(57)【要約】  ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の酵素活性を阻害する式（Ｉ）の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに少なくとも部分的にＨＤＡＣによって媒介された状態、特に増殖性状態を治療する方法を開示し、ここで、Ａ、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａｒ２およびＧは明細書で記載している。
2008530136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008530136.tif 000194
［式中、
【化２】
2008530136.tif 000195
は、置換１，２−縮合アリール、１，２−縮合ヘテロアリール、置換１，２−縮合ヘテロアリール、１，２−縮合複素環および置換１，２−縮合複素環からなる群から選択されるＡｒ１であり、
Ａｒ１は、Ｗ１およびＷを含有する環に縮合しており、
ＷおよびＷ１は、独立に、［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｍであり、
Ｗ２は、結合または［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、
各ｍは、独立に、１または２であり、
ｐは、１、２、３または４であり、
Ａｒ２は、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレンおよび置換ヘテロアリーレンからなる群から選択され、
Ｇは、結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され、
但し、Ａｒ２が、アリーレンまたは置換アリーレンである場合、Ｇは、アルケニレンまたは置換アルケニレンではない］、または
その互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、１，２−縮合ヘテロアリール、置換１，２−縮合ヘテロアリール、１，２−縮合複素環または置換１，２−縮合複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１と、それが縮合している環とが一緒になって、
置換されていてもよい１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル、
置換されていてもよい１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル、
置換されていてもよい１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−イル、
置換されていてもよい１，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル、
置換されていてもよい１，１ａ，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２−イル、
置換されていてもよい１０−オキソ−３，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル、
置換されていてもよい３，４−ジヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イルおよび
置換されていてもよい３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル
からなる群から選択される複素環基を形成している、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２がアリーレンまたは置換アリーレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
【化３】
2008530136.tif 000196
［Ｎ−ヒドロキシ−４−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ベンズアミド］である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２がヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨと一緒になった前記ヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレン基が、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミド−２−イレン、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−チアゾール−２−イレン、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イレンおよびそれらのＮ−オキシド、ならびに５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−チエン−２−イレンからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【化４】
2008530136.tif 000197
［Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド］である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが置換されていてもよいアルケニレンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１と、それが縮合している環とが一緒になって、
置換されていてもよい１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル、
置換されていてもよい１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル、
置換されていてもよい１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−イル、
置換されていてもよい１，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル、
置換されていてもよい１，１ａ，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル、
置換されていてもよい１０−オキソ−３，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル、
置換されていてもよい３，４−ジヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イルおよび
置換されていてもよい３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル
からなる群から選択される複素環基を形成している、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
【化５】
2008530136.tif 000198
［（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−イル］アクリルアミド］または
【化６】
2008530136.tif 000199
［（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イルメチル）チエン−２−イル］アクリルアミド］
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇが結合である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ１と、それが縮合している環とが一緒になって、
置換されていてもよい１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル、
置換されていてもよい１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル、
置換されていてもよい１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−イル、
置換されていてもよい１，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル、
置換されていてもよい１，１ａ，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル、
置換されていてもよい１０−オキソ−３，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル、
置換されていてもよい３，４−ジヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イルおよび
置換されていてもよい３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル
からなる群から選択される複素環基を形成している、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗ２が結合である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
【化７】
2008530136.tif 000200
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド］または
【化８】
2008530136.tif 000201
［Ｎ−ヒドロキシ−６−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ニコチンアミド］
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨと一緒になった前記ヘテロアリーレン基が、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミド−２−イレンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ１と、それが縮合している環とが一緒になって、置換されていてもよい１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イルまたは置換されていてもよい１，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル置換基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗ２が結合である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
【化９】
2008530136.tif 000202
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１０】
2008530136.tif 000203
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１１】
2008530136.tif 000204
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１２】
2008530136.tif 000205
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１３】
2008530136.tif 000206
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１４】
2008530136.tif 000207
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−ベンジルオキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１５】
2008530136.tif 000208
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１６】
2008530136.tif 000209
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１７】
2008530136.tif 000210
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１８】
2008530136.tif 000211
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１９】
2008530136.tif 000212
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化２０】
2008530136.tif 000213
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化２１】
2008530136.tif 000214
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛９−［２−ピロリジン−１−イルエチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化２２】
2008530136.tif 000215
［Ｎ−ヒドロキシ−２−［９−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化２３】
2008530136.tif 000216
［Ｎ−ヒドロキシ−２−［９−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化２４】
2008530136.tif 000217
［Ｎ−ヒドロキシ−２−［９−（フェニルスルホニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化２５】
2008530136.tif 000218
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化２６】
2008530136.tif 000219
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−ベンジル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化２７】
2008530136.tif 000220
［２−（９−アセチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化２８】
2008530136.tif 000221
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛９−［２−ピロリジン−１−イルメチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化２９】
2008530136.tif 000222
［Ｎ−ヒドロキシ−２−［９−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化３０】
2008530136.tif 000223
［Ｎ−ヒドロキシ−２−［９−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド］または
【化３１】
2008530136.tif 000224
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−メチル−１，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ１と、それが縮合している環とが一緒になって、置換されていてもよい１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イルおよび置換されていてもよい１，１ａ，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル置換基からなる群から選択される複素環基を形成している、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗ２が結合である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
【化３２】
2008530136.tif 000225
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化３３】
2008530136.tif 000226
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化３４】
2008530136.tif 000227
［２−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化３５】
2008530136.tif 000228
［２−（８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化３６】
2008530136.tif 000229
［Ｎ−ヒドロキシ−２−［８−（トリフルオロメトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化３７】
2008530136.tif 000230
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化３８】
2008530136.tif 000231
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化３９】
2008530136.tif 000232
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化４０】
2008530136.tif 000233
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化４１】
2008530136.tif 000234
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化４２】
2008530136.tif 000235
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（７，８−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化４３】
2008530136.tif 000236
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−クロロ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化４４】
2008530136.tif 000237
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化４５】
2008530136.tif 000238
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−トリフルオロメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化４６】
2008530136.tif 000239
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−クロロ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化４７】
2008530136.tif 000240
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化４８】
2008530136.tif 000241
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−（Ｎ−アセトアミド）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化４９】
2008530136.tif 000242
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−（Ｎ−メチルスルホンアミド）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化５０】
2008530136.tif 000243
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化５１】
2008530136.tif 000244
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化５２】
2008530136.tif 000245
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化５３】
2008530136.tif 000246
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛７−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化５４】
2008530136.tif 000247
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化５５】
2008530136.tif 000248
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］または
【化５６】
2008530136.tif 000249
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］
である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
【化５７】
2008530136.tif 000250
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化５８】
2008530136.tif 000251
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−（ピリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化５９】
2008530136.tif 000252
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化６０】
2008530136.tif 000253
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−（ピリミジン−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化６１】
2008530136.tif 000254
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化６２】
2008530136.tif 000255
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化６３】
2008530136.tif 000256
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化６４】
2008530136.tif 000257
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化６５】
2008530136.tif 000258
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化６６】
2008530136.tif 000259
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化６７】
2008530136.tif 000260
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化６８】
2008530136.tif 000261
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化６９】
2008530136.tif 000262
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化７０】
2008530136.tif 000263
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化７１】
2008530136.tif 000264
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化７２】
2008530136.tif 000265
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化７３】
2008530136.tif 000266
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化７４】
2008530136.tif 000267
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化７５】
2008530136.tif 000268
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化７６】
2008530136.tif 000269
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［５−（モルホリン−４−イル）メチル−２−フリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化７７】
2008530136.tif 000270
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−チエン−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化７８】
2008530136.tif 000271
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化７９】
2008530136.tif 000272
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−メトキシフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化８０】
2008530136.tif 000273
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−メチルフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化８１】
2008530136.tif 000274
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−（Ｎ−アセトアミド）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化８２】
2008530136.tif 000275
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−（フル−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化８３】
2008530136.tif 000276
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化８４】
2008530136.tif 000277
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛７−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化８５】
2008530136.tif 000278
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−アミノフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化８６】
2008530136.tif 000279
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−フルオロフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化８７】
2008530136.tif 000280
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−フルオロフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化８８】
2008530136.tif 000281
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［フル−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化８９】
2008530136.tif 000282
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化９０】
2008530136.tif 000283
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（メチルチオ）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化９１】
2008530136.tif 000284
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−ジメチルアミノフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化９２】
2008530136.tif 000285
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化９３】
2008530136.tif 000286
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（Ｎ−アセトアミドメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化９４】
2008530136.tif 000287
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（Ｎ−メチルスルホンアミドメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化９５】
2008530136.tif 000288
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（Ｎ−アセトアミド）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化９６】
2008530136.tif 000289
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（Ｎ−メチルスルホンアミド）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化９７】
2008530136.tif 000290
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］または
【化９８】
2008530136.tif 000291
［Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［チエン−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド］
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒ１と、それが縮合している環とが一緒になって、置換されていてもよい１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−イル基を形成する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗ２が結合である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
【化９９】
2008530136.tif 000292
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１００】
2008530136.tif 000293
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１０１】
2008530136.tif 000294
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−フルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１０２】
2008530136.tif 000295
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］または
【化１０３】
2008530136.tif 000296
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−［３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記複素環基が、
置換されていてもよい１０−オキソ−３，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル、
置換されていてもよい３，４−ジヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル、および
置換されていてもよい３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗ２が結合である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
【化１０４】
2008530136.tif 000297
［２−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド］、
【化１０５】
2008530136.tif 000298
［２−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド］または
【化１０６】
2008530136.tif 000299
［Ｎ−ヒドロキシ−２−（１０−オキソ−３，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａｒ１が１，２−縮合置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａｒ２がヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレンである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨと一緒になった前記ヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレン基が、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミド−２−イレン、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−チアゾール−２−イレン、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イレンおよびそれらのＮ−オキシド、ならびに５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−チエン−２−イレンからなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｇが置換されていてもよいアルケニレンである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｇが結合である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨと一緒になった前記ヘテロアリーレン基が、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミド−２−イレンおよび５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イレンおよびそれらのＮ−オキシドからなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗ２が結合である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
【化１０７】
2008530136.tif 000300
［６−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド］、
【化１０８】
2008530136.tif 000301
［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド］または
【化１０９】
2008530136.tif 000302
［２−（７−メトキシ−３，４，ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド］
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
有効量の請求項１から３７に記載の１種または複数の化合物および薬学的に不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項３９】
有効量の請求項１から３７に記載の１種または複数の化合物および有効量の少なくとも１種の抗癌剤、ならびに薬学的に不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
哺乳動物患者の増殖性障害を抑制する医薬品を製造するための、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
前記増殖性障害が癌である、請求項４０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、参照により本明細書にその全体を本明細書に援用する２００５年２月１４日出願の同時係属の米国仮出願第６０／６５２，８７０号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の酵素活性を阻害する化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに少なくとも部分的にＨＤＡＣによって媒介された状態、特に増殖性状態を治療するためのそれらの使用も対象とする。
【０００３】
（参考文献）
以下の刊行物を本出願において上付き番号として引用する。
【０００４】
１  Ｍａｒｋｓら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｃａｎｃｅｒ  １：１９４−２０２（２００１）
２  Ｆｉｎｎｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ，４０１：１８８−１９３（１９９９）
３  Ｇｅｅｒｔｓら、欧州特許出願公開第０８２７７４２号、１９９８年３月１１日公開。
【０００５】
（最新技術）
真核生物細胞全てにおいて、染色質中のゲノムＤＮＡはヒストンと結合してヌクレオソームを形成する。各ヌクレオソームは、各ヒストン、即ち、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４の２つのコピーで構成されたタンパク質八量体からなる。ＤＮＡはこのタンパク質コアに巻きつき、ヒストンの塩基性アミノ酸はＤＮＡの負に帯電したリン酸基と相互作用する。これらのコアヒストンの最も一般的な翻訳後の変形は、保存された高塩基性Ｎ末端リシン残基のεアミノ基の可逆的アセチル化である。ヒストンアセチル化の安定状態は、競合するヒストンアセチルトランスフェラーゼと、本明細書でＨＤＡＣと呼ぶヒストンデアセチラーゼとの間の動的平衡によって確立される。ヒストンのアセチル化およびデアセチル化は、転写制御と長年結び付けられてきた。異なるヒストンアセチルトランスフェラーゼおよびヒストンデアセチラーゼをコードする遺伝子の最近のクローニングによって、ヒストンアセチル化と転写制御との間の関係について考えられる説明が提供されている。ヒストンの可逆的アセチル化は、染色質再構築に結果としてつながることがあり、それ自体、遺伝子転写の制御機構として作用する。一般に、ヒストン過アセチル化は遺伝子発現を促進し、一方、ヒストンデアセチル化は転写抑制と関連している。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、転写活性化補助因子として作用することが示され、一方、デアセチラーゼは、転写抑制経路に属することが見出された。
【０００６】
ヒストンのアセチル化とデアセチル化との間の動的平衡は、正常な細胞増殖にとって必須である。ヒストンデアセチル化の阻害は、結果として細胞周期停止、細胞分化、アポトーシスおよび形質転換表現型の逆転につながる。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は、細胞増殖性疾患または状態の治療に大きな治療可能性を有し得る１。
【０００７】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤の研究は、実際、これらの酵素が細胞増殖および細胞分化において重要な役割を果たすことを示している。阻害剤トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）は、Ｇ１期およびＧ２期の両方において細胞周期停止を引き起こし、異なる細胞系の形質転換表現型を逆転し、フレンド白血病細胞およびその他の分化を誘発する。ＴＳＡおよびサブ−ロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、マウスにおいて、細胞増殖を阻害し、最終分化を誘発し、腫瘍の形成を予防することが報告されている２。
【０００８】
トリコスタチンＡは、線維症、例えば肝線維症および肝硬変の治療に有用であることも報告されている３。
【０００９】
上記を考えると、ＨＤＡＣの阻害剤／アンタゴニストが継続的に求められている。
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、少なくとも部分的にヒストンデアセチラーゼによって媒介された疾患を治療する化合物、組成物および方法を対象とする。
【００１１】
具体的には、本発明は、式Ｉの化合物、立体異性体、互変異性体または薬学的に許容できる塩、ならびに関連の組成物および方法を対象とする。  
【化１】
2008530136.tif 000003
【００１２】
式中、
【化２】
2008530136.tif 000004
【００１３】
は、置換１，２−縮合アリール、１，２−縮合ヘテロアリール、置換１，２−縮合ヘテロアリール、１，２−縮合複素環および置換１，２−縮合複素環からなる群から選択されるＡｒ１であり、
Ａｒ１は、Ｗ１およびＷを含有する環に縮合しており、
ＷおよびＷ１は、独立に、［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｍであり、
Ｗ２は、結合または［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、
各ｍは、独立に、１または２であり、
ｐは、１、２、３または４であり、
Ａｒ２は、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレンおよび置換ヘテロアリーレンからなる群から選択され、
Ｇは、結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され、
但し、Ａｒ２が、アリーレンまたは置換アリーレンである場合、Ｇは、アルケニレンまたは置換アルケニレンではない。
【００１４】
（詳細な説明）
本出願を通して、本明細書は、本化合物、組成物および方法の種々の実施形態に言及する。記載された種々の実施形態は種々の実例を提供するものであり、代替の種を記載するものと解釈するべきではない。むしろ、本明細書に提供した種々の実施形態の記載は重複する範囲を有し得ることを理解するべきである。本明細書で論じた実施形態は単なる説明であり、本発明の範囲を限定することを意味しない。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を提供する。  
【化３】
2008530136.tif 000005
【００１６】
式中、
【化４】
2008530136.tif 000006
【００１７】
は、置換１，２−縮合アリール、１，２−縮合ヘテロアリール、置換１，２−縮合ヘテロアリール、１，２−縮合複素環および置換１，２−縮合複素環からなる群から選択されるＡｒ１であり、
Ａｒ１は、Ｗ１およびＷを含有する環に縮合しており、
ＷおよびＷ１は、独立に、［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｍであり、
Ｗ２は、結合または［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、
各ｍは、独立に、１または２であり、
ｐは、１、２、３または４であり、
Ａｒ２は、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレンおよび置換ヘテロアリーレンからなる群から選択され、
Ｇは、結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され、
但し、Ａｒ２が、アリーレンまたは置換アリーレンである場合、Ｇは、アルケニレンまたは置換アルケニレンではない。
【００１８】
一実施形態では、Ａｒ１は、１，２−縮合ヘテロアリール、置換１，２−縮合ヘテロアリール、１，２−縮合複素環または置換１，２−縮合複素環である。この実施形態のいくつかの態様では、Ａｒ１、ならびにそれが縮合しているＷ１およびＷを含有する環は一緒になって、以下の表の置換されていてもよい基を形成する。
【表１】
2008530136.tif 000007
【００１９】
一実施形態では、Ａｒ１は、置換１，２−縮合アリールである。この実施形態のいくつかの態様では、Ａｒ１と、それが縮合しているＷ１およびＷを含有する環とは一緒になって、置換３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル基を形成しており、ここで、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル基を以下の表にその置換されていない形態で示す。
【表２】
2008530136.tif 000008
【００２０】
一実施形態では、ＷおよびＷ１は、置換されていてもよいメチレンである。一実施形態では、Ｗは置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ１は置換されていてもよいエチレンである。一実施形態では、Ｗは置換されていてもよいエチレンであり、Ｗ１は置換されていてもよいメチレンである。一実施形態では、ＷおよびＷ１は、置換されていてもよいエチレンである。本明細書で使用する「置換されていてもよいメチレン」は−ＣＲ１Ｒ２−を指し、「置換されていてもよいエチレン」は−ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２−を指し、ここで、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである。好ましい一実施形態では、Ｗはメチレンであり、Ｗ１はエチレンである。別の好ましい実施形態では、Ｗはエチレンであり、Ｗ１はメチレンである。別の好ましい実施形態では、ＷおよびＷ１はエチレンである。
【００２１】
一実施形態では、Ｗ２は結合である。一実施形態では、Ｗ２は式［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐの置換されていてもよいアルキレンである。好ましくは、Ｗ２は、結合またはメチレンのいずれかである。
【００２２】
一実施形態では、Ａｒ２は、ヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレンである。−Ａｒ２−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨの例としては、例えば、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミド−２−イレン、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−チアゾール−２−イレン、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イレンおよび５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−チエン−２−イレンがあり、ここで、−Ｗ２−Ａｒ１−への結合は以下の図で示す通り、全ての場合２位である。
【表３】
2008530136.tif 000009
【００２３】
一実施形態では、Ａｒ２は、アリーレンまたは置換アリーレンである。アリーレン基の例は、４−フェニレンである。
【００２４】
好ましい−Ａｒ２−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ基としては、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミド−２−イレンおよび５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イレン（およびそのＮ−オキシド）がある。特に好ましいＡｒ２基は、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミド−２−イレンである。
【００２５】
一実施形態では、Ｇは結合である。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキレンである。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルケニレンであり、その例としては、例えばＥ−ビニレンおよびＺ−ビニレンがある。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキニレンである。
【００２６】
その化合物の別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物
【化５】
2008530136.tif 000010
【００２７】
［式中、
【化６】
2008530136.tif 000011
【００２８】
は、置換１，２−縮合アリール、１，２−縮合ヘテロアリール、置換１，２−縮合ヘテロアリール、１，２−縮合複素環および置換１，２−縮合複素環からなる群から選択されるＡｒ１であり、
Ａｒ１は、Ｗ１およびＷを含有する環に縮合しており、
ＷおよびＷ１は、独立に、［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｍであり、
Ｗ２は、結合または［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、
各ｍは、独立に、１または２であり、
ｐは、１、２、３または４であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、存在しないか、ハロ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｇは、結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択される］
またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。
【００２９】
一実施形態では、Ａｒ１は、１，２−縮合ヘテロアリール、置換１，２−縮合ヘテロアリール、１，２−縮合複素環または置換１，２−縮合複素環である。この実施形態のいくつかの態様では、Ａｒ１と、それが縮合しているＷ１およびＷを含有する環とは一緒になって、以下の表の置換されていてもよい基を形成する。  
【表４】
2008530136.tif 000012
【００３０】
一実施形態では、Ａｒ１は置換１，２−縮合アリールである。この実施形態のいくつかの態様では、Ａｒ１と、それが縮合しているＷ１およびＷを含有する環とは一緒になって、置換３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル基を形成する。一実施形態では、ＷおよびＷ１は、置換されていてもよいメチレンである。一実施形態では、Ｗは置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ１は置換されていてもよいエチレンである。一実施形態では、Ｗは置換されていてもよいエチレンであり、Ｗ１は置換されていてもよいメチレンである。一実施形態では、ＷおよびＷ１は、置換されていてもよいエチレンである。本明細書で使用する「置換されていてもよいメチレン」は−ＣＲ１Ｒ２−を指し、「置換されていてもよいエチレン」は−ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２−を指し、ここで、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである。好ましい一実施形態では、Ｗはメチレンであり、Ｗ１はエチレンである。別の好ましい実施形態では、Ｗはエチレンであり、Ｗ１はメチレンである。別の好ましい実施形態では、ＷおよびＷ１は、エチレンである。
【００３１】
一実施形態では、Ｗ２は結合である。一実施形態では、Ｗ２は式［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐの置換されていてもよいアルキレンである。好ましくは、Ｗ２は、結合またはメチレンのいずれかである。
【００３２】
一実施形態では、ＸはＣＨ（即ち、ピリジル）である。好ましいピリジル基としては、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イルおよびそのＮ−オキシドがある。別の実施形態では、Ｘは窒素（即ち、ピリミジニル）である。特に好ましいピリミジニル基としては、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミジン−２−イルがある。
【００３３】
一実施形態では、Ｚは存在しない。別の実施形態では、Ｚは、ハロゲン、アルキルまたは置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【００３４】
一実施形態では、Ｇは結合である。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキレンである。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルケニレンであり、その例としては、Ｅ−ビニレンおよびＺ−ビニレンがある。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキニレンである。
【００３５】
その化合物のさらに別の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物
【化７】
2008530136.tif 000013
【００３６】
［式中、
【化８】
2008530136.tif 000014
【００３７】
は、Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ３は、置換１，２−縮合アリール、１，２−縮合ヘテロアリール、置換１，２−縮合ヘテロアリール、１，２−縮合複素環および置換１，２−縮合複素環であり、
Ａｒ３は、隣接するピペリジニルまたはホモピペリジニル環に縮合しており、
Ｗ３は、結合または［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐであり、
ｇは、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、ｐ、Ａｒ２およびＧは、上記定義の通りであり、
但し、Ａｒ２が、アリーレンまたは置換アリーレンである場合、Ｇは、アルケニレンまたは置換アルケニレンではない］、
またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。
【００３８】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩａの化合物であり、
【化９】
2008530136.tif 000015
【００３９】
式中、Ａ’、ｇ、Ｗ３は、ＩＩＩについての上記定義の通りであり、Ｘ、ＺおよびＧは、ＩＩについての上記定義の通りである。
【００４０】
一実施形態では、Ａｒ３は、１，２−縮合ヘテロアリール、置換１，２−縮合ヘテロアリール、１，２−縮合複素環または置換１，２−縮合複素環である。
【化１０】
2008530136.tif 000016
【００４１】
で示されるピペリジニルまたはホモピペリジニル環とカップリングしたこのようなＡｒ３基の例としては、置換されていてもよい以下のものがある。  
【表５】
2008530136.tif 000017
【００４２】
2008530136.tif 000018
【００４３】
一実施形態では、Ａｒ３は置換１，２−縮合アリールである。この実施形態のいくつかの態様では、Ａｒ３は置換３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル基である。一実施形態では、Ｗ３は結合である。一実施形態では、Ｗ３は式［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐの置換されていてもよいアルキレンである。好ましくは、Ｗ３は結合またはメチレンのいずれかである。
【００４４】
一実施形態では、ｇは１である。別の実施形態では、ｇは２である。
【００４５】
一実施形態では、Ａｒ２はヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレンである。−Ａｒ２−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ基の例としては、例えば、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミド−２−イレン、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−チアゾール−２−イレン、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イレンおよび５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］チエン−２−イレンがあり、ここで、Ｗ３への結合は、全ての場合２位である。
【００４６】
一実施形態では、Ａｒ２はアリーレンまたは置換アリーレンである。アリーレン基の例は４−フェニレンである。
【００４７】
好ましい−Ａｒ２−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ基としては、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミド−２−イレンおよび５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イレン（およびそのＮ−オキシド）がある。特に好ましい−Ａｒ２−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ基は、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミド−２−イレンである。
【００４８】
一実施形態では、Ｇは結合である。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキレンである。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルケニレンであり、その例としてはＥ−ビニレンおよびＺ−ビニレンがある。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキニレンである。
【００４９】
その化合物のさらに別の態様では、本発明は、式ＩＶの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。  
【化１１】
2008530136.tif 000019
【００５０】
式中、
Ｌは、結合またはＣ（Ｏ）であり、Ｌが結合である場合、Ｌを含有する中央の環は５員環であり、ＬがＣ（Ｏ）である場合、Ｌを含有する中央の環は６員環であり、
破線----は単結合または二重結合を表し、
Ｔは、Ｏ、Ｓまたは−Ｎ−（Ｙ）ｑ−Ｒ３であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ｑは０または１に等しく、
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、
Ｒ４は、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロ、チオール、チオアルキルおよび置換チオアルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２または３であり、
ＷおよびＷ１は、独立に、［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｍであり、
Ｗ２は、結合または［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、
各ｍは、独立に、１または２であり、
ｐは、１、２、３または４であり、
Ａｒ２は、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレンおよび置換ヘテロアリーレンからなる群から選択され、
Ｇは、結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され、
但し、Ａｒ２が、アリーレンまたは置換アリーレンである場合、Ｇは、アルケニレンまたは置換アルケニレンではない。
【００５１】
一実施形態では、Ｌは結合である。
【００５２】
一実施形態では、ＴはＯまたはＳである。
【００５３】
一実施形態では、Ｔは−Ｎ−（Ｙ）ｑ−Ｒ３である。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される。他の実施形態では、ｑは０であり、Ｒ３は、水素、メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（２−ピロリジン−１−イル）エト−１−イル、（２−ピペリジン−１−イル）エト−１−イル、２−（モルホリン−４−イル）エト−１−イルおよびベンジルからなる群から選択される。別の実施形態では、ｑは０であり、Ｒ３は水素である。
【００５５】
一実施形態では、ｑは１であり、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３はフェニルである。
【００５６】
別の実施形態では、ｑは１であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、−Ｙ−Ｒ３は一緒になってアシル基を形成する。
【００５７】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１または２である。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびハロからなる群から選択される。
【００５９】
別の実施形態では、Ｒ４は、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、４−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、３−ピリジル、５−ピリミジニル、４−アセトアミドフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、３−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フリル、３−（Ｎ−メタンスルホンアミドメチル）フェニル、３−（Ｎ−アセトアミドメチル）フェニル、３−メチルチオフェニル、３−メチルスルフィニルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−フリル、５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フリル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−チエニル、１Ｈ−２−ピロリル、２−チエニルなどからなる群から選択される。
【００６０】
一実施形態では、ＷおよびＷ１は、置換されていてもよいメチレンである。一実施形態では、Ｗは置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ１は置換されていてもよいエチレンである。一実施形態では、Ｗは置換されていてもよいエチレンであり、Ｗ１は置換されていてもよいメチレンである。一実施形態では、ＷおよびＷ１は、置換されていてもよいエチレンである。本明細書で使用する「置換されていてもよいメチレン」は−ＣＲ１Ｒ２−を指し、「置換されていてもよいエチレン」は−ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２−を指し、ここで、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである。好ましい一実施形態では、Ｗはメチレンであり、Ｗ１はエチレンである。別の好ましい実施形態では、Ｗはエチレンであり、Ｗ１はメチレンである。別の好ましい実施形態では、ＷおよびＷ１は、エチレンである。
【００６１】
一実施形態では、Ｗ２は結合である。一実施形態では、Ｗ２は式［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐの置換されていてもよいアルキレンである。好ましくは、Ｗ２は、結合またはメチレンのいずれかである。
【００６２】
一実施形態では、Ａｒ２はヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレンである。−Ａｒ２−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ基の例としては、例えば、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミド−２−イレン、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−チアゾール−２−イレン、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イレンおよび５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−チエン−２−イレンがあり、ここで、Ｗ２への結合は、以下の図で示す通り全ての場合２位である。
【表６】
2008530136.tif 000020
【００６３】
一実施形態では、Ａｒ２はアリーレンまたは置換アリーレンである。アリーレン基の例は４−フェニレンである。
【００６４】
一実施形態では、−Ａｒ２−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ基としては、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミド−２−イレンおよび５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イレン（およびそれらのＮ−オキシド）がある。別の実施形態では、−Ａｒ２−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ基は、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミド−２−イレンである。
【００６５】
一実施形態では、Ｇは結合である。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキレンである。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルケニレンである。その例としては、例えばＥ−ビニレンおよびＺ−ビニレンがある。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキニレンである。
【００６６】
その化合物のさらに別の態様では、本発明は、式Ｖ（Ａ）またはＶ（Ｂ）の化合物
【化１２】
2008530136.tif 000021
【００６７】
［式中、
Ｗ２、ｇ、Ｘ、ＺおよびＧは、上記定義の通りであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、
Ｒ４は、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロ、チオール、チオアルキルおよび置換チオアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２または３に等しく、
ｑは０または１に等しい］
またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。
【００６８】
一実施形態では、ｑが０以外の場合、Ｙはカルボニルである。別の実施形態では、ｑが０以外の場合、Ｙは−ＳＯ２−である。さらに別の実施形態では、ｑは０である。
【００６９】
一実施形態では、ｇは１である。別の実施形態では、ｇは２である。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される。ｑが０の場合のＲ３の例としては、水素、メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（２−ピロリジン−１−イル）エト−１−イル、（２−ピペリジン−１−イル）エト−１−イル、２−（モルホリン−４−イル）エト−１−イル、ベンジルなどがある。好ましくは、Ｒ３は水素である。ｑが１の場合のＲ３−Ｙ−の例としては、フェニルスルホニルおよびアシルがある。
【００７１】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは、１、２または３であり、好ましくは１または２である。
【００７２】
ｎが０以外の場合、Ｒ４は好ましくは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびハロからなる群から選択される。特に好ましいＲ４基としては、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、４−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、３−ピリジル、５−ピリミジニル、４−アセトアミドフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、３−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フリル、３−（Ｎ−メタンスルホンアミドメチル）フェニル、３−（Ｎ−アセトアミドメチル）フェニル、３−メチルチオフェニル、３−メチルスルフィニルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−フリル、５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フリル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−チエニル、１Ｈ−２−ピロリル、２−チエニルなどがある。一実施形態では、Ｗ２は結合である。一実施形態では、Ｗ２は式［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐの置換されていてもよいアルキレンである。好ましくは、Ｗ２は、結合またはメチレンのいずれかである。
【００７３】
一実施形態では、ＸはＣＨ（即ち、ピリジル）である。好ましいピリジル基としては、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イルおよびそのＮ−オキシドがある。別の実施形態では、Ｘは窒素（即ち、ピリミジニル）である。特に好ましいピリミジニル基としては、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミジン−２−イルがある。
【００７４】
一実施形態では、Ｚは存在しない。別の実施形態では、Ｚは、ハロゲン、アルキルまたは置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【００７５】
一実施形態では、Ｇは結合である。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキレンである。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルケニレンである。その例としてはＥ−ビニレンおよびＺ−ビニレンがある。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキニレンである。
【００７６】
その化合物のさらに別の態様では、本発明は、式ＶＩ（Ａ）およびＶＩ（Ｂ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。  
【化１３】
2008530136.tif 000022
【００７７】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ２、Ｘ、ＹおよびＧは上記定義の通りである。
【００７８】
一実施形態では、ｑが０以外の場合、Ｙはカルボニルである。別の実施形態では、ｑが０以外の場合、Ｙは−ＳＯ２−である。さらに別の実施形態では、ｑは０である。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される。ｑが０の場合のＲ３の例としては、水素、メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（２−ピロリジン−１−イル）エト−１−イル、（２−ピペリジン−１−イル）エト−１−イル、２−（モルホリン−４−イル）エト−１−イル、ベンジルなどがある。好ましくは、Ｒ３は水素である。ｑが１の場合のＲ３−Ｙ−の例としては、フェニルスルホニルおよびアシルがある。
【００８０】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは、１、２または３であり、好ましくは１または２である。
【００８１】
ｎが０以外の場合、Ｒ４は好ましくは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびハロからなる群から選択される。特に好ましいＲ４基としては、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、４−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、３−ピリジル、５−ピリミジニル、４−アセトアミドフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、３−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フリル、３−（Ｎ−メタンスルホンアミドメチル）フェニル、３−（Ｎ−アセトアミドメチル）フェニル、３−メチルチオフェニル、３−メチルスルフィニルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−フリル、５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フリル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−チエニル、１Ｈ−２−ピロリル、２−チエニルなどがある。
【００８２】
一実施形態では、Ｗ２は結合である。一実施形態では、Ｗ２は式［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐの置換されていてもよいアルキレンである。好ましくは、Ｗ２は、結合またはメチレンのいずれかである。
【００８３】
一実施形態では、ＸはＣＨ（即ち、ピリジル）である。好ましいピリジル基としては、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イルおよびそのＮ−オキシドがある。別の実施形態では、Ｘは窒素（即ち、ピリミジニル）である。特に好ましいピリミジニル基としては、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミジン−２−イルがある。
【００８４】
一実施形態では、Ｚは存在しない。別の実施形態では、Ｚは、ハロゲン、アルキルまたは置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【００８５】
一実施形態では、Ｇは結合である。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキレンである。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルケニレンである。その例としてはＥ−ビニレンおよびＺ−ビニレンがある。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキニレンである。
【００８６】
その化合物のさらに別の態様では、本発明は、式ＶＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。  
【化１４】
2008530136.tif 000023
【００８７】
式中、破線----、Ｗ、Ｗ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｎおよびｑは上記定義の通りである。
【００８８】
その化合物のさらに別の態様では、本発明は、式ＶＩＩ（Ａ）およびＶＩＩ（Ｂ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。  
【化１５】
2008530136.tif 000024
【００８９】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｇ、ｎおよびｑは上記定義の通りである。
【００９０】
一実施形態では、ｑが０以外の場合、Ｙはカルボニルである。別の実施形態では、ｑが０以外の場合、Ｙは−ＳＯ２−である。さらに別の実施形態では、ｑは０である。
【００９１】
一実施形態では、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される。ｑが０の場合のＲ３の例としては、水素、メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（２−ピロリジン−１−イル）エト−１−イル、（２−ピペリジン−１−イル）エト−１−イル、２−（モルホリン−４−イル）エト−１−イル、ベンジルなどがある。好ましくは、Ｒ３は水素である。ｑが１の場合のＲ３−Ｙ−の例としては、フェニルスルホニルおよびアシルがある。
【００９２】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは、１、２または３であり、好ましくは１または２である。
【００９３】
ｎが０以外の場合、Ｒ４は好ましくは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびハロからなる群から選択される。特に好ましいＲ４基としては、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、４−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、３−ピリジル、５−ピリミジニル、４−アセトアミドフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、３−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フリル、３−（Ｎ−メタンスルホンアミドメチル）フェニル、３−（Ｎ−アセトアミドメチル）フェニル、３−メチルチオフェニル、３−メチルスルフィニルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−フリル、５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フリル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−チエニル、１Ｈ−２−ピロリル、２−チエニルなどがある。一実施形態では、ｇは１である。別の実施形態では、ｇは２である。
【００９４】
その化合物のさらに別の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩ（Ａ）およびＶＩＩＩ（Ｂ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。  
【化１６】
2008530136.tif 000025
【００９５】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｎおよびｑは、上記定義の通りである。
【００９６】
一実施形態では、ｑが０以外の場合、Ｙはカルボニルである。別の実施形態では、ｑが０以外の場合、Ｙは−ＳＯ２−である。さらに別の実施形態では、ｑは０である。
【００９７】
一実施形態では、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される。ｑが０の場合のＲ３の例としては、水素、メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（２−ピロリジン−１−イル）エト−１−イル、（２−ピペリジン−１−イル）エト−１−イル、２−（モルホリン−４−イル）エト−１−イル、ベンジルなどがある。好ましくは、Ｒ３は水素である。ｑが１の場合のＲ３−Ｙ−の例としては、フェニルスルホニルおよびアシルがある。
【００９８】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは、１，２または３であり、好ましくは１または２である。
【００９９】
ｎが０以外の場合、Ｒ４は好ましくは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびハロからなる群から選択される。特に好ましいＲ４基としては、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、４−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、３−ピリジル、５−ピリミジニル、４−アセトアミドフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、３−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フリル、３−（Ｎ−メタンスルホンアミドメチル）フェニル、３−（Ｎ−アセトアミドメチル）フェニル、３−メチルチオフェニル、３−メチルスルフィニルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−フリル、５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フリル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−チエニル、１Ｈ−２−ピロリル、２−チエニルなどがある。
【０１００】
その化合物のさらに別の態様では、本発明は、式ＩＸ（Ａ）またはＩＸ（Ｂ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。  
【化１７】
2008530136.tif 000026
【０１０１】
式中、Ｗ２、ｇ、Ｘ、ＺおよびＧは、上記定義の通りであり、
ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ４は、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロ、チオール、チオアルキルおよび置換チオアルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２または３である。
【０１０２】
一実施形態では、ｇは１である。別の実施形態では、ｇは２である。
【０１０３】
一実施形態では、Ｑは酸素である。別の実施形態では、Ｑは硫黄である。
【０１０４】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは、１、２または３であり、好ましくは１または２である。
【０１０５】
ｎが０以外の場合、Ｒ４は好ましくは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびハロからなる群から選択される。特に好ましいＲ４基としては、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニルなどがある。
【０１０６】
一実施形態では、Ｗ２は結合である。一実施形態では、Ｗ２は式［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐの置換されていてもよいアルキレンである。好ましくは、Ｗ２は、結合またはメチレンのいずれかである。
【０１０７】
一実施形態では、Ｘは炭素（即ち、ピリジル）である。好ましいピリジル基としては、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イルおよびそのＮ−オキシドがある。別の実施形態では、Ｘは窒素（即ち、ピリミジニル）である。特に好ましいピリミジニル基としては、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］ピリミジン−２−イルがある。
【０１０８】
一実施形態では、Ｚは存在しない。別の実施形態では、Ｚは、ハロゲン、アルキルまたは置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【０１０９】
一実施形態では、Ｇは結合である。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキレンである。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルケニレンである。その例としてはＥ−ビニレンおよびＺ−ビニレンがある。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキニレンである。
【０１１０】
その化合物のさらに別の態様では、本発明は、式Ｘ（Ａ）およびＸ（Ｂ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。  
【化１８】
2008530136.tif 000027
【０１１１】
式中、Ｒ４、Ｑ、ｇおよびｎは、上記定義の通りである。
【０１１２】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは、１、２または３であり、好ましくは１または２である。
【０１１３】
ｎが０以外の場合、Ｒ４は好ましくは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびハロからなる群から選択される。特に好ましいＲ４基としては、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニルなどがある。
【０１１４】
一実施形態では、ｇは１である。別の実施形態では、ｇは２である。
【０１１５】
一実施形態では、Ｑは酸素である。別の実施形態では、Ｑは硫黄である。
【０１１６】
その化合物のさらに別の態様では、本発明は、式ＸＩ（Ａ）およびＸＩ（Ｂ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。  
【化１９】
2008530136.tif 000028
【０１１７】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、ｎおよびｑは、上記定義の通りである。
【０１１８】
一実施形態では、ｑが０以外の場合、Ｙはカルボニルである。別の実施形態では、ｑが０以外の場合、Ｙは−ＳＯ２−である。さらに別の実施形態では、ｑは０である。
【０１１９】
一実施形態では、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される。ｑが０の場合のＲ３の例としては、水素、メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（２−ピロリジン−１−イル）エト−１−イル、（２−ピペリジン−１−イル）エト−１−イル、２−（モルホリン−４−イル）エト−１−イル、ベンジルなどがある。好ましくは、Ｒ３は水素である。ｑが１の場合のＲ３−Ｙ−の例としては、フェニルスルホニルおよびアシルがある。
【０１２０】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは、１、２または３であり、好ましくは１または２である。
【０１２１】
ｎが０以外の場合、Ｒ４は好ましくは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびハロからなる群から選択される。特に好ましいＲ４基としては、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、４−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、３−ピリジル、５−ピリミジニル、４−アセトアミドフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、３−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フリル、３−（Ｎ−メタンスルホンアミドメチル）フェニル、３−（Ｎ−アセトアミドメチル）フェニル、３−メチルチオフェニル、３−メチルスルフィニルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−フリル、５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フリル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−チエニル、１Ｈ−２−ピロリル、２−チエニルなどがある。
【０１２２】
一実施形態では、Ｗ２は結合である。一実施形態では、Ｗ２は式［−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−］ｐの置換されていてもよいアルキレンである。好ましくは、Ｗ２は結合またはメチレンのいずれかである。
【０１２３】
一実施形態では、Ｘは炭素（即ち、ピリジル）である。好ましいピリジル基としては、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリド−２−イルおよびそのＮ−オキシドがある。別の実施形態では、Ｘは窒素（即ち、ピリミジニル）である。特に好ましいピリミジニル基としては、５−［−Ｇ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ］−ピリミジン−２−イルがある。
【０１２４】
一実施形態では、Ｚは存在しない。別の実施形態では、Ｚは、ハロゲン、アルキルまたは置換アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【０１２５】
一実施形態では、Ｇは結合である。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキレンである。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルケニレンである。その例としてはＥ−ビニレンおよびＺ−ビニレンがある。一実施形態では、Ｇは置換されていてもよいアルキニレンである。
【０１２６】
その化合物のさらに別の態様では、本発明は、式ＸＩＩ（Ａ）およびＸＩＩ（Ｂ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。  
【化２０】
2008530136.tif 000029
【０１２７】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｎおよびｑは、上記定義の通りである。
【０１２８】
一実施形態では、ｑが０以外の場合、Ｙはカルボニルである。別の実施形態では、ｑが０以外の場合、Ｙは−ＳＯ２−である。さらに別の実施形態では、ｑは０である。
【０１２９】
一実施形態では、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される。ｑが０の場合のＲ３の例としては、水素、メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（２−ピロリジン−１−イル）エト−１−イル、（２−ピペリジン−１−イル）エト−１−イル、２−（モルホリン−４−イル）エト−１−イル、ベンジルなどがある。好ましくは、Ｒ３は水素である。ｑが１の場合のＲ３−Ｙ−の例としては、フェニルスルホニルおよびアシルがある。
【０１３０】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは、１、２または３であり、好ましくは１または２である。
【０１３１】
ｎが０以外の場合、Ｒ４は好ましくは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびハロからなる群から選択される。特に好ましいＲ４基としては、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、４−（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、３−ピリジル、５−ピリミジニル、４−アセトアミドフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、３−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル、３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フリル、３−（Ｎ−メタンスルホンアミドメチル）フェニル、３−（Ｎ−アセトアミドメチル）フェニル、３−メチルチオフェニル、３−メチルスルフィニルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−フリル、５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フリル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−チエニル、１Ｈ−２−ピロリル、２−チエニルなどがある。
【０１３２】
その医薬組成物の一態様では、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＶ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）、ＶＩＩ（Ｂ）、ＶＩＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ｂ）、ＩＸ（Ａ）、ＩＸ（Ｂ）、Ｘ（Ａ）、Ｘ（Ｂ）、ＸＩ（Ａ）、ＸＩ（Ｂ）、ＸＩＩ（Ａ）および／またはＸＩＩ（Ｂ）の１種または複数の化合物、ならびに薬学的に不活性な担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０１３３】
その薬剤の別の態様では、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＶ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）、Ｖ１Ｉ（Ｂ）、ＶＩＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ｂ）、ＩＸ（Ａ）、ＩＸ（Ｂ）、Ｘ（Ａ）、Ｘ（Ｂ）、ＸＩ（Ａ）、ＸＩ（Ｂ）、ＸＩＩ（Ａ）および／またはＸＩＩ（Ｂ）の１種または複数の化合物、ならびに有効量の少なくとも１種の抗癌剤、ならびに薬学的に不活性な担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０１３４】
その薬剤の別の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＶ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）、ＶＩＩ（Ｂ）、ＶＩＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ｂ）、ＩＸ（Ａ）、ＩＸ（Ｂ）、Ｘ（Ａ）、Ｘ（Ｂ）、ＸＩ（Ａ）、ＸＩ（Ｂ）、ＸＩＩ（Ａ）および／またはＸＩＩ（Ｂ）の化合物の、本明細書で開示の状態を治療する医薬品を製造するための使用を対象とする。
【０１３５】
デアセチラーゼは、転写抑制経路に見出されている。さらに、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、細胞増殖および細胞分化において重要な役割を果たす。ヒストンデアセチル化の阻害は、結果として細胞周期停止、細胞分化、アポトーシスおよび形質転換表現型の逆転につながる。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は、細胞増殖性疾患または状態、例えば癌の治療および／または改善に有用である。前記ＨＤＡＣ阻害剤が有用なその他の疾患は、血液学的疾患、例えば異常血色素症（サラセミア、鎌状赤血球貧血）；常染色体優性障害、例えば脊髄性筋萎縮症およびハンチントン病；遺伝性代謝異常、例えば嚢胞性線維症および副腎脳白質ジストロトフィー（ＵＳ２００４／００２９９０３Ａ１、ＵＳ６，１２４，４９５）；乾癬（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｆ．；Ｌａ  Ｔｈａｎｇｕｅ，Ｎ．Ｂ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２００４、３、２１３−２１９）；線維症、例えば肝線維症、硬変および線維性皮膚疾患、例えば肥厚性瘢痕、ケロイドおよびデュピュイトラン拘縮（ＵＳ５，９９３，８４５）；自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス（ＵＳ２００３／００８２６６６Ａ１）；眼の急性または慢性変性状態または疾患、例えば緑内障、萎縮型加齢黄斑変性症、色素性網膜炎および遺伝変性性の網膜疾患のその他の形態、網膜剥離および断裂；黄斑ひだ、網膜の外側を冒す虚血、糖尿病性網膜症および網膜虚血に付随した細胞損傷、光力学治療を含むレーザー治療（グリッド、焦点および広範囲網膜）、外傷、外科手術（網膜トランスロケーション、網膜下手術または硝子体切除術）または光誘発医原性網膜症および網膜移植片の保持に付随した損傷（ＵＳ２００４／００９２４３１Ａ１）；眼の血管新生性または浮腫性疾患および障害、例えば糖尿病性網膜症、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、フックス虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜血管新生、硝子体切除術および水晶体切除術の組合せの結果として生じる血管新生、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頚動脈虚血、挫傷性眼傷害、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、増殖性硝子体網膜症、角膜血管形成、網膜微小血管症または網膜浮腫（ＵＳ２００４／００９２５５８Ａ１）；結合組織疾患、例えばリウマチ様関節炎、進行性全身性硬化症、シェーグレン症候群、皮膚筋炎または混合結合組織疾患（ＵＳ２００３／０２０６９４６Ａ１）；心臓肥大および心不全（ＵＳ６，７０６，６８６Ｂ２）；インスリン抵抗性（ＵＳ２００４／００５８８６８Ａ１）；筋萎縮性側索硬化症（ＵＳ２００４／００７７５９１Ａ１）；多発性硬化症（ＵＳ２００４／００７７５９１Ａ１）；アルツハイマー病（ＵＳ２００４／００７７５９１Ａ１）；神経変性疾患（ＵＳ２００４／００８７６５７Ａ１）；および肺疾患、例えば嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息または急性および慢性気管支炎（ＵＳ２００４／０１６７１８４Ａ１）である。上記参考文献のそれぞれは、参照によりそれらの全体を本明細書に援用する。
【０１３６】
その方法の一態様では、本発明は、哺乳動物患者の増殖性障害を抑制する方法であって、前記患者に、薬学的に許容できる担体、ならびに治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＶ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）、ＶＩＩ（Ｂ）、ＶＩＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ｂ）、ＩＸ（Ａ）、ＩＸ（Ｂ）、Ｘ（Ａ）、Ｘ（Ｂ）、ＸＩ（Ａ）、ＸＩ（Ｂ）、ＸＩＩ（Ａ）および／またはＸＩＩ（Ｂ）の１種または複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を対象とする。その方法の別の態様では、本発明は、哺乳動物患者の増殖性障害を抑制する方法であって、前記患者に、薬学的に許容できる担体、有効量の少なくとも１種の抗癌剤、ならびに治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＶ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）、ＶＩＩ（Ｂ）、ＶＩＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ｂ）、ＩＸ（Ａ）、ＩＸ（Ｂ）、Ｘ（Ａ）、Ｘ（Ｂ）、ＸＩ（Ａ）、ＸＩ（Ｂ）、ＸＩＩ（Ａ）および／またはＸＩＩ（Ｂ）の１種または複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を対象とする。その方法のさらに別の態様では、本発明は、哺乳動物患者の増殖性障害を抑制する方法であって、前記患者に、薬学的に許容できる担体、ならびに少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせた治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＶ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）、ＶＩＩ（Ｂ）、ＶＩＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ｂ）、ＩＸ（Ａ）、ＩＸ（Ｂ）、Ｘ（Ａ）、Ｘ（Ｂ）、ＸＩ（Ａ）、ＸＩ（Ｂ）、ＸＩＩ（Ａ）および／またはＸＩＩ（Ｂ）の１種または複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を対象とする。
【０１３７】
上記の状態を治療するために、本発明の化合物は、１種または複数のその他の薬剤、より具体的にはその他の抗癌剤と組み合わせて好都合に使用してもよい。抗癌剤の例は、白金配位化合物、例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン；タキサン化合物、例えばパクリタキセルまたはドセタキセル；カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカンまたはトポテカン；抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシドまたはテニポシド；抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビンまたはカペシタビン；ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンまたはロムスチン；抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンまたはミトキサントロン；ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブ；エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスまたはラロキシフェン；エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；レチノイド、ビタミンＤおよびレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）などの分化誘導剤、例えばアキュティン；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン；キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブまたはゲフィチニブ；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；あるいはその他のＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１３８】
その方法の別の態様では、本発明は、血液学的疾患、例えば異常血色素症（サラセミア、鎌状赤血球貧血）；常染色体優性障害、例えば脊髄性筋萎縮症およびハンチントン病；遺伝性代謝異常、例えば嚢胞性線維症および副腎脳白質ジストロトフィー；乾癬；線維症、例えば肝線維症、硬変および線維性皮膚疾患、例えば肥厚性瘢痕、ケロイドおよびデュピュイトラン拘縮；自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス；眼の急性または慢性変性状態／疾患、例えば緑内障、萎縮型加齢黄斑変性症、色素性網膜炎および遺伝変性性の網膜疾患のその他の形態、網膜剥離および断裂；黄斑ひだ、網膜の外側を冒す虚血、糖尿病性網膜症に関連した細胞傷害および網膜虚血、光力学治療を含むレーザー治療（グリッド、焦点および広範囲網膜）、外傷、外科手術（網膜トランスロケーション、網膜下手術または硝子体切除術）または光誘発医原性網膜症および網膜移植片の保持に付随した損傷；眼の血管新生性または浮腫性疾患および障害、例えば糖尿病性網膜症、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、フックス虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜血管新生、硝子体切除術および水晶体切除術の組合せの結果として生じる血管新生、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頚動脈虚血、挫傷性眼傷害、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、増殖性硝子体網膜症、角膜血管形成、網膜微小血管症または網膜浮腫；結合組織疾患、例えばリウマチ様関節炎、進行性全身性硬化症、シェーグレン症候群、皮膚筋炎または混合結合組織疾患；心臓肥大および心不全；インスリン抵抗性；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；アルツハイマー病；神経変性疾患；前新生物状態、例えば大腸ポリープ；および肺疾患、例えば嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息または急性および慢性気管支炎を含む１種または複数の疾患または障害を有する哺乳動物患者を治療する方法を対象とする。そのような方法は、前記患者に、薬学的に許容できる担体、ならびに治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＶ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）、ＶＩＩ（Ｂ）、ＶＩＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ｂ）、ＩＸ（Ａ）、ＩＸ（Ｂ）、Ｘ（Ａ）、Ｘ（Ｂ）、ＸＩ（Ａ）、ＸＩ（Ｂ）、ＸＩＩ（Ａ）および／またはＸＩＩ（Ｂ）の１種または複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１３９】
本発明の化合物には、以下の表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、４Ｂ、５、６および７の化合物（その互変異性体、異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容できるそれらの塩を含む）がある。
【表７】
2008530136.tif 000030
【０１４０】
2008530136.tif 000031
【０１４１】
2008530136.tif 000032
【０１４２】
2008530136.tif 000033
【表８】
2008530136.tif 000034
【０１４３】
2008530136.tif 000035
【表９】
2008530136.tif 000036
【表１０】
2008530136.tif 000037
【表１１】
2008530136.tif 000038
【０１４４】
2008530136.tif 000039
【０１４５】
2008530136.tif 000040
【０１４６】
2008530136.tif 000041
【０１４７】
2008530136.tif 000042
【０１４８】
2008530136.tif 000043
【０１４９】
2008530136.tif 000044
【０１５０】
2008530136.tif 000045
【０１５１】
2008530136.tif 000046
【表１２】
2008530136.tif 000047
【表１３】
2008530136.tif 000048
【表１４】
2008530136.tif 000049
【表１５】
2008530136.tif 000050
【表１６】
2008530136.tif 000051
【表１７】
2008530136.tif 000052
【０１５２】
定義
本明細書で具体的な列挙によって限定されない限り、以下の用語は以下の意味を有する。  
「アルキル」は、炭素原子１から１０個、好ましくは炭素原子１から５個、より好ましくは炭素原子１から３個を有する１価のアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどの基によって例示される。
【０１５３】
「アルキレン」は、炭素原子１から１０個、好ましくは炭素原子１から５個、より好ましくは炭素原子１から３個を有する２価のアルキレン基を指す。この用語は、メチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレンなどの基によって例示される。
【０１５４】
「置換アルキル」は、置換基がアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、チオールおよびチオアルキルからなる群から選択される、１から３個、好ましくは１から２個を有する１価のアルキル基を指す。
【０１５５】
「置換アルキレン」は、置換基が置換アルキルにおいて挙げられたものからなる群から選択される、１から３個、好ましくは１から２個を有する２価のアルキレン基を指す。
【０１５６】
「アルコキシ」は、基「アルキル−Ｏ−」を指し、例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどがある。
【０１５７】
「置換アルコキシ」は、基「置換アルキル−Ｏ−」を指す。
【０１５８】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、複素環−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１５９】
「アルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）アルキルを指す。
【０１６０】
「アリールスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）アリールを指す。
【０１６１】
「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２アルキルを指す。
【０１６２】
「アリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２アリールを指す。
【０１６３】
「アミノアシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０を指し、ここで、各Ｒ１０は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、各Ｒ１０は窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。
【０１６４】
「アルケニル」は、炭素原子２から１０個、好ましくは炭素原子２から６個を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のビニル（二重結合）不飽和部位を有する１価のアルケニル基を指す。用語「アルケニル」は、不飽和の存在から生じるシスおよびトランス異性体の任意のおよび全ての組合せを包含する。
【０１６５】
「アルケニレン」は、炭素原子２から１０個、好ましくは炭素原子２から６個を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のビニル（二重結合）不飽和部位を有する２価のアルケニレン基を指す。用語「アルケニレン」は、不飽和の存在から生じるシスおよびトランス異性体の任意のおよび全ての組合せを包含する。
【０１６６】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有し、但し、任意のヒドロキシル置換がビニル炭素原子上にないアルケニル基を指す。
【０１６７】
「置換アルケニレン」は、置換アルケニルにおいて挙げられたものからなる群から選択される、１から３個、好ましくは１から２個の置換基を有する２価のアルケニレン基を指す。
【０１６８】
「アルキニル」は、炭素原子２から１０個、好ましくは炭素原子２から６個を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する１価のアルキニル基を指す。
【０１６９】
「アルキニレン」は、炭素原子２から１０個、好ましくは炭素原子２から６個を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する２価のアルキニレン基を指す。
【０１７０】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有し、但し、任意のヒドロキシル置換がアセチレン炭素原子上にないアルキニル基を指す。
【０１７１】
「置換アルキニレン」は、置換アルキニルにおいて挙げられたものからなる群から選択される、１から３個、好ましくは１から２個の置換基を有する２価のアルキニレン基を指す。
【０１７２】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【０１７３】
「置換アミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ’’を指し、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、そこに結合した窒素と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し、但し、Ｒ’およびＲ’’は同時に水素ではない。Ｒ’が水素であり、Ｒ’’がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノと呼ばれることがある。Ｒ’およびＲ’’がアルキルの場合、置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノと呼ばれることがある。置換アミノという用語に含まれるものとしては、式−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’によって表されるスルホアミド基もあり、ここで、Ｒ’は上記定義の通りであり、Ｒ’’’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１７４】
「アミノカルボニルオキシ」は、基ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。
【０１７５】
「オキシカルボニルアミノ」は、基アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２−またはアイルオキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２−を指す。
【０１７６】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）複素環および−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換複素環を指し、ここで、Ｒ１１は水素またはアルキルである。
【０１７７】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する炭素原子６から１４個の１価の芳香族炭素環基を指し、この縮合環は芳香族（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）であってもなくてもよく、但し、結合点は芳香族環原子である。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチル、例えば２−ナフチルがある。
【０１７８】
「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、チオールおよびチオアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基で置換されているアリール基を指す。
【０１７９】
「アリーレン」は、単環（例えば、フェニレン）または多重縮合環（例えば、ナフチレンまたはアントリレン）を有する炭素原子６から１４個の２価のアリール基を指し、この縮合環は芳香族（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）であってもなくてもよく、但し、結合点は芳香族環原子である。好ましいアリーレンとしては、フェニレン（例えば、１，４−フェニレン）およびナフチレン（例えば、１，２−ナフチレン）がある。
【０１８０】
「置換アリーレン」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、チオールおよびチオアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基で置換されているアリーレン基を指す。
【０１８１】
「ヘテロアリーレン」は、炭素原子１から１５個、好ましくは炭素原子１から１０個、および環内に酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１から４個を有する２価のヘテロアリール基を指す。場合により、環内の任意の窒素および／または硫黄原子のいずれかまたは両方は酸化されていることができる。そのようなヘテロアリール基は単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多重縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、但し、結合点はヘテロアリール環原子を介する。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフリルがある。
【０１８２】
「置換ヘテロアリーレン」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、チオールおよびチオアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基で置換されているヘテロアリーレン基を指す。
【０１８３】
「１，２−縮合アリール」は、アリール環のα／β位で、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基に縮合したアリール基を指す。したがって、そのような基は、縮合がα／βであることを条件としてアリール部分の付番方式に拘らず、縮合１，２−アリール基と見なされる。例えば、以下の通りにその２，３−位でピペリジンと縮合したナフタレンは、縮合１，２−アリール基と見なし得る。なぜなら、ナフチル基がナフチル環のα／β位でピペリジニル基の３，４−位に縮合しているからである。  
【化２１】
2008530136.tif 000053
【０１８４】
「置換１，２−縮合アリール」は、置換アリールについて上記定義の通り、１から３個の置換基で置換されている縮合１，２−アリール基を指す。
【０１８５】
「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を指し、例として、フェノキシ、ナフトキシなどがある。
【０１８６】
「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基を指す。
【０１８７】
「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容できる塩を指す。
【０１８８】
「カルボキシルエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリールを指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールは本明細書で定義の通りである。
【０１８９】
「シクロアルキル」は、単環または多重縮合環を有する炭素原子３から１０個の１価の環状アルキル基を指し、この縮合環はシクロアルキルであってもなくてもよく、但し、結合点はシクロアルキル環原子である。シクロアルキル基の例としては、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどがある。
【０１９０】
「置換シクロアルキル」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１から５個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【０１９１】
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【０１９２】
「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルキル基を指す。
【０１９３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【０１９４】
「ヘテロアリール」は、炭素原子１から１５個、好ましくは炭素原子１から１０個、および環内に酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１から４個を有する１価の芳香族基を指す。場合により、環内の任意の窒素および／または硫黄原子のいずれかまたは両方は酸化されていることができる。そのようなヘテロアリール基は単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多重縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、但し、結合点はヘテロアリール環原子を介する。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフリルがある。
【０１９５】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義した置換基と同じ群から選択された１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。
【０１９６】
「１，２−縮合ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環のα／β位で、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基に縮合したヘテロアリール基を指す。したがって、そのような基は、縮合がα／βであることを条件としてヘテロアリール部分の付番方式に拘らず、縮合１，２−ヘテロアリール基と見なされる。例えば、以下の通りにその２，３−位でピペリジンと縮合したキノリンは、縮合１，２−ヘテロアリール基と見なし得る。なぜなら、キノリン基が環のα／β位でピペリジニル基の３，４−位に縮合しているからである。
【化２２】
2008530136.tif 000054
【０１９７】
「置換１，２−縮合ヘテロアリール」は、置換ヘテロアリールについて上記定義の通り、置換基１から３個で置換されている縮合１，２−ヘテロアリール基を指す。
【０１９８】
「ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−ヘテロアリールを指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−置換ヘテロアリールを指す。
【０１９９】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、単環または多重縮合環、炭素原子１から１０個、および環内に窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子１から４個を有する１価の飽和または不飽和基を指す。ここで、縮合環系において、１個または複数の環はアリールまたはヘテロアリールであることができ、但し、結合点は複素環（非芳香族）環原子である。場合により、環内の任意の窒素および／または硫黄原子のいずれかまたは両方は酸化されていることができる。
【０２００】
「置換複素環」は、置換シクロアルキルについての定義と同じ置換基１から３個で置換されている複素環基を指す。
【０２０１】
「１，２−縮合複素環」は、第１の複素環のα／β位で置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい第２の複素環基に縮合した第１の複素環基を指す。したがって、そのような基は、縮合がα／βであることを条件として複素環部分の付番方式に拘らず、縮合１，２−複素環基と見なされる。例えば、以下の通りにその２，３−位でピペリジンと縮合したインドリンは、縮合１，２−複素環基と見なし得る。なぜなら、インドリン基が環のα／β位でピペリジニル基の３，４−位に縮合しているからである。
【化２３】
2008530136.tif 000055
【０２０２】
「置換１，２−縮合複素環」は、置換複素環について上記定義の通りの置換基１から３個で置換されている縮合１，２−複素環基を指す。
【０２０３】
複素環およびヘテロアリールの例としては、これらだけに限るものではないが、アゼチジン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インドリン、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどがある。
【０２０４】
「ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−複素環を指し、「置換ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−置換複素環を指す。
【０２０５】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、１個または複数の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体としては、鏡像異性体およびジアステレオ異性体がある。
【０２０６】
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の交互形態、例えばエノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを指す。
【０２０７】
「チオール」は、基−ＳＨを指す。
【０２０８】
「チオアルキル」は、基−Ｓ−アルキルを指す。
【０２０９】
「置換チオアルキル」は、基−Ｓ−置換アルキルを指す。
【０２１０】
上記定義の全ての置換された基、それ自体へのさらなる置換基を有する置換基を規定することによって得られたポリマー（例えば、置換アリール基でさらに置換された置換アリール基でそれ自体が置換されている置換アリール基を置換基として有する置換アリールなど）が本明細書に含まれることは意図していないことは理解される。そのような場合、そのような置換の最大数は３である。例えば、２個の別の置換アリール基を有する置換アリール基の連続的な置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限られる。
【０２１１】
同様に、上記の定義が、許されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことは意図していないことは理解される。そのような許されない置換パターンは当業者によく知られている。
【０２１２】
「薬学的に許容できる塩」は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＶ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）、ＶＩＩ（Ｂ）、ＶＩＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ｂ）、ＩＸ（Ａ）、ＩＸ（Ｂ）、Ｘ（Ａ）、Ｘ（Ｂ）、ＸＩ（Ａ）、ＸＩ（Ｂ）、ＸＩＩ（Ａ）および／またはＸＩＩ（Ｂ）の化合物の任意のものの薬学的に許容できる塩を指し、このような塩は、当技術分野でよく知られた種々の有機対イオンおよび無機対イオンから誘導され、例としてのみ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、分子が塩基性官能基を含有する場合、有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを挙げることができる。用語「薬学的に許容できるそれらの塩」は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＶ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）、ＶＩＩ（Ｂ）、ＶＩＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ｂ）、ＩＸ（Ａ）、ＩＸ（Ｂ）、Ｘ（Ａ）、Ｘ（Ｂ）、ＸＩ（Ａ）、ＸＩ（Ｂ）、ＸＩＩ（Ａ）および／またはＸＩＩ（Ｂ）の互変異性体、立体異性体またはプロドラッグの塩も指す。
【０２１３】
「哺乳動物」は、ヒトおよび非ヒト動物を含む。
【０２１４】
患者の疾患を「治療する」または患者の疾患の「治療」は、１）疾患の傾向があるか、疾患の症状をまだ示していない患者に疾患が発生するのを予防すること、２）疾患を抑制することもしくはその進行を止めること、または３）疾患を改善することもしくは疾患を後退させることを指す。
【０２１５】
「プロドラッグ」は、本発明の化合物、または対象に投与した場合にその活性代謝産物もしくは残渣を直接的または間接的に提供することが可能な本発明の化合物の任意の誘導体を指す。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そのような化合物を対象に投与した場合に本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増大させるもの（例えば、経口投与した化合物が血中により容易に吸収されるようにすることにより）、または親種に比較して、親化合物の生体内区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を高めるものである。プロドラッグとしては、本発明の化合物のエステル形態がある。エステルプロドラッグの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステル誘導体がある。プロドラッグの概説は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７にあり、この両方を参照により本明細書に援用する。
【０２１６】
用語「白金配位化合物」は、イオン形態の白金を提供する任意の腫瘍細胞増殖阻害白金配位化合物を示すように本明細書で使用する。
【０２１７】
用語「タキサン化合物」は、タキサン環系を有し、イチイ（イチイ属）の木のある種の抽出物に関連するか、そこから抽出された化合物のクラスを表す。
【０２１８】
用語「トポイソメラーゼ阻害剤」は、真核細胞のＤＮＡの位相を変えることが可能な酵素を表すように使用する。それらは、重要な細胞の機能および細胞増殖に決定的な役割を果たす。真核細胞には２つのクラスのトポイソメラーゼ、即ちＩ型およびＩＩ型がある。トポイソメラーゼＩは分子量約１００，０００のモノマー酵素である。この酵素はＤＮＡに結合し、一時的な一本鎖の破断部を導入し、二重らせんを解き（または解けるようにし）、その後ＤＮＡ鎖から解離する前に破断部を修復する。トポイソメラーゼＩＩは、フリーラジカルの形成によってＤＮＡ鎖の破断部の導入を伴う作用の同様の機構を有する。
【０２１９】
用語「カンプトテシン化合物」は、中国の木、カレンボク（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ａｃｕｍｉｎａｔｅ）およびインドの木、クサミズキ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ  ｆｏｅｔｉｄａ）から誘導された水不溶性アルカロイドである親カンプトテシン化合物に関連するか、そこから誘導された化合物を表すように使用する。
【０２２０】
用語「ポドフィロトキシン化合物」は、マンドレークの植物体から抽出された親ポドフィロトキシンに関連するか、そこから誘導された化合物を表すように使用する。
【０２２１】
用語「抗腫瘍ビンカアルカロイド」は、ツルニチソウの植物体（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ）の抽出物に関連するか、そこから誘導された化合物を表すように使用する。
【０２２２】
用語「アルキル化剤」は、生理学的条件下でアルキル基をＤＮＡなどの生物学的に極めて重要な高分子に与える能力を有する共通の特徴を有する化学物質の広範な群を包含する。ナイトロジェンマスタードおよびニトロソ尿素などのより重要な物質の多くのものと共に、活性アルキル化部分は、一部が酵素的である複雑な分解反応後ｉｎ  ｖｉｖｏで生成される。アルキル化剤の最も重要な薬理学的作用は、特にＤＮＡ合成および細胞分裂における細胞増殖に関連した基本的な機構を妨げるものである。急速に増殖する組織でのＤＮＡの機能および完全性を妨げるアルキル化剤の能力は、その治療用途および多くのそれらの毒性の根拠となっている。
【０２２３】
用語「抗腫瘍アントラサイクリン誘導体」は、グリコシド結合によって結合した異常な糖、ダウノサミンを有するテトラサイクリン環構造を有することを特徴とする、菌ストレプトマイセス・ペウセティウス・カエシウス種（Ｓｔｒｅｐ．ｐｅｕｔｉｃｕｓ  ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓ）およびそれらの誘導体から得られた抗生物質を含む。
【０２２４】
原発性乳癌におけるヒト表皮増殖因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ２）の増幅は、一定の患者の臨床的な予後不良と相互関連することが示されている。トラスツズマブは、高親和性および特異性でＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに結合する高度に精製された組換えＤＮＡ由来のヒト化モノクローナルＩｇＧ１κ抗体である。
【０２２５】
多くの乳癌はエストロゲン受容体を有し、これらの腫瘍の増殖はエストロゲンによって刺激され得る。用語「エストロゲン受容体アンタゴニスト」および「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」は、エストロゲン受容体（ＥＲ）に結合しているエストラジオールの競合的阻害剤を表すように使用する。選択的エストロゲン受容体モジュレーターは、ＥＲに結合した場合、受容体の三次元形状の変化を誘発して、ＤＮＡ上のエストロゲン応答性要素（ＥＲＥ）へのその結合を阻害する。
【０２２６】
閉経後の女性では、循環エストロゲンの主要な供給源は、副腎アンドロゲンおよび卵巣アンドロゲン（アンドロステネジオンおよびテストステロン）の変換から末梢組織のアロマターゼ酵素によるエストロゲン（エストロンおよびエストラジオール）になる。アロマターゼの阻害または不活性化によるエストロゲンの遮断は、ホルモン依存性乳癌に罹患した一部の閉経後患者に対する有効かつ選択的な治療である。
【０２２７】
用語「抗エストロゲン剤」は、エストロゲン受容体アンタゴニストおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーターのみならず、上で論じたアロマターゼ阻害剤も含むように本明細書で使用する。
【０２２８】
用語「分化誘導剤」は、種々の方法で、細胞増殖を阻害し、分化を誘発することができる化合物を包含する。ビタミンＤおよびレチノイドは、広範囲の種類の正常細胞および悪性細胞のタイプの増殖および分化の制御において主要な役割を果たすことが知られている。レチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）は、レチノイン酸のチトクロームＰ４５０媒介異化を阻害することによって内因性レチノイン酸のレベルを増加させる。
【０２２９】
ＤＮＡメチル化変化は、ヒト腫瘍の最も共通した異常である。選択した遺伝子のプロモーター内の過剰メチル化は、病変遺伝子の不活性化と通常関連する。用語「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの薬理学的阻害および腫瘍抑制遺伝子発現の再活性化を介して作用する化合物を表すように使用する。
【０２３０】
用語「キナーゼ阻害剤」は、細胞周期の進行およびプログラムされた細胞死（アポトーシス）に関わるキナーゼの強力な阻害剤を含む。
【０２３１】
用語「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」は、Ｒａｓおよびその他の細胞内タンパク質のファルネシル化を防ぐように設計された化合物を表すように使用する。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、悪性細胞の増殖および生存に作用することが示されている。
【０２３２】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」およびその文法的変形を本明細書で使用する場合、述べられた特徴、整数、ステップもしくは成分、またはそれらの群の存在を明記するものであるが、１つまたは複数のその他の特徴、整数、ステップ、成分、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。
【０２３３】
化合物の調製
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を使用して調製できる。典型的または好ましいプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、別段の記載がない限り、その他のプロセス条件も使用できることは理解されよう。最適な反応条件は使用する特定の反応物または溶媒によって変化してもよいが、そのような条件は当業者により日常の最適化手順によって決定できる。
【０２３４】
さらに、当業者には明らかなように、一定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために慣用の保護基が必要な場合がある。種々の官能基に適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護する適切な条件は当技術分野でよく知られている。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、ならびにそこに挙げられた参考文献に記載されている。
【０２３５】
さらに、本発明の化合物は１つまたは複数のキラル中心を含有してもよい。したがって、所望により、そのような化合物は、純粋な立体異性体、即ち、個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として、または立体異性体が豊富な混合物として調製または単離できる。全てのそのような立体異性体（および豊富な混合物）は、別段の記載がない限り、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体（または豊富な混合物）は、例えば、当技術分野でよく知られた光学活性な出発物質または立体選択的な試薬を使用して調製してよい。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離できる。
【０２３６】
以下の反応のための出発物質は一般に知られた化合物であるか、既知の手順またはその明らかな変形により調製できる。例えば、出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）などの商業的供給者から入手可能である。その他は、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻、および追補版（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）などの標準的な参考文献のテキストに記載されている。
【０２３７】
以下の米国特許は、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの合成の説明の限りにおいて、その全体を参照により援用する：米国特許第３，６７６，５５８号；米国特許第３，８３９，３５７号；および米国特許第６，４０７，０９２号。
【０２３８】
以下の米国特許は、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの合成の説明の限りにおいて、その全体を参照により援用する：米国特許第６，０９０，９４５号および米国特許第６，８６１，４１０号。
【０２３９】
米国特許第４，００１，２６３号は、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製の説明の限りにおいて、その全体を参照により本明細書に援用する。
【０２４０】
米国特許第４，００６，１６４号は、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］インドールの調製の説明の限りにおいて、参照により本明細書に援用する。
【０２４１】
本発明の化合物の合成に関し、以下のスキーム１は、Ｗ２およびＧが結合である本発明の化合物の合成ための一般的な方法を説明する。  
【化２４】
2008530136.tif 000056
【０２４２】
式中、Ａ、Ａｒ２、ＷおよびＷ１は、上記定義の通りであり、Ｌｇは、ハロゲン、メシレート、トシレート、スルホン、トリフレートなどの適切な脱離基であり、Ｒａは、アルキルまたは置換アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。
【０２４３】
具体的には、スキーム１では、適切な脱離基（ＬＧ）を有するカルボン酸エステル１を環状アミン２の約１から５当量と適切な不活性希釈液中で合わせる。反応は一般に、約２５℃から約１８０℃の高温で適切な溶媒中、塩基の存在下で実施して、反応（特にＬｇがハロである場合）中に生じた任意の酸を除去する。反応を約１から７２時間続けて中間体エステル３を生成する。適切な溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがある。適切な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウム、または有機塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）がある。反応が完了したら、化合物３を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法で回収し、あるいは精製および／または単離することなく次の反応で使用する。
【０２４４】
エステル３を水、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、過剰量、典型的には１０から５０％ヒドロキシルアミン１超から約２０当量で処理することによってヒドロキサム酸４を生成する。反応は、過剰量のアルカリ金属水酸化物、典型的には１超から約２０当量のアルカリ金属水酸化物の存在下で実施する。反応は約０から６０℃で一般に実施し、実質的に完了するまで続け、それは約１から７２時間以内で一般に起こる。反応が完了したら、化合物４を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法で回収する。
【０２４５】
以下のスキーム２は、本発明の化合物の合成ための一般的な方法を説明する。ここで、Ｗ２はメチレンであり、Ｇは結合であるか結合ではなく、さらにここで、Ａ、Ａｒ２、Ｗ、Ｗ１およびＲａは上記定義の通りである。
【化２５】
2008530136.tif 000057
【０２４６】
具体的には、スキーム２では、芳香族アルデヒド５をアミン２の存在下で還元的アミノ化することにより化合物６を得る。還元的アミノ化は、約理論当量のアミン２をアルデヒド５と、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トリメチルオルトギ酸、ジオキサンなどの適切な溶媒中で合わせることにより進行させて、中間体イミンを得る（図示せず）。ｉｎ  ｓｉｔｕで過剰量、好ましくは１超から約１０当量の水素化ホウ素還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの存在下、イミンを還元してアミン、化合物６にする。この反応は約０から６０℃の温度で一般に実施し、反応が実質的に完了するまで続け、それは約１５分から４８時間以内で一般に起こる。反応が完了したら、化合物６を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法で回収し、あるいは精製および／または単離することなく次の反応で使用する。
【０２４７】
この反応の変形は可能であり、当技術分野でよく知られており、これらだけに限るものではないが、酢酸またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の添加、および無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤の添加を含む。イミンの接触水素化も使用できるが、あまり好ましくない。そのような水素化は一般に、白金触媒またはパラジウム触媒、好ましくは５％炭素上パラジウム、および１から５気圧の水素を２０から８０℃で１５分から４８時間使用する。適切な溶媒としては上述のものがあり、好ましいＲａ基としてはメチルおよびエチルがある。
【０２４８】
ヒドロキサム酸７は、エステル６を過剰量、典型的には１超から約２０当量の１０から５０％ヒドロキシルアミンにより、水、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で処理することによって生成する。反応は過剰量のアルカリ金属水酸化物、典型的には１超から約２０当量のアルカリ金属水酸化物の存在下で実施する。反応は約０から６０℃で一般に実施し、実質的に完了するまで続け、これは約１から７２時間以内で一般に起こる。反応が完了したら、化合物４を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法で回収する。
【０２４９】
スキーム２において、Ｗ２基（メチレン以外）のさらなる修飾が当技術分野の技術の範囲内であることはよく知られている。例えば、直接のアルデヒド結合ではなく、Ａｒ２に結合したアルキレンアルデヒドを使用できる。さらに、ω−ハロアルキレン−Ａｒ２−Ｇ−ＣＯ２Ｒａまたは置換アルキレン化合物を使用して、スキーム１で示したアルキレンまたは置換Ｗ２結合を得ることができる。
【０２５０】
以下のスキーム３は、本発明の化合物の合成のさらなる一般的な方法を例示し、ここで、Ｗ２はメチレンであり、Ｇは結合であるか結合ではなく、さらにここで、Ａ、Ａｒ２、Ｗ、Ｗ１およびＲａは上記定義の通りである。
【化２６】
2008530136.tif 000058
【０２５１】
具体的には、スキーム３では、エステル６を慣用の条件下で加水分解して酸８を得る。一実施形態では、加水分解は、過剰量、好ましくは１超から約１０当量のアルカリ土類水酸化物などの塩基、例えば水酸化リチウム，水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを加えることによって進行させる。反応は、水と、エタノール、メタノールおよびテトラヒドロフランとの混合物などの適切な溶媒で実施する。反応は約２０から１００℃で一般に実施し、実質的に完了するまで続け、これは約１５分から２４時間以内で一般に起こる。反応が完了したら、化合物８を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法で回収するか、あるいは精製および／または単離なしで次の反応で使用する。
【０２５２】
別法として、化合物６のＲａ基がｔｅｒｔ−ブチルなどの第３級アルキル基である場合、このエステルの加水分解は、約１から５０当量の塩酸またはトリフルオロ酢酸などの強酸と、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの適切な溶媒中で接触させることにより達成される。反応は約０から５０℃で一般に実施し、実質的に完了するまで続け、これは約１５分から２４時間で一般に起こる。反応が完了したら、化合物８を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法で回収するか、あるいは精製および／または単離なしで次の反応で使用する。
【０２５３】
カルボン酸８は、多くのよく知られたペプチドカップリング試薬の任意のものおよび塩基の存在下でＮＨ２ＯＴＨＰと接触させることにより、テトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート９に変換する。好ましい一実施形態では、カルボン酸８をペプチドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ）、および約１から５当量のトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、約１から５当量のＨＯＢＴ、および約１から３当量のＮＨ２ＯＴＨＰとを、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で接触させる。反応は約０から８０℃で一般に実施し、実質的に完了するまで続け、これは約１から７２時間で一般に起こる。反応が完了したら、化合物９を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法で回収するか、あるいは精製および／または単離なしで次の反応で使用する。
【０２５４】
次いで、テトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート９の保護基を切断して、対応するヒドロキサム酸７を得る。切断は、過剰量、好ましくは１超から約５０当量の塩酸またはテトラヒドロフランなどの強酸により、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で処理することにより生じる。反応は約０から５０℃で一般に実施し、実質的に完了するまで続け、これは約０．２５から２４時間で一般に起こる。反応が完了したら、化合物７を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法で回収する。
【０２５５】
以下のスキーム４は、本発明の化合物の合成の一般的な方法を例示し、ここで、Ｇはアルキレンまたはアルケニレンであり、さらにここで、Ａ、Ａｒ２、Ｗ、Ｗ１およびＲａは上記定義の通りである。
【化２７】
2008530136.tif 000059
【０２５６】
具体的には、スキーム４では、カルボン酸エステル３を慣用の条件下で還元してアルコール１２を得て、これを慣用のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ条件下でアルデヒド１１に変換する。好ましくはカルボン酸エステル３の還元を過剰量、一般に１超から約５当量の還元剤の存在下、適切な溶媒中で進める。適切な還元剤としては、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ホウ素リチウムがある。適切な溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびジオキサンがある。反応は約−３０から８０℃で一般に実施し、実質的に完了するまで続け、これは約１５分から２４時間で一般に起こる。反応が完了したら、化合物１２を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィーなどを含む慣用の方法で回収するか、あるいは精製および／または単離なしで次のステップで使用する。
【０２５７】
化合物１２のアルコール基を約１から５当量の酸化剤と適切な溶媒中で接触させることにより酸化して化合物１１のアルデヒド基にする。適切な酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、酸化ニッケル、および好ましくは、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンがある。適切な溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタンなどがある。反応は約０から６０℃で一般に実施し、実質的に完了するまで続け、これは約３０分から２４時間で一般に起こる。反応が完了したら、化合物１１を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィーなどを含む慣用の方法で回収するか、あるいは精製および／または単離なしで次のステップで使用する。
【０２５８】
別法として、脱離基Ｌｇを有するアルデヒド１０を過剰量、好ましくは１超から約５当量のアミン２と適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で接触させることにより化合物１１を調製できる。適切な脱離基（Ｌｇ）としては、例えばハロゲン、スルホンおよびトリフレートがある。適切な溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがある。適切な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基がある。反応は約２５から１８０℃で一般に実施し、実質的に完了するまで続け、これは約１から７２時間で一般に起こる。反応が完了したら、化合物１１を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィーなどを含む慣用の方法で回収するか、あるいは精製および／または単離なしで次のステップで使用する。
【０２５９】
化合物１１のアルデヒド基は、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応で使用してビニル化合物１３を形成するのに適切な官能基である。具体的には、アルデヒド１１を約１から５当量のトリフェニルホスホラニリデンアセテート、例えばそのメチルエステルまたはエチルエステルと、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサンなどの適切な溶媒中で接触させる。反応は約０から８０℃で一般に実施し、実質的に完了するまで続け、これは約１から４８時間で一般に起こる。反応が完了したら、化合物１３を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィーなどを含む慣用の方法で回収するか、あるいは精製および／または単離なしで次のステップで使用する。
【０２６０】
化合物１３のカルボン酸エステルの対応するヒドロキサム酸１４への変換を上記の通りに進める。別法として、化合物１３を約５から２０当量の乾燥塩酸ヒドロキシルアミンと約１０から４０当量のトリメチルアルミニウムとの混合物で適切な溶媒中、約０から６０℃で約１から４８時間処理することにより化合物１４を得ることができる。適切な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびトルエンがある。反応が完了したら、化合物１１を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィーなどを含む慣用の方法で回収するか、あるいは精製および／または単離なしで次のステップで使用する。
【０２６１】
場合により、化合物１４のビニレン基を慣用の条件下で飽和させて化合物１５のエチレン基を得ることができる。好ましくは、水素化は、適切な溶媒中、約１から５気圧の水素ガス下で約５から２００重量％の触媒を使用して約２０から６５℃、約１から７２時間で起こる。適切な溶媒としては、これらだけに限るものではないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどがある。適切な触媒としては、例えば水酸化パラジウム、炭素上パラジウム、水酸化白金などがある。反応が完了したら、化合物１５を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィーなどを含む慣用の方法で回収するか、あるいは精製および／または単離なしで次のステップで使用する。
【０２６２】
上記の方法のいずれかによりカルボン酸エステル１５を対応するヒドロキサム酸に変換して化合物１６を得て、これを、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィーなどを含む慣用の方法で回収する。
【０２６３】
本発明の好ましいＡｒ１／Ａｒ３基は、インドリル環の２，３位のＷ、ＮＨおよびＷ１で表された窒素複素環に縮合したインドリル基である。以下のスキーム５は、そのような好ましいインドリル基の窒素環原子での置換方法を例示する。
【化２８】
2008530136.tif 000060
【０２６４】
式中、Ｒ４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａｒ２、ＴＨＰおよびｎは上記定義の通りであり、ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であり、あるいはＲｂおよびＲｃは、そこに懸垂している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、Ｒｄは−（Ｙ）ｑＲ３であり、ここで、Ｒ３は上記定義の通りであり、Ｘはハロゲンなどの脱離基であり、Ｍは、ナトリウム、カリウム、リチウムなどの金属塩である。
【０２６５】
具体的には、上記スキーム１で記載したように調製した化合物１７を適切な塩基で不活性溶媒中、約０から６０℃で処理し、次いで少なくとも理論当量のアルキル化剤（ｑは０であり、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである）、アシル化剤（ｑは１であり、Ｙはカルボニルである）、ベンゾイル化剤（ｑは１であり、Ｙはカルボニルであり、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである）またはスルホニル化剤（ｑは１であり、Ｙは−ＳＯ２−である）を加える。適切な塩基としては、例えば粉末水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化カリウムなどがある。適切な不活性溶媒としては、これらだけに限るものではないが、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどがある。反応は約２０から１１０℃で一般に実施し、実質的に完了するまで続け、これは約０．５から７２時間で一般に起こる。反応が完了したら、化合物１８を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィーなどを含む慣用の方法で回収するか、あるいは精製および／または単離なしで次のステップで使用する。
【０２６６】
ヒドロキサム酸１９を対応するカルボン酸エステル１８から上記スキーム１〜４のいずれかに記載の方法のいずれかにより生成する。別法として、カルボン酸エステル１８を、上記スキーム１〜４のいずれかに記載の方法により加水分解し、対応するテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート２０に変換する。２０のテトラヒドロピラニル基の加水分解をスキーム１〜４のいずれかに記載の方法によって達成し、ヒドロキサム酸１９を得る。
【０２６７】
さらに別の代替実施形態では、上記スキーム１〜４のいずれかに記載の方法により、カルボン酸エステル１７を加水分解し、対応するテトラヒドロピラニル保護ヒドロキサメート２１に変換する。化合物１８を合成するために記載した方法による、それに続くアルキル化（ｑは０であり、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである）、アシル化（ｑは１であり、Ｙはカルボニルである）、ベンゾイル化（ｑは１であり、Ｙはカルボニルであり、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである）またはスルホニル化（ｑは１であり、Ｙは−ＳＯ２−である）により化合物２０を得る。スキーム１〜４に記載の方法のいずれかによる化合物２０のテトラヒドロピラニル基の加水分解によりヒドロキサム酸１９を得る。
【０２６８】
別の実施形態では、テトラヒドロピラニル保護ヒドロキサム酸２１を過剰量、好ましくは１超から約５当量の３７％ホルムアルデヒド水溶液、ならびに過剰量、好ましくは１超から約５当量のアミンで処理して、アミノメチレン中間体２２を得る。反応は、エタノール、メタノール、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、約２０から１００℃で一般に実施し、実質的に完了するまで続け、これは約１から４８時間で一般に起こる。反応が完了したら、化合物２２を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィーなどを含む慣用の方法で回収するか、あるいは精製および／または単離なしで次のステップで使用する。スキーム１〜４に記載の方法のいずれかによる化合物２２のテトラヒドロピラニル基のそれに続く加水分解によりアミノメチレンヒドロキサム酸、化合物２３を得る。
【０２６９】
本発明の別の実施形態では、アリールおよびヘテロアリール置換インドール３１をスキーム５Ｂで示した通りに生成し、ここで、Ｒ４、Ｒｄ、Ｗ１、Ｗ、Ｗ２、Ａｒ２、Ｒａおよびｎは上記定義の通りであり、Ａｒ４は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基である。一般に、ブロモまたはヨード置換インドール２８は、約１から３当量のボロン酸２９および約０．０１から１当量の適切なパラジウム触媒と約１から３当量のアルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下、適切な溶媒中で約１から７２時間、約２０から１５０℃で処理して、アリールおよびヘテロアリール置換インドールエステル３０を得る。好ましいＲｄは、水素である。適切な溶媒の例としては、これらだけに限るものではないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサンおよびテトラヒドロフランがある。パラジウム触媒の例としては、これらだけに限るものではないが、ジアセトキシビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムがある。適切なアルカリ金属炭酸塩の例としては、これらだけに限るものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムがある。エステル３０からヒドロキサム酸３１へのそれに続く変換はスキーム１から５に記載の手段のいずれか１つによって達成される。
【化２９】
2008530136.tif 000061
【０２７０】
本発明の別の実施形態では、アミノメチル基が付加されたアリールおよびヘテロアリール置換インドール３４がスキーム５Ｂに示した通りに生成され、ここで、全ての変数は上記定義の通りである。一般に、アルデヒドを有するアリールまたはヘテロアリール置換インドールエステル３２は、スキーム５Ｂで示され記載された通りに生成される。前記エステル３２は、１から５０当量のアミン、ＮＨＲｂＲｃにより、適切な溶媒中、約０から８０℃で約１から７２時間、約１から１０当量の適切な水素化ホウ素還元剤の存在下で還元的にアミノ化される。別法として、適切な水素化ホウ素還元剤は、約０．０５から１当量の適切なパラジウム触媒および約１から１０気圧の水素で置き換えることができる。適切な溶媒としては、これらだけに限るものではないが、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸テトラメチル、エーテル、ジクロロエタンまたは酢酸エチルがある。適切な水素化ホウ素還元試薬としては、これらだけに限るものではないが、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムがある。適切なパラジウム触媒としては、これらだけに限るものではないが、炭素上パラジウム、アルミナ上パラジウム、炭酸バリウム上パラジウムまたは酸化パラジウムがある。エステル３３からヒドロキサム酸へのそれに続く変換はスキーム１から５に記載の手段のいずれかによって達成される。
【０２７１】
インドリル環の２，３位のＷ、ＮＨおよびＷ１によって表される窒素複素環に縮合したインドリル基の２，３二重結合は特に水素化を受け易く、これは以下のスキーム６に示す。
【化３０】
2008530136.tif 000062
【０２７２】
具体的には、スキーム６では、化合物１７〜２３のそれぞれの２，３−二重結合を適切な溶媒中、約１から２０倍の重量対体積比のトリフルオロ酢酸および約１から５当量の水素化物還元剤で水素化して、対応する２，３−ジヒドロインドール誘導体、化合物１７ａ〜２３ａを得ることができる。適切な溶媒としては、これらだけに限るものではないが、純粋なトリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどがある。適切な水素化物還元剤としては、これらだけに限るものではないが、トリエチルシラン、水素化ホウ素ナトリウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムがある。反応は約−３０から５０℃で一般に実施し、実質的に完了するまで続け、これは約０．５から７２時間で一般に起こる。
【０２７３】
製剤
薬剤として使用する場合、本発明の化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および経鼻を含む種々の経路で投与できる。これらの化合物は注射組成物および経口組成物の両方として有効である。このような組成物は医薬技術でよく知られた方法によって調製され、少なくとも１種の活性化合物を含む。
【０２７４】
本発明は、薬学的に許容できる担体と共に、活性成分として１種または複数の本発明の化合物を含有する医薬組成物も含む。本発明の組成物の作製では、活性成分は通常、賦形剤と混合され、賦形剤で希釈され、またはカプセル、サシェ、紙またはその他の容器の形態であることができる担体内に入れられている。使用した賦形剤は一般に、ヒト対象またはその他の哺乳動物への投与に適した賦形剤である。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは固体、半固体、液体物質であることができ、それは活性成分のビヒクル、担体または媒体として働く。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアゾル（固体としてまたは液体媒体内で）、例えば活性化合物を１０重量％まで含有する軟膏、軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌包装散剤の形態であることができる。
【０２７５】
製剤の調製では、活性化合物をその他の成分と合わせる前に微粉砕して適切な粒径を得ることが必要な場合がある。活性化合物が実質的に不溶性の場合、通常、２００メッシュ未満の粒径に微粉砕する。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は、微粉砕により通常調整して、製剤中に実質的に均一、例えば約４０メッシュに分布させる。あるいは、水に難溶性の化合物はその溶解性を高めるためにナノ粒子の形態で調製できる。例えば、参照によりその全体を本明細書に援用する、「Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ  ｂｙ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｆｏｒｍ」についての国際特許出願公開第ＷＯ０３／０２４４２４号を参照されたい。
【０２７６】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースがある。製剤は追加的に、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸などの保存剤；甘味剤；および香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、当技術分野で知られた手順を使用して患者に投与された後、活性成分を迅速に、持続的に、または遅延させて放出するように製剤できる。
【０２７７】
組成物は、単位剤形に製剤するのが好ましい。用語「単位剤形」は、ヒト対象およびその他の哺乳動物用の単位用量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と協働して所望の治療効果を生じると計算された所定量の活性物質を含有する。
【０２７８】
本発明の化合物は、単独でまたはその他の既知の抗腫瘍剤と組み合わせて患者に投与してもよい。単独投与の場合、約０．００５から約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００５から約１０ｍｇ／ｋｇが患者に投与される。より高用量およびより低用量を使用してもよい。投与は１日１回、または１日数回実施してよい。さらに、治療は７日毎、１４日毎、２１日毎または２８日毎に繰り返してよい。
【０２７９】
その他の抗癌剤と組み合わせて投与する場合、本発明の化合物は、本発明の化合物の１種または複数および１種または複数のその他の抗癌剤の両方を含む製剤に調製してよい。別法として、その他の抗癌剤は、本発明の化合物の前、後または同時に投与してよい独立の製剤として投与してよい。少なくとも１種の別の抗癌剤と組み合わせて投与する場合、本発明の１種または複数の化合物を約０．００５から約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５から約１０ｍｇ／ｋｇ患者に投与する。より高用量およびより低用量を使用してもよい。その他の抗癌剤の用量は当技術分野で知られている。投与は１日１回、または１日数回実施してよい。さらに、治療は７日毎、１４日毎、２１日毎または２８日毎に繰り返してよい。
【０２８０】
活性化合物は広範囲の用量で有効であり、薬学的有効量で一般に投与される。しかし、化合物の実際の投与量は、治療される状態、選択された投与経路、実際に投与された化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連の状況を考慮して医師が決定するであろうことを理解されたい。
【０２８１】
錠剤などの固体組成物の調製では、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤およびカプセルなどの均一に有効な単位剤形に容易に再分割できるように、活性成分が組成物全体にわたって均等に分散していることを意味する。したがって、この固体予備製剤は、例えば０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形に再分割される。
【０２８２】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングされているか、あるいはその他の方法で持続性作用効果をもたらす剤形を提供するように構成されていてよい。例えば、錠剤または丸剤は、外側用量成分が内側用量成分の外皮である、内側用量成分および外側用量成分を含むことができる。この２つの成分は、胃内での崩壊を阻止して内側の成分を十二指腸にそのまま送るか、放出を遅延させるように働く腸溶層によって分離できる。種々の物質をそのような腸溶層またはコーティングに使用でき、そのような物質としては、多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物がある。
【０２８３】
経口または注射による投与用に本発明の新規な組成物を混合できる液体形態としては、水溶液、適切に香味を付けたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、胡麻油、ココナッツ油または落花生油などの食用油で香味を付けたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび同様の医薬ビヒクルがある。
【０２８４】
吸入または通気用の組成物としては、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末がある。液体または固体組成物は、上記の適切な薬学的に許容できる賦形剤を含有してよい。好ましくは、組成物は、局所または全身の効果を得るために口または鼻呼吸経路で投与する。好ましい薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用して噴霧投与されてよい。噴霧投与された溶液は噴霧デバイスから直接吸い込んでよく、または噴霧デバイスをフェースマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、好ましくは経口的または経鼻的に、適切に製剤を送達するデバイスから投与してもよい。
【０２８５】
以下の製剤例は本発明の医薬組成物を例示する。
【０２８６】
製剤例１
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセルを調製する。  
成分                              量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                        ３０．０
デンプン                      ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム          ５．０
上記の成分を混合し、３４０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２８７】
製剤例２
以下の成分を使用して錠剤を調製する。  
成分                              量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                        ２５．０
セルロース、微結晶性          ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素          １０．０
ステアリン酸                      ５．０
成分をブレンドし、圧縮して、それぞれ重量２４０ｍｇの錠剤を形成する。
【０２８８】
製剤例３
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入器用製剤を調製する。  
成分                            重量％
ラクトース                        ５
活性成分                        ９５
活性混合物をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に入れる。
【０２８９】
製剤例４
活性成分３０ｍｇをそれぞれ含有する錠剤を以下の通りに調製する。  
成分                                量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                          ３０．０ｍｇ
デンプン                          ４５．０ｍｇ
微結晶性セルロース                ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                ４．０ｍｇ
（水中の１０％溶液として）
ナトリウムカルボキシメチルデンプン  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．５ｍｇ
タルク                              １．０ｍｇ
合計                            １２０ｍｇ
活性成分、デンプンおよびセルロースは、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、完全に混合した。ポリビニル−ピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。そのように生成した顆粒を５０℃から６０℃で乾燥し、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで、Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブに予め通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮して、各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０２９０】
製剤例５
各４０ｍｇの医薬品を含有するカプセルを以下の通りに作製する。  
成分                              量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                        ４０．０ｍｇ
デンプン                      １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １．０ｍｇ
合計                          １５０．０ｍｇ
活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、硬ゼラチンカプセルに１５０ｍｇの量で充填する。
【０２９１】
製剤例６
各２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下の通りに作製する。
【０２９２】
成分                              量
活性成分                        ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド      ２，０００ｍｇまで
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、必要最小限の熱を使用して予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、混合物を名目容量２．０ｇの坐剤型に注入し、冷却させる。
【０２９３】
製剤例７
用量５．０ｍＬ当たり各５０ｍｇの医薬品を含有する懸濁液を以下の通りに作製する。
【０２９４】
成分                                              量
活性成分                                        ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                                    ４．０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１％）  ５０．０ｍｇ
微結晶性セルロース（８９％）
スクロース                                        １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                              １０．０ｍｇ
香味および色                                    適量
精製水                                            ５．０ｍＬまで
医薬品、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで水中の微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの予め作製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味および色をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて所要の体積を生成する。
【０２９５】
製剤例８
成分                              量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                        １５．０ｍｇ
デンプン                      ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ３．０ｍｇ
合計                          ４２５．０ｍｇ
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、硬ゼラチンカプセルに５６０ｍｇの量で充填する。
【０２９６】
製剤例９
静脈用製剤を以下の通りに調製してよい。
【０２９７】
成分                              量
活性成分                      ２５０．０ｍｇ
等張食塩水                １，０００ｍＬ
製剤例１０
局所用製剤を以下の通りに調製してよい。
【０２９８】
成分                              量
活性成分                  １から１０ｇ
乳化ワックス                    ３０ｇ
流動パラフィン                  ２０ｇ
白色軟パラフィン              １００ｇまで
白色軟パラフィンを溶融するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ワックスを入れて、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。次いで、混合物を固体になるまで冷却する。
【０２９９】
本発明の方法で使用した別の好ましい製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物を制御された量で連続的または非連続的に注入してよい。薬剤を送達するための経皮パッチの構造および使用は当技術分野でよく知られている。例えば、参照により本明細書に援用する１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい。そのようなパッチは、薬剤の連続的、拍動性または要求に応じた送達用に構成してもよい。
【０３００】
医薬組成物を脳に導入するのが望ましい場合または必要な場合、直接または間接の配置技術を使用してもよい。直接技術は、血液脳関門を回避するために薬物送達カテーテルを宿主の脳室系に配置することを通常含む。生物学的因子を身体の特定の解剖学的領域に輸送するのに使用した１つのそのような埋込型送達システムは、参照により本明細書に援用する米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０３０１】
一般に好ましい間接技術は、親水性薬物を脂溶性薬物に変換することにより薬物潜在化を提供するように組成物を製剤することを通常含む。潜在化は、薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、サルフェートおよび第１級アミン基をブロックすることによって一般に達成して、薬物をより脂溶性にし、血液脳関門を越え易くする。あるいは、親水性薬物の送達は、血液脳関門を一時的に開くことができる高張溶液の動脈内注入により高めてもよい。
【０３０２】
以下の合成および生物学的実施例は、本発明を例示するためのものであり、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるものではない。別段の記載がない限り、温度は全て摂氏である。
【０３０３】
（実施例）
以下の実施例では、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていなければそれは一般に受け入れられた意味を有する。  
Ｂｍ＝広幅多重線
Ｂｓ＝広幅一重線
Ｂｔ＝広幅三重線
Ｂｏｃ＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重線の二重線
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ最小イーグル培地
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−［３−（ジメチルアミノプロピル］−１−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇまたはｇｍ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＯＢｔ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ％＝パーセント純度
Ｌ＝リットル
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量スペクトル
ｍ＝多重線
Ｍ＝モル
Ｍ＋１＝分子量＋１
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍＭ＝ミリモル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｎ＝規定
ｎｍ＝ナノメートル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＨ２ＯＴＨＰ＝Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン
ｍ／ｅまたはｍ／ｚ＝質量スペクトルにおける質量対電荷比
ｑ＝四重線
ｑ．ｓ．＝一定の状態を達成するのに十分な量を加えることを意味する
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ＝室温
Ｒｔ＝保持時間
ｓ＝一重線
ｓｅｃ＝秒
ｔ＝三重線
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣまたはｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
ｗ／ｖ＝重量対体積
ｖ／ｖ＝体積対体積
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル
μｍ＝ミクロン
全ての化学出発物質は商業的供給者から入手し、さらなる精製なしで使用した。
【０３０４】
フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカで実施した（６０〜１２０メッシュ）。ＰＤＡ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣを使用し、以下のカラムおよびシステムを使用して分析ＲＰＨＰＬＣを行った：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ、４．６×１５０ｍｍ、粒径５μｍ、Ｃ−１８カラム、水中のアセトニトリル：０．１％ＴＦＡ（６０：４０）を使用する定組成、流速＝０．５ｍＬ／分（システム１）；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ、４．６×２５０ｍｍ、粒径５μｍ、Ｃ−１８カラム、水中の線形勾配Ａ−アセトニトリル：Ｂ−０．１％ＴＦＡ；０．０１分  Ａ（１０％）：Ｂ（９０％）；５．００分  Ａ（１０％）：Ｂ（９０％）；１５．００分  Ａ（９０％）：Ｂ（１０％）；２０．００分  Ａ（９０％）：Ｂ（１０％）；２５．００分  Ａ（１０％）：Ｂ（９０％）；３０．００分  Ａ（１０％）：Ｂ（９０％）；３０．００分  停止；流速＝１．５ｍＬ／分（システム２）。
【化３１】
2008530136.tif 000063
【０３０５】
（実施例１）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（５−ホルミルチエン−２−イル）アクリレート
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（２．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）およびＣｏｍｂｉＰｈｏｓ−Ｐｄ６（２００ｍｇ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ２２０，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４２）の混合物を１３５から１４０℃の油浴で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＮ中で撹拌し、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、オレンジ色の固体（１．６８ｇ）が得られた、ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．５４（９Ｈ，ｓ）、６．３６（１Ｈ，ｄ）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、７．６４（１Ｈ，ｄ）、７．６８（１Ｈ，ｄ）、９．９（１Ｈ，ｓ）。
【化３２】
2008530136.tif 000064
【０３０６】
（実施例２）
（２Ｅ）−３−［５−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イルメチル）チエン−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１６０ｍｇ）のＴＨＦ溶液を実施例１（２００ｍｇ）で処理した。次いでこの溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ）で処理し、４時間撹拌した。次いで反応物を５０から６０℃の油浴で２時間加熱した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、加熱を終夜続けた。追加の１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（６０ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、加熱を８時間続けた。反応を炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−［５−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イルメチル）チエン−２−イル］アクリレート（４５ｍｇ）がオレンジ色のガラスとして得られた、ｍ／ｅ＝３９５（Ｍ＋１）。
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−［５−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イルメチル）チエン−２−イル］アクリレート（４５ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理した。２時間後、溶媒を完全に蒸発させ、残渣をエーテルで処理すると（２Ｅ）−３−［５−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イルメチル）チエン−２−イル］アクリル酸が黄褐色の固体として沈殿した、ｍ／ｅ＝３３９（Ｍ＋１）。
【０３０８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イルメチル）チエン−２−イル］アクリル酸の溶液をＨＯＢＴ（３２ｍｇ）、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（４０ｍｇ）で連続的に処理した。３時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。（２Ｅ）−３−［５−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イルメチル）チエン−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（３７ｍｇ）を黄色の油として得た、ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ＋１）。
【化３３】
2008530136.tif 000065
【０３０９】
（実施例３）
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イルメチル）チエン−２−イル］アクリルアミド
実施例２（３７ｍｇ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理した。４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とアセトニトリルの直線勾配（０から１００％アセトニトリル）を使用する分取ｈｐｌｃで精製した。純粋な試料を凍結乾燥すると、凝集した黄色の固体（２．１ｍｇ）が得られた、ｍ／ｅ＝３５４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）ｐｐｍ：３．０５（２Ｈ，ｂｓ）、３．８（２Ｈ，ｂｓ）、４．４５（２Ｈ，ｂｓ）、４．７５（２Ｈ，ｂｓ）、６．２３（１Ｈ，ｄ）、７．０１（１Ｈ，ｔ）、７．１（１Ｈ，ｔ）７．２６〜７．５（５Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｄ）、１０．７５（１Ｈ，ｂｓ）、１０．９５（１Ｈ，ｂｓ）。
【化３４】
2008530136.tif 000066
【０３１０】
（実施例４）
Ｎ−ヒドロキシ−６−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ニコチンアミド
メチル−６−クロロニコチネート（１７０ｍｇ）、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１７０ｍｇ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）およびジオキサン（６ｍＬ）の混合物を１００℃の油浴で終夜加熱した。１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１７０ｍｇ）の別のアリコートを加え、加熱を５時間続けた。反応物を冷却し、水とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルで濾過して精製すると、６−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ニコチン酸メチル（７５ｍｇ）が茶色の固体として得られた、ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋１）。
【０３１１】
６−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ニコチネート（１２ｍｇ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．２ｍＬ）で処理した。１５分後、１Ｎの水酸化ナトリウム（０．０６ｍＬ）を加え、反応物を７２時間撹拌した。反応を１Ｎの塩酸（０．０６ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ｈｐｌｃで精製し、純粋な試料を凍結乾燥すると、Ｎ−ヒドロキシ−６−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ニコチンアミド（４ｍｇ）が黄色の固体として得られた、ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）ｐｐｍ：２．８（２Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．８５（２Ｈ，ｓ）、６．９〜７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄ）、７．３９（１Ｈ，ｄ）、７．８７〜７．９１（１Ｈ，ｍ）、８．５（１Ｈ  ｍ）、１０．９（１Ｈ，ｓ）、１１．０５（１Ｈ，ｂｓ）。
【化３５】
2008530136.tif 000067
【０３１２】
（実施例５）
６−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド
メチル−６−クロロニコチネート（１７０ｍｇ）、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０５ｍｇ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）およびジオキサン（５ｍＬ）の混合物を１００℃の油浴で終夜加熱した。６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１００ｍｇ）の追加のアリコートを加え、加熱を５時間続けた。反応物を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、６−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ニコチン酸メチル（１８０ｍｇ）が白色の固体として得られた、ｍ／ｅ＝３２９（Ｍ＋１）。
【０３１３】
６−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ニコチネート（１２ｍｇ）のジオキサン（０．８ｍＬ）溶液を５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．２ｍＬ）で処理した。１０分後、反応物を１Ｎの水酸化ナトリウム（０．０６ｍＬ）で処理し、その溶液を７２時間撹拌した。反応を１Ｎの塩酸（０．０６ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ｈｐｌｃで精製し、純粋な試料を凍結乾燥すると、６−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド（７．９ｍｇ）が黄色の固体として得られた、ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）ｐｐｍ：２．８（２Ｈ，ｍ）、３．７２（６Ｈ，ｓ）３．９（２Ｈ，ｍ）、４．７（２Ｈ，ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｓ）、６．９（１Ｈ，ｄ）、７．９（１Ｈ，ｍ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）、１１（１Ｈ，ｂｓ）。
【化３６】
2008530136.tif 000068
【０３１４】
（実施例６）
メチル２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
窒素下で磁気撹拌機および還流凝縮器を備えた三口丸底フラスコに、３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル（５．００ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、無水１，２−ジメトキシエタン（２５ｍ１）、無水ギ酸メチル（５ｍｌ）および６０％ＮａＨ（１．７０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスの発生が止むまで反応混合物を５０℃で加温した後、氷／水浴中で冷却し、終夜撹拌しながら徐々に周囲温度にした。無水ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を窒素下で濾過し、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、２時間真空乾燥すると、ナトリウム３，３−ジメトキシ−２−カルボメトキシ−プロプ−１−エン−１−オキシド５ｇが白色の含水粉末として得られた。
【０３１５】
硫酸Ｓ−メチル−イソ−ウロニウム（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にナトリウム３，３−ジメトキシ−２−カルボメトキシプロプ−１−エン−１−オキシド（４．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃、窒素雰囲気下で１時間加熱した。反応混合物を室温にし、水（２５ｍＬ）を加えた。次いで、沈殿した白色の固体を濾取し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、２時間真空乾燥すると、実施例６が１．２５ｇ得られた。ＨＰＬＣ：（ＲＴ＝３．８８分間）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）ｐｐｍ：９．０３（２Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）。
【化３７】
2008530136.tif 000069
【０３１６】
（実施例７）
メチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
実施例６（３．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）冷却溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７．０１ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。６時間後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、１５分間撹拌した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の実施例７（１．６ｇ）が得られ、これを精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）ｐｐｍ：９．４４（２Ｈ，ｓ）、４．０５（３Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）。
【化３８】
2008530136.tif 000070
【０３１７】
（実施例８）
メチル２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の実施例７（０．２ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）に、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．１７５ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間還流させた。炭酸カリウムを濾過した後、溶媒を除去すると粗製のエステルが得られ、これをヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５０％）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。Ｒｆ＝０．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：８．９（ｓ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．２１〜７．１２（ｍ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＣＨ２）、３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＣＨ２）、ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋）（Ｍ，３０８．３３５，Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ２の計算値）。
【化３９】
2008530136.tif 000071
【０３１８】
（実施例９）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例８（０．０３２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（水０．５ｍＬ中１００ｍｇ）を０℃で加え、次いで４時間室温にした。溶媒を蒸発させ、水（２ｍＬ）を残渣に加え、次いでエーテル中のＨＣｌで酸性化した。得られた白色の沈殿を濾過し、１２時間真空乾燥すると、実施例９（２５ｍｇ、収率８３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．７０（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）。
【化４０】
2008530136.tif 000072
【０３１９】
（実施例１０）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の実施例７（０．２ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）に、６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリン（０．１７５ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間還流させた。炭酸カリウムを濾過した後、溶媒を除去すると粗製のエステルが得られ、これをヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５０％）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の精製エステル（０．０３２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（水０．５ｍＬ中１００ｍｇ）を０℃で加え、次いで４時間室温にした。溶媒を除去し、残渣に水（２ｍＬ）を加え、次いでエーテル中のＨＣｌで酸性化した。得られた白色の沈殿を濾過し、１２時間真空乾燥すると、実施例１０（２５ｍｇ、８３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．７０（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）。
【化４１】
2008530136.tif 000073
【０３２０】
（実施例１１）
２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の実施例７（０．２ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）に、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間還流させた。炭酸カリウムを濾過した後、溶媒を除去すると粗製のエステルが得られ、これをヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５０％）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の精製エステル（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（水０．５ｍＬ中１００ｍｇ）を０℃で加え、次いで４時間室温にした。溶媒を蒸発させ、残渣に水（２ｍＬ）を加え、次いでエーテル中のＨＣｌで酸性化した。得られた白色の沈殿を濾過し、真空下で１２時間保持すると、実施例１１（８０ｍｇ、８０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１１．００（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１）、４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【化４２】
2008530136.tif 000074
【０３２１】
（実施例１２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の実施例７（０．２ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）に、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１４９ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間還流させた。炭酸カリウムを濾過した後、溶媒を除去すると粗製のエステルが得られ、これをヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５０％）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の精製エステル（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（水０．５ｍＬ中１００ｍｇ）を０℃で加え、次いで４時間室温にした。溶媒を蒸発させ、残渣に水（２ｍＬ）を加え、次いでエーテル中のＨＣｌで酸性化した。得られた白色の沈殿を濾過し、次いで分取ＨＰＬＣで精製すると実施例１２（８０ｍｇ、８０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．６０（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
以下の具体例に特定した置換２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを使用して、実施例１２と同様に実施例１３〜１６を合成した。
【化４３】
2008530136.tif 000075
【０３２３】
（実施例１３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび実施例７から、実施例１２に記載の方法を使用して実施例１３（５５ｍｇ、収率５６％）を得た。ＨＰＬＣ：（ＲＴ＝１３．６４分間）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．７３（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｅ  ３２４＝（Ｍ＋１）。
【化４４】
2008530136.tif 000076
【０３２４】
（実施例１４）
２−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび実施例７から、実施例１２に記載の方法を使用して実施例１４（２００ｍｇ、収率９６％）を得た。ＨＰＬＣ：（Ｒｔ＝１３．８６分間）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．７５（ｓ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３４３．８（Ｍ＋１）。
【化４５】
2008530136.tif 000077
【０３２５】
（実施例１５）
２−（８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド
メチル２−（８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（実施例３３）から、実施例１２に記載の方法を使用して実施例１５（３５ｍｇ、収率４４％）を得た。ＨＰＬＣ：（ＲＴ＝１３．９７分間）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．７４（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，３Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３８９．９（Ｍ＋１）。
【化４６】
2008530136.tif 000078
【０３２６】
（実施例１６）
Ｎ−ヒドロキシ−２−［８−（トリフルオロメトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
８−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび実施例７から、実施例１２に記載の方法を使用して実施例１６（３０ｍｇ、収率４３％）を得た。ＨＰＬＣ：（ＲＴ＝１４．４４分間）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．７４（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３９４（Ｍ＋１）。
【化４７】
2008530136.tif 000079
【０３２７】
（実施例１７）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
無水トルエンおよびＭｅＯＨ（５：１ｍＬ）中のメチル２−（８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（実施例３３）（１４０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２１０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（水３ｍ１中５００ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−（８−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（３５ｍｇ、収率２５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．９０（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｂｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．１２（ｍ，８Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３８４．８（Ｍ＋１）。
【０３２８】
ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（１５ｍＬ：１０ｍＬ）中の２−（８−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１１．３１ｇ、１６２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。ナトリウムメトキシド（１０．５３ｇ、１９５．５ｍｍｏｌ）を０〜５℃、窒素雰囲気下で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、混合物をＤＣＭと水の間に分配した。次いで１Ｎの塩酸で中和し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせたＤＣＭ層を乾燥し、濃縮すると、実施例１７（１３ｍｇ、６０％）が得られた。ＨＰＬＣ（ＲＴ＝１４．７５分間）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．７５（ｓ，２Ｈ）、７．６８〜７．２８（ｍ，８Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３８５．９（Ｍ＋１）。
【０３２９】
フェニルボロン酸を適切なアリールまたはヘテロアリールボロン酸に代えて実施例１７と同様に実施例４０〜５３を調製した。
【化４８】
2008530136.tif 000080
【０３３０】
（実施例１８）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ベンズアミド
化合物１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（４００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、メチル−４−フルオロベンゾエート（３９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応完了後、それを濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、中間体エステル（５５ｍｇ、収率８％）が得られた。ＨＰＬＣ：（ＲＴ＝１７．４３分間）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８２（ｂｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．３６〜６．９３（ｍ，５Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．３７（ｔ，３Ｈ，７．２Ｈｚ）；ｍ／ｅ＝３２１（Ｍ＋１）。
【０３３１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の精製エステル（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（水０．５ｍＬ中１００ｍｇ）を０℃で加え、次いで４時間室温にした。溶媒を除去し、残渣に水（２ｍＬ）を加え、エーテル中のＨＣｌで酸性化した。得られた白色の沈殿を濾過し、真空乾燥すると、実施例１８（８０ｍｇ、８０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝３２．４，８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，４Ｈ）、４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）。
【化４９】
2008530136.tif 000081
【０３３２】
（実施例１９）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（３８７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間還流させた。炭酸カリウムを濾過した後、溶媒を除去し、得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで次の反応にそのまま使用した（３６５ｍｇ、５２％）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（水０．５ｍＬ中１００ｍｇ）を０℃で加え、次いで４時間室温にした。溶媒を蒸発させ、残渣に水（２ｍＬ）を加え、次いでエーテル中のＨＣｌで酸性化した。得られた白色の沈殿を濾過し、次いで１２時間真空乾燥すると、実施例１９（２５ｍｇ、収率２３％）が得られた、ｍ／ｅ＝３１５（Ｍ＋１）。
【化５０】
2008530136.tif 000082
【０３３３】
（実施例２０）
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−イル］アクリルアミド
実施例８（２．７ｇ、０．００８８ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ、０．０００８８ｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（２．２ｍＬ、０．００９６ｍｏｌ）を０℃で加えた。温度を徐々に室温にし、撹拌を１２時間超続けた。反応完了後、アセトニトリルを真空除去した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。粗製残渣をヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ｂ−カルボリン−９−カルボキシレート（３．１ｇ、８７％）が得られた。Ｒｆ＝０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ；８．８（ｓ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．３３〜７．２４（ｍ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．４５（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、２．０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６８（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３）。Ｍ／ｅ＝４０９（Ｍ＋１）（Ｍ，４０８．４５１，Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４の計算値）。
【０３３４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ｂ−カルボリン−９−カルボキシレート（３．０ｇ、０．００７３ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１４．７ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ、ＤＣＭ中１．５Ｎ）を−７８℃で加えた。温度を徐々に−２５℃に上昇させ、撹拌をさらに６．０時間続けた。反応完了後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を反応物に加え、放置して室温にした。次いで反応混合物をＤＣＭを使用して抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。化合物をジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物を使用する再結晶化により精製すると、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ｂ−カルボリン−９−カルボキシレート（２．１ｇ、収率７５％）が得られた。Ｒｆ＝０．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：８．３８（ｓ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．３１〜７．２２（ｍ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＯＨ）、４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ２）、４．１１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６８（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３）。Ｍ／ｅ＝３８１（Ｍ＋１）（Ｍ，３８０．４４０，Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値）。
【０３３５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ｂ−カルボリン−９−カルボキシレート（２．０ｇ、０．００５３ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（２．６８ｇ、０．００６３ｍｏｌ）を加えた。５．０時間撹拌後、水（１５ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１．０ｇ）、ＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）を加えた。２つの層を分離した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル−ヘキサンの混合物を使用して結晶化すると、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（ホルミル）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ｂ−カルボリン−９−カルボキシレート（１．４ｇ、収率７４％）が得られた。Ｒｆ＝０．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：９．８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、８．８（ｓ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．３３〜７．２４（ｍ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ２）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ２）、１．６９（ｓ，３Ｈ，３ＣＨ３）；ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋１）（Ｍ，３７８．４２５，Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値）。
【０３３６】
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（２．３９ｇ、０．００７１ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（ホルミル）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ｂ−カルボリン−９−カルボキシレート（１．３５ｇ、０．００３６ｍｏｌ）を０℃、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で加えた。１２時超撹拌後、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。化合物を、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル］ピリミジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ｂ−カルボリン−９−カルボキシレート（１．２２ｇ、収率７８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：８．８１（ｓ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，＝ＣＨ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．３２〜７．２３（ｍ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，＝ＣＨ）、５．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．１９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、２．７８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６８（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３）。Ｍ／ｅ＝４３５（Ｍ＋１）（Ｍ，４３４．４８８，Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４の計算値）。
【０３３７】
新たに乾燥させた塩酸ヒドロキシルアミン（０．１４ｇ、０．００２ｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に０℃で懸濁させた。これにトルエン中２ＭのＭｅ３Ａｌ（２．１ｍＬ、０．００４１ｍｏｌ）を０℃で加えた。透明な反応混合物の温度を徐々に室温にし、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル］ピリミジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ｂ−カルボリン−９−カルボキシレート（０．１５ｇ）を加えた。終夜撹拌後、反応物を０℃に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を加えた。形成した固体を濾過し、ｈｐｌｃで精製すると、実施例２０（５０ｍｇ、収率４３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：１０．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨまたはＯＨ）、１０．７０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨまたはＯＨ）、８．６（ｓ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、７．４１〜７．３１（ｍ，３Ｈ，２Ａｒ−Ｈおよび＝ＣＨ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，＝ＣＨ）、４．９９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。Ｍ／ｅ＝３３６（Ｍ＋１）（Ｍ，３３５．３６０，Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の計算値）。
【化５１】
2008530136.tif 000083
【０３３８】
（実施例２１）
Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル］ピリミジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ｂ−カルボリン−９−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．０００５ｍｏｌ）（実施例２０参照）の乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の１：１混合物を加え、バルーンを使用した水素雰囲気下で撹拌した。１２時間超撹拌後、反応物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、粗製残渣をヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカカラムで精製すると、メチル３−｛２−［９−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−イル｝プロパノエート（０．１６ｇ、収率６３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：８．３３（ｓ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．３１〜７．２２（ｍ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ２）、３．５７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、２．７４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．６７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６８（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３）。Ｍ／ｅ＝４３７（Ｍ＋１）（Ｍ，４３６．５０４，Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の計算値）。
【０３３９】
新たに乾燥させた塩酸ヒドロキシルアミン（０．１４ｇ、０．００２ｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に０℃で懸濁させた。これにトルエン中２ＭのＭｅ３Ａｌ（２．１ｍＬ、０．００４１ｍｏｌ）を０℃で加えた。透明な反応混合物の温度を徐々に室温にし、メチル３−｛２−［９−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−イル｝プロパノエート（０．１５ｇ）を加えた。終夜撹拌後、反応物を０℃に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム（１０ｍＬ）の飽和溶液を加えた。形成した固体を濾過し、ＨＰＬＣで精製すると、実施例２１（４０ｍｇ、収率３４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：１０．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨまたはＯＨ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨまたはＯＨ）、８．２７（ｓ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ａｒ−Ｈ）、７．０５〜６．９４（ｍ，２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ２）、４．７５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ２）、２．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ２）；ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ＋１）（Ｍ，３３７．３７６，Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の計算値）。
【化５２】
2008530136.tif 000084
【０３４０】
（実施例２２）
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）フェニル］アクリルアミド
１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（１８１ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２６６ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して粗製の化合物を得た。次いで、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、４−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ベンズアルデヒド（１２５ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）ｐｐｍ：９．９３（１Ｈ，ｂｓ）、９．７４（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．１３〜６．９７（３Ｈ，ｍ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ＝２７７（Ｍ＋１）。
【０３４１】
化合物４−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ベンズアルデヒド（１２５ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１６６ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、混合物を水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して粗製の化合物を得た。次いで、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル（２Ｅ）−３−［４−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）フェニル］アクリレート（５５ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ：（ＲＴ＝１７．１１分間）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）ｐｐｍ：７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．４９〜７．０８（６Ｈ，ｍ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、３．７９〜３．７３（５Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ｍ／ｅ＝３３３（Ｍ＋１）。
【０３４２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の精製エステル、メチル（２Ｅ）−３−［４−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）フェニル］アクリレート（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（水０．５ｍＬ中１００ｍｇ）を０℃で加え、次いで４時間室温にした。溶媒を除去し、残渣に水（２ｍＬ）を加え、次いでエーテル中のＨＣｌで酸性化した。得られた白色の沈殿を濾過し、真空乾燥すると、実施例２２（８０ｍｇ、収率８０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：７．４３〜７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．０４〜６．９１（ｍ，５Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）。
【化５３】
2008530136.tif 000085
【０３４３】
（実施例２３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛９−［２−ピロリジン−１−イルエチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
トルエン（２０ｍＬ）中の実施例８（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）に、クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）エタン（１６６ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）および粉末水酸化ナトリウム（５１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間加熱した。次いで、それを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去して得た残渣をそのまま次のヒドロキサメート反応に用いた。ＭｅＯＨ中の粗製のエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（水０．５ｍＬ中１００ｍｇ）を０℃で加え、次いで４時間室温にした。溶媒を除去し、残渣に水（２ｍＬ）を加え、次いでエーテル中のＨＣｌで酸性化した。得られた白色の沈殿を濾過し、次いでｈｐｌｃで精製すると、実施例２３（１０ｍｇ、２０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．７０（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．３０（ｍ，４Ｈ）。
【化５４】
2008530136.tif 000086
【０３４４】
（実施例２４）
Ｎ−ヒドロキシ−２−［９−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に、実施例８（ＤＭＦ５ｍＬ中２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら加えた。反応混合物を１時間撹拌後、ＤＭＦ３ｍＬ中のクロロ−２−（ピペリジン−１−イル）エタン（１４９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、水（１０ｍＬ）を加え、２ＮのＨＣｌを使用してｐＨを２に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、２−［９−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、収率７８％）が得られた、ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ＋１）。
【０３４５】
酸、２−［９−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５０％）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−［９−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（８０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．７５（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．４５（ｍ，１１Ｈ）；ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋１）。
【０３４６】
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−［９−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（７５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、エーテル（５ｍＬ）中の１８％ＨＣｌを０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物にエーテルを加え、沈殿した固体を濾過し、乾燥すると、実施例２４（１５ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）ｐｐｍ：８．８３（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５２〜２．９３（ｍ，６Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｅ＝４２１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：（ＲＴ：１２．８１分間）。
【化５５】
2008530136.tif 000087
【０３４７】
（実施例２５）
Ｎ−ヒドロキシ−２−［９−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）に、実施例８（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、ＤＭＦ１０ｍＬ中）を撹拌しながら室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、ＤＭＦ３ｍＬ中の４−（２−クロロエチル）モルホリン（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をそれに加え、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、水（１０ｍＬ）を加え、２ＮのＨＣｌを使用してｐＨを２に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシ−２−［９−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボン酸（１６０ｍｇ、収率６８％）が得られた、ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋１）。
【０３４８】
２−［９−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（４７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５０％）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−［９−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（４６ｍｇ、収率２３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．７５（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｅ＝５０６（Ｍ＋１）。
【０３４９】
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−［９−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（４６ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、エーテル（４ｍＬ）中の１８％ＨＣｌを０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。溶媒を減圧除去した。得られた粗製残渣に、エーテルを加え、沈殿した固体を濾過し、乾燥すると、実施例２５（２４ｍｇ、収率６３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）ｐｐｍ：８．８５（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：（ＲＴ：１２．９４分間）。
【化５６】
2008530136.tif 000088
【０３５０】
（実施例２６）
Ｎ−ヒドロキシ−２−［９−（フェニルスルホニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８（１５０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（８１ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２ｍｇ）を０℃で加えた。この懸濁液を１０〜１５分間、０℃で撹拌し、次いで塩化ベンゼンスルホニル（０．８６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間さらに撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５０％）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル２−［９−（フェニルスルホニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキシレート（６０ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．８（ｓ，２Ｈ）、８．１４〜７．２５（ｍ，９Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ｍ／ｅ＝４４９（Ｍ＋１）。
【０３５１】
ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（５ｍＬ、３：２）中のメチル２−［９−（フェニルスルホニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキシレート（５０ｍｇ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．４２ｇ、ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分後、ナトリウムメトキシド（４．４５ｇ、ｍｍｏｌ）を０〜５℃、窒素雰囲気下で加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、１Ｎの塩酸で中和し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で１回抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、実施例２６（２５ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．７８（ｓ，２Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．２６（ｍ，７Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ｍ／ｅ＝４４９．９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：（ＲＴ＝１５．３３分間）。
【化５７】
2008530136.tif 000089
【０３５２】
（実施例２７）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８（２００ｍｇ、ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１４５ｍｇ）を０℃で加えた。この懸濁液を１０〜１５分間、０℃で撹拌後、ヨウ化メチル（０．１１ｇ、ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５０％）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル２−（９−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１６０ｍｇ、収率７６．５％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：２．８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．６５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；４．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）；５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；７．０〜７．２（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；８．８（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３２３（Ｍ＋１）。
【０３５３】
ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（５ｍＬ、３：２）中のメチル２−（９−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１６０ｍｇ、ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１０．３ｇ、ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５分間撹拌した。ナトリウムメトキシド（５．３ｇ、ｍｍｏｌ）を０〜５℃、窒素雰囲気下で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、混合物をＤＣＭと水の間に分配し、１Ｎの塩酸で中和し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、実施例２７（６０ｍｇ、収率３７．５％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：２．８（ｔ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；４．２（ｔ，２Ｈ）；５．００（ｓ，２Ｈ）；６．９５〜７．２（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；８．７（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３２３．９（Ｍ＋１）。
【化５８】
2008530136.tif 000090
【０３５４】
（実施例２８）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−ベンジル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８（２００ｍｇ、ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（ｍＬ）撹拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１５０ｍｇ）を０℃で加えた。０℃で１５分間撹拌した後、臭化ベンジル（０．１ｍＬ，ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を放置して室温にし、さらに３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。硫酸ナトリウムを使用して有機層を乾燥した後、濃縮すると、粗生成物が得られ、次いでこれをカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル２−（９−ベンジル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２００ｍｇ、収率７７．０％）が得られた、ｍ／ｅ＝３９８．９（Ｍ＋１）。
【０３５５】
ＴＨＦおよび水（各５ｍＬ）中のメチル２−（９−ベンジル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１００ｍｇ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２３ｍｇ、ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３時間室温で撹拌し、その後１Ｎの塩酸で酸性化した。次いで酢酸エチルで抽出し、濃縮すると、２−（９−ベンジル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（８０ｍｇ、８３％収率）が得られた、ｍ／ｅ＝３８２．９（Ｍ−１）。
【０３５６】
２−（９−ベンジル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（９０ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（７４ｍｇ）を０℃で加え、反応混合物を２０分間撹拌した。ＮＨ２ＯＴＨＰ（３０ｍｇ）を加え、放置して温度を室温にした。室温で終夜撹拌後、ＤＣＭで希釈した。有機層を水で洗浄し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−［９−ベンジル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（６０ｍｇ、収率５３％）が得られた、ｍ／ｅ＝４８４（Ｍ＋１）。
【０３５７】
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−［９−ベンジル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（６０ｍｇ、ｍｍｏｌ）の溶液をエーテル（５ｍＬ）中の塩化水素と、０〜５℃で３０分間撹拌した。分離した生成物を濾過し、エーテルで洗浄すると、実施例２８（１９ｍｇ、３８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：２．８（ｔ，２Ｈ）；４．２（ｔ，２Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；５．４（ｓ，２Ｈ）；７．０〜７．６（ｍ，９Ｈ）；８．７（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝４００．０（Ｍ＋１）。
【化５９】
2008530136.tif 000091
【０３５８】
（実施例２９）
２−（９−アセチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド
ＴＨＦおよび水（１０ｍＬ、１：１）中の実施例８（５００ｍｇ、ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２０５ｍｇ、ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を４〜５時間撹拌した。完了後、反応混合物を１Ｎの塩酸を使用して酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（４００ｍｇ、収率８３％）が得られた。
【０３５９】
２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（４００ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（３９０ｍｇ、ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＮＨ２ＯＴＨＰ（１６０ｍｇ、ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後、反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を除去して得られた粗生成物をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５０％）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−［１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（２５０ｍｇ、収率４６．８％）が得られた、ｍ／ｅ＝３９４（Ｍ＋１）。
【０３６０】
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−［１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（１２０ｍｇ、ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２２ｍｇ）を０℃で加え、混合物を２０分間撹拌した。塩化アセチル（３０ｍｇ、ｍｍｏｌ）を加え、反応物を放置して室温にし、３時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を分離し、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮した。純粋なＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−［９−アセチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（８０ｍｇ、収率６０％）をカラムクロマトグラフィーで得た、ｍ／ｅ＝４３６（Ｍ＋１）。
【０３６１】
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−［９−アセチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（８０ｍｇ、ｍｍｏｌ）の溶液をエーテル（５ｍＬ）中の塩化水素中で２５〜３０分間、０℃で撹拌し、分離した固体を濾過した。生成物をエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、実施例２９（３０ｍｇ、収率４６．８％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：２．８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．３（ｔ，２Ｈ）；５．４（ｓ，２Ｈ）；７．２〜７．４（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；８．８（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３５２（Ｍ＋＋１）。
【化６０】
2008530136.tif 000092
【０３６２】
（実施例３０）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛９−［２−ピロリジン−１−イルメチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−［１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例２９の中間体を参照）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２５ｍＬ）およびピロリジン（２２ｍｇ）で処理し、終夜加熱還流させた。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させると、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−［９−［２−ピロリジン−１−イルメチル］１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（６０ｍｇ）が得られた、ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋１）。
【０３６３】
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−［９−［２−ピロリジン−１−イルメチル］１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（６０ｍｇ）の溶液をエーテル（５ｍＬ）中の塩化水素中、２５〜３０分間、０℃で撹拌し、分離した固体を濾過した。生成物をエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、実施例３０（４０ｍｇ）が得られた、ｍ／ｅ＝３９３（Ｍ＋１）。
【０３６４】
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを適切なテトラヒドロイソキノリンに代えて実施例１１と同様に実施例３１および３２を調製した。
【化６１】
2008530136.tif 000093
【０３６５】
（実施例３１）
２−（７−メトキシ−３，４，ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド
７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび実施例７から、実施例３１のトリフルオロ酢酸塩を凝集した白色の固体としてｈｐｌｃ精製後に得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，２Ｈ）、１１．１（ｂｓ，１Ｈ）；ｍ／ｅ＝３０１（Ｍ＋１）。
【化６２】
2008530136.tif 000094
【０３６６】
（実施例３２）
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリンおよび実施例７から、実施例３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：５．３４（ｓ，４Ｈ）、７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、８．６９（ｓ，２Ｈ）、８．７０（Ｓ，２Ｈ）、ｍ／ｅ＝３０７（Ｍ＋１）。
【化６３】
2008530136.tif 000095
【０３６７】
（実施例３３）
メチル２−（８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
塩酸４−ブロモフェニルヒドラジン（５．０ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ピペリジン−４−オン塩酸塩（１．３１６ｇ、８．５９８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流させた。還流を４時間維持し、次いで室温に冷却し、乾燥塩化水素ガスを１時間反応混合物に通した。次いで、混合物を再び加熱還流させ、２時間維持した。反応完了後、エタノール真空留去し、残渣を水に溶解させた。水層を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、水層のｐＨを２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で１２．０に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗製の固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄すると、８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２．２ｇ、３９．３％）がＨＰＬＣによる純度９８．８２％で得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１０．９７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋＋１）。
【０３６８】
８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２５０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、実施例７（２５８ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０４ｍｇ、１．４０ｌｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、実施例３３（８０ｍｇ、２１％）が得られた。ＨＰＬＣ：（ＲＴ＝１７．３９分間）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．８８（ｓ，２Ｈ）、７．９５（ｂｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋１）。
【０３６９】
実施例３３の作製で使用した４−ブロモフェニルヒドラジンを適切なフェニルヒドラジンに代え、実施例１２で記載した通りに得られたエステルを処理してヒドロキサム酸にすることにより、実施例１５と同様に実施例３４から３９を調製した。
【化６４】
2008530136.tif 000096
【０３７０】
（実施例３４）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−クロロ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−ブロモフェニルヒドラジンを３−クロロ−４−メチルフェニルヒドラジンに代えて実施例３４を得た。ＨＰＬＣによる純度９４．６％の白色の固体（０．１２ｇ、６０％）；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、８．７８（ｓ，２Ｈ，ピリミジン）、９．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．１（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
【化６５】
2008530136.tif 000097
【０３７１】
（実施例３５）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−ブロモフェニルヒドラジンを３−フルオロフェニルヒドラジンに代えて実施例３５を得た。ＨＰＬＣによる純度９４．９７％の固体（４０ｍｇ、７１．８％）；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；６．８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７（ｓ，２Ｈ，ピリミジン）；１１．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ＋１）。
【化６６】
2008530136.tif 000098
【０３７２】
（実施例３６）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−ブロモフェニルヒドラジンを３−メチルフェニルヒドラジンに代えて実施例３６を得た。固体；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．８１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；６．８（ｄ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３（ｄ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７（ｓ，２Ｈ，ピリミジン）；１０．７８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋１）。
【化６７】
2008530136.tif 000099
【０３７３】
（実施例３７）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−ブロモフェニルヒドラジンを４−ニトロフェニルヒドラジンに代えて実施例３７を得た。緑がかった黄色の固体（０．１ｇ、８６．０２％）；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７（ｓ，２Ｈ，ピリミジン）；ｍ／ｅ＝３５５．１（Ｍ＋１）。
【化６８】
2008530136.tif 000100
【０３７４】
（実施例３８）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
４−ブロモフェニルヒドラジンを４−イソプロピルフェニルヒドラジンに代えて実施例３８を得た。固体（０．０４５ｇ、５６．２５％）、ｍ／ｅ＝３５２（Ｍ＋１）。
【化６９】
2008530136.tif 000101
【０３７５】
（実施例３９）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
４−ブロモフェニルヒドラジンを４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルヒドラジンに代えて実施例３９を得た。固体（０．２ｇ、８６．９％）、ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ＋１）。
【０３７６】
実施例３３の作製で使用した４−ブロモフェニルヒドラジンを適切なフェニルヒドラジンに代え、実施例１２で記載した通りに得られたエステルを処理してヒドロキサム酸にすることにより、実施例１５と同様に実施例１１１および１１２を調製した。
【化７０】
2008530136.tif 000102
【０３７７】
（実施例４０）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−メトキシフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
フェニルボロン酸を４−メトキシフェニルボロン酸に代えて実施例４０を得た。ＨＰＬＣによる純度９４．４５％の白色の固体（０．０７ｇ、５３．７％）；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．０（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−）、８．７（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．１（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋１）。
【化７１】
2008530136.tif 000103
【０３７８】
（実施例４１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−メチルフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
フェニルボロン酸を４−メチルフェニルボロン酸に代えて実施例４１を得た。純度９５．４５％（ＨＰＬＣによる）の白色の固体（１７ｍｇ、３３．９％）；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．８５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７５（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）、９．０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ／ｅ＝４００．０（Ｍ＋１）。
【化７２】
2008530136.tif 000104
【０３７９】
（実施例４２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
フェニルボロン酸を３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルボロン酸に代えて実施例４２を得た。ＨＰＬＣによる純度９７．２５％の白色の固体８５ｍｇ（５６．６％）；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、２．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５〜３．７（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、４．４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．４〜７．８５（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝４８４（Ｍ＋１）。
【化７３】
2008530136.tif 000105
【０３８０】
（実施例４３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
フェニルボロン酸を３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸に代えて実施例４３を得た。ＨＰＬＣによる純度９１．０９％の白色の固体（０．０２５ｇ、４１．６６％）；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２〜７．７５（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．８８（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋１）。
【化７４】
2008530136.tif 000106
【０３８１】
（実施例４４）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−フルオロフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
フェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えて実施例４４を得た。ＨＰＬＣによる純度９４．４５％の淡黄色の固体（．０１３ｇ、２１．６％）；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．０（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７（ｓ，２Ｈ，ピリミジン）、９．０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ＋１）。
【化７５】
2008530136.tif 000107
【０３８２】
（実施例４５）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−フルオロフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
フェニルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸に代えて実施例４５を得た。ＨＰＬＣによる純度９９．２３％の淡黄色の固体（０．０１ｇ、２５％）；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．０〜７．２（ｔ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７（ｓ，２Ｈ，ピリミジン）；ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ＋１）。
【化７６】
2008530136.tif 000108
【０３８３】
（実施例４６）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−（フル−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
フェニルボロン酸をフル−２−イルボロン酸に代えて実施例４６を得た。固体（１．０８ｇ）；ＨＰＬＣ：（ＲＴ−１４．２）；ｍ／ｅ＝３７６（Ｍ＋１）。
【化７７】
2008530136.tif 000109
【０３８４】
（実施例４７）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−（ピリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
フェニルボロン酸をピリジン−３−イルボロン酸に代えて実施例４７を得た。固体（０．０１７ｇ、２３．９３％）；ＨＰＬＣ：９１．５９％（ＲＴ＝１１．３１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ：８．７２（ｓ，２Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．４１２〜７．７７（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋１）。
【化７８】
2008530136.tif 000110
【０３８５】
（実施例４８）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−ジメチルアミノフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸に代えて実施例４８を得た。白色の固体（２０ｍｇ、８３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，６Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．７０（ｍ，３Ｈ）、８．７１（ｓ，２Ｈ）、１０．９４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｅ＝４２９（Ｍ＋１）。
【化７９】
2008530136.tif 000111
【０３８６】
（実施例４９）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（メチルチオ）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
フェニルボロン酸を３−（メチルチオ）フェニルボロン酸に代えて実施例４９を得た。固体（０．０６５ｇ、８６％）；ＨＰＬＣ；９７．９７％（ＲＴ−１５．３２）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１１．０１（１Ｈ，ｓ）、８．７７（２Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．５４〜７．１５（Ａｒ，７Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．２３（２Ｈ，ｍ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、２．８８（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ＝４３２（Ｍ＋１）。
【化８０】
2008530136.tif 000112
【０３８７】
（実施例５０）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−（Ｎ−アセトアミド）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
フェニルボロン酸を４−（Ｎ−アセトアミド）フェニルボロン酸に代えて実施例５０を得た。固体（０．０３０ｇ、３５．２％）；ＨＰＬＣ：８８．２８％（ＲＴ−１２．７５）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１０．９７（１Ｈ，ｓ）、９．９６（１Ｈ，ｓ）、８．７２（２Ｈ，ｓ）、７．７３〜７．３３（Ａｒ，７Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋１）。
【化８１】
2008530136.tif 000113
【０３８８】
（実施例５１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−（ピリミジン−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
フェニルボロン酸をピリミジン−５−イルボロン酸に代えて実施例５１を得た。固体（０．０２５ｇ、３５．６１％）；ＨＰＬＣ：９４．４１２８％（ＲＴ−１１．９８）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ：９．２０（１Ｈ，ｓ）、９．１５（２Ｈ，ｓ）、８．８１（２Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．１４（２Ｈ，ｄ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ＝３８８（Ｍ＋１）。
【化８２】
2008530136.tif 000114
【０３８９】
（実施例５２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［フル−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
フェニルボロン酸をフル−３−イルボロン酸に代えて実施例５２を得た。固体；（０．１１６ｇ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１０．９３（１Ｈ，ｓ）、８．７５（２Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．６０（２Ｈ，ｄ）、７．２８（２Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ＝３７６（Ｍ＋１）。
【化８３】
2008530136.tif 000115
【０３９０】
（実施例５３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
フェニルボロン酸を１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸に代えて実施例５３を得た。固体（０．０１５ｇ、３５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．８９（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｍ，２Ｈ）、６．１（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：３７５（Ｍ＋１）。
【０３９１】
実施例３３の作製で使用した４−ブロモフェニルヒドラジンを適切なフェニルヒドラジンに代え、得られたエステルを処理して実施例１２で記載のヒドロキサム酸にすることにより、実施例１５と同様に実施例５４から５７を調製した。
【化８４】
2008530136.tif 000116
【０３９２】
（実施例５４）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−クロロ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−ブロモフェニルヒドラジンを３−クロロ−４−メチルフェニルヒドラジンに代えて実施例５４、実施例３４の異性体も得た。白色の固体（０．０３ｇ、６０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋１）。
【化８５】
2008530136.tif 000117
【０３９３】
（実施例５５）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−トリフルオロメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−ブロモフェニルヒドラジンを４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンに代えて実施例５５を得た。固体（０．０７ｇ、７０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．８９（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３７８（Ｍ＋１）。
【化８６】
2008530136.tif 000118
【０３９４】
（実施例５６）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（７，８−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−ブロモフェニルヒドラジンを３，４−ジメチルフェニルヒドラジンに代えて実施例５６を得た。固体（０．０７１ｇ）、ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ＋１）。
【化８７】
2008530136.tif 000119
【０３９５】
（実施例５７）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
反応順序中の４−ブロモフェニルヒドラジンを４−メトキシフェニルヒドラジンに代えて実施例５７を得た。白色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、８．６５（ｍ，１）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、８．７０（Ｓ，２Ｈ）、１０．２３（ｓ，２Ｈ）、１０．７４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｅ＝３４０（Ｍ＋１）。
【化８８】
2008530136.tif 000120
【０３９６】
（実施例５８）
Ｎ−ヒドロキシ−２−［９−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下でＮａＨ（０．０２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。その反応混合物にＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル）−２−ブロモエタノール（０．０７７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除き、反応物を３時間撹拌した。反応の進行をｔｌｃでモニターした。反応が完了したら、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去すると、中間体の酸（０．０７ｇ）が得られた。
【０３９７】
その酸（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、０〜５℃でＨＯＢｔ（０１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（０．０１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、反応混合物をＤＣＭと水の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去すると、保護されたヒドロキサム酸（０．０２５ｇ）が得られた。
【０３９８】
０℃の保護されたヒドロキサム酸（．０２５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）撹拌溶液に、エーテル−ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。１５分後、反応の進行をｔｌｃでモニターし、反応が完了したら、溶媒を４０℃で減圧除去し、残渣をエーテル洗浄によって精製すると、実施例５８（０．０１１ｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ：８．７５（２Ｈ，ｓ）、７．６３〜７．０２（５Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．３１（４Ｈ，ｍ）、３．８７（４Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ＝３５４（Ｍ＋１）。
【化８９】
2008530136.tif 000121
【０３９９】
（実施例５９）
Ｎ−ヒドロキシ−２−［９−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の実施例８（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２０５ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を４〜５時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、完了後、１Ｎの塩酸を使用して反応混合物を酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、カルボン酸（４００ｍｇ、８３％）が得られた。
【０４００】
カルボン酸（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＮＨ２ＯＴＨＰ（１６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応完了後、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、保護されたヒドロキサム酸（２５０ｍｇ、４６．８％）が得られた、ｍ／ｅ＝３９４（Ｍ＋＋１）。
【０４０１】
保護されたヒドロキサム酸（２６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。３−ブロモ−Ｎ−メチルピペラジン（６００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌させた。ＤＭＦ除去後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ中の２０％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して精製することにより、純粋なアルキル化生成物（３５ｍｇ、９％）を得た（１００ｍｇ、３１％）；ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋１）。
【０４０２】
アルキル化生成物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３０％ＴＦＡ中で２５〜３０分間室温で撹拌した。溶媒を除去した後、分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥することにより、実施例５９（２０ｍｇ、８３％）が白色の固体として得られた；ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋１）。
【化９０】
2008530136.tif 000122
【０４０３】
（実施例６０）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［チエン−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例３３（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、チオフェン（０．５ｍＬ）および酢酸カリウム（０．１２６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を完全に脱気し、新たに調製したテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物の温度を８０℃に上げ、密封試験管中で１２時間撹拌を続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、溶媒を減圧蒸発させた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得た。シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、中間体エステル（０．０４８ｇ、１９．０６％）が得られた。ＨＰＬＣ：７６．７１（Ｒｔ  １６．３５分間）。
【０４０４】
中間体エステル（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール：ＤＣＭ（５：２ｍＬ）０℃溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物にＮａＯＨ（０．０４０ｇ）の水（０．２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応が完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１Ｎの塩酸を使用して７．５に調整し、得られた固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄した。真空乾燥すると、実施例６０（０．００８ｇ、２０％）が得られた。ＨＰＬＣ：８５．６７％（Ｒｔ−１３．０９）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１０．９０（１Ｈ，ｓ）、８．７１（２Ｈ，ｓ）、６．９５（２Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．０２（Ａｒ，６Ｈ，ｍ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８６（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋１）。
【０４０５】
６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリンを適切な２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリンに代えて実施例１０と同様に実施例６１〜６５を調製した。
【化９１】
2008530136.tif 000123
【０４０６】
（実施例６１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリンを８−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリンに代えて実施例６１を得た。固体（０．００８ｇ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ：８．７３（２Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｄ）、６．８６（２Ｈ，ｍ）、４．９０（２Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｍ）２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋１）。
【化９２】
2008530136.tif 000124
【０４０７】
（実施例６２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリンを７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリンに代えて実施例６２を得た。固体（０．０２７ｇ、６７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．８９（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ＋１）。
【化９３】
2008530136.tif 000125
【０４０８】
（実施例６３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリンを６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリンに代えて実施例６３を得た。固体（２５ｍｇ）；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．８９（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．８２（ｓ，２Ｈ，ピリミジン環−Ｈ）；ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ＋１）。
【化９４】
2008530136.tif 000126
【０４０９】
（実施例６４）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−ベンジルオキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリンを６−ベンジルオキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリンに代えて実施例６４を得た。固体（０．０７５ｇ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ：８．８２（２Ｈ，ｓ）、７．３５〜６．９０（Ａｒ，８Ｈ，ｍ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋１）。
【化９５】
2008530136.tif 000127
【０４１０】
（実施例６５）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリンを７−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ｂ−カルボリンに代えて実施例６５を得た。固体（０．０２ｇ、２２．１３％）；ＨＰＬＣ：８０．０３％（Ｒｔ−１４．１１）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ：８．７３（２Ｈ，ｓ）、６．８２〜７．３８（Ａｒ−３Ｈ，ｍ）、５．２（２Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｔ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋１）。
【化９６】
2008530136.tif 000128
【０４１１】
（実施例６６）
メチル２−（６−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（０．５４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌水（５ｍＬ）溶液に、グリオキサル酸（２２８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。水酸化カリウム溶液（５ｍＬ中１４０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、得られた固体物質を濾過した。湿ったケーキを水（５ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、混合物を６０〜７０℃に０．５時間加熱した。追加の濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、熱プレート上で加熱することにより溶媒を蒸発させた。乾燥固体を水（１０ｍＬ）に懸濁し、４５〜５５℃に加熱し、ｐＨを２０％ＫＯＨ溶液で１２に調整した。得られた固体生成物を濾過し、乾燥すると、テトラヒドロカルボリン（２００ｍｇ、３７％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．９９（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０４１２】
テトラヒドロカルボリン（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、実施例７（０．２２６ｇ、１．０４６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０〜９０℃に２〜３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣで追跡し、完了後、ＤＭＦを真空留去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水の間に分配し、２つの層を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、両方の有機層を合わせた。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄することによって残渣を精製すると、実施例６６（１００ｍｇ、３８．５％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【化９７】
2008530136.tif 000129
【０４１３】
（実施例６７）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−メチル−１，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例６６（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ撹拌溶液に、ＴＦＡ（８．８８ｇ、７７．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。トリエチルシラン（４．３６８ｇ、３７．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応塊の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の飽和溶液、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、還元されたテトラヒドロカルボリン（５５ｍｇ、３６％）が得られた；ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ＋１）。
【０４１４】
メタノール（３ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の還元されたテトラヒドロカルボリン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水０．２５ｍＬ中の５０％塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｇ  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を放置して室温にし、室温で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸で中和した（ｐＨ６．５〜７．０）。分離した白色の固体を濾過し、乾燥すると、ＨＰＬＣ純度９８．５％の実施例６７（３２ｍｇ、６３．８％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．４５〜４．０（ｍ，６Ｈ）、５．４（ｓ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ，ピリミジン）、９．０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ＋１）。
【化９８】
2008530136.tif 000130
【０４１５】
（実施例６８）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
メタノール（５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例６６（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（１．５ｍＬ）および水０．５ｍＬ中の水酸化ナトリウム溶液（６０ｍｇ  １．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を放置して室温にし、室温で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸で中和した（ｐＨ６．５〜７．０）。分離した白色の固体を濾過し、乾燥すると、ＨＰＬＣ純度９６．９１％の実施例６８（５０ｍｇ、７１．４％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．７８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７５（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）、１０．７８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋１）。
【化９９】
2008530136.tif 000131
【０４１６】
（実施例６９）
メチル２−（６−ブロモ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のメタノール：トルエン（１：１、２０ｍＬ）撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（２００ｍｇ、２０％）を加えた。反応塊を２４時間還流させた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、反応塊を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルで洗浄した。水層を２０％ＫＯＨ溶液でｐＨ＝１２に調整した。沈殿した固体を酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、濃縮すると、テトラヒドロカルボリン（３５０ｍｇ、３８．３９％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１０．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋１）。
【０４１７】
テトラヒドロカルボリン（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、実施例７（４５３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５８０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０〜９０℃に２〜３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣで追跡し、完了後、ＤＭＦを真空留去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水の間に分配し、２つの層を分離した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、両方の有機層を合わせた。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄することによって精製すると、実施例６９（２５０ｍｇ、４６．３１％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．８２（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）、１１．２（ｓ，１Ｈ  Ｎ−Ｈ）；ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋１）。
【化１００】
2008530136.tif 000132
【０４１８】
（実施例７０）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例６９（４２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（３２０ｍｇ、２．１７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１：１、２０ｍＬ）撹拌溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９００ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５〜６時間加熱還流させた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、反応物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、２つの層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、カップリング生成物（２００ｍｇ、４４．６４％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．４２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５〜７．８（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２１（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ）、８．９（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；ｍ／ｅ＝４１３（Ｍ＋１）。
【０４１９】
カップリング生成物（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、モルホリン（４２３ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を同じ温度で終夜撹拌した。完了後、反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、還元的アルキル化生成物（１６０ｍｇ、６８．３７％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５８（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７５（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２〜７．５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ  ２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．９５（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ  ４８４（Ｍ＋１）。
【０４２０】
メタノール（８ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中の還元的アルキル化生成物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（５ｍＬ、３５．９７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム溶液（１２０ｍｇ  水０．５ｍＬ中３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を放置して室温にし、室温で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸で中和した（ｐＨ６．５〜７．０）。分離した白色の生成物を濾過し、乾燥すると、実施例７０（１００ｍｇ、８８．９５％）がＨＰＬＣによる純度９４．５％で得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６（ｔ，４Ｈ，ＣＨ２）、２．９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７５（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、４．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３２〜７．６５（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７８（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝４８５（Ｍ＋１）。
【化１０１】
2008530136.tif 000133
【０４２１】
（実施例７１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
還元的アルキル化反応のモルホリンを１−メチルピペラジンに代えて実施例７０と同様に実施例７１を調製した。ＨＰＬＣによる純度９８．２％の白色の固体（０．０５ｇ、５０％）。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ２）、２．９５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．３６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２〜７．８（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．８（ｓ，２Ｈ，ピリミジン）；ｍ／ｅ＝４９７．８（Ｍ＋１）。
【化１０２】
2008530136.tif 000134
【０４２２】
（実施例７２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例６９とのパラジウム触媒カップリング反応での３−ホルミルフェニルボロン酸を４−ホルミルフェニルボロン酸に代えて実施例７１と同様に実施例７２を調製した。ＨＰＬＣによる純度９６．５％の白色の固体（０．１１０ｇ、７３％）。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．６（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ２）、２．９７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．３５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３２〜７．８（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７８（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋１）。
【化１０３】
2008530136.tif 000135
【０４２３】
（実施例７３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ｂ−カルボリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例６９とのパラジウム触媒カップリング反応での３−ホルミルフェニルボロン酸を２−ホルミルフェニルボロン酸に代えて実施例７１と同様に実施例７３を調製した。ＨＰＬＣによる純度９６．１％の白色の固体（９２ｍｇ、４５％）。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．４５（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ２）２．９２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．３８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２５〜７．６５（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７８（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋１）。
【化１０４】
2008530136.tif 000136
【０４２４】
（実施例７４）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび実施例７から、実施例１２に記載の方法を使用してメチル−２−（８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。メチル−２−（８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２２ｍｇ）を０℃で加え、混合物を２０分間撹拌した。塩化アセチル（３０ｍｇ）を加え、反応物を放置して室温にし、さらに３時間撹拌させた。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、水および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。溶媒を乾燥し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−（５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートが得られた。
【０４２５】
塩酸ヒドロキシルアミン（０．０４３ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）冷却溶液に、トリメチルアルミニウム（０．１３５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に１時間加温し、メチル−２−（５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をそれに加え、さらに４時間撹拌した。反応混合物を６ＮのＨＣｌでクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、実施例７４（０．０２０ｇ、４０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ＋１）。
【化１０５】
2008530136.tif 000137
【０４２６】
（実施例７５）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
メチル２−（８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートを実施例７および８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールから実施例１２に記載の方法を使用して得た。メチル２−（８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍｌ、１２９．８１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次いでトリエチルシラン（２．５ｍｌ、６２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル２−（８−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（６９ｍｇ、２７．５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．２３（ｍ，１Ｈ）、６．８０（２Ｈ，ｍ）、８．９１（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ＋１）。
【０４２７】
メチル２−（８−メチル−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６ｍＬ、２：１）冷却（０℃）溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間室温で撹拌し、次いで減圧濃縮して粗製残渣を得た。残渣を２ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、乾燥すると、純粋な実施例７５（０．０１５ｇ、３０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，４Ｈ）、６．２３（ｍ，１Ｈ）、６．８０（２Ｈ，ｍ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ＋１）。
【化１０６】
2008530136.tif 000138
【０４２８】
（実施例７６）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、４−ピペリドンＨＣｌ（１．１１ｇ、ｌｌ．３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．２９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の温度を８０℃に上げ、撹拌を１時間続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、混合物をｒｔに冷却し、濃硫酸３ｍＬを加えた。反応混合物の温度を９０℃に上げ、撹拌を３時間続けた。酢酸を減圧除去し、反応混合物のｐＨを固体Ｋ２ＣＯ３で８．０に調整した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをエーテル洗浄によって精製すると、化合物ニトロテトラヒドロカルボリン（１．２ｇ）が得られた；ｍ／ｅ＝２１７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：９４．９％（Ｒｔ＝１１．６２）。
【０４２９】
ｒｔのニトロテトラヒドロカルボリン（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、実施例７（１．６４２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の温度を１００℃に上げ、撹拌を１２時間続けた。反応の進行をｔｌｃ分析でモニターし、反応が完了したら、ＤＭＦを減圧除去した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをエーテル洗浄で精製すると、メチル−２−（８−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．６ｇ、３３．３３％）が得られた。
【０４３０】
メチル−２−（８−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（０．３ｇ）を加えた。反応混合物を排気し、ｒｔ、水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、混合物を窒素雰囲気下でセライト濾過し、メタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄した。メタノールを減圧除去して粗製残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−（８−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２ｇ、４３．９％）が得られた；（Ｒｔ＝１２．４６）。
【０４３１】
メチル−２−（８−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０，０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール：ＤＣＭ（５：２ｍＬ）０℃溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物にＮａＯＨ（０．０８ｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して７．５に調整し、生成した固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、実施例７６（０．０５ｇ、５５．５％）が得られた；ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ＋１）。
【化１０７】
2008530136.tif 000139
【０４３２】
（実施例７７）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−（Ｎ−アセトアミド）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
メチル−２−（８−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（実施例７６参照）（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１３３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０５６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これを塩基性シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−（８−（Ｎ−アセトアミド）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０４０ｇ、２９．４％）が得られた（Ｒｔ＝１３．４３）。
【０４３３】
メチル−２−（８−（Ｎ−アセトアミド）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０，０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール：ＤＣＭ（５：２ｍＬ）０℃溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）を加え、混合物にＮａＯＨ（０．０３ｇ）の水（０．３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して７．５に調整し、生成した固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、実施例７７（０．０１４ｇ、２７％）が得られた。ＭＳ：３６６（Ｍ＋１）。
【化１０８】
2008530136.tif 000140
【０４３４】
（実施例７８）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−（Ｎ−メチルスルホンアミド）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
メチル−２−（８−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０９４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を１０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これを塩基性シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−（８−（Ｎ−メチルスルホンアミド）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８ｇ、６４．５％）が得られた（Ｒｔ＝１３．９５）。
【０４３５】
メチル−２−（８−（Ｎ−メチルスルホンアミド）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０，０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール：ＤＣＭ（５：２ｍＬ）０℃溶液に、５０％水酸化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、この混合物にＮａＯＨ（０．０５ｇ）の水（０．３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して７．５に調整し、生成した固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、実施例７８（０．０３ｇ、４２％）が得られた；ｍ／ｅ＝４０３（Ｍ＋１）。
【化１０９】
2008530136.tif 000141
【０４３６】
（実施例７９）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
メチル−２−｛８−［３−（メチルチオ）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（実施例４９参照）（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）０℃溶液に、３−クロロ−ペルオキシ安息香酸（０．０４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、１時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了したら、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物メチル−２−｛８−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８ｇ、７７．６％）が得られた。
【０４３７】
メチル−２−｛８−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール：ＤＣＭ（５：２ｍＬ）０℃溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．６ｍＬ）を加え、この混合物にＮａＯＨ（０．０６５ｇ）の水（０．３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して７．５に調整し、生成した固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、固体を真空乾燥すると、実施例７９（０．０４８ｇ、６０％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１１．０６（１Ｈ，ｓ）、８．７２（２Ｈ，ｓ）、７．８１〜７．４０（Ａｒ，７Ｈ，ｍ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ＋１）。
【化１１０】
2008530136.tif 000142
【０４３８】
（実施例８０）
メチル−２−｛８−［３−シアノフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート
実施例３３（１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および３−シアノフェニルボロン酸（０．７６１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１：１、３０ｍＬ）撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１４５ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を５〜６時間加熱還流させた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、反応物を室温に冷却させた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、２つの層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、実施例８０（４００ｍｇ、３７．７％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３〜８．１（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．９５（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋１）。
【化１１１】
2008530136.tif 000143
【０４３９】
（実施例８１）
メチル−２−｛８−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート
実施例８０（３２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ラネーＮｉ（４８ｍｇ）を注意深く加えた。次いで反応塊を水素雰囲気下で終夜室温に維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、反応塊をセライト床で濾過し、濾液を濃縮すると、実施例８１（３００ｍｇ、９２．８７％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．９８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．３５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３〜８．０（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．８５（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；１１．１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋１）。
【化１１２】
2008530136.tif 000144
【０４４０】
（実施例８２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（Ｎ−アセトアミドメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１４７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水酢酸（０．０２３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、５分間撹拌した。反応塊を室温で維持し、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、反応塊をＤＣＭおよび水で抽出した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［３−（Ｎ−アセトアミドメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（５０ｍｇ、４５．４５％）がＨＰＬＣ純度９８．３２％で得られた；ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋１）。
【０４４１】
メタノール（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル−２−｛８−［３−（Ｎ−アセトアミドメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）および水０．２５ｍＬ中の水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｇ  １．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を放置して室温にし、室温で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸で中和した（ｐＨ６．５〜７．０）。分離した白色の固体を濾過し、乾燥すると、実施例８２（２０ｍｇ、４０％）がＨＰＬＣによる純度９７．６４％で得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．３（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．１〜７．８（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．７９（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝４５７（Ｍ＋１）。
【化１１３】
2008530136.tif 000145
【０４４２】
（実施例８３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（Ｎ−メチルスルホンアミドメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８１（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２２１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（０．０２９ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。反応塊を室温で維持し、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、反応塊をＤＣＭおよび水で抽出した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［３−（Ｎ−メチルスルホンアミドメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（７５ｍｇ、３０．６％）がＨＰＬＣ純度（９１．８５％）で得られた；ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ＋１）。
【０４４３】
メタノール（６ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル−２−｛８−［３−（Ｎ−メチルスルホンアミドメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍＬ、１４．３８ｍｍｏｌ）および水０．５ｍＬ中の水酸化ナトリウム溶液（８０ｍｇ  ２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を放置して室温にし、室温で１時間維持した。ＴＬＣで反応の進行をモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸で中和した（ｐＨ６．５〜７．０）。分離した白色の固体を濾過し、乾燥すると、実施例８３（０．０５ｇ、７１．４％）がＨＰＬＣによる純度９５．０５％で得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２〜７．８（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７８（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋１）。
【化１１４】
2008530136.tif 000146
【０４４４】
（実施例８４）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８０（１５０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を完全に脱気し、温度を１２０℃に上げ、撹拌を４時間続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了したら、反応を冷水（５ｍｌ）でクエンチし、４ＮのＨＣｌを使用してｐＨを２に調整した。得られた沈殿物を濾過し、冷却アセトンで洗浄し、粗製残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（７５ｍｇ、収率４５．４％）が得られた；ｍ／ｅ＝４５２（Ｍ＋１）。
【０４４５】
メチル−２−｛８−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール：ＤＣＭ（５：２ｍＬ）０℃溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．２ｍＬ）を加え、混合物にＮａＯＨ（０．０５０ｇ）の水（０．３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して７．５に調整し、得られた固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、固体を真空乾燥すると、実施例８４（０．０１８ｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ：ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１１．１１（１Ｈ，ｓ）、８．７３（２Ｈ，ｓ）、８．０５〜７．４３（Ａｒ，７Ｈ，ｍ）、５．０３（２Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ＋１）。
【化１１５】
2008530136.tif 000147
【０４４６】
（実施例８５）
メチル−２−｛８−［３−アミノフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート
実施例３３（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノフェニルボロン酸（２４６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１：１、２０ｍＬ）撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５〜６時間加熱還流させた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、反応物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、２つの層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレートが得られた（１６０ｍｇ、６２．０％；ｍ／ｅ＝５００（Ｍ＋１））。
【０４４７】
メチル−２−｛８−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．２４７ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応物を室温で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、揮発物を蒸発除去した。粗生成物をヘキサンで洗浄すると、実施例８５（１２０ｍｇ、９３．７５％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３〜７．９（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．９（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）。
【化１１６】
2008530136.tif 000148
【０４４８】
（実施例８６）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−アミノフェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
メタノール（５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例８５（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（２．５ｍＬ、１７．９７ｍｍｏｌ）および水０．７ｍＬ中の水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｇ  ２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を放置して室温にし、室温で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸で中和した（ｐＨ６．５〜７．０）。分離した白色の固体を濾過し、乾燥すると、実施例８６（０．０５ｇ）がＨＰＬＣによる純度９８．６％で得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３〜７．９（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７９（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝４０１（Ｍ＋１）。
【化１１７】
2008530136.tif 000149
【０４４９】
（実施例８７）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（Ｎ−アセトアミド）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８６（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水酢酸（０．０３５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を５分間撹拌した。反応塊を室温で維持し、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、反応塊をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［３−（Ｎ−アセトアミド）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（６０ｍｇ、５４．５４％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３〜７．８（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．９（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋１）。
【０４５０】
メタノール（５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル−２−｛８−［３−（Ｎ−アセトアミド）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍＬ、１４．３８ｍｍｏｌ）および水０．５ｍＬ中の水酸化ナトリウム溶液（８０ｍｇ  ２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を放置して室温にし、室温で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸で中和した（ｐＨ６．５〜７．０）。分離した白色の固体を濾過し、乾燥すると、実施例８７（０．０５ｇ、５０％）がＨＰＬＣによる純度９５．２７％で得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２〜７．８５（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７５（ｓ，２Ｈ，ピリミジン）、９．０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＯＨ）、１１．０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋１）。
【化１１８】
2008530136.tif 000150
【０４５１】
（実施例８８）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（Ｎ−メチルスルホンアミド）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８６（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（０．０３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。反応塊を室温で維持し、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、反応塊をＤＣＭおよび水で抽出した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［３−（Ｎ−メチルスルホンアミド）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（４５ｍｇ、３７．８％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３〜７．８（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．９８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．９（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋１）。
【０４５２】
メタノール（３ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル−２−｛８−［３−（Ｎ−メチルスルホンアミド）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）および水０．２５ｍＬ中の水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｇ  １．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を放置して室温にし、室温で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸で中和した（ｐＨ６．５〜７．０）。分離した白色の生成物を濾過し、乾燥すると、実施例８８（２０ｍｇ、４４．４５％）がＨＰＬＣによる純度９５．２７％で得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．１８〜７．７５（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７８（ｓ，２Ｈ，ピリミジン）、１１．０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【化１１９】
2008530136.tif 000151
【０４５３】
（実施例８９）
メチル−２−｛８−［３−（ホルミル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート
実施例３３（０．６５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５７９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（０．５０１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を完全に脱気し、新たに調製したテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物の温度を８０℃に上げ、撹拌を１２時間続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、ＴＨＦを減圧除去した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、実施例８９（０．３５ｇ、５０．４％）が得られた；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：１０．１１（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．００〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８５〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６４、７．３８（ｍ，４Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ｍ／ｅ＝４１３（Ｍ＋１）。
【化１２０】
2008530136.tif 000152
【０４５４】
（実施例９０）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８９（０．１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、モルホリン（０．３４９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を同じ温度で終夜撹拌した。完了後、反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８ｇ、６２％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５８（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７５（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３８〜７．５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．９５（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝４８４（Ｍ＋１）。
【０４５５】
メタノール（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル−２−｛８−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（１．６ｍＬ、１１．５１ｍｍｏｌ）および水０．５ｍＬ中の水酸化ナトリウム溶液（６５ｍｇ  １．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を放置して室温にし、室温で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸で中和した（ｐＨ６．５〜７．０）。分離した白色の生成物を濾過し、乾燥すると、実施例９０（０．０５ｇ、６２．５％）がＨＰＬＣによる純度９４．５％で得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、２．９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．４６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５８（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、４．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３２〜７．６５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）、１１．０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ／ｅ＝４８５（Ｍ＋１）。
【０４５６】
反応のモルホリンを適切なアミンに代えて実施例９０と同様に実施例９１〜９７を合成した。
【化１２１】
2008530136.tif 000153
【０４５７】
（実施例９１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８９との反応でのモルホリンをピペリジンに代えて実施例９１を得た。ＨＰＬＣによる純度９５．２７％の白色の固体（０．０５ｇ、５０％）。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）１．７（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、２．６３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４〜７．８（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７９（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝４８３（Ｍ＋１）。
【化１２２】
2008530136.tif 000154
【０４５８】
（実施例９２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８９との反応でのモルホリンをジメチルアミンに代えて実施例９２を得た。ＨＰＬＣによる純度９３．９８％の白色の固体（５０ｍｇ、５０％）。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．８（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）、２．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、）、４．４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、）、７．３〜７．７５（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝４４４（Ｍ＋１）。
【化１２３】
2008530136.tif 000155
【０４５９】
（実施例９３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８９との反応でのモルホリンを４−ヒドロキシメチルピペリジンに代えて実施例９３を得た。ＨＰＬＣによる純度９７．６％の白色の固体（４０ｍｇ、４０％）。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ）、１．８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．４３（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２〜７．８（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．８（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝５１３（Ｍ＋１）。
【化１２４】
2008530136.tif 000156
【０４６０】
（実施例９４）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８９との反応でのモルホリンをチオモルホリンに代えて実施例９４を得た。ＨＰＬＣによる純度９７．２５％の白色の固体（７０ｍｇ、７０％）。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．７５（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、２．８２（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、２．９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５１６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２〜７．８（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７９（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝５０１（Ｍ＋１）。
【化１２５】
2008530136.tif 000157
【０４６１】
（実施例９５）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝−ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８９との反応でのモルホリンをＮ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミンに代えて実施例９５を得た。純度９７．６５％（ＨＰＬＣによる）の白色の固体（２７ｍｇ、６４．２％）。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．８（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、２．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、３．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２〜７．８（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．８（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝５０３（Ｍ＋１）。
【化１２６】
2008530136.tif 000158
【０４６２】
（実施例９６）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８９との反応でのモルホリンを４−メチルピペラジンに代えて実施例９６を得た。白色の固体（０．１１４ｇ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９９６（ｓ，ｌＨ）、８．７２８（ｓ，２Ｈ）、７．７５９（ｓ，１Ｈ）、７．７６５（ｄ，２Ｈ）、７．３５６（ｍ，５Ｈ）、５．０１６（ｓ，２Ｈ）、４，２５２（ｍ，２Ｈ）、２．８９１（ｍ，２Ｈ）、３．８６９（ｓ，２Ｈ）。
【化１２７】
2008530136.tif 000159
【０４６３】
（実施例９７）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８９との反応でのモルホリンをピロリジンに代えて実施例９７を得た。白色の固体（０．４６ｇ、９５．５％）。ＨＰＬＣ（Ｒｔ＝１２．７１）；ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１）。
【化１２８】
2008530136.tif 000160
【０４６４】
（実施例９８）
メチル−２−｛８−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート
実施例８９（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルピペラジン（４．５１ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５６ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を同じ温度で終夜撹拌した。完了後、反応物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、実施例９８（１．０ｇ、７０．８２％）が得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５（ｓ，９Ｈ，３×ＣＨ３）、２．４５（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．４２（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、３．６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３〜７．８（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．９（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝５８３（Ｍ＋１）。
【化１２９】
2008530136.tif 000161
【０４６５】
（実施例９９）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例９８（０．１８０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）０℃溶液に、エーテル／ＨＣｌ（１０ｍ１）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、溶媒を蒸発させ、エーテルで洗浄すると、メチル−２−｛８−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１６ｇ、７８．３６％）が得られた。
【０４６６】
メチル−２−｛８−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１６ｇ）のメタノール：ＤＣＭ（７．５：３．５）０℃溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（３．５ｍＬ）を加え、混合物にＮａＯＨ（１２５ｍｇ）の水（．７５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ分析でモニターし、反応が完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１Ｎの塩酸を使用して７．５に調整し、得られた固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空乾燥すると、実施例９９（０．１６ｇ、９９．７８％）が得られた；ｍ／ｅ＝４８４（Ｍ＋１）。
【化１３０】
2008530136.tif 000162
【０４６７】
（実施例１００）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例９８（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．９７９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応物を室温で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、揮発物を蒸発除去した。粗生成物をヘキサンで洗浄すると、メチル−２−｛８−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（８００ｍｇ、９６％）が得られた。
【０４６８】
メチル−２−｛８−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１．０１２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（０．１５５ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。反応塊を室温で維持し、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、反応塊を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（９００ｍｇ、９５．４０％）がＨＰＬＣ純度９５．４０％で得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６２（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、２．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２２（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、３．７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２〜７．８（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．９（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝５６１（Ｍ＋１）。
【０４６９】
メタノール（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）中のメチル−２−｛８−［３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．９０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（２０ｍＬ、１４３．８８ｍｍｏｌ）および水５ｍＬ中の水酸化ナトリウム溶液（８００ｍｇ  ２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を放置して室温にし、室温で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸で中和した（ｐＨ６．５〜７．０）。分離した白色の固体を濾過し、乾燥すると、実施例１００（９００ｍｇ、９３％）がＨＰＬＣ純度９６．１６％で得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６２（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、２．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２２（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、３．７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）４．４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２〜７．８（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．９（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋１）。
【化１３１】
2008530136.tif 000163
【０４７０】
（実施例１０１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
メチル−２−｛８−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１．９ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（０．３５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、５分間撹拌した。反応塊を室温で維持し、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、反応塊を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（１．４ｇ、８５．８８％）がＨＰＬＣ純度９９．２５％で得られた；ｍ／ｅ５２５（Ｍ＋＋１）。
【０４７１】
メタノール（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）中のメチル−２−｛８−［３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（１．４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（２８ｍ、２０１．４３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム溶液（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ  水１２ｍＬ中）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を放置して室温にし、室温で１時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸で中和した（ｐＨ６．５〜７．０）。分離した白色の生成物を濾過し、乾燥すると、実施例１０１（１．１ｇ、７８．５７％）がＨＰＬＣによる純度９４．９５％で得られた。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．２．５８（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、２．９７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６（ｔ，４Ｈ，２×ＣＨ２）、３．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２２〜７．８（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．７８（ｓ，２Ｈ，ピリミジン−Ｈ）；ｍ／ｅ＝５２５．８（Ｍ＋１）。
【化１３２】
2008530136.tif 000164
【０４７２】
（実施例１０２）
メチル−２−｛８−［４−（ホルミル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート
実施例３３（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）０℃溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．０７ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１５８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を完全に脱気し、新たに調製したテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１１９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物の温度を８０℃に上げ、撹拌を１２時間続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、ＴＨＦを減圧除去した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、実施例１０２（１．０、６２．６％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：１０．１１（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．００〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８５〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ｍ／ｅ＝４１３（Ｍ＋１）。
【化１３３】
2008530136.tif 000165
【０４７３】
（実施例１０３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１０２（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）０℃溶液にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．０２８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物にピロリジン（０．８６１ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（２ｇ、９５％）が得られた。
【０４７４】
メチル−２−｛８−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（１．２３ｇ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３０：１２ｍＬ）０℃溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２４ｍＬ）を加え、混合物にＮａＯＨ（９６０ｍｇ）の水（７ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して７．５に調整し、得られた固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、実施例１０３（１．２４ｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ：８．７４（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，４Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ＋１）。
【０４７５】
実施例３３との反応でのピロリジンを適切なアミンに代えて実施例１０３と同様に実施例１０４から１０６を調製した。
【化１３４】
2008530136.tif 000166
【０４７６】
（実施例１０４）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例３３との反応でのピロリジンをモルホリンに代えて実施例１０４を得た。固体（０．０２３ｇ、１５．２６％）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ：８．７４（２Ｈ，ｓ）、７．６７〜７．３７（８Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｍ）、３．７６（４Ｈ，ｍ）、２．５６（４Ｈ，ｍ）、３．５９（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ＝４８５（Ｍ＋１）。
【化１３５】
2008530136.tif 000167
【０４７７】
（実施例１０５）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例３３との反応でのピロリジンをチオモルホリンに代えて実施例１０５を得た。固体（０．０３５ｇ、４９．９１％）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ：８．７４（ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，４Ｈ）、７．３７（ｄ，４Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｅ＝５００（Ｍ＋１）。
【化１３６】
2008530136.tif 000168
【０４７８】
（実施例１０６）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例３３との反応でのピロリジンをＮ−メチルピペラジンに代えて実施例１０６を得た。固体（０．００５ｇ）；ＨＰＬＣ（Ｒｔ−１１．７７分間）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（２００ＭＨｚ）δ：１０．９９（１Ｈ，ｓ）、８．７２（２Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．６７（２Ｈ，ｄ）、７．３５（５Ｈ，ｍ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｓ）、２．４９（８Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋１）。
【化１３７】
2008530136.tif 000169
【０４７９】
（実施例１０７）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１０２（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＮａＢＨ４（０．０６９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物の温度を室温に上げ、撹拌を３時間続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了したら、混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをシリカゲルを使用するクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０５０ｇ、３３．２％）が得られた。
【０４８０】
メチル−２−｛８−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０５０ｇ）のメタノール：ＤＣＭ（５：２ｍＬ）０℃溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物にＮａＯＨ（０．０４ｇ）の水（０．２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターし、完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して７．５に調整し、得られた固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、実施例１０７（０．０２２ｇ、４４％）が得られた。ＨＰＬＣ（Ｒｔ−１２．８４）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１０．９８（２Ｈ，ｓ）、８．８０（２Ｈ，ｓ）、７．７６〜７．３５（Ａｒ，７Ｈ，ｍ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋１）。
【化１３８】
2008530136.tif 000170
【０４８１】
（実施例１０８）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例３３（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６８９ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２−フランボロン酸（０．１８０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を完全に脱気し、新たに調製したテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物の温度を８０℃に上げ、撹拌を１２時間続けた。反応の進行をＴＬＣ分析でモニターし、反応が完了したら、ＴＨＦを減圧除去した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［５−（ホルミル）−２−フリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１２ｇ、４６．２％）が得られた。
【０４８２】
メチル−２−｛８−［５−（ホルミル）−２−フリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）０℃溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１２６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物にＮ−メチルピペラジン（０．１４９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ、６９．４％）が得られた。
【０４８３】
メチル−２−｛８−［５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ）のメタノール：ＤＣＭ（５：２ｍＬ）０℃溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物にＮａＯＨ（０．８ｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して７．５に調整し、得られた固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、実施例１０８（０．０８、６４．８７％）が得られた。ＨＰＬＣ：（Ｒｔ＝１１．５８）；ｍ／ｅ＝４８８（Ｍ＋１）。
【化１３９】
2008530136.tif 000171
【０４８４】
（実施例１０９）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［５−（モルホリン−４−イル）メチル−２−フリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
反応順序のＮ−メチルピペラジンをモルホリンに代えて実施例１０８と同様に実施例１０９を調製した。固体（０．０７５ｇ、４８．８９％）；ＨＰＬＣ：（Ｒｔ＝１２．０１分間）；ｍ／ｅ＝４７５（Ｍ＋１）。
【化１４０】
2008530136.tif 000172
【０４８５】
（実施例１１０）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−チエン−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例３３（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３５４ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２−チオフェンボロン酸（０．５０３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を完全に脱気し、新たに調製したテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４４６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物の温度を８０℃に上げ、撹拌を１２時間続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、ＴＨＦを減圧除去した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［５−（ホルミル）−チエン−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ）が得られた。
【０４８６】
メチル−２−｛８−［５−（ホルミル）−チエン−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）０℃溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１１４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物にＮ−メチルピペラジン（０．１０７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛８−［５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−チエン−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８ｇ）が得られた。
【０４８７】
メチル−２−｛８−［５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−チエン−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のメタノール：ＤＣＭ（５：２ｍＬ）０℃溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．５ｍＬ）を加え、混合物にＮａＯＨ（０．０６０ｇ）の水（０．３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、溶媒を減圧除去した。１ＮのＨＣｌを使用して混合物のｐＨを７．５に調整し、得られた固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、固体を真空乾燥すると、実施例１１０（０．０４０ｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１１．０１（１Ｈ，ｓ）、８．７０（２Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、６．８９（１Ｈ，ｓ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．６３（２Ｈ，ｓ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．４９〜２．３２（８Ｈ，ｍ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋１）。
【化１４１】
2008530136.tif 000173
【０４８８】
（実施例１１１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
反応順序の４−ブロモフェニルヒドラジンを４−フルオロフェニルヒドラジンに代えて実施例１１１を得た。固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：２．８２（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、８．７０（ｓ，２Ｈ）、１１．０２（ｓ，１Ｈ）、１１．０８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ＋１）。
【化１４２】
2008530136.tif 000174
【０４８９】
（実施例１１２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
反応順序の４−ブロモフェニルヒドラジンを３−ブロモフェニルヒドラジンに代えて実施例１１２を得た。白色の固体（１２ｍｇ）；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７３（２Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ｍ／ｅ＝３８７．８（Ｍ＋１）。
【化１４３】
2008530136.tif 000175
【０４９０】
（実施例１１３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
無水エタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルヒドラジン（８２０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１ｇ）および酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を１時間還流させた。溶媒を除去した後、得られた残渣をそのまま次のステップに使用した。
【０４９１】
前の反応からの粗生成物をギ酸（５０ｍＬ）に溶解させ、１００℃で１時間加熱した。その後それを水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって塩基性にし、次いでＤＣＭで抽出した。得られた粗製の９−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールをそのまま次のステップに使用した。
【０４９２】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の実施例７（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に、粗製の９−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流させた。溶媒を除去して得られた粗生成物をヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、次いでヘキサンおよびＤＣＭ（１：１）から再結晶して、純粋なメチル−２−（９−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２００ｍｇ、１３．３％）を得た；ｍ／ｅ＝３５３（Ｍ＋１）。
【０４９３】
メタノール（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル−２−（９−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸で酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過し、水（３０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥すると、実施例１１３（１８０ｍｇ、９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９１〜３．０１（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｍ，４Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）、１１．０３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｅ＝３５４（Ｍ＋１）。
【化１４４】
2008530136.tif 000176
【０４９４】
（実施例１１４）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
反応順序の４−メトキシフェニルヒドラジンをフェニルヒドラジンに代えて実施例１１３と同様に実施例１１４を調製した。固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：２．９４〜３．０５（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．９８（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７４（ｓ，１Ｈ）、１１．０３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｅ＝３２２（Ｍ＋１）。
【化１４５】
2008530136.tif 000177
【０４９５】
（実施例１１５）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−フルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
反応順序の４−メトキシフェニルヒドラジンを４−フルオロフェニルヒドラジンに代えて実施例１１３と同様に実施例１１５を調製した。固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：２．９０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，４Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、８．６９（ｓ，２Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．８６（ｓ，１Ｈ）、１１．０３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｅ＝３４０（Ｍ＋１）。
【化１４６】
2008530136.tif 000178
【０４９６】
（実施例１１６）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１１３でメチル−２−（９−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートを作製するのに使用した反応順序の４−メトキシフェニルヒドラジンを４−ブロモフェニルヒドラジンに代えて、メチル−２−（９−ブロモ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。メチル−２−（９−ブロモ−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．３３ｇ、３７．９０ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（１．４１ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を完全に脱気し、新たに調製したテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物の温度を８０℃に上げ、撹拌を１２時間続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、ＴＨＦを減圧除去した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−（９−［３−（ホルミル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．９ｇ、４４．７％）が得られた。
【０４９７】
メチル−２−（９−［３−（ホルミル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）０℃溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１４９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物にモルホリン（０．１５３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−（９−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２ｇ）が得られた。
【０４９８】
メチル−２−（９−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２ｇ）のメタノール：ＤＣＭ（１０ｍｌ：４ｍ１）０℃溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（４ｍＬ）を加え、混合物にＮａＯＨ（０．１２ｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ分析でモニターし、反応が完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して７．５に調整し、得られた固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、実施例１１６が得られた；ＨＰＬＣ：（Ｒｔ＝１２．３９）；ｍ／ｅ＝４９９（Ｍ＋１）。
【化１４７】
2008530136.tif 000179
【０４９９】
（実施例１１７）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（９−［３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
反応順序のモルホリンをＮ−メチルピペラジンに代えて実施例１１６と同様に実施例１１７を合成した。固体、ＨＰＬＣ：（Ｒｔ＝１１．８１分間）；ｍ／ｅ＝５１２（Ｍ＋１）。
【化１４８】
2008530136.tif 000180
【０５００】
（実施例１１８）
２−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド
Ｗｏｌｆ，Ｇ．；およびＺｙｍａｌｋｏｗｓｋｉ、Ｆ．；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９７６（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ  Ｇｅｒ．）、３０９、２７９〜２８８で記載の通りに１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを調製した。ベンゾチオフェン（５．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４．４ｍＬ）および濃ＨＣｌ（４．４ｍＬ）の混合物に塩酸を反応温度が６５℃に上がるまで激しくバブリングした。このとき、ＨＣｌガスの流れは遅い流れになっており、それを１．５時間維持した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、３−（クロロメチル）−１−ベンゾチオフェン（４．５ｇ、６７％）が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．９０（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０５０１】
ＮａＣＮ（１．４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−１−ベンゾチオフェン（４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水でクエンチし、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、１−ベンゾチエン−３−イルアセトニトリル（２．５ｇ、６５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６９（ｓ，２Ｈ）、７．２５〜７．９１（ｍ，５Ｈ）。
【０５０２】
水素化リチウムアルミニウム（０．６ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）スラリーに、Ｎ２下で、塩化アルミニウム（２．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の乾燥エーテルスラリーを加えた。５分間後、１−ベンゾチエン−３−イルアセトニトリル（２．５、１４．４ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）溶液を徐々に１０分間かけて加えた。添加が完了したら、得られた反応混合物を１８時間還流させ、冷却し、６ＮのＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、シロップが得られた。シロップをメタノール性ＨＣｌ（１．５ｇ、５０％）溶液で処理することにより、２−（１−ベンゾチエン−３−イル）エタンアミン塩酸塩が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｓ，２Ｈ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０５０３】
２−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）エチルアミン塩酸塩（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．１２５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）混合物を２４時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（１６０ｍｇ、３５％）が得られた；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０４】
１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１６０ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、実施例７（０．２８０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８ｇ、５０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，２Ｈ）。
【０５０５】
メチル−２−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール：ＤＣＭ（６ｍＬ、２：１）冷却（０℃）溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（２ｍＬ）および水０．５ｍＬに溶解させたＮａＯＨ（０．０８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間室温で撹拌し、反応混合物を減圧濃縮すると、粗製残渣が得られた。残渣を２ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、乾燥すると、純粋な実施例１１８（０．０３０ｇ、３８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．９７（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３２７（Ｍ＋１）。
【化１４９】
2008530136.tif 000181
【０５０６】
（実施例１１９）
２−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド
Ｊａｅｎ，Ｊ．およびＷｉｓｅ，Ｌ．Ｄ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７、１３１７〜１３１９で記載の方法により１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジンを調製した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に削り屑状マグネシウム（０．８５、３５．４１ｍｍｏｌ）、少量のヨウ素を含有する反応混合物に、Ｎ２雰囲気下で、２−ブロモアニソール（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物を加えた。マグネシウム全てが消費されたら、１−ベンジル−４−ピペリドン（５．０ｇ、２８．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、溶液を２０分間還流させ、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、混合物のｐＨが１〜２になるまで１０％ＨＣｌを滴下した。ｐＨを２ＮのＮａＯＨで調整して１０にし、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（４．５ｇ、９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．８０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝２９７。
【０５０７】
１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（４．５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を無水硫酸水素カリウム（８．０ｇ、５８．５６ｍｍｏｌ）と混合し、真空下１０ｍｍＨｇで０．５時間、１６０℃に加熱した。フラスコを冷却し、内容物を水に溶解させ、溶液を炭酸ナトリウムで飽和させ、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．０ｇ、４５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５５１〜２．５７３（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．１９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．７６〜５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８３〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．４１（ｍ，７Ｈ）；ｍ／ｅ＝２７９（Ｍ＋）。
【０５０８】
水素化ホウ素ナトリウム（０．５９０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を一度に、１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の無水ジグリム（７ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、三フッ化ホウ素エーテレート（２．０ｇ  １４．２ｍｍｏｌ）のジグリム（２ｍＬ）溶液をＮ２下で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水（０．８ｍＬ）を反応混合物に徐々に加え、次に６ＮのＮａＯＨ（１．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃にさらに４５分間加熱し、次いで３０％Ｈ２Ｏ２（１．７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに４５分間撹拌し、濃ＨＣｌ（１．７ｍＬ）を加え、溶媒を真空蒸発させた。水（７ｍＬ）を残渣に加え、溶媒を再び蒸発させた。残渣を飽和水酸化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（１．０ｇ、５０％）が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７９〜２．１８（ｍ，５Ｈ）、２．９１〜３．０４５（ｍ，２Ｈ）、３．１８４〜３．２５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１５（ｓ，２Ｈ）、３．８２７（ｓ，３Ｈ）、３．７８５〜３．９４９（ｍ，１Ｈ）、６．８９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８８〜７．４１６（ｍ，７Ｈ）；ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ＋１）。
【０５０９】
塩化オキサリル（０．８３９ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液に、ジメチルスルホキシド（１．０５ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１０分間、−７８℃で撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オール（１．０ｇ、３．３６７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２０分間、−７８℃で続けた。トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間、−７８℃で撹拌し、室温に加温し、水で希釈した。有機層を２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オン（０．７ｇ、７０％）が得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７２（ｍ，２Ｈ）２．９１〜３．０４５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、６．８７〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．４５（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｅ＝２９５（Ｍ＋１）。
【０５１０】
前のステップで得られた粗製の１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−３−オン（０．７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を氷酢酸４ｍＬに溶解させた。この溶液に４８％臭化水素酸（４ｍＬ）を加え、混合物をＮ２下で４時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を氷冷酢酸エチル（５０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注いだ。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、３３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７０〜２．７６（ｍ，２Ｈ）２．８５〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、７．１８〜７．４５（ｍ，９Ｈ）；ｍ／ｅ＝２６３（Ｍ＋）。
【０５１１】
２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．３５８ｇ、３．７８７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５ｍＬ）混合物を１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、メチル３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．１５０ｇ、８５．７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７０〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，５Ｈ）、４．７２（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０５１２】
メチル３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．６４９３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物を１８時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１ｇ、４６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１５（ｍ，４Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：１６０（Ｍ＋）。
【０５１３】
１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、実施例７（０．１１２ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２９８ｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８ｇ、４３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，４Ｈ）、８．９１（ｓ，２Ｈ）。
【０５１４】
メチル−２−（３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）−ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．２１７９ｍｍｏｌ）のメタノール：ＤＣＭ（６ｍＬ、２：１）冷却（０℃）溶液に、水０．５ｍｌに溶解した５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．０８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間室温で撹拌し、反応混合物を減圧濃縮すると、粗製残渣が得られた。残渣をｐＨが中性になるまで２ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、乾燥すると、実施例１１９（０．０４０ｇ、５０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．８５（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、８．７９（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３１１（Ｍ＋１）。
【化１５０】
2008530136.tif 000182
【０５１５】
（実施例１２０）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛７−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
４−ブロモフェニルヒドラジンを３−ブロモフェニルヒドラジンに代えて実施例３３と同様にメチル−２−（７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートを調製した。エステル（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．７１ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．６２９ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を完全に脱気し、新たに調製したテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４９１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物の温度を８０℃に上げ、撹拌を１２時間続けた。反応の進行をＴＬＣ分析でモニターし、反応が完了したら、ＴＨＦを減圧除去した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛７−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ、１０．０９％）が得られた。
【０５１６】
メチル−２−｛７−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ）のメタノール：ＤＣＭ（５：２ｍ１）０℃溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍｌ）を加え、混合物にＮａＯＨ（０．０８ｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して７．５に調整し、得られた固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、実施例１２０（０．０２５ｇ、２４．９１％）が得られた。ＨＰＬＣ：（Ｒｔ＝１４．７７）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ．２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋１）。
【化１５１】
2008530136.tif 000183
【０５１７】
（実施例１２１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛７−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
メチル−２−（７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３６０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（０．２７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を完全に脱気し、新たに調製したテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物の温度を８０℃に上げ、撹拌を１２時間続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、ＴＨＦを減圧除去した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛７−［３−（ホルミル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１５ｇ、３９．１３％）が得られた。
【０５１８】
メチル−２−｛７−［３−（ホルミル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）０℃溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１５４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物にピロリジン（０．１２９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣ分析でモニターし、反応が完了したら、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得て、これをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル−２−｛７−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０６ｇ、３５．３９％）が得られた。
【０５１９】
メチル−２−｛７−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０５ｇ）のメタノール：ＤＣＭ（５：２ｍＬ）０℃溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物にＮａＯＨ（０．０４ｇ）の水（０．２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ分析でモニターし、反応が完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して７．５に調整し、得られた固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、実施例１２１（０．００５ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ（Ｒｔ＝１２．６５）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１１．０１７（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，２Ｈ）、７．２３〜７．５６（ｍ，８Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ＋１）。
【化１５２】
2008530136.tif 000184
【０５２０】
（実施例１２２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（１０−オキソ−３，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９、８１、３０９８〜３１００で記載の通りに１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−１，６−ナフチリジン−１０（２Ｈ）−オンを調製した。１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−１，６−ナフチリジン−１０（２Ｈ）−オンを実施例７とさらに反応させ、続いて実施例１２で記載の通りに変換すると、実施例１２２がｈｐｌｃ精製後に黄色の粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，２Ｈ）、９．０（ｂｓ，１Ｈ）、１１．０８（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ＋１）。
【化１５３】
2008530136.tif 000185
【０５２１】
（実施例１２３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
４−ニトロベンズアルデヒドのＤＣＭ（４０ｍＬ）０℃冷却溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１０．５２６ｇ、４９．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。反応混合物にＮ−メチルピペラジン（９．９３ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得た。エーテルで洗浄すると、１−メチル−４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン（４ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．５９（２Ｈ，ｓ）、２．４７（８Ｈ，ｂｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ＋１）。
【０５２２】
１−メチル−４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン（４．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、室温、窒素雰囲気下でラネーニッケル（１．６ｇ）を加えた。反応混合物を２時間水素雰囲気下で撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、混合物を窒素雰囲気下で濾過し、溶媒を減圧除去すると、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］アニリン（３．２ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．４１（２Ｈ，ｓ）、２．４５（８Ｈ，ｂｍ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ＝２０６（Ｍ＋１）。
【０５２３】
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］アニリン（３．２ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の酢酸：濃ＨＣｌ（３２：３２ｍＬ）撹拌溶液に１０℃で水（１６ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．３０ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。新たに調製した濃ＨＣｌ（３２ｍＬ）中のＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（１１．７５ｇ、５１．９７ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応混合物の温度を室温に昇温させ、そこで４時間維持した。反応混合物を濾過した後、沈殿を水で洗浄し、得られた固体を減圧乾燥すると、１−（４−ヒドラジノベンジル）−４−メチルピペラジン（３．４ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ：７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ，ｓ）、３．７２（８Ｈ，ｂｍ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）。
【０５２４】
１−（４−ヒドラジノベンジル）−４−メチルピペラジン（３．４ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ピペリドンＨＣｌ（２．５１ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を９０℃に上げ、撹拌を２時間続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、混合物をｒｔに冷却し、ＨＣｌガスを反応混合物に０℃でバブリングした。反応混合物をＨＣｌで飽和させた後、温度を再び９０℃に上げ、撹拌を２時間続けた。エタノール性ＨＣｌを減圧除去し、反応混合物のｐＨを１０％ＮａＯＨ溶液で１２．０に調整した。混合物を２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭと水（３５ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得た。エーテルで洗浄すると、８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ：７．３１（１Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，ｓ）、３．６０（２Ｈ，ｓ）、３．２１（８Ｈ，ｂｍ）、２．８６（４Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ＝２８５（Ｍ＋１）。
【０５２５】
８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ｒｔで実施例７（０．５６７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７３１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を１００℃に上げ、撹拌を１２時間続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、ＤＭＦを減圧除去した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して粗製残渣を得た。エーテルで洗浄すると、メチル２−｛８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１５ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：８．８４（２Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、３．８０〜３．０１（１０Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ＝４２１（Ｍ＋１）。
【０５２６】
メチル２−｛８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：２ｍＬ）０℃溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物にＮａＯＨ（０．０８ｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応が完了したら、溶媒を減圧除去した。混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して７．５に調整し、得られた固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄した。濾過後、固体を真空乾燥すると、Ｎ−ヒドロキシ−２−｛８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド（０．０７５ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１０．９１（２Ｈ，ｂｍ）、８．７４（２Ｈ，ｓ）、７．６４〜７．０１（３Ｈ，ｍ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｓ）、３．５０〜２．８８（１０Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ＝４２２．９（Ｍ＋１）。
【０５２７】
（生物学的実施例）
（実施例Ａ）
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ蛍光ヒストンデアセチラーゼアッセイ
製造業者の指示に本質的に従ってヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）蛍光活性アッセイ／薬物発見キット（Ｂｉｏｍｏｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）を使用して、ＨＤＡＣ活性アッセイを実施した。ＨＤＡＣ酵素とその他の核因子のモザイクを含有する、含まれたＨｅＬａ細胞核抽出物をＨＤＡＣ活性の供給源として使用した。アッセイ混合物の最終基質濃度は５０μＭであった。反応を停止させる前に１０分間室温で進行させた。試験化合物は、ＤＭＳＯ（分子生物学グレード、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）中の２０ｍＭの原液として調製し、−７０℃で保存した。試験の直前に試験化合物の連続希釈液をアッセイバッファ中に調製した。ＤＭＳＯは別の試験で５％までの濃度でこのアッセイの活性に意味のある作用を有さないことを判定した。ウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は２％以下だったので、ＤＭＳＯの作用は支障なく無視した。アッセイは、白色のポリスチレンの９６ウェルハーフエリアアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）で実施し、励起波長３５５ｎｍ、発光波長４６０ｎｍ、およびシグナルの平均時間１秒でＷａｌｌａｃｅ  １４２０蛍光プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ、Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ）で測定した。
【０５２８】
以下の表は、濃度１００μＭで本発明の実施例のいくつかによって生成したＨＤＡＣの阻害率を示す。
【表１８】
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【０５２９】
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【０５３０】
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【０５３１】
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【０５３２】
一部のアッセイでは、組換えＨＤＡＣ８（Ｂｉｏｍｏｌ）を酵素活性の供給源として使用した。ここで、最終基質濃度は２５０μＭであり、ＨＤＡＣ８の最終濃度は０．０２単位／μＬであり、反応を停止させる前に３７℃で１時間進行させた。全ての曲線について、ＩＣ５０値はＧｒａＦｉｔカーブフィッティングプログラム（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ、Ｈｏｒｌｅｙ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）で計算した。
【０５３３】
（実施例Ｂ）
ホールセル細胞毒性アッセイ：スルホローダミンＢ
以下の手順は、ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｒａｎｃｅｈｅｓ／ｂｔｂ／ｉｖｃｌｓｐ．ｈｔｍｌのＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ＮＣＩ／ＮＩＨのウェブサイトに見い出すことができる。  
１．ＨＴ２９、Ａ５４９およびＭＣＦ７のヒト腫瘍細胞系を、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞を９６ウェルプレート中、ウェル１個当たり細胞５０００個の密度で増殖培地１００μＬに蒔き、実験化合物を加える前に３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。  
２．実験薬物を使用の直前に、最終濃度２０ｍＭでＤＭＳＯに溶解させる。合計９つの薬物濃度および増殖対照用に薬物を増殖培地中でさらに希釈する。２４時間の時点において、細胞の１つのプレートを０時または薬物添加時の細胞集団を測定するためのものとしてＴＣＡでｉｎ  ｓｉｔｕで固定する。  
３．プレートを薬物と共に追加の４８時間さらにインキュベートする。  
４．細胞をｉｎ  ｓｉｔｕで培地を穏やかに吸引し、次いでウェル１個当たり氷冷１０％ＴＣＡを５０μＬ加えることによって固定し、４℃で６０分間インキュベートする。プレートを水道水で５回洗浄し、５分間風乾させる。  
５．１％（ｖ／ｖ）酢酸中の０．４％（ｗ／ｖ）スルホローダミンＢ溶液をウェル１個当たり５０μＬ加え、３０分間室温でインキュベートする。  
６．染色後、プレートを１％酢酸で５回洗浄して、任意の非結合色素を除去し、次いで５分間風乾させる。  
７．染色物をウェル１個当たり１００μＬの１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ１０．５）で溶解し、回転式ローテーター（ｏｒｂｉｔａｌ  ｒｏｔａｔｏｒ）に５分間置く。  
８．５７０ｎｍで吸光度を読み取る。  
以下の表は、本発明の実施例のいくつかによって得られたＭＣＦ７細胞の増殖の濃度１００μＭでの阻害率（％）を示す。
【表１９】
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【０５３４】
2008530136.tif 000191
【０５３５】
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【０５３６】
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【国際調査報告】
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