(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2008530012.tif 000286［式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの２つはＮであり、そしてＸ１、Ｘ２、およびＸ３の残りの１つは−ＣＲ１であり；Ｒ１は水素または−ＣＮであり；Ｎ、Ｇ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は本明細書中に定義する］で示される化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩および溶媒和物が、キナーゼインヒビターとして有用である、ことを提供する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物、並びにｐ３８キナーゼの活性に関連する疾患および／またはＬＩＭキナーゼの活性に関連する疾患を処置する方法、をも提供する。
2008530012.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008530012.tif 000282
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの２つはＮであり、そしてＸ１、Ｘ２、およびＸ３の残りの１つは−ＣＲ１であり；
Ｒ１は水素または−ＣＮであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
Ｇは、単環式５−または６−員のヘテロアリールであり、これは場合により１〜３個のＲ３で置換され；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、および／または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ４およびＲ５がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ４およびＲ５は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
ここで、Ｒ５およびＲ６がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ５およびＲ６は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ７およびＲ８がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ７およびＲ８は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；そして、
ここで、Ｒ８およびＲ９がアルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ８およびＲ９は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
但し、
（ａ）Ｇは、４−メチル置換を有するチアゾリルまたは４−メチル置換を有するオキサゾリルではなく；
（ｂ）Ｚが水素である場合には、Ｇは２−ピリジル、置換２−ピリジル、またはジクロロチエニルではなく；
（ｃ）Ｚが−ＯＲ７または塩素である場合には、Ｇは置換２−ピリジルではなく；
（ｄ）Ｇは、式：
【化２】
2008530012.tif 000283
（式中、Ｚが水素であり、そしてＲ１が水素である場合には、Ｘは水素またはアルカリである）
ではなく；
（ｅ）ｎが０であり、そしてＺが水素である場合には、Ｇは無置換ピラゾリルまたは４−ピリジルではなく；
（ｆ）ｎが１であり、Ｒ２が塩素であり、そしてＺが水素である場合には、Ｇはフェニルで置換されたイソキサゾリル、または置換フェニルで置換されたイソキサゾリルではなく；
（ｇ）Ｚが水素であり、Ｒ１が水素であり、そして少なくとも１つのＲ２が−Ｃ(＝Ｏ)ＯＸ（ここで、Ｘは水素またはアルカリである）である場合には、Ｇは３−ピリジルまたはジクロロ−４−ピリジルではなく；
（ｈ）Ｒ１が−ＣＮである場合には、ｎは１、２または３であり；
（ｉ）Ｒ２は、フェニル環のパラ位と結合した場合により置換されたフェノキシではなく；
（ｊ）Ｚが−ＮＲ７Ｒ８である場合には、Ｒ７は、ピラゾリル、置換ピラゾリル、アルキル置換トリアゾリル、インダゾリル、または置換インダゾリルではなく；
（ｋ）Ｒ１が−ＣＮである場合には、ＺはＮＲ７Ｒ８ではなく；
（ｌ）Ｚが無置換フェニルである場合には、ｎは１、２または３である］
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ２およびＸ３はＮであり、そしてＸ１は−ＣＲ１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｇは、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジリル、ピラジニル、またはピリダジニルであって、これらは場合により１〜３個のＲ３で置換された、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ピリジル、または置換ピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化３】
2008530012.tif 000284
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの２つはＮであり、そしてＸ１、Ｘ２、およびＸ３の残りの１つは−ＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素または−ＣＮであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
Ｇは、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、または場合により１〜３個のＲ３で置換された単環式の５−もしくは６−員のヘテロアリールであり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、および／または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ４およびＲ５がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ４およびＲ５は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
ここで、Ｒ５およびＲ６がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ５およびＲ６は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｚは、−ＮＲ７Ｒ８、または場合により１〜３個のＲ１０で置換されたピリジル、ピリダジニル、もしくはピラジニルであり；
Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ８は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ７およびＲ８がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ７およびＲ８は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
各Ｒ１０は独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および／または置換アルキニルであり；
但し、
（ａ）Ｇは、４−メチル置換を有するチアゾリルまたは４−メチル置換を有するオキサゾリルではなく；
（ｂ）Ｒ１が−ＣＮである場合には、ｎは１、２または３であり；
（ｃ）Ｚが−ＮＲ７Ｒ８である場合には、Ｒ７は、ピラゾリル、置換ピラゾリル、インダゾリル、置換インダゾリル、またはアルキル置換トリアゾリルではなく；
（ｄ）Ｒ１が−ＣＮである場合には、Ｚは−ＮＲ７Ｒ８ではない］
で示される化合物。
【請求項６】
Ｘ２およびＸ３はＮであり、そしてＸ１は−ＣＲ１である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選ばれ、これらは場合により１〜３個のＲ３で置換された、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、または−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６である、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、−ＮＲ７Ｒ８、ピリジル、または置換ピリジルである、請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化４】
2008530012.tif 000285
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの２つはＮであり、そしてＸ１、Ｘ２、およびＸ３の残りの１つは−ＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素または−ＣＮであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、および／またはＣ１〜Ｃ８置換アルキルであり；
ここで、Ｒ４およびＲ５がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ４およびＲ５は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
ここで、Ｒ５およびＲ６がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ５およびＲ６は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｇが、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、または−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ７およびＲ８がアルキルまたは置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ７およびＲ８は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；そして、
ここで、Ｒ８およびＲ９がアルキルまたは置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ８およびＲ９は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
但し、
（ａ）Ｒ１が−ＣＮであり、そしてＧが−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５である場合には、Ｒ５は水素であり；
（ｂ）Ｒ２は、フェニルのパラ位と結合した場合により置換されたフェノキシではなく；そして、
（ｃ）Ｚが無置換フェニルである場合には、ｎは１、２または３である］
で示される化合物。
【請求項１１】
Ｘ２およびＸ３はＮであり、そしてＸ１は−ＣＲ１である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項５記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの請求項１０記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
処置が必要な患者に、請求項１２記載の医薬組成物を投与することを含む、炎症性疾患および／または癌を処置する方法。
【請求項１６】
処置が必要な哺乳動物に、少なくとも１つの請求項１記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ、ＬＩＭキナーゼ１、および／またはＬＩＭキナーゼ２を阻害する方法。
【請求項１７】
処置が必要な患者に、請求項１３記載の医薬組成物を投与することを含む、炎症性疾患および／または癌を処置する方法。
【請求項１８】
処置が必要な哺乳動物に、少なくとも１つの請求項５記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ、ＬＩＭキナーゼ１、および／またはＬＩＭキナーゼ２を阻害する方法。
【請求項１９】
処置が必要な患者に請求項１４記載の医薬組成物を投与することを含む、炎症性疾患および／または癌を処置する方法。
【請求項２０】
処置が必要な哺乳動物に、少なくとも１つの請求項１０記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ、ＬＩＭキナーゼ１、および／またはＬＩＭキナーゼ２を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、米国仮出願番号60/650,077号（2005年2月4日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の35 USC § 119(e)項の優先権の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、フェニル−置換ピリミジン化合物、より具体的にはキナーゼ関連疾患（例えば、ｐ３８キナーゼ関連疾患）を処置するのに有用なフェニル−置換ピリミジン化合物に関する。本発明はさらに、キナーゼ関連疾患（例えば、ｐ３８キナーゼ関連疾患）を処置するのに有用な本発明に記載する化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物、および哺乳動物におけるキナーゼの活性を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼ（タンパク質をリン酸化する酵素の１クラス）は、広範囲のプロセス（例えば、細胞周期および細胞情報伝達経路を含む）に関与する。プロテインキナーゼの例は、ｐ３８キナーゼおよびＬＩＭキナーゼを含む。
【０００４】
多数のサイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−αを含む）が、炎症性応答に関与する。サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）の過剰産生は、広範囲の疾患（例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー疾患、うっ血性心不全、およびその他を含む）に関与する［Henryらによる, Drugs Fut., 24巻 (1999), 頁1345-54；Salituroらによる, Curr. Med. Chem., 6巻 (1999), 頁807-823］。ヒト患者における証拠は、サイトカインのタンパク質拮抗薬が慢性の炎症性疾患を処置するのに有用であることを示す。例えば、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（エンブレル）［Rankinらによる, Br. J. Rheumatol., 34巻 (1995), 頁334-42］、および可溶性ＴＮＦ−α受容体−Ｆｃ融合タンパク質（エタネルセプト）［Morelandらによる, Ann. Intern. Med., 130巻 (1999), 頁478-86］が挙げられる。
【０００５】
ＴＮＦ−αの生合成は、外部刺激（例えば、マイトジェン、感染性の生物、または外傷）に対する応答において、多数の細胞タイプ中で生じる。ＴＮＦ−α産生の重要なメディエーターは、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ、Ｓｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼのファミリー（このものは、リン酸化によってそれらの基質を活性化する）を含む。該ＭＡＰキナーゼは、様々なストレス刺激（例えば、炎症性誘発性サイトカイン、内毒素、紫外線、および浸透圧ショックを含むが、これらに限定されない）に対する応答において活性化される。
【０００６】
１つの重要なＭＡＰキナーゼはｐ３８キナーゼであり、このものは、サイトカイン抑制抗炎症性薬物結合タンパク質（cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein）（ＣＳＢＰ）またはＩＫとしても知られる。ｐ３８の活性化は、ｐ３８イソ型酵素の特徴であるＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ内のトレオニンおよびチロシン上の上流ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による二重リン酸化を必要とする。ｐ３８の４個の公知のイソ型、すなわち、ｐ３８−α、ｐ３８β、ｐ３８γ、およびｐ３８δが存在する。該αおよびβのイソ型は、炎症性細胞中で発現し、そしてこれらはＴＮＦ−α産生の重要なメディエーターである。細胞中でｐ３８αおよびβ酵素を阻害することにより、ＴＮＦ−α発現のレベルの低下を生じる。また、炎症性疾患の動物モデルにｐ３８αおよびβインヒビターを投与することにより、これらインヒビターがこれらの疾患を処置する際に有効であることを確立した。従って、該ｐ３８酵素は、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αによって媒介される炎症性応答において重要な役割を果たす。
【０００７】
炎症疾患を処置する際の使用のための、ｐ３８キナーゼおよびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）を阻害すると報告されている化合物は、米国特許第6,277,989号および第6,130,235号（シオス(Scios, Inc)社）；米国特許第6,147,080号および第5,945,418号（ベルテックス(Vertex Pharmaceuticals Inc)社）；米国特許第6,251,914号、第5,977,103号および第5,658,903号（スミスクライン(Smith-Kline Beecham Corp.)社）；米国特許第5,932,576号および第6,087,496号（G.D.セアルル(Searle & Co.)社）；WO 00/56738およびWO 01/27089（アストラゼネカ社）；WO 01/34605（ジョンソンアンドジョンソン社）；WO 00/12497（ｐ３８キナーゼインヒビターとしてのキナゾリン誘導体）；WO 00/56738（同じ目的のためのピリジンおよびピリミジン誘導体）；WO 00/12497（これは、ｐ３８キナーゼインヒビター間の関係を記載する）；WO 00/12074（ｐ３８インヒビターとして有用なピペラジンおよびピペリジン化合物）；米国特許公開番号US2002/0010170 A1、米国特許第6,670,357号（ｐ３８キナーゼインヒビターとして有用なピロロトリアジン化合物）；WO 03/0099820（ｐ３８キナーゼ関連疾患を処置するのに有用なアニリン置換ピラゾロ−ピリミジン化合物）；および、WO 04/071440（ｐ３８キナーゼ関連疾患を処置するのに有用なチアゾリルベース化合物）中に開示されている。
【０００８】
癌細胞の転移は、アクチン細胞骨格を制御する情報伝達経路の調整に関与する。コフィリン（アクチン結合性タンパク質）は、Ｆ−アクチン脱重合を促進することによって、アクチン動力学の制御因子として作用する。キナーゼ（例えば、ＬＩＭキナーゼ１（ＬＩＭＫ１）およびＬＩＭキナーゼ２（ＬＩＭＫ２））は、コフィリンを失活させることによって、情報伝達経路に影響を及ぼすアクチンの動力学に関与するものと同定されている。ＬＩＭＫ１の過剰発現は、侵襲性の乳癌および前立腺癌のセルラインにおいて見出されている［ヨシオカらによる, Proc. Nat. Acad. Sci. 100(12) 7247-7252 (2003)；ダビラ(Davila)らによる, J. Biol. Chem., 278(38) 36868-36875 (2003)］。ＬＩＭＫ２発現の抑制は、ヒト繊維肉腫細胞の移動を制限することが知られている［スヤマらによる, J. Gene Med., 6: 357-363 (2004)］。従って、ＬＩＭＫ１および／またはＬＩＭＫ２酵素の阻害は、癌を処置（例えば、転移の軽減または防止を含む）するための標的として提案されている。
【０００９】
本発明は、キナーゼインヒビター（特に、キナーゼｐ３８αおよびβ、および／またはＬＩＭキナーゼ（ＬＩＭキナーゼ１および／またはＬＩＭキナーゼ２）として有用な、フェニル−置換ピリミジン化合物を提供する。JP2001089452（三共）（日本で2001年4月3日公開）は、フェニル−置換ピリミジン化合物を開示する。JP2003206230（山之内）（日本で2003年7月22日公開）は、カルシウムチャンネルブロック薬物としての、シアノへテロ環化合物（フェニル−置換シアノピリミジン化合物を含む）を開示する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の依存性または感受性の疾患を処置する方法、および２−置換４−ヘテロアリールピリミジンを用いてウイルス障害を処置する方法は、それぞれ米国特許第6,531,479号およびWO 2004/043467（サイクラセル社(Cyclacel Ltd.)）中に開示されている。プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物（例えば、フェニル−置換ピリミジン化合物を含む）は、WO 02/22607（ベルテックス社(Vertex Pharmaceuticals Incorporated.)）中に開示されている。該本明細書中で言及する特許出願、特許、および刊行物の各々は、本明細書の一部を構成する。
【発明の開示】
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、一般的に式（Ｉ）：
【化１】
2008530012.tif 000003
［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの２つはＮであり、そしてＸ１、Ｘ２およびＸ３の残りの１つは−ＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素または−ＣＮであり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして、
Ｇ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は本明細書中に以下に定義する］
で示される化合物に関する。
【００１１】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、および哺乳動物に式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る量を投与することを含む、キナーゼ（例えば、ｐ３８（αおよびβ））の活性に関連する疾患を処置する方法に関する。
【００１２】
（発明の詳細な記載）
以下は、本明細書中で使用する用語の定義である。本明細書中で基または用語について提示する最初の定義は、特に断らなければ個別にまたは別の基の一部として本明細書中の該基または用語に適用する。
【００１３】
用語「アルキル」および「アルカ」とは、１〜１２個の炭素原子（１〜６個の炭素原子が好ましい）を含有する直鎖または分枝のアルカン（炭化水素）基を意味する。典型的な基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１４】
「置換アルキル」とは、該アルキル直鎖または分枝鎖上のいずれかの利用可能な結合点で、１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい）で置換されたアルキル基を意味する。典型的な置換基は、以下の基の１個以上を含む。ハロ（例えば、１個のハロ置換基または複数のハロ置換基、後者の場合には、例えばペルフルオロアルキル基またはＣｌ３もしくはＣＦ３を有するアルキル基）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−へテロシクロ、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｏ−ハロアルキル、アルキルチオ、カルボキシ（すなわち、−ＣＯＯＨ）、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルバメート、置換カルバメート、ウレア、置換ウレア、アミジニル、置換アミジニル、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ(＝Ｏ)ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)２−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ(Ｒｅ)Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、−Ｎ(Ｒｅ)Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄの各々は独立して水素、アルキル、アリール、またはヘテロシクロから選ばれ、そしてＲｅは水素、アルキル、またはフェニルである）；−ＳＲｆ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒｇ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｇ、−ＮＲｅＳ(Ｏ)２−Ｒｇ、−Ｐ(Ｏ)２−Ｒｇ、−ＮＲｅＰ(Ｏ)２−Ｒｇ、−ＮＲｅＣ(＝Ｏ)Ｒｆ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)２Ｒｆ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒｆ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｆ、もしくは−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ（ここで、Ｒｅは直近に定義する通りであり、Ｒｆは水素、アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり、そしてＲｇはアルキル、アリールまたはヘテロシクロである）。上記の置換基において、各々の場合には、該アルキル基、アリール基、ヘテロシクロ基、またはシクロアルキル基（Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇ）は、場合により１〜４個（１〜３個が好ましい）の更なる基で置換され得る。該基とは、Ｒｋ、−Ｏ−Ｒｋ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＲｋＲｍ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｋＲｍ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｋＲｍ、−ＮＲｋＣ(＝Ｏ)Ｒｍ、−ＳＲｋ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒｎ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｎ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒｋ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｋ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｋ、フェニル、、ベンジル、フェニルオキシ、もしくはベンジルオキシ、または１〜２個の基（該基は、−Ｏ−Ｒｋ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＲｋＲｍ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｋＲｍ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｋＲｍ、−ＮＲｋＣ(＝Ｏ)Ｒｍ、−ＳＲｋ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒｎ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｎ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒｋ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｋ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｋ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、もしくはベンジルオキシ（ここで、ＲｋおよびＲｍは、水素、低級アルキル、ヒドロキシ(低級アルキル)、ハロ(低級アルキル)、シアノ(低級アルキル)、およびアミノ(低級アルキル)から選ばれ、そしてＲｎは低級アルキルである）である）で置換された低級アルキル。
【００１５】
下付きを以下の基で使用する場合には（例えば、Ｃ１〜４アルキル）、これは、ヘテロ原子または他の置換基に加えて、該基が含み得る炭素原子の数を意味する。従って、例えば、Ｃ１〜４アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味し；−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル（または、−Ｏ−Ｃ１〜３アルコキシ）とは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基（すなわち、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）を意味し；そして、場合により置換されたＣ１〜４アルキルとは、置換アルキルについて上記する基から選ばれる１〜４個の基で場合により置換された１〜４個の炭素数のアルキル基を意味する。
【００１６】
本明細書中で使用する「アルキレン」とは、一般式−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎは１〜１０である）を有する二価のアルキル基を意味する。非限定的な例は、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンを含む。本明細書中の用語「低級アルキレン」とは、約１〜約６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。「置換アルキレン」とは、いずれかの利用可能な結合点で、１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい）で置換されたアルキレン基を意味する。典型的な置換基は例えば、アルキル、置換アルキル、および典型的なアルキル置換基として上記する基を含むが、これらに限定されない。
【００１７】
用語「アルキル」は以下の別の特に指名する基に添え字として使用する場合には（例えば、「アリールアルキル」、「置換アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」など、またはヒドロキシ(低級アルキル)）、これは、他の特に指名する基から選ばれる１または２個（１個が好ましい）の置換基を有するアルキル基を意味する。従って、例えば、アリールアルキルは、ベンジル、ビフェニル、およびフェニルエチルを含む。「置換アリールアルキル」は、アルキルについて上記する基から選ばれる１個以上の基を有する基のアルキル部分上で置換され、および／または、置換アリールについて下記の基から選ばれる１個以上の基を有する基のアリール部分上で置換される。
【００１８】
用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。典型的な基は、エテニルまたはアリルを含む。「置換アルケニル」とは、いずれかの利用可能な結合点で１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい）で置換されたアルケニル基を意味する。典型的な置換基は例えば、アルキル、置換アルキル、および典型的なアルキル置換基として上記する基を含むが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「アルケニレン」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝の二価の炭化水素基を意味する。典型的な基は、エテニレンまたはアリレンを含む。「置換アルケニレン」とは、いずれかの利用可能な結合点で１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい）で置換されたアルケニレン基を意味する。典型的な置換基は例えば、アルキル、置換アルキル、および典型的なアルキル置換基として上記する基を含むが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。典型的な基は、エチニルを含む。「置換アルキニル」とは、いずれかの利用可能な結合点で、１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい）で置換されたアルキニル基を意味する。典型的な置換基は例えば、アルキル、置換アルキル、および典型的なアルキル置換基として上記する基を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「アルキニレン」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝の二価の炭化水素基を意味する。典型的な基は、エチニレンを含む。「置換アルキニレン」とは、いずれかの利用可能な結合点で１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい）で置換された、アルキニレン基を意味する。典型的な置換基は例えば、アルキル、置換アルキル、および典型的なアルキル置換基として上記する基を含むが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「シクロアルキル」とは、１〜３個の環および環当たり３〜８個の炭素原子を含有する、完全に飽和な環状炭化水素基を意味する。典型的な基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。用語「シクロアルキル」とはまた、１〜２個の橋頭炭素原子の炭素−炭素橋を有する基、並びに二環式および三環式の基（ここで、結合点は該シクロアルキル基への結合点であるという条件で、該環の少なくとも１つは飽和の炭素含有環であり、この場合に、該第２または第３の環は炭素環またはヘテロ環であり得る）をも含む。該更なる環は、スピロまたは縮合の様式で、飽和の炭素含有環と結合することができる。「置換シクロアルキル」とは、いずれかの利用可能な結合点で、１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい）で置換されたシクロアルキル基を意味する。典型的な置換基は例えば、アルキル、置換アルキル、オキソ(＝Ｏ)、および典型的なアルキル置換基として上記する基を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「シクロアルキレン」とは、上で定義する二価のシクロアルキル基を意味する。典型的な基は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、およびシクロへキシレンを含む。「置換シクロアルキレン」とは、いずれかの利用可能な結合点で、置換シクロアルキルについて記載する基から選ばれる１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい）で置換されたシクロアルキレン基を意味する。
【００２４】
用語「シクロアルケニル」とは、１〜３個の環および環当たり４〜８個の炭素を含有する、部分的に不飽和の環状炭化水素基を意味する。典型的な基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロへキセニルを含む。用語「シクロアルケニル」とはまた、該環の少なくとも１つが部分的に不飽和な炭素含有環であり、そして結合点が該シクロアルケニル基への結合点であるという条件で、第２または第３の環が炭素環またはヘテロ環であり得る、二環式および三環式の基をも含む。「置換シクロアルケニル」とは、いずれかの利用可能な結合点で、シクロアルキル基について上記する基から選ばれる１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい）で置換されたシクロアルケニル基を意味する。
【００２５】
用語「シクロアルケニレン」とは、上で定義する二価のシクロアルケニル基を意味する。典型的な基は、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、およびシクロヘキセニレンを含む。「置換シクロアルケニレン」とは、いずれかの利用可能な結合点で、置換シクロアルキルについて記載する基から選ばれる１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい）で置換されたシクロアルケニレン基を意味する。
【００２６】
用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素連結（−Ｏ−）または硫黄連結（−Ｓ−）で結合した、上記のアルキル基を意味する。用語「置換アルコキシ」または「置換アルキルチオ」とは、それぞれ酸素または硫黄連結基で結合した、上記の置換アルキル基を意味する。「チオール」とは、−ＳＨを意味する。
【００２７】
用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基で結合したアルコキシ基（すなわち、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−アルキル）を意味する。
【００２８】
用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基で結合したアルキル基（すなわち、−Ｃ(＝Ｏ)アルキル）を意味する。
【００２９】
用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素連結基で結合したアルキルカルボニル基（すなわち、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−アルキル）を意味する。
【００３０】
用語「アミド」とは、基：−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｈを意味し、そしてアミジニルとは、基：−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)を意味する。「置換アミド」とは、基：−ＮＲｐＣ(＝Ｏ)Ｒｑを意味し、そして「置換アミジニル」とは、基：−Ｃ(＝ＮＲｐ)(ＮＲｑＲｒ)（ここで、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒの少なくとも１つは水素以外であるという条件で、Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選ばれる）を意味する。
【００３１】
用語「アリール」とは、単環式および多環式のアリール基を包含する。用語「単環式アリール」とは、フェニルを意味し、そして用語「多環式アリール」とは、ナフチルおよびアントラセニル、フェニル環と縮合した少なくとも第２の環を有するフェニル環、およびナフチル環と縮合した第３の環を有するナフチル環を意味する。フェニル環と縮合した第２または第３の環を有するフェニル環、またはナフチル環と縮合した第３の環を有するナフチル環からなる多環式アリールの場合には、結合点が炭素環式の芳香環への結合点であるという条件で、該更なる環は、芳香環式または非芳香環式の炭素環またはヘテロ環であり得る。加えて、該第２および第３の更なる環の環内炭素原子がカルボニル［−Ｃ(＝Ｏ)基］で置換され得る（例えば、該環は非芳香族性である場合）。「置換アリール」とは、いずれかの環のいずれかの結合点で、アルキル、置換アルキル、または置換アルキル基について上記する置換基から選ばれる、１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい（１または２がより好ましい））で置換されたアリール基を意味する。
【００３２】
従って、アリール基の例は、式：
【化２】
2008530012.tif 000004
などを含む。
【００３３】
用語「アリレン」とは、上に定義する二価のアリール基を意味する。
【００３４】
「カルバモイル」とは、基：−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｈＲｉ（ここで、ＲｈおよびＲｉは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロから選ばれる）を意味する。
【００３５】
「カルバメート」とは、基：−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｈＲｉを意味し、そしてウレアは、基：ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｈＲｉおよびＮ(アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｈＲｉ（ここで、ＲｈおよびＲｉは、カルバモイルについて記載するのと同じ基から選ばれる）を意味する。
【００３６】
「置換カルバモイル」、「置換カルバメート」、および「置換ウレア」とは、それぞれ基：−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｈＲｉ、および−Ｎ(Ｒｊ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｈＲｉ（ここで、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊの少なくとも１つは、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロシクロであるという条件で、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロから選ばれる）を意味する。
【００３７】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」および「ヘテロシクロ」とは、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の（例えば、芳香族性（すなわち、「へテロアリール」）環状基（例えば、３〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１６員の三環式）を意味する。従って、用語「へテロアリール」は、ヘテロシクロ基の部分集合である。ヘテロ原子を含有する該へテロ環状基の各環は、窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子から選ばれる１、２、３、または４個のヘテロ原子を有し得て、ここで、該窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化され得て、そして該窒素へテロ原子は場合により４級化され得る。（用語「ヘテロアリーリニウム(heteroarylium)」とは、第４級窒素原子、従って正の電荷を有する、ヘテロアリール基を意味する）。加えて、該へテロシクロ環の１個以上の（１個が好ましい）炭素環内原子は、原子価として、カルボニル基、すなわち−Ｃ(＝Ｏ)−で置換され得る。該へテロ環状基は、該環または環式のいずれかのヘテロ原子または炭素原子上で該分子の残りと結合することができる。
【００３８】
典型的な単環式のヘテロ環状基とは、エチレンオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。
【００３９】
典型的な二環式へテロ環状基とは、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロマニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル（例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジル、フロ[３,２−ｂ]ピリジニル]、またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル）、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロジオキシドベンゾチオフェニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。典型的な三環式へテロ環状基とは、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００４０】
用語「ヘテロサイクレン」とは、上で定義する二価のヘテロ環基を意味する。
【００４１】
「置換ヘテロ環」、「置換へテロ環状」および「置換ヘテロシクロ」（例えば、「置換ヘテロアリール」）とは、いずれかの利用可能な結合点で、１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい）（ここで、該置換基は、置換シクロアルキル基について上記する基から選ばれる）で置換された、ヘテロ環基、ヘテロ環状基、またはヘテロシクロ基を意味する。
【００４２】
用語「第４級窒素」とは、４価の正に荷電した窒素原子（例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例えば、テトラメチルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）中の正に荷電した窒素、プロトン化したアンモニウム種（例えば、トリメチル−ヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニウム）中の正に荷電した窒素、アミンＮ−オキシド（例えば、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド、ピリジン−Ｎ−オキシド）中の正に荷電した窒素、およびＮ−アミノ−アンモニウム基（例えば、Ｎ−アミノピリジニウム）中の正に荷電した窒素を含む）を意味する。
【００４３】
用語「ヘテロアリール」とは、５および６員の単環式の芳香族性ヘテロシクロ基、並びに二環式および三環式のへテロ環式（ここで、該環式の別の基との結合点は、該環式の５または６員の芳香環を経由する）を意味する。従って、例えば用語「ヘテロアリール」とは、例えば５または６員のヘテロアリール基（例えば、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニルなど）の基を含み、ここで、二環式および三環式の基を完成する縮合環は炭素原子のみを含み、そして、飽和、部分的に飽和、または不飽和であり得る。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含み得るが、しかし、該他の縮合環は芳香族性または非芳香族性であり得る。用語「置換ヘテロアリール」とは、いずれかの利用可能な結合点で、１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい）（ここで、該置換基は、置換シクロアルキル基について上記する基から選ばれる）で置換された、５および６員の単環式の芳香族性ヘテロシクロ基を意味する。
【００４４】
典型的な単環式へテロアリール基とは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルなどを含む。
【００４５】
典型的な二環式のヘテロアリール基とは、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサキソリル(benzoxaxolyl)、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジルなどを含む。
【００４６】
典型的な三環式のヘテロアリール基とは、カルバゾリル、ベンゾイドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００４７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
【００４８】
用語「ヒドロキシアミン」および「ヒドロキシルアミド」とは、それぞれ基：−ＮＨ−ＯＨおよび基：−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＯＨを意味する。
【００４９】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、および窒素を含む。
【００５０】
用語「ハロアルキル」とは、１個以上のハロ置換基を有するアルキルを意味する。
【００５１】
用語「ハロアルコキシ」とは、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」とは、−ＯＣＦ３を含む。
【００５２】
用語「炭素環」とは、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和の単環式または二環式の環を意味する。従って、該用語は、シクロアルキル環およびアリール環を含む。該炭素環は置換され得て、この場合に、該置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上記する基から選ばれる。
【００５３】
本明細書中で使用する用語「不飽和」が環または基を意味する場合には、該環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であり得る。
【００５４】
基が場合により置換され得ると記載する場合に、これは、無置換の基および置換された基（ここで、該置換基は、特に指名する基について上記する基から選ばれる）を含むことを意図する。従って、場合により置換されたアリールについて言及する場合には、これは、無置換のアリール基（例えば、フェニル、またはナフチル）、および１個以上の（１〜４個の置換基が好ましく、１または２個がより好ましい）置換基（これは、アルキル、置換アルキル、および置換アルキル基について記載する該置換基から選ばれる）を有するそれらの基を含むことを意図する。用語「場合により置換された」がマーカッシュ基に先行する場合には、用語「場合により置換された」とは、マーカッシュ基中に記載する種の各１つを改変することを意図する。従って、例えば、用語「場合により置換されたアリール、シクロアルキル、またはヘテロ環」とは、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、および置換ヘテロ環を含む。
【００５５】
本発明の化合物のうち、スルフィドを有する化合物の場合には、該硫黄原子は、適当な酸価状態のオキシドに変換され得て、そしてこれらのオキシド誘導体の全てを本明細書中に含む。
【００５６】
「Ｎ−オキシド」とは、ヘテロ芳香環または第３級アミンのいずれかの塩基性窒素原子が酸化されて、正の形式電荷を有する第４級窒素、および負の形式電荷を有する結合性酸素原子を与える、化合物を意味する。
【００５７】
「溶媒和物」とは、溶媒の分子またはイオンの、溶質の分子またはイオンとの分子性またはイオン性の複合体を意味する。
【００５８】
官能基が「保護（された）」と呼称される場合には、これは、該基が保護された部位での所望しない副反応を緩和し、特に排除するための改変形態であることを意味する。本明細書中に記載する方法および化合物について適当な保護基は、例えば標準的な教科書（例えば、Greene, T. W.らによる, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991)）中に記載する基を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
特に断らなければ、満足されていない原子価を有するいずれかのヘテロ原子は、該原子価を満足するのに十分な水素原子を有すると仮定する。
【００６０】
カルボキシレートアニオンは、負に荷電した基：−ＣＯＯ−を意味する。
【００６１】
本発明の化合物は塩を形成し得て、これはまた本発明の範囲内である。他の塩もまた例えば、本発明の化合物を単離しまたは精製するのに有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましい。
【００６２】
本発明の化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウム）、アルカリ金属土類（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）などとの塩を形成することができる。該塩は、当該分野における当業者にとって知られる通り形成することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、様々な有機酸および無機酸との塩を形成することができる。該塩は、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成する塩、および様々な他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）を含む。該塩は、当該分野における当業者にとって知られる通り形成することができる。該化合物の塩形態は、化合物の溶解速度および経口バイオアベイラビリティを改善するのに有利であり得る。
【００６４】
加えて、双性イオン（「内部塩」）を形成することができる。
【００６５】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで企図される。本発明に記載する化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。それは、ラセミ形態、および特別な活性を有する単離された光学異性体を包含する。該ラセミ形態は、物理学的な方法（例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離、もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分割することができる。個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学的に活性な酸との塩の形成、続く結晶化）により、ラセミ体から得ることができる。
【００６６】
本発明の化合物はまた、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて生理活性な薬物を与えるいずれかの化合物（すなわち、式Ｉの化合物）は、本発明の精神および範囲内にあるプロドラッグである。
【００６７】
様々な形態のプロドラッグが当該分野においてよく知られる。該プロドラッグ誘導体の例は、以下を参照。
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)およびMethods in Enzymology, 112巻, 309-396頁, K. Widderら編, (Academic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章, 「Design and Application of Prodrugs,」 H. Bundgaardによる, 113-191頁 (1991)；および、
ｃ）H. Bundgaardによる, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38頁 (1992)
（これらの各々は、本明細書の一部を構成する）。
【００６８】
更に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた、本発明の範囲内であると理解されるべきである。溶媒和の方法は通常、当該分野において知られる。
【００６９】
好ましい化合物
式（Ｉ）のフェニル置換ピリミジン化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）：
【化３】
2008530012.tif 000005
で示される化合物を含む。式（Ｉａ）の化合物は、ｐ３８キナーゼ関連疾患を処置する際に使用するのに好ましい。
【００７０】
１つの非限定的な実施態様は、式（ＩＩ）：
【化４】
2008530012.tif 000006
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの２つはＮであり、そしてＸ１、Ｘ２、およびＸ３の残りの１つは−ＣＲ１であり；
Ｒ１は水素または−ＣＮであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
Ｇａは、単環式５−または６−員のヘテロアリールであり、これは場合により１〜３個のＲ３で置換され；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、および／または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ４およびＲ５がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ４およびＲ５は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
ここで、Ｒ５およびＲ６がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ５およびＲ６は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｚａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ７およびＲ８がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ７およびＲ８は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
ここで、Ｒ８およびＲ９がアルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ８およびＲ９は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；但し、
（ａ）Ｇａは、４−メチル置換を有するチアゾリルまたは４−メチル置換を有するオキサゾリルではなく；
（ｂ）Ｚａが水素である場合には、Ｇａは２−ピリジル、置換２−ピリジル、またはジクロロチエニルではなく；
（ｃ）Ｚが−ＯＲ７または塩素である場合には、Ｇａは置換２−ピリジルではなく；
（ｄ）Ｇａは、式：
【化５】
2008530012.tif 000007
（式中、Ｚａが水素であり、そしてＲ１が水素である場合には、Ｘは水素またはアルカリである）
ではなく；
（ｅ）ｎが０であり、そしてＺａが水素である場合には、Ｇａは無置換ピラゾリルまたは４−ピリジルではなく；
（ｆ）ｎが１であり、Ｒ２が塩素であり、そしてＺａが水素である場合には、Ｇａはフェニルで置換されたイソキサゾリル、または置換フェニルで置換されたイソキサゾリルではなく；
（ｇ）Ｚａが水素であり、Ｒ１が水素であり、そして少なくとも１つのＲ２が−Ｃ(＝Ｏ)ＯＸ（ここで、Ｘは水素またはアルカリである）である場合には、Ｇａは３−ピリジルまたはジクロロ−４−ピリジルではなく；
（ｈ）Ｒ１が−ＣＮである場合には、ｎは１、２または３であり；
（ｉ）Ｒ２は、フェニル環のパラ位で結合した場合により置換されたフェノキシではなく；
（ｊ）Ｚａが−ＮＲ７Ｒ８である場合には、Ｒ７は、ピラゾリル、置換ピラゾリル、アルキル置換トリアゾリル、インダゾリル、または置換インダゾリルではなく；
（ｋ）Ｒ１が−ＣＮである場合には、ＺａはＮＲ７Ｒ８ではなく；
（ｌ）Ｚが無置換フェニルである場合には、ｎは１、２または３である］
を有する式（Ｉ）で示されるフェニル置換ピリミジン化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、および溶媒和物を提供する。
【００７１】
式（Ｉａ）の好ましい化合物は、Ｘ２およびＸ３が各々Ｎであり、そしてＸ１が−ＣＲ１である、化合物を含む。Ｘ１が−ＣＨであることがより好ましい。
【００７２】
例えば、各Ｒ２が独立してアルキル、ハロゲン、またはシアノである式（Ｉａ）の化合物を提供し得る。少なくとも１つのＲ２が、式（ＩＩａ）：
【化６】
2008530012.tif 000008
（式中、各Ｒ２は独立して選ばれる）
の化合物によって示される、フェニル環の２−位に存在することが好ましい。式（ＩＩａ）の化合物の例は、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）：
【化７】
2008530012.tif 000009
（式中、各Ｒ２は独立して選ばれる）
で示される化合物を含む。該フェニル環の２−位に存在するＲ２についての好ましい基は、フルオロ、クロロ、アルキル（例えば、メチル）、シアノ、および置換アルキル（ここで、該置換基は−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、または−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６である）を含む。
【００７３】
式（Ｉａ）の化合物の例は、Ｇａが単環式の５員へテロアリール（これらは、場合により１〜３個のＲ３で置換される）である化合物を含む。Ｇａは、置換もしくは無置換のチアゾリル、置換もしくは無置換のチアジアゾリル、および置換もしくは無置換のオキサジアゾリルから選ばれ、これらは、例えば式：
【化８】
2008530012.tif 000010
を含む。Ｇａは、置換もしくは無置換のチアゾリルであることがより好ましい。Ｇａは、式：
【化９】
2008530012.tif 000011
によって示され、２−位に置換アミノ基および４−位に水素を有するチアゾリルであることが一層より好ましい。Ｇａは、式：
【化１０】
2008530012.tif 000012
であることが最も好ましい。
【００７４】
式（Ｉａ）の典型的な化合物は、Ｚａが−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、またはピリジルである化合物を含む。
【００７５】
１実施態様において、式（Ｉａ）
［式中、
ｎは２または３であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲンまたはエーテルであり、ハロゲンまたはアルキルエーテル、置換アルキルエーテル、シクロアルキルエーテル、もしくは置換シクロアルキルエーテルが好ましく；
各Ｒ３は独立して、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、または−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり；
但し、
Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５の１つが水素である場合には、Ｒ４およびＲ５の他方はアルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ３が−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５または−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５である場合には、Ｒ５はアルキルまたは置換アルキルであり；そして、
Ｒ３が−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６である場合には、Ｒ５は水素であり、そしてＲ６はアルキルまたは置換アルキルであり；
各Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルであり；そして、
Ｚａは、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロである］
の化合物を提供する。
【００７６】
この実施態様の化合物は、ＬＩＭＫ１および／またはＬＩＭＫ２活性を阻害するのに有用である。
【００７７】
本発明の異なる非限定的な実施態様は、式（Ｉｂ）：
【化１１】
2008530012.tif 000013
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの２つはＮであり、そしてＸ１、Ｘ２、およびＸ３の残りの１つは−ＣＲ１であり；
Ｒ１は水素または−ＣＮであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
Ｇｂは、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、または場合により１〜３個のＲ３で置換された単環式５−もしくは６−員のヘテロアリールであり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、および／または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ４およびＲ５がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ４およびＲ５は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
ここで、Ｒ５およびＲ６がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ５およびＲ６は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｚｂは、−ＮＲ７Ｒ８、または１〜１０個のＲ１０で置換されたピリジル、ピリダジニル、もしくはピラジニルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ７およびＲ８がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ７およびＲ８は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および／または置換アルキニルであり；
但し、
（ａ）Ｇｂは、４−メチル置換を有するチアゾリルまたは４−メチル置換を有するオキサゾリルではなく；
（ｂ）Ｒ１が−ＣＮである場合には、ｎは１、２または３であり；
（ｃ）Ｚｂが−ＮＲ７Ｒ８である場合には、Ｒ７は、ピラゾリル、置換ピラゾリル、インダゾリル、置換インダゾリル、またはアルキル置換トリアゾリルではなく；
（ｄ）Ｒ１が−ＣＮである場合には、ＺｂはＮＲ７Ｒ８ではない］
を有する式（Ｉ）のフェニル−置換ピリミジン、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、および溶媒和物を提供する。
【００７８】
式（Ｉｂ）の好ましい化合物は、Ｘ２およびＸ３が各々Ｎであり、そしてＸ１が−ＣＲ１である化合物を含む。Ｘ１は−ＣＨであることがより好ましい。
【００７９】
例えば、式（Ｉｂ）（式中、各Ｒ２は独立してアルキル、ハロゲン、またはシアノである）の化合物を提供し得る。少なくとも１つのＲ２が、式（ＩＩｅ）：
【化１２】
2008530012.tif 000014
（式中、各Ｒ２は独立して選ばれる）
の化合物によって示される、フェニル環の２−位に存在することがより好ましい。式（ＩＩｅ）の化合物の例は、式（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、および（ＩＩｈ）：
【化１３】
2008530012.tif 000015
（式中、各Ｒ２は独立して選ばれる）
の化合物を含む。該フェニル環の２−位に存在するＲ２についての好ましい基は、フルオロ、クロロ、アルキル（例えば、メチル）、シアノ、および置換アルキル（ここで、該置換基は、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、または−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６である）を含む。
【００８０】
式（Ｉｂ）の化合物の例は、Ｇｂが、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、または−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６から選ばれる化合物を含む。
【００８１】
式（Ｉｂ）の化合物の他の例は、Ｇｂが単環式の５−もしくは６−員のヘテロアリール（これは、場合により１〜３個のＲ３で置換される）である化合物を含む。Ｇｂが単環式の５員ヘテロアリール（これは、場合により１〜３個のＲ３で置換される）であることが好ましい。Ｇｂは、置換もしくは無置換のチアゾリル、置換もしくは無置換のチアジアゾリル、または置換もしくは無置換のオキサジアゾリルから選ばれることがより好ましく、これは、例えば式：
【化１４】
2008530012.tif 000016
を含む。Ｇｂは、置換もしくは無置換のチアゾリルであることが一層より好ましい。Ｇｂは、式：
【化１５】
2008530012.tif 000017
によって示される、２−位に置換アミノ基および４−位に水素を有するチアゾリルであることが一層より好ましい。Ｇｂは、式：
【化１６】
2008530012.tif 000018
であることが最も好ましい。
【００８２】
式（Ｉｂ）の化合物の更なる他の例は、Ｚｂが−ＮＲ４Ｒ５である化合物を含む。
【００８３】
式（Ｉｂ）の典型的な化合物は、Ｚｂがピリジル、ピリダジニル、またはピラジニルであり、これが場合により１〜３個のＲ１０で置換された化合物を含む。
【００８４】
１実施態様において、式（Ｉｂ）
［式中、
ｎは、２または３であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲンまたはエーテルであり、ハロゲンまたはアルキルエーテル、置換アルキルエーテル、シクロアルキルエーテル、もしくは置換シクロアルキルエーテルが好ましく；
Ｇｂが、場合により１〜３個のＲ３で置換された５−または６−員のヘテロアリールであり；
各Ｒ３は独立して、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、または−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり；
但し、
Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５である場合には、Ｒ４およびＲ５の１つが水素であって、そしてＲ４およびＲ５の他方がアルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ３が−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５または−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５である場合には、Ｒ５はアルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ３が−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６である場合には、Ｒ５は水素であり、そしてＲ６はアルキルまたは置換アルキルであり；
各Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルであり；そして、
Ｚｂは、場合により１〜３個のＲ１０で置換された、ピリジル、ピリダジニル、またはピラジニルである］
の化合物を提供する。
【００８５】
本発明の別の非限定的な実施態様は、式（Ｉｃ）：
【化１７】
2008530012.tif 000019
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの２つはＮであり、そしてＸ１、Ｘ２、およびＸ３の残りの１つは−ＣＲ１であり；
Ｒ１は水素または−ＣＮであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、および／または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；
ここで、Ｒ４およびＲ５がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ４およびＲ５は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
ここで、Ｒ５およびＲ６がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ５およびＲ６は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｇｃは、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、または−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｚｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ７およびＲ８がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ７およびＲ８は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；そして、
ここで、Ｒ８およびＲ９がアルキルまたは置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ８およびＲ９は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
但し、
（ａ）Ｒ１が−ＣＮであって、そしてＧｃが−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５である場合には、Ｒ５は水素であり；
（ｂ）Ｒ２は場合により置換されたｐ−フェノキシではなく；
（ｃ）Ｚが無置換フェニルである場合には、ｎは１、２または３である］
を有する式（Ｉ）のフェニル−置換ピリミジン、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、および溶媒和物を提供する。
【００８６】
例えば、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｘ２およびＸ３が各々Ｎであり、そしてＸ１が−ＣＲ１である化合物を含む。Ｘ１は−ＣＨであることが好ましい。
【００８７】
式（Ｉｃ）の典型的な化合物は、各Ｒ２が独立して、アルキル、ハロゲン、またはシアノである化合物を含む。少なくとも１つのＲ２は、式（ＩＩｉ）：
【化１８】
2008530012.tif 000020
（式中、各Ｒ２は独立して選ばれる）
の化合物によって示される該フェニル環の２−位に存在することが好ましい。式（ＩＩｉ）の化合物の例は、式（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｍ）：
【化１９】
2008530012.tif 000021
（式中、各Ｒ２は独立して選ばれる）
の化合物を含む。該フェニル環の２−位に存在するＲ２についての好ましい基は、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、および置換アルキル（ここで、該置換基は、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＨＣＯ２Ｒ５、または−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６である）を含む。
【００８８】
例えば、式（Ｉｃ）（式中、Ｇｃは、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から選ばれ；そして、Ｇｃは−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｎ９であることがより好ましい）の化合物を提供し得る。
【００８９】
式（Ｉｃ）の化合物の他の例は、Ｚｃがヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロである化合物を含む。Ｚｃが単環式の５−または６−員のヘテロアリール（これは、場合により１〜３個のＲ３で置換される）であることが好ましい。Ｚｃが単環式の５−員ヘテロアリール（これは、場合により１〜３個のＲ３で置換される）であることがより好ましい。Ｚｃについての好ましい単環式の５−員ヘテロアリール基は、置換もしくは無置換のチアゾリル、置換もしくは無置換のチアジアゾリル、または置換もしくは無置換のオキサジアゾリル（例えば、式：
【化２０】
2008530012.tif 000022
）を含む。Ｚｃが置換もしくは無置換のチアゾリルであることが更により好ましい。Ｚｃが、式：
【化２１】
2008530012.tif 000023
によって示される、２−位に置換アミノ基および４−位に水素を有するチアジアゾリルであることが一層より好ましい。Ｚｃは、式：
【化２２】
2008530012.tif 000024
であることが最も好ましい。
【００９０】
（有用性）
本発明の化合物は、キナーゼ（例えば、ｐ３８キナーゼ（例えば、イソ型ｐ３８αおよびβ））および／またはＬＩＭキナーゼ（例えば、ＬＩＭキナーゼ１（ＬＩＭＫ１）およびＬＩＭＫキナーゼ２（ＬＩＭＫ２））の選択的なインヒビターである。
【００９１】
本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼ活性に関係する疾患を処置する際に有用性を有する。該疾患としては例えば、サイトカインレベルがｐ３８による細胞内のシグナル伝達の結果として調節される疾患または障害、特に、サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−αの過剰産生に関係する疾患を含む。本明細書中で使用する用語「処置する」または「処置」とは、疾患状態および／またはその病状に取り組む、応答的なおよび／または予防学的な方法を包含する。例えば、該疾患または障害の発生を阻害しまたは遅らせ、該症状もしくは疾患状態の完全なもしくは部分的な低下を達成し、および／または該疾患および／またはその症状を軽減し、和らげもしくは治癒するように設計する方法が挙げられる。「ｐ３８α／βキナーゼ」の阻害について本明細書中で言及する場合には、このことは、ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼのいずれかまたはその両方が阻害されることを意味する。ｐ−３８α／βキナーゼのインヒビターとしてのそれらの活性の観点でみると、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨疾患、増殖性疾患、血管新生疾患、感染性疾患、神経変性疾患、ウイルス疾患、および虚血再灌流疾患を処置するのに有用である。
【００９２】
より具体的に、本発明の化合物は、炎症性疾患を処置するのに使用することができる。例えば、関節炎（例えば、関節リウマチ、ライム病関節炎、骨関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、および他の関節炎疾患）；糸球体腎炎、膵炎（急性または慢性）、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、結膜炎、再生不良性貧血、血小板減少症、胃炎、慢性甲状腺炎、慢性活動性肝炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、カヘキシー（例えば、感染症、癌、または心臓疾患に二次的なカヘキシーを含む）、歯周病、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、ケロイド形成、肺性サルコイドーシス、重症筋無力症、内毒素によって誘発される炎症性反応、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、大量の好中球の浸潤を特徴とする疾患、強直性脊椎炎、インフルエンザ、脳性マラリア、ケイ肺症、骨再吸収疾患、発熱、感染症が原因の筋肉痛、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害、外傷性損傷が原因の神経変性疾患、および外傷性脳損傷を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明の化合物はまた、急性もしくは慢性の移植片対宿主反応（例えば、膵臓島同種異系移植(allografts)）、急性もしくは慢性の移植拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種異系移植、皮膚同種移植片(homografts)、異種移植、および／または該臓器由来の細胞）、および皮膚疾患（例えば、瘢痕組織形成、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症(schleroderma)、浮腫性強度症(scleraclerma)、および乾癬を含むが、これらに限定されない）を処置するのに使用することができる。本発明の化合物はまた、アレルギーおよび呼吸性疾患（例えば、喘息、急性呼吸窮迫症候群、花粉症(hayfever)、アレルギー性鼻炎、およびいずれかの慢性肺炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患を含む）を処置するのに使用することもできる。該化合物は更に、喘息およびアレルギーにおけるステロイド耐性を処置するのに使用することができる。
【００９４】
加えて、本発明の化合物はまた、自己免疫疾患に関係する炎症（例えば、全身性ループスエリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患（これはまた、多腺性自己免疫症候群としても知られる）およびグレーブス病を含むが、これらに限定されない）を処置するのに使用することができる。本発明の化合物はまた、感染性疾患（例えば、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、およびヘリコバクターピロリ）に使用することができる。
【００９５】
本発明の化合物は、ウイルス性疾患（例えば、単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１)、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２)、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）、急性肝炎感染症（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染症およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、または悪性度、およびヘルペスを含む）を処置するのに使用することができる。
【００９６】
本発明の化合物はまた、血管原性疾患（例えば、固形腫瘍、眼血管新生(ocular neovasculization)、および乳児性血管腫を含む）を処置するのに使用することができる。
【００９７】
本発明の化合物は、癌（例えば、乳癌を含む）を処置するのに使用することもできる。
【００９８】
１実施態様において、本発明の化合物は、喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、移植片対宿主拒絶反応、アテローム硬化症、および関節炎から選ばれる疾患または病気を処置するのに使用する。
【００９９】
加えて、本発明のｐ３８インヒビターはまた、誘発性の炎症促進性タンパク質（例えば、プロスタグランジン・エンドペルオキシド・シンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）；このものはまた、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれる）の発現を抑制する。従って、本発明の化合物を用いて処置することができる別の疾患としては例えば、浮腫、鎮痛、および痛み（例えば、神経筋の痛み、頭痛、癌または外科手術が原因の痛み、歯痛、および関節の痛み）を含む。それらのＣＯＸ−２阻害活性の観点では、本発明の化合物はまた、癌（例えば、上皮性の癌および腺癌を含むが、これらに限定されない）を処置するのにも使用することができる。
【０１００】
加えて、本発明の化合物は、虚血（例えば、血管閉塞、脳梗塞、脳卒中、および関連する大脳性血管疾患（例えば、脳血管アクシデント、および一過性脳虚血発作から生じる虚血を含む）を含む）を処置するのに有用である。従って、本発明の化合物は、心筋梗塞、冠動脈疾患、非Ｑ波ＭＩ、うっ血性心不全、心室肥大、心不整脈、不安定型狭心症、慢性安定型狭心症、プリンツメタルアンギナ、高血圧、間欠性跛行、無症候性心筋虚血、心肥大、および末梢性閉塞性動脈性疾患（例えば、末梢性動脈性疾患、重大な脚虚血、切断の防止、および循環器系罹患（例えば、ＭＩ、脳卒中、または死亡）の予防）を処置するのに使用することができる。
【０１０１】
加えて、虚血を処置する際のそれらの活性の観点で、本発明の化合物は、血栓症、アテローム硬化症、末梢性動脈性疾患から生じる症状もしくは結果、および１個以上の以下のものに関係するかおよび／または以下のものが原因である血栓性もしくは血栓塞栓性の症状もしくは結果を処置するのに有用であり得る。ここで、以下のものとは、血栓塞栓性脳卒中（例えば、心房細動、または心室性もしくは大動脈壁在性の血栓から生じるものを含む）、静脈血栓症（例えば、深部静脈血栓を含む）、動脈性血栓症、大脳性血栓症、肺塞栓症、脳塞栓症、血栓形成傾向（例えば、第Ｖ因子異常分子(Factor V Leiden)およびホモシスチン血症(homocystinenimia)）、血液凝固症候群および凝固障害（例えば、播種性血管内凝固症候群）、再狭窄（例えば、内因的または外因的に誘発される動脈損傷後）、心房細動、および心室拡張（例えば、拡張型心筋症および心不全を含む）を処置するのに有用であり得る。本発明の化合物はまた、アテローム硬化性の疾患および障害の症状または結果を処置するのにも使用することができる。例えば、アテローム硬化性の血管疾患、アテローム硬化斑の破壊、アテローム硬化斑の形成、移植アテローム硬化症、および血管再構築アテローム硬化症が挙げられる。本発明の化合物は更に、癌、手術、炎症、全身性感染症、人工的な表面（例えば、ステント、血液酸素供給器、シャント、血管アクセスポート、血管性移植片、人工的なバルブなど）、介入性心臓病学（ＰＴＣＡ）、不動性状態(immobility)、薬物（例えば、経口避妊薬、ホルモン補充療法、およびヘパリン）、妊娠および胎児の損失、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎障害、および神経障害を含む）に関係する血栓性または血栓塞栓性の疾患を処置するのに使用することができる。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、組織の保存のため、例えば臓器移植および外科手術操作に関する組織の保存のためにすることができる。本発明の化合物は、虚血疾患に関係する他の組織もしくは筋肉における疾患または障害を処置するために、および／または、組織および筋肉の強度または安定性を増大するために、使用することができる。例えば、本発明の化合物は、筋細胞の損傷および／または壊死を処置するために使用することができる。
【０１０３】
本発明の化合物を用いて処置することができる別の疾患および障害としては、過敏性大腸症候群、白血病、脳虚血に関係するＣＮＳ障害（例えば、脳梗塞、脳浮腫など）、並びに平滑筋細胞、メサンギウム細胞、および線維芽細胞の増殖に関係する疾患を含む。該疾患としては、腎臓線維症、肝臓線維症、前立腺肥大、および肺線維症を含む。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、獣医学的なウイルス感染症（例えば、レンチウイルス感染症；例えば、ウマ感染性貧血ウイルスを含むが、これに限定されない）；または、レトロウイルス感染症（例えば、ネコ免疫不全症ウイルス、ウシ免疫不全症ウイルス、およびイヌ免疫不全症ウイルスを含む）を処置するのに使用することもできる。
【０１０５】
本明細書中で使用する用語「ｐ３８関連（の）病気」または「ｐ３８関連（の）疾患または障害」とは、各々が上で同定される（十分に繰り返す場合）疾患の全て、並びにｐ３８キナーゼ活性によって調節されるいずれかの他の疾患を包含することを意図する。従って、本発明は、処置が必要な被験者に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはプロドラッグの少なくとも１つの治療学的に有効な量を投与することによって、該疾患を処置する方法を提供する。ｐ３８キナーゼ関連疾患を処置する方法は、式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは互いにおよび／または他の適当な治療学的な薬剤（例えば、抗炎症性剤、抗生物質、抗−ウイルス剤、抗酸化剤、コレステロール／脂質低下剤、抗腫瘍剤（例えば、抗増殖性剤を含む）、および虚血を処置するのに使用する剤）と組み合わせて投与することを含む。
【０１０６】
更に、本発明の化合物は、ＬＩＭキナーゼ活性に関連する病気を処置する際に有用性を有する。該病気としては、アクチンレベルがＬＩＭキナーゼによるアクチン脱重合性タンパク質、コフィリンの阻害の結果として調整される疾患もしくは病気、および特に、ＬＩＭＫ１および／またはＬＩＭＫ２の過剰産生に関連する疾患を含む。従って、ＬＩＭＫ１およびＬＩＭＫ２のインヒビターとしてのそれらの活性の観点で、本発明の化合物は、様々な癌（例えば、以下を含む（これらに限定されない））の処置において有用である。
癌腫（例えば、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、および皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌腫を含む）；
リンパ系列の造血系腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；
ミエロイド系列の造血系腫瘍（例えば、急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を含む）；
間葉起源の腫瘍（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
他の腫瘍（例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、神経芽細胞腫、および神経膠腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫を含む）；
間葉起源の腫瘍（例えば、線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む）；
他の腫瘍（例えば、黒色腫、色素性乾皮症（xenoderoma pigmentosum）、角化性棘細胞腫（keratoctanthoma）、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、および奇形癌を含む）。
【０１０７】
本発明の該フェニル−置換ピリミジン化合物はまた、腫瘍血管新生を阻害し、その結果腫瘍の増殖を抑制し得る。本発明の該フェニル−置換ピリミジン化合物のそのような抗血管新生性質はまた、網膜血管新生、関節炎（特に、炎症性関節炎）、多発性硬化症、再狭窄(restinosis)、および乾癬に関連する失明の形態の処置に有用であり得る。
【０１０８】
本発明の該フェニル−置換ピリミジン化合物は、アポトーシス、正常な発生およびホメオスタシスに不可欠な生理学的な細胞死プロセスを誘発しまたは阻害し得る。アポトーシス経路の変化は、様々なヒト疾患の原因に寄与する。アポトーシスの調整因子としての本発明の該フェニル−置換ピリミジン化合物は、アポトーシスにおける異常（例えば、癌を含む）（特に、濾胞性リンパ腫、ｐ５３変異を有する癌腫、乳房、前立線および卵巣の腫瘍、並びに前癌性の病変（例えば、家族性大腸腺腫症）を含むが、これらに限定されない）を有する様々なヒト疾患の処置において有用である。
【０１０９】
異なる実施態様において、処置が必要な患者に本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、癌（ここで、癌は、乳癌または前立腺癌から選ばれる）を処置するための方法を提供する。
【０１１０】
更に、本発明の化合物は、Ｔ−細胞活性化に関するＬＩＭキナーゼ活性に関連する病気（例えば、免疫学的な病気）を処置する際に有用性を有する。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＬＩＭキナーゼ活性に関連する循環器系の病気を処置する際に有用性を有し得る。循環器系の病気の例としては、本明細書中で上に開示する、虚血、血栓症、アテローム硬化症、末梢性動脈疾患、および血栓性もしくは血栓塞栓性の症状を含む。
【０１１２】
用語「ＬＩＭＫ関連疾患」、「ＬＩＭキナーゼ関連疾患」、「ＬＩＭＫ関連疾患もしくは障害」、または「ＬＩＭキナーゼ関連の疾患もしくは障害」を本明細書中で使用する場合に、各々は、十分に繰り返すように上で示す疾患の全て、並びにＬＩＭキナーゼ１および／またはＬＩＭキナーゼ２の活性によって調整されるいずれかの他の疾患を包含することを意図する。従って、本発明は、処置が必要な被験者に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはプロドラッグの少なくとも１つの有効な量を投与することを含む、該疾患を処置するための方法を提供する。ＬＩＭキナーゼ関連疾患を処置する方法は、式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは各々互いにおよび／または他の適当な治療薬（例えば、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗酸化薬、コレステロール／脂質低下薬、他の抗腫瘍薬（例えば、他の抗増殖性薬および虚血を処置するのに使用する薬物）と組み合わせて投与することを含み得る。
【０１１３】
本発明の化合物と一緒に使用することができる適当な他の抗炎症薬の例としては、アスピリン、クロモリン、ネドクロミル(nedocromil)、テオフィリン(theophylline)、ジレウトン(zileuton)、ザフィルルカスト(zafirlukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、インドメタシン、およびリポキシゲナーゼインヒビター；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェンおよびナプロキシン(naproxin)）；ＴＮＦ−αインヒビター（例えば、テニダップ(tenidap)およびラパマイシン、またはそれらの誘導体）、またはＴＮＦ−α拮抗薬（例えば、インフリキシマブ(infliximab)、エンブレル(Enbrel)、Ｄ２Ｅ７、ＯＲ１３８４）、サイトカイン調整剤（例えば、ＴＮＦ−アルファ変換酵素［ＴＡＣＥ］インヒビター、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ）インヒビター、インターロイキン−１レセプター拮抗薬）、プレドニゾン(prednisone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、エンブレル（登録商標）、シクロオキシゲナーゼインヒビター（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ナプロキセン(Naproxen)（登録商標）またはセレブレックス(Celebrex)（登録商標））、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ作動薬／拮抗薬（ＬＥＡ２９Ｙ）、ＣＤ４０リガンド拮抗薬、ＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、ミコフェノール酸［セルセプト(CellCept)（登録商標）］およびＶＸ−４９７）、インテグリン拮抗薬、アルファ−４ベータ−７インテグリン拮抗薬、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマ拮抗薬、ＩＣＡＭ−１、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド(budesonide)、クロファジミン(clofazimine)、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４拮抗薬（例えば、プリリキシマブ(priliximab)）、他のｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター、ＩＫＫインヒビター、過敏性大腸症候群の処置のための治療薬（例えば、ゼルマック(Zelmac)（登録商標）、ゼルノルム(Zelnorm)（登録商標）およびマキシ(Maxi)−Ｋ（登録商標）オープナー（例えば、米国特許第6,184,231 B1号中に開示されているもの））、または他のＮＦ−κＢインヒビター（例えば、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤｓ、およびキノキサリン（米国特許第4,200,750号中に開示されているもの））；コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびデキサメタゾンを含む）；非会合型(disassociated)ステロイド；ケモカインレセプター調節剤（例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、およびＣＸＣＲ２レセプター拮抗薬を含む）；分泌型およびサイトゾルのホスホリパーゼＡ２インヒビター、ＶＬＡ４拮抗薬、グルココルチコイド、サリチル酸、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；並びに、核転移(nuclear translocation)インヒビター（例えば、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ））を含む。
【０１１４】
痛みを処置するために、本発明の化合物は、アスピリン、ＮＳＡＩＤｓ、または５−ＨＴ １受容体作動薬（例えば、ブスピロン、スマトリプタン(sumitriptan)、エレトリプタン、またはリザトリプタン）と組み合わせて使用することができる。
【０１１５】
本発明の化合物と一緒に使用することができる適当な抗生物質としては例えば、β−ラクタム（例えば、ペニシリン、セファロスポリンおよびカルボペナム(carbopenams)）；β−ラクタムおよびラクタマーゼインヒビター（例えば、オーグメンチン(augamentin)）；アミノグリコシド（例えば、トブラマイシンおよびストレプトマイシン）；マクロライド（例えば、エリスロマイシンおよびアジスロマイシン）；キノロン（例えば、シプロおよびテキン(tequin)）；ペプチドおよびデプトペプチド(deptopeptide)（例えば、バンコマイシン、シナシッド、およびダプトマイシン）；代謝生成物ベースの抗生物質（例えば、スルホンアミドおよびトリメトプリム）；多環式（例えば、テトラサイクリンおよびリファンピン）；タンパク質合成インヒビター（例えば、ザイボックス、クロロフェニコール(chlorophenicol)、クリンダマイシンなど）；ニトロクラス抗生物質（例えば、ニトロフランおよびニトロイミダゾール）を含む。
【０１１６】
本発明の化合物と一緒に使用するのに適当な抗ウイルス剤の例としては、ヌクレオシド−ベースのインヒビター、プロテアーゼ−ベースのインヒビター、およびウイルス−アセンブリのインヒビターを含む。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗−骨粗鬆症剤の例としては、アレンドロネート、リセドロネート、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンド拮抗薬、カルシウム感受性受容体拮抗薬、ＴＲＡＰインヒビター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、およびＡＰ−１インヒビターを含む。
【０１１８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗酸化剤の例としては、脂質過酸化インヒビター（例えば、プロブコール、ＢＯ−６５３、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ＡＧＩ−１０６７、およびα−リポ酸）を含む。
【０１１９】
本発明の化合物の更なる使用は、ステロイド系(steriodal)または非ステロイド系(non-steroidal)のプロゲステロン受容体作動薬（「ＰＲＡ」）（例えば、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン酢酸（ＭＰＡ））との組み合わせである。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、抗−糖尿病剤（例えば、ビグアナイド（例えば、メトホルミン））、グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）、インスリン（例えば、インスリン分泌促進物質またはインスリン感作物質を含む）、メグリチナイド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド(glimepiride)、グリブリド、およびグリピジドを含む）、ビグアナイド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス(glucovance)）、チオゾリジンジオン(thiozolidinedione)（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ二重作動薬、ＳＧＬＴ２インヒビター、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）のインヒビター（例えば、米国特許第6,548,529号（本譲受人に譲渡された）中に開示されているもの）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴンホスホリラーゼ、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビター）と組み合わせて使用することができる。
【０１２１】
加えて、本発明の化合物は、治療学的な利点のために細胞中でのｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを増大させる剤と一緒に使用することができる。例えば、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ＰＤＥ１インヒビター（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 40巻, 頁2196-2210 [1997]中に記載するもの）、ＰＤＥ２インヒビター、ＰＤＥ３インヒビター（例えば、レビジノン(revizinone)、ピモベンダン、またはオルプリノン）、ＰＤＥ４インヒビター（例えば、ロリプラム、シロミラスト、またはピクラミラスト(piclamilast)）、ＰＤＥ７インヒビターもしくは他のＰＤＥインヒビター（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール、シルデナフィル、デンブチリン(denbutyine)、テオフィリン（１,２−ジメチルキサンチン）、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）（すなわち、シス−４−シアノ−４−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸）、アロフリン(arofyline)、ロフルミラスト、Ｃ−１１２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、シパムフリン(cipamfylline)、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラム(mesiopram)、プマフェントリン(pumafentrine)、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−４８５、およびＫＷ−４４９０を含む）と組み合わせて使用する際に、有利な効果を有し得る。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、抗癌方法および化学療法剤（例えば、タキソールおよび／またはシスプラチン）と組み合わせて有用であり得る。本発明の化合物は、抗腫瘍剤（例えば、パクリタキセル、アドリアマイシン、エポシロン(epithilone)、シスプラチン、およびカルボプラチン）と組み合わせて使用することができる。
【０１２３】
虚血を処置する際のそれらの有用性の観点で、本発明の化合物は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを阻害する剤と組み合わせて使用することができる。該剤としては、エフラペプチン(efrapeptin)、オリゴマイシン、オートベルチン(autovertin)Ｂ、アジド、米国特許公開番号2004/0039033 A1（本譲受人に譲渡された）中に記載する化合物；−アルファまたはベータ−アドレナリン作動性ブロッカー（例えば、プロプラノロール、ナドロール、カルベジロール、およびプラゾシン）、または−β−アドレナリン作動性作動薬（例えば、アルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール(pilbuterol)、およびフェノテロール）；抗狭心剤（例えば、硝酸塩（例えば、硝酸ナトリウム）、ニトログリセリン、イソソルビドモノ硝酸塩、イソソルビドジ硝酸塩、およびニトロ血管拡張薬；抗不整脈薬（例えば、クラスＩ剤（例えば、プロパフェノン）；クラスＩＩ剤（プロプラノロール）；クラスＩＩＩ剤（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド(azimilide)、およびイブチリド(ibutilide)）；クラスＩＶ剤（例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル）を含む）；Ｋ＋チャンネルモジュレーター（例えば、ＩＡｃｈインヒビター、およびＫ＋チャンネルオープナーのＫν１サブファミリーのインヒビター（例えば、ＩＫｕｒインヒビター）（例えば、米国特許第6,706,720号中に開示する化合物）；およびギャップ結合モジュレーター（例えば、コネキシオン(connexion)）；抗凝固剤または抗血栓剤（例えば、アスピリン、ワルファリン、キシメラグトラン(ximelagtran)を含む）、低分子量ヘパリン（例えば、ロベノックス(lovenox)、エノキサパライン(enoxaparain)、およびダルテパリン）、抗血小板薬（例えば、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａブロッカー（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン））、トロンボキサン受容体拮抗薬（例えば、イフェトロバン(ifetroban)）、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２拮抗薬（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７、およびアスピリン／クロピドグレルの組み合わせ）、および因子Ｘａインヒビター（例えば、フォンダプリナックス(fondaprinux)）；および、利尿薬（例えば、ナトリウム−水素交換インヒビター、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチチアジド(flumethiazide)、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド(bendroflumethiazide)、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド(benzthiazide)、エタクリン酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレネン(triamtrenene)、およびアミロライド）を含む。
【０１２４】
加えて、本発明の化合物は、脂質特性モジュレーター(lipid profile modulator)および抗アテローム硬化性剤と組み合わせて使用することができる。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、イタバスタチン［ニッサン社／コーワ社製］）、ＺＤ−４５２２（すなわち、ロスバスタチン、アタバスタチン(atavastatin)、またはビサスタチン(visastatin)）、プラバコール(pravachol)、スクアレン合成酵素インヒビター、フィブレート、胆汁酸捕捉剤（例えば、ケストラン(questran)）、ナイアシンおよびナイアシン／スタチンの組み合わせ、リポキシゲナーゼインヒビター、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体インヒビター、ＡＣＡＴ１インヒビター、ＡＣＡＴ２インヒビター、二重ＡＣＡＴ１／２インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター（例えば、米国特許第5,739,135号、第5,712,279号、および第5,760,246号中に開示するもの）、コレステロール吸収インヒビター（例えば、ゼチア(Zetia)（登録商標））、コレステロールエステル輸送タンパク質インヒビター（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、二重ＰＰＡＲ−アルファ／デルタ作動薬、ＬＸＲ−アルファ作動薬、ＬＸＲ−ベータ作動薬、ＬＸＲ二重アルファ／ベータ作動薬、およびＳＣＡＰモジュレーターを含む。
【０１２５】
本発明の化合物と他の治療学的な薬物との組み合わせは、相加効果および相乗効果を有すると証明することができる。該組み合わせは、投与の有効性を増大させたりまたは用量を減少させてあり得る副作用を減らすのに、有利であり得る。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて使用する際の上記の他の治療学的な剤は、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）中に示されている量で、またはそれ以外には当該分野における当業者によって決定される量で使用することができる。本発明の方法において、該他の治療学的な剤を、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与することができる。
【０１２７】
本発明はまた、上で記載するｐ３８キナーゼ関連疾患（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、および／またはＩＬ−８媒介性の疾患を含む）を処置することができる医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、上記の他の治療学的な剤を含み得る。医薬組成物は、通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤、並びに所望する投与の様式に適当なタイプの医薬的な添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤など）を使用することによって、例えば製薬の分野においてよく知られる技術に従って、製剤化することができる。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は、処置する疾患に適当ないずれかの方法によって投与することができ、これは、部位特異的な処置または運搬する薬物の性質についての要求に依存し得る。他の運搬の様式が企図されるが、皮膚関連疾患に対する局所的な投与が通常好ましく、そして癌性または全癌性の病気に対する全身性処置が好ましい。例えば、該化合物は、経口的に（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、または液剤（例えば、シロップ剤を含む）の形態で）；局所的に（例えば、溶液剤、懸濁剤、ゲル剤または軟膏の形態で）；舌下で；頬側的に；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射または注入の方法（例えば、減菌注射可能な水性または非水性の溶液または懸濁液））；鼻腔的に（例えば、吸入スプレーによる）；局所的に（例えば、クリーム剤または軟膏の形態で）；直腸的に（例えば、坐剤の形態で）；または、リポソーム的に運搬することができる。非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含有する用量単位製剤を投与することができる。本発明の化合物は、即時型放出または徐放性放出に適当な形態で投与することができる。即時型放出または徐放性放出は、適当な医薬組成物と一緒に（特に、徐放性放出の場合には、例えば皮下インプラントまたは浸透圧性ポンプなどのデバイスと一緒に）達成することができる。
【０１２９】
局所投与のための典型的な組成物としては、局所用担体（例えば、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（ポリエチレンでゲル化した鉱油））を含む。
【０１３０】
経口投与のための典型的な組成物は懸濁剤を含み、このものは例えば、バルクを分け与えるための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または芳香剤（例えば、当該分野において知られるもの）；即時型放出錠剤（これは例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る）を含み得る。本発明の化合物はまた、舌下および／または頬側の投与によって、例えば成型した錠剤、圧縮した錠剤、または凍結乾燥した錠剤を用いて、経口的に運搬することができる。典型的な組成物は、例えばマンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリンなどの速く溶解する希釈剤を含む。それら製剤中には、高分子量の賦形剤、例えばセルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；粘膜の接着を助ける賦形剤（例えば、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／またはリンゴ酸無水物共重合体（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）（登録商標））；および、放出を制御するための薬物（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９３４）（登録商標））を含み得る。滑沢剤、潤滑剤(glidants)、芳香剤、着色剤および安定化剤をまた、製剤化および使用の便宜のために加えることもできる。
【０１３１】
鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物は液剤を含み、このものは例えば、ベンジルアルコール、他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る。
【０１３２】
非経口投与のための典型的な組成物は、注射可能な溶液または懸濁液を含み、これらは例えば、適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（これらは、合成モノ−またはジ−グリセリドおよび脂肪酸（これは、オレイン酸を含む）を含む）を含み得る。
【０１３３】
直腸投与のための典型的な組成物は、坐剤（これは例えば、適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）を含み得る）を含み、このものは通常の温度で固体であるが、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して、薬物を放出する。
【０１３４】
本発明の化合物の有効な量は、当該分野の当業者によって決定され得て、そしてこれは、哺乳動物の場合の典型的な用量が、１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／体重ｋｇの活性化合物を含み、これは１回用量でまたは別々に分けた用量の形態で（例えば、１日当たり１〜４回）投与することができる。いずれかのある被験者にとっての具体的な用量レベルおよび投与回数は、様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性；該化合物の代謝的安定性および作用の長さ；被験者の種類、年齢、体重、通常の健康、性別および食餌；投与の様式および時間；分泌の速度；薬物の組み合わせ；並びに、疾患の激しさ）に応じて変わり、そして依存するであろうことは、理解される。処置のための好ましい被験者は動物を含み、哺乳動物、例えばヒトおよび家庭内動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ）などが最も好ましい。従って、用語「患者」を本明細書中で使用する場合に、この用語は、ｐ３９酵素レベルの媒介によって影響を受ける全ての被験者（哺乳動物が最も好ましい）を含むことを意図する。
【０１３５】
通常、本発明の好ましい化合物（例えば、以下の実施例中に開示する化合物）は、ｐ３８α／β酵素、ＴＮＦ−α、ＬＩＭＫ１、および／またはＬＩＭＫ２の１個以上の活性を阻害すると同定されている。力価は、阻害定数（Ｋｉ値）またはＩＣ５０（阻害濃度５０％）のいずれかとして算出しそして表現することができ、そしてこれは、本明細書中に記載するインビトロアッセイシステムを使用して測定される活性を意味する。ｐ３８α／β酵素の活性を阻害する化合物の典型的な値は、１０μＭ（１μＭが好ましく、０．１μＭがより好ましい）と等価またはそれ以上の強い濃度を含み、その結果、このことは本発明の化合物がｐ３８α／β酵素の有効なインヒビターであることを実証する。ＴＮＦ−αの活性を阻害する化合物の典型的な値は、２０μＭ（２μＭが好ましく、０．２μＭがより好ましい）と等価またはそれ以上の強い濃度を含み、その結果、このことは本発明の化合物がＴＮＦ−αの有効なインヒビターであることを実証する。ＬＩＭＫ１酵素の活性を阻害する化合物の典型的な値は、１０μＭ（１μＭが好ましく、０．１μＭがより好ましい）と等価またはそれ以上の強い濃度を含み、その結果、このことは本発明の化合物がＬＩＭＫ１酵素の有効なインヒビターであることを実証する。ＬＩＭＫ２酵素の活性を阻害する化合物の典型的な値は、１０μＭ（１μＭが好ましく、０．１μＭがより好ましい）と等価またはそれ以上の強い濃度を含み、その結果、このことは本発明の化合物がＬＩＭＫ１酵素の有効なインヒビターであることを実証する。
【０１３６】
（生物学的なアッセイ）
（ｐ３８キナーゼの生成）
ヒトｐ３８α、βおよびγイソ型のｃＤＮＡは、ＰＣＲによってクローニングした。これらのｃＤＮＡは、ｐＧＥＸ発現ベクター（ファルマシア製）中でサブクローニングした。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質は大腸菌中で発現し、そしてこのものはグルタチオンアガロースを使用するアフィニティークロマトグラフィーによって細菌性ペレットから精製した。ｐ３８融合タンパク質を、常時活性型のＭＫＫ６と一緒にインキュベートすることによって活性化する。活性型ｐ３８を、アフィニティークロマトグラフィーによってＭＫＫ６から分離する。常時活性型ＭＫＫ６は、Raingeaudらによる［Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)］に従って得た。
【０１３７】
（ＬＰＳ刺激性のＰＢＭＣＳによるＴＮＦ−α産生）
ヘパリン処置のヒト全血を、健康なボランティアから入手した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、フィコール−ハイパック密度勾配遠心分離によってヒト全血から精製し、そしてこのものをアッセイ培地（１０％胎児ウシ血清を含有するＲＰＭＩ培地）中、濃度が５×１０６／ｍＬで再懸濁した。細胞懸濁液（５０μＬ）を、ＲＴで５分間、９６ウェル−組織培養プレート中で、被験化合物（０．２％ＤＭＳＯを含有するアッセイ培地中で４倍に濃縮）と一緒にインキュベートした。次いで、ＬＰＳ（２００ｎｇ／ｍＬのストック溶液）（１００μＬ）を該細胞懸濁液に加え、そして該プレートを３７℃で６時間インキュベートした。インキュベート後に、該培地を集めて、−２０℃で保存した。該培地中のＴＮＦαの濃度を、標準的なＥＬＩＳＡキット（ファルミンゲン−サンディエゴ(Pharmingen-San Diego)、ＣＡ）を用いて定量化した。ＴＮＦ−αの濃度および該被験化合物のＩＣ５０値（これは、ＬＰＳ刺激性のＴＮＦ−α産生を５０％だけ抑制する化合物の濃度である）を、直線回帰分析によって算出した。
【０１３８】
（ｐ３８アッセイ）
該アッセイを、Ｖ−底９６ウェルプレート中で実施する。最終的なアッセイ容量を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ トリス、ｐＨ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍＭ ＤＴＴ）中の酵素（３個の２０μＬの追加）、基質（ＭＢＰおよびＡＴＰ）、および被験化合物から調製して６０μＬとした。細菌で発現した活性型ｐ３８を、基質との反応の開始前に１０分間、被験化合物と一緒に予めインキュベートした。該反応液を２５℃で４５分間インキュベートし、そして各試料にＥＤＴＡ（０．５Ｍ、５μＬ）を加えることによって停止させた。該反応混合物を、スカトロンマイクロ(Skatron Micro)９６細胞収集器（スカトロン社製）を用いて、予め湿らせたフィルターマット上に吸引し、次いでＰＢＳで洗浄した。次いで、該フィルターマットを、マイクロ波オーブン中で１分間乾燥し、メルチルレックス(Meltillex)Ａシンチレーションワックス（ワラック(Wallac)製）を用いて処理し、そしてマイクロベータ(Microbeta)シンチレーションカウンターモデル１４５０（ワラック製）を用いて計数した。阻害データを、プリズム(Prizm)（グラフパッド(GraphPad)・ソフトウェア製）を用いる非線形最小二乗回帰式によって分析した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰが１μＭであり；［γ−３３Ｐ］ＡＴＰが３ｎＭであり；ＭＢＰ（シグマ製、Ｍ１８９１番）が２μｇ／ウェルであり；ｐ３８が１０ｎＭであり；そして、ＤＭＳＯが０．３％とする。
【０１３９】
（ＬＰＳ刺激したマウスによる、ＴＮＦ−α産生）
マウス（Ｂａｌｂ／ｃ雌性、６〜８週齢、ハーラン(Harlan)Ｌａｂｓ；ｎ＝８／処置群）に、減菌生理食塩水中に懸濁したリポ多糖類（ＬＰＳ：大腸菌株０１１１：Ｂ４（シグマ社製））（５０μｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。９０分後に、マウスをＣＯ２：Ｏ２吸入によって鎮静させ、そして血液試料を得た。血清を分離し、そして製造主の指示につき商業的なＥＬＩＳＡアッセイ（R § D Systems社製、Minneapolis、MN）によってＴＮＦ−α濃度について分析した。
【０１４０】
被験化合物を、ＬＰＳ注射前に様々な時点で経口投与した。本発明の化合物を、様々なビヒクルまたは可溶化剤中の懸濁液または溶液のいずれかとして投与した。
【０１４１】
（ＬＩＭＫ１およびＬＩＭＫ２のキナーゼドメインの産生）
ＬＩＭＫ１（寄託番号ｐ５３６６７、およびアミノ酸３２１〜６４７）およびＬＩＭＫ２（寄託番号ｐ５３６７１、およびアミノ酸３１２〜６３８）のキナーゼドメインに相当するｃＤＮＡコード領域を単離し、そしてＰＣＲを用いてゲートウェイ エントリーベクターｐＥＮＴＲ ＴＯＰＯ（インビトロゲン社製）にクローニングした。該ｃＤＮＡインサートを、製造主（インビトロゲン社）によって提案されている方法に従って、バキュロウイルスドナーベクターｐＤＥＳＴ １０に転移させた。グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質としてＬＩＭＫ１およびＬＩＭＫ２のキナーゼドメインを発現する組み換えバキュロウイルスは、製造主の方法に従って、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃシステム（インビトロゲン社製）を用いて得た。
【０１４２】
組み換えキナーゼＧＳＴ−ＬＩＭＫ１およびＧＳＴ−ＬＩＭＫ２の産生のために、対数期で増殖するＳｆ９細胞を、ＭＯＩ＝５での対応するバキュロウイルスを用いて２日間感染した。該細胞を収集し、そして氷冷緩衝液Ａ［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、５０ｍＭ ＮａＦ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１０％グリセロール、１％トリトン−Ｘ−１００界面活性剤、およびコンプリートプロテアーゼインヒビター（１錠剤／５０ｍＬ、ロッシュ社(Roche Diagnostics)製］中に再懸濁した。遠心分離後（１６,０００ｇ、２０分間、４℃）、該上清液を、グルタチオンセファロース４Ｂ（アマーシャム社(Amersham Pharmacia Biotech)製；溶解液リットル当たり総容積１ｍＬ）と一緒に４℃で１時間インキュベートし、そして１５総容積の緩衝液Ａを用いて２回および１５総容積の緩衝液Ｂ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、５０ｍＭ ＮａＦ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、および１０％グリセロール）を用いて２回洗浄した。次いで、該セファロースベッドを２総容積の緩衝液Ｂ中に再懸濁し、そしてこのものを使い捨てのカラムに注いだ。該ＧＳＴ融合タンパク質を、１０ｍＭグルタチオンを含有する緩衝液Ｂを用いて溶出し、そしてこのものを−７０℃で保存した。
【０１４３】
（ビオチン化ＡＤＦの産生）
全長アクチン脱重合因子のｃＤＮＡ（ＡＤＦ、寄託番号Ｐ６０９８１）を、細菌発現のためにｐＥＴ２８Ｎ−ＢｉｏＰｎベクターにクローニングした。発現は、ｐＢｉｒＡベクターとの同時形質転換（ビオチンリガーゼの同時発現のため）後に、Ｍ９ＣＡ培地（テクノバ(Teknova)社製）中でｐｌｙｓＳを有するＢＬ２１（ＤＥ３）細胞中で行なった。非誘発細胞を、ＯＤ６００が０．６〜０．８に達するまで、氷上で３０分間冷却し、０．４ｍＭ ＩＰＴＧおよび５０μＭ ビオチンを加えることによって誘発させ、そして２０℃で１６時間インキュベートした。細胞を遠心分離によって収集した。該細胞ペレットを、凍結しおよび５ｍＭ イミダゾールおよびＥＤＴＡ−なしのプロテアーゼインヒビター錠剤（１錠剤／５０ｍＬ、ロッシュ社(Roche Diagnostics)製）を含有するＰＢＳ中で解凍することによって、溶解した。該溶解液をＤＮａｓｅ Ｉを用いて消化し、そして遠心分離（１０,０００×ｇを２０分間）した。該上清液中のビオチン化ＡＤＦをＮｉ−ＮＴＡ樹脂（キアゲン(Qiagen)社製）と結合し、洗浄し、そして２００ｍＭ イミダゾールを用いて溶出した。該タンパク質を保存緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ）に透析し、そして−７０℃で保存した。
【０１４４】
（ＬＩＭＫ１およびＬＩＭＫ２キナーゼアッセイ）
フィルター−ベースのＴＣＡ沈降アッセイを、タンパク質基質としてビオチン化ＡＤＦ、および酵素源としてＬＩＭＫ１およびＬＩＭＫ２のキナーゼドメインを用いて、１μＭ ＡＴＰの存在下で、ＬＩＭＫ１およびＬＩＭＫ２に対するＩＣ５０値を測定するのに使用した。２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１μＭ ＡＴＰ、８３μｇ／１ｍＬ ビオチン化ＡＤＦ、１６７ｎｇ／ｍＬ ＧＳＴ−ＬＩＭＫ１（または、８３５ｎｇ／ｍＬ ＧＳＴ−ＬＩＭＫ２）を含有する反応液（６０μｌ）、および様々な濃度の被験化合物を、９６ウェルプレート中、室温で３０分間（ＬＩＭＫ２の場合には、６０分間）行なった。反応を２０％ ＴＣＡおよび１００ｍＭ ＮａＰＰｉを加えることによって停止させた後に、該ＴＣＡ−沈降したタンパク質を、ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（パーキンエルマー社製）上に収集し、そして洗浄した。次いで、取り込まれた放射能を、マイクロシンチ(Microscint)シンチレーション液（３５μＬ）を加えた後に、トップカウント(TopCount)（パッカードインスツルメント社製）を用いて測定した。
【０１４５】
引用を容易にするために、以下の略号を、本明細書（例えば、下記の製造方法および実施例を含む）中で使用する。
（略号）
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシ、カルボベンゾキシ、またはベンジルオキシカルボニル；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン；
ＤＥＡＤ＝アゾ二炭酸ジエチル；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＰｍＢ＝パラ−メトキシベンジル；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＭＳ＝トリメチルシリル；
ＨＡＴＵ＝Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＫＯＨ＝水酸化カリウム；
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン；
ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔ−ブトキシド；
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸；
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸；
ＮａＨ＝水素化ナトリウム；
ＮａＯＥｔ＝ナトリウムエトキシド；
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム；
ＨＣｌ＝塩酸；
ＮＭＰ＝ｍ−メチルピロリジノン；
ＣＯ２＝二酸化炭素；
Ｐｄ＝パラジウム；
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素；
ｓｅｃ＝秒；
ｍｉｎ＝分；
ｈ＝時間；
Ｌ＝リットル；
ｍＬ＝ミリリットル；
μＬ＝マイクロリットル；
ｇ＝グラム；
ｍｇ＝ミリグラム；
ｍｏｌ＝モル；
ｍｍｏｌ＝ミリモル；
Ｎ＝規定；
Ｍ＝モル；
℃＝摂氏度；
ｒｔ＝室温；
Ｒｅｔ. ｔｉｍｅまたはｔＲ＝保持時間（分）；
ａｎｈｙｄ.＝無水；
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和；
ａｑ.＝水性；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析；
ＭＳ＝質量分析；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
ＭＨｚ＝メガヘルツ；
ｓ＝一重線；
ｍ＝多重線；
ｄ＝二重線；
ｄｄ＝二重線の二重線。
【０１４６】
（製造方法）
式（Ｉ）の化合物は通常、以下の反応式および当該分野の通常の知識に従って製造することができる。
【０１４７】
【化２３】
2008530012.tif 000025
化合物８は、反応式１中に示す通り化合物１から製造することができる。化合物１を、溶媒（例えば、エタノール）中で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と反応させて、化合物２を得ることができる。化合物２を、溶媒（例えば、アセトニトリル）中でα−クロロアセトンと環化させて、化合物３を得ることができる。化合物３を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と反応させて、化合物４を得ることができる。化合物４を、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下でウレアと反応させて、化合物５を得ることができる。化合物５を、溶媒（例えば、トルエン）中、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）の存在下でオキシ塩化リンと反応させることによって、化合物６に変換することができる。最後に、化合物６を、溶媒（例えば、トルエン）中、塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下、触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）の存在下で化合物７とカップリングすることができる。
【０１４８】
【化２４】
2008530012.tif 000026
別法として、化合物１０は、反応式２中に示す通り、溶媒（例えば、エタノール）中、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下で、化合物９と反応させることによって、化合物４から製造することができる。
【０１４９】
【化２５】
2008530012.tif 000027
化合物１３は、反応式３中に示す通り、化合物３から製造することができる。化合物３は、溶媒（例えば、エタノール）中、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下で化合物１１と反応させて、化合物１２を得ることができる。化合物１２は、溶媒（例えば、エタノール）中、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下で、化合物９とカップリングさせて、化合物１３を得ることができる。
【０１５０】
【化２６】
2008530012.tif 000028
化合物２１は、反応式４中に示す通り、化合物２から製造することができる。化合物２は、溶媒（例えば、アセトニトリル）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、、４−クロロアセト酢酸エチルと環化させて、化合物１４を得ることができる。化合物１４は、溶媒（例えば、キシレン）中、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴｓ）の存在下でチオウレアと反応させて、化合物１５を得ることができる。化合物１５を、溶媒（例えば、アセトン）中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、アルキル化剤（例えば、ヨードメタン）を用いてアルキル化して、化合物１６を得ることができる。化合物１６は、溶媒（例えば、トルエン）中、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）の存在下で、オキシ塩化リンと反応させることによって、化合物１７に変換することができる。化合物１７は、溶媒（例えば、トルエン）中、触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）の存在下、および塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下で、化合物７とカップリングすることができる。化合物１８は、溶媒（例えば、水性エタノール）中、酸化剤（例えば、オキソン（登録商標）化合物）の存在下で酸化して、化合物１９を得ることができる。最後に、化合物１９を、溶媒（例えば、エタノール）の存在下で化合物２０とカップリングさせて、化合物２１を得ることができる。
【０１５１】
【化２７】
2008530012.tif 000029
別法として、化合物２１は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中、２−アミノ−５−ブロモチアゾールモノ臭化水素塩をｔ−ブトキシカルボニル無水物と反応させることによって、反応式４ａ中に記載する通りに製造して、化合物２２を得ることができる。次いで、化合物２２を、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ＤＥＡＤおよびＰｈ３Ｐの存在下で、適当なアルコール２２ａと反応させて、化合物２２ｂを得ることができる。化合物２２ｂを、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でアルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を用いてリチオ化し、続いて２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランと反応させることによって、化合物２２ｃを得ることができる。化合物２２ｃは、混合溶媒系（例えば、トルエン中のエタノール）中、塩基（例えば、リン酸カリウム水溶液）の存在下で、適当なパラジウム(０)触媒の触媒作用下で化合物２２ｄとカップリングして、化合物２２ｅを得ることができる。次いで、化合物２２ｅは、同様な条件下で化合物７とカップリングして、化合物２２ｆを得ることができる。化合物２２ｆは、適当な溶媒（例えば、水性メタノール）中、適当な酸化剤（例えば、オキソン）と反応させることによって、化合物２２ｇに変換することができる。次いで、化合物２２ｇは、適当なアミン２０と反応させて、２２ｈを得ることができる。最後に、化合物２２ｈを、酸性条件（例えば、ジオキサン中のＨＣｌ）下で反応させて、化合物２１を得ることができる。
【０１５２】
【化２８】
2008530012.tif 000030
化合物２１ａａａは、反応式４ｂ中に示す通り、化合物１７から製造することができる。化合物１７は、溶媒（例えば、トルエン）中、触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）の存在下、および塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下で、化合物７ａとカップリングすることができる。化合物１８ａは、溶媒（例えば、水性メタノール）中、酸化剤（例えば、オキソン（登録商標）化合物）の存在下で酸化して、化合物１９ａを得ることができる。化合物１９ａは、溶媒（例えば、エタノール）の存在下で、アミン２０ａと反応させることによって、化合物２１ａに変換することができる。化合物２１ａは、溶媒（例えば、ジオキサン）中、酸（例えば、塩酸）と反応させて、化合物２１ａａを得ることができる。最後に、化合物２１ａａは、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、活性化試薬（例えば、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート）と反応させ、次いでアミン２０ａａと反応させて、化合物２１ａａａを得ることができる。
【０１５３】
【化２９】
2008530012.tif 000031
加えて、化合物２１ｃは、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で酸クロリド７４と反応させて、アミン２１ｄを得ることができる。その上、化合物１を、同様な条件下でクロロホルメート７５と反応させて、カルバメート２１ｅを得ることができる。
【０１５４】
【化３０】
2008530012.tif 000032
化合物２１ｂは、反応式４ｃ中に示す通り、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、化合物１９を還元剤（例えば、水素化ホウ素リチウム）と反応させることによって化合物１９から製造して、化合物２１ｂを得ることができる。
【０１５５】
【化３１】
2008530012.tif 000033
加えて、化合物２２ｏは、反応式４ｄ中に示す通り、化合物２２ｉから製造することができる。化合物２２ｉは、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適当な臭素化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ））の存在下で臭素下して、化合物２２ｊを得ることができる。次いで、化合物２２ｊを、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、アルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を用いてリチオ化し、続いて２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランと反応させることによって、化合物２２ｋに変換することができる。化合物２２ｋを、混合溶媒系（例えば、トルエン中のエタノール）中、塩基（例えば、リン酸カリウム水溶液）の存在下、適当なパラジウム(０)触媒の触媒作用下で化合物２２ｄとカップリングさせて、化合物２２ｌを得ることができる。次いで、化合物２２ｌは、同様な条件下で化合物７とカップリングさせて、化合物２２ｍを得ることができる。化合物２２ｍは、適当な溶媒（例えば、水性メタノール）中、適当な酸化剤（例えば、オキソン）と反応させることによって、化合物２２ｎに変換することができる。最後に、次いで化合物２２ｎを適当なアミン２０と反応させて、化合物２２ｏを得ることができる。
【０１５６】
【化３２】
2008530012.tif 000034
化合物１９ｂを、反応式４ｅ中に示す通り、化合物１８ａから製造することができる。化合物１８ａは、溶媒（例えば、ジオキサン）中、酸（例えば、塩化水素）と反応させて、化合物１８ｂを得ることができる。化合物１８ｂを、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、活性化試薬（例えば、カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)）と反応させ、次いでアミン２０ａと反応させて、化合物１８ｂｂを得ることができる。別法として、化合物１８ｂを、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、イソシアネート２０ａ’と反応させて、化合物１８ｂｂを得ることができる。化合物１８ｂｂは、溶媒（例えば、水性メタノール）中、酸化剤（例えば、オキソン（登録商標）化合物）の存在下で酸化して、化合物１８ｂｂｂを得ることができる。最後に、化合物１８ｂｂｂを、溶媒（例えば、エタノール）の存在下でアミン２０ａａと反応させることによって、化合物１９ｂに変換することができる。
【０１５７】
【化３３】
2008530012.tif 000035
化合物１９ｈｈは、反応式４ｆ中に示す通り、化合物１９ａａから製造することができる。化合物１９ａａは、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、酸化剤（例えば、酸化マンガン(ＩＶ））の存在下で酸化して、化合物１９ｂｂを得ることができる。化合物１９ｂｂは、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、グリニャール試薬（例えば、メチルマグネシウムクロリド）反応させて、化合物１９ｃｃを得ることができる。化合物１９ｃｃは、溶媒（例えば、トルエン）中、塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下でＤＰＰＡと反応させることによって、化合物１９ｄｄに変換することができる。化合物１９ｄｄは、溶媒（例えば、水性メタノール）中、酸化剤（例えば、オキソン（登録商標））の存在下で酸化して、化合物１９ｅｅを得ることができる。化合物１９ｅｅは、アミン２０ａと反応させて、化合物１９ｆｆを得ることができる。化合物１９ｆｆは、溶媒（例えば、水性ＴＨＦ）中、還元剤（例えばＰＰｈ３）の存在下で化合物１９ｇｇに還元することができる。最後に、化合物１９ｇｇは、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、活性化試薬（例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））と反応させ、続いてアミン２０ａａと反応させて、化合物１９ｈｈを得ることができる。
【０１５８】
【化３４】
2008530012.tif 000036
化合物２９は、反応式５中に示す通り、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオウレアから製造することができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオウレアを、溶媒（例えば、エタノール）中、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と反応させて、化合物２３を得ることができる。化合物２３は、溶媒（例えば、アセトニトリル）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、α−クロロアセトンと環化して、化合物２４を得ることができる。化合物２４は、溶媒（例えば、エタノール）中、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下、化合物１１と反応させて、化合物２５を得ることができる。化合物２５は、溶媒（例えば、エタノール）の存在下で、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下、化合物９とカップリングして、化合物２６を得ることができる。化合物２６は、溶媒（例えば、ジオキサン）中、酸（例えば、塩酸）と反応させて、化合物２７を得ることができる。化合物２７は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で、触媒（例えば、Ｃｕ(ＩＩ)Ｂｒ２）の存在下、ｔ−ブチルニトリルと反応させることによって化合物２８に変換することができる。最後に、化合物２８は、溶媒（例えば、エタノール）中、アミンと反応させることによって、化合物２９に変換することができる。
【０１５９】
【化３５】
2008530012.tif 000037
別法として、化合物２９を、反応式６中に示す通り、商業的に入手可能な化合物３０から製造することができる。化合物３０を、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）と反応させ、続いてカルボキシル化によって化合物３１に変換して、化合物３１を得ることができる。化合物３１は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、触媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下、試薬（例えば、塩化チオニル）と反応させて、化合物３２を得ることができる。化合物３２は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)４およびヨウ化銅）の存在下、および塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、化合物３３とカップリングさせて、化合物３４を得ることができる。化合物３４は、溶媒（例えば、エタノール）中、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下、化合物３５とカップリングさせることによって、化合物３６に変換することができる。化合物３６は、溶媒（例えば、水性メタノール）中、酸化剤（例えば、オキソン（登録商標）化合物）の存在下で酸化して、化合物３７を得ることができる。最後に、化合物３７は、溶媒（例えば、ＮＭＰ）の存在下、アミン３８とカップリングさせて、化合物２９を得ることができる。
【０１６０】
【化３６】
2008530012.tif 000038
別法として、化合物２９を、反応式６ａ中に示す通り、商業的に入手可能な化合物３８ａから製造することができる。化合物３８ａは、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［(Ｂｏｃ)２Ｏ］と反応させることによって化合物３８ｂに変換し、次いで化合物３８ｂを、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、トリフェニルホスフィン、および塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、アルコール３８ｃとカップリングすることによって、化合物３８ｄに変換することができる。化合物３８ｄは、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)４）およびヨウ化銅の存在下、および塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、トリメチルシリルアセチレンと反応させて、化合物３８ｅを得ることができる。化合物３８ｆを得るための化合物３８ｅのジシリル化は、アルコール性溶媒（例えば、メタノール）の存在下、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を使用して達成することができる。化合物３８ｆは、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)４およびヨウ化銅）の存在下、および塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、化合物３８ｇとカップリングして、化合物３８ｈを得て、そして化合物３８ｈを、溶媒（例えば、エタノール）中、塩基（例えば、ＮａＯＥｔ）の存在下で化合物３８ｉとカップリングさせて、化合物３８ｊを得ることができる。最後に、化合物２９を、溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で、酸（例えば、塩化水素）と反応させることによって、化合物３８ｊから製造することができる。
【０１６１】
【化３７】
2008530012.tif 000039
別法として、化合物２９は、反応式７中に示す通り、化合物１４から製造することができる。化合物１４は、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下で、化合物３９と反応させることによって、化合物４０に変換することができる。化合物４０を、溶媒（例えば、トルエン）中、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）の存在下で、オキシ塩化リンと反応させることによって、化合物４１に変換することができる。最後に、化合物４１は、溶媒（例えば、トルエン）中、触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）の存在下、および塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下で化合物８とカップリングして、化合物２９を得ることができる。
【０１６２】
【化３８】
2008530012.tif 000040
化合物４６を、反応式８中に示す通り、化合物１６から製造することができる。化合物１６は、溶媒（例えば、水性メタノール）中、酸化剤（例えば、オキソン（登録商標）化合物）の存在下で酸化して、化合物４２を得ることができる。化合物４２を、溶媒（例えば、エタノール）中、アミン４３と反応させることによって、化合物４４に変換することができる。化合物４４を、溶媒（例えば、トルエン）中、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）の存在下、オキシ塩化リンと反応させることによって、化合物４５に変換することができる。最後に、化合物４５を、溶媒（例えば、トルエン）中、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)４）の存在下、および塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下で化合物８とカップリングさせることによって化合物４６に変換することができる。
【０１６３】
【化３９】
2008530012.tif 000041
化合物５６は、反応式９中に示す通り、化合物４７および４８から製造することができる。化合物４７は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、塩基（例えば、リチウムヘキサメチルシラジド（ＬｉＨＭＤＳ））の存在下、化合物４８と反応させて、化合物４９を得ることができる。化合物４９は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、酸化剤（例えば、二酸化マンガン）を用いて酸化して、化合物５０を得ることができる。化合物５０は、溶媒（例えば、水性アセトニトリル）中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で化合物５１と反応させて、化合物５２を得ることができる。化合物５２は、溶媒（例えば、ジオキサン）中、酸（例えば、塩化水素）と反応させて、化合物５３を得ることができる。化合物５３を、（１）溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリルと反応させ、次いで（２）溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で化合物５４とカップリングさせることによって化合物５５に変換して、化合物５５を得ることができる。最後に、化合物５５を、溶媒（例えば、トルエン）中、脱水試薬（例えば、オキシ塩化リン）と反応させることによって、化合物５６に変換することができる。
【０１６４】
【化４０】
2008530012.tif 000042
加えて、化合物５９を、反応式１０中に示す通り、化合物５３から製造することができる。化合物５３を、（１）溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、触媒量のＤＭＦの存在下でオキシ塩化リンと反応させ、次いで（２）溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で化合物５７とカップリグさせることによって化合物５８に変換して、化合物５８を得ることができる。最後に、化合物５８を、溶媒（例えば、トルエン）中、脱水剤（例えば、オキシ塩化リン）と反応させることによって、化合物５９に変換することができる。
【０１６５】
【化４１】
2008530012.tif 000043
化合物６５は、反応式１１中に示す通り、化合物６０から製造することができる。化合物６０を、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、触媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下で試薬（例えば、塩化チオニル）と反応させて、化合物６１を得ることができる。化合物６１を、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)４）の存在下、および塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で化合物６２とカップリングさせて、化合物６３を得ることができる。最後に、化合物６３を、溶媒（例えば、エタノール）中、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下で化合物６４とカップリングさせることによって、化合物６５に変換することができる。
【０１６６】
【化４２】
2008530012.tif 000044
化合物７０を、反応式１２中に示す通り、化合物３から製造することができる。化合物３を、溶媒（例えば、エタノール）中、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下、化合物６６と反応させて、化合物６７を得ることができる。化合物６７は、溶媒（例えば、エタノール）中、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下で化合物９とカップリングさせて、化合物６８を得ることができる。化合物６８を、酸（例えば、ＴＦＡ）の存在下で化合物６９に変換することができる。最後に、化合物６９を、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、１級アルキルハライド（例えば、１−ヨードプロパン）を用いてアルキル化して、化合物７０を得ることができる。
【０１６７】
【化４３】
2008530012.tif 000045
別法として、反応式１３中に示す通り、化合物６９は、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、分枝アルキルハライド（例えば、３−ブロモペンタン）を用いてアルキル化して、化合物７１を得ることができる。
【０１６８】
【化４４】
2008530012.tif 000046
化合物７２は、反応式１４中に示す通り、化合物２７から製造することができる。化合物２７は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下でイソシアネートと反応させて、化合物７２を得ることができる。
【０１６９】
【化４５】
2008530012.tif 000047
別法として、反応式１５中に示す通り、化合物２７を、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で酸クロリドと反応させて、化合物７３を得ることができる。
【実施例】
【０１７０】
以下の実施例において、ＨＰＬＣ保持時間は、以下の条件を使用して決定した。二成分溶媒系（ここで、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％水、および０．２％ホスホン酸、そして溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、および０．２％ホスホン酸、流速＝４ｍＬ／分、直線勾配時間＝４分、開始％Ｂ＝０、最終的な％Ｂ＝１００）を有する、弾道(Ballistic)ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍカラム。
【０１７１】
ＬＣＭＳ分析は、以下の条件を用いて行なった。二成分溶媒系（ここで、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％水、および０．１％トリフルオロ酢酸、そして溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、および０．１％トリフルオロ酢酸、流速＝４ｍＬ／分、直線勾配時間＝２分、開始％Ｂ＝０、最終的な％Ｂ＝１００）を有する、ウォーターズ セテラ(Waters Xterra)５μＭ ４．６×３０ｍｍカラム。
【０１７２】
プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ精製は、以下の条件を用いて行なった。二成分溶媒系（ここで、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％水、および０．１％トリフルオロ酢酸、そして溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、および０．１％トリフルオロ酢酸、流速＝２０ｍＬ／分、直線勾配時間＝１０分、開始％Ｂ＝２０、最終的な％Ｂ＝１００）を有する、弾道ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラム。
【０１７３】
上記のＨＰＬＣ保持時間、ＨＰＬＣ精製、およびＬＣＭＳ分析のための溶媒量は、容量基準で報告する。
【０１７４】
全ての試薬は、特に断らない限り、商業的な供給源から購入した。全ての反応は、アルゴン雰囲気下で行なった。水性媒質中での反応操作は、特に断らなければ、周囲雰囲気下で行なった。収率は、モル％として報告する。
【０１７５】
（実施例１）
５−(２−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−プロピルチアゾール−２−アミン
【化４６】
2008530012.tif 000048
工程１：製造例１
【化４７】
2008530012.tif 000049
無水エタノール（７０ｍＬ）中のｎ−プロピルチオウレア（４．００ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．４ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流した。該溶媒を真空下で除去し、そして得られた透明油状物を酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、そしてヘキサン（１００ｍＬ）を加えた。１時間放置後に、該固体をろ過によって集め、そしてこのものを更なるヘキサンを用いて洗浄して白色固体の製造例１（５．５５ｇ、９５％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．０７分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）１７４．１２。
【０１７６】
工程２：製造例２
【化４８】
2008530012.tif 000050
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の製造例１（２．３１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（１．２７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と一緒に１０分間撹拌し、そして得られた固体を真空ろ過によって集めて、黄褐色固体の製造例２（２．３２ｇ、９４％)を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．５７分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）１８５．１２。1H NMR: (CD3Cl, 500 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 5.99 (br. s, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 0.99 (t, 3H)。
【０１７７】
工程３：製造例３
【化４９】
2008530012.tif 000051
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８ｍＬ）中の製造例２（１．１２ｇ）の混合物を１０℃で４時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、エーテルを加え、そして該混合物を３０分間撹拌した。得られた固体を真空ろ過によって集め、そしてエーテルを用いて洗浄して黄褐色固体の製造例３（０．９６ｇ、６６％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．４５分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）２４０．２２。1H NMR: (d3-DMSO, 500 MHz) δ 8.14(t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (d, J=12Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.05 (br.s, 3H), 2.85 (br.s, 3H), 1.56(m, 2H), 0.90(t, 3H)。
【０１７８】
工程４：製造例４
【化５０】
2008530012.tif 000052
製造例３（８００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を一緒に混合した。ウレア（３．２０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られたスラリーを簡単に音波処理した。該混合物をアルゴン下、１４０℃で５分間加熱した。ｒｔまで冷却後に、水をゆっくりと加え、そしてｐＨを１Ｎ ＨＣｌを加えることによってｐＨ ８まで調節した。得られた黄色固体を真空ろ過によって集め、そして水およびヘキサンを用いて連続して洗浄して、黄色固体の製造例４（６６０ｍｇ、８４％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．２４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）２３７．１８。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 11.2 (br. s, 1H), 8.46 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.22 (m, 2H), 1.56(m, 2H), 0.90(t, 3H)。
【０１７９】
工程５：製造例５
【化５１】
2008530012.tif 000053
トルエン（４ｍＬ）中の製造例４（１８０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）のスラリーにｒｔで、オキシ塩化リン（８５μＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（１３２μＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で４時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そして該溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および砕いた氷（５０ｍＬ）の混合物に注いだ。得られた層を分離し、そして該水層をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して黄色固体の製造例５（１１７ｍｇ、６０％）を得た。この物質をいずれかのさらなる精製なしで直接に使用した。ＨＰＬＣ 保持時間：２．５６分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）２５５．１４。
【０１８０】
工程６：実施例１
トルエン（０．５ｍＬ）中の製造例５（２９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを１５分間パージした。エタノール（５０μＬ）、炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、１２０μＬ）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６．５ｍｇ、０．００５ｍｏｌ）を連続して加え、そして得られた混合物を１１０℃で２時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過および真空下で濃縮することにより、黄色固体（９．６ｍｇ)を得た。逆相プレパラティブＨＰＬＣによる精製により、目的の生成物を含有する画分を得た。該画分を真空下で濃縮してメタノールを除去し、そして得られた水溶液を凍結乾燥して、黄色固体の標題化合物のＴＦＡ塩（６．４ｍｇ、１９％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．９２分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３１５．１８。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.62 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45(m. 1H), 7.24(m, 1H), 7.15 (m, 1H) 3.30 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)。
【０１８１】
（実施例２）
５−(２−フェニルピリミジン−４−イル)−Ｎ−プロピルチアゾール−２−アミン
【化５２】
2008530012.tif 000054
製造例３（２５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびベンズアミジン（１４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４０ｍＬ）中に２０時間還流した。ｒｔまで冷却後に、該混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製した。該生成物を含有する画分を真空下で濃縮してメタノールを除去し、そして得られた水溶液を凍結乾燥して、黄色固体の標題化合物のＴＦＡ塩（１４ｍｇ、４５％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．１８分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）２９７．１６。1H NMR: (d4-CD3OD, 500 MHz) δ 8.71 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (m. 3H), 3.43 (t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.04 (t, 3H)。
【０１８２】
（実施例３〜２０）
以下の表１中に例示する実施例３〜２０は、実施例２について記載するのと同じ製法を使用して製造した。
【表１】
2008530012.tif 000055
【表２】
2008530012.tif 000056
【表３】
2008530012.tif 000057
【０１８３】
（実施例２３）
５−(２−(２−クロロフェニル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミン
【化５３】
2008530012.tif 000058
工程１：製造例６
【化５４】
2008530012.tif 000059
製造例６は、実施例１の工程１に記載するのと同じ製法を用いて、イソプロピルチオウレアから製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：１．０４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）１７４．４。
【０１８４】
工程２：製造例７
【化５５】
2008530012.tif 000060
製造例７は、実施例１の工程２に記載するのと同じ製法を用いて、製造例６から製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：１．４２分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）１８５。
【０１８５】
工程３：製造例８
【化５６】
2008530012.tif 000061
製造例８は、実施例１の工程３に記載するのと同じ製法を用いて、製造例７から製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：１．４４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）２４０。
【０１８６】
工程４：製造例２３
標題化合物は、実施例２について記載するのと同じ製法を用いて、製造例８から製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：３．１０分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３３１。
【０１８７】
（実施例２４）
４−(２−クロロフェニル)−６−(２−(プロピルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン
【化５７】
2008530012.tif 000062
工程１：製造例９
【化５８】
2008530012.tif 000063
エタノール（３．５ｍＬ）中の実施例１の製造例２（３１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および２−クロロベンズアルデヒド（０．２１ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で、氷冷水酸化カリウム水溶液（５０％、２．５ｍＬ）を滴下した。ｒｔで２０時間撹拌後に、得られた混合物を氷−水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてｐＨを酢酸を加えることによって７にまで調節した。該黄色固体を真空ろ過によって集め、水洗し、そして真空下で乾燥して黄色固体の製造例９（３３０ｍｇ、６４％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．５６分および３．８３分［トランス（９０％）およびシス（１０％）］。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３０７．０８。1H NMR: (d3-CD3Cl, 500 MHz), トランス異性体：δ 8.07 (d, J=15.4, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J=15.4, 1H), 6.13 (br. S, 1H), 3.27 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 0.97 (t, 3H)。
【０１８８】
工程２：実施例２４
標題化合物は、ベンズアミジンをグアニジン炭酸塩で置き代えることによって、実施例２について記載するのと同じ製法を用いて、製造例９から製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：２．５９分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４３６．１２。1H NMR: (d4-CD3OD, 500 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.38 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.00 (t, 3H)。
【０１８９】
（実施例２５〜４４）
以下の表２中に例示する実施例２５〜４４は、実施例２４について上記する通りに製造した。
【表４】
2008530012.tif 000064
【表５】
2008530012.tif 000065
【表６】
2008530012.tif 000066
【表７】
2008530012.tif 000067
【表８】
2008530012.tif 000068
【０１９０】
（実施例４５）
５−(６−(２−クロロフェニル)−２−(ピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミン
【化５９】
2008530012.tif 000069
工程１：製造例１０
【化６０】
2008530012.tif 000070
製造例１０は、実施例２４の工程１の製造例９について記載するのと同じ製法を用いて、製造例７から製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：３．８１分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３０７．４２。
【０１９１】
工程２：実施例４５
標題化合物は、ベンズアミジンを２−アミジノピリジニウムクロリドで置き代えることによって、実施例２について記載するのと同じ製法を用いて、製造例１０から製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：３．２４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４０８．２５。
【０１９２】
（実施例４６〜４９）
以下の表３中に例示する実施例４６〜４９は、実施例４５について上記するのと同じ製法を用いて、製造例１０から製造した。
【表９】
2008530012.tif 000071
【０１９３】
（実施例５０）
５−(６−(２−クロロフェニル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−プロピルチアゾール−２−アミン
【化６１】
2008530012.tif 000072
工程１：製造例１１
【化６２】
2008530012.tif 000073
製造例１１は、クロロアセトンを４−クロロ酢酸エチルで置き代えることによって、実施例１の工程２中に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１の製造例１から製造した。黄色固体（９５％収率）。ＨＰＬＣ 保持時間：２．３３分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）２５７．１７。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.89 (t, 3H)。
【０１９４】
工程２：製造例１２
【化６３】
2008530012.tif 000074
キシレン（３００ｍＬ）中の製造例１１（６．５７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびチオウレア（２．１５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒量のピリジニウムｐ−トルエンスルホネートの存在下で、ディーン−スタークトラップを用いて２０時間共沸させた。該溶媒を真空下で除去し、そして得られた固体をトルエンを用いてすすぎ、そして乾燥して褐色固体の製造例１２（５．０２ｇ、７３％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．０３分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）２６９．１４。
【０１９５】
工程３：製造例１３
【化６４】
2008530012.tif 000075
アセトン（１５ｍＬ）中の製造例１２（１．００ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のスラリーにｒｔで、ヨードメタン（０．３５ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。ｒｔで３０分間撹拌後に、砕いた氷を加え、そして該混合物をｒｔで１時間撹拌した。酢酸をｐＨの範囲が３〜４に達するまで加え、そして得られた固体を真空ろ過によって集め、そしてこのものを真空下で乾燥して、明黄色固体の製造例１３（０．８６ｇ、８２％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．０８分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）２８３。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 12.2 (br.s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.05 (br.s, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.82 (t, 3H)。
【０１９６】
工程４：製造例１４
【化６５】
2008530012.tif 000076
製造例１４を、実施例１の工程５に記載するのと同じ製法を用いて、製造例１３から製造した。黄色固体（７２％収率）。ＨＰＬＣ 保持時間：３．４５分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３０１．０８。
【０１９７】
工程５：実施例５１
５−(６−(２−クロロフェニル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−プロピルチアゾール−２−アミン
【化６６】
2008530012.tif 000077
実施例５１は、２−フルオロフェニルボロン酸を２−クロロフェニルボロン酸で置き代えることによって、実施例１の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、製造例１４から製造した。明黄色固体（６２％収率）。ＨＰＬＣ 保持時間：３．７８分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３７７．０１。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.41 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.91 (t, 3H)。
【０１９８】
工程６：実施例５２
【化６７】
2008530012.tif 000078
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例５１（０．４９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のスラリーに０℃で、水（１０ｍＬ）中のオキソン（登録商標）化合物（３．２０ｇ）のスラリーを加えた。０℃で５時間撹拌後に、該反応液を水（１０ｍＬ）を用いて希釈し、そして該固体をろ過によって集め、そしてこのものを水洗して、鮮やかな黄色固体の実施例５２（０．４６ｇ、８７％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．１５分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４０８．９９。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.70 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)。
【０１９９】
工程７：実施例５０
エタノール（０．３ｍＬ）中の実施例５２（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（２５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、そして該生成物を含有する画分を、炭酸水素ナトリウム水溶液（〜１ｍＬ）を加えることによって中和した。該画分を真空下で濃縮してメタノールを除去し、そして得られた水性スラリーを真空ろ過によってろ過して固体を集めた。真空下で乾燥することにより、黄色固体の標題化合物（１８ｍｇ、５８％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．４３分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４２９．３３。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.18 (t, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)。
【０２００】
（実施例５３〜６４）
以下の表４中に例示する実施例５３〜６４は、実施例５０について記載するのと同じ製法を用いて製造した。
【表１０】
2008530012.tif 000079
【表１１】
2008530012.tif 000080
【表１２】
2008530012.tif 000081
【０２０１】
（実施例６５）
４−(２−クロロフェニル)−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)−６−(２−(プロピルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン
【化６８】
2008530012.tif 000082
工程１：実施例６６
【化６９】
2008530012.tif 000083
実施例６６は、１−メチルピペラジンを４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き代えることによって、実施例５０の工程７で記載するのと同じ製法を用いて、実施例５２から製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：３．７８分。
【０２０２】
工程１：実施例６５
無水ジオキサン（０．５ｍＬ）中の実施例６６の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を加え、そして得られた溶液をｒｔで２０時間撹拌した。該混合物をエーテル（〜５ｍＬ）を用いて希釈し、そして該固体を真空ろ過によって集めた。該固体を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、そして該生成物を含有する画分を真空下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた水性スラリーを真空ろ過によってろ過して、該固体を集めた。真空下で乾燥することにより、黄色固体のＴＦＡ塩の実施例６５（１８ｍｇ、５７％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．３７分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４２９．２８。1H NMR (d6-DMSO, 500 MHz): δ 8.51 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)。
【０２０３】
（実施例６７〜６８）
以下の表５中に例示する実施例６７〜６８は、実施例３８に記載する一般的な製法に従って製造した。
【表１３】
2008530012.tif 000084
【０２０４】
（実施例６９）
５−(６−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミン
【化７０】
2008530012.tif 000085
工程１：製造例１５
【化７１】
2008530012.tif 000086
製造例１５は、クロロアセトンを４−クロロ酢酸エチルで置き代えることによって、実施例１の工程２に記載するのと同じ製法を使用して、実施例２３の製造例６から製造した。黄色固体（９５％収率）。ＨＰＬＣ 保持時間：２．４０分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）２５７．４８。1H NMR: (d6-CDCl3, 500 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 6.33 (brs, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.67 (m, 1H), 1.30 (d, 6H), 1.24 (t, 3H)。
【０２０５】
工程２：製造例１６
【化７２】
2008530012.tif 000087
製造例１６は、実施例５０の工程２に記載するのと同じ製法を用いて、製造例１５から製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：２．０６分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）２６９．４８。
【０２０６】
工程３：製造例１７
【化７３】
2008530012.tif 000088
製造例１７は、実施例５０の工程３に記載するのと同じ製法を用いて、製造例１６から製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：２．２１分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）２８３．２１。
【０２０７】
工程４：製造例１８
【化７４】
2008530012.tif 000089
製造例１８は、実施例５０の工程４に記載するの同じ製法を用いて、製造例１７から製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：３．５５分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３０１．５。
【０２０８】
工程５：実施例７０、
５−(６−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミン
【化７５】
2008530012.tif 000090
実施例７０は、実施例５０の工程５に記載するのと同じ製法を用いて、製造例１８から製造した。明黄色固体。ＨＰＬＣ 保持時間：３．９７分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３９５．４９。
【０２０９】
工程６：実施例７１
５−(６−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミン
【化７６】
2008530012.tif 000091
実施例７１は、実施例５０の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、実施例７０から製造した。明黄色固体。ＨＰＬＣ 保持時間：３．３４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４２７．１７。
【０２１０】
工程７：実施例６９
標題化合物は、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、実施例７１から製造した。明黄色固体。ＨＰＬＣ 保持時間：２．６０分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４４７．２８。
【０２１１】
（実施例７２〜１２５）
以下の表６中に例示する実施例７２〜１２５は、実施例７１について記載する一般的な製法に従って製造した。非商業的なアミンを、実施例８５〜８７、１０２および１１６の製造において使用し、そしてこれらは、以下の文献の製法に従って製造した。２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび２−アミノ−１−モルホリノエタノンはJ. Am. Chem. Soc. 1967, 89(24), 6096-103に記載の通り製造し、２−アミノメチル−３−フルオロピリジンはWO 2003203922に記載の通り製造し、そしてモルホリン−４−スルホンアミドはWO 2004011443に記載の通り製造した。
【表１４】
2008530012.tif 000092
【表１５】
2008530012.tif 000093
【表１６】
2008530012.tif 000094
【表１７】
2008530012.tif 000095
【表１８】
2008530012.tif 000096
【表１９】
2008530012.tif 000097
【表２０】
2008530012.tif 000098
【表２１】
2008530012.tif 000099
【表２２】
2008530012.tif 000100
【表２３】
2008530012.tif 000101
【表２４】
2008530012.tif 000102
【表２５】
2008530012.tif 000103
【表２６】
2008530012.tif 000104
【表２７】
2008530012.tif 000105
【０２１２】
（実施例１２６）
１−(２−(２−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−６−(２−(イソプロピルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−４−イル)ベンジル)−３−シクロプロピルウレア
【化７７】
2008530012.tif 000106
工程１：実施例１２７
２−(６−(２−(イソプロピルアミノ)チアゾール−５−イル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７８】
2008530012.tif 000107
実施例１２７は、実施例５０の工程５に記載するのと同じ製法を用いて、製造例１８から製造した。黄色固体。ＨＰＬＣ 保持時間：３．９２分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４７２。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.26 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.25 (br t, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.82 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.18 (d, 6H)。
【０２１３】
工程２：実施例１２８
２−(６−(２−(イソプロピルアミノ)チアゾール−５−イル)−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７９】
2008530012.tif 000108
実施例１２８は、実施例５０の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１２７から製造した。黄色固体。ＨＰＬＣ 保持時間：３．５０分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５０４．２７。
【０２１４】
工程３：実施例１２９
２−(２−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−６−(２−(イソプロピルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−４−イル)ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８０】
2008530012.tif 000109
実施例１２９は、１−メチルピペラジンを２−ジメチルアミノエチルアミンで置き代えることによって、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１２８から製造した。黄色固体。ＨＰＬＣ 保持時間：２．５６分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５１２．３９。
【０２１５】
工程４：実施例１３０
４−(２−(アミノメチル)フェニル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−６−(２−(イソプロピルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン
【化８１】
2008530012.tif 000110
無水ジオキサン（１ｍＬ）中の実施例１２９（８５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を加え、そして得られた溶液をｒｔで２０時間撹拌した。該混合物をエーテル（〜２０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてろ過して黄色固体の実施例１３０のビス塩酸塩を集めた。ＨＰＬＣ 保持時間：１．３９分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４１２．３３。
【０２１６】
工程５：実施例１２６
塩化メチレン（１ｍＬ）中の実施例１３０（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のスラリーに０℃で、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、得られた油状物をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてシクロプロピルアミン（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで３０分間撹拌後に、該混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、目的の生成物を含有する画分を得た。これらの画分を飽和炭酸水素ナトリウム（〜１ｍＬ）を加えることによって中和し、そして真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた固体をろ過によって集めて、黄色固体の標題化合物（１７ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．９８分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４９５．３８。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.06 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (br.s, 1H), 6.28 (brs, 1H), 6.25 (brs, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.82 (br m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.70 (br m, 2H), 2.38 (br s, 6H), 1.18 (d, 6H), 0.53 (m, 2H), 0.29 (m, 2H)。
【０２１７】
（実施例１３１〜１３３）
表７中の実施例１３１〜１３３は、実施例１２６について記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３０から製造した。
【表２８】
2008530012.tif 000111
【０２１８】
実施例１３３の別製造法
【化８２】
2008530012.tif 000112
１−(２−(２−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−６−(２−(イソプロピルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−４−イル)ベンジル)−３−エチルウレア
工程１：製造例１８ａ
【化８３】
2008530012.tif 000113
ピリジン（７５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−チアゾールモノ臭化水素塩（２５ｇ、９６ｍｍｏｌ）のスラリーにｒｔで、(Ｂｏｃ)２Ｏ（２３．１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて３回に分けて加え、そして得られた混合物をｒｔで〜１６時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、そして水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分配した。有意な量の非溶解性固体を含有する水層をさらに、温い酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３×１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して黄褐色固体の製造例１８ａ（１６．７ｇ、６２％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．７１分。
【０２１９】
工程２：製造例１８ｂ
【化８４】
2008530012.tif 000114
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の製造例１８ａ（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４．１ｇ、５４ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール（４．１ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで、アゾ二炭酸ジエチル（８．４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと加えると、わずかに発熱反応を生じた。ｒｔで２．５時間撹拌後に、該反応液を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、そして残留物質を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解した。該溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して濃厚な赤みがかった褐色油状物を得た。酢酸エチル（約５０ｍＬ）を加えると、該溶液から沈降物が生成した。該溶液をろ過して該固体を除去し、そして得られた透明溶液を濃縮した。次いで、該得られた物質にジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、２０％オキソン水溶液を加え、そして該混合物をｒｔで〜１６時間激しく撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、そして該得られた層を分離した。該有機層を濃縮し、そして得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として、５％〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いる）によって精製した。該生成物を含有する画分を集め、そして濃縮して灰色固体の製造例１８ｂ（９．２ｇ、７９％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：４．２０分。
【０２２０】
工程３：製造例１８ｃ
【化８５】
2008530012.tif 000115
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の製造例１８ｃ（９．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液（１２．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた橙色溶液を−７８℃で２５分間撹拌した。この後に、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（６．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして該溶液を−７８℃でさらに４５分間撹拌し、次いでｒｔまで１時間かけて昇温させた。該反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）をゆっくりと滴下することによってクエンチした。該混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮してＴＨＦを除去し、次いで該混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して黄色固体の製造例１８ｃ（１０．０ｇ、９５％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．２４分。
【０２２１】
工程４：製造例１８ｄ
【化８６】
2008530012.tif 000116
トルエン（１２５ｍＬ）中の製造例１８ｃ（９．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロ−２−(メチルチオ)ピリミジン（７．２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１６．７ｍＬ）および２Ｍ リン酸カリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物をアルゴンを用いて脱気した。この後に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（１．４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を６時間還流した。ｒｔまで冷却後に、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そして層分離した。有機部分を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いでこのものを無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して濃厚な赤色油状物を得た。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（最初に１００％ヘキサンから５％酢酸エチル／へキサンの勾配溶出を使用して生成物を溶出した）によって精製した。真空下で濃縮することにより、淡黄色固体の製造例１８ｄ（７．２５ｇ、７３％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：４．６４分。
【０２２２】
工程５：実施例１３３ａ
【化８７】
2008530012.tif 000117
実施例１３３ａは、製造例１８ｄの工程４に記載するのと同じ製法を使用して、製造例１８ｄおよび２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。オフホワイト色固体の実施例１３３ａ（８６％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：４．７０分。
【０２２３】
工程６：実施例１３３ｂ
【化８８】
2008530012.tif 000118
実施例１３３ｂは、実施例５０の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ａから製造した。淡黄色固体（８９％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：４．１４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）６０４．３５。
【０２２４】
工程７：実施例１３３ｃ
【化８９】
2008530012.tif 000119
実施例１３３ｃは、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を使用して、実施例１３３ｂから製造した。白色固体（６６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．５７分。
【０２２５】
工程８：実施例１３３ｄ
Ｎ１−(４−(２−(アミノメチル)フェニル)−６−(２−(イソプロピルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イル)−Ｎ２,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン
【化９０】
2008530012.tif 000120
ジオキサン（３ｍＬ）中の実施例１３３ｃ（０．７０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を５０℃まで４．５時間加温した。窒素を該溶液にバブルして、過剰量のＨＣｌをパージし、次いで該溶液をジエチルエーテル（〜５ｍＬ）を用いて希釈した。得られたスラリーを簡単に音波処理し、そして該固体を更なるジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて洗浄しながら、真空ろ過によって集めた。いくらか吸湿性の固体を真空下で乾燥して、実施例１３３ｄのトリスＨＣｌ塩の黄色粉末（０．５８ｇ、９８％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．３０分。
【０２２６】
工程９：実施例１３３
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の実施例１３３ｄ（０．５８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のスラリーにｒｔで、ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、透明な均一溶液を得るまで（〜５分間）撹拌した。この後に、イソシアン酸エチル（９７μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いでこのものを真空下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンで開始し、１０％の２Ｍアンモニア／メタノール〜９０％ジクロロメタンの混合物を用いて終結させた、勾配溶液を使用する）によって精製した。目的物を含有する画分を濃縮して油状物を得て、このものを水（５ｍＬ）中に溶解し、そしてジクロロメタン（５×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡黄色固体の実施例１３３（０．３１ｇ、５８％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．９０分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４８３．２６。
【０２２７】
（実施例１３３ｅ）
【化９１】
2008530012.tif 000121
工程１：実施例１３３ｆ
【化９２】
2008530012.tif 000122
実施例１３３ｆは、実施例１２７の工程４に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１２７から製造した。黄色固体の実施例１３３ｆを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．３２分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３７２．２５。
【０２２８】
工程２：実施例１３３ｇ
【化９３】
2008530012.tif 000123
ジクロロロメタン（１ｍＬ）中の実施例１３３ｆ（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のスラリーにｒｔで、イソシアン酸エチル（２２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして得られた混合物を１時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、そして得られた混合物を水（２ｍＬ）を用いて音波処理した。得られた固体をろ過によって集めて、明黄色固体の標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．１７分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４４３．３１。
【０２２９】
工程３：実施例１３３ｈ
【化９４】
2008530012.tif 000124
実施例１３３ｈを、実施例５０の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｇから製造した。黄色固体の実施例１３３ｈを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．８１分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４７５．３３。
【０２３０】
工程４：実施例１３３ｅ
実施例１３３ｅは、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、１−メチルピペラジンを(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−メトキシプロパンで置き代えることによって、実施例１３３ｈから製造した。黄色固体の実施例１３３ｅを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．８１分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４８４．４４。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.14 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.95 (m, 3H), 1.15 (d, 6H), 1.12 (d, 3H), 0.93 (t, 3H)。
【０２３１】
（実施例１３３ｉ〜１３３ｚ）
表７ａ中の実施例１３３ｉ〜１３３ｚを、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｈから製造した。
【表２９】
2008530012.tif 000125
【表３０】
2008530012.tif 000126
【表３１】
2008530012.tif 000127
【０２３２】
（実施例１３３ｚａ）
【化９５】
2008530012.tif 000128
工程１：実施例１３３ｚｂ
【化９６】
2008530012.tif 000129
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例１３３ｆ（０．６２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のスラリーに０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３０９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、シクロプロピルアミン（２１８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物をｒｔまで終夜昇温させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものをＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、２０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過および真空下で濃縮することにより、明黄色固体を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチルの混合液を用いて溶出する）によって精製した。真空下で濃縮することにより、黄色固体の実施例１３３ｚｂ（５０６ｍｇ、８８％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．３５分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４５５．２９。
【０２３３】
工程２：実施例１３３ｚｃ
【化９７】
2008530012.tif 000130
実施例１３３ｚｃは、実施例５０の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｚｂから製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：２．９４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４８７．２３。
【０２３４】
工程３：実施例１３３ｚａ
実施例１３３ｚｂは、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｚｃから製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：２．５３分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４８２．２３。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.80 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 0.94 (d, 6H), 0.84(d, 3H), 0.30 (m 2H), 0.06 (m, 2H)。
【０２３５】
（実施例１３３ｚｄ〜１３３ｚｋ）
表７ａａ中の実施例１３３ｚｄ〜１３３ｚｋは、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｚｃから製造した。
【表３２】
2008530012.tif 000131
【表３３】
2008530012.tif 000132
【０２３６】
（実施例１３３ａａ）
【化９８】
2008530012.tif 000133
工程１：中間体１の製造
【化９９】
2008530012.tif 000134
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルブロミド（２．９２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、イミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．４８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間撹拌した。砕いた氷を加えて、そして３時間撹拌した。固体を集め、このものを水洗し、そして真空下で乾燥して標題化合物としての白色固体の中間体１（４．０ｇ、８９％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：４．１１分。
【０２３７】
工程２：ボロン酸エステルの製造
【化１００】
2008530012.tif 000135
１,４−ジオキサン（９ｍＬ）中の中間体１（１．４６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコレート)ジボラン（１．０６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム、およびＤＭＳＯ（０．１８ｍＬ）の混合物を、アルゴンを用いて１５分間パージした。ジクロロメタンを有する［１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(ＩＩ)複合体（８９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を９５℃で２４時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過および真空下で濃縮することにより、黒色油状物（１．９０ｇ）を得た。シリカゲル上でのＩＳＣＯ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンおよび酢酸エチルの混合液を用いて溶出する）による精製により、無色油状物のボロネートエステル（１．５０ｇ、９２％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：４．３３分。
【０２３８】
工程３：実施例１３３ｂｂ
【化１０１】
2008530012.tif 000136
実施例１３３ｂｂは、製造例１８ｄの工程４に記載するのと同じ製法を用いて、製造例１８ｄから製造した。
【０２３９】
工程４：実施例１３３ｃｃ
【化１０２】
2008530012.tif 000137
実施例１３３ｃは、実施例１３３の工程８に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｂｂから製造した。黄色固体の実施例１３３ｃｃのビス−ＨＣｌ塩を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．３２分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３９０．２７。
【０２４０】
工程５：実施例１３３ｄｄ
【化１０３】
2008530012.tif 000138
実施例１３３ｄｄは、実施例１３３の工程９に記載するの同じ製法を用いて、実施例１３３ｃｃから製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：３．２４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４６１．２５。
【０２４１】
工程６：実施例１３３ｅｅ
【化１０４】
2008530012.tif 000139
実施例１３３ｅｅは、実施例５０の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｄｄから製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：２．８８分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４９３．１７。
【０２４２】
工程７：実施例１３３ａａ
実施例１３３ａａは、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｅｅから製造した。ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．６２分。ＬＣＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋＝４８８．０６。
【０２４３】
（実施例１３３ｆｆ〜１３３ｋｋ）
表７ｂ中の実施例１３３ｆｆ〜１３３ｋｋを、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３から製造した。
【表３４】
2008530012.tif 000140
【表３５】
2008530012.tif 000141
【０２４４】
（実施例１３３ｌｌ）
【化１０５】
2008530012.tif 000142
工程１：実施例１３３ｍｍ
【化１０６】
2008530012.tif 000143
実施例１３３ｃｃから製造した。
【０２４５】
工程２：実施例１３３ｎｎ
【化１０７】
2008530012.tif 000144
実施例１３３ｎｎは、実施例５０の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｍｍから製造した。
【０２４６】
工程３：実施例１３３ｌｌ
実施例１３３ｌｌは、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｎｎから製造した。ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．４０分。ＬＣＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋＝５１６．１４。
【０２４７】
（実施例１３３ｏｏ〜１３３ｐｐ）
表７ｃ中の実施例１３３ｏｏ〜１３３ｐｐは、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｎｎから製造した。
【表３６】
2008530012.tif 000145
【０２４８】
（実施例１３３ｑｑ）
【化１０８】
2008530012.tif 000146
工程１：実施例１３３ｒｒ
【化１０９】
2008530012.tif 000147
実施例１３３ｒｒは、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、１−メチルピペラジンを１−アミノ−２−プロパノールで置き代えることによって、実施例１２７から製造した。黄色固体の実施例１３３ｒｒを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．８９分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４９９．３６。
【０２４９】
工程２：実施例１３３ｓｓ
【化１１０】
2008530012.tif 000148
実施例１３３ｓｓは、実施例１２７の工程４に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｒｒから製造した。黄色固体の実施例１３３ｓｓを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．９３分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３９９．４４。
【０２５０】
工程３：実施例１３３ｑｑ
実施例１３３ｑｑは、実施例１３３の工程９に記載するのと同じ製法を用いて、イソシアン酸エチルをイソシアン酸ｎ−プロピルで置き代えることによって、実施例１３３ｓｓから製造した。黄色固体の実施例１３３ｑｑを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．６８分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４８４．３９。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.22 (d, 6H), 1.10 (d, 3H), 0.81 (t, 3H)。
【０２５１】
（実施例１３３ｔｔ〜１３３ｕｕ）
表７ｄ中の実施例１３３ｔｔおよび１３３ｕｕは、実施例１３３の工程９について記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｓｓから製造した。
【表３７】
2008530012.tif 000149
【０２５２】
（実施例１３３ｖｖ）
【化１１１】
2008530012.tif 000150
工程１：実施例１３３ｗｗ
【化１１２】
2008530012.tif 000151
実施例１３３ｗｗは、実施例５０の工程５に記載するのと同じ製法を用いて、製造例１８から製造した。黄色固体の実施例１３３ｗｗを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．３８分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３７３．１８。
【０２５３】
工程２：実施例１３３ｘｘ
【化１１３】
2008530012.tif 000152
実施例１３３ｘｘは、実施例１３３の工程９に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｗｗから製造した。黄色固体の実施例１３３ｘｘを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．４０分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４４３．９７。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.28 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.51 (m,1H), 5.21 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.20 (d, 6H), 0.96 (t, 3H)。
【０２５４】
工程３：実施例１３３ｙｙ
【化１１４】
2008530012.tif 000153
実施例１３３ｙｙを、実施例５０の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｘｘから製造した。鮮やかな黄色固体の実施例１３３ｙｙを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．８４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４７５．９７。
【０２５５】
工程４：実施例１３３ｖｖ
実施例１３３ｖｖは、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｙｙから製造した。黄色固体の実施例１３３ｖｖを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．５９分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４７１．０５。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.20 (d, 6H), 1.09 (d, 3H), 0.96 (t, 3H)。
【０２５６】
（実施例１３３ｚｚ）
【化１１５】
2008530012.tif 000154
実施例１３３ｚｚは、実施例１３３の工程９に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｙｙから製造した。黄色固体の実施例１３３ｚｚを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．０６分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４８３．６３。
【０２５７】
（実施例１３３ａａａ）
【化１１６】
2008530012.tif 000155
工程１：実施例１３３ｂｂｂ
【化１１７】
2008530012.tif 000156
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１３３ｗｗ（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで、ＭｎＯ２（０．４６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を１回で加え、そして得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そしてろ過ケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ×３）を用いて洗浄し、そしてろ液を真空下で濃縮して、明褐色固体の標題化合物（１４６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．４１分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３７１．１６。
【０２５８】
工程２：実施例１３３ｃｃｃ
【化１１８】
2008530012.tif 000157
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＭｅＭｇＣｌ（０．６ｍＬ、ＴＨＦ中の３Ｍ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１３３ｂｂｂをカニューレを用いて加えた。０℃で１時間撹拌後に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物をブラインを用いて洗浄し、そしてこのものを無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過および真空下で濃縮することにより、褐色固体（１９６ｍｇ）を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンの混合液を用いて溶出する）によって精製した。真空下で濃縮することにより、黄色発泡体の実施例１３３ｃｃｃ（１４０ｍｇ、９６％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．２９分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３８７．１５。
【０２５９】
工程３：実施例１３３ｄｄｄ
【化１１９】
2008530012.tif 000158
トルエン（４．５ｍＬ）中の実施例１３３ｃｃｃ（４３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（５３０μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＤＢＵ（３６６μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて加えた。０℃で１時間撹拌後に、該混合物をｒｔまで昇温させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、そして該混合物を水（２×）およびブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過および真空下で濃縮することにより、黄色油状物（７５０ｍｇ）を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンの混合液を用いて溶出する）によって精製した。真空下で濃縮することにより、黄色固体の実施例１３３ｄｄｄ（１５０ｍｇ、９３％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．９６分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４１２．１６。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.32 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 5.27 (q, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.19 (d, 6H)。
【０２６０】
工程４：実施例１３３ｅｅｅ
【化１２０】
2008530012.tif 000159
実施例１３３ｅｅｅは、実施例５０の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｄｄｄから製造した。明黄色固体の実施例１３３ｅｅｅを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．３０分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４４４．２。
【０２６１】
工程５：実施例１３３ｆｆｆ
【化１２１】
2008530012.tif 000160
実施例１３３ｆｆｆは、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｅｅｅから製造した。明黄色固体の実施例１３３ｆｆｆを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．４８分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４５２．１８。
【０２６２】
工程６：実施例１３３ｇｇｇ
【化１２２】
2008530012.tif 000161
ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（２０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）中の実施例１３３ｆｆｆ（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を６０℃まで３時間加温した。ｒｔまで冷却後に、該ＴＨＦを真空下で除去し、そして該粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製した。該生成物を含有する画分を濃縮して、メタノールを除去し、そして得られた水溶液を凍結乾燥して、黄色固体の実施例１３３ｇｇｇ（７０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．４３分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４２６．２５。
【０２６３】
工程７：実施例１３３ａａａ
実施例１３３ａａａは、実施例１３３の工程９に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１３３ｇｇｇから製造した。明黄色固体の実施例１３３ａａａを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．９７分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４９７．３３。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.02 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.16 (br. s, 6H), 1.28 (m, 3H), 1.18 (d, 6H), 0.91 (t, 3H)。
【０２６４】
（実施例１３３ｈｈｈ）
(Ｓ)−１−(１−(２−(２−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−６−(２−(イソプロピルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−４−イル)フェニル)エチル)−３−エチルウレア
【化１２３】
2008530012.tif 000162
実施例１３３ａａａのキラルクロマトグラフィー分離によって製造した。明黄色粉末を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．９７分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４９７．３３。
【０２６５】
（実施例１３３ｉｉｉ）
(Ｒ)−１−(１−(２−(２−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−６−(２−(イソプロピルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−４−イル)フェニル)エチル)−３−エチルウレア
【化１２４】
2008530012.tif 000163
実施例１３３ａａａのキラルクロマトグラフィー分離によって製造した。明黄色粉末を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．９７分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４９７．３３。
【０２６６】
（実施例１３４）
５−(６−(２−クロロフェニル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−プロピルチアゾール−２−アミン
【化１２５】
2008530012.tif 000164
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の実施例５２（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、水素化ホウ素リチウム（１．６ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を滴下し、そして得られたものを−７８℃で４時間撹拌した。該反応液を、メタノール（０．５ｍＬ）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）および水を連続して加えることによってクエンチした。得られた混合物をｒｔで４時間撹拌し、そしてこのものを真空下で濃縮してメタノールおよびＴＨＦを除去した。該固体をろ過によって集め、そして水洗した。該固体をメタノール中にスラリーとし、そして真空ろ過によって集めて、黄色固体の標題化合物（５９ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．３９分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３３１．２２。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 9.00 (s, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 0.91 (m, 3H)。
【０２６７】
（実施例１３５〜１３６ｂ）
表８中の実施例１３５〜１３６ｂは、実施例１３４について記載するのと同じ製法を用いて製造した。
【表３８】
2008530012.tif 000165
【０２６８】
（実施例１３７）
【化１２６】
2008530012.tif 000166
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例１３０（０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のスラリーにｒｔで、ジメチルスルファモイルクロリド（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして得られた混合物をｒｔで４時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮した。逆相プレパラティブＨＰＬＣによる精製により、所望する生成物を含有する画分を得た。これらの画分を、飽和炭酸水素ナトリウム（〜１ｍＬ）を加えることによって中和し、そしてこのものを真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた水性部分を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせてブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡黄色固体の標題化合物（１３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．９８分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５１９．３６。
【０２６９】
（実施例１３７ａ）
２−(２−(２−ヒドロキシプロピルアミノ)−６−(２−(イソプロピルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−４−イル)ベンジルカルバミン酸メチル
【化１２７】
2008530012.tif 000167
実施例１３７ａは、実施例１３７中に記載するのと同じ製法を用いて、ジメチルスルファモイルクロリドをクロロギ酸メチルで置き代えることによって、実施例１３３ｓｓｓから製造した。黄色固体。ＨＰＬＣ 保持時間：２．４６分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４５７．３４。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.22 (d, 6H), 1.10 (d, 3H)。
【０２７０】
（実施例１３７ｂ〜１３７ｅ）
表８ａ中の実施例１３７ｂ〜１３７ｅは、実施例１３７ａについて記載するのと同じ製法を用いて製造した。
【表３９】
2008530012.tif 000168
【０２７１】
（実施例１３７ｆ）
【化１２８】
2008530012.tif 000169
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（１８μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、２−クロロエタノール（１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。得られた透明溶液を、ジクロロエタン（２ｍＬ）中の実施例１３３ｓｓ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でカニューレを用いて加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次いでｒｔで終夜撹拌した。該反応液を０．４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてジクロロメタン（３０ｍＬ×２）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過および真空下で濃縮することにより、黄色発泡体を得て、このものをアセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解し、シクロプロピルアミンを加え、そしてこのものを６０℃で２時間加熱した。逆相プレパラティブＨＰＬＣによる精製により、目的の生成物を含有する画分を得た。これらの画分を、飽和炭酸水素ナトリウム（〜１ｍＬ）を加えることによって中和し、そしてこのものを真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた水性部分を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせてブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡白色固体の標題化合物（４ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．４９分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５１８．３８。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.12 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.25 (d, 6H), 1.13 (d, 3H), 0.45 (m, 4H)。
【０２７２】
（実施例１３７ｇ〜１３７ｉ）
表８ｂ中の実施例１３７ｇ〜１３７ｉは、実施例１３７ｆについて記載するのと同じ製法を用いて製造した。
【表４０】
2008530012.tif 000170
【０２７３】
（実施例１３８）
５−(６−(２−クロロフェニル)−２−(ピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−エチルチアゾール−２−アミン
【化１２９】
2008530012.tif 000171
工程１：製造例１９
【化１３０】
2008530012.tif 000172
製造例１９は、実施例１の工程１に記載するのと同じ製法を用いて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオウレアから製造した。透明油状物。ＨＰＬＣ 保持時間：２．７２分。1H NMR: (d3-CD3Cl, 500 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
【０２７４】
工程２：製造例２０
【化１３１】
2008530012.tif 000173
製造例２０は、実施例１の工程２に記載するのと同じ製法を用いて、製造例１９から製造した。黄褐色固体（２工程で７５％収率）。ＨＰＬＣ 保持時間：２．７１分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）２４３．１８。
【０２７５】
工程３：製造例２１
【化１３２】
2008530012.tif 000174
製造例２１は、実施例２４の工程１に記載するのと同じ製法を用いて、製造例２０から製造した。ほとんど白色の固体（６７％収率）。ＨＰＬＣ 保持時間：３．９１分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３６５．０４。
【０２７６】
工程４：実施例１３９
５−(６−(２−クロロフェニル)−２−(ピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３３】
2008530012.tif 000175
実施例１３９は、実施例２について記載するのと同じ製法を用いて、製造例２１から製造した。黄色固体（８８％収率）。ＨＰＬＣ 保持時間：３．６６分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４６６．０５。1H NMR (d3-CD3Cl, 500 MHz); δ 8.91 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.94 (m, 2H), 7.89 (s,1H), 7.42-7.50 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 1.59 (s, 9H)。
【０２７７】
工程５：実施例１４０
５−(６−(２−クロロフェニル)−２−(ピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−アミン
【化１３４】
2008530012.tif 000176
無水ジオキサン（０．５ｍＬ）中の実施例１３９（１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を加え、そして得られた溶液をｒｔで２０時間撹拌した。該混合物をエーテル（〜５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして該固体を真空ろ過によって集めた。該固体を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、そして該生成物を含有する画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（〜１ｍＬ）を加えることによって中和し、そしてこのものを真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた水性スラリーを真空ろ過によってろ過して、該固体を集めた。真空下で乾燥することにより、黄色固体の実施例１４０（４２ｍｇ、５８％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．５５分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３６６．５４。1H NMR (d6-DMSO, 500 MHz): δ 8.83 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (m, 2H)。
【０２７８】
工程６：実施例１４１
４−(２−ブロモチアゾール−５−イル−６−(２−クロロフェニル)−２−(ピリジン−２−イル)ピリミジン
【化１３５】
2008530012.tif 000177
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例１４０（４６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および臭化銅(ＩＩ)（３３７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のスラリーに０℃で、亜硝酸ｔ−ブチル（０．１８ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液をｒｔで２０時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして該有機層を水（２×５０ｍＬ）、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×４０ｍＬ）、水およびブラインを用いて洗浄した。該抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、黄色固体の実施例１４１（５４０ｍｇ、８１％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．７０分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４２９．４４。
【０２７９】
工程７：実施例１３８
エタノール（０．３ｍＬ）中の実施例１４１（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびエチルアミン溶液（水中の７０％）（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２０時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、そして該生成物を含有する画分を真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた水性部分を凍結乾燥して、黄褐色固体の標題化合物のＴＦＡ塩（１２．３ｍｇ、２８％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．０３分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３９４．２１。1H NMR: (d3-CD3Cl, 500 MHz) δ 11.45 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 1.40 (t, 3H)。
【０２８０】
（実施例１４２〜１４６）
表９中の実施例１４２〜１４６は、実施例１３８について記載するのと同じ製法を用いて製造した。
【表４１】
2008530012.tif 000178
【表４２】
2008530012.tif 000179
【０２８１】
（実施例１４７）
２−(６−(２−イソプロピルアミノ)チアゾール−５−イル)−２−(２−メトキシエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ベンゾニトリル
【化１３６】
2008530012.tif 000180
工程１：製造例２２
【化１３７】
2008530012.tif 000181
製造例２２は、実施例５０の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、製造例１７から製造した。黄色固体（４５％収率）。ＨＰＬＣ 保持時間：１．６８分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３１５．１６。
【０２８２】
工程２：製造例２３
【化１３８】
2008530012.tif 000182
製造例２３は、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、１−メチルピペラジンを２−メトキシエチルアミンで置き代えることによって、製造例２２から製造した。灰色固体（３７％収率）。ＨＰＬＣ 保持時間：２．０９分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３１０．２３。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 10.40 (br s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.48 (br s, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 1.16 (t, 3H)。
【０２８３】
工程３：製造例２４
【化１３９】
2008530012.tif 000183
製造例２４は、実施例１の工程５に記載するのと同じ製法を用いて、製造例２３から製造した。黄色固体（定量）。ＨＰＬＣ 保持時間：２．７１分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３２８．２３。この物質は、いずれかの更なる精製なしで直接に使用した。
【０２８４】
工程４：製造例１４８
標題化合物は、２−フルオロフェニルボロン酸を２−(１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)ベンゾニトリルで置き代え、そして塩基として炭酸カリウムをリン酸カリウムで置き代えことによって、実施例１の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、製造例２４から製造した。橙色固体（３０％収率）。ＨＰＬＣ 保持時間：２．８１分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３９５．２７。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.11 (d, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.49 (m, sH), 3.25 (s, 3H), 1.18 (d, 3H)。
【０２８５】
（実施例１４９〜１５３）
表１０中の実施例１４９〜１５３は、実施例１４７について記載するのと同じ製法を用いて製造した。
【表４３】
2008530012.tif 000184
【表４４】
2008530012.tif 000185
【０２８６】
（実施例１５４）
５−(６−(２−クロロフェニル)−２−(ピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−イソプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−アミン
【化１４０】
2008530012.tif 000186
工程１：製造例２５
【化１４１】
2008530012.tif 000187
ＴＨＦ中の１．０Ｍ リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド溶液（０．９２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）に−７８℃で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のプロピオール酸ｔｅｒｔ−ブチル溶液（０．９２ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）をカニューレを用いて５分間かけて加え、そして得られた透明の琥珀色溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。この後に、２−クロロベンズアルデヒド（０．８９ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、そして該混合物を−７８℃で更に３５分間およびｒｔで１５分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（６ｍＬ）を加え、そして該混合物を真空下で濃縮してＴＨＦを除去した。該混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分配し、そして該ジクロロメタン部をブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して黄色油状物（２．１ｇ）を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出する）による精製により、黄色油状物の製造例２５（１．１ｇ、５２％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．４７分。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 5.92 (d, 1H), 2.58 (d, 1H), 1.50 (s, 9H)。
【０２８７】
工程２:製造例２６
【化１４２】
2008530012.tif 000188
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の製造例２５（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで、二酸化マンガン（４．５ｇ）を加え、そして得られたスラリーをｒｔで３．５時間撹拌した。該スラリーをセライトを通してろ過し、そしてろ過ケーキを更なるジクロロメタン（〜１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして得られた透明ろ過液を真空下で濃縮して、黄色油状物の製造例２６（０．８１ｇ、８２％）を得た。この物質をいずれかの更なる精製なしで使用した。ＨＰＬＣ 保持時間：３．８１分。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.06 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 1.54 (s, 9H)。
【０２８８】
工程３：製造例１５５
【化１４３】
2008530012.tif 000189
２５％アセトニトリル水溶液（２０ｍＬ）中の２−アミジノピリジニウム塩酸塩（０．５１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物にｒｔで、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の製造例２６の溶液を加え、そして得られた混合物をｒｔで１５時間撹拌した。該混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮してアセトニトリルを除去し、そして該混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の間で分配した。該分離した水性部分を更なるジクロロメタン（２×１０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機部分を合わせてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して最初に発泡体を得て、このものは結局は固化して、黄色半固体の実施例１５５（１．１ｇ、９９％）を得た。この物質は、いずれかの更なる精製なしで直接に使用した。ＨＰＬＣ 保持時間：３．６６分。1H NMR: (d4-MeOH, 400 MHz) δ 8.77 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 1.70 (s, 9H)。
【０２８９】
工程４：製造例１５６
【化１４４】
2008530012.tif 000190
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例１５５（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌの溶液（５ｍＬ）を加え、そして得られた溶液をｒｔで２．５時間撹拌した。該混合物をヘキサン（〜５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして該固体を真空ろ過によって集めた。該固体を更なるヘキサン（２×３０ｍＬ）を用いてすすいだ後に、該固体をろうと中で乾燥し、次いでこのものを真空下で乾燥してオフホワイト色粉末の実施例１５６（０．８６ｇ、９１％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．５２分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３１２．４１。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.94 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 2H)。
【０２９０】
工程５：製造例２７
【化１４５】
2008530012.tif 000191
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１５６（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のスラリーにｒｔで、塩化オキサリル（６６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして得られた混合物をｒｔで３０分間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、そして得られた油状物をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、そしてジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−イソプロピル−３−セミカルバジド塩酸塩（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。ｒｔで１５分間撹拌後に、該混合物を真空下で濃縮し、そして該残渣をメタノール（３ｍＬ）中にスラリーとした。〜３０秒間音波処理した後に、得られた固体を真空ろ過によって集め、そしてこのものを真空下で乾燥してオフホワイト色固体の製造例２７（６６ｍｇ、５０％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．９７分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３１２．４１。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 10.75 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 3.76 (m, 1H), 1.08 (d, 6H)。
【０２９１】
工程６：製造例１５７
トルエン（１．８ｍＬ）中の製造例２７（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のスラリーにｒｔで、オキシ塩化リン（３６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該混合物をメタノール（１ｍＬ）を用いて希釈し、そして該溶液を真空下で濃縮して黄色油状物を得た。逆相プレパラティブＨＰＬＣによる精製により、所望する生成物を含有する画分を得た。これらの画分を、飽和炭酸水素ナトリウム（〜１ｍＬ）を加えることによって中和し、そしてこのものを真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた水性部をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせてブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡黄色固体の標題化合物（３４ｍｇ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．１８分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３９３．３７。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.87 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 1.31 (d, 6H)。
【０２９２】
（実施例１５８）
５−(６−(２−クロロフェニル)−２−(ピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−イソプロピル−１,３,４−チアジアゾール−２−アミン
【化１４６】
2008530012.tif 000192
工程１：製造例２８
【化１４７】
2008530012.tif 000193
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１５６（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のスラリーにｒｔで、塩化オキサリル（６６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして得られたものをｒｔで３０分間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、そして得られた油状物をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、そしてジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−イソプロピル−３−チオセミカルバジド（４９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。ｒｔで１５分間撹拌後に、該混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残渣をメタノール（〜２ｍＬ）中に溶解した。〜１６時間撹拌後に、該結晶化した固体を真空ろ過によって集め、氷冷メタノール（〜１ｍＬ）を用いてすすぎ、そしてこのものを真空下で乾燥して淡黄色固体の製造例２８（６０ｍｇ、４４％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．２２分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４２７．２９。
【０２９３】
工程２：製造例１５８
トルエン（１．８ｍＬ）中の製造例２８（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のスラリーにｒｔで、オキシ塩化リン（３６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該混合物をメタノール（１ｍＬ）を用いて希釈し、そして該溶液を真空下で濃縮して黄色油状物を得た。逆相プレパラティブＨＰＬＣによる精製により、所望する生成物を含有する画分を得た。これらの画分を、飽和炭酸水素ナトリウム（〜１ｍＬ）を加えることによって中和し、そしてこのものを真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた固体を真空ろ過によって集め、水（〜１ｍＬ）を用いてすすぎ、そしてこのものを真空下で乾燥してオフホワイト色固体の標題化合物（２３ｍｇ、４０％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．４３分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４０９．２５。
【０２９４】
（実施例１５９）
５−(２−アミノ−６−(２−クロロフェニル)ピリミジン−４−イル)−１−ベンジルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１４８】
2008530012.tif 000194
工程１：製造例２９
【化１４９】
2008530012.tif 000195
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１−ベンジル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のスラリーにｒｔで、塩化チオニル（０．１２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして得られた混合物を５０分間還流した。ｒｔまで冷却後に、該混合物を真空下で濃縮し、そして得られた油状物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離し、そして該有機部をブライン（３ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、セライトを用いてろ過し、そして得られた透明ろ液を真空下で濃縮して透明油状物の製造例３１（０．３２ｇ、定量）を得た。この物質を、いずれかの更なる精製なしで直接に使用した。
【０２９５】
工程２：製造例３０
【化１５０】
2008530012.tif 000196
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)４（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の製造例２９（０．３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−エチニルベンゼン（０．１６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを用いて加えた。得られた溶液をｒｔで〜１６時間撹拌し、次いで該混合物を真空下で濃縮し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間で分配した。層分離し、そして該水性部を更なる酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブライン（８ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して褐色固体（０．４２ｇ）を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンを用いて溶出して非極性不純物を除去し、次いで１０％酢酸エチル／ジクロロメタンの混合液を用いて溶出して生成物を溶出する）による精製を行なった。真空下で濃縮することにより、褐色固体の製造例３２（０．３２ｇ、７３％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．８０分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３４８．１８。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.86 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.59 (d, 1H), 5.77 (s, 2H)。
【０２９６】
工程３：製造例１５９
エタノール（３ｍＬ）中のグアニジン炭酸水素塩（０．１６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および製造例３０（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物にｒｔで、ナトリウムエトキシド（０．１８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、そして該得られた混合物を９時間加熱還流した。この後に、水（３ｍＬ）を、還流しながら該混合物にゆっくりと加え、そして得られた溶液をｒｔまで終夜ゆっくりと冷却した。得られた固体を真空ろ過によって集め、そして水洗し（２ｍＬ）、次いで真空下で乾燥して中間褐色の固体の標題化合物（０．１５ｇ、９０％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．１８分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３８９．２１。
【０２９７】
（実施例１６０）
４−(２−クロロフェニル)−６−(２−(シクロペンチルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン
【化１５１】
2008530012.tif 000197
工程１：製造例３１
【化１５２】
2008530012.tif 000198
無水ＴＨＦ中の２−チオメチルチアゾール（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液（９．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして得られた溶液を−７８℃で１５分間、次いで−４０℃で１．２５時間撹拌することにより、深赤色溶液を得た。該溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＣＯ２を該混合物に〜３分間直接にバブルした。ｒｔまで昇温させた後に、該濁った混合物をヘキサン（〜１００ｍＬ）を用いて希釈し、そして該固体を真空ろ過によって集めた。次いで、該固体を水（〜５０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものをｐＨの範囲が１〜２に達するまで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることによって酸性化した。該得られた固体を真空ろ過によって集め、そして真空下で乾燥して白色粉末の製造例３１（３．６ｇ、９０％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．９５分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）１７６．００。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 13.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 2.80 (s, 3H)。
【０２９８】
工程２：製造例３２
【化１５３】
2008530012.tif 000199
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の製造例３１（０．５５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで、塩化チオニル（０．３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして得られた混合物を透明溶液が得られるまで（〜２時間）、加熱還流した。該混合物をｒｔまで冷却し、そして真空下で濃縮して淡黄色固体の製造例３２（０．６ｇ、定量）を得た。この物質をいずれかの更なる精製なしで直接に使用した。
【０２９９】
工程３：製造例３３
【化１５４】
2008530012.tif 000200
無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)４（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の製造例３２（０．６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−エチニルベンゼン（０．３８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを用いて加えた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌し、次いで該混合物をヘキサン（〜２０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてろ過して該固体を除去した。得られたろ液をろ過時に析出した固体からデカントして離し、そして得られた透明ろ液を真空下で真空下で濃縮して褐色固体（０．９５ｇ）を得た。真空下で濃縮後にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６０％ジクロロメタン／ヘキサンを使用する）による精製により、淡黄色固体の製造例３３（０．５４ｇ、５８％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：４．００分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）２９４．１２。
【０３００】
工程４：製造例１６１
４−(２−クロロフェニル)−６−(２−(メチルチオ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン
【化１５５】
2008530012.tif 000201
エタノール（２０ｍＬ）中のグアニジン炭酸水素塩(guanidine hydrogen carbonate)（０．５９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および製造例３３（０．４８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物にｒｔで、ナトリウムエトキシド（０．４４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を６時間加熱還流した。この後に、水（２５ｍＬ）を還流しながら該混合物にゆっくりと滴下し、そして得られた溶液をｒｔまで終夜ゆっくりと冷却した。該得られた固体を真空ろ過によって集め、そして氷冷エタノールを用いて洗浄し、次いで真空下で乾燥して淡黄褐色固体の実施例１６１（０．２７ｇ、５１％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．３０分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３３５．１５。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.54 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 2.75 (s, 3H)。
【０３０１】
工程５：製造例１６２
４−(２−クロロフェニル)−６−(２−(メチルスルホニル)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン
【化１５６】
2008530012.tif 000202
メタノール（７ｍＬ）中の実施例１６１（０．２７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）中のオキソン（登録商標）化合物（１．９ｇ）のスラリーをゆっくりと加えた。３時間撹拌後に、該反応液を酢酸エチル（〜８０ｍＬ）を用いて希釈し、そして該溶液を該固体からデカントして離した。該溶液を水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いでこのものを無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して鮮やかな黄色固体（０．３２ｇ）を得た。真空下での濃縮後にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を使用する）による精製により、淡黄色固体の実施例１６２（０．２２ｇ、７５％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．９４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３６７．１３。
【０３０２】
工程６：製造例１６０
ＮＭＰ（０．３ｍＬ）中の実施例１６２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（８１μＬ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、そして該生成物を含有する画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（〜１ｍＬ）を加えることによって中和し、このものを真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた水性スラリーを真空ろ過によってろ過して、固体を集めた。真空下で乾燥して、オフホワイト色固体の標題化合物（２３ｍｇ、５０％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．００分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３７２．２０。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.20 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.56 (m, 4H)。
【０３０３】
（実施例１６３〜１６８）
表１１中の実施例１６３〜１６８は、実施例１６０について記載するのと同じ製法を用いて製造した。
【表４５】
2008530012.tif 000203
【表４６】
2008530012.tif 000204
【０３０４】
（実施例１６８ａ）
【化１５７】
2008530012.tif 000205
標題化合物は、シクロペンチルアミンをナトリウムエトキシドで置き代え、そして溶媒としてＮＭＰをエタノールで置き代えることによって、実施例１６２の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１６２から製造した。黄色固体（３５％収率）。ＨＰＬＣ 保持時間：３．２７分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３３０．２。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (br. s, 2H), 4.48 (q, 2H), 1.39 (t, 3H)。
【０３０５】
（実施例１６８ｂ〜１６８ｃ）
表１１ａ中の実施例１６８ｂ〜１６８ｃは、実施例１６８ａについて記載するのと同じ製法を用いて製造した。
【表４７】
2008530012.tif 000206
【０３０６】
（実施例１６９）
４−(２−クロロフェニル)−６−(２−(ピペリジン−４−イルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン
【化１５８】
2008530012.tif 000207
ＮＭＰ（０．２ｍＬ）中の実施例１６２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中、１６０℃まで３時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、水（１０ｍＬ）を加え、そして得られた固体を真空ろ過によって集めた。該固体をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解し、そして６Ｎ ＨＣｌ水溶液（数滴）を加えた。ｒｔで３時間撹拌後に、該混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、該生成物を含有する画分を濃縮してメタノールを除去し、そして得られた水溶液を凍結乾燥して、黄色固体の実施例１６９（１５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．６８分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３８７．２０。
【０３０７】
（実施例１７０）
４−(５−(６−(２−クロロフェニル)−２−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化１５９】
2008530012.tif 000208
工程１：製造例３４
【化１６０】
2008530012.tif 000209
ピリジン中の２−アミノ−５−ブロモチアゾールモノ臭化水素塩（２５ｇ、９６ｍｍｏｌ）のスラリーにｒｔで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を３回に分けて１５分間かけて加え、そして得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水（〜２５０ｍＬ）中にスラリーとし、そして温かい酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６×７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、次いでこのものを無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して明黄褐色固体の製造例３４（１９．９ｇ、７４％）を得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 11.56 (br s, 1H), 7.24 (s, 1H), 1.58 (s, 9H)。
【０３０８】
工程２：製造例３５
【化１６１】
2008530012.tif 000210
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の製造例３４（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシピペリジンカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．２４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。ｒｔで１時間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去して、そして該物質を、真空下で濃縮後に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出（１００％ジクロロメタン〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタン）を使用する）によって精製して、淡黄色半固体の製造例３５（０．４８ｇ、８６％）を得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.31 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
【０３０９】
工程３：製造例３６
【化１６２】
2008530012.tif 000211
トリエチルアミン（３ｍＬ）中の製造例３５（１．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）およびヨウ化銅（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、アルゴンを２〜３分間バブルすることによって脱気した。この後に、トリメチルシリルアセチレン（０．６６ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)４（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を８０℃で３時間加熱し、次いでｒｔまで冷却し、そして酢酸エチル（〜７０ｍＬ）を用いて希釈した。該混合物をろ過して不溶性の固体を除去して、そして該透明ろ液をヘキサン（〜４０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３×４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。濃縮することにより、油状物を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０％ジクロロメタン／ヘキサンの混合液を用いて溶出する）によって精製した。真空下で濃縮することにより、黄色油状物の製造例３６（０．９１ｇ、８６％）を得た。1H NMR: (d4-MeOH, 400 MHz): δ 7.30 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (s, 9H), 0.00 (s, 9H)。
【０３１０】
工程４：製造例３７
【化１６３】
2008530012.tif 000212
メタノール（３．５ｍＬ）中の製造例３６（０．３１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物をｒｔで１時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、そして該残渣に水（〜１０ｍＬ）を加え、該混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡黄色油状物の製造例３７（２３４ｍｇ、８９％）を得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.56 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
【０３１１】
工程５：製造例３８
【化１６４】
2008530012.tif 000213
ＴＨＦ（〜１ｍＬ）中のＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)４（８ｍｇ、１１μｍｏｌ）、ヨウ化銅（４ｍｇ、２２μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（〜２ｍＬ）中の製造例３７（０．２３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾイルクロリド（７２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして得られた混合物をｒｔで２０分間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、水を加え、そして該生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン〜５％酢酸エチル／ジクロロメタン混合液の勾配溶出を使用する）によって精製した。真空下で濃縮することにより、黄色固体の製造例３８（０．２２ｇ、７１％）を得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
【０３１２】
工程６：製造例３９
【化１６５】
2008530012.tif 000214
エタノール（１００ｍＬ）中のＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４．１ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）およびＳ−メチル−チロニウムスルフェート（５．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱還流し、次いでこのものをｒｔまで冷却した。該溶液を真空下で濃縮し、そして得られた半固体をジエチルエーテル（〜１００ｍＬ）中にスラリーとし、そして音波処理して該凝集物を分解した。該ジエチルエーテルを該固体からデカントして離し、そして該固体を真空下で乾燥して吸湿性のオフホワイト色粉末の製造例３９（６．５ｇ、９７％）を得た。1H NMR: (d6-DMSO, 400 MHz): δ 7.80 (br s, 5H), 3.14 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.19 (s, 6H)。
【０３１３】
工程７：実施例１７１
【化１６６】
2008530012.tif 000215
エタノール（３ｍＬ）中の製造例３８（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および製造例３９（０．１４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のスラリーにｒｔで、ナトリウムエトキシド（０．１０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を３０分間加熱還流し、次いでｒｔまで冷却した。該溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、そして該混合物を水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して黄色固体の実施例１７１（２３５ｍｇ、９５％）を得た。この物質をいずれかの更なる精製なしで使用した。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.99 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.30 (br m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.80 (br m, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.76 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
【０３１４】
工程８：実施例１７２
４−(２−クロロフェニル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−６−(２−(ピペリジン−４−イルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン
【化１６７】
2008530012.tif 000216
実施例１７１（２２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（〜３ｍＬ）中に溶解し、そして得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、そして得られた油状物をメタノール（〜３ｍＬ）中に溶解し、そして再濃縮した。この操作を１回以上繰り返し、次いで該物質をジクロロメタン（〜３ｍＬ）中に溶解し、そして真空下で濃縮して黄色半固体の実施例１７２のビス−トリフルオロ酢酸塩（２７５ｍｇ、定量）を得た。実施例１７２の中性形態は、この物質の一部の逆相プレパラティブＨＰＬＣによって得た。生成物を含有するＨＰＬＣ画分を集めて真空下で濃縮してメタノールを除去し、そして得られた水性部を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによって中和した。生成物をジクロロメタンを用いて抽出し、そして抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡黄色固体の実施例１７２（４ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．６２分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４５８．２４。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.99 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.30 (br m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.80 (br m, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.76 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
【０３１５】
工程９：実施例１７０
ＴＨＦ（０．６５ｍＬ）中の実施例１７０（７５ｍｇ、９５μｍｏｌ）の溶液にｒｔで、トリエチルアミン（６６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１１μＬ、１１３μｍｏｌ）を連続して加え、そして該混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製した。該生成物を含有するＨＰＬＣ画分を集めて真空下で濃縮して、メタノールを除去し、そして得られた水性部を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによって中和した。生成物をジクロロメタンを用いて抽出し、そして抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡黄色固体の標題化合物（１５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．８９分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５３０．２８。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.20 (t, 3H)。
【０３１６】
（実施例１７３）
４−(２−クロロフェニル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−６−(２−(１−(エチルスルホニル)ピペリジン−４−イルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン
【化１６８】
2008530012.tif 000217
該標題化合物は、クロロギ酸エチルの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用することによって、実施例１７０の工程９に記載する通り、実施例１７２から製造した。淡黄色固体。ＨＰＬＣ 保持時間：２．５５分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５５０．２６。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.73 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.21 (d, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.36 (t, 3H)。
【０３１７】
（実施例１７４）
Ｎ−(５−(６−(２−クロロフェニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−イル)−１−(エチルスルホニル)ピペリジン−４−アミン
【化１６９】
2008530012.tif 000218
工程１：実施例１７５
【化１７０】
2008530012.tif 000219
実施例１７５は、製造例３９の代わりにホルムアミジン酢酸塩を使用することによって、実施例１７０の工程７に記載する通り、製造例３８から製造した。淡黄色固体として９２％収率で単離した。ＨＰＬＣ 保持時間：４．６１分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５７２．２６。
【０３１８】
工程２：実施例１７６
Ｎ−(５−(６−(２−クロロフェニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−イル)ピペリジン−４−アミン
【化１７１】
2008530012.tif 000220
実施例１７６は、実施例１７０の工程８に記載する通り、実施例１７５から製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：２．１３分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３７２．３３。黄色固体として６４％収率で単離した。
【０３１９】
工程３：実施例１７４
標題化合物は、クロロギ酸エチルの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用することによって、実施例１７０の工程９に記載する通り、実施例１７６から製造した。黄色固体として単離した。ＨＰＬＣ 保持時間：３．３１分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４６４．１９。
【０３２０】
（実施例１７６ａ）
【化１７２】
2008530012.tif 000221
１−(２−(２−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−６−(２−イソブチルチアゾール−５−イル)ピリミジン−４−イル)ベンジル)−３−エチルウレア
工程１：製造例３９
【化１７３】
2008530012.tif 000222
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−イソブチルチアゾール（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒｔで３．５時間撹拌した。該反応液を水（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせて水（３×２５ｍＬ）、次いでブライン（２５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過および該溶液を濃縮し、続いて得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として１００％ジクロロメタンを使用する）によって精製することにより、生成物を含有する画分を得た。これらの画分を真空下で濃縮することにより、橙色油状物の製造例３９（０．９３ｇ、６０％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．４６分。
【０３２１】
工程２：製造例４０
【化１７４】
2008530012.tif 000223
製造例４０は、製造例１８ｃの工程３に記載するのと同様な製法を用いて、製造例３９から製造した。橙色油状物の製造例４０（９３％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：１．７２分。
【０３２２】
工程３：製造例４１
【化１７５】
2008530012.tif 000224
製造例４１は、製造例１８ｄの工程４に記載するのと同じ製法を用いて、製造例４０から製造した。黄色固体の製造例４１（５２％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：４．１２分。
【０３２３】
工程４：実施例１７６ｂ
２−(６−(２−イソブチルチアゾール−５−イル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７６】
2008530012.tif 000225
実施例１７６は、製造例１８ｄの工程４に記載するのと同じ製法を用いて、製造例４１から製造した。黄色固体の実施例１７６ｂ（８８％）を得た。
【０３２４】
工程５：実施例１７６ｃ
(２−(６−(２−イソブチルチアゾール−５−イル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)フェニル)メタンアミン
【化１７７】
2008530012.tif 000226
実施例１７６ｃは、実施例３０の工程４に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１７６ｂから製造した。淡黄褐色固体の実施例１７６ｃのビスＨＣｌ塩（定量）を得た。
【０３２５】
工程６：実施例１７６ｄ
１−エチル−３−(２−(６−(２−イソブチルチアゾール−５−イル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)ベンジル)ウレア
【化１７８】
2008530012.tif 000227
実施例１７６ｄは、実施例１３３の工程９に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１７６ｃから製造した。明黄褐色固体の実施例１７６ｄ（８０％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．９５分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４４１．９５。
【０３２６】
工程７：実施例１７６ｅ
１−エチル−３−(２−(６−(２−イソブチルチアゾール−５−イル)−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)ベンジル)ウレア
【化１７９】
2008530012.tif 000228
実施例１７６ｅは、実施例５０の工程６に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１７６ｄから製造した。黄色固体の実施例１７６ｅ（９７％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．２７分。
【０３２７】
工程８：実施例１７６ａ
実施例１７６ａは、実施例５０の工程７に記載するのと同じ製法を用いて、実施例１７６ｅから製造した。オフホワイト色固体の実施例１７６ａを得た。ＨＰＬＣ 保持時間：２．７１分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４８２．００。
【０３２８】
（実施例１７７）
５−(６−(２,６−ジクロロ−４−プロポキシフェニル)−２−(ピラジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−プロピルチアゾール−２−アミン
【化１８０】
2008530012.tif 000229
工程１：実施例１７８
５−(６−(２,６−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−２−(ピラジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−プロピルチアゾール−２−アミン
【化１８１】
2008530012.tif 000230
実施例１７８は、実施例４５について記載するのと同じ製法を用いることによって製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：４．１４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４７３．０６。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.80 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.50 (brs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.09 (t, 3H)。
【０３２９】
工程２：実施例１７９
３,５−ジクロロ−４−(６−(２−(プロピルアミノ)チアゾール−５−イル)−２−(ピラジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)フェノール
【化１８２】
2008530012.tif 000231
無水ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の実施例１７８（４３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のスラリーに、ジクロロエタン中の１．０Ｍ 三臭化ホウ素（９．１０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ｒｔで加えた。ｒｔで１８時間撹拌後に、水（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を用いて希釈した。得られた反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、そして褐色固体を真空ろ過によって集め、そしてこのものを真空下で乾燥して、明褐色固体（４２０ｍｇ、８４．５％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．８３分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４５９．０４。1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.80 (s, 1H), 9.56 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.50 (brs, 1H), 3.37 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.02 (t, 3H)。
【０３３０】
工程３：実施例１７７
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の実施例１７９（２０．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨードプロパン（５．１μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１８時間撹拌後に、該反応混合物を水（２ｍＬ）を用いて希釈し、ジクロロメタン（３×１ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。次いで、該残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、そして該生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、そして１．０Ｎ 塩酸（１〜２ｍＬ）を用いて希釈し、そして凍結乾燥して黄色固体（１３．０ｍｇ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：４．５４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５０１．０７。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.70 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.17 (brs, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.00 (m, 6H)。
【０３３１】
（実施例１８０〜２１５）
以下の表１２中に例示する実施例１８０〜２１５は、実施例１７７について記載するのと同じ製法を用いて製造した。
【表４８】
2008530012.tif 000232
【表４９】
2008530012.tif 000233
【表５０】
2008530012.tif 000234
【表５１】
2008530012.tif 000235
【表５２】
2008530012.tif 000236
【表５３】
2008530012.tif 000237
【表５４】
2008530012.tif 000238
【表５５】
2008530012.tif 000239
【表５６】
2008530012.tif 000240
【０３３２】
（実施例２１６）
５−(６−(２,６−ジメチル−４−(ペンタン−３−イルオキシ)フェニル)−２−(ピラジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−プロピルチアゾール−２−アミン
【化１８３】
2008530012.tif 000241
工程１：実施例２１７
５−(６−(４−ベンジルオキシ)−２,６−ジメチルフェニル)−２−(ピラジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−プロピルチアゾール−２−アミン
【化１８４】
2008530012.tif 000242
実施例２１７は、実施例４５について記載するのと同じ製法を用いることによって製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：４．５３分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５０９．２７。1H NMR: (CDCl3, 500 MHz): δ 9.73 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.74 (m, 2H), 1.04 (t, 3H)。
【０３３３】
工程２：実施例２１８
３,５−ジメチル−４−(６−(２−プロピルアミノ)チアゾール−５−イル)−２−(ピラジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)フェノール
【化１８５】
2008530012.tif 000243
実施例２１７（１．６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡ（５ｍＬ）中、６０℃で４時間撹拌した。ｒｔまで冷却後に、該ＴＦＡを真空下で除去し、次いで得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と一緒に１時間撹拌した。得られた固体の実施例２１８は真空ろ過によって集めて、淡褐色固体（１．１５ｇ、８７％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．４７分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４１９．１９。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.63 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)。
【０３３４】
工程３：実施例２１６
無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の実施例２１８（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加え、そして２分後に、該反応混合物を更に３−ブロモペンタン（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして得られた反応溶液をｒｔで２０時間撹拌した。該混合物を水（２．０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてジクロロメタン（３×２ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該固体を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、該生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、そして１．０Ｎ 塩酸（１〜２ｍＬ）を用いて希釈し、凍結乾燥して黄色固体の標題化合物（８．０ｍｇ、１７％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：４．６５分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４８９．２１。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.69 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.78 (brs, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 0.98 (t, 3H), 0.90 (t, 6H)。
【０３３５】
（実施例２１９〜２４１）
以下の表１３中に例示する実施例２１９〜２４１は、実施例２１６について記載するのと同じ製法を用いて製造した。
【表５７】
2008530012.tif 000244
【表５８】
2008530012.tif 000245
【表５９】
2008530012.tif 000246
【表６０】
2008530012.tif 000247
【表６１】
2008530012.tif 000248
【表６２】
2008530012.tif 000249
【０３３６】
（実施例２４２〜２４７）
以下の表１４中に例示する実施例２４２〜２４７は、実施例２０６の工程２について記載するのと同じ製法を用いて製造した。
【表６３】
2008530012.tif 000250
【表６４】
2008530012.tif 000251
【０３３７】
（実施例２４８）
Ｎ−(５−(６−(２,６−ジメチル−４−プロポキシフェニル)−２−(ピラジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−イル)アセトアミド
【化１８６】
2008530012.tif 000252
工程１：実施例２４９
Ｎ−(４−メトキシベンジル)−５−(６−(２,６−ジメチル−４−プロポキシフェニル)−２−(ピラジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−アミン
【化１８７】
2008530012.tif 000253
実施例２４９は、実施例４５について記載するのと同じ製法を用いることによって製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：４．５７分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５３９．２２。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.67 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (brs, 1H) 6.85 (d, 2H), 6.61 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.75 (m, 2H), 0.98 (t, 3H)。
【０３３８】
工程２：実施例２５０
５−(６−(２,６−ジメチル−４−プロポキシフェニル)−２−(ピラジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−アミン
【化１８８】
2008530012.tif 000254
実施例２４９（３００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡ（５ｍＬ）中、６０℃で２４時間撹拌した。ｒｔまで冷却後に、該ＴＦＡを真空下で除去し、次いで得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と一緒に１時間撹拌した。得られた固体の実施例２５０は真空ろ過によって集めて、淡褐色固体（２００．０ｍｇ、８５％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：３．８２分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４１９．２５。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.76 (d, 1H), 9.34 (brs, 2H), 8.86 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.83 (m, 2H), 1.07 (t, 3H)。
【０３３９】
工程３：実施例２４８
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の実施例２５０（２５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＴＥＡ（１６．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（８．５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１０分間撹拌後に、該反応混合物を水（２ｍＬ）を用いて希釈した。明黄色固体を真空ろ過によって集め、そしてこのものを乾燥して固体の実施例２５０（１７．０ｍｇ、６２％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：４．３４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４６１．２７。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 13.72 (s, 1H), 9.73 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.75 (m, 2H), 0.99 (t, 3H)。
【０３４０】
（実施例２５１〜２６２）
以下の表１５中に例示する実施例２５１〜２６２は、実施例４８について記載するのと同じ製法を用いて製造した。
【表６５】
2008530012.tif 000255
【表６６】
2008530012.tif 000256
【表６７】
2008530012.tif 000257
【表６８】
2008530012.tif 000258
【０３４１】
（実施例２６３）
１−アリル−３−(５−(６−(２,６−ジメチル−４−(ペンタン−３−イルオキシ)フェニル)−２−(ピラジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−イル)ウレア
【化１８９】
2008530012.tif 000259
工程１：実施例２６４
５−(６−(２,６−ジメチル−４−(ペンタン−３−イルオキシ)フェニル)−２−(ピラジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−アミン
【化１９０】
2008530012.tif 000260
実施例２６４は、実施例１３８の工程５について記載するのと同じ製法を用いることによって製造した。ＨＰＬＣ 保持時間：４．１５分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）４４７．３１。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.74 (d, 1H), 9.64 (brs, 2H), 8.75 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 0.96 (t, 6H)。
【０３４２】
工程２：実施例２６３
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の実施例２６４（２０．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＴＥＡ（８．５μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、そしてイソシアン酸イソプロピル（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで６０時間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去した。該油状物残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、該生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、そして１．０Ｎ 塩酸（１〜２ｍＬ）を用いて希釈し、凍結乾燥して黄色固体（１８．５ｍｇ、５８．４％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：４．６６分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５３０．２４。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.78 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.19 (brs, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.91 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.70 (m, 4H), 0.98 (t, 6H)。
【０３４３】
（実施例２６５〜３０５）
以下の表１６中に例示する実施例２６５〜３０５は、実施例２６３について記載するのと同じ製法を用いて製造した。
【表６９】
2008530012.tif 000261
【表７０】
2008530012.tif 000262
【表７１】
2008530012.tif 000263
【表７２】
2008530012.tif 000264
【表７３】
2008530012.tif 000265
【表７４】
2008530012.tif 000266
【表７５】
2008530012.tif 000267
【表７６】
2008530012.tif 000268
【表７７】
2008530012.tif 000269
【表７８】
2008530012.tif 000270
【表７９】
2008530012.tif 000271
【０３４４】
（実施例３０６）
５−(６−(２,６−ジメチル−４−(ペンタン−３−イルオキシ)フェニル)−２−(ピラジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−イルカルバミン酸メチル
【化１９１】
2008530012.tif 000272
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の実施例２６４（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＴＥＡ（８．５μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．００５２ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１時間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去した。該油状物残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、そして該生成物を含有する画分を真空下で濃縮して、１．０Ｎ 塩酸（１〜２ｍＬ）を用いて希釈し、そして凍結乾燥して黄色固体（１８．５ｍｇ、５８．４％）を得た。ＨＰＬＣ 保持時間：４．６４分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）５０５．２３。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.80(d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.70 (m, 4H), 0.98 (t, 6H)。
【０３４５】
（実施例３０７〜３１５）
以下の表１８中に例示する実施例３０７〜３１５は、実施例３０６に記載する一般的な製法に従って、実施例２６４から製造した。
【表８０】
2008530012.tif 000273
【表８１】
2008530012.tif 000274
【表８２】
2008530012.tif 000275
【０３４６】
（実施例３１６〜３１７）
以下の表１８中に例示する実施例３１６〜３１７は、実施例６５に記載する一般的な製法に従って、実施例７１から製造した。
【表８３】
2008530012.tif 000276
【０３４７】
（実施例３１８）
４−(２−クロロフェニル)−６−(２−(イソプロピルアミノ)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−オール
【化１９２】
2008530012.tif 000277
実施例３１８は、１−メチルピペラジンを１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で置き代えることによって、実施例５０に記載するのと同じ製法を用いて、５−(６−(２−クロロフェニル)−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)−Ｎ−イソプロピルチアゾール−２−アミンから製造した。黄色固体。ＨＰＬＣ 保持時間：２．５５分。ＬＣＭＳ ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３４７．２０。1H NMR: (d6-DMSO, 500 MHz) δ 11.58 (br, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 3.86 (m, 1H), 1.18 (d, 6H)。
【０３４８】
（実施例３１９〜３３３）
以下の表１９中に例示する実施例３１９〜３３３は、実施例２４に上記する通り製造した。
【表８４】
2008530012.tif 000278
【表８５】
2008530012.tif 000279
【表８６】
2008530012.tif 000280
【表８７】
2008530012.tif 000281
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月8日(2008.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008530012.tif 000287
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの２つはＮであり、そしてＸ１、Ｘ２、およびＸ３の残りの１つは−ＣＲ１であり；
Ｒ１は水素であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
Ｇは、単環式５−または６−員のヘテロアリールであり、これは場合により１〜３個のＲ３で置換され；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり、但しＧがチアゾリルである場合には、Ｒ３は水素であり；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、および／または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ４およびＲ５がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ４およびＲ５は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
ここで、Ｒ５およびＲ６がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ５およびＲ６は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ７およびＲ８がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ７およびＲ８は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；そして、
ここで、Ｒ８およびＲ９がアルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ８およびＲ９は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
但し、
（ａ）Ｇは、４−メチル置換を有するチアゾリルまたは４−メチル置換を有するオキサゾリルではなく；
（ｂ）Ｚが水素である場合には、Ｇは２−ピリジル、置換２−ピリジル、またはジクロロチエニルではなく；
（ｃ）Ｚが−ＯＲ７または塩素である場合には、Ｇは置換２−ピリジルではなく；
（ｄ）Ｇは、式：
【化２】
2008530012.tif 000288
（式中、Ｚが水素であり、そしてＲ１が水素である場合には、Ｘは水素またはアルカリである）
ではなく；
（ｅ）ｎが０であり、そしてＺが水素である場合には、Ｇは無置換ピラゾリルまたは４−ピリジルではなく；
（ｆ）ｎが１であり、Ｒ２が塩素であり、そしてＺが水素である場合には、Ｇはフェニルで置換されたイソキサゾリル、または置換フェニルで置換されたイソキサゾリルではなく；
（ｇ）Ｚが水素であり、Ｒ１が水素であり、そして少なくとも１つのＲ２が−Ｃ(＝Ｏ)ＯＸ（ここで、Ｘは水素またはアルカリである）である場合には、Ｇは３−ピリジルまたはジクロロ−４−ピリジルではなく；
（ｈ）Ｒ１が−ＣＮである場合には、ｎは１、２または３であり；
（ｉ）Ｒ２は、フェニル環のパラ位と結合した場合により置換されたフェノキシではなく；
（ｊ）Ｚが−ＮＲ７Ｒ８である場合には、Ｒ７は、ピラゾリル、置換ピラゾリル、アルキル置換トリアゾリル、インダゾリル、または置換インダゾリルではなく；
（ｋ）Ｒ１が−ＣＮである場合には、ＺはＮＲ７Ｒ８ではなく；
（ｌ）Ｚが無置換フェニルである場合には、ｎは１、２または３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｘ２およびＸ３はＮであり、そしてＸ１は−ＣＲ１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｇは、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジリル、ピラジニル、またはピリダジニルであって、これらは場合により１〜３個のＲ３で置換された、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ピリジル、または置換ピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化３】
2008530012.tif 000289
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの２つはＮであり、そしてＸ１、Ｘ２、およびＸ３の残りの１つは−ＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
Ｇは、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、または場合により１〜３個のＲ３で置換された単環式の５−もしくは６−員のヘテロアリールであり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり、但しＧがチアゾリルである場合には、Ｒ３は水素であり；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、および／または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ４およびＲ５がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ４およびＲ５は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
ここで、Ｒ５およびＲ６がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ５およびＲ６は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｚは、−ＮＲ７Ｒ８、または場合により１〜３個のＲ１０で置換されたピリジル、ピリダジニル、もしくはピラジニルであり；
Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ８は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ７およびＲ８がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ７およびＲ８は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
各Ｒ１０は独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および／または置換アルキニルであり；
但し、
（ａ）Ｇは、４−メチル置換を有するチアゾリルまたは４−メチル置換を有するオキサゾリルではなく；
（ｂ）Ｒ１が−ＣＮである場合には、ｎは１、２または３であり；
（ｃ）Ｚが−ＮＲ７Ｒ８である場合には、Ｒ７は、ピラゾリル、置換ピラゾリル、インダゾリル、置換インダゾリル、またはアルキル置換トリアゾリルではなく；
（ｄ）Ｒ１が−ＣＮである場合には、Ｚは−ＮＲ７Ｒ８ではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項６】
Ｘ２およびＸ３はＮであり、そしてＸ１は−ＣＲ１である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選ばれ、これらは場合により１〜３個のＲ３で置換された、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、または−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６である、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、−ＮＲ７Ｒ８、ピリジル、または置換ピリジルである、請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化４】
2008530012.tif 000290
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの２つはＮであり、そしてＸ１、Ｘ２、およびＸ３の残りの１つは−ＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、および／またはＣ１〜Ｃ８置換アルキルであり；
ここで、Ｒ４およびＲ５がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ４およびＲ５は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
ここで、Ｒ５およびＲ６がアルキルおよび／または置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ５およびＲ６は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｇが、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、または−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ７およびＲ８がアルキルまたは置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ７およびＲ８は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；そして、
ここで、Ｒ８およびＲ９がアルキルまたは置換アルキルであって、そしてそれらが同一原子と結合する場合には、Ｒ８およびＲ９は場合により一緒に結合して、４−、５−、または６−員環のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロを形成し得て；
但し、
（ａ）Ｒ２は、フェニルのパラ位と結合した場合により置換されたフェノキシではなく；そして、
（ｂ）Ｚが無置換フェニルである場合には、ｎは１、２または３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項１１】
Ｘ２およびＸ３はＮであり、そしてＸ１は−ＣＲ１である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
１つ以上の請求項１記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
１つ以上の請求項５記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１４】
１つ以上の請求項１０記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、処置が必要な患者における、喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性炎症性肺疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、痛風性関節炎、または骨関節炎を処置するための医薬組成物。
【請求項１６】
請求項５記載の化合物および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、処置が必要な患者における、喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性炎症性肺疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、痛風性関節炎、または骨関節炎を処置するための医薬組成物。
【国際調査報告】
2008530012.tif 000291
2008530012.tif 000292
2008530012.tif 000293
2008530012.tif 000294
2008530012.tif 000295