(57)【要約】【課題】記憶機能、睡眠覚醒、不安、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、譫妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物濫用障害、パーキンソン病及びてんかんを含めた運動障害、及び薬物依存の予防又は治療に有用である組成物及びその薬剤組成物を提供する。【解決手段】本発明は、ＭＣＨ受容体アンタゴニストとして作用する、式（Ｉ）の新規置換ピリジン化合物を包含する。2008514546.tif 000159【選択図】なし
2008514546.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物：
【化１】
2008514546.tif 000157
［式中、
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｃ１〜１０アルキル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜１０アルキル：
・ハロゲン、
・オキソ、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・Ｃ１〜５アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・ヘテロシクリルオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリルオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・Ｃ３〜６シクロアルキル、
・Ｃ３〜６シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ヒドロキシ、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、
・・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、
・・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・メルカプト、
・・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｉ）Ｃ２〜５アルケニル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ２〜５アルケニル：
・オキソ、
・炭素環式アリール、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル：
・Ｃ１〜５アルキル、
・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、及び
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｖ）カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
（ｖ）炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・ニトロ、
・Ｃ１〜９アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜９アルキル：
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・Ｃ１〜７アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜７アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜７アルコキシ、
・Ｃ１〜５アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・Ｃ１〜７アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜７アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
（ｖｉ）ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・ハロゲン、
・ニトロ、
・Ｃ１〜５アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・・ハロゲン、
・・オキソ、
・・炭素環式アリール、
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、及び
・・Ｃ１〜５アルキル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素又はＣ１〜５アルキルであり；Ａ及びＢはそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）２−であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、ヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、又はヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・アミノ、
・Ｃ３〜６シクロアルキル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、及び
・・−ＳＯ２ＮＨ２、
・ヘテロシクリル、及び
Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素環式アリール、以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールであるか：
・ハロゲン、
・Ｃ１〜５アルキル、及び
・Ｃ１〜５アルコキシ；
或いは
Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｏ−であり；ここで、−Ｚ１−Ｚ２−の１つの−ＣＨ２−基は任意選択でＣ（Ｏ）、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、若しくはＳ（Ｏ）２で置換されていることができ；ｍは２、３、４、５、若しくは６であり；ｎ及びｏはそれぞれ独立に０、１、２、３、若しくは４であり（ただし、ｎ＋ｏ＝０、１、２、３、若しくは４である）；Ｒ５は水素若しくはＣ１〜５アルキルであり；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−（ＣＨ２）ｐ−であり；ここで、Ｒ６は水素若しくはＣ１〜５アルキルであり；ｐは０、１、２、３、４、若しくは５であり；
ｑは０又は１であり；
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり；
カルボシクリルは、１−オキソ−インダニル、９Ｈ−フルオレニル、９−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、Ｃ−フルオレン−９−イリデン、又はインダニルであり；
ヘテロシクリルは、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、２Ｈ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ピロリジニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジニル、４−オキソ−ベンゾピラニル、９Ｈ−キサンテニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジル、ピペリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジル、チアゾリル、又はチエニルであり；
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである］。
【請求項２】
請求項１において、
［式中、Ｒ１は以下からなる群から選択され：
（ｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜１０アルキル：
・オキソ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・Ｃ１〜５アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・ヘテロシクリルオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリルオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・Ｃ３〜６シクロアルキル、
・Ｃ３〜６シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ヒドロキシ、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、
・・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、
・・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・メルカプト、
・・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ２〜５アルケニル：
・オキソ、
・炭素環式アリール、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
（ｉｉｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル：
・Ｃ１〜５アルキル、
・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｖ）カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
（ｖ）炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・ニトロ、
・Ｃ１〜９アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜９アルキル：
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・Ｃ１〜７アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜７アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜７アルコキシ、
・Ｃ１〜５アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・Ｃ１〜７アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜７アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
（ｖｉ）ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・ハロゲン、
・ニトロ、
・Ｃ１〜５アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・・ハロゲン、
・・オキソ、
・・炭素環式アリール、
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、及び
・・Ｃ１〜５アルキル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、ヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、又はヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・アミノ、
・Ｃ３〜６シクロアルキル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、及び
・・−ＳＯ２ＮＨ２、
・ヘテロシクリル、及び
Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素環式アリール、以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールであり：
・ハロゲン、
・Ｃ１〜５アルキル、及び
・Ｃ１〜５アルコキシ；
Ｚ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）ではないか；
或いは
Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｏ−であり；ここで、−Ｚ１−Ｚ２−の１つの−ＣＨ２−基は任意選択でＣ（Ｏ）、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、若しくはＳ（Ｏ）２で置換されていることができ；ｍは２、３、４、５、若しくは６であり；ｎ及びｏはそれぞれ独立に０、１、２、３、若しくは４であり（ただし、ｎ＋ｏ＝０、１、２、３、若しくは４である）；Ｒ５は水素若しくはＣ１〜５アルキルであり；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−（ＣＨ２）ｐ−であり；ここで、Ｒ６は水素若しくはＣ１〜５アルキルであり；ｐは０、１、２、３、４、若しくは５であり；
ｑは０又は１であり；
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり；
カルボシクリルは、１−オキソ−インダニル、９Ｈ−フルオレニル、９−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、Ｃ−フルオレン−９−イリデン、又はインダニルであり；
ヘテロシクリルは、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、２Ｈ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ピロリジニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジニル、４−オキソ−ベンゾピラニル、９Ｈ−キサンテニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジル、ピペリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジル、チアゾリル、又はチエニルであり；
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである］
である化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項２において、式（Ｉ）が式（Ｉａ）、
【化２】
2008514546.tif 000158
である化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項３において、
［式中、Ｒ１は以下からなる群から選択され：
（ｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜１０アルキル：
・オキソ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・Ｃ３〜６シクロアルキル、
・Ｃ３〜６シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、
・・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、
・・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ２〜５アルケニル：
・オキソ、
・炭素環式アリール、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
（ｉｉｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル：
・Ｃ１〜５アルキル、
・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｖ）カルボシクリル、並びに
ニトロで置換したカルボシクリル、
（ｖ）炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・ハロゲン、
・シアノ、
・ニトロ、
・Ｃ１〜９アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜９アルキル：
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・Ｃ１〜７アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜７アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜７アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・Ｃ１〜７アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜７アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
（ｖｉ）ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・ハロゲン、
・ニトロ、
・Ｃ１〜５アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・・ハロゲン、
・・オキソ、及び
・・ヘテロシクリル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、及び
・炭素環式アリール；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素であり；Ａ及びＢはそれぞれ独立に単結合又は−ＣＨ２−であり（ただし、Ｂが−ＣＨ２−である場合、Ａは−ＣＨ２−ではない）；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、又は−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；Ｚ３は水素、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、モルホリニル、ピロリジニル、又はイミダゾリルであり；ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキルであり；Ｚ４は水素、ハロゲン、又はＣ１〜５アルキルであるか；
或いは
Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−であり；ここで、ｍは３又は４であり；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＨ２−であり；
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり；
カルボシクリルは、１−オキソ−インダニル、９Ｈ−フルオレニル、９−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、Ｃ−フルオレン−９−イリデン、又はインダニルであり；
ヘテロシクリルは、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ピロリジニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジニル、４−オキソ−ベンゾピラニル、９Ｈ−キサンテニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノキサリル、チアゾリル、又はチエニルであり；
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである］
である化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項５】
請求項４において、
［式中、Ｒ１は以下からなる群から選択され：
（ｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・炭素環式アリールオキシ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、及び
・炭素環式アリール、
（ｉｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル：
・炭素環式アリールオキシ、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、
（ｉｉｉ）炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・ハロゲン、
・ニトロ、
・Ｃ１〜５アルキル、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリールオキシ、及び
・Ｃ１〜５アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、並びに
（ｉｖ）ヘテロシクリル、
ハロゲンで置換されたヘテロシクリル、並びに
炭素環式アリールオキシで置換されたヘテロシクリル；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素であり；Ａは単結合であり；Ｂは単結合又は−ＣＨ２−であり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、又は−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；Ｚ３は水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、又はピロリジニルであり；ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキルであり；Ｚ４は水素又はＣ１〜５アルキルであるか；
或いは
Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−であり；ここで、ｍは３又は４であり；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＨ２−であり；
ここで、炭素環式アリールは、フェニル又はナフチルであり；
ヘテロシクリルは、ピリジル、ピロリジニル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、又はベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルであり；
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである］
である化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項６】
請求項５において、
［式中、Ｒ１は以下からなる群から選択され：
（ｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・炭素環式アリールオキシ、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、
（ｉｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル：
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｉｉ）炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・ハロゲン、
・ニトロ、
・Ｃ１〜５アルキル、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、及び
・Ｃ１〜５アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、並びに
（ｉｖ）ヘテロシクリル、並びに
ハロゲンで置換されたヘテロシクリル；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素であり；Ａは単結合であり；Ｂは単結合又は−ＣＨ２−であり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、又は−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；Ｚ３は水素、Ｃ１〜５アルキル、又は−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素若しくはＣ１〜５アルキルであり；Ｚ４は水素であるか；
或いは
Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−であり；ここで、ｍは３又は４であり；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり；
ここで、炭素環式アリールはフェニルであり；
ヘテロシクリルは、ピリジル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、又はベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルであり；
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである］
である化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項７】
以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物：
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
Ｎ２−｛シス−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド；
（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸４−ブロモフェニル；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（｛５−メチル−４−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）チオウレア；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ウレア；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（３，５，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）シクロペンタンカルボキシアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−ニトロベンズアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド；及び
４−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド。
【請求項８】
以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物：
３−クロロ−Ｎ−［（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［シス−４−（｛４−［エチル（メチル）アミノ］−５−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］−４−フルオロベンズアミド；
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［５−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ニコチンアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［５−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−フルオロベンズアミド；
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−［シス−４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４，５，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−６−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−［（ジプロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；及び
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−フェノキシニコチンアミド。
【請求項９】
請求項１において、
［式中、Ｒ１は水素又は−ＣＯ２Ｂｎ（Ｂｎはベンジル基である）から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素であり；Ａ及びＢはそれぞれ独立に単結合又は−ＣＨ２−であり（ただし、Ｂが−ＣＨ２−である場合、Ａは−ＣＨ２−でない）；Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、若しくは−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；Ｚ３は水素、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、モルホリニル、ピロリジニル、若しくはイミダゾリルであり；ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキルであり；Ｚ４は水素、ハロゲン、若しくはＣ１〜５アルキルであるか；又は、Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−であり；ここで、ｍは３若しくは４であり；Ｙは単結合であり；ｑは０若しくは１である］
である化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項９において、
［式中、Ｒ１は水素又は−ＣＯ２Ｂｎ（Ｂｎはベンジル基である）から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素であり；Ａは単結合であり；Ｂは単結合又は−ＣＨ２−であり；Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；Ｚ３は水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素若しくはＣ１〜５アルキルであり；Ｚ４は水素であるか；又は、Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−であり；ここで、ｍは３若しくは４であり；Ｙは単結合である］
である化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を、薬剤として許容される担体と組み合わせて含有する薬剤組成物。
【請求項１２】
記憶機能、睡眠覚醒、不安障害、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、譫妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物濫用障害、パーキンソン病及びてんかんを含めた運動障害、並びに薬物依存を予防し又は治療する方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の薬剤組成物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の薬剤組成物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の薬剤組成物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
治療によるヒト又は動物体の治療方法で使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
治療によるヒト又は動物体の摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療方法で使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
治療によるヒト又は動物体の不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療方法に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療で使用するための医薬品を製造するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療で使用するための医薬品を製造するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
個体の食物摂取量を減少させる方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の薬剤組成物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
個体に満腹感を誘起させる方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の薬剤組成物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
個体の体重増加を制御又は減少させる方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の薬剤組成物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
受容体を請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、個体内においてＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項２４】
化合物がアンタゴニストである、請求項２３に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項２５】
ＭＣＨ受容体の調節が摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療のためである、請求項２３又は２４に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項２６】
ＭＣＨ受容体の調節により個体の食物摂取量が減少する、請求項２３又は２４に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項２７】
ＭＣＨ受容体の調節により個体に満腹感が誘起される、請求項２３又は２４に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項２８】
ＭＣＨ受容体の調節により個体の体重増加が制御又は減少される、請求項２３又は２４に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項２９】
ＭＣＨ受容体の調節が不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、若しくはてんかんの予防又は治療のためである、請求項２３又は２４に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項３０】
個体が哺乳動物である、請求項１３、１４及び２０乃至２９のいずれか一項に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項３１】
哺乳動物がヒトである、請求項３０に記載のＭＣＨ受容体を調節する方法。
【請求項３２】
ヒトが約１８．５〜約４５の肥満度指数を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ヒトが約２５〜約４５の肥満度指数を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ヒトが約３０〜約４５の肥満度指数を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ヒトが約３５〜約４５の肥満度指数を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物及び薬剤として許容される担体を混合することを含む、薬剤組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＣＨ受容体のアンタゴニストとして作用する化合物、及び薬剤組成物におけるこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ペプチドであるメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、オーファンＧタンパク質共役受容体ＳＬＣ−１の内因性リガンドとして同定された。例えば、Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ他のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６１、６２２〜２６（１９９９）を参照されたい。これらの研究では、ＭＣＨが神経伝達物質／神経調節物質として作用し、食習慣などの種々の行動反応を変化させることが示されている。例えばラットにＭＣＨを注射すると、食物の摂取量が増すことが報告されている。報告によれば、ＭＣＨが欠損している遺伝子改変マウスでは体重の減少及び代謝の増加が見られることが示されている。Ｓａｉｔｏ他のＴＥＭ、ｖｏｌ．１１、２９９（２０００）を参照されたい。したがってこれらの文献は、ＳＣＬ−１発現細胞と相互に作用するＭＣＨ拮抗薬を発見することが、肥満症治療法の開発に有用であることを示している。Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ他のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６１、６２２〜２６（１９９９）を参照されたい。
【０００３】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、共通の構造モチーフを共有する。これら受容体の全ては、２２から２４の疎水性アミノ酸から成る７つの配列を有し、それぞれが膜を貫通する７つのαヘリックスを形成する。第４及び第５の膜貫通ヘリックスは、比較的大きいループを形成するアミノ酸の鎖によって、膜の細胞の外側で接合している。主に親水性のアミノ酸からなる別のより大きいループは、膜の細胞の内側で、第５及び第６の膜貫通ヘリックスを接合する。受容体のカルボキシ末端は細胞内部に在り、アミノ末端は細胞外スペースに在る。第５及び第６のヘリックスを接合するループ、並びにカルボキシ末端は、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。現在のところ、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、及びＧｏは、受容体と相互に作用することが可能なタンパク質であると確認されたＧタンパク質である。
【０００４】
生理学的な条件下、ＧＰＣＲは、２つの異なる状態又は立体構造、すなわち「不活性」状態と「活性」状態とが平衡な状態で、細胞膜内に存在する。不活性状態にある受容体は、細胞内情報伝達経路と結合して生物学的応答をもたらすことができない。受容体の立体構造を活性状態に変化させることにより、細胞内情報伝達経路への結合が可能になり、生物学的応答が得られる。
【０００５】
受容体は、内因性リガンド又は外因性作動薬リガンドによって、活性状態に安定化することができる。最近の一連の発見により活性化状態の立体構造を安定化させる、リガンド以外の機序が明らかとなったが、これは受容体のアミノ酸配列の変換のみに限定されるものではない。これらの手法は、受容体とのリガンドの結合の影響をシミュレートすることによって、活性状態の受容体を効果的に安定化する。そのようなリガンド非依存性の手法による安定化は、「構成的受容体活性化」と呼ばれる。これとは対照的に、拮抗薬は、作動薬と同じ部位で競合的に受容体に結合することができるが、活性形態の受容体によって引き起こされた細胞内応答を活性化せず、したがって作動薬による細胞内応答を阻害する。
【０００６】
ある特定の２−アミノキナゾリン誘導体は、ＮＰＹ受容体のサブタイプＹ５に関連した障害及び疾患の治療に効果的であると言われている、ＮＰＹ拮抗薬であることが報告されている。ＰＣＴ特許出願９７／２０８２３を参照されたい。キナゾリン誘導体は、抗腫瘍活性を高めることによって有用であることもわかっている。ＰＣＴ特許出願９２／０７８４４を参照されたい。また、ＭＣＨ受容体に対する拮抗薬活性を有するキノリン誘導体も、これらの特許、すなわちＷＯ０３／０７０２４４、ＷＯ０３／１０５８５０、ＷＯ０３／４５３１３、ＷＯ０３／０４５９２０、及びＷＯ０４／０４７２６で知られている。
【０００７】
ヒトの肥満に関して我々が持つ知識は、最近劇的に進歩している。以前なら、肥満は、魅惑的な食物がある環境下での不適切な摂食の反動と見られていた。肥満の動物モデル、ヒトと動物の両方での生化学的変化、心理社会的及び文化的な要因の複雑な相互作用であってヒトの肥満を受け入れ易くするものについての研究では、このヒトの疾患が多面的でありかつ生物系に深く根差していることを示している。したがって肥満には複数の原因があり、種々のタイプの肥満があることがほぼ確実である。ＭＣＨＲ１拮抗薬は、げっ歯類に対して強力かつ持続的な抗肥満作用があるだけではなく、驚くべき抗うつ及び抗不安作用も有する（Ｂｏｒｏｗｓｋｙ他、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、８，８２５〜８３０、２００２）。ＭＣＨＲ１拮抗薬は、社会性行動や強制水泳試験、超音波発声など、げっ歯類モデルにおいて、抗うつ及び抗不安作用を示すことが報告されている。これらの発見は、ＭＣＨＲ１拮抗薬が、いくつかの原因を持つ肥満患者の治療に有用であることを示している。さらに、ＭＣＨＲ１拮抗薬は肥満症のみならず、うつ病および不安神経症患者の治療にも使用可能と思われる。これらの利点によりＮＰＹ自体が抗不安作用を有するため、不安惹起作用が予測されＮＰＹ受容体拮抗薬とは差別される。
【０００８】
また肥満は慢性疾患と見なされ、長期にわたり治療する可能性があることは、より注目すべき概念である。その意味で、ＭＣＨの欠乏によって食欲が低下し痩せることは、注目に値する（Ｓｈｉｍａｄａ他、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６、６７０〜６７４、１９９８）。これとは対照的に、ＮＰＹ（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ他、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８１、４１５〜４１８、１９９６）並びにＹ１（Ｐｅｄｒａｚｚｉｎｉ他、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、４、７２２〜７２６、１９９８）及びＹ５受容体（Ｍａｒｓｈ他、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、４、７１８〜７２１、１９９８）が欠損したマウスは、安定な体重を維持し、むしろ肥満になる。上記報告を考慮すると、ＭＣＨＲ１拮抗薬は、肥満患者の長期治療の点で、Ｙ１又はＹ５受容体拮抗薬よりも魅力的である。
【０００９】
カロリー摂取とエネルギー消費のバランスがとれていないことによる肥満症は、実験動物及びヒトにおけるインスリン抵抗性及び糖尿病と深い関係がある。しかし、肥満−糖尿病症候群に関与する分子メカニズムは明らかではない。肥満症の発生の初期段階では、インスリンの分泌を増大させることによってインスリン抵抗性のバランスをとり、患者が高血糖症になるのを予防する（Ｌｅ  Ｓｔｕｎｆｆ他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３、６９６〜７０２（１９８９））。しかし、数十年後にはβ細胞の機能が低下し、肥満人口の約２０％が非インスリン依存型糖尿病を発症する（Ｐｅｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｄｉａｂ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．５、５０５〜５０９（１９８９）及び（Ｂｒａｎｃａｔｉ，Ｆ．Ｌ．他、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５９、９５７〜９６３（１９９９））。現代社会ではその罹患率が高いとすると、肥満症はＮＩＤＤＭの最も危険な要因になる（Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ｏ．他、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２８０、１３７１〜１３７４（１９９８））。しかし、脂肪の蓄積に応答して患者の一部にインスリン分泌の変化が生じる要因は、依然としてわからない。
【００１０】
過体重又は肥満に分類されるかどうかは、一般に、体重（ｋｇ）を身長の２乗（ｍ２）で割ることによって計算された肥満指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。したがってＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、人生の１０年ごとに最小死亡率に関連したＢＭＩ範囲を計算することが可能である。過体重は、２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲内のＢＭＩと定義され、肥満はＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２を超える場合である（以下の表参照）。この定義では、脂肪（脂肪組織）に対して筋肉である身体質量の割合を考慮していない点が問題である。これを明らかにするため、肥満症は、体脂肪含量に基づいて定義することもでき、男性と女性でそれぞれ２５％と３０％を超えると肥満症と定義される。
【００１１】
【表１】
2008514546.tif 000003
【００１２】
ＢＭＩが高くなると、他の危険因子とは無関係に、様々な原因で死亡する危険性が高くなる。肥満に伴う最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧症）、糖尿病（肥満症では糖尿病が発症し易くなる）、胆嚢疾患（特に癌）、及び生殖疾患である。調査では、緩やかな体重の減少であっても、冠状動脈性心疾患が発症する危険性を著しく低下させるのに見合うことが示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
抗肥満薬として市場に出ている化合物には、Ｏｒｌｉｓｔａｔ（ＸＥＮＩＣＡＬ（商標））及びＳｉｂｕｔｒａｍｉｎｅが含まれる。Ｏｒｌｉｓｔａｔ（リパーゼ阻害剤）は、脂肪の吸収を直接阻害し、下痢などの不愉快な（しかし比較的害のない）副作用を高い率で発生させる傾向がある。Ｓｉｂｔｒａｍｉｎｅ（混合５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取込み阻害剤）は、一部の患者で血圧及び心拍数を上昇させる可能性がある。セロトニン遊離薬／再取込み阻害剤フェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（商標））及びデキスフェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ（商標））は、長期間（６ヵ月を超える）にわたって摂食量及び体重を低下させることが報告されている。しかしどちらの製品も、その使用に付随して生じる心臓弁の異常に関し、予備的な証拠が報告された後に市場から撤回された。したがって、より安全な抗肥満薬の開発が求められている。
【００１４】
肥満症は、心臓血管疾患の発症の危険性も著しく増大させる。冠血流不全、アテローム疾患、及び心不全は、肥満症によって引き起こされる心臓血管合併症の最たるものである。全人口が理想的な体重である場合、冠血流不全の危険性は２５％低下し、心不全及び脳血管発作の危険性は３５％低下することが予測される。冠状疾患の発生率は、３０％過体重の５０才未満の被験者で２倍になる。糖尿病患者は、その寿命が３０％短くなるという事実に直面している。４５才を過ぎると、糖尿病に罹っている人は、糖尿病に罹っていない人よりも重篤な心疾患に罹る割合が約３倍になり、脳卒中に罹る人が最高で５倍になる。これらの発見は、ＮＩＤＤＭ及び冠状動脈性心疾患に関する危険因子と、肥満予防に基づくこれらの状態の予防に基づいてこれらの状態を予防するための、一体化した手法の潜在的な価値との相互関係を強調している（Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．他、ＢＭＪ  ３１０、５６０〜５６４（１９９５））。
【００１５】
過体重の子供及び青年の数が増えている。全ての過体重の子供が必ず過体重の大人になるとは限らないが、子供時代に肥満になる率が高くなると、その現象は、成年期での肥満の発生率が高くなる形で反映され易い。現在の成人人口における肥満症罹患率が高く、また将来国民がさらに肥満になる可能性があるので、この疾患の健康の意味合いを再度検討する必要がある。肥満症の健康の意味合い（Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ）、ＮＩＨ  Ｃｏｎｓｅｎｓ．Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  Ｏｎｌｉｎｅ  １９８５  ２月  １１〜１３；５（９）：１〜７を参照されたい。
【００１６】
「臨床上の肥満」とは、除脂肪体重に対する過剰な体脂肪の尺度であり、理想体重よりも２０％を超えて高い体重と定義される。最近の推定では、米国における成人２人のうち１人が臨床上肥満であり、過去１０年間で２５％を超えて増大した（Ｆｌｅｇａｌ  Ｍ．Ｄ．他、２２  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒ．３９（１９９８））。過体重状態と臨床上の肥満は共に、世界的に主要な健康上の問題であるが、その理由は、特に臨床上の肥満の場合、しばしば数多くの合併症、すなわち高血圧症及びＩＩ型糖尿病を伴い、これが冠状動脈疾患、脳卒中、糖尿病の後期合併症、及び早死にの原因になる可能性があるからである（例えば、Ｎｉｓｈｉｎａ  Ｐ．Ｍ．他、４３  Ｍｅｔａｂ．５５４（１９９４）参照）。
【００１７】
肥満の根底にある病因的メカニズムは、さらに明らかにする必要があるが、そのようなメカニズムの正味の作用によって、エネルギーの摂取とエネルギーの消費とのバランスがくずれる。遺伝的要因と環境的要因は共に、肥満の病因に関与する可能性がある。これらには、過剰なカロリー摂取、身体活動の低下、代謝及び内分泌の異常が含まれる。
【００１８】
薬剤による過体重状態及び臨床上の肥満の治療は、状態そのものに関して重要であるだけではなく、例えば臨床上の肥満に伴うその他の疾患を予防することができる点、並びに過体重又は臨床上肥満であり体重を大幅に減らさなければならない人が「自己」に対して前向きな気持ちを高めることが可能になる点に関しても重要である。前述の考察から、そのような障害の治療の助けにある化合物は、研究及び臨床医学の両方に役立ちかつ進歩をもたらすことが明らかである。本発明は、これら並びにその他の重要な目標を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、本明細書でＭＣＨと呼ばれるＧＰＣＲに結合してその活性を調節する化合物と、その使用に注目する。本明細書で使用するＭＣＨという用語には、ジーンバンク（ＧｅｎｅＢａｎｋ）受入れ番号ＮＭ＿００５２９７に見られるヒト配列、自然発生的な対立変種、哺乳動物の相同分子種、生物学的に活性な断片、及びそれらの組換え変異体が含まれる。
【００２０】
本発明の一態様は、式（Ｉ）に表される特定の置換ピリジン化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物に関する：
【化１】
2008514546.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｃ１〜１０アルキル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜１０アルキル：
・ハロゲン、
・オキソ、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・Ｃ１〜５アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・ヘテロシクリルオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリルオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・Ｃ３〜６シクロアルキル、
・Ｃ３〜６シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ヒドロキシ、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、
・・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、
・・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・メルカプト、
・・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｉ）Ｃ２〜５アルケニル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ２〜５アルケニル：
・オキソ、
・炭素環式アリール、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル：
・Ｃ１〜５アルキル、
・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、及び
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｖ）カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
（ｖ）炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・ニトロ、
・Ｃ１〜９アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜９アルキル：
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・Ｃ１〜７アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜７アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜７アルコキシ、
・Ｃ１〜５アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・Ｃ１〜７アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜７アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
（ｖｉ）ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・ハロゲン、
・ニトロ、
・Ｃ１〜５アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・・ハロゲン、
・・オキソ、
・・炭素環式アリール、
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、及び
・・Ｃ１〜５アルキル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素又はＣ１〜５アルキルであり；Ａ及びＢはそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）２−であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、ヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、又はヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・アミノ、
・Ｃ３〜６シクロアルキル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、及び
・・−ＳＯ２ＮＨ２、
・ヘテロシクリル、及び
Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素環式アリール、以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールであるか：
・ハロゲン、
・Ｃ１〜５アルキル、及び
・Ｃ１〜５アルコキシ；
或いは
Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｏ−であり；ここで、−Ｚ１−Ｚ２−の１つの−ＣＨ２−基は任意選択でＣ（Ｏ）、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、若しくはＳ（Ｏ）２で置換されていることができ；ｍは２、３、４、５、若しくは６であり；ｎ及びｏはそれぞれ独立に０、１、２、３、若しくは４であり（ただし、ｎ＋ｏ＝０、１、２、３、若しくは４である）；Ｒ５は水素若しくはＣ１〜５アルキルであり；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−（ＣＨ２）ｐ−であり；ここで、Ｒ６は水素若しくはＣ１〜５アルキルであり；ｐは０、１、２、３、４、若しくは５であり；
ｑは０又は１であり；
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり；
カルボシクリルは、１−オキソ−インダニル、９Ｈ−フルオレニル、９−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、Ｃ−フルオレン−９−イリデン、又はインダニルであり；
ヘテロシクリルは、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、２Ｈ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ピロリジニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジニル、４−オキソ−ベンゾピラニル、９Ｈ−キサンテニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジル、ピペリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジル、チアゾリル、又はチエニルであり；
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである］。
【００２１】
本発明の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物を、薬剤として許容される担体と組み合わせて含有する薬剤組成物に関する。
【００２２】
本発明の一態様は、記憶機能、睡眠及び覚醒、不安障害、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、譫妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物濫用障害、パーキンソン病及びてんかんを含めた運動障害、並びに薬物依存を予防し又は治療する方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００２３】
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００２４】
本発明の一態様は、不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又は薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００２５】
本発明の一態様は、治療によるヒト又は動物体の治療方法で使用するための、本明細書中に記載の本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
【００２６】
本発明の一態様は、治療によるヒト又は動物体の摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療方法で使用する、本明細書中に記載の本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
【００２７】
本発明の一態様は、治療によるヒト又は動物体の不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療方法に使用する、本明細書中に記載の本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
【００２８】
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療で使用する医薬品を製造するための、本明細書中に記載の本発明の化合物に関する。
【００２９】
本発明の一態様は、不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療で使用する医薬品を製造するための、本明細書中に記載の本発明の化合物に関する。
【００３０】
本発明の一態様は、個体の食物摂取量を減少させる方法であって、前記個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００３１】
本発明の一態様は、個体に満腹感を誘起させる方法であって、前記個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００３２】
本発明の一態様は、個体の体重増加を制御又は減少させる方法であって、前記個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００３３】
本発明の一態様は、受容体を本明細書中に記載の化合物と接触させることを含む、個体内においてＭＣＨ受容体を調節する方法に関する。一部の実施形態では、化合物はアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節は摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療のためである。一部の実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節により個体の食物摂取量が減少する。一部の実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節により個体に満腹感が誘起される。一部の実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節により個体の体重増加が制御又は減少される。一部の実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節は不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、若しくはてんかんの予防又は治療のためである。
【００３４】
一部の実施形態では、前記個体は哺乳動物である。
【００３５】
一部の実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。
【００３６】
一部の実施形態では、ヒトは約１８．５〜約４５の肥満度指数を有する。一部の実施形態では、ヒトは約２５〜約４５の肥満度指数を有する。一部の実施形態では、ヒトは約３０〜約４５の肥満度指数を有する。一部の実施形態では、ヒトは約３５〜約４５の肥満度指数を有する。
【００３７】
本発明の一態様は、本明細書中に記載の化合物及び薬剤として許容される担体を混合することを含む、薬剤組成物の製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本発明の一態様は、式（Ｉ）に表される特定の置換ピリジン化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する：
【化２】
2008514546.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｙ、及びｑは本明細書中上記及び下記に記載のとおりである］。
【００３９】
明確にするために個別の実施形態中に記載した本発明の特定の特徴は、単一の実施形態中で組み合わせても提供し得ることが理解されよう。逆に、簡潔にするために単一の実施形態中に記載した本発明の様々な特徴は、個別に又は任意の適切なサブコンビネーションでも提供し得る。
【００４０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である［式中、Ｒ１は以下からなる群から選択され：
（ｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜１０アルキル：
・オキソ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・Ｃ１〜５アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・ヘテロシクリルオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリルオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・Ｃ３〜６シクロアルキル、
・Ｃ３〜６シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ヒドロキシ、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、
・・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、
・・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・メルカプト、
・・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ２〜５アルケニル：
・オキソ、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
（ｉｉｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル：
・Ｃ１〜５アルキル、
・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｖ）カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
（ｖ）炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・ニトロ、
・Ｃ１〜９アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜９アルキル：
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・Ｃ１〜７アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜７アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜７アルコキシ、
・Ｃ１〜５アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・Ｃ１〜７アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜７アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
（ｖｉ）ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・ハロゲン、
・ニトロ、
・Ｃ１〜５アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・・ハロゲン、
・・オキソ、
・・炭素環式アリール、
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、及び
・・Ｃ１〜５アルキル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、ヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、又はヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・アミノ、
・Ｃ３〜６シクロアルキル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、及び
・・−ＳＯ２ＮＨ２、
・ヘテロシクリル、及び
Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素環式アリール、以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールであり：
・ハロゲン、
・Ｃ１〜５アルキル、及び
・Ｃ１〜５アルコキシ；
Ｚ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）ではないか；
或いは
Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｏ−であり；ここで、−Ｚ１−Ｚ２−の１つの−ＣＨ２−基は任意選択でＣ（Ｏ）、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、若しくはＳ（Ｏ）２で置換されていることができ；ｍは２、３、４、５、若しくは６であり；ｎ及びｏはそれぞれ独立に０、１、２、３、若しくは４であり（ただし、ｎ＋ｏ＝０、１、２、３、若しくは４である）；Ｒ５は水素若しくはＣ１〜５アルキルであり；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−（ＣＨ２）ｐ−であり；ここで、Ｒ６は水素若しくはＣ１〜５アルキルであり；ｐは０、１、２、３、４、若しくは５であり；
ｑは０又は１であり；
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり；
カルボシクリルは、１−オキソ−インダニル、９Ｈ−フルオレニル、９−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、Ｃ−フルオレン−９−イリデン、又はインダニルであり；
ヘテロシクリルは、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、２Ｈ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ピロリジニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジニル、４−オキソ−ベンゾピラニル、９Ｈ−キサンテニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジル、ピペリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジル、チアゾリル、又はチエニルであり；
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである］。
【００４１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である［式中、式（Ｉ）は式（Ｉａ）である］。
【００４２】
【化３】
2008514546.tif 000006
【００４３】
一部の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉａ）のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である［式中、Ｒ１は以下からなる群から選択され：
（ｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜１０アルキル：
・オキソ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・Ｃ３〜６シクロアルキル、
・Ｃ３〜６シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、
・・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、
・・・Ｃ１〜５アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・・Ｃ１〜５アルキル、
・・Ｃ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ２〜５アルケニル：
・オキソ、
・炭素環式アリール、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
（ｉｉｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル：
・Ｃ１〜５アルキル、
・オキソで置換されたＣ１〜５アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｖ）カルボシクリル、並びに
ニトロで置換したカルボシクリル、
（ｖ）炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・ハロゲン、
・シアノ、
・ニトロ、
・Ｃ１〜９アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜９アルキル：
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・Ｃ１〜５アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・・ハロゲン、
・・・Ｃ１〜５アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・Ｃ１〜５アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・Ｃ１〜７アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜７アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたＣ１〜７アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−Ｃ１〜５アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・・Ｃ１〜７アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたＣ１〜７アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
（ｖｉ）ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル：
・ハロゲン、
・ニトロ、
・Ｃ１〜５アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・・ハロゲン、
・・オキソ、及び
・・ヘテロシクリル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・Ｃ１〜５アルキルチオ、
・Ｃ１〜５アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・Ｃ１〜５アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、及び
・炭素環式アリール；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素であり；Ａ及びＢはそれぞれ独立に単結合又は−ＣＨ２−であり（ただし、Ｂが−ＣＨ２−である場合、Ａは−ＣＨ２−ではない）；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、又は−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；Ｚ３は水素、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、モルホリニル、ピロリジニル、又はイミダゾリルであり；ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキルであり；Ｚ４は水素、ハロゲン、又はＣ１〜５アルキルであるか；
或いは
Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−であり；ここで、ｍは３又は４であり；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＨ２−であり；
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり；
カルボシクリルは、１−オキソ−インダニル、９Ｈ−フルオレニル、９−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、Ｃ−フルオレン−９−イリデン、又はインダニルであり；
ヘテロシクリルは、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ベンゾピラニル、２−オキソ−ピロリジニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジニル、４−オキソ−ベンゾピラニル、９Ｈ−キサンテニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノキサリル、チアゾリル、又はチエニルであり；
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである］。
【００４４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉａ）のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である［式中、Ｒ１は以下からなる群から選択され：
（ｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・炭素環式アリールオキシ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、及び
・炭素環式アリール、
（ｉｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル：
・炭素環式アリールオキシ、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、
（ｉｉｉ）炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・ハロゲン、
・ニトロ、
・Ｃ１〜５アルキル、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・モノ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリールオキシ、及び
・Ｃ１〜５アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、並びに
（ｉｖ）ヘテロシクリル、
ハロゲンで置換されたヘテロシクリル、並びに
炭素環式アリールオキシで置換されたヘテロシクリル；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素であり；Ａは単結合であり；Ｂは単結合又は−ＣＨ２−であり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、又は−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；Ｚ３は水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、又はピロリジニルであり；ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキルであり；Ｚ４は水素又はＣ１〜５アルキルであるか；
或いは
Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−であり；ここで、ｍは３又は４であり；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＣＨ２−であり；
ここで、炭素環式アリールは、フェニル又はナフチルであり；
ヘテロシクリルは、ピリジル、ピロリジニル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、又はベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルであり；
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである］。
【００４５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉａ）のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である［式中、Ｒ１は以下からなる群から選択され：
（ｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ１〜５アルキル：
・炭素環式アリールオキシ、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、
（ｉｉ）以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル：
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
（ｉｉｉ）炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール：
・ハロゲン、
・ニトロ、
・Ｃ１〜５アルキル、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルキル、
・Ｃ１〜５アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたＣ１〜５アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、及び
・Ｃ１〜５アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、並びに
（ｉｖ）ヘテロシクリル、並びに
ハロゲンで置換されたヘテロシクリル；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素であり；Ａは単結合であり；Ｂは単結合又は−ＣＨ２−であり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、又は−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；Ｚ３は水素、Ｃ１〜５アルキル、又は−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素若しくはＣ１〜５アルキルであり；Ｚ４は水素であるか；
或いは
Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−であり；ここで、ｍは３又は４であり；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり；
ここで、炭素環式アリールはフェニルであり；
ヘテロシクリルは、ピリジル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、又はベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルであり；
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである］。
【００４６】
一部の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、化合物は、以下からなる群から選択される：
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
Ｎ２−｛シス−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド；
（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−カルバミン酸４−ブロモフェニル；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（｛５−メチル−４−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−シクロヘキシル］ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−シクロヘキシル）チオウレア；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−シクロヘキシル）ウレア；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（３，５，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−カルボキシアミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）シクロペンタンカルボキシアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−ニトロベンズアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド；及び
４−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド。
【００４７】
一部の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、化合物は、以下からなる群から選択される：
３−クロロ−Ｎ−［（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［シス−４−（｛４−［エチル（メチル）アミノ］−５−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］−４−フルオロベンズアミド；
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［５−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−ニコチンアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［５−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−フルオロベンズアミド；
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−［シス−４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４，５，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−６−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−（１−ナフチル）アセトアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−［（ジプロピルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；及び
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−フェノキシニコチンアミド。
【００４８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉａ）のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である［式中、Ｒ１は水素又は−ＣＯ２Ｂｎ（Ｂｎはベンジル基である）から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素であり；Ａ及びＢはそれぞれ独立に単結合又は−ＣＨ２−であり（ただし、Ｂが−ＣＨ２−である場合、Ａは−ＣＨ２−でない）；Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、若しくは−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；Ｚ３は水素、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、モルホリニル、ピロリジニル、若しくはイミダゾリルであり；ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたＣ１〜５アルキルであり；Ｚ４は水素、ハロゲン、若しくはＣ１〜５アルキルであるか；又は、Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−であり；ここで、ｍは３若しくは４であり；Ｙは単結合であり；ｑは０若しくは１である］。
【００４９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉａ）のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である［式中、Ｒ１は水素又は−ＣＯ２Ｂｎ（Ｂｎはベンジル基である）から選択され；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素であり；Ａは単結合であり；Ｂは単結合又は−ＣＨ２−であり；Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；Ｚ３は水素、Ｃ１〜５アルキル、若しくは−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立に水素若しくはＣ１〜５アルキルであり；Ｚ４は水素であるか；又は、Ｚ１及びＺ２は互いに結合して環を形成し、−Ｚ１−Ｚ２−は−（ＣＨ２）ｍ−であり；ここで、ｍは３若しくは４であり；Ｙは単結合である］。
【００５０】
本発明の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物を、薬剤として許容される担体と組み合わせて含有する薬剤組成物に関する。
【００５１】
本発明の一態様は、記憶機能、睡眠及び覚醒、不安障害、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、譫妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物濫用障害、パーキンソン病及びてんかんを含めた運動障害、並びに薬物依存を予防し又は治療する方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００５２】
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００５３】
本発明の一態様は、不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又は薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００５４】
本発明の一態様は、治療によるヒト又は動物体の治療方法で使用する、本明細書中に記載の本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
【００５５】
本発明の一態様は、治療によるヒト若しくは動物体の摂食障害、肥満、若しくは肥満関連障害の予防或いは治療方法で使用する、本明細書中に記載の本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
【００５６】
本発明の一態様は、治療によるヒト又は動物体の不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、若しくはてんかんの予防又は治療方法に使用する、本明細書中に記載の本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
【００５７】
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療で使用する医薬品を製造するための、本明細書中に記載の本発明の化合物に関する。
【００５８】
本発明の一態様は、不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療で使用する医薬品を製造するための、本明細書中に記載の本発明の化合物に関する。
【００５９】
本発明の一態様は、個体の食物摂取量を減少させる方法であって、前記個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００６０】
本発明の一態様は、個体に満腹感を誘起させる方法であって、前記個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００６１】
本発明の一態様は、個体の体重増加を制御又は減少させる方法であって、前記個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
【００６２】
本発明の一態様は、受容体を本明細書中に記載の化合物と接触させることを含む、個体内においてＭＣＨ受容体を調節する方法に関する。一部の実施形態では、化合物はアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節は摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療のためである。一部の実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節により個体の食物摂取量が減少する。一部の実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節により個体に満腹感が誘起される。一部の実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節により個体の体重増加が制御又は減少される。一部の実施形態では、ＭＣＨ受容体の調節は不安障害、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療のためである。
【００６３】
一部の実施形態では、前記個体は哺乳動物である。
【００６４】
一部の実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。
【００６５】
一部の実施形態では、ヒトは約１８．５〜約４５の肥満度指数を有する。一部の実施形態では、ヒトは約２５〜約４５の肥満度指数を有する。一部の実施形態では、ヒトは約３０〜約４５の肥満度指数を有する。一部の実施形態では、ヒトは約３５〜約４５の肥満度指数を有する。
【００６６】
本発明の一態様は、本明細書中に記載の化合物及び薬剤として許容される担体を混合することを含む、薬剤組成物の製造方法に関する。
【００６７】
本発明の一実施形態にはＭＣＨ受容体に選択的に結合する本発明の任意の化合物が含まれ、このような選択的結合とは、１つ又は複数の他のＧＰＣＲ、好ましくはＮＰＹのＫｉが、任意の特定のＭＣＨ受容体、好ましくはＭＣＨＲ１のＫｉよりも少なくとも１０倍高いことによって実証されることが好ましい。
【００６８】
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、例えば、それだけには限定されないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含めた直鎖状及び枝分かれ鎖のものを含む炭化水素化合物を表すことを意図する。
【００６９】
用語「アルコキシ」とは、以下の式の置換基を表すことを意図する：
−Ｏ−アルキル。
【００７０】
本明細書中の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基を群として開示している。本発明は、このような群のメンバーのそれぞれ且つすべての個別のサブコンビネーションを含むことを明確に意図する。
【００７１】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、細胞表面受容体の主要な群であり、これと数多くの神経伝達物質とが相互に作用して、その効果を伝達する。ＧＰＣＲは、７回膜貫通型ドメインを有することが予測され、アデニリルシクラーゼの刺激などの細胞内の生化学的な変化を伴うＧタンパク質結合受容体活性化を介して、エフェクターに伝達する。環状ペプチドであるメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、オーファンＧタンパク質共役型受容体ＳＬＣ−１の内因性リガンドとして同定された。例えば、Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ他のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６１、６２２〜２６（１９９９）を参照されたい。種々の研究より、ＭＣＨが神経伝達物質／調節物質／レギュレーターとして作用し、種々の行動反応を変化させることが示されている。
【００７２】
哺乳動物のＭＣＨ（１９アミノ酸）は、ラット、マウス、及びヒトの間で十分に保存され、１００％のアミノ酸の同一性を示すが、その生理学的役割は不明な点が多い。ＭＣＨは、食餌、水分平衡、エネルギー代謝、覚醒／注意状態、記憶及び認知機能、及び精神疾患を含めた様々なプロセスに関与することが報告されている。その概説に関しては、１．Ｂａｋｅｒ、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１２６：１〜４７（１９９１）；２．Ｂａｋｅｒ、ＴＥＭ  ５：１２０〜１２６（１９９４）；３．Ｎａｈｏｎ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ．ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２２１：２２１〜２６２（１９９４）；４．Ｋｎｉｇｇｅ他、ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１８（７）：１０９５〜１０９７（１９９６）を参照されたい。食餌又は体重調節におけるＭＣＨの役割は、Ｑｕ他のネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３８０：２４３〜２４７（１９９６）で裏付けられており、ＭＣＨは、ｏｂ／＋マウスに比べてｏｂ／ｏｂマウスの視床下部で過剰発現すること、並びに絶食によって、肥満マウスと正常マウスの両方で、絶食中にＭＣＨ  ｍＲＮＡがさらに増加することが実証されている。Ｒｏｓｓｉ他の内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１３８：３５１〜３５５（１９９７）で報告されるように、ＭＣＨを正常マウスの側脳室に注入すると、摂食を促進する。またＭＨＣは、α−ＭＳＨの行動作用を機能的に拮抗することも報告されており、Ｍｉｌｌｅｒ他のペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１４：１〜１０（１９９３）；Ｇｏｎｚａｌｅｚ他のペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１７：１７１〜１７７（１９９６）；及びＳａｎｃｈｅｚ他のペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１８：３９３３〜３９６（１９９７）を参照されたい。さらに、ストレスによってＰＯＭＣ  ｍＲＮＡレベルが増加し、それと同時にＭＣＨ前駆体プレプロＭＣＨ（ｐｐＭＣＨ）ｍＲＮＡレベルが低下することが示されている；Ｐｒｅｓｓｅ他、内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１３１：１２４１〜１２５０（１９９２）。したがってＭＣＨは、ストレスに対する反応、並びに食餌及び性的活動を統合する神経ペプチドとしての役割をすることができる；Ｂａｋｅｒ、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１２６：１〜４７（１９９１）；Ｋｎｉｇｇｅ他、ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１７：１０６３〜１０７３（１９９６）。
【００７３】
ＭＣＨペプチドの局在化及び生物学的活性から、ＭＣＨ受容体活性の調節が種々の治療に対して有用であると示唆される。ＭＣＨは、視床下部外側野すなわち口渇及び空腹に関与する脳の領域に発現する：Ｇｒｉｌｌｏｎ他、神経ペプチド（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）３１：１３１〜１３６（１９９７）；最近、強力な食欲促進剤であるオレキシンＡ及びＢは、視床下部外側野ＭＣＨに非常に類似した局在をすることが示されている；Ｓａｋｕｒａｉ他、細胞（Ｃｅｌｌ）９２：５７３〜５８５（１９９８）。この脳領域のＭＣＨ  ｍＲＮＡレベルは、２４時間の絶食を行ったラットで増大する；Ｈｅｒｖｅ及びＦｅｌｌｍａｎｎ、神経ペプチド（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）３１：２３７〜２４２（１９９７）；インスリンを注射した後、ＭＣＨ  ｍＲＮＡレベルの著しい増大と同時に、ＭＣＨ免疫反応性周核体及び線維の量及び染色強度に著しい増大が観察された；Ｂａｈｊａｏｕｉ−Ｂｏｕｈａｄｄｉ他、神経ペプチド（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）２４：２５１〜２５８（１９９４）。ＭＣＨがラットの食餌を刺激することと一致して；Ｒｏｓｓｉ他、内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１３８：３５１〜３５５（１９９７）；ＭＣＨ  ｍＲＮＡレベルは肥満モデルのｏｂ／ｏｂマウスの視床下部でアップレギュレートされ：Ｑｕ他、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３８０：２４３〜２４７（１９９６）；レプチンで処理したラットの視床下部では低下し、したがって摂食量及び体重増加も低下することが観察された；Ｓａｈｕ、内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１３９：７９５〜７９８（１９９８）。ＭＣＨは、摂食量及びＨＰＡ（視床下部下垂体／副腎系）内でのホルモン分泌に対するメラノコルチン系の機能的拮抗薬として働くと考えられる；Ｌｕｄｗｉｇ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２７４：Ｅ６２７〜Ｅ６３３（１９９８）。これらのデータをまとめると、エネルギーバランスの調節及びストレスへの応答において内因性ＭＣＨの役割が示唆されＭＣＨ受容体に作用する特異的な化合物の開発の肥満症及びストレス関連疾患の治療への使用に対する、根拠が示されている。
【００７４】
したがってＭＣＨ受容体拮抗薬は、肥満症又は肥満に関連した障害の予防又は治療に望ましい。肥満に関連した障害とは、直接的又は間接的に肥満に伴う障害であり、例えばＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、糖代謝異常、異脂肪血症、高血圧、冠状動脈性心疾患及びその他の心臓血管障害であってアテローム性動脈硬化症を含めたもの、肥満症に伴うインスリン抵抗性、及び乾癬、また糖尿病の合併症及びその他の疾患であって、例えば多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）や、糖尿病性腎障害、腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患、及びミクロアルブミン尿症を含めたある特定の腎臓疾患、並びにある特定の摂食障害が含まれる。
【００７５】
今日まで研究されてきた種では、ＭＣＨ細胞群のニューロンの大部分が、視床下部外側野及び視床腹側部の領域の比較的定常的な位置を占めるが、その領域は、ニューロンが存在していわゆる「錐体外路」運動回路のうちいくつかの一部になり得る場所である。これらは、視床及び大脳皮質と、視床下部領域と、視床下核、黒質、及び中脳中心への線維結合を含む実質的な線条及び淡蒼球遠心性経路を含む；Ｂｉｔｔｅｎｃｏｕｒｔ他、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．３１９：２１８〜２４５（１９９２）。これらの位置では、適切な及び協働した運動活性を伴う視床下部内臓活性を発現させるための調節機構が、ＭＣＨ細胞群によって得られる可能性がある。錐体外回路系関与することが知られているパーキンソン病やハンチントン舞踏病などの運動障害で、このＭＣＨ系が関与していることを考慮することは、臨床上何らかの価値がある。
【００７６】
ヒト遺伝連鎖の研究によれば、染色体１２に真性のｈＭＣＨ遺伝子座が位置付けられ（１２ｑ２３〜２４）、染色体５に変種ｈＭＣＨ遺伝子座が位置付けられている（５ｑ１２〜１３）（Ｐｅｄｅｕｔｏｕｒ他、１９９４）。遺伝子座１２ｑ２３〜２４は、常染色体優性小脳運動失調ＩＩ型（ＳＣＡ２）が位置付けられた遺伝子座に一致する；Ａｕｂｕｒｇｅｒ他、Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．Ｃｅｌｌ．Ｇｅｎｅｔ．６１：２５２〜２５６（１９９２）；Ｔｗｅｌｌｓ他、Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．Ｃｅｌｌ．Ｇｅｎｅｔ．６１：２６２〜２６５（１９９２）。この疾患には、オリーブ橋小脳萎縮症を含めた神経変性疾患が含まれる。さらに、ダリエー病に関する遺伝子が遺伝子座１２ｑ２３〜２４に位置付けられている；Ｃｒａｄｄｏｃｋ他、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２：１９４１〜１９４３（１９９３）。ダリエー病は、一部の家系での角化細胞の接着異常及び精神病を特徴とする。ラット及びヒトの脳のＭＣＨ神経系の機能的かつ神経解剖学的パターンに鑑み、ＭＣＨ遺伝子は、ＳＣＡ２又はダリエー病に対する良好な候補になることができる。興味深いことに、社会的影響が大きい疾患は、この遺伝子座に位置付けられる。事実、慢性又は急性の脊髄筋肉萎縮症の原因となる遺伝子は、遺伝連鎖分析を使用して染色体５ｑ１２〜１３に割り当てられる；Ｍｅｌｋｉ他、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（Ｌｏｎｄｏｎ）３４４：７６７〜７６８（１９９０）；Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ他、Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．Ｃｅｌｌ．Ｇｅｎｅｔ．６１：２２５〜２３１（１９９２）。さらに、独立した一連の証拠は、統合失調症の主要な遺伝子座が染色体５ｑ１１．２〜１３．３に割り当てられていることを裏付けている；Ｓｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ他、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（Ｌｏｎｄｏｎ）３３６：１６４〜１６７（１９８８）；Ｂａｓｓｅｔｔ他、Ｌａｎｃｅｔ  １：７９９〜８０１（１９８８）；Ｇｉｌｌｉａｍ他、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、５：９４０〜９４４（１９８９）。上記研究では、ＭＣＨは、神経変性疾患及び感情障害においてある役割を演じることができることが示される。
【００７７】
ＭＣＨに関係した化合物の別の治療上の適用例は、他の生物系で観察されるＭＣＨの影響によって提示される。例えばＭＣＨは、オス及びメスのラットの性機能を調節することができる。成体ラットの精巣の生殖細胞内にはＭＣＨ転写物及びＭＣＨペプチドが見られるが、これは、ＭＣＨが、幹細胞の再生及び／又は初期精母細胞の分化に寄与し得ることを示している；Ｈｅｒｖｉｅｕ他、減数生物学（Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）５４：１１６１〜１１７２（１９９６）。内側視索前領域（ＭＰＯＡ）又は腹内側核（ＶＭＮ）にＭＣＨを直接注射すると、メスのラットの性行動が刺激された；Ｇｏｎｚａｌｅｚ他、ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１７；１７１〜１７７（１９９６）。エストラジオールで初回刺激を受けた卵巣切除ラットでは、ＭＣＨによって黄体化ホルモン（ＬＨ）の放出が刺激され、一方、抗ＭＣＨ抗血清はＬＨ放出を阻止した；Ｇｏｎｚａｌｅｚ他、神経内分泌学（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）６６：２５４〜２６２（１９９７）。ＭＣＨ細胞体の大部分を含有する不確帯は、以前から、排卵前期ＬＨサージの調節部位であることが確認されている；ＭａｃＫｅｎｚｉｅ他、神経内分泌学（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）３９：２８９〜２９５（１９８４）。ＭＣＨは、ＡＣＴＨ及びオキシトシンを含めた下垂体ホルモンの放出に影響を及ぼすことが報告されている。ＭＣＨ類似体は、てんかんの治療にも役立てることができる。ＰＴＺ発作モデルでは、発作が誘発される前にＭＣＨを注射することによって、ラットとモルモットの両方で発作が予防されたが、これは、ＭＣＨ含有ニューロンが、ＰＴＺ誘発型の発作の根本をなす神経回路に寄与し得ることを示している；Ｋｎｉｇｇｅ及びＷａｇｎｅｒ、ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１８：１０９５〜１０９７（１９９７）。ＭＣＨは、認知機能の行動相関に影響を及ぼすことも観察された。ＭＣＨ処置によって、ラットにおける受動的回避応答の焼失が早くなり；ＭｃＢｒｉｄｅ他、ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）１５：７５７〜７５９（１９９４）；ＭＣＨ受容体拮抗薬が記憶の保存及び／又は保持に有益になり得る可能性が高くなる。痛みの調節又は認知におけるＭＣＨの可能な役割は、ＭＣＨ陽性線維による中脳水道周囲灰白質（ＰＡＧ）の稠密な神経支配によって支えられる。最後に、ＭＣＨは、流体摂取量の調節に寄与することができる。覚醒時のヒツジにＭＣＨの脳室内注入を行うと、血漿体積の増加に応答して、利尿、ナトリウム利尿、及びカリウム利尿に変化が生じた；Ｐａｒｋｅｓ，Ｊ．、神経内分泌学（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ）８：５７〜６３（１９９６）。脳の流体調節領域にはＭＣＨが存在することが報告される解剖学的データと合わせ、この結果は、ＭＣＨが、哺乳動物の流体ホメオスタシスの中心的制御に関与する重要なペプチドになり得ることを示している。
【００７８】
最近の引用例では、驚くべきことに、ＭＣＨＲ１拮抗薬を抗うつ薬及び／又は抗不安薬として使用できることが実証されている。ＭＣＨＲ１拮抗薬は、社会性行動や強制水泳試験、超音波発声など、げっ歯類モデルにおいて、抗うつ及び抗不安作用を示すことが報告されている。したがってＭＣＨＲ１拮抗薬は、うつ病及び／又は不安症の患者を単独で治療するのに有用と考えられる。また、ＭＣＨＲ１拮抗薬は、うつ病及び／又は不安症及び肥満症に罹っている被験体の治療にも有用と考えられる。
【００７９】
本発明は、哺乳動物のＭＣＨ１受容体の活性を低下させることによって、患者（被験者）の異常を治療する方法を提供し、この方法は、患者ｏｒ被験者に対し、その異常を治療するのに有効な量の哺乳動物ＭＣＨ１受容体拮抗薬である化合物を投与することを含む。別の実施形態で、その異常とは、ステロイド又は下垂体ホルモン障害の調節、エピネフリン放出障害、不安障害、胃腸疾患、心臓血管疾患、電解質平衡障害、高血圧、糖尿病、呼吸器障害、喘息、性機能障害、免疫障害、内分泌障害、筋骨格障害、神経内分泌障害、認知障害、記憶障害、知覚変調及び伝達障害、運動強調性障害、知覚統合障害、運動統合障害、ドーパミン作動性機能障害、知覚伝達障害、嗅覚障害、交感神経支配障害、感情障害、ストレス関連疾患、流体バランス障害、発作性疾患、痛み、精神病的行動、モルヒネ耐性、アヘン中毒、又は偏頭痛である。
【００８０】
本発明の組成物は、単位剤形で都合よく投与することができ、また例えばレミントンの薬剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８０）に記載されるように、薬剤の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００８１】
本発明の化合物は、薬剤中の唯一の活性剤として使用することができ、又は化合物の治療上の効果を促進させるその他の活性成分と組み合わせて使用することができる。
【００８２】
本発明の化合物又はその溶媒和化合物又は生理的に機能的な誘導体は、薬剤組成物中の活性成分として、特にＭＣＨ受容体拮抗薬として使用することができる。「活性成分」という用語は、「薬剤組成物」という意味合いで定義され、主要な薬剤としての利益をもたらす薬剤組成物の成分を意味するものであって、一般に薬剤としての利益をもたらさないと認識される「不活性成分」に対するものである。「薬剤組成物」という用語は、少なくとも１つの活性成分及び少なくとも１つの活性成分ではない成分（例えば充填剤や染料、徐放性メカニズムなどであるがこれらに限定されない）含む組成物を意味し、哺乳類（例えばヒトであるがこれに限定されない）で、特定の効果的な結果をもたらすための使用に適している。
【００８３】
少なくとも１つの担体又は賦形剤（例えば薬剤担体又は賦形剤）と合わせて、本発明の少なくとも１つの化合物及び／又はその許容可能な塩又は溶媒和化合物（例えば薬剤として許容可能な塩又は溶媒和化合物）を活性成分として含む、薬剤組成物を含むがこれに限定されない薬剤組成物を、ＭＣＨ受容体拮抗薬が必要とされる臨床状態を治療するのに使用することができる。本発明の少なくとも１つの化合物は、単位剤形において、固体又は液体の形で担体と組み合わせることができる。薬剤担体は、組成物中のその他の成分と相溶性があり、個々のレシピエントに許容されなければならない。その他の生理学的に活性な成分が、組成物中の他の成分と相溶性がある場合には、望むならそのような成分を本発明の薬剤組成物に組み込むことができる。配合物は、任意の適切な方法によって調製することができ、典型的な場合には、活性化合物を液体又は細粒状の固体担体と、あるいはその両方と、求められる割合で均一に混合し、次いで必要な場合には得られた混合物を所望の形状に形成することによって、調製することができる。
【００８４】
結合剤や充填剤、許容可能な湿潤剤、成形潤滑剤、崩壊剤など従来の賦形剤を、経口投与向けの錠剤及びカプセルに使用することができる。経口投与向けの液体製剤は、溶液、エマルジョン、水性又は油性懸濁液、及びシロップの形にすることができる。あるいは経口製剤は、使用前に水又はその他の適切な溶剤でもどすことができる乾燥粉末の形にすることができる。液体製剤には、懸濁剤や乳化剤、非水性溶剤（食用油を含む）、保存剤、香料、着色剤などの追加の添加剤を添加することができる。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体溶剤に溶解し、適切なバイアル又はアンプルに充填し封入する前にその溶液をろ過滅菌することによって調製できる。これらは、剤形を調製する分野で周知の数多くの適切な方法の２、３の例にすぎない。
【００８５】
ＭＣＨ受容体拮抗薬を薬剤組成物の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の哺乳類にも使用されることを留意されたい。実際、動物の健康管理の領域における最近の進歩によれば、家畜（例えばネコやイヌ）の肥満症の治療にＭＣＨ受容体拮抗薬を使用すること、さらに疾患又は障害が明らかではないその他の家畜（例えばウシやニワトリ、魚などの食用動物）へのＭＣＨ受容体拮抗薬の使用を考慮することが求められている。当業者なら、そのような環境ではそのような化合物が有用であることを容易に理解するであろう。
【００８６】
本発明の化合物の薬剤として許容可能な塩は、遊離酸又は遊離塩基の形のこれら化合物と適切な塩基又は酸とを、水中で、有機溶媒中で、又は２種の混合物中で反応させることによって調製でき、一般にはエーテルや酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。例えば化合物（Ｉ）が酸性官能基を有する場合は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩やカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩やマグネシウム塩、バリウム塩など）、アンモニウム塩などの無機塩を形成することができる。化合物（Ｉ）が塩基性官能基を有する場合は、無機塩（例えば塩酸塩や硫酸塩、リン酸塩、集荷水素酸塩など）、又は有機塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩など）を形成することができる。
【００８７】
本発明の化合物が光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含む場合は、単一の物質及びその混合物が本発明の化合物として含まれる。例えば、式（Ｉ）のように立体化学の指定を示さず化学式を表した場合は、すべての可能な立体異性体、光学異性体、及びその混合物がその式の範囲内にあるとみなされる。したがって、式（Ｉａ）はシクロヘキシル環上の２つのアミノ基間のシス関係を具体的に指定しているので、この式も式（Ｉ）に完全に包含される。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の調製−一般合成方法
本発明の新規置換ピリジンは、すべて当業者に知られているであろう様々な合成操作に従って容易に調製することができる。本発明の化合物を調製する好ましい方法には、それだけには限定されないが、スキーム１〜６に記載のものが含まれる。
【００８９】
ピリジンＮ−オキシド（Ｃ）は、スキーム１に示すように調製することができる。市販されている、又は周知の方法によって合成した２−ハロピリジン（Ａ）［式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ４は上記定義のとおりであり、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードなどのハロゲンである］を、不活性溶媒中で酸化試薬によって２−ハロピリジンＮ−オキシドへと酸化する。酸化試薬には、過酸化水素、過酸（好ましくは過酢酸若しくは３−クロロペルオキシド安息香酸など）、アルカリ金属ペルオキシド、又はアルカリペルオキシドが含まれる。不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒（好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、若しくはブタノールなど）、低級ハロゲン化炭素溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど）、又は芳香族溶媒（好ましくはベンゼン若しくはトルエンなど）が含まれる。反応温度の範囲は約−５０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１２０℃である。２−ハロピリジンＮ−オキシドのニトロ化は酸（好ましくは硫酸又は酢酸など）を用いて発煙硝酸によって達成し、２−ハロ−４−ニトロ−ピリジンＮ−オキシド（Ｂ）を得る。反応温度の範囲は約−５０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１２０℃である。ニトロ基をハロゲンで置換して、２，４−ジハロピリジンＮ−オキシド（Ｃ）を得る。ハロゲン化試薬には、ハロゲン（好ましくは塩素、臭素、若しくはヨウ素など）、ハロゲン化水素酸（好ましくは塩酸若しくは臭化水素酸など）、ハロゲン化アセチル（好ましくは塩化アセチルなど）、又はハロゲン化リチウム（好ましくは塩化リチウムなど）が含まれる。不活性溶媒には、アミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくは１−メチル−ピロリジン−２−オンなど）、低級ハロゲン化炭素溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、若しくは四塩化炭素など）、芳香族溶媒（好ましくはベンゼン若しくはトルエンなど）、又は低級アルキルスルホキシド溶媒（好ましくはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。反応温度の範囲は約−５０℃〜２００℃、好ましくは約−１０℃〜１８０℃である。また、ニトロ基の還元、次いでザントマイヤー反応によって、２，４−ジハロピリジンＮ−オキシド（Ｃ）を得ることができる。
【００９０】
或いは、２，４−ジハロピリジンＮ−オキシド（Ｃ）は、市販されている、又は周知の方法によって合成した２，４−ジヒドロキシピリジン（Ｄ）から調製することができる。２，４−ジヒドロキシピリジン（Ｄ）を、ハロゲン化試薬によって塩基を用いて又は用いずに２，４−ジハロピリジン（Ｅ）に変換する。ハロゲン化試薬には、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）、オキシ臭化リン（ＰＯＢｒ３）、又は五塩化リン（ＰＣｌ５）が含まれる。塩基には、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）又は芳香族アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）が含まれる。反応温度の範囲は約１００℃〜２００℃、好ましくは約１４０℃〜１８０℃である。２−ハロピリジン（Ａ）の酸化方法と同様の方法によって２，４−ジハロピリジン（Ｅ）のＮ−酸化を達成し、２，４−ジハロピリジンＮ−オキシド（Ｃ）を得る。
【００９１】
【化４】
2008514546.tif 000007
【００９２】
新規置換ピリジンの共通の中間体（Ｉ）は、スキーム２に示すように調製することができる。２，４−ジハロピリジンＮ−オキシド（Ｃ）を、塩基を用いて又は用いずに、不活性溶媒中でモノ保護ジアミン（Ｆ）［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、及びｑは上記定義のとおりであり、Ｐは保護基である］で選択的に置換して、カップリング付加体（Ｇ）を提供する。塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（好ましくは水酸化ナトリウムなど）、又は第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、若しくはＮ−メチルモルホリンなど）が含まれる。不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒（好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、若しくはブタノールなど）又はアミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくは１−メチル−ピロリジン−２−オンなど）が含まれる。反応温度の範囲は約５０℃〜２００℃、好ましくは約８０℃〜１５０℃である。また、この反応はマイクロ波条件下でも実施することができる。それに続く４位でのアミノ化は、先のステップと同様の方法によって、適切なアミンを用いて達成する。同時に、ピリジンＮ−オキシドからピリジンへの還元がこの条件下で起こり得る。
【００９３】
様々な合成変換に適した代表的な保護基は、その開示が全体で本明細書中に参考として組み込まれているＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１に開示されている。保護基の脱保護により、新規置換ピリジンの共通の中間体（Ｉ）がもたらされる。また、ピリジンＮ−オキシドからピリジンへの還元も、この条件下で同時に起こり得る。ピリジンＮ−オキシドは、移行水素化条件下で、パラジウム触媒（好ましくは活性炭上のパラジウム金属など）を用いて、不活性溶媒、例えば低級アルキルアルコール溶媒（好ましくはメタノール、エタノール、又は２−プロパノールなど）中で、対応するピリジンに還元される。シクロヘキセン、１，４−シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸カリウム若しくはギ酸アンモニウムなどのギ酸塩が一般に水素移行試薬として用いられる。反応温度の範囲は約１０℃〜２００℃、好ましくは約５０℃〜１５０℃である。また、この還元は、金属（好ましくは亜鉛、鉄、又はスズなど）によって、酸（好ましくは塩酸又は酢酸など）の存在下で実施することができる。反応温度の範囲は約１０℃〜２００℃、好ましくは約５０℃〜１５０℃である。さらに、この還元は通常の水素化分解方法によって行うことができる。
【００９４】
【化５】
2008514546.tif 000008
【００９５】
或いは、ピリジンＮ−オキシド誘導体（Ｈ）は、スキーム３に示すように、市販されている、又は周知の方法によって合成した２，６−ジハロピリジン（Ｊ）から調製することができる。２，６−ジハロピリジン（Ｊ）のＮ−酸化は２−ハロピリジン（Ａ）の酸化方法と同様の方法によって達成し、２，６−ジハロピリジンＮ−オキシド（Ｋ）を提供する。モノ保護ジアミン（Ｆ）を用いたモノ置換は、化合物（Ｇ）を得る方法と同様の方法によって達成する。それに続く６位でのアミノ化は、先のステップと同様の方法によって、適切なアミンを用いて達成し、ピリジンＮ−オキシド誘導体（Ｈ）を得る。同時に、ピリジンＮ−オキシドからピリジンへの還元がこの条件下で起こり得る。
【００９６】
【化６】
2008514546.tif 000009
【００９７】
共通の中間体（Ｉ）から本発明新規置換ピリジン（Ｍ）〜（Ｑ）への変換をスキーム４に要約する。
【００９８】
アミン（Ｉ）を、不活性溶媒中、塩基を用いて又は用いずに、カルボン酸（Ｒ１ＣＯ２Ｈ）及び脱水縮合剤と反応させ、本発明の新規アミド（Ｍ）を提供する。脱水縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、又は１−シクロヘキシル−３−メチルポリスチレン−カルボジイミドが含まれる。塩基には、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなど）が含まれる。不活性溶媒には、低級ハロゲン化炭素溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど）、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン）、ニトリル溶媒（好ましくはアセトニトリルなど）、又はアミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が含まれる。必要な場合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ＨＯＢＴ−６−カルボキサアミドメチルポリスチレン、又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）を反応剤として用いることができる。反応温度の範囲は約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃である。
【００９９】
或いは、本発明の新規アミド（Ｍ）は、酸ハロゲン化物（Ｒ１ＣＯＸ）［式中、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである］及び塩基を用いた、不活性溶媒中のアミド化反応によって得ることができる。塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムなど）、アルカリ水酸化物（好ましくは水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、若しくはＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）が含まれる。不活性溶媒には、低級ハロゲン化炭素溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど）、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン）、アミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、又は芳香族溶媒（好ましくはトルエン若しくはピリジンなど）が含まれる。反応温度の範囲は約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃である。
【０１００】
本発明の新規アミド（Ｍ）を不活性溶媒中で還元剤と反応させ、本発明の新規アミン（Ｎ）を提供する。還元剤には、アルカリ金属アルミニウム水素化物（好ましくは水素化アルミニウムリチウム）、アルカリ金属ホウ化水素化物（好ましくは水素化ホウ素リチウム）、アルカリ金属トリアルコキシアルミニウム水素化物（好ましくは水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム）、ジアルキルアルミニウム水素化物（好ましくは水素化ジ−イソブチルアルミニウム）、ボラン、ジアルキルボラン（好ましくはジ−イソアミルボラン）、及びアルカリ金属トリアルキルホウ素水素化物（好ましくは水素化トリエチルホウ素リチウム）が含まれる。不活性溶媒には、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン）又は芳香族溶媒（好ましくはトルエンなど）が含まれる。反応温度の範囲は約−７８℃〜２００℃、好ましくは約５０℃〜１２０℃である。
【０１０１】
或いは、本発明の新規アミン（Ｎ）は、アルデヒド（Ｒ１ＣＨＯ）及び還元剤を用いた、不活性溶媒中の、酸を用いた又は用いない還元的アミノ化反応によって得ることができる。還元剤には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノボロ水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、又はボラン−ピリジン錯体、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム若しくはシアノボロ水素化ナトリウムが含まれる。不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒（好ましくはメタノール若しくはエタノールなど）、低級ハロゲン化炭素溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど）、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン）、又は芳香族溶媒（好ましくはトルエンなど）が含まれる。酸には、無機酸（好ましくは塩酸若しくは硫酸）又は有機酸（好ましくは酢酸）が含まれる。反応温度の範囲は約−２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃である。また、この反応はマイクロ波条件下でも実施することができる。
【０１０２】
アミン（Ｉ）を、不活性溶媒中でハロゲン化スルホニル（Ｒ１ＳＯ２Ｘ）［式中、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである］及び塩基と反応させ、本発明の新規スルホンアミド（Ｏ）を提供する。塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムなど）、アルカリ水酸化物（好ましくは水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、若しくはＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン若しくはイミダゾールなど）が含まれる。不活性溶媒には、低級ハロゲン化炭素溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど）、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン）、アルコール溶媒（好ましくは２−プロパノールなど）、又は芳香族溶媒（好ましくはトルエン若しくはピリジンなど）が含まれる。反応温度の範囲は約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃である。
【０１０３】
本発明の新規ウレア（Ｐ）又はチオウレア（Ｐ）は、イソシアネート（Ｒ１ＮＣＯ）又はイソチオシアネート（Ｒ１ＮＣＳ）を用いた、不活性溶媒中の、塩基を用いた又は用いないウレア反応又はチオウレア反応によって得ることができる。塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムなど）、アルカリ水酸化物（好ましくは水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、若しくはＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン若しくはイミダゾールなど）が含まれる。不活性溶媒には、低級ハロゲン化炭素溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど）、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン）、芳香族溶媒（好ましくはベンゼン若しくはトルエンなど）、又は極性溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。反応温度の範囲は約−２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃である。
【０１０４】
本発明の新規ウレタン（Ｑ）は、Ｒ１ＯＣＯＸ［式中、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである］を用いた、不活性溶媒中の、塩基を用いた又は用いないウレタン反応によって得ることができる。塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムなど）、アルカリ水酸化物（好ましくは水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなど）、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、若しくはＮ−メチルモルホリンなど）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン、イミダゾール、若しくはポリ−（４−ビニルピリジン）など）が含まれる。不活性溶媒には、低級ハロゲン化炭素溶媒（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど）、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン）、芳香族溶媒（好ましくはベンゼン若しくはトルエンなど）、又は極性溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。反応温度の範囲は約−２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃である。
【０１０５】
【化７】
2008514546.tif 000010
【０１０６】
また、本発明の新規２，４−ジアミン−置換ピリジン（Ｕ）を、スキーム５に示すように調製することができる。
【０１０７】
最初に、スキーム１で合成した２−ハロ−４−ニトロ−ピリジンＮ−オキシド（Ｂ）を、塩基を用いて又は用いずに、不活性溶媒中で、既に所望のＲ１置換基［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｙ、及びＲ１は上記定義のとおりである］を導入したアミン（Ｒ）によって置換し、カップリング付加体（Ｓ）を提供する。塩基には、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（好ましくは水酸化ナトリウムなど）、又は第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、若しくはＮ−メチルモルホリンなど）が含まれる。不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒（好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、若しくはブタノールなど）又はアミド溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくは１−メチル−ピロリジン−２−オンなど）が含まれる。反応温度の範囲は約５０℃〜２００℃、好ましくは約８０℃〜１５０℃である。また、この反応はマイクロ波条件下でも実施することができる。ニトロ基及びＮ−オキシドの還元は、スキーム２に示した方法と同じ方法によって達成することができる。アミノ基のアルキル化により、本発明の新規２，４−ジアミン−置換ピリジン（Ｕ）がもたらされる。アミノ基は、スキーム４に示すようにアミド基を形成し、アミドを還元することによって、アルキル化することができる。アルキル化する別の方法は、スキーム４に示すように、アミンとアルデヒドとを反応させること、及び生じるシッフ塩基をｉｎ  ｓｉｔｕで又はそれを単離したあとに還元することを含む。アルキル化するさらなる方法は、アミノ基とＲ４ａ−Ｌ［式中、Ｒ４ａは上記定義のとおりであり、Ｌは脱離基、例えばハロゲン又はメチルスルホニルオキシ若しくは４−トルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基である］などの試薬との縮合を含む。縮合は、例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することができ、反応温度の範囲は約５０℃〜２００℃、好ましくは約８０℃〜１５０℃である。
【０１０８】
【化８】
2008514546.tif 000011
【０１０９】
或いは、本発明の新規ピリジン（Ｙ）を、スキーム６に示すようにピリジン（Ｘ）から直接合成する。
【０１１０】
市販されている、又は周知の方法によって合成した２−ヒドロキシピリジン（Ｖ）及び２−ピリドン（Ｗ）［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は上記定義のとおりである］を、スキーム１に示した方法によってハロゲン化して、２−ハロピリジン（Ｘ）を提供する。２−ハロピリジン（Ｘ）と既に所望のＲ１置換基［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｙ、及びＲ１は上記定義のとおりである］を導入したアミン（Ｒ）とのカップリングは、スキーム５に示した条件と同様の条件によって達成し、本発明の新規ピリジン（Ｙ）を得る。また、２−ハロピリジン（Ｘ）はピリジン（Ｚ）からも合成することができ、これをスキーム１に示した方法と同じ方法によってピリジンＮ−オキシド（Ａ’）へと酸化する。スキーム１に示した方法と同様の方法によってピリジンＮ−オキシド（Ａ’）のハロゲン化を達成し、２−ハロピリジン（Ｘ）を提供する。
【０１１１】
【化９】
2008514546.tif 000012
【実施例】
【０１１２】
本発明の化合物及びそれらの合成を以下の実施例によってさらに例示する。以下の実施例は本発明をさらに定義するために提供するが、本発明をこれら実施例の詳細に限定するものではない。以下の実施例中で言及する「周囲温度」とは、０℃〜４０℃の温度を示すことを意味する。以下の化合物は、ＡＣＤネームバージョン７．０によって命名されている。
【０１１３】
本明細書中、特にスキーム及び実施例中で用いる略記は以下のとおりである：
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル
ＡｃＣｌ：塩化アセチル
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡｃＯＮＨ４：酢酸アンモニウム
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
ＢｕＯＨ：ブタノール
Ｃｂｚ：カルボベンゾキシ
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＣＩ：化学イオン化
Ｃｏｎｃ．：濃
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
ＥＩ：電子イオン化
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＡＢ：高速原子衝撃
Ｆｅ：鉄
Ｈ２Ｏ：水
Ｈ２Ｏ２：過酸化水素
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＨＣｌ：塩化水素
ＨＮＯ３：硝酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＭＳ：質量分析
Ｍｅ２ＮＨ：ジメチルアミン
ＭｅＮＨ２：メチルアミン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＮＨ３：アンモニア
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム
Ｐｄ／Ｃ：パラジウムカーボン
ＰＯＣｌ３：塩化ホスホリル
ＳＯＣｌ２：塩化チオニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＺＣｌ：塩化ベンジルオキシカルボニル
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｄｄ：二重線二重線
ｄｔ：二重線三重線
ｄｄｄ：二重線二重線二重線
ｄｒｓ：ブロード一重線
ｍ：多重線
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
【０１１４】
（実施例１）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミドの合成。
ＤＭＦ（１．３Ｌ）中の（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｇ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１１６ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（２０２ｍＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（１３９ｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（１２８ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。混合物に水（３Ｌ）を加え、懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、褐色固体（２１６ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ（１．３Ｌ）中の上記固体の懸濁液に、１０℃未満でＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（１．３Ｌ）を加え、混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、淡褐色固体（１７４ｇ）を得た。上記固体に１ＭのＮａＯＨ水溶液（１Ｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、ＣＨＣｌ３中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（１４５ｇ）を淡褐色固体として得た。
2008514546.tif 000013
【０１１５】
ステップＢ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド塩酸塩の合成。
Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（２．６２ｇ）、２−クロロピリジン（１．００ｇ）、及びＢｕＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、２３０℃で２０分間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜６６％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（４．４ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド塩酸塩（３１７ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000014
【０１１６】
（実施例２）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
実施例１のステップＢの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000015
【０１１７】
（実施例３）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
実施例１のステップＢの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000016
【０１１８】
（実施例４）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：２−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシドの合成。
Ａｃ２Ｏ（２５．０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メチルピリジン（１０．０ｇ）の懸濁液に、３０％のＨ２Ｏ２水溶液（２５．０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間、及び６０℃で３０時間攪拌した。混合物に２ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を濃Ｈ２ＳＯ４（１５．０ｍＬ）に溶かし、溶液を濃Ｈ２ＳＯ４（１５．０ｍＬ）及び発煙ＨＮＯ３（２５．０ｍＬ）の混合物中に注いだ。混合物を１００℃で３０分間攪拌し、氷（５００ｍＬ）中に注いだ。溶液を炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９）及び２８％のＮＨ３水溶液（ｐＨ＝１３）でアルカリ化した。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ及びヘキサンで洗浄し、５０℃で減圧乾燥させて、２−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド（１０．６ｇ）を淡黄色固体として得た。
2008514546.tif 000017
【０１１９】
ステップＢ：２，４−ジクロロ−５−メチルピリジン１−オキシドの合成。
２−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド（７．００ｇ）及びＡｃＣｌ（３５．０ｍＬ）の混合物を還流下で１時間攪拌した。混合物を氷中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＝８）でアルカリ化した。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２，４−ジクロロ−５−メチルピリジン１−オキシド（５．６８ｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000018
【０１２０】
ステップＣ：シス−Ｎ−ベンジルシクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成。
ＣＨＣｌ３（３Ｌ）中の（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｇ）の溶液に、ベンズアルデヒド（１８８ｇ）及びＡｃＯＨ（１０６ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌したあと、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５０ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。混合物に１ＭのＮａＯＨ水溶液（１Ｌ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃに懸濁させた。懸濁液を周囲温度で１時間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、減圧乾燥させて、淡褐色油（６９０ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ（２．０７Ｌ）中の上記油（６９０ｇ）の懸濁液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（１．７Ｌ）を加え、周囲温度で２時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、１ＭのＮａＯＨ水溶液に溶かした。溶液を周囲温度で５分間攪拌し、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、シス−Ｎ−ベンジルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（２９２ｇ）を淡橙色油状物として得た。
2008514546.tif 000019
【０１２１】
ステップＤ：シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−５−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成。
２，４−ジクロロ−５−メチルピリジン１−オキシド（２．１０ｇ）、シス−Ｎ−ベンジルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（３．６７ｇ）、及びＢｕＯＨ（４ｍＬ）の混合物を還流下で４時間攪拌した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２５％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−５−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２．７７ｇ）を褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000020
【０１２２】
ステップＥ：Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシドの合成。
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−５−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（９１７ｍｇ）、ＭｅＯＨ中の２ＭのＭｅ２ＮＨ（２．６５ｍＬ）、及びＢｕＯＨ（０．６７ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、１６０℃で３．５時間加熱した。反応をさらに２回繰り返し、反応混合物をプールした。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシド（１．１２ｇ）を褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000021
【０１２３】
ステップＦ：Ｎ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミンの合成。
Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシド（１．１０ｇ）、シクロヘキセン（６．１６ｍＬ）、１０％のパラジウムカーボン（７６５ｍｇ）、及び２−プロパノール（２４．０ｍＬ）の混合物を還流下で７６時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ＣＨＣｌ３中の２％〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（３９８ｍｇ）を褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000022
【０１２４】
ステップＧ：３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中のＮ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（１９５ｍｇ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１６４ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（２６０μＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（１７９ｍｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（１８０ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜６７％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（２２７ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000023
【０１２５】
（実施例５）
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例４のステップＧの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000024
【０１２６】
（実施例６）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例４のステップＧの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000025
【０１２７】
（実施例７）
３，５−ジクロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩
ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の実施例４のステップＦで得たＮ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（２５０ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２９３μＬ）及び塩化３，５−ジクロロベンゾイル（２７２ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の１４％〜３３％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３，５−ジクロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩（６９ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000026
【０１２８】
（実施例８）
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例４のステップＧの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000027
【０１２９】
（実施例９）
３，４−ジクロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩
実施例４のステップＧの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000028
【０１３０】
（実施例１０）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩
実施例４のステップＧの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000029
【０１３１】
（実施例１１）
５−ブロモ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ニコチンアミドニ塩酸塩
実施例４のステップＧの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000030
【０１３２】
（実施例１２）
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩
実施例４のステップＧの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000031
【０１３３】
（実施例１３）
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
実施例４のステップＧの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000032
【０１３４】
（実施例１４）
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例４のステップＧの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000033
【０１３５】
（実施例１５）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［５−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル｝ベンズアミドの合成。
実施例４のステップＡで得た２−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド（３．００ｇ）、実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（４．７４ｇ）、及びＢｕＯＨ（６ｍＬ）の混合物を還流下で８時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド（２．３３ｇ）を黄色固体として得た。
2008514546.tif 000034
【０１３６】
ステップＢ：Ｎ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−クロロ−４−フルオロベンズアミドの合成。
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル｝ベンズアミド（２．１９ｇ）、Ｆｅ（４．３８ｇ）、及びＡｃＯＨ（４４ｍＬ）の混合物を１００℃で１５分間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を１ＭのＮａＯＨ水溶液中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（１．３３ｇ）を無色固体として得た。
2008514546.tif 000035
【０１３７】
ステップＣ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［５−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩の合成。
ＡｃＯＨ（１６ｍＬ）中のＮ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（６３０ｍｇ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（５６．０ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１６ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１０時間攪拌した。混合物にパラホルムアルデヒド（５６．０ｍｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１１６ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で５時間攪拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中の５％〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、無色固体を得た。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の上記固体の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（１０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［５−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩（８８．０ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000036
【０１３８】
（実施例１６）
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［５−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミドの合成。
ＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４．３ｇ）の溶液に、３，４，５−トリフルオロ安息香酸（４０．１ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（６９．２ｍＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（４７．５ｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（４３．６ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。混合物に水（１Ｌ）を加え、懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、淡褐色固体（８２．７ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中の上記固体の懸濁液に、１０℃未満でＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（６００ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で６時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）に溶かし、１ＭのＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（６５．３ｇ）を淡褐色固体として得た。
2008514546.tif 000037
【０１３９】
ステップＢ：３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミドの合成。
実施例４のステップＡで得た２−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド（３．００ｇ）、Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（４．７６ｇ）、及びＢｕＯＨ（６ｍＬ）の混合物を還流下で８時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド（１．９７ｇ）を黄色固体として得た。
2008514546.tif 000038
【０１４０】
ステップＣ：Ｎ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミドの合成。
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル｝ベンズアミド（１．８１ｇ）、Ｆｅ（３．６２ｇ）、及びＡｃＯＨ（３６ｍＬ）の混合物を１００℃で１５分間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を１ＭのＮａＯＨ水溶液中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（１．４９ｇ）を無色固体として得た。
2008514546.tif 000039
【０１４１】
ステップＤ：３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［５−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩の合成。
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（７８０ｍｇ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（６９．０ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４２ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１０時間攪拌した。混合物にパラホルムアルデヒド（６９．０ｍｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１４２ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で５時間攪拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中の５％〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、無色固体を得た。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の上記固体の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（１０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［５−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩（７１．０ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000040
【０１４２】
（実施例１７）
Ｎ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の実施例１５のステップＢで得たＮ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（４６４ｍｇ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（１０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、Ｎ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（４１９ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000041
【０１４３】
（実施例１８）
Ｎ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の実施例１６のステップＣで得たＮ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（２３４ｍｇ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（１０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、Ｎ−｛シス−４−［（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３，４，５−トリフルオロベンズアミド塩酸塩（１７１ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000042
【０１４４】
（実施例１９）
３−クロロ−Ｎ−［シス−４−（｛４−［エチル（メチル）アミノ］−５−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４−エチル−Ｎ４，５−ジメチルピリジン−２，４−ジアミンの合成。
実施例４のステップＤで得たシス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−５−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（８７０ｍｇ）、Ｎ−エチルメチルアミン（６４７μＬ）、及びＢｕＯＨ（０．９ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、２２０℃で２０分間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４−エチル−Ｎ４，５−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（２６０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000043
【０１４５】
ステップＢ：Ｎ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４−エチル−Ｎ４，５−ジメチルピリジン−２，４−ジアミンの合成。
Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４−エチル−Ｎ４，５−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（２６０ｍｇ）、シクロヘキセン（１．５２ｍＬ）、１０％のパラジウムカーボン（１８０ｍｇ）、及び２−プロパノール（５．００ｍＬ）の混合物を還流下で６０時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ＣＨＣｌ３中の２％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４−エチル−Ｎ４，５−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（７８．０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000044
【０１４６】
ステップＣ：３−クロロ−Ｎ−［シス−４−（｛４−［エチル（メチル）アミノ］−５−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４−エチル−Ｎ４，５−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（７８．０ｍｇ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（６２．０ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（９９．０μＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（６８．０ｍｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（６８．０ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−Ｎ−［シス−４−（｛４−［エチル（メチル）アミノ］−５−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（１８．０ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000045
【０１４７】
（実施例２０）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（５−メチル−４−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成。
実施例４のステップＤで得たシス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−５−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（９００ｍｇ）、ピロリジン（２２２ｍｇ）、及びＢｕＯＨ（０．９ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、２２０℃で２０分間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（５−メチル−４−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２６９ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000046
【０１４８】
ステップＢ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩の合成。
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（５−メチル−４−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２６５ｍｇ）、１０％のパラジウムカーボン（５３．０ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）の混合物を、５０℃の水素雰囲気下で２４時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して、淡褐色油（１０２ｍｇ）を得た。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記油（９５．０ｍｇ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（７２．０ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１１６μＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（８０．０ｍｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（８０．０ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ及びシリカゲル、ＣＨＣｌ３中の３％〜９％ＭｅＯＨ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩（１５．０ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000047
【０１４９】
（実施例２１）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（５−メチル−４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成。
実施例４のステップＤで得たシス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−５−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（９００ｍｇ）、モルホリン（２７２ｍｇ）、及びＢｕＯＨ（０．９ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、２２０℃で２０分間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の１４％〜６６％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（５−メチル−４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３２２ｍｇ）を褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000048
【０１５０】
ステップＢ：シス−Ｎ−（５−メチル−４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成。
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（５−メチル−４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３１５ｍｇ）、１０％のパラジウムカーボン（６３．０ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）の混合物を、５０℃の水素雰囲気下で２４時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の３％ＭｅＯＨ）によって精製して、シス−Ｎ−（５−メチル−４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１９３ｍｇ）を褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000049
【０１５１】
ステップＣ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩の合成。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシス−Ｎ−（５−メチル−４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１８５ｍｇ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１３２ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（２１０μＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（１４４ｍｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（１４５ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ及びシリカゲル、ＣＨＣｌ３中の３％〜９％ＭｅＯＨ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−メチル−４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩（１６６ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000050
【０１５２】
（実施例２２）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−ベンズアミドニ塩酸塩
ステップＡ：シス−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルピリジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成。
実施例４のステップＤで得たシス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−５−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（９００ｍｇ）、１Ｈ−イミダゾール（２１２ｍｇ）、及びＢｕＯＨ（０．９ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、２２０℃で３５分間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、褐色油（１３７ｍｇ）を得た。上記油（１３０ｍｇ）、１０％のパラジウムカーボン（２６．０ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）の混合物を、５０℃の水素雰囲気下で７０時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の９％ＭｅＯＨ）によって精製して、シス−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルピリジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（８８．０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000051
【０１５３】
ステップＢ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミドニ塩酸塩の合成。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシス−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルピリジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（８０．０ｍｇ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（６２．０ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（９７．０μＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（６７．０ｍｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（６７．０ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で６０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２５％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミドニ塩酸塩（７０．０ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000052
【０１５４】
（実施例２３）
Ｎ２−｛シス−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミンニ塩酸塩
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の実施例４のステップＦで得たＮ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（１６０ｍｇ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３８．０ｍｇ）及び３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１０１ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６３ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、Ｎ２−｛シス−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミンニ塩酸塩（１６１ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000053
【０１５５】
（実施例２４）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の実施例４のステップＦで得たＮ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３８μＬ）及びＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の塩化３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル（２２１ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１８８ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000054
【０１５６】
（実施例２５）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ウレア塩酸塩
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の実施例４のステップＦで得たＮ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ）の溶液に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（１５３ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、水中に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で３時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ウレア塩酸塩（１３８ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000055
【０１５７】
（実施例２６）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−シクロヘキシル）チオウレア塩酸塩
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の実施例４のステップＦで得たＮ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ）の溶液に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２−クロロ−１−フルオロ−４−イソチオシアナトベンゼン（１６７ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、水中に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で３時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）チオウレア塩酸塩（１５７ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000056
【０１５８】
（実施例２７）
（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸４−ブロモフェニル
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の実施例４のステップＦで得たＮ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３８μＬ）及びＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の塩化炭酸４−ブロモフェニル（２１０ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中の３％〜９％ＭｅＯＨ）によって精製して、（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−シクロヘキシル）カルバミン酸４−ブロモフェニル（１０５ｍｇ）を無色油状物として得た。
2008514546.tif 000057
【０１５９】
（実施例２８）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：６−メチルピリジン−２，４−ジオールの合成。
濃Ｈ２ＳＯ４（８００ｍＬ）中の３−アセチル−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン（５００ｇ）の懸濁液を１３０℃で２時間攪拌した。混合物を氷水中に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、８０℃で乾燥させた。２８％のＮＨ３水溶液中の上記固体の懸濁液を１００℃で７時間攪拌した。混合物に水（１Ｌ）を加え、混合物を濃ＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びアセトンで洗浄し、８０℃で乾燥させて、６−メチルピリジン−２，４−ジオール（１３５ｇ）を淡褐色固体として得た。
2008514546.tif 000058
【０１６０】
ステップＢ：２，４−ジクロロ−６−メチルピリジンの合成。
ＰＯＣｌ３（２１１ｍＬ）中の６−メチルピリジン−２，４−ジオール（１３５ｇ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５０ｇ）を加えた。混合物を還流下で３０分間攪拌し、氷水中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン（１３５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
2008514546.tif 000059
【０１６１】
ステップＣ：シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−６−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成。
ＣＨＣｌ３（３８８ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン（３８．８ｇ）の溶液に、１０℃未満でＣＨＣｌ３（３１８ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（６３．６ｇ）の溶液を加えた。混合物を４℃で１．５時間、周囲温度で２時間、及び５０℃で１５時間攪拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層を１ＭのＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体（２７．０ｇ）を得た。上記固体（３．００ｇ）、実施例４のステップＣで得たシス−Ｎ−ベンジルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．１３ｇ）、及びＢｕＯＨ（６ｍＬ）の混合物を還流下で６時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−６−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．８９ｇ）を褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000060
【０１６２】
ステップＤ：Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４，Ｎ４，６−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシドの合成。
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−６−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３．８０ｇ）、５０％のＭｅ２ＮＨ水溶液（５．９４ｇ）、及びＢｕＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、１６０℃で１．５時間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の９％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４，Ｎ４，６−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシド（２．２４ｇ）を褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000061
【０１６３】
ステップＥ：Ｎ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４，６−トリメチルピリジン−２，４−ジアミンの合成。
Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４，Ｎ４，６−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシド（２．０６ｇ）、１０％のパラジウムカーボン（２０６ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（２７ｍＬ）の混合物を、５０℃の水素雰囲気下で７日間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮して、Ｎ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４，６−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（１．８５ｇ）を得た。
2008514546.tif 000062
【０１６４】
ステップＦ：３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４，６−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（４００ｍｇ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（３０９ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（５４０μＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（２９６ｍｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（３４０ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ及びシリカゲル、ＣＨＣｌ３中の３％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（１０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で３時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（１２８ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000063
【０１６５】
（実施例２９）
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例２８のステップＦの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000064
【０１６６】
（実施例３０）
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（６−クロロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例１のステップＢの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000065
【０１６７】
（実施例３１）
３−クロロ−Ｎ−［シス−４−（｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：［（シス−４−アミノシクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ベンジルの合成。
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の（｛シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）カルバミン酸ベンジル（６０ｇ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（１２４ｍＬ）を加え、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物に再度ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（１２４ｍＬ）を加え、周囲温度で４．５時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３で希釈し、氷浴上で冷却した。溶液に１ＭのＮａＯＨ水溶液を加え、周囲温度で激しく攪拌した。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、［（シス−４−アミノシクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ベンジル（５１．５ｇ）を黄色油状物として得た。
2008514546.tif 000066
【０１６８】
ステップＢ：｛［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ベンジルの合成。
［（シス−４−アミノシクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ベンジル（５１．２ｇ）、ベンズアルデヒド（２０．７ｇ）、酢酸（１１．７ｇ）、及びＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）の混合物を周囲温度で８０分間攪拌した。氷浴上で冷却した溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２．３ｇ）を加え、混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。氷浴上で冷却したあと、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中の９％ＭｅＯＨからＭｅＯＨ）によって精製して、｛［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ベンジル（６９．２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
2008514546.tif 000067
【０１６９】
ステップＣ：シス−４−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジルシクロヘキサンアミンの合成。
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の｛［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ベンジル（６８．９ｇ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＫＯＨ（１９．３ｇ）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で６６時間、及び１００℃で３時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏ（７０ｍＬ）を加えたあと、混合物を１００℃で４．５時間、及び周囲温度で１２時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（１９．３ｇ）を加え、混合物を１００℃で５５．５時間、及び周囲温度で６３時間攪拌した。反応混合物を氷浴上で冷却し、濃ＨＣｌ（ｐＨ＝１）で酸性化した。水層をＣＨＣｌ３で２回抽出し、氷浴上で冷却し、５０％のＮａＯＨ水溶液でアルカリ化した。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。水層に５０％のＮａＯＨ水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせたすべての有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、シス−４−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジルシクロヘキサンアミン（２１．９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
2008514546.tif 000068
【０１７０】
ステップＤ：Ｎ−｛［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝−４−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン１−オキシドの合成。
実施例４のステップＢで得た２，４−ジクロロ−５−メチルピリジン１−オキシド（５．００ｇ）、シス−４−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジルシクロヘキサンアミン（７．３６ｇ）、及びＢｕＯＨ（５ｍＬ）の混合物を還流下で９時間攪拌した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−｛［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝−４−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン１−オキシド（４．１９ｇ）を褐色固体として得た。
2008514546.tif 000069
【０１７１】
ステップＥ：Ｎ２−［（シス−４−ベンジルアミノシクロヘキシル）メチル］−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシドの合成。
Ｎ−｛［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝−４−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン１−オキシド（２．００ｇ）、５０％のＭｅ２ＮＨ水溶液（３．４９ｍＬ）、及びＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、１６０℃で２時間加熱した。反応をさらに１回繰り返し、反応混合物をプールした。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ２−［（シス−４−ベンジルアミノシクロヘキシル）メチル］−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシド（３．０８ｇ）を橙色油状物として得た。
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【０１７２】
ステップＦ：Ｎ２−［（シス−４−アミノシクロヘキシル）メチル］−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミンの合成。
Ｎ２−［（シス−４−ベンジルアミノシクロヘキシル）メチル］−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシド（３．００ｇ）、シクロヘキセン（１６．５ｍＬ）、１０％のパラジウムカーボン（２．２５ｇ）、及び２−プロパノール（３０ｍＬ）の混合物を還流下で８０時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の３％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ２−［（シス−４−アミノシクロヘキシル）メチル］−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（１．４７ｇ）を褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000071
【０１７３】
ステップＧ：３−クロロ−Ｎ−［シス−４−（｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ２−［（シス−４−アミノシクロヘキシル）メチル］−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（２５０ｍｇ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２００ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（３２０μＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（２１８ｍｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（２１９ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の１４％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−Ｎ−［シス−４−（｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000072
【０１７４】
（実施例３２）
３−クロロ−Ｎ−［（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：シス−４−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキサンアミンの合成。
（｛シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）カルバミン酸ベンジル（２００ｇ）、５％のパラジウムカーボン（２０．０ｇ）、及びＭｅＯＨ（２Ｌ）の混合物を、５０℃の水素雰囲気下で１２時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮して、淡黒色固体（１４０ｇ）を得た。ＣＨＣｌ３（１．１Ｌ）中の上記固体（１３６ｇ）の溶液に、ベンズアルデヒド（６３．１ｇ）及びＡｃＯＨ（３４．０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌したあと、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５１ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。混合物に１ＭのＮａＯＨ水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、褐色油（２５６ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ（７５９ｍＬ）中の上記油（２５３ｇ）の懸濁液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（５９５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３．２５時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に１ＭのＮａＯＨ水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。氷浴上で冷却した残渣に３ＭのＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝２）を加えた。水層をＣＨＣｌ３で２回洗浄した。水層を２ＭのＮａＯＨ水溶液でアルカリ化し、ＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の９％ＭｅＯＨ）によって精製して、シス−４−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキサンアミン（１７．０ｇ）を橙色油状物として得た。
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【０１７５】
ステップＢ：Ｎ−｛シス−４−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−４−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン１−オキシドの合成。
実施例４のステップＢで得た２，４−ジクロロ−５−メチルピリジン１−オキシド（１３．８ｇ）、シス−４−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキサンアミン（１７．０ｇ）、及びＢｕＯＨ（１４ｍＬ）の混合物を還流下で９時間攪拌した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−｛シス−４−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−４−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン１−オキシド（７．１３ｇ）を褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000074
【０１７６】
ステップＣ：Ｎ２−｛シス−４−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシドの合成。
Ｎ−｛シス−４−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−４−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン１−オキシド（１．７７ｇ）、５０％のＭｅ２ＮＨ水溶液（３．１０ｍＬ）、及びＢｕＯＨ（０．４５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、１６０℃で２時間加熱した。反応をさらに３回繰り返し、反応混合物をプールした。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ２−｛シス−４−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシド（４．５４ｇ）を橙色油状物として得た。
2008514546.tif 000075
【０１７７】
ステップＤ：Ｎ２−［シス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミンの合成。
Ｎ２−｛シス−４−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシド（４．５０ｇ）、シクロヘキセン（２４．７ｍＬ）、１０％のパラジウムカーボン（３．３７ｇ）、及び２−プロパノール（４５．０ｍＬ）の混合物を還流下で８０時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の３％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ２−［シス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（１．０４ｇ）を褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000076
【０１７８】
ステップＥ：３−クロロ−Ｎ−［（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ２−［シス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（２５０ｍｇ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２００ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（３２０μＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（２１８ｍｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（２１９ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の１４％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−Ｎ−［（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（２７４ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000077
【０１７９】
（実施例３３）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
シクロペンタノン（５５．０ｇ）、アセト酢酸エチル（８５．１ｇ）、及びＡｃＯＮＨ４（５０．４ｇ）の混合物を還流下で９．５時間攪拌し、周囲温度で８時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、８０℃で乾燥させて、白色固体（１７．７ｇ）を得た。ＰＯＣｌ３（３．００ｍＬ）中の上記固体（４．００ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．７３ｇ）の混合物を還流下で２時間攪拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ及び冷水中に注ぎ、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを含む２−クロロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１．９５ｇ）を褐色油状物として得た。上記油（６５０ｍｇ）、実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（１．２６ｇ）、及びＢｕＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、２３０℃で３０分間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の４０％〜５０％ＥｔＯＡｃ及びシリカゲル、ＣＨＣｌ３中の３％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（１０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩（３０．０ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000078
【０１８０】
（実施例３４）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−オールの合成。
シクロヘキサノン（６０．３ｇ）、アセト酢酸エチル（７９．９ｇ）、及びＡｃＯＮＨ４（４７．４ｇ）の混合物を、還流下で１２時間、及び周囲温度で１２時間攪拌した。混合物に水（３００ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、８０℃で乾燥させた。材料にヘキサン（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の混合物を加え、懸濁液を周囲温度で３０分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、８０℃で乾燥させて、４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−オール（３．９２ｇ）を淡褐色固体として得た。
2008514546.tif 000079
【０１８１】
ステップＢ：２−クロロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの合成。
４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−オール（１．９６ｇ）、ＰＯＣｌ３（２．３５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．６６ｇ）の混合物を還流下で１時間攪拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び冷水（１００ｍＬ）の混合物中に注ぎ、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−クロロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１．４４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
2008514546.tif 000080
【０１８２】
ステップＣ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩の合成。
２−クロロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（５００ｍｇ）、実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（８１９ｍｇ）、及びＢｕＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、２４０℃で１時間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の６％〜２５％ＥｔＯＡｃ及びシリカゲル、ＣＨＣｌ３中の３％〜９％ＭｅＯＨ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩（３３２ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000081
【０１８３】
（実施例３５）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
実施例１のステップＢの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000082
【０１８４】
（実施例３６）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：２，４−ジクロロピリジンの合成。
ＰＯＣｌ３（５３．０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシピリジン（３１．３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３８．０ｍＬ）の懸濁液を還流下で４０分間攪拌し、周囲温度まで冷却した。反応混合物を１０℃未満の氷水中（１Ｌ）に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２，４−ジクロロピリジン（４５．９ｇ）を褐色固体として得た。
2008514546.tif 000083
【０１８５】
ステップＢ：２，４−ジクロロピリジン１−オキシドの合成。
氷浴上で冷却したＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリジン（７．００ｇ）の溶液に、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（１２．６ｇ）の溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間、周囲温度で２０時間、及び５０℃で４時間攪拌し。氷浴上で冷却したあと、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層を１ＭのＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄した。生じた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５０％〜９９％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２，４−ジクロロピリジン１−オキシド（４．７１ｇ）を黄色油状物として得た。
2008514546.tif 000084
【０１８６】
ステップＣ：シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成。
ＢｕＯＨ（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリジン１−オキシド（３．００ｇ）及び実施例４のステップＣで得たシス−Ｎ−ベンジル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（５．６０ｇ）の混合物を還流下で４時間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の１０％〜９９％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．３９ｇ）を黄色油状物として得た。
2008514546.tif 000085
【０１８７】
ステップＤ：Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシドの合成。
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２．０２ｇ）、５０％のＭｅ２ＮＨ水溶液（３．２９ｍＬ）、及びＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、１６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシド（４．３７ｇ）を褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000086
【０１８８】
ステップＥ：３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン１−オキシド（２．０１ｇ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃の水素雰囲気下で９２．５時間攪拌し、ＭｅＯＨを用いてセライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗Ｎ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（１．４９ｇ）を得た。ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の上記材料（４５０ｍｇ）及び３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（４０２ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（４４２ｍｇ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（３８９ｍｇ）、及びＥｔ３Ｎ（０．６４ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２日間攪拌し、ＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の３３％〜９９％ＥｔＯＡｃ及びシリカゲル、ＣＨＣｌ３中の１％〜３０％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミドを得た。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の上記材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．０９ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で４時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（４２ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
2008514546.tif 000087
【０１８９】
（実施例３７）
Ｎ−（シス−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例３６のステップＥの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000088
【０１９０】
（実施例３８）
３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：２，６−ジブロモピリジン１−オキシドの合成。
氷浴上で冷却したＡｃ２Ｏ（２７ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（１０．０ｇ）の懸濁液に、３０％のＨ２Ｏ２水溶液（５．７ｇ）を滴下した。混合物を０℃で１５分間、及び周囲温度で１．５時間攪拌し、氷浴上で冷却した。混合物にＴＦＡ（２７ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。混合物を周囲温度で２．５時間、及び５０℃で２．５時間攪拌した。混合物に３０％のＨ２Ｏ２水溶液（５３．５ｇ）を少量ずつ時間をかけて加え、混合物を周囲温度で９０時間、及び６０℃で１８時間攪拌し、２．５Ｍの冷ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５０％〜９９％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２，６−ジブロモピリジン１−オキシド（４．７９ｇ）を淡黄色固体として得た。
2008514546.tif 000089
【０１９１】
ステップＢ：シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（６−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成。
ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン１−オキシド（２．００ｇ）及び実施例４のステップＣで得たシス−Ｎ−ベンジル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１．６２ｇ）の懸濁液を還流下で５時間、及び周囲温度で１９時間攪拌した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の１５％〜９９％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（６−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１．８９ｇ）を黄色油状物として得た。
2008514546.tif 000090
【０１９２】
ステップＣ：Ｎ’−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２，６−ジアミン１−オキシドの合成。
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（６−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１．３８ｇ）、５０％のＭｅ２ＮＨ水溶液（１．９８ｍＬ）、及びＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、１７０℃で１．５時間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ’−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２，６−ジアミン１−オキシド（１．０２ｇ）を褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000091
【０１９３】
ステップＤ：Ｎ’−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２，６−ジアミンの合成。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ’−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２，６−ジアミン１−オキシド（９６０ｍｇ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（９６．０ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃の水素雰囲気下で１１８時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、Ｎ’−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２，６−ジアミン（６２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
2008514546.tif 000092
【０１９４】
ステップＥ：３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のＮ’−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２，６−ジアミン（３００ｍｇ）及び３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２６８ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２９４ｍｇ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（２５９ｍｇ）、及びＥｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１日攪拌し、ＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ及びシリカゲル、ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミドを得た。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の上記材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．３８ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で４時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−Ｎ−（シス−４−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（２６０ｍｇ）を粉末として得た。
2008514546.tif 000093
【０１９５】
（実施例３９）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成。
氷浴上で冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）に、２−オキソ−１−シクロヘキサンプロピオニトリル（４９．８ｇ）を滴下し、混合物を０℃で１０分間、及び周囲温度で１７時間攪拌し、氷水中（１Ｌ）に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で洗浄し、生じた水層を氷浴上の２５〜５０％のＮａＯＨ水溶液で中和し、ＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４２．３ｇ）を淡黄色固体として得た。
2008514546.tif 000094
【０１９６】
ステップＢ：２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの合成。
ＰＯＣｌ３（１３．５ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１９．６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１８．４ｍＬ）の懸濁液を還流下で１時間攪拌した。冷却後、混合物を１０℃未満の氷水中（２５０ｍＬ）に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（フラッシュシリカゲル、ヘキサン中の６％〜９％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２．３１ｇ）を無色油状物として得た。
2008514546.tif 000095
【０１９７】
ステップＣ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド塩酸塩の合成。
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（４００ｍｇ）、実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（７１１ｍｇ）、及びＢｕＯＨ（３．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、２３０℃で２．５時間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の１０％〜９９％ＥｔＯＡｃ及びフラッシュシリカゲル、ＣＨＣｌ３中の１％〜３％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミドを得た。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の上記材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．２１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で４時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド塩酸塩（１３２ｍｇ）を無色の粉末として得た。
2008514546.tif 000096
【０１９８】
（実施例４０）
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−［シス−４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド塩酸塩
実施例３９のステップＣの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000097
【０１９９】
（実施例４１）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
ＢｕＯＨ（６．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ニトロピリジン（２．５４ｇ）及び実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（４．７７ｇ）の混合物を、還流下で６．５時間、及び周囲温度で２２時間攪拌した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の９％〜９９％ＥｔＯＡｃ及びシリカゲル、ＣＨＣｌ３中の１％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−ベンズアミド（５４９ｍｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）中の上記材料（５０ｍｇ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．０６ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で１２時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩（３５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
2008514546.tif 000098
【０２００】
（実施例４２）
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
実施例４１の手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000099
【０２０１】
（実施例４３）
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：ナトリウム（１Ｅ）−２−メチル−３−オキソブタ−１−エン−１−オレートの合成。
氷浴上で冷却した、エーテル（３６０ｍＬ）中の、ＭｅＯＨ（６０．５ｍＬ）中の２５％のナトリウムメトキシドの溶液に、２−ブタノン（２０．０ｇ）及びギ酸エチル（２２．４ｇ）の混合物を、２〜３℃未満の窒素雰囲気下で１５分間かけて加えた。混合物を０℃で３０分間、及び周囲温度で２１時間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、ナトリウム（１Ｅ）−２−メチル−３−オキソブタ−１−エン−１−オレート（２０．７ｇ）を無色の粉末として得た。
2008514546.tif 000100
【０２０２】
ステップＢ：５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの合成。
Ｈ２Ｏ（３１０ｍＬ）中のナトリウム（１Ｅ）−２−メチル−３−オキソブタ−１−エン−１−オレート（２０．０ｇ）の溶液に、２−シアノアセトアミド（１４．５ｇ）を加えた。この溶液（１５．５ｍＬ）を２つのフラスコに分配し、一方のフラスコに酢酸ピペリジニウム（７．３５ｇ）を加え、他方のフラスコにピペリジン（５．０ｍＬ）及び酢酸（２．９ｍＬ）を加えた。どちらの溶液も還流下で３０分間攪拌した。最初に調製した溶液の残りに、ピペリジン（９０．５ｍＬ）を加えた。冷却後、混合物に酢酸（５２．３ｍＬ）を加えた。すべての反応混合物を還流下で１４時間攪拌し、冷ました。６０℃で、各溶液に酢酸（１．２５ｍＬ、１．２５ｍＬ、２２．５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度まで攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧乾燥させ、ＣＨＣｌ３中の５０％ＭｅＯＨに懸濁させた。混合物をドライヤーによって加熱し、濾過した。不溶性物質をＣＨＣｌ３中の５０％ＭｅＯＨに懸濁させ、混合物を還流下で１時間攪拌し、濾過した。２つの濾液を減圧濃縮して、５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５．９５ｇ）を黄色固体として得た。
2008514546.tif 000101
【０２０３】
ステップＣ：５，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成。
Ｈ２Ｏ（１４５ｍＬ）中の５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５．９０ｇ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（１４５ｍＬ）を滴下し、混合物を周囲温度で１５分間、及び還流下で６０．５時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）に懸濁させ、混合物を水浴上で６５℃で加熱し、濾過した。不溶性物質をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、混合物を水浴上で６５℃で加熱し、濾過した。合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（７５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（５ｇ）を加え、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。不溶性物質を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶かし、不溶性物質を濾過した。濾液を減圧濃縮して、５，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．１９ｇ）を黄色固体として得た。
2008514546.tif 000102
【０２０４】
ステップＤ：６−クロロ−２，３−ジメチルピリジンの合成。
ＰＯＣｌ３（２．１２ｍＬ）中の５，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．５３ｍＬ）の懸濁液を４０分間攪拌還流した。冷却後、混合物を１０℃未満の氷水中（５０ｍＬ）に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の６％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−クロロ−２，３−ジメチルピリジン（７４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
2008514546.tif 000103
【０２０５】
ステップＥ：３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
６−クロロ−２，３−ジメチルピリジン（４００ｍｇ）、実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（８４１ｍｇ）、及びＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、１８０℃で２０分間、及び２３０℃で５０分間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜９９％ＥｔＯＡｃ及びシリカゲル、ＣＨＣｌ３中の３％〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミドを得た。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の上記材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．１８ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で４時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（１１２ｍｇ）を無色の粉末として得た。
2008514546.tif 000104
【０２０６】
（実施例４４）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
実施例１のステップＢの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000105
【０２０７】
（実施例４５）
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例１のステップＢの手順を用いて、標記化合物を得た。
2008514546.tif 000106
【０２０８】
（実施例４６）
２−（｛シス−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）イソニコチンアミド
ステップＡ：２−クロロイソニコチンアミドの合成。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロイソニコチン酸（２．００ｇ）の溶液に、２８％のＮＨ３水溶液（０．９３ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（４．４２ｍＬ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２．９２ｇ）、及びＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（２．９２ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１７時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧乾燥させて、２−クロロイソニコチンアミド（９３４ｍｇ）を無色固体として得た。
2008514546.tif 000107
【０２０９】
ステップＢ：２−（｛シス−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）イソニコチンアミドの合成。
ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の２−クロロイソニコチンアミド（４００ｍｇ）及び実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（７６１ｍｇ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、１８０℃で２０分間、及び２００℃で８０分間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の３３％〜９９％ＥｔＯＡｃ及びフラッシュシリカゲル、ＣＨＣｌ３中の３％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、２−（｛シス−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル｝−アミノ）イソニコチンアミド（４５ｍｇ）を無色固体として得た。
2008514546.tif 000108
【０２１０】
（実施例４７）
２−（｛シス−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド塩酸塩
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミドの合成。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロイソニコチン酸（２．００ｇ）の溶液に、５０％のＭｅ２ＮＨ水溶液（１．３７ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（４．４２ｍＬ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２．９２ｇ）、及びＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（２．９２ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１７時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に加えた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液をＨ２Ｏ及びブラインで２回洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ及びＣＨＣｌ３の混合物で５回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜９９％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド（２．０４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
2008514546.tif 000109
【０２１１】
ステップＢ：２−（｛シス−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド塩酸塩の合成。
ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド（４００ｍｇ）及び実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（６４５ｍｇ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、１８０℃で２０分間、２００℃で２０分間、及び２２０℃で８０分間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の３３％〜９９％ＥｔＯＡｃ及びシリカゲル、ＣＨＣｌ３中の３％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、２−（｛シス−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミドを得た。ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の上記材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．１６ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で４時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、２−（｛シス−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド塩酸塩（１１６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
2008514546.tif 000110
【０２１２】
（実施例４８）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：２−クロロイソニコチン酸メチルの合成。
氷浴上で冷却したＤＭＦ（０．２９ｍＬ）中の２−クロロイソニコチン酸（６．００ｇ）及びＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（３．２ｍＬ）を加え、混合物を還流下で１時間攪拌した。混合物に塩化チオニル（１．６ｍＬ）を加え、混合物を還流下で３０分間攪拌した。混合物に塩化チオニル（３．２ｍＬ）を加え、混合物を還流下で３０分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３で希釈し（２０ｍＬ）、溶液を、氷浴上で冷却したＭｅＯＨ（１．８５ｍＬ）、ＣＨＣｌ３（１９ｍＬ）、及びＥｔ３Ｎ（６．４ｍＬ）の混合物中に注いだ。混合物を０℃で５分間、及び周囲温度で６０．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の９％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−クロロイソニコチン酸メチル（６．０５ｇ）を無色油状物として得た。
2008514546.tif 000111
【０２１３】
ステップＢ：（２−クロロピリジン−４−イル）メタノールの合成。
−４℃まで冷却したＥｔ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２２１ｍｇ）の懸濁液に、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の２−クロロイソニコチン酸メチル（１．００ｇ）を滴下し、混合物を−４℃で３０分間攪拌し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（６４１ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
2008514546.tif 000112
【０２１４】
ステップＣ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩の合成。
（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（２５０ｍｇ）、実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（５６６ｍｇ）、及びＢｕＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、２２０℃で２０分間、及び２４０℃で２０分間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の３３％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（シス−４−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩（６８．０ｍｇ）を白色固体として得た。
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【０２１５】
（実施例４９）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（｛５−メチル−４−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）ピリジン−２，４−ジアミンの合成。
実施例４のステップＤで得たシス−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−クロロ−５−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１．００ｇ）、Ｎ−メチル−２−フェニルエタンアミン（４６９ｍｇ）、及びＢｕＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、２２０℃で２０分間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）ピリジン−２，４−ジアミン（２６９ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000114
【０２１６】
ステップＢ：Ｎ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）ピリジン−２，４−ジアミンの合成。
Ｎ２−［シス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）ピリジン−２，４−ジアミン（２６０ｍｇ）、１０％のパラジウムカーボン（５２．０ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を５０℃の水素雰囲気下で６０時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の２％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）ピリジン−２，４−ジアミン（１５４ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
2008514546.tif 000115
【０２１７】
ステップＣ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（｛５−メチル−４−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド塩酸塩の合成。
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のＮ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，５−ジメチル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）ピリジン−２，４−ジアミン（１５０ｍｇ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（９３．０ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１４８μＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（１０１ｍｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（１０２ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の上記精製した材料の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の残渣の懸濁液を周囲温度で４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［シス−４−（｛５−メチル−４−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド塩酸塩（２２．０ｍｇ）を白色固体として得た。
2008514546.tif 000116
【０２１８】
（実施例５０）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４，５，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：４，５，６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成。
３−オキソブタンアミド（１０．０ｇ）、ブタン−２−オン（１４．７ｇ）及びポリリン酸（７０．６ｇ）の混合物を還流下で４時間攪拌し、氷水中（５００ｍＬ）に注いだ。混合物を１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＝７）で中和し、１１時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、８０℃で減圧乾燥させて、標記化合物（８．９９ｇ）を得た。
2008514546.tif 000117
【０２１９】
ステップＢ：６−クロロ−２，３，４−トリメチルピリジンの合成。
４，５，６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．５０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８．６９ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（１２．１ｍＬ）の混合物を還流下で４０分間攪拌し、氷水中（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を３０分間攪拌し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の６％〜９％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（４．４６ｇ）を得た。
2008514546.tif 000118
【０２２０】
ステップＣ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（４，５，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩の合成。
実施例１のステップＢの手順を用いて、実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（１．１５ｇ）及び６−クロロ−２，３，４−トリメチルピリジン（６００ｍｇ）から標記化合物（３４５ｍｇ）を調製した。
2008514546.tif 000119
【０２２１】
（実施例５１）
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：３，４−ジメチルピリジン１−オキシドの合成。
ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の３，４−ジメチルピリジン（１０．０ｇ）の溶液に、０℃のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸（２４．８ｇ）の懸濁液を加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。混合物に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、有機層を分離した。水層をＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。合わせた有機層を１ＭのＮａＯＨ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の３％ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物（４．９４ｇ）を得た。
2008514546.tif 000120
【０２２２】
ステップＢ：２−クロロ−４，５−ジメチルピリジンの合成。
ＣＨＣｌ３（４５ｍＬ）中の３，４−ジメチルピリジン１−オキシド（４．５０ｇ）の溶液に、６℃未満のＣＨＣｌ３（２６．５ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（４．４３ｍＬ）の溶液を加え、混合物を周囲温度で２１．５時間攪拌した。混合物を氷水中（２００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離した。水層をＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の９％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（２７７ｍｇ）を得た。
2008514546.tif 000121
【０２２３】
ステップＣ：３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
実施例１のステップＢの手順を用いて、実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（５２６ｍｇ）及び２−クロロ−４，５−ジメチルピリジン（２５０ｍｇ）から標記化合物（９２．０ｍｇ）を調製した。
2008514546.tif 000122
【０２２４】
（実施例５２）
３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：２，４−ジメチルピリジン１−オキシドの合成。
実施例５１のステップＡの手順を用いて、２，４−ジメチルピリジン（１０．０ｇ）から標記化合物（８．１７ｇ）を調製した。
2008514546.tif 000123
【０２２５】
ステップＢ：２−クロロ−４，６−ジメチルピリジンの合成。
実施例５１のステップＢの手順を用いて、２，４−ジメチルピリジン１−オキシド（８．００ｇ）から標記化合物（５５７ｍｇ）を調製した。
2008514546.tif 000124
【０２２６】
ステップＣ：３−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
実施例１のステップＢの手順を用いて、実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（９４６ｍｇ）及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン（４５０ｍｇ）から標記化合物（２７４ｍｇ）を調製した。
2008514546.tif 000125
【０２２７】
（実施例５３）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（３，５，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：２，３，５−トリメチルピリジン１−オキシドの合成。
実施例５１のステップＡの手順を用いて、２，３，５−トリメチルピリジン（１０．０ｇ）から標記化合物（１１．８ｇ）を調製した。
2008514546.tif 000126
【０２２８】
ステップＢ：２−クロロ−３，５，６−トリメチルピリジンの合成。
実施例５１のステップＢの手順を用いて、２，３，５−トリメチルピリジン１−オキシド（１１．５ｇ）から標記化合物（９３７ｍｇ）を調製した。
2008514546.tif 000127
【０２２９】
ステップＣ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（３，５，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩の合成。
実施例１のステップＢの手順を用いて、実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（９０５ｍｇ）及び２−クロロ−３，５，６−トリメチルピリジン（４００ｍｇ）から標記化合物（１０ｍｇ）を調製した。
2008514546.tif 000128
【０２３０】
（実施例５４）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：３−フルオロ−４−メチルピリジン１−オキシドの合成。
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミンの溶液に、０℃のＴＨＦ（１１６ｍＬ）中の２．４４Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを加え、混合物を０℃で２０分間攪拌した。混合物を−６０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−フルオロピリジン（２５．０ｇ）の溶液を加えた。混合物を−６０℃で３時間攪拌し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヨードメタン（１７．６ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を−６０℃で３０分間攪拌し、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、無色油（１４．６ｇ）を得た。ＣＨＣｌ３（１４５ｍＬ）中の上記油（１４．６ｇ）の溶液に、０℃のＣＨＣｌ３（１４５ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸（３４．８ｇ）の懸濁液を加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。混合物に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、有機層を分離した。水層をＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。合わせた有機層を１ＭのＮａＯＨ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中の２％〜４％ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物（３．４７ｇ）を得た。
2008514546.tif 000129
【０２３１】
ステップＢ：２−クロロ−３−フルオロ−４−メチルピリジンの合成。
実施例５１のステップＢの手順を用いて、３−フルオロ−４−メチルピリジン１−オキシド（３．１ｇ）から標記化合物（９６０ｍｇ）及び２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリジン（１．２４ｇ）を調製した。
２−クロロ−３−フルオロ−４−メチルピリジン
2008514546.tif 000130
２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリジン
2008514546.tif 000131
【０２３２】
ステップＣ：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩の合成。
実施例１のステップＢの手順を用いて、実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（６１５ｍｇ）及び２−クロロ−３−フルオロ−４−メチルピリジン（３００ｍｇ）から標記化合物（１０６ｍｇ）を調製した。
2008514546.tif 000132
【０２３３】
（実施例５５）
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド塩酸塩
実施例１のステップＢの手順を用いて、実施例１のステップＡで得たＮ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（６１５ｍｇ）及び実施例５４のステップＢで得た２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリジン（３００ｍｇ）から標記化合物（６ｍｇ）を調製した。
2008514546.tif 000133
【０２３４】
（実施例５６）
４−フルオロ−Ｎ−｛シス−３−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロペンチル｝ベンズアミド
ステップＡ：３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
ピリジン（１００ｍＬ）中の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（４０．２ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４７．３ｇ）及びピリジン（４０．０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（９６．５ｇ）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で１５時間攪拌し、ピリジンを減圧気化させた。残渣にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（６９．６ｇ）を得た。
2008514546.tif 000134
【０２３５】
ステップＢ：シス−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチルの合成。
ＭｅＯＨ（９００ｍＬ）中の３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９．３ｇ）の溶液に、５％Ｐｄ−Ｃ（１１．５ｇ）を加え、混合物を周囲温度で４時間、水素雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体（６９．６ｇ）を得た。ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の上記固体の溶液に、ナトリウムメトキシド（３．５３ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間攪拌し、減圧気化させた。残渣にＥｔＯＡｃ及び５％のＫＨＳＯ４を加え、有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（７１．２ｇ）を得た。
2008514546.tif 000135
【０２３６】
ステップＣ：シス−シクロペンタン−１，３−ジイルビスカルバミン酸ベンジルｔｅｒｔ−ブチルの合成。
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のシス−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチル（７０．９ｇ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（ＮａＯＨ１２．２ｇ、Ｈ２Ｏ１５．０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、混合物を減圧気化させた。残渣に５％のＫＨＳＯ４（２５０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過によって回収し、８０℃で減圧乾燥させて、白色固体（８７．７ｇ）を得た。トルエン（５００ｍＬ）中の上記固体（６６．８ｇ）の懸濁液に、トルエン（５０．０ｍＬ）中のジフェニルホスホリルアジド（８４．２ｇ）及びトルエン（５０．０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（３５．４ｇ）を加え、混合物を１００℃で３５分間攪拌した。混合物にベンジルアルコール（３３．１ｇ）を加えた。混合物を１３０℃で２時間攪拌し、減圧気化させた。残渣にＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１３％〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（４３．８ｇ）を得た。
2008514546.tif 000136
【０２３７】
ステップＤ：（シス−３−アミノシクロペンチル）カルバミン酸ベンジル塩酸塩の合成。
ＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ）中のシス−シクロペンタン−１，３−ジイルビスカルバミン酸ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（４３．５ｇ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を周囲温度で１３時間攪拌し、減圧気化させた。残渣にＥｔ２Ｏ（１．００Ｌ）を加え、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（３回）、８０℃で減圧乾燥させて、標記化合物（３５．０ｇ）を得た。
2008514546.tif 000137
【０２３８】
ステップＥ：｛シス−３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］シクロペンチル｝カルバミン酸ベンジルの合成。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（シス−３−アミノシクロペンチル）カルバミン酸ベンジル（４．５０ｇ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２．９０ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｍＬ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（３．３７ｇ）、及びＥＤＣ−ＨＣｌ（３．８２ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物（６．２０ｇ）を得た。
2008514546.tif 000138
【０２３９】
ステップＦ：Ｎ−（シス−３−アミノシクロペンチル）−４−フルオロベンズアミドの合成。
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の｛シス−３−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］シクロペンチル｝カルバミン酸ベンジル（５．７８ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．２０ｇ）を加え、混合物を４０℃で１２時間、水素雰囲気下で攪拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮して、粗標記化合物（３．８０ｇ）を得た。
2008514546.tif 000139
【０２４０】
ステップＧ：４−フルオロ−Ｎ−｛シス−３−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロペンチル｝ベンズアミドの合成。
ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（シス−３−アミノシクロペンチル）−４−フルオロベンズアミド（２．００ｇ）の懸濁液に、２−クロロ−６−メチルピリジン（１．１５ｇ）を加えた。混合物をマイクロ波シンセサイザ内で、２００℃で３０分間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。水層をＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（４７１ｍｇ）を得た。
2008514546.tif 000140
【０２４１】
（実施例５７）
シス−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（６−メチルピリジン−２−イル）シクロペンタン−１，３−ジアミン塩酸塩
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例５６のステップＧで得た４−フルオロ−Ｎ−｛シス−３−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロペンチル｝ベンズアミド（２６６ｍｇ）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、７．０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣にＭｅＯＨ中の１Ｍの塩化水素（１２ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３及び２ＭのＮａＯＨ水溶液に溶かし、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中の５％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、無色油（１７３ｍｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の上記油の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ塩化水素（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、７０℃で減圧乾燥させて、標記化合物（１８７ｍｇ）を得た。
2008514546.tif 000141
【０２４２】
（実施例５８）
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−３−［（６−メチルピリジン−２−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−ベンズアミド
ステップＡ：｛シス−３−［（３，４，５−トリフルオロベンゾイル）アミノ］シクロペンチル｝カルバミン酸ベンジルの合成。
実施例５６のステップＥの手順を用いて、実施例５６のステップＤで得た（シス−３−アミノシクロペンチル）カルバミン酸ベンジル（３．００ｇ）及び３，４，５−トリフルオロ安息香酸（１．９５ｇ）から標記化合物（４．２１ｇ）を調製した。
2008514546.tif 000142
【０２４３】
ステップＢ：Ｎ−（シス−３−アミノシクロペンチル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミドの合成。
実施例５６のステップＦの手順を用いて、｛シス−３−［（３，４，５−トリフルオロベンゾイル）−アミノ］シクロペンチル｝カルバミン酸ベンジル（３．７９ｇ）から標記化合物（２．４８ｇ）を調製した。
2008514546.tif 000143
【０２４４】
ステップＣ：３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−３−［（６−メチルピリジン−２−イル）−アミノ］シクロペンチル｝−ベンズアミドの合成。
実施例５６のステップＧの手順を用いて、Ｎ−（シス−３−アミノシクロペンチル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド（１．００ｇ）及び２−クロロ−６−メチルピリジン（４９４ｍｇ）から標記化合物（５８ｍｇ）を調製した。
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【０２４５】
（実施例５９〜２０８）
ＣＨＣｌ３（４００μＬ）中の１−シクロヘキシル−３−メチルポリスチレン−カルボジイミド（１５０μＬ）の懸濁液に、ＣＨＣｌ３（２００μＬ）中の実施例２８のステップＥで得たＮ２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４，Ｎ４，６−トリメチルピリジン−２，４−ジアミン（３０μｍｏｌ）及びＣＨＣｌ３（２００μＬ）中のカルボン酸（６０μｍｏｌ）を周囲温度で加えた。同温度で１３時間攪拌したあと、混合物をＮＨ−シリカゲルで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３中の６％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。生成物はＥＳＩ−ＭＳ又はＡＰＣＩ−ＭＳによって決定した。
【０２４６】
（実施例２０９〜２５９）
ＴＨＦ（２００μｌ）中の、実施例１４６〜２０８で得たアミド生成物の半分の重量の溶液に、ＴＨＦ（３００μｌ）中の１Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に１ＭのＨＣｌ水溶液（３００μｌ）及びＴＨＦ（２００μｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３及び２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。水層をＣＨＣｌ３（３００μｌ、２回）及びＥｔＯＡｃ（３００μＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ３中の６％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。生成物はＥＳＩ−ＭＳ又はＡＰＣＩ−ＭＳによって決定した。
【０２４７】
【表２−１】
2008514546.tif 000145
【表２−２】
2008514546.tif 000146
【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
2008514546.tif 000150
【表２−７】
2008514546.tif 000151
【表２−８】
2008514546.tif 000152
【表２−９】
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【表２−１０】
2008514546.tif 000154
【０２４８】
検定手順
ＧＰＣＲの構成的活性の定量検定
（実施例２６０）
細胞内ＩＰ３蓄積検定
１日目、通常１ウェル当たり１×１０５個の割合で（ただしこの数字（ｈｉｓ  ｕｍｂｅｒ）は最適化してよい）、形質移入する細胞を２４穴プレート上に播種してよい。２日目、最初に、１ウェル当たり０．２５μｇのＤＮＡ（たとえば、受容体をコードするポリヌクレオチドを含むｐＣＭＶベクター又はｐＣＭＶベクター）を含む５０μｌの血清不含ＤＭＥＭと、１ウェル当たり２μｌのリポフェクタミンを含む５０μＬの血清不含ＤＭＥＭを混合することによって細胞を形質移入することができる。溶液を丁寧に混合し室温で１５〜３０分間インキュベートする。細胞を０．５ｍＬのＰＢＳで洗浄し、４００μＬの血清不含培地を形質移入培地と混合し細胞に加える。次いで、細胞を３７℃／５％ＣＯ２下で３〜４時間培養し、次いで形質移入培地を除去し、１ウェル当たり１ｍＬの通常の増殖培地と交換する。３日目、細胞を３Ｈ−ミオイノシトールで標識する。手短に言えば、培地を除去し細胞を０．５ｍＬのＰＢＳで洗浄する。次いで、１ウェル当たり０．５ｍＬのイノシトール不含／血清不含培地（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）を、１ウェル当たり０．２５μＣｉの３Ｈ−ミオイノシトールと共に加え、細胞を３７℃／５％ＣＯ２下で１６〜１８時間ｏ／ｎで培養する。４日目、細胞を０．５ｍＬのＰＢＳで洗浄し、０．４５ｍＬの検定培地を加えて最終濃度を１０μＭにする。この検定培地には、イノシトール不含／血清不含培地１０μＭ、パージリン１０ｍＭ、塩化リチウム、又は０．４ｍＬの検定培地、及び５０μｌの１０倍ケタンセリン（ｋｅｔ）が含まれる。次いで、細胞を３７℃３０分間培養する。次いで、細胞を０．５ｍＬのＰＢＳで洗浄し、１ウェル当たり２００μｌの新鮮な氷冷停止溶液（１ＭのＫＯＨ、１８ｍＭのホウ酸Ｎａ、３．８ｍＭのＥＤＴＡ）を加える。５〜１０分間又は細胞が溶解するまで溶液を氷中に置き、次いで２００μＬの新鮮な氷冷中和溶液（７．５％ＨＣＬ）で中和する。次いで、可溶化液を１．５ｍＬのエッペンドルフ試験管に入れ、試験管当たり１ｍＬのクロロホルム／メタノール（１：２）を加える。溶液を１５秒間ボルテックスにかけ上部相をバイオラド社製ＡＧ１−Ｘ８（商標）陰イオン交換樹脂（１００〜２００メッシュ）に通す。まず、樹脂を水（１：１．２５Ｗ／Ｖ）で洗浄し上部相０．９ｍＬをカラム上部に注入する。カラムを１０ｍＬの５ｍＭ−ミオイノシトール、及び１０ｍＬの、５ｍＭ−ホウ酸Ｎａ／６０ｍＭ−ギ酸Ｎａで洗浄する。１０ｍＬのシンチレーションカクテルと２ｍＬの０．１Ｍ−ギ酸／１Ｍ−ギ酸アンモニウムが含まれるシンチレーションバイアル中にイノシトールトリスリン酸が溶出される。１０ｍＬの０．１Ｍ−ギ酸／３Ｍ−ギ酸アンモニウムで洗浄することによってカラムを再生させ、Ｈ２Ｏで２度すすぎ４℃の水中で保存する。
【０２４９】
（実施例２６１）
ハイスループット機能性スクリーニング：ＦＬＩＰＲ（商標）
続いて、ＦＬＩＰＲ（商標）（蛍光画像プレートリーダー）及びＦＤＳＳ６０００（商標）（機能性薬物スクリーニングシステム）と称する機能性に基づく評価法を使用してヒット化合物の活性を確かめた。この検定には非内在性、構成的に活性型のＭＣＨ受容体を利用した。
【０２５０】
ＦＬＩＰＲ及びＦＤＳＳアッセイは、細胞中の、細胞内Ｃａ２＋濃度を検出することができ、この濃度を利用して受容体活性を評価し、たとえばＧｑ−共役受容体に対して候補化合物が拮抗物質、インバースアブニスト又は作動物質かどうかを決定することができる。どんな細胞でもサイトゾル中の遊離Ｃａ２＋濃度は極めて低い。これに反し細胞外液及び小胞体（ＥＲ）中の遊離Ｃａ２＋濃度は非常に高い。それによって原形質膜及びＥＲの両方を越えてサイトゾル中へＣａ２＋を駆動しようとする大きな勾配がある。ＦＬＩＰＲ（商標）及びＦＤＳＳ６０００（商標）システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、浜松ホトニクス株式会社）は、ハイスループットスクリーニング用の細胞内カルシウムの測定など、機能細胞に基づく評価を実施するように設計されている。蛍光の測定は、Ｇｑ−共役受容体の活性化時のカルシウム遊離に関連付けられる。Ｇｉ又はＧｏ共役受容体は、ＦＬＩＰＲ（商標）及びＦＤＳＳ６０００（商標）システムによって容易にモニターされない。というのは、これらのＧ蛋白質はカルシウムシグナル経路に連結していないからである。
【０２５１】
蛍光画像プレートリーダーシステムを使用して、９６穴マイクロプレート（又は３８４穴マイクロプレート）で細胞内の蛍光の迅速で動力学的な測定が可能となった。高感度、高精度、秒単位での全ウェル中の蛍光の同時測定は、ＦＬＩＰＲ又はＦＤＳＳ６０００（商標）によって行うことができる。Ｇｑ共役受容体の活性化後、数秒以内に生じる細胞内カルシウムの流れのモニターリングなど、細胞に基づく機能検定の計測にこれらのシステムは理想的である。
【０２５２】
手短に言えば、翌日の検定用に完全培地（１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム及び０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するダルベッコ改変イーグル培地、ｐＨ７．４）を入れた９６穴に１ウェル当たり５．５×１０４個の割合で細胞を播種する。検定当日、培地を除去し５％ＣＯ２のインキュベータ中で３７℃で１時間、１００μＬの添加液［２．５ｍＭのプロベニシド（Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）を０．５ｍｇ／ｍｌ、及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む完全培地に４μＭのＦｌｕｏ４−ＡＭが添加されている］を用いて細胞を培養する。添加液を除去し洗浄用緩衝液［２．５ｍＭのプロベニシド、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを０．５ｍｇ／ｍｌ、及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むハンクス平衡塩溶液、ｐＨ７．４］］で細胞を洗浄する。異なる濃度の試験化合物を含む１５０μＬの洗浄用緩衝液を細胞に加え、５％ＣＯ２のインキュベータ中で３７℃で３０分間細胞を培養する。異なる濃度のＭＣＨを含む５０μＬの洗浄用緩衝液をそれぞれのウェルに加え、９６穴プレート中の、ＭＣＨによって誘起された［Ｃａ２＋］ｉの一過性変化を、ＦＬＩＰＲ又はＦＤＳＳを使用してＥｘ．４８８ｎｍ及びＥｍ．５３０ｎｍで２９０秒間モニターする。化合物の拮抗活性を試験する場合、５０ｎＭのＭＣＨを使用する。
【０２５３】
ＦＬＩＰＲ（商標）及びＦＤＳＳ６０００（商標）の使用は、以下の製造業者の使用説明書（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及び浜松ホトニクス株式会社）によって実現することができる。
【０２５４】
代表的な例を以下に示す。
【０２５５】
【表３】
2008514546.tif 000155
【０２５６】
結果は、以下に定義した分類に従って以下の表に示す。
クラス１：１０−７Ｍでのコントロールに対するパーセント値が４０％未満、又はＩＣ５０値が５０ｎＭ未満であった。
クラス２：１０−７Ｍでのコントロールに対するパーセント値が４０％〜６０％、又はＩＣ５０値が５０ｎＭ〜２００ｎＭであった。
【０２５７】
【表４】
2008514546.tif 000156
【０２５８】
（実施例２６２）
受容体結合検定
本明細書に記載の方法の他に、試験化合物を評価するための別の手段は、ＭＣＨ受容体への結合親和性を測定することである。一般に、この種の評価には、放射標識したＭＣＨ受容体のリガンドが必要とされる。既知のＭＣＨ受容体のリガンド及びその放射標識を使用しない場合、式（１）の化合物をラジオアイソトープで標識し、ＭＣＨ受容体に対する試験化合物の親和性を評価するための評価に使用することができる。
【０２５９】
放射標識した式（Ｉ）のＭＣＨ化合物をスクリーニング評価に使用して化合物を同定／評価することができる。概略を言えば、「放射標識した式（Ｉ）の化合物」のＭＣＨ受容体への結合を低減するために、新規に合成又は同定した化合物（すなわち、試験化合物）の、その強度を評価することができる。したがって、「放射標識した式（Ｉ）の化合物」又は放射標識したＭＣＨリガンドを相手に、ＭＣＨ受容体へ結合することを競う能力は、試験化合物のＭＣＨ受容体への結合親和性と直接に相関する。
【０２６０】
ＭＣＨの受容体結合を測定する評価プロトコール：
Ａ．ＭＣＨ受容体の調製
１０μｇのヒトＭＣＨ受容体及び６０μｌのリポフェクタミン（１５ｃｍシャーレ当たり）で一過的に形質移入した２９３細胞（ヒト腎臓、ＡＴＣＣ）を培地交換しながら２４時間シャーレで増殖（７５％コンフルエント）し、１０ｍＬ／シャーレのＨｅｐｅｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ＋１０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で除去する。次いで、ベックマンコールター社の遠心分離機で１７，０００ｒｐｍ（ＪＡ−２５．５０ローター）で２０分間細胞を遠心分離する。続いて、細胞ペレットを２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ＋１ｍＭ−ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４に再懸濁し、５０ｍＬのＤｏｕｎｃｅホモジナイザでホモジナイズし、再度遠心分離機にかける。上清を除去後、結合実験で使用するまでペレットを−８０℃で保存してよい。評価で使用する場合、膜を氷上で２０分間解凍し、次いで１０ｍＬの培養緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を加える。次いで、膜をボルテックスで攪拌して未精製の膜ペレットを再懸濁し、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰＴ−３１００  Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを６にセットして１５秒間ホモジナイズした。ＢＲＬ  Ｂｒａｄｆｏｒｄ蛋白質検定を使用して膜蛋白質の濃度を定量する。
【０２６１】
Ｂ．結合検定
総結合用に、総容量５０μｌの適切に希釈した膜［５０ｍＭ−トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ２、及び１ｍＭ−ＥＤＴＡ；５−５０μｇの蛋白質を含む検定緩衝液で希釈］を９６穴ポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、続いて１００μｌの評価用緩衝液及び５０μｌの放射標識したＭＣＨリガンドを添加する。非特異的結合用に、１００μｌに代えて５０μｌの評価用緩衝液を加え、１０μＭ−冷ＭＣＨを５０μｌ加えた後、５０μｌの放射標識したＭＣＨリガンドを加える。次いで、室温で６０〜１２０分間プレートをインキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌｌ９６穴プレートハーベスタを用いて、マイクロプレートデバイスＧＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（登録商標）ろ過プレートにより検定プレートをろ過することによって結合反応を停止させ、続いて０．９％ＮａＣｌを含む５０ｍＭ−冷トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４で洗浄する。次いで、ろ過プレートの底部を密封し、５０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘをそれぞれのウェルに加え、プレートの上部を密封しＴｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタでプレートをカウントした。化合物の競合研究用には、１００μＬの検定緩衝液を加える代わりに、１００μＬの適切に希釈した試験化合物を適当なウェルに加え、続いて５０μＬの放射標識したＭＣＨリガンドを添加する。
【０２６２】
Ｃ．計算法
初めに、試験化合物を１μＭ及び０．１μＭで評価し、次いで中用量で放射標識したＭＣＨリガンドの結合の約５０％阻害（すなわち、ＩＣ５０）が引き起こされるように濃度範囲を選択する。試験化合物不在下の特異的結合（ＢＯ）は、総結合（ＢＴ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を差し引いた差であり、同様に（試験化合物の存在下の）特異的結合（Ｂ）は、置換結合（ＢＤ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を差し引いた差である。ＩＣ５０を、阻害応答曲線、Ｂ／ＢＯ百分比：試験化合物濃度のｌｏｇｉｔ−ｌｏｇプロットから決定する。
【０２６３】
ＫｉをＣｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｔｏｆｆ変換によって算出する。：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）
［式中、［Ｌ］は、評価で使用した放射標識したＭＣＨリガンドの濃度であり、ＫＤは同じ結合条件下で個々に決定した放射標識したＭＣＨリガンドの解離定数である。］。
【０２６４】
本明細書中で記載又は言及した個々の特許、出願、出版刊行物、及び他の公にされた文書は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
【０２６５】
本発明の好ましい実施形態には多数の変更及び修正を加えることができ、本発明の精神から逸脱することなしに、そのような変更及び修正を行うことができることは当業者には理解されよう。したがって、本発明の真の精神及び範囲内に属するような同等の変形形態の全てを添付の特許請求は包含するものとする。
【国際調査報告】
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