(57)【要約】開示されているのは、式（Ｉ）の化合物；もしくは薬学的に受容可能なその塩であり、ここで、Ｍ１およびＭ３はＣＨもしくはＮであり；Ｍ２はＣＨ、ＣＦもしくはＮであり；Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−もしくは−ＳＯ１−２−であり；Ｚは結合もしくは必要に応じて置換されたアルキレンもしくはアルケニレンであり；Ｒ１はＨ、アルキル、アルケニル、もしくは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくは式（ＩＩ）の基であり；ここで、環Ａはモノヘテロアリール環であり；Ｒ２は必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり；そして残りの可変物は本明細書中で定義したとおりである。2008543940.tif 000106
2008543940.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2008543940.tif 000102
によって表される化合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩であり、ここで：
ａは、０、１もしくは２であり；
ｂは、０、１もしくは２であり；
ｄは、０もしくは１であり；
ｅは、０もしくは１であり
ｎは、１、２もしくは３であり；
ｐは、１、２もしくは３であり；
Ｍ１は、ＣＨもしくはＮであり；
Ｍ２は、ＣＨ、ＣＦもしくはＮであり；
Ｍ３は、ＣＨもしくはＮであり；
但し、Ｍ２およびＭ３がそれぞれ、Ｎである場合、ｐは２もしくは３であり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−もしくは−ＳＯ１−２−であり；
ｑは、１〜５であり、但し、Ｍ１およびＭ２が両方ともＮである場合、ｑは、２〜５であり；
Ｚは、結合、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’、−ＣＨ（Ｒ２０）−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ２０）−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２１’）］１−５−、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２１’）］ｌ−３−もしくは−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’であり、ここで、少なくとも１つのＣ（Ｒ８）（Ｒ８’）は、シクロアルキレン基もしくはヘテロシクロアルキレン基によって割り込まれており、但し、Ｍ３がＮであり、そしてＺが環窒素を介して結合しているヘテロシクロアルキレン基によって割り込まれているＲ８−アルキレンである場合、該Ｚ基のアルキレン部分は、２〜４個の炭素原子をＭ３と該窒素との間に有し；
ｎ’は、１〜６の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−モノヘテロアリール、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキルもしくは式：
【化２】
2008543940.tif 000103
の基であり
環Ａが、モノヘテロアリール環である場合、該モノヘテロアリールもしくはモノヘテロアリール環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式環であり、該ヘテロ原子は、１〜６個の炭素原子を有する芳香族炭素環式環構造に割り込んでおり；
そしてＲ３およびＲ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｆ−Ｎ（Ｒ１２）２、−（ＣＨ２）ｆ−Ｎ（Ｒ１９）−ＳＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｆ−Ｎ（Ｒ１９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｆＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、−（ＣＨ２）ｆ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−Ｏ−（ＣＨ２）ｆ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２からなる群より独立して選択され、但し、Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、ヘテロ原子に結合した置換基である場合、残りの１つはＨであり；
ｆは、０、１もしくは２であるか；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１８）−、Ｒ１３によって置換された３〜７員のシクロアルキル環、Ｒ１３によって置換された３〜７員のヘテロシクロアルキル環、Ｒ１３−フェニル環、もしくはＲ１３によって置換された５〜６員のヘテロアリール環を形成するか；あるいはｄが１であるか、もしくはｅが１であるか、またはｄおよびｅの両方が１である場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成するか；
またはＲ１−（ＣＨ２）ｄ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｅ−が、
【化３】
2008543940.tif 000104
を形成し；
Ｒ２は、Ｒ１６−アルキル、Ｒ１６−アルケニル、Ｒ１６−アリール、Ｒ１６−ヘテロアリール、Ｒ１６−シクロアルキルもしくはＲ１６−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキルおよび−ＣＮからなる群より独立して選択されるか；もしくは同じ炭素原子上の２つのＲ５置換基が、＝Ｏを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１０−アリールもしくはＲ１０−ヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ８’は独立して、Ｈ、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリールおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基であり；
各Ｒ９は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ１０’−シクロアルキル、Ｒ１０’−アリール、Ｒ１０’−ヘテロアリール、Ｒ１０’−アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜４つの置換基であり；
各Ｒ１０’は、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜４つの置換基であり；
各Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルおよびＲ１８−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキルおよびＲ１８−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、ハロアルキル、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜４つの置換基であるか；もしくは同じ炭素原子上の２つのＲ１３置換基が＝Ｏを形成し；
各Ｒ１４は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロ、アリールもしくはハロアルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−アリールオキシ、ハロアルキル、−ＣＦ３、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜３つの置換基であり；
各Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、Ｒ１０−シクロアルキル、およびＲ１０−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、ハロ、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキルもしくはＲ１０−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ２１は独立して、Ｈ、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基であり；そして
Ｒ２１’は独立して、Ｈ、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基である、化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１０−ピリジルもしくはＲ１０−キノリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ１０−フェニルもしくはＲ１０−ピリジルであり、そしてＲ１０が、Ｈ、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＮから独立して選択される１つもしくは２つの置換基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｄおよびｅがそれぞれ０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｍ１がＮであり、Ｍ２がＣＨもしくはＣＦであり、Ｍ３がＮであり、ｎおよびｐがそれぞれ２であり、そしてａおよびｂがそれぞれ独立して０もしくは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２１’）］１−５−、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−もしくはシクロアルキレン基によって割り込まれたＣ１−Ｃ３アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−もしくは
【化４】
2008543940.tif 000105
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｒ１６−ピリジル、Ｒ１６−ピリミジル、Ｒ１６−ピラダジニル、Ｒ１６−チアゾリル、Ｒ１６−アゼチジニルもしくはＲ１６−テトラヒドロピラニルであり、そしてＲ１６が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つもしくは２つの置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素であり、そしてＲ４が水素、ハロ、−ＯＨ、アルコキシアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｆ−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１９がＨでありそしてｆが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がアルコキシアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素と一緒に結合して−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１８）−を形成し、ここでＲ１５およびＲ１８はそれぞれＨであるか、あるいはＲ１５はＨであり、Ｒ１８はハロもしくはアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している炭素が、Ｒ１３で置換されたシクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
実施例１、２、３、５、８、９、１０、１２、１３、１４、１７、２６、２７、２８、３０、３３、３４、３５、４１、５８、６０、６３、６６、６８、７７、８１、８６、８７、９０、９１、９４、９５、９６、９７、９９、１００、１０１および１０８の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、うっ血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性ならびに酸分泌、メタボリックシンドローム、肥満症、睡眠障害、中枢神経系の低活性および過剰活性、認知欠陥障害、非アルコール性脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肝細胞癌および片頭痛を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
アレルギー誘発性気道応答、鼻のうっ血、メタボリックシンドローム、肥満症もしくは認知欠陥障害が処置される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
有効量の請求項１に記載の化合物および有効量のＨ１レセプターアンタゴニストならびに薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
アレルギー、アレルギー誘発性気道応答およびうっ血を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１に記載の化合物、および肥満症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肝細胞癌もしくは認知欠陥障害を処置するのに有用な少なくとも１つの他の化合物の有効量、ならびに薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
肥満症もしくはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な前記少なくとも１つの他の化合物が、食欲抑制剤、代謝率増強剤、栄養吸収インヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターからなる群より選択され、そして、認知欠陥障害を処置するのに有用な他の化合物が、アトモキセチン、デキサメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンからなる群より選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物に加えて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび食欲抑制剤を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
肥満症、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物と、肥満症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肝細胞癌もしくは認知欠陥障害を処置するのに有用な少なくとも１つの他の化合物の有効量とを組み合わせて、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
肥満症もしくはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な前記化合物が、食欲抑制剤、代謝率増強剤および栄養吸収インヒビターからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記食欲抑制剤が、カンナビノイドレセプター１アンタゴニストもしくは逆アゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸サブタイプ５レセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、セロトニン取り込みインヒビター、セロトニン輸送体インヒビター、ノルエピネフリン輸送インヒビター、グレリンアンタゴニスト、レプチンもしくはその誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、毛様体神経栄養因子もしくはその誘導体、モノアミン再取り込みインヒビター、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、トピラメート、およびフィトファーム化合物５７からなる群より選択され；前記代謝率増強剤が、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２インヒビター、βアドレナリン作用性レセプター３アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、脂肪酸シンターゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化因子、アシル−エストロゲン；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１インヒビター、メラノコルチン−３レセプターアゴニストおよびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１化合物からなる群より選択され；そして前記栄養吸収インヒビターが、リパーゼインヒビター、脂肪酸輸送体インヒビター、ジカルボキシレート輸送体インヒビター、グルコース輸送体インヒビターおよびリン酸輸送体インヒビターからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
肥満症もしくはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な前記化合物が、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、Ｍｃ４ｒアゴニスト、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチンもしくはそれらの誘導体；ナルメフェン、３−メトキシ−ナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アクソキン、シブトラミン、トピラメート、フィトファーム化合物５７、Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、茶サポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
認知欠陥障害を処置するのに有用な前記化合物が、アトモキセチン、デキサメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肝細胞癌もしくは肥満症を処置するための請求項２３に記載の方法であって、ここで、請求項１に記載の前記化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは置換アゼチジノンもしくは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターからなる群より選択されるメタボリックシンドロームもしくは肥満症を処置するための少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチンおよびエゼチミブからなる群より選択される化合物と一緒に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび食欲抑制剤と一緒に投与される、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用な、炭素結合した置換ピペリジンおよびその誘導体に関連している。本発明はまた、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに炎症性疾患、アレルギー状態、肥満症、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、心臓血管障害および中枢神経系障害を処置する際のそれらの使用にも関連している。本発明はまた、炎症性疾患およびアレルギー状態を処置するための、ヒスタミンＨ１化合物と組み合わせた本発明のヒスタミンＨ３アンタゴニストの使用、ならびに肥満症、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するのに有用な、他の活性物質と組み合わせた本発明のヒスタミンＨ３アンタゴニストの使用にも関連している。本発明の１つ以上の新規なヒスタミンＨ３アンタゴニスト化合物と、１つ以上のヒスタミンＨ１化合物、あるいは肥満症、メタボリックシンドローム、もしくは認知欠陥障害を処置するのに有用な１つ以上の化合物との組み合わせを含む薬学的組成物もまた企図されている。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒスタミンレセプターＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４は、これらの薬理的挙動によって特性付けられた。Ｈ１レセプターは、従来の抗ヒスタミンによって拮抗される応答を仲介するものである。Ｈ１レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支の平滑筋内に存在する。最も顕著なＨ２レセプター媒介性応答は、哺乳動物の胃酸分泌、および単離された哺乳動物心房における周期変動効果である。Ｈ４レセプターは、好酸球およびマスト細胞内で主に発現され、両方の細胞タイプの走化性に関連することが示されている。
【０００３】
末梢において、Ｈ３レセプター部位が交感神経系の神経において見出され、ここで、これらは交感神経性の神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下で種々の末端器官応答を減退させる。具体的には、ヒスタミンによるＨ３レセプター活性化は、抵抗およびキャパシタンス脈管（ｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｖｅｓｓｅｌ）へのノルエピネフリン流出を減退させ、血管拡張を引き起こす。さらに、げっ歯類において、末梢性Ｈ３レセプターは、褐色脂肪組織内で発現され、このことは、これらが産熱調整に関与し得ることを示唆している。
【０００４】
Ｈ３レセプターはまた、ＣＮＳ中にも存在する。Ｈ３レセプターの発現は、ヒトおよび動物の脳の大脳皮質、海馬形成、視床下部および他の部位で観察される。Ｈ３レセプターは、ヒスタミン作動性ニューロンにおいて、およびヘテロレセプターとして他の神経伝達物質系に関するニューロンにおいて発現され、ここで、Ｈ３レセプター活性化は、神経伝達物質放出のシナプス前阻害を生じる。ヒスタミン作動性ニューロンの特定の場合において、Ｈ３レセプターは、ヒスタミンの視床下部の正常状態の調節に関係しており、これは次いで、ヒトの脳内の睡眠、栄養補給および認知のプロセスの調節に関連する（例えば、非特許文献１を参照されたい）。
【０００５】
文献において、ヒスタミンがヒトの脳における認知プロセスおよび記憶プロセスの調整に関連していることが公知であり、述べられている（例えば、非特許文献２を参照されたい）。したがって、中心的Ｈ３レセプターを介したヒスタミン作動性の脳機能の間接的調節は、これらのプロセスを調節するための方法となり得る。Ｈ３レセプターリガンドの異なるクラスが説明され、そして神経学的疾患および精神医学的疾患に対するこれらの使用が提案されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照されたい）。Ｈ３レセプターアンタゴニストは、多種の神経精神医学的状態を処置するのに有用であり得、ここで、認知欠陥は、この疾患（特に、ＡＤＨＤ、統合失調症およびアルツハイマー病）の必須部分である（例えば、非特許文献３を参照されたい）。
【０００６】
イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストは、当該分野において周知である。さらに最近では、非イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストが、特許文献４および特許文献５中ならびに特許文献６中に開示されている。特許文献７および特許文献８（特許文献９および特許文献１０）は、１−（４−ピペリジニル）−ベンズイミダゾロンおよび１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾール誘導体を開示しており、これらの化合物は、本願から除外される。これらの特許および公開は、本明細書中に参考として援用される。
【０００７】
特許文献１１は、少なくとも１つのヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストと少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストとの組み合わせを使用した、アレルギー性鼻炎の症状の処置のための組成物を開示している。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２２４９５３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０８９３７３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／１０１５４６号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，７２０，３２８号明細書
【特許文献５】米国特許第６，８４９，６２１号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００４／００１９０９９号明細書
【特許文献７】国際公開第２００３／１０３６６９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００３／０８８９６７号パンフレット
【特許文献９】米国特許出願公開第２００４／００９７４８３号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００４／００４８８４３号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，８６９，４７９号明細書
【非特許文献１】Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、４、（２００５）、１０７
【非特許文献２】Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７２、（２００２）、４０９−４１４
【非特許文献３】Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．；Ｆｏｘ，Ｇ．ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ  （Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．編）。（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ，Ｂａｓｅｌ、２００３）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化５】
2008543940.tif 000003
の新規な化合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩を提供し、ここで：
ａは、０、１もしくは２であり；
ｂは、０、１もしくは２であり；
ｄは、０もしくは１であり；
ｅは、０もしくは１であり
ｎは、１、２もしくは３であり；
ｐは、１、２もしくは３であり；
Ｍ１は、ＣＨもしくはＮであり；
Ｍ２は、ＣＨ、ＣＦもしくはＮであり；
Ｍ３は、ＣＨもしくはＮであり；
但し、Ｍ２およびＭ３がそれぞれ、Ｎである場合、ｐは２もしくは３であり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−もしくは−ＳＯ１−２−であり；
ｑは、１〜５であり、但し、Ｍ１およびＭ２が両方ともＮである場合、ｑは、２〜５であり；
Ｚは、結合、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’、−ＣＨ（Ｒ２０）−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ２０）−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２１’）］１−５−、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２１’）］ｌ−３−もしくは−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’であり、ここで、少なくとも１つのＣ（Ｒ８）（Ｒ８’）は、シクロアルキレン基もしくはヘテロシクロアルキレン基によって割り込まれており、但し、Ｍ３がＮであり、そしてＺが環窒素を介して結合しているヘテロシクロアルキレン基によって割り込まれているＲ８−アルキレンである場合、Ｚ基のアルキレン部分は、２〜４個の炭素原子をＭ３とこの窒素との間に有し；
ｎ’は、１〜６の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−モノヘテロアリール、好ましくは、Ｒ１０−ピリジルもしくはＲ１０−キノリル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、または式：
【００１０】
【化６】
2008543940.tif 000004
の基であり
環Ａが、モノヘテロアリール環である場合、このモノヘテロアリールもしくはモノヘテロアリール環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式環であり、このヘテロ原子は、１〜６個の炭素原子を有する芳香族炭素環式環構造に割り込んでおり、但し、隣接する酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在せず、モノヘテロアリール環（例えば、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、ピラン、ピリミジン、ピラジン、フラザニル、ピリダジンおよびピリジン（ピリジンのＮ−酸化物を含む））が好ましく；
そしてＲ３およびＲ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１２、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｆ−Ｎ（Ｒ１２）２、−（ＣＨ２）ｆ−Ｎ（Ｒ１９）−ＳＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｆ−Ｎ（Ｒ１９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｆＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、−（ＣＨ２）ｆ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−Ｏ−（ＣＨ２）ｆ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２からなる群より独立して選択され、但し、Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、ヘテロ原子に結合した置換基である場合、残りの１つはＨであり；
ｆは、０、１もしくは２であるか；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１８）−、Ｒ１３によって置換された３〜７員のシクロアルキル環、Ｒ１３によって置換された３〜７員のヘテロシクロアルキル環、Ｒ１３−フェニル環、もしくはＲ１３によって置換された５〜６員のヘテロアリール環を形成するか；あるいはｄが１であるか、もしくはｅが１であるか、またはｄおよびｅの両方が１である場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成するか；
またはＲ１−（ＣＨ２）ｄ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｅ−が、
【００１１】
【化７】
2008543940.tif 000005
を形成し；
Ｒ２は、Ｒ１６−アルキル、Ｒ１６−アルケニル、Ｒ１６−アリール、Ｒ１６−ヘテロアリール、Ｒ１６−シクロアルキルもしくはＲ１６−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群より独立して選択されるか；もしくは同じ炭素原子上の２つのＲ５置換基が、＝Ｏを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１０−アリールもしくはＲ１０−ヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ８’は独立して、Ｈ、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリールおよびハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基であり；
各Ｒ９は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ１０’−シクロアルキル、Ｒ１０’−アリール、Ｒ１０’−ヘテロアリール、Ｒ１０’−アリールオキシ、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−、ハロアルコキシ、好ましくは、ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜４つの置換基であり；
各Ｒ１０’は、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３もしくは−ＣＨＦ２、−、ハロアルコキシ、好ましくは、ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜４つの置換基であり；
各Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルおよびＲ１８−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキルおよびＲ１８−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜４つの置換基であるか；もしくは同じ炭素原子上の２つのＲ１３置換基が＝Ｏを形成し；
各Ｒ１４は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロ、アリールもしくはハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−アリールオキシ、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３、ハロアルコキシ、好ましくは、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜３つの置換基であり；
各Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、Ｒ１０−シクロアルキル、およびＲ１０−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、ハロ、アリール、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３、アルコキシ、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキルもしくはＲ１０−ヘテロシクロアルキルアルキル、好ましくは、Ｒ１０−ピリジルメチルであり、ピリジルメチルが最も好ましく；
Ｒ２０は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２１は独立して、Ｈ、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基であり；そして
Ｒ２１’は独立して、Ｈ、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３  −ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基である。
【００１２】
本発明はまた、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、アレルギー、アレルギー誘発性気道（例えば、上気道）応答（例えば、かゆみ（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）、くしゃみ、鼻漏、粘膜の炎症；例えば、ＭｃＬｅｏｄ、ＪＰＥＴ、３０５（２００３）１０３７を参照されたい）、うっ血（例えば、鼻うっ血）、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性ならびに酸分泌、メタボリックシンドローム、肥満症、睡眠障害（例えば、睡眠過剰、傾眠およびナルコレプシー）、中枢神経系の低活性および過剰活性（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）および統合失調症）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、肝細胞癌および／もしくは他のＣＮＳ障害（例えば、片頭痛）を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。「患者」は、獣医学的使用もまた企図されるが、哺乳動物、特にヒトを意味する。
【００１４】
特に、本発明の化合物は、うっ血、メタボリックシンドローム、肥満症および認知欠陥障害を処置するのに特に有用である。
【００１５】
本発明はさらに、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、少なくとも１つの式Ｉの化合物と少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストとの組み合わせの有効量を含む薬学的組成物を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答および／もしくはうっ血を処置する方法を提供し、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物と少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストとの組み合わせの有効量を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００１７】
本発明はさらに、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、少なくとも１つの式Ｉの化合物と、肥満症、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、肝硬変もしくは肝細胞癌を処置するのに有用な少なくとも１つの他の化合物との組み合わせの有効量を含む薬学的組成物を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、肥満症、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置する方法を提供し、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物と、肥満症、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、肝硬変もしくは肝細胞癌を処置するのに有用な少なくとも１つの他の化合物との組み合わせの有効量を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００１９】
薬学的組成物中の式Ｉの化合物および薬学的組成物中の別のＨ１レセプターアンタゴニストを、単一のパッケージ内に含むキットもまた企図され、薬学的組成物中の式Ｉの化合物、および薬学的組成物中の、肥満症、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、肝硬変もしくは肝細胞癌を処置するのに有用な別の化合物を、単一のパッケージ内に含むキットもまた企図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
式Ｉの構造中の可変物の好ましい定義は、以下のとおりである：
Ｒ１は、好ましくは、Ｒ１０−アリールもしくはＲ１０−ヘテロアリールである。さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｒ１０−フェニルもしくはＲ１０−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、６員環であり、特に、Ｒ１０−ピリジルである。Ｒ１０は、好ましくは、Ｈ、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＮから独立して選択される１つもしくは２つの置換基である。
【００２１】
可変物ｄおよびｅは、好ましくは、それぞれ０である。
【００２２】
Ｍ１は、好ましくは、Ｎである。Ｍ２は、好ましくは、ＣＨもしくはＣＦであり、さらに好ましくは、ＣＦである。Ｍ３は、好ましくは、Ｎである。
【００２３】
可変物ｎおよびｐは、好ましくは、それぞれ２である。
【００２４】
可変物ａおよびｂは、好ましくは、それぞれ独立して０もしくは１であり、さらに好ましくは、０である。
【００２５】
Ｙは、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００２６】
Ｚは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２３’）］１−５−、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−もしくはシクロアルキレン基によって中断されたＣ１−Ｃ３アルキレンであり、ここで、Ｒ２０は、好ましくは、Ｈであり、Ｒ２１は、ハロである。さらに好ましくは、Ｚは、以下のうちの１つである：−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−もしくは
【００２７】
【化８】
2008543940.tif 000006
。
【００２８】
Ｒ２は、好ましくは、Ｒ１６−ヘテロアリール、さらに好ましくは、５員もしくは６員のＲ１６−ヘテロアリール、特に、Ｒ１６−ピリジル、Ｒ１６−ピリミジル、Ｒ１６−ピラダジニルもしくはＲ１６−チアゾリルである。また、好ましいのは、Ｒ２が、Ｒ１６−ヘテロシクロアルキルである化合物であり、Ｒ１６−アゼチジニルもしくはＲ１６−テトラヒドロピラニルがさらに好ましい。Ｒ１６は、好ましくは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つもしくは２つの置換基である。最も好ましいのは、２−アミノピリジンである。
【００２９】
Ｒ３およびＲ４が一緒に結合していない場合、好ましくは、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、水素、ハロ、−ＯＨ、アルコキシアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｆ−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１９はＨであり、そしてｆは０であり；さらに好ましくは、Ｒ３はＨであり、そしてＲ４はアルコキシアルキルである。
【００３０】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素と一緒に結合している場合、それらは、好ましくは、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１８）−を形成し、ここで、Ｒ１５およびＲ１８はそれぞれＨであるか、あるいはＲ１５がＨであり、かつＲ１８はハロもしくはアルコキシ、さらに好ましくは、メトキシもしくはフルオロである。また、好ましいのは、Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している炭素が、Ｒ１３で置換されたシクロアルキル環（好ましくは、Ｒ１３−シクロプロピル）を形成する化合物である。
【００３１】
Ｒ５およびＲ６は独立して、好ましくは、Ｈ、アルキル、ＯＨもしくはフルオロから選択される。
【００３２】
以下に例示されている化合物のうちの好ましい化合物は、実施例１、２、３、５、８、９、１０、１２、１３、１４、１７、２６、２７、２８、３０、３３、３４、３５、４１、５８、６０、６３、６６、６８、７７、８１、８６、８７、９０、９１、９４、９５、９６、９７、９９、１００、１０１および１０８のものである。
【００３３】
さらに好ましいのは、実施例１、２、５、８、９、１０、１３、１４、２７、２８、３０、３４、３５、６０、６６、７７、８１、８６、８７および９１の化合物である。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に示されていない限り、以下の意味を有する：
可変物が式Ｉ中にあるところを基礎として、全ての２価のラジカルの左側は、式Ｉの左部分に結合し、そして全ての２価のラジカルの右側は、式Ｉの右側に結合し；例えば、Ｚが、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−である場合、可変物の「−ＣＨ（Ｒ２０）」部分は、Ｍ３に結合し、そして「Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−」部分は、Ｒ２に結合する。
【００３５】
アルキル（例えば、アリールアルキルおよびアルコキシのアルキル部分を含む）は、直鎖状および分枝状の炭素鎖を表し、そして１〜６個の炭素原子を含む；
アルキレンは、二価の直鎖状もしくは分枝状のアルキル鎖（例えば、エチレン（−ＣＨ２−）もしくはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−））を表す；
アルケニルは、１つもしくは２つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６の炭素鎖を表し；アルケニレンは、二価のアルケニル基を表す；
ハロアルキルもしくはハロアルコキシは、１つもしくは２つの水素原子がハロゲン原子によって置換された、上記で定義したようなアルキルもしくはアルコキシ鎖（例えば、−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＦ２−もしくはＣＦ３Ｏ−）を表す；
アリール（アリールアルキルのアリール部分を含む）は、６〜１５個の炭素原子を含み、そして少なくとも１つの芳香族環（例えば、アリールは、フェニル環もしくはナフチル環）を含む単環式もしくは多環式の炭素環式基を表し、ここで、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能な炭素原子は、結合が可能な点であることが意図される；
アリールアルキルは、上記に定義したようなアルキル基に結合した、上記で定義したようなアリール基を表し、ここで、このアルキル基は、結合点である；
シクロアルキルは、３〜６つの炭素原子の飽和した炭素環式環を表す；
シクロアルケニルは、二価のシクロアルキル環（例えば、以下）を表す
【００３６】
【化９】
2008543940.tif 000007
；
ハロゲン（ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮより選択される１〜４つのヘテロ原子を有し（このヘテロ原子は、炭素環式環の構造に割り込む）、そして芳香族の特徴を提供するのに充分な数の非局在化π電子を有する環式基を表し、この芳香族複素環式基は、好ましくは、２〜１４個の炭素原子を有する。この環は、隣接する酸素原子および／もしくは硫黄原子を含まない。例としては、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル（フリル）、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル（例えば、２−、３−もしくは４−ピリジル）、ピリジルＮ−酸化物（例えば、２−、３−、もしくは４−ピリジルＮ−酸化物）、トリアジニル、プテリジニル、インドリル（ベンゾピロリル）、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニルが挙げられるが、これらに限定されず、全ての利用可能な置換可能な炭素原子および窒素原子は、定義されたように置換され得る；
ヘテロシクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を含む飽和した炭素環式環を表し、ここで、炭素環式環は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−もしくは−ＮＲ４０−から選択される１〜３個のヘテロ原子によって割り込まれ、ここで、Ｒ４０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２（ここで、各Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択される）を表し；例としては、２−もしくは３−テトラヒドロフラニル、２−もしくは３−テトラヒドロチエニル、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−もしくは３−ピロリジニル、２−もしくは３−ピペリジニル（ｐｙｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、２−もしくは４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３，５−トリチアニル、硫化ペンタメチレン、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、酸化トリメチレン、アゼチジニル、１−アザシクロヘプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニル、および１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない；
ヘテロシクロアルキレンは、二価のヘテロシクロアルキル基を表す；
ヘテロシクロアルキルアルキルは、上記で定義したようなアルキル基と結合した上記で定義したようなヘテロシクロアルキル基を表し、ここで、このアルキル基は、結合点である。
【００３７】
また、本明細書中で使用される場合、「上気道」は、上部の呼吸系（すなわち、鼻、のどおよび関連する構造体）を通常意味する。
【００３８】
「有効量」もしくは「治療上有効な量」は、上記の疾患を抑制し、ゆえに、所望する治療的、改善的、抑制的もしくは予防的効果を生み出すに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量を記載することが意味される。
【００３９】
環内に引かれている線は、表示された結合が置換可能な環の炭素原子のいずれかに結合され得ることを意味する。
【００４０】
用語「置換された」は、示された原子上の１つ以上の水素が、記載された群から選択されたものでとって代えられており、ただし、示された原子の既存の環境下での通常の原子価を超えておらず、そして、この置換が安定した化合物を生じることを意味する。置換基および／もしくは可変物との組み合わせは、このような組み合わせによって安定した化合物を生じる限り、許容可能である。「安定した化合物」もしくは「安定した構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方に絶えるのに十分に頑丈な化合物を意味する。
【００４１】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分による必要に応じた置換を意味する。
【００４２】
化合物の「精製された」、「精製された形態」、もしくは「単離され精製された形態」という用語は、合成プロセスもしくは天然資源またはこれらの組み合わせから単離された後の上記化合物の物理的状態をいう。ゆえに、化合物の「精製された」、「精製された形態」、もしくは「単離され精製された形態」という用語は、本明細書中に記載のもしくは当業者には周知の精製プロセスから得られた後の、本明細書中に記載のもしくは当業者には周知の標準的な分析技術によって特性を明らかにされるに充分な純度を有する、上記化合物の物理的状態をいう。
【００４３】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の不十分な原子価の任意の炭素およびヘテロ原子は、その原子価を満たすために十分な数の水素原子を有するものとすることもまた注意されるべきである。
【００４４】
化合物内の官能基が「保護」と称される場合、それは、化合物が反応に供される場合に、保護された位置での望ましくない副反応を妨ぐためにその基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって認識されており、ならびに標準的な教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって参照される。
【００４５】
いずれかの構成成分中もしくは式Ｉ中に、１つより多くの可変物（例えば、アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ５など）がある場合、それぞれの存在におけるその定義は、その他の存在におけるその定義とは独立する。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の要素を特定の量で含む生成物、ならびに特定の要素の特定の量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。
【００４７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中で企図される。プロドラッグに関する考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ内に提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換され、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物の前駆物質）を意味する。この変換は、多種のメカニズム（例えば、代謝プロセスもしくは化学的プロセス）によって起こり得る（例えば、血液中の加水分解をとおして）。プロドラッグの使用に関する考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．  １４によって、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７内に提供されている。
【００４８】
例えば、式Ｉの化合物または、この化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸の基の水素原子を基（例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど）で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【００４９】
同様に、式Ｉの化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を基（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸より独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除くことで生じるラジカル）など）で置き換えることによって形成され得る。
【００５０】
式Ｉの化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、基（例えば、Ｒ’’およびＲ’’’がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ’’−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである、Ｒ’’−カルボニル、Ｒ’’Ｏ−カルボニル、ＮＲ’’Ｒ’’’−カルボニル；Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１；Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３；Ｙ４がＨもしくはメチルであり、そしてＹ５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５など）で置き換えることで形成され得る。
【００５１】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子をもつ本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合を含む共有結合を含む。特定の実例中において、溶媒和物は単離可能で、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子内に含まれている。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５２】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸を使って形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸だが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学上受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒質中（例えば、塩を沈殿させる媒質中もしくはその後凍結乾燥を行う水性媒質中）で式Ｉの化合物とある量（例えば、等量）の酸もしくは塩基を反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。
【００５３】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適切であると一般的に考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００５４】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を有する塩（例えば、アルギニン、リジン）などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、因子（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸のジメチル、ジエチル、およびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）など）によって、四級化され得る。
【００５５】
このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。
【００５６】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは、以下の群を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖状もしくは分枝状のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで）置換されたフェニル）またはアミノから選択される）；（２）スルホネートエステル（例えば、アルキルスルホニルもしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステルおよび（５）モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートエステル。ホスフェートエステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【００５７】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物としても存在してもよく、もしくは必要に応じて溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。ゆえに、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中のならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、論説１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の望ましい溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解し、そしてこの溶液を、結晶を形成するに十分な速度で冷却し、この結晶を、次いで、標準的な方法によって単離することを含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光学）は、溶媒和物（もしくは水和物）としての結晶中のその溶媒（もしくは水）の存在を示す。
【００５８】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。このような互変異性の形態は全て、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【００５９】
本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの立体異性体、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルの立体異性体を含む）（例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含め、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、あるいは他の全ての立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようにＳ配置もしくはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００６０】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【００６１】
本発明の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと合わせられ得る（すなわち、本発明の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと薬学的組成物中で合わせられ得るか、もしくは本発明の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと共に投与され得る）。
【００６２】
非常に多くの化学物質が、ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト活性を有することが公知であり、ゆえに、これらは本発明の方法において使用され得る。代表的なＨ１レセプターアンタゴニストとしては、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン（ｎｏｂｅｒａｓｔｉｎｅ）、ノルアステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、トリメプラジンおよびトリプロリジンが挙げられるが、これらに限定されない。他の化合物は、公知の方法によって、Ｈ１レセプターにおける活性（単離されたモルモット回腸のヒスタミンに対する収縮性応答の特異的な遮断を含む）を決定するために、容易に評価され得る。例えば、１９９８年２月１９日に公開されたＷＯ９８／０６３９４を参照されたい。
【００６３】
Ｈ１レセプターアンタゴニストが公知の治療学的に有効な用量で使用されるか、もしくはＨ１レセプターアンタゴニストがその通常の処方される投与量で使用されることを当業者は理解する。
【００６４】
好ましくは、このＨ１レセプターアンタゴニストは、アザタジン、ブロムフェニラアミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジンもしくはノルアステミゾールから選択される。さらに好ましくは、このＨ１アンタゴニストは、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンもしくはセチリジンから選択される。
【００６５】
好ましくは、Ｈ３アンタゴニストとＨ１アンタゴニストとの上記の組み合わせにおいて、鼻のうっ血が処置される。
【００６６】
用語「メタボリックシンドローム」は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ’ｓ  Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩレポート中で認定される心臓血管疾患（ＣＶＤ）のリスク因子の組み合わせをいう。例えば、Ｇｒｕｎｄｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０９（２００４）、４３３−４３８中の議論を参照されたい。メタボリックシンドロームの要素は：１）腹部肥満；２）アテローム発生性脂質異常症；３）上昇した血圧；４）インスリン抵抗性；５）前炎症性状態；および６）前血栓状態である。
【００６７】
減量剤としては、食欲抑制剤、代謝率増強剤および栄養吸収インヒビターが挙げられる。肥満症もしくはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な食欲抑制剤としては、カンナビノイドレセプター１（ＣＢ１）アンタゴニストもしくは逆アゴニスト（例えば、リモナバント）；神経ペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸サブタイプ５レセプター（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン濃縮ホルモンレセプター（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチンレセプターアゴニスト（例えば、メラノタン−ＩＩ（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ−ＩＩ）およびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込みインヒビター（例えば、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）およびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送体インヒビター（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）およびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送インヒビター（例えば、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）およびノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ））；グレリンアンタゴニスト；レプチンもしくはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、３−メトキシナルトレキソン（３−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ナロキソン、およびナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ））；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）もしくはその誘導体（例えば、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）およびアクソキン（ａｘｏｋｉｎｅ））；モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；およびフィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７が挙げられる。代謝率増強剤としては、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）インヒビター；βアドレナリン作用性レセプター３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）インヒビター（例えば、Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）およびシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ））；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化因子（ＵＣＰ−１、２もしくは３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸���；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（１１β  ＨＳＤ−１）インヒビター；メラノコルチン−３レセプター（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；およびステアロイル−ＣｏＡ（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ）デサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）化合物が挙げられる。栄養吸収インヒビターとしては、リパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、テトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、茶サポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸輸送体インヒビター；ジカルボキシレート輸送体インヒビター；グルコース輸送体インヒビター；およびリン酸輸送体インヒビターが挙げられる。
【００６８】
肥満症およびメタボリックシンドロームを処置するための組み合わせにおいて使用するための特定の化合物としては、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アクソキン、シブトラミン、トピラメート、フィトファーム化合物５７、Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、茶サポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートが挙げられる。
【００６９】
肥満症およびメタボリックシンドロームを処置するための組み合わせにおいて使用するための好ましい化合物としては、リモナバント、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、レプチン、ナルメフェン、アクソキン、シブトラミン、トピラメート、フィトファーム化合物５７、オレオイル−エストロンおよびオルリスタットが挙げられる。
【００７０】
また、好ましいのは、メタボリックシンドロームもしくは肥満症を処置するための１つ以上の式Ｉの化合物と１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび／または１つ以上の置換アゼチジノンもしくは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターとの組み合わせである。
【００７１】
典型的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとしては、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン（ｒｅｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）およびピタバスタチンが挙げられる。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、「ステロール吸収インヒビター」は、これらが治療上有効な（ステロールおよび／もしくは５α−スタノールの吸収を阻害する）量で、哺乳動物もしくはヒトに投与された際に、１つ以上のステロール（コレステロール、フィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール（ａｖｅｎｏｓｔｅｒｏｌ）を含むが、これらに限定されない）、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、および／もしくはこれらの混合物の吸収を阻害することが可能な化合物を意味する。
【００７３】
適切な置換アゼチジノンおよびそれを作るための方法の非限定的な例としては、
【００７４】
【化１０】
2008543940.tif 000008
、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノン（例えば、米国特許４，９８３，５９７中に開示されているもの）、エチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエート（例えば、Ｒａｍら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ、１２（１９９０）、ｐ．１１３４−７に開示されているもの）、ならびにジフェニルアゼチジノンおよびその誘導体（
【００７５】
【化１１】
2008543940.tif 000009
中に開示されているもの）が挙げられ、これらのそれぞれは、本明細書中に参考として援用される。
【００７６】
適切な置換アゼチジノン化合物の例は、以下の式（Ａ）（エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））：
【００７７】
【化１２】
2008543940.tif 000010
、または式（Ａ）の化合物の薬学的に受容可能塩もしくは溶媒和物によって表される。式（Ａ）の化合物は、無水物もしくは水和物の形態であり得る。エゼチミブ化合物を含む製品は、ＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミブ処方物として、ＭＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより市販されている。
【００７８】
認知欠陥障害の処置のために本発明のＨ３アンタゴニストと組み合わせて使用するための典型的な化合物は、ＡＤＨＤの処置のためのアトモキセチンおよびデキサメチルフェニデート（ｄｅｘｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、統合失調症の処置のためのオランザピン、リスペリドンもしくはアリピプラゾール、ならびにアルツハイマー病の処置のためのドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン（ｈｅｐｔｙｌｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、タクリン、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）もしくはガランタミンである。
【００７９】
本発明のＨ３アンタゴニストと、Ｈ１アンタゴニストまたは肥満症、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するのに有用な別の化合物との組み合わせが投与される本発明の方法において、このＨ３アンタゴニストおよび他の化合物は、同時に（同じ時に単一の投薬形態でもしくは別々の投薬形態で）投与され得るか、もしくは逐次的に（ある期間中にまず一方を、そしてその後に他方を）投与され得る。
【００８０】
式Ｉの化合物の調製は、当業者に公知の多くの方法において理解され得る。以下は、多種の化合物を調製するための典型的手順であり；他の手順もまた適用され得、そしてこれらの手順は、式Ｉの範囲内で他の化合物を調製するように改変され得る。当業者は、付属の置換基の選択に依存して１つの経路が最適であることを理解する。さらに、いくつかの場合において、官能基の不適合性を避けるために工程の順序がコントロールされるべきであることを当業者は理解する。
【００８１】
本発明の化合物は、以下のスキーム１およびスキーム２に概説されている２つの一般的アプローチのうちの１つをとおして調製され得る；示されている構造において、ｄおよびｅはそれぞれ、０であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍ１は、Ｎである。スキーム１は、収束型合成を示し、ここで、分子のＡＢ部分およびＣＤ部分が一緒に結合される：ＡＢ＋ＣＤ＝ＡＢＣＤ。
【００８２】
（スキーム１）
【００８３】
【化１３】
2008543940.tif 000011
あるいは、スキーム２において、化合物は、ＡＢ部位とＣ部位との結合をとおしてＡＢＣ部分を組み立てて（ＰＧは、保護基である）、そしてその後、Ｄフラグメント（Ｈａｌは、ハロ原子である）を加えることによる線形合成において調製される：ＡＢ＋Ｃ＝ＡＢＣ；ＡＢＣ＋Ｄ＝ＡＢＣＤ。
【００８４】
（スキーム２）
【００８５】
【化１４】
2008543940.tif 000012
特に、スキーム中に示すようにＭ１−Ｙがアミドフラグメントを構成するこれらのアプローチの具体的な例としては、第二アミン１（ＡＢフラグメントの例）とカルボン酸リチウム塩２もしくは３（それぞれＣＤフラグメントもしくはＣフラグメントの例）との間のアミドカップリングが挙げられる。あるいは、カルボン酸リチウム塩２もしくは３は、対応する酸塩化物２ａもしくは３ａに変換され、その後、アミン１とカップリングされる。ＡＢＣ中間体の、最終化合物への変換は、例えば、Ｍ３がＮを表す特定の場合において、第二アミンの脱保護、続いて求電子性のＤフラグメント（これは、最も典型的には、アルデヒド４（還元的アミノ化）もしくはハロゲン化物４ａ（アルキル化）（スキーム２）であるが、エポキシドもしくは他の求電子剤によっても表され得る）との反応をとおして完了される。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の特性に依存して、いずれの一連の合成における最後の工程も分子中に存在する保護基を切断して最終化合物５を得ることを含む。
【００８６】
Ｍ１−Ｙ−Ｍ２がケトンを構成する場合（すなわち、Ｍ１がＣＨであり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＭ２がＣＨである場合）、ＢフラグメントとＣフラグメントとの間の結合は、適切なＢ環ベースの炭素求電子剤（例えば、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬もしくは遷移金属ベースの試薬（Ｚｎ、Ｐｄ、Ｓｎ））（対応するＢ−環ハロゲン化シクロアルキルより誘導された）と、Ｃ環ベースのＷｅｉｎｒｅｂアミドもしくはアルデヒド（酸３から生成された（スキーム２を参照されたい））または任意の他の適切な求電子剤（例えば、ハロゲン化ビニル）との反応をとおして確立され得る。当業者は、このアプローチは、ケトン官能基の合成を完了させるために周知の合成手順（例えば、アルコールの酸化もしくはアルケンのオゾン分解）を続ける必要があり得ることを理解する。
【００８７】
ＣフラグメントおよびＤフラグメントの種々の例ならびにＣＤ部分、Ｃ部位およびＤ部位別々の合成、ならびに始めのＡＢフラグメントへのＣフラグメントの付加そしてその後のＤフラグメントの付加において使用された方法が、例えば、米国特許第６，７２０，３７８号および米国特許出願公開第２００４／００９７４８３号中に先立って記載されている。
【００８８】
分子中のＡＢ部分の組み立ては、スキーム３に示されるように達成される。
【００８９】
（スキーム３）
【００９０】
【化１５】
2008543940.tif 000013
中間体ＡＢは、Ｒ１から誘導されたタイプＡ（ａ）の有機金属試薬（最も典型的には、Ｍｅｔは、ＬｉもしくはＭｇＣｌであるが、遷移金属（例えば、Ｐｄ）によっても介在され得る）と、タイプＢ（ａ）の適切な求電子剤（これは、最も典型的には、アルデヒドもしくはアミドであるが、アルキルボランもしくは他の一般的な求電子剤でもあり得る）との反応をとおして調製される。Ａ（ａ）とＢ（ａ）との反応後には、所望する基Ｒ３およびＲ４を取り付けるための官能基変換が続く。種々のＡＢフラグメントの合成において使用される詳細な手順は、以下の実施例中に記載されている。
【００９１】
記載されている物質を調製する際に使用された出発物質および試薬は、商業的供給元（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ））より入手可能であるか、あるいは、当業者に公知の文献の方法によって調製されたかのいずれかである。
【００９２】
式Ｉの化合物は、上記に概説される一般的方法によって調製され得る。具体的に例示された化合物は、当該分野において公知な出発物質から以下の実施例に記載のように調製されたか、もしくは以下に記載のように調製された。これらの実施例は、本発明をさらに説明するために提供されている。これらは、単に説明の目的のためであって；本発明の範囲を、いかなる様にも限定するものとしてみなされるべきでない。
【００９３】
別に示されていない限り、以下の略語は、以下の実施例において、下記の意味を有する：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−ＢＯＣもしくはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；およびＡｃ＝アセチル
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ｂｏｒａｂｕｃｙｃｌｏ［３．３．１］ｎｏｎａｎｅ）
ＤＡＳＴ＝３フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｒｔ＝室温
ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体の解離定数
ｐＡ２＝Ｊ．Ｈｅｙ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９９５）、Ｖｏｌ．２９４、３２９−３３５によって定義されるとおりの−ｌｏｇＥＣ５０。
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比放射能の尺度）
【実施例】
【００９４】
（実施例１）
【００９５】
【化１６】
2008543940.tif 000014
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の溶液を、−７８℃まで冷却したｎ−ＢｕＬｉ（５．０ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）中の溶液にゆっくり加え、そしてこの混合物を、−７８℃で３０分間攪拌した。アルデヒド６（３．６４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の溶液を加え、そしてこの反応混合物を、−７８℃で２時間攪拌した。−７８℃にてＡｃＯＨでこれをクエンチングし、そして水で希釈した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１％２Ｎ  ＮＨ３）から、３．５０ｇ（９９％）のアルコール７を、黄色がかった油状物として得た。
【００９６】
【化１７】
2008543940.tif 000015
アミン７（３１５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５％の１０ｍｌ）中の溶液を、６時間室温で攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中４％２Ｎ  ＮＨ３）にかけ、遊離アミン（１７６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を得た。このアミンを、酸塩化物２ｄ（実施例２の工程２を参照されたい（４５２ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ）、一滴のＤＭＦを含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中、室温で１時間攪拌し、そして真空下で乾燥状態まで濃縮した）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．５１ｍｌ；２．９３ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を、室温で２時間攪拌し、水性ＮａＨＣＯ３で後処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中１〜２％２Ｎ  ＮＨ３）にかけ、カップリングさせた生成物（１５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、オフホワイト色の固体として得た。この固体をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５％の１０ｍｌ）中に溶解し、そしてこの溶液を、室温で６時間攪拌した。この混合物を、真空下で濃縮し、そして残渣を水性ＮａＨＣＯ３で後処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２〜４％２Ｎ  ＮＨ３）にかけて、９４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の表題の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４６。
【００９７】
（実施例２）
【００９８】
【化１８】
2008543940.tif 000016
−７８℃まで冷却したアルコール７（１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（０．５１ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。これを、室温まで温めて、そして１時間攪拌した。水を加え、続いて、飽和した水性ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（１〜２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から、８（０．６１４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、黄色がかった油状物として得た。
【００９９】
【化１９】
2008543940.tif 000017
Ｂｏｃ保護アミン８のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５％の２０ｍｌ）中の溶液を、室温で６時間攪拌した。この混合物を、真空下で濃縮し、そして残渣を、水性ＮａＨＣＯ３で後処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、粗製の遊離アミン（４１７ｍｇ）を、黄色がかった油状物として得た。アミドカップリングに関しては、粗製アミン（８３ｍｇ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−酸リチウム塩２ｄ（１６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）［ＷＯ２００２／０３２８９３の実施例３１の工程１〜４中に記載のように調製され、これは、本明細書中に参考として援用される］、ＨＯＢＴ（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（１１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ（１０ｍｌの１：１混合物）中に合わせた。この混合物を、７０℃で８時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌した。水性ＮａＨＣＯ３での後処理、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１−２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、カップリングした化合物（１４５ｍｇ）を、白色の固体として得た。実施例１に記載のような、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２でのその後の脱保護によって、１１８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の表題の化合物を、黄色がかった泡状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４８。
【０１００】
（実施例３）
【０１０１】
【化２０】
2008543940.tif 000018
ピリジン９（１．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の−７８℃の溶液に、ヘキサン（６．００ｍｍｏｌ）中のＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍの２．４ｍｌ）を加え、そして反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。その後、アルデヒド６（１．９０ｇ；８．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を加え、そして反応混合物を、−７８℃でさらに２時間攪拌した。この反応混合物を、水でクエンチングし、そしてＡｃＯＨでｐＨ７にし、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、１０（６６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、黄色の油状物として得た。
【０１０２】
実施例２中に記載されるＢＯＣ脱保護およびアミドカップリングの工程を使用して、表題の化合物を得た（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１６）。
【０１０３】
（実施例４）
【０１０４】
【化２１】
2008543940.tif 000019
アルコール１１（０．４０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）［実施例３に記載のように調製］の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の溶液に、水性ＮａＯＨ（０．０８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）溶液（５ｍｌ）を加え、続いて、亜鉛粉末（０．１８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、そして生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から、１２（０．２６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、透明の油状物として得た。
【０１０５】
表題の化合物への引き続きの変換を、前述の実施例に記載のように遂行した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５１。
【０１０６】
（実施例５）
【０１０７】
【化２２】
2008543940.tif 000020
アルコール７（９．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の飽和した水性溶液およびＮａＢｒ（０．１５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃まで冷却し、そしてＴＥＭＰＯ（０．０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いて市販の漂白剤（ＮａＯＣｌ）（０．７Ｍ、８５ｍｌ、５９．５ｍｍｏｌ）を少しずつ１５分にわたって加えた。この反応混合物を、０℃で３０分間攪拌し、そしてその後、飽和した水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチングした。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から、６．３１ｇの１３を、黄色がかった油状物として得た。
【０１０８】
【化２３】
2008543940.tif 000021
−７８℃まで冷却した臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６．０８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、６．４８ｍｌ；１６．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、そしてその後、０℃で４５分間攪拌した。これを冷却して−７８℃に戻して、そしてケトン１３（２．５０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を加えた。この反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、そして室温まで温めた。これを、水でクエンチングし、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１：９：１０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、１．４５ｇの１４を、黄色の油状物として得た。
【０１０９】
実施例２中に記載されるＢＯＣ脱保護およびアミドカップリングの工程を使用して、表題の化合物を得た（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４２）。
【０１１０】
（実施例６）
【０１１１】
【化２４】
2008543940.tif 000022
ケトン１３（０．６０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）ピリジン（０．２４ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１．１６ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。その後、これを０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ３ＣＮ（０．３７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の溶液を加えた。この反応混合物を、室温で５時間攪拌し、そして１Ｎの水性ＮａＯＨ溶液で中和した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（１〜３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から、０．３５ｇの１５を、黄色がかった油状物として得た。
【０１１２】
【化２５】
2008543940.tif 000023
アミン１５（０．０７６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ無水酢酸（０．０４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．０８ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え；この反応混合物を、室温で３時間攪拌した。これを、飽和した水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチングして、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、０．０９４ｇの１６を、黄色がかった油状物として得た。
【０１１３】
実施例２中に記載されるＢＯＣ脱保護およびアミドカップリングの工程を使用して、表題の化合物を得た（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３２）。
【０１１４】
（実施例７）
【０１１５】
【化２６】
2008543940.tif 000024
実施例６（０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の溶液を、ＮａＢＨ４（０．００６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で、６０℃で３時間処理した。この反応混合物を、飽和した水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチングして、そして生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして分取用ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、表題の化合物（０．００４ｇ）を、黄色がかった固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３６。
【０１１６】
（実施例８）
【０１１７】
【化２７】
2008543940.tif 000025
−７８℃に冷却した塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液の３．８９ｍｌ、９．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、そしてオレンジ色の混
合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、そしてその後、０℃で４５分間攪拌した。これを、冷却して−７８℃まで戻して、そして、ケトン１３（１．５０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を加えた。この反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌して、そして室温まで温めた。これを、水でクエンチングして、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、１．３６ｇ（８３％）の１７を、黄色がかった油状物として得た。
【０１１８】
実施例２中に記載されるＢＯＣ脱保護およびアミドカップリングの工程を使用して、表題の化合物を得た（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７２）。
【０１１９】
（実施例９）
【０１２０】
【化２８】
2008543940.tif 000026
１７（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で、Ｈ２（１ａｔｍ）下で一晩攪拌した。触媒をセライトでろ過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮して、０．１５ｇの１８を、黄色がかった油状物として得た。
【０１２１】
実施例２中に記載されるＢＯＣ脱保護およびアミドカップリングの工程を使用して、表題の化合物を得た（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７４）。
【０１２２】
（実施例１０）
【０１２３】
【化２９】
2008543940.tif 000027
実施例９中の手順と同じ手順を使用して、化合物１９を化合物１４より調製した。
【０１２４】
実施例２中に記載されるＢＯＣ脱保護およびアミドカップリングの工程を使用して、表題の化合物を得た（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４４）。
【０１２５】
（実施例１１）
【０１２６】
【化３０】
2008543940.tif 000028
−７８℃まで冷却した臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．７６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液の１．８８ｍｌ；４．６８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、そしてその後、０℃で４５分間攪拌した。これを冷却して−７８℃に戻して、そしてアルデヒド６（０．５０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液を加えた。この反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、そして室温まで温めた。これを、水でクエンチングし、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０．５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、０．２４ｇの２０を、透明の油状物として得た。
【０１２７】
工程２：実施例２中に記載されるＢＯＣ脱保護およびアミドカップリングの工程を使用して、表題の化合物を得た（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４７）。
【０１２８】
（実施例１２）
【０１２９】
【化３１】
2008543940.tif 000029
１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（３．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を、５Ｍの水性ＮａＯＨ溶液（１４ｍｌ）とエーテル（７０ｍｌ）との混合物中に、かき混ぜながら少しずつ加え、０℃まで冷却した。黄色のエーテル層を、氷浴であらかじめ冷却されそして乾燥のために少量のＫＯＨペレットを含むフラスコ内に静かに注いだ。０℃まで冷却したオレフィン２０（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍｌ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、エーテル性ＣＨ２Ｎ２溶液（上記に記載したとおりに調製）を少しずつ加え、そして反応混合物を、室温で５時間攪拌した。これを、ＡｃＯＨでクエンチングし、そして飽和した水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から、０．１６ｇの２１を、透明な液体として得た。
【０１３０】
工程２：実施例２中に記載されるＢＯＣ脱保護およびアミドカップリングの工程を使用して、表題の化合物を得た（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６１）。
【０１３１】
（実施例１３）
【０１３２】
【化３２】
2008543940.tif 000030
化合物２２を、実施例１２の最初の段落中の手順と同じ手順によって調製した。実施例２に記載のように、２２のＢＯＣ脱保護およびアミドカップリングの工程を使用して、表題の化合物をた（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５６）。
【０１３３】
（実施例１４）
【０１３４】
【化３３】
2008543940.tif 000031
化合物２３（６．２０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２５０ｍｌ）中の懸濁液に、ＮａＢＨ４（０．９１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒をエバポレートして、粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中に溶解し、そして水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、６．１０ｇ（１８．７ｍｍｏｌ、９８％）の生成物２４を、白色固体として得た。
【０１３５】
【化３４】
2008543940.tif 000032
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ２下で０℃まで冷却した化合物２４（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＮ（ＴＭＳ）２（トルエン中０．５Ｍ、７．４ｍｌ、３．６８ｍｍｏｌ）を、注射器をとおして加えた。この反応混合物を、０℃で３０分間攪拌し、そしてＣＨ３Ｉ（０．６５ｇ、０．２９ｍｌ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、室温で１６時間攪拌した。溶媒をエバポレートして、水（５０ｍｌ）を加え、そして生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から、０．８０ｇ（２．３５ｍｍｏｌ、８０％）の生成物２５を油状物として得た。
【０１３６】
【化３５】
2008543940.tif 000033
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中に溶解した化合物２５（０．８０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３．５ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この反応混合物を、室温で６時間攪拌し、そして濃縮して、０．６５ｇ（２．３５ｍｍｏｌ、１００％）の生成物２６を、白色の泡状物として得た。
【０１３７】
【化３６】
2008543940.tif 000034
アミン２６を、Ｎ−Ｂｏｃ−カルボン酸リチウム塩２ｃ［ＷＯ２００２／０３２８９３中の実施例１の工程１〜５中に記載の手順に従って調製］とカップリングさせ、これを、実施例２に記載の方法と同様の方法で調製して、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５７。
【０１３８】
（実施例１５）
【０１３９】
【化３７】
2008543940.tif 000035
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解した化合物２４（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９３ｇ、１．３ｍｌ、９．２１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．４８ｇ、０．４４ｍｌ、６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、還流で１６時間加熱した。水（３０ｍｌ）を加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から、０．６０ｇ（１．６３ｍｍｏｌ、５３％）の生成物２７を、無色の油状物として得た。
【０１４０】
工程２：アミン２７を実施例２中に記載の方法と同様の方法で脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８５。
【０１４１】
（実施例１６）
【０１４２】
【化３８】
2008543940.tif 000036
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した化合物２４（０．６０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルイソシアネート（０．３６ｇ、０．４１ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、還流で１６時間加熱した。溶媒をエバポレートして、水（３０ｍｌ）を加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製から、０．７５ｇ（１．８６３ｍｍｏｌ、９９％）の生成物２８を、白色の泡状物として得た。
【０１４３】
工程２：アミン２８を実施例２中に記載の方法と同様の方法で脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２８。
【０１４４】
（実施例１７）
【０１４５】
【化３９】
2008543940.tif 000037
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した化合物２９（１．００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）［実施例１４に記載のように、アルコール２４とブロモ酢酸メチルから調製］の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．０９５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、０℃で３０分間攪拌し、そして室温で３時間攪拌した。水（０．１ｍｌ）、その後、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．１ｍｌ）そして水（０．３ｍｌ）を注意深く加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして室温で３０分間攪拌した。アルミニウム塩をろ過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製から、０．７０ｇ（１．８９ｍｍｏｌ、７５％）の生成物３０を、無色の油状物として得た。
【０１４６】
工程２：アミン３０を実施例２中に記載の方法と同様の方法で脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８７。
【０１４７】
（実施例１８）
【０１４８】
【化４０】
2008543940.tif 000038
化合物３１を、実施例１５中に記載の手順を使用して、化合物３０から調製した。
【０１４９】
工程２：アミン３１を脱保護し、そして、そして表題の化合物を得るために、実施例２中に記載の方法と同様の方法でカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２９。
【０１５０】
（実施例１９）
【０１５１】
【化４１】
2008543940.tif 000039
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した化合物２４（５．２８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．２８ｇ、４．５ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）を、そしてＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（２．３２ｇ、１．６ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ注射器をとおして加えた。この反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、そして室温で１時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、そして生成物ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、６．５４ｇ（１６．２ｍｍｏｌ、１００％）のメシラート中間体を、白色固体として得た。
【０１５２】
メシラート（６．５４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＮ３（２．１０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、８０℃で３時間加熱した。溶媒をエバポレートし、水を加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、５．６８ｇ（１６．２ｍｍｏｌ、１００％）のアジド中間体を、黄色の油状物として得た。
【０１５３】
アジド（５．６８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）および水（８ｍｌ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（２５．５ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、還流で６時間熱した。溶媒をエバポレートし、水を加え、そして生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％〜１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から、４．１５ｇ（１２．８ｍｍｏｌ、７９％）の生成物３２を、黄色の油状物として得た。
【０１５４】
【化４２】
2008543940.tif 000040
化合物３３を、実施例１５の手順を使用して化合物３２より調製した。
【０１５５】
工程３：
実施例２中に記載の方法と類似した方法で、Ｂｏｃ保護されたアミン３３を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８５。
【０１５６】
（実施例２０）
【０１５７】
【化４３】
2008543940.tif 000041
実施例１５の手順を使用して、化合物３２より化合物３４を調製した。
【０１５８】
実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン３４を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１３。
【０１５９】
（実施例２１）
【０１６０】
【化４４】
2008543940.tif 000042
実施例１６の手順を使用して、化合物３２より化合物３５を調製した。
【０１６１】
【化４５】
2008543940.tif 000043
化合物２５の調製に関する実施例１４の手順を使用して、化合物３５より化合物３６  を調製した。
【０１６２】
工程３：
実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン３６を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８８。
【０１６３】
（実施例２２および２２Ａ）
【０１６４】
【化４６】
2008543940.tif 000044
ＮａＨ（オイル中６０ｗｔ％、２．１７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の０℃まで冷却した懸濁液に、ホスホノ酢酸トリメチル（９．９０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１５分攪拌し、そして乾燥ＤＭＦ５０ｍｌ中の化合物２３（５．８６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、添加漏斗をとおして一滴ずつ加えた。生じた溶液を、８０℃で１６時間熱した。溶媒をエバポレートし、水を加え、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製から、１．０１ｇ（２．６６ｍｍｏｌ、１５％）のシス生成物３７、３．３６ｇ（８．８５ｍｍｏｌ、４９％）のシス３７とトランス３８との混合物、および２．０５ｇ（５．４０ｍｍｏｌ、３０％）のトランス生成物３８を得た。
【０１６５】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン３７およびアミン３８を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９７。
【０１６６】
（実施例２３および実施例２３Ａ）
【０１６７】
【化４７】
2008543940.tif 000045
ケトン３９を、ＷＯ２００２０３２８９３中に記載のように調製した。このケトンを、実施例２２に記載のようにカルボキシレートに変換した。
【０１６８】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン４０およびアミン４１を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６４。
【０１６９】
（実施例２４）
【０１７０】
【化４８】
2008543940.tif 000046
３０ｍｌの１：１のメタノール：水中に溶解した化合物３７（５３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、還流で１６時間加熱した。溶媒をエバポレートして、５５３ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ、１００％）の生成物４２（１等量のＬｉＯＨを有する）を、白色固体として得た。
【０１７１】
【化４９】
2008543940.tif 000047
２０ｍｌの１：１のＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した化合物４２（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．１５２ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ−ＨＣｌ（３９０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、０．５Ｎ  ＮａＯＨを加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％−５％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から、１８４ｍｇ（０．４２３ｍｍｏｌ、３１％）の生成物４３を得た。
【０１７２】
工程３：
実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン４３を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５２。
【０１７３】
（実施例２５）
【０１７４】
【化５０】
2008543940.tif 000048
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解した化合物３８（５．７０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．４０ｇのＰｔＯ２触媒を加えた。この反応混合物を、Ｐａｒｒ装置で、５０ｐｓｉの水素圧力で１６時間振とうした。ろ過により触媒を取り除き、そしてＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製から、１．４０ｇ（３．６７ｍｍｏｌ、２４％）の生成物４４を、無色の油状物として得た。
【０１７５】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン４４を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９９。
【０１７６】
（実施例２６）
【０１７７】
【化５１】
2008543940.tif 000049
化合物３０を調製するための実施例１７の手順を使用して、化合物４５を調製した。
【０１７８】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン４５を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７１。
【０１７９】
（実施例２７）
【０１８０】
【化５２】
2008543940.tif 000050
化合物２５を調製するための実施例１４の手順を使用して、化合物４６を調製した。
【０１８１】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン４６を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８５。
【０１８２】
（実施例２８）
【０１８３】
【化５３】
2008543940.tif 000051
化合物４７（４．８２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）［化合物１４の合成に関する実施例５に記載される手順を使用して調製］に、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、９０ｍｌ、４４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、還流で２時間加熱し、そして０℃まで冷却した。ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）を注意深く加え、そして生じた溶液を、室温で６０分攪拌し、その後、０℃まで再び冷却した。Ｈ２Ｏ２（３０％、５０ｍｌ）を注意深く加え、そして生じた溶液を、室温で１６時間攪拌した。溶媒をエバポレートして、水（１００ｍｌ）を加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％−７％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から、５．０９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ、１００％）の生成物４８を、無色の油状物として得た。
【０１８４】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン４８を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５７。
【０１８５】
（実施例２９）
【０１８６】
【化５４】
2008543940.tif 000052
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解した化合物４７Ａ（１．８５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．４２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４０ｇ、１．９ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、還流で１６時間加熱した。溶媒をエバポレートし、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）による精製から、１．８０ｇ（５．１８ｍｍｏｌ、８１％）の生成物４９を、黄色の油状物として得た。
【０１８７】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン４９を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６５。
【０１８８】
（実施例３０）
【０１８９】
【化５５】
2008543940.tif 000053
トルエン（２ｍｌ）中の、ニトロエタン（０．３ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６６ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（８ｍｌ）中のオレフィン４７（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（０．６ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、８５℃で注射器をとおして０．０１ｍｌ／分で加えた。生じた混合物を、一晩還流し、室温まで冷却し、そして１Ｎの水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を１時間攪拌した。水層を分離し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３で溶出した）によって精製し、所望する付加生成物５０（０．４７ｇ、７８％）を、黄色の泡状物として得た。
【０１９０】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン５０を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９６。
【０１９１】
（実施例３１）
【０１９２】
【化５６】
2008543940.tif 000054
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した化合物２３（３．５４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１１ｍｌ、２１．９ｍｍｏｌ）を、注射器をとおして１滴ずつ加えた。この反応混合物を、還流で３時間加熱した。溶媒をエバポレートし、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：１０％−２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製から、２．３４ｇ（６．６２ｍｍｏｌ、６０％）の生成物５１を、白色泡状物として得た。
【０１９３】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン５１を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７１。
【０１９４】
（実施例３２および３２Ａ）
【０１９５】
【化５７】
2008543940.tif 000055
ＤＣＭ（０．４５Ｍ、１５０ｍｌ、６７．５ｍｍｏｌ）中のジアゾ酢酸エチルの溶液を、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中のオレフィン４４（１３．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（１．３７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のスラリーに、注射器をとおして１．５ｍｌ／時間で加えた。生じた混合物を、セライトをとおしてろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１２で溶出）による精製から、シス付加物５２（３．６３ｇ、２４％）を白色固体として、そしてトランス付加物５３（４．４０ｇ、２５％）を黄色の泡状物として得た。
【０１９６】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン５２およびアミン５３を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２５。
【０１９７】
（実施例３３）
【０１９８】
【化５８】
2008543940.tif 000056
ＬｉＯＨ（０．４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、１：１；２４ｍｌ）中のエステル５２（２．３２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を、８０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、そしてＭｅＯＨを加え、そしてこの混合物を濃縮した。生じた明るい黄色の固体を、高真空下で乾燥させ、所望する生成物５４（２．３８ｇ、１００％）を、白色固体として得た。
【０１９９】
【化５９】
2008543940.tif 000057
リチウム塩５４（０．５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）中の２ＮのＭｅＮＨ２の溶液の混合物を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に混合した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして０．３Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、水層を分離させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１で溶出）で精製し、所望する生成物５５（０．３５ｇ、６３％）を、白色固体として得た。
【０２００】
工程３：
実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン５５を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１０。
【０２０１】
（実施例３４）
【０２０２】
【化６０】
2008543940.tif 000058
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のエステル５２（１．１９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。生じた溶液を、−７８℃〜０℃で１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、続いて１０％の酒石酸ナトリウムカリウム溶液（３０ｍｌ）を加えた。冷浴をはずし、そして混合物を室温で一晩攪拌し、そしてセライトをとおしてろ過した。水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１で溶出）によって精製して、所望するアルコール５６（０．５８ｇ、５４％）を白色固体として得た。
【０２０３】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン５６を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８３。
【０２０４】
（実施例３５）
【０２０５】
【化６１】
2008543940.tif 000059
ＮａＨ（４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）中の出発アルコール５６（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。ＣＨ３Ｉ（０．１０ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーを、一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３で溶出）によって精製して、所望するエーテル５７（０．２２ｇ、７１％）を、無色の油状物として得た。
【０２０６】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン５７を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９７。
【０２０７】
（実施例３６）
【０２０８】
【化６２】
2008543940.tif 000060
アルコール４８（２．０８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．６７ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を続けて加えた。この混合物を、０．５時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄した。水層を分離して、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。生じた固体を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、そしてＮａＮ３（０．８０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを８０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。この混合物を水（４×２５ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた水層を、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５で溶出）によって精製して、所望するアジド（１．３２ｇ、５９％）を、無色の油状物として得た。
【０２０９】
このアジドを、ＴＨＦ（２５ｍｌ）−Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）中に溶解し、そしてＰｈ３Ｐ（２．０３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、７０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１０で溶出）によって精製して、所望するアミン５８（０．９１ｇ、７４％）を、黄色の油状物として得た。
【０２１０】
【化６３】
2008543940.tif 000061
アミン５８（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．４５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（０．３８ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を続けて加え、そしてこの混合物を０℃〜室温で４時間攪拌した。水を加え、そしてＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２で溶出）によって精製して、所望する生成物５９（０．４７ｇ、６２％）を、黄色の油状物として得た。
【０２１１】
工程３：
実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン５９を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８８。
【０２１２】
（実施例３７）
【０２１３】
【化６４】
2008543940.tif 000062
アミン５８（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．５２ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡＡ（０．３２ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で４時間攪拌した。水を加え、そしてＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２で溶出）によって精製して、所望する生成物６０（０．５０ｇ、７６％）を、白色の泡状物として得た。
【０２１４】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン６０を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５２。
【０２１５】
（実施例３８）
【０２１６】
【化６５】
2008543940.tif 000063
１０ｍｌのＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ（１：１）中の２３（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（０．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（１．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下で１００℃にて２０時間攪拌した後、この混合物を２５℃まで冷却した。氷／Ｈ２Ｏを、この混合物に加え、そして０℃で０．５時間攪拌した後、生成物を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６７１ｍｇ（５５％）の６１を得た。
【０２１７】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン６１を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１１。
【０２１８】
（実施例３９）
【０２１９】
【化６６】
2008543940.tif 000064
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中のＳｅＯ２（２．８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ブチルペルオキシド（１４ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１５分攪拌した後、２０  ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の６２（１０．０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ加えた。この混合物を、０℃でＮ２下、１時間攪拌し、そして室温で２０時間攪拌した。生成物を、２５０ｍｌの１０％水性ＮａＨＳＯ４溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６３（４．８ｇ、４４％）を得た。
【０２２０】
【化６７】
2008543940.tif 000065
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の６３（４．８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（４．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．７ｍｌ、３３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にてＮ２下で２０時間攪拌した後、ＮａＯＨ（０．５Ｎ）水溶液を加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６４（５．６ｇ、７７％）を得た。
【０２２１】
【化６８】
2008543940.tif 000066
６４（４．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（９ｍｌ）および９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４１．２ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。Ｎ２下７０℃で３時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷却し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−ヨードピリジン（３．４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍｌ）を加えた。Ｎ２下８０℃で２０時間攪拌した後、この混合物を真空下で濃縮し、そして生成物を、Ｈ２Ｏ中に注いだ。ＮａＯＨ（１０％）水溶液を加えて、溶液のｐＨを１１に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６５（５．０ｇ、９０％）を得た。
【０２２２】
【化６９】
2008543940.tif 000067
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の６５（５．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１８．４ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２０時間攪拌した後、溶媒を除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６６（２．５ｇ、７０％）を得た。
【０２２３】
【化７０】
2008543940.tif 000068
５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の６６（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍｌのＴＦＡを加えた。室温で１．５時間攪拌した後、濃縮ＮＨ４ＯＨを、この混合物に加えた。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を、真空下で濃縮して、０．４２ｇの６６ａを得た。
【０２２４】
【化７１】
2008543940.tif 000069
１０ｍｌのＤＭＦ中の６６ａ（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および酸リチウム塩６６（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−エチルモルホリン（０．７ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸環式無水物（ＥｔＯＡｃ中１．０ｍｌの５０ｗｔ％溶液、１．７ｍｍｏｌ）加えた；化合物６６ｂを、アルデヒド６６ｃ（ＪＰ６３−２２７５７３中に記載されており、これは本明細書中で参考として援用される）から、ＷＯ２００２／０３２８９３中の実施例１の工程４および工程５中に記載されている手順と類似した手順を使用して調製した：
【０２２５】
【化７２】
2008543940.tif 000070
。
【０２２６】
Ｎ２下５０℃で２０時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去し、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２〜４％  ２Ｎ  ＮＨ３）によって精製して、０．１２ｇの実施例３９を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１１。
【０２２７】
（実施例４０）
【０２２８】
【化７３】
2008543940.tif 000071
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．６ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１．０ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の６６（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、−７８℃で２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ中２．４ｍｌ）中のＥｔ３Ｎを加え、攪拌を−７８℃でさらに０．５時間続けた。この混合物を、室温までゆっくり温め、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６７（１．５ｇ、８９％）を得た。
【０２２９】
工程２：実施例３９中に記載の方法と類似した方法で、アミン６７を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｄとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０９。
【０２３０】
（実施例４１）
【０２３１】
【化７４】
2008543940.tif 000072
Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）中のフラン（０．３０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を−１０℃〜−５℃に保ちながらｎＢｕＬｉ（２．８ｍｌ、１．６Ｍ／ヘキサン）で処理した。この反応物を、２０℃で１時間攪拌し、０℃まで冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）中の３９（０．８６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくり処理した。その後、この混合物を一晩攪拌し、飽和した水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチングして、そしてエーテルで２回抽出した。その後、合わせた有機抽出物を濃縮して、６８を、油状の黄色い固体として得た（１．１ｇ）。
【０２３２】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン６８を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７６。
【０２３３】
（実施例４２）
【０２３４】
【化７５】
2008543940.tif 000073
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−メチルイミダゾール（０．７３ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎＢｕＬｉ（５．７ｍｌ、１．６Ｍ／ヘキサン）で−７８℃にて処理し、１時間攪拌し（−７８℃）、その後、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３９（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくり処理した。その後、この混合物を一晩攪拌して、飽和した水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチングして、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（２−５％  １Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、６９を、白色の固体として得た（２．１３ｇ、９４％）。
【０２３５】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン６９を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９０。
【０２３６】
（実施例４３）
【０２３７】
【化７６】
2008543940.tif 000074
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３９（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルシアノホスホナート（２．１ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣＮ（２４．７ｍｌ、０．５Ｍ）で処理し、そして２０℃で３時間攪拌した。この反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。ＳｍＩ２（１６５ｍｌ、０．１Ｍ／ＴＨＦ）およびｔＢｕＯＨ（０．５９ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、２０℃で一晩攪拌した。この反応を、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチングし、１０％ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（４０−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、７０を黄色の油状物として得た（０．９４ｇ、７６％）。
【０２３８】
【化７７】
2008543940.tif 000075
実施例２の工程２の手順を使用して、化合物７０から化合物７１を調製した。
【０２３９】
工程３：
トルエン（５ｍｌ）中の７１（０．２６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アジドトリブチルスズ（０．２８ｍｌ、１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、１１０℃で３日間加熱した。生じた溶液を、１０％水性ＮａＯＨで処理して、４時間攪拌した。続いて、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、水層をヘキサン（２×）で洗浄し、そして濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中にとり、そしてろ過して、表題の化合物を得た（０．０５８ｇ、２５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６２。
【０２４０】
（実施例４４）
【０２４１】
【化７８】
2008543940.tif 000076
ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１Ｍ、３０ｍｌ）中の７１（０．５４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ラネーＮｉおよびＨ２ＰｔＣｌ６で処理し、そして５０ｐｓｉのＨ２下で１日水素添加した。クロマトグラフィー（１Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、７２を、白色固体として得た（０．３８ｇ、７０％）。
【０２４２】
【化７９】
2008543940.tif 000077
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の７２（０．３７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃まで冷却し、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．０７ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。生じた黄色の懸濁液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％水性ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（１０％の１Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、７３を、白色固体として得た（０．２５ｇ、５９％）。
【０２４３】
工程３：
化合物７３を脱保護して、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０１。
【０２４４】
（実施例４５）
【０２４５】
【化８０】
2008543940.tif 000078
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−ピコリン（０．６８７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍの溶液５．５４ｍｌ、８．８６ｍｍｏｌ）を加え、暗いオレンジ色の溶液を生じた。この反応混合物を、−２０℃で１０５分攪拌させた。冷やした反応混合物を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３９（１．７９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の−４０℃の溶液に２時間にわたってカニューレ挿入した。反応混合物を、−４０℃で２時間攪拌し、その後、室温まで温めた。飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）を加え、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離して、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、続いて濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％  アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）から、７４（０．９６８ｇ、６．２ｍｍｏｌ；４１％）を、透明な油状物として得た。
【０２４６】
工程２：実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン７４を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０１。
【０２４７】
（実施例４６）
【０２４８】
【化８１】
2008543940.tif 000079
無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＫＨＭＤＳ（１０．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルジエチルホスホノアセテート（９．５ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１時間攪拌し、続いて７５（８．５８ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、６５℃で一晩攪拌した。この混合物を、飽和した水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチングし、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって、６．０１ｇの不飽和エステルを、白色固体として得た。
【０２４９】
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の不飽和エステル（６．０１ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下にて室温で一晩攪拌した。ろ液を濃縮して、４．０１ｇの７６を、透明な油状物として得た。
【０２５０】
【化８２】
2008543940.tif 000080
無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（１．８６ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ヘキサン（１０．８ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ＢｕＬｉ溶液をゆっくり加え、暗いオレンジ色の溶液を得た。この反応混合物を、−７８℃で９０分間攪拌した。冷たい反応混合物を、７６の−７８℃の溶液（無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２．５ｇ（９．７２ｍｍｏｌ））中に２時間にわたってカニューレ挿入した。この反応混合物を、−７８℃で２．５時間攪拌し、そして室温にした。この反応混合物を、ＡｃＯＨでクエンチングし、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３×７０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、続いて濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により、０．４１ｇ（２．８３ｇ；１４％）の７７を、黄色の油状物として得た。
【０２５１】
工程３：
実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン７７を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０１。
【０２５２】
（実施例４７）
【０２５３】
【化８３】
2008543940.tif 000081
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、そして−５０℃まで冷却した化合物７８（１．００ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍ、７．１ｍｌ、９．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−４０℃の内部温度で６０分間攪拌し、その後、−７８℃まで冷却した。乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解した化合物６（０．９４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を、注射器をとおして加えた。内部温度を−４０℃まで温め、そしてこの混合物を、−４０℃で２０分間攪拌した。氷状のＡｃＯＨ（０．７５ｍｌ）を加え、生じた溶液を室温まで温めた。飽和したＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）を加え、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１％−２％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から、１．３５ｇ（３．０６ｍｍｏｌ、７０％）の生成物７９を黄色の泡状物として得た。
【０２５４】
【化８４】
2008543940.tif 000082
トルエン（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ２下で０℃まで冷却した化合物７９（１．３４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２８ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ注射器をとおして加えた。この反応混合物を、還流で４時間加熱した。溶媒をエバポレートした。シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：５％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から、１．０８ｇ（２．９４ｍｍｏｌ、９７％）の生成物８０を、黄色の泡状物として得た。
【０２５５】
実施例４７中に記載の方法と類似した方法で、アミン８０を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８４。
【０２５６】
（実施例４８）
【０２５７】
【化８５】
2008543940.tif 000083
実施例５の工程１の手順を使用して、化合物７９より化合物８１を調製した。
【０２５８】
実施例２中に記載の方法と類似した方法で、アミン８１を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩２ｃとカップリングさせて、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８０。
【０２５９】
上記に記載した手順と類似した手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２６０】
【表１】
2008543940.tif 000084
【０２６１】
【表２】
2008543940.tif 000085
【０２６２】
【表３】
2008543940.tif 000086
【０２６３】
【表４】
2008543940.tif 000087
【０２６４】
【表５】
2008543940.tif 000088
【０２６５】
【表６】
2008543940.tif 000089
【０２６６】
【表７】
2008543940.tif 000090
【０２６７】
【表８】
2008543940.tif 000091
【０２６８】
【表９】
2008543940.tif 000092
【０２６９】
【表１０】
2008543940.tif 000093
【０２７０】
【表１１】
2008543940.tif 000094
（実施例１１１）
【０２７１】
【化８６】
2008543940.tif 000095
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−メチルピリジン（２．０５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ヘキサン（９ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）中の２．５ＭのＢｕＬｉ溶液を１滴ずつ加えた。この混合物を、−７８℃で３０分攪拌し、その後ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＷｅｉｎｒｅｂアミド７８（４．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を導入した。この混合物を、室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチングし、そしてエーテルで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてシロップ状になるまで濃縮して、これをその状態で結晶化させた。粗製物質を、イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶化させ、２．５ｇのケトン７９を、黄色の固体として得た。
【０２７２】
【化８７】
2008543940.tif 000096
ＡｃＯＨ（７０ｍｌ）中のケトン７９（２．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０％、０．２５ｇ）と混合し、そしてこの混合物を、１８時間、３０ｐｓｉで水素添加させた。触媒をろ過し、ろ液を濃縮し、そして粗製の残渣を、イソプロパノール中の７Ｍ  ＨＣｌで処理した。続いて、エタノール−エーテルでの粉砕より、２．１２ｇの塩酸塩の塩８０を白色の固体として得、これを０．５Ｍの水性ＮａＯＨで塩基性化した。ＣＨ２Ｃｌ２での抽出、続いて有機相の濃縮によって、１．５ｇのアルコール８０を、オフホワイト色の固体として得た。
【０２７３】
【化８８】
2008543940.tif 000097
カルボン酸リチウム塩２ｃとアミン８０とをカップリングするために実施例１中に記載の手順を使用して化合物８０を８１に変換した。
【０２７４】
【化８９】
2008543940.tif 000098
実施例５の工程１の手順を使用して、化合物８１を化合物８２に変換した。
【０２７５】
工程５：
実施例１の工程２中に記載のように８２のＢＯＣ脱保護を実施して、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５５。
【０２７６】
（実施例１１２）
【０２７７】
【化９０】
2008543940.tif 000099
５ｍｌのＤＭＦ中のブロモピリジン８３（１．５ｇ；８．５２ｍｍｏｌ）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（２．７ｇ；１４．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ；２１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１２時間加熱した。ＤＭＦを真空下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２０％  酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、１．０ｇの８４を、黄色の油状物として得た。
【０２７８】
【化９１】
2008543940.tif 000100
実施例２の工程２中に記載のＴＦＡ脱保護の手順を使用して、化合物８５を化合物８４から調製した。
【０２７９】
４−ホルミル−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジンの標準的な還元的アミノ化の手順（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温）を使用して、続いて水性ＮａＨＣＯ３の後処理、そして有機相の濃縮によって化合物８５を化合物８６に変換した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって粗製の８６を精製した。
【０２８０】
実施例１４の工程３および工程４中に記載の手順を使用して化合物８６を表題の化合物７９６４５３に変換した。ＭＨ＋＝４９６。
【０２８１】
上記に記載の種々の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２８２】
【表１２】
2008543940.tif 000101
（Ｈ３−レセプター結合アッセイの一般的手順）
本実験におけるＨ３レセプター源は、モルモット脳であった。あるいは、Ｈ３レセプター源は、ＨＥＫ−２９３（ヒト胚性腎臓）細胞中で発現された組み換えヒトレセプターであった。
【０２８３】
動物の体重は、４００ｇ〜６００ｇであった。脳組織を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５の溶液でホモジネートした。このホモジネート緩衝液中の組織の最終濃度は、１０％  ｗ／ｖであった。このホモジネートを、１，０００×ｇで１０分間遠心分離させて、組織の凝集塊および残がいを除去した。生じた上澄みを、５０，０００×ｇで２０分間遠心分離させて、膜を沈殿させ、次にこれをホモジネート緩衝液（各回５０，０００×ｇ、２０分間）で３回洗浄した。膜を凍結させ、そして必要になるまで−７０℃で保存した。
【０２８４】
試験される全ての化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解し、そして最終濃度が０．１％ＤＭＳＯで２μｇ／ｍｌになるように結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５）中に希釈した。その後、反応試験管中に膜を加えた（４００μｇのタンパク質、組み換えヒトレセプターの場合は５μｇ）。３ｎＭ［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）もしくは３ｎＭ［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加によってこの反応を開始させ、そして３０℃で３０分間のインキュベーションの下続けさせた。結合リガンドを、ろ過によって非結合リガンドと分離させ、そして膜に結合した放射性リガンドを、液体シンチレーション分析によって定量した。全てのインキュベーションを二連で行い、標準誤差は常に１０％未満であった。放射性リガンドのレセプターへの特異的結合の７０％より多くを阻害した化合物を連続希釈して、Ｋｉ（ｎＭ）を決定した。
【０２８５】
式Ｉの化合物は、約０．３ｎＭ〜２０００ｎＭの範囲内のＫｉを有する。式Ｉの好ましい化合物は、約０．３ｎＭ〜１００ｎＭの範囲内のＫｉを有する。式Ｉのさらに好ましい化合物は、約０．３ｎＭ〜２０ｎＭの範囲内のＫｉを有する。実施例９２の化合物は、モルモットレセプターのアッセイにおいて０．３５ｎＭのＫｉを有する一方、実施例８８の化合物は、組み換えヒトレセプターのアッセイにおいて１．１ｎＭのＫｉを有する。
【０２８６】
本明細書において、用語「少なくとも１つの式Ｉの化合物」は、薬学的組成物もしくは処置の方法において１つ〜３つの式Ｉの異なる化合物が使用され得ることを意味する。好ましくは、式Ｉの１つの化合物が使用される。同様に、「少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニスト」もしくは「肥満症、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するための少なくとも１つの他の化合物（もしくは因子）」は、薬学的組成物もしくは処置の方法において１つ〜３つの異なるＨ１アンタゴニストもしくは他の化合物が使用され得ることを意味する。好ましくは、１つのＨ１アンタゴニストまたは肥満症、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するための１つの他の化合物が組み合わせて使用され得る。
【０２８７】
本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分からなり得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくはラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および多種の組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ内で見出され得る。
【０２８８】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口の注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体形態の調製物はまた、鼻内投与のための溶液を含み得る。
【０２８９】
吸入に適したエアゾールの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。
【０２９０】
また、経口もしくは非経口いずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
【０２９１】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達され得る。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で慣習的であるように、マトリックスもしくは貯蔵タイプの経皮パッチに含まれ得る。
【０２９２】
好ましくは、この化合物は経口投与される。
【０２９３】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含む適切なサイズの用量単位（例えば、所望する目的に達するのに有効な量）に細分される。
【０２９４】
調製物の用量単位中の活性化合物の量は、具体的な用途にしたがって、変わり得るか、もしくは約１ｍｇ〜１５０ｍｇに調整され得、好ましくは、約１ｍｇ〜約７５ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜５０ｍｇに調整され得る。
【０２９５】
実際に使用される用量は、患者の条件および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。個々の状態に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の範囲内である。便宜上、１日の総用量は細分され得、必要であれば、１日の間に少しずつ投与され得る。
【０２９６】
本発明の化合物および／もしくは薬学的に受容可能なその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断にしたがって調節される。経口投与の一般的に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２〜４分割した用量での約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２９７】
本発明が、Ｈ３アンタゴニスト化合物およびＨ１アンタゴニスト化合物の組み合わせを含む場合、この２つの活性化合物は同時にもしくは逐次的に共投与され得るか、あるいはＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア内に含む単一の薬学的組成物が投与され得る。この組み合わせの成分は、個々にもしくは一緒に任意の従来の投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻のスプレーなど）で投与され得る。Ｈ１アンタゴニストの投薬は、公開されたものより決定され得、これは、１服用あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり得る。組み合わせて使用される場合、この組み合わせの有利な効果のおかげで個々の成分の投薬レベルは、好ましくは推奨されている個々の投薬よりも低い。
【０２９８】
別々のＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストの薬学的組成物が投与されることが意図される場合、これらは、Ｈ３アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア内に含む１つの容器およびＨ１アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア内に含む別の容器を単一のパッケージ内に含むキット中に提供され得、ここで、Ｈ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストは、この組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。キットは、例えば、成分が異なる時間間隔で投与されるべき場合、もしくはこれらが異なる投薬形態である場合に、組み合わせを投与するのに便利である。
【０２９９】
同様に、本発明が、Ｈ３アンタゴニストと、肥満症、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、肝硬変もしくは肝細胞癌を処置するための少なくとも１つの他の化合物との組み合わせを含む場合、この２つの活性化合物は同時にもしくは逐次的に共投与され得るか、あるいはＨ３アンタゴニストおよび別の化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含む単一の薬学的組成物が投与され得る。この組み合わせの成分は、個々にもしくは一緒に任意の従来の投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻のスプレーなど）で投与され得る。肥満症、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するための他の投薬は、公開されたものより決定され得、これは、１服用あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０３００】
Ｈ３アンタゴニストを含む別の薬学的組成物および肥満症、メタボリックシンドローム、もしくは認知欠陥障害を処置するための他の化合物が投与されることが意図される場合、これらは、Ｈ３アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア内に含む１つの容器および肥満症、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、肝硬変もしくは肝細胞癌を処置するための化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含む別の容器を単一のパッケージ内に含むキット中に提供され得、ここで、Ｈ３アンタゴニストおよび他の化合物は、この組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。キットは、例えば、成分が異なる時間間隔で投与されるべき場合、もしくはこれらが異なる投薬形態である場合に、組み合わせを投与するのに便利である。
【０３０１】
本発明は、上記に述べたような特定の実施形態に関連して記載されているが、多くのその代案、改変および変更は、当業者には明らかである。全てのこういった代替、改変および変更は、本発明の主旨および範囲内に入ると意図される。
【国際調査報告】
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