(57)【要約】  本発明は、ベンゾオキサゾール含有ＥＲβ選択的リガンドの固体投薬製剤、およびそれらの製造方法を提供する。
2008521921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤であって、
前記担体または賦形剤系が、
ａ）医薬製剤の約１重量％から約６０重量％を構成する可溶化剤／湿潤剤成分；
ｂ）医薬製剤の約０．０４重量％から約１５重量％を構成する任意の可溶化助剤成分；
ｃ）医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％の希釈剤／吸収剤成分；
ｄ）医薬製剤の約１０重量％から約８８重量％を構成する任意の第二希釈剤／吸収剤成分；
ｅ）医薬製剤の約０．５重量％から約８重量％を構成する崩壊剤成分；
ｆ）医薬製剤の約０．０５重量％から約５．０重量％を構成する任意の流動促進剤成分；および
ｇ）医薬製剤の約０．００１重量％から約１０．０重量％を構成する任意の滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物が、下記式Ｉまたはその医薬的に許容される塩：
【化１】
2008521921.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６のチオアルキル、炭素原子数１〜６のスルホキソアルキル、炭素原子数１〜６のスルホノアルキル、炭素原子数６〜１０のアリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、炭素原子数２〜７のアルキニル、または炭素原子数２〜７のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；ならびに
Ｒ７は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である）
を有する医薬製剤。
【請求項２】
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されている、炭素原子数２〜３のアルケニルである、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記活性成分が、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記活性薬物が、医薬製剤の約５９重量％以下を構成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記活性薬物が、医薬製剤の約０．５重量％から約５０重量％を構成し；
前記可溶化剤／湿潤剤成分が、医薬製剤の約２０重量％から約５０重量％を構成し；
前記任意の可溶化助剤成分が、存在する場合、医薬製剤の約０．１重量％から約５重量％を構成し；
前記希釈剤／吸収剤成分が、医薬製剤の約１５重量％から約３０重量％を構成し；
前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分が、存在する場合、医薬製剤の約１５重量％から約３０重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約１重量％から約６重量％を構成し；
前記任意の流動促進剤成分が、存在する場合、医薬製剤の約０．１重量％から約１．０重量％を構成し；および
前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合、医薬製剤の約０．００５重量％から約９重量％を構成する、
請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記活性薬物が、医薬製剤の約５．０重量％から約５０重量％を構成し；
前記可溶化剤／湿潤剤成分が、医薬製剤の約２５重量％から約３５重量％を構成し；
前記任意の可溶化助剤成分が、存在する場合、医薬製剤の約０．５重量％から約３重量％を構成し；
前記希釈剤／吸収剤成分が、医薬製剤の約１８重量％から約２７重量％を構成し；
前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分が、存在する場合、医薬製剤の約１８重量％から約２７重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；
前記任意の流動促進剤成分が、存在する場合、医薬製剤の約０．１重量％から約０．４重量％を構成し；および
前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合、医薬製剤の約０．０１重量％から約８重量％を構成する、
請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記活性薬物が、医薬製剤の約１０重量％から約３０重量％を構成し；
前記可溶化剤／湿潤剤成分が、医薬製剤の約３０重量％から約４０重量％を構成し；
前記任意の可溶化助剤成分が、存在する場合、医薬製剤の約０．５重量％から約１．５重量％を構成し；
前記希釈剤／吸収剤成分が、医薬製剤の約２０重量％から約２６重量％を構成し；
前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分が、存在する場合、医薬製剤の約２０重量％から約２６重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；
前記任意の流動促進剤成分が、存在する場合、医薬製剤の約０．１重量％から約０．４重量％を構成し；および
前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合、医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％を構成する、
請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記可溶化剤／湿潤剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、またはポリグリコール化グリセリドのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記可溶化剤／湿潤剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記任意の可溶化助剤成分が、存在する場合、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、α化デンプン、プレーンデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記任意の可溶化助剤成分が、存在する場合、ポリビニルピロリドン Ｋ１７を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記希釈剤／吸収剤成分が、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記希釈剤／吸収剤成分が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分が、存在する場合、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分が、存在する場合、無水リン酸二カルシウム含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、シリカ、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記任意の流動促進剤成分が、存在する場合、デンプン、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、または二酸化ケイ素エーロゲルのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記任意の流動促進剤成分が、存在する場合、二酸化ケイ素を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、シリカ、または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記可溶化剤／湿潤剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、またはポリグリコール化グリセリドのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記の可溶化助剤成分が、存在する場合、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、α化デンプン、プレーンデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記希釈剤／吸収剤成分が、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、シリカ、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分が、存在する場合、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記任意の流動促進剤成分が、存在する場合、デンプン、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、または二酸化ケイ素エーロゲルのうちの１つまたはそれ以上を含み；および
前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、シリカ、および塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、
請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記可溶化剤／湿潤剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含み；
前記任意の可溶化助剤成分が、存在する場合、ポリビニルピロリドン Ｋ１７を含み；
前記希釈剤／吸収剤成分が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含み；
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み；
前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分が、存在する場合、無水リン酸二カルシウムを含み；
前記任意の流動促進剤成分が、存在する場合、二酸化ケイ素を含み；および
前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
約１ｍｇから約１２５ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
約４０ｍｇから約６０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
約１ｍｇから約１２５ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
約４０ｍｇから約６０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を調製するための方法であって、この場合、
前記担体または賦形剤系が、
ａ）医薬製剤の約１重量％から約６０重量％を構成する可溶化剤／湿潤剤成分；
ｂ）医薬製剤の約０．０４重量％から約１５重量％を構成する任意の可溶化助剤成分；
ｃ）医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％の希釈剤／吸収剤成分；
ｄ）医薬製剤の約１０重量％から約８８重量％を構成する任意の第二希釈剤／吸収剤成分；
ｅ）医薬製剤の約０．５重量％から約８重量％を構成する崩壊剤成分；
ｆ）医薬製剤の約０．０５重量％から約５．０重量％を構成する任意の流動促進剤成分；および
ｇ）医薬製剤の約０．００１重量％から約１０．０重量％を構成する任意の滑沢剤成分
を含み；
前記方法が、
ｉ）前記希釈剤／吸収剤成分と、存在する場合には第二希釈剤／吸収剤成分の少なくとも一部と、崩壊剤成分の少なくとも一部とをブレンドして、第一混合物を形成する工程；
ｉｉ）前記可溶化剤／湿潤剤成分と、存在する場合には前記可溶化助剤成分と、前記活性薬物とを混合して、第二混合物を形成する工程；
ｉｉｉ）第一混合物と第二混合物とを混合して、第三混合物を形成する工程；
ｉｖ）前記崩壊剤成分の少なくとも一部、存在する場合には流動促進剤成分、および存在する場合には前記第二希釈剤／吸収剤成分の少なくとも一部を、第三混合物とブレンドして、第四混合物を形成する工程；ならびに
ｖ）存在する場合には前記任意の滑沢剤成分を第四混合物に添加して、最終ブレンドを形成する工程
を含み、
前記薬物が、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールまたはその医薬的に許容される塩である、方法。
【請求項４０】
前記活性薬物が、微粉状である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記可溶化剤／湿潤剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、またはポリグリコール化グリセリドのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記の可溶化助剤成分が、存在する場合、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、α化デンプン、プレーンデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記希釈剤／吸収剤成分が、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、シリカ、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分が、存在する場合、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記任意の流動促進剤成分が、存在する場合、デンプン、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、または二酸化ケイ素エーロゲルのうちの１つまたはそれ以上を含み；および
前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、シリカ、または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、
請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記可溶化剤／湿潤剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含み；
前記の可溶化助剤成分が、存在する場合、ポリビニルピロリドン Ｋ１７を含み；
前記希釈剤／吸収剤成分が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含み；
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み；
前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分が、存在する場合、無水リン酸二カルシウムを含み；
前記任意の流動促進剤成分が、存在する場合、二酸化ケイ素を含み；および
前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４３】
（ｉ）が、加熱されたジャケット付きボール内で行われる、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記可溶化剤／湿潤剤成分および可溶化助剤成分が、前記活性薬物と混合される前に、別々に溶融される、請求項３９から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記可溶化剤／湿潤剤成分および可溶化助剤成分が、前記活性薬物と混合される前に、一緒に溶融される、請求項３９から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記前記可溶化剤／湿潤剤成分および可溶化助剤成分が、約１１０℃から約１３０℃の温度で溶融される、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記可溶化剤／湿潤剤成分および可溶化助剤成分が、約１２０℃の温度で溶融される、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記可溶化剤／湿潤剤成分、可溶化助剤成分および活性薬物が、約１１０℃から約１３０℃の温度で溶融される、請求項３９から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記可溶化剤／湿潤剤成分、可溶化助剤成分および活性薬物が、約１２０℃の温度で溶融される、請求項３９から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記可溶化剤／湿潤剤成分、可溶化助剤成分および活性薬物が、約３０分から約４時間溶融される、請求項３９から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記可溶化剤／湿潤剤成分、可溶化助剤成分および活性薬物が、実質的に透明な混合物が得られるまで溶融される、請求項３９から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
（ｉｉｉ）が、約９０℃から約１３０℃の温度で行われる、請求項３９から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
（ｉｉｉ）が、約１００℃の温度で行われる、請求項３９から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
最終ブレンドの少なくとも一部をカプセル封入する工程をさらに含む、請求項３９から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記製剤が、約１ｍｇから約１２５ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３９から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記製剤が、約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３９から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記製剤が、約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３９から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記製剤が、約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３９から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記製剤が、約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３９から５４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６０】
前記製剤が、約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３９から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
請求項３９〜４５および４８〜６０のいずれかに記載の方法の生成物。
【請求項６２】
請求項４６に記載の方法の生成物。
【請求項６３】
請求項４７に記載の方法の生成物。
【請求項６４】
（ａ）約４０ｍｇから約６０ｍｇ 微粉化ＥＲＢ−０４１；
（ｂ）約９０ｍｇから約１１０ｍｇ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８；
（ｃ）約２ｍｇから約４ｍｇ ポリビニルピロリドン Ｋ１７；
（ｄ）約５５ｍｇから約７５ｍｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム；
（ｅ）約５５ｍｇから約７５ｍｇ 無水リン酸二カルシウム；
（ｆ）約８ｍｇから約１２ｍｇ クロスカルメロースナトリウム；
（ｇ）約０．０１ｍｇから約１ｍｇ 二酸化ケイ素；および
（ｈ）約１．０ｍｇから約２．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６５】
ａ）医薬製剤の約５重量％以下を構成する、請求項１から３８および６１から６４のいずれか一項に記載の製剤；ならびに
ｂ）医薬製剤の約９５重量％以下を構成する希釈剤／吸収剤成分；
ｃ）医薬製剤の約５重量％以下を構成する任意の崩壊剤成分；
ｄ）医薬製剤の約０．５重量％以下を構成する任意の流動促進剤成分；および
ｆ）医薬製剤の約１．０重量％以下を構成する任意の滑沢剤成分
を含む、医薬製剤。
【請求項６６】
ａ）医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成する、請求項１から３８および６１から６４のいずれか一項に記載の製剤；ならびに
ｂ）医薬製剤の約９０重量％から約９５重量％を構成する任意の希釈剤／吸収剤成分；
ｃ）存在する場合は、医薬製剤の約３重量％から約４重量％を構成する任意の崩壊剤成分；
ｄ）存在する場合は、医薬製剤の約０．２重量％から約０．５重量％を構成する任意の流動促進剤成分；および
ｆ）存在する場合は、医薬製剤の約０．０１重量％から約０．４重量％以下を構成する任意の滑沢剤成分
を含む、請求項６５に記載の医薬製剤。
【請求項６７】
請求項１から３８および請求項６１から６６のいずれか一項に記載の医薬製剤から製造されるカプセルまたは錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾオキサゾール（またはベンゾチアゾールもしくはベンゾイミダゾール）を含有するＥＲβ選択的リガンドを含む固体投薬製剤、および前記製剤の製造方法に関し、より詳細には、ＥＲβ選択的リガンド、ＥＲＢ−０４１、を含有する新規製剤および製剤製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、エストロゲン様剤として有用である、置換ベンゾオキサゾール（ならびにベンゾチアゾールおよびベンゾジアゾール）のための製剤に関する。
【０００３】
哺乳動物組織におけるエストロゲンの多面発現作用は、十分に文献に記載されており、現在ではエストロゲンが多数の器官系に影響を及ぼすと認識されている［Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999), Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61 : 676-697 (1999), Crandall, Journal of Women's Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999), Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000), Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000), Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000), Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000), Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001)］。エストロゲンは、組織への効果を幾つかの方法で発揮することができ、最もよく特性付けされている作用メカニズムは、遺伝子転写の改変を導く、エストロゲン受容体とそれらの相互作用である。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーとしては、プロゲステロン、アンドロゲン、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。リガンドに結合すると、これらの受容体は二量体化し、ならびに（応答要素として知られている）ＤＮＡの特定の配列に直接結合することによって、または他の転写因子（例えば、ＡＰ１）と相互作用し、そして次にその転写因子が特定のＤＮＡ配列に直接結合することによって、遺伝子の転写を活性化することができる［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001), McDonnell, Principles of Molecular Regulation 351-361 (2000)］。「共調節（性）（coregulatory）」タンパク質クラスは、リガンド結合受容体とも相互作用することができ、さらにその転写活性を調節することができる［McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)］。エストロゲン受容体は、リガンド依存性および非依存性、両方の様式で、ＮＦκＢ媒介転写を抑制することができることも証明されている［Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001), Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998), Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)］。
【０００４】
エストロゲン受容体をリン酸化によって活性化することもできる。このリン酸化は、ＥＧＦなどの成長因子によって媒介され、リガンド不在下で遺伝子転写を変化させる［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)］。
【０００５】
エストロゲンが細胞に作用することができる、あまりよく特性付けされていない手段は、いわゆる膜受容体による手段である。こうした受容体の存在は議論を呼んでいるが、エストロゲンが、細胞からの非常に速い非ゲノム応答を惹起できることは、十分に文献に記載されている。これらの作用を変換する責任を負う分子成分は、明確には単離されていないが、それがエストロゲン受容体の核形態に少なくとも関係していることを示唆する証拠はある［Levin, Journal of Applied Physiology 91 : 1860-1867 (2001), Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)］。
【０００６】
今日までに２つのエストロゲン受容体が発見されている。第一のエストロゲン受容体は、約１５年前にクローニングされたものであり、現在はＥＲαと呼ばれている［Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)］。エストロゲン受容体の第二の形態は、比較的最近発見されたものであり、ＥＲβと呼ばれている［Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)］。ＥＲβに関する初期の研究は、様々なリガンドに対するその親和性を明らかにすることに集中しており、実際、ＥＲαとの幾つかの相違が見られた。ＥＲβの組織分布は、齧歯動物において十分にマッピングされており、それは、ＥＲαとは一致しない。マウスおよびラット子宮などの組織は、ＥＲαを主に発現し、これに対してマウスおよびラット肺は、主としてＥＲβを発現する［Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)］。同じ器官内であっても、ＥＲαとＥＲβの分布は、区分することができる。例えば、マウス卵巣では、ＥＲβは、顆粒膜細胞において多く発現され、ＥＲαは、包膜および間質細胞に限定される［Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999), Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)］。しかし、受容体が共発現する例があり、ＥＲαおよびＥＲβがヘテロダイマーを形成し得るという、インビトロ試験からの証拠もある［Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)］。
【０００７】
１７β−エストラジオールの活性を模倣または遮断する、非常に多数の化合物が記載されている。１７β−エストラジオール、すなわち、最も強力な内因性エストロゲン、とほぼ同じ生体効果を有する化合物は、「エストロゲン受容体アゴニスト」と呼ばれる。１７β−エストラジオールと併用で投与したとき、その効果を遮断するものは、「エストロゲン受容体アンタゴニスト」と呼ばれる。実際は、エストロゲン受容体アゴニスト活性とエストロゲン受容体アンタゴニスト活性の間に連続体が存在し、実際、一部の化合物は、ある組織ではエストロゲン受容体アゴニストとして挙動し、他ではエストロゲン受容体アンタゴニストとして挙動する。混合型活性を有するこれらの化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）と呼ばれ、治療上有用な薬剤である（例えば、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））［McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10- S15 (2000), Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)］。同化合物が細胞特異的効果を有することができる正確な理由は解明されていないが、受容体のコンホメーションの違いおよび／または共調節タンパク質の環境の差が、提案されている。
【０００８】
エストロゲン受容体がリガンドに結合するときに異なるコンホメーションをとることは、しばらく前から知られている。しかし、これらの変化の結果および微妙な違いは、単に最近判明したにすぎない。ＥＲαおよびＥＲβの三次元構造は、様々なリガンドとの共結晶化によって解明されており、ならびに受容体−共調節タンパク質相互作用に必要なタンパク質配列を立体的に障害するエストロゲン受容体アンタゴニストの存在下でのヘリックス１２の再配置を明確に示す［Pike, et al., EMBO 18: 4608-4618 (1999), Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)］。加えて、ファージディスプレー法を用いて、種々のリガンドの存在下でエストロゲン受容体と相互作用するポリペプチドが同定された［Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)］。例えば、完全エストロゲン受容体アゴニスト１７β−エストラジオールおよびジエチルスチルベステロールに結合したＥＲα間の違いを識別するペプチドが同定された。別のペプチドが、ＥＲαおよびＥＲβに結合したクロミフェンの間の違いを識別することも証明された。これらのデータは、各リガンドが、その受容体を、別個の生物活性を有する可能性が高い独特で予測できないコンホメーションに配置させる可能性があることを示している。
【０００９】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）をはじめとする、具体例としてのＥＲβ選択的リガンドの調製は、米国特許第６，７９４，４０３号に記載されている。前記特許は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。
【００１０】
上述のとおり、エストロゲンは、一連の生体プロセスに影響を及ぼす。加えて、性別による差が記載されている場合（例えば、疾病頻度、攻撃に対する反応など）、その説明は、雌雄間のエストロゲンレベルの差を含む可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
医薬剤としてのこれらの化合物の重要性からして、これらの化合物の送達に有効な製剤は、極めて重要なものであることがわかるはずである。本発明は、これらならびに他の重要な目的に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一部の実施形態において、本発明は、医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を提供し、この場合、
前記担体または賦形剤系は、
ａ）医薬製剤の約１重量％から約６０重量％を構成する可溶化剤／湿潤剤成分；
ｂ）医薬製剤の約０．０４重量％から約１５重量％を構成する任意の可溶化助剤成分；
ｃ）医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％の希釈剤／吸収剤成分；
ｄ）医薬製剤の約１０重量％から約８８重量％を構成する任意の第二希釈剤／吸収剤成分；
ｅ）医薬製剤の約０．５重量％から約８重量％を構成する崩壊剤成分；
ｆ）医薬製剤の約０．０５重量％から約５．０重量％を構成する任意の流動促進剤成分；および
ｇ）医薬製剤の約０．００１重量％から約１０．０重量％を構成する任意の滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物は、下記式Ｉまたはその医薬的に許容される塩：
【化２】
2008521921.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６のチオアルキル、炭素原子数１〜６のスルホキソアルキル、炭素原子数１〜６のスルホノアルキル、炭素原子数６〜１０のアリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、炭素原子数２〜７のアルキニル、または炭素原子数２〜７のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；ならびに
Ｒ７は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である）
を有する。
【００１３】
一部の実施形態において、Ｘは、Ｏである。一部のさらなる実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されている、炭素原子数２〜３のアルケニルである。一部の実施形態において、前記活性成分は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）またはその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
用語ハロゲンは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード、好ましくはフルオロを指す。炭素原子数１〜６のアルキル（単独でまたは基の一部として用いられる（例えば、アルコキシ））は、直鎖または分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチルであり得る。炭素原子数３〜８のシクロアルキルは、飽和していてもよいし、不飽和であってもよく、シクロプロピル部分、シクロブチル部分、シクロペンチル部分およびシクロヘキシル部分を含む。炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル（単独でまたは基の一部として用いられる）は、好適にはトリフルオロメチルである。炭素原子数１〜６のスルホキソアルキル(sulfoxoalkyl)は、−ＳＯ−Ｒ基を指し、ここでＲは、上で定義したような炭素原子数１〜６のアルキルである。炭素原子数６〜１０のアリールは、単環式または多環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルを指す。Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５から６員複素環は、飽和、部分不飽和または芳香族環、例えば、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チオキサゾリル、チエニルまたはピペリジニル環である。炭素原子数２〜７のアルキニルは、少なくとも１つの三重結合を有する基、例えば、エチニルである。炭素原子数２〜７のアルケニルは、少なくとも１つの二重結合を有する基、例えば、ビニルである。アルキルまたはアルケニル部分が置換されている場合、それらは、上で定義したような１またはそれ以上の置換基で、例えば、同じであってもよいし、異なっていてもよい１、２または３個の置換基によって、置換されていてもよい。
【００１５】
好ましくは、前記活性薬物は、その医薬製剤の約５９重量％以下を構成する。
【００１６】
一部の実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約０．５重量％から約５０重量％を構成し；前記可溶化剤／湿潤剤成分は、前記医薬製剤の約２０重量％から約５０重量％を構成し；前記任意の可溶化助剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．１重量％から約５重量％を構成し；前記希釈剤／吸収剤成分は、前記医薬製剤の約１５重量％から約３０重量％を構成し；前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約１５重量％から約３０重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約１重量％から約６重量％を構成し；前記任意の流動促進剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．１重量％から約１．０重量％を構成し；および前記任意の滑沢剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．００５重量％から約９重量％を構成する。
【００１７】
一部の実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約５．０重量％から約５０重量％を構成し；前記可溶化剤／湿潤剤成分は、前記医薬製剤の約２５重量％から約３５重量％を構成し；前記任意の可溶化助剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．５重量％から約３重量％を構成し；前記希釈剤／吸収剤成分は、前記医薬製剤の約１８重量％から約２７重量％を構成し；前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約１８重量％から約２７重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；前記任意の流動促進剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．１重量％から約０．４重量％を構成し；および前記任意の滑沢剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約８重量％を構成する。
【００１８】
なお、さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１０重量％から約３０重量％を構成し；前記可溶化剤／湿潤剤成分は、前記医薬製剤の約３０重量％から約４０重量％を構成し；前記任意の可溶化助剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．５重量％から約１．５重量％を構成し；前記希釈剤／吸収剤成分は、前記医薬製剤の約２０重量％から約２６重量％を構成し；前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約２０重量％から約２６重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；前記任意の流動促進剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．１重量％から約０．４重量％を構成し；および前記任意の滑沢剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％を構成する。
【００１９】
一部の実施形態において、前記可溶化剤／湿潤剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、またはポリグリコール化グリセリドのうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含む。
【００２０】
一部の実施形態において、前記任意の可溶化助剤成分は、存在する場合、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、α化デンプン、プレーンデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、ポリビニルピロリドン Ｋ１７（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１７）を含む。
【００２１】
一部の実施形態において、前記希釈剤／吸収剤成分は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（例えば、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））を含む。
【００２２】
一部の実施形態において、前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分は、存在する場合、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、無水リン酸二カルシウム含む。
【００２３】
一部の実施形態において、前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、シリカ、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、クロスカルメロースナトリウムを含む。
【００２４】
一部の実施形態において、前記任意の流動促進剤成分は、存在する場合、デンプン、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、または二酸化ケイ素エーロゲルのうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、二酸化ケイ素（例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰ）を含む。
【００２５】
一部の実施形態において、前記任意の滑沢剤成分は、存在する場合、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、シリカ、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２６】
一部の実施形態において、前記可溶化剤／湿潤剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含み；前記任意の可溶化助剤成分は、存在する場合、Ｐｏｖｉｄｏｎ Ｋ１７を含み；前記希釈剤／吸収剤成分は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（例えば、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））を含み；前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含み；前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分は、存在する場合、無水リン酸二カルシウムを含み；前記任意の流動促進剤成分は、存在する場合、二酸化ケイ素を含み；および前記任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸塩マグネシウムを含む。
【００２７】
一部の実施形態において、本製剤は、約１ｍｇから約１２５ｍｇ、または約１ｍｇから約３ｍｇ、または約３ｍｇから約７ｍｇ、または約２０ｍｇから約３０ｍｇ、または約４０ｍｇから約６０ｍｇ、または約７０ｍｇから約８０ｍｇ、または約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する。
【００２８】
本発明は、医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を調製するための方法を提供し、この場合、
前記担体または賦形剤系は、
ａ）医薬製剤の約１重量％から約６０重量％を構成する可溶化剤／湿潤剤成分；
ｂ）医薬製剤の約０．０４重量％から約１５重量％を構成する任意の可溶化助剤成分；
ｃ）医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％の希釈剤／吸収剤成分；
ｄ）医薬製剤の約１０重量％から約８８重量％を構成する任意の第二希釈剤／吸収剤成分；
ｅ）医薬製剤の約０．５重量％から約８重量％を構成する崩壊剤成分；
ｆ）医薬製剤の約０．０５重量％から約５．０重量％を構成する任意の流動促進剤成分；および
ｇ）医薬製剤の約０．００１重量％から約１０．０重量％を構成する任意の滑沢剤成分
を含み；
この方法は、
ｉ）前記希釈剤／吸収剤成分と、存在する場合には第二希釈剤／吸収剤成分の少なくとも一部と、崩壊剤成分の少なくとも一部とをブレンドして、第一混合物を形成する工程；
ｉｉ）前記可溶化剤／湿潤剤成分と、存在する場合には前記可溶化助剤成分と、前記活性薬物とを混合して、第二混合物を形成する工程；
ｉｉｉ）その第一混合物と第二混合物とを混合して、第三混合物を形成する工程；
ｉｖ）前記崩壊剤成分の少なくとも一部、存在する場合には流動促進剤成分、および存在する場合には前記第二希釈剤／吸収剤成分の少なくとも一部を、その第三混合物とブレンドして、第四混合物を形成する工程；ならびに
ｖ）存在する場合には前記任意の滑沢剤成分をその第四混合物に添加して、最終ブレンドを形成する工程
を含み；ならびに
前記薬物は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）またはその医薬的に許容される塩である。
【００２９】
一部の実施形態において、前記活性薬物は、微粉状である。一部の実施形態において、工程（ｉ）は、加熱されたジャケット付きボール内で行われる。
【００３０】
一部の実施形態において、前記可溶化剤／湿潤剤成分および可溶化助剤成分は、前記活性薬物と混合される前に、別々に溶融される。さらなる実施形態において、前記可溶化剤／湿潤剤成分および可溶化助剤成分は、前記活性薬物と混合される前に、一緒に、好ましくは約１１０℃から約１３０℃の温度、好ましくは約１２０℃の温度で溶融される。
【００３１】
一部の実施形態において、前記可溶化剤／湿潤剤成分、可溶化助剤成分および活性薬物は、約１１０℃から約１３０℃の温度、好ましくは約１２０℃の温度で、好ましくは約３０分から約４時間、好ましくは、実質的に透明な混合物が得られるまで溶融される。
【００３２】
一部の実施形態において、工程（ｉｉｉ）は、約９０℃から約１３０℃、好ましくは約１００℃の温度で行われる。一般には、その後、その加熱された顆粒は、冷却される。
【００３３】
一部の実施形態において、これらの方法は、最終ブレンドの少なくとも一部をカプセル封入する工程をさらに含む。
【００３４】
本発明は、本明細書に記載の方法の生成物も提供する。
【００３５】
一部の実施形態において、本発明の医薬製剤は、約４０ｍｇから約６０ｍｇ 微粉化ＥＲＢ−０４１；約９０ｍｇから約１１０ｍｇ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８；約２ｍｇから約４ｍｇ Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１７；約５５ｍｇから約７５ｍｇ Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）；約５５ｍｇから約７５ｍｇ 無水リン酸二カルシウム；約８ｍｇから約１２ｍｇ クロスカルメロースナトリウム；約０．０１ｍｇから約１ｍｇ Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰ；および場合により、約１．０ｍｇから約２．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウムを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
一部の実施形態において、本発明は、医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を提供し、この場合、
前記担体または賦形剤系は、
ａ）医薬製剤の約１重量％から約６０重量％を構成する可溶化剤／湿潤剤成分；
ｂ）医薬製剤の約０．０４重量％から約１５重量％を構成する任意の可溶化助剤成分；
ｃ）医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％の希釈剤／吸収剤成分；
ｄ）医薬製剤の約１０重量％から約８８重量％を構成する任意の第二希釈剤／吸収剤成分；
ｅ）医薬製剤の約０．５重量％から約８重量％を構成する崩壊剤成分；
ｆ）医薬製剤の約０．０５重量％から約５．０重量％を構成する任意の流動促進剤成分；および
ｇ）医薬製剤の約０．００１重量％から約１０．０重量％を構成する任意の滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物は、下記式Ｉまたはその医薬的に許容される塩：
【化３】
2008521921.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６のチオアルキル、炭素原子数１〜６のスルホキソアルキル、炭素原子数１〜６のスルホノアルキル、炭素原子数６〜１０のアリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、炭素原子数２〜７のアルキニル、または炭素原子数２〜７のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；ならびに
Ｒ７は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である）
を有する。
【００３７】
一部の実施形態において、Ｘは、Ｏである。一部のさらなる実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されている、炭素原子数２〜３のアルケニルである。一部の実施形態において、前記活性成分は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）またはその医薬的に許容される塩である。
【００３８】
好ましくは、前記活性薬物は、その医薬製剤の約５９重量％以下を構成する。
【００３９】
一部の実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約０．５重量％から約５０重量％を構成し；前記可溶化剤／湿潤剤成分は、前記医薬製剤の約２０重量％から約５０重量％を構成し；前記任意の可溶化助剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．１重量％から約５重量％を構成し；前記希釈剤／吸収剤成分は、前記医薬製剤の約１５重量％から約３０重量％を構成し；前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約１５重量％から約３０重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約１重量％から約６重量％を構成し；前記任意の流動促進剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．１重量％から約１．０重量％を構成し；および前記任意の滑沢剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．００５重量％から約９重量％を構成する。
【００４０】
一部の実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約５．０重量％から約５０重量％を構成し；前記可溶化剤／湿潤剤成分は、前記医薬製剤の約２５重量％から約３５重量％を構成し；前記任意の可溶化助剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．５重量％から約３重量％を構成し；前記希釈剤／吸収剤成分は、前記医薬製剤の約１８重量％から約２７重量％を構成し；前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約１８重量％から約２７重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；前記任意の流動促進剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．１重量％から約０．４重量％を構成し；および前記任意の滑沢剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約８重量％を構成する。
【００４１】
なお、さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１０重量％から約３０重量％を構成し；前記可溶化剤／湿潤剤成分は、前記医薬製剤の約３０重量％から約４０重量％を構成し；前記任意の可溶化助剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．５重量％から約１．５重量％を構成し；前記希釈剤／吸収剤成分は、前記医薬製剤の約２０重量％から約２６重量％を構成し；前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約２０重量％から約２６重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；前記任意の流動促進剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．１重量％から約０．４重量％を構成し；および前記任意の滑沢剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％を構成する。
【００４２】
一部の実施形態において、前記可溶化剤／湿潤剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、またはポリグリコール化グリセリドのうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含む。
【００４３】
一部の実施形態において、前記可溶化助剤成分は、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、α化デンプン、プレーンデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、ポリビニルピロリドン Ｋ１７を含む。
【００４４】
一部の実施形態において、前記希釈剤／吸収剤成分は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、金属アルミノケイ酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、または金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（例えば、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））を含む。
【００４５】
一部の実施形態において、前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分は、存在する場合、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、無水リン酸二カルシウム含む。
【００４６】
一部の実施形態において、前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、クロスカルメロースナトリウムを含む。
【００４７】
一部の実施形態において、前記任意の流動促進剤成分は、存在する場合、デンプン、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、または二酸化ケイ素エーロゲルのうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、二酸化ケイ素（例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰ）を含む。
【００４８】
一部の実施形態において、前記任意の滑沢剤成分は、存在する場合、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、シリカ、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００４９】
一部の実施形態において、前記可溶化剤／湿潤剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含み；前記可溶化助剤成分は、Ｐｏｖｉｄｏｎ Ｋ１７を含み；前記希釈剤／吸収剤成分は、ケイ酸アルミン酸マグネシウム（例えば、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））を含み；前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含み；前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分は、無水リン酸二カルシウムを含み；前記任意の流動促進剤成分は、存在する場合、二酸化ケイ素を含み；および前記任意の滑沢剤成分は、ステアリン酸塩マグネシウムを含む。
【００５０】
一部の実施形態において、本製剤は、約１ｍｇから約１２５ｍｇ、または約１ｍｇから約３ｍｇ、または約３ｍｇから約７ｍｇ、または約２０ｍｇから約３０ｍｇ、または約４０ｍｇから約６０ｍｇ、または約７０ｍｇから約８０ｍｇ、または約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する。
【００５１】
本発明は、さらに、医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を調製するための方法を提供し、この場合、
前記担体または賦形剤系は、
ａ）医薬製剤の約１重量％から約６０重量％を構成する可溶化剤／湿潤剤成分；
ｂ）医薬製剤の約０．０４重量％から約１５重量％を構成する任意の可溶化助剤成分；
ｃ）医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％の希釈剤／吸収剤成分；
ｄ）医薬製剤の約１０重量％から約８８重量％を構成する任意の第二希釈剤／吸収剤成分；
ｅ）医薬製剤の約０．５重量％から約８重量％を構成する崩壊剤成分；
ｆ）医薬製剤の約０．０５重量％から約５．０重量％を構成する任意の流動促進剤成分；および
ｇ）医薬製剤の約０．００１重量％から約１０．０重量％を構成する任意の滑沢剤成分
を含み；
この方法は、
ｉ）前記希釈剤／吸収剤成分と、存在する場合には第二希釈剤／吸収剤成分の少なくとも一部と、崩壊剤成分の少なくとも一部とをブレンドして、第一混合物を形成する工程；
ｉｉ）前記可溶化剤／湿潤剤成分と、存在する場合には前記可溶化助剤成分と、前記活性薬物とを混合して、第二混合物を形成する工程；
ｉｉｉ）その第一混合物と第二混合物とを混合して、第三混合物を形成する工程；
ｉｖ）前記崩壊剤成分の少なくとも一部、存在する場合には流動促進剤成分、および存在する場合には前記第二希釈剤／吸収剤成分の少なくとも一部を、その第三混合物とブレンドして、第四混合物を形成する工程；ならびに
ｖ）存在する場合には前記任意の滑沢剤成分をその第四混合物に添加して、最終ブレンドを形成する工程
を含み；ならびに
前記薬物は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）またはその医薬的に許容される塩である。
【００５２】
一部の実施形態において、前記活性薬物は、微粉状である。一部の実施形態において、工程（ｉ）は、加熱されたジャケット付きボール内で行われる。
【００５３】
一部の実施形態において、前記可溶化剤／湿潤剤成分および可溶化助剤成分は、前記活性薬物と混合される前に、別々に溶融される。さらなる実施形態において、前記可溶化剤／湿潤剤成分および可溶化助剤成分は、前記活性薬物と混合される前に、一緒に、好ましくは約１１０℃から約１３０℃の温度、好ましくは約１２０℃の温度で溶融される。
【００５４】
一部の実施形態において、前記可溶化剤／湿潤剤成分、可溶化助剤成分および活性薬物は、約１１０℃から約１３０℃の温度、好ましくは約１２０℃の温度で、好ましくは約３０分から約４時間、好ましくは、実質的に透明な混合物が得られるまで溶融される。
【００５５】
一部の実施形態において、工程（ｉｉｉ）は、約９０℃から約１３０℃、好ましくは約１００℃の温度で行われる。一般には、その後、その加熱された顆粒は、冷却される。
【００５６】
一部の実施形態において、これらの方法は、最終ブレンドの少なくとも一部をカプセル封入する工程をさらに含む。
【００５７】
理解されるであろうが、本明細書に記載の製剤は、ワックスメルト製剤（wax melt formulations）調製について知られている様々な手順によって調製することができる。例えば、１つの実施形態では、乾燥粉末をジャケット付きボールに添加し、（粉末で存在することもあり、ポリマーで存在することもあり、または両方で存在することもある活性薬物と）混合しながら溶融ポリマーに注入、ポンピングまたは噴霧することができる。あるいは、さらなる実施形態では、前記溶融物をボールに添加することができ（またはボールの中で溶融してもよい）、混合しながら前記粉末を添加することができる。
【００５８】
さらなる実施形態では、ワックスをはじめとするすべての材料を粉末としてジャケット付きボールに添加することができ、そのボールを混合しながら加熱して、溶融造粒体を形成することができる。なお、さらなる実施形態では、ワックスをはじめとするすべての材料を粉末としてジャケット付きボールに添加することができ、そのインペラを、そのインペラによって生じる剪断および熱がそのワックスを溶融するために十分であるような高速で動作させて、溶融造粒体を形成することができる。
【００５９】
さらなる実施形態において、前記溶融造粒体は、流動床システムで調製することができる。例えば、乾燥粉末を流動床ボール内で流動化することができ、ならびに溶融ワックスをそれらの粉末に噴霧することができる。さらなる実施形態では、ワックスをはじめとするすべての材料を粉末として添加し、空気温度を上昇させながら流動化させて、溶融造粒体を形成することができる。さらなる適する技法としては、マイクロ波加熱および押出／球状化が挙げられる。こうした手順の例は、例えば、Heng, P. W. S., and Wong, T. W., "Melt Processes for Oral Solid Dosage Form", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 1-6; Marcel Dekker, Inc., New York, 2003; Evrard, B., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy (1999) 25 (11) 1177 - 1184; Royce. A. et al., Drug Development and Industrial Pharmacy (1996) 22(9 & 10) 917-924; Passerini, N., et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences (2002) 15; 71-78; Gupta, M. K., et al., and Pharmaceutical Dvelopment and Technology, (2001) 6(4) 563-572（これらの各々が、その全体を参照して本明細書に組み込まれる）において見出すことができる。
【００６０】
本発明は、本明細書に記載の方法の生成物も提供する。
【００６１】
一部の実施形態において、本発明の医薬製剤は、約４０ｍｇから約６０ｍｇの微粉化ＥＲＢ−０４１；約９０ｍｇから約１１０ｍｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８；約２ｍｇから約４ｍｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１７；約５５ｍｇから約７５ｍｇのＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）；約５５ｍｇから約７５ｍｇの無水リン酸二カルシウム；約８ｍｇから約１２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；約０．０１ｍｇから約１ｍｇのＳｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰ；および場合により、約１．０ｍｇから約２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【００６２】
本明細書に開示する製剤の希釈剤／吸収剤成分、可溶化剤／湿潤剤成分、任意の可溶化助剤／湿潤剤成分、崩壊剤成分、任意の第二希釈剤／吸収剤成分、任意の流動促進剤成分、および滑沢剤成分について示した重量百分率は、錠剤コーティングまたはカプセルなどの表面被覆に一切関係なく、各成分が最終医薬製剤を構成する百分率であることは、理解されるであろう。本最終製剤の残り部分は、活性薬物から成る。
【００６３】
一般に、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約０．５重量％から約５０重量％、前記医薬製剤の約５重量％から約５０重量％、または前記医薬製剤の約１０重量％から約３０重量％で存在することができる。一部の実施形態において、前記活性薬物は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００６４】
前記可溶化剤／湿潤剤は、一般に、前記医薬製剤の約１重量％から約６０重量％、前記医薬製剤の約２０重量％から約５０重量％、または前記医薬製剤の約２５重量％から約３５重量％を構成する。一部の実施形態において、前記可溶化剤／湿潤剤成分は、可溶化剤もしくは湿潤剤として有用である１つもしくはそれ以上の薬剤またはそうした薬剤の組み合わせを含む。前記可溶化剤／湿潤剤は、医薬製剤、特にワックスメルト製剤において可溶化剤および／または湿潤剤として有用である様々な化合物のいずれであってもよい。適する可溶化／湿潤剤の例としては、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、およびポリグリコール化グリセリドが挙げられる。一部の実施形態において、前記可溶化剤／湿潤剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８である。
【００６５】
前記任意の可溶化助剤（co-solubilizing agent / co-solubilizer）は、一般に、前記医薬製剤の約０．０４重量％から約１５重量％、前記医薬製剤の約０．１重量％から約５重量％、前記医薬製剤の約０．５重量％から約３重量％、または前記医薬製剤の約０．５重量％から約１．５重量％の量で存在する。前記可溶化助剤は、一般に、ワックスメルト製剤における薬剤の可溶化に有用な化合物から選択される。適する可溶化助剤の例としては、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、α化デンプン、プレーンデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。一部の実施形態において、前記可溶化助剤成分は、ポリビニルピロリドン Ｋ１７である。
【００６６】
前記希釈剤／吸収剤は、一般に、前記医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％、前記医薬製剤の約１５重量％から約３０重量％、前記医薬製剤の約１８重量％から約２７重量％、または前記医薬製剤の約２０重量％から約２６重量％の量で存在する。
【００６７】
前記第二任意希釈剤／吸収剤は、一般に、前記医薬製剤の約１０重量％から約８８重量％、前記医薬製剤の約１５重量％から約３０重量％、前記医薬製剤の約１８重量％から約２７重量％、または前記医薬製剤の約２０重量％から約２６重量％の量で存在する。
【００６８】
前記希釈剤／吸収剤および第二任意希釈剤／吸収剤は、両方とも、医薬品、特にワックスメルト製剤の調製に有用ないずれの希釈剤および／または吸収剤化合物（および／または充填剤化合物）であってもよい。前記医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％に達する前記希釈剤／吸収剤成分は、以下の例から選択することができる１つまたはそれ以上の化合物を含む。存在する場合、前記医薬製剤の約１０重量％から約８８重量％に達する前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分は、以下の例から選択することができる１つまたはそれ以上の化合物を含む。適する希釈剤／吸収剤の例としては、置換セルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、例えば無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、金属アルミノケイ酸塩、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（例えば、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））、糖または炭水化物含有化合物、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプンおよびキシリトール、ならびに金属リン酸塩および炭酸塩、例えば、炭酸マグネシウムが挙げられる。他の適する希釈剤／吸収剤（または充填剤）材料は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 において見出すことができる。前記文献は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。一部の実施形態において、前記希釈剤／吸収剤成分および前記任意の第二希釈剤／吸収剤成分は、希釈剤もしくは吸収剤として有用である１つまたはそれ以上の薬剤またはそうした薬剤の組み合わせを含む。使用される各希釈剤／吸収剤物質は、好ましくは、吸収特性を示す希釈剤である。一部の実施形態において、前記希釈剤／吸収剤は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（例えば、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））であり、前記任意の第二希釈剤／吸収剤は、無水リン酸二カルシウムである。あるいは、前記希釈剤／吸収剤成分は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（例えば、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））と無水リン酸二カルシウムの組み合わせであり得、前記任意の第二希釈剤／吸収剤は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（例えば、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））と無水リン酸二カルシウムの組み合わせであり得る。
【００６９】
前記崩壊剤は、一般に、前記医薬製剤の約０．５重量％から約８重量％、前記医薬製剤の約１重量％から約６重量％、または前記医薬製剤の約３重量％から約５重量％の量で存在する。前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー（例えば、ｖｅｅｇｕｍまたはキサンタンガム）、セルロースフロック、イオン交換樹脂、シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）、および発泡系、例えば食物酸類（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸およびコハク酸）およびアルカリ性炭酸塩成分（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムなど）を利用するもの、をはじめとする、当分野において公知の崩壊剤から選択することができる。
【００７０】
本発明の製剤は、１つまたはそれ以上の流動促進剤を場合により含有することができる。一般に、前記流動促進剤は、本製剤の約５重量％以下、例えば、本医薬製剤の約０．０５重量％から約５．０重量％、本医薬製剤の約０．１重量％から約１．０重量％、または本医薬製剤の約０．１重量％から約０．４重量％の量で存在する。適する流動促進剤としては、当分野において有用なもの、例えば、デンプン、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、および二酸化ケイ素エーロゾルが挙げられる。一部の実施形態において、前記流動促進剤は、二酸化ケイ素、例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰである。
【００７１】
本製剤は、一般に本製剤の約１０重量％以下、例えば、本医薬製剤の約０．００１重量％から約１０．０重量％、本医薬製剤の約０．００５重量％から約９重量％、本医薬製剤の約０．０１重量％から約８重量％、または本医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％の量で存在する、任意の滑沢剤成分も含有することができる。適する滑沢剤としては、当分野において有用であることが知られているものが挙げられる。例としては、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、および塩化ナトリウムが挙げられる。一部の実施形態において、前記滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムである。
【００７２】
一部の実施形態において、本発明は、より低い投薬量を可能ならしめるように稀釈された、上で説明したような製剤を含む。従って、一部の実施形態において、本発明は、低用量医薬製剤を提供し、この製剤は、
ｉ）その低用量医薬製剤の約５重量％以下、好ましくはその低用量医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成する、上で説明したような医薬製剤；
ｉｉ）その低用量医薬製剤の約９５重量％以下、好ましくはその低用量医薬製剤の約９０重量％から約９５重量％を構成する、希釈剤／吸収剤成分；
ｉｉｉ）その低用量医薬製剤の約５重量％以下、好ましくはその低用量医薬製剤の約３重量％から約４重量％を構成する、任意の崩壊剤成分；
ｖｉ）その低用量医薬製剤の約０．５重量％以下、好ましくはその低用量医薬製剤の約０．２重量％から約０．５重量％を構成する、任意の流動促進剤成分；および
ｖ）その低用量医薬製剤の約１．０重量％以下、好ましくはその低用量医薬製剤の約０．０１重量％から約０．４重量％を構成する、任意の滑沢剤成分
を含む。
【００７３】
本明明細書に記載の経口製剤は、錠剤、カプセル、バッカル剤形、トローチ、ロゼンジおよび経口液、懸濁液などをはじめとする、従来から使用されているあらゆる経口形態を含む。カプセルが好ましい。本製剤を含有するカプセルまたは錠剤は、他の活性化合物または不活性充填剤および／もしくは希釈剤、例えば医薬的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶性および微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの混合物と併用することもできる。一部の実施形態において、前記製剤は、カプセルに収容され、好ましくは溶融プロセスによって製造される。
【００７４】
錠剤製剤は、従来どおりの圧縮法により製造することができ、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉糖をはじめとする（しかし、これらに限定されない）医薬的に許容される稀釈剤／吸収剤（充填剤）、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化または安定剤を利用することができる。ここで用いる経口製剤は、標準的な遅延または持効放出性製剤またはスパンスルを利用することができる。座薬製剤は、カカオ脂（坐薬の融点を変えるためにワックスの添加を伴うまたは伴わない）およびグリセリンをはじめとする、伝統的な材料から製造することができる。水溶性坐薬基剤、例えば、様々な分子量のポリエチレングリコールを使用することもできる。
【００７５】
本製剤に対して有用なフィルムコーティングは、当分野では公知であり、一般に、ポリマー（通常はセルロースタイプのポリマー）、着色剤および可塑剤から成る。さらなる成分、例えば、湿潤剤、糖、着香剤、油および滑沢剤をフィルムコーティング調合物に含めて、一定の特性をそのフィルムコートに付与することができる。本明細書における製剤および処方物は、固体として併せ、加工し、その後、ゼラチンカプセルなどのカプセル形の中に入れることもできる。
【００７６】
推察されるであろうが、本発明の製剤の一部の成分は、多数の機能を有することができる。例えば、ある所与の成分は、希釈剤／吸収剤としても、崩壊剤としても作用することができる。一部のこうした事例では、ある所与の成分の機能は、たとえその特性により多数の機能を果たすことができたとしても、単一の機能とみなす場合がある。
【００７７】
本明細書における医薬製剤および賦形剤系は、アスコルビン酸などの酸化防止剤または酸化防止剤の混合物も含有することができる。使用することができる他の酸化防止剤としては、一定量のアスコルビン酸と場合によっては併用で、例えばアスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテートが挙げられる。酸化防止剤の範囲の例は、約１５重量％以下、例えば、約０．０５重量％から約１５重量％、約０．５重量％から約１５重量％、または約０．５重量％から約５重量％である。一部の実施形態において、本医薬製剤は、酸化防止剤を実質的に含有しない。
【００７８】
本発明の固体分散体との併用に適するさらなる非常に多数の様々な賦形剤、剤形、分散剤などは、当分野では公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 に記載されている。前記文献は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。
【００７９】
本明細書において提示する材料、方法および例は、例証のためのものであり、本発明の範囲を限定するためのものではない。本明細書の中で言及するすべての出版物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全文を参照して本明細書に組み込まれる。
【００８０】
（実施例）
【実施例１】
【００８１】
ＥＲＢ−０４１を含有するカプセルの調製手順
成分の量は、下の表に示す。
１．８．５１６ｇ Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）、８．５１６ｇ リン酸二カルシウムおよび０．６７５ｇ クロスカルメロースナトリウムを計量し、混合する。
２．１４．９９９ｇ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を計量し、１２０℃の油浴の中の適する容器内で溶融する。
３．０．４５ｇ ＰＶＰを計量し、工程２の熱溶融物に添加し、溶解するまで混合する。
４．７．５ｇ ＥＲＢ−０４１を計量し、激しく攪拌しながらその溶融Ｐｏｌｏｘａｍｅｒにゆっくりと添加する。
５．激しく攪拌しながら、均一な造粒体が形成されるまで、工程１からの混合物を工程４からの混合物にゆっくりと添加する。（造粒温度約１００℃）
６．その造粒体を１０分間、冷却し、その後、メッシュ＃３０の篩に通す。
７．残りの１．４８８ｇ Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）、１．４８８ｇ リン酸二カルシウム、０．０６４ｇ Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）および１．０５４ｇ クロスカルメロースナトリウムを計量し、工程６の造粒体と混合する。
【００８２】
これらのカプセルの処方を下の表に示す。このプロセスの流れ図を図１に示す。
【００８３】
上の実施例では、手でカプセルに充填するため、滑沢剤は必要ない。しかし、機械充填については、上で説明したように、処方に滑沢剤を含めると有益であろう。
【００８４】
【表１】
2008521921.tif 000005
【００８５】
本発明は、本明細書に記載の方法の生成物も包含する。
【００８６】
当業者には理解されるように、本発明の精神を逸脱することなく、多数の変更および変形を本発明の好ましい実施形態に施すことができる。すべてのそうした変型は、本発明の範囲内に入ると解釈する。
【００８７】
本発明は、２００４年１２月２日出願の米国特許仮出願番号６０／６３２，４６６からの優先権の利益を主張するものである。前記出願は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】湿式溶融プロセスの流れ図である。
【図１】
2008521921.tif 000007
【国際調査報告】
2008521921.tif 000008
2008521921.tif 000009
2008521921.tif 000010