(57)【要約】  ｓ、ｋ、Ｉ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＵが請求項１に記載の意味を有する式Ｉ：【化１】2008543796.tif 000094で示される化合物を、特に、腫瘍の治療のために用いることができる。
2008543796.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで示される化合物、およびその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体、並びに全ての比率でのそれらの混合物：
【化１】
2008543796.tif 000064
（式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、以下の基を表す：Ｈ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＳＡ、−（ＣＹ2）n−ＳＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＳＣＮ、−（ＣＹ2）n−ＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＯＣＦ3、シクロアルキル、−ＳＣＨ3、−ＳＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＯＨ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−（ＣＹ2）n−Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＮＲ2、（ＣＹ2）n−ＯＡ、（ＣＹ2）n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ3、（ＣＹ2）n−ＣＯＮＲ2、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＮＨＳＯ2Ａ、ＳＦ5、Ｓｉ（ＣＨ3）3、ＣＯ−（ＣＹ2）n−ＣＨ3、−（ＣＹ2）n−Ｎ−ピロリドン、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−ヘテロアリール、あるいは、Ｒ1とＲ3が一緒になって、−Ｎ−Ｃ（ＣＦ3）＝Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ＝Ｎ−もしくは−Ｎ−Ｎ＝Ｎ−を表すこともある、および／または、Ｒ2とＲ3が一緒になって、−Ｎ−Ｃ（ＣＦ3）＝Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ＝Ｎ−もしくは−Ｎ−Ｎ＝Ｎ−を表すこともあり、
Ｙは、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを表し、その中の一または二以上のＨ原子がＨａｌにより置換されていてよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒは、ＨまたはＡを表し、重複基Ｒが一緒になって−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）4−もしくは−（ＣＨ2）n−Ｘ−（ＣＨ2）n、または−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）nを表すこともあり、
Ｕは、［ＣＲ4Ｒ4,］k−［ＣＲ8Ｒ8,−ＣＲ5Ｒ5,］l−［ＣＲ12Ｒ12,］p、［ＣＲ4Ｒ4,］k−［ＣＲ8＝ＣＲ5］l−［ＣＲ12Ｒ12,］p、［ＣＲ4Ｒ4,−ＣＲ8＝ＣＲ5］k−［ＣＲ12Ｒ12,］p、［ＣＲ4Ｒ4,］k−［ＣＲ8＝ＣＲ5−ＣＲ12Ｒ12,］lまたは［ＣＲ4Ｒ4,］k−［ＣＲ8Ｒ8,−ＣＲ5Ｒ5,］lを表し、
Ｒ4、Ｒ4,、Ｒ5，Ｒ5,、Ｒ8、Ｒ8,、Ｒ12およびＲ12,は、互いに独立して以下の基を表す：ＨまたはＮ−ピロリドン、−Ｘ−（ＣＨ2）2ＯＲ、−Ｘ−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3、−Ｘ−（ＣＨ2）2ＮＲ2、Ｒ1、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、ＮＲ2、Ｑ、ＣＮ、ＣＨ2ＮＲ2、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸＲ、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸＣＯＲ、（ＣＨ2）nＮＨＳＯ2（ＣＨ2）nＸＲ、（ＣＨ2）nＮＨＳＯ2（ＣＨ2）nＸＣＯＲ、ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）3ＮＭｅ2、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＮＭｅ2、ＣＨ2Ｓｉ（ＣＨ3）3、Ｒa、Ｑ、−（ＣＹ2）n−Ｅ−ＣＲ2Ｒ1、−（ＣＹ2）n−Ｅ−ＣＲ2ＸＲ1、−（ＣＹ2）n−Ｅ−（ＣＹ2）ｎ−ＸＲ1、−（ＣＹ2）n−Ｅ−（ＣＹ2）n−ＸＲa、これらは各々、非置換または、ＯＲ、ＮＯ2、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ2またはＳＲ、アリールもしくはヘテロアリールにより一置換または多置換されており、Ｒ4とＲ8またはＲ5とＲ8が一緒になってＯを表すまたは結合を形成してもよく、Ｒ4とＲ4,が一緒になってＯを表す、Ｒ5とＲ5,が一緒になってＯを表す、Ｒ8とＲ8,が一緒になってＯを表す、および／または、Ｒ12とＲ12,が一緒になってＯを表してよく、Ｒ4とＲ8またはＲ4とＲ8が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を任意に含んでよい飽和または不飽和４−、５−、６−または７−員環を形成し、
Ｘは、単結合、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲを表し、
Ｑは、（ＣＨ2）t−Ｅ−（ＣＨ2）tＲ1、（ＣＨ2）t−Ｅ−（ＣＨ2）tＲａ、（ＣＨ2）tＨａｌ、ＣＨＯ、（ＣＨ2）tＳＲ1、ＣＯＲａ、（ＣＨ2）tＲａ、（ＣＨ2）tＯＣＯＲａ、（ＣＨ2）tＮＣＯＲ1、（ＣＨ2）tＮ（Ｒ1）2、（ＣＨ2）tＯＲ1、（ＣＨ2）tＯＣＯＮ（Ｒ1）2、（ＣＨ2）tＯＣＯＯＲ1、（ＣＨ2）tＮＨＣＯＮ（Ｒ1）2、（ＣＨ2）tＮＨＣＯＯＲ1、（ＣＨ2）tＣＮまたは（ＣＨ2）tＣＯＯＲ1を表し、
Ｅは、−ＮＲ1ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ1−、−ＣＯＮＲ1−、−ＮＲ1ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−ＮＲ1ＣＯＮＲ1−、−ＯＣＯＮＲ1−、−ＮＲ1ＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ1−、−ＮＲ1ＣＳ−、−ＮＲ1ＣＳＮＲ1−、−ＳＣＯＮＲ1−、−ＮＲ1ＣＯＳ−、−ＯＣＳＮＲ1−、ＮＲ1ＣＳＯ−、ＳＣＳＮＲ1−、−ＮＲ1ＣＳＳ−または単結合を表し、
Ｒaは、以下の基を表す：
【化２】
2008543796.tif 000065
【化３】
2008543796.tif 000066
ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲ2、ＮＲ（ＣＨ2）n−アリール、ＮＲ（ＣＨ2）nＯＲ、ＣＯＯＲ、Ｎ−ピロリドン基、ＯＣＯＲ、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＨＣＯＯＲ］ＣＯ−アリール、Ｒ1、Ｎ［ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ］2、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＣＯＯＲ、Ｘ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＸＲ、ＮＲ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＯＨ、ＮＲ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ（ＣＨ2）nＯＲ、Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ2）nＮＲ2、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）ＣＯＯＲ、ＸＣＯＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＯＳＯ2Ａ、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2Ａｒ、ＯＣＯＮＲ2、ＯＣＨ2（ＣＨ2）nＮＲ2
Ｚは、以下の基を表す：ＣＨ2、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ（ＣＨ2）nＸＣＯＯＲ、ＮＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＸ−アリール、ＮＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−アリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、ＣＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＣＨＸ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、
Ｒ6は、アリールまたはヘテロアリールを表し、その各々は非置換または、その各々がＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2により、またはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ2）n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ2）n−ＮＲ2により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールにより一置換または多置換されており、
Ｒ7は、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、ＨまたはＡを表し、
ｋ、ｌおよびｐは、０、１または２、好ましくは０または１を表し、ここでｋ＋ｌ＋ｐは０でないまたはｋ＋ｌは０でなく、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７を表し、
ｓは、０、１、２、３、４、５または６を表し、
ｔは、０、１、２、３、４、５または６を表す。）。
【請求項２】
下記式で示される化合物、およびその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体、並びに全ての比率でのそれらの混合物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化４】
2008543796.tif 000067
【化５】
2008543796.tif 000068
（式中、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4,、Ｒ5、Ｒ5,、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8,、ｋ、ｌおよびｓは、請求項１に記載の意味を有する。）。
【請求項３】
下記式Ｉ’で示される化合物、およびその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体、並びに全ての比率でのそれらの混合物から選択される請求項１または２に記載の化合物：
【化６】
2008543796.tif 000069
（式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、以下の基を表す：Ｈ、Ｒ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＳＡ、−（ＣＹ2）n−ＳＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＳＣＮ、−（ＣＹ2）n−ＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＯＣＦ3、シクロアルキル、−ＳＣＨ3、−ＳＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＯＨ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−（ＣＹ2）n−Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＮＲ2、（ＣＹ2）n−ＯＡ、（ＣＹ2）n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ3、（ＣＹ2）n−ＣＯＮＲ2、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＮＨＳＯ2Ａ、ＳＦ5、Ｓｉ（ＣＨ3）3、ＣＯ−（ＣＹ2）n−ＣＨ3、−（ＣＹ2）n−Ｎ−ピロリドン、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｘ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｒ1とＲ3が一緒になって、−Ｎ−Ｃ（ＣＦ3）＝Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ＝Ｎ−または−Ｎ−Ｎ＝Ｎ−を表すこともある、
Ｙは、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを表し、その中の一または二以上のＨ原子がＨａｌにより置換されていてよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒは、ＨまたはＡを表し、重複基Ｒが一緒になって−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）2−Ｘ−（ＣＨ2）2または−（ＣＨ2）2−Ｚ−（ＣＨ2）2を表すこともあり、
Ｒ4、Ｒ4,、Ｒ5，Ｒ5,、Ｒ8およびＲ8,は、互いに独立して以下の基を表す：ＨまたはＮ−ピロリドン、−Ｘ−（ＣＨ2）2ＯＲ、−Ｘ−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3、−Ｘ−（ＣＨ2）2ＮＲ2、Ｒ1、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、ＮＲ2、Ｑ、ＣＮ、ＣＨ2ＮＲ2、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸＲ、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸＣＯＲ、（ＣＨ2）nＮＨＳＯ2（ＣＨ2）nＸＲ、（ＣＨ2）nＮＨＳＯ2（ＣＨ2）nＸＣＯＲ、ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）3ＮＭｅ2、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＮＭｅ2、ＣＨ2Ｓｉ（ＣＨ3）3、Ｒa、これらは各々、非置換または、ＯＲ、ＮＯ2、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ2またはＳＲ、アリールもしくはヘテロアリールにより一置換または多置換されており、Ｒ4とＲ8またはＲ5とＲ8が一緒になってＯを表すまたは結合を形成してもよく、Ｒ4とＲ4,および、Ｒ5とＲ5,および、Ｒ8とＲ8,が一緒になってそれぞれＯを表す、
Ｘは、単結合、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲを表し、
Ｑは、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨＯ、ＣＯＲa、ＣＨ2Ｒa、ＣＨ2ＯＣＯＲa、ＣＨ2ＮＣＯＲ1、ＣＨ2Ｎ（Ｒ1）2、ＣＨ2ＯＲ1、ＣＨ2ＯＣＯＮ（Ｒ1）2、ＣＨ2ＯＣＯＯＲ1、ＣＨ2ＮＨＣＯＮ（Ｒ1）2またはＣＨ2ＮＨＣＯＯＲ1を表し、
Ｒaは、以下の基を表す：
【化７】
2008543796.tif 000070
【化８】
2008543796.tif 000071
ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲ2、ＮＲ（ＣＨ2）n−アリール、ＮＲ（ＣＨ2）nＯＲ、ＣＯＯＲ、Ｎ−ピロリドン基、ＯＣＯＲ、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＨＣＯＯＲ］ＣＯ−アリール、Ｒ1、Ｎ［ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ］2、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＣＯＯＲ、Ｘ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＸＲ、ＮＲ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＯＨ、ＮＲ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ（ＣＨ2）nＯＲ、Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ2）nＮＲ2、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）ＣＯＯＲ、ＸＣＯＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＯＳＯ2Ａ、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2Ａｒ、ＯＣＯＮＲ2、ＯＣＨ2（ＣＨ2）nＮＲ2
Ｚは、以下の基を表す：ＣＨ2、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ（ＣＨ2）nＸＣＯＯＲ、ＮＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＸ−アリール、ＮＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−アリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）ｎＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、ＣＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＣＨＸ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、
Ｒ6は、アリールまたはヘテロアリールを表し、その各々は非置換または、その各々がＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2により、またはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ2）n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ2）n−ＮＲ2により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールにより一置換または多置換されており、
Ｒ7は、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、ＨまたはＡを表し、
ｋおよびｌは、０または１を表し、ここでｋ＋ｌ＝１または２、好ましくは２であり、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７を表し、
ｓは、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０を表す。）。
【請求項４】
Ｒ1がＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、−ＯＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ3、ｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、イソプロピル、エチルまたはメチルを表す請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がＨを表す請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＨを表す請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4、Ｒ5およびＲ8が、互いに独立して、以下の意味を有する請求項１〜６のいずれかに記載の化合物：
Ｘ（ＣＨ2）n−Ｅ−（ＣＨ2）nＲ1、Ｘ（ＣＨ2）n−Ｅ−（ＣＨ2）nＲa、ここで一または二以上のＣＨ2基がＯまたはＮＲ1により置換されていてもよい。これらの基は、特に好ましくは、ＯＲ、ＮＲ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＯＲ、ＮＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、
【化９】
2008543796.tif 000072
、Ｏ（ＣＨ2）nＯＲ、Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ2またはＸ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＸＲを表し、Ｅ、Ｒ1、ＸおよびＲは請求項１に示される意味を有する。
【請求項８】
Ｒ4,、Ｒ5,およびＲ8,がＨを表す請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5がＲ5,と一緒になってＯを表す請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6がフェニル、２−，３−もしくは４−ピリジル、ピリミジル、フリルまたはチエニルを表し、その各々が非置換または、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2、ＯＣＯＣＨ3もしくはＡにより一置換または多置換されている、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6が以下の基の一つを表す請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物：
【化１０】
2008543796.tif 000073
【請求項１２】
Ｒ7がＨを表す請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物：
【請求項１３】
下位式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣで示される化合物：
【化１１】
2008543796.tif 000074
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に示される意味を有する。）。
【請求項１４】
下位式ＡおよびＢで示される化合物：およびそのラセミ化合物、またはエナンチオマーの他の混合物：
【化１２】
2008543796.tif 000075
（式中、全ての基は請求項１に示される意味を有する）
並びに、そのラセミ化合物、またはエナンチオマーの他の混合物。
【請求項１５】
下位式Ｉ１〜Ｉ４０で示される化合物：
【化１３】
2008543796.tif 000076
【化１４】
2008543796.tif 000077
【化１５】
2008543796.tif 000078
【化１６】
2008543796.tif 000079
【化１７】
2008543796.tif 000080
【化１８】
2008543796.tif 000081
【化１９】
2008543796.tif 000082
【化２０】
2008543796.tif 000083
【化２１】
2008543796.tif 000084
【化２２】
2008543796.tif 000085
【化２３】
2008543796.tif 000086
【請求項１６】
請求項１〜１５に記載の式Ｉで示される化合物、およびその医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製する方法であって、
式ＩＩで示される化合物
【化２４】
2008543796.tif 000087
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１または３に示される意味を有する）
を、好ましくはプロトン酸またはルイス酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、ビスマス（ＩＩＩ）クロライド、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラートまたはセリウム（Ｖ）アンモニウムニトレートの存在下に、
式ＩＩＩで示される化合物
【化２５】
2008543796.tif 000088
（式中、Ｒ6は、請求項１または３に示される意味を有する）
および、式ＩＶ、ＩＶ１、ＩＶａ、ＩＶｂまたはＩＶｃで示される化合物
【化２６】
2008543796.tif 000089
（式中、Ｒ4、Ｒ4,、Ｒ5、Ｒ5,、Ｒ8およびＲ8,は、先に示された意味を有する）
と反応させ、
Ｈ以外の基を、任意に、従来法によりＲ7に導入する方法。
【請求項１７】
プロトン酸またはルイス酸の存在下に反応を行う、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、ビスマス（ＩＩＩ）クロライド、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラートまたはセリウム（Ｖ）アンモニウムニトレートの存在下に反応を行う、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１５に記載の式Ｉで示される少なくとも一つの化合物、および／またはその医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、並びに全ての比率でのそれらの混合物、および任意に、賦形剤および／またはアジュバントを含んでなる薬剤。
【請求項２０】
式Ｉで示される一または二以上の化合物、および所定量の下記式Ｖで示される一または二以上の化合物、その類似体および／またはその代謝産物を含む混合物：
【化２７】
2008543796.tif 000090
式中、Ｙ’およびＺ’は各々互いに独立して、ＯまたはＮを表し、Ｒ9およびＲ10は各々互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ1-10−アルキル、ＯＣＦ3、ＮＯ2またはＮＨ2を表し、ｎは２〜６の整数を表し、および、Ｒ8およびＲ11は各々互いに独立して、メタまたはパラ位にあり、以下の群から選択される：
【化２８】
2008543796.tif 000091
【請求項２１】
用いられる式Ｖで示される化合物が、ペンタミジンまたはその塩である請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
有糸分裂運動タンパクＥｇ５の抑制、調節および／または修飾により影響され得る疾患の治療用の薬剤の調製のための、請求項１〜１５に記載の化合物、その医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、並びに全ての比率でのそれらの混合物、または請求項２０に記載の混合物の使用。
【請求項２３】
癌疾患の治療および予防用の薬剤の調製のための、請求項１〜１５に記載の化合物、または請求項２０に記載の混合物の使用。
【請求項２４】
癌疾患が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖管、リンパ系、胃、喉頭、および／または肺の腫瘍からなる群より選択される腫瘍を伴う、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、肺小細胞癌、膵臓癌、神経膠芽腫並びに乳癌および結腸癌からなる群より生じる、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
治療すべき癌疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病からなる群より生じる、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
腫瘍の治療用の薬剤の調製のための、請求項１〜１５に記載の式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物を、治療有効量の一または二以上の下記式Ｖで示される化合物、その類似体および／またはその代謝産物と組み合わせた使用：
【化２９】
2008543796.tif 000092
式中、Ｙ’およびＺ’は各々互いに独立して、ＯまたはＮを表し、Ｒ9およびＲ10は各々互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ1-10−アルキル、ＯＣＦ3、ＮＯ2またはＮＨ2を表し、ｎは２〜６の整数を表し、および、Ｒ8およびＲ11は各々互いに独立して、メタまたはパラ位にあり、以下の群から選択される：
【化３０】
2008543796.tif 000093
ここで、式Ｉで示される化合物および式Ｖで示される化合物、その類似体および／またはその代謝産物は、腫瘍のまたは他の過剰増殖性細胞の成長を抑制するのに充分な量で、同時にまたは互いに１４日以内に投与される。
【請求項２９】
用いられる式Ｖで示される化合物が、ペンタミジンまたはその塩である請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
腫瘍の治療用の薬剤の調製のための、請求項１〜１５に記載の式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、放射線治療と、および、１）エストロゲン受容体修飾物質、２）アンドロゲン受容体修飾物質、３）レチノイド受容体修飾物質、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管形成阻害剤からなる群より選択される化合物と組み合わせて投与する使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、価値のある特性を有する新規化合物、特に薬剤の調製のために用いることができる化合物を発見することにあった。
【０００２】
本発明は、式Ｉで示される化合物；有糸分裂運動タンパク、特に有糸分裂運動タンパクＥｇ５の抑制、調節および／または修飾が役割を果たす疾患の治療および予防のための、その使用；さらに、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
詳しくは、本発明は、好ましくは一または二以上の有糸分裂運動タンパクを抑制、調節および／または修飾する式Ｉで示される化合物；これらの化合物を含む組成物；および、血管形成、癌、腫瘍の形成、成長および増殖、動脈硬化、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植拒絶のような疾患および愁訴の治療のためにそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
有糸分裂中、種々のキネシンが、染色体の正確かつ協調的な配列および分離に関与する紡錘体装置の形成および動力学を調節する。有糸分裂運動タンパクＥｇ５の特異的抑制により、紡錘体線維が崩壊することが観察された。この結果は、染色体が娘細胞においてもはや正確に分布できないことである。これにより、有糸分裂停止が生じ、結果的に、細胞死を引き起こし得る。運動タンパクＥｇ５の上方調節が、例えば、胸部、肺および結腸腫瘍からの組織中に記載されていた。Ｅｇ５は有糸分裂特異的機能を果たすので、それは主に迅速に分離する細胞であり、Ｅｇ５抑制により影響を受ける充分に分化されていない細胞である。さらに、Ｅｇ５は、もっぱら有糸分裂微小管（紡錘装置）の動きを調節し、細胞骨格の動きは調節しない。このことは、例えばタキソールの場合に観察されるような神経障害が起こらないまたは弱い程度にしか起こらないので、本発明の化合物の副作用プロフィールに重要である。従って、本発明の化合物によるＥｇ５の抑制は、悪性腫瘍の治療のための適切な治療概念である。
【０００５】
通常、例えば、単球性白血病、脳、尿生殖系、リンパ系、胃、喉頭および肺癌（肺腺癌および肺小細胞癌を含む）のような全ての充実性および非充実性腫瘍は、式Ｉで示される化合物で治療することができる。さらなる例としては、前立腺、膵臓および乳癌が挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
驚くべきことに、本発明の化合物は、有糸分裂運動タンパク、特にＥｇ５を特異的に抑制することが分かった。本発明の化合物は、好ましくは、例えばここに記載のアッセイにおいて容易に検出することができる有利な生物学的活性を示す。そのようなアッセイにおいて、本発明の化合物は、好ましくは、通常、適当な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ50値により記録することができる抑制効果を示し引き起こす。
【０００７】
ここに記載のように、本発明の化合物の効果は、種々の疾患に関与する。従って、本発明の化合物は、一または二以上の有糸分裂運動タンパク、特にＥｇ５の抑制により影響を受ける疾患の予防および／または治療において有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤有効成分としての本発明の化合物、前記疾患の治療および／または予防のための薬剤の調製のための本発明の化合物の使用、および投与を必要としている患者に、一または二以上の本発明の化合物を投与することを含んでなる、前記疾患を治療する方法に関する。
【０００９】
本発明の化合物が異種移植腫瘍モデルにおいて有利な効果を有することを示すことができる。
【００１０】
宿主または患者は、哺乳種、例えば、霊長類種、特にヒト；げっ歯類、例えばマウス、ラットおよびハムスター；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等に属し得る。動物モデルは実験調査に有利であり、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。
【００１１】
特定の細胞の、本発明の化合物による治療への感受性は、試験管内で試験することにより決めることができる。典型的には、細胞の培地を、種々の濃度の本発明の化合物と、有効成分が細胞増殖を抑制または細胞死を誘発できるようにするのに充分な時間、通常は約１時間〜１週間、組み合わせる。試験管内で試験するために、バイオプシーサンプルからの培養細胞、または株化細胞系を用いることができる。治療後に残っている生存細胞を、次に、数える。
【００１２】
投与量は、用いられる特定化合物、特定疾患、患者状態などに依存して変化する。典型的には、治療投与量は、患者の生存力を維持しつつ、標的組織中の望ましくない細胞集団をかなり減少させるのに充分なものである。治療は、通常、かなりの減少が生じるまで、例えば、細胞が少なくとも約５０％減少するまで続けられ、望ましくない細胞が体内で実質的に検出されなくなるまで続けることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、下記式Ｉで示される化合物、およびその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体、並びに全ての比率でのそれらの混合物に関する：
【００１４】
【化１】
2008543796.tif 000003
【００１５】
（式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、以下の基を表す：Ｈ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＳＡ、−（ＣＹ2）n−ＳＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＳＣＮ、−（ＣＹ2）n−ＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＯＣＦ3、シクロアルキル、−ＳＣＨ3、−ＳＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＯＨ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−（ＣＹ2）n−Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＮＲ2、（ＣＹ2）n−ＯＡ、（ＣＹ2）n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ3、（ＣＹ2）n−ＣＯＮＲ2、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＮＨＳＯ2Ａ、ＳＦ5、Ｓｉ（ＣＨ3）3、ＣＯ−（ＣＹ2）n−ＣＨ3、−（ＣＹ2）n−Ｎ−ピロリドン、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−ヘテロアリール、あるいは、Ｒ1とＲ3が一緒になって、−Ｎ−Ｃ（ＣＦ3）＝Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ＝Ｎ−もしくは−Ｎ−Ｎ＝Ｎ−を表すこともある、および／または、Ｒ2とＲ3が−Ｎ−Ｃ（ＣＦ3）＝Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ＝Ｎ−もしくは−Ｎ−Ｎ＝Ｎ−を表すこともあり、
好ましくは、互いに独立して、以下の基を表す：Ｈ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＳＡ、−（ＣＹ2）n−ＳＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＳＣＮ、−（ＣＹ2）n−ＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＯＣＦ3、シクロアルキル、−ＳＣＨ3、−ＳＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＯＨ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−（ＣＹ2）n−Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＮＲ2、（ＣＹ2）n−ＯＡ、（ＣＹ2）n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ3、（ＣＹ2）n−ＣＯＮＲ2、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＮＨＳＯ2Ａ、ＳＦ5、Ｓｉ（ＣＨ3）3、ＣＯ−（ＣＹ2）n−ＣＨ3、−（ＣＹ2）n−Ｎ−ピロリドン、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、あるいは、Ｒ1とＲ3が一緒になって、−Ｎ−Ｃ（ＣＦ3）＝Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ＝Ｎ−もしくは−Ｎ−Ｎ＝Ｎ−を表すこともあり、
Ｙは、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを表し、その中の一または二以上のＨ原子がＨａｌにより置換されていてよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒは、ＨまたはＡを表し、重複基Ｒが一緒になって−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）4−もしくは−（ＣＨ2）n−Ｘ−（ＣＨ2）n、または−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）nを表すこともあり、
Ｕは、［ＣＲ4Ｒ4,］k−［ＣＲ8Ｒ8,−ＣＲ5Ｒ5,］l−［ＣＲ12Ｒ12,］p、［ＣＲ4Ｒ4,］k−［ＣＲ8＝ＣＲ5］l−［ＣＲ12Ｒ12,］p、［ＣＲ4Ｒ4,−ＣＲ8＝ＣＲ5］k−［ＣＲ12Ｒ12,］p、［ＣＲ4Ｒ4,］k−［ＣＲ8＝ＣＲ5−ＣＲ12Ｒ12,］lまたは［ＣＲ4Ｒ4,］k−［ＣＲ8Ｒ8,−ＣＲ5Ｒ5,］lを表し、
Ｒ4、Ｒ4,、Ｒ5，Ｒ5,、Ｒ8、Ｒ8,、Ｒ12およびＲ12,は、互いに独立して以下の基を表す：ＨまたはＮ−ピロリドン、−Ｘ−（ＣＨ2）2ＯＲ、−Ｘ−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3、−Ｘ−（ＣＨ2）2ＮＲ2、Ｒ1、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ2Ｓｉ（ＣＨ3）3、Ｒa、Ｑ、−（ＣＹ2）n−Ｅ−ＣＲ2Ｒ1、−（ＣＹ2）n−Ｅ−ＣＲ2ＸＲ1、−（ＣＹ2）n−Ｅ−（ＣＹ2）ｎ−ＸＲ1、−（ＣＹ2）n−Ｅ−（ＣＹ2）n−ＸＲa、これらは各々、非置換または、ＯＲ、ＮＯ2、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ2またはＳＲ、アリールもしくはヘテロアリールにより一置換または多置換されており、Ｒ4とＲ8またはＲ5とＲ8が一緒になってＯを表すまたは結合を形成してもよく、Ｒ4とＲ4,が一緒になってＯを表す、Ｒ5とＲ5,が一緒になってＯを表す、Ｒ8とＲ8,が一緒になってＯを表す、および／または、Ｒ12とＲ12,が一緒になってＯを表してよく、Ｒ4とＲ8またはＲ4とＲ8が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を任意に含んでよい飽和または不飽和４−、５−、６−または７−員環を形成し、
好ましくは、互いに独立して以下の基を表す：ＨまたはＮ−ピロリドン、−Ｘ−（ＣＨ2）2ＯＲ、−Ｘ−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3、−Ｘ−（ＣＨ2）2ＮＲ2、Ｒ1、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、ＮＲ2、Ｑ、ＣＮ、ＣＨ2ＮＲ2、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸＲ、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸＣＯＲ、（ＣＨ2）nＮＨＳＯ2（ＣＨ2）nＸＲ、（ＣＨ2）nＮＨＳＯ2（ＣＨ2）nＸＣＯＲ、ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）3ＮＭｅ2、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＮＭｅ2、ＣＨ2Ｓｉ（ＣＨ3）3、Ｒa、これらは各々、非置換または、ＯＲ、ＮＯ2、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ2またはＳＲ、アリールもしくはヘテロアリールにより一置換または多置換されており、Ｒ4とＲ8またはＲ5とＲ8が一緒になってＯを表すまたは結合を形成してもよく、Ｒ4とＲ4,が一緒になってＯを表す、Ｒ5とＲ5,が一緒になってＯを表す、Ｒ8とＲ8,が一緒になってＯを表す、および／または、Ｒ12とＲ12,が一緒になってＯを表してよく、
Ｘは、単結合、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲを表し、
Ｑは、（ＣＨ2）t−Ｅ−（ＣＨ2）tＲ1、（ＣＨ2）t−Ｅ−（ＣＨ2）tＲａ、（ＣＨ2）tＨａｌ、ＣＨＯ、（ＣＨ2）tＳＲ1、ＣＯＲａ、（ＣＨ2）tＲａ、（ＣＨ2）tＯＣＯＲａ、（ＣＨ2）tＮＣＯＲ1、（ＣＨ2）tＮ（Ｒ1）2、（ＣＨ2）tＯＲ1、（ＣＨ2）tＯＣＯＮ（Ｒ1）2、（ＣＨ2）tＯＣＯＯＲ1、（ＣＨ2）tＮＨＣＯＮ（Ｒ1）2、（ＣＨ2）tＮＨＣＯＯＲ1、（ＣＨ2）tＣＮまたは（ＣＨ2）tＣＯＯＲ1を表し、好ましくは、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨＯ、ＣＯＲa、ＣＨ2Ｒa、ＣＨ2ＯＣＯＲa、ＣＨ2ＮＣＯＲ1、ＣＨ2Ｎ（Ｒ1）2、ＣＨ2ＯＲ1、ＣＨ2ＯＣＯＮ（Ｒ1）2、ＣＨ2ＯＣＯＯＲ1、ＣＨ2ＮＨＣＯＮ（Ｒ1）2、ＣＨ2ＮＨＣＯＯＲ1を表し、
Ｅは、−ＮＲ1ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ1−、−ＣＯＮＲ1−、−ＮＲ1ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−ＮＲ1ＣＯＮＲ1−、−ＯＣＯＮＲ1−、−ＮＲ1ＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ1−、−ＮＲ1ＣＳ−、−ＮＲ1ＣＳＮＲ1−、−ＳＣＯＮＲ1−、−ＮＲ1ＣＯＳ−、−ＯＣＳＮＲ1−、ＮＲ1ＣＳＯ−、ＳＣＳＮＲ1−、−ＮＲ1ＣＳＳ−または単結合を表し、
Ｒaは、以下の基を表す：
【００１６】
【化２】
2008543796.tif 000004
【００１７】
【化３】
2008543796.tif 000005
【００１８】
ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲ2、ＮＲ（ＣＨ2）n−アリール、ＮＲ（ＣＨ2）nＯＲ、ＣＯＯＲ、Ｎ−ピロリドン基、ＯＣＯＲ、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＨＣＯＯＲ］ＣＯ−アリール、Ｒ1、Ｎ［ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ］2、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＣＯＯＲ、Ｘ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＸＲ、ＮＲ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＯＨ、ＮＲ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ（ＣＨ2）nＯＲ、Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ2）nＮＲ2、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）ＣＯＯＲ、ＸＣＯＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＯＳＯ2Ａ、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2Ａｒ、ＯＣＯＮＲ2、ＯＣＨ2（ＣＨ2）nＮＲ2
Ｚは、以下の基を表す：ＣＨ2、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ（ＣＨ2）nＸＣＯＯＲ、ＮＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＸ−アリール、ＮＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−アリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、ＣＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＣＨＸ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、
Ｒ6は、アリールまたはヘテロアリールを表し、その各々は非置換または、その各々がＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2により、またはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ2）n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ2）n−ＮＲ2により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールにより一置換または多置換されており、
Ｒ7は、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、ＨまたはＡを表し、
ｋ、ｌおよびｐは、０、１または２、好ましくは０または１を表し、ここでｋ＋ｌ＋ｐは０でないまたはｋ＋ｌは０でなく、ｋ＋ｌ＋ｐまたはｋ＋ｌは好ましくは１または２、好ましくは２であり、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７を表し、
ｓは、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０を表し、
ｔは、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２、３または４、特に好ましくは０または１を表す。）。
【００１９】
本発明は、これらの化合物の光学活性型、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物並びに溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物は、互いの引力により形成される、式Ｉで示される化合物への不活性溶媒分子の付加物を意味すると解される。溶媒和物は、例えば、一または二水和物、あるいはアルコラートである。
【００２０】
式Ｉで示される好ましい化合物は、以下の式から選択される化合物である。
【００２１】
【化４】
2008543796.tif 000006
【００２２】
（式中、存在する基および指数は、前述および／または後述の意味を有し、ｋおよびｌは、好ましくは０、１または２、特に好ましくは０または１を表し、ｋ＋ｌは好ましくは１または２、好ましくは２である。前記式において、ｋおよびｌは、特に好ましくは独立して０および１から選択され、ｋ＋１は好ましくは１または２、特に好ましくは２である。）。
【００２３】
特に、本発明は、下記式Ｉ’で示される化合物、およびその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体、並びに全ての比率でのそれらの混合物に関する：
【００２４】
【化５】
2008543796.tif 000007
【００２５】
（式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、以下の基を表す：Ｈ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＳＡ、−（ＣＹ2）n−ＳＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＳＣＮ、−（ＣＹ2）n−ＣＦ3、−（ＣＹ2）n−ＯＣＦ3、シクロアルキル、−ＳＣＨ3、−ＳＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＯＨ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−（ＣＹ2）n−Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＮＲ2、（ＣＹ2）n−ＯＡ、（ＣＹ2）n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ3、（ＣＹ2）n−ＣＯＮＲ2、−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ2）n−ＮＨＳＯ2Ａ、ＳＦ5、Ｓｉ（ＣＨ3）3、ＣＯ−（ＣＹ2）n−ＣＨ3、−（ＣＹ2）n−Ｎ−ピロリドン、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−ヘテロアリール、Ｒ1とＲ3が一緒になって、−Ｎ−Ｃ（ＣＦ3）＝Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ＝Ｎ−または−Ｎ−Ｎ＝Ｎ−を表すこともある、
Ｙは、Ｈ、ＡまたはＨａｌを表し、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを表し、その中の一または二以上のＨ原子がＨａｌにより置換されていてよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒは、ＨまたはＡを表し、重複基Ｒが一緒になって−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）2−Ｘ−（ＣＨ2）2または−（ＣＨ2）2−Ｚ−（ＣＨ2）2を表すこともあり、
Ｒ4、Ｒ4,、Ｒ5，Ｒ5,、Ｒ8およびＲ8,は、互いに独立して以下の基を表す：ＨまたはＮ−ピロリドン、−Ｘ−（ＣＨ2）2ＯＲ、−Ｘ−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3、−Ｘ−（ＣＨ2）2ＮＲ2、Ｒ1、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、ＮＲ2、Ｑ、ＣＮ、ＣＨ2ＮＲ2、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸＲ、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸＣＯＲ、（ＣＨ2）nＮＨＳＯ2（ＣＨ2）nＸＲ、（ＣＨ2）nＮＨＳＯ2（ＣＨ2）nＸＣＯＲ、ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）3ＮＭｅ2、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＮＭｅ2、ＣＨ2Ｓｉ（ＣＨ3）3、Ｒa、これらは各々、非置換または、ＯＲ、ＮＯ2、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ2またはＳＲ、アリールもしくはヘテロアリールにより一置換または多置換されており、Ｒ4とＲ8またはＲ5とＲ8が一緒になってＯを表すまたは結合を形成してもよく、Ｒ4とＲ4,および、Ｒ5とＲ5,および、Ｒ8とＲ8,が一緒になってそれぞれＯを表す、
Ｘは、単結合、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲを表し、
Ｑは、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨＯ、ＣＯＲa、ＣＨ2Ｒa、ＣＨ2ＯＣＯＲa、ＣＨ2ＮＣＯＲ1、ＣＨ2Ｎ（Ｒ1）2、ＣＨ2ＯＲ1、ＣＨ2ＯＣＯＮ（Ｒ1）2、ＣＨ2ＯＣＯＯＲ1、ＣＨ2ＮＨＣＯＮ（Ｒ1）2またはＣＨ2ＮＨＣＯＯＲ1を表し、
Ｒaは、以下の基を表す：
【００２６】
【化６】
2008543796.tif 000008
【００２７】
【化７】
2008543796.tif 000009
【００２８】
ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲ2、ＮＲ（ＣＨ2）n−アリール、ＮＲ（ＣＨ2）nＯＲ、ＣＯＯＲ、Ｎ−ピロリドン基、ＯＣＯＲ、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＨＣＯＯＲ］ＣＯ−アリール、Ｒ1、Ｎ［ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ］2、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＣＯＯＲ、Ｘ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＸＲ、ＮＲ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＯＨ、ＮＲ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ（ＣＨ2）nＯＲ、Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ2）nＮＲ2、ＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）ＣＯＯＲ、ＸＣＯＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＯＳＯ2Ａ、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2Ａｒ、ＯＣＯＮＲ2、ＯＣＨ2（ＣＨ2）nＮＲ2
Ｚは、以下の基を表す：ＣＨ2、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＲ1、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−アリール、ＣＨ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｎ（ＣＨ2）nＸＣＯＯＲ、ＮＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＸ−アリール、ＮＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−アリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−アリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ2）nＸ−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＸＲ］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）nＮＲ2］ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ−ヘテロアリール、Ｃ［（ＣＨ2）ｎＮＲ2］ＳＯ2（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、ＣＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＣＨＸ（ＣＨ2）nＮＲ2、ＮＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、
Ｒ6は、アリールまたはヘテロアリールを表し、その各々は非置換または、その各々がＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2により、またはＨａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ2）n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ2）n−ＣＯ2Ｒ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ2）n−ＮＲ2により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールにより一置換または多置換されており、
Ｒ7は、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、ＨまたはＡを表し、
ｋおよびｌは、０、１または２、好ましくは０または１を表し、ここでｋ＋ｌは好ましくは１または２、好ましくは２であり、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７を表し、
ｓは、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０を表す。）。
【００２９】
本発明は、これらの化合物の光学活性型、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物並びに溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物は、互いの引力により形成される、式Ｉで示される化合物への不活性溶媒分子の付加物を意味すると解される。溶媒和物は、例えば、一または二水和物、あるいはアルコラートである。
【００３０】
医薬的に使用可能な誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、および所謂プロドラッグ化合物も意味すると解される。
【００３１】
プロドラッグ誘導体という用語は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されたものであって、生体内で迅速に解離して本発明の効果的化合物を形成する、式Ｉで示される化合物を意味すると解される。
【００３２】
これらは、例えば、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  １１５、６１−６７  （１９９５）に記載のような、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
【００３３】
同様の化合物が、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９８８、２９、５８５５−５８５８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００３、４４、２１７−２１９、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７、６２、４８８０−４８８２、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９、６４、６４６２−６４６７、Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １９９５、４２３−４２４、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００、６５、５００９−５０１３、Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００３、３２、２２２−２２３、ＵＳ２００３１４９０６９Ａ１に記載されているが、癌の治療については記載されていない、および／または、本発明に必須の特徴は含んでいない。「有効量」という表現は、例えば研究者または医師により探究または望まれている生物学的または医学的反応を組織、系、動物またはヒトにおいて引き起こす薬剤のまたは医薬的有効成分の量を表す。さらに、「治療有効量」という表現は、ヒトまたは他の哺乳動物において以下の効果の少なくとも一つを引き起こす量を（この量を受けていない被検体と比較して）表す：
疾患、症候群、状態、愁訴、異常または副作用の治癒的治療、治癒、防止または除去の改良、または疾患、状態もしくは異常の進行の低下。
【００３４】
「治療有効量」という用語は、正常な生理学的機能を増加または向上させるのに効果的な量も含む。
【００３５】
本発明は、本発明の化合物の混合物、例えば、２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用にも関する。これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
【００３６】
本発明は、式Ｉで示される化合物およびその塩に、および、特許請求の範囲による式Ｉで示される化合物、特に式Ｉ’で示される化合物、およびその医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体を調製する方法であって、式ＩＩで示される化合物
【００３７】
【化８】
2008543796.tif 000010
【００３８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、先に示した意味を有する）
を、好ましくはプロトン酸またはルイス酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、ビスマス（ＩＩＩ）クロライド、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラートまたはセリウム（Ｖ）アンモニウムニトレートの存在下に、
式ＩＩＩで示される化合物
【００３９】
【化９】
2008543796.tif 000011
【００４０】
（式中、Ｒ6は、先に示された意味を有する）
および、式ＩＶ、ＩＶ１、ＩＶａ、ＩＶｂまたはＩＶｃで示される化合物
【００４１】
【化１０】
2008543796.tif 000012
【００４２】
（式中、Ｒ4、Ｒ4,、Ｒ5、Ｒ5,、Ｒ8およびＲ8,は、先に示された意味を有する）
と反応させ、
Ｈ以外の基を、任意に、従来法によりＲ7に導入する方法に関する。
【００４３】
前述の方法により得ることができる式Ｉで示される化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物は、好ましくは、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離される。
【００４４】
要すれば、前述の方法により得られる式Ｉで示される塩基および酸は、それらの塩に転化される。
【００４５】
式Ｉ１およびＩ２：
【００４６】
【化１１】
2008543796.tif 000013
【００４７】
で示される化合物におけるように、Ｒ4とＲ8またはＲ5とＲ8が一緒になって結合を形成する式Ｉで示される化合物は、好ましくは、本発明の方法により式ＩＩＶまたはＩＶ１で示される化合物を反応させることにより得られる。
【００４８】
式１および２で示される化合物は、既知の方法により、例えば、エポキシ化および、求核試薬、例えば、アミン、チオールまたはヒドロキシド、あるいは有機金属試薬、例えば、グリニア試薬、および有機リチウム化合物での処理により、式Ｉで示されるさらなる化合物に転化することができる。エポキシドは、還元的に開環して、ＯＨ基を形成することもできる。式１および２で示される化合物は、同様に、ビスヒドロキシル化により修飾することができる。ＯＨ基を、例えば塩化メタンスルホニルにより脱離基に転化し、求核試薬との反応により再修飾することもできる。
【００４９】
前記および下記において、基Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4,、Ｒ5、Ｒ5,、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｙ、Ｒ8、Ｒ8,、Ｑ、Ｒa、Ｚ、Ｗ、ｍおよびｎは、特記しない限り、式Ｉについて示された意味を有する。個々の基が一つの化合物中で繰り返し現れる場合、それらの基は、互いに独立して、示された意味を有する。
【００５０】
Ａはアルキルを表し、好ましくは非分岐（直鎖）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、さらにはペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルも表し、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表す。
【００５１】
Ａは、特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを表し、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。Ａは、シクロアルキルも表す。
【００５２】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すが、特にシクロペンチルである。
【００５３】
Ｒ1は、好ましくは、Ａ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、−ＯＣＯＡ、ＨａＩ、ＳＣＦ3を表し、好ましくはｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、イソプロピル、エチルまたはメチルも表す。特に、Ｒ1はｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、ＣＦ3、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＣＦ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ｎ−プロピル、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ｎ−ブチル、−ＳＣＮ、ＣＨ2ＣＮを表す。Ｒ1は、特に好ましくは、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルまたはＣＦ3を表す。
【００５４】
Ｒ2は、好ましくは、Ｈａｌ、ＡまたはＯＡ、特に、Ｂｒ、シクロプロピル、ＯＣＨ3を表す。さらにＨまたはＦが特に好ましい。
【００５５】
Ｒ3は、好ましくは、ＨまたはＡ、特に、Ｈを表す。Ｒ3は、好ましくは、５−位にある。特に、Ｒ3はＨまたはＦを表す。
【００５６】
式Ｉで示される特に好ましい化合物において、Ｒ2およびＲ3は同時にＨを表す。式Ｉで示されるさらに好ましい化合物において、基Ｒ2およびＲ3の一方はＨを表し、他の基はＦを表す。
【００５７】
Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は、好ましくは、Ｒ1またはＲaを表す。Ｒ4および／またはＲ5は、好ましくは、Ｈを表し、Ｒ8はＲ1またはＲ4を表す。
【００５８】
Ｒ4、Ｒ4,、Ｒ5、Ｒ5,、Ｒ8およびＲ8,は、特に好ましくは、互いに独立して、以下の意味の一つを有する：
Ｘ（ＣＨ2）n−Ｅ−（ＣＨ2）nＲ1、Ｘ（ＣＨ2）n−Ｅ−（ＣＨ2）nＲa、このうち、一または二以上のＣＨ2基はＯまたはＮＲ1により置換されていてもよい。これらの基は、特に好ましくは、ＯＲ、ＮＲ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＯＲ、ＮＨ（ＣＨ2）nＮＲ2、
【００５９】
【化１２】
2008543796.tif 000014
【００６０】
、Ｏ（ＣＨ2）nＯＲ、Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｘ（ＣＨ2）nＸ（ＣＨ2）nＸＲを表す。
【００６１】
さらに、Ｒ4がＯＨを表し、Ｒ8が前述した好ましい意味の一つを有する式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００６２】
式Ｉで示される化合物は、基Ｒ4、Ｒ4,、Ｒ5、Ｒ5,、Ｒ8およびＲ8,の一つのみまたは二つがＨでない、またはこれらの基の一つのみがＨでない場合に、さらに好ましい。
【００６３】
Ｒaは、好ましくは、１−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニル、ＮＨＲまたはＮＲ2を表す。
【００６４】
Ｒ6は、好ましくは、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、ピリミジル、フリルまたはチエニルを表し、それらの各々は非置換、または、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＨ（ＣＦ3）2、ＯＣＯＣＨ3もしくはＡにより一または多置換されている。Ｒ6は、好ましくは、ヘテロ芳香族基でない。特に、Ｒ6は、以下の基の一つを表す：
【００６５】
【化１３】
2008543796.tif 000015
【００６６】
（式中、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ、特にＯまたはＳを表し、Ａは前述の意味を有するが、好ましくはメチルを表し、Ｈａｌは、好ましくは、ＦまたはＣｌを表す。）。
【００６７】
さらに、Ｒ6が以下の意味の一つを有する式Ｉで示される化合物が特に好ましい：
【００６８】
【化１４】
2008543796.tif 000016
【００６９】
および／または
【００７０】
【化１５】
2008543796.tif 000017
【００７１】
Ｒ7は、好ましくは、ＨまたはＡ、特にＨを表す。
【００７２】
さらに、Ｒ8が以下の意味の一つを有する式Ｉで示される化合物が好ましい：
−Ｏ（ＣＯ）−ＮＲ−（ＣＨ2）αＮＲ2、ここで、αは、１、２、３または４、好ましくは２または３を表し、各Ｒは、互いに独立して、先におよび／または以下に示す意味を有し、特に、独立してＨまたはアルキルから選択される；
−ＮＲ（ＣＯ）−ＮＲ−（ＣＨ2）αＮＲ2、ここで、αは、１、２、３または４、好ましくは２または３を表し、各Ｒは、互いに独立して、先におよび／または以下に示す意味を有し、特に、独立してＨまたはアルキルから選択される；
−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）β−（ＣＨ2）αＮＲ2、ここで、βは０、１または２、好ましくは０または２を表し、αは１、２、３または４、好ましくは２または３を表し、各Ｒは、互いに独立して、先におよび／または以下に示す意味を有し、特に、独立してＨまたはアルキルから選択される；または
−ＮＲ−（ＣＨＲ）αＣＯＯＲ、ここで、αは１、２、３または４、好ましくは１または２を表し、各Ｒは、互いに独立して、先におよび／または以下に示す意味を有し、好ましくは、独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルから、特にＨおよびアルキルから選択される。
【００７３】
Ｕが、［ＣＲ4Ｒ4,］k−［ＣＲ8Ｒ8,−ＣＲ5Ｒ5,］l−［ＣＲ12Ｒ12,］pまたは［ＣＲ4Ｒ4,］k−［ＣＲ8＝ＣＲ5］l−［ＣＲ12Ｒ12,］pを表す場合、ｋまたはｐは好ましくは０である。
【００７４】
アリールは、好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は非置換、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ａ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨもしくは−ＯＣＨ2−ＣＯＯＨにより一、二または三置換されている。
【００７５】
アリールは、好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００７６】
ヘテロアリールは、好ましくは、非置換または、Ｈａｌ、Ａ、ＮＯ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＯＡ、ＣＯＯＡもしくはＣＮにより一、二または三置換されている、一または二以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式芳香族ヘテロサイクルを表す。
【００７７】
ヘテロアリールは、特に好ましくは、非置換または、Ｈａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＯ2、ＣＯＯＡもしくはベンジルにより一、二または三置換されていてよい、一つのＮ、ＳまたはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族ヘテロサイクルを表す。
【００７８】
さらなる置換に拘わらず、非置換ヘテロアリールは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−ｙｌ、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、または２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを表す。
【００７９】
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表すが、Ｉも表し、特に好ましくはＦまたはＣｌを表す。
【００８０】
指数ｋおよびｌは、好ましくは、互いに独立して、０、１または２を表し、好ましくは、互いに独立して、０または１を表す。
【００８１】
指数ｋおよびｌは、好ましくは、０、１または２を表し、ｋとｌとの合計は、好ましくは、１以上であり、特に好ましくは、２以上である。
【００８２】
指数ｋおよびｌは、特に好ましくは、０または１を表し、ｋとｌとの合計は、好ましくは、１または２であり、特に好ましくは、２である。
【００８３】
発明全体において、２回以上現れる全ての基は同じまたは異なってよい、すなわち、互いに独立している。
【００８４】
式Ｉで示される化合物は、一または二以上のキラル中心を有することができ、従って、種々の立体異性体型で存在することができる。式Ｉは、全てのこれらの型を含む。
【００８５】
式Ｉで示される特に好ましい化合物は、下位式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣで示される化合物である：
【００８６】
【化１６】
2008543796.tif 000018
【００８７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、先に示した意味を有する。）。
【００８８】
式Ｉで示される特に好ましい化合物は、下位式ＩＡ１〜ＩＡ６で示される化合物である：
【００８９】
【化１７】
2008543796.tif 000019
【００９０】
【化１８】
2008543796.tif 000020
【００９１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ8は、先に示した意味を有する。）。
【００９２】
ここで、以下の構造を有する式ＡまたはＢで示される化合物、およびそのラセミ化合物またはエナンチオマーの他の混合物が特に好ましい。
【００９３】
【化１９】
2008543796.tif 000021
【００９４】
従って、本発明は、特に、前記基の少なくとも一つが先に示された好ましい意味の一つを有する式Ｉで示される化合物に関する。化合物の一部の好ましい群は、以下の下位式Ｉ１〜Ｉ４０により表すことができる：
【００９５】
【化２０】
2008543796.tif 000022
【００９６】
【化２１】
2008543796.tif 000023
【００９７】
【化２２】
2008543796.tif 000024
【００９８】
【化２３】
2008543796.tif 000025
【００９９】
【化２４】
2008543796.tif 000026
【０１００】
【化２５】
2008543796.tif 000027
【０１０１】
【化２６】
2008543796.tif 000028
【０１０２】
【化２７】
2008543796.tif 000029
【０１０３】
【化２８】
2008543796.tif 000030
【０１０４】
【化２９】
2008543796.tif 000031
【０１０５】
【化３０】
2008543796.tif 000032
【０１０６】
【化３１】
2008543796.tif 000033
【０１０７】
本発明は、さらに好ましくは、化合物Ｉ１〜Ｉ４０の医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体および／または塩、並びに全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１０８】
本発明は、さらに好ましくは、先に示された化合物Ｉ１〜Ｉ４０の全ての立体異性体の医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体および／または塩、並びに全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１０９】
式Ｉで示される化合物への言及は、特記しない限り、好ましくは、全ての関連する下位式、特に下位式Ｉ’、Ｉ１、Ｉ２、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣ、および好ましくは下位式ＩＡ１、ＩＡ２、ＩＡ３、ＩＡ４、ＩＡ５および／またはＩＡ６への言及を含む。
【０１１０】
式Ｉで示される化合物および、それらの調製のための出発材料も、さらに、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、のような標準的研究）に記載されているようなそれ自体知られている方法により、既知である反応条件下に正確にかつその反応に適しているように調製される。ここで詳細に記述されていないそれ自体知られている変形も用いることができる。
【０１１１】
要すれば、出発材料は、反応混合物から分離しないが、その代わりに、直ちに式Ｉで示される化合物にさらに転化するように、その場で形成することもできる
反応は、通常、不活性溶媒中、好ましくは、プロトン酸またはルイス酸、例えば、ＴＦＡ、ＨＦＩＰ、ビスマス（ＩＩＩ）塩、イッテルビウム（ＩＩＩ）塩またはＣＡＮの存在下に行われる。用いられる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日の間であり、反応温度は約０℃〜１８０℃の間、通常、０℃〜１００℃の間、特に好ましくは１５℃〜３５℃の間である。
【０１１２】
適当な不活性溶媒は、例えば、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；ニトリル、例えば、アセトニトリル；二硫化炭素；カルボン酸、例えば、蟻酸または酢酸；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン、あるいは前記溶媒の混合物である。
【０１１３】
Ｒ7がＨ以外を意味する式Ｉで示される化合物は、好ましくは、Ｒ7がＨを表す式Ｉで示される化合物から、アルキル化またはアシル化により調製される。
【０１１４】
要すれば、式Ｉで示される化合物中の機能的に修飾されたアミノおよび／またはヒドロキシル基は、従来法による加溶媒分解または水素添加分解により解放することができる。これは、例えば、０〜１００℃の温度で、水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦ、または水／ジオキサンを用いて行うことができる。
【０１１５】
エステルのアルデヒドまたはアルコールへの還元、またはニトリルのアルデヒドまたはアミンへの還元は、当業者に知られており有機化学の標準的研究において記載されている方法により行われる。
【０１１６】
本発明の前記化合物は、最終的な塩でない状態で用いることができる。一方、本発明は、当該分野で知られている手順により種々の有機および無機の酸および塩基から誘導され得る医薬的に許容される塩の状態でのこれらの化合物の使用にも関する。式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩は大部分が従来法により調製される。式Ｉで示される化合物がカルボキシル基を含む場合、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を与えることにより、その適当な塩の一つを形成することができる。そのような塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；および種々の有機塩基、例えば、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。式Ｉで示される化合物のアルミニウム塩が同様に含まれる。式Ｉで示される特定の化合物の場合、これらの化合物を、医薬的に許容される有機および無機酸、例えば、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸および対応するそれらの塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、およびアルキルおよびモノアリールスルホネート、例えば、エタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート、および他の有機酸および対応するそれらの塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、酸付加塩を形成することができる。従って、式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される酸付加塩としては以下のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデリン酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、およびフタル酸塩。
【０１１７】
さらに、本発明の化合物の塩基塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記塩のうち、好ましいのはアンモニウム；アルカリ金属ナトリウムおよびカリウム塩、およびアルカリ土類金属カルシウムおよびマグネシウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される式Ｉで示される化合物の塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、天然産置換アミンも含む置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、塩素、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコースアミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルクロライド、ブロミドおよびヨージド；ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルフェート、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ10〜Ｃ18）アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロミドおよびヨージド；およびアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルのような薬剤を用いて四級化することができる。そのような塩を用いて、本発明の水溶性と油溶性の両方の化合物を調製することができる。
【０１１９】
好ましい前記医薬塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、半コハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデリン酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸、トシレートおよびトロメタミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
式Ｉで示される塩基性化合物の酸付加塩は、従来法により、遊離塩基型を充分な量の所望の酸に接触させて塩の形成を引き起こすことにより調製される。遊離塩基は、従来法により、その塩型を塩基に接触させ遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基型は、特定の観点において、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒中への溶解性に関して、対応するその塩型と異なるが；本発明の目的のためには、塩はそれ以外の点においてはそれぞれの遊離塩基型に対応する。
【０１２１】
前述のように、金属またはアミン、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンを用いて式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩基付加塩が形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１２２】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、従来法において、遊離酸型を充分な量の所望の塩基に接触させて塩の形成を引き起こすことにより調製される。遊離酸は、従来法において、その塩型を酸に接触させ遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸型は、特定の観点において、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒中への溶解性に関して、対応するその塩型と異なるが；本発明の目的のためには、塩はそれ以外の点においてはそれぞれの遊離酸型に対応する。
【０１２３】
本発明の化合物が、このタイプの医薬的に許容される塩を形成することができる２個以上の基を含む場合、本発明は複塩も含む。典型的な複塩型としては、例えば、二酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
前述の事項に関しては、この関係において「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉで示される化合物をその塩の一つの状態で含む有効成分を意味すると解され、特に、この塩型が、有効成分の遊離型または以前に用いられていた有効成分の他の塩型と比較して向上した薬物動態特性を有効成分に与える場合にあてはまる。有効成分の医薬的に許容される塩型は、初めて、この有効成分に、以前には有していなかったと共に身体での治療効果に関してこの有効成分の薬力学に好ましい影響を与えることもできる所望の薬物動態特性を提供することもできる。
【０１２５】
本発明は、さらに、式Ｉで示される少なくとも一つの化合物、および／または、その医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに全ての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／またはアジュバントに関する。
【０１２６】
医薬組成物は、投与単位当たり所定量の有効成分を含む投与単位の状態で投与することができる。そのような単位は、治療される状態、投与方法、および患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば、本発明の化合物を０．５ｍ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ含むことができる、または、医薬組成物を、投与単位当たり所定量の有効成分を含む投与単位の状態で投与することができる。好ましい投与単位組成物は、有効成分の前述のような日用量もしくは部分的投与量、または対応するそのフラクションを含む組成物である。さらに、このタイプの医薬組成物は、医薬分野において通常知られている方法を用いる調製することができる。
【０１２７】
医薬組成物は、任意の所望の適当な方法、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、腟内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）法による投与に適合させることができる。そのような組成物は、医薬分野において知られている全ての工程を用いて、例えば、有効成分を賦形剤またはアジュバントを組み合わせて調製することができる。
【０１２８】
経口投与に適合される医薬組成物は、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡状体または泡食品；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンのような別個の単位として投与することができる。
【０１２９】
すなわち、例えば、錠剤またはカプセル状の経口投与の場合、有効成分を、医薬的に許容される経口非毒性不活性賦形剤、例えば、エタノール、グリセロールおよび水等と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な微細寸法に粉砕し、それを、同様に粉砕された医薬賦形剤と、例えば、食用炭水化物、例えば、デンプンまたはマンニトールと混合することにより調製される。風味料、防腐剤、分散剤および染料が同様に存在してよい。
【０１３０】
カプセルは、前述のような粉末混合物を調製し、造形したゼラチン殻にそれを充填することにより製造される。流動促進剤および潤滑剤、例えば、高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体状態のポリエチレングリコールを粉末混合物に添加してから、充填操作を行うことができる。カプセルを摂取した後の薬剤の有効性を向上させるために、崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを同様に添加することができる。
【０１３１】
さらに、要すればまたは必用な場合、適当なバインダー、潤滑剤および崩壊剤、並びに染料を、同様に混合物に混入することができる。適当なバインダーとしては、澱粉、ゼラチン、天然糖類、例えば、グルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシ製の甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックス等が挙げられる。これらの投与型において用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定はされないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびキサンタンガム等が挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を造粒または乾式加圧成形し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を加圧成形して錠剤を得ることにより調製される。粉末混合物は、適当な方法で粉砕された化合物を、前述のような希釈剤または塩基と、および任意に、バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えば、パラフィンン、吸収促進剤、例えば、四級塩、および／または、吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより調製される。粉末混合物は、それをバインダー、例えば、シロップ、澱粉ペーストもしくはアケイディア（ａｃａｄｉａ  ｍｕｃｉｌａｇｅ）、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液で湿潤させ、篩を通して押し出すことにより造粒することができる。造粒への代替として、粉末混合物を、打錠機を通して走らせ、不均一形状の塊を得、それを破壊して顆粒型にする。顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加することにより潤滑させて、錠剤成形型への粘着を防止することができる。潤滑させた混合物を、次に、加圧成形して錠剤を与える。本発明の化合物を、流動性不活性賦形剤と組み合わせ、次に、造粒または乾式加圧成形工程を実施することなく、直接加圧成形して錠剤を得ることもできる。シェラック密封層、糖もしくはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明保護層が存在してよい。異なる投与単位を識別することができるように、これらの被覆に染料を添加することができる。
【０１３２】
経口用液体、例えば、溶液、シロップおよびエリキシルを、所定量が予め特定された量の化合物を含むように投与単位の状態で調製することができる。シロップは、化合物を水溶液中に適当な風味料と共に溶解することにより調製することができ、エリキシルは、非毒性アルコールビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることにより調製することができる。可溶化剤および乳化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、風味添加剤、例えば、ペパーミント油、または天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に、添加することができる。
【０１３３】
経口投与用の投与単位組成物は、要すれば、マイクロカプセル中に封入することができる。組成物は、放出が延長または遅延されるような方法で、例えば、ポリマーおよびワックス等の中に粒状材料を包埋または被覆することにより、調製することもできる。
【０１３４】
式Ｉで示される化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体は、リポソーム送達系の状態、例えば、小単層小胞、大単層小胞および複層小胞として投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１３５】
式Ｉで示される化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体は、化合物分子が組み合わされる個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。化合物を、標的化薬剤キャリアとしての可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシン（パルミトイル基により置換）が挙げられる。これらの化合物は、さらに、薬剤の制御放出の達成に適当なあるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよび、ヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【０１３６】
経皮投与に適合された薬剤組成物は、レシピエントの表皮に長時間密着させるための独立したプラスターとして投与することができる。すなわち、例えば、有効成分を、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）に一般用語で記載されているように、イオン導入によりプラスターから送達することができる。
【０１３７】
局所投与に適合された薬剤組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として調製することができる。
【０１３８】
目または、他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療ためには、組成物は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を与えるための組成物の場合、有効成分は、パラフィン性または水混和性クリームベースと共に用いることができる。あるいは、有効成分を、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを用いて調製してクリームを与えることができる。
【０１３９】
目への局所適用に適合された薬剤組成物としては、有効成分が適当なキャリア、特に水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼薬が挙げられる。
【０１４０】
口内での局所適用に適合された薬剤組成物としては、ロゼンジ、香剤およびうがい薬が挙げられる。
【０１４１】
直腸投与に適合された薬剤組成物は、坐剤または浣腸の状態で投与することができる。
【０１４２】
キャリア物質が固体である鼻腔投与用に適合された薬剤組成物は、粒子寸法が例えば２０〜５００ミクロンである粗粉末を含み、これは、鼻から吸い込む方式で投与される、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含む容器から鼻腔を通して迅速に吸入することにより投与される。キャリア物質として液体を用いる鼻腔用スプレーまたは点鼻薬として投与するための適当な組成物としては、水または油中の有効成分溶液が挙げられる。
【０１４３】
吸入による投与に適合された薬剤組成物としては、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備える種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生させることができる細かい粒状ダストまたはミストが挙げられる。
【０１４４】
腟内投与に適合された薬剤組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物またはスプレー組成物として投与することができる。
【０１４５】
非経口投与に適合された薬剤組成物としては、それにより組成物が治療すべきレシピエントの血液と等張にされる抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性無菌注射溶液；および、懸濁媒体および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単回投与または複数回投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入れて投与することができ、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵され、従って、無菌キャリア液体、例えば、注射用水を、使用直前に添加しさえすればよい。このレシピーに従って調製される注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１４６】
言うまでもなく、個々に前述した成分に加えて、組成物は、組成物の特定のタイプに関して当該分野で通常である他の薬剤を含んでもよい；すなわち、例えば、経口投与に適している組成物は風味料を含んでよい。
【０１４７】
式Ｉで示される化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重症度、組成物の性質、および投与方法を含む多くの要因に依存し、最終的には治療に係る医師または獣医師により決められる。しかしながら、新生物の成長、例えば、結腸または乳癌を治療するための本発明の化合物の有効量は、通常、一日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、一日当たり体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇの範囲である。すなわち、７０ｋｇの成体哺乳動物用の一日当たりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであり、この量を、一日当たり単回投与として、または通常、合計日用量が同じであるように一日当たり一連の部分投与（たとえば、２、３、４、５または６回）で投与することができる。塩または溶媒和物の、あるいはその生理学的機能性誘導体の有効量は、本発明の化合物そのものの有効量の一部として決めることができる。前述の他の状態の治療のために同様の投与量が適していると推測することができる。
【０１４８】
さらに、本発明は、少なくとも一つの式Ｉで示される化合物および／またはその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに全ての比率でのそれらの混合物、および少なくとも一つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
【０１４９】
本発明は、以下の別個のパックからなるセット（キット）にも関する：
（ａ）有効量の式Ｉで示される化合物および／またはその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに全ての比率でのそれらの混合物、および
（ｂ）有効量のさらなる薬剤有効成分。
【０１５０】
このセットは、適当な容器、例えば、箱、個々の瓶、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで示される化合物および／またはその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに全ての比率でのそれらの混合物、および有効量のさらなる溶解または凍結乾燥状態の薬剤有効成分を含む、別個のアンプルを含んでよい。
【０１５１】
表１の薬剤が、限定はされないが好ましくは、式Ｉで示される化合物と組み合わされる。式Ｉの化合物と表１の薬剤との組み合わせを、式Ｖで示される化合物と組み合わせることもできる。
【０１５２】
【表１】
2008543796.tif 000034
【０１５３】
【表２】
2008543796.tif 000035
【０１５４】
【表３】
2008543796.tif 000036
【０１５５】
【表４】
2008543796.tif 000037
【０１５６】
【表５】
2008543796.tif 000038
【０１５７】
【表６】
2008543796.tif 000039
【０１５８】
【表７】
2008543796.tif 000040
【０１５９】
【表８】
2008543796.tif 000041
【０１６０】
【表９】
2008543796.tif 000042
【０１６１】
【表１０】
2008543796.tif 000043
【０１６２】
【表１１】
2008543796.tif 000044
【０１６３】
【表１２】
2008543796.tif 000045
【０１６４】
式Ｉで示される化合物は、好ましくは、既知の抗癌剤と組み合わされる：
本発明の化合物は、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤は、以下のものを含む：エストロゲン受容体修飾物質、アンドロゲン受容体修飾物質、レチノイド受容体修飾物質、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤。本発明の化合物は、放射線治療と同時の投与に特に適している。放射線治療と組み合わせた、ＶＥＧＦを抑制する相乗的効果が、専門家により記載されている（ＷＯ  ００／６１１８６を参照されたい）。
【０１６５】
「エストロゲン受容体修飾物質」という用語は、その機構に拘わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨げるまたは抑制する化合物を意味する。エストロゲン受容体修飾物質としては、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ  １１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル  ２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒ
ドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
「アンドロゲン受容体修飾物質」という用語は、その機構に拘わらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨げるまたは抑制する化合物を意味する。アンドロゲン受容体修飾物質としては、例えば、フィナステリドおよび他の５α−リダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１６７】
「レチノイド受容体修飾物質」という用語は、その機構に拘わらず、レチノイドの受容体への結合を妨げるまたは抑制する化合物を意味する。そのようなレチノイド受容体修飾物質としては、例えば、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１６８】
「細胞毒性剤」という用語は、主に細胞機能への直接的作用により細胞死を発生させる、または細胞分裂を抑制もしくは妨げる化合物を意味し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１６９】
細胞毒性剤としては、例えば、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シスアミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）ビス−−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリシジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２を参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
微小管阻害剤としては、例えば、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１７１】
トポイソメラーゼ阻害剤の一部の例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンチャートリュウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−アミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２I３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１７２】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、および代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６)７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−［１，４］−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−テノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４)６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。「抗増殖剤」としては、「血管形成阻害剤」として列挙されたもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、および腫瘍抑制因子遺伝子、例えば、組み換えウイルス媒介遺伝子転移を介して送達することができるｐ５３も挙げられる（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照されたい）。
【０１７３】
腫瘍性疾患の治療および予防のための本発明の化合物の使用が特に好ましい。
【０１７４】
腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖管、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍からなる群より選択される。
【０１７５】
腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、肺小細胞癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌からなる群より選択される。
【０１７６】
さらに、血液および免疫系の腫瘍の治療のため、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病からなる群より選択される腫瘍の治療のための使用が好ましい。
【０１７７】
本発明は、
ａ）一または二以上の式Ｉで示される化合物、および
ｂ）一または二以上の式Ｖで示される化合物、またはその酸付加塩、特に塩酸塩：
【０１７８】
【化３２】
2008543796.tif 000046
【０１７９】
式中、Ｙ’およびＺ’は各々互いに独立して、ＯまたはＮを表し、Ｒ6およびＲ7は各々互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ1-10−アルキル、ＯＣＦ3、ＮＯ2またはＮＨ2を表し、ｎは２〜６の整数を表し、および、Ｒ8およびＲ9は各々互いに独立して、好ましくはメタまたはパラ位にあり、以下の群から選択される
【０１８０】
【化３３】
2008543796.tif 000047
【０１８１】
を投与することにより癌のような新生物を有する患者を治療するための方法であって、
新生物の成長を抑制するのに充分な量で、第１の化合物と第２の化合物を同時に、または互いに１４日以内に投与する方法も含む。
【０１８２】
式Ｉで示される化合物を、式Ｖで示される化合物および他のペンタミジン類似体と組み合わせることにより、新生物の抑制において相乗的作用が得られる。式Ｖで示される化合物を含む組み合わせは、例えば、ＷＯ  ０２０５８６８４に記載されている。
【０１８３】
ペンタミジンまたはその誘導体の作用の機構は、現時点では明確に説明されておらず：ペンタミジンまたはその誘導体は、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク合成の低下を引き起こすので多面的作用を有するようである。最近、ペンタミジンが、ＰＲＬ１，２および３ホスファターゼの有効な阻害剤であり（Ｐａｔｈａｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）、その過剰発現には、ヒトにおける悪性新生物の腫瘍を伴うことが記載された。一方、ペンタミジンが、ＤＮＡマイナーグルーブに結合する（Ｐｕｃｋｏｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）と共に、遺伝子発現および／またはＤＮＡ合成の妨害によりその作用を発揮することができる薬剤であることが記載されている。
【０１８４】
添付の実験は以下のことを示している：
・ペンタミジンおよび式Ｉで示される化合物の両方が、細胞を、Ｇ２／Ｍ細胞サイクルに維持する。
【０１８５】
・ペンタミジンと式Ｉで示される化合物の組み合わせは、細胞増殖への相乗的作用に付加的である。
【０１８６】
他の適当なペンタミジン類似体としては、スチルバミジン（Ｇ−１)およびヒドロキシスチルバミジン（Ｇ−２)、およびそれらのインドール類似体（例えば、Ｇ−３)が挙げられる：
【０１８７】
【化３４】
2008543796.tif 000048
【０１８８】
各アミジン単位は、互いに独立して、Ｒ8およびＲ11について先に定義した単位の一つにより置換されてよい。ベンズイミダゾールおよびペンタミジンの場合のように、スチルバミジンおよびヒドロキシスチルバミジンの塩、およびそれらのインドール誘導体も、本発明の方法に適している。好ましい塩としては、例えば、ジヒドロクロライドおよびメタンスルホネート塩が挙げられる。
【０１８９】
さらに他の類似体は、米国特許第５，４２８，０５１号、第５，５２１，１８９号、第５，６０２，１７２号、第５，６４３，９３５号、第５，７２３，４９５号、第５，８４３，９８０号、第６，１７２，１０４号および第６，３２６，３９５号、または公開番号ＵＳ  ２００２／００１９４３７  Ａ１の米国特許出願の一つに提供されている式に属する類似体であり、それらの各々の全体が参照として援用される。実例類似体としては、１，５−ビス−（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，３−ビス−（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェノキシ）プロパン、１，３−ビス−（２’−メトキシ−４l−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，４−ビス−（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，５−ビス−（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，４−ビス−（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，３−ビス−（４’−（４−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス−（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、２，５−ビス−［４−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス−［４−アミジノフェニル］フラン−ビスアミドオキシム、２，５−ビス−［４−アミジノフェニル］フラン−ビス−Ｏ−メチルアミドオキシム、２，５−ビス−［４−アミジノフェニル］フラン−ビス−Ｏ−エチルアミドオキシム、２，８−ジアミジノジベンゾチオフェン、２，８−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス−（２−イミダゾリニル）ジベンゾチオフェン、２，８−ビス−（２−イミダゾリニル）−５，５−ジオキソジベンゾチオフェン、３，７−ジアミジノジベンゾチオフェン、３，７−ビス−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ビス−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ジアミノジベンゾチオフェン、３，７−ジブロモジベンゾチオフェン、３，７−ジシアノジベンゾチオフェン、２，８−ジアミジノジベンゾフラン、２，８−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、３、７−ジ−（Ａ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジシアノジベンゾフラン、４，４’−ジブロモ−２，２’−ジニトロビフェニル、２−メトキシ−２’−ニトロ−４，４l−ジブロモビフェニル、２−メトキシ−２’−アミノ−４，４’−ジブロモビフェニル、３，７−ジブロモジベンゾフラン、３，７−ジシアノジベンゾフラン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）ピロール、２，５−ビス−［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス−［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピリジン、１−メチル−２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス−（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾイル）ピリジン、２，６−ビス−［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンズイミダゾリル］ピリジン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）フラン、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンズイミダゾリル］フラン、２，５−ビス（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ−２−ベンズイミダゾリル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）−３，４−ジメチルフラン、２，５−ジ−ｐ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−フラン、２，５−［ビス｛４−（２−テトラヒドロピリミジニル）｝フェニル］ｐ−（トリロキシ）フラン、２，５−［ビス−｛４−（２−イミダゾリニル）｝フェニル］−３−ｐ−（トリロキシ）フラン、２，５−ビス｛４−［５−（Ｎ−２−アミノエチルアミド）ベンズイミダゾール−２−ｙｌ］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシヒドラジドフェニル）フラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］フラン、２，５−ビス｛４−［３−（ジメチルアミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−アミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス［２−（イミダゾリニル）フェニル］−３，４−ビス−（メトキシメチル）フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）グアニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（シクロプロピルグアニル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−エチルイミダゾリニル）］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−ペンチルグアニル）］｝フェニルフラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−３−メトキシフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］−３−メチルフラン、ビス−［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］メタン、ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］メタン、１，２−ビス−［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］エタン、１，２−ビス−［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス−［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］ブタン、１，８−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］オクタン、トランス−１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］エテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−１，３−ブタジエン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］ブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−１，３−ブタジエンおよび１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンズイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、２，４−ビス（４−グアニルフェニル）ピリミジン、２，４−ビス（４−イミダゾリン−２−イル）ピリミジン、２，４−ビス［（テトラヒドロピリミジニル−２−イル）フェニル］ピリミジン、２−（４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）−４−（２−メトキシ−４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）ピリミジン、４−（Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−１，２−フェニレンジアミン、２，５−ビス−［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）−ベンズイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス−［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］チオフェン、２，６−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンズイミダゾイル］ピリジン、２，６−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ピリジン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］−１I２−ジフェニルエタン、４，４l−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］−２，５−ジフェニルフラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンズイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンズイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，７−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンズイミダゾイル］フッ素、２，５−ビス［４−（３−（Ｎ−モルホリノプロピル）カルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−フェニルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ８，Ｎ１１−トリメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［３−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−［（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ］フェニルフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−２1２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−チオエチルカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−ベンジロキシカル
ボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−メトキシ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フランおよび２，５−ビス［４−（Ｎ−（３−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フランが挙げられる。前記化合物の一つを調製するための方法が、米国特許第５，４２８，０５１号、第５，５２１，１８９号、第５，６０２，１７２号、第５，６４３，９３５号、第５，７２３，４９５号、第５，８４３，９８０号、第６，１７２，１０４号および第６，３２６，３９５号、または公開番号ＵＳ  ２００２／００１９４３７  Ａ１の米国特許出願に記載されている。
【０１９０】
ペンタミジン代謝産物が、同様に、本発明の抗増殖性組み合わせにおいて適している。ペンタミジンは、体内で迅速に代謝されて、少なくとも７つの主な代謝産物になる。これらの代謝産物の一部は、ペンタミジンに共通の一または二以上の作用を有する。ペンタミジン代謝産物は、ベンズイミダゾールまたはその類似体と組み合わされたときに抗増殖作用を有する。
【０１９１】
７つのペンタミジン類似体を以下に示す。
【０１９２】
【化３５】
2008543796.tif 000049
【０１９３】
式Ｉおよび式Ｖで示される化合物またはそれらの類似体およびそれらの代謝産物の本発明による組み合わせは、新生物の治療に適している。併用療法は、単独で、またはもう一つの療法（例えば、手術、放射線療法、化学療法、生物療法）と組み合わせて行うことができる。さらに、新生物を発生させるリスクの高い人（例えば、遺伝的傾向がある人、または以前に新生物を有していた人）には、新生物形成を抑制または遅延させるために予防的治療を施すことができる。
【０１９４】
本発明は、同様に、キネシンＡＴＰａｓｅ  Ｅｇ５／ＫＳＰと、式Ｖで示される化合物、ペンタミジン、その類似体および／またはその代謝産物との組み合わせに関する。
【０１９５】
この組み合わせにおける各化合物の投与量および投与頻度は、独立して調節することができる。例えば、一つの化合物を一日３回経口投与し、第２の化合物を一日１回筋肉内投与することができる。これらの化合物を一緒に処方して、両化合物を投与することもできる。
【０１９６】
本発明の抗増殖性組み合わせは、医薬パッケージの成分として提供することもできる。２つの薬剤を、一緒にまたは別々に、かつ個々の投与量で処方することができる。
【０１９７】
もう一つの局面において、本発明は、式（Ｉ）および（Ｖ）で示される化合物を、抗増殖剤と組み合わせて投与することにより、癌のような新生物を有する患者を治療するための方法を包含する。適当な抗増殖剤としては、表１に示したものが挙げられる。
【０１９８】
前記および下記において、全ての温度は℃で示される。以下の実施例において、「従来の処置」は次のことを意味する：必要なら、水を加え、必要なら、ｐＨを最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しおよび蒸発させ、および、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによりおよび／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値：溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝９：１
質量分析（ＭＳ)：ＥＩ（電子衝突イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝突）  （Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（電子スプレーイオン化）  （Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析）  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例】
【０１９９】
（実施例１）
【０２００】
【化３６】
2008543796.tif 000050
【０２０１】
４−トリフルオロメチルアニリン４．８４ｇ（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸３．４２ｇ（２．３ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を加え（混合物Ａを与える）、新しく蒸留されたシクロペンタジエン１．９８ｇ（２．４７ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド３．１８ｇ（３．０５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を最初に氷冷下に導入する。５℃に予め冷却された混合物Ａをこの溶液に加え、混合物を室温に至らせ、１６時間攪拌する。次に、混合物を減圧下に蒸発させる。カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
（実施例２）
【０２０２】
【化３７】
2008543796.tif 000051
【０２０３】
化合物１の６３１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解する。５５％ｍ−クロロ過安息香酸０．６９ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌する。反応混合物を、次に、１Ｍ  ＮａＯＨおよび水の各々１０ｍｌと一緒にする。次に、有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、所望の生成物を得る。
（実施例３）
【０２０４】
【化３８】
2008543796.tif 000052
【０２０５】
化合物２の３００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）をエーテル１０ｍｌに溶解する。エーテル性１Ｍ  ＬｉＡｌＨ4溶液１．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で４時間攪拌する。次に、水１０ｍｌを反応混合物に加え、それを酢酸エチル３０ｍｌで抽出する。有機相を、水および飽和ＮａＣｌ溶液の各々１０ｍｌで洗い、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、次に、減圧下に蒸発させる。カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得る。
（実施例４）
【０２０６】
【化３９】
2008543796.tif 000053
【０２０７】
アミノベンゾトリフルオライド２．６８ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド１．７７ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）および３−シクロペンテン−１−オール１．１ｇ（１３ｍｍｏｌ）を、密閉性フラスコ中に、インジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート７３６ｍｇ（０．１当量）と共に量り入れ、アセトニトリル２ｍｌを用いて懸濁させる。混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（ＣＥＭ）マイクロ波合成器において、加圧下に照射して９０℃で４０分間加熱する。冷却後、反応混合物を珪藻土上に吸着させ、ＲＰカラムクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを併せ、蒸発させて水性残渣を残し、凍結乾燥して、淡色結晶を得る。
（実施例５）
【０２０８】
【化４０】
2008543796.tif 000054
【０２０９】
ヒドロキシル化合物５８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解する。トリエチルアミン３７ｍｇ（０．０５１ｍｌ）（２．１当量）およびメタンスルホニルクロライド３０ｍｇ（０．０２０ｍｌ）（１．５当量）を、この溶液に加える。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に蒸発させ、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１ｍｌに溶解し、９０℃で２時間攪拌する。冷却後、水を混合物に加え、それを酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣をＲＰカラムクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを併せ、蒸発させて水性残渣を残し、そして塩形成のために、ＨＣｌの１当量と共に凍結乾燥させて、淡色結晶を得る。
【０２１０】
式Ｉで示されるさらなる化合物を、以下のような対応する前駆体を用いて、同様の方法により得る。
（実施例６）
【０２１１】
【化４１】
2008543796.tif 000055
【０２１２】
アミノベンゾトリフルオライド３２２ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド２１３ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）および３−シクロペンテン−１−オン１３０ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を、密閉性フラスコ中に、インジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート８８ｍｇ（０．１当量）と共に量り入れ、アセトニトリル０．５ｍｌを用いて懸濁させる。混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（ＣＥＭ）マイクロ波合成器において、加圧下に照射して６０℃で１０分間加熱する。冷却後、反応混合物を珪藻土上に吸着させ、ＲＰカラムクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを併せ、蒸発させて水性残渣を残し、凍結乾燥して、淡色結晶を得る。
（実施例７）
【０２１３】
【化４２】
2008543796.tif 000056
【０２１４】
ケトン（ａ）４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン／ＴＨＦ（３／２）に溶解し、３−アミノ−１−プロパノール０．１４ｍｍｏｌおよび氷酢酸０．１２ｍｍｏｌを加え、混合物を室温で３時間攪拌する。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２２ｍｍｏｌ）を加える。混合物をさらに一晩攪拌し、水中に注ぎ、１Ｎ塩酸を用いて酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。併せた有機相を乾燥し、濾過し、分離させて残渣を得、ＲＰカラムクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを併せ、蒸発させて水性残渣を得、凍結乾燥して、生成物ｂの淡色結晶を得る。
（実施例８）
【０２１５】
【化４３】
2008543796.tif 000057
【０２１６】
ヒドロキシル化合物（ｃ）５８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解する。トリエチルアミン３７ｍｇ（０．０５１ｍｌ）（２．１当量）およびメタンスルホニルクロライド３０ｍｇ（０．０２０ｍｌ）（１．５当量）を、この溶液に加える。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に蒸発させ、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣を、ジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解し、シアン化カリウム（１．１当量）を加え、混合物を９０℃で一晩攪拌する。冷却後、水を混合物に加え、それを酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣をＲＰカラムクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを併せ、蒸発させて水性残渣を得、凍結乾燥させて、化合物（ｄ）の褐色結晶を得る（収率３５％；Ｒｔ＝６．１０分（方法Ｂ））。
（実施例９）
【０２１７】
【化４４】
2008543796.tif 000058
【０２１８】
ニトリル（ｅ）４８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌに溶解する。塩化コバルト（ＩＩ）１６．５ｍｇ（１当量）および、少しずつホウ水素化ナトリウム２５．５ｍｇ（５．３当量）を、この溶液に加える。混合物を室温で１時間攪拌し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣をＲＰカラムクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを併せ、蒸発させて水性残渣を得、そして塩形成のために、ＨＣｌの１当量と共に凍結乾燥させて、化合物（ｆ）の淡色結晶を得る（収率３２％；Ｒｔ＝４．８５分（方法Ｂ））。
【０２１９】
式Ｉで示されるさらなる化合物を、以下のような対応する前駆体を用いて、同様の方法により得る。
【０２２０】
【表１３】
2008543796.tif 000059
【０２２１】
【表１４】
2008543796.tif 000060
【０２２２】
【表１５】
2008543796.tif 000061
【０２２３】
【表１６】
2008543796.tif 000062
【０２２４】
（Chemistry＝化学式）
保持時間：以下に記載のＨＰＬＣ法により決定を行う
ＨＰＬＣ法
（Ａ）
カラム：  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ，５０×４．６ｍｍ2（製造番号∧１．５１４５０．０００１）  Ｍｅｒｃｋ製
グラジエント：  ５．０分，ｔ＝０分，Ａ：Ｂ＝９５：５，ｔ＝４．４分，Ａ：Ｂ＝２５：７５，ｔ＝４．５分〜ｔ＝５．０分，Ａ：Ｂ＝０：１００
流量：  ３．００ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）０．１％
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋ＴＦＡ０．０８％
波長：  ２２０ｎｍ
（Ｂ）
カラム：  ＲＰ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｂ  Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ（製造番号∧１．５０９８１．０００１）  Ｍｅｒｃｋ製
グラジエント：  ５．０分，ｔ＝０分，Ａ：Ｂ＝８０：２０，ｔ＝６．０分，Ａ：Ｂ＝０：１００，ｔ＝６．０分〜ｔ＝７．０分，Ａ：Ｂ＝０：１００
流量：  １．５０ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）０．１％
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋ＴＦＡ０．０８％
波長：  ２２０ｎｍ
略語Ｒｔは、好ましくは、ここに記載のＨＰＬＣ法の一つによる保持時間を表す。
（実施例Ａ）
アッセイＩ
本発明による化合物の効果は、例えば、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）による生成物ＡＤＰからＡＴＰへの酵素的再生およびその後のＮＡＤＨ−依存性乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）へのカップリング反応により測定される、Ｅｇ５  ＡＴＰａｓｅ活性により決めることができる。この反応は、ＮＡＤＨ−依存性ＬＤＨへのカップリングによる３４０ｎｍでの吸収度の変化を介してモニターすることができる。ＡＴＰの再生は、同時に、基質濃度が一定で変わらないことを確保する。時間単位当たりの吸収度の変化はグラフを使って分析され、反応の視覚的線形領域において線形回帰を行う。
（実施例Ｂ）
アッセイＩＩ
抗原虫性ペンタミジンと、キネシンＡＴＰａｓｅ  Ｅｇ５／ＫＳＰの阻害剤とを組み合わせると、結腸癌細胞系ＨＣＴ１１６を用いる細胞増殖試験において抑制効果が増加する。Ｅｇ５阻害剤は、ＡＴＰａｓｅ活性に悪影響を与え、紡錘体極の分離におけるエラーによって細胞周期の経過を抑制する。
【０２２５】
式Ｖで示される化合物および／または表１からの薬剤と組み合わせた本発明による式Ｉで示される化合物の効果の決定を、以下のように、組み合わせアッセイにおいて示すことができる。
【０２２６】
確定された細胞系（ＨＣＴ１１６，Ｃｏｌｏ  ２０５，ＭＤＡ−ＭＢ  ２３１等）の１０3〜１０4個の細胞を、９６−ウエルマイクロタイタープレートの各ウエルに播種し、標準的条件下に一晩培養する。試験すべき組み合わせの物質としては、ＤＭＳＯ中の１０〜５０ｍＭ原液を調製した。個々の物質の一連の希釈操作（通常、３倍希釈工程）を、ＤＭＳＯ最終濃度を０．５％（ｖ／ｖ）に維持しつつ、ピペット操作スキーム（以下のスキームを参照）で互いに組み合わせた。翌朝、物質混合物を細胞に加え、それを、培養条件下にさらに４８時間インキュベートした。培養の終りにおいて、それらの細胞をクリスタルバイオレットで染色した。固定された細胞からクリスタルバイオレットを抽出した後、５５０ｎｍでの吸収度を分光光度計で測定した。これは、存在する接着性細胞の定量的尺度として用いることができる。
【０２２７】
スキーム
【０２２８】
【化４５】
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【０２２９】
（実施例Ｃ）
注射バイアル
式Ｉで示される有効成分１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇを２回蒸留水３Ｌ中に含む溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調製し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌条件下に密閉する。各注射バイアルは、有効成分５ｍｇを含む。
（実施例Ｄ）
坐剤
式Ｉで示される有効成分２０ｇと、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇとの混合物を溶融し、型に注入し、冷却させる。各坐剤は、有効成分２０ｍｇを含む。
（実施例Ｅ）
溶液
２回蒸留水９４０ｍｌ中で、式Ｉで示される有効成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏの９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏの２４．４８ｇおよび塩化ベンズアルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１Ｌにし、照射により滅菌する。この溶液を、点眼薬として用いることができる。
（実施例Ｆ）
軟膏
式Ｉで示される有効成分５００ｍｇを、無菌条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。
（実施例Ｇ）
錠剤
式Ｉで示される有効成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモ澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、従来法において、各錠剤が有効成分１０ｍｇを含むように加圧成形して錠剤を得る。
（実施例Ｈ）
糖衣錠
錠剤を実施例Ｅと同様に加圧成形し、続いて、従来法において、スクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカントおよび染料の被覆剤で被覆する。
（実施例Ｉ）
カプセル
式Ｉで示される有効成分２ｋｇを、従来法において、各カプセルが有効成分２０ｍｇを含むように硬質ゼラチンカプセル中に導入する。
（実施例Ｊ）
アンプル
式Ｉで示される有効成分１ｋｇを２回蒸留水６０Ｌ中に含む溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌条件下に密閉する。各アンプルは、有効成分１０ｍｇを含む。
【国際調査報告】
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