(57)【要約】  インスリン抵抗性、レプチン抵抗性又は高血糖に関連した代謝異常の治療に有用な、式（Ａ）の化合物及び薬学的に許容される塩を開示する。本発明の化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ、特にタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の阻害剤を含み、これは、糖尿病及びその他のＰＴＰ媒介疾患、例えば癌、神経変性疾患などの治療に有用である。本発明の化合物を含む薬剤組成物及びそのような化合物を使用する上記の状態を治療する方法も開示する。
2008520683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2008520683.tif 000140
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｌ２は、結合、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ３は、存在しないか、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−アルケニル−、−フェニル−であり、
Ｌ５は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−で置換されていてもよく、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−アリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルであり、ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、出現するごとに独立に、Ｎ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｏ−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又はフェニルオキシ−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリールＣ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、存在しないか、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール又はアリール（フェニル）であり、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、又は
Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである］。
【請求項２】
次式の請求項１記載の化合物
【化２】
2008520683.tif 000141
［Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｌ５は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は２個のＲ１１基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１１は、出現するごとに独立に、Ｎ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］。
【請求項３】
次式の請求項２記載の化合物
【化３】
2008520683.tif 000142
［Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］。
【請求項４】
次式の請求項２記載の化合物
【化４】
2008520683.tif 000143
［Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］。
【請求項５】
次式の請求項２記載の化合物
【化５】
2008520683.tif 000144
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］。
【請求項６】
次式の請求項２記載の化合物
【化６】
2008520683.tif 000145
［Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］。
【請求項７】
次式の請求項２記載の化合物
【化７】
2008520683.tif 000146
［ｐは、０又は１であり、
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］。
【請求項８】
次式の請求項２記載の化合物
【化８】
2008520683.tif 000147
［ｐは、０又は１であり、
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］。
【請求項９】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イル）−ペント−２−エン酸、
３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イル）−アクリル酸、
３−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸、及び
（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−酢酸、
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物
【化９】
2008520683.tif 000148
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
［式中、
Ｌ５は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−で置換されていてもよく、ここで、各アルキルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−アリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルであり、ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、出現するごとに独立に、Ｎ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ａ、Ｚ、Ｌ２、Ｌ３、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、請求項１で定義の通りである］、
次式の化合物
【化１０】
2008520683.tif 000149
［式中、Ｒは、（ＣＨ２）ｎОＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ又は（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、
ｎは、０、１、２、３又は４である］
を、塩基及び次式の化合物
【化１１】
2008520683.tif 000150
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２Ｒ’であり、
Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル又はＣＦ３であり、
ｍは、０、１、２、３又は４である］
で処理して式（Ｉ）の化合物を得ること、
を含む方法。
【請求項１１】
式（ＸＸＩ）の化合物
【化１２】
2008520683.tif 000151
［式中、Ｒは、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＯ又はＣＨ２）ｎ−Ｘであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２Ｒ’であり、
Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル又はＣＦ３であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌ２は、結合、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ３は、存在しないか、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−アルケニル−又は−フェニル−であり、
Ａ環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｏ−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又はフェニルオキシ−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリールＣ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、存在しないか、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール又はアリール（フェニル）であり、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、又は
Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである］。
【請求項１２】
Ｌ２は、結合であり、
Ｌ３は、結合であり、
Ａ環は、フェニルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、Ｈであり、
Ｑは、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又はフェニルオキシ−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい−ヘテロアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリールＣ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、Ｈである、
請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ２は、結合であり、
Ｌ３は、結合であり、
Ａ環は、フェニルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、Ｈであり、
Ｑは、ジベンゾフラニル、ベンゾフラニル又はインドリルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又はフェニルオキシ−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｚは、Ｈである、
請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
症候群Ｘ、肥満、糖尿病、免疫疾患、出血性障害又は癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に薬学的に許容される量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、アジュバント又は賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項１６】
そのような治療を必要とする患者の糖尿病を治療する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項１７】
そのような治療を必要とする患者の症候群Ｘ、肥満、免疫疾患、出血性障害又は癌を治療する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項１８】
その必要のある患者のＰＴＰ−１Ｂを阻害する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項１９】
医薬品を製造するための薬剤組成物の使用であって、前記薬剤組成物が式Ｉの化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、アジュバント又は賦形剤を含む使用。
【請求項２０】
２−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−３−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イル）−ペント−２−エン酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イル）−アクリル酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
３−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−酢酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
式Ａ又はＢ
【化１３】
2008520683.tif 000152
を有し、ここで、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは次表
【表１−１】
2008520683.tif 000153
【表１−２】
2008520683.tif 000154
【表１−３】
2008520683.tif 000155
【表１−４】
2008520683.tif 000156
【表１−５】
2008520683.tif 000157
【表１−６】
2008520683.tif 000158
【表１−７】
2008520683.tif 000159
【表１−８】
2008520683.tif 000160
【表１−９】
2008520683.tif 000161
【表１−１０】
2008520683.tif 000162
【表１−１１】
2008520683.tif 000163
【表１−１２】
2008520683.tif 000164
【表１−１３】
2008520683.tif 000165
【表１−１４】
2008520683.tif 000166
【表１−１５】
2008520683.tif 000167
【表１−１６】
2008520683.tif 000168
【表１−１７】
2008520683.tif 000169
【表１−１８】
2008520683.tif 000170
【表１−１９】
2008520683.tif 000171
に定義される、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１１月１８日に出願された米国仮出願第６０／６２８９３０号の優先権を主張し、その開示の全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、フェニル置換カルボン酸、より具体的には、症候群Ｘ（肥満、異常脂質血症、過凝固、高血圧、インスリン抵抗性などの異常からなり、心臓病及び糖尿病につながる）、肥満、糖尿病、免疫疾患、出血性障害及び／又は癌の治療に有用な化合物に関する。より具体的には、インスリン及びレプチンシグナル伝達経路の負の調節物質であり、インスリン感受性を改善させるタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）、特にタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）を阻害することが可能な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、種々のＰＴＰ、特にＰＴＰ−１Ｂの阻害剤である複素環置換カルボン酸のクラスに関する。
【０００４】
タンパク質チロシンホスファターゼは、種々の調節過程に関与する基質を脱リン酸化する膜貫通型酵素又は細胞内酵素の大きなファミリーである（Ｆｉｓｃｈｅｒら、１９９１、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５３：４０１−４０６）。タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）は約５０ｋｄの細胞内タンパク質であり、これは種々のヒト組織に大量に存在する（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａｕら、１９８９、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：５２５２−５２５６；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、１９９３、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ３：１−１５）。
【０００５】
どのタンパク質がＰＴＰ−１Ｂの基質であるかを決定することは、かなり興味をもたれてきた。特に興味を喚起してきた１つの基質はインスリン受容体である。インスリンのその受容体への結合は、そのドメインの自己リン酸化につながる。これは、インスリン受容体チロシンキナーゼの活性化を引き起こし、これは、インスリンシグナル伝達事象をさらに下流に伝播してインスリンの種々の生物学的作用を仲介する種々のインスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質をリン酸化する。
【０００６】
Ｓｅｅｌｙら、１９９６、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４５：１３７９−１３８５（「Ｓｅｅｌｙ」）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＰＴＰ−１Ｂとインスリン受容体との関係を研究している。Ｓｅｅｌｙは、点変異をＰＴＰ−１Ｂ触媒ドメインに有するＰＴＰ−１ＢのグルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質を構築した。触媒的に不活性であるが、この融合タンパク質は、精製した受容体調製物及びインスリン受容体を発現する細胞由来の全細胞溶解液からインスリン受容体を析出する能力により示される通り、インスリン受容体に結合することができた。
【０００７】
Ａｈｍａｄら、１９９５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２０５０３−２０５０８は浸透圧負荷を使用してＰＴＰ−１Ｂ中和抗体をラットＫＲＣ−７肝癌細胞に導入した。抗体が細胞に存在することは、インスリン刺激ＤＮＡ合成及びホスファチジイノシトール３’キナーゼ活性をそれぞれ４２％及び３８％増加させることにつながる。インスリン受容体自己リン酸化及びインスリン受容体基質１チロシンリン酸化は、抗体担持細胞においてそれぞれ２．２倍及び２．０倍増加した。抗体担持細胞はまた、外因性ペプチド基質に対するインスリン刺激インスリン受容体キナーゼ活性の５７％の増加を示した。
【０００８】
Ｋｅｎｎｅｄｙら、１９９９、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８３：１５４４−１５４８は、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ−１Ｂがインスリンシグナル伝達経路の負の調節物質であることを示した。これは、この酵素の阻害剤が、インスリン受容体そのものの構造的欠陥ではなくインスリンシグナル伝達の初期過程の欠陥に関与すると思われる２型糖尿病の治療に有益であることを示している。（Ｊ．Ｍ．Ｏｌｅｆｓｋｙ、Ｗ．Ｔ．Ｇａｒｖｅｙ、Ｒ．Ｒ．Ｈｅｎｒｙ、Ｄ．Ｂｒｉｌｌｏｎ、Ｓ．Ｍａｔｔｈａｉ及びＧ．Ｒ．Ｆｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇ，Ｇ．Ｒ．（１９８８）。）インスリン非依存型（ＩＩ型）糖尿病におけるインスリン抵抗性の細胞機序（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ（Ｔｙｐｅ  ＩＩ）ｄｉａｂｅｔｅｓ。）（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．８５：Ｓｕｐｐｌ．５Ａ，８６−１０５。）インスリン感受性を改善させた薬物はスルホニル尿素を使用するＮＩＤＤＭの伝統的な療法よりもいくつかの利点を有しているであろうが、インスリン抵抗性を軽減するものではなく、代わりにインスリン分泌を増加させることによって相殺するものである。
【０００９】
Ｒａｇａｂら（２００３、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７８（４２）、４０９２３−３２）は、ＰＴＰ  １Ｂが血小板凝集の調節に関わることを示した。したがって、ＰＴＰ  １Ｂの阻害は、出血性障害及び心臓血管疾患に影響を有することが予測される。
【００１０】
Ｒｏｍｓｉｃｋｉら（２００３、Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ  ４１４（１）、４０−５０）は、ＴＣ  ＰＴＰが構造的及び機能的に非常に似ていることを示した。ＰＴＰ  １Ｂ阻害剤もまた、ＴＣ  ＰＴＰを阻害する可能性が非常に高い。ＴＣ  ＰＴＰ遺伝子をノックアウトすると、免疫機能が障害された表現型が生成する。（Ｙｏｕ−Ｔｅｎら、１９９７、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６（５）、６８３−９３）。したがって、ＰＴＰ  １Ｂの阻害剤は、ＴＣ  ＰＴＰを阻害し、免疫応答を調節すると予測できる。
【００１１】
ＰＴ−Ｐ１Ｂがレプチンシグナル伝達の負の調節物質であることも示されている（Ｋａｓｚｕａら、ＭｏｌＣｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９５：１０９−１１８、２００２）。ＰＴＰ−１Ｂ欠損マウスは、食物摂取を抑制する外因性レプチンに対して強化された潜在力を示す（Ｃｈｅｎｇら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  ２：４９７−５０３、２００２）。したがって、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤は、正常な個体及びレプチン抵抗性の個体における食物摂取、体重調節及び代謝に対するレプチンの有益な効果を増大させる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、ＰＴＰの阻害剤、特にＰＴＰ−１Ｂ阻害剤は、その必要のある患者において肥満、症候群Ｘ、２型糖尿病を抑制又は治療し、グルコース耐性を改善し、インスリン感受性を改善するのに有用である。このような化合物はまた、他のＰＴＰ−１Ｂ媒介疾患の治療又は抑制、例えば癌、神経変性疾患、免疫障害、出血性及び心臓血管障害などの治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
広い態様では、本発明は、下記の式（Ａ）の化合物、その化合物を含有する医薬組成物及びそのような化合物又は組成物を糖尿病及び／又は癌の治療に使用する方法を包含する。
【００１４】
本発明は、式Ａの化合物
【化１】
2008520683.tif 000003
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｌ２は、結合、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ３は、存在しないか、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−アルケニル−、−フェニル−であり、
Ｌ５は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−で置換されていてもよく、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−アリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルであり、ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、出現するごとに独立に、Ｎ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｏ−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又はフェニルオキシ−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリールＣ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、存在しないか、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール又はアリール（フェニル）であり、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、又は
Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである］
を提供する。
【００１５】
式Ａの化合物はＰＴＰ、特にＰＴＰ−１Ｂに結合する。好ましくは、酵素、特にＰＴＰ−１Ｂとの相互作用は酵素の阻害につながる。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物を作製するのに有用な中間体を含む。
【００１７】
本発明はまた、式Ａの化合物又は塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を含む薬剤組成物を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、そのような治療を必要とする患者の糖尿病、症候群Ｘ、癌、免疫疾患、出血性障害又は心臓血管疾患などの疾患を治療する方法であって、患者に式Ａの化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は式Ａの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ａの化合物を投与することを含む、タンパク質チロシンホスファターゼ、好ましくはＰＴＰ−１Ｂを阻害する方法を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ａの化合物を投与することを含む、インスリン抵抗性又は高血糖に関連する代謝異常を治療する方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、糖尿病又は癌又はＰＴＰに関連するその他の疾患の治療に使用する医薬品を製造するための式Ａによる化合物又は塩の使用を提供する。
【００２２】
本発明はまた、それらの方法で使用する本発明の化合物及び中間体を調製する方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の併用療法のための方法及び組成物を提供する。これらの実施形態において、本発明は、式Ａの化合物及び以下により詳細に開示する追加の化合物及び医薬品でＩ型及びＩＩ型糖尿病を治療する製剤、薬剤組成物、並びに方法を提供する。これらの実施形態では、本発明の方法は、式Ａの化合物が治療有効量の前記追加の化合物及び医薬品と製剤されるＩ型及びＩＩ型糖尿病の治療方法を含むことができる。代替の実施形態では、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病のための本発明の治療方法は、本明細書で開示の式Ａの本発明化合物を治療有効量の前記追加の化合物及び医薬品と併用して、同時に又は一緒に投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
式Ａの化合物の好ましいクラスは、式Ｉの化合物である。
【化２】
2008520683.tif 000004
【００２５】
式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉ−ａの化合物であり、式中、
Ｑは、Ｈ、フェニル、−フェニル−Ｏ−フェニル、−フェニル−カルボニル−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−ピリジル、−フェニル−ピリミジル、−フェニル−ベンゾフラニル、−フェニル−インドリル、−フェニル−ピペリジニル、−フェニル−ピロリジニル、−フェニル−ピペラジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ジベンゾフラニル、−ベンゾチエニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル又はイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−オンであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル又はフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、存在しないか、Ｈ又はフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【００２６】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｌ２及びＬ３が、Ａ環において、１位対３位の関係にあるものである。
【００２７】
Ｌ２及びＬ５が架橋フェニレン上で互いにパラである化合物も好ましい。
【００２８】
Ｌ２及びＬ５が架橋フェニレン上で互いにメタである化合物がさらに好ましい。
【００２９】
式Ｉ−ａの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｂの化合物であり、式中、
Ａ環は、フェニル、ピリド［１，２−ａ］インドリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インドリル、チアゾリル、チアゾリジニルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２フェニルから選択され、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【００３０】
式Ｉ−ｂの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｃの化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル又はアリルであり、
Ｌ２は、結合、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−若しくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ３は、存在しないか、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−アルケニル−又は−フェニル−であり、
Ｌ５は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されていてもよく、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、フェニル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−で置換されていてもよく、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＳＯ２フェニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フラニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−テトラゾリル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチエニル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルピロリル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルピリジル、ベンジルであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、出現するごとに独立に、−Ｎ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３１】
式Ｉ−ｃの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｄの化合物であり、式中、
Ｌ２は、結合、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−であり、
Ａ環は、フェニル、ピリド［１，２−ａ］インドリル、フラニル、チエニル、インドリル、チアゾリル、チアゾリジニルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよいフェニルである。
【００３２】
式Ｉ−ｃ又はＩ−ｄの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｅの化合物であり、式中、
Ｒ２２及びＲ２３は、両方ともＨであり、
Ｌ５は、結合、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−であり、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよく、
Ｑは、フェニル、−フェニル−Ｏ−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ジベンゾフラニル、−ベンゾチエニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル又はベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル又はフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【００３３】
式Ｉ−ｅの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｆの化合物であり、式中、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＳＯ２フェニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フラニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−テトラゾリル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチエニル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルピロリル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルピリジル、ベンジルであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（好ましくは、ＣＦ３）又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ（好ましくは、ＯＣＦ３）である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−アルケニル−又は−フェニル−である。
【００３４】
式Ｉ−ｆの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｇの化合物であり、式中、
Ｌ２は、結合、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−であり、
Ａ環は、フェニル、フラニル、インドリル、チアゾリルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、フェニル、−フェニル−Ｏ−フェニル、ベンゾフラニル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニル又はベンゾフラニル−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ６Ｒ７、フェニル又はフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＮＯ２である１、２又は３個の基で置換されていてもよいフェニルである。
【００３５】
式Ｉ−ｅの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｈの化合物であり、式中、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｌ５は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−であり、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１は、Ｈであり、
Ｒ２２は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【００３６】
式Ｉ−ｈの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｉの化合物であり、式中、
Ａ環は、フェニル、インドリル又はチアゾリルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、フェニル、−フェニル−Ｏ−フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル又はベンゾフラニル−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよい。
【００３７】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である化合物もある。
【００３８】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−である化合物もある。
【００３９】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００４０】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００４１】
式Ｉ−ｃの化合物の好ましいクラスは、式ＩＩの化合物
【化３】
2008520683.tif 000005
［式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、
Ｑは、Ｈ、フェニル、−フェニル−Ｏ−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−ピリジル、−フェニル−ピリミジル、−フェニル−ベンゾフラニル、−フェニル−インドリル、−フェニル−ピペリジニル、−フェニル−ピロリジニル、−フェニル−ピペラジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ジベンゾフラニル、−ベンゾチエニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル又はイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−オンであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル又はフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
Ｌ２は、結合、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２フェニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−テトラゾリル、ベンジルであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい］
である。
【００４２】
好ましくは、Ｑ−Ｌ３−は、前記フェニレン環のメタ位にある。
【００４３】
式ＩＩの好ましい化合物には、式ＩＩ−ａの化合物があり、式中、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【００４４】
式ＩＩ−ａの好ましい化合物には、式ＩＩ−ｂの化合物があり、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｑは、Ｈ、フェニル、−フェニル−Ｏ−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ジベンゾフラニル、−ベンゾチエニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル又はイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−オンであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル又はフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【００４５】
式ＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である化合物もある。
【００４６】
式ＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−である化合物もある。
【００４７】
式ＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００４８】
式ＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００４９】
式ＩＩ−ｂの化合物の好ましいクラスには、式ＩＩＩの化合物
【化４】
2008520683.tif 000006
［式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
がある。
【００５０】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ａの化合物があり、式中、
Ｌ３は、結合又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−であり、
Ｌ５は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよい。
【００５１】
式ＩＩＩ−ａの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｂの化合物があり、式中、
Ｌ５は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよい。
【００５２】
式ＩＩＩ−ｂの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｃの化合物があり、式中、
Ｒ１及びＲ２１は、両方ともＨであり、
Ｒ２２は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【００５３】
式ＩＩＩ−ｃの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｄの化合物があり、式中、
Ｌ５は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよい。
【００５４】
式ＩＩＩ−ｃの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｅの化合物があり、式中、
Ｌ５は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である。別の態様では、Ｌ５は、−ＣＨ２−である。
【００５５】
式ＩＩＩ−ｃの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｆの化合物があり、式中、
Ｌ５は、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である。別の態様では、Ｌ５は、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−である。
【００５６】
式ＩＩＩ−ａの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｇの化合物があり、式中、
Ｌ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルであり、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２フェニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フラニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−テトラゾリル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチエニル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルピロリル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルピリジル、ベンジルであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００５７】
式ＩＩＩ−ｇの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｈの化合物があり、式中、
Ｒ１及びＲ２１は、両方ともＨであり、
Ｒ２２は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【００５８】
式ＩＩＩ−ｈの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｉの化合物があり、式中、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フラニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−テトラゾリル、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチエニル、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピロリル、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピリジル、ベンジルであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００５９】
式ＩＩＩ−ｉの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｊの化合物があり、式中、
Ｌ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよい。
【００６０】
式ＩＩＩ−ｊの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｋの化合物があり、式中、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、ここで、フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００６１】
式ＩＩＩ−ｊの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｌの化合物があり、式中、
Ｒ９は、Ｈ、−ＳＯ２フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フラニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−テトラゾリル、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチエニル、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピロリル、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピリジルであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００６２】
式ＩＩＩ−ｉの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｍの化合物があり、式中、
Ｌ５は、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である。
【００６３】
式ＩＩＩ−ｍの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｎの化合物があり、式中、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、ここで、フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００６４】
式ＩＩＩ−ｍの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｏの化合物があり、式中、
Ｒ９は、Ｈ、−ＳＯ２フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フラニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−テトラゾリル、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチエニル、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピロリル、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピリジルであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００６５】
式ＩＩＩ−ｉの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｐの化合物があり、式中、
Ｌ５は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよい。
【００６６】
式ＩＩＩ−ｐの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｑの化合物があり、式中、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、ここで、フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００６７】
式ＩＩＩ−ｐの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｒの化合物があり、式中、
Ｒ９は、Ｈ、−ＳＯ２フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フラニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−テトラゾリル、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチエニル、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピロリル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピリジルであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００６８】
式ＩＩＩ−ａの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｓの化合物があり、式中、
Ｒ１及びＲ２１は、両方ともＨであり、
Ｒ２２は、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【００６９】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である化合物もある。
【００７０】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−である化合物もある。
【００７１】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００７２】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００７３】
式ＩＩＩ−ｓの好ましい化合物には、式ＩＶの化合物
【化５】
2008520683.tif 000007
［式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
がある。
【００７４】
好ましくは、前記ジベンゾフラニル基は、前記フェニレン環のメタ位にある。
【００７５】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である化合物もある。
【００７６】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−である化合物もある。
【００７７】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００７８】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００７９】
式ＩＩＩ−ｓの好ましい化合物には、式Ｖの化合物
【化６】
2008520683.tif 000008
［式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
がある。
【００８０】
好ましくは、前記ベンジル置換ベンゾフラニルメチレン部分は、前記フェニレン環のメタ位にある。
【００８１】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である化合物もある。
【００８２】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−である化合物もある。
【００８３】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００８４】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００８５】
式ＩＩＩ−ｓの好ましい化合物には、式ＶＩの化合物
【化７】
2008520683.tif 000009
［式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５は、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はフェニルである］
がある。
【００８６】
好ましくは、前記ベンゾフラニルメチレン部分は、前記フェニレン環のメタ位にある。
【００８７】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である化合物もある。
【００８８】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−である化合物もある。
【００８９】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００９０】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００９１】
式ＩＩＩ−ｓの好ましい化合物には、式ＶＩｌの化合物
【化８】
2008520683.tif 000010
［式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
がある。
【００９２】
好ましくは、前記インドリル基は、前記フェニレン環のメタ位にある。
【００９３】
式ＶＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である化合物もある。
【００９４】
式ＶＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−である化合物もある。
【００９５】
式ＶＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００９６】
式ＶＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【００９７】
式ＩＩＩ−ｓの好ましい化合物には、式ＶＩＩＩの化合物
【化９】
2008520683.tif 000011
［式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
がある。
【００９８】
好ましくは、前記ジフェニルエーテル基は、前記フェニレン環のメタ位にある。
【００９９】
式ＶＩＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である化合物もある。
【０１００】
式ＶＩＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−である化合物もある。
【０１０１】
式ＶＩＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【０１０２】
式ＶＩＩＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【０１０３】
式Ａの化合物の好ましいクラスは、式Ｘの化合物である。
【化１０】
2008520683.tif 000012
【０１０４】
式Ｘの好ましい化合物は、式Ｘ−ａの化合物であり、式中、
Ｑは、Ｈ、フェニル、−フェニル−Ｏ−フェニル、−フェニル−カルボニル−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−ピリジル、−フェニル−ピリミジル、−フェニル−ベンゾフラニル、−フェニル−インドリル、−フェニル−ピペリジニル、−フェニル−ピロリジニル、−フェニル−ピペラジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ジベンゾフラニル、−ベンゾチエニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル又はイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−オンであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル又はフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、存在しないか、Ｈ又はフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【０１０５】
式Ｘ−ａの化合物の好ましいクラスは、式Ｘ−ｂの化合物であり、式中、
Ａ環は、フェニル、−フェニル−Ｏ−フェニル、ピリド［１，２−ａ］インドリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インドリル、チアゾリル、チアゾリジニルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２フェニルから選択され、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【０１０６】
式Ｘ−ｂの化合物の好ましいクラスは、式Ｘ−ｃの化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル又はアリルであり、
Ｌ２は、結合、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ３は、存在しないか、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−アルケニル−又は−フェニル−であり、
Ｌ５は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、フェニル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−で置換されていてもよく、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２フェニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−フラニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−テトラゾリル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチエニル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルピロリル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルピリジル、ベンジルであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、出現するごとに独立に、Ｎ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０７】
式Ｘ−ｃの化合物の好ましいクラスは、式Ｘ−ｄの化合物であり、式中、
Ｌ２は、結合であり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ａ環は、フェニルであり、
Ｚは、存在しない。
【０１０８】
式Ｘ−ｃ又はＸ−ｄの化合物の好ましいクラスは、式Ｘ−ｅの化合物であり、式中、
Ｒ２１及びＲ２３は、両方ともＨであり、
Ｒ２２は、ＯＨ又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｌ５は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｑは、フェニル、ベンゾフラニル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル又はジベンゾフラニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【０１０９】
式Ｘ−ｅの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｆの化合物であり、式中、Ｒ９はＨである。
【０１１０】
式Ｘ−ｅの好ましい化合物は、式Ｘ−ｆの化合物であり、式中、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいベンゾフランである。
【０１１１】
式Ｘの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である化合物もある。
【０１１２】
式Ｘの好ましい化合物には、Ｌ５が、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−である化合物もある。
【０１１３】
式Ｘの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【０１１４】
式Ｘの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｌ５のアルキル部は、１又は２個のＲ１１基で置換されていてもよい化合物もある。
【０１１５】
別の態様では、本発明は、式ＸＩの化合物
【化１１】
2008520683.tif 000013
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｌ５は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は２個のＲ１１基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１１は、出現するごとに独立に、Ｎ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］。
を提供する。
【０１１６】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。
【０１１７】
式ＸＩの特定の態様では、ｎは０又は１である。好ましい態様では、ｎは０である。式ＸＩの別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はアミノである。式ＸＩのさらに別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルである。
【０１１８】
式ＸＩの好ましい化合物には、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１が水素であるものがある。同様に好ましいのは、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンである化合物である。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方がハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１１９】
式ＸＩのその他の好ましい化合物には、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が、水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。式ＸＩのその他の好ましい化合物には、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が、水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。
【０１２０】
Ｒ２９及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくは、アダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくは、ジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくは、ジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の基で置換されていてもよい。
【０１２１】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾチオフェン−４−イルである。
【０１２２】
式ＸＩの特定の態様では、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。好ましい態様では、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はハロゲン、より好ましくは、フルオロである。別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。さらに別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は水素である。
【０１２３】
式ＸＩの別の特定の態様では、Ｒ２９は水素であり、Ｒ２８はジベンゾフラン−４−イルである。好ましくは、この態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくはフルオロである。より好ましくは、この態様では、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はフルオロである。
【０１２４】
式ＸＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである化合物がある。
【０１２５】
式ＸＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、１個のＲ１１基で置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−である化合物がある。
【０１２６】
式ＸＩの好ましい化合物には、Ｌ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である化合物がある。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、式ＸＩＩの化合物
【化１２】
2008520683.tif 000014
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］
を提供する。
【０１２８】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。
【０１２９】
式ＸＩＩの好ましい化合物には、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１が水素であるものがある。同様に好ましいのは、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンである化合物である。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１３０】
式ＸＩＩの特定の態様では、ｎは、０又は１である。好ましい態様では、ｎは０である。式ＸＩＩの別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はアミノである。式ＸＩＩのさらに別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルである。
【０１３１】
式ＸＩＩのその他の好ましい化合物には、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が、水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。式ＸＩＩのその他の好ましい化合物には、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が、水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。
【０１３２】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくは、アダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくは、ジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくは、ジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは、１〜３個、最も好ましくは、１〜２個の基で置換されていてもよい。
【０１３３】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。
【０１３４】
式ＸＩＩの特定の態様では、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。好ましい態様では、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくは、フルオロである。別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。さらに別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、水素である。
【０１３５】
式ＸＩＩの別の特定の態様では、Ｒ２９は水素であり、Ｒ２８はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。好ましくは、この態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。より好ましくは、この態様では、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はフルオロである。
【０１３６】
式ＸＩＩのさらにその他の好ましい化合物には、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル又は３−アセチルフェニルであるものがある。
【０１３７】
式ＸＩＩの好ましい化合物には、Ｒ３０及びＲ３１が、（ｉ）両方とも水素、（ｉｉ）水素及びメチル又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものがある。式ＸＩＩのより好ましい化合物には、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものがある。
【０１３８】
別の態様では、本発明は、式ＸＩＩＩの化合物
【化１３】
2008520683.tif 000015
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］
を提供する。
【０１３９】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。
【０１４０】
式ＸＩＩＩの特定の態様では、ｎは０又は１である。好ましい態様では、ｎは０である。式ＸＩＩＩの別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はアミノである。式ＸＩＩＩのさらに別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルである。
【０１４１】
式ＸＩＩＩの好ましい化合物には、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１が水素であるものがある。同様に好ましいのは、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンである化合物である。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０１４２】
式ＸＩＩＩのその他の好ましい化合物には、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。式ＸＩＩＩのその他の好ましい化合物には、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が、水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。
【０１４３】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくは、アダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくは、ジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくは、ジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは、１〜３個、最も好ましくは、１〜２個の基で置換されていてもよい。
【０１４４】
式ＸＩＩＩの特定の態様では、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。好ましい態様では、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はハロゲン、より好ましくは、フルオロである。別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方はハロゲン、好ましくは、フルオロである。さらに別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は水素である。
【０１４５】
式ＸＩＩＩの別の特定の態様では、Ｒ２９は水素であり、Ｒ２８はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方はハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０１４６】
式ＸＩＩＩのさらに別の特定の態様では、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれはメチルである。
【０１４７】
式ＸＩＩＩのさらにその他の好ましい化合物には、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル又は３−アセチルフェニルであるものがある。
【０１４８】
式ＸＩＩＩの好ましい化合物には、Ｒ３０及びＲ３１が（ｉ）両方とも水素、（ｉｉ）水素及びメチル又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものがある。式ＸＩＩＩのより好ましい化合物には、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものがある。
【０１４９】
別の態様では、本発明は、式ＸＩＶの化合物
【化１４】
2008520683.tif 000016
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（１）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］
を提供する。
【０１５０】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。
【０１５１】
式ＸＩＶの好ましい化合物には、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１が水素であるものがある。同様に好ましいのは、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンである化合物である。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方がハロゲン、好ましくはフルオロである。
【０１５２】
式ＸＩＶの特定の態様では、ｎは０又は１である。好ましい態様では、ｎは０である。式ＸＩＶの別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はアミノである。式ＸＩＶのさらに別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルである。
【０１５３】
式ＸＩＶのその他の好ましい化合物には、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が、水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。式ＸＩＶのその他の好ましい化合物には、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が、水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。
【０１５４】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくは、アダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくは、ジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくは、ジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは、１〜３個、最も好ましくは、１〜２個の基で置換されていてもよい。
【０１５５】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。
【０１５６】
式ＸＩＶの特定の態様では、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。好ましい態様では、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１は、ハロゲン、より好ましくは、フルオロである。別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。さらに別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は水素である。
【０１５７】
式ＸＩＶの別の特定の態様では、Ｒ２９は水素であり、Ｒ２８はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。好ましくは、この態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。より好ましくは、この態様では、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はフルオロである。
【０１５８】
式ＸＩＶのさらにその他の好ましい化合物には、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル又は３−アセチルフェニルであるものがある。
【０１５９】
式ＸＩＶの好ましい化合物には、Ｒ３０及びＲ３１が（ｉ）両方とも水素、（ｉｉ）水素及びメチル又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものがある。式ＸＩＶのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものがある。
【０１６０】
別の態様では、本発明は、式ＸＶの化合物
【化１５】
2008520683.tif 000017
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］
を提供する。
【０１６１】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。
【０１６２】
式ＸＶの特定の態様では、ｎは０又は１である。好ましい態様では、ｎは０である。式ＸＶの別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はアミノである。式ＸＶのさらに別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルである。
【０１６３】
式ＸＶの好ましい化合物には、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１が水素であるものがある。同様に好ましいのは、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンである化合物である。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０１６４】
式ＸＶのその他の好ましい化合物には、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が、水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。式ＸＶのその他の好ましい化合物には、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。
【０１６５】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくは、アダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくは、ジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくは、ジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは、１〜３個、最も好ましくは、１〜２個の基で置換されていてもよい。
【０１６６】
式ＸＶの特定の態様では、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。好ましい態様では、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はハロゲン、より好ましくは、フルオロである。別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方はハロゲン、好ましくは、フルオロである。さらに別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は水素である。
【０１６７】
式ＸＶの別の特定の態様では、Ｒ２９は水素であり、Ｒ２８はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方はハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０１６８】
式ＸＶのさらに別の特定の態様では、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれはメチルである。
【０１６９】
式ＸＶのさらにその他の好ましい化合物には、Ｒ２８及びＲ２９が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル又は３−アセチルフェニルであるものがある。
【０１７０】
式ＸＶの好ましい化合物には、Ｒ３０及びＲ３１が（ｉ）両方とも水素、（ｉｉ）水素及びメチル又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものがある。式ＸＶのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０１７１】
別の態様では、本発明は、式ＸＶＩの化合物
【化１６】
2008520683.tif 000018
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
ｐは、０又は１であり、
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］
を提供する。
【０１７２】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。
【０１７３】
式ＸＶＩの好ましい化合物には、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１が水素であるものがある。同様に好ましいのは、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンである化合物である。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０１７４】
式ＸＶＩの特定の態様では、ｎは０又は１である。好ましい態様では、ｎは０である。式ＸＶＩの別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はアミノである。式ＸＶＩのさらに別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルである。
【０１７５】
式ＸＶＩのその他の好ましい化合物には、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が、水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。式ＸＶＩのその他の好ましい化合物には、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が、水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。
【０１７６】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくは、アダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくは、ジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくは、ジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは、１〜３個、最も好ましくは、１〜２個の基で置換されていてもよい。
【０１７７】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。
【０１７８】
式ＸＶＩの特定の態様では、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。好ましい態様では、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はハロゲン、より好ましくは、フルオロである。別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。さらに別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は水素である。
【０１７９】
式ＸＶＩの別の特定の態様では、Ｒ２９は水素であり、Ｒ２３はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。好ましくは、この態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。より好ましくは、この態様では、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はフルオロである。
【０１８０】
式ＸＶＩのさらにその他の好ましい化合物には、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル又は３−アセチルフェニルであるものがある。
【０１８１】
式ＸＶＩの好ましい化合物には、Ｒ３０及びＲ３１が（ｉ）両方とも水素、（ｉｉ）水素及びメチル又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものがある。式ＸＩＶのより好ましい化合物は、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものである。
【０１８２】
別の態様では、本発明は、式ＸＶＩＩの化合物
【化１７】
2008520683.tif 000019
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
ｐは、０又は１であり、
Ｒ２８は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２９は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）アダマンタニル、（ｉｖ）ジベンゾフラニル、（ｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ｖｉ）ジベンゾチオフェニル又は（ｖｉｉ）１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ２アシル、又は１個のフェノキシで置換されたフェニルであり、
但し、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一方は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］
を提供する。
【０１８３】
好ましいジベンゾチオフェニル基は、ジベンゾチオフェン−４−イルである。好ましくは、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾチオフェン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。
【０１８４】
式ＸＶＩＩの特定の態様では、ｎは０又は１である。好ましい態様では、ｎは０である。式ＸＶＩＩの別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はアミノである。式ＸＶＩＩのさらに別の好ましい態様では、ｎは１であり、Ｒ１０は、フルオロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルである。
【０１８５】
式ＸＶＩＩの好ましい化合物には、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１が水素であるものがある。同様に好ましいのは、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がハロゲンである化合物である。より好ましくは、Ｒ２１はフルオロである。別の態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０１８６】
式ＸＶＩＩのその他の好ましい化合物には、Ｒ２８がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２９が、水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。式ＸＶＩＩのその他の好ましい化合物には、Ｒ２９がジベンゾフラニル又はアダマンタニルであり、Ｒ２８が、水素、ハロゲン又はｔ−ブチルであるものがある。
【０１８７】
Ｒ２８及びＲ２９の一方が水素である場合、他方は、好ましくは、アダマンタニル又はジベンゾフラニル、より好ましくは、ジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくは、ジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＲ２８及びＲ２９基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）から選択される１〜４個、より好ましくは、１〜３個、最も好ましくは、１〜２個の基で置換されていてもよい。
【０１８８】
式ＸＶＩＩの特定の態様では、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。好ましい態様では、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はハロゲン、より好ましくは、フルオロである。別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。さらに別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は水素である。
【０１８９】
式ＸＶＩＩの別の特定の態様では、Ｒ２９は水素であり、Ｒ２８はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれは水素である。別の好ましい態様では、Ｒ２０及びＲ２１の両方は、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。
【０１９０】
式ＸＶＩＩのさらに別の特定の態様では、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２９はジベンゾフラン−４−イルであり、Ｒ３０及びＲ３１のそれぞれはメチルである。
【０１９１】
式ＸＶＩＩのさらにその他の好ましい化合物には、Ｒ２８及びＲ２９の一方が、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ホルミルフェニル又は３−アセチルフェニルであるものがある。
【０１９２】
式ＸＶＩＩの好ましい化合物には、Ｒ３０及びＲ３１が（ｉ）両方とも水素、（ｉｉ）水素及びメチル又は（ｉｉｉ）両方ともメチルであるものがある。式ＸＶＩＩのより好ましい化合物には、Ｒ３０及びＲ３１が両方とも水素であるものがある。
【０１９３】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１８】
2008520683.tif 000020
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
［式中、Ｌ２は、結合であり、Ａ、Ｚ、Ｌ３、Ｌ５、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、請求項１で定義の通りである］、
次式の化合物
【化１９】
2008520683.tif 000021
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３である］
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
【化２０】
2008520683.tif 000022
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、アルキレンである］
で処理して次式の化合物
【化２１】
2008520683.tif 000023
を得ること
を含む方法を提供する。
【０１９４】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２２】
2008520683.tif 000024
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
［式中、Ｌ２は、結合であり、Ａ、Ｚ、Ｌ３、Ｌ５、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、請求項１で定義の通りである］、
次式の化合物
【化２３】
2008520683.tif 000025
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３である］
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
【化２４】
2008520683.tif 000026
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、アルキレンである］
で処理して次式の化合物
【化２５】
2008520683.tif 000027
を得ること
を含む方法を提供する。
【０１９５】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２６】
2008520683.tif 000028
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
［式中、Ｌ５は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−で置換されていてもよく、ここで、各アルキルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−アリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルであり、ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、出現するごとに独立に、Ｎ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ａ、Ｚ、Ｌ２、Ｌ３、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、請求項１で定義の通りである］、
次式の化合物
【化２７】
2008520683.tif 000029
［式中、Ｒは、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ又は（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、
ｎは、０、１、２、３又は４である］
を塩基及び次式の化合物
【化２８】
2008520683.tif 000030
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２Ｒ’であり、
Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル又はＣＦ３であり、
ｍは、０、１、２、３又は４である］
で処理して式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む方法を提供する。
【０１９６】
別の態様では、本発明は、式（ＸＶ）の化合物
【化２９】
2008520683.tif 000031
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｌ３は、存在しないか、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−アルケニル−又は−フェニル−であり、
Ｌ５は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−で置換されていてもよく、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−アリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルであり、ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、出現するごとに独立に、Ｎ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールであり、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい］
を提供する。
【０１９７】
別の態様では、本発明は、式（ＸＶＩ）又は式（ＸＶＩＩ）の化合物
【化３０】
2008520683.tif 000032
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、アルキレンであり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−アルケニル−又は−フェニル−であり、
Ａ環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｏ−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又はフェニルオキシ−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリールＣ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、存在しないか、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール又はアリール（フェニル）であり、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、或いは
Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである］
を提供する。
【０１９８】
別の態様では、本発明は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【化３１】
2008520683.tif 000033
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−アルケニル−又は−フェニル−であり、
Ａ環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｏ−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又はフェニルオキシ−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリールＣ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、存在しないか、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール又はアリール（フェニル）であり、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、又は
Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである］
を提供する。
【０１９９】
別の態様では、本発明は、式（ＸＩＸ）又は式（ＸＸ）の化合物
【化３２】
2008520683.tif 000034
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、アルキレンであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｌ５は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−で置換されていてもよく、ここで、各アルキル及びアルケニルは、１個又は複数のＲ１１基で置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−アリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルであり、ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、出現するごとに独立に、Ｎ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい］
を提供する。
【０２００】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＩ）の化合物
【化３３】
2008520683.tif 000035
［式中、Ｒは、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＯ又はＣＨ２）ｎ−Ｘであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２Ｒ’であり、
Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル又はＣＦ３であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌ２は、結合、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ３は、存在しないか、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−アルケニル−又は−フェニル−であり、
Ａ環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｏ−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又はフェニルオキシ−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリールＣ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、存在しないか、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール又はアリール（フェニル）であり、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、或いは
Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである］
を提供する。
【０２０１】
別の態様では、本発明は、
式中、Ｒは、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＯ又はＣＨ２）ｎ−Ｘであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２Ｒ’であり、
Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル又はＣＦ３であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌ２は、結合であり、
Ｌ３は、結合であり、
Ａ環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、Ｈであり、
Ｑは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｏ−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又はフェニルオキシ−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリールＣ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、存在しないか、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール又はアリール（フェニル）であり、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、或いは
Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである
式（ＸＸＩ）の化合物を提供する。
【０２０２】
別の態様では、本発明は、
式中、Ｒは、（ＣＨ２）ｎОＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＯ又はＣＨ２）ｎ−Ｘであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２Ｒ’であり、
Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル又はＣＦ３であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌ２は、結合であり、
Ｌ３は、結合であり、
Ａ環は、フェニルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、Ｈであり、
Ｑは、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又はフェニルオキシ−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい−ヘテロアリールであり、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリールＣ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、Ｈである
式（ＸＸＩ）の化合物を提供する。
【０２０３】
別の態様では、本発明は、
式中、Ｒは、（ＣＨ２）ｎОＨ、（ＣＨ２）ｎＳＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＯ又はＣＨ２）ｎ−Ｘであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２Ｒ’であり、
Ｒ’は、メチル、パラ−メチルフェニル又はＣＦ３であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌ２は、結合であり、
Ｌ３は、結合であり、
Ａ環は、フェニルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、Ｈであり、
Ｑは、ジベンゾフラニル、ベンゾフラニル又はインドリルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又はフェニルオキシ−である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｚは、Ｈである
式（ＸＸＩ）の化合物を提供する。
【０２０４】
別の態様では、本発明は、そのような治療の必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ａの化合物を投与することを含む、糖尿病を治療する方法を提供する。
【０２０５】
さらに別の態様では、本発明は、式Ａの化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、アジュバント又は賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。
【０２０６】
別の態様では、本発明は、そのような治療の必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ａの化合物を投与することを含む、糖尿病を治療する方法を提供する。
【０２０７】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ａの化合物若しくは塩、又は式Ａの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む、糖尿病を治療する方法を包含する。
【０２０８】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ａの化合物若しくは塩、又は式Ａの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む、ＴＰＴ−１Ｂを阻害する方法を包含する。
【０２０９】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ａの化合物若しくは塩、又は式Ａの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む、癌又は神経変性疾患を治療する方法を包含する。
【０２１０】
別の態様では、本発明は、そのような治療の必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ａの化合物を投与することを含む、症候群Ｘ（肥満、異常脂質血症、過凝固、高血圧、インスリン抵抗性などの異常からなり、心臓病及び糖尿病につながる）、肥満、糖尿病、免疫疾患、出血性障害及び／又は癌を治療する方法を提供する。
【０２１１】
上記の通り、本発明の化合物はＰＴＰ−１Ｂに結合し、好ましくはＰＴＰ−１Ｂを阻害する。その結果、本発明の化合物は、その必要のある患者において２型糖尿病を抑制又は治療し、グルコース耐性を改善し、インスリン感受性を改善することを含む、種々の疾患の治療に有用である。本化合物はまた、他のＰＴＰ−１Ｂ媒介疾患の治療又は抑制、例えば癌、神経変性疾患などの治療に有用である。
【０２１２】
別の態様では、本発明は、そのような治療の必要のある患者における、癌、神経変性疾患、糖尿病、症候群Ｘ、免疫疾患、出血性障害又は心臓血管疾患を治療する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用を提供する。
【０２１３】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者においてＰＴＰ−１Ｂを阻害する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用を提供する。
【０２１４】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、アジュバント又は賦形剤を含む医薬品を製造するための薬剤組成物の使用を提供する。
【０２１５】
用語「アルコキシ」は、親分子部分に酸素架橋を介して結合している指示された数の炭素原子のアルキル基を表す。アルコキシ基の例としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシがある。
【０２１６】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子のアルキル基を含む。アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチルなどがある。
【０２１７】
用語「アルキレン」は、炭素原子２から１０個の直鎖又は分枝鎖炭化水素から導出された二価基を意味する。アルキレンの代表的な例としては、これらだけに限定するものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−がある。
【０２１８】
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を含有する芳香族炭化水素環系を指す。この芳香環は、その他の芳香族炭化水素環又は非芳香族炭化水素環に縮合しているか、或いは結合していてよい。アリール基の例としては、例えばフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン及びビフェニルがある。アリール基の好ましい例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルがある。より好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルである。最も好ましいのはフェニルである。
【０２１９】
用語「シクロアルキル」は、Ｃ３〜Ｃ８環状炭化水素を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルがある。
【０２２０】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【０２２１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及びイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子であって、非芳香環にあるヘテロ原子を含有する環又は環系を指す。このヘテロシクロアルキル環は、その他のヘテロシクロアルキル環及び／又は非芳香族炭化水素環及び／又はフェニル環に縮合しているか、或いは結合していてよい。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３から７個のメンバーを有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２、３，４−テトラヒドロキノリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジノニル及びピラゾリジニルがある。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ジヒドロピロリジニル及びピロリジノニルがある。
【０２２２】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及びイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環系を指す。このヘテロアリール環は、１種又は複数のヘテロアリール環、芳香族若しくは非芳香族炭化水素環又はヘテロシクロアルキル環に縮合しているか、或いは結合していてよい。ヘテロアリール基の例としては、例えばピリジン、フラン、チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン及びピリミジンがある。ヘテロアリール基の好ましい例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル及びベンゾピラゾリルがある。
【０２２３】
本発明の化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を含有していてもよく、異なる立体異性形態で存在できる。これらの化合物は、例えばラセミ化合物、キラルの非ラセミ又はジアステレオマーであることができる。これらの状態では、単一のエナンチオマー、即ち光学活性形態は、不斉合成又はラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分解は、例えば、分解剤の存在下での結晶化などの通常の方法；例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィー；又はラセミ混合物を分解試薬で誘導体化してジアステレオマーを生成し、そのジアステレオマーをクロマトグラフィーで分離し、分解剤を除去してエナンチオマーが多い形態の元の化合物を生成することによって達成できる。上記の手順のいずれも繰り返して化合物のエナンチオマー純度を上昇させることができる。
【０２２４】
本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又はその他の幾何学的非対称中心を含有する場合、別段の記載がない限り、化合物はシス配置、トランス配置、Ｚ配置及びＥ配置を含むこと意図する。同様に、全ての互変異性形態が含まれることも意図する。
【０２２５】
一般式Ａの化合物は、経口的、局所的、非経口的に、吸引又はスプレーによって、又は経直腸的に、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する投与単位製剤で投与してもよい。本明細書で使用される用語「非経口的」は、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内若しくは鞘内注射又は注入技術などを含む。さらに、一般式Ａの化合物及び薬学的に許容される担体を含む製剤が提供される。一般式Ａの１種又は複数の化合物は、１種又は複数の非毒性の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、及び所望によりその他の活性成分と一緒になって存在してもよい。一般式Ａの化合物を含有する薬剤組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとして、経口使用に適した形態であることができる。
【０２２６】
経口使用を意図した組成物は、薬剤組成物の製造の技術分野で知られた任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種又は複数の物質を含有して、薬学的に上質で美味な製剤を提供してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は既知の技術でコーティングされていてもよい。ある場合には、そのようなコーティングは、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長時間の持効性を提供する既知の技術によって調製してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。
【０２２７】
経口用製剤は、硬ゼラチンカプセルとして存在してもよく、ここで、活性成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されており、或いは軟ゼラチンカプセルとして存在してもよく、ここで、活性成分は水又は油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合されている。
【０２２８】
経口製剤はまた、ロゼンジとして存在してもよい。
【０２２９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールから導出した部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトール無水物から導出した部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであることができる。水性懸濁液はまた、１種又は複数の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種又は複数の着色剤、１種又は複数の香味剤及び１種又は複数の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有してもよい。
【０２３０】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることによって製剤できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤及び香味剤を加えて美味な経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存してもよい。
【０２３１】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種又は複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤又は懸濁化剤は既に上記で言及したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してよい。
【０２３２】
本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。その油相は、植物油又は鉱物油又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然のゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然のホスファチド例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール、無水物から導出されたエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであることができる。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。
【０２３３】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース又はスクロースと共に製剤されてもよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤を含有してもよい。薬剤組成物は、滅菌注射剤水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤してもよい。滅菌注射剤製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射剤溶液又は懸濁液であることができる。使用できる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として通常使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の穏やかな不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用できる。
【０２３４】
一般式Ａの化合物はまた、例えば薬物の経直腸投与のための坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオ脂及びポリエチレングリコールがある。
【０２３５】
一般式Ａの化合物は、非経口的に滅菌媒体中で投与してもよい。薬物は、使用するビヒクル及び濃度に依存して、ビヒクルに懸濁させるか、溶解させることができる。好都合には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させることができる。
【０２３６】
眼又はその他の外部組織、例えば口及び皮膚の障害では、製剤は好ましくは、活性成分を、例えば０．０７５から３０ｗ／ｗ％、好ましくは０．２から２０ｗ／ｗ％、最も好ましくは０．４から１５ｗ／ｗ％の総量で含有する局所ゲル、スプレー、軟膏若しくはクリームとして、又は坐剤として施用する。軟膏に製剤する場合、活性成分はパラフィン軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤と共に使用してもよい。
【０２３７】
別法として、活性成分は、クリーム中で水中油型クリーム基剤と共に製剤してもよい。所望により、クリーム基剤の水相は、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０ｗ／ｗ％含むことができる。局所製剤は望ましくは、活性成分の皮膚又はその他の患部への吸収又は浸透を高める化合物を含んでもよい。そのような皮膚浸透強化剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体がある。本発明の化合物はまた、経皮デバイスによって投与することができる。好ましくは、局所投与は、レザバー及び多孔性膜タイプ又は固体マトリックス種のいずれかのパッチを使用して実施する。いずれの場合も、活性剤はレザバー又はマイクロカプセルから膜を介して、受容者の皮膚又は粘膜と接触している活性剤浸透性接着剤に連続的に送達される。活性剤が皮膚を介して吸収される場合、活性剤の制御された所定の流れが受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能できる。経皮パッチは、アクリルエマルジョンなどの接着剤系を有する適切な溶媒系中の化合物及びポリエステルパッチを含んでもよい。本発明のエマルジョンの油相は既知の成分から既知の方法で構成されていることができる。この相は乳化剤のみを含んでいてもよいが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪、油との、又は脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤を一緒に含む。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。合わせて、安定剤（複数可）を含むか含まない乳化剤（複数可）はいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤で使用するのに適した乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、特に、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムがある。製剤用に適した油又は脂肪の選択は、所望の化粧品特性の達成に基づいており、それは、薬学的エマルジョン製剤で使用され得る殆どの油中の活性化合物の安定性が非常に低いからである。したがって、クリームは好ましくは、チューブ又はその他の容器からの漏出を回避するのに適切なコンシステンシーを有する、非脂肪性、非汚染性及び可洗性の製品であるべきである。直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステル、例えばジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、又は分枝鎖エステルのブレンドを使用してもよい。これらは、求められる特性に応じて単独で又は組み合わせて使用できる。或いは、白色軟パラフィン及び／又は流動パラフィン又はその他の鉱油などの高融点脂質を使用できる。
【０２３８】
眼への局所投与に適した製剤としてはまた、活性成分が適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に溶解又は懸濁した点眼剤がある。抗炎症活性成分は好ましくは、このような製剤中に、０．５から２０％、好都合には０．５から１０％、特に約１．５ｗ／ｗ％の濃度で存在する。治療目的では、この組合せ発明の活性化合物は、指示された投与経路に適切な１種又は複数のアジュバントと通常組み合わされている。経口投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで好都合に投与するために打錠されるかカプセル化される。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物中に提供されることができる制御放出製剤を含有してもよい。非経口投与用製剤は、水性又は非水性の等張滅菌注射溶液又は懸濁液の形態であってよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用製剤での使用で言及した担体又は希釈剤の１種又は複数を有する滅菌粉末又は顆粒から調製できる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は種々のバッファーに溶解させてもよい。その他のアジュバント及び投与の方法は、製薬技術でよく、且つ広く知られている。
【０２３９】
１日体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇのオーダーの用量レベルが上記の状態の治療に有用である（患者１人当たり１日約０．５ｍｇから約７ｇ）。単一剤形を製造する担体材料と合わせることができる活性成分の量は、治療する宿主及び投与の特定の方法に応じて変化する。単位剤形は一般に、活性成分を約１ｍｇから約５００ｍｇ含有する。１日量は、１日当たり１回から４回で投与できる。皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所製剤を患部に１日２回から４回塗布することが好ましいことがある。
【０２４０】
しかし、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組合せ及び治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することは理解されよう。
【０２４１】
ヒト以外の動物への投与では、組成物を動物飼料又は飲料水に加えてもよい。動物が食餌と共に治療的に適切な量の組成物を摂取するように動物飼料及び飲料水組成物を配合することが好都合であることがある。組成物は飼料又は飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物中に存在することも好都合であることがある。好ましいヒト以外の動物には、家畜が含まれる。
【０２４２】
上述の通り、本発明は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の併用療法のための方法及び組成物も提供する。そのような一態様では、本発明は、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に罹患している、又は罹患しやすい患者、好ましくはヒトのＩＩ型糖尿病における心血管系リスクのプロファイルを向上させるための１種又は複数のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせた式Ａの化合物の使用方法を提供する。これらの方法は、ＩＩ型糖尿病における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。
【０２４３】
これらの方法は、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病に罹患している、又は罹患しやすい患者における高脂血の低減を含む。これらの方法は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度を低下させる方法、及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度を上昇させる方法を含む。本明細書での方法はさらに、ＩＩ型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化症を阻害、予防若しくは低減するのに、又はそのリスク因子を低減するのに有用であると特徴付けてもよい。
【０２４４】
これらの方法はまた、ＩＩ型糖尿病における遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度の低下も含む。
【０２４５】
本明細書で記載の発明と共に利用できるＡＣＥ阻害剤は、キナプリル、ラミプリル、ベラパミル、カプトプリル、ジルチアゼム、クロニジン、ヒドロクロロチアジド、ベナゼプリル、プラゾシン、フォシノプリル、リシノプリル、アテノロール、エナラプリル、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン、トランドラプリル及びモエキシプリル、又はこれらの化合物の１種又は複数の薬学的に許容される塩形態である。
【０２４６】
本発明はまた、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に罹患している、若しくは罹患しやすい患者、好ましくはヒトのＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心血管系リスク又は脳血管系リスクのプロファイルを向上させるための式ＡのＰＴＰアーゼ阻害剤の使用方法も提供する。これらの方法は、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心臓病、卒中若しくは心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。
【０２４７】
本発明は、そのような治療を必要とする患者におけるＩＩ型糖尿病又は症候群Ｘを治療するための、１種又は複数のＰＴＰアーゼ阻害剤、１種又は複数のビグアニド剤、及び任意選択で１種又は複数のスルホニル尿素剤の薬理学的組合せを使用する方法も提供する。そのような必要のある患者におけるインスリン抵抗性又は高血糖によって媒介される代謝異常を治療又は阻害するこれらの薬剤の使用方法も提供する。本発明はさらに、そのような必要のある患者における血中グルコース濃度の調節方法を含む。
【０２４８】
これらの方法のそれぞれは、そのような必要のある患者に薬学的に有効な量の
ａ）式ＩのＰＴＰアーゼ阻害剤、及び
ｂ）ビグアニド剤、及び
ｃ）任意選択でスルホニル尿素剤
を投与することを含む。
【０２４９】
本発明で有用なビグアニド剤としては、メトフォルミン及びその薬学的に許容される塩形態がある。本発明の方法及び組合せに有用なスルホニル尿素剤は、グリブリド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド若しくはトラザミド、又はこれらの薬剤の薬学的に許容される塩形態の群から選択できる。
【０２５０】
本発明はまた、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に罹患している、又は罹患しやすい患者、好ましくはヒトのＩＩ型糖尿病における心血管系リスクのプロファイルを向上させるための１種又は複数のαグルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと組み合わせた式ＡのＰＴＰアーゼ阻害剤を使用する薬剤組成物及び方法を提供する。これらの方法は、そのような必要のある患者における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。
【０２５１】
これらの方法は、ＩＩ型糖尿病における高脂血の低減を含み、ＩＩ型糖尿病において低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度を低下させる方法、及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度を上昇させる方法を含む。本明細書の方法はさらに、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者におけるアテローム性動脈硬化症、又はそのいずれかのリスク因子を阻害、予防又は低減するのに有用であると特徴付けてもよい。
【０２５２】
これらの方法はまた、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度の低下も含む。
【０２５３】
本明細書で記載の発明と共に利用できるαグルコシダーゼ阻害剤は、ミグリトール若しくはアカルボース又はこれらの化合物の１種若しくは複数の薬学的に許容される塩形態である。
【０２５４】
本発明はさらに、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病を管理するため、及びこれらの疾病に罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心血管系リスクのプロファイルを向上させるための、本発明のＰＴＰアーゼ阻害剤及びスルホニル尿素剤の使用方法を提供する。これらの方法は、そのような患者における、ＩＩ型糖尿病での心臓病、卒中若しくは心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。このような方法は、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病に罹患している、又は罹患しやすい患者における高脂血の低減を含み、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度及びリポタンパク質全体の血中濃度を低下させる方法を含む。本明細書の方法はさらに、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病に罹患しやすい、若しくは罹患している患者におけるアテローム性動脈硬化症、又はそのリスク因子を阻害、予防又は低減するものと特徴付けてもよい。そのような方法はさらに、そのような患者の遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度を低下させることを含む。
【０２５５】
代表的なスルホニル尿素剤としては、グリピジド、グリブリド（グリベンクラミド）、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド及びグリメプリリド（ｇｌｉｍｅｐｒｉｒｉｄｅ）、又はこれらの薬学的に許容される塩形態がある。
【０２５６】
さらに、本発明は、本発明のＰＴＰアーゼ阻害剤と少なくとも１種のチアゾリジンジオン剤との組合せを提供する。そのような組合せは、そのような治療を必要とする患者の症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病の治療、阻害又は管理に有用である。したがって、そのような組合せの使用方法が本発明によって提供される。よって、本発明は、そのような必要のある患者におけるインスリン抵抗性又は高血糖によって媒介される代謝異常を治療又は阻害するための、これらの薬剤の使用方法を提供する。さらに、本発明には、そのような必要のある患者の血中グルコース濃度の調節方法が含まれる。
【０２５７】
これらの方法のそれぞれは、そのような必要のある患者に薬学的に有効な量の
ａ）チアゾリジンジオン剤、例えばピオグリチゾン及びロシグリタゾン、又はこれらの薬剤の薬学的に許容される塩形態の群から選択されるもの、及び
ｂ）式Ａの化合物
を投与することを含む。
【０２５８】
本発明はまた、１種又は複数の抗高脂血剤と組み合わせたＰＴＰアーゼ阻害剤を使用する薬剤組成物及び方法を提供する。このような方法及び組成物は、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に罹患している、若しくは罹患しやすい患者、好ましくはＩＩ型糖尿病又は症候群Ｘにおける心血管系リスクのプロファイルを向上させるのに有用である。これらの方法は、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心臓病、卒中若しくは心臓発作のリスク因子の低減も含む。このような方法はさらに、ＩＩ型糖尿病における高脂血の低減を含み、ＩＩ型糖尿病において低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度を低下させ、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度を上昇させるような方法を含む。これらの組成物及び方法は、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者におけるアテローム性動脈硬化症、又はそのリスク因子を阻害、予防又は低減するのにも有用である。この態様では、組成物及び方法は、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度を低下させるのに有用である。
【０２５９】
抗高脂血症剤としても知られ、本発明での使用に適した代表的な抗高脂血剤又は物質は、胆汁酸抑制剤、フィブリン酸誘導体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びニコチン酸化合物である。本発明で有用な胆汁酸抑制剤としては、コレスチポール及びコレセベラム、並びにそれらの薬学的に許容される塩形態がある。本発明で使用してもよいフィブリン酸誘導体としては、クリフォフィブレート（ｃｌｉｆｏｆｉｂｒａｔｅ）、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートがある。スタチンとしても知られ、本発明で有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチン、又はそれらの薬学的に許容される塩形態がある。ナイアシンは、本発明の方法で使用してもよいニコチン酸化合物の例である。オルリスタットなどのリパーゼ阻害剤も有用である。
【０２６０】
本発明は、式Ａの化合物とアルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）との組合せである薬剤組成物も提供する。そのような組合せは、ＩＩ型糖尿病、又はその関連の及び付随する症状、障害及び疾病を治療、阻害又は予防する方法で有用である。これらの方法は、そのような治療を必要とする患者に薬学的に有効な量の式Ａの化合物とＡＲＩとの組合せを含む薬学的に有効な量の組成物を投与することを含む。これらの組成物及び方法は、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、網膜症、角膜症、糖尿病性ブドウ膜炎、白内障の治療、予防又は阻害に有用である。
【０２６１】
代表的な適切なＡＲＩは、米国特許第６，４２０，４２６号及び同第６，２１４，９９１号で開示されている。
【０２６２】
式Ａの化合物とＡＲＩとの組合せは、ＩＩ型糖尿病における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の阻害又は低減にも有用である。したがって、この態様では、本発明は、ＩＩ型糖尿病における高脂血及び／又は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度の低減に有用である。この態様には、ＩＩ型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化症又はそのリスク因子を阻害、予防又は低減する方法も含まれる。この態様は、遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度の低下を含む。
【０２６３】
本発明は、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病の管理のための式Ａの化合物及びインスリン（複数可）の使用方法も提供する。したがって、本発明は、併用療法、即ち式Ａの化合物がインスリンと組み合わせて投与される療法を提供する。そのような併用療法は、式Ａの化合物とインスリンを同時に又は逐次的に投与することを包含する。この態様で有用なインスリンには、天然のインスリン及び合成のインスリンの両方が含まれる。
【０２６４】
本発明の方法及び組合せに有用なインスリンには、即効型インスリン、中間型インスリン、持続型インスリン、及び中間型インスリンと即効型インスリンとの組合せが含まれる。
【０２６５】
即効型の市販のインスリン製品としては、ＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）ブランドのリスプロ注射（ｒＤＮＡ由来）；ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）レギュラーヒト注射、ＵＳＰ［ｒＤＮＡ由来］；ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）レギュラーＵ−５００濃縮ヒト注射、ＵＳＰ［ｒＤＮＡ由来］；ＲＥＧＵＬＡＲ  ＩＬＥＴＩＮ（登録商標）ＩＩ（インスリン注射、ＵＳＰ、精製ブタ）Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．から入手可能；及びＮＯＶＡＬＩＮ（登録商標）ヒトインスリン注射及びＶＥＮＯＳＵＬＩＮ（登録商標）ＢＲ緩衝レギュラーヒト注射、それぞれＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能、がある。
【０２６６】
本発明に有用な市販の中間型インスリンとしては、これらだけに限定するものではないが、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）ＬブランドＬＥＮＴＥ（登録商標）ヒトインスリン［ｒＤＮＡ由来］亜鉛懸濁液、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）Ｎ  ＮＰＨヒトインスリン［ｒＤＮＡ由来］イソファン懸濁液、ＬＥＮＴＥ（登録商標）ＩＬＥＴＩＮ．ＲＴＭ．ＩＩインスリン亜鉛懸濁液、ＵＳＰ、精製ブタ、及びＮＰＨ  ＩＬＥＴＩＮ（登録商標）ＩＩイソファン  インスリン懸濁液、ＵＳＰ、精製ブタ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能、ＬＡＮＴＵＳ（登録商標）インスリングラルギン［ｒＤＮＡ由来］注射、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能、及びＮＯＶＯＬＩＮ  Ｌ  Ｌｅｎｔｅ（登録商標）ヒトインスリン亜鉛懸濁液（組換えＤＮＡ由来）、及びＮＯＶＯＬＩＮ（登録商標）Ｎ  ＮＰＨヒトインスリンイソファン懸濁液（組換えＤＮＡ由来）製品、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ、ニュージャージー州Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎから入手可能、がある。
【０２６７】
また、本発明の方法及び製剤に有用なものは、中間型インスリンと即効型インスリンの組合せ、例えばＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）Ｍｉｘ７５／２５（７５％インスリンリスプロプロタミン懸濁液及び２５％インスリンリスプロ注射）、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）５０／５０（５０％ヒトインスリンイソファン懸濁液及び５０％ヒトインスリン注射）及びＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）７０／３０（７０％ヒトインスリンイソファン懸濁液及び３０％ヒトインスリン注射）、それぞれＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能、である。Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能な組合せ製品のＮＯＶＡＬＩＮ（登録商標）７０／３０（７０％ＮＰＨ、ヒトインスリンイソファン懸濁液及び３０％レギュラーヒトインスリン注射）ラインも有用である。
【０２６８】
本発明での使用のための市販の持続型インスリンは、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）Ｕ  Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ（登録商標）ヒトインスリン［ｒＤＮＡ由来］持続型亜鉛懸濁液である。
【０２６９】
また、本発明の方法で有用なものは、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．及びＡｖｅｎｔｉｓ  ＳＡが開発したＥＸＵＢＥＲＡ（登録商標）吸入型インスリン製品などの吸入型インスリン製品である。
【０２７０】
これらのインスリン製品のそれぞれは、医療専門家に指示された通り、当技術分野で知られた管理、用量及びレジメン、例えばその関連部分を参照により本明細書に援用する、ニュージャージー州ＭｏｎｔｖａｌｅのＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．発行のＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５５版、２００１中の各製品について公表されたものなどを使用して投与できる。この態様では、本発明は、例えばＩ型又はＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）、好ましくはヒトＩＩ型糖尿病に罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心血管系及び脳血管系リスクのプロファイルを向上させる方法を含む。これらの方法は、ＩＩ型糖尿病における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の阻害又は低減として特徴付けることもできる。
【０２７１】
本発明の化合物は、既知の化学反応及び手順を使用して調製してもよい。本発明の化合物を合成する代表的な方法を以下に示す。所望の目的化合物に求められる置換基の性質が合成の好ましい方法をしばしば決定することは理解される。これらの方法の全ての可変の基は、以下で特に定義されていないとしても一般的な記載で説明した通りである。
【０２７２】
調製の方法
【化３４】
2008520683.tif 000036
【０２７３】
本発明の化合物を調製する方法をスキーム１で例示する。本発明のある化合物は、スキーム１で例示した通りに、置換４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド又は４−ブロモベンゼン酸クロリドから調製する。
【０２７４】
ピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下において所望のアミノ酸エステルで処理することにより、対応するスルホンアミド又はアミドを得る。ビス（ピナコラト）ジボロン及びパラジウム触媒で処理することによって臭化アリールを活性化してボロン酸エステルを得、次いでこれをパラジウム触媒を使用して種々の臭化又はヨウ化アリール又はヘテロアリールとカップリングさせる。いくつかの例では、所望の臭化アリール又は臭化ヘテロアリールは別個に調製する必要がある場合がある。一般に、これらの中間体の調製は、当技術分野で知られた方法を使用して実施できる。
【０２７５】
Ｌ３−Ｑ基ができたら、そのスルホンアミド又はアミン窒素は所望の側鎖ハロゲン化アルキルでアルキル化できる。これは、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムなどの塩基で通常行われる。最後に、エステル中間体を加水分解して目的化合物を得る。
【０２７６】
当業者は、以下の実施例で示す通り、本発明に包含される化合物を生成するために、出発材料及び反応条件は変化し得ること、反応の順序は変更し得ること、及び追加のステップを使用し得ることを理解されよう。いくつかの場合では、上記の変換の一部を達成するために、ある反応性官能基の保護が必要なことがある。一般に、そのような保護基の必要性、並びにそのような基を付加及び除去するのに必要な条件は有機合成の当業者には明らかであろう。
【０２７７】
特許を含め、本出願で言及した全ての論文及び参考文献の開示は参照によりその全体を本明細書に援用する。
【０２７８】
構造は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，９０  Ａｄｅｌａｉｄｅ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｗｅｓｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ  ３Ｖ９、カナダから入手可能なＮａｍｅ  Ｐｒｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎａｍｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン５．０９を使用して、又はマサチューセッツ州ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＣａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍから入手可能なＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖ．６．０２で命名した。
【０２７９】
化学例
本発明の中間体及び化合物の調製を、本発明の範囲又は精神をそこに記載した特定の手順及び化合物に限定すると解釈されるものではない以下の実施例によりさらに例示する。すべての場合において、別段の記載がない限り、カラムクロマトグラフィーはシリカゲル固相を使用して実施する。
【実施例】
【０２８０】
（実施例１）
４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル−ボロン酸の調製
ステップ１：（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−トリメチル−シラン
【化３５】
2008520683.tif 000037
トルエン（１００ｍＬ）、エタノール（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のジベンゾフラン−４−イル−ボロン酸（２０．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−フェニル）−トリメチル−シラン（２１．６２ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９．１ｇ、３当量、２８３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージ（溶液にバブリング）し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃に４時間加熱後、溶液を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜２０％の酢酸エチル）で精製すると、（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−トリメチル−シラン（２８．９ｇ、９６％）が無色の油として得られた。
【化３６】
2008520683.tif 000038
【０２８１】
ステップ２：４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル−ボロン酸
（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−トリメチル−シラン（２８  ６ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ、０．２６Ｍ）溶液を−７８℃に冷却し、ボロントリブロミド（１３５ｍＬ、１．５当量、１３５ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。添加完了後、溶液を室温に加温し、３時間撹拌した。次に反応混合物を−７８℃に再冷却し、乾燥メタノール（３０ｍＬ）で処理し、室温にゆっくりと加温し、１．５時間撹拌した。次に、溶液を−７８℃に再冷却し、１０％のＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で注意深くクエンチし、室温に加温し、１時間撹拌した（固体形態）。得られた溶液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘプタン中１０％の酢酸エチル溶液に懸濁し、濾過し、同じ溶液で洗浄（５×６０ｍＬ）すると、４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル−ボロン酸（２０．２ｇ、７７％）が白色の固体として得られた。
【０２８２】
（実施例２）
５−ベンジル−５−｛２−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）−ビフェン−４−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン
【化３７】
2008520683.tif 000039
５−｛２−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）−ビフェン−４−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（５：１；６ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（９５％、１０．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌懸濁液に室温で滴下した。透明な溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル（７６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、次にヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５ｍｇ）を固体として加えた。反応混合物を６０℃に４時間加温し（ＴＬＣ対照）、室温に冷却し、次いで水（１０ｍＬ）を注意深く加えた。反応混合物をジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。磨砕及びＭｅＯＨから濾過することによって生成物を精製すると、標題化合物（２１０ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。
【化３８】
2008520683.tif 000040
【０２８３】
（実施例３）
１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール
【化３９】
2008520683.tif 000041
１Ｈ−インドール（３．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロブロモベンゼン（４．４８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（アルミナ上４０重量％；３．０ｇ）及び１８−クラウン−６（６９０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を１５０℃で２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として２０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（５．５ｇ、７６％）が淡黄色の固体として得られた。
【０２８４】
（実施例４）
４’−インドール−１−イル−ビフェニル−４−カルボアルデヒド
臭化物（実施例３から）（７．７７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、エタノール（２０ｍＬ）及び２Ｎの炭酸ナトリウム（２８．６ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）中の４−ホルミルフェニルボロン酸（５．２１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を９０℃で４時間撹拌した（ＴＬＣ対照）。反応を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた茶色の固体をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に再溶解させた。２Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液としてヘプタン中２０％の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（８．０２ｇ、９４％）が白色の固体として得られた。
【化４０】
2008520683.tif 000042
【０２８５】
（実施例５）
（４’−インドール−１−イル−ビフェン−４−イル）メタノール
【化４１】
2008520683.tif 000043
ホウ化水素ナトリウム（７８３ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦとエタノールの混合物（１：１；１００ｍＬ）中のアルデヒド（実施例４で調製）（３．０６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で滴下した。反応混合物を１０分間室温で撹拌し（ＴＬＣ対照）、水（５０ｍＬ）に注ぎ、２Ｎの塩酸でｐＨ４に酸性化し、次いでジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｎの塩酸（２×１０ｍＬ）、水及び最後にブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として３０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（２．８０ｇ、９１％）が白色の固体として得られた。
【化４２】
2008520683.tif 000044
【０２８６】
（実施例６）
メタンスルホン酸、（４’−インドール−１−イル−ビフェン−４−イル）メチルエステル
塩化メタンスルホニル（１９４ｍｇ、１３１μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、アルコール（実施例５で調製）（６２０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１１ｍｇ、０．４３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に滴下した。透明な反応混合物を０℃で２〜４時間混合し（ＴＬＣ対照）、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｎの塩酸（２×１０ｍＬ）、水及び最後にブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製メシレートをさらに精製することなく次のアルキル化ステップで使用した。
【０２８７】
（実施例７）
４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−カルボアルデヒド
【化４３】
2008520683.tif 000045
ジベンゾフラン−４−ボロン酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．３３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７１ｍｇ、５ｍｏｌ％）のトルエン（４０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。２Ｎの炭酸ナトリウム（４．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を９０℃（油浴温度）に２〜３時間、完了するまで加熱した（ＴＬＣ対照）。
【０２８８】
反応混合物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとの間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、４−（４−ブロモフェニル）−ジベンゾフランが黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく直ちに使用した。
【０２８９】
４−ホルミルフェニルボロン酸（０．９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、粗製４−（４−ブロモフェニル）−ジベンゾフラン（前の反応から）のトルエン（４０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７０ｍｇ、５ｍｏｌ％）及び２Ｎの炭酸ナトリウム（４．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃（油浴温度）に２〜３時間、完了するまで加熱した（ＴＬＣ対照）。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｎの塩酸、水及びブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液としてヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（１．５１ｇ）が白色の固体として得られた。
【０２９０】
（実施例８）
（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビペニル−４−イル）メタノール
ホウ化水素ナトリウム（３２２ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦとエタノールの混合物（１：２；５０ｍＬ）中のアルデヒド（実施例７で調製）（１．４８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で少しずつ加えた。反応混合物を５〜１０分間室温で撹拌し（ＴＬＣ対照）、水（５０ｍＬ）に注ぎ、２Ｎの塩酸でｐＨ４に酸性化し、次いでジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｎの塩酸（２×１０ｍＬ）、水及び最後にブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として３０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（１．４０ｇ）が白色の固体として得られた。
【０２９１】
（実施例９）
メタンスルホン酸、４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニル−４−イルメチルエステル
塩化メタンスルホニル（４９０ｍｇ、３３０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（５０ｍＬ）中のアルコール（実施例８で調製）（１．３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８００ｍｇ、１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下した。透明な反応混合物を０℃で２〜４時間撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｎの塩酸（２×１０ｍＬ）、水及び最後にブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製メシレートをさらに精製することなく次のアルキル化ステップで使用した。
【０２９２】
（実施例１０）
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−フェニルエステル
既知のフェノール、４−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）−フェノール（７．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．８６ｇ、６．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）、次いでＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（９．４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を固体として少しずつ加えた。得られた溶液を２時間室温で撹拌し、次いで水で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液としてヘプタン中１０％の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（９．３５ｇ、９０％）が白色の固体として得られた。
【０２９３】
（実施例１１）
４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド
【化４４】
2008520683.tif 000046
トリフレート（実施例１０から）（９．３５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）撹拌溶液に、エタノール（２０ｍＬ）及び２Ｎの炭酸ナトリウム（２１．６ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）中の４−ホルミルフェニルボロン酸（４．０６ｇ、２７．０５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を１００℃で４時間撹拌した（ＴＬＣ対照）。反応を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた茶色の固体をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に再溶解させた。２Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液としてヘプタン中２０％の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（７．３４ｇ、８８％）が白色の固体として得られた。
【０２９４】
（実施例１２）
４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェニル−４−メタノール
エタノール（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液にホウ化水素ナトリウム（９８０ｍｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を固体として３ポーションで加えた。反応物を室温で１時間撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、標題化合物（５．０２ｇ、９９％）が白色の固体として得られた。
【０２９５】
（実施例１３）
２−ベンジル−３−（４’−ブロモメチルビフェン−４−イル）ベンゾフラン
【化４５】
2008520683.tif 000047
４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェニル−４−メタノール（５．０１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（７５ｍＬ）溶液にジブロムトリフェニルホスホラン（５．４５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を固体として少しずつ１５分間加えた。反応物を２時間撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、標題化合物（４．９８ｇ、８７％）がオフホワイトの固体として得られた。
【化４６】
2008520683.tif 000048
【０２９６】
（実施例１４）
４’−ブロモ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
トルエン１８０ｍＬ及びエタノール１００ｍＬ中の４−ヨード安息香酸メチル９．３８ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸７．１８ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２．０７ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して透明な溶液を得た。この溶液に、４．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液を３０ｍＬ加えた。反応混合物を４時間８０℃で再還流させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。有機層を水２×３００ｍＬ、飽和ＮａＣｌ水溶液２×３００ｍＬで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると（７％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶出）、所望の生成物７．８ｇ（７８％）が白色の固体として得られた。
【化４７】
2008520683.tif 000049
【０２９７】
（実施例１５）
（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−メタノール
４’−ブロモ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル７．８ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液を０℃に氷水浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム１．１ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）をその溶液に１ポーションで加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をイソプロピルアルコール１０ｍｌ、次いで水１０ｍＬでゆっくりとクエンチした。水性混合物を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濃縮すると所望の生成物７．０１ｇ（１００％）が白色の固体として得られた。この物質をさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０２９８】
（実施例１６）
４’−ブロモ−４−ブロモメチル−ビフェニル
（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−メタノール７．０１ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）及びジブロモ−トリフェニルホスホラン１１．８ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５０ｍＬ溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水１００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル２×２００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルの短プラグで精製すると（５０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶出）、所望の生成物９．１ｇ（１００％）が白色の固体として得られた。この物質をさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０２９９】
（実施例１７）
（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）ボロン酸
ステップ１：（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−トリメチル−シラン
【化４８】
2008520683.tif 000050
トルエン（１００ｍＬ）、エタノール（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のジベンゾフラン−４−イル−ボロン酸（２０．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−フェニル）−トリメチル−シラン（２１．６２ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９．１ｇ、３当量、２８３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージ（溶液にバブリング）し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃に４時間加熱後、溶液を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５〜２０％の酢酸エチル）、（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−トリメチル−シラン（２８．９ｇ、９６％）が無色の油として得られた。
【０３００】
ステップ２：４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル−ボロン酸
【化４９】
2008520683.tif 000051
（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−トリメチル−シラン（２８６ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ、０．２６Ｍ）溶液を−７８℃に冷却し、ボロントリブロミド（１３５ｍＬ、１．５当量、１３５ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。添加完了後、溶液を室温に加温し、３時間撹拌した。次に、反応混合物を−７８℃に再冷却し、乾燥メタノール（３０ｍＬ）で処理し、室温にゆっくりと加温し、１．５時間撹拌した。次に、溶液を−７８℃に再冷却し、１０％のＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で注意深くクエンチし、室温に加温し、１時間撹拌した（固体形態）。得られた溶液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘプタン中１０％の酢酸エチル溶液に懸濁し、濾過し、同じ溶液（５×６０ｍＬ）で洗浄すると、４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル−ボロン酸（２０．２ｇ、７７％）が白色の固体として得られた。
【０３０１】
（実施例１８）
［［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−スルホニル］−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−酢酸の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−［（４−ブロモベンゼンスルホニル）−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］アセテートの調製
臭化３−トリフルオロメチルベンジル（３１３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ブロモベンゼスルホニルアミノ）アセテート（４０４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７６８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌懸濁液に滴下した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＬｉＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）、標題化合物（２９３ｍｇ）が無色の油として得られた。
【０３０２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル−｛［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェニル−４−スルホニル］−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ）アセテートの調製
２−ベンジル−３−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ベンゾフラン（２６８ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル−［（４−ブロモベンゼンスルホニル）−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］−アセテート（２９６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（０．３７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）撹拌懸濁液に加えた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を固体として加え、得られた懸濁液を８０℃に２５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、飽和ＬｉＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン）、標題化合物（９５ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【０３０３】
ステップ３：［［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）ビフェニル−４−スルホニル］−（３−トリフルオロメチルベンジル）−アミノ］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル−｛［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェニル−４−スルホニル］−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）アミノ｝アセテート（９０ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（塩化メチレン中５％のメタノール）、標題化合物（４５ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
【０３０４】
（実施例１９）
Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル］−オキサルアミド酸の調製
【化５０】
2008520683.tif 000052
ステップ１：（４−ブロモ−フェニル）−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノン
【化５１】
2008520683.tif 000053
【０３０５】
２−ｎ−ブチルベンゾフラン（１９．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）及び塩化４−ブロモベンゾイル（２５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ、０．４Ｍ）溶液を０℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（１６．６ｇ、１．１当量、１２５．４ｍｍｏｌ）により３ポーションで処理した。添加完了後、溶液を３時間撹拌し、氷水に注意深く加えた。分離後、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中１〜２％の酢酸エチル）、（４−ブロモ−フェニル）−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノン（１４．６ｇ、３６％）が得られた。
【化５２】
2008520683.tif 000054
【０３０６】
ステップ２：３−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−ベンゾフラン
（４−ブロモ−フェニル）−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノン（２．２５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ、０．３Ｍ）溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．２６３ｇ、１．１当量、６．９５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、混合物を５０％のエーテル水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。分離後、水層をエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次いで、得られたアルコールを乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリエチルシラン（２．０ｍＬ、２．０当量、１２．６４ｍｍｏｌ）でシリンジを介して滴状に処理した。さらに５分間撹拌後、トリフルオロ酢酸（２．４３ｍＬ、５．０当量、３１．６ｍｍｏｌ）を２分間加え、混合物を３時間撹拌した。完了したら、溶液を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中０〜２％の酢酸エチル）、３−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−ベンゾフラン（１．３４ｇ、６３％）が淡黄色の油として得られた。
【化５３】
2008520683.tif 000055
【０３０７】
ステップ３：２−ブチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾフラン
３−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−ベンゾフラン（１４．０３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１１．６０ｇ、１．１当量、４５．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．２ｇ、３．０当量、１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ、０．４Ｍ）溶液を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（４．１５ｇ、０．１当量、４．１５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。ＴＬＣで競合後、溶液を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した（エーテル５００ｍＬで洗浄）。分離後、水層をエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中２〜５％の酢酸エチル）、２−ブチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾフラン（１１．２ｇ、６９％）が淡黄色の油として得られた。
【化５４】
2008520683.tif 000056
【０３０８】
ステップ４：２−ブチル−３−［３’−ニトロ−４’−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−ベンゾフラン
水（１ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾフラン（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ニトロ−１−（３−フェニルプロピルオキシ）−ベンゼン（９５ｍｇ、１．１当量、０．２８２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、３．５当量、０．９８７ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．１当量、０．０２８２ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃に加熱した。完了（ＴＬＣにより）後、溶液を室温に冷却し、１０％のＨＣｌ水溶液でｐＨ＜４に酸性化し、水（２０ｍＬ）で希釈した。分離後、水層をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーで精製すると、２−ブチル−３−［３’−ニトロ−４’−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−ベンゾフラン（５３ｍｇ、４１％）が得られた。
【化５５】
2008520683.tif 000057
【０３０９】
ステップ５：４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イルアミン
エタノール（１ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中の２−ブチル−３−［３’−ニトロ−４’−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−ベンゾフラン（５３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液をＦｅ（２６．４ｍｇ、４．５当量、０．４７２ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、溶液を２０％のＮａＯＨ水溶液／氷水溶液（Ｐｈ＞８）に注ぎ、エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中２５％の酢酸エチル）、４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イルアミン（１４．５ｍｇ、２９％）が得られた。
【化５６】
2008520683.tif 000058
【０３１０】
ステップ６：Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル
４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イルアミン（１２９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍＬ、２．５当量、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、クロロオキソ酢酸エチル（４４ｍｇ、１．２当量、０．３１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液で処理した。２時間撹拌後、溶液を水で希釈し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中２５％の酢酸エチル）、Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル（１２０ｍｇ、７７％）が得られた。
【化５７】
2008520683.tif 000059
【０３１１】
ステップ７：Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル］−オキサルアミド酸
Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ、１．５当量、０．３０６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。１時間撹拌後、溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ＜４に酸性化し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製すると（ジクロロメタン中１０％のメタノール）、Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル］−オキサルアミド酸（３２ｍｇ、２８％）が得られた。Ｒｆ：０．３９（ジクロロメタン中１０％のメタノール）、
【化５８】
2008520683.tif 000060
【０３１２】
（実施例２０）
４−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イル］−４−オキソ酪酸の調製
ステップ１．５−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
メルドラム酸（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（９５％、９６０ｍｇ、３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌懸濁液に注意深く加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。２，４’−ジブロモアセトフェノン（１１．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を室温で１６〜２４時間撹拌した（ＴＬＣ対照）。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、０．５Ｎの塩酸でｐＨ２〜３に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。磨砕し、ＭｅＯＨから濾過すると、標題化合物（６．５６ｇ）が白色の固体として得られた。
【０３１３】
ステップ２．２−ベンジル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ベンゾフラン
ビス−（ピナコラト）ジボロン（２．６４ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を、既知のトリフレート、トリフルオロメタンスルホン酸−４−（２−ベンジルベンゾフラン−３イル）フェニルエステル（４．０９ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．７１ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に加えた。［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体（７７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を固体として加え、得られた懸濁液を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として１０％酢酸エチル／ヘプタンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（２．９６ｇ）が白色の固体として得られた。
【０３１４】
ステップ３．５−｛２−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）−ビフェン−４−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン
２−ベンジル−３−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ベンゾフラン（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を、５−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（４３６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（１．０４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）撹拌懸濁液に加えた。［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を固体として加え、得られた懸濁液を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として５０〜６０％の酢酸エチル／ヘプタンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（５０２ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
【化５９】
2008520683.tif 000061
【０３１５】
ステップ４．４−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イル］−４−オキソ酪酸
２Ｎの塩酸（１ｍＬ）を、５−｛２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェン−４−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に加え、得られた溶液を７０℃で６時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空濃縮した。得られた固体をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に再溶解させ、１５０℃に３時間加熱し、その後室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物を磨砕し、ＭｅＯＨから濾過すると、標題化合物（１０５ｍｇ、６２％）が白色の固体として得られた。Ｒｆ：０．２０（ジクロロメタン中５％のメタノール）；
【化６０】
2008520683.tif 000062
【０３１６】
（実施例２１）
３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロパン酸
【化６１】
2008520683.tif 000063
ステップ１．３−（４−ブロモフェニルメチルスルファニル）−プロパン酸メチルエステル
【化６２】
2008520683.tif 000064
３−チオールプロパン酸メチルエステル（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンジル−ブロミド（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌後、反応を５％ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。分離後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中２〜５％の酢酸エチル）、３−（４−ブロモフェニルメチルスルファニル）−プロパン酸メチルエステル（２．５ｇ、８７％）が白色の固体として得られた。
【化６３】
2008520683.tif 000065
【０３１７】
ステップ２．３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロパン酸メチルエステル
【化６４】
2008520683.tif 000066
トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（３．０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニルメチルスルファニル）−プロパン酸メチルエステル（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（４−ジベンゾフラニル）ベンゼンボロン酸（３０２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、５ｍｏｌ％）の溶液を２ＭのＫ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を２％のＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中２〜１０％の酢酸エチル）、３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロパン酸メチルエステル（３３０ｍｇ、７２％）が白色の固体として得られた。
【化６５】
2008520683.tif 000067
【０３１８】
ステップ３．３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロパン酸
【化６６】
2008520683.tif 000068
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロパン酸メチルエステル（２１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１．０ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、溶液を１０％のＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。分離後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ジクロロメタン中２〜５％のメタノール）、３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロパン酸（１８０ｍｇ、９０％）が白色の固体として得られた。
【化６７】
2008520683.tif 000069
【０３１９】
（実施例２２）
３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−メチルプロパン酸３−（４−ブロモフェニルメチルスルファニル）−２−メチルプロパン酸メチルエステル
３−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチルエステル（０．３６６ｇ、２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンジルチオール（０．４０２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｇ、３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌後、反応を５％のＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。分離後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５％の酢酸エチル）、３−（４−ブロモフェニルメチルスルファニル）−２−メチルプロパン酸メチルエステル（４３０ｍｇ、７１％）が白色の固体として得られた。
【化６８】
2008520683.tif 000070
【０３２０】
ステップ１．３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−メチルプロパン酸メチルエステル
トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（３．０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニルメチルスルファニル）−２−メチルプロパン酸メチルエステル（０．４２７ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（４−ジベンゾフラニル）ベンゼンボロン酸（０．３０２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５２ｇ、５ｍｏｌ％）の溶液を２ＭのＫ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を２％のＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中２〜１０％の酢酸エチル）、３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロパン酸メチルエステル（３１２ｍｇ、６７％）が油として得られた。
【化６９】
2008520683.tif 000071
【０３２１】
ステップ２．３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−メチルプロパン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−プロパン酸メチルエステル（０．２８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１．０ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、溶液を１０％のＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。分離後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ジクロロメタン中２〜５％のメタノール）、３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロパン酸（２４５ｍｇ、９１％）が白色の固体として得られた。
【化７０】
2008520683.tif 000072
【０３２２】
（実施例２３）
３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化７１】
2008520683.tif 000073
ステップ１．３−（４−ブロモフェニルメチルスルファニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルエステル
【化７２】
2008520683.tif 000074
３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン酸メチルエステル（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンジルチオール（０．４０２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（０．４１４ｇ、３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌後、反応を５％のＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。分離後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５％の酢酸エチル）、３−（４−ブロモフェニルメチルスルファニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルエステル（２６０ｍｇ、３５％）が白色の固体として得られた。
【化７３】
2008520683.tif 000075
【０３２３】
ステップ２．３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−ジメチルプロパン酸メチルエステル
【化７４】
2008520683.tif 000076
トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（３．０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニルメチルスルファニル）−２−メチルプロパン酸メチルエステル（０．２６０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、４−（４−ジベンゾフラニル）ベンゼンボロン酸（０．２３６ｇ、０８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５２ｇ、５ｍｏｌ％）の溶液を２ＭのＫ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を２％のＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中２〜１０％の酢酸エチル）、３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロパン酸メチルエステル（２８０ｍｇ、６７％）が油として得られた。
【化７５】
2008520683.tif 000077
【０３２４】
ステップ３．３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−２−ジメチルプロパン酸
【化７６】
2008520683.tif 000078
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−プロパン酸メチルエステル（０．１２５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１．０ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、溶液を１０％のＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。分離後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ジクロロメタン中２〜５％のメタノール）、３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−プロパン酸（８０ｍｇ、６７％）が白色の固体として得られた。
【化７７】
2008520683.tif 000079
【０３２５】
（実施例２４）
２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−３−メチルブタン酸
（４−ブロモフェン−イル−４−メチルスルファニル）−３−メチルブタン酸エチルエステル
２−ブロモ−３−メチルプロパン酸エチルエステル（０．４１８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンジルチオール（０．４０２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（０．４１４ｇ、３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌後、反応を５％のＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。分離後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５％の酢酸エチル）、（４−ブロモフェン−イル−４−メチルスルファニル）−３−メチルブタン酸エチルエステル（６６０ｍｇ、９０％）が白色の固体として得られた。
【化７８】
2008520683.tif 000080
【０３２６】
ステップ１．２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−３−メチルブタン酸メチルエステル
トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（３．０ｍＬ）中の（４−ブロモフェン−イル−４−メチルスルファニル）−３−メチルブタン酸メチルエステル（０．３３１ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（４−ジベンゾフラニル）ベンゼンボロン酸（０．３０５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５２ｇ、５％ｍｏｌ）の溶液を２ＭのＫ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を２％のＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中２〜１０％の酢酸エチル）、２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−３−メチルブタン酸メチルエステル（３３６ｍｇ、７０％）が油として得られた。
【化７９】
2008520683.tif 000081
【０３２７】
ステップ２．２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−３−メチルブタン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−プロパン酸メチルエステル（０．２８ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１．０ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、溶液を１０％のＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。分離後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ジクロロメタン中２〜５％のメタノール）、２−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルメチルスルファニル）−３−メチルブタン酸（１９５ｍｇ、７４％）が白色の固体として得られた。０．１９５ｇ（収率７３．８％）。
【化８０】
2008520683.tif 000082
【０３２８】
以下の化合物は、本明細書に挙げたスキーム、チャート、実施例及び調製に記載した手順に本質的に従って調製する。
【０３２９】
（実施例２５）
Ｎ−［３−ベンジルオキシ−４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−オキサルアミド酸
Ｒｆ：０．１９（ジクロロメタン中１０％のメタノール）、
【化８１】
2008520683.tif 000083
【０３３０】
（実施例２６）
Ｎ−［３−ベンジルオキシ−４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−マロンアミド酸
Ｒｆ：０．３２（ジクロロメタン中１０％のメタノール）、
【化８２】
2008520683.tif 000084
【０３３１】
（実施例２７）
Ｎ−［４−ベンジルオキシ−４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−ビフェニル−３−イル］−マロンアミド酸
Ｒｆ：０．３４（ジクロロメタン中１０％のメタノール）、
【化８３】
2008520683.tif 000085
【０３３２】
（実施例２８）
Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル］−マロンアミド酸
Ｒｆ：０．５３（ジクロロメタン中２０％のメタノール）、
【化８４】
2008520683.tif 000086
【０３３３】
（実施例２９）
Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル］−マロンアミド酸
【化８５】
2008520683.tif 000087
Ｒｆ：０．５３（ジクロロメタン中２０％のメタノール）、
【化８６】
2008520683.tif 000088
【０３３４】
（実施例３０）
［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−酢酸
白色の固体として単離した。Ｒｆ：０．４２（２０％のメタノール−８０％の塩化メチレン）；
【化８７】
2008520683.tif 000089
【０３３５】
（実施例３１）
｛［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル］−メチル−アミノ｝−酢酸
【化８８】
2008520683.tif 000090
オフホワイトの固体として単離した。Ｒｆ：０．３２（１０％のメタノール−９０％の塩化メチレン）；
【化８９】
2008520683.tif 000091
【０３３６】
（実施例３２）
［［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−スルホニル］−（３−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸
ベージュの固体として単離した。Ｒｆ：０．５０（１０％のメタノール−９０％の塩化メチレン）；
【化９０】
2008520683.tif 000092
【０３３７】
（実施例３３）
［［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−スルホニル］−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−酢酸
【化９１】
2008520683.tif 000093
白色のフォームとして単離した。Ｒｆ：０．６１（５０％の酢酸エチル−５０％のヘプタン）；
【化９２】
2008520683.tif 000094
【０３３８】
（実施例３４）
［［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−スルホニル］−（３−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−酢酸
白色のフォームとして単離した。Ｒｆ：０．６２（２０％のメタノール−８０％の酢酸エチル）；
【化９３】
2008520683.tif 000095
【０３３９】
（実施例３５）
［［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−スルホニル］−（３−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸
オフホワイトの固体として単離した。Ｒｆ：０．３８（１０％のメタノール−９０％の塩化メチレン）；
【化９４】
2008520683.tif 000096
【０３４０】
（実施例３６）
［［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−スルホニル］−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−酢酸
オフホワイトの固体として単離した。Ｒｆ：０．４３（１０％のメタノール−９０％の塩化メチレン）；
【化９５】
2008520683.tif 000097
【０３４１】
（実施例３７）
２−［［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−スルホニル］−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
【化９６】
2008520683.tif 000098
白色のフォームとして単離した。Ｒｆ：０．３１（１０％のメタノール−９０％の塩化メチレン）；
【化９７】
2008520683.tif 000099
【０３４２】
（実施例３８）
２−［［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−スルホニル］−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−酪酸
白色のフォームとして単離した。Ｒｆ：０．３７（１０％のメタノール−９０％の塩化メチレン）；
【化９８】
2008520683.tif 000100
【０３４３】
（実施例３９）
［（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−スルホニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−酢酸
【化９９】
2008520683.tif 000101
白色のフォームとして単離した。Ｒｆ：０．２４（１０％のメタノール−９０％の塩化メチレン）；
【化１００】
2008520683.tif 000102
【０３４４】
（実施例４０）
２−［［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−スルホニル］−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸
白色のフォームとして単離した。Ｒｆ：０．２４（１０％のメタノール−９０％の塩化メチレン）；
【化１０１】
2008520683.tif 000103
【０３４５】
（実施例４１）
［（２−フェノキシ−［１，１’；４’，１’’］ターフェニル−４’’−スルホニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−酢酸
【化１０２】
2008520683.tif 000104
白色のフォームとして単離した。Ｒｆ：０．２２（１０％のメタノール−９０％の塩化メチレン）；
【化１０３】
2008520683.tif 000105
【０３４６】
（実施例４２）
［（４−プロピル−［１，１’；４’，１’’］ターフェニル−４’’−スルホニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−酢酸
白色のフォームとして単離した。Ｒｆ：０．３０（１０％のメタノール−９０％の塩化メチレン）；
【化１０４】
2008520683.tif 000106
【０３４７】
（実施例４３）
［（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−スルホニル）−（３−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸
【化１０５】
2008520683.tif 000107
オフホワイトの固体として単離した。Ｒｆ：０．４８（２０％のメタノール−８０％の塩化メチレン）；
【化１０６】
2008520683.tif 000108
【０３４８】
（実施例４４）
２−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−３−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
【化１０７】
2008520683.tif 000109
【０３４９】
ステップ１．４−（３−ブロモフェニル）−ジベンゾフラン
【化１０８】
2008520683.tif 000110
ジベンゾフラン−４−ボロン酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（１．３３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７１ｍｇ、５ｍｏｌ％）のトルエン（４０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。２Ｎの炭酸ナトリウム（４．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を９０℃（油浴温度）に２〜３時間、完了するまで加熱した（ＴＬＣ対照）。
【０３５０】
反応混合物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとの間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、４−（３−ブロモフェニル）−ジベンゾフランを黄色の固体として得た。この固体をメタノールで磨砕し、次いで真空濾過（メタノール洗浄を伴う）すると、標題化合物、４−（３−ブロモフェニル）−ジベンゾフラン（１．３２ｇ、８７％）が黄色の固体として得られた。
【０３５１】
ステップ２．メチル−３−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−３−イル−カルボキシレート
【化１０９】
2008520683.tif 000111
３−メトキシカルボニル−フェニルボロン酸（０．６２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、４−（３−ブロモフェニル）−ジベンゾフラン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８０ｍｇ、５ｍｏｌ％）及び２Ｎの炭酸ナトリウム（３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を９０℃（油浴温度）に２〜３時間、完了するまで加熱した（ＴＬＣ対照）。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｎの塩酸、水及びブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液としてヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物、メチル−３−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−３−イル−カルボキシレート（１．１０ｇ、９４％）が白色の固体として得られた。
【０３５２】
ステップ３．（３’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−３−イル）メタノール
【化１１０】
2008520683.tif 000112
水素化リチウムアルミニウム（３．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、３．５ｍｍｏｌ）を、エステル（前のステップで調製）（９００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に室温で滴下した。反応混合物を３０分間室温で撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで０℃に冷却し、水（０．１５ｍＬ）、２Ｎの水酸化ナトリウム（０．１５ｍＬ）及び水（０．４５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトで濾過した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、標題化合物、（３’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−３−イル）メタノール（８２０ｍｇ、９８％）が白色の固体として得られ、これはさらに精製する必要はなかった。
【０３５３】
ステップ４．４−（３’−ブロモメチル−ビフェン−３−イル）−ジベンゾフラン
【化１１１】
2008520683.tif 000113
ジブロモトリフェニルホスホラン（６３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、アルコール、（３’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−３−イル）メタノール（２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）撹拌溶液に加えた。反応混合物を６０分間室温で撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いでジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液としてヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物、４−（３’−ブロモメチル−ビフェン−３−イル）−ジベンゾフラン（２６６ｍｇ、８６％）が無色の油として得られた。
【０３５４】
ステップ５．メチル−２−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−３−イルメチルスルファニル）−プロピオネート
【化１１２】
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エチル−２−メルカプトプロピオネート（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、４−（３’−ブロモメチル−ビフェン−３−イル）−ジベンゾフラン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍｌ撹拌懸濁液に加え、次いでジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×）及びブライン（３×）で洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液としてヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物、メチル−２−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−３−イルメチルスルファニル）−プロピオネート（１０５ｍｇ、９４）が無色の油として得られた。
【０３５５】
ステップ６．２−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−３−イルメチルスルファニル）−プロピオン酸
【化１１３】
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２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のメチル−２−（３’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−３−イルメチルスルファニル）−プロピオネート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。透明な反応混合物を室温で反応が完了するまで撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ３まで２Ｎの塩酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５〜１０％のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（８６ｍｇ、８９％）が白色の固体として得られた。Ｒｆ：０．４０（ジクロロメタン中１０％のメタノール）；
【化１１４】
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【０３５６】
（実施例４５）
以下の化合物は、上記のスキーム及び実施例に記載の手順に本質的に従って調製する。
【表１】
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【０３５７】
（実施例４６）
以下の化合物は、上記のスキーム及び実施例に記載の手順に本質的に従って調製する。
【化１１５】
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【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【０３５８】
上掲の方法及び手順に本質的に従って調製できる式Ｉの追加の化合物としては、以下のものがある。
【化１１６】
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【表３】
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【０３５９】
生物試験実施例
（実施例１）
ＰＴＰ−１Ｂ活性を測定する方法
ホスホチロシルドデカペプチドＴＲＤＩ（Ｐ）ＹＥＴＤ（Ｐ）Ｙ（Ｐ）ＹＲＫを有する組換えヒトＰＴＰ１Ｂに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性について試験化合物を評価する。これは、１１４６、１１５０及び１１５１チロシン残基がリン酸化された１１４２〜１１５３インスリン受容体キナーゼ調節ドメイン、即ち、基質源としてのＩＲ−トリホスホペプチドに対応する。酵素反応の進行は、マラカイトグリーンによって検出される無機ホスフェートの放出を介して監視する（ホスホペプチドのためのモリブデン酸アンモニウム法）。
【０３６０】
本発明の好ましい化合物は１０μＭ未満のＩＣ５０値を示し、本発明のより好ましい化合物は１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。特に好ましい化合物は３００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。
【０３６１】
本発明、並びにそれを作製及び使用する方式及び方法を、任意の当業者がそれを作製及び使用できるような十分、明確、正確及び厳密な用語で今回記載している。上記は、本発明の好ましい実施形態を記載したものであり、請求項に挙げた本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、修正を加えてもよいことは理解されよう。発明とみなす主題を特に指摘し、明確に特許請求するために、添付の請求項によって本明細書を終結する。
【国際調査報告】
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