(57)【要約】  本明細書は、急性喘息憎悪に罹っているか又は罹り易い患者の治療方法であって、薬学的有効量のケトライドを患者に投与することを含む方法を提供する。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性喘息増悪に罹っているか、又は罹り易い患者の治療方法であって、薬学的有効量のケトライドを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
ケトライドがテリスロマイシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与が経口、静脈内又は吸入投与である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
吸入コルチコステロイド剤、経口コルチコステロイド剤、気管支拡張薬、ロイコトリエン拮抗薬及び抗ヒスタミン剤から成る群から選択される、少なくとも１つの追加の治療薬の薬学的有効量を投与することを含む、請求項１に記載の治療方法。
【請求項５】
吸入コルチコステロイド剤が、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン及びモメタゾンから成る群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
経口コルチコステロイド剤がプレドニゾンである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
気管支拡張薬がβ−作動薬である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
β−作動性気管支拡張薬が、アルブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、テルブタリン、イソエタリン、レバルブテロール及びサルメトロールから成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ロイコトリエン拮抗薬がモンテルカストナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
抗ヒスタミン剤が、セチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、プロメタジン、アリメマジン、デキスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン及びドキシラミンから成る群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
治療が、ケトライドの殺菌作用により一部分達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
殺菌作用がＣ.ニューモニエ及びＭ.ニューモニエに対するものである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
治療が、ケトライドの免疫調節活性により一部分達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
治療が、ケトライドの抗炎症活性により一部分達成される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００４年１１月３０日に出願した、米国特許仮出願番号第６０／６３１,８１２号の便益を請求するものである。
【０００２】
本発明は、患者における急性喘息増悪を治療するための、ケトライドの使用を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
喘息の急性増悪は、重要な医療問題であり、２０００年の米国においては、１,８００万人が救急部門を訪問し、４６５,０００人が入院し、そして４,４８７人が死亡するという割合である[ＣＤＣ、国立健康統計センター、２００５年１１月９日にアクセスした“http://www.cdc.gov/nchs/products/pubs/pubd/hestats/asthma/asthma.htm”の“Asthma Prevalence, Health Care Use and Mortality, 2002,”を参照]。更に、増加する病気の苦しみと喘息の症状が、しばしば喘息の増悪に続いて救急部門を退院した後も少なくとも１ヵ月続くことになる[Lenhardt R., Walter J.J., McDermott M.F, et al., Burden of Asthma Persists One Month after Emergency Department Discharge: Results from the Illinois Emergency Department Asthma Collaborative (IEDAC). Acad. Emerg. Med 2004; 11: No.5, 534を参照]。
【０００４】
喘息の急性増悪に対する現行の治療戦略は、気管支拡張薬及び吸入又は全身投与のコルチコステロイド剤に依存するところが大きい。喘息のガイドラインは、持続性の症状を有する患者に対して習慣的な吸入コルチコステロイド剤治療を推奨しており、吸入コルチコステロイド剤の投与を２倍にすることが、喘息のコントロールが悪化した場合に広く使われている[British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British Guideline on the Management of Asthma. Thorax 2003; 58 (Suppl.1): i1-i94を参照]。しかしながら、最近発表された２つの無作為化比較試験では、増悪の発症時に吸入コルチコステロイド剤の２倍投与では、治療成績が向上した証拠は何も示されなかった[Harrison T.W., Oborne J., Newton S., Tattersfield A.E. Doubling the Dose of Inhaled Corticosteroid to Prevent Asthma Exacerbations: Randomised Controlled Trial. Lancet 2004; 363: 271-5；及びFitzGerald J.M., Becker A., Sears M.R., et al. Doubling the Dose of Bbudesonide versus Maintenance Treatment in Asthma Exacerbations. Thorax 2004; 59:550-6を参照]。
【０００５】
経口ステロイドの一連の処置は、殆んどの国での標準的な治療慣行であるが、喘息増悪の治療における経口ステロイドとプラセボを比較した、発表された比較対照試験が無いということは驚くべきことである。しかしながら、いくつかの比較対照試験が、急性喘息増悪の治療において、短期間の経口又は非経口コルチコステロイド剤の効果と、プラセボに替えて別の積極的治療とを比較している。小児科での治験（平均年齢８.０才）において、経口プレドニゾンでの治療は、７日後のＰＦＴの平均増加が以下の通りであるという結果をもたらした；ＰＥＦ：７８Ｌ／分；ＦＥＶ1：０.３７Ｌ；ＦＶＣ：０.４５Ｌ；及びＦＥＦ25-75%：０.４１Ｌ／秒[Manjra A.I., Price J., Lenney W., Hughes S., Barnacle H. Efficacy of Nebulized Fluticasone Propionate Compared with Oral Prednisolone in Children with an Acute Exacerbation of Asthma. Respir. Med. 2000; 94: 1206-14を参照]。成人患者においては、ＰＥＦは、経口プレドニゾン治療の７から１０日後に、４６Ｌ／分に改善した[Schuckman H., DeJulius D.P., Blanda M., Gerson L.W., DeJulius A.J., Rajaratnam M. Comparison of Intramuscular Triamcinolone and Oral Prednisone in the Outpatient Treatment of Acute Asthma: A Randomized Controlled Trial. Ann. Emerg. Med. 1998; 31:(3) 333-8を参照]。軽度喘息増悪の患者における経口プレドニゾンの漸減療法では、ＰＥＦ予測％が、治療開始時７３％から１６日後に８５％へと改善をもたらした[Levy M.L., Stevenson C., Maslen T. Comparison of Short Courses of Oral Prednisolone and Fluticasone Propionate in the Treatment of Adults with Acute Exacerbations of Asthma in Primary Care. Thorax 1996; 51: 1087-92を参照]。成人における急性喘息増悪に続く経口プレドニゾン治験では、気管支拡張剤を使用した後に測定されたＦＥＶ1及びＰＥＦは、７日から１０日に亘って、それぞれ０.５５Ｌ及び７７Ｌ／分まで増加したことを示した[FitzGerald J.M., Shragge D., Haddon J., et al. A Randomized, Controlled Trial of High Dose, Inhaled Budesonide versus Oral Prednisone in Patients Discharged from the Emergency Department Following an Acute Asthma Exacerbation. Can. Respir. J. 2000; 7(1): 61-67を参照]。
【０００６】
喘息の急性増悪を治療するために、気管支拡張剤及び吸入又は全身性コルチコステロイド剤の使用の他に、喘息の急性増悪に抗生物質がしばしば処方される。しかしながら、ガイドラインは、この設定における抗生物質の処方に反対することを推奨している[British
Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British Guideline
on the Management of Asthma. Thorax 2003; 58 (Suppl.1): i1-i94; NAEPP Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, Update on Selected Topics 2002, pages 63-70, ２００５年１１月１５日現在のアクセスによる (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthmafullrpt.pdf)；及びHenderson M., Rubin E., Misuse of Antimicrobials in Children with Asthma and Bronchiolitis: A Review. Pediatr. Infect. Dis. J. 2001; 20:214-215を参照]。更に、ＮＡＥＰＰガイドラインは、抗生物質を喘息の急性増悪の治療に使用すべきか否かにあたって、証拠を得る必要があることを表明している。
【０００７】
抗生物質は急性喘息増悪の治療に潜在的な役割を有しているかどうかについて調べた比較対照試験がある。マクロライドのクラリスロマイシンが喘息患者の気管支過敏性の重症度を低減することができることを示した臨床データがあるにもかかわらず[E.Kostadima,
S. Tsiodras, E.I.Alexopoulos, et al., Clarithromycin Reduces the Severity of Bronchial Hyperresponsiveness in Patients with Asthma. Eur. Respir.J. 2004; 23:714-7を参照]、慢性喘息の治療に対するマクロライドの対照試験によれば、ロキシスロマイシン及びクラリスロマイシンはあまり利点がなく、改善はいくつかの評価項目においてのみ実証されたにすぎなかった[P.N. Black, F. Blasi, C.R.Jenkins, et al., Trial of Roxithromycin in Subjects with Asthma and Serological Evidence of Infection with Chlamydia pneumoniae. Am. J. Respir. Crit. Care Med 2001; 164:536-41；及びM.Kraft, G.H.Cassell, J. Pak, R.J. Martin, Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in Asthma*: Effect of Clarithromycin. Chest 2002; 121:1782-8を参照]。Cochraneの検討は、２つだけ過去に行われた急性喘息における抗生物質のプラセボ比較対照試験を確認したが、そのどれも抗生物質使用に関連した如何なる利点も実証していなかった[Graham V, Lasserson TJ, Rowe BH. Antibiotics for acute asthma. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 2. Art. No.: CD002741. DOI: 10.1002/14651858.CD002741を参照]。両治験とも、ほんの少数の入院患者を登録しただけで、殆んどが、細菌感染の徴候を示していなかった。両治験とも、抗菌剤療法を使用したが、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoia）又はマイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumonia）のような非定型細菌を対象としていなかった。
【０００８】
急性喘息増悪と非定型細菌のクラミジア・ニューモニエ及びマイコプラズマ・ニューモニエの再活性化による感染症との間に関連がありそうだという具体的な示唆もある。しかしながら、そのような関連を調査した大多数の研究は、対照を設定しない治験であり、相矛盾する証拠を提供している[Betsou F., Sueur J.M., Orfilla J. Anti-Chlamydia pneu
moniae heat shock protein 10 antibodies in asthmatic adults, FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2003; 35: 107-11；P.A.B. Wark, S.L Johnston, J.L Simpson, M.J.Hensley, P.G Gibson, Chlamydia pneumoniae Immunoglobulin A Reactivation and Airway Inflammation in Acute Asthma. Eur. Respir. J. 2002; 20: 834-40；Leaver R., Weinberg E.G. Is Mycoplasma pneumoniae a Precipitating Factor in Acute Severe Asthma in Children? S. Afr. Med. J. 1985;68:78-9; Lieberman D., Lieberman D., Printz S., et al. Atypical Pathogen Infection in Adults with Acute Exacerbation of Bronchial Asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167:406-410；Esposito S., Droghetti R., Bosis S., Claut L., Marchioso P., Principi N. Cytokine Secretion in Children with Acute Mycoplasma pneumoniae Infection and Wheeze. Pediatr. Pulmonol. 2002; 34:122-7；及びThumerelle C., Deschildre A., Bouquillon C., et al. Role of Viruses and Atypical Bacteria in Exacerbations of Asthma in Hospitalized Children: A Prospective Study in the Nord-Pas de Calais Region (France). Pediatr. Pulmonol. 2003; 35:75-82を参照]。
【０００９】
ケトライドは、マクロライドに構造的に関連しているが[Ackermann G., Rodloff A.C. Drugs of the 21st Century: Telithromycin (HMR 3647)-the First Ketolide. J.Antimicrob. Chemother. 2003; 51: 497-511を参照]、Ｃ.ニューモニエ及びＭ.ニューモニエに対して殺菌性である新しいクラスの抗生物質である[Hammerschlag M.R., Roblin P.M., Bebear C.M. Activity of Telithromycin, a New Ketolide Antibacterial, Against Atypical and Intracellular Respiratory Tract Pathogens.J. Antimicrob. Chemother. 2001; 48: Topic T1, 25-31；Yamaguchi T., Hirakata Y., Izumikawa K., et al. In vitro Activity of Telithromycin (HMR3647), a New Ketolide, Against Clinical Isolates of Mycoplasma pneumoniae in Japan. Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44, No.5: 1381-1382；及びRoblin P.M., Hammerschlag M.R. In vitro Activity of a New Ketolide Antibiotic, HMR 3647, Against Chlamydia pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42:1515-1516を参照]。テリスロマイシン、８００ｍｇを１日１回、１０日間投与は、現時点では市中肺炎を治療するために承認されている。インビボモデルで、テリスロマイシン治療は、又、急性Ｃ.ニューモニエ感染症のマウスの肺における培養とＰＣＲ陽性を減少することが示された[Toermaekangas L., Saario E., David D. Bem, Bryskier A., Leinonen M., Saikku P. Treatment of Acute Chlamydia pneumoniae Infection with Telithromycin in C57BL/6J Mice. J.Antimicrob. Chemother. 2004; 53: 1101-1104を参照]。ケトライドであるテリスロマイシンは、ある種のマクロライドのように、インビトロ及びインビボモデルにおいて、免疫調節効果を有することが示されている［Araujo F.G., Slifer T.L., Remington J.S. Inhibition of Secretion of Interleukin-1α and Tumor Necrosis Factor Alpha by the Ketolide Antibiotic Telithromycin. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46, No.10: 3327-3330；及び、Nicolau D.P., Tessier P.R., Rubenstein I., Nightingale C.H. In vivo Immunomodulatory Profile of Telithromycin in a Murine Infection Model. Clin. Microbiol. Infect. 2003; 9 (Suppl.1): 397を参照］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、殺菌性と免疫調節効果の両者を有するテリスロマイシンの複合特性のために、テリスロマイシンは、喘息の急性増悪の治療における抗生物質の効果に関する試験に適していた。事実、テリスロマイシンは、標準的看護療法に加えてテリスロマイシンによる１０日間の治療を行うことが、抗生物質治療の必要性が臨床的に明らかでない喘息の急性増悪の患者において、プラセボと比較して、症状及び肺機能試験を改善するか否かを決定するための多国籍研究（二重盲検、無作為及びプラセボ対照試験）の一部分として知られていた。必要とされることは、ケトライドを使用して急性喘息増悪を治療する効果的な方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、本発明は、急性喘息増悪に罹っているか、又は罹り易い患者の治療方法であって、薬学的有効量のケトライドを患者に投与することを含む方法に及ぶものである。
【００１２】
更に、本発明の方法において、上記治療は、吸入コルチコステロイド剤、経口コルチコステロイド剤、β−作動薬のような気管支拡張薬、及びロイコトリエン拮抗薬から成る群から選択される、少なくとも１つの追加の医薬の薬学的有効量を投与することを、更に含んでもよい。
【００１３】
本発明は、更に、治療が、ケトライドの殺菌活性、免疫調節活性及び／又は抗炎症活性を通して部分的に達成される、上記方法に及ぶものである。
【００１４】
本発明は、以下の詳細な説明を参照することにより、よりよく理解されるであろう。
【００１５】
実施態様
本発明の一実施態様は、ケトライドがテリスロマイシンである、治療方法を対象とする。
本発明の別の実施態様は、投与が経口、静脈内又は吸入投与経路によるものである、治療方法を対象とする。本発明に従うより詳細な実施態様は、投与が経口的に達成される方法である。
本発明の更に別の実施態様は、殺菌活性を通して部分的に達成される治療の方法が、Ｃ.ニューモニエ及びＭ.ニューモニエに対するものである方法を対象とする。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、増悪の２４時間以内での、テリスロマイシンの投与である。
【００１７】
定義
上記で使用されるように、及び付属する特許請求の範囲を包含する本発明の記載の全体を通して、以下の略語及び用語は、別に指示しない限り、下記の意味を有するものと理解される。
ＦＥＶ1：１秒間努力呼気容量
ＳＥ：標準誤差
ＴＥＡＥ：治療下で発現した有害事象
ＦＥＦ25-75%：努力呼気中間流量
ＦＶＣ：努力肺活量
ＰＥＦ：最大呼気流量
ＳＤ：標準偏差
ＰＦＴ：肺機能試験
ＬＳ：最小二乗法
ＡＮＯＶＡ：分散分析
ＡＮＣＯＶＡ：共分散分析
ＩＴＴ：治療対象
ＣＤＣ：米国疾病対策予防センター
Ｌ：リットル
【００１８】
「治療する」又は「治療」は、疾患の予防、部分的緩和、又は治癒を意味する。
「患者」は、ヒト、男性及び女性の両者で、年齢１８から５５才の範囲を包含する。
「抗菌性」は、細菌を破壊するか、又は細菌の増殖又は複製を抑制することをいう。
「殺菌性」は、細菌を殺傷することができる薬剤をいう。
「生物学的利用能」は、薬物又は他の物質が、投与後に生理的活性の部位で吸収されるか又は利用することができる程度又は速度をいう。
「免疫調節的」は、薬剤が１つ又はそれ以上の免疫機能を加減するか又は調整する特有の効果を有することができることをいう。
「免疫された」は、感受性がない又は応答性がないことを意味する。特に、疾患に対して高度の抵抗性を有することをいう。
「有効量」は、所望の治療効果を生み出すのに効果がある化合物の量を記載することを意味する。
「治療緊急有害事象」は、治験期間中に発生する有害な事象又は反応を表す。
【００１９】
本発明の組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、個々の組成物及び患者への投与方法毎に、所望の治療反応を得るのに効果的な有効成分の量を得るように変えてよい。いずれかの特定の患者に対して選択された投与量レベルは、それ故、目的とする治療効果、投与経路、目的とする治療期間、疾患の病因及び重症度、患者の状態、体重、性別、栄養及び年齢、各有効成分の種類及び力価、吸収率、代謝及び／又は排泄、その他を含む種々の因子に依存する。
【００２０】
本発明に従う組成物の投与量は、約２００ｍｇ／日から約１,６００ｍｇ／日である。より詳しくは、本発明の組成物は、約８００ｍｇ／日で投与される。しかしながら、使用されるべき正確な投与量は、ベテラン医師によって、個々の患者の年齢及び疾患の状態を基準にして決定されるであろう。
【００２１】
本発明に従う組成物は、好ましくは、各単位が、有効成分として化合物の特定の投与量を含有している投与量単位に製造され投与される。
【００２２】
満足できる医薬としての有効性を共に示す、併用される化合物の各々の薬学的有効量の最低量が投与されるように、及びそのような併用される化合物の薬学的有効量が患者を成功裏に治療するのに必要とされるだけ継続されるように、投与計画を、治療の期間中合理的に修正することができる。
【００２３】
本発明に従う組成物の投与計画は、１日に１回投与を含めて、特定の患者に適切であるように提供される。
実際には、本発明の化合物は、患者に好適な処方で投与される。好ましい投与経路は、投与が対象とする状態の部位に依存して変更することができると、理解されるであろう。実際には、本発明の化合物を、ヒトに、薬学的に許容される剤形で投与する方法は、経口、静脈内又は吸入のような、腸溶性、非経口又は局所投与を包含する。本発明の化合物の腸溶性投与のための適切な剤形は、錠剤、カプセル剤又は液剤を包含してよい。非経口投与のための適切な剤形は、静脈内投与を包含してよい。局所投与のための適切な剤形は、経鼻スプレー剤、定量吸入剤、乾燥粉末吸入剤又は噴霧剤によるものを包含してよい。好ましい投与経路及び剤形は、例えば、投与される者の状態と共に変化してもよいことが理解されるであろう。投与のいかなる経路についても、本発明の化合物を投与するために分割投与又は単回投与を使用してもよい。
【００２４】
本発明の組成物は、追加的に薬学的に許容される担体、佐剤、及び／又は生物活性物質を、更に包含することができる。上記したように、本発明の組成物は、急性喘息増悪の治療のための方法に、特にヒトに使用することができる。上記方法は、増悪を予防し、取り除き、又は制御するのに有効である組成物の量を、哺乳類に投与することを包含する。
【００２５】
そのような投与は、異なった生物活性剤を対象に投与することを包含する方法を含む、他の治療形式と一緒に使用してもよい。そのような療法は、有効性を改善し、単剤の投与
量を増やす場合と比較して、副作用のリスクを減じる可能性がある。ケトライドは、吸入コルチコステロイド剤、例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン又はモメタゾン；経口コルチコステロイド剤、例えば、プレドニゾン；気管支拡張薬、例えば、アルブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、テルブタリン、イソエタリン、レバルブテロール又はサルメトロール（salmetrol）のようなβ−作動性気管支拡張薬；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、シングレア（登録商標）、即ち、モンテルカストナトリウム；及び抗ヒスタミン剤、例えば、セチリジン、即ち、ジルテック（登録商標）、フェキソフェナジン、即ち、アレグラ（登録商標）、ロラタジン、即ち、クラリチン（登録商標）、デスロラタジン、即ち、クラリネックス（登録商標）、プロメタジン、アリメマジン、デキスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン及びドキシラミンを包含する抗ヒスタミン剤と併用することができる。
【００２６】
患者における喘息の急性増悪を治療するために、ケトライドと抗ヒスタミン薬を併用する場合、前記の化合物は、相加的又は相乗的効果を生じるように、一緒になって薬学的有効量で存在することができ、その場合、それぞれの医薬は、相加的又は相乗的効果を生じるように、臨床的に又は準臨床的に薬学的有効量で存在することができる。本明細書で使用されるように、用語「相加効果」は、２つ又はそれ以上の薬学的に活性な薬剤の併せた効果が、各薬剤を単独で与えた場合の効果の合計に等しい効果を記載するものである。用語「相乗効果」は、２つ又はそれ以上の薬学的に活性な薬剤の併せた効果が、各薬剤を単独で与えた場合の効果の合計よりも大きい効果である。
【００２７】
本発明の薬物の組み合わせは、同時に又は逐次的に投与される、１つを越える治療薬を含有する薬学的に許容される別個の製剤か、または単剤組み合わせ及び複合剤製剤により、患者に提供することができる。しかしながら、投与されるこれらの薬剤の組み合わせは、有効成分の薬学的有効量を形成する。
【００２８】
本発明による患者における基準点からの症状の重症度の低減率は、約２５％から約１００％である。より詳しくは、本発明は、患者における基準点からの症状の重症度において、少なくとも５０％の低減をもたらす。
【００２９】
本発明によるテリスロマイシンで見られる、基準点から１０日間治療の最終日へのＦＥＶ1における変化は、約０.３Ｌより大きい。より詳しくは、本発明は、ＦＥＶ1において、約０.６Ｌの基準点からの変化をもたらす。
【００３０】
実験の部
本発明を、以下の非限定的実施例によって更に記載し、説明する。
〔実施例１〕
患者は、コンピューター処理コードを用いて一元的に無作為化（１：１）され、各治験センター内での治療割り当てを均衡化するために専用の双方向音声認識システムを使用して、経口テリスロマイシン８００ｍｇ、１日１回（４００ｍｇカプセルを２個）、１０日間投与、又はプラセボ（活性治療剤を含有したのと外観が同じのカプセル２個）のいずれかで盲験治験を受けた。最初の提示から２４時間以内の第１回の治験施設訪問（訪問１）を、治験の基準点であるとみなした。基準点では、患者は、テリスロマイシン又はプラセボに無作為化された。併用薬の服用及び有害事象を検査するために、無作為化後２４〜７２時間に電話での問い合わせを行った。訪問２は治療最終日（第１１〜１４日）、訪問３は治験後訪問日（第２８日［±３日］）、及び訪問４は最終訪問日（第４２日［±３日］）であった。各々の訪問において、患者は、呼吸検査、肺機能検査、医療効果の評価、及び有害事象について再調査を受けた。バイタルサイン及び併用薬も記録された。自然の又は誘発された喀痰試料、鼻咽頭ぬぐい試料、及び非定型病原体の血清型用に血清を、訪問１及び３で採取した。少なくとも試験治療の１投与量を受け、一時的な有効性の評価項目値を有する患者は、包括解析集団（ＩＴＴ）に含まれた。
【００３１】
方法
Ａ．有効性、喘息日誌症状スコア
喘息症状は、患者が７ポイント・リッカート尺度で症状の頻度及び重症度をランク付けする既刊の日誌カード症状スコアの改変版を使用して測定した。［Santanello N.C., Barber B.L.,.Reiss T.F, Friedman B.S., Juniper E.F., Zhang J., Measurement Characteristics of Two Asthma Symptom Diary Scales for Use in Clinical Trials. Eur. Respir. J. 1997;10:.646-651を参照］。毎日の患者の日誌も、喘息の症状、治験投与量、アルブテロールの使用、及び他の併用薬を記録するのに使用した。患者の家庭でのＰＥＦ値も１日２回、各回３連で記録した。
【００３２】
Ｂ．有効性、肺機能評価
ＰＥＦはリットル／分、ＦＥＶ1はリットル、ＦＶＣはリットル、そしてＦＥＦ25-75%はリットル／秒で、治験施設訪問時に記録し、米国胸部学会（ＡＴＳ）基準に従って実施した［American Thoracic Society, Standardization of Spirometry, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995;152: 1107-1136を参照］。
【００３３】
Ｃ．有効性、Ｃ.ニューモニエ及びＭ.ニューモニエの検出
自然の又は誘発された喀痰試料及び鼻咽頭ぬぐい試料は、訪問１の治験開始前、及び訪問３で得た。検体を集め、標準的方法によって輸送し、微生物研究所（G.R. Micro, London, UK）でポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び培養によってＣ.ニューモニエ及びＭ.ニューモニエについて試験した。培養及びＰＣＲは、ＣＤＣにより推奨された通りであり［Tong C.Y., Sillis M. Detection of Chlamydia pneumoniae and Chlamydia psittaci in Sputum Samples by PCR. J. Clin. Pathol. 1993; 46:313-317；Dowell S.F., Peeling R.W., Boman J., et al. Standardizing Chlamydia pneumoniae Assays: Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention (USA) and the Laboratory Centre for Disease Control (Canada). Clin. Infect. Dis. 2001; 33: 492-503；及びKong F., Gordon S., Gilbert G.L. Rapid-Cycle PCR for Detection and Typing of Mycoplasma pneumoniae in Clinical Specimens. J. Clin. Microbiol. 2000; 38, No.11: 4256-4259を参照］、それらは、ネストＰＣＲ、Taqman（登録商標）アッセイ、及びＰＣＲ阻害及びヒトＤＮＡを検出するためのアッセイを含んでいた。
【００３４】
急性期及び回復期の血清試料もＣ.ニューモニエ及びＭ.ニューモニエに対する抗体価の検出のために得た。Ｃ.ニューモニエに対するＩｇＭ、ＩｇＧ及びＩｇＡ抗体を、微量免疫蛍光法（MIF; Focus Technologies, Cypress, CA, USA）及びMedac Ｃ.ニューモニエサンドイッチ酵素結合免疫吸着剤アッセイ（ELISA; Medac, Hamburg, Germany）の両者によって検出した。Ｍ.ニューモニエ感染の血清学的診断は、粒子凝集素価法（Serodia-Myco II, 富士レビオ株式会社, 日本）及びＩｇＭ・ＥＬＩＳＡ（Serion, Germany）を使用して行われた。Ｃ.ニューモニエ及びＭ.ニューモニエ感染は、ＩｇＭ血清抗体の存在、及び／又は、ＩｇＧ（Ｃ.ニューモニエ）又は粒子凝集素価法（Ｍ.ニューモニエ）における基準点と回復期の患者の試料間の４倍の上昇、及び／又は、喀痰又は鼻咽頭試料のＰＣＲ陽性、又は培養によって診断された。
【００３５】
Ｄ．忍容性及び安全性評価
臨床的安全性は、副作用記録及び標準的モニタリングにより全ての患者において評価した。治験中、少なくとも１投与の治験薬物及び少なくとも１回の安全性評価を受けた患者は、安全性について評価が可能なものと見なされた。全ての自発的に報告された有害事象及び治験責任医師の観察によって同定されたそれらは、重症度及び因果関係に関して記録
され評価された。
【００３６】
Ｅ．統計解析
検出力計算のために選択された評価項目は、日中の症状スコアである。平均日中症状スコアの標準偏差が１.４と仮定すると［Altman L.C., Munk Z., Seltzer J., et al. A Placebo-controlled, Dose-ranging Study of Montelukast, a Cysteinyl Leukotriene-receptor Antagonist. J. Allergy Clin. Immunol. 1998; 102:50-56を参照］、治療群当たり１２０名の患者標本は８０％検出力を与え、有意水準０.０５で、日中の症状スコアで基準点から治療終了までの低減において群間で０.５１点差を検出した。このことは、予測された基準点スコア２.５６からの低減で群間に２０％の差があることを意味している［Altman L.C., Munk Z., Seltzer J., et al. A Placebo-controlled, Dose-ranging Study of Montelukast, a Cysteinyl Leukotriene-receptor Antagonist. J. Allergy Clin. Immunol. 1998; 102:50-56を参照］。
【００３７】
有効性評価項目は、治療、研究センター（治験責任医師）、センターによる治療の相互関係、及び共変量としての基準点についての因子を使用し、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して解析した。縦モード解析は、６週間の試験期間に亘る平均を基準にした。治療群平均及び群間相異は、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用して推定し、群間試験は、テリスロマイシンとプラセボを比較するのに使用した。一次有効性評価時点は、訪問２（治療最終日：第１１日目から第１４日目）であった。
【００３８】
ＦＥＶ1、ＦＥＶ1予測％、ＦＶＣ及びＦＥＦ25-75%における基準点から治療の最終日までの変化の解析は、明確な基礎的原因はなく有意に定性的なセンターによる治療相互関係を示した。使用したモデルでは、治療効果は、センターの因子及び共変量としての基準点値を調節して推定された。この調節したモデルは、各センターに登録された患者の数の差を明らかにした。予後有効度についての全ての平均データは、それらがこの調節モデルからの結果であるので、最小２乗（ＬＳ）平均として提示された。
【００３９】
治験１０日間の期間中に患者によって評価された喘息症状の改善は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）／ＡＮＣＯＶＡを使用して解析された。喘息症状５０％低減の時間は、カプラン・マイヤー法を使用して治療群毎に要約した。
【００４０】
結果
追加標準治療において投与されたテリスロマイシン（ＰＥＦ：１１５.８Ｌ／分；ＦＥＶ1：０.６３Ｌ；ＦＶＣ：０.５８Ｌ；ＦＥＦ25-75%：０.８５Ｌ／秒）で見られた、１０日間治療の基準点から最終日までの改善は、標準治療プラスプラセボで観察されたのと同様か又はそれらより大きかった。標準治療は、本明細書で考察した試験での気管支拡張薬、及び吸入又は経口コルチコステロイドを包含した。特に、テリスロマイシンで治療された既存の喘息の急性増悪の成人は、喘息症状、５０％症状回復時間、無症状日、及び肺機能の４つの異なった評価（ＦＥＶ1、ＰＥＦ、ＦＶＣ、ＦＥＦ25-75%）において、プラセボを越えて有意に大きな改善を示した。ＦＥＶ1及び症状の改善における治療群間の差は、臨床的に重要な大きさであり、全ての利点が、もし必要と考えられるなら経口プレドニゾンの標準化された投与計画を含めて、喘息増悪に対してとられる「通常のケア」に加えて達成される。試験は、増悪後の初期（最初の１０日間）にテリスロマイシンの有効性に関して主として焦点を合わせたものであるが、症状の有意な改善が６週間の試験期間を通して存続した。テリスロマイシンは、既存の報告と一致した安全性プロフィールと共に、良好な忍容性を示した[Carbon C., A Pooled Analysis of Telithromycin in the Treatment of Community-acquired Respiratory Tract Infections in Adults. Infection 2003; 31:308-317を参照]。
【００４１】
試験に登録された２７８名の患者の内、２５５名がＩＴＴ集団に包含された。基本の人口統計及び基準点での疾患の特徴は、基準点の肺機能（テリスロマイシン対プラセボ；ＦＥＶ1予測％：６７.５％対６６.９％；ＰＥＦ予測％：５３.５％対５６.９％）（表２）のように、２治療群間でよくバランスがとれていた（表２）。無作為化治療期間直後の間に、２治療群も、治験責任医師が処方した標準経口コルチコステロイド剤及び吸入コルチコステロイド剤に関して、よく調和していた（テリスロマイシン対プラセボ；経口コルチコステロイド剤  患者の３４.１％対３２.６％；吸入コルチコステロイド剤  患者の８３.３％対８３.７％）。
【００４２】
Ａ．有効性の結果、喘息日誌症状スコア
テリスロマイシン治療群の患者は、プラセボ群と比較して喘息症状で有意に大きな改善を有した（図１）。基準点から治療の最終日までの症状の重症度における平均低減パーセントは、テリスロマイシン群で−５１％及びプラセボで−２９％であった（治療間の平均差−２２％［９５％信頼区間（ＣＩ）：−３６.６４、−７.９０％］；Ｐ＝０.００３）（図１）。治療相の期間に見られた大きな症状の改善に加えて、テリスロマイシン投与患者は、又、試験期間に亘って基準点から症状スコアの平均変化が、テリスロマイシン群について−５１％及びプラセボ群について−３８％（治療間の平均差−１３％［９５％ＣＩ：−２４.７５、−０.８９％］；Ｐ＝０.０３５）と、試験の全６週間の観察期間に亘って有意な利点を有した。
【００４３】
症状において５０％低減する時間の中央値は、プラセボ服用患者と比較して、テリスロマイシンで治療された患者において有意に短かく（５日間対８日間；Ｐ＝０.０３１）（図２）、そして治療期間中の無症状日を有した患者の割合は、プラセボ群よりもテリスロマイシン群で有意に大きかった（１６％対８％；Ｐ＝０.００６）。
【００４４】
Ｂ．有効性の結果、肺機能評価
テリスロマイシンで治療された患者は、治験施設訪問時に実施された、ＰＦＴの全て（ＦＥＶ1、ＰＥＦ、ＦＶＣ、ＦＥＦ25-75%）について、プラセボ治療患者に比較して、基準点から治療の最終日まで有意に大きな改善を示した（表１）。テリスロマイシン群において基準点から訪問２までのＦＥＶ1の改善は、平均改善０.６３Ｌ対プラセボ群０.３４Ｌ（治療群間の平均差０.２９Ｌ［９５％ＣＩ：０.１２、０.４６Ｌ］；Ｐ＝０.００１）を示した（図３）。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
患者によって実施され彼らの日誌カードに記録された、朝の家庭でのＰＥＦ測定も、又、プラセボ群（平均６６.８Ｌ／分）に比較してテリスロマイシン群（平均７８.３Ｌ／分）において、治療期間に亘って基準点からＰＥＦで大きな改善を示した。
【００４７】
Ｃ．有効性の結果、Ｃ.ニューモニエ及びＭ.ニューモニエの検出
患者の６１％が、基準点でＣ.ニューモニエ及び／又はＭ.ニューモニエ感染についての判断基準の少なくとも１つに合致していた（表１）。サブグループ分析において、テリスロマイシン治療後のＦＥＶ1の改善の規模は、基準点におけるＣ.ニューモニエ及び／又はＭ.ニューモニエ感染の証拠の有る無しの２サブグループでよく似ていた。しかし、改善では、治療群間の差は、基準点において感染を有していると診断された患者のサブグループで統計的に有意であっただけで［Ｎ＝１３１（テリスロマイシン６１名対プラセボ７０名）；平均０.６７Ｌ対０.３８Ｌ；治療間の差０.２９Ｌ（９５％ＣＩ：０.１１、０.４７Ｌ）；Ｐ＝０.００２］、感染の証拠がない患者においては有意でなかった［Ｎ＝８６（テリスロマイシン４４名対プラセボ４２名）；平均０.６５Ｌ対０.４７Ｌ；治療間の差０.１８Ｌ（９５％ＣＩ：−０.１７、０.５２Ｌ）；Ｐ＝０.３０９］。しかしながら、症状に対しては、治療効果における差は、感染陽性及び感染陰性サブグループ間で観察されず、いずれのサブグループも統計的に有意な治療効果を示さなかった。
【００４８】
Ｄ．忍容性及び安全性評価結果
合計２６３名の患者を、安全性について評価した（テリスロマイシン群１３２名及びプラセボ群１３１名）。ＴＥＡＥの頻度は、２群で同様であり（テリスロマイシン：３８.６％対プラセボ：３９.７％）、そしてＴＥＡＥの大部分は軽度から中程度であった。ＴＥＡＥは、４４名の患者における治療に関連している可能性が考えられた（テリスロマイシン：Ｎ＝２７［２０.５％］；プラセボ：Ｎ＝１７［１３.０％］）。両治療群において、治療に関連する可能性がある最も普通の有害事象は、胃腸障害であった。特に、下痢（テリスロマイシン：９.８％；プラセボ：３.８％）。試験期間中に報告された６件の重篤な有害事象は、いずれも治療に関連したとは考えられなかった。
【００４９】
【表２】
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【００５０】
考察
この大規模なプラセボ対照比較試験は、現行の喘息治療ガイドラインにより強調されている重大な必要性に応じた初めてのものである[National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP).  NAEPP Expert Panel Report, 63-70頁. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthmafullrpt.pdfに２００５年１１月１５日にアクセスした、最新選択トピックス２００２を参照]、即ち、喘息の急性増悪の治療において、抗生物質療法の役割に関する証拠があるのか否かを決定するために、高品質の評価が必要とされていた。本研究は、喘息の急性増悪の抗生物質治療に関連する、統計学的に有意であり、臨床的に実質的な利益を実証するものである。
【００５１】
特に、データは、急性喘息増悪の成人患者での全ての主要有効性パラメーターにおいて、臨床的に関連する利点を示している。立証された有効性は、ケトライドがＣ.ニューモニエ及びＭ.ニューモニエに対して殺菌性であるが、マクロライドは静菌性であることに起因すると考えられ[Gustafsson I., Hjelm E., Cars O., In Vitro Pharmacodynamics of the New Ketolides HMR 3004 and HMR 3647 (Telithromycin) Against Chlamydia pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44:1846-1849を参照]、そしてケトライドはマクロライドよりも大きな免疫調節効果を発揮するであろう。
【００５２】
本明細書で考察されたテリスロマイシンのインビトロ及びインビボ活性から、テリスロマイシンの抗細菌活性が、本発明で見られた治療効果に対して、少なくとも部分的に原因となっていると考えられる。このことは、６１％がＣ.ニューモニエ及び／又はＭ.ニューモニエ感染の血清学的な、又は培養による、又はＰＣＲによる証拠を有していることを示すテリスロマイシンのデータによって、そして、多分、ＦＥＶ1に関するテリスロマイシンの効果は、基準点において感染が確認された患者においては統計的に有意であったが、感染の証拠がない患者においてはそうでないという観察によって支持されている。しかしながら、Ｃ.ニューモニエ及びＭ.ニューモニエ感染に関する本研究の結果の解釈は、これらの微生物に対する感染状況を正確に診断する標準的な臨床検査が欠けているので問題がある。Ｃ.ニューモニエ及びＭ.ニューモニエについての感染状況を正確に診断する標準的臨床検査は、当該分野において欠けていることが一般的に認識されている［Dowell S.F.,
Peeling R.W., Boman J., et al. Standardizing Chlamydia pneumoniae Assays: Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention (USA) and the Laboratory Centre for Disease Control (Canada). Clin. Infect. Dis. 2001; 33: 492-503；及びDaxboeck F., Krause R., Wenisch C. Laboratory Diagnosis of Mycoplasma pneumoniae Infection. Clin. Microbiol. Infect. 2003; 9, No.4: 263-273を参照］。それ故に、本明細書の結果の解釈も又、問題があるであろうことは、驚くべきことではない。更に、本研究の治療効果の大きさは、感染陽性群と陰性群において同様であった。しかしながら、後者における統計的有意性の欠如は、その特定の群において、単に患者数が少なかったことに関連している可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】テリスロマイシン８００ｍｇ、１日１回、１０日間投与（Ｎ＝１２６）又はプラセボ（Ｎ＝１２９）で治療された患者の、基準点からの症状の重症度における平均ＳＥ低減パーセントを示す。
【図２】テリスロマイシン８００ｍｇ、１日１回、１０日間投与（Ｎ＝１２６）又はプラセボ（Ｎ＝１２９）で治療された患者の喘息症状において、基準点から５０％低減までの時間のカプラン・マイヤー解析を示す。
【図３】テリスロマイシン８００ｍｇ、１日１回、１０日間投与（Ｎ＝１２６）又はプラセボ（Ｎ＝１２９）で治療された患者の、各試験訪問時の基準点ＦＥＶ1からの平均ＳＥ変化を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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