(57)【要約】【解決課題】本発明は、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の選択的阻害剤として使用することができるイソオキサゾール誘導体に関する。また、開示される化合物の調製方法と共に、その医薬組成物及びＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤としての使用にも関する。【解決手段】本明細書で開示される化合物は、患者、特にヒトにおけるエイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、及びそのほかの炎症性疾患の治療に有用であることができる。【選択図】なし
2008530078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物及びその薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物：
【化１】
2008530078.tif 000027
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、一緒に任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、その際、１以上の任意の置換基が、オキソ、アルキル、アルカリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＳＯ2ＮＲxＲy、ハロゲン、−ＮＨ2、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒx、−ＳＯ2Ｒ3、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であり；
Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシであり；
Ｒ7は、水素、アルキルであり；
Ｒ1は、独立して水素又はアルキルであり、Ｒ2及びＲ4は、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される０〜４のヘテロ原子を有する環Ｂと縮合した、任意で置換された４〜１２員環の飽和又は不飽和の単環式又は二環式の環系を形成し、その際、置換基は、Ｒ2及びＲ4が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−を形成しないと言う条件で、オキソ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3、−ＳＯ2Ｒ3、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ2、又は置換されたアミノの１以上であり；
Ｘ1及びＸ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3（ｇは０〜３の整数であり、ｇ１は１〜３の整数である）であり；
Ｘ1及びＸ2は、一緒になって、式Ｉに示される環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3は、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒx及びＲyは、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、ｍは、０〜２の間の整数であり、Ｒ6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである。）
【請求項２】
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−６−オール（化合物番号１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−スルホンアミド（化合物番号４）
Ｎ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号５）
２−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−イル｝アセトアミド（化合物番号６）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−プロリル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号８）
Ｎ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号９）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号１０）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１）
３−［３，４−ビス（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２）
３−（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３）
３−［３−メトキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−８−オン（化合物番号１５）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−８−オール（化合物番号１６）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−イソプロピル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１７）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（シクロプロピルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１８）
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１９）
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号２０）
Ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−７−カルボキシレート（化合物番号２１）
Ｎ−ブチル−Ｎ’−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８イル｝尿素（化合物番号２２）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８イル｝−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）尿素（化合物番号２３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号２４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２５）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２６）
３−［３，４−ビス（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２７）
３−［３，４−ビス（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２８）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−オール（化合物番号２９）
（Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３０）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（シクロプロピルメチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号３１）
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号３２）
３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３３）
４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール（化合物番号３４）
７−アミノ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−６−オン（化合物番号３５）
エチル８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボキシレート（化合物番号３６）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸（化合物番号３７）
８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号３８）
エチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−カルボキシレート（化合物番号３９）
３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号４０）
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号４１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−６−オン（化合物番号４２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，６ａ−ジメチル−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号４３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号４４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６，６ａ−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール４（３ａＨ）−オン（化合物番号４５）
Ｔｅｒｔ−ブチル［（｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８イル｝アミノ）カルボキシル］カルバメート（化合物番号４６）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（化合物番号４７）
８−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号４８）
８−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号４９）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号５０）
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号５３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−エチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号５４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−ビニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５５）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール（化合物番号５６）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（化合物番号５７）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタンスルホンアミド（化合物番号５８）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５９）
３−［３−（アリルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６０）
３−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６１）
２−（シクロペンチルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号６２）
３−（４−ブトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６３）
３−（３−イソブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６４）
３−［３−ブトキシ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６５）
３−（３−ブトキシ−４−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６６）
３−［３−ブトキシ−４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６７）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６８）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６９）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロ）ヘキシルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７０）
３−（４−イソブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７１）
３−（４−ブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７２）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７３）
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７４）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７５）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７６）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７７）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７８）
３−（３−イソブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７９）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８０）
３−［４−（シクロヘキシルオキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８１）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８２）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８５）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８６）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８７）
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８８）
３−（４−エトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８９）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９０）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９４）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９５）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９６）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９７）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９８）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９９）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１００）
３−（３−イソプロポキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０１）
３−（４−エトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０２）
３−［３−ブトキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０３）
３−［３−ブトキシ−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０４）
３−（３−ブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０５）
３−（３−ブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０６）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−プロピルフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０７）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０８）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０９）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１０）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１１）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１２）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１３）
３−［４−（３−イソブトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１４）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１５）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１６）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１７）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１８）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１９）
３−（３−エトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２０）
３−［４−（シクロヘプチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２１）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２２）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２３）
（Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２４）
３−（３−ブトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２５）
３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２６）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２７）
３−（４−ブトキシ−３−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２８）
３−（３−エトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２９）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３０）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３１）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３２）
３−（４−ブトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３３）
３−（４−エトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３４）
３−［４−（モルフォリン−４−イルエトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３５）
３−（４−イソプロポキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３６）
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］シクロペンタノール（化合物番号１３７）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝−２−フルオロベンザミド（化合物番号１３８）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝ベンザミド（化合物番号１３９）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４０）
７−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号１４１）
Ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール５−カルボキシレート（化合物番号１４２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１４３）
Ｎ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１４４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号１４５）
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１４６）
５−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４７）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４８）
４−ブロモ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１４９）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，５，６，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール７（４Ｈ）−オン（化合物番号１５０）
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５１）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５２）
３−［４−ブトキシ−３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５３）
３−（３−｛３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５４）
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１５５）
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５６）
３−［３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５７）
３−［３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５８）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５９）
３−［３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１６０）
２−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号１６１）
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６２）
３−［４−メトキシ−３−（ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号１６３）
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６４）
エチル［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセテート（化合物番号１６５）
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトニトリル（化合物番号１６６）
３−｛３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ］−４−メトキシフェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１６７）から選択される化合物。
【請求項３】
薬学上許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤と一緒に、治療上有効量の請求項１又は２の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４】
治療上有効量の請求項１又は２の化合物を動物又はヒトに投与することを含む、前記動物又はヒトにおけるエイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、及びそのほかの炎症性疾患を治療する方法。
【請求項５】
治療上有効量の請求項１又は２の化合物を動物又はヒトに投与することを含む、前記動物又はヒトにおける炎症性症状を予防する、阻害する又は抑制する方法。
【請求項６】
式ＸＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式Ｉの化合物をＮ−保護して
【化２】
2008530078.tif 000028
式ＩＩの化合物を得る工程と
【化３】
2008530078.tif 000029
ｂ：式ＩＩの化合物を酸化して式ＩＩＩの化合物を得る工程と
【化４】
2008530078.tif 000030
ｃ：式ＩＩＩの化合物をメチル化して式ＩＶの化合物を得る工程と
【化５】
2008530078.tif 000031
ｄ：式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させて
【化６】
2008530078.tif 000032
式ＶＩの化合物を得る工程と
【化７】
2008530078.tif 000033
ｅ：式ＶＩの化合物を脱保護して式ＶＩＩの化合物を得る工程、
ｆ：式ＶＩＩの化合物を式Ｘ（ｈａｌＳＯ2Ａ’）と反応させて式ＸＩの化合物を得る工程とを含み、
式中、
ｎが１、２又は３であり、
Ｐ1が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3であり、
Ｒzが、ハロゲンで任意に置換されたアルキル（たとえば、フルオロメチル）、又はアルカリル（たとえば、ベンジル）であり、
Ｒz1が、ハロゲンで任意に置換されたシクロアルキルアルキル、アルカリル、シクロアルキル又はアルキルであり、
Ｙが、酸素又はイオウであり、Ｒxが前記と同義であり、
Ａ’が、−ＮＲxＲy又はアルキルであり、
ｈａｌが、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数である方法。
【請求項７】
式ＸＸＶＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＶＩＩ（Ｂ’−ｈａｌ）の化合物を式ＸＶＩの化合物と反応させて
式ＸＶＩＩＩの化合物を得る工程と
【化８】
2008530078.tif 000034
ｂ：式ＸＶＩＩＩの化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＸＩＸの化合物を得る工程と
【化９】
2008530078.tif 000035
ｃ：式ＸＩＸの化合物を式ＸＸの化合物と反応させて
【化１０】
2008530078.tif 000036
式ＸＸＩの化合物を得る工程と
【化１１】
2008530078.tif 000037
ｄ：式ＸＸＩの化合物を加水分解して式ＸＸＩＩの化合物を得る工程と
【化１２】
2008530078.tif 000038
ｅ：式ＸＸＩＩの化合物を還元して式ＸＸＩＩＩの化合物を得る工程と
【化１３】
2008530078.tif 000039
ｆ：式ＸＸＩＩＩの化合物を環化して式ＸＸＩＶの化合物を得る工程と
【化１４】
2008530078.tif 000040
ｇ：式ＸＸＩＶの化合物を脱保護して式ＸＸＶの化合物を得る工程と
【化１５】
2008530078.tif 000041
ｈ：式ＸＸＶの化合物を式ｈａｌ（ＣＨ2）ｈａｌの化合物と反応させて式ＸＸＶＩの化合物を得る工程とを含み
【化１６】
2008530078.tif 000042
式中、
Ｂ’が、アルカリルであり、ｈａｌがＢｒ、Ｃｌ又はＩであり、ｖが１〜４の整数であり、
Ｐが、アルキル又はアルカリルである方法。
【請求項８】
式ＸＸＶＩＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＶＩＩ（Ｂ’−ｈａｌ）の化合物を式ＸＶＩの化合物と反応させて
式ＸＶＩＩＩの化合物を得る工程と
【化１７】
2008530078.tif 000043
ｂ：式ＸＶＩＩＩの化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＸＩＸの化合物を得る工程と
【化１８】
2008530078.tif 000044
ｃ：式ＸＩＸの化合物を式ＸＸの化合物と反応させて
【化１９】
2008530078.tif 000045
式ＸＸＩの化合物を得る工程と
【化２０】
2008530078.tif 000046
ｄ：式ＸＸＩの化合物を加水分解して式ＸＸＩＩの化合物を得る工程と
【化２１】
2008530078.tif 000047
ｅ：式ＸＸＩＩの化合物を還元して式ＸＸＩＩＩの化合物を得る工程と
【化２２】
2008530078.tif 000048
ｆ：式ＸＸＩＩＩの化合物を環化して式ＸＸＩＶの化合物を得る工程と
【化２３】
2008530078.tif 000049
ｇ：式ＸＸＩＶの化合物を脱保護して式ＸＸＶの化合物を得る工程と
【化２４】
2008530078.tif 000050
ｈ：式ＸＸＶの化合物を式Ｂ”−ｈａｌの化合物と反応させて式ＸＸＶＩＩの化合物を得る工程とを含み
【化２５】
2008530078.tif 000051
式中、
Ｂ”がアルキルであり、
ｈａｌがＢｒ、Ｃｌ又はＩである方法。
【請求項９】
式ＸＸＸの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＸＶＩＩＩの化合物を脱メチル化して
【化２６】
2008530078.tif 000052
式ＸＸＩＸの化合物を得る工程と
【化２７】
2008530078.tif 000053
ｂ：式Ｃ’−ｈａｌの化合物を反応させて、化合物ＸＸＸを得る工程とを含み
【化２８】
2008530078.tif 000054
式中、
Ｒz1が前記と同義であり、
Ｃ’が任意でハロゲンによって置換されたヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はＣ2〜10のアルキルである方法。
【請求項１０】
式ＸＸＸＶの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＸＸＩの化合物を
【化２９】
2008530078.tif 000055
式ＸＸＸＩＩ（Ｒw−ｈａｌ）の化合物と反応させて式ＸＸＸＩＩＩの化合物を得る工程と
【化３０】
2008530078.tif 000056
ｂ：式ＸＸＸＩＩＩの化合物を式ＸＸＸＩＶ（Ｄ’ＮＨ2）の化合物と反応させて式ＸＸＸＶの化合物を得る工程とを含み
【化３１】
2008530078.tif 000057
式中、
Ｒzが、ハロゲンで任意に置換されたアルキル、又はアルカリルであり、
Ｒwが、シアノ、カルボキシ又はハロゲンで任意に置換されたヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキルであり、
ｈａｌが、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩであり、
Ｄ’が、シクロアルキル又は水素である方法。
【請求項１１】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＸＸＶＩの化合物を
【化３２】
2008530078.tif 000058
式ＶＩＩＩ［（Ｙ＝）Ｃ＝ＮＲx］の化合物と反応させて式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得る工程を含み、
【化３３】
2008530078.tif 000059
式中、
Ｒzが、ハロゲンで任意に置換されたアルキル、又はアルカリルであり、
Ｒz1が、ハロゲンで任意に置換されたシクロアルキルアルキル、アルカリル、シクロアルキル又はアルキルであり、
Ｒxが、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
Ｙが、酸素又はイオウである方法。
【請求項１２】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＸＸＶＩの化合物を
【化３４】
2008530078.tif 000060
式ＸＩＩ（Ａ”ＣＯＯＨ）の化合物と反応させて式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得る工程を含み、
【化３５】
2008530078.tif 000061
式中、
Ｒzが、ハロゲンで任意に置換されたアルキル、又はアルカリルであり、
Ｒz1が、ハロゲンで任意に置換されたシクロアルキルアルキル、アルカリル、シクロアルキル又はアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ａ”が、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアルキルである方法。
【請求項１３】
式ＸＸＸＩＸの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＸＸＶＩの化合物を
【化３６】
2008530078.tif 000062
式Ｘ（ｈａｌＳＯ2Ａ’）と反応させて式ＸＸＸＩＸの化合物を得る工程
【化３７】
2008530078.tif 000063
を含む方法。
【請求項１４】
式ＸＬＩＩＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＬの化合物を
【化３８】
2008530078.tif 000064
式ＸＬＩの化合物と反応させて
【化３９】
2008530078.tif 000065
式ＸＬＩＩの化合物を得る工程と
【化４０】
2008530078.tif 000066
ｂ：式ＸＬＩＩの化合物を加水分解して式ＸＬＩＩＩの化合物を得る工程とを含み
【化４１】
2008530078.tif 000067
式中、
Ｒh及びＲiは一緒に結合して、アルカリル又はオキソによって任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒjは、水素または−ＣＯＯアルキルであり、Ｒkは水素であり、
Ｒhは水素又は−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiは−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒjは水素又は−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒkは水素であり、
Ｒi及びＲjが一緒に結合してシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒh及びＲkは水素であり、
Ｘ1及びＸ2が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、ｇ１が１〜３の整数であり、
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、式Ｉに示された環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである方法。
【請求項１５】
式ＸＬＩＶの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＬの化合物を
【化４２】
2008530078.tif 000068
式ＸＬＩの化合物と反応させて
【化４３】
2008530078.tif 000069
式ＸＬＩＩの化合物を得る工程と
【化４４】
2008530078.tif 000070
ｂ：式ＸＬＩＩの化合物を脱水して式ＸＬＩＶを得る工程とを含み
【化４５】
2008530078.tif 000071
式中
Ｒh及びＲiは一緒に結合して、アルカリル又はオキソによって任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒjは、水素または−ＣＯＯアルキルであり、Ｒkは水素であり、
Ｒhは水素又は−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiは−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒjは水素又は−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒkは水素であり、
Ｒi及びＲjが一緒に結合してシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒh及びＲkは水素であり、
Ｘ1及びＸ2が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、ｇ１が１〜３の整数であり、
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、式Ｉに示された環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである方法。
【請求項１６】
式ＸＬＶＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＬの化合物を
【化４６】
2008530078.tif 000072
式ＸＬＩの化合物と反応させて
【化４７】
2008530078.tif 000073
式ＸＬＩＩの化合物を得る工程と
【化４８】
2008530078.tif 000074
ｂ：式ＸＬＩＩの化合物を酸化して式ＸＬＶの化合物を得る工程と
【化４９】
2008530078.tif 000075
ｃ：式ＸＬＶの化合物を還元して式ＸＬＶＩの化合物を得る工程とを含み
【化５０】
2008530078.tif 000076
式中、
Ｒh及びＲiは一緒に結合して、アルカリル又はオキソによって任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒjは、水素または−ＣＯＯアルキルであり、Ｒkは水素であり、
Ｒhは水素又は−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiは−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒjは水素又は−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒkは水素であり、
Ｒi及びＲjが一緒に結合してシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒh及びＲkは水素であり、
Ｘ1及びＸ2が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、ｇ１が１〜３の整数であり、
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、式Ｉに示された環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである方法。
【請求項１７】
式ＸＬＶＩＩＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＬの化合物を
【化５１】
2008530078.tif 000077
式ＸＬＩの化合物と反応させて
【化５２】
2008530078.tif 000078
式ＸＬＩＩの化合物を得る工程と
【化５３】
2008530078.tif 000079
ｂ：式ＸＬＩＩの化合物を脱保護して式ＸＬＶＩＩを得る工程と
【化５４】
2008530078.tif 000080
ｃ：式ＸＬＶＩＩの化合物を式ＸＩＩ（Ａ”ＣＯＯＨ）の化合物と反応させて式ＸＬＶＩＩＩの化合物を得る工程とを含み
【化５５】
2008530078.tif 000081
式中、
Ｒh及びＲiは一緒に結合して、アルカリル又はオキソによって任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒjは、水素または−ＣＯＯアルキルであり、Ｒkは水素であり、
Ｒhは水素又は−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiは−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒjは水素又は−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒkは水素であり、
Ｒi及びＲjが一緒に結合してシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒh及びＲkは水素であり、
Ｘ1及びＸ2が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、ｇ１が１〜３の整数であり、
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、式Ｉに示された環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
Ａ”が、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアルキルである方法。
【請求項１８】
式ＸＬＩＸの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＬの化合物を
【化５６】
2008530078.tif 000082
式ＸＬＩの化合物と反応させて
【化５７】
2008530078.tif 000083
式ＸＬＩＩの化合物を得る工程と
【化５８】
2008530078.tif 000084
ｂ：式ＸＬＩＩの化合物を脱保護して式ＸＬＶＩＩの化合物を得る工程と
【化５９】
2008530078.tif 000085
式ＸＬＶＩＩの化合物を式Ｘ（Ａ’ＳＯ2ｈａｌ）の化合物と反応させて式ＸＬＩＸの化合物を得る工程とを含み
【化６０】
2008530078.tif 000086
式中、
Ｒh及びＲiは一緒に結合して、アルカリル又はオキソによって任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒjは、水素または−ＣＯＯアルキルであり、Ｒkは水素であり、
Ｒhは水素又は−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiは−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒjは水素又は−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒkは水素であり、
Ｒi及びＲjが一緒に結合してシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒh及びＲkは水素であり、
Ｘ1及びＸ2が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、ｇ１が１〜３の整数であり、
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、式Ｉに示された環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
Ａ’が、−ＮＲxＲy又はアルキルである方法。
【請求項１９】
式Ｌの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＬの化合物を
【化６１】
2008530078.tif 000087
式ＸＬＩの化合物と反応させて
【化６２】
2008530078.tif 000088
式ＸＬＩＩの化合物を得る工程と
【化６３】
2008530078.tif 000089
ｂ：式ＸＬＩＩの化合物を脱保護して式Ｌの化合物を得る工程とを含み、
【化６４】
2008530078.tif 000090
式中、
Ｒh及びＲiは一緒に結合して、アルカリル又はオキソによって任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒjは、水素または−ＣＯＯアルキルであり、Ｒkは水素であり、
Ｒhは水素又は−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiは−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒjは水素又は−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒkは水素であり、
Ｒi及びＲjが一緒に結合してシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒh及びＲkは水素であり、
Ｘ1及びＸ2が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、ｇ１が１〜３の整数であり、
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、式Ｉに示された環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである方法。
【請求項２０】
式ＬＩＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＬの化合物を
【化６５】
2008530078.tif 000091
式ＸＬＩの化合物と反応させて
【化６６】
2008530078.tif 000092
式ＸＬＩＩの化合物を得る工程と
【化６７】
2008530078.tif 000093
ｂ：式ＸＬＩＩの化合物と式ＬＩ（−ＮＨ2Ｒx）の化合物と反応させて式ＬＩＩの化合物を得る工程とを含み
【化６８】
2008530078.tif 000094
式中、
Ｒh及びＲiは一緒に結合して、アルカリル又はオキソによって任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒjは、水素または−ＣＯＯアルキルであり、Ｒkは水素であり、
Ｒhは水素又は−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiは−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒjは水素又は−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒkは水素であり、
Ｒi及びＲjが一緒に結合してシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒh及びＲkは水素であり、
Ｘ1及びＸ2が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、ｇ１が１〜３の整数であり、
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、式Ｉに示された環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである方法。
【請求項２１】
式ＬＩＶの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＬの化合物を
【化６９】
2008530078.tif 000095
式ＸＬＩの化合物と反応させて
【化７０】
2008530078.tif 000096
式ＸＬＩＩの化合物を得る工程と、
【化７１】
2008530078.tif 000097
ｂ：式ＸＬＩＩの化合物と式ＬＩ（−ＮＨ2Ｒx）の化合物と反応させて式ＬＩＩの化合物を得る工程と
【化７２】
2008530078.tif 000098
ｃ：式ＬＩＩの化合物を式Ｘ（Ａ’ＳＯ2ｈａｌ）の化合物と反応させて式ＬＩＩＩの化合物を得る工程と
【化７３】
2008530078.tif 000099
ｄ：式ＬＩＩＩの化合物を環化させて式ＬＩＶを得る工程とを含み、
【化７４】
2008530078.tif 000100
式中、
Ｒh及びＲiは一緒に結合して、アルカリル又はオキソによって任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒjは、水素または−ＣＯＯアルキルであり、Ｒkは水素であり、
Ｒhは水素又は−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiは−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒjは水素又は−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒkは水素であり、
Ｒi及びＲjが一緒に結合してシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒh及びＲkは水素であり、
Ｘ1及びＸ2が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、ｇ１が１〜３の整数であり、
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、式Ｉに示された環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである方法。
【請求項２２】
式ＬＩＶａの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＬの化合物を
【化７５】
2008530078.tif 000101
式ＸＬＩの化合物と反応させて
【化７６】
2008530078.tif 000102
式ＸＬＩＩの化合物を得る工程と
【化７７】
2008530078.tif 000103
ｂ：式ＸＬＩＩの化合物を塩酸ヒドラジンと反応させて式ＬＩＶａの化合物の化合物を得る工程とを含み、
【化７８】
2008530078.tif 000104
式中、
Ｒh及びＲiは一緒に結合して、アルカリル又はオキソによって任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒjは、水素または−ＣＯＯアルキルであり、Ｒkは水素であり、
Ｒhは水素又は−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiは−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒjは水素又は−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒkは水素であり、
Ｒi及びＲjが一緒に結合してシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒh及びＲkは水素であり、
Ｘ1及びＸ2が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、ｇ１が１〜３の整数であり、
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、式Ｉに示された環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである方法。
【請求項２３】
式ＬＩＸの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＬＶの化合物を
【化７９】
2008530078.tif 000105
式ＬＶＩの化合物と反応させて
【化８０】
2008530078.tif 000106
式ＬＶＩＩの化合物を得る工程と
【化８１】
2008530078.tif 000107
ｂ：式ＬＶＩＩの化合物を脱保護して式ＬＶＩＩＩの化合物を得る工程と
【化８２】
2008530078.tif 000108
ｃ：式ＬＶＩＩＩの化合物を還元して式ＬＩＸの化合物を得る工程とを含み、
【化８３】
2008530078.tif 000109
式中、
Ｘ1が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、
ｇ１が１〜３の整数であり、
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｘ3が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルである方法。
【請求項２４】
式ＬＸの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＬＶの化合物を
【化８４】
2008530078.tif 000110
式ＬＶＩの化合物と反応させて
【化８５】
2008530078.tif 000111
式ＬＶＩＩの化合物を得る工程と、
【化８６】
2008530078.tif 000112
ｂ：式ＬＶＩＩの化合物を脱保護して式ＬＶＩＩＩの化合物を得る工程と
【化８７】
2008530078.tif 000113
ｃ：式ＬＶＩＩＩの化合物を式Ｅ’Ｍｇｈａｌと反応させて式ＬＸの化合物を得る工程とを含み
【化８８】
2008530078.tif 000114
式中、
Ｅ’が、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、
ｈａｌが、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩであり、
Ｘ1が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、
ｇ１が１〜３の整数であり、
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｘ3が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルである方法。
【請求項２５】
式ＬＸＩＩＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＬＸＩの化合物を
【化８９】
2008530078.tif 000115
式ＬＸＩＩの化合物と反応させて、
【化９０】
2008530078.tif 000116
式ＬＸＩＩＩの化合物を得る工程を含み、
【化９１】
2008530078.tif 000117
式中、
Ｒzが、ハロゲンで任意に置換されたアルキル、又はアルカリルであり、
ｃが、１〜３の整数である方法。
【請求項２６】
式ＬＸＶＩＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＬＸＩＶの化合物を
【化９２】
2008530078.tif 000118
式ＬＸＶの化合物（Ｆ’−Ｐ2）と反応させて式ＬＸＶＩの化合物を得る工程と
【化９３】
2008530078.tif 000119
ｂ：式ＬＸＶＩの化合物を脱保護して式ＬＸＶＩＩの化合物を得る工程とを含み
【化９４】
2008530078.tif 000120
式中、
Ｒzが、ハロゲンで任意に置換されたアルキル、又はアルカリルであり、
Ｐ2が、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシル、−Ｏ−４−ブロモフェニルスルホネート、−Ｏ−４−ニトロフェニルスルホネート又は−Ｏ−トリフレートであり、
Ｆ’が
【化９５】
2008530078.tif 000121
であり、
ｈａｌが、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩであり、
ｎが、１、２又は３であり、
Ｐ1が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3である方法。
【請求項２７】
式ＬＸＸＩＶの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＬＸＶＩＩＩの化合物を
【化９６】
2008530078.tif 000122
塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＬＸＩＸの化合物を得る工程と
【化９７】
2008530078.tif 000123
ｂ：式ＬＸＩＸの化合物を式ＸＸの化合物と反応させて
【化９８】
2008530078.tif 000124
式ＬＸＸの化合物を得る工程と
【化９９】
2008530078.tif 000125
ｃ：式ＬＸＸの化合物を加水分解して式ＬＸＸＩの化合物を得る工程と
【化１００】
2008530078.tif 000126
ｄ：式ＬＸＸＩの化合物を還元してＬＸＸＩＩの化合物を得る工程と
【化１０１】
2008530078.tif 000127
ｅ：式ＬＸＸＩＩの化合物を環化して式ＬＸＸＩＩＩの化合物を得る工程と
【化１０２】
2008530078.tif 000128
ｆ：式ＬＸＸＩＩＩの化合物を脱保護して式ＬＸＸＩＶの化合物を得る工程とを含み、
【化１０３】
2008530078.tif 000129
式中、
Ｐが、アルキル又はアルカリルであり、
Ｂ’が、アルカリルであり、
Ｒzが、ハロゲンで任意に置換されたアルキル、又はアルカリルである方法。
【請求項２８】
式ＬＸＸＸの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＬＸＸＶの化合物を
【化１０４】
2008530078.tif 000130
式ＬＸＸＶＩ（Ｑ）の化合物と反応させて式ＬＸＸＶＩＩの化合物を得る工程と
【化１０５】
2008530078.tif 000131
ｂ：式Ｐ’−ＯＨの化合物によって式ＬＸＸＶＩＩを保護して式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を得る工程と
【化１０６】
2008530078.tif 000132
ｃ：式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を還元して式ＬＸＸＩＸの化合物を得る工程と
【化１０７】
2008530078.tif 000133
ｄ：式ＬＸＸＩＸの化合物を環化して式ＬＸＸＸの化合物を得る工程を含み、
【化１０８】
2008530078.tif 000134
式中、
Ｘ1及びＸ2が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、
ｇ１が、１〜３の整数であり、
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、式Ｉに示された環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
Ｑが、Ｌ−エフェデリン、Ｄ−エフェデリン、ブルシン、（１Ｓ、２Ｒ）（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｒ、２Ｓ）（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｒ、２Ｒ）（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン又は（１Ｓ、２Ｓ）（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン又はα−メチルベンジルアミンから選択されるキラル分割剤であり、
Ｐ’が、アルキルである方法。
【請求項２９】
ＬＸＸＸＶの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＬＸＸＸＩの化合物をハロゲン化して
【化１０９】
2008530078.tif 000135
式ＬＸＸＸＩＩ
【化１１０】
2008530078.tif 000136
及び式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物を得る工程と
【化１１１】
2008530078.tif 000137
ｂ：式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物を式Ｅ’ＣＯＯＮａの化合物と反応させて式ＬＸＸＸＩＶを得る工程と
【化１１２】
2008530078.tif 000138
ｃ：式ＬＸＸＸＩＶの化合物を加水分解して式ＸＸＸＶの化合物を得る工程を含み、
【化１１３】
2008530078.tif 000139
式中、Ｒzが、ハロゲンで任意に置換されたアルキル、又はアルカリルであり、
Ｒz1が、ハロゲンで任意に置換されたシクロアルキルアルキル、アルカリル、シクロアルキル又はアルキルであり、
Ｅ’が、アルカリ、アルケニル又はアルキニルである方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の選択的阻害剤として使用することができるイソオキサゾリン誘導体に関する。特に、本明細書で開示される化合物は、患者、特にヒトにおけるエイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、及びそのほかの炎症性疾患の治療に有用であることができる。本発明はまた、開示される化合物の調製方法に関すると共に、その医薬組成物及びＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤としての使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
環状アデノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）は、細胞内のセカンドメッセンジャーとして作用する重要な役割を呈することが知られている。ｃＡＭＰのアデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）への細胞内での加水分解は、乾癬、アレルギー鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症及び潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限定されない多数の炎症性状態を引き起こす。生化学的に且つ機能的に高度に可変の酵素のスーパーファミリーである、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ｃＡＭＰ（同様にｃＧＭＰ）の制御における最も重要な因子である。現在、２５を超える遺伝子産物を伴った１１の識別可能なファミリーが認識されている。ＰＤＥＩ、ＰＤＥＩＩ、ＰＤＥＩＩＩ、ＰＤＥＩＶ及びＰＤＥＶＩＩはすべて基質としてｃＡＭＰを使用するが、ＩＶ型ＰＤＥとＶＩＩ型ＰＤＥだけがｃＡＭＰの加水分解に高度に選択的である。従って、ＰＤＥの阻害剤、特にＩＶ型ＰＤＥの阻害剤、たとえば、ロリプラム又はＲｏ−１７２４は、ｃＡＭＰのエンハンサとして知られている。免疫細胞は、ＩＶ型ＰＤＥ及びＩＩＩ型ＰＤＥを含有しているが、ＩＶ型ＰＤＥがヒト単核細胞では優勢である。従って、ＩＶ型ホスホジエステラーゼの阻害は、調節のための、及び結果的に、様々な疾患過程における治療的介入のための標的となっている。
【０００３】
キサンチン誘導体、テオフィリン及びカフェインがｃＡＭＰの加水分解を阻害するという当初の所見は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素における必要とされる加水分解活性の発見をもたらした。つい最近、別個の部類のＰＤＥが認識され、その選択的阻害は、薬物療法の改善をもたらしている。従って、ＩＶ型ＰＤＥの阻害は、炎症メディエータの放出及び気道平滑筋の弛緩の阻害をもたらすことができることが認識された。
【０００４】
３−アリール−２−イソオキサゾリン誘導体は抗炎症剤として知られ、イソオキサゾリン化合物はＴＮＦ放出の阻害剤として知られている。しかしながら、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の新規の選択的阻害剤へのニーズは残存している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、及びそのほかの炎症性疾患の治療に有用であることができるイソオキサゾリン誘導体、及びこれら化合物の合成方法を提供する。
【０００６】
同一種の活性を有する、これら化合物の薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物も提供される。
【０００７】
薬学上許容可能なキャリア又は希釈剤も含有してもよい、該化合物を含有する医薬組成物を、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、及びそのほかの炎症性疾患の治療に使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉの構造を有する化合物、
【化１】
2008530078.tif 000003
及びその薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を包含し、式中、
Ｒ1及びＲ2は、一緒に任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、その際、１以上の任意の置換基が、オキソ、アルキル、アルカリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＳＯ2ＮＲxＲy、ハロゲン、−ＮＨ2、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒx、−ＳＯ2Ｒ3、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であり；
Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシであることができ；
Ｒ7は、水素、アルキルであることができ；
Ｒ1は、独立して水素又はアルキルであり、Ｒ2及びＲ4は、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される０〜４のヘテロ原子を有する環Ｂと縮合した、任意で置換された４〜１２員環の飽和又は不飽和の単環式又は二環式の環系を形成し、その際、置換基は、Ｒ2及びＲ4が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−を形成しないと言う条件で、オキソ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3、−ＳＯ2Ｒ3、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ2、又は置換されたアミノの１以上であり；
Ｘ1及びＸ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3（ｇは０〜３の整数であることができ、ｇ１は１〜３の整数であることができる）であることができ；
Ｘ1及びＸ2は、一緒になって、式Ｉに示された環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3は、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであることができ；
その際、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであることができ、Ｒx及びＲyは、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであることができ、ｍは、０〜２の間の整数であることができ、Ｒ6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであることができ；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであることができる。
【０００９】
本明細書で使用されるような用語には以下の定義が適用される。
用語「アルキル」は、特定されない限り、１〜約２０の炭素原子を有するモノラジカルの分枝鎖又は非分枝鎖の飽和炭化水素を言う。本用語は、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基によって例示される。アルキル基は、たとえば、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、ｎは０、１又は２であることができ、Ｒ5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであることができる）、ヘテロシクリル又はヘテロアリールのような１以上の置換基でさらに置換されてもよい。定義によって拘束されない限り、置換基はすべて、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、ｎ及びＲ5は、上記と同義である）、又は酸素、イオウ及びＮＲa−（Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであることができる）から独立して選択される１〜５の原子又は基によって遮られる上で定義されたようなアルキル基から選択される１〜３の置換基によって任意でさらに置換されてもよい。定義によって拘束されない限り、置換基はすべて、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、ｎ及びＲ5は、上記と同義である）、又は上で定義したような双方の置換基を有し、上で定義したような１〜５の原子又は基によっても遮られる上で定義したようなアルキル基から選択される１〜３の置換基によって任意でさらに置換されてもよい。
【００１０】
用語「アルケニル」は、特定されない限り、シス又はトランスの配置を持った好ましくは２〜２０の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の不飽和炭化水素のモノラジカルを言う。好ましいアルケニル基には、エテニル若しくはビニル（ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロピレン若しくはアリル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、又はイソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルがヘテロ原子に結合する事象では、二重結合はヘテロ原子に対してアルファであることができない。アルケニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、ｎ及びＲ5は、上記と同義である）、ヘテロシクリル又はヘテロアリールのような１以上の置換基でさらに置換されてもよい。定義によって拘束されない限り、置換基はすべて、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、ｎ及びＲ5は、上記と同義である）であることができる１〜３の置換基によって任意でさらに置換されてもよい。
【００１１】
用語「アルキニル」は、特定されない限り、好ましくは２〜２０の炭素原子を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを言う。好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ＝ＣＨ）又はプロパルギル（若しくはプロピニル−ＣＨ2Ｃ＝ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルがヘテロ原子に結合する事象では、三重結合はヘテロ原子に対してアルファであることができない。アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、又は−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5は、上記と同義である）のような１以上の置換基によってさらに置換されてもよい。定義によって拘束されない限り、置換基はすべて、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ又は−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5及びｎは、上記と同義である）であることができる１〜３の置換基によって任意でさらに置換されてもよい。
【００１２】
用語「シクロアルキル」は、特定されない限り、単環式環又は多環縮合環を有し、３〜２０の炭素原子の、任意のオレフィン結合を含有する飽和又は不飽和の環状アルキル基を言う。そのようなシクロアルキル基には、例証として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロプロピレン、シクロブチレンなどのような単環式構造、又はアダマンタニル、及びビシクロ［２．２．１］ヘプタン、若しくはアリール基、たとえば、インダンなどと縮合する環状アルキル基のような多環式構造が挙げられる。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アルカリルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5は、上記と同義である）、ヘテロシクリル又はヘテロアリールのような１以上の置換基でさらに置換されてもよい。定義によって拘束されない限り、置換基はすべて、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＮＨ2、置換されたアミノ、シアノ又は−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5及びｎは、上記と同義である）であることができる１〜３の置換基によって任意でさらに置換されてもよい。
【００１３】
用語「アルコキシ」は、アルキルが上記と同義である、Ｏ−アルキル基を意味する。
【００１４】
用語「アルカリル」は、アルキル部分（アルキルが上記と同義である）を介して連結されたアルキル−アリールを言い、アルキル部分は、１〜６の炭素原子を有し、アリールは以下と同義である。
【００１５】
用語「アリール」は、フェニル環又はナフチル環などを言い、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5は、上記と同義である）、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル及び（ＣＨ2）0〜3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy（式中、Ｒx及びＲyは上記と同義である）から成る群から選択される１〜３の置換基で任意に置換される。
【００１６】
用語「カルボキシ」は、特定されない限り、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ6を言い、式中Ｒ6は、たとえば、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであることができる。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、特定されない限り、５若しくは６の炭素原子を含有する芳香族環構造、又は８〜１０の炭素原子を有する二環式芳香族基を言い、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から独立して選択される１以上のヘテロ原子を持ち、たとえば、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5は、上記と同義である）、アルコキシ、アルカリル、シアノ、ニトロ、アシル及びＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy（式中、Ｒx及びＲyは上記と同義である）のような１〜３の置換基で置換される。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、チアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリルなどが、類縁体の酸素、イオウ及び混合へテロ原子を含有する基を含めて挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル」は、特定されない限り、５〜１０の原子を有する飽和又は不飽和の単環式又は多環式の環を言い、その際、環における１〜３の炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから成る群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、任意でベンゾ縮合された又は縮合された５〜６員環のヘテロアリールであり、及び／又は任意で置換され、その際、置換基は、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリール、アルコキシ、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、オキソ、アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5は、上記と同義である）、シアノ、ニトロ、−ＮＨ2、置換されたアミノ、アシル又はＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy（式中、Ｒx及びＲyは上記と同義である）であることができる。ヘテロシクリルの例には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、アザビシクロヘキサン、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、イソオキサゾリン、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、イソインドール−ジオン、ジヒドロインドリル
【化２】
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などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
「ヘテロアリールアルキル」は、特定しない限り、アルキル部分及びヘテロアリール部分が上記と同義である、アルキル−ヘテロアリール基を言う。
【００２０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、特定しない限り、基のアルキル部分及びヘテロシクリル部分が上記と同義である、アルキル−ヘテロシクリル基を言う。
【００２１】
本明細書で定義される用語「アシル」は、Ｒ”が上記と同義の−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”を言う。
【００２２】
用語「置換されたアミノ」は、特定されない限り、−Ｎ（Ｒk）2基を言い、式中、各Ｒkは、水素［双方のＲk基が水素ではないという条件で（「ＮＨ2」として定義される）］、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、Ｓ（Ｏ）mＲ5（式中、Ｒ5は上記と同義である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx（式中、Ｒx及びＲyは上記と同義である）又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy（式中、Ｒx及びＲyは上記と同義である）であることができる。
【００２３】
定義によって拘束されない限り、置換基はすべて、アルキル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ3、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲxＲy、（式中、Ｒx及びＲyは上記と同義である）及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又はＳ（Ｏ）mＲ5（式中、Ｒ5は上記と同義であり、ｍは０、１又は２である）であることができる１〜３の置換基のよって任意でさらに置換されてもよい。
【００２４】
本発明の化合物は、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、及びそのほかの炎症性疾患を治療するのに使用することができる。従って、本発明は、治療上有効量の本発明のイソオキサゾリン誘導体化合物、特に本発明のイソオキサゾリン誘導体化合物を薬学上許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤と一緒に、それを必要とする患者に投与することを含む、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、及びそのほかの炎症性疾患を治療する方法を包含する。
【００２５】
さらに別の態様によれば、本明細書で記載されるような化合物の調製方法が提供される。
【００２６】
本発明の化合物は、当該技術で周知の技法によって調製されてもよい。さらに、本発明の化合物は、以下に説明されるような反応手順に従って調製されてもよい。
【００２７】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有するので、ラセミ混合物、エナンチオマー及びジアステレオマーとして存在する。これらの化合物は、配座異性体／回転異性体としても存在する。これら化合物のそのような異性体はすべて明白に本発明に含まれる。各不斉炭素は、Ｒ又はＳの立体配置であってもよい。本出願で例示される具体的な化合物が特定の立体化学的配置で描かれてもよいが、任意のキラル中心で相対する立体化学のいずれかを有する化合物又はその混合物が本発明の一部として想定される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明の化合物は、有機合成で周知の、本発明の当業者によく知られた技法によって調製されてもよい。さらに、本明細書で記載される方法は、本発明の化合物を調製してもよいが、それによって記載される化合物を合成してもよい手段のみであってはならない。さらに、所望の化合物を得るために、本明細書で記載される種々の合成工程を代替手順で実施してもよい。
【００２９】
【化３】
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【００３０】
たとえば、スキームＩで説明されるように、以下の反応手順によって式ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩＩ及びＸＶの化合物を調製することができる。従って、式Ｉ（ｎが１、２又は３であることができる）の化合物は、Ｎ−保護されて式ＩＩ（Ｐ1が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3であることができる）の化合物を得ることができ、それを酸化して式ＩＩＩの化合物を得ることができ、それがメチレン化を受けて式ＩＶの化合物を生じることができ、それが式Ｖの化合物（米国特許出願第１０／９３０，５６９号に記載された手順によって調製され、式中、Ｒzは、ハロゲン（たとえば、トリフルオロメチル）又はアルカリル（たとえば、ベンジル）で任意に置換されたアルキルであり、Ｒz1は、ハロゲンで任意に置換されたシクロアルキルアルキル、アルカリル、シクロアルキル又はアルキルであることができる）と反応して式ＶＩの化合物を生じることができ、それを脱保護して式ＶＩＩの化合物を得ることができ、それが、
経路ａ：式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｙが酸素又はイオウであり、Ｒxが上記と同義である）と反応して式ＩＸの化合物を生じることができ；
経路ｂ：式Ｘの化合物（式中、Ａ’が−ＮＲxＲy又はアルキルであり、Ｒx及びＲyは上記と同義である）と反応して式ＸＩの化合物を生じることができ；
経路ｃ：式ＸＩＩの化合物（式中、Ａ”がシクロアルキル、ヘテロシクリル又はアルキルである）と反応して式ＸＩＩＩの化合物を生じることができ；或いは
経路ｄ：式ＸＩＶの化合物（式中、ｈａｌはＢｒ、Ｃｌ又はＩであり、Ａ”’は任意で−ＣＯＮＲxＲy［Ｒx及びＲyは上記と同義である］によって置換されたヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカリル又はアルキルである）と反応することができる。
【００３１】
式ＩＩ（Ｐが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3であることができる）の化合物を得るための式Ｉの化合物のＮ−保護は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン又はピリジンのような塩基の存在下、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のような有機溶媒中で実施することができる。
【００３２】
式ＩＩ（Ｐが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3であることができる）の化合物を得るための式Ｉの化合物のＮ−保護は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  「有機合成における保護基」第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９に記載された手順に従って実施することができる。
【００３３】
式ＩＩＩの化合物を得るための式ＩＩの酸化は、たとえば、ピリジニウム、クロロクロメート、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム又はジョーンズ試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）のような酸化剤を用いて実施することができる。
【００３４】
式ＩＶの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物のメチレン化は、たとえば、ヨウ化トリフェニルメチルホスホニウム又は臭化トリフェニルメチルホスホニウムのようなヴィティヒの塩の存在下、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はジエチルエーテルのような有機溶媒中で実施することができる。
【００３５】
或いは、式ＩＶの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物のメチレン化は、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はジエチルエーテルのような有機溶媒中で、Ｚｎ／ＣＨ2Ｂｒ2／ＴｉＣｌ4を用いて実施することができる。
【００３６】
式ＶＩの化合物を得るための式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物との反応は、たとえば、ピリジン、ブチルリチウム、Ｎ−メチルモルフォリン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような任意の塩基の存在下、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタン、テトラヒドロフランのような有機溶媒中にて、たとえば、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド又はｔｅｒｔ−ブトキシクロリドのような酸化剤と共に実施することができる。
【００３７】
式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩ（式中、Ｐは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3であることができる）の化合物の脱保護は、たとえば、エタノール塩酸又はメタノール塩酸のようなアルコール酸溶液の存在下、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中で実施することができる。
【００３８】
式ＶＩ（式中、Ｐが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2であることができる）の化合物の脱保護は、臭化水素酸又は塩酸の存在下、たとえば、エタノール、メタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中で実施することができる。
【００３９】
式ＶＩ（式中、Ｐが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3であることができる）の化合物の脱保護は、たとえば、リチウムコバルト（Ｉ）フタロシアニン、亜鉛及び酢酸又はコバルトフタロシアニンのような超求核試薬によって実施することができる。
【００４０】
たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン又はピリジンのような塩基の存在下、たとえば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素のような有機溶媒中で、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ（経路ａ）と反応させて式ＩＸの化合物を得ることができる。
【００４１】
たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン又はピリジンのような塩基の存在下、たとえば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素のような有機溶媒中で、式ＶＩＩの化合物を式Ｘ（経路ｂ）と反応させて式ＸＩの化合物を得ることができる。
【００４２】
たとえば、Ｎ−メチルモルフォリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中で、式ＶＩＩの化合物を式ＸＩＩ（経路ｃ）と反応させて式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。
【００４３】
たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸リチウムのような塩基の存在下、たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中で、式ＶＩＩの化合物を式ＸＩＶ（経路ｄ）と反応させて式ＸＶの化合物を得ることができる。
【００４４】
スキームＩに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
Ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−７−カルボキシレート（化合物番号２１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２５）
スキームＩの経路ａに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号２）
Ｎ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号５）
Ｎ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号９）
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１９）
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号３２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１４３）
Ｎ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１４４）
スキームＩの経路ｂに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−スルホンアミド（化合物番号４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号１０）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号１４５）
スキームＩの経路ｃに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−プロリル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（シクロプロピルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１８）
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号２０）
８−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号４８）
８−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号４９）
７−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号１４１）
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号１５５）
スキームＩの経路ｄに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
２−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−イル｝アセトアミド（化合物番号６）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号８）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−イソプロピル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１７）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（シクロプロピルメチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号３１）
８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号３８）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号５０）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−エチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号５４）
【００４５】
【化４】
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【００４６】
たとえば、スキームＩＩの反応手順に従うことによって式ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩの化合物を調製することができる。式ＸＶＩの化合物を式ＸＶＩＩ（式中、Ｂ’はアルカリルであることができる）の化合物と反応させて式ＸＶＩＩＩの化合物を得ることができ、それを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＸＩＸの化合物を得ることができ、それを式ＸＸ（式中、Ｐはアルキル又はアルカリルであることができる）の化合物と反応させて式ＸＸＩの化合物を得ることができ、それが加水分解を受けて式ＸＸＩＩの化合物を生じることができ、それが還元を受けて式ＸＸＩＩＩの化合物を生じることができ、それが環化反応を受けて式ＸＸＩＶの化合物を生じることができ、それが脱保護反応を受けて式ＸＸＶの化合物を生じることができ、それが、
経路ａ：式ｈａｌ（ＣＨ2）vｈａｌ（式中、ｈａｌはＢｒ、Ｃｌ又はＩであり、ｖは１〜４の整数である）の化合物と反応して式ＸＸＶＩの化合物を生じることができ；又は
経路ｂ：式Ｂ”ｈａｌ（式中、Ｂ”はアルキルであり、ｈａｌは上記と同義である）の化合物と反応して式ＸＸＶＩＩの化合物を生じることができる。
【００４７】
たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、式ＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩの化合物の式ＸＶＩＩの化合物との反応を実施することができる。
【００４８】
たとえば、エタノール、メタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中にて、式ＸＩＸの化合物を得るための式ＸＶＩＩＩの化合物の塩酸ヒドロキシルアミンとの反応を実施することができる。
【００４９】
たとえば、ピリジン、ブチルリチウム、Ｎ−メチルモルフォリン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような任意の塩基の存在下、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタンのような溶媒中にて、たとえば、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド又はｔｅｒｔ−ブトキシクロリドのような酸化剤によって、式ＸＩＸの化合物を式ＸＸの化合物と反応させて式ＸＸＩの化合物を得ることができる。
【００５０】
たとえば、テトラヒドロフラン、メタノール、ジオキサン又はエタノールのような溶媒系にて、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下の水中にて、式ＸＸＩＩの化合物を得るための式ＸＸＩの化合物の加水分解を実施することができる。
【００５１】
たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はジエチルエーテルのような有機溶媒中にて、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウム又は水素化リチウムアルミニウムのような還元剤によって式ＸＸＩＩの化合物が還元を受け、式ＸＸＩＩＩの化合物を生じることができる。
【００５２】
レドックス対の存在下、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はジエチルエーテルのような有機溶媒中にて、式ＸＸＩＩＩの化合物が環化反応を受けて、式ＸＸＩＶの化合物を生じることができる。レドックス対の酸化部は、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシレート（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）から成る群から選択される。レドックス対の還元部は、たとえば、トリアルキルホスフィン（たとえば、トリブチルホスフィン）、トリアリールホスフィン（たとえば、トリフェニルホスフィン）、トリシクロアルキルホスフィン（たとえば、トリシクロヘキシルホスフィン）又はテトラへテロアリールホスフィンのようなホスフィンである。アリール、アルキル又はヘテロアリールの置換基の組み合わせを持つホスフィン試薬も使用してもよい（たとえば、ジフェニルピリジルホスフィン）。
【００５３】
たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中にて、たとえば、炭素上のパラジウム又はギ酸アンモニウムを伴った炭素上のパラジウムのような脱保護剤によって式ＸＸＩＶの化合物を脱保護して式ＸＸＶの化合物を得ることができる。
【００５４】
たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸リチウムのような塩基の存在下、たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、式ＸＸＶ（経路ａ）の化合物を式ｈａｌ（ＣＨ2）vｈａｌの化合物と反応させて式ＸＸＶＩの化合物を得ることができる。
【００５５】
たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸リチウムのような塩基の存在下、たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、式ＸＸＶ（経路ｂ）の化合物を式Ｂ”ｈａｌの化合物と反応させて式ＸＸＶＩＩの化合物を得ることができる。
スキームＩＩに従って調製されてもよい一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３３）
４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール（化合物番号３４）
スキームＩＩの経路ａに従って調製されてもよい一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５１）
スキームＩＩの経路ｂに従って調製されてもよい一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３，４−ビス（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２）
３−（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３）
３−［３，４−ビス（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２７）
３−［３，４−ビス（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２８）
【００５６】
【化５】
2008530078.tif 000007
【００５７】
式ＸＸＸの化合物は、スキームＩＩＩに説明されるような手順に従うことによって調製することができる。従って、式ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒz1は、上記と同義である）の化合物が脱メチル化を受けて式ＸＸＩＸの化合物を生じることができ、それが式Ｃ’−ｈａｌ（式中、Ｃ’はハロゲンによって任意で置換されたヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はＣ2〜10のアルキルである）の化合物と反応して式ＸＸＸの化合物を生じることができる。
【００５８】
たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド又はジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下、たとえば、ナトリウムエタンチオラート、ナトリウムデカンチオラート、ナトリウムドデカンチオラート、ナトリウムチオクレソレートのような還元剤によって、式ＸＸＩＸの化合物を得るための式ＸＸＶＩＩＩの化合物の脱メチル化を実施することができる。
【００５９】
たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸リチウムのような塩基の存在下、たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、式ＸＸＩＸの化合物の式Ｃ’ｈａｌの化合物との反応を実施することができる。
スキームＩＩＩに従って調製されてもよい一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
２−（シクロペンチルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号６２）
３−（４−ブトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６３）
３−（３−イソブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６４）
３−［３−ブトキシ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６５）
３−（３−ブトキシ−４−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６６）
３−［３−ブトキシ−４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６７）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６８）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６９）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロ）ヘキシルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７０）
３−（４−イソブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７１）
３−（４−ブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７２）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７３）
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７４）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７５）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７６）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７７）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７８）
３−（３−イソブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７９）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８０）
３−［４−（シクロヘキシルオキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８１）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８２）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８５）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８６）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８７）
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８８）
３−（４−エトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８９）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９０）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９４）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９５）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９６）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９７）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９８）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９９）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１００）
３−（３−イソプロポキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０１）
３−（４−エトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０２）
３−［３−ブトキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０３）
３−［３−ブトキシ−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０４）
３−（３−ブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０５）
３−（３−ブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０６）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−プロピルフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０７）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０８）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０９）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１０）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１１）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１２）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１３）
３−［４−（３−イソブトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１４）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１５）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１６）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１７）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１８）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１９）
３−（３−エトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２０）
３−［４−（シクロヘプチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２１）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２２）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２３）
３−（３−ブトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２５）
３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２６）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２７）
３−（４−ブトキシ−３−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２８）
３−（３−エトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２９）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３０）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３１）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３２）
３−（４−ブトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３３）
３−（４−エトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３４）
３−［４−（モルフォリン−４−イルエトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３５）
３−（４−イソプロポキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３６）
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５１）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５２）
３−［４−ブトキシ−３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５３）
３−［３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５７）
３−［３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５８）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５９）
３−［３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１６０）
２−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号１６１）
【００６０】
【化６】
2008530078.tif 000008
【００６１】
たとえば、スキームＩＶで説明されるような反応手順に従うことによって式ＸＸＸＩＩＩ及びＸＸＸＶの化合物を調製することができる。従って、式ＸＸＸＩ（米国特許出願第１０／９３０，５６９号に報告された手順に従って調製され、式中、Ｒzは上記と同義である）の化合物を式ＸＸＸＩＩ（Ｒwは、シアノ、カルボキシ又はハロゲンによって任意に置換されたヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキルであることができ、ｈａｌは、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩであることができる）の化合物と反応させ、式ＸＸＸＩＩＩの化合物を得ることができ、それを式ＸＸＸＩＶ（Ｄ’はシクロアルキル又は水素である）の化合物と反応させて、式ＸＸＸＶの化合物を得ることができる。
【００６２】
たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、式ＸＸＸＩＩＩの化合物を得るための式ＸＸＸＩの化合物の式ＸＸＸＩＩの化合物との反応を実施することができる。
【００６３】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物を式ＸＸＸＩＶの化合物と反応させて式ＸＸＸＶの化合物を得ることができる。
【００６４】
スキームＶＩＩで示される手順に従って形成することができる特定の化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号４０）
３−［３−（アリルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６０）
３−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６１）
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１４６）
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５６）
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６２）
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６４）
エチル［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセテート（化合物番号１６５）
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトニトリル（化合物番号１６６）
【００６５】
【化７】
2008530078.tif 000009
【００６６】
スキームＶに記載されたような手順に従って式ＸＸＸＶＩＩ、ＸＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＸＩＸの化合物を調製することができる。従って、式ＸＸＸＶＩ（米国特許出願第１０／９３０，５６９号で開示された手順に従って調製され、式中、Ｒz及びＲz1は上記と同義である）の化合物を
経路ａ：式ＶＩＩＩ（式中、Ｙ及びＲxは上記と同義である）の化合物と反応させて式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得ることができ；
経路ｂ：式ＸＩＩ（式中、Ａ”は上記と同義である）の化合物と反応させて式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができ；又は
経路ｃ：式Ｘ（式中、Ａ’は上記と同義である）の化合物と反応させて式ＸＸＸＩＸの化合物を得ることができる。
【００６７】
たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン又はピリジンのような塩基の存在下、たとえば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素のような有機溶媒中にて式ＸＸＸＶＩの化合物を式ＶＩＩＩ（経路ａ）の化合物と反応させて式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得ることができる。
【００６８】
たとえば、Ｎ−メチルモルフォリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて式ＸＸＸＶＩの化合物を式ＸＩＩ（経路ｂ）の化合物と反応させて式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができる。
【００６９】
たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン又はピリジンのような塩基の存在下、たとえば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素のような有機溶媒中にて式ＸＸＸＶＩの化合物を式Ｘ（経路ｃ）の化合物と反応させて式ＸＸＸＩＸの化合物を得ることができる。
【００７０】
スキームＶ、経路ａに従って調製されてもよい一部の代表的な化合物は以下に挙げられる。
Ｎ−ブチル−Ｎ’−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８イル｝尿素（化合物番号２２）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８イル｝−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）尿素（化合物番号２３）
Ｔｅｒｔ−ブチル［（｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８イル｝アミノ）カルボキシル］カルバメート（化合物番号４６）
スキームＶ、経路ｂに従って調製されてもよい一部の代表的な化合物は以下に挙げられる。
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（化合物番号４７）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝−２−フルオロベンザミド（化合物番号１３８）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝ベンザミド（化合物番号１３９）
スキームＶ、経路ｃに従って調製されてもよい一部の代表的な化合物は以下に挙げられる。
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタンスルホンアミド（化合物番号５８）
【００７１】
【化８】
2008530078.tif 000010
【００７２】
たとえば、スキームＶＩに記載されるような手順に従うことによって式ＸＬＩＩＩ、ＸＬＩＶ、ＸＬＶ、ＸＬＶＩ、ＸＬＶＩＩ、ＸＬＶＩＩＩ、ＸＬＩＸ、Ｌ、ＬＩ及びＬＩＶの化合物を調製することができる。従って、式ＸＬ（Ｘ1及びＸ2は上記と同義である）の化合物を式ＸＬＩの化合物と反応させ、その際、
ａ：Ｒh及びＲiは一緒に結合して、アルカリル又はオキソによって任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒjは、水素または−ＣＯＯアルキルであり、Ｒkは水素であり、
ｂ：Ｒhは水素又は−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiは−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒjは水素又は−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒkは水素であり、
ｃ：Ｒi及びＲjが一緒に結合してシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒh及びＲkは水素であり；
その結果、式ＸＬＩＩの化合物を得ることができ、それが加水分解（Ｒｊが−ＣＯＯアルキルであるとき）を受けて式ＸＬＩＩＩの化合物を生じることができ、
経路ａ：式ＸＬＩＩの化合物が脱水（Ｒi＝Ｒj＝−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであるとき）を受けて式ＸＬＩＶの化合物を生じ；
経路ｂ：式ＸＬＩＩの化合物が酸化（Ｒhが−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiが−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであるとき）を受けて、式ＸＬＶの化合物を生じ、それが還元を受けて式ＸＬＶＩの化合物を生じ；
経路ｃ：式ＸＬＩＩの化合物が脱保護［Ｒi及びＲjが一緒に結合して
【化９】
2008530078.tif 000011
を形成し，式中、・は結合の点を表し、Ｐ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3を表す］を受けて式ＸＬＶＩＩの化合物を生じ；
［経路ｃ１：それが式ＸＩＩ（Ａ”は上記と同義である）と反応して式ＸＬＶＩＩＩの化合物を生じることができ］又は
［経路ｃ２：それが式Ｘ（Ａ’は上記と同義である）と反応して式ＸＬＩＸの化合物を生じることができ］：
経路ｄ：式ＸＬＩＩの化合物が還元（Ｒi及びＲhが一緒に結合して
【化１０】
2008530078.tif 000012
を形成し、式中、・は結合の点を表す）を受けて式Ｌの化合物を生じ；
経路ｅ：式ＸＬＩＩの化合物が式ＬＩ（式中Ｒxは上記と同義である）の化合物と反応して式ＬＩＩの化合物を生じ、これを式Ｘの化合物と反応させて式ＬＩＩＩの化合物を得、それが環化反応を受けて式ＬＩＶの化合物を生じ；又は
経路ｆ：式ＸＬＩＩの化合物がヒドラジン塩酸塩と反応して式ＬＩＶａの化合物を生じる。
【００７３】
たとえば、ピリジン、ブチルリチウム、Ｎ−メチルモルフォリン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような任意の塩基の存在下、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中にて、たとえば、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド又はｔｅｒｔ−ブトキシクロリドのような酸化剤によって、式ＸＬＩＩの化合物を得るための式ＸＬの化合物の式ＸＬＩの化合物との反応を実施することができる。
【００７４】
たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム及びそれらの混合物のような塩基性加水分解剤の存在下で、式ＸＬＩＩの化合物は加水分解（Ｒjが−ＣＯＯアルキルであるとき）を受けて式ＸＬＩＩＩの化合物を生じることができる。
【００７５】
たとえば、無水酢酸、氷酢酸、酸化カルシウム又は硫酸のような脱水剤によって、約１００〜１５０℃の範囲の温度にて式ＸＬＩＩの化合物は脱水（Ｒi＝Ｒj＝−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであるとき）を受けて式ＸＬＩＶの化合物を生じることができる。
【００７６】
たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のような溶媒中にて、たとえば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、たとえば、無水クロム酸、ジクロム酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム又はジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム又はジクロム酸ピリジウムのような酸化剤によって、式ＸＬＩＩの化合物は酸化（経路ｂ、Ｒhが−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiが−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであるとき）を受けて式ＸＬＶの化合物を生じることができる。
【００７７】
たとえば、トルエン、ベンゼン又はキシレンのような有機溶媒中にて、還元剤、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ナトリウム（ビセトキシメトキシ）アルミニウムによって式ＸＬＶの化合物は還元を受けて式ＬＸＶＩの化合物を生じることができる。
【００７８】
式ＸＬＩＩの化合物は、脱保護（経路ｃ、Ｒi及びＲjが一緒に結合して
【化１１】
2008530078.tif 000013
を形成し、式中、Ｐ1が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3であるとき）を受けて、式ＸＬＶＩＩの化合物を生じることができるが、それは、たとえば、メタノール塩酸又はエタノール塩酸のようなアルコール性酸溶液の存在下、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中にて実施することができる。
【００７９】
式ＸＬＩＩの化合物は、脱保護（Ｒi及びＲjが一緒に結合して
【化１２】
2008530078.tif 000014
を形成し、式中、Ｐ1が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2であるとき）を受けて、式ＸＬＶＩＩの化合物を生じることができるが、それは、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中にて、又は酢酸中のヒドロブロミドによって実施することができる。
【００８０】
式ＸＬＩＩの化合物は、脱保護（Ｒi及びＲjが一緒に結合して
【化１３】
2008530078.tif 000015
を形成し、式中、Ｐ1が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3であるとき）を受けて、式ＸＬＶＩＩの化合物を生じることができるが、それは、たとえば、リチウムコバルト（Ｉ）フタロシアニン、亜鉛及び酢酸又はコバルトフタロシアニンのような超求核試薬によって実施することができる。
【００８１】
たとえば、Ｎ−メチルモルフォリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、式ＸＬＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＬＶＩＩの化合物の式ＸＩＩ（経路ｃ１）との反応を実施することができる。
【００８２】
たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン又はピリジンのような塩基の存在下、たとえば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素のような有機溶媒中にて、式ＸＬＩＸの化合物を得るための式ＸＬＶＩＩの化合物の式Ｘ（経路ｃ２）との反応を実施することができる。
【００８３】
たとえば、トルエン、ベンゼン又はキシレンのような有機溶媒中にて、たとえば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化リチウムアルミニウムのような還元剤によって式ＸＬＩＩ（経路ｄ、Ｒh及びＲiが一緒に結合して
【化１４】
2008530078.tif 000016
を形成するとき）の化合物は還元を受けて式Ｌの化合物を生じることができる。
【００８４】
たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中にて、式ＬＩＩの化合物を得るための式ＸＬＩＩ（経路ｅ、Ｒh及びＲiが一緒に結合して
【化１５】
2008530078.tif 000017
を形成するとき）の化合物の式ＬＩの化合物との反応を実施することができる。
【００８５】
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン又はピリジンのような塩基の存在下、たとえば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素のような有機溶媒中にて、式ＬＩＩＩを得るための式ＬＩＩの化合物の式Ｘの化合物との反応を実施することができる。
【００８６】
たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸リチウムのような塩基の存在下、たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、式ＬＩＩＩの化合物は環化反応を受けて式ＬＩＶの化合物を生じることができる。
【００８７】
たとえば、エタノール、メタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中にて、式ＸＬＩＩ（経路ｆ）の化合物の反応をヒドラジン塩酸塩と反応させて、式ＬＩＶの化合物を生じることができる。
スキームＶＩに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１）
エチル８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボキシレート（化合物番号３６）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸（化合物番号３７）
エチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−カルボキシレート（化合物番号３９）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，６ａ−ジメチル−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号４３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６，６ａ−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール４（３ａＨ）−オン（化合物番号４５）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号５３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール（化合物番号５６）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（化合物番号５７）
Ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール５−カルボキシレート（化合物番号１４２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，５，６，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール７（４Ｈ）−オン（化合物番号１５０）
スキームＶＩ、経路ａに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号４４）
スキームＶＩ、経路ｂに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−８−オン（化合物番号１５）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−８−オール（化合物番号１６）
スキームＶＩ、経路ｃに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４０）
スキームＶＩ、経路ｃ１に従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
５−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４７）
スキームＶＩ、経路ｃ２に従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４８）
スキームＶＩ、経路ｄに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−６−オール（化合物番号１）
スキームＶＩ、経路ｅに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−６−オン（化合物番号４２）
スキームＶＩ、経路ｆに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
７−アミノ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−６−オン（化合物番号３５）
【００８８】
【化１６】
2008530078.tif 000018
【００８９】
たとえば、スキームＶＩＩで説明されるような手順に従うことによって式ＬＶＩＩＩ、ＬＩＸ及びＬＸの化合物を調製することができる。従って、式ＬＶ（式中、Ｘ1は上記と同義であり、Ｘ3は水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルである）の化合物を式ＬＶＩの化合物と反応させて式ＬＶＩＩの化合物を得ることができ、それが脱保護を受けて式ＬＶＩＩＩの化合物を生じることができ、
経路ａ：それが還元を受けて式ＬＩＸの化合物を生じることができ、又は
経路ｂ：式Ｅ’Ｍｇｈａｌ（式中、Ｅ’はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり、ｈａｌは上記と同義である）の化合物と反応して式ＬＸの化合物を生じることができる。
【００９０】
たとえば、ピリジン、ブチルリチウム、Ｎ−メチルモルフォリン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロメタンのような有機溶媒中にて、たとえば、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド又はｔｅｒｔ−ブトキシクロリドのような酸化剤によって、式ＬＶＩＩの化合物を得るための式ＬＶの化合物の式ＬＶＩの化合物との反応を実施することができる。
【００９１】
たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素又はクロロホルムのような有機溶媒中にて、たとえば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような脱保護剤によって、式ＬＶＩＩＩの化合物を得るための式ＬＶＩＩの化合物の脱保護を実施することができる。
【００９２】
或いは、三塩化アルミニウムの存在下、ベンジルトリフェニルホスホニウム、ペルオキシモノサルフェート又はベンジルトリフェニルホスホニウムによっても、式ＬＶＩＩＩの化合物を得るための式ＬＶＩＩの化合物の脱保護を実施することができる。
【００９３】
たとえば、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中にて、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウム、のような還元剤によって式ＬＩＸを得るための式ＬＶＩＩＩ（経路ａ）の化合物の還元を実施することができる。
【００９４】
たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、式ＬＸの化合物を得るための式ＬＶＩＩＩの化合物の式Ｅ’Ｍｇｈａｌ（経路ｂ）の化合物との反応を実施することができる。
【００９５】
スキームＶＩＩに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２６）
スキームＶＩＩ、経路ａに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号２４）
スキームＶＩＩ、経路ｂに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−ビニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５５）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５９）
【００９６】
【化１７】
2008530078.tif 000019
【００９７】
たとえば、スキームＶＩＩＩで説明されるような手順によって式ＬＸＩＩＩの化合物を調製することができる。従って、式ＬＸＩ（式中、Ｒzは上記と同義である）の化合物を式ＬＸＩＩ（ｃは１〜３の整数である）の化合物と反応させて式ＬＸＩＩＩの化合物を得ることができる。
【００９８】
たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸リチウムのような塩基の存在下、たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、式ＬＸＩＩＩの化合物を得るための式ＬＸＩの化合物の式ＬＸＩＩの化合物との反応を実施することができる。
スキームＶＩＩＩに従って調製してもよい一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］シクロペンタノール（化合物番号１３７）
【００９９】
【化１８】
2008530078.tif 000020
【０１００】
たとえば、スキームＩＸで説明されるような手順に従うことによって式ＬＸＶＩ及びＬＸＶＩＩの化合物を調製することができる。従って、式ＬＸＩＶ（式中、Ｒzは上記と同義である）の化合物を式ＬＸＶ（式中、Ｐ2は−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシル、−Ｏ−４−ブロモフェニルスルホネート、−Ｏ−４−ニトロフェニルスルホネート又は−Ｏ−トリフレートであり、Ｆ’は、
【化１９】
2008530078.tif 000021
［式中、ｎは上記と同義であり、Ｐ1が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3である］）の化合物と反応させて式ＬＸＶＩの化合物を得ることができ、それが脱保護（Ｆ’が
【化２０】
2008530078.tif 000022
であるとき）を受けて式ＬＸＶＩＩの化合物を生じることができる。
【０１０１】
たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸リチウムのような塩基の存在下、たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、式ＬＸＶＩの化合物を得るための式ＬＸＩＶの化合物の式ＬＸＶの化合物との反応を実施することができる。
【０１０２】
たとえば、エタノール塩酸又はメタノール塩酸のようなアルコール酸溶液の存在下、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中にて、式ＬＸＶＩＩの化合物を得るための式ＬＸＶＩ（式中、Ｐ1が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3であることができる）の化合物の脱保護を実施することができる。
【０１０３】
たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中にて、又は酢酸中のヒドロブロミドによって、式ＬＸＶＩＩの化合物を得るための式ＬＸＶＩ（式中、Ｐ1が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2であることができる）の化合物の脱保護を実施することができる。
【０１０４】
式ＬＸＶＩＩの化合物を得るための式ＬＸＶＩ（式中、Ｐ1が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3であることができる）の化合物の脱保護は、たとえば、リチウムコバルト（Ｉ）フタロシアニン、亜鉛及び酢酸又はコバルトフタロシアニンのような超求核試薬によって実施することができる。
【０１０５】
スキームＩＸに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−（３−｛３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５４）
３−［４−メトキシ−３−（ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号１６３）
３−｛３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ］−４−メトキシフェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１６７）
【０１０６】
【化２１】
2008530078.tif 000023
【０１０７】
たとえば、スキームＸの反応手順に従うことによって式ＬＸＸＩＩＩ及び式ＬＸＸＩＶの化合物を調製することができる。従って、式ＬＸＶＩＩＩ（式中、Ｂ’はアルカリルであることができ、Ｒzは上記と同義である）の化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＬＸＩＸの化合物を得ることができ、それを式ＸＸの化合物と反応させて式ＬＸＸの化合物を得ることができ、それが加水分解を受けて式ＬＸＸＩの化合物を生じることができ、それが還元を受けて式ＬＸＸＩＩの化合物を生じることができ、それが環化反応を受けて式ＬＸＸＩＩＩの化合物を生じることができ、それが脱保護を受けて式ＬＸＸＩＶの化合物を生じることができる。
【０１０８】
たとえば、エタノール、メタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中にて、式ＬＸＩＸの化合物を得るための式ＬＸＶＩＩＩの化合物の塩酸ヒドロキシルアミンとの反応を実施することができる。
【０１０９】
たとえば、ピリジン、ブチルリチウム、Ｎ−メチルモルフォリン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような任意の塩基の存在下、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタン、テトラヒドロフランのような有機溶媒中にて、たとえば、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド又はｔｅｒｔ−ブトキシクロリドのような酸化剤によって、式ＬＸＩＸの化合物を式ＸＸの化合物と反応させて式ＬＸＸの化合物を得ることができる。
【０１１０】
たとえば、テトラヒドロフラン、メタノール、ジオキサン又はエタノールのような溶媒系にて、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下の水中にて、式ＬＸＸＩの化合物を得るための式ＬＸＸの化合物の加水分解を実施することができる。
【０１１１】
たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はジエチルエーテルのような有機溶媒中にて、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤によって、式ＬＸＸＩの化合物が還元を受け、式ＬＸＸＩＩの化合物を生じることができる。
【０１１２】
レドックス対の存在下、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はジエチルエーテルのような有機溶媒中にて、式ＬＸＸＩＩの化合物が環化反応を受けて式ＬＸＸＩＩＩの化合物を生じることができる。レドックス対の酸化部は、たとえば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシレート（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）から選択することができる。レドックス対の還元部は、たとえば、トリアルキルホスフィン（たとえば、トリブチルホスフィン）、トリアリールホスフィン（たとえば、トリフェニルホスフィン）、トリシクロアルキルホスフィン（たとえば、トリシクロヘキシルホスフィン）又はテトラへテロアリールホスフィンのようなホスフィンである。アリール、アルキル又はヘテロアリールの置換基の組み合わせを持つホスフィン試薬も使用してもよい（たとえば、ジフェニルピリジルホスフィン）。
【０１１３】
たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中にて、たとえば、炭素上のパラジウムのような脱保護剤によって、式ＬＸＸＩＩＩの化合物を脱保護して式ＬＸＸＩＶの化合物を得ることができる。
スキームＸに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号４１）
【０１１４】
【化２２】
2008530078.tif 000024
【０１１５】
たとえば、スキームＸＩで説明されるような手順に従うことによって式ＬＸＸＸの化合物を調製することができる。従って、式ＬＸＸＶ（式中、Ｘ1及びＸ2は上記と同義である）の化合物を式ＬＸＸＶＩ（式中、Ｑはキラル分割剤、たとえば、Ｌ−エフェデリン、Ｄ−エフェデリン、ブルシン、（１Ｓ、２Ｒ）（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｓ、２Ｒ）（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｒ、２Ｒ）（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン又は（１Ｓ、２Ｓ）（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン又はα−メチルベンジルアミンである）の化合物と反応させて式ＬＸＸＶＩＩの化合物を得ることができ、式Ｐ’−ＯＨの化合物によってそれが保護を受けて式ＬＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｐ’はアルキルである）の化合物を生じることができ、それが還元を受けて式ＬＸＸＩＸの化合物を生じることができ、それが環化反応を受けて式ＬＸＸＸ（ＬＸＸＸは、Ｌ−エフィドリンが使用される場合はＳ−異性体を表し、Ｄ−エフィドリンが使用される場合はＲ−異性体を表す）の化合物を生じることができる。
【０１１６】
たとえば、アセトン、ジクロロメタン又はクロロホルムのような有機溶媒中にて、式ＬＸＸＶの化合物を式ＬＸＸＶＩの化合物と反応させて、式ＬＸＸＶＩＩの化合物を得ることができる。
【０１１７】
式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＬＸＸＶＩＩの化合物の式Ｐ’−ＯＨの化合物との反応は、たとえば、塩化チオニル、五塩化リン又は三塩化リンのようなハロゲン化剤によって実施することができる。
【０１１８】
たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素リチウムのような還元剤によって式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物が還元を受け、式ＬＸＸＩＸの化合物を生じることができる。
【０１１９】
或いは、式ＬＸＸＶＩＩの化合物の遊離酸の形態を還元することによって、式ＬＸＸＩＸの化合物を調製することもできる。
【０１２０】
レドックス対の存在下、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はジエチルエーテルのような有機溶媒中にて、式ＬＸＸＩＸの化合物が環化反応を受けて、式ＬＸＸＸの化合物を得ることができる。レドックス対の酸化部は、たとえば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシレート（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）であることができる。レドックス対の還元部は、たとえば、トリアルキルホスフィン（たとえば、トリブチルホスフィン）、トリアリールホスフィン（たとえば、トリフェニルホスフィン）、トリシクロアルキルホスフィン（たとえば、トリシクロヘキシルホスフィン）又はテトラへテロアリールホスフィンのようなホスフィンであることができる。アリール、アルキル又はヘテロアリールの置換基の組み合わせを持つホスフィン試薬も使用してもよい（たとえば、ジフェニルピリジルホスフィン）。
【０１２１】
スキームＸＩに従って調製されてもよい一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
（Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３０）
（Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２４）
【０１２２】
【化２３】
2008530078.tif 000025
【０１２３】
たとえば、スキームＸＩＩで説明されるような手順に従うことによって式ＬＸＸＸＩＶ及びＬＸＸＸＶの化合物を調製することができる。従って、式ＬＸＸＸＩ（式中、Ｒz及びＲz1は上記と同義である）の化合物がハロゲン化を受けて式ＬＸＸＸＩＩ及びＬＸＸＸＩＩＩの化合物を生じることができる。式ＬＸＸＸＩＩの化合物を式Ｅ’ＣＯＯＮａ（式中、Ｅ’は上記と同義である）の化合物と反応させて式ＬＸＸＸＩＶの化合物を得ることができ、それを加水分解して式ＸＸＸＶの化合物を得ることができる。
【０１２４】
ラジカルイニシエータ、たとえば、アゾイソブチロ二トリル（ＡＩＢＮ）又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド（ＢＯＯＢ）の存在下、たとえば、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような有機溶媒中にて、たとえば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミドのようなハロゲン化剤によって、式ＬＸＸＸＩＩ及びＬＸＸＸＩＩＩの化合物を得るための式ＬＸＸＸＩの化合物のハロゲン化を実施することができる。
【０１２５】
たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、式ＬＸＸＸＩＶの化合物を得るために式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物の式Ｅ’ＣＯＯＮａの化合物との反応を実施することができる。
【０１２６】
たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸リチウムのような塩基の存在下、たとえば、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中にて式ＬＸＸＸＶの化合物を得るための式ＬＸＸＸＩＶの化合物の加水分解を実施することができる。
【０１２７】
スキームＸＩＩに従って調製されてもよい一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−オール（化合物番号２９）
４−ブロモ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１４９）
【０１２８】
【化２４】
2008530078.tif 000026
【０１２９】
たとえば、スキームＸＩＩＩで説明されるような反応手順によって式ＬＸＸＸＶＩＩＩの化合物を調製することができる。従って、式ＬＸＸＸＶＩの化合物を脱ベンジル化（Ｚ3がアルカリルであることができる）して式ＬＸＸＸＶＩＩの化合物を得ることができ、それを式Ｃ’ｈａｌの化合物と反応させて式ＬＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができる。
【０１３０】
たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロピルアルコールのような有機溶媒中にて、たとえば、炭素上のパラジウムを用いた脱保護剤によって、又はギ酸アンモニウム及び炭素上のパラジウムの水素化転移条件下で、式ＬＸＸＸＶＩＩの化合物を得るための式ＬＸＸＸＶＩの脱ベンジル化を実施することができる。
【０１３１】
たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸リチウムのような塩基の存在下、たとえば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、式ＬＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＬＸＸＸＶＩＩの化合物と式Ｃ’ｈａｌの化合物との反応を実施することができる。
スキームＸＩＩＩに従って調製することができる一部の代表的な化合物には以下が挙げられる。
３−［３−メトキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１４）
【実施例】
【０１３２】
エチルシクロヘキシリデンアセテートの合成
２０℃でのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセテート（５．０５、２２．３ｍＭ）のスラリーに、一定に撹拌しながら、水素化ナトリウム（０．８９２ｇ、２２．３ｍＭ）を何回かに分けて加え、次いで、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のシクロヘキサノン（１．８７ｍＬ、２２．３ｍＭ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物を得た。収量：２．５ｇ
【０１３３】
ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの合成
化合物２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（市販されている）（４００ｍｇ、０．００７８Ｍ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．７５ｇ、０．０１７３Ｍ）を加え、混合物を０℃に冷却し、次いで、無水ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１．８９ｇ、０．００８６８Ｍ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を一晩撹拌した。ジクロロメタンで混合物を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得た。収量：１ｇ
【０１３４】
４−（ジフルオロメトキシ）−３−ベンジルオキシベンズアルデヒドの合成
３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシメトキシ−ベンズアルデヒド（１当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（０．１当量）及び炭酸カリウム（２当量）を加えた。反応混合物を７０℃にて撹拌し、臭化シクロペンチル（２当量）を一滴ずつ加えた。得られた反応混合物を７０〜８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を減圧下で除いた。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物を得た。
【０１３５】
３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノールの合成
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のシクロペンタン−１，３−ジオール（１．０ｇ、９．８０ｍＭ）と酸化銀（３．４１ｇ、１４．７ｍＭ）の撹拌された溶液に、室温にて暗所条件下で、臭化ベンジル（１．０５ｍＬ、８．８２ｍＭ）を加え、反応混合物を４４時間撹拌した。セライトパッドを介して反応混合物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。集めた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物を得た。収量：０．３８ｇ
【０１３６】
Ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
０℃におけるジクロロメタン（７０ｍＬ）中の３−ヒドロキシピペリジン（４．０ｇ、３９．６ｍＭ）とトリエチルアミン（１１．０ｍＬ、７９．０ｍＭ）の混合物に、無水ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１０．４ｇ、４７．４ｍＭ）を加え、室温にて反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得た。質量（ｍ／ｚ）：１２８（ＭＨ+−ｔｅｒｔブタノール）
【０１３７】
２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールの合成
０℃における化合物２，６−ジクロロニコチン酸（０．５ｇ、２．６ｍＭ）のテトラヒドロフラン溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、７．８ｍＭ）を何回かに分けて加え、室温にて反応混合物を３０分間撹拌した。得られた反応混合物を再び０℃に冷却し、次いで、三フッ化ホウ素（１．１ｍＬ、７．８ｍＭ）のエーテル溶液を一滴ずつ加え、室温にて一晩、混合物を撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）によって反応混合物の反応を止め、減圧下で溶媒を蒸発させて標題の化合物を得た。このようにして得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得た。収量：０．４４ｇ
【０１３８】
２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチルトルエンスルホネートの合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（０．４ｇ、２．２５ｍＭ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２８ｇ、０．２２５ｍＭ）及びトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．５ｍＭ）の撹拌された溶液に、０〜５℃にて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．６４ｇ、３．７５ｍＭ）を何回かに分けて加え、室温にて一晩、反応混合物を撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得た。収量：０．７２５ｇ
同様にして以下の化合物を調製することができる。
３−（ベンジルオキシ）シクロペンチルメタンスルホネート：質量（ｍ／ｚ）：３４７．０（ＭＨ+＋１）
Ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート：質量（ｍ／ｚ）：２８０（ＭＨ+＋１）
【０１３９】
実施例１：Ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボキシレート（化合物番号２１）
工程ａ：３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
化合物３−ヒドロキシ−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５ｇ、３７．３ｍＭ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、セライト（５．０ｇ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。クロロクロム酸ピリジニウム（９．５７ｇ、４４．４ｍＭ）を何回かに分けて５分間かけて加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを除き、次いで酢酸エチルを加えた。得られた反応混合物を再び１０分間撹拌し、セライトパッドを介してろ過した。減圧下で有機層を除いた。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物を得た。収量：１．４ｇ、１９％
【０１４０】
工程ｂ：３−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
化合物ヨウ化トリフェニルメチルホスホニウム（７．１２ｇ、１７．６ｍＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１．５８ｇ、１４．１ｍＭ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７８℃にて２０分間撹拌し、次いで室温にて１時間撹拌した。得られた反応混合物に、０℃にて、上記工程ａで得られた化合物（１．４ｇ、７．０４ｍＭ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を室温にて１０分間撹拌し、次いで水で希釈した。減圧下でテトラヒドロフランを蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物を得た。収量：０．６ｇ
【０１４１】
工程ｃ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボキシレート（化合物番号２１）の合成
上記工程ｂで得られた化合物（０．４ｇ、２．０４ｍＭ）及び３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドオキシム（０．５３ｇ、２．２５ｍＭ）をクロロホルム中のジクロロメタン（２０％）に溶解し、次いでピリジン（２滴）を加えた。反応混合物を室温にて１０分間撹拌し、次いで、次亜塩素酸ナトリウム（２ｍＬ）を一滴ずつ加えた。得られた反応混合物を室温にて４時間撹拌した。減圧下、テトラヒドロフランを蒸発させ、次いで水で希釈した。化合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物を得た。収量：０．２６ｇ、質量（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ+＋１）
【０１４２】
実施例２：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２５）
化合物番号２１（０．１８ｇ、０．４２ｍＭ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に０℃にてメタノール塩酸（４．２ｍＬ、８．３７ｍＭ）を加え、反応混合物を室温にて７時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、エーテルで抽出した。減圧下で有機層を濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物を得た。収量：０．１９ｇ、質量（ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ+＋１）
【０１４３】
実施例３：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ（ブチル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号５）
化合物、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示された）（１００ｍｇ、０．２８４０ｍＭ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．５６８ｍＭ）を加え、次いで、１−イソシアナトブタン（４２．１ｍｇ、０．４２０ｍＭ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温にて８時間撹拌した。得られた混合物の反応を重炭酸ナトリウム水溶液によって止め、減圧下、ジクロロエタンを除いた。酢酸エチルで混合物を抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次いで、それらをろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、ヘキサン溶媒混合物中の８０％酢酸エチルを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：５０ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：４１６．１７（Ｍ+＋１）
以下に記載する３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号５）の類縁体も同様に調製することができる。
Ｎ−４−フルオロフェニル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号２）、
質量（ｍ／ｚ）：４５４．２５（Ｍ+＋１）
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号９）、
質量（ｍ／ｚ）：４３０．２５（Ｍ+＋１）
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１９）、
質量（ｍ／ｚ）：４５０．２５（Ｍ+＋１）
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号３２）、
質量（ｍ／ｚ）：４６４．０（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１４３）、
質量（ｍ／ｚ）：３８８．１９（Ｍ+＋１）
Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１４４）
【０１４４】
実施例４：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−７−スルホンアミド（化合物番号４）
化合物、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示された）（１００ｍｇ、０．２８４０ｍＭ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（７１．７ｍｇ、０．７１０２ｍＭ）を加え、次いで、ジメチルスルファモイルクロリド（６１ｍｇ、０．０５４ｍＬ、０．４２６ｍＭ）を加えた。反応混合物を室温にて１０時間撹拌した。得られた混合物の反応を重炭酸ナトリウム水溶液によって止め、ジクロロメタンで抽出し、次いで、減圧下、ジクロロメタンを除いた。有機抽出物を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次いで、それらをろ過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。収量：７０ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：４２４．１９（Ｍ+＋１）
以下に記載される３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−７−スルホンアミド（化合物番号４）の類縁体も同様に調製することができる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１０）、
質量（ｍ／ｚ）：４０９．０８（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１４５）、
質量（ｍ／ｚ）：４０９．２２（Ｍ+＋１）
【０１４５】
実施例５：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３）
化合物、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示された）（１００ｍｇ、０．２８４０ｍＭ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（３６．２４ｍｇ、０．３１２４９ｍＭ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却して撹拌し、次いで、Ｎ−メチルモルフォリン（０．１８７ｍＬ、１．７０４ｍＭ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（３８．３８ｍｇ、０．２８４ｍＭ）を加えた。得られた混合物を同一温度にて３０分間撹拌し、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．３１２４ｍＭ）を加えた。混合物を再び１０時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次いで、それらをろ過し、減圧下で濃縮し、このようにして得られた残留物を、酢酸エチル溶媒混合物中５％メタノールを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：８０ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：４１５．２２（Ｍ+＋１）
以下で記載する３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３）の類縁体も同様に調製することができる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−プロリル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７）、
質量（ｍ／ｚ）：４２８．２４（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（シクロプロピルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１８）、
質量（ｍ／ｚ）：３８５．２３（Ｍ+＋１）
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２０）、
質量（ｍ／ｚ）：３５９．２５（Ｍ+＋１）
８−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号４８）、
質量（ｍ／ｚ）：３７３．２２（Ｍ+＋１）
８−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号４９）、
質量（ｍ／ｚ）：４２７．２１（Ｍ+＋１）
７−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１４１）、
質量（ｍ／ｚ）：４２７．３０（Ｍ+＋１）
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１５５）、
質量（ｍ／ｚ）：３７３．０７（Ｍ+＋１）
【０１４６】
実施例６：２−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−７−イル｝アセトアミド（化合物番号６）
化合物、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示された）（９９ｍｇ、０．２５３３ｍＭ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１０６ｍＭ）を加え、反応混合物を６０℃に加熱した。得られた混合物にブロモアセトアミド（４２．５ｍｇ、０．３０６ｍＭ）を一滴ずつ加え、反応混合物を６０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、酢酸エチル溶媒混合物中５％メタノールを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：８０ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３７４．２０（Ｍ+＋１）
以下で記載される２−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−７−イル｝アセトアミド（化合物番号６）の類縁体も同様に調製することができる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−モルフォリン−４−イルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号８）、
質量（ｍ／ｚ）：４４４．２５（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ−７−イソプロピル−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１７）、
質量（ｍ／ｚ）：３５９．２５（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（シクロプロピルメチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号３１）、
質量（ｍ／ｚ）：３８５．１６（Ｍ+＋１）
８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号３８）、
質量（ｍ／ｚ）：４２１．２２（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５０）、
質量（ｍ／ｚ）：４４２．２４（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−エチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５４）、
質量（ｍ／ｚ）：３５９．２１（Ｍ+＋１）
【０１４７】
実施例７：４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール（化合物番号３４）
工程ａ：３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの合成
化合物、３，４−ジヒドロベンズアルデヒド（２５ｇ、１８１．１ｍＭ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に塩化ベンジル（１１４．６ｇ、９０５．７ｍＭ）と炭酸カリウム（１２４．９ｇ、９０５．７ｍＭ）を加えた。６５〜７０℃にて２０時間、反応混合物を撹拌し、続いて冷却し、トルエン（５０ｍＬ）で希釈してろ過した。このようにして得られた固形物をトルエンで洗浄した。有機抽出物を集め、水酸化ナトリウム、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下、有機層を濃縮し、激しく撹拌しながら、このようにして得られた固形物をヘキサンに加えた。減圧下、ろ過し、乾燥した。収量：４９．７３２ｇ
【０１４８】
工程ｂ：３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドオキシムの合成
エタノール（２００ｍＬ）中の上記工程ａから得られた化合物（４９．０ｇ、１５４．０ｍＭ）の撹拌された溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４２．８ｇ、６１６．３ｍＭ）と酢酸ナトリウム（５０．５ｇ、６１６．３ｍＭ）とを加えた。室温にて反応混合物を５０分間撹拌した。減圧下、エタノールを蒸発させ、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で有機化合物を抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得た。
【０１４９】
工程ｃ：メチル３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール５−カルボキシレートの合成
上記工程ｂで得られた化合物（４０．６ｈ、１２２．０ｍＭ）のテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）溶液に、ジメチル２−メチレンスクシネート（３８．５ｇ、１２２．０ｍＭ）を加え、得られた反応混合物を室温にて撹拌した。このようにして得られた混合物に、次亜塩素酸ナトリウム（２５０ｍＬ）を２０分間かけてゆっくり加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。第２のロットの次亜塩素酸ナトリウム（１００ｍＬ）を再びそれに加え、室温にて２時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、有機化合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を濃縮して標題の化合物をえた。収量：５６．３ｇ
【０１５０】
工程ｄ：３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール５−カルボン酸の合成
上記工程ｃから得た化合物（０．７０ｇ、２．１０２ｍＭ、１当量）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（０．５Ｍの水溶液４．８ｍＬ、２．４ｍＭ、１．２当量）を加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、追加量の水酸化リチウム水溶液（１．９ｍＬ、０．５Ｍ）を加えた。混合物を２時間３５分撹拌した。減圧下、溶媒を除き、このようにして得られた残留物を水で希釈し、一滴の濃塩酸で酸性化した。酢酸エチルで有機化合物を抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、最終的に減圧下で濃縮して収量０．５００ｇの標題の化合物を得た。
【０１５１】
工程ｅ：２−［３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］エタノールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（３当量）のテトラヒドロフラン溶液に、上記工程ｄから得た化合物（１当量）のテトラヒドロフラン溶液を加えた。得られた反応混合物に、０℃にてトリフルオロボラン（３当量）のエーテル溶液を加え、常温にて１４〜１６時間撹拌した。それに、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）を０℃にて加え、１時間撹拌した。酢酸エチル及び水で反応混合物を希釈した。合わせた抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、減圧下、濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：０．３４０ｇ
【０１５２】
工程ｆ：３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの合成
上記工程ｅから得た化合物（１当量）のテトラヒドロフラン、トリフェニルホスフィン（１．１２当量）及びスクシンイミド（１当量）の溶液に、ジイソプロピルジアザジカルボキシレート（１．１４当量）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。減圧下、有機層を除き、このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：２５０ｍｇ
【０１５３】
工程ｇ：４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール（化合物番号３４）の合成
上記工程ｆから得られた化合物（０．２５０ｇ、０．６ｍＭ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭素上のパラジウム（０．５００ｇ、１０％）を加えた。反応混合物中の空気を水素ガスで置き換え、得られた反応混合物を室温にて水素雰囲気下、１時間撹拌した。セライトパッドを介して反応混合物をろ過した。減圧下、ろ液を濃縮して標題の化合物を得た。収量：１１０ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：２３６．１９（Ｍ+＋１）
【０１５４】
実施例８：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５１）の合成
上記化合物番号３４（０．２００ｇ、０．８５ｍＭ）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、１，２−ジブロモエタン（０．１６０ｇ、０．８５ｍＭ）及び炭酸カリウム（０．１７６ｇ、１．２７ｍＭ）を加えた。反応混合物を６０〜６５℃にて２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブライン及び水で洗浄し、減圧下、濃縮した。このようにして得られた残留物を、ヘキサン溶媒混合物中の２０％酢酸エチルを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：０．０７９ｇ、質量（ｍ／ｚ）：２６２．１７（Ｍ+＋１）
【０１５５】
実施例９：３−［３，４−ビス（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２７）
化合物番号３４（０．０７０ｇ、０．２９ｍＭ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１６４ｇ、１．１ｍＭ）及び臭化シクロペンチル（０．１３２ｇ、０．８９１ｍＭ）を加えた。５０〜６０℃にて、反応混合物を２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、ヘキサン溶媒混合物中の２０％酢酸エチルを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：０．０４０ｇ、質量（ｍ／ｚ）：３７２．１４（Ｍ+＋１）
以下に記載する３−［３，４−ビス（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２７）の類縁体も同様に調製することができる。
３−［３，４−ビス（２−モルフォリン）−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２）
質量（ｍ／ｚ）：３４９．１９（Ｍ+＋１）
３−（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３）
質量（ｍ／ｚ）：３２０．２１（Ｍ+＋１）
３−［３，４−ビス（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２８）
質量（ｍ／ｚ）：３４４．１２（Ｍ+＋１）
３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３３）
質量（ｍ／ｚ）：４１６．０６（Ｍ+＋１）
【０１５６】
実施例１０：２−（シクロペンチルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号６２）
化合物、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２，−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示された）（１００ｍｇ、０．３１５ｍＭ）のジメチルアセトアミド（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムエタンチオラート（７９．６ｍｇ、０．９４６３ｍＭ）を加え、窒素雰囲気下１１０℃にて７〜９時間、反応混合物を撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で混合物の反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。収量：９０ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３０４．２３（Ｍ+＋１）
以下に記載する２−（シクロペンチルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号６２）の類縁体も同様に調製することができる。
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号１６１）
質量（ｍ／ｚ）：３５２．０（Ｍ+＋１）
【０１５７】
実施例１１：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８５）
化合物番号６２（５０ｍｇ、０．１６ｍＭ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ｍＭ）を加え、反応混合物を６０℃に加熱した。得られた混合物に、臭化エチル（３６ｍｇ、０．３３ｍＭ）を一滴ずつ加え、６０℃にて１０時間反応混合物を撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、カラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：４６ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３３２．１８（Ｍ+＋１）
以下に記載する３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８５）の類縁体も同様に調製することができる。
３−［３−メトキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１４）
質量（ｍ／ｚ）：３６３．２４（Ｍ+＋１）
３−（４−ブトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６３）
質量（ｍ／ｚ）：３４８．３３（Ｍ+＋１）
３−（３−イソブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６４）
質量（ｍ／ｚ）：３３４．２１（Ｍ+＋１）
３−［３−ブトキシ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６５）
質量（ｍ／ｚ）：３４６．２３（Ｍ+＋１）
３−（３−ブトキシ−４−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６６）
質量（ｍ／ｚ）：３２０．２３（Ｍ+＋１）
３−［３−ブトキシ−４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６７）
質量（ｍ／ｚ）：３８８．２６（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６８）
質量（ｍ／ｚ）：３６０．２２（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６９）
質量（ｍ／ｚ）：３７４．２７（Ｍ+＋１）
３−［４−ブトキシ−４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７０）
質量（ｍ／ｚ）：３８８．２６（Ｍ+＋１）
３−（４−イソブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７１）
質量（ｍ／ｚ）：３３４．２８（Ｍ+＋１）
３−（４−ブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７２）
質量（ｍ／ｚ）：３３４．２１（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７３）
質量（ｍ／ｚ）：３７４．２７（Ｍ+＋１）
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７４）
質量（ｍ／ｚ）：３９１．１９（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７５）
質量（ｍ／ｚ）：３４６．２０（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７６）
質量（ｍ／ｚ）：３４６．２０（Ｍ+＋１）
３−［４−ブトキシ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７７）
質量（ｍ／ｚ）：３４６．１９（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７８）
質量（ｍ／ｚ）：３３２．１８（Ｍ+＋１）
３−（３−イソブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７９）
質量（ｍ／ｚ）：３３４．２１（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８０）
質量（ｍ／ｚ）：３４６．２９（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロヘキシルオキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８１）
質量（ｍ／ｚ）：３８６．２３（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８２）
質量（ｍ／ｚ）：４００．２１（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８３）
質量（ｍ／ｚ）：３５８．１９（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８４）
質量（ｍ／ｚ）：３６０．２２（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８６）
質量（ｍ／ｚ）：３１８．２０（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８７）
質量（ｍ／ｚ）：３６０．２１（Ｍ+＋１）
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８８）
質量（ｍ／ｚ）：４０５．１８（Ｍ+＋１）
３−（４−エトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８９）
質量（ｍ／ｚ）：３２０．１６（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９０）
質量（ｍ／ｚ）：３４６．１６（Ｍ+＋１）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９１）
質量（ｍ／ｚ）：３６０．２１（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９２）
質量（ｍ／ｚ）：３４６．１６（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９３）
質量（ｍ／ｚ）：４００．２１（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９４）
質量（ｍ／ｚ）：４１７．２１（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９５）
質量（ｍ／ｚ）：３８８．１９（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９６）
質量（ｍ／ｚ）：３８６．２３（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９７）
質量（ｍ／ｚ）：３３２．２５（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９８）
質量（ｍ／ｚ）：３５８．１９（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９９）
質量（ｍ／ｚ）：３３２．２５（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１００）
質量（ｍ／ｚ）：３４６．２３（Ｍ+＋１）
３−（３−イソプロポキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０１）
質量（ｍ／ｚ）：３２０．２３（Ｍ+＋１）
３−（４−エトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０２）
質量（ｍ／ｚ）：３０６．２５（Ｍ+＋１）
３−［３−ブトキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０３）
質量（ｍ／ｚ）：４０５．１８（Ｍ+＋１）
３−［３−ブトキシ−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０４）
質量（ｍ／ｚ）：３６０．２４（Ｍ+＋１）
３−（３−ブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０５）
質量（ｍ／ｚ）：３３４．２１（Ｍ+＋１）
３−（３−ブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０６）
質量（ｍ／ｚ）：３３４．２１（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０７）
質量（ｍ／ｚ）：３７４．２７（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０８）
質量（ｍ／ｚ）：３８８．１９（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０９）
質量（ｍ／ｚ）：４００．２１（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１０）
質量（ｍ／ｚ）：３８６．２３（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１１）
質量（ｍ／ｚ）：３７４．２７（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１２）
質量（ｍ／ｚ）：３３２．１８（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１３）
質量（ｍ／ｚ）：３４６．２３（Ｍ+＋１）
３−［４−イソブトキシ−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１４）
質量（ｍ／ｚ）：（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１５）
質量（ｍ／ｚ）：３８６．２３（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１６）
質量（ｍ／ｚ）：３７４．２７（Ｍ+＋１）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１７）
質量（ｍ／ｚ）：３８８．２６（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１８）
質量（ｍ／ｚ）：３７４．０８（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１９）
質量（ｍ／ｚ）：４２８．２６（Ｍ+＋１）
３−（３−エトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２０）
質量（ｍ／ｚ）：３０６．１８（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロヘプチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２１）
質量（ｍ／ｚ）：３６０．２９（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２２）
質量（ｍ／ｚ）：３１８．２０（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２３）
質量（ｍ／ｚ）：３６０．２２（Ｍ+＋１）
３−（３−ブトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２５）
質量（ｍ／ｚ）：３４８．１８（Ｍ+＋１）
３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２６）
質量（ｍ／ｚ）：３０６．１６（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２７）
質量（ｍ／ｚ）：３３２．２０（Ｍ+＋１）
３−（４−ブトキシ−３−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２８）
質量（ｍ／ｚ）：３２０．１８（Ｍ+＋１）
３−（３−エトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２９）
質量（ｍ／ｚ）：３２０．１８（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３０）
質量（ｍ／ｚ）：３８８．２０（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３１）
質量（ｍ／ｚ）：４００．２２（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３２）
質量（ｍ／ｚ）：３６０．２０（Ｍ+＋１）
３−（４−ブトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３３）
質量（ｍ／ｚ）：３３４．２１（Ｍ+＋１）
３−（４−エトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３４）
質量（ｍ／ｚ）：３０６．２２（Ｍ+＋１）
３−［４−（モルフォリン−４−イルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３５）
質量（ｍ／ｚ）：３９１．１６（Ｍ+＋１）
３−（４−イソプロポキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３６）
質量（ｍ／ｚ）：３２０．１８（Ｍ+＋１）
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１５１）
質量（ｍ／ｚ）：４０２．０（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１５２）
質量（ｍ／ｚ）：４２０．１０（Ｍ+＋１）
３−［４−ブトキシ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１５３）
質量（ｍ／ｚ）：４０８．２（Ｍ+＋１）
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１５７）
質量（ｍ／ｚ）：３８０．０４（Ｍ+＋１）
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１５８）
質量（ｍ／ｚ）：３９４．０８（Ｍ+＋１）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１５９）
質量（ｍ／ｚ）：４０６．０５（Ｍ+＋１）
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１６０）
質量（ｍ／ｚ）：３９４．２（Ｍ+＋１）
【０１５８】
実施例１２：３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号４０）
化合物、５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノール（我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示された）（９０ｍｇ）９０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（０．０３６Ｍ）を加えた。得られた反応混合物に、クロロジフルオロメタンの連続的な流れと共に、水酸化ナトリウム溶液（３０％溶液の０．００１８Ｍ）を約３分間かけて一滴ずつ加えた。希塩酸によって反応混合物を酸性化し、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、減圧下、濃縮した。このようにして得られた残留物を、カラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：２５ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３００．１（Ｍ+＋１）
以下に記載する３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号４０）の類縁体も同様に調製することができる。
３−［３−（アリルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６０）
質量（ｍ／ｚ）：２９０．１１（Ｍ+＋１）
３−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６１）
質量（ｍ／ｚ）：３１２．１２（Ｍ+＋１）
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１４６）
質量（ｍ／ｚ）：３４１．０６（Ｍ+＋１）
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１５６）
質量（ｍ／ｚ）：３４１．０（Ｍ+＋１）
エチル［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセテート（化合物番号１６５）
質量（ｍ／ｚ）：３３６．０（Ｍ+＋１）
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトニトリル（化合物番号１６６）
質量（ｍ／ｚ）：２８９．０（Ｍ+＋１）
【０１５９】
実施例１３：２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６４）
化合物番号１６５（５０ｍｇ）のメタノール性アンモニア（２ｍＬ、４．５Ｎ）溶液を室温にて６時間撹拌し、次いで減圧下でメタノールを除いた。このようにして分離した固形物をヘキサンで洗浄し、真空乾燥して標題の化合物を得た。収量：３０ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３０７．０（Ｍ+＋１）
以下の化合物を同様に調製することができる。
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６２）
質量（ｍ／ｚ）：３４７．０（Ｍ+＋１）
【０１６０】
実施例１４：Ｎ−ブチル−Ｎ’−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝尿素（化合物番号２２）
化合物３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イルアミンの塩酸塩（米国特許出願第１０／９３０，５６９号で開示された）（１００ｍｇ、０．２６２ｍＭ）のジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）に、室温にてトリエチルアミン（０．００４ｍＬ、０．０２６２ｍＭ）を加え、次いで、１−イソシアナトブタン（２８ｍｇ、０．２８８ｍＭ）を一滴ずつ加えた。室温にて反応混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物の反応を重炭酸ナトリウム水溶液によって止め、減圧下、ジクロロエタンを除いた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。それらをろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、カラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：６０ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：４４４．２３（Ｍ+＋１）
以下の化合物を同様に調製することができる。
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）尿素（化合物番号２３）
質量（ｍ／ｚ）：４９４．１９（Ｍ+＋１）
Ｔｅｒｔ−ブチル［（｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝アミノ）カルボニル］カルバメート（化合物番号４６）
質量（ｍ／ｚ）：５０２．２２（Ｍ+＋１）
【０１６１】
実施例１５：Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（化合物番号４７）
化合物３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イルアミンの塩酸塩（米国特許出願第１０／９３０，５６９号で開示された）（１００ｍｇ、０．２６０ｍＭ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、シクロペンチルカルボン酸（０．０２５ｍＬ、０．２３６ｍＭ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、撹拌し、次いで、Ｎ−メチルモルフォリン（０．０３１８ｍＬ、０．２８９ｍＭ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（３９ｍｇ、０．２８９ｍＭ）を加えた。同じ温度にて、得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５ｍｇ、０．２８９ｍＭ）を加えた。混合物を再び１０時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。それらを次いでろ過し、減圧下で濃縮し、このようにして得られた残留物を、酢酸エチル溶媒混合物中５％メタノールを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：８０ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：４４１．３４（Ｍ+＋１）
以下の化合物を同様に調製することができる。
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝−２−フルオロベンズアミド（化合物番号１３８）
質量（ｍ／ｚ）：４６７．０（Ｍ+＋１）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝ベンズアミド（化合物番号１３９）
質量（ｍ／ｚ）：４４９．０（Ｍ+＋１）
【０１６２】
実施例１６：Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタンスルホンアミド（化合物番号５８）
化合物、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イルアミンの塩酸塩（我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示された）（０．１７ｇ、０．４５ｍＭ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．０９０ｍＭ）を加え、次いで、メタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．５８ｍＭ）を加えた。室温にて反応混合物を２時間撹拌した。得られた混合物の反応を重炭酸ナトリウム水溶液によって止め、酢酸エチルで抽出し、次いで、減圧下、ジクロロメタンを除いた。有機抽出物を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。それらを次いでろ過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。収量：７０ｍｇ
【０１６３】
実施例１７：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール（化合物番号５６）
化合物、３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム（我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示された）（０．２６ｇ、１．１１ｍＭ）、シクロヘキサン（０．０９１ｇ、１．１１ｍＭ）、３〜４滴のピリジンのジクロロメタン（５０ｍＬ）中２０％クロロホルム溶液に、窒素雰囲気下にて次亜塩素酸ナトリウム（４％、２．５ｍＬ、１．３３ｍＭ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いで、次亜塩素酸ナトリウム（４％、２．５ｍＬ、１．３３ｍＭ）水溶液を再び一滴ずつ加えた。反応混合物を３６時間再び撹拌し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：０．１００ｇ、質量（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ+＋１）
以下の化合物を同様に調製することができる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１）
質量（ｍ／ｚ）：３１６．２５（Ｍ+＋１）
エチル８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボキシレート（化合物番号３６）
質量（ｍ／ｚ）：４９３．３３（Ｍ+＋１）
エチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボキシレート（化合物番号３９）
質量（ｍ／ｚ）：４０２．１７（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，６ａ−ジメチル−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号４３）
質量（ｍ／ｚ）：４０６．２５（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６，６ａ−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール４（３ａＨ）−オン（化合物番号４５）
質量（ｍ／ｚ）：３１８．３４（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５２）
質量（ｍ／ｚ）：３３２．１８（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号５３）
質量（ｍ／ｚ）：３３２．３０（Ｍ+＋１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（化合物番号５７）
質量（ｍ／ｚ）：３０２．０（Ｍ+＋１）
Ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール５−カルボキシレート（化合物番号１４２）
質量（ｍ／ｚ）：３０３．１６（Ｍ+＋ＢＯＣ）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，５，６，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール７（４Ｈ）−オン（化合物番号１５０）
質量（ｍ／ｚ）：３３０．１０（Ｍ+＋１）
【０１６４】
実施例１８：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸（化合物番号３７）
化合物番号３９（５０ｍｇ、０．１２ｍＭ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（１６ｍｇ、０．３７ｍＭ）を加えた。還流温度にて混合物を４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除き、このようにして得られた残留物を水で希釈し、一滴の濃塩酸で酸性化した。酢酸エチルで有機化合物を抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、最終的に減圧下で濃縮して、収量３２ｍｇの標題の有機化合物を得た。質量（ｍ／ｚ）：３７４．２０（Ｍ+＋１）
【０１６５】
実施例１９：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号４４）
工程ａ：｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール４，５−ジイル｝ジメタノールの合成
化合物、３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム（７０ｍｇ、０．２９８ｍＭ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ブタ−２−エン−１，４−ジオール（２９ｍｇ、０．３２８ｍＭ）を加え、得られた反応混合物を室温にて撹拌した。このようにして得られた混合物に次亜塩素酸ナトリウム（１ｍＬ）を２０分間かけてゆっくり加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。第２ロットの次亜塩素酸ナトリウム（１ｍＬ）を再びそれに加え、室温にて２時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、有機化合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を濃縮して収量２５ｍｇの標題の化合物を得た。
【０１６６】
工程ｂ：｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３a、４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール
上記工程ａから得た化合物（１００ｍｇ、０．０００３１Ｍ）の無水酢酸溶液（１０ｍＬ）を１００〜１１０℃にて１２時間還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、ヘキサン溶媒混合物中の１０％酢酸エチルを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：６５ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３０４．３８（Ｍ+＋１）
【０１６７】
実施例２０：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−８−オン（化合物番号１５）
無水クロム酸（３．６ｇ、３５．８２ｍＭ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液にピリジン（５．６６ｇ、７１．６４ｍＭ）を加え、室温にて１５分間反応混合物を撹拌した。３−［３−［３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール５イル］エタノール（我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示された）（１．０ｇ、２．９９ｍＭ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をそれに加え、反応混合物を１時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、セライトパッドを介して混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：２３０ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３３２．１７（Ｍ+＋１）
【０１６８】
実施例２１：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−８−オール（化合物番号１６）
化合物番号１５（３０ｍｇ、０．０９ｍＭ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、次いで、水素化ジイソブチルアルミニウム（１９．３ｍｇ、０．１４ｍＭ）を一滴ずつ加え、アルゴン雰囲気下、同一温度にて２時間、反応混合物を撹拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの溶液をそれに加え、次いで酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、ブライン及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。収量：１８ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ+＋１）
【０１６９】
実施例２２：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４０）
０℃での化合物番号１４２（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、メタノール塩酸（１ｍＬ）を一滴ずつ加え、反応混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、このようにして得られた残留物を溶出液としてのヘキサン（２０：８０）溶媒混合物におけるジクロロメタンで再結晶化して標題の化合物を得た。収量：１００ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３０３．９９（Ｍ+＋１）
【０１７０】
実施例２３：５−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４７）
化合物番号１４０（４５ｍｇ、０．１４９ｍＭ）及び無水酢酸（１８．２５ｍｇ、０．１７８８ｍＭ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、次いで触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、一晩撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブライン及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：３６ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３４５．０（Ｍ+＋１）
【０１７１】
実施例２４：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４８）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩の代わりに化合物番号１４０を用いることによって実施例４における合成で記載された手順に従って標題の化合物を調製した。収量：３５ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３８１．３７（Ｍ+＋１）
【０１７２】
実施例２５：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−６−オール（化合物番号１）
化合物番号１５を用いる代わりに化合物、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−６−オン（我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示された）を用いることによって化合物番号１６の合成で記載された手順に従って標題の化合物を調製した。収量：２８ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３３４．０（Ｍ+＋１）
【０１７３】
実施例２６：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−６−オン（化合物番号４２）
工程ａ：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール５−カルボキサミドの合成
化合物、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−６−オン（同時係属米国特許出願第１０／９３０，５６９号に記載された）（０．２０ｇ）に、メタノール性アンモニア（３ｍＬ）を加え、室温にて反応混合物を２．５時間撹拌した。真空下で反応混合物を濃縮して白色固体の化合物を得た。収量：０．１６ｇ
【０１７４】
工程ｂ：２−｛５−（アミノカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール５−イル｝エチルメタンスルホネートの合成
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩の代わりに上記工程ａから得た化合物を用いることによって、化合物番号４の合成で記載される手順に従って標題の化合物を調製した。
【０１７５】
工程ｃ：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−６−オン（化合物番号４２）の合成
上記工程ｂから得られた化合物（０．１６ｇ、０．３７５ｍＭ）をジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）に溶解し、次いで無水炭酸カリウム（０．５１８ｇ、３．７５ｍＭ）を加え、２４時間撹拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、２０ｍｇの最終生成物を得た。質量（ｍ／ｚ）：３３１．２４（Ｍ+＋１）
【０１７６】
実施例２７：７−アミノ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−６−オン（化合物番号３５）
化合物、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−６−オン（我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示された）（１００ｍｇ、０．０００３ｍＭ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．０６１ｍＬ、０．００１２ｍＭ）を加え、１０時間還流した。減圧下で溶媒を除き、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：２０ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３４６．２４（Ｍ+＋１）
【０１７７】
実施例２８：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２６）
工程ａ：８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの合成
ヨウ化メチルトリフェニルホスフィン（１９．５ｇ、４８．０ｍＭ）とｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（４．３２ｇ、３８．４ｍＭ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。得られた反応混合物に、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３．０ｇ、１９．２ｍＭ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え混合物を６時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応混合物の反応を止め、減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタンでそれを希釈した。有機層を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た。収量：１．５２グラム
【０１７８】
工程ｂ：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１．９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エンの合成
３−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに上記工程ａから得られた化合物を使用することにより、化合物番号２１の合成で記載される手順に従って標題の化合物を調製した。収量：０．７６ｇ
【０１７９】
工程ｃ：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２６）の合成
上記工程ｂから得られた化合物（０．６ｇ、１．５５ｍＭ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、３つのロットで、１時間の時間間隔にてトリフルオロ酢酸（０．７２ｍＬ）を加え、次いで水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：０．４４ｇ、質量（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ+＋１）
【０１８０】
実施例２９：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号２４）の合成
０℃での化合物番号２６（２９０ｍｇ、０．８５ｍＭ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．１８ｍＭ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで混合物の反応を止め、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残留物をジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：０．１８ｇ、質量（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ+＋１）
【０１８１】
実施例３０：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５９）の合成
０℃での化合物番号２６（０．３ｇ、０．８８ｍＭ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、塩化メチルマグネシウム（０．５ｍＬ、１．１４ｍＭ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。水酸化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で混合物の反応を止め、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：０．２２ｇ、質量（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ+＋１）
以下の化合物を同様に調製することができる。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−ビニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５５）
質量（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ+＋１）
【０１８２】
スキームＶＩＩＩ、手順：
実施例３１：２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］シクロペンタノール（化合物番号１３７）
化合物、５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノール（）（０．１１ｇ、０．４４ｍＭ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３３ｍＭ）を加え、次いで、酸化シクロペンテン（０．７７ｍＬ，８．８４ｍＭ）を加え、反応混合物を８０〜９０℃にて２４〜４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を氷冷水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：０．０３ｇ、質量（ｍ／ｚ）：３３４．２４（Ｍ+＋１）
【０１８３】
実施例３２：３−（３−｛［３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１５４）
酸化シクロペンテンの代わりに化合物、３−（ベンジルオキシ）シクロペンチルメタンスルホネートを使用することによって化合物番号１３７の合成で記載される手順に従って標題の化合物を合成した。質量（ｍ／ｚ）：４２４．０７（Ｍ+＋１）
以下の化合物を同様に調製した。
３−［４−メトキシ−３−（ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号１６３）
質量（ｍ／ｚ）：３３１．１（Ｍ+＋ＨＣｌ）
３−｛３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ］−４−メトキシフェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１６７）
質量（ｍ／ｚ）：４０８．８（Ｍ+＋１）
【０１８４】
実施例３３：２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号４１）
工程ａ：３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドオキシムの合成
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物、４−（ジフルオロメトキシ）−３−フェノキシベンズアルデヒド（１．５０ｇ、５．３９５ｍＭ）の撹拌された溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．５０ｇ、２１．５８ｍＭ）及び酢酸ナトリウム（１．７６９ｇ、２１．５７３ｍＭ）を加えた。室温にて反応混合物を３〜４時間撹拌した。減圧下でエタノールを蒸発させ、それを水（２０ｍＬ）で希釈し、有機化合物を酢酸エチル（１５ｍＬ２回）で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た。
【０１８５】
工程ｂ：メチル３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシレートの合成
上記工程ａから得られた化合物（１．００ｇ、３．４１２ｍＭ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ジメチル２−メチレンスクシネート（１．０７８ｇ、６．８２４ｍＭ）を加え、得られた反応混合物を室温にて撹拌した。こうして得られた混合物に、次亜塩素酸ナトリウム（１０ｍＬ）を２０分間かけてゆっくり加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、酢酸エチルによって２回、有機化合物を抽出した。有機層を濃縮して収量１．５０ｇの標題の化合物を得た。
【０１８６】
工程ｃ：２−［３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］エタノールの合成
上記工程ｂから得られた化合物（１．５ｇ、３．３４０ｍＭ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（０．５Ｍの水溶液の０．６８ｍＬ、１６．６８２ｍＭ、５当量）を加えた。室温にて混合物を１時間撹拌した。５５〜６０℃にて混合物を５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除き、こうして得られた残留物を水で希釈し、一滴の濃塩酸で酸性化した。酢酸エチルで有機化合物を抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、最終的に減圧下で濃縮して、収量１．１０３ｇの標題の有機化合物を得た。
【０１８７】
工程ｄ：２−［３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］エタノールの合成
工程ｃから得られた化合物（１．１ｇ、２．４２８ｍＭ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、次いで、０〜５℃での水素化ホウ素ナトリウム（０．２７６ｇ、７．２６ｍＭ）を加え、三フッ化ホウ素エーテル（１．０２ｇ、７．２８ｍＭ）を一滴ずつ加え、室温にて１４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除き、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、収量０．７３２ｇの最終生成物を得た。
【０１８８】
工程ｅ：３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの合成
上記工程ｄから得られた化合物（１当量）のテトラヒドロフラン、トリフェニルホスフィン（１．１２当量）及びスクシンイミド（１当量）の溶液に、ジイソプロピルジアザジカルボキシレート（１．１４当量）を加えた。室温にて反応混合物を一晩撹拌した。減圧下で有機溶媒を除き、このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の有機化合物を得た。収率：４０％
【０１８９】
工程ｆ：２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号４１）の合成
上記工程ｅの化合物（０．２００ｇ、０．５３ｍＭ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、炭素上のパラジウム（３００ｍｇ、１０％）を加えた。反応混合物中の空気を水素ガスで置き換え、得られた反応混合物を室温にて水素雰囲気下、１時間撹拌した。セライトパッドを介して反応混合物をろ過した。減圧下、ろ液を濃縮して標題の化合物を得た。収量：６０ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：２８６．０３（Ｍ+＋１）
【０１９０】
実施例３４：（Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メトキシフェニル）］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２４）
工程ａ：５−（カルボキシメチル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メトキシフェニル）］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール５−カルボン酸のＬ−エフェドリン塩の合成
５−（カルボキシメチル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メトキシフェニル）］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸（我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示された）（１．０ｇ、２．８７ｍＭ）及びＬ−エフェドリン（０．９５ｇ、５．７３ｍＭ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を４時間還流した。反応混合物をゆっくり室温（３５℃）にして、そのまま２４〜３６時間保持し、Ｓ−異性体を得た。収量：０．３ｇ
【０１９１】
工程ｂ：（Ｓ）−メチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メトキシフェニル）］−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水メタノール（５０ｍＬ）に塩化チオニル（０．８０ｍＬ、１１．１ｍＭ）をゆっくり加え、１時間撹拌し、次いで、上記工程ａから得られた化合物（１．８８ｇ、２．７７ｍＭ）の無水メタノール（５０ｍＬ）溶液を０℃にて加えた。反応混合物をゆっくり室温（３５℃）にして、その温度にて１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。有機部分を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：０．９２ｇ、融点：９２〜９３℃；［α］D＝１１３．９°（Ｃ，１．１７、ＣＨ3ＯＨ）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝０．０２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝０．０２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝０．０４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝０．０４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝０．０４Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝０．００４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、質量（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ+＋１）
【０１９２】
工程ｃ：（Ｓ）−２−［３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メトキシフェニル）］−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロキシイソオキサゾール−５−イル］エタノールの合成
上記工程ｂから得られた化合物（０．８５ｇ、２．１７ｍＭ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｇ、１０．９ｍＭ）を何回かに分けて加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。室温にて反応混合物を１０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、こうして得られた固形物をテトラヒドロフランで洗浄した。有機溶液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を３０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機部分を飽和塩化アンモニウム溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：０．５ｇ、融点：１０８〜１０９℃；［α］D＝５．３２°（ｃ，１．１７、ＣＨ3ＯＨ）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝０．０２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝０．０２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝０．０４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝０．０４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｂｓ，２Ｈ，−ＯＨ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．８３（ｍ，６Ｈ）、１．６３〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、質量（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ+＋１）
【０１９３】
工程ｄ：（Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メトキシフェニル）］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２４）の合成
上記工程ｃから得られた化合物（０．４３ｇ、１．２８ｍＭ）とトリフェニルホスフィン（０．３７ｇ、１．４１ｍＭ）とスクシンイミド（０．１４ｇ、１．４１ｍＭ）との溶液に、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、室温で２０分間、反応混合物を撹拌し、続いて０℃に冷却した。０℃にて、１０分間かけてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３０ｍＬ、１．５４ｍＭ）をゆっくり加え、室温にて一晩、反応化合物を撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：０．２８ｇ、融点：１１０．５℃；［α］D＝＋１．７６°（ｃ，１．１９、ＣＨ3ＯＨ）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝０．０２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝０．０２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝０．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝０．０３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．６２（ｍ，７Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、質量（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ+＋１）
【０１９４】
Ｌ−エフィドリンの代わりにＤ−エフィドリンを用いて同様に以下の化合物を調製することができる。
（Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メトキシフェニル）］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３０）
質量（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ+＋１）
【０１９５】
実施例３５：４−ブロモ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メトキシフェニル）］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１４９）
化合物、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メトキシフェニル）］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示された）（１００ｍｇ、０．３２ｍＭ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８４ｍｇ、０．４７ｍＭ）及びアゾブチロニトリル（１０ｍｇ、０．０６ｍＭ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、続いて水で希釈した。ジクロロメタンで混合物を抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：４０ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３９５．９７（Ｍ+＋１、化合物番号１４９）
【０１９６】
実施例３６：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メトキシフェニル）］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−オール（化合物番号２９）
工程ａ：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メトキシフェニル）］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イルアセテートの合成
我々の同時係属特許出願第６０／４９８，９４７号で開示している３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メトキシフェニル）］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（１００ｍｇ、０．２６ｍＭ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（１０４ｍｇ、１．２６ｍＭ）を加え、１１０℃にて１４時間混合物を撹拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。収量：１１０ｍｇ
【０１９７】
工程ｂ：３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メトキシフェニル）］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−オールの合成
アルゴン雰囲気下、上記工程ａから得た化合物（４２ｍｇ、０．１１ｍＭ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３４ｍＭ）を加え、室温にて反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収量：２８ｍｇ、質量（ｍ／ｚ）：３３４．１３（Ｍ+＋１）
【０１９８】
ＰＤＥ−ＩＶ酵素アッセイ
酵素アッセイ（Ｂｕｒｎｏｕｆ  ａｔ  ａｌ．， Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４３：４８５０−４８６７， ２０００）によって化合物のＰＤＥ−４阻害剤としての有効性を判定した。使用したＰＤＥ−４酵素の供給源は、超音波破砕したＵ９３７細胞の細胞質分画であった。ＮＣＥの存在下又は非存在下にて、３０℃にてｃＡＭＰ（１μＭ）の存在下、酵素源としてのＵ９３７細胞の細胞質分画と共に酵素反応を４５〜６０分間行った。この反応混合物の一部をさらにＥＬＩＳＡに利用して、試料中のｃＡＭＰのレベルを測定した。試料中のｃＡＭＰの濃度は、ＰＤＥ−４酵素の阻害の程度と直接相関する。パーセント対照として結果を表し、試験化合物のＩＣ50をおよそ１μＭ〜低いｆＭの範囲内で報告した。たとえば、ＰＤＥ−ＩＶの阻害に関するＩＣ50は、ロリプラム（約４８０ｎＭ、５回の反復）に比べて、約１μＭ〜約１００ｆＭ、又は約６００ｎＭ〜約１００ｆＭ、又は約４００ｎＭ〜約１００ｆＭ、又は約２００ｎＭ〜約１００ｆＭ、又は約１００ｎＭ〜約１００ｆＭ、又は約７５ｎＭ〜約１００ｆＭ、又は約１ｎＭ〜約１００ｆＭの範囲であった。化合物番号１１９は、実験条件下では不溶性だったので、調べなかった。
【０１９９】
ＴＮＦα放出に関する細胞に基づくアッセイ
ヒト末梢血単核細胞の単離方法
抗凝固剤としてヘパリン又はＥＤＴＡを含有する真空採血管にヒト全血を採血した。無菌のリン酸緩衝生理食塩水で血液を希釈（１：１）し、１５ｍＬ先細遠心管中の５ｍＬフィコールハイパック勾配（密度：１．０７７ｇ／ｍＬ）の上に１０ｍＬを慎重に重層した。室温にてスイングロータで３０００ｒｐｍで試料を２５分間遠心した。遠心後、界面の細胞を回収し、ＰＢＳで１：５に希釈し、室温での１０分間の２５００ｒｐｍの遠心によって３回洗浄した。２００万個の細胞／ｍＬの濃度で、血清を含まないＲＰＭＩ１６４０培地に細胞を再浮遊した。或いは、全血を使用した。
【０２００】
ヒトＰＢＭＮＣのＬＰＳの刺激
平底９６穴マイクロタイタープレートにて、ＰＢＭＮ細胞（０．１ｍＬ、２００万個／ｍＬ）を２０μＬの化合物（０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度）と共に共インキュベートした。化合物は当初ＤＭＳＯに溶解し、０．２％ＤＭＳＯの最終濃度で希釈した。次いで、ウエル当たり１０μＬの容量でＬＰＳ（最終濃度、１μｇ／ｍＬ）を加えた。３０分後、２０μＬのウシ胎児血清（最終濃度１０％）を各ウエルに加えた。５％ＣＯ2と９５％空気の雰囲気で３７℃にて一晩、培養物をインキュベートした。次いで、上清を集め、市販のキット（たとえば、ＢＤバイオサイエンシズ）を用いてＴＮＦαについてＥＬＩＳＡで調べた。全血については、ＥＬＩＳＡ用に血漿試料を１：２０に希釈した。処理したウエルにおけるＴＮＦαのレベルをビヒクル処理した対照と比較し、グラフパッドプリズムを使用して計算することによって、化合物の阻害能をＩＣ50値として表した。
【０２０１】
化合物２９、３３、３９、５２、５６、５７、６０、６１、１４０、１４８、１５１、１５４、１５７及び１６４は、ロリプラム（約２４０ｎＭ、４回反復）に比べて、ＴＮＦアッセイにおいて約１０ｎＭ〜約０．２７ｎＭ、又は約２００ｎＭ〜約０．２７ｎＭ、又は約１３０ｎＭ〜約０．２４ｎＭ、又は約１２ｎＭ〜約０．２４ｎＭのＩＣ50を呈する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月1日(2007.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物及びその薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物：
【化１】
2008530078.tif 000140
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、一緒に任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、その際、１以上の任意の置換基が、オキソ、アルキル、アルカリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＳＯ2ＮＲxＲy、ハロゲン、−ＮＨ2、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒx、−ＳＯ2Ｒ3、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であり；
Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシであり；
Ｒ7は、水素、アルキルであり；
Ｒ1は、独立して水素又はアルキルであり、Ｒ2及びＲ4は、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される０〜４のヘテロ原子を有する環Ｂと縮合した、任意で置換された４〜１２員環の飽和又は不飽和の単環式又は二環式の環系を形成し、その際、置換基は、Ｒ2及びＲ4が一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−を形成しないと言う条件で、オキソ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3、−ＳＯ2Ｒ3、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ2、又は置換されたアミノの１以上であり；
Ｘ1及びＸ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3（ｇは０〜３の整数であり、ｇ１は１〜３の整数である）であり；
Ｘ1及びＸ2は、一緒になって、式Ｉに示される環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3は、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒx及びＲyは、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、ｍは、０〜２の間の整数であり、Ｒ6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである。）
【請求項２】
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−６−オール（化合物番号１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−スルホンアミド（化合物番号４）
Ｎ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号５）
２−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−イル｝アセトアミド（化合物番号６）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−プロリル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号７）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号８）
Ｎ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号９）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号１０）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１）
３−［３，４−ビス（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２）
３−（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３）
３−［３−メトキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−８−オン（化合物番号１５）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−８−オール（化合物番号１６）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−イソプロピル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１７）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（シクロプロピルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１８）
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１９）
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号２０）
Ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−７−カルボキシレート（化合物番号２１）
Ｎ−ブチル−Ｎ’−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８イル｝尿素（化合物番号２２）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８イル｝−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）尿素（化合物番号２３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号２４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エンの塩酸塩（化合物番号２５）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２６）
３−［３，４−ビス（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２７）
３−［３，４−ビス（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２８）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−オール（化合物番号２９）
（Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３０）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（シクロプロピルメチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号３１）
Ｎ−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号３２）
３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３３）
４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール（化合物番号３４）
７−アミノ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−６−オン（化合物番号３５）
エチル８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボキシレート（化合物番号３６）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−カルボン酸（化合物番号３７）
８−ベンジル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号３８）
エチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−カルボキシレート（化合物番号３９）
３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号４０）
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号４１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノン−２−エン−６−オン（化合物番号４２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，６ａ−ジメチル−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号４３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号４４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６，６ａ−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール４（３ａＨ）−オン（化合物番号４５）
Ｔｅｒｔ−ブチル［（｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８イル｝アミノ）カルボキシル］カルバメート（化合物番号４６）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝シクロペンタンカルボキサミド（化合物番号４７）
８−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号４８）
８−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号４９）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号５０）
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号５２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール４，６（５Ｈ，６ａＨ）−ジオン（化合物番号５３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−エチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号５４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−ビニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５５）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール（化合物番号５６）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（化合物番号５７）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタンスルホンアミド（化合物番号５８）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−８−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号５９）
３−［３−（アリルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６０）
３−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６１）
２−（シクロペンチルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号６２）
３−（４−ブトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６３）
３−（３−イソブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６４）
３−［３−ブトキシ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６５）
３−（３−ブトキシ−４−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６６）
３−［３−ブトキシ−４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６７）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６８）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号６９）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロ）ヘキシルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７０）
３−（４−イソブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７１）
３−（４−ブトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７２）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７３）
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７４）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７５）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７６）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７７）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７８）
３−（３−イソブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号７９）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８０）
３−［４−（シクロヘキシルオキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８１）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８２）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８５）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８６）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８７）
３−［３−イソプロポキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８８）
３−（４−エトキシ−３−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号８９）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９０）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９１）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９３）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９４）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９５）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９６）
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９７）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９８）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９９）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１００）
３−（３−イソプロポキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０１）
３−（４−エトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０２）
３−［３−ブトキシ−４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０３）
３−［３−ブトキシ−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０４）
３−（３−ブトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０５）
３−（３−ブトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０６）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−プロピルフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０７）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０８）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１０９）
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１０）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１１）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１２）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１３）
３−［４−（３−イソブトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１４）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１５）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１６）
３−［４−ブトキシ−３−（シクロヘプチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１７）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１８）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１１９）
３−（３−エトキシ−４−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２０）
３−［４−（シクロヘプチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２１）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２２）
３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２３）
（Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２４）
３−（３−ブトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２５）
３−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２６）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２７）
３−（４−ブトキシ−３−エトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２８）
３−（３−エトキシ−４−イソブトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１２９）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−イソブトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３０）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３１）
３−［３−（シクロヘプチルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３２）
３−（４−ブトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３３）
３−（４−エトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３４）
３−［４−（モルフォリン−４−イルエトキシ）−３−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３５）
３−（４−イソプロポキシ−３−プロポキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１３６）
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］シクロペンタノール（化合物番号１３７）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝−２−フルオロベンザミド（化合物番号１３８）
Ｎ−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝ベンザミド（化合物番号１３９）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４０）
７−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号１４１）
Ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール５−カルボキシレート（化合物番号１４２）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１４３）
Ｎ−ブチル３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−７−カルボキサミド（化合物番号１４４）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン（化合物番号１４５）
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１４６）
５−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４７）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（化合物番号１４８）
４−ブロモ−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１４９）
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３ａ，５，６，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール７（４Ｈ）−オン（化合物番号１５０）
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５１）
３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５２）
３−［４−ブトキシ−３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５３）
３−（３−｛３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５４）
７−アセチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物番号１５５）
３−［４−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５６）
３−［３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５７）
３−［３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−プロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５８）
３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１５９）
３−［３−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１６０）
２−（２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号１６１）
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６２）
３−［４−メトキシ−３−（ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号１６３）
２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド（化合物番号１６４）
エチル［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセテート（化合物番号１６５）
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）−２−メトキシフェノキシ］アセトニトリル（化合物番号１６６）
３−｛３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ］−４−メトキシフェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号１６７）から選択される化合物。
【請求項３】
薬学上許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤と一緒に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を動物又はヒトに投与することを含む、前記動物又はヒトにおけるエイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、及びそのほかの炎症性疾患を治療する方法。
【請求項５】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を動物又はヒトに投与することを含む、前記動物又はヒトにおける炎症性症状を予防する、阻害する又は抑制する方法。
【請求項６】
式ＸＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式Ｉの化合物をＮ−保護して
【化２】
2008530078.tif 000141
式ＩＩの化合物を得る工程と
【化３】
2008530078.tif 000142
ｂ：式ＩＩの化合物を酸化して式ＩＩＩの化合物を得る工程と
【化４】
2008530078.tif 000143
ｃ：式ＩＩＩの化合物をメチル化して式ＩＶの化合物を得る工程と
【化５】
2008530078.tif 000144
ｄ：式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させて
【化６】
2008530078.tif 000145
式ＶＩの化合物を得る工程と
【化７】
2008530078.tif 000146
ｅ：式ＶＩの化合物を脱保護して式ＶＩＩの化合物を得る工程、
ｆ：式ＶＩＩの化合物を式Ｘ（ｈａｌＳＯ2Ａ’）と反応させて式ＸＩの化合物を得る工程とを含み、
【化８】
2008530078.tif 000147
【化９】
2008530078.tif 000148
式中、
ｎが１、２又は３であり、
Ｐ1が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＢｒ2、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＣｌ3であり、
Ｒzが、ハロゲンで任意に置換されたアルキル（たとえば、フルオロメチル）、又はアルカリル（たとえば、ベンジル）であり、
Ｒz1が、ハロゲンで任意に置換されたシクロアルキルアルキル、アルカリル、シクロアルキル又はアルキルであり、
Ｙが、酸素又はイオウであり、Ｒxが前記と同義であり、
Ａ’が、−ＮＲxＲy又はアルキルであり、
ｈａｌが、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数である方法。
【請求項７】
式ＸＸＶＩＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＶＩＩの化合物を式ＸＶＩの化合物と反応させて
【化１０】
2008530078.tif 000149
式ＸＶＩＩＩの化合物を得る工程と
【化１１】
2008530078.tif 000150
ｂ：式ＸＶＩＩＩの化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＸＩＸの化合物を得る工程と
【化１２】
2008530078.tif 000151
ｃ：式ＸＩＸの化合物を式ＸＸの化合物と反応させて
【化１３】
2008530078.tif 000152
式ＸＸＩの化合物を得る工程と
【化１４】
2008530078.tif 000153
ｄ：式ＸＸＩの化合物を加水分解して式ＸＸＩＩの化合物を得る工程と
【化１５】
2008530078.tif 000154
ｅ：式ＸＸＩＩの化合物を還元して式ＸＸＩＩＩの化合物を得る工程と
【化１６】
2008530078.tif 000155
ｆ：式ＸＸＩＩＩの化合物を環化して式ＸＸＩＶの化合物を得る工程と
【化１７】
2008530078.tif 000156
ｇ：式ＸＸＩＶの化合物を脱保護して式ＸＸＶの化合物を得る工程と
【化１８】
2008530078.tif 000157
ｈ：式ＸＸＶの化合物を式Ｂ”−ｈａｌの化合物と反応させて式ＸＸＶＩＩの化合物を得る工程とを含み
【化１９】
2008530078.tif 000158
式中、
Ｂ”がアルキルであり、
ｈａｌがＢｒ、Ｃｌ又はＩである方法。
【請求項８】
式ＸＸＸの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＸＶＩＩＩの化合物を脱メチル化して
【化２０】
2008530078.tif 000159
式ＸＸＩＸの化合物を得る工程と
【化２１】
2008530078.tif 000160
ｂ：式Ｃ’−ｈａｌの化合物を反応させて、化合物ＸＸＸを得る工程とを含み
【化２２】
2008530078.tif 000161
式中、
Ｒz1が前記と同義であり、
Ｃ’が任意でハロゲンによって置換されたヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はＣ2〜10のアルキルである方法。
【請求項９】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＸＸＶＩの化合物を
【化２３】
2008530078.tif 000162
式ＶＩＩＩ［（Ｙ＝）Ｃ＝ＮＲx］の化合物と反応させて式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得る工程を含み、
【化２４】
2008530078.tif 000163
式中、
Ｒzが、ハロゲンで任意に置換されたアルキル、又はアルカリルであり、
Ｒz1が、ハロゲンで任意に置換されたシクロアルキルアルキル、アルカリル、シクロアルキル又はアルキルであり、
Ｒxが、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
Ｙが、酸素又はイオウである方法。
【請求項１０】
式ＸＬＩＩＩの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＬの化合物を
【化２５】
2008530078.tif 000164
式ＸＬＩの化合物と反応させて
【化２６】
2008530078.tif 000165
式ＸＬＩＩの化合物を得る工程と
【化２７】
2008530078.tif 000166
ｂ：式ＸＬＩＩの化合物を加水分解して式ＸＬＩＩＩの化合物を得る工程とを含み
【化２８】
2008530078.tif 000167
式中、
Ｒh及びＲiは一緒に結合して、アルカリル又はオキソによって任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒjは、水素または−ＣＯＯアルキルであり、Ｒkは水素であり、
Ｒhは水素又は−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiは−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒjは水素又は−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒkは水素であり、
Ｒi及びＲjが一緒に結合してシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒh及びＲkは水素であり、
Ｘ1及びＸ2が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、ｇ１が１〜３の整数であり、
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、式Ｉに示された環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである方法。
【請求項１１】
式ＸＬＩＶの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＸＬの化合物を
【化２９】
2008530078.tif 000168
式ＸＬＩの化合物と反応させて
【化３０】
2008530078.tif 000169
式ＸＬＩＩの化合物を得る工程と
【化３１】
2008530078.tif 000170
ｂ：式ＸＬＩＩの化合物を脱水して式ＸＬＩＶを得る工程とを含み
【化３２】
2008530078.tif 000171
式中
Ｒh及びＲiは一緒に結合して、アルカリル又はオキソによって任意で置換されたシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒjは、水素または−ＣＯＯアルキルであり、Ｒkは水素であり、
Ｒhは水素又は−ＣＨ2ＣＨであり、Ｒiは−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒjは水素又は−（ＣＨ2）1〜2ＯＨであり、Ｒkは水素であり、
Ｒi及びＲjが一緒に結合してシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し、Ｒh及びＲkは水素であり、
Ｘ1及びＸ2が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ2）gＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲy、又は−（ＣＨ2）g1Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり、
ｇが、０〜３の整数であり、ｇ１が１〜３の整数であり、
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、式Ｉに示された環Ａと縮合した環状環を形成し、環は環の中に３〜５の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される２〜３のヘテロ原子を有し；
Ｒ3が、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒx及びＲyが、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ｃ3〜Ｃ6のアルケニル、Ｃ3〜Ｃ6のアルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルであり、
ｍが、０〜２の間の整数であり、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである方法。
【請求項１２】
式ＬＸＸＩＶの化合物、その薬学上許容可能な塩、薬学上許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はＮ−酸化物を調製する方法であって、該方法が、
ａ：式ＬＸＶＩＩＩの化合物を
【化３３】
2008530078.tif 000172
塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式ＬＸＩＸの化合物を得る工程と
【化３４】
2008530078.tif 000173
ｂ：式ＬＸＩＸの化合物を式ＸＸの化合物と反応させて
【化３５】
2008530078.tif 000174
式ＬＸＸの化合物を得る工程と
【化３６】
2008530078.tif 000175
ｃ：式ＬＸＸの化合物を加水分解して式ＬＸＸＩの化合物を得る工程と
【化３７】
2008530078.tif 000176
ｄ：式ＬＸＸＩの化合物を還元してＬＸＸＩＩの化合物を得る工程と
【化３８】
2008530078.tif 000177
ｅ：式ＬＸＸＩＩの化合物を環化して式ＬＸＸＩＩＩの化合物を得る工程と
【化３９】
2008530078.tif 000178
ｆ：式ＬＸＸＩＩＩの化合物を脱保護して式ＬＸＸＩＶの化合物を得る工程とを含み、
【化４０】
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式中、
Ｐが、アルキル又はアルカリルであり、
Ｂ’が、アルカリルであり、
Ｒzが、ハロゲンで任意に置換されたアルキル、又はアルカリルである方法。
【国際調査報告】
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