(57)【要約】  ここで記載されているのは、対象者でメラニン形成を誘導するための方法および組成物である。本方法は、メラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導するために有効な量および時間で、α‐ＭＳＨアナログを対象者に投与することからなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、前記対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導するために有効な量および時間、α‐ＭＳＨアナログを前記対象者に投与することからなる、ヒト対象者においてメラニン形成を誘導するための方法。
【請求項２】
対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導するために、有効量のα‐ＭＳＨアナログを前記対象者に投与することからなり、前記α‐ＭＳＨアナログが前記対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり１０ｎｇ／ｍＬを超えない水準で投与される、ヒト対象者においてメラニン形成を誘導するための方法。
【請求項３】
対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、前記対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導するために有効な量および時間、α‐ＭＳＨアナログを前記対象者に投与することからなる、ヒト対象者においてＵＶ光誘導皮膚障害を防止するための方法。
【請求項４】
有効な量および時間でα‐ＭＳＨアナログを対象者に投与することからなり、前記α‐ＭＳＨアナログが前記対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり１０ｎｇ／ｍＬを超えない水準で投与される、ヒト対象者においてＵＶ光誘導皮膚障害を防止するための方法。
【請求項５】
前記α‐ＭＳＨアナログが、前記対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり５ｎｇ／ｍＬを超えな水準で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記α‐ＭＳＨアナログが、前記対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり２ｎｇ／ｍＬを超えない水準で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記α‐ＭＳＨアナログが下記から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法：
（ａ）下記式の化合物：
Ａｃ‐Ｓｅｒ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｍ‐Ｇｌｎ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｇｌｙ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐ＮＨ２
（Ｍは、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、またはＬｙｓである）および
（ｂ）下記式の化合物：
Ｒ１‐Ｗ‐Ｘ‐Ｙ‐Ｚ‐Ｒ２
（前記式中
Ｒ１は、Ａｃ‐Ｇｌｙ‐、Ａｃ‐Ｍｅｔ‐Ｇｌｕ‐、Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐、またはＡｃ‐Ｔｙｒ‐Ｇｌｕ‐であり、
Ｗは、‐Ｈｉｓ‐または‐Ｄ‐Ｈｉｓ‐であり、
Ｘは、‐Ｐｈｅ‐、‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐、‐Ｔｙｒ‐、‐Ｄ‐Ｔｙｒ‐、または‐（ｐＮＯ２）Ｄ‐Ｐｈｅ７‐であり、
Ｙは、‐Ａｒｇ‐または‐Ｄ‐Ａｒｇ‐であり、
Ｚは、‐Ｔｒｐ‐または‐Ｄ‐Ｔｒｐ‐であり、および
Ｒ２は、‐ＮＨ２、‐Ｇｌｙ‐ＮＨ２、または‐Ｇｌｙ‐Ｌｙｓ‐ＮＨ２である）。
【請求項８】
前記α‐ＭＳＨアナログが、分子内相互作用が（１）４位のアミノ酸残基と１０位または１１位のアミノ酸残基との間に、および／または（２）５位のアミノ酸残基と１０位または１１位のアミノ酸残基との間に存在している環状アナログである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記分子内相互作用がジスルフィド結合または他の共有結合である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記α‐ＭＳＨアナログが下記からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法：
Ａｃ‐Ｓｅｒ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｓｅｒ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｇｌｙ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｏｒｎ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｏｒｎ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｄａｂ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｄａｂ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｄｐｒ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐ＮＨ２
【請求項１１】
前記α‐ＭＳＨアナログが下記からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法：
【化１】
2008508324.tif 000015
【請求項１２】
前記α‐ＭＳＨアナログが下記である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法：
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｓｅｒ１，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｔｙｒ２，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｓｅｒ３，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｍｅｔ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｇｌｕ５，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｈｉｓ６，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ａｒｇ８〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｔｒｐ９〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｌｙｓ１１〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｐｒｏ１２〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｖａｌ１３〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｓｅｒ１，Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｔｙｒ２，Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｓｅｒ３，Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｇｌｕ５，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｈｉｓ６，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ａｒｇ８〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｔｒｐ９〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｌｙｓ１１〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｐｒｏ１２〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｖａｌ１３〕‐α‐ＭＳＨ、
【化２】
2008508324.tif 000016
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１０、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ５‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｔｙｒ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔（ｐＮＯ２）Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｔｙｒ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１０、
〔Ｔｙｒ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，（ｐＮＯ２）Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｈｉｓ６〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｈｉｓ６，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ａｒｇ８〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｔｒｐ９〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｔｒｐ９〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐９、または
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｔｒｐ９〕‐α‐ＭＳＨ４‐９。
【請求項１３】
前記α‐ＭＳＨアナログが下記である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法：
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１０、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｔｒｐ９〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、または
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐９。
【請求項１４】
前記α‐ＭＳＨアナログが〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記α‐ＭＳＨアナログが経口または非経口で投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記α‐ＭＳＨアナログが、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、皮内、眼、直腸、膣、経皮、局所、口腔、舌下、粘膜、または吸入投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記α‐ＭＳＨアナログが送達系で投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記送達系が、繊維、マイクロ粒子、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェア、ナノカプセル、多孔性のシリコーンナノ粒子、現場(in-situ)ゲル化処方物、現場(in-situ)ボーラス形成組成物、錠剤、口腔パッチ、フィルム、錠剤、浸透圧式処方物、カプセル、液体充填カプセル、リポソーム、ヒドロゲル処方剤、エマルジョン、マイクロエマルジョン、または懸濁液を含んでなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記送達系が、ポリマーを含んでなるロッドまたはインプラントを含んでなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記送達系が、送達系に封入された薬学上許容される成分をさらに含んでなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬学上許容される成分が、脂肪酸、糖、塩、水溶性ポリマー、タンパク質、多糖、カルボキシメチルセルロース、界面活性剤、可塑剤、高分子量ポロシゲンまたは低分子量ポロシゲン、または疎水性低分子量化合物を含んでなる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリマーが、シリコーン、ポリ（ジエン）、ポリ（アルケン）、ポリ（アクリル）、ポリ（メタクリル）、ポリ（ビニルエーテル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルケトン）、ポリ（ビニルハライド）、ポリ（ビニルニトリル）、ポリ（ビニルエステル）、ポリ（ビニルピリジン）、ポリ（５‐メチル‐２‐ビニルピリジン）、ポリ（スチレン）、ポリ（カーボネート）、ポリ（エステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（無水物）、ポリ（ウレタン）、ポリ（アミド）、セルロースエーテル、セルロースエステル、ポリ（糖）、タンパク質、ゼラチン、デンプン、ゴム、または樹脂を含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ポリマーが、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー、またはそれらの組合せを含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
非生分解性ポリマーが、ポリアクリレート、エチレン‐酢酸ビニルのポリマー、アシル置換酢酸セルロース、非分解性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリビニルクロリド、ポリビニルフルオリド、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホネートポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、それらのブレンド、またはそれらのコポリマーを含んでなる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記非生分解性ポリマーが、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）またはポリ（ヒドロキシブタレート）を含有したコポリマー、ポリ（ラクチド‐コ‐カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールおよびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、それらのブレンド、またはそれらのコポリマーを含んでなる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸‐コ‐グリコール酸）、またはそれらの混合物を含んでなる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記生分解性ポリマーがブロックされている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記生分解性ポリマーがブロックされていない、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記生分解性ポリマーが、４０〜１００モル％ラクチドおよび０〜６０モル％グリコリドを含んでなる成分から形成されたポリマーを含んでなる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記生分解性ポリマーが８５：１５ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）を含んでなる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記生分解性ポリマーが７５：２５ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）を含んでなる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記生分解性ポリマーがポリ（ラクチド）を含んでなる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記生分解性ポリマーが、３０℃でクロロホルム中０．５ｇ／ｄＬの濃度での測定により、０．１５〜１．５ｄＬ／ｇの固有粘度を有している、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記生分解性ポリマーが、３０℃でクロロホルム中０．５ｇ／ｄＬの濃度での測定により、０．２５〜１．５ｄＬ／ｇの固有粘度を有している、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記送達系中におけるα‐ＭＳＨアナログの量が５０重量％以内である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３６】
前記送達系中におけるα‐ＭＳＨアナログの量が５〜６０重量％である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３７】
前記送達系がインプラントまたはロッドを含んでなり、ここで前記α‐ＭＳＨアナログがインプラントまたはロッドの１５〜４５重量％の量で〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨであり、ロッドまたはインプラントがポリ（ラクチド）またはポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）を含んでなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項３８】
前記インプラントまたはロッドがポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）を含んでなり、前記ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）が８５：１５ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）を含んでなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記送達系が対象者へ皮下投与される、請求項１７〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記送達系が少なくとも二日間にわたりα‐ＭＳＨアナログを放出する、請求項１７〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記送達系が少なくとも十日間にわたりα‐ＭＳＨアナログを放出する、請求項１７〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記送達系が少なくとも二十日間にわたり前記対象者でα‐ＭＳＨアナログを放出する、請求項１７〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記送達系が少なくとも三十日間にわたり前記対象者でα‐ＭＳＨアナログを放出する、請求項１７〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記α‐ＭＳＨアナログが経皮処方物で投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記処方物中におけるα‐ＭＳＨアナログの量が０．００１〜１０重量％である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記処方物中におけるα‐ＭＳＨアナログの量が０．０５〜５重量％である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
ヒト対象者におけるメラニン形成を誘導するための組成物の製造のためのα‐ＭＳＨアナログの使用であって、対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、前記対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導するために有効な量および時間、前記組成物がα‐ＭＳＨアナログを前記対象者に投与するものである、α‐ＭＳＨアナログの使用。
【請求項４８】
ヒト対象者においてメラニン形成を誘導するための組成物の製造のためのα‐ＭＳＨアナログの使用であって、前記組成物が対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり１０ｎｇ／ｍＬを超えない水準でα‐ＭＳＨアナログを前記対象者に投与するものである、α‐ＭＳＨアナログの使用。
【請求項４９】
ヒト対象者においてＵＶ光誘導皮膚障害を防止するための組成物の製造のためのα‐ＭＳＨアナログの使用であって、対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、前記対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導するために有効な量および時間、前記組成物がα‐ＭＳＨアナログを前記対象者に投与するものである、α‐ＭＳＨアナログの使用。
【請求項５０】
ヒト対象者においてＵＶ光誘導皮膚障害を防止するための組成物の製造のためのα‐ＭＳＨアナログの使用であって、前記組成物が対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり１０ｎｇ／ｍＬを超えない水準でα‐ＭＳＨアナログを前記対象者に投与するものである、α‐ＭＳＨアナログの使用。
【請求項５１】
ヒト対象者においてメラニン形成を誘導するための組成物であって、対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、前記対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導するために有効な量および時間、前記組成物がα‐ＭＳＨアナログを前記対象者に投与するものである、組成物。
【請求項５２】
ヒト対象者においてメラニン形成を誘導するための組成物であって、前記組成物が対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり１０ｎｇ／ｍＬを超えない水準でα‐ＭＳＨアナログを対象者に投与するものである、組成物。
【請求項５３】
ヒト対象者においてＵＶ光誘導皮膚障害を防止するための組成物であって、対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、前記対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導するために有効な量および時間、前記組成物がα‐ＭＳＨアナログを前記対象者に投与するものである、組成物。
【請求項５４】
ヒト対象者においてＵＶ光誘導皮膚障害を防止するための組成物であって、前記組成物が対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり１０ｎｇ／ｍＬを超えない水準でα‐ＭＳＨアナログを前記対象者に投与するものである、組成物。
【請求項５５】
一種類以上の薬学上許容される担体および／または希釈剤と一緒に前記α‐ＭＳＨアナログを含んでなる、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
送達系を含んでなる、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記送達系が、ポリマーを含んでなるロッドまたはインプラントを含んでなる、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記ポリマーが、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー、またはそれらの組合せを含んでなる、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記送達系がインプラントまたはロッドを含んでなり、ここで前記α‐ＭＳＨアナログがインプラントまたはロッドの１５〜４５重量％の量で〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨであり、前記ロッドまたはインプラントがポリ（ラクチド）またはポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）を含んでなる、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
前記組成物が経皮処方物である、請求項５５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
メラノコルチン類は、表皮でメラノコルチン‐１ レセプター（ＭＣ１Ｒ）との相互作用により色素沈着を誘導する、一群のペプチドホルモンを包含している１。一部のヒトではない動物において脳下垂体の中間部から、およびヒト皮膚においてＵＶ照射ケラチン細胞から放出される一次色素ホルモンは、α-メラニン形成細胞刺激ホルモン（α‐ＭＳＨ）である１。この１３アミノ酸ペプチドはＭＣ１Ｒと結合して、サイクリックＡＭＰ媒介シグナル伝達を誘導する。これにより、ＤＯＰＡ前駆体からのメラニンポリマーの合成に至る１。二種類のメラニンが、ヒトで発現されている。褐色様黒色色素ユーメラニンは日光障害から防御すると考えられ、一方赤色様イオウ含有色素フェオメラニンは、日光への日焼け応答に乏しい白色皮膚ヒト群でしばしば発現される２。これらの日焼けしにくく、火傷しやすい群は、ＭＣ１Ｒ遺伝子に欠陥を有していることがしばしばあり３、黒色腫(melanoma)および非黒色腫(non-melanoma)皮膚癌双方を発生する危険性が大きいと通常考えられている４，５。
【０００２】
α‐ＭＳＨの非常に強力な誘導体であるメラノタン（Ｎｌｅ４‐Ｄ‐Ｐｈｅ７‐α‐ＭＳＨ、ここでは“メラノタン‐１”または“ＭＴ１”とも称される）は、ヒトボランティアで日焼けを誘導しうることが、これまでに開示されている６。メラノタンは二つのアミノ酸置換を含み、カエル皮膚バイオアッセイのような実験系または培養ヒトケラチン細胞で色素沈着を誘導する際には、天然ホルモンより約１００〜１０００倍強力である７。ヒトにおいて、メラノタンはその日焼け効果と関連して皮膚でユーメラニン合成を主に誘導する８。メラノトロピン類は免疫学的変化をもたらすと言われてきたが９，１０，１１、日焼けに必要とされる量より多い用量が投与されない限り、これまでの全ての試験は顔面紅潮および一過性ＧＩ不良のような最小の副作用を報告したに過ぎなかった１２。
【０００３】
メラニン親和性ペプチドがヒト皮膚のメラニン色素沈着を増加させる可能性をもっているかもしれない、という強力な証拠が存在している。合成ＭＳＨは、正常または色白の個体の皮膚色素沈着を高めて、太陽光の危険から彼らを防御するために用いられる。いくつかの研究により、皮膚が日光への暴露で容易に火傷しやすく、容易に日焼けしない個体が、非黒色腫(non-melanoma)皮膚腫瘍および皮膚黒色腫(melanoma)双方で高い危険を有していることを示した１６，１７，１８。ＵＶ光がヒトで皮膚癌に関与しうる明白な証拠がある。オゾン層の崩壊増加と皮膚癌の発生頻度および死亡率の増加を考慮すると、日焼けの皮膚自体の“防御メカニズム”を刺激する能力は、光からの防御戦略として極めて重要かもしれない。
【０００４】
したがって、ここで記載されている方法は、意外にも対象者でメラニンの密度水準の増加をもたらし、非常に低い血漿水準で対象者にα‐ＭＳＨアナログを投与することにより、対象者でメラニン形成を誘導するための方法である。ヒト対象者でメラニンの水準を増加させることにより、対象者でＵＶ光誘導皮膚障害の出現を減少または防止することが可能である。加えて、ここで記載された方法において必要されるα‐ＭＳＨアナログ量の減少によって、高用量に伴う望ましくない副作用を避けられる。
【発明の概要】
【０００５】
ここで記載されているのは、対象者でメラニン形成を誘導するための方法である。本発明の利点は、以下の記載で一部が説明され、一部はその記載から明らかになるか、または以下で記載された各態様の実施により判明するであろう。以下で記載された利点は、添付された請求項で特に指摘された要素および組合せにより実現および達成されるであろう。前記の一般的な説明と以下の詳細な説明は双方とも、例示および説明にすぎず、限定されないことが、理解されるであろう。
【発明の具体的説明】
【０００６】
本化合物、組成物、および／または方法が、開示および記載される前に、以下で記載されている各態様は特定の化合物、合成法、または使用そのものに限定されず、当然ながら様々である、と理解されるべきである。ここで用いられている専門用語は具体的態様のみを記載する目的であり、限定するためではないことも、理解されるべきである。
【０００７】
この明細書と以下の請求項では、いくつかの用語に言及しているが、それらは以下の意味を有していると定義される：
この明細書を通して、文脈がそれ以外を要求していない限り、“含んでなる”という用語または“含む”または“含んでいる”との態様は、記載された整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含していることを意味し、いずれか他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群が除外されることを意味するものではない、と理解される。
【０００８】
文脈が明らかにその他を示していない限り、明細書および添付された請求項で用いられている単数形“ａ”、“ａｎ”、および“ｔｈｅ”は複数の対象も含むことに留意しなければならない。そのため、例えば、“薬学上の担体”との言及は二種以上のこのような担体の混合物を含む、などである。
【０００９】
“任意の”または“場合により”とは、後で記載される事項または事象が生じたりまたは生じないことにより、その記載には前記事項または事象が生じる場合とそれが生じない場合とを含むことを意味している。
【００１０】
ここでは、範囲は、“約”ある具体値から、および／または、“約”他の具体値までとして表される。このような範囲が表されている場合、他の態様では、ある具体値から、および／または、他の具体値までを含む。同様に、値が前置語“約”の使用により概算で表されている場合、具体値は他の態様を形成していることが理解されるであろう。範囲の各々の終点は、他の終点との関連で、および他の終点とは無関係で、双方とも重要であることが、さらに理解されるであろう。
【００１１】
組成物または物品中の具体的要素、または成分の重量部に関する明細書および完結した請求項での言及は、重量部が表されている組成物または物品中における要素または成分、といずれか他の要素または成分との重量関係を意味している。このように、二重量部の成分Ｘと五重量部の成分Ｙを含有している化合物の場合、ＸおよびＹは２：５の重量比で存在し、追加の成分が化合物中に含有されているかどうかに関係なく、このような比率で存在している。
【００１２】
成分の重量％は、特に反対のことに言及していない限り、前記成分が含有されている処方物または組成物の総重量に対するものである。
【００１３】
“接触させる”とは、少なくとも一種の物質と他の物質との物理的接触による暴露の一つの事例を意味する。例えば、接触させるには、薬剤のような物質を細胞と接触させることを含む。剤を培地へ加えることにより（連続注入、ボーラス送達、または剤を含有した培地に前記培地を取り替えることにより）、または（局所送達、全身送達、静脈内注射、ボーラス送達、または連続注入により）インビボで細胞外液へ剤を加えることにより、細胞は試験化合物、例えばα‐ＭＳＨアナログと接触させられる。細胞または細胞群との接触期間は、細胞を浴する培地または細胞外液に生理学的有効水準または推定の生理学的有効水準で試験化合物が存在する時間により定められる。
【００１４】
“予防”または“予防する”とは、望ましくない状態へ向かう危険性をもつ対象者または系への組成物の投与を意味する。前記状態には、病気または病気になりやすい傾向を含む。予防は、前記状態の重篤度の軽減から前記状態の完全な離脱にわたる。
【００１５】
“有効な量および時間”とは、望ましい結果を得る、例えば対象者でメラニン形成を誘導するために必要な治療量および時間を意味する。
【００１６】
“誘導する”とは、誘導工程前に存在しなかった望ましい応答または結果を生じさせることを意味する。“誘導する”という用語は“増強する”という用語も含んでいる。
【００１７】
“増強する”という用語は、増強工程前と同水準で望ましい応答が持続すること、または望ましい応答が一定期間にわたって増加することを意味する。
【００１８】
ここで言及されている“メラニン形成”という用語は、メラニン産生細胞、すなわちメラノサイトによりメラニンを産生しうる対象者の能力として定義される。
【００１９】
ここで言及されている“同種脱感作”という用語は、アゴニストへの連続暴露時における細胞応答の阻害として定義される。
【００２０】
ここで言及されている“表皮組織”という用語は、特に対象者の皮膚を含む。
【００２１】
開示された方法および組成物に用いられる、それと一緒に用いられる、その製造に用いられる、またはその製品である、化合物、組成物、および成分が開示されている。これらおよび他の物質がここでは開示され、これら物質の組合せ、サブセット、相互作用、群などが開示されている場合、これら化合物の様々な個別的、集合的組合せ、および置換への具体的言及は明記されていないかもしれないが、各々がここでは具体的に考慮および記載されていると理解される。例えば、いくつかの異なるα‐ＭＳＨアナログおよび生分解性ポリマーが開示され、および検討されていれば、特に反対のことに言及していない限り、α‐ＭＳＨアナログおよび生分解性ポリマーの各々および全組合せおよび置換が特に考えられる。そのため、分子Ａ、Ｂ、およびＣの種類ならびに分子Ｄ、Ｅ、およびＦの種類が開示され、組合せ分子Ａ‐Ｄの例が開示されていれば、各々が例え個別に列挙されていない場合でも、各々が個別的および集合的に考えられる。そのため、この例では、組合せＡ‐Ｅ、Ａ‐Ｆ、Ｂ‐Ｄ、Ｂ‐Ｅ、Ｂ‐Ｆ、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐Ｅ、およびＣ‐Ｆの各々が特に考えられ、Ａ、Ｂ、およびＣ、Ｄ、Ｅ、およびＦ、および組合せ例Ａ‐Ｄの開示から開示されていると考えるべきである。同様に、これらのいかなるサブセットまたは組合せも具体的に考慮および記載される。そのため、例えば、Ａ‐Ｅ、Ｂ‐Ｆ、およびＣ‐Ｅの小群が特に考えられ、Ａ、Ｂ、およびＣ、Ｄ、Ｅ、およびＦ、および組合せ例Ａ‐Ｄの開示から開示されていると考えるべきである。この概念は、開示された組成物を製造するおよび用いる方法の各工程に限定されないが、それらを含めたこの開示の全ての態様に該当する。そのため、実施される様々な追加工程があれば、これら追加工程の各々が開示された方法の具体的態様または各態様の組合せで行え、このような各組合せが特に考えられ、開示されていると考えるべきである、と理解される。
【００２２】
ここで記載されているのは、ヒト対象者においてメラニン形成を誘導するための方法である。前記方法は、対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導せずに、メラニン産生を増加させる。これは、低用量のα‐ＭＳＨアナログが対象者の血漿中に存在するように、α‐ＭＳＨアナログを対象者に投与することにより行われる。一般的に、対象者でメラニン産生を増加させるためには、より高用量のα‐ＭＳＨアナログが必要とされる。しかしながら、高用量のα‐ＭＳＨアナログが投与された場合は、望ましくない副作用が生じうる。対象者でメラニン産生を増加させることにより、ＵＶ光誘導皮膚障害を通常受けやすい対象者でこのような障害の発生を防止することが可能である。
【００２３】
一つの態様において、ヒト対象者においてメラニン形成を誘導するための方法は、対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導するために有効な量および時間、α‐ＭＳＨアナログを対象者に投与することからなる。
【００２４】
他の態様において、ここで記載されているのは、対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導するために、有効量のα‐ＭＳＨアナログを対象者に投与することからなり、α‐ＭＳＨアナログが対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり１０ｎｇ／ｍＬを超えない水準で投与される、ヒト対象者においてメラニン形成を誘導するための方法である。
【００２５】
さらに他の態様において、本発明は、対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導するために有効な量および時間、組成物によりα‐ＭＳＨアナログを対象者に投与する、ヒト対象者においてメラニン形成を誘導するための組成物を提供する。
【００２６】
この態様において、本発明は、組成物により対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり１０ｎｇ／ｍＬを超えない水準で対象者にα‐ＭＳＨアナログを投与する、ヒト対象者においてメラニン形成を誘導するための組成物も提供する。
【００２７】
ここで言及されている“α‐ＭＳＨアナログ”という用語は、α‐ＭＳＨが結合するメラノコルチン‐１レセプター（ＭＣ１Ｒ）でアゴニスト活性を示し、メラノサイト内でメラニンの産生を開始させる、α‐ＭＳＨの誘導体として定義される。このような誘導体には、（ｉ）Ｎ末端、Ｃ末端、または双方で天然α‐ＭＳＨ分子から、一以上のアミノ酸残基を欠失している誘導体、および／または（ii）天然α‐ＭＳＨ分子の一以上のアミノ酸残基が他の天然、非天然、または合成アミノ酸残基で置き換えられている誘導体、および／または(iii)分子内相互作用が環状誘導体として形成する誘導体、が包含される。
【００２８】
いかなるα‐ＭＳＨアナログの使用もここで記載された方法で考えられる。α‐ＭＳＨのいくつかの誘導体が合成されてきた１９。一つの態様において、米国特許第４，４５７，８６４号、４，４８５，０３９号、４，８６６，０３８号、４，９１８，０５５号、５，０４９，５４７号、５，６７４，８３９号、および５，７１４，５７６号ならびにオーストラリア特許第５９７６３０号および６１８７３３号で記載されたα‐ＭＳＨアナログが、それらはα‐ＭＳＨアナログおよびそれらの合成に関するそれらの開示について引用することにより本明細書の開示の一部とされ、ここで用いられる。
【００２９】
一つの態様において、α‐ＭＳＨアナログは下記から選択される、オーストラリア特許第５９７６３０号で開示されているような化合物である：
（ａ）下記式の化合物：
Ａｃ‐Ｓｅｒ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｍ‐Ｇｌｎ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｇｌｙ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐ＮＨ２
（Ｍは、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、またはＬｙｓである）および
（ｂ）下記式の化合物：
Ｒ１‐Ｗ‐Ｘ‐Ｙ‐Ｚ‐Ｒ２
（前記式中
Ｒ１は、Ａｃ‐Ｇｌｙ‐、Ａｃ‐Ｍｅｔ‐Ｇｌｕ‐、Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐、またはＡｃ‐Ｔｙｒ‐Ｇｌｕ‐であり、
Ｗは、‐Ｈｉｓ‐または‐Ｄ‐Ｈｉｓ‐であり、
Ｘは、‐Ｐｈｅ‐、‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐、‐Ｔｙｒ‐、‐Ｄ‐Ｔｙｒ‐、または‐（ｐＮＯ２）Ｄ‐Ｐｈｅ７‐であり、
Ｙは、‐Ａｒｇ‐または‐Ｄ‐Ａｒｇ‐であり、
Ｚは、‐Ｔｒｐ‐または‐Ｄ‐Ｔｒｐ‐であり、および
Ｒ２は、‐ＮＨ２、‐Ｇｌｙ‐ＮＨ２、または‐Ｇｌｙ‐Ｌｙｓ‐ＮＨ２である）。
【００３０】
他の態様において、α‐ＭＳＨアナログは、（ジスルフィド結合または他の共有結合のような）分子内相互作用が、（１）４位のアミノ酸残基と１０位または１１位のアミノ酸残基との間に、および／または（２）５位のアミノ酸残基と１０位または１１位のアミノ酸残基との間に存在している、オーストラリア特許第６１８７３３号で開示されている環状アナログから選択される。
【００３１】
α‐ＭＳＨアナログは、下記からなる群より選択される、米国特許第５，６７４，８３９号で開示されているような直鎖状アナログでもよい：
Ａｃ‐Ｓｅｒ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｓｅｒ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｇｌｙ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｏｒｎ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｏｒｎ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｄａｂ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｄａｂ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｄｐｒ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐ＮＨ２
Ａｃ‐Ｎｌｅ‐Ａｓｐ‐Ｈｉｓ‐Ｐｈｅ‐Ａｒｇ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐ＮＨ２
【００３２】
α‐ＭＳＨアナログは、下記からなる群より選択される、米国特許第５，６７４，８３９号で開示されているような環状アナログでもよい：
【化１】
2008508324.tif 000002
【００３３】
ここで言及されている箇所において、Ａｌａ＝アラニン、Ａｒｇ＝アルギニン、Ｄａｂ＝２，４‐ジアミノ酪酸、Ｄｐｒ＝２，３‐ジアミノプロピオン酸、Ｇｌｕ＝グルタミン酸、Ｇｌｙ＝グリシン、Ｈｉｓ＝ヒスチジン、Ｌｙｓ＝リジン、Ｍｅｔ＝メチオニン、Ｎｌｅ＝ノルロイシン、Ｏｒｎ＝オルニチン、Ｐｈｅ＝フェニルアラニン、（ｐＮＯ２）Ｐｈｅ＝ｐ‐ニトロフェニルアラニン、Ｐｌｇ＝フェニルグリシン、Ｐｒｏ＝プロリン、Ｓｅｒ＝セリン、Ｔｒｐ＝トリプトファン、ＴｒｐＦｏｒ＝Ｎ１‐ホルミルトリプトファン、Ｔｙｒ＝チロシン、Ｖａｌ＝バリンである。全てのペプチドは、左にアシル末端および右にアミノ末端で記載されている、アミノ酸の前に存在する接頭語“Ｄ”はＤ‐異性体立体配置を表し、特にそれ以外で表されていない限り、全てのアミノ酸はＬ‐異性体立体配置で存在している。
【００３４】
一つの態様において、α‐ＭＳＨアナログは以下である：
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｓｅｒ１，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｔｙｒ２，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｓｅｒ３，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｍｅｔ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｇｌｕ５，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｈｉｓ６，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ａｒｇ８〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｔｒｐ９〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｌｙｓ１１〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｐｒｏ１２〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｖａｌ１３〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｓｅｒ１，Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｔｙｒ２，Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｄ‐Ｓｅｒ３，Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｇｌｕ５，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｈｉｓ６，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ａｒｇ８〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｔｒｐ９〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｌｙｓ１１〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｐｒｏ１２〕‐α‐ＭＳＨ、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｖａｌ１３〕‐α‐ＭＳＨ、
【化２】
2008508324.tif 000003
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１０、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ５‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｔｙｒ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔（ｐＮＯ２）Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｔｙｒ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１０、
〔Ｔｙｒ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，（ｐＮＯ２）Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｈｉｓ６〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｈｉｓ６，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ａｒｇ８〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｔｒｐ９〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｔｒｐ９〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐９、または
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｔｒｐ９〕‐α‐ＭＳＨ４‐９。
【００３５】
一つの態様において、α‐ＭＳＨアナログは以下である：
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１０、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７，Ｄ‐Ｔｒｐ９〕‐α‐ＭＳＨ４‐１１、または
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ４‐９。
【００３６】
他の態様において、α‐ＭＳＨアナログは〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨである。
【００３７】
具体的事例では、α‐ＭＳＨアナログの実際に好ましい量が、利用される具体的化合物、処方される具体的組成物、適用の様式、ならびに治療される具体的部位および対象に応じて変わることは明らかであろう。所定のホストの投与量は、通常の考察を用いて、例えば適切な通常の薬理手順で、例えば対象化合物および既知剤の異なる活性の慣行的比較により定められる。医薬化合物の用量を定める、当分野の専門家である医者および処方者は、ここで記載されている方法によりメラニン形成を誘導するための用量を定める上で、何ら問題を有しないであろう。一つの態様において、α‐ＭＳＨアナログは、対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、メラニン形成を誘導する量で投与される。他の態様において、α‐ＭＳＨアナログは対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり１０ｎｇ／ｍＬを超えない水準で投与される。様々な他の態様において、α‐ＭＳＨアナログは対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり９ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、７ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、０．２ｎｇ／ｍＬ、０．１ｎｇ／ｍＬ、またはそれ以下を超えない水準で投与される。
【００３８】
ここで有用なα‐ＭＳＨアナログは、いずれも当業界で知られている様々な投与または送達技術を用いて、対象者に投与される。対象者でメラニン形成を誘導するために、対象者の血漿中で低濃度のα‐ＭＳＨアナログを維持することが望ましい。したがって、投与の様式は、治療される対象者および選択されるα‐ＭＳＨアナログに依存する。様々な態様において、α‐ＭＳＨアナログは経口または非経口で投与される。“経口”という用語は、消化管を経る化合物の投与を含めて、ここでは用いられている。“非経口”という用語は、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、皮内、眼、吸入、直腸、膣、経皮、局所、口腔、舌下、または粘膜投与に限定されないが、それらを含めた全身循環へα‐ＭＳＨアナログが導入される、経口投与以外の何らかの投与経路を含めて、ここでは用いられている。ここで用いられている“粘膜”という用語は、口腔、鼻内、歯肉、膣、舌下、肺、または直腸組織に限定されないが、そのような人体の粘膜（粘性膜）を用いる方法による化合物の投与を包含している。ここで用いられている“経皮”という用語は、経皮処方物、口腔パッチ、皮膚パッチ、または経皮パッチに限定されないが、そのような処方物を用いて皮膚へ入るまたはそこを通過する化合物の投与を含んでいる。ここで用いられている“局所”という用語は、局所経皮送達用のクリーム、ゲル、または溶液のような通常の局所製剤の適用による、および／または目、皮膚、直腸、および膣に限定されないが、そのような部位への全身および／または局所送達用の溶液による投与を含んでいる。
【００３９】
一つの態様において、対象者の血漿中でα‐ＭＳＨアナログの低濃度を維持するために、α‐ＭＳＨアナログの制御放出、広領域放出、修飾放出、徐放出、脈動放出、またはプログラム放出送達を行える、α‐ＭＳＨアナログを含有した器具または組成物から構成される送達系が製造される。送達系、処方物の組成、または選択される投与経路に応じて、薬物または活性医薬成分は一回の投与後に数時間、数週間、または数ヶ月間送達される。薬物送達器具にはポンプ、無針注入器、定量吸入器などがあるが、それらに限定されない。浸透促進剤を含有したまたは含有していない経皮組成物には、イオントフォレシス、ソノフォレシス、エレクトロポレーション、サーモポレーション、灌流、吸着、および吸収を用いて薬物送達を行う経皮パッチ、顕微針、および経皮処方物があるが、それらに限定されない。他の送達系には、生分解性または非生分解性ロッドまたは他の成形インプラント、ファイバー、マイクロ粒子、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェア、ナノカプセル、多孔性のシリコンナノ粒子、現場(in-situ)ゲル化処方物、現場(in-situ)ボーラス形成組成物、速溶解錠剤など、口腔パッチ、フィルム、錠剤、カプセル、浸透圧式処方物、液体充填カプセル、リポソーム、および他の液体ベース組成物など、ペグ化(pegalation)など、ヒドロゲル処方物、エマルジョン、マクロエマルジョン、および懸濁液があるが、それらに限定されない。
【００４０】
一つの態様において、ポリマー送達系は、生分解性ポリマー賦形剤、非生分解性ポリマー賦形剤、またはそれらポリマー賦形剤の混合物を含んでなるマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェア、およびナノ粒子を含めたマイクロ粒子であるが、それらに限定されず、あるいはポリマー送達系は、生分解性ポリマー賦形剤、非生分解性ポリマー賦形剤、またはその混合物を含んでなるロッドまたは他の様々な成形されたインプラント、薄い板(wafers)、繊維、膜、現場(in-situ)形成ボーラスなどであるが、それらに限定されない。これらの系は単一のポリマー賦形剤または二種以上のポリマー賦形剤の混合物もしくはブレンドから製造しうる。
【００４１】
適切なポリマー賦形剤には、ポリ（ジエン）、例えばポリ（ブタジエン）など、ポリ（アルケン）、例えばポリエチレン、ポリプロピレンなど、ポリ（アクリル）、例えばポリ（アクリル酸）など、ポリ（メタクリル）、例えばポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）など、ポリ（ビニルエーテル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルケトン）、ポリ（ビニルハライド）、例えばポリ（ビニルクロリド）など、ポリ（ビニルニトリル）、ポリ（ビニルエステル）、例えばポリ（ビニルアセテート）など、ポリ（ビニルピリジン）、例えばポリ（２‐ビニルピリジン）、ポリ（５‐メチル‐２‐ビニルピリジン）など、ポリ（スチレン）、ポリ（カーボネート）、ポリ（エステル）、コポリマーを含めたポリ（オルトエステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（無水物）、ポリ（ウレタン）、ポリ（アミド）、セルロースエーテル、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、セルロースエステル、例えば酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロースなど、ポリ（糖）、タンパク質、ゼラチン、デンプン、ゴム、樹脂などがあるが、それらに限定されない。これらの物質は単独で、物理的混合物（ブレンド）またはコポリマーとして用いられる。前記ポリマーの誘導体も考えられる。
【００４２】
一つの態様において、送達系のポリマー賦形剤には、生体適合性、非生分解性ポリマー、例えばシリコーン、ポリアクリレート、エチレン‐酢酸ビニルのポリマー、アシル置換酢酸セルロース、非分解性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリビニルクロリド、ポリビニルフルオリド、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホネートポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、あるいはそれらのブレンド、またはコポリマーがある。
【００４３】
他の態様において、ポリマー賦形剤には、生体適合性、生分解性ポリマー、例えばポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸‐コ‐グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）またはポリ（ヒドロキシブタレート）を含有したコポリマー、ポリ（ラクチド‐コ‐カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールおよびポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、あるいはそれらのブレンド、またはコポリマーがある。
【００４４】
一つの態様において、送達系はインプラントまたはロッドを含んでなり、インプラントまたはロッドは生分解性ポリマーを含んでなり、α‐ＭＳＨアナログがインプラントまたはロッド内に包埋されている。一つの態様において、α‐ＭＳＨアナログは、ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、またはそれらの混合物から構成されるインプラントまたはロッドに封入されている。薬物送達処方向けラクチド／グリコリドポリマーは、典型的にはラクチドおよびグリコリドモノマーの開環を経る溶融重合により製造される。カルボン酸末端基を有するまたは有しない一部のポリマーも利用可能である。ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）、ポリ（ラクチド）、またはポリ（グリコリド）の末端基がカルボン酸以外、例えばエステルである場合、得られるポリマーはここではブロックまたはキャップされていると称される。ブロックされていないポリマーは、逆に末端カルボン酸基を有している。一つの態様において、直鎖状ラクチド／グリコリドポリマーが用いられる、しかしながらスターポリマーもよく用いられる。ある態様では、例えば強度要件を満たすために高分子量ポリマーが医療器具に用いられる。他の態様では、材料強度ではなく再吸収時間が重要である薬物送達製品およびワクチン送達製品には低分子量ポリマーが用いられる。ポリマーのラクチド部分は不斉炭素を有している。市販ラセミＤＬ‐ポリマー、Ｌ‐ポリマー、およびＤ‐ポリマーが利用可能である。Ｌ‐ポリマーの方が、ＤＬ‐ポリマーより結晶性でゆっくり再吸収される。グリコリドと、ＤＬ‐ラクチドまたはＬ‐ラクチドを含んでなるコポリマーに加えて、Ｌ‐ラクチドおよびＤＬ‐ラクチドのコポリマーも利用可能である。加えて、ラクチドまたはグリコリドのホモポリマーも利用可能である。
【００４５】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）、ポリ（ラクチド）、またはポリ（グリコリド）である場合、ポリマー中におけるラクチドおよびグリコリドの量は様々である。一つの態様において、生分解性ポリマーは、０〜１００モル％、４０〜１００モル％、５０〜１００モル％、６０〜１００モル％、７０〜１００モル％、または８０〜１００モル％ラクチドおよび０〜１００モル％、０〜６０モル％、１０〜４０モル％、２０〜４０モル％、または３０〜４０モル％グリコリドを含有し、ここでラクチドおよびグリコリドの量は１００モル％である。一つの態様において、生分解性ポリマーはポリ（ラクチド）、８５：１５ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）、７５：２５ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）、または６５：３５ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）であり、ここで比率はモル比である。
【００４６】
一つの態様において、生分解性ポリマーがポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）、ポリ（ラクチド）、またはポリ（グリコリド）である場合、３０℃でクロロホルム中０．５ｇ／ｄＬの濃度で測定すると、ポリマーは０．１５〜１．５ｄＬ／ｇ、０．２５〜１．５ｄＬ／ｇ、０．２５〜１．０ｄＬ／ｇ、０．２５〜０．８ｄＬ／ｇ、０．２５〜０．６ｄＬ／ｇ、または０．２５〜０．４ｄＬ／ｇの固有粘度を有している。
【００４７】
生分解性ポリマー中に封入または混入されるα‐ＭＳＨアナログの量は、生分解性ポリマーの選択、封入技術または混入技術、および対象者へ送達されるα‐ＭＳＨの量に応じて変動する。一つの態様において、マイクロカプセル、インプラント、またはロッドに封入されるα‐ＭＳＨアナログの量は、送達系の５０重量％以内である。他の態様において、マイクロカプセル、インプラント、またはロッドに封入されるα‐ＭＳＨアナログの量は送達系の重量％で５〜６０％、１０〜５０％、１５〜４０％、または１５〜３０％である。
【００４８】
他の態様において、α‐ＭＳＨアナログが経皮処方物のような他の送達系で送達される場合、処方物中におけるα‐ＭＳＨアナログの量は、処方物の重量で０．００１〜１０％または０．０５〜５％である。
【００４９】
他の薬学上許容される成分も、α‐ＭＳＨアナログと一緒に送達系に封入または混入させてよい。例えば、薬学上許容される成分には、脂肪酸、糖、塩、水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコール、タンパク質、多糖、またはカルボキシメチルセルロース、界面活性剤、可塑剤、高分子量ポロシゲン、または低分子量ポロシゲン、例えばポリマー、塩、または糖、あるいは疎水性低分子量化合物、例えばコレステロールまたはワックスがあるが、それらに限定されない。他の態様において、送達系はインプラントまたはロッドを含んでなり、ここでα‐ＭＳＨアナログは、インプラントまたはロッドの１５〜４５重量％の量で〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨであり、インプラントまたはロッドがポリ（ラクチド）またはポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）、例えば８５：１５ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）を含んでなる。
【００５０】
ここで記載されている送達系はいずれも、当分野における公知の技術を用いて投与できる。一つの態様において、送達系は対象者へ皮下投与される。この態様において、投与の期間は、封入されるα‐ＭＳＨアナログの量と選択される生分解性ポリマーに応じて変動する。一つの態様において、送達系は対象者へ皮下投与され、少なくとも１、２、４、６、８、１０、または１２日間にわたりα‐ＭＳＨアナログを放出する。一つの態様において、送達系は三ヶ月間まで対象者でα‐ＭＳＨアナログを放出する。様々な他の態様において、送達系は５、１０、１５、２０、２５、または３０日間にわたり対象者でα‐ＭＳＨアナログを放出する。
【００５１】
一つの態様において、α‐ＭＳＨアナログはいずれも、医薬組成物を製造する上で、少なくとも一種類の薬学上許容される担体と混合される。医薬組成物は当分野における公知の技術を用いて製造される。一つの態様において、α‐ＭＳＨアナログを薬学上許容される担体と混合することにより組成物が製造される。“混合する”という用語は、化学反応または物理的相互作用が生じないように二成分を一緒に混ぜること、と定義される。“混合する”という用語は、α‐ＭＳＨアナログと薬学上許容される担体との化学反応または物理的相互作用も含んでいる。
【００５２】
薬学上許容される担体は、当業者に公知である。これらで最も典型的には、生理的ｐＨの無菌水、塩水、および緩衝液のような溶液を含めた、ヒトへの投与用の標準担体である。
【００５３】
薬学的送達用の分子も医薬組成物に処方される。医薬組成物は、選択分子に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤、界面活性剤などを含有してよい。医薬組成物は、一種以上の活性成分、例えば抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤なども含有してよい。
【００５４】
投与用の製剤には、無菌水性または非水性溶液、懸濁液、およびエマルジョンがある。非水性担体の例としては、水、アルコール／水性溶液、エマルジョン、または懸濁液、例えば塩水および緩衝液がある。非経口ビヒクルとしては、開示された組成物および方法の付随的な使用に必要であれば、塩化ナトリウム溶液、リンゲル液デキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液または固定油がある。静脈内ビヒクルとしては、開示された組成物および方法の付随的な使用に必要であれば、流体および栄養素補給液、電解質補給液（例えば、リンゲル液デキストロースを基礎にしたもの）などがある。保存剤および他の添加剤、例えば抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなども存在してよい。
【００５５】
局所投与用の処方剤には、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、軟膏、坐剤、スプレー、液剤、および粉末がある。通常の薬学上の担体、水性、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などが必要または要求されることもある。α‐ＭＳＨアナログは、必要なまたは所望の生理学上許容される担体および何らかの保存剤、緩衝剤、噴射剤、または吸収促進剤と無菌条件化で混合してもよい。局所適用向け組成物、例えばクリームまたは軟膏のような粘稠組成物と鼻および粘膜投与用の組成物の製造に関しては、ここで引用された文献、例えば米国特許第５，９９０，０９１号、ＷＯ９８／００１６６号、およびＷＯ９９／６０１６４号が参照される。
【００５６】
組成物が粘膜、眼、鼻内、または吸入投与される場合、処方物は滴剤、スプレー、エアゾール、または徐放出型の形態でもよい。スプレーおよびエアゾールは、適切なディスペンサーの使用により行われる。徐放出型には、眼用インサート、侵食性マイクロ微粒子、膨潤粘膜接着性微粒子、ｐＨ感受性マイクロ微粒子、ナノ粒子／ラテックス系、イオン交換樹脂と他のポリマーゲルおよびインプラントがある（Ocusert,Alza Corp.,カリフォルニア、Joshi,A.,S.Ping and K.J.Himmelstein、特許出願ＷＯ９１／１９４８１号）。これらの系は、吸収性表面との長時間薬物接触を維持して、流出および非生産的薬物喪失を妨げる。
【００５７】
ここで記載されている方法は、対象者でメラニン形成を誘導する（すなわち、メラニン産生細胞からのメラニン産生を増加させる）。ここで、本方法は対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、メラニン産生を増加させる。対象者の血漿中で低濃度のα‐ＭＳＨアナログを維持することにより、対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、メラニン産生を増加させることが可能であり、こうしてＵＶ光への暴露による皮膚障害の発生を対象者で防止できるのである。一つの態様において、ここで記載されている方法は、対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、対象者でメラニン形成を誘導する水準でα‐ＭＳＨアナログが投与されるように、対象者にα‐ＭＳＨアナログを投与することからなる、ヒト対象者においてＵＶ光誘導皮膚障害を防止するための方法である。他の態様において、ここで記載されている方法は、α‐ＭＳＨアナログが対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり１０ｎｇ／ｍＬを超えない水準で投与されるように、対象者にα‐ＭＳＨアナログを投与することからなる、ヒト対象者においてＵＶ光誘導皮膚障害を防止するための方法である。
【００５８】
さらに他の態様において、ここで記載されている組成物は、対象者のメラノコルチン‐１レセプターの同種脱感作を誘導することなく、対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導するために有効な量および時間、組成物によりα‐ＭＳＨアナログを対象者に投与することからなる、ヒト対象者においてＵＶ光誘導皮膚障害を防止するための組成物である。別の態様において、ここで記載されている組成物は、対象者の血漿中で少なくとも２４時間にわたり１０ｎｇ／ｍＬを超えない水準で組成物により対象者にα‐ＭＳＨアナログを投与することからなる、ヒト対象者においてＵＶ光誘導皮膚障害を防止するための組成物である。
【００５９】
一つの態様において、ヒト対象者においてＵＶ光誘導皮膚障害を防止するために、表皮細胞はα‐ＭＳＨアナログと接触させられる。これらの態様において、表皮細胞はインビボ、インビトロ、またはエクスビボ(ex vivo)でα‐ＭＳＨアナログと接触してもよい。
【実施例】
【００６０】
下記実施例は、ここでの記載および特許請求の範囲に記載された化合物、組成物、および方法がどのように製造および評価されるかの完全な開示および記載を当業者に提供するために示されており、単なる例示であって、発明者らが発明とみなす範囲を限定するものではない。例えば、量、温度などの数値について正確性を保証する努力が払われてきたが、一部では誤差および偏差が示されねばならない。別記されていない限り、部は重量部、温度は℃または室温であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。反応条件、例えば成分濃度、成分混合物、望ましい溶媒、溶媒混合物、温度、圧力と、記載された工程から得られる生成物純度および収率を最良にするために用いられる他の反応範囲および条件には、多数の態様および組合せがある。妥当なルーチンの実験のみが、このような工程の条件を最適にする上で求められる。
【００６１】
Ｉ．処方物の製造
実施例１‐２０ｍｇのメラノタンを含有したインプラントの作製
〔Ｎｌｅ４，Ｄ‐Ｐｈｅ７〕‐α‐ＭＳＨ（メラノタン：ＭＴ‐１）が下記の研究に関与する薬物である。４位および７位におけるアミノ酸の置換により、一以上のバイオアッセイで、このアナログをα‐ＭＳＨより１０〜１０００倍高い活性にしている７。インプラント処方物を研究３でメラノタンおよびポリ（ＤＬ‐ラクチド）から作製した。ポリ（ＤＬ‐ラクチド）は、０．３７ｄＬ／ｇの固有粘度を有していた。その固有粘度は、３０℃でクロロホルム中０．５ｇ／ｄＬポリマー濃度で測定した。
【００６２】
インプラント中での望ましいメラノタン含有率は、３５ｗｔ％メラノタンペプチドであった。したがって、メラノタン（３６ｇで７８％が、メラノタンペプチドである）およびポリ（ＤＬ‐ラクチド）（４４ｇ）を乳鉢および乳棒で乾式混合して、混合粉末を形成した。
【００６３】
次いで、Tinius Olsen（ＭＰ６００）溶融プラストメーターを用いて、混合粉末を溶融押出した。Tinius Olsenは、直径が約８０ｍｍおよび高さ／長さが約１６０ｍｍの鋼の固形ブロックであり、直径が約１３ｍｍの中空コアを有している。コアの開口部は、押出しロッドの望ましい直径に基づき異なる大きさの“型（dies）”の使用を可能にする段部を有している。この稼働(run)では、３．９ｍｍの型（dies）を用いたが、これは型（dies）のコアの直径が３．９ｍｍであったことを意味している。Tinius Olsenの主なブロックは、Tinius Olsenを望ましい温度に加熱できる、断熱材および覆いで囲まれたヒーターバンドを有している。ブロックの温度を測定するために熱電対を用いた。そこで制御機構は熱電対の値を利用して、ヒーターバンドをオンまたはオフにしている。押出し工程を通して、ヒーターバンドは望ましい温度を維持するためにスイッチをオフおよびオンしている。ブレンドをTinius Olsen中へ入れたら、ブレンドを圧縮するためにチャージングロッドをコアまたはTinius Olsenに入れた。重量を適宜チャージングロッドの端部に載せた。さらに詳しくは、Tinius Olsenを９０℃に平衡化させた。用いられた圧縮荷重は、ブレンドを溶融させながら、３，７００ｇであった。ブレンドが溶融する平衡時間は約１５分間続いた。プラグを開口部分から取出し、圧縮荷重を含めて１２，３６０ｇの押出荷重を加えた。こうして約１４０〜１８０ｃｍの押出しロッドを作製した。
【００６４】
試料１０個（各約５５ｍｇ）を効力試験（メラノタン含有率）用に選択した。効力試験では、押出しロッドが３４．１９ｗｔ％メラノタンを含有していたことを調べた。メラノタン含有率がわかったので、各インプラントで約２０ｍｇメラノタンペプチド含有のインプラントを得られるように、押出しロッドを所定の長さに切断した。
【００６５】
次いで、約３０ｍＬの酢酸エチルを小さなビーカーに入れた。各インプラントを針先の保持器具へ取付け、酢酸エチルに約５秒間浸した。次いでインプラントを室内条件で“乾燥”させた。
【００６６】
前記製造工程によりポリ（ＤＬ‐ラクチド）で作製された類似メラノタンインプラントのインビトロ放出特性が、図１に示されている。メラノタン含有率は３６ｗｔ％であった。放出データは、インプラントが２１日間までメラノタンを放出することを示した。
【００６７】
実施例２‐異なるラクチド／グリコリドポリマーによるインプラントの作製
数種のメラノタンインプラントを実施例１で記載された押出し工程により本質的に作製した。しかしながら、インプラントの特性は下記に関して異なっていた：
・ポリマーのラクチド／グリコリド比
・ポリマー末端基
・ポリマー固有粘度
・メラノタン含有率
表１は、作製された異なるインプラントの代表例を表している。
【表１】
2008508324.tif 000004
【００６８】
要約すると、前記インプラント用のポリマーは、ホモポリマー（ポリ（ＤＬ‐ラクチド））からラクチドおよびグリコリドのコポリマーに及んだ。したがって、１００モル％ラクチド〜６５モル％ラクチドのポリマーを用いた。これらポリマーの末端基は、キャップ（ブロック）するか、またはカルボン酸末端基を有するように合成した。ポリマーの固有粘度は０．３６〜１．０９ｄＬ／ｇであった。固有粘度は、クロロホルムに０．５ｇ／ｄＬの濃度で溶解されたポリマーで測定した。粘度測定は３０℃で行った。インプラントのメラノタン含有率は１５〜４５ｗｔ％であった。稼働(run)４および５で８５：１５ポリ（ＤＬ‐ラクチド‐コ‐グリコリド）製のメラノタンインプラントの典型的なインビトロ放出特性が図２で示されている。
【００６９】
実施例３‐５ｍｇのメラノタンを含有したインプラントの作製
メラノタンとカルボン酸末端基を有する８４：１６ポリ（ＤＬ‐ラクチド‐コ‐グリコリド）とでインプラント処方物を作製した。ポリ（ＤＬ‐ラクチド‐コ‐グリコリド）は０．２９ｄＬ／ｇの固有粘度を有していた。固有粘度は３０℃でクロロホルム中０．５ｇ／ｄＬポリマー濃度で測定した。
【００７０】
インプラント中で望ましいメラノタン含有率は、１７．３ｗｔ％メラノタンペプチドであった。したがって、メラノタン（３ｇ）およびポリ（ＤＬ‐ラクチド）（１２ｇ）を乳鉢および乳棒で乾式混合して、混合粉末を形成した。３ｇのメラノタンは、約８８％メラノタンペプチドを含んでいた。
【００７１】
次いで、Tinius Olsen（ＭＰ６００）溶融プラストメーターを用いて、混合粉末を溶融押出した。Tinius Olsenは、直径が約８０ｍｍおよび高さ／長さが約１６０ｍｍの鋼の固形ブロックであり、直径が約１３ｍｍの中空コアを有している。コアの開口部は、押出しロッドの望ましい直径に基づき異なる大きさの“型（dies）”の使用を可能にする、段部を有している。この稼働(run)では、１．５ｍｍの型（dies）を用いたが、これは型（dies）のコアが直径１．５ｍｍであったことを意味している。Tinius Olsenのメインブロックは、Tinius Olsenを望ましい温度に加熱できる、断熱材および覆いで囲まれたヒーターバンドを有している。ブロックの温度を測定するために熱電対を用いた。そこで制御機構は熱電対の値を利用して、ヒーターバンドをオンまたはオフにしていた。押出し工程を通して、ヒーターバンドは望ましい温度を維持するためにスイッチをオフおよびオンにする。ブレンドをTinius Olsen中へ入れたら、ブレンドを圧縮するためにチャージングロッドをコアまたはTinius Olsenに入れた。重量を適宜チャージングロッドの端部に載せた。さらに詳しくは、Tinius Olsenを８７℃に平衡化させた。用いられた圧縮荷重は、ブレンドを溶融させながら、３，７００ｇであった。ブレンドが溶融する平衡時間は、約１５分間続いた。プラグを開口部分から取出し、（圧縮荷重を含めて）１０，３００ｇの押出荷重を加えた。こうして約６００〜７００ｃｍの押出しロッドを作製した。
【００７２】
試料１０個（各約３０ｍｇ）を効力試験（メラノタン含有率）用に選択した。効力試験では、押出しロッドが１６．０８ｗｔ％メラノタンを含有していたことを調べた。メラノタン含有率がわかったので、各インプラントで約５ｍｇメラノタンペプチド含有のインプラントを得られるように、押出しロッドを所定の長さに切断した。前記製造工程により８４：１６ポリ（ＤＬ‐ラクチド‐コ‐グリコリド）で作製された類似メラノタンインプラントのインビトロ放出特性が図３で示されている。メラノタン含有率は１６ｗｔ％である。これらの放出データは、インプラントが少なくとも２１日間メラノタンを放出することを示した。
【００７３】
II．インビボ試験
実施例４‐臨床試験
メラノタン（ＭＴ‐１）の異なる送達手段を用いて四種類の臨床試験を行った。第一の臨床試験では、二重盲検の無作為割付プラセボコントロール臨床試験をヒト対象者１６例で行い、後で対象者を１５例に減らした。メラノタン（ＭＴ‐１）を対象者１２例に１０連続日にわたり一定の皮下一日量を投与し、残り対象者４例にプラセボ（塩水）を投与した。対象者１例（メラノタン）は、試験プロトコールを終えなかった。平均基準メラニン密度（ＭＤ）およびＭＤ変化（％）を全１１例のプロトコール終了者で測定した。第二の臨床試験では、二重盲検無作為割付プラセボコントロール臨床試験をヒト対象者８１例で行い、後で対象者を７９例に減らした。メラノタン（ＭＴ‐１）を対象者５９例に７０日のうち３０日間にわたり一定の皮下一日量を投与し、残り対象者２０例にプラセボ（塩水）を投与した。対象者１４例は、試験プロトコールを終えなかった（メラノタン１２例およびプラセボ２例）。平均基準メラニン密度（ＭＤ）およびＭＤ変化（％）を全４７例のプロトコール終了者で測定した。第三の臨床試験では、単回持続性薬剤(depot)制御放出処方物の用量漸増研究をヒト対象者３例で行った。メラノタン（ＭＴ‐１）を一日目のみ単回の皮下制御放出用量として投与した。平均基準メラニン密度（ＭＤ）およびＭＤ変化（％）をこれら３例の対象者で測定した。第四の臨床試験では、単回持続性薬剤(depot)制御放出処方物の用量漸増研究をヒト対象者１２例で行った。メラノタン（ＭＴ‐１）を一日目のみ単回の皮下制御放出用量として投与した。平均基準メラニン密度（ＭＤ）およびＭＤ変化（％）をこれら１２例の対象者で測定した。
【００７４】
これら試験の結果は、研究３および４の対象者が研究１および２の対象者と比較して全体的に実質上少ない量のメラノタンを受容したという事実にもかかわらず、研究３および４の対象者のＭＤ変化（％）が研究１および２の対象者の場合より劇的に高くかつ速かったことを示している。
【００７５】
ａ．一次目的
研究１：
この研究の一次目的の一つは、健康成人対象者に１０連続日で皮下注射により投与されたメラノタン０．１６ｍｇ／ｋｇ／日の薬物動態を調べることであった。
【００７６】
研究２：
この研究の一次目的の一つは、ベースラインで小さい面積の皮膚（２×２ｃｍ）へ制御的太陽光照射（３×ＭＥＤ）後２４時間およびメラノタンまたはプラセボで投薬の開始後９０日間で誘発された、全対象者における（アポトーシス細胞として定義される）日焼け細胞の発生頻度を比較することであった。
【００７７】
研究３および４：
この研究の一次目的の一つは、メラノタンの単回持続性薬剤(depot)注射の用量を増加させて健康成人対象者に皮下投与した際の薬物動態を調べることであった。
【００７８】
ｂ．二次目的
白人(caucasian)対象者（研究１）において、０．１６ｍｇ／ｋｇ／日の一定の皮下用量で１０連続日液体注射の治療単位として、または白人(caucasian)対象者（研究２）において０．１６ｍｇ／ｋｇ／日の一定皮下用量でメラノタン（ＭＴ‐１）の３（１０日間、１週５日間×２週間）月々の治療単位として、または白人(caucasian)対象者（研究３および４）においてメラノタン（ＭＴ‐１）の単回持続性薬剤(depot)注射として与えられる、メラノタン（ＭＴ‐１）の治療単位の（ＷＨＯ‐ＣＴＣで毒性≧グレード３の不在として定義される）安全性および許容性を確かめること。
【００７９】
ｃ．一次効力目的（全４研究）
日焼けの程度
白人(caucasian)対象者においてメラノタンおよびプラセボで投薬の開始後、一定期間で（連続反射率変化で測定される）八つの解剖学的部位の日焼け度を比較すること。
Ａ．試験プロトコール
１．研究群の選択
標的群は男性および女性白人(caucasian)対象者であった。以下の加入基準および除外基準が、研究への参加前に各対象者で満たされねばならなかった。加入基準および除外基準は、実施された三つ全ての研究で同様であった。
【００８０】
加入基準
・男性および女性白人(caucasian)対象者（Fitzpatrick基準で肌質Ｉ〜IV１６）
・年齢１８〜６５歳
・体重≦８５ｋｇ
・スクリーニング時に調べた病歴（家族の病歴を含む）、身体検査、血液学、血漿生化学、および生命徴候（血圧、脈拍数）を調べて重要な異常所見のないこと
・研究に特有な操作の実施前に書かれたインフォームドコンセント
【００８１】
２．研究投薬療法
２．１  研究投薬療法の説明
研究１および２では、注射用無菌塩水１ｍＬに溶解された１６ｍｇ／ｍＬのメラノタンを各々含有する一回分の無菌６ｍＬバイアルでメラノタンを用意した。プラセボバイアルも同一であり、注射用無菌塩水１ｍＬを含有していた。研究３および４の場合、メラノタンは生分解性ロッドで用意した。
【００８２】
２．２  研究投薬療法の投薬量および投与
研究１の場合：
活性剤：無菌塩水１ｍＬ中に１６ｍｇ（±５％）のメラノタンを各々含有した一回分の無菌６ｍＬバイアルでメラノタンを用意した。メラノタン処置を受ける各対象者へ皮下注射により、０．１６ｍｇ／ｋｇ／日の用量を投与したが、これは０．０１ｍＬ／ｋｇ／日の用量に相当する。
【００８３】
プラセボ：無菌塩水１ｍＬを含有した一回分の無菌６ｍＬバイアルとしてプラセボを用意した。０．０１ｍＬ／ｋｇ／日の用量を各投与時に皮下注射した。
【００８４】
２５ゲージ針（長さ１６ｍｍ）および１ｍＬシリンジを用いて、１０連続日にわたり各日に腹部へ治療剤を皮下注射した。各対象者の体重をチェックイン時に測定し、同体重を後の処置の全ての用量計算に用いた。各対象者は、全部で１．６ｍｇ／ｋｇのメラノタンを受容したが、これは７０ｋｇのヒトで１１２ｍｇのメラノタンに相当する。
【００８５】
研究２の場合：
活性剤：無菌塩水１ｍＬ中に１６ｍｇ（±５％）のメラノタンを各々含有した一回分の無菌６ｍＬバイアルでメラノタンを用意した。メラノタン処置を受ける各対象者へ皮下注射により０．１６ｍｇ／ｋｇ／日の用量を投与したが、これは０．０１ｍＬ／ｋｇ／日の用量に相当する。
【００８６】
プラセボ：無菌塩水１ｍＬを含有した一回分の無菌６ｍＬバイアルとしてプラセボを用意した。０．０１ｍＬ／ｋｇ／日の用量を各投与時に皮下注射した。
【００８７】
２５ゲージ針（長さ１６ｍｍ）および１ｍＬシリンジを用いて、１週５日間×２週間の各日に腹部へ治療剤を皮下注射した。各対象者の体重をチェックイン時に測定し、同体重を最初の１０日間処置の全てで用量計算に用いた。この処置サイクルを２９〜４０日目と５７〜６６日目に繰り返した。用量の計算のため各投薬期間の開始時に対象者の体重を再測定した。各日にできるだけほぼ同時刻（±４時間）に薬物を与えた。各対象者は全部で４．８ｍｇ／ｋｇのメラノタンを受容したが、これは７０ｋｇヒトで３３６ｍｇのメラノタンに相当する。
【００８８】
研究３の場合：
活性剤：２０ｍｇ（±１０％）のメラノタンを含有した生分解性ポリ（ＤＬ‐ラクチド）ロッドでメラノタンを用意した。各対象者への皮下埋め込みにより２０ｍｇの一回用量を投与した。
【００８９】
套管針(trocar)送達器具（ＩＤ５．２ｍｍ×長さ７０ｍｍ）を用いて、一日目のみ腹部で治療剤を皮下埋め込みした。各対象者は全部で０．２９ｍｇ／ｋｇのメラノタンを受容したが、これは７０ｋｇヒトで２０ｍｇのメラノタンに相当する。
【００９０】
研究４の場合：
活性剤：５ｍｇ（±１０％）のメラノタンを含有した生分解性ポリ（ＤＬ‐ラクチド‐コ‐グリコリド）ロッドでメラノタンを用意した。各対象者への皮下埋め込みにより１０および２０ｍｇの用量を投与した。
【００９１】
１６Ｇ針付きSURFLO（登録商標）I.V.カテーテルを用いて、一日目のみ内上腕で治療剤を皮下に埋め込んだ。
【００９２】
２．３  日焼け止め製品の使用
対象者が長期間にわたり日光下にいることが予想される場合は、常に全員の対象者にＳＰＦ２５＋日焼け止め剤を露出された皮膚へ塗布するように勧めた。通常の日常活動には、特別な予防処置を要しなかった。
【００９３】
３．研究操作
３．１  一次目的の測定
研究１の場合：
用量投与後に薬物動態分析のため研究の１日目および１０日目に、処置後０時間（処置の時間）および０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１６、および２４時間目に採血を行った。バリデートされたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、メラノタンについて対象者血漿試料を分析した。
【００９４】
研究２の場合：
−７〜−２日目に、対象者のＭＥＤ（最小紅斑量）を調べ、ＭＥＤの３．０倍で制御ＵＶ光を照射し、皮膚水疱生体組織試料をその翌日に集めた。８９日目に対象者にＭＥＤの３．０倍で制御ＵＶ光を照射し、皮膚水疱生体組織試料をその翌日に集めた。研究期間の最初と最後で３×ＭＥＤ暴露から生じる表皮の日焼け（アポトーシスの）細胞の数／１００細胞の変化を光学顕微鏡で調べて計算した。
【００９５】
研究３の場合：
用量投与後に薬物動態分析のため埋め込み後０日目（処置の時間）および２、４、６、８、１０、１２、１５、１８、２１、および２５日目に採血を行った。バリデートされたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、メラノタンについて対象者血漿試料を分析した。
【００９６】
研究４の場合：
用量投与後に薬物動態分析のため埋め込み後０日目（処置の時間）および１、２、３、４、６、８、１０、１２、１５、２０、および２５日目に採血を行った。バリデートされたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、メラノタンについて対象者血漿試料を分析した。
【００９７】
３．２  一次効力変動因子の測定
皮膚反射率‐日焼け度＆メラニン密度（ＭＤ）
研究１の場合：
処置前（０日目）、９日目、および３０日目に、非侵襲的定量皮膚の色度（反射率）の読取により対象者の皮膚色素沈着を測定した。波長範囲４００〜７００ｎｍで２０ｎｍ間隔で測定された光波長帯の皮膚による反射率を、八つの皮膚部位（額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ）でミノルタ508i分光光度計を用いて記録した。間違いを最小に抑えるため、各セッションにおいて各部位で三回の別々な測定を行うように、分光光度計をプログラムした。各対象者の予定表をベースラインで作成し、ベースラインで全部で八つの皮膚部位の測定位置をこの予定表に記録した。各皮膚部位で初回測定とできるだけ同様に行われることを保証するために、後の繰返し測定は当初の予定表に基づき行った。
【００９８】
各通院時に、４００および４２０ｎｍの反射率値について各部位で行われた三回の別々な測定の平均が得られ、記録された。Dwyerら２８により記載されているように、４２０ｎｍの反射率−４００ｎｍの反射率の測定値を用いて、皮膚のメラニン含有率の妥当な予想値を求めた。
【００９９】
用いられた方程式は、ＭＤ＝１００×（０．０３５３０７＋０．００９９７４（Ｒ４２０−Ｒ４００））であった。
【０１００】
式中、ＭＤはメラニンを含有した皮膚の表皮割合の概算値であり、Ｒ４００およびＲ４２０は４００ｎｍおよび４２０ｎｍの各々の反射率を表す。これらのＭＤ測定値は分析段階で計算された。
【０１０１】
研究２の場合：
処置前（０日目）、１２、３０、４０、６０、および９０日目に、非侵襲的定量皮膚の色度（反射率）の読取により対象者の皮膚色素沈着を測定した。波長範囲４００〜７００ｎｍで２０ｎｍ間隔で測定された光波長帯の皮膚による反射率を、八つの皮膚部位（額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ）でミノルタ 508i分光光度計を用いて記録した。間違いを最小に抑えるため、各セッションにおいて各部位で三回の別々の測定を行うように、分光光度計をプログラムした。各対象者の予定表をベースラインで作成し、ベースラインで全部で八つの皮膚部位の測定位置をこの予定表に記録した。各皮膚部位で初回測定とできるだけ同様に行われることを保証するために、後の繰返し測定は当初の予定表に基づき行った。
【０１０２】
各通院時に、４００および４２０ｎｍの反射率の値について、各部位で行われた三回の別々の測定の平均が得られ、記録された。Dwyerら２８により記載されているように、４２０ｎｍの反射率−４００ｎｍの反射率の測定値を用いて、皮膚のメラニン含有率の妥当な予想値を求めた。
【０１０３】
用いられた方程式は、ＭＤ＝１００×（０．０３５３０７＋０．００９９７４（Ｒ４２０−Ｒ４００））であった。
【０１０４】
式中、ＭＤはメラニンを含有した皮膚の表皮割合の概算値であり、Ｒ４００およびＲ４２０は４００ｎｍおよび４２０ｎｍの各々の反射率を表す。これらのＭＤ測定値は、分析段階で計算された。
【０１０５】
研究３の場合：
処置前（０日目）、１０、２１、３０、および６０日目に、非侵襲的定量皮膚の色度（反射率）の読取により対象者の皮膚色素沈着を測定した。波長範囲４００〜７００ｎｍで２０ｎｍ間隔で測定された光波長帯の皮膚による反射率を、八つの皮膚部位（額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ）でミノルタ 508i分光光度計を用いて記録した。間違いを最小に抑えるため、各セッションにおいて各部位で三回の別々の測定を行うように、分光光度計をプログラムした。各対象者の予定表をベースラインで作成し、ベースラインで全部で八つの皮膚部位の測定位置をこの予定表に記録した。各皮膚部位で初回測定とできるだけ同様に行われることを保証するために、後の繰返し測定は当初の予定表に基づき行った。
【０１０６】
各通院時に、４００および４２０ｎｍの反射率値について各部位で行われた三回の別々の測定の平均が得られ、記録された。Dwyerら２８により記載されているように、４２０ｎｍの反射率−４００ｎｍの反射率の測定値を用いて、皮膚のメラニン含有率の妥当な予想値を求めた。
【０１０７】
用いられた方程式は、ＭＤ＝１００×（０．０３５３０７＋０．００９９７４（Ｒ４２０−Ｒ４００））であった。
【０１０８】
式中、ＭＤはメラニンを含有した皮膚の表皮割合の概算値であり、Ｒ４００およびＲ４２０は４００ｎｍおよび４２０ｎｍの各々の反射率を表す。これらのＭＤ測定値は、分析段階で計算された。
【０１０９】
研究４の場合：
処置前（０日目）、４、１０、２０、３０、および６０日目に、非侵襲的定量皮膚の色度（反射率）の読取により対象者の皮膚色素沈着を測定した。波長範囲４００〜７００ｎｍで２０ｎｍ間隔で測定された光波長帯の皮膚による反射率を、八つの皮膚部位（額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ）でミノルタ 508i分光光度計を用いて記録した。間違いを最小に抑えるため、各セッションにおいて各部位で三回の別々な測定を行うように、分光光度計をプログラムした。各対象者の予定表をベースラインで作成し、ベースラインで全部で八つの皮膚部位の測定位置をこの予定表に記録した。各皮膚部位で初回測定とできるだけ同様に行われることを保証するために、後の繰返し測定は当初の予定表に基づき行った。
【０１１０】
各通院時に、４００および４２０ｎｍの反射率値について各部位で行われた三回の別々の測定の平均が得られ、記録された。Dwyerら２８により記載されているように、４２０ｎｍの反射率−４００ｎｍの反射率の測定値を用いて、皮膚のメラニン含有率の妥当な予想値を求めた。
【０１１１】
用いられた方程式は、ＭＤ＝１００×（０．０３５３０７＋０．００９９７４（Ｒ４２０−Ｒ４００））であった。
【０１１２】
式中、ＭＤはメラニンを含有した皮膚の表皮割合の概算値であり、Ｒ４００およびＲ４２０は４００ｎｍおよび４２０ｎｍの各々の反射率を表す。これらのＭＤ測定値は、分析段階で計算された。
【０１１３】
４．データ分析
４．１  効力評価
一次効力目的
研究１の場合：
八つの解剖学的部位（額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ）で基準日（０日目）〜３０日目における日焼けの変化率を、皮膚反射率測定からメラニン密度（ＭＤ）〔Dwyerら２８，ＭＤ＝１００×（０．０３５３０７＋０．００９９７４（Ｒ４２０−Ｒ４００））〕により調べて計算した。
【０１１４】
研究２の場合：
八つの解剖学的部位（額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ）で基準日（０日目）〜９０日目における日焼けの変化率を、皮膚反射率測定からメラニン密度（ＭＤ）〔Dwyerら２８，ＭＤ＝１００×（０．０３５３０７＋０．００９９７４（Ｒ４２０−Ｒ４００））〕により調べて計算した。
【０１１５】
研究３および４の場合：
八つの解剖学的部位（額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ）で基準日（０日目）〜６０日目における日焼けの変化率を、皮膚反射率測定からメラニン密度（ＭＤ）〔Dwyerら２８，ＭＤ＝１００×（０．０３５３０７＋０．００９９７４（Ｒ４２０−Ｒ４００））〕により調べて計算した。
【０１１６】
Ｂ．結果
下記表２、３、および４は、血漿中メラノタンの測定濃度に関して、各々の研究１、３、および４におけるプロトコール終了者の応答を記載している。
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【０１１７】
表２、３、および４のデータに基づくと、図４、５、および６は、液体注射を受けた対象者の血漿中におけるメラノタンのピーク水準が、制御放出用量のメラノタンを受けた対象者の血漿中におけるメラノタンの水準より約１００倍大きいことを明らかにしている。
【０１１８】
下記表５、６、７、および８は、各々研究１、２、３、および４で３０、９０、および６０日後に内上腕で測定されたメラニン密度（ＭＤ）の変化に関する、メラノタンの異なる投薬法の後、研究の各々における対象者の応答を記載している。内上腕は環境暴露がこの部分で最小であるため、ヒトの構成皮膚メラニンを通常表している。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【０１１９】
表５〜８のデータに基づくと、図７は、研究３および４における対象者のメラニン密度変化が研究１および２の場合より劇的に高くかつ速いことを示している。この予想外の結果は、研究３および４双方の対象者が研究２の対象者と比較して全体で用量１／１５以下のメラノタンを受容したに過ぎない、という事実から考察すべきである。
【０１２０】
この出願全体で、様々な文献が引用されている。ここで記載された化合物、組成物、および方法をさらに詳しく記載するために、これら文献の開示は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【０１２１】
様々な修正および変更がここで記載された化合物、組成物、および方法に加えられる。ここで記載された化合物、組成物、および方法の他の態様も、ここで開示された化合物、組成物、および方法の詳細および実施を考慮すれば明らかであろう。詳細および実施例は例示を意味する。
【０１２２】
参考文献：
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【図面の簡単な説明】
【０１２３】
添付された図面はこの明細書に引用されて、明細書の一部を構成し、以下で記載されたいくつかの態様を説明している。同一の数字は、図面を通して同一の要素を表す。
【図１】図１は、酢酸エチルで処理されたインプラントからのメラノタンのインビトロ放出を示す。
【図２】図２は、８５：１５ポリ（Ｄ，Ｌ‐ラクチド‐コ‐グリコリド）コポリマー製のインプラント処方物からのメラノタンのインビトロ放出を示す。
【図３】図３は、８４：１６ポリ（Ｄ，Ｌ‐ラクチド‐コ‐グリコリド）コポリマー製のインプラント処方物からのメラノタンのインビトロ放出を示す。
【図４】図４は、ここで記載された研究１からの薬物動態データを示す。
【図５】図５は、ここで記載された研究３からの薬物動態データを示す。
【図６】図６は、ここで記載された研究４からの薬物動態データを示す。
【図７】図７は、ここで記載された研究１、２、３、および４における対象者のメラニン密度変化（ＭＤ％）の比較を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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