(57)【要約】  本発明は、化合物（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。また、本発明は、かかる化合物を含む医薬組成物、かかる化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグの製造法に関する。また、本発明は、かかる化合物のｈＹＡＫ３蛋白質の阻害剤としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。
【請求項２】
請求項１記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
請求項１記載の化合物の一ナトリウム塩。
【請求項４】
水和物である請求項３記載の一ナトリウム塩。
【請求項５】
水和物が、５．２５未満の溶媒和水を含有する、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
医薬上許容される担体または希釈剤および有効量の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物の製造方法であって、請求項１記載の化合物を医薬上許容される担体または希釈剤と合わせることを含む方法。
【請求項９】
医薬上許容される担体または希釈剤および有効量の請求項１記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物の製造方法であって、請求項１記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを医薬上許容される担体または希釈剤と合わせることを含む方法。
【請求項１０】
哺乳動物におけるｈＹＡＫ３の阻害方法であって、該哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳動物がヒトである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
造血細胞の欠乏を治療または予防する方法、特に赤血球細胞における欠乏の治療方法であって、哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび１種またはそれ以上の医薬上許容される：担体、希釈剤および賦形剤を投与することを含む方法。
【請求項１３】
赤血球および造血系の欠乏が、貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制、および血球減少からなる群から選択される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制、および血球減少からなる群から選択される疾患の治療または予防方法であって、哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグおよび１種またはそれ以上の医薬上許容される：担体、希釈剤および賦形剤を投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物がヒトである請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
治療を必要とする哺乳動物の造血系の欠乏の治療方法であって、該哺乳動物に治療的に有効な量の
ａ）請求項１記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ；および
ｂ）ＥＰＯまたはその誘導体を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｈＹＡＫ３蛋白質の阻害に有用な新規化合物、具体的には（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンに関する。本化合物は、構造式Ｉ：
【化１】
2008543769.tif 000002
により示される。
【０００２】
本発明の化合物は、ｈＹＡＫ３蛋白質の阻害剤として、および赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療または予防に有用である。
【背景技術】
【０００３】
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８（国際出願日：２００３年１１月１８日；国際公開番号ＷＯ２００４／０４７７６０、国際公開日：２００４年６月１０日）は、チアゾリジノン化合物群を記載し、この化合物群は、ｈＹＡＫ３阻害活性を有することが示され、造血細胞の欠乏、特に赤血球における欠乏の治療において有用であることが示されている。
【０００４】
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８は、（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを特に開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、新規化合物（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（以下、「化合物Ａ」と称する）、かかる化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ、その製造方法、活性成分としてかかる化合物を含む医薬処方、および化合物Ａ、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または医薬処方を用いる赤血球および造血系の疾患の治療または予防方法に関する。
【０００６】
化合物Ａは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８における関連化合物よりも有利であることが判明している。本発明の化合物Ａは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８における最も関連する化合物よりも著しく優れたインビボでのバイオアベイラビリティーを有する。
【０００７】
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８において開示されているチアゾリジノン化合物は、ｈＹＡＫ３蛋白質の阻害剤として、特に造血細胞の欠乏の治療において、特に赤血球細胞における欠乏の治療において有用であり、化合物Ａは、向上したバイオアベイラビリティーの利点を追加する。
【０００８】
本発明の化合物、化合物Ａは、ｈＹＡＫ３蛋白質の阻害剤として、特に、赤血球および造血系の疾患を治療または予防するために有用である。化合物Ａは、化合物Ａおよび／またはその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを通常の医薬的に許容される担体または希釈剤と、当業者に容易に明らかになる技術、例えば国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８において記載されている技術に従って組み合わせることにより調製される通常の投与形態で投与することができる。投与経路は、経口、非経口または局所であってよい。非経口なる用語は、本明細書において用いられる場合、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、直腸内、膣内または腹腔内投与を包含する。経口投与が一般に好ましい。
【０００９】
本明細書において用いられる場合、「有効量」なる用語は、例えば、研究者または臨床医により研究される組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する化合物Ａの量を意味する。さらに、「治療的に有効な量」なる用語は、このような量を受容していない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の向上した治療、治癒、予防、または改善をもたらすか、あるいは疾患または障害の進行速度を減少させる任意の量を意味する。この用語は、その範囲内に、通常の生理学的機能を向上させるために有効な量も包含する。
【００１０】
本明細書において用いられる「治療」なる用語およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。
【００１１】
本明細書において用いられる場合、記号
【化２】
2008543769.tif 000003
により示される十字型二重結合は、二重結合に関してＺおよび／またはＥの空間的配置を示す。言い換えると、化合物Ａは、この二重結合に関してＺまたはＥの空間的配置であるか、あるいは化合物Ａは、二重結合に関してＺおよびＥの空間的配置の混合物であってもよい。さらに、化合物Ａは、１つの互変異性形態または互変異性形態の混合物で存在することができる。もう１つ別の互変異性形態の一例を以下に示す。
【化３】
2008543769.tif 000004
【００１２】
本発明は全ての可能な互変異性形態を想定する。
【００１３】
本明細書において用いられる場合、「同時投与」なる用語およびその派生語により、化合物Ａおよび／または医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグおよび赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療に有用であることが知られている、さらなる活性成分、例えば、ＥＰＯまたはその誘導体の同時投与または独立した連続的投与の方法のいずれかを意味する。さらなる活性成分なる用語は、本明細書において用いられる場合、赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療を必要とする患者に投与される場合、有利な性質を示すことが知られているか、または有利な性質を示す任意の化合物または治療剤を包含する。好ましくは、投与が同時でないならば、化合物は互いに近接した時間で投与される。さらに、化合物が同じ投与形態において投与されるかどうかは重要ではなく、例えば、１つの化合物は局所投与することができ、別の化合物は経口投与することができる。
【００１４】
本発明の新規化合物はｈＹＡＫ３阻害剤として活性であるので、これらは、例えばこれに限定されないが、腎不全または慢性疾患、例えば、自己免疫、ＨＩＶ、または癌、および薬物誘発性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、骨髄抑制、および血球減少症による貧血をはじめとする赤血球および造血系の疾患の治療において治療的有用性を示す。
【００１５】
化合物Ａは、赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療において有用である。かかる貧血は：再生不良性貧血および骨髄異形成症候群を含む群から選択される貧血を包含する。かかる貧血は、貧血が：癌、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される原発病の結果である貧血を包含する。かかる貧血は、貧血が：腎臓病、腎不全または腎臓損傷からなる群から選択される原発病の結果であるものも包含する。かかる貧血は、貧血が化学療法または放射線療法の結果であるもの、特に化学療法が癌のための化学療法またはＨＩＶ感染症のＡＺＴ治療のための化学療法であるものを包含する。かかる貧血は、貧血が、骨髄移植または幹細胞移植の結果であるものを包含する。かかる貧血は、新生児の貧血も包含する。かかる貧血は、ウイルス、真菌、微生物または寄生虫感染症の結果であるものも包含する。
【００１６】
化合物Ａは、正常な赤血球数を増大させるためにも有用である。このような増大は、様々な目的、特に、輸血のための患者の準備および手術のための患者の準備などの医療目的に関して望ましい。
【００１７】
化合物Ａを、公知方法、例えば、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８において記載されている方法により、ｈＹＡＫ３キナーゼ酵素を阻害するその能力について試験する。
【００１８】
ｈＹＡＫ３キナーゼ酵素阻害に関するインビトロアッセイで試験する場合、化合物Ａは、化合物Ｂ（本明細書において記載）および化合物Ｃ（本明細書において記載）と同様の活性を示した。
【００１９】
本発明の医薬的に活性な化合物は、これを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいて、ｈＹＡＫ３阻害剤として有用である。
【００２０】
本発明は従って、赤血球および造血系の疾患、特に貧血およびｈＹＡＫ３阻害を必要とする他の状態の治療法であって、有効量の化合物Ａを投与することを含む方法を提供する。化合物Ａおよび／または医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグはさらに、ｈＹＡＫ３阻害剤として作用するその能力のために、前記疾患状態の治療法も提供する。薬剤は、これを必要とする患者に、任意の都合のよい投与経路、例えばこれに限定されないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口により投与することができる。
【００２１】
本発明の医薬的に活性な化合物は、都合のよい投与形態、たとえば、カプセル、錠剤、または注射用製剤中に組み入れられる。固体または液体医薬担体が用いられる。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、食塩水、および水を包含する。同様に、担体または希釈剤は任意の持続放出性物質、たとえば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを単独またはワックスとともに含むことができる。固体担体の量は、広範囲にわたって変化するが、好ましくは、投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体が使用される場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、無菌注射液、例えば、アンプル、あるいは水性または非水性液体懸濁液の形態である。
【００２２】
医薬製剤は、混合、造粒、および錠剤形態について必要な場合、圧縮、または成分の混合、充填および溶解を必要に応じて含む、薬剤師の通常の技術に従って調製され、所望の経口または非経口製品を得る。
【００２３】
本発明の化合物Ａの前述の医薬投与単位中の用量は、好ましくは、全体重１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、有効、非毒性量である。ｈＹＡＫ３阻害を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量を好適には毎日１〜６回、経口または非経口的に投与する。経口投与の好ましい形態は、局所、直腸、経皮、注射によるものおよび連続注入によるものを包含する。ヒトへ投与するための経口投与単位は、好ましくは、０．０５から３５００ｍｇの化合物Ａ、最も好ましくは０．５から１，０００ｍｇの化合物Ａを含有する。低投与量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高用量での非経口投与も、患者にとって安全かつ好都合な場合は使用できる。前記用量は、遊離酸として表される化合物Ａの好ましい量と関連する。
【００２４】
化合物Ａの個々の用量の最適量および間隔は、治療される状態の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療される特定の患者により決定され、かかる最適条件は、通常の技術により決定できることは当業者により認識されるであろう。最適の治療コース、すなわち、所定の日数の間、１日あたり投与される化合物Ａの投与回数は、通常の治療決定試験コースにより当業者が解明できることも当業者により理解されるであろう。
【００２５】
本発明の、ヒトを含む哺乳動物において、ｈＹＡＫ３阻害活性を誘発する方法は、かかる活性を必要とする対象に、有効なｈＹＡＫ３阻害量の化合物Ａおよび／またはａその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む。
【００２６】
また、本発明は、ｈＹＡＫ３阻害剤として使用するための医薬の製造における化合物Ａ、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
【００２７】
また、本発明は、治療において用いるための医薬の製造における化合物Ａ、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
【００２８】
また、本発明は、赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療において使用するための医薬の製造における化合物Ａ、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
【００２９】
また、本発明は、化合物Ａ、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ、および医薬上許容される担体を含むｈＹＡＫ３阻害剤として用いるための医薬組成物を提供する。
【００３０】
また、本発明は、化合物Ａ、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ、および医薬上許容される担体を含む、赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療において用いるための医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明の化合物を本発明に従って投与した場合に、許容できない毒性効果は予想されない。
【００３２】
加えて、本発明の医薬的に活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、赤血球および造血系の疾患、特に貧血を治療することが知られている他の化合物、またはｈＹＡＫ３阻害剤と組み合わせて使用される場合に有用性を有することが知られている化合物などとともに同時投与することができる。
【００３３】
さらに努力することなく、当業者は前述の記載事項を用いて、本発明を最大限活用することができると考えられる。以下の実施例は、従って、単に例示的であって、本発明の範囲をなんら限定しないと解釈されるべきである。
【００３４】
実施例１
【化４】
2008543769.tif 000005
（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの調製
【００３５】
ａ）６−メチルキノリン。水（１５０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２０．０ｍＬ）中の３，４−ジアミノトルエン（５０．０ｇ；０．４０９ｍｏｌ）およびグリオキサール（４０％水溶液；５２．０ｍＬ；０．４５０ｍｏｌ）の懸濁液を、１時間６０℃で加熱した。ついで、加熱を止め、ブライン（１００ｍＬ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下（１２０℃、１０ｔｏｒｒ）で蒸留して精製し、６−メチルキノリン（４８．０ｇ，８１％）を透明無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．６１（ｓ，３Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３６】
ｂ）キノキサリン−６−カルバルデヒド。１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−メチルキノリン（８．０ｇ；０．０５５ｍｏｌ）およびセレンジオキシド（６．７７ｇ；０．０６１ｍｏｌ）の懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成シンセサイザにて、２００℃で３０分間照射した。上記方法をさらに５回繰り返し、合して、冷却した混合物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、セライトのプラグで濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０−５０％酢酸エチル）、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化して精製して、キノキサリン−６−カルバルデヒド（４０．０ｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．２５（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｓ，２Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３７】
ｃ）２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。氷酢酸（９５．０ｍＬ）中のＮ−（２，４，６−トリクロロフェニル）チオウレア（Aldrich Chemical Company, Milwaukee）（５．２ｇ；０．０２ｍｏｌ）およびクロロ酢酸（２．６ｇ；０．０２２ｍｏｌ）の溶液を、撹拌し、４時間加熱還流した。ついで、加熱源を除去し、冷却しながら、水（２００ｍＬ）をゆっくりと滴下した。混合物を温度が４０℃に達した時点で濾過して、標題化合物（４．０ｇ；６８％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．１２（ｓ，２Ｈ）７．７１（ｓ，２Ｈ）１２．２９（ｓ，１Ｈ）
【００３８】
ｄ）（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，ナトリウム塩，０．５水和物。エタノール（２．５ｍＬ）中の実施例１ｃ）からの化合物（２９５ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、１ｂ）からのキノキサリン−６−カルバルデヒド（１５８ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１１ｍＬ；１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザにて１５０℃で３０分間加熱した。ついで、反応混合物を冷却し、１Ｍ塩酸（５０．０ｍＬ）中に注ぎ、濾過して、標題化合物（２８６ｍｇ；６６％）を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８１（ｓ，２Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｓ，２Ｈ）１３．１７（ｓ，１Ｈ）。この物質をさらに、水（５．０ｍＬ）／１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）／エタノール（１．０ｍＬ）から結晶化することにより精製して、標題化合物の一ナトリウム塩，ヘミ水和物（２０１ｍｇ；４６％）を淡黄色針状物質として得た。Ｃ１８Ｈ８Ｎ４ＯＳＣｌ３Ｎａ．０．５Ｈ２Ｏとして計算値：％Ｃ，４６．３；％Ｈ，１．９；％Ｎ，１２．０；実測値：％Ｃ，４６．３；％Ｈ，２．１；％Ｎ，１１．８。
【００３９】
実施例２
生物活性
化合物Ａのナトリウム塩の生物学的活性：（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンナトリウム塩を、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８において調製された２つの最も密接に関連する化合物であると考えられるものと比較する。第一のものは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８の実施例２３の化合物のナトリウム塩：２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オンナトリウム塩、
【化５】
2008543769.tif 000006
以下（化合物Ｂ）である。第二のものは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８における実施例２６の化合物のナトリウム塩：２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（キノキサリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オンナトリウム塩、
【化６】
2008543769.tif 000007
以下（化合物Ｃ）である。
化合物ＢおよびＣは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８において記載されるようにして調製できる。これらの化合物のナトリウム塩は、当該分野において公知の方法、例えば、前記実施例１ｄ）において記載されるような方法により調製される。
【００４０】
化合物Ａのナトリウム塩をオスのスプラグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、５０％  ＰＥＧ−４００、１０％  エタノール、４０％の４０％（ｗ／ｖ）水性Ｅｎｃａｐｓｉｎ／水を有する処方において、１から４  ｍｇ／ｋｇ（１ｋｇあたり１６  ｍＬの投与溶液）の間の用量で強制経口投与により給餌した。血液（１２０マイクロリットル）を次の時間間隔でサンプリングした：０、２０、４０、６０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、および１４４０分。化合物Ａの濃度は、これらのサンプルのアリコート（２５マイクロリットルの血液＋２５マイクロリットルの水）のＬＣ／ＭＳ／Ｍｓ分析および濃度対時間プロットから得られる用量−正規化曲線下面積（ＤＮＡＵＣ）として報告され、マイクログラム時／ミリリットル／分／キログラムログラム（ｕｇ．ｈ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ）の単位で表された、全体的血液暴露により定量化した。化合物Ｂのナトリウム塩および化合物Ｃのナトリウム塩の経口暴露は、同じ方法により定量化した。
データを下記の表１にまとめる。
【表１】
2008543769.tif 000008
【００４１】
本発明は、その範囲内に、（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンおよび／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを活性成分として、医薬的に許容される担体または希釈剤と合わせて含む医薬組成物を包含する。本発明の化合物は、経口または非経口経路により投与することができ、カプセル、錠剤、丸薬、散剤および顆粒剤を包含する、各投与経路に適切な投与形態に処方することができる。このような固体投与形態において、活性成分は少なくとも１つの不活性希釈剤と混合される。経口投与形態は、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば、潤滑剤、流動促進剤および酸化防止剤も含むことができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与形態は、緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸薬は、持続放出用に調製することができる。
本発明の非経口投与用製剤は、無菌水溶液を包含するが、エマルジョンの非水性懸濁液も用いることができる。このような投与形態は、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、浸透剤、緩衝剤、乳化剤および分散剤も含有し得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過、滅菌剤を組成物中に組み入れること、組成物の照射または組成物の加熱により滅菌することができる。
次の実施例は、本発明の特徴である医薬組成物をさらに説明する。
【００４２】
実施例４
錠剤組成物
ラクトース、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを下記の表２において示す割合でブレンドする。ブレンドを次いで圧縮して錠剤にする。
【表２】
2008543769.tif 000009
【００４３】
実施例５
注射用非経口組成物
（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを投与するための注射可能な形態は、５．０  ｍｇの化合物を１．０ｍＬの生理食塩水中で撹拌することにより製造される。
【００４４】
実施例６
カプセル組成物
本発明の投与用経口投与形態は、下記の表３において示される割合で成分を２つのハードゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
【表３】
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【００４５】
本発明の好ましい実施形態は前記事項により説明されるが、本発明は本明細書において開示されたものに限定されず、以下の請求の範囲内に含まれる全ての修正に対する権利は留保されると理解されるべきである。
【国際調査報告】
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