(57)【要約】  一体型の低電流光源を有する発光センサであって、複数の放射パルスを医薬組成物に導き、その組成物の成分から放出される発光を検出するように構成され、その検出された発光に対応する少なくとも1つの発光信号を出すようにさらに構成された発光センサと、このセンサを制御し、上記発光信号を分析するようにこのセンサと通信する制御手段とを備える、少なくとも1つの成分を有する医薬組成物の分析に用いるシステム。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1つの成分を有する医薬組成物の分析に用いるシステムであって、
一体型の低電流光源を有し、複数の放射パルスを前記医薬組成物に導き、前記成分から放出される発光を検出するように構成され、前記検出された発光に対応する少なくとも1つの発光信号を出すようにさらに構成された発光センサと、
前記センサを制御し、前記発光信号を分析するように前記センサと通信する制御手段とを備えるシステム。
【請求項２】
前記センサを動作させるのに要する電力が、約5〜25ボルトの範囲である請求項1に記載のシステム。
【請求項３】
前記光源が複数の発光ダイオードを備える請求項1に記載のシステム。
【請求項４】
前記光源が4つの発光ダイオードを備える請求項3に記載のシステム。
【請求項５】
前記発光ダイオードのそれぞれが青色発光ダイオードを備える請求項3に記載のシステム。
【請求項６】
前記発光ダイオードのそれぞれが、約300〜650nmの範囲の波長を有する請求項3に記載のシステム。
【請求項７】
前記発光ダイオードのそれぞれが、約2〜5ミリワットの範囲の出力を有する請求項3に記載のシステム。
【請求項８】
前記センサが、前記光源に約1〜1000Hzの範囲のパルス周期入力を与えるように構成されたパルス発生回路を含む請求項1に記載のシステム。
【請求項９】
前記パルス発生回路が、前記光源に約4〜100Hzの範囲のパルス周期入力を与える請求項8に記載のシステム。
【請求項１０】
前記制御手段が、前記センサの起動および前記センサに対する入力を制御するように構成された制御モジュールと、前記発光信号を分析するアナライザとを含む請求項1に記載のシステム。
【請求項１１】
前記制御手段が、前記発光信号と、所定の成分の少なくとも1つの発光特性に対応する少なくとも1つの発光値とを保存する保存手段をさらに含む請求項10に記載のシステム。
【請求項１２】
医薬組成物を加工するシステムであって、前記医薬組成物が少なくとも1つの成分を有し、
前記医薬組成物を加工するように構成された加工装置と、
前記加工装置に動作可能に接続された発光検出システムとを含み、前記検出システムが、一体型の低電流光源を有する少なくとも1つの発光センサであって、複数の放射パルスを前記医薬組成物に導き、前記成分から放出される発光を検出するように構成され、前記検出された発光に対応する少なくとも1つの発光信号を出すようにさらに構成された発光センサと、前記センサを制御し、前記発光信号を分析するように前記センサと通信する制御手段とを備えるシステム。
【請求項１３】
前記加工装置が混和装置を備える請求項12に記載のシステム。
【請求項１４】
前記加工装置が充填装置を備える請求項12に記載のシステム。
【請求項１５】
前記加工装置が、加工中に前記医薬組成物を運ぶように構成された装置を備える請求項12に記載のシステム。
【請求項１６】
前記検出システムが複数の前記センサを含む請求項12に記載のシステム。
【請求項１７】
前記検出システムが、前記医薬組成物の加工中にリアルタイムで前記医薬組成物の非侵入的分析を行うことができる請求項12に記載のシステム。
【請求項１８】
前記検出システムが、前記医薬組成物の成分の同一性を判定できる請求項12に記載のシステム。
【請求項１９】
前記検出システムが、前記医薬組成物の成分の濃度を判定できる請求項12に記載のシステム。
【請求項２０】
前記検出システムが、前記医薬組成物の密度を判定できる請求項12に記載のシステム。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、サルブタモール、サルメテロール、ブデソニド、ベクロメタゾンエステル、およびフルチカゾンエステルからなる群から選択される少なくとも1つの有効成分を含む請求項12に記載のシステム。
【請求項２２】
医薬組成物を加工中にin-situ分析する方法であって、前記医薬組成物は、与えられた放射に応答して発光を放出する少なくとも1つの成分を有し、
前記医薬組成物を加工するように構成された加工装置を用意するステップと、
少なくとも1つの発光センサであって、一体型の低電流光源を有し、複数の放射パルスを前記医薬組成物に導き、前記成分から放出される前記発光を検出するように構成および配置され、前記検出された発光に対応する少なくとも1つの発光信号を出すようにさらに構成された発光センサと、前記センサを制御するように前記センサと通信する制御手段とを含む、前記加工装置に動作可能に接続された発光検出システムを用意するステップと、
前記複数の放射パルスのうちの該当する少なくとも1つで前記医薬組成物を照らすステップと、
前記医薬組成物の成分から放出される前記発光を検出するステップと、
前記検出された発光から前記医薬組成物の少なくとも1つの特性を判定するステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して分光システムに関する。さらに詳細には、本発明は、医薬組成物の均質性および成分濃度、ならびに医薬混合物の密度をオンラインで検出する方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
有効薬剤を含む複数の成分をしばしば含有する医薬品組成物の調製における重要なステップは、混和または混合である。実際、適切な投薬量の有効薬剤が受容者に確実に送達されるようにするために、医薬組成物が均質であり、要求される密度を有することが肝要である。
【０００３】
医薬組成物の均質性、および当然ながら成分濃度は、このように、加工中に厳密に監視される重要な要因である。医薬組成物の均質性および成分濃度を判定するために、従来から様々な方法が用いられている。しかしながら、従来の方法のほとんどは複雑で時間のかかるものである。
【０００４】
一般に、従来の方法は、混合機を停止し、その混合機の様々な箇所から9つ以上のサンプルを取り出すことを必要とする。その後、このサンプルは実験室に持って行かれて分析される。完了までに24時間から48時間かかることもあるサンプルの分析の間、混合機は停止されたままとなる。
【０００５】
従来の方法に時間がかかる別の側面としては、混合物が均質になる時を見極めるための行き当たりばったりの手法である。一般に、混合機は所定時間の間作動される。その後、混合機は停止され、サンプルが取り出されて分析される。混合物が均質でない場合、混合機は再び作動されて、テスト手順が繰り返される。
【０００６】
さらに混合物は、混合のための所定の設定時間より前の時点で、均質になることがある。第1の場合では必要以上のテストが行われ、第2の場合では終了点を過ぎて混合することで貴重な時間が浪費される。また、過剰な混合により成分(または組成物)の分離が起こりうる可能性もある。
【０００７】
最後に、混合物の圧縮時に、混合物の目標密度を達成することが重要である。実際、当技術分野でよく知られているように、製品の正確な重量、つまり服用量を達成するために、組成物の望ましい(または目標の)密度を達成することが重要である。
【０００８】
いくつかの装置および方法が、均質性をオンラインで検出するために用いられている。例としては、「Method and Apparatus for Detecting On-Line Homogeneity」という表題の連続番号10/363,291の同時係属出願、ならびにPCT公開番号WO 02/18,921 A2およびWO 01/29,539 A1に公開されている装置および方法がある。
【０００９】
PCT公開番号WO01/29,539 A1には、混合物の1つまたは複数の構成要素の非侵入的分析を行うために発光を用いる方法およびシステムが開示されている。この例では、蛍光が用いられている。
【００１０】
開示されているシステムは、医薬組成物の成分の均質性および濃度(すなわち有効性)を判定する従来の方法およびシステムに関する上記の欠点のいくつかを克服するが、このシステムはいくつかの重大な制約を有する。主な制約は、この方法およびシステムが、目標要素からの蛍光の放射だけに基づいていることである。蛍光のタイムスケールは短いため、時間分解放出の測定は、高性能で高価な光学部品および電子部品を必要とする。さらなる制約は、システムが光ファイバーカプリングを必要とし、高電流の光源を用いることである。
【００１１】
本出願者のPCT出願(すなわちPCT公開番号01/29,539 A1)では、微量要素のリアルタイムな蛍光判定のためのシステムが開示されている。このシステムは、2本の入射発光(入射発光パルス)を与えるように構成された蛍光計を含む。この発明によると、入射発光の1本目は第1サンプル(すなわちブリスターストリップ)、およびゆえにサンプル経路(概ねSP1と示す)に向かって実質的に垂直に導かれ、入射発光の2本目は第2経路(概ねSP2と示す)に向かって実質的に垂直に導かれる。放射伝達手段は、また、単式(複式ではなく)のブリスターストリップの加工を容易にするために、1本の入射発光を与えるように構成されることもできる。
【００１２】
システムの第1の制御手段は、様々な波長、好ましくは200〜800nmの範囲の複数の入射発光パルスを生成し、与える。この発明によれば、サンプルのうちの該当する少なくとも1つが、該当のサンプル経路SP1、SP2を通過する際に入射発光パルスのうちの該当する少なくとも1つによって照らされる。
【００１３】
上記のシステムは、同様に、医薬組成物中の成分の均質性および濃度を判定する従来の方法に関する欠点の多くを克服するが、このシステムは潜在的にいくつかの制約を有する。その制約には、データ収集のために光ファイバーカプリングおよび同期化が必要であることが含まれる。
【００１４】
米国特許第5,946,088号には、医薬組成物における成分の均質性および薬剤濃度を判定するさらなる方法が開示されている。この方法は、回転軸の近傍に配置された分光検出手段を有する改良型の「V型」混合機の使用を含む。この「V型」混合機は、「V型」混合機が回転されると「オンライン」で分光特性を与えるように構成されている。
【００１５】
上記008号特許に開示されている方法は、医薬組成物の均質性および成分濃度を判定する従来の方法に関する上記の欠点のいくつかをやはり克服するが、この方法は、いくつかの重大な制約を有する。重大な制約の1つは、この方法が、分光器にとってのプローブである、光ファイバーカプリングを同様に必要とする「トランスフレクタンス(transflectance)プローブ」を使用することである。さらなる制約は、この方法がデータ収集の同期化を必要とすることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、本発明の目的は、実質的にすべての従来型の混合機に容易に適用可能な、医薬組成物の均質性および成分濃度をオンラインで検出する装置およびシステムを提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、従来式の混和、充填、および圧縮装置ならびにシステムを含む、実質的にすべての加工装置に容易に適用可能な、医薬組成物の混合物密度をオンラインで検出する装置およびシステムを提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、発光センサを用いる、医薬組成物の均質性、成分濃度、および密度をオンラインで検出する装置、システムおよび方法を提供することである。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、医薬組成物の過剰混和を排除するための制御手段を含む、医薬組成物の均質性および成分濃度をオンラインで検出する装置、システム、および方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
上記の目的、下記に述べられる目的、および下記に明らかになる目的に従って、本発明は、混合物を分析する、特に加工中に混合物を分析する装置、システムおよび方法を提供する。本装置、システム、および方法は、医薬品組成物の1つまたは複数の成分の非侵入的分析を行うために発光を用いる。分析によって、医薬組成物中の成分の化学的同一性、成分の濃度、医薬組成物の均質性および密度、ならびに他の情報といった、様々な組成上の情報を提供できる。
【００２１】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの成分を有する医薬組成物を分析するシステムは、一体型の低電流光源を有する発光センサであって、複数の放射パルスを医薬組成物に導き、組成物の成分から放出される発光を検出するように構成され、その検出された発光に対応する少なくとも1つの発光信号を出すようにさらに構成された発光センサと、そのセンサを制御し、発光信号を分析するようにそのセンサと通信する制御手段とを備える。
【００２２】
好ましくは、センサを動作させるのに要する電力は、約5〜25ボルトの範囲である。
【００２３】
本発明の一実施形態では、光源は複数の発光ダイオードを備える。
【００２４】
一態様では、光源は4つの発光ダイオードを備える。
【００２５】
好ましくは、発光ダイオードのそれぞれが、青色発光ダイオードを備える。
【００２６】
好ましい実施形態では、発光ダイオードのそれぞれが、約300〜650nmの範囲の波長、および約2〜5ミリワットの範囲の出力を有する。
【００２７】
好ましくは、センサは、光源に約1〜1000Hzの範囲のパルス周期入力を与えるように構成されたパルス発生回路を含む。
【００２８】
一実施形態では、制御手段は、センサの起動およびセンサに対する入力を制御するように構成された制御モジュールと、発光信号を分析するアナライザとを含む。
【００２９】
好ましくは、制御手段は、発光信号と、所定の成分の少なくとも1つの発光特性に対応する少なくとも1つの発光値とを保存する保存手段をさらに含む。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、少なくとも1つの成分を有する医薬組成物の分析に用いられるシステムは、医薬組成物を加工するように構成された加工装置と、その加工装置に動作可能に接続された発光検出システムとを含み、その検出システムは、一体型の低電流光源を有する少なくとも1つの発光センサであって、複数の放射パルスを医薬組成物に導き、成分から放出される発光を検出するように構成され、その検出された発光に対応する少なくとも1つの発光信号を出すようにさらに構成された発光センサと、このセンサを制御し、発光信号を分析するようにこのセンサと通信する制御手段とを含む。
【００３１】
本発明の一態様では、加工装置は混和装置を備える。
【００３２】
別の態様では、加工装置は充填装置を備える。
【００３３】
別の態様では、加工装置は、加工中に医薬組成物を運ぶように構成された装置を備える。
【００３４】
本発明の一実施形態では、検出システムは複数のセンサを含む。
【００３５】
好ましくは、検出システムは、医薬組成物の加工中にリアルタイムで医薬組成物の非侵入的分析を行うことができる。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態では、検出システムは、以下の組成物パラメータ、すなわち、医薬組成物の成分の同一性、医薬組成物の成分の濃度、医薬組成物の均質性、および医薬組成物の密度のうちの少なくとも1つを判定できる。
【００３７】
一実施形態では、医薬組成物は、 サルブタモール、サルメテロール(salmeterol)、ブデソニド(budesonide)、ベクロメタゾンエステル(beclomethasone ester)、およびフルチカゾンエステル(fluticasone ester)からなる群から選択される少なくとも1つの有効成分を含む。
【００３８】
本発明の一実施形態による医薬組成物を加工中にin-situ分析する方法は、(i)医薬組成物を加工するように構成された加工装置を用意するステップと、(ii)一体型の低電流光源を有する少なくとも1つの発光センサであって、複数の放射パルスを医薬組成物に導き、医薬組成物中の成分から放出される発光を検出するように構成および配置され、検出された発光に対応する少なくとも1つの発光信号を出すようにさらに構成された発光センサと、このセンサを制御するようにこのセンサと通信する制御手段とを含む、加工装置に動作可能に接続された発光検出システムを用意するステップと、(iii)複数の放射パルスのうちの該当する少なくとも1つで医薬組成物を照らすステップと、(iv)医薬組成物の成分から放出される発光を検出するステップと、(v)その検出された発光から医薬組成物の少なくとも1つの特性を判定するステップとを含む。
【００３９】
利点のうちでとりわけ、本発明は、医薬組成物の均質性および/または医薬組成物の成分の濃度および/または医薬組成物の密度を加工中に非侵入的に判定する装置、システム、および方法を提供する。結果として、分析によって加工が中断されることはなく、すなわち従来の侵入的分析法にしばしば付随するサンプリングおよび測定の誤りが概ね起こりにくい。
【００４０】
さらに、本発明の発光センサおよびシステムは、加工中に組成上の情報を与えるようにオンラインおよびリアルタイムで使用可能である。これによって、医薬品加工の工程を最適化するために加工変数および/または加工装置を調整することが可能になる。
【００４１】
本発明の発光センサはまた、強い信号を出し、その結果、NIR分析で達成可能であるよりも感度および特異性が高くなる。この高い感度によって、本発明の発光センサ、ならびにこの発光センサを使用するシステムおよび方法は、低濃度の微量要素を検出することが可能になる。高い特異性によって、医薬組成物の成分を非常に正確に同定することが、さらに容易になる。
【００４２】
さらに、本発明の発光センサおよび発光検出システムは、任意数のタイプの加工装置およびシステム、特に医薬品加工に用いられる装置と併せて容易に使用可能である。発光センサはサイズが小さく、持ち運びができ、加工装置の様々な異なる箇所に容易に取付け可能である。
【００４３】
すべての図において同様の符号は同じ部品または要素を一般に指す添付の図面に示されているように、本発明の好ましい実施形態についての以下のさらに詳細な説明から、さらなる特徴および利点が明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、特に例示された構造、装置、システム、材料または方法に限定されず、それらは当然ながら異なってよいことを理解されたい。したがって、本明細書に述べられているものと同様または同等のいくつかの装置、システムおよび方法が、本発明の実施において使用可能であるが、好ましい装置、システムおよび方法が本明細書に述べられる。
【００４５】
本明細書に用いられる用語は、本発明の特定の実施形態を説明する目的のみのためであり、限定することを意図するものでないことも理解されたい。
【００４６】
他に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての技術的、科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通に理解される意味と同じ意味を有する。
【００４７】
さらに、上記、下記にかかわらず、本明細書に引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、その全体が本明細書に援用される。
【００４８】
最後に、本明細書および添付の特許請求の範囲に用いられるように、内容が他に明確に規定しない限り、単数形"a" "an" "the"および"one"は複数形の指示対象を含む。したがって、たとえば、"a sensor(センサ)"と言えば、2つ以上のそのようなセンサを含み、"a constituent(成分)"と言えば、2つ以上のそのような成分を含むという具合である。
【００４９】
定義
本明細書で用いられる用語「発光(luminescence)」は、医薬組成物および/またはその成分からの光の放出を指す。当技術分野でよく知られているように、用語「発光」は、蛍光および燐光(すなわち三重項励起状態の光の放出)を含む。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「医薬組成物(pharmaceutical composition)」は、任意の化合物または組成物または成分の組合せを意味し、含んでおり、生物(ヒトまたは動物)に投与されたときに、局所的および/または全身的作用によって望ましい薬理学上および/または生理学上の効果を引き起こす。この用語は、したがって、鎮痛薬、たとえばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ;狭心症用製剤、たとえばジルチアゼム; 抗アレルギー薬、たとえばクロモグリク酸(たとえばナトリウム塩として)、ケトチフェンまたはネドクロミル(たとえばナトリウム塩として); 抗感染症薬、たとえばセファロスポリン系、ペニシリン系、ストレプトマイシン、スルホンアミド系、テトラサイクリン系およびペンタミジン; 抗ヒスタミン薬、たとえばメタピリレン; 抗炎症薬、たとえばベクロメタゾン(たとえばジプロピオン酸エステルとして)、フルチカゾン(たとえばプロピオン酸エステルとして)、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン(たとえばフランカルボン酸エステルとして)、シクレソニド、トリアムシノロン(たとえばアセトニドとして)、または6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステル; 鎮咳薬、たとえばノスカピン; 気管支拡張薬、たとえば、3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、3-(3- {[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェニルホルムアミド、8-ヒ
ドロキシ-5-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[(6-メトキシ-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}キノリン-2(1H)-オン、アルブテロール(たとえば遊離塩基または硫酸塩として)、サルメテロール(たとえばキシナホ酸塩として)、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール(たとえば臭化水素酸塩として)、フォルモテロール(たとえばフマル酸塩として)、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、ピルブテロール(たとえば酢酸塩として)、レプロテロール(たとえば塩酸塩として)、リミテロール、テルブタリン(たとえば硫酸塩として)、イソエタリン、ツロブテロールまたは4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロン; アデノシン2a作動薬、たとえば2R,3R,4S,5R）-2-[6-アミノ-2-(1S-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-プリン-9-イル]-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(たとえばマレイン酸塩として); α4インテグリン抑制薬、たとえば(2S)-3-[4-({[4-(アミノカルボニル)-1-ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]-2-[((2S)-4-メチル-2-{[2-(2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロパン酸(たとえば遊離酸またはカリウム塩として)、利尿薬、たとえばアミロリド; 抗コリン作用薬、たとえばイプラトロピウム(たとえば臭化物として)、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム; ホルモン、たとえばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン; コルチコステロイド、たとえば(6α,11β,16α,17α)-6,9-ジフルオロ-17-{[(フルオロメチル)チオ]カルボニル}-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-イル2-フランカルボン酸塩、(6α,11β,16α,17α)-6,9-ジフルオロ-17-{[(フルオロメチル)チオ]カルボニル}-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-イル4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸塩、キサンチン、たとえばアミノフィリン、テオフィリン酸コリン(cholin theophyllinate)、テオフィリン酸リジン(lysine theophyllinate)またはテオフィリン; 治療用タンパク質およびペプチド、たとえばインシュリンまたはグルカゴンを含む、従来から有効物質、薬剤および生物活性剤とみなされている物質、ならびに、生物薬剤(たとえばペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構成など)を含むが、これに限定されない。表記の薬剤は、また、塩の形(たとえばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)で、またはエステル(たとえば低級アルキルエステル)として、または薬剤の活性および/もしくは安定性を最適化するための溶媒和化合物(たとえば水和物)として使用されてもよい。
【００５１】
用語「医薬組成物」は、また、サルブタモール(たとえば遊離塩基または硫酸塩として)またはサルメテロール(たとえばキシナホ酸塩として)またはフォルモテロール(たとえばフマル酸塩として)と、ベクロメタゾンエステル(たとえばジプロピオン酸塩)またはフルチカゾンエステル(たとえばプロピオン酸塩)またはブデソニドなどの抗炎症性ステロイドとの組合わせを含む有効成分の組合せを含有する製剤を含むが、これに限定されない。
【００５２】
典型的には、「医薬組成物」は単独で、または他の有効物質(もしくは有効薬剤)と組み合わせて、1つまたは複数の添加材料または成分(担体、ビヒクル（vehicle）および/または賦形剤（添加剤）など)を含む。担体、ビヒクルおよび賦形剤は、概ね、非毒性で、その組成物の他の構成要素と有害な仕方で相互作用しない、実質的に不活性の材料を指す。これらの材料は、粒状の医薬組成物の固形量を増すのに用いられてよい。適切な担体の例には、水、フッ化炭化水素、シリコーン、ゼラチン、蜜蝋および同様の材料が含まれる。通常使用される「賦形剤」の例には、単糖類、二糖類、シクロデキストリン、および多糖類(たとえばブドウ糖、ショ糖、乳糖、ラフィノース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、デキストリンおよびマルトデキストリン); 澱粉; セルロース; 塩(たとえばナトリウムまたはカルシウムリン酸塩、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム); クエン酸; 酒石酸; グリシン; 低分子、中分子、または高分子量ポリエチレングリコール(PEG); プルロニック(pluronics); 界面活性剤; およびこれらの組合せを含む医薬品等級の炭水化物が含まれる。
【００５３】
医薬組成物で使用されることができる、付加的な一構成要素は、1つまたは複数の「変性炭水化物(derivertized carbohydrates)」である。本明細書で用いられる用語「変性炭水化物」は、炭水化物基の少なくとも1つの水酸基が、エステルまたはエーテルのどちらかとの結合を介して疎水性部分で置換される分子類を説明するために用いられる。すべての異性体(純粋物およびその混合物の両方)が、この用語の範囲内に含まれる。化学的に性質の異なる変性炭水化物の混合物も用いられてよい。
【００５４】
炭水化物の水酸基は、20個までの炭素原子、より典型的には6個までの炭素原子を含む直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖によって置換可能であることが好適である。変性炭水化物は、単糖類(たとえばマンニトール、果糖、およびグルコース)、または二糖類(たとえばマルトース、トレハロース、セロビオース、乳糖およびショ糖)の変性によって形成されることができる。変性炭水化物は、市販されているものであるか、または当業者には容易に明らかである手順によって調製可能であるかのどちらかである。
【００５５】
変性炭水化物の非制限的な例には、8酢酸セロビオース(cellobiose octaacetate)、8酢酸スクロース(sucrose octaacetate)、8酢酸ラクトース(lactose octaacetate)、5酢酸グルコース(glucose pentaacetate)、6酢酸マンニトール(mannitol hexaacetate)および8酢酸トレハロース(trehalose octaacetate)が含まれる。さらなる好適な例には、特許出願WO 99/33853(Quadrant Holdings)に明確に開示されているもの、特にジイソ酪酸6酢酸トレハロース(trehalose diisobutyrate hexaacetate)が含まれる。特に好ましい変性炭水化物は、α-D8酢酸セロビオースである。
【００５６】
典型的には、変性炭水化物の空気力学的大きさは、1〜50μmの間、より詳しくは1〜20μmの間になるであろう。本発明による組成物の調製に用いられる変性炭水化物は、典型的には微粉化されるが、当業者に知られている管理された沈殿法、臨界超過流体法、およびスプレー乾燥技術を用いてもよい。
【００５７】
好適には、変性炭水化物は、全組成物の0.01〜50重量%の濃度、好ましくは1〜20重量%の濃度で存在する。たとえばステアリン酸マグネシウムなどのような他の基材も、この調剤に使用可能である。
【００５８】
本明細書で用いられる用語「加工中(during processing)」は、最初の製品構成要素/成分調剤から、最終的な製品引渡しまで、製品の生産の間の任意の時間を指す。したがって「加工中」は、工程開発の努力、ならびに、営業生産工程も含む。
【００５９】
本明細書で使用される用語「能動的に加工するステップ(active processing steps)」は、医薬組成物の実際の加工を伴うステップを指す。医薬品の加工において、能動的に加工するステップは、原料を能動的に生産するステップと、原料を調剤するステップ(たとえば混和、運搬など)と、充填および仕上げのステップ(錠剤および/またはカプセル調剤)とを含むことができる。
【００６０】
本明細書で使用される用語「非侵入的(non-invasive)」は、測定を行う際に能動的に加工するステップを停止または減速することを必要としない測定技術を指す。
【００６１】
本明細書で使用される用語「オンライン(on-line)」は、加工装置から、または能動的に加工するステップの間に、データを直接獲得することを意味し、含む。
【００６２】
本明細書で使用される用語「リアルタイム(real-time)」は、データの受取りと実質的に同時にデータを加工することを意味し、含む。
【００６３】
上記の通り、本発明は、医薬組成物(およびその混合物)をオンラインで、かつリアルタイムで分析する、発光に基づいた装置、システム、および方法を提供する。さらに詳細には、本発明は、組成物中の成分の同一性、成分の濃度、ならびに医薬組成物の均質性および/または密度などの医薬組成物の組成上の情報を得るために発光を使用することに関する。
【００６４】
さらに下記に説明するように、本発明の発光センサ、システム、および方法を用いて、様々なタイプの加工機器が、医薬組成物および/またはその混合物の非侵入的分析を加工中に行うように構成可能である。当業者には明らかになるように、本発明の装置、システム、および方法は、任意の数の様々な形状の混合物(たとえば固体、スラリーなど)およびその様々な構成要素を分析するのにも使用可能である。
【００６５】
ほとんどの実施形態では、医薬組成物の少なくとも1つの成分または構成要素の発光は、その組成物を、発光分析と称される技術で光放射にさらすことにより誘導される。しかしながら、他の実施形態では、成分の自然発光が測定されてもよい。
【００６６】
発光は、本明細書で使用されるように、発光を誘導する任意のタイプの電磁放射を用いてもよい。好ましくは、紫外線および/または可視光線が、発光を誘導するために用いられる。
【００６７】
当技術分野でよく知られているように、発光技術では、光放射は、典型的に、医薬組成物の構成要素の分子間に電子遷移を引き起こす。多くの成分(または要素)内のこれらの遷移の結果、放射が放出(すなわち発光)される。
【００６８】
当技術分野でやはり知られているように、成分または要素は、その電子構造に依存して独特の発光スペクトルを有する。したがって、そのスペクトルは、材料の組成についての情報を提供する。
【００６９】
発光分析は、本発明のシステムおよび方法に使用するのに特に適するいくつかの特徴を有する。典型的に、燐光の放出速度は遅い。したがって、典型的には、燐光の寿命は(蛍光の約10ナノ秒と比較して)数ミリ秒から数秒である。
【００７０】
さらに、発光分析は、非侵入的に行われることができ、したがって、分析中に、いかなる仕方によっても工程が停止されたり、減速されたりする必要はない。さらに、発光分析は非破壊的な技術であり、すなわち材料を全く消費しない技術である。したがって、材料または混合物の組成は、概ね、分析によって影響をうけることはない。
【００７１】
発光分析はまた、高検出感度を起こすことのできる強い発光信号を出す。それゆえ、いくつかの場合では全混合物の0.1重量%以下という薄い成分濃度も、本発明の発光センサおよびシステムを使用して容易に測定可能である。
【００７２】
ここで図1〜3を参照すると、本発明の発光センサ10の一実施形態が示されている。図1に示されているように、センサ10は、概ね、外側ハウジング12と、光電子倍増管20と、複数の発光ダイオード(LED)30と、ウインドウ36(好ましくはサファイアウインドウ)とを含む。
【００７３】
本発明によれば、図1に示すように、ハウジング12は単ユニットまたは2分割ユニットを備えることができる。ハウジング12はまた、ステンレス鋼、 インコネル(登録商標)、およびHatstelloy(登録商標)などの様々な軽量で高強力の材料を含むことができる。本発明の好ましい実施形態では、ハウジング12は316ステンレス鋼を含む。
【００７４】
ここで図2〜4を参照して、センサ10の電子システムおよび関連する回路構成が詳細に説明される。図2〜3をまず参照して、センサ10は、光電子倍増管(PMT)20と、線路21を介してPMT20に連絡している高電圧電源部(22)と、線路23を介して電源部22に連絡しているパルス発生回路24と、線路25を介してパルス発生回路24に連絡している駆動電子回路26と、駆動回路26にそれぞれ連絡している電力線27、接地線28および信号線29を含む。
【００７５】
本発明の一実施形態では、オン/オフスイッチ(図示せず)が、センサ10の起動を制御するために電力導線27を介して電源部22に接続されている。好ましい実施形態では、オン/オフスイッチは、加工装置の所定の位置(複数も可)、たとえば混合機の回転サイクル中の混合機の位置に基づいてセンサ10を起動させるように設計されている。そのようなスイッチは、当技術分野でよく知られており、一般に位置検出機構を含む。
【００７６】
別の態様では、オン/オフスイッチは所定の時間間隔で起動させるように設計されている。別の態様では、オン/オフスイッチは、加工装置の所定の位置および/または所定の時間間隔(複数も可)に基づいてセンサを起動するように設計されている。
【００７７】
本発明の好ましい実施形態では、センサ10は、本発明の制御手段42によって制御される。下記に詳細に述べるように、制御手段42は、好ましくは、制御モジュール44とアナライザ46とを含む。
【００７８】
当技術分野でよく知られているように、PMT20は、密閉型アノードからの二次放出による複数段の入射光子増幅を提供する。下記に述べるように、PMT20は発光放射を検出してその信号を電圧に変換し、この電圧は、好ましくは、アナライザ46でさらに処理される。
【００７９】
図3に示すように、PMT20の前端の近傍に配設されているのは、好ましくは回路盤31に配設された複数のLED30である。PMT20と回路盤31との間に配設されているのは、第1の可視フィルタ33、好ましくは黄色可視フィルタである。
【００８０】
本発明によれば、本発明の範囲内で様々な高電圧電源部22が使用可能である。高電圧電源部22は、好ましくは約100〜900ボルトの範囲、より好ましくは約300〜600ボルトの範囲で供給する。
【００８１】
同様に、様々なLED30が本発明の範囲内で使用可能である。好ましくは、LED30は、低波長、すなわち約200〜800nmの範囲、より好ましくは300〜650nmの範囲の波長、および1〜200ミリワットの範囲、より好ましくは2〜5ミリワットの範囲の出力を有する青色発光ダイオードを含む。青色発光ダイオードは、有効医薬組成物の吸光部分に発光放出を誘導するのに十分な出力を供給することを、出願者は発見した。
【００８２】
ここで図4を参照して、適度な出力(たとえば2ミリワット)および低いビーム発散度(たとえば約10)を有する低波長の青色LED30を用いることにより、複数のLED30は、所望の照明を実現するように共通点(「Fp」と示す)上に焦点を結ぶことができる。
【００８３】
図1に示すように、好ましい実施形態では、4つのLED30が用いられている。好ましくは、LED30は、実質的に環状のパターンに配設され、LED30の表面から約2〜40mmの範囲にある点(Fp)上に焦点が結ばれる。さらに好ましくは、焦点であるFpは、LED30の表面から約5〜20mmの範囲にある。
【００８４】
当業者には理解されるように、焦点Fpを強化するため、および/または励起光を強化するために追加のLEDが使用可能である。
【００８５】
示されているように、本発明の好ましい実施形態では、反射される励起光を減らすために黄色の可視フィルタ33がPMT20とLED30との間に配設される。様々なフィルタが本発明の範囲内で使用可能であるが、黄色の可視フィルタ33は、所望の信号がそれを通過できるようにしながら、光パルスの最適なフィルタ(または遮断)を実現することを出願者は発見した。
【００８６】
本発明によれば、パルス発生回路26は、パルス入力を電源部22、すなわちPMT20に与えるように設計および構成されている。好ましくは、パルス発生回路26は、1〜1000Hzの範囲、より好ましくは4〜100Hzの範囲のパルスサイクルを出す。
【００８７】
当業者によって理解されるように、パルス入力は、サンプルの発光の消滅を減少させる。LED30の動作寿命も延びるであろう。
【００８８】
図2に示されているように、表記のセンサ構成要素および関連の電子部品がハウジング12内に配設されている。好ましくは、これら構成要素および電子部品は、ハウジング12内に密封して封止されている。
【００８９】
小さい電子部品を最小限使用したおかげで、ハウジング12、ゆえにセンサ10のサイズは、典型的に、長さ20cm未満、直径5cm未満である。さらに好ましくは、センサ10は、8.0cm未満の長さ、および2.5cm未満の直径を有する。
【００９０】
本発明のセンサ10の重要な利点は、したがって、センサ10が、混合機(もしくはミキサ)または他の加工機器の1インチのポートに容易に配設可能であることである。さらに、センサ10の動作には5〜10ボルトの範囲の低い直流電圧のみが必要とされる。
【００９１】
ここで図5に従って、本発明の発光検出システム(概ね40と示されている)の一実施形態の概略図が示されている。検出システム40は、医薬組成物(または混合物)に入射発光を与え、組成物の成分からの発光(放出)放射を検出するように構成された発光センサ10と、制御手段42とを、概ね備える。
【００９２】
図5に示されているように、好ましくは、制御手段42は、電力線27を介してセンサ10に伝達される電力を制御する制御モジュール44と、信号線29を介してアナライザ46に連絡される、センサ10によって検出された放出放射を分析するアナライザ46と、検出された放出放射、および検出された放出放射と比較するための既知の要素(成分)の発光特性を保存するように構成されている保存手段48とを含む。
【００９３】
好ましい動作モードでは、システム40が起動され、約5〜25ボルトの範囲の入力がセンサ10に伝達され、こうしてLED30を起動し、それによって対象組成物(または混合物)が入射発光パルスで照らされる。
【００９４】
好ましくは、対象組成物(または混合物)は、少なくとも1つの目標要素(または成分)において発光応答を誘導可能な、所定の好適な範囲の波長(たとえば200〜800nm)の入射発光によって照らされる。出願者は、上述の入射発光の波長範囲は、0.3〜0.5%の相対濃度を有する微量要素および特に有効成分に、顕著な発光応答を誘導することを発見した。
【００９５】
入射発光に応答して、目標成分が発光放射を放出し、その一部分が(フィルタ33を介して)フィルタに掛けられ、PMT20によって検出される。次に、発光信号が直流電圧に変換され、アナライザ46に送られて、そこで電圧信号が処理されて、所望の組成情報(たとえば、有効物質同定、有効物質含有量など)を確定する。その組成情報は、1つまたは複数の加工ステップまたは装置を能動的に制御するために、信号として閉鎖ループ制御システム内でさらに使用可能である。
【００９６】
ここで図6および7を参照すると、本発明の発光センサ10を組み込んだ加工装置の図解による一実施形態が示されている。図6に示されているように、この場合、加工装置は「容器」混合システム50を備える。
【００９７】
混合システム50は、対象の組成物を収容した「混合容器」52を回転軸を中心に回転させることによって、粉体または液体などの対象の組成物を混和するように指定され、構成されている。容器52は、典型的に、55インチから65インチの範囲の高さ(H)を有し、約1586リットルの対象物を保持するように構成されている。
【００９８】
図7を参照すると、混合容器52は、概ね方形の部分と、その底部に配設された概ね先細の部分54とを含む。容器52はまた、混和(または混合)される個々の対象の組成物で容器52を満たすために概ね用いられる第1の開口部51aを容器52の頂部に、混和された均質な組成物を排出するために概ね用いられる第2の開口部51bを容器52の底部に含む。開口部51a、51bは、混和工程中には、従来の蝶形弁53またはコーン弁によって覆いおよび封止がなされる。
【００９９】
容器52は、ミキサ固定枠58を取外し可能に係合するように構成された複数の隅柱56をさらに含む。図7に示されているように、それぞれの柱56は容器の方形部分52の各上部隅に配設されている。
【０１００】
基本の混合システム50、ならびにその構成部品、動作および制御のさらなる詳細は、その全体が本明細書に援用される同時係属出願10/363,291に記載されている。
【０１０１】
図7に戻って、本発明の一実施形態に従って、少なくとも1つの発光センサ10が容器52の先細部分54および方形部分に配設されている。別の実施形態では、複数のセンサ10が部分52、54の片方または両方に配設されるか、あるいは単独のセンサが容器の部分52、54のどちらかに配設されることができる。
【０１０２】
センサ導線27、28、29は、好ましくは電線管60に配設され、電線管60は、軸アセンブリ64のポート62まで通されてそれを介し、好ましくはハウジング66に配設された制御手段42へと通される。
【０１０３】
混合システム50は、本発明の発光センサ10、それを用いるシステムおよび方法を容易に適用できる混合システムの単なる一例であることを理解されたい。実際、上記のように、発光センサ10および検出システム40は、事実上すべての市販されている医薬品混合装置およびシステムに容易に使用可能である。
【０１０４】
ここで図8を参照して、本発明の発光センサ10を組み込んださらなる加工装置の概略図が示されている。図8に示されているように、この場合、加工装置は、組成物圧縮システムまたは圧縮機70を有する充填装置を備える。
【０１０５】
圧縮機70は、圧縮することによって粉体医薬組成物の所望の原料密度を実現するように設計および構成されている。当技術分野でよく知られているように、粉体医薬組成物の包装の際に、適正な量の組成物が各投与分(たとえばブリスター)の中に配置されることを保証するために、組成物の原料密度が一定に、または一定に近く保持される必要がある。層密度および均一性を維持するために、粉体層(すなわち組成物)100に力(矢印「F」で示されている)を加えるローラ72が用いられる。
【０１０６】
図8に戻ると、粉体層100は、典型的に、回転可能な圧縮機コンテナ74に配設される。コンテナ74が回転すると、ローラ72が同様に回転し、組成物100に圧縮力を加える。充填装置のさらなる詳細は、その全体が本明細書に明示的に援用される米国特許第5,187,921号に記載されている。
【０１０７】
現在実施されているのは、組成物100に一定の力Fを加えることである。しかしながら、当業者によって理解されるように、一定の力を加えてもやはり、層100の高さが変動すると組成物の密度のばらつきが起こる。
【０１０８】
組成物の密度をリアルタイムに評価するために、少なくとも1つ、好ましくは複数の発光センサ10が層表面近くに配設される。図8に示すように、好ましい実施形態では、3つのセンサ10が用いられている。センサ10は、好ましくは、層100の外周から延在する直線状に、コンテナ74の中央に向かって配設されている。
【０１０９】
本発明によれば、各センサ10の発光励起の周波数(またはサイクル時間)は、サンプルがシステムの監視領域に滞留する時間によって、同様でも、異なっていてもよい。一実施形態では、各センサ10のパルスは以下のようである。
【０１１０】
a. センサA =約5〜10 Hz
b. センサB =約50〜55Hz
c. センサC =約95〜100Hz
センサ10は、好ましくは、センサアームまたは部材76を介して所望の位置に維持される。各センサ10の導線27、28、29(全体的に11と示す)は、検出システム制御手段42へと同様に通される。
【０１１１】
センサのこの巧みな配置のおかげで、「変動可能な」力がローラ72によって与えられ、層100に加えられる、閉鎖ループ制御システムが使用可能であり、均質で正確な組成物密度を保証する。
【０１１２】
当業者には理解されるように、発光センサ10(または複数の発光センサ10)は、その全体が本明細書に明示的に援用されるPCT公開番号WO 02/18,921 A2に開示されているブリスターストリップ充填工程など様々な追加の加工装置に、同様に使用可能である。
【０１１３】
実施例
以下の実施例は、当業者が本発明をよりはっきりと理解し、実施できるように提示される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとみなされてはならず、本発明の典型例として示されるためだけのものである。
【実施例１】
【０１１４】
本発明の単独の発光センサが混合装置の近傍に配設された。センサは、約350〜450nmの範囲の波長、2〜10ミリワットの範囲の出力を有する4つの青色LEDを含んでいた。LEDは、センサの頂部から約20mmのところに焦点FPを結ぶように構成されていた。センサは、約99〜101Hzの範囲の周波数の発光励起を与えるものであった。
【０１１５】
乳糖150グラムを混合機に入れ、蛍光性の医薬有効物質(たとえばサルメテロール)が、混合機を停止して4回続けて同量加えられた。図9に示す図形は、この工程中にセンサによって測定された信号を示す。混和は速やかに行われ、混和がないと、消光がやはり速やかに起こることが観察できる。
【実施例２】
【０１１６】
実施例1で用いられたセンサと同様の単独の発光センサが、充填装置の圧縮システムに配設された医薬組成物(すなわち基材および有効物質)の層の近傍に配設された。センサは同様に、約350〜450nmの範囲の波長、2〜10ミリワットの範囲の出力を有する4つの青色LEDを含んでいた。LEDは、センサの頂部から約20mmのところに焦点FPを結ぶように構成されていた。使用された周波数は約5Hzであった。
【０１１７】
粉体層が1mm間隔でピストンによって圧縮された。図10に示す図形は、この工程中にセンサによって測定された信号を示す。この信号は、材料の密度が増すにつれて発光放出が増加することを表している。サンプルの体積は一定であるので、観察された発光の増加は、粉体の圧縮によって、一定の体積中に非常に多量の有効物質があることになる。
【０１１８】
本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者は、本発明を様々な用途および条件に適合させるように、本発明に様々な変更および修正を行うことができる。同様に、これらの変更および修正は、特許請求の範囲の均等物の全範囲内にあることが適正であり、公正であり、かつ意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】本発明による、発光センサの一実施形態を示す斜視図である。
【図２】図1に示したセンサの断面斜視図である。
【図３】本発明による、発光センサの構成要素を示す、発光センサの一実施形態の概略図である。
【図４】本発明による、発光センサLEDの向きおよび焦点を示す概略図である。
【図５】本発明による、発光検出システムを示す概略図である。
【図６】本発明の一実施形態による、発光センサを組み込んだ、医薬組成物を加工する混合機の斜視図である。
【図７】本発明の一実施形態による、複数の発光センサの配置を示した、図6に示す混合機の混合容器を示す斜視図である。
【図８】本発明の一実施形態による、発光センサを組み込んだ、医薬組成物を加工する充填装置(すなわち圧縮システム)の一部分を示す斜視図である。
【図９】混合工程中に発光センサによって出される信号の図形を示すグラフである。
【図１０】充填/圧縮工程中に発光センサによって出される信号の図形を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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