(57)【要約】本発明は、イミダゾキノリン化合物を含有する新規組成物を提供する。また、被験体の免疫応答を高めるために有効量の前記組成物を投与する方法を提供する。さらに、新規組成物及び他の作用物質と組み合わせて前記組成物を投与する方法を提供する。本発明は、新規免疫増強剤、免疫原性組成物、新規化合物及び薬学的組成物、並びに低分子免疫増強剤を単独であるいは抗原及び／又は他の薬剤と組み合わせて投与することによってワクチンを投与する新規方法を提供する。
2008514548.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008514548.tif 000119
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
各々のＲ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル又は保護基であり；
Ｒ６及びＲ７は各々、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９又は−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９であるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７は、ひとまとまりとして置換又は非置換へテロシクリル基を形成し；
各々のＲ８は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり；
各々のＲ９は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はハロであり；
各々のＲ１０は、独立してＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル又は−ＮＲ６Ｒ７であり；
ｍ及びｎは各々、独立して０、１、２又は３であり；
ｐは０、１、２又は３であり；そして
各々のｑは、独立して０、１又は２である］
の化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩であって、
但し、Ｒ１が−Ｓ−Ｍｅである場合、Ｒ２はイソブチルではない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ４及びＲ５が各々Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＮＲ６Ｒ７である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１内のＲ６及びＲ７が、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＳＲ１０であり、−ＳＲ１０のＲ１０がＣ１−６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がイソブチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０内のＣ１−６アルキルがメチル、エチル、ｎ−ブチル又はｎ−ペンチルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ９がＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−Ｓ−シクロプロピル、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又は−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６とＲ７がひとまとまりとして置換又は非置換へテロシクリル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記へテロシクリル基が、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はアジリジニルから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
構造：
【化２】
2008514548.tif 000120
に従う化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
構造：
【化３】
2008514548.tif 000121
に従う化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
構造：
【化４】
2008514548.tif 000122
に従う化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２５】
構造：
【化５】
2008514548.tif 000123
に従う化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２６】
構造：
【化６】
2008514548.tif 000124
に従う化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２７】
構造：
【化７】
2008514548.tif 000125
に従う化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２８】
前記化合物が、以下：
１−（４−アミノ−２−プロピルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−アゼチジン−１−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−ピロリジン−１−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−シクロプロピルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；又は
１−（４−アミノ−２−イソブチルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、以下：
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−エチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロプ−２−エニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノール；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エチルアセテート；
４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−｛４−アミノ−２−［メチル（プロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
１−［４−アミノ−２−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；又は
Ｎ４，Ｎ４−ジベンジル−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＩ）：
【化８】
2008514548.tif 000126
［式中、Ｒ１１及びＲ１４は各々Ｃ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ１２及びＲ１３は各々保護基である］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化９】
2008514548.tif 000127
の化合物を式Ｒ１１ＮＣＳ［式中、Ｒ１１は上記で定義したとおりである］のイソチオシアネートと反応させ、それによって式（ＩＶ）：
【化１０】
2008514548.tif 000128
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＩＶ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物をカップリング剤と反応させ、それによって式（ＩＩ）の化合物を得る工程；及び
（ｄ）必要に応じて式（ＩＩ）の化合物を脱保護する工程
を包含する、方法。
【請求項３１】
前記カップリング剤が１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｖ）：
【化１１】
2008514548.tif 000129
［式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ１５はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2008514548.tif 000130
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基である］
の化合物を二硫化炭素と反応させ、それによって式（ＶＩ）：
【化１３】
2008514548.tif 000131
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＶＩ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を活性化Ｒ１５基と反応させて式（ＶＩａ）：
【化１４】
2008514548.tif 000132
の化合物を得る工程；及び
（ｄ）式（ＶＩａ）の化合物を脱保護し、それによって式（Ｖ）の化合物を得る工程
を包含する、方法。
【請求項３３】
式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2008514548.tif 000133
［式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ１６は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
2008514548.tif 000134
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基である］
の化合物を式（ＩＸ）：
【化１７】
2008514548.tif 000135
［式中、Ｒ１７はＨ又はＣ１−６アルキルである］
の化合物と反応させ、それによって式（Ｘ）：
【化１８】
2008514548.tif 000136
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（Ｘ）の化合物を精製する工程；及び
（ｃ）Ｒ１７がＣ１−６アルキルであるときは、式（Ｘ）の化合物をパールマン触媒と反応させ、その後生じた化合物を酸性条件下で加水分解して、式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程；又は
（ｄ）Ｒ１７がＨであるときは、式（Ｘ）の化合物を加水分解し、次に酸化して、その後生じた加水分解化合物及び酸化化合物を試薬と反応させ、式（ＶＩＩａ）：
【化１９】
2008514548.tif 000137
［式中、Ｂｎはベンジルである］
の化合物を得て、さらに、式（ＶＩＩａ）の化合物を臭化水素と反応させて化合物（ＶＩＩ）を得る工程
を包含する、方法。
【請求項３４】
式（ＸＩ）：
【化２０】
2008514548.tif 000138
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基であり、Ｒ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、ｎは０、１、２又は３であり、そしてＲ１８はＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリールである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2008514548.tif 000139
の化合物を式ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルのクロロギ酸塩と反応させ、それによって化合物（ＸＩＩ）：
【化２２】
2008514548.tif 000140
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＸＩＩ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＸＩＩ）の化合物をアルコキシド塩基の存在下で反応させ、それによって式（ＸＩＩＩ）：
【化２３】
2008514548.tif 000141
の化合物を得る工程；
（ｄ）式（ＸＩＩＩ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、それによって式（ＸＩＶ）：
【化２４】
2008514548.tif 000142
のトリフレートを得る工程；
（ｅ）式（ＸＩＶ）の化合物を式Ｌｉ−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ１８［式中、Ｒ１８は上記で述べたとおりである］のリチウムアセチリドと反応させ、それによって式（ＸＩ）の化合物を得る工程；及び
（ｆ）必要に応じて式（ＸＩ）の化合物を脱保護する工程
を包含する、方法。
【請求項３５】
前記保護基がベンジル基である、請求項３０、３２、３３又は３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
インターフェロンの生合成を誘導するために十分な量の、請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物を被験体に投与する工程を包含する、被験体においてインターフェロンの生合成を誘導する方法。
【請求項３７】
請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、被験体において免疫応答を調節する方法。
【請求項３８】
被験体においてＴＮＦ−αの産生を誘導するために十分な量の、請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、被験体においてＴＮＦ−αの産生を誘導するための方法。
【請求項３９】
前記化合物が、２０μＭ未満の血液中の平均定常状態薬剤濃度を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
被験体において免疫応答を誘導するために十分な量の、請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、被験体において免疫応答を誘導する方法。
【請求項４１】
前記免疫応答がサイトカインの産生を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記免疫応答がＴＮＦ−αの産生増大を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記被験体が微生物感染に罹患している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験体がウイルス感染に罹患している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされるウイルス感染である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記被験体が異常細胞増殖又は癌に罹患している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記被験体がアレルギー性疾患に罹患している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
前記被験体が喘息に罹患している、請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験体が前癌性病変に罹患している、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
前記前癌性病変が光線性角化症である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
キナーゼを阻害する方法であって、請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物を被験体に投与する工程を包含し、該被験体において該キナーゼが阻害される、方法。
【請求項５３】
前記化合物が局所的に投与される、請求項３６、３７、３８、４０〜４７、５０又は５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
【請求項５５】
被験体において免疫応答を誘導する方法であって、請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物と抗原とを被験体に投与する工程を包含し、該化合物が該被験体において抗原に対する免疫応答を誘導する、方法。
【請求項５６】
被験体において抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物と抗原とを被験体に投与する工程を包含し、該被験体における該抗原に対する免疫応答が増強される、方法。
【請求項５７】
請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物と付加的な免疫原性組成物又は抗原とを含有する組成物。
【請求項５８】
前記付加的な免疫原性組成物が抗原を含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
付加的なアジュバントをさらに含む、請求項５４、５７又は５８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記アジュバントがＭＦ５９である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
ポリ（ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）をさらに含む、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６２】
前記抗原が細菌抗原又はウイルス抗原である、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６３】
前記抗原が、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス及びインフルエンザウイルスから成る群より選択されるウイルスに由来するウイルス抗原である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記抗原がインフルエンザ抗原である、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記インフルエンザ抗原が赤血球凝集素及び／又はノイラミニダーゼ表面タンパク質を含む、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
付加的なアジュバントをさらに含む、請求項６２〜６５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６７】
前記アジュバントがＭＦ５９である、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
ポリ（ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）をさらに含む、請求項６２〜６７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６９】
請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物と抗原とを含有する組成物。
【請求項７０】
付加的なアジュバントをさらに含む、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
アジュバントがＭＦ５９である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
ポリ（ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）をさらに含む、請求項６９〜７１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７３】
抗原が細菌抗原又はウイルス抗原である、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７４】
前記抗原が、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス及びインフルエンザウイルスから成る群より選択されるウイルスに由来するウイルス抗原である、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
前記抗原がインフルエンザ抗原である、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７６】
前記インフルエンザ抗原が赤血球凝集素及び／又はノイラミニダーゼ表面タンパク質を含む、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
付加的なアジュバントをさらに含む、請求項７３〜７６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７８】
前記アジュバントがＭＦ５９である、請求項７７に記載の組成物。
【請求項７９】
ポリ（ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）をさらに含む、請求項７３〜７８のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般に、被験体において免疫応答を刺激する又は調節することができる新規イミダゾキノリン化合物等の低分子免疫増強剤（ＳＭＩＰ）に関する。本発明はまた、ワクチン療法において使用し得る抗原と免疫増強剤との新規組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、前記化合物は、増殖性疾患、感染症、自己免疫疾患、アレルギー及び／又は喘息のための免疫治療薬として使用することができる
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
急増する疾患の数と多様性及びそれぞれの治療処置の後退を考慮すると、新しい治療アプローチが求められる。そのようなアプローチは、疾患状態における特定基質を標的することよりも、疾患に対する免疫応答を増強することに焦点を合わせるべきである。好都合にもヒトでは存在しない細菌特異的細胞壁を標的するペニシリンの発見以来、近代医学のモデルは、宿主系には影響を及ぼさずに疾患状態における基質を排除することであった。あいにく、ほとんどの治療はこれまでその頂上に達しておらず、耐性突然変異に直面してもまだ有効なままである治療はさらに一層少ない。癌に適用される、上方調節キナーゼは治療開発の標的となってきた。残念ながら、この標的に命中した最近の唯一の治療薬はグリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）であり、恐らく単にそのキナーゼ阻害活性だけが理由ではない。非特許文献１。
【０００３】
疾患基質阻害の代わりに又はそれに加えて、免疫応答を増強することには数多くの恩恵（又は増強しないことの不利益）がある。１つの利点は、疾患と宿主における基質が、恐らく疾患状態では上方調節されるが、一般に共有されることである。例えばキナーゼを標的する制癌薬は細胞傷害性である場合があり、癌細胞に加えて宿主における細胞機構を破壊し得る。その後、治療効果のために必要な最大耐用量（ＭＩＤ）は、患者において望ましくない副作用を生じさせことがあり、さらには免疫応答を減弱させ得る。そのような副作用は治療の停止を必要とすることもある。逆に、グリーベックで見られるように、免疫応答を刺激しながらｂｃｒ−ａｂ１を阻害する二重作用は、特にグリーベックの投与によって刺激されるＮＫ細胞が腫瘍の退縮に独立して役割を果たすので、恐らくその効果と忍容性に寄与する。癌退縮へのこの相乗的アプローチは極めて有効である。あるいは、免疫系を抑制する細胞毒は、回復に関与し得る別の経路を阻害し得るので、独立して疾患状態に寄与する可能性がある。
【０００４】
免疫増強のもう１つの利点は、耐性突然変異によって容易に回避されないプラットフォームを提供することである。治療標的が、ウイルスレプリコンにおける特定基質又は癌細胞株におけるキナーゼのように、非常に分極されていて特異的である場合（標的宿主細胞を回避するために必要であり得る）、疾患状態における１つの点突然変異が、その標的を薬剤による影響を受けないものにし、将来の世代で疾患のさらに一層厳しい菌株を生じさせることがある。
【０００５】
身体の特異的免疫応答機構を標的する薬剤を使用する従来のアプローチに対して抵抗性である疾患を有する患者又は前記薬剤によって十分に治療されなかった患者を治療するための新規方法及び機構が必要である。
【０００６】
特許文献１及び特許文献２は、細胞媒介性免疫を増強する薬剤に対して応答性の疾患を治療するための化合物を開示する。これらの特許において開示される化合物は、一般式（ａ）：
【０００７】
【化２５】
2008514548.tif 000003
を有する。いずれの特許も、しかしながら、式（ａ）の化合物を抗原と組み合わせて使用することは考慮していない。
【０００８】
免疫刺激性オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドが特許文献３及び特許文献４に述べられている。特許文献５には、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ  ＯＤＮ）及び非核酸アジュバントを含むアジュバントが述べられている。特許文献６には、抗原、抗原性ＣｐＧ  ＯＤＮ及びポリカチオンポリマーを含有する組成物が記述されている。これらの参考文献の各々は、その全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される。
【０００９】
発行された特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９及び特許文献２０、並びに特許文献２１には、「免疫応答調節剤」としての使用のための一般構造（ｂ）：
【００１０】
【化２６】
2008514548.tif 000004
のイミダゾキノリン化合物が開示されている。これらの参考文献の各々は、その全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される。
【００１１】
特許文献２２には、ある種のプロテインキナーゼ依存性疾患の治療のため及び疾患の治療のための医薬製剤の製造のための、ある種のイミダゾキノリン化合物及びその塩の使用が開示されている。
【００１２】
特定の抗原に対する免疫応答(他の場合は弱い抗原性である）は、ワクチンアジュバントして知られる、免疫増強剤の使用を通して増強され得る。そのようなアジュバントは、特異性抗原に対する免疫応答を増強し、それ故、医学界の中での多大の関心と研究の対象である。
【００１３】
研究は、これまで生産が不可能であった抗原性エピトープを有するワクチンの開発をもたらした。例えば、現在入手可能なワクチン候補物質は、連鎖球菌、淋菌及びマラリア抗原を模倣する合成ペプチドを含む。これらの精製抗原は一般に、防御免疫を惹起するためにアジュバントを必要とする弱い抗原である。残念なことに、従来のワクチンアジュバントは、それらの全体的な使用と有効性を制限する多くの欠点を有する。例えば鉱物油は、組織刺激を生じさせ、潜在的に発癌性であることが知られる。米国で承認されている唯一のアジュバント、ミョウバンも、接種部位で肉芽腫を誘発し、さらには、細胞媒介性免疫を有効に誘導しない。その上、現在使用可能なアジュバントの多くは、ヒトによって代謝されない成分を含むため、有用性が限られている。加えて、ほとんどのアジュバントは製造が難しく、時間のかかる手順を必要とすることがあり、一部の場合には、ワクチン及びアジュバント系を製剤するために複雑で高価な装置の使用を必要とし得る。
【００１４】
免疫アジュバントは、非特許文献２、及び非特許文献３に述べられている。特許文献中に見られる様々なワクチンアジュバントの開示については特許文献２３；特許文献２４；及び特許文献２５も参照のこと。これらの参考文献の各々は、その全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される。
【００１５】
従来の免疫調節剤の欠点と不備とを克服するワクチン及び免疫療法のためのアジュバントとして使用するための新しい免疫調節剤を特定するべく努力が為されてきた。特に、ヒト及び家畜において広範囲の抗原に対して強力な細胞媒介性及び体液性免疫応答を惹起するが、従来のアジュバント及び他の免疫調節剤の副作用を持たないアジュバント製剤が極めて望ましい。低分子免疫増強剤（ＳＭＩＰ）によってこの要求に応えることができる。低分子プラットフォームは、免疫調節剤の治療指数を高めるために必要な、免疫応答の選択的操作のための多様な化合物を提供するからである。
【００１６】
ヒト免疫細胞におけるサイトカイン産生のレベル及び／又はプロフィールを変化させるための多様な能力を備えた新規単独作用性薬剤が必要である。構造的相違を有する化合物は、しばしば、異なる作用機構を通して又は樹状細胞等の標的に対するより大きな特異性、調節能力及び患者に投与したときの低い副作用で、所望応答を惹起する。
【００１７】
細胞増殖抑制性物質の免疫抑制作用は、多発性硬化症、乾癬及びある種のリウマチ疾患等の自己免疫疾患の治療においてそれらを有用なものにしてきた。残念なことに、それらの有益な作用は、あまりにも低い用量を余儀なくする深刻な副作用をはかりにかけて考慮しなければならない。さらには、治療の中断が必要となることもある。
【特許文献１】米国特許第４，５４７，５１１号明細書
【特許文献２】米国特許第４，７３８，９７１号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／５５４９５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／１６２４７号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２００２／０１６４３４１号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００２／０１９７２６９号明細書
【特許文献７】米国特許第４，６８９，３３８号明細書
【特許文献８】米国特許第５，３８９，６４０号明細書
【特許文献９】米国特許第５，２６８，３７６号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，９２９，６２４号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，２６６，５７５号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，３５２，７８４号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，４９４，９１６号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，４８２，９３６号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，３４６，９０５号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，３９５，９３７号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，２３８，９４４号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，５２５，６１２号明細書
【特許文献１９】米国特許第６，０８３，５０５号明細書
【特許文献２０】米国特許第６，１１０，９２９号明細書
【特許文献２１】国際公開第９９／２９６９３号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０３／０９７６４１号パンフレット
【特許文献２３】米国特許第４，８０６，３５２号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，０２６，５４３号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，０２６，５４６号明細書
【非特許文献１】Ｂｏｒｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１４：３７９−３８８（２００４）
【非特許文献２】「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ」，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８６，４．３６９−３８８頁
【非特許文献３】Ｄｅｒｅｋ  Ｔ  Ｏ’ＨａｇａｎおよびＮｉｃｈｏｌａｓ  Ｍ．Ｖａｌｉａｎｔｅ，「Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ａｄｊｖａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
従来の細胞増殖抑制剤、例えばビンクリスチン、メトトレキサート、シスプラチン等に比べて有意に改善された細胞増殖抑制性又は細胞傷害性作用を生じさせる薬剤及び／又は作用物質の組み合わせが求められる。そのような薬剤及び組み合わせにより、副作用及び治療用量の大きな低下と高い有効性を結合させた化学療法を提供し得る。そのような薬剤及び併用療法は、それ故、公知の細胞傷害性薬剤の治療効果を上昇させ得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、単独で投与したとき従来の細胞増殖抑制剤と比較して有意に改善された細胞増殖抑制性又は細胞傷害性作用を提供する化合物と組み合わせて使用される。加えて、従来の化学療法剤治療に対して非感受性である細胞株統も、作用物質の組み合わせを用いる化学療法に対して感受性であり得る。
【００１９】
本発明は、中でも特に多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ、ＨＳＶ及びＨＣＶなどの、サイトカイン及び／又はＴＮＦ−αを調節する能力を有する化合物に対して応答性の自己免疫疾患並びにウイルス及び細菌感染を含む、他の免疫不全、異常又は感染によって特徴付けられる疾患の治療のための個々の治療及び予防薬を提供する。
【００２０】
ウイルス及び細菌感染に対して又は腫瘍の誘導及び進行に対して、低い細胞傷害性で、自然の宿主防御を高めるのに役立つ治療薬が必要である。本発明は、そのような治療薬を提供し、さらに他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の簡単な概要）
本発明は、新規免疫増強剤、免疫原性組成物、新規化合物及び薬学的組成物、並びに低分子免疫増強剤を単独であるいは抗原及び／又は他の薬剤と組み合わせて投与することによってワクチンを投与する新規方法を提供する。本発明はさらに、癌、前癌性病変、自己免疫疾患、感染症、アレルギー及び喘息の治療における使用のための新規化合物及び薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、癌、前癌性病変、自己免疫疾患、感染症、アレルギー及び喘息の治療における使用のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明の方法及び組成物において使用されるイミダゾキノリン化合物は、生産が安価で投与しやすい。それらは、既存の免疫刺激剤と比較してより繊細な特異性の潜在的可能性を有しており、それ故改善された効果と安全性プロフィールを提供する。
【００２３】
アジュバントとして、イミダゾキノリン化合物は、最終的なワクチン製品を形成するために数多くの抗原及び送達システムと組み合わせ得る。
【００２４】
免疫治療薬として、イミダゾキノリン化合物は、単独であるいはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）及びピロリ菌等によって引き起こされる慢性感染の治療のための他の治療薬（例えば抗ウイルス薬、抗菌薬、他の免疫調節剤又は治療用ワクチン抗原中で）、並びに腫瘍増殖の低減あるいは光線性角化症、異型もしくは形成異常母斑、又は前悪性黒子などの疾患に関連する異常細胞増殖の調節のための薬剤と組み合わせて使用される。
【００２５】
本発明のイミダゾキノリン化合物はまた、例えば、中でも特にＥＧＦｒ、ｃ−Ｋｉｔ、ｂＦＧＦ、Ｋｄｒ、ＣＨＫ１、ＣＤＫ、ｃｄｃ−２、Ａｋｔ、ＰＤＧＦ、ＰＩ３Ｋ、ＶＥＧＦ、ＰＫＡ、ｓｒｃ、ｃ−Ｍｅｔ、Ａｂ１、Ｒａｓ、ＲＡＦ及びＭＥＫを含む特定キナーゼ等の、疾患状態における基質を標的する。
【００２６】
免疫治療薬として、イミダゾキノリン化合物はまた、単独で又は他の抗癌治療薬（例えば化学療法剤、（モノクローナル抗体）ｍＡｂ又は他の免疫増強剤）と組み合わせて癌の治療のために使用し得る。加えて、１型サイトカイン（例えばＩＬ−１２、ＴＮＦ−α又はＩＦＮ）を誘導する能力を有する一部のイミダゾキノリンは、免疫応答をより良性の結果へと向かわせるそれらの能力の故に、アレルギー及び／又は喘息の治療のために使用し得る。イミダゾキノリン化合物は、例えばカルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、コレラ、ペスト、腸チフス、Ｂ型肝炎感染、インフルエンザ、不活化ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、経口ポリオ、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザｂ型、髄膜炎菌感染及び肺炎球菌感染の治療のために使用し得る。イミダゾキノリン化合物は、癌の治療のために抗細胞増殖有効量で使用し得る。イミダゾキノリン化合物はまた、アレルギー性／喘息免疫応答の異常のための抗Ｔｈ２／２型サイトカイン量で使用し得る。
【００２７】
いくつかの実施形態では、癌及び／又は前癌性病変を治療する方法が提供される。そのような実施形態では、被験体における腫瘍増殖を低減するために１又はそれ以上の公知の抗癌剤を１又はそれ以上のイミダゾキノリン化合物と組み合わせる。多くの適切な抗癌剤が本発明の方法における使用のために考慮され、以下の詳細な説明においてより詳しく述べる。
【００２８】
別の実施形態によれば、被験体において腫瘍細胞増殖を阻害する方法が提供される。前記方法は、少なくとも１つのＳＭＩＰとモノクローナル抗体（ｍＡｂ）とを含む組み合わせの有効量を被験体に投与する工程を包含する。前記組み合わせは、ｍＡｂを単独で投与するときよりもそのような細胞増殖を阻害する上でより有効である。前記組み合わせで癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、付加的なＳＭＩＰ及び／又はｍＡｂを被験体に投与する。
【００２９】
本発明の方法及び組成物のいくつかの実施形態では、イミダゾキノリン化合物は以下にリストされているものの１又はそれ以上から選択される：
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−エチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロプ−２−エニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノール；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エチルアセテート；
４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−｛４−アミノ−２−［メチル（プロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
１−［４−アミノ−２−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ４，Ｎ４−ジベンジル−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（４−アミノ−２−プロピルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−アゼチジン−１−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−ピロリジン−１−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−シクロプロピルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；又は
１−（４−アミノ−２−イソブチルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール。
【００３０】
本発明において有用と考えられる付加的な実施形態、方法及び組成物は、各々、それらの全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される、米国特許出願第１０／８１４，４８０号、同第１０／７６２，８７３号、同第６０／５８２，６５４号、同第１０／４０５，４９５号及び同第１０／７４８，０７１号に開示されている。
【００３１】
これらに開示されている化合物および組成物の製造方法は、本発明の方法に使用する薬剤を製造する方法にイミダゾキノリンを使用する際に、本発明の範囲内に含まれるように提供かつ検討される。
【００３２】
本発明の実施形態の各々において、式Ｉのような化合物は、抗原に対する免疫応答を増強するための薬剤の製造において使用できる。
【００３３】
他の実施形態は、同時で別々の投与又は連続的投与のための、免疫刺激のための薬剤及び抗原等のもう１つ別の作用物質の製造における本発明の化合物の使用を提供する。もう１つのより特定の実施形態では、前記使用は細菌又はウイルス感染を治療する又は予防するためである。別の実施形態では、前記使用は癌を治療するためである。別の実施形態では、前記使用はインフルエンザ感染を予防するためであり、抗原は赤血球凝集素及び／又はノイラミニダーゼ表面タンパク質である。
【００３４】
他の実施形態は、（ａ）本明細書で述べる態様／実施形態のいずれかに従う化合物（式Ｉの化合物など）；及び（ｂ）抗原を含み、第一及び第二作用物質が混合されている又は別々の組成物である、医薬製剤又はシステムを提供する。より特定の実施形態では、第二作用物質は赤血球凝集素及び／又はノイラミニダーゼ表面タンパク質である。より詳細には、作用物質は、同時で別々の投与又は連続的投与用である。もう１つのより特定の実施形態では、前記使用は感染を予防するためである。別の実施形態では、前記使用は癌を治療するためである。
【００３５】
本発明のさらなる実施形態は、詳細な説明の中で述べられているものを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
（発明の詳細な説明）
出願人は、本明細書で述べるような疾患及び当業者に明白な疾患のために有効な治療を提供する、細胞においてサイトカイン活性を刺激する方法及び免疫治療薬及び／又はワクチンアジュバントを発見した。
【００３７】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【００３８】
【化２７】
2008514548.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
各々のＲ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル又は保護基であり；
Ｒ６及びＲ７は各々、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９又は−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９であるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、ひとまとまりとして置換又は非置換へテロシクリル基を形成し；
各々のＲ８は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり；
各々のＲ９は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はハロであり；
各々のＲ１０は、独立してＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル又は−ＮＲ６Ｒ７であり；
ｍ及びｎは各々、独立して０、１、２又は３であり；
ｐは０、１、２又は３であり；及び
各々のｑは、独立して０、１又は２である］
の化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体又は互変異性体の薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が−Ｓ−Ｍｅである場合のように、Ｒ１内のｑが０であり、Ｒ１内のＲ１０がメチルである場合、Ｒ２はイソブチルではない。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々Ｈである。さらなる他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々Ｈであり、ｐは０である。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々Ｈであり、Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９又は−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９である。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々Ｈであり、Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７［式中、Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ、非置換Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９である］である。
【００４３】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ６Ｒ７である。一部のそのような実施形態では、Ｒ１内のＲ６及びＲ７は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９から選択される。他の実施形態では、Ｒ１−ＮＲ６Ｒ７のＲ６及び／又はＲ７基のＣ１−６アルキルは、独立してメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ペンチルから選択される。一部のそのような実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それぞれプロピル及びメチルである。他の実施形態では、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９［式中、ｍは１であり、ｎは０であり、及びＲ９はＨである］である。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０である。一部のそのような実施形態では、Ｒ１が−ＳＲ１０［式中、Ｒ１が−ＳＣ１−６アルキルであるように、−ＳＲ１０のＲ１０はＣ１−６アルキルである］であるように、Ｒ１内のｑ及びＲ１０はそれぞれ０及びＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１が−Ｓ−エチルであるように、Ｃ１−６アルキルはエチルである。別の実施形態では、Ｒ１が−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であるように、Ｃ１−６アルキルは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１が−ＳＣＨ（ＣＨ３）２であるように、Ｃ１−６アルキルは−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１が−Ｓ−（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル）であるように、Ｒ１内のｑ及びＲ１０は、それぞれ０及びＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ１が−ＳＣＨ２Ｐｈであるように、Ｒ１０はベンジルである。
【００４５】
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。
【００４６】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９である。
【００４７】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９である。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ２はイソブチルである。
【００４９】
他の実施形態では、ｍは１であり、ｎは０であり、及びＲ９はＨである。
【００５０】
さらなる他の実施形態では、ｐは０である。
【００５１】
さらなる他の実施形態では、Ｒ２は置換Ｃ１−６アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）である。別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００５２】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−シクロプロピル、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又は−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００５３】
他の実施形態では、Ｒ１は−ＳＣ３−６シクロアルキルである。
【００５４】
他の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、ひとまとまりとして置換又は非置換へテロシクリル基を形成する。Ｒ６及びＲ７がひとまとまりとして置換又は非置換へテロシクリル基を形成するとき、そのヘテロシクリル基は窒素原子を通してコアに付加されている。
【００５５】
他の実施形態では、前記へテロシクリル基は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はアジリジニルから選択される。他の実施形態では、前記へテロシクリル基（Ｒ６及びＲ７によって形成される）は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル又はキヌクリジン等の多環式ヘテロ環である。
【００５６】
他の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、ひとまとまりとして、ピロール、ピラゾール、トリアゾール又はピリドン基等置換又は非置換ヘテロアリール基を形成する。
【００５７】
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００５８】
さらなる他の実施形態では、化合物は、
１−（４−アミノ−２−プロピルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−アゼチジン−１−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−ピロリジン−１−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−シクロプロピルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；又は
１−（４−アミノ−２−イソブチルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール
から選択される。
【００５９】
さらなる他の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−エチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロプ−２−エニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノール；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エチルアセテート；
４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−｛４−アミノ−２−［メチル（プロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
１−［４−アミノ−２−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；及び
Ｎ４，Ｎ４−ジベンジル−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン
から成る群より選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の化合物：
【００６１】
【化２８】
2008514548.tif 000006
【００６２】
【化２９】
2008514548.tif 000007
あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体又は互変異性体の薬学的に受容可能な塩の１つから選択される。
【００６３】
一部の他の実施形態では、化合物は、以下の化合物：
【００６４】
【化３０】
2008514548.tif 000008
あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体又は互変異性体の薬学的に受容可能な塩の１つから選択される。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
【００６６】
【化３１】
2008514548.tif 000009
［式中、Ｒ１１及びＲ１４は各々Ｃ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ１２及びＲ１３は各々保護基である］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【００６７】
【化３２】
2008514548.tif 000010
の化合物を式Ｒ１１ＮＣＳ［式中、Ｒ１１は上記で定義したとおりである］のイソチオシアネートと反応させ、それによって式（ＩＶ）：
【００６８】
【化３３】
2008514548.tif 000011
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＩＶ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物をカップリング剤と反応させ、それによって式（ＩＩ）の化合物を得る工程；及び
（ｄ）必要に応じて式（ＩＩ）の化合物を脱保護する工程
を包含する方法を提供する。
【００６９】
式（ＩＩ）の化合物を合成する方法のいくつかの実施形態では、カップリング剤は１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【００７０】
式（ＩＩ−ＸＩＶ）のいずれか１つの化合物を合成する方法の他の実施形態では、Ｒ１２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等の保護基であり、Ｒ１３は−Ｈである。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）：
【００７２】
【化３４】
2008514548.tif 000012
［式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、及びＲ１５はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【００７３】
【化３５】
2008514548.tif 000013
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基である］
の化合物を二硫化炭素と反応させ、それによって式（ＶＩ）：
【００７４】
【化３６】
2008514548.tif 000014
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＶＩ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を活性化Ｒ１５基と反応させて式（ＶＩａ）：
【００７５】
【化３７】
2008514548.tif 000015
の化合物を得る工程；
（ｄ）式（ＶＩａ）の化合物を脱保護し、それによって式（Ｖ）の化合物を得る工程
を包含する方法を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【００７７】
【化３８】
2008514548.tif 000016
［式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、及びＲ１６は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【００７８】
【化３９】
2008514548.tif 000017
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基である］
の化合物を式（ＩＸ）：
【００７９】
【化４０】
2008514548.tif 000018
［式中、Ｒ１７はＨ又はＣ１−６アルキルである］
の化合物と反応させ、それによって式（Ｘ）：
【００８０】
【化４１】
2008514548.tif 000019
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（Ｘ）の化合物を精製する工程；並びに
（ｃ）Ｒ１７がＣ１−６アルキルであるときは、式（Ｘ）の化合物をパールマン触媒と反応させ、その後生じた化合物を酸性条件下で加水分解して、式（ＶＩＩ）の化合物を得るか；又は
（ｄ）Ｒ１７がＨであるときは、式（Ｘ）の化合物を加水分解し、次に酸化して、その後生じた加水分解及び酸化化合物を試薬と反応させ、式（ＶＩＩａ）：
【００８１】
【化４２】
2008514548.tif 000020
［式中、Ｂｎはベンジルである］
の化合物を得て、さらに、式（ＶＩＩａ）の化合物を臭化水素と反応させて化合物（ＶＩＩ）を得る工程
を包含する方法を提供する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＸＩ）：
【００８３】
【化４３】
2008514548.tif 000021
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基であり、Ｒ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、ｎは０、１、２又は３から選択され、及びＲ１８はＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリールである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【００８４】
【化４４】
2008514548.tif 000022
の化合物を式ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルのクロロギ酸塩と反応させ、それによって化合物（ＸＩＩ）：
【００８５】
【化４５】
2008514548.tif 000023
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＸＩＩ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＸＩＩ）の化合物をアルコキシド塩基の存在下で反応させ、それによって式（ＸＩＩＩ）：
【００８６】
【化４６】
2008514548.tif 000024
の化合物を得る工程；
（ｄ）式（ＸＩＩＩ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、それによって式（ＸＩＶ）：
【００８７】
【化４７】
2008514548.tif 000025
のトリフレートを得る工程；
（ｅ）式（ＸＩＶ）の化合物を式Ｌｉ−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ１８［式中、ｎ及びＲ１８は上記で述べたとおりである］のリチウムアセチリドと反応させ、それによって式（ＸＩ）の化合物を得る工程；並びに
（ｆ）必要に応じて式（ＸＩ）の化合物を脱保護する工程
を包含する方法を提供する。
【００８８】
本明細書に記載の各合成方法のいくつかの実施形態において、保護基Ｒ１２又はＲ１３、又はＲ１２及びＲ１３はベンジル基である。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＶ）：
【００９０】
【化４８】
2008514548.tif 000026
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基又はＨであり、及びＲ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【００９１】
【化４９】
2008514548.tif 000027
の化合物を式ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルのクロロギ酸塩と反応させ、それによって化合物（ＸＩＩ）：
【００９２】
【化５０】
2008514548.tif 000028
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＸＩＩ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＸＩＩ）の化合物をアルコキシド塩基の存在下で反応させ、それによって式（ＸＩＩＩ）：
【００９３】
【化５１】
2008514548.tif 000029
の化合物を得る工程；
（ｄ）式（ＸＩＩＩ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、それによって式（ＸＩＶ）：
【００９４】
【化５２】
2008514548.tif 000030
のトリフレートを得る工程；
（ｅ）必要に応じて式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護する工程
を包含する方法を提供する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を、化合物がＮ−オキシドであるようにキノリンＮ原子で酸化するが、さもなければ式Ｉの化合物のその他の特徴のいずれかを有する。
【００９６】
さらに、いずれかの不斉炭素原子（１又はそれ以上）がＲ又はＳ立体配置を有し得る式Ｉの化合物及びそれらの混合物が提供される。式Ｉの化合物の二重結合又は環における置換基は、シス（−Ｚ−）又はトランス（−Ｅ−）立体配置で存在し得る。化合物は、それ故、異性体、ジアステレオマー及び鏡像異性体の混合物として存在し得るか又は純粋な異性体として存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物は鏡像異性的に純粋であり、１つの鏡像異性体だけが存在する。他の実施形態では、化合物は、１つの鏡像異性体をその他の鏡像異性体よりも多く含む、鏡像異性体の混合物として存在し得る。
【００９７】
一般に、ＳＭＩＰ又はＳＭＩＰを含有する組成物は、ＳＭＩＰ化合物が、（ａ）ヒト末梢血単核細胞のインビトロでの細胞アッセイにおけるＴＮＦ−αの産生、及び（ｂ）細胞を約１８−２４時間、好ましくは約２４時間化合物に暴露したとき、約５００，０００／ｍＬのヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の濃度を生じさせる場合、いくつかの実施形態では３００μＭ又はそれ未満、いくつかの実施形態では２００μＭ又はそれ未満、いくつかの実施形態では１００μＭ又はそれ未満、又はいくつかの実施形態では２０μＭ又はそれ未満の濃度で免疫応答を惹起するために有効とみなされる。
【００９８】
例えば患者の選択細胞又は組織において、局所免疫応答を刺激する上記方法は、選択細胞又は組織が感染している又は癌性である場合の局所免疫応答の刺激を含む。いくつかの実施形態では、選択細胞又は組織は真菌又は細菌に感染している。いくつかの実施形態では、選択組織は、例えば喘息状態において、アレルゲンで炎症を起こしている。他の実施形態では、選択細胞はウイルス又は細菌に感染している。さらなる他の実施形態では、病原体は、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＳＶ、ピロリ菌、１型又は２型ＨＳＶ又はヒトパピローマウイルスである。
【００９９】
別の実施形態は、被験体においてインターフェロン生合成を誘導する方法を提供する。そのような方法は、式Ｉの化合物を、インターフェロン生合成を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような方法では、式Ｉのワクチンアジュバントを、インターフェロン生合成を誘導するのに十分な量で被験体に投与する。
【０１００】
別の実施形態は、化合物をもう１つ別の作用物質と共にその必要のある患者に併用投与する、式Ｉの化合物を提供する。一部のそのような実施形態では、作用物質は抗原又はワクチンである。式Ｉの化合物をもう１つ別の作用物質と共に患者又は被験体に同時投与する実施形態では、式Ｉの化合物は、その他の作用物質を被験体に投与する前、投与する間又は投与後に被験体に投与し得る。それ故、いくつかの実施形態では、その他の作用物質を被験体に投与するのと同時に式Ｉの化合物を被験体に投与する。
【０１０１】
別の実施形態は、被験体において免疫応答を調節する方法を提供する。そのような方法は、式Ｉの化合物を被験体に投与する工程を包含する。
【０１０２】
別の実施形態は、被験体においてＴＮＦ−αの産生を誘導するための方法を提供する。そのような方法は、式Ｉの化合物を、ＴＮＦ−αの産生を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような実施形態では、化合物は、２０μＭ未満の血液中での平均定常状態薬剤濃度を有する。
【０１０３】
別の実施形態は、被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。この実施形態は、式Ｉの化合物を、免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような実施形態では、免疫応答は、サイトカインの産生又はＴＮＦ−αの産生増大を含む。
【０１０４】
別の実施形態は、微生物感染している被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。
【０１０５】
別の実施形態は、ウイルスによって引き起こされるウイルス感染又は疾患状態に罹患している被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、被験体において免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような実施形態では、被験体はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされるウイルス感染又は疾患状態に罹患している。他の実施形態では、被験体はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされるウイルス感染又は疾患状態に罹患している。別の実施形態又は方法では、式Ｉの化合物を被験体に局所的に投与する。
【０１０６】
別の実施形態は、ウイルスによって引き起こされるウイルス感染又は疾患状態の予防のために被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、被験体において免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような実施形態では、被験体はウイルス感染又は疾患状態から予防される。他の実施形態では、被験体は、ここで述べるような微生物又は他の病原体感染から保護される。
【０１０７】
別の実施形態は、異常細胞増殖又は癌に罹患している被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態では、前記化合物を、異常細胞増殖に関連する疾患に罹患している被験体に投与する。一部のそのような実施形態では、疾患は、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、血管新生又は内毒素性ショックから選択される。
【０１０８】
他の実施形態は、アレルギー性疾患に罹患している被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。そのような方法は、式Ｉの化合物を、免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。
【０１０９】
別の実施形態は、喘息に罹患している被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態では、喘息は、免疫応答に、２型サイトカイン分泌及びエフェクター機構（例えばＩｇＥ産生及び／又はマスト細胞／好塩基球活性化）を回避させることによって治療し得る。
【０１１０】
別の実施形態は、前癌性病変に罹患している被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような実施形態では、前癌性病変は光線性角化症である。他の実施形態では、前癌性病変は、光線性角化症、異型又は形成異常母斑、又は前悪性黒子から選択される。別の実施形態又は方法では、式Ｉの化合物を被験体に局所的に投与する。
【０１１１】
他の実施形態は、被験体においてキナーゼを阻害する方法を提供する。そのような方法は、式Ｉの化合物を被験体に投与する工程を包含する。
【０１１２】
別の実施形態は、被験体において免疫応答を調節する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、被験体においてキナーゼを阻害するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような実施形態では、キナーゼは、ＥＧＦｒ、ｃ−Ｋｉｔ、ｂＦＧＦ、Ｋｄｒ、ＣＨＫ１、ＣＤＫ、ｃｄｃ−２、Ａｋｔ、ＰＤＧＦ、ＰＩ３Ｋ、ＶＥＧＦ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ｓｒｃ、ｃ−Ｍｅｔ、Ａｂ１、Ｒａｓ、ＲＡＦ、ＭＥＫ又はそれらの組み合わせから選択される。別の実施形態又は方法では、式Ｉの化合物を被験体に局所的に投与する。
【０１１３】
別の実施形態は、被験体に式Ｉの化合物及び抗原を投与し、前記化合物が被験体において前記抗原に対する免疫応答を誘導する又は増強することを含む、被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。より詳細には、前記抗原は、インフルエンザ又はここで述べる何らかの他の抗原である。
【０１１４】
別の実施形態は、式Ｉの化合物ともう１つ別の作用物質を含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、その他の作用物質は免疫原性組成物である。さらなる実施形態では、作用物質は抗原である。さらなる実施形態では、作用物質はワクチンであり、化合物はワクチンアジュバントである。別の実施形態では、組成物は、ポリ（ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）をさらに含む。別の実施形態では、組成物はＭＦ５９又はもう１つ別のアジュバントをさらに含む。
【０１１５】
別の実施形態又は方法では、式Ｉの化合物を被験体に局所的に投与する。
【０１１６】
別の実施形態は、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【０１１７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物を局所的に投与する。より詳細には、化合物を、ウイルス感染に引き起こされる病変に局所的に投与する。より詳細には、ウイルス感染は単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、さらに詳細にはＩＩ型単純ヘルペスウイルスである。別の実施形態では、ウイルスはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）である。あるいは、式Ｉの化合物は、光線性角化症によって引き起こされる病変に局所的に投与される。
【０１１８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、ＴＬＲ−７産生を刺激する方法を提供する。別の実施形態は、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、ＴＬＲ−８産生を刺激する方法を提供する。別の実施形態は、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、ＴＬＲ−７及びＴＬＲ−８産生を刺激する方法を提供する。
【０１１９】
本発明の化合物は、免疫増強を生じさせ、ＴＬＲ−７及びＴＬＲ−８の産生を刺激する。そのような化合物は、抗原の生産のためのポリクローナル活性化因子として使用することができる。より詳細には、本発明は、本発明の化合物（式Ｉの化合物など）を不死化記憶Ｂ細胞と接触させることを含む、所望の抗原特異性を有するモノクローナル抗体を作製する方法に関する。
【０１２０】
前記から生産されるモノクローナル抗体又はそのフラグメントは、疾患の治療のため、疾患の予防のため又は疾患の診断のために使用し得る。診断の方法は、抗体又は抗体フラグメントを試料と接触させることを含み得る。診断の方法はまた、抗原／抗体複合体の検出を含み得る。
【０１２１】
形質転換する記憶Ｂ細胞は、様々なソース（例えば全血、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、血液培養、骨髄、器官等）に由来することができ、ヒトＢ細胞を得るための適切な方法は当技術分野において周知である。試料は、記憶Ｂ細胞ではない細胞又は他の血球を含み得る。所望抗原特異性を示す特異的ヒト記憶Ｂリンパ球の亜集団は、当技術分野で公知の方法を使用することによって形質転換工程の前に選択し得る。１つの実施形態では、ヒト記憶Ｂリンパ球の亜集団はウイルスに対して特異性を有する、例えばＢ細胞は、ウイルスに罹患している又はウイルスから回復した患者から採取される。別の実施形態では、Ｂ細胞は、アルツハイマー病を有する被験体から採取され、β−アミロイドに対して特異性を有するＢ細胞を含む（例えばＭａｔｔｓｏｎ  ＆  Ｃｈａｎ（２００３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０１：１  ８４７−９等参照）。
【０１２２】
別の実施形態は、式Ｉの化合物等の本発明の化合物の存在下でエプスタインバーウイルスを使用してＢ記憶リンパ球を形質転換する工程を含む、不死化Ｂ記憶リンパ球を生産するための方法を提供する。国際公開公報第０４／７６６７７参照。
【０１２３】
本発明はまた、式Ｉの前記化合物又は実施形態のいずれかを含む薬学的組成物を提供する。そのような組成物は、当業者に周知の１又はそれ以上の賦形剤、担体等の他の薬学的に受容可能な成分を含み得る。
【０１２４】
本発明は前記実施形態の全ての可能な組み合わせを包含することが考慮されている。ここで述べる化合物及び方法の各々のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ４及びＲ５は各々Ｈである。
【０１２５】
イミダゾキノリン化合物は、例えば癌又は感染症を治療するために、抗原と共に又は抗原なしで治療適用において使用することができる。イミダゾキノリン化合物はまた、種々の治療適用において、抗ウイルス薬及びモノクローナル抗体等の他の治療薬と組み合わせて使用し得る。
【０１２６】
患者において免疫刺激作用を誘導する方法の１つの実施形態は、細胞媒介性免疫応答等の免疫応答を刺激するために有効な量のワクチンを含む免疫原性組成物、及びワクチンアジュバントとして、前記ワクチンに対する細胞媒介性免疫応答等の免疫応答を増強するために有効な量のイミダゾキノリン化合物を投与することを対象とする。
【０１２７】
前記疾患を治療する上で有用と考えられる、イミダゾキノリン化合物と組み合わせる作用物質は、麻酔薬、催眠・鎮静薬、抗不安薬、抗てんかん薬、解熱・消炎薬、興奮薬、覚醒アミン、抗パーキンソン病薬、精神神経症のための治療薬、中枢神経系のための薬剤、骨格筋弛緩薬、自律神経系のための薬剤、鎮痙薬、細胞傷害性薬剤、モノクローナル抗体、眼用薬剤、鼻及び耳用薬剤、抗めまい薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、血管収縮薬、冠状血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症薬、呼吸刺激薬、鎮咳薬及び去痰薬、気管支拡張薬、アレルギーのための治療薬、下痢止め薬、腸障害のための治療薬、消化性潰瘍薬、健胃消化薬、制酸薬、胆汁分泌促進薬、脳下垂体ホルモン剤、唾液腺ホルモン、甲状腺ホルモン剤、抗甲状腺薬、タンパク質同化ステロイド、コルチコステロイド、男性ホルモン薬、卵胞ホルモン薬、黄体ホルモン薬、混合ホルモン、泌尿／生殖器薬、肛門薬、外科的滅菌剤／防腐薬、創傷保護剤、化膿性疾患のための外用薬、鎮痛薬、かゆみ止め、収れん薬、抗炎症薬、寄生虫皮膚病のための外用薬、皮膚軟化剤、腐食薬、歯科／口腔薬剤、ビタミン、無機製剤、栄養補助液体、止血薬、抗凝固薬、肝疾患のための治療薬、解毒薬、習慣性中毒治療薬、痛風のための治療薬、酵素製剤、糖尿病薬、抗腫脹薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質（ケトライド、アミノグリコシド、スルホンアミド及び／又はβ−ラクタム）、化学療法剤、生物学的製剤、駆虫薬、抗原生動物薬、製剤用薬剤、Ｘ線造影剤、及び診断薬などの当技術分野で周知のものを含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
本明細書で述べる組成物を癌の治療及び腫瘍増殖の低減のために使用する、本発明のさらなる方法が提供される。１つの態様では、本発明のイミダゾキノリン化合物を、癌の治療のための公知のｍＡｂと組み合わせる。１つのそのような実施形態では、抗体及びイミダゾキノリン化合物をその必要のある被験体に投与する。一部のそのような実施形態では、抗体は、個々に、腫瘍細胞増殖への阻害作用を有し、及びイミダゾキノリン化合物はサイトカインの産生を誘導する。
【０１２９】
本発明の別の実施形態に従って、被験体において腫瘍細胞増殖を阻害するための治療組成物が提供される。そのような組成物は、少なくとも１つのイミダゾキノリン化合物、少なくとも１つのｍＡｂ及び少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体の組み合わせの有効量を含む。そのような実施形態では、前記組み合わせは、個別に投与したときの前記作用物質のいずれよりも、ある種の哺乳動物腫瘍細胞の増殖を阻害する上で有効である。
【０１３０】
別の実施形態では、被験体において腫瘍増殖を低減するために公知の抗癌剤をイミダゾキノリン化合物と組み合わせる、癌を治療する方法が提供される。多くの適切な抗癌剤がそのような方法における使用のために考慮される。実際に、本発明は、以下のものを含むがこれらに限定されない、数多くの抗癌剤の投与を考慮する：フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ（イレッサ）、エルロチニブ（タルセバ）、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン、ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、スタウロスポリン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１及びテトラチオモリブデート、並びに、ポリヌクレオチド（例えばリボザイム）；ポリペプチド（例えば酵素）；薬剤；生物学的ミメティック；２５アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍性抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗腫瘍薬、毒素及び／又は放射性核種と複合したモノクローナル抗体；生物学的応答調節剤（例えばインターフェロン［例えばＩＦＮ−α等］及びインターロイキン［例えばＩＬ−２等］等）；養子免疫療法薬；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する作用物質（例えば全トランスレチノイン酸等）；遺伝子３０治療試薬；アンチセンス治療試薬及びヌクレオチド；腫瘍ワクチン；及び血管新生の阻害剤等の、しかしこれらに限定されない、アポトーシスを誘導する他の作用物質。開示するイミダゾキノリン化合物との併用投与に適する化学療法剤及び抗癌治療の数多くの他の例が公知であり、当業者には明白である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、抗癌剤は、アポトーシスを誘導する又は刺激する作用物質を含む。アポトーシスを誘導する作用物質は、放射線（例えばω）；キナーゼ阻害剤（例えば上皮増殖因子受容体［ＥＧＦＲ］キナーゼ、阻害剤、血管増殖因子受容体［ＶＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子５受容体［ＦＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼ阻害剤、グリーベック、イレッサ及びタルセバなどのＥＧＦｒ及びＢｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害剤）；アンチセンス分子；抗体（例えばハーセプチン及びリツキサン）；抗エストロゲン（例えばラロキシフェン及びタモキシフェン）；抗アンドロゲン（例えばフルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド、ケトコナゾール及びコルチコステロイド）；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えばセレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８及び非ステロイド系抗炎症薬Ｉ［ＮＳＡＩＤ］）を含むが、これらに限定されず、癌化学療法剤（例えばＣＰＴ−１１、フルダラビン［フルダラ］、ダカルバジン［ＤＴＩＣ］、デキサメタゾン、ミトキサントロン、マイロターグ、シスプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、タキソテール又はタキソール）；細胞シグナル伝達分子；セラミド及びサイトカイン等も、式Ｉのイミダゾキノリンと共に被験体に投与し得る。
【０１３２】
他の実施形態では、アレルギーを治療する方法が提供される。そのような方法は、イミダゾキノリン化合物を単独で又はアレルギーに対して有効であることが知られるもう１つ別の作用物質と組み合わせて投与する工程を包含する。そのような実施形態では、前記組み合わせは、イミダゾキノリン化合物を添加しない公知の作用物質よりも、アレルギー状態を治療する上で有効である。一部のそのような実施形態では、公知の作用物質は、抗ヒスタミン薬及び／又はロイコトリエン阻害剤である。他の実施形態では、アレルギー状態は喘息である。他の実施形態では、アレルギー状態は、アレルギー性鼻炎、皮膚病又は蕁麻疹から選択される。一部のそのような実施形態では、前記組み合わせは、経腸的、非経口的、鼻内、皮下又は動脈内経路で被験体に投与される。
【０１３３】
本発明の範囲内であると考えられるワクチン組成物は、付加的なアジュバントを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物の有効性を高めるためのアジュバントは、以下を含むがこれらに限定されない：（１）水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム等のアルミニウム塩；（２）水中油型乳剤製剤（ムラミルペプチド又は細菌壁成分等の特異的免疫刺激剤を含む又は含まない）、例えば（ａ）ミクロフルイダイザーを用いてサブミクロン粒子に製剤された、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０及び０．５％スパン８５（必要に応じてＭＴＰ−ＰＥを含む）を含むＭＦ５９（登録商標）（国際公開公報第９０／１４８３７号）、（ｂ）サブミクロン乳剤にミクロフルイダイズされた又はより大きな粒径の乳剤を生成するためにボルテックスされた、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、５％プルロニックブロックポリマーＬ１２１及びｔｈｒ−ＭＤＰを含むＳＡＦ、並びに（ｃ）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０及び、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）及び細胞壁骨格（ＣＷＳ）から成る群からの１又はそれ以上の細菌細胞壁成分、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（登録商標））を含むＲｉｂｉ（登録商標）アジュバント系（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＭＴ）；（３）ＱＳ２１又はＳｔｉｍｕｌｏｎ（登録商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｒｃｅｔｅｒ，ＭＡ）のようなサポニンアジュバント、又は付加的な界面活性剤を含まなくてもよい、ＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体）などのそれから生成される粒子を使用し得る、例えば国際公開公報第００／０７６２１号；（４）フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）及びフロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）；（５）インターロイキン（例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２（国際公開公報第９９／４４６３６号）等）、インターフェロン（例えばγインターフェロン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）等のサイトカイン；（６）肺炎球菌多糖体と共に使用するときは必要に応じてミョウバンの実質的な不在下で、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）又は３−Ｏ−脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）、例えば国際公開公報第００／５６３５８号、及びＲＣ５２９；（７）例えばＱＳ２１及び／又は水中油型乳剤と３ｄＭＰＬとの組み合わせ、例えば欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第０８３５３１８号；（８）必要に応じてシトシンの代わりに使用される５−メチルシトシンと共に、ＣｐＧモチーフを含む、すなわち少なくとも１個のＣＧジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド；（９）ポリオキシエチレンエーテル又はポリオキシエチレンエステル、例えば国際公開公報第９９／５２５４９号；（１０）オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤（国際公開公報第０１／２１２０７号）又はオクトキシノール等の少なくとも１つの付加的な非イオン性界面活性剤と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル又はエステル界面活性剤（国際公開公報第０１／２１１５２号）；（１１）サポニン及び免疫刺激性オリゴヌクレオチド（例えばＣｐＧオリゴヌクレオチド）（国際公開公報第００／６２８００号）；（１２）免疫刺激剤及び金属塩の粒子、例えば国際公開公報第００／２３１０５号；（１３）サポニン及び水中油型乳剤、例えば国際公開公報第９９／１１２４１号；（１４）サポニン（例えばＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＋ＩＬ−１２（必要に応じて＋ステロール）、例えば国際公開公報第９８／５７６５９号；（１４）組成物の有効性を高めるための免疫刺激剤として働く他の物質。いくつかの実施形態では、ミョウバン（特にリン酸アルミニウム及び／又は水酸化アルミニウム）及びＭＦ５９を多糖抗原と共に使用する。
【０１３４】
本発明はまた、ワクチン組成物を投与する方法を対象とする。いくつかの実施形態では、ワクチンは、免疫応答を刺激するために有効な量で被験体に投与される。有効量を構成する量は、中でも特に、使用される特定ワクチン、投与される特定アジュバント化合物及び組成物の量、増強すべき免疫応答（体液性又は細胞媒介性）、免疫系の状態（例えば抑制、低下、刺激）、及び所望治療結果に依存する。従って、ワクチンの有効量を構成する量を一般的に示すことは現実的ではない。当業者は、しかしながら、そのような因子を然るべく考慮して適切な量を容易に決定することができる。
【０１３５】
本発明のワクチン組成物は、ヒト及び、例えば小型愛玩動物（ポケットペット）、鳥等を含む非ヒト被験体等の哺乳動物を含む様々な動物被験体に、当業者に周知の従来の方法に従って（例えば経口的に、皮下的に、鼻経路で、局所的に）投与することができる。
【０１３６】
適切なワクチンは、体液性又は細胞媒介性免疫応答のいずれか又は両方を惹起する何らかの物質を含むが、これらに限定されない。適切なワクチンは、生ウイルス及び細菌抗原及び不活性化ウイルス、腫瘍由来、原生動物由来、真菌及び細菌抗原、トキソイド、毒素、多糖、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド等がある。ＢＣＧ（生菌）、コレラ、ペスト及び腸チフス（死菌）、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、不活化ポリオ及び狂犬病（不活性化ウイルス）、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、経口ポリオ、ＳＡＲＳワクチン及び黄熱病（生ウイルス）、破傷風及びジフテリア（トキソイド）、インフルエンザｂ型、髄膜炎菌及び肺炎球菌（細菌多糖）に関して使用されるもののような、従来のワクチンも使用できる。当技術分野で公知の又は本明細書で開示するいかなる抗原も、本発明に従って使用し得る。
【０１３７】
さらに、ある種の現在実験的なワクチン、強い免疫応答を惹起しない、特に、組換えタンパク質、糖タンパク質及びペプチド等の物質も、本発明のイミダゾキノリン化合物に関して有用である。例示的な実験的サブユニット抗原は、ウイルス疾患、例えばアデノウイルス、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコの白血病、家禽ペスト、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ブタコレラ、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、日本脳炎、麻疹、パラインフルエンザ、狂犬病、ＲＳウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ロタウイルス、いぼ及び黄熱病などのウイルス性疾患に関連するものを含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
本発明に関する使用のための特異性抗原は、以下に列挙するものを含むが、これらに限定されない。カッコ内の番号は、抗原の代表的情報源を示す。抗原リストの後に情報源のリストを示しており、各々の情報源は、その全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される。
【０１３９】
特異性抗原は以下を含む：髄膜炎菌血清群Ｂ（１−７）からのタンパク質抗原；髄膜炎菌血清群Ｂからの外膜小胞（ＯＭＶ）（８、９、１０、１１）；血清群Ｃからのオリゴ糖（１２）等の、髄膜炎菌血清群Ａ、ＣＷ１３５及び／又はＹからの糖抗原（１３）；肺炎連鎖球菌からの糖抗原（１４、１５、１６）；淋菌からの抗原（１、２、３）；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅからの抗原（１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３）；トラコーマクラミジアからの抗原（２４）；不活性化ウイルス等の、Ａ型肝炎ウイルスからの抗原（２５、２６）；表面及び／又はコア抗原等の、Ｂ型肝炎ウイルスからの抗原（例えば２６、２７）；Ｃ型肝炎ウイルスからの抗原（２８）；必要に応じてペルタクチン及び／又はアグルチノーゲン２及び３と組み合わせた、百日咳ホロ毒素（ＰＴ）及び百日咳菌からの線維状血球凝集素（ＦＨＡ）等の、百日咳菌からの抗原（２９、３０）；ジフテリアトキソイド（３１：第３章）、例えばＣＲＭ１９７突然変異体等のジフテリア抗原（３２）；破傷風トキソイド（３１：第４章）等の破傷風抗原；ＣａｇＡ（３３）、ＶａｃＡ（３３）、ＮＡＰ（３４）、ＨｏｐＸ（５）、ＨｏｐＹ（３５）及び／又はウレアーゼ等の、ピロリ菌からのタンパク質抗原；Ｂ型インフルエンザ菌からの糖抗原（１３）；Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓからの抗原（３６）；ＩＰＶ又はＯＰＶ等のポリオ抗原（３７、３８）；凍結乾燥不活性化ウイルス（４０、ＲａｂＡｖｅｒｔ（登録商標））等の狂犬病抗原（３９）；麻疹、流行性耳下腺炎及び／又は風疹抗原（３１：第９、１０及び１１章）；赤血球凝集素及び／又はノイラミニダーゼ表面タンパク質のようなインフルエンザ抗原（３１：第１９章）；Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓからの抗原（４１）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）からの抗原（４２、４３）；化膿連鎖球菌（Ａ群連鎖球菌）からの抗原（４３、４４、４５）；並びに黄色ブドウ球菌からの抗原（４６）。本発明の組成物は、上記抗原の１又はそれ以上を含み得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本発明の低分子免疫増強剤化合物は、インフルエンザワクチンを投与するための組成物中、アジュバント系において使用される。一部のそのような実施形態では、１又はそれ以上の本発明の低分子免疫増強剤化合物を、必要に応じてＭＦ５９アジュバント等のもう１つ別のアジュバント、並びに赤血球凝集素及び／又はノイラミニダーゼ表面タンパク質等の１又はそれ以上のインフルエンザ抗原（３１：第１９章）と共に使用する。
【０１４１】
糖又は炭水化物抗原を使用する実施形態では、糖又は炭水化物抗原は、抗原性を高めるために輸送タンパク質と複合し得る（４７−５６）。いくつかの実施形態では、輸送タンパク質は、ジフテリア又は破傷風トキソイド等の細菌毒素又はトキソイドである。ＣＲＭ１９７ジフテリアトキソイドはそのようなトキソイドの一例である。他の適切な輸送タンパク質は、髄膜炎菌外膜タンパク質（５７）、合成ペプチド（５８、５９）、熱ショックタンパク質（６０）、百日咳菌タンパク質（６１、６２）、インフルエンザ菌からのプロテインＤ（６３）、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅからの毒素Ａ又はＢ（６４）等を含む。混合物が血清群Ａ及びＣの両方からの莢膜糖を含む実施形態では、ＭｅｎＡ糖：ＭｅｎＣ糖の比（ｗ／ｗ）は１より大きくてよい（例えば２：１、３：１、４：４、５：１、１０：１又はそれ以上）。髄膜炎菌の種々の血清群からの糖を同じか又は異なる輸送タンパク質に複合し得る。
【０１４２】
何らかの適切な複合反応を、必要に応じて適切なリンカーと共に、使用することができる。毒素タンパク質抗原は必要に応じて無毒化し得る（例えば化学的及び／又は遺伝学的手段による百日咳毒素の無毒化（３０））。ジフテリア抗原が組成物中に含まれる場合は、同時に破傷風抗原及び百日咳抗原も含むことが好ましい。同様に、破傷風抗原が含まれる場合は、ジフテリア及び百日咳抗原も同時に含むことが好ましい。同様に、百日咳抗原が含まれる場合は、ジフテリア及び破傷風抗原も同時に含むことが好ましい。
【０１４３】
アジュバント：
本発明のワクチンは、他の免疫調節剤と共に投与し得る。特に、組成物は通常アジュバントを含む。本発明における使用のためのアジュバントは、以下に示すものの１又はそれ以上を含むが、これらに限定されない：
Ａ．無機質含有組成物
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する無機質含有組成物は、アルミニウム塩及びカルシウム塩等の無機塩がある。本発明は、水酸化物（例えばオキシ水酸化物）、リン酸塩（例えばヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩）、硫酸塩等（例えばＶａｃｃｉｎｅ  Ｄｅｓｉｇｎ．．．（１９９５）ｅｄｓ．Ｐｏｗｅｌｌ  ＆  Ｎｅｗｍａｎ．ＩＳＢＮ：０３０６４４８６７Ｘ．Ｐｌｅｎｕｍ．の第８及び９章参照）、又は、種々の無機化合物の混合物（例えば必要に応じて過剰のリン酸塩を含む、リン酸塩と水酸化物アジュバントとの混合物）、但し前記化合物は何らかの適切な形態（例えばゲル、結晶、無定形等）をとり、塩に吸着していることが好ましい、等の無機塩を含む。無機質含有組成物はまた、金属塩の粒子としても製剤し得る（国際公開公報第００／２３１０５号）。
【０１４４】
アルミニウム塩は、Ａｌ３＋の用量が０．２−１．０ｍｇ／用量であるように本発明のワクチン中に含まれ得る。
【０１４５】
１つの実施形態では、本発明における使用のためのアルミニウムベースのアジュバントは、リン酸緩衝液中の抗原をミョウバンと混合し、その後水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウム等の塩基で滴定し、沈殿させることによってインサイチューで形成されるような、ミョウバン（硫酸カリウムアルミニウム（ＡｌＫ（ＳＯ４）２））又はミョウバン誘導体である。
【０１４６】
本発明のワクチン製剤における使用のためのもう１つのアルミニウムベースのアジュバントは、約５００ｍ２／ｇの表面積を有する優れた吸着剤である、水酸化アルミニウムアジュバント（Ａｌ（ＯＨ）３）又は結晶性オキシ水酸化アルミニウム（ＡｌＯＯＨ）である。あるいは、水酸化アルミニウムアジュバントのヒドロキシル基の一部又は全部の代わりにリン酸基を含む、リン酸アルミニウムアジュバント（ＡｌＰＯ４）又はヒドロキシリン酸アルミニウムが提供される。ここで提供する好ましいリン酸アルミニウムアジュバントは、無定形で、酸性、塩基性及び中性媒質に可溶性である。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明のアジュバントは、リン酸アルミニウムと水酸化アルミニウムの両方を含む。そのより特定の実施形態では、アジュバントは、リン酸アルミニウム対水酸化アルミニウムの重量比が２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１又は９：１以上であるように、水酸化アルミニウムよりも大きい量のリン酸アルミニウムを有する。さらにより詳細には、ワクチン中のアルミニウム塩は、０．４−１．０ｍｇ／ワクチン用量、又は０．４−０．８ｍｇ／ワクチン用量、又は０．５−０．７ｍｇ／ワクチン用量、又は約０．６ｍｇ／ワクチン用量で存在する。
【０１４８】
一般に、好ましいアルミニウムベースのアジュバント、又はリン酸アルミニウム対水酸化アルミニウム等の多数のアルミニウムベースのアジュバントの比率は、抗原が所望ｐＨでアジュバントと反対の電荷を担持するように、分子間の静電的誘引作用の最適化によって選択される。例えばリン酸アルミニウムアジュバント（等電点＝４）は、ｐＨ７．４でリソソームを吸着するが、アルブミンは吸着しない。アルブミンを標的とする場合は、水酸化アルミニウムアジュバントが選択される（等電点＝１１．４）。あるいは、リン酸による水酸化アルミニウムの前処理は、その等電点を低下させ、より塩基性の抗原に対して好ましいアジュバントにする。
【０１４９】
Ｂ．油性乳剤
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する油性乳剤組成物は、ＭＦ５９（５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０及び０．５％スパン８５、ミクロフルイダイザーを用いてサブミクロン粒子に製剤される）等のスクアレン−水乳剤を含む。国際公開公報第９０／１４８３７号参照。また、Ｐｏｄｄａ，“Ｔｈｅ  ａｄｊｕｖａｔｅｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｖｅｌ  ａｄｊｕｖａｎｔｓ：ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＭＦ５９−ａｄｊｕｖａｎｔｅｄ  ｖａｃｃｉｎｅ”，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００１）１９：２６７３−２６８０；Ｆｒｅｙら、“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ＭＦ５９−ａｄｊｕｖａｎｔｅｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ａｄｊｕｖａｎｔｅｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｅｌｄｅｒｌｙ  ａｄｕｌｔｓ”，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００３）２１：４２３４−４２３７も参照のこと。ＭＦ５９は、ＦＬＵＡＤ（登録商標）インフルエンザウイルス三価サブユニットワクチンにおけるアジュバントとして使用されている。
【０１５０】
組成物における使用のための特に好ましいアジュバントは、サブミクロンの水中油型乳剤である。ここでの使用のための好ましいサブミクロン水中油型乳剤は、４−５％ｗ／ｖスクアレン、０．２５−１．０％ｗ／ｖＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）及び／又は０．２５−１．０％スパン８５（登録商標）（トリオレイン酸ソルビタン）、及び必要に応じてＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１’−２’−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミン（ＭＴＰ−ＰＥ）を含むサブミクロン水中油型乳剤等の、必要に応じて様々な量のＭＴＰ−ＰＥを含むスクアレン／水乳剤、例えば「ＭＦ５９」（国際公開公報第９０／１４８３７号；米国特許第６，２９９，８８４号及び同第６，４５１，３２５号、及びＯｔｔら、“ＭＦ５９――Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｓａｆｅ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ”ｉｎ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ａｎｄ  Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｄｓ．）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９５，２７７−２９６頁）として知られるサブミクロン水中油型乳剤である。ＭＦ５９は、モデル１１０Ｙ型ミクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ，Ｎｅｗｔｏｎ，ＭＡ）等のミクロフルイダイザーを用いてサブミクロン粒子に製剤された、４−５％ｗ／ｖスクアレン（例えば４．３％）、０．２５−０．５％ｗ／ｖＴｗｅｅｎ８０（登録商標）及び０．５％ｗ／ｖスパン８５（登録商標）を含み、及び必要に応じて様々な量のＭＴＰ−ＰＥを含む。例えばＭＴＰ−ＰＥは、約０−５００μｇ／用量、より好ましくは０−２５０μｇ／用量、最も好ましくは０−１００μｇ／用量の量で存在し得る。ここで使用する、「ＭＦ５９−０」という用語は、ＭＴＰ−ＰＥを含まない上記サブミクロン水中油型乳剤を指し、ＭＦ５９−ＭＴＰは、ＭＴＰ−ＰＥを含む製剤を表わす。例えば「ＭＦ５９−１００」は１００μｇ  ＭＴＰ−ＰＥ／用量を含む、等々。ここで使用するためのもう１つのサブミクロン水中油型乳剤、ＭＦ６９は、４．３％ｗ／ｖスクアレン、０．２５％ｗ／ｖＴｗｅｅｎ８０（登録商標）及び０．７５％ｗ／ｖスパン８５（登録商標）、及び必要に応じてＭＴＰ−ＰＥを含む。さらにもう１つのサブミクロン水中油型乳剤は、サブミクロン乳剤にもミクロフルイダイズされた、１０％スクアレン、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）、５％プルロニックブロックポリマーＬ１２１及びｔｈｒ−ＭＤＰを含む、ＳＡＦとしても知られるＭＦ７５である。ＭＦ７５−ＭＴＰは、１００−４００μｇ  ＭＴＰ−ＰＥ／用量等の、ＭＴＰを含むＭＦ７５製剤を表わす。
【０１５１】
本発明における使用のためのサブミクロン水中油型乳剤、その製造方法及びムラミルペプチド等の免疫刺激剤は、国際公開公報第９０／１４８３７号及び米国特許第６，２９９，８８４号及び同第６，４５１，３２５号に詳述されている。
【０１５２】
フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）及びフロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。
【０１５３】
Ｃ．サポニン製剤
サポニン製剤も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。サポニンは、広範囲の植物種の樹皮、葉、幹、根、さらには花において認められるステロール配糖体及びトリテルペノイド配糖体の異種グループである。バラ科キナヤ（Ｑｕｉｌｌａｉａ  ｓａｐｏｎａｒｉａ  Ｍｏｌｉｎａ）の木の樹皮から単離されるサポニンは、アジュバントとして広く研究されてきた。サポニンはまた、Ｓｍｉｌａｘ  ｏｒｎａｔａ（サルサパリラ）、Ｇｙｐｓｏｐｈｉｌｌａ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（ブライドベール）及びＳａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉａｎａｌｉｓ（サボンソウ根）から商業的に入手できる。サポニンアジュバント製剤は、ＱＳ２１等の精製製剤、並びにＩＳＣＯＭ等の脂質製剤を含む。
【０１５４】
サポニン組成物は、高速薄層クロマトグラフィー（ＨＰ−ＴＬＣ）及び逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いて精製されてきた。これらの手法を用いて、ＱＳ７、ＱＳ１７、ＱＳ１８、ＱＳ２１、ＱＨ−Ａ、ＱＨ−Ｂ及びＱＨ−Ｃを含む、特異的精製分画が特定された。好ましくは、サポニンはＱＳ２１である。ＱＳ２１の生産方法は、米国特許第５，０５７，５４０号に開示されている。サポニン製剤はまた、コレステロール等のステロールを含み得る（国際公開公報第９６／３３７３９号参照）。
【０１５５】
サポニンとコレステロールとの組み合わせは、免疫刺激複合体（Ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＩＳＣＯＭ）と呼ばれる独特の粒子を形成するために使用できる。ＩＳＣＯＭは、典型的にはホスファチジルエタノールアミン又はホスファチジルコリン等のリン脂質を同時に含む。いかなる公知のサポニンもＩＳＣＯＭにおいて使用できる。好ましくは、ＩＳＣＯＭは、Ｑｕｉｌ  Ａ、ＱＨＡ及びＱＨＣの１又はそれ以上を含む。ＩＳＣＯＭはさらに、欧州特許第０１０９９４２号、国際公開公報第９６／１１７１１号及び同第９６／３３７３９号に述べられている。必要に応じて、ＩＳＣＯＭは付加的な界面活性剤を含まなくてもよい。国際公開公報第００／０７６２１号参照。
【０１５６】
サポニンベースのアジュバントの開発の総説は、Ｂａｒｒら、“ＩＳＣＯＭｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｓａｐｏｎｉｎ  ｂａｓｅｄ  ａｄｊｕｖａｎｔｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９８）３２：２４７−２７１に見られる。また、Ｓｊｏｌａｎｄｅｒら、“Ｕｐｔａｋｅ  ａｎｄ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｏｒａｌｌｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  ｓａｐｏｎｉｎ  ａｎｄ  ＩＳＣＯＭ  ｖａｃｃｉｎｅｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９８）３２：３２１−３３８も参照．
Ｄ．ビロゾーム（ｖｉｒｏｓｏｍｅ）及びウイルス様粒子（ＶＬＰ）
ビロゾーム及びウイルス様粒子（ＶＬＰ）も本発明におけるアジュバントとして使用できる。これらの構造は一般に、必要に応じてリン脂質と組み合わせた又はリン脂質と共に製剤された、ウイルスからの１又はそれ以上のタンパク質を含む。それらは一般に非病原性、非複製性であり、一般にいかなる天然ウイルスゲノムも含まない。ウイルスタンパク質は、組換え生産されるか又は全ウイルスから単離され得る。ビロゾーム又はＶＬＰにおける使用に適するこれらのウイルスタンパク質は、インフルエンザウイルス（ＨＡ又はＮＡなど）、Ｂ型肝炎ウイルス（コア又はキャプシドタンパク質など）、Ｅ型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、ＲＮＡ−ファージ、Ｑβ−ファージ（コートタンパク質など）、ＧＡ−ファージ、ｆｒ−ファージ、ＡＰ２０５ファージ、及びＴｙ（レトロトランスポゾンＴｙタンパク質ｐ１など）に由来するタンパク質を含む。ＶＬＰは、国際公開公報第０３／０２４４８０号、同第０３／０２４４８１号及びＮｉｉｋｕｒａら、“Ｃｈｉｍｅｒｉｃ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｅ  Ｖｉｒｕｓ−Ｌｉｋｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｓ  ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｖｅｈｉｃｌｅ  Ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ  Ｆｏｒｅｉｇｎ  Ｅｐｉｔｏｐｅｓ”，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００２）２９３：２７３−２８０；Ｌｅｎｚら、“Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ−Ｌｉｋｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｉｎｄｕｃｅ  Ａｃｕｔｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｃｅｌｌｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００１）５２４６−５３５５；Ｐｉｎｔｏら、“Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ（ＨＰＶ）−１６  Ｌ１  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  Ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＨＰＶ−１６  Ｌ１  Ｖｉｒｕｓ−Ｌｉｋｅ  Ｐａｒｔｉｃｅｌｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（２００３）１８８：３２７−３３８；及びＧｅｒｂｅｒら、“Ｈｕｍａｎ  Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ−Ｌｉｋｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ａｒｅ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｏｒａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｓ  ｗｈｅｎ  Ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｈｅａｔ−Ｌａｂｉｌｅ  Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  Ｍｕｔａｎｔ  Ｒ１９２Ｇ  ｏｒ  ＣｐＧ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００１）７５（１０）：４７５２−４７６０においてさらに論じられている。ビロゾームは、例えばＧｌｕｃｋら、“Ｎｅｗ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ”，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００２）２０：Ｂ１０−Ｂ１６においてさらに論じられている。鼻内三価ＩＮＦＬＥＸＡＬ（登録商標）製品｛Ｍｉｓｃｈｌｅｒ  ＆  Ｍｅｔｃａｌｆｅ（２００２）Ｖａｃｃｉｎｅ  ２０  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｂ１７−２３｝及びＩＮＦＬＵＶＡＣ  ＰＬＵＳ（登録商標）製品では、免疫増強再���成インフルエンザビロゾーム（ＩＲＩＶ）がサブユニット抗原送達システムとして使用されている。
【０１５７】
Ｅ．細菌又は微生物誘導体
本発明における使用に適するアジュバントは、以下のような細菌又は微生物誘導体を含む：
（１）腸内細菌リポ多糖（ＬＰＳ）の非毒性誘導体
そのような誘導体は、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）及び３−Ｏ−脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）を含む。３ｄＭＰＬは、４、５又は６本のアシル化された鎖と３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質Ａの混合物である。３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質Ａの好ましい「小型粒子」形態は、欧州特許第０６８９４５４号に開示されている。そのような３ｄＭＰＬの「小型粒子」は、０．２２ミクロンの膜で滅菌ろ過されるのに十分な程度に小さい（欧州特許第０６８９４５４号参照）。他の非毒性ＬＰＳ誘導体は、リン酸アミノアルキルグルコサミニド誘導体、例えばＲＣ−５２９等のモノホスホリル脂質Ａミミックを含む。Ｊｏｈｎｓｏｎら、（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ９：２２７３−２２７８参照。
【０１５８】
（２）脂質Ａ誘導体
脂質Ａ誘導体は、ＯＭ−１７４等の大腸菌からの脂質Ａの誘導体を含む。ＯＭ−１７４は、例えばＭｅｒａｌｄｉら、“ＯＭ−１７４，ａ  Ｎｅｗ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ，Ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｗｉｔｈ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  ２４２−３１０  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｃｉｒｃｕｍｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ”，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００３）２１：２４８５−２４９１；及びＰａｊａｋら、“Ｔｈｅ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  ＯＭ−１７４  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｂｏｔｈ  ｔｈｅ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ”，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００３）２１：８３６−８４２に述べられている。
【０１５９】
（３）免疫刺激オリゴヌクレオチド
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する免疫刺激オリゴヌクレオチドは、ＣｐＧモチーフを含むヌクレオチド配列（非メチル化シトシンとそれに続くグアノシンを含み、リン酸結合によって連結される配列）を含む。パリンドローム又はポリ（ｄＧ）配列を含む細菌二本鎖ＲＮＡ又はオリゴヌクレオチドも、免疫刺激性であることが示されている。
【０１６０】
ＣｐＧは、ホスホロチオエート修飾等のヌクレオチド修飾／類似体を含むことができ、二本鎖又は一本鎖であり得る。必要に応じて、グアノシンは、２’−デオキシ−７−デアザグアノシン等の類似体で置換されていてもよい。可能な類似体置換の例に関しては、Ｋａｎｄｉｍａｌｌａら、“Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｍｏｔｉｆ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎ：ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃｙｔｏｋａｉｎｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ”，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３）３１（９）：２３９３−２４００；国際公開公報第０２／２６７５７号及び同第９９／６２９２３号参照。ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアジュバント作用はさらに、Ｋｒｉｅｇ，“ＣｐＧ  ｍｏｔｉｆｓ：ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  ｉｎ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｅｘｔｒａｃｔｓ？”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３）９（７）：８３１−８３５；ＭｃＣｌｕｓｋｉｅら、“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｄ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｐｒｉｍｅ−ｂｏｏｓｔ  ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｔｉｇｅｎ  ａｎｄ  ＣｐＧ  ＤＮＡ”，ＦＥＭＳ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（２００２）３２：１７９−１８５；国際公開公報第９８／４０１００号；米国特許第６，２０７，６４６号；米国特許第６，２３９，１１６号及び同第６，４２９，１９９号において論じられている。
【０１６１】
ＣｐＧ配列は、モチーフＧＴＣＧＴＴ又はＴＴＣＧＴＴ等のＴＬＲ９を対象とし得る。Ｋａｎｄｉｍａｌｌａら、“Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ９：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｎｏｖｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ＣｐＧ  ＤＮＡｓ”、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３）３１（ｐａｒｔ３）：６５４−６５８参照。ＣｐＧ配列は、ＣｐＧ−Ａ  ＯＤＮ等のＴｈ１免疫応答を誘導するために特異的であり得るか、又はＣｐＧ−Ｇ  ＯＤＮ等のＢ細胞応答を誘導するために特異的であり得る。ＣｐＧ−Ａ及びＣｐＧ−Ｂ  ＯＤＮは、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌら、“ＣｐＧ−Ａ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ＩＦＮ−ｇａｍｍａ−Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１０  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ＩＦＮ−ａｌｐｈａ”，Ｊ．Ｉｍｍｎｏｌ．（２００３）１７０（８）：４０６１−４０６８；Ｋｒｉｅｇ，“Ｆｒｏｍ  Ａ  ｔｏ  Ｚ  ｏｎ  ＣｐＧ”，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００２）２３（２）：６４−６５及び国際公開公報第０１／９５９３５号において論じられている。好ましくは、ＣｐＧはＣｐＧ−Ａ  ＯＤＮである。
【０１６２】
好ましくは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端が受容体認識のためにアクセス可能であるように構築される。必要に応じて、２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドがそれらの３’末端で結合して、「イムノマー（ｉｍｍｕｎｏｍｅｒｓ）」を形成し得る。例えばＫａｎｄｉｍａｌｌａら、“Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ＣｐＧ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｆｆｅｃｔ  ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ”，ＢＢＲＣ（２００３）３０６：９４８−９５３；Ｋａｎｄｉｍａｌｌａら、“Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ９：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｎｏｖｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ＣｐＧ  ＤＮＡｓ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３）３１（ｐａｒｔ３）：６５４−６５８；Ｂｈａｇａｔら、“ＣｐＧ  ｐｅｎｔａ−  ａｎｄ  ｈｅｘａｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ”，ＢＢＲＣ（２００３）３００：８５３−８６１及び国際公開公報第０３／０３５８３６号参照。
【０１６３】
（４）ＡＤＰ−リボシル化毒素及びその無毒化誘導体
細菌ＡＤＰ−リボシル化毒素及びその無毒化誘導体は、本発明におけるアジュバントとして使用し得る。好ましくは、タンパク質は、大腸菌（すなわち大腸菌易熱性エンテロトキシン「ＬＴ」）、コレラ菌（「ＣＴ」）又は百日咳菌（「ＰＴ」）に由来する。粘膜アジュバントとしての無毒化ＡＤＰ−リボシル化毒素の使用は国際公開公報第９５／１７２１１号に、腸管外アジュバントとしての使用は国際公開公報第９８／４２３７５号に述べられている。好ましくは、アジュバントは、ＬＴ−Ｋ６３、ＬＴ−Ｒ７２及びＬＴＲ１９２Ｇ等の無毒化ＬＴ突然変異体である。ＡＤＰ−リボシル化毒素及びその無毒化誘導体、特にＬＴ−Ｋ６３及びＬＴ−Ｒ７２のアジュバントとしての使用は、以下の参考文献において見られる：Ｂｅｉｇｎｏｎら、“Ｔｈｅ  ＬＴＲ７２  Ｍｕｔａｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｔ−Ｌａｂｉｌｅ  Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  ｏｆ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｈｅ  Ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｔｏ  Ｅｌｉｃｉｔ  ＣＤ４＋Ｔ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅ  Ｇａｍｍａ  Ｉｎｅｒｆｅｒｏｎ  ａｆｔｅｒ  Ｃｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｎｔｏ  Ｂａｒｅ  Ｓｋｉｎ”，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００２）７０（６）：３０１２−３０１９；Ｐｉｚｚａら、“Ｍｕｃｏｓａｌ  ｖａｃｃｉｎｅｓ：ｎｏｎ  ｔｏｘｉｃ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ＬＴ  ａｎｄ  ＣＴ  ａｓ  ｍｕｃｏｓａｌ  ａｄｊｕｖａｎｔｓ”，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００１）１９：２５３４−２５４１；Ｐｉｚｚａら、“ＬＴＫ６３  ａｎｄ  ＬＴＲ７２，ｔｗｏ  ｍｕｃｏｓａｌ  ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ｒｅａｄｙ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ（２００）２９０（４−５）：４５５−４６１；Ｓｃｈａｒｔｏｎ−Ｋｅｒｓｔｅｎら、“Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｎｇ  Ｅｘｏｔｏｘｉｎｓ，Ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ａｎｄ  Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ”，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０００）６８（９）：５３０６−５３１３；Ｒｙａｎら、“Ｍｕｔａｎｔｓ  ｏｆ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｈｅａｔ−Ｌａｂｉｌｅ  Ｔｏｘｉｎ  Ａｃｔ  ａｓ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｍｕｃｏｓａｌ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｎａｓａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｎ  Ａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ  Ｖａｃｃｉｎｅ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｏｎｔｏｘｉｃ  ＡＢ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ａｃｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  Ｔｈ１  ａｎｄ  Ｔｈ２  Ｃｅｌｌｓ”，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９９）６７（１２）：６２７０−６２８０；Ｐａｒｔｉｄｏｓら、“Ｈｅａｔ−ｌａｂｉｌｅ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  ｏｆ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｕｔａｎｔ  ＬＴＫ６３  ｅｎｈａｎｃｅ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌｌｙ  ｃｏ��ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．（１９９９）６７（３）：２０９−２１６；Ｐｅｐｐｏｌｏｎｉら、“Ｍｕｔａｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ｈｅａｔ−ｌａｂｉｌｅ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  ａｓ  ｓａｆｅ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｎｇ  ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｖａｃｃｉｎｅｓ”，Ｖａｃｃｉｎｅｓ（２００３）２（２）：２８５−２９３；及びＰｉｎｅら、“Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅ  ａｎｄ  ａ  ｄｅｔｏｘｉｆｉｅｄ  ｍｕｔａｎｔ  ｏｆ  ｈｅａｔ  ｌａｂｉｌｅ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  ｆｒｏｍ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＬＴＫ６３）”Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ（２００２）８５（１−３）：２６３−２７０。アミノ酸置換についての数字参照は、好ましくはＤｏｍｅｎｉｇｈｉｎｉら、Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ（１９９５）１５（６）：１１６５−１１６７に述べられているＡＤＰ−リボシル化毒素のＡ及びＢサブユニットのアラインメントに基づく。
【０１６４】
Ｆ．生体接着剤及び粘膜接着剤
生体接着剤及び粘膜接着剤も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。適切な生体接着剤は、エステル化ヒアルロン酸ミクロスフェア（Ｓｉｎｇｈら、（２００１）Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅ．７０：２６７−２７６）又はポリアクリル酸の架橋誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖及びカルボキシメチルセルロース等の粘膜接着剤を含む。キトサン及びその誘導体も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。例えば国際公開公報第９９／２７９６０号。
【０１６５】
Ｇ．微粒子
微粒子も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。生分解性かつ非毒性の材料（例えばポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトン等）とポリ（ラクチド−コグリコリド）から形成される微粒子（すなわち直径〜１００ｎｍから〜１５０μｍ、より好ましくは直径〜２００ｎｍから〜３０μｍ、最も好ましくは直径〜５００ｎｍから〜１０μｍ）が好ましく、必要に応じて負に荷電した表面（例えばＳＤＳで）又は正に荷電した表面（例えばＣＴＡＢ等の陽イオン性洗剤で）を有するように処理される。
【０１６６】
Ｈ．リポソーム
アジュバントとしての使用に適するリポソーム製剤の例は、米国特許第６，０９０，４０６号、同第５，９１６，５８８号及び欧州特許第０６２６１６９号に述べられている。
【０１６７】
Ｉ．ポリオキシエチレンエーテル及びポリオキシエチレンエステル製剤
本発明における使用に適するアジュバントは、ポリオキシエチレンエーテル及びポリオキシエチレンエステルを含む。国際公開公報第９９／５２５４９号。そのような製剤はさらに、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤（国際公開公報第０１／２１２０７号）並びにオクトキシノール等の少なくとも１つの付加的な非イオン性界面活性剤と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル又はエステル界面活性剤（国際公開公報第０１／２１１５２号）を含む。
【０１６８】
好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群：ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（ラウレス９）、ポリオキシエチレン−９−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−８−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−３５−ラウリルエーテル及びポリオキシエチレン−２３−ラウリルエーテルから選択される。
【０１６９】
Ｊ．ポリホスファゼン（ＰＣＰＰ）
ＰＣＰＰ製剤は、例えばＡｎｄｒｉａｎｏｖら、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｂｙ  ｃｏａｃｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（１９９８）１９（１−３）：１０９−１１５及びＰａｙｎｅら、“Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅ  Ｍａｔｒｉｃｅｓ”，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ（１９９８）３１（３）：１８５−１９６に述べられている。
【０１７０】
Ｋ．ムラミルペプチド
本発明におけるアジュバントとしての使用に適するムラミルペプチドの例は、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチル−ノルムラミル−ｌ−アラニル−ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）、及びＮ−アセチルムラミル−ｌ−アラニル−ｄ−イソグルタミニル−ｌ−アラニン−２−（１’−２’−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミン（ＭＴＰ−ＰＥ）を含む。
【０１７１】
Ｌ．２−Ｈ及び２−アルキルイミダゾキノリン化合物
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する２−Ｈ及び２−アルキルイミダゾキノリン化合物の例は、Ｓｔａｎｌｅｙ，“Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００２）２７（７）：５７１−５７７；Ｊｏｎｅｓ，“Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ  ３Ｍ”，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００３）４（２）：２１４−２１８；及び米国特許第４，６８９，３３８号、同第５，３８９，６４０号、同第５，２６８，３７６号、同第４，９２９，６２４号、同第５，２６６，５７５号、同第５，３５２，７８４号、同第５，４９４，９１６号、同第５，４８２，９３６号、同第５，３４６，９０５号、同第５，３９５，９３７号、同第５，２３８，９４４号、同第６，０８３，５０５号及び同第５，５２５，６１２号においてさらに説明されている、イミキモドとその類似体とを含む。
【０１７２】
Ｍ．チオセミカルバゾン化合物
全て本発明におけるアジュバントとしての使用に適する、チオセミカルバゾン化合物の例、並びに化合物を製剤する、製造する及びスクリーニングする方法は、国際公開公報第０４／６０３０８号に述べられているものを含む。チオセミカルバゾンは、ＴＮＦ−α等のサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激において特に有効である。
【０１７３】
Ｎ．トリプタントリン化合物
全て本発明におけるアジュバントとしての使用に適する、トリプタントリン化合物の例、並びに化合物を製剤する、製造する及びスクリーニングする方法は、国際公開公報第０４／６４７５９号に述べられているものを含む。トリプタントリン化合物は、ＴＮＦ−α等のサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激において特に有効である。
【０１７４】
本発明はまた、上記で特定したアジュバントの１又はそれ以上の態様の組み合わせを含み得る。例えば以下のアジュバント組成物が本発明において使用し得る：
（１）サポニンと水中油型乳剤（国際公開公報第９９／１１２４１号）；
（２）サポニン（例えばＱＳ２１）＋非毒性ＬＰＳ誘導体（例えば３ｄＭＰＬ）（国際公開公報第９４／００１５３号参照）；
（３）サポニン（例えばＱＳ２１）＋非毒性ＬＰＳ誘導体（例えば３ｄＭＰＬ）＋コレステロール；
（４）サポニン（例えばＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＋ＩＬ−１２（必要に応じて＋ステロール）（国際公開公報第９８／５７６５９号）；
（５）例えばＱＳ２１及び／又は水中油型乳剤と３ｄＭＰＬとの組み合わせ（欧州特許出願第０８３５３１８号、同第０７３５８９８号及び同第０７６１２３１号参照）；
（６）サブミクロン乳剤にミクロフルイダイズされた又はより大きな粒径の乳剤を生成するためにボルテックスされた、１０％スクアレン、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０、５％プルロニックブロックポリマーＬ１２１及びｔｈｒ−ＭＤＰを含むＳＡＦ；
（７）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０及び、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）及び細胞壁骨格（ＣＷＳ）から成る群からの１又はそれ以上の細菌細胞壁成分、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（登録商標））を含むＲｉｂｉ（登録商標）アジュバント系（ＲＡＳ）、（Ｒｉｂｉ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ）；並びに
（８）１又はそれ以上の無機塩（アルミニウム塩など）＋ＬＰＳの非毒性誘導体（３ｄＭＰＬなど）；
（９）１又はそれ以上の無機塩（アルミニウム塩など）＋免疫刺激性オリゴヌクレオチド（ＣｐＧモチーフを含むヌクレオチド配列など）。
【０１７５】
Ｏ．ヒト免疫調節剤
本発明におけるアジュバントとしての使用に適するヒト免疫調節剤は、インターロイキン（例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２等）、インターフェロン（例えばインターフェロン−γ）、マクロファージコロニー刺激因子及び腫瘍壊死因子等のサイトカインを含む。
【０１７６】
アルミニウム塩及びＭＦ５９は、注射用インフルエンザワクチンに関する使用のために好ましいアジュバントである。細菌毒素及び生体接着剤は、鼻ワクチン等の経粘膜送達ワクチンに関する使用のために好ましいアジュバントである。
【０１７７】
抗原：
本発明の組成物は、本発明の治療、予防又は診断方法における使用のために１又はそれ以上の抗原と共に投与し得る。好ましい抗原は以下に列記するものを含む。加えて、本発明の組成物は、以下に列記する病原体のいずれかによって引き起こされる感染を治療する又は予防するために使用し得る。以下で述べる抗原との組み合わせに加えて、本発明の組成物はまた、ここで述べるようなアジュバントとも組み合わせ得る。
【０１７８】
本発明に関する使用のための抗原は、以下に示す抗原の１又はそれ以上、あるいは以下に示す病原体の１又はそれ以上に由来する抗原を含むが、これらに限定されない：
Ａ．細菌抗原
本発明における使用に適する細菌抗原は、細菌から単離し得る、精製し得る又は細菌に由来し得るタンパク質、多糖、リポ多糖及び外膜小胞を含む。加えて、細菌抗原は、細菌溶解産物及び不活性化細菌製剤を含み得る。細菌抗原は組換え発現によって生産し得る。細菌抗原は、好ましくはその生活環の少なくとも１つの段階の間に細菌の表面に暴露されるエピトープを含む。細菌抗原は、好ましくは多数の血清型を越えて保存される。細菌抗原は、以下に示す最近の１又はそれ以上に由来する抗原並びに以下で特定する特異性抗原の例を含む。
【０１７９】
髄膜炎菌：髄膜炎抗原は、Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ及び／又はＢ等の髄膜炎菌血清群から精製される又はそれらに由来するタンパク質（参考文献１−７で特定されるものなど）、糖（多糖、オリゴ糖又はリポ多糖を含む）、又は外膜小胞（参考文献８、９、１０、１１）を含み得る。髄膜炎タンパク質抗原は、接着、自己輸送体、毒素、Ｆｅ獲得タンパク質、及び膜関連タンパク質（好ましくは内在性外膜タンパク質）から選択し得る。
【０１８０】
肺炎連鎖球菌：肺炎連鎖球菌抗原は、肺炎連鎖球菌からの糖（多糖又はオリゴ糖を含む）及び／又はタンパク質であり得る。糖抗原は、血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆから選択され得る。タンパク質抗原は、国際公開公報第９８／１８９３１号、国際公開公報第９８／１８９３０号、米国特許第６，６９９，７０３号、米国特許第６，８００，７４４号、国際公開公報第９７／４３３０３号及び国際公開公報第９７／３７０２６号において特定されるタンパク質から選択され得る。肺炎連鎖球菌タンパク質は、ポリヒスチジントリアドファミリー（ＰｈｔＸ）、コリン結合タンパク質ファミリー（ＣｂｐＸ）、ＣｂｐＸトランケート、ＬｙｔＸファミリー、ＬｙｔＸトランケート、ＣｂｐＸトランケート−ＬｙｔＸトランケートキメラタンパク質、ニューモリシン（Ｐｌｙ）、ＰｓｐＡ、ＰｓａＡ、Ｓｐ１２８、Ｓｐ１０１、Ｓｐ１３０、Ｓｐ１２５又はＳｐ１３３から選択され得る。
【０１８１】
化膿連鎖球菌（Ａ群連鎖球菌）：Ａ群連鎖球菌抗原は、国際公開公報第０２／３４７７１又は同第第ＷＯ２００５／０３２５８２号（ＧＡＳ４０を含む）において特定されるタンパク質、ＧＡＳ  Ｍタンパク質のフラグメントの融合物（国際公開公報第０２／０９４８５１号及びＤａｌｅ，Ｖａｃｃｉｎｅ（１９９９）１７：１９３−２００及びＤａｌｅ，Ｖａｃｃｉｎｅ１４（１０）：９４４−９４８に述べられているものを含む）、フィブロネクチン結合タンパク質（Ｓｆｂ１）、連鎖球菌ヘム関連タンパク質（Ｓｈｐ）及びストレプトリジンＳ（ＳａｇＡ）を含み得る。
【０１８２】
Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ：モラクセラ属抗原は、国際公開公報第０２／１８５９５号及び同第９９／５８５６２号において特定される抗原、外膜タンパク質抗原（ＨＭＷ−ＯＭＰ）、Ｃ抗原及び／又はＬＰＳを含む。
【０１８３】
百日咳菌：百日咳抗原は、必要に応じてペルタクチン及び／又はアグルチノーゲン２及び３抗原と組み合わせた、百日咳ホロ毒素（ＰＴ）及び百日咳菌からの線維状血球凝集素（ＦＨＡ）を含む。
【０１８４】
黄色ブドウ球菌：黄色ブドウ球菌抗原は、ＳｔａｐｈＶＡＸ（登録商標）等の、必要に応じて非毒性組換え緑膿菌体外毒素Ａと複合した黄色ブドウ球菌５及び８型莢膜多糖、あるいは表面タンパク質に由来する抗原、インベイシン（ロイコシジン、キナーゼ、ヒアルロニダーゼ）、食細胞貪食を阻害する表面因子（莢膜、プロテインＡ）、カロチノイド、カタラーゼ産生、プロテインＡ、コアグラーゼ、凝固因子、及び／又は真核細胞膜を溶解する膜傷害毒素（必要に応じて無毒化された）（ヘモリシン、ロイコトキシン、ロイコシジン）を含む。
【０１８５】
表皮ブドウ球菌：表皮ブドウ球菌抗原は、粘液関連抗原（ＳＡＡ）を含む。
【０１８６】
破傷風菌（破傷風）：破傷風抗原は、破傷風トキソイド（ＴＴ）を含み、好ましくは本発明の組成物と結合／複合した輸送タンパク質として使用される。
【０１８７】
ジフテリア菌（ジフテリア）：ジフテリア抗原は、ＣＲＭ１９７等の、好ましくは無毒化されたジフテリア毒素を含む。加えて、ＡＤＰリボシル化を調節する又は阻害することができる又はＡＤＰリボシル化に関連する抗原が、本発明の組成物との組み合わせ／併用投与／複合のために考慮される。ジフテリアトキソイドは輸送タンパク質として使用し得る。
【０１８８】
インフルエンザ菌Ｂ型（Ｈｉｂ）：Ｈｉｂ抗原は、Ｈｉｂ糖抗原を含む。
【０１８９】
緑膿菌：シュードモナス属抗原は、内毒素Ａ、Ｗｚｚタンパク質、緑膿菌ＬＰＳ、より詳細にはＰＡＯ１（Ｏ５血清型）から単離されるＬＰＳ、及び／又は外膜タンパク質Ｆ（ＯｐｒＦ）を含む外膜タンパク質（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００１  Ｍａｙ；６９（５）：３５１０−３５１５）を含む。
【０１９０】
レジオネラ・ニューモフィラ菌：細菌抗原は、レジオネラ・ニューモフィラ菌に由来し得る。
【０１９１】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）：Ｂ群連鎖球菌抗原は、国際公開公報第０２／３４７７１号、同第０３／０９３３０６号、同第０４／０４１１５７号又は同第２００５／００２６１９号において特定されるタンパク質又は糖抗原（タンパク質ＧＢＳ８０、ＧＢＳ１０４、ＧＢＳ２７６及びＧＢＳ３２２を含み、及び血清型Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ／ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩに由来する糖抗原を含む）を含む。
【０１９２】
淋菌：淋病抗原は、ＰｏｒＢのようなＰｏｒ（又はポーリン）タンパク質（Ｚｈｕら、Ｖａｃｃｉｎｅ（２００４）２２：６６０−６６９参照）、ＴｂｐＡ及びＴｂｐＢ等のトランスフェリン結合タンパク質（Ｐｒｉｃｅら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）７１（１）：２７７−２８３参照）、不透過性タンパク質（ｏｐａｃｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（Ｏｐａなど）、還元調節性タンパク質（Ｒｍｐ）、及び外膜小胞（ＯＭＶ）製剤（Ｐｌａｎｔｅら、Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０００）１８２：８４８−８５５参照）を含む。例えば国際公開公報第９９／２４５７８号、同第９９／３６５４４号、同第９９／５７２８０号、同第０２／０７９２４３号も参照のこと。
【０１９３】
トラコーマクラミジア：トラコーマクラミジア抗原は、血清型Ａ、Ｂ、Ｂａ及びＣ（トラコーマの病原体、失明の原因）、血清型Ｌ１、Ｌ２及びＬ３（性病性リンパ肉芽腫に関連する）、及び血清型Ｄ−Ｋに由来する抗原を含む。トラコーマクラミジア抗原はまた、ＰｅｐＡ（ＣＴ０４５）、ＬｃｒＥ（ＣＴ０８９）、ＡｒｔＪ（ＣＴ３８１）、ＤｎａＫ（ＣＴ３９６）、ＣＴ３９８、ＯｍｐＨ様（ＣＴ２４２）、Ｌ７／Ｌ１２（ＣＴ３１６）、ＯｍｃＡ（ＣＴ４４４）、ＡｔｏｓＳ（ＣＴ４６７）、ＣＴ５４７、Ｅｎｏ（ＣＴ５８７）、ＨｒｔＡ（ＣＴ８２３）及びＭｕｒＧ（ＣＴ７６１）を含め、国際公開公報第００／３７４９４号、同第０３／０４９７６２号、同第０３／０６８８１１号又は同第０５／００２６１９号において特定される抗原を含み得る。
【０１９４】
梅毒トレポネーマ（梅毒）：梅毒抗原は、ＴｍｐＡ抗原を含む。
【０１９５】
軟性下疳菌（軟性下疳を引き起こす）：デュクレー抗原は、外膜タンパク質（ＤｓｒＡ）があるを含む。
【０１９６】
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ：抗原は、三糖反復又は米国特許第６，７５６，３６１号において提供される他のエンテロコッカス属由来の抗原を含む。
【０１９７】
ピロリ菌：ピロリ菌抗原は、Ｃａｇ、Ｖａｃ、Ｎａｐ、ＨｏｐＸ、ＨｏｐＹ及び／又はウレアーゼ抗原を含む。
【０１９８】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ：抗原は、Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ抗原の１６０ｋＤａ赤血球凝集素を含む。
【０１９９】
Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ：抗原は、ＬＰＳ（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００２  Ａｕｇｕｓｔ；７０（８）：４４１４）を含む。
【０２００】
大腸菌：大腸菌抗原は、腸管毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）、腸管凝集性大腸菌（ＥＡｇｇＥＣ）、分散接着性大腸菌（ＤＡＥＣ）、腸管病原性大腸菌（ＥＰＥＣ）及び／又は腸管出血性大腸菌（ＥＨＥＣ）に由来し得る。
【０２０１】
炭疽菌（炭疽）：炭疽菌抗原は、必要に応じて無毒化され、Ａ成分（どちらも、防御抗原（ＰＡ）として知られる共通Ｂ成分を共有し得る、致死因子（ＬＦ）及び浮腫因子（ＥＦ））から選択され得る。
【０２０２】
ペスト菌（ペスト）：ペスト抗原は、Ｆ１莢膜抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００３  Ｊａｎ；７１（１）：３７４−３８３）、ＬＰＳ（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．１９９９  Ｏｃｔ；６７（１０）：５３９５）、ペスト菌Ｖ抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．１９９７  Ｎｏｖ；６５（１１）：４４７６−４４８２）を含む。
【０２０３】
ヒト結核菌：結核抗原は、リポタンパク質、ＬＰＳ、ＢＣＧ抗原、必要に応じて陽イオン性脂質小胞中に製剤された抗原８５Ｂ（Ａｇ８５Ｂ）及び／又はＥＳＡＴ−６の融合タンパク質（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００４  Ｏｃｔｏｂｅｒ；７２（１０）：６１４８）、ヒト結核菌（Ｍｔｂ）イソクエン酸デヒドロゲナーゼ関連抗原（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００４  Ａｕｇ  ２４；１０１（３４）：１２６５２）、及び／又はＭＰＴ５１抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００４  Ｊｕｌｙ；７２（７）：３８２９）を含む。
【０２０４】
リケッチア：抗原は、外膜タンパク質Ａ及び／又はＢ（ＯｍｐＢ）（Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２００４  Ｎｏｖ  １；１７０２（２）：１４５）を含む外膜タンパク質、ＬＰＳ、及び表面タンパク質抗原（ＳＰＡ）（Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．１９８９  Ｊｕｎ；２  Ｓｕｐｐｌ：８１）を含む。
【０２０５】
リステリア菌：細菌抗原は、リステリア菌に由来し得る。
【０２０６】
Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：抗原は、国際公開公報第０２／０２６０６号において特定されるものを含む。
【０２０７】
コレラ菌：抗原は、プロテイナーゼ抗原、ＬＰＳ、特にコレラ菌ＩＩのリポ多糖、Ｏ１  Ｉｎａｂａ  Ｏ特異的多糖、コレラ菌Ｏ１３９、ＩＥＭ１０８ワクチンの抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００３  Ｏｃｔ；７１（１０）：５４９８−５０４）、及び／又は閉鎖帯毒素（Ｚｏｔ）を含む。
【０２０８】
腸チフス菌（腸チフス）：抗原は、莢膜多糖、好ましくは複合体（Ｖｉ、すなわちｖａｘ−ＴｙＶｉ）を含む。
【０２０９】
Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ（ライム病）：抗原は、リポタンパク質（ＯｓｐＡ、ＯｓｐＢ、ＯｓｐＣ及びＯｓｐＤなど）、ＯｓｐＥ関連タンパク質（Ｅｒｐｓ）等の他の表面タンパク質、デコリン結合タンパク質（ＤｂｐＡなど）、及びＰ３９及びＰ１３に関連する抗原等の、抗原的に可変性のＶＩタンパク質（内在性膜タンパク質、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００１  Ｍａｙ；６９（５）：３３２３−３３３４）、ＶｌｓＥ抗原性変異タンパク質（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９９  Ｄｅｃ；３７（１２）：３９９７）を含む。
【０２１０】
Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ：抗原は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ外膜タンパク質（ＯＭＰ）を含む。
【０２１１】
クレブシエラ属：抗原は、ＯＭＰ  Ａを含むＯＭＰ、又は必要に応じて破傷風トキソイドに複合した多糖を含む。
【０２１２】
本発明のさらなる細菌抗原は、上記のいずれかの莢膜抗原、多糖抗原又はタンパク質抗原であり得る。さらなる細菌抗原はまた、外膜小胞（ＯＭＶ）製剤を含み得る。加えて、抗原は、上記細菌のいずれかの生、弱毒化及び／又は精製形態を含む。本発明の抗原は、グラム陰性又はグラム陽性菌に由来し得る。本発明の抗原は、好気性又は嫌気性細菌に由来し得る。
【０２１３】
加えて、上記細菌由来の糖（多糖、ＬＰＳ、ＬＯＳ又はオリゴ糖）のいずれもが、輸送タンパク質（例えばＣＲＭ１９７）等のもう１つ別の作用物質又は抗原に複合することができる。そのような複合は、米国特許第５，３６０，８９７号及びＣａｎ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９８４  Ｍａｙ；６２（５）：２７０−５において提供されるように、糖鎖上のカルボニル部分のタンパク質上のアミノ基への還元的アミノ化によって実施される直接複合であり得る。あるいは糖は、リンカーを通して、例えばスクシンアミドで、又はＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１９９６及びＣＲＣ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ，１９９３において提供される他の結合を通して複合され得る。
【０２１４】
Ｂ．ウイルス抗原
本発明における使用に適するウイルス抗原は、不活性化（又は死滅）ウイルス、弱毒化ウイルス、ウイルス成分製剤、精製サブユニット製剤、ウイルスから単離、精製又は誘導され得るウイルスタンパク質、及びウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む。ウイルス抗原は、細胞培養又は他の基質で増殖させたウイルスに由来し得る。あるいは、ウイルス抗原は組換えによって発現させ得る。ウイルス抗原は、好ましくはその生活環の少なくとも１つの段階の間にウイルスの表面に暴露されるエピトープを含む。ウイルス抗原は、好ましくは多数の血清型又は単離物にまたがって保存される。ウイルス抗原は、以下に示すウイルスの１又はそれ以上に由来する抗原並びに以下で特定する特異性抗原の例を含む。
【０２１５】
オルトミクソウイルス：ウイルス抗原は、インフルエンザＡ、Ｂ及びＣ型等のオルトミクソウイルスに由来し得る。オルトミクソウイルス抗原は、赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、ヌクレオタンパク質（ＮＰ）、基質タンパク質（Ｍ１）、膜タンパク質（Ｍ２）、１又はそれ以上の転写酵素成分（ＰＢ１、ＰＢ２及びＰＡ）を含む、ウイルスタンパク質の１又はそれ以上から選択され得る。好ましい抗原はＨＡ及びＮＡを含む。
【０２１６】
インフルエンザ抗原は、汎流行中間期（毎年）のインフルエンザ菌株に由来し得る。あるいは、インフルエンザ抗原は、汎流行性発生を引き起こす潜在的可能性を有する菌株（すなわち現在循環している菌株中の赤血球凝集素に比べて新しい赤血球凝集素を有するインフルエンザ株、又は鳥類被験体において病原性であり、ヒト母集団において水平伝播する潜在的可能性を有するインフルエンザ株、又はヒトに対して病原性であるインフルエンザ株）に由来し得る。
【０２１７】
パラミクソウイルス科ウイルス：ウイルス抗原は、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）及び麻疹ウイルス（麻疹）等のパラミクソウイルス科ウイルスに由来し得る。
【０２１８】
肺炎ウイルス：ウイルス抗原は、呼吸器性シンシチアルウイルス（ＲＳＶ）、ウシ呼吸器性シンシチアルウイルス、マウス肺炎ウイルス、及びシチメンチョウ髄膜脳炎ウイルス等の肺炎ウイルスに由来し得る。好ましくは、肺炎ウイルスはＲＳＶである。肺炎ウイルス抗原は、以下のタンパク質：表面タンパク質融合物（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）及び低分子疎水性タンパク質（ＳＨ）、基質タンパク質Ｍ及びＭ２、ヌクレオキャプシドタンパク質Ｎ、Ｐ及びＬ、並びに非構造タンパク質ＮＳ１及びＮＳ２の１又はそれ以上から選択され得る。好ましい肺炎ウイルス抗原は、Ｆ、Ｇ及びＭを含む。例えばＪ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．２００４  Ｎｏｖ；８５（Ｐｔ１１）：３２２９参照。肺炎ウイルス抗原はまた、キメラウイルスにおいて製剤し得る又はキメラウイルスに由来し得る。例えばキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスは、ＲＳＶとＰＩＶとの両方の成分を含み得る。
【０２１９】
パラミクソウイルス：ウイルス抗原は、パラインフルエンザウイルス１−４型（ＰＩＶ）、流行性耳下腺炎ウイルス、センダイウイルス、シミアンウイルス５、ウシパラインフルエンザウイルス及びニューカッスル病ウイルス等のパラミクソウイルスに由来し得る。好ましくは、パラミクソウイルスはＰＩＶ又は流行性耳下腺炎ウイルスである。パラミクソウイルス抗原は、以下のタンパク質：赤血球凝集素−ノイラミニダーゼ（ＨＮ）、融合タンパク質Ｆ１及びＦ２、ヌクレオタンパク質（ＮＰ）、リンタンパク質（Ｐ）、大型タンパク質（Ｌ）及び基質タンパク質（Ｍ）の１又はそれ以上から選択され得る。好ましいパラミクソウイルスタンパク質は、ＨＮ、Ｆ１及びＦ２を含む。パラミクソウイルス抗原はまた、キメラウイルスにおいて製剤し得る又はキメラウイルスに由来し得る。例えばキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスは、ＲＳＶとＰＩＶとの両方の成分を含み得る。市販されている流行性耳下腺炎ワクチンは、一価形態の又は麻疹及び風疹ワクチンと組み合わせた（ＭＭＲ）、生弱毒化流行性耳下腺ウイルスを含む。
【０２２０】
麻疹ウイルス：ウイルス抗原は、麻疹等の麻疹ウイルスに由来し得る。麻疹ウイルス抗原は、以下のタンパク質：赤血球凝集素（Ｈ）、糖タンパク質（Ｇ）、融合因子（Ｆ）、大型タンパク質（Ｌ）、ヌクレオタンパク質（ＮＰ）、ポリメラーゼリンタンパク質（Ｐ）、及び基質（Ｍ）の１又はそれ以上から選択され得る。市販されている麻疹ワクチンは、典型的には流行性耳下腺炎及び風疹ワクチンと組み合わせた（ＭＭＲ）、生弱毒化麻疹ウイルスを含む。
【０２２１】
ピコルナウイルス：ウイルス抗原は、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパルナウイルス、カルジオウイルス及びアフトウイルス等のピコルナウイルスに由来し得る。ポリオウイルス等のエンテロウイルスに由来する抗原が好ましい。
【０２２２】
エンテロウイルス：ウイルス抗原は、ポリオウイルス１、２又は３型、コクサッキーＡウイルス１−２２及び２４型、コクサッキーＢウイルス１−６型、エコーウイルス（ＥＣＨＯ）１−９、１１−２７及び２９−３４型、並びにエンテロウイルス６８−７１型等のエンテロウイルスに由来し得る。好ましくは、エンテロウイルスはポリオウイルスである。エンテロウイルス抗原は、好ましくはキャプシドタンパク質ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３及びＶＰ４の１又はそれ以上から選択される。市販されているポリオワクチンは、不活性化ポリオワクチン（ＩＰＶ）及び経口ポリオウイルスワクチン（ＯＰＶ）を含む。
【０２２３】
ヘパルナウイルス：ウイルス抗原は、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）等のヘパルナウイルスに由来し得る。市販のＨＡＶワクチンは、不活性化ＨＡＶワクチンを含む。
【０２２４】
トガウイルス：ウイルス抗原は、ルビウイルス、アルファウイルス又はアルテリウイルス等のトガウイルスに由来し得る。風疹ウイルス等のルビウイルスに由来する抗原が好ましい。トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｃ、ＮＳＰ−１、ＮＳＰＯ−２、ＮＳＰ−３又はＮＳＰ−４から選択され得る。トガウイルス抗原は、好ましくはＥ１、Ｅ２又はＥ３から選択される。市販の風疹ワクチンは、典型的には流行性耳下腺炎及び麻疹ワクチンと組み合わせた（ＭＭＲ）生低温適合型ウイルスを含む。
【０２２５】
フラビウイルス：ウイルス抗原は、ダニ媒介脳炎（ＴＢＥ）、デング熱（１、２、３又は４型）、黄熱病、日本脳炎、西ナイル脳炎、セントルイス脳炎、ロシア春夏脳炎、ポーワッサン脳炎等のフラビウイルスに由来し得る。フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、Ｍ、Ｃ、Ｅ、ＮＳ−１、ＮＳ−２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ及びＮＳ５から選択され得る。フラビウイルス抗原は、好ましくはＰｒＭ、Ｍ及びＥから選択される。市販のＴＢＥワクチンは、不活性化ウイルスワクチンを含む。
【０２２６】
ペスチウイルス：ウイルス抗原は、ウシのウイルス性下痢（ＢＶＤＶ）、古典的豚コレラ（ＣＳＦＶ）又はボーダー病（ＢＤＶ）等のペスチウイルスに由来し得る。
【０２２７】
ヘパドナウイルス：ウイルス抗原は、Ｂ型肝炎ウイルス等のヘパドナウイルスに由来し得る。ヘパドナウイルス抗原は、表面抗原（Ｌ、Ｍ及びＳ）、コア抗原（ＨＢｃ、ＨＢｅ）から選択され得る。市販のＨＢＶワクチンは、表面抗原Ｓタンパク質を含有するサブユニットワクチンを含む。
【０２２８】
Ｃ型肝炎ウイルス：ウイルス抗原はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に由来し得る。ＨＣＶ抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ１／Ｅ２、ＮＳ３４５ポリタンパク質、ＮＳ３４５コアポリタンパク質、コア、及び／又は非構造領域からのペプチドの１又はそれ以上から選択され得る（Ｈｏｕｇｈｔｏｎら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９１）１４：３８１）。
【０２２９】
ラブドウイルス：ウイルス抗原は、リッサウイルス（狂犬病ウイルス）及びベシクロウイルス（ＶＳＶ）等のラブドウイルスに由来し得る。ラブドウイルス抗原は、糖タンパク質（Ｇ）、ヌクレオタンパク質（Ｎ）、大型タンパク質（Ｌ）、非構造タンパク質（ＮＳ）から選択され得る。市販の狂犬病ウイルスワクチンは、ヒト二倍体細胞又は胎仔アカゲザル肺細胞で増殖させた死滅ウイルスを含む。
【０２３０】
カルシウイルス：ウイルス抗原は、ノーウォークウイルス及びハワイウイルスや雪山ウイルスなどのノーウォーク様ウイルス等のカルシウイルスに由来し得る。
【０２３１】
コロナウイルス：ウイルス抗原は、ＳＡＲＳ、ヒト呼吸器コロナウイルス、鳥類の伝染性気管支炎（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）及びブタの伝染性胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）に由来し得る。コロナウイルス抗原は、スパイク（Ｓ）、エンベロープ（Ｅ）、基質（Ｍ）、ヌクレオキャプシド（Ｎ）及び赤血球凝集素−エステラーゼ糖タンパク質（ＨＥ）から選択され得る。好ましくは、コロナウイルス抗原はＳＡＲＳウイルスに由来する。ＳＡＲＳウイルス抗原は国際公開公報第０４／９２３６０号に記述されている。
【０２３２】
レトロウイルス：ウイルス抗原は、オンコウイルス、レンチウイルス又はスプマウイルス等のレトロウイルスに由来し得る。オンコウイルス抗原は、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２又はＨＴＬＶ−５に由来し得る。レンチウイルス抗原は、ＨＩＶ−１又はＨＩＶ−２に由来し得る。レトロウイルス抗原は、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｘ、ｔａｔ、ｒｅｘ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｕ及びｖｐｒから選択され得る。ＨＩＶ抗原は、ｇａｇ（ｐ２４ｇａｇ及びｐ５５ｇａｇ）、ｅｎｖ（ｇｐ１６０及びｇｐ４１）、ｐｏｌ、ｔａｔ、ｎｅｆ、ｒｅｖ、ｖｐｕ、ミニタンパク質（好ましくはｐ５５ｇａｇ及びｇｐ１４０ｖ欠失型）から選択され得る。ＨＩＶ抗原は、以下の菌株：ＨＩＶＩＩＩｂ、ＨＩＶＳＦ２、ＨＩＶＬＡＶ、ＨＩＶＬＡＩ、ＨＩＶＭＮ、ＨＩＶ−１ＣＭ２３５、ＨＩＶ−１ＵＳ４の１又はそれ以上から選択され得る。
【０２３３】
レオウイルス：ウイルス抗原は、オルトレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルス又はコルチウイルス等のレオウイルスに由来し得る。レオウイルス抗原は、構造タンパク質λ１、λ２、λ３、μ１、μ２、σ１、σ２又はσ３、あるいは非構造タンパク質σＮＳ、μＮＳ又はσ１ｓから選択され得る。好ましいレオウイルス抗原は、ロタウイルスに由来し得る。ロタウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４（又は切断産物ＶＰ５及びＶＰ８）、ＮＳＰ１、ＶＰ６、ＮＳＰ３、ＮＳＰ２、ＶＰ７、ＮＳＰ４又はＮＳＰ５から選択され得る。好ましいロタウイルス抗原は、ＶＰ４（又は切断産物ＶＰ５及びＶＰ８）及びＶＰ７を含む。
【０２３４】
パルボウイルス：ウイルス抗原は、パルボウイルスＢ１９等のパルボウイルスに由来し得る。パルボウイルス抗原は、ＶＰ−１、ＶＰ−２、ＶＰ−３、ＮＳ−１及びＮＳ−２から選択され得る。好ましくは、パルボウイルス抗原はキャプシドタンパク質ＶＰ−２である。
【０２３５】
デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）：ウイルス抗原は、ＨＤＶ、特にＨＤＶからのδ−抗原に由来し得る（例えば米国特許第５，３７８，８１４号参照）。
【０２３６】
Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）：ウイルス抗原はＨＥＶに由来し得る。
【０２３７】
Ｇ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）：ウイルス抗原はＨＧＶに由来し得る。
【０２３８】
ヒトヘルペスウイルス：ウイルス抗原は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ７）及びヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８）等のヒトヘルペスウイルスに由来し得る。ヒトヘルペスウイルス抗原は、前初期タンパク質（α）、初期タンパク質（β）及び後期タンパク質（γ）から選択され得る。ＨＳＶ抗原は、ＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２菌株に由来し得る。ＨＳＶ抗原は、糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ及びｇＨ、融合タンパク質（ｇＢ）、又は免疫回避タンパク質（ｇＣ、ｇＥ又はｇＩ）から選択され得る。ＶＺＶ抗原は、コア、ヌクレオキャプシド、テグメント又はエンベロープタンパク質から選択され得る。生弱毒化ＶＺＶワクチンが市販されている。ＥＢＶ抗原は、初期抗原（ＥＡ）タンパク質、ウイルスキャプシド抗原（ＶＣＡ）及び膜抗原（ＭＡ）の糖タンパク質から選択され得る。ＣＭＶ抗原は、キャプシドタンパク質、エンベロープ糖タンパク質（ｇＢ及びｇＨなど）及びテグメントタンパク質から選択され得る。
【０２３９】
パポバウイルス：抗原は、パピローマウイルス及びポリオーマウイルス等のパポバウイルスに由来し得る。パピローマウイルスは、ＨＰＶ血清型１、２、４、５、６、８、１１、１３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３及び６５を含む。好ましくは、ＨＰＶ抗原は血清型６、１１、１６又は１８に由来し得る。ＨＰＶ抗原は、キャプシドタンパク質（Ｌ１）及び（Ｌ２）、又はＥ１−Ｅ７、又はそれらの融合物から選択され得る。ＨＰＶ抗原は、好ましくはウイルス様粒子（ＶＬＰ）に製剤される。ポリオーマウイルスは、ＢＫウイルス及びＪＫウイルスを含む。ポリオーマウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２又はＶＰ３から選択され得る。
【０２４０】
本発明の組成物に関して考慮される、Ｖａｃｃｉｎｅｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｌｏｔｋｉｎ  ａｎｄ  Ｏｒｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｄ．２００４）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｕｒｒａｙら、ｅｄ．２００２）；Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗ．Ｋ．Ｊｏｋｌｉｋ  ｅｄ．１９８８）；Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ  ａｎｄ  Ｄ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ，ｅｄｓ．１９９１）に含まれる抗原、組成物、方法及び微生物がさらに提供される。
【０２４１】
Ｃ．真菌抗原
本発明における使用のための真菌抗原は、以下に示す真菌の１又はそれ以上に由来し得る。
【０２４２】
真菌抗原は、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｕｓｕｍ、オードアン小胞子菌、イヌ小胞子菌、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｅｑｕｉｎｕｍ、石膏状小胞子菌、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｎａｎｕｍ、渦状白癬菌、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉ、毛瘡白癬菌、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ、紅色白癬菌、シェーンライン白癬菌、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ  ｖａｒ．ａｌｂｕｍ、ｖａｒ．ｄｉｓｃｏｉｄｅｓ、ｖａｒ．ｏｃｈｒａｃｅｕｍ、紫色白癬菌及び／又はＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｆａｖｉｆｏｒｍｅを含む、皮膚糸状菌から選択され得る。
【０２４３】
真菌病原体は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、黄色アスペルギルス、黒色アスペルギルス、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｙｄｏｗｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｇｌａｕｃｕｓ、Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ  ｃａｐｉｔａｔｕｓ、鵞口瘡カンジダ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｅｎｏｌａｓｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｋｗｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｓｉ、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｄｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ、Ｈｉｓｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、肺炎杆菌、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｙｔｈｉｕｍｎ  ｉｎｓｉｄｉｏｓｕｍ、Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｓａｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ、Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｕｍ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ、トキソプラスマ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ、マラセジア種、フォンセセア種、Ｗａｎｇｉｅｌｌａ種、スポロトリクス種、バシディオボールス種、コニディオボルス種、クモノスカビ種、ケカビ種、アブシディア種、モルティエラ種、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ種、Ｓａｋｓｅｎａｅａ種、アルテルナリア種、Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ種、ヘルミントスポリウム種、フザリウム種、アスペルギルス種、ペニシリウム種、モノリニア種、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ種、ペシロミセス種、Ｐｉｔｈｏｍｙｃｅｓ種及びクラドスポリウム種に由来し得る。
【０２４４】
真菌抗原を生産するための工程は当技術分野において周知である（米国特許第６，３３３，１６４号参照）。好ましい方法では、細胞壁が実質的に除去された又は少なくとも部分的に除去された真菌細胞から入手できる不溶性分画から可溶化分画を抽出して分離する。前記方法は、生真菌細胞を得る工程；細胞壁が実質的に除去された又は少なくとも部分的に除去された真菌細胞を得る工程；細胞壁が実質的に除去された又は少なくとも部分的に除去された真菌細胞を破裂させる工程；不溶性分画を得る工程；及び不溶性分画から可溶化分画を抽出して分離する工程を含むことを特徴とする。
【０２４５】
Ｄ．ＳＴＤ抗原
本発明の組成物は、性感染症（ＳＴＤ）に由来する１又はそれ以上の抗原を含み得る。そのような抗原は、クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎（ＨＣＶなど）、性器いぼ、淋病、梅毒及び／又は軟性下疳（国際公開公報第００／１５２５５号参照）等のＳＴＤに対する予防又は治療を提供し得る。抗原は、１又はそれ以上のウイルス又は細菌ＳＴＤに由来し得る。本発明における使用のためのウイルスＳＴＤ抗原は、例えばＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）及び肝炎（ＨＣＶ）に由来し得る。本発明における使用のための細菌ＳＴＤ抗原は、例えば淋菌、トラコーマクラミジア、梅毒トレポネーマ、軟性下疳菌、大腸菌及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅに由来し得る。これらの病原体に由来する特異性抗原の例は上述されている。
【０２４６】
Ｅ．呼吸器系抗原
本発明の組成物は、呼吸器疾患を引き起こす病原体に由来する１又はそれ以上の抗原を含み得る。例えば呼吸器系抗原は、オルトミクソウイルス（インフルエンザ）、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）、麻疹ウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、ＶＺＶ及びコロナウイルス（ＳＡＲＳ）等の呼吸器系ウイルスに由来し得る。呼吸器系抗原は、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、百日咳菌、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、ヒト結核菌、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、炭疽菌及びＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ等の呼吸器疾患を引き起こす細菌に由来し得る。これらの病原体に由来する特異性抗原の例は上述されている。
【０２４７】
Ｆ．小児用ワクチン抗原
本発明の組成物は、小児被験体における使用に適する１又はそれ以上の抗原を含み得る。小児被験体は、典型的には約３歳未満、又は約２歳未満、又は約１歳未満である。小児用抗原は、６ヶ月、１、２又は３年間の経過中に複数回投与され得る。小児用抗原は、小児個体群を標的し得るウイルス及び／又は小児個体群が感染しやすいウイルスに由来し得る。小児用ウイルス抗原は、オルトミクソウイルス（インフルエンザ）、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ及び流行性耳下腺炎）、麻疹ウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、エンテロウイルス（ポリオ）、ＨＢＶ、コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、及び水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）の１又はそれ以上に由来する抗原を含む。小児用細菌抗原は、肺炎連鎖球菌、髄膜炎菌、化膿連鎖球菌（Ａ群連鎖球菌）、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、破傷風菌（破傷風）、ジフテリア菌（ジフテリア）、インフルエンザ菌Ｂ型（Ｈｉｂ）、緑膿菌、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）及び大腸菌の１又はそれ以上に由来する抗原を含む。これらの病原体に由来する特異性抗原の例は上述されている。
【０２４８】
Ｇ．高齢者又は免疫無防備状態個体における使用に適する抗原
本発明の組成物は、高齢者又は免疫無防備状態個体における使用に適する１又はそれ以上の抗原を含み得る。そのような個体は、標的抗原に対する免疫応答を改善するためにより頻繁に、より高用量で又はアジュバント添加製剤でワクチン接種する必要があり得る。高齢者又は免疫無防備状態個体における使用のために標的し得る抗原は、以下の病原体の１又はそれ以上に由来する抗原を含む：髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌（Ａ群連鎖球菌）、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、破傷風菌（破傷風）、ジフテリア菌（ジフテリア）、インフルエンザ菌Ｂ型（Ｈｉｂ）、緑膿菌、レジオネラ・ニューモフィラ菌、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、ピロリ菌、Ｃｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、オルトミクソウイルス（インフルエンザ）、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ及び流行性耳下腺炎）、麻疹ウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、エンテロウイルス（ポリオ）、ＨＢＶ、コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）。これらの病原体に由来する特異性抗原の例は上述されている。
【０２４９】
Ｈ．青年用ワクチンにおける使用に適する抗原
本発明の組成物は、青年期被験体における使用に適する１又はそれ以上の抗原を含み得る。青年は、以前に投与された小児用抗原の追加抗原を必要とし得る。青年における使用に適し得る小児用抗原は上述されている。加えて、青年は、性活動の開始前に防御又は治療免疫を確実にするためにＳＴＤ病原体に由来する抗原を受容する標的となり得る。青年における使用に適し得るＳＴＤ抗原は上述されている。
【０２５０】
Ｉ．腫瘍抗原
本発明の１つの実施形態は、本発明の組成物と組み合わせた腫瘍抗原又は癌抗原を含む。腫瘍抗原は、例えば、ポリペプチド腫瘍抗原又は糖タンパク質腫瘍抗原等のペプチド含有腫瘍抗原であり得る。腫瘍抗原はまた、例えば、糖脂質腫瘍抗原又はガングリオシド腫瘍抗原等の糖含有腫瘍抗原であり得る。腫瘍抗原はさらに、例えば、ポリペプチド含有腫瘍抗原、例えばＲＮＡベクター構築物又はプラスミドＤＮＡ等のＤＮＡベクター構築物を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原であり得る。
【０２５１】
本発明の実施のために適切な腫瘍抗原は、（ａ）ポリペプチド（例えば８−２０アミノ酸の長さにわたり得るが、この範囲外の長さも一般的である）、リポポリペプチド及び糖タンパク質を含む、ポリペプチド含有腫瘍抗原、（ｂ）多糖、ムチン、ガングリオシド、糖脂質及び糖タンパク質を含む、糖含有腫瘍抗原、並びに（ｃ）抗原性ポリペプチドを発現するポリヌクレオチド等の、多種多様な分子を包含する。
【０２５２】
腫瘍抗原は、例えば（ａ）癌細胞に関連する完全長分子、（ｂ）欠失、付加及び／又は置換部分を有する分子を含む、前記完全長分子のホモログ及び修飾形態、並びに（ｃ）前記完全長分子のフラグメントであり得る。腫瘍抗原は組換え形態で提供され得る。腫瘍抗原は、例えばＣＤ８＋リンパ球によって認識されるクラスＩ拘束性抗原又はＣＤ４＋リンパ球によって認識されるクラスＩＩ拘束性抗原を含む。
【０２５３】
以下を含む、数多くの腫瘍抗原が当技術分野において公知である：（１）ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１等の癌精巣抗原並びにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ及びＭＡＧＥファミリーポリペプチド、例えばＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６及びＭＡＧＥ−１２（例えば黒色腫、肺、頭頸部、ＮＳＣＬＣ、乳房、胃腸及び膀胱腫瘍に対して使用できる）、（ｂ）突然変異抗原、例えばｐ５３（様々な固形腫瘍、例えば結腸直腸、肺、頭頸部癌に関連する）、ｐ２１／Ｒａｓ（例えば黒色腫、膵癌及び結腸直腸癌に関連する）、ＣＤＫ４（例えば黒色腫に関連する）、ＭＵＭ１（例えば黒色腫に関連する）、カスパーゼ−８（例えば頭頸部癌に関連する）、ＣＩＡ０２０５（例えば膀胱癌に関連する）、ＨＬＡ−Ａ２−Ｒ１７０１、βカテニン（例えば黒色腫に関連する）、ＴＣＲ（例えばＴ細胞性非ホジキンリンパ腫に関連する）、ＢＣＲ−ａｂｌ（例えば慢性骨髄性白血病に関連する）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ０２０５、ＣＤＣ−２７及びＬＤＬＲ−ＦＵＴ、（ｃ）過剰発現抗原、例えばガレクチン４（例えば結腸直腸癌に関連する）、ガレクチン９（例えばホジキン病に関連する）、プロテイナーゼ３（例えば慢性骨髄性白血病に関連する）、ＷＴ１（例えば様々な白血病に関連する）、カルボニックアンヒドラーゼ（例えば腎癌に関連する）、アルドラーゼＡ（例えば肺癌に関連する）、ＰＲＡＭＥ（例えば黒色腫に関連する）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（例えば乳房、結腸、肺及び卵巣癌に関連する）、αフェトプロテイン（例えば肝細胞癌に関連する）、ＫＳＡ（例えば結腸直腸癌に関連する）、ガストリン（例えば膵癌及び胃癌に関連する）、テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ−１（例えば乳癌及び卵巣癌に関連する）、Ｇ−２５０（例えば腎細胞癌に関連する）、ｐ５３（例えば乳癌、結腸癌に関連する）、及び癌胎児性抗原（例えば乳癌、肺癌、及び結腸直腸癌等の胃腸管の癌に関連する）、（ｄ）共通抗原、例えばＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ  Ａ等の黒色腫−メラノサイト分化抗原、ｇｐ１００、ＭＣ１Ｒ、メラノサイト刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１及びチロシナーゼ関連タンパク質−２／ＴＲＰ２（例えば黒色腫に関連する）、（ｅ）例えば前立腺癌に関連する、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２等の前立腺関連抗原、（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫に関連する）、及び（ｇ）（ｉ）シアリルＴｎ及びシアリルＬｅＸ（例えば乳癌及び結腸直腸癌に関連する）並びに様々なムチン等の糖タンパク質；糖タンパク質は輸送タンパク質に結合していてもよい（例えばＭＵＣ−１はＫＬＨに結合し得る）；（ｉｉ）リポ多糖（例えば脂質成分に結合したＭＵＣ−１）；（ｉｉｉ）輸送タンパク質に（例えばＫＬＨに）結合していてもよい、多糖（例えばＧｌｏｂｏ  Ｈ合成六糖）；（ｉｖ）輸送タンパク質（例えばＫＬＨ）に結合していてもよい、ＧＭ２、ＧＭ１２、ＧＤ２、ＧＤ３等のガングリオシド（例えば脳、肺癌、黒色腫に関連する）を含む、ポリペプチド及び糖���有抗原等の他の腫瘍抗原。当技術分野で公知のさらなる腫瘍抗原は、ｐ１５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＪＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、Ｅ６及びＥ７を含むヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原、Ｂ型及びＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞向性ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｍｎ−２３Ｈ１、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、β−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３（ＣＡ２７．２９／ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８／ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＥＧＦ−５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質／シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳ等を含む。これら並びに他の細胞成分は、例えば米国特許出願第２００２０００７１７３号及びその中で引用される参考文献に述べられている。
【０２５４】
本発明に従ったポリヌクレオチド含有抗原は、典型的には、上記で列記したようなポリペプチド癌抗原をコードするポリヌクレオチドを含む。好ましいポリヌクレオチド含有抗原は、ポリペプチド癌抗原をインビボで発現することができる、プラスミドベクター（例えばｐＣＭＶ）等のＤＮＡ又はＲＮＡベクター構築物を含む。
【０２５５】
腫瘍抗原は、例えば突然変異又は変化した細胞成分に由来し得る。変化後、細胞成分はもはやその調節機能を果たさず、それ故細胞は制御されない増殖を経験し得る。変化した細胞成分の代表的な例は、ｒａｓ、ｐ５３、Ｒｂ、ウィルムス腫瘍遺伝子によってコードされる変化したタンパク質、ムチン、ＤＣＣ、ＡＰＣ及びＭＣＣ遺伝子によってコードされるタンパク質、並びにｎｅｕ、甲状腺ホルモン受容体、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体、インスリン受容体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体及びコロニー刺激因子（ＣＳＦ）受容体等の受容体又は受容体様構造を含む。これら並びに他の細胞成分は、例えば米国特許第５，６９３，５２２号及びその中で引用される参考文献に述べられている。
【０２５６】
加えて、細菌及びウイルス抗原は、癌の治療のために本発明の組成物と共に使用し得る。特に、ＣＲＭ１９７等の輸送タンパク質、破傷風トキソイド又はネズミチフス菌抗原は、癌の治療のために本発明の化合物に関して／本発明の化合物と共に使用することができる。癌抗原併用療法は、既存の治療法と比べて効果とバイオアベイラビリティーの上昇を示す。
【０２５７】
癌又は腫瘍抗原に関する付加的な情報は、例えばＭｏｉｎｇｅｏｎ  Ｐ，“Ｃａｎｃｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅｓ，”Ｖａｃｃｉｎｅ，２００１，１９：１３０５−１３２６；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＳＡ，“Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，”Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１１：３８０−３８４；Ｄｅｒｍｉｎｅ，Ｓ．ら、“Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，”Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２００２，６２，１４９−１６２；Ｅｓｐｉｎｏｚａ−Ｄｅｌｇａｄｏ  Ｉ．，“Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ，”Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２００２，７（ｓｕｐｐｌ  ３）：２０−３３；Ｄａｖｉｓ，Ｉ．Ｄ．ら、“Ｒａｔｉｏｎａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００３，２３：３−２９；Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｅｙｎｄｅ  Ｂ，ら、“Ｎｅｗ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ｂｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５，７：６７４−８１；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＳＡ，“Ｃａｎｃｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅｓ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｔｉｇｅｎｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１９９７，１８：１７５−８２；Ｏｆｆｒｉｎｇａ  Ｒら、“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０００，２：５７６−５８２；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＳＡ，“Ａ  ｎｅｗ  ｅｒａ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｓ  ｔｈａｔ  ｅｎｃｏｄｅ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｔｉｇｅｎｓ，”Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１０：２８１−７；Ｓａｈｉｎ  Ｕら、“Ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９７，９：７０９−１６；Ｏｌｄ  ＬＪら、“Ｎｅｗ  ｐａｔｈｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｅｒｏｌｏｇｙ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９８，１８７：１１６３−７；Ｃｈａｕｘ  Ｐ，ら、“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＡＧＥ−３  ｅｐｉｔｏｐｅｓ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ｂｙ  ＨＬＡ−ＤＲ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＣＤ４（＋）Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９９，１８９：７６７−７８；Ｇｏｌｄ  Ｐ，ら、“Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ｓｙｓｔｅｍ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９６５，１２２：４６７−８；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ  ＰＯ，ら、“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ，”Ｃａ���ｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，１９９７，４５：１−６；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ  ＰＯ，ら、“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｅｖｉｏｕｓ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｌａｎｓ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，１９９７，４５：１０−９；Ｔａｙｌｏｒ−Ｐａｐａｄｉｍｉｔｒｉｏｕ  Ｊ，“Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｕｃｉｎｓ，”Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１９９７，１８：１０５−７；Ｚｈａｏ  Ｘ−Ｊら、“ＧＤ２  ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ：ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９５，１８２：６７−７４；Ｔｈｅｏｂａｌｄ  Ｍ，ら、“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐ５３  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２：１１９９３−７；Ｇａｕｎｄｅｒｎａｃｋ  Ｇ，“Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｕｔａｎｔ  ｒａｓ：ａ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅｓ，”Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９６，２：３−９；国際公開公報第９１／０２０６２号；米国特許第６，０１５，５６７号；国際公開公報第０１／０８６３６号；国際公開公報第９６／３０５１４号；米国特許第５，８４６，５３８号；及び米国特許第５，８６９，４４５号に見られる。
【０２５８】
Ｊ．抗原製剤
本発明の他の態様では、吸着した抗原を有する微粒子を生産する方法が提供される。前記方法は、（ａ）（ｉ）水、（ｉｉ）界面活性剤、（ｉｉｉ）有機溶媒及び（ｉｖ）ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ無水物及びポリシアノアクリレートから成る群より選択される生分解性ポリマーを含む混合物を分散させることによって乳剤を提供することを含む。ポリマーは、典型的には有機溶媒に対して約１％−約３０％の濃度で混合物中に存在し、界面活性剤は、典型的には約０．００００１：１−約０．１：１（より典型的には約０．０００１：１−約０．１：１、約０．００１：１−約０．１：１、又は約０．００５：１−約０．１：１）の、界面活性剤対ポリマーの重量対重量比で混合物中に存在する；（ｂ）乳剤から有機溶媒を除去すること；及び（ｃ）抗原を微粒子の表面に吸着させることを含む。ある実施形態では、生分解性ポリマーは、有機溶媒に対して約３％−約１０％の濃度で存在する。
【０２５９】
ここでの使用のための微粒子は、滅菌可能な、非毒性及び生分解性の材料から形成される。そのような材料は、限定を伴わずに、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ＰＡＣＡ及びポリシアノアクリレートを含む。好ましくは、本発明に関する使用のための微粒子は、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、特にポリ（ラクチド）（「ＰＬＡ」）、又はポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コグリコリド）（「ＰＬＧ」又は「ＰＬＧＡ」）等のＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリド又はグリコール酸とのコポリマー、又はＤ，Ｌ−ラクチドとカプロラクトンとのコポリマーに由来する。微粒子は、様々な分子量及び、ＰＬＧ等のコポリマーの場合は、様々なラクチド：グリコリド比を有する多様なポリマー出発物質のいずれかに由来することができ、その選択は、一部には併用投与する高分子に依存して、主として選択の問題である。これらのパラメータは以下でより詳細に論じる。
【０２６０】
さらなる抗原はまた、外膜小胞（ＯＭＶ）製剤を含み得る。
【０２６１】
付加的な製剤方法及び抗原（特に腫瘍抗原）は、米国特許出願第０９／５８１，７７２号において提供される。
【０２６２】
Ｋ．抗原参考文献
以下の参考文献は、本発明の組成物に関して有用な抗原を含む：
抗原参考文献を以下に列挙する：
１．国際特許出願ＷＯ９９／２４５７８号。
２．国際特許出願ＷＯ９９／３６５４４号。
３．国際特許出願ＷＯ９９／５７２８０号。
４．国際特許出願ＷＯ００／２２４３０号。
５．Ｔｅｔｔｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７：１８０９−１８１５．
６．国際特許出願ＷＯ９６／２９１４２号。
７．Ｐｉｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７：１８１６−１８２０．
８．ＰＣＴ  ＷＯ０１／５２８８５号。
【０２６３】
【化５３】
2008514548.tif 000031
１７．ドイツ特許第００１６３６３．４号の優先権を主張する、２００１年７月３日出願の国際特許出願；ＷＯ０２／０２６０６号；ＰＣＴ  ＩＢ／０１／００１６６号。
【０２６４】
【化５４】
2008514548.tif 000032
２１．国際特許出願ＷＯ９９／２７１０５号。
２２．国際特許出願ＷＯ００／２７９９４号。
２３．国際特許出願ＷＯ００／３７４９４号。
２４．国際特許出願ＷＯ９９／２８４７５号。
【０２６５】
【化５５】
2008514548.tif 000033
３３．国際特許出願ＷＯ９３／０１８１５０号。
３４．国際特許出願ＷＯ９９／５３３１０号。
３５．国際特許出願ＷＯ９８／０４７０２号。
【０２６６】
【化５６】
2008514548.tif 000034
４３．ドイツ特許出願第００２６３３．５号、同第００２８７２７．６号及び同第０１０５６４０．７号。
【０２６７】
【化５７】
2008514548.tif 000035
５２．欧州特許第０  ４７７  ５０８号。
５３．米国特許第５，３０６，４９２号。
５４．国際特許出願ＷＯ９８／４２７２１号。
【０２６８】
【化５８】
2008514548.tif 000036
５７．欧州特許出願第０３７２５０１号。
５８．欧州特許出願第０３７８８８１号。
５９．欧州特許出願第０４２７３４７号。
６０．国際特許出願ＷＯ９３／１７７１２号。
６１．国際特許出願ＷＯ９８／５８６６８号。
６２．欧州特許出願第０４７１１７７号。
６３．国際特許出願ＷＯ００／５６３６０号。
６４．国際特許出願ＷＯ００／６７１６１号。
【０２６９】
本明細書で述べる組成物を含む薬学的組成物は、賦形剤等の添加物を含む。適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、単糖類、ニ糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ろう、イオン交換樹脂等の等の、加工助剤及び薬剤送達調節剤及び増強剤、並びにこれらのいずれか２つ又はそれ以上の組み合わせを含む。他の適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、その全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に述べられている。
【０２７０】
本発明の組成物を含む薬学的組成物は、例えば溶液、懸濁液又は乳剤を含む、意図する投与方法に適した何らかの形態であり得る。液体担体が、溶液、懸濁液又は乳剤を製造するときに典型的に使用される。本発明の実施における使用に関して考慮される液体担体は、例えば水、塩水、薬学的に受容可能な有機溶媒、薬学的に受容可能な油又は脂肪等、並びにこれらの２又はそれ以上の混合物を含む。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤等の他の適切な薬学的に受容可能な添加物を含み得る。適切な有機溶媒は、例えばエタノール等の一価アルコール、及びグリコール等の多価アルコールを含む。適切な油は、ダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油等を含むが、これらに限定されない。非経口投与に関しては、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであり得る。本発明の組成物はまた、御粒子、マイクロカプセル等の形態、並びにこれらのいずれか２つ又はそれ以上の組み合わせであり得る。
【０２７１】
本発明の化合物及び組成物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当技術分野において公知のように、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒質中に分散している単層又は多重層水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、非毒性で生理的に許容され、代謝可能ないかなる液体も使用できる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は、天然及び合成の両方の、リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）を含む。リポソームを形成する方法は当技術分野において公知である。例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ，，ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ（１９７６）参照。
【０２７２】
本発明の組成物中の他の添加物は、当技術分野で公知の又は本明細書で列挙する免疫刺激剤を含み得る。免疫刺激性オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドは、ＰＣＴ国際公開公報第９８／５５４９５号及びＰＣＴ国際公開公報第９８／１６２４７号に述べられている。米国特許出願第２００２／０１６４３４１号は、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ  ＯＤＮ）を含むアジュバント及び非核酸アジュバントを記述している。米国特許出願第２００２／０１９７２６９号は、抗原、抗原性ＣｐＧ  ＯＤＮ及びポリカチオンポリマーを含む組成物を述べている。当技術分野で記述されている他の免疫刺激性添加物はまた、例えば米国特許第５，０２６，５４６号；米国特許第４，８０６，３５２号；及び米国特許第５，０２６，５４３号の中で述べられているように使用し得る。加えて、米国特許出願第１０／８１４４８０及び同第６０／５８２６５４号に述べられているＳＭＩＰ化合物は、有効な併用投与薬剤として考慮されるか又は本発明の組成物と組み合わせて使用し得る。
【０２７３】
例えばＬｅｅ，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，１５５−１９８頁及びＲｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，“Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，１９９−２２４頁，ｉｎ  “Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２に述べられているように、分散制御マトリックスシステム又は腐食性システムなどの制御放出送達システムも使用し得る。マトリックスは、例えば加水分解又は、例えばプロテアーゼによる酵素切断によって、インサイチュー及びインビボで自然に分解し得る生分解性物質であり得る。送達システムは、例えば、例えばヒドロゲルの形態の天然又は合成ポリマー又はコポリマーであり得る。切断可能な結合を有する例示的ポリマーは、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、多糖、ポリ（ホスホエステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカルボネート）及びポリ（ホスファゼン）を含む。
【０２７４】
本発明の化合物は、所望に応じて従来の非毒性の薬学的に受容可能な担体、アジュバント及び媒質を含む投与単位製剤中で、経腸的、経口的、非経口的に、舌下経路で、吸入噴霧によって直腸経路で又は局所的に投与し得る。例えば適切な投与様式は、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン電気導入、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内、皮下、直腸等を含む。局所投与はまた、経皮パッチ又はイオン泳動装置等の経皮投与の使用を含み得る。ここで使用する非経口的という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入手法を含む。
【０２７５】
注射用製剤、例えば無菌注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤と懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤し得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−プロパンジオール中の溶液であり得る。使用し得る許容される媒質及び溶媒の中には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は溶媒又は懸濁媒質として慣例的に使用される。このために、合成モノ又はジグリセリドを含むいかなる無刺激性固定油も使用し得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造において有用である。
【０２７６】
薬剤の直腸投与のための坐薬は、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で溶けて薬剤を放出する、ココアバター及びポリエチレングリコール等の適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって製造できる。
【０２７７】
経口投与用の固体剤型は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒を含み得る。そのような固体剤型では、活性化合物をスクロース、ラクトース又はデンプンのような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合する。そのような剤型はまた、通常慣例のように、不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含み得る。カプセル、錠剤及び丸剤の場合は、剤型は緩衝剤も含み得る。錠剤及び丸剤は、付加的に腸溶剤皮と共に製造することができる。
【０２７８】
経口投与用の液体剤型は、水等の当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含む、薬学的に受容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含み得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、シクロデキストリン、及び甘味料、香味料及び香料のようなアジュバントを含み得る。
【０２７９】
本発明の化合物の有効量は、一般にここで述べる疾患を検出可能に治療するために十分な量を含む。
【０２８０】
本発明に従った被験体の成功した治療は、医学的又は生物学的疾患に罹患している被験体において症状の軽減又は緩和をもたらし得る。例えば治療は、疾患のさらなる進行を停止させ得るか、又は疾患の発症を予防又は遅延させ得る。
【０２８１】
単一投与形態を生産するために担体材料と組み合わせ得る有効成分の量は、治療する宿主及び特定投与様式に依存して異なる。しかし、特定患者のための詳細な用量レベルは、用いる特定化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ、及び治療を受ける特定疾患の重症度を含む様々な因子に依存する。所与の状況についての治療有効量は、常套的実験によって容易に決定することができ、一般臨床医の技術及び判断の範囲内である。
【０２８２】
（定義）
上記及び本明細書中別の箇所で使用する以下の用語及び略語は、以下で定義する意味を有する：
ＡｃＨ            酢酸
ＡＴＰ            アデノシン三リン酸
ＢＣＧ            カルメット−ゲラン杆菌
Ｂｎ              ベンジル
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン
ＥＤＣ            １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＦＨＡ            線維状血球凝集素
ＧＣＭＳ          ガスクロマトグラフィー／質量分析
Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ  ピロリ菌
ＨＡＶ            Ａ型肝炎ウイルス
ＨＢＶ            Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＢｒ            臭化水素
ＨＣＶ            Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ            ヒト免疫不全ウイルス
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＶ            単純ヘルペスウイルス
ＩＣ５０値          測定活性の５０％低下を生じさせる阻害剤の濃度
ＩＦＮ            インターフェロン
ＩＬ              インターロイキン
ＩＭＳ            免疫磁気分離
ＩＰＶ            不活性化ポリオウイルス
ＬＣＭＳ          液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＰＳ            液体多糖
ＭＡｂ又はｍＡｂ  モノクローナル抗体
ＭｅｎＡ          髄膜炎菌Ａ型
ＭｅｎＣ          髄膜炎菌Ｃ型
ＭｅｎＢ          髄膜炎菌Ｂ型
ＭｅｎＷ          髄膜炎菌Ｗ型
ＭｅｎＹ          髄膜炎菌Ｙ型
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＷ              分子量
ＮＡＮＢ          非Ａ・非Ｂ型肝炎
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ＯＭＶ            外膜小胞
ＰＢＭＣ          末梢血単核細胞
ＰＴ              百日咳ホロ毒素
Ｒｔ              室温（２５℃）
ＳＭＩＰ          低分子免疫増強剤
ｔＢＯＫ          カリウム第三級ブトキシド
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＯＴｆ            トリフレート
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー及び／又はテンダー・ラビング・ケア
ＴＭＳ            トリメチルシリル
ＴＮＦ−α        腫瘍壊死因子α。
【０２８３】
「ＳＭＩＰ」という用語は、患者において炎症誘発性応答を刺激する又は調節することができる、一般に約ＭＷ８００ｇ／ｍｏｌ未満の低分子化合物を含む、低分子免疫増強性化合物を指す。いくつかの実施形態では、ＳＭＩＰ化合物は、ヒト末梢血単核細胞を刺激してサイトカインを生産することができる。より詳細には、好ましいＳＭＩＰは、ここで述べる式Ｉによって包含される、又は本明細書で引用する参考文献の中に含まれる、イミダゾキノリン及びそれらの化合物を含む。
【０２８４】
「ＳＭＩＳ」という用語は、患者において免疫応答を抑制する又は調節することができる、一般に約ＭＷ８００ｇ／ｍｏｌ未満の低分子化合物を含む、低分子免疫抑制性化合物を指す。いくつかの実施形態では、ＳＭＩＳ化合物は、サイトカイン、ケモカイン及び／又は増殖因子を生産するヒト末梢血単核細胞の能力を阻害することができる。他の実施形態では、ＳＭＩＳ化合物は、ＴＧＦ−β産生を誘導し、それによって免疫応答を抑制することができる。
【０２８５】
「イミダゾキノリン」（本発明のイミダゾキノリンに関するように）への言及は、ここで述べる式Ｉの一般構造を有する化合物を示す。いくつかの実施形態では、イミダゾキノリンは以下のリストの中の１つから選択される：
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−エチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロプ−２−エニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノール；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エチルアセテート；
４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−｛４−アミノ−２−［メチル（プロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
１−［４−アミノ−２−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；又は
Ｎ４，Ｎ４−ジベンジル−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン。
【０２８６】
「治療抵抗性癌細胞」という用語は、処方される投与スケジュールを含む、既存の治療薬又は治療レジメンに対して抵抗性である癌細胞株を指す。
【０２８７】
本発明の方法は、「アレルギー疾患」を治療する上で有効であり、これは、本明細書で述べる他の免疫治療法と同様にして達成され得る。
【０２８８】
「アレルゲン」は、感受性のある被験体においてアレルギー又は喘息応答を誘導することができる物質（抗原）を指す。アレルゲンのリストは膨大であり、花粉、昆虫毒、動物のふけ、粉塵、真菌胞子及び薬物（例えばペニシリン）を含み得る。
【０２８９】
「喘息」は、炎症、気道の狭窄及び吸入した物質に対する気道の反応性上昇によって特徴付けられる呼吸器系の疾患を指す。喘息はしばしば、排他的ではないが、アトピー又はアレルギー症状に結びつく。
【０２９０】
「ロイコトリエン阻害剤」という用語は、５−リポキシゲナーゼ（「５−ＬＯ」）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（「ＦＬＡＰ」）アンタゴニスト及びロイコトリエンＤ４（「ＬＴＤ４」）アンタゴニストなどの、しかしこれらに限定されない、ロイコトリエンの作用又は活性を阻害する、抑制する、遅延させる又はさもなければ相互作用する物質又は化合物を含む。
【０２９１】
「調節すること」は、誘導すること又は抑制することを指す。
【０２９２】
「免疫刺激」又は「免疫増強」は、体液又は細胞活性化、例えば免疫系のキラー（Ｔ又はＮＫ）又は樹状細胞のような細胞の活性化、例えば宿主防御（免疫応答）の全体的増強を導く樹状細胞からのサイトカイン産生の上昇を生じさせることを含む、免疫系の活性化を指す。
【０２９３】
「免疫応答を調節すること」は、ここで定義するような免疫増強又は免疫抑制のいずれかを指す。
【０２９４】
「免疫原性組成物」は、免疫応答を刺激することができる組成物を指す。いくつかの実施形態では、「免疫原性組成物」は、被験体において免疫応答を刺激することができる組成物である。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は被験体においてサイトカインの産生を調節することができ、それによってその被験体における免疫増強を生じさせる。
【０２９５】
「免疫抑制」は、免疫系の非活性化、例えば宿主防御（免疫応答）の全体的減弱を導く樹状細胞からのサイトカイン産生の予防又は低減を指す。
【０２９６】
「免疫刺激有効量」は、免疫系を活性化するため、例えば宿主防御（免疫応答）の全体的増強を導く樹状細胞からのサイトカイン産生の上昇を生じさせるために有効な量である。
【０２９７】
化合物による「抗原に対する免疫応答を増強すること」は、化合物の不在下と比較して免疫応答の増強を指す。高い免疫応答を惹起する組成物は、一般に、抗原を含むが１又はそれ以上の低分子免疫増強剤化合物を含まない組成物よりも大きな免疫応答を惹起する、抗原と低分子免疫増強剤化合物を含む組成物である。そのような実施形態では、前記化合物は、例えばワクチン組成物及び方法における使用のための、アジュバントとして働く。
【０２９８】
「細胞増殖に関連する疾患」は、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、血管新生及び内毒素性ショックを含むが、これらに限定されない。
【０２９９】
「有効量」という用語は、所望の生物学的作用を実現するために必要な又は十分な量である。例えば感染症を治療するための化合物の有効量は、病原体への暴露時に抗原特異的免疫応答を生じさせるために必要な量であり得る。有効量は、例えば治療する状態、被験体の体重及び疾患の重症度に依存して異なり得る。当業者は、過度の実験を行わずに経験的に有効量を容易に決定することができる。
【０３００】
ここで使用する「治療のための有効量」は、疾患状態のような状態を緩和する、改善する、安定化する、逆転させる、前記状態の進行を緩慢化する又は遅延させるのに十分な量を指す。
【０３０１】
「メトロノーム投与」又は「メトロノーム式に投与される」への言及は、既存の治療薬についての公知の投与レジメンと比較して、より低い薬剤濃度で、漸増的に頻繁な投与レジメンを指す。メトロノーム投与は、最大耐用量（ＭＴＤ）でのエピソード（より頻度の低い）投与を含む、細胞傷害性薬剤の典型的な投与法とは異なる。
【０３０２】
「被験体」又は「患者」は、ヒト又は、イヌ、ネコ、ポケットペット、マーモセット、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ゾウ、キリン、ニワトリ、ライオン、サル、フクロウ、ラット、リス、ホソロリス及びマウスを含む脊椎動物を表わすことが意図されている。
【０３０３】
「ポケットペット」は、例えばハムスター、チンチラ、フェレット、ラット、モルモット、アレチネズミ、ウサギ及びフクロモモンガ等の、ゆったりしたコートのポケットに収まることができる脊椎動物の群を指す。さらなる説明は、Ｍａｃｋａｙ，Ｂ．，Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｅｔｓ，Ａｎｉｍａｌ  Ｉｓｓｕｅｓ，３２（１）２００１によって提供される。
【０３０４】
ここで使用する、「薬学的に受容可能なエステル」という用語は、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はその塩を残すものを含むエステルを指す。適切なエステル基は、例えば、各々のアルキル又はアルケニル部分が好都合には６個以下の炭素原子を有する、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものを含む。特定エステルの代表的な例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルを含むが、これらに限定されない。
【０３０５】
本発明の化合物は、無機又は有機酸から誘導される「薬学的に受容可能な塩」等の塩の形態で使用することができる。これらの塩は以下を含むが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンホスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル等の低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル等のジアルキル硫酸塩、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチル等のハロゲン化アルアルキルその他等の物質で四級化することができる。それによって水溶性又は油溶性又は分散性生成物が得られる。
【０３０６】
ここで使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険度比と相応し、それらの意図される用途のために有効である本発明の化合物のプロドラッグ、並びに、可能な場合は、本発明の化合物の両性イオン性形態を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によって、インビボで速やかに変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を指す。詳細な検討が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。例えば米国特許第６，２８４，７７２号に述べられているようなプロドラッグが使用し得る。
【０３０７】
【化５８Ａ】
2008514548.tif 000037
の記号は、付加物の結合点を示すことが意図されている。
【０３０８】
「ハロ」、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」への言及は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ原子、特にＦ、Ｃｌ及びＢｒを指す。
【０３０９】
Ｒ１５等のＲ基に適用される「活性化」又は「活性化すること」への言及は、求核試薬によって置換され得る、Ｒ基に結合した求電子部分を有することを意味する。好ましい活性化基の例は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ及びＦのようなハロゲン；トリフレート；エステル；アルデヒド；ケトン、エポキシド等である。活性化Ｒ基の一例は、チオール等の求核試薬によって容易に攻撃されてチオプロパン官能基を形成する、ヨードプロパンである。
【０３１０】
「カップリング剤」という用語は、２個の置換基の間の界面として働き、必要に応じて反応の完了を促進するために２個の置換基の間で化学的架橋を形成する物質を指す。１つの好ましいカップリング剤はＥＤＣである。
【０３１１】
「脱保護すること」という用語は、アミンに結合したベンジル基の除去等の保護基の除去を指す。脱保護は、加熱及び／又は保護基を除去することができる試薬の添加によって実施し得る。アミノ基からベンジル基を除去する１つの好ましい方法は、加熱しながらＨＢｒと酢酸とを添加することである。多くの脱保護反応が当技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８１）の中で述べられている。
【０３１２】
「必要に応じて精製すること」への言及は、所望生成物ではない混合物の成分を必要に応じて除去することを示す。それらの成分は、副産物、残存出発物質、又は水等の工程のどこかで混合物に導入された分子であり得る。「精製すること」は、それ故、クロマトグラフィー、蒸留、再結晶化及びろ過、並びに抽出及び乾燥又は硫酸ナトリウムもしくはトルエン等の物質と共沸することを包含する。
【０３１３】
「酸化すること」への言及は、当該原子よりも電気陰性度の大きい原子への結合の形成を示す。有機分子への水素の付加はほとんど常に還元とみなされる。酸化は、当業者に周知の様々な酸化剤を用いて達成され得る。還元は、同じく当技術分野で周知の多種多様な還元剤を用いて達成され得る。
【０３１４】
「反応させること」は、非反応性分子が反応性になるように容器内での状態を変化させることを指す。これは、中でも特に溶媒、触媒、試薬、カップリング剤及び／又は熱の添加を含み得る。
【０３１５】
「パールマン触媒」への言及は、活性炭担持水酸化パラジウムを示す。
【０３１６】
「アルキル」という語句は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の置換及び非置換アルキル基を指す。「Ｃ１−６アルキル」という語句は、６個又はそれ以下の炭素のアルキル基に限定されることを除いて、アルキルと同じ意味を有する。Ｃ１−６アルキルという語句はまた、例として提供する以下を含むがこれらに限定されない、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含む：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）その他。Ｃ１−６アルキルという語句はさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状アルキル又はＣ３−６シクロアルキル基、及び上記で定義した直鎖及び分枝鎖アルキル基で置換されたそのような環をさらに含む。アルキルという語句はまた、アダマンチルノルボルニル及びビシクロ［２．２．２］オクチル等の、しかしこれらに限定されない多環式アルキル基、及び上記で定義する直鎖及び分枝鎖アルキル基で置換されたそのような環を含む。
【０３１７】
「アリール」という語句は、ヘテロ原子を含まない置換及び非置換アリール基を指す。「Ｃ６−１０アリール」という語句は、６−１０個の炭素原子のアリール基に限定されることを除いて、アリールと同じ意味を有する。アリールという語句は、例としてフェニル、ビフェニル及びナフチル等の基を含むが、これらに限定されない。アリール基はまた、芳香族炭素の１個が、ここで定義するアルキル、アルケニル又はアルキニル基に結合しているものを含む。これは、アリール基の２個の炭素原子がアルキル、アルケニル又はアルキニル基の２個の原子に結合して、縮合環系（例えばジヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチル）を規定する結合配置を含む。それ故、「アリール」という語句は、中でも特にトリル及びヒドロキシフェニルを含むが、これらに限定されない。
【０３１８】
「アルケニル」という語句は、少なくとも１個の二重結合が２個の炭素原子の間に存在することを除き、上記で定義したアルキル基に関して述べたような直鎖、分枝鎖及び環状基を指す。「Ｃ２−６アルケニル」という語句は、２−６個の炭素のアルケニル基に限定されることを除き、アルケニルと同じ意味を有する。例は、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル等を含むが、これらに限定されない。
【０３１９】
「アルコキシ」という語句は、結合点がオキシ基であり、アルキル基が上記で定義したとおりである、式−Ｏ−アルキルを有する基を指す。「Ｃ１−６アルコキシ」という語句は、１−６個の炭素原子を有するアルコキシ基に限定されることを除き、アルコキシと同じ意味を有する。
【０３２０】
「アリールオキシ」という語句は、結合点がオキシ基であり、アリール基が上記で定義したとおりである、式−Ｏ−アリールを有する基を指す。「Ｃ６−１０アリールオキシ」という語句は、６−１０個の炭素原子のアリールオキシ基に限定されることを除き、アリールオキシと同じ意味を有する。
【０３２１】
「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル」という語句は、１２個の炭素原子を有するエーテル基を指す。Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基の一例は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０３２２】
「Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル」という語句は、Ｃ１−６アルキル基で結合した１６個又はそれ以下の炭素原子、特に１０個又はそれ以下の炭素原子のアリールエーテル基を指す。Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル基の一例はプロポキシベンゼンである。
【０３２３】
「Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル」という語句は、Ｃ１−６アルキル基で結合した１６個又はそれ以下の炭素原子、特に１０個又はそれ以下の炭素原子のアリールアルキル基を指す。Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基の一例はトルエンである。
【０３２４】
「アルキニル」という語句は、少なくとも１個の三重結合が２個の炭素原子の間に存在することを除き、上記で定義したアルキル基に関して述べたような直鎖及び分枝鎖基を指す。「Ｃ２−６アルキニル」という語句は、２−６個の炭素のアルキニル基に限定されることを除き、アルキニルと同じ意味を有する。例は、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）等を含むが、これらに限定されない。
【０３２５】
「トリハロメチル」という語句は、メチル基の３個のＨ原子が、同じか又は異なっていてもよい３個のハロゲンで置換されているメチル基を指す。そのような基の一例は、メチル基の３個のＨ原子全部がＦ原子で置換されている−ＣＦ３基である。
【０３２６】
明確化のために、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）は２−メチルプロパン−２−オール又はｔｅｒｔ−ブタノールを指す。
【０３２７】
「ヘテロシクリル」という語句は、そのうちの１個又はそれ以上がＮ、Ｏ及びＳ等の、しかしこれらに限定されないヘテロ原子である、３個又はそれ以上の環成員を含むキヌクリジル等の、しかしこれに限定されない単環式、ニ環式及び多環式化合物を含む芳香環及び非芳香環化合物の両方を指す。ヘテロシクリル基の例は以下を含むが、これらに限定されない：ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等の、しかしこれらに限定されない、１−４個の窒素原子を含む不飽和３−８員環；ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル等の、しかしこれらに限定されない、１−４個の窒素原子を含む飽和３−８員環；インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル等の、しかしこれらに限定されない、１−４個の窒素原子を含む縮合不飽和複素環式基；フラニル等の、しかしこれに限定されない、１−２個の酸素原子を含む不飽和３−８員環；オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等の、しかしこれらに限定されない、１−２個の酸素原子と１−３個の窒素原子とを含む不飽和３−８員環；モルホリニル等の、しかしこれに限定されない、１−２個の酸素原子と１−３個の窒素原子とを含む飽和３−８員環；１−２個の酸素原子と１−３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式基、例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル（例えば２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニル等）；チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）等の、しかしこれらに限定されない、１−３個の硫黄原子と１−３個の窒素原子とを含む不飽和３−８員環；チアゾロジニル等の、しかしこれに限定されない、１−２個の硫黄原子と１−３個の窒素原子とを含む飽和３−８員環；チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン等の、しかしこれらに限定されない、１−２個の硫黄原子を含む飽和及び不飽和３−８員環；ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル等）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニル等）等の、しかしこれらに限定されない、１−２個の硫黄原子と１−３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環；ベンゾジオキソリル（例えば１，３−ベンゾジオキソリル）等の、１−２個の酸素原子を含む不飽和縮合複素環；ジヒドロオキサチイニル等の、しかしこれに限定されない、１個の酸素原子と１−２個の硫黄原子とを含む不飽和３−８員環；１，４−オキサチアン等の、１−２個の酸素原子と１−２個の硫黄原子とを含む飽和３−８員環；ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル等の、１−２個の硫黄原子を含む不飽和縮合環；並びにベンズオキサチイニル等の、１個の酸素原子と１−２個の酸素原子とを含む不飽和縮合複素環。ヘテロシクリル基はまた、環内の１個又はそれ以上のＳ原子が１又は２個の酸素原子に二重結合している、上記のものを含む（スルホキシド及びスルホン）。例えばヘテロシクリル基は、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド及びテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドを含む。好ましいヘテロシクリル基は５−６個の環成員を含む。より好ましいヘテロシクリル基は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１個又はそれ以上のＯ原子に結合しているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フラン及びテトラヒドロフランを含む。「ヘテロシクリル」はまた、環成員の１個が、置換アルキル基及び置換アリール基に関して上述したような非水素原子に結合している、上記で定義した基を指す。例は、中でも特に２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチルピペラジニル及び２−クロロピリジルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、２−１５個の炭素原子と上述した６個の付加的なヘテロ原子を有するものに限定される。より好ましいヘテロシクリル基は、３−５個の炭素原子と２個のへテロ原子とを有する。最も好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びアジリジニル基を含む。
【０３２８】
「置換」という用語は、一価又は二価ラジカルによる１個又はそれ以上の水素原子の置換を指す。適切な置換基は、例えばヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、アルキルアミノ、シアノアルキル等を含む。例えば１つの好ましい「置換Ｃ１−６アルキル」は、ｔｅｒｔブタノールである。もう１つの好ましい置換Ｃ１−６アルキルは、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０３２９】
置換基は、それ自体一度だけ置換され得る。例えばアルキル基のアルコキシ置換基は、ハロゲン、及びオキソ基、アリール基等で置換され得る。置換基に置換される基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ又はシクロアルキル［式中、Ｒは典型的には水素、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルである］であり得る。
【０３３０】
置換された置換基が直鎖基を含むときは、置換は、鎖内で（例えば２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチル等）又は鎖の末端で（例えば２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピル等）で起こり得る。置換された置換基は、共有結合した炭素原子又はヘテロ原子の直鎖、分枝鎖又は環状配置であり得る。
【０３３１】
ヒドロキシル基、アミン基及びスルフヒドリル基に関して「保護された」又は「保護基」という用語は、その中に述べられている手順を用いて付加又は除去することができる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８１）に述べられているような当業者に公知の保護基で望ましくない反応から保護されている、これらの官能基の形態を指す。保護されたヒドロキシル基の例は、ヒドロキシル基と、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシラン等の、しかしこれらに限定されない試薬との反応によって得られるシリルエーテル；メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル等の、しかしこれらに限定されない置換メチル及びエチルエーテル；ベンゾイルホルメート、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート及びトリフルオロアセテート等の、しかしこれらに限定されないエステルを含むが、これらに限定されない。保護されたアミン基の例は、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド及びベンズアミド等のベンジル又はジベンジルアミド；フタルイミド及びジチオスクシニミド等のイミド；その他を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミンのための保護基はベンジル基である。保護されたスルフヒドリル基の例は、Ｓ−ベンジルチオエーテル及びＳ−４−ピコリルチオエーテル等のチオエーテル；ヘミチオ、ジチオ及びアミノチオアセタール等の置換Ｓ−メチル誘導体；その他を含むが、これらに限定されない。
【０３３２】
式Ｉのイミダゾキノリン化合物は、互変異性の現象を示すことがあるが、本明細書の中の式の描画は可能な互変異性形態の１つだけを表わし得る。本発明が、免疫調節作用を有するいかなる互変異性形態も包含し、式の描画の中で使用されるいずれか１つの互変異性形態だけに限定されないことは了解されるべきである。
【０３３３】
式Ｉのイミダゾキノリンはまた、例えば水和形態のような、溶媒和並びに非溶媒和形態で存在し得る。本発明は、免疫調節作用を有する溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含する。
【０３３４】
本発明はまた、１個又はそれ以上の原子が、通常自然界で認められる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除き、上記で開示したものと構造的に同じである、同位体標識イミダゾキノリン化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、その互変異性体、そのプロドラッグ、及び前記化合物及びプロドラッグの薬学的に受容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明のある同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの製造の容易さと検出能のために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えばインビボでの長い半減期又は低い必要用量を与えることがあり、それ故一部の状況では好ましいと考えられる。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、公知の又は参照手順を実施することによって及び非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置換することによって作製できる。
【０３３５】
上記は、本発明の概念の説明のために提示するものであり、本発明の概念の範囲を限定しない、以下の実施例を参照してよりよく理解され得る。化合物例及びそれらの類似体は、並びにその全体が及び全ての目的に関して本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される本明細書に列記する特許又は特許出願の中で述べられている手順から当業者によって容易に合成される。
【実施例】
【０３３６】
【化５９】
2008514548.tif 000038
反応スキーム１は、本発明の化合物のための多用途の中間体の製造を説明する。このスキームは、参考として本明細書に援用される、米国特許第５，４８，２９３号においてさらに記述されている。式１の非置換化合物は公知の市販化合物であり、ここで述べるようにＲ３で置換されたものを含めて式１の他の化合物は当業者に公知であり、例えばＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９２７，６０，１１０８（Ｋｏｈｌｅｒ）及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８８，２５，８５７（Ｋａｐｐｅ）の中で開示されている方法によって製造することができる。
【０３３７】
工程（ｉ）では、３−ニトロキノリン−２，４−ジスルホネートを、最初に、２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロキノリンをハロゲン化スルホニル又は好ましくはスルホン酸無水物と反応させることによって製造する。適切なハロゲン化スルホニルは、塩化メタンスルホニル及び塩化トリフルオロメタンスルホニル等のハロゲン化アルキルスルホニル、並びに塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホニル及び塩化ｐ−トルエンスルホニル等のハロゲン化アリールスルホニルを含む。適切なスルホン酸無水物は、上記ハロゲン化スルホニルに対応するものを含む。特に好ましいスルホン酸無水物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
【０３３８】
反応条件は、好ましくは、最初に化合物１を塩基、好ましくは過剰の第三級アミン塩基（例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン塩基）と、好ましくはジクロロメタン等の適切な溶媒中で混合し、次にハロゲン化スルホニル又はスルホン酸無水物を添加することを含む。添加は、好ましくは制御された方法で（例えば滴下）及び低温で（例えば約０℃で）実施する。
【０３３９】
次にジスルホネートを、好ましくはジクロロメタンの等の溶媒中で過剰の第三級アミン塩基の存在下に、ｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させて化合物２を得る。前記反応は、第三級アミン塩基を工程（ｉ）の最初の部分から生じる反応混合物に添加し、低温（例えば０℃）に冷却して、制御された方法で（例えば滴下）ｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加することによって実施できる。反応はまた、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを、ジクロロメタン等の溶媒中のジスルホネート及び第三級アミン塩基の溶液に添加することによっても実施できる。反応は、望ましくない２−アミノ化及び２，４−ジアミノ化副産物の量を低減するために、比較的低温で、例えば約０℃で実施することができる。反応を完了させるため、添加後に反応混合物を加熱することが時として必要であるか又は望ましい。
【０３４０】
工程（ｉｉ）では、化合物２をジベンジルアミンと反応させる。反応は、出発物質とジベンジルアミンとをベンゼン、トルエン又はキシレン等の不活性溶媒中に入れ、ジベンジルアミンによるスルホン酸基の置換を生じさせるのに十分な温度と時間で加熱することによって実施でき、そのような温度及び時間は当業者によって容易に選択される。次に、塩酸等の酸の存在下にメタノール等の極性溶媒中で加熱することによってｔｅｒｔ−ブチル基を除去する。
【０３４１】
次にニトロ基をアミノ基に還元する。そのような還元のための方法は当業者に周知である。好ましい方法は、還元剤溶液を得るための、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウム及びＮｉＣｌ２からのＮｉ２Ｂのインサイチュー生成を含む。ニトロ化合物を還元剤溶液に添加して、ニトロ基の還元を生じさせる。生成物は化合物３である。メタノールを通して泡立たせたガスの形態のＨＣｌのその後の添加、又はＨＣｌ水溶液への溶解とそれに続く凍結乾燥により、以下のスキームの多くにおいて記述される有用なＨＣｌ中間体を得る。
【０３４２】
【化６０】
2008514548.tif 000039
工程Ｉ
【０３４３】
【化６１】
2008514548.tif 000040
化合物１は、スキーム１の工程（ｉ）におけるｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりに２−メチル−１−プロピルアミンを使用して、スキーム１で述べたように合成した。化合物１（２．２３５ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水メタノール（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。溶液を０．５時間攪拌し、その後イソチオシアン酸プロピル（０．５２ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。１６時間還流した後、溶液を濃縮し、残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）中にとり、１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．４３８ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応溶液を室温で２日間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、次に乾燥して濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を黄色油として得た（２．０ｇ、８４％）。
【０３４４】
【化６２】
2008514548.tif 000041
。
【０３４５】
工程ＩＩ
【０３４６】
【化６３】
2008514548.tif 000042
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２（１．８８７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に６０％水素化ナトリウム（０．３１６ｇ、７．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、次いでヨードエタン（０．４８ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を油浴で２時間還流した。その後混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥した。濃縮によって油性残留物を得、それをシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を黄色固体として得た（１．８３ｇ、９２％）。
【０３４７】
【化６４】
2008514548.tif 000043
。
【０３４８】
工程ＩＩＩ
【０３４９】
【化６５】
2008514548.tif 000044
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の３（１５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一晩還流した。その後反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製し、６６％の（４）を得た。
【０３５０】
【化６６】
2008514548.tif 000045
。
【０３５１】
【化６７】
2008514548.tif 000046
工程Ｉ
【０３５２】
【化６８】
2008514548.tif 000047
【０３５３】
【化６９】
2008514548.tif 000048
化合物１（５３６．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。溶液を０．５時間攪拌し、その後イソチオシアン酸ｎ−ブチル（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。一晩還流した後、溶液を濃縮してＴＨＦ（３０ｍＬ）中に取り、１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応溶液を一晩還流した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥して、濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を黄色油として得た（０．４ｇ、６８％）。
【０３５４】
【化７０】
2008514548.tif 000049
。
【０３５５】
工程ＩＩ
【０３５６】
【化７１】
2008514548.tif 000050
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５（２０８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に６０％水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、次いでヨードメタン（０．０３９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物をＮ２下で一晩還流した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮によって油性残留物を得、それをシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を油として得た（１６５ｍｇ、７７％）。
【０３５７】
【化７２】
2008514548.tif 000051
。
【０３５８】
工程ＩＩＩ
【０３５９】
【化７３】
2008514548.tif 000052
【０３６０】
【化７４】
2008514548.tif 000053
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の６（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一晩還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製し、８７％の（７）を得た。
【０３６１】
【化７５】
2008514548.tif 000054
。
【０３６２】
工程ＩＶ（非メチル化類似体を生産するため）：
【０３６３】
【化７６】
2008514548.tif 000055
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の５（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一晩還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の１０％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製し、９５％の収率で（８）を得た。
【０３６４】
【化７７】
2008514548.tif 000056
。
【０３６５】
【化７８】
2008514548.tif 000057
工程Ｉ
【０３６６】
【化７９】
2008514548.tif 000058
化合物１（２．２３ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、イソチオシアン酸メチル（０．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。一晩還流した後、溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮によって生成物９を得た（１．４６ｇ、５６％）。
【０３６７】
【化８０】
2008514548.tif 000059
。
【０３６８】
工程ＩＩ
【０３６９】
【化８１】
2008514548.tif 000060
化合物９（４１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応溶液を室温で２日間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥して、濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を白色固体として得た（３２０ｍｇ、８３％）。
【０３７０】
【化８２】
2008514548.tif 000061
。
【０３７１】
工程ＩＩＩ
【０３７２】
【化８３】
2008514548.tif 000062
＊１１ｅの場合は、２−ブロモエチルメチルエーテルを反応物として使用した。
【０３７３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１０（１３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に６０％水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、次いでヨウ化アルキル（０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で攪拌した（又は１１ｅの場合は８時間還流した）。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮によって油性残留物を得、それをシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。混合分画の濃縮により、生成物を油として得た。
【０３７４】
【化８４】
2008514548.tif 000063
。
【０３７５】
工程ＩＶ
【０３７６】
【化８５】
2008514548.tif 000064
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の１０又は１１（０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一晩（又は１２ａの場合は２日間）還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製した。
【０３７７】
【化８６】
2008514548.tif 000065
。
【０３７８】
工程Ｖ
【０３７９】
【化８７】
2008514548.tif 000066
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）中の１１ｄ（１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０．５時間還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。クロマトグラフィー（連続的にジクロロメタン中２．５％、５％及び２０％メタノール）を用いた精製により、それぞれ生成物１３（５％）、１２ｄ（４４％）及び１２（１７％）を得た。
【０３８０】
【化８８】
2008514548.tif 000067
。
【０３８１】
工程ＶＩ
【０３８２】
【化８９】
2008514548.tif 000068
臭化水素（１５ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１５ｍＬ）中の１１ｅ（５０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１０時間還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（連続的にＣＨ２Ｃｌ２中４％及び８％メタノール）によって精製し、それぞれ生成物１２ｆ（８％）及び１４（１２％）を得た。
【０３８３】
【化９０】
2008514548.tif 000069
。
【０３８４】
【化９１】
2008514548.tif 000070
工程Ｉ
化合物１（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次に二硫化炭素（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。一晩還流した後、溶液を濃縮し、残留物を酢酸（１０ｍＬ）及び臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）中に取った。その後反応溶液を一晩還流した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中２．５％及び５％メタノールを連続的に用いるクロマトグラフィーによって精製し、それぞれ生成物１６（３７％）及び１７（４３％）を得た。
【０３８５】
【化９２】
2008514548.tif 000071
。
【０３８６】
工程ＩＩ
【０３８７】
【化９３】
2008514548.tif 000072
あるいは、化合物１（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次に二硫化炭素（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。一晩還流した後、溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取った。混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦ  ２０ｍＬ中の１５（１６）（２２６．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に６０％水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、次いでヨードプロパン（０．０９８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物をＮ２下に室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥した。濃縮によって油性残留物を得、それをシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの２０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を固体として得た（２２４ｍｇ、８８％）。
【０３８８】
【化９４】
2008514548.tif 000073
。
【０３８９】
工程ＩＩＩ
【０３９０】
【化９５】
2008514548.tif 000074
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の１９（１．０当量）の溶液を８時間還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールを連続的に用いるクロマトグラフィーによって精製し、生成物２０と２１を、１Ｈ−ＮＭＲによって示されるモル比が２．０：２．８である混合物として得た。
【０３９１】
【化９６】
2008514548.tif 000075
。
【０３９２】
【化９７】
2008514548.tif 000076
工程Ｉ
【０３９３】
【化９８】
2008514548.tif 000077
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１（１３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にクロロギ酸エチル（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物をＮ２下で１０時間還流した。溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの８：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物１８を固体として得た（０．１２６ｇ、８６．９％）。
【０３９４】
【化９９】
2008514548.tif 000078
。
【０３９５】
工程ＩＩ
【０３９６】
【化１００】
2008514548.tif 000079
無水メタノール（５０ｍＬ）中の１８（４８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮａＯＭｅ（１０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物をＮ２下で２日間還流した。溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１ｇ）に乾燥負荷し、次にシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの５：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を白色固体として得た（３９６ｍｇ、９１％）。
【０３９７】
【化１０１】
2008514548.tif 000080
。
【０３９８】
工程ＩＩＩ
【０３９９】
【化１０２】
2008514548.tif 000081
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の１９（８７．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を２時間還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製した。収率：８１％。
【０４００】
【化１０３】
2008514548.tif 000082
工程ＩＶ
【０４０１】
【化１０４】
2008514548.tif 000083
【０４０２】
【化１０５】
2008514548.tif 000084
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１９（１．７５７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を連続的に添加した。混合物をＮ２下で２日間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を白色固体として得た（１．３６ｇ、６０％）。
【０４０３】
【化１０６】
2008514548.tif 000085
。
【０４０４】
当業者に明白であるように、化合物２１は、トリフレートを、中でも特に置換アミン、チオール、カルボニル、オキソ及びアルコキシ基、並びにアルケニル及びアルキニル部分を含む多くの置換基で置換することによって容易に官能基化し得る、非常に有用な中間体である。
【０４０５】
【化１０７】
2008514548.tif 000086
工程Ｉ
【０４０６】
【化１０８】
2008514548.tif 000087
【０４０７】
【化１０９】
2008514548.tif 000088
参考のために、Ｃｌｏｓｅ，Ｗ．Ｊ．，Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，７３，９５−８を参照のこと。
【０４０８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１（４７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次いで１−アミノ−２−メチル−２−プロパノール（８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物をＮ２のブランケット下で１時間還流した。反応溶液をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮して油性残留物を得、それをシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの５：４混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。黄色分画の濃縮により、生成物を固体として得た（１３２ｍｇ、３２％）。
【０４０９】
【化１１０】
2008514548.tif 000089
。
【０４１０】
工程ＩＩ
【０４１１】
【化１１１】
2008514548.tif 000090
無水トルエン（２５０ｍＬ）中の２（８．０６６ｇ、０．０２０ｍｏｌ、１．０当量）の溶液にジベンジルアミン（５．８ｍＬ、０．０３ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物をＮ２下で１時間還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの５：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。赤色分画の濃縮により、生成物を固体として得た（７．４ｇ、８２％）。
【０４１２】
【化１１２】
2008514548.tif 000091
。
【０４１３】
工程ＩＩＩ
【０４１４】
【化１１３】
2008514548.tif 000092
ガードチューブを取り付けた１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）及び塩化ニッケル（８９．２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、０．７５当量）を添加した。その後、温度を２５℃に維持しながら、ＮａＢＨ４（２８．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を小口で添加した。溶液を３０分間攪拌し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の３（２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。温度を３５℃に維持しながら、ＮａＢＨ４（７５．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を小口で添加した。黒色沈殿物を含む無色の溶液が観察された。反応溶液をセライト商標のフィルターを通してろ過し、ろ液を濃縮して、シリカゲルのカラムに吸着させ、クロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：３混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。分画の濃縮により、生成物を油として得た（１４６ｍｇ、６９％）。
【０４１５】
【化１１４】
2008514548.tif 000093
。
【０４１６】
工程ＩＶ
【０４１７】
【化１１５】
2008514548.tif 000094
化合物４（１４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水メタノール（１５ｍＬ）に溶解し、イソチオシアン酸プロピル（０．０４２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。Ｎ２下で一晩還流した後、溶液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：３混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を油として得た（１３１ｍｇ、７３％）。
【０４１８】
【化１１６】
2008514548.tif 000095
。
【０４１９】
工程Ｖ
【０４２０】
【化１１７】
2008514548.tif 000096
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５（１３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＥＤＣ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応溶液をＮ２下で２日間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥して、濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの５：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を油として得た（１１５ｍｇ、８４％）。
【０４２１】
【化１１８】
2008514548.tif 000097
。
【０４２２】
工程ＶＩ
【０４２３】
【化１１９】
2008514548.tif 000098
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の６（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１時間還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。ＴＬＣから４つの生成物が示された。生成物７及び８を、それぞれＣＨ２Ｃｌ２中２．５％、１０％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製した。
【０４２４】
【化１２０】
2008514548.tif 000099
。
【０４２５】
工程ＶＩＩ
【０４２６】
【化１２１】
2008514548.tif 000100
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６（２．０１４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に６０％水素化ナトリウム（１６３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次いでヨードメタン（０．２５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物をＮ２下で５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥した。濃縮によって油性残留物を得、それをシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１５：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物１０を固体として（４１％）及び生成物９を油として（３６％）得た。
【０４２７】
【化１２２】
2008514548.tif 000101
。
【０４２８】
工程ＶＩＩＩ
【０４２９】
【化１２３】
2008514548.tif 000102
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の９（２０３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を２．５時間還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。生成物１１を、ジクロロメタン中４％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製した。
【０４３０】
【化１２４】
2008514548.tif 000103
。
【０４３１】
工程ＶＩＩａ（選択的方法）
【０４３２】
【化１２５】
2008514548.tif 000104
６（１当量）とパラホルムアルデヒド（５当量）との混合物を、分子ふるい上でＭｅＯＨ及びＡｃＯＨ（５：１）の溶液に溶解する。ＮａＣＮＢＨ３（４当量）を２５℃で懸濁液に添加する。その後スラリーを８０℃に加熱する。１０時間後、混合物を冷却し、ろ過して、濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗う。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して９を得る。工程ＶＩＩＩに従ったその後の脱ベンジル化により、最終生成物（１１）を得る。
【０４３３】
以下のスキームは、好ましい２−アルケニル又は２−アルキニルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン誘導体を生産する方法を述べる。試薬及び／又は置換基は、以下で述べる化合物を最適化する又はさらに官能基化するために変化させ得る又は置換し得ることは、当業者には明白である。
【０４３４】
【化１２６】
2008514548.tif 000105
［式中、Ｒ基は、Ｈ、アルキル又はアリールであり得、好ましくはフェニルである］。
【０４３５】
【化１２７】
2008514548.tif 000106
［式中、Ｒ基は、Ｈ、アルキル又はアリールであり得、好ましくはフェニルである］。
【０４３６】
【化１２８】
2008514548.tif 000107
あるいは、Ｈ２ＳＯ４の代わりにトリフリック酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｃｉｄ）を使用し得る。
【０４３７】
【化１２９】
2008514548.tif 000108
【０４３８】
【化１３０】
2008514548.tif 000109
。
【０４３９】
また、反応物中のトリフレート置換基の、ブロモ等のハロゲン化物への変換、及びＣｕＩ、Ｐｈ３Ｐ及びＰｄ（ＯＡｃ）２による、Ｅｔ３Ｎ内に少なくとも３個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル部分とのその後のカップリングは、スキーム８−１３に示す生成物の多くを生じると考えられる。
【０４４０】
スキーム８−１３のいずれかの反応が完全に進行しない場合は、完了を促進するために熱を加えてもよい。
【０４４１】
４位の遊離アミンを与えるためのスキーム８−１３の生成物のその後の脱ベンジル化は、ＴＭＳＩをインサイチューで与えるためにＮａＩ及びＴＭＳＣｌを用いて煮沸ＭｅＣＮ中で実施する。生じたＴＭＳ官能基の除去は、Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−によりＴＨＦ中で実施する。あるいは、生じたＴＭＳ基を切断するために、Ｎ−ＴＭＳ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン誘導体の２位で結合しているアルケニル又はアルキニル置換基の安定性に依存して、ＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３、クエン酸、ＨＦ又はポリスチレンスルホン酸を使用し得る。あるいは、脱ベンジル化は、ＨＢｒ及び酢酸の存在下で先に述べたように進行し得る（スキーム１１に示すように）。
【０４４２】
【化１３１】
2008514548.tif 000110
２のイミダゾキノリン類似体を形成するための１の環化を、ＴＨＦ中でケタール及び熱を加えることによって実施する。ひとたび完了すれば、反応物を濃縮し、水で洗って、ＣＨＣｌ３中に抽出する。次に混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。その後、先に述べたように臭化水素及び酢酸による脱ベンジル化を実施して（熱を加えて）、同じくケタールの所望ケトンへの加水分解を生じさせる。シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物（３）を得る。
【０４４３】
【化１３２】
2008514548.tif 000111
２のイミダゾキノリン類似体を形成するための１の環化を、ＴＨＦ中でアセタール及び熱を加えることによって実施する。ひとたび完了すれば、反応物を濃縮し、水で洗って、ＣＨＣｌ３中に抽出する。ＨＣｌ水溶液によるアセタールの加水分解の後にスワーン酸化を実施してカルボン酸を得る。最後に、ＨＣｌ及びエタノール等のアルコールの存在下でエステル化を実施する。次に、先に述べたように臭化水素による脱ベンジル化を実施して、最終生成物（４）を得る。あるいは、上記スキーム８−１３について述べたように脱ベンジル化を実施し得る。
【０４４４】
【化１３３】
2008514548.tif 000112
【０４４５】
【化１３４】
2008514548.tif 000113
【０４４６】
【化１３５】
2008514548.tif 000114
【０４４７】
【化１３６】
2008514548.tif 000115
【０４４８】
【化１３７】
2008514548.tif 000116
【０４４９】
【化１３８】
2008514548.tif 000117
。
【０４５０】
表１に列挙する化合物例１−２１の各々を、上記で述べたスキームに従って合成した。化合物例の多くを、以下で述べるアッセイにおいてサイトカインを誘導するそれらの能力に関してスクリーニングした。これらの化合物の多くが、ＴＮＦ−αの産生に関して５μＭ未満で活性を示した。これらの化合物の一部は、１．５μＭ未満でＴＮＦ−αの産生における活性を示した。さらに、これらの化合物の一部はＴＬＲ−７及び／又はＴＬＲ−８の産生において活性を示した。この理由から、表１に列挙する化合物のいずれかのＲ基の各々が好ましい。加えて、化合物の優れた活性の故に、これらの化合物の各々が好ましく、またその他の化合物のいずれか又は全部を含む群の成員として好ましく、及び各々の化合物は、免疫応答を調節する方法において及びそれに関連する生物学的状態を治療する方法において、例えばワクチンアジュバントとして使用するために好ましい。化合物の各々はまた、免疫増強、腫瘍増殖の低減、微生物及びウイルス感染、特にＨＣＶ及びＨＳＶの治療のための薬剤の製造における使用、及びそれらから媒介される生物学的状態の治療での使用に好ましい。
【０４５１】
いくつかの化合物例は、以下で述べるアッセイを用いてスクリーニングし、２０μＭ又はそれ未満の濃度では有効でないことが認められたが、それらの大部分は最終化合物の保護された中間体である。本発明は、２０μＭ又はそれ未満の濃度で有効である化合物に限定されることを意図しないので、これらの化合物もまた、本発明の範囲内で有用である。化合物は、中間体として、あるいはここで述べるアッセイにおいて１００μＭ、２００μＭ又は３００μＭ等のより高い濃度でＴＮＦ−αの産生を生じさせる最終生成物として有用であり得る。例えば、ロキソリビンは３００μＭでＴＮＦ−αの有用な産生を生じさせる（Ｐｏｐｅら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６２：３３３−３３９（１９９５）参照）。
【０４５２】
（生物学的アッセイ）
候補低分子免疫増強剤をインビトロで特定することができる。化合物を、免疫細胞を活性化するそれらの能力に関してインビトロでスクリーニングする。そのような活性化の１つのマーカーは、サイトカイン産生、例えばＴＮＦ−α産生の誘導である。アポトーシスを誘導する低分子はこの活性を有して特定し得る。これらの低分子免疫増強剤は、アジュバント及び免疫治療薬として潜在的有用性を有する。
【０４５３】
イミダゾキノリン低分子免疫増強剤（ＳＭＩＰ）のためのアッセイ手順（高流量スクリーニング（ＨＴＳ））では、１０％ＦＣＳを添加したＲＰＭＩ  １６４０培地中のヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）５００，０００／ｍＬを、あらかじめＤＭＳＯ中に化合物５μＭを含む９６ウェルプレート（１００，０００／ウェル）に分配する。ＰＢＭＣを５％ＣＯ２中３７℃で１８時間インキュベートする。低分子化合物に応答してサイトカインを産生するそれらの能力を、改変サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて測定する。
【０４５４】
簡単に述べると、ＰＢＭＣ培養からの上清を、捕獲のための一次プレート結合抗体、次いでサンドイッチを形成する二次ビオチニル化抗ＴＮＦ抗体を使用して、分泌ＴＮＦに関してアッセイする。その後ストレプトアビジン−ユウロピウムを用いてビオチニル化二次抗体を検出し、結合ユウロピウムの量を時間分解蛍光によって決定する。イミダゾキノリン化合物を、ＲＰＭＩ培地だけでインキュベートした細胞と比較して上昇するユウロピウム数としてアッセイで測定される、それらのＴＮＦ誘導活性によって確認する。「ヒット」は、強力なＴＮＦ誘導物質である、リポ多糖ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）の最適用量と比較したそれらのＴＮＦ誘導活性に基づいて選択する。アッセイの堅固さ及び低いバックグラウンドは、通常は５−１０Ｘバックグラウンド（細胞単独）であるＬＰＳ活性の〜１０％でヒットの常套的選択を可能にした。選択したヒットを、次に、漸減濃度で多数のドナーからサイトカインを誘導するそれらの能力についての確認に供する。５μＭ又はそれ以下で一貫した活性を有する化合物を、このアッセイに関して確認されたとみなす。アッセイは、より高い又はより低い濃度で有効な化合物をスクリーニングするために容易に改変される。
【０４５５】
上述した手順に加えて、他のサイトカイン（例えばＩＬ−１β、ＩＬ−１２、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１０等）を測定する方法は当技術分野において周知であり、本発明の活性イミダゾキノリン化合物を見出すために使用できる。
【０４５６】
ＳＭＩＰ又は本発明の好ましい実施形態のＳＭＩＰを含有する組成物の免疫応答の定性的及び定量的測定は、例えば、抗原特異的抗体の産生、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞もしくはＮＫ細胞等のリンパ球の特定個体群の活性化、及び／又はＩＦＮ、ＩＬ−２、ＩＬ−４もしくはＩＬ−１２等のサイトカインの産生を測定することにより、当技術分野で公知の方法を用いて実施することができる。特異的抗体応答を測定するための方法は、当技術分野で公知の酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）を含む。ＣＤ４＋Ｔ細胞等の特定型のリンパ球数の測定は、例えば蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）で実施することができる。細胞傷害性アッセイも、当技術分野で公知の方法を用いて、例えばＲａｚら、（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｉｃ．ＵＳＡ  ９１：９５１９−９５２３に述べられているように実施することができる。サイトカインの血清濃度は、例えばＥＬＩＳＡによって測定できる。そのようなアッセイは、例えばＳｅｌｅｃｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９８０）Ｍｉｓｈｅｌｌ  ａｎｄ  Ｓｈｉｉｇｉ，ｅｄｓ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．に述べられている。
【０４５７】
（付加的な生物学的方法）
Ｉ．試料調製
ヒトＰＢＭＣの調製
１名又は複数のヒトドナーからのヒト血液を、クエン酸ナトリウムを添加したＢＤ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）ＣＰＴチューブ（ＢＤ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に収集し、１６００ｇで２０分間遠心した。遠心分離後、チューブ内の上層の単核細胞を収集し、ＰＢＳ緩衝液で３回洗った。洗浄した細胞を、次に、１０％ＦＢＳプラス１００単位／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加した完全ＲＰＭＩ中で所要細胞濃度に再構成した。
【０４５８】
マウス脾細胞の調製
Ｂａｌｂｃマウスから脾臓を単離し、組織から脾細胞を放出させるために細かく切断した。赤血球を破壊するために刻んだ試料をアンモニウム塩で処理した後、残りの脾細胞を洗浄し、完全ＲＰＭＩ培地で所要細胞濃度に再構成した。
【０４５９】
ヒトＴＨＰ−１細胞株
ヒト骨髄性単球形質転換細胞株は、ＴＬＲ８アゴニストに対して応答性であり、ＴＬＲ７アゴニストには弱い応答性である。この細胞株を、１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ培地で培養する。
【０４６０】
ＩＩ．活性測定
化合物の刺激及び多数のサイトカインの測定
ヒトＰＢＭＣ（ｈＰＢＭＣ）（１００万細胞／ｍｌ）又はマウス脾細胞（５００万細胞／ｍｌ）又はヒト単球ＴＨＰ−１細胞（１００万細胞／ｍｌ）を、イミダゾキノリン等の試験化合物と、完全ＲＰＭＩ培地中の滴定化合物濃度で混合した。細胞培養を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、培養上清を収集し、化合物の存在下で分泌されたサイトカインに関して検定した。以下のサイトカインの量を測定するために、ヒト又はマウスＢｅａｄｌｙｔｅ  ｍｕｌｔｉ−ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｌｅｘ  ｋｉｔ（Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）を製造者の指示に従って使用した：ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ４０。
【０４６１】
図２Ａ−Ｃは、漸減濃度の例４、２０、１９、１３、１０、１２及び１１の化合物に応答してサイトカインを生産する、骨髄性単核細胞株、ＴＨＰ−１（図２Ａ）、ヒトＰＢＭＣ（図２Ｂ）及びマウス脾細胞（図２Ｃ）の能力についての結果を示す。各々の細胞個体群に関して、多数のサイトカインをアッセイし（例えばＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−１０、ＴＮＦ−α等）、ヒトＩＬ−８（Ａ）；ヒトＩＬ−６（Ｂ）及びマウスＩＬ−６（Ｃ）のレベルを示している。
【０４６２】
ＴＬＲシグナル伝達
ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−１５７３）を、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、ペニシリン−ストレプトマイシン及び１０％ＦＣＳを添加したＤＭＥＭ  ２０ｍｌ中３×１０６でＴ７５フラスコに接種した。一晩培養した後、細胞を、Ｆｕｇｅｎｅ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ）を用いて、１）ｐＮＦｋＢ−ＴＡ−ルシフェラーゼレポーター（０．４μｇ）（ＢＤ  ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）で、及び２）内部コントロールとして使用した、ＴＫプロモーターを担持し、ＮＦ−ｋＢ刺激に対して応答性でなく、及びＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ遺伝子を担持するｐＧＬ４．７４（０．０１μｇ）（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＷＩ）で、及び３）以下のＴＬＲ構築物（１０μｇ）：ヒトＴＬＲ（ｈＴＬＲ）７、ｈＴＬＲ８、マウスＴＬＲ７（ｍＴＬＲ７）ｐＵＮＯ構築物（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎｅ，ＣＡ）で別々に、トランスフェクトした。２４時間のトランスフェクション後、トランスフェクトした細胞を収集し、９６ウェル平底プレートに接種し（１×１０４細胞／ウェル）、以下の濃度：３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３μＭの試験化合物で刺激した。一晩化合物で刺激した後、細胞を、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＷＩ）を用いてホタル及びウミシイタケ（ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼの発現に関してアッセイした。ＮＦ−ｋｂ活性化は、内部コントロールのウミシイタケルシフェラーゼ単位に対して測定される、相対的ホタルルシフェラーゼ単位に直接比例する。
【０４６３】
図１は、２０μＭ用量を用いた、例１９、４、２０及び１１のＳＭＩＰのＴＬＲ７依存性（図１Ａ）及びＴＬＲ８依存性（図１Ｂ）についての結果を示す。ネガティブコントロールは、培地だけのＴＬＲ７又は８トランスフェクトＨＥＫ２９３−ＮＦｋＢ−ルシフェラーゼ細胞であり、これらの結果は、非トランスフェクト（ＴＬＲ７又は８）ＨＥＫ２９３−ＮＦｋＢ−ルシフェラーゼ発現細胞を用いて得られるものと同様であった。
【０４６４】
サイトカイン産生の標準化
試験する化合物のアゴニスト性の故に、化合物の順位は、サイトカイン誘導に関する細胞ベースのスクリーニングにおける力価に基づく。簡単に述べると、所与のサイトカインについての各々の化合物のＥＣ５０を標準組成物（すなわちＬＰＳ）と比較して算定する。次にこの数値を、アッセイにおいて生産されるサイトカインの最大レベル（ｐｇ／ｍｌ）の除数として使用する。図３は、様々な細胞株におけるＳＭＩＰ力価の順位を示す。指示されている細胞群についての種々のＳＭＩＰに対するサイトカイン用量反応曲線の５つのパラメータ曲線の適合を使用してＥＣ５０を算定する。ＳＭＩＰ力価の順位評点は、生産されるサイトカインの最大濃度を、指示されている各々の化合物について確立された相対的ＥＣ５０で除することによって算定される。ヒトＴＨＰ−１細胞に関してはＩＬ−８誘導を算定のために使用し、ヒトＰＢＭＣについてはＩＬ−６を、及びマウス脾細胞についてはＩＬ−６を使用した。
【０４６５】
インビボでのアジュバント試験
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中、ｇｐ１２０ｄＶ２ＥｎｖＳＦ１６２抗原２５μｇ（ＨＩＶ−１菌株ＳＦ１６２の配列に由来する組換えｇｐ１２０タンパク質−Ｖ２ドメインが欠失している；Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．２００４  Ｄｅｃ  ２１（１２）：２１４８−５２）をＭＦ５９アジュバント５０μｌと混合し、次に低分子免疫増強剤（ＳＭＩＰ）０、１、５又は２５μｇを添加して、ＰＢＳで１００μｌに調整した。この溶液５０μｌを、その後、雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスの左及び右前脛骨筋に、各マウス当り１００μｌの総容量で注入した（０日目）。４週間後（２８日目）、溶液５０μｌを再びマウスの左及び右前脛骨筋に注入した。２回目のワクチン接種後７日目（３４日目）に、血清試料を収集し、１日後（３５日目）に脾臓を切除した。血清試料を、Ｅｎｖ特異的血清ＩｇＧ２ａ  ＥＬＩＳＡ及びＥｎｖ特異的血清ＩｇＧ１  ＥＬＩＳＡによってアッセイした。脾臓試料は、Ｅｎｖ特異的サイトカイン産生脾ＣＤ４及びＣＤ８  Ｔ細胞によってアッセイした。結果を表２に示す。
【０４６６】
図４は、例１９及び例１１の化合物のインビボでのアジュバント活性を示す。ＢＡＬＢ／ｃマウスを、ＭＦ５９±指示ＳＭＩＰ（２５μｇ／ｍｌ）中に製剤したＨＩＶ  ｇｐ１２０で２回免疫した。ＣｐＧ１８２６（２５μｇ／ｍｌ）をポジティブコントロールとして使用した。２週間後に２回目の血清を免疫マウスから収集し、抗ｇｐ１２０特異的血清ＩｇＧ２ａ（図４Ａ）及びＩｇＧ１（図４Ｂ）の幾何平均力価（ＧＭＴ）を測定した。加えて、免疫マウスから脾臓を採取し、エクスビボでの抗ｇｐ１２０特異的Ｔ細胞応答（図４Ｃ）をＩＬ−２及びＩＦＮ−γについての細胞内サイトカイン染色によって測定した。結果は、指示サイトカインを発現する抗原特異的Ｔ細胞のパーセンテージである。
【０４６７】
【化１３９】
2008514548.tif 000118
ａ０日目と２８日目にマウスにワクチン接種し、２回目のワクチン接種後６−７日目に血清と脾臓を収集した。
ｂ５ＢＡＬＢ／ｃ
ｃ５ＢＡＬＢ／ｃ：ＯＤＮ−１８２６＝非メチル化ＣｐＧモチーフを含み、配列５’−ＴＣＣ  ＡＴＧ  ＡＣＧ  ＴＴＣ  ＣＴＧ  ＡＣＧ  ＴＴ−３’を有する合成ホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド
ｄ３ＢＡＬＢ／ｃ：ＭＦ５９添加、ＳＭＩＰなし。
【０４６８】
本出願は、各々の開示全体が参考として本明細書に援用される、２００４年９月１４日出願の米国特許仮出願第６０／６０９，５８６号及び２００４年１２月１６日出願の米国特許仮出願第６０／６３７，１０７号の優先権を主張する。
【０４６９】
上記で引用した特許、特許出願及び雑誌投稿論文の内容は、その全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０４７０】
【図１】図１は、本発明に従ったＳＭＩＰのＴＬＲ７（図１Ａ）及びＴＬＲ８（図１Ｂ）依存性を示す。
【図２】図２Ａは、骨髄性単球細胞株、ＴＨＰ−１へのＳＭＩＰ効力に関するマルチサイトカインアッセイを示す。図２Ｂは、ヒトＰＢＭＣへのＳＭＩＰ効力に関するマルチサイトカインアッセイを示す。図２Ｃは、マウス脾細胞へのＳＭＩＰ効力に関するマルチサイトカインアッセイを示す。
【図３】図３は、様々な細胞株におけるＳＭＩＰ効力の順位を示す。
【図４】図４は、例１１及び例１９の化合物のインビボでのアジュバント活性を示し、詳細には、ＭＦ５９中で製剤したＨＩＶ  ｇｐ１２０±指示されているＳＭＩＰで２回免疫したＢＡＬＢ／ｃマウスの２週間後の２回目の血清からの抗ｇｐ１２０特異的血清ＩｇＧ２ａの幾何平均力価（図４Ａ）；２週間後の２回目の血清からのＩｇＧ１幾何平均力価（図４Ｂ）；免疫したマウスから採取した脾臓からのエクスビボでの抗ｇｐ１２０特異的Ｔ細胞応答（図４Ｃ）。
【図１】
2008514548.tif 000143
【図２】
2008514548.tif 000144
【図３】
2008514548.tif 000145
【図４】
2008514548.tif 000146
【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年9月7日(2007.9.7)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般に、被験体において免疫応答を刺激する又は調節することができる新規イミダゾキノリン化合物等の低分子免疫増強剤（ＳＭＩＰ）に関する。本発明はまた、ワクチン療法において使用し得る抗原と免疫増強剤との新規組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、前記化合物は、増殖性疾患、感染症、自己免疫疾患、アレルギー及び／又は喘息のための免疫治療薬として使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
急増する疾患の数と多様性及びそれぞれの治療処置の後退を考慮すると、新しい治療アプローチが求められる。そのようなアプローチは、疾患状態における特定基質を標的することよりも、疾患に対する免疫応答を増強することに焦点を合わせるべきである。好都合にもヒトでは存在しない細菌特異的細胞壁を標的するペニシリンの発見以来、近代医学のモデルは、宿主系には影響を及ぼさずに疾患状態における基質を排除することであった。あいにく、ほとんどの治療はこれまでその頂上に達しておらず、耐性突然変異に直面してもまだ有効なままである治療はさらに一層少ない。癌に適用される、上方調節キナーゼは治療開発の標的となってきた。残念ながら、この標的に命中した最近の唯一の治療薬はグリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）であり、恐らく単にそのキナーゼ阻害活性だけが理由ではない。非特許文献１。
【０００３】
疾患基質阻害の代わりに又はそれに加えて、免疫応答を増強することには数多くの恩恵（又は増強しないことの不利益）がある。１つの利点は、疾患と宿主における基質が、恐らく疾患状態では上方調節されるが、一般に共有されることである。例えばキナーゼを標的する制癌薬は細胞傷害性である場合があり、癌細胞に加えて宿主における細胞機構を破壊し得る。その後、治療効果のために必要な最大耐用量（ＭＴＤ）は、患者において望ましくない副作用を生じさせることがあり、さらには免疫応答を減弱させ得る。そのような副作用は治療の停止を必要とすることもある。逆に、グリーベックで見られるように、免疫応答を刺激しながらｂｃｒ−ａｂ１を阻害する二重作用は、特にグリーベックの投与によって刺激されるＮＫ細胞が腫瘍の退縮に独立して役割を果たすので、恐らくその効果と忍容性に寄与する。癌退縮へのこの相乗的アプローチは極めて有効である。あるいは、免疫系を抑制する細胞毒は、回復に関与し得る別の経路を阻害し得るので、独立して疾患状態に寄与する可能性がある。
【０００４】
免疫増強のもう１つの利点は、耐性突然変異によって容易に回避されないプラットフォームを提供することである。治療標的が、ウイルスレプリコンにおける特定基質又は癌細胞株におけるキナーゼのように、非常に分極されていて特異的である場合（標的宿主細胞を回避するために必要であり得る）、疾患状態における１つの点突然変異が、その標的を薬剤による影響を受けないものにし、将来の世代で疾患のさらに一層厳しい菌株を生じさせることがある。
【０００５】
身体の特異的免疫応答機構を標的する薬剤を使用する従来のアプローチに対して抵抗性である疾患を有する患者又は前記薬剤によって十分に治療されなかった患者を治療するための新規方法及び機構が必要である。
【０００６】
特許文献１及び特許文献２は、細胞媒介性免疫を増強する薬剤に対して応答性の疾患を治療するための化合物を開示する。これらの特許において開示される化合物は、一般式（ａ）：
【０００７】
【化２５】
2008514548.tif 000147
を有する。いずれの特許も、しかしながら、式（ａ）の化合物を抗原と組み合わせて使用することは考慮していない。
【０００８】
免疫刺激性オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドが特許文献３及び特許文献４に述べられている。特許文献５には、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ  ＯＤＮ）及び非核酸アジュバントを含むアジュバントが述べられている。特許文献６には、抗原、抗原性ＣｐＧ−ＯＤＮ及びポリカチオンポリマーを含有する組成物が記述されている。これらの参考文献の各々は、その全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される。
【０００９】
発行された特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９及び特許文献２０、並びに特許文献２１には、「免疫応答調節剤」としての使用のための一般構造（ｂ）：
【００１０】
【化２６】
2008514548.tif 000148
のイミダゾキノリン化合物が開示されている。これらの参考文献の各々は、その全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される。
【００１１】
特許文献２２には、ある種のプロテインキナーゼ依存性疾患の治療のため及び疾患の治療のための医薬製剤の製造のための、ある種のイミダゾキノリン化合物及びその塩の使用が開示されている。
【００１２】
特定の抗原に対する免疫応答(他の場合は弱い抗原性である）は、ワクチンアジュバントして知られる、免疫増強剤の使用を通して増強され得る。そのようなアジュバントは、特異性抗原に対する免疫応答を増強し、それ故、医学界の中での多大の関心と研究の対象である。
【００１３】
研究は、これまで生産が不可能であった抗原性エピトープを有するワクチンの開発をもたらした。例えば、現在入手可能なワクチン候補物質は、連鎖球菌、淋菌及びマラリア抗原を模倣する合成ペプチドを含む。これらの精製抗原は一般に、防御免疫を惹起するためにアジュバントを必要とする弱い抗原である。残念なことに、従来のワクチンアジュバントは、それらの全体的な使用と有効性を制限する多くの欠点を有する。例えば鉱物油は、組織刺激を生じさせ、潜在的に発癌性であることが知られる。米国で承認されている唯一のアジュバント、ミョウバンも、接種部位で肉芽腫を誘発し、さらには、細胞媒介性免疫を有効に誘導しない。その上、現在使用可能なアジュバントの多くは、ヒトによって代謝されない成分を含むため、有用性が限られている。加えて、ほとんどのアジュバントは製造が難しく、時間のかかる手順を必要とすることがあり、一部の場合には、ワクチン及びアジュバント系を製剤するために複雑で高価な装置の使用を必要とし得る。
【００１４】
免疫アジュバントは、非特許文献２、及び非特許文献３に述べられている。特許文献中に見られる様々なワクチンアジュバントの開示については特許文献２３；特許文献２４；及び特許文献２５も参照のこと。これらの参考文献の各々は、その全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される。
【００１５】
従来の免疫調節剤の欠点と不備とを克服するワクチン及び免疫療法のためのアジュバントとして使用するための新しい免疫調節剤を特定するべく努力が為されてきた。特に、ヒト及び家畜において広範囲の抗原に対して強力な細胞媒介性及び体液性免疫応答を惹起するが、従来のアジュバント及び他の免疫調節剤の副作用を持たないアジュバント製剤が極めて望ましい。低分子免疫増強剤（ＳＭＩＰ）によってこの要求に応えることができる。低分子プラットフォームは、免疫調節剤の治療指数を高めるために必要な、免疫応答の選択的操作のための多様な化合物を提供するからである。
【００１６】
ヒト免疫細胞におけるサイトカイン産生のレベル及び／又はプロフィールを変化させるための多様な能力を備えた新規単独作用性薬剤が必要である。構造的相違を有する化合物は、患者に投与される際、しばしば、異なる作用機構を通して又は樹状細胞等の標的に対するより大きな特異性によって、効力を調節し副作用を低下させて、所望応答を惹起する。
【００１７】
細胞増殖抑制性物質の免疫抑制作用は、多発性硬化症、乾癬及びある種のリウマチ疾患等の自己免疫疾患の治療においてそれらを有用なものにしてきた。残念なことに、それらの有益な作用は、あまりにも低い用量を余儀なくする深刻な副作用をはかりにかけて考慮しなければならない。さらには、治療の中断が必要となることもある。
【特許文献１】米国特許第４，５４７，５１１号明細書
【特許文献２】米国特許第４，７３８，９７１号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／５５４９５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／１６２４７号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２００２／０１６４３４１号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００２／０１９７２６９号明細書
【特許文献７】米国特許第４，６８９，３３８号明細書
【特許文献８】米国特許第５，３８９，６４０号明細書
【特許文献９】米国特許第５，２６８，３７６号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，９２９，６２４号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，２６６，５７５号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，３５２，７８４号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，４９４，９１６号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，４８２，９３６号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，３４６，９０５号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，３９５，９３７号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，２３８，９４４号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，５２５，６１２号明細書
【特許文献１９】米国特許第６，０８３，５０５号明細書
【特許文献２０】米国特許第６，１１０，９２９号明細書
【特許文献２１】国際公開第９９／２９６９３号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０３／０９７６４１号パンフレット
【特許文献２３】米国特許第４，８０６，３５２号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，０２６，５４３号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，０２６，５４６号明細書
【非特許文献１】Ｂｏｒｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１４：３７９−３８８（２００４）
【非特許文献２】「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ」，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８６，４．３６９−３８８頁
【非特許文献３】Ｄｅｒｅｋ  Ｔ  Ｏ’ＨａｇａｎおよびＮｉｃｈｏｌａｓ  Ｍ．Ｖａｌｉａｎｔｅ，「Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ａｄｊｖａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
従来の細胞増殖抑制剤、例えばビンクリスチン、メトトレキサート、シスプラチン等に比べて有意に改善された細胞増殖抑制性又は細胞傷害性作用を生じさせる薬剤及び／又は作用物質の組み合わせが求められる。そのような薬剤及び組み合わせにより、副作用及び治療用量の大きな低下と高い有効性を結合させた化学療法を提供し得る。そのような薬剤及び併用療法は、それ故、公知の細胞傷害性薬剤の治療効果を上昇させ得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、単独で投与したときの従来の細胞増殖抑制剤と比較して有意に改善された細胞増殖抑制性又は細胞傷害性作用を提供する化合物と組み合わせて使用される。加えて、従来の化学療法剤治療に対して非感受性である細胞株統も、作用物質の組み合わせを用いる化学療法に対して感受性であり得る。
【００１９】
本発明は、中でも特に多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ、ＨＳＶ及びＨＣＶなどの、サイトカイン及び／又はＴＮＦ−αを調節する能力を有する化合物に対して応答性の自己免疫疾患並びにウイルス及び細菌感染を含む、他の免疫不全、異常又は感染によって特徴付けられる疾患の治療のための個々の治療及び予防薬を提供する。
【００２０】
ウイルス及び細菌感染に対して又は腫瘍の誘導及び進行に対して、低い細胞傷害性で、自然の宿主防御を高めるのに役立つ治療薬が必要である。本発明は、そのような治療薬を提供し、さらに他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の簡単な概要）
本発明は、新規免疫増強剤、免疫原性組成物、新規化合物及び薬学的組成物、並びに低分子免疫増強剤を単独であるいは抗原及び／又は他の薬剤と組み合わせて投与することによってワクチンを投与する新規方法を提供する。本発明はさらに、癌、前癌性病変、自己免疫疾患、感染症、アレルギー及び喘息の治療における使用のための新規化合物及び薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、癌、前癌性病変、自己免疫疾患、感染症、アレルギー及び喘息の治療における使用のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明の方法及び組成物において使用されるイミダゾキノリン化合物は、生産が安価で投与しやすい。それらは、既存の免疫刺激剤と比較してより繊細な特異性の潜在的可能性を有しており、それ故改善された効果と安全性プロフィールを提供する。
【００２３】
アジュバントとして、イミダゾキノリン化合物は、最終的なワクチン製品を形成するために数多くの抗原及び送達システムと組み合わせ得る。
【００２４】
免疫治療薬として、イミダゾキノリン化合物は、単独であるいはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）及びピロリ菌等によって引き起こされる慢性感染の治療のための他の治療薬（例えば抗ウイルス薬、抗菌薬、他の免疫調節剤又は治療用ワクチン抗原中で）、並びに腫瘍増殖の低減あるいは光線性角化症、異型もしくは形成異常母斑、又は前悪性黒子などの疾患に関連する異常細胞増殖の調節のための医薬と組み合わせて使用される。
【００２５】
本発明のイミダゾキノリン化合物はまた、例えば、中でも特にＥＧＦｒ、ｃ−Ｋｉｔ、ｂＦＧＦ、Ｋｄｒ、ＣＨＫ１、ＣＤＫ、ｃｄｃ−２、Ａｋｔ、ＰＤＧＦ、ＰＩ３Ｋ、ＶＥＧＦ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ｓｒｃ、ｃ−Ｍｅｔ、Ａｂ１、Ｒａｓ、ＲＡＦ及びＭＥＫを含む特定キナーゼ等の、疾患状態における基質を標的する。
【００２６】
免疫治療薬として、イミダゾキノリン化合物はまた、単独で又は他の抗癌治療薬（例えば化学療法剤、（モノクローナル抗体）ｍＡｂ又は他の免疫増強剤）と組み合わせて癌の治療のために使用し得る。加えて、１型サイトカイン（例えばＩＬ−１２、ＴＮＦ−α又はＩＦＮ）を誘導する能力を有する一部のイミダゾキノリンは、免疫応答をより良性の結果へと向かわせるそれらの能力の故に、アレルギー及び／又は喘息の治療のために使用し得る。イミダゾキノリン化合物は、例えばカルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、コレラ、ペスト、腸チフス、Ｂ型肝炎感染、インフルエンザ、不活化ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、経口ポリオ、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザｂ型、髄膜炎菌感染及び肺炎球菌感染の治療のために使用し得る。イミダゾキノリン化合物は、癌の治療のために抗細胞増殖有効量で使用し得る。イミダゾキノリン化合物はまた、アレルギー性／喘息免疫応答の異常のための抗Ｔｈ２／２型サイトカイン量で使用し得る。
【００２７】
いくつかの実施形態では、癌及び／又は前癌性病変を治療する方法が提供される。そのような実施形態では、被験体における腫瘍増殖を低減するために１又はそれ以上の公知の抗癌剤を１又はそれ以上のイミダゾキノリン化合物と組み合わせる。多くの適切な抗癌剤が本発明の方法における使用のために考慮され、以下の詳細な説明においてより詳しく述べる。
【００２８】
別の実施形態によれば、被験体において腫瘍細胞増殖を阻害する方法が提供される。前記方法は、少なくとも１つのＳＭＩＰとモノクローナル抗体（ｍＡｂ）とを含む組み合わせの有効量を被験体に投与する工程を包含する。前記組み合わせは、ｍＡｂを単独で投与するときよりもそのような細胞増殖を阻害する上でより有効である。前記組み合わせで癌を治療する方法のいくつかの実施形態では、付加的なＳＭＩＰ及び／又はｍＡｂを被験体に投与する。
【００２９】
本発明の方法及び組成物のいくつかの実施形態では、イミダゾキノリン化合物は以下にリストされているものの１又はそれ以上から選択される：
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−エチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロプ−２−エニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノール；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エチルアセテート；
４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−｛４−アミノ−２−［メチル（プロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
１−［４−アミノ−２−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ４，Ｎ４−ジベンジル−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（４−アミノ−２−プロピルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−アゼチジン−１−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−ピロリジン−１−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−シクロプロピルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；又は
１−（４−アミノ−２−イソブチルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール。
【００３０】
本発明において有用と考えられる付加的な実施形態、方法及び組成物は、各々、それらの全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される、米国特許出願第１０／８１４，４８０号、同第１０／７６２，８７３号、同第６０／５８２，６５４号、同第１０／４０５，４９５号及び同第１０／７４８，０７１号に開示されている。
【００３１】
これらに開示されている化合物および組成物の製造方法は、本発明の方法に使用する医薬を製造する方法にイミダゾキノリンを使用する際に、本発明の範囲内に含まれるように提供かつ検討される。
【００３２】
本発明の実施形態の各々において、式Ｉのような化合物は、抗原に対する免疫応答を増強するための医薬の製造において使用できる。
【００３３】
他の実施形態は、同時で別々の投与又は連続的投与のための、免疫刺激のための医薬及び抗原等のもう１つ別の薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。もう１つのより特定の実施形態では、前記使用は細菌又はウイルス感染を治療する又は予防するためである。別の実施形態では、前記使用は癌を治療するためである。別の実施形態では、前記使用はインフルエンザ感染を予防するためであり、抗原は赤血球凝集素及び／又はノイラミニダーゼ表面タンパク質である。
【００３４】
他の実施形態は、（ａ）本明細書で述べる態様／実施形態のいずれかに従う化合物（式Ｉの化合物など）；及び（ｂ）抗原を含み、第一及び第二の薬剤が混合されている又は別々の組成物である、医薬製剤又はシステムを提供する。より特定の実施形態では、第二薬剤は赤血球凝集素及び／又はノイラミニダーゼ表面タンパク質である。より詳細には、薬剤は、同時で別々の投与用又は連続的投与用である。もう１つのより特定の実施形態では、前記使用は感染を予防するためである。別の実施形態では、前記使用は癌を治療するためである。
【００３５】
本発明のさらなる実施形態は、詳細な説明の中で述べられているものを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
（発明の詳細な説明）
出願人は、本明細書で述べるような疾患及び当業者に明白な疾患のために有効な治療を提供する、細胞においてサイトカイン活性を刺激する方法及び免疫治療薬及び／又はワクチンアジュバントを発見した。
【００３７】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【００３８】
【化２７】
2008514548.tif 000149
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
各々のＲ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル又は保護基であり；
Ｒ６及びＲ７は各々、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９又は−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９であるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、ひとまとまりとして置換又は非置換へテロシクリル基を形成し；
各々のＲ８は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり；
各々のＲ９は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はハロであり；
各々のＲ１０は、独立してＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル又は−ＮＲ６Ｒ７であり；
ｍ及びｎは各々、独立して０、１、２又は３であり；
ｐは０、１、２又は３であり；及び
各々のｑは、独立して０、１又は２である］
の化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体又は互変異性体の薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が−Ｓ−Ｍｅである場合のように、Ｒ１内のｑが０であり、Ｒ１内のＲ１０がメチルである場合、Ｒ２はイソブチルではない。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々Ｈである。さらなる他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々Ｈであり、ｐは０である。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々Ｈであり、Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９又は−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９である。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々Ｈであり、Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７［式中、Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ、非置換Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９である］である。
【００４３】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ６Ｒ７である。一部のそのような実施形態では、Ｒ１内のＲ６及びＲ７は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９から選択される。他の実施形態では、Ｒ１−ＮＲ６Ｒ７のＲ６及び／又はＲ７基のＣ１−６アルキルは、独立してメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ペンチルから選択される。一部のそのような実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それぞれプロピル及びメチルである。他の実施形態では、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９［式中、ｍは１であり、ｎは０であり、及びＲ９はＨである］である。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０である。一部のそのような実施形態では、Ｒ１が−ＳＲ１０［式中、Ｒ１が−ＳＣ１−６アルキルであるように、−ＳＲ１０のＲ１０はＣ１−６アルキルである］であるように、Ｒ１内のｑ及びＲ１０はそれぞれ０及びＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１が−Ｓ−エチルであるように、Ｃ１−６アルキルはエチルである。別の実施形態では、Ｒ１が−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であるように、Ｃ１−６アルキルは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１が−ＳＣＨ（ＣＨ３）２であるように、Ｃ１−６アルキルは−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１が−Ｓ−（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル）であるように、Ｒ１内のｑ及びＲ１０は、それぞれ０及びＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ１が−ＳＣＨ２Ｐｈであるように、Ｒ１０はベンジルである。
【００４５】
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。
【００４６】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９である。
【００４７】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９である。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ２はイソブチルである。
【００４９】
他の実施形態では、ｍは１であり、ｎは０であり、及びＲ９はＨである。
【００５０】
さらなる他の実施形態では、ｐは０である。
【００５１】
さらなる他の実施形態では、Ｒ２は置換Ｃ１−６アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）である。別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００５２】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−シクロプロピル、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又は−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００５３】
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキルである。
【００５４】
他の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、ひとまとまりとして置換又は非置換へテロシクリル基を形成する。Ｒ６及びＲ７がひとまとまりとして置換又は非置換へテロシクリル基を形成するとき、そのヘテロシクリル基は窒素原子を通してコアに付加されている。
【００５５】
他の実施形態では、前記へテロシクリル基は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はアジリジニルから選択される。他の実施形態では、前記へテロシクリル基（Ｒ６及びＲ７によって形成される）は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル又はキヌクリジン等の多環式ヘテロ環である。
【００５６】
他の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、ひとまとまりとして、ピロール、ピラゾール、トリアゾール又はピリドン基等置換又は非置換ヘテロアリール基を形成する。
【００５７】
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００５８】
さらなる他の実施形態では、化合物は、
１−（４−アミノ−２−プロピルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−アゼチジン−１−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−ピロリジン−１−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−シクロプロピルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；又は
１−（４−アミノ−２−イソブチルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール
から選択される。
【００５９】
さらなる他の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−エチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロプ−２−エニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノール；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エチルアセテート；
４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−｛４−アミノ−２−［メチル（プロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
１−［４−アミノ−２−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；及び
Ｎ４，Ｎ４−ジベンジル−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン
から成る群より選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の化合物：
【００６１】
【化２８】
2008514548.tif 000150
【００６２】
【化２９】
2008514548.tif 000151
あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体又は互変異性体の薬学的に受容可能な塩の１つから選択される。
【００６３】
一部の他の実施形態では、化合物は、以下の化合物：
【００６４】
【化３０】
2008514548.tif 000152
あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体又は互変異性体の薬学的に受容可能な塩の１つから選択される。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
【００６６】
【化３１】
2008514548.tif 000153
［式中、Ｒ１１及びＲ１４は各々Ｃ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ１２及びＲ１３は各々保護基である］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【００６７】
【化３２】
2008514548.tif 000154
の化合物を式Ｒ１１ＮＣＳ［式中、Ｒ１１は上記で定義したとおりである］のイソチオシアネートと反応させ、それによって式（ＩＶ）：
【００６８】
【化３３】
2008514548.tif 000155
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＩＶ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物をカップリング剤と反応させ、それによって式（ＩＩ）の化合物を得る工程；及び
（ｄ）必要に応じて式（ＩＩ）の化合物を脱保護する工程
を包含する方法を提供する。
【００６９】
式（ＩＩ）の化合物を合成する方法のいくつかの実施形態では、カップリング剤は１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【００７０】
式（ＩＩ−ＸＩＶ）のいずれか１つの化合物を合成する方法の他の実施形態では、Ｒ１２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等の保護基であり、Ｒ１３は−Ｈである。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）：
【００７２】
【化３４】
2008514548.tif 000156
［式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、及びＲ１５はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【００７３】
【化３５】
2008514548.tif 000157
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基である］
の化合物を二硫化炭素と反応させ、それによって式（ＶＩ）：
【００７４】
【化３６】
2008514548.tif 000158
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＶＩ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を活性化Ｒ１５基と反応させて式（ＶＩａ）：
【００７５】
【化３７】
2008514548.tif 000159
の化合物を得る工程；
（ｄ）式（ＶＩａ）の化合物を脱保護し、それによって式（Ｖ）の化合物を得る工程
を包含する方法を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【００７７】
【化３８】
2008514548.tif 000160
［式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、及びＲ１６は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【００７８】
【化３９】
2008514548.tif 000161
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基である］
の化合物を式（ＩＸ）：
【００７９】
【化４０】
2008514548.tif 000162
［式中、Ｒ１７はＨ又はＣ１−６アルキルである］
の化合物と反応させ、それによって式（Ｘ）：
【００８０】
【化４１】
2008514548.tif 000163
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（Ｘ）の化合物を精製する工程；並びに
（ｃ）Ｒ１７がＣ１−６アルキルであるときは、式（Ｘ）の化合物をパールマン触媒と反応させ、その後生じた化合物を酸性条件下で加水分解して、式（ＶＩＩ）の化合物を得るか；又は
（ｄ）Ｒ１７がＨであるときは、式（Ｘ）の化合物を加水分解し、次に酸化して、その後生じた加水分解及び酸化化合物を試薬と反応させ、式（ＶＩＩａ）：
【００８１】
【化４２】
2008514548.tif 000164
［式中、Ｂｎはベンジルである］
の化合物を得て、さらに、式（ＶＩＩａ）の化合物を臭化水素と反応させて化合物（ＶＩＩ）を得る工程
を包含する方法を提供する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＸＩ）：
【００８３】
【化４３】
2008514548.tif 000165
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基であり、Ｒ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、ｎは０、１、２又は３から選択され、及びＲ１８はＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリールである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【００８４】
【化４４】
2008514548.tif 000166
の化合物を式ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルのクロロギ酸塩と反応させ、それによって化合物（ＸＩＩ）：
【００８５】
【化４５】
2008514548.tif 000167
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＸＩＩ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＸＩＩ）の化合物をアルコキシド塩基の存在下で反応させ、それによって式（ＸＩＩＩ）：
【００８６】
【化４６】
2008514548.tif 000168
の化合物を得る工程；
（ｄ）式（ＸＩＩＩ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、それによって式（ＸＩＶ）：
【００８７】
【化４７】
2008514548.tif 000169
のトリフレートを得る工程；
（ｅ）式（ＸＩＶ）の化合物を式Ｌｉ−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ１８［式中、ｎ及びＲ１８は上記で述べたとおりである］のリチウムアセチリドと反応させ、それによって式（ＸＩ）の化合物を得る工程；並びに
（ｆ）必要に応じて式（ＸＩ）の化合物を脱保護する工程
を包含する方法を提供する。
【００８８】
本明細書に記載の各合成方法のいくつかの実施形態において、保護基Ｒ１２又はＲ１３、又はＲ１２及びＲ１３はベンジル基である。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＶ）：
【００９０】
【化４８】
2008514548.tif 000170
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基又はＨであり、及びＲ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【００９１】
【化４９】
2008514548.tif 000171
の化合物を式ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルのクロロギ酸塩と反応させ、それによって化合物（ＸＩＩ）：
【００９２】
【化５０】
2008514548.tif 000172
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＸＩＩ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＸＩＩ）の化合物をアルコキシド塩基の存在下で反応させ、それによって式（ＸＩＩＩ）：
【００９３】
【化５１】
2008514548.tif 000173
の化合物を得る工程；
（ｄ）式（ＸＩＩＩ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、それによって式（ＸＩＶ）：
【００９４】
【化５２】
2008514548.tif 000174
のトリフレートを得る工程；
（ｅ）必要に応じて式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護する工程
を包含する方法を提供する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を、化合物がＮ−オキシドであるようにキノリンＮ原子で酸化するが、さもなければ式Ｉの化合物のその他の特徴のいずれかを有する。
【００９６】
さらに、いずれかの不斉炭素原子（１又はそれ以上）がＲ又はＳ立体配置を有し得る式Ｉの化合物及びそれらの混合物が提供される。式Ｉの化合物の二重結合又は環における置換基は、シス（−Ｚ−）又はトランス（−Ｅ−）立体配置で存在し得る。化合物は、それ故、異性体、ジアステレオマー及び鏡像異性体の混合物として存在し得るか又は純粋な異性体として存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物は鏡像異性的に純粋であり、１つの鏡像異性体だけが存在する。他の実施形態では、化合物は、１つの鏡像異性体をその他の鏡像異性体よりも多く含む、鏡像異性体の混合物として存在し得る。
【００９７】
一般に、ＳＭＩＰ又はＳＭＩＰを含有する組成物は、ＳＭＩＰ化合物が、いくつかの実施形態では３００μＭ又はそれ未満、いくつかの実施形態では２００μＭ又はそれ未満、いくつかの実施形態では１００μＭ又はそれ未満、又はいくつかの実施形態では２０μＭ又はそれ未満の濃度で、（ａ）ヒト末梢血単核細胞のインビトロでの細胞アッセイにおけるＴＮＦ−αの産生を生じさせる場合、及び（ｂ）細胞を約１８−２４時間、好ましくは約２４時間化合物に曝露したとき、約５００，０００／ｍＬのヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の濃度を生じさせる場合、免疫応答を惹起するために有効とみなされる。
【００９８】
例えば患者の選択細胞又は組織において、局所免疫応答を刺激する上記方法は、選択細胞又は組織が感染している又は癌性である場合の局所免疫応答の刺激を含む。いくつかの実施形態では、選択細胞又は組織は真菌又は細菌に感染している。いくつかの実施形態では、選択組織は、例えば喘息状態において、アレルゲンで炎症を起こしている。他の実施形態では、選択細胞はウイルス又は細菌に感染している。さらなる他の実施形態では、病原体は、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＳＶ、ピロリ菌、１型又は２型ＨＳＶ又はヒトパピローマウイルスである。
【００９９】
別の実施形態は、被験体においてインターフェロン生合成を誘導する方法を提供する。そのような方法は、式Ｉの化合物を、インターフェロン生合成を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような方法では、式Ｉのワクチンアジュバントを、インターフェロン生合成を誘導するのに十分な量で被験体に投与する。
【０１００】
別の実施形態は、化合物をもう１つ別の薬剤と共にその必要のある患者に併用投与する、式Ｉの化合物を提供する。一部のそのような実施形態では、薬剤は抗原又はワクチンである。式Ｉの化合物をもう１つ別の薬剤と共に患者又は被験体に同時投与する実施形態では、式Ｉの化合物は、その他の薬剤を被験体に投与する前、投与する間又は投与後に被験体に投与し得る。それ故、いくつかの実施形態では、その他の薬剤を被験体に投与するのと同時に式Ｉの化合物を被験体に投与する。
【０１０１】
別の実施形態は、被験体において免疫応答を調節する方法を提供する。そのような方法は、式Ｉの化合物を被験体に投与する工程を包含する。
【０１０２】
別の実施形態は、被験体においてＴＮＦ−αの産生を誘導するための方法を提供する。そのような方法は、式Ｉの化合物を、ＴＮＦ−αの産生を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような実施形態では、化合物は、２０μＭ未満の血液中での平均定常状態薬剤濃度を有する。
【０１０３】
別の実施形態は、被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。この実施形態は、式Ｉの化合物を、免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような実施形態では、免疫応答は、サイトカインの産生又はＴＮＦ−αの産生増大を含む。
【０１０４】
別の実施形態は、微生物感染している被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。
【０１０５】
別の実施形態は、ウイルスによって引き起こされるウイルス感染又は疾患状態に罹患している被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、被験体において免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような実施形態では、被験体はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされるウイルス感染又は疾患状態に罹患している。他の実施形態では、被験体はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされるウイルス感染又は疾患状態に罹患している。別の実施形態又は方法では、式Ｉの化合物を被験体に局所的に投与する。
【０１０６】
別の実施形態は、ウイルスによって引き起こされるウイルス感染又は疾患状態の予防のために被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、被験体において免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような実施形態では、被験体はウイルス感染又は疾患状態から予防される。他の実施形態では、被験体は、ここで述べるような微生物又は他の病原体感染から保護される。
【０１０７】
別の実施形態は、異常細胞増殖又は癌に罹患している被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態では、前記化合物を、異常細胞増殖に関連する疾患に罹患している被験体に投与する。一部のそのような実施形態では、疾患は、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、血管新生又は内毒素性ショックから選択される。
【０１０８】
他の実施形態は、アレルギー性疾患に罹患している被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。そのような方法は、式Ｉの化合物を、免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。
【０１０９】
別の実施形態は、喘息に罹患している被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態では、喘息は、免疫応答に、２型サイトカイン分泌及びエフェクター機構（例えばＩｇＥ産生及び／又はマスト細胞／好塩基球活性化）を回避させることによって治療し得る。
【０１１０】
別の実施形態は、前癌性病変に罹患している被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、免疫応答を誘導するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような実施形態では、前癌性病変は光線性角化症である。他の実施形態では、前癌性病変は、光線性角化症、異型又は形成異常母斑、又は前悪性黒子から選択される。別の実施形態又は方法では、式Ｉの化合物を被験体に局所的に投与する。
【０１１１】
他の実施形態は、被験体においてキナーゼを阻害する方法を提供する。そのような方法は、式Ｉの化合物を被験体に投与する工程を包含する。
【０１１２】
別の実施形態は、被験体において免疫応答を調節する方法を提供する。前記方法は、式Ｉの化合物を、被験体においてキナーゼを阻害するのに十分な量で被験体に投与する工程を包含する。一部のそのような実施形態では、キナーゼは、ＥＧＦｒ、ｃ−Ｋｉｔ、ｂＦＧＦ、Ｋｄｒ、ＣＨＫ１、ＣＤＫ、ｃｄｃ−２、Ａｋｔ、ＰＤＧＦ、ＰＩ３Ｋ、ＶＥＧＦ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ｓｒｃ、ｃ−Ｍｅｔ、Ａｂ１、Ｒａｓ、ＲＡＦ、ＭＥＫ又はそれらの組み合わせから選択される。別の実施形態又は方法では、式Ｉの化合物を被験体に局所的に投与する。
【０１１３】
別の実施形態は、被験体に式Ｉの化合物及び抗原を投与し、前記化合物が被験体において前記抗原に対する免疫応答を誘導する又は増強することを含む、被験体において免疫応答を誘導する方法を提供する。より詳細には、前記抗原は、インフルエンザ又はここで述べる何らかの他の抗原である。
【０１１４】
別の実施形態は、式Ｉの化合物ともう１つ別の薬剤を含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、その他の薬剤は免疫原性組成物である。さらなる実施形態では、薬剤は抗原である。さらなる実施形態では、薬剤はワクチンであり、化合物はワクチンアジュバントである。別の実施形態では、組成物は、ポリ（ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）をさらに含む。別の実施形態では、組成物はＭＦ５９又はもう１つ別のアジュバントをさらに含む。
【０１１５】
別の実施形態又は方法では、式Ｉの化合物を被験体に局所的に投与する。
【０１１６】
別の実施形態は、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【０１１７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物を局所的に投与する。より詳細には、化合物を、ウイルス感染に引き起こされる病変に局所的に投与する。より詳細には、ウイルス感染は単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、さらに詳細にはＩＩ型単純ヘルペスウイルスである。別の実施形態では、ウイルスはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）である。あるいは、式Ｉの化合物は、光線性角化症によって引き起こされる病変に局所的に投与される。
【０１１８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、ＴＬＲ−７産生を刺激する方法を提供する。別の実施形態は、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、ＴＬＲ−８産生を刺激する方法を提供する。別の実施形態は、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、ＴＬＲ−７及びＴＬＲ−８産生を刺激する方法を提供する。
【０１１９】
本発明の化合物は、免疫増強を生じさせ、ＴＬＲ−７及びＴＬＲ−８の産生を刺激する。そのような化合物は、抗原の生産のためのポリクローナル活性化因子として使用することができる。より詳細には、本発明は、本発明の化合物（式Ｉの化合物など）を不死化記憶Ｂ細胞と接触させることを含む、所望の抗原特異性を有するモノクローナル抗体を作製する方法に関する。
【０１２０】
前記から生産されるモノクローナル抗体又はそのフラグメントは、疾患の治療のため、疾患の予防のため又は疾患の診断のために使用し得る。診断の方法は、抗体又は抗体フラグメントを試料と接触させることを含み得る。診断の方法はまた、抗原／抗体複合体の検出を含み得る。
【０１２１】
形質転換する記憶Ｂ細胞は、様々なソース（例えば全血、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、血液培養、骨髄、器官等）に由来することができ、ヒトＢ細胞を得るための適切な方法は当技術分野において周知である。試料は、記憶Ｂ細胞ではない細胞又は他の血球を含み得る。所望抗原特異性を示す特異的ヒト記憶Ｂリンパ球の亜集団は、当技術分野で公知の方法を使用することによって形質転換工程の前に選択し得る。１つの実施形態では、ヒト記憶Ｂリンパ球の亜集団はウイルスに対して特異性を有する、例えばＢ細胞は、ウイルスに罹患している又はウイルスから回復した患者から採取される。別の実施形態では、Ｂ細胞は、アルツハイマー病を有する被験体から採取され、β−アミロイドに対して特異性を有するＢ細胞を含む（例えばＭａｔｔｓｏｎ  ＆  Ｃｈａｎ（２００３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０１：１  ８４７−９等参照）。
【０１２２】
別の実施形態は、式Ｉの化合物等の本発明の化合物の存在下でエプスタインバーウイルスを使用してＢ記憶リンパ球を形質転換する工程を含む、不死化Ｂ記憶リンパ球を生産するための方法を提供する。国際公開公報第０４／７６６７７参照。
【０１２３】
本発明はまた、式Ｉの前記化合物又は実施形態のいずれかを含む薬学的組成物を提供する。そのような組成物は、当業者に周知の１又はそれ以上の賦形剤、担体等の他の薬学的に受容可能な成分を含み得る。
【０１２４】
本発明は前記実施形態の全ての可能な組み合わせを包含することが考慮されている。ここで述べる化合物及び方法の各々のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ４及びＲ５は各々Ｈである。
【０１２５】
イミダゾキノリン化合物は、例えば癌又は感染症を治療するために、抗原と共に又は抗原なしで治療適用において使用することができる。イミダゾキノリン化合物はまた、種々の治療適用において、抗ウイルス薬及びモノクローナル抗体等の他の治療薬と組み合わせて使用し得る。
【０１２６】
患者において免疫刺激作用を誘導する方法の１つの実施形態は、細胞媒介性免疫応答等の免疫応答を刺激するために有効な量のワクチンを含む免疫原性組成物、及びワクチンアジュバントとして、前記ワクチンに対する細胞媒介性免疫応答等の免疫応答を増強するために有効な量のイミダゾキノリン化合物を投与することを対象とする。
【０１２７】
前記疾患を治療する上で有用と考えられる、イミダゾキノリン化合物と組み合わせる薬剤は、麻酔薬、催眠・鎮静薬、抗不安薬、抗てんかん薬、解熱・消炎薬、興奮薬、覚醒アミン、抗パーキンソン病薬、精神神経症のための治療薬、中枢神経系のための薬剤、骨格筋弛緩薬、自律神経系のための薬剤、鎮痙薬、細胞傷害性薬剤、モノクローナル抗体、眼用薬剤、鼻及び耳用薬剤、抗めまい薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、血管収縮薬、冠状血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症薬、呼吸刺激薬、鎮咳薬及び去痰薬、気管支拡張薬、アレルギーのための治療薬、下痢止め薬、腸障害のための治療薬、消化性潰瘍薬、健胃消化薬、制酸薬、胆汁分泌促進薬、脳下垂体ホルモン剤、唾液腺ホルモン、甲状腺ホルモン剤、抗甲状腺薬、タンパク質同化ステロイド、コルチコステロイド、男性ホルモン薬、卵胞ホルモン薬、黄体ホルモン薬、混合ホルモン、泌尿／生殖器薬、肛門薬、外科的滅菌剤／防腐薬、創傷保護剤、化膿性疾患のための外用薬、鎮痛薬、かゆみ止め、収れん薬、抗炎症薬、寄生虫皮膚病のための外用薬、皮膚軟化剤、腐食薬、歯科／口腔薬剤、ビタミン、無機製剤、栄養補助液体、止血薬、抗凝固薬、肝疾患のための治療薬、解毒薬、習慣性中毒治療薬、痛風のための治療薬、酵素製剤、糖尿病薬、抗腫脹薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質（ケトライド、アミノグリコシド、スルホンアミド及び／又はβ−ラクタム）、化学療法剤、生物学的製剤、駆虫薬、抗原生動物薬、製剤用薬剤、Ｘ線造影剤、及び診断薬などの当技術分野で周知のものを含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
本明細書で述べる組成物を癌の治療及び腫瘍増殖の低減のために使用する、本発明のさらなる方法が提供される。１つの態様では、本発明のイミダゾキノリン化合物を、癌の治療のための公知のｍＡｂと組み合わせる。１つのそのような実施形態では、抗体及びイミダゾキノリン化合物をその必要のある被験体に投与する。一部のそのような実施形態では、抗体は、個々に、腫瘍細胞増殖への阻害作用を有し、及びイミダゾキノリン化合物はサイトカインの産生を誘導する。
【０１２９】
本発明の別の実施形態に従って、被験体において腫瘍細胞増殖を阻害するための治療組成物が提供される。そのような組成物は、少なくとも１つのイミダゾキノリン化合物、少なくとも１つのｍＡｂ及び少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体の組み合わせの有効量を含む。そのような実施形態では、前記組み合わせは、個別に投与したときの前記薬剤のいずれよりも、ある種の哺乳動物腫瘍細胞の増殖を阻害する上で有効である。
【０１３０】
別の実施形態では、被験体において腫瘍増殖を低減するために公知の抗癌剤をイミダゾキノリン化合物と組み合わせる、癌を治療する方法が提供される。多くの適切な抗癌剤がそのような方法における使用のために考慮される。実際に、本発明は、以下のものを含むがこれらに限定されない、数多くの抗癌剤の投与を考慮する：フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ（イレッサ）、エルロチニブ（タルセバ）、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン、ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、スタウロスポリン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１及びテトラチオモリブデート、並びに、ポリヌクレオチド（例えばリボザイム）；ポリペプチド（例えば酵素）；薬剤；生物学的ミメティック；２５アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍性抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗腫瘍薬、毒素及び／又は放射性核種と複合したモノクローナル抗体；生物学的応答調節剤（例えばインターフェロン［例えばＩＦＮ−α等］及びインターロイキン［例えばＩＬ−２等］等）；養子免疫療法薬；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する薬剤（例えば全トランスレチノイン酸等）；遺伝子３０治療試薬；アンチセンス治療試薬及びヌクレオチド；腫瘍ワクチン；及び血管新生の阻害剤等の、しかしこれらに限定されない、アポトーシスを誘導する他の薬剤。開示するイミダゾキノリン化合物との併用投与に適する化学療法剤及び抗癌治療の数多くの他の例が公知であり、当業者には明白である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、抗癌剤は、アポトーシスを誘導する又は刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘導する薬剤は、放射線（例えばω）；キナーゼ阻害剤（例えば上皮増殖因子受容体［ＥＧＦＲ］キナーゼ、阻害剤、血管増殖因子受容体［ＶＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子５受容体［ＦＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼ阻害剤、グリーベック、イレッサ及びタルセバなどのＥＧＦｒ及びＢｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害剤）；アンチセンス分子；抗体（例えばハーセプチン及びリツキサン）；抗エストロゲン（例えばラロキシフェン及びタモキシフェン）；抗アンドロゲン（例えばフルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド、ケトコナゾール及びコルチコステロイド）；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えばセレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８及び非ステロイド系抗炎症薬Ｉ［ＮＳＡＩＤ］）を含むが、これらに限定されず、癌化学療法剤（例えばＣＰＴ−１１、フルダラビン［フルダラ］、ダカルバジン［ＤＴＩＣ］、デキサメタゾン、ミトキサントロン、マイロターグ、シスプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、タキソテール又はタキソール）；細胞シグナル伝達分子；セラミド及びサイトカイン等も、式Ｉのイミダゾキノリンと共に被験体に投与し得る。
【０１３２】
他の実施形態では、アレルギーを治療する方法が提供される。そのような方法は、イミダゾキノリン化合物を単独で又はアレルギーに対して有効であることが知られるもう１つ別の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する。そのような実施形態では、前記組み合わせは、イミダゾキノリン化合物を添加しない公知の薬剤よりも、アレルギー状態を治療する上で有効である。一部のそのような実施形態では、公知の薬剤は、抗ヒスタミン薬及び／又はロイコトリエン阻害剤である。他の実施形態では、アレルギー状態は喘息である。他の実施形態では、アレルギー状態は、アレルギー性鼻炎、皮膚病又は蕁麻疹から選択される。一部のそのような実施形態では、前記組み合わせは、経腸的、非経口的、鼻内、皮下又は動脈内経路で被験体に投与される。
【０１３３】
本発明の範囲内であると考えられるワクチン組成物は、付加的なアジュバントを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物の有効性を高めるためのアジュバントは、以下を含むがこれらに限定されない：（１）水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム等のアルミニウム塩；（２）水中油型乳剤製剤（ムラミルペプチド又は細菌壁成分等の特異的免疫刺激剤を含む又は含まない）、例えば（ａ）ミクロフルイダイザーを用いてサブミクロン粒子に製剤された、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０及び０．５％スパン８５（必要に応じてＭＴＰ−ＰＥを含む）を含むＭＦ５９（登録商標）（国際公開公報第９０／１４８３７号）、（ｂ）サブミクロン乳剤にミクロフルイダイズされた又はより大きな粒径の乳剤を生成するためにボルテックスされた、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、５％プルロニックブロックポリマーＬ１２１及びｔｈｒ−ＭＤＰを含むＳＡＦ、並びに（ｃ）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０及び、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）及び細胞壁骨格（ＣＷＳ）から成る群からの１又はそれ以上の細菌細胞壁成分、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（登録商標））を含むＲｉｂｉ（登録商標）アジュバント系（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＭＴ）；（３）ＱＳ２１又はＳｔｉｍｕｌｏｎ（登録商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｒｃｅｔｅｒ，ＭＡ）のようなサポニンアジュバント、又は付加的な界面活性剤を含まなくてもよい、ＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体）などのそれから生成される粒子を使用し得る、例えば国際公開公報第００／０７６２１号；（４）フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）及びフロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）；（５）インターロイキン（例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２（国際公開公報第９９／４４６３６号）等）、インターフェロン（例えばγインターフェロン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）等のサイトカイン；（６）肺炎球菌多糖体と共に使用するときは必要に応じてミョウバンの実質的な不在下で、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）又は３−Ｏ−脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）、例えば国際公開公報第００／５６３５８号、及びＲＣ５２９；（７）例えばＱＳ２１及び／又は水中油型乳剤と３ｄＭＰＬとの組み合わせ、例えば欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第０８３５３１８号；（８）必要に応じてシトシンの代わりに使用される５−メチルシトシンと共に、ＣｐＧモチーフを含む、すなわち少なくとも１個のＣＧジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド；（９）ポリオキシエチレンエーテル又はポリオキシエチレンエステル、例えば国際公開公報第９９／５２５４９号；（１０）オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤（国際公開公報第０１／２１２０７号）又はオクトキシノール等の少なくとも１つの付加的な非イオン性界面活性剤と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル又はエステル界面活性剤（国際公開公報第０１／２１１５２号）；（１１）サポニン及び免疫刺激性オリゴヌクレオチド（例えばＣｐＧオリゴヌクレオチド）（国際公開公報第００／６２８００号）；（１２）免疫刺激剤及び金属塩の粒子、例えば国際公開公報第００／２３１０５号；（１３）サポニン及び水中油型乳剤、例えば国際公開公報第９９／１１２４１号；（１４）サポニン（例えばＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＋ＩＬ−１２（必要に応じて＋ステロール）、例えば国際公開公報第９８／５７６５９号；（１４）組成物の有効性を高めるための免疫刺激剤として働く他の物質。いくつかの実施形態では、ミョウバン（特にリン酸アルミニウム及び／又は水酸化アルミニウム）及びＭＦ５９を多糖抗原と共に使用する。
【０１３４】
本発明はまた、ワクチン組成物を投与する方法を対象とする。いくつかの実施形態では、ワクチンは、免疫応答を刺激するために有効な量で被験体に投与される。有効量を構成する量は、中でも特に、使用される特定ワクチン、投与される特定アジュバント化合物及び組成物の量、増強すべき免疫応答（体液性又は細胞媒介性）、免疫系の状態（例えば抑制、低下、刺激）、及び所望治療結果に依存する。従って、ワクチンの有効量を構成する量を一般的に示すことは現実的ではない。当業者は、しかしながら、そのような因子を然るべく考慮して適切な量を容易に決定することができる。
【０１３５】
本発明のワクチン組成物は、ヒト及び、例えば小型愛玩動物（ポケットペット）、鳥等を含む非ヒト被験体等の哺乳動物を含む様々な動物被験体に、当業者に周知の従来の方法に従って（例えば経口的に、皮下的に、鼻経路で、局所的に）投与することができる。
【０１３６】
適切なワクチンは、体液性又は細胞媒介性免疫応答のいずれか又は両方を惹起する何らかの物質を含むが、これらに限定されない。適切なワクチンは、生ウイルス及び細菌抗原及び不活性化ウイルス、腫瘍由来、原生動物由来、真菌及び細菌抗原、トキソイド、毒素、多糖、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド等がある。ＢＣＧ（生菌）、コレラ、ペスト及び腸チフス（死菌）、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、不活化ポリオ及び狂犬病（不活性化ウイルス）、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、経口ポリオ、ＳＡＲＳワクチン及び黄熱病（生ウイルス）、破傷風及びジフテリア（トキソイド）、インフルエンザｂ型、髄膜炎菌及び肺炎球菌（細菌多糖）に関して使用されるもののような、従来のワクチンも使用できる。当技術分野で公知の又は本明細書で開示するいかなる抗原も、本発明に従って使用し得る。
【０１３７】
さらに、ある種の現在実験的なワクチン、特に、強い免疫応答を惹起しない、組換えタンパク質、糖タンパク質及びペプチド等の物質も、本発明のイミダゾキノリン化合物に関して有用であることが企図される。例示的な実験的サブユニット抗原は、ウイルス疾患、例えばアデノウイルス、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコの白血病、家禽ペスト、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ブタコレラ、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、日本脳炎、麻疹、パラインフルエンザ、狂犬病、ＲＳウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ロタウイルス、いぼ及び黄熱病などのウイルス性疾患に関連するものを含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
本発明に関する使用のための特異性抗原は、以下に列挙するものを含むが、これらに限定されない。カッコ内の番号は、抗原の代表的情報源を示す。抗原リストの後に情報源のリストを示しており、各々の情報源は、その全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される。
【０１３９】
特異性抗原は以下を含む：髄膜炎菌血清群Ｂ（１−７）からのタンパク質抗原；髄膜炎菌血清群Ｂからの外膜小胞（ＯＭＶ）（８、９、１０、１１）；血清群Ｃからのオリゴ糖（１２）等の、髄膜炎菌血清群Ａ、ＣＷ１３５及び／又はＹからの糖抗原（１３）；肺炎連鎖球菌からの糖抗原（１４、１５、１６）；淋菌からの抗原（１、２、３）；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅからの抗原（１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３）；トラコーマクラミジアからの抗原（２４）；不活性化ウイルス等の、Ａ型肝炎ウイルスからの抗原（２５、２６）；表面及び／又はコア抗原等の、Ｂ型肝炎ウイルスからの抗原（例えば２６、２７）；Ｃ型肝炎ウイルスからの抗原（２８）；必要に応じてペルタクチン及び／又はアグルチノーゲン２及び３と組み合わせた、百日咳ホロ毒素（ＰＴ）及び百日咳菌からの線維状血球凝集素（ＦＨＡ）等の、百日咳菌からの抗原（２９、３０）；ジフテリアトキソイド（３１：第３章）、例えばＣＲＭ１９７突然変異体等のジフテリア抗原（３２）；破傷風トキソイド（３１：第４章）等の破傷風抗原；ＣａｇＡ（３３）、ＶａｃＡ（３３）、ＮＡＰ（３４）、ＨｏｐＸ（５）、ＨｏｐＹ（３５）及び／又はウレアーゼ等の、ピロリ菌からのタンパク質抗原；Ｂ型インフルエンザ菌からの糖抗原（１３）；Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓからの抗原（３６）；ＩＰＶ又はＯＰＶ等のポリオ抗原（３７、３８）；凍結乾燥不活性化ウイルス（４０、ＲａｂＡｖｅｒｔ（登録商標））等の狂犬病抗原（３９）；麻疹、流行性耳下腺炎及び／又は風疹抗原（３１：第９、１０及び１１章）；赤血球凝集素及び／又はノイラミニダーゼ表面タンパク質のようなインフルエンザ抗原（３１：第１９章）；Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓからの抗原（４１）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）からの抗原（４２、４３）；化膿連鎖球菌（Ａ群連鎖球菌）からの抗原（４３、４４、４５）；並びに黄色ブドウ球菌からの抗原（４６）。本発明の組成物は、上記抗原の１又はそれ以上を含み得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本発明の低分子免疫増強剤化合物は、インフルエンザワクチンを投与するための組成物中、アジュバント系において使用される。一部のそのような実施形態では、１又はそれ以上の本発明の低分子免疫増強剤化合物を、必要に応じてＭＦ５９アジュバント等のもう１つ別のアジュバント、並びに赤血球凝集素及び／又はノイラミニダーゼ表面タンパク質等の１又はそれ以上のインフルエンザ抗原（３１：第１９章）と共に使用する。
【０１４１】
糖又は炭水化物抗原を使用する実施形態では、糖又は炭水化物抗原は、抗原性を高めるために輸送タンパク質と複合し得る（４７−５６）。いくつかの実施形態では、輸送タンパク質は、ジフテリア又は破傷風トキソイド等の細菌毒素又はトキソイドである。ＣＲＭ１９７ジフテリアトキソイドはそのようなトキソイドの一例である。他の適切な輸送タンパク質は、髄膜炎菌外膜タンパク質（５７）、合成ペプチド（５８、５９）、熱ショックタンパク質（６０）、百日咳菌タンパク質（６１、６２）、インフルエンザ菌からのプロテインＤ（６３）、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅからの毒素Ａ又はＢ（６４）等を含む。混合物が血清群Ａ及びＣの両方からの莢膜糖を含む実施形態では、ＭｅｎＡ糖：ＭｅｎＣ糖の比（ｗ／ｗ）は１より大きくてよい（例えば２：１、３：１、４：４、５：１、１０：１又はそれ以上）。髄膜炎菌の種々の血清群からの糖を同じか又は異なる輸送タンパク質に複合し得る。
【０１４２】
何らかの適切な複合反応を、必要に応じて適切なリンカーと共に、使用することができる。毒素タンパク質抗原は必要に応じて無毒化し得る（例えば化学的及び／又は遺伝学的手段による百日咳毒素の無毒化（３０））。ジフテリア抗原が組成物中に含まれる場合は、同時に破傷風抗原及び百日咳抗原も含むことが好ましい。同様に、破傷風抗原が含まれる場合は、ジフテリア及び百日咳抗原も同時に含むことが好ましい。同様に、百日咳抗原が含まれる場合は、ジフテリア及び破傷風抗原も同時に含むことが好ましい。
【０１４３】
アジュバント：
本発明のワクチンは、他の免疫調節剤と共に投与し得る。特に、組成物は通常アジュバントを含む。本発明における使用のためのアジュバントは、以下に示すものの１又はそれ以上を含むが、これらに限定されない：
Ａ．無機質含有組成物
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する無機質含有組成物は、アルミニウム塩及びカルシウム塩等の無機塩がある。本発明は、水酸化物（例えばオキシ水酸化物）、リン酸塩（例えばヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩）、硫酸塩等（例えばＶａｃｃｉｎｅ  Ｄｅｓｉｇｎ．．．（１９９５）ｅｄｓ．Ｐｏｗｅｌｌ  ＆  Ｎｅｗｍａｎ．ＩＳＢＮ：０３０６４４８６７Ｘ．Ｐｌｅｎｕｍ．の第８及び９章参照）、又は、種々の無機化合物の混合物（例えば必要に応じて過剰のリン酸塩を含む、リン酸塩と水酸化物アジュバントとの混合物）等の無機塩を含み、但し前記化合物は何らかの適切な形態（例えばゲル、結晶、無定形等）をとり、塩に吸着していることが好ましい。無機質含有組成物はまた、金属塩の粒子としても製剤し得る（国際公開公報第００／２３１０５号）。
【０１４４】
アルミニウム塩は、Ａｌ３＋の用量が０．２−１．０ｍｇ／用量であるように本発明のワクチン中に含まれ得る。
【０１４５】
１つの実施形態では、本発明における使用のためのアルミニウムベースのアジュバントは、リン酸緩衝液中の抗原をミョウバンと混合し、その後水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウム等の塩基で滴定し、沈殿させることによってインサイチューで形成されるような、ミョウバン（硫酸カリウムアルミニウム（ＡｌＫ（ＳＯ４）２））又はミョウバン誘導体である。
【０１４６】
本発明のワクチン製剤における使用のためのもう１つのアルミニウムベースのアジュバントは、約５００ｍ２／ｇの表面積を有する優れた吸着剤である、水酸化アルミニウムアジュバント（Ａｌ（ＯＨ）３）又は結晶性オキシ水酸化アルミニウム（ＡｌＯＯＨ）である。あるいは、水酸化アルミニウムアジュバントのヒドロキシル基の一部又は全部の代わりにリン酸基を含む、リン酸アルミニウムアジュバント（ＡｌＰＯ４）又はヒドロキシリン酸アルミニウムが提供される。ここで提供する好ましいリン酸アルミニウムアジュバントは、無定形で、酸性、塩基性及び中性媒質に可溶性である。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明のアジュバントは、リン酸アルミニウムと水酸化アルミニウムの両方を含む。そのより特定の実施形態では、アジュバントは、リン酸アルミニウム対水酸化アルミニウムの重量比が２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１又は９：１以上であるように、水酸化アルミニウムよりも大きい量のリン酸アルミニウムを有する。さらにより詳細には、ワクチン中のアルミニウム塩は、０．４−１．０ｍｇ／ワクチン用量、又は０．４−０．８ｍｇ／ワクチン用量、又は０．５−０．７ｍｇ／ワクチン用量、又は約０．６ｍｇ／ワクチン用量で存在する。
【０１４８】
一般に、好ましいアルミニウムベースのアジュバント、又はリン酸アルミニウム対水酸化アルミニウム等の多数のアルミニウムベースのアジュバントの比率は、抗原が所望ｐＨでアジュバントと反対の電荷を担持するように、分子間の静電的誘引作用の最適化によって選択される。例えばリン酸アルミニウムアジュバント（等電点＝４）は、ｐＨ７．４でリソソームを吸着するが、アルブミンは吸着しない。アルブミンを標的とする場合は、水酸化アルミニウムアジュバントが選択される（等電点＝１１．４）。あるいは、リン酸による水酸化アルミニウムの前処理は、その等電点を低下させ、より塩基性の抗原に対して好ましいアジュバントにする。
【０１４９】
Ｂ．油性乳剤
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する油性乳剤組成物は、ＭＦ５９（５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０及び０．５％スパン８５、ミクロフルイダイザーを用いてサブミクロン粒子に製剤される）等のスクアレン−水乳剤を含む。国際公開公報第９０／１４８３７号参照。また、Ｐｏｄｄａ，“Ｔｈｅ  ａｄｊｕｖａｔｅｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｖｅｌ  ａｄｊｕｖａｎｔｓ：ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＭＦ５９−ａｄｊｕｖａｎｔｅｄ  ｖａｃｃｉｎｅ”，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００１）１９：２６７３−２６８０；Ｆｒｅｙら、“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ＭＦ５９−ａｄｊｕｖａｎｔｅｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ａｄｊｕｖａｎｔｅｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｅｌｄｅｒｌｙ  ａｄｕｌｔｓ”，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００３）２１：４２３４−４２３７も参照のこと。ＭＦ５９は、ＦＬＵＡＤ（登録商標）インフルエンザウイルス三価サブユニットワクチンにおけるアジュバントとして使用されている。
【０１５０】
組成物における使用のための特に好ましいアジュバントは、サブミクロンの水中油型乳剤である。ここでの使用のための好ましいサブミクロン水中油型乳剤は、４−５％ｗ／ｖスクアレン、０．２５−１．０％ｗ／ｖＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）及び／又は０．２５−１．０％スパン８５（登録商標）（トリオレイン酸ソルビタン）、及び必要に応じてＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１’−２’−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミン（ＭＴＰ−ＰＥ）を含むサブミクロン水中油型乳剤等の、必要に応じて様々な量のＭＴＰ−ＰＥを含むスクアレン／水乳剤、例えば「ＭＦ５９」（国際公開公報第９０／１４８３７号；米国特許第６，２９９，８８４号及び同第６，４５１，３２５号、及びＯｔｔら、“ＭＦ５９――Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｓａｆｅ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ”ｉｎ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ａｎｄ  Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｄｓ．）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９５，２７７−２９６頁）として知られるサブミクロン水中油型乳剤である。ＭＦ５９は、モデル１１０Ｙ型ミクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ，Ｎｅｗｔｏｎ，ＭＡ）等のミクロフルイダイザーを用いてサブミクロン粒子に製剤された、４−５％ｗ／ｖスクアレン（例えば４．３％）、０．２５−０．５％ｗ／ｖＴｗｅｅｎ８０（登録商標）及び０．５％ｗ／ｖスパン８５（登録商標）を含み、及び必要に応じて様々な量のＭＴＰ−ＰＥを含む。例えばＭＴＰ−ＰＥは、約０−５００μｇ／用量、より好ましくは０−２５０μｇ／用量、最も好ましくは０−１００μｇ／用量の量で存在し得る。ここで使用する、「ＭＦ５９−０」という用語は、ＭＴＰ−ＰＥを含まない上記サブミクロン水中油型乳剤を指し、ＭＦ５９−ＭＴＰは、ＭＴＰ−ＰＥを含む製剤を表わす。例えば「ＭＦ５９−１００」は１００μｇ  ＭＴＰ−ＰＥ／用量を含む、等々。ここで使用するためのもう１つのサブミクロン水中油型乳剤、ＭＦ６９は、４．３％ｗ／ｖスクアレン、０．２５％ｗ／ｖＴｗｅｅｎ８０（登録商標）及び０．７５％ｗ／ｖスパン８５（登録商標）、及び必要に応じてＭＴＰ−ＰＥを含む。さらにもう１つのサブミクロン水中油型乳剤は、やはりサブミクロン乳剤にミクロフルイダイズされた、１０％スクアレン、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）、５％プルロニックブロックポリマーＬ１２１及びｔｈｒ−ＭＤＰを含む、ＳＡＦとしても知られるＭＦ７５である。ＭＦ７５−ＭＴＰは、１００−４００μｇ  ＭＴＰ−ＰＥ／用量等の、ＭＴＰを含むＭＦ７５製剤を表わす。
【０１５１】
本発明における使用のためのサブミクロン水中油型乳剤、その製造方法及びムラミルペプチド等の免疫刺激剤は、国際公開公報第９０／１４８３７号及び米国特許第６，２９９，８８４号及び同第６，４５１，３２５号に詳述されている。
【０１５２】
フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）及びフロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。
【０１５３】
Ｃ．サポニン製剤
サポニン製剤も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。サポニンは、広範囲の植物種の樹皮、葉、幹、根、さらには花において認められるステロール配糖体及びトリテルペノイド配糖体の異種グループである。バラ科キナヤ（Ｑｕｉｌｌａｉａ  ｓａｐｏｎａｒｉａ  Ｍｏｌｉｎａ）の木の樹皮から単離されるサポニンは、アジュバントとして広く研究されてきた。サポニンはまた、Ｓｍｉｌａｘ  ｏｒｎａｔａ（サルサパリラ）、Ｇｙｐｓｏｐｈｉｌｌａ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（ブライドベール）及びＳａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉａｎａｌｉｓ（サボンソウ根）から商業的に入手できる。サポニンアジュバント製剤は、ＱＳ２１等の精製製剤、並びにＩＳＣＯＭ等の脂質製剤を含む。
【０１５４】
サポニン組成物は、高速薄層クロマトグラフィー（ＨＰ−ＴＬＣ）及び逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いて精製されてきた。これらの手法を用いて、ＱＳ７、ＱＳ１７、ＱＳ１８、ＱＳ２１、ＱＨ−Ａ、ＱＨ−Ｂ及びＱＨ−Ｃを含む、特異的精製分画が特定された。好ましくは、サポニンはＱＳ２１である。ＱＳ２１の生産方法は、米国特許第５，０５７，５４０号に開示されている。サポニン製剤はまた、コレステロール等のステロールを含み得る（国際公開公報第９６／３３７３９号参照）。
【０１５５】
サポニンとコレステロールとの組み合わせは、免疫刺激複合体（Ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＩＳＣＯＭ）と呼ばれる独特の粒子を形成するために使用できる。ＩＳＣＯＭは、典型的にはホスファチジルエタノールアミン又はホスファチジルコリン等のリン脂質を同時に含む。いかなる公知のサポニンもＩＳＣＯＭにおいて使用できる。好ましくは、ＩＳＣＯＭは、Ｑｕｉｌ  Ａ、ＱＨＡ及びＱＨＣの１又はそれ以上を含む。ＩＳＣＯＭはさらに、欧州特許第０１０９９４２号、国際公開公報第９６／１１７１１号及び同第９６／３３７３９号に述べられている。必要に応じて、ＩＳＣＯＭは付加的な界面活性剤を含まなくてもよい。国際公開公報第００／０７６２１号参照。
【０１５６】
サポニンベースのアジュバントの開発の総説は、Ｂａｒｒら、“ＩＳＣＯＭｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｓａｐｏｎｉｎ  ｂａｓｅｄ  ａｄｊｕｖａｎｔｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９８）３２：２４７−２７１に見られる。また、Ｓｊｏｌａｎｄｅｒら、“Ｕｐｔａｋｅ  ａｎｄ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｏｒａｌｌｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  ｓａｐｏｎｉｎ  ａｎｄ  ＩＳＣＯＭ  ｖａｃｃｉｎｅｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９８）３２：３２１−３３８も参照。
Ｄ．ビロゾーム（ｖｉｒｏｓｏｍｅ）及びウイルス様粒子（ＶＬＰ）
ビロゾーム及びウイルス様粒子（ＶＬＰ）も本発明におけるアジュバントとして使用できる。これらの構造は一般に、必要に応じてリン脂質と組み合わせた又はリン脂質と共に製剤された、ウイルスからの１又はそれ以上のタンパク質を含む。それらは一般に非病原性、非複製性であり、一般にいかなる天然ウイルスゲノムも含まない。ウイルスタンパク質は、組換え生産されるか又は全ウイルスから単離され得る。ビロゾーム又はＶＬＰにおける使用に適するこれらのウイルスタンパク質は、インフルエンザウイルス（ＨＡ又はＮＡなど）、Ｂ型肝炎ウイルス（コア又はキャプシドタンパク質など）、Ｅ型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、ＲＮＡ−ファージ、Ｑβ−ファージ（コートタンパク質など）、ＧＡ−ファージ、ｆｒ−ファージ、ＡＰ２０５ファージ、及びＴｙ（レトロトランスポゾンＴｙタンパク質ｐ１など）に由来するタンパク質を含む。ＶＬＰは、国際公開公報第０３／０２４４８０号、同第０３／０２４４８１号及びＮｉｉｋｕｒａら、“Ｃｈｉｍｅｒｉｃ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｅ  Ｖｉｒｕｓ−Ｌｉｋｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｓ  ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｖｅｈｉｃｌｅ  Ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ  Ｆｏｒｅｉｇｎ  Ｅｐｉｔｏｐｅｓ”，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００２）２９３：２７３−２８０；Ｌｅｎｚら、“Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ−Ｌｉｋｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｉｎｄｕｃｅ  Ａｃｕｔｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｃｅｌｌｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００１）５２４６−５３５５；Ｐｉｎｔｏら、“Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ（ＨＰＶ）−１６  Ｌ１  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  Ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＨＰＶ−１６  Ｌ１  Ｖｉｒｕｓ−Ｌｉｋｅ  Ｐａｒｔｉｃｅｌｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（２００３）１８８：３２７−３３８；及びＧｅｒｂｅｒら、“Ｈｕｍａｎ  Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ−Ｌｉｋｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ａｒｅ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｏｒａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｓ  ｗｈｅｎ  Ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｈｅａｔ−Ｌａｂｉｌｅ  Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  Ｍｕｔａｎｔ  Ｒ１９２Ｇ  ｏｒ  ＣｐＧ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００１）７５（１０）：４７５２−４７６０においてさらに論じられている。ビロゾームは、例えばＧｌｕｃｋら、“Ｎｅｗ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ”，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００２）２０：Ｂ１０−Ｂ１６においてさらに論じられている。鼻内三価ＩＮＦＬＥＸＡＬ（登録商標）製品｛Ｍｉｓｃｈｌｅｒ  ＆  Ｍｅｔｃａｌｆｅ（２００２）Ｖａｃｃｉｎｅ  ２０  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｂ１７−２３｝及びＩＮＦＬＵＶＡＣ  ＰＬＵＳ（登録商標）製品では、免疫増強再���成インフルエンザビロゾーム（ＩＲＩＶ）がサブユニット抗原送達システムとして使用されている。
【０１５７】
Ｅ．細菌又は微生物誘導体
本発明における使用に適するアジュバントは、以下のような細菌又は微生物誘導体を含む：
（１）腸内細菌リポ多糖（ＬＰＳ）の非毒性誘導体
そのような誘導体は、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）及び３−Ｏ−脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）を含む。３ｄＭＰＬは、４、５又は６本のアシル化された鎖と３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質Ａの混合物である。３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質Ａの好ましい「小型粒子」形態は、欧州特許第０６８９４５４号に開示されている。そのような３ｄＭＰＬの「小型粒子」は、０．２２ミクロンの膜で滅菌ろ過されるのに十分な程度に小さい（欧州特許第０６８９４５４号参照）。他の非毒性ＬＰＳ誘導体は、リン酸アミノアルキルグルコサミニド誘導体、例えばＲＣ−５２９等のモノホスホリル脂質Ａミミックを含む。Ｊｏｈｎｓｏｎら、（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ９：２２７３−２２７８参照。
【０１５８】
（２）脂質Ａ誘導体
脂質Ａ誘導体は、ＯＭ−１７４等の大腸菌からの脂質Ａの誘導体を含む。ＯＭ−１７４は、例えばＭｅｒａｌｄｉら、“ＯＭ−１７４，ａ  Ｎｅｗ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ，Ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｗｉｔｈ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  ２４２−３１０  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｃｉｒｃｕｍｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ”，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００３）２１：２４８５−２４９１；及びＰａｊａｋら、“Ｔｈｅ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  ＯＭ−１７４  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｂｏｔｈ  ｔｈｅ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ”，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００３）２１：８３６−８４２に述べられている。
【０１５９】
（３）免疫刺激オリゴヌクレオチド
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する免疫刺激オリゴヌクレオチドは、ＣｐＧモチーフを含むヌクレオチド配列（非メチル化シトシンとそれに続くグアノシンを含み、リン酸結合によって連結される配列）を含む。パリンドローム又はポリ（ｄＧ）配列を含む細菌二本鎖ＲＮＡ又はオリゴヌクレオチドも、免疫刺激性であることが示されている。
【０１６０】
ＣｐＧは、ホスホロチオエート修飾等のヌクレオチド修飾／類似体を含むことができ、二本鎖又は一本鎖であり得る。必要に応じて、グアノシンは、２’−デオキシ−７−デアザグアノシン等の類似体で置換されていてもよい。可能な類似体置換の例に関しては、Ｋａｎｄｉｍａｌｌａら、“Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｍｏｔｉｆ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎ：ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ”，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３）３１（９）：２３９３−２４００；国際公開公報第０２／２６７５７号及び同第９９／６２９２３号参照。ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアジュバント作用はさらに、Ｋｒｉｅｇ，“ＣｐＧ  ｍｏｔｉｆｓ：ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  ｉｎ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｅｘｔｒａｃｔｓ？”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３）９（７）：８３１−８３５；ＭｃＣｌｕｓｋｉｅら、“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｄ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｐｒｉｍｅ−ｂｏｏｓｔ  ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｔｉｇｅｎ  ａｎｄ  ＣｐＧ  ＤＮＡ”，ＦＥＭＳ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（２００２）３２：１７９−１８５；国際公開公報第９８／４０１００号；米国特許第６，２０７，６４６号；米国特許第６，２３９，１１６号及び同第６，４２９，１９９号において論じられている。
【０１６１】
ＣｐＧ配列は、モチーフＧＴＣＧＴＴ又はＴＴＣＧＴＴ等のＴＬＲ９を対象とし得る。Ｋａｎｄｉｍａｌｌａら、“Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ９：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｎｏｖｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ＣｐＧ  ＤＮＡｓ”、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３）３１（ｐａｒｔ３）：６５４−６５８参照。ＣｐＧ配列は、ＣｐＧ−Ａ  ＯＤＮ等のＴｈ１免疫応答を誘導するために特異的であり得るか、又はＣｐＧ−Ｂ  ＯＤＮ等のＢ細胞応答を誘導するために特異的であり得る。ＣｐＧ−Ａ及びＣｐＧ−Ｂ  ＯＤＮは、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌら、“ＣｐＧ−Ａ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ＩＦＮ−ｇａｍｍａ−Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１０  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ＩＦＮ−ａｌｐｈａ”，Ｊ．Ｉｍｍｎｏｌ．（２００３）１７０（８）：４０６１−４０６８；Ｋｒｉｅｇ，“Ｆｒｏｍ  Ａ  ｔｏ  Ｚ  ｏｎ  ＣｐＧ”，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００２）２３（２）：６４−６５及び国際公開公報第０１／９５９３５号において論じられている。好ましくは、ＣｐＧはＣｐＧ−Ａ  ＯＤＮである。
【０１６２】
好ましくは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端が受容体認識のためにアクセス可能であるように構築される。必要に応じて、２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドがそれらの３’末端で結合して、「イムノマー（ｉｍｍｕｎｏｍｅｒｓ）」を形成し得る。例えばＫａｎｄｉｍａｌｌａら、“Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ＣｐＧ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｆｆｅｃｔ  ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ”，ＢＢＲＣ（２００３）３０６：９４８−９５３；Ｋａｎｄｉｍａｌｌａら、“Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ９：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｎｏｖｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ＧｐＧ  ＤＮＡｓ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３）３１（ｐａｒｔ３）：６５４−６５８；Ｂｈａｇａｔら、“ＣｐＧ  ｐｅｎｔａ−  ａｎｄ  ｈｅｘａｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ”，ＢＢＲＣ（２００３）３００：８５３−８６１及び国際公開公報第０３／０３５８３６号参照。
【０１６３】
（４）ＡＤＰ−リボシル化毒素及びその無毒化誘導体
細菌ＡＤＰ−リボシル化毒素及びその無毒化誘導体は、本発明におけるアジュバントとして使用し得る。好ましくは、タンパク質は、大腸菌（すなわち大腸菌易熱性エンテロトキシン「ＬＴ」）、コレラ菌（「ＣＴ」）又は百日咳菌（「ＰＴ」）に由来する。粘膜アジュバントとしての無毒化ＡＤＰ−リボシル化毒素の使用は国際公開公報第９５／１７２１１号に、腸管外アジュバントとしての使用は国際公開公報第９８／４２３７５号に述べられている。好ましくは、アジュバントは、ＬＴ−Ｋ６３、ＬＴ−Ｒ７２及びＬＴＲ１９２Ｇ等の無毒化ＬＴ突然変異体である。ＡＤＰ−リボシル化毒素及びその無毒化誘導体、特にＬＴ−Ｋ６３及びＬＴ−Ｒ７２のアジュバントとしての使用は、以下の参考文献において見られる：Ｂｅｉｇｎｏｎら、“Ｔｈｅ  ＬＴＲ７２  Ｍｕｔａｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｔ−Ｌａｂｉｌｅ  Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  ｏｆ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｈｅ  Ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｔｏ  Ｅｌｉｃｉｔ  ＣＤ４＋Ｔ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅ  Ｇａｍｍａ  Ｉｎｅｒｆｅｒｏｎ  ａｆｔｅｒ  Ｃｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｎｔｏ  Ｂａｒｅ  Ｓｋｉｎ”，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００２）７０（６）：３０１２−３０１９；Ｐｉｚｚａら、“Ｍｕｃｏｓａｌ  ｖａｃｃｉｎｅｓ：ｎｏｎ  ｔｏｘｉｃ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ＬＴ  ａｎｄ  ＣＴ  ａｓ  ｍｕｃｏｓａｌ  ａｄｊｕｖａｎｔｓ”，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００１）１９：２５３４−２５４１；Ｐｉｚｚａら、“ＬＴＫ６３  ａｎｄ  ＬＴＲ７２，ｔｗｏ  ｍｕｃｏｓａｌ  ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ｒｅａｄｙ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ（２０００）２９０（４−５）：４５５−４６１；Ｓｃｈａｒｔｏｎ−Ｋｅｒｓｔｅｎら、“Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｎｇ  Ｅｘｏｔｏｘｉｎｓ，Ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ａｎｄ  Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ”，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０００）６８（９）：５３０６−５３１３；Ｒｙａｎら、“Ｍｕｔａｎｔｓ  ｏｆ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｈｅａｔ−Ｌａｂｉｌｅ  Ｔｏｘｉｎ  Ａｃｔ  ａｓ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｍｕｃｏｓａｌ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｎａｓａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｎ  Ａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ  Ｖａｃｃｉｎｅ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｏｎｔｏｘｉｃ  ＡＢ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ａｃｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  Ｔｈ１  ａｎｄ  Ｔｈ２  Ｃｅｌｌｓ”，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９９）６７（１２）：６２７０−６２８０；Ｐａｒｔｉｄｏｓら、“Ｈｅａｔ−ｌａｂｉｌｅ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  ｏｆ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｕｔａｎｔ  ＬＴＫ６３  ｅｎｈａｎｃｅ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌｌｙ  ｃ��−ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．（１９９９）６７（３）：２０９−２１６；Ｐｅｐｐｏｌｏｎｉら、“Ｍｕｔａｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ｈｅａｔ−ｌａｂｉｌｅ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  ａｓ  ｓａｆｅ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｎｇ  ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｖａｃｃｉｎｅｓ”，Ｖａｃｃｉｎｅｓ（２００３）２（２）：２８５−２９３；及びＰｉｎｅら、“Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅ  ａｎｄ  ａ  ｄｅｔｏｘｉｆｉｅｄ  ｍｕｔａｎｔ  ｏｆ  ｈｅａｔ  ｌａｂｉｌｅ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  ｆｒｏｍ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＬＴＫ６３）”Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ（２００２）８５（１−３）：２６３−２７０。アミノ酸置換についての数字参照は、好ましくはＤｏｍｅｎｉｇｈｉｎｉら、Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ（１９９５）１５（６）：１１６５−１１６７に述べられているＡＤＰ−リボシル化毒素のＡ及びＢサブユニットのアラインメントに基づく。
【０１６４】
Ｆ．生体接着剤及び粘膜接着剤
生体接着剤及び粘膜接着剤も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。適切な生体接着剤は、エステル化ヒアルロン酸ミクロスフェア（Ｓｉｎｇｈら、（２００１）Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅ．７０：２６７−２７６）又はポリアクリル酸の架橋誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖及びカルボキシメチルセルロース等の粘膜接着剤を含む。キトサン及びその誘導体も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。例えば国際公開公報第９９／２７９６０号。
【０１６５】
Ｇ．微粒子
微粒子も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。生分解性かつ非毒性の材料（例えばポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトン等）とポリ（ラクチド−コグリコリド）から形成される微粒子（すなわち直径〜１００ｎｍから〜１５０μｍ、より好ましくは直径〜２００ｎｍから〜３０μｍ、最も好ましくは直径〜５００ｎｍから〜１０μｍ）が好ましく、必要に応じて負に荷電した表面（例えばＳＤＳで）又は正に荷電した表面（例えばＣＴＡＢ等の陽イオン性洗剤で）を有するように処理される。
【０１６６】
Ｈ．リポソーム
アジュバントとしての使用に適するリポソーム製剤の例は、米国特許第６，０９０，４０６号、同第５，９１６，５８８号及び欧州特許第０６２６１６９号に述べられている。
【０１６７】
Ｉ．ポリオキシエチレンエーテル及びポリオキシエチレンエステル製剤
本発明における使用に適するアジュバントは、ポリオキシエチレンエーテル及びポリオキシエチレンエステルを含む。国際公開公報第９９／５２５４９号。そのような製剤はさらに、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤（国際公開公報第０１／２１２０７号）並びにオクトキシノール等の少なくとも１つの付加的な非イオン性界面活性剤と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル又はエステル界面活性剤（国際公開公報第０１／２１１５２号）を含む。
【０１６８】
好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群：ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（ラウレス９）、ポリオキシエチレン−９−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−８−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−３５−ラウリルエーテル及びポリオキシエチレン−２３−ラウリルエーテルから選択される。
【０１６９】
Ｊ．ポリホスファゼン（ＰＣＰＰ）
ＰＣＰＰ製剤は、例えばＡｎｄｒｉａｎｏｖら、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｂｙ  ｃｏａｃｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（１９９８）１９（１−３）：１０９−１１５及びＰａｙｎｅら、“Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅ  Ｍａｔｒｉｃｅｓ”，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ（１９９８）３１（３）：１８５−１９６に述べられている。
【０１７０】
Ｋ．ムラミルペプチド
本発明におけるアジュバントとしての使用に適するムラミルペプチドの例は、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチル−ノルムラミル−ｌ−アラニル−ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）、及びＮ−アセチルムラミル−ｌ−アラニル−ｄ−イソグルタミニル−ｌ−アラニン−２−（１’−２’−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミン（ＭＴＰ−ＰＥ）を含む。
【０１７１】
Ｌ．２−Ｈ及び２−アルキルイミダゾキノリン化合物
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する２−Ｈ及び２−アルキルイミダゾキノリン化合物の例は、Ｓｔａｎｌｅｙ，“Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００２）２７（７）：５７１−５７７；Ｊｏｎｅｓ，“Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ  ３Ｍ”，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００３）４（２）：２１４−２１８；及び米国特許第４，６８９，３３８号、同第５，３８９，６４０号、同第５，２６８，３７６号、同第４，９２９，６２４号、同第５，２６６，５７５号、同第５，３５２，７８４号、同第５，４９４，９１６号、同第５，４８２，９３６号、同第５，３４６，９０５号、同第５，３９５，９３７号、同第５，２３８，９４４号、同第６，０８３，５０５号及び同第５，５２５，６１２号においてさらに説明されている、イミキモドとその類似体とを含む。
【０１７２】
Ｍ．チオセミカルバゾン化合物
全て本発明におけるアジュバントとしての使用に適する、チオセミカルバゾン化合物の例、並びに化合物を製剤する、製造する及びスクリーニングする方法は、国際公開公報第０４／６０３０８号に述べられているものを含む。チオセミカルバゾンは、ＴＮＦ−α等のサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激において特に有効である。
【０１７３】
Ｎ．トリプタントリン化合物
全て本発明におけるアジュバントとしての使用に適する、トリプタントリン化合物の例、並びに化合物を製剤する、製造する及びスクリーニングする方法は、国際公開公報第０４／６４７５９号に述べられているものを含む。トリプタントリン化合物は、ＴＮＦ−α等のサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激において特に有効である。
【０１７４】
本発明はまた、上記で特定したアジュバントの１又はそれ以上の態様の組み合わせを含み得る。例えば以下のアジュバント組成物が本発明において使用し得る：
（１）サポニンと水中油型乳剤（国際公開公報第９９／１１２４１号）；
（２）サポニン（例えばＱＳ２１）＋非毒性ＬＰＳ誘導体（例えば３ｄＭＰＬ）（国際公開公報第９４／００１５３号参照）；
（３）サポニン（例えばＱＳ２１）＋非毒性ＬＰＳ誘導体（例えば３ｄＭＰＬ）＋コレステロール；
（４）サポニン（例えばＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＋ＩＬ−１２（必要に応じて＋ステロール）（国際公開公報第９８／５７６５９号）；
（５）例えばＱＳ２１及び／又は水中油型乳剤と３ｄＭＰＬとの組み合わせ（欧州特許出願第０８３５３１８号、同第０７３５８９８号及び同第０７６１２３１号参照）；
（６）サブミクロン乳剤にミクロフルイダイズされた又はより大きな粒径の乳剤を生成するためにボルテックスされた、１０％スクアレン、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０、５％プルロニックブロックポリマーＬ１２１及びｔｈｒ−ＭＤＰを含むＳＡＦ；
（７）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０及び、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）及び細胞壁骨格（ＣＷＳ）から成る群からの１又はそれ以上の細菌細胞壁成分、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（登録商標））を含むＲｉｂｉ（登録商標）アジュバント系（ＲＡＳ）、（Ｒｉｂｉ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ）；並びに
（８）１又はそれ以上の無機塩（アルミニウム塩など）＋ＬＰＳの非毒性誘導体（３ｄＭＰＬなど）；
（９）１又はそれ以上の無機塩（アルミニウム塩など）＋免疫刺激性オリゴヌクレオチド（ＣｐＧモチーフを含むヌクレオチド配列など）。
【０１７５】
Ｏ．ヒト免疫調節剤
本発明におけるアジュバントとしての使用に適するヒト免疫調節剤は、インターロイキン（例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２等）、インターフェロン（例えばインターフェロン−γ）、マクロファージコロニー刺激因子及び腫瘍壊死因子等のサイトカインを含む。
【０１７６】
アルミニウム塩及びＭＦ５９は、注射用インフルエンザワクチンに関する使用のために好ましいアジュバントである。細菌毒素及び生体接着剤は、鼻ワクチン等の経粘膜送達ワクチンに関する使用のために好ましいアジュバントである。
【０１７７】
抗原：
本発明の組成物は、本発明の治療、予防又は診断方法における使用のために１又はそれ以上の抗原と共に投与し得る。好ましい抗原は以下に列記するものを含む。加えて、本発明の組成物は、以下に列記する病原体のいずれかによって引き起こされる感染を治療する又は予防するために使用し得る。以下で述べる抗原との組み合わせに加えて、本発明の組成物はまた、ここで述べるようなアジュバントとも組み合わせ得る。
【０１７８】
本発明に関する使用のための抗原は、以下に示す抗原の１又はそれ以上、あるいは以下に示す病原体の１又はそれ以上に由来する抗原を含むが、これらに限定されない：
Ａ．細菌抗原
本発明における使用に適する細菌抗原は、細菌から単離し得る、精製し得る又は細菌に由来し得るタンパク質、多糖、リポ多糖及び外膜小胞を含む。加えて、細菌抗原は、細菌溶解産物及び不活性化細菌製剤を含み得る。細菌抗原は組換え発現によって生産し得る。細菌抗原は、好ましくはその生活環の少なくとも１つの段階の間に細菌の表面に曝露されるエピトープを含む。細菌抗原は、好ましくは多数の血清型を越えて保存される。細菌抗原は、以下に示す細菌の１又はそれ以上に由来する抗原並びに以下で特定する特異性抗原の例を含む。
【０１７９】
髄膜炎菌：髄膜炎抗原は、Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ及び／又はＢ等の髄膜炎菌血清群から精製される又はそれらに由来するタンパク質（参考文献１−７で特定されるものなど）、糖（多糖、オリゴ糖又はリポ多糖を含む）、又は外膜小胞（参考文献８、９、１０、１１）を含み得る。髄膜炎タンパク質抗原は、接着、自己輸送体、毒素、Ｆｅ獲得タンパク質、及び膜関連タンパク質（好ましくは内在性外膜タンパク質）から選択し得る。
【０１８０】
肺炎連鎖球菌：肺炎連鎖球菌抗原は、肺炎連鎖球菌からの糖（多糖又はオリゴ糖を含む）及び／又はタンパク質であり得る。糖抗原は、血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆから選択され得る。タンパク質抗原は、国際公開公報第９８／１８９３１号、国際公開公報第９８／１８９３０号、米国特許第６，６９９，７０３号、米国特許第６，８００，７４４号、国際公開公報第９７／４３３０３号及び国際公開公報第９７／３７０２６号において特定されるタンパク質から選択され得る。肺炎連鎖球菌タンパク質は、ポリヒスチジントリアドファミリー（ＰｈｔＸ）、コリン結合タンパク質ファミリー（ＣｂｐＸ）、ＣｂｐＸトランケート、ＬｙｔＸファミリー、ＬｙｔＸトランケート、ＣｂｐＸトランケート−ＬｙｔＸトランケートキメラタンパク質、ニューモリシン（Ｐｌｙ）、ＰｓｐＡ、ＰｓａＡ、Ｓｐ１２８、Ｓｐ１０１、Ｓｐ１３０、Ｓｐ１２５又はＳｐ１３３から選択され得る。
【０１８１】
化膿連鎖球菌（Ａ群連鎖球菌）：Ａ群連鎖球菌抗原は、国際公開公報第０２／３４７７１又は同第第ＷＯ２００５／０３２５８２号（ＧＡＳ４０を含む）において特定されるタンパク質、ＧＡＳ  Ｍタンパク質のフラグメントの融合物（国際公開公報第０２／０９４８５１号及びＤａｌｅ，Ｖａｃｃｉｎｅ（１９９９）１７：１９３−２００及びＤａｌｅ，Ｖａｃｃｉｎｅ１４（１０）：９４４−９４８に述べられているものを含む）、フィブロネクチン結合タンパク質（Ｓｆｂ１）、連鎖球菌ヘム関連タンパク質（Ｓｈｐ）及びストレプトリジンＳ（ＳａｇＡ）を含み得る。
【０１８２】
Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ：モラクセラ属抗原は、国際公開公報第０２／１８５９５号及び同第９９／５８５６２号において特定される抗原、外膜タンパク質抗原（ＨＭＷ−ＯＭＰ）、Ｃ抗原及び／又はＬＰＳを含む。
【０１８３】
百日咳菌：百日咳抗原は、必要に応じてペルタクチン及び／又はアグルチノーゲン２及び３抗原と組み合わせた、百日咳ホロ毒素（ＰＴ）及び百日咳菌からの線維状血球凝集素（ＦＨＡ）を含む。
【０１８４】
黄色ブドウ球菌：黄色ブドウ球菌抗原は、ＳｔａｐｈＶＡＸ（登録商標）等の、必要に応じて非毒性組換え緑膿菌体外毒素Ａと複合した黄色ブドウ球菌５及び８型莢膜多糖、あるいは表面タンパク質に由来する抗原、インベイシン（ロイコシジン、キナーゼ、ヒアルロニダーゼ）、食細胞貪食を阻害する表面因子（莢膜、プロテインＡ）、カロチノイド、カタラーゼ産生、プロテインＡ、コアグラーゼ、凝固因子、及び／又は真核細胞膜を溶解する膜傷害毒素（必要に応じて無毒化された）（ヘモリシン、ロイコトキシン、ロイコシジン）を含む。
【０１８５】
表皮ブドウ球菌：表皮ブドウ球菌抗原は、粘液関連抗原（ＳＡＡ）を含む。
【０１８６】
破傷風菌（破傷風）：破傷風抗原は、破傷風トキソイド（ＴＴ）を含み、好ましくは本発明の組成物と結合／複合した輸送タンパク質として使用される。
【０１８７】
ジフテリア菌（ジフテリア）：ジフテリア抗原は、ＣＲＭ１９７等の、好ましくは無毒化されたジフテリア毒素を含む。加えて、ＡＤＰリボシル化を調節する又は阻害することができる又はＡＤＰリボシル化に関連する抗原が、本発明の組成物との組み合わせ／併用投与／複合のために考慮される。ジフテリアトキソイドは輸送タンパク質として使用し得る。
【０１８８】
インフルエンザ菌Ｂ型（Ｈｉｂ）：Ｈｉｂ抗原は、Ｈｉｂ糖抗原を含む。
【０１８９】
緑膿菌：シュードモナス属抗原は、内毒素Ａ、Ｗｚｚタンパク質、緑膿菌ＬＰＳ、より詳細にはＰＡＯ１（Ｏ５血清型）から単離されるＬＰＳ、及び／又は外膜タンパク質Ｆ（ＯｐｒＦ）を含む外膜タンパク質（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００１  Ｍａｙ；６９（５）：３５１０−３５１５）を含む。
【０１９０】
レジオネラ・ニューモフィラ菌：細菌抗原は、レジオネラ・ニューモフィラ菌に由来し得る。
【０１９１】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）：Ｂ群連鎖球菌抗原は、国際公開公報第０２／３４７７１号、同第０３／０９３３０６号、同第０４／０４１１５７号又は同第２００５／００２６１９号において特定されるタンパク質又は糖抗原（タンパク質ＧＢＳ８０、ＧＢＳ１０４、ＧＢＳ２７６及びＧＢＳ３２２を含み、及び血清型Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ／ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩに由来する糖抗原を含む）を含む。
【０１９２】
淋菌：淋病抗原は、ＰｏｒＢのようなＰｏｒ（又はポーリン）タンパク質（Ｚｈｕら、Ｖａｃｃｉｎｅ（２００４）２２：６６０−６６９参照）、ＴｂｐＡ及びＴｂｐＢ等のトランスフェリン結合タンパク質（Ｐｒｉｃｅら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）７１（１）：２７７−２８３参照）、不透過性タンパク質（ｏｐａｃｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（Ｏｐａなど）、還元調節性タンパク質（Ｒｍｐ）、及び外膜小胞（ＯＭＶ）製剤（Ｐｌａｎｔｅら、Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０００）１８２：８４８−８５５参照）を含む。例えば国際公開公報第９９／２４５７８号、同第９９／３６５４４号、同第９９／５７２８０号、同第０２／０７９２４３号も参照のこと。
【０１９３】
トラコーマクラミジア：トラコーマクラミジア抗原は、血清型Ａ、Ｂ、Ｂａ及びＣ（トラコーマの病原体、失明の原因）、血清型Ｌ１、Ｌ２及びＬ３（性病性リンパ肉芽腫に関連する）、及び血清型Ｄ−Ｋに由来する抗原を含む。トラコーマクラミジア抗原はまた、ＰｅｐＡ（ＣＴ０４５）、ＬｃｒＥ（ＣＴ０８９）、ＡｒｔＪ（ＣＴ３８１）、ＤｎａＫ（ＣＴ３９６）、ＣＴ３９８、ＯｍｐＨ様（ＣＴ２４２）、Ｌ７／Ｌ１２（ＣＴ３１６）、ＯｍｃＡ（ＣＴ４４４）、ＡｔｏｓＳ（ＣＴ４６７）、ＣＴ５４７、Ｅｎｏ（ＣＴ５８７）、ＨｒｔＡ（ＣＴ８２３）及びＭｕｒＧ（ＣＴ７６１）を含め、国際公開公報第００／３７４９４号、同第０３／０４９７６２号、同第０３／０６８８１１号又は同第０５／００２６１９号において特定される抗原を含み得る。
【０１９４】
梅毒トレポネーマ（梅毒）：梅毒抗原は、ＴｍｐＡ抗原を含む。
【０１９５】
軟性下疳菌（軟性下疳を引き起こす）：デュクレー抗原は、外膜タンパク質（ＤｓｒＡ）を含む。
【０１９６】
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ：抗原は、三糖反復又は米国特許第６，７５６，３６１号において提供される他のエンテロコッカス属由来の抗原を含む。
【０１９７】
ピロリ菌：ピロリ菌抗原は、Ｃａｇ、Ｖａｃ、Ｎａｐ、ＨｏｐＸ、ＨｏｐＹ及び／又はウレアーゼ抗原を含む。
【０１９８】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ：抗原は、Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ抗原の１６０ｋＤａ赤血球凝集素を含む。
【０１９９】
Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ：抗原は、ＬＰＳ（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００２  Ａｕｇｕｓｔ；７０（８）：４４１４）を含む。
【０２００】
大腸菌：大腸菌抗原は、腸管毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）、腸管凝集性大腸菌（ＥＡｇｇＥＣ）、分散接着性大腸菌（ＤＡＥＣ）、腸管病原性大腸菌（ＥＰＥＣ）及び／又は腸管出血性大腸菌（ＥＨＥＣ）に由来し得る。
【０２０１】
炭疽菌（炭疽）：炭疽菌抗原は、必要に応じて無毒化され、Ａ成分（どちらも、防御抗原（ＰＡ）として知られる共通Ｂ成分を共有し得る、致死因子（ＬＦ）及び浮腫因子（ＥＦ））から選択され得る。
【０２０２】
ペスト菌（ペスト）：ペスト抗原は、Ｆ１莢膜抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００３  Ｊａｎ；７１（１）：３７４−３８３）、ＬＰＳ（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．１９９９  Ｏｃｔ；６７（１０）：５３９５）、ペスト菌Ｖ抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．１９９７  Ｎｏｖ；６５（１１）：４４７６−４４８２）を含む。
【０２０３】
ヒト結核菌：結核抗原は、リポタンパク質、ＬＰＳ、ＢＣＧ抗原、必要に応じて陽イオン性脂質小胞中に製剤された抗原８５Ｂ（Ａｇ８５Ｂ）及び／又はＥＳＡＴ−６の融合タンパク質（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００４  Ｏｃｔｏｂｅｒ；７２（１０）：６１４８）、ヒト結核菌（Ｍｔｂ）イソクエン酸デヒドロゲナーゼ関連抗原（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００４  Ａｕｇ  ２４；１０１（３４）：１２６５２）、及び／又はＭＰＴ５１抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００４  Ｊｕｌｙ；７２（７）：３８２９）を含む。
【０２０４】
リケッチア：抗原は、外膜タンパク質Ａ及び／又はＢ（ＯｍｐＢ）（Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２００４  Ｎｏｖ  １；１７０２（２）：１４５）を含む外膜タンパク質、ＬＰＳ、及び表面タンパク質抗原（ＳＰＡ）（Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．１９８９  Ｊｕｎ；２  Ｓｕｐｐｌ：８１）を含む。
【０２０５】
リステリア菌：細菌抗原は、リステリア菌に由来し得る。
【０２０６】
Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：抗原は、国際公開公報第０２／０２６０６号において特定されるものを含む。
【０２０７】
コレラ菌：抗原は、プロテイナーゼ抗原、ＬＰＳ、特にコレラ菌ＩＩのリポ多糖、Ｏ１  Ｉｎａｂａ  Ｏ特異的多糖、コレラ菌Ｏ１３９、ＩＥＭ１０８ワクチンの抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００３  Ｏｃｔ；７１（１０）：５４９８−５０４）、及び／又は閉鎖帯毒素（Ｚｏｔ）を含む。
【０２０８】
腸チフス菌（腸チフス）：抗原は、莢膜多糖、好ましくは複合体（Ｖｉ、すなわちｖａｘ−ＴｙＶｉ）を含む。
【０２０９】
Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ（ライム病）：抗原は、リポタンパク質（ＯｓｐＡ、ＯｓｐＢ、ＯｓｐＣ及びＯｓｐＤなど）、ＯｓｐＥ関連タンパク質（Ｅｒｐｓ）等の他の表面タンパク質、デコリン結合タンパク質（ＤｂｐＡなど）、及びＰ３９及びＰ１３に関連する抗原等の、抗原的に可変性のＶＩタンパク質（内在性膜タンパク質、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．２００１  Ｍａｙ；６９（５）：３３２３−３３３４）、ＶｌｓＥ抗原性変異タンパク質（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９９  Ｄｅｃ；３７（１２）：３９９７）を含む。
【０２１０】
Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ：抗原は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ外膜タンパク質（ＯＭＰ）を含む。
【０２１１】
クレブシエラ属：抗原は、ＯＭＰ  Ａを含むＯＭＰ、又は必要に応じて破傷風トキソイドに複合した多糖を含む。
【０２１２】
本発明のさらなる細菌抗原は、上記のいずれかの莢膜抗原、多糖抗原又はタンパク質抗原であり得る。さらなる細菌抗原はまた、外膜小胞（ＯＭＶ）製剤を含み得る。加えて、抗原は、上記細菌のいずれかの生、弱毒化及び／又は精製形態を含む。本発明の抗原は、グラム陰性又はグラム陽性菌に由来し得る。本発明の抗原は、好気性又は嫌気性細菌に由来し得る。
【０２１３】
加えて、上記細菌由来の糖（多糖、ＬＰＳ、ＬＯＳ又はオリゴ糖）のいずれもが、輸送タンパク質（例えばＣＲＭ１９７）等のもう１つ別の薬剤又は抗原に複合することができる。そのような複合は、米国特許第５，３６０，８９７号及びＣａｎ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９８４  Ｍａｙ；６２（５）：２７０−５において提供されるように、糖鎖上のカルボニル部分のタンパク質上のアミノ基への還元的アミノ化によって実施される直接複合であり得る。あるいは糖は、リンカーを通して、例えばスクシンアミドで、又はＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１９９６及びＣＲＣ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ，１９９３において提供される他の結合を通して複合され得る。
【０２１４】
Ｂ．ウイルス抗原
本発明における使用に適するウイルス抗原は、不活性化（又は死滅）ウイルス、弱毒化ウイルス、ウイルス成分製剤、精製サブユニット製剤、ウイルスから単離、精製又は誘導され得るウイルスタンパク質、及びウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む。ウイルス抗原は、細胞培養又は他の基質で増殖させたウイルスに由来し得る。あるいは、ウイルス抗原は組換えによって発現させ得る。ウイルス抗原は、好ましくはその生活環の少なくとも１つの段階の間にウイルスの表面に曝露されるエピトープを含む。ウイルス抗原は、好ましくは多数の血清型又は単離物にまたがって保存される。ウイルス抗原は、以下に示すウイルスの１又はそれ以上に由来する抗原並びに以下で特定する特異性抗原の例を含む。
【０２１５】
オルトミクソウイルス：ウイルス抗原は、インフルエンザＡ、Ｂ及びＣ型等のオルトミクソウイルスに由来し得る。オルトミクソウイルス抗原は、赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、ヌクレオタンパク質（ＮＰ）、基質タンパク質（Ｍ１）、膜タンパク質（Ｍ２）、１又はそれ以上の転写酵素成分（ＰＢ１、ＰＢ２及びＰＡ）を含む、ウイルスタンパク質の１又はそれ以上から選択され得る。好ましい抗原はＨＡ及びＮＡを含む。
【０２１６】
インフルエンザ抗原は、汎流行中間期（毎年）のインフルエンザ菌株に由来し得る。あるいは、インフルエンザ抗原は、汎流行性発生を引き起こす潜在的可能性を有する菌株（すなわち現在広まっている菌株中の赤血球凝集素に比べて新しい赤血球凝集素を有するインフルエンザ株、又は鳥類被験体において病原性であり、ヒト母集団において水平伝播する潜在的可能性を有するインフルエンザ株、又はヒトに対して病原性であるインフルエンザ株）に由来し得る。
【０２１７】
パラミクソウイルス科ウイルス：ウイルス抗原は、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）及び麻疹ウイルス（麻疹）等のパラミクソウイルス科ウイルスに由来し得る。
【０２１８】
肺炎ウイルス：ウイルス抗原は、呼吸器性シンシチアルウイルス（ＲＳＶ）、ウシ呼吸器性シンシチアルウイルス、マウス肺炎ウイルス、及びシチメンチョウ髄膜脳炎ウイルス等の肺炎ウイルスに由来し得る。好ましくは、肺炎ウイルスはＲＳＶである。肺炎ウイルス抗原は、以下のタンパク質：表面タンパク質融合物（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）及び低分子疎水性タンパク質（ＳＨ）、基質タンパク質Ｍ及びＭ２、ヌクレオキャプシドタンパク質Ｎ、Ｐ及びＬ、並びに非構造タンパク質ＮＳ１及びＮＳ２の１又はそれ以上から選択され得る。好ましい肺炎ウイルス抗原は、Ｆ、Ｇ及びＭを含む。例えばＪ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．２００４  Ｎｏｖ；８５（Ｐｔ１１）：３２２９参照。肺炎ウイルス抗原はまた、キメラウイルスにおいて製剤し得る又はキメラウイルスに由来し得る。例えばキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスは、ＲＳＶとＰＩＶとの両方の成分を含み得る。
【０２１９】
パラミクソウイルス：ウイルス抗原は、パラインフルエンザウイルス１−４型（ＰＩＶ）、流行性耳下腺炎ウイルス、センダイウイルス、シミアンウイルス５、ウシパラインフルエンザウイルス及びニューカッスル病ウイルス等のパラミクソウイルスに由来し得る。好ましくは、パラミクソウイルスはＰＩＶ又は流行性耳下腺炎ウイルスである。パラミクソウイルス抗原は、以下のタンパク質：赤血球凝集素−ノイラミニダーゼ（ＨＮ）、融合タンパク質Ｆ１及びＦ２、ヌクレオタンパク質（ＮＰ）、リンタンパク質（Ｐ）、大型タンパク質（Ｌ）及び基質タンパク質（Ｍ）の１又はそれ以上から選択され得る。好ましいパラミクソウイルスタンパク質は、ＨＮ、Ｆ１及びＦ２を含む。パラミクソウイルス抗原はまた、キメラウイルスにおいて製剤し得る又はキメラウイルスに由来し得る。例えばキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスは、ＲＳＶとＰＩＶとの両方の成分を含み得る。市販されている流行性耳下腺炎ワクチンは、一価形態の又は麻疹及び風疹ワクチンと組み合わせた（ＭＭＲ）、生弱毒化流行性耳下腺ウイルスを含む。
【０２２０】
麻疹ウイルス：ウイルス抗原は、麻疹等の麻疹ウイルスに由来し得る。麻疹ウイルス抗原は、以下のタンパク質：赤血球凝集素（Ｈ）、糖タンパク質（Ｇ）、融合因子（Ｆ）、大型タンパク質（Ｌ）、ヌクレオタンパク質（ＮＰ）、ポリメラーゼリンタンパク質（Ｐ）、及び基質（Ｍ）の１又はそれ以上から選択され得る。市販されている麻疹ワクチンは、典型的には流行性耳下腺炎及び風疹ワクチンと組み合わせた（ＭＭＲ）、生弱毒化麻疹ウイルスを含む。
【０２２１】
ピコルナウイルス：ウイルス抗原は、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパルナウイルス、カルジオウイルス及びアフトウイルス等のピコルナウイルスに由来し得る。ポリオウイルス等のエンテロウイルスに由来する抗原が好ましい。
【０２２２】
エンテロウイルス：ウイルス抗原は、ポリオウイルス１、２又は３型、コクサッキーＡウイルス１−２２及び２４型、コクサッキーＢウイルス１−６型、エコーウイルス（ＥＣＨＯ）１−９、１１−２７及び２９−３４型、並びにエンテロウイルス６８−７１型等のエンテロウイルスに由来し得る。好ましくは、エンテロウイルスはポリオウイルスである。エンテロウイルス抗原は、好ましくはキャプシドタンパク質ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３及びＶＰ４の１又はそれ以上から選択される。市販されているポリオワクチンは、不活性化ポリオワクチン（ＩＰＶ）及び経口ポリオウイルスワクチン（ＯＰＶ）を含む。
【０２２３】
ヘパルナウイルス：ウイルス抗原は、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）等のヘパルナウイルスに由来し得る。市販のＨＡＶワクチンは、不活性化ＨＡＶワクチンを含む。
【０２２４】
トガウイルス：ウイルス抗原は、ルビウイルス、アルファウイルス又はアルテリウイルス等のトガウイルスに由来し得る。風疹ウイルス等のルビウイルスに由来する抗原が好ましい。トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｃ、ＮＳＰ−１、ＮＳＰＯ−２、ＮＳＰ−３又はＮＳＰ−４から選択され得る。トガウイルス抗原は、好ましくはＥ１、Ｅ２又はＥ３から選択される。市販の風疹ワクチンは、典型的には流行性耳下腺炎及び麻疹ワクチンと組み合わせた（ＭＭＲ）生低温適合型ウイルスを含む。
【０２２５】
フラビウイルス：ウイルス抗原は、ダニ媒介脳炎（ＴＢＥ）、デング熱（１、２、３又は４型）、黄熱病、日本脳炎、西ナイル脳炎、セントルイス脳炎、ロシア春夏脳炎、ポーワッサン脳炎等のフラビウイルスに由来し得る。フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、Ｍ、Ｃ、Ｅ、ＮＳ−１、ＮＳ−２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ及びＮＳ５から選択され得る。フラビウイルス抗原は、好ましくはＰｒＭ、Ｍ及びＥから選択される。市販のＴＢＥワクチンは、不活性化ウイルスワクチンを含む。
【０２２６】
ペスチウイルス：ウイルス抗原は、ウシのウイルス性下痢（ＢＶＤＶ）、古典的豚コレラ（ＣＳＦＶ）又はボーダー病（ＢＤＶ）等のペスチウイルスに由来し得る。
【０２２７】
ヘパドナウイルス：ウイルス抗原は、Ｂ型肝炎ウイルス等のヘパドナウイルスに由来し得る。ヘパドナウイルス抗原は、表面抗原（Ｌ、Ｍ及びＳ）、コア抗原（ＨＢｃ、ＨＢｅ）から選択され得る。市販のＨＢＶワクチンは、表面抗原Ｓタンパク質を含有するサブユニットワクチンを含む。
【０２２８】
Ｃ型肝炎ウイルス：ウイルス抗原はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に由来し得る。ＨＣＶ抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ１／Ｅ２、ＮＳ３４５ポリタンパク質、ＮＳ３４５コアポリタンパク質、コア、及び／又は非構造領域からのペプチドの１又はそれ以上から選択され得る（Ｈｏｕｇｈｔｏｎら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９１）１４：３８１）。
【０２２９】
ラブドウイルス：ウイルス抗原は、リッサウイルス（狂犬病ウイルス）及びベシクロウイルス（ＶＳＶ）等のラブドウイルスに由来し得る。ラブドウイルス抗原は、糖タンパク質（Ｇ）、ヌクレオタンパク質（Ｎ）、大型タンパク質（Ｌ）、非構造タンパク質（ＮＳ）から選択され得る。市販の狂犬病ウイルスワクチンは、ヒト二倍体細胞又は胎仔アカゲザル肺細胞で増殖させた死滅ウイルスを含む。
【０２３０】
カルシウイルス：ウイルス抗原は、ノーウォークウイルス及びハワイウイルスや雪山ウイルスなどのノーウォーク様ウイルス等のカルシウイルスに由来し得る。
【０２３１】
コロナウイルス：ウイルス抗原は、ＳＡＲＳ、ヒト呼吸器コロナウイルス、鳥類の伝染性気管支炎（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）及びブタの伝染性胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）に由来し得る。コロナウイルス抗原は、スパイク（Ｓ）、エンベロープ（Ｅ）、基質（Ｍ）、ヌクレオキャプシド（Ｎ）及び赤血球凝集素−エステラーゼ糖タンパク質（ＨＥ）から選択され得る。好ましくは、コロナウイルス抗原はＳＡＲＳウイルスに由来する。ＳＡＲＳウイルス抗原は国際公開公報第０４／９２３６０号に記述されている。
【０２３２】
レトロウイルス：ウイルス抗原は、オンコウイルス、レンチウイルス又はスプマウイルス等のレトロウイルスに由来し得る。オンコウイルス抗原は、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２又はＨＴＬＶ−５に由来し得る。レンチウイルス抗原は、ＨＩＶ−１又はＨＩＶ−２に由来し得る。レトロウイルス抗原は、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｘ、ｔａｔ、ｒｅｘ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｕ及びｖｐｒから選択され得る。ＨＩＶ抗原は、ｇａｇ（ｐ２４ｇａｇ及びｐ５５ｇａｇ）、ｅｎｖ（ｇｐ１６０及びｇｐ４１）、ｐｏｌ、ｔａｔ、ｎｅｆ、ｒｅｖ、ｖｐｕ、ミニタンパク質（好ましくはｐ５５ｇａｇ及びｇｐ１４０ｖ欠失型）から選択され得る。ＨＩＶ抗原は、以下の菌株：ＨＩＶＩＩＩｂ、ＨＩＶＳＦ２、ＨＩＶＬＡＶ、ＨＩＶＬＡＩ、ＨＩＶＭＮ、ＨＩＶ−１ＣＭ２３５、ＨＩＶ−１ＵＳ４の１又はそれ以上から選択され得る。
【０２３３】
レオウイルス：ウイルス抗原は、オルトレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルス又はコルチウイルス等のレオウイルスに由来し得る。レオウイルス抗原は、構造タンパク質λ１、λ２、λ３、μ１、μ２、σ１、σ２又はσ３、あるいは非構造タンパク質σＮＳ、μＮＳ又はσ１ｓから選択され得る。好ましいレオウイルス抗原は、ロタウイルスに由来し得る。ロタウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４（又は切断産物ＶＰ５及びＶＰ８）、ＮＳＰ１、ＶＰ６、ＮＳＰ３、ＮＳＰ２、ＶＰ７、ＮＳＰ４又はＮＳＰ５から選択され得る。好ましいロタウイルス抗原は、ＶＰ４（又は切断産物ＶＰ５及びＶＰ８）及びＶＰ７を含む。
【０２３４】
パルボウイルス：ウイルス抗原は、パルボウイルスＢ１９等のパルボウイルスに由来し得る。パルボウイルス抗原は、ＶＰ−１、ＶＰ−２、ＶＰ−３、ＮＳ−１及びＮＳ−２から選択され得る。好ましくは、パルボウイルス抗原はキャプシドタンパク質ＶＰ−２である。
【０２３５】
デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）：ウイルス抗原は、ＨＤＶ、特にＨＤＶからのδ−抗原に由来し得る（例えば米国特許第５，３７８，８１４号参照）。
【０２３６】
Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）：ウイルス抗原はＨＥＶに由来し得る。
【０２３７】
Ｇ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）：ウイルス抗原はＨＧＶに由来し得る。
【０２３８】
ヒトヘルペスウイルス：ウイルス抗原は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ７）及びヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８）等のヒトヘルペスウイルスに由来し得る。ヒトヘルペスウイルス抗原は、前初期タンパク質（α）、初期タンパク質（β）及び後期タンパク質（γ）から選択され得る。ＨＳＶ抗原は、ＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２菌株に由来し得る。ＨＳＶ抗原は、糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ及びｇＨ、融合タンパク質（ｇＢ）、又は免疫回避タンパク質（ｇＣ、ｇＥ又はｇＩ）から選択され得る。ＶＺＶ抗原は、コア、ヌクレオキャプシド、テグメント又はエンベロープタンパク質から選択され得る。生弱毒化ＶＺＶワクチンが市販されている。ＥＢＶ抗原は、初期抗原（ＥＡ）タンパク質、ウイルスキャプシド抗原（ＶＣＡ）及び膜抗原（ＭＡ）の糖タンパク質から選択され得る。ＣＭＶ抗原は、キャプシドタンパク質、エンベロープ糖タンパク質（ｇＢ及びｇＨなど）及びテグメントタンパク質から選択され得る。
【０２３９】
パポバウイルス：抗原は、パピローマウイルス及びポリオーマウイルス等のパポバウイルスに由来し得る。パピローマウイルスは、ＨＰＶ血清型１、２、４、５、６、８、１１、１３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３及び６５を含む。好ましくは、ＨＰＶ抗原は血清型６、１１、１６又は１８に由来し得る。ＨＰＶ抗原は、キャプシドタンパク質（Ｌ１）及び（Ｌ２）、又はＥ１−Ｅ７、又はそれらの融合物から選択され得る。ＨＰＶ抗原は、好ましくはウイルス様粒子（ＶＬＰ）に製剤される。ポリオーマウイルスは、ＢＫウイルス及びＪＫウイルスを含む。ポリオーマウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２又はＶＰ３から選択され得る。
【０２４０】
本発明の組成物に関して考慮される、Ｖａｃｃｉｎｅｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｌｏｔｋｉｎ  ａｎｄ  Ｏｒｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｄ．２００４）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｕｒｒａｙら、ｅｄ．２００２）；Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗ．Ｋ．Ｊｏｋｌｉｋ  ｅｄ．１９８８）；Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ  ａｎｄ  Ｄ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ，ｅｄｓ．１９９１）に含まれる抗原、組成物、方法及び微生物がさらに提供される。
【０２４１】
Ｃ．真菌抗原
本発明における使用のための真菌抗原は、以下に示す真菌の１又はそれ以上に由来し得る。
【０２４２】
真菌抗原は、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｕｓｕｍ、オードアン小胞子菌、イヌ小胞子菌、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｅｑｕｉｎｕｍ、石膏状小胞子菌、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｎａｎｕｍ、渦状白癬菌、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉ、毛瘡白癬菌、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ、紅色白癬菌、シェーンライン白癬菌、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ  ｖａｒ．ａｌｂｕｍ、ｖａｒ．ｄｉｓｃｏｉｄｅｓ、ｖａｒ．ｏｃｈｒａｃｅｕｍ、紫色白癬菌及び／又はＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｆａｖｉｆｏｒｍｅを含む、皮膚糸状菌から選択され得る。
【０２４３】
真菌病原体は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、黄色アスペルギルス、黒色アスペルギルス、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｙｄｏｗｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｇｌａｕｃｕｓ、Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ  ｃａｐｉｔａｔｕｓ、鵞口瘡カンジダ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｅｎｏｌａｓｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｋｗｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｓｉ、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｄｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ、Ｈｉｓｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、肺炎杆菌、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｙｔｈｉｕｍｎ  ｉｎｓｉｄｉｏｓｕｍ、Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｓａｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ、Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｕｍ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ、トキソプラスマ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ、マラセジア種、フォンセセア種、Ｗａｎｇｉｅｌｌａ種、スポロトリクス種、バシディオボールス種、コニディオボルス種、クモノスカビ種、ケカビ種、アブシディア種、モルティエラ種、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ種、Ｓａｋｓｅｎａｅａ種、アルテルナリア種、Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ種、ヘルミントスポリウム種、フザリウム種、アスペルギルス種、ペニシリウム種、モノリニア種、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ種、ペシロミセス種、Ｐｉｔｈｏｍｙｃｅｓ種及びクラドスポリウム種に由来し得る。
【０２４４】
真菌抗原を生産するための工程は当技術分野において周知である（米国特許第６，３３３，１６４号参照）。好ましい方法では、細胞壁が実質的に除去された又は少なくとも部分的に除去された真菌細胞から入手できる不溶性分画から可溶化分画を抽出して分離する。前記方法は、生真菌細胞を得る工程；細胞壁が実質的に除去された又は少なくとも部分的に除去された真菌細胞を得る工程；細胞壁が実質的に除去された又は少なくとも部分的に除去された真菌細胞を破裂させる工程；不溶性分画を得る工程；及び不溶性分画から可溶化分画を抽出して分離する工程を含むことを特徴とする。
【０２４５】
Ｄ．ＳＴＤ抗原
本発明の組成物は、性感染症（ＳＴＤ）に由来する１又はそれ以上の抗原を含み得る。そのような抗原は、クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎（ＨＣＶなど）、性器いぼ、淋病、梅毒及び／又は軟性下疳（国際公開公報第００／１５２５５号参照）等のＳＴＤに対する予防又は治療を提供し得る。抗原は、１又はそれ以上のウイルス又は細菌ＳＴＤに由来し得る。本発明における使用のためのウイルスＳＴＤ抗原は、例えばＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）及び肝炎（ＨＣＶ）に由来し得る。本発明における使用のための細菌ＳＴＤ抗原は、例えば淋菌、トラコーマクラミジア、梅毒トレポネーマ、軟性下疳菌、大腸菌及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅに由来し得る。これらの病原体に由来する特異性抗原の例は上述されている。
【０２４６】
Ｅ．呼吸器系抗原
本発明の組成物は、呼吸器疾患を引き起こす病原体に由来する１又はそれ以上の抗原を含み得る。例えば呼吸器系抗原は、オルトミクソウイルス（インフルエンザ）、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）、麻疹ウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、ＶＺＶ及びコロナウイルス（ＳＡＲＳ）等の呼吸器系ウイルスに由来し得る。呼吸器系抗原は、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、百日咳菌、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、ヒト結核菌、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、炭疽菌及びＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ等の呼吸器疾患を引き起こす細菌に由来し得る。これらの病原体に由来する特異性抗原の例は上述されている。
【０２４７】
Ｆ．小児用ワクチン抗原
本発明の組成物は、小児被験体における使用に適する１又はそれ以上の抗原を含み得る。小児被験体は、典型的には約３歳未満、又は約２歳未満、又は約１歳未満である。小児用抗原は、６ヶ月、１、２又は３年間の経過中に複数回投与され得る。小児用抗原は、小児個体群を標的し得るウイルス及び／又は小児個体群が感染しやすいウイルスに由来し得る。小児用ウイルス抗原は、オルトミクソウイルス（インフルエンザ）、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ及び流行性耳下腺炎）、麻疹ウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、エンテロウイルス（ポリオ）、ＨＢＶ、コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、及び水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）の１又はそれ以上に由来する抗原を含む。小児用細菌抗原は、肺炎連鎖球菌、髄膜炎菌、化膿連鎖球菌（Ａ群連鎖球菌）、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、破傷風菌（破傷風）、ジフテリア菌（ジフテリア）、インフルエンザ菌Ｂ型（Ｈｉｂ）、緑膿菌、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）及び大腸菌の１又はそれ以上に由来する抗原を含む。これらの病原体に由来する特異性抗原の例は上述されている。
【０２４８】
Ｇ．高齢者又は免疫無防備状態個体における使用に適する抗原
本発明の組成物は、高齢者又は免疫無防備状態個体における使用に適する１又はそれ以上の抗原を含み得る。そのような個体は、標的抗原に対する免疫応答を改善するためにより頻繁に、より高用量で又はアジュバント添加製剤でワクチン接種する必要があり得る。高齢者又は免疫無防備状態個体における使用のために標的し得る抗原は、以下の病原体の１又はそれ以上に由来する抗原を含む：髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌（Ａ群連鎖球菌）、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、破傷風菌（破傷風）、ジフテリア菌（ジフテリア）、インフルエンザ菌Ｂ型（Ｈｉｂ）、緑膿菌、レジオネラ・ニューモフィラ菌、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、ピロリ菌、Ｃｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、オルトミクソウイルス（インフルエンザ）、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ及び流行性耳下腺炎）、麻疹ウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、エンテロウイルス（ポリオ）、ＨＢＶ、コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）。これらの病原体に由来する特異性抗原の例は上述されている。
【０２４９】
Ｈ．青年用ワクチンにおける使用に適する抗原
本発明の組成物は、青年期被験体における使用に適する１又はそれ以上の抗原を含み得る。青年は、以前に投与された小児用抗原の追加抗原を必要とし得る。青年における使用に適し得る小児用抗原は上述されている。加えて、青年は、性活動の開始前に防御又は治療免疫を確実にするためにＳＴＤ病原体に由来する抗原を受容する標的となり得る。青年における使用に適し得るＳＴＤ抗原は上述されている。
【０２５０】
Ｉ．腫瘍抗原
本発明の１つの実施形態は、本発明の組成物と組み合わせた腫瘍抗原又は癌抗原を含む。腫瘍抗原は、例えば、ポリペプチド腫瘍抗原又は糖タンパク質腫瘍抗原等のペプチド含有腫瘍抗原であり得る。腫瘍抗原はまた、例えば、糖脂質腫瘍抗原又はガングリオシド腫瘍抗原等の糖含有腫瘍抗原であり得る。腫瘍抗原はさらに、例えば、ポリペプチド含有腫瘍抗原、例えばＲＮＡベクター構築物又はプラスミドＤＮＡ等のＤＮＡベクター構築物を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原であり得る。
【０２５１】
本発明の実施のために適切な腫瘍抗原は、（ａ）ポリペプチド（例えば８−２０アミノ酸の長さにわたり得るが、この範囲外の長さも一般的である）、リポポリペプチド及び糖タンパク質を含む、ポリペプチド含有腫瘍抗原、（ｂ）多糖、ムチン、ガングリオシド、糖脂質及び糖タンパク質を含む、糖含有腫瘍抗原、並びに（ｃ）抗原性ポリペプチドを発現するポリヌクレオチド等の、多種多様な分子を包含する。
【０２５２】
腫瘍抗原は、例えば（ａ）癌細胞に関連する完全長分子、（ｂ）欠失、付加及び／又は置換部分を有する分子を含む、前記完全長分子のホモログ及び修飾形態、並びに（ｃ）前記完全長分子のフラグメントであり得る。腫瘍抗原は組換え形態で提供され得る。腫瘍抗原は、例えばＣＤ８＋リンパ球によって認識されるクラスＩ拘束性抗原又はＣＤ４＋リンパ球によって認識されるクラスＩＩ拘束性抗原を含む。
【０２５３】
以下を含む、数多くの腫瘍抗原が当技術分野において公知である：（ａ）ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１等の癌精巣抗原並びにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ及びＭＡＧＥファミリーポリペプチド、例えばＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６及びＭＡＧＥ−１２（例えば黒色腫、肺、頭頸部、ＮＳＣＬＣ、乳房、胃腸及び膀胱腫瘍に対して使用できる）、（ｂ）突然変異抗原、例えばｐ５３（様々な固形腫瘍、例えば結腸直腸、肺、頭頸部癌に関連する）、ｐ２１／Ｒａｓ（例えば黒色腫、膵癌及び結腸直腸癌に関連する）、ＣＤＫ４（例えば黒色腫に関連する）、ＭＵＭ１（例えば黒色腫に関連する）、カスパーゼ−８（例えば頭頸部癌に関連する）、ＣＩＡ０２０５（例えば膀胱癌に関連する）、ＨＬＡ−Ａ２−Ｒ１７０１、βカテニン（例えば黒色腫に関連する）、ＴＣＲ（例えばＴ細胞性非ホジキンリンパ腫に関連する）、ＢＣＲ−ａｂｌ（例えば慢性骨髄性白血病に関連する）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ０２０５、ＣＤＣ−２７及びＬＤＬＲ−ＦＵＴ、（ｃ）過剰発現抗原、例えばガレクチン４（例えば結腸直腸癌に関連する）、ガレクチン９（例えばホジキン病に関連する）、プロテイナーゼ３（例えば慢性骨髄性白血病に関連する）、ＷＴ１（例えば様々な白血病に関連する）、カルボニックアンヒドラーゼ（例えば腎癌に関連する）、アルドラーゼＡ（例えば肺癌に関連する）、ＰＲＡＭＥ（例えば黒色腫に関連する）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（例えば乳房、結腸、肺及び卵巣癌に関連する）、αフェトプロテイン（例えば肝細胞癌に関連する）、ＫＳＡ（例えば結腸直腸癌に関連する）、ガストリン（例えば膵癌及び胃癌に関連する）、テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ−１（例えば乳癌及び卵巣癌に関連する）、Ｇ−２５０（例えば腎細胞癌に関連する）、ｐ５３（例えば乳癌、結腸癌に関連する）、及び癌胎児性抗原（例えば乳癌、肺癌、及び結腸直腸癌等の胃腸管の癌に関連する）、（ｄ）共通抗原、例えばＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ  Ａ等の黒色腫−メラノサイト分化抗原、ｇｐ１００、ＭＣ１Ｒ、メラノサイト刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１及びチロシナーゼ関連タンパク質−２／ＴＲＰ２（例えば黒色腫に関連する）、（ｅ）例えば前立腺癌に関連する、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２等の前立腺関連抗原、（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫に関連する）、及び（ｇ）（ｉ）シアリルＴｎ及びシアリルＬｅＸ（例えば乳癌及び結腸直腸癌に関連する）並びに様々なムチン等の糖タンパク質；糖タンパク質は輸送タンパク質に結合していてもよい（例えばＭＵＣ−１はＫＬＨに結合し得る）；（ｉｉ）リポ多糖（例えば脂質成分に結合したＭＵＣ−１）；（ｉｉｉ）輸送タンパク質に（例えばＫＬＨに）結合していてもよい、多糖（例えばＧｌｏｂｏ  Ｈ合成六糖）；（ｉｖ）輸送タンパク質（例えばＫＬＨ）に結合していてもよい、ＧＭ２、ＧＭ１２、ＧＤ２、ＧＤ３等のガングリオシド（例えば脳、肺癌、黒色腫に関連する）を含む、ポリペプチド及び糖���有抗原等の他の腫瘍抗原。当技術分野で公知のさらなる腫瘍抗原は、ｐ１５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、Ｅ６及びＥ７を含むヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原、Ｂ型及びＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞向性ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｍｎ−２３Ｈ１、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、β−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３（ＣＡ２７．２９／ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８／ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質／シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳ等を含む。これら並びに他の細胞成分は、例えば米国特許出願第２００２０００７１７３号及びその中で引用される参考文献に述べられている。
【０２５４】
本発明に従ったポリヌクレオチド含有抗原は、典型的には、上記で列記したようなポリペプチド癌抗原をコードするポリヌクレオチドを含む。好ましいポリヌクレオチド含有抗原は、ポリペプチド癌抗原をインビボで発現することができる、プラスミドベクター（例えばｐＣＭＶ）等のＤＮＡ又はＲＮＡベクター構築物を含む。
【０２５５】
腫瘍抗原は、例えば突然変異又は変化した細胞成分に由来し得る。変化後、細胞成分はもはやその調節機能を果たさず、それ故細胞は制御されない増殖を経験し得る。変化した細胞成分の代表的な例は、ｒａｓ、ｐ５３、Ｒｂ、ウィルムス腫瘍遺伝子によってコードされる変化したタンパク質、ムチン、ＤＣＣ、ＡＰＣ及びＭＣＣ遺伝子によってコードされるタンパク質、並びにｎｅｕ、甲状腺ホルモン受容体、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体、インスリン受容体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体及びコロニー刺激因子（ＣＳＦ）受容体等の受容体又は受容体様構造を含む。これら並びに他の細胞成分は、例えば米国特許第５，６９３，５２２号及びその中で引用される参考文献に述べられている。
【０２５６】
加えて、細菌及びウイルス抗原は、癌の治療のために本発明の組成物と共に使用し得る。特に、ＣＲＭ１９７等の輸送タンパク質、破傷風トキソイド又はネズミチフス菌抗原は、癌の治療のために本発明の化合物に関して／本発明の化合物と共に使用することができる。癌抗原併用療法は、既存の治療法と比べて効果とバイオアベイラビリティーの上昇を示す。
【０２５７】
癌又は腫瘍抗原に関する付加的な情報は、例えばＭｏｉｎｇｅｏｎ  Ｐ，“Ｃａｎｃｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅｓ，”Ｖａｃｃｉｎｅ，２００１，１９：１３０５−１３２６；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＳＡ，“Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，”Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１１：３８０−３８４；Ｄｅｒｍｉｎｅ，Ｓ．ら、“Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，”Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２００２，６２，１４９−１６２；Ｅｓｐｉｎｏｚａ−Ｄｅｌｇａｄｏ  Ｉ．，“Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ，”Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２００２，７（ｓｕｐｐｌ  ３）：２０−３３；Ｄａｖｉｓ，Ｉ．Ｄ．ら、“Ｒａｔｉｏｎａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００３，２３：３−２９；Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｅｙｎｄｅ  Ｂ，ら、“Ｎｅｗ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ｂｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５，７：６７４−８１；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＳＡ，“Ｃａｎｃｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅｓ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｔｉｇｅｎｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１９９７，１８：１７５−８２；Ｏｆｆｒｉｎｇａ  Ｒら、“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０００，２：５７６−５８２；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＳＡ，“Ａ  ｎｅｗ  ｅｒａ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｓ  ｔｈａｔ  ｅｎｃｏｄｅ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｔｉｇｅｎｓ，”Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１０：２８１−７；Ｓａｈｉｎ  Ｕら、“Ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９７，９：７０９−１６；Ｏｌｄ  ＬＪら、“Ｎｅｗ  ｐａｔｈｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｅｒｏｌｏｇｙ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９８，１８７：１１６３−７；Ｃｈａｕｘ  Ｐ，ら、“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＡＧＥ−３  ｅｐｉｔｏｐｅｓ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ｂｙ  ＨＬＡ−ＤＲ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＣＤ４（＋）Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９９，１８９：７６７−７８；Ｇｏｌｄ  Ｐ，ら、“Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ｓｙｓｔｅｍ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９６５，１２２：４６７−８；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ  ＰＯ，ら、“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ，”Ｃａ���ｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，１９９７，４５：１−６；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ  ＰＯ，ら、“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｅｖｉｏｕｓ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｌａｎｓ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，１９９７，４５：１０−９；Ｔａｙｌｏｒ−Ｐａｐａｄｉｍｉｔｒｉｏｕ  Ｊ，“Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｕｃｉｎｓ，”Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１９９７，１８：１０５−７；Ｚｈａｏ  Ｘ−Ｊら、“ＧＤ２  ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ：ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９５，１８２：６７−７４；Ｔｈｅｏｂａｌｄ  Ｍ，ら、“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐ５３  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２：１１９９３−７；Ｇａｕｄｅｒｎａｃｋ  Ｇ，“Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｕｔａｎｔ  ｒａｓ：ａ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅｓ，”Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９６，２：３−９；国際公開公報第９１／０２０６２号；米国特許第６，０１５，５６７号；国際公開公報第０１／０８６３６号；国際公開公報第９６／３０５１４号；米国特許第５，８４６，５３８号；及び米国特許第５，８６９，４４５号に見られる。
【０２５８】
Ｊ．抗原製剤
本発明の他の態様では、吸着した抗原を有する微粒子を生産する方法が提供される。前記方法は、（ａ）（ｉ）水、（ｉｉ）界面活性剤、（ｉｉｉ）有機溶媒及び（ｉｖ）ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ無水物及びポリシアノアクリレートから成る群より選択される生分解性ポリマーを含む混合物を分散させることによって乳剤を提供することを含む。ポリマーは、典型的には有機溶媒に対して約１％−約３０％の濃度で混合物中に存在し、界面活性剤は、典型的には約０．００００１：１−約０．１：１（より典型的には約０．０００１：１−約０．１：１、約０．００１：１−約０．１：１、又は約０．００５：１−約０．１：１）の、界面活性剤対ポリマーの重量対重量比で混合物中に存在する；（ｂ）乳剤から有機溶媒を除去すること；及び（ｃ）抗原を微粒子の表面に吸着させることを含む。ある実施形態では、生分解性ポリマーは、有機溶媒に対して約３％−約１０％の濃度で存在する。
【０２５９】
ここでの使用のための微粒子は、滅菌可能な、非毒性及び生分解性の材料から形成される。そのような材料は、限定を伴わずに、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ＰＡＣＡ及びポリシアノアクリレートを含む。好ましくは、本発明に関する使用のための微粒子は、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、特にポリ（ラクチド）（「ＰＬＡ」）、又はポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コグリコリド）（「ＰＬＧ」又は「ＰＬＧＡ」）等のＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリド又はグリコール酸とのコポリマー、又はＤ，Ｌ−ラクチドとカプロラクトンとのコポリマーに由来する。微粒子は、様々な分子量及び、ＰＬＧ等のコポリマーの場合は、様々なラクチド：グリコリド比を有する多様なポリマー出発物質のいずれかに由来することができ、その選択は、一部には併用投与する高分子に依存して、主として選択の問題である。これらのパラメータは以下でより詳細に論じる。
【０２６０】
さらなる抗原はまた、外膜小胞（ＯＭＶ）製剤を含み得る。
【０２６１】
付加的な製剤方法及び抗原（特に腫瘍抗原）は、米国特許出願第０９／５８１，７７２号において提供される。
【０２６２】
Ｋ．抗原参考文献
以下の参考文献は、本発明の組成物に関して有用な抗原を含む：
抗原参考文献を以下に列挙する：
１．国際特許出願ＷＯ９９／２４５７８号。
２．国際特許出願ＷＯ９９／３６５４４号。
３．国際特許出願ＷＯ９９／５７２８０号。
４．国際特許出願ＷＯ００／２２４３０号。
５．Ｔｅｔｔｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７：１８０９−１８１５．
６．国際特許出願ＷＯ９６／２９１４２号。
７．Ｐｉｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７：１８１６−１８２０．
８．ＰＣＴ  ＷＯ０１／５２８８５号。
【０２６３】
【化５３】
2008514548.tif 000175
１７．ドイツ特許第００１６３６３．４号の優先権を主張する、２００１年７月３日出願の国際特許出願；ＷＯ０２／０２６０６号；ＰＣＴ  ＩＢ／０１／００１６６号。
【０２６４】
【化５４】
2008514548.tif 000176
２１．国際特許出願ＷＯ９９／２７１０５号。
２２．国際特許出願ＷＯ００／２７９９４号。
２３．国際特許出願ＷＯ００／３７４９４号。
２４．国際特許出願ＷＯ９９／２８４７５号。
【０２６５】
【化５５】
2008514548.tif 000177
３３．国際特許出願ＷＯ９３／０１８１５０号。
３４．国際特許出願ＷＯ９９／５３３１０号。
３５．国際特許出願ＷＯ９８／０４７０２号。
【０２６６】
【化５６】
2008514548.tif 000178
４３．ドイツ特許出願第００２６３３．５号、同第００２８７２７．６号及び同第０１０５６４０．７号。
【０２６７】
【化５７】
2008514548.tif 000179
５２．欧州特許第０  ４７７  ５０８号。
５３．米国特許第５，３０６，４９２号。
５４．国際特許出願ＷＯ９８／４２７２１号。
【０２６８】
【化５８】
2008514548.tif 000180
５７．欧州特許出願第０３７２５０１号。
５８．欧州特許出願第０３７８８８１号。
５９．欧州特許出願第０４２７３４７号。
６０．国際特許出願ＷＯ９３／１７７１２号。
６１．国際特許出願ＷＯ９８／５８６６８号。
６２．欧州特許出願第０４７１１７７号。
６３．国際特許出願ＷＯ００／５６３６０号。
６４．国際特許出願ＷＯ００／６７１６１号。
【０２６９】
本明細書で述べる組成物を含む薬学的組成物は、賦形剤等の添加物を含む。適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ろう、イオン交換樹脂等の等の、加工助剤及び薬剤送達調節剤及び増強剤、並びにこれらのいずれか２つ又はそれ以上の組み合わせを含む。他の適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、その全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に述べられている。
【０２７０】
本発明の組成物を含む薬学的組成物は、例えば溶液、懸濁液又は乳剤を含む、意図する投与方法に適した何らかの形態であり得る。液体担体が、溶液、懸濁液又は乳剤を製造するときに典型的に使用される。本発明の実施における使用に関して考慮される液体担体は、例えば水、塩水、薬学的に受容可能な有機溶媒、薬学的に受容可能な油又は脂肪等、並びにこれらの２又はそれ以上の混合物を含む。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤等の他の適切な薬学的に受容可能な添加物を含み得る。適切な有機溶媒は、例えばエタノール等の一価アルコール、及びグリコール等の多価アルコールを含む。適切な油は、ダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油等を含むが、これらに限定されない。非経口投与に関しては、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであり得る。本発明の組成物はまた、御粒子、マイクロカプセル等の形態、並びにこれらのいずれか２つ又はそれ以上の組み合わせであり得る。
【０２７１】
本発明の化合物及び組成物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当技術分野において公知のように、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒質中に分散している単層又は多重層水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、非毒性で生理的に許容され、代謝可能ないかなる液体も使用できる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は、天然及び合成の両方の、リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）を含む。リポソームを形成する方法は当技術分野において公知である。例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ，，ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ（１９７６）参照。
【０２７２】
本発明の組成物中の他の添加物は、当技術分野で公知の又は本明細書で列挙する免疫刺激剤を含み得る。免疫刺激性オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドは、ＰＣＴ国際公開公報第９８／５５４９５号及びＰＣＴ国際公開公報第９８／１６２４７号に述べられている。米国特許出願第２００２／０１６４３４１号は、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ  ＯＤＮ）を含むアジュバント及び非核酸アジュバントを記述している。米国特許出願第２００２／０１９７２６９号は、抗原、抗原性ＣｐＧ  ＯＤＮ及びポリカチオンポリマーを含む組成物を述べている。当技術分野で記述されている他の免疫刺激性添加物はまた、例えば米国特許第５，０２６，５４６号；米国特許第４，８０６，３５２号；及び米国特許第５，０２６，５４３号の中で述べられているように使用し得る。加えて、米国特許出願第１０／８１４４８０及び同第６０／５８２６５４号に述べられているＳＭＩＰ化合物は、有効な併用投与薬剤として考慮されるか又は本発明の組成物と組み合わせて使用し得る。
【０２７３】
例えばＬｅｅ，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，１５５−１９８頁及びＲｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，“Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，１９９−２２４頁，ｉｎ  “Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２に述べられているように、分散制御マトリックスシステム又は腐食性システムなどの制御放出送達システムも使用し得る。マトリックスは、例えば加水分解又は、例えばプロテアーゼによる酵素切断によって、インサイチュー及びインビボで自然に分解し得る生分解性物質であり得る。送達システムは、例えば、例えばヒドロゲルの形態の天然又は合成ポリマー又はコポリマーであり得る。切断可能な結合を有する例示的ポリマーは、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、多糖、ポリ（ホスホエステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカルボネート）及びポリ（ホスファゼン）を含む。
【０２７４】
本発明の化合物は、所望に応じて従来の非毒性の薬学的に受容可能な担体、アジュバント及び媒質を含む投与単位製剤中で、経腸的、経口的、非経口的に、舌下経路で、吸入噴霧によって直腸経路で又は局所的に投与し得る。例えば適切な投与様式は、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン電気導入、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内、皮下、直腸等を含む。局所投与はまた、経皮パッチ又はイオン泳動装置等の経皮投与の使用を含み得る。ここで使用する非経口的という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入手法を含む。
【０２７５】
注射用製剤、例えば無菌注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤と懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤し得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−プロパンジオール中の溶液であり得る。使用し得る許容される媒質及び溶媒の中には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は溶媒又は懸濁媒質として慣例的に使用される。このために、合成モノ又はジグリセリドを含むいかなる無刺激性固定油も使用し得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造において有用である。
【０２７６】
薬剤の直腸投与のための坐薬は、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で溶けて薬剤を放出する、ココアバター及びポリエチレングリコール等の適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって製造できる。
【０２７７】
経口投与用の固体剤型は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒を含み得る。そのような固体剤型では、活性化合物をスクロース、ラクトース又はデンプンのような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合する。そのような剤型はまた、通常慣例のように、不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含み得る。カプセル、錠剤及び丸剤の場合は、剤型は緩衝剤も含み得る。錠剤及び丸剤は、付加的に腸溶剤皮と共に製造することができる。
【０２７８】
経口投与用の液体剤型は、水等の当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含む、薬学的に受容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含み得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、シクロデキストリン、及び甘味料、香味料及び香料のようなアジュバントを含み得る。
【０２７９】
本発明の化合物の有効量は、一般にここで述べる疾患を検出可能に治療するために十分な量を含む。
【０２８０】
本発明に従った被験体の成功した治療は、医学的又は生物学的疾患に罹患している被験体において症状の軽減又は緩和をもたらし得る。例えば治療は、疾患のさらなる進行を停止させ得るか、又は疾患の発症を予防又は遅延させ得る。
【０２８１】
単一投与形態を生産するために担体材料と組み合わせ得る有効成分の量は、治療する宿主及び特定投与様式に依存して異なる。しかし、特定患者のための詳細な用量レベルは、用いる特定化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ、及び治療を受ける特定疾患の重症度を含む様々な因子に依存する。所与の状況についての治療有効量は、常套的実験によって容易に決定することができ、一般臨床医の技術及び判断の範囲内である。
【０２８２】
（定義）
上記及び本明細書中別の箇所で使用する以下の用語及び略語は、以下で定義する意味を有する：
ＡｃＨ            酢酸
ＡＴＰ            アデノシン三リン酸
ＢＣＧ            カルメット−ゲラン杆菌
Ｂｎ              ベンジル
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン
ＥＤＣ            １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＦＨＡ            線維状血球凝集素
ＧＣＭＳ          ガスクロマトグラフィー／質量分析
Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ  ピロリ菌
ＨＡＶ            Ａ型肝炎ウイルス
ＨＢＶ            Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＢｒ            臭化水素
ＨＣＶ            Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ            ヒト免疫不全ウイルス
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＶ            単純ヘルペスウイルス
ＩＣ５０値          測定活性の５０％低下を生じさせる阻害剤の濃度
ＩＦＮ            インターフェロン
ＩＬ              インターロイキン
ＩＭＳ            免疫磁気分離
ＩＰＶ            不活性化ポリオウイルス
ＬＣＭＳ          液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＰＳ            液体多糖
ＭＡｂ又はｍＡｂ  モノクローナル抗体
ＭｅｎＡ          髄膜炎菌Ａ型
ＭｅｎＣ          髄膜炎菌Ｃ型
ＭｅｎＢ          髄膜炎菌Ｂ型
ＭｅｎＷ          髄膜炎菌Ｗ型
ＭｅｎＹ          髄膜炎菌Ｙ型
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＷ              分子量
ＮＡＮＢ          非Ａ・非Ｂ型肝炎
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ＯＭＶ            外膜小胞
ＰＢＭＣ          末梢血単核細胞
ＰＴ              百日咳ホロ毒素
Ｒｔ              室温（２５℃）
ＳＭＩＰ          低分子免疫増強剤
ｔＢＯＫ          カリウム第三級ブトキシド
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＯＴｆ            トリフレート
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー及び／又はテンダー・ラビング・ケア
ＴＭＳ            トリメチルシリル
ＴＮＦ−α        腫瘍壊死因子α。
【０２８３】
「ＳＭＩＰ」という用語は、患者において炎症誘発性応答を刺激する又は調節することができる、一般に約ＭＷ８００ｇ／ｍｏｌ未満の低分子化合物を含む、低分子免疫増強性化合物を指す。いくつかの実施形態では、ＳＭＩＰ化合物は、ヒト末梢血単核細胞を刺激してサイトカインを生産することができる。より詳細には、好ましいＳＭＩＰは、ここで述べる式Ｉによって包含される、又は本明細書で引用する参考文献の中に含まれる、イミダゾキノリン及びそれらの化合物を含む。
【０２８４】
「ＳＭＩＳ」という用語は、患者において免疫応答を抑制する又は調節することができる、一般に約ＭＷ８００ｇ／ｍｏｌ未満の低分子化合物を含む、低分子免疫抑制性化合物を指す。いくつかの実施形態では、ＳＭＩＳ化合物は、サイトカイン、ケモカイン及び／又は増殖因子を生産するヒト末梢血単核細胞の能力を阻害することができる。他の実施形態では、ＳＭＩＳ化合物は、ＴＧＦ−β産生を誘導し、それによって免疫応答を抑制することができる。
【０２８５】
「イミダゾキノリン」（本発明のイミダゾキノリンに関するように）への言及は、ここで述べる式Ｉの一般構造を有する化合物を示す。いくつかの実施形態では、イミダゾキノリンは以下のリストの中の１つから選択される：
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−エチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロプ−２−エニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノール；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エチルアセテート；
４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−｛４−アミノ−２−［メチル（プロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
１−［４−アミノ−２−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；又は
Ｎ４，Ｎ４−ジベンジル−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン。
【０２８６】
「治療抵抗性癌細胞」という用語は、処方される投与スケジュールを含む、既存の治療薬又は治療レジメンに対して抵抗性である癌細胞株を指す。
【０２８７】
本発明の方法は、「アレルギー疾患」を治療する上で有効であり、これは、本明細書で述べる他の免疫治療法と同様にして達成され得る。
【０２８８】
「アレルゲン」は、感受性のある被験体においてアレルギー又は喘息応答を誘導することができる物質（抗原）を指す。アレルゲンのリストは膨大であり、花粉、昆虫毒、動物のふけ、粉塵、真菌胞子及び薬物（例えばペニシリン）を含み得る。
【０２８９】
「喘息」は、炎症、気道の狭窄及び吸入した物質に対する気道の反応性上昇によって特徴付けられる呼吸器系の疾患を指す。喘息はしばしば、排他的ではないが、アトピー又はアレルギー症状に結びつく。
【０２９０】
「ロイコトリエン阻害剤」という用語は、５−リポキシゲナーゼ（「５−ＬＯ」）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（「ＦＬＡＰ」）アンタゴニスト及びロイコトリエンＤ４（「ＬＴＤ４」）アンタゴニストなどの、しかしこれらに限定されない、ロイコトリエンの作用又は活性を阻害する、抑制する、遅延させる又はさもなければ相互作用する物質又は化合物を含む。
【０２９１】
「調節すること」は、誘導すること又は抑制することを指す。
【０２９２】
「免疫刺激」又は「免疫増強」は、体液又は細胞活性化、例えば免疫系のキラー（Ｔ又はＮＫ）又は樹状細胞のような細胞の活性化、例えば宿主防御（免疫応答）の全体的増強を導く樹状細胞からのサイトカイン産生の上昇を生じさせることを含む、免疫系の活性化を指す。
【０２９３】
「免疫応答を調節すること」は、ここで定義するような免疫増強又は免疫抑制のいずれかを指す。
【０２９４】
「免疫原性組成物」は、免疫応答を刺激することができる組成物を指す。いくつかの実施形態では、「免疫原性組成物」は、被験体において免疫応答を刺激することができる組成物である。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は被験体においてサイトカインの産生を調節することができ、それによってその被験体における免疫増強を生じさせる。
【０２９５】
「免疫抑制」は、免疫系の非活性化、例えば宿主防御（免疫応答）の全体的減弱を導く樹状細胞からのサイトカイン産生の予防又は低減を指す。
【０２９６】
「免疫刺激有効量」は、免疫系を活性化するため、例えば宿主防御（免疫応答）の全体的増強を導く樹状細胞からのサイトカイン産生の上昇を生じさせるために有効な量である。
【０２９７】
化合物による「抗原に対する免疫応答を増強すること」は、化合物の不在下と比較して免疫応答の増強を指す。高い免疫応答を惹起する組成物は、一般に、抗原を含むが１又はそれ以上の低分子免疫増強剤化合物を含まない組成物よりも大きな免疫応答を惹起する、抗原と低分子免疫増強剤化合物を含む組成物である。そのような実施形態では、前記化合物は、例えばワクチン組成物及び方法における使用のための、アジュバントとして働く。
【０２９８】
「細胞増殖に関連する疾患」は、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、血管新生及び内毒素性ショックを含むが、これらに限定されない。
【０２９９】
「有効量」という用語は、所望の生物学的作用を実現するために必要な又は十分な量である。例えば感染症を治療するための化合物の有効量は、病原体への曝露時に抗原特異的免疫応答を生じさせるために必要な量であり得る。有効量は、例えば治療する状態、被験体の体重及び疾患の重症度に依存して異なり得る。当業者は、過度の実験を行わずに経験的に有効量を容易に決定することができる。
【０３００】
ここで使用する「治療のための有効量」は、疾患状態のような状態を緩和する、改善する、安定化する、逆転させる、前記状態の進行を緩慢化する又は遅延させるのに十分な量を指す。
【０３０１】
「メトロノーム投与」又は「メトロノーム式に投与される」への言及は、既存の治療薬についての公知の投与レジメンと比較して、より低い薬剤濃度で、漸増的に頻度を増す投与レジメンを指す。メトロノーム投与は、最大耐用量（ＭＴＤ）でのエピソード（より頻度の低い）投与を含む、細胞傷害性薬剤の典型的な投与法とは異なる。
【０３０２】
「被験体」又は「患者」は、ヒト又は、イヌ、ネコ、ポケットペット、マーモセット、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ゾウ、キリン、ニワトリ、ライオン、サル、フクロウ、ラット、リス、ホソロリス及びマウスを含む脊椎動物を表わすことが意図されている。
【０３０３】
「ポケットペット」は、例えばハムスター、チンチラ、フェレット、ラット、モルモット、アレチネズミ、ウサギ及びフクロモモンガ等の、ゆったりしたコートのポケットに収まることができる脊椎動物の群を指す。さらなる説明は、Ｍａｃｋａｙ，Ｂ．，Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｅｔｓ，Ａｎｉｍａｌ  Ｉｓｓｕｅｓ，３２（１）２００１によって提供される。
【０３０４】
ここで使用する、「薬学的に受容可能なエステル」という用語は、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はその塩を残すものを含むエステルを指す。適切なエステル基は、例えば、各々のアルキル又はアルケニル部分が好都合には６個以下の炭素原子を有する、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものを含む。特定エステルの代表的な例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルを含むが、これらに限定されない。
【０３０５】
本発明の化合物は、無機又は有機酸から誘導される「薬学的に受容可能な塩」等の塩の形態で使用することができる。これらの塩は以下を含むが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンホスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル等の低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル等のジアルキル硫酸塩、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチル等のハロゲン化アルアルキルその他等の物質で四級化することができる。それによって水溶性又は油溶性又は分散性生成物が得られる。
【０３０６】
ここで使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険度比と相応し、それらの意図される用途のために有効である本発明の化合物のプロドラッグ、並びに、可能な場合は、本発明の化合物の両性イオン性形態を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によって、インビボで速やかに変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を指す。詳細な検討が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。例えば米国特許第６，２８４，７７２号に述べられているようなプロドラッグが使用し得る。
【０３０７】
【化５８Ａ】
2008514548.tif 000181
の記号は、付加物の結合点を示すことが意図されている。
【０３０８】
「ハロ」、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」への言及は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ原子、特にＦ、Ｃｌ及びＢｒを指す。
【０３０９】
Ｒ１５等のＲ基に適用される「活性化」又は「活性化すること」への言及は、求核試薬によって置換され得る、Ｒ基に結合した求電子部分を有することを意味する。好ましい活性化基の例は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ及びＦのようなハロゲン；トリフレート；エステル；アルデヒド；ケトン、エポキシド等である。活性化Ｒ基の一例は、チオール等の求核試薬によって容易に攻撃されてチオプロパン官能基を形成する、ヨードプロパンである。
【０３１０】
「カップリング剤」という用語は、２個の置換基の間の界面として働き、必要に応じて反応の完了を促進するために２個の置換基の間で化学的架橋を形成する物質を指す。１つの好ましいカップリング剤はＥＤＣである。
【０３１１】
「脱保護すること」という用語は、アミンに結合したベンジル基の除去等の保護基の除去を指す。脱保護は、加熱及び／又は保護基を除去することができる試薬の添加によって実施し得る。アミノ基からベンジル基を除去する１つの好ましい方法は、加熱しながらＨＢｒと酢酸とを添加することである。多くの脱保護反応が当技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８１）の中で述べられている。
【０３１２】
「必要に応じて精製すること」への言及は、所望生成物ではない混合物の成分を必要に応じて除去することを示す。それらの成分は、副産物、残存出発物質、又は水等の工程のどこかで混合物に導入された分子であり得る。「精製すること」は、それ故、クロマトグラフィー、蒸留、再結晶化及びろ過、並びに抽出及び乾燥又は硫酸ナトリウムもしくはトルエン等の物質と共沸することを包含する。
【０３１３】
「酸化すること」への言及は、当該原子よりも電気陰性度の大きい原子への結合の形成を示す。有機分子への水素の付加はほとんど常に還元とみなされる。酸化は、当業者に周知の様々な酸化剤を用いて達成され得る。還元は、同じく当技術分野で周知の多種多様な還元剤を用いて達成され得る。
【０３１４】
「反応させること」は、非反応性分子が反応性になるように容器内での状態を変化させることを指す。これは、中でも特に溶媒、触媒、試薬、カップリング剤及び／又は熱の添加を含み得る。
【０３１５】
「パールマン触媒」への言及は、活性炭担持水酸化パラジウムを示す。
【０３１６】
「アルキル」という語句は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の置換及び非置換アルキル基を指す。「Ｃ１−６アルキル」という語句は、６個又はそれ以下の炭素のアルキル基に限定されることを除いて、アルキルと同じ意味を有する。Ｃ１−６アルキルという語句はまた、例として提供する以下を含むがこれらに限定されない、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含む：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）その他。Ｃ１−６アルキルという語句はさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状アルキル又はＣ３−６シクロアルキル基、及び上記で定義した直鎖及び分枝鎖アルキル基で置換されたそのような環をさらに含む。アルキルという語句はまた、アダマンチルノルボルニル及びビシクロ［２．２．２］オクチル等の、しかしこれらに限定されない多環式アルキル基、及び上記で定義する直鎖及び分枝鎖アルキル基で置換されたそのような環を含む。
【０３１７】
「アリール」という語句は、ヘテロ原子を含まない置換及び非置換アリール基を指す。「Ｃ６−１０アリール」という語句は、６−１０個の炭素原子のアリール基に限定されることを除いて、アリールと同じ意味を有する。アリールという語句は、例としてフェニル、ビフェニル及びナフチル等の基を含むが、これらに限定されない。アリール基はまた、芳香族炭素の１個が、ここで定義するアルキル、アルケニル又はアルキニル基に結合しているものを含む。これは、アリール基の２個の炭素原子がアルキル、アルケニル又はアルキニル基の２個の原子に結合して、縮合環系（例えばジヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチル）を規定する結合配置を含む。それ故、「アリール」という語句は、中でも特にトリル及びヒドロキシフェニルを含むが、これらに限定されない。
【０３１８】
「アルケニル」という語句は、少なくとも１個の二重結合が２個の炭素原子の間に存在することを除き、上記で定義したアルキル基に関して述べたような直鎖、分枝鎖及び環状基を指す。「Ｃ２−６アルケニル」という語句は、２−６個の炭素のアルケニル基に限定されることを除き、アルケニルと同じ意味を有する。例は、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル等を含むが、これらに限定されない。
【０３１９】
「アルコキシ」という語句は、結合点がオキシ基であり、アルキル基が上記で定義したとおりである、式−Ｏ−アルキルを有する基を指す。「Ｃ１−６アルコキシ」という語句は、１−６個の炭素原子を有するアルコキシ基に限定されることを除き、アルコキシと同じ意味を有する。
【０３２０】
「アリールオキシ」という語句は、結合点がオキシ基であり、アリール基が上記で定義したとおりである、式−Ｏ−アリールを有する基を指す。「Ｃ６−１０アリールオキシ」という語句は、６−１０個の炭素原子のアリールオキシ基に限定されることを除き、アリールオキシと同じ意味を有する。
【０３２１】
「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル」という語句は、１２個の炭素原子を有するエーテル基を指す。Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基の一例は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０３２２】
「Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル」という語句は、Ｃ１−６アルキル基で結合した１６個又はそれ以下の炭素原子、特に１０個又はそれ以下の炭素原子のアリールエーテル基を指す。Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル基の一例はプロポキシベンゼンである。
【０３２３】
「Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル」という語句は、Ｃ１−６アルキル基で結合した１６個又はそれ以下の炭素原子、特に１０個又はそれ以下の炭素原子のアリールアルキル基を指す。Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基の一例はトルエンである。
【０３２４】
「アルキニル」という語句は、少なくとも１個の三重結合が２個の炭素原子の間に存在することを除き、上記で定義したアルキル基に関して述べたような直鎖及び分枝鎖基を指す。「Ｃ２−６アルキニル」という語句は、２−６個の炭素のアルキニル基に限定されることを除き、アルキニルと同じ意味を有する。例は、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）等を含むが、これらに限定されない。
【０３２５】
「トリハロメチル」という語句は、メチル基の３個のＨ原子が、同じか又は異なっていてもよい３個のハロゲンで置換されているメチル基を指す。そのような基の一例は、メチル基の３個のＨ原子全部がＦ原子で置換されている−ＣＦ３基である。
【０３２６】
明確化のために、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）は２−メチルプロパン−２−オール又はｔｅｒｔ−ブタノールを指す。
【０３２７】
「ヘテロシクリル」という語句は、そのうちの１個又はそれ以上がＮ、Ｏ及びＳ等の、しかしこれらに限定されないヘテロ原子である、３個又はそれ以上の環成員を含むキヌクリジル等の、しかしこれに限定されない単環式、二環式及び多環式化合物を含む芳香環及び非芳香環化合物の両方を指す。ヘテロシクリル基の例は以下を含むが、これらに限定されない：ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等の、しかしこれらに限定されない、１−４個の窒素原子を含む不飽和３−８員環；ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル等の、しかしこれらに限定されない、１−４個の窒素原子を含む飽和３−８員環；インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル等の、しかしこれらに限定されない、１−４個の窒素原子を含む縮合不飽和複素環式基；フラニル等の、しかしこれに限定されない、１−２個の酸素原子を含む不飽和３−８員環；オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等の、しかしこれらに限定されない、１−２個の酸素原子と１−３個の窒素原子とを含む不飽和３−８員環；モルホリニル等の、しかしこれに限定されない、１−２個の酸素原子と１−３個の窒素原子とを含む飽和３−８員環；１−２個の酸素原子と１−３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式基、例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル（例えば２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニル等）；チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）等の、しかしこれらに限定されない、１−３個の硫黄原子と１−３個の窒素原子とを含む不飽和３−８員環；チアゾロジニル等の、しかしこれに限定されない、１−２個の硫黄原子と１−３個の窒素原子とを含む飽和３−８員環；チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン等の、しかしこれらに限定されない、１−２個の硫黄原子を含む飽和及び不飽和３−８員環；ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル等）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニル等）等の、しかしこれらに限定されない、１−２個の硫黄原子と１−３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環；ベンゾジオキソリル（例えば１，３−ベンゾジオキソリル）等の、１−２個の酸素原子を含む不飽和縮合複素環；ジヒドロオキサチイニル等の、しかしこれに限定されない、１個の酸素原子と１−２個の硫黄原子とを含む不飽和３−８員環；１，４−オキサチアン等の、１−２個の酸素原子と１−２個の硫黄原子とを含む飽和３−８員環；ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル等の、１−２個の硫黄原子を含む不飽和縮合環；並びにベンズオキサチイニル等の、１個の酸素原子と１−２個の酸素原子とを含む不飽和縮合複素環。ヘテロシクリル基はまた、環内の１個又はそれ以上のＳ原子が１又は２個の酸素原子に二重結合している、上記のものを含む（スルホキシド及びスルホン）。例えばヘテロシクリル基は、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド及びテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドを含む。好ましいヘテロシクリル基は５−６個の環成員を含む。より好ましいヘテロシクリル基は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１個又はそれ以上のＯ原子に結合しているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フラン及びテトラヒドロフランを含む。「ヘテロシクリル」はまた、環成員の１個が、置換アルキル基及び置換アリール基に関して上述したような非水素原子に結合している、上記で定義した基を指す。例は、中でも特に２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチルピペラジニル及び２−クロロピリジルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、２−１５個の炭素原子と上述した６個の付加的なヘテロ原子を有するものに限定される。より好ましいヘテロシクリル基は、３−５個の炭素原子と２個のへテロ原子とを有する。最も好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びアジリジニル基を含む。
【０３２８】
「置換」という用語は、一価又は二価ラジカルによる１個又はそれ以上の水素原子の置換を指す。適切な置換基は、例えばヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、アルキルアミノ、シアノアルキル等を含む。例えば１つの好ましい「置換Ｃ１−６アルキル」は、ｔｅｒｔブタノールである。もう１つの好ましい置換Ｃ１−６アルキルは、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０３２９】
置換基は、それ自体一度だけ置換され得る。例えばアルキル基のアルコキシ置換基は、ハロゲン、及びオキソ基、アリール基等で置換され得る。置換基に置換される基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ又はシクロアルキル［式中、Ｒは典型的には水素、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルである］であり得る。
【０３３０】
置換された置換基が直鎖基を含むときは、置換は、鎖内で（例えば２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチル等）又は鎖の末端で（例えば２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピル等）で起こり得る。置換された置換基は、共有結合した炭素原子又はヘテロ原子の直鎖、分枝鎖又は環状配置であり得る。
【０３３１】
ヒドロキシル基、アミン基及びスルフヒドリル基に関して「保護された」又は「保護基」という用語は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８１）に述べられているような当業者に公知の保護基で望ましくない反応から保護されている、これらの官能基の形態を指す。この保護基は、これらの文献中に述べられている手順を用いて付加又は除去することができる。保護されたヒドロキシル基の例は、ヒドロキシル基と、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシラン等の、しかしこれらに限定されない試薬との反応によって得られるシリルエーテル；メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル等の、しかしこれらに限定されない置換メチル及びエチルエーテル；ベンゾイルホルメート、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート及びトリフルオロアセテート等の、しかしこれらに限定されないエステルを含むが、これらに限定されない。保護されたアミン基の例は、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド及びベンズアミド等のベンジル又はジベンジルアミド；フタルイミド及びジチオスクシニミド等のイミド；その他を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミンのための保護基はベンジル基である。保護されたスルフヒドリル基の例は、Ｓ−ベンジルチオエーテル及びＳ−４−ピコリルチオエーテル等のチオエーテル；ヘミチオ、ジチオ及びアミノチオアセタール等の置換Ｓ−メチル誘導体；その他を含むが、これらに限定されない。
【０３３２】
式Ｉのイミダゾキノリン化合物は、互変異性の現象を示すことがあるが、本明細書の中の式の描画は可能な互変異性形態の１つだけを表わし得る。本発明が、免疫調節作用を有するいかなる互変異性形態も包含し、式の描画の中で使用されるいずれか１つの互変異性形態だけに限定されないことは了解されるべきである。
【０３３３】
式Ｉのイミダゾキノリンはまた、例えば水和形態のような、溶媒和並びに非溶媒和形態で存在し得る。本発明は、免疫調節作用を有する溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含する。
【０３３４】
本発明はまた、１個又はそれ以上の原子が、通常自然界で認められる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除き、上記で開示したものと構造的に同じである、同位体標識イミダゾキノリン化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、その互変異性体、そのプロドラッグ、及び前記化合物及びプロドラッグの薬学的に受容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明のある同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの製造の容易さと検出能のために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えばインビボでの長い半減期又は低い必要用量を与えることがあり、それ故一部の状況では好ましいと考えられる。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、公知の又は参照手順を実施することによって及び非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置換することによって作製できる。
【０３３５】
上記は、本発明の概念の説明のために提示するものであり、本発明の概念の範囲を限定しない、以下の実施例を参照してよりよく理解され得る。化合物例及びそれらの類似体は、並びにその全体が及び全ての目的に関して本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される本明細書に列記する特許又は特許出願の中で述べられている手順から当業者によって容易に合成される。
【実施例】
【０３３６】
【化５９】
2008514548.tif 000182
反応スキーム１は、本発明の化合物のための多用途の中間体の製造を説明する。このスキームは、参考として本明細書に援用される、米国特許第５，４８，２９３号においてさらに記述されている。式１の非置換化合物は公知の市販化合物であり、ここで述べるようにＲ３で置換されたものを含めて式１の他の化合物は当業者に公知であり、例えばＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９２７，６０，１１０８（Ｋｏｈｌｅｒ）及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８８，２５，８５７（Ｋａｐｐｅ）の中で開示されている方法によって製造することができる。
【０３３７】
工程（ｉ）では、３−ニトロキノリン−２，４−ジスルホネートを、最初に、２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロキノリンをハロゲン化スルホニル又は好ましくはスルホン酸無水物と反応させることによって製造する。適切なハロゲン化スルホニルは、塩化メタンスルホニル及び塩化トリフルオロメタンスルホニル等のハロゲン化アルキルスルホニル、並びに塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホニル及び塩化ｐ−トルエンスルホニル等のハロゲン化アリールスルホニルを含む。適切なスルホン酸無水物は、上記ハロゲン化スルホニルに対応するものを含む。特に好ましいスルホン酸無水物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
【０３３８】
反応条件は、好ましくは、最初に化合物１を塩基、好ましくは過剰の第三級アミン塩基（例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン塩基）と、好ましくはジクロロメタン等の適切な溶媒中で混合し、次にハロゲン化スルホニル又はスルホン酸無水物を添加することを含む。添加は、好ましくは制御された方法で（例えば滴下）及び低温で（例えば約０℃で）実施する。
【０３３９】
次にジスルホネートを、好ましくはジクロロメタンの等の溶媒中で過剰の第三級アミン塩基の存在下に、ｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させて化合物２を得る。前記反応は、第三級アミン塩基を工程（ｉ）の最初の部分から生じる反応混合物に添加し、低温（例えば０℃）に冷却して、制御された方法で（例えば滴下）ｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加することによって実施できる。反応はまた、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを、ジクロロメタン等の溶媒中のジスルホネート及び第三級アミン塩基の溶液に添加することによっても実施できる。反応は、望ましくない２−アミノ化及び２，４−ジアミノ化副産物の量を低減するために、比較的低温で、例えば約０℃で実施することができる。反応を完了させるため、添加後に反応混合物を加熱することが時として必要であるか又は望ましい。
【０３４０】
工程（ｉｉ）では、化合物２をジベンジルアミンと反応させる。反応は、出発物質とジベンジルアミンとをベンゼン、トルエン又はキシレン等の不活性溶媒中に入れ、ジベンジルアミンによるスルホン酸基の置換を生じさせるのに十分な温度と時間で加熱することによって実施でき、そのような温度及び時間は当業者によって容易に選択される。次に、塩酸等の酸の存在下にメタノール等の極性溶媒中で加熱することによってｔｅｒｔ−ブチル基を除去する。
【０３４１】
次にニトロ基をアミノ基に還元する。そのような還元のための方法は当業者に周知である。好ましい方法は、還元剤溶液を得るための、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウム及びＮｉＣｌ２からのＮｉ２Ｂのインサイチュー生成を含む。ニトロ化合物を還元剤溶液に添加して、ニトロ基の還元を生じさせる。生成物は化合物３である。メタノールを通して泡立たせたガスの形態のＨＣｌのその後の添加、又はＨＣｌ水溶液への溶解とそれに続く凍結乾燥により、以下のスキームの多くにおいて記述される有用なＨＣｌ中間体を得る。
【０３４２】
【化６０】
2008514548.tif 000183
工程Ｉ
【０３４３】
【化６１】
2008514548.tif 000184
化合物１は、スキーム１の工程（ｉ）におけるｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりに２−メチル−１−プロピルアミンを使用して、スキーム１で述べたように合成した。化合物１（２．２３５ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水メタノール（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。溶液を０．５時間攪拌し、その後イソチオシアン酸プロピル（０．５２ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。１６時間還流した後、溶液を濃縮し、残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）中にとり、１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．４３８ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応溶液を室温で２日間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、次に乾燥して濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を黄色油として得た（２．０ｇ、８４％）。
【０３４４】
【化６２】
2008514548.tif 000185
。
【０３４５】
工程ＩＩ
【０３４６】
【化６３】
2008514548.tif 000186
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２（１．８８７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に６０％水素化ナトリウム（０．３１６ｇ、７．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、次いでヨードエタン（０．４８ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を油浴で２時間還流した。その後混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥した。濃縮によって油性残留物を得、それをシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を黄色固体として得た（１．８３ｇ、９２％）。
【０３４７】
【化６４】
2008514548.tif 000187
。
【０３４８】
工程ＩＩＩ
【０３４９】
【化６５】
2008514548.tif 000188
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の３（１５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一晩還流した。その後反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製し、６６％の（４）を得た。
【０３５０】
【化６６】
2008514548.tif 000189
。
【０３５１】
【化６７】
2008514548.tif 000190
工程Ｉ
【０３５２】
【化６８】
2008514548.tif 000191
【０３５３】
【化６９】
2008514548.tif 000192
化合物１（５３６．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。溶液を０．５時間攪拌し、その後イソチオシアン酸ｎ−ブチル（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。一晩還流した後、溶液を濃縮してＴＨＦ（３０ｍＬ）中に取り、１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応溶液を一晩還流した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥して、濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を黄色油として得た（０．４ｇ、６８％）。
【０３５４】
【化７０】
2008514548.tif 000193
。
【０３５５】
工程ＩＩ
【０３５６】
【化７１】
2008514548.tif 000194
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５（２０８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に６０％水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、次いでヨードメタン（０．０３９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物をＮ２下で一晩還流した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮によって油性残留物を得、それをシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を油として得た（１６５ｍｇ、７７％）。
【０３５７】
【化７２】
2008514548.tif 000195
。
【０３５８】
工程ＩＩＩ
【０３５９】
【化７３】
2008514548.tif 000196
【０３６０】
【化７４】
2008514548.tif 000197
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の６（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一晩還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製し、８７％の（７）を得た。
【０３６１】
【化７５】
2008514548.tif 000198
。
【０３６２】
工程ＩＶ（非メチル化類似体を生産するため）：
【０３６３】
【化７６】
2008514548.tif 000199
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の５（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一晩還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の１０％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製し、９５％の収率で（８）を得た。
【０３６４】
【化７７】
2008514548.tif 000200
。
【０３６５】
【化７８】
2008514548.tif 000201
工程Ｉ
【０３６６】
【化７９】
2008514548.tif 000202
化合物１（２．２３ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、イソチオシアン酸メチル（０．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。一晩還流した後、溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮によって生成物９を得た（１．４６ｇ、５６％）。
【０３６７】
【化８０】
2008514548.tif 000203
。
【０３６８】
工程ＩＩ
【０３６９】
【化８１】
2008514548.tif 000204
化合物９（４１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応溶液を室温で２日間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥して、濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を白色固体として得た（３２０ｍｇ、８３％）。
【０３７０】
【化８２】
2008514548.tif 000205
。
【０３７１】
工程ＩＩＩ
【０３７２】
【化８３】
2008514548.tif 000206
＊１１ｅの場合は、２−ブロモエチルメチルエーテルを反応物として使用した。
【０３７３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１０（１３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に６０％水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、次いでヨウ化アルキル（０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で攪拌した（又は１１ｅの場合は８時間還流した）。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮によって油性残留物を得、それをシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。混合分画の濃縮により、生成物を油として得た。
【０３７４】
【化８４】
2008514548.tif 000207
。
【０３７５】
工程ＩＶ
【０３７６】
【化８５】
2008514548.tif 000208
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の１０又は１１（０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一晩（又は１２ａの場合は２日間）還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製した。
【０３７７】
【化８６】
2008514548.tif 000209
。
【０３７８】
工程Ｖ
【０３７９】
【化８７】
2008514548.tif 000210
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）中の１１ｄ（１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０．５時間還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。クロマトグラフィー（連続的にジクロロメタン中２．５％、５％及び２０％メタノール）を用いた精製により、それぞれ生成物１３（５％）、１２ｄ（４４％）及び１２（１７％）を得た。
【０３８０】
【化８８】
2008514548.tif 000211
。
【０３８１】
工程ＶＩ
【０３８２】
【化８９】
2008514548.tif 000212
臭化水素（１５ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１５ｍＬ）中の１１ｅ（５０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１０時間還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（連続的にＣＨ２Ｃｌ２中４％及び８％メタノール）によって精製し、それぞれ生成物１２ｆ（８％）及び１４（１２％）を得た。
【０３８３】
【化９０】
2008514548.tif 000213
。
【０３８４】
【化９１】
2008514548.tif 000214
工程Ｉ
化合物１（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次に二硫化炭素（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。一晩還流した後、溶液を濃縮し、残留物を酢酸（１０ｍＬ）及び臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）中に取った。その後反応溶液を一晩還流した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中２．５％及び５％メタノールを連続的に用いるクロマトグラフィーによって精製し、それぞれ生成物１６（３７％）及び１７（４３％）を得た。
【０３８５】
【化９２】
2008514548.tif 000215
。
【０３８６】
工程ＩＩ
【０３８７】
【化９３】
2008514548.tif 000216
あるいは、化合物１（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次に二硫化炭素（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。一晩還流した後、溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取った。混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦ  ２０ｍＬ中の１５（１６）（２２６．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に６０％水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、次いでヨードプロパン（０．０９８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物をＮ２下に室温で３時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥した。濃縮によって油性残留物を得、それをシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの２０：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を固体として得た（２２４ｍｇ、８８％）。
【０３８８】
【化９４】
2008514548.tif 000217
。
【０３８９】
工程ＩＩＩ
【０３９０】
【化９５】
2008514548.tif 000218
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の１９（１．０当量）の溶液を８時間還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールを連続的に用いるクロマトグラフィーによって精製し、生成物２０と２１を、１Ｈ−ＮＭＲによって示されるモル比が２．０：２．８である混合物として得た。
【０３９１】
【化９６】
2008514548.tif 000219
。
【０３９２】
【化９７】
2008514548.tif 000220
工程Ｉ
【０３９３】
【化９８】
2008514548.tif 000221
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１（１３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にクロロギ酸エチル（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物をＮ２下で１０時間還流した。溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの８：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物１８を固体として得た（０．１２６ｇ、８６．９％）。
【０３９４】
【化９９】
2008514548.tif 000222
。
【０３９５】
工程ＩＩ
【０３９６】
【化１００】
2008514548.tif 000223
無水メタノール（５０ｍＬ）中の１８（４８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮａＯＭｅ（１０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物をＮ２下で２日間還流した。溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１ｇ）に乾燥負荷し、次にシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの５：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を白色固体として得た（３９６ｍｇ、９１％）。
【０３９７】
【化１０１】
2008514548.tif 000224
。
【０３９８】
工程ＩＩＩ
【０３９９】
【化１０２】
2008514548.tif 000225
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の１９（８７．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を２時間還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製した。収率：８１％。
【０４００】
【化１０３】
2008514548.tif 000226
工程ＩＶ
【０４０１】
【化１０４】
2008514548.tif 000227
【０４０２】
【化１０５】
2008514548.tif 000228
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１９（１．７５７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を連続的に添加した。混合物をＮ２下で２日間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を白色固体として得た（１．３６ｇ、６０％）。
【０４０３】
【化１０６】
2008514548.tif 000229
。
【０４０４】
当業者に明白であるように、化合物２１は、トリフレートを、中でも特に置換アミン、チオール、カルボニル、オキソ及びアルコキシ基、並びにアルケニル及びアルキニル部分を含む多くの置換基で置換することによって容易に官能基化し得る、非常に有用な中間体である。
【０４０５】
【化１０７】
2008514548.tif 000230
工程Ｉ
【０４０６】
【化１０８】
2008514548.tif 000231
【０４０７】
【化１０９】
2008514548.tif 000232
参考のために、Ｃｌｏｓｅ，Ｗ．Ｊ．，Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，７３，９５−８を参照のこと。
【０４０８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１（４７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次いで１−アミノ−２−メチル−２−プロパノール（８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物をＮ２のブランケット下で１時間還流した。反応溶液をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮して油性残留物を得、それをシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの５：４混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。黄色分画の濃縮により、生成物を固体として得た（１３２ｍｇ、３２％）。
【０４０９】
【化１１０】
2008514548.tif 000233
。
【０４１０】
工程ＩＩ
【０４１１】
【化１１１】
2008514548.tif 000234
無水トルエン（２５０ｍＬ）中の２（８．０６６ｇ、０．０２０ｍｏｌ、１．０当量）の溶液にジベンジルアミン（５．８ｍＬ、０．０３ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物をＮ２下で１時間還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの５：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。赤色分画の濃縮により、生成物を固体として得た（７．４ｇ、８２％）。
【０４１２】
【化１１２】
2008514548.tif 000235
。
【０４１３】
工程ＩＩＩ
【０４１４】
【化１１３】
2008514548.tif 000236
ガードチューブを取り付けた１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）及び塩化ニッケル（８９．２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、０．７５当量）を添加した。その後、温度を２５℃に維持しながら、ＮａＢＨ４（２８．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を小口で添加した。溶液を３０分間攪拌し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の３（２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。温度を３５℃に維持しながら、ＮａＢＨ４（７５．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を小口で添加した。黒色沈殿物を含む無色の溶液が観察された。反応溶液をセライト商標のフィルターを通してろ過し、ろ液を濃縮して、シリカゲルのカラムに吸着させ、クロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：３混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。分画の濃縮により、生成物を油として得た（１４６ｍｇ、６９％）。
【０４１５】
【化１１４】
2008514548.tif 000237
。
【０４１６】
工程ＩＶ
【０４１７】
【化１１５】
2008514548.tif 000238
化合物４（１４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水メタノール（１５ｍＬ）に溶解し、イソチオシアン酸プロピル（０．０４２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。Ｎ２下で一晩還流した後、溶液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１０：３混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を油として得た（１３１ｍｇ、７３％）。
【０４１８】
【化１１６】
2008514548.tif 000239
。
【０４１９】
工程Ｖ
【０４２０】
【化１１７】
2008514548.tif 000240
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５（１３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＥＤＣ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応溶液をＮ２下で２日間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥して、濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの５：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物を油として得た（１１５ｍｇ、８４％）。
【０４２１】
【化１１８】
2008514548.tif 000241
。
【０４２２】
工程ＶＩ
【０４２３】
【化１１９】
2008514548.tif 000242
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の６（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１時間還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。ＴＬＣから４つの生成物が示された。生成物７及び８を、それぞれＣＨ２Ｃｌ２中２．５％、１０％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製した。
【０４２４】
【化１２０】
2008514548.tif 000243
。
【０４２５】
工程ＶＩＩ
【０４２６】
【化１２１】
2008514548.tif 000244
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６（２．０１４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に６０％水素化ナトリウム（１６３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次いでヨードメタン（０．２５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物をＮ２下で５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥した。濃縮によって油性残留物を得、それをシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンと酢酸エチルの１５：１混合物（ｖ／ｖ）で溶出した。混合分画の濃縮により、生成物１０を固体として（４１％）及び生成物９を油として（３６％）得た。
【０４２７】
【化１２２】
2008514548.tif 000245
。
【０４２８】
工程ＶＩＩＩ
【０４２９】
【化１２３】
2008514548.tif 000246
臭化水素（１０ｍＬ、水中４７％）及び酢酸（１０ｍＬ）中の９（２０３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を２．５時間還流した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。生成物１１を、ジクロロメタン中４％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製した。
【０４３０】
【化１２４】
2008514548.tif 000247
。
【０４３１】
工程ＶＩＩａ（選択的方法）
【０４３２】
【化１２５】
2008514548.tif 000248
６（１当量）とパラホルムアルデヒド（５当量）との混合物を、分子ふるい上でＭｅＯＨ及びＡｃＯＨ（５：１）の溶液に溶解する。ＮａＣＮＢＨ３（４当量）を２５℃で懸濁液に添加する。その後スラリーを８０℃に加熱する。１０時間後、混合物を冷却し、ろ過して、濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗う。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して９を得る。工程ＶＩＩＩに従ったその後の脱ベンジル化により、最終生成物（１１）を得る。
【０４３３】
以下のスキームは、好ましい２−アルケニル又は２−アルキニルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン誘導体を生産する方法を述べる。試薬及び／又は置換基は、以下で述べる化合物を最適化する又はさらに官能基化するために変化させ得る又は置換し得ることは、当業者には明白である。
【０４３４】
【化１２６】
2008514548.tif 000249
［式中、Ｒ基は、Ｈ、アルキル又はアリールであり得、好ましくはフェニルである］。
【０４３５】
【化１２７】
2008514548.tif 000250
［式中、Ｒ基は、Ｈ、アルキル又はアリールであり得、好ましくはフェニルである］。
【０４３６】
【化１２８】
2008514548.tif 000251
あるいは、Ｈ２ＳＯ４の代わりにトリフル酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｃｉｄ）を使用し得る。
【０４３７】
【化１２９】
2008514548.tif 000252
【０４３８】
【化１３０】
2008514548.tif 000253
。
【０４３９】
また、反応物中のトリフレート置換基の、ブロモ等のハロゲン化物への変換、及びＣｕＩ、Ｐｈ３Ｐ及びＰｄ（ＯＡｃ）２による、Ｅｔ３Ｎ内に少なくとも３個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル部分とのその後のカップリングは、スキーム８−１３に示す生成物の多くを生じると考えられる。
【０４４０】
スキーム８−１３のいずれかの反応が完全に進行しない場合は、完了を促進するために熱を加えてもよい。
【０４４１】
４位の遊離アミンを与えるためのスキーム８−１３の生成物のその後の脱ベンジル化は、ＴＭＳＩをインサイチューで与えるためにＮａＩ及びＴＭＳＣｌを用いて煮沸ＭｅＣＮ中で実施する。生じたＴＭＳ官能基の除去は、Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−によりＴＨＦ中で実施する。あるいは、生じたＴＭＳ基を切断するために、Ｎ−ＴＭＳ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン誘導体の２位で結合しているアルケニル又はアルキニル置換基の安定性に依存して、ＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３、クエン酸、ＨＦ又はポリスチレンスルホン酸を使用し得る。あるいは、脱ベンジル化は、ＨＢｒ及び酢酸の存在下で先に述べたように進行し得る（スキーム１１に示すように）。
【０４４２】
【化１３１】
2008514548.tif 000254
２のイミダゾキノリン類似体を形成するための１の環化を、ＴＨＦ中でケタール及び熱を加えることによって実施する。ひとたび完了すれば、反応物を濃縮し、水で洗って、ＣＨＣｌ３中に抽出する。次に混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。その後、先に述べたように臭化水素及び酢酸による脱ベンジル化を実施して（熱を加えて）、同じくケタールの所望ケトンへの加水分解を生じさせる。シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物（３）を得る。
【０４４３】
【化１３２】
2008514548.tif 000255
２のイミダゾキノリン類似体を形成するための１の環化を、ＴＨＦ中でアセタール及び熱を加えることによって実施する。ひとたび完了すれば、反応物を濃縮し、水で洗って、ＣＨＣｌ３中に抽出する。ＨＣｌ水溶液によるアセタールの加水分解の後にスワーン酸化を実施してカルボン酸を得る。最後に、ＨＣｌ及びエタノール等のアルコールの存在下でエステル化を実施する。次に、先に述べたように臭化水素による脱ベンジル化を実施して、最終生成物（４）を得る。あるいは、上記スキーム８−１３について述べたように脱ベンジル化を実施し得る。
【０４４４】
【化１３３】
2008514548.tif 000256
【０４４５】
【化１３４】
2008514548.tif 000257
【０４４６】
【化１３５】
2008514548.tif 000258
【０４４７】
【化１３６】
2008514548.tif 000259
【０４４８】
【化１３７】
2008514548.tif 000260
【０４４９】
【化１３８】
2008514548.tif 000261
。
【０４５０】
表１に列挙する化合物例１−２１の各々を、上記で述べたスキームに従って合成した。化合物例の多くを、以下で述べるアッセイにおいてサイトカインを誘導するそれらの能力に関してスクリーニングした。これらの化合物の多くが、ＴＮＦ−αの産生に関して５μＭ未満で活性を示した。これらの化合物の一部は、１．５μＭ未満でＴＮＦ−αの産生における活性を示した。さらに、これらの化合物の一部はＴＬＲ−７及び／又はＴＬＲ−８の産生において活性を示した。この理由から、表１に列挙する化合物のいずれかのＲ基の各々が好ましい。加えて、化合物の優れた活性の故に、これらの化合物の各々が好ましく、またその他の化合物のいずれか又は全部を含む群の成員として好ましく、及び各々の化合物は、免疫応答を調節する方法において及びそれに関連する生物学的状態を治療する方法において、例えばワクチンアジュバントとして使用するために好ましい。化合物の各々はまた、免疫増強、腫瘍増殖の低減、微生物及びウイルス感染、特にＨＣＶ及びＨＳＶの治療のための薬剤の製造における使用、及びそれらから媒介される生物学的状態の治療での使用に好ましい。
【０４５１】
いくつかの化合物例は、以下で述べるアッセイを用いてスクリーニングし、２０μＭ又はそれ未満の濃度では有効でないことが認められたが、それらの大部分は最終化合物の保護された中間体である。本発明は、２０μＭ又はそれ未満の濃度で有効である化合物に限定されることを意図しないので、これらの化合物もまた、本発明の範囲内で有用である。化合物は、中間体として、あるいはここで述べるアッセイにおいて１００μＭ、２００μＭ又は３００μＭ等のより高い濃度でＴＮＦ−αの産生を生じさせる最終生成物として有用であり得る。例えば、ロキソリビンは３００μＭでＴＮＦ−αの有用な産生を生じさせる（Ｐｏｐｅら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６２：３３３−３３９（１９９５）参照）。
【０４５２】
（生物学的アッセイ）
候補低分子免疫増強剤をインビトロで特定することができる。化合物を、免疫細胞を活性化するそれらの能力に関してインビトロでスクリーニングする。そのような活性化の１つのマーカーは、サイトカイン産生、例えばＴＮＦ−α産生の誘導である。アポトーシスを誘導する低分子はこの活性を有すると特定され得る。これらの低分子免疫増強剤は、アジュバント及び免疫治療薬として潜在的有用性を有する。
【０４５３】
イミダゾキノリン低分子免疫増強剤（ＳＭＩＰ）のためのアッセイ手順（高流量スクリーニング（ＨＴＳ））では、１０％ＦＣＳを添加したＲＰＭＩ  １６４０培地中のヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）５００，０００／ｍＬを、あらかじめＤＭＳＯ中に化合物５μＭを含む９６ウェルプレート（１００，０００／ウェル）に分配する。ＰＢＭＣを５％ＣＯ２中３７℃で１８時間インキュベートする。低分子化合物に応答してサイトカインを産生するそれらの能力を、改変サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて測定する。
【０４５４】
簡単に述べると、ＰＢＭＣ培養からの上清を、捕獲のための一次プレート結合抗体、次いでサンドイッチを形成する二次ビオチニル化抗ＴＮＦ抗体を使用して、分泌ＴＮＦに関してアッセイする。その後ストレプトアビジン−ユウロピウムを用いてビオチニル化二次抗体を検出し、結合ユウロピウムの量を時間分解蛍光によって決定する。イミダゾキノリン化合物を、ＲＰＭＩ培地だけでインキュベートした細胞と比較して上昇するユウロピウム数としてアッセイで測定される、それらのＴＮＦ誘導活性によって確認する。「ヒット」は、強力なＴＮＦ誘導物質である、リポ多糖ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）の最適用量と比較したそれらのＴＮＦ誘導活性に基づいて選択する。アッセイの堅固さ及び低いバックグラウンドは、通常は５−１０Ｘバックグラウンド（細胞単独）であるＬＰＳ活性の約１０％でヒットの常套的選択を可能にした。選択したヒットを、次に、漸減濃度で多数のドナーからサイトカインを誘導するそれらの能力についての確認に供する。５μＭ又はそれ以下で一貫した活性を有する化合物を、このアッセイに関して確認されたとみなす。アッセイは、より高い又はより低い濃度で有効な化合物をスクリーニングするために容易に改変される。
【０４５５】
上述した手順に加えて、他のサイトカイン（例えばＩＬ−１β、ＩＬ−１２、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１０等）を測定する方法は当技術分野において周知であり、本発明の活性イミダゾキノリン化合物を見出すために使用できる。
【０４５６】
ＳＭＩＰ又は本発明の好ましい実施形態のＳＭＩＰを含有する組成物の免疫応答の定性的及び定量的測定は、例えば、抗原特異的抗体の産生、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞もしくはＮＫ細胞等のリンパ球の特定個体群の活性化、及び／又はＩＦＮ、ＩＬ−２、ＩＬ−４もしくはＩＬ−１２等のサイトカインの産生を測定することにより、当技術分野で公知の方法を用いて実施することができる。特異的抗体応答を測定するための方法は、当技術分野で公知の酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）を含む。ＣＤ４＋Ｔ細胞等の特定型のリンパ球数の測定は、例えば蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）で実施することができる。細胞傷害性アッセイも、当技術分野で公知の方法を用いて、例えばＲａｚら、（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：９５１９−９５２３に述べられているように実施することができる。サイトカインの血清濃度は、例えばＥＬＩＳＡによって測定できる。そのようなアッセイは、例えばＳｅｌｅｃｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９８０）Ｍｉｓｈｅｌｌ  ａｎｄ  Ｓｈｉｉｇｉ，ｅｄｓ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．に述べられている。
【０４５７】
（付加的な生物学的方法）
Ｉ．試料調製
ヒトＰＢＭＣの調製
１名又は複数のヒトドナーからのヒト血液を、クエン酸ナトリウムを添加したＢＤ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）ＣＰＴチューブ（ＢＤ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に収集し、１６００ｇで２０分間遠心した。遠心分離後、チューブ内の上層の単核細胞を収集し、ＰＢＳ緩衝液で３回洗った。洗浄した細胞を、次に、１０％ＦＢＳプラス１００単位／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加した完全ＲＰＭＩ中で所要細胞濃度に再構成した。
【０４５８】
マウス脾細胞の調製
Ｂａｌｂｃマウスから脾臓を単離し、組織から脾細胞を放出させるために細かく切断した。赤血球を破壊するために刻んだ試料をアンモニウム塩で処理した後、残りの脾細胞を洗浄し、完全ＲＰＭＩ培地で所要細胞濃度に再構成した。
【０４５９】
ヒトＴＨＰ−１細胞株
ヒト骨髄性単球形質転換細胞株は、ＴＬＲ８アゴニストに対して応答性であり、ＴＬＲ７アゴニストには弱い応答性である。この細胞株を、１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ培地で培養する。
【０４６０】
ＩＩ．活性測定
化合物の刺激及び多数のサイトカインの測定
ヒトＰＢＭＣ（ｈＰＢＭＣ）（１００万細胞／ｍｌ）又はマウス脾細胞（５００万細胞／ｍｌ）又はヒト単球ＴＨＰ−１細胞（１００万細胞／ｍｌ）を、イミダゾキノリン等の試験化合物と、完全ＲＰＭＩ培地中の滴定化合物濃度で混合した。細胞培養を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、培養上清を収集し、化合物の存在下で分泌されたサイトカインに関して検定した。以下のサイトカインの量を測定するために、ヒト又はマウスＢｅａｄｌｙｔｅ  ｍｕｌｔｉ−ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｌｅｘ  ｋｉｔ（Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）を製造者の指示に従って使用した：ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ４０。
【０４６１】
図２Ａ−Ｃは、漸減濃度の例４、２０、１９、１３、１０、１２及び１１の化合物に応答してサイトカインを生産する、骨髄性単核細胞株、ＴＨＰ−１（図２Ａ）、ヒトＰＢＭＣ（図２Ｂ）及びマウス脾細胞（図２Ｃ）の能力についての結果を示す。各々の細胞個体群に関して、多数のサイトカインをアッセイし（例えばＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−１０、ＴＮＦ−α等）、ヒトＩＬ−８（Ａ）；ヒトＩＬ−６（Ｂ）及びマウスＩＬ−６（Ｃ）のレベルを示している。
【０４６２】
ＴＬＲシグナル伝達
ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−１５７３）を、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、ペニシリン−ストレプトマイシン及び１０％ＦＣＳを添加したＤＭＥＭ  ２０ｍｌ中３×１０６でＴ７５フラスコに接種した。一晩培養した後、細胞を、Ｆｕｇｅｎｅ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ）を用いて、１）ｐＮＦｋＢ−ＴＡ−ルシフェラーゼレポーター（０．４μｇ）（ＢＤ  ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）で、及び２）内部コントロールとして使用した、ＴＫプロモーターを担持し、ＮＦ−ｋＢ刺激に対して応答性でなく、及びＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ遺伝子を担持するｐＧＬ４．７４（０．０１μｇ）（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＷＩ）で、及び３）以下のＴＬＲ構築物（１０μｇ）：ヒトＴＬＲ（ｈＴＬＲ）７、ｈＴＬＲ８、マウスＴＬＲ７（ｍＴＬＲ７）ｐｕｎｏ構築物（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎｅ，ＣＡ）で別々に、トランスフェクトした。２４時間のトランスフェクション後、トランスフェクトした細胞を収集し、９６ウェル平底プレートに接種し（１×１０４細胞／ウェル）、以下の濃度：３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３μＭの試験化合物で刺激した。一晩化合物で刺激した後、細胞を、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＷＩ）を用いてホタル及びウミシイタケ（ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼの発現に関してアッセイした。ＮＦ−ｋｂ活性化は、内部コントロールのウミシイタケルシフェラーゼ単位に対して測定される、相対的ホタルルシフェラーゼ単位に直接比例する。
【０４６３】
図１は、２０μＭ用量を用いた、例１９、４、２０及び１１のＳＭＩＰのＴＬＲ７依存性（図１Ａ）及びＴＬＲ８依存性（図１Ｂ）についての結果を示す。ネガティブコントロールは、培地だけのＴＬＲ７又は８トランスフェクトＨＥＫ２９３−ＮＦｋＢ−ルシフェラーゼ細胞であり、これらの結果は、非トランスフェクト（ＴＬＲ７又は８）ＨＥＫ２９３−ＮＦｋＢ−ルシフェラーゼ発現細胞を用いて得られるものと同様であった。
【０４６４】
サイトカイン産生の標準化
試験する化合物のアゴニスト性の故に、化合物の順位は、サイトカイン誘導に関する細胞ベースのスクリーニングにおける力価に基づく。簡単に述べると、所与のサイトカインについての各々の化合物のＥＣ５０を標準組成物（すなわちＬＰＳ）と比較して算定する。次にこの数値を、アッセイにおいて生産されるサイトカインの最大レベル（ｐｇ／ｍｌ）の除数として使用する。図３は、様々な細胞株におけるＳＭＩＰ力価の順位を示す。指示されている細胞群についての種々のＳＭＩＰに対するサイトカイン用量応答曲線の５つのパラメータ曲線の適合を使用してＥＣ５０を算定する。ＳＭＩＰ力価の順位評点は、生産されるサイトカインの最大濃度を、指示されている各々の化合物について確立された相対的ＥＣ５０で除することによって算定される。ヒトＴＨＰ−１細胞に関してはＩＬ−８誘導を算定のために使用し、ヒトＰＢＭＣについてはＩＬ−６を、及びマウス脾細胞についてはＩＬ−６を使用した。
【０４６５】
インビボでのアジュバント試験
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中、ｇｐ１２０ｄＶ２ＥｎｖＳＦ１６２抗原２５μｇ（ＨＩＶ−１菌株ＳＦ１６２の配列に由来する組換えｇｐ１２０タンパク質−Ｖ２ドメインが欠失している；Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．２００４  Ｄｅｃ  ２１（１２）：２１４８−５２）をＭＦ５９アジュバント５０μｌと混合し、次に低分子免疫増強剤（ＳＭＩＰ）０、１、５又は２５μｇを添加して、ＰＢＳで１００μｌに調整した。この溶液５０μｌを、その後、雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスの左及び右前脛骨筋に、各マウス当り１００μｌの総容量で注入した（０日目）。４週間後（２８日目）、溶液５０μｌを再びマウスの左及び右前脛骨筋に注入した。２回目のワクチン接種後７日目（３４日目）に、血清試料を収集し、１日後（３５日目）に脾臓を切除した。血清試料を、Ｅｎｖ特異的血清ＩｇＧ２ａ  ＥＬＩＳＡ及びＥｎｖ特異的血清ＩｇＧ１  ＥＬＩＳＡによってアッセイした。脾臓試料は、Ｅｎｖ特異的サイトカイン産生脾ＣＤ４及びＣＤ８  Ｔ細胞によってアッセイした。結果を表２に示す。
【０４６６】
図４は、例１９及び例１１の化合物のインビボでのアジュバント活性を示す。ＢＡＬＢ／ｃマウスを、ＭＦ５９±指示されているＳＭＩＰ（２５μｇ／ｍｌ）中に製剤したＨＩＶ  ｇｐ１２０で２回免疫した。ＣｐＧ１８２６（２５μｇ／ｍｌ）をポジティブコントロールとして使用した。２週間後に２回目の血清を免疫マウスから収集し、抗ｇｐ１２０特異的血清ＩｇＧ２ａ（図４Ａ）及びＩｇＧ１（図４Ｂ）の幾何平均力価（ＧＭＴ）を測定した。加えて、免疫マウスから脾臓を採取し、エクスビボでの抗ｇｐ１２０特異的Ｔ細胞応答（図４Ｃ）をＩＬ−２及びＩＦＮ−γについての細胞内サイトカイン染色によって測定した。結果は、指示されているサイトカインを発現する抗原特異的Ｔ細胞のパーセンテージである。
【０４６７】
【化１３９】
2008514548.tif 000262
ａ０日目と２８日目にマウスにワクチン接種し、２回目のワクチン接種後６−７日目に血清と脾臓を収集した。
ｂ５ＢＡＬＢ／ｃ
ｃ５ＢＡＬＢ／ｃ：ＯＤＮ−１８２６＝非メチル化ＣｐＧモチーフを含み、配列５’−ＴＣＣ  ＡＴＧ  ＡＣＧ  ＴＴＣ  ＣＴＧ  ＡＣＧ  ＴＴ−３’を有する合成ホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド
ｄ３ＢＡＬＢ／ｃ：ＭＦ５９添加、ＳＭＩＰなし。
【０４６８】
本出願は、各々の開示全体が参考として本明細書に援用される、２００４年９月１４日出願の米国特許仮出願第６０／６０９，５８６号及び２００４年１２月１６日出願の米国特許仮出願第６０／６３７，１０７号の優先権を主張する。
【０４６９】
上記で引用した特許、特許出願及び雑誌投稿論文の内容は、その全体が及び全ての目的に関して、本明細書で完全に記述されているかのごとくに参考として本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０４７０】
【図１】図１は、本発明に従ったＳＭＩＰのＴＬＲ７（図１Ａ）及びＴＬＲ８（図１Ｂ）依存性を示す。
【図２】図２Ａは、骨髄性単球細胞株、ＴＨＰ−１へのＳＭＩＰ効力に関するマルチサイトカインアッセイを示す。図２Ｂは、ヒトＰＢＭＣへのＳＭＩＰ効力に関するマルチサイトカインアッセイを示す。図２Ｃは、マウス脾細胞へのＳＭＩＰ効力に関するマルチサイトカインアッセイを示す。
【図３】図３は、様々な細胞株におけるＳＭＩＰ効力の順位を示す。
【図４】図４は、例１１及び例１９の化合物のインビボでのアジュバント活性を示し、詳細には、ＭＦ５９中で製剤したＨＩＶ  ｇｐ１２０±指示されているＳＭＩＰで２回免疫したＢＡＬＢ／ｃマウスの２週間後の２回目の血清からの抗ｇｐ１２０特異的血清ＩｇＧ２ａの幾何平均力価（図４Ａ）；２週間後の２回目の血清からのＩｇＧ１幾何平均力価（図４Ｂ）；免疫したマウスから採取した脾臓からのエクスビボでの抗ｇｐ１２０特異的Ｔ細胞応答（図４Ｃ）。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月12日(2007.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008514548.tif 000263
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９、−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
各々のＲ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル又は保護基であり；
Ｒ６及びＲ７は各々、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９又は−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９であるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７は、ひとまとまりとして置換又は非置換へテロシクリル基を形成し；
各々のＲ８は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり；
各々のＲ９は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はハロであり；
各々のＲ１０は、独立してＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル又は−ＮＲ６Ｒ７であり；
ｍ及びｎは各々、独立して０、１、２又は３であり；
ｐは０、１、２又は３であり；そして
各々のｑは、独立して０、１又は２である］
の化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩であって、
但し、Ｒ１が−Ｓ−Ｍｅである場合、Ｒ２はイソブチルではない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ４及びＲ５が各々Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＮＲ６Ｒ７である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ９である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１内のＲ６及びＲ７が、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ９である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＳＲ１０であり、−ＳＲ１０のＲ１０がＣ１−６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がイソブチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０内のＣ１−６アルキルがメチル、エチル、ｎ−ブチル又はｎ−ペンチルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ９がＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−Ｓ−シクロプロピル、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又は−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６とＲ７がひとまとまりとして置換又は非置換へテロシクリル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記へテロシクリル基が、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はアジリジニルから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
構造：
【化２】
2008514548.tif 000264
に従う化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
構造：
【化３】
2008514548.tif 000265
に従う化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
構造：
【化４】
2008514548.tif 000266
に従う化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２５】
構造：
【化５】
2008514548.tif 000267
に従う化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２６】
構造：
【化６】
2008514548.tif 000268
に従う化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２７】
構造：
【化７】
2008514548.tif 000269
に従う化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２８】
前記化合物が、以下：
１−（４−アミノ−２−プロピルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−アゼチジン−１−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−ピロリジン−１−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−（４−アミノ−２−シクロプロピルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール；又は
１−（４−アミノ−２−イソブチルスルファニル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、以下：
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−エチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロプ−２−エニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
１−（２−メチルプロピル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノール；
２−［［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］（メチル）アミノ］エチルアセテート；
４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
Ｎ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ブチル−Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ４，Ｎ４−ビス（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン；
１−｛４−アミノ−２−［メチル（プロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
１−［４−アミノ−２−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；又は
Ｎ４，Ｎ４−ジベンジル−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２，４−ジアミン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＩ）：
【化８】
2008514548.tif 000270
［式中、Ｒ１１及びＲ１４は各々Ｃ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ１２及びＲ１３は各々保護基である］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化９】
2008514548.tif 000271
の化合物を式Ｒ１１ＮＣＳ［式中、Ｒ１１は上記で定義したとおりである］のイソチオシアネートと反応させ、それによって式（ＩＶ）：
【化１０】
2008514548.tif 000272
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＩＶ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物をカップリング剤と反応させ、それによって式（ＩＩ）の化合物を得る工程；及び
（ｄ）必要に応じて式（ＩＩ）の化合物を脱保護する工程
を包含する、方法。
【請求項３１】
前記カップリング剤が１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｖ）：
【化１１】
2008514548.tif 000273
［式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ１５はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2008514548.tif 000274
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基である］
の化合物を二硫化炭素と反応させ、それによって式（ＶＩ）：
【化１３】
2008514548.tif 000275
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＶＩ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を活性化Ｒ１５基と反応させて式（ＶＩａ）：
【化１４】
2008514548.tif 000276
の化合物を得る工程；及び
（ｄ）式（ＶＩａ）の化合物を脱保護し、それによって式（Ｖ）の化合物を得る工程
を包含する、方法。
【請求項３３】
式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2008514548.tif 000277
［式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ１６は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
2008514548.tif 000278
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基である］
の化合物を式（ＩＸ）：
【化１７】
2008514548.tif 000279
［式中、Ｒ１７はＨ又はＣ１−６アルキルである］
の化合物と反応させ、それによって式（Ｘ）：
【化１８】
2008514548.tif 000280
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（Ｘ）の化合物を精製する工程；及び
（ｃ）Ｒ１７がＣ１−６アルキルであるときは、式（Ｘ）の化合物をパールマン触媒と反応させ、その後生じた化合物を酸性条件下で加水分解して、式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程；又は
（ｄ）Ｒ１７がＨであるときは、式（Ｘ）の化合物を加水分解し、次に酸化して、その後生じた加水分解化合物及び酸化化合物を試薬と反応させ、式（ＶＩＩａ）：
【化１９】
2008514548.tif 000281
［式中、Ｂｎはベンジルである］
の化合物を得て、さらに、式（ＶＩＩａ）の化合物を臭化水素と反応させて化合物（ＶＩＩ）を得る工程
を包含する、方法。
【請求項３４】
式（ＸＩ）：
【化２０】
2008514548.tif 000282
［式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々保護基であり、Ｒ１４はＣ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルであり、ｎは０、１、２又は３であり、そしてＲ１８はＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリールである］
の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2008514548.tif 000283
の化合物を式ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルのクロロギ酸塩と反応させ、それによって化合物（ＸＩＩ）：
【化２２】
2008514548.tif 000284
の化合物を得る工程；
（ｂ）必要に応じて式（ＸＩＩ）の化合物を精製する工程；
（ｃ）式（ＸＩＩ）の化合物をアルコキシド塩基の存在下で反応させ、それによって式（ＸＩＩＩ）：
【化２３】
2008514548.tif 000285
の化合物を得る工程；
（ｄ）式（ＸＩＩＩ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、それによって式（ＸＩＶ）：
【化２４】
2008514548.tif 000286
のトリフレートを得る工程；
（ｅ）式（ＸＩＶ）の化合物を式Ｌｉ−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＲ１８［式中、Ｒ１８は上記で述べたとおりである］のリチウムアセチリドと反応させ、それによって式（ＸＩ）の化合物を得る工程；及び
（ｆ）必要に応じて式（ＸＩ）の化合物を脱保護する工程
を包含する、方法。
【請求項３５】
前記保護基がベンジル基である、請求項３０、３２、３３又は３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
インターフェロンの生合成を誘導するために十分な量の、請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物を含む、被験体においてインターフェロンの生合成を誘導するための組成物。
【請求項３７】
請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物を含む、被験体において免疫応答を調節するための組成物。
【請求項３８】
被験体においてＴＮＦ−αの産生を誘導するために十分な量の、請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物を含む、被験体においてＴＮＦ−αの産生を誘導するための組成物。
【請求項３９】
前記化合物が、２０μＭ未満の血液中の平均定常状態薬剤濃度を有する、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
被験体において免疫応答を誘導するために十分な量の、請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物を含む、被験体において免疫応答を誘導するための組成物。
【請求項４１】
前記免疫応答がサイトカインの産生を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記免疫応答がＴＮＦ−αの産生増大を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
前記被験体が微生物感染に罹患している、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４４】
前記被験体がウイルス感染に罹患している、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされるウイルス感染である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４７】
前記被験体が異常細胞増殖又は癌に罹患している、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４８】
前記被験体がアレルギー性疾患に罹患している、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４９】
前記被験体が喘息に罹患している、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５０】
前記被験体が前癌性病変に罹患している、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５１】
前記前癌性病変が光線性角化症である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
キナーゼを阻害するための組成物であって、請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物を含み、被験体において該キナーゼが阻害される、組成物。
【請求項５３】
前記化合物が局所投与に適している、請求項３６、３７、３８、４０〜４７、５０又は５１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
【請求項５５】
被験体において免疫応答を誘導するための組成物であって、請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物と抗原とを含み、該化合物が被験体において該抗原に対する免疫応答を誘導する、組成物。
【請求項５６】
被験体において抗原に対する免疫応答を増強するための組成物であって、請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物と抗原とを含み、被験体における該抗原に対する免疫応答が増強される、組成物。
【請求項５７】
請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物と付加的な免疫原性組成物又は抗原とを含有する組成物。
【請求項５８】
前記付加的な免疫原性組成物が抗原を含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
付加的なアジュバントをさらに含む、請求項５４、５７又は５８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記アジュバントがＭＦ５９である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
ポリ（ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）をさらに含む、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６２】
前記抗原が細菌抗原又はウイルス抗原である、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６３】
前記抗原が、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス及びインフルエンザウイルスから成る群より選択されるウイルスに由来するウイルス抗原である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記抗原がインフルエンザ抗原である、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記インフルエンザ抗原が赤血球凝集素及び／又はノイラミニダーゼ表面タンパク質を含む、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
付加的なアジュバントをさらに含む、請求項６２〜６５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６７】
前記アジュバントがＭＦ５９である、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
ポリ（ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）をさらに含む、請求項６２〜６７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６９】
請求項２〜２９のいずれか１項に記載の化合物と抗原とを含有する組成物。
【請求項７０】
付加的なアジュバントをさらに含む、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
アジュバントがＭＦ５９である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
ポリ（ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）をさらに含む、請求項６９〜７１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７３】
抗原が細菌抗原又はウイルス抗原である、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７４】
前記抗原が、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス及びインフルエンザウイルスから成る群より選択されるウイルスに由来するウイルス抗原である、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
前記抗原がインフルエンザ抗原である、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７６】
前記インフルエンザ抗原が赤血球凝集素及び／又はノイラミニダーゼ表面タンパク質を含む、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
付加的なアジュバントをさらに含む、請求項７３〜７６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７８】
前記アジュバントがＭＦ５９である、請求項７７に記載の組成物。
【請求項７９】
ポリ（ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）をさらに含む、請求項７３〜７８のいずれか１項に記載の組成物。
【国際調査報告】
2008514548.tif 000287
2008514548.tif 000288
2008514548.tif 000289
2008514548.tif 000290