(57)【要約】本明細書において、式：2008533011.tif 000081で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物を開示する。Y、AおよびBは、明細書の記載と同意義である。これらの化合物に関する方法、組成物および中間体も開示する。
2008533011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における、式：
2008533011.tif 000074
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である（ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい）；またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である（ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい）；および
Bは、アリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用。
【請求項２】
Yが、CO2(R2)、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2およびテトラゾリル−R2から選ばれる；ここで、R2は独立して、H、C1−C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
化合物が、式：
2008533011.tif 000075
［式中、Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Bが、フェニルである請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用。
【請求項５】
Bが、アルキルフェニルである請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項６】
Bが、p−t−ブチルフェニルである請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Bが、ヒドロキシアルキルフェニルである請求項４に記載の使用。
【請求項８】
化合物が、式：
2008533011.tif 000076
［式中、R7は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む直鎖アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である請求項１に記載の使用。
【請求項９】
化合物が、式：
2008533011.tif 000077
［式中、破線は、結合の存在または不在を示す；
Rは、1〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルである；
Xは、CH2、OまたはSである；および
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
化合物が、式：
2008533011.tif 000078
［式中、X1およびX2は独立して、CH、OまたはSである；および
R7は、3〜7個の炭素原子を含む直鎖アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
化合物が、式：
2008533011.tif 000079
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である請求項１または２に記載の使用。
【請求項１２】
化合物が、式：
2008533011.tif 000080
［式中、X1およびX2は独立して、CH、OまたはSである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ]−ペンタン酸；
3−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−安息香酸；
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−フラン−2−カルボン酸；
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸；
7−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−ヘプタン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸；および
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸から選ばれる化合物。
【請求項１４】
眼科的に許容しうる液体である、請求項１３に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１５】
緑内障または高眼圧症の治療用医薬の製造における、請求項１３に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連技術の記載）
眼圧降下剤は、手術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧発現、緑内障などの多くの様々な高眼圧状態の治療において、ならびに術前補助として、有用である。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、眼内圧の上昇を特徴とする眼の疾患である。その病因学に基づいて、緑内障は、眼内圧の上昇を特徴とする眼の疾患である。たとえば、成人原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角緑内障のいずれかである。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または膨張性白内障などの先行眼疾患に起因する。
【０００３】
原発性緑内障の根本原因は、まだわかっていない。眼圧の上昇は、水性体液流出の閉塞によるものである。慢性開放緑内障では、前房およびその解剖学的構造は正常にみえるが、水性体液の排液は妨害される。急性または慢性閉塞緑内障では、前房は浅く、濾過隅角は狭く、虹彩はシュレム管の入り口において線維柱帯網を妨げる。瞳孔の拡散が、隅角に対して虹彩の根部を押し、瞳孔ブロックを作り出し、したがって、急性発作を引き起こす。狭い前房隅角を有する眼は、様々な程度の重篤度の急性閉塞隅角緑内障発作を起こしやすい傾向がある。
【０００４】
続発性緑内障は、後房から前房へ、次いで、シュレム管への水性体液の流れの妨害によって引き起こされる。前部の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を引き起こすことによって房水の排出を妨げ、浸出液で排水溝をふさぐ。他の一般的な原因は、眼内腫瘍、膨張性白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
【０００５】
すべてのタイプを一緒に考慮すれば、緑内障は、40歳以上の人間の約2%に発生し、長期にわたって漸近的に進行した後、急速な視力低下に至る。手術が必要でない場合、局所投与用のβ-アドレナリン受容体アンタゴニストが、伝統的に緑内障を治療するための選択薬である。
【０００６】
特定のエイコサノイドおよびその誘導体が、緑内障管理に用いるために現在市販されている。エイコサノイドおよび誘導体は、プロスタグランジンおよびその誘導体などの非常に多くの生物学的に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、以下の構造式：
2008533011.tif 000003
を有するプロスタン酸の誘導体として記載することができる。
【０００７】
プロスタン酸骨格の脂環式環上の構造および置換基により、種々のタイプのプロスタグランジンが知られている。さらなる分類は、プロスタグランジンの一般的タイプの後に下付数字で示された側鎖中の不飽和結合の数［たとえば、プロスタグランジンE１(PGE１)、プロスタグランジンE２(PGE２)］およびαまたはβで示された脂環式環上の置換基の立体配置[たとえば、プロスタグランジンF２α(PGF２β)]に基づく。
【０００８】
プロスタグランジンEP2選択的アゴニストは、いくつかの医薬用途を有すると考えられる。たとえば、米国特許No. 6,437,146は、“関節および筋肉の炎症および痛み(たとえば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎など)、炎症性皮膚状態(たとえば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎など)、炎症性眼状態(たとえば、結膜炎など)、炎症を伴う肺障害(たとえば、喘息、気管支炎、ハト愛鳥家病、農夫肺など)、炎症を伴う消化管の状態(たとえば、アフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、バリアロフォルム胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群など)、歯肉炎、手術または外傷後の炎症、痛みおよび腫れ、炎症を伴う発熱、痛みおよびその他の状態、アレルギー性疾患、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、糖尿病合併症(糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症など)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎、接触皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病、腎臓機能障害(腎炎、腎炎症候群など)、肝機能障害(肝炎、肝硬変など)、胃腸障害(下痢、炎症性腸疾患など)、ショック、骨粗鬆症などの異常な骨代謝を特徴とする骨疾患(特に、閉経後骨粗鬆症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨溶解、骨転移を伴うか伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周病、変形性関節症、骨痛、骨減少症、ガン悪液質、結石症（calculosis ）、結石症（lithiasis）(特に、尿石症)、固形ガン、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、浮腫(たとえば、心臓性浮腫、脳浮腫など)、悪性高血圧などの高血圧、月経前緊張症、尿路結石、急性または慢性機能不全によって引き起こされるものなどの乏尿症、高リン酸尿症などを治療または予防するため”のプロスタグランジンEP2選択的アゴニストの使用を教示する。
【０００９】
米国特許は、“骨粗鬆症、便秘、腎機能異常、性機能障害、はげ頭、糖尿病、ガンならびに免疫調節の障害、急性心筋梗塞、血管内血栓、高血圧、肺高血圧、虚血性心疾患、鬱血性心不全および狭心症などの種々の病態生理学的疾患”の治療または予防のためのEP2アゴニストの使用を教示する。
【発明の説明】
【００１０】
式：
2008533011.tif 000004
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である（ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい）；またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である（ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい）；および
Bは、アリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物を開示する。
【００１１】
Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である。
【００１２】
有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定することを意図するものではないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含むことができる。したがって、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、特定の化合物において、Yは、カルボン酸、硫酸またはリン酸官能基、すなわち、下記構造式の1つである。
2008533011.tif 000005
いずれかの医薬的に許容しうる形態のこれらの酸のいずれかの塩もまた意図される。
【００１３】
さらに、12個以下の炭素原子を含む上記の有機酸の1つのアミドまたはエステルもまた意図される。エステルでは、ヒドロカルビル部分は、CO2Me、CO2Etなどの炭酸エステル中などの酸の水素原子を置換する。
【００１４】
アミドでは、アミン基は、酸のOHを置換する。アミドの例として、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)（ここで、R2は独立して、H、C1−C6アルキル、フェニルまたはビフェニルが挙げられる。CONHSO2R2などの部分は、それらが硫酸のアミドR2−SO3Hであるともみなされうるという事実にもかかわらず、カルボン酸のアミドでもある。
【００１５】
決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、Yは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルでもある。したがって、下記構造式を有する化合物が可能である。
2008533011.tif 000006
さらに、これらの化合物のエーテルも可能である。エーテルは、たとえば、Yが、CH2OCH3、CH2OCH2CH3であるなどのヒドロキシルの水素が炭素によって置換される官能基である。
【００１６】
最後に、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、Yは、下記式の構造を有する化合物などのテトラゾリル官能基であってもよい。
2008533011.tif 000007
非置換テトラゾリル官能基は、水性または生物媒体中ですばやく相互転換し、したがって、互いに等価である2つの互変異性型を有する。
2008533011.tif 000008
【００１７】
さらに、もしR2が、C1−C6アルキル、フェニルまたはビフェニルならば、以下に示すようなテトラゾリル官能基の他の異性体型も可能であり、非置換およびC12以下のヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語「テトラゾリル」の範囲内であるとみなされる。
2008533011.tif 000009
【００１８】
決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、1つの態様において、Yは、CO2(R2)、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2およびテトラゾリル−R2から選ばれる；ここで、R2は独立して、H、C1−C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。
もう1つの態様において、Yは、CONH−フェニルまたはCONH−シクロヘキシルではない。
【００１９】
本明細書で示す化学構造で開示されるAの独自性に関して、Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である（ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい）；またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である（ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい）。
限定することを意図するものではないが、Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−であってもよい。
【００２０】
別の態様では、Aは、いずれかの炭素がSおよび／またはOで置換される、これらの3つの部分の1つに関連する基であってもよい。たとえば、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、Aは、以下に示すものの１つなどのS置換部分であってもよい。
2008533011.tif 000010
2008533011.tif 000011
2008533011.tif 000012
【００２１】
別の態様では、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、Aは、以下に示すものの１つなどの0置換部分であってもよい。
2008533011.tif 000013
【００２２】
別の態様では、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、Aは、以下に示すものの１つなどの、鎖に0およびS置換の両方を有してもよい。
2008533011.tif 000014
【００２３】
別の態様では、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、Aは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である（ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい）。言い換えれば、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、1つの態様では、Aは、1〜4個のCH2部分を含み、Arは、たとえば、−CH2−Ar−、−(CH2)2−Ar−、−CH2−Ar−CH2−、−CH2−Ar−(CH2)2−、−(CH2)2−Ar−(CH2)2−などである；またはAは、O、0〜3個のCH2部分を含み、Arは、たとえば、−O−Ar−、Ar−CH2−O−、−O−Ar−(CH2)2−、−O−CH2−Ar−、−O−CH2−Ar−(CH2)2などである；またはAは、S、0〜3個のCH2 部分を含み、Arは、たとえば、−S−Ar−、Ar−CH2−S−、−S−Ar−(CH2)2−、−S−CH2−Ar−、−S−CH2−Ar−(CH2)2、−(CH2)2−S−Arなどである。
【００２４】
もう1つの態様では、mおよびoの合計は、2〜4であり、ここで、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい。
もう1つの態様では、mおよびoの合計は、3であり、ここで、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい。
もう1つの態様では、mおよびoの合計は、2であり、ここで、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい。
もう1つの態様では、mおよびoの合計は、4であり、ここで、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい。
【００２５】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、分子の2つの他の部分を連結するアリール環または環系またはヘテロアリール環または環系、すなわち、該2つの部分が、2つの別個の環位置において環に結合することを意味する。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換または非置換であってもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、それが結合する分子の2つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、それが連結する分子の2つの部分に加えて、追加の置換基を有する。
【００２６】
1つの態様では、Arは、置換または非置換インターフェニレン、インターエチレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう1つの態様では、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2−Ph−である。決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、置換基は、4個以下の重原子、あるいは言い換えれば、非水素原子を有してもよい。特定の置換基に必要なあらゆる数の水素原子も含まれる。したがって、置換基は、C4以下のアルキル、アルケニル、アルキニルなどを含む、4個以下の炭素原子を有するアルキルといったような、炭素と水素のみからなる部分であるヒドロカルビル；C3以下のヒドロカルビルオキシ；CF3；F、ClまたはBrなどのハロ；ヒドロキシル；
C3以下のNH2およびアルキルアミン官能基；他のNまたはS含有置換基などであってもよい。
【００２７】
置換インターアリーレンまたはインターヘテロアリーレンは、環または環系が有する置換基と同数までの1つ以上の置換基を有してもよく、置換基は、同一もしくは異なってもよい。したがって、たとえば、インターアリーレン環またはインターヘテロアリーレン環は、本明細書の開示を考慮して想到しうるあらゆる置換基または可能な置換基の組み合わせを含む、クロロおよびメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル；などで置換されてもよい。
【００２８】
1つの態様では、Aは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−であり、ここで、Arは、インターフェニレンであり、mおよびoの合計は、1〜3であり、CH2は、SまたはOで置換されてもよい。
【００２９】
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ar−OCH2−である。もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ar−OCH2−であり、Arは、インターフェニレンである。もう1つの態様では、Arは、1,3 インターアリールまたはインターヘテロアリールであり、ここで、Aが下記構造式を有する場合などに、Arは、1および3位で結合する。
2008533011.tif 000015
【００３０】
1,3 インターアリールまたはインターヘテロアリールの他の例として、以下の例A−Yが挙げられる。
2008533011.tif 000016
【００３１】
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である（ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい）；またはAは、−(CH2)2−Ph−である（ここで、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい）。
【００３２】
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である（ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい）；またはAは、−(CH2)2−Ph−である。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)6−でない。
【００３３】
他の態様では、Aは、以下の構造の1つを有し、ここで、Yは、オキサゾリルまたはチアゾリル環に結合する。
2008533011.tif 000017
2008533011.tif 000018
【００３４】
他の態様では、Aは、以下の構造の1つを有し、ここで、Yは、フェニルまたはヘテロアリール環に結合する。
2008533011.tif 000019
【００３５】
もう1つの態様では、Aは、−CH2OCH2Arである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2SCH2Arである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)3Arである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2O(CH2)4である。
もう1つの態様では、Aは、−CH2S(CH2)4である。
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−である。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−である。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−である。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−である。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−である。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−であり、ここで、Phは、インターフェニレンである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−であり、ここで、mPhは、m−インターフェニレンである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−である。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−であり、ここで、Arは、2,5−インターチエニレンである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−であり、ここで、Arは、2,5−インターフリレンである。
Bは、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３６】
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどの非置換または置換芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に1個以上のN、OまたはS原子を有する、すなわち、環炭素が、N、OまたはSによって置換されるアリールである。限定することを意図するものではないが、ヘテロアリールの例として、非置換または置換チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミダゾリル、インドリルなどが挙げられる。
【００３７】
アリールまたはヘテロアリールの置換基はそれぞれ、12個以下の非水素原子および必要とするだけの数の水素原子を有してもよい。したがって、本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、置換基は、直鎖、分枝鎖または環式ヒドロカルビルおよびその組み合わせを含む、アルキル、アルケニル、アルキニルなどの炭素および水素のみからなる部分であるヒドロカルビル；11個以下の炭素原子を有するOCH3、OCH2CH3、O−シクロヘキシルなどのO−ヒドロカルビルを意味するヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2などの他のエーテル置換基；S−ヒドロカルビルおよび他のちおえーテル置換基などのチオエーテル置換基；11個以下の炭素原子を有するCH2OH、C(CH3)2OHなどのヒドロカルビル−OHを意味するヒドロキシヒドロカルビル；11個以下の炭素原子を有するNH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3などのアミノを含む、NO2、CNなどの窒素置換基；CO2H、エステル、アミドなどのカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモなどのハロゲン；CF3、CF2CF3などのフルオロカルビル；PO32−などのリン置換基；
S−ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2−ヒドロカルビル、SO3−ヒドロカルビルなどのイオウ置換基などであってもよい。
【００３８】
ある態様では、置換基中の非水素原子の数は、6個以下である。他の態様では、置換基中の非水素原子の数は、3個以下である。他の態様では、置換基上の非水素原子の数は、1である。
【００３９】
ある態様では、置換基は、水素、炭素、酸素、ハロゲン、窒素およびイオウのみを含む。他の態様では、置換基は、水素、炭素、酸素およびハロゲンのみを含む。他に特記しないかぎり、アリール、ヘテロアリール、フェニル、チエニル、ベンゾチエニルなどへの言及は、置換および非置換部分の両方を意味することを意図する。
【００４０】
置換アリールまたはヘテロアリールは、環または環系が有するだけの数と同数の1個以上の置換基を有してもよく、置換基は、同一もしくは異なってもよい。したがって、たとえば、アリール環またはヘテロアリール環は、本明細書の開示を考慮して想到しうるあらゆる置換基または可能な置換基の組み合わせを含む、クロロおよびメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル；などで置換されてもよい。
【００４１】
したがって、Bが、上記の種類のアリールまたはヘテロアリールのいずれかである化合物は、本明細書において意図される。
【００４２】
さらに、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、1つの態様では、Bは、フェニルである。もう1つの態様では、Bは、1個以上のクロロ置換基を有するフェニルを意味するクロロフェニルである。もう1つの態様では、Bは、3,5−ジクロロフェニルである。もう1つの態様では、Bは、非置換フェニルである。もう1つの態様では、Bは、アルキルフェニルである。もう1つの態様では、Bは、t−ブチルフェニルである。
【００４３】
もう1つの態様では、Bは、非置換フェニルでない。もう1つの態様では、Bは、クロロフェニルでない。もう1つの態様では、Bは、フルオロフェニルでない。もう1つの態様では、Bは、ジメチルアミノフェニルでない。もう1つの態様では、Bは、非置換フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはジメチルアミノフェニルでない。
もう1つの態様では、Bは、Ph−CH(OH)C(CH3)3などのヒドロキシアルキル置換基を有するフェニルを意味するヒドロキシアルキルフェニルである。
【００４４】
Bは、分子の残りがフェニル環に結合する、以下に示す基のいずれかでありうる。これらの部分の名称を、構造式の右に示す。
2008533011.tif 000020
2008533011.tif 000021
【００４５】
1つの化合物は、式：
2008533011.tif 000022
［式中、破線は、結合の存在または不在を示す；Rは、1〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００４６】
もう1つの態様は、式：
2008533011.tif 000023
［式中、破線は、結合の存在または不在を示す；R3、R4およびR5は独立して、HまたはC1−6アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００４７】
破線は、結合の存在または不在を示すので、R4およびR5は、2つの別の部分であるかもしれない。たとえば、限定することを意図するものではないが、1つの態様では、R4およびR5は、メチルであり、破線で示される場所に結合は存在しない。
たとえば、下記式：
2008533011.tif 000024
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物が、意図される。
【００４８】
別の態様では、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、R4およびR5は、環を形成してもよい。言い換えれば、下記式などの化合物が可能であり、式中、ｘは、1〜6である。
2008533011.tif 000025
その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物もまた、意図される。
【００４９】
もう1つの態様は、式：
2008533011.tif 000026
で示される化合物である。その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物もまた、意図される。
【００５０】
他の有用な化合物は、式：
2008533011.tif 000027
で示される化合物である。その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物もまた、意図される。
【００５１】
他の有用な化合物の例は、式：
2008533011.tif 000028
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００５２】
他の化合物は、式：
2008533011.tif 000029
［式中、R6は、3〜10個の炭素原子を含むシクロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００５３】
他の化合物は、式：
2008533011.tif 000030
［式中、R7は、3〜7個の炭素原子を含む直鎖アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００５４】
他の化合物は、式：
2008533011.tif 000031
［式中、X1およびX2は独立して、CH、OまたはSである；およびR7は、3〜7個の炭素原子を含む直鎖アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００５５】
他の化合物は、式：
2008533011.tif 000032
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００５６】
他の化合物は、式：
2008533011.tif 000033
［式中、X1およびX2は独立して、CH、OまたはSである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００５７】
他の化合物は、式：
2008533011.tif 000034
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００５８】
他の化合物は、式：
2008533011.tif 000035
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００５９】
もう1つの有用な化合物は、式：
2008533011.tif 000036
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００６０】
もう1つの有用な化合物は、式：
2008533011.tif 000037
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００６１】
1つの態様では、式：
2008533011.tif 000038
［式中、Dは、フェニルまたはシクロヘキシルである；およびEは、非置換フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはジメチルアミノフェニルである］
で示される化合物は使用されない。
【００６２】
もう1つの化合物は、式：
2008533011.tif 000039
［式中、Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００６３】
もう1つの化合物は、式：
2008533011.tif 000040
［式中、Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００６４】
もう1つの化合物は、式：
2008533011.tif 000041
［式中、破線は、結合の存在または不在を示す；
Rは、1〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルである；Xは、CH2、OまたはSである；およびGは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【００６５】
もう1つの化合物は、プロスタグランジン受容体において活性があるN−アリールまたはN−ヘテロアリールガンマラクタムである。この化合物は、本明細書に開示するいずれかの他の構造的限定を組み入れるか、または組み入れなくてもよい。
【００６６】
もう1つの化合物は、プロスタグランジンEP2受容体において選択的に活性があるN−アリールまたはN−ヘテロアリールガンマラクタムである。この化合物は、本明細書に開示するいずれかの他の構造的限定を組み入れるか、または組み入れなくてもよい。
【００６７】
もう1つの化合物は、哺乳動物の眼内圧を低下させるのに有効であるN−アリールまたはN−ヘテロアリールガンマラクタムである。この化合物は、本明細書に開示するいずれかの他の構造的限定を組み入れるか、または組み入れなくてもよい。
【００６８】
化合物が、プロスタグランジン受容体において活性があるかどうかの測定は、十分に当業者の能力の範囲内である。化合物が、プロスタグランジンEP2受容体において活性があるかどうかの測定もまた、十分に当業者の能力の範囲内である。決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、このような測定を行う1つの方法もまた、本明細書中、実施例において提供される。
【００６９】
化合物が、哺乳動物の眼内圧を低下させるのに有効であるかどうかの測定は、十分に当業者の能力の範囲内である。決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、化合物が、眼内圧を低下させるのに有効であるかどうかの測定方法は、本明細書中、少数の典型例哺乳動物について行われる。
【００７０】
決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、有用な化合物の例を以下に記載する。そして、その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物も有用である。
2008533011.tif 000042
2008533011.tif 000043
2008533011.tif 000044
2008533011.tif 000045
2008533011.tif 000046
2008533011.tif 000047
【００７１】
1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、フェニルである。
前述したように、他に特記しない限り、上記態様におけるフェニルは、置換または非置換フェニルを意味する。
【００７２】
1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
【００７３】
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
【００７４】
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
【００７５】
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
【００７６】
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
【００７７】
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、t−ブチルフェニルである。
【００７８】
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
【００７９】
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
【００８０】
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、インダニルである。
【００８１】
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、インダノリルである。
【００８２】
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、インダノニルである。
【００８３】
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
【００８４】
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
【００８５】
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH＝CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−（ここで、Phは、インターフェニレン）およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−（ここで、mPhは、m−インターフェニレン）およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターチエニレン）およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−（ここで、Arは、2,5−インターフリレン）およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
【００８６】
もう１つの態様は、
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ]−ペンタン酸；
3−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−安息香酸；
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−フラン−2−カルボン酸；
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸；
7−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−ヘプタン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸；および
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸から選ばれる。
【００８７】
本明細書に開示する化合物は、哺乳動物の緑内障または高眼圧症の予防または治療に、あるいは、緑内障または高眼圧症の治療用医薬の製造に有用である。該化合物は、先に挙げたような、プロスタグランジンEP2アゴニストによる治療の可能性があると当業界において開示される疾患の治療にも有用である。
【００８８】
「医薬的に許容しうる塩」は、親化合物の活性を保持し、親化合物と比べて、投与に関連して、投与される被験者においてどのような付随的悪影響または副作用も与えないあらゆる塩である。医薬的に許容しうる塩、酸、もう1つの塩、または酸もしくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果としてインビボで形成しうるあらゆる塩も意味する。
【００８９】
酸性官能基の医薬的に許容しうる塩は、有機または無機塩基から誘導されうる。塩は、一価または多価イオンを含むことができる。特に関心があるのは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの無機イオンである。有機塩は、アミンと形成されてよく、特にモノ、ジおよびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンなどのアンモニウム塩が挙げられる。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび類似の分子と形成される場合もある。塩酸またはその他の医薬的に許容しうる酸は、アミンまたはピリジン環などの塩基性基を含む化合物と塩を形成しうる。
【００９０】
「プロドラッグ」は、投与後に治療上活性のある化合物に変換される化合物であり、該用語は、当業界で一般的に理解されるように、本明細書中で広い意味で解釈されるべきである。本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、変換は、エステル基またはその他の生物学的に不安定な基の加水分解によって起こりうる。一般に（必ずしもではないが）、プロドラッグは、不活性であるか、またはそれが変換される治療上活性のある化合物よりも活性が低い。本明細書に開示する化合物のエステルプロドラッグが、特に意図される。エステルは、C1のカルボン酸(すなわち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導されてもよく、あるいはエステルは、フェニル環上などの分子のもう1つの部分上のカルボン酸官能基から誘導されてもよい。限定することを意図するものではないが、エステルは、アルキル エステル、アリール エステルまたはヘテロアリールエステルでありうる。用語アルキルは、当業者によって一般に理解される意味を有し、直鎖、分枝鎖または環式アルキル部分を意味する。エステルのアルキル部分が1〜6個の炭素原子を有するC1−6アルキルエステルが、特に有用であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、t−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するその組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
代謝物は、開示の化合物からインビボで形成される化合物として広範に定義される。
【００９１】
投与または医薬の製造用に本明細書に開示する化合物は、それ自体が当業界で周知である医薬的に許容しうるる賦形剤と混合しうることを当業者であれば容易に理解するであろう。特に、全身投与される薬物、それは、散剤、丸剤、錠剤など、あるいは経口投与もしくは非経口投与もしくは吸入に適した液剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として調製されてよい。
【００９２】
固体投与剤形または医薬のために、非毒性固体担体として、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。固体投与剤形は、コーティングされなくてもよく、あるいは、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延化させ、それによってより長い期間にわたる持続性作用を提供するために既存の技術によってコーティングされてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルまたはグリセリルジストカレート（distcarate）などの時間遅延物質を用いることができる。それらは、米国特許番号4,256,108；4,166,452；および4,265,874に記載の技術によってコーティングされて、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成してもよい。液体医薬投与剤形は、たとえば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの担体中に、1種以上の現在有用な化合物および必要に応じた医薬補助剤を含み、それによって液剤または懸濁剤を形成することができる。必要であれば、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などの少量の非毒性補助物質も含んでもよい。このような補助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンなどである。このような剤形を製造する実際の方法は、周知であるか、または当業者にとって明らかである；たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、16th Edition、1980を参照のこと。いずれにしても、投与される製剤の組成物は、所望の治療効果を提供するのに有用な量で、1種以上の現在有用な化合物のある量を含む。
【００９３】
非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射を特徴とする。注射物質は、液体または懸濁液のいずれか、液体中の溶液または懸濁液に適した注射前固体形態、あるいは乳液の通例の形態で製造することができる。適当な賦形剤は、たとえば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどである。さらに、必要であれば、投与される注射可能な医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などの少量の非毒性補助物質を含んでもよい。
【００９４】
投与される現在有用な化合物（1種または複数）の量は、もちろん、治療される特定の哺乳動物における所望の治療効果（1つまたは複数）、哺乳動物の身体状態の重篤度および性質、投与様式、使用した特定の化合物（1種または複数）の効力および薬物動力学ならびに処方医師の診断に応じて変わる。現在有用な化合物（1種または複数）の治療有効用量は、約0.5または約1〜約100 mg/kg/日の範囲であるのが好ましい。
【００９５】
眼科的に許容しうる液体は、眼に局所投与することができるように製剤される。製剤考慮事項（たとえば、薬物安定性など）が、眼の快適さよりも優先されることが余儀ない場合もあるが、快適さは、可能な限り最大化されるべきである。快適さを最大化しえない場合、液体は、患者にとって局所点眼用途に耐えられるように製剤されるべきである。さらに、眼科的に許容しうる液体は、使い切り用にパッケージングされるか、または複数回使用中の汚染を防ぐように防腐剤を含むかのいずれかであるべきである。
【００９６】
眼科適用では、液剤または医薬は、主要ビヒクルとして生理食塩水溶液を用いて製造されることが多い。好ましくは、眼科液剤は、適当な緩衝系で快適なpHに維持されるべきである。製剤は、慣例の医薬的に許容しうる防腐剤、安定化剤および界面活性剤も含んでもよい。
【００９７】
本発明の医薬組成物に用いうる防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有用な界面活性剤は、たとえば、Tween 80である。同様に、種々の有用なビヒクルを本発明点眼薬に用いることができる。これらのビヒクルとして、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロクサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび純水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
等張調節剤を、必要または都合に応じて加えてもよい。それらの例として、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンまたはいずれかの他の適当な眼科的に許容しうる等張調節剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
得られる製剤が、眼科的に許容しうるものである限りは、種々の緩衝液およびpH調節方法を用いることができる。したがって、緩衝液として、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が挙げられる。必要に応じて、酸または塩基を用いてこれらの製剤のpHを調節してもよい。
【０１００】
同様に、本発明に用いるための眼科的に許容しうる抗酸化剤として、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
点眼薬に含まれうる他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤を適所で、またはエデト酸二ナトリウムと組み合わせて用いることもできる。
【０１０１】
成分は通常、以下の量で用いる：
成分 量(% w/v)
活性成分      約0.001−5
防腐剤        0−0.10
ビヒクル      0−40
等張調節剤    1−10
緩衝液        0.01−10
pH調節剤      適量 pH 4.5−7.5
抗酸化剤      必要に応じて
界面活性剤    必要に応じて
純水          100%にするために必要に応じて
【０１０２】
局所用には、本明細書に開示の化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤または懸濁剤などを用いる。局所製剤は、一般に、医薬的担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系および皮膚軟化剤を含むことができる。
【０１０３】
本発明の活性化合物の実際の用量は、特定の化合物および治療される身体状態に応じて変わる；適当な用量は、十分当業者の知識の範囲内にある。
本明細書に開示の化合物は、緑内障または他の状態の治療に有用な他の薬物と組み合わせても有用である。
緑内障の治療のために、以下のクラスの薬物との併用療法も意図される：
【０１０４】
カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール、チモロール半水和物、マレイン酸チモロール、β1−選択的アンタゴニスト（ベタキソロールなど）など、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグといったようなβ−ブロッカー(またはβ−アドレナリンアンタゴニスト)；
ホウ酸エピネフリン、エピネフリン塩酸塩およびジピベフリンなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどの非選択的アドレナリンアゴニスト；およびアプラクロニジン、ブリモニジンなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどのα2−選択的アドレナリンアゴニストといったようなアドレナリンアゴニスト；
アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミドなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどの炭酸脱水素酵素インヒビター；
カルバコール、ピロカルピン塩酸塩、硝酸ピロカルビン、ピロカルピンなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどの直接作動性コリンアゴニスト；デメカリウム、エコチオフェート、フィソスチグミンなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどのコリンエステラーゼインヒビターといったようなコリンアゴニスト；
メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン、CGS−19755、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、HOE 166および関連薬物、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、CP−101,606、チバロシンン、2309BT、および840S、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロリドなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどのグルタミン酸アンタゴニストおよびCa2+チャネルブロッカーなどのその他の神経保護薬；
ビマトプロストまたはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどのプロスタミド；および
トラボプロスト、UFO−21、クロロプロステノール、フルプロステノール、13,14−ジヒドロ−クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロストなどのプロスタグランジン。
WIN−55212−2およびCP−55940などのCB1アゴニストなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどのカンナビノイド。
【０１０５】
緑内障などの眼に影響を及ぼす疾患の治療のために、これらの化合物を局所、眼周囲、眼内または当業界で周知のその他の有効な手段によって投与することができる。
【０１０６】
炎症性腸疾患の治療は、本明細書に記載の化合物を罹患哺乳動物に投与することによって達成されうる。炎症性腸疾患とは、腸の炎症を特徴とする種々の疾患をいい、潰瘍性大腸炎およびクローン病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。治療は、経口投与、座剤または非経口投与もしくはその他の適当な方法によって行う。
【０１０７】
決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、経口投与剤形による結腸への本明細書に開示の化合物のデリバリーは、当業界で周知の多くの方法のいずれかによって達成されうる。たとえば、ChourasiaおよびJainのJ Pharm Pharmaceut Sci 6(1)：33−66、2003およびShareefらの(AAPS PharmSci 2003；5(2) Article 17)による概説には、多くの有用な方法が記載されている。決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、これらの方法として、1)アゾまたは炭水化物ベースプロドラッグなどのプロドラッグの投与；2)結腸へのデリバリー用に設計されたポリマーによる薬物のコーティング、あるいは該ポリマーへの薬物のカプセル封入または含浸；3)薬物の時間放出性デリバリー；4)生体接着性システムの使用などが挙げられる。
【０１０８】
決して理論にとらわれることを意図するものではないが、腸管微生物叢が、アミン官能基として2つの窒素原子を放置するアゾ結合の還元的切断能力があることが考えられる。決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、炎症性腸疾患の治療についての臨床試験において、アゾプロドラッグアプローチが、5−アミノサリチル酸をヒトの結腸へデリバリーするために用いられている。下部消化管の細菌が、グリコシド、グルクロニド、シクロデキストリン、デキストランおよび他の炭水化物を消化する酵素を有することも考えられ、これらの炭水化物から形成されたエステルプロドラッグが、結腸へ親活性薬物を選択的にデリバリーすることが明らかにされている。たとえば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾンのプロドラッグを用いるラットおよびモルモットにおけるインビボおよびインビトロ実験から、グリコシド複合体が、ヒト結腸へのステロイドのデリバリーにとって有用でありうることが示唆される。他のインビボ実験は、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬のグルクロニド、シクロデキストリンおよびデキストランプロドラッグが、これらの薬物を下部消化管にデリバリーするのに有用であることを示唆している。サリチル酸およびグルタミン酸のアミドが、ウサギおよびイヌの結腸へのサリチル酸のデリバリーに有用であることが明らかにされている。
【０１０９】
決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、アミラーゼ、アラビノガラクタン、キトサン、硫酸コンドロイチン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、キシリンなどの炭水化物ポリマーまたはアゾ基含有ポリマーを用いて薬物化合物をコーティングすることができ、あるいはポリマーに薬物を含浸または封入してもよい。経口投与後、ポリマーは上部胃腸管内で安定を保つが、下部胃腸管の微生物叢によって消化され治療のための薬物を放出すると考えられる。
【０１１０】
結腸は、上部胃腸管よりも高いpHを有するので、pHに感受性のあるポリマーを用いることもできる。このようなポリマーは市販されている。たとえば、Rohm Pharmaceuticals、Darmstadt、Germanyは、ポリマー中の遊離カルボン酸基の数に基づいて様々なpH範囲にわたって溶解度が変化するpH従属性メタクリレートベースポリマーおよびコポリマーを、商品名Eudragit(登録商標)で販売している。Eudragit(登録商標)のさまざまな投与剤形が、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療のためにサルサラジン(salsalazine)をデリバリーするのに現在用いられている。持続放出システム、生体接着システムおよびその他のデリバリーシステムもまた研究されている。
【０１１１】
1つの態様は、炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における、式：
2008533011.tif 000048
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である（ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい）；またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である（ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい）；および
Bは、アリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
【０１１２】
もう1つの態様は、炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における、式：
2008533011.tif 000049
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である（ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい）；またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である（ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい）；および
Bは、フェニルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
【０１１３】
もう1つの態様は、炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における、式：
2008533011.tif 000050
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である（ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい）；またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である（ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい）；および
Bは、アルキルフェニルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
【０１１４】
もう1つの態様は、炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における、式：
2008533011.tif 000051
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である（ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい）；またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である（ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい）；および
Bは、p−t−ブチルフェニルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
【０１１５】
もう1つの態様は、炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における、
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ]−ペンタン酸；
3−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−安息香酸；
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−フラン−2−カルボン酸；
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸；
7−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−ヘプタン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピル エステル；
3−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−安息香酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ペンチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ブチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸；
5−((EおよびZ)−3−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−アリル)−チオフェン−2−カルボン酸；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(ジアステレオマーの混合物)；
5−{3−[(S)−1−(4−ヘキサノイル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−プロピル}−チオフェン−2−カルボン酸；
5−[(R)−1−(4−ヘキサノイル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマー)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマー)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(速溶離ジアステレオマー)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(遅溶離ジアステレオマー)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマーから)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(ジアステレオマーの混合物)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマー)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマー)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(速溶離ジアステレオマー)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(遅溶離ジアステレオマー)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマーから)；および
4−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ}−安息香酸；
から選ばれる請求の化合物の使用である。
【０１１６】
もう1つの態様は、炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における、式：
2008533011.tif 000052
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である；および
Bは、アリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
【０１１７】
もう1つの態様は、炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における、式：
2008533011.tif 000053
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である；および
Bは、フェニルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
【０１１８】
もう1つの態様は、炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における、式：
2008533011.tif 000054
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である；および
Bは、ヒドロキシアルキルフェニルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
【０１１９】
もう1つの態様は、炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における、式：
2008533011.tif 000055
［式中、破線は、結合の存在または不在を示す；
Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Rは、1〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルである；
Xは、CH2、OまたはSである；および
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
【０１２０】
もう1つの態様は、炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における、哺乳動物の眼内圧を低下させるのに有効なN−アリールまたはN−ヘテロアリールガンマラクタムを含む化合物の使用である。
【０１２１】
1つの態様は、式：
2008533011.tif 000056
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である（ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい）；またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である（ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい）；および
Bは、アリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【０１２２】
もう1つの態様は、式：
2008533011.tif 000057
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である（ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい）；またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である（ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい）；および
Bは、フェニルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【０１２３】
もう1つの態様は、式：
2008533011.tif 000058
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である（ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい）；またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である（ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい）；および
Bは、アルキルフェニルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【０１２４】
もう1つの態様は、式：
2008533011.tif 000059
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH＝CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である（ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい）；またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である（ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい）；および
Bは、p−t−ブチルフェニルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【０１２５】
もう1つの態様は、
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ]−ペンタン酸；
3−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−安息香酸；
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−フラン−2−カルボン酸；
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸；
7−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−ヘプタン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピル エステル；
3−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−安息香酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ペンチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ブチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸；
5−((EおよびZ)−3−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−アリル)−チオフェン−2−カルボン酸；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(ジアステレオマーの混合物)；
5−{3−[(S)−1−(4−ヘキサノイル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−プロピル}−チオフェン−2−カルボン酸；
5−[(R)−1−(4−ヘキサノイル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマー)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマー)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(速溶離ジアステレオマー)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(遅溶離ジアステレオマー)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマーから)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(ジアステレオマーの混合物)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマー)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマー)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから)；
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(速溶離ジアステレオマー)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(遅溶離ジアステレオマー)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマーから)；
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマーから)；および
4−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ}−安息香酸；
から選ばれる請求の化合物である。
【０１２６】
もう1つの態様は、式：
2008533011.tif 000060
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である；および
Bは、アリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【０１２７】
もう1つの態様は、式：
2008533011.tif 000061
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である；および
Bは、フェニルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【０１２８】
もう1つの態様は、式：
2008533011.tif 000062
［式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である；および
Bは、ヒドロキシアルキルフェニルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【０１２９】
もう1つの態様は、式：
2008533011.tif 000063
［式中、破線は、結合の存在または不在を示す；
Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである；またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである；またはYは、テトラゾリル官能基である；
Rは、1〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルである；
Xは、CH2、OまたはSである；および
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
【０１３０】
もう1つの態様は、炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における、哺乳動物の眼内圧を低下させるのに有効なN−アリールまたはN−ヘテロアリールガンマラクタムを含む化合物である。
【０１３１】
本明細書に開示する各化合物に対して意図される態様は、緑内障または高眼圧症の治療用医薬の製造における化合物の使用である。
【０１３２】
本明細書に開示する各化合物に対して意図される態様は、炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における化合物の使用である。
【０１３３】
本明細書に開示する各化合物に対して意図される態様は、緑内障または高眼圧症の治療のために、哺乳動物に有効量の化合物を投与することを含む方法である。
【０１３４】
本明細書に開示する各化合物に対して意図される態様は、炎症性腸疾患の治療のために、哺乳動物に有効量の化合物を投与することを含む方法である。
【０１３５】
本明細書に開示する各化合物に対して意図される態様は、化合物を含む組成物であって、眼科的に許容しうる液体である組成物である。
【実施例】
【０１３６】
実施例1
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ]−ペンタン酸(4)
ステップ1：1のアリール化により、2を得る。
1,4−ジオキサン(25 mL)中のアミド1(3.30 g、14.4 mmol)の溶液を、4,5−ビス(トリフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントフォス、600 mg、1.04 mmol)、Pd2(dba)3(317 mg、0.35 mmol)およびCs2CO3(6.46 g、19.8 mmol)の混合物に加える。1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼン(2.40 mL、13.8 mmol)を加え、反応混合物を窒素でパージする。混合物を19時間加熱還流し、次いで、室温に冷却する。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄し、濾液を減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%→20% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、3.53 g(71%)の所望生成物2を得る。
【０１３７】
ステップ2：2の脱保護により、3を得る。
プラスチックボトルに入れたMeCN(20 mL)中のシリルエーテル2(3.53 g、9.76 mmol)の溶液に、HF−ピリジン(5 mL)を加える。反応物を室温にて5時間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3(250 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(150 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、2.14 g(89%)の所望生成物3を得る。
【０１３８】
ステップ3：3のアルキル化により、4のエステルを得る。
THF(3 mL)中のアルコール3(100 mg、0.40 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(11 mg、0.46 mmol)を窒素下0℃にて加える。0℃にて1時間後、5−ブロモバレリアン酸メチル(67 μL、0.47 mmol)を加え、反応物を室温まで温める。3時間後、tlc分析が、ほとんどの出発アルコールが残っていることを示し、さらに臭化物(67 μL、0.47 mmol)を加える。総反応時間22時間後、反応物に1 N HClを加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、19 mg(13%)の所望エステルを得る。
【０１３９】
ステップ4：鹸化により、4を得る。
THF(0.7 mL)中の上記ステップ3からのエステル(12.3 mg、0.034 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.5 mL)を加える。室温にて2.5時間後、反応物を0.25 M HCl(5 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、10.2 mg(86%)の標記化合物(4)を得る。
【０１４０】
実施例2
3−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−安息香酸(5)
ステップ1：3のアルキル化により、5のエステルを得る。
THF(3 mL)中のアルコール3(130 mg、0.53 mmol)の溶液に、水素化カリウム(23.4 mg、0.58 mmol)および18−クラウン−6(167 mg、0.63 mmol)を0℃にて連続的に加える。0℃にて1時間後、THF(1.5 mL)中の3−(クロロメチル)安息香酸メチル(対応する酸塩化物、ピリジンおよびメタノールから製造:J. Org. Chem. 1988、53、2548−2552を参照；116 mg、0.63 mmol)の溶液を、カニューレを介して加え、反応物を室温まで温める。22.5時間後、反応物に0.1 N HCl(10 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出する。合わせた抽出物を、飽和水性NaHCO3(15 mL)および食塩水(15 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%→50% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、66 mg(32%)の所望エステルを得る。
【０１４１】
ステップ2：鹸化により、5を得る。
THF(0.75 mL)中の上記ステップ1からのエステル(33.5 mg、0.085 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.4 mL)を加える。室温にて3.5時間後、反応物を0.25 M HCl(5 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/CH2Cl2)、次いで、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(10% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、6.6 mg(20%)の標記化合物(5)を得る。
【０１４２】
実施例3
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−フラン−2−カルボン酸(6)
ステップ1：3のアルキル化により、6のエステルを得る。
THF(4 mL)中のアルコール3(150 mg、0.61 mmol)の溶液に、水素化カリウム(27 mg、0.67 mmol)および18−クラウン−6(193 mg、0.73 mmol)を0℃にて連続的に加える。0℃にて1時間後、THF(1 mL)中の5−クロロメチルフラン−2−カルボン酸エチル(Aldrich Chemical Companyから市販、138 mg、0.73 mmol)の溶液を、カニューレを介して加え、反応物を室温まで温める。18.5時間後、反応物に0.25 N HCl(10 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(20 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%→50% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、78 mg(32%)の所望エステルを得る。
【０１４３】
ステップ2：鹸化により、6を得る。
THF(0.5 mL)中の上記ステップ1からのエステル(66.7 mg、0.17 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.5 mL)を加える。室温にて3時間後、反応物を1 N HCl(2 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、54.4 mg(88%)の標記化合物(6)を得る。
【０１４４】
実施例4
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸(7)
ステップ1：3のアルキル化により、7のエステルを得る。
THF(4 mL)中のアルコール3(140 mg、0.57 mmol)の溶液に、水素化カリウム(25.2 mg、0.63 mmol)および18−クラウン−6(181 mg、0.68 mmol)を0℃にて連続的に加える。0℃にて1.5時間後、THF(1.5 mL)中の5−クロロメチルチオフェン−2−カルボン酸メチル(WO2004/037808に記載の手順にしたがって製造；130 mg、0.68 mmol)の溶液を、カニューレを介して加え、反応物を室温まで温める。20時間後、反応物に0.25 N HCl(15 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(30 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%→50% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、40.7 mg(18%)の所望エステルを得る。
【０１４５】
ステップ2：鹸化により、7を得る。
THF(0.75 mL)中の上記ステップ1からのエステル(37 mg、0.092 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.4 mL)を加える。室温にて18時間後、反応物を1 N HCl(7 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、22.3 mg(62%)の標記化合物(7)を得る。
【０１４６】
実施例5
7−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−ヘプタン酸(10)
ステップ1：3の酸化により、アルデヒド8を得る。
CH2Cl2(15 mL)中のアルコール3(600 mg、2.43 mmol)の溶液に、モレキュラーシーブ(4オングストローム、300 mg)、4−メチルモルホリン N−オキシド(427 mg、3.64 mmol)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(250 mg、0.71 mmol)を室温にて連続的に加える。23時間後、反応混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2(10 mL)で洗浄する。濾液を減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2 →10% EtOAc/CH2Cl2、勾配)により、残渣を精製して、92 mg(15%)の所望アルデヒド8を得る。
【０１４７】
ステップ2：8のウィティッヒ反応により、9を得る。
THF(2 mL)中のアルデヒド8(86 mg、0.35 mmol)の溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5 M PhMe溶液、1.92 mL、0.96 mmol)を室温にて加える。室温にて15分後、反応混合物を−55℃にて10分間冷却した後、5−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド(207 mg、0.45 mmol)の溶液を、カニューレを介して加える。−55℃にて10分後、反応物を室温まで温める。室温にて18時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(15 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、10.5 mg(9%)の所望アルケン9を得る。
【０１４８】
ステップ3：9の水素添加により、10を得る。
MeOH(1 mL)中のアルケン9(5.8 mg、0.017 mmol)の溶液に、パラジウム／炭素(10 wt. %、2 mg)を加える。吸引によって水素雰囲気を達成し、水素(3x)に入れ替え、反応混合物を水素バルーン下で18時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、4.1 mg(70%)の標記化合物(10)を得る。
【０１４９】
実施例6
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸(17)
ステップ1：1のアリール化により、12を得る。
1,4−ジオキサン(20 mL)中のアミド1(2.89 g、12.60 mmol)の溶液、次いで、1−(4−メトキシベンジルオキシメチル)−4−ブロモベンゼン(11:合成については、Allergan docket #17693を参照；3.88 g、12.63 mmol)の溶液を、キサントフォス(877 mg、1.52 mmol)、Pd2(dba)3(463 mg、0.51 mmol)およびCs2CO3(3.2 g、9.82 mmol)の混合物に、カニューレを介して連続的に加える。反応混合物を窒素でパージし、次いで、22時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄し、濾液を減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%→25% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、1.70 g(30%)の所望生成物12を得る。
【０１５０】
ステップ2：12の脱保護により、13を得る。
プラスチックボトルに入れたMeCN(15 mL)中のシリルエーテル12(1.38 g、3.03 mmol)の溶液に、HF−ピリジン(5 mL)を加える。反応物を0℃にて3時間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3(250 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(100 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1%→3% MeOH/CH2Cl2、勾配)により、残渣を精製して、464 mg(45%)の所望アルコール13を得る。
【０１５１】
ステップ3：アルコール13のアルキル化により、14を得る。
THF(4 mL)中のアルコール13(315 mg、0.92 mmol)の溶液に、水素化カリウム(44 mg、1.10 mmol)および18−クラウン−6(365 mg、1.38 mmol)を0℃にて連続的に加える。0℃にて1時間後、5−クロロメチルフラン−2−カルボン酸エチル(0.28 mL、1.82 mmol)を加え、反応物を室温まで温める。22時間後、反応物に0.5 N HCl(20 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(50 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、148 mg(32%)の所望生成物14を得る。
【０１５２】
ステップ4：14の酸化的脱保護により、15および16を得る。
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ、82 mg、0.36 mmol)を、CH2Cl2(4 mL)および水(0.2 mL)中の14(143 mg、0.29 mmol)の混合物に加える。3時間後、tlc分析が、出発物質が残っていることを示し、さらなるDDQ(82 mg、0.36 mmol)を加える。さらに1.25時間後、反応物に飽和水性NaHCO3(20 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 20 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(20 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2、勾配)により、残渣を精製して、38 mg(35%)の所望アルコール15および61 mgの不純アルデヒド16を得る。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、アルデヒド16をさらに精製して、48.7 mg(45%)のアルデヒド16を得る。
【０１５３】
ステップ5：15の酸化により、16を得る。
CH2Cl2(1.5 mL)中のアルコール15(26.8 mg、0.072 mmol)の溶液に、モレキュラーシーブ(4オングストローム、3 mg)、4−メチルモルホリン N−オキシド(12.6 mg、0.11 mmol)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(2.5 mg、0.007 mmol)を室温にて連続的に加える。20分後、反応混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2(5 mL)で洗浄する。濾液を減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、9.6 mg(36%)の所望アルデヒド16を得る。
【０１５４】
ステップ6：16とのグリニャール反応により、17のエステルを得る。
THF(0.4 mL)中のアルデヒド16(21.7 mg、0.058 mmol)の溶液に、ペンチルマグネシウムブロミド(2.0 M Et2O溶液、32 μL、0.064 mmol)を窒素下−40℃にて加える。25分後、反応物に飽和水性NH4Clを加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、10.6 mg(41%)の所望エステルを得る。
【０１５５】
ステップ7：鹸化により、17を得る。
THF(0.2 mL)中の上記ステップ6からのエステル(8.8 mg、0.02 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.1 mL)を加える。室温にて1時間後、反応物を0.5 N HCl(1 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、8.2 mg(99%)の標記化合物(17)を得る。
【０１５６】
実施例7
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸(18)
ステップ1：16とのグリニャール反応により、18のエステルを得る。
THF(0.4 mL)中のアルデヒド16(20.5 mg、0.055 mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0 M THF溶液、31 μL、0.062 mmol)を窒素下−40℃にて加える。35分後、反応物に飽和水性NH4Clを加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、5 mg(22%)の所望エステルを得る。
【０１５７】
ステップ2：鹸化により、18を得る。
THF(0.15 mL)中の上記ステップ1からのエステル(3.1 mg、0.007 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.05 mL)を加える。室温にて1時間後、反応物を0.2 N HCl(1 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、2.5 mg(86%)の標記化合物(18)を得る。
【０１５８】
実施例8
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸(19)
ステップ1：16とのグリニャール反応により、19のエステルを得る。
THF(0.3 mL)中のアルデヒド16(9.6 mg、0.026 mmol)の溶液に、ベンジルマグネシウムクロリド(2.0 M THF溶液、14 μL、0.028 mmol)を窒素下−40℃にて加える。45分後、反応物を0℃に温める。0℃にて25分後、反応物に飽和水性NH4Clを加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(7% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、3.3 mg(28%)の所望エステルを得る。
【０１５９】
ステップ2：鹸化により、19を得る。
THF(0.15 mL)中の上記ステップ1からのエステル(2.4 mg、0.005 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.05 mL)を加える。室温にて2.5時間後、反応物を0.2 N HCl(1 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、2.2 mg(98%)の標記化合物(19)を得る。
【０１６０】
実施例9
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(23)
ステップ1：13のアルキル化により、20を得る。
THF(5 mL)中のアルコール13(394 mg、1.15 mmol)の溶液に、水素化カリウム(55.5 mg、1.38 mmol)および18−クラウン−6(456 mg、1.73 mmol)を0℃にて連続的に加える。0℃にて1時間後、THF(2 mL)中の5−クロロメチルチオフェン−2−カルボン酸メチル(439 mg、2.30 mmol)の溶液を、カニューレを介して加え、反応物を室温まで温める。19時間後、tlc分析は、出発物質が残っていることを示す。さらなるKH(20 mg、0.50 mmol)を加え、反応物を50℃にて加熱する。50℃にて2時間後、反応物を冷却し、0.5 N HCl(20 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(50 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、108 mg(19%)の所望生成物20を得る。
【０１６１】
ステップ2：20の酸化的脱保護により、21および22を得る。
DDQ(91 mg、0.40 mmol)をCH2Cl2(3 mL)および水(0.15 mL)中の20(98 mg、0.20 mmol)の混合物に加える。4.5時間後、反応物に飽和水性NaHCO3(15 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(40 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、14.4 mg(19%)のアルコール21および16.2 mg(22%)のアルデヒド22を得る。
【０１６２】
ステップ3：22とのグリニャール反応により、23のエステルを得る。
THF(0.2 mL)中のアルデヒド22(11 mg、0.029 mmol)の溶液に、ペンチルマグネシウムブロミド(2.0 M Et2O溶液、22 μL、0.044 mmol)を窒素下−40℃にて加える。1.5時間後、反応物に飽和水性NH4Clを加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して4.8 mg(37%)の所望エステルを得る。
【０１６３】
ステップ4：鹸化により、23を得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(2.5 mL)中の上記ステップ3からのエステル(3.6 mg、0.008 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて16.5時間後、反応物をMeCN(7 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣をCH2Cl2に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、2.0 mg(57%)の標記化合物(23)を得る。
【０１６４】
実施例10
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(28)
ステップ1：1のアリール化により、24を得る。
1,4−ジオキサン(30 mL)中のアミド1(3.37 g、14.7 mmol)の溶液を、Pd2(dba)3(540 mg、0.59 mmol)、キサントフォス(1.02 g、1.76 mmol)およびCs2CO3(5.74 g、17.6 mmol)の混合物に加える。1,4−ジオキサン(30 mL)中の1−(1−(4−メトキシベンジルオキシヘキシル)−4−ブロモベンゼン(製造例1、4.99 g、13.22 mmol)の溶液を、カニューレを介して加え、次いで、追加の40 mLの1,4−ジオキサンを加える。反応混合物を窒素でパージし、次いで、一夜加熱還流する。20時間後、反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄する。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%→30% EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製し、5.79 g(83%)の所望生成物24を得る。
【０１６５】
ステップ2：24の脱保護により、25を得る。
プラスチックボトルに入れたMeCN(40 mL)中のシリルエーテル24(4.05 g、7.72 mmol)の溶液に、HF−ピリジン(7 mL)を加える。反応物を0℃にて1時間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3(300 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 150 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(200 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2、勾配)により、残渣を精製して、2.3 g(72%)の所望アルコール25を得る。
【０１６６】
ステップ3：25のアルキル化により、26を得る。
THF(7 mL)中のアルコール25(1.22 g、2.97 mmol)の溶液に、水素化カリウム(155 mg、3.86 mmol)を0℃にて加える。0℃にて15分後、18−クラウン−6(1.02 g、3.86 mmol)を加える。0℃にて45分長く置いた後、THF(5 mL)中の5−クロロメチルチオフェン−2−カルボン酸イソプロピル(製造例2、650 mg、2.97 mmol)の溶液を、カニューレを介して加える。ヨウ化カリウム(50 mg、0.30 mmol)を加え、反応物を室温まで温める。20時間後、反応物に0.5 N HCl(70 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(100 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、296 mg(17%)の所望生成物26および747 mg(61%)の回収された出発アルコール25を得る。
【０１６７】
ステップ4：26の酸化的脱保護により、27および28を得る。
CH2Cl2(4 mL)および水(0.2 mL)中の26(220 mg、0.37 mmol)の溶液に、DDQ(93 mg、0.41 mmol)を窒素下0℃にて加える。35分後、反応物に飽和水性NaHCO3(30 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(50 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%→70% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、13 mg(7%)のケトン27および108 mg(62%)の標記化合物(28)を得る。
実施例11
3−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−安息香酸(31)
ステップ1：13のアルキル化により、29を得る。
THF(1.0 mL)中のアルコール13(112 mg、0.33 mmol)の溶液に、水素化カリウム(16 mg、0.39 mmol)を0℃にて加える。0℃にて1時間後、18−クラウン−6(114 mg、0.43 mmol)、ヨウ化カリウム(5 mg、0.03 mmol)およびTHF(0.5 mL)中の3−クロロメチル安息香酸メチル(121 mg、0.66 mmol)の溶液を連続的に加える。反応物を室温に温める。19時間後、反応物に0.1 N HCl(10 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(15 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、23 mg(14%)の所望生成物29を得る。
【０１６８】
ステップ2：29の酸化的脱保護により、30を得る。
DDQ(23 mg、0.10 mmol)をCH2Cl2および水(20:1、0.25 mL)中の29(23 mg、0.047 mmol)の混合物に加える。3.75時間後、反応物に飽和水性NaHCO3(10 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(10 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(80% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、13 mg(58%)のアルデヒド30を得る。
【０１６９】
ステップ3：30とのグリニャール反応により、31のエステルを得る。
THF(0.1 mL)中のアルデヒド30(12.4 mg、0.034 mmol)の溶液に、ペンチルマグネシウムブロミド(2.0 M Et2O溶液、50 μL、0.10 mmol)を窒素下−40℃にて加える。1時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(7 mL)を加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、8.6 mg(58%)の所望エステルを得る。
【０１７０】
ステップ4：鹸化により、31を得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(2.5 mL)中の上記ステップ3からのエステル(7.4 mg、0.017 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて18時間後、反応物をMeCN(7 mL)で希釈し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、1.5 mg(21%)の標記化合物(31)を得る。
【０１７１】
実施例12
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ペンチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(32)
ステップ1：22とのグリニャール反応により、32のエステルを得る。
THF(0.1 mL)中のアルデヒド22(20.2 mg、0.054 mmol)の溶液に、n−ブチルマグネシウムクロリド(2.0 M THF溶液、41 μL、0.082 mmol)を窒素下−40℃にて加える。1時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(10 mL)を加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、12.3 mg(53%)の所望エステルを得る。
【０１７２】
ステップ2：鹸化により、32を得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(3.0 mL)中の上記ステップ1からのエステル(11.2 mg、0.026 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて19時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣を5% MeOH/CH2Cl2 に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、10.7 mg(99%)の標記化合物(32)を得る。
【０１７３】
実施例13
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(33)
ステップ1：22とのグリニャール反応により、33のエステルを得る。
THF(0.12 mL)中のアルデヒド22(24.6 mg、0.054 mmol)の溶液に、n−ヘキシルマグネシウムブロミド(2.0 M Et2O溶液、100 μL、0.20 mmol)を窒素下−40℃にて加える。1.5時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(10 mL)を加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、16.3 mg(54%)の所望エステルを得る。
【０１７４】
ステップ2：鹸化により、33を得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(3.0 mL)中の上記ステップ1からのエステル(13 mg、0.028 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて18時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣を5% MeOH/CH2Cl2 に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、11 mg(87%)の標記化合物(33)を得る。
【０１７５】
実施例14
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ブチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(34)
ステップ1：22とのグリニャール反応により、34のエステルを得る。
THF(0.12 mL)中のアルデヒド22(22.9 mg、0.061 mmol)の溶液に、n−プロピルマグネシウムクロリド(2.0 M Et2O溶液、92 μL、0.18 mmol)を窒素下−40℃にて加える。1.75時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(10 mL)を加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、13 mg(51%)の所望エステルを得る。
【０１７６】
ステップ2：鹸化により、34を得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(3.0 mL)中の上記ステップ1からのエステル(10.8 mg、0.026 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて17時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣を5% MeOH/CH2Cl2 に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、10.4 mg(99%)の標記化合物(34)を得る。
【０１７７】
実施例15
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(35)
ステップ1：22とのグリニャール反応により、35のエステルを得る。
THF(0.1 mL)中のアルデヒド22(5.8 mg、0.016 mmol)の溶液に、エチルマグネシウムクロリド(2.0 M Et2O溶液、24 μL、0.048 mmol)を窒素下−40℃にて加える。1.25時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(5 mL)を加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 5 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、2.5 mg(40%)の所望エステルを得る。
【０１７８】
ステップ2：鹸化により、35を得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(2.5 mL)中の上記ステップ1からのエステル(10.8 mg、0.026 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて17時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣を5% MeOH/CH2Cl2 に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、2.7 mg(99%)の標記化合物(35)を得る。
【０１７９】
実施例16
5−((EおよびZ)−3−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−アリル)−チオフェン−2−カルボン酸(41)
ステップ1：25の酸化により、アルデヒド36を得る。
CH2Cl2(12 mL)中のアルコール25(1.43 g、3.48 mmol)の溶液に、デスマーチンペルヨージナン(1.63 g、3.83 mmol)を窒素下室温にて加える。室温にて1時間後、反応物に飽和水性NaHCO3および飽和水性NaHSO3(1:1、100 mL)を加えて反応を停止する。混合物をCH2Cl2(3 x 150 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、915 mg(64%)の所望アルデヒド36を得る。
【０１８０】
ステップ2：36のメチレン化により、アルケン37を得る。
THF(11 mL)中のアルデヒド36(677 mg、1.65 mmol)の溶液に、テッベ試薬(0.5 M THF溶液、4.86 mL、2.43 mmol)を窒素下−40℃にて加える。−40℃にて1時間後、反応物に水性2 N NaOH(1.65 mL)を加えて反応を停止し、THF(15 mL)を添加しながら一夜激しく撹拌する。混合物をセライトで濾過し、過剰のEtOAcで洗浄する。濾液を減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%→50% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、254 mg(38%)の所望アルケン37を得る。
【０１８１】
ステップ3：37のメタセシス反応により、アルケン38を得る。
CH2Cl2(3.0 mL)中のアルケン37(230 mg、0.56 mmol)およびメチル 5−アリルチオフェン−2−カルボン酸(製造例3、206 mg、1.13 mmol)の溶液に、ベンジリデン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)−ルテニウム(グラブス触媒、第二世代、48 mg、0.057 mmol)を加える。反応混合物を4時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、追加の触媒(48 mg、0.057 mmol)および5−アリルチオフェン−2−カルボン酸メチル(100 mg、0.55 mmol)を加える。混合物を18時間も長く加熱還流し、次いで、冷却し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%→50% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、100 mg(32%)の所望アルケン38の他に130 mg(57%)の出発アルケン37を得る。
【０１８２】
ステップ4：38の酸化的脱保護により、39および40を得る。
CH2Cl2(3.1 mL)および水(0.16 mL)中の38(130 mg、0.23 mmol)の混合物に、DDQ(58 mg、0.26 mmol)を窒素下0℃にて加える。45分後、反応物に飽和水性NaHCO3(40 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 30 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(25 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%→75% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、28 mgの出発物質38とケトン39との分離不可能な混合物、および63 mg(62%)の所望アルコール40を得る。
【０１８３】
ステップ5：40の鹸化により、41を得る。
MeCN(0.2 mL)およびpH 7.2の緩衝液(2.5 mL)中のエステル40(3.7 mg、0.008 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて15.5時間後、反応物をMeCN(8 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣を10% MeOH/CH2Cl2 に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、3.0 mg(84%)の標記化合物(41)を得る。
【０１８４】
実施例17
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(43)
ステップ1：40の水素添加により、エステル42を得る。
メタノール(3.0 mL)中のアルケン40(63 mg、0.14 mmol)の溶液に、パラジウム／炭素(10 重量%、15 mg)を加える。吸引によって水素雰囲気を達成し、水素(3x)に入れ替え、反応混合物を水素バルーン下で撹拌する。室温にて3時間後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、63 mgの粗生成物を得る。1H NMR分析は、出発物質が残っていることを示すので、粗物質を上記条件に再度付す。室温にて20時間後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、60 mg(95%)の所望エステル42を得る。
【０１８５】
ステップ2：42の鹸化により、43を得る。
THF(0.38 mL)中のエステル42(17 mg、0.038 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.19 mL、0.19 mmol)を加える。室温にて20時間後、H2O(1.0 mL)を加え、混合物を1 N 水性HCl(1.0 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(10 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc→25% MeOH/EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、14.4 mg(87%)の標記化合物(43)を得る。
【０１８６】
実施例18
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(44)
アセトン(0.1 mL)中の酸43(7.5 mg、0.017 mmol)の溶液に、DBU(5.2 μL、0.035 mmol)を窒素下室温にて加える。10分後、2−ヨードプロパン(35 μL、0.35 mmol)を加える。室温にて21時間後、反応物に0.01 N HCl(3 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 4 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(5 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、4.6 mg(53%)の標記化合物(44)を得る。
【０１８７】
実施例19
5−{3−[(S)−1−(4−ヘキサノイル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−プロピル}−チオフェン−2−カルボン酸(46)
ステップ1：38/39の酸化により、39を得る。
CH2Cl2および水(20:1、0.25 mL)中の実施例16ステップ4からのエーテル38およびケトン39(6.8 mg、0.012 mmol)の混合物に、DDQ(5.5 mg、0.024 mmol)を窒素下室温にて加える。1.5時間後、反応物に飽和水性NaHCO3(5 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 5 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(5 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(60% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、1.5 mg(28%)の所望ケトン39を得る。
【０１８８】
ステップ2：39の水素添加により、エステル45を得る。
メタノール(0.5 mL)中のアルケン39(1.5 mg、0.0034 mmol)の溶液に、パラジウム／炭素(10 重量%、1 mg)を加える。吸引によって水素雰囲気を達成し、水素(3x)に入れ替え、反応混合物を水素バルーン下で撹拌する。室温にて2時間後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、1.3 mg(86%)の所望エステル45を得る。
【０１８９】
ステップ3：45の鹸化により、46を得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(2.5 mL)中のエステル45(1.3 mg、0.0029 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて23時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣を10% MeOH/CH2Cl2 に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、1.2 mg(95%)の標記化合物(46)を得る。
【０１９０】
実施例20
5−[(R)−1−(4−ヘキサノイル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸(47)
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(2.5 mL)中のエステル27(実施例10ステップ4、6.6 mg、0.014 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて17時間後、反応物をMeCN(8 mL)で希釈し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(4% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、1 mg(17%)の標記化合物(47)を得る。
【０１９１】
実施例21および22
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマー48)および5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマー49)
実施例10の2つのジアステレオマー(28、〜100 mg)を、Waters 2996 PDA検出器およびWhatman Partisil(登録商標)10 M20/50カラム、22 mm x 500 mm(Cat. No. 4232−220、Q.A. No. 3TA02D80)を用いるWaters 600 HPLC機器で分離する。溶離液として60% EtOAc/ヘキサンおよび流速15 mL/分を用いると、第1ジアステレオマー(48、単離総量32.8 mg)が55−60分に溶出し、第2ジアステレオマー(49、単離総量52.6 mg)が61−70分に溶出する。
【０１９２】
実施例23
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(50)
THF(0.1 mL)中の速溶離エステルジアステレオマー48(2.7 mg、0.0057 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.05 mL、0.05 mmol)を加え、混合物を一夜加熱還流する。17時間後、反応物を室温に冷却し、0.05 N 水性HCl(5 mL)で酸性化し、CH2Cl2(3 x 5 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、2.5 mg(100%)の標記化合物(50)を得る。
【０１９３】
実施例24
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(51)
THF(0.1 mL)中の遅溶離エステルジアステレオマー49(2.8 mg、0.0059 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.05 mL、0.05 mmol)を加え、混合物を一夜加熱還流する。23時間後、反応物を室温に冷却し、0.05 N 水性HCl(5 mL)で酸性化し、CH2Cl2(3 x 5 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、1.7 mg(67%)の標記化合物(51)を得る。
【０１９４】
実施例25および26
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(速溶離ジアステレオマー52) and 5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(遅溶離ジアステレオマー53)
実施例17ステップ1の2つのジアステレオマー(42、〜43 mg)を、Waters 2996 PDA検出器およびWhatman Partisil(登録商標)10 M20/50カラム、22 mm x 500 mm(Cat. No. 4232−220、Q.A. No. 3TA02D80)を用いるWaters 600 HPLC機器で分離する。溶離液として55% EtOAc/ヘキサンおよび流速15 mL/分を用いると、第1ジアステレオマー(52、16 mg)が69−75分に溶出し、第2ジアステレオマー(53、19 mg)が80−88分に溶出する。
【０１９５】
実施例27
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(54)
MeCN(0.2 mL)およびpH 7.2の緩衝液(3.0 mL)中の速溶離エステルジアステレオマー52(16 mg、0.036 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、2 mg)を加える。室温にて18時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣をCH2Cl2(5 mL)で希釈し、グラスウール栓で濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(EtOAc→25% MeOH/EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、12 mg(77%)の標記化合物(54)を得る。
【０１９６】
実施例28
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(55)
MeCN(0.2 mL)およびpH 7.2の緩衝液(3.0 mL)中の遅溶離エステルジアステレオマー53(19 mg、0.043 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、2 mg)を加える。室温にて18時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣をCH2Cl2(5 mL)で希釈し、グラスウール栓で濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(EtOAc→25% MeOH/EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、10.5 mg(57%)の標記化合物(55)を得る。
【０１９７】
実施例29
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(56、54および52から)
アセトン(0.15 mL)中の酸54(8 mg、0.019 mmol)の溶液に、DBU(4.2 μL、0.028 mmol)および2−ヨードプロパン(19 μL、0.19 mmol)を窒素下室温にて加える。室温にて18時間後、窒素気流下で溶媒を除去する。残渣をEtOAc(10 mL)で希釈し、0.1 N HCl(2 x 5 mL)および食塩水(5 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→25% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、1.9 mg(22%)の標記化合物(56)および4 mg(50%)の回収された54を得る。
【０１９８】
実施例30
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(57、55および53から)
アセトン(0.2 mL)中の酸55(9 mg、0.021 mmol)の溶液に、DBU(4.7 μL、0.031 mmol)および2−ヨードプロパン(21 μL、0.21 mmol)を窒素下室温にて加える。室温にて18時間後、窒素気流下で溶媒を除去する。残渣をEtOAc(10 mL)で希釈し、0.1 N HCl(2 x 5 mL)および食塩水(5 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→25% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、2.0 mg(20%)の標記化合物(57)および6 mg(67%)の回収された55を得る。
【０１９９】
実施例31
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(61)
ステップ1：1のアリール化により、58を得る。
1,4−ジオキサン(100 mL)中のアミド1(3.45 g、15.0 mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(550 mg、0.60 mmol)、キサントフォス(1.04 g、180 mmol)およびCs2CO3(5.87 g、18.0 mmol)を連続的に加える。1,4−ジオキサン(50 mL)中の1−(1−(4−メトキシベンジルオキシヘプチル)−4−ブロモベンゼン(製造例4、5.30 g、13.54 mmol)の溶液を、カニューレを介して加える。反応混合物を窒素でパージし、次いで、一夜加熱還流する。17時間後、反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄する。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%→35% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、5.26 g(72%)の所望生成物58を得る。
【０２００】
ステップ2：58の脱保護により、59を得る。
プラスチックボトルに入れたMeCN(50 mL)中のシリルエーテル58(5.26 g、9.74 mmol)の溶液に、HF−ピリジン(8.8 mL)を加える。0℃にて45分後、反応物に飽和水性NaHCO3(400 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 200 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(200 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2、勾配)により、残渣を精製して、3.9 g(94%)の所望アルコール59を淡黄色固体で得る。
【０２０１】
ステップ3：59のアルキル化により、60を得る。
丸底フラスコに水素化カリウム(油中30重量%、138 mg、1.03 mmol)を入れる。物質をヘキサン(3 x 1 mL)で洗浄し、次いでTHF(1 mL)に懸濁する。混合物を0℃に冷却し、THF(1.5 mL)中のアルコール59(339 mg、0.80 mmol)の溶液を、カニューレを介して加える。0℃にて1時間後、THF(1.5 mL)中の5−クロロメチルチオフェン−2−カルボン酸イソプロピル(製造例2、174 mg、0.80 mmol)の溶液を、カニューレを介して加える。ヨウ化カリウム(14 mg、0.08 mmol)を加え、反応物を室温まで温める。18時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(15 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(15 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%→75% EtOAc/ヘキサン、勾配)、次いで、薄層クロマトグラフィー(65% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、65 mg(14%)の所望生成物60を得る。
【０２０２】
ステップ4：60の酸化的脱保護により、61を得る。
CH2Cl2(1.4 mL)および水(0.07 mL)中の60(65 mg、0.11 mmol)の溶液に、DDQ(26 mg、0.12 mmol)を窒素下0℃にて加える。40分後、反応物に飽和水性NaHCO3(20 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(15 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%→75% EtOAc/ヘキサン、勾配)、次いで、薄層クロマトグラフィー(60% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、36 mg(69%)の標記化合物(61)を得る。
【０２０３】
実施例32および33
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマー62)および5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマー63)
実施例31の2つのジアステレオマー(61、〜36 mg)を、Waters 2996 PDA検出器およびWhatman Partisil(登録商標)10 M20/50カラム、22 mm x 500 mm(Cat. No. 4232−220、Q.A. No. 3TA02D80)を用いるWaters 600 HPLC機器で分離する。溶離液として60% EtOAc/ヘキサンおよび流速15 mL/分を用いると、第1ジアステレオマー(62、14.8 mg)が50−56.5分に溶出し、第2ジアステレオマー(63、16.4 mg)が56.5−70分に溶出する。
【０２０４】
実施例34
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(64)
THF(0.1 mL)中の速溶離エステルジアステレオマー62(3.5 mg、0.0072 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.05 mL、0.05 mmol)を加え、混合物を一夜加熱還流する。18時間後、反応物を室温に冷却し、水(2 mL)で希釈し、1.0 N 水性HCl(1 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 5 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(5 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、3.0 mg(94%)の標記化合物(64)を得る。
【０２０５】
実施例35
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(65)
THF(0.1 mL)中の遅溶離エステルジアステレオマー63(3.5 mg、0.0072 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.05 mL、0.05 mmol)を加え、混合物を一夜加熱還流する。18時間後、反応物を室温に冷却し、水(2 mL)で希釈し、1.0 N 水性HCl(1 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 5 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(5 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、3.2 mg(99%)の標記化合物(65)を得る。
【０２０６】
実施例36
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(71)
ステップ1：59の酸化により、アルデヒド66を得る。
ベンゼン(25 mL)中のアルコール59(1.06 g、2.48 mmol)の溶液に、1−(3−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、1.43 g、7.45 mmol)およびDMSO(0.70 mL、9.86 mmol)を窒素下室温にて連続的に加える。室温にて10分後、トリフルオロ酢酸ピリジニウム(527 mg、2.73 mmol)を加える。室温にて3時間後、溶液を油状残渣から傾冩し、残渣をベンゼン(3 x 15 mL)で洗浄する。合わせたベンゼン相を減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2、勾配)により、残渣を精製して、1.0 g(95%)の所望アルデヒド66を得る。
【０２０７】
ステップ2：66のメチレン化により、アルケン67を得る。
THF(16 mL)中のアルデヒド66(1.0 g、2.36 mmol)の溶液に、テッベ試薬(0.5 M THF溶液、7.0 mL、3.5 mmol)を窒素下−40℃にて加える。−40℃にて1時間後、反応物に水性2 N NaOH(5.25 mL)を加えて反応を停止し、THF(20 mL)を添加しながら一夜激しく撹拌する。混合物をセライトで濾過し、過剰のEtOAcで洗浄する。濾液を減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、195 mg(20%)の所望アルケン67を得る。
【０２０８】
ステップ3：67のメタセシス反応により、アルケン68を得る。
CH2Cl2(2.4 mL)中のアルケン67(190 mg、0.45 mmol)および 5−アリルチオフェン−2−カルボン酸メチル(製造例3、173 mg、0.95 mmol)の溶液に、グラブス触媒、第二世代(38 mg、0.045 mmol)を加える。反応混合物を2時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、追加の触媒(48 mg、0.057 mmol)および(9 mg、0.011 mmol)および 5−アリルチオフェン−2−カルボン酸メチル(165 mg、0.91 mmol)を加える。混合物を22時間も長く加熱還流し、次いで、冷却し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2回、最初に5%→50% EtOAc/ヘキサン、勾配を用い；次いで、2回目にCH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2、勾配を用いる)により、残渣を精製して、180 mg(69%)の所望アルケン68を得る。
【０２０９】
ステップ4：68の酸化的脱保護により、69を得る。
CH2Cl2(4.1 mL)および水(0.21 mL)中の68(180 mg、0.31 mmol)の混合物に、DDQ(78 mg、0.34 mmol)を窒素下0℃にて加える。0℃にて45分後、反応物に飽和水性NaHCO3(50 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(50 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%→66% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、50 mg(35%)の所望アルコール69を得る。
【０２１０】
ステップ5：69の水素添加により、エステル70を得る。
メタノール(2.3 mL)中のアルケン69(50 mg、0.11 mmol)の溶液に、パラジウム／炭素(10 重量%、12 mg)を加える。吸引によって水素雰囲気を達成し、水素(3x)に入れ替え、反応混合物を水素バルーン下で撹拌する。室温にて20時間後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、50 mg(99%)の所望エステル70を得る。
【０２１１】
ステップ6：70の鹸化により、71を得る。
THF(0.4 mL)中のエステル70(17 mg、0.038 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.19 mL、0.19 mmol)を加える。室温にて18時間後、H2O(1.0 mL)を加え、混合物を1 N 水性HCl(1.0 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(10 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(15% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、5.6 mg(34%)の標記化合物(71)を得る。
【０２１２】
実施例37および38
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(速溶離ジアステレオマー72)および5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(遅溶離ジアステレオマー73)
36ステップ5の2つのジアステレオマー(70、〜34 mg)を、Waters 2996 PDA検出器およびWhatman Partisil(登録商標)10 M20/50カラム、22 mm x 500 mm(Cat. No. 4232−220、Q.A. No. 3TA02D80)を用いるWaters 600 HPLC機器で分離する。溶離液として55% EtOAc/ヘキサンおよび流速15 mL/分を用いると、第1ジアステレオマー(72、10.7 mg)が78−87.5分に溶出し、第2ジアステレオマー(73、7.0 mg)が91−101分に溶出する。
【０２１３】
実施例39
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(74)
THF(0.3 mL)中の速溶離エステルジアステレオマー72(10.7 mg、0.023 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.12 mL、0.12 mmol)を加える。室温にて66時間後、H2O(1.0 mL)を加え、混合物を1 N 水性HCl(1.0 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(5 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、10 mg(96%)の標記化合物(74)を得る。
【０２１４】
実施例40
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(75)
THF(0.2 mL)中の遅溶離エステルジアステレオマー73(7.0 mg、0.015 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.08 mL、0.08 mmol)を加える。室温にて66時間後、H2O(1.0 mL)を加え、混合物を1 N 水性HCl(1.0 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 8 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(5 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、6.5 mg(96%)の標記化合物(75)を得る。
【０２１５】
実施例41
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(76、74および72から)
アセトン(0.2 mL)中の酸74(8 mg、0.018 mmol)の溶液に、DBU(4.0 μL、0.027 mmol)および2−ヨードプロパン(36 μL、0.36 mmol)を窒素下室温にて加える。室温にて72時間後、窒素気流下で溶媒を除去する。残渣をEtOAc(10 mL)で希釈し、0.5 N HCl(2 x 5 mL)および食塩水(5 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc→20% MeOH/EtOAc)により、残渣を精製して、7.3 mg(83%)の標記化合物(76)を得る。
【０２１６】
実施例42
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(77、from 75 and 73)
アセトン(0.11 mL)中の酸75(5 mg、0.011 mmol)の溶液に、DBU(2.5 μL、0.017 mmol)および2−ヨードプロパン(22.5 μL、0.225 mmol)を窒素下室温にて加える。室温にて72時間後、窒素気流下で溶媒を除去する。残渣をEtOAc(10 mL)で希釈し、0.5 N HCl(2 x 5 mL)および食塩水(5 mL)で希釈し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc→20% MeOH/EtOAc)により、残渣を精製して、3.2 mg(58%)の標記化合物(77)を得る。
【０２１７】
実施例43
4−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ}−安息香酸(80)
ステップ1：25および4−ヒドロキシ安息香酸メチルのミツノブ反応により、78を得る。
CH2Cl2(2.5 mL)中のアルコール25(200 mg、0.49 mmol)、トリフェニルホスフィン(191 mg、0.73 mmol)および4−ヒドロキシ安息香酸メチル(87 mg、0.57 mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD、194 μL、1.0 mmol)を加える。室温にて18時間撹拌した後、溶媒を窒素気流下で除去し、残渣をEtOAc(75 mL)に懸濁する。混合物を飽和水性NaHCO3(3 x 25 mL)および食塩水(25 mL)で洗浄し、次いで、有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、81mg(31%)の所望エーテル78を得る。
【０２１８】
ステップ2：78の酸化的脱保護により、79を得る。
CH2Cl2(2.0 mL)および水(0.1 mL)中の78(81 mg、0.15 mmol)の混合物に、DDQ(37 mg、0.16 mmol)を窒素下0℃にて加える。0℃にて45分後、反応物に飽和水性NaHCO3(25 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(25 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(85% EtOAc/Hex→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、31 mg(49%)の所望アルコール79を得る。
【０２１９】
ステップ3：79の鹸化により、80を得る。
THF(0.7 mL)中のエステル79(30 mg、0.071 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.35 mL、0.35 mmol)を加える。室温にて20時間後、水(2.0 mL)を加え、混合物を1 N 水性HCl(1.5 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(10 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc→10% MeOH/EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、11.5 mg(38%)の出発エステル79および8.5 mg(29%)の標記化合物(80)を得る。
【０２２０】
製造例1
1−(1−(4−メトキシベンジルオキシ−ヘキシル)−4−ブロモベンゼン
ステップ1：4−ブロモベンズアルデヒドへのペンチルグリニャール添加
THF(20 mL)中の4−ブロモベンズアルデヒド(5.0 g、27 mmol)の溶液に、n−ペンチルマグネシウムブロミド(2.0 M THF溶液、27 mL、54 mmol)を窒素下0℃にて加える。1時間後、反応物に3 N HClを加えて反応を停止し、Et2O(3 x 120 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、5.1 g(74%)の1−(4−ブロモフェニル)−ヘキサン−1−オールを得る。
【０２２１】
ステップ2：そのMPMエーテルとしてのアルコールの保護
THFおよびDMF(2:1、20 mL)中のステップ1からのアルコール(5.11 g、19.9 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60重量%、0.95 g、23.8 mmol)を窒素下0℃にて加える。0℃にて1時間後、4−メチルベンジルクロリド(3.23 mL、23.8 mmol)および反応物を室温まで温める。次いで、反応物を80℃にて加熱する。17時間後、反応物を室温まで放冷し、飽和水性NH4Cl(100 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、7.02 g(94%)の標記化合物を得る。
【０２２２】
製造例2
5−クロロメチルチオフェン−2−カルボン酸イソプロピル
ステップ1：ビス−イソプロピルエステルの製造
アセトン(60 mL)中のチオフェン−2,5−ジカルボン酸(6.0 g、34.9 mmol)の溶液に、DBU(31.3 mL、209 mmol)および2−ヨードプロパン(20.9 mL、209 mmol)を窒素下室温にて加える。室温にて21時間後、反応物に飽和水性NaHCO3(300 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 150 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(200 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、7.59g(85%)のジエステルを得る。
【０２２３】
ステップ2：ヒドロキシメチルエステルへの還元
CH2Cl2/MeOH(1:1、100 mL)中のジエステル(7.59 g、29.6 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.36 g、88.8 mmol)を窒素下0℃にて加える。氷浴を除去し、反応物を室温にて一夜撹拌する。室温にて20.5時間後、反応物を減圧濃縮し、次いで、水性0.5 N HCl(100 mL)を加える。混合物をCH2Cl2(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%→60% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、738 mg(12%)のアルコールを得る。
【０２２４】
ステップ3：塩化物へのアルコールの変換
CH2Cl2(4.0 mL)中のアルコール(696 mg、3.48 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.67 mL、8.1 mmol)およびトリエチルアミン(1.7 mL、12.2 mmol)を窒素下0℃にて連続的に滴下する。氷浴を除去し、反応物を室温にて一夜撹拌する。17時間後、反応物に飽和水性NaHCO3(30 mL)を加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、664 mg(87%)の標記化合物を得る。
【０２２５】
製造例3
5−アリルチオフェン−2−カルボン酸メチル
ステップ1：メチルエステルの製造
メタノール(30 mL)中の5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(4.0 g、19.3 mmol)の溶液に、塩化アセチル(6.9 mL、96.6 mmol)を室温にて加える。室温にて17時間後、反応物を1.5時間加熱還流して、完了させる。次いで、反応物を室温に冷却し、減圧濃縮してメタノールを除去する。飽和水性NH4Cl(120 mL)を加え、混合物をCH2Cl2(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、3.57 g(84%)の所望メチルエステルをオフホワイト固体で得る。
【０２２６】
ステップ2：ブロモチオフェンのアリル化
THF(10 mL)中のステップ1からのブロミド(3.56 g、16.1 mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0 M Et2O溶液、8.9 mL、17.8 mmol)を窒素下−40℃にて加える。反応混合物を−40℃にて1時間撹拌し、次いで、シアン化銅(I)(144 mg、1.61 mmol)およびアリルブロミド(3.0 mL、35.4 mmol)を連続的に加える。反応混合物を−40℃にて1時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Cl(100 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、2.45 g(83%)の標記化合物を淡黄色油状物で得、静置して固化する。
【０２２７】
製造例4
1−(1−(4−メトキシベンジルオキシ−ヘプチル)−4−ブロモベンゼン
ステップ1：4−ブロモベンズアルデヒドへのヘキシルグリニャール添加
THF(20 mL)中の4−ブロモベンズアルデヒド(5.0 g、27 mmol)の溶液に、n−ヘキシルマグネシウムブロミド(2.0 M Et2O溶液、27 mL、54 mmol)を窒素下0℃にて加える。0℃にて1.5時間後、反応物に3 N HCl(20 mL)を加えてゆっくりと反応を停止し、減圧濃縮する。残渣を水(30 mL)で希釈し、Et2O(3 x 150 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%→10% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、5.6 g(76%)の1−(4−ブロモフェニル)−ヘプタン−1−オールを得る。
【０２２８】
ステップ2：そのMPMエーテルとしてのアルコールの保護
THFおよびDMF(2:1、30 mL)中のステップ1からのアルコール(5.6 g、20.6 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60重量%、0.991 g、24.8 mmol)を窒素下0℃にて加える。0℃にて5分後、反応物を室温まで温め、4−メチルベンジルクロリド(3.4 mL、25.0 mmol)を加える。次いで、反応物を80℃にて加熱する。80℃にて18時間後、反応物を室温まで放冷し、飽和水性NH4Cl(50 mL)を加えて反応を停止し、減圧濃縮する。残っているものをEtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を水(2 x 100 mL)および食塩水(75 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、7.5 g(93%)の標記化合物を得る。
【０２２９】
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【０２３０】
生物検定法
結合データ
Ki
ハンクス平衡塩類溶液、Hepes 20 mM、ヒトEP2受容体を安定に発現しているHEK293細胞からの膜(〜60 μg 他)または2x105個の細胞、[3H]PGE2(10 nM)および種々の濃度の試験化合物を含む、総体積300 μlの培地にて競合結合実験を行う。反応混合物を23℃にて60分間インキュベートし、Whatman GF/Bフィルターで真空濾過する。50 mM トリス/HCl(pH 7.3)を含む氷冷緩衝液でフィルターを3回洗浄する。過剰の非標識PGE2(10 μM)の存在下で非特異的結合を評価する。結合データは、非線形回帰分析を用いることで、シングルクラスの結合部位に対する結合モデルに適合する。したがって、Ki＝(IC50/(1+[L]/KD)（ここで、[L]はPGE2濃度(10 nM)を表し、KDはヒトEP2受容体における[3H]PGE2の解離定数(40 nM)を表す）の方程式を用いて、得られるIC50値をKiに変換する。
【０２３１】
放射性リガンド結合
EP1、EP2、EP4およびFP受容体を安定に発現している細胞
ヒトもしくはネコFP受容体、またはEP1、EP2もしくはEP4受容体を安定に発現しているHEK−293細胞をTME緩衝液で洗浄し、フラスコの底からこすり取り、Brinkman PT 10/35ポリトロンを用いて30秒間ホモジナイズする。TME緩衝液を加えて、遠心管中で最終的な40 mlの体積を達成する（TMEの組成は、100 mM トリス塩基、20 mM MgCl2、2M EDTAである；10N HClを加えて、pH7.4にする)。
【０２３２】
Beckman Ti−60ローターを用い、細胞ホモジネートを4℃で19000 r.p.m.にて20分間遠心分離する。得られるペレットをTME緩衝液に再懸濁することにより、Biorad検定によって決定される、最終的な1 mg/mlのタンパク質濃度を得る。放射性リガンド結合競合検定 対 [3H−]17−フェニルPGF2α(5 nM)を100μlの体積で60分間行う。形質膜フラクションを加えることによって、結合反応を開始する。Brandelセル・ハーベスターを用いて、4 mlの氷冷トリス−HCl緩衝液を加え、グラスファイバーGF/Bフィルターを通して素早く濾過することにより、反応を終結させる。氷冷緩衝液で濾液を3回洗浄し、1時間オーブン乾燥する。
【０２３３】
EP受容体に対する放射性リガンドとして、[3H−] PGE2(特異的活性 180 Ci mmol)を用いる。FP受容体結合実験のために、[3H] 17−フェニルPGF2αを用いる。少なくとも3種の別の実験において、EP1、EP2、EP4およびFP受容体を用いる結合実験を二重に行う。アッセイは、200μlの体積で行う。25℃にて60分間インキュベーションを行い、セル・ハーベスター（Brandel）において、4 mlの氷冷50 mM トリス−HCl緩衝液を加え、次いで、WhatmanGF/Bフィルターを通して素早く濾過し、さらに3回の4 ml洗浄を行うことにより、反応を終結させる。実験された受容体サブタイプにしたがって、最終濃度5 nMの[3H]−PGE2または5 nMの[3H] 17−フェニルPGF2αおよび10−5Mの非標識PGE2または17−フェニルPGF2αで決定される非特異的結合を用いて、競合実験を行う。
【０２３４】
FLIPR（登録商標）実験方法
(a)細胞培養
組換えヒトプロスタグランジン受容体の1つのタイプまたはサブタイプを安定に発現している(発現されるプロスタグランジン受容体：hDP/Gqs5；hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5；hFP；hIP；hTP)HEK−293(EBNA)細胞を、100 mmの培養皿にて、10%ウシ胎児血清、2 mM l−グルタミン、選択マーカーとして250 μg/ml ジェネテシン(G418)および200 μg/ml ハイグロマイシンB、ならびに100 ユニット/ml ペニシリンG、100 μg/ml ストレプトマイシンおよび0.25 μg/ml アムホテリシンBを含む高グルコースDMEM培地中で培養する。
【０２３５】
(b)FLIPR（登録商標）におけるカルシウムシグナル実験
Biocoat(登録商標) Poly−D−lysine−coated black−wall、clear−bottom 96−well plates(Becton−Dickinson)に、ウエル当たり5x104個の細胞密度で細胞を播種し、インキュベーター中、37℃にて一夜付着させる。次いで、Denley Cellwashプレート洗浄機(Labsystems)を用い、HBSS−HEPES緩衝液(重炭酸塩およびフェノールレッドを含まないハンクス平衡塩類溶液、20 mM HEPES、pH 7.4)で細胞を2回洗浄する。最終濃度2 μMでのカルシウム感受性色素Fluo−4 AMを用いる暗闇中での色素添加から45分後、HBSS−HEPES緩衝液で4回プレートを洗浄して、各ウエルに100 μlを残して過剰の色素を除去する。37℃にて2,3分間プレートを再平衡化する。
【０２３６】
488 nmのアルゴンレーザーで細胞を励起させ、510−570 nmのバンド幅のエミッションフィルター(FLIPR（登録商標）、Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を通して放出を測定する。各ウエルに50 μlの薬物溶液を加えて、所望の最終濃度にする。各ウエルについて、蛍光強度のピーク増加を記録する。各プレートにおいて、各4個のウエルは、ネガティブコントロール(HBSS−HEPES緩衝液)およびポジティブコントロール(標準アゴニスト：BW245C(hDP)；PGE2(hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5)；PGF2α(hFP)；カルバサイクリン(hIP)；U−46619(hTP)、受容体に応じて)である。次いで、各薬物含有ウエルにおけるピーク蛍光変化をコントロールと比較して表す。
【０２３７】
ハイスループット(HTS)または濃度反応(CoRe)形式で化合物を試験する。HTS形式において、プレート当たり44個の化合物を濃度10−5 Mにて繰り返して調べる。濃度反応曲線を作成するために、プレート当たり4個の化合物を10−5〜10−11 Mの濃度範囲にて繰り返して試験する。繰り返しの値を平均する。HTSまたはCoRe形式のどちらにおいても、n≧3を得るために、異なる継代からの細胞を用い、少なくとも3つの別のプレートにて各化合物を試験する。
【０２３８】
眼内圧(IOP)
両性の覚醒下のビーグル犬(10−15 kg)で行うイヌにおける眼内圧試験は、空気眼圧測定を含む。動物は、実験中、覚醒しており、手によってやさしく抑えられている。一方の眼に25 μLの一滴の薬物を局所投与し、コントロールとして他方の眼に25 μLのビヒクル(0.1% ポリソルベート80:10 mM トリス)を投与する。眼圧測定中の角膜の麻酔のためにプロパラカイン(0.1%)を用いる。5日間実験の各日、薬物投与の直前ならびに2、4および6時間後に眼内圧を測定する。最初のIOP読み取り後すぐに薬物を投与する。
【０２３９】
表に示す、結合および活性実験の結果は、本明細書に開示する化合物が、選択的プロスタグランジンEP2アゴニストであり、したがって、緑内障、高眼圧症、炎症性腸疾患および本明細書に開示するその他の疾患または身体状態の治療に有用であることを実証する。
【０２４０】
前述の説明は、本発明を実施するために採用することができる特定の方法および組成物を詳述するものであり、意図する最良の形態を表す。しかし、所望の薬理学的特性を有するさらなる化合物を、類似の方法で製造しうること、および開示する化合物を、異なる化学反応を経て異なる出発化合物から入手しうることは、当業者には明らかである。同様に、異なる医薬組成物を製造し、実質的に同じ結果をともなって用いることができる。したがって、詳述された前述の記載はテキストに載るかもしれないが、本明細書の全体的範囲を限定するとみなすべきではない；むしろ、本発明の領域は、添付の請求の範囲の合法的解釈によってのみ規定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２４１】
【図１】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図２】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図３】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図４】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図５】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図６】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図７】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図８】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図９】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図１０】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図１１】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図１２】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図１３】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図１４】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図１５】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図１６】本明細書に記載の化合物を製造するのに用いることができる方法の例を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
2008533011.tif 000099
2008533011.tif 000100
2008533011.tif 000101
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