチル-N-Oピリジン-5-カルボン酸[3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ブチル]-アミド(5.3g、73%)を得た。
【０１１２】
アセトン(10ml)および6N HCl (水溶液8ml)中の4,6-ジメチル-N-Oピリジン-5-カルボン酸[3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ブチル]-アミド(3.11mg、8.95mmol)の溶液を、18時間還流した。反応混合物をNaOH (水溶液15%)でクエンチしてpH7〜8にした。有機物質をCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の10% MeOH; 2.5% NH4OH)により精製して、2,4-ジメチル-N-[3-(4-オキソ−ピペリジン-1-イル)-ブチル]-1-オキシ-ニコチンアミド(533mg、24%)を得た。
2008543858.tif 000054
【０１１３】
(R)-3-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-オキサゾリジン-2-チオン
2008543858.tif 000055
一般手順Aを使用し、R-フェニルグリシノール ((2.85g、0.02mol)および (R,S)-[3-(4-オキソ−ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g、0.0185mol)から、所望のアミンを明黄色の泡状物固体(7.6g、95%)として得て、これを次の工程に精製せずに使用した。
【０１１４】
DMF (50ml)中の上記基質 (7.6g、0.019mol)の溶液に、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール (3.46g、0.0194mol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、この時点で、僅かに35%の変換が起きた。1,1'-チオカルボニルジイミダゾール (5.2g、0.029mol)を混合物に加え、反応を5時間で完了させた。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をmgSO4で乾燥し、粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R,S)-3-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-オキサゾリジン-2-チオン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.45g、65%)を得た。
【０１１５】
一般手順Cを使用して、基質(5.0g、0.012mol)から所望のアミンを得た。化合物の高水溶性により、混合物を固体K2CO3を用いて中和し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R,S)-3-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-オキサゾリジン-2-チオン(1.6g、42%)を得た。
2008543858.tif 000056
【０１１６】
2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000057
THF (10ml)中の((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.01g、8.19mmol)の溶液に、6 N HCl (10ml)を加え、反応物を50℃で2時間、次に室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2 (50ml)および10N NaOH (10ml)で希釈し、水層をCH2Cl2 (3×25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、脱保護物質(1.88g、86%)を、黄色の油状物として得た。
【０１１７】
一般手順Eに従って: CH2Cl2 (25ml)中の上記からのアミン(1.88g、7.03mmol)の溶液に、2,6-ジクロロ-4-メチル-ニコチン酸(1.5927g、7.73mmol)、HOBt (1.055g、7.81mmol)、DIPEA (1.3ml、7.48mmol)およびEDCI (1.5371g、8.02mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルのプラグを通すカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、96:4:0、次に9:1:0、次に88:10:2)により精製して、所望の中間体 (2.42g、2工程を経て65%)を、黄色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000058
【０１１８】
実施例1〜37を下記に図示のスキームに従って調製した。R1は、個々の実施例で定義され、ならびにR2COOHは、表中で定義されている。
2008543858.tif 000059
【０１１９】
【表１】
2008543858.tif 000060
*＝ラセミ体
【０１２０】
実施例1
2008543858.tif 000061
化合物1: 4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-{[2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド
白色の固体。
2008543858.tif 000062
【０１２１】
実施例2
2008543858.tif 000063
化合物2: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(3-シクロヘキシル-プロピオニル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド
白色の固体。
2008543858.tif 000064
【０１２２】
実施例3
2008543858.tif 000065
化合物3: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-{[2-(ピリジン-4-イルスルファニル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド
2008543858.tif 000066
【０１２３】
実施例4
2008543858.tif 000067
化合物4: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボニル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド
白色の固体。
2008543858.tif 000068
【０１２４】
実施例5
2008543858.tif 000069
化合物5: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(2-チオフェン-3-イル-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル)-ブチル)-アミド
白色の固体。
2008543858.tif 000070
【０１２５】
実施例6
2008543858.tif 000071
化合物6: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-{[2-(ピリジン-2-イルスルファニル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド
CH3CN (22ml)中の2-メルカプトピリジン (484mg、4.35mmol)、ブロモ酢酸メチル(0.45ml、4.8mmol)およびEt3N (0.79ml、5.7mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌して、水溶液による処理および精製の後で、(ピリジン-2-イルスルファニル)-酢酸メチルエステルを、無色の油状物(752mg、94%)として得た。
【０１２６】
MeOH (50ml)および1N NaOH (10ml)中の上記からのエステル(751mg、4.10mmol)の溶液を、室温で45分間撹拌して、酸性処理の後で、(ピリジン-2-イルスルファニル)-酢酸(655mg、95%)を得た。
【０１２７】
化合物6を黄色の泡状物(回転異性体の2:1の混合物)として単離した。
2008543858.tif 000072
【０１２８】
実施例7
2008543858.tif 000073
化合物7: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-{[2-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド
無色の泡状物(回転異性体の2:1の混合物)。
2008543858.tif 000074
【０１２９】
実施例8
2008543858.tif 000075
化合物8: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド
無色の泡状物(回転異性体の2:1の混合物)。
2008543858.tif 000076
【０１３０】
実施例9
2008543858.tif 000077
化合物9: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-{[2-(ピリジン-3-イルスルファニル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド
白色の泡状物(回転異性体の混合物)。
2008543858.tif 000078
【０１３１】
実施例10
2008543858.tif 000079
化合物10: 2,6-ジクロロ-N-[(R)-3-(4-{[2-(2-メトキシ-エトキシ)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-4-メチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000080
【０１３２】
実施例11
2008543858.tif 000081
化合物11: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-[(R)-3-(4-{[2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド
2008543858.tif 000082
【０１３３】
実施例12
2008543858.tif 000083
化合物12: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(2-モルホリン-4-イル-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
1:1 5N NaOH/THF (10ml)中のN-モルホリノ酢酸メチル(0.85g、5.3mmol)の溶液を、50℃で1時間撹拌し、次に6N HClでpH 3に中和し、濃縮した。黄色を帯びた固体を1:1 MeOH/CH2Cl2 (25ml)で希釈し、濾過して無機塩を除去し、濃縮した。希釈、濾過、濃縮を繰り返して、モルホリン-4-イル-酢酸(695mg、90%)を黄色の固体として得た。
【０１３４】
化合物12を白色の固体(回転異性体の混合物)として単離した。
2008543858.tif 000084
【０１３５】
実施例13
2008543858.tif 000085
化合物13: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(2-ピリジン-2-イル-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
黄色を帯びた固体(回転異性体の混合物)。
2008543858.tif 000086
【０１３６】
実施例14
2008543858.tif 000087
化合物14: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(2-ピリジン-3-イル-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
白色の固体(回転異性体の混合物)。
2008543858.tif 000088
【０１３７】
実施例15
2008543858.tif 000089
化合物15: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
黄色を帯びた固体(回転異性体の混合物)。
2008543858.tif 000090
【０１３８】
実施例16
2008543858.tif 000091
化合物16: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[(3-メトキシ-プロピオニル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000092
【０１３９】
実施例17
2008543858.tif 000093
化合物17: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(2-テトラゾール-2-イル-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
白色の泡状物(回転異性体の混合物)。
2008543858.tif 000094
【０１４０】
実施例18
2008543858.tif 000095
化合物18: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-[(R)-3-(4-{[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド
N-アセチルグリシン (0.031ml、0.22mmol)を1:1 10N NaOH/THF (2ml)に溶解し、50℃で1時間撹拌した。混合物を6N HClでpH 4に中和し、次に濃縮した。黄色を帯びた固体を1:1 MeOH/CH2Cl2 (25ml)で希釈し、濾過して無機塩を除去し、濃縮した。得られた固体を再び1:1 MeOH/CH2Cl2で希釈し、濃縮して、(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-酢酸を白色の固体として得た。粗生成物を次の反応に精製せずに使用した。
【０１４１】
化合物18を白色の泡状物として単離した(回転異性体の混合物)。
2008543858.tif 000096
【０１４２】
実施例19
2008543858.tif 000097
化合物19: N-((R)-3-{4-[(2-ベンゾイルアミノ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジクロロ-4-メチル-ニコチンアミド
白色の固体(回転異性体の混合物)。
2008543858.tif 000098
【０１４３】
実施例20
2008543858.tif 000099
化合物20: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[(2-イミダゾール-1-イル-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
黄色を帯びた固体(回転異性体の混合物)。
2008543858.tif 000100
【０１４４】
実施例21
2008543858.tif 000101
化合物21: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[チオフェン-3-イルメチル-(2-ウレイド-アセチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000102
【０１４５】
実施例22
2008543858.tif 000103
化合物22: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[(2-ジメチルアミノ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000104
【０１４６】
実施例23
2008543858.tif 000105
化合物23: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[(2-メタンスルホニル-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000106
【０１４７】
実施例24
2008543858.tif 000107
化合物24: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-[(R)-3-(4-{[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド
アセトン(40ml)中の3-(2-ヒドロキシ-エチル)-オキサゾリジン-2-オン(0.575g、4.38mmol)の溶液に、15%重炭酸ナトリウム水溶液(12ml)を加えて白色のスラリーを得、それを次に0℃に冷却した(JOC 2003, 68, 4999-5001)。臭化ナトリウム(0.090g、0.88mmol)およびTEMPO (0.014g、0.09mmol)を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、続いてトリクロロイソシアヌル酸(2.03g、8.76mmol)を4等分にして5分おきに加えた。淡黄色のスラリーを25℃まで温め、さらに12時間撹拌して、黄色の溶液を得た。イソ-プロパノール (3ml)を加え、混合物を45分間撹拌して白色のスラリーを得、それをCelite (登録商標)ケーキで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(30ml)で抽出した。水相を4N HClで約pH 2になるまで酸性化し、次に塩化メチレン(約100ml)で16時間連続抽出に付した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-酢酸(0.445g、70%)を淡黄色の固体として得た。
【０１４８】
化合物24を白色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000108
【０１４９】
実施例25
2008543858.tif 000109
化合物25: N-{(R)-3-[4-(アクリロイル-チオフェン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,6-ジクロロ-4-メチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000110
【０１５０】
実施例26
2008543858.tif 000111
化合物26: N-((R)-3-{4-[(3-アセチルアミノ-プロピオニル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジクロロ-4-メチル-ニコチンアミド
回転異性体の混合物(約2:1)。
2008543858.tif 000112
【０１５１】
実施例27
2008543858.tif 000113
化合物27: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[チオフェン-3-イルメチル-(2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-アセチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000114
【０１５２】
実施例28
2008543858.tif 000115
化合物28: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(2-ピロリジン-1-イル-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000116
【０１５３】
実施例29
2008543858.tif 000117
化合物29: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(3-メチル-ブタ-2-エノイル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000118
【０１５４】
実施例30
2008543858.tif 000119
化合物30: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-[(R)-3-(4-{[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド
2008543858.tif 000120
【０１５５】
実施例31
2008543858.tif 000121
化合物31: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(2-テトラゾール-2-イル-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000122
【０１５６】
実施例32
2008543858.tif 000123
化合物32: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(2-シアノ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000124
【０１５７】
実施例33
2008543858.tif 000125
化合物33: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-[(R)-3-(4-{[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000126
【０１５８】
実施例34
2008543858.tif 000127
化合物34: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(2-メトキシイミノ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000128
【０１５９】
実施例35
2008543858.tif 000129
化合物35: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(1-シアノ-シクロプロパンカルボニル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000130
【０１６０】
実施例36
2008543858.tif 000131
化合物36: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-[(R)-3-(4-{[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド
アセトン(70ml)中の1-(2-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾリジン-2-オン(1.00g、7.68mmol)の溶液に、15%重炭酸ナトリウム水溶液(21ml)を加えて白色のスラリーを得、それを次に0℃に冷却した(JOC 2003, 68, 4999-5001)。臭化ナトリウム(0.16g、1.54mmol)およびTEMPO (0.024g、0.15mmol)を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、トリクロロイソシアヌル酸(3.57g、15.4mmol)を4等分にして5分おきに加えた。淡黄色のスラリーを25℃まで温め、さらに12時間撹拌して、黄色の溶液を得た。イソ-プロパノール (9ml)を加え、混合物を45分間撹拌して白色のスラリーを得、それをCelite (登録商標)ケーキで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50ml)で抽出した。水相を4N HClでpH約2になるまで酸性化し、次に塩化メチレン(約120ml)中の5%メタノールで16時間連続抽出に付した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-酢酸(0.530g、48%)を、白色の固体として得た。
【０１６１】
化合物36を白色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000132
【０１６２】
実施例37
2008543858.tif 000133
化合物37: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(2-シクロプロピル-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000134
【０１６３】
実施例38〜49を、R1COOHおよびR2COOHが表に定義されている下記スキームに従って調製した。
2008543858.tif 000135
【０１６４】
【表２】
2008543858.tif 000136
【０１６５】
実施例38
2008543858.tif 000137
化合物38: N-(3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の固体。
2008543858.tif 000138
【０１６６】
実施例39
2008543858.tif 000139
化合物39: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[2-メトキシ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の固体。
2008543858.tif 000140
【０１６７】
実施例40
2008543858.tif 000141
化合物40: 5,7-ジメチル-イミダゾ[1,2-ａ]ピリジン-6-カルボン酸(3-{4-[(2-メトキシ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド
2008543858.tif 000142
【０１６８】
実施例41
2008543858.tif 000143
化合物41: N-{(R)-3-[4-(アセチル-チオフェン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000144
【０１６９】
実施例42
2008543858.tif 000145
化合物42: 4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(2-メトキシ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド
白色の固体。
2008543858.tif 000146
【０１７０】
実施例43
2008543858.tif 000147
化合物43: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[(2-シアノ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000148
【０１７１】
実施例44
2008543858.tif 000149
化合物44: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[チオフェン-3-イルメチル-(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
黄色の泡状物。
2008543858.tif 000150
【０１７２】
実施例45
2008543858.tif 000151
化合物45: N-((R)-3-{4-[(2-シアノ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000152
【０１７３】
実施例46
2008543858.tif 000153
化合物46: 6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(2-シアノ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000154
【０１７４】
実施例47
2008543858.tif 000155
化合物47: 6-シアノ-2,4-ジメチル-N-[(R)-3-(4-{[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド
2008543858.tif 000156
【０１７５】
実施例48
2008543858.tif 000157
化合物48: 6-フルオロ-2,4-ジメチル-N-[(R)-3-(4-{[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド
2008543858.tif 000158
【０１７６】
実施例49
2008543858.tif 000159
化合物49: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-[(R)-3-(4-{[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド-N-オキシド
2008543858.tif 000160
【０１７７】
実施例50
2008543858.tif 000161
化合物50: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド
ベンゼン(10ml)中の2-フェニルシクロヘキシル酢酸(200mg、0.92mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.67ml、9mmol)を室温で加え、得られた混合物を2時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮してすべての揮発物を除去し、残渣をベンゼン(5ml)中に取った。{4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(49mg、0.122mmol)およびNa2CO3 (96mg、0.9mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。溶液をCH2Cl2 (15ml)で希釈し、ブライン(15ml)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(1:9、MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物50を白色の固体(44mg、60%)として得た。
2008543858.tif 000162
【０１７８】
実施例51〜54を下記例示のスキームに従って調製した。R1(C=O)Clは、表に定義されている。
2008543858.tif 000163
【０１７９】
【表３】
2008543858.tif 000164
【０１８０】
実施例51
2008543858.tif 000165
化合物51: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-プロピオニル-チオフェン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000166
【０１８１】
実施例52
2008543858.tif 000167
化合物52: N-(1-{(R)-3-[(2,6-ジクロロ-4-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-N-チオフェン-3-イルメチル-スクシンアミド酸メチルエステル
回転異性体の混合物。
2008543858.tif 000168
【０１８２】
実施例53
2008543858.tif 000169
化合物53: 2,6-ジクロロ-N-{(R)-3-[4-(イソブチリル-チオフェン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-4-メチル-ニコチンアミド
無色の油状物。
2008543858.tif 000170
【０１８３】
実施例54
2008543858.tif 000171
化合物54: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(2-フルオロ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000172
【０１８４】
実施例55
2008543858.tif 000173
化合物55: 6-クロロ-N-{(R)-3-[4-(ホルミル-チオフェン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
ギ酸酢酸無水物を文献手順 (J. Org. Chem., 1988, 53, 2365)に従って調製した。次にギ酸酢酸無水物 (250μL)を希釈せずに、CH2Cl2 (6ml)中の((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(372mg、1.01mmol)の溶液に加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をCH2Cl2 (20ml)で希釈し、1N NaOH (15ml)で洗浄し、単離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた生成物を粗製のまま次の工程で使用した。
【０１８５】
一般手順Cに従って: Boc-保護アミンをCH2Cl2 (8ml)に取り、TFA (1.5mL)を加えた。反応物を2時間撹拌した後、溶媒を除去した。粗製物をCH2Cl2で希釈し、1N NaOHで洗浄した後、有機層を単離し、Na2SO4で乾燥した。粗残渣 (288mg、96% 2工程)を次の工程でそのまま使用した。
【０１８６】
一般手順Eに従って: DMF (3.5ml)中の上記から得られた粗生成物の溶液に6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸(120mg、0.54mmol)、HOBt (99mg、0.73mmol)、DIPEA (1ml、5.7mmol)およびEDCI (141mg、0.73mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2%)により精製して、化合物55 (109mg、48%)を白色の泡状物(回転異性体の混合物)として得た。
2008543858.tif 000174
【０１８７】
実施例56
2008543858.tif 000175
化合物56: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピオニル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
塩化メチレン(4ml)中の2,6-ジクロロ-4-メチル-N-(3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(0.085g、0.19mmol)の溶液に、ペンタフルオロプロピオン酸無水物 (74μL、0.38mmol)を加え、得られた混合物を25℃で6時間撹拌した。標準塩基処理により、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O:MeOH:NH4OH、94:5:1、v/v/v)により精製して、化合物56 (0.045g、40%)を、白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000176
【０１８８】
ジフルオロ酢酸無水物をペンタフルオロプロピオン酸無水物の代わりに使用する以外は、実施例57を同様の方法で調製した。
【０１８９】
実施例57
2008543858.tif 000177
化合物57: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(2,2-ジフルオロ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000178
【０１９０】
実施例58
2008543858.tif 000179
化合物58: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-{[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド
CH2Cl2 (3ml)中の4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(85mg、0.21mmol)およびNaHCO3 (27mg、0.31mmol)の溶液に、クロロアセチルクロリド(26.3mg、0.23mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2 (10ml)および飽和NaHCO3水溶液(15ml)で希釈した。層を分離し、水層をさらにCH2Cl2 (2×10ml)で抽出した。合わせた有機層を (Na2SO4)で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を純粋な白色の泡状物として得た。
【０１９１】
CHCl3 (2ml)中の4-クロロベンゼンチオール(23mg、0.16mmol)およびNEt3 (0.03ml、0.24mmol)の溶液に、上記クロリド(50mg、0.1mmol)を加えた。混合物を60℃で15時間撹拌した。混合物をCH2Cl2 (10ml)および飽和NaHCO3水溶液(15ml)で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2 (2×10ml)でさらに抽出した。合わせた有機層を(Na2SO4)で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(9:1、CH2Cl2/MeOH)により精製して、化合物58を白色の固体(36mg、60%)として得た。
2008543858.tif 000180
【０１９２】
実施例59
2008543858.tif 000181
化合物59: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-{[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド
CHCl3 (2ml)中の4-メトキシベンゼンチオール(33mg、0.23mmol)およびNEt3 (0.03ml、0.24mmol)の溶液に、4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(2-クロロ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(実施例58を参照されたし) (55mg、0.11mmol)を加えた。混合物を61℃で15時間撹拌した。混合物をCH2Cl2 (10ml)および飽和NaHCO3水溶液(15ml)で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2 (2×10ml)でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(9:1、CH2Cl2/MeOH)により精製して、化合物59を白色の固体(42mg、65%)として得た。
2008543858.tif 000182
【０１９３】
実施例60
2008543858.tif 000183
化合物60: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-{[2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド
CHCl3 (2ml)中の3-メトキシベンゼンチオール(33mg、0.23mmol)およびNEt3 (0.03ml、0.24mmol)の溶液に、4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(2-クロロ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(実施例58を参照されたし) (55mg、0.11mmol)を加えた。混合物を61℃で15時間撹拌した。混合物をCH2Cl2 (10ml)および飽和NaHCO3水溶液(15ml)で希釈した。層を分離し、水層をさらにCH2Cl2 (2×10ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(9:1、CH2Cl2/MeOH)により精製して、化合物60を白色の固体(40mg、63%)として得た。
2008543858.tif 000184
【０１９４】
実施例61
2008543858.tif 000185
化合物61: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-{[2-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド
一般手順Eに従って: CH2Cl2 (2ml)中の4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(41mg、0.1mmol)、4-カルボキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(50mg、0.22mmol)、EDCI (39mg、0.20mmol)、HOBT (27mg、0.20mmol)およびDIPEA (0.05ml、0.3mmol)の溶液を一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、4-{[(1-{3-[(4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-チオフェン-3-イルメチル-カルバモイル]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(50mg、80%)を得た。
【０１９５】
一般手順Cを使用して、上記で得た化合物を、CH2Cl2 (1ml)中のTFA (1ml)で処理した。精製に続き、物質を直ちにCH2Cl2 (2ml)に室温で溶解した。NaHCO3 (13mg、0.15mmol)を加え、続いてアセチルクロリド(7.2mg、0.09mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、次に1N NaOH (3×4ml)で洗浄して、化合物61 (45mg、100%)を無色の泡状物(回転異性体の混合物)として得た。
2008543858.tif 000186
【０１９６】
実施例62
2008543858.tif 000187
化合物62: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(3-ピリジン-4-イル-プロピオニル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド
一般手順Aを使用して、4-アミノ-1-Boc-ピペリジン(481mg、2.40mmol)および3-チオフェンカルボキサルデヒド(228mg、2.03mmol)から、4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、黄色の油状物(425mg、1.43mmol、71%)として得た。
2008543858.tif 000188
【０１９７】
トルエン(8.0ml)中の4-ピリジンカルボキサルデヒド(333mg、3.11mmol)および(カルボエトキシ-メチレン)トリフェニルホスホラン(1.19g、3.42mmol)の溶液を、90℃にて窒素下で3時間撹拌した。一旦冷却し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を1M HCl (25ml)で酸性化し、溶液をEt2O (25ml×2)で洗浄した。水溶液を1M NaOHで塩基性化し、CH2Cl2 (25ml×2)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、(E)-3-ピリジン-4-イル-アクリル酸エチルエステルを白色の固体(238mg、1.34mmol、43%)として得た。
2008543858.tif 000189
【０１９８】
EtOAc (10ml)中の不飽和エステル(235mg、1.33mmol)および10% Pd/C (H2Oで50%湿潤、175mg、0.08mmol)の混合物を、H2 (1気圧)下で1.5時間撹拌した。混合物をCelite (登録商標)のパッドで吸引して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et20、4:1)により精製して、3-ピリジン-4-イル-プロピオン酸エチルエステルを、黄色の油状物(179mg、1.00mmol、75%)として得た。
2008543858.tif 000190
【０１９９】
MeOH (5.0ml)中のエチルエステル(179mg、1.00mmol)および 1OM NaOH (2.0ml、20mmol)の溶液を、50℃で17時間撹拌した。一旦冷却し、pHを6に調整し、溶媒を減圧下で蒸発した。固体残渣を、UV活性物質が残渣中に無くなるまでMeOHで粉砕した。溶液を濃縮して、粗カルボン酸を過剰量のNaCl (390mg)との混合物として得た。
【０２００】
一般手順Eを使用して、上記酸および4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(212mg、0.72mmol)から、アミドを黄色の油状物(214mg、0.50mmol、70%)として得た。
【０２０１】
一般手順Cを使用して、tert-ブチルカルバメート (214mg、0.50mmol)から、N-ピペリジン-4-イル-3-ピリジン-4-イル-N-チオフェン-3-イルメチル-プロピオンアミドを黄色の油状物(62.3mg、0.19mmol、38%)として得た。
【０２０２】
一般手順Bを使用して、ピペリジン (62.3mg、0.19mmol)および2-(3-オキソ-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオン(108mg、0.50mmol)から、所望の第三級アミンを、白色の泡状物(47.5mg、0.090mmol、47%)として得た。
【０２０３】
一般手順Dを使用して、フタルイミドから、N-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-3-ピリジン-4-イル-N-チオフェン-3-イルメチル-プロピオンアミドを、濁った黄色の油状物(31.3mg、0.078mmol、87%)として得た。
【０２０４】
DMF (0.50ml)中の第一級アミン(31.3mg、0.078mmol)、4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸(15mg、0.099mmol)、EDCI (21mg、0.11mmol)、HOBT (19mg、0.14mmol)およびNMM (20μL、0.18mmol)の溶液を、室温で17.5時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(20ml)で希釈し、CH2Cl2 (15ml×3)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、19:1:0.13)により精製して、化合物62を白色の泡状物(22.1mg、0.041mmol、53%)として得た。
2008543858.tif 000191
【０２０５】
実施例63
2008543858.tif 000192
化合物63: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-{[2-(ピリジン-4-イルスルファニル)-チオアセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド
一般手順Eを使用して、CH2Cl2 (5ml)中の4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200mg、0.68mmol)および4-ピリジルチオ酢酸(230mg、1.36mmol)から、4-{[2-(ピリジン-4-イルスルファニル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、白色の固体(290mg、95%)として得た。
【０２０６】
一般手順Fを使用して、トルエン (5ml)中の4-{[2-(ピリジン-4-イルスルファニル)-アセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(290mg、0.65mmol)およびLawsson試薬(171mg、0.42mmol)から、4-{[2-(ピリジン-4-イルスルファニル)-チオアセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、白色の固体(145mg、48%)として得た。
【０２０７】
一般手順Cを使用して、4-{[2-(ピリジン-4-イルスルファニル)-チオアセチル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(145mg、0.31mmol)から、所望のアミンを得た。
【０２０８】
一般手順B、続いて一般手順Dを使用して、粗物質(140mg、定量)から、N-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-2-(ピリジン-4-イルスルファニル)-N-チオフェン-3-イルメチル-チオアセトアミドを、無色の油状物(60mg、3回の工程を経て45%)として得た。
【０２０９】
一般手順Eを使用して、N-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-2-(ピリジン-4-イルスルファニル)-N-チオフェン-3-イルメチル-チオアセトアミド(60mg、0.138mmol)および4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(32mg、0.20mmol)から、化合物63を白色の固体(60mg、77%)として得た。
2008543858.tif 000193
【０２１０】
実施例64
2008543858.tif 000194
化合物64: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[(2-メトキシ-チオアセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
トルエン (5ml)中の2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[(2-メトキシ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(化合物39) (257mg、0.49mmol)の溶液に、ローソン試薬(128mg、0.32mmol)を加えた。混合物を125℃で2.5時間還流し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取TLC (エーテル、3%MeOH、1%NH4OH)により精製し、2つの生成物 (モノ-およびビス-チオアミド)を単離した。モノ-チオアミド化合物64 (84mg、収率32%)は、白色の固体であり、回転異性体の混合物であった。
2008543858.tif 000195
【０２１１】
実施例65
2008543858.tif 000196
化合物65: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[(2-ヒドロキシ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
1,2-ジクロロエタン(5ml)中の2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(177mg、0.39mmol)の溶液に、DIPEA (0.35ml、2.01mmol)を、続いてアセトキシアセチルクロリド(0.1ml、0.93mmol)を加え、反応物を65℃で3時間撹拌した。溶液を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(25ml)で処理し、CH2Cl2 (3×15ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、96:4:0、次に88:10:2)により精製して、所望のアミド(88mg、41%)を、褐色の油状物として得た。MeOH (5ml)中の上記からのアセタート(80mg、0.14mmol)の溶液に、K2CO3 (67mg、0.49mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次にCH2Cl2 (25ml)および飽和NaHCO3水溶液(20ml)で希釈した。水層をCH2Cl2 (2×10ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、96:4次に9:1)により精製して、化合物65 (48mg、59%)を、淡黄色の泡状物および2つの回転異性体の混合物として得た。
2008543858.tif 000197
【０２１２】
実施例66
2008543858.tif 000198
化合物66: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(2-メチルアミノ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
一般手順Eに従って: DMF (3ml)中の2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(62mg、0.137mmol)、(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-酢酸(28mg、0.159mmol)、HOBt (24mg、0.177mmol)およびDIPEA (59μL、0.34mmol)の撹拌した溶液に、EDCI (34mg、0.177mmol)を加えた。反応物を室温にて、N2圧下で、一晩撹拌した。得られた粗生成物 (88mg)を、次の工程に使用した。
【０２１３】
一般手順Cに従って: 上記からのBoc-保護アミン(88mg)から化合物66 (49mg、68%)を得た。
2008543858.tif 000199
【０２１４】
実施例67
2008543858.tif 000200
化合物67: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(2-1H-テトラゾール-5-イル-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
6-クロロ-N-(3-{4-[(2-シアノ-アセチル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(0.080g、0.16mmol)をイソ-プロパノール(3ml)に溶解し、水(6ml) (Demke and Sharpless, JOC 2001, 66, 7945-50)で希釈した。乳白色の溶液にZnBr2 (0.036g、0.16mmol)およびNaN3 (0.011g、0.18mmol)を加え、得られた混合物を16時間還流した。粗反応混合物をシリカゲルに乾燥したまま仕込み、カラムクロマトグラフィー(MeCN/MeOH/NH4OH、7:2:1、v/v/v)により精製して、化合物67 (0.039g、45%)を白色の固体として得た。
2008543858.tif 000201
【０２１５】
実施例68
2008543858.tif 000202
化合物68: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-[(R)-3-(4-{[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-アセチル]-チアゾール-4-イルメチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド
アジ化ナトリウム(0.770g、11.9mmol)を、N,N'-ジメチルホルムアミド(15ml)中の4-ブロモメチル-チアゾール(1.22g、9.17mmol)の溶液に加え、得られた淡黄色の溶液を50℃で16時間撹拌した。標準塩基処理により、粗生成物を白色の固体として得た。粗固体をメタノール(30ml)に溶解し、10% Pd/C (0.40g)で処理し、1気圧H2下に12時間置いた。混合物をCelite (登録商標)で濾過し、ケーキをMeOHで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、黄褐色の液体を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、86:12:2、v/v/v)により精製して、4-アミノメチル-チアゾール (0.540g、52%)を、淡黄色の液体として得た。
2008543858.tif 000203
【０２１６】
一般手順Aを使用して、塩化メチレン(50ml)中の[3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.780g、2.88mmol)、4-アミノメチル-チアゾール(0.328g、2.88mmol)、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素 (1.22g、5.76mmol)および酢酸(0.2ml、触媒)を、25℃で16時間処理して、粗生成物を淡黄色の油状物として得た。
【０２１７】
一般手順Cを使用して、[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-チアゾール-4-イルメチル-アミン(0.54g、70%; 2工程)を、淡黄色の油状物として得た。
【０２１８】
一般手順Eに従って: DMF (5ml)中の[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-チアゾール-4-イルメチル-アミン(0.320g、1.19mmol)、EDCI (0.252g、1.31mmol)およびHOBt (0.177g、1.31mmol)の撹拌した溶液に、6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(0.243g、1.31mmol)を、続いてDIPEA (343μL、1.78mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。標準処理およびシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、93:5:2)による精製により、6-クロロ-2,4-ジメチル-N-(3-{4-[(チアゾール-4-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(0.42g、81%)を、無色の油状物として得た。
【０２１９】
一般手順Eに従って: DMF (5ml)中の6-クロロ-2,4-ジメチル-N-(3-{4-[(チアゾール-4-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(0.094g、0.22mmol)、EDCI (0.045g、0.24mmol)およびHOBt (0.032g、0.24mmol)の撹拌した溶液に、(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-酢酸(実施例24を参照されたし) (0.034g、0.42mmol)を、続いてDIPEA (62μL、0.32mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。標準処理およびシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O/MeOH/NH4OH、83:15:2)による精製により、化合物68 (0.067g、55%)を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000204
【０２２０】
実施例69
2008543858.tif 000205
化合物69: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[ベンジル-(2-シクロヘキシル-チオアセチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド
一般手順Eを使用して、4-ベンジルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(300mg、1.03mmol)およびシクロヘキシル酢酸(161mg、1.13mmol)から、4-[ベンジル-(2-シクロヘキシル-アセチル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の固体(360mg、85%)として得た。
【０２２１】
一般手順Fを使用して、トルエン(3ml)中の上記アミド(142mg、0.34mmol)の溶液およびローソン試薬(90mg、0.22mmol)から、4-[ベンジル-(2-シクロヘキシル-チオアセチル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(119mg、82%)を得た。
【０２２２】
上記基質(119mg、0.28mmol)を用いて一般手順Cを使用し、次に得られたアミンおよび2-(3-オキソ-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオン(120mg、0.55mmol)を用いて一般手順Bを使用し、次に一般手順Dを使用して、N-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-N-ベンジル-2-シクロヘキシル-チオアセトアミド(45mg、3工程を経て41%)を得た。
【０２２３】
一般手順Eを使用して、上記アミン(45mg、0.11mmol)および4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸(19mg、0.12mmol)から、化合物69を白色の固体(50mg、85%)として得た。
2008543858.tif 000206
【０２２４】
実施例70
2008543858.tif 000207
化合物70: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(2-シクロヘキシル-アセチル)-(3-メチル-ベンジル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド
一般手順Aを使用して、3-メチルベンジルアミン(30μL、0.23mmol)および4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド(66mg、0.22mmol)から、4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸{3-[4-(3-メチル-ベンジルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド(65mg、72%)を得た。
【０２２５】
一般手順Eを使用して、上記アミン(65mg、0.16mmol)およびシクロヘキシル酢酸(25mg、0.17mmol)から、化合物70を白色の固体(27mg、32%)として得た。
2008543858.tif 000208
【０２２６】
実施例71
2008543858.tif 000209
化合物71: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(3-メチルベンジル)-(2-テトラヒドロピラン-4-イル-チオアセチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド
一般手順Aを使用して、3-メチルベンジルアミン(198μL、1.58mmol)および1-Boc-4-ピペリドン (300mg、1.51mmol)から、4-(3-メチルベンジルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、白色の固体(375mg、82%)として得た。
【０２２７】
一般手順Eを使用して、4-(3-メチルベンジルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(365mg、1.2mmol)および(テトラヒドロピラン-4-イル)-酢酸(173mg、1.2mmol)から、4-[(3-メチルベンジル)-(2-テトラヒドロピラン-4-イル-アセチル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、白色の固体(217mg、42%)として得た。
【０２２８】
一般手順Fを使用して、トルエン(8ml)中の上記アミド(217mg、0.5mmol)およびローソン試薬(132mg、0.32mmol)から、4-[(3-メチルベンジル)-(2-テトラヒドロピラン-4-イル-チオアセチル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(164mg、74%)を得た。
【０２２９】
上記基質(164mg、0.37mmol)を用いて一般手順Cを使用し、次に得られたアミンおよび2-(3-オキソ-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオン(160mg、0.73mmol)を用いて一般手順Bを使用し、次に一般手順Dを使用して、N-[1-(3-アミノ-1-メチルプロピル)-ピペリジン-4-イル]-N-(3-メチルベンジル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-チオアセトアミド(121mg、3工程を経て79%)を得た。
【０２３０】
一般手順Eを使用して、N-[1-(3-アミノ-1-メチルプロピル)-ピペリジン-4-イル]-N-(3-メチルベンジル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-チオアセトアミド(40mg、0.10mmol)および4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(16mg、0.11mmol)から、化合物71を白色の固体(40mg、75%)として得た。
2008543858.tif 000210
【０２３１】
2-メトキシベンジルアミンを3-メチルベンジルアミンの代わりに使用する以外は、実施例72を、実施例70と同様の方法で調製した。
【０２３２】
実施例72
2008543858.tif 000211
化合物72: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(2-シクロヘキシル-アセチル)-(2-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド
回転異性体の混合物。
2008543858.tif 000212
【０２３３】
実施例73
2008543858.tif 000213
化合物73: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(3,3-ジメチル-ブチリル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
塩化メチレン(4ml)中のtert-ブチル酢酸(63μL、0.50mmol)およびDMF (3滴)の溶液に、シュウ酸クロリド(115μL、1.32mmol)を加え、得られた橙色の溶液を25℃で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、橙色の残渣を得た。テトラヒドロフラン(5ml)に溶解した(3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.125g、0.33mmol)およびトリエチルアミン(115μL、0.83mmol)を、橙色の残渣を含有するフラスコに加え、得られた混合物を50℃で12時間撹拌した。標準塩基処理により粗生成物を橙色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、93:5:2、v/v/v)により精製して、(3-{4-[(3,3-ジメチル-ブチリル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.095g、60%)を、黄褐色の油状物として得た。
【０２３４】
一般手順Cに従って、(3-{4-[(3,3-ジメチル-ブチリル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.095g、0.20mmol)から粗アミンを得た。一般手順Eに従って: DMF (5ml)中のアミン、EDCI (0.042g、0.22mmol)およびHOBt (0.030g、0.22mmol)の撹拌した溶液に、6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(0.044g、0.22mmol)を、続いてDIPEA (192μL、1.10mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。標準処理およびシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O/MeOH/NH4OH、88:10:2)により精製して、化合物73 (0.082g、78%)を、白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000214
【０２３５】
実施例74
2008543858.tif 000215
化合物74: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
4-メチルニコチン酸(2.50g、14.4mmol)、EDCI (4.14mg、21.6mmol)およびHOBt (2.92mg、21.6mmol)を、DMF (1ml)およびCH2Cl2 (75ml)中で合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に、塩化アンモニウム(2.31g、43.2mmol)を、続いてDIPEA (12.5ml、72.0mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、飽和NaHCO3水溶液(50ml)およびCH2Cl2 (50ml)で希釈した。次に溶液を1ON NaOHでpH約14に塩基性にした(basicified)。相を分離し、水層をCH2Cl2 (5×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(94:5:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、4-メチル-ニコチンアミドを、オフホワイトの固体(0.95g、48%)として生成した。
2008543858.tif 000216
【０２３６】
THF (100ml)中の4-メチルニコチンアミド(0.93g、6.84mmol)の溶液に、THF中のボラン (1M、20.5ml、20.5mmol)を加え、溶液を60℃で72時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、続いて9M HCl (67ml)を加えた。その後この溶液を65℃で2.5時間加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、続いて飽和NaHCO3水溶液(100ml)を加えた。溶液を1ON NaOHでpH約13に塩基性にし、次にCH2Cl2 (5×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(44:5:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、C-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-メチルアミンを、白色の固体(0.32g、38%)として生成した。
2008543858.tif 000217
【０２３７】
一般手順Aに従って: CH2Cl2 (15ml)中のC-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-メチルアミン(0.78g、6.36mmol)の撹拌した溶液に、(R)-[3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.85g、7.00mmol)、氷AcOH (0.36ml、6.36mmol)およびNaBH(OAc)3 (1.89g、8.90mmol)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。標準処理およびシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(94:5:1、Et2O/MeOH/NH4OH)により精製して、(R)-(3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、オフホワイトの固体(1.81g、76%)として生成した。
2008543858.tif 000218
【０２３８】
CH2Cl2 (5ml)中のテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(55.4mg、0.43mmol)の撹拌した懸濁液に、DMF (2滴)を、続いてシュウ酸クロリド(0.10ml、1.06mmol)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酸クロリドを45分間真空下で乾燥した。酸クロリドに、THF (5ml)中の[3-(4-ベンジルアミノ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.10g、0.27mmol)およびトリエチルアミン(0.10ml、0.66mmol)の溶液を加え、混合物を50℃で16時間で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次にCH2Cl2 (30ml)および飽和NaHCO3水溶液10mlで希釈した。相を分離し、水層をCH2Cl2 (5×30ml)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(96:3:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、(R)-(3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の粗油状物(0.10 g)として生成した。
【０２３９】
一般手順Cに従って、(R)-(3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.10g)から遊離アミンを得た。一般手順Eに従って: DMF (7ml)中のアミン、EDCI (56.2mg、0.29mmol)およびHOBt (39.6mg、0.29mmol)の撹拌した溶液に、6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸塩酸塩(65.0mg、0.29mmol)を、続いてDIPEA (255.0μL、1.46mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。標準処理および分取TLC (91:8:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、化合物74を白色の泡状物(29.8mg、20%)として得た。
2008543858.tif 000219
【０２４０】
実施例75
2008543858.tif 000220
化合物75: N-((R)-3-{4-[ベンジル-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
一般手順Aに従って: CH2Cl2 (20ml)中のベンジルアミン(0.38ml、3.43mmol)の撹拌した溶液に、(R)-[3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.00g、3.77mmol)、氷AcOH (0.20ml、3.43mmol)およびNaBH(OAc)3 (1.02g、4.80mmol)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。標準処理およびシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(94:5:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、(R)-[3-(4-ベンジルアミノ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイトの固体(1.30g、100%)として得た。
2008543858.tif 000221
【０２４１】
CH2Cl2 (10ml)中の (4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-酢酸(140.0mg、0.89mmol)の撹拌した懸濁液に、DMF (4滴)を、続いてシュウ酸クロリド(0.26ml、2.95mmol)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酸クロリドを真空下で45分間乾燥した。酸クロリドに、THF (10ml)中の(R)-[3-(4-ベンジルアミノ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(262.8mg、0.74mmol)およびトリエチルアミン(0.26ml、1.85mmol)の溶液を加え、混合物を50℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次にCH2Cl2 (30ml)および飽和NaHCO3水溶液10mlで希釈した。相を分離し、水層をCH2Cl2 (5×30ml)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(97:2:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、(R)-[3-(4-{ベンジル-[2-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセチル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、黄色の粗油状物(315.0mg)として生成した。
【０２４２】
一般手順Cを使用して、(R)-[3-(4-{ベンジル-[2-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセチル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(315.0mg)から遊離アミンを得た。一般手順Eに従って:DMF (5ml)中のアミン(85.0mg)、EDCI (94.7mg、0.23mmol)およびHOBt (31.5mg、0.23mmol)の撹拌した溶液に、6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸塩酸塩(51.7mg、0.23mmol)を、続いてDIPEA (185.0μL、1.06mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。標準処理および分取TLC (91:8:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、化合物75を白色の泡状物(70.6mg、59%)として得た。
2008543858.tif 000222
【０２４３】
実施例76〜88を、R1NCOが表で定義され、R2が個々の実施例で示されている、下記スキームに従って調製した。
2008543858.tif 000223
【０２４４】
【表４】
2008543858.tif 000224
*＝ラセミ体
【０２４５】
実施例76
2008543858.tif 000225
化合物76: N-{3-[4-(1-ベンジル-3-シクロヘキシル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000226
【０２４６】
実施例77
2008543858.tif 000227
化合物77: N-{3-[4-(1-ベンジル-3-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000228
【０２４７】
実施例78
2008543858.tif 000229
化合物78: N-{3-[4-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1-ベンジル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000230
【０２４８】
実施例79
2008543858.tif 000231
化合物79: N-{3-[4-(1-ベンジル-3-シクロヘプチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000232
【０２４９】
実施例80
2008543858.tif 000233
化合物80: N-(3-{4-[1-ベンジル-3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000234
【０２５０】
実施例81
2008543858.tif 000235
化合物81: N-(3-{4-[1-ベンジル-3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000236
【０２５１】
実施例82
2008543858.tif 000237
化合物82: N-(3-{4-[1-ベンジル-3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000238
【０２５２】
実施例83
2008543858.tif 000239
化合物83: N-(3-{4-[1-ベンジル-3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000240
【０２５３】
実施例84
2008543858.tif 000241
化合物84: N-(3-{4-[1-ベンジル-3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000242
【０２５４】
実施例85
2008543858.tif 000243
化合物85: N-(3-{4-[1-ベンジル-3-(2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000244
【０２５５】
実施例86
2008543858.tif 000245
化合物86: N-((R)-3-{4-[1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000246
【０２５６】
実施例87
2008543858.tif 000247
化合物87: N-((R)-3-{4-[1-ベンジル-3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000248
【０２５７】
実施例88
2008543858.tif 000249
化合物88: N-((R)-3-{4-[1-ベンジル-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000250
【０２５８】
実施例89および90は、R1NH2が表中で定義され、ならびにR2が個々の実施例で示されている、下記スキームに従って調製した。
2008543858.tif 000251
【０２５９】
【表５】
2008543858.tif 000252
*＝ラセミ体
【０２６０】
実施例89
2008543858.tif 000253
化合物89: N-{3-[4-(3-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-1-ベンジル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000254
【０２６１】
実施例90
2008543858.tif 000255
化合物90: N-{(R)-3-[4-(1-ベンジル-3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000256
【０２６２】
実施例91および92は、R1CNOが表中で定義され、ならびにR2が個々の実施例で示されている、下記スキームに従って調製した。
2008543858.tif 000257
【０２６３】
【表６】
2008543858.tif 000258
【０２６４】
実施例91
2008543858.tif 000259
化合物91: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[3-イソプロピル-1-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000260
【０２６５】
実施例92
2008543858.tif 000261
化合物92: 2-クロロ-N-((R)-3-{4-[3-シクロヘキシル-1-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000262
【０２６６】
実施例93
2008543858.tif 000263
化合物93: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[1-(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-エチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
アジ化ナトリウム(0.280g、4.32mmol)を、DMF (12ml)中の6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(0.610g、2.88mmol)の溶液に加え、得られた淡黄色の溶液を室温で16時間撹拌した。標準塩基処理により、粗生成物を定量収率で黄褐色の固体(0.501g)として得た。粗固体をMeOH (15ml)に溶解し、10% Pd/C (0.050g)で処理し、40psi H2下にてパー(Parr)振とう器に30分間置いた (注意: この還元を30分間で止めることが不可避であり、そうでないとニトリルの還元も起きる)。混合物をCelite (登録商標)を通して濾過し、ケーキをMeOHで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、83:15:2、v/v/v)により精製して、6-アミノメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(0.178g、46%)を、白色の結晶質固体として得た。
2008543858.tif 000264
【０２６７】
一般手順Aを使用して、CH2Cl2 (15ml)中の[3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.361g、1.34mmol)、6-アミノメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(0.178g、1.34mmol)、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素 (0.425g、2.01mmol)および酢酸(0.2ml、触媒)を、室温で16時間から、粗生成物を淡黄色の油状物として得た。シリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、86:12:2、v/v/v)により精製して、(3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.400g、77%)を、無色の油状物として得た。
2008543858.tif 000265
【０２６８】
(3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.067g、0.17mmol)およびイソシアナートエチル(20μL、0.25mmol)を、1,2-ジクロロエタン(5ml)中で合わせ、得られた混合物を55℃で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH、93:6:1、v/v/v)により精製して、(3-{4-[1-(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-エチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.075g、95%)を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000266
【０２６９】
(3-{4-[1-(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-エチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.075g、0.16mmol)を、CH2Cl2とTFAの3:1の混合物に溶解し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた褐色の油状物を真空下(高真空装置)で2時間ポンピングした。得られたアミン、EDCI (0.035g、0.18mmol)およびHOBt (0.024g、0.18mmol)を、DMF (5ml)中で合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に、2,6-ジクロロ-4-メチル-ニコチン酸(報告された特許手順 WO 03/027112に従って合成した) (0.037g、0.18mmol)を加え、続いてDIPEA (188μL、1.08mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Eに従った標準処理により、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのクロマトグラフィー(Et2O/MeOH/NH4OH、90:8:2、v/v/v)により精製して、化合物93 (0.048g、54%)を、白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000267
【０２７０】
実施例94および95は、R1NH2が表中で定義され、ならびにR2が個々の実施例で示されている、下記スキームに従って調製した。
2008543858.tif 000268
【０２７１】
【表７】
2008543858.tif 000269
【０２７２】
実施例94
2008543858.tif 000270
化合物94: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[1-(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000271
【０２７３】
実施例95
2008543858.tif 000272
化合物95: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[1-(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-メチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
白色の固体。
2008543858.tif 000273
【０２７４】
実施例96〜107は、R1NH2およびR2CNOが表中で定義され、ならびにR3が個々の実施例で示されている、下記スキームに従って調製した。
2008543858.tif 000274
【０２７５】
【表８】
2008543858.tif 000275
【０２７６】
実施例96
2008543858.tif 000276
化合物96: N-{(R)-3-[4-(1-ブチル-3-エチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,6-ジクロロ-4-メチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000277
【０２７７】
実施例97
2008543858.tif 000278
化合物97: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000279
【０２７８】
実施例98
2008543858.tif 000280
化合物98: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-(2-メチル-ブチル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000281
【０２７９】
実施例99
2008543858.tif 000282
化合物99: 2,6-ジクロロ-N-{(R)-3-[4-(3-エチル-1-ヘキシル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]ブチル}-4-メチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000283
【０２８０】
実施例100
2008543858.tif 000284
化合物100: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[3-エチル-1-(2-エチルスルファニル-エチル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000285
【０２８１】
実施例101
2008543858.tif 000286
化合物101: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-プロピル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000287
【０２８２】
実施例102
2008543858.tif 000288
化合物102: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-(3-メチル-ブチル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000289
【０２８３】
実施例103
2008543858.tif 000290
化合物103: 6-クロロ-N-((R)-3-{{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-ペンチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000291
【０２８４】
実施例104
2008543858.tif 000292
化合物104: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-(3-メチルスルファニル-プロピル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000293
【０２８５】
実施例105
2008543858.tif 000294
化合物105: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-ヘキシル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000295
【０２８６】
実施例106
2008543858.tif 000296
化合物106: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[1-シクロペンチルメチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000297
【０２８７】
実施例107
2008543858.tif 000298
化合物107: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[1-シクロヘキシルメチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
CH2Cl2 (42ml)中のシクロヘキシルメタノール (2.4ml、20mmol)の溶液に、Et3N (3.0ml、22mmol)を加えた。塩化メシル (1.7ml、22mmol)を加えた時、混合物を0℃に冷却した。次にそれを室温で30分間撹拌し、CH2Cl2 (20ml)で希釈し、1N NaOH (3×60ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗メタンスルホン酸シクロヘキシルメチルエステル(3.50g、87%)は黄色の油状物であり、次の反応に精製せずに使用した。
【０２８８】
DMF (20ml)中の上記のメシラート(3.50g、18.2mmol)の溶液に、NaN3 (1.8g、27.3mmol)を加えた。混合物を65℃で一晩撹拌し、冷却し、H2O (30ml)で希釈し、1:1 ヘキサン類／エーテル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液 (3×25ml)で洗浄して、残留DMFを除去し、mgSO4で乾燥し、濃縮した。粗アジドメチル-シクロヘキサン (2.06g、90%)は、黄色の油状物であり、次の反応に精製せずに使用した。
【０２８９】
MeOH (20ml)中の上記アジド (2.06g、14.8mmol)の溶液に、Pd/C (0.515g、25 wt%)を加えた。混合物を50psi水素にて2時間水素化装置に置き、次にCelite (登録商標)を通して濾過し、濃縮した。1H NMRおよびTLC (2:1 ヘキサン／酢酸エチル)は、2つの生成物を示した。さらに2時間水素化して、同じ結果を示した。粗シクロヘキシルメチルアミン(1.83g)を、次の反応に精製せずに使用した。
【０２９０】
化合物107を、黄色を帯びた固体として単離した。
2008543858.tif 000299
【０２９１】
実施例108および109は、R1CHOおよびR2CNOが表中で定義され、ならびにR3が個々の実施例で示されている、下記スキームに従って調製した。
2008543858.tif 000300
【０２９２】
【表９】
2008543858.tif 000301
【０２９３】
実施例108
2008543858.tif 000302
化合物108: N-((R)-3-{4-[3-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル-1-(2,2-ジメチル-プロピル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000303
【０２９４】
実施例109
2008543858.tif 000304
化合物109: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000305
【０２９５】
実施例110
2008543858.tif 000306
化合物110: 5-[3-ブチル-3-(1-{3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-ウレイドメチル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
CH2Cl2中の5-アミノメチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(Rueckle, T. et al.; J. Med. Chem.; 47; 2004; 6921-6934) (65mg、0.38mmol)およびEt3N (106μL、0.76mmol)の0℃の溶液に、クロロギ酸フェニル(52μL、0.42mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。標準水性処理およびシリカゲルのクロマトグラフィー(49:1、CH2Cl2/MeOH)により精製して、フェニルカルバメート中間体を得た。
【０２９６】
一般手順Jに従って、上記フェニルカルバメートおよびN-[3-(4-ブチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(表8に概略したスキームに従って調製した)から、化合物110をジアステレオ異性体の混合物として得た。
2008543858.tif 000307
【０２９７】
実施例111
2008543858.tif 000308
化合物111: 5-[3-ブチル-3-(1-{3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-ウレイドメチル]-チオフェン-2-カルボン酸
MeOH (1ml)中の5-[3-ブチル-3-(1-{3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-ウレイドメチル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(化合物110) (22mg、0.04mmol)の溶液に、NaOH [3.75M] (60μL、0.22mmol)の水溶液を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌し、次に水(3ml)で希釈した。溶液を、HCl [6N]水溶液を用いてpH4〜5に調整した。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗酸(6.5mg、28%)を更に精製しないで使用した。
2008543858.tif 000309
【０２９８】
実施例112〜151は、下記に図示のスキームに従って調製した。R1は、個々の実施例で示され、ならびにR2NH2は、表中で定義されている。
2008543858.tif 000310
【０２９９】
【表１０】
2008543858.tif 000311
【０３００】
実施例112
2008543858.tif 000312
化合物112: N-((R)-3-{4-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000313
【０３０１】
実施例113
2008543858.tif 000314
化合物113: 2,6-ジクロロ-4-イソブトキシ-N-{(R)-3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
2008543858.tif 000315
【０３０２】
実施例114
2008543858.tif 000316
化合物114: 2,6-ジクロロ-N-{(R)-3-[4-(3-フラン-2-イルメチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-4-メチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000317
【０３０３】
実施例115
2008543858.tif 000318
化合物115: 2,6-ジクロロ-N-[(R)-3-(4-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-4-メチル-ニコチンアミド
淡黄色の泡状物。
2008543858.tif 000319
【０３０４】
実施例116
2008543858.tif 000320
化合物116: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[3-(2,2-ジメチルヒドラジン-1-イルカルボニルアミノ)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000321
【０３０５】
実施例117
2008543858.tif 000322
化合物117: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[3-(2-メトキシ-エチル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000323
【０３０６】
実施例118
2008543858.tif 000324
化合物118: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[3-(3-メトキシ-プロピル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000325
【０３０７】
実施例119
2008543858.tif 000326
化合物119: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000327
【０３０８】
実施例120
2008543858.tif 000328
化合物120: 2,6-ジクロロ-N-{(R)-3-[4-(3-(2-メトキシエトキシ)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-4-メチル-ニコチンアミド
DMF (15ml)中のN-ヒドロキシフタルイミド(4.60g、28.2mmol)の溶液に、Et3N (8.0ml、57.4mmol)を、続いて2-ブロモエチルメチルエーテル(4.0ml、42.6mmol)を加え、反応物を2.5日間撹拌した。混合物をEtOAc (50ml)およびブライン(50ml)で希釈し、水層をEtOAc (2×15ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(4×30ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、所望のフタルイミドを、ベージュ色の固体(5.52g、88%)として得た。MeOH (57ml)中のフタルイミド(2.13g、9.64mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(0.4ml、12.86mmol)を加え、混合物を4時間加熱還流し、次に室温に冷却し、一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、Et2O (30ml)で希釈した。Et2O層を濾過し、濃縮し、Et2O (30ml)で再希釈した。Et2Oを再び濾過し、濃縮して、O-(2-メトキシ-エチル)-ヒドロキシルアミン(775mg、88%)を、淡黄色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ3.38 (s,3H), 3.55-3.58(m,2H), 3.81-3.84(m,2H), 4.25(br s,2H)。
【０３０９】
化合物120を黄色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000329
【０３１０】
実施例121
2008543858.tif 000330
化合物121: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-(3-ピリジン-2-イルメチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
2008543858.tif 000331
【０３１１】
実施例122
2008543858.tif 000332
化合物122: [3-(1-{(R)-3-[(2,6-ジクロロ-4-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-酢酸メチルエステル
2008543858.tif 000333
【０３１２】
実施例123
2008543858.tif 000334
化合物123: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[3-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000335
【０３１３】
実施例124
2008543858.tif 000336
化合物124: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[3-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド-]-ピペリジン-1-イル)-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000337
【０３１４】
実施例125
2008543858.tif 000338
化合物125: 2,6-ジクロロ-N-{(R)-3-[4-(3-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-4-メチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000339
【０３１５】
実施例126
2008543858.tif 000340
化合物126: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[3-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
白色の固体。
2008543858.tif 000341
【０３１６】
実施例127
2008543858.tif 000342
化合物127: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-(1-チオフェン-3-イルメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-ウレイド)-ピペリジンニコチンアミド
2008543858.tif 000343
【０３１７】
実施例128
2008543858.tif 000344
化合物128: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[1-チオフェン-3-イルメチル-3-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000345
【０３１８】
実施例129
2008543858.tif 000346
化合物129: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
2008543858.tif 000347
【０３１９】
実施例130
2008543858.tif 000348
化合物130: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000349
【０３２０】
実施例131
2008543858.tif 000350
化合物131: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-[(R)-3-(4-{3-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エチル]-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド
2008543858.tif 000351
【０３２１】
実施例132
2008543858.tif 000352
化合物132: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[3-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000353
【０３２２】
実施例133
2008543858.tif 000354
化合物133: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[3-(3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000355
【０３２３】
実施例134
2008543858.tif 000356
化合物134: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000357
【０３２４】
実施例135
2008543858.tif 000358
化合物135 : 2,6-ジクロロ-N-{(R)-3-[4-(3-ジメチルカルバモイルメチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-4-メチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000359
【０３２５】
実施例136
2008543858.tif 000360
化合物136: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[3-(2-メトキシエトキシ)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000361
【０３２６】
実施例137
2008543858.tif 000362
化合物137: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000363
【０３２７】
実施例138
2008543858.tif 000364
化合物138: 6-クロロ-N-{(R)-3-[4-(3-ｔ-ブトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000365
【０３２８】
実施例139
2008543858.tif 000366
化合物139: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[3-(3-メチル-3Ｈ-イミダゾール-4-イルメチル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000367
【０３２９】
実施例140
2008543858.tif 000368
化合物140: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000369
【０３３０】
実施例141
2008543858.tif 000370
化合物141: 2,6-ジクロロ-N-{(R)-3-[4-(3-シアノメチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-4-メチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000371
【０３３１】
実施例142
2008543858.tif 000372
化合物142: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-ピロリジン-1-イル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
2008543858.tif 000373
【０３３２】
実施例143
2008543858.tif 000374
化合物143: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-(3-アセトアミド-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
2008543858.tif 000375
【０３３３】
実施例144
2008543858.tif 000376
化合物144: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[3-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000377
【０３３４】
実施例145
2008543858.tif 000378
化合物145: (S)-2-[3-(1-{(R)-3-[(2,6-ジクロロ-4-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-プロピオン酸メチルエステル
2008543858.tif 000379
【０３３５】
実施例146
2008543858.tif 000380
化合物146: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[3-(3,4-ジメチル-イソオキサゾール-5-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000381
【０３３６】
実施例147
2008543858.tif 000382
化合物147: 6-シアノ-N-((R)-3-{4-[3-(3,4-ジメチル-イソオキサゾール-5-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000383
【０３３７】
実施例148
2008543858.tif 000384
化合物148: 6-クロロ-N-{(R)-3-[4-(3-シアノプロピル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000385
【０３３８】
実施例149
2008543858.tif 000386
化合物149: 3-[3-(1-{(R)-3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-プロピオン酸エチルエステル
2008543858.tif 000387
【０３３９】
実施例150
2008543858.tif 000388
化合物150: 4-[3-(1-{(R)-3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-酪酸エチルエステル
2008543858.tif 000389
【０３４０】
実施例151
2008543858.tif 000390
化合物151: N-{(R)-3-[4-(3-シクロプロピル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000391
【０３４１】
実施例152
2008543858.tif 000392
化合物152: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-(3-シアノ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
CH2Cl2 (4ml)中の2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(128mg、0.28mmol)およびDIPEA (98μL、0.56mmol)の撹拌した溶液に、固体トリホスゲン(25mg、0.084mmol)を一度に加えた。30分後、水素シアナミドナトリウム(22mg、0.34mmol)を加え、得られた懸濁液を一晩撹拌した。微細な白色の沈殿物が観察された。次に溶媒を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(CH2C12/CH3OH/NH4OH、10:2:0.5)により精製して、化合物152 (114mg、77%)を、白色の固体として得た。
2008543858.tif 000393
【０３４２】
実施例153
2008543858.tif 000394
化合物153: 2,6-ジクロロ-4-アミノ-N-{(R)-3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチルウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
アセトニトリル(4mL)中のN-アミノフタルイミド(285mg、1.76mmol)の溶液に、CDI (285mg、1.76mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(310μL、1.76mmol)を加えた。溶液を55℃で一晩撹拌し、反応物を水性処理に付した。粗物質を直ちにメタノール(4mL)およびヒドラジン(10当量、78μL)の溶液に取り、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、続いて水性処理をし、カラムクロマトグラフィー(5% MeOH:DCM)により精製して、化合物153 (73mg、56%)を、白色の固体として得た。
2008543858.tif 000395
【０３４３】
実施例154
2008543858.tif 000396
化合物154: N-{(R)-3-[4-(3-カルバモイルメチル-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,6-ジクロロ-4-メチル-ニコチンアミド
CH2Cl2 (3ml)中のグリシンメチルエステル塩酸塩(109mg、0.87mmol)およびDIPEA (275μL、1.56mmol)の撹拌した溶液に、CDI (155mg、0.96mmol)を加えた。溶液を40℃で2時間撹拌した後、CH2Cl2 (3ml)中の2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(130mg、0.29mmol)の溶液を加えた。撹拌を40℃で一晩続けた。溶媒を除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、3〜4%)により精製して、エステル(109mg、66%)を得た。
【０３４４】
上記エステル(30mg、0.05mmol)をMeOH (4ml)に取り、溶液を気体アンモニアで飽和した。飽和溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、化合物154 (28mg、97%)を白色の泡状物として回収した。
2008543858.tif 000397
【０３４５】
実施例155
2008543858.tif 000398
化合物155: [3-(1-{(R)-3-[(2,6-ジクロロ-4-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-酢酸
CH3CN (5ml)中のグリシンt-ブチルエステル塩酸塩(74mg、0.44mmol)の溶液に、CDI (71mg、0.44mmol)を、続いてDIPEA (0.077mL、0.44mmol)を加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。次に、CH3CN (5ml)中の2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(50mg、0.11mmol)の溶液を、前記混合物に加えた。60℃で一晩撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、CH2Cl2 (15ml)および飽和NaHCO3 (20ml)で希釈した。水層をCH2Cl2 (3×10ml)で抽出し、次に合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2、5% MeOH、1% NH4OH)により精製して、[3-(1-{(R)-3-[(2,6-ジクロロ-4-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-酢酸tert-ブチルエステルを、澄明な油状物(95mg)として得た。
2008543858.tif 000399
【０３４６】
CH2Cl2 (3ml)中の上記のエステル(0.11mmol)の溶液に、TFA (1ml)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、次にCH2Cl2 (20ml)およびH2O (5ml)で希釈した。1N NaOHで水層のpHを5に調整し、生成物をCH2Cl2 (3×8ml)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。低い粗製回収率のため、水層と有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮し、乾燥状態でカラムに仕込んだ。粗生成物を、8:1:1 CH3CN/MeOH/NH4OHで精製して、化合物155 (48mg、収率78%)を、白色の固体として得た。
2008543858.tif 000400
【０３４７】
実施例156
2008543858.tif 000401
化合物156: 2,6-ジクロロ-N-(3-{4-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル)-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
ジクロロメタン (15ml)中のエタノールアミン(9.27ml、154mmol)の氷冷溶液に、t-ブチルジフェニルシリルクロリド(4ml、15.4mmol)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。水性処理の後に、粗2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチルアミンを無色の油状物(4.53g、98%)として回収し、次の工程にそのまま使用した。
2008543858.tif 000402
【０３４８】
一般手順Iを使用して、[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチルアミン] および2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミドから、所望のウレアを得た。得られたウレアをメタノール(25ml)に取り、HCl (0.5ml)で濃縮した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに取り、1M NaOHで洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥した。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(4% MeOH/DCM)により精製して、化合物156を白色の固体(109mg、94%)として得た。
2008543858.tif 000403
【０３４９】
実施例157〜165は、R1NCOが表中で定義され、ならびにR2が個々の実施例で示されている、下記スキームに従って調製した。
2008543858.tif 000404
【０３５０】
【表１１】
2008543858.tif 000405
*＝ラセミ体
【０３５１】
実施例157
2008543858.tif 000406
化合物157: N-{3-[4-(3-ベンジル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000407
【０３５２】
実施例158
2008543858.tif 000408
化合物158: N-{3-[4-(3-tert-ブチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000409
【０３５３】
実施例159
2008543858.tif 000410
化合物159: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-(3-フェニル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
2008543858.tif 000411
【０３５４】
実施例160
2008543858.tif 000412
化合物160: 6-クロロ-N-{3-[4-(3-シクロヘキシル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000413
【０３５５】
実施例161
2008543858.tif 000414
化合物161: 6-クロロ-N-(3-{4-[3-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000415
【０３５６】
実施例162
2008543858.tif 000416
化合物162: 6-フルオロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-ピリジン-3-イル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000417
【０３５７】
実施例163
2008543858.tif 000418
化合物163: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-(1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000419
【０３５８】
実施例164
2008543858.tif 000420
化合物164: 6-シアノ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
白色の泡状物。
2008543858.tif 000421
【０３５９】
実施例165
2008543858.tif 000422
化合物165: 2,4-ジクロロ-6-メチル-N-{(R)-3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ベンズアミド
2008543858.tif 000423
【０３６０】
実施例166
2008543858.tif 000424
化合物166: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-イソプロピルアミド5-({(R)-3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
化合物164の加水分解により酸を得て、続くEDCIとイソプロピルアミンとのカップリング (実施例210で使用した同様の手順)により化合物166を得た。
2008543858.tif 000425
【０３６１】
実施例167〜171は、R1NH2が表中で定義され、ならびにR2が個々の実施例で示されている、下記スキームに従って調製した。
2008543858.tif 000426
【０３６２】
【表１２】
2008543858.tif 000427
*＝ラセミ体
【０３６３】
実施例167
2008543858.tif 000428
化合物167: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-(3-ピラジン-2-イル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
2008543858.tif 000429
【０３６４】
実施例168
2008543858.tif 000430
化合物168: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-ピリジン-2-イル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
2008543858.tif 000431
【０３６５】
実施例169
2008543858.tif 000432
化合物169: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[3-(2-メトキシ-エチル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000433
【０３６６】
実施例170
2008543858.tif 000434
化合物170: 6-シアノ-N-{(R)-3-[4-(3-イソオキサゾール-3-イル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチンアミド
白色の固体。
2008543858.tif 000435
【０３６７】
実施例171
2008543858.tif 000436
化合物171: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-エトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
2008543858.tif 000437
【０３６８】
実施例172
2008543858.tif 000438
化合物172: 6-クロロ-N-{(R)-3-[4-(3,3-ジメチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
1,2-ジクロロエタン(5ml)中の6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(49mg、0.11mmol)溶液に、DIPEA (0.2ml、1.15mmol)を、続いてジメチルカルバミルクロリド(60μL、0.34mmol)を加え、反応物を60℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(25ml)で処理し、CH2Cl2 (3×15ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、96:4次に9:1)より精製して、化合物172 (18mg、32%)を淡黄色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000439
【０３６９】
実施例173〜175は、R1NCOが表中で定義され、ならびにR2が個々の実施例で示されている、下記スキームに従って調製した。
2008543858.tif 000440
【０３７０】
【表１３】
2008543858.tif 000441
【０３７１】
実施例173
2008543858.tif 000442
化合物173: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-[(R)-3-(4-{1-チオフェン-3-イルメチル-3-[1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-ウレイド}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド
2008543858.tif 000443
【０３７２】
実施例174
2008543858.tif 000444
化合物174: 4-[3-(1-{(R)-3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-安息香酸エチルエステル
2008543858.tif 000445
【０３７３】
実施例175
2008543858.tif 000446
化合物175: 3-[3-(1-{(R)-3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-安息香酸メチルエステル
CH2Cl2 (4ml)中の3-アミノ安息香酸メチル(188mg、1.24mmol)およびNEt3 (0.26ml、1.9mmol)の0℃の溶液に、トリホスゲン(375mg、1.26mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で15分間、室温でさらに2時間撹拌した。溶液をCH2Cl2 (30ml)で希釈し、H2O (25ml)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮て、粗イソシアナートを明黄色の固体(222mg、定量)として得た。
2008543858.tif 000447
2008543858.tif 000448
【０３７４】
実施例176
2008543858.tif 000449
化合物176: 4-[3-(1-{(R)-3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-安息香酸
MeOH (0.45ml)中の4-[3-(1-{(R)-3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-安息香酸エチルエステル(化合物174) (32mg、0.051mmol)および3.8M NaOH (0.07ml、0.27mmol)の溶液を、55℃で70分間撹拌した。一旦冷却し、反応物をH2O (10ml)で希釈し、pHを5に調整し、混合物をCHCl3 (20ml×4)で抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物176を白色の固体(27.0mg、88%)として得た。
2008543858.tif 000450
【０３７５】
実施例177
2008543858.tif 000451
化合物177: 3-[3-(1-{(R)-3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-安息香酸
MeOH (0.65ml)中の3-[3-(1-{(R)-3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-安息香酸メチルエステル(化合物175) (47mg、0.077mmol)および3.8M NaOH (0.12ml、0.46mmol)の溶液を、55℃で80分間撹拌した。一旦冷却し、反応物をH2O (10ml)で希釈し、pHを5に調整し、混合物をCHCl3 (20ml×4)で抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物177を白色の固体(27.3mg、59%)として得た。
2008543858.tif 000452
【０３７６】
実施例178
2008543858.tif 000453
化合物178: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-(3-(シアノメトキシ)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
DMF (20ml)中のN-ヒドロキシフタルイミド(5.20g、31.88mmol)の溶液に、ブロモアセトニトリル(3.0ml、45.02mmol)およびEt3N (10.0ml、71.8mmol)を加え、反応物を室温で2日間撹拌した。混合物をEtOAc (50ml)およびブライン(40ml)で希釈し、有機層を ブライン(4×20ml)および1N NaOH (30ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルオキシ)-アセトニトリル(2.3g、36%)を、ベージュ色の固体として得た。
2008543858.tif 000454
【０３７７】
1,2-ジクロロエタン(15ml)中の上記からのフタルイミド(1.15g、5.69mmol)の懸濁液に、ヒドラジン(0.20ml、6.43mmol)を加え、反応物を50℃で1時間、次に室温で一晩撹拌した。ヒドラジンの別の部分 (0.20ml、6.43mmol)を加え、混合物を60℃にさらに3時間加熱した。次に反応物を0℃に冷却し、濾過し、CH2Cl2で洗浄した。得られた濾液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.82g、5.06mmol)を加え、溶液を60℃に2時間加熱した後、2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(105mg、0.23mmol)を固体のまま一度に加えた。次に混合物を60℃で一晩撹拌し、冷却し、1N NaOH (25ml)で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2 (2×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、96:4:0、次に9:1:0、次に88:10:2)により、続いてシリカゲルの放射状クロマトグラフィー(1mmプレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:1:1、次に50:1:1)により精製して、化合物178 (45mg、35%)を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000455
【０３７８】
実施例179〜187は、R1NHCO2PhまたはR1NHCO2PhNO2が表中で定義され、ならびにR2が個々の実施例で示されている、下記スキームに従って調製した。
2008543858.tif 000456
【０３７９】
【表１４】
2008543858.tif 000457
【０３８０】
実施例179
2008543858.tif 000458
化合物179: 2,6-ジクロロ-N-{(R)-3-[4-(3-イソプロポキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-4-メチル-ニコチンアミド
THF (60ml)中のN-ヒドロキシフタルイミド(2.52g、15.45mmol)の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(4.10g、15.63mmol)、2-プロパノール(1.2ml、15.67mmol)およびジエチルアゾジカルボキシラート(2.68ml、17.0mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類/EtOAc、4:1)により精製して、2-イソプロポキシ-イソインドール-1,3-ジオン(2.59g、82%)を、白色の固体として得た。
2008543858.tif 000459
【０３８１】
CH2Cl2 (12ml)中の上記からのフタルイミド(2.56g、12.5mmol)の溶液に、メチルヒドラジン (0.70ml、13.16mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。次に得られた懸濁液を濾過し、Et2Oで洗浄し、濾液を真空下で濃縮 (生成物は揮発性であることに注意)して、O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン(200mg)を黄色の油状物として得た。
【０３８２】
CH2Cl2 (5ml)中の上記からの粗O-イソプロピル-ヒドロキシアミン(200mg)の溶液に、Et3N (0.30ml、2.16mmol)および4-ニトロフェニルクロロホルマート(430mg、2.13mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した後、CH2Cl2 (20ml)およびブライン(15ml)で希釈した。水層をCH2Cl2 (1×15ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類/EtOAc、4:1)により精製して、N-(4-ニトロフェノキシカルボニル)イソプロポキシルアミン(290mg)を黄色の油状物として得た。
【０３８３】
化合物179を黄色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000460
【０３８４】
実施例180
2008543858.tif 000461
化合物180: 4-[3-(1-{(R)-3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイドメチル]-安息香酸
H2O (30ml)中の4-アミノメチル安息香酸(1.51g、10mmol)およびNaHCO3 (2.0g、24mmol)の撹拌したスラリーに、CH2Cl2 (25ml)中の4-ニトロクロロギ酸フェニル(2.02g、10mmol)の溶液を室温で加えた。混合物を3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。混合物をH2O (100ml)で希釈し、濃HClを加えてpHを約1にした。混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10:0〜9:1、CH2Cl2/MeOH)により精製して、所望のニトロフェニルカルバメートを白色の固体(1.03g、29%)として得た。
2008543858.tif 000462
【０３８５】
実施例181
2008543858.tif 000463
化合物181: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-ピリジン-4-イルメチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
CH2Cl2 (25ml)中の4-(アミノメチル)ピリジン(0.50ml、5.0mmol)およびNEt3 (1.0ml、7.2mmol)の0℃の溶液に、クロロギ酸フェニル(0.60ml、4.8mmol) (Yoakim, C.; Ogilvie, W. W.; Cameron, D.R.; Chabot, C.; Guse, I.; Hache, B.; Naud, J.; O'Meara, J.A.; Plante, R.; Deziel, R. J. Med. Chem., 1998, 41, 2882-2891)を滴下した。得られた黄色の溶液を0℃で60分間撹拌し、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残渣をEtOAc (75ml)に取り、H2O (50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、19:1)により精製して、カルバメートを黄色の固体(704mg、64%)として得た。
2008543858.tif 000464
【０３８６】
化合物181を白色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000465
【０３８７】
実施例182
2008543858.tif 000466
化合物182: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[3-(1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
MeOH (3.5ml)およびCH2Cl2 (3.5ml)中の4-[{(フェノキシカルボニル)アミノ)メチル]ピリジン (230mg、1.01mmol)およびMMPP (80%、623mg、1.01mmol)の溶液を、室温で4時間撹拌した。まず1.5時間の後で、MMPPの追加の部分(127mg、0.21mmol)を加えた。反応物を飽和NaHCO3水溶液(30ml)で希釈し、CH2Cl2 (25ml×3)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗N-オキシドを白色の固体(206mg、0.84mmol、84%)として得た。
2008543858.tif 000467
【０３８８】
化合物182を白色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000468
【０３８９】
実施例183
2008543858.tif 000469
化合物183: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-ピリジン-3-イルメチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
CH2Cl2 (25ml)中の3-(アミノメチル)ピリジン(0.50ml、4.9mmol)およびNEt3 (1.0ml、7.2mmol)の0℃の溶液に、クロロギ酸フェニル(0.65ml、5.2mmol)を滴下した。得られた黄色の溶液を0℃で60分間撹拌し、次に溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残渣をEtOAc (75ml)に取り、H2O (50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、19:1)により精製して、カルバメートを白色の固体(923mg、83%)として得た。
2008543858.tif 000470
【０３９０】
化合物183を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000471
【０３９１】
実施例184
2008543858.tif 000472
化合物184: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[3-(1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
MeOH (3.5ml)およびCH2Cl2 (3.5ml)中のピリジン-3-イルメチル-カルバミン酸フェニルエステル(240mg、1.05mmol)およびMMPP (80%、782mg、1.26mmol)の溶液を、室温で4時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(25ml)で希釈し、CH2Cl2 (25ml×3)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(30ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、14:1)により精製して、N-オキシドを白色の固体(213mg、83%)として得た。
2008543858.tif 000473
【０３９２】
化合物184を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000474
【０３９３】
実施例185
2008543858.tif 000475
化合物185: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[3-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル}-ニコチンアミド
CH2Cl2 (5ml)中の2-(アミノメチル)-5-メチルピラジン(137mg、1.11mmol)およびNEt3 (0.22ml、1.6mmol)の0℃の溶液に、クロロギ酸フェニル(0.15ml、1.2mmol)を滴下した。反応物を0℃で70分間撹拌し、次にCH2Cl2 (50ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25ml)およびブライン(25ml)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、29:1)により、カルバメートを黄色の固体(162mg、60%)として得た。
2008543858.tif 000476
【０３９４】
化合物185を白色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000477
【０３９５】
実施例186
2008543858.tif 000478
化合物186: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[3-(4-ニトロ-ベンジル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
CH2Cl2 (10ml)中の4-ニトロベンジルアミン塩酸塩(382mg、2.03mmol)およびNEt3 (0.70ml、5.0mmol)の0℃の溶液に、クロロギ酸フェニル(0.27ml、2.2mmol)を滴下した。得られた懸濁液を0℃で35分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(30ml)での希釈に続いて、混合物をCH2Cl2 (25ml×3)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et20、19:1)により精製して、カルバメートを白色の固体(370mg、67%)として得た。
2008543858.tif 000479
【０３９６】
化合物186を白色の固体として単離した。
2008543858.tif 000480
【０３９７】
実施例187
2008543858.tif 000481
化合物187: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[3-(1-オキシ-ピリジン-4-イル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
CH2Cl2 (25ml)中の4-アミノピリジン(482mg、5.12mmol)、クロロギ酸フェニル(0.70ml、5.6mmol)およびNEt3 (1.0ml、7.2mmol)の溶液を、室温で2.5時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(50ml)で希釈し、CH2Cl2 (30ml×3)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、粗カルバメートをオフホワイトの粉末(994mg、91%)として得た。
2008543858.tif 000482
【０３９８】
MeOH (4.0ml)およびCH2Cl2 (4.0ml)中のピリジン-4-イル-カルバミン酸フェニルエステル(262mg、1.22mmol)およびMMPP (80%、895mg、1.45mmol)の溶液を、室温で6時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(30ml)で希釈し、CH2Cl2 (25ml×3)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、14:1、9:1に増大した)により精製して、N-オキシドを白色の固体(94.1mg、0.41mmol、34%)として得た。
2008543858.tif 000483
【０３９９】
化合物187を白色の固体として単離した。
2008543858.tif 000484
【０４００】
実施例188
2008543858.tif 000485
化合物188: 6-クロロ-N-{(R)-3-[4-(3-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
THF (5ml)中の6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(62mg、0.14mmol)の溶液に、N-(4-ニトロフェノキシカルボニル)ヒドロキシルアミン(42mg、0.21mmol)を加え、得られた混合物を70℃で5.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、96:4:0、次に9:1:0、次に88:10:2)により、続いてシリカゲルの放射状クロマトグラフィー(1mmプレート、CH2C12/CH3OH/NH4OH、100:1:1)により精製して、化合物188 (63mg、91%)を黄色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000486
【０４０１】
実施例189
2008543858.tif 000487
化合物189: 4-[3-(1-{3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイドメチル-安息香酸メチルエステル
DMF (12ml)中の4-(ブロモメチル)ベンゾアートメチル(1.04g、4.54mmol)およびNaN3 (349mg、5.37mmol)の溶液を、80℃で80分間撹拌した。一旦冷却し、反応物をブライン(30ml)で希釈し、1:1 Et2O/ヘキサン(25ml×3)で抽出した。合わせた有機溶液をH2O (50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗アジドを無色の液体(854mg、98%)として得た。
2008543858.tif 000488
【０４０２】
THF (19ml)中の粗アジド (854mg、4.47mmol)、PPh3 (1.26g、4.80mmol)およびH2O (3ml)の溶液を、室温で17時間撹拌した。反応物を1M HCl (30ml)に取り、この混合物をEt2O (25ml×3)で洗浄した。水溶液を1.5M NaOH (30ml)で塩基性にし、CH2Cl2 (25ml×3)で抽出した。この有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、19:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、19:1:0.2に増大した)により精製して、ベンジルアミンを明黄色の液体 (352mg、48%)として得た。
2008543858.tif 000489
【０４０３】
CH2Cl2 (5ml)中のベンジルアミン(179mg、1.08mmol)およびDIPEA (0.45ml、2.6mmol)の溶液に、トリホスゲン(150mg、0.51mmol)を注意深く加え、得られた溶液を室温で20分間撹拌した(Majer, P.; Randad, R.S. J. Org. Chem., 1994, 59, 1937-1938)。次に、CH2Cl2 (2ml)中の4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル(455mg、1.53mmol)の溶液を加え、反応物を室温でさらに18時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(25ml)で希釈し、CH2Cl2 (20ml×3)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et2O、9:1、3:1に増大した)により精製して、ウレアを明黄色の泡状物(236mg、45%)として得た。
2008543858.tif 000490
【０４０４】
CH2Cl2 (2.5ml)中のtert-ブチルカルバメート (236mg、0.48mmol)およびTFA (0.50ml)の溶液を、室温で60分間撹拌した。反応物を0.5M NaOH (25ml)で塩基性にし、CH2Cl2 (20ml×3)で抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、14:1:0.15)により精製して、ピペリジンを白色の泡状物(146mg、78%)として得た。
2008543858.tif 000491
【０４０５】
MeOH (1.2ml)中の4-(3-ピペリジン-4-イル-3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイドメチル)-安息香酸メチルエステル(97mg、0.25mmol)、2-(3-オキソ-ブチル)-イソインドール-l,3-ジオン(109mg、0.50mmol)および氷AcOH (5滴)の溶液を、NaBH3CN (50mg、0.80mmol)を60℃で加え、反応物を20.5時間撹拌した。反応物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(25ml)で希釈し、CH2Cl2 (20ml×3)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、29:1)により精製して、第三級ピペリジンを白色の泡状物(86.3mg、59%)として得た。
2008543858.tif 000492
【０４０６】
EtOH (1.5ml)中のフタルイミド(86.3mg、0.15mmol)およびヒドラジン水和物(0.10ml、1.8mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を飽和NaHCO3水溶液(25ml)で希釈し、CH2Cl2 (20ml×4)で抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗第一級アミンを白色の泡状物(60.0mg、89%)として得た。
2008543858.tif 000493
【０４０７】
DMF (1.0ml)中の粗第一級アミン(60.0mg、0.13mmol)、6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸塩酸塩(36mg、0.16mmol)、EDCI (37mg、0.19mmol)、HOBT (29mg、0.21mmol)およびNMM (45μL、0.41mmol)の溶液を、室温で17.5時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(25ml)で希釈し、CH2Cl2 (20ml×3)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、19:1、9:1に増大した)により精製して、化合物189を、明黄色の泡状物(49.0mg、60%)として得た。
2008543858.tif 000494
【０４０８】
実施例190
2008543858.tif 000495
化合物190: 6-クロロ-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
MeOH (5ml)中の((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(104mg、0.28mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸メチル(0.15ml、1.49mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2 (1.5ml)およびTFA (1.5ml)で希釈し、1時間撹拌した。次に反応物を濃縮し、CH2Cl2 (10ml)および1N NaOH (10ml)で希釈した。水層をCH2Cl2 (2×10ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。
【０４０９】
一般手順Eに従って: DMF (2ml)中の上記粗生成物の溶液に、6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(64mg、0.29mmol)、HOBt (47mg、0.35mmol)、DIPEA (0.25ml、1.44mmol)およびEDCI (68mg、0.35mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、96:4:0、次に88:10:2)により精製して、所望のアミド(72mg、3工程を経て48%)を、淡黄色の油状物として得た。MeOH (5ml)中の上記からのアミド(72mg、0.14mmol)の溶液に、K2CO3 (77mg、0.56mmol)を加え、反応物を60℃で2.5時間撹拌した。次に反応物を冷却し、濃縮し、CH2Cl2 (25ml)および飽和NaHCO3水溶液(20ml)で希釈した。水層をCH2Cl2 (2×10ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た。
【０４１０】
CH3CN (5ml)中のメトキシルアミン塩酸塩(157mg、1.88mmol)の懸濁液に、DIPEA (0.55ml、3.16mmol)を、続いてCDI (302mg、1.86mmol)を加え、反応物を室温で1.5時間撹拌し、その後、CH3CN (5ml)中の上記からのアミン(69mg、0.16mmol)の溶液を加え、反応物を60℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(20ml)で処理し、CH2Cl2 (3×15ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルの放射状クロマトグラフィー(1mmプレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、96:4:0、次に9:1:0、次に88:10:2)により精製して、化合物190 (37mg、46%)を、白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000496
【０４１１】
実施例191〜208は、下記に図示のスキームに従って調製した。R1COOHは、表中で定義されている。
2008543858.tif 000497
【０４１２】
【表１５】
2008543858.tif 000498
【０４１３】
実施例191
2008543858.tif 000499
化合物191: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド-N-オキシド
2,6-ジクロロ-4-メチル-ニコチン酸(0.234g、1.14mmol)および過酸化水素-ウレア付加物 (0.537g、5.70mmol)を、CH2Cl2に懸濁して、白色のスラリーを得た。トリフルオロ酢酸無水物(0.65ml、4.67mmol)を5分間かけて滴下し、得られた淡黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(10ml)でクエンチし、次に乾燥したままシリカゲルに仕込み、カラムクロマトグラフィー(MeCN/MeOH/NH4OH、8:1:1、v/v/v)を使用して精製して、2,6-ジクロロ-4-メチル-ニコチン酸-N-オキシドを、淡黄色の結晶質固体(0.103g、41%)として得た。
2008543858.tif 000500
【０４１４】
化合物191を白色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000501
【０４１５】
実施例192
2008543858.tif 000502
化合物192: 6-シアノ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
2008543858.tif 000503
【０４１６】
実施例193
2008543858.tif 000504
化合物193: 2-クロロ-6-シアノ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
1,2-ジクロロエタン(110ml)中の2-クロロ-4-メチル-ニコチン酸(4.38g、25.6mmol)の懸濁液に、過酸化水素-ウレア付加物(乳鉢と乳棒で挽いて粉末にした、11.85g、126.0mmol)を室温で加え、続いてトリフルオロ酢酸無水物(15.0ml、107.9mmol)を5分間かけて滴下し、得られた懸濁液を65℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、1N HCl (20ml)で希釈し、CH2Cl2/MeOH (4:1、10×100ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(乾燥したまま仕込んだ、MeCN/MeOH/NH4OH、8:1:1)により精製して、所望のN-オキシドを白色の固体(1.85g、39%)として得た。
2008543858.tif 000505
【０４１７】
1,2-ジクロロエタン/DMF (3:1、40ml)中の2-クロロ-4-メチル-1-オキシ-ニコチン酸(1.85g、9.84mmol)の懸濁液に、ジメチルカルバミルクロリド(1.8ml、19.6mmol)を、続いてトリメチルシリルシアニド(3.0ml、28.6mmol)を加え、反応物を50℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、1N HCl (9ml)で希釈し、CH2Cl2/MeOH (9:1、3×100ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(乾燥したまま仕込んだ、MeCN/MeOH/NH4OH、8:1:1)により精製して、2-クロロ-6-シアノ-4-メチル-ニコチン酸(0.83g、43%)を、褐色の固体として得た。
2008543858.tif 000506
【０４１８】
化合物193を白色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000507
【０４１９】
実施例194
2008543858.tif 000508
化合物194: 2,6-ジクロロ-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-4-メチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000509
【０４２０】
実施例195
2008543858.tif 000510
化合物195: 2,4-ジメチル-6-フルオロ-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
2008543858.tif 000511
【０４２１】
実施例196
2008543858.tif 000512
化合物196: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ベンズアミド
2008543858.tif 000513
【０４２２】
実施例197
2008543858.tif 000514
化合物197: 6-シアノ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド-N-オキシド
2008543858.tif 000515
【０４２３】
実施例198
2008543858.tif 000516
化合物198: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド-N-オキシド
2008543858.tif 000517
【０４２４】
実施例199
2008543858.tif 000518
化合物199: 6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-イソプロピルアミド5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド
濃HCl (8ml)中の2-クロロ-6-シアノ-4-メチル-ニコチン酸(0.315g、1.61mmol)を、100℃で45分間加熱し、次に全ての溶媒を真空下で除去して、淡黄色の結晶質固体を得た。粗固体、EDCI (0.339g、1.77mmol)およびHOBt (0.239g、1.77mmol)を、DMF (8ml)中で合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に、DIPEA (1.85ml、10.6mmol)を、続いてイソプロピルアミン(137μL、1.61mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(3ml)でクエンチし、次にシリカゲルに乾燥したまま仕込み、カラムクロマトグラフィー(MeCN/MeOH/NH4OH、8:1:1、v/v/v)を使用して精製して、2-クロロ-6-イソプロピルカルバモイル-4-メチル-ニコチン酸(0.195g、47%)を得た。
【０４２５】
化合物199を白色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000519
【０４２６】
実施例200
2008543858.tif 000520
化合物200: N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,6-ジメチル-4-1,2,4-トリアゾール-4-イル-ベンズアミド
2008543858.tif 000521
【０４２７】
実施例201
2008543858.tif 000522
化合物201: N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-6-ピリミジン-5-イル-ニコチンアミド
アルゴンで脱気したDME/2M Na2CO3 (4:1、12.5ml)中の6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸エチルエステル(0.30g、1.40mmol)および5-ピリミジンボロン酸(0.522g、4.21mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4 (162mg、0.14mmol)を加え、混合物を90℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、EtOAc (25ml)およびH2O (15ml)で希釈した。水層をEtOAc (2×10ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類/EtOAc、3:2)により精製して、2,4-ジメチル-6-ピリミジン-5-イル-ニコチン酸エチルエステル(306mg、85%)を得た。
2008543858.tif 000523
【０４２８】
EtOH/2N NaOH (1:2、15ml)中の上記からのエステル(306mg、1.19mmol)の溶液を3日間加熱還流し、次に冷却し、濃HClでpH3に酸性化した。混合物を乾燥するまで濃縮し、CH2Cl2/MeOH (4:1、20ml)で希釈し、濾過し、濃縮して、酸を白色の固体として得た。
2008543858.tif 000524
2008543858.tif 000525
【０４２９】
実施例202
2008543858.tif 000526
化合物202: N-{(R)-3-[4-(3-メトキシル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,6-ジメチル-4-ピリジン-4-イル-ベンズアミド
2008543858.tif 000527
【０４３０】
実施例203
2008543858.tif 000528
化合物203: N-{(R)-3-[4-(3-メトキシル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,6-ジメチル-4-チオフェン-2-イル-ベンズアミド
アルゴンで脱気したTHF/DME/2M Na2CO3 (1:1:1、4.5ml)中の2,6-ジメチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-安息香酸tert-ブチルエステル(Schering Corporationの特許WO 2000/66558 Alに記載されているとおりに調製した) (215mg、0.61mmol)および2-チオフェンボロン酸(80mg、0.625mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4 (35mg、0.030mmol)を加え、混合物を90℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、EtOAc (25ml)とH2O (15ml)で希釈した。水層をEtOAc (2×10ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類/EtOAc、92:8)により精製して、所望のカップリングされた生成物(88mg、50%)を澄明な油状物として得た。
2008543858.tif 000529
【０４３１】
CH2Cl2/TFA (1:6、3.5ml)中の上記からのt-ブチルエステル(42mg、0.15mmol)の溶液を一晩撹拌し、濃縮して、2,6-ジメチル-4-チオフェン-2-イル-安息香酸を白色の固体として得た。
2008543858.tif 000530
【０４３２】
実施例204
2008543858.tif 000531
化合物204: 6-シクロプロピル-N-{(R)-3-[4-(3-エチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
6-置換-2,4-ジメチル-ニコチン酸類を調製するための一般手順:
H2SO4の10%水溶液(3ml)中の2,4-ジメチルピリジン-3-カルボキシラートエチル(0.59g、3.29mmol)およびシクロプロパンカルボン酸(1.2ml (15.1mmol)の溶液に、AgNO3 (154mg、0.91mmol)を加え、続いて水 (6ml)中の過硫酸アンモニウム (1.541g、6.75mmol)の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NH4OH水溶液 (5ml)でpH10に中和し、EtOAc (3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類/EtOAc、96:4、次に1:1、次に0:100)により精製して、所望の6-シクロプロピル-2,4-ジメチル-ニコチン酸エチルエステル(133mg、18%)を澄明な油状物として、回収された出発材料の2,4-ジメチルピリジン-3-カルボキシラートエチル(0.31g)と共に得た。
2008543858.tif 000532
【０４３３】
EtOH/10N NaOH (1:1、3ml)中の上記からのエステル(133mg、0.61mmol)の溶液を、3時間加熱還流し、次に冷却し、濃HCl (1.5ml)で酸性化した。混合物を乾燥するまで濃縮し、CH2Cl2/MeOH (1:1、30ml)で希釈し、濾過し、濃縮して、6-シクロプロピル-2,4-ジメチル-ニコチン酸(15mg、99%)を白色の固体として得た。
2008543858.tif 000533
2008543858.tif 000534
【０４３４】
実施例205
2008543858.tif 000535
化合物205: 2,6-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-4-(3-プロピル-ウレイド)-ベンズアミド
氷冷ジクロロメタン(200ml)中の3,5-ジメチルアニリン(3.0ml、24mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(4.18mL、1.25当量)を加えた。30分後、臭素(1.2ml、0.97当量)を5分かけてゆっくりと加えた。水性処理と真空下での乾燥の後に、回収された粗物質(6.81g、96%)を乾燥THF (40ml)に取った。溶液を-78℃に冷却し、メチルリチウム・リチウムブロミド錯体(21ml、1.3当量)を加えた。5分後、s-ブチルリチウム(20ml、1.3当量)を加え、続いてジ-t-ブチルジカーボネート(8.02g、1.6当量)を加えた。水性処理に続いて、粗アミドをメタノール:水の3:1の溶液(100ml)に取り、水酸化ナトリウム(5ml、10M、2当量)を続けた。反応物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、アニリンをジクロロメタン (2ml)およびn-プロピルイソシアナート(74μL、1.2当量)に取った。2時間後、溶媒を除去し、粗残渣をHCl/エタノール溶液(1.2M、15ml)に取って、50℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、粗2,6-ジメチル-4-(3-プロピル-ウレイド)-安息香酸を白色の固体(94mg)として単離した。
2008543858.tif 000536
【０４３５】
実施例206
2008543858.tif 000537
化合物206: 4-(3-イソプロピル-ウレイド)-2,6-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ベンズアミド
イソプロピルイソシアナートをn-プロピルイソシアナートの代わりに使用する以外は、2,6-ジメチル-4-(3-プロピル-ウレイド)-安息香酸(実施例205参照)と同様にして、2,6-ジメチル-4-(3-イソプロピル-ウレイド)-安息香酸を調製した。
2008543858.tif 000538
【０４３６】
実施例207
2008543858.tif 000539
化合物207: N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-6-(3-メチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド
DMF (2ml)中の3-メチルピラゾール(156mg、1.90mmol)の溶液に、NaH (油中の60%分散体、76mg、1.9mmol)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した後、2-クロロ-5-ブロモ-4,6-ジメチルピリジン(227mg、1.03mmol)を固体のまま一度に加えた。混合物を2日間85℃に加熱し、次に冷却し、EtOAc (35ml)およびブライン(20ml)で希釈した。有機層をブライン(2×15ml)および水(1×10ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類/Et2O、9:1)により精製して、3-ブロモ-2,4-ジメチル-6-(3-メチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン(172mg、63%)を、白色の結晶質固体として得た。
2008543858.tif 000540
【０４３７】
無水Et2O (10ml)中の3-ブロモ-2,4-ジメチル-6-(3-メチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン(172mg、0.65mmol)の溶液に、t-BuLi (ペンタン中の1.7M、0.76ml、1.29mmol)の溶液を-78℃で加え、反応物を-78℃で20分間撹拌した。次に、二酸化炭素(ドライアイス)を得られた橙色の懸濁液に、-78℃で15分間泡立て入れ、反応物を室温まで温め、30分間撹拌した。混合物を水(7ml)とEt2O (10ml)で希釈し、層を分離した。水層を濃HClでpH2〜3に酸性化して、濃縮した。得られた固体をCH2Cl2/MeOH (5:1、30ml)で希釈し、濾過し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH3CN/MeOH/NH4OH、95:5:0次に7:2:1)により精製して、2,4-ジメチル-6-(3-メチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチン酸(100mg、67%)を、白色の固体として得た。
2008543858.tif 000541
【０４３８】
実施例208
2008543858.tif 000542
化合物208: N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-イソブチル-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
6-置換-2,4-ジメチル-ニコチン酸類(実施例204参照)を調製するために一般手順を使用して、6-イソブチル-2,4-ジメチル-ニコチン酸を調製した。
2008543858.tif 000543
【０４３９】
実施例209
2008543858.tif 000544
化合物209: 4,6-ジメチル-[2,3']ビピリジニル-5-カルボン酸{(R)-3-[4-(3-メトキシル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド
DME/2M Na2CO3 (5:2、3.5ml)中の6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(100mg、0.23mmol)および3-ピリジンボロン酸(56mg、0.46mmol)のアルゴンで脱気した溶液に、Pd(PPh3)4 (15mg、0.013mmol)を加え、反応物を90℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、CH2Cl2 (25ml)と飽和NaHCO3水溶液(25ml)で希釈した。水層をCH2Cl2 (2×10ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、96:4:0次に88:10:2)により精製して、4,6-ジメチル-[2,3']ビピリジニル-5-カルボン酸((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミドを、生成物と出発材料のアミンの混合物として得た(約25%)。
【０４４０】
CH2Cl2 (5ml)中の上記からの混合物(100mg)の溶液に、DIPEA (0.10ml、0.58mmol)およびN-(4-ニトロフェノキシカルボニル)メトキシルアミン(58mg、0.27mmol)を加え、反応物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をCH2Cl2 (25ml)および1N NaOH (20ml)で希釈し、水層をCH2Cl2 (2×10ml)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、96:4:0、次に9:1:0、次に88:10:2)により精製し、続いてシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィー(1mmプレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、9:1)に付して、化合物209 (70mg、2工程を経て55%)を、白色の固体として得た。
2008543858.tif 000545
【０４４１】
実施例210〜226は下記に図示のスキームに従って調製した。R1R2NHは、表中で定義され、個々の実施例において示されるようにXは、CHまたはNである。
2008543858.tif 000546
【０４４２】
【表１６】
2008543858.tif 000547
【０４４３】
実施例210
2008543858.tif 000548
化合物210: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-イソプロピルアミド5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
1-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレア(0.150g、0.44mmol)、EDCI (0.093g、0.48mmol)およびHOBt (0.066g、0.48mmol)を、DMF (8ml)中で合わせて淡黄色の溶液を得た。この溶液に、6-シアノ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(0.091g、0.48mmol)を、続いてDIPEA (126μL、0.66mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Eに従った標準処理により粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O:MeOH:NH4OH、90:8:2、v/v/v)により精製して、6-シアノ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド(0.170g、77%)を、白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000549
【０４４４】
エタノール(5ml)中の6-シアノ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド(0.150g、0.30mmol)の溶液に、10N NaOH (1ml)を加え、得られた無色の溶液を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態でシリカゲルに仕込み、カラムクロマトグラフィー(MeCN:MeOH:NH4OH、6:3:1、v/v/v)を使用して精製して、4,6-ジメチル-5-{3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチルカルバモイル}-ピリジン-2-カルボン酸を、ガラス状の白色の固体(0.117g、75%)として得た。
2008543858.tif 000550
【０４４５】
化合物210を白色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000551
【０４４６】
実施例211
2008543858.tif 000552
化合物211: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-シクロプロピルアミド5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
2008543858.tif 000553
【０４４７】
実施例212
2008543858.tif 000554
化合物212: N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-N'-イソプロピル-2,6-ジメチル-テレフタルアミド
一般手順Eに従って: 1-[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレア(160mg、0.47mmol)、4-シアノ-2,6-ジメチル-安息香酸(91mg、0.52mmol)、EDCI (99mg、0.52mmol)、HOBt (70mg、0.52mmol)、DIPEA (0.12ml、0.71mmol)、およびDMF (5ml)を合わせ、室温で一晩撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2、8% MeOH)により精製して、生成物(175mg、75%)を白色の固体として得た。
【０４４８】
無水アルコール(5ml)中の4-シアノ-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,6-ジメチル-ベンズアミド(175mg、0.35mmol)の溶液に、10N NaOH (1ml)を加えた。混合物を100℃で一晩撹拌し、濃縮し、次に乾燥状態でカラムに仕込んだ。粗物質を、7:2:1 アセトニトリル/メタノール/NH4OHにより精製して、生成物(162mg、89%)を白色の固体として、およびおそらくアミドとカルボン酸の混合物として得た。
【０４４９】
化合物212を白色の固体として単離した。
2008543858.tif 000555
【０４５０】
実施例213
2008543858.tif 000556
化合物213: 6-(N',N'-ジメチル-ヒドラジノカルボニル)-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
2008543858.tif 000557
【０４５１】
実施例214
2008543858.tif 000558
化合物214: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-(エチル-メチル-アミド)5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
2008543858.tif 000559
【０４５２】
実施例215
2008543858.tif 000560
化合物215: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-(アリル-メチル-アミド)5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
2008543858.tif 000561
【０４５３】
実施例216
2008543858.tif 000562
化合物216: 2,4-ジメチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
2008543858.tif 000563
【０４５４】
実施例217
2008543858.tif 000564
化合物217: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-[(2-メトキシ-エチル)-アミド]5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
2008543858.tif 000565
【０４５５】
実施例218
2008543858.tif 000566
化合物218: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-エチルアミド5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
2008543858.tif 000567
【０４５６】
実施例219
2008543858.tif 000568
化合物219: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-tert-ブチルアミド5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
2008543858.tif 000569
【０４５７】
実施例220
2008543858.tif 000570
化合物220: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-シアノメチル5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
2008543858.tif 000571
【０４５８】
実施例221
2008543858.tif 000572
化合物221: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-sec-ブチル5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
2008543858.tif 000573
【０４５９】
実施例222
2008543858.tif 000574
化合物222: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-イソブチル5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
2008543858.tif 000575
【０４６０】
実施例223
2008543858.tif 000576
化合物223: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-アリル5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
2008543858.tif 000577
【０４６１】
実施例224
2008543858.tif 000578
化合物224: 2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-(ピロリジン-1-カルボニル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000579
【０４６２】
実施例225
2008543858.tif 000580
化合物225: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-(イソプロピル-メチル-アミド)5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
2008543858.tif 000581
【０４６３】
実施例226
2008543858.tif 000582
化合物226: 4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-(メチル-tert-ブチル-アミド)5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
2008543858.tif 000583
【０４６４】
実施例227および実施例228
2008543858.tif 000584
化合物227: 6-エトキシ-4-メチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-イソプロピルアミド5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
2008543858.tif 000585
化合物228: 6-メトキシ-4-メチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-イソプロピルアミド5-({(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド)
試薬用(75%)エタノール(5ml)中の2-クロロ-6-シアノ-4-メチル-N-{3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド(0.150g、0.30mmol)の溶液に、10N NaOH (1ml)を加え、得られた無色の溶液を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態でシリカゲルに仕込み、カラムクロマトグラフィー(MeCN/MeOH/NH4OH、6:3:1、v/v/v)を使用して精製し、二つの生成物、6-メトキシ-4-メチル-5-{3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチルカルバモイル}-ピリジン-2-カルボン酸と6-エトキシ-4-メチル-5-{3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチルカルバモイル}-ピリジン-2-カルボン酸の混合物を、ガラス状の白色の固体(0.291g、約80%)として得た。混合物の1H NMRとLC-MSは共に、これが実際にメトキシおよびエトキシ化合物の1:1混合物であることを裏付けた。
【０４６５】
上記の酸混合物(0.070g、0.13mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロ-クロリド(0.028g、0.14mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.020g、0.14mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中で合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に、イソプロピルアミン(12μL、0.14mmol)を、続いてジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.16mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Eに従った標準処理により、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O/MeOH/NH4OH、89:10:1、v/v/v)により精製して、化合物227 (0.035g、46%)および化合物228の両方を得た。
【０４６６】
化合物227:
2008543858.tif 000586
【０４６７】
化合物228：
2008543858.tif 000587
【０４６８】
実施例229
2008543858.tif 000588
化合物229: 2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ニコチンアミド
6-シアノ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド(0.21g、0.42mmol)を、イソ-プロパノール(4ml)に溶解し、水(8ml)で希釈した(Demke and Sharpless, JOC 2001, 66, 7945-50)。乳白色の溶液にZnBr2 (0.094g、0.42mmol)およびNaN3 (0.030g、0.46mmol)を加え、得られた混合物を16時間還流した。粗反応混合物を乾燥状態でシリカゲルに仕込み、カラムクロマトグラフィー(MeCN/MeOH/NH4OH、7:2:1、v/v/v)により精製し、化合物229 (0.13g、58%)を白色の固体として得た。
2008543858.tif 000589
【０４６９】
実施例230
2008543858.tif 000590
化合物230: 2,4-ジメチル-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
高圧に密閉したチューブ内で、ヨウ化メチル(24μL、0.39mmol)およびK2CO3 (0.10g、0.78mmol)を、DMF (4ml)に溶解した2,4-ジメチル-N-{3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ニコチンアミド(0.070g、0.13mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。標準塩基処理により粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O/MeOH/NH4OH、87:11:2、v/v/v)により精製して、化合物230 (0.015g、21%)を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000591
【０４７０】
実施例231
2008543858.tif 000592
化合物231: N-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
EtOH (3ml)中の6-シアノ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(208mg、0.49mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンHCl (190mg、2.73mmol)およびNaHCO3 (239mg、2.84mmol)を加え、反応物を一晩加熱還流した。混合物をCH2Cl2 (25ml)、水(10ml)、および飽和NaHCO3水溶液(20ml)で希釈した。水層をCH2Cl2 (2×5ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、6-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(173mg)をベージュ色の泡状物として得た。
【０４７１】
CH2Cl2 (5ml)中の上記からのアミン(173mg)の溶液に、DIPEA (0.080ml、0.46mmol)およびN-(4-ニトロフェノキシカルボニル)メトキシルアミン(89mg、0.42mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2 (25ml)および飽和NaHCO3水溶液(25ml)で希釈し、水層をCH2Cl2 (2×10ml)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、96:4:0、次に9:1:0、次に88:10:2)により精製して、化合物231 (123mg、2工程を経て47%)を黄色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000593
【０４７２】
実施例232
2008543858.tif 000594
化合物232: 2,6-ジクロロ-N-{(R)-3-[4-(1-シクロヘキシルメチル-3-メトキシ-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-4-メチル-ニコチンアミド
THF (5ml)中の{(R)-3-[4-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(174mg、0.47mmol)の溶液に、メトキシ-カルバミン酸フェニルエステル(94.7mg、0.56mmol)を加えた。混合物を60℃で3日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2、7% MeOH、1% NH4OH)により精製して、{(R)-3-[4-(1-シクロヘキシルメチル-3-メトキシ-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(105mg、50%)を、黄色の油状物として得た。
【０４７３】
一般手順Cに従って: CH2Cl2 (5ml)中のboc-保護アミン(105mg、0.23mmol)の溶液に、TFA (1ml)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次に濃縮して過剰のTFAを除去した。粗生成物を次の反応に精製せずに使用した。一般手順Eに従って: 1-[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-1-シクロヘキシルメチル-3-エチル-ウレア(77mg、0.23mmol)、2,6-ジクロロ-4-メチル-ニコチン酸(51mg、0.25mmol)、EDCI (48mg、0.25mmol)、HOBt (34mg、0.25mmol)、DIPEA (0.059ml、0.35mmol)、およびDMF (5ml)を合わせて、室温で一晩撹拌した。粗生成物を分取TLC (エーテル、8%MeOH、1%NH4OH)により精製して、化合物232 (63mg、2工程を経て51%)を白色の固体として得た。
2008543858.tif 000595
【０４７４】
実施例233
2008543858.tif 000596
化合物233: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{3-[4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-プロピル}-ニコチンアミド
一般手順Aを使用して、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.800g、4.30mmol)、チオフェン-3-カルバルデヒド(0.480g、4.30mmol)、酢酸(20滴、触媒)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.27g、6.02mmol)を、1,2-ジクロロエタン(40ml)中で合わせ、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。標準塩基処理により粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH、96:3:1、v/v/v)により精製して、4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、淡黄色の油状物(0.886g、73%)として得た。
2008543858.tif 000597
【０４７５】
CH3CN (15ml)中のメトキシルアミン塩酸塩(0.520g、6.25mmol)の懸濁液に、DIPEA (1.09ml、6.25mmol)を、続いてCDI (1.02g、6.25mmol)を加え、反応物を室温で1.5時間撹拌し、その後、CH3CN (10ml)中の上記からのアミン(0.880g、3.12mmol)の溶液を加え、反応物を60℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(20ml)で処理し、CH2Cl2 (3×15ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH、96:3:1、v/v/v)により精製して、4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の泡状物として得た(0.95g、86%)。
2008543858.tif 000598
【０４７６】
4-(3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.950g、2.69mmol)を、CH2Cl2とTFAの3:1混合物に溶解し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた褐色の油状物をポンプで2時間真空引きした(高真空システム)。一般手順Aを用いて、粗アミン、3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアルデヒド(0.561g、2.75mmol)、酢酸(20滴、触媒)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.792g、3.75mmol)を、CH2Cl2 (40ml)中で合わせ、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。標準塩基処理により粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH、94:5:1、v/v/v)により精製して、1-{1-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレアを、白色の泡状物として得た(0.692g、62%)。
2008543858.tif 000599
【０４７７】
EtOH (15ml)中の1-{1-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレア(0.69g、1.56mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.49ml、15.6mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEt2O (40ml)で希釈して白色の沈殿物を得た。固体を吸引濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、白色の泡状物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH、83:15:2、v/v/v)により精製して、1-[1-(3-アミノ-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレアを、白色の泡状物として得た(0.280g、57%)。
2008543858.tif 000600
【０４７８】
上記のアミン(0.059g、0.19mmol)、EDCI (0.040g、0.21mmol)、およびHOBt (0.028g、0.21mmol)を、DMF (8ml)中で合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に2,6-ジクロロ-4-メチル-ニコチン酸(0.043g、0.21mmol)を、続いてDIPEA (43μL、0.24mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Eに従った標準処理により、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O:MeOH:NH4OH、86:12:2、v/v/v)により精製して、化合物233 (0.067g、69%)を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000601
【０４７９】
実施例234
2008543858.tif 000602
化合物234: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[1-(3-クロロ-ベンジル)-3-メトキシ-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
一般手順Aに従って: CH2Cl2 (20ml)中の[(R)-3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.25g、0.94mmol)の溶液に、3-クロロ-ベンジルアミン(0.14ml、1.13mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。NaBH(OAc)3 (0.30g、1.41mmol)および酢酸(10滴)を加え、混合物を室温にてN2下で一晩撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2、5% MeOH、1% NH4OH)により精製して、{(R)-3-[4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、黄色の油状物として得た(305mg、82%)。
2008543858.tif 000603
【０４８０】
CH3CN (5ml)中のメトキシアミンHCl (0.25g、3.04mmol)の溶液に、CDI (0.49g、3.04mmol)およびDIPEA (0.53mL、3.04mmol)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌し、次にCH3CN (5ml)中の{(R)-3-[4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(305mg、0.76mmol)の溶液を、前記混合物に加えた。60℃で一晩撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、CH2Cl2 (15ml)および飽和NaHCO3 (20ml)で希釈した。水層をCH2Cl2 (3×10ml)で抽出し、次に合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物は、1H NMRにおいて2:1の生成物/出発物質を含み、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2、7%MeOH、1%NH4OH)により精製して、((R)-3-{4-[1-(3-クロロ-ベンジル)-3-メトキシ-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、黄色の油状物として得た(215mg、60%)。
2008543858.tif 000604
【０４８１】
一般手順Cに従って: CH2Cl2 (5ml)中の上記のBoc-保護アミン(215mg、0.46mmol)の溶液に、TFA (1ml)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次に濃縮した。粗1-[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-クロロ-ベンジル)-3-メトキシ-ウレアを、次の反応に精製せずに使用した。
【０４８２】
一般手順Eに従って: 1-[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-クロロ-ベンジル)-3-エチル-ウレア(77mg、0.21mmol)、2,6-ジクロロ-4-メチル-ニコチン酸(48mg、0.23mmol)、EDCI (44mg、0.23mmol)、HOBt (31mg、0.23mmol)、DIPEA (0.055ml、0.32mmol)、およびDMF (5ml)を合わせて、室温で一晩撹拌した。粗生成物を分取TLC (エーテル、6% MeOH、2% NH4OH)により精製して、化合物234を白色の固体として得た(81mg、2工程を経て62%)。
2008543858.tif 000605
【０４８３】
実施例235
2008543858.tif 000606
化合物235: 6-クロロ-N-{(R)-3-[4-(メタンスルホニル-チオフェン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
CH2Cl2 (5ml)中の((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(154mg、0.42mmol)の溶液に、0℃でDIPEA (0.20ml、1.15mmol)およびMsCl (0.08ml、1.03mmol)を加え、反応物を1.5時間かけて0℃から室温に撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(20ml)で希釈し、CH2Cl2 (3×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。CH2Cl2 (1.5ml)中の上記からの粗メシラートの溶液に、TFA (1.5ml)を加え、反応物を1時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。
【０４８４】
一般手順Eに従って: DMF (2ml)中の上記から得られた粗生成物の溶液に、6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(94mg、0.42mmol)、HOBt (75mg、0.56mmol)、DIPEA (0.4ml、2.30mmol)、およびEDCI (104mg、0.54mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルの放射状クロマトグラフィー(1mmプレート、CH2Cl2/MeOH、96:4次に92:8)により精製して、化合物235 (18mg、3工程を経て8%)を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000607
【０４８５】
実施例236
2008543858.tif 000608
化合物236: (1-(R)-{3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-チオフェン-3-イルメチル-カルバミン酸エチルエステル
CH2Cl2 (5ml)中の((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(251mg、0.68mmol)の溶液に、クロロギ酸エチル(143μL、1.50mmol)を加えた。反応物を3時間撹拌した後、CH2Cl2 (40ml)で希釈し、1N NaOH (15ml)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5%)により精製して、所望の生成物(269mg、90%)を得た。
【０４８６】
一般手順Cに従って: Boc-保護アミンをCH2Cl2 (8ml)に取り、TFA (2mL)を加えた。反応物を2時間撹拌した後、溶媒を除去した。粗物質をCH2Cl2で希釈し、1N NaOHで洗浄した後、有機層を単離し、Na2SO4で乾燥した。粗残渣をそのまま次の工程で使用した。
【０４８７】
一般手順Eに従って: DMF (4ml)中の上記からの得られた粗生成物の溶液に、6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸(75mg、0.34mmol)、HOBt (57mg、0.42mmol)、DIPEA (1ml、5.7mmol)、およびEDCI (82mg、0.43mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、3%)により精製して、化合物236 (17mg、3工程を経て10%)を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000609
【０４８８】
実施例237
2008543858.tif 000610
化合物237: 6-クロロ-N-{(R)-3-[4-(3-エチル-1-チオフェン-3-イルメチル-チオウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
CH2Cl2 (5ml)中の6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(76mg、0.18mmol)の溶液に、エチルイソチオシアナート(30μL、0.34mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、96:4)により精製して、化合物237 (34mg、36%)を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000611
【０４８９】
実施例238
2008543858.tif 000612
化合物238: (1-{(R)-3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-チオフェン-3-イルメチル-チオカルバミン酸S-メチルエステル
CH2Cl2 (8mL)中の((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(139mg、0.38mmol)の溶液に、チオメチルクロロギ酸(39μL、0.46mmol)およびDIPEA (160μL、0.91mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌し、次にCH2Cl2 (25ml)で希釈し、1N NaOH (10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗残渣は、さらに精製しないで次の工程で使用できるほどに充分純粋であった。
【０４９０】
一般手順Cに従って: Boc-保護アミンをCH2Cl2 (8ml)に取り、TFA (2ml)を加えた。反応物を2時間撹拌した後、溶媒を除去した。粗物質をCH2Cl2で希釈し、1N NaOHで洗浄し後、有機層を単離して、Na2SO4で乾燥した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2/NH4OH、5:95:1)により精製して、所望のアミン(118mg、2工程を経て91%)を得た。
【０４９１】
一般手順Eに従って: DMF (4ml)中の上記からの第一級アミンの溶液に、6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸(85mg、0.38mmol)、HOBt (71mg、0.53mmol)、DIPEA (1ml、5.7mmol)、およびEDCI (100mg、0.52mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、2%)により精製して、化合物238 (107mg、61%)を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000613
【０４９２】
実施例239
2008543858.tif 000614
化合物239; 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-チオウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
一般手順Hに従って、6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミドおよびイソチオシアナートから化合物239を得た。
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【０４９３】
実施例240
2008543858.tif 000616
化合物240: 4-シアノ-2,6-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-チオウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ベンズアミド
一般手順Hに従って: 乾燥CH2Cl2 (20ml)中の((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.0g、2.72mmol)に、メチルイソチオシアナート(223μl、3.26mmol)を加えた。次に反応混合物をN2圧力下室温にて一晩撹拌して、{(R)-3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-チオウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、黄色の油状物として得た。
【０４９４】
BOC-保護アミンをCH2Cl2に溶解し(約4ml/mmol)、TFA (約2ml/mmol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。標準処理において、混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望のアミンを得た。
【０４９５】
一般手順Eに従って: CH2Cl2 (3ml)中の1-[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-チオウレア(145mg、0.426mmol)、4-シアノ-2,6-ジメチル-安息香酸(82mg、0.469mmol)、HOBt (75mg、0.554mmol)、およびDIPEA (186μl、1.06mmol)の撹拌した溶液に、EDCI (106mg、0.554mmol)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。標準処理において、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をトロン(tron) (DCM、2% MeOH、2% NH4OH)により精製して、化合物240を白色の泡状物(70mg、3工程を経て33%)として得た。
2008543858.tif 000617
【０４９６】
実施例241
2008543858.tif 000618
化合物241: (1-{(R)-3-[(2,6-ジクロロ-4-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-チオフェン-3-イルメチル-チオカルバミン酸S-メチルエステル
一般手順Eに従って、アミン(実施例238参照)および2,6-ジクロロ-4-メチルニコチン酸から化合物241を得た。
2008543858.tif 000619
【０４９７】
実施例242
2008543858.tif 000620
化合物242: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-(3-メチル-1-チオフェン-3-イルメチル-スルホンアミド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
ベンゼン(2ml)中のメチルスルファミン酸(55mg、0.49mmol)の懸濁液に、PCl5 (98mg、0.47mmol)を加え、反応物を1.5時間還流下で撹拌した。次に混合物を濃縮し、1,2-ジクロロエタン(3ml)で希釈した。2,6-ジクロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(63mg、0.14mmol)およびDIPEA (0.20ml、1.15mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2 (20ml)および1N NaOH (20ml)で希釈し、水層をCH2Cl2 (20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、96:4次に9:1)により精製して、化合物242 (25mg、33%)を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000621
【０４９８】
実施例243
2008543858.tif 000622
化合物243: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-(3-ホルミルエチルエステル-1-チオフェン-3-イルメチル-チオウレイド)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
塩化メチレン(4ml)中の2,6-ジクロロ-4-メチル-N-(3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(0.095g、0.21mmol)の溶液に、イソチオシアナートギ酸(38μL、0.33mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。標準塩基処理により、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、97:2:1)により精製して、化合物243 (0.059g、48%)を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000623
【０４９９】
実施例244
2008543858.tif 000624
化合物244 : (1-{(R)-3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-チオフェン-3-イルメチル-カルバミン酸4-ニトロ-ベンジルエステル
THF (0.90ml)中の6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(52mg、0.12mmol)、4-ニトロベンジルクロロギ酸(50mg、0.23mmol)およびDIPEA (50μL、0.29mmol)の溶液を、60℃で16時間撹拌した。一旦冷却し、反応物を飽和NaHCO3水溶液(25ml)で希釈し、CH2Cl2 (20ml×3)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、29:1)により精製して、化合物244をオフホワイトの泡状物(47.2mg、64%)として得た。
2008543858.tif 000625
【０５００】
実施例245〜258は、下記に図示したスキームに従って調製した。R1は、個々の実施例に示したとおりであり、R2-SMeは、表中に定義されている。
2008543858.tif 000626
【０５０１】
【表１７】
2008543858.tif 000627
【０５０２】
実施例245
2008543858.tif 000628
化合物245: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(N'-メチル-N-チオフェン-3-イルメチル-N"-シアノグアニジノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
N-置換グアニジンの形成のための一般手順:
DMF (2ml)中の6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(82mg、0.14mmol)の溶液に、S-メチルN-シアノ-N'-メチルカルバムイミドチオアート(31mg、0.24mmol)、Et3N (0.10ml、0.72mmol)およびAgOTf (64mg、0.25mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2 (25ml)および飽和NaHCO3水溶液(25ml)で希釈し、水層をCH2Cl2 (2×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、96:4:0、次に9:1:0、次に88:10:2)により精製して、化合物245 (45mg、45%)を白色の泡状物として得た。
2008543858.tif 000629
【０５０３】
実施例246
2008543858.tif 000630
化合物246: 2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[(2,2-ジシアノ-1-メチルアミノ-ビニル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000631
【０５０４】
実施例247
2008543858.tif 000632
化合物247: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(1-メチルアミノ-2-ニトロ-ビニル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2008543858.tif 000633
【０５０５】
実施例248
2008543858.tif 000634
化合物248: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(N'-メチル-N-チオフェン-3-イルメチル-N"-メタンスルホニルグアニジノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
DMF (22ml)中のメタンスルホンアミド(2.11g、22.2mmol)の溶液に、10N NaOH (2.8ml)を加え、反応物を0℃に冷却した後、二硫化炭素(0.80ml、13.3mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌した後、10N NaOH (1.3ml)および二硫化炭素(0.40ml、6.7mmol)の別の部分を加えた。反応物を0℃でさらに30分間撹拌した後、室温に温め、30分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、MeI (2.8ml、45.0mmol)で希釈し、室温に温め、1.5時間撹拌した。次に混合物を水(30ml)で希釈し、EtOAc (4×25ml)で抽出した。合わせた有機抽出を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。得られた粗生成物をEtOAc/ヘキサン類で洗浄して、所望のN-メタンスルホニルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル(3.2g、77%)を、白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 2.55 (s, 6H), 3.13 (s, 3H)。
【０５０６】
MeOH (15ml)中のN-メタンスルホニルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル(1.5g、8.02mmol)の溶液に、THF(2.0M、4.8ml、9.6mmol)中のメチルアミンの溶液を加え、反応物を50℃に2.5時間加熱した後、メチルアミンの別の部分(4.8ml、9.6mmol)を加え、反応物を50℃にさらに1時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン類、1:1)により精製して、S-メチル N-メタンスルホニル-N'-メチルカルバムイミドチオアート(0.95g、70%)を、澄明な油状物として得た。
2008543858.tif 000635
2008543858.tif 000636
【０５０７】
実施例249
2008543858.tif 000637
化合物249: 2,6-ジクロロ-4-メチル-N-{(R)-3-[4-(N'-メチル-N-チオフェン-3-イルメチル-N"-ニトログアニジノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
発煙硝酸(10ml)と濃硫酸(20ml)との混合物に、2-メチル-2-チオプソイドウレア硫酸塩(2.5g、9.0mmol)を15分間かけて-10℃で一度に加えた。反応物を0℃まで温め、2-メチル-2-チオプソイドウレア硫酸塩(2.5g、9.0mmol)の別の部分を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。次に氷(300g)に注いだ。得られた白色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、2-メチル-1-ニトロ-2-チオプソイドウレア(3.7g)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3H), 9.11 (br s, 2H); ES-MS m/z 158 (M+Na)。
【０５０８】
DMF (3ml)中の2-メチル-1-ニトロ-2-チオプソイドウレア(430mg、3.19mmol)の溶液に、Cs2CO3 (1.10g、3.38mmol)およびMeI (0.30ml、4.82mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。次に混合物を水(10ml)およびEtOAc (40ml)で希釈し、有機層をブライン(3×15ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。得られた黄色の油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン類、1:1)により精製して、S-メチルN-ニトロ-N'-メチルカルバムイミドチオアート(56mg、11%)を、白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.52 (s, 3H), 3.12 (d, 3H, J= 6 Hz), 10.05 (br s, 1H)。
2008543858.tif 000638
【０５０９】
実施例250
2008543858.tif 000639
化合物250: 6-クロロ-N-{(R)-3-[4-(N'-エチル-N-チオフェン-3-イルメチル-シアノグアニジノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
1-エチル-2-メチル-3-シアノイソチオウレアの形成のための一般手順:
メタノール(20mL)中のジメチルシアノジチオイミノカルボナート(2.85g、17.6mmol)の溶液に、エチルアミン(2M溶液、9.7mL、19.4mmol)を加えた。溶液を還流下一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、所望の生成物が溶液から2時間かけて結晶化した。結晶をブフナー漏斗上に回収し、冷メタノールで数回洗浄し、真空下で乾燥して、1-エチル-2-メチル-3-シアノイソチオウレアを、白色の固体(1.08g、43%)として得た。
2008543858.tif 000640
2008543858.tif 000641
【０５１０】
実施例251
2008543858.tif 000642
化合物251: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(N'-メチル-N-チオフェン-3-イルメチル-N"-アセチルグアニジノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
MeOH (10ml)中の1-メチル-2-チオウレア(2.12g、23.5mmol)の懸濁液に、MeI (1.60ml、25.7mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。次に混合物を濃縮して白色の固体(5.55g)を得た。THF (20ml)中の上記からの固体(0.72g)の溶液に、Et3N (2.0ml、14.3mmol)およびアセチルクロリド(0.5ml、7.03mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で3.5時間撹拌した。混合物をCH2Cl2 (40ml)および飽和NaHCO3水溶液(25ml)で希釈し、有機抽出物をブライン(1×25ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン類、1:2次に1:1)により精製して、1,1-ジアセチル-2,3-ジメチル-イソチオウレア(0.17g、29%)を、澄明な油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。
【０５１１】
MeOH (10ml)中の1,1-ジアセチル-2,3-ジメチル-イソチオウレア(0.17g、0.90mmol)の溶液に、K2CO3 (250mg、1.81mmol)を加え、反応物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2 (25ml)および水(20ml)希釈し、水層をCH2Cl2 (2×10ml)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、1-アセチル-2,3-ジメチル-イソチオウレア(112mg、85%)を、白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.10 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.93 (s, 3H)。
2008543858.tif 000643
【０５１２】
実施例252
2008543858.tif 000644
化合物252: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(2-シアノ-1-エチルアミノ-ビニル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
THF (20ml)中の蒸留したアセトニトリル(1.0ml、19.1mmol)の溶液に、ヘキサン類中のn-ブチルリチウムの溶液(2.1M、9.0ml、18.9mmol)を-78℃で加え、混合物を-78℃で30分間撹拌した後、エチルイソチオシアナート(0.56ml、6.39mmol)を加えた。混合物を-78℃で10分間、次に0℃(氷浴)で30分間撹拌した後、水(20ml)でクエンチした。有機相を水(2×15ml)で洗浄し、合わせた水層をヘキサン類(1×25ml)で洗浄した。合わせ水層にMeI (0.80ml、12.9mmol)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応物をEtOAc (3×25ml)で抽出し、有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン類/EtOAc、9:1次に3:1)により精製して、3-エチルアミノ-3-メチルスルファニル-アクリロニトリル(0.85g、94%)を、淡黄色の油状物でありかつE/Z位置異性体の混合物(約2:1)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.29 (m, total 3H), 2.33 (s, 1.1H), 2.50 (s, 1.9H), 3.03-3.12 (m, 1.3H), 3.36-3.41 (m, 0.7H), 3.65 (s, 0.3H), 4.11 (s, 0.7H), 4.38 (br s, 0.7H), 4.90 (br s, 0.3H)。
【０５１３】
E/Z位置異性体の1:1の混合物:
2008543858.tif 000645
【０５１４】
実施例253
2008543858.tif 000646
化合物253: 6-クロロ-N-{(R)-3-[4-(N'-シクロプロピル-N-チオフェン-3-イルメチル-シアノグアニジノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
シクロプロピルアミンをエチルアミンの代わりに使用する以外は、1-エチル-2-メチル-3-シアノイソチオウレア(実施例250を参照)に関する同じ手順に従って、1-シクロプロピル-2-メチル-3-シアノイソチオウレアを調製した。
2008543858.tif 000647
2008543858.tif 000648
【０５１５】
実施例254
2008543858.tif 000649
化合物254: 6-クロロ-N-{(R)-3-[4-(N'-イソプロピル-N-チオフェン-3-イルメチル-シアノグアニジノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
イソプロピルアミンをエチルアミンの代わりに使用する以外は、1-エチル-2-メチル-3-シアノイソチオウレア(実施例250を参照)に関する同じ手順に従って、1-イソプロピル-2-メチル-3-シアノイソチオウレアを調製した。
2008543858.tif 000650
2008543858.tif 000651
【０５１６】
実施例255
2008543858.tif 000652
化合物255: 6-クロロ-N-((R)-3-{4-[N'-(2-メトキシ-エチル)-N-チオフェン-3-イルメチル-シアノグアニジノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
メトキシエチルアミンをエチルアミンの代わりに使用する以外は、1-エチル-2-メチル-3-シアノイソチオウレア(実施例250を参照)に関する同じ手順に従って、1-メトキシエチル-2-メチル-3-シアノイソチオウレアを調製した。
2008543858.tif 000653
2008543858.tif 000654
【０５１７】
実施例256
2008543858.tif 000655
化合物256: N-{(R)-3-[4-(N'-シクロプロピル-N-チオフェン-3-イルメチル-シアノグアニジノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000656
【０５１８】
実施例257
2008543858.tif 000657
化合物257: 6-シアノ-N-{(R)-3-[4-(N'-シクロプロピル-N-チオフェン-3-イルメチル-シアノグアニジノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
2008543858.tif 000658
【０５１９】
実施例258
2008543858.tif 000659
化合物258: N-{(R)-3-[4-(N'-シクロブチル-N-チオフェン-3-イルメチル-シアノグアニジノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
シクロブチルアミンをエチルアミンの代わりに使用する以外は、1-エチル-2-メチル-3-シアノイソチオウレア(実施例250を参照)に関する同じ手順に従って、1-シクロブチル-2-メチル-3-シアノイソチオウレアを調製した。1H NMR (CDCl3) δ 1.62-1.79 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 5H), 4.11 (br s, 1H), 6.74 (br s, 1H)。
2008543858.tif 000660
【０５２０】
実施例259
2008543858.tif 000661
化合物259: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(N-チオフェン-3-イルメチル-N"-シアノグアニジノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
1-ブタノール(5ml)中の6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(100mg、0.23mmol)の撹拌した溶液に、固体のナトリウムジシアナミド(41mg、0.46mmol)を、続いて4.0M HCl/ジオキサン溶液(0.12ml、0.46mmol)を加えた。得られた溶液を2時間加熱還流し(120℃)、次に室温に冷却した。飽和NaHCO3水溶液(10ml)を加え、混合物をCH2Cl2 (3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、次にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、20:2:1)により精製して、化合物259を白色の泡状物(85mg、74%)として得た。
2008543858.tif 000662
【０５２１】
実施例260
2008543858.tif 000663
化合物260: 2,6-ジメチル-N-{3-[4-((R)-4-フェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-4-ピリジン-4-イル-ベンズアミド
一般手順Aを使用して、R-(-)-2-フェニルグリシノール(91mg、0.66mmol)および[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(225mg、0.834mmol)から、{3-[4-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]ブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルを、無色の泡状物(177mg、68%)として得た。
【０５２２】
上記カルバメート(159mg、0.407mmol)をCH2Cl2 (4ml)に溶解し、次に0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(2.0ml、26mmol)を冷却した溶液に滴下し、次に反応物を0℃で10分間、次に室温で30分間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を9:1 CH2Cl2/MeOH (10ml)に溶解した。mgSO4を加え、反応混合物を30分間撹拌し、次に炭酸カリウム(373mg、2.70mmol)を加え、溶液を濃縮し、精製の後で、2-[1-(3-アミノ-1-メチルプロピル)ピペリジン-4-イルアミノ]-2-フェニルエタノールを、明黄色の油状物(106mg、89%)として得た。
【０５２３】
一般手順Eを使用して、上記アミン(59mg、0.20mmol)および2,6-ジメチル-4-ピリジン-4-イル安息香酸(60mg、0.27mmol)から、N-{3-[4-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]ブチル}-2,6-ジメチル-4-ピリジン-4-イルベンズアミドを、明黄色の泡状物(66mg、65%)として得た。
【０５２４】
DMF (0.3ml)中の上記ジアミン(65mg、0.13mmol)およびチオカルボニルジイミダゾール(26mg、0.15mmol)を、室温で18時間撹拌した。溶液を高真空下で濃縮し、残渣をEtOAc (35ml)および蒸留水(2.5ml)に溶解した。水性処理および精製により、化合物260を明黄色の泡状物(33mg、46%)として得た。
2008543858.tif 000664
【０５２５】
実施例261
2008543858.tif 000665
化合物261: 6-シアノ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-((R)-4-フェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
一般手順Eを使用して、(R)-3-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-オキサゾリジン-2-チオン(31mg、0.093mmol)および6-シアノ-2,4-ジメチルニコチン酸(21mg、0.12mmol)から、化合物261をベージュ色の泡状物(42.6mg、93%)として得た。
2008543858.tif 000666
【０５２６】
実施例262
2008543858.tif 000667
化合物262: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-((R)-4-フェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
一般手順Eを使用して、(R)-3-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-オキサゾリジン-2-チオン(31mg、0.093mmol)および6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸(24mg、0.13mmol)から、化合物262を明黄色の泡状物(37.1mg、80%)として得た。
2008543858.tif 000668
【０５２７】
実施例263
2008543858.tif 000669
化合物263: 2,6-ジメチル-N-{3-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ベンズアミド
一般手順Aを使用して、R-(-)-2-フェニルグリシノール(250mg、1.82mmol)およびN-Boc-ピペリドン(400mg、2.0mmol)から、所望の第二級アミンを得た。粗アミンを、CH2Cl2中のトリホスゲン(83mg、0.28mmol)およびピリジン(136μL、1.68mmol)で処理して、オキサゾリジノンを得た。一般手順Cを使用して、粗オキサゾリジノンから、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オン(118mg、3工程を経て57%)を得た。
【０５２８】
上記アミン(101mg、0.41mmol)および2-(3-オキソ-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオン(179mg、0.82mmol)を用い一般手順Bを使用し、続いて一般手順Dを使用して、(R)-3-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(81mg、2工程を経て62%)を得た。
【０５２９】
上記アミン(48mg、0.16mmol)および2,6-ジメチル安息香酸(26mg、0.18mmol)を用い一般手順Eを使用して、化合物263 (57mg、81%)を得た。
2008543858.tif 000670
【０５３０】
実施例264
2008543858.tif 000671
化合物264: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(2-メチルプロピル)-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
一般手順Aを使用して、((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(472mg、2.00mmol)および2-メチルプロピオンアルデヒド(181μL、2.00mmol)から、((R)-2-(2-メチルプロピル)アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(533mg、91%)を得た。
【０５３１】
一般手順Cを使用して、((R)-2-(2-メチルプロピル)アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(533mg、1.83mmol)から、(R)-N2-(2-メチルプロピル)-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン(350mg、99%)を得た。
【０５３２】
一般手順Aを使用して、(R)-N2-(2-メチルプロピル)-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン(350mg、1.82mmol)および[3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(493mg、1.83mmol)から、{3-[4-((R)-2-(2-メチルプロピル)アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(473mg、58%)を得た。
【０５３３】
次にジアミン生成物をDCM 4mlに溶解した。ピリジン(170μL、168mg、2.12mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。チオホスゲン(85μL、128mg、1.11mmol)を、撹拌している溶液にゆっくりと加えた。反応物を撹拌しながら2時間室温に温めた。次に反応物を、NaHCO3の飽和溶液50mlを加えてクエンチした。標準処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、{3-[4-((R)-3-(2-メチルプロピル)-2-チオキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(270mg、52%)を得た。
【０５３４】
上記カルバメートを用いて一般手順Cを使用し、次いで得られたアミン(44mg、0.113mmol)および6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸(25mg、0.113mmol)を用いて一般手順Eを使用して、化合物264をオフホワイトの泡状物(40mg、64%)として得た。
2008543858.tif 000672
【０５３５】
実施例265〜272は、同様の化学反応に従って調製した。
【０５３６】
実施例265
2008543858.tif 000673
化合物265: 6-クロロ-N-(3-{4-[(R)-3-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
3-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピオンアルデヒド(Effenberger, F. et al.; Tetrahedron: Asymmetry, 6; 1995; 271-282)を、2-メチルプロピオンアルデヒドの代わりに使用した。
ジアステレオ異性体の混合物:
2008543858.tif 000674
【０５３７】
実施例266
2008543858.tif 000675
化合物266: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(2-シクロペンチル)-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
シクロペンタノンを、2-メチルプロピオンアルデヒドの代わりに使用した。化合物266を白色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000676
【０５３８】
実施例267
2008543858.tif 000677
化合物267: 6-クロロ-N-{3-[4-((R)-3-シクロブチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
シクロブタノンを、2-メチルプロピオンアルデヒドの代わりに使用した。化合物267を白色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000678
【０５３９】
実施例268
2008543858.tif 000679
化合物268: 6-フルオロ-N-{3-[4-((R)-3-シクロブチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
シクロブタノンを、2-メチルプロピオンアルデヒドの代わりに使用した。化合物268を白色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000680
【０５４０】
実施例269
2008543858.tif 000681
化合物269: 6-クロロ-N-{3-[4-(1'-シクロヘキシル-1-メチル-2'-オキソ-1',2',4',5'-テトラヒドロ-1H-[2,4']ビイミダゾリル-3'-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
水酸化アンモニウム(10ml)中のNH4Cl (1.07g、20.0mmol)およびNaCN (0.980g、20.0mmol)の溶液に、メタノール(5ml)中の1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(1.10g、10.0mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水(20ml)希釈し、CH2Cl2-i-PrOH (4:1、v/v、4×40ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、黄色の油状物を得た。これをCH2Cl2 (10ml)に取り、Boc2O (1.90g)およびトリエチルアミン(1.5ml)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をメタノール(20ml)に溶解し、アンモニアで飽和し、ラネーニッケル(約1g)を加え、混合物を45psiで5時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)層を通して濾過により除去した。溶媒を減圧下で蒸発して、粗生成物を得た。これをCH2Cl2-MeOH-NH4OH (94:4:2)で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-アミノ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(192mg、8%)を得た。
【０５４１】
シクロヘキサノンを、2-メチルプロピオンアルデヒドの代わりに使用した。化合物269を白色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000682
【０５４２】
実施例270
2008543858.tif 000683
化合物270: 6-[(R)-3-(1-{3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル]-ニコチン酸
4-ホルミル安息香酸メチルを、2-メチルプロピオンアルデヒドの代わりに使用した。標準条件を使用しメチルエステルを加水分解して、化合物270を得た。
2008543858.tif 000684
【０５４３】
実施例271
2008543858.tif 000685
化合物271: 5-[(R)-3-(1-{3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル]-チオフェン-2-カルボン酸
5-ホルミル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、2-メチルプロピオンアルデヒドの代わりに使用した。標準条件を使用しメチルエステルを加水分解して、化合物271を得た。1H NMR (CD3OD) δ 1.05-4.05 (m, 28H, containing CH3OH signal), 4.20-4.80 (m, 2H), 6.70-7.40 (m, 7H), 7.93-8.20 (m, 1H); ES-MS m/z 625 (M+1)。
【０５４４】
実施例272
2008543858.tif 000686
化合物272: 6-[(R)-3-(1-{3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル]-ニコチン酸
6-ホルミル-ニコチン酸メチルエステルを、2-プロピオンアルデヒドの代わりに使用した。標準条件を使用しメチルエステルを加水分解して、化合物272を得た。
2008543858.tif 000687
【０５４５】
実施例273および274を、市販ブロミドを用いて((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルのN-アルキル化を含む第一工程以外は、同様の化学反応に従って調製した。
【０５４６】
実施例273
2008543858.tif 000688
化合物273: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-((R)-5-フェニル-3-ピリミジン-2-イル-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
化合物273を黄色の泡状物(ジアステレオマーの1:1の混合物)として単離した。
2008543858.tif 000689
【０５４７】
実施例274
2008543858.tif 000690
化合物274: 2-[(R)-3-(1-{3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオン酸
標準条件を使用しメチルエステルを加水分解して、化合物274を得た。
2008543858.tif 000691
【０５４８】
実施例275
2008543858.tif 000692
化合物275: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-(3-{4-[(R)-3-(1-メチルカルバモイル-エチル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
一般手順Eに従って、2-[(R)-3-(1-{3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオン酸(化合物274)およびメチルアミン塩酸塩から、化合物275を得た。
2008543858.tif 000693
【０５４９】
実施例276
2008543858.tif 000694
化合物276: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-((R)-5-フェニル-3-ピリジン-2-イル-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
1M NaOH (35ml)中の(R)-(-)-2-フェニルグリシン(3.83g、25.3mmol)の溶液に、t-BuOH (20ml)中のBoc2O (6.14g、28.1mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残留溶液を4M HClでpH3に調整した。得られた懸濁液をCHCl3 (50ml)で希釈し、層を分離し、水溶液をCHCl3 (25ml×2)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸を無色の油状物(6.92g、定量)として得た。
【０５５０】
THF (10ml)中の(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸(510mg、2.03mmol)の溶液に、THF (1ml)中のNMM (205mg、2.03mmol)を0℃で加え、混合物を0℃で数分間撹拌した。イソブチルクロロギ酸(0.26ml、2.0mmol)を加え、混合物をさらに5分間0℃で撹拌し、次にTHF (2ml)中の2-アミノピリジン(382mg、4.06mmol)を10分間かけて滴下した。得られた溶液を室温で5.5時間撹拌した。標準処理および精製により粗アミド(450mg)を得た。一般手順Cを使用して、カルバメートからアミンを得て、その後それをTHF (10ml)中のBH3-THF (THF中の1.0M、4.1ml、4.1mmol)で還流下にて還元し、MeOH (10ml)で、次に6N HCl (11ml)で還流下にて処理をし、基本処理および精製の後で、(R)-1-フェニル-N2-ピリジン-2-イル-エタン-1,2-ジアミン(109mg、3工程を経て25%)を得た。
【０５５１】
一般手順Aを使用して、上記アミン(109mg、0.511mmol)および[3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(180mg、0.666mmol)から、(3-{4-[(R)-1-フェニル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(182mg、76%)を得た。
【０５５２】
0℃に冷却したCH2Cl2 (7.8ml)中の上記基質(182mg、0.389mmol)およびEt3N (0.11ml、0.79mmol)に、CH2Cl2 (1ml)中のチオホスゲン(0.033ml、0.43mmol)を滴下し、混合物を0℃で10分間、室温で1時間撹拌した。標準処理および精製により、3,3-ジメチル-N-{3-[4-((R)-5-フェニル-3-ピリジン-2-イル-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ブチルアミド(84mg、42%)を、黄色の油状物として得た。
【０５５３】
上記カルバメート(84mg、0.16mmol)を用いて一般手順Cを使用し、次に得られたアミンおよび6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸塩酸塩(23mg、0.10mmol)を用いて一般手順Eを使用して、化合物276を黄色の泡状物(17mg、44%)として得た。
2008543858.tif 000695
【０５５４】
実施例277〜280は、同様の化学反応を使用して調製した。
【０５５５】
実施例277
2008543858.tif 000696
化合物277: 6-クロロ-N-{3-[4-((R)-3-シクロプロピル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
シクロプロピルアミンおよびトリホスゲンを、それぞれ2-アミノピリジンおよびチオホスゲンの代わりに使用した。
2008543858.tif 000697
【０５５６】
実施例278
2008543858.tif 000698
化合物278: 6-クロロ-N-{3-[4-((R)-3-シクロプロピル-2-チオキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
シクロプロピルアミンを、2-アミノピリジンの代わりに使用した。
2008543858.tif 000699
【０５５７】
実施例279
2008543858.tif 000700
化合物279: 6-フルオロ-N-{3-[4-((R)-3-tert-ブチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
tert-ブチルアミンおよびトリホスゲンを、それぞれ2-アミノピリジンおよびチオホスゲンの代わりに使用した。
2008543858.tif 000701
【０５５８】
実施例280
2008543858.tif 000702
化合物280: 5,7-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸{3-[4-((R)-3-tert-ブチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド
5-ブロモ-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン(1.51g、7.5mmol)およびクロロアセトアルデヒド(0.95ml、水中の50%、7.5mmol)を、トルエン(12ml)と混合した。混合物を3時間加熱還流し、その時、暗色固体残渣が反応フラスコの底に現れた。室温に冷却後、NaHCO3 (20ml、飽和水溶液)およびCH2Cl2 (20ml)を加えた。層を分離し、水層をCH2Cl2 (20ml×2)でさらに抽出した。合わせたCH2Cl2を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2C12/CH3OH、18:1)により精製して、6-ブロモ-5,7-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジンを、黄色の油状物(985mg、58%、幾分の出発物質が混入していた)として得た。
【０５５９】
6-ブロモ-5,7-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(985mg、4.26mmol)を、DMF (15ml)に溶解した。この溶液に、Zn(CN)2 (512mg、4.36mmol)、Pd2(dba)3 (40mg、0.044mmol)およびDPPF (49mg、.088mmol)を加えた。混合物を120℃で48時間加熱した。次に混合物を真空下で濃縮し、残渣をCH2Cl2 (40ml)に取り、H2O (30ml×2)およびブライン(20ml)で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2C12/CH3OH、18:1)により精製して、5,7-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル(747mg、99%)を得た。
【０５６０】
上記の調製したニトリル(500mg、2.9mmol)を、H2SO4 (濃縮4ml)とH2O (1ml)の混合物に溶解した。混合物を120℃で16時間加熱した。次にそれを90℃に冷却し、NaNO2 (1.4g、20mmol)を少量ずつ10分間かけて加えた。反応物を90℃でさらに1時間加熱し、次に室温に冷却し、氷-水の混合物(約20ml)に注いだ。冷やした混合物を10N NaOHを使用してPH＝12に塩基性化した。次に水性混合物をCH2Cl2 (15ml×2)で洗浄して不純物を除去した。次にそれをPH＝2に酸性化した。高真空下で濃縮乾固した後、残渣をCH2C12/CH3OH (4/1、30ml×3)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、5,7-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸(500mg、90%不純物を含む)を、ベージュ色の固体として得た。
2008543858.tif 000703
2008543858.tif 000704
【０５６１】
実施例281
2008543858.tif 000705
化合物281: 6-シアノ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-(2-オキソ-5-{2,5-ジフルオロフェニル}-3-シクロヘキシル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
シアン化ナトリウム(1.38g、28.2mmol)および塩化アンモニウム(0.75g、14.1mmol)を、水酸化アンモニウム(14ml)に溶解した。2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(2.00g、14.1mmol)のメタノール(7mL)溶液を、撹拌している水酸化アンモニウム溶液に加えた。反応物を室温で3時間撹拌したままにした。反応が完了した後、溶媒混合物を真空下で除去し、固体残渣を6M HCl (14ml)に溶解した。この酸性溶液を2時間還流した。再び反応が完了した後、揮発物を真空下で除去した。固体残渣をジオキサン(14ml)に溶解した。Boc2O (3.07g、14.1mmol)およびNaOH (10M溶液の2.8ml、1M溶液の28ml)連続して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。塩基性溶液を、pHが約9に達するようにH2O (約100ml)で希釈した。不純物をDCM (3×100ml)でこの塩基水相から抽出した。次に塩基性溶液を希釈HCl水溶液でpH約3に酸性化した。生成物を、DCM (3×100ml)でこの水相から抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を回転蒸発により除去して、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,5-ジフルオロフェニル)-酢酸(1.84g、46%)を得た。
【０５６２】
一般手順Eを使用して、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,5-ジフルオロフェニル)-酢酸(1.84g、6.40mmol)およびシクロヘキシルアミン(730μL、634mg、6.40mmol)から、[シクロヘキシルカルバモイル-(2,5-ジフルオロフェニル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.12g、90%)を得た。
【０５６３】
一般手順Cを使用して、上記カルバメート(2.12g、5.74mmol)から粗アミンを得て、その後それを、THF (20ml)中のBH3-THF (THF中の1.0M、17.2ml、17.2mmol)で還流下にて3時間還元した。反応が完了した後、それをMeOH (22ml)で処理し、15分間還流した。すべての揮発物を除去して、粗固体を得て、次にそれをエチレンジアミン(22ml)に溶解し、60℃に20分間加熱した。反応物をNaHCO3の飽和溶液でクエンチし、生成物をDCM (3×100ml)で抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、粗N2-シクロヘキシル-1-(2,5-ジフルオロフェニル)-エタン-1,2-ジアミンを得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製した(750mg、52%)。
【０５６４】
一般手順Aを使用して、N2-シクロヘキシル-1-(2,5-ジフルオロフェニル)-エタン-1,2-ジアミン(750mg、2.95mmol)および[3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(797mg、2.95mmol)から、{3-[4-(2-シクロヘキシルアミノ-1-{2,5-ジフルオロフェニル}-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.34g、89%)を得た。
【０５６５】
次にジアミン生成物(499mg、0.983mmol)を、DCM 4mlに溶解した。ピリジン(160μL、156mg、2.37mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。トリホスゲン(117mg、0.393mmol)を撹拌している溶液にゆっくりと加えた。反応物を撹拌しながら2時間室温まで温めた。次に反応物をNaHCO3の飽和溶液50mlを加えてクエンチした。標準処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、{3-[4-(3-シクロヘキシル-5-{2,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(470mg、90%)を得た。
【０５６６】
上記カルバメートを用いて一般手順Cを使用し、その後得られたアミン(56mg、0.130 mmol)および6-シアノ-2,4-ジメチルニコチン酸(27mg、0.156mmol)を用いて一般手順Eを使用して、化合物281をオフホワイトの泡状物(53mg、69%)として得た。
2008543858.tif 000706
【０５６７】
実施例282〜291は、同様の化学反応に従って調製した。
【０５６８】
実施例282
2008543858.tif 000707
化合物282: 6-クロロ-N-(3-{4-[(R)-3-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
tert-アミルアミンを、シクロヘキシルアミンの代わりに使用した。
ジアステレオ異性体の混合物:
2008543858.tif 000708
【０５６９】
実施例283
2008543858.tif 000709
化合物283: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-(3-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
2,2,2-トリフルオロエチルアミンを、シクロヘキシルアミンの代わりに使用した。
ジアステレオ異性体の混合物:
2008543858.tif 000710
【０５７０】
実施例284
2008543858.tif 000711
化合物284: N-(3-{4-[3-tert-ブチル-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
NH4OH・H2O (15.6ml)中のNH4Cl (1.34g、25.1mmol)とNaCN (1.35g、27.5mmol)の0℃の混合物に、MeOH (25ml)中の3-クロロ-ベンズアルデヒド(2.85ml、25mmol)を滴下し、次に得られた混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を部分的に除去し、標準水性処理により黄色の固体を得て、その後それを6N HCl (40ml)で処理し、115℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮し、NaOH水溶液(30ml中の2.0g)で希釈してpH約14に調整した。1,4-ジオキサン(30ml)およびBoc2O (9.82g、45mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、飽和KHSO4水溶液でpH約4に酸性化した。水相をCH2Cl2で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-クロロ-フェニル)-酢酸(4.73g、3工程を経て66%)を得た。
【０５７１】
tert-ブチルアミンを、シクロヘキシルアミンの代わりに使用した。
2008543858.tif 000712
【０５７２】
実施例285
2008543858.tif 000713
化合物285: 6-クロロ-N-(3-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-イソプロピル-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
イソプロピルアミンおよびチオホスゲンを、それぞれシクロヘキシルアミンおよびトリホスゲンの代わりに使用した。ジアステレオマーの1:1の比。
2008543858.tif 000714
【０５７３】
実施例286
2008543858.tif 000715
化合物286: 6-クロロ-N-{3-[4-(3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
水酸化アンモニウム中のNH4Cl (1.07g、20.0mmol)およびNaCN (0.980g、20.0mmol)の溶液に、メタノール(5ml)中のチオフェン-3-カルバルデヒド(1.12g、10.0mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。6N HCl (10ml)をフラスコに加え、混合物を還流温度で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発した。乾燥した淡黄色の固体を、メタノール(10ml)および1N NaOH (20ml)に溶解した。Boc2O (2.06g)を反応物に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を1N HClでpH＝4〜5に酸性化し、CHCl3 (4×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、褐色の油状物を得た。これをCH2Cl2/MeOH (90:10)で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブトキシカルボニルアミノ-チオフェン-3-イル-酢酸(1.34g、52%)を得た。
2008543858.tif 000716
【０５７４】
実施例287
2008543858.tif 000717
化合物287: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-(2-オキソ-5-{2,5-ジフルオロ-フェニル}-3-シクロヘキシル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
化合物287をオフホワイトの泡状物として単離した。
2008543858.tif 000718
【０５７５】
実施例288
2008543858.tif 000719
化合物288: 6-フルオロ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-(2-オキソ-5-{2,5-ジフルオロフェニル}-3-シクロヘキシル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
化合物288をオフホワイトの泡状物として単離した。
2008543858.tif 000720
【０５７６】
実施例289
2008543858.tif 000721
化合物289: N-(3-{4-[3-tert-ブチル-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
NH4OH・H2O (6.3ml)中のNH4Cl (535mg、10mmol)およびNaCN (539mg、11mmol)の0℃の混合物に、MeOH (10ml)中の3-フルオロ-ベンズアルデヒド(1.06ml、10mmol)を滴下し、次に得られた混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を部分的に除去し、標準水性処理により黄色の油状物を得て、その後それを6N HCl (16ml)で処理し、115℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮し、NaOH (25ml中の460mg)水溶液で希釈してpH約14に調整した。1,4-ジオキサン(25ml)およびBoc2O (2.41g、11mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、飽和KHSO4水溶液でpH約4に酸性化した。水相をCH2Cl2で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-フェニル)-酢酸を得た。
【０５７７】
tert-ブチルアミンを、シクロヘキシルアミンの代わりに使用した。ジアステレオマーの1:1の比。
2008543858.tif 000722
【０５７８】
実施例290
2008543858.tif 000723
化合物290: N-(3-{4-[3-tert-ブチル-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
tert-ブチルアミンを、シクロヘキシルアミンの代わりに使用した。ジアステレオマーの1:1の比。
2008543858.tif 000724
【０５７９】
実施例291
2008543858.tif 000725
化合物291: 6-シアノ-N-(3-{4-[5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-イソプロピル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
NH4OH・H2O (3.0ml)中のNH4Cl (234mg、4.37mmol)およびNaCN (238mg、4.86mmol)の0℃の混合物に、MeOH (4.5ml)中の2-フルオロ-5-メチル-ベンズアルデヒド(610mg、4.42mmol)を滴下し、次に得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を部分的に除去し、標準水性処理により黄色の油状物を得て、その後それを6N HCl (15ml)で処理し、一晩加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、1ON NaOHで希釈してpH約13に調整した。MeOH (5ml)およびBoc2O (1.0g、4.6mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。標準処理によりtert-ブトキシカルボニルアミノ-(2-フルオロ-5-メチル)-酢酸(155mg、3工程を経て12%)を得た。
【０５８０】
イソプロピルアミンを、シクロヘキシルアミンの代わりに使用した。化合物291をベージュ色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000726
【０５８１】
実施例292
2008543858.tif 000727
化合物292: 6-フルオロ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
テトラヒドロ-2-H-ピラン-4-カルボキシラートメチル(400μL、3.00mmol)を、10M NaOHとMeOHの5:1の混合物(4.0ml:0.8ml)に溶解した。混合物を60℃に3時間加熱した。反応が完了した後、すべての揮発物を高真空下で除去して残留固体が残った。残渣をH2Oに溶解し、その後HCl水溶液を使用してpH約1に酸性化した。酸性水相をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して、テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(339mg、87%)を得て、それを次の工程でさらに精製しないで使用した。
【０５８２】
一般手順Eを使用して、((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(616mg、2.61mmol)およびテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(339mg、2.61mmol)から、((R)-1-フェニル-2-[(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(908mg、99%)を得た。
【０５８３】
一般手順Cを使用して、((R)-1-フェニル-2[(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(908mg、2.61mmol)から、(R)-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-アミド(450mg、70%)を得た。
【０５８４】
(R)-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-アミド(450mg、1.82mmol)を、乾燥THFに溶解し; ボラン-THF錯体5.45ml (THF中の1M、5.45mmol)を加えた。溶液を3時間還流した。次に反応物を室温に冷却した。メタノール(7ml)を、冷却器を通してゆっくりと加え、反応物をさらに15分間還流させた。反応物を再び室温に冷却し; 揮発物を高真空下で除去した。さらにメタノールを加え、その後蒸発した(3×15ml)。得られた残渣をエチレンジアミン(7ml)に溶解し、溶液を60℃に20分間加熱した。次に反応物を、NaHCO3の飽和水溶液を加えてクエンチした。この水相をDCMで抽出し; 有機抽出物をNa2SO4乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(R)-1-フェニル-N2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-エタン-1,2-ジアミン(304mg、72%)を得た。
【０５８５】
一般手順Aを使用して、(R)-1-Phenyl-N2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-エタン-1,2-ジアミン(300mg、1.28mmol)および[3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(346mg、1.28mmol)から、[3-(4-{(R)-1-フェニル-2-[テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ-エチルアミン}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(626mg、99%)を得た。
【０５８６】
次にジアミン生成物(500mg、1.03mmol)をDCM 4mlに溶解した。ピリジン(175μL、164mg、2.05mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。トリホスゲン(121mg、0.410mmol)を撹拌している溶液にゆっくりと加えた。反応物を撹拌しながら2時間室温に温めた。次に反応物を、NaHCO3の飽和溶液50mlを加えてクエンチした。標準処理およびフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、{3-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-3-{テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル}-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(377mg、72%)を得た。
【０５８７】
上記カルバメートを用い一般手順Cを使用し、その後得られたアミン(68mg、0.165mmol)および6-フルオロ-2,4-ジメチルニコチン酸(38mg、0.198mmol)を用い一般手順Eを使用して、化合物292をオフホワイトの泡状物(68mg、73%)として得た。
2008543858.tif 000728
【０５８８】
実施例293および294は、同様の化学反応に従って調製した。
【０５８９】
実施例293
2008543858.tif 000729
化合物293: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-(3-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
テトラヒドロ-2-フロ酸を、テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸の代わりに使用した。ジアステレオ異性体の混合物:
2008543858.tif 000730
【０５９０】
実施例294
2008543858.tif 000731
化合物294: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-(3-{4-[(R)-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
テトラヒドロ-2-フロ酸およびチオホスゲンを、それぞれテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸およびトリホスゲンのの代わりに使用した。
ジアステレオ異性体の混合物:
2008543858.tif 000732
【０５９１】
実施例295
2008543858.tif 000733
化合物295: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-(3-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
一般手順Aに従って: CH2Cl2 (8.0ml)中の((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(269mg、1.14mmol)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.12ml、1.3mmol)およびNaBH(OAc)3 (340mg、1.60mmol)を、室温で18時間撹拌した。標準処理およびシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、19:1)により精製して、[(R)-1-フェニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、無色の油状物(333mg、91%)として得た。
2008543858.tif 000734
【０５９２】
CH2Cl2 (6.0ml)中のtert-ブチルカルバメート(333mg、1.04mmol)およびTFA (1.0ml)の 溶液を、室温で50分間撹拌したた。過剰量の溶媒を減圧下で除去して、粗(R)-1-フェニル-N2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン-TFA塩を、淡黄色の油状物(849mg)として得た。
【０５９３】
一般手順Aに従って: CH2Cl2 (7.5ml)中の粗(R)-1-フェニル-N2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミンTFA塩(1.12mmol)、1-Boc-4-ピペリドン(246mg、1.23mmol)およびNaBH(OAc)3 (338mg、1.59mmol)を、室温で17時間撹拌した。標準処理により、粗(3-{4-[(R)-1-フェニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、淡黄色の油状物(516mg、定量)を得た。
【０５９４】
CH2Cl2 (5.5ml)中の粗ジアミン(0.56mmol)およびピリジン(0.10ml、1.2mmol)の0℃の溶液に、トリホスゲン(85mg、0.29mmol)を加え、反応物を0℃で40分間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(25ml)で希釈し、CH2Cl2 (20ml×3)で抽出した。有機溶液を(Na2SO4)で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、32:1)により精製して、4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、白色の泡状物(194mg、81%)として得た。
2008543858.tif 000735
【０５９５】
一般手順Cに従って、tert-ブチルカルバメート(194mg、0.45mmol)から、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンを、白色の泡状物(128mg、86%)として得た。
2008543858.tif 000736
【０５９６】
一般手順Bに従って: MeOH (2.0ml)中のピペリジン(128mg、0.39mmol)、2-(3-オキソ-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオン(173mg、0.80mmol)および氷AcOH (6滴)の溶液に、NaBH3CN (80mg、1.27mmol)を窒素下で55℃にて加え、反応物を22時間撹拌した。標準処理およびシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、29:1)により精製して、フタルイミドを白色の泡状物(126mg、61%)として得た。
【０５９７】
一般手順Dに従って、フタルイミド(126mg、0.24mmol)から、(R)-3-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンを、無色の油状物(90.3mg、95%)として得た。
2008543858.tif 000737
【０５９８】
一般手順Eに従って: DMF (0.50ml)中の(R)-3-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(30.1mg、0.075mmol)、6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸塩酸塩(22mg、0.099mmol)、EDCI (21mg、0.11mmol)、HOBT (17mg、0.13mmol)およびNMM (22μL、0.20mmol)の溶液を、室温で18.5時間撹拌した。標準処理およびシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、32:1:0.17)により精製して、化合物295を明黄色の泡状物(32.9mg、77%)として得た。
2008543858.tif 000738
【０５９９】
実施例296
2008543858.tif 000739
化合物296: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-(3-{4-[(R)-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
チオホスゲンをトリホスゲンの代わりに使用する以外は、化合物295に関する同様の化学反応に従って、化合物296を、4-[(R)-1-フェニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから調製した。化合物296を淡黄色の泡状物として単離した。
2008543858.tif 000740
【０６００】
実施例297
2008543858.tif 000741
化合物297: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-(3-{4-[(R)-3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
一般手順Aに従って: CH2Cl2 (15ml)中の[(+/-)-3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(942mg、3.49mmol)の撹拌した溶液に、2-((R)-2-アミノ-2-フェニル-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン(930mg、3.49mmol)およびNaBH(OAc)3 (935mg、4.19mmol)を室温で加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた粗生成物(294mg、黄色の油状物)を、次の工程で直接使用した。
【０６０１】
一般手順Cに従って: CH2Cl2 (3ml)中のすぐ前の工程からの生成物の撹拌した溶液に、TFA (3ml)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌して、粗アミン2-{(R)-2-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-2-フェニル-エチル}-イソインドール-1,3-ジオン(1.68g、100%)を得た。
【０６０２】
一般手順Eに従って: CH2Cl2 (10ml)中の粗アミン 2-{(R)-2-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-2-フェニル-エチル}-イソインドール-1,3-ジオン(450mg、1.07mmol)、6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(238mg、1.07mmol)、EDCI (247mg、1.28mmol)、HOBT (174mg、1.28mmol)およびDIPEA (0.65ml、3.75mmol)の溶液を一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、6-クロロ-N-(3-{4-[(R)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1-フェニル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(346mg、55%)を得た。
【０６０３】
一般手順Dに従って: EtOH (2ml)中の6-クロロ-N-(3-{4-[(R)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1-フェニル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(194mg、0.33mmol)、ヒドラジン水和物(0.05ml ml、0.1mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:10:2)により精製して、N-{3-[4-((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(102mg、67%)を得た。
【０６０４】
CH3OH (2ml)中のN-{3-[4-((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(60mg、0.13mmol)および1-メチル-1H-ピロール-2-カルバルデヒド(15mg、0.13mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。次に混合物を0℃に冷却した。NaBH4 (8mg、0.2mmol)を加えた。混合物をこの温度で20分間撹拌した。次にNH4Cl (飽和水溶液1ml)を加え、混合物をCH2Cl2 (3×10ml)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、6-クロロ-2,4-ジメチル-N-[3-(4-{(R)-2-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-アミノ]-1-フェニル-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド(57mg、79%)を得た。
【０６０５】
CH2Cl2 (2ml)中の粗ジアミン(57mg、0.1mmol)およびピリジン(0.02ml、0.25mmol)の0℃の溶液に、トリホスゲン(16mg、0.05mmol)を加え、得られた溶液を0℃で30分間、続いて室温で1時間撹拌した。標準処理および精製により、化合物297 (20mg、35%)を黄色の固体として得た。
2008543858.tif 000742
【０６０６】
実施例298
2008543858.tif 000743
化合物298: 6-クロロ-N-{3-[4-((R)-3-イソプロピル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
一般手順Aに従って、N-{3-[4-((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(実施例297を参照)およびアセトンから、所望のアミンを得た。CH2Cl2 (2ml)中の粗ジアミンおよびピリジンの0℃溶液に、トリホスゲンを加え、得られた溶液を0℃で30分間、続いて室温で1時間撹拌した。標準処理および精製により、化合物298を黄色の固体として得た。
2008543858.tif 000744
【０６０７】
実施例299
2008543858.tif 000745
化合物299: N-(3-{4-[(R)-3-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド
トルエン(10ml)中の((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(400mg、1.69mmol)の脱気した溶液に、2-ニトロヨードベンゼン(423mg、1.69mmol)、Pd2(dba)3 (31mg、0.34mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(39mg、0.68mmol)およびCs2CO3 (551mg、1.69mmol)を加えた。混合物を110℃で24時間加熱した。次にそれを濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(4:1、ヘキサン類/EtOAc)を使用して精製して、[(R)-2-(2-ニトロ-フェニルアミノ)-1-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(390mg、64%)を得た。
【０６０８】
[(R)-2-(2-ニトロ-フェニルアミノ)-1-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを用い一般手順Cに従い、次に得られたアミンおよび[(R)-3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを用い一般手順Aに従って、所望のジアミンを得た。ジアミンを標準条件下にてトリホスゲンで処理して、(3-{4-[(R)-3-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０６０９】
CH3OH (3ml)中の(3-{4-[(R)-3-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(180mg、0.334mmol)の溶液に、Pd/C (20mg、50%)を加えた。混合物をH2下(2気圧)で10分間水素化した。濾過し、濃縮して、(3-{4-[(R)-3-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(160mg、94%)を得た。一般手順Cにより、TFA (1ml)および CH2Cl2 (1ml)で処理して、(R)-3-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-アミノ-フェニル)-4-フェニル-イミダゾリジン-2-オン(114mg、94%)を得た。
【０６１０】
一般手順Eに従って: CH2Cl2 (2.0ml)中の(R)-3-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-アミノ-フェニル)-4-フェニル-イミダゾリジン-2-オン(57mg、0.14mmol)、6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸(34mg、0.30mmol)、EDCI (33mg、0.14mmol)、HOBT (19mg、0.14mmol)およびNEt3 (0.06ml、0.40mmol)の溶液を、一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、化合物299 (51mg、63%)を、白色の泡状物(回転異性体の混合物)として得た。
2008543858.tif 000746
【０６１１】
実施例300
2008543858.tif 000747
化合物300: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-((R)-2-オキソ-3-フェニル-5-プロピル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド
1M NaOH (25ml)およびt-BuOH (25ml)中のD-ノルバリン(2.05g、17.5mmol)およびBoc2O (3.55g、16.3mmol)の溶液を、室温で3.5時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留水溶液を4M HClを加えてpH2に調整し、混合物をCHCl3 (30ml×3)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸を、無色の油状物(3.55g、100%)として得た。
【０６１２】
THF (12ml)中の粗カルボン酸(652mg、3.00mmol)およびNMM (0.50ml、4.5mmol)の0℃の溶液に、イソブチルクロロギ酸(0.45ml、3.5mmol)を加え、得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。次にTHF (3ml)中のアニリン(0.45ml、4.9mmol)の溶液を滴下した。反応物を室温まで温め、66時間撹拌した。反応物を1M HCl (30ml)で希釈し、Et2O (25ml×3)で抽出した。有機溶液をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗((R)-1-フェニルカルバモイル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、油状で明黄色の泡状物として得た。
【０６１３】
CH2Cl2 (15ml)中の粗tert-ブチルカルバメート(3.00mmol)およびTFA (3.0ml)の溶液を、室温で55分間撹拌した。反応物を1M NaOH (50ml)で塩基性にし、CHCl3 (25ml×3)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、(R)-2-アミノ-ペンタン酸フェニルアミドを、黄色の油状物(265mg、46%)として得た。
2008543858.tif 000748
【０６１４】
THF (5.0ml)中のアミド(265mg、1.38mmol)およびBH3・THF (THF中の1.0M、5.0ml、5.0mmol)の溶液を、窒素下、還流下で15.5時間撹拌した。反応物を冷却し、6M HCl (8ml)を注意深く加えてクエンチし、混合物を65℃でさらに3時間撹拌した。一旦冷却し、反応物を1.7M NaOH (30ml)で塩基性にし、CH2Cl2 (25ml×3)で抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、29:1:0.15、19:1:0.2に増大した)により精製して、(R)-N1-フェニル-ペンタン-1,2-ジアミンを黄色の油状物(204mg、83%)として得た。
2008543858.tif 000749
【０６１５】
一般手順Aに従って: CH2Cl2 (7.5ml)中のアミン(204mg、1.14mmol)、1-Boc-4-ピペリドン(232mg、1.16mmol)およびNaBH(OAc)3 (345mg、1.63mmol)を、室温で17.5時間撹拌した。標準処理により粗4-((R)-1-フェニルアミノメチル-ブチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、黄色の油状物(460mg)として得た。
【０６１６】
CH2Cl2 (12ml)中の第二級アミン(1.14mmol)およびピリジン(0.20ml、2.5mmol)の0℃の溶液に、トリホスゲン(174mg、0.59mmol)を加え、得られた黄色の溶液を0℃で60分間撹拌した。反応物を0.5M HCl (30ml)で希釈し、CH2Cl2 (25ml×2)で抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et2O、14:1、9:1に増大した)により精製して、4-((R)-2-オキソ-3-フェニル-5-プロピル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、油状で白色の泡状物(405mg、92%)として得た。
2008543858.tif 000750
【０６１７】
一般手順Cに従って、tert-ブチルカルバメート(405mg、1.05mmol)から、粗ピペリジンを黄色の油状物(311mg、定量)として得た。
【０６１８】
一般手順Bに従って: MeOH (2.5ml)中の(R)-1-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-4-プロピル-イミダゾリジン-2-オン(152mg、0.53mmol)、2-(3-オキソ-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオン(230mg、1.06mmol)、NaBH3CN (108mg、1.72mmol)および氷AcOH (8滴)の溶液を、60℃で16.5時間撹拌した。標準処理およびシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、29:1)により精製して、2-{3-[4-((R)-2-オキソ-3-フェニル-5-プロピル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-イソインドール-1,3-ジオン、過剰量のケトン(302mg)の還元によって生じたアルコールが混入していた。
【０６１９】
一般手順Dに従って、フタルイミドから第一級アミンを明黄色の油状物(92.3mg、49%)として得た。
2008543858.tif 000751
【０６２０】
一般手順Eに従って: DMF (0.85ml)中の第一級アミン(46.1mg、0.13mmol)、6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸(30mg、0.16mmol)、EDCI (34mg、0.18mmol)、HOBT (25mg、0.18mmol)およびNMM (35μL、0.32mmol)の溶液を、室温で15.5時間撹拌した。標準処理およびシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、19:1、9:1に増大した)により精製して、化合物300を黄色の泡状物(56.2mg、83%)として得た。
2008543858.tif 000752
【０６２１】
実施例301
2008543858.tif 000753
化合物301: 4-[(S)-3-(1-{3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-4-メトキシメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル
(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸メチルエステル(2.2mg、10mmol)を、THF (20ml)に溶解した。イミダゾール(818mg、12mmol)およびTBDPSクロリド(2.9ml、11mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物をCH2Cl2と水(30ml/30ml)に分配した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(6/1、ヘキサン類/EtOAc)により精製して、(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-プロピオン酸メチルエステル(3.3g、72%)を得た。
【０６２２】
(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-プロピオン酸メチルエステル(3.3g、7.2mmol)を、エーテル(25ml)に溶解した。溶液を氷浴中で0℃に冷却した。LiBH4 (2.32g、10mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物をこの温度で20分間撹拌した後、室温に温め、さらに60分間撹拌した。次に混合物をHCl水溶液(2%、10ml)に滴下して移した。水層をEtOAc (20ml×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、所望のアルコール(2.6g、81%)を得た。
【０６２３】
アルコール(2.6g、5.85mmol)を、THF (60ml)中のフタルイミド(1.29g、8.5mmol)、DEAD (2.3ml、14.6mmol)およびPh3P (4.6g、17.4mmol)を使用して、一般ミツノブ反応条件に付した。反応物から[(S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.3g、63%)を得た。
【０６２４】
[(S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.1g、1.92mmol)を、EtOH (5ml)中のヒドラジン水和物(0.5ml、9mmol)で室温にて一晩処理して、[(S)-1-アミノメチル-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(640mg、75%)を得た。
【０６２５】
[(S)-1-アミノメチル-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(640mg、1.44mmol)を、CH3OH (3ml)中の4-ホルミル安息香酸メチル(237mg、1.44mmol)で室温にて2時間撹拌した。NaBH4 (58mg、1.44mmol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液の数滴を加えた。次に混合物をCH2Cl2と水(20ml/20ml)に分配した。有機層を濃縮して、4-{[(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-プロピルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル(650mg、76%)を得た。
【０６２６】
一般手順Cにより、4-{[(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-プロピルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル(650mg、1.1mmol)を、TFA (2ml)およびCH2Cl2 (2ml)で処理して、脱保護アミンを得て、それを一般手順Aにより、CH2Cl2 (5ml)中の4-BOCピペリドン(237mg、1.2mmol)およびNaHB(OAc)3 (362mg、1.5mmol)と反応させて、4-{(S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-[(4-メトキシカルボニル-ベンジルアミノ)-メチル]-エチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル(305mg、2工程を経て42%)を得た。このジアミンを、CH2Cl2 (2ml)中のトリホスゲン(68mg、0.9mmol)およびピリジン(0.1ml、1mmol)で標準結晶化に付して、4-[(S)-5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-3-(4-メトキシカルボニル-ベンジル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル(380mg、不純物含有)を得た。
【０６２７】
4-[(S)-5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-3-(4-メトキシカルボニル-ベンジル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル(380mg、不純物含有)を、THF (3ml)に溶解し、TBAF (283mg、1.1mmol)で室温にて1時間処理した。次に混合物をCH2Cl2と水(10ml/10ml)に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、中間体アルコール(170mg)を得た。このアルコールをDMF (2ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。NaH (22mg、0.6mmol、油中60%)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。MeI (0.05ml、0.8mmol)を加え、混合物を一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、4-[(S)-3-(4-メトキシカルボニル-ベンジル)-5-メトキシメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル(87mg、49%)を得た。
【０６２８】
一般手順Cにより、4-[(S)-3-(4-メトキシカルボニル-ベンジル)-5-メトキシメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル(87mg、0.18mmol)を、TFA/CH2C12 (2ml/2ml)で処理した。一般手順Bに従って、得られた遊離アミンおよび2-(3-オキソ-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオンから所望の生成物を得て、次にそれを一般手順Dにより脱保護して、4-{(S)-3-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸メチルエステル(40mg)を得た。
【０６２９】
一般手順Eにより、4-{(S)-3-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸メチルエステル(40mg)および6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸から、4-[(S)-3-(1-{3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-4-メトキシメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル(32mg、60%)を得た。
【０６３０】
4-[(S)-3-(1-{3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-4-メトキシメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル(32mg、0.045mmol)を、CH3OH (1ml)に溶解した。NaOH (0.05ml、10N、0.47mmol)を加え、混合物を60℃で3時間加熱した。次にそれを濃縮してCH3OHを除去し、水(2ml)を加えた。1N HCl溶液を使用して、溶液のpHを6に調整した。次にそれを濃縮乾固し、残渣をCH2C12/CH3OH (4/1、10ml×3)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、化合物301を白色の固体(26mg、94%)として得た。
2008543858.tif 000754
【０６３１】
実施例302
2008543858.tif 000755
化合物302: 4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸{(S)-3-[4-((R)-2-シアノイミノ-5-フェニル-3-ピリジン-3-イルメチル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-アミド
THF (55ml)中の(R)-(-)-2-フェニルグリシノール(3.03g、22.1mmol)およびNEt3 (4.50ml、32.3mmol)の0℃の溶液に、Boc2O (4.82g、22.1mmol)を加え、得られた白色の懸濁液を0℃で1時間撹拌し、酸性処理をして、粗((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、白色の粉末(4.75g、91%)として得た。
【０６３２】
THF (130ml)中のアルコール(4.75g、20.0mmol)、フタルイミド(3.32g、22.6mmol)およびPPh3 (6.30g、24.0mmol)の0℃の溶液に、窒素下、DEAD (3.3ml、21.0mmol)を滴下した。得られた明黄色の溶液を室温で3時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去して、粗[(R)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物として得た。
【０６３３】
EtOH (200ml)中の粗フタルイミドおよびヒドラジン水和物(10.0ml、177mmol)の溶液を、還流下1時間撹拌した。一旦冷却し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を1.5M HCl (200ml)に懸濁し、CH2Cl2 (50ml×3)で洗浄した。有機溶液を4M HCl (50ml×2)で抽出した。合わせた水性抽出物を10M NaOH (100ml)で塩基性にし、CH2Cl2 (50ml×4)で抽出した。この有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、オフホワイトの固体(2.41g、2工程を経て51%)として得た。
【０６３４】
MeOH (4.6ml)中の3-ピリジンカルボキサルデヒド(49mg、0.46mmol)および((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(108mg、0.457mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。NaBH4 (17mg、0.45mmol)を加え、混合物を室温で50分間撹拌した。標準処理により、粗カルバメートを得た。基質を用い一般手順Cを使用し、続いて得られたアミンおよび[(S)-3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(161mg、0.595mmol)を用い一般手順を使用して、所望のジアミンを得た。
【０６３５】
一般手順Cを使用して、[3-(4-{1-フェニル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(80mg、0.166mmol)およびCH2Cl2とTFA (1:1、1ml)の混合物から、所望のアミン(46mg、73%)を得た。
【０６３６】
一般手順Eを使用して、上記アミン(46mg、0.12mmol)および4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(18mg、0.12mmol)から、対応するアミド(32mg、52%)を得た。
【０６３７】
メタノール(1ml)中の上記アミド(32mg、0.06mmol)およびジメチルシアノイミノチオ炭酸(6mg、0.036mmol)を、N2下、60℃で18時間加熱した。標準処理および精製により、化合物302をcisとtransの混合物として得た。
2008543858.tif 000756
【０６３８】
実施例303
2008543858.tif 000757
化合物303: 6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((S)-3-{4-[(R)-4-フェニル-2-(ピリジン-3-イルイミノ)-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド
一般手順Aに従って、[(S)-3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(709mg、2.63mmol)および(R)-(-)-2-フェニルグリシノール(343mg、2.50mmol)から、{3-[4-(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(600mg、61%)を得た。
【０６３９】
CH2Cl2 (2ml)中の上記生成物(170mg、0.435mmol)の溶液に、ピリジン-3-イソシアナート(54.7mg、0.456mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(95:5:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、(3-{4-[1-(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-3-ピリジン-3-イル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(222mg、100%)を得た。
【０６４０】
CH2Cl2 (3ml)およびトリエチルアミン(67,mg、0.663mmol)中の上記生成物(222mg、0.435mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(53mg、0.464mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌し、次に1時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(95:5:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、(3-{4-[4-フェニル-2-(ピリジン-3-イルイミノ)-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(128mg、59%)を得た。
【０６４１】
一般手順Cに従って、上記生成物から、{3-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-オキサゾリジン-2-イリデン}-ピリジン-3-イル-アミン(82.1mg、80%)を得た。
【０６４２】
一般手順Eに従って、上記生成物(82.1mg、0.209mmol)および6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸HCl塩(48.6mg、0.219mmol)から、化合物303 (102mg、87%)を得た。
2008543858.tif 000758
【０６４３】
実施例304
細胞融合アッセイ
本アッセイは、試験化合物のgp120およびCD4/CCR5依存的細胞-細胞融合を阻害する能力を測定する。アッセイは二種類の細胞株、1) R5利用ウイルス(JR-FL)由来のウイルス性gp120およびHIV tatタンパク質を発現しているCHO-tat細胞株、2)ヒトCD4およびCCR5を表面に発現し、かつレトロウイルスプロモータLTRの制御を受けるβ-ガラクトシダーゼコンストラクトを担持しているP4-CCR5細胞株を使用する。これら二細胞株が融合するとただちにCHO細胞株のtatタンパク質はP4-CCR5細胞株のレポーター遺伝子β-ガラクトシダーゼをトランス活性化する。96ウエルの形式で、各細胞株を、試験化合物存在下または非存在下に各ウエルに1×104細胞ずつ接種する。次に細胞を37℃、5% CO2で18〜24時間インキュベートする。各ウエルのβ-ガラクトシダーゼ活性を、発光基質(Gal-Screen基質、Applied Biosystems)を添加し、Victor 2プレートリーダー(Wallac)で発光をモニタリングして測定する。融合を阻害する試験化合物の能力は、β-ガラクトシダーゼ活性の減少で示される。結果は、試験対照のβ-ガラクトシダーゼ活性を50％阻害するのに必要な濃度として報告される。
【０６４４】
上記アッセイで試験したところ、本発明の多くの化合物は、0.01nMから100nMの範囲内のIC50を示した。
【０６４５】
実施例305
HEK293F.CCR5細胞へのRANTES結合の阻害アッセイ
競合結合研究のために、様々な濃度範囲のアゴニストを、Milipore GF-Bフィルタープレートの中で、結合バッファー(50mM HEPES、5mM mgCl2、1mM CaCl2、0.2% BSA pH7.4)中にて8μgのHEK293F.CCR5細胞膜および50pMの125I-RANTES (Perkin Elmer, 81400 GBq/mmol)と、45分間室温でインキュベートした。冷やした50mMのHEPES、0.5M NaCl pH 7.4で洗浄して未結合の125I-RANTESを取り除いた。化合物は10000〜0.6nMの濃度範囲で試験した。50%阻害濃度(IC50値)は、非試験対照に対しRANTES結合を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度と定義した。
【０６４６】
上記のアッセイで試験したところ、本発明の多くの化合物は、1nM〜500nMの範囲内のIC50を示した。
【０６４７】
実施例306
PBMCおよびR5を用いたHIV-1阻害アッセイ
文献に記載されている通りに実施した(Inhibition of T-tropic HIV strains by selective antagonization of the chemokine receptor CXCR4, 1997 - D.Schols, S. Struyf, J. Van Damme, J.A. Este, G. Henson & E. De Clercq. J. Exp. Med. 186, 1383-1388)。方法は下記の通りである。
【０６４８】
健康ドナーから得たPBMCを、密度勾配遠心分離により単離し、1μg/mlのPHA (Sigma Chemical Co., Bornem, Belgium)を用いて37℃で3日間刺激した。活性化した細胞(PHA-刺激芽細胞)をPBSで3回洗い、ウイルス感染を行った。細胞を48-ウエルプレートに接種し(ウエル当たり、200μLの培地に5×105細胞)、各種濃度の化合物と15分間プレインキュベートした。次にCCR5を利用したウイルスのp24ウイルスAgをウエル当たり500pg加えた。HIV-1 R5株BaL、SF-162、ADA、およびJR-FLはすべてMedical Research Council AIDS試薬プロジェクト(Herts, UK)より得た。
【０６４９】
次に、HIV-感染またはモック感染PHA-刺激芽細胞を、25U/mlのIL-2存在下に更に培養し、上清を8〜10日目に集め、培養上清中のHIV-1コア抗原を、DuPont-Merck Pharmaceutical Co. (Wilmington, DE)のp24 Ag ELISAキットを用いて分析した。
【０６５０】
上記アッセイで試験したところ、本発明の多くの化合物は、0.01nM〜50μMの範囲のIC50を示した。
【０６５１】
前記詳細な説明および添付の例は例示に過ぎず、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならないことが理解される。当業者には、開示した本態様に対する様々な変更および修正は明らかであると考えられる。このような変更および修正は、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、調合、および／または本発明の使用方法に関係するものに限定されることなく、その精神および範囲から逸脱せずに実施できる。本明細書で参照される米国特許および出願は、参照により組み入れられる。
【国際調査報告】
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