(57)【要約】本発明は、チューブリン重合阻害剤としての一般式（I）の化合物およびそのような化合物の製法に関する。
2008530030.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008530030.tif 000082
で示される化合物またはその塩：
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNR（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
R1A-R1Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか；またはR1AとR1B、R1BとR1CおよびR1CとR1Dのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
Yは式(i)または(ii)：
【化２】
2008530030.tif 000083
（式中、R2A-R2Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、スルホ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか；またはR2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2DおよびR2DとR2Eのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成する）
で示される基であり；
LはC=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ'またはNR'（ここに、Z'はH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；R'はH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
Qは適宜置換されていてもよいヘテロアリール基、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基または式(iii)：
【化３】
2008530030.tif 000084
（式中、R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Lは上記に定義されているとおりである）
で示される基であり；
Yが式(i)の基であるとき、Qは適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Yが式(ii)の基であるとき、Qは式(iii)の基であり；
XがOであり、R1CがHまたはニトロであるとき、R1BはヒドロキシまたはC1-C2アルコキシ基ではなく、XがSであるとき、R2Cは置換C1-C2アルコキシ基ではなく、XがNRであるとき、R1CはHではない］。
【請求項２】
Yが式(i)の化合物であり、Qが適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
LがC=Oである、請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
R1Cがヒドロキシ、エーテル置換基、アルキルチオまたはモノもしくはジ-アルキルアミノである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
R2DおよびR2Bが独立してヒドロキシまたはエーテル置換基である、請求項１〜４のいずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
式(Ia)：
【化４】
2008530030.tif 000085
で示される、請求項１記載の化合物またはその塩：
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNR（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
R1A、R1BおよびR1Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか；またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1Cはヒドロキシ、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいアルキルチオまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；
R2A、R2CおよびR2Eは独立して、H、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであり；
R2DおよびR2Bは独立して、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシまたは適宜置換されていてもよいアリールオキシであり；
R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり；
XがSであるとき、R2Cは置換C1-C2アルコキシ基ではない］。
【請求項７】
R1A、R1B、R2AおよびR2EがHであり、R1CがC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノである、請求項６記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
R2CがH、ハロゲンまたはアルコキシ基であり、R1Dがハロゲン、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいアミノまたは適宜置換されていてもよいアルコキシ基であり、R2DおよびR2Bが独立して、アルコキシ基である、請求項７記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
式(1b)：
【化５】
2008530030.tif 000086
で示される、請求項１記載の化合物またはその塩：
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNR（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1DはH、ヒドロキシ、ハロゲン、適宜置換されていてもよいアルコキシまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；
R2DおよびR2Bは独立して、アルコキシであり；
R2CはH、ハロゲンまたはアルコキシであり；
R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基である］。
【請求項１０】
R1Dがヒドロキシまたはアミノであり、R2CがH、Fまたはアルコキシ基である、請求項９記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
R2DおよびR2Bがともにメトキシ基である、請求項１０記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
R1Dがヒドロキシまたはアミノであり、R2B、R2CおよびR2Dがメトキシである、請求項９記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
XがOまたはNRであり、Rが請求項１に定義されているとおりである、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
XがOである、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
R3が適宜置換されていてもよいヘテロアリール基である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
適宜置換されていてもよいヘテロアリール基が5または6員の適宜置換されていてもよいヘテロアリール基である、請求項１５記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
適宜置換されていてもよいヘテロアリール基がO、S、SeまたはNおよびその混合物から選択される1〜4のヘテロ原子を有する、請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
適宜置換されていてもよいヘテロアリール基が適宜置換されていてもよいイミダゾリル、適宜置換されていてもよいトリアゾリル、適宜置換されていてもよいピロリル、適宜置換されていてもよいピラゾリル、適宜置換されていてもよいチアゾリル、適宜置換されていてもよいチオフェニル、適宜置換されていてもよいフラニル、適宜置換されていてもよいセレノフェニル、適宜置換されていてもよいオキサゾリル、適宜置換されていてもよいイソアゾリル、適宜置換されていてもよいイソチアゾリル、適宜置換されていてもよいオキサジアゾリル、適宜置換されていてもよいチアジアゾリル、適宜置換されていてもよいテトラゾリル、適宜置換されていてもよいオキサトリアゾリル、適宜置換されていてもよいチアトリアゾリル、適宜置換されていてもよいインドリル、適宜置換されていてもよいベンゾ[b]フラニルおよび適宜置換されていてもよいベンゾチオフェニル、適宜置換されていてもよいピリジニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピロニル、適宜置換されていてもよいクマリニル、適宜置換されていてもよいクロモニル、適宜置換されていてもよいピリドニル、適宜置換されていてもよいプリニル（アデニニルおよびグアニニル）、適宜置換されていてもよいウラシリル、適宜置換されていてもよいチミジニル、適宜置換されていてもよいシトシニル、適宜置換されていてもよいキノリニルおよび適宜置換されていてもよいイソキノリニルから選択される、請求項１５記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
6-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン；
[2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン；
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[b]フラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン；
[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン；
2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(N-メチル-ピラゾール)-6,7-オキサゾール-7-イル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)ベンゾ[b]フラン；
{4-[6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾ[b]フラン-2-イル]ピラゾール-1-イル}酢酸エチルエステル；
{4-[6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾ[b]フラン-2-イル]ピラゾール-1-イル}酢酸；
2-{4-[6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾ[b]フラン-2-イル]ピラゾール-1-イル}アセトアミド；
{6-メトキシ-2-[1-(4-メトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾ[b]フラン-3-イル}-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン；
{2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン-3-イル}-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン；
2-{4-[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]ピラゾール-1-イル}アセトアミド；
[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン；
2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-O-ジナトリウムホスフェート-ベンゾ[b]フラン；
2-(2-チアゾリル)-7-O-ジナトリウムホスフェート-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン；
7-(O-ジナトリウムホスフェート)-2-(2-フリル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ-[b]フラン；
7-(O-ジナトリウムホスフェート)-2-(2-チオフェニル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ-[b]フラン；
2-イミダゾール-1-イル-7-O-ビス-(トリエチルアンモニウム)ホスフェート-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン；
2S-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イル)プロパンアミド；
Nγ-ニトロ-L-アルギニンの2-(フラン-2-イル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イルエステル；
[6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン；
[7-アミノ-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ-フラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン；
[6-メトキシ-7-ニトロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[b]フラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン；
7-アミノ-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシフェニルチオ)ベンゾ[b]フラン；
7-フルオロ-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[b]フラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン；
2-{4-[7-フルオロ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド；
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン；
2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(4-N-メチル-4-ピラゾール)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(3-チオフェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(4-3,5-ジメチル-イソオキサゾリル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(4-N-イソブチル-ピラゾリル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(2-チオフェン)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(2-チオフェン-5-カルバルデヒド)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(2-フラニル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(2-チアゾール)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(N-イミダゾリル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(1N-1,2,3-トリアゾリル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(N-ピラゾリル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(1-ピロリル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(4-N-メチルピペラジノ)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(2-フリル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン；
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン；
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン；
(E/Z)-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フランオキシム；
(E/Z)-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン2,4-ジニトロフェニルヒドラゾン
から選択される、請求項１記載の化合物およびその塩。
【請求項２０】
式(15)：
【化６】
2008530030.tif 000087
で示される化合物を製造する方法であって、
（i）式(9)の化合物と式(10)：
【化７】
2008530030.tif 000088
で示されるアルキンとを、式(11)：
【化８】
2008530030.tif 000089
で示される化合物を形成するのに十分な時間および条件下にてカップリングさせる工程；
（ii）式(11)の化合物を脱シリル化し、酸化して式(12)：
【化９】
2008530030.tif 000090
で示される化合物を得る工程；
（iii）式(12)の化合物と式：
【化１０】
2008530030.tif 000091
で示される化合物とを、式(13)：
【化１１】
2008530030.tif 000092
で示される化合物を得るのに十分な時間および条件下にて反応させる工程；
（iv）式(13)の化合物を脱シリル化および／またはハロゲン化し、式(14)：
【化１２】
2008530030.tif 000093
で示される化合物を得る工程；および
（v）式(14)の化合物と式：
R3-M2
で示される化合物とを、式(15)の化合物を得るのに十分な時間および条件下にて反応させる工程
［式中、
XはS、NR、OまたはSeであり；
R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり；
R、R1A-R1DおよびR2A-R2Dは請求項１に定義されているとおりであり；
R'3はトリアルキル基であり；
M1はLiまたはMgであり；
M2はH、B(OH2)2、Zn、Cu、Zr、AlまたはSn(アルキル)3であり；
PはHまたはN-保護基である］
を含む方法。
【請求項２１】
カップリング工程がパラジウム触媒の存在下にて行われる、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
脱シリル化工程が水性酸またはフッ化物源を用いることにより行われる、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
工程（ii）の酸化がCrO3（コリンズ試薬）、MnO2、DDQを用いて行われるか、またはスワン条件下にて行われる、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
工程（iii）がアルキルリチウム試薬の存在下にて行われる、請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
工程（iv）が式(13)の化合物の脱シリル化誘導体の臭素化を含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２６】
臭素原子が式(14)の化合物のC-2位を占め、M2がB(OH2)またはZnであり、反応がパラジウム触媒条件下にて行われる、請求項２０記載の方法。
【請求項２７】
臭素原子が式(14)の化合物のC-2位を占め、M2がHであり、R3が適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、工程(iv)が脱プロトン化ヘテロ環N-Hの直接的求核置換またはN-Hヘテロ環と(14)との塩基の存在下における反応を含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２８】
式(19)：
【化１３】
2008530030.tif 000094
で示される化合物を製造する方法であって、
（i）式(9)の化合物と式(16)：
【化１４】
2008530030.tif 000095
で示されるアルキンとを、式(17)：
【化１５】
2008530030.tif 000096
で示される化合物を形成するのに十分な時間および条件下にてカップリングさせる工程；
（ii）式(17)の化合物をハロゲン化して、式(18)：
【化１６】
2008530030.tif 000097
で示される化合物を得る工程；および
（iii）式(18)の化合物と反応性L-R3基とをカップリングして、式(19)の化合物を得る工程
［式中、
XはS、NR、OまたはSeであり；
LはO、S、SeまたはNR'であり；
R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
R、R'、R1A-R1DおよびR2A-R2Dは請求項１に定義されているとおりであり；
R'3はトリアルキル基であり；
PはHまたはN-保護基である］
を含む方法。
【請求項２９】
カップリング工程がパラジウム触媒の存在下にて行われる、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
ハロゲン化工程が式(17)の化合物とICI、IBrまたはBr2とを接触させることにより行われる、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
反応性L-R3基が塩基およびパラジウム触媒または銅触媒の存在下にてθO-R3、θS-R3、θSe-R3またはHN-R3から選択されるアニオン性基である、請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
Lを酸化する工程をさらに含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
式(I)：
【化１７】
2008530030.tif 000098
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、チューブリン重合を阻害することにより病態を治療する方法：
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNR（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
R1A-R1Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AとR1B、R1BとR1CおよびR1CとR1Dのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
Yは式(i)または(ii)：
【化１８】
2008530030.tif 000099
（式中、R2A-R2Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか；またはR2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2DおよびR2DとR2Eのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成する）で示される基であり；
LはC=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ'またはNR'（ここに、Z'はH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；R'はH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
Qは適宜置換されていてもよいヘテロアリール基、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基または式(iii)：
【化１９】
2008530030.tif 000100
（式中、R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Lは上記に定義されているとおりである）
で示される基であり；
Yが式(i)の基であるとき、Qは適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Yが式(ii)の基であるとき、Qは式(iii)の基である］。
【請求項３４】
治療される病態が腫瘍である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
治療される病態が炎症である、請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
チューブリン重合を阻害することによる病態の治療のための医薬の製造における、式(I)：
【化２０】
2008530030.tif 000101
で示される化合物またはその塩の使用：
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNR（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
R1A-R1Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか；またはR1AとR1B、R1BとR1CおよびR1CとR1Dのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
Yは式(i)または(ii)：
【化２１】
2008530030.tif 000102
（式中、R2A-R2Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか；またはR2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2DおよびR2DとR2Eのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成する）
で示される基であり；
LはC=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ'またはNR'（ここに、Z'はH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいアミノであるか；またはR'はH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
Qは適宜置換されていてもよいヘテロアリール基、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基または式(iii)：
【化２２】
2008530030.tif 000103
（式中、R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Lは上記に定義されているとおりである）
で示される基であり；
Yが式(i)の基であるとき、Qは適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Yが式(ii)の基であるとき、Qは式(iii)の基である］。
【請求項３７】
治療される疾患が腫瘍である、請求項３６記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項３８】
治療される疾患が炎症である、請求項３６記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は一般に、化合物およびその使用および製造方法に関する。特に、本発明は、有用な治療活性を有することができる化合物、治療方法および医薬の製造におけるこれらの化合物の使用ならびにこれらの化合物を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
チューブリンは、癌および炎症などの細胞増殖と関連する病態（例えば乾癬）を制御する際の重要な標的である。チューブリンはαおよびβチューブリンと称される二つの関連するタンパク質のヘテロ二量体からなる。チューブリンは重合し、微小管と称される構造を形成する。重合して微小管を形成するチューブリンの能力を阻害する化合物は、微小管の形成に依存する細胞分裂を妨害し、紡錘体を形成する。該化合物の例としては、ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカ・アルカロイドが挙げられる。
【０００３】
さらに、微小管の脱重合を阻害する化合物もまた、細胞分裂が完了するために分解されなければならない紡錘体の適切な形成を崩壊させることが多いので、細胞分裂を予防することができる。この方法における分裂工程の妨害は、アポトーシス機序により細胞死を誘発することが多い。この方法にて作用する化合物の例としては、パクリタキセルなどのタキソイドが挙げられる。
【０００４】
これらの抗分裂剤について、非病変組織に対する病変組織についての選択性は、増殖の相対速度に基づき、ここに、病変組織はより急速に増殖する。従って、病変組織は一般に、チューブリンを標的化する薬剤により影響される細胞のライフサイクルの段階である有糸分裂の状態に罹患しやすいので、これらの薬剤の効果に対してより敏感である。しかし、不運なことに、多くの正常で健康な組織もまた、非常に高い増殖速度を有しており（例えば、毛包および胃腸管の粘膜）、従って、これらの組織はこれらの薬剤による化学療法中に損傷しうる。
【０００５】
チューブリンはまた、癌性腫瘍および眼筋障害などの血管の異常形成（新血管形成）に依存するか、またはそれから生じる病態を治療するための標的でもある。これらの場合、血管内皮細胞の細胞骨格は微小管の脱重合により崩壊し、これはチューブリンの微小管を形成するための重合の阻害から生じる。微小管の長さは重合に対する脱重合の速度に依存する。重合の阻害による微小管の脱重合は、内皮細胞形態における変化を引き起こし、次いで血流における閉塞または停止を引き起こす。癌性腫瘍の場合には、病変組織への血流が停止し、腫瘍から酸素および栄養素を奪い、壊死細胞死を引き起こす。血管新生系は、アクチンベースの細胞骨格構造によっても支持される正常で健康な血管内皮細胞よりも微小管細胞骨格に依存するので、これらの薬剤により敏感である。チューブリンのコルヒチン結合部位を標的する多くのチューブリン重合阻害剤（TPI）について、血管標的モダリティは、抗増殖性モダリティよりも低いインビボ濃度にて達成することができる。しかし、理論上、チューブリンのコルヒチン結合ドメインを標的にする薬剤は潜在的デュアルモード薬剤（すなわち抗分裂剤および抗血管剤）である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
チューブリンのコルヒチン結合ドメインに結合するチューブリン重合の最も有効な阻害剤の一つは、シス-スチルベン、コンブレタスタチン（combretastatin）A4 (CA4) (1)である。その不溶性により、CA4は、コンブレタスタチンA4ジナトリウムホスフェート（CA4P）(2)と等価なそのプロドラッグとして投与され、該ホスフェートは急速にインビボにて開裂される。CA4Pは現在、臨床試験の第I相および第II相を受けており、試験されている最も進んだ血管標的化剤である。CA4Pに関するいくつかの欠点、例えば不安定度（不活性なトランス-スチルベンへの異性化可能性）、毒性および急速な除去を考慮して、多くの合成グループが改善された治療指標および改善された薬物動態を示すために設計されうる、より安定な類似体を製造するために探求してきた。近年、多くのTPIはベンゾフラン、インドールまたはベンゾチオフェン環系(3)を含むものであることが認識された。そのような環系はかなり安定で、CA4Pに関する安定性の問題を克服するはずである。不幸なことに、そのような化合物は中程度のチューブリン結合および抗有糸分裂活性のみを示す。従って、CA4よりも安定で、十分な薬理学的特性および／または活性を示す他の化合物を同定することが必要である。
【化１】
2008530030.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は、式(I)：
【化２】
2008530030.tif 000004
で示される化合物またはその塩を提供する：
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNR（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
R1A-R1Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか；またはR1AとR1B、R1BとR1CおよびR1CとR1Dのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
【０００８】
Yは式(i)または(ii)：
【化３】
2008530030.tif 000005
（式中、R2A-R2Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか；またはR2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2DおよびR2DとR2Eのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成する）
で示される基であり；
【０００９】
LはC=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ'またはNR'（ここに、Z'はH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；R'はH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
Qは適宜置換されていてもよいヘテロアリール基、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基または式(iii)：
【化４】
2008530030.tif 000006
（式中、R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Lは上記に定義されているとおりである）
で示される基であり；
Yが式(i)の基であるとき、Qは適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Yが式(ii)の基であるとき、Qは式(iii)の基であり；
XがOであり、R1CがHまたはニトロであるとき、R1BはヒドロキシまたはC1-C2アルコキシ基ではなく、XがSであるとき、R2Cは置換C1-C2アルコキシ基ではなく、XがNRであるとき、R1CはHではない］。
【００１０】
ある具体的態様において、XがOであり、R1CがHまたはニトロであるとき、R1BはヒドロキシまたはC1-C6アルコキシ基ではない。別の具体的態様において、XがSであるとき、R2Cは適宜置換されていてもよいC1-C6アルコキシではないことが好ましい。
【００１１】
本発明はまた、式(I)：
【化５】
2008530030.tif 000007
で示される化合物またはその塩：
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNR（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
R1A-R1Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか；またはR1AとR1B、R1BとR1CおよびR1CとR1Dのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
【００１２】
Yは式(i)または(ii)：
【化６】
2008530030.tif 000008
（式中、R2A-R2Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか；またはR2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2DおよびR2DとR2Eのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成する）
で示される基であり；
【００１３】
LはC=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ'またはNR'（ここに、Z'はH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；R'はH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
Qは適宜置換されていてもよいヘテロアリール基、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基または式(iii)：
【化７】
2008530030.tif 000009
（式中、R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Lは上記に定義されているとおりである）
で示される基であり；
Yが式(i)の基であるとき、Qは適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Yが式(ii)の基であるとき、Qは式(iii)の基である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、チューブリン重合を阻害することにより病態を治療する方法も提供する。
【００１４】
本発明はまた、チューブリン重合を阻害することによる病態の治療のための医薬の製造における、式(I)：
【化８】
2008530030.tif 000010
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNR（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
R1A-R1Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか；またはR1AとR1B、R1BとR1CおよびR1CとR1Dのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
【００１５】
Yは式(i)または(ii)：
【化９】
2008530030.tif 000011
（式中、R2A-R2Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、スルホ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか；またはR2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2DおよびR2DとR2Eのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成する）
で示される基であり；
LはC=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ'またはNR'（ここに、Z'はH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；R'はH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
【００１６】
Qは適宜置換されていてもよいヘテロアリール基、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基または式(iii)：
【化１０】
2008530030.tif 000012
（式中、R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Lは上記に定義されているとおりである）
で示される基であり；
Yが式(i)の基であるとき、Qは適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Yが式(ii)の基であるとき、Qは式(iii)の基である］
で示される化合物またはその塩の使用も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
好ましい具体的態様の記載
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の、好ましくは1〜10の炭素原子またはより好ましくは1〜6の炭素原子を有することができる、一価アルキル基を意味する。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、n-ヘキシルなどが挙げられる。
【００１８】
「アルキレン」は、好ましくは1〜10の炭素原子、より好ましくは1〜6の炭素原子を有する、二価アルキル基を意味する。そのようなアルキレン基の例としては、メチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）およびプロピレン異性体（例えば-CH2CH2CH2-および-CH(CH3)CH2-）などが挙げられる。
【００１９】
「アリール」は、好ましくは6〜14の炭素原子を有する単環（例えばフェニル）または複数縮合環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する、不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００２０】
「アリーレン」は、アリール基が上記のとおりである、二価のアリール基を意味する。
「アリールオキシ」は、アリール基が上記のとおりである、アリール-O-基を意味する。
【００２１】
「アリールアルキル」は、アルキレン部分に好ましくは1〜10の炭素原子を有し、アリール部分に6〜10の炭素原子を有する-アルキレン-アリール基を意味する。そのようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチルなどにより例示される。
「アリールアルコキシ」は、アリールアルキル基が上記のとおりである、アリールアルキル-O-基を意味する。そのようなアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシなどにより例示される。
「アルコキシ」は、アルキル基が上記のとおりである、アルキル-O-基を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００２２】
「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは2〜10の炭素原子、より好ましくは2〜6の炭素原子を有し、少なくとも1、好ましくは1-2の炭素−炭素二重結合を有することができる、一価アルケニル基を意味する。例としては、エテニル（-CH=CH2）、n-プロペニル（-CH2CH=CH2）、イソ-プロペニル（-C(CH3)=CH2）、ブタ-2-エニル（-CH2CH=CHCH3）などが挙げられる。
「アルケニルオキシ」は、アルケニル基が上記のとおりである、アルケニル-O-基を意味する。
「アルケニレン」は、好ましくは2〜8の炭素原子、より好ましくは2〜6の炭素原子を有する、二価のアルケニル基を意味する。例としては、エテニレン（-CH=CH-）およびプロペニレン異性体（例えば-CH2CH=CH-および-C(CH3)=CH-）などが挙げられる。
【００２３】
「アルキニル」は、好ましくは2〜10の炭素原子、より好ましくは2〜6の炭素原子を有し、少なくとも1、好ましくは1-2の炭素−炭素三重結合を有する、アルキニル基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル（-C≡CH）、プロパルギル（-CH2C≡CH）、ペンタ-2-イニル（-CH2C≡CCH2-CH3）などが挙げられる。
「アルキニルオキシ」は、アルキニル基が上記のとおりである、アルキニル-O-基を意味する。
「アルキニレン」は、好ましくは2〜8の炭素原子、より好ましくは2〜6の炭素原子を有する、二価アルキニル基を意味する。例としては、エチニレン（-C≡C-）、プロピニレン（-CH2-C≡C-）などが挙げられる。
【００２４】
「アシル」は、基H-C(O)-、アルキル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-およびヘテロシクリル-C(O)-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシアシル」は、基アルキル-OC(O)-、シクロアルキル-OC(O)-、アリール-OC(O)-、ヘテロアリール-OC(O)-およびヘテロシクリル-OC(O)-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノ」は、-NR''R''基（ここに、R''はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノアシル」は、-C(O)NR''R''基（ここに、R''はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
【００２５】
「アシルアミノ」は、-NR''C(O)R''基（ここに、R''はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アシルオキシ」は、基-OC(O)-アルキル、-OC(O)-アリール、-C(O)O-ヘテロアリールおよび-C(O)O-ヘテロシクリル（ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノアシルオキシ」は、基-OC(O)NR''-アルキル、-OC(O)NR''-アリール、-OC(O)NR''-ヘテロアリールおよび-OC(O)NR''-ヘテロシクリル（ここに、R''は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
【００２６】
「オキシアシルアミノ」は、基-NR''C(O)O-アルキル、-NR''C(O)O-アリール、-NR''C(O)O-ヘテロアリールおよびNR''C(O)O-ヘテロシクリル（ここに、R''は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシアシルオキシ」は、基-OC(O)O-アルキル、-O-C(O)O-アリール、-OC(O)O-ヘテロアリールおよび-OC(O)O-ヘテロシクリル（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アシルイミノ」は、基-C(NR'')-R''（ここに、R''はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アシルイミノキシ」は、基-O-C(NR'')-R''（ここに、R''はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
【００２７】
「オキシアシルイミノ」は、基-C(NR'')-OR''（ここに、R''はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「シクロアルキル」は、好ましくは3〜8の炭素原子が組み込まれている、単環または複数縮合環を有する環状アルキル基を意味する。そのようなシクロアルキル基としては、一例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどの単環構造またはアダマンタニルなどの複数環構造が挙げられる。
「シクロアルケニル」は、好ましくは4〜8の炭素原子が組み込まれている、単環および少なくとも一点の内部不飽和を有する、環状アルケニル基を意味する。適切なシクロアルケニル基の例としては、例えばシクロブタ-2-エニル、シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキサ-4-エニル、シクロオクタ-3-エニルなどが挙げられる。
【００２８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」は、芳香族性についてのヒュッケル則（すなわち4n + 2π電子を含む）を充たし、好ましくは環（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）内に2〜10の炭素原子と酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される1〜4のヘテロ原子とを有する、一価の芳香族ヘテロ環基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えばピリジル、ピロリルまたはそのN-酸化物またはフリル）または複数縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾイミダゾリル、クマリニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。R3が１以上の環ヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基は式(I)、(Ia)または(Ib)で示されるように、C-CまたはC-ヘテロ原子結合、特にC-N結合を通して、本発明化合物のコア分子に連結することができることが理解されよう。
【００２９】
「ヘテロシクリル」は、単環または複数縮合環、好ましくは1〜8の炭素原子と窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される1〜4のヘテロ原子とを環内に有する、一価の飽和または不飽和基を意味する。最も好ましいヘテロ原子は窒素である。R3が１以上の環ヘテロ原子を有する適宜置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリル基が式(I)、(Ia)または(Ib)で示されるように、C-CまたはC-ヘテロ原子結合、特にC-N結合を通して、本発明化合物のコア分子に連結することができることが理解されよう。
【００３０】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、トリアゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリール基が上記のとおりである、二価ヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリル基が上記のとおりである、二価ヘテロシクリル基を意味する。
「チオ」は、基H-S-、アルキル-S-、シクロアルキル-S-、アリール-S-、ヘテロアリール-S-およびヘテロシクリル-S-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「チオアシル」は、基H-C(S)-、アルキル-C(S)-、シクロアルキル-C(S)-、アリール-C(S)-、ヘテロアリール-C(S)-およびヘテロシクリル-C(S)-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
【００３２】
「オキシチオアシル」は、基HO-C(S)-、アルキルO-C(S)-、シクロアルキルO-C(S)-、アリールO-C(S)-、ヘテロアリールO-C(S)-およびヘテロシクリルO-C(S)-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシチオアシルオキシ」は、基HO-C(S)-O-、アルキルO-C(S)-O-、シクロアルキルO-C(S)-O-、アリールO-C(S)-O-、ヘテロアリールO-C(S)-O-およびヘテロシクリルO-C(S)-O-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「ホスホリルアミノ」は、基-NR''-P(O)(R''')(OR'''')（ここに、R''はH、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアリールであり、R'''はOR''''であるか、またはヒドロキシもしくはアミノであり、R''''はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、アルキル、アミノ、アルケニル、アリール、シクロアルキルおよびアリールアルキルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「チオアシルオキシ」は、基H-C(S)-O-、アルキル-C(S)-O-、シクロアルキル-C(S)-O-、アリール-C(S)-O-、ヘテロアリール-C(S)-O-およびヘテロシクリル-C(S)-O-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
【００３３】
「スルフィニル」は、基H-S(O)-、アルキル-S(O)-、シクロアルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、ヘテロアリール-S(O)-およびヘテロシクリル-S(O)-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「スルホニル」は、基H-S(O)2-、アルキル-S(O)2-、シクロアルキル-S(O)2-、アリール-S(O)2-、ヘテロアリール-S(O)2-およびヘテロシクリル-S(O)2-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「スルフィニルアミノ」は、基H-S(O)-NR''-、アルキル-S(O)-NR''-、シクロアルキル-S(O)-NR''-、アリール-S(O)-NR''-、ヘテロアリール-S(O)-NR''-およびヘテロシクリル-S(O)-NR''-（ここに、R''は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「スルホニルアミノ」は、基H-S(O)2-NR''-、アルキル-S(O)2-NR''-、シクロアルキル-S(O)2-NR''-、アリール-S(O)2-NR''-、ヘテロアリール-S(O)2-NR''-およびヘテロシクリル-S(O)2-NR''-（ここに、R''は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
【００３４】
「オキシスルフィニルアミノ」は、基HO-S(O)-NR''-、アルキルO-S(O)-NR''-、シクロアルキルO-S(O)-NR''-、アリールO-S(O)-NR''-、ヘテロアリールO-S(O)-NR''-およびヘテロシクリルO-S(O)-NR''-（ここに、R''は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシスルホニルアミノ」は、基HO-S(O)2-NR''-、アルキルO-S(O)2-NR''-、シクロアルキルO-S(O)2-NR''-、アリールO-S(O)2-NR''-、ヘテロアリールO-S(O)2-NR''-およびヘテロシクリルO-S(O)2-NR''-（ここに、R''は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノチオアシル」は、基R''R''N-C(S)-（ここに、R''はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「チオアシルアミノ」は、基H-C(S)-NR''-、アルキル-C(S)-NR''-、シクロアルキル-C(S)-NR''-、アリール-C(S)-NR''-、ヘテロアリール-C(S)-NR''-およびヘテロシクリル-C(S)-NR''-（ここに、R''は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
【００３５】
「アミノスルフィニル」は、R''R''N-S(O)-基（ここに、R''はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノスルホニル」は、R''R''N-S(O)2-基（ここに、R''はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
【００３６】
本明細書において、「適宜置換されていてもよい」は、基が、ヒドロキシル、アシル、アルキル（アミノ、アミノアシル、オキシアシル、ヒドロキシ、アリールおよびニトロによりさらに置換されてもよい）、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アミノアシル、チオ、アリールアルキル、アリールアルコキシ（ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ニトロ、アルコキシ、アシルおよびアミノによりさらに置換されてもよい）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ニトロ、アルコキシ、アシルおよびアミノによりさらに置換されてもよい）、アリールオキシ（ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ニトロ、アルコキシ、アシルおよびアミノによりさらに置換されてもよい）、カルボキシル、アシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ホスホノ、スルホ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、オキシアシル、オキシム、オキシムエーテル、ヒドラゾン、オキシアシルアミノ、オキシスルホニルアミノ、アミノアシルオキシ、トリハロメチル、トリアルキルシリル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメタンチオ、トリフルオロエテニル、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロシクリルアミノ、およびアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルなどから選択される異なる置換基を有する不斉二置換アミンから選択される１以上の基でさらに置換または縮合（縮合多環式基を形成するため）されることができる基か、またはされない基であり、固体担持物質への結合（例えばポリマー樹脂上にて置換）も含むことができることを意味する。
【００３７】
いくつかの具体的態様において、R1A-R1DおよびR2A-R2Eとしては、以下の基：
アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル；
置換アルキル基、好ましくは1-ヒドロキシエチル、1-チオエチル、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、1-(ヒドロキシイミノ)エチル、1-(ヒドロキシイミノ)プロピル、1-ヒドラジノエチル、1-ヒドラジノプロピル、ヒドロキシイミノメチル、2-オキソプロピル、2-オキソブチル、3-オキソブチル、3-オキソペンチル、ニトロメチル、1-ニトロメチルおよび2-ニトロエチル；
アシル基、好ましくはホルミルアセチル、プロピオニル、ベンゾイル（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されていてもよい）；
アルコキシ基、好ましくはメトキシおよびエトキシ；
オキシアシル基、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル；
アシルオキシ基、好ましくはアセトキシおよびプロピオキシ；
置換アリールアルキル基、好ましくは1-ヒドロキシベンジルおよび1-チオベンジル；
スルフィニル基、好ましくはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニル；
スルホニル基、好ましくはメチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンゼンスルホニル（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）、メトキシカルボ、トリフルオロメタン；
オキシアシルアミノ基、好ましくはメトキシカルボニルアミドおよびエトキシカルボニルアミド；
オキシチオアシル基、好ましくはメトキシチオカルボニルおよびエトキシチオカルボニル；
チオアシルオキシ基、好ましくはチオノアセトキシおよびチオノプロピオノキシ；
スルフィニルアミノ基、好ましくはメチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノおよびベンゼンスルフィニルアミノ（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）；
アミノ基、好ましくはN-メチルアミノおよびN,N'-ジメチルアミノ；
置換アミノ基、好ましくはL-バリン、D-バリン、L-アラニン、D-アラニン、アスパラギン酸およびアラニルセリンの残基；
スルホニルアミノ基、好ましくはメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびベンゼンスルホニルアミノ（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）；
置換チオ基、好ましくはアルキルチオ；
オキシスルフィニルアミノ基、好ましくはメトキシスルフィニルアミノおよびエトキシスルフィニルアミノ；
オキシスルホニルアミノ基、好ましくはメトキシスルホニルアミノおよびエトキシスルホニルアミノ；
適宜置換されていてもよいアルケニル基、好ましくは1-プロペニル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニルまたはトリフルオロビニルおよびスチリル（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）；
アルキニル基、好ましくは1-プロピニル、エチニルまたはトリメチルシリルエチニル
が挙げられる。
【００３８】
好ましい具体的態様において、Yは式(i)の化合物であり、Qは適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Lは好ましくはカルボニル基（C=O）である。
この具体的態様において、R1Cはヒドロキシ、エーテル置換基、アルキルチオまたはモノもしくはジ-アルキルアミノであることが好ましい。
【００３９】
さらに、R2DおよびR2Bは独立してヒドロキシまたはエーテル置換基であることが好ましい。
【００４０】
従って、本発明の好ましい化合物は、式(Ia)：
【化１１】
2008530030.tif 000013
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNR（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
R1A、R1BおよびR1Dはそれぞれ、独立してH、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか；またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
【００４１】
R1Cはヒドロキシ、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいアルキルチオまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；
R2A、R2CおよびR2Eは独立して、H、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールアミノ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであり；
R2DおよびR2Bは独立して、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシまたは適宜置換されていてもよいアリールオキシであり；
R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基であり；
XがSであるとき、R2Cは置換C1-C2アルコキシ基ではない］
で示される。
【００４２】
さらにより好ましい具体的態様において、R1A、R1B、R2AおよびR2EはHであり、R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノである。この具体的態様において、R2CはH、ハロゲンまたはアルコキシ基であり、R1Dはハロゲン、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいアミノまたは適宜置換されていてもよいアルコキシ基であり、R2DおよびR2Bは独立してアルコキシ基であることが好ましい。
【００４３】
従って、本発明のさらにより好ましい化合物は、式(Ib)：
【化１２】
2008530030.tif 000014
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNR（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）であり；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1DはH、ヒドロキシ、ハロゲン、適宜置換されていてもよいアルコキシまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；
R2DおよびR2Bは独立してアルコキシであり；
R2CはH、ハロゲンまたはアルコキシであり；
R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基または適宜置換されていてもよいヘテロシクリル基である］
で示される。
【００４４】
さらにより好ましい具体的態様において、R1Dはヒドロキシまたはアミノであり、R2CはH、Fまたはアルコキシ基、より好ましくはメトキシである。この具体的態様において、R2DおよびR2Bも同様であり、より好ましくはメトキシである。
最も好ましい具体的態様において、Yは式(i)の化合物（ここに、LはC=Oであり、R1A、R1B、R2EおよびR2AはHであり、R2D、R2CおよびR2Bはメトキシであり、R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり、R1Dはヒドロキシまたはアミノである）である。
式I、IaおよびIbで示される化合物について、Xは好ましくはO、SおよびNRから選択される。より好ましいXはOまたはNRであり、最も好ましいXはOである。
【００４５】
さらに、式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物について、R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基であることがさらにより好ましい。従って、最も好ましい化合物は式(I)、(Ia)および(Ib)（ここに、XはOであり、R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基である）で示される。
上記の具体的態様において、好ましいR3は、好ましくはO、S、SeまたはNおよびその混合物から選択される1〜4のヘテロ原子を有する、5または6員の適宜置換されていてもよいヘテロアリール基である。好ましい5員の適宜置換されていてもよいヘテロアリール基の例としては、適宜置換されていてもよいイミダゾリル、適宜置換されていてもよいトリアゾリル、適宜置換されていてもよいピロリル、適宜置換されていてもよいピラゾリル、適宜置換されていてもよいチアゾリル、適宜置換されていてもよいチオフェニル、適宜置換されていてもよいフラニル、適宜置換されていてもよいセレノフェニル、適宜置換されていてもよいオキサゾリル、適宜置換されていてもよいイソアゾリル（isoazolyl）、適宜置換されていてもよいイソチアゾリル、適宜置換されていてもよいオキサジアゾリル、適宜置換されていてもよいチアジアゾリル、適宜置換されていてもよいテトラゾリル、適宜置換されていてもよいオキサトリアゾリル、適宜置換されていてもよいチアトリアゾリル、適宜置換されていてもよいインドリル、適宜置換されていてもよいベンゾフラニルおよび適宜置換されていてもよいベンゾチオフェニルが挙げられる。
【００４６】
好ましい6員の適宜置換されていてもよいヘテロアリール基の例としては、適宜置換されていてもよいピリジニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピロニル（pyronyl）、適宜置換されていてもよいクマリニル、適宜置換されていてもよいクロモニル、適宜置換されていてもよいピリドニル、適宜置換されていてもよいプリニル（アデニニルおよびグアニニル）、適宜置換されていてもよいウラシリル、適宜置換されていてもよいチミジニル、適宜置換されていてもよいシトシニル、適宜置換されていてもよいキノリニルおよび適宜置換されていてもよいイソキノリニルが挙げられる。
【００４７】
本発明化合物は、PCT/AU02/00099（WO 02/060872）に記載されている多成分反応系により製造することができ、その文献の内容はそのまま本明細書に引用される。特に、本発明化合物は、以下の反応式1に記載の一連の反応により製造することができる：
反応式1
【化１３】
2008530030.tif 000015
［式中、
R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R2は式(ii)の適宜置換されていてもよいアリール基であり、
XはS、NR、OまたはSeであり、
LはO、S、Se、SO、SO2またはNR'である］。
【００４８】
上記反応式1に示されるように、式Iの化合物（ここに、XはNRまたはOである）は、それぞれフェノールまたは保護されたアミンと末端アルキンとの反応に由来することができる。出発フェノールまたはアニリンおよび末端アルキンは、「ワン・ポット」合成法にて標的ベンゾ[b]フランまたはインドールを形成するように自発的にヘテロ環状構造を生じさせることを可能にする条件下、一緒にカップリングすることができる。従って、式(2)（XM1であるとき）を形成するために必要な金属ベース化合物は、フェノールまたは保護されたアミンが脱プロトン化されて、基-OM1またはNHM1を形成するようでなければならない。
適切なM1は、Li、Na、K、Mg、CsおよびBaならびにこれらから形成される種、例えばグリニャール試薬C1-4アルキルMgHal（Hal = I、ClまたはBr）から形成される種に基づく。適切な金属種としては、MgCl、MgBrまたはMgIが挙げられる。(1)の形成は、対応するフェノールまたは保護されたアミンを例えばLi2CO3、Na2CO3、K2CO3、MgCO3、Cs2CO3、BaCO3、MeMgCl、EtMgCl、MeMgBr、EtMgBr、MeMgIおよびEtMgIで処理することにより生じることができる。
【００４９】
M2は水素原子、または当分野にて知られているいずれのパラジウムまたはニッケルクロスカップリングプロトコール、例えばスタンナン（例えばアリールスタンナンまたはアルキルスタンナン、ボロン酸／エステルまたは亜鉛ベース化合物、例えばZnCl、ZnI2、ZnBr2、ZnOTf2）を用いたStille、薗頭、鈴木または根岸クロスカップリング反応にも用いられる金属種であり、例えばMg、Zn、Cu、B、Si、Mn、Sn、GeまたはAlに基づく金属種であることができる。特に適切なM2としては、ZnCl、(アルキル)3Sn、(アリール)3Sn、B(OR)2（Rは例えばH、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）、MgBr、MgClおよびMgIが挙げられる。好ましくは、パラジウム触媒カップリング反応はまた、トリアルキルアミン塩基などの適切な塩基の存在下の共触媒、例えばCuIを含むこともできる。
【００５０】
本発明の態様の特に好ましい形態において、M1およびM2はともに、ハロゲン化アルキルマグネシウム、例えばC1-4アルキルMgBr、(Cl)または(I)などのグリニャール試薬に由来する。従って、適切なM1およびM2としては、MgCl、MgBrおよびMgIが挙げられる。
XがNRであるとき、出発アニリンの窒素原子は窒素保護基によりまたはイミンとして適切に保護される。適切な窒素保護基は、有機合成分野における当業者に知られており、アシル基（例えばアセチル、トリフルオロアセチル）、フェニル、ベンジルおよびベンゾイルが挙げられる。他の適切な窒素保護基は、文献（Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. Wutz, John Wiley＆Son, 第３版）に見られる。
【００５１】
この第一工程にて用いられ、(2)を形成するカップリング剤は、好ましくはニッケルまたはパラジウムベースカップリング剤である。適切なカップリング剤は当分野に知られており、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(ジベンジリデンアセトン)3およびPdCl2(CH3CN)2が挙げられる。
そのようなカップリング反応は一般に、室温以下の温度、最も好ましくは０℃以下にて行われる。そのような反応はまた、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下にて行われることが好ましい。適切な溶媒としては、THFおよびジエチルエーテルなどのエーテル溶媒が挙げられる。
メタル化された(2)を系中にてパラジウム触媒の存在下CO雰囲気下にてハロゲン-R2と反応させ、(5)を形成させることができる。これは、初めのカップリング工程に存在する不活性反応ガスを排出し、そのガスをCOで置き換えることにより達成することができる。この系において、始めの反応溶媒を例えばDMSOなどのより極性の溶媒で置き換えることもまた好ましい。初めの反応溶媒の除去は減圧下にて達成することができる。
【００５２】
式(I)のベンゾ[b]チオフェンおよびベンゾ[b]セレノフェンの製造は、上記式(I)のベンゾ[b]フランおよびインドールについて記載されている方法の変形を用いて構成される。特に、硫黄またはセレン原子Xは適切な保護基(P)により保護し、キサントンまたはセレノンを与えるチオレートまたはセレノエートのハロゲン化アリールへの競争的カップリングを回避しなければならない。適切な硫黄およびセレン保護基は、正電荷を持続することができるものである。例としては、ベンジル、アリルおよびアルキルが挙げられる。
本明細書において、Hal+生成試薬は、Hal+源として有効に作用することができる試薬である。Hal+生成試薬の例としては、I2、Br2、Cl2、IBr、ICl、クロロアセトアミド、ヨードアセトアミド、N-クロロスクシンアミド、N-ブロモスクシンアミドおよびN-ヨードスクシンアミドが挙げられる。好ましくはチャート1に示されるように、Hal+生成試薬はI2である。(2)の環化は、(2)をHal+で処理し、(4)を得ることにより行うことができる。そのような反応は、イオン性液体を含む種々の溶媒中において行うことができる。
(4)とM1-R2またはR2-C(O)-Hal部分とをカップリングし、(5)を生成することは、パラジウムを介するカップリングおよび／または当分野にて知られているメタル化法により行うことができる。例えば、(4)のリチオ化（例えばnBuLiを用いる）は、R2-C(O)-Hal（HalはI、BrまたはCl、好ましくはClである）とのカップリングを可能にする。別の具体的態様において、カルボニル化反応は、(4)およびM2-R2とパラジウム触媒とをCOの存在下にて反応させることにより行い、(5)に導くことができる。
【００５３】
化合物(7)は(4)とフェノレート、フェノチオレートもしくはフェノセレノエートアニオンまたは適当に活性化されたアニリンとを塩基およびパラジウムまたは銅触媒の存在下にて反応させることにより製造することができる。SO、SO2、SeOおよびSeO2誘導体は、それぞれ対応するスルフィド（すなわちL = Sである）およびセレニド（すなわちL = Seである）の制御された酸化により製造することができる。
(6)の製造について、(1)および(8)のカップリングは、当分野にて知られる適切なメタル化法（(1)がハロゲンであるときにはメタル交換（metal exchange）、および(1)がHであるときには配向性メタル化（directed metallation））を用いて行うことができる。例えばカップリングは、n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLiまたはアルキルMgのハロゲン化物、例えばiPrMgのハロゲン化物の存在下にて行うことができる。Hal+生成試薬を用いた(3)の環化、例えばI2を用いたヨード環化は、(6)に導くことができる。
【００５４】
反応式2は、本発明の式(I)の化合物への別のアプローチを示す。
反応式2
【化１４】
2008530030.tif 000016
［式中、
R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R2は適宜置換されていてもよい式(ii)のアリール基であり、
XはS、NR、OおよびSeであり、
R'3はトリアルキル基である］。
【００５５】
(15)で示される式(I)の化合物はまた、文献（Bishop, B.C. et al Synthesis, 1997, 1315）に記載の条件下、化合物(9)とアルキン(10)とをパラジウムカップリングし、(11)を形成させることにより製造することもできる。一連の反応は、C-3シリルエーテルを脱シリル化し、酸化し、ホルミル基（化合物(12)）を得ることを含む。脱シリル化は、水性酸（例えば塩酸）またはフッ化物源を用いることにより行うことができる。酸化はCrO3、MnO2、ジクロロジシアノキノン（DDQ）を用いて行うか、またはスワン条件下にて行うことができる。R2-M1の(12)への付加は、標準的1,2-付加条件下（例えばM1=LiまたはMgである）にて行うことができ、次いで第三級アルコールを酸化してケトン(13)とすることができる。適切な酸化剤としては、CrO3（コリンズ試薬）、MnO2、ジクロロジシアノキノン（DDQ）またはスワン条件が挙げられる。R3付加に適切な基への(13)のC-2シリル基の変換は、ICI、IBrまたはBr（(14)がIまたはBrのハロゲンを有するとき）またはTBAF（(14)がHであるとき）により行うことができる。
【００５６】
C-2位が適切なハロゲンを有するときには、(14)は鈴木カップリング条件（例えばM2=B(OH2)）、根岸カップリング条件（例えばM2=Zn）、Stilleカップリング条件（例えばM2 = Sn(アルキル)3）または他のパラジウムを介するカップリング（ここに、M2 = Cu、Zr、Al）によりR3-M2と反応することができる。これらの反応は、C-C結合による(15)のC-2位へのR3の連結を提供する。C-N結合による(15)のC-2位へのR3の連結はまた、脱プロトン化ヘテロ環N-Hの直接的求核置換またはN-Hヘテロ環と(14)との塩基（例えばトリアルキルアミン、ピリジン、Na2CO3、K2CO3など）存在下における反応によっても可能である。
本発明の重要な態様は、チューブリン結合活性を有する化合物に関する。特に、5および6員ヘテロアリール基のベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェンまたはベンゾセレノフェンベースのTPIのC2位への誘導がC-2にてアリール基を有する同一の化合物より改善された抗癌活性を生じうることが分かった。さらに、この活性は、C-7位（R1D）における極性ヘテロ原子の導入、さらにC-6位（R1C）における電子供与基の付加により増大することができることがいくつかの場合において示された。
【００５７】
反応式3は、本発明の式(I)の化合物へのさらなるアプローチを示す。
反応式3
【化１５】
2008530030.tif 000017
［式中、
R3は適宜置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R2は適宜置換されていてもよい式(ii)のアリール基であり、
XはS、NR、OまたはSeであり；
LはO、S、SeまたはNR'であり；
R'3はトリアルキル基である］。
【００５８】
このアプローチは、式(I)の化合物（ここに、Qは-L-R3である）の製造に適している。化合物(17)は、化合物(9)とアルキン(16)とのパラジウムカップリングにより反応式2に記載の同様の反応に関して先に記載の条件下にて製造することができる。(17)のC-2シリル基のハロゲン置換基(18)への変換は、ICI、IBrまたはBr2により行うことができる。続く(18)のL-R3基とのカップリングは、(18)と反応性θO-R3、θS-R3、θSe-R3アニオンまたは適当に活性化されたHN-R3との塩基およびパラジウムまたは銅触媒の存在下における反応により行うことができる。L ヘテロ原子を酸化し、SO、SO2、SeO、SeO2を製造することは、当分野にて知られている典型的に適用され、制御される酸化条件下にて達成することができる。
【００５９】
先に記載のとおり、増大したチューブリン結合活性または抗腫瘍血管活性を有する本発明の好ましい化合物は、治療方法に有用でありうる。特にこれらの化合物は、腫瘍を治療するために用いることができる。本明細書において、用語「腫瘍」は、いずれの悪性癌性腫瘍を定義するためにも用いられ、白血病、黒色腫、結腸癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、CNSおよび直腸癌ならびに他の癌を含むことができる。
チューブリン結合活性を有する本発明化合物はまた、固形腫瘍、例えば乳癌の治療にて用いることもできる。
本発明はまた、腫瘍を治療するための医薬の製造における式(I)、(Ia)または(Ib)の化合物の使用も提供する。
【００６０】
有効量の式(I)、(Ia)または(Ib)の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、固形腫瘍の治療方法もまた提供される。
本発明化合物は、併用療法、例えば他の化学療法薬による治療または放射線療法との組合せに特に有用であることができる。
しかし、本発明化合物はチューブリン重合が重要な役割を果たすいずれの病状の治療にも使用することができることが理解されよう。
【００６１】
特に、本化合物は、炎症の治療に用いることができる。そのような炎症病態としては、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、乾癬などのような急性および慢性炎症病態を挙げることができる。
生物活性、例えばチューブリン結合活性を有する本発明化合物は、医薬的に許容される添加剤と一緒に、組成物、特に医薬組成物として製剤化することができる。
本発明化合物は、対象に治療的有効量にて投与される。本明細書において、治療的有効量は、治療される病態の特定の疾患の所望の効果に少なくとも部分的に達するか、またはその初期を遅らせるか、またはその進行を阻害するか、またはその初期もしくは進行を完全に中断もしくは後進させることを含むものである。
【００６２】
本明細書において、用語「有効量」は、所望の投与計画により投与されるときに所望の治療活性を提供する化合物の量に関する。投与は分、時間、日、週、月もしくは年間隔にて、またはこれらの期間のいずれか一つにわたって連続的に起こることができる。適切な投与量は、投与量あたり体重kgあたり約0.1 ng〜体重kgあたり1 gの範囲内である。投与量は、投与量あたり体重kgあたり1μg〜1 gの範囲内、例えば投与量あたり体重kgあたり1 mg〜1 gの範囲内であることができる。ある具体的態様において、投与量は、投与量あたり体重kgあたり1 mg〜500 mgの範囲内であることができる。別の具体的態様において、投与量は、投与量あたり体重kgあたり1 mg〜250 mgの範囲内であることができる。さらに別の好ましい具体的態様において、投与量は、投与量あたり体重kgあたり1 mg〜100 mgの範囲内、例えば投与量あたり体重あたり50 mgまでであることができる。
適切な投与量および投与計画は、主治医により決定することができ、治療される特定の病態、病態の重篤度ならびに対象の一般的な年齢、健康および体重に依存しうる。
【００６３】
有効成分は単一用量または連続用量にて投与することができる。有効成分は単独投与することができるが、組成物、好ましくは医薬組成物として与えることが好ましい。そのような組成物の製剤は当業者によく知られている。組成物はいずれの適切な担体、希釈剤または賦形剤も含むことができる。これらとしては、すべての従来の溶媒、分散媒体、充填剤、固体担体、コーティング、抗真菌剤および抗菌剤、皮膚透過剤、界面活性剤、等張剤および吸収剤などが挙げられる。本発明の組成物はまた、他の補助的な生理活性剤も含むことができることが理解されよう。
担体は組成物の他の成分と両立可能であり、対象に有害でないという意味において医薬的に「許容され」なければならない。組成物としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下腺など）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内など）投与に適切なものが挙げられる。組成物は都合良く単位剤形にて与えることができ、薬学の分野にてよく知られるいずれの方法によっても製造することができる。そのような方法は、有効成分と１以上の副成分からなる担体とを組み合わせる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分と液体担体または細かく分割した固体担体またはその両方とを均一および密接に組み合わせて、必要ならば、生成物を成形することにより製造する。
【００６４】
経口投与に適切な本発明の組成物は、規定の量の有効成分をそれぞれ含むカプセル、サシェもしくは錠剤などの不連続単位；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体における溶液もしくは懸濁液；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として与えることができる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても与えることができる。
錠剤は、適宜１以上の副成分とともに、圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、適宜結合剤（例えば不活性希釈剤、保存剤崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合される、散剤または顆粒剤などのフリー・フロー形態（free-flowing form）における有効成分を適切な機械にて圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械にて成形することにより製造することができる。錠剤は、適宜コーティングまたは分割してもよく、所望の放出プロファイルを提供するために変化させた割合にて、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中の有効成分の遅延放出または制御放出を提供するために製剤化することができる。錠剤は適宜腸溶性コーティングして提供され、胃以外の内臓部分における放出を提供することができる。
【００６５】
口内局所投与に適した組成物としては、着香基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントゴム中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアゴムなどの不活性成分中に有効成分を含むトローチ；および有効成分を適切な液体担体にて含む洗口剤が挙げられる。
【００６６】
皮膚への局所投与に適した組成物は、いずれの適切な担体または基剤中にも溶解または懸濁した化合物を含み、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏などの形態であることができる。適切な担体としては、鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ろう、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルろう、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。経皮パッチもまた、本発明化合物を投与するために用いることができる。
直腸投与のための組成物は、例えばココアバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールを含む適切な基剤を含む坐剤として与えられうる。
膣内投与に適した組成物は、有効成分に加えて、当分野にて適当であると知られている担体などを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として与えられうる。
【００６７】
非経口投与に適した組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤、および対象とする受容者の血液と等張な組成物を与える溶質を含むことができる水性および非水性の等張滅菌注射溶液；および懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単位用量または複数回用量で封をした容器、例えばアンプルおよびバイアルにて与えることができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（freeze-dried、lyophilised）条件にて貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁液は、先に記載の種類の滅菌の散剤、顆粒剤および錠剤から製造することができる。
好ましい単位投与組成物は、有効成分の上記の日用量もしくは単位、サブ日用量またはその適当なフラクションを含むものである。
【００６８】
特に上記の有効成分に加えて、本発明の組成物は、問題の組成物のタイプを考慮して当分野に一般的な他の薬剤を含むことができることは理解されるべきであり、例えば経口投与に適したものは、結合剤、甘味料、増粘剤、着香料、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤および／または時間遅延剤などのさらなる薬剤を含むことができる。適切な甘味料としては、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが挙げられる。適切な崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が挙げられる。適切な着香料としては、ペパーミント油、ウィンターグリーン、チェリー、オレンジまたはラズベリーフレーバーのオイルが挙げられる。適切なコーティング剤としては、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／またはそれらのエステルのポリマーまたはコポリマー、ろう、脂肪アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンが挙げられる。適切な保存剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンE、アルファ-トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクが挙げられる。適切な時間遅延剤としては、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【００６９】
好ましくは、本発明化合物は、医薬的に許容される塩として対象に投与することができる。しかし、医薬的に許容されない塩もまた、医薬的に許容される塩の製造における中間体として有用であることがあるので、本発明の範囲内であることは認識されよう。適切な医薬的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸などの医薬的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの医薬的に許容される有機酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの医薬的に許容されるカチオンと形成されるものが挙げられるが、これらに限定されない。特に、本発明は、その範囲内に、カチオン性塩、例えばホスフェート基のナトリウムもしくはカリウム塩またはアルキルエステル（例えばメチル、エチル）を含む。
塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルなどの薬剤で四級化することができる。
【００７０】
式(I)の化合物のプロドラッグであるいずれの化合物もまた、本発明の範囲および精神の範囲内であることが認識されよう。用語「プロドラッグ」は、その広い意味にて用いられ、本発明化合物にインビボにて変換されるそれらの誘導体を包含する。そのような誘導体は、容易に当業者が思いつき、例えば遊離ヒドロキシ基（例えばC-7位またはR1Dにて）がエステル、例えばアセテートエステルまたはホスフェートエステルに変換される化合物、または遊離アミノ基（例えばC-7位またはR1Dにて）がアミド（例えばα-アミノ酸アミド）に変換される化合物を含む。本発明化合物のエステル化、例えばアシル化の手順は、当分野にてよく知られており、適当なカルボン酸、無水物または塩化物による適切な触媒または塩基の存在下における処理を含むことができる。特に好ましいプロドラッグは、リン酸ジナトリウムエステルである。本発明の新規化合物のリン酸ジナトリウムエステルは、腫瘍血管系を標的するのに有用であることができ、従って本化合物の体への選択的送達方法を提供することができる。リン酸ジナトリウムエステルは、文献（Pettit, G. R., et al, Anticancer Drug Des., 1995, 10, 299）記載の方法に従って製造することができる。
【００７１】
本発明化合物は、遊離化合物または溶媒和物（例えば水和物）として結晶形態であることができ、両方の形態は本発明の範囲内である。溶媒和の方法は一般に、当分野内にて知られている。
本発明化合物は不斉中心を有することができ、それゆえ二以上の立体異性形態にて存在することができることもまた認識されよう。従って本発明はまた、１以上の不斉中心にて実質的に純粋な異性形態、例えば約90% ee以上、約95%もしくは97% eeまたは99% ee以上の化合物、ならびにそのラセミ混合物を含む混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を用いた不斉合成により製造することができるか、または混合物は、従来の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分割試薬の使用により分割することができる。
【００７２】
さらに、置換パターンに依存して、本発明化合物は互変異性を示すことができる。従って、本発明化合物のすべての可能な互変異性体は本発明の範囲および精神の範囲内である。
本発明化合物を製造するための本明細書記載の合成方法および工程は、固相合成法および／またはコンビナトリアル・ケミストリーに適しており、個別の化合物または化合物のライブラリーを産生する。
【００７３】
候補薬物は伝統的に、個別に合成されてきたが、これは、一連の合成がたとえ数工程でも、多数の化合物をその生物活性について評価しなければならないときには多大な時間がかかり、面倒な方法である。コンビナトリアル合成は多数の分子のライブラリーの生成に影響を与える新興技術であり、小有機ライブラリーの合成および評価にうまく活用されている。これらのライブラリーおよびその出発基質は、遊離溶液中の分子、または好ましくは固相担体、例えばポリマー、ガラス、シリカもしくは他の適切な基質であることができる樹脂、ピン、マイクロタイター・プレート（ウェル）もしくはマイクロチップに連結した分子として存在することができる。化学的多様性は、各工程が多数の化合物を与える可能性があるパラレルまたはスプリット（スプリット・ミックス）合成により達成することができる。液相ライブラリーは、異なる化合物がパラレル、しばしば自動で別々の反応容器内にて合成されるパラレル合成により製造することができる。あるいは、一連の合成に用いられる個々の成分の適当な固相担体への担持により、パラレル合成だけでなく、前の工程で製造された化合物を含む固相担体が多くのバッチに分割され、適当な試薬で処理され、再混合されるスプリット合成も利用することにより、化学的多様性のさらなる創製が可能となる。
基質は、当分野に知られるいずれのリンカーによっても固相担体表面に結合することができる。リンカーは、開裂して担体から基質または最終化合物を放出しうるいずれの成分でもあることができる。
【００７４】
好ましくは、固相担体はポリマー担体である。固相合成に現在用いられているポリマー担体の例としては、アルケニル樹脂：例えばREM樹脂；BHA樹脂：例えばベンズヒドリルアミン（ポリマー結合塩酸塩、2%架橋）、塩化ベンズヒドリル（ポリマー結合）；Br-官能基化樹脂：例えば臭素化PPOA樹脂、臭素化Wang樹脂；クロロメチル樹脂：例えば塩化4-メトキシベンズヒドリル（ポリマー結合）；CHO-官能基化樹脂：例えばインドール樹脂、ホルミルポリスチレン；Cl-官能基化樹脂：例えばMerrifield樹脂、クロロアセチル（ポリマー結合）；CO2H-官能基化樹脂：例えばカルボキシポリスチレン；I-官能基化樹脂：例えば4-ヨードフェノール（ポリマー結合）；Janda Jels（登録商標）；MBHA樹脂：例えば塩酸4-メチルベンズヒドリルアミン（ポリマー結合）、4-ヒドロキシメチル安息香酸-4-メチルベンズヒドリルアミン（ポリマー結合）；アミン-官能基化樹脂：例えば(アミノメチル)ポリスチレン、PAL樹脂、Sieberアミド樹脂；ニトロフェニルカーボネート樹脂：例えば4-ニトロフェニルカーボネート（ポリマー結合）；OH-官能基化樹脂：例えば4-ベンジルオキシベンジルアルコール（ポリマー結合）；ヒドロキシメチル樹脂：例えばベンジルアルコール（ポリマー結合）；HMBA樹脂；オキシム樹脂；Rink酸樹脂；トリアジン・ベース樹脂；トリチルアミン樹脂；トリチル樹脂：例えば塩化トリチル（ポリマー結合）、2-クロロトリチルアルコール、1,3-ジアミンプロパントリチルが挙げられる。
【００７５】
従って、個々の化合物または化合物のライブラリーは、化合物基質またはそれに結合したリンカー部分と反応しうる基で各表面を適切に誘導体化した、多数の固相担体表面を提供することにより行うことができる固相担体表面に第一化合物基質を初めに結合させることにより合成することができる。次いで結合した第一化合物基質を有する種々の担体表面は、種々の反応条件および第二化合物基質で処理し、結合した化合物のライブラリーを提供することができ、これは必要ならば、さらに第三および次の化合物基質または変化する反応条件で反応させることができる。基質および生成物の結合および脱離は、文献（Johnson, M.G., et al., tetrahedron, 1999, 55, 11641；Han Y., et al. tetrahedron 1999, 55, 11669；およびCollini, M.D., et al., tetrahedron Lett., 1997, 58, 7963）に記載のものと同様の条件下にて行うことができる。
【００７６】
当業者は、本明細書に記載の本発明が特に記載されているもの以外の変形および改変の影響を受けやすいことを認識するだろう。本発明が精神および範囲内のすべての変形および改変を含むことは理解されよう。本発明はまた、個別または集合的に本明細書に記載または示されているすべての工程、特徴、組成物および化合物、および任意の二以上の該工程または特徴の任意のおよびすべての組合せも含む。
本発明のいくつかの具体的態様は、例示のみの目的であって、先に記載の一般性の範囲を限定するものではない、以下の実施例を参照して記載される。
【実施例】
【００７７】
実施例
生物学的データ
第１表：インビトロデータTPI：これらは、スルホローダミンB（SRB）またはSysmex細胞カウンティング（CC）アッセイを用いた化合物の増殖抑制研究についての結果である。IC50は正味の細胞増殖またはチューブリン重合を50%抑制するために必要な濃度である。エントリー1-10は比較のために提供され、エントリー11-63は本発明化合物である。
【００７８】
【表１−１】
2008530030.tif 000018
【００７９】
【表１−２】
2008530030.tif 000019
【００８０】
【表１−３】
2008530030.tif 000020
【００８１】
【表１−４】
2008530030.tif 000021
【００８２】
【表１−５】
2008530030.tif 000022
【００８３】
【表１−６】
2008530030.tif 000023
【００８４】
【表１−７】
2008530030.tif 000024
【００８５】
【表１−８】
2008530030.tif 000025
【００８６】
【表１−９】
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【００８７】
【表１−１０】
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【００８８】
【表１−１１】
2008530030.tif 000028
【００８９】
【表１−１２】
2008530030.tif 000029
【００９０】
【表１−１３】
2008530030.tif 000030
【００９１】
【表１−１４】
2008530030.tif 000031
a チューブリン濃度は10μMであった。アセンブリーの程度の抑制は、30℃における20分のインキュベーションの後、測定されたパラメータであった：方法の記載について、文献（Verdier-Pinard, P. et. al. Mol. Pharmacol. 1998, 53, 62-76）を参照のこと。
b MCF-7抑制の方法の記載について、文献（Verdier-Pinard, P. et. al. Mol. Pharmacol. 1998, 53, 62-76）を参照のこと。エントリー59-60について、細胞系はMDA-MB-231であり、以下の生物学的方法のために、値はIC50値の範囲内として与えられる。
c 値はIC50値の範囲内として与えられる。用いられる方法の記載について、以下の生物学的方法を参照のこと。
【００９２】
合成プロトコール
実施例１
一連の本発明化合物はカルボニル多成分カップリングにより製造した（反応式1を参照のこと）。
カルボニル多成分カップリングについての一般的手順
ヨードフェノール1当量およびアルキン1.2当量の乾燥THF（5 mL/mmol）溶液に、窒素雰囲気下0℃にて塩化メチルマグネシウム（THF溶液、2.5当量）を加え、反応物を室温まで昇温させた。10分間撹拌した後、Pd(Ph3P)2Cl2（5 mol%）を加え、反応物を65℃まで4-8時間加熱した（tlc）。THFを減圧留去し、DMSO（12 mL/mmol）で置き換え、窒素雰囲気を一酸化炭素で置き換えた。ヨウ化アリール1.05当量を加え、反応物を90-100℃まで終夜加熱した後、10% NH4Cl（aq）で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００９３】
a）6-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー32）
【化１６】
2008530030.tif 000032
(i)  4-ヨード-1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール
4-ヨード-1H-ピラゾール（1.50 g, 7.73 mmol）の撹拌した乾燥DMF 15 mL溶液に、0℃にて水素化ナトリウム（9.28 mmol, 鉱油中60%ディスパージョン）を加え、反応混合物を室温まで昇温させた。水素の発生が終わった後、塩化4-メトキシ-ベンジル（1.06 mL, 7.80 mmol）を加え、反応物を2時間撹拌し、次いで水50 mLで反応停止処理し、ジエチルエーテル100 mLで抽出した。有機層を水（3 x 30 mL）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗製の残渣を少量のヘキサンで洗浄し、減圧乾燥し、生成物を白色固体（2.26 g, 93%収率）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
【００９４】
(ii)  4-エチニル-1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール
4-ヨード-1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール（1.0 g, 3.18 mmol）およびPd(Ph3P)2Cl2（60 mg, 3 mol%）の激しく撹拌したDCM 10 mLおよびトリエチルアミン3 mLの混合物中の溶液を真空にし、窒素で３回充填しなおした後、トリメチルシリルアセチレン（0.53 mL, 3.83 mmol）およびヨウ化銅(I)（70 mg, 12 mol%）で連続的に処理した。反応物は急速に暗色となり、3時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール10 mLおよび水酸化カリウム（300 mg, 5.35 mmol）で処理した。30分間撹拌した後、混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出−ヘキサン：ジエチルエーテル 2:1）により精製し、標記化合物を白色固体（550 mg, ２工程にわたり81%収率）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ7.61 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.96 (s, 1H).
【００９５】
(iii)  6-メトキシ-2-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン
この化合物は一般的手順を2-ヨード-5-メトキシ-フェノール、4-エチニル-1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾールおよび3,4,5-トリメトキシ-ヨード-ベンゼンに適用することにより製造した。粗製の生成物をメタノール中、炭酸カリウム（過剰量）で3時間撹拌し、エステル副生成物を加水分解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出 = 2:1 ヘキサン：酢酸エチル）し、標記化合物および対応するカルボニル非挿入誘導体の混合物を得た。この混合物を続く脱保護に直接使用した。分析サンプルをジクロロメタン／ヘキサンで再結晶することにより精製した。
1H-NMR (CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 6H).  13C-NMR (CDCl3) δ190.2, 159.5, 158.1, 154.2, 153.3, 152.9, 142.3, 139.1, 133.6, 129.8, 129.3, 127.6, 121.7, 120.9, 114.2, 113.8, 112.9, 112.2, 107.0, 95.5, 60.9, 56.1, 55.8, 55.6, 55.2.
【００９６】
(iv)  6-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン
多成分カップリングからの混合物は、トリフルオロ酢酸（5 mL／200 mg）に溶解し、封をしたチューブ内で65℃にて終夜振盪した。フラスコの内容物に空気流を通過させることにより溶媒を留去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 連続溶出−2:1 ヘキサン：酢酸エチル, 1:1）により精製し、生成物を薄黄色樹脂として得、これをt-ブタノール中にて凍結乾燥することにより固体化した。２工程の収率 = 29%
1H-NMR (CDCl3) δ8.27 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 6H).
【００９７】
b）[2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造（第１表エントリー17）
【化１７】
2008530030.tif 000033
(i)  1-ベンジル-4-ヨード-1H-ピラゾール
4-ヨード-1H-ピラゾール（1.50 g, 7.73 mmol）および炭酸カリウム（2.67 g, 19.3 mmol）の撹拌したアセトン中の懸濁液に、臭化ベンジル（0.96 mL, 8.07 mmol）を加え、反応物を3時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をシリカゲル上にて減圧濃縮し、ショート・シリカプラグ（連続溶出−ヘキサン, ヘキサン中10%ジエチルエーテル）に通して溶出し、標記化合物を白色固体（2.12 g, 97%収率）として得た。
参照文献−tetrahedron Letters, 2001, p863.
【００９８】
(ii)  1-ベンジル-4-エチニル-1H-ピラゾール
この化合物は、4-エチニル-1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール（上記a)(ii)を参照）の製造に用いられるものと同様の手順を用いて1-ベンジル-4-ヨード-1H-ピラゾールから製造した。反応時間を5時間まで拡張し、トリメチルシリルアセチレン1.6当量を加えた。粗製の反応混合物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を白色固体（２工程で83%収率）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ7.63 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.97 (s, 1H). 
【００９９】
(iii)  [2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
この化合物は、一般的手順を2-ヨード-5-メトキシ-フェノール, 1-ベンジル-4-エチニル-1H-ピラゾールおよび3,4,5-トリメトキシ-ヨード-ベンゼンに適用することにより製造した。粗製の生成物をメタノール中の炭酸カリウム（過剰量）と撹拌し、エステル副生成物を加水分解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出 = 2:1 ヘキサン：酢酸エチル）により、標記化合物を黄色樹脂として得、これをジエチルエーテル中にてトリチュレーションした後、結晶化した（31%収率）。分析サンプルを分取用薄層クロマトグラフィー（溶出 = 2:1 ヘキサン：酢酸エチル）により得た。
1H-NMR (CDCl3) δ8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 6H).  13C-NMR (CDCl3) δ190.3, 158.2, 154.3, 153.3, 153.0, 142.4, 139.3, 135.7, 133.7, 130.3, 128.9, 128.3, 127.8, 121.8, 120.9, 114.0, 113.1, 112.3, 107.1, 95.6, 61.1, 56.4, 56.3, 55.8.
【０１００】
c）[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造（第１表エントリー16）
【化１８】
2008530030.tif 000034
(i)  2-ベンジルオキシ-3-メトキシ-6-ヨード-フェノール
2-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェノール（3.80 g, 16.5 mmol）および酢酸銅一水和物（3.28 g, 16.5 mmol）の酢酸45 mL中の懸濁液に、ヨウ素（4.62 g, 18.2 mmol）を加え、反応物を55℃まで加熱し、終夜撹拌した。その後、10%水性チオ硫酸ナトリウム40 mLで反応停止処理し、ジエチルエーテル150 mLで希釈した。得られた乳剤をセライトろ過し、有機層を水（4 x 40 mL）および食塩水40 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗製の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（連続溶出−ヘキサン中5%ジエチルエーテル, 10%）により精製した。薄層クロマトグラフィーにより示された純粋な生成物を含むフラクションの濃縮により、所望の生成物2.85 gを得た。後の不純なフラクションを集め、再クロマトグラフィーし、さらに物質520 mg（集めた質量 = 3.37 g, 57%収率）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ7.40 - 7.33 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
【０１０１】
(ii)  [2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
一般的手順を2-ベンジルオキシ-6-ヨード-3-メトキシ-フェノール、1-ベンジル-4-エチニル-1H-ピラゾールおよび3,4,5-トリメトキシ-ヨード-ベンゼンに適用し（NB−最初のカップリングがゆっくりと進行し、終夜続けた）、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出 = ヘキサン中40%酢酸エチル）により、標記化合物、[2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンおよび対応するカルボニル非挿入誘導体の混合物を得た。この混合物を再びシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（連続溶出−DCM中2%ジエチルエーテル, 10%）にかけた。最初の溶出フラクションの濃縮により、7-ベンジルオキシ誘導体およびカルボニル非挿入物質の混合物を得、続く反応に用いた。後のフラクションから標記化合物（2%収率）を薄黄色固体として得た。分析サンプルをDCMおよびヘキサンから再結晶することにより得た。
1H-NMR (CDCl3) δ8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 6.80 (d, J  = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 6H).
【０１０２】
(iii)  [7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
粗製の[2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン29 mg、10%パラジウム・カーボン20 mgおよび6M HCl（aq）2滴の酢酸エチル2 mLおよびメタノール1 mL中の懸濁液を室温にて終夜撹拌した。その後、反応混合物をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。粗製の残渣を分取用薄層クロマトグラフィーにより精製し、生成物を薄黄色樹脂として得、これをt-ブタノールで凍結乾燥することにより固体化した（5 mg, ２工程で2%）。
1H-NMR (CDCl3) δ7.55 (br s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 6H).
【０１０３】
d）[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造（第１表エントリー45）
【化１９】
2008530030.tif 000035
(i)  4-ヨード-1-トリチル-1H-イミダゾール
この化合物を文献（J. Chem. Soc. Perkins Trans 1, 1983 p735; Biochemistry, 1967 p17; J. heterocyclic Chem. 1985, p57）の手順の適用によりイミダゾールから３工程で製造した。
【０１０４】
(ii)  4-エチニル-1-トリチル-1H-イミダゾール
4-ヨード-1-トリチル-1H-イミダゾール（830 mg, 1.96 mmol）およびPd(Ph3P)2Cl2（40 mg, 3 mol%）の撹拌したTHF 8 mLおよびトリエチルアミン2 mL中の溶液に、2-メチル-ブタ-3-イン-2-オール（0.30 mL, 3.10 mmol）を加え、反応容器を真空にし、窒素で３回充填しなおし、酸素雰囲気を除去した。ヨウ化銅(I)（40 mg, 10 mol%）を加え、反応物を室温にて5時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルプラグ（溶出 = 2:1 ヘキサン：酢酸エチル）に通してろ過し、粗製のアルキノール生成物を得た。この物質をイソプロパノール10 mLに溶解し、水酸化カリウム（150 mg, 2.67 mmol）で処理した。反応混合物を70℃まで4時間加熱した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出 = 4:1 ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、生成物を白色固体（258 mg, ２工程で41%収率）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ7.41 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 9H), 7.13 - 7.07 (m, 6H), 7.05 (d, J = 1 Hz), 3.05 (s, 1H).
【０１０５】
(iii)  [2-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
一般的手順を2-ヨード-5-メトキシ-フェノール、4-エチニル-1-トリチル-1H-イミダゾールおよび3,4,5-ヨードベンゼンに適用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（連続溶出−3:1 ヘキサン：酢酸エチル, 2:1, 1:1）により、対応するカルボニル非挿入誘導体の混在した粗製の[6-メトキシ-2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンを得た。この物質を封をしたバイアル中のメタノール（〜3 mL／100 mg）に溶解し、トリフルオロ酢酸（容積で10%）で処理した。反応混合物を40℃にて終夜振盪し、溶媒を空気流下におけるエバポレーションにより留去した。粗製の残渣を酢酸エチルに溶解し、10%NaOH水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、暗色残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（連続溶出−DCM:酢酸エチル 1:1, 酢酸エチル）により精製した。純粋な生成物をt-ブタノールで凍結乾燥することにより固体化した。
1H-NMR (CDCl3) δ7.88 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 6H). 
【０１０６】
e）2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾフランの製造（第１表エントリー14）
【化２０】
2008530030.tif 000036
(i)  2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン
一般的手順を2-イソプロポキシ-3-メトキシ-5-ヨードフェノール（200 mg, 0.65 mmol）、4-エチニル-1-メチル-1-H-ピラゾール（83 mg, 0.78 mmol）、3,4,5-トリメトキシヨードベンゼン（210 mg 0.71 mmol）に適用し、標記化合物を黄色ペースト状物として得、これをメタノールで結晶化し、黄色結晶固体を得た（172 mg, 55%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.12(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.13(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.84(d, 1H, J = 8.63 Hz), 6.79(d, 1H, J = 8.67 Hz), 4.73(m, 1H), 3.93(bs, 6H), 3.88(s, 3H), 3.77(s, 6H, 2 x OMe), 1.41(d, 6H, J = 6.16 Hz).
【０１０７】
(ii)  2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾフラン
2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン（85 mg, 0.18 mmol）の乾燥ジクロロメタン3 mL溶液に、固体塩化アルミニウム（48 mg, 0.36 mmol）を加えた。反応混合物を室温にて10分間激しく撹拌し、さらに塩化アルミニウム10 mgを加え、20分間撹拌を続け（tlc）、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで抽出した。有機層を水5 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 勾配溶出 = ヘキサン／ジエチルエーテル; 2:8〜純ジエチルエーテル）により精製し、標記化合物を結晶性黄色固体（37 mg, 47%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.15(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.13(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.79(d, 1H, J = 8.62 Hz), 6.69(d, 1H, J = 8.58 Hz), 3.92(bs, 6H), 3.91(s, 3H), 3.77(s, 6H).
【０１０８】
f）2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾフランの製造（第１表エントリー24）
【化２１】
2008530030.tif 000037
(i)  2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン
一般的手順を2-イソプロポキシ-3-メトキシ-5-ヨードフェノール、4-エチニル-1-メチル-1-H-ピラゾールに適用し、3,4,5 トリメトキシヨードベンゼンを3,5-ジメトキシヨードベンゼンで置き換えて、標記化合物を黄色結晶性固体（102 mg, 77%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.18(s, 1H), 7.98(s, 1H), 6.96(d, 2H, J = 2.30 Hz, ベンゾイル Hs), 6.79(d, 1H, J =  8.70 Hz), 6.75(d, 1H, J = 8.68 Hz), 6.66(t, 1H, J = 2.32 Hz), 4.71(quin, 1H), 3.92(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.76(s, 6H, 2 x OMe), 1.41(d, 6H, J = 6.16 Hz).
【０１０９】
(ii)  2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾフラン
2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフランを上記実施例1 (e)(ii)の2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフランで置き換えたとき、同一の手順により標記化合物を黄色結晶性固体（44 mg, 69%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.19(s, 1H), 8.03(s, 1H), 6.96(d, 2H, J = 2.86 Hz), 6.78(d, 1H, J =  8.63 Hz), 6.65(t, 1H, J = 1.95 Hz), 6.63(d, 1H, J = 8.50 Hz), 3.91(s, 6H), 3.76(s, 6H, 2 x OMe).
【０１１０】
g）2-(N-メチル-ピラゾール)-6,7-オキサゾール-7-イル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)ベンゾフラン（第１表エントリー33）
【化２２】
2008530030.tif 000038
この物質は、7-ヒドロキシ-6-ヨードベンゾオキサゾール、4-エチニル-1-メチル-1-H-ピラゾールおよび3,4,5-トリメトキシヨードベンゼンを用いたカルボニル多成分カップリングについての一般的手順により製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.32(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.03(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.85(d, 1H, J = 8.62 Hz), 6.77(d, 1H, J = 8.77 Hz), 3.84(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.69(s, 6H, 2 x OMe).
【０１１１】
実施例2
一連の本発明化合物は、[6-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの1-ピラゾリル位の誘導体化により製造した。
a）{4-[6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]ピラゾール-1-イル}酢酸エチルエステルの製造（第１表エントリー30）
【化２３】
2008530030.tif 000039
[6-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン（45 mg, 0.091 mmol）および炭酸カリウム（40 mg, 0.29 mmol）の撹拌した乾燥DMF 2.5 mL溶液に、ブロモ酢酸エチル（30μL, 0.27 mmol）を加え、反応物を70℃まで2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物は10% NH4Cl(aq) 20 mLで反応停止処理し、酢酸エチル30 mLで抽出した。有機層を分離し、水（3 x 10 mL）および食塩水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶出 = 2:1 ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標記化合物を黄色固体（44 mg, 98%）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ8.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０１１２】
b）{4-[6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾ[b]フラン-2-イル]ピラゾール-1-イル}酢酸ナトリウムの製造（第１表エントリー29）
【化２４】
2008530030.tif 000040
撹拌した{4-[6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]ピラゾール-1-イル}酢酸エチルエステル（25 mg, 0.051 mmol）のTHF 1 mLおよび水1 mLの混合物中の溶液に、水酸化ナトリウム（70 mg, 1.75 mmol）を加え、反応物を常温にて終夜撹拌した。その後、反応物を減圧濃縮し、残渣を水20 mLに溶解し、ジエチルエーテル5 mで洗浄した。水層を濃塩酸でpH 1-2まで酸性化し、酢酸エチル（2 x 15 mL）で抽出した。集めた有機層を減圧濃縮し、残渣をメタノール2 mLに溶解し、得られた溶液をpH 9となるまでナトリウムメトキシドのメタノール性溶液で処理した。溶媒を減圧留去し、得られた黄色固体を少量の冷ジエチルエーテルおよびイソプロパノールで洗浄し、標記化合物（22 mg, 89%）を得た。
1H-NMR (D2O) δ7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.68-6.60 (m, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (s, 6H).
【０１１３】
c）2-{4-[6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾ[b]フラン-2-イル]ピラゾール-1-イル}アセトアミドの製造（第１表エントリー31）
【化２５】
2008530030.tif 000041
{4-[6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]ピラゾール-1-イル}酢酸エチルエステル（30 mg, 0.061 mmol）を28%アンモニア水溶液で処理し、得られた反応混合物を80℃にて3時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, 連続溶出−1:1 ヘキサン：酢酸エチル, 酢酸エチル）にかけた。得られた生成物を1:1 ヘキサン：ジエチルエーテルでトリチュレーションすることによりさらに精製し、標記化合物を黄色固体（4 mg, 14%）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.14 (br s, N-H), 5.46 (br s, N-H), 4.83 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 6H). 
【０１１４】
d）{6-メトキシ-2-[1-(4-メトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾフラン-3-イル}-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造（第１表エントリー40）
【化２６】
2008530030.tif 000042
8 mLねじ蓋ガラスバイアルに、[6-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン（11 mg, 0.027 mmol）、3Åモレキュラーシーブス、ジクロロメタン0.5 mL、酢酸銅（10 mg, 0.054 mmol）、4-メトキシ-フェニルボロン酸（9 mg, 0.059 mmol）およびピリジン（15μL, 過剰量）を加え、蓋をしたバイアルは、混合物を酸素雰囲気にさらすために蓋をときどき開けて、室温にて２日間振盪した。その後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出 = ヘキサン：酢酸エチル, 3：1）により精製し、生成物を黄色固体（2 mg, 15%収率）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ8.56 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 6H). 
【０１１５】
e）{2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル}-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造（第１表エントリー42）
【化２７】
2008530030.tif 000043
[6-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン（45 mg, 0.11 mmol）の撹拌した乾燥DMSO 1.5 mL中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%ディスパージョン, 13 mg, 0.33 mmol）を加え、反応物を室温にて20分間撹拌した。その後、得られた黄色懸濁液を2-クロロエチル-ジメチルアミン塩化水素（24 mg, 0.17 mmol）で処理し、35-40℃まで5時間加熱した。水15 mLおよび酢酸エチル20 mLで反応停止処理し、水層を酢酸エチル（2 x 10 mL）でさらに洗浄した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（1.2%水で活性化されたアルミナ, 連続溶出−1:1 DCM：ヘキサン, 9:1 DCM：酢酸エチル）により精製し、生成物を黄色樹脂状ゴム状物（23 mg, 44%収率）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H).  13C-NMR (CDCl3) δ190.3, 158.1, 153.6, 152.9, 142.2, 139.0, 133.7, 130.4, 121.7, 120.9, 113.7, 112.5, 112.2, 111.5, 106.9, 95.5, 61.0, 58.7, 56.1, 55.7, 50.4, 45.4.
【０１１６】
f）2-{4-[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]ピラゾール-1-イル}アセトアミド（第１表エントリー51）
【化２８】
2008530030.tif 000044
上記のカルボニル多成分カップリングについての一般的手順を6-ヨード-2-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェノール（440 mg, 1.43 mmol）に4-エチニル-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾールおよび3,4,5-トリメトキシ-ヨードベンゼンで適用し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, EtOAc：ヘキサン, 2:3で溶出）により、カルボニル非挿入物質および他の未同定不純物が混在した粗製の生成物730 mgを得た。粗製物の一部460 mgをトリフルオロ酢酸7 mlに溶解し、2日間還流した。反応物を冷却し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, EtOAc：ヘキサン, 3:2で溶出）にかけて、カルボニル非挿入物質120 mgが混在した黄色固体生成物を得た。この物質を直接次の工程に用いた。
【０１１７】
粗製の2-ピラゾリル-ベンゾフラン100 mgおよびK2CO3 (s) 2当量の乾燥MeCN 4 ml中の懸濁液に、2-ブロモアセトアミド1.2当量を加え、反応物を70℃まで3時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲル上にて減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 1:1 CH2Cl2：EtOAc + 1% MeOHで溶出）にかけて、粗製の生成物100 mgを得、これを直接次の工程に用いた。
粗製のアセトアミド100 mgを乾燥CH2Cl2 5 mlに溶解し、0℃まで冷却し、AlCl3 50 mgで処理した。反応混合物のTLC分析は生成物の急速であるが不完全な形成を示した。出発物質がTLCにより検出されなくなるまで、AlCl3をさらに３回20分間隔で加えた。次いで飽和NaHCO3（aq）で反応停止処理し、CH2Cl2で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、得られた残渣を分取用TLC（5:1 CH2Cl2：EtOAcで溶出）により精製し、生成物を黄色固体（8 mg, 出発ヨードフェノールから2%）として得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ9.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 6H).  MS (ESI) m/z (%): 482 (M + H+, 100).
【０１１８】
実施例3
[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの1-イミダゾイル位の誘導体化
a）[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造（第１表エントリー39）
【化２９】
2008530030.tif 000045
この物質を[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン（第１表エントリー45）のN-メチル化により製造し、N-メチル化によりIl-0085から製造した。出発物質20 mg（0.049 mmol）を乾燥THF 1 mlに溶解した後、60% NaH 9 mg（0.225 mmol）で処理し、次いで10分後MeI（15uL, 0.24 mmol）で処理し、終夜放置した後、10%NH4Clで反応停止処理し、EtOAcで抽出し、純EtOAcでクロマトグラフィーし、生成物12 mg（58%収率）を得た。
プロトンデータ：7.86 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.72 (s, 3H).
【０１１９】
実施例4
生理学的に不安定な基、例えばリン酸ジナトリウムエステルまたはアミノ酸エステルまたはアミドの導入
a）2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-O-ジナトリウムホスフェート-ベンゾフランの製造（第１表エントリー23）
【化３０】
2008530030.tif 000046
(i)  2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-O-ジベンジルホスフェート-6-メトキシベンゾ[b]フラン
2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾフラン（62 mg, 0.14 mmol）、四臭化炭素（57 mg, 0.17 mmol）およびトリエチルアミン（29μL, 0.20 mmol）の撹拌した乾燥アセトニトリル4 mL溶液に、0℃にて亜リン酸ジベンジル（37μL, 0.17 mmol）の乾燥アセトニトリル1 mL溶液を加えた。1.5時間後、水2 mLで反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶出 = ヘキサン／酢酸エチル 4:6）により精製し、標記化合物を薄黄色ペースト状物（19 mg, 20%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.88(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.42-7.29(m, 10 Hs), 7.12(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.99(dd, 1H, J = 8.75, 1.29 Hz), 6.84(d, 2H, J = 8.74 Hz), 5.40-5.28(m, 4H), 3.93(s, 3H, OMe), 3.84(s, 3H, OMe), 3.80(s, 3H, OMe), 3.78(s, 6H, 2 x OMe).
【０１２０】
(ii)  2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-O-ジナトリウムホスフェート-ベンゾフラン
2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-O-ジベンジルホスフェート-ベンゾフラン（19 mg, 0.028 mmol）の撹拌した乾燥アセトニトリル2 mL溶液に、窒素雰囲気下0℃にて臭化トリメチルシリル（10μL, 0.074 mmol）を加え、反応混合物を室温にて5時間撹拌した。その後、溶媒を蒸留し、残渣を蒸留メタノール2 mLに溶解した。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液をpHが12になるまで加えた。溶媒を減圧留去し、イソプロピルアルコール1 mLを加えた。沈殿物をろ過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥して標記化合物を結晶性黄色固体（11 mg, 69%）として得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ7.80(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.19(d, 1H, J = 8.19 Hz), 6.91(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.98(d, 1H, J = 8.34 Hz), 3.83(s, 3H, OMe), 3.74(s, 3H, OMe), 3.71(s, 3H, OMe), 3.64(s, 6H, 2 x OMe).
【０１２１】
b）2-(2-チアゾリル)-7-O-ジナトリウムホスフェート-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー48）
【化３１】
2008530030.tif 000047
この物質は、上記の2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-O-ジナトリウムホスフェート-6-メトキシベンゾ[b]フラン（第１表エントリー23）について記載のものと同一の２工程手順を用いて、7-ヒドロキシ-2-(2-チアゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン（第１表エントリー44）から製造した。
(i)  2-(2-チアゾリル)-7-O-ジベンジルホスフェート-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン
収率221 mg, 78%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)-δ: 7.73(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.22 Hz, 1H), 6.14(s, 1H), 7.34(m, 2H), 7.05-6.87(m, 11H), 5.32 - 5.24(m, 4H, ベンジル Hs), 3.90(s, 3H, OMe), 3.77(s, 3H, OMe), 3.74(s, 6H, 2 x OMe).
(ii)  2-(2-チアゾリル)-7-O-ジナトリウムホスフェート-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン:  
収率87 mg, 58%; 1H NMR (300 MHz, D2O)-δ: 7.65(bs, 1H), 7.64(bs, 1H), 7.24(d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.10(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.08(d, 1H), 3.86(s, 3H, OMe), 3.73(s, 3H, OMe), 3.65(s, 6H, 2 x OMe).
【０１２２】
c）7-(O-ジナトリウムホスフェート)-2-(2-フリル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ-[b]フラン（第１表エントリー47）：
【化３２】
2008530030.tif 000048
この物質は、上記の2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-O-ジナトリウムホスフェート-6-メトキシベンゾ[b]フラン（第１表エントリー23）について記載のものと同一の２工程手順を用いて、2-(2-フラニル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン（第１表エントリー36）から製造した。
(i)  7-(O-ジベンジルホスフェート)-2-(2-フリル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ-[b]フラン
収率(95%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.76 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.39 (mc, 4H), 6.37 (dd, J=1.8, 3.6, 1H), 6.78 (d, J=3.6, 1H), 6.94(d, J=8.7, 1H), 7.14(s, 2H), 7.22- 7.41(m, 11H).
(ii)  7-(O-ジナトリウムホスフェート)-2-(2-フリル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ-[b]フラン
収率(83%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.61 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.40-6.43 (m, 1H), 6.91(d, J=3.6, 1H), 6.96(d, J=8.7, 1H), 7.02(s, 2H), 7.11(d, J=8.7, 1H), 7.29(bs, 1H).
【０１２３】
d）7-(O-ジナトリウムホスフェート)-2-(2-チオフェニル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ-[b]フラン（第１表エントリー50）
【化３３】
2008530030.tif 000049
この物質は、上記の2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-O-ジナトリウムホスフェート-6-メトキシベンゾ[b]フラン（第１表エントリー23）について記載のものと同一の２工程手順を用いて、7-ヒドロキシ-2-(2-チオフェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン（第１表エントリー28）から製造した。
(i)  7-(O-ジベンジルホスフェート)-2-(2-チオフェニル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ-[b]フラン
収率 = 97%
(ii)  7-(O-ジナトリウムホスフェート)-2-(2-フリル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ-[b]フラン
収率 90%.  1H-NMR (300 MHz, D2O) δ7.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 4.9, 3.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 6H).  13C-NMR (75 MHz, D2O) δ193.0, 154.3, 151.9, 150.0, 146.7, 141.3, 132.7, 130.7, 129.8, 129.6, 128.1, 128.0, 127.3, 122.4, 114.3, 110.8, 107.6, 60.6, 56.7, 55.8.
【０１２４】
e）2-イミダゾール-1-イル-7-O-ビス-(トリエチルアンモニウム)ホスフェート-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー49）：
【化３４】
2008530030.tif 000050
(i)  2-イミダゾール-1-イル-7-O-ジベンジルホスフェート-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン
この物質は、上記の2-(4-N-メチルピラゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-O-ジベンジルホスフェート-6-メトキシベンゾ[b]フランについて記載のものと同一の手順を用いて製造した。
収率 430 mg, 86%.1H NMR (300 MHz, CDCl3)-δ: 7.80(s, 1H), 7.39 - 7.27(m, 14Hs), 7.16(s, 1H), 6.98(d, J = 8.84 Hz, 1H), 5.35 - 5.24(m, 4H, ベンジル Hs), 3.89(s, 3H, OMe), 3.87(s, 3H, OMe), 3.76(s, 6H, 2 x OMe). 
(ii)  2-イミダゾール-1-イル-7-O-ビス-(トリエチルアンモニウム)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン：
2-イミダゾール-1-イル-7-O-ジ-ベンジルホスフェート-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾ[b]フラン（310 mg, 0.45 mmol）の撹拌した乾燥アセトニトリル1.5 mL溶液に、0℃にて臭化トリメチルシリル（250μL, 1.93 mmol）を加え、反応混合物を35分間（tlc）撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣を1時間高真空下に置いた後、水2 mLを残渣に加えた。トリエチルアミン（138μl, 0.93 mmol）を加え、残渣を室温にて15分間撹拌した後、溶液状態になった。酢酸エチル6 mLおよび水3 mLを加え、撹拌をさらに15分間続けた。水層を分離し、酢酸エチル10 mLで洗浄した。溶媒を減圧蒸留し、標記化合物を明黄色固体（290 mg, 91%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)-δ: 8.12(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.12(d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.08(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.96(s, 1H), 6.87(d, J = 8.69 Hz, 1H),  3.90(s, 3H, OMe), 3.88(s, 3H, OMe), 3.75(s, 6H, 2 x OMe), 2.99(q, J = 14.5および7.21 Hz, 12H), 1.29(t, J = 7.24 Hz, 18H).
【０１２５】
d）2S-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イル)プロパンアミド塩酸塩の製造（第１表エントリー60）
【化３５】
2008530030.tif 000051
(i)  tert-ブチル 4S-4-(6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イルカルバモイル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレート
7-アミノ-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン（第１表エントリー21、0.081g, 0.185 mmol）、2,2-ジメチル-3-(1,1-ジメチルエチル-4S-3,4-オキサゾリジンジカルボン酸（0.067g, 0.27 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.08 ml, 0.46 mmol）の無水CH2Cl2 1 ml溶液に、PyBroP（0.128g, 0.46 mmol）を窒素雰囲気下室温にて加えた。得られた混合物を室温にて1時間撹拌した後、酢酸エチルで15 mlまで希釈し、10%クエン酸水1 ml、水、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ別した。ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, CH2Cl2／酢酸エチル 9:1）により精製し、標記化合物（0.106g, 87%）をクリーム状固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 4.1-4.7 (broad m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.33 (m, 1H), 1.23 - 1.7 (m, 14H).
【０１２６】
(ii)  2S-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イル)プロパンアミド塩酸塩
上記反応の生成物（0.106g, 0.159 mmol）の無水メタノール0.3 ml溶液に、クロロトリメチルシラン（0.148 ml, 1.2 mmol）を窒素雰囲気下0℃にて滴加した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌し、溶媒を留去し、減圧乾燥した。固体残渣をメタノール1.5 ml、エチルエーテル（2 x 2 ml）およびヘキサン（2 x 2 ml）で洗浄し、乾燥し、純粋な標記化合物（0.072g, 81%）を黄色がかった固体として得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) 7.45 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 6.7 (s 2H), 4.66 (H2O), 4.44 (m, 1H), 4.0 - 4.12 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.52 (s, 6H). MS (70eV) 525.0 (M+1), 525.9 (M+2), 527.0 (M +3).
【０１２７】
e）Nγ-ニトロ-L-アルギニントリフルオロ酢酸塩の2-(フラン-2-イル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イルエステルの製造（第１表エントリー63）
【化３６】
2008530030.tif 000052
(i)  Nα-BOC-Nγ-ニトロ-L-アルギニンの2-(フラン-2-イル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イルエステル
2-(フラノ-2-イル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン（第１表エントリー36）（0.0353g, 0.083 mmol）、Nα-BOC-Nγ-ニトロ-L-アルギニン（Etemad-Moghadam G,. et al European J.Med.Chem., 1988, 23(6), 577 - 585）（0.067g, 0.21 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.072 ml, 0.42 mmol）の無水酢酸ジメチル1 ml溶液に、PyBroP（0.097g, 0.21 mmol）を窒素雰囲気下、室温にて加えた。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した後、酢酸エチルで15 mlまで希釈し、10%クエン酸水1 ml、水、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ別した。ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, CH2Cl2／酢酸エチル 9:1）により精製し、標記化合物（0.041g, 68%）をクリーム状固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.83 (broad s, 1H), 7.65 (broad s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.84 - 6.99 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.62 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.91 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).
【０１２８】
(ii)  Nγ-ニトロ-L-アルギニントリフルオロ酢酸塩の2-(フラン-2-イル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イルエステル：
トリフルオロ酢酸0.1 mlを上記反応の生成物（0.041g, 0.0564 mmol）の無水CH2Cl2 1.5 ml溶液に0℃にて加え、混合物を室温まで昇温し、16時間撹拌した。混合物の溶媒を留去し、減圧乾燥し、エタノール2 mlを加えた。得られた溶液を減圧濃縮し、この手順を２回繰り返した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションし、標記化合物0.014 mgを茶色がかった固体として得た。
MS (70eV) 625.9 (M+1), 626.9 (M+2). 
【０１２９】
実施例5
a）[6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造（第１表エントリー19）
【化３７】
2008530030.tif 000053
(i)  4-(2-N-アセトアミノ-4-メトキシ-フェニルエチニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
2-ヨード-5-メトキシアセトアニリド0.278g（0.95 mmol）、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール0.122 g（1.15mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 0.028 g（0.04 mmol）およびヨウ化銅(I) 8 mg（0.042mmol）の混合物に、無水アセトニトリル4 mLおよびトリエチルアミン2 mLを窒素雰囲気下、室温にて加えた。得られた混合物を1時間撹拌したとき、TLCによりヨードベンゼンの消費が示された。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル; ジクロロメタン：酢酸エチル 9：1）により精製し、純粋な生成物0.24gを無色結晶として得た。
H1-NMR (CDCl3) 2.2(s, 3H, CH3CO); 3.81(s, 3H, Me); 3.91(s, 3H, MeO); 6.58 (dd, 1H, CH aromatic. J = 8.56 Hz; J = 2.28 Hz); 7.32 (d, 1H aromatic, J = 8.56 Hz); 7.55 (s, 1H, CH pyr); 7.62 (s, 1H, CH pyr); 7.9 (s, 1H, NH); 8.019s, 1H, CH aromatic).
【０１３０】
(ii)  6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール
無水テトラヒドロフラン3 mL中の上記生成物0.157 g（0.58 mmol）に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1M溶液1.45 mLを窒素雰囲気下にて加えた。得られた混合物を終夜還流した（TLCが出発物質を全く示さなくなるまで）。溶媒を減圧留去し、残渣を水で25 mLまで希釈した。生成物を酢酸エチル（3 x 25 mL）で抽出した。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム20 mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、乾燥して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル 1:1）により精製し、0.111 g（標記化合物84%収率）を無色結晶として得た。
H1 NMR (CDCl3) 3.75 (s, 3H, Me), 3.98 (s, 3H, Me); 6.44 (s, 1H, CH-インドール); 7.4 (dd, 1H, aromatic, J = 2Hz, J = 8.6 Hz); 6.84 (s, 1H, aromatic); 7.41(d, 1H, CH aromatic, J = 8.6 Hz); 7.56 (s, 1H, CH pyr); 7.7 (s, 1H, CH pyr); 8.1 (broad s, 1H, NH インドール).
【０１３１】
(iii)  [6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
無水ジクロロメタン3 mL中の上記生成物0.1 g（0.44 mmol）および無水塩化亜鉛0.12（0.88 mmol）の混合物に、テトラヒドロフラン中の臭化メチルマグネシウムの3M溶液0.2 mLを室温にて滴加した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、これに塩化3,4,5-トリメトキシベンゾイル0.111 g（0.48 mmol）の無水ジクロロメタン2 mL溶液を室温にて5分にわたり滴加した。得られた混合物を1時間撹拌し、次いで塩化スズ(IV) 0.052 mL（0.44 mmol）を添加した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した後、水5 mLで反応停止処理し、ジクロロメタン30 mLで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, ジクロロメタン：酢酸エチル 1：1）により精製し、標記化合物0.051 g（26 %収率）を黄色結晶として得た。
H1NMR (アセトン-d6) 3.71 (s, 6H, 3,5-MeO); 3.77 (s, 3H, 4-Me)); 3.79(s, 3H, Me); 3.86 (s, 3H, 6-MeO); 6.71 (dd, 1H, 5-CH, J = 8.8 Hz, J = 2.3 Hz); 6.93 (d, 1H, 7-H, J = 2.3 Hz); 7.03 (s, 2H, 2,6-CH); 7.33 (d, 1H, 4-H, J = 8.8 Hz); 7.74 (s, 1H, CH pyr); 7.96 (s, 1H, CH pyr).
【０１３２】
実施例6
a）7-アミノ-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー21）
【化３８】
2008530030.tif 000054
(i)  2,4-ジメトキシ-3-ニトロ-ヨードベンゼン
2-ニトロレゾルシノール1 g（6.4 mmol）、トリフルオロ酢酸銀1.42 g（6.4 mmol）およびヨウ素1.64 g（6.4 mmol）のクロロホルム25 mL中の混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ジクロロメタン20 mLで洗浄した。集めたろ液を10%水性メタ硫酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して乾燥し、粗製の4-ヨード-2-ニトロレゾルシノール1.6 g［H1 NMR (CDCl3) 6.52 (d, 1H, CH, J = 8.9 Hz); 7.85 (d, 1H, CH, J = 8.9 Hz); 10.67 (s, 1H, OH); 11.43 (s, 1H, OH)］を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。無水ジメチルホルムアミド10 mL中の上記生成物の混合物に、無水炭酸カリウム1.77 g（12.8 mmol）を室温にて加え、次いでヨウ化メチル3 mL（48 mmol）を加えた。室温にて終夜撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチルで150 mLまで希釈し、水（3 x 15 mL）、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去して乾燥し、粗製の生成物1.6 gを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ヘキサン ジクロロメタン 7：3）により精製し、標記化合物1.1 g（56%）を無色結晶として得た。
H1 NMR (CDCl3) 3.87 (s, 3H, OMe); 3.91 (s, 1H, OMe); 6.6 (d, 1H, CH, J = 8.9 Hz); 7.75 (d, 1H, CH, J = 8.9 Hz).
【０１３３】
(ii)  4-(2,4-ジメトキシ-3-ニトロ-フェニルエチニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
2,4-ジメトキシ-3-ニトロ-ヨードベンゼン（0.95 mmol）、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール0.122 g（1.15mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) 0.028 g（0.04 mmol）およびヨウ化銅(I) 8 mg（0.042mmol）の混合物に、無水アセトニトリル4 mLおよびトリエチルアミン2 mLを窒素雰囲気下、室温にて加えた。得られた混合物を1時間撹拌したとき、TLCによりヨードベンゼンの消費が示された。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル; ジクロロメタン：酢酸エチル 9：1）により精製し、標記化合物を71%収率でクリーム状結晶として得た。
H1 NMR (CDCl3) 3.88(s, 3H, Me); 3.9 (s, 3H, OMe); 4.07 (s, 3H, OMe); 6.7 (d, 1H, CH, J = 8.9 Hz); 7.44 (d, 1H, CH, J = 8.9 Hz); 7.56 (s, 1H, CH pyr); 7.62 (s, 1H, CH pyr). 
【０１３４】
(iii)  4-(3-ヨード-6-メトキシ-7-ニトロ-ベンゾフラン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
無水テトラヒドロフラン3 mL中の上記生成物0.13 g（045 mmol）およびビス(ピリジン)ヨードニウムテトラフルオロボレート0.21 g（0.543 mmol）の混合物を窒素雰囲気下、1時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで50 mLまで希釈し、5%水性メタ硫酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、粗製の生成物0.17 gを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, ジクロロメタン）により精製し、純粋な生成物0.152 g（83%収率）を黄色結晶として得た。
H1-NMR (CDCl3) 3.98 (s, 3H, Me); 3.99 (s, 3H, Me); 7.01 (d, 1H, CH, J = 8.75 Hz); 7.405 (d, 1H, CH, J = 8.75 Hz); 8.08 (s, 1H, CH pyr); 8.22 (s, 1H, CH pyr).  
【０１３５】
(iv)  [6-メトキシ-7-ニトロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン（第１表エントリー20）
【化３９】
2008530030.tif 000055
無水ジメチルスルホキシド4 mL中の上記生成物0.06 g（0.15 mmol）、トリメチル-(3,4,5-トリメトキシフェニル)スタンナン0.091 g（0.27 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.024 g（0.02 mmol）の混合物を一酸化炭素雰囲気下80〜90℃にて7時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで100 mLまで希釈し、水（3 x 15 mL）、食塩水20 mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、粗製の生成物0.126 gを得、これを酢酸エチルにより精製し、純粋な生成物0.023 mg（33%収率）を黄色結晶として得た。
H1 NMR (CDCl3) 3.78 (s, 6H, OMe); 3.91 (s, 3H, Me); 3.93 (s, 3H, Me); 3.98(s, 3H, OMe); 6.91 (d, 1H, CH, j = 8.9 Hz); 7.09 (s, 2H, CH); 7.34 (d, 1H, CH, J = 8.9 Hz); 7.88 (s, 1H, CH pyr); 8.05 (s, 1H, CH pyr).
【０１３６】
(v)  [7-アミノ-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
上記生成物0.012g（0.0256 mmol）の氷酢酸0.5 mL溶液に、亜鉛末0.1 g（1.51 mmol）を室温にて加えた。得られた混合物を室温にて1時間撹拌し、セライトろ過した。セライトをジクロロメタン（2 x 10 mL）で洗浄した。集めたろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ジクロロメタン 1:1）により精製し、純粋な生成物4 mg（36%収率）を黄色固体として得た。
H1 NMR (CDCl3) 2.0 (broad s, NH2 + H2O); 3.77 (s, 6H, OMe); 3.84 (s, 3H, Me); 3.9 (s, 3H, OMe); 3.92 (s, 3H, OMe); 6.6 - 6.8 (m, 2H, CH);  7.12 (s, 2H, CH); 7.99 (s, 1H, CH pyr); 8.15 (s, 1H, CH pyr). 
【０１３７】
b）7-アミノ-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシフェニルチオ)ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー59）
【化４０】
2008530030.tif 000056
(i)  6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-ニトロ-3-(3,4,5-トリメトキシフェニルチオ)ベンゾ[b]フラン
改変したBuchwaldら（Organic Letters 2002, 4 (20) 3517 - 3520）の手順を用いた。4-(3-ヨード-6-メトキシ-7-ニトロベンゾフラン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（0.0538 g, 0.135 mmol）、3,4,5-トリメトキシチオフェノール（Dawson et al, J.Am.Chem.Soc., 2002, 124, 4642 - 4646）（0.041g, 0.202 mmol）、乾燥K2CO3（0.038g, 0.272 mmol）、CuI（0.0051g, 0.027 mmol）および2-フェニルフェノール（0.0091g, 0.053 mmol）の乾燥トルエン1.5 ml中の混合物を減圧下、脱気し、乾燥N2で飽和した。得られた混合物を窒素雰囲気下110℃にて30時間撹拌し、室温まで冷却し、セライトパッドに通してろ過した。セライトをCH2Cl2（3 x 20 ml）で洗浄した。集めたろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, CH2Cl2／酢酸エチル 9:1）により精製し、標記化合物をクリーム状固体（0.016 g, 25%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 6.4 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 6H).
【０１３８】
(ii)  7-アミノ-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシフェニルチオ)ベンゾフラン
先の反応の生成物（0.016 g, 0.034 mmol）のエタノール10 ml中の混合物に、10%パラジウム・カーボン30 mgを窒素雰囲気下にて加えた。得られた懸濁液を水素風船下30分間撹拌した後、セライトパッドに通してろ過した。セライトをCH2Cl2 20 mlで洗浄し、集めたろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, CH2Cl2／酢酸エチル 9:1）により精製し、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.4 (s, 2H), 4.02 broad s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 6H). 
【０１３９】
実施例7
a）7-フルオロ-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造（第１表エントリー41）
【化４１】
2008530030.tif 000057
(i)  2,4-ジメトキシ-3-フルオロ-ニトロベンゼン
ナトリウムメトキシド［ナトリウム0.58 g（25 mmol）を無水メタノール3 mLに溶解］の新たに調製した溶液を1,2,3-トリフルオロ-4-ニトロベンゼン2 g（11.2 mmol）の無水メタノール30 mL溶液に窒素雰囲気下+4℃にて滴加した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌し、1 Mクエン酸水0.1当量で反応停止処理し、メタノールを減圧留去した。残渣をエーテルに取り、1 Mクエン酸、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液の溶媒を減圧留去し、粗製の生成物2.2 g（99%収率）を得、これをヘキサンで結晶化することにより精製した。
H1 NMR (CDCl3) 3.95 (s, 3H, OMe); 4.06 (d, 3H, J= 1.6 Hz); 6.72 (dd, 1H, CH, J = 9.4 Hz, J = 7.5 Hz) 7.72 (dd, 1H, CH, J = 9.4 Hz, J = 2.23 Hz).
【０１４０】
(ii)  2,4-ジメトキシ-3-フルオロ-ヨードベンゼン
エタノール／酢酸エチル（1：1）30 mL中の上記生成物1.81 g（9 mmol）および活性炭上の10%パラジウム0.24 gの混合物を水素雰囲気下5時間撹拌した。還元が完了したとき、触媒をろ過によりガラスフリット上のセライト上に集めた。ろ液の溶媒を留去し、乾燥して、純粋な2,4-ジメトキシ-3-フルオロ-アニリン1.54 g（100 %収率）を油状物として得た。これを氷塩浴中で冷やされた水／濃塩酸30 mLに溶解し、亜硝酸ナトリウム0.65 g（9.4 mmol）の冷却した水2 mL溶液で処理した。得られた溶液を15分間撹拌した後、水5 mL中のヨウ化カリウム1.51 g（9.1 mmol）を滴加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌し、生成物をエーテル（3 x 20 mL）で抽出することにより取り出した。有機相を10%水性メタ硫酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物1.26 g（50%）を無色結晶として得た。
H1NMR (CDCl3) 3.85 (s, 3H, MeO); 3.922 (d, 3H, MeO, J = 1.43); 6.5 (tr, 1H, CH, J = 8.63); 7.4 (dd, 1H CH, J = 8.63, J = 2.31).
【０１４１】
(iii)  4-(2,4-ジメトキシ-3-フルオロ-フェニルエチニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
2,4-ジメトキシ-3-フルオロ-ヨードベンゼン（0.95 mmol）、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール0.122 g（1.15mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 0.028 g（0.04 mmol）およびヨウ化銅(I) 8 mg（0.042mmol）の混合物に、無水アセトニトリル4 mLおよびトリエチルアミン2 mLを窒素雰囲気下、室温にて加えた。得られた混合物を1時間撹拌したとき、TLCによりヨードベンゼンの消費が示された。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル; ジクロロメタン：酢酸エチル 9：1）により精製し、標記化合物をクリーム状結晶として86%収率で得た。
H1 NMR(CDCl3) 3.88 (s, 3H, Me); 3.89(s, 3H, MeO); 4.05 (d, 3H, MeO, J = 1.34 Hz); 6.62 (tr, 1H, CH, J = 8.2 Hz); 7.12 (dd, 1H, CH, J = 8.2 Hz, J = 2.55 Hz); 7.53 (s, 1H, CH pyr); 7.62 s, 1H, CH pyr).
【０１４２】
(iv)  4-(3-ヨード-6-メトキシ-7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
上記生成物（0.45 mmol）およびビス(ピリジン)ヨードニウムテトラフルオロボレート0.21 g（0.543 mmol）の無水テトラヒドロフラン3 mL中の混合物を窒素雰囲気下1時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで50 mLまで希釈し、5%水性メタ硫酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、粗製の生成物0.17 gを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, ジクロロメタン）により精製し、標記化合物をクリーム状結晶として90%収率で得た。
H1NMR (CDCl3) 3.95 (s, 3H, Me); 3.98 (s, 3H, MeO); 6.9 - 7.02 (m, 2H, CH); 8.25 (m, 2H CH pyr).
【０１４３】
(v)  7-フルオロ-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
上記生成物0.07 g（0.187 mmol）の無水テトラヒドロフラン2 mL中の混合物に、2M塩化イソプロピルマグネシウム0.102 mL（0.206 mmol）を窒素雰囲気下-78℃にて滴加した。バスの温度を-78〜-50℃を維持しながら、得られた混合物を1時間撹拌した後、塩化3,4,5-トリメトキシベンゾイル0.086 g（0.374 mmol）を加え、得られた混合物を撹拌しながら0℃まで昇温した。混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止処理した。生成物を酢酸エチル20mLで取り出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液の溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, アセトニトリル／ジクロロメタン 9：1）により精製し、純粋な生成物0.011 g（13.4 %収率）を黄色がかった固体として得た。
H1NMR (CDCl3) 3.77(s, 6H, MeO)); 3.93(m, 9H, MeO, Me); 6.82 - 6.91(m, 2H, CH); 7.11(s, 2H, CH); 8.0 (s, 1H, CH pyr); 8.14(s, 1H, CH pyr).
【０１４４】
b）2-{4-[7-フルオロ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド（第１表エントリー53）：
【化４２】
2008530030.tif 000058
(i)  4-(3-フルオロ-2,4-ジメトキシフェニルエチニル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール
3-フルオロ-2,4-ジメトキシ-ヨードベンゼン（200 mg, 0.71 mmol）および4-エチニル-1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール（180 mg, 0.85 mmol）の撹拌した乾燥MeCN 4 mlおよびNEt3 2 mlの溶液に、Pd(Ph3P)2Cl2（15 mg, 3 mol%）を加え、反応容器を真空にし、N2（g）で３回充填しなおした。ヨウ化銅(I)（6 mol%）を加え、反応物は急速に暗色になった。撹拌を室温にて3時間続けた後、粗製の混合物をシリカゲルで直接濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, ヘキサン：EtOAc, 3:1, 2:1で連続的に溶出）により精製し、生成物を樹脂として得、これを冷蔵庫内に放置してゆっくり結晶化させた（230 mg, 89%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). 
【０１４５】
(ii)  4-(7-フルオロ-3-ヨード-6-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール
アルキン（110 mg, 0.30 mmol）の撹拌した乾燥THF 2.5 ml溶液に、ビス-ピリジン-ヨードニウムテトラフルオロボレート（120 mg, 0.32 mmol）を加え、反応物を2時間加熱還流した。その後、さらにヨードニウム塩30 mgを加え、加熱を0.5時間続けた。TLC分析により出発物質の完全な消費が示され、反応物を冷却し、10% Na2S2O3（aq）で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、生成物を白色固体（138 mg, 96%）として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
【０１４６】
(iii)  4-(7-フルオロ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール
4-(7-フルオロ-3-ヨード-6-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール（0.087 g, 0.182 mmol）、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸（0.058 g, 0.27 mmol）、乾燥K2CO3（0.075 g, 0.55 mmol）およびPd(PPh3)2Cl2（0.016 g, 0.014 mmol）の無水アニソール8 ml中の懸濁液をParrミニ卓上反応器（シリーズ4561, 300 ml）内に置いた。反応器を減圧下、脱気し、乾燥N2を流した後、180 psiまで反応器を加圧し、減圧することによりCOで３回流した。最後に、反応器を180 psiまで加圧し、85 + 5℃（油浴の外部温度）にて〜30時間撹拌した。反応器を室温まで冷却し、反応混合物をCH2Cl2で20 mlまで希釈し、セライトろ過した。セライトパッドを新たなCH2Cl2（3 x 20 ml）で洗浄し、集めたろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, CH2Cl2／酢酸エチル 9:1で溶出）により精製し、工程1の生成物をクリーム状固体（0.05g, 50.25 %）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.9 - 6.97 (m, 1H), 6.82 - 6.86 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.7 - 3.96 (m, 15H).
【０１４７】
(iv)  4-(7-フルオロ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル)-1H-ピラゾール
工程1の生成物（0.0483g 0.088 mmol）およびアニソール（0.048 ml, 0.44 mmol）のトリフルオロ酢酸5 ml中の混合物を窒素雰囲気下、終夜還流した。室温まで冷却した後、得られた混合物の溶媒を留去し、減圧乾燥し、残渣をCH2Cl2 15 mlに溶解し、5%水性NaHCO3で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥し、標記化合物をクリーム状固体（0.037g, 100%）として得、これを次の工程にさらに精製しないで用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.18 (broad s, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.83 - 6.97 (m, 2H), 3.7 - 3.99 (m, 12H). 
【０１４８】
(v)  2-{4-[7-フルオロ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド
工程2の生成物（0.037g, 0.0867 mmol）、ブロモアセトアミド（0.02g, 0.13 mmol）および乾燥K2CO3（0.022g, 0.13 mmol）の無水アセトニトリル1.5 ml中の混合物を窒素雰囲気下5時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を留去し、減圧乾燥し、残渣を水5 ml、アセトニトリル（3 x 5 ml）で洗浄し、純粋な標記化合物（0.027 g, 64%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)  8.29 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H),  7.1 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 6H). 
【０１４９】
c）7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー59）
【化４３】
2008530030.tif 000059
(i)  3-アセトキシ-2,4-ジメトキシヨードベンゼン
酢酸 2,6-ジメトキシ-フェニルエステル（1.0 g, 5.1 mmol）およびトリフルオロ酢酸銀（5.1 mmol）の氷冷したCHCl3 16 ml中の懸濁液に、ヨウ素（1.3 g, 5.1 mmol）を加え、反応物を1時間撹拌した。粗製の混合物をセライトろ過し、沈殿したヨウ化銀を除去し、ろ液を10% Na2S2O3（aq）で洗浄した。乳剤が形成され、混合物を再びセライトに通し、ろ液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、生成物を黄褐色固体（1.57 g, 96%）として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.33 (s, 3H).
【０１５０】
(ii)  酢酸 2,6-ジメトキシ-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルエチニル)フェニルエステル
3-アセトキシ-2,4-ジメトキシ-ヨードベンゼン（250 mg, 0.776 mmol）および5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール（100 mg, 1.09 mmol）の撹拌した乾燥MeCN 3 mlおよび乾燥NEt3 1 mlの溶液に、Pd(Ph3P)2Cl2（20 mg, 3.7 mol%）を加え、反応容器を真空にし、N2（g）で３回充填しなおした。ヨウ化銅(I) 15 mgを加え、反応物を60℃まで加熱し、終夜撹拌した。得られた暗色溶液を冷却し、EtOAcで希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧下、シリカゲルで濃縮し、固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, EtOAcで溶出）により精製し、生成物を黄褐色固体（130 mg, 56%）として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.45 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
【０１５１】
(iii)  7-アセトキシ-3-ヨード-6-メトキシ-2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)ベンゾ[b]フラン
アルキン（115 mg, 0.38 mmol）の乾燥THF 3 ml溶液に、ビスピリジン-ヨードニウムテトラフルオロボレート（150 mg, 0.40 mmol）を加え、反応物を1時間還流した。TLC分析により出発物質が完全に消費されなかったことが示され、さらにヨードニウム塩25 mgを加え、反応をさらに0.5時間続けた後、TLC分析により出発物質は微量しか検出されなかった。粗製の反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、10% Na2S2O3（aq）で反応停止処理し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルで濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, EtOAcで溶出）により精製し、生成物を白色固体（60 mg, 38%）として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
【０１５２】
(iv)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン
3-ヨード-ベンゾフラン（52 mg, 0.126 mmol）、乾燥炭酸カリウム（52 mg, 0.38 mmol）、3,4,5-トリメトキシフェニル-ボロン酸（53 mg, 0.25 mmol）およびPd(Ph3P)4（20 mg, 14 mol%）の乾燥アニソール12 ml中の混合物を高圧反応容器内に置き、一酸化炭素雰囲気（180 psi）で充填した。反応容器を90℃まで70時間加熱した。その後、溶媒を完全に留去し、ろ液をシリカゲルで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, EtOAc：CH2Cl2 1:4, 1:2で連続的に溶出）により精製した。粗製のアセテート生成物39 mgをK2CO3（s）20 mgを含むMeOH 2 ml中にて撹拌し、遊離フェノールを遊離させた。飽和NH4Cl（aq）で反応停止処理し、CH2Cl2で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、残渣を得、これを分取用TLCプレートに適用し、3:1 CH2Cl2：EtOAc混合物で溶出した。このようにして得られた生成物12 mgはカルボニル非挿入物質〜15%が混在し、EtOAcおよびヘキサンでさらに精製し、所望の化合物を黄色固体（7 mg, 13%）として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.56 (br s, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 6H).  MS (ESI) m/z (%): 439 (M + H+, 100).
【０１５３】
実施例8
一連の本発明化合物をC-2臭化物に鈴木カップリングすることにより製造した（反応式2を参照のこと）。
a）2-ブロモ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフランの製造
【化４４】
2008530030.tif 000060
(i)  2-t-ブチルジメチルシラニル-3-(t-ブチルジメチルシラニルオキシメチレン)-6-メトキシ-ベンゾフラン
2-ヨード-5-メトキシフェノール（1.1 g, 4.41 mmol）、1-(tert-ブチル-ジメチルシラニル)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)プロピン（1.5 g, 5.28 mmol）、塩化リチウム（189 mg, 4.45 mmol）および炭酸ナトリウム（2.34 g, 22.08 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド5 mL中の懸濁液を真空にし、窒素で充填しなおすことにより100℃にて４回脱酸素した。酢酸パラジウム（135 mg, 0.60 mmol）を加え、反応容器を、窒素で２回脱気した。次いで反応混合物をこの温度にて4時間（tlc）撹拌し、溶媒を減圧蒸留により留去した。残渣を酢酸エチル75 mLに溶解し、ウェルを撹拌し、ろ過し、トリエチルアミン5 mLで処理した。溶液をシリカゲル10 gで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶出 = ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン; 95:5:1%）により精製し、標記化合物を黄色油状物（1.09 g, 87%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.52(d, 1H, J= 8.57 Hz), 6.97(d, 1H, J = 2.15 Hz), 6.83(dd, 1H, J = 8.54, 2.18 Hz), 4.81(s, 2H, CH2), 3.83(s, 3H, OMe), 0.93(s, 9H), 0.91(s, 9H), 0.34(s, 6H), 0.11(s, 6H).
【０１５４】
(ii)  2-t-ブチルジメチルシリル-3-ホルミル-6-メトキシ-ベンゾフラン
2-t-ブチルジメチルシラニル-3-(t-ブチルジメチルシラニルオキシメチレン)-6-メトキシ-ベンゾフラン（1.09 g, 2.69 mmol）のメタノール100 mL溶液に、濃塩酸200μLを加え、反応物を30分間（tlc）撹拌し、トリエチルアミン2 mLで反応停止処理し、溶媒を減圧蒸留により留去した。残渣をジクロロメタン20 mLに溶解し、水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、トルエン20 mLで共蒸留した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)- 7.57(d, 1H, J= 8.57 Hz), 7.00(d, 1H, J = 2.17 Hz), 6.86(dd, 1H, J = 8.55, 2.22 Hz), 4.81(s, 2H, CH2), 3.84(s, 3H, OMe), 0.94(s, 9H), 0.37(s, 6H). 
粗製の黄色ペースト状物〜985 mgを乾燥ジクロロメタン4 mLに溶解し、コリンズ試薬［乾燥ジクロロメタン30 mL中の三酸化クロム1.01 g、ピリジン1.65 mL］の撹拌した溶液に加えた。懸濁液を10分間撹拌し、ろ過し、残渣をジエチルエーテル20 mLで洗浄した。ろ液をシリカ10 g上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶出 = ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン（90:9:1）により精製し、標記化合物を明黄色油状物として得、これを放置して結晶化させた（485 mg, 68%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.25(s, 1H, CHO), 8.06(d, 1H, J= 8.61 Hz), 7.03(d, 1H, J = 2.16 Hz), 6.95(dd, 1H, J = 8.60, 2.19 Hz), 3.84(s, 3H, OMe), 0.97(s, 9H), 0.46(s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ186.91(CHO), 174.18, 159.19, 159.17, 132.82, 122.77, 117.34, 113.56, 95.36, 55.60, 27.04, 17.09, -5.24.
【０１５５】
(iii)  2-t-ブチルジメチルシリル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン
3,4,5-トリメトキシ-ヨードベンゼン（377 mg, 1.27 mmol）の撹拌した乾燥テトラヒドロフラン1 mL溶液に、窒素雰囲気下-78℃にてn-ブチルリチウム（795μL, 1.59 mmol, シクロヘキサン中2M溶液）を加え、反応混合物をこの温度にて40分間撹拌した。その後、2-t-ブチルジメチルシリル-3-ホルミル-6-メトキシ-ベンゾフラン（310 mg, 1.07 mmol）の乾燥テトラヒドロフラン1 mL溶液を反応物にシリンジピペットで滴加した。反応混合物を-60℃にて20分間撹拌した後、0℃まで昇温させ、10分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液2 mLで反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで希釈した。有機層を水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を得、これをトルエンで共蒸留した。粗製の生成物908 mgを乾燥テトラヒドロフラン10 mLに溶解し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（900 mg, 1.59 mmol）で処理した。反応混合物を室温にて16時間（tlc）撹拌した後、シリカ10 g上に充填し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶出 = ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン, 90:9:1）により精製し、標記化合物を明黄色ペースト状物として得、これを放置して結晶化させた（232 mg, 48%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.05(d, 1H, J = 2.45 Hz), 6.77(dd, 1H, J = 8.76, 2.17 Hz), 6.56(d, 1H, J = 8.38 Hz), 3.94(s, 3H, OMe), 3.85(s, 6H, 2 x OMe), 3.78(s, 3H, OMe), 1.00(s, 9H), 0.28(s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ190.51(CO), 164.77, 158.23, 158.12, 152.64, 142.35, 133.19, 131.37, 123.19, 121.04, 119.63, 112.26, 107.03, 104.96, 95.00, 60.47, 55.81, 55.60, 55.13, 26.43, 17.29, -6.09. 
【０１５６】
(iv)  3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン（30 mg, 0.066 mmol）の撹拌したテトラヒドロフラン1 mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（76.5μL, 0.076 mmol, テトラヒドロフラン中1M溶液）を加えた。反応混合物を室温にて20分間（tlc）撹拌し、酢酸エチル10mLで希釈し、1M 塩酸5 mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶出 = ヘキサン／ジエチルエーテル; 7:3）により精製し、標記生成物をクリーム状結晶性固体（19.3 mg, 86%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.02(d, 1H, J = 8.97 Hz), 8.01(s, 1H, C2H), 7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.05(d, 1H, J = 2.11 Hz), 7.00(dd, 1H, J = 8.63, 2.11Hz), 3.93(s, 3H, OMe), 3.90(s, 6H, 2 x OMe), 3.87(s, 3H, OMe); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ188.71(CO), 158.64, 156.31, 152.82, 150.22, 141.72, 133.97, 122.58, 120.87, 118.12, 113.11, 106.07, 95.53, 60.63, 55.99, 55.40.  
【０１５７】
(v)  2-ブロモ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン
2-t-ブチルジメチルシラニル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン（200 mg, 0.44 mmol）の撹拌した1,2-ジクロロエタン2 mL溶液に、窒素雰囲気下0℃にて臭素（23μl, 0.44 mmol）を滴加し、反応混合物を10分間撹拌した。その後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留により留去した。粗製の生成物をアセトニトリルにより再結晶し、標記化合物を無色結晶性固体（69 mg, 37%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.45(d, 1H, J = 8.78 Hz), 7.15(s, 2H, ベンゾイル-Hs), 7.01(d, 1H, J = 2.18 Hz), 6.90(dd, 1H, J = 8.74, 2.27 Hz), 3.94(s, 3H, OMe), 3.85(s, 9H, 3 x OMe); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ188.21(CO), 158.29, 155.80, 152.72, 142.55, 131.99, 130.69, 120.98, 119.97, 119.67, 112.90, 107.00, 95.30, 60.67, 55.94, 55.43.
【０１５８】
b）2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフランの製造
【化４５】
2008530030.tif 000061
(i)  2-t-ブチルジメチルシラニル-3(t-ブチルジメチルシラニルオキシメチレン)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン
2-イソプロポキシ-3-メトキシ-5-ヨードフェノール（4.41 mmol）、1-(tert-ブチル-ジメチルシラニル)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)プロピン（1.5 g, 5.28 mmol）、塩化リチウム（189 mg, 4.45 mmol）および炭酸ナトリウム（2.34 g, 22.08 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド5 mL中の懸濁液を真空にし、窒素で充填しなおすことにより100℃にて４回脱酸素した。酢酸パラジウム（135 mg, 0.60 mmol）を加え、反応容器を窒素で２回脱気した。次いで反応混合物をこの温度にて4時間（tlc）撹拌し、溶媒を減圧蒸留により留去した。残渣を酢酸エチル75 mLに溶解し、ウェルを撹拌し、ろ過し、トリエチルアミン5 mLで処理した。溶液をシリカゲル10 gで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶出 = ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン; 95:5:1%）により精製し、標記化合物を黄色油状物（1.45 g, 96 %）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.24(d, 1H, J = 8.45 Hz), 6.88(d, 1H, J = 8.47 Hz), 4.80(s, 2H, CH2), 4.73(m, 1H), 3.88(s, 3H, OMe), 1.36(d, 6H, J = 6.17 Hz), 0.94(s, 9H), 0.92(s, 9H), 0.35(s, 6H), 0.12(s, 6H). 
【０１５９】
(ii)  2-t-ブチルジメチルシラニル-3-ホルミル-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチレン)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン（2.69 mmol）のメタノール100 mL溶液に、濃塩酸200μLを加え、反応物を30分間（tlc）撹拌し、トリエチルアミン2 mLで反応停止処理し、溶媒を減圧蒸留により留去した。残渣をジクロロメタン20 mLに溶解し、水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、トルエン20 mLで共蒸留した。粗製の生成物を乾燥ジクロロメタン4 mLに溶解し、コリンズ試薬［乾燥ジクロロメタン30 mL中の三酸化クロム1.01 g、ピリジン1.65 mL］の撹拌した溶液に加えた。懸濁液を10分間撹拌し、ろ過し、残渣をジエチルエーテル20 mLで洗浄した。ろ液をシリカ10 gで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶出 = ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン（90:9:1））により精製し、標記化合物を明黄色油状物（503 mg, 48%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.25(s, 1H, CHO), 7.79(d, 1H, J = 8.45 Hz), 6.98(d, 1H, J = 8.46 Hz), 4.65(m, 1H), 3.89(s, 3H, OMe), 1.35(d, 6H, J = 6.17 Hz), 0.97(s, 9H), 0.45(s, 6H). 
【０１６０】
(iii)  2-t-ブチルジメチルシラニル-3(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン
3,4,5-トリメトキシ-ヨードベンゼン（377 mg, 1.27 mmol）の撹拌した乾燥テトラヒドロフラン1 mL溶液に、窒素雰囲気下-78℃にてn-ブチルリチウム（795μL, 1.59 mmol, シクロヘキサン中の2M溶液）を加え、反応混合物をこの温度にて40分間撹拌した。その後、2-t-ブチルジメチルシリル-3-ホルミル-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン（1.07 mmol）の乾燥テトラヒドロフラン1 mL溶液を反応物にシリンジピペットで滴加した。反応混合物を-60℃にて20分間撹拌した後、0℃まで昇温し、10分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液2 mLで反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで希釈した。有機層を水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を得、これをトルエンで共蒸留した。粗製の生成物908 mgを乾燥テトラヒドロフラン10 mLに溶解し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（900 mg, 1.59 mmol）で処理した。反応混合物を室温にて16時間（tlc）撹拌した後、シリカ10 gに充填し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶出 = ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン, 90:9:1）により精製し、標記化合物を明黄色油状物（498 mg, 69%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.81(d, 1H, J = 8.64 Hz), 6.77(d, 1H, J = 8.64 Hz) 4.74(m, 1H), 3.93(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.78(s, 6H, 2 x OMe), 1.39(d, 6H, J = 6.14 Hz), 1.01(s, 9H), 0.26(s, 6H).
【０１６１】
(iv)  3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン（0.066 mmol）の撹拌したテトラヒドロフラン1 mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（76.5μL, 0.076 mmol, テトラヒドロフラン中1M溶液）を加えた。反応混合物を室温にて20分間（tlc）撹拌し、酢酸エチル10mLで希釈し、1M 塩酸5 mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶出 = ヘキサン／ジエチルエーテル; 7:3）により精製し、標記化合物を明黄色ペースト状物23 mgとして得、これを直接次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.00(s, 1H, C2H), 7.78(d, 1H, J = 8.60 Hz), 7.15(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.04(d, 1H, J = 8.61 Hz), 4.73(m, 1H), 3.93(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.90(s, 6H, 2 x OMe), 1.37(d, 6H, J = 6.14 Hz).
【０１６２】
(v)  3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾフラン
3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン（23 mg, 0.058 mmol, 使用前にトルエンで共蒸留）の乾燥ジクロロメタン1 mL溶液を固体塩化アルミニウム（16 mg, 0.116 mmol）で処理した。反応混合物を室温にて20分間（tlc）撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル10 mLで抽出した。有機層を水5 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶出 = ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸エチル; 80:19:1）により精製し、標記化合物をクリーム状白色結晶性固体（18 mg, 86%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.04(s, 1H, C2H), 7.63(d, 1H, J = 8.53 Hz), 7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.02(d, 1H, J = 8.38 Hz), 3.97(s, 3H, OMe), 3.93(s, 3H, OMe), 3.89(s, 6H, 2 x OMe); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ188.73(CO), 152.82, 151.24, 144.54, 143.30, 141.76, 133.97, 130.87, 120.92, 120.62, 112.43, 109.16, 106.06, 60.62, 56.85, 55.97.
【０１６３】
(vi)  2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン
2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-7-イソプロポキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン（160 mg, 0.31 mmol）の撹拌した乾燥DCM 2 mL溶液に、窒素雰囲気下、室温にて固体三塩化アルミニウム（83 mg, 0.62 mmol）を加え、反応混合物を15分間（tlc）加えた。塩化アンモニウムの飽和溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸留により留去し、残渣を水とトルエンとの共沸留去により乾燥した。粗製の生成物をピリジン2 mLに溶解し、無水酢酸1 mLを加え、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲル1 gで充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶出, ヘキサン：ジエチルエーテル; 80:20）により精製した；（134 mg, 84%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.98(d, 1H, J = 8.72 Hz), 6.85(d, 1H, J = 8.72 Hz), 3.93(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.80(s, 6H, 2 x OMe), 2.41(s, 3H), 0.99(s, 9H), 0.25(s, 6H).
【０１６４】
(vii)  2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン
2-t-ブチルジメチルシラニル-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン（120 mg, 0.44 mmol）の撹拌した1,2-ジクロロエタン1 mL溶液に、窒素雰囲気下、室温にて臭素（12μl, 0.44 mmol）を滴加し、反応混合物をこの温度にて10分間撹拌した。その後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留により留去した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出 = ヘキサン：ジエチルエーテル; 8:2 - 7:3）により精製し、標記化合物を無色結晶性固体（91 mg, 81%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.40(d, 1H, J = 8.70 Hz), 7.14(s, 2H, ベンゾイル-Hs), 6.98(d, 1H, J = 8.75 Hz), 3.94(s, 3H, OMe), 3.89(s, 3H, OMe), 3.86(s, 6H, 2 x OMe), 2.43(s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ187.95(CO), 167.71, 152.75, 149.54, 147.49, 142.59, 131.92, 131.80, 123.91, 121.84, 119.89, 117.72, 109.89, 106.92, 60.69, 56.61, 56.00, 20.09.
【０１６５】
2-ブロモ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフランからの鈴木カップリングによる2-ヘテロアリール置換ベンゾフランの製造のための一般的手順
2-ブロモ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン（28 mg, 0.066 mmol）およびヘテロアリールのボロン酸（0.20 mmol）の撹拌した1,4-ジオキサン2 mL溶液に、90℃にてテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム（10 mg, 0.01 mmol）、次いで炭酸水素ナトリウム（28 mg, 0.33 mmol）の蒸留水1 mL溶液を加えた。5分後、反応混合物は赤に変わった。25分後（tlc）、反応混合物を室温にし、酢酸エチル10 mLで希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留により留去した。残渣をPTLC（溶出 = ヘキサン／酢酸エチル, 4:6）により精製した。
【０１６６】
c）2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフランの製造（第１表エントリー11）
【化４６】
2008530030.tif 000062
上記鈴木カップリングについての一般的手順の2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸（31 mg, 0.20 mmol）での適用により、標記化合物を黄緑色固体（17 mg, 57%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.47(d, 1H, J = 2.36 Hz), 7.80(dd, 1H, J = 8.71, 2.42 Hz), 7.45(d, 1H, J = 8.70 Hz), 7.11(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.07(d, 1H, J = 2.14 Hz), 6.89(dd, 1H, J = 8.71, 2.14 Hz), 6.66(d, 1H, J = 8.74 Hz) 3.89(s, 3H, OMe), 3.87(s, 6H, 2 x OMe), 3.71(s, 6H, 2 x OMe); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ190.10(CO), 164.01, 158.40, 154.53, 154.24, 152.63, 146.54, 142.41, 137.52, 132.16, 121.48, 121.17, 119.34, 115.50, 112.59, 110.27, 107.09, 95.29, 60.60, 55.82, 55.43, 55.39
【０１６７】
d）6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー12）
【化４７】
2008530030.tif 000063
一般的手順の1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールへの適用により、標記化合物を黄色結晶性固体（13 mg, 65%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.16(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.13(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.09(d, 1H, J = 8.63 Hz), 7.04(d, 1H, J = 2.12 Hz), 6.78(dd, 1H, J = 8.6, 2.12 Hz), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.77(s, 6H).
【０１６８】
e）2-(3-チオフェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー18）
【化４８】
2008530030.tif 000064
一般的手順のチオフェン-3-ボロン酸への適用により、標記化合物を黄色ペースト状物（9 mg, 60%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.84(dd, 1H, J = 2.99, 1.27 Hz), 7.35(d, 1H, J = 8.72 Hz)), 7.33(dd, 1H, J = 5.15, 1.26 Hz), 7.25(dd, 1H, J = 5.10, 2.99 Hz), 7.15(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.06(d, 1H, J = 2.15 Hz), 6.87(dd, 1H, J = 8.70, 2.26 Hz), 3.90(s, 3H, OMe), 3.87(s, 3H, OMe), 3.73(s, 6H, 2 x OMe); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ190.11(CO), 158.30, 154.04, 152.93, 152.63, 142.32, 132.56, 130.55, 126.64, 125.73, 125.44, 121.58, 121.07, 114.75, 112.36, 107.04, 95.23, 60.63, 55.82, 55.40.
【０１６９】
f）2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー25）
【化４９】
2008530030.tif 000065
一般的手順の3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸への適用により、標記化合物を黄色ペースト状物（4 mg, 9%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.10(d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.09(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.94(d, 1H, J = 8.64 Hz), 5.74(bs, 1H, OH), 3.96(s, 3H, OMe), 3.90(s, 3H, OMe), 3.77(s, 6H, 2 x OMe), 2.32(s, 3H), 2.28(s, 3H).
【０１７０】
g）2-(4-N-イソブチル-ピラゾリル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー26）
【化５０】
2008530030.tif 000066
2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン（40 mg, 0.084 mmol）および1-イソブチル-4(4,4,5,5,テトラメチル-1,2,3-ジオキサボロラン-2-イル)1H-ピラゾール（42 mg, 0.016 mmol）の撹拌した1,4-ジオキサン3 mL溶液に、テトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム（8 mg, 0.008 mmol）を90℃にて加え、次いで炭酸水素ナトリウム（40 mg, 0.48 mmol）の蒸留水1 mL溶液を加えた。5分後、反応混合物は茶色に変化した。25分後（tlc）、反応混合物を室温にし、酢酸エチル10 mLで希釈した。有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧蒸留により留去し、粗製の残渣をメタノール10 mL中の炭酸カリウム（100 mg, 過剰量）で処理した。残渣をPTLC（溶出 = ヘキサン／酢酸エチル, 4:6）により精製し、標記化合物を結晶性黄色固体（26 mg, 65%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.07(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.81(d, 1H, J = 8.67 Hz), 6.74(d, 1H, J = 8.55 Hz), 3.92(s, 6H, 2 x OMe), 3.91(d, 2H, J = 10.49 Hz), 3.79(s, 6H, 2 x OMe), 2.25 - 2.16(m, 1H), 0.89(d, 6H, J = 6.68 Hz).
【０１７１】
h）7-ヒドロキシ-2-(2-チオフェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン（第１表エントリー28）
【化５１】
2008530030.tif 000067
上記鈴木カップリングについての一般的手順のチオフェン-2-ボロン酸および2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランへの適用により製造（24 mg, 65%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.58(d, 1H, J = 2.81 Hz), 7.39(d, 1H, J = 4.27 Hz), 7.16(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.01(t, 1H, J = 3.87 Hz), 6.90(d, 1H, J = 8.60 Hz), 6.85(d, 1H, J = 8.60 Hz), 5.71(bs, 1H, OH), 3.95(s, 3H, OMe), 3.90(s, 3H, OMe), 3.75(s, 6H, 2 x OMe).
【０１７２】
i）2-(2-チオフェン-5-カルバルデヒド)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー37）
【化５２】
2008530030.tif 000068
上記鈴木カップリングについての一般的手順の5-ホルミル-チオフェン-2-ボロン酸および2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランへの適用により製造。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.89(s, 1H, CHO), 7.68(d, 1H, J = 4.16 Hz), 7.65(d, 1H, J = 4.11 Hz), 7.18(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.88(d, 1H, J = 8.66 Hz), 6.83(d, 1H, J = 8.67 Hz), 5.78(bs, 1H, OH), 3.96(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.77(s, 6H, 2 x OMe).
【０１７３】
j）2-(2-フラニル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー36）
【化５３】
2008530030.tif 000069
上記鈴木カップリングについての一般的手順の5-フラニル-2-ボロン酸および2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾ[b]フランへの適用により製造。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.37(bs, 1H), 7.15(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.99(d, 1H, J = 8.66 Hz), 6.99(bs, 1H), 6.88(d, 1H, J = 8.61 Hz), 6.44(ひずんだトリプレット, 1H, J = 2.56 Hz), 5.77(bs, 1H, OH), 3.94(s, 3H, OMe), 3.90(s, 3H, OMe), 3.75(s, 6H, 2 x OMe).
【０１７４】
実施例9
7-ヒドロキシ-2-(2-チアゾリル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー44）
【化５４】
2008530030.tif 000070
10 mL乾燥フラスコに、窒素雰囲気下2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン（29 mg, 0.06 mmol）を充填し、チアゾール臭化亜鉛の溶液（500μL, 0.5 mmol, THF中0.5M溶液）、次いでジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム触媒（11 mg, 0.016 mmol）を加え、反応混合物を60℃にて5時間撹拌した。その後、触媒量のヨウ化銅(I)および塩化リチウムを反応物に加え、溶媒の量をもとの容積の約半分まで留去し、撹拌を室温にて18時間続けた。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタン10 mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留した。生成物をPTLC（溶出 = ヘキサン／酢酸エチル; 1:1）により精製し、標記化合物を黄色ペースト状物として得、これをメタノール2滴でトリチュレーションすることにより結晶化した（13 mg, 49%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.85(d, 1H, J = 3.10 Hz), 7.40(d, 1H, J = 3.11 Hz), 7.19(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.96(d, 1H, J = 8.60 Hz), 6.91(d, 1H, J = 8.62 Hz), 3.96(s, 3H, OMe), 3.90(s, 3H, OMe), 3.74(s, 6H, 2 x OMe).
【０１７５】
実施例10
本発明の一連の化合物は、2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランにおけるC-2ブロモ基の求核置換によりヘテロアリールまたはヘテロシクリルユニットを導入することにより製造した（実施例8参照）。これらの基はヘテロアリール環における窒素によりベンゾ[b]フランコアに連結している。
a）2-(N-イミダゾリル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー27）
【化５５】
2008530030.tif 000071
トルエン：トリエチルアミン（3 mL：2滴）の混合物中の2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン（30 mg, 0.063 mmol）およびイミダゾール（60 mg, 0.88 mmol）の混合物を4時間（tlc）還流した。溶媒を減圧蒸留し、粗製の残渣をPTLC（溶出 = 酢酸エチル：1%トリエチルアミン）により精製し、標記化合物を黄色固体（8 mg, 30%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.24(bs, 1H), 7.52(b, 1H), 7.19(b, 1H), 7.06(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.99(d, 1H, J = 8.60 Hz), 6.93(d, 1H, J = 8.66 Hz), 3.96(s, 3H, OMe), 3.91(s, 3H, OMe), 3.76(s, 6H, 2 x OMe).
【０１７６】
b）2-(1N-1,2,3-トリアゾリル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー35）
【化５６】
2008530030.tif 000072
この物質は、1,2,3-トリアゾールをイミダゾールの代わりに求核剤として用いたこと以外、上記2-(N-イミダゾリル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン（第１表エントリー27）について記載の手順により製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.47(d, 1H, J = 1.21 Hz), 7.75(d, 1H, J = 1.20 Hz), 7.27(d, 1H, J = 8.60 Hz), 7.18(d, 1H, J = 8.66 Hz), 7.05(s, 2H, ベンゾイル Hs), 3.94(s, 3H, OMe), 3.74(s, 6H, 2 x OMe), 3.73(s, 3H, OMe).
【０１７７】
c）2-(N-ピラゾリル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー34）
【化５７】
2008530030.tif 000073
この物質は、ピリジンをトルエン、THFおよびトリエチルアミンの代わりに溶媒として用い、ピラゾールをイミダゾールの代わりに求核剤として用いたこと以外、上記2-(N-イミダゾリル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン（第１表エントリー27）について記載の手順により製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.82(d, 1H, J = 2.55 Hz), 7.65(d, 1H, J = 1.51 Hz), 7.18(d, 1H, J = 8.57 Hz), 7.01(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.96(d, 1H, J = 8.61 Hz), 6.30(t, 1H, J = 1.88 Hz), 3.96(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.75(s, 6H, 2 x OMe).
【０１７８】
d）2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー43）
【化５８】
2008530030.tif 000074
1,2,4-トリアゾール（22 mg, 0.32 mmol）の乾燥テトラヒドロフラン2 mL溶液に、水素化ナトリウム（60%, 24 mg, 0.60 mmol）を加え、得られた懸濁液を2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン（50 mg, 0.10 mmol）の乾燥トルエン2 mL溶液で処理した。混合物を還流温度にて6時間（tlc）撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタン10 mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留した。粗製の残渣をPTLC（溶出 = 酢酸エチル：1%トリエチルアミン）により精製し、標記化合物を黄色固体（22 mg, 50%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.64(bs, 1H), 8.06(bs, 1H), 7.10(d, 1H, J = 8.60 Hz), 7.05(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.98(d, 1H, J = 8.65 Hz), 3.98(s, 3H, OMe), 3.89(s, 3H, OMe), 3.77(s, 6H, 2 x OMe).
【０１７９】
e）2-(1-ピロリル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー38）
【化５９】
2008530030.tif 000075
この物質は、求核剤として1,2,4-トリアゾールの代わりにピロールを用いて、上記2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン（第１表エントリー43）と同様に製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.47(d, 1H, J = 1.21 Hz), 7.75(d, 1H, J = 1.20 Hz), 7.27(d, 1H, J = 8.60 Hz), 7.18(d, 1H, J = 8.66 Hz), 7.05(s, 2H, ベンゾイル Hs), 3.94(s, 3H, OMe), 3.74(s, 6H, 2 x OMe), 3.73(s, 3H, OMe).
【０１８０】
f）2-(4-N-メチルピペラジノ)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン（第１表エントリー46）
【化６０】
2008530030.tif 000076
2-ブロモ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン（20 mg, 0.047 mmol）のアセトニトリル／ジクロロメタン; 1:1の混合物2 mL中の撹拌した溶液に、N-メチルピペラジン（50μL, 過剰量）を加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧蒸留により留去し、生成物をPTLC（溶出 = ヘキサン／酢酸エチル; 4:6 + 1%トリエチルアミン）により精製し、標記化合物を緑黄色ペースト状物として得、これをt-ブタノール中にて凍結乾燥することにより結晶化し、黄色固体（8 mg, 43%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.07(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.93(d, 1H, J = 8.60 Hz), 6.84(d, 1H, J = 2.25 Hz), 6.65(dd, 1H, J = 8.64, 2.30 Hz), 3.92(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 3.78(s, 3H,  OMe), 3.66-3.64(bm, 4H), 2.65-2.63(bm, 4H), 2.40(s, 3H, N-Me); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ188.76(CO), 162.24, 155.88, 152.72, 149.06, 141.09, 135.36, 121.68, 119.64, 110.42, 106.11, 155.88, 95.63, 60.64, 55.88, 55.44, 53.88, 47.06, 45.29.
【０１８１】
実施例11
本発明化合物はオルト-ヨードフェノールの1,3-ジアリールプロピノンへのパラジウムを介するシクロ付加を含むLarockタイプカップリングにより製造することができる。
a）2-(2-フリル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー52）：
【化６１】
2008530030.tif 000077
(i)  3-(2-フリル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパ-2-イン-1-オン：
2-エチニルフラン（200mg, 2.17 mmol）を乾燥THF10 mlに溶解し、窒素雰囲気下-78℃まで冷却した。BuLi（1.2 ml, 2.4 mmol）をゆっくり加え、-78℃にて10分間撹拌した後、3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド（500mg, 2.6 mmol）を加え、反応混合物を-78℃にて1時間撹拌し、次いで反応温度を室温まで昇温した。NH4Cl水溶液を加えることにより反応停止処理し、EtOAcで抽出した。無色油状物をジクロロメタンに溶解し、これに過剰量のMnO2を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトプラグでろ過し、溶媒を留去して乾燥した。ヘキサンをゆっくり加えることにより、エーテルから3-(2-フリル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパ-2-イン-1-オンを灰白色粉末（65%）として沈殿させた。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.93 (s, 9H), 6.50-6.52 (m, 1H), 7.01 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.55 (d, J=1.5 Hz).
【０１８２】
(ii)  2-(2-フリル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン：
5-ヨード-5-メトキシフェノール（125mg, 0.5 mmol）、3-(2-フリル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパ-2-イン-1-オン（172 mg, 0.6 mmol）、LiCl（21.2 mg, 0.5 mmol）およびNa2CO3（265 mg, 2.5 mmol）を無水DMF 3 mlに加え、N2を３回流した。Pd(OAc)2を反応混合物に加え、再びN2を流した。反応混合物を100-105℃まで6時間加熱した後、反応物を室温まで冷却した。NH4Cl水溶液を加えることにより反応停止処理し、EtOAcで抽出した。ヘキサン中20〜40% EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、2-(2-フリル)-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フランを12%収率で単離した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 3.75(s, 6H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.90(s, 3H, OMe), 6.44-6.46(m, 1H), 6.87(dd, J=2.1, 8.7, 1H), 6.97(d, J=3.6, 1H), 7.07(d, J=2.1, 1H), 7.15(s, 2H), 7.36(d, J=8.7, 1H), 7.41(d, J=1.2, 1H). MS (ES) m/z: 408.9(M+H)+. 
【０１８３】
実施例12
本発明の一連の化合物は、存在するC-2置換基へのシクロ付加により製造した。
a）7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン（第１表エントリー57）
【化６２】
2008530030.tif 000078
(i)  2-シアノ-7-アセトキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン
2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾ[b]フラン（25 mg, 0.05 mmol）およびシアン化ナトリウム（15 mg, 0.38 mmol）の乾燥DMSO 1 mL中の混合物を窒素雰囲気下、室温にて3.5時間（tlc）撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して粗製の物質を得、これをシリカゲルカラム（溶出 - ヘキサン：ジエチルエーテル 1:1〜0:100）で精製し、2-シアノ-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾ[b]フランを薄クリーム状固体（13 mg, 65%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.29(d, 1H, J = 8.71 Hz), 7.19(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.06(d, 1H, J= 8.77 Hz), 5.82(b, 1H, OH), 3.99(s, 3H, OMe), 3.96(s, 3H, OMe), 3.88(s, 6H, 2 x OMe). 
【０１８４】
(ii)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン
2-シアノ-7-アセトキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン（15 mg, 0.04 mmol）、塩化アンモニウム（11 mg, 0.2 mmol）およびアジ化ナトリウム（13 mg, 0.2 mmol）の乾燥DMF 400μL中の混合物を110℃にて4時間撹拌した。さらにアジ化ナトリウム（15 mg, 0.23 mmol）を加え、撹拌を1時間（tlc）続け、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（10 mL x 2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸留し、粗製物をシリカゲルプレートにより精製し、標記化合物をクリーム状固体（3.5 mg, 21%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85(1H, NH), 7.26(d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.02(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.95(d, J= 8.54 Hz, 1H), 5.74(b, 1H, OH), 3.97(s, 3H, OMe), 3.88(s, 3H, OMe), 3.82(s, 6H, 2 x OMe). 
【０１８５】
b）[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フランの製造（第１表エントリー58）
【化６３】
2008530030.tif 000079
(i)  7-アセトキシ-6-メトキシ-2-トリメチルシリルエチニル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン
2-ブロモ-ベンゾ[b]フラン（50 mg, 0.10 mmol）の撹拌したジクロロメタン1 mlおよびトリエチルアミン0.5 ml中の溶液に、Pd(Ph3P)2Cl2（3.5 mg, 5 mol%）を加え、反応容器を真空にし、窒素を３回充填しなおした。トリメチルシリルアセチレン（30 mg, 0.30 mmol）およびヨウ化銅(I)（3 mg, 15 mol%）を連続的に加え、得られた暗色混合物を室温にて２時間撹拌した。その後、反応物をシリカ上で濃縮し、クロマトグラフィーして7-アセトキシ-6-メトキシ-2-トリメチルシリルエチニル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フランを樹脂状固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)-δ: 7.71(d, 1H, J = 8.72 Hz), 7.18(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.06(d, J= 8.81 Hz, 1H), 3.93(s, 3H, OMe), 3.91(s, 3H, OMe), 3.89(s, 6H, 2 x OMe), 2.42(s, 3H, アシル-Hs), 0.061(s, 9H). 
【０１８６】
(ii)  [7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン
(7-O-アシル-6-メトキシ-2-トリメチルシリルエチニル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン（22 mg , 0.044 mmol）、塩化アンモニウム（11 mg, 0.2 mmol）およびアジ化ナトリウム（21 mg, 0.32 mmol）の乾燥DMF300μL中の混合物を110℃にて4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（10 mL x 2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗製の物質をTHF1 mLに再溶解し、TBAF（THF中1M溶液, 100μL, 0.1 mmol）を加え、反応混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗製の生成物をシリカゲルプレートで精製し、標記化合物をクリーム状固体（8 mg, 39%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.51(s, 1H, CH-テトラゾール), 7.24(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.91(d, J = 8.71 Hz, 1H), 6.78(d, J= 8.61 Hz, 1H), 3.97(s, 3H, OMe), 3.96(s, 3H, OMe), 3.81(s, 6H, 2 x OMe).
【０１８７】
実施例13
C-3カルボニル部分の誘導体化
a）(E/Z)-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン オキシムの製造（第１表エントリー55）
【化６４】
2008530030.tif 000080
6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン（上記第１表エントリー12）（0.0189g, 0.045 mmol）、H2NOHのHCl塩（0.01 g, 0.149 mmol）および酢酸ナトリウム（0.012g, 0.149 mmol）のイソプロパノール3 ml中の混合物を窒素雰囲気下、３日間還流した後、溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣を10 mlに懸濁し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, CH2Cl2／酢酸エチル 8:2）により精製し、標記化合物を無色固体（0.0094g, 48%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.3 (broad s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.7 - 6.9 (m, 4H), 3.85 (m, 9H), 3.7 (s, 6H). MS (70eV) 438.2 (M+1), 439.2 (M+2).
【０１８８】
b）(E/Z)-6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン 2,4-ジニトロフェニルヒドラゾンの製造（第１表エントリー56）
【化６５】
2008530030.tif 000081
Morganらの文献（J.Med.Chem., 2003, 46, 4552 - 4563）の手順を用いた。2,4-ジニトロフェニルヒドラジン（0.016g, 0.08 mmol）の無水メタノール2 ml中の懸濁液に、濃H2SO4３滴を室温にて加えた。混合物が均一になった後、これに6-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]フラン（上記第１表エントリー12）（0.0169g, 0.04 mmol）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下50℃にて終夜撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿物をろ別し、新たなメタノール（3 x 0.5 ml）で洗浄し、乾燥し、純粋な標記化合物（0.02g, 86.9%）を深赤色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 11.32 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.8 - 7.13 (m, 5H), 3.87 (m, 15H). 
【０１８９】
生物学的方法
インビボ動物モデル研究：
35 mg/kg/d CA4-P、エントリー8の化合物、エントリー9の化合物、エントリー10の化合物およびエントリー23の化合物（3日間35 mg/kg/d、次いで3日間17.5 mg/kg/dで投与、次いで投与なし）のMDA-MB-231腫瘍増殖への効果を図１に概略する。投与される用量にて、CA4-Pおよびエントリー23の化合物はMDA-MB-231腫瘍増殖を有効に阻害した。
CA4-Pおよび試験化合物および生理食塩水のMDA-MB-231腫瘍増殖への効果。各群は5匹のマウスからなる。データは平均腫瘍容積を示し、バーはSEMを示す。
CA4-Pおよび第１表のエントリー23の化合物の種々の用量（1mg/kg〜150mg/kg）でのMDA-MB-231腫瘍における腫瘍潅流への効果を図２に概略する。
【０１９０】
増殖アッセイ−活性化内皮：ヒト臍帯静脈内皮細胞（CC-2519, Clonetics）を2500細胞／ウェルにて96ウェルプレート中のEGM2（CC-3162, Clonetics）に入れ、これを３つ作成した。細胞を37℃5% CO2にて終夜培養した。次いで培地を化合物または陰性対照を含む新たな培地で置き換えた。細胞を48時間培養した。MTTアッセイを行い、細胞数の変化を測定した。簡潔に、EGM2 100μlを含む細胞にMTT試薬20μlを加え、37℃にて2時間インキュベーションした。吸収を492nmにて測定した。
【０１９１】
血管破裂アッセイ：雌無胸腺BALB/c-nu/nuマウス（ヌードマウス）をこの研究のために用いた。マウスは6-8週齢であり、Animal Resource Centre, Perth, 西オーストラリアから購入し、２、３日間慣れさせた。すべての動物を無菌条件下にて飼育し、南オーストラリアのフリンダーズ大学およびNH＆MRCガイドラインおよび科学的目的のための動物の世話と使用のためのオーストラリア実施基準に従って世話をした。ヒト乳癌MDA MB 231はヌードマウスの乳房脂肪体における同所異種移植片として成長した。各マウスは、50μl ダルベッコのPBS中2 x 106細胞を右前肢の下、乳房脂肪体のすぐ上部に皮下注射した。腫瘍は、直径100-150 mm3（移植後3週間）に達したときに治療に選択した。試験化合物を生理食塩水溶液に溶解し、150 mg/kg〜1mg/kgの範囲の濃度にて全容積400ulにて静脈注射した。試験化合物の注射の24時間後に、腫瘍を有する動物に10 mg/kg Hoechst 33342を静脈注射した。Hoechst 33342注射の1分後に動物は安楽死した。腫瘍を組織化学的分析のために回収した。腫瘍潅流分析は全腫瘍断面にわたってHoechst 33342染色の量を評価することにより行った。10ミクロン切片の凍結した腫瘍生検を紫外線フィルターのもと観察した。4x対物レンズを用いて、8-ビット単色像を連続して捕捉し、これは腫瘍切片の全面積を示す。全腫瘍切片の合成画像は、単色像の共通面積を重ねることにより生成した。同じ腫瘍切片のヘマトキシリンおよびエオシン-Y染色は、非腫瘍領域を同定するために行った。非腫瘍領域をHoechst 33342合成画像上に位置づけ、定量分析から除外した。Hoechst 33342染色の画素面積および腫瘍領域の全画素面積を測定することにより定量を行った。潅流はHoechst 33342染色面積の全腫瘍面積に対する百分率として表した。
【０１９２】
当業者は、本明細書に記載の発明が特に明記されている以外の変形および改変を受けうることを認識するだろう。本発明は、精神および範囲内のそのようなすべての変形および改変を含むものであることが理解されよう。本発明はまた、本明細書に記載または示唆されるすべての工程、特徴、組成および化合物を個別にまたは集合的に含み、任意の二以上のそのような工程または特徴の任意のおよびすべての組合せも含む。
本明細書および特許請求の範囲を通して、特に文脈から必要でないならば、用語「含む」、および「含み」および「含んでいる」などの変形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の包含を意味するが、任意の他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の排除を意味するものではないことが理解されよう。
本明細書の任意の先行技術文献の参照は、その先行技術文献がオーストラリアにおける一般常識の一部を形成するという認識またはいずれの形態もしくは示唆ではなく、また、そのようなものとして考えられるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０１９３】
【図１】図１は、対照、CA4-P、エントリー8の化合物、エントリー9の化合物、エントリー10の化合物およびエントリー23の化合物についての時間（日）に対する相対腫瘍容積（mm3）のグラフを示す。
【０１９４】
【図２】図２は、CA4-Pおよびエントリー23の化合物についての化合物（mg/kg）に対する相対潅流％制御のグラフを示す。
【図１】
2008530030.tif 000104
【図２】
2008530030.tif 000105
【国際調査報告】
2008530030.tif 000106
2008530030.tif 000107
2008530030.tif 000108