(57)【要約】本発明は、次式の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびに疾患、傷害または他の外傷によって引き起こされる血管浸透を阻止するためのそれらの使用に関する：ここで：Ｒは、メチルまたはエチルである；Ｒ’およびＲ’’は、別個に、１個〜３個の炭素原子のアルキルであるか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員または６員飽和環を形成でき、該飽和環は、必要に応じて、追加ヘテロ原子を含有し得、該追加ヘテロ原子は、ＮＲ’’’、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎから選択される；ｎは、０〜２である；Ｒ’’’は、水素または１個〜３個の炭素原子のアルキルである。2008517924.tif 000008
2008517924.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2008517924.tif 000007
ここで：
Ｒは、メチルまたはエチルである；
Ｒ’およびＲ’’は、別個に、１個〜３個の炭素原子のアルキルであるか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員または６員飽和環を形成でき、該飽和環は、必要に応じて、追加ヘテロ原子を含有し得、該追加ヘテロ原子は、ＮＲ’’’、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎから選択される；
ｎは、０〜２である；
Ｒ’’’は、水素または１個〜３個の炭素原子のアルキルである、
化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’およびＲ’’が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルピペラジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピペラジン環が、Ｎ−メチル−ピペラジンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、メチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［４−（ジメチルアミノ）ブタ−１−イニル］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イニル］−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（４−モルホリン−４−イルブタ−１−イニル）−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（４−ピペラジン−１−イルブタ−１−イニル）−３−キノリンカルボニトリル；および
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イニル］−３−キノリンカルボニトリル；およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体または賦形剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の血管浸透阻止量と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体または賦形剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項９】
静脈投与形態である、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１０】
脳血管虚血事象の直後の患者において神経保護を与える方法であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を供給する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
脳血管虚血事象の直後の患者において神経欠損を阻止する方法であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を供給する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
脳血管虚血事象の直後の患者において梗塞の体積を減らす方法であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
脳血管事象に罹っている患者において脳血管の虚血後血管浸透を阻止する方法であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１４】
前記化合物が、前記虚血事象後、約６〜約２４時間の間に投与される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療有効量が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物を静脈内投与する工程を包含する、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、ヒトである、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記虚血事象が、一過性である、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記虚血事象が、急性である、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記虚血事象が、脳卒中、頭部外傷、脊髄外傷、広汎性無酸素症、または低酸素症である、請求項１９に記載の方法
【請求項２１】
前記虚血事象が、脳出血、周産期呼吸停止、心停止またはてんかん重積状態中に起こる、請求項１０〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
脳血管虚血事象の直後の患者において神経保護を与える医薬、脳血管虚血事象の直後の患者において神経欠損を阻止する医薬、脳血管虚血事象の直後の患者において梗塞の体積を減らす医薬、および脳血管事象に罹っている患者において脳血管の虚血後血管浸透を阻止する医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記患者が、ヒトである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記虚血事象が、一過性である、請求項２２または請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記虚血事象が、急性である、請求項２２または請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
前記虚血事象が、脳卒中、頭部外傷、脊髄外傷、広汎性無酸素症、または低酸素症である、請求項２５に記載の使用
【請求項２７】
前記虚血事象が、脳出血、周産期呼吸停止、心停止またはてんかん重積状態中に起こる、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−アルコキシ−７−エチニル−３−キノリンカルボニトリルおよびそれらを使用して虚血傷害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
脳卒中は、米国における第三位の死因であり、そして障害の主要な原因であり、ここで、約７５０，０００の卒中が毎年発生する。虚血性脳卒中はこの数の約８０％を構成し、原発性大脳内出血性発作は約１５〜２０％を構成する。現在まで、急性虚血性脳梗塞についての唯一の承認された有効な処置は、ｔ−ＰＡ（組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター）の静脈内投与による血栓溶解療法である。この療法の有用性は、極めて制限される。この療法は、症状発現後３時間の時間枠内で与えられなければならないが、その一方で、大多数の患者は、相当な遅延の後、処置を求め、そして／または処置を受ける。加えて、ｔ−ＰＡでの処置は、潜在的に破壊的な合併症である脳内出血を引き起こす危険性の増加をともなう。出血の存在は処置の前に除外されなければならず、そして血圧はｔ−ＰＡでの処置中および処置後に慎重に管理され、モニタリングされなければならない。現在では、神経保護療法は、虚血性脳卒中の処置にも、出血性脳卒中の処置にも、脳外傷の処置にも、利用可能ではない。脳卒中および血管透過性と関連した他の状態についての新たな処置がおおいに必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の説明）
本発明の１局面によれば、以下の構造式の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【０００４】
【化２】
2008517924.tif 000003
ここで：
Ｒは、メチルまたはエチルである；
Ｒ’およびＲ’’は、別個に、１個〜３個の炭素原子のアルキルであるか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員または６員飽和環を形成でき、該飽和環は、必要に応じて、追加ヘテロ原子を含有し得、該追加ヘテロ原子は、ＮＲ’’’、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎから選択される；
ｎは、０〜２である；
Ｒ’’’は、水素または１個〜３個の炭素原子のアルキルである。
【０００５】
本発明の特定の好ましい実施態様では、Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルピペラジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを形成する。
【０００６】
本発明のいくつかの好ましい実施態様では、Ｒは、メチルである。
【０００７】
本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルピペラジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する。
【０００８】
Ｒ’およびＲ’’が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルピペラジンを形成する場合、好ましくは、それらは、Ｎ−メチルピペラジンを形成する。
【０００９】
本発明のさらに他の好ましい実施態様では、Ｒ’およびＲ’’は、メチルである。
【００１０】
薬学的に受容可能な塩には、以下のような有機酸および無機酸から誘導されたものがある：酢酸、乳酸、カルボン酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様の公知の薬学的に受容可能な酸。
【００１１】
ＮＲ’Ｒ’’で定義されるようなＮＲ’’’、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎから選択される１個の追加ヘテロ原子を必要に応じて含有する５員または６員飽和環には、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキソ−１−チオモルホリンおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明の具体的な化合物には、以下が挙げられる：
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［４−（ジメチルアミノ）ブタ−１−イニル］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イニル］−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（４−モルホリン−４−イルブタ−１−イニル）−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（４−ピペラジン−１−イルブタ−１−イニル）−３−キノリンカルボニトリル；および
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イニル］−３−キノリンカルボニトリル、およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【００１３】
本発明の他の局面は、本明細書中で記述した化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体または賦形剤とを含有する医薬組成物、およびこれらの化合物を使用して虚血傷害を処置する方法を包含する。
【００１４】
本発明の化合物は、以下で説明するように、調製される。本発明の化合物は、以下から調製した：（ａ）市販の出発物質、（ｂ）文献手順で記載されているような調製できる公知の出発物質または（ｃ）本明細書中のスキームおよび実験手順で記述された新規中間体。
【００１５】
反応は、使用される試薬および物質に適当でおりかつ引き起こされる変換に適した溶媒中にて、実行される。分子上に存在している種々の官能基は、提案された化学変換と両立しなければならないことは、有機合成の当業者により理解される。特定されていないとき、合成工程の順序、保護基の選択および脱保護条件は、当業者に容易に明らかとなる。それに加えて、いくつかの場合には、出発物質上の置換基は、特定の反応条件に非適合性であり得る。所定の置換基に関係する制約は、当業者に明らかとなる。反応は、適切な場合、不活性雰囲気下にて、実行した。
【００１６】
式Ｉの化合物は、スキーム１で描写しているように、調製される。ＲがＭｅである式Ｉの化合物は、１ａ、すなわち、トリフルオロメタンスルホン酸３−シアノ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−キノリニルから容易に得られる。１ａの調製は、文献、Ｂｅｒｇｅｒ，Ｄ．ら  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，２７６１（２００２）およびＵＳ６５２１６１８（２００３年２月１８日）（これらの内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）で報告されている。
【００１７】
溶媒系（例えば、トリエチルアミンおよびジオキサン）にて、高温（好ましくは、９５〜１００℃）で、ヨウ化銅と共にパラジウム触媒（好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下にて、１ａを３−ブチン−１−オールで処理すると、式２の化合物が得られる。溶媒系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン）にて、低温（好ましくは、０℃）式２の化合物と塩化メタンスルホニルとを反応させると、対応するメシレートが得られる。この中間体メシレートは、通常、単離されるが、式Ｒ”Ｒ’ＮＨの適切なアミンで直接処理されて、式Ｉの化合物が得られる。このメシレートの代替物として、トシレートのような他の脱離基が使用できる。
【００１８】
ＲがＭｅである式Ｉの化合物を得るために、１ａに加えて、他の出発物質（これには、１ｂ、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−ヨード−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、および１ｃ、７−ブロモ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルが挙げられる）が使用できる。
【００１９】
ＲがＥｔである式Ｉの化合物は、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−ヨード−３−キノリンカルボニトリル、１ｄから出発して、容易に得られる。
【００２０】
（スキーム１）
【００２１】
【化３】
2008517924.tif 000004
式Ｉの化合物への代替経路は、スキーム２で描写されている。式１ａ〜ｄの化合物は、パラジウム触媒（好ましくは、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、ヨウ化銅およびトリフェニルホスフィンと共に、溶媒系（例えば、トリエチルアミンおよびＮ−メチルピロリジノン）にて、高温（好ましくは、７０℃）で、式３のアミンで処理されて、式Ｉの化合物が得られる。あるいは、式１ａ〜ｄの化合物と式３のアミンとの反応は、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶媒系にて、あるいは、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、メタノールおよびテトラヒドロフランの溶媒系にて、実行できる。
【００２２】
（スキーム２）
【００２３】
【化４】
2008517924.tif 000005
本発明の化合物は、本発明の化合物がＳｒｃキナーゼを阻害して血管浸透の防止に有用であることを明らかにするいくつかの標準的な薬理学試験にて、評価した。
【００２４】
（Ｓｒｃキナーゼ分析）
組換えヒトＳｒｃ酵素を、ＰａｎＶｅｒａ（Ｐ３０４４）から得た。Ｃｄｋ１の残基６〜２０に対応するビオチン化ペプチドを基質として使用した（ビオチン−ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ−ＣＯＯＨ）。均一な蛍光共鳴エネルギー輸送キナーゼアッセイを、ユーロピウム／ＡＰＣ検出形式（ＬＡＮＣＥ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して実行した。Ｓｒｃ酵素（１０ｎｇ）をビオチン化ペプチド（終濃度２μＭ）、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２０μｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．００１％のＢｒｉｊ−３５（Ｓｉｇｍａ）、１００μＭのＡＴＰ、１％のＤＭＳＯと混合した。このキナーゼ反応物を、３７℃にて７０分間インキュベートした。３０ｍＭ  ＥＤＴＡ／２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）／１０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡの終濃度のＥＤＴＡにより反応を停止させた。この混合物を、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）／２０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ中のＥｕで標識された抗ホスホチロシン抗体ＰＴ６６（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＡＤ００６８）およびＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｓｕｒｅｌｉｇｈｔ−ＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＣＲ１３０−１００）と合わせ、そして製造者の仕様書に従って３０分間インキュベートした。６６５ｎｍの蛍光強度を用いて、キナーゼ反応の程度をモニタリングした。所定の化合物についての複数のエントリーは、それが複数回試験されたことを示す。本発明の代表的な化合物について得られた結果を表１に列挙する。
【００２５】
（足場非依存性Ｓｒｃ形質転換線維芽細胞増殖アッセイ）
ヒトｃ−Ｓｒｃの触媒ドメインがｖ−Ｓｒｃ遺伝子中のｖ−Ｓｒｃ触媒ドメインの代わりに挿入されている、ＣＭＶプロモータによって制御されるｖ−Ｓｒｃ／Ｈｕ  ｃ−Ｓｒｃ融合遺伝子を含んでいるプラスミドによって安定して形質転換されたＲａｔ２線維芽細胞を、ｓｒｃ依存性懸濁増殖の測定のために使用する。超低クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３４７４）に、１日目に１ウェルあたり１０，０００細胞を接種する。あるいは、Ｓｉｇｍａｃｏｔｅ（Ｓｉｇｍａ）で処理され、７０％のエタノールでリンスされ、フード中で乾燥した後の超低クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３４７４）に５０００細胞を播種する。２日目に、化合物を１０マイクロモル濃度から０．００９マイクロモル濃度までの系列２倍希釈で添加し、そして５日目にＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し（１００マイクロリットルのＭＴＳ／培地混合物＋１００マイクロリットルの既に細胞にある培地）、そして吸光度を４９０ナノメートルで測定する。結果を以下の通りに分析して、以下の通りの増殖についてのＩＣ５０を（マイクロモル濃度単位の装置）得る：阻害％＝（４９０ｎｍでの吸光度  サンプル−ブランク）／（４９０ｎｍでの吸光度  化合物なしのコントロール−ブランク）×１００％。所定の化合物についての複数のエントリーは、その化合物が複数回試験されたことを示す。本発明の代表的な化合物について得られた結果を表１に列挙する。
【００２６】
【表１】
2008517924.tif 000006
（実施例２の静脈内投与は、一過性の病巣虚血のモデルにおいて神経保護を提供する）
実施例２を、一過性の病巣虚血のラットモデルにおいて試験した。Ｗｉｓｔａｒラットを、Ｌｏｎｇａら，Ｓｔｒｏｋｅ  １９８９，２０：８４によって記載される管内縫合アプローチを使用して、中大脳動脈（ＭＣＡ）の９０分間の閉塞に供し、続いて４８時間再灌流した。最初の虚血開始の４時間後に、動物は、１回の静脈内ボーラスとして、５％デキストロース、０．９％の乳酸（ｐＨ４．５〜５．０）中の実施例２の化合物（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）を受けた。再灌流の後に、これらの動物を、神経機能の欠損について４８時間にわたって評価した。ＭＣＡ閉塞の４８時間後に屠殺した後、梗塞サイズを測定した。１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量の実施例２は、脳卒中により誘発された神経学的欠損からの回復を、それぞれ、コントロールのパーセントとして、３５％および５３％と有意に改善させた（統計的誤差：１０％〜１２％）。梗塞を起こした脳組織の体積の統計学的に有意な減少は１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの実施例２で観察された。このことは、コントロールのパーセントとして、梗塞体積の３２％および４０％の減少を示す（統計的誤差；７％〜１０％）。
【００２７】
（実施例２の静脈内投与は、永続的な病巣虚血のモデルにおおいて神経保護を提供し、そして長期の神経学的回復を改善する）
実施例２を、実質的にＣｈｅｎら，Ｓｔｒｏｋｅ，１９８６，１７：７３８によって記載される通りに、再灌流なしで中大脳動脈の永続的な閉塞のラットモデルにおいて試験した。これは、一過性病巣虚血よりも厳しいモデルである。中大脳動脈の電気凝固の２時間後、ビヒクルまたは実施例２を１０ｍｇ／ｋｇのｉｖで投与し、続いてさらに３用量の１０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｖで脳卒中の誘導後４時間、２４時間および２６時間において投与した。１つの研究において、梗塞が起こった脳組織の体積を、脳卒中後４８時間において評価した。第２の研究において、動物を、脳卒中後３週間の期間にわたって３日間の間隔で、実質的にＤｅＲｙｃｋら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２，５７３：４４に記載される通りに、触覚およびプロピオセプティブ（ｐｒｏｐｉｏｃｅｐｔｉｖｅ）な四肢の配置に基づく感覚運動の機能の試験に供した。実施例２で処置した動物において、梗塞体積の統計学的に有意な２４％の減少が脳卒中の誘導後４８時間に見出された。加えて、実施例２は、この脳卒中モデルにおいて誘導される神経学的欠損からの長期の感覚運動の回復を有意に改善した。
【００２８】
（実施例２の静脈内投与は、出血性脳卒中のモデルにおいて神経保護を提供する）
実施例２を、実質的にＲｏｓｅｎｂｅｒｇら，Ｓｔｒｏｋｅ，１９９０、２０：８０１によって記載される通りにコラゲナーゼの線条体内注入により誘導される脳内出血のラットモデルにおいて試験した。このモデルにおいて、尾状核へのコラゲナーゼの注入は、血管の基底膜のコラーゲンのタンパク質分解性破壊を導いて、頭蓋内出血を誘導し、そして水腫は２４〜４８時間でピークを迎える。実施例２を、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量の単一の静脈内注入として、出血性脳卒中の誘導４時間後に投与した。２４時間後、脳の含水量を、水腫の尺度として決定した。結果は、実施例２が、試験された両方の用量において出血後の脳浮腫をそれぞれ１８％および２４％と有意に減らすことを示す。
【００２９】
疾患、損傷または他の外傷に起因する血管透過は、中枢神経系の器官、心肺系の器官、胃腸系の器官および腎臓系の器官を含む様々な組織および器官に生じ得る。本発明の化合物は、疾患、損傷または他の外傷によって引き起こされる血管透過を阻害するために有用である。特に、血管透過は、脳血管事象の後に脳組織および脊髄組織において阻害され得る。血管透過は、脳血管事象後の脈管漏出および／または水腫の主な原因であり、しばしば神経障害および障害をもたらす。一過性虚血事象および急性虚血事象を含むがこれらに限定されない脳血管事象は、本発明に従って処置され得る。急性事象としては、脳卒中、頭部外傷、脊髄外傷、広範性無酸素症、胎児の低酸素を含めた低酸素症、低血糖、低血圧、ならびに脱臼整復、超融合および低酸素により手順中に見られる類似の損傷が挙げられるがこれらに限定されない。脳卒中としては、限局性虚血および全虚血、一過性脳虚血性脳卒中および脳虚血に付随する他の脳脈管問題が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、脳出血、頭蓋内または頭蓋外の動脈の塞栓または血栓による梗塞、周産期呼吸停止、心停止およびてんかん重積持続状態（特に脳に対する血流がしばらくの間停止する場合）を含むある範囲の脳血管事象にも有用である。脈管漏出とも関連した脳血管事象としてはまた、脈管漏出を通して周囲組織への損傷を増やす、神経炎症を伴う脳炎および髄膜炎を含むがこれらに限定されない感染症が挙げられる。糖尿病、多発性硬化症、腎臓病およびアテローム性動脈硬化のような全身性疾患もまた、血管透過の上昇をもたらし得る。本発明の化合物はまた、心筋虚血および虚血性腸疾患を含むがこれらに限定されない、中枢神経系の外での局部組織／器官虚血性（低酸素性）事象により誘発される血管透過の阻害に有用である。
【００３０】
本発明の化合物は、患者における神経保護を提供する。本明細書中で使用する場合、神経保護とは、細胞死またはアポトーシスに対する神経細胞の保護をいう。細胞死またはアポトーシスの程度の１つの尺度は、壊死した脳組織または死脳組織の体積である、梗塞体積である。画像化技術および患者の臨床状態を使用して、虚血事象後に梗塞体積を評価し得る。本発明の化合物は、本発明の薬剤がない場合に類似の虚血事象において経験する代表的な梗塞体積と比較して、患者の梗塞体積を減らす。
【００３１】
本発明の化合物は、視力欠陥（例えば、突然の視野損失または複視）、語音欠陥または言語欠陥（例えば、失語または構語障害）、記憶欠陥、軽度認知欠陥から痴呆までの認知欠陥または機能不全、ならびに運動不全（パラセシア（ｐａｒａｔｈｅｓｉａ）、筋肉制御の喪失、虚弱、しびれまたは麻痺を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない症状をもたらす血管透過と関連した神経変性および／または神経毒性を防止するか、減らすか、または阻害する。上記の損傷または疾患から生じる上記の神経病学的欠損は、本発明に従って阻害または防止され得る。従って、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）における上記に列挙した脈管漏出または透過性と関連した状態を処置するか、防止するか、阻害するかまたは緩和する方法を提供し、この方法は、薬学的に有効な量（特に、血管透過を阻害する量）の本発明の化合物を、その必要のある哺乳類（特にヒト患者）に提供する工程を包含する。
【００３２】
本発明によってまた包含されるのは、式Ｉの少なくとも一つの化合物、それらの混合物、および／またはそれらの薬学的塩類および薬学的に受容可能な担体を含む、血管透過を処置または調節するための医薬組成物である。このような組成物は、受け入れられ得る製薬手順（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されている）に従って調製される。薬学的に受容可能な担体は、処方物中の他の成分と適合性であって、かつ生物学的に受容可能なものである。
【００３３】
液体担体は、静脈注射用の溶液を含めた、液剤、懸濁剤、乳濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する際に用いられ得る。本発明の活性成分は、薬学的に受容可能な液体担体（例えば、水、有機溶媒または両方の混合物）中に溶解または懸濁され得る。液体担体は、他の適切な薬学的添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、矯味矯臭剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透圧調節剤、抗酸化剤および消泡剤）を含み得る。
【００３４】
経口投与、静脈内投与および非経口投与のための液体担体の適切な例としては、水（特に、上記のような添加剤（例えば、セルロース誘導体）を含むもの（好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液））、食塩水、デキストロース溶液、デキストロース−食塩水およびデキストロース−水溶液、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含む）およびそれらの誘導体が挙げられる。液体担体は、非経口投与用および静脈内投与用の無菌形態で用いられる。液体処方物のｐＨは、場合によって、ＨＣｌ、水酸化ナトリウムおよびリン酸の添加によって調整され得る。好ましくは、本発明の組成物は、等浸透性の、生理的に適合性の緩衝化系の無菌の溶液または懸濁液である液体医薬組成物である。
【００３５】
本発明の液体医薬組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、または皮下注射により投与され得る。本発明の医薬組成物は、好ましくは、腹腔内注射または静脈内注射によって患者に投与される。最も好ましくは、この組成物は、例えば、静脈内ボーラス投与、静脈内点滴静注、繰り返しの緩徐なボーラス投与または注入によって、静脈内に投与される。
【００３６】
経口投与は、液体組成物形態または固体組成物形態のいずれであってもよい。本発明の化合物はまた、経口的または非経口的に、ニートで、または従来の薬学的担体と組み合わせて、投与され得る。適用可能な固体担体としては、矯味矯臭剤、滑択剤、可溶化剤、懸濁剤、充填材、流動補助剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤、または封入材料として作用し得る一つ以上の物質が挙げられ得る。散剤では、担体は微細に分割された固体であり、これは、微細に分割された活性成分と混合されている。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合されており、そして所望の形状およびサイズに圧縮されている。散剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含む。適切な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００３７】
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳濁剤、顆粒剤、坐剤、アンプルまたはボーラスとしての単位投与形態である。このような形態において、この組成物は、適切な量の活性成分を含んでいる単位用量に再分割される；この単位投与形態は、包装された組成物（例えば、アンプルまたはバイアル中の小包にされた散剤、凍結乾燥粉末もしくはケーキ、または、液体を含んでいる、バイアル、アンプル、事前充填シリンジもしくは小袋）はシリンジまたは）であり得る。単位投与形態は、例えば、カプセル剤もしくは錠剤であってもよく、または、パッケージ形態の適切な数の任意のそのような組成物であってもよい。
【００３８】
患者に提供される用量は、投与されるもの、投与の目的（例えば、予防または治療）および患者の状態、投与様式などに応じて変化する。「治療有効量」は、疾患または損傷の症状を治癒させるかまたは改善するのに十分な量である。一般に、一用量（または投薬形態）は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を含む。一部の患者は複数用量を受けると期待される。特定の症例の処置において使用されるべき投与量は、主治医によって主観的に決定されなければならない。関与する変動要因としては、特定の状態、ならびに患者のサイズ、年齢および応答パターンが挙げられる。
【００３９】
本発明は、脳卒中および血管透過と関連した他の状態についての以前から公知の処置に勝る利点を提供する。特に、虚血傷害後できるだけ早く患者を処置することが好ましいが、本発明の化合物は、損傷の６〜１８時間後およびさらには虚血傷害の約１８〜２４時間後に投与される場合、一部の患者における神経変性および神経学的欠損の発症の防止に有効であり得る。さらに、処置を続けることができ、そして患者の予後の改善は、虚血傷害後約７２時間以上までは、本発明の化合物の連続投与または反復投与の結果として生じ得る。
【００４０】
本明細書中で用いられる場合、「提供する」とは、本発明の化合物もしくは組成物を直接投与すること、または身体内で等価な量の活性な化合物もしくは物質を形成するプロドラッグ、誘導体または類似体を投与することを意味する。
【００４１】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合、代謝手段によって（例えば、加水分解によって）式Ｉの化合物へとインビボで変換され得る化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグは、例えば、以下に考察されるように、当該分野で公知である：Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）、Ｗｉｄｄｅｒら，（編），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ４，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，第５章，１１３−１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５以下参照（１９８８）、ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）。
【００４２】
本発明は、本発明の範囲を制限するとは解釈されない以下の具体的実施例に関連して、より完全に記載される。
【００４３】
（参考例１）
（２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド）
テトラヒドロフラン５０ｍＬ中で、Ｎ２下にて、溶液が形成されるまで、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（５．００ｇ、２６ｍｍｏｌ）とシアノ酢酸（２．２８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）とを混合した。この溶液を還流状態まで加熱し、そして１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（４．２ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ＴＬＣ検査（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）により、反応が完結したことが示された。その混合物を、氷浴中にて、約１５℃まで冷却した。濾過により固形物を集め、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。濾液をゆっくりと水に注ぎ、そして３０分間撹拌した。濾過により白色固形物を集め、水で洗浄し、次いで、酢酸エチル５００ｍＬに溶解した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、白色固形物（融点１８０〜１８１℃）として、５．９ｇ（８８％）の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミドを得た；ＭＳ  ２５７．０、２５９．０（Ｍ−Ｈ）−。
Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についての分析：
計算値：Ｃ、４６．３６；Ｈ、３．１１；Ｎ、１０．８１。
【００４４】
実測値：Ｃ、４６．２５；Ｈ、３．１０；Ｎ、１０．８５。
【００４５】
（参考例２）
（２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アミノ］−プロパ−２−エナミド）
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（５．００ｇ、１９．３０ｍｏｌ）のイソプロパノール４００ｍＬ懸濁液に、Ｎ２下にて、３−ヨード−ｐ−アニシジン（５．８０ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流状態まで加熱して、透明な黄色溶液を得る。この溶液に、オルトギ酸トリエチル（８．６０ｍｌ、５２．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱する。オルトギ酸トリエチル１０ｍＬを追加し、その混合物を、還流状態で、一晩加熱する。この混合物を室温まで冷却し、そして白色固形物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして約４０℃で、減圧下にて、一晩乾燥する。温酢酸エチルに懸濁することに続いて冷ヘキサンを加えることにより生成すると、黄色固形物（融点２８９〜２９０℃）として、８．５０ｇ（８５％）の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アミノ］プロパ−２−エナミドが得られる；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５１６．７（Ｍ−Ｈ）−。
Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ３についての分析：
計算値：Ｃ、４１．７３；Ｈ、２．７２；Ｎ、８．１１。
【００４６】
実測値：Ｃ、４０．８８；Ｈ、２．６４；Ｎ、７．９０。
【００４７】
（参考例３）
（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−ヨード−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル）
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アミノ］プロパ−２−エナミド（７２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４０ｍＬ懸濁液に、メタノール０．２ｍＬを加える。その混合物を還流状態まで加熱し、そして注射器を経由して、オキシ塩化リン（１．２４ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴下する。この溶液を、還流状態で、一晩加熱する。２４時間後、その混合物を氷浴中にて冷却し、そして固形物を濾過により集め、冷アセトニトリル（４０ｍｌ）で洗浄し、次いで、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に懸濁する。このアセトニトリル濾液およびテトラヒドロフラン懸濁液の両方に、濃水酸化アンモニウム（２×５０ｍｌ）を加え、その混合物を１時間撹拌する。水（２×８００ｍｌ）を加え、そして撹拌を２時間継続する。得られた固形物を合わせ、温水で洗浄し、そして減圧下にて、約４０℃で、一晩乾燥して、黄色固形物（融点２５３〜２５４℃）として、２００ｍｇ（２９％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−ヨード−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを得る；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５００．０，５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ２−Ｈ２Ｏについての分析：
理論値：Ｃ、４１．７２、Ｈ、２．７２、Ｎ、８．１１
実測値：Ｃ、４１．８０；Ｈ、２．５２；Ｎ、７．８７。
【００４８】
（参考例４）
（１−エトキシ−２−ヨード−４−ニトロベンゼン）
２−ヨード−４−ニトロフェノール（２１ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）［Ｋｏｍｅｔａｎｉ，Ｔ．；ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８５），２６（１７），２０４３］、ヨウ化エチル（９ｍｌ、０．４８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０．７ｇ、０．３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ懸濁液を、７０℃で、３時間加熱する。その反応物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルを加える。これらの無機塩を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄する。有機物質を水（３×）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過する。濾液を濃縮すると、固形物が現れる。この固形物を濾過し、そしてヘキサンで洗浄して、白色結晶として、５．２ｇの１−エトキシ−２−ヨード−４−ニトロベンゼンを得る。濾液を濃縮すると、１１．３ｇの追加所望生成物（融点８１〜８３℃）が得られる；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２（ｔ，３Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），  ８．５５（ｄ，１Ｈ）。
Ｃ８Ｈ８ＩＮＯ３についての分析：
理論値：Ｃ、３２．７９、Ｈ、２．７５、Ｎ、４．７８。
【００４９】
実測値：Ｃ、３２．７１、Ｈ、２．５８、Ｎ、４．５３。
【００５０】
（参考例５）
（（４−エトキシ−３−ヨードフェニル）アミン）
鉄（３．８１ｇ、７０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５．４７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のエタノール８０ｍＬおよび水２５ｍＬの懸濁液を、還流状態まで加熱する。１−エトキシ−２−ヨード−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応物を、還流状態で、１時間加熱する。この熱混合物をセライトで濾過し、温エタノールで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、そして酢酸エチルおよび水で処理する。有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過する。真空中で溶媒を除去して、淡褐色油状物として、５．１ｇの（４−エトキシ−３−ヨードフェニル）アミンを得る；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｑ，２Ｈ），４．８２（ｂｓ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ８Ｈ１０ＩＮＯについての分析：
理論値：Ｃ、３６．５２、Ｈ、３．８３、Ｎ、５．３２。
【００５１】
実測値：Ｃ、３６．８４、Ｈ、３．７１、Ｎ、４．９６。
【００５２】
（参考例６）
（２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（４−エトキシ−３−ヨードフェニル）アミノ］アクリルアミド）
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（５．４４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール３５０ｍＬ懸濁液に、Ｎ２下にて、（４−エトキシ−３−ヨードフェニル）−アミン（５．０ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流状態まで加熱し、そしてオルトギ酸トリエチル（８．５３ｍｌ、５１．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱する。この混合物を室温まで冷却し、そして黄色固形物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、そして約４０℃で、減圧下にて、一晩乾燥して、黄色固形物（融点＞２４５℃）として、５．４６ｇ（５４％）の２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（４−エトキシ−３−ヨードフェニル）アミノ］プロパ−２−エナミドを得る；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ５３１．０１（Ｍ）＋。
Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ３についての分析：
計算値：Ｃ、４２．８８；Ｈ、３．０３；Ｎ、７．９０。
【００５３】
実測値：Ｃ、４２．９９；Ｈ、２．９７；Ｎ、７．７４。
【００５４】
（参考例７）
（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−ヨード−３−キノリンカルボニトリル）
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（４−エトキシ−３−ヨードフェニル）−アミノ］プロパ−２−エナミド（２．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のトルエン１００ｍＬ懸濁液を還流状態まで加熱し、そして注射器を経由して、オキシ塩化リン（３．５ｍｌ、３７．６ｍｍｏｌ）を滴下する。この懸濁液を、還流状態で、６時間加熱し、そしてオキシ塩化リン（３．５ｍｌ、３７．６ｍｍｏｌ）を追加して、ゆっくりと、暗黒溶液を得る。７２時間後、その混合物を室温まで冷却し、固形物を濾過し、そしてトルエンおよびエーテルで洗浄する。この淡褐色固形物を、減圧下にて、約４０℃で、一晩乾燥して、黄色固形物（融点２１３〜２１５℃）として、１．４７ｇ（７６％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−ヨード−３−キノリンカルボニトリルを得る；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ２−４．０ＨＣｌについての分析：
理論値：Ｃ、３４．５８、Ｈ、２．７５、Ｎ、６．３７
実測値：Ｃ、３４．７９；Ｈ、２．６０；Ｎ、６．１３。
【００５５】
（参考例８）
（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル）
トリエチルアミン１２ｍＬおよび１，４−ジオキサン３０ｍＬの混合物中のトリフルオロメタンスルホン酸３−シアノ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アニリノ］−６−メトキシ−７−キノリニル（２．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、３−ブチン−１−オール（０．４４ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、９５〜１００℃で、２時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。酢酸エチルおよび水を加える。濾過により固形物を除去し、温ジエチルエーテルで倍散し、濾過し、そして乾燥して、０．６５ｇ（３８％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（融点２３０〜２３２℃）を得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９，６．０Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），  ８．４４（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ  ４４２．０７１９８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ−９３％。
【００５６】
（参考例９）
（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−３−キノリンカルボニトリル）
トリエチルアミン４ｍＬおよび１，４−ジオキサン１０ｍＬの混合物中の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−ヨード−３−キノリンカルボニトリル（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−ブチン−１−オール（０．１３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で、３時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。酢酸エチルおよび水を加える。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。エーテルを加え、固形物を濾過し、そして温ジエチルエーテル（３×）で洗浄する。この固形物および濾液を合わせ、そしてクロマトグラフィー（これは、０〜１０％のメタノールおよびジクロロメタンの勾配を使用する）で精製する。得られた黄色固形物を温ジエチルエーテルで倍散し、濾過し、そして乾燥して、０．１６ｇ（３１％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−３−キノリンカルボニトリル（融点２２０〜２２２℃）を得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９，５．８Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），  ９．７５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ  ４５６．０８７６３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ  −  ９８％。
【００５７】
（実施例１）
（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［４−（ジメチルアミノ）ブタ−１−イニル］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬおよびテトラヒドロフラン１５ｍＬ中の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４７ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、塩化メタンスルホニル（０．１６ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を１．２５時間撹拌し、そしてジメチルアミン（２．０ｍｌ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加える。この反応物を、室温で、一晩撹拌する。トリエチルアミン３．０ｍＬを追加し、この反応物を、室温で、一晩撹拌する。その混合物を濃縮し、そして酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの勾配を使用する）で精製する。生成物を温ジエチルエーテルで倍散し、濾過し、そして乾燥して、黄色固形物（融点１７７〜１７９℃）として、６２ｍｇ（２０％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［４−（ジメチルアミノ）ブタ−１−イニル］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６５（ｔ，  ２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｓ，  １Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２−１．５Ｈ２Ｏについての分析
理論値：Ｃ、５８．０７、Ｈ、５．０８、Ｎ、１１．２９。
【００５８】
実測値：Ｃ、５８．４６、Ｈ、４．８２、Ｎ、１０．９９。
【００５９】
（実施例２）
（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イニル］−３−キノリンカルボニトリル）
実施例１の合成に使用した手順と同じ手順に従って、黄色固形物（融点１６５〜１６７℃）として、９０ｍｇ（２５％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イニル］−３−キノリンカルボニトリルを得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｓ，４Ｈ），２．５０（ｂｓ，４Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２７Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２−１．５Ｈ２Ｏについての分析
理論値：Ｃ、５８．８０、Ｈ、５．４８、Ｎ、１２．７０。
【００６０】
実測値：Ｃ、５８．８９、Ｈ、５．１９、Ｎ、１２．３８。
【００６１】
（実施例２の代替調製）
メタノール６ｍＬおよびテトラヒドロフラン３０ｍＬの混合物中のトリフルオロメタンスルホン酸３−シアノ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アニリノ］−６−メトキシ−７−キノリニル（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−４−メチルピペラジン（１．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）［Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ，Ｖ．Ａ．ら  ＷＯ２００２００２５５８Ａ１］、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３１ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で、４時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。酢酸エチルおよび水を加える。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（これは、溶媒系として、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールに続いて、２０％メタノール−ジクロロメタン／１％ＮＨ４ＯＨの勾配を使用する）で精製すると、２．２ｇ（８８％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イニル］−３−キノリンカルボニトリルが得られる。
【００６２】
（実施例２の第二代替調製）
トリエチルアミン２ｍＬおよびＮ−メチルピロリジン１ｍＬの混合物中の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−ヨード−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−４−メチルピペラジン（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）［Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ，Ｖ．Ａ．ら  ＷＯ２００２００２５５８Ａ１］、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、４時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。酢酸エチルおよび水を加える。有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（これは、溶媒系として、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールに続いて、１５％メタノール−ジクロロメタン／１％ＮＨ４ＯＨの勾配を使用する）で精製すると、７８ｍｇ（３７％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イニル］−３−キノリンカルボニトリルが得られる。
【００６３】
（実施例３）
（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（４−モルホリン−４−イルブタ−１−イニル）−３−キノリンカルボニトリル）
実施例１の合成に使用した手順と同じ手順に従って、黄色固形物（融点１４０〜１４２℃）として、１５０ｍｇ（４３％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（４−モルホリン−４−イルブタ−１−イニル）−３−キノリンカルボニトリルを得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．５８−２．７３（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３についての分析
理論値：Ｃ、６１．０６、Ｈ、４．７３、Ｎ、１０．９６。
【００６４】
実測値：Ｃ、６０．８９、Ｈ、４．７４、Ｎ、１０．８２。
【００６５】
（実施例４）
（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（４−ピペラジン−１−イルブタ−１−イニル）−３−キノリンカルボニトリル）
実施例１の合成に使用した手順と同じ手順に従う。カラムクロマトグラフィー精製した後、生成物を含有する混合物１２０ｍｇを得る。この混合物をＨＰＬＣ（これは、５〜９５％アセトニトリル／水（０．０２％ＴＦＡ）の勾配を使用する）でさらに精製して、黄色固形物（融点１８８〜１９０℃）として、１５ｍｇ（５％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（４−ピペラジン−１−イルブタ−１−イニル）−３−キノリンカルボニトリルを得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０３（ｂｓ，６Ｈ），３．３２（ｂｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｓ，１Ｈ），１０．０１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２−３  ＴＦＡ／１  Ｈ２Ｏについての分析
理論値：Ｃ、４４．１８、Ｈ、３．４８、Ｎ、８．０６。
【００６６】
実測値：Ｃ、４４．０７、Ｈ、３．２２、Ｎ、８．０６。
【００６７】
（実施例５）
（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イニル］−３−キノリンカルボニトリル）
実施例１の合成に使用した手順と同じ手順に従って、黄色固形物（融点１５８〜１６０℃）として、４５ｍｇ（２４％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イニル］−３−キノリンカルボニトリルを得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂｓ，４Ｈ），２．５０（ｂｓ，４Ｈ），２．６０−２．６７（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ  ５３８．１７７２６（Ｍ＋Ｈ）＋；（純度は、９９％である）。
【国際調査報告】
2008517924.tif 000009
2008517924.tif 000010
2008517924.tif 000011
2008517924.tif 000012