(57)【要約】  本発明は、エスゾピクロン結晶形態Ａ、実質的に化学的に純粋なエスゾピクロン、又は低濃度の残留溶媒を伴うエスゾピクロンを調製するための方法に関する。本発明はまた、エスゾピクロン遊離塩基の光学的な富化のための方法を供する。例えば、本発明の態様の１つは、エスゾピクロン形態Ａの調製方法であって、ここで該方法が、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、アセトン、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、炭酸ジメチル、メタノール、エタノール、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、四塩化炭素、トルエン、酢酸イソブチル、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エスゾピクロン形態Ａを調製するための方法であって、イソプロパノール、メチルイソブチルケトン、アセトン、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノール、テトラヒドロフラン、炭酸ジメチル、メタノール、エタノール、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド、四塩化炭素、トルエン、酢酸イソブチル、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法。
【請求項２】
前記エスゾピクロン遊離塩基を、更に溶媒中で加熱する工程を含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エスゾピクロン形態Ａが、冷却することにより調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記冷却が、約−１０℃〜周囲温度の温度まで行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒中のエスゾピクロン遊離塩基の溶液が撹拌される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒中のエスゾピクロン遊離塩基を、更に撹拌する工程を含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記エスゾピクロン形態Ａが、少なくとも１の貧溶媒の添加により沈殿される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１の貧溶媒が、非極性有機溶媒及び水から成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１の貧溶媒が、エーテル、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素及び水から成る群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１の貧溶媒が、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン及び水から成る群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１の貧溶媒の体積が、エスゾピクロン遊離塩基の溶液の体積に基づき、約１倍量〜約５０倍量の範囲である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒中のエスゾピクロン遊離塩基及び少なくとも１の貧溶媒を、更に撹拌する工程を含んで成る、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、メチルイソブチルケトン、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、トルエン、約１：１の体積比におけるエタノール／水、アセトン、２−ブタノール、約３：１、約５：１、約７：１又は約１０：１の体積比におけるイソプロパノール／水、及び酢酸イソブチルから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記エスゾピクロン形態Ａ生成物がＨＰＬＣにより測定される場合、約９７％以上の化学純度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記エスゾピクロン形態Ａ生成物がＨＰＬＣにより測定される場合、少なくとも約９７％の化学純度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ＨＰＬＣにより測定される場合、約９７％以上の化学純度を有するエスゾピクロンの調製方法であって、メチルイソブチルケトン、酢酸イソブチル、アセトン、イソブタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール：水、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール：水及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法。
【請求項１７】
前記エタノール：水が約１：１の体積比を有し、そして前記イソプロパノール：水が約３：１〜約１０：１の体積比を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒が、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、約１：１の体積比におけるエタノール：水、アセトン、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、約３：１、約５：１、約７：１又は約１０：１の体積比におけるイソプロパノール：水、及び酢酸イソブチルから成る群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒が、約１：１の体積比におけるエタノール：水、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、約３：１、約５：１、約７：１又は約１０：１の体積比におけるイソプロパノール：水、トルエン及び酢酸イソブチルから成る群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶媒が、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、約３：１、約５：１、約７：１又は約１０：１の体積比におけるイソプロパノール：水、トルエン及び酢酸イソブチルから成る群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶媒中のエスゾピクロン遊離塩基の溶液が撹拌される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記エスゾピクロン遊離塩基及び溶媒を、更に撹拌する工程を含んで成る、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記エスゾピクロン生成物が、約９９％以上の化学純度を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記エスゾピクロン生成物が、約９９．５％以上の化学純度を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記エスゾピクロン生成物が、少なくとも約９９．９％の化学純度を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記エスゾピクロン生成物がエスゾピクロン形態Ａである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
ＨＰＬＣにより測定される場合、少なくとも約９７％のゾピクロンの（Ｓ）−鏡像異性体を有するエスゾピクロン遊離塩基を調製するための方法であって、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、酢酸イソブチル、イソブタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトン、イソプロパノール：水、エタノール：水、アセトン：水及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法。
【請求項２８】
前記イソプロパノール：水混合物が約３：１〜約１０：１の体積比を有し、前記エタノール：水混合物が約１：１〜約１：２７の体積比を有し、そしてアセトン：水混合物が約１：１の体積比を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記溶媒が、トルエン、約３：１、約５：１、約７：１又は約１０：１の体積比におけるイソプロパノール：水、及び酢酸イソブチルから成る群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記溶媒が、約５：１〜約１０：１の体積比を有するイソプロパノール：水混合物である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記溶媒が、約７：１〜約１０：１の体積比を有するイソプロパノール：水混合物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記溶媒中の出発エスゾピクロン遊離塩基の溶液が撹拌される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記出発エスゾピクロン遊離塩基及び溶媒を、更にスラリー化する工程を含んで成る、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物がエスゾピクロン形態Ａである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物が、出発エスゾピクロン遊離塩基と比較した場合、少なくとも約０．１％光学的に富んでいる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物が、出発エスゾピクロン遊離塩基と比較した場合、少なくとも約４％光学的に富んでいる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物が、出発エスゾピクロン遊離塩基と比較した場合、約７％光学的に富んでいる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物が、約９９％以上の光学純度を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３９】
得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物が、約９９．５％以上の光学純度を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物が、少なくとも約９９．９％の光学純度を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記エスゾピクロン遊離塩基が、イソプロパノール及び水の混合物中に溶解され、続いて加熱し、その後冷却し、少なくとも約９７％のエスゾピクロンを有するエスゾピクロン遊離塩基生成物として沈殿を得る、請求項２７に記載の方法。
【請求項４２】
前記加熱が約還流温度まで行われ、そして冷却が約０℃〜室温まで行われる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記冷却が約１０℃まで行われる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
冷却を介してスラリーが得られ、そして該スラリーが撹拌される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記スラリーが約３０分〜約２０時間撹拌される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
エスゾピクロンの重量の約５０００ｐｐｍ以下の酢酸イソブチル、イソプロパノール又はエタノール、及び／又は約１４００ｐｐｍ以下のトルエンを有するエスゾピクロン。
【請求項４７】
約６００ｐｐｍ以下の酢酸イソブチル、約８００ｐｐｍ以下のイソプロパノール、及び／又は約１３５０ｐｐｍ以下のトルエンを有するエスゾピクロン。
【請求項４８】
約８９０ｐｐｍ以下のトルエンを有する、請求項４７に記載のエスゾピクロン。
【請求項４９】
残留溶媒として、エスゾピクロンの重量の約５０００ｐｐｍ以下の酢酸イソブチル、イソプロパノール又はエタノール、及び／又は約１４００ｐｐｍ以下のトルエンを有するエスゾピクロンを有するエスゾピクロン遊離塩基を調製するための方法であって、トルエン、酢酸イソブチル、約３：１〜約１０：１の体積比におけるイソプロパノール：水、約１：１〜約９５：５の体積比におけるエタノール：水、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロンを結晶化する工程を含んで成る方法。
【請求項５０】
前記出発エスゾピクロン及び溶媒を、更に加熱する工程を含んで成る、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記加熱が還流温度まで行われる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記加熱が約３０℃〜約９０℃まで行われる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記加熱が約６０℃〜約８０℃まで行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記エスゾピクロン生成物が、出発エスゾピクロン及び溶媒の混合物を冷却することにより沈殿される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記冷却が室温以下まで行われる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記溶媒が、約７：１〜約１０：１の体積比におけるイソプロパノール：水である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記溶媒が、約３：１〜約１０：１の体積比におけるエタノール：水である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５８】
前記溶媒が、約９５：５の体積比におけるエタノール：水である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
得られたエスゾピクロンが、約９７％以上の化学純度を有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項６０】
得られたエスゾピクロンが、少なくとも９７％の化学純度を有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項６１】
得られたエスゾピクロンが、エスゾピクロン形態Ａである、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エスゾピクロン結晶形態Ａ、実質的に純粋なエスゾピクロン、光学的に豊富なエスゾピクロン、及び低濃度の残留溶媒を伴うエスゾピクロンを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願は、2006年4月20日に出願された米国仮出願第60/793,303号、及び2007年1月9日に出願された第60/884,109号の利益を主張する。
【０００３】
ゾピクロン、沈静、睡眠又は静穏効果を誘発するために使用することができ、不眠の治療のために有用である非ベンゾヂアゼピンは、４−メチル−１−ピペラジンカルボン酸６−（５−クロロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルエステル、（±）−６−（５−クロロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、又は６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジンの化学名を有するラセミ体であり、以下の式Ｉで示される。
【化１】
2008543953.tif 000002
【０００４】
エスゾピクロンは、ゾピクロンのＳ−鏡像異性体であり、米国特許第6,444,673 Bl号に従うラセミ体ゾピクロンよりも活性で毒性が少ない。該薬物は、ＣＡＳ（登録商標）番号138729-47-2を有し、以前はEstorra（登録商標）として知られるLunesta（登録商標）の名称でSepracorTMにより米国で市販されている。エスゾピクロンは、（＋）−６−（５−クロロ−２−ピリジニル）−７（Ｓ）−（４−メチルピペラジン−１−イル−カルボニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オンの化学名を有し、以下の式ＩＩで示される。
【化２】
2008543953.tif 000003
【０００５】
遊離塩基形態及び塩形態におけるエスゾピクロンは、米国特許第6,444,673号及び第6,864,257号に開示される。
【０００６】
エスゾピクロンは、ラセミ体ゾピクロンの光学分割により調製することができる。Blaschke, G. et al., Chirality (1993) 5:419-421は、０．５当量のＤ−（＋）−リンゴ酸を使用するエスゾピクロン遊離のその鏡像異性体の調製を開示する。該手順により、ジアステレオマー塩は、メタノール−アセトンの混合物から結晶化され、該塩はその後、中和され、そして遊離塩基は、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチルにより抽出され、そして該溶液の濃縮により沈殿する。リンゴ酸を使用するラセミ体ゾピクロンの光学分割によるエスゾピクロンの調製は、１当量のＤ−（＋）−リンゴ酸を使用する米国特許第6,339,086号において改善された。ラセミ体ゾピクロンの光学分割のための他の方法において、セミプレパレイテイブＨＰＬＣ法がC.F.F. Gimenez et. al., Chirality (1995) 7:267-271に記載されている。ゾピクロン鏡像異性体分離のためのキャピラリー電気泳動法は、High, J. Resolution Chromatography (2000) 23(6):413-429に記載されている。あるいは、米国特許第2005/0043311A1号は、Ｄ−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−酒石酸を使用してラセミ体ゾピクロンから分離したエスゾピクロンを開示する。該方法に従い、エスゾピクロンはアセトニトリルから結晶化される。
【０００７】
記載されたこれらの方法は、所望されない鏡像異性体を含有する、遊離塩基形態又は塩形態におけるエスゾピクロンを産出する。従って、ジアステレオマー塩又は遊離塩基形態におけるエスゾピクロンの光学純度を改善するための当業界において改善された手順の必要性が存在する。
【０００８】
ゾピクロンは、数種の結晶形態において存在する；これらの形態は、Chem. Commun. (2001) 2204-2205及びJ. Phys. /^France 11 (2001) prlO-93-prlO-97において特徴づけられ、そしてDrug Development and Industrial Pharmacy (2000) 26(5):531-537において言及されている。該結晶形態は、単斜二水和物形態Ｉ、単斜無水物形態ＩＩ及び斜方晶形態ＩＩＩである。
【０００９】
Chem. Commun刊行物に開示されるゾピクロンの形態ＩＩＩと同様のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを有するエスゾピクロン形態Ａは、以下の主要なＸＲＤピークにより特徴づけられる：５．１，１０．１，１１．３，１２．６，１６．１，１８．１，１９．１，２０．２，２１．４，２５．７，２７．７±０．２°２θ。形態ＩＩＩは、同じＸ線回折（ＸＲＤ）パターンが、単一の鏡像異性体によっても示されることを示唆するラセミ集合体である。米国特許第6,444,673号及び 米国特許第6,339,086号の開示に従うアセトにトリル又は酢酸エチル中のエスゾピクロン遊離塩基の結晶化は、多形性の形態Ａを産生することが発見された。
【００１０】
しかしながら、アセトニトリルは高価であり、そして酢酸エチル中のエスゾピクロンの溶解性は低く、そして完全な溶解を誘導するためには多量の溶媒が必要である。更に、該溶液からエスゾピクロンを回収するために、エスゾピクロン沈殿を誘導するための酢酸エチル濃縮が必要である。より実質的な溶媒を使用するエスゾピクロン形態Ａの工業的調製を許容する方法が当業界に必要である。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明は、エスゾピクロン形態Ａを調製するための方法であって、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、アセトン、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、炭酸ジメチル、メタノール、エタノール、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、四塩化炭素、トルエン、酢酸イソブチル、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。
【００１２】
本発明は、実質的に化学的に純粋なエスゾピクロンを調製するための方法であって、メチルイソブチルケトン、酢酸イソブチル、アセトン、イソブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ＴＨＦ、トルエン、エタノール：水（好ましくは約１：１の体積比における）、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール：水（好ましくは約３：１〜約１０：１、例えば、約３：１、約５：１、約７：１又は約１０：１の体積比における）から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。
【００１３】
本発明は、更に、エスゾピクロン遊離塩基の光学的な富化の方法であって、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、酢酸イソブチル、イソブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、トルエン、アセトン、イソプロパノール：水（好ましくは約３：１〜約１０：１の体積比における）、エタノール：水（好ましくは約１：１〜約１：２７の体積比における）、及びアセトン：水（好ましくは約１：１の体積比における）から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法に関する。
【００１４】
本発明の他の態様は、低レベルの残留溶媒を伴うエスゾピクロン遊離塩基を供する。
【００１５】
本発明の他の態様は、低レベルの残留溶媒を伴うエスゾピクロン遊離塩基を調製するための方法であって、トルエン、酢酸イソブチル、約３：１〜約１０：１の体積比におけるイソプロパノール：水、及び約１：１〜約９５：５の体積比におけるエタノール：水から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。
【００１６】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される場合、「エスゾピクロン」は、エスゾピクロン遊離塩基を意味する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「エスゾピクロン形態Ａ」は、以下の主要なＸＲＤピーク：５．１，１０．１，１１．３，１２．６，１６．１，１８．１，１９．１，２０．２，２１．４，２５．７，２７．７±０．２°２θにより特徴づけられる結晶エスゾピクロンである。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「周囲温度」は、室温を意味し、そして約１８〜約２５
℃、例えば、約２０〜約２２℃の温度を意図する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「実質的に化学的に純粋」は、ＨＰＬＣにより測定される化学純度として、約９７％以上、例えば、少なくとも９９％を意味する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、エスゾピクロンに関して「実施的に光学的に純粋」は、ＨＰＬＣにより測定される場合、少なくとも約９７％のゾピクロンの（Ｓ）−鏡像異性体を有することを意味する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「低レベルの残留溶媒」を伴うエスゾピクロン遊離塩基は、該エスゾピクロンが、エスゾピクロン生成物の重量の約５０００ｐｐｍ以下の酢酸イソブチル、イソプロパノール又はエタノール、及び／又は約１４００ｐｐｍ以下のトルエンの含有量における残留溶媒を含有することを意味する。ここで該残留溶媒は、結晶化後のエスゾピクロン生成物に対して残存する、エスゾピクロンを結晶化するために使用される溶媒である。
【００２２】
本明細書で使用される場合、エスゾピクロン遊離塩基の溶液は、例えば、約５０℃〜約還流温度に加熱することにより調製することができる。更に、追加的溶媒の混合は、溶解を助けることができる。使用される溶媒の体積は、各特定の溶媒中のエスゾピクロンの溶解度に基づき決定することができる。
【００２３】
本発明は、エスゾピクロン形態Ａを調製するための方法であって、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、アセトン、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、炭酸ジメチル、メタノール、エタノール、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、四塩化炭素、トルエン、酢酸イソブチル、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。あるいは、エスゾピクロン遊離塩基は、前述の群から選択される溶媒中で撹拌することができる。
【００２４】
エスゾピクロン形態Ａの結晶化の間撹拌することが好ましい。
【００２５】
沈殿工程は、該溶液又はスラリーを冷却するか、あるいは貧溶媒を該溶液又はスラリーに添加することのいずれかにより行うことができる。
【００２６】
好ましくはエスゾピクロン形態Ａの沈殿の前に、加熱することが好ましい。好ましくは該加熱は、周囲温度〜約還流温度の範囲の温度まで行われる。
【００２７】
典型的には、該冷却は、約−１０℃〜約周囲温度の範囲の温度まで行われる。
【００２８】
貧溶媒は、好ましくは、非極性溶媒、例えば、エーテル、芳香族炭化水素及び脂肪族炭化水素である。より好ましくは、該貧溶媒は、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）及び水から成る群から選択される。エスゾピクロンの溶液に添加される該貧溶媒の体積は、エスゾピクロンの溶液の約１倍量〜約５０倍量において変化することができる。
【００２９】
エスゾピクロン形態Ａの得られた結晶形態は、更に変換することができる。
【００３０】
エスゾピクロン形態Ａの回収は、当業者に既知のいずれかの方法、例えば、濾過、洗浄及び例えば、真空オーブン中の乾燥により行うことができる。
【００３１】
好ましくは、得られたエスゾピクロン形態Ａは、実質的に化学的に純粋である。
【００３２】
好ましくは、得られたエスゾピクロン形態Ａは、実質的に光学的に純粋である。
【００３３】
本発明は、実質的に化学的に純粋なエスゾピクロンを調製するための方法であって、メチルイソブチルケトン、酢酸イソブチル、アセトン、イソブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ＴＨＦ、トルエン、エタノール：水（好ましくは約１：１の体積比における）、ｎ−ブタノール、２−ＢｕＯＨ、イソプロパノール：水（好ましくは約３：１〜約１０：１、例えば、約３：１、約５：１、約７：１又は約１０：１の体積比における）から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。あるいは、エスゾピクロン遊離塩基は、上述の群から選択される溶媒中で撹拌することができる。
【００３４】
該プロセスパラメータは、上述のとおりである。好ましくは溶媒は、ＭＩＢＫ、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、トルエン、約１：１の体積比におけるエタノール／水、アセトン、２−ブタノール、約３：１、約５：１、約７：１又は約１０：１の体積比におけるイソプロピルアルコール／水、及び酢酸イソブチルから成る群から選択される。
【００３５】
得られたエスゾピクロンは、好ましくはエスゾピクロン形態Ａである。
【００３６】
好ましくは、該方法により得られた実質的に化学的に純粋なエスゾピクロンは、ＨＰＬＣにより、約９８％以上、より好ましくは約９９％以上、さらにより好ましくは約９９．５％以上、そして最も好ましくは９９．９％若しくはそれ以上の化学純度を有する。
【００３７】
本発明はさらに、エスゾピクロン遊離塩基の光学的な富化のための方法であって、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、酢酸イソブチル、イソブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、トルエン、アセトン、ＩＰＡ／Ｈ2Ｏ（好ましくは約３：１〜約１０：１の体積比における）、エタノール：水（好ましくは約１：１〜約１：２７の体積比における）、及びアセトン：水（好ましくは約１：１の体積比における）から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法に関する。あるいは、エスゾピクロン遊離塩基は、上述の群から選択される溶媒中で撹拌することができる。
【００３８】
該プロセスパラメータは、上述のとおりである。
【００３９】
好ましくは、該溶媒は、トルエン、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、約３：１、約５：１、約７：１又は約１０：１の体積比におけるイソプロピルアルコール／水、及び酢酸イソブチルから成る群から選択される。
【００４０】
より好ましくは、該イソプロピルアルコール対水の体積比は、約７：１〜１０：１である。
【００４１】
典型的には、得られた実質的に光学的に純粋な固体のエスゾピクロンは、エスゾピクロン形態Ａである。
【００４２】
好ましくは、エスゾピクロンは、出発エスゾピクロン遊離塩基と比較した場合、約０．５％光学的に富んでおり、より好ましくは約４％光学的に富んでおり、そして最も好ましくは約７％光学的に富んでいる。例えば、４％光学的に富んでいるエスゾピクロンは、キラルＨＰＬＣにより測定した場合、出発エスゾピクロンの光学純度よりも、エスゾピクロン生成物の光学純度が４％高いことを意味する。
【００４３】
得られたエスゾピクロンは、実質的に光学的に純粋である。該方法により得られた実質的に純粋なエスゾピクロンは、キラルＨＰＬＣにより、約９８％以上、より好ましくは約９９％以上、さらにより好ましくは約９９．５％以上、そして最も好ましくは少なくとも９９．９％の光学純度を有する。
【００４４】
使用されるイソプロパノールと水の混合物が、約５：１又は１０：１の体積比を有する場合、最終エスゾピクロン生成物における残留溶媒は、約５０００ｐｐｍ以下、好ましくは８００ｐｐｍ以下、そしてより好ましくは７００ｐｐｍ以下である。
【００４５】
該方法は、エスゾピクロン生成物の残留溶媒含有量がより低いという点において、米国特許第6,339,086号に対して利点を有する。
【００４６】
好ましくは、該方法は、エスゾピクロンをイソプロパノールと水の混合物中に溶解する工程；加熱する工程；及び冷却し、沈殿を得る工程を含んで成る。好ましくは該加熱は、約周囲温度から還流温度、より好ましくは還流温度の温度まで行われる。好ましくは冷却は、約０℃〜約室温の範囲の温度、より好ましくは約１０℃の温度まで行われる。好ましくは冷却後、スラリーが得られる。好ましくは、該スラリーは撹拌される。好ましくは該スラリーは約３０分〜約２０時間撹拌される。
【００４７】
好ましくは、得られたエスゾピクロンはエスゾピクロン形態Ａである。
【００４８】
該方法のいくつかの態様において、得られたエスゾピクロンは、キラルＨＰＬＣにおり測定した場合、出発エスゾピクロン遊離塩基と比較して少なくとも約０．１％光学的に富んでおり、好ましくは少なくとも約４％光学的に富んでおり、そしてより好ましくは少なくとも約４．５％光学的に富んでいる。例えば、得られたエスゾピクロンは、約０．１％又は約４％光学的に富んでいてよい。
【００４９】
好ましくはエスゾピクロン生成物の沈殿物が更に回収される。
【００５０】
いずれかの上述の方法におけるエスゾピクロン、好ましくは形態Ａの回収は、当業界に既知のいずれかの手段により、例えば、濾過、洗浄及び真空下における乾燥により行うことができる。好ましくは該洗浄は、該方法において使用された同じ溶媒で行われる。好ましくは該方法に使用される溶媒がＩＰＡ／水である場合、該洗浄はＩＰＡで行われる。好ましくは該乾燥は、約３０℃〜約７０℃、より好ましくは約５０℃〜約６０℃、そして最も好ましくは約５０℃において行われる。
【００５１】
本発明の他の態様は、低レベルの残留溶媒を伴うエスゾピクロン遊離塩基を供する。
【００５２】
本発明の他の態様は、低レベルの残留溶媒を伴うエスゾピクロン遊離塩基を調製するための方法であって、トルエン、酢酸イソブチル、約３：１〜約１０：１の体積比におけるイソプロパノール：水、及び約１：１〜約９５：５の体積比におけるエタノール：水から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。あるいは、これらの溶媒の混合物を該方法において使用することができる。
【００５３】
低レベルの残留溶媒を伴うエスゾピクロン遊離塩基は、好ましくは約１３５０ｐｐｍ以下のトルエン（より好ましくは約８９０ｐｐｍ以下のトルエン）、約６００ｐｐｍ以下の酢酸イソブチル又は約８００ｐｐｍ以下（より好ましくは約７００ｐｐｍ以下）のイソプロピルアルコールを含有する。
【００５４】
好ましくは、該方法は、トルエン、酢酸イソブチル、約３：１〜約１０：１の体積比におけるイソプロパノール：水、及び約１：１〜約９５：５の体積比におけるエタノール：水から成る群から選択される溶媒中のエスゾピクロン遊離塩基の溶液を供する工程、及び該エスゾピクロンを沈殿する工程を含んで成る。エスゾピクロンは、冷却すること、あるいは蒸発を介する溶媒除去、例えば、真空下における蒸発により該溶媒から沈殿させることができる。
【００５５】
好ましくは、該方法は、エスゾピクロン遊離塩基とトルエン、酢酸イソブチル、約３：１〜約１０：１の体積比におけるイソプロパノール：水、及び約１：１〜約９５：５の体積比におけるエタノール：水から成る群から選択される溶媒を組み合わせる工程；加熱する工程；及び冷却する工程を含んで成る。
【００５６】
好ましくは、該加熱は、約３０℃〜約９０℃、より好ましくは約６０℃〜約８０℃まで行われる。好ましくは、該冷却は、およそ周囲温度以下の温度まで行われる。
【００５７】
該イソプロパノール：水体積比は、約７：１〜１０：１である。
【００５８】
該エタノール：水体積比は、約３：１〜１０：１、より好ましくは約９５：５である。
【００５９】
好ましくは、得られたエスゾピクロンは、実質的に化学的に純粋である。
【００６０】
好ましくは、得られたエスゾピクロンは、実質的に光学的に純粋である。
【００６１】
好ましくは、得られたエスゾピクロンは、エスゾピクロン形態Ａである。
【００６２】
制限された体積の水を伴うエスゾピクロンの溶液中のイソプロパノール：水及びエタノール：水の使用は、少量の有機溶媒を使用することができるため、有利である。
【００６３】
本発明の方法により得られたエスゾピクロン形態Ａの同定は、多様な角度計、Ｃｕターゲットアノードを備えるＸ線チューブ（Ｃｕ放射λ＝１．５４１８オングストローム）、固体検出器、及びラウンドスタンダードアルミニウムサンプルホルダーを有するＳｃｉｎｔａｇＸ線粉末回折計を使用して当業界で既知な方法により得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンの分析により確認した。
【００６４】
一定の好ましい態様に対する参考を伴い本発明を記載したが、明細書を考慮することにより他の態様も当業者に明らかであると思われる。本発明は更に、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に説明する以下の実施例に対する参考により明らかとされる。物質及び方法の両方における多くの改変は、本発明の範囲を離れることなく実施できることは当業者に明らかであるものと考える。
【実施例】
【００６５】
ＨＰＬＣ法（光学純度に関して）
カラム及びパッキング：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ，５μｍ
溶出剤：              エタノール中０．１％ＤＥＡ
停止時間：            ２５分
流速：                ０．７ｍｌ／分
検出器；              ３０６ｎｍ
注射用量：            ２０μｌ
希釈剤：              エタノール
カラム温度：          ２５℃
オートサンプラー温度：１０℃
実行時間：Ｒ−ＺＰ：  １２．９分；Ｓ−ＺＰ：１８．４分
【００６６】
ＨＰＬＣ法（化学純度に関して）
カラム及びパッキング：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３  Ｖ２５０*４．６ｍｍ  ５μ  Ｃ．Ｎ５０２０−０１８０２
バッファー調製：１ＮのＮａＯＨでｐＨ＝７．０に調整した０．０１Ｍのリン酸二水素ナトリウム
溶出剤Ａ：６６％バッファー：３４％アセトニトリル
溶出剤Ｂ：アセトニトリル
溶出剤の勾配：        時間（分）     溶出剤Ａ（％）        溶出剤Ｂ（％）
０分            １００                 ０
１３分          １００                 ０
２３分          ４０                   ６０
２３分          ４０                   ６０
停止時間：            ３３分
平衡時間：            ７分
流速：                １．０ｍｌ／分
検出器；              ３０６ｎｍ
注射用量：            ２０μｌ
希釈剤：              ５０％アセトニトリル：５０％バッファー
カラム温度：          ２５℃
オートサンプラー温度：５℃
【００６７】
例１−酢酸エチルからのエスゾピクロン形態Ａの調製［比較例］
エスゾピクロン遊離塩基（１ｇ）に酢酸エチル（ＡＲグレード）（２０ｍｌ）を添加し、そして該スラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、更に１０ｍｌの酢酸エチルを該固形物の完全溶解に添加した。加熱を停止し、そして該溶液を氷アセトン浴中で約−１０℃の温度に１５分間冷却した。沈殿は６０℃で開始した。該混合物を約−１０℃で１時間撹拌した。固形物を濾過し、２ｍｌのＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空オーブン中６０℃で乾燥させ、エスゾピクロン形態Ａを産出した。収率８０％。
【００６８】
例２−ＭＩＢＫからのエスゾピクロン形態Ａの調製
エスゾピクロン遊離塩基（１.５ｇ）にＭＩＢＫ（ＣＰグレード）（６ｍｌ）を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。加熱中、更に６ｍｌのＭＩＢＫを添加した。還流温度において、更なる溶媒（９ｍｌ）を添加し、該固形物の完全溶解を誘導した。加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。沈殿は８０℃で開始した。その後、害混合物を４５分間２６℃に冷却し、そして室温で２時間撹拌した。該固形物を濾過し、２ｍｌのＭＩＢＫで洗浄し、そして真空オーブン中６５℃で乾燥させた。湿った物質はエスゾピクロン形態Ａであった。収率８０％（ＨＰＬＣによる化学純度９９．９６％）。
【００６９】
例３−ｎ−ブタノールからのエスゾピクロン形態Ａの調製
エスゾピクロン遊離塩基（１.５ｇ）にｎ−ＢｕＯＨ（ＣＰグレード）（６ｍｌ）を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。該固形物が完全に溶解するまで、還流温度（１１４℃）において、更に４ｍｌのｎ−ＢｕＯＨをスラリーに添加した。その後加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。固形物の沈殿は１００℃で開始した。該混合物を約４０分間２９℃に冷却し、その後室温（２６℃〜２９℃）で１時間撹拌した。該固形物を濾過し、３ｍｌのｎ−ＢｕＯＨで洗浄し、そして真空オーブン中６５℃、７ｍｍＨｇで乾燥させた。収率９０％（ＨＰＬＣによる化学純度１００％）。
【００７０】
例４−イソブタノールからのエスゾピクロン形態Ａの調製
エスゾピクロン遊離塩基（１ｇ）にｉ−ＢｕＯＨ（ＣＰグレード）（６ｍｌ）を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。該固形物が完全に溶解するまで、還流温度（１０６℃）において、更に４ｍｌのｉ−ＢｕＯＨをスラリーに添加した。その後加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。固形物の沈殿は９７℃で開始した。該混合物を〜３５分間２４℃に冷却し、その後室温（〜２４℃）で２時間撹拌した。該固形物を濾過し、２ｍｌのｉ−ＢｕＯＨで洗浄し、そして真空オーブン中６０℃、７ｍｍＨｇで乾燥させた。収率７１％（ＨＰＬＣによる化学純度９７．３７％）。
【００７１】
例５−イソプロパノールからのエスゾピクロン形態Ａの調製
エスゾピクロン遊離塩基（１.５ｇ）にＩＰＡ（ＨＰＬＣグレード）（３ｍｌ）を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。加熱中、更に６ｍｌのＩＰＡを添加した。該固形物が完全に溶解するまで、還流温度（８２℃）において、更に６２ｍｌのＩＰＡをスラリーに添加した。その後加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。固形物の沈殿は６０℃で開始した。該混合物を〜４０分間２５℃に冷却し、その後室温（約２６℃〜２９℃）で２時間撹拌した。該固形物を濾過し、３ｍｌのＩＰＡで洗浄し、そして棚で週末にわたり乾燥させた。その後固形物を６０℃で乾燥させた。収率８０％（ＨＰＬＣによる化学純度９９．９４％）。
【００７２】
例６−ＴＨＦからのエスゾピクロン形態Ａの調製
エスゾピクロン遊離塩基（１.５ｇ）にＴＨＦ（エクストラドライ）（７．５ｍｌ）を添加し、そしてスラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、更に１６ｍｌのＴＨＦを固形物の完全溶解に添加した。加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。沈殿は４５℃で開始した。該混合物を〜１時間２７℃に冷却し、その後室温で２時間撹拌した。該固形物を濾過し、３ｍｌのＴＨＦで洗浄し、そして真空オーブン中６０℃で乾燥させた。収率６０％（ＨＰＬＣによる化学純度９９．９３％）。
【００７３】
例７−トルエンからのエスゾピクロン形態Ａの調製
エスゾピクロン遊離塩基（０．９ｇ）にトルエン（エクストラドライ）（４．５ｍｌ）を添加し、そしてスラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、更なるトルエン（４ｍｌ）を固形物の完全溶解に添加した。加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。沈殿は７０℃で開始した。該混合物を〜５０分間２６℃に冷却し、その後室温で２時間撹拌した。該固形物を濾過し、１．５ｍｌのトルエンで洗浄し、そして真空オーブン中６５℃で乾燥させた。収率７０％（ＨＰＬＣによる化学純度９９．７２％）。
【００７４】
例８−ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）からのエスゾピクロン形態Ａの調製
エスゾピクロン遊離塩基（１．５ｇ）に体積に基づき１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ混合物（１５ｍｌ）を添加し、そしてスラリーを還流温度に加熱した。７５℃において、固形物の完全溶解が観察された。加熱を８０℃で停止し、そしてスラリーを室温に冷却した。沈殿は６８℃で開始した。該混合物を〜５０分間２８℃に冷却し、その後室温で２時間撹拌した。該固形物を濾過し、３ｍｌの溶媒混合物で洗浄し、そして真空オーブン中６０℃で乾燥させた。収率６７％（ＨＰＬＣによる化学純度９９．６５％）。
【００７５】
例９−ｉ−ＢｕＯＡｃからのエスゾピクロン形態Ａの調製
エスゾピクロン遊離塩基（１．５ｇ）にｉ−ＢｕＯＡｃ（ＡＲグレード）（７．５ｍｌ）を添加し、そしてスラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、更に１８ｍｌのｉ−ＢｕＯＡｃを固形物の完全溶解に添加した。加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。沈殿は８５℃で開始した。該混合物を〜５０分間２８℃に冷却し、その後室温で２時間撹拌した。該固形物を濾過し、３ｍｌのｉ−ＢｕＯＡｃで洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で乾燥させた。収率９３％（ＨＰＬＣによる化学純度９９．９５％）。
【００７６】
【表１】
2008543953.tif 000004
【００７７】
例１０〜２０−例２〜９に記載される方法による他の溶媒からのエスゾピクロン形態Ａの調製
エスゾピクロン形態Ａはまた、以下の表中に示される他の溶媒を使用して、例２〜９に記載される対応する方法により調製された。
【００７８】
【表２】
2008543953.tif 000005
【００７９】
例２１−溶媒としてＴＨＦ及び貧溶媒としてＭＴＢＥからのエスゾピクロン形態Ａの調製
エスゾピクロン遊離塩基（０．８ｇ）にＴＨＦエクストラドライ（１２．５ｍｌ）を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、該固形物を溶解し、透明な溶液を与えた。固形物が沈殿を開始するまで、該溶液にＭＴＢＥ（ＣＰグレード）を添加した。ＭＴＢＥ添加と共に、該溶液の温度を下げた。８ｍｌのＭＴＢＥを添加した後、沈殿は約６０℃の温度で開始し、加熱を停止し、そして該スラリーを室温に冷却した。該混合物を２５分間２８℃に冷却し、その後２８℃で２時間撹拌した。該固形物を濾過し、１．５ｍｌのＭＴＢＥで洗浄し、そして真空オーブン中６０℃で乾燥させた。収率７５％。
【００８０】
例２２〜２６−例２１に記載される方法による他の溶媒／貧溶媒からのエスゾピクロン形態Ａの調製
エスゾピクロン形態Ａはまた、例２１に記載される対応する方法により、以下の表に示される他の溶媒／貧溶媒を使用して調製された。
【００８１】
【表３】
2008543953.tif 000006
【００８２】
例２７〜３１−例２〜９に記載される方法による光学的に富化されたエスゾピクロン形態Ａの調製
【００８３】
【表４】
2008543953.tif 000007
【００８４】
例３２〜３５−ＩＰＡ／水からのエスゾピクロン形態Ａの調製
エスゾピクロン（２．０ｇ，光学純度９５．５〜９８．５％）を水性イソプロパノール（「ＩＰＡ」）中に、還流温度で加熱することにより溶解させた。該溶液を撹拌しながら室温に１時間冷却し、そして更に室温で１時間撹拌した。該固形物を濾過し、水性イソプロパノールで洗浄し、真空下５０℃で一晩乾燥させ、収率８５〜９５％を伴うエスゾピクロン結晶形態Ａを生じた。
【００８５】
【表５】
2008543953.tif 000008
【００８６】
例３６−１０℃に冷却することによるＩＰＡ／水からのエスゾピクロン形態Ａの調製
エスゾピクロン（７ｇ，光学純度９８．４５％）を水性イソプロパノール１０：１（１３６．５ｍｌ）中に、還流温度で加熱することにより溶解させた。該溶液を撹拌しながら約１０℃に１時間冷却し、そして更に該温度で２時間撹拌した。該固形物を濾過し、水性イソプロパノールで洗浄し、真空下５０℃で一晩乾燥させ、収率８９．５％を伴う結晶形態Ａを有するエスゾピクロンを得た（光学純度：ＨＰＬＣにより９９．９１％，化学純度：ＨＰＬＣにより９９．４％）。
【００８７】
例３７−米国特許第６，３３９，０８６号の例２の再現
水（４ｍｌ）中のエスゾピクロンリンゴ酸塩（２．０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ，純度特性ＨＰＬＣにより９９．９６％及び光学純度ＨＰＬＣにより９６％）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合物に、４０％の水性炭酸カリウム（１．６ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら３０℃でゆっくりと添加した。その後該混合物を６０℃で加熱し、そして有機相を単離し、そして２０ｍｌの水で洗浄した。該混合物を該有機溶媒の２／３体積に濃縮した。生じたスラリーを５℃に冷却し、そして同温度で更に２時間撹拌した。該固形物を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し、真空下５０℃で一晩乾燥させ（最初の乾燥工程）、７５３４ｐｐｍ（ＧＣ）のレベルにおける残留酢酸エチルを含有する、ＨＰＬＣによる９６．３５％の光学純度を伴うエスゾピクロンを生じた。該エスゾピクロンを、真空下７５℃で１８時間更に乾燥させ（２番目の乾燥工程）、７３６０ｐｐｍ（ＧＣ）のレベルにおける残留酢酸エチルを含有するエスゾピクロンを産生した。
【００８８】
例３８−米国特許第６，３３９，０８６号の例２の方法に類似する方法を行うための他の有機溶媒の使用
水（４ｍｌ）中のエスゾピクロンリンゴ酸塩（２．０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ，純度特性ＨＰＬＣにより９９．９６％及び光学純度ＨＰＬＣにより９６％）及び以下の表に示される有機溶媒の１つの混合物に、４０％の水性炭酸カリウム（１．６ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら３０℃でゆっくりと添加した。その後該混合物を加熱し、そして有機相を単離し、そして２０ｍｌの水で洗浄した。該混合物を濃縮した。生じたスラリーを５℃に冷却し、そして同温度で更に２時間撹拌した。該固形物を濾過し、冷有機溶媒（前に使用したもの）で洗浄し、真空下５０℃で一晩乾燥させ（最初の乾燥工程）、残留溶媒を含有するエスゾピクロンを得た。該エスゾピクロンを、真空下７５℃で１８時間更に乾燥させ（２番目の乾燥工程）、残留溶媒を含有するエスゾピクロンを生じた。
【００８９】
例３７及び３８の結果（中和、有機溶媒での抽出、及び沈殿によるエスゾピクロンリンゴ酸塩からのエスゾピクロンの調製に関する）は、以下の表に示される。
【００９０】
【表６】
2008543953.tif 000009
＊「回収」は、エスゾピクロン（その固体及び母液における）の総量に関する
＊＊エスゾピクロンの物質バランス：これらの実験における固体及び母液中の物質の収率は８３％未満であったが、母液中に溶解した純度特性は約９５％であり、エスゾピクロンの分解を示した。水相において、エスゾピクロンは存在しなかった。
【００９１】
例３９−水中の中和、濾過及び有機溶媒からの結晶化によるエスゾピクロンリンゴ酸塩からのエスゾピクロンの調製
例３９は、異なる溶媒を使用して、例３８に記載の手順を用いて行った。該実験の結果は、以下の表に示される。
【００９２】
【表７】
2008543953.tif 000010
【国際調査報告】
2008543953.tif 000011
2008543953.tif 000012