(57)【要約】本発明は、リン置換抗ウイルス阻害化合物、このような化合物を含有する組成物、および治療方法（これは、このような化合物を投与する工程を包含する）だけでなく、このような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。本発明は、ＨＩＶ活性を備えた新規化合物、すなわち、新規ヒトレトロウイルスＲＴインヒビターを提供する。従って、本発明の化合物は、レトロウイルスＲＴを阻害し得、それゆえ、このウイルスの複製を阻害し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それらの鏡像異性体を含めた式１Ａの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2008508291.tif 000486
ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＡ３である；
Ａ１は、
【化２】
2008508291.tif 000487
である；
Ａ２は、
【化３】
2008508291.tif 000488
である；
Ａ３は、以下である：
【化４】
2008508291.tif 000489
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｙ３、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｙ３は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）Ｍ２、Ｓ、またはＣ（Ｒ２）２である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式である：
【化５】
2008508291.tif 000490
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子のアルキルである；
Ｒ２およびＲ２ａは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、あるいは、炭素原子で一緒になるとき、２個のＲ２基は、３員〜８員の環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、またはＲ３ｅであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｒ３ｅ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、（＝Ｙ１）である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｅは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子のアルキル、２個〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニルである；
Ｒ５は、ＨまたはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
但し、式１Ａの化合物は、構造５５６−Ｅ．６、またはそのエチルジエステルではない：
【化６】
2008508291.tif 000491
【請求項２】
Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２ａが、Ｈ、ハロ、アルキル、アジド、シアノ、またはハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＢを有する、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2008508291.tif 000492
【請求項６】
式ＩＣを有する、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2008508291.tif 000493
【請求項７】
式ＩＤを有する、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2008508291.tif 000494
【請求項８】
式ＩＥを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
2008508291.tif 000495
【請求項９】
式ＩＦを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１１】
2008508291.tif 000496
【請求項１０】
式ＩＧを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
2008508291.tif 000497
【請求項１１】
式ＩＨを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１３】
2008508291.tif 000498
【請求項１２】
式ＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１４】
2008508291.tif 000499
ここで：
Ｙ４は、ＮまたはＣ（Ｒ３）である、
化合物。
【請求項１３】
式ＩＪを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１５】
2008508291.tif 000500
【請求項１４】
Ｒ２ａが、ハロ、アルキル、アジド、シアノ、またはハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒｘが、天然に存在するアミノ酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉの一般構造である化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１６】
2008508291.tif 000501
ここで、
Ｂは、Ｂａｓｅである；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｋ）２である；
Ｒ３ｅは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
Ａ６ｋは、−ＣＨ２Ｐ（Ｙｋ）（Ａ５ｋ）（Ｙｋ２Ａ５ｋ）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙｋ）（Ａ５ｋ）（Ａ５ｋ）、または−ＣＨ２Ｐ（Ｙｋ）（Ｙｋ２Ａ５ｋ）（Ｙｋ２Ａ５ｋ）であり、必要に応じて、Ｒｋで置換されている；
Ａ５ｋは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールであり、必要に応じて、Ｒｋで置換されている；
Ｙｋは、ＯまたはＳである；
Ｙｋ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｋ）、またはＳである；そして
各Ｒ２およびＲ２ａは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される；そして
各Ｒｋは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される；但し、式１Ａの化合物は、構造５５６−Ｅ．６、またはそのエチルジエステルではない：
【化１７】
2008508291.tif 000502
【請求項１７】
Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ａが、Ｈ、ハロ、アルキル、アジド、シアノ、またはハロアルキルからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
ａ）Ａ０が、Ａ３である、式１Ａ；
ｂ）Ａ０が、
【化１８】
2008508291.tif 000503
である、式１Ａ；
ｃ）式１Ａであって、ここで：
Ａ０は、
【化１９】
2008508291.tif 000504
である；
そして各Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈである；
ｄ）式１Ａであって、ここで：
Ａ３は、
【化２０】
2008508291.tif 000505
である；
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）である；
各Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈである；
ｅ）式１Ａであって、ここで：
Ａ０は、
【化２１】
2008508291.tif 000506
である；
そして各Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈである、
化合物。
【請求項２０】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２２】
2008508291.tif 000507
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項２１】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２３】
2008508291.tif 000508
【請求項２２】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２４】
2008508291.tif 000509
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項２３】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２５】
2008508291.tif 000510
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項２４】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２６】
2008508291.tif 000511
【請求項２５】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２７】
2008508291.tif 000512
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである；そして
各Ｒ２およびＲ２ａは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２６】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２８】
2008508291.tif 000513
ここで、各Ｒは、別個に、Ｈまたはアルキルである、
化合物。
【請求項２７】
単離または精製された、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
式ＭＢＦ  Ｉの化合物、あるいは、それらのプロドラッグ、溶媒和物、あるいは薬学的に受容可能な塩またはエステル：
【化２９】
2008508291.tif 000514
ここで、
各Ｋ１およびＫ２は、別個に、Ａ５ｋおよび−Ｙｋ２Ａ５ｋからなる群から選択される；
Ｙｋ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｋ）、またはＳである；
Ｂは、Ｂａｓｅである；
Ａ５ｋは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールであり、必要に応じて、Ｒｋで置換されている；そして
Ｒｋは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される；但し、Ｂがアデニンであるとき、Ｋ１およびＫ２の両方は、同時に、−ＯＨまたは−ＯＥｔの両方になることはない、
化合物。
【請求項２９】
Ｂが、２，６−ジアミノプリン、グアニン、アデニン、シトシン、５−フルオロ−シトシン、それらのモノデアザおよびモノアザ類似物からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＭＢＦ  Ｉが、次式である、請求項２８に記載の化合物：
【化３０】
2008508291.tif 000515
【請求項３１】
Ｂが、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾール、およびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｂが、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、および７−デアザグアニンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
表Ｙから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｋ１およびＫ２が、表１００から選択される、請求項２８に記載の化合物：
【化３１】
2008508291.tif 000516
【化３２】
2008508291.tif 000517
【化３３】
2008508291.tif 000518
【化３４】
2008508291.tif 000519
【化３５】
2008508291.tif 000520
ここで、Ａｌａは、Ｌ−アラニンを表わし、Ｐｈｅは、Ｌ−フェニルアラニンを表わし、Ｍｅｔは、Ｌ−メチオニンを表わし、ＡＢＡは、（Ｓ）−２−アミノ酪酸を表わし、Ｐｒｏは、Ｌ−プロリンを表わし、ＣＨＡは、２−アミノ−３−（Ｓ）シクロヘキシルプロピオン酸を表わし、Ｇｌｙは、グリシンを表わす；
Ｋ１またはＫ２アミノ酸カルボキシル基は、エステル欄で示したように、エステル化され、ここで、
ｃＰｅｎｔは、シクロペンタンエステルである；Ｅｔは、エチルエステルであり、３−フラン−４Ｈは、（Ｒ）テトラヒドロフラン−３−イルエステルである；ｃＢｕｔは、シクロブタンエステルである；ｓＢｕ（Ｓ）は、（Ｓ）ｓｅｃブチルエステルである；ｓＢｕ（Ｒ）は、（Ｒ）ｓｅｃブチルエステルである；ｉＢｕは、イソブチルエステルである；ＣＨ２ｃＰｒは、メチルシクロプロパンエステルであり、ｎＢｕは、ｎ−ブチルエステルである；ＣＨ２ｃＢｕは、メチルシクロブタンエステルである；３−ｐｅｎｔは、３−ペンチルエステルである；ｎＰｅｎｔは、ｎペンチルエステルである；ｉＰｒは、イソプロピルエステルであり、ｎＰｒは、ｎプロピルエステルである；アリルは、アリルエステルである；Ｍｅは、メチルエステルである；Ｂｎは、ベンジルエステルである；そして
ここで、括弧内のＡまたはＢは、リンにおける１種の立体異性体を示し、少なくとも極性異性体は、（Ａ）と表示され、さらに極性の異性体は、（Ｂ）と表示されている、
化合物。
【請求項３５】
式Ｂの化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物：
【化３６】
2008508291.tif 000521
ここで：
Ａ３は、以下である：
【化３７】
2008508291.tif 000522
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；そしてＹ２が２個のリン原子と結合するとき、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得る；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式である：
【化３８】
2008508291.tif 000523
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子のアルキルである；
Ｒ２およびＲ２ａは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、あるいは、炭素原子で一緒になるとき、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素の環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子のアルキル、２個〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；ここで、Ａ３は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２ではない、
化合物。
【請求項３６】
ｍ２が、０であり、Ｙ１が、Ｏであり、Ｙ２が、Ｏであり、Ｍ１２ｂおよびＭ１２ａが、１であり、一方のＹ３が、−ＯＲｘであり、ここで、Ｒｘが、Ｗ３であり、そして他方のＹ３が、Ｎ（Ｈ）Ｒｘであり、ここで、Ｒｘが、
【化３９】
2008508291.tif 000524
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒｘの前記末端Ｒｙが、表１００にあるエステルの群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒｘの前記末端Ｒｙが、Ｃ１〜Ｃ８ノルマル、第二級、第三級または環状アルキレン、アルキニレンまたはアルケニレンである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒｘの前記末端Ｒｙが、前記環内に、５個〜６個の環原子と、１個または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子とを含有する複素環である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
式ＸＸを有する、請求項１に記載の化合物：
【化４０】
2008508291.tif 000525
【請求項４１】
式ＸＸＸを有する、請求項１に記載の化合物：
【化４１】
2008508291.tif 000526
【請求項４２】
医薬賦形剤と、請求項１に記載の化合物の抗ウイルス有効量とを含有する、医薬組成物。
【請求項４３】
さらに、第二活性成分を含有する、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物と、１種またはそれ以上の抗ウイルス活性成分とを含有する、配合。
【請求項４５】
前記活性成分の１種またはそれ以上が、表９８から選択される、請求項４４に記載の配合。
【請求項４６】
前記活性成分の１種が、Ｔｒｕｖａｄａ、Ｖｉｒｅａｄ、Ｅｍｔｒｉｖａ、ｄ４Ｔ、Ｓｕｓｔｉｖａ、またはＡｍｐｒｅｎａｖｉｒ抗ウイルス化合物からなる群から選択される、請求項４５に記載の配合。
【請求項４７】
前記活性成分の１種またはそれ以上が、表９９から選択される、請求項４４に記載の配合。
【請求項４８】
前記活性成分の１種が、Ｔｒｕｖａｄａ、Ｖｉｒｅａｄ、Ｅｍｔｒｉｖａ、ｄ４Ｔ、Ｓｕｓｔｉｖａ、またはＡｍｐｒｅｎａｖｉｒ抗ウイルス化合物からなる群から選択される、請求項４７に記載の配合。
【請求項４９】
医学療法で使用するための、請求項４６に記載の配合。
【請求項５０】
医学療法で使用するための、請求項４８に記載の配合。
【請求項５１】
医学療法で使用するための、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
医学療法で使用するための、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
抗レトロウイルスまたは抗ヘパドナウイルス治療で使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
実施例またはスキームに従って、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項５５】
ＨＩＶまたはＨＩＶ関連障害を治療する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
請求項１に記載の化合物を使って、ＨＩＶまたはＨＩＶ関連障害を治療する治療法。
【請求項５７】
ＨＩＶに関連した障害を治療する方法であって、ＨＩＶに感染した個体またはＨＩＶ感染のリスクがある個体に、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５８】
前記化合物が、
【化４２】
2008508291.tif 000527
またはそのエチルジエステルではない、表Ｙの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年７月２７日に出願された仮出願第６０／５９１，８１１号（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、抗ウイルス特性を備えた化合物、さらに特定すると、抗−ＨＩＶ特性を備えた化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＡＩＤＳは、全世界における重大な公衆衛生上の問題である。ＨＩＶウイルスを標的化する薬剤は、広く使用されており、また、有効性を示すものの、耐性株の毒性および発生は、それらの有用性を制限している。ＨＩＶウイルスの存在、非存在または量を決定できるアッセイ方法は、インヒビターの研究におけるだけでなく、ＨＩＶの存在を診断するためにも、実用的な用途がある。
【０００４】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および関連疾患は、世界中の主要な公衆衛生の問題である。レトロウイルスヒト免疫不全ウイルス型１（ＨＩＶ−１）（霊長類レンチウイルスファミリーのメンバーである）（非特許文献１；非特許文献２）は、一般に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子であることが認容されている（非特許文献３）。ＡＩＤＳは、ＨＩＶ−１の反復した複製の結果であり、そして免疫能力の低下、最も顕著には、ＣＤ４＋リンパ球の減少を引き起こす。成熟したウイルスは、１５タンパク質をコード化する一本鎖ＲＮＡゲノムを有する（非特許文献４；非特許文献５）、ＨＩＶ−１は、以下の３つの重要な酵素を含む：（ｉ）プロテアーゼ（Ｐｒｔ）（非特許文献６）；（ｉｉ）逆転写酵素（ＲＴ）（非特許文献７）（レトロウイルスに特有の酵素である）；および（ｉｉｉ）インテグラーゼ（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。プロテアーゼは、ウイルス前駆ポリタンパク質のプロセシングを担い、インテグラーゼは、宿主ＤＮＡ中への二本鎖ＤＮＡ形態のウイルスゲノムの組み込みを担い、そしてＲＴは、ウイルスゲノムの複製における重要な酵素である。ウイルスの複製において、ＲＴは、ＲＮＡ依存性およびＤＮＡポリメラーゼおよびＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼの両方として使用して、一本鎖ＲＮＡゲノムを二重鎖ＤＮＡに変換する。ウイルスでコード化された逆転写酵素（ＲＴ）は、そのウイルスの自然な生殖中における特定の反応を媒介するので、ＨＩＶ  ＲＴの阻害は、ＨＩＶ感染症および関連した疾患を治療するための重要な治療標的である。
【０００５】
いくつかの感染性および非感染性ＨＩＶ単離物に由来の完全ゲノムの配列分析により、このウイルスの構成、および感染種へのその複製および成熟に必須である分子の種類について、かなり明らかとなってきた。このＨＩＶプロテアーゼは、そのウイルスｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌポリペプチドの成熟ビリオンタンパク質へのプロセシングに必須である。非特許文献１１；非特許文献１２。ＨＩＶは、他のレトロウイルスで見られるものと同じｇａｇ／ｐｏｌ／ｅｎｖ機構を示す。非特許文献１３；非特許文献１４；および非特許文献１５を参照のこと。
【０００６】
米国においてＡＩＤＳの治療に認可された薬物には、ＲＴのヌクレオシドインヒビター（非特許文献１６）、プロテアーゼインヒビターおよび非ヌクレオシドＲＴインヒビター（ＮＮＲＴＩ）（非特許文献１７；非特許文献１８）が挙げられる。
【０００７】
ＨＩＶプロテアーゼのインヒビターは、ＨＩＶの診断用アッセイにおいてだけでなく、治療的に投与することにより、感染の確立および進行を制限するのに有用である。ＦＤＡにより認可されたプロテアーゼインヒビターには、以下が挙げられる：
サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標），Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標），Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ，ＥＰ−００４３２６９５およびＥＰ−００４３２６９４）
リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標），Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）
インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）
ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）
アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標），ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
ロピナビル／リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標），Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）
実験的なプロテアーゼインヒビターには、以下が挙げられる：
ホスアンプレナビル（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
チプラナビル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）
アタナザビル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）。
【０００８】
抗−ＨＩＶ治療薬、すなわち、ＨＩＶ耐性の発症に対する増強された活性、改善された経口バイオアベイラビリティ、より強い効力、およびインビボでの有効半減期の延長と共に改善された抗ウイルス特性および薬物動態特性を有する薬剤についての必要性が、存在する。新規なＨＩＶ抗ウイルス剤は、変異体ＨＩＶ株に対して活性であり、異なる耐性プロフィールを有し、より少ない副作用しか有さず、より複雑ではない投与スケジュールを有し、そして経口活性であるべきである。特に、より面倒ではない投与レジメン（例えば、１日１回１錠のピル）についての必要性が存在する。ＨＩＶ  ＲＴを標的とする薬物は、広範に使用され、特に、組み合わせて使用した場合に、有効性を示しているが、毒性および耐性株の発生によって、その有用性が制限されている（非特許文献１９；非特許文献２０）。
【０００９】
ＨＩＶ抗ウイルス剤の併用療法は、定量不能なレベルにまでウイルス複製を長期間抑制することにおいて非常に有効であることが証明されている。また、ＲＴおよび他のＨＩＶインヒビターとの併用療法は、ＨＩＶ複製を抑制することにおいて相乗効果を示している。不幸なことに、多くの患者が、薬物耐性の発生、複雑な投与レジメンを遵守しないこと、薬物動態学的相互作用、毒性、および効力の欠如に起因して、現在、併用療法が失敗している。従って、他のＨＩＶインヒビターと組み合わせて相乗的である新規なＨＩＶ  ＲＴインヒビターが必要である。
【００１０】
細胞および組織を標的とする薬物および他の薬剤の送達を改善することは、多年の間のかなりの研究の焦点であった。細胞中に生理活性分子を（インビボおよびインビトロの両方で）輸送するための有効な方法を開発するための多くの試みがなされてきたが、完全に満足できるものであることを示すものはなかった。その阻害薬物とその細胞内標的との会合を最適化すると同時に、その薬物が、例えば、近隣細胞に、細胞内再分布するのを最小にすることが、しばしば、困難であるかまたは効率的ではない。
【００１１】
患者に現在非経口投与されるほとんどの薬剤は、標的化されておらず、不必要であり、しばしば、望ましくない、身体の細胞および組織へのその薬剤の全身送達をもたらす。これは、有害な薬物副作用をもたらし得、しばしば、投与され得る薬物（例えば、細胞毒性因子および他の抗癌剤または抗ウイルス剤）の用量を制限し得る。比較すると、薬物の経口投与は、一般に、簡便かつ経済的な投与方法として認識されているが、経口投与は、（ａ）細胞障壁および組織障壁（例えば、血液／脳、上皮、細胞膜）を通る薬物の取込みをもたらして、望ましくない全身分布をもたらし得るか、または（ｂ）胃腸管内でのその薬物の一時的滞留のいずれかをもたらし得る。従って、主要な目的は、細胞および組織へと薬剤を特異的に標的化するための方法を開発することである。そのような処置の利益としては、他の細胞および組織（例えば、非感染細胞）へのそのような薬剤の不適切な送達の全身における生理学的影響を回避することが挙げられる。細胞内標的化は、細胞内部での生理活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物によって、達成され得る。
【非特許文献１】ＤｅＣｌｅｒｃｑ  Ｅ、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４年、第７２４巻、ｐ．４３８〜４５６
【非特許文献２】Ｂａｒｒｅ−Ｓｉｎｏｕｓｓｉ  Ｆ、Ｌａｎｃｅｔ、１９９６年、第３４８巻、ｐ．３１〜３５
【非特許文献３】Ｔａｒｒａｇｏら、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９４年、第８巻、ｐ．４９７〜５０３
【非特許文献４】Ｆｒａｎｋｅｌら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、第６７巻、ｐ．１−２５
【非特許文献５】Ｋａｔｚら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４年、第６３巻、ｐ．１３３〜１７３
【非特許文献６】ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｌｍ  Ｋ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６年、第３７７巻、ｐ．７６５〜７７４
【非特許文献７】Ｈｏｔｔｉｇｅｒら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９６年、第３７７巻、ｐ．９７〜１２０
【非特許文献８】Ａｓａｎｔｅら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９９年、第５２巻、ｐ．３５１〜３６９
【非特許文献９】Ｗｌｏｄａｗｅｒ  Ａ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９９年、第５２巻、ｐ．３３５〜３５０
【非特許文献１０】Ｅｓｐｏｓｉｔｏら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９９年、第５１巻、ｐ．３１９〜３３３
【非特許文献１１】Ｌ．Ｒａｔｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、１９８５年、第３１３巻、ｐ．２７７−２８４
【非特許文献１２】Ｌ．Ｈ．ＰｅａｒｌおよびＷ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｎａｔｕｒｅ、１９８７年、第３２９巻、ｐ．３５１
【非特許文献１３】Ｌ．Ｒａｔｎｅｒら、Ｓ．Ｗａｉｎ−Ｈｏｂｓｏｎら、Ｃｅｌｌ、１９８５年、第４０巻、ｐ．９−１７
【非特許文献１４】Ｒ．Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｐｅｓｃａｄｏｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５年、第２２７巻、ｐ．４８４−４９２
【非特許文献１５】Ｍ．Ａ．Ｍｕｅｓｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、１９８５年、第３１３巻、ｐ．４５０−４５８
【非特許文献１６】Ｓｍｉｔｈら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ、１９９４年、第１７巻、ｐ．２２６〜２４３
【非特許文献１７】Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０００年、第４５巻、ｐ．１〜４０
【非特許文献１８】Ｐｏｒｃｈｅ  ＤＪ、Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ、１９９９年、第３４巻、ｐ．９５〜１１２
【非特許文献１９】Ｐａｌｅｌｌａら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９８年、第３３８巻、ｐ．８５３〜８６０
【非特許文献２０】Ｒｉｃｈｍａｎ  Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、第４１０巻、ｐ．９９５〜１００１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、ＨＩＶ活性を備えた新規化合物、すなわち、新規ヒトレトロウイルスＲＴインヒビターを提供する。従って、本発明の化合物は、レトロウイルスＲＴを阻害し得、それゆえ、このウイルスの複製を阻害し得る。それらは、ヒトレトロウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（（ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２の株）またはヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１またはＨＴＬＶ−ＩＩ）（これらは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および／または関連した疾患を引き起こす）に感染した患者を治療するのに有用である。本発明は、新規ホスホネートＨＩＶ  ＲＴインヒビター化合物、公知の認可された実験的プロテアーゼインヒビターのホスホネート類似物を含む。本発明の化合物は、必要に応じて、以下で示す細胞蓄積を提供する。
【００１３】
本発明は、一般に、細胞内部における治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明は、さらに特定すると、ＨＩＶに感染した細胞において、ホスホネート含有分子の高濃度に到達することに関する。細胞内標的化は、細胞内部における生物活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物により、達成され得る。このような有効な標的化は、種々の治療処方および手順に利用可能であり得る。
【００１４】
本発明の組成物は、少なくとも１個のホスホネート基を有する新規ＲＴ化合物を含有する。本発明は、少なくとも１個のホスホネート基を備えた全ての公知の認可された実験的プロテアーゼインヒビターを包含する。
【００１５】
１局面では、本発明は、それらの鏡像異性体を含めた式１Ａの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を包含する：
【００１６】
【化４３】
2008508291.tif 000002
ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＡ３である；
Ａ１は、
【００１７】
【化４４】
2008508291.tif 000003
である；
Ａ２は、
【００１８】
【化４５】
2008508291.tif 000004
である；
Ａ３は、以下である：
【００１９】
【化４６】
2008508291.tif 000005
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｙ３、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｙ３は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）Ｍ２、Ｓ、またはＣ（Ｒ２）２である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式である：
【００２０】
【化４７】
2008508291.tif 000006
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子のアルキルである；
Ｒ２およびＲ２ａは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、あるいは、炭素原子で一緒になるとき、２個のＲ２基は、３員〜８員の環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、またはＲ３ｅであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｒ３ｅ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、（＝Ｙ１）である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｅは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子のアルキル、２個〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニルである；
Ｒ５は、ＨまたはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
但し、式１Ａの化合物は、構造５５６−Ｅ．６、
【００２１】
【化４８】
2008508291.tif 000007
またはそのエチルジエステルではない。
【００２２】
【化４９】
2008508291.tif 000008
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（代表的な実施態様の詳細な説明）
さて、本発明の特定の実施態様を詳細に言及するが、それらの例は、添付の記載、構造および式で説明されている。本発明は、列挙した請求の実施態様に関連して記述されているものの、それらは、本発明をこれらの実施態様に限定するとは解釈されないことが分かる。逆に、本発明は、全ての代替物、改良および同等物を含むと解釈され、これらは、実施態様で規定した本発明の範囲内に含まれ得る。
【００２４】
（定義）
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有すると解釈される：
商品名を使用するとき、出願人は、別個に、その商品名の製品および該商品名の製品の活性医薬成分を含むことを意図している。
【００２５】
「Ｂａｓｅ」とは、ヌクレオシドおよびヌクレオチド領域における技術用語である。それは、しばしば、「Ｂ」と略される。本発明の状況では、「Ｂａｓｅ」または「Ｂ」とは、当業者に公知であるか当該技術分野で教示される少なくとも１種の塩基を意味するが、これらに限定されない。代表的な定義である以下の１）〜１０）は、例示である。好ましい「Ｂａｓｅ」または「Ｂ」には、プリンが挙げられ、さらに好ましくは、以下の１）〜１０）のプリンが挙げられる。さらにより好ましくは、「Ｂａｓｅ」または「Ｂ」は、以下の４）〜１０）のプリンを意味する。最も好ましくは、「Ｂａｓｅ」または「Ｂ」は、以下の１０）を意味する。
【００２６】
本発明の実施態様では、ＢａｓｅまたはＢは、以下の構造（１）を有する基である：
【００２７】
【化５０】
2008508291.tif 000009
ここで、
Ｒ２ｃは、ハロ、ＮＨ２、Ｒ２ｂまたはＨである；
Ｒ２ｂは、−（Ｒ９）ｍ１（Ｘ）ｍ４（Ｒ９）ｍ２（Ｘ）ｍ５（Ｒ９）ｍ３（Ｎ（Ｒ２ｃ）２）ｎである；
Ｘは、別個に、ＯまたはＳである；
Ｍ１〜ｍ３は、別個に、０〜１である；
Ｍ４〜ｍ５は、別個に、０〜１である；
ｎは、０〜２である；
Ｒ９は、別個に、非置換Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ１５アラルキル、Ｃ６〜Ｃ１５ヘテロアラルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリールまたはＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは該基は、必要に応じて、１個〜３個のハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｒ１０またはＮ３で置換されている；
Ｒ１０は、別個に、以下からなる群から選択される：
Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ１５アラルキル、Ｃ６〜Ｃ１５ヘテロアラルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９およびＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、
必要に応じて、Ｎ（Ｒ１０）２の両方のＲ１０は、Ｎと一緒に結合して、飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ６複素環を形成し、この複素環は、１個または２個のＮヘテロ原子および必要に応じて、追加ＯまたはＳヘテロ原子を含有し、
および１個〜３個のハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロアルキル、ＣＮまたはＮ３で置換された前述のＲ１０基；そして
Ｚは、ＮまたはＣ（Ｒ３）であるが、但し、その複素環核は、２個以下のＺだけ、プリンから変わる。
【００２８】
式（１）基のアルキル基、アルキニル基およびアルケニル基は、ノルマル、第二級、第三級または環状である。
【００２９】
通常、ｎは、１であり、ｍ１は、０または１であり、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２ｂは、Ｈであり、ｍ２〜ｍ５は、全て、０である；１個または２個のＲ１０基は、Ｈではない；Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特に、シクロプロピルを含めて）である；そして１個のＲ１０は、Ｈである。もし、Ｚが、５位置および／または７位置において、Ｃ（Ｒ３）であるなら、Ｒ３は、ハロ、通常、フルオロである。
【００３０】
本発明の化合物は、それらが、ポリメラーゼ遺伝子における抵抗性突然変異を持つＨＩＶ、特に、テノホビル、ＦＴＣおよび他の定着した抗−ＨＩＶ剤に対して耐性があるＨＩＶに対して有効に作用する性能に注目すべきである。
【００３１】
１）Ｂは、複素環アミン塩基である。
【００３２】
本明細書では、「複素環アミン塩基」とは、１個またはそれ以上の窒素を含む単環式、二環式または多環式の環系として、定義されている。例えば、Ｂには、核酸、ヌクレオチドおよびヌクレオシド、ならびにそれらの類似物で見られる天然に存在する複素環が挙げられる。
【００３３】
２）Ｂは、以下からなる群から選択される：
【００３４】
【化５１】
2008508291.tif 000010
ここで：
Ｕ、ＧおよびＪは、それぞれ別個に、ＣＨまたはＮである；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＴ１１Ｔ１１、Ｃ−ＣＳＮＴ１１Ｔ１１、Ｃ−ＣＯＯＴ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃｌ〜４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、またはＣ−（イミダゾール−２−イル）である；ここで、アルキルは、非置換であるか、あめるいは１個〜３個の基で置換されており、この基は、別個に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシから選択される；
Ｅは、ＮまたはＣＴ５である；
Ｗは、ＯまたはＳである；
Ｔ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＣＦ３、またはハロゲンである；
Ｔ２は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＦ３である；
Ｔ３は、Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、またはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノである；
Ｔ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、または（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチルである；
Ｔ５は、別個に、ＨまたはＣ１〜６アルキルである；そして
Ｔ６は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、またはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノである；
３）Ｂは、以下から選択される：
【００３５】
【化５２】
2008508291.tif 000011
ここで：
Ｔ１０は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴ１７、ＳＨ、ＳＴ１７、ＮＨ２、またはＮＨＴ１８である；
Ｔ１１は、Ｎ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、ＣＴ１９、ＣＳＴ１９、またはＣＯＴ１９である；
Ｔ１２は、ＮまたはＣＨである；
Ｔ１３は、Ｎ、ＣＨ、ＣＣＮ、ＣＣＦ３、ＣＣ≡ＣＨまたはＣＣ（Ｏ）ＮＨ２である；
Ｔ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＣ３  Ｈ７、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ＮＨ（Ｃ３Ｈ７）またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である；
Ｔ１５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＣ３Ｈ７、ＯＴ１７、ＮＨ２、またはＮＨＴ１８である；そして
Ｔ１６は、Ｏ、ＳまたはＳｅである。
【００３６】
Ｔ１７は、Ｃ１〜６アルキル（ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、およびＣ３Ｈ７を含めて）である；
Ｔ１８は、Ｃ１〜６アルキル（ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、およびＣ３Ｈ７を含めて）である；
Ｔ１９は、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜９アルケニル、Ｃ２〜９アルキニル  またはＣ７〜９アリール−アルキルであり、非置換、あるいは、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されている（ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＢｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ３Ｈ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣ≡ＣＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｈ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ≡ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ３Ｈ７を含めて）；
４）Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、またはピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンである；
５）Ｂは、
ヒポキサンチン、
イノシン、
チミン、
ウラシル、
キサンチン、
２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンまたはキサンチンの８−アザ誘導体；
アデニン、グアニン、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンまたはキサンチンの７−デアザ−８−アザ誘導体；
２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンまたはキサンチンの１−デアザ誘導体；
２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンまたはキサンチンの７−デアザ誘導体；
２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンまたはキサンチンの３−デアザ誘導体；
６−アザシトシン；
５−フルオロシトシン；
５−クロロシトシン；
５−ヨードシトシン；
５−ブロモシトシン；
５−メチルシトシン；
５−ブロモビニルウラシル；
５−フルオロウラシル；
５−クロロウラシル；
５−ヨードウラシル；
５−ブロモウラシル；
５−トリフルオロメチルウラシル；
５−メトキシメチルウラシル；
５−エチニルウラシル；または
５−プロピニルウラシルである。
【００３７】
６）Ｂは、グアニル、３−デアザグアニル、１−デアザグアニル、８−アザグアニル、７−デアザグアニル、アデニル、３−デアザアデニル、１−ｄｅｚａｚアデニル、８−アザアデニル、７−デアザアデニル、２，６−ジアミノプリニル、２−アミノプリニル、６−クロロ−２−アミノプリニル  ６−チオ−２−アミノプリニル、シトシニル、５−ハロシトシニル、または５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）シトシニルである。
【００３８】
７）Ｂは、
【００３９】
【化５３】
2008508291.tif 000012
であり、ここで、Ｔ７およびＴ８は、それぞれ別個に、ＯまたはＳであり、そしてＴ９は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【００４０】
８）Ｂは、チミン、アデニン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−アルキルウラシル、グアニン、シトシン、５−ハロシトシン、５−アルキルシトシン、または２，６−ジアミノプリンである。
【００４１】
９）Ｂは、グアニン、シトシン、ウラシル、またはチミンである。
【００４２】
１０）Ｂは、アデニンである。
【００４３】
「バイオアベイラビリティー」とは、薬学的に活性な薬剤を身体に導入した後、その薬剤が標的組織に利用可能となる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティーを高めると、所定用量以上に対して、この薬学的に活性な薬剤の多くが標的組織部位に利用可能となるので、患者のより効率的かつ効果的な治療ができるようになる。
【００４４】
「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）ヘテロ原子に二重結合しており、３）ヘテロ原子に単結合しており、そして４）他のヘテロ原子に単結合しており、ここで、各ヘテロ原子は、同一または異なり得る）を含有する分子内の官能基または部分を含む。「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語はまた、上記リンと同じ酸化状態のリンを含有する官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。例えば、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン酸、リン酸モノエステル、リン酸ジエステル、ホスホンアミデートおよびホスホンチオエート官能基を含む。本発明の特定の１実施態様では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素に単結合しており、そして４）他の酸素に単結合している）を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。本発明の他の特定の１実施態様では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素または窒素に単結合しており、そして４）他の酸素または窒素に単結合している）を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物がこのような特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。
【００４５】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、薬剤物質（すなわち、活性成分）を生じる任意の化合物を意味する。プロドラッグは、それゆえ、治療活性化合物の共有結合的に変性した類似物または潜在形態である。
【００４６】
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性インヒビター化合物から分離する不安定な官能基を意味する。（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬剤それ自体を含み得る。
【００４７】
代表的なプロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒおよびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲが挙げられ、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグ計画として使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８号、第５６６３１５９号および第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜にわたってホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高める使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い変種であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の配合の化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。代表的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）-ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）-ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００４８】
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解を受けやすくあり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂を受けやすくあり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。
【００４９】
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似物は、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用により、このフェノール性化合物を生じる得、これは、順に、ベンジルＣ−Ｏ結合で開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する（Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬剤の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または他のチオール基と組み合わされて、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２５  ４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６，３１２，６６２号）。
【００５０】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽または変質する化合物の部分を意味する。保護／脱保護のための化学保護基および戦略は、当該技術分野で周知である。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望化学反応の有効性を助け、例えば、順序付け計画した様式で化学結合を作製し切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および通例の分析手段で測定できる他の特性）を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体、生物学的に活性または不活性であり得る。
【００５１】
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した（ある場合には、最適化した）特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解またはキレート化合物形成に対する抵抗）を示し得る。この役割では、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の他の機能には、親薬剤をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬剤が放出されることがある。活性プロドラッグが親プロドラッグよりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬剤よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボで、いずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
【００５２】
本発明の化合物のいずれかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。
【００５３】
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
【００５４】
「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
【００５５】
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
【００５６】
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
【００５７】
「アルキレン」とは、Ｃ１〜Ｃ１８炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
【００５８】
「アルケニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ１８炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
【００５９】
「アルキニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ１８炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
【００６０】
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。
【００６２】
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に非水素置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
【００６３】
本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる：Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｔ）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６。本発明の特定の１実施態様では、「複素環」は、本明細書中で定義した炭素環を含み、ここで、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている。
【００６４】
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる：ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
【００６５】
【化５４】
2008508291.tif 000013
限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位置、ピリダジンの３、４、５または６位置、ピリミジンの２、４、５または６位置、ピラジンの２、３、５または６位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位置、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位置、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位置、アジリジンの２または３位置、アゼチジンの２、３または４位置、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位置、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位置で結合される。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【００６６】
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位置、イソインドールまたはイソインドリンの２位置、モルホリンの４位置、カルバゾールまたはβ−カルボリンの９位置で結合されている。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００６７】
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子、二環として７個〜１２個の炭素原子および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
【００６８】
「リンカー」または「リンク」とは、共有結合または原子鎖または基（これは、ホスホネート基または薬剤に共有結合する）を含む化学部分を意味する。リンカーには、置換基Ａ１およびＡ３の部分が挙げられ、これには、例えば、以下の繰り返し単位部分が挙げられる：アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標））；および二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含めて）。
【００６９】
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
【００７０】
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００７１】
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
【００７２】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２種の立体異性体を意味する。
【００７３】
「治療」または「治療する」との用語は、疾患または病気に関する範囲まで、疾患または病気が発生するのを予防すること、疾患または病気を阻止すること、疾患または病気をなくすこと、および／または疾患または病気の１つまたはそれ以上の症状を緩和することを含む。
【００７４】
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に生じる得る。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
【００７５】
（保護基）
本発明に関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
【００７６】
一般的に公知で使用されている保護基が利用可能であり、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）中にて、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、および化学保護基「ＰＲＴ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＲＴ基は、もし、その化合物が複数のＰＲＴで置換されるなら、同じである必要はなく、一般、同じではない。一般に、ＰＲＴは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基、チオ基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
【００７７】
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
【００７８】
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学開裂反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ  １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。
【００７９】
（エーテルおよびエステル保護基）
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホンチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）イオウエステル形成基（例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート）。
【００８０】
本発明の化合物の任意のホスホネート部分は、プロドラッグ部分であり得るかあり得ず、すなわち、それらは、加水分解開裂または酵素開裂または変性を受け得るか受け得ない。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル（ここでも、そのアルキル基は、２個またはそれ以上の炭素である）は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。
【００８１】
ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的な多様なプロドラッグが記述されており（Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１１２−１４７（１９９７））、これらは、本発明の範囲内に含まれる。代表的なホスホネートエステル形成基は、以下の式を有する下部構造Ａ３におけるフェニル炭素環である：
【００８２】
【化５５】
2008508291.tif 000014
ここで、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり得る；ｍ１は、１、２、３、４、５、６、７または８であり、そして該フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。また、Ｙ１がＯである実施態様では、乳酸エステルが形成され、Ｙ１がＮ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）２である場合、ホスホンアミデートエステルが得られる。
【００８３】
そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基（例えば、限定ではなく例として、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それにより、−ＣＯ２Ｒｘが得られ、ここで、Ｒｘには、例えば、ＷＯ９５／０７９２０で列挙したエステル基が挙げられる。
【００８４】
保護基の例には、以下が挙げられる：
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２−および４−イミダゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、３−、４−および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル、１−、２−、３−および４−ピリジニル、および１−、２−、４−および５−ピリミジニルが挙げられる；
以下で置換されたＣ３〜Ｃ１２複素環またはアリール：ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル。このような基には、２−、３−および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−メトキシフェニル、２−、３−および４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−および４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−および４−ハロフェニル（２−、３−および４−フルオロフェニル、および２−、３−および４−クロロフェニルを含めて）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含めて）、２−、３−および４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルを含めて））、２−、３−および４−シアノフェニル、２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルを含めて））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル、２−、３−および４−エチルサリチルフェニルを含めて）、２−、３−および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含めて）］、２，２’−シヒドロキシビフェニル、２−、３−および４−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
【００８５】
【化５６】
2008508291.tif 000015
【００８６】
【化５７】
2008508291.tif 000016
；２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；および置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルを含めて）であって、これは、そのアリール部分において、３個〜５個のハロゲン原子または１個〜２個の以下から選択される原子または基で置換されている：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含めて）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）；−ＣＨ２ＣＣｌ３を含めて）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含めて）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル；アルコキシエチル［Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含めて）］；置換アルキルであって、これは、アリールについて上で示した基のいずれか、特に、ＯＨまたは１個〜３個のハロ原子で置換されている（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含めて）；
【００８７】
【化５８】
2008508291.tif 000017
；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−、ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
５個または６個の炭素単糖類、二糖類またはオリゴ糖類（３個〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に生じる飽和または不飽和Ｃ６〜２６、Ｃ６〜１８またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトイル酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、その親化合物のアシルに結合している；
リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している；
フタリジル（これは、Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１の図１で示されている）；
環状カーボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）であって、ここで、Ｒｄは、Ｒ１、Ｒ４またはアリールである）；および
【００８８】
【化５９】
2008508291.tif 000018
本発明の化合物の水酸基は、必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４で開示されたＩＩＩ基、ＩＶ基またはＶ基の１個で置換されているか、またはイソプロピルで置換されている。
【００８９】
表Ａは、保護基エステル部分（これは、例えば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合できる）の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に直接結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることにより、合成される。保護する化合物がホスホネートであるとき、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合、対応するアミン）を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または他の活性化ホスホネート）と反応させることにより、合成される。
【００９０】
【化６０】
2008508291.tif 000019
＃−キラル中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ化合物である。
【００９１】
本明細書中で使用するのに適当な他のエステルは、ＥＰ特許第６３２０４８号で記述されている。
【００９２】
保護基はまた、「二重結合」形成プロ官能性（例えば、以下のもの）を含有する：−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【００９３】
【化６１】
2008508291.tif 000020
−ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、または構造−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）または−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）（（ＣＯ）Ｒ３８）のアルキル−またはアリール−アシルオキシアルキル基（これらは、その酸性基の酸素に結合している）であって、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基である（米国特許第４９６８７８８を参照）。しばしば、Ｒ３７およびＲ３８は、嵩張った基（例えば、分枝アルキル、オルト−置換アリール、メタ−置換アリール、またはそれらの組合せ（１個〜６個の炭素原子を有するノルマル、第二級、イソおよび第三級アルキルを含めて））である。一例には、ピバロイルメチル基がある。このような有用な保護基の例には、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体があり、これらには、（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【００９４】
【化６２】
2008508291.tif 000021
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【００９５】
いくつかの実施態様では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の実施態様では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適当なヒドロキシルまたはアミノ含有官能基の残基は、ＷＯ９５／０７９２０で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールは、特に重要である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。
【００９６】
酸官能基を保護するのに典型的なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、この’９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒとして）で規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−および／またはアルキルエステルカルボキシ−置換アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル））は、特に重要である。
【００９７】
この保護酸性基は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、この酸基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換および非置換アリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解開裂でき、遊離の酸が得られる。
【００９８】
その酸性ヒドロキシルの１個またはそれ以上は、保護される。もし、１個より多い酸性基を保護するなら、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一または異なり得るか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
【００９９】
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルおよびアルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル（スルホン酸エステルおよびカーボネートを含めて）が挙げられる。例えば：
エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルエチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））；
カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジジチオカーボネート）；
開裂を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブチロメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；雑多なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカーバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）；および
スルホネート（サルフェート、スルホン酸メチル（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
【０１００】
典型的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基が保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８〜１４２ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カーボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
【０１０１】
さらに典型的には、１，２−ジオール保護基には、表Ｂで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよび酢酸アリールが挙げられる。
【０１０２】
【化６３】
2008508291.tif 000022
ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０３】
（アミノ保護基）
他のセットの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる：
カーバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチル、ジフェニルメチル）；
開裂を助ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボニル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解開裂できる基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
雑多なカーバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカーバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、ヨードボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｌ−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
開裂を助けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ、（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
【０１０４】
さらに典型的には、保護アミノ基には、カーバメート、アミジンおよびアミド、さらにより典型的には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある：
【０１０５】
【化６４】
2008508291.tif 000023
例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｊ．ら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０−４８６を参照。
【０１０６】
（アミノ酸およびポリペプチド保護基および抱合体）
本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはＲ５であり、そしてＲ１６は、以下で定義されている。
【０１０７】
Ｒ１６は、低級アルキルまたは低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、これは、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはリン酸アルキルが挙げられる。Ｒ１６はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１６＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１６は、一般に、天然に生じるアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２）の側鎖である。Ｒ１６には、また、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
【０１０８】
保護基の他のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され（すなわち、カップリングされ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２のようにアミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）のように、ホスホンアミデートを形成し得る、
一般に、アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００  ＭＷ未満の程度の低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）で検出できる。適当なアミノ酸には、典型的には、アルファアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換アルファ炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−またはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
【０１０９】
天然に生じるアミノ酸残基には、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）で自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に生じるアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸（例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン）もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ著、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照。
【０１１０】
保護基は、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、必要に応じて、本発明の化合物における置換基Ａ１、Ａ２またはＡ３のＲ３にて置換されている。これらの抱合体は、一般に、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、抱合体は、Ｒ３とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、親分子にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ｒ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノまたはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノまたはカルボキシル基は、この親官能基に結合され、すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのには使用されない（これらの基は、以下でさらに記述するように、これらの抱合体の合成中に保護される必要があり得るものの）。
【０１１１】
アミノ酸またはカルボキシ含有ポリペプチドの側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ｒ１により遮断されるか、Ｒ５とエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ｒ１で遮断されるか、またはＲ５で置換される。
【０１１２】
側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド抱合体から容易に形成される。
【０１１３】
アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのＤ、Ｌ、メソ、スレオまたはエリスロ（適当なとき）ラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、（それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）、加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
【０１１４】
その残基がＲｘまたはＲｙで表わされる適当なアミノ酸の例には、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、、γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（典型的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、
α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、β−、γ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテル）；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸を含めて）；フェニルアラニン類似物および誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル、２，４，６−トリメチル、２−エトキシ−５−ニトロ、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類似物および誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含めて）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含めて）；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて）。
【０１１５】
ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低級ポリペプチド（約１５００〜５０００  ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）だけでなく、免疫原（例えば、ＫＬＨ、または免疫応答を高めることが望まれる任意の種類の抗体またはタンパク質）が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。
【０１１６】
ポリペプチドアミダーゼは、そのポリペプチド（もし、それを投与する動物において、免疫原ではないなら）または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して、抗体を高める際に、免疫原として有用である。
【０１１７】
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性である必要はあり得ないが、最終生成物抱合体は、このような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。
【０１１８】
本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド溶解酵素は、周知であり、特に、カルボキシペプチダーゼが挙げられる。Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化するカルボキシペプチダーゼは、特定のＣ末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素および一般的なその基質要件は、周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する）が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。Ｗ１がホスホネートである請求の範囲において、このペプチドが適切なペプチド溶解酵素によって切断されて、近位のアミノ酸残基のカルボキシルが残って、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断されると予想される。
【０１１９】
適切なジペプチヂジル基（その１文字コードにより示される）は、ＡＡ、ＡＲ、ＡＮ、ＡＤ、ＡＣ、ＡＥ、ＡＱ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＬ、ＡＫ、ＡＭ、ＡＦ、ＡＰ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＷ、ＡＹ、ＡＶ、ＲＡ、ＲＲ、ＲＮ、ＲＤ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＱ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＬ、ＲＫ、ＲＭ、ＲＦ、ＲＰ、ＲＳ、ＲＴ、ＲＷ、ＲＹ、ＲＶ、ＮＡ、ＮＲ、ＮＮ、ＮＤ、ＮＣ、ＮＥ、ＮＱ、ＮＧ、ＮＨ、ＮＩ、ＮＬ、ＮＫ、ＮＭ、ＮＦ、ＮＰ、ＮＳ、ＮＴ、ＮＷ、ＮＹ、ＮＶ、ＤＡ、ＤＲ、ＤＮ、ＤＤ、ＤＣ、ＤＥ、ＤＱ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＬ、ＤＫ、ＤＭ、ＤＦ、ＤＰ、ＤＳ、ＤＴ、ＤＷ、ＤＹ、ＤＶ、ＣＡ、ＣＲ、ＣＮ、ＣＤ、ＣＣ、ＣＥ、ＣＱ、ＣＧ、ＣＨ、ＣＩ、ＣＬ、ＣＫ、ＣＭ、ＣＦ、ＣＰ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＷ、ＣＹ、ＣＶ、ＥＡ、ＥＲ、ＥＮ、ＥＤ、ＥＣ、ＥＥ、ＥＱ、ＥＧ、ＥＨ、ＥＩ、ＥＬ、ＥＫ、ＥＭ、ＥＦ、ＥＰ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＷ、ＥＹ、ＥＶ、ＱＡ、ＱＲ、ＱＮ、ＱＤ、ＱＣ、ＱＥ、ＱＱ、ＱＧ、ＱＨ、ＱＩ、ＱＬ、ＱＫ、ＱＭ、ＱＦ、ＱＰ、ＱＳ、ＱＴ、ＱＷ、ＱＹ、ＱＶ、ＧＡ、ＧＲ、ＧＮ、ＧＤ、ＧＣ、ＧＥ、ＧＱ、ＧＧ、ＧＨ、ＧＩ、ＧＬ、ＧＫ、ＧＭ、ＧＦ、ＧＰ、ＧＳ、ＧＴ、ＧＷ、ＧＹ、ＧＶ、ＨＡ、ＨＲ、ＨＮ、ＨＤ、ＨＣ、ＨＥ、ＨＱ、ＨＧ、ＨＨ、ＨＩ、ＨＬ、ＨＫ、ＨＭ、ＨＦ、ＨＰ、ＨＳ、ＨＴ、ＨＷ、ＨＹ、ＨＶ、ＩＡ、ＩＲ、ＩＮ、ＩＤ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＱ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＩ、ＩＬ、ＩＫ、ＩＭ、ＩＦ、ＩＰ、ＩＳ、ＩＴ、ＩＷ、ＩＹ、ＩＶ、ＬＡ、ＬＲ、ＬＮ、ＬＤ、ＬＣ、ＬＥ、ＬＱ、ＬＧ、ＬＨ、ＬＩ、ＬＬ、ＬＫ、ＬＭ、ＬＦ、ＬＰ、ＬＳ、ＬＴ、ＬＷ、ＬＹ、ＬＶ、ＫＡ、ＫＲ、ＫＮ、ＫＤ、ＫＣ、ＫＥ、ＫＱ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＫ、ＫＭ、ＫＦ、ＫＰ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＷ、ＫＹ、ＫＶ、ＭＡ、ＭＲ、ＭＮ、ＭＤ、ＭＣ、ＭＥ、ＭＱ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、ＭＬ、ＭＫ、ＭＭ、ＭＦ、ＭＰ、ＭＳ、ＭＴ、ＭＷ、ＭＹ、ＭＶ、ＦＡ、ＦＲ、ＦＮ、ＦＤ、ＦＣ、ＦＥ、ＦＱ、ＦＧ、ＦＨ、ＦＩ、ＦＬ、ＦＫ、ＦＭ、ＦＦ、ＦＰ、ＦＳ、ＦＴ、ＦＷ、ＦＹ、ＦＶ、ＰＡ、ＰＲ、ＰＮ、ＰＤ、ＰＣ、ＰＥ、ＰＱ、ＰＧ、ＰＨ、ＰＩ、ＰＬ、ＰＫ、ＰＭ、ＰＦ、ＰＰ、ＰＳ、ＰＴ、ＰＷ、ＰＹ、ＰＶ、ＳＡ、ＳＲ、ＳＮ、ＳＤ、ＳＣ、ＳＥ、ＳＱ、ＳＧ、ＳＨ、ＳＩ、ＳＬ、ＳＫ、ＳＭ、ＳＦ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＴ、ＳＷ、ＳＹ、ＳＶ、ＴＡ、ＴＲ、ＴＮ、ＴＤ、ＴＣ、ＴＥ、ＴＱ、ＴＧ、ＴＨ、ＴＩ、ＴＬ、ＴＫ、ＴＭ、ＴＦ、ＴＰ、ＴＳ、ＴＴ、ＴＷ、ＴＹ、ＴＶ、ＷＡ、ＷＲ、ＷＮ、ＷＤ、ＷＣ、ＷＥ、ＷＱ、ＷＧ、ＷＨ、ＷＩ、ＷＬ、ＷＫ、ＷＭ、ＷＦ、ＷＰ、ＷＳ、ＷＴ、ＷＷ、ＷＹ、ＷＶ、ＹＡ、ＹＲ、ＹＮ、ＹＤ、ＹＣ、ＹＥ、ＹＱ、ＹＧ、ＹＨ、ＹＩ、ＹＬ、ＹＫ、ＹＭ、ＹＦ、ＹＰ、ＹＳ、ＹＴ、ＹＷ、ＹＹ、ＹＶ、ＶＡ、ＶＲ、ＶＮ、ＶＤ、ＶＣ、ＶＥ、ＶＱ、ＶＧ、ＶＨ、ＶＩ、ＶＬ、ＶＫ、ＶＭ、ＶＦ、ＶＰ、ＶＳ、ＶＴ、ＶＷ、ＶＹおよびＶＶがある。
【０１２０】
トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護されるべきである場合、配列−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（Ｘ４は、任意のアミノ酸残基であり、Ｘ５は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）が、管腔カルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するＸ４を生じ、この遊離カルボキシルを有するＸ４は、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予期される。Ｘ５のカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルを用いてエステル化される。
【０１２１】
ジペプチド種またはトリペプチド種は、既知の輸送特性、および／または腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響し得るペプチダーゼに対する感受性に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。従って、輸送コンピテントペプチドは、そのアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。Ｄ型の１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドもまた、ペプチド輸送と適合し、そして本発明のアミデート化合物で利用できる。Ｄ型のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ）による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を減少するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡについての質の悪い基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼについての質の悪い基質であり、遊離カルボキシル末端の最後から２番目のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰについての質の悪い基質である。同様の考慮事項がまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性または比較的感受性のいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのような乏しくしか切断されないポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質への結合のために有用である。
【０１２２】
（発明の特定の実施態様）
ラジカル、置換基および範囲を記述している特定の値だけでなく、本明細書中で記述した本発明の特定の実施態様は、例としてのみ提示されている；それらは、規定した他の値または規定範囲内の他の値を排除するものではない。
【０１２３】
本発明の特定の１実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１２４】
【化６５】
2008508291.tif 000024
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１２５】
【化６６】
2008508291.tif 000025
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１２６】
【化６７】
2008508291.tif 000026
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１２７】
【化６８】
2008508291.tif 000027
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１２８】
【化６９】
2008508291.tif 000028
そして、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。Ｍ１２ａの特定の値は、１である。
【０１２９】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１３０】
【化７０】
2008508291.tif 000029
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１３１】
【化７１】
2008508291.tif 000030
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１３２】
【化７２】
2008508291.tif 000031
ここで：Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
【０１３３】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１３４】
【化７３】
2008508291.tif 000032
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１３５】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１３６】
【化７４】
2008508291.tif 000033
ここで：Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
【０１３７】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１３８】
【化７５】
2008508291.tif 000034
そして、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
【０１３９】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０１４０】
【化７６】
2008508291.tif 000035
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１４１】
本発明の特定の実施態様では、Ａ２は、次式である：
【０１４２】
【化７７】
2008508291.tif 000036
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ２は、次式である：
【０１４３】
【化７８】
2008508291.tif 000037
本発明の別の特定の実施態様では、Ｍ１２ｂは、１である。
【０１４４】
本発明の別の特定の実施態様では、Ｍ１２ｂは、０であり、Ｙ２は、結合であり、そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０１４５】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ２は、次式である：
【０１４６】
【化７９】
2008508291.tif 000038
ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０１４７】
本発明の別の特定の実施態様では、Ｍ１２ａは、１である。
【０１４８】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される。
【０１４９】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ２は、次式である：
【０１５０】
【化８０】
2008508291.tif 000039
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ２は、次式である：
【０１５１】
【化８１】
2008508291.tif 000040
本発明の別の特定の実施態様では、Ｍ１２ｂは、１である。
【０１５２】
本発明の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１５３】
【化８２】
2008508291.tif 000041
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１５４】
【化８３】
2008508291.tif 000042
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１５５】
【化８４】
2008508291.tif 000043
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
【０１５６】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１５７】
【化８５】
2008508291.tif 000044
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０１５８】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１５９】
【化８６】
2008508291.tif 000045
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１６０】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１６１】
【化８７】
2008508291.tif 000046
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１６２】
本発明の別の特定の実施態様では、Ｍ１２ｄは、１である。
【０１６３】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１６４】
【化８８】
2008508291.tif 000047
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１６５】
【化８９】
2008508291.tif 000048
本発明の別の特定の実施態様では、Ｗ５は、炭素環である。
【０１６６】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１６７】
【化９０】
2008508291.tif 000049
本発明の別の特定の実施態様では、Ｗ５は、フェニルである。
【０１６８】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１６９】
【化９１】
2008508291.tif 000050
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１７０】
【化９２】
2008508291.tif 000051
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０１７１】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１７２】
【化９３】
2008508291.tif 000052
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１７３】
本発明の別の特定の実施態様では、Ｒ１は、Ｈである。
【０１７４】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１７５】
【化９４】
2008508291.tif 000053
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０１７６】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１７７】
【化９５】
2008508291.tif 000054
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１７８】
【化９６】
2008508291.tif 000055
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１７９】
【化９７】
2008508291.tif 000056
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１８０】
【化９８】
2008508291.tif 000057
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１８１】
【化９９】
2008508291.tif 000058
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０１８２】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１８３】
【化１００】
2008508291.tif 000059
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０１８４】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１８５】
【化１０１】
2008508291.tif 000060
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１８６】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１８７】
【化１０２】
2008508291.tif 000061
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１８８】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１８９】
【化１０３】
2008508291.tif 000062
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０１９０】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１９１】
【化１０４】
2008508291.tif 000063
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１９２】
【化１０５】
2008508291.tif 000064
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１９３】
【化１０６】
2008508291.tif 000065
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０１９４】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１９５】
【化１０７】
2008508291.tif 000066
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０１９６】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１９７】
【化１０８】
2008508291.tif 000067
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１９８】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０１９９】
【化１０９】
2008508291.tif 000068
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２００】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０２０１】
【化１１０】
2008508291.tif 000069
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０２０２】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０２０３】
【化１１１】
2008508291.tif 000070
ここで：Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２０４】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０２０５】
【化１１２】
2008508291.tif 000071
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０２０６】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０２０７】
【化１１３】
2008508291.tif 000072
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０２０８】
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０２０９】
【化１１４】
2008508291.tif 000073
本発明の別の特定の実施態様では、Ａ０は、次式である：
【０２１０】
【化１１５】
2008508291.tif 000074
ここで、各Ｒは、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２１１】
本発明の別の特定の実施態様では、Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
【０２１２】
【化１１６】
2008508291.tif 000075
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
ここで、Ｒ３は、本明細書中で定義したとおりである。
【０２１３】
本発明の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０２１４】
【化１１７】
2008508291.tif 000076
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２１５】
本発明の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０２１６】
【化１１８】
2008508291.tif 000077
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である。
【０２１７】
本発明の別の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０２１８】
【化１１９】
2008508291.tif 000078
本発明の別の特定の実施態様では、Ｒｙは、水素または１個〜１０個の炭素を有するアルキルである。
【０２１９】
本発明の別の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０２２０】
【化１２０】
2008508291.tif 000079
本発明の別の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０２２１】
【化１２１】
2008508291.tif 000080
本発明の別の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０２２２】
【化１２２】
2008508291.tif 000081
本発明の別の特定の実施態様では、Ｙ１は、ＯまたはＳである。
【０２２３】
本発明の別の特定の実施態様では、Ｙ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２２４】
本発明の特定の１実施態様では、Ｒｘは、次式の基である：
【０２２５】
【化１２３】
2008508291.tif 000082
ここで：
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄおよびｍ１ｅは、別個に、０または１である；
ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｒｙは、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
ここで、Ｗ３、Ｒ２、Ｙ１およびＹ２は、本明細書中で定義したとおりである；
但し：
もし、ｍ１ａ、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０なら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１ｄが０であり、ｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｂと、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１個とは、０である；
もし、ｍ１ａが０であり、そしてｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂは、０である；
もし、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａが０ではないなら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも２個は、０である；
もし、ｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃの少なくとも１個は、０である；そして
もし、ｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１個は、０である。
【０２２６】
本発明の化合物では、Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。Ｗ５は、飽和環、不飽和環または芳香環であり得、これは、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む。Ｗ５は、３個〜１０個の環原子（例えば、３個〜７個の環原子）を有し得る。これらのＷ５環は、３個の環原子を含有するとき、飽和であり、４個の環原子を含有するとき、飽和またはモノ不飽和であり、５個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和またはジ不飽和であり、そして６個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和、ジ不飽和または芳香族である。
【０２２７】
Ｗ５複素環は、３個〜７個の環メンバー（２個〜６個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する単環または７個〜１０個の環メンバー（４個〜９個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する二環であり得る。Ｗ５複素環単環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有し得る；または５個または６個の環原子（３個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有し得る。Ｗ５複素環二環は、７個〜１０個の環原子（６個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））を有する（これらは、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として、配列される）；または９個〜１０個の環原子（８個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））を有する（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、配列される）。このＷ５複素環は、安定な共有結合により、炭素、窒素、イオウまたは他の原子を介して、Ｙ２に結合され得る。
【０２２８】
Ｗ５複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ５には、また、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２２９】
【化１２４】
2008508291.tif 000083
Ｗ５炭素環および複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。例えば、置換Ｗ５炭素環には、以下が挙げられる：
【０２３０】
【化１２５】
2008508291.tif 000084
【０２３１】
【化１２６】
2008508291.tif 000085
置換フェニル炭素環の例には、以下が挙げられる：
【０２３２】
【化１２７】
2008508291.tif 000086
（連結基およびリンカー）
本発明は、直接（例えば、共有結合を介して）または連結基（すなわち、リンカー）を介して、いずれかで、必要に応じて、１個またはそれ以上のホスホネート基に連結されたＨＩＶ阻害化合物を含有する抱合体を提供する。このリンカーの性質は、このホスホネート含有化合物が治療薬として機能する性能を妨害しないという条件で、重要ではない。このホスホネートまたはリンカーは、この化合物の水素または他の部分を除去してホスホネートまたはリンカーの結合のための開放原子価を提供することにより、その化合物上の任意の実行可能な位置で、この化合物（例えば、式Ａの化合物）に連結できる。
【０２３３】
本発明の１実施態様では、この連結基またはリンカー（これは、「Ｌ」と表わすことができる）は、本明細書中で記述したＡ０、Ａ１、Ａ２またはＷ３基の全部または一部を含むことができる。
【０２３４】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、約２０ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する。
【０２３５】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、約５オングストローム〜約３００オングストロームの長さを有する。
【０２３６】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、ＤＲＵＧとＰ（＝Ｙ１）残基とを、約５オングストローム〜約２００オングストローム（これらを含めて）の長さだけ分離する。
【０２３７】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、二価の分枝または非分枝飽和または不飽和炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖は、２個〜２５個の炭素原子を有し、ここで、該炭素原子の１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）は、必要に応じて、（−Ｏ−）で置き換えられ、ここで、該鎖は、必要に応じて、炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の置換基で置換されており、該置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシから選択される。
【０２３８】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、式Ｗ−Ａであり、ここで、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたはそれらの組合せであり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接結合である；ここで、各Ｒは、別個に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２３９】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、ペプチドから形成された二価ラジカルである。
【０２４０】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、アミノ酸から形成された二価ラジカルである。
【０２４１】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リジンまたはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンから形成された二価ラジカルである。
【０２４２】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、約１と約１０の間である；そしてＷは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または直接結合である；ここで、各Ｒは、別個に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２４３】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。
【０２４４】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、該リンカーの炭素原子を介して、前記ホスホネート基に結合される。
【０２４５】
（細胞内標的化）
本発明の化合物の必要に応じて取り込まれたホスホネート基は、それらが望ましい所望部位（すなわち、細胞内部）に到達した後に、インビボで段階式に切断し得る。細胞内部の一作用機構は、負に荷電した「固定（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体を提供するための（例えば、エステラーゼによる）最初の切断を包含し得る。従って、本発明の化合物においてグループ化される末端エステルの切断は、負に荷電した「固定」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。
【０２４６】
細胞内部を通過した後、このホスホネートまたはプロドラッグ化合物の細胞内酵素切断または改変は、「捕捉」機構による切断された化合物または改変された化合物の細胞内蓄積を生じ得る。その後、切断された化合物または改変された化合物は、その化合物がホスホネートプロドラッグとして侵入する速度と比較してその細胞からその切断された化合物または改変された化合物が抜け得る速度を減少させる、電荷、極性、または他の物理的特性の有意な変化によって、その細胞中に「固定」され得る。治療効果が達成される他の機構もまた、作動可能であり得る。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を含む酵素活性化機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
前述のことから、本発明に従って、多くの異なる薬剤が誘導体化できることが明らかである。多数のこのような薬剤は、本明細書中で具体的に言及されている。しかしながら、本発明に従って誘導体化するための薬剤の系統およびそれらの特定のメンバーの論述は、単に例示であり、網羅的であるとは解釈されないことが理解できるはずである。
【０２４８】
（ＨＩＶ阻害化合物）
本発明の化合物には、ＨＩＶ阻害活性を有するものが挙げられる。本発明の化合物は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のホスホネート基（これらは、プロドラッグ部分であり得る）を備えている。
【０２４９】
「ＨＩＶ阻害化合物」との用語には、ＨＩＶを抑制する化合物が挙げられる。
【０２５０】
典型的には、本発明の化合物は、約４００ａｍｕ〜約１０，０００ａｍｕの分子量を有する；本発明の特定の実施態様では、化合物は、約５０００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約２５００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約１０００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約８００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量を有する；そして本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量および約４００ａｍｕより高い分子量を有する。
【０２５１】
本発明の化合物はまた、典型的には、約５未満のｌｏｇＤ（極性）を有する。１実施態様では、本発明は、約４未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施態様では、本発明は、約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施態様では、本発明は、約−５より高いｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施態様では、本発明は、約−３より高いｌｏｇＤを有する化合物を提供する；そして他の実施態様では、本発明は、約０より高く約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する。
【０２５２】
本発明の化合物内で選択した置換基は、再帰的な程度まで存在している。この文脈において、「再帰置換基」とは、ある置換基がそれ自体の他の場合を記載し得ることを意味する。このような置換基は再帰的な性質があるために、理論的には、任意の所定の実施態様において、多数が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含有する。Ｒｙは、Ｒ２であり得、これは、順に、Ｒ３であり得る。もし、Ｒ３がＲ３ｃであるように選択されるなら、Ｒｘの第二の場合が選択できる。医化学の当業者は、このような置換基の全数が目的化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性には、限定ではなく例として、物理的特性（例えば、分子量、溶解度またはｌｏｇＰ）、適用特性（例えば、目的の標的に対する活性）および実用特性（例えば、合成し易さ）が挙げられる。
【０２５３】
限定ではなく例として、特定の実施態様では、Ｗ３、ＲｙおよびＲ３は、全て、再帰置換基である。典型的には、これらの各々は、別個に、所定実施態様において、２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回または０回存在し得る。さらに典型的には、これらの各々は、別個に、所定実施態様において、１２回またはそれより少ない回数で存在し得る。さらに典型的には、所定実施態様において、Ｗ３は、０回〜８回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜１０回存在する。よりさらに典型的には、所定実施態様において、Ｗ３は、０回〜６回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜８回存在する。
【０２５４】
再帰置換基は、本発明の意図した局面である。医化学の当業者は、このような置換基の万能性を理解している。本発明の実施態様において再帰置換基が存在している程度まで、その全数は、上で示したようにして、決定される。
【０２５５】
本明細書中で記述した化合物を１個より多い同じ指定基（例えば、「Ｒ１」または「Ｒ６ａ」）で置換するときはいつでも、それらの基は、同一または異なり得る、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。波線は、隣接している基、部分または原子への共有結合の部位を示す。
【０２５６】
本発明の１実施態様では、この化合物は、単離され精製された状態である。一般に、「単離され精製された」との用語は、その化合物が実質的に生体物質（例えば、滅駅、組織、細胞など）を含まないことを意味する。本発明の特定の１実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約５０重量％含まないことを意味する；他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約７５重量％含まないことを意味する；他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約９０重量％含まないことを意味する；他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約９８重量％含まないことを意味する；他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約９９重量％含まないことを意味する。他の特定の実施態様では、本発明は、合成的に調製された（例えば、半ビボ）本発明の化合物または抱合体を提供する。
【０２５７】
（細胞蓄積）
１つの実施態様において、本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）において蓄積し得る化合物を提供する。ＰＢＭＣとは、丸いリンパ球および単球を有する血球をいう。生理学的に、ＰＢＭＣは、感染に対する機構の重要な成分である。ＰＢＭＣは、標準的な密度勾配遠心分離により、正常な健常ドナーのヘパリン処理された全血または軟膜から単離され得、界面から収集され得、洗浄（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水）され得、そして凍結培地中にて保存され得る。ＰＢＭＣは、マルチウェルプレートで培養され得る。培養の種々の時点にて、上清が評価のために取り出されるか、または細胞が収集および分析されるかのいずれかであり得る（Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．ら（２００３）Ｂｌｏｏｄ  １０２（７）：２５３２−２５４０）。本実施態様の化合物はさらに、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを含有し得る。より代表的には、このホスホネートまたはホスホネートプロドラッグは、本明細書中に記載のＡ３構造を有し得る。
【０２５８】
代表的に、本発明の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さない化合物のアナログと比較した場合、ヒトＰＢＭＣにおいて、その化合物またはその化合物の細胞内代謝物の改善された細胞内半減期を示す。代表的に、半減期は、少なくとも約５０％、より代表的には少なくとも５０％〜１００％の範囲で、なおより代表的には少なくとも約１００％、より代表的には約１００％よりもなお大きく、改善される。
【０２５９】
本発明の１つの実施態様において、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さない化合物のアナログと比較した場合、ヒトＰＢＭＣにおける上記化合物の代謝物の細胞内半減期が改善される。そのような実施態様において、その代謝物は、細胞内で生成、例えば、ヒトＰＢＭＣ内で生成し得る。その代謝物は、ヒトＰＢＭＣ内のホスホネートプロドラッグ切断の産物であり得る。そのホスホネートプロドラッグは切断され得、生理学的なｐＨにて、少なくとも１つの陰電荷を有する代謝物を形成し得る。この必要に応じてホスホネートを含有するホスホネートプロドラッグは、ヒトＰＢＭＣ内で酵素学的に切断され得、Ｐ−ＯＨ形態の少なくとも１つの活性水素原子を有するホスホネートを形成し得る。
【０２６０】
（立体異性体）
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素またはリン原子）を有し得る。それゆえ、本発明の化合物には、全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めて）が挙げられる。それに加えて、本発明の化合物には、任意のまたは全ての非対称キラル原子で、強化または分割鏡像異性体が挙げられる。言い換えれば、それらの描写から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方だけでなく、単離または合成した個々の光学異性体（これらは、それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオマーバートナーを実質的に含まない）は、全て、本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知技術（例えば、光学活性補助剤（例えば、酸または塩基）を使って形成されたジアステレオマー塩の分離に続いて、それらの光学活性物質に戻す変換）により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大ていの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により、合成される。
【０２６１】
本発明の化合物はまた、ある場合には、互変異性体として存在できる。１個だけの非局在化共鳴構造が描写され得るものの、このような形状の全ては、本発明の範囲内であると考慮される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に存在でき、それらの可能な全ての互変異性体形状は、本発明の範囲内である。
【０２６２】
（塩および水和物）
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩（特に、薬学的に受容可能な非毒性塩（これは、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含有する））を含有する。このような塩には、適当なカチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン）と酸アニオン部分（典型的には、カルボン酸）とを配合することにより誘導したものが挙げられる。一価塩は、もし、水溶性塩が望ましいなら、好ましい。
【０２６３】
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより、調製される。このようにして調製される金属塩の例には、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩がある。溶解性が低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることにより、溶解性が高い塩の溶液から沈殿され得る。
【０２６４】
それに加えて、塩基中心（典型的には、アミン）または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。
【０２６５】
また、その親化合物と１種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸）が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基基または酸基を備えた側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
【０２６６】
（ＨＩＶを阻害する方法）
本発明の他の局面は、ＨＩＶの活性を阻害する方法に関し、該方法は、ＨＩＶを含むことが疑われた検体を、本発明の組成物と接触させる工程を包含する。
【０２６７】
本発明の組成物は、ＨＩＶのインヒビターとして、このようなインヒビター用の中間体として作用し得るか、または下記のような他の有用性を有し得る。これらのインヒビターは、一般に、肝臓の表面上または空洞内の位置に結合する。肝臓で結合する組成物は、異なる可逆性の程度で、結合し得る。実質的に非可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。一旦、標識されると、実質的に非可逆的に結合する組成物は。ＨＩＶの検出用のプローブとして、有用である。従って、本発明は、ＨＩＶを含むことが疑われた検体でＮＳ３を検出する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する：ＨＩＶを含むことが疑われた検体を、標識に結合した本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程；および該標識の活性に対する該検体の効果を観察する工程。適当な標識は、診断分野で周知であり、これらには、遊離ラジカル、蛍光体、放射性同位体、酵素、化学発光基および色原体が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基（例えば、ヒドロキシルまたはアミノ）を使用して、通常の様式で、標識される。
【０２６８】
本発明に関連して、ＨＩＶを含むことが疑われた検体には、天然または人工の物質（例えば、生物有機体；組織または細胞培養物；生体試料（例えば、生体材料試料（例えば、血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）））；実験室試料；食物、水または空気試料；生体製品試料（例えば、組織抽出液（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞））などが挙げられる。典型的には、この検体は、ＨＩＶを含むことが疑われている。検体は、水および有機溶媒−水混合物を含めた任意の媒体中にて、含有され得る。検体には、生物有機体（例えば、ヒト）および人工物質（例えば、細胞培養物）が挙げられる。
【０２６９】
本発明の処理工程は、本発明の組成物を上記検体に加える工程を包含するか、または該組成物の前駆体を該検体に加える工程を包含する。この添加工程は、上記の任意の投与方法を包含する。
【０２７０】
もし望ましいなら、この組成物を適用した後のＨＩＶの活性は、ＨＩＶ活性を検出する直接方法および間接方法を含めた任意の方法により、観察できる。ＨＩＶ活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法は、全ても考慮される。典型的には、上記スクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、他の任意の方法（例えば、生物有機体の生理学的特性の観察）もまた、適用できる。
【０２７１】
多くの生物体は、ＨＩＶを含む。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＩＶ活性化に関連した病態を治療または予防する際に有用である。
【０２７２】
しかしながら、ＨＩＶを阻害できる化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結果は、細胞培養アッセイと相関し得ないことに留意すべきである。それゆえ、細胞ベースのアッセイは、主なスクリーニング手段であるはずである。
【０２７３】
（ＨＩＶインヒビター用のスクリーン）
本発明の組成物は、酵素活性を評価する通常の技術のいずれかにより、ＨＩＶに対する阻害活性についてスクリーンされる。本発明に関連して、典型的には、組成物は、まず、インビトロでのＨＩＶの阻害についてスクリーンされ、そして阻害活性を示す組成物は、次いで、インビボでの活性についてスクリーンされる。約５×１０−６Ｍ未満、典型的には、約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは、約５×１０−８Ｍ未満ののインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物は、インビトロで使用するのに好ましい。
【０２７４】
有用なインビトロスクリーンは、詳細に記述されいる。
【０２７５】
（医薬品製剤）
本発明の化合物は、担体および賦形剤（これには、通常の慣行に従って、選択される）で処方される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０２７６】
これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品製剤として提示することは、好まれ得る。本発明の製剤（これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用される）は、１種またはそれ以上の受容可能な担体および必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも１種の活性成分（これは、上で定義した）を含有する。これらの担体は、その製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。
【０２７７】
これらの製剤には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見られる。このような方法は、その活性成分を担体（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
【０２７８】
経口投与に適当な本発明の製剤は、別個の単位（例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または錠剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
【０２７９】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分および適当な担体（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりとまたは制御して放出するように処方される。
【０２８０】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与には、これらの製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量％（０．１重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６重量％、０．７重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量％の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
【０２８１】
もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含めて）およびそれらの混合物））が挙げられ得る。これらの局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
【０２８２】
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤（これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている）を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０２８３】
本発明の製剤で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２８４】
この製剤に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基得るキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／または液状パラフィンまたは他の鉱油）は、使用される。
【０２８５】
本発明の医薬処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて、他の治療剤と共に、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する。この活性剤を含有する医薬処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形状であり得る。例えば、経口用途に使用するとき、錠剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途用の組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い処方物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。これらの錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術（マイクロカプセル化を含めて）により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはワックスと共に、使用され得る。
【０２８６】
経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
【０２８７】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、例えば、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【０２８８】
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤を、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
【０２８９】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０２９０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に生じるゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。この乳濁液はまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物また、緩和薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。
【０２９１】
本発明の医薬組成物はまた、無菌の注射可能処方物（例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液）の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、調合され得る。この無菌の注射可能処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る適切な賦形剤および溶媒のうちには、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用され得る。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた、同様に使用され得る。
【０２９２】
単回投薬量を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与向けの時間放出処方物は、約１〜１０００ｍｇの活性物質（これは、適切な好都合な量のキャリア物質（これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合した）を含有し得る。この医薬組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製できる。例えば、静脈注入向けの水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０２９３】
目に投与するのに適切な処方物には、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分の水性溶媒）に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、０．５〜２０重量％、有利には、０．５〜１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、存在している。
【０２９４】
口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。
【０２９５】
直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。
【０２９６】
肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（０．１ミクロンと５００ミクロンの間の範囲でミクロン数を増加させた粒径（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなど）を含めて）の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、ＨＩＶ活性に関連した病態の治療または予防で従来使用されていた化合物）と共に、送達され得る。
【０２９７】
膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
【０２９８】
非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする）；および水性および非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
【０２９９】
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。
【０３００】
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。
【０３０１】
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。
【０３０２】
獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
【０３０３】
本発明の化合物はまた、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、活性成分の徐放を提供するのに処方される。従って、本発明はまた、徐放用に処方された１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【０３０４】
活性成分の有効用量は、少なくとも、治療する病気の性質、毒性、その化合物を予防的（低用量）に使用するかどうか、送達方法、および医薬処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想できる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
【０３０５】
（投与経路）
本発明の１種またはそれ以上の化合物（本明細書中では、活性成分と呼んでいる）は、治療する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含めて）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
【０３０６】
（併用療法）
本発明の化合物は、上で示した感染または病態を治療または予防するために、他の治療薬と併用され得る。このような他の治療薬の例には、ウイルス、寄生虫または最近の感染または関連した病態、あるいは腫瘍または関連した病態を治療または予防するのに有効な薬剤が挙げられ、これらには、以下が挙げられる：３’−アジド−３’チミジン（ジドブジン、ＡＺＴ）、２’デオキシ−３’−チアシチジン（ラミブジン）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロアデノシン（Ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）、カルボビル（炭素環式２’，３’ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドログアノシン）、３’アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン、５−フルオロチミジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）、２−クロロデオキシアデノシン、２−デオキシコホルマイシン、５フルオロウラシル、５−フルオロウリジン、５−フルオロ−２’デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン、６−アザウリジン、５−フルオロオロチン酸、メトトレキセート、トリアセチルウリジン、１−（２’デオキシ−２’−フルオロ−１−β−アラビノシル）−５−ヨードシチジン（ＦＩＡＣ）、テトラヒドロ−イミダゾ（４，５，１−ｊｋ）−（１、４）−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（ＴＩＢＯ）、２’−ノル−環状ＧＭＰ、６−メトキシプリンアラビノシド（アラ−Ｍ）、６−メトキシプリンアラビノシド  ２’−Ｏ−吉草酸塩、シトシンアラビノシド（アラ−Ｃ）、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（例えば、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）および２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ））、非環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧ、ＰＭＰＡ、ＰＭＰＤＡＰ、ＦＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＤＡＰ、（２Ｒ，５Ｒ）−９−テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルアデニン、（２Ｒ，５Ｒ）−１−テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルチミン）、他の抗ウイルス薬（リバビリン（アデニンアラビノシド）、２−チオ−６−アザウリジン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、オーリントリカルボン酸、３−デアザネオプラノシン（ｄｅａｚａｎｅｏｐｌａｎｏｃｉｎ）、ネオプラノシン（ｎｅｏｐｌａｎｏｃｉｎ）、リマンチジン（ｒｉｍａｎｔｉｄｉｎｅ）、アダマンチン（ａｄａｍａｎｔｉｎｅ）およびフォスカーネット（ホスホノギ酸三ナトリウム）を含む）、抗菌薬（殺菌性フルオロキノロン（シプロフロキサシン、ペフロキサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）など）、アミノグリコシド殺菌性抗生物質（ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンなど）、β−ラクタマーゼインヒビター（セファロスポリン、ペニシリンなど）を含む）、他の抗菌薬（テトラサイクリン、イソニアジド、リファンピン、セフォペラゾン、クライスロマイシン（ｃｌａｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）およびアジスロマイシンを含む）、抗寄生虫薬または抗真菌薬（ペンタミジン（１，５−ビス（４’−アミノフェノキシ）ペンタン）、９−デアザ−イノシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、キナピラミン、キニーネ、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アムホテリシンＢ、５−フルオロシトシン、クロトリマゾール、ヘキサデシルホスホコリン（ｈｅｘａｄｅｃｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）およびニスタチンを含む）、腎排泄インヒビター（例えば、プロベネシド）、ヌクレオシド輸送インヒビター（例えば、ジピリダモール、ジラゼプおよびニトロベンジルチオイノシン）、免疫調節物質（例えば、ＦＫ５０６、シクロスポリン、チモシンα−１）、サイトカイン（ＴＮＦおよびＴＧＦ−βを含む）、インターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γを含む）、インターロイキン（多様なインターロイキン類を含む）、マクロファージ／顆粒球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦを含む）、サイトカインアンタゴニスト（抗−ＴＮＦ抗体、抗−インターロイキン抗体、可溶性インターロイキン受容体を含む）、プロテインキナーゼＣインヒビターなど。
【０３０７】
それに加えて、表９８および表９９で開示されたＨＩＶ向けの治療薬は、本発明の化合物と併用され得る。例えば、表９８は、代表的なＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬を開示しており、そして表９９は、対応する米国特許番号と共に、代表的なＨＩＶ抗ウイルス薬を開示している。
【０３０８】
【化１２８】
2008508291.tif 000087
【０３０９】
【化１２９】
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【０３１０】
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【０３１１】
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【０３２８】
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【０３３０】
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【０３３１】
【化１５２】
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【０３３２】
【化１５３】
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【０３３３】
【化１５４−１】
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【０３３４】
【化１５４−２】
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表９９−代表的なＨＩＶ抗ウイルス薬および特許番号
Ｚｉａｇｅｎ  （硫酸アバカビル（Ａｂａｃａｖｉｒ  ｓｕｌｆａｔｅ），  米国特許第５，０３４，３９４号）
Ｅｐｚｉｃｏｍ  （硫酸アバカビル／ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ），  米国特許第５，０３４，３９４号）
Ｈｅｐｓｅｒａ  （アデホビルジピボキシル（Ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ），  米国特許第４，７２４，２３３号）
Ａｇｅｎｅｒａｓｅ  （アンプレナビル（Ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ），  米国特許第５，６４６，１８０号）
Ｒｅｙａｔａｚ  （硫酸アタザナビル（Ａｔａｚａｎａｖｉｒ  ｓｕｌｆａｔｅ），  米国特許第５，８４９，９１１号）
Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ  （メシル酸デラビルジン（Ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ  ｍｅｓｉｌａｔｅ），  米国特許第５，５６３，１４２号）
Ｈｉｖｉｄ  （ジデオキシシチジン（Ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ）；ザルシタビン（Ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ），  米国特許第５，０２８，５９５号）
Ｖｉｄｅｘ  （ジデオキシイノシン（Ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ）；  ジダノシン（Ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ），  米国特許第４，８６１，７５９号）
Ｓｕｓｔｉｖａ  （エファビレンツ（Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ），  米国特許第５，５１９，０２１号）
Ｅｍｔｒｉｖａ  （エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ），  米国特許第６，６４２，２４５号）
Ｌｅｘｉｖａ  （ホスアンプレナビルカルシウム（Ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ  ｃａｌｃｉｕｍ），  米国特許第６，４３６，９８９号）
Ｖｉｒｕｄｉｎ；  Ｔｒｉａｐｔｅｎ；  Ｆｏｓｃａｖｉｒ  （ホスカルネットナトリウム（Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ  ｓｏｄｉｕｍ），  米国特許第６，４７６，００９号）
Ｃｒｉｘｉｖａｎ  （硫酸インジナビル（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ  ｓｕｌｆａｔｅ），  米国特許第５，４１３，９９９号）
Ｅｐｉｖｉｒ  （ラミブジン，  米国特許第５  ０４７，４０７号）
Ｃｏｍｂｉｖｉｒ  （ラミブジン／ジドブジン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ），  米国特許第４，７２４，２３２号）
Ａｌｕｖｉｒａｎ  （ロピナビル（Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ））
Ｋａｌｅｔｒａ  （ロピナビル／リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ），  米国特許第５，５４１，２０６号）
Ｖｉｒａｃｅｐｔ  （メシル酸ネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ  ｍｅｓｉｌａｔｅ），  米国特許第，４８４，９２６号）
Ｖｉｒａｍｕｎｅ  （ネビラピン（Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ），  米国特許第５，３６６，９７２号）
Ｎｏｒｖｉｒ  （リトナビル，  米国特許第５，５４１，２０６号）
Ｉｎｖｉｒａｓｅ；  Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ  （メシル酸サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ  ｍｅｓｉｌａｔｅ），  米国特許第５，１９６，４３８号）
Ｚｅｒｉｔ     （スタビジン（Ｓｔａｖｕｄｉｎｅ），  米国特許第４，９７８，６５５号）
Ｔｒｕｖａｄａ  （フマル酸テノホビルジソプロキシル（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）／エムトリシタビン，  米国特許第５，２１０，０８５号）
Ａｐｔｉｖｕｓ  （チプラナビル（Ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ））      
Ｒｅｔｒｏｖｉｒ  （ジドブジン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）；  アジドチミジン（Ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ），  米国特許第４，７２４，２３２号）。
【０３３５】
（本発明の化合物の代謝物）
本明細書中で記述した化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内である。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより高い用量）で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される（他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される）ので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身のＨＩＶ阻害活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
【０３３６】
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、３７℃で１時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注目せよ。本発明のホスホネートプロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬剤に実質的に加水分解される。
【０３３７】
（本発明の化合物を製造する代表的な方法）
本発明はまた、本発明の組成物を製造する多くの方法に関する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。しかしながら、これらの公知技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。
【０３３８】
本発明の組成物を調製する多数の代表的な方法は、以下で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、そして適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。
【０３３９】
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
【０３４０】
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
【０３４１】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
【０３４２】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
【０３４３】
（スキームおよび実施例）
これらの代表的な方法の一般的な局面は、以下および実施例で記述する。以下のプロセスの生成物の各々は、引き続いたプロセスでそれを使用する前に、必要に応じて、分離、単離および／または精製される。
【０３４４】
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
【０３４５】
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
【０３４６】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
【０３４７】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
【０３４８】
「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、化学合成操作に関連して使用するとき、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。例えば、「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
【０３４９】
上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
【０３５０】
代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
【０３５１】
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０３５２】
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
【０３５３】
立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。
【０３５４】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
【０３５５】
あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下にて、キラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。
【０３５６】
（実施例一般セクション）
本発明の化合物を調製する多数の代表的な方法は、本明細書中、例えば、以下の実施例で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物を調製するための中間体として、使用できる。例えば、本発明の種々のホスホネート化合物の相互変換を以下で説明する。
【０３５７】
（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−ＬＩＮＫ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）およびＲ−ＬＩＮＫ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の相互変換）
以下のスキーム３２〜３８では、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２（ここで、Ｒ１基は、同一または異なり得る）のホスホネートエステルの調製を描写する。ホスホネートエステルまたはその前駆体に結合したＲ１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキームＳ３２で図示している。スキーム３２のＲ基は、本発明の化合物またはそれらの前駆体にいずれかにおいて、下部構造（すなわち、薬剤「足場」）を表わし、そこに、置換基であるリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合している。ホスホネート相互変換を行う合成経路の間にて、Ｒ内の特定の官能基は、保護され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ１の性質、およびホスホネート基が結合される基質の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。
【０３５８】
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製される。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、その場で生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。
【０３５９】
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７：６３３１）により、その遊離酸から調製され得、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６０】
ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフレートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。他の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上述の方法はまた、そのＷ５基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。
【０３６１】
ホスホネートジエステルＳ３２．１の対応するホスホネートモノエステルＳ３２．２への変換（スキーム３２、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物Ｓ３２．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステルＳ３２．２への変換は、エステルＳ３２．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：３２２４  １９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ１がアルケニルであるモノエステルＳ３２．２に変換できる。
【０３６２】
ホスホネートジエステルＳ３２．１またはホスホネートモノエステルＳ３２．２の対応するホスホン酸Ｓ３２．３（スキーム３２、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，（１９７９）で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸Ｓ３２．３に変換できる。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸Ｓ３２．３に変換できる。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。
【０３６３】
ホスホネートモノエステルＳ３２．２のホスホネートジエステルＳ３２．１への変換（スキーム３２、反応４）（ここで、新たに導入したＲ１基は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルである）は、カップリング剤の存在下にて、基質Ｓ３２．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。典型的には、第二ホスホネートエステル基は、最初に導入されたホスホネートエステル基とは異なり、すなわち、Ｒ１に続いてＲ２が導入され、ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルであり（スキーム３２、反応４ａ）、それにより、Ｓ３２．２は、Ｓ３２．１ａに変換される。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．１のジエステルＳ３２．２への変換は、上記のように、光延反応を使用することにより、行われる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、ホスホネートジエステルＳ３２．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１は、アルケニルまたはアリールアルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換される。第一段階では、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステルＳ３２．１が得られる。
【０３６４】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  Ｓ３２．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキーム３２、反応５）に変換できる。ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る：Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ  ５６６３１５９。
【０３６５】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２  Ｓ３２．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  Ｓ３２．１（スキーム３２、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、フェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリール（例えば、フェニル）である）に変換できる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステルＳ３２．１が得られる。
【０３６６】
（スキーム３２）
【０３６７】
【化１５５】
2008508291.tif 000114
（ホスホネートカーバメートの調製）
ホスホン酸エステルは、カーバメート連鎖を含有し得る。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆおよびＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記述されている。そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ  ２００２／０１０３３７８  Ａ１  ａｎｄ  Ｈａｊｉｍａ，ＵＳ  ６０１８０４９の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
【０３６８】
スキーム３３は、このカーバメート連鎖を合成する種々の方法を図示している。スキーム３３で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、アルコールＳ３３．１は、本明細書中で記述したようにして、活性化誘導体Ｓ３３．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体Ｓ３３．２は、アミンＳ３３．３と反応されて、カーバメート生成物Ｓ３３．４が得られる。スキーム３３の例１〜７は、この一般的な反応を行う方法を描写している。例８〜１０は、カーバメートを調製する代替的な反応を図示している。
【０３６９】
スキーム３３、例１は、アルコールＳ３３．５のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＳ３３．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０℃で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記述されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメートＳ３３．６が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分Ｓ３３．３と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物Ｓ３３．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記述されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミンＳ３３．３と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。
【０３７０】
スキーム３３、例２は、クロロホルメート化合物Ｓ３３．６とイミダゾールとの反応でイミダゾリジドＳ３３．８を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリジド生成物は、アミンＳ３３．３と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。このイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０℃で、実行され、このカーバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記述されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。
【０３７１】
スキーム３３、例３は、クロロホルメートＳ３３．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステルＳ３３．１０を得ることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム３３で示された化合物Ｓ３３．１９〜Ｓ３３．２４および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０またはペンタクロロフェノールＳ３３．２１であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記述されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネートＳ３３．１０が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノールＳ３３．２２または２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３である類似の反応は、Ｓｙｎ．，１９８６，３０３，ａｎｄ  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記述されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行される。
【０３７２】
スキーム３３、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾールＳ３３．８を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＳ３３．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾールＳ３３．１１と反応されて、中間体Ｓ３３．８を調製する。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾールＳ３３．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記述されているように、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。
【０３７３】
スキーム３３、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾールＳ３３．１３によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライドＳ３３．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物Ｓ３３．１３が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４で記述されているように、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４で記述されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０℃で、行われる。
【０３７４】
スキーム３３、例６は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ  Ｓ３３．１４は、アルコールＳ３３．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニルＳ３３．１５が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。試薬Ｓ３３．１５がヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記述されている；試薬Ｓ３３．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記述されている；試薬Ｓ３３．１５が２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記述されている；試薬Ｓ３３．１５が４−ニトロフェノールＳ３３．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記述されている。等モル量のアルコールＲＯＨとカーボネートＳ３３．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。
【０３７５】
スキーム３３、例７は、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキルＳ３３．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記述されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。
【０３７６】
スキーム３３、例８は、アルコールＲＯＨとアミンＳ３３．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメートＳ３３．７が得られる。
【０３７７】
スキーム３３、例９は、アルコールＲＯＨ  とイソシアネートＳ３３．１８との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中にて、混ぜ合わせされて、カーバメートＳ３３．７が得られる。
【０３７８】
スキーム３３、例１０は、アルコールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメートＳ３３．７が得られる。
【０３７９】
（カーバメートの調製）
（一般的な反応）
【０３８０】
【化１５６】
2008508291.tif 000115
【０３８１】
【化１５７】
2008508291.tif 000116
（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。１群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
【０３８２】
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、いずれかにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。
【０３８３】
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：６６３で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。
【０３８４】
あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９８７）５２：２７９２で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（２００１）４２：８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５で記述されている。
【０３８５】
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：３８４２で記述されている）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（これらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９：４９５８で記述されている）、ジフェニルホスホリルアジド（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）４９：１１５８で記述されている）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１０１３で記述されている）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（これは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９９６）３７：３９９７で記述されている）、２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（これは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５，１４，８７１で記述されている）、およびクロロリン酸ジフェニル（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５で記述されている）が挙げられる。
【０３８６】
ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，ｏｒ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている。
【０３８７】
ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１で記述されている。
【０３８８】
スキーム３４〜３７は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート（スキーム３４）、ホスホロアミデート（スキーム３５）、ホスホネートモノエステル（スキーム３６）およびホスホネートジエステル（スキーム３７）への変換を図示している。スキーム３８は、ゲミ−ジアルキルアミノホスホネート試薬の合成を図示している。
【０３８９】
スキーム３４は、ホスホネートジエステルＳ３４．１をホスホロビスアミデートＳ３４．５に変換する種々の方法を図示している。ジエステルＳ３４．１（これは、先に記述したようにして、調製した）は、モノエステルＳ３４．２またはホスホン酸Ｓ３４．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステルＳ３４．２は、アミノエステルＳ３４．９と反応させることにより、モノアミデートＳ３４．３に変換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｂ基は、二価アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）など）、または天然または変性アミノ酸で存在している側鎖基である；そしてＲ５ｂ基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチル）；Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）；またはＣ６〜Ｃ２０アリールアルキル（例えば、ベンジルまたはベンズヒドリル）である。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５７）７９：３５７５で記述されているように、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物Ｓ３４．３が得られる。このアミデート形成反応はまた、ＢＯＰ（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：５２１４で記述されている）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物Ｓ３４．２およびＳ３４．９は、光延反応により、モノアミデートＳ３４．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：２７４２で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステルＳ３４．３は、次いで、アミデートホスホン酸Ｓ３４．４に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、Ｒ１基の性質に依存している。ホスホン酸アミデートＳ３４．４は、次いで、上記のように、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．５が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ２，Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．９）で同時に処理され得る。得られたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、次いで、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
【０３９０】
スキーム３４
【０３９１】
【化１５８】
2008508291.tif 000117
【０３９２】
【化１５９】
2008508291.tif 000118
この手順の一例は、スキーム３４、例１で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジルＳ３４．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応されて、ホスホン酸モノベンジルＳ３４．１５が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニン酸エチルＳ３４．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物Ｓ３４．１７が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物Ｓ３４．１８が得られ、これは、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０（２３）：３８４２に従って、不安定にされ得る。次いで、この化合物Ｓ３４．１８は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されているように、光延反応にて、ロイシン酸エチルＳ３４．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２０が得られる。
【０３９３】
上記手順を使用するが、ロイシン酸エチルＳ３４．１９またはアラニン酸エチルＳ３４．１６に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３９４】
あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。この反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５に存在している窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で実行される。
【０３９５】
この方法の一例は、スキーム３４、例２で示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチルＳ３４．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２２が得られる。
【０３９６】
上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３９７】
さらに別の例として、ホスホン酸Ｓ３４．６は、モノまたはビス−活性誘導体Ｓ３４．７に変換され、ここ、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物Ｓ３４．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリンＳ３４．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５に存在している窒素置換基は、同一である）または中間体Ｓ３４．１１を介した２段階（この場合、この窒素置換基は、異なり得る）で実行される。
【０３９８】
これらの方法の例は、スキーム３４、例３および５で示す。スキーム３４、例３で図示した手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３で記述されているように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物Ｓ３４．２３が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、セリン酸ブチルＳ３４．２４と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２５が得られる。
【０３９９】
上記手順を使用するが、セリン酸ブチルＳ３４．２４に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４００】
スキーム３４、例５で図示した手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジドＳ３４．３２が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、１モル当量のアラニン酸エチルＳ３４．３３と反応されて、一置換生成物Ｓ３４．３４が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体Ｓ３４．３５が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、Ｎ−メチルアラニン酸エチルＳ３４．３３ａと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３６が得られる。
【０４０１】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルＳ３４．３３またはＮ−メチルアラニンＳ３４．３３ａに代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４０２】
中間体モノアミデートＳ３４．３はまた、まず、上記手順を使用して、モノエステルＳ３４．２を活性化誘導体Ｓ３４．８（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））から調製される。生成物Ｓ３４．８は、次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物Ｓ３４．３が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのＲ１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステルＳ３４．９とカップリングすることにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。
【０４０３】
この手順の一例（ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体Ｓ３４．２６に変換することにより、活性化される）は、スキーム３４、例４で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステルＳ３４．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９９４，３５，４０９７で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリルＳ３４．２６が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３４．２８が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物Ｓ３４．２９が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチルＳ３４．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３１が得られる。
【０４０４】
上記手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７またはアラニン酸ブチルＳ３４．３０に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４０５】
活性化ホスホン酸誘導体Ｓ３４．７はまた、ジアミノ化合物Ｓ３４．１０を介して、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノ類似物Ｓ３４．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ著、Ｗｉｌｅｙ，１９７６で記述されている。ジアミノ化合物Ｓ３４．１０は、次いで、高温にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、４，４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または炭酸カリウム）の存在下にて、ハロエステルＳ３４．１２（Ｈａｌ＝ハロゲン、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５が得られる。あるいは、Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．１２）で同時に処理され得る。次いで、得られたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
【０４０６】
この手順の一例は、スキーム３４、例６で示す。この方法では、ジクロロホスホネートＳ３４．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミドＳ３４．３７が得られる。この反応は、環流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３９が得られる。
【０４０７】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８に代えて、異なるハロエステルＳ３４．１２を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４０８】
スキーム３４で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム３４、例７は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリドＳ３４．３２は、例５で記述しているように、チロシン酸プロピルＳ３４．４０と反応されて、モノアミデートＳ３４．４１を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドＳ３４．４２が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．４３を生成する。
【０４０９】
上記手順を使用するが、チロシン酸プロピルＳ３４．４０に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。上記手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
【０４１０】
スキーム３５は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。
【０４１１】
１手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４で記述されるように、活性化誘導体Ｓ３４．８に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３５．１が得られる。
【０４１２】
この手順は、スキーム３５、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３５．７は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物Ｓ３５．８が得られる。この生成物は、次いで、スキーム３４で記述されているように、アラニン酸エチルＳ３５．９と反応されて、アミデートＳ３５．１を生じる。
【０４１３】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルＳ３５．９に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３５．１が得られる。
【０４１４】
あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４で記述されているように、アミノエステルＳ３４．９とカップリングされて、アミデートＳ３５．１が生じる。必要なら、Ｒ１置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸Ｓ３５．２が得られる。この変換の手順は、Ｒ１基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸についてスキーム３４で記述した同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物Ｓ３５．３に変換される。
【０４１５】
スキーム３４、例１
【０４１６】
【化１６０】
2008508291.tif 000119
【０４１７】
【化１６１】
2008508291.tif 000120
【０４１８】
【化１６２】
2008508291.tif 000121
この方法の例は、スキーム３５、例２および３で示している。例２で示した順序では、ホスホン酸モノベンジルＳ３５．１１は、上記方法の１つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデートＳ３５．１２に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、炭素上５％触媒で触媒水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデートＳ３５．１３が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノールＳ３５．１４と反応されて、アミデートエステルＳ３５．１５が生じる。
【０４１９】
スキーム３５、例３で示した順序では、モノアミデートＳ３５．１３は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物Ｓ３５．１７が生成する。
【０４２０】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物Ｓ３５．１２に代えて、異なるモノ酸Ｓ３５．２を使用し、また、トリフルオロエタノールＳ３５．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６に代えて、異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
【０４２１】
あるいは、活性化ホスホネートエステルＳ３４．８は、アンモニアと反応されて、アミデートＳ３５．４が生じる。この生成物は、次いで、スキーム３４で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステルＳ３５．５と反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．６が生成する。もし適当なら、Ｒ１基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物Ｓ３５．３が得られる。この方法は、スキーム３５、例４で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライドＳ３５．１８は、スキーム３４で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物Ｓ３５．１９が生じる。この物質は、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中にて、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．２１が得られる。
【０４２２】
これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０に代えて、異なるハロエステルＳ３５．５を使用して、対応する生成物Ｓ３５．６が得られる。
【０４２３】
モノアミデート生成物Ｓ３５．３はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体Ｓ３４．７から調製される。この手順では、その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３で記述されており、中間体Ｓ３４．７は、限定量のアミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノ置換生成物Ｓ３４．１１が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステルＳ３５．３が生じる。
【０４２４】
この方法は、スキーム３５、例５で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量のＮ−メチルチロシン酸エチルＳ３５．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデートＳ３５．２４が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノールＳ３５．２５と反応されて、エステルアミデート生成物Ｓ３５．２６が生じる。
【０４２５】
これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシン酸エチルＳ３５．２３またはフェノールＳ３５．２５に代えて、アミノエステルＳ３４．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
【０４２６】
スキーム３５  
【０４２７】
【化１６３】
2008508291.tif 000122
スキーム３５、例１
【０４２８】
【化１６４】
2008508291.tif 000123
【０４２９】
【化１６５】
2008508291.tif 000124
スキーム３６は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。
【０４３０】
１手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステルＳ３６．１（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ基は、スキーム３４で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
【０４３１】
この手順は、スキーム３６、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステルＳ３６．１１が生じる。
【０４３２】
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３３．１を使用して、対応する生成物３３．２が得られる。
【０４３３】
ホスホネートモノエステルＳ３４．１の混合ジエステルＳ３６．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステルＳ３６．１との光延反応により、達成される。この方法では、反応物Ｓ３４．１およびＳ３６．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステルＳ３６．２が得られる。Ｒ１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物Ｓ３６．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０４３４】
この手順は、スキーム３６、例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリルＳ３６．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下にて、乳酸エチルＳ３６．１３とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物Ｓ３６．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジンＳ３６．１６とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１７が生じる。
【０４３５】
上記手順を使用するが、乳酸エチルＳ３６．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０４３６】
混合ジエステルＳ３６．２はまた、活性化モノエステルＳ３６．５を介して、モノエステルＳ３４．１から得られる。この手順では、モノエステルＳ３４．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物Ｓ３６．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステルＳ３６．１と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２が生じる。
【０４３７】
この手順は、スキーム３６、例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、塩化ホスホリルＳ３６．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２１が得られる。
【０４３８】
上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１を使用して、対応する生成物Ｓ３６．２が得られる。
【０４３９】
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基を中間体Ｓ３６．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体Ｓ３６．３は、先に記述したように、活性化誘導体Ｓ３６．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．４が生じる。
【０４４０】
この方法は、スキーム３６、例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸Ｓ３６．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物Ｓ３６．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４と反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２５を生じる。
【０４４１】
上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４に代えて、異なるアルコールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０４４２】
ホスホネートエステルＳ３６．４はまた、モノエステルＳ３４．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸Ｓ３４．１とハロエステルＳ３６．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。
【０４４３】
この方法は、スキーム３６、例５で図示されている。この手順では、モノ酸Ｓ３６．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２８が得られる。
【０４４４】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７に代えて、異なるハロエステルＳ３６．７を使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０４４５】
スキーム３６
【０４４６】
【化１６６】
2008508291.tif 000125
【０４４７】
【化１６７】
2008508291.tif 000126
【０４４８】
【化１６８】
2008508291.tif 000127
スキーム３７は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
【０４４９】
これらの化合物は、ホスホン酸１．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム３４〜３６で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステルＳ３７．２とカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。
【０４５０】
この方法は、スキーム３７、例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチルＳ３７．５と反応されて、ジエステルＳ３７．６が得られる。
【０４５１】
上記手順を使用するが、乳酸ブチルＳ３７．５に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０４５２】
あるいは、ジエステルＳ３７．３は、ホスホン酸Ｓ３４．６をハロエステルＳ３７．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステルＳ３６．４の調製についてスキーム３で記述したようにして、実行される。
【０４５３】
この方法は、スキーム３７、例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステルＳ３７．８が生成する。
【０４５４】
上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７に代えて、異なるハロエステルＳ３７．１を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０４５５】
ジエステルＳ３７．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体Ｓ３４．７をヒドロキシエステルＳ３７．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステルＳ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。
【０４５６】
これらの方法は、スキーム３７、例３および４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１０が得られる。
【０４５７】
上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０４５８】
スキーム３７、例４は、等モル量のホスホリルクロライドＳ３５．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物Ｓ３７．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物Ｓ３７．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチルＳ３７．１３と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１４が得られる。
【０４５９】
上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２との連続反応を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０４６０】
スキーム３７
【０４６１】
【化１６９】
2008508291.tif 000128
【０４６２】
【化１７０】
2008508291.tif 000129
２，２−ジメチル−２−アミノエチルホスホン酸中間体は、スキーム５の経路により、調製できる。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドをアセトンで縮合すると、スルフィニルイミンＳ３８．１１が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２）。Ｓ３８．１１にジメチルメチルホスホン酸リチウムを付加すると、Ｓ３８．１２が得られる。Ｓ３８．１２を酸性メタノール分解すると、アミンＳ３８．１３が得られる。アミンをＣｂｚ基で保護しメチル基を除去すると、ホスホン酸Ｓ３８．１４が生じ、これは、先に報告した方法を使用して、所望のＳ３８．１５（スキーム３８ａ）に変換できる。化合物Ｓ３８．１４の代替的な合成もまた、スキーム３８ｂで示されている。市販の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールは、文献方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５８１３；Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，８，８９３）に従って、アジリジンＳ３８．１６に変換される。ホスファイトをアジリジン開環すると、Ｓ３８．１７が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，１６２３）。Ｓ３８．１７を再保護すると、Ｓ３８．１４が得られる。
【０４６３】
スキーム３８ａ
【０４６４】
【化１７１】
2008508291.tif 000130
（列挙され代表的な実施態様）
１．それらの鏡像異性体を含めた式１Ａの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【０４６５】
【化１７２】
2008508291.tif 000131
ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＡ３である；
Ａ１は、
【０４６６】
【化１７３】
2008508291.tif 000132
である；
Ａ２は、
【０４６７】
【化１７４】
2008508291.tif 000133
である；
Ａ３は、以下である：
【０４６８】
【化１７５】
2008508291.tif 000134
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｙ３、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｙ３は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）Ｍ２、Ｓ、またはＣ（Ｒ２）２である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式である：
【０４６９】
【化１７６】
2008508291.tif 000135
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子のアルキルである；
Ｒ２およびＲ２ａは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、あるいは、炭素原子で一緒になるとき、２個のＲ２基は、３員〜８員の環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、またはＲ３ｅであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｒ３ｅ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、（＝Ｙ１）である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｅは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子のアルキル、２個〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニルである；
Ｒ５は、ＨまたはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
但し、式１Ａの化合物は、構造５５６−Ｅ．６、またはそのエチルジエステルではない：
【０４７０】
【化１７７】
2008508291.tif 000136
２．Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、実施態様１に記載の化合物。
【０４７１】
３．Ｒ２ａが、Ｈ、ハロ、アルキル、アジド、シアノ、またはハロアルキルからなる群から選択される、実施態様１に記載の化合物。
【０４７２】
４．Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、実施態様１に記載の化合物。
【０４７３】
５．式ＩＢを有する、実施態様１に記載の化合物：
【０４７４】
【化１７８】
2008508291.tif 000137
６．式ＩＣを有する、実施態様１に記載の化合物：
【０４７５】
【化１７９】
2008508291.tif 000138
７．式ＩＤを有する、実施態様１に記載の化合物：
【０４７６】
【化１８０】
2008508291.tif 000139
８．式ＩＥを有する、実施態様１に記載の化合物：
【０４７７】
【化１８１】
2008508291.tif 000140
９．式ＩＦを有する、実施態様１に記載の化合物：
【０４７８】
【化１８２】
2008508291.tif 000141
１０．式ＩＧを有する、実施態様１に記載の化合物：
【０４７９】
【化１８３】
2008508291.tif 000142
１１．式ＩＨを有する、実施態様１に記載の化合物：
【０４８０】
【化１８４】
2008508291.tif 000143
１２．式ＩＩを有する、実施態様１に記載の化合物：
【０４８１】
【化１８５】
2008508291.tif 000144
ここで：
Ｙ４は、ＮまたはＣ（Ｒ３）である。
【０４８２】
１３．式ＩＪを有する、実施態様１に記載の化合物：
【０４８３】
【化１８６】
2008508291.tif 000145
１４．Ｒ２ａが、ハロ、アルキル、アジド、シアノ、またはハロアルキルである、実施態様１に記載の化合物。
【０４８４】
１５．Ｒｘが、天然に存在するアミノ酸である、実施態様１に記載の化合物。
【０４８５】
１６．式Ｉの一般構造である化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【０４８６】
【化１８７】
2008508291.tif 000146
ここで、
Ｂは、Ｂａｓｅである；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｋ）２である；
Ｒ３ｅは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
Ａ６ｋは、−ＣＨ２Ｐ（Ｙｋ）（Ａ５ｋ）（Ｙｋ２Ａ５ｋ）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙｋ）（Ａ５ｋ）（Ａ５ｋ）、または−ＣＨ２Ｐ（Ｙｋ）（Ｙｋ２Ａ５ｋ）（Ｙｋ２Ａ５ｋ）であり、必要に応じて、Ｒｋで置換されている；
Ａ５ｋは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールであり、必要に応じて、Ｒｋで置換されている；
Ｙｋは、ＯまたはＳである；
Ｙｋ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｋ）、またはＳである；そして
各Ｒ２およびＲ２ａは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される；そして
各Ｒｋは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される；但し、式１Ａの化合物は、構造５５６−Ｅ．６、またはそのエチルジエステルではない：
【０４８７】
【化１８８】
2008508291.tif 000147
１７．Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、実施態様１６に記載の化合物。
【０４８８】
１８．Ｒ２ａが、Ｈ、ハロ、アルキル、アジド、シアノ、またはハロアルキルからなる群から選択される、実施態様１６に記載の化合物。
【０４８９】
１９．以下から選択される、実施態様１に記載の化合物：
ａ）Ａ０が、Ａ３である、式１Ａ；
ｂ）Ａ０が、
【０４９０】
【化１８９】
2008508291.tif 000148
である、式１Ａ；
ｃ）式１Ａであって、ここで：
Ａ０は、
【０４９１】
【化１９０】
2008508291.tif 000149
である；
そして各Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈである；
ｄ）式１Ａであって、ここで：
Ａ３は、
【０４９２】
【化１９１】
2008508291.tif 000150
である；
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）である；
各Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈである；
ｅ）式１Ａであって、ここで：
Ａ０は、
【０４９３】
【化１９２】
2008508291.tif 000151
である；
そして各Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈである。
【０４９４】
２０．Ａ３が、次式である、実施態様１に記載の化合物：
【０４９５】
【化１９３】
2008508291.tif 000152
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【０４９６】
２１．Ａ３が、次式である、実施態様１に記載の化合物：
【０４９７】
【化１９４】
2008508291.tif 000153
２２．Ａ３が、次式である、実施態様１に記載の化合物：
【０４９８】
【化１９５】
2008508291.tif 000154
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０４９９】
２３．Ａ３が、次式である、実施態様１に記載の化合物：
【０５００】
【化１９６】
2008508291.tif 000155
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０５０１】
２４．Ａ３が、次式である、実施態様１に記載の化合物：
【０５０２】
【化１９７】
2008508291.tif 000156
２５．Ａ３が、次式である、実施態様１に記載の化合物：
【０５０３】
【化１９８】
2008508291.tif 000157
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである；そして
各Ｒ２およびＲ２ａは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０５０４】
２６．Ａ３が、次式である、実施態様１に記載の化合物：
【０５０５】
【化１９９】
2008508291.tif 000158
ここで、各Ｒは、別個に、Ｈまたはアルキルである。
【０５０６】
２７．単離または精製された、実施態様１に記載の化合物。
【０５０７】
２８．式ＭＢＦ  Ｉの化合物、あるいは、それらのプロドラッグ、溶媒和物、あるいは薬学的に受容可能な塩またはエステル：
【０５０８】
【化２００】
2008508291.tif 000159
ここで、
各Ｋ１およびＫ２は、別個に、Ａ５ｋおよび−Ｙｋ２Ａ５ｋからなる群から選択される；
Ｙｋ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｋ）、またはＳである；
Ｂは、Ｂａｓｅである；
Ａ５ｋは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールであり、必要に応じて、Ｒｋで置換されている；そして
Ｒｋは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される；但し、Ｂがアデニンであるとき、Ｋ１およびＫ２の両方は、同時に、−ＯＨまたは−ＯＥｔの両方になることはない。
【０５０９】
２９．Ｂが、２，６−ジアミノプリン、グアニン、アデニン、シトシン、５−フルオロ−シトシン、それらのモノデアザおよびモノアザ類似物からなる群から選択される、実施態様２８に記載の化合物。
【０５１０】
３０．ＭＢＦ  Ｉが、次式である、実施態様２８に記載の化合物：
【０５１１】
【化２０１】
2008508291.tif 000160
３１．Ｂが、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾール、およびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンからなる群から選択される、実施態様１に記載の化合物。
【０５１２】
３２．Ｂが、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、および７−デアザグアニンからなる群から選択される、実施態様１に記載の化合物。
【０５１３】
３３．表Ｙから選択される、実施態様１に記載の化合物。
【０５１４】
３４．Ｋ１およびＫ２が、表１００から選択される、実施態様２８に記載の化合物：
表１００
【０５１５】
【化２０２】
2008508291.tif 000161
【０５１６】
【化２０３】
2008508291.tif 000162
【０５１７】
【化２０４】
2008508291.tif 000163
【０５１８】
【化２０５】
2008508291.tif 000164
ここで、Ａｌａは、Ｌ−アラニンを表わし、Ｐｈｅは、Ｌ−フェニルアラニンを表わし、Ｍｅｔは、Ｌ−メチオニンを表わし、ＡＢＡは、（Ｓ）−２−アミノ酪酸を表わし、Ｐｒｏは、Ｌ−プロリンを表わし、ＣＨＡは、２−アミノ−３−（Ｓ）シクロヘキシルプロピオン酸を表わし、Ｇｌｙは、グリシンを表わす；
Ｋ１またはＫ２アミノ酸カルボキシル基は、エステル欄で示したように、エステル化され、ここで、
ｃＰｅｎｔは、シクロペンタンエステルである；Ｅｔは、エチルエステルであり、３−フラン−４Ｈは、（Ｒ）テトラヒドロフラン−３−イルエステルである；ｃＢｕｔは、シクロブタンエステルである；ｓＢｕ（Ｓ）は、（Ｓ）ｓｅｃブチルエステルである；ｓＢｕ（Ｒ）は、（Ｒ）ｓｅｃブチルエステルである；ｉＢｕは、イソブチルエステルである；ＣＨ２ｃＰｒは、メチルシクロプロパンエステルであり、ｎＢｕは、ｎ−ブチルエステルである；ＣＨ２ｃＢｕは、メチルシクロブタンエステルである；３−ｐｅｎｔは、３−ペンチルエステルである；ｎＰｅｎｔは、ｎペンチルエステルである；ｉＰｒは、イソプロピルエステルであり、ｎＰｒは、ｎプロピルエステルである；アリルは、アリルエステルである；Ｍｅは、メチルエステルである；Ｂｎは、ベンジルエステルである；そして
ここで、括弧内のＡまたはＢは、リンにおける１種の立体異性体を示し、少なくとも極性異性体は、（Ａ）と表示され、さらに極性の異性体は、（Ｂ）と表示されている。
【０５１９】
３５．式Ｂの化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物：
【０５２０】
【化２０６】
2008508291.tif 000165
ここで：
Ａ３は、以下である：
【０５２１】
【化２０７】
2008508291.tif 000166
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；そしてＹ２が２個のリン原子と結合するとき、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得る；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式である：
【０５２２】
【化２０８】
2008508291.tif 000167
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子のアルキルである；
Ｒ２およびＲ２ａは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、あるいは、炭素原子で一緒になるとき、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素の環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子のアルキル、２個〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；ここで、Ａ３は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２ではない。
【０５２３】
３６．ｍ２が、０であり、Ｙ１が、Ｏであり、Ｙ２が、Ｏであり、Ｍ１２ｂおよびＭ１２ａが、１であり、一方のＹ３が、−ＯＲｘであり、ここで、Ｒｘが、Ｗ３であり、そして他方のＹ３が、Ｎ（Ｈ）Ｒｘであり、ここで、Ｒｘが、
【０５２４】
【化２０９】
2008508291.tif 000168
である、実施態様３５に記載の化合物。
【０５２５】
３７．Ｒｘの前記末端Ｒｙが、表１００にあるエステルの群から選択される、実施態様３６に記載の化合物。
【０５２６】
３８．Ｒｘの前記末端Ｒｙが、Ｃ１〜Ｃ８ノルマル、第二級、第三級または環状アルキレン、アルキニレンまたはアルケニレンである、実施態様３６に記載の化合物。
【０５２７】
３９．Ｒｘの前記末端Ｒｙが、前記環内に、５個〜６個の環原子と、１個または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子とを含有する複素環である、実施態様３６に記載の化合物。
【０５２８】
４０．式ＸＸを有する、実施態様１に記載の化合物：
【０５２９】
【化２１０】
2008508291.tif 000169
４１．式ＸＸＸを有する、実施態様１に記載の化合物：
【０５３０】
【化２１１】
2008508291.tif 000170
４２．医薬賦形剤と、実施態様１に記載の化合物の抗ウイルス有効量とを含有する、医薬組成物。
【０５３１】
４３．さらに、第二活性成分を含有する、実施態様２２に記載の医薬組成物。
【０５３２】
４４．実施態様１に記載の化合物と、１種またはそれ以上の抗ウイルス活性成分とを含有する、配合。
【０５３３】
４５．前記活性成分の１種またはそれ以上が、表９８から選択される、実施態様４４に記載の配合。
【０５３４】
４６．前記活性成分の１種が、Ｔｒｕｖａｄａ、Ｖｉｒｅａｄ、Ｅｍｔｒｉｖａ、ｄ４Ｔ、Ｓｕｓｔｉｖａ、またはＡｍｐｒｅｎａｖｉｒ抗ウイルス化合物からなる群から選択される、実施態様４５に記載の配合。
【０５３５】
４７．前記活性成分の１種またはそれ以上が、表９９から選択される、実施態様４４に記載の配合。
【０５３６】
４８．前記活性成分の１種が、Ｔｒｕｖａｄａ、Ｖｉｒｅａｄ、Ｅｍｔｒｉｖａ、ｄ４Ｔ、Ｓｕｓｔｉｖａ、またはＡｍｐｒｅｎａｖｉｒ抗ウイルス化合物からなる群から選択される、実施態様４７に記載の配合。
【０５３７】
４９．医学療法で使用するための、実施態様４６に記載の配合。
【０５３８】
５０．医学療法で使用するための、実施態様４８に記載の配合。
【０５３９】
５１．医学療法で使用するための、実施態様４２に記載の医薬組成物。
【０５４０】
５２．医学療法で使用するための、実施態様４３に記載の医薬組成物。
【０５４１】
５３．抗レトロウイルスまたは抗ヘパドナウイルス治療で使用するための、実施態様１に記載の化合物。
【０５４２】
５４．実施例またはスキームに従って、実施態様１に記載の化合物を調製する方法。
【０５４３】
５５．ＨＩＶまたはＨＩＶ関連障害を治療する医薬を調製するための、実施態様１に記載の化合物の使用。
【０５４４】
５６．実施態様１に記載の化合物を使って、ＨＩＶまたはＨＩＶ関連障害を治療する治療法。
【０５４５】
５７．ＨＩＶに関連した障害を治療する方法であって、ＨＩＶに感染した個体またはＨＩＶ感染のリスクがある個体に、実施態様１〜２８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
【０５４６】
５８．前記化合物が、
【０５４７】
【化２１２】
2008508291.tif 000171
またはそのエチルジエステルではない、表Ｙの化合物。
【実施例】
【０５４８】
（実施例および代表的な実施態様）
（実施例）
【０５４９】
【化２１３】
2008508291.tif 000172
（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイド（２））
Ｔａｎｎら、ＪＯＣ  １９８５，５０，ｐ３６４４
Ｈｏｗｅｌｌら、ＪＯＣ  １９８８，５３，ｐ８５
１（１２０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）（これは、ＤａｖｏｓまたはＣＭＳ化学から市販されている）のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）溶液に、３３％ＨＢｒ／酢酸（８０ｍｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１６時間撹拌し、氷水で冷却し、そして１〜２時間にわたって、ＮａＨＣＯ３（１５０ｇ／１．５Ｌ溶液）でゆっくりと中和した。ＣＨ２Ｃｌ２相を分離し、そして減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして酸が存在しなくなるまで、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色油状物（約１１５ｇ）として、生成物２を得た。
【０５５０】
【化２１４】
2008508291.tif 000173
（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル−９Ｈ−６−クロロプリン（３））
Ｍａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２７５０
Ｍａｒｑｕｅｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，９７８
Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，１８０８
Ｋａｚｉｍｉｅｒｃｚｕｋら、ＪＡＣＳ  １９８４，１０６，６３７９
ＮａＨ（１４ｇ、６０％）のアセトニトリル（９００ｍｌ）懸濁液に、６−クロロプリン（５２．６ｇ）を３つの部分で加えた。その混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。２（２５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を、室温で、１６時間撹拌した。その反応物を酢酸（３．５ｍｌ）でクエンチし、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、次いで、ＥｔＯＨ（全体で約１：２）で処理して、黄色がかった固形物（８３ｇ、１から６５％）として、所望生成物３を沈殿させた。
【０５５１】
【化２１５】
2008508291.tif 000174
（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−メトキシアデニン（４））
３（８３ｇ、１６７ｍｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）懸濁液に、０℃で、ＮａＯＭｅ（２５％ｗｔ、７６ｍｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、酢酸（約１１ｍｌ、ｐＨ＝７）でクエンチした。この混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をヘキサンと水（およそ５００ｍＬのヘキサンおよび３００ｍＬの水）の間で分配した。水層を分離し、そして有機層を、もう一度、水（およそ３００ｍｌ）と混合した。水画分を集め、そして減圧下にて濃縮して、約１００ｍＬにした。生成物４を沈殿させ、そして濾過により集めた（４２ｇ、８８％）。
【０５５２】
【化２１６】
2008508291.tif 000175
（２−デオキシ−２−フルオロ−５−カルボキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−メトキシアデニン（５））
Ｍｏｓｓら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，ｐ１１４９
Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）中のＰｔ／Ｃ（１０％、水スラリーとして、１５ｇ（２０〜３０％ｍｏｌ当量））およびＮａＨＣＯ３（１．５ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で、Ｈ２下にて、０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を冷却させ、真空下に置き、そしてＮ２で数回フラッシュして、全てのＨ２を完全に除去した。次いで、室温で、化合物４（５．１ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、Ｏ２（バルーン）下にて、ＬＣ−ＭＳにより反応が完結するまで（典型的には、２４〜７２時間）、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。このＰｔ／ＣをＨ２Ｏで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を約３０ｍｌに濃縮し、そして０℃で、ＨＣｌ（４Ｎ）を加えることにより、酸性化した（ｐＨ４）。黒色固形物が沈殿し、これを、濾過により集めた。粗生成物を最小量のメタノールに溶解し、そしてシリカゲルパッド（メタノールで溶出する）で濾過した。濾液を濃縮し、そして水から結晶化して、灰白色固形物として、化合物５（２．５ｇ）を得た。
【０５５３】
【化２１７】
2008508291.tif 000176
（（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−メトキシ−９−［テトラヒドロ−４−ヨード−３−フルオロ−５−（ジエトキシホスフィニル）メトキシ−２−フラニル］プリン（６））
Ｚｅｍｌｉｃｋａら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９７２，９４，ｐ３２１３
５（２２ｇ、７３．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍｌ）溶液に、ＤＭＦジネオペンチルアセタール（１５０ｍｌ、５３８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（９．５ｍｌ、１４６．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８０〜９３℃（内部温度）で、３０分間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を分離し、そしてＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。残渣およびホスホン酸ジエチル（ヒドロキシメチル）（３３ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に溶解し、そして−４０℃まで冷却した。一臭化ヨウ素（ｉｏｄｉｎｅ  ｍｏｎｏｂｒｏｍｉｄｅ）（３０．５ｇ、１．１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液を滴下した。その混合物を、−２０〜−５℃で、６時間撹拌した。次いで、この反応をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。有機相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物６（６ｇ、１５．３％）を得た。
【０５５４】
（６を調製する代替手順）
５（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液を、Ｎ２下にて、トリフェニルホスフィン（２．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）で処理した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、次いで、ホスホン酸ジエチル（ヒドロキシメチル）（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を−６０℃まで冷却し、次いで、一臭化ヨウ素（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）冷溶液を加えた。その反応混合物を−１０℃まで温め、次いで、−１０℃で、１時間保持した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％酢酸エチルに次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％メタノールに切り換えて溶出する）で精製して、生成物６（０．９ｇ、３３％）を得た。
【０５５５】
【化２１８】
2008508291.tif 000177
（（２’Ｒ，５’Ｒ）−６−メトキシ−９−［３−フルオロ−２，５−ジヒドロ−５−（ジエトキシホスフィニル）メトキシ−２−フラニル］プリン（７））
化合物６（６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の酢酸（２．５ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）溶液に、ＮａＣｌＯ（１０〜１３％）（５０ｍｌ）を滴下した。次いで、その反応混合物を０．５時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチルで処理し、次いで、濾過して、固形物を除去した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物７（４ｇ、８８％）を得た。
【０５５６】
【化２１９】
2008508291.tif 000178
（（２’Ｒ，５’Ｒ）−９−（３−フルオロ−２，５−ジヒドロ−５−ホスホノメトキシ−２−フラニル）アデニン二ナトリウム塩（８））
化合物７（２．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液を水酸化アンモニウム（２８〜３０％）（６０ｍｌ）と混合した。得られた混合物を、１２０℃で、４時間撹拌し、冷却し、次いで、減圧下にて濃縮した。残渣を１２時間真空乾燥した。この残渣をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、そしてブロモトリメチルシラン（３．５ｍｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１６時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（水１００ｍＬ中で２．３ｇ）に溶解した。この溶液を蒸発させ、そして残渣をＣ−１８（４０μｍ）カラム（これは、水で溶出する）で精製した。水性画分を凍結乾燥して、二ナトリウム塩８（１．２２ｇ、５７％）を得た。
【０５５７】
【化２２０】
2008508291.tif 000179
（モノアミデート調製の実施例（９））
二ナトリウム塩８（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ａｌａ−Ｏ−シクロブチルエステル塩酸塩（２４ｍｇ、２当量、０．１３３ｍｍｏｌ）およびフェノール（３１ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１ｍｌ）中にて、混合した。トリエチルアミン（１１１μＬ、０．７９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、窒素下にて、６０℃で撹拌した。別のフラスコにて、２’−Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（１２２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた黄色溶液を１５〜２０分間撹拌した。次いで、その溶液を、８の溶液に一度に加えた。合わせた混合物を、窒素下にて、６０℃で、１６時間撹拌して、透明な黄色から淡褐色の溶液を得た。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨの線形勾配で溶出する）で精製して、油状物を得た。得られた油状物をアセトニトリルおよび水に溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（線形勾配、水中の５〜９５％アセトニトリル）で精製した。純粋な画分を合わせ、そして凍結乾燥して、白色粉末として、モノアミデート９を得た。
【０５５８】
【化２２１】
2008508291.tif 000180
（ビスアミデート調製の実施例（１０））
二ナトリウム塩８（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ａｌａ−Ｏ−ｎ−Ｐｒエステル塩酸塩（３２ｍｇ、６当量、０．１９２ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１ｍｌ）中にて、混合した。トリエチルアミン（５３μＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、窒素下にて、６０℃で撹拌した。別のフラスコにて、２’−Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（５９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた黄色溶液を１５〜２０分間撹拌した。次いで、その溶液を、８の溶液に一度に加えた。合わせた混合物を、窒素下にて、６０℃で、１６時間撹拌して、透明な黄色から淡褐色の溶液を得た。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨの線形勾配で溶出する）で精製して、油状物を得た。得られた油状物をアセトニトリルおよび水に溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（線形勾配、水中の５〜９５％アセトニトリル）で精製した。純粋な画分を合わせ、そして凍結乾燥して、白色粉末として、ビスアミデートを得た。
【０５５９】
（モノアミデート調製の実施例（１１））
【０５６０】
【化２２２】
2008508291.tif 000181
化合物８（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）を、エチルアラニンエステルＨＣｌ塩（１．２３ｇ、８ｍｍｏｌ）およびフェノール（１．８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）と混合した。無水ピリジン（３５ｍｌ）を加え、続いて、ＴＥＡ（６．７ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、窒素下にて、６０℃で、１５〜２０分間撹拌した。別のフラスコにて、２’−Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（７．３ｇ）を、無水ピリジン（５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（６．２ｇ）と混合し、得られた混合物を１０〜１５分間撹拌して、透明な淡黄色溶液を得た。次いで、この溶液を上記混合物に加え、そして６０℃で、一晩撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮して、ピリジンを除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×）で洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた油状物をジクロロメタンに溶解し、そして乾燥ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム（４０ｇ、１０分間にわたって、ジクロロメタン中の０〜５％メタノールに次いで、７〜１０分間にわたって、ジクロロメタン中の５％メタノールの線形勾配で溶出する）に装填した。所望生成物を含有する画分を集め、そして減圧下にて濃縮して、発泡体を得た。この発泡体をアセトニトリルに溶解し、そしてＨＰＬＣで精製して、１１（０．９５ｇ）を得た。１１（９５０ｍｇ）を少量のアセトニトリルに溶解し、そして室温で、一晩放置した。濾過により固形物を集め、そして少量のアセトニトリルで洗浄した。固形物は、ＧＳ−３２７６２５であった。濾液を真空下にて減らし、次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（これは、アセトニトリル中の２％エタノールにて、緩衝液Ａで平衡にした）に装填した。異性体Ａ、１２を緩衝液Ａで、１０ｍＬ／分にて、１７分間溶出した。その後、緩衝液１３（アセトニトリル中の５０％メタノール）を使用して、このカラムから、８分で、異性体１３を溶出した。全ての溶媒を除去し、次いで、アセトニトリルおよび水に再溶解した。これらの試料を凍結乾燥した（質量−３４８ｍｇ）。
【０５６１】
【化２２３】
2008508291.tif 000182
（実施例１１ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ）  δ  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ）  δ  ６．８２  （ｍ，  １Ｈ）  δ  ５．９６−５．８１  （ｍ，  ４Ｈ）  δ  ４．０３−３．７９  （ｍ，  １０Ｈ）  δ  ３．４９  （ｓ，  １Ｈ）  δ  ３．２  （ｍ，  ２Ｈ）  δ  １．９６−１．６９  （ｍ，  １０Ｈ）  δ  １．２６  （ｍ，  ４Ｈ）  δ  ０．９１  （ｍ，  １２Ｈ）  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ２０．３７  （ｓ，  １Ｐ）  ＭＳ  （Ｍ＋１）  ６１４。
【０５６２】
（実施例１２ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ）  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ）  δ  ７．２７−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ）  δ  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ）  δ  ５．９７−５．７７  （ｍ，  ４Ｈ）  δ  ４．１４−３．７９  （ｍ，  ６Ｈ）  δ  ３．６４  （ｔ，  １  Ｈ）  δ  ２．００−１．８８  （ｂｍ，  ４Ｈ）  δ  １．３１  （ｄｄ，  ３Ｈ）  δ  ０．９１  （ｍ，  ６Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２０．１２  （ｓ，  ０．５Ｐ）  δ  １９．７６  （ｓ，  ０．５Ｐ）  ＭＳ  （Ｍ＋１）  ５３５。
【０５６３】
（実施例１３ｂ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：    δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｍ  １Ｈ），  ５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１（ｓ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．９０  （ｍ，  ６Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８６．３。
【０５６４】
（実施例１４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：    δ  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ  １Ｈ），  ５．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  １２Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６１４．３。
【０５６５】
（実施例１５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：    δ  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ  １Ｈ），  ５．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９０  （ｍ，  １２Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８６．３。
【０５６６】
（実施例１６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：    δ  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ  １Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ６Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６１４．３。
【０５６７】
（実施例１７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：    δ  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｍ  １Ｈ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９８  （ｍ，  ６Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５８．３。
【０５６８】
（実施例１８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：    δ  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｍ  １Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９５  （ｍ，  ６Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５８．３。
【０５６９】
（実施例１９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：    δ  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｍ  １Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６６  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９３  （ｍ，  １２Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５８６．３。
【０５７０】
（実施例２０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：    δ  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．８０  （ｍ  １Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ６Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ７３８．４。
【０５７１】
（実施例２１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：    δ  ８．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．８１  （ｍ  １Ｈ），  ５．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  （ｍ，  ６Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６５４．３。
【０５７２】
（実施例２２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ）  δ  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ）  δ  ７．３１−７．１０  （ｍ，  ５Ｈ）  δ  ６．８１  （ｍ，  １Ｈ）  δ  ５．９８−５．７５  （ｍ，  ４Ｈ）  δ  ４．２３−３．９２  （Ｍ，  ７Ｈ）  δ  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ）  δ  １．６３  （ｍ，  ３Ｈ）  δ  １．２６  （ｍ，  ４Ｈ）  δ  １．０５−０．７８  （ｍ，  ３Ｈ）  ３１Ｐ  ＮＭＲ  δ２１．０１  （ｓ，  ０．６Ｐ）  δ  ２０．１２  （ｓ，  ０．４Ｐ）  ＭＳ  （Ｍ＋１）  ５２１。
【０５７３】
（実施例２３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０  （ｄ，  １Ｈ）  δ  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ）  δ  ７．３０−７．１０  （ｍ，  ５Ｈ）  δ  ６．８２  （ｍ，  １Ｈ）  δ  ５．９９−５．７７  （ｍ，  ３Ｈ）  δ  ４．２２−３．９２  （ｍ，  ６Ｈ）  δ  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ）  δ  １．６５  （ｍ，  ４Ｈ）  δ  １．２６−０．７１  （ｍ，  ６Ｈ）  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２０．９９  （ｓ，  ０．６Ｐ）  δ  ２０．０８  （ｓ，  ０．４Ｐ）  ＭＳ  （Ｍ＋１）  ５３５。
【０５７４】
（実施例２４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｄ，  １Ｈ）  δ  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ）  δ  ７．２８−６．７４  （ｍ，  １０Ｈ）  δ  ５．９０  （ｍ，  ４Ｈ）  δ  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ）  δ  ４．０５  （ｍ，  ５Ｈ）  δ  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ）  δ  ２．９９  （ｍ，  ２Ｈ）  δ  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ）  δ  １．２２  （ｍ，  ３Ｈ）  δ  ０．８８  （ｍ，  ３Ｈ）  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２０．９５  （ｓ，  ０．５Ｐ）  δ  ２０．０１  （ｓ，  ０．５Ｐ）  ＭＳ  （Ｍ＋１）  ６１１。
【０５７５】
（実施例２５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ）  δ  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ）  δ  ７．３１−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ）  δ  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ）  δ  ５．９６−５．７６  （ｍ，  ４Ｈ）  δ  ４．２２−３．６３  （ｍ，  ６Ｈ）  δ  ２．１７  （ｂｍ，  ２Ｈ）  δ  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ）  １．３０  （ｍ，  ４Ｈ）  δ  ０．８８  （ｍ，  ３Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２０．７５  （ｓ，  ０．５Ｐ）  δ  １９．８２  （ｓ，  ０．５Ｐ）  ＭＳ  （Ｍ＋１）  ５２１。
【０５７６】
（実施例２６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０  （ｄ，  １Ｈ）  δ  ８．０９  （ｄ，  １Ｈ）  δ  ７．２７−６．７４  （ｍ，  １０Ｈ）  δ  ５．９３−５．３０  （ｍ，  ４Ｈ）  δ  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ）  δ  ４．１４−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ）  δ  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ）  δ  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ）  δ  １．９０  （ｍ，  ３Ｈ）  δ  １．２６  （ｍ，  １Ｈ）  δ  ０．８５  （ｍ，  ６Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２０．９７  （ｓ，  ０．５Ｐ）  δ  ２０．０４  （ｓ，  ０．５Ｐ）  ＭＳ  （Ｍ＋１）  ６１１。
【０５７７】
（実施例２７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｍ  １Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３  （ｍ，  １２Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３０．２。
【０５７８】
（実施例２８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｍ  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｍ，  １２Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５８．３。
【０５７９】
（実施例２９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｍ  １Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３２  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９６  （ｍ，  １２Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６４２．４。
【０５８０】
（実施例３０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．８０  （ｍ  １Ｈ），  ５．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  ６Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ７０６．４。
【０５８１】
（実施例３１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｍ  １Ｈ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｍ，  ２６Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６６６．５
（実施例３２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ）  δ  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ）  δ  ７．３２−６．８２  （ｍ，  ５Ｈ）  δ  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ）  δ  ５．９８−５．８１  （ｍ，  ３Ｈ）  δ  ４．２７−３．６４  （ｍ，  ６Ｈ）  δ  １．９４  （ｍ，  １Ｈ）  δ  ０．９０  （ｍ，  ６Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２１．５０  （ｓ，  ０．５Ｐ）  δ  ２１．３７  （ｓ，  ０．５Ｐ）  ＭＳ  （Ｍ＋１）  ５２１。
【０５８２】
（実施例３３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ）  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ）  δ  ７．２７  -  ７．１４  （ｍ，  ５Ｈ）  δ  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ）  δ  ５．９７−５．７７  （ｍ，  ４Ｈ）  δ  ４．１８６−４．０５  （ｍ，  ７Ｈ）  δ  １．６０  （ｍ，  ３Ｈ）  δ  １．２９  （ｍ，  ７Ｈ）  δ  ０．９０  （ｍ，  ３Ｈ）  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ２０．６９  （ｓ，  ０．６Ｐ）  δ  １９．７７  （ｓ，  ０．４Ｐ）  ＭＳ  （Ｍ＋１）  ５４９。
【０５８３】
（実施例３４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｄ，  １Ｈ）  δ  ８．０７  （ｄ，  １Ｈ）  δ７．２７  -  ６．７４  （ｍ，  １０Ｈ）  δ  ５．９１  （ｍ，  ２Ｈ）  δ  ５．６９  （ｍ  ２Ｈ）  δ  ５．２７  （ｍ，  ２Ｈ）  δ  ４．５５  （ｍ，  ２Ｈ）  δ  ４．３０  （ｍ，  １Ｈ）  δ  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ）  δ  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ）  δ  ５．０５  （ｍ，  ２Ｈ）  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２０．９４  （ｓ，  ０．５Ｐ）  δ  １９．９４  （ｓ，  ０．５Ｐ）  ＭＳ  （Ｍ＋１）  ５９５。
【０５８４】
（実施例３５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｄ，  １  Ｈ）  δ  ８．１１  （ｄ，  １  Ｈ）  δ  ７．２８  -  ７．１０  （ｍ，  ５  Ｈ）  δ  ６．８２  （ｓ，  １  Ｈ）  δ  ５．９８  -  ５．７６  （ｍ，  ３  Ｈ）  δ  ４．１８  -  ３．５６  （ｍ，  ４  Ｈ）  δ  ３．５９  （ｍ，  １  Ｈ）  δ  １．７４  -  ０．７０  （ｍ，  １２  Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２１．００  （ｓ，  ０．６  Ｐ）  δ  ２０．０９  （ｓ，  ０．４  Ｐ）．  ＭＳ  （Ｍ  ＋  １）  ５４９。
【０５８５】
（実施例３６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｄ，  １  Ｈ）  δ  ８．１２  （ｄ．  １  Ｈ）  δ  ７．２９  （ｍ，  ２  Ｈ）  δ  ７．１５  （ｍ，  ３  Ｈ）  δ  ６．８２  （ｓ，  １  Ｈ）  δ  ５．９４  （ｄｄ，  １  Ｈ）  δ  ５．８０  （ｓ  ，  ３  Ｈ）  δ  ５．０２  （ｍ，  １  Ｈ）  δ  ４．２３  -  ３．５８  （ｍ，  ６  Ｈ）  δ  ２．１８  （ｓ，  ３  Ｈ）  δ  １．２３  （ｍ，  ６  Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２１．５４  （ｓ，  ０．５  Ｐ）  δ  ２１．４３  （ｓ，  ０．５  Ｐ）．  ＭＳ  （Ｍ  ＋  １）  ５０７。
【０５８６】
（実施例３７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｍ  １Ｈ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３１  （ｍ，  １２Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３０．３。
【０５８７】
（実施例３８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．８４  （ｍ  １Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１  （ｍ，  ６Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６８２．４。
【０５８８】
（実施例３９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．８１  （ｍ  １Ｈ），  ５．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８７（ｍ，  ６Ｈ）
質量スペクトル：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ７１０．４。
【０５８９】
（実施例４０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｍ  １Ｈ），  ５．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６  （ｍ，  ３Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５９７．４。
【０５９０】
（実施例４１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｍ  １Ｈ），  ５．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１３  （ｍ，  ６Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５９７．５。
【０５９１】
（実施例４２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ４Ｈ）
質量スペクトル：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５９５．６。
【０５９２】
（実施例４３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｍ，  ３Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５６７．３。
【０５９３】
（実施例４４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４７．７。
【０５９４】
（実施例４５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｍ，  ６Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４９．３。
【０５９５】
（実施例４６）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ６Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６２３．４。
【０５９６】
（実施例４７）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２０  （ｍ，  ２Ｈ）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６０９．３。
【０５９７】
（実施例４８）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｍ  １Ｈ），  ５．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ）），  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ）  １．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）  
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６１１．２。
【０５９８】
（実施例４９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８２  （ｍ  １Ｈ），  ５．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｍ，  ６Ｈ）  
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６１７．３。
【０５９９】
（実施例５０）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｍ  １Ｈ），  ５．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｍ，  １Ｈ）），  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ）  １．８１  （ｍ，  ４Ｈ）  
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６０９．３。
【０６００】
（実施例５１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：        ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｍ  １Ｈ），  ５．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ）），  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ）  １．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）  
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６１１．４。
【０６０１】
（実施例５２）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：    δ  ８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ）  １．２６  （ｍ，  ３Ｈ）  
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５３３．３。
【０６０２】
（実施例５３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：    δ  ８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｍ，  ３Ｈ）  
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４９．２。
【０６０３】
（実施例５４）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：    δ  ８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３８  （ｍ，  ３Ｈ）  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ）  
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５１３．２。
【０６０４】
（実施例５５）
リンにおけるジアステレオマーの混合物についての１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ  ｒｅｆ．  ｓｏｌｖ．  ｒｅｓｉｄ．  ３．３０  ｐｐｍ）：    δ  （ｐｐｍ）  ＝    ８．２２−８．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．９３−６．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．００−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ）  ３．８９−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．８８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２３，  （ｂｒ  ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８）．    リンにおけるジアステレオマーの混合物についての３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１  ＭＨｚ，  １Ｈ  脱カップリング）：    δ  （ｐｐｍ）  ＝    ２３．５６，  ２２．２７  （〜６０：４０比）。
【０６０５】
（実施例１０２）
限定ではなく例として、本発明の実施態様は、表の形式（表Ｙ）で、以下で指定する。これらの実施態様は、一般式「ＭＢＦ３」である：
（ＭＢＦ３：Ｓｃ．Ｋ１．Ｋ２）
ＭＢＦ３の各実施態様は、置換した核（Ｓｃ）として、描写されている。Ｓｃは、以下の表１．１で記述されている。Ｓｃはまた、本明細書中で提示されたいずれかの式で記述されており、これは、少なくとも１個のＫ１またはＫ２を持ち、ここで、各々は、Ｓｃへの共有結合点である。表Ｙで記述された実施態様について、Ｓｃは、番号で指定された核であり、そして各置換基は、番号順に指定されている。表１．１は、表Ｙの実施態様を形成する際に使用される核のスケジュールである。各核（Ｓｃ）は、表１．１に由来の番号表示で示され、この表示は、最初は、各実施態様において、番号１〜２として、現れる。同様に、表２０．１〜２０．３７は、番号表示により、選択された置換基を列挙しており、そして列挙されたＫ１またはＫ２において、Ｓｃに結合されることが分かる。Ｋ１およびＫ２は、原子を表わすのではなく、親足場Ｓｃへの結合点にすぎないことが分かる。従って、式ＭＢＦ３の化合物には、以下の表Ｙに従った化合物に基づいてＳｃ基を有する化合物が挙げられる。全ての場合において、式ＭＢＦ３の化合物は、核Ｓｃにおいて、Ｋ１およびＫ２基を有し、対応するＫ１およびＫ２基は、以下の表で示すように、列挙されている。
【０６０６】
従って、表Ｙの指定された各実施態様は、表１．１に由来の核を指定する番号で示され、続いて、各置換基Ｋ１を指定する番号で示され、続いて、表２０．１〜２０．３７から取り込まれるように、置換基Ｋ２の指定により、示される。図表の形式にて、表Ｙの各実施態様は、この記法を有する名称で、現れる。
【０６０７】
（Ｓｃ．Ｋ１．Ｋ２）
各Ｓｃ基は、種々の置換基Ｋ１またはＫ２を有して、示されている。表Ｙで列挙されたような各基Ｋ１およびＫ２は、列挙されているように、表Ｙで列挙されたＳｃ核の置換基である。Ｋ１およびＫ２は、基または原子を表わすのではなく、単に、結合の指定であることが理解できるはずである。この（Ｓｃ）への共有結合部位は、式ＭＢＦ３のＫ１およびＫ２として、指定されている。表２０．１〜２０．３７におけるＫ１およびＫ２の実施態様は、番号１〜２４７として、指定されている。例えば、表１．１では、２つのＳｃのエントリーがあり、Ｓｃのこれらのエントリーは、１〜２の番号が付けられている。各々は、Ｓｃの名前識別子（すなわち、１〜２）として、指定されている。いずれにしても、表２０．１〜２０．３７のエントリーは、常に、一定の番号で始まり、表２０．１〜２０．３７から別個に選択され、各々は、それゆえ、別個に、番号１〜２４７として、指定されている。この結合点の選択は、本明細書中で記述されている。限定ではなく例として、この結合点は、スキームおよび実施例で描写されたものから選択される。
【０６０８】
表１．１
【０６０９】
【化２２４】
2008508291.tif 000183
【０６１０】
【化２２５】
2008508291.tif 000184
【０６１１】
【化２２６】
2008508291.tif 000185
【０６１２】
【化２２７】
2008508291.tif 000186
表２０．３
【０６１３】
【化２２８】
2008508291.tif 000187
表２０．４
【０６１４】
【化２２９】
2008508291.tif 000188
表２０．５
【０６１５】
【化２３０】
2008508291.tif 000189
表２０．６
【０６１６】
【化２３１】
2008508291.tif 000190
表２０．７
【０６１７】
【化２３２】
2008508291.tif 000191
表２０．８
【０６１８】
【化２３３】
2008508291.tif 000192
表２０．９
【０６１９】
【化２３４】
2008508291.tif 000193
表２０．１０
【０６２０】
【化２３５】
2008508291.tif 000194
表２０．１１
【０６２１】
【化２３６】
2008508291.tif 000195
表２０．１２
【０６２２】
【化２３７】
2008508291.tif 000196
表２０．１３
【０６２３】
【化２３８】
2008508291.tif 000197
表２０．１４
【０６２４】
【化２３９】
2008508291.tif 000198
表２０．１５
【０６２５】
【化２４０】
2008508291.tif 000199
表２０．１６
【０６２６】
【化２４１】
2008508291.tif 000200
表２０．１７
【０６２７】
【化２４２】
2008508291.tif 000201
表２０．１８
【０６２８】
【化２４３】
2008508291.tif 000202
表２０．１９
【０６２９】
【化２４４】
2008508291.tif 000203
表２０．２０
【０６３０】
【化２４５】
2008508291.tif 000204
表２０．２１
【０６３１】
【化２４６】
2008508291.tif 000205
表２０．２２
【０６３２】
【化２４７】
2008508291.tif 000206
表２０．２３
【０６３３】
【化２４８】
2008508291.tif 000207
表２０．２４
【０６３４】
【化２４９】
2008508291.tif 000208
表２０．２５
【０６３５】
【化２５０】
2008508291.tif 000209
表２０．２６
【０６３６】
【化２５１】
2008508291.tif 000210
表２０．２７
【０６３７】
【化２５２】
2008508291.tif 000211
表２０．２８
【０６３８】
【化２５３】
2008508291.tif 000212
表２０．２９
【０６３９】
【化２５４】
2008508291.tif 000213
表２０．３０
【０６４０】
【化２５５】
2008508291.tif 000214
表２０．３１
【０６４１】
【化２５６】
2008508291.tif 000215
表２０．３２
【０６４２】
【化２５７】
2008508291.tif 000216
表２０．３３
【０６４３】
【化２５８】
2008508291.tif 000217
表２０．３４
【０６４４】
【化２５９】
2008508291.tif 000218
表２０．３５
【０６４５】
【化２６０】
2008508291.tif 000219
表２０．３６
【０６４６】
【化２６１】
2008508291.tif 000220
表２０．３７
【０６４７】
【化２６２】
2008508291.tif 000221
【０６４８】
【数１】
2008508291.tif 000222
【０６４９】
【数２】
2008508291.tif 000223
【０６５０】
【数３】
2008508291.tif 000224
【０６５１】
【数４】
2008508291.tif 000225
【０６５２】
【数５】
2008508291.tif 000226
【０６５３】
【数６】
2008508291.tif 000227
【０６５４】
【数７】
2008508291.tif 000228
【０６５５】
【数８】
2008508291.tif 000229
【０６５６】
【数９】
2008508291.tif 000230
【０６５７】
【数１０】
2008508291.tif 000231
【０６５８】
【数１１】
2008508291.tif 000232
【０６５９】
【数１２】
2008508291.tif 000233
【０６６０】
【数１３】
2008508291.tif 000234
【０６６１】
【数１４】
2008508291.tif 000235
【０６６２】
【数１５】
2008508291.tif 000236
【０６６３】
【数１６】
2008508291.tif 000237
【０６６４】
【数１７】
2008508291.tif 000238
【０６６５】
【数１８】
2008508291.tif 000239
【０６６６】
【数１９】
2008508291.tif 000240
【０６６７】
【数２０】
2008508291.tif 000241
【０６６８】
【数２１】
2008508291.tif 000242
【０６６９】
【数２２】
2008508291.tif 000243
【０６７０】
【数２３】
2008508291.tif 000244
【０６７１】
【数２４】
2008508291.tif 000245
【０６７２】
【数２５】
2008508291.tif 000246
【０６７３】
【数２６】
2008508291.tif 000247
【０６７４】
【数２７】
2008508291.tif 000248
【０６７５】
【数２８】
2008508291.tif 000249
【０６７６】
【数２９】
2008508291.tif 000250
【０６７７】
【数３０】
2008508291.tif 000251
【０６７８】
【数３１】
2008508291.tif 000252
【０６７９】
【数３２】
2008508291.tif 000253
【０６８０】
【数３３】
2008508291.tif 000254
【０６８１】
【数３４】
2008508291.tif 000255
【０６８２】
【数３５】
2008508291.tif 000256
【０６８３】
【数３６】
2008508291.tif 000257
【０６８４】
【数３７】
2008508291.tif 000258
【０６８５】
【数３８】
2008508291.tif 000259
【０６８６】
【数３９】
2008508291.tif 000260
【０６８７】
【数４０】
2008508291.tif 000261
【０６８８】
【数４１】
2008508291.tif 000262
【０６８９】
【数４２】
2008508291.tif 000263
【０６９０】
【数４３】
2008508291.tif 000264
【０６９１】
【数４４】
2008508291.tif 000265
【０６９２】
【数４５】
2008508291.tif 000266
【０６９３】
【数４６】
2008508291.tif 000267
【０６９４】
【数４７】
2008508291.tif 000268
【０６９５】
【数４８】
2008508291.tif 000269
【０６９６】
【数４９】
2008508291.tif 000270
【０６９７】
【数５０】
2008508291.tif 000271
【０６９８】
【数５１】
2008508291.tif 000272
【０６９９】
【数５２】
2008508291.tif 000273
【０７００】
【数５３】
2008508291.tif 000274
【０７０１】
【数５４】
2008508291.tif 000275
【０７０２】
【数５５】
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【数１３１】
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【数１３３】
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【数１３４】
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【数１３６】
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【数１３８】
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【数１３９】
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【数１４０】
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【０７８８】
【数１４１】
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【数１４２】
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【数１４３】
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【数１６４】
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【数１６５】
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【数１６７】
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【数１６８】
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【０８１６】
【数１６９】
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【０８１７】
【数１７０】
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【０８１８】
【数１７１】
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【数１７２】
2008508291.tif 000393
【０８２０】
【数１７３】
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【数１７４】
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【０８２２】
【数１７５】
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【数１７６】
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【数１７７】
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【数１７９】
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【数１８０】
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【数１８１】
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【数１８２】
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【数１８３】
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【数１９３】
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【数１９４】
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【数１９５】
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【０８４３】
【数１９６】
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【０８４４】
【数１９７】
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【数１９８】
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【数１９９】
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【０８４７】
【数２００】
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【０８４８】
【数２０１】
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【０８４９】
【数２０２】
2008508291.tif 000423
【０８５０】
【数２０３】
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【０８５１】
【数２０４】
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【０８５２】
【数２０５】
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【０８５３】
【数２０６】
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【０８５４】
【数２０７】
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【数２０８】
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【０８５６】
【数２０９】
2008508291.tif 000430
【０８５７】
【数２１０】
2008508291.tif 000431
【０８５８】
【数２１１】
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【０８５９】
【数２１２】
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【０８６０】
【数２１３】
2008508291.tif 000434
【０８６１】
【数２１４】
2008508291.tif 000435
【０８６２】
【数２１５】
2008508291.tif 000436
【０８６３】
【数２１６】
2008508291.tif 000437
【０８６４】
【数２１７】
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【０８６５】
【数２１８】
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【０８６６】
【数２１９】
2008508291.tif 000440
【０８６７】
【数２２０】
2008508291.tif 000441
【０８６８】
【数２２１】
2008508291.tif 000442
【０８６９】
【数２２２】
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【０８７０】
【数２２３】
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【０８７１】
【数２２４】
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【０８７２】
【数２２５】
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【０８７３】
【数２２６】
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【０８７４】
【数２２７】
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【０８７５】
【数２２８】
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【０８７６】
【数２２９】
2008508291.tif 000450
【０８７７】
【数２３０】
2008508291.tif 000451
【０８７８】
【数２３１】
2008508291.tif 000452
【０８７９】
【数２３２】
2008508291.tif 000453
【０８８０】
【数２３３】
2008508291.tif 000454
【０８８１】
【数２３４】
2008508291.tif 000455
【０８８２】
【数２３５】
2008508291.tif 000456
【０８８３】
【数２３６】
2008508291.tif 000457
【０８８４】
【数２３７】
2008508291.tif 000458
【０８８５】
【数２３８】
2008508291.tif 000459
【０８８６】
【数２３９】
2008508291.tif 000460
【０８８７】
【数２４０】
2008508291.tif 000461
【０８８８】
【数２４１】
2008508291.tif 000462
【０８８９】
【数２４２】
2008508291.tif 000463
【０８９０】
【数２４３】
2008508291.tif 000464
【０８９１】
【数２４４】
2008508291.tif 000465
【０８９２】
【数２４５】
2008508291.tif 000466
【０８９３】
【数２４６】
2008508291.tif 000467
【０８９４】
【数２４７】
2008508291.tif 000468
【０８９５】
【数２４８】
2008508291.tif 000469
【０８９６】
【数２４９】
2008508291.tif 000470
【０８９７】
【数２５０】
2008508291.tif 000471
【０８９８】
【数２５１】
2008508291.tif 000472
【０８９９】
【数２５２】
2008508291.tif 000473
【０９００】
【数２５３】
2008508291.tif 000474
【０９０１】
【数２５４】
2008508291.tif 000475
【０９０２】
【数２５５】
2008508291.tif 000476
【０９０３】
【数２５６】
2008508291.tif 000477
【０９０４】
【数２５７】
2008508291.tif 000478
【０９０５】
【数２５８】
2008508291.tif 000479
【０９０６】
【数２５９】
2008508291.tif 000480
（代表的な実施態様）
【０９０７】
【化２６３】
2008508291.tif 000481
【０９０８】
【化２６４】
2008508291.tif 000482
【０９０９】
【化２６５】
2008508291.tif 000483
【０９１０】
【化２６６】
2008508291.tif 000484
【０９１１】
【化２６７】
2008508291.tif 000485
ここで、Ａｌａは、Ｌ−アラニンを表わし、Ｐｈｅは、Ｌ−フェニルアラニンを表わし、Ｍｅｔは、Ｌ−メチオニンを表わし、ＡＢＡは、（Ｓ）−２−アミノ酪酸を表わし、Ｐｒｏは、Ｌ−プロリンを表わし、ＣＨＡは、２−アミノ−３−（Ｓ）シクロヘキシルプロピオン酸を表わし、Ｇｌｙは、グリシンを表わす；
Ｋ１またはＫ２アミノ酸カルボキシル基は、エステル欄で示したように、エステル化され、ここで、
ｃＰｅｎｔは、シクロペンタンエステルである；Ｅｔは、エチルエステルであり、３−フラン−４Ｈは、（Ｒ）テトラヒドロフラン−３−イルエステルである；ｃＢｕｔは、シクロブタンエステルである；ｓＢｕ（Ｓ）は、（Ｓ）ｓｅｃブチルエステルである；ｓＢｕ（Ｒ）は、（Ｒ）ｓｅｃブチルエステルである；ｉＢｕは、イソブチルエステルである；ＣＨ２ｃＰｒは、メチルシクロプロパンエステルであり、ｎＢｕは、ｎ−ブチルエステルである；ＣＨ２ｃＢｕは、メチルシクロブタンエステルである；３−ｐｅｎｔは、３−ペンチルエステルである；ｎＰｅｎｔは、ｎペンチルエステルである；ｉＰｒは、イソプロピルエステルであり、ｎＰｒは、ｎプロピルエステルである；アリルは、アリルエステルである；Ｍｅは、メチルエステルである；Ｂｎは、ベンジルエステルである；そして
ここで、括弧内のＡまたはＢは、リンにおける１種の立体異性体を示し、少なくとも極性異性体は、（Ａ）と表示され、さらに極性の異性体は、（Ｂ）と表示されている、
上記の全ての文献および特許引用例の内容は、それらの引用例の位置で、本明細書中で参考として援用されている。上記引用物の具体的に引用した箇所またはページの内容は、本明細書中で参考として具体的に援用されている。本発明は、当業者が上記実施態様の内容を製造し使用できるように十分に詳細に記述されている。上記実施態様の方法および組成物のある種の変更は、本発明の範囲および精神の範囲内であり得ることが明らかである。
【０９１２】
上記実施態様では、所定の変数の下付き文字および上付き文字は、異なる。例えば、Ｒ１は、Ｒ１とは異なる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月12日(2007.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それらの鏡像異性体を含めた式１Ａの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2008508291.tif 000528
ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＡ３である；
Ａ１は、
【化２】
2008508291.tif 000529
である；
Ａ２は、
【化３】
2008508291.tif 000530
である；
Ａ３は、以下である：
【化４】
2008508291.tif 000531
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｙ３、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｙ３は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）Ｍ２、Ｓ、またはＣ（Ｒ２）２である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式である：
【化５】
2008508291.tif 000532
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子のアルキルである；
Ｒ２およびＲ２ａは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、あるいは、炭素原子で一緒になるとき、２個のＲ２基は、３員〜８員の環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、またはＲ３ｅであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｒ３ｅ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、（＝Ｙ１）である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｅは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子のアルキル、２個〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニルである；
Ｒ５は、ＨまたはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
但し、式１Ａの化合物は、構造５５６−Ｅ．６、またはそのエチルジエステルではない：
【化６】
2008508291.tif 000533
【請求項２】
Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２ａが、Ｈ、ハロ、アルキル、アジド、シアノ、またはハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＢを有する、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2008508291.tif 000534
【請求項６】
式ＩＣを有する、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2008508291.tif 000535
【請求項７】
式ＩＤを有する、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2008508291.tif 000536
【請求項８】
式ＩＥを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
2008508291.tif 000537
【請求項９】
式ＩＦを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１１】
2008508291.tif 000538
【請求項１０】
式ＩＧを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
2008508291.tif 000539
【請求項１１】
式ＩＨを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１３】
2008508291.tif 000540
【請求項１２】
式ＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１４】
2008508291.tif 000541
ここで：
Ｙ４は、ＮまたはＣ（Ｒ３）である、
化合物。
【請求項１３】
式ＩＪを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１５】
2008508291.tif 000542
【請求項１４】
Ｒ２ａが、ハロ、アルキル、アジド、シアノ、またはハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒｘが、天然に存在するアミノ酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉの一般構造である化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１６】
2008508291.tif 000543
ここで、
Ｂは、Ｂａｓｅである；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｋ）２である；
Ｒ３ｅは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
Ａ６ｋは、−ＣＨ２Ｐ（Ｙｋ）（Ａ５ｋ）（Ｙｋ２Ａ５ｋ）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙｋ）（Ａ５ｋ）（Ａ５ｋ）、または−ＣＨ２Ｐ（Ｙｋ）（Ｙｋ２Ａ５ｋ）（Ｙｋ２Ａ５ｋ）であり、必要に応じて、Ｒｋで置換されている；
Ａ５ｋは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールであり、必要に応じて、Ｒｋで置換されている；
Ｙｋは、ＯまたはＳである；
Ｙｋ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｋ）、またはＳである；そして
各Ｒ２およびＲ２ａは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される；そして
各Ｒｋは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される；但し、式１Ａの化合物は、構造５５６−Ｅ．６、またはそのエチルジエステルではない：
【化１７】
2008508291.tif 000544
【請求項１７】
Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ａが、Ｈ、ハロ、アルキル、アジド、シアノ、またはハロアルキルからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
ａ）Ａ０が、Ａ３である、式１Ａ；
ｂ）Ａ０が、
【化１８】
2008508291.tif 000545
である、式１Ａ；
ｃ）式１Ａであって、ここで：
Ａ０は、
【化１９】
2008508291.tif 000546
である；
そして各Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈである；
ｄ）式１Ａであって、ここで：
Ａ３は、
【化２０】
2008508291.tif 000547
である；
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）である；
各Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈである；
ｅ）式１Ａであって、ここで：
Ａ０は、
【化２１】
2008508291.tif 000548
である；
そして各Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈである、
化合物。
【請求項２０】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２２】
2008508291.tif 000549
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項２１】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２３】
2008508291.tif 000550
【請求項２２】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２４】
2008508291.tif 000551
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項２３】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２５】
2008508291.tif 000552
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項２４】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２６】
2008508291.tif 000553
【請求項２５】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２７】
2008508291.tif 000554
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである；そして
各Ｒ２およびＲ２ａは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２６】
Ａ３が、次式である、請求項１に記載の化合物：
【化２８】
2008508291.tif 000555
ここで、各Ｒは、別個に、Ｈまたはアルキルである、
化合物。
【請求項２７】
単離または精製された、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
式ＭＢＦ  Ｉの化合物、あるいは、それらのプロドラッグ、溶媒和物、あるいは薬学的に受容可能な塩またはエステル：
【化２９】
2008508291.tif 000556
ここで、
各Ｋ１およびＫ２は、別個に、Ａ５ｋおよび−Ｙｋ２Ａ５ｋからなる群から選択される；
Ｙｋ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｋ）、またはＳである；
Ｂは、Ｂａｓｅである；
Ａ５ｋは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールであり、必要に応じて、Ｒｋで置換されている；そして
Ｒｋは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される；但し、Ｂがアデニンであるとき、Ｋ１およびＫ２の両方は、同時に、−ＯＨまたは−ＯＥｔの両方になることはない、
化合物。
【請求項２９】
Ｂが、２，６−ジアミノプリン、グアニン、アデニン、シトシン、５−フルオロ−シトシン、それらのモノデアザおよびモノアザ類似物からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＭＢＦ  Ｉが、次式である、請求項２８に記載の化合物：
【化３０】
2008508291.tif 000557
【請求項３１】
Ｂが、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾール、およびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｂが、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、および７−デアザグアニンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
表Ｙから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｋ１およびＫ２が、表１００から選択される、請求項２８に記載の化合物：
【化３１】
2008508291.tif 000558
【化３２】
2008508291.tif 000559
【化３３】
2008508291.tif 000560
【化３４】
2008508291.tif 000561
【化３５】
2008508291.tif 000562
ここで、Ａｌａは、Ｌ−アラニンを表わし、Ｐｈｅは、Ｌ−フェニルアラニンを表わし、Ｍｅｔは、Ｌ−メチオニンを表わし、ＡＢＡは、（Ｓ）−２−アミノ酪酸を表わし、Ｐｒｏは、Ｌ−プロリンを表わし、ＣＨＡは、２−アミノ−３−（Ｓ）シクロヘキシルプロピオン酸を表わし、Ｇｌｙは、グリシンを表わす；
Ｋ１またはＫ２アミノ酸カルボキシル基は、エステル欄で示したように、エステル化され、ここで、
ｃＰｅｎｔは、シクロペンタンエステルである；Ｅｔは、エチルエステルであり、３−フラン−４Ｈは、（Ｒ）テトラヒドロフラン−３−イルエステルである；ｃＢｕｔは、シクロブタンエステルである；ｓＢｕ（Ｓ）は、（Ｓ）ｓｅｃブチルエステルである；ｓＢｕ（Ｒ）は、（Ｒ）ｓｅｃブチルエステルである；ｉＢｕは、イソブチルエステルである；ＣＨ２ｃＰｒは、メチルシクロプロパンエステルであり、ｎＢｕは、ｎ−ブチルエステルである；ＣＨ２ｃＢｕは、メチルシクロブタンエステルである；３−ｐｅｎｔは、３−ペンチルエステルである；ｎＰｅｎｔは、ｎペンチルエステルである；ｉＰｒは、イソプロピルエステルであり、ｎＰｒは、ｎプロピルエステルである；アリルは、アリルエステルである；Ｍｅは、メチルエステルである；Ｂｎは、ベンジルエステルである；そして
ここで、括弧内のＡまたはＢは、リンにおける１種の立体異性体を示し、少なくとも極性異性体は、（Ａ）と表示され、さらに極性の異性体は、（Ｂ）と表示されている、
化合物。
【請求項３５】
式Ｂの化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物：
【化３６】
2008508291.tif 000563
ここで：
Ａ３は、以下である：
【化３７】
2008508291.tif 000564
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；そしてＹ２が２個のリン原子と結合するとき、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得る；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式である：
【化３８】
2008508291.tif 000565
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子のアルキルである；
Ｒ２およびＲ２ａは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、あるいは、炭素原子で一緒になるとき、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素の環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子のアルキル、２個〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；ここで、Ａ３は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２ではない、
化合物。
【請求項３６】
ｍ２が、０であり、Ｙ１が、Ｏであり、Ｙ２が、Ｏであり、Ｍ１２ｂおよびＭ１２ａが、１であり、一方のＹ３が、−ＯＲｘであり、ここで、Ｒｘが、Ｗ３であり、そして他方のＹ３が、Ｎ（Ｈ）Ｒｘであり、ここで、Ｒｘが、
【化３９】
2008508291.tif 000566
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒｘの前記末端Ｒｙが、表１００にあるエステルの群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒｘの前記末端Ｒｙが、Ｃ１〜Ｃ８ノルマル、第二級、第三級または環状アルキレン、アルキニレンまたはアルケニレンである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒｘの前記末端Ｒｙが、前記環内に、５個〜６個の環原子と、１個または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子とを含有する複素環である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
式ＸＸを有する、請求項１に記載の化合物：
【化４０】
2008508291.tif 000567
【請求項４１】
式ＸＸＸを有する、請求項１に記載の化合物：
【化４１】
2008508291.tif 000568
【請求項４２】
医薬賦形剤と、請求項１に記載の化合物の抗ウイルス有効量とを含有する、医薬組成物。
【請求項４３】
さらに、第二活性成分を含有する、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物と、１種またはそれ以上の抗ウイルス活性成分とを含有する、配合。
【請求項４５】
前記活性成分の１種またはそれ以上が、表９８から選択される、請求項４４に記載の配合。
【請求項４６】
前記活性成分の１種が、Ｔｒｕｖａｄａ、Ｖｉｒｅａｄ、Ｅｍｔｒｉｖａ、ｄ４Ｔ、Ｓｕｓｔｉｖａ、またはＡｍｐｒｅｎａｖｉｒ抗ウイルス化合物からなる群から選択される、請求項４５に記載の配合。
【請求項４７】
前記活性成分の１種またはそれ以上が、表９９から選択される、請求項４４に記載の配合。
【請求項４８】
前記活性成分の１種が、Ｔｒｕｖａｄａ、Ｖｉｒｅａｄ、Ｅｍｔｒｉｖａ、ｄ４Ｔ、Ｓｕｓｔｉｖａ、またはＡｍｐｒｅｎａｖｉｒ抗ウイルス化合物からなる群から選択される、請求項４７に記載の配合。
【請求項４９】
医学療法で使用するための、請求項４６に記載の配合。
【請求項５０】
医学療法で使用するための、請求項４８に記載の配合。
【請求項５１】
医学療法で使用するための、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
医学療法で使用するための、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
抗レトロウイルスまたは抗ヘパドナウイルス治療で使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
ＨＩＶまたはＨＩＶ関連障害を治療する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物を使って、ＨＩＶまたはＨＩＶ関連障害を治療する治療法。
【請求項５６】
ＨＩＶに関連した障害を治療するための組成物であって、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物。
【請求項５７】
前記化合物が、
【化４２】
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またはそのエチルジエステルではない、表Ｙの化合物。
【請求項５８】
ＨＩＶに関連した障害を処置するための医薬を調製するための、治療的有効量の請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
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