(57)【要約】  本発明は、アリールピラゾール化合物およびニトロエナミン化合物の組み合せを含む抗寄生生物組成物、および動物への昆虫およびダニの侵襲を抑制するための方法へのそれら組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008508237.tif 000009
式中、
Ａｒは２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニルまたは２−ニトロ−４−ト
リフルオロメチルフェニルであり、
ＡはＳ（Ｏ）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＯまたはＮＨであり、
ＷはＮであり、ＺはＣＲ５であり、またはＷはＣＲ１であり、ＺはＮまたはＣＲ５であり、
Ｒ１は水素、場合により置換されたアルキル、ハロゲンまたはＲ２０Ｓ（Ｏ）ｑであり、
Ｒ２およびＲ３は水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらの基の各々が場合により置換されたアリール、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ＹＲ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨＯ、ＮＲ８Ｒ９またはＣＹＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４は水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、アシルまたは場合により置換されたアルコキシカルボニルであり、
Ｒ５は水素、アルキル、場合により置換されたアミノまたはハロゲンであり、
Ｒ８およびＲ９は互いに同一か、または異なり、水素、場合により置換されたアルキル、アシルまたはアリールであり、
Ｒ２０は場合により置換されたアルキルであり、
ＹはＯまたはＳであり、
ｍは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ｎは０、１または２であり、
ｑは０、１または２であり、ここでａ）アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はいずれも１から４個の炭素原子の基であり、ｂ）アルケニルまたはアルキニル基はいずれも２から５個の炭素原子の基であり、ｃ）置換されたアルキル、アルコキシル、アルキルチオ、アルケニルまたはアルキニル基はいずれもハロゲン、ＹＲ２０、ジハロシクロプロピル、シアノ、ニトロ、場合により置換されたアミノ、アシルオキシおよびアリールから選択される１つ以上の同一か、または異なる基によって置換され、ｄ）アリール基はいずれもフェニルであり、場合により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、シアノまたはニトロによって置換されており、ｅ）アシル基はいずれも、炭素数１〜４のアルカノイル、またはアルキルスルホニルまたはハロアルキルスルホニルであり、ｆ）場合により置換されたアミノ基はいずれもＮＲ８Ｒ９で示される式である（ただしＷがＣＲ１であり、ＺがＣＲ５であり、ｎおよびｐがいずれも０である場合は、Ｒ４はアルキルでない）
で示されるアリールピラゾール化合物；および、
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2008508237.tif 000010
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルまたはＣ３〜Ｃ７のシクロアルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルまたはＣ３〜Ｃ７のシクロアルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、
Ａは非置換であるか、または同一または異なるハロゲン原子によって一度、または繰り返し置換されるヘテロシクリルである、
で示されるニトロエナミン化合物；および、
生理的に許容できる製剤賦形剤；
の組み合せを含む寄生性昆虫類およびダニ類を抑制するための獣医学用組成物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物が、５−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４，５−ジシアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル−１−Ｈ−ピラゾールであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）の化合物が、Ｎ−（６−クロロピリジン−３イルメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−メチル−２−ニトロビニリデンジアミンであることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
動物への寄生性昆虫およびダニの侵襲を抑制するための獣医学用薬物製造の活性成分としての請求項１〜３に記載の組成物の使用。
【請求項５】
獣医学用薬物が単一の剤形において一般式（Ｉ）の化合物および一般式（ＩＩ）の化合物を含むことを特徴とする請求項４に記載の使用。
【請求項６】
獣医学用薬物が一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の化合物の別々の剤形からなることを特徴とする請求項４に記載の使用。
【請求項７】
獣医学用薬物が動物に全身投与されることを特徴とする請求項４〜６に記載の使用。
【請求項８】
獣医学用薬物が経口投与形態であることを特徴とする請求項４〜７に記載の使用。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の化合物が０．５mg／kg体重から１０mg／kg体重の用量で投与され、および一般式（ＩＩ）の化合物が１mg／kg体重から３０mg／kg体重の用量で投与されることを特徴とする請求項４〜８に記載の使用。
【請求項１０】
獣医学的に許容可能な組成の一般式（Ｉ）の化合物および一般式（ＩＩ）の化合物、および動物への寄生性昆虫およびダニの侵襲を抑制するための教示を含む動物における昆虫類および／またはダニ類の寄生侵襲の処置に有用なキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、寄生性昆虫およびダニ類を抑制するための獣医学用組成物、および動物への寄生性昆虫およびダニの侵襲を抑制するための獣医学用薬物の製造へのそれらの使用、に関する。
【０００２】
多くの有害生物および寄生生物は、例えば牛、馬、豚、羊などの家畜、および例えばネコやイヌなどのペット動物に侵襲し、または感染させることができる。これらの有害生物および寄生生物は動物および飼主の双方にとって大きな厄介ものである。例えば、マダニ、ダニ、シラミおよびノミなどの外部寄生生物は動物を刺激して、それら自身で、または病原体媒介ベクターを運搬することによって病気を引き起こすことができる。
【０００３】
マダニはダニと共にダニ目に属する重要な吸血節足動物寄生生物である。マダニは、動物への侵襲後に以下の３点において傷害を引き起こす。それらは、例えば局所的傷害や失血などの寄生によって、寄生生物から注入される毒素によって、および病気の伝染によって引き起こされる直接的傷害である。特にペット動物において、マダニはマダニ感染症の根源である。
【０００４】
ノミ（ネコノミおよびイヌノミ）はネコやイヌにおける最も一般的な外寄生生物である。治療を受ける動物だけでなく、飼主にとってもイヌやネコのノミ侵襲は不愉快な結果を生ずる。ノミ侵襲は、例えば、局所刺激あるいは厄介な痒みにつながり、しばしば激しい引掻き行動をおこさせる。多数の動物はノミの唾液アレルギーになるため、ノミ刺傷部位でのかゆみを伴う局所反応を引き起こし、多くの場合引掻き行動による病変と二次感染をもたらす。さらに、ノミおよびマダニに侵襲された動物は、例えばリケッチア、プロトゾアまたは例えばノミによって媒介される条虫種のＤｉｐｙｌｉｄｉｕｍなどの条虫類などの寄生生物媒介性病原体による侵襲の危険に絶えずさらされる。
【０００５】
これらの寄生生物を排除するための安全で効果的方法が、ペット動物の健康、ペット動物に関係するヒトの健康と快適さ、および家畜の損失を防止するために望まれている。したがって、ペット動物を悩ませる特にノミやマダニのような寄生生物に活性薬剤として使用でき、それが低い散布速度で有効で、生物作用において選択的であって、かつ低毒性である化合物およびその組み合せが引き続き必要とされている。
【背景技術】
【０００６】
欧州特許第０４１２８４９号中に、特定のアリール−１，２，３−トリアゾールおよびアリールピラゾールが開示されており、その化合物中ではイミダゾール（イミダゾリン）基が、その２位で直接または間接的にトリアゾールまたはピラゾール環に結合し、その化合物は殺虫活性を有する。欧州特許第０４１２８４９号中に開示されている化合物の内の一定のものについて、動物への経口投与後の外寄生昆虫類に対する全身活性が記載されている。
【０００７】
接触性殺虫剤および接触性殺ダニ剤として、一定のニトロエナミンが欧州特許第０３０２３８９号に記載されている。欧州特許第０６１６４９４号は、１−［Ｎ−（ハロ−３−ピリジルメチル）］−Ｎ−メチルアミノ−１−アルキルアミノ−２−ニトロエチレン誘導体群からの化合物がノミに対して明白な活性を示すことを開示している。欧州特許第０６１６４９４号から、このような化合物を宿主動物に経口投与してもよいことは既知である。
【０００８】
一般式（ＩＩ）で示されるニトロエナミン化合物群から選択される化合物は、ペット動物への急性的なノミ侵襲の抑制用に、Ｎｉｔｅｎｐｙｒａｍ（ニテンピラム）（商品名Ｃａｐｓｔａｒ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）を含んで市販されている。
【０００９】
ニテンピラムのようなニトロエナミン類は、例えば錠剤として経口投与した場合に消化管から急速に吸収され血液中に分配されるが、尿から急速に排出されることは既知である。それゆえ、単独投与の後の駆虫活性の持続性はむしろ短い。
【００１０】
例えば１回の投与量を増大することによってこのような化合物の駆虫活性の持続性を延長する試みは成功しなかった。ニテンピラムについて、血中半減期は、ネコでは７．７時間、イヌでは２．８時間であり、平均滞留時間はネコでは１０．２時間、イヌでは４．１時間であることが報告されている（Ｄｒｙｄｅｎ  ＭＷら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ４４，ｐｐ  １−９，１９９９）。投与量を増大することによって持続性効力の顕著な改善を達成するには、この時間はあまりにも短かすぎる。投与後の血液値の極めて急激な上昇が、遷延性の生物学的利用能に対する著しい影響なしに、その曲線の同様に急速な平坦化をともなって観察される。近年、７２時間後の宿主血液中のニテンピラムレベルがノミにとってもはや致死的でなかったことが報告された（Ｒｕｓｔ  ＭＫら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．  ４０（５），ｐｐ  ６７８−６８１，２００３）。
【００１１】
この駆虫活性の限られた持続性が、ノミ抑制計画に単一活性成分としてこれらの化合物を使用する上での重大な障害となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
駆虫活性の限られた持続性のため、錠剤または注射は短い間隔で、好ましくは一日おきに投与しなければならず、そのことは飼主がその処置を繰り返すか、極めて頻繁に獣医を訪ねなければならないことを意味する。この種類の集中治療のコンセプトには、非常に大きな適応性を必要とする。これはほんの短期間後に動物と飼主にストレスを与えることが、経験からしめされている。多くの場合、これは処置に対する嫌悪として現れ、その処置の中断につながる。それゆえ、ニトロエナミン化合物のノミに対する全身作用を遷延することが望ましい。
【００１３】
従来技術からの情報に基づいて、ノミに対する有効性の速やかな発現が期待されたが、非常に限られた活性持続性を観察したにとどまった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）のアリールピラゾール化合物と一般式（ＩＩ）のニトロエナミン化合物の組合せを含む組成物が、マダニを抑制するために用いられる量で、延長された期間ノミに対して持続活性を示すことが見出された。ダニとノミに対するこの増強された殺生活性により、ペット動物における最も重大な外寄生生物の優れた抑制が提供される。
【００１５】
このことは上記に概説したように、ニトロエナミン化合物が単独では、ノミに対して短い活性持続性しか持たないことは既知なので、むしろ予期しなかったことである。アリールピラゾール化合物単独では概して、マダニ抑制に用いる投薬量ではノミに対して限られた活性しか有さない。
【００１６】
本発明はそれゆえ、
一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化３】
2008508237.tif 000002
式中、
Ａｒは２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニルまたは２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニルであり、
ＡはＳ（Ｏ）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＯまたはＮＨであり、
ＷはＮであり、ＺはＣＲ５であり、またはＷはＣＲ１であり、ＺはＮまたはＣＲ５であり、
Ｒ１は水素、場合により置換されたアルキル、ハロゲンまたはＲ２０Ｓ（Ｏ）ｑであり、
Ｒ２およびＲ３は水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらの基の各々が場合により置換されたアリール、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ＹＲ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨＯ、ＮＲ８Ｒ９またはＣＹＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４は水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、アシルまたは場合により置換されたアルコキシカルボニルであり、
Ｒ５は水素、アルキル、場合により置換されたアミノまたはハロゲンであり、
Ｒ８およびＲ９は互いに同一か、または異なり、水素、場合により置換されたアルキル、アシルまたはアリールであり、
Ｒ２０は場合により置換されたアルキルであり、
ＹはＯまたはＳであり、
ｍは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ｎは０、１または２であり、
ｑは０、１または２であり、ここでａ）アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はいずれも１から４個の炭素原子の基であり、ｂ）アルケニルまたはアルキニル基はいずれも２から５個の炭素原子の基であり、ｃ）置換されたアルキル、アルコキシル、アルキルチオ、アルケニルまたはアルキニル基はいずれもハロゲン、ＹＲ２０、ジハロシクロプロピル、シアノ、ニトロ、場合により置換されたアミノ、アシルオキシおよびアリールから選択される１つ以上の同一か、または異なる基によって置換され、ｄ）アリール基はいずれもフェニルであり、場合によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、シアノまたはニトロにより置換されており、ｅ）アシル基はいずれも、炭素数１〜４のアルカノイル、またはアルキルスルホニルまたはハロアルキルスルホニルであり、ｆ）場合により置換されたアミノ基はいずれもＮＲ８Ｒ９で示される式である（ただしＷがＣＲ１であり、ＺがＣＲ５であり、ｎおよびｐがいずれも０である場合は、Ｒ４はアルキルでない）、
で示されるアリールピラゾール化合物；および
一般式（ＩＩ）：
【００１８】
【化４】
2008508237.tif 000003
式中、
Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜７のシクロアルキルであり、
Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜７のシクロアルキルであり、
Ｒ３は水素または炭素数１〜６のアルキルであり、
Ａは非置換であるか、または同一または異なるハロゲン原子により一度、または繰り返し置換されたヘテロシクリルである、
で示されるニトロエナミン化合物；および
生理的に許容できる製剤賦形剤；
の組合せを含む寄生性昆虫およびダニ類を抑制するための獣医学用組成物を提供する。
【００１９】
一般式（Ｉ）で示されるアリールピラゾール化合物は欧州特許第０４１２８４９号に記述されている。これらの化合物の調製方法もまた、欧州特許第０４１２８４９号に開示されている。
【００２０】
一般式（ＩＩ）の範囲内に入るニトロエナミン化合物はそれらの調製製法を含めて欧州特許第０３０２３８９号に記述されている。
【００２１】
置換基の定義に含まれるアルキル基は炭素の原子数に依り直鎖または、分岐していてもよく、そしてそれらは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはへキシル、ならびにイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはイソヘキシルのようなその分岐異性体であってもよい。炭素数３〜７のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００２２】
ハロゲン原子は例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素、特に塩素であるが、部分的にまたは完全にハロゲン化された置換基は１つ以上の同一または異なるハロゲン原子を含んでもよい。
【００２３】
本発明の文脈において、ヘテロシクリルは少なくとも１つの酸素、硫黄または窒素原子を含む脂肪族または芳香族環状遊離基を意味すると理解されている。５員および６員の複素環が好ましい。ヘテロシクリルは一般に、例えばジオキソラニル、ピロリドニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピロリル、ピリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イソキサゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニルおよびイミダゾリニルなどの基を含む。
【００２４】
特に、非置換であるか、１つまたは２つのハロゲン原子を有する基が好ましい。この場合ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素、特に塩素を示す。これらの複素環式遊離基のなかで、ピリジル、チアゾリルおよびテトラヒドロフリルが特に重要である。
【００２５】
特に好ましいのは、５，６−ジクロロピリジン−３−イル、特に６−クロロピリジン−３−イルであり、また５−クロロチアゾール−３−イルおよびテトラヒドロフル−３−イルであり、特に６−クロロピリジン−３−イルである。
一般式（ＩＩ）で示されるニトロエナミン化合物の著名な代表的なものは、一般式（ＩＩＩ）で示されるニテンピラム（ＩＮＮ）である。
【００２６】
【化５】
2008508237.tif 000004
【００２７】
ＩＵＡＰＣ名は（Ｅ）−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３イルメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−メチル−２−ニトロビニリデンジアミンである。ニテンピラムおよびその調製法は、欧州特許第０３０２３８９号の６３ページに実施例４１として記載されている。
【００２８】
本発明による組成物に用いるための一般式（Ｉ）で示されるアリールピラゾール化合物の著名な代表的なものは、一般式（ＩＶ）で示される５−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４，５−ジシアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールである。
【００２９】
【化６】
2008508237.tif 000005
【００３０】
この化合物は、欧州特許第０４１２８４９号に化合物２２ｃとして示される。この化合物の合成は、欧州特許第０４１２８４９号の実施例２２ｂに開示されている。本出願の残部において、本化合物は「化合物２２ｃ」と呼ぶ。
【００３１】
もう１つの実施形態において、本発明は、動物への寄生性昆虫およびダニの侵襲を抑制するための獣医学用薬物を製造するための本発明による組成物の使用に関する。
【００３２】
本発明による組成物を形成するために、活性成分は真性混合物として剤形中に存在してよいが、それらは別々の剤形で個々に投与し、宿主生物内に入ってはじめて混合物を形成するようにしてもよい。
【００３３】
一般式（Ｉ）の化合物および一般式（ＩＩ）の化合物が別々の剤形で個々に投与される場合には、それらは並行投与される。並行投与とは、活性成分が同時に投与されることを意味するが、それらは経時的にすなわち１つの後にもう１つを投与してもよく、つまりそれによってそれらが投与の終わりのほうで一定時間の間、宿主生物内で共存でき、望ましい効果が発生する。
【００３４】
活性成分は、好ましくは同時に投与される。同時に投与される場合、本発明による組成物は、好ましくは単一製剤中に一般式（Ｉ）の化合物および一般式（ＩＩ）の化合物の両方を含む単一の剤形として存在する。
【００３５】
好ましくは、本発明による活性成分の組み合せは全身投与される。全身投与は寄生生物の棲息部位からかけ離れた部位での組み合せの投与であり、活性化合物は宿主動物の血液、体液、または例えば皮膚などの組織をとおして寄生生物に供給することにより摂取させることができ、その後寄生生物に対して活性を示すことができるようになる。
【００３６】
本発明によれば、全身投与はいくつかの形態によって実施される。例えば、組成物は経口製剤の形で、または非経口的に、例えば植込錠または巨丸剤として注射することにより、またはプアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）方式、スポットオン方式などの局所的投与方法により投与することができる。
【００３７】
本発明の組成物は、好ましくは経口製剤の形で投与される。用語「経口製剤」は、活性成分が動物にその口を通して投与するために適切な製品に処方されていることを意味する。これらの製剤には、錠剤、カプセル、液体、ゲル、ペースト、経口噴霧剤、頬側の製剤、粉末、顆粒、咀嚼錠、または活性成分を含む飼料等が挙げられるが、これに限らない。
【００３８】
組成物は、必ずしも動物に直接投与する必要はない。経口投与は、例えばすでに本発明の組成物を、その中に含むイヌまたはネコのための飼料、の投与を含む。組成物は、例えばビスケットあるいは軽食として、咀嚼物として、カプセルおよび錠剤として、食物または飲料水に滴下できる形態、または飼料と混合できる他の形態で投与されることができる。
【００３９】
非直接的経口投与の他の形態として、例えば、動物の毛皮への該組成物の適用、および動物の毛づくろい中での後の摂取が挙げられる。
【００４０】
好ましくは、本発明による組成物は錠剤として、好ましくは例えばおやつとしてイヌまたはネコに与えられる咀嚼剤で提供される。
【００４１】
従来の錠剤は、一般に、活性成分、手頃なサイズに粉末量を増大しかつ圧縮性を改善する希釈剤、圧縮粉末をまとめる結合剤、高密度化および錠剤型からの放出を助ける潤滑剤を含む。それらは、安定剤、色素および香料と同様、分解および溶解性を改善する崩壊剤を含んでもよい。錠剤は、外観もしくは食味を改善するかまたは溶解性質を変更するために、多くの場合被覆される。錠剤は急速にまたは遅く溶解するように設計することができ、薬剤の実際の容量および圧縮性に基づき、それらは大きくても小さくてもよい。それらは咀嚼されるように、または舌下もしくは頬袋で溶解するように製造することができる。それらは、動物の自発的な摂取を促進する更なる添加物、例えば適切な匂い物質、呈味物質、香料または香味料等を含んでもよい。
【００４２】
本発明による組成物はまた、液状製剤としても投与できる。経口投与のための従来の液状製剤は、通常、剤形を形成するための適切な希釈剤、溶媒、香料および色素を有する活性成分の溶液、懸濁液またはエマルジョン類である。
【００４３】
本発明による組成物は、例えば本明細書に引用して、援用される「Ｇｅｎｎａｒｏ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ著  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」（第２０版、２０００年）に記載されるような、当技術分野で周知の生理的に許容できる製剤添加剤を従来通り更に含む。全てのこのような構成要素、担体および添加剤はその使用用量において薬学的または獣医学的にほぼ純粋で無毒性でなければならず、また活性成分と共存可能でなければならない。
【発明の効果】
【００４４】
本発明の組成物は、寄生性昆虫およびダニの侵襲を抑制するために用いるためのものである。「寄生性昆虫およびダニの侵襲を抑制する」という用語は、好ましくは数時間または数日間以内に昆虫類および／またはダニ類を殺生することによって、動物へのこのような寄生生物による侵襲を防止する、低減する、または排除することを指す。
【００４５】
「寄生性昆虫およびダニ」という用語は、例えば通常動物に侵襲するまたは感染する例えば昆虫およびダニ有害生物のような外寄生生物を指す。このような外寄生生物の例としては、シラミ、ノミ、蚊、ダニ、刺咬性のマダニおよび迷惑なハエ種の卵、幼虫、さなぎ、および成虫期が挙げられる。ノミとマダニの成虫期は特に重要である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
一般に、本発明による組成物は活性成分の有効量を含むが、それは無毒であるが望ましい抑制効果を得るのに十分な量であることを意味する。日常的な実験法を用いる当業者は、任意の個々の場合において適切な「有効」量を決定してもよい。このような量は、標的動物の年齢、状態、体重および型に依存する。
【００４７】
錠剤は、特定の体重範囲にある動物に合わせた活性成分量を含むように処方されてもよい。
【００４８】
場合によりより高い高負荷量（初期高投与量）の後に、動物は毎月、毎週、または毎日の投薬量を与えられてもよい。この処置は、例えば継続的にまたは季節ごとに行うことが可能である。
【００４９】
好ましくはその処置は１週間間隔で投与される投与量として、一般式（Ｉ）の化合物の０．１〜２０mg／kg体重、特に０．５〜１０mg／kg体重、最も好ましくは１〜５mg／kg体重の容量を、および一般式（ＩＩ）の化合物の０．１〜５０mg／kg体重、特に１〜３０mg／kg体重、最も好ましくは５〜１５mg／kg体重の用量を含む組成物を動物に投与するように行われる。これらの投薬量は、特にイヌやネコのようなペット動物において有効であることが証明されている。
【００５０】
本発明のもう１つの態様は、獣医学的に許容可能な組成の一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の化合物、および動物に対する寄生性昆虫およびダニの侵襲を抑制するための教示を含む、動物における昆虫類および／またはダニ類の寄生侵襲の処置に有用なキットである。
【００５１】
本発明の組成物は、従来の混合、粒状化、被覆、溶解または凍結乾燥等の工程によってそれ自体が周知である方法で調製してもよい。
【００５２】
一般に、本発明による組成物を昆虫またはダニ有害生物の侵襲を被っている動物の全ての種に投与することができる。本製剤のレシピエントは、例えばヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギもしくは家禽等の家畜動物、モルモット、ラットまたはマウス等の実験動物またはイヌ、ネコ、ウサギ、ケナガイタチまたは馬のようなペット動物であってもよい。本発明による組成物は、特に、例えばイヌ、ネコまたはケナガイタチなどのペット動物に使用するのが適切である。
【実施例】
【００５３】
化合物２２ｃと組み合わせたニテンピラムの種々の投薬量の有効性
材料と方法：
全ての投与群に対して、化合物２２ｃを初期量４mg／kg体重（bw）に引き続き、処置第２週目において２mg／kg体重の維持量で経口投与した。化合物２２ｃの初期量４mg／kgは、２×２mg／kg体重の化合物２２ｃに分けられ、２日連続してニテンピラムと同時にイヌに適用した。
【００５４】
ニテンピラムの投薬スケジュールとして、１５mg／kg体重（グループＡ）、１０mg／kg体重（グループＢ）および５mg／kg体重（グループＣ）を用いた。グループＤは、対照として未処置のままであった。
【００５５】
各３頭のイヌから構成される４つのグループを各々処理前および処理後の異なる時点で繰り返し、ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）およびマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）に感染させた。
【００５６】
各イヌの寄生生物負荷量は、最初の処置から４８時間後および個々の侵襲後にマダニおよびノミの除去および計数によって評価した。マダニおよびノミを、活力（死／生）によって分類した。
【００５７】
試験方法の詳細を以下に示す。
試験動物
種：          家庭イヌ
数：          １６
品種：        ビーグル
体重：        １１〜１７kg
年齢：        ３〜６年
性：          雄および雄（去勢）×１匹
寄生生物の侵襲
マダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）（食物を与えられていない成虫８０匹、性比１：１）およびネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）（成虫１００匹、同様の成虫齢、性比およそ１：１）の実験室株をイヌに実験的に侵襲させた。ノミおよびマダニは、動物の背部に直接適用させた。寄生生物が宿主に分布する間、イヌを鎮静させた。
【００５８】
マダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）およびノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）を−２日、＋３日、＋５日、＋７日、＋１０日と＋１２日目に侵襲させた。
【００５９】
製品仕様
化合物２２ｃ錠剤
活性成分：                １０mg化合物２２ｃ／錠剤
投薬量（経口的）：        初期投与量４mg／kg体重（グループＡ、Ｂ、Ｃ）
維持投与量２mg／kg体重（グループＡ、Ｂ、Ｃ）
賦形剤：ラクトース一水和物、コーンスターチ、アルファ化でんぷん、シリカ（無水コロイド）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
ニテンピラム錠剤
商品（経口的に）：        Ｃａｐｓｔａｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）
投薬量：                  １５mg／kg体重（グループＡ）
１０mg／kg体重（グループＢ）
５mg／kg体重（グループＣ）
処置
【００６０】
【表１】
2008508237.tif 000006
【００６１】
マダニとノミ数の評価
イヌにおける寄生生物数の評価は、最初の処置の４８時間後、および＋２日、＋５日、＋７日、＋９日、＋１２日および＋１４日目の各再侵襲後に行った。
【００６２】
少なくとも５分間ノミが回収されなくなるまで梳く（すく）ことによって、各イヌのノミの数を計測し、生存しているノミの数を記録した。
【００６３】
イヌについているマダニは触診で計測し、付着部位から除去した後に分類した。
【００６４】
有効性の算出
有効性の算出は、処置されたイヌにおけるマダニ／ノミ数の相加平均を対照群と比較して行った。有効性（％）の計算には、以下の式（アボットの式に従う）を使用する。
有効性＝１００×（ｍｃ−ｍｒ）／ｍｃ
対照群（ｍｃ）：      宿主動物において生存しているノミの平均数
宿主動物において生存しているマダニの平均数
処置群（ｍｒ）：      宿主動物において生存しているノミの平均数
宿主動物において生存しているマダニの平均数
結果
マダニ（ＲＨＩＰＩＣＥＰＨＡＬＵＳ  ＳＡＮＧＵＩＮＥＵＳ）に対する有効性
マダニ計測数および％有効性を表２に示す。マダニに対する％有効性を図１に示す。
【００６５】
【表２】
2008508237.tif 000007
【００６６】
初期投与量４mg／kg体重の化合物２２ｃ（２日連続して２×２mg／kg体重に分けて投与）およびニテンピラム１５mg／kg体重で処置されるグループＡでは、マダニに対する９６．７％の即効有効性が得られた。最初の処置後から５および７日目に活性は、９３．７％および９１．２％とわずかに減少した。２mg／kgの化合物２２ｃおよびニテンピラム１５mg／kg体重による再処置後、第２週目では、９３．８〜９６．３％のマダニに対する有効性が証明された。
【００６７】
グループＢは４mg／kg体重の初期投与量の化合物２２ｃ（２日連続して２×２mg／kg体重に分けて投与）および１０mg／kg体重のニテンピラムで処置され、９１．７％の初期有効性が最初の処置後５および７日目で９２．９％および９９．１％に増加したことを示した。２mg／kg体重の化合物２２ｃおよび１０mg／kg体重のニテンピラムによる再処理後、第２週目の有効性は９８．５〜９９．２％の範囲であった。
【００６８】
４mg／kg体重の初期投与量の化合物２２ｃ（２日連続して２×２mg／kg体重に分けて投与）および５mg／kg体重のニテンピラムで処置されたグループＣでは、マダニに対する９５．９％の即効有効性が得られた。最初の処置後５および７日目において、９４．５％および９３．０％の有効性が実証された。２mg／kg体重の化合物２２ｃおよび５mg／kg体重のニテンピラムによる再処置は、第２週目で９８．８〜１００％に達する有効性の増大を示した。
【００６９】
概して、マダニに対する優れた有効性が化合物２２ｃとニテンピラムの組合せで実証された。全ての処置群は少なくとも９０％のマダニ有効性ガイドラインに合格した（「イヌとネコに対するマダニとノミ侵襲の処置と防止のための抗寄生生物性物質の有効性のテストと評価」ＥＭＥＡ／ＣＶＭＰ／００５／００）。
【００７０】
ネコノミ（ＣＴＥＮＯＣＥＰＨＡＬＩＤＥＳ  ＦＥＬＩＳ）に対する有効性
ノミ計測数およびノミに対する％有効性を表３に示す。ノミに対する％有効性を図２に示す。
【００７１】
【表３】
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【００７２】
グループＡ（ニテンピラム１５mg／kg体重）およびグループＢ（ニテンピラム１０mg／kg体重）は、全試験期間に亘って１００％のノミ有効性を達成した。
【００７３】
グループＣ（ニテンピラム５mg／kg体重）の、１００％の治療および予防のノミ有効性は、試験の第１週目に得られた。最初の処置後から７日目の有効性は９４．４％に減少した。再処理後から３および５日目の有効性は１００％と高かった。処置第２週目の終わりのノミに対する活性は９２．１％であった。
【００７４】
全体的に、４mg／kg体重の化合物２２ｃ（２日連続して２×２mg／kg体重に分けて投与）と１５mg／kg体重および１０mg／kg体重のニテンピラムとの組み合せは、ノミに対して優れた有効性を示した。５mg／kg体重の低投薬量のニテンピラムは、処置後５日目まできわめて良好な有効性を実証した。化合物２２ｃと組み合わせた５mg／kg体重のニテンピラムは、ノミに対して良好な有効性を示した。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】マダニに対する％有効性を示す。
【図２】ノミに対する％有効性を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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