(57)【要約】  多孔コーティングをその上に有する医薬コートされた医療用デバイスの製造方法。多孔は、医療用デバイスに適用される懸濁液を創製するための、溶媒、医薬、及びポリマーを含む混合物に添加される固体粒子添加物により創製される。本法は、固体粒子添加物の凝集を防止し又は低減するために上記混合物に界面活性剤を添加することを含む。固体粒子添加物、医薬、及びポリマーを含む懸濁液を医療用デバイス上にスプレーし、そして当該懸濁液中の固体粒子添加物の分布を分析することを含む他の方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔を含むコーティングを有する医療用デバイスの製造方法であって、以下のステップ：
溶媒、医薬、及びポリマーを含む混合物を調製し；
上記混合物中に固体粒子添加物を分散させて、分散された固体粒子添加物を含む懸濁液を形成し；そして
上記懸濁液を医療用デバイス上に適用して、当該医療用デバイス上に多孔を含むコーティングを形成する
を含み、ここで、上記多孔は、上記固体粒子添加物により創製される、前記方法。
【請求項２】
前記固体粒子添加物は、前記混合物中で不溶性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記固体粒子添加物の分散は、以下のステップ：
界面活性剤を前記混合物に添加し；そして
上記界面活性剤を含む混合物に、前記固体粒子添加物を添加して、分散された固体粒子添加物を含む懸濁液を形成する、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記界面活性剤が、ＴＷＥＥＮ  ８６（登録商標）、ＴＷＥＥＮ  ８０（登録商標）、ＴＷＥＥＮ  ２０（登録商標）、又はオレイン酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記固体粒子添加物の分散は、当該固体粒子添加物を物理的にかき混ぜることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記コーティングは、インターコネクトされた多孔のネットワークを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記コーティングは、外表面を有し、そして前記多孔の少なくとも１部は当該外表面上に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記懸濁液の適用は、前記医療用デバイスの少なくとも１部の上に前記懸濁液をスプレーすることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記固体粒子添加物は、金属酸化物、生体適合性ポリマー、生物学的に活性なセラミック、生物学的に適合性のセラミック、又は塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記金属酸化物は、酸化チタン、硫酸バリウム、酸化ケイ素、酸化白金、及び酸化イリジウムから成る郡から選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記生体適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリガラクチド、及び多糖から成る群から選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記生物学的適合性のセラミックは、シリカ及び煙霧状シリカから成る群から選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記生物学的に活性なセラミックは、ヒドロキシアパタイト及びＢＩＯＧＬＡＳＳ（登録商標）から成る群から選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記塩は、ハロゲン化リチウム塩、ハロゲン化ナトリウム塩、ハロゲン化カリウム塩、及びハロゲン化カルシウム塩から成る群から選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記固体粒子添加物は、抗−炎症特性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記固体粒子添加物は、酸化イリジウム、酸化白金、酸化パラジウム、酸化ルテニウム、酸化ロジウム、酸化レニウム、ラニー・コバルト、ラニー・ニッケル、銅クロマイト、及びＢＩＯＧＬＡＳＳ（登録商標）から成る群から選ばれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記固体粒子添加物は、２酸化炭素粒子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記固体粒子添加物は、非ステロイド抗−炎症薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリマーは、ブロック・ポリマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ブロック・ポリマーは、スチレン−イソブチレン−スチレンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記医療用デバイスは、ステントである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記医療用デバイス上に前記懸濁液を適用した後に、前記固体粒子添加物を蒸発させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬の約５０％〜１００％の間が、前記医療用デバイスから放出される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
多孔を含むコーティングを有する医療用デバイスの製造方法であって、以下のステップ：
固体粒子添加物、医薬、及びポリマーを含む懸濁液を調製し；
上記懸濁液を医療用デバイス上に適用して当該医療用デバイス上に多孔を含むコーティングを形成し、ここで当該多孔は上記固体粒子添加物により創製され；そして
上記医療用デバイス上にスプレーされる上記懸濁液中の上記固体粒子添加物の分布を分析する、
を含む前記方法。
【請求項２５】
前記固体粒子添加物の分布は、位相ドップラー分析により分析される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬の５０％〜１００％の間が、前記医療用デバイスから放出される、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、固体粒子添加物を使用してコーティングの多孔を形成することによる、多孔ポリマー・コーティングをその上に有する医療用デバイスの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ポリマー・マトリックスからの医薬粒子の拡散放出は、重要であり、そして制御された薬物放出を達成するために一般に使用されている方法である。ポリマー・マトリックスからの医薬粒子の放出は、インターコネクトされた多孔（ｐｏｒｅｓ）のネットワークを通じて生じると考えられており、これは、マトリックス中に初めに充填された医薬粒子により創製される。特に、水性媒質は、マトリックス中に吸収され、そして医薬粒子を溶解させる。一旦溶解すると、医薬粒子は、ポリマー・マトリックス中の多孔を去り、そして医薬粒子は、これらの多孔を通って溶出する。しかしながら、このような放出メカニズムは、粒子のサイズと充填（ローディング）に影響される。特に、医薬粒子は、医薬のローディングが低いとき又は医薬の粒子が小さいときは、互いに接触することができない。したがって、低いローディング又は小さな粒子サイズの場合、多数の医薬粒子が、ポリマーにより完全に取り囲まれることができ、これは、医薬粒子がポリマーにより捕獲されてしまうことになる。それゆえ、マトリックスの表面上に存在するか又は当該表面への通路をもつ医薬粒子だけが、放出されることができるようになる。
【０００３】
多孔を創製するための医薬粒子に頼らずに多孔性ポリマー（ｐｏｒｏｕｓ  ｐｏｌｙｍｅｒ）を形成する１の方法は、ポリマー中にひじょうに小さな多孔を創製するために、モノマー、例えば、スチレン及びジビニルベンゼンの架橋線状鎖によるものである。しかしながら、架橋は、多孔サイズを大きくするためには低下されなければならない。このような架橋の低下は、ポリマーの物理学的安定性を低下させ、当該ポリマーが、崩壊する前の大きな圧力に耐えることができなくなってしまう。
【０００４】
多孔性ポリマーを形成するための他の方法は、ポリマー中に多孔を創製するために浸出性の添加物を使用することである。しかしながら、浸出（Ｌｅａｃｈｉｎｇ）は、不所望の特性であると考えられる。なぜなら、浸出は、制御されることができず、そして多孔性ポリマーを含むデバイスが体内に配置された後も、続きうるからである。
【０００５】
架橋に依存せずに多孔が形成されるような多孔性ポリマーを形成する他の方法は、モノマー中に可溶であるが、形成されたポリマー中では不溶性である、ポローゲン（ｐｏｒｏｇｅｎ）の存在下でモノマーを重合させることである。重合の進行に伴い、ポローゲンが存在する空間内で多孔が形成される。しかしながら、ポローゲンは、周囲のポリマーを可塑化することができ、そして体内に浸出して、それにより、生体適合性及び毒性の問題を提起する。
【０００６】
多孔性ポリーを形成するさらに他の方法は、架橋した均質多孔性ポリマーを形成するために、高い内相エマルジョン又はフォーム中の連続相として、モノマーを重合させることを含む。しかしながら、エマルジョン及びフォームは、制御することが難しく、そしてエマルジョン及びフォーミング剤は、完全性を維持するために少量で存在する必要がある。
【０００７】
それゆえ、ポリマー・マトリックス中にロードされることができる医薬粒子の量及びサイズに関してより大きな柔軟性を提供し、改善された動態医薬放出を提供し、そして／又は多孔性コーティングのためにより大きな圧縮力を提供する、医療用デバイスのための多孔性コーティングを製造するための方法が、本分野において必要とされる。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の概要
１の態様において、本発明は、固体粒子添加物により創製される多孔を含むコーティングをもつ医療用デバイスの製造方法を提供する。本方法は、溶媒、医薬、及びポリマーを含む混合物を調製することを含む。本法は、さらに、分散した固体粒子添加物を含む懸濁液を形成するために混合物中に固体粒子添加物を分散させること、及び医療用デバイス上に多孔を含むコーティングを形成するために医療用デバイス上に懸濁液を適用することを含み、ここで、当該多孔は、上記固体粒子添加物により創製される。
【０００９】
他の態様においては、本発明は、多孔を含むコーティングを有する医療用デバイスの製造方法を提供する。本方法は、固体粒子添加物、医薬、及びポリマーを含む懸濁液を調製することを含む。本方法は、さらに、医療用デバイス上に多孔を含むコーティングを形成するために医療用デバイス上に懸濁液をスプレーすることを含み、ここで、当該多孔は、上記固体粒子添加物により創製される。本方法は、さらに、医療用デバイス上にスプレーされる懸濁液中の固体粒子添加物の分布を分析することを含む。
【００１０】
特定の態様においては、固体粒子添加物は、デバイスの使用のためにポリマー・マトリックス中に残り、そして他の態様においては、固体粒子添加物は、昇華し、蒸発し、又は他の方法で、デバイスの使用前にマトリックスから完全に除去される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の詳細な説明
一般に、本発明は、医薬を含むポリマー・マトリックスを含む多孔性コーティングをその上に有する医療用デバイスの製造方法であって、当該コーティングの多孔が、それに当該ポリマー・マトリックスが晒されているところの固体粒子添加物により形成される、前記方法を提供する。このような多孔は、裂け目（ｆｉｓｓｕｒｅｓ  ｏｒ  ｃｒａｃｋｓ）の形態でも存在しうる。本発明に従う、固体粒子添加物は、医薬及びポリマー・マトリックスと適合性であり、かつ、当該ポリマー・マトリックス中に多孔のネットワークを創製することができるいずれかの剤（ａｇｅｎｔｓ）である。固体粒子添加物により創製される多孔のネットワークの少なくとも１部は、インターコネクトされる。このインターコネクトされた多孔のネットワークは、ポリマー・マトリックスに広がり、そしてそれに医療用デバイスが晒されるところの媒質に医薬が接近することを許容する運搬場所の連続通路を提供する。このような接近は、医薬がポリマーから外へ溶出することを可能にし、そしてポリマー・マトリックス内に隔離され又は捕獲された医薬の量を防止又は低下させる。さらに、ポリマーへの固体粒子添加物の添加は、固体粒子添加物の近傍にある医薬粒子のクラスター形成を促進する医薬粒子の核形成に、そしてそれによる、固体粒子添加物により創製される対応の多孔の近傍にあるクラスター形成に、影響を及ぼすことができる。さらに、ポリマー中の多孔は、ほぼ０次の医薬放出を可能にする。なぜなら、多孔は、均一なかつ、一定の医薬溶出速度を促進するからである。固体粒子添加物が多孔性コーティング中に残存する態様においては、このような添加物の使用は、当該コーティングの圧縮強度を高める粒子強化複合体をも創製する。
【００１２】
ある態様においては、本発明に従う医療用デバイスの製造方法は、溶媒、医薬、及びポリマーを含む混合物を調製し、そして当該混合物中に固体粒子添加物を分散させて、分散された固体粒子を含む懸濁液を形成することを含む。固体粒子添加物は、化学的及び物理学的方法を含む当業者に知られたいずれかの手段により分散されうる。例えば、界面活性剤は、元の医薬／溶媒／ポリマー混合物に添加されることができ、そしてその後又は同時に、固体粒子添加物は当該混合物に添加されて懸濁液を形成することができる。界面活性剤は、懸濁液が医療用デバイスに適用されるとき、コーティングの全体にわたる固体粒子添加物の実質的に均一な分布が存在するように、固体粒子添加物の凝集を防止又は低下させるように作用する。元の混合物に添加される界面活性剤は、いずれかの生体適合性の界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ  ８０（登録商標）、ＴＷＥＥＮ  ８６（登録商標）、ＴＷＥＥＮ  ２０（登録商標）、又はオレイン酸であることができる。
【００１３】
固体粒子添加物は、本分野において知られたいずれかの手段により固体粒子添加物を物理学的にかき混ぜることにより分散されうる。例えば、固体粒子添加物は、音波処理、粉砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、破砕（ｃｒｕｓｈｉｎｇ）、粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）、又は超音波、マイクロ波、又は電気エネルギーを放射又は非放射形態で適用することにより、物理学的にかき混ぜられうる。ｍｉｌｌｉｎｇの場合には、ローリング・ガラス・ミルが、元の医薬／溶媒／ポリマー混合物を分散させるために使用されることができ、そしてその後又は同時に、固体粒子添加物が当該混合物に添加されて、懸濁液を形成することができる。上記の化学的分散と同様に、上記ボールは、固体粒子添加物を引き離なすように作用する。
【００１４】
上記態様の本発明の方法は、医療用デバイス上に懸濁液を適用して、当該医療用デバイス上に多孔性コーティングを形成することをさらに含む。懸濁液は、医療用デバイスの外表面全体に、又はその一部のみに適用されることができ、そして浸し（ｄｉｐｐｉｎｇ）、スプレー、ローリング、ブラッシング、静電プレーティング又はスピニング（ｓｐｉｎｎｉｎｇ）、蒸着、エアー・スプレーであって噴霧スプレー・コーティングを含むもの、及び超音波ノズルを使用したスプレー・コーティングを含む本分野において知られたいずれかの方法により、適用されうる。
【００１５】
他の態様においては、本発明は、ポリマー、溶媒、医薬、及び固体粒子添加物を含む懸濁液を調製し、そして医療用デバイスの上に当該懸濁液をスプレーして、当該医療用デバイスの上に多孔性コーティングを形成することを含む、医療用デバイスの製造方法を提供する。本方法は、さらに、医療用デバイスの上にスプレーされる懸濁液中の固体粒子添加物の分布を分析することを含む。このような分析は、例えば、スプレーされる滴の全体にわたる固体粒子添加物の分布を測定するための位相ドップラー分析により実施されうる。
【００１６】
図１を参照すると、いずれの態様においても、好ましくは、固体粒子添加物（４０）は、インターコネクティング多孔（２０）のネットワークを創製し、そして当該多孔（２０）の少なくとも一部は、コーティング（１０）の外表面（３０）につながり、当該外表面（３０）上の裂け目のネットワークをもたらす。このような裂け目のネットワークは、医療用デバイスがそれに晒されるところの媒質がコーティング（１０）に浸入し、そしてコーティング（１０）内の医薬（５０）に接近することを可能にし、それにより、コーティング（１０）の外表面（３０）への上記晒された医薬の溶出を、そしてコーティング（１０）内の深いところにある医薬（５０）の溶出を可能にする。好ましい態様においては、医薬の約１０％〜１００％の間が、医療用デバイスのコーティング（１０）から溶出される。
【００１７】
医療用デバイスのコーティングの多孔度は、固体粒子添加物のサイズ及び／又は量を調整することにより制御されうる。例えば、より小さな多孔サイズが望ましい場合には、固体粒子添加物のより小さな粒子が使用されうる。同様に、より大きな多孔サイズが望ましい場合には、固体粒子添加物のより大きな粒子が使用されうる。
【００１８】
先に述べたように、本発明に従う固体粒子添加物は、医薬とポリマー・マトリックスのポリマーと適合性であり、かつ、ポリマー・マトリックス中で多孔のネットワークを創製することができるいずれかの剤であることができる。固体粒子添加物は、例えば、酸化金属、生体適合性ポリマー、生物学的に活性な又は生物学的に適合性のセラミック、塩、骨促進剤、ポリマー・マトリックス中で不溶性である固体医薬粒子、マイクロ−及びマクロ−ポリマー球（Ｐｏｌｙｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ）、上記のいずれかのナノ粒子、並びに上記のいずれかの組合せであることができる。酸化金属の非制限的な例は、酸化チタン、硫酸バリウム、酸化ケイ素、酸化白金、及び酸化イリジウムを含む。生体適合性ポリマーの非制限的な例は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリガラクチド、及び多糖を含む。生物学的に活性なセラミックの非制限的な例は、リン酸カルシウム、例えば、ヒドロキシアパタイト、ゾル−ゲル誘導シリカ・ファイバー、及びＢＩＯＧＬＡＳＳ（登録商標）を含む。生物学的に適合性のセラミックの非制限的な例は、シリカ及び煙霧状シリカを含む。骨促進剤（骨誘導性（ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅ  ｏｒ  ｏｓｔｅｏｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ））の非制限的な例は、セルロース−ベースの及びコラーゲン−ベースの材料、混合骨形態形成タンパク質、及び骨誘導性脱鉱物質骨を含む。塩の非制限的な例は、ハロゲン化リチウム塩、ハロゲン化ナトリウム塩、ハロゲン化カリウム塩、及びハロゲン化カルシウム塩を含む。固体粒子添加物は、二酸化炭素粒子又は非ステロイド抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、プロピオ酸誘導体（ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、アスピリン、ジクロフェナック、スリンダック、ジフルニザール、ナプロキセン、インドメタシン、トルメチン・ナトリウム、フェノプロフェン・カルシウム、ケトプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、メクロフェナメート・ナトリウム、及びケトロラック・トロメタミンであることもできる。他の好適な固体粒子添加物は、当業者により直ちに分かるであろう。
【００１９】
好ましい態様においては、固体粒子添加物は、ポリマー・マトリックス中で多孔を創製するだけではなく、固体粒子添加物に関連する強化された、シナルジスティックな特性、例えば、大きく高められた生体適合性、又は医療用デバイスがその中に挿入されるところの標的脈管内での炎症応答の抑制をも導びく。例えば、好ましくは、固体粒子添加物は、再狭窄カスケードを阻害する抗炎症特性を有する。このような固体粒子添加物の例は、過酸化水素を分解することができる酸化金属又は塩、例えば、酸化イリジウム、酸化白金、酸化ルテニウム、酸化ロジウム、酸化レニウム、ラニー・コバルト、ラニー・ニッケル、及び銅クロマイトを含む。医薬がパクリタキセルである態様においては、このような固体粒子添加物は、パクリタキセルとは異なるステップにおいて過酸化水素及び他の酸化体を分解するための触媒として作用することにより再狭窄カスケードを阻害することができる。特に、パクリタキセルは、微小管を安定化させることにより平滑筋細胞増殖を阻害する。酸化体は、組織損傷、及び体内での外来物質の存在に応答して白血球により作られる。酸化体の生産は、最終的に、平滑筋細胞増殖、及び炎症応答を高める。理論に拘束されることは欲しないが、酸化体は、細胞から放出された成長因子レベルを高めることによりこれを行うと信じられている。酸化体がインターロイキンのレベルをも高め、それにより白血球の増殖の増加及び活性化を引き起こすということも可能である。過酸化水素を分解する触媒の存在は、成長因子の生産を阻害する効果をも有し、そしてそれにより、パクリタキセル分子とは異なる方法で平滑筋細胞増殖を阻害するであろう。
【００２０】
他の好ましい態様においては、固体粒子添加物は、ＢＩＯＧＬＡＳＳ（登録商標）である。ＢＩＯＧＬＡＳＳ（登録商標）粒子は、ポリマー・マトリックス中に多孔を創製するだけでなく、抗炎症機能をも有する。なぜなら、体は、粒子がそれ自身の組織であると認識するからである。したがって、挿入された医療用デバイスの周囲には、より低度の白血球の動員及び活性化が存在し、これは、平滑筋細胞増殖の量を低下させると考えられる成長因子生産量を低下させると考えられる。
【００２１】
医療用デバイスに適用される医薬は、いずれかの医薬として許容される治療薬、例えば、非遺伝子治療薬、生体分子、小分子、又は細胞であることができる。
【００２２】
例示的な非遺伝子治療薬は、抗血栓薬、例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、プロスタグランジン（ミセル・プロスタグランジンＥ１を含む）、ウロキナーゼ、及びＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン）；抗−増殖剤、例えば、エノキサプリン、アンギオペプチン、シロリナス（ラパマイシン）、タクロリマス、エベロリマス、平滑筋細胞増殖をブロックすることができるモノクローナル抗体、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸；抗炎症薬、例えば、デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデゾニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、マイコフェノール酸、及びメサラミン；抗−新形成／抗−増殖／抗−細胞分裂薬、例えば、パクリタキセル、クラドリビン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、エンドスタチン、トラピジル、及びアンギオスタチン；抗癌薬、例えば、Ｃ−ｍｙｃオンコジーンのアンチセンス阻害剤；抗微生物剤、例えば、トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン、銀イオン、化合物又は塩；生体フィルム合成阻害剤、例えば、非ステロイド抗炎症薬、及びキレート形成剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸、Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸及びそれらの混合物；抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、リファムピン、ミノシクリン、及びシプロフォルキサシン；キメラ抗体を含む抗体、及び抗体断片；麻酔薬、例えば、リドカイン、ブピバカイン、及びロピバカイン；一酸化窒素；一酸化窒素（ＮＯ）供与体、例えば、リシドミン、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−カルボヒドレート付加物、ポリマー又はオリゴマーＮＯ付加物；抗凝固剤、例えば、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチル・ケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗−血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、Ｗａｒａｆｉｎナトリウム、Ｄｉｃｕｍａｒｏｌ、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤及びマダニ血小板因子類；血管細胞増殖促進物質、例えば、成長因子、転写活性化因子、及び翻訳プロモーター；血管細胞増殖阻害剤、例えば、成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製阻害剤、阻害性抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒から成る２官能性分子、抗体と細胞毒から成る２官能性分子；コレステロール低下剤；血管拡張剤；内因性血管作用性メカニズムを妨害する剤；並びに上記のもののいずれかの組合せ及びプロドラッグを含む。
【００２３】
例示的な生体分子は、ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質；オリゴヌクレオチド；核酸、例えば、２本鎖又は１本鎖ＤＮＡ（裸ＤＮＡ及びｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンス核酸、例えば、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ、小妨害性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びリボザイム；遺伝子；炭水化物；成長因子を含む血管形成因子；細胞分裂サイクル阻害剤；及び抗−再狭窄剤を含む。核酸は、デリバリー・システム、例えば、ベクター（ウィルス・ベクターを含む）、プラスミド又はリポソーム内に取り込まれることができる。
【００２４】
タンパク質の非制限的な例は、単球化学誘引体タンパク質（“ＭＣＰ−１”）及び骨形態形成性タンパク質（“ＢＭＰ’ｓ”）、例えば、ＢＭＰ−２，ＢＭＰ−３，ＢＭＰ−４，ＢＭＰ−５，ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１），ＢＭＰ−７（ＯＰ−１），ＢＭＰ−８，ＢＭＰ−９，ＢＭＰ−１０，ＢＭＰ−１１，ＢＭＰ−１２，ＢＭＰ−１３，ＢＭＰ−１４，ＢＭＰ−１５を含む。好ましいＢＭＰｓは、ＢＭＰ−２，ＢＭＰ−３，ＢＭＰ−４，ＢＭＰ−５，ＢＭＰ−６、及びＢＭＰ−７の内のいずれかである。これらのＢＭＰｓは、単独で又は他の分子とともに、ホモダイマー、ヘテロダイマー、又はそれらの組合せとして提供されうる。あるいは、又はさらに、ＢＭＰのアップストリーム又はダウンストリーム効果を誘導することができる分子も提供されうる。このような分子は“ハリネズミ（ｈｅｄｇｅｈｏｇ）”タンパク質の内のいずれか、又はそれらをコードするＤＮＡを含む。遺伝子の非制限的な例は、細胞死に対して保護を与える生存遺伝子、例えば、抗−アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー因子、及びＡｋｔキナーゼ、並びにそれらの組合せを含む。血管形成因子の非制限的な例は、酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮細胞成長因子、上皮細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子α及びβ、血小板由来内皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子、及びインスリン様成長因子を含む。細胞分裂サイクル阻害剤の非制限的な例は、ｐ１５，ｐ１６，ｐ１８，ｐ１９，ｐ２１，ｐ２７，ｐ５３，ｐ５７，Ｒ６，ｎＦｋＢ、及びＥ２Ｆデコイ、チミジン・キナーゼ（“ＴＫ”）、及びそれらの組合せ、並びに細胞増殖を妨害するために有用な他の剤を含む。
【００２５】
例示的な小分子は、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、及び脂質を含み、そして化合物は１００kD未満の分子量をもつ。
【００２６】
例示的な細胞は、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成人心筋細胞、及び平滑筋細胞を含む。細胞は、ヒト起源（自己又は同種）であることも又は動物源（異種）由来であることも、又は遺伝子操作されたものであってもよい。
【００２７】
治療薬の内のいずれかが、組合せが生物学的に適合性である程度まで、組合されることができる。
【００２８】
本発明に従うコーティング中で使用されうるポリマーのタイプに関しては、かかるポリマーは生物分解性又は生物非分解性であることができる。好適な生物非生物分解性ポリマーの非制限的な例は、スチレン−イソブチレン−スチレン・ブロック・コポリマー、例えば、スチレン−イソブチレン−スチレンｔｅｒｔ−ブロック・コポリマー（ＳＩＢＳ）；架橋ポリビニルピロリドンを含むポリビニルピロリドン；ポリビニル・アルコール、ビニル・モノマーのコポリマー、例えば、ＥＶＡ；ポリビニル・エーテル；ポリビニル芳香族化合物；酸化ポリエチレン；ポリエチレン・テレフタレートを含むポリエステル；ポリアミド；ポリアクリルアミド；ポリエーテル・スルホンを含むポリエーテル；ポリプロピレン、ポリエチレン、及び高分子量ポリエチレンを含むポリアルキレン；ポリウレタン；ポリカーボネート；シリコーン；シロザン・ポリマー；セルロース系ポリマー、例えば、酢酸セルロース；ポリマー分散体、例えば、ポリウレタン分散体（ＢＡＹＨＤＲＯＬ（登録商標））；スクアレン・エマルジョン；並びに上記のものの内のいずれかの混合物及びコポリマーを含む。
【００２９】
好適な生物分解性ポリマーの非制限的な例は、多カルボン酸、無水マレイン酸ポリマーを含む多無水物；多オルトエーテル；多アミノ酸；酸化ポリエチレン；ポリホスファゼン；ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらのコポリマー及び混合物、例えば、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、５０／５０（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）；ポリジオキサノン；フマル酸ポリプロピレン；ポリデプシペプチド；ポリカプロラクトン、及びそれらのコポリマー及び混合物、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、及びポリカプロラクトン・コ−ブチルアクリレート；吉草酸ポリヒドロキシブチレート、及びブレンド；ポリカーボネート、例えば、チロシン由来ポリカーボネート及びアクリレート；ポリイミノカーボネート、及びポリジメチルトリメチルカーボネート；シアノアクリレート；リン酸カルシウム；ポリグリコサミノグリカン；巨大分子、例えば、多糖（ヒアルロン酸；セルロース、及びヒドロキシプロピルメチル・セルロース；ゼラチン；デンプン；デキストラン；アルギネート、及びそれらの誘導体を含む）、タンパク質、及びポリペプチド；並びに上記のものの混合物及びコポリマーを含む。生物分解性ポリマーは、表面腐食性ポリマー、例えば、ポリヒドロキシブチレート及びそのコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ無水物（両結晶及び非晶質）、無水マレイン酸コポリマー、及び亜鉛−リン酸カルシウムであることもできる。
【００３０】
ポリマーに添加される固体粒子添加物及び医薬は、いずれかの特定の順番で添加されうる。例えば、医薬は、まず、ポリマーに添加され、その後、ポリマーは医療用デバイスに適用され、そしてその後、固体粒子添加物がポリマー・マトリックスに添加される。あるいは、医薬と固体粒子添加物は、ポリマーに、同時に又は引き続いて添加され、そして得られた懸濁液が医療用デバイスに適用される。溶媒は、いずれの順番においても使用されうる。例えば、開始ポリマー／溶媒混合物が形成され、そしてその後、医薬が当該ポリマー／溶媒混合物に添加されることができる。固体粒子添加物は、いずれかの時点で、上記混合物に添加されることができる。さらに、多くのタイプの医薬、固体粒子添加物、ポリマー、及び／又は溶媒が使用されうる。
【００３１】
好ましくは、ポリマーは、溶媒に溶解されて、ポリマー／溶媒溶液が形成され、そしてその後、医薬は当該溶液中に混合されて、溶媒／ポリマー／医薬溶液が形成される。この好ましい態様においては、固体粒子添加物も、溶媒と混合されて、スラリーが形成され、そしてその後、当該スラリーが、上記ポリマー／溶媒／医薬溶液に添加される。得られた混合物は、その後、医療用デバイスに適用され、そして溶媒は蒸発に供され、これは、当該医療用デバイス上に懸濁液を残す。固体粒子添加物も、医療用デバイス上の最終的なコーティングが固体粒子添加物を含まないように、医療用デバイスの使用前に、蒸発に供されることができる。
【００３２】
多孔性コーティングは、典型的には、約１〜約５０ミクロン厚である。バルーン・カテーテルの場合には、この厚さは、好ましくは、約１〜約１０ミクロン、そしてより好ましくは、約２〜約５ミクロンである。ひじょうに薄いポリマー・コーティング、例えば、約０．２〜０．３ミクロンも、かなり厚いコーティング、例えば、１０ミクロン超も可能である。医療用デバイス上にポリマーの多層を適用することも、本発明の範囲内にある。このような多層は、同一の又は異なる医薬粒子、及び／又は同一の又は異なるポリマーを含んでもよい。異なる放出動態を作り出すためのポリマー及び／又は医薬粒子のタイプ、厚さ、及びその他の特性の選択方法は、当業者に周知である。
【００３３】
医薬用デバイスは挿入の間、及びデバイスが移植されるいずれかの時点で当該医療用デバイスを見ることを容易にするために、その構造内に放射線不透明化剤又はコーティング又はＴＡＧ埋め込み物品を含んでもよい。放射線不透明化剤の非制限的な例は、ビスマス・サブカーボネート、ビスマス・オキシクロライド、ビスマス・トリオキシド、硫酸バリウム、タングステン、金、白金、イリジウム、酸化白金、酸化イリジウム、及びそれらの混合物である。
【００３４】
本発明に従う医療用デバイスの非制限的な例は、カテーテル、ガイド・ワイヤー、バルーン、フィルター（例えば、大静脈フィルター）、ステント、ステント・グラフト、血管グラフト、脈管内ペービング（ｐａｖｉｎｇ）システム、インプラント、及び他のデバイスであって、医薬充填ポリマーコーティングとともに使用されるものを含む。これらの医療用デバイスは、体管腔及び臓器、例えば、冠状血管、食道、気管、結腸、胆汁管、尿管、前立腺、脳、その他の中に移植され又はその他の方法で使用されうる。
【実施例】
【００３５】
以下の実施例は、ポリマー・マトリックス中に懸濁されて固体粒子添加物と医薬粒子を含む懸濁液を調製し、そして当該懸濁液を医療用デバイス上に適用して多孔性コーティングを形成することによる、多孔性コーティングをその上に有する医療用デバイスの製造方法を開示する。
【００３６】
実施例１
スチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＩＢＳ）を、９５：５トルエン：ＴＨＦ溶媒に溶解し、そしてパクリタキセルを当該溶液に添加する。得られた混合物を−８０°Ｆに冷却する。トルエン中の二酸化炭素粒子を、マイクロナイズされた二酸化炭素粒子を含むドライアイス・スラリーが形成されるまで、ローリング・ボール・ミルを用いて粉砕される。スラリーは、上記ＳＩＢＳ／パクリタキセル／トルエン：ＴＨＦ溶液と混合され、そして得られた混合物は、−８０°Ｆでステント上にスプレーされる。トルエン：ＴＨＦ溶媒は、−８０°Ｆで真空（１０トール）下で蒸発され、その中に、二酸化炭素粒子とパクリタキセルを懸濁して含む多孔性ＳＩＢＳコーティングを残す。このステントを室温に晒して、二酸化炭素粒子を蒸発させる。
【００３７】
実施例２
スチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＩＢＳ）をＴＨＦ溶媒に溶解し、そしてパクリタキセルを当該溶液に添加する。ＣＡＢＯＳＩＬTMを上記ＳＩＢＳ／パクリタキセル／ＴＨＦ溶液に添加する。ＣＡＢＯＳＩＬTMを含む得られた懸濁液を、ＣＡＢＯＳＩＬTMの分散も存在するようになるまで、ローリング・ガラス・ボール・ミル上に置く。懸濁液を、フィルム上に引き延ばし、そして溶媒を室温で蒸発させる。フィルムは、乾燥したとき２０マイクロメーターの均一な厚さをもつ。その後、フィルムを同一の寸法をもつ多くのクーポンに切断し、これは同一量のパクリタキセルを含む。これらのクーポンを、別々のバイアル内に入れる。溶出媒質を、各バイアル内にインジェクトし、これを、一定温度（５０℃）に保つ。所定の時間（２４又は４８時間）後、上記溶出媒質を、上記バイアルから吸引し、そして上記溶出媒質中のパクリタキセルの量を定量的に計測する、高性能液体クロマトグラフィーを通して走らせる。
【００３８】
以上の説明及び実施例は、本発明を説明するためにのみ記載し、制限するものとして解釈されるべきではない。本発明の開示された局面及び態様の各々は、個々に、又は本発明の他の局面、態様、及び変形物と組合せて、考慮されうる。例えば、固体粒子添加物が分散されて分散された固体粒子添加物が形成される態様においては、固体粒子添加物の分布は、医療用デバイスへの当該懸濁液の適用の間に分析されうる。同様した、懸濁液中の固体粒子添加物の分布が分析される態様においては、固体粒子添加物は、医療用デバイス上への適用に先立って上記懸濁液中に分散されうる。本発明に係る方法のステップのいずれも、実行の特定の順番に拘束されない。本発明の本質及び実質を取り込む開示された態様の修正も本発明の範囲内にある。
【００３９】
本発明は、先の詳細な説明及び例示のみのために与えられる添付図面からより十分に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、本発明に係る医療用デバイスの外表面の概略図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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