(57)【要約】本発明の一態様により、インプラント又は挿入可能な医療器具が提供され、医療器具は１つ以上の重合体領域を含有する。これらの重合体領域は１つ以上の重合体を含有し、少なくともその１つは以下を含む共重合体である：（ａ）１つ以上の不飽和炭化水素単量体種と（ｂ）１つ以上のヘテロ原子含有単量体種。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
重合体領域を含む医療器具であり、該重合体領域が（ａ）不飽和炭化水素単量体種を含む第一重合体ブロックと（ｂ）ヘテロ原子含有単量体種を含む第二重合体ブロックとを含む弾性ブロック共重合体を含み、ただし該第二ブロックは無水マレイン酸単量体種、メタクリル酸メチル単量体種、メタクリル酸エチル単量体種、メタクリル酸ヒドロキシエチル単量体種から選択されたヘテロ原子含有単量体種を含まず、該医療器具は対象の体内にインプラント又は挿入するように適合されている、医療器具。
【請求項２】
該第二ブロックがビニルアミン単量体種、ＰＯＳＳ単量体種、保護ヒドロキシスチレン単量体種、ヒドロキシスチレン単量体種、ビニルアルコール、高Ｔｇビニルエーテル単量体種、及びその組み合わせから選択された単量体種を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
該第一ブロックが２つ以上の不飽和炭化水素単量体種を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項４】
該第一ブロックがエチレンとブチレンとを含む、請求項３に記載の医療器具。
【請求項５】
該第一ブロックがオレフィン単量体種を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項６】
該第一ブロックがイソブチレンを含む、請求項５に記載の医療器具。
【請求項７】
該第二ブロックが該ビニルアミン単量体種を含む、請求項２に記載の医療器具。
【請求項８】
該第二ブロックがビニルピリジン単量体種を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項９】
該ビニルピリジン単量体種が２−ビニルピリジンである、請求項８に記載の医療器具。
【請求項１０】
該第一ブロックがポリイソブチレンを含む、請求項８に記載の医療器具。
【請求項１１】
該第二ブロックが該ＰＯＳＳ単量体種を含む、請求項２に記載の医療器具。
【請求項１２】
該ＰＯＳＳ単量体種が、スチリル−ＰＯＳＳ単量体種である、請求項１１に記載の医療器具。
【請求項１３】
該第一ブロックがポリイソブチレンを含む、請求項１１に記載の医療器具。
【請求項１４】
該第二ブロックが保護ヒドロキシスチレン単量体種、非保護ヒドロキシスチレン単量体種、及びその混合物から選択された単量体を含む、請求項２に記載の医療器具。
【請求項１５】
該第二ブロックが該ヒドロキシスチレン単量体種を含む、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項１６】
該第二ブロックが該保護ヒドロキシスチレン単量体種を含む、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項１７】
該保護ヒドロキシスチレン単量体種が１つ以上の−Ｏ−Ｒ基を有するスチレン単量体から選択され、ここでＲは１から１２個の炭素を含有する非分岐アルキル基、分岐アルキル基、シクロアルキル基、アルキルアリール基から選択され、スチレン単量体は１つ以上の
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基を含有し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なり、１から４個の炭素を含有する分岐又は非分岐アルキル基、及びその組み合わせである、請求項１６に記載の医療器具。
【請求項１８】
該第二ブロックが、tert−ブトキシスチレン、ベンジルオキキシスチレン、シクロヘキソキシスチレン、ネオペントキシスチレン、アセトキシスチレン、及びtert−ブチルジメチルシリルオキシスチレンから選択された保護ヒドロキシスチレンを含む、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項１９】
該第一ブロックがポリオレフィンを含む、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項２０】
該共重合体がポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）ブロックとポリイソブチレンブロックとを含む、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項２１】
該共重合体がポリ（保護ｐ−ヒドロキシスチレン）ブロックとポリイソブチレンブロックとを含む、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項２２】
該共重合体がポリ（ｐ−アセトキシスチレン）ブロックとポリイソブチレンブロックとを含む、請求項１４に記載の医療器具。
【請求項２３】
該第二ブロックが該高Ｔｇビニルエーテル単量体種を含む、請求項２に記載の医療器具。
【請求項２４】
該高Ｔｇビニルエーテル単量体種が酸又は塩基中で加水分解性である、請求項２３に記載の医療器具。
【請求項２５】
該高Ｔｇビニルエーテル単量体種が酸又は塩基中で非加水分解性である、請求項２３に記載の医療器具。
【請求項２６】
該高Ｔｇビニルエーテル単量体種が、tert−ブチルビニルエーテル、ネオペンチルビニルエーテル、シクロヘキシルビニルエーテル、ベンジルビニルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルビニルエーテル、及びその混合物から選択される、請求項２３に記載の医療器具。
【請求項２７】
該第二ブロックが該高Ｔｇビニルエーテル単量体種を含み、該第一ブロックがオレフィン単量体種を含む、請求項２３に記載の医療器具。
【請求項２８】
該第二ブロックがポリ（加水分解性高Ｔｇビニルエーテル）ブロック、ポリ（非加水分解性高Ｔｇビニルエーテル）ブロック又はポリ（加水分解性高Ｔｇビニルエーテル−コ−非加水分解性高Ｔｇビニルエーテル）ブロックであり、該第一ブロックがポリイソブチレンブロックである、請求項２７に記載の医療器具。
【請求項２９】
該医療器具が該重合体領域の内部又は下に配置された治療薬を更に含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３０】
該治療薬が該重合体領域の下に配置される、請求項２９に記載の医療器具。
【請求項３１】
該治療薬が該重合体領域の下に配置される、請求項２９に記載の医療器具。
【請求項３２】
該重合体領域が該共重合体に加えて追加の重合体を更に含み、該追加の重合体が該共重合体と混合される、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３３】
該重合体領域が該共重合体に加えて追加の重合体を更に含み、該追加の重合体が該共重合体に結合される、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３４】
該重合体領域が基材の上に配置される、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３５】
該医療器具がガイドワイヤ、バルーン、大静脈フィルタ、カテーテル、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、脳動脈瘤フィルターコイル、心筋プラグ、心臓弁、血管弁、再生工学スカホールドから選択される、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３６】
該治療薬が抗血栓剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗遊走剤、細胞外マトリクス産生と組織化に影響する薬剤、抗腫瘍薬、抗有糸分裂剤、麻酔薬、抗凝固剤、血管細胞成長促進物質、血管細胞成長阻害剤、コレステロール降下剤、血管拡張剤、内因性血管作動機構阻害剤から選択される、請求項２９に記載の医療器具。
【請求項３７】
該重合体領域が（ａ）不飽和炭化水素単量体種と（ｂ）ヒドロキシスチレンとを含む共重合体を含み、該医療器具は対象の体内にインプラント又は挿入するように適合されている、重合体領域を含む医療器具。
【請求項３８】
該重合体領域が（ａ）不飽和炭化水素単量体種と（ｂ）ＰＯＳＳ単量体種とを含む共重合体を含み、該医療器具は対象の体内にインプラント又は挿入するように適合されている、重合体領域を含む医療器具。
【請求項３９】
該第二ブロックが該ビニルアルコール種を含む、請求項２に記載の医療器具。
【請求項４０】
該第二ブロックが該ビニルアルコール種と該高Ｔｇビニルエーテル単量体種との組み合わせを含む、請求項２に記載の医療器具。
【請求項４１】
該第一ブロックがポリイソブチレンブロックであり、該第二ブロックがポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）ブロックである、請求項２に記載の医療器具。
【請求項４２】
該医療器具が該重合体領域の内部又は下に配置された治療薬を更に含む、請求項４１に記載の医療器具。
【請求項４３】
該第一ブロックがポリイソブチレンブロックであり、該第二ブロックがポリ（加水分解性高Ｔｇビニルエーテル）ブロック又はポリ（加水分解性高Ｔｇビニルエーテル−コ−非加水分解性高Ｔｇビニルエーテル）ブロックであり、該加水分解性高Ｔｇビニルエーテル種が加水分解される、請求項２に記載の医療器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して医療器具、特には重合体領域を含有するインプラント又は挿入可能な医療器具に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
インプラント又は挿入可能な医療器具の製造に適した材料は、典型的には、非常に優れた生体適合性、押し出し性、成形性、繊維形成特性、引張強度、弾力性、耐久性等の性質を１つ以上呈する。更に、治療薬がそこから放出される医療器具において、使用に適した材料は、典型的には、治療対象となる疾患又は異常に適した放出プロファイルを示す。
【０００３】
これに関連して、重合体材料による治療薬の制御放出には長年にわたり様々な形態がある。例えば、身体に治療薬を送達するための様々な重合体系医療器具が開発されている。例には、Boston Scientific社(TAXUS)、Johnson&Johnson（CYPHER）その他から市販の薬剤溶出冠状動脈ステントが含まれる。
【０００４】
この結果、治療薬の放出を制御するものを含め、医療器具で使用可能な高性能な重合体材料への継続的な需要がある。こういった材料を構成する重合体の様々な属性のうち、分子量、構造（例えば、直鎖、分岐）、単量体構成要素は、単量体構成要素の割合と分布のみならず（共重合体の場合）、通常、生体適合性、機械特性、加工性、治療薬放出プロファイル（治療薬を含有し、放出する場合）を含む１つ以上の材料特性に影響を与える。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の一態様により、インプラント又は挿入可能な医療器具を提供し、この医療器具は１つ以上の重合体領域を含む。これらの重合体領域は１つ以上の重合体を含有し、少なくともその１つは（ａ）１つ以上の不飽和炭化水素単量体種（ここで炭化水素単量体種は、水素と炭素原子のみを含むものであり、例えば、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン等）と（ｂ）１つ以上のヘテロ原子含有単量体種（ここで、ヘテロ原子は炭素又は水素以外の原子）、例えばビニルピリジン等のビニルアミン単量体、ＰＯＳＳ単量体種、保護及び非保護ヒドロキシスチレン単量体種、ビニルアルコール、高Ｔｇビニルエーテルを含む共重合体である。
【０００６】
例えば、一部の実施形態において、重合体領域は１つ以上の重合体を含み、少なくともその１つは（ａ）１つ以上の不飽和炭化水素単量体種を含む１つ以上の重合体ブロックと（ｂ）１つ以上のヘテロ原子含有単量体種を含有する１つ以上の重合体ブロックを含む弾性ブロック共重合体であり、ただし重合体ブロックは無水マレイン酸単量体種、メタクリル酸メチル単量体種、メタクリル酸エチル単量体種、メタクリル酸ヒドロキシエチル単量体種から選択されたヘテロ原子含有単量体種を含有しない。
【０００７】
更に、本発明の一部の実施形態において、重合体領域は１つ以上の治療薬の放出を制御し、この場合治療薬は、例えば、重合体領域の下及び／又はその内部に配置される。
【０００８】
本発明の利点は、以下の：引張強度、係数、耐久性、生体適合性、生体安定性、加工性、治療薬貯蔵・放出（つまり、治療薬が存在する場合）その他から選択した１つ以上の強化された特性を有する重合体領域を形成可能なことである。
【０００９】
本発明の多種多様な態様、実施形態及び利点は、以下の詳細な説明と請求項を参照することで当業者には速やかに明らかとなるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の数々の態様及び実施形態についての以下の詳細な説明を参照することで、本発明をより完全に理解することができる。以下に続く本発明の詳細な説明は本発明を説明するものであるが、これを制限するものではない。
【００１１】
本願で引用の全ての印刷物、特許、特許出願は、下記・上記を問わず、参照することで本願に全て組み込まれるものとする。
【００１２】
上述したように、一態様において、本発明はインプラント又は挿入可能な医療器具を提供するものであり、１つ以上の重合体領域を含有する。これらの重合体領域は１つ以上の重合体領域を含有し、少なくともその１つは共重合体である。
【００１３】
本発明の一態様により、インプラント又は挿入可能な医療器具が提供され、医療器具は１つ以上の重合体領域を含有する。これらの重合体領域は１つ以上の重合体を含有し、少なくともその１つは（ａ）１つ以上の不飽和炭化水素単量体種と（ｂ）１つ以上のヘテロ原子含有単量体種を含む共重合体である。
【００１４】
例えば、一部の実施形態において、重合体領域は１つ以上の重合体を含有し、少なくともその１つは（ａ）１つ以上の不飽和炭化水素単量体種を含む１つ以上の第一重合体ブロックと（ｂ）１つ以上のヘテロ原子含有単量体種を含有する１つ以上の第二重合体ブロックを含む弾性ブロック共重合体であり、ただし重合体ブロックは無水マレイン酸単量体種、メタクリル酸メチル単量体種、メタクリル酸エチル単量体種、メタクリル酸ヒドロキシエチル単量体種から選択されたヘテロ原子含有単量体種を含有しない。
【００１５】
不飽和炭化水素単量体は、水素と炭素は比較的電気陰性度が低いという事実から、通常、極性は低い。ヘテロ原子含有単量体種は、通常、不飽和炭化水素単量体種よりも極性が高く、これはこれらの単量体種が、典型的には、電気陰性度が水素や炭素の電気陰性度よりも顕著に高い原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ）を含有するからである。このため、１つ以上の不飽和炭化水素単量体種を含有する第一重合体ブロックは、概して、１つ以上のヘテロ原子含有単量体種を含有する第二重合体ブロックよりも極性が低い。
【００１６】
本発明を有益に利用し得る医療器具には、様々なインプラント又は挿入可能な医療器具が含まれ、これは過程で使用する又はインプラントとしてのいずれかを目的として対象にインプラント又は挿入される。例にはカテーテル（例えば、バルーンカテーテル等の腎臓又は血管カテーテル）、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば、大静脈フィルタ）、ステント（冠血管ステント、脳ステント、尿道ステント、尿管ステント、胆管ステント、気管ステント、消化管ステント、食道ステント）、ステントグラフト、血管グラフト、血管アクセスポート、脳動脈瘤フィルターコイル（Guglilmi着脱式コイル及び金属コイル）を含む塞栓用器具、心筋プラグ、ペースメーカーリード、左心室補助心臓及びポンプ、完全人工心臓、心臓弁、血管弁、組織充填装置、軟骨、骨、皮膚、及びその他の生体内組織再生のための再生工学スカホールド、縫合糸、縫合糸アンカー、吻合クリップ及びリング、手術部位における組織ステープル及び結紮クリップ、カニューレ、結紮用金属ワイヤ、骨グラフト、骨プレート、関節プロテーゼ等の整形外科プロテーゼ、及び身体にインプラント又は挿入可能なように適合させたその他の様々な医療器具が含まれる。
【００１７】
本発明の医療器具は、哺乳類の組織又は臓器の局所的な治療に使用するもののみならず、全身的な治療に使用するインプラント又は挿入可能な医療器具を含む。非制限的な例は腫瘍、心臓、冠血管系及び末梢血管系（全て「血管系」と称する）、腎臓、膀胱、尿道、尿管、前立腺、膣、子宮、卵巣を含む泌尿生殖器系、目、肺、気管、食道、腸、胃、脳、肝臓、膵臓を含む臓器、骨格筋、平滑筋、胸、皮膚組織、軟骨、歯及び骨である。
【００１８】
本願で使用の「治療」という用語は病気又は異常の予防、病気又は異常に関連した症状の軽減又は除去、或いは病気又は異常の根本的又は完全なる除去を意味する。好ましい対象（「患者」とも称する）は脊椎動物であり、更に好ましくは哺乳類であり、更に好ましくはヒトである。本発明と共に使用する医療器具の具体例は、冠状動脈ステント、脳ステント等の再狭窄の治療のための、血管系に治療薬を送達する血管ステントを含む。
【００１９】
実施形態によっては、本発明の重合体領域は医療器具全体にわたる。その他の実施形態においては、重合体領域は医療器具の１つ以上の部分に対応する。例えば、重合体は医療器具に組み込まれる１つ以上の繊維の形態、その下の医療器具基材全体又は一部のみを覆うように形成された１つ以上の重合体層の形態その他である。層は、その下の基材の様々な位置上に、様々な形状で（例えば、リソグラフィ技術等の適切なマスク技術を用いた所望のパターン）形成可能であり、様々な重合体材料から形成可能である。その下の医療器具基材として使用する材料にはセラミック、金属及び重合体基材が含まれる。基材材料は、炭素又はケイ素系材料も可能である。本願で使用するところの所定の材料の「層」とは、材料の厚みがその長さと幅の双方と比較して小さい領域のことである。ここで使用するところの層は平坦である必要はなく、例えば、その下の基材の形状に沿ったものである。層は不連続（例えば、パターン形成）である場合がある。「フィルム」「層」及び「コーティング」は本明細書においては同じ意味で使用され得る。
【００２０】
態様によっては、本発明の重合体領域は１つ以上の治療薬の放出を制御し、この場合、治療薬は、例えば、重合体領域の下及び／又は内部に配置される。こういった「重合体放出領域」にはキャリア領域とバリア領域とが含まれる。「キャリア領域」とは更に治療薬を含み、そこから治療薬が放出されるところの重合体放出領域を意味する。例えば、一部の実施形態において、キャリア領域は医療器具全体を構成する（例えば、ステント本体の形状で提供される）。その他の実施形態において、キャリア領域は器具の一部のみに対応する（例えば、ステント本体部等の医療器具基材を覆うコーティング）。「バリア領域」とは、治療薬の供給源と意図する放出部位との間に配置された領域を意味し、治療薬の放出速度を制御する。例えば、一部の実施形態において、医療器具は治療薬供給源を取り巻くバリア領域から成る。別の実施形態において、バリア領域は治療薬供給源上に配置され、次に医療器具基材全体又は一部上に配置される。
【００２１】
重合体放出領域を構成する重合体の属性に加え、治療薬放出プロファイルも器具内の重合体放出領域のサイズ、数及び／又は位置等のその他の要因の影響を受ける。例えば、本発明による重合体キャリア及びバリア層の放出プロファイルは、その厚みや表面積を変化させることで改変可能である。更に、複数の重合体領域を用いて放出プロファイルを改変することが可能である。例えば、同一又は異なる構成のいずれか（例えば、異なる重合体及び／又は治療薬含有量）である本発明の複数のキャリア又はバリア層は、互いに積層（その結果、実施形態によってはキャリア層はバリア層として機能する）、互いに横方向に配置その他が可能である。
【００２２】
具体例としては、ステント等の管状器具（例えば、レーザ又は機械切断したチューブ、１つ以上の組んだ、織った、編んだ糸等を含む）の場合、重合体放出層を管腔表面、管腔外側表面、管腔と管腔外側表面との間の側面（端部を含む）に設け、器具の管腔又は管腔外表面に沿ってパターニングその他することが可能である。更に、放出層は同一又は異なるその下の治療薬の放出を制御可能である。そのため、例えば、医療器具の異なる部位から同一又は異なる治療薬を異なる速度で放出可能である。別の具体例としては、その内部管腔表面上に第一生理活性剤（例えば、抗血栓剤）を含有又はその上に配置される第一放出層と、その外側の管腔外表面上（所望なら、その端部も同様に）に第一生理活性剤（例えば、抗増殖剤）とは異なる第二生理活性剤を含有する又はその上に配置される第二放出層とを有する管状医療器具（例えば、血管ステント）を提供することが可能である。
【００２３】
持続放出プロファイルを有する医療器具は、本発明の一部の実施形態で有益である。「持続放出プロファイル」とは、体内へのインプラント／挿入の手順において起こる、医療器具からの全体放出量の５０％を超える量が、投与から１日後に起こることを示す（或いは、実施形態によっては、投与から、２、４、８、１６、３２、６４、１２８それ以上の日数が経ってから）。反対に、これは医療器具をインプラント／挿入してからその期間までは全体の５０％未満しか放出されないことを意味している。
【００２４】
上述したように、本発明による重合体領域は１つ以上の重合体を含有し、少なくともその１つは以下の（ａ）１つ以上の不飽和炭化水素単量体種（例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン等）と（ｂ）１つ以上のヘテロ原子含有単量体種（例えば、ビニルピリジン等のビニルアミン単量体、ＰＯＳＳ単量体種、保護及び非保護ヒドロキシスチレン単量体種、ビニルアルコール、高Ｔｇビニルエーテル等）を含む共重合体である。
【００２５】
本願で使用するところの「重合体領域」とは、１つ以上の重合体、典型的には少なくとも５０重量％の重合体、少なくとも７５重量％の重合体、又はそれ以上を含有する領域である。
【００２６】
ここで使用の「重合体」とは、一般的には単量体と呼ばれる同一又は異なる構成単位をそれぞれ複数個含有する鎖を１つ以上含有する分子である。一般的な重合体鎖の一例は
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ポリスチレンであり、ここでｎは１０以上の整数、さらに典型的には約１０、１００、１０００台、更にその上の整数であり、鎖はスチレン単量体
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を含有する（つまり、鎖はスチレン単量体の重合、この場合はスチレン単量体の付加重合から発生する、又は発生した外観を有する）。
【００２７】
本発明の重合体領域で使用の重合体は、環状、直鎖、分岐構造を含む様々な構造を有し得る。分岐構造には星型構造（例えば、３つ以上の鎖が単一の分岐点から生じる）、櫛形構造（例えば、主鎖と複数の側鎖を有する構成）、樹枝状構造（例えば、樹枝状又は超分岐高分子）が含まれる。
【００２８】
本発明の重合体領域で使用の重合体は、例えば単一構成単位を複数個含有するホモポリマー鎖、及び／又は少なくとも２つの異なる構成単位を複数個含有する共重合体鎖を含有することが可能であり、単位はランダム、統計的、グラジエント、周期的共重合体（例えば、交互）分布を含む様々な分布で存在している。
【００２９】
「ブロック共重合体」は、２つ以上の異なるホモポリマー又は共重合体鎖を含有する重合体である。特定の実施形態においては、例えば、本発明の重合体領域は（ａ）１つ以上の不飽和炭化水素単量体種を含有する１つ以上の不飽和炭化水素重合体鎖（以下、Ｕと表記）と（ｂ）例えば、ビニルピリジン単量体種等のビニルアミン単量体種、ＰＯＳＳ単量体種、保護又は非保護ヒドロキシスチレン単量体種、ビニルアルコール及び高Ｔｇビニルエーテルから選択された１つ以上のヘテロ原子含有単量体種を含有する１つ以上の追加の重合体鎖（以下、Aと表記）を含有するブロック共重合体を備える。
【００３０】
こういった構造の例には、（ａ）タイプ（ＡＵ）ｍ、Ｕ（ＡＵ）ｍ及びＡ（ＵＡ）ｍの交互ブロックを有し、ｍが１以上の正の整数であるブロック共重合体と（ｂ）Ｘ（ＵＡ）ｎ及びX（ＡＵ）ｎ等の多腕形状を有し、ｎが３以上の正の整数であり、Ｘはハブ種（例えば、開始剤分子残基、前もって形成された重合体鎖が取り付けられる分子の残基等）である星型ブロック共重合体を含む。上記記載のハブ種に加え、上記記載のもの等の共重合体は、キャップ分子、結合残基を含む一般的に共重合体中に存在する様々なその他の非重合体鎖種を含有し得る。
【００３１】
共重合体のその他の例には、Ａ鎖主鎖と複数のＵ側鎖を有する櫛型共重合体のみならず、Ａ鎖主鎖と複数のＵ側鎖を有する櫛型共重合体が含まれる。本発明を目的として、櫛型共重合体はブロック共重合体とは全く異なる共重合体の一部類と見なす。
【００３２】
「不飽和炭化水素単量体」とは、水素と炭素原子から成る直鎖又は分岐単量体を示し、重合体に関わる１つ以上の炭素−炭素二重結合を含有する。典型的には、本発明と共に使用する不飽和炭化水素単量体は２〜１２の炭素原子を含有する。不飽和炭化水素単量体の例には、対応するホモポリマーの公知ガラス転移温度（Ｔｇ）も併記するが、トランス−ブタジエン（Ｔｇ−５８℃）、シス−イソプレン（Ｔｇ−６３℃）、及びトランス−イソプレン（Ｔｇ−６６℃）のみならず、以下のエチレン、プロピレン（Ｔｇ−８から−１３℃）、イソブチレン（Ｔｇ−７３℃）、１−ブテン（Ｔｇ−２４℃）、４−メチルペンテン（Ｔｇ２９℃）、１−オクテン（Ｔｇ−６３℃）及びその他のα−オレフィンが含まれる。
【００３３】
不飽和炭化水素単量体は、水素と炭素の電気陰性度は比較的低いことから、通常、極性は低い。更に、不飽和単価水素単量体は、典型的には「低ガラス転移温度（低Ｔｇ）単量体」であり、これは重合した際に常温より低い、更に典型的には約２０℃より低い、約０度より低い、約−２５℃より低い、更には約−５０℃より低いＴｇを有するホモポリマーが形成されることを示す。「常温」は２５℃から４５℃、更に典型的には体温（例えば、３５℃から４０℃）である。逆に、高温又は「高Ｔｇ単量体」は、重合した際に常温より高く、更に典型的には５０℃より高く、７５℃より高く、更には１００℃より高いガラス転移温度を示すホモポリマーを形成する単量体である。Ｔｇは示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的機械分析（ＤＭＡ）、又は誘電解析（ＤＥＡ）を含む数々の技法で測定可能である。低Ｔｇ単量体から形成される重合体鎖は典型的には常温で軟性かつ弾性であり、高Ｔｇ単量体から形成される重合体鎖は常温で硬質である。
【００３４】
低及び高Ｔｇ重合体鎖の双方を有する共重合体を含有する重合体領域（例えば、低及び高Ｔｇ重合体鎖を有するジブロック共重合体、低Ｔｇ中央鎖又は「中間ブロック」及び１つ以上の高Ｔｇ末端鎖又は「末端ブロック」を有するトリブロック共重合体、高Ｔｇ中間ブロックと１つ以上の低Ｔｇ末端ブロックを有するトリブロック共重合体、低Ｔｇ主鎖と複数の高Ｔｇ側鎖を有する櫛型共重合体、高Ｔｇ主鎖と複数の低Ｔｇ側鎖を有する櫛型共重合体その他）は、通常、明らかに低い及び高いＴｇ重合体相を含有しており、これらにより重合体領域に様々な興味深い特性が付与される。
【００３５】
具体例としては、ポリイソブチレンとポリスチレンとのブロック共重合体、例えば、参照により本願に全て組み入れられるところのピンチャック（Pinchuck）らによる米国特許番号第６５４５０９７号に記載のポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレントリブロック共重合体（ＳＩＢＳ共重合体）がインプラント又は挿入可能な薬物放出型医療器具における放出重合体として有益であることが立証されている。これらの共重合体は、特に血管系におけるその優れた強度、生体安定性、生体適合性により、医療器具用途において特に有用である。例えば、これらの共重合体の引張強度は高く、しばしば２０００から４０００ｐｓｉ又はそれ以上であり、典型的な生体内条件下における亀裂及びその他の劣化に耐える。
【００３６】
上述したように、１つ以上の不飽和炭化水素単量体種に加えて、本発明と共に使用の共重合体は１つ以上のヘテロ原子含有単量体種も含有する。こういった単量体は、通常、不飽和炭化水素単量体よりも極性が高く、これはこれらの単量体種が、典型的には、電気陰性度が水素や炭素のものよりも高い原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ）を含有するからである。ヘテロ原子含有単量体種の例には、例えばビニルピリジン単量体種等のビニルアミン単量体種、ＰＯＳＳ単量体種、保護及び非保護ヒドロキシスチレン単量体種、ビニルアルコール、高Ｔｇビニルエーテルその他が含まれる。
【００３７】
ビニルピリジン単量体種の例には、対応するホモポリマーの公知Ｔｇも併記するが、２−ビニルピリジン（Ｔｇ１０４℃）、３−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン（Ｔｇ１４２℃）が含まれる。本発明で使用する共重合体の例には、不飽和炭化水素単量体種を５０から９０重量％とビニルピリジン単量体種を１０から５０重量％含有するものが含まれる。
【００３８】
ビニルピリジン単量体種を低Ｔｇ単量体（上記の不飽和炭化水素単量体種等）と共重合する場合或いは低Ｔｇ単量体を含有する共重合体中に含める場合（例えば、共重合体がビニルピリジン単量体種を含有する１つ以上の重合体鎖と低Ｔｇ単量体を含有する１つ以上の鎖とを含有する共重合体である場合）、得られる共重合体中のビニルピリジン種の高ガラス転移温度特性により、得られる共重合体（及び得られる共重合体を含有する重合体領域）の硬度が向上する傾向がある。更に、得られる共重合体中のビニルピリジン種の高ガラス転移温度特性により、得られる共重合体と、それに伴い得られる共重合体を含有する重合体領域の粘性も低下する傾向がある（例えば、ポリイソブチレンが重合体領域に存在する場合）。更には、不飽和炭化水素単量体種（及びその他多くの単量体種）と比較して、ビニルピリジンは比較的極性／親水性である。得られる共重合体内のビニルピリジン種の存在により、得られる共重合体（及びそれに伴い得られる共重合体を含有する重合体領域）の全体としての極性／親水性が向上する。極性／親水性におけるこの向上は、吸水性／膨張性、薬物拡散及び放出（これにより、放出プロファイル等に影響がある）、重合体／治療薬相互作用、生体適合性を含む、重合体領域の様々な特性に影響を与える。
【００３９】
シルセスキオキサンは、ＲＳｉＯ１．５の実験式の化合物の一分類である。これらの化合物は、「１と半分」（１．５）又はコア構造におけるシリカと酸素原子の「セスキ」化学量論をその名の由来としている。実験式がＲＳｉＯ１．５のシルセスキオキサンの構造表現には幾つかがあり、より一般的な表現のうちの２つは
2008528186.tif 000005
等の梯子型コア構造と、以下の８つのケイ素原子を含有する
2008528186.tif 000006
等のカゴ型コア構造のものである。この構造は、通常、Ｔ８「立方体」と呼ばれるが、その実角度で結合線を引いた場合、実際の構造は真性の立方体ではない。しかしながら、立方体構造は描いたり視覚化し易いため、この構造を表現するのに一般的に利用される。
【００４０】
各Ｒ基は、独立して比較的不活性な種、例えば水素、或いは例えば１から１２個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキル−アリール、又はアルコキシラジカル等の有機ラジカルである（多くのシルセスキオキサンは、疎水性Ｒ基の存在により、クロロホルム、ヘキサン、テトラヒドロフラン等の一般的な有機溶媒に対してかなりの溶解性を示す）。
【００４１】
シルセスキオキサン内のＲ基の１つ以上は、アクリル酸、メタクリル酸、α−オレフィン、ビニル基、不飽和を含むその他の種（例えば、ノルボルネニル基）、エポキシ、カルボン酸、エステル、ハロゲン化物、有機ハロゲン化物、イソシアネート、アミン、アルコール、シラン、シラノール、シロキサン、その他等の反応性／重合性物にも相当することができ、様々な単量体と共重合、又は重合体鎖にグラフトすることのいずれかが可能である。こういったシルセスキオキサンは、多面体オリゴメリックシルセスキオキサン（ＰＯＳＳ）単量体と呼ばれることもある。ＰＯＳＳ単量体を含有する共重合体は、有機−無機ナノコンポジットと考えられる。
【００４２】
本発明で使用する共重合体には、不飽和炭化水素単量体種を５０から９０重量％とＰＯＳＳ単量体を１０から５０重量％含有するものが含まれる。
【００４３】
様々なＰＯＳＳ単量体が入手可能、又は容易に合成可能であり、その幾つかは上述したように参照により本願に組み込まれる米国特許出願公報第２００４／００３５２９０号に挙げられている。例には様々な１−[置換]−３，５，７，９，１１，１３，１５−ヘプタシクロペンチルペンタシクロ[９．５．１．１３，９．１５，１５．１７，１３]−オクタシロキサンが含まれ、以下の置換したものを含む：１−[３−（アリルビスフェノールＡ）プロピルジメチルシロキシ]−、１−[３−（アリルビフェノール）プロピルジメチルシロキシ]−、1−[３−（１，３−プロパンジオール−２−エチル−２−メチルオキシ]プロピルジメチルシロキシ]−、１−[（２−メチル、２−ヒドロキシ）ブチルジメチルシロキシ]−、１−[３−（エトキシジメチルシリル）プロピル]−、１−[２−（ジエトキシメチルシリル）プロピル]−、１−［３−（トリエトキシシリル）プロピル］−、１−[２−（エトキシジメチルシリル）エチル]−、１−[２−（ジエトキシメチルシリル）プロピル]−、１−[２−（トリエトキシシリル）プロピル]−、１−クロロ、１−[２−（クロロジメチルシリル）エチル]−、１−[２−（ジクロロメチルシリル）エチル]−、１−[２−（トリクロロシリル）エチル]、１−[３−（クロロジメチルシリル）プロピル]−、１−[３−（ジクロロメチルシリル）プロピル]−、１−[３−（トリクロロシリル）プロピル]−、１−[（２−エポキシ）プロピル]−、１−[２−（シクロヘキシル−３−エポキシ）エチル]−、１−[メチルプロピオネート]−、１−[エチルウンデカノエート]−、１−[（３−クロロ）プロピル]−、１−[４−クロロフェニル]−、１−[クロロベンジル]−、１−[２−（クロロベンジル）エチル]−、１−[３−（メタクリル）プロピル]−、１−[３−（メタクリル）プロピルジメチルシロキシ]−、１−[（３−シアノ）プロピル]−、１−[２−（ノルボルネン−２−イル）エチル]−、１−[２−（ノルボルネン−２−イル）エチルジメチルシロキシ]−、１−[３−（アリルビスフェノールＡ）プロピルジメチルシロキシ]−、１−[３−（アリルビスフェノールＡ）プロピルジメチルシロキシ]−、１−ビニルー、１−アリル−、１−[２−（シクロヘキセン−３−イル）エチル]−、１−[２（ジフェニルフォスフィノ）エチル]−、１−[２（ジフェニフォスフィノ）プロピル]−、１−ヒドリド−、１−[ヒドリドジメチルシロキシ]−、１−[２−（スチリル）エチルジメチルシロキシ]−、１−[（４−ビニル）フェニル]−、及び１−[２−（スチリル）エチル]−置換種。
【００４４】
ＰＯＳＳ単量体のその他の例には、１，３，５，７，９，１１，１３，１５−[２−（クロロジメチルシリル）エチル]ペンタシクロ[９．５．１．１３，９．１５，１５．１７、１３]オクタシロキサン；１，３，５，７，９，１１，１３，１５−[２−（クロロジメチルシリル）エチル]ペンタシクロ[９．５．１．１３，９．１５，１５．１７，１３]オクタシロキサン；１，３，５，７，９，１１，１３，１５−[２−（ジクロロジメチルシリル）エチル]ペンタシクロ[９．５．１．１３，９．１５，１５．１７，１３]オクタシロキサン；１，３，５，７，９−オクタビニル−１１，１３，１５−エポキシエチルペンタシクロ[９．５，１．１３，９．１．１５，１５．１７，１３]オクタシロキサン；エンド−３，７，１４−トリス[１−（３−ジメチルシロキシ）プロピルオキシ−２，３−エポキシプロピル]−１，３，５，７，９，１１，１４−ヘプタシクロペンチルトリシクロ[７．３．３．１，５．１１]−ヘプタシロキサン；１−（トリメチルシロキシ）−１，３，５，９，１１，１３，１５−ヘプタシクロペンチル−７−[３−（メタクリル）プロピル]−７−メチルテトラシクロ[９．５．１．１５，１１．１９，１５]オクタシロキサン；１，３，５，７，９−ペンタビニル−１１，１３，１５−[１−ヒドロキシ−２−（メタクリル）エチル]ペンタシクロ[９．５，１．１３，９．１５，１５．１７，１３]オクタシロキサン；１，３，５，７，９，１１−ヘキサシクロヘキシルテトラシクロ[５．５．１．１３，１１．１５．９]ヘキサシロキサン；１，３，５，７，９，１１，１３，１５−オクタシクロヘキシルペンタシクロ[９．５，１．１３，９．１５，１５．１７，１３]オクタシロキサン；１，３，５，７，９，１１，１３，１５−オクタシクロペンチルペンタシクロ[９．５，１．１３，９．１５，１５．１７，１３]オクタシロキサン；１，３，５，７，９，１１，１３，１５−オクタフェニルペンタシクロ[９．５，１．１３，９．１５，１５，１７，１３]オクタシロキサン、１，３，５，７，９，１１，１３，１５−オクタメチルペンタシクロ[９．５，１．１３，９．１５，１５．１７，１３]オクタシロキサン；１，３，５，７，９，１１，１３，１５−オクタキス（ジメチルシリルオキシ）ペンタシクロ[９．５，１．１３，９．１５，１５，１７，１３]オクタシロキサン；１，３，３−（ノルボルネニルジメチルシロキシ）−１，３−ジシクロヘキシルジシロキサン；１，３，５，７，９，１１，１３，１５−オクタビニルペンタシクロ[９．５，１．１３，９．１５，１５．１７，１３]オクタシロキサン；エンド−３，７，１４−トリ（ジメチルシリルヒドリド）−１，３，５，７，９，１１，１４−ヘプタシクロペンチルトリシクロ[７．３．３．１５，１１]ヘプタシロキサン；１，１，３，３−（ヒドリドジメチルシロキシ）−１，３−ジシクロヘキシルジシロキサン；エンド−３，７，１４−トリヒドロキシ−１，３，５，７，９，１１，１４−ヘプタシクロペンチルトリシクロ[７．３．３．１５，１１]ヘプタシロキサン；エンド−３，７，１４−トリヒドロシキ−１，３，５，７，９，１１，１４−ヘプタシクロヘキシルトリシクロ[７．３．３．１５，１１]ヘプタシロキサン；１，１，３，３―（テトラ��ドロキシ）−１，３−ジシクロヘキシルジシロキサン；１，３，５，７−（テトラヒドロキシ）−１，３，５，７−（テトラフェニル）シクロテトラシロキサン；エンド−７，１４−ジヒドロキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルジメチルシロキシ）−１，３，５，９，１１，１３，１５−ヘプタシクロペンチルトリシクロ[７．３．３．１５，１１]オクタシロキサン；エンド−７，１４−ジヒドロキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルジメチルシロキシ）−１，３，５，９，１１，１３，１５−ヘプタシクロペンチルトリシクロ[７．３．３．１５，１１]オクタシロキサンその他が含まれる。
【００４５】
従って、幅広いＰＯＳＳ単量体が現在入手可能であり、フリーラジカル、カチオン及び／又はアニオン重合反応を含む様々な重合反応に関与可能である。上述のビニルピリジン種の場合と同様に、ＰＯＳＳ単量体を低Ｔｇ単量体（上記の不飽和炭化水素単量体種等）と共重合する、或いは低Ｔｇ単量体を含有する共重合体中に組み込む場合、得られる共重合体中のＰＯＳＳ単量体の硬度の高さにより、得られる共重合体（それに伴いこの共重合体を含有する重合体領域）の硬度が高まる傾向がある。更に、得られる共重合体内にＰＯＳＳ単量体が存在することにより、得られる共重合体の粘性、及びこれを含有する重合体領域の粘性も低下する傾向がある（例えば、重合体領域にポリイソブチレンが存在する場合）。ＰＯＳＳ単量体を使用する利点は、これらの単位を少数使用するたけで、良好な強度、非粘性、優れた熱安定性が付与可能なことである。
【００４６】
更に、不飽和炭化水素単量体種（及びその他多くの単量体種）と比較して、ＰＯＳＳ単量体は比較的極性／親水性である。従って、共重合体中にＰＯＳＳ単量体が存在することにより、その極性／親水性（それに伴いこの共重合体を含有する重合体領域）が全体的に向上し得る。極性／親水性のこの向上は、吸水性／膨張性、薬物拡散及び放出、重合体／治療薬相互作用、生体適合性を含む、重合体領域の様々な特性に影響を与える。また、特定のＰＯＳＳ単量体のカゴ様構造により、実施形態によっては、ＰＯＳＳ単量体は治療薬の貯蔵領域として機能、またより高い安定性で治療薬を供給し得る。これにより、例えば、単一の重合体領域内に、ＰＯＳＳ単量体のカゴ構造内に閉じ込めた第一治療薬と、重合体領域のどこか別の箇所に分散させた別の治療薬を含ませることが可能となる。更に別の実施形態において、治療薬はＰＯＳＳ単位に結合される。
【００４７】
本発明と共に使用するヒドロキシスチレンには、保護及び非保護ヒドロキシスチレン単量体種が含まれる。保護ヒドロキシスチレン単量体種の例には、カチオン重合条件下でも安定だが酸又は塩基の影響下では水酸基に加水分解可能な１つ以上の官能基で置換されたスチレン種が含まれる。保護ヒドロキシスチレン単量体種の更なる具体例には、（ａ）分岐アルキル基、シクロアルキル基、及びアルキルアリール基を含む、典型的には１から１２個の炭素を含有する、Ｒが炭化水素基である１つ以上の−Ｏ−Ｒ基又は（ｂ）非分岐及び分岐アルキル基を含む、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が同一又は異なり、典型的には１から４個の炭素を含有する炭化水素基である１つ以上の
2008528186.tif 000007
を含有するスチレン単量体が含まれる。保護ヒドロキシスチレン単量体の更なる具体例には、tert-ブチル保護ヒドロキシスチレン（tert-ブトキシスチレン）、ベンジル保護ヒドロキシスチレン（ベンジルオキシスチレン）、シクロヘキシル保護ヒドロキシスチレン（シクロヘキソキシスチレン）、ネオペンチル保護ヒドロキシスチレン（ネオペントキシスチレン）、アセチル保護ヒドロキシスチレン（アセトキシスチレン）、tert-ブチルジメチルシリル保護ヒドロキシスチレン（tert-ブチルジメチルシリルオキシスチレン）、ベンジル保護ヒドロキシスチレン（ベンジルオキシスチレン）、アミノ保護ヒドロキシスチレン、カルボキシ保護ヒドロキシスチレン等が含まれる。従って、幅広い保護ヒドロキシスチレン単量体種が、本発明で使用の共重合体への組み込みに利用可能である。
【００４８】
ヒドロキシスチレン単量体種の水酸基及び保護基は、例えば、スチレンの２、３又は４環位、２、３又は２、４又は３、４又は３、５位、２、３、４又は３、４、５又は２、４、５又は２、５、６又は３、５、６位その他で置換可能である。特定の有益な実施形態において、水酸基及び保護基は４位で置換される。
【００４９】
本発明で使用する共重合体には、不飽和炭化水素単量体種を５０から９０重量％と保護ヒドロキシスチレン単量体種、非保護ヒドロキシスチレン単量体種、又はその組み合わせを１０から５０重量％含有するものが含まれる。
【００５０】
保護及び／又は非保護ヒドロキシスチレン単量体種を低Ｔｇ単量体（上述の不飽和炭化水素単量体種等）と共重合させた場合、或いは低Ｔｇ単量体を含有する共重合体中に含ませた場合、これらの単量体の多くに関連する高硬度により、医療器具、特には膨張する器具で望ましいとされる低Ｔｇの弾性特性を維持しつつ、得られる共重合体（及びそれに伴いこういった共重合体を含有する重合体領域）の粘性が低下されるのみならず硬度が向上する。更に、不飽和炭化水素単量体種（及びその他多くの単量体種）と比較して、ヒドロキシスチレン及び様々な上記保護ヒドロキシスチレン単量体種は比較的極性／親水性である。得られる共重合体中にはこれらの単量体が存在することから、その（及びその共重合体を含有する重合体領域）全体としての極性／親水性が向上する傾向がある。極性／親水性におけるこの向上は、吸水性／膨張性、薬物拡散及び放出、重合体／治療薬相互作用、生体適合性を含む、重合体領域の様々な特性に影響を与える。更に、ヒドロキシスチレンの場合、得られる共重合体のフェノール基の存在により、材料にある程度の抗酸化特性が付与されることが期待される。
【００５１】
ビニルアルコールの公知ホモポリマーＴｇは８５℃である。ビニルアルコール単量体はケト・エノール互変異性により、付加重合では直接重合されない。しかしながら、ビニルアルコールの重合体は、以下で説明するように他の手段で調製可能である。本発明と共に使用する高Ｔｇビニルエーテルには、１から１２個の炭素原子を有する直鎖、分岐、及び環状アルキル基を含み得るアルキルビニルエーテル及びアリール−アルキルビニルエーテルが含まれる。具体例には、tert−ブチルビニルエーテル（Ｔｇ８８℃）、ネオペンチルビニルエーテル、シクロヘキシルビニルエーテル（Ｔｇ８１℃）、ベンジルビニルエーテル、同様に様々なモノ、ジ及びトリアルキルシリルビニルエーテルが含まれ、アルキル基は好ましくは、かつ独立して、１から４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐アルキル基であり、例えばtert-ブチルジメチルシリルビニルエーテルである。以下で記載のように、これらのエーテルの一部は容易に加水分解可能であり、その他はそうではない。
【００５２】
本発明で使用する共重合体には、不飽和炭化水素単量体種を５０から９０重量％、ビニルアルコール、高Ｔｇビニルエーテル、又はその組み合わせを１０から５０重量％含有するものが含まれる。
【００５３】
ビニルアルコール及び／又は高Ｔｇビニルエーテルを低Ｔｇ単量体（上記の不飽和炭化水素単量体種等）と共重合する場合或いは低Ｔｇ単量体を含有する共重合体中に含める場合、得られる共重合体中のビニルアルコール及び／又は高Ｔｇビニルエーテルの硬度により、得られる共重合体（及び得られる共重合体を含有する重合体領域）の硬度は向上する傾向がある。更に、得られる共重合体中にビニルアルコール及び／又は高Ｔｇビニルエーテルが存在することにより、得られる共重合体及び得られる共重合体を含有する重合体領域の粘性も低下する傾向がある（例えば、ポリイソブチレンが重合体領域に存在する場合）。更には、不飽和炭化水素単量体種（及びその他多くの単量体種）と比較して、ビニルアルコールと上記ビニルエーテルは比較的極性／親水性である。従って、得られる共重合体内のビニルアルコール及び／又は高Ｔｇビニルエーテルの存在により、得られる共重合体（及びそれに伴いその共重合体を含有する重合体領域）の全体としての極性／親水性は通常、向上する。極性／親水性におけるこの向上は、吸水性／膨張性、薬物拡散及び放出、重合体／治療薬相互作用、生体適合性を含む、重合体領域の様々な特性に影響を与える。
【００５４】
リビング及び非リビングの双方のアニオン、カチオン、ラジカル重合法を含め、様々な重合法を用いて上記の共重合体を生成可能である。
【００５５】
例えば、様々なビニルエーテル単量体種、保護ヒドロキシスチレン単量体種、特定のＰＯＳＳ単量体（結合する反応基による）のみならず上記のものの一部（例えば、イソブチレン、２−メチルブテン等）を含め、多くの不飽和炭化水素単量体はカチオン的に重合可能である。従って、単量体は、同時（例えば、交互、ランダム、統計的、グラジエント共重合体となる）又は連続的（例えば、ブロック共重合体になる）のいずれかで、その他のカチオン重合性単量体と組み合わせてカチオン的に重合し得る。
【００５６】
連続カチオン重合反応を行う特定の実施形態においては、例えば、第一カチオン重合反応と第二カチオン重合反応で重合する種の反応性が著しく異なるため、第一カチオン重合反応が行われた後かつ第二カチオン重合反応を行う前にキャップ種を供給してもよい。
【００５７】
具体例としては、２００４年７月２９日出願の米国番号第１０／９０２２８０号には、１つ以上のオレフィンブロックを含有するカルボカチオン末端重合体をキャップ種と接触させてエンドキャップカルボカチオン末端重合体を生成し、次に１つ以上のビニルエーテル単量体種と接触させてポリビニルエーテル部分を生成する方法が記載されている。上述したように、特定の重合ビニルエーテル単量体は、酸又は塩基の影響下において容易にアルコール基に加水分解される基を有する。容易に加水分解されるビニルエーテル単量体種の例には、tert-ブチルビニルエーテル、ベンジルビニルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルビニルエーテルが含まれる。一部のケースにおいて、共重合体は容易に加水分解可能なビニルエーテル単量体及び／又は容易に加水分解不可能なビニルエーテル単量体種に対応する複数の単位を含み、その例にはシクロヘキシルビニルエーテルとネオペンチルビニルエーテルが含まれる。米国番号第１０／９０２２８０号に記載の特定の重合体には、ポリ（ビニルアルコール）−ポリイソブチレン−ポリ（ビニルアルコール）トリブロック共重合体に加水分解可能なポリ（t-ブチルビニルエーテル）−ポリイソブチレン−ポリ（t-ブチルビニルエーテル）トリブロック共重合体及びポリ（t-ブチルジメチルシリルビニルエーテル）−ポリイソブチレン−ポリ（ｔ−ブチルジメチルシリルビニルエーテル）トリブロック共重合体と、ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）−ポリイソブチレン−ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）トリブロック共重合体に加水分解可能なポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ｔ−ブチルビニルエーテル）−ポリイソブチレン−ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ｔ−ブチルビニルエーテル）トリブロック共重合体が含まれる。
【００５８】
別の例として、２００４年２月１１日に出願の米国番号第１０／７７６６７４号には、１つ以上のオレフィンブロックを含有するカルボカチオン末端重合体をキャップ種と接触させてエンドキャップカルボカチオン末端重合体を生成し、次に更にカチオン重合を経るキャップヒドロキシスチレン単量体と接触させる方法が記載されている。米国番号第１０／７７６６７４号に記載の特定の重合体には、ポリイソブチレン−ポリ（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）ジブロック共重合体、ポリ（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）−ポリイソブチレン−ポリ（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）トリブロック共重合体、同共重合体の加水分解により生成されるポリ（４−ヒドロキシスチレン）−ポリイソブチレン−ポリ（４−ヒドロキシスチレン）トリブロック共重合体、ポリ（４−tert−ブトキシスチレン）−ポリイソブチレン−ポリ（４−tert−ブトキシスチレン）トリブロック共重合体、同様に同共重合体の加水分解により生成されるポリ（４−ヒドロキシスチレン）−ポリイソブチレン−ポリ（４−ヒドロキシスチレン）トリブロック共重合体が含まれる。
【００５９】
カチオン重合不可能な単量体を用いてカチオン重合性単量体を含有する共重合体を生成することも可能である。例えば、米国番号第１０／８７２１３４号に記載のように、好ましくはリビングカチオン重合であるカチオン重合を、まず、例えば、不飽和炭化水素単量体上で行い、次に得られたカチオン末端重合体をアニオン末端重合体に転換し、この重合体は、次にアニオン重合工程、好ましくはリビングアニオン重合工程に関与可能となる。これを目的としたアニオン重合性単量体には極性単量体、例えばビニルピリジン、共役ジエン例えばイソプレン、ブタジエン等、及び特定のＰＯＳＳ単量体（反応基による）が含まれる。
【００６０】
逆に、上記で挙げたようなアニオン重合性単量体は、同時又は連続的のいずれかで、重合及びその他のアニオン重合性単量体と共重合可能である。更に、アニオン重合をまず最初に行い、次に得られた重合体をキャップ種を用いて別のタイプの重合、例えばカチオン又はフリーラジカル重合に供すことが可能な重合体へと転換する。
【００６１】
上記記載の重合法に加えて（第一重合工程で第一重合体を生成した後に１つ以上の更なる重合処理を行う方法を含む）、ブロック共重合体は、前もって生成した重合体ブロックを適切な結合化学反応を用いて結合することで容易に生成可能である。
【００６２】
従って、上記及びその他の技法を用いて、本発明で使用する様々な共重合体を生成可能であり、共重合体はここでも（ａ）１つ以上の不飽和炭化水素単量体種と（ｂ）１つ以上のヘテロ原子含有単量体種を含む。
【００６３】
上記共重合体に加えて、本発明と共に使用する重合性領域は、任意で、追加の重合体も含有し、例えば、上記共重合体に混合又は結合させることが可能である。
【００６４】
共重合体に結合及び／又は混合可能な重合体の例には、多種多様なホモポリマー及び共重合体（交互、ランダム、統計的、グラジエント、ブロック共重合体を含む）が含まれ、環状、直鎖又は分岐（例えば、星型、櫛型又は樹枝状構造を有する重合体）であってもよく、天然又は合成であってもよく、熱可塑性であっても熱硬化性であってもよい。特定の重合体は、例えば、以下から選択し得る：ポリアクリル酸を含むポリカルボン酸重合体及び共重合体；アセタール重合体及び共重合体；アクリレート及びメタクリレート重合体及び共重合体（例えば、ｎ−ブチルメタクリレート）；酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、レーヨン、レーヨントリアセテート、カルボキシメチルセルロースとヒドロキシアルキルセルロース等のセルロースエーテルを含むセルロース重合体及び共重合体；ポリオキシメチレン重合体及び共重合体；ポリエーテルブロックイミド及びポリエーテルブロックアミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミド、ポリエーテルイミド等のポリイミド重合体及び共重合体；ポリアリールスルホンとポリエーテルスルホンを含むポリスルホン重合体及び共重合体；ナイロン６，６、ナイロン１２、ポリカプロラクタムとポリアクリルアミドを含むポリアミド重合体及び共重合体；アルキド樹脂、フェノール樹脂、ユリア樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂、エポキシド樹脂を含む樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル；ポリビニルピロリドン（架橋その他）；ポリビニルアルコール、ハロゲン化ポリビニル、例えばポリ塩化ビニル、エチレン−ビニルアセテート共重合体（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル、ポリスチレン、スチレン−無水マレイン酸共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン共重合体（例えば、クレイトン（登録商標）Ｇシリーズ重合体（Kraton （登録商標）G series）として入手可能なポリスチレン−ポリエチレン／ブチレン−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）共重合体）、スチレン−イソプレン共重合体（例えば、ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン）、アクリロニトリル−スチレン共重合体、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体及びスチレン−イソブチレン共重合体（例えば、米国特許番号第６５４５０９７号にピンチャックが開示するようなポリイソブチレン−ポリスチレンとポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレンブロック共重合体）を含むビニル芳香族オレフィン共重合体、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、及びポリビニルエステル、例えばポリビニルアセテートを含むビニル単量体の重合体及び共重合体；ポリベンゾイミダゾール；酸基の一部が亜鉛又はナトリウムイオンのいずれかで中和されたエチレン−メタクリル酸共重合体及びエチレン−アクリル酸共重合体（通常、アイオノマーとして知られる）；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むポリアルキルオキシド重合体及び共重合体；ポリエチレンテレフタレートを含むポリエステル及び脂肪族ポリエステル、例えばラクチド（d−、l−、meso−ラクチド同様に乳酸を含む）の重合体及び共重合体、イプシロン−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシ酪酸塩、ヒドロキシ吉草酸、para−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、及び６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−２−オン（一具体例はポリ乳酸とポリ（カプロラクトン）との共重合体）；ポリアリールエーテル、例えばポリフェニレンエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンを含むポリエーテル重合体及び共重合体；ポリイソシアネート；ポリアルキレン、例えばポリプロピレン、ポリエチレン（低密度及び高密度、低分子及び高分子）、ポリブチレン（例えばポリブト−１−エン及びポリイソブチレン）、ポリオレフィンエラストマー（例えば、サントプレン）、エチレンプロピレンジエン単量体（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリ−４−メチル−ペン−１−エン、エチレン−α−オレフィン共重合体、エチレン−メチルメタクリレート共重合体及びエチレン−酢酸ビニル共重合体を含むポリオレフィン重合体及び共重合体；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、変性エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）、及びポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）を含むフッ化重合体及び共重合体；シリコーン重合体及び共重合体；熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）；弾性ポリウレタンとポリウレタン共重合体を含むエラストマー（ポリエーテル系、ポリエステル系、ポリカーボネート系、脂肪族系、芳香族系及びその組み合わせであるブロック及びランダム共重合体を含む。市販のポリウレタン共重合体の例にはバイオネート（Bionate（登録商標））、カルボセーン（Carbothane（登録商標））、テコフレックス（Tecoflex（登録商標））、テコセーン（Tecothane（登録商標））、テコフィリック（Tecophilic（登録商標））、テコプラスト（Tecoplast（登録商標））、ペレセーン（Pellethane（登録商標））、クロノセーン（Chronothane（登録商標））、クロノフレックス（Chronoflex（登録商標））が含まれる）；ｐ−キシリレン重合体；ポリイミノカーボネート；コポリ（エーテル−エステル）、例えばポリエチレンオキシド−ポリ乳酸共重合体；ポリフォスファジン；ポリアルキレンオキサレート；ポリオキサアミド及びポリオキサエステル（アミン及び／又はアミド基を含有するもの含む）；ポリオルトエステル；フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、スターチ、グリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸を含む生体高分子、例えばポリペプチド、タンパク質、多糖、及び脂肪酸（及びそのエステル）；及び上記の混合物及び更なる共重合体。
【００６５】
様々な理由で、追加の重合体鎖を加えることが可能である。例えば、追加の鎖を導入して（ａ）重合体放出領域をより親水性（又は疎水性）にする、（ｂ）治療薬を使用する場合は放出プロファイルを改変、（ｃ）機械的特性、粘性、生体安定性、生体適合性、材料加工性その他の１つ以上に影響を与えてもよい。
【００６６】
上述したように、本発明の医療器具は任意で１つ以上の治療薬も含有する。「治療薬」「薬物」「薬学的に活性な物質」「薬学的に活性な材料」及びその他の関連する用語はここでは同じ意味で使用されており、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬及び細胞を含む。
【００６７】
本発明と共に使用する非遺伝子治療薬の例には、（a）抗血栓剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）、（ｂ）抗炎症薬、例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン及びメサラミン、（ｃ）抗腫瘍性／抗増殖／細胞分裂阻害薬、例えばパクリタクセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオペプチン、平滑筋細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、及びチミジンキナーゼ阻害剤、（ｄ）麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、（e）抗凝固薬、例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害薬及びマダニ抗血小板ペプチド、（ｆ）血管細胞成長促進物質、例えば成長因子、転写活性化因子、翻訳プロモーター、（ｇ）血管細胞成長阻害剤、例えば成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写リプレッサー、翻訳レプレッサー、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素から成る二官能性分子、抗体と細胞毒素から成る二官能性分子、（ｈ）プロテインキナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害薬（例えば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）、（i）プロスタサイクリン類似体、（ｊ）コレステロール降下薬、（ｋ）アンジオポイエチン、（ｌ）抗菌剤、例えばトリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びニトロフラントイン、（ｍ）細胞毒性薬、細胞増殖抑制剤、細胞増殖影響因子、（ｎ）血管拡張剤、（o）内因性血管作動機構阻害剤（ｐ）白血球動員阻害剤、例えばモノクローナル抗体、（ｑ）サイトカイン、（ｒ）ホルモン、（ｓ）ゲルダナマイシンを含むHSP９０タンパク阻害剤（つまり、熱ショックタンパク。分子シャペロン又はハウスキーピングタンパクであり、細胞の成長と生存に関係するその他のクライアントタンパク／情報伝達タンパクの安定性と機能に必要である）、（ｔ）β−ブロッカー、（ｕ）ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、（ｖ）ホスホランバン阻害剤、（ｗ）セルカ２遺伝子／タンパク、（ｘ）アミノキノリン、例えばレシキモド及びイミキモド等のイミダゾキノリンを含む免疫反応改変剤、及び（ｙ）ヒト・アポリオタンパクが含まれる（例えば、Ａｌ、ＡＩＩ、ＡＩＩＩ、ＡＩＶ、ＡＶ等）。
【００６８】
特に有益な非遺伝子治療薬には、パクリタクセル、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、Ｅｐｏ Ｄ、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフジノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ−５７８（アボットラボラトリーズ）、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシンD、レステン−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキマブ、クロピドグレル、リドグレル、β−ブロッカー、ｂARKｃｔ阻害剤、ホスホランバン阻害剤、セルカ２遺伝子／タンパクその他が含まれる
【００６９】
本発明と共に使用する遺伝子治療薬の例には様々なタンパク質のDNAコーディングのみならずアンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ（及びタンパク質それ自体）が含まれ、（a）アンチセンスRNA、（ｂ）不良又は不全な内因性分子を置き換えるためのｔＲＮＡ又はｒＲＮＡ、（ｃ）成長因子、例えば酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮成長因子、内皮細胞分裂成長因子、上皮細胞増殖因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子及びインスリン様成長因子を含む血管新生因子その他の因子、（ｄ）ＣＤ阻害薬を含む細胞周期阻害薬、（e）チミジンキナーゼ（ＴＫ）及び細胞増殖を阻害するのに有用なその他の物質が挙げられる。また、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６を含む骨形成タンパク質（ＢＭＰ）の一群をエンコードしているDNAも対象である。現在好ましいＢＭＰはＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二量体タンパク質はホモ二量体、ヘテロ二量体、又はその組み合わせ、単独又はその他の分子との組み合わせとして提供可能である。或いは、又は加えて、ＢＭＰの上流効果又は下流効果を誘起可能な分子を提供可能である。こういった分子にはいずれの「ヘッジホッグ」タンパク又はこれらをエンコードしているＤＮＡが含まれる。
【００７０】
遺伝子治療薬を送達するためのベクターにはウィルスベクターが含まれ、例えばアデノウィルス、guttedアデノウィルス、アデノ随伴ウィルス、レトロウィルス、アルファウィルス（セムリキ森林ウィルス、シンドビスウィルス等）、レンチウィルス、単純ヘルペスウィルス、複製型ウィルス（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）及びバイブリッドベクター；及び非ウィルスベクター、例えば人工染色体及びミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性重合体（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフト共重合体（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩ及びポリエチレンオキシド−ＰＥＩ）、中性重合体ＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、脂質、例えばカチオン性脂質、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子、又はミクロ粒子が含まれ、タンパク導入ドメイン（ＰＴＤ）等の標的配列を有する又は有さない。
【００７１】
本発明と共に使用する細胞には全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉細胞、造血細胞、神経細胞）、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞又はマクロファージを含むヒト由来の細胞（自己又は同種異系）、又は動物、細菌又は真菌由来（異種）のものが含まれ、要望に応じて目的のタンパク質を送達するために遺伝子操作することが可能である。
【００７２】
上で列挙したものを必ずしも除外せずとも、数々の治療薬が血管治療計画の候補、例えば、再狭窄をターゲットとした薬剤として確認されている。こういった薬剤は本発明の実施に有用であり、以下の（a）ベンゾチアゼピン、例えばジルチアゼム及びクレンチアゼム、ジヒドロピリジン、例えばニフェジピン、アムロジピン及びニカルダピン、及びフェニルアルキルアミン、例えばベラパミルを含むＣａチャンネル阻害薬、（ｂ）５−ＨＴ拮抗薬、例えばケタンセリン及びナフチドロフリル、同様に５−ＨＴ吸収阻害剤、例えばフルオキセチンを含むセロトニン経路モジュレーター、（ｃ）ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばシロスタゾール及びジピリダモール、アデニレート／グアニレートシクラーゼ刺激剤、例えばホルスコリン、同様にアデノシン類似体を含む環状ヌクレオチド経路剤、（ｄ）α拮抗薬、例えばプラゾシン及びブナゾシン、β拮抗薬、例えばプロプラノロール及びα／β拮抗薬、例えばラベタロール及びカルベジロールを含むカテコールアミンモジュレーター、（e）エンドセリン受容体拮抗薬、（ｆ）有機硝酸塩／亜硝酸塩、例えばニトログリセリン、イソソルビドジニトレート及び亜硝酸アミル、無機ニトロソ化合物、例えばニトロプルシドナトリウム、シドノニミン、例えばモルシドミン及びリンシドミン、ノノエート、例えばジアゼニウムジオラート及びアルカンジアミンのＮＯ付加化合物、低分子化合物（例えば、カプトプリル、グルタチオン及びＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）及び高分子化合物（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖、合成重合体／オリゴマー及び天然重合体／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）を含むＳ−ニトロソ化合物、同様にＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物及びＬ−アルギニンを含む一酸化窒素供与／放出分子、（ｇ）ＡＣＥ阻害剤、例えばシラザプリル、フォシノプリル及びエナラプリル、（ｈ）ＡＴII受容体拮抗薬、例えばサララシン及びロサルチン、（i）血小板粘着阻害剤、例えばアルブミン及びポリエチレンオキシド、（ｊ）シロスタゾール、アスピリン及びチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）及びＧＰIIb／IIIa阻害薬、例えばアブシキマブ、エピチフィバチド及びチロフィバンを含む血小板凝集阻害薬、（ｋ）ヘパリノイド、例えばヘパリン、低分子ヘパリン、硫酸デキストラン及びβ−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、トロンビン阻害薬、例えばヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ−ｐｈｅ−Ｌ−プロピルーＬ−ａｒｇ−クロロメチルケトン）及びアルガトロバン、ＦＸａ阻害薬、例えばアンチスタチン及びＴＡＰ（マダニ抗凝固ペプチド）、ビタミンＫ阻害剤、例えばワルファリン、同様に活性化タンパクＣを含む凝固経路モジュレーター、（ｌ）シクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン及びスルフィンピラゾン、（ｍ）天然及び合成コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン及びヒドロコルチゾン、（ｎ）リポキシゲナーゼ経路阻害剤、例えばノルジヒドログアイアレチン酸及びコーヒー酸、（o）ロイコトリエン受容体拮抗薬、（ｐ）Ｅ−及びＰ−���レクチンの拮抗薬、（ｑ）ＶＣＡＭ−１及びＩＣＡＭ−１の相互作用阻害薬、（ｒ）プロスタグランジン、例えばＰＧＥ１及びＰＧＩ２及びプロスタサイクリン類似体、例えばシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロスト及びベラプロストを含むプロスタグランジン及びその類似体、（ｓ）ビスホスフォネートを含むマクロファージ活性化防止剤、（ｔ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン及びセリバスタチン、（u）魚油及びオメガ３−脂肪酸、（ｖ）フリーラジカル捕捉剤／酸化防止剤、例えばプロブコール、ビタミンＣ及びＥ、エブセレン、トランス−レチノイン酸及びＳＯＤ模倣物、（ｗ）ＦＧＦ経路剤、例えばｂＦＧＦ抗体及びキメラ融合タンパク質、ＰＤＧＦ受容体拮抗薬、例えばトラピジル、ソマトスタイン類似体例えばアンジオペプチン及びオクレオチドを含むＩＧＦ経路剤、ＴＧＦ−β経路剤、例えばポリアニオン系剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリン、及びＴＧＦ−β抗体、ＥＧＦ経路剤、例えばＥＧＦ抗体、受容体拮抗薬及びキメラ融合タンパク質、ＴＮＦ−α経路剤、例えばサリドマイド及びその類似体、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路モジュレータ、例えばスロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン及びリドグレル、同様にタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬、例えばチロホスチン、ゲニステイン及びキノキサリン誘導体を含む、様々な成長因子に影響を与える物質（ｘ）ＭＭＰ経路阻害薬、例えばマリマスタット、イロマスタット及びメタスタット、（ｙ）細胞運動阻害薬、例えばサイトカラシンＢ、（ｚ）代謝拮抗剤、例えばプリン類似体（例えば、塩素化プリンヌクレオシド類似体である６−メルカプトプリン又はクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビン及び５−フルオロウラシル）及びメトトレキサート、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、エチレンイミン、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソウレア、シスプラチン、微小管動態に影響する物質（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、Ｅｐｏ Ｄ、パクリタクセル及びエポチロン）、カスパーゼ活性剤、プロテアソーム阻害薬、血管形成阻害薬（例えばエンドスタチン、アンジオスタチン、スクアラミン）、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドール及びスラミンを含む増殖抑制／抗腫瘍薬、（aa）マトリクス沈着／組織化経路阻害薬、例えばハロフジノン又はその他のキナゾリノン誘導体及びトラニラスト、（ｂｂ）内皮化促進剤、例えばＶＥＧＦ及びＲＧＤペプチド、及び（ｃｃ）血液レオロジーモジュレーター、例えばペントキシフィリンを１つ以上含む。
【００７３】
本発明の実施に有用な数々のその他の治療薬は、ＮｅｏＲＸコーポレーションに譲受された米国特許番号第５７３３９２５号にも開示されており、その開示は参照することにより全て本願に組み込まれるものとする。
【００７４】
治療薬を含める場合、本発明の医療器具には様々な治療薬搭載量を用いることができ、薬学的に効果的な量は当業者によってすぐに求められ、最終的には、例えば治療する症状、患者の年齢、性別、状態、治療薬の性質、重合体領域の性質、医療器具の性質、その他の要因に依存する。
【００７５】
本発明による重合体領域の形成には、数々の技法が使用できる。
【００７６】
例えば、熱可塑性特性を有する１つ以上の重合体から重合体領域を形成する場合、様々な標準的な熱可塑性処理技法を用いて重合体領域を形成することができ、様々な長さのシート、ファイバー、ロッド、チューブ及びその他の断面形状への押出成形のみならず圧縮成形、射出成形、ブロー成形、スピン成形、真空成形、カレンダー成形を含む。こういった技法やその他の熱可塑性処理技法を用いて、器具全体又はその一部分を形成することができる。
【００７７】
別の実施形態においては、溶媒型技法を用いて本発明の重合体領域を形成する。こういった技法を用いて、まず重合体領域を形成する重合体を含有する溶液を用意し、続いて溶媒を除去することで重合体領域は形成可能である。最終的に選択する溶媒は１つ以上の溶媒種を含有し、通常は、乾燥速度、表面張力等を含むその他の要素のみならず、重合体領域を形成する重合体の溶解能力に基づいて選択される。通常は、どれが最良の特性を有する重合体領域を生み出すかについて幾つかの溶媒を試験する。好ましい溶媒型技法には、溶媒キャスト法、スピンコーティング法、ウェブコーティング法、溶媒スプレー法、浸漬法、エアサスペンションを含む機械的サスペンションによるコーティングを伴う技法、インクジェット法、静電法、及びこれらの方法の組み合わせが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００７８】
本発明の一部の実施形態においては、重合体含有溶液（溶媒型処理を用いた場合）又は溶解重合体（熱可塑性処理を利用する場合）を基材に塗布し、重合体領域を形成する。例えば、基材はそこに重合体領域を適用するところのインプラント又は挿入可能な医療器具全体又は一部に対応する。また、基材は、例えば、固化後に重合体領域をそこから取り外す金型等のテンプレートである。別の実施形態においては、例えば、押出及び共押出技法により、１つ以上の重合体領域を基材の助けを借りずに形成する。更なる具体例においては、ステント本体全体を押出成形する。別の例においては、重合体層をその下のステント本体に沿って共押出成形する。別の例においては、既に存在するステント本体上にコーティング層を噴霧又は押出成形することでその下のステント本体上に重合体層を施す。更に別のより具体的な例において、ステントは金型で成形する。
【００７９】
１つ以上の治療薬を重合体領域内に供給することが望ましい場合（及び／又はその他の任意の薬剤）、これらの薬剤が処理条件下で安定な限り、重合体含有溶液又は溶融重合体内に組み込み、重合体と共に共処理することが可能である。
【００８０】
或いは、実施形態によっては、治療薬及び／又はその他の任意の薬剤を重合体領域の形成に引き続いて導入することが可能である。例えば、一部の実施形態においては、治療薬及び／又はその他の任意の薬剤を溶媒に溶解又は分散させて、得られた溶液を前もって形成した重合体領域と接触させる（例えば、浸漬法、スプレー法等の上記記載の塗布技法を１つ以上用いて）。
【００８１】
上述したように、本発明の実施形態によっては、治療薬含有領域上にバリア領域を設ける。これらの実施形態においては、例えば上記記載の溶媒型又は熱可塑性技法の１つを用いて重合体バリア領域を治療薬含有領域上に形成可能である。或いは、前もって形成した重合体領域を治療薬含有領域に接着可能である。
【００８２】
本願では様々な実施形態を特に説明、記載したが、当然のことながら、上記の教示により本発明の改変及び変形も網羅され、本発明の精神と意図した範囲から逸脱することなく添付の請求項の範囲内にある。
【実施例】
【００８３】
実施例１：ポリイソブチレン−ＰＯＳＳジブロック共重合体の調製
上述したとおりに１−クロロ−１−（４−メチルフェニル）エタン（ｐ−ＭｅＳｔＣｌ）及び５−tert−ブチル−１，３−ブチル−１，３−ビス−（１−クロロ−１−メチルエチル）−ベンゼン（ｔＢｕＤｉＣｕｍＣｌ）を調製する。Cao,X.; Faust, R. Macromolecules 1999, 32(17), 5487; Gyor, M.; Wang,H.-C.; Faust, R. J.Macromol.Sci.-Pure Appl. Chem. 1992, A29, 639。ジビニルベンゼン（ＤＶＢ、テク。８０％、アルドリッチ）、塩化第一銅（９８＋％、アルドリッチ）、トリシラノール−シクロペンチル−ＰＯＳＳ（ハイブリッドプラスチック）、トリクロロシラン（アルドリッチ）、メチル−シクロヘキサン（ＭｅＣｈｘ、９９％無水、アルドリッチ）、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン（ＤＴＢＰ、ＧＣで９９．４％、アルドリッチ）、及び塩化チタン（ＩＶ）（ＴｉＣｌ４、９９．９％、アルドリッチ）をそのままで使用する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、ナトリウムから窒素下で蒸留することで精製し、トリエチルアミン（ＴＥＡ）を水素化カルシウムから窒素下で蒸留した。
【００８４】
２，４，４−トリメチルー２−クロロペンタン（ＴＭＰＣｌ）を０℃で乾燥ジクロロメタン中で塩化水素を用いて２，４，４−トリメチル−１−ペンテン（フルカ、９８％）の塩化水素化により調製してもよい。Kaszas, G.,; Gyor, M.; Kennedy, J.P.; Tudos, F. J. Macromol.Sci.,Chem 1983, A18, 1367-1382を参照のこと。
【００８５】
塩化メチル（ＣＨ３Ｃｌ）（ＭｅＣｌ）とイソブチレン（マシソン）をＢａＯ／ドライアライトを充填したインラインガス精製カラムに通す。
【００８６】
ｐ−ジビニルベンゼン。文献に従って、ｐ−ＤＶＢを市販の８０％ＤＶＢ（２０％エチルビニルベンゼン含有ジエチルベンゼン、５６％ｍ−及び２４％ｐ−ＤＶＢ）から分離する。Popov, G.; Schwachula, G. German Patent 118059; Wiley, R.; Jin, J-I.; Kamath, Y.; J. Polym. Sci. Polym. Chem. Ed. 1968, 6(4), 1065。市販のＤＶＢ（５０ｇ）、トルエン（１００ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、ハイドロキノン（０．１ｇ）を８０℃まで加熱する。塩化第一銅（６０ｇ）を反応混合物に攪拌しながら添加し、続いて４時間かけて２５℃まで緩やかに冷却する。固体錯体を速やかに２５℃で濾過し、トルエンで数回洗浄する。ｐ−異性体−銅錯体は、トルエン（６０ｍＬ）とハイドロキノン（０．１ｇ）の存在下で８０℃まで加熱し、この温度で３０分間攪拌した後に熱濾過することで分解される。濾液を真空内で濃縮することで、ｐ−ＤＶＢを含有した澄明な混合物が得られた。更に精製するために、５℃まで冷却して部分的にサンプルを結晶化し、凍結しなかった液体をデカンテーションする。得られた生成物は０．６４％エチルビニルベンゼン、３．４６％ｍ−及び９６．００％ｐ−ＤＶＢを含有していた。
【００８７】
まず（スチリルエチル）−トリクロロシランをヘキサン中でクロロジメチルシランを用いてｐＤＶＢをプラチナ触媒モノヒドロシリル化することで合成する。Kim, I-J.; Faust, R. Polym. Prepr., (Am. Chem. Soc. Div. Polym. Chem) 2000, 41(2), 1309。次に、Haddad, T.S.; Lichtenhan, J. D. Macromolecules 1996, 29, 7302に記載の手順に従ってスチリル−ＰＯＳＳマクロマーを、不完全に濃縮させたトリシラノール（ｃ−Ｃ５Ｈ９）７Ｓｉ７Ｏ９（ＯＨ）３を（スチリルエチル）−トリクロロシランとコーナーキャップ反応させることで調製する。
【００８８】
ポリ｛（ＩＢ−ｂ−（スチリル−ＰＯＳＳ）｝ジブロック共重合体の合成は、リビングカチオン連続ブロック共重合により達成される。ＩＢのリビングカチオン重合は、まず２，４，４−トリメチル−２−クロロペンタン（ＴＭＰＣｌ）／ＴｉＣｌ４／ＭｅＣｈｘ：ＣＨ３Ｃｌ（６０：４０、ｖ：ｖ）／−８０℃システムを用いて、ＤＴＢＰの存在下で行う。反応物の典型的な濃度は以下の通りである：[ＴＭＰＣｌ]＝０．００２Ｍ、[ＴｉＣｌ４]＝０．０３６Ｍ、[ＤＴＢＰ]＝０．００３Ｍ、及び[ＩＢ]＝０．０７５Ｍ。反応が転換率１００％（１時間）に達したら、追加のＴｉＣｌ４（０．０７２Ｍ）を追加した後２分以内にスチリル−ＰＯＳＳを反応装置内に導入してスチリル−ＰＯＳＳマクロマーの重合速度を上昇させる。図２に図示したようにジブロック共重合体のＧＰＣ分析により、リビングＰＩＢによりスチリルＰＯＳＳの効率のよい鎖延長ができたこと、明確なジブロック共重合体が〜１００％のクロスオーバー効率で調製されることが確認される。ＧＰＣ分析から得たポリ（ＩＢ−ｂ−（スチリル−ＰＯＳＳ））共重合体の分子量は、理論予測値に近い（ＭｎＧＰＣ＝２２０００対Ｍｎ理論＝２３０００）。
【００８９】
以下の追加の実施例に基づきより明確になるが、トリブロック共重合体は５−tert−ブチル−１，３−ビス−（１−クロロ−１−メチルエチル）−ベンゼン（ｔ−ＢｕＤｉＣｕｍＣｌ）等の二官能性開始剤を上記手順中で用いて合成してもよく、星型共重合体は三官能性開始剤その他を用いて合成してもよい。
【００９０】
実施例２：ポリ（ヒドロキシスチレン）−ｂ−ＰＩＢ−ポリ（ヒドロキシスチレン）トリブロック共重合体の合成
文献に従って４−アセトキシスチレンから４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）スチレンを調製する。Hirai, A.; Yamaguchi, K.; Takenaka, K.; Suzuki, K.; Nakahama, S. Makromol. Chem., Rapid Commun. 1982, 3, 941。フェノールチアジン（１から２ｍｇ）阻害剤を用いて重合する前に真空でＣａＨ２から新たに蒸留させる。４，４'−ジメチル−１，１−ジフェニルエチレン（ジトリルエチレンつまりＤＴＥ）を文献に従って合成する。Hadjikyriacou, S.; Faust, R.,Macromolecules 1996, 29, 5261。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（アルドリッチ、９９．９９９％）をそのまま使用する。
【００９１】
ポリ（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）−ｂ−ＰＩＢ−ｂ−ポリ（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）トリブロック共重合体を合成するために、５−tert−ブチル−１，３−ジクミルクロライド（ｔＢｕｄｉＣｕｍＣｌ）を開始剤として用いる。サンプルＡ、Ｂのケースにおいて（表１）、ＩＢは以下の濃度を用いて重合される：[ｔＢｕｄｉＣｕｍＣｌ]＝０．００１Ｍ、[ＩＢ]＝１．６０Ｍ、[ＤＴＢＰ]＝０．００６Ｍ、[ＴｉＣｌ４]＝０．０３６モル／Ｌ。サンプルＣの場合、ｔＢｕｄｉＣｕｍＣｌの濃度は０．００２Ｍであり、その他の濃度は同じである。添加の順番はＭｅＣｈｘ（９．７ｍＬ、８．７ｍＬ。サンプルＣ中）、ＭｅＣｌ（９．２ｍＬ）、ｔＢｕｄｉＣｕｍＣｌ（１．０ｍＬ、０．０２５Ｍ。ＭｅＣｈｘ中。２．０ｍｌ。サンプルＣの場合）。ＤＴＢＰ（１．０ｍＬ、０．１５Ｍ。ＭｅＣｈｘ中）、ＩＢ（３．１２ｍＬ）及びＴｉＣｌ４（２．０ｍＬ、０．４５４Ｍ。ＭｅＣｈｘ／ＭｅＣｌ、６０／４０ｖ／ｖ）。ＩＢを９０分間重合し、次にＤＴＥ原液（１．０ｍＬ、０．１Ｍ。ＭｅＣｈｘ／ＭｅＣｌ中。６０／４０ｖ／ｖ、２．０ｍＬ。サンプルＣの場合）を添加し、混合物を６０分間にわたって放置する。キャップ反応後、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４溶液（２．８ｍＬ、０．２５Ｍ。ＭｅＣｈｘ／ＭｅＣｌ中。６０／４０、ｖ／ｖ）を添加し、十分に攪拌する。２．９２８ｇ（サンプルＡ）と１．４６４ｇ（サンプルＢ、Ｃ）４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）スチレン単量体を計り、ＭｅＣｈｘ／ＭｅＣｌ６０／４０ｖ／ｖ混合溶媒中の７ｍＬ溶液に調製し、強く攪拌しながら重合混合物中に注ぐ。単量体を３０分にわたって重合する。重合は予備冷却したメタノールで終了させ、重合体を過剰なメタノール（〜２００ｍｌ）中に析出させる。ＴＨＦからメタノールへと析出を繰り返す。混合物を一晩放置し、溶媒をデカンテーションし、重合体を真空中で乾燥させる。表１は特定のトリブロック共重合体の特性を示す。
【００９２】
【表１】
2008528186.tif 000008
＊ＰＴＢＤＭＳｔ＝ポリ（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）
【００９３】
ポリ（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）−ｂ−ＰＩＢ−ｂ−ポリ（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）トリブロック共重合体を以下のように加水分解する。上記共重合体２．５ｇ（例えば、Ｍｎ＝１４６０００、８７．０モル％ＰＩＢ）を室温の２５０ｍＬのＴＨＦ（無水）に溶解させる。１０ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ。ＴＨＦ中）を添加し、溶液を攪拌しながら一晩かけて還流させる。溶液は若干、濁っている。１４時間後、溶液を冷却して１Ｌの水中に析出させる。析出はＴＨＦから１Ｌの水へと繰り返す。重合体を濾過し、真空で乾燥させ、Soxhlet抽出装置でペンタンを用いて抽出する。抽出後、重合体を再度真空内で乾燥させる。
【００９４】
実施例３：ポリ（ｐ−アセトキシスチレン）−ポリイソブチレン−（ｐ−アセトキシスチレン）トリブロック共重合体
実施例２のポリ（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）−ｂ−ＰＩＢ−ｂ−ポリ（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）トリブロック共重合体１ｇを１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解する。次に、１．４２ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）の蒸留無水酢酸（アルドリッチ）、１．２１ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）のピリジン、１２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン（アルドリッチ）を添加する。得られた均質な溶液を室温で１日放置する。重合体溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、析出した重合体を水で十分に洗浄し、濾過し、真空で乾燥させる。
【００９５】
実施例４：ポリ（２−ビニルピリジン）−ポリイソブチレン−ポリ（２−ビニルピリジン）トリブロック共重合体の合成
２，６−ジ−tert−ブチルピリジン（アルドリッチ、９７％）をＣａＨ２からの蒸留により精製する。イソブチレン（エアガス）をＣａＳＯ４と１３番分子篩を充填したインラインガス精製カラムに通し、重合に先立って−１５℃で濃縮する。
【００９６】
塩化メチル（ＣＨ３Ｃｌ）をＢａＯ／ドライアライトを充填したインラインガス精製カラムに通し、重合に先立って−８０℃で濃縮する。塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）を、１０％水性ＮａＯＨ、次に蒸留水で中性となるまで洗浄することで精製し、無水ＭｇＳＯ４で一晩乾燥させる。２４時間還流させて、使用直前にＣａＨ２から蒸留する。ｎ−ヘキサンは、濃硫酸で４８時間にわたって還流させることでオレフィン非含有となる。１０％水性ＮａＯＨ、次に脱イオン化水で中性になるまで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で２４時間にわたって保存する。これを一晩ＣａＨ２で還流させ、蒸留する。テトラヒドロフラン（メルクp.a.）は、まずＣａＨ２から窒素下で蒸留し、次にカリウムで還流させることで精製する。ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、２．５Ｍ。ヘキサン中）はアルドリッチから購入し、その濃度は標準的な方法で滴定される。例えば、Reed, P.J.; Urwin, J. R. J. Organometal. Chem. 1972, 39, 1-10を参照のこと。１，４−ビス（１−フェニルエテニル）ベンゼンをタン（Tung, L.H.）とロー（Lo, G.Y.-S.）による米国特許番号第４１８２８１８号に記載のもの等の手順を用いて合成する。アルドリッチケミカル社から購入した１，１−ジフェニルエチレンを、カリウム金属下で真空蒸留する。
【００９７】
１，１−ジフェニルヘキシルリチウムの調製は、高真空条件下（＜１０−６ｍｂａｒ）で行う。０．０３７ｇのｎ−ブチルリチウム（５．７ｘ１０−４モル）を、テトラヒドロフランに溶解させた０．０１ｍＬの１，１−ジフェニルエチレン（５．７ｘ１０−５モル）を含有する反応装置に−７８℃で加える。５分後、チェリーレッド様の溶液を１時間かけて室温に戻す。この工程中、反応しなかったｎ−ブチルリチウムはテトラヒドロフランとの反応により分解される。溶液をメスシリンダーに栓をして入れ、冷蔵装置内で保存する。
【００９８】
２−ビニルピリジンはアルドリッチから手に入れる。
【００９９】
二官能性マクロモノマー（α，ω−１，１−ジフェニルエチレン末端官能化ポリイソブチレン）の調製を窒素雰囲気下で−８０℃で行う。予備冷却した５００ｍＬの機械式攪拌器を備えた３つ口フラスコに連続的に１８７ｍＬのヘキサン、１１１ｍＬの塩化メチル、０．０８６ｇの５−tert−ブチル−１，３−ビス（１−クロロ−１−メチルエチル）ベンゼン（ｔＢｕＤｉＣｕｍＣｌ）（３．０ｘ１０−４モル）、０．２ｍＬの２，６−ジ−tert−ブチルピリジン（ＤＴＢＰ）（９．０ｘ１０−４モル）、及び２１ｍＬのイソブチレン（ＩＢ）（０．２７モル）を加える。次に、１．２ｍＬの四塩化チタン（１．１ｘ１０−２モル）を反応装置に加えて、イソブチレンを重合する。単量体の重合が終了後、塩化メチレンに溶解させた０．３４ｇの１，４−ビス（１−フェニルエテニル）ベンゼン（１．２ｘ１０−３モル）を反応装置に加える。２時間後、トルエンに溶解させた５．１５ｇのジメチル亜鉛（アルドリッチ）（５．４ｘ１０−２モル）を反応装置に加える。二時間後、３０ｍＬの予備冷却したメタノールを反応装置に加え、反応を停止させる。次に重合体溶液を水酸化アンモニウム／メタノール（１０／９０、ｖ／ｖ）に注ぐ。溶媒を蒸発させた後、重合体をヘキサン中に溶解させ、無機物質を濾過する。重合体は、重合体溶液のメタノール中への析出により回収される。次に、重合体を再度ヘキサン中に溶解し、重合体溶液のメタノールへの析出により再度回収し、続いて真空下で乾燥させる。
【０１００】
１ＨＮＭＲスペクトル解析をブルッカー（Bruker）ＡＣ２５０ＭＨｚ分析装置でＣＤＣｌ３中、２５℃で行う。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を、モデル５１０ＨＰＬＣポンプ、モデル４１０示差屈折計、モデル４８６ＵＶ／可視光検出器、モデル７１２サンプル処理装置、及び５つのシリーズで連結されたウルトラ・スタイラジェル（Styragel）カラム（５００、１０３、１０４、１０５、１００Å）を備えたウォーターズ（Waters）ＨＰＬＣシステムを用いて行う。ＴＨＦを溶離液として流量１ｍＬ／分で用いる。
【０１０１】
１ＨＮＭＲとＧＰＣ測定によると、ポリイソブチレン鎖末端での官能化とメチル化はほぼ完了している。ポリイソブチレン前駆体（表１）のものと比較して、１，１−ジフェニルエチレン官能性ポリイソブチレンの数平均分子量と多分散性には殆ど変化は見られず、カップリング反応が事実上起こらなかったことを示している。
【０１０２】
【表２】
2008528186.tif 000009
【０１０３】
ポリ（２−ビニルピリジン）−ポリイソブチレン−ポリ（２−ビニルピリジン）トリブロック共重合体を合成するためには、全ての化学精製とアニオン重合を高真空条件下（＜１０−６ｍｂａｒ）で行う。２００ｍＬのヘキサン中の１．５０ｇ（２．６ｘ１０−５モル）のα，ω−１，１−ジフェニルエチレン末端官能化ポリイソブチレンを水素化カルシウム上で２４時間にわたって攪拌した。次に重合体溶液を濾過して水素化カルシウム（Ｍｎ＝５６８００、上表参照）を除去する。溶媒を蒸発させ、８７ｍＬのテトラヒドロフランを残った重合体に添加する。次に、重合体溶液を攪拌器を備えた反応装置に加え、重合体溶液の色が無色から黄色みを帯びるまでテトラヒドロフラン中の１，１−ジフェニルヘキシルチチウム（上記を参照のこと）を反応装置に滴下して加える。これを目的として使用する１，１−ジフェニルヘキシルリチウムは０．００１０ｇ（４．１ｘ１０−６モル）である。続いて、重合体溶液を強く攪拌しながら−７８℃まで冷却する。この温度で１０分後、３３ｍＬのヘキサン中の０．０１ｇのｎ−ブチルリチウム（１．６ｘ１０−４モル）を反応装置に加える。さらに１２時間後、重合体溶液を４０℃まで加熱し、この温度で１時間維持する。次に、重合体溶液を−７８℃まで冷却する。この温度で１０分後、１．１９ｍＬの２−ビニルピリジン（１．１ｘ１０−２モル）を反応装置に蒸留する。４０分後、精製したメタノールを反応装置に加え、反応を停止させる。重合体溶液をメタノールに注ぎ、白い固体重合体を得る。
【０１０４】
ブロック共重合体は、ヘキサンを用いてポリイソブチレンホモポリマーを除去することで精製される。ＧＰＣと１ＨＮＭＲ測定によると、精製ブロック共重合体の見掛けのＭｎ＝６７０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１１であり、重合体中のイソブチレンと２−ビニルピリジンの組成は６８／３２ｗ／ｗである。
【０１０５】
実施例５：ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）−ポリイソブチレン−ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）トリブロック共重合体の合成
ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−tert−ブチルビニルエーテル）−ｂ−ポリイソブチレン−ｂ−ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−tert−ブチルビニルエーテル）トリブロック共重合体を、tert−ブチル−ジクミルクロライド（ｔＢｕｄｉＣｕｍＣｌ）を開始剤として使用して合成する。反応条件は以下の通りである：−８０℃、[ｔＢｕｄｉＣｕｍＣｌ]＝０．００１Ｍ、[ＩＢ]＝１．２５Ｍ、[ＤＴＢＰ]＝０．００４Ｍ、[ＴｉＣｌ４]＝０．０３６M、溶媒：塩化メチル／ヘキサン（ＣＨ３Ｃｌ／Ｈｅｘ）４０／６０ｖ／ｖ混合物。ＩＢ重合の最後に（通常、転換率１００％）、ＤＴＥを濃度０．００４Ｍで加え、１時間反応させる。これに続いて、[Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４]／[ＴｉＣｌ４]比が１．６に到達するまでＴｉ（ＯｉＰｒ）４を導入する。共重合体の最終単量体量に応じて、シクロヘキシルビニルエーテル（ＣＨＶＥ）とtert−ブチルビニルエーテル（ｔＢＶＥ）単量体を以下の３つの量：（１）[ＣＨＶＥ]＝０．１５Ｍ及び[ｔＢＶＥ]＝０．０５Ｍ、（２）[ＣＨＶＥ]＝０．１Ｍ及び[ｔＢＶＥ]＝０．１Ｍ、又は（３）[ＣＨＶＥ]＝０．０５Ｍ及び[ｔＢＶＥ]＝０．１５Ｍの１つで加え、次に単量体を２時間にわたって重合し、実質的に転換率１００％とする。この結果、末端ブロックは７５％のｔＢＶＥと２５％のＣＨＶＥから成る。中央ＰＩＢブロックのＭｎは６７．４ｋｇ／モル（ＰＤＩ＝１．０９）であった。トリブロック共重合体の分子量分布は狭く（ＰＤＩ＝１．１１）、熱可塑性エラストマーの良好な特性を示した。単量体種の濃度を変えることで、トリブロック共重合体を異なる長さと組成の末端ブロックに調製可能である。
【０１０６】
ポリ（ＣＨＶＥ−コ−ｔＢＶＥ）−ＰＩＢ−ポリ（ＣＨＶＥ−コ−ｔＢＶＥ）トリブロック共重合体は、次に、まず２．０ｇのトリブロック共重合体を２００ｍＬの塩化メチレンに溶解することで形成され、塩化メチレンは五酸化リンから蒸留することで水分非含有となる。乾燥窒素を重合体溶液に通してそこに溶解している酸素を除去する。温度は氷／水浴を利用して０℃に制御する。乾燥ＨＢｒガスを溶液全体に緩やかに２０分間にわたり泡立たせる。反応生成物を次に大量のアンモニア性メタノールに注ぎ、ドラフト下で乾燥させる。内容物をメタノールで繰り返し洗浄し、真空下で乾燥させる。生成物は、１３ＣＮＭＲとＦＴ−ＩＲにより特徴付けられるように、ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）−ｂ−ポリイソブチレン−ｂ−ポリ（シクロヘキルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）である。
【０１０７】
実施例６：コーティングしたステントからのパクリタクセルの溶出
２５重量％のＴＨＦと７４重量％のトルエンを含有する９９重量％溶媒混合物、０．２５重量％のパクリタクセルと０．７５重量％の重合体を含有するステントコーティング溶液を用意する。全ての溶液は、重合体、溶媒、パクリタクセルを合わせ、十分に混合し（例えば、一晩）、濾過することで調製される。
【０１０８】
以下の重合体溶液を調製する：（１）米国特許出願番号第２００２０１０７３３０号及び米国特許番号第６５４５０９７号「ブロック共重合体を含有する薬剤送達組成物と医療器具に記載されるように調製した、０．２５重量％のパクリタクセルと０．７５重量％のポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレントリブロック共重合体（ＳＩＢＳ）、（２）上述のように調製した、０．２５重量％のパクリタクセルと０．７５重量％のＰＯＳＳ共重合体を含有する溶液、（３）上述のように調製した、０．２５重量％のパクリタクセルと０．７５重量％のポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）−ポリイソブチレン−（ｐ−ヒドロキシスチレン）トリブロック共重合体を含有する溶液、（４）０．２５重量％のパクリタクセルと０．５重量％のポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）−ポリイソブチレン−（ｐ−ヒドロキシスチレン）トリブロック共重合体と０．２５重量％のＳＩＢＳを含有する溶液、（５）０．２５重量％のパクリタクセルと０．３０重量％のポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）−ポリイソブチレン−（ｐ−ヒドロキシスチレン）トリブロック共重合体と０．４５重量％のＳＩＢＳを含有する溶液、（６）０．２５重量％のパクリタクセルと０．１重量％のポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）−ポリイソブチレン−（ｐ−ヒドロキシスチレン）トリブロック共重合体と０．６５重量％のＳＩＢＳを含有する溶液、（７）上述のように調製した、０．２５重量％のパクリタクセルと０．７５重量％のポリ（ｐ−アセトキシスチレン）−ポリイソブチレン−（ｐ−アセトキシスチレン）トリブロック共重合体を含有する溶液、（８）０．０８８重量％のパクリタクセルと０．９１２重量％のＳＩＢＳを含有する溶液、（９）上述のように調製した、０．２５重量％のパクリタクセルと０．７５重量％のポリ（２−ビニルピリジン）−ポリイソブチレン−（２−ビニルピリジン）トリブロック共重合体を含有する溶液、（１０）０．０８８重量％のパクリタクセルと０．９１２重量％のポリ（２−ビニルピリジン）−ポリイソブチレン−（２−ビニルピリジン）トリブロック共重合体を含有する溶液、（１１）０．２５重量％のパクリタクセルと０．７５重量％のポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）−ポリイソブチレン−ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）トリブロック共重合体（末端ブロックは２５モル％のビニルアルコールを含有し、上述のように調製される）を含有する溶液、（１２）０．２５重量％のパクリタクセルと０．７５重量％のポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）−ポリイソブチレン−ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）トリブロック共重合体（末端ブロックは５０モル％のビニルアルコールを含有する。上述のように調製される）を含有する溶液、（１３）０．２５重量％のパクリタクセルと０．７５重量％のポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）−ポリイソブチレン−ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）トリブロック共重合体（末端ブロックは７５モル％のビニルアルコールを含有する。上述のように調製される）を含有する溶液。
【０１０９】
次に、各溶液を、例えばシュワルツ（Schwarz）による米国特許出願公報番号第２００３／０２３６５１４号に記載のようにスプレーコーティングでコーティングする。各溶液についてこの方法で少なくとも３つのステントが形成される。
【０１１０】
次に、パクリタクセルの放出をシグマ・アルドリッチから入手可能な０．５重量％のトゥイーン（登録商標）２０（Tween）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）を含有するＰＢＳにおける時間の関数として測定する。時間の関数としての、ステントから放出されるパクリタクセルの％で表される結果を図１から４にグラフで示した。
【０１１１】
本願では様々な実施形態を特に説明、記載したが、当然のことながら、上記の教示により本発明の改変及び変形も網羅され、本発明の精神と意図した範囲から逸脱することなく添付の請求項の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】（ａ）パクリタクセルを２５重量％、ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレントリブロック共重合体（ＳＩＢＳ）を７５重量％含有するコーティング（ｂ）パクリタクセルを２５重量％、ＰＯＳＳ共重合体を７５重量％含有するコーティングのパクリタクセルの累積放出のグラフである。
【図２】（ａ）パクリタクセルを２５重量％、ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレントリブロック共重合体を７５重量％含有するコーティング、（ｂ）パクリタクセルを２５重量％、ポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）−ポリイソブチレン−（ｐ−ヒドロキスチレン）トリブロック共重合体を７５重量％含有するコーティング、（ｃ）パクリタクセルを２５重量％、ポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）−ポリイソブチレン−（ｐ−ヒドロキスチレン）トリブロック共重合体を５０重量％、ＳＩＢＳを２５重量％含有するコーティング、（ｄ）パクリタクセルを２５重量％、ポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）−ポリイソブチレン−（ｐ−ヒドロキスチレン）トリブロック共重合体を３０重量％、ＳＩＢＳを４５重量％含有するコーティング、（ｅ）パクリタクセルを２５重量％、ポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）−ポリイソブチレン−（ｐ−ヒドロキスチレン）トリブロック共重合体を１０重量％含有するコーティング、（ｆ）パクリタクセルを２５重量％、ポリ（ｐ−アセトキシスチレン）−ポリイソブチレン−（ｐ−アセトキシスチレン）トリブロック共重合体を７５重量％を含有するコーティングのパクリタクセルの累積放出のグラフである。
【図３】パクリタクセルを２５重量％、ＳＩＢＳを７５重量％含有するコーティング（ｂ）パクリタクセルを８．８重量％、ＳＩＢＳを９１．２重量％含有するコーティング、（ｃ）パクリタクセルを２５重量％、ポリ（２−ビニルピリジン）−ポリイソブチレン−（２−ビニルピリジン）トリブロックコポリマーを７５重量％含有するコーティング、（ｄ）パクリタクセルを８．８重量％、ポリ（２−ビニルピリジン）−ポリイソブチレン−（２−ビニルピリジン）トリブロック共重合体を９１．２重量％含有するコーティングのパクリタクセルの累積放出のグラフである。
【図４】（ａ）パクリタクセルを２５重量％、ＳＩＢＳを７５重量％が含有するコーティング、（ｂ）パクリタクセルを２５重量％、ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）−ポリイソブチレン−ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）トリブロック共重合体（末端ブロックは２５モル％のビニルアルコールを含有する）を７５重量％含有するコーティング、（ｃ）パクリタクセルを２５重量％、ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）−ポリイソブチレン−ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）トリブロック共重合体（末端ブロックは５０モル％のビニルアルコールを含有する）を７５重量％含有するコーティング、（ｄ）パクリタクセルを２５重量％、ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）−ポリイソブチレン−ポリ（シクロヘキシルビニルエーテル−コ−ビニルアルコール）トリブロック共重合体（末端ブロックは５５モル％のビニルアルコールを含有する）を７５重量％を含有するコーティングのパクリタクセルの累積放出のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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