(57)【要約】  本発明は、有効成分としてロチゴチンを含有する経皮治療システム(TTS)を提供する。TTSは、ロチゴチン血漿レベルが高く安定である薬物動態学的プロファイルを誘発することからパーキンソン病の治療に有効である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、パーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度を得ることができるロチゴチン製剤を患者に投与することを含み、Cmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLであり、曲線下の平均面積(AUC0-t)が約3.3ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、前記方法。
【請求項２】
ロチゴチンが経皮投与される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
Cmaxが約0.20ng/mL〜約1.30ng/mLである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
Cmaxが約0.30ng/mL〜約1.20ng/mLである、請求項1記載の方法。
【請求項５】
Cmaxが約0.14ng/mL〜約0.48ng/mLである、請求項1記載の方法。
【請求項６】
Cmaxが約0.37ng/mL〜約0.75ng/mLである、請求項1記載の方法。
【請求項７】
Cmaxが約0.84ng/mL〜約1.54ng/mLである、請求項1記載の方法。
【請求項８】
Cmaxが約0.31ng/mLである、請求項1記載の方法。
【請求項９】
Cmaxが約0.56ng/mLである、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
Cmaxが約1.19ng/mLである、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
AUC0-tが約4.0ng/mL *h〜約30.0ng/mL *hである、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
AUC0-tが約5.0ng/mL *h〜約25.0ng/mL *hである、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
AUC0-tが約3.3ng/mL *h〜約8.9ng/mL *hである、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
AUC0-tが約7ng/mL *h〜約15.2ng/mL *hである、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
AUC0-tが約15.2ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
AUC0-tが約6.1ng/mL *hである、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
AUC0-tが約11.1ng/mL *hである、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
AUC0-tが約23.7ng/mL *hである、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
前記方法によって、ロチゴチンがヒト患者の身体に投与される場所にかかわらずパーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度が得られる、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、パーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度を維持することができるロチゴチン製剤を患者に投与することを含み、Cmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLのレベルで維持され、曲線下の平均面積(AUC0-t)が約3.3ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、前記方法。
【請求項２１】
ロチゴチンが経皮投与される、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
Cmaxが約0.20ng/mL〜約1.30ng/mLである、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
Cmaxが約0.30ng/mL〜約1.20ng/mLである、請求項20記載の方法。
【請求項２４】
Cmaxが約0.14ng/mL〜約0.48ng/mLである、請求項20記載の方法。
【請求項２５】
Cmaxが約0.37ng/mL〜約0.75ng/mLである、請求項20記載の方法。
【請求項２６】
Cmaxが約0.84ng/mL〜約1.54ng/mLである、請求項20記載の方法。
【請求項２７】
Cmaxが約0.31ng/mLである、請求項20記載の方法。
【請求項２８】
Cmaxが約0.56ng/mLである、請求項20記載の方法。
【請求項２９】
Cmaxが約1.19ng/mLである、請求項20記載の方法。
【請求項３０】
AUC0-tが約4.0ng/mL *h〜約30.0ng/mL *hである、請求項20記載の方法。
【請求項３１】
AUC0-tが約5.0ng/mL *h〜約25.0ng/mL *hである、請求項20記載の方法。
【請求項３２】
AUC0-tが約3.3ng/mL *h〜約8.9ng/mL *hである、請求項20記載の方法。
【請求項３３】
AUC0-tが約7ng/mL *h〜約15.2ng/mL *hである、請求項20記載の方法。
【請求項３４】
AUC0-tが約15.2ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、請求項20記載の方法。
【請求項３５】
AUC0-tが約6.1ng/mL *hである、請求項20記載の方法。
【請求項３６】
AUC0-tが約11.1ng/mL *hである、請求項20記載の方法。
【請求項３７】
AUC0-tが約23.7ng/mL *hである、請求項20記載の方法。
【請求項３８】
前記方法によって、ロチゴチンがヒト患者の身体に投与される場所にかかわらずパーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度が得られる、請求項20記載の方法。
【請求項３９】
ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、ロチゴチンを含む経皮治療システム(TTS)を適用することを含み、TTSがパーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度を得ることができ、Cmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLであり、曲線下の平均面積(AUC0-t)が約3.3ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、前記方法。
【請求項４０】
Cmaxが約0.20ng/mL〜約1.30ng/mLである、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
Cmaxが約0.30ng/mL〜約1.20ng/mLである、請求項39記載の方法。
【請求項４２】
Cmaxが約0.14ng/mL〜約0.48ng/mLである、請求項39記載の方法。
【請求項４３】
Cmaxが約0.37ng/mL〜約0.75ng/mLである、請求項39記載の方法。
【請求項４４】
Cmaxが約0.84ng/mL〜約1.54ng/mLである、請求項39記載の方法。
【請求項４５】
Cmaxが約0.31ng/mLである、請求項39記載の方法。
【請求項４６】
Cmaxが約0.56ng/mLである、請求項39記載の方法。
【請求項４７】
Cmaxが約1.19ng/mLである、請求項39記載の方法。
【請求項４８】
AUC0-tが約4.0ng/mL *h〜約30.0ng/mL *hである、請求項39記載の方法。
【請求項４９】
AUC0-tが約5.0ng/mL *h〜約25.0ng/mL *hである、請求項39記載の方法。
【請求項５０】
AUC0-tが約3.3ng/mL *h〜約8.9ng/mL *hである、請求項39記載の方法。
【請求項５１】
AUC0-tが約7ng/mL *h〜約15.2ng/mL *hである、請求項39記載の方法。
【請求項５２】
AUC0-tが約15.2ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、請求項39記載の方法。
【請求項５３】
AUC0-tが約6.1ng/mL *hである、請求項39記載の方法。
【請求項５４】
AUC0-tが約11.1ng/mL *hである、請求項39記載の方法。
【請求項５５】
AUC0-tが約23.7ng/mL *hである、請求項39記載の方法。
【請求項５６】
前記方法によって、ロチゴチンがヒト患者の身体に投与される場所にかかわらずパーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度が得られる、請求項39記載の方法。
【請求項５７】
ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、パーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度を得ることができるロチゴチン製剤を24時間にわたって患者に投与することを含み、Cmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLであり、AUC0-tが約3.3ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、前記方法。
【請求項５８】
ロチゴチンが経皮投与される、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
Cmaxが約0.20ng/mL〜約1.30ng/mLである、請求項57記載の方法。
【請求項６０】
Cmaxが約0.30ng/mL〜約1.20ng/mLである、請求項57記載の方法。
【請求項６１】
Cmaxが約0.14ng/mL〜約0.48ng/mLである、請求項57記載の方法。
【請求項６２】
Cmaxが約0.37ng/mL〜約0.75ng/mLである、請求項57記載の方法。
【請求項６３】
Cmaxが約0.84ng/mL〜約1.54ng/mLである、請求項57記載の方法。
【請求項６４】
Cmaxが約0.31ng/mLである、請求項57記載の方法。
【請求項６５】
Cmaxが約0.56ng/mLである、請求項57記載の方法。
【請求項６６】
Cmaxが約1.19ng/mLである、請求項57記載の方法。
【請求項６７】
AUC0-tが約4.0ng/mL *h〜約30.0ng/mL *hである、請求項57記載の方法。
【請求項６８】
AUC0-tが約5.0ng/mL *h〜約25.0ng/mL *hである、請求項57記載の方法。
【請求項６９】
AUC0-tが約3.3ng/mL *h〜約8.9ng/mL *hである、請求項57記載の方法。
【請求項７０】
AUC0-tが約7ng/mL *h〜約15.2ng/mL *hである、請求項57記載の方法。
【請求項７１】
AUC0-tが約15.2ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、請求項57記載の方法。
【請求項７２】
AUC0-tが約6.1ng/mL *hである、請求項57記載の方法。
【請求項７３】
AUC0-tが約11.1ng/mL *hである、請求項57記載の方法。
【請求項７４】
AUC0-tが約23.7ng/mL *hである、請求項57記載の方法。
【請求項７５】
前記方法によって、ロチゴチンがヒト患者の身体に投与される場所にかかわらずパーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度が得られる、請求項57記載の方法。
【請求項７６】
ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、ヒト患者においてパーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度を得る量のロチゴチン4mg〜20mgを含む1つ以上の経皮貼付剤を適用することを含み、Cmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLのレベルで維持され、患者における曲線下の平均面積(AUC0-t)が約3.3ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、前記方法。
【請求項７７】
Cmaxが約0.20ng/mL〜約1.30ng/mLである、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
Cmaxが約0.30ng/mL〜約1.20ng/mLである、請求項76記載の方法。
【請求項７９】
Cmaxが約0.14ng/mL〜約0.48ng/mLである、請求項76記載の方法。。
【請求項８０】
Cmaxが約0.37ng/mL〜約0.75ng/mLである、請求項76記載の方法。
【請求項８１】
Cmaxが約0.84ng/mL〜約1.54ng/mLである、請求項76記載の方法。
【請求項８２】
Cmaxが約0.31ng/mLである、請求項76記載の方法。
【請求項８３】
Cmaxが約0.56ng/mLである、請求項76記載の方法。
【請求項８４】
Cmaxが約1.19ng/mLである、請求項76記載の方法。
【請求項８５】
AUC0-tが約4.0ng/mL *h〜約30.0ng/mL *hである、請求項76記載の方法。
【請求項８６】
AUC0-tが約5.0ng/mL *h〜約25.0ng/mL *hである、請求項76記載の方法。
【請求項８７】
AUC0-tが約3.3ng/mL *h〜約8.9ng/mL *hである、請求項76記載の方法。
【請求項８８】
AUC0-tが約7ng/mL *h〜約15.2ng/mL *hである、請求項76記載の方法。
【請求項８９】
AUC0-tが約15.2ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、請求項76記載の方法。
【請求項９０】
AUC0-tが約6.1ng/mL *hである、請求項76記載の方法。
【請求項９１】
AUC0-tが約11.1ng/mL *hである、請求項76記載の方法。
【請求項９２】
AUC0-tが約23.7ng/mL *hである、請求項76記載の方法。
【請求項９３】
前記方法によって、ロチゴチンがヒト患者の身体に投与される場所にかかわれずパーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度が得られる、請求項76記載の方法。
【請求項９４】
ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、
a) 4mg〜20mgの量のロチゴチンを含む1つ以上の経皮貼付剤を患者に適用する段階; 
b) 段階a)の1つ又は複数の貼付剤を除去すると共に患者においてパーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度を得る間隔で4mg〜20mgの量のロチゴチンを含む他の1つ又は複数の貼付剤を患者に適用する段階; 及び
c) ヒト患者においてパーキンソン病の症状を改善するのに有効なレベルでCmaxを維持するのに必要とされる段階b)を繰り返す段階
を含み、Cmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLのレベルで維持される、前記方法。
【請求項９５】
Cmaxが約0.20ng/mL〜約1.30ng/mLである、請求項94記載の方法。
【請求項９６】
Cmaxが約0.30ng/mL〜約1.20ng/mLである、請求項94記載の方法。
【請求項９７】
Cmaxが約0.14ng/mL〜約0.48ng/mLである、請求項94記載の方法。
【請求項９８】
Cmaxが約0.37ng/mL〜約0.75ng/mLである、請求項94記載の方法。
【請求項９９】
Cmaxが約0.84ng/mL〜約1.54ng/mLである、請求項94記載の方法。
【請求項１００】
Cmaxが約0.31ng/mLである、請求項94記載の方法。
【請求項１０１】
Cmaxが約0.56ng/mLである、請求項94記載の方法。
【請求項１０２】
Cmaxが約1.19ng/mLである、請求項94記載の方法。
【請求項１０３】
Cmaxが、ヒト患者においてパーキンソン病の症状を改善するのに有効なレベルで1日〜7日間維持される、請求項94記載の方法。
【請求項１０４】
Cmaxが、ヒト患者においてパーキンソン病の症状を改善するのに有効なレベルで1週〜6週間維持される、請求項94記載の方法。
【請求項１０５】
Cmaxが、ヒト患者においてパーキンソン病の症状を改善するのに有効なレベルで7週間維持される、請求項94記載の方法。
【請求項１０６】
Cmaxが、ヒト患者においてパーキンソン病の症状を改善するのに有効なレベルで8週間〜28週間維持される、請求項94記載の方法。
【請求項１０７】
前記方法によって、貼付剤がヒト患者の身体に適用される場所にかかわらずパーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度が得られる、請求項94記載の方法。
【請求項１０８】
1つ又は複数の貼付剤が毎日取り替えられる、請求項94記載の方法。
【請求項１０９】
Cmaxが、ヒト患者においてパーキンソン病の症状を改善するのに有効なレベルで1日〜28週間維持される、請求項94記載の方法。
【請求項１１０】
ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、
パーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度を得ることができるロチゴチン製剤を24時間にわたって投与することを含み、ロチゴチンがヒト患者の身体に投与される場所にかかわらず、Cmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLであり、AUC0-tが約3.3ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、いずれも2004年9月29日出願の米国仮出願第60/613,760号及び同第60/613,761号、及び2002年3月12日出願の米国仮出願第60/363,638号の恩典を主張する2002年5月7日出願の米国出願第10/139,894号、及び2002年3月12日出願の米国仮出願第60/363,655号の恩典を主張する2002年5月7日出願の米国出願第10/140,096号の恩典を主張する。これらの出願の全ての内容は、本願明細書に含まれるものとする。
発明の内容をより充分に記載するために種々の参考文献が本出願を通して引用されている。これらの参考文献は、全体で本願明細書に含まれるものとする。
発明の分野
本発明は、パーキンソン病又は下肢静止不能症候群の症状を治療又は改善するのに充分な量のロチゴチンを充分な速度で送達する皮膚貼付剤(経皮治療システム(TTS)としても知られる)に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン作動系は、神経伝達物質としてドーパミンを用い、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症を含む多くの疾患の病因に重要な役割を果たしている(Seigel, G., et al, Basic Neurochemistry, 4th Ed., 1989, pp 815-822 and 864-866)。ドーパミン作動系は、また、うつ病(Dougherty, D., et al., J. Clin. Psychiatry, 1998; 59, Suppl 5:60-63)、下肢静止不能症候群(RLS) (Trenkwalder, C., et al. Lancet Neurol. 2005 Aug;4(8): 465-75.)、睡眠時周期的脚運動 PLMS (O'Brien, C., CNI Review Medical Journal, Spring 1999, Volume 10, No. 1)についても関係がある。
【０００３】
パーキンソン病は、主に中年以降の疾患であり、男性と女性双方が罹患する。パーキンソン病発症の最も多い割合は70歳を超える年齢層であり、パーキンソン病がその集団の1.5〜2.5％に存在する。発症の平均年齢は58〜62歳であり、ほとんどの患者が50〜79歳でパーキンソン病を発症する。米国だけで約800,000人がパーキンソン病に罹っている。
パーキンソン病は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性によって引き起こされると考えられる。要するに、これにより、緊張性ドーパミン分泌の低下と尾状核におけるニューロン活性のドーパミン関連の変調、従って、或る脳領域におけるドーパミンの不足が生じる。神経伝達物質アセチルコリンとドーパミンから生じた平衡異常により、最終的に、疾患が関連した症状になる。通常運動系疾患とみなされるが、パーキンソン病は、現在、運動系と非運動系双方を含むより複雑な疾患であると考えられている。この衰弱性疾患は、震動、運動緩慢、硬直、運動障害、歩行障害及び言語障害を含む主要な臨床的特徴が確認される。ある患者において、これらの症状に痴呆が伴うことがある。自律神経系の関係は、起立性低血圧症、発作の潮紅、温度調節による問題、便秘、膀胱や括約筋制御の低下を生じることがある。意欲喪失やうつ病のような心理的疾患もパーキンソン病に伴うことがある。
【０００４】
パーキンソン病の初期の運動障害は、黒質ドーパミン放出細胞の初期の変性に由来することがある。このニューロンの変性は、黒質を線条体に連結するドーパミン作動性経路の欠損を生じる。疾患が進行するにつれて、治療不応の運動性の異常、自律神経の異常、精神的異常が生じることがあり、これは線条体の受容体機序の進行性変性があることを意味する。
パーキンソン病の臨床診断は、特徴的な身体的徴候、例えば、震動、骨格筋の硬直、運動緩慢、姿勢反射障害、歩行障害の存在に基づく。疾患は、発症が段階的で、遅い進行性で、臨床症状が可変であることが知られている。症状が起こる前の年齢を適合させた制御に見られるレベルより線条体のドーパミン含量が20％まで減少する証拠が示されている。
パーキンソン病の治療は、なかでも、L-ドーパによって試みられてきており、これはなおパーキンソン病の治療の標準的なものである。L-ドーパは、ドーパミンの前駆物質として血液脳関門を通過し、その後、脳においてドーパミンに変換される化合物である。L-ドーパは、パーキンソン病の症状を改善するが、重い副作用を引き起こすことがある。その上、薬剤は、治療の最初の2〜3年後にその有効性を失う傾向がある。5〜6年後には、L-ドーパ治療による患者の25％〜50％しか改善を維持しない。
【０００５】
更に、パーキンソン病の現在用いられている治療の主要な欠点は、“変動症候群”の最終的な徴候であり、運動障害による運動性の“オン”の期間と運動機能減少症又は運動不能症による“オフ”の期間が交互になることを特徴とする“全か無か”の症状が生じる。経口抗パーキンソン治療により予測できない又は一定しない“オン-オフ”現象を示す患者は、L-ドーパや他のドーパミン作用薬の静脈内投与に予測できる有益な応答を有し、薬剤の血漿濃度の変動が“オン-オフ”現象に関与することを示している。“オン-オフ”変動の頻度もまた、ドーパミン受容体作用薬アポモルフィンやリスリドの点滴によって改善されてきた。しかしながら、投与方法は不便である。それ故、より安定な血漿レベルを与える他の投与方法も有益である。
上述したように、パーキンソン病の1つの治療方法は、ドーパミン受容体作用薬を含む。ドーパミン作用薬としばしば呼ばれるドーパミン受容体作用薬は、ドーパミンと構造的に異なるが、ドーパミン受容体に結合し且つドーパミンのそれに匹敵する作用の引き金となる。副作用が減少したことにより、物質が既知のドーパミン受容体サブタイプの1つ又はサブセットに選択的に結合又は相互作用する場合に有利である。現在、数種類の同定されたドーパミン受容体サブタイプがあり、D1、D2、D3受容体が最も良く確認されている。
パーキンソン病の症状を治療するために用いられてきた1つのドーパミン受容体作用薬は、ロチゴチン呼ばれる化合物である。ロチゴチンは、下記構造を有する(6S)-6-{プロピル[2-(2-チェニル)エチル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフタレノール(CAS No. 99755-59-6)である。
【０００６】
【化１】
2008514376.tif 000003
【０００７】
現在まで、ロチゴチン投与のための種々のTTSが記載されている。公開されたPCT国際出願第94/07468号には、本質的には、外相として疎水性ポリマーと、その中に含有し且つ主に薬剤と水和シリカを含有する分散親水相で形成されている、2相マトリックスにおける活性物質として塩酸ロチゴチンを含有する経皮治療システムが開示されている。シリカは、親水性塩によるTTSの可能な最大の充填を増大させる。その上、国際出願94/07468において開示される製剤は、通常、追加の疎水性溶媒、透過促進物質、分散剤及び特に、親油性ポリマー相における有効成分の水溶液を乳化するのに必要とされる乳化剤を含有する。このようなシステムを用いて調製されるTTSは、健康な被検者とパーキンソン患者において試験された。このシステムを用いて得られる平均薬剤血漿レベルは、10mgの塩酸ロチゴチンを含有する20cm2 貼付剤において約0.15ng/mLであった。このレベルは、パーキンソン病に関連した症状の真に有効な治療又は改善を達成するには低すぎると考えられる。
【０００８】
種々の経皮治療システムは、更に、公開されたPCT国際出願第99/49852号に記載されている。この特許出願に用いられるTTSは、マトリックスの成分について不活性な裏打層、ロチゴチン又は塩酸ロチゴチンの有効量を含有する粘着マトリックス層及び使用前に除去される保護膜を備えている。マトリックスシステムは、ロチゴチンの溶解度が少なくとも5％の、アクリレート又はシリコーンに基づく、非水ポリマー粘着剤系から構成される。マトリックス系は、無機ケイ酸塩粒子を本質的に含まない。国際出願第99/49852号の実施例1及び2と図1において、2つの経皮治療システムが比較されている。これらは、アクリレート又はシリコーン粘着剤に基づくものである。国際出願第99/49852号の図1は、シリコーン貼付剤がアクリレート貼付剤とほぼ同じ量の有効成分を皮膚を通して放出することを示している。このことは、使われる粘着剤試験系から独立している、試験管内のモデルにおけるほぼ同一の薬剤流出速度によって証明されている。それ故、ヒト皮膚による同一の流出速度が予想された。
国際出願第99/49852号に用いられるシリコーン貼付剤の薬剤含量はアクリレート貼付剤に用いられる薬剤含量より少なかったことは留意すべきである。しかしながら、このことは、公開されたPCT出願の実施例1及び2に用いられるそれぞれのポリマーシリコーン粘着剤とアクリレート粘着剤における単に薬剤放出容量の差を反映するだけである。アクリレート系はシリコーン系より薬剤を溶解することができるが、シリコーンは薬剤をより速く皮膚に放出させることができる。これらの2つの作用は相互に補償するので、国際出願第99/49852号に用いられるアクリレートとシリコーン系は、得られる薬剤血漿レベルにおいて、それ故、治療効力においてほとんど等価である。
【０００９】
国際出願第94/07468号に開示されるシリコーン製剤の欠点は、国際出願第99/49852号の実施例1のアクリレートベースのTTSのみの臨床試験(安全性と薬物動態学の実験)にもたらされた。このTTSの試験管内ヒト皮膚全体の安定した平均流出速度は、15.3μg/cm2/hになった。しかしながら、アクリレートベースのTTSさえ、パーキンソン病の実際に有効な治療を可能にするには低すぎるロチゴチンの不十分な血漿レベルを示した。30mg(20cm2)の貼付剤だけが0.12ng/mLの平均最大血漿濃度を得たが、7.5mgを含有する5cm2 貼付剤は0.068ng/mLの平均最大血漿濃度を得た。更にまた、このような値は、パーキンソン病の治療において真の治療の進行を得るには低すぎる。要するに、国際出願第94/07468号に開示される20cm2 シリコーン貼付剤も国際出願第99/49852号に開示される20cm2 アクリレート貼付剤もパーキンソン病の治療に満足な治療有効性を示すのに充分な薬剤血漿レベルを示さなかった。
【００１０】
下肢静止不能症候群(RLS)は、強い運動衝動に付随した脚における仮性感覚としてそれ自体を表す神経系疾患である。RLSの症状には、刺痛、引っ張り、痛み、痒み、熱傷、痙攣又は疼痛が含まれ、動くための抑えられない衝動に関与する人において引き起こされる。この疾患は、関与する人が静止しているときに最もしばしば起こる。その付随する運動衝動を有するこの感覚障害により不穏状態や睡眠妨害が生じるのは特に夜の睡眠の間である。RLSはあらゆる年齢で起こり得るが、人が歳をとるにつれて頻度が増大する。一般的な集団の約10％が罹患する。症状の性質から、RLSは睡眠障害の最も一般的な原因の1つである。20-40歳において、RLSは睡眠・覚醒問題が5％を占め、40-60歳においては20％を占め、60歳を超える人においては35％を占める。睡眠の質、従って患者の生活の質がRLSのためにますます悪化するか又は患者が昼間傾眠を起こすと、治療の必要性が示される。このような治療の必要性は、通常40-50歳で始まる(米国特許出願公開公報第2004/0048779号、段落0002〜0005)。
【００１１】
治療試験は、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤と組合わせたドーパミン作用薬、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、カルバマゼピン、クロニジン又はレボドパ(L-DOPA)による単独療法の治療において得られる多様な結果を示した。RLSを治療するためのL-DOPAの使用は、特に多数の論文の課題であった。L-DOPA長期治療により睡眠や生活の質が改善された障害が明らかに軽減される。しかしながら、L-DOPA治療の欠点は、多数の患者においてその有効性は次第に弱くなり及び/又はRLSの問題が午前中の方へ移動する(元に戻る)か又は障害が日中にさえ起こっていた問題を悪化させる(増加させる)という事実にある(米国特許出願公開公報第2004/0048779号、段落0006)。
ロチゴチンの投与によって、RLS症状が抑制及び減少することがわかる(米国特許出願公開公報第2004/0048779号、段落0012)。
【発明の開示】
【００１２】
健康な被検者と初期段階のパーキンソン患者の双方を含むヒト臨床試験の結果に基づいて、本発明者らは、シリコーンマトリックスと遊離塩基の形のロチゴチンを含む経皮治療システム(TTS)が予想外に高い血漿レベルのロチゴチンによるロチゴチン薬物動態学的プロファイル、放出制御、実質的に安定な経時ロチゴチン血漿レベル、及び貼付剤が種々の皮膚部位に配置されたときの実質的に均一なロチゴチン血漿レベルを生じることを見出した。例えば、本発明者らは、遊離塩基の形のロチゴチンを含有するシリコーンベースのTTSが9mgのロチゴチンを含有する20cm2 シリコーン貼付剤についてほぼ0.5ng/mLの範囲の平均最大薬剤血漿レベルを示すことを証明した。
このように、本発明は、パーキンソン病の症状を改善するのに有効な定常状態血漿濃度を達成する毎日投与の反復を可能にする治療用法を企図する。特に、本発明の方法は、連続ロチゴチン血漿レベルを生じ、これはパルス血漿レベルを生じる用法より有効な治療であり得る。
【００１３】
本発明は、ロチゴチンの実質的に制御された放出を示し且つそれを必要としているヒト患者において24時間にわたって実質的に定常状態のロチゴチン薬物動態学的プロファイルを誘発するための方法であって、ロチゴチンのCmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLであり、AUC0-tが約3.3ng/mL*h〜約32.2ng/mL*hであり、前記ヒト患者にロチゴチンを投与することを含む前記方法に関する。他の態様においては、ロチゴチンの実質的に制御された放出を示し且つ他のより長い時間にわたって実質的に定常状態のロチゴチン薬物動態学的プロファイルを誘発するための方法であって、ヒト患者が、パーキンソン病、下肢静止不能症候群又はドーパミン作動系と関連がある他の疾患に罹患している、前記方法に関する。本発明は、また、ロチゴチン貼付剤の多回投与のための方法、及びロチゴチンの実質的に制御された放出を示し且つ種々の皮膚部位にロチゴチン皮膚貼付剤を配置することによって実質的に定常状態のロチゴチン薬物動態学的プロファイルを誘発するための方法に関する。本発明の方法は、約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLのレベルのCmax及び約3.3ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hのレベルの曲線(AUC0-t)下の平均領域を維持するのに有効な種々の間隔でロチゴチン投与を包含する。本発明は、また、毎日経皮性適用部位を回転させることを含む方法であって、薬物動態学的プロファイルが不変のままである、前記方法に関する。
【００１４】
他の態様においては、本発明は、約4〜約20mgのロチゴチンを含む、ヒト患者に経皮投与するためのロチゴチン放出制御製剤であって、前記製剤が約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLのロチゴチンの平均最大血漿濃度(Cmax)及び約3.3ng/mL*h〜約32.2ng/mL*hの最後の定量化可能な濃度(AUC0-t)までの曲線下の平均面積を示す前記製剤に関する。
本発明の他の好ましい態様においては、製剤によって誘発されるロチゴチンのCmaxは、約0.20ng/mL〜約1.30ng/mL; 約0.30ng/mL〜約1.20ng/mL; 約0.14ng/mL〜約0.48ng/mL; 約0.37ng/mL〜約0.75ng/mL; 又は約0.84ng/mL〜約1.54ng/mLである。本発明の更に他の好ましい態様においては、誘発されたCmaxは、約0.31ng/mL; 約0.56ng/mL; 又は約1.19ng/mLである。
【００１５】
本発明の他の態様においては、時間“t”にわたる薬物動態学的プロファイルの誘発された曲線下の面積(“AUC0-t”)は、約4.0ng/mL*h〜約30.0ng/mL*h; 約5.0ng/mL*h〜約25.0ng/mL*h; 約3.3ng/mL*h〜約8.9ng/mL*h; 約7ng/mL*h〜約15.2ng/mL*h; 又は約15.2ng/mL*h〜約32.2ng/mL*hである。他の態様においては、誘発されたAUC0-tは、約6.1ng/mL*h; 約11.1ng/mL*h; 又は約23.7ng/mL*hである。
本発明の他の態様においては、ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、投与時に、約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLのCmaxが得られ、AUC0-tが約3.3ng/mL*h〜約32.2ng/mL*hである、ロチゴチンを投与することを含む、前記方法が提供される。
【００１６】
本発明の他の態様においては、ヒト患者において下肢静止不能症候群を治療するための方法であって、投与時に、約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLCmaxが得られ、AUC0-tが約3.3ng/mL*h〜約32.2ng/mL*hである、ロチゴチンを投与することを含む、前記方法が提供される。
一実施態様においては、本発明は、ヒト患者に経皮投与のための放出制御ロチゴチン製剤であって、前記ヒト患者の身体に適用される場所にかかわらず前記製剤が同じ薬物動態学的プロファイルを示す、前記製剤に関する。好適実施形態においては、患者は、パーキンソン病を罹患している。他の好ましい実施態様においては、患者は、下肢静止不能症候群を罹患している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
I. 経皮治療システム
本発明の経皮治療システム(TTS)は、当該技術において既知である方法を用いて又は公開された米国特許出願第2003/0026830号、同第2003/0027793号及び米国特許第6,884,434号に記載されるように調製することができ、TTSの調製に関する開示は、本願明細書に全体で含まれるものとする。
実施態様においては、本発明のTTSは、1以上の層から構成されるレザバー又はマトリックス型経皮システムである。実施態様においては、更に、TTSには、裏打層及び使用前に除去されるライナ層が含まれる。
【００１８】
好ましい実施態様においては、本発明のTTSは、下記3つの層から構成される薄いマトリックス型経皮システムである。
(1) その内側が好ましくはシリコン処理され且つ外側又は透明なポリエステルフィルム上に顔料層で被覆されたアルミニウムを施したポリエステルホイルからなる可撓性の裏打ち; 及び
(2) 活性成分ロチゴチン、アスコルビルパルミテート、dl-αトコフェロール、シリコーン粘着剤、ポビドン、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む粘着性薬剤マトリックス層; 及び
(3) 透明なフルオロポリマー被覆ポリエステルフィルムを含む保護ライナ、ライナは適用前に除去される。
【００１９】
TTSを製造するための好ましい方法は、米国特許出願公開公報第2003/0026830号の段落38-42及び米国特許出願公開公報第2003/0027793号の段落37-41に記載され、これらの明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。 
本発明の好ましいTTSは、約4〜約20mgのロチゴチン遊離塩基を含有することができる。好ましい実施態様においては、TTSは、約4.5mgのロチゴチン遊離塩基、約9mgのロチゴチン遊離塩基、約13.5mgのロチゴチン遊離塩基、又は約18mgのロチゴチン遊離塩基を含有する。他の好ましい実施態様においては、TTSは、5-25％(w/w)ロチゴチンを含有する。
本発明の好ましい実施態様においては、TTSは貼付剤の形である。貼付剤の放出表面積は、約10cm2〜約40cm2であってもよい。本発明の好ましい実施態様においては、貼付剤の放出表面積は、約10cm2、約20cm2、約30cm2又は約40cm2である。
本発明の好ましい実施態様は、以下の1つ以上: 薬学的に許容しうる担体(例えば、ポリビニルピロリドン)、重亜硫酸ナトリウム、アスコルビルパルミテート、DL-α-トコフェロール、アミン抵抗性高粘着性シリコーン粘着剤(例えば、BIO-PSA(登録商標) Q7-4301; Dow Corning)、アミン抵抗性中程度粘着性シリコーン粘着剤(例えば、BIO-PSA(登録商標) Q7-4201、Dow Corning)を含有するTTSを用いる。例えば、好ましい20cm2 貼付剤TTSは、表1に記載される量で成分を含有する。
【００２０】
表1
2008514376.tif 000004
【００２１】
特に好ましい実施態様においては、TTSは、ロチゴチン遊離塩基を含有する粘着マトリックス層をパーキンソン病又は下肢静止不能症候群(RLS)の症状の治療に有効な量で含み、ここで、マトリックスは、ロチゴチン遊離塩基が分散するシリコーンベースのポリマー粘着性システム; マトリックス層の成分に不活性の裏打層; 及び使用前に除去されるマトリックス層を覆っている保護ホイル又はシートに基づいている。TTSは、また、凝着、例えば、ポリビニルピロリドンを改善するために不活性充填剤を更に含むことができる。TTSは、また、親水性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、エチレンと酢酸ビニルのコポリマー)の形でロチゴチン粒子の均一な分散液を促進する添加剤を更に含むことができる。
上述の親水性ポリマーがポリビニルピロリドンである場合、ポリビニルピロリドンは不溶性粒子の形で活性物質含有マトリックス層に1.5 - 5%(w/w)の濃度で存在する。
好ましい一実施態様においては、本発明のTTSはパーキンソン病又は下肢静止不能症候群(RLS)を治療するために用いられる。本明細書に用いられる用語“治療”は、完全な治癒に至る真の原因となる治療より、パーキンソン病又はRLSの症状の治療又は改善を示すことを意味する。
【００２２】
II. ロチゴチン薬物動態及びTTS
A. 薬物動態
本発明の実施態様においては、製剤によって誘発されるロチゴチンのCmaxは、約0.20ng/mL〜約1.30ng/mL; 約0.30ng/mL〜約1.20ng/mL; 約0.14ng/mL〜約0.48ng/mL; 約0.37ng/mL〜約0.75ng/mL; 又は約0.84ng/mL〜約1.54ng/mLである。本発明の更に他の好ましい態様においては、誘発されたCmaxは、約0.31ng/mL; 約0.56ng/mL; 又は約1.19ng/mLである。
他の本発明の態様においては、時間“t”にわたる薬物動態学的プロファイルの誘発された曲線下の面積(“AUC0-t”)は、約4.0ng/mL*h〜約30.0ng/mL*h; 約5.0ng/mL*h〜約25.0ng/mL*h; 約3.3ng/mL*h〜約8.9ng/mL*h; 又は約15.2ng/mL*h〜約32.2ng/mL*hである。他の態様においては、誘発されたAUC0-tは、約6.1ng/mL*h; 約11.1ng/mL*h; 又は約23.7ng/mL*hである。
他の好ましい実施態様においては、TTSは、ヒトにおいてパーキンソン病を治療するための方法であって、投与時に、約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLのCmaxを示し且つAUC0-tが約3.3ng/mL*h〜約32.2ng/mL*hであるロチゴチンを投与することを含む、前記方法に用いられる。
【００２３】
本発明は、24時間にわたって0.5mg〜20mgのロチゴチンを投与するために用いられるTTSを企図する。
好ましい実施態様においては、本発明のTTSは、24時間にわたって2、4、6、又は8mgのロチゴチンを投与するために用いられる。ある種の実施態様においては、上述の用量を送達するために用いられるTTSは、適用時に、それぞれ4.5、9、13.5又は18mgのロチゴチンを含有する。
１日１回適用される場合、本発明のTTSは、持続し且つ相対的に安定なロチゴチン血漿レベルを生じる。図1-図2は、好ましい貼付剤(実施例1に記載される)の単回投与後の24時間にわたって持続し且つ相対的に安定なロチゴチン血漿レベルを示すグラフである。Chase, T.N., Drugs 55 Suppl. 1: 1 - 9 (1998); Stocchi, F. and Olanow, C.W., Neurology 62 (1 Suppl. 1): S56 - S63 (2004).
【００２４】
ロチゴチンは、本発明のTTSを皮膚に適用後に制御された速度で放出される。TTSのロチゴチン含量の約45％は、24時間以内に放出される。定常状態のロチゴチン血漿濃度は、TTSは患者が24時間着けている場合、経皮投与の1〜2日後に達し、TTSの一日一回の適用によって維持される。neuproTMを用いたロチゴチン有効性の臨床試験において、ロチゴチンの平均トラフ血漿濃度は、治療維持の6ヵ月にわたって安定であった。ロチゴチンのバイオアべイラビリティは、全ての適用部位全体に同様であった。図9は、本発明のTTSが腰、肩、上腕、大腿、腹部又は脇腹に投与されるにしても、例えば、AUC0-tとCmaxが匹敵することを示すグラフである。
ロチゴチン血漿レベルは、複合していない血液試料又は複合した血液試料において求めた。
健康な被検者とパーキンソン病患者における本発明のTTSの毎日の適用からロチゴチンにさらされることにより、一貫した曝露プロファイルが示された。毎日の投与の反復により、安定な血漿レベルが得られた。TTSの除去後、血漿レベルは、5〜7時間の排出半減期によって低下する。
健康な被検者に本発明の好ましいTTSの単回又は多回適用した後の薬物動態パラメータ実験を表2にまとめる。
【００２５】
表2
2008514376.tif 000005
【００２６】
B. 好ましい実施態様
本発明の好ましい実施態様においては、TTSは、約4〜約20mgのロチゴチンを含む、ヒト患者に対する経皮投与のための放出制御ロチゴチン製剤を含有し、前記製剤により約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLのロチゴチンの平均最大血漿濃度(Cmax)と約3.3ng/mL*h〜約32.2ng/mL*hの最後の定量化可能な濃度までの曲線下の平均面積(AUC0-t)が得られる。
本発明の好ましい実施態様においては、TTSは、約4.5〜約18mgのロチゴチンを含む、ヒト患者に対する経皮投与のための放出制御ロチゴチン製剤を含有し、前記製剤により約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLのロチゴチンの平均最大血漿濃度(Cmax)と約3.3ng/mL*h〜約32.2ng/mL*hの最後の定量化可能な濃度までの曲線下の平均面積(AUC0-t)が得られる。
なお他の好ましい実施態様においては、TTSは、パーキンソン病に罹っているヒト患者において24時間にわたる定常状態のロチゴチン薬物動態学的プロファイルを誘発するための方法に用いられ、ここで、ロチゴチンのCmaxは、約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLであり、AUC0-tは、約3.3ng/mL*h〜約32.2ng/mL*hであり、前記方法はロチゴチンを前記ヒト患者に投与することを含んでいる。
【００２７】
一実施態様においては、本発明は、ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、パーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度を得ることができるロチゴチン製剤を患者に投与することを含み、Cmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLであり、曲線下の平均面積(AUC0-t)が約3.3ng/mL *h〜約32.3ng/mL *hである、前記方法に関する。或る実施態様においては、製剤は、24時間間隔で毎日投与される。
他の実施態様においては、本発明は、ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、患者にパーキンソン病の症状を改善するのに有効血漿濃度を維持することができるロチゴチン製剤を投与することを含み、Cmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLのレベルで維持され、曲線下の平均面積(AUC0-t)が約3.3ng/mL *h〜約32.3ng/mL *hである、前記方法に関する。
更に他の実施態様においては、本発明は、ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、ロチゴチンを含む経皮治療システム(TTS)を適用することを含み、TTSがパーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度を得ることができ、Cmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLであり、曲線下の平均面積(AUC0-t)が約3.3ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、前記方法に関する。
【００２８】
実施態様においては、更に、本発明は、ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、ヒト患者においてパーキンソン病の症状を改善するのに有効なロチゴチンの平均最大血漿濃度(Cmax)をヒト患者において生じる量のロチゴチン4mg〜20mgを含む1つ以上の経皮貼付剤をヒト患者に適用することを含み、患者におけるロチゴチンのCmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLのレベルで持続され、患者におけるロチゴチンの最後の定量化可能な濃度(AUC0-t)が約3.3ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hのレベルで維持される、前記方法に関する。
【００２９】
実施態様においては、更に、本発明は、ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、
a) ヒト患者に4mg〜20mgの量のロチゴチンを含む1つ以上の経皮貼付剤を適用する段階; 
b) 段階a)の1つ又は複数の貼付剤を除去すると共にヒト患者においてパーキンソン病の症状を改善するのに有効なロチゴチンの平均最大血漿濃度(Cmax)をヒト患者において生じる間隔で4mg〜20mgの量のロチゴチンを含む他の1つ又は複数の貼付剤をヒト患者に適用する段階; 及び
c) ヒト患者においてパーキンソン病の症状を改善するのに有効レベルでヒト患者においてロチゴチンのCmaxを維持するのに必要とされる段階b)を繰り返す段階
を含み、ロチゴチンのCmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLのレベルで維持される、前記方法に関する。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様においては、ヒト患者におけるロチゴチンのCmaxは、3日間〜28週間、1〜7日間、1〜6週間、7週間、8〜28週間又は28週間持続する。
本発明の他の好ましい実施態様においては、1つ又は複数の貼付剤が除去され、他の1つ又は複数の貼付剤が毎日、一日2回、毎週、一週2回、毎月又は一月2回適用される。
本発明の他の好ましい態様においては、ヒト患者におけるロチゴチンのCmaxは、約0.20ng/mL〜約1.30ng/mL; 約0.30ng/mL〜約1.20ng/mL; 約0.14ng/mL〜約0.48ng/mL; 約0.37ng/mL〜約0.75ng/mL; 又は約0.84ng/mL〜約1.54ng/mLのレベルで持続する。本発明の更に他の好ましい態様においては、誘発されたCmaxは、約0.31ng/mL; 約0.56ng/mL; 又は約1.19ng/mLである。
【００３１】
一実施態様においては、本発明は、ヒト患者に経皮投与するための放出制御ロチゴチン製剤であって、前記ヒト患者の身体に適用される場所にかかわらず前記製剤がパーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度を示すことができる、前記製剤に関する。好ましい実施態様においては、患者は、パーキンソン病を罹患している。他の好ましい実施態様においては、患者は、下肢静止不能症候群を罹患している。なお他の実施態様においては、患者は、ドーパミン作動系に関連した疾患に罹患している。
他の実施態様においては、本発明は、それを必要としているヒト患者において24時間にわたって定常状態のロチゴチン薬物動態学的プロファイルを誘発するための方法であって、前記ヒト患者にロチゴチンを投与することを含み、ここで、ロチゴチンのCmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLであり、AUC0-tが約3.3ngの/mL *h〜約32.2ng/mL *hであり、前記方法により、ロチゴチンがヒト患者の身体に投与される場所にかかわらず同様のCmaxとAUC0-tが得られる、前記方法に関する。
他の実施態様においては、本発明は、ヒト患者のパーキンソン病を治療するための方法であって、パーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度を得ることができるロチゴチン製剤を24時間にわたって患者に投与することを含み、Cmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLであり、AUC0-tが約3.3ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、前記方法に関する。
他の実施態様においては、本発明は、ロチゴチンがヒト患者の身体に投与される場所にかかわらずパーキンソン病の症状を改善するのに有効な同様の血漿濃度を示す方法に関する。
【００３２】
更に他の実施態様においては、本発明は、ヒト患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、ヒト患者においてパーキンソン病の症状を改善するのに有効な血漿濃度を得る患者に4mg〜20mgの量のロチゴニンを含む1つ以上の経皮貼付剤を適用することを含み、Cmaxが約0.14ng/mL〜約1.54ng/mLのレベルで維持され、患者におけるロチゴチンの曲線下の平均面積(AUC0-t)が約3.3ng/mL *h〜約32.2ng/mL *hである、前記方法に関する。
本発明の実施態様においては、単回の1日量のロチゴニンが開始されなければならず、その後、有効量まで増加分で増加されなければならない。他の実施態様においては、用量は経皮治療システム(TTS)によって投与される。更に他の実施態様においては、TTSは、一日一回適用される。実施態様においては、更に、TTSは、同時に毎日適用されなければならない。他の実施態様においては、TTSの適用部位は、毎日、例えば、右側から左側へ、上体から下の方へ移動させなければならない。
或る実施態様においては、経皮システムは、48時間毎に、好ましくは24時間毎に置き換えられる。適用部位は、薬物動態学的プロファイルに影響しない。限定されない例においては、TTSは、腹部、大腿、腰、脇腹、肩又は上腕の正面に適用する。好ましくは、TTSは毎日、例えば、右側から左側へ、上体から下の方へ移動させる。好ましくは、TTSは、同じ部位に7日毎に、10日毎に、14日毎に、17日毎に又は21日毎に2回以上適用されない。
本発明の範囲を制限せずに、以下の実施例によって本発明を示す。
【００３３】
略語
本明細書の上で及び他で用いられる以下の用語及び略語は下で定義される意味を有する。
AUC0-t: ゼロから最後の定量化可能な濃度までの曲線下の面積
AUC(0-48): ゼロから投与後48時間まで曲線下の面積
AUC0-inf: ゼロから最初の24時間後の曲線下の面積(AUC0-24)を用い、AUC0-inf = AUC0-24 + 24時間/kelの血漿濃度のような無限に外挿して算出した無限までの曲線下の面積
Ctrough: 測定トラフ血漿濃度
CL: 全身クリアランス
Cmax: 最大測定血漿濃度
Cmax,τ: 用量間隔τの間の最大測定血漿濃度
Cmin: 最少測定血漿濃度
Cmin,τ: 用量間隔τの間の最小測定血漿濃度
CV: 変動係数
kel: 放出の速度定数
LLQ: 定量化の下限
std: 標準偏差
swing: (Cmax−Cmin)/(0.5*Cmax +0.5*Cmin) * 100%によって算出された血漿濃度の変動
tlag: 遅れ時間; 吸収の開始までの所要時間
tmax: Cmaxの時間
tmin: Cminの時間。
(投与部位:H =腰、S =肩、UA =上腕、T =大腿、AB =腹部、F =脇腹
【実施例】
【００３４】
実施例1
試験設計及び被検者集団
単一施設の、非盲検の、単回投与の、３方向重複の臨床試験を行って、シリコーン経皮貼付剤とアクリル経皮貼付剤からロチゴチンの血中濃度と比較バイオアベイラビリティーを評価した。アクリル経皮貼付剤は、国際出願第99/49852号の教示に従って製造した。シリコーン経皮貼付剤は、米国特許出願公開公報第2003/0026830号の段落38-42、米国特許出願公開公報第2003/0027793号の段落37-41、米国特許第6,884,434号、第5-6欄、実施例2の教示に従って製造し、以下の成分が含まれた。
【００３５】
貼付剤A
2008514376.tif 000006
【００３６】
貼付剤B
2008514376.tif 000007
【００３７】
最初の期間において、単一のシリコーン貼付剤を14人の健康な男性被検者(白色人種、18-50歳)の各々に24時間投与した。6日目洗い流した後、同じ被検者に単一のアクリル貼付剤Bを第2の期間において24時間無作為順序で投与し、続いて更に6日目に洗い流し、その後、2つのシリコーン貼付剤Aを第3期間において24時間投与するか又は2つのシリコーン貼付剤Aを第2期間において24時間投与し、続いて更に6日目に洗い流し、その後、単一のアクリル貼付剤Bを第3期間において24時間投与した。シリコーン貼付剤は、9mg/20 cm2のロチゴチン含量を有し、アクリル貼付剤は、33.48mg/20 cm2のロチゴチン含量を有した。
各々の試験期間の間にロチゴチンの分析のための血液試料を貼付剤適用前と、初回の貼付剤適用の1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、12時間後、15時間後、23時間後、24時間後、25時間後、26時間後、27時間後、28時間後、30時間後、32時間後、36時間後、40時間後、48時間後に採取した。
【００３８】
健康な志願者においてロチゴチン貼付剤の投与後にロチゴチンの薬物動態を確認するために、最大血漿濃度(Cmax)と対応する時点(tmax)を用い、データを製剤(及び用量)で分けた。血漿濃度の各配列に対して台形公式を用いてAUCを算出した。AUC(0-t)は、貼付剤投与から最後の定量化可能な血漿濃度までのAUC (例えば、濃度が48時間未満で定量化可能なレベル未満に落ちた場合)を示すが、AUC(0-48)は、貼付剤投与から最後の試料採取、投与開始の48時間後までのAUCを示す。全身クリアランスは、個々の見掛け用量と対応するAUCから算出した。AUCは、無限まで外挿される濃度時間曲線下の個々の面積である: AUC = AUC(0-t) + C(t)/kel、ここで、C(t)は最後の定量化可能な血漿濃度である。
【００３９】
ロチゴチンの血漿濃度
シリコーン貼付剤に対するこの臨床試験の間に測定したロチゴチン血漿濃度と薬物動態パラメータのためのデータを表3、4、5、6に示す。アクリル貼付剤に対するロチゴチン血漿濃度のためのデータを表7と表8に示す。図1及び図2は、シリコーン貼付剤の単回投与のためのロチゴチン血漿濃度の算術平均を示すグラフである。図3は、アクリル貼付剤の単回投与のためのロチゴチン血漿濃度の算術平均を示す。
【００４０】
表3: 貼付剤Aによる9.0mgのロチゴチンの単回経皮投与中と投与後の個々のロチゴチン血漿濃度(ng/mL) (n.s. = 試料なし)。
2008514376.tif 000008
次元濃度=[ng/mL]
【００４１】
表4: 貼付剤Aによる9.0mgのロチゴチンの単回経皮投与中と投与後のロチゴチンのモデルに依存しない薬物動態のパラメータ
2008514376.tif 000009
次元: Cmax[ng/mL]tmax,t[h]  AUC[ng/mL h]
【００４２】
表5: 貼付剤A×2による18.0mgのロチゴチンの単回経皮投与中と投与後の個々のロチゴチン血漿濃度(ng/mL)
2008514376.tif 000010
次元濃度=[ng/mL]
【００４３】
表6: 貼付剤A×2による18.0mgのロチゴチンの単回経皮投与中と投与後のロチゴチンのモデルに依存しない薬物動態のパラメータ
2008514376.tif 000011
次元: Cmax[ng/mL]tmax,t[h]  AUC[ng/mL h]
【００４４】
表7: 貼付剤Bによる33.48mgのロチゴチンの単回経皮投与中と投与後の個々のロチゴチンの血漿濃度(ng/mL)
2008514376.tif 000012
次元濃度=[ng/mL]
【００４５】
表8:  貼付剤Bによる33.48mgのロチゴチンの単回経皮投与中と投与後のロチゴチンのモデルに依存しない薬物動態のパラメータ
2008514376.tif 000013
次元: Cmax[ng/mL]tmax,t[h]  AUC[ng/mL h]
【００４６】
実施例2
試験設計及び被検者集団  
単一施設の、非盲検の、多回投与の臨床試験を行って、30人の健康な男性志願者に１日１回の貼付剤投与の14日間の間のロチゴチン経皮貼付剤の薬物動態を評価した。被検者を、プラセボ貼付剤で2日間、その後14日間(即ち、13-16日間)プラセボか又はロチゴチン貼付剤で治療した。シリコーン経皮貼付剤は、米国特許出願公報第2003/0026830号の段落38-42、米国特許出願公報第2003/0027793号の段落37-41、米国特許第6,884,434号、第5-6欄、実施例2の教示に従って製造し、以下の層と成分が含まれた。
【００４７】
貼付剤C
2008514376.tif 000014
【００４８】
シリコーン貼付剤は、4.5mg/10cm2のロチゴチン含量を有した。
試験の間、ロチゴチンの分析のための血液試料を貼付剤投与前と最初の貼付剤投与の1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、144時間後、168時間後、192時間後、216時間後、240時間後、264時間後、288時間後、312時間後、316時間後、320時間後、324時間後、336時間後、337時間後、338時間後、339時間後、340時間後、342時間後、344時間後、350時間後、360時間後、372時間後、384時間後に採取した。
健康な志願者においてロチゴチン貼付剤の投与後にロチゴチンの薬物動態を確認するために、最大血漿濃度(Cmax)と対応する時点(tmax)を用い、データを被検者で分けた。血漿濃度の各時間配列に対して台形公式を用いてAUCを算出した。AUC(312-336)は、定常状態の投与による24時間の用量間隔の範囲のAUCを示す。
【００４９】
ロチゴチンの血漿濃度
この臨床試験の間に測定したロチゴチン血漿濃度と薬物動態パラメータのためのデータを表9と表10に示す。図4及び図5は、多回貼付剤投与中及びその後のロチゴチン血漿濃度の算術平均を示すグラフである。
【００５０】
表9: 貼付剤Cによる4.5mgのロチゴチンの多回経皮投与中と投与後の個々のロチゴチン血漿濃度(ng/mL)
2008514376.tif 000015
【００５１】
表9 つづき
2008514376.tif 000016
【００５２】
表9 つづき
2008514376.tif 000017
【００５３】
表9 つづき
2008514376.tif 000018
次元濃度[ng/mL]
【００５４】
表10: 貼付剤Cによる4.5mgのロチゴチンの多回経皮投与中と投与後のロチゴチンのモデルに依存しない薬物動態のパラメータ
2008514376.tif 000019
次元: Cmax[ng/mL]; tmax,t[h]; AUC[ng/mL h]
【００５５】
実施例3
試験設計及び被検者集団
単一施設の、非盲検の、単回投与の、無作為2方向重複の臨床試験を行って、30人の健康な男性被検者(白人、18-50歳)に2種類の異なるロチゴチン含有シリコーン貼付剤の生物学的同等性を評価した。第1シリコーン経皮貼付剤(貼付剤C)は、米国特許出願公報第2003/0026830号の段落38-42、米国特許出願公報第2003/0027793号の段落37-41、米国特許第6,884,434号、第5-6欄、実施例2の教示に従って製造し、以下の層と成分が含まれた。
【００５６】
貼付剤C
2008514376.tif 000020
【００５７】
第2シリコーン経皮貼付剤(貼付剤D)は、米国特許出願公報第2003/0026830号の段落38-42、米国特許出願公報第2003/0027793号の段落37-41の教示に従って製造し、以下の層と成分が含まれた。
【００５８】
貼付剤D
2008514376.tif 000021
【００５９】
双方の貼付剤も4.5mgのロチゴチン/10 cm2を含有した。最初の期間において、貼付剤をの被検者に24時間一回で投与した。7日間洗い流した後、もう一方の貼付剤を24時間投与した。
試験の間、ロチゴチンの分析のための血液試料を貼付剤適用前と、最初の貼付剤適用の1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、10時間後、12時間後、15時間後、23時間後、24時間後、25時間後、26時間後、27時間後、28時間後、30時間後、36時間後、48時間後に採取した。試験は、36-48時間での採尿及び48時間の血液採取を除いて(通院に基づいて行った)入院状態の下で行った。
【００６０】
ロチゴチンの血漿濃度
この臨床の間に測定したロチゴチン血漿濃度及び薬物動態パラメータのためのデータを表11、12、13、14、15に示す。図6及び図7は、単回貼付剤投与のためのロチゴチン血漿濃度の算術平均を示すグラフである。表15は、2つの貼付剤製剤が生物学的同等性であることを示すために統計的試験の結果をまとめたものである。
【００６１】
表11: 貼付剤Dによる4.5mgのロチゴチンの経皮投与中と投与後の平均ロチゴチン血漿濃度(ng/mL)
2008514376.tif 000022
【００６２】
表12: 貼付剤Cによる4.5mgのロチゴチンの経皮投与中と投与後の平均ロチゴチン血漿濃度(ng/mL)
2008514376.tif 000023
【００６３】
表13: 貼付剤Dによる4.5mgのロチゴチンの投与によるロチゴチンのモデルに依存しない薬物動態のパラメータ
2008514376.tif 000024
【００６４】
表14: 貼付剤Cによる4.5mgのロチゴチンの投与によるロチゴチンのモデルに依存しない薬物動態のパラメータ
2008514376.tif 000025
【００６５】
表15: 貼付剤C及びDの投与後のロチゴチンの相対するバイオアべイラビリティの結果
2008514376.tif 000026
* =最小二乗平均、SE =標準誤差、CI =信頼区間、差=ログスケールによる差
【００６６】
実施例4
試験設計及び被検者集団
70人の被検者の皮膚に適用されるロチゴチン貼付剤の１日量による非盲検の複数部位の無作為試験を行って、貼付剤を異なる身体部位に配置する安全性、許容性、及び有効性を評価した。試験は、また、貼付剤投与ロチゴチンの心電図の影響を評価した。毎日、新しい貼付剤を、新しい皮膚部位(腹部、脇腹、上腕、肩、大腿、腰)の回転順序で配置した。シリコーン経皮貼付剤を、米国特許出願公報第2003/0026830号の段落38-42、米国特許出願公報第2003/0027793号の段落37-41、米国特許第6,884,434号、第5-6欄、実施例2の教示に従って製造し、以下の層と成分が含まれた。
【００６７】
貼付剤D、E、F
2008514376.tif 000027
【００６８】
ロチゴチン用量には、4.5mg/日(貼付剤D)、9.0mg/日(貼付剤E)、13.5mg/日(貼付剤F)、18.0mg/日(貼付剤E)が含まれた。試験は、適格性評価(EA)、24日目の滴定相(4.5〜18.0mg/日用量; 6日毎の4.5mg/日の増分増加)、6日目の維持相(18.0mg/日用量)、6日目の段階的縮小相(13.5/9.0/4.5mg/日が2日毎に減少する用量)、最後の用量後の通院2日間の安全性の追跡調査からなった。合計70人の被検者を登録し無作為にした。63人の被検者について、一次薬物動態学的(PK)変数を分析し、58人の被検者について、一次薬力学的変数を分析した。
【００６９】
この試験の目的には、以下: 1)初期段階のパーキンソン病をもつ患者において貼付剤適用の皮膚部位を回転させた24時間間隔の間のロチゴチンの薬物動態学的プロファイルを確認すること、2)初期段階のパーキンソン病をもつ患者において予想された最大治療曝露下で24時間にわたるロチゴチンの心電図の影響を調べること、及び3)予想された最大治療曝露下でロチゴチン経皮貼付剤の安全性と局所的許容性を調べることが含まれている。
試験には、10cm2、20cm2、0cm2のロチゴチン経皮パッチを貼付剤が用いられ、それぞれ4.5mg、9.0mg、13.5mgのロチゴチンに対応する。シリコーン経皮貼付剤を米国特許出願公報第2003/0026830号の段落38-42、米国特許出願公報第2003/0027793号の段落37-41の教示に従って製造し、上で開示した以下の層と成分が含まれた。18.0mg/日用量には、2×20 cm2 貼付剤が用いられた。初回量は、4.5mg/日で、18.0mg/日の最大標的用量まで4.5mg/日を毎週の増加させた。
表16に示される貼付剤投与の前と日数と時間に血液試料を集めた。
【００７０】
ロチゴチンの血漿濃度
27日目と30日目の合計データを用いて6つの適用部位について平均血漿濃度と時間を図8に示す。
複合していないロチゴチンの平均血漿濃度は、6つの適用部位間で同様であった。約1ng/mLの時間0(貼付剤除去の前、Ctrough)での血漿濃度から始まって、濃度が2時間以内に0.2ng/mLだけ低下し、続いてトラフ血漿濃度のレベルまで増加した。図9は、全ての貼付剤適用部位に対する経時血漿濃度を示すグラフである。
表16は、投与日、実際の投与後の試料採取の時間及び貼付剤投与の部位によって分けられた複合していないロチゴチンの血漿濃度の記述統計の結果を示すものである。
【００７１】
表16: 初期段階のパーキンソン病患者における多回投与下のロチゴチン血漿濃度(ng/mL)のパラメータの記述統計
適用部位=腰
2008514376.tif 000028
【００７２】
つづき
2008514376.tif 000029
【００７３】
適用部位=肩
2008514376.tif 000030
【００７４】
つづき
2008514376.tif 000031
【００７５】
適用部位=上腕
2008514376.tif 000032
【００７６】
つづき
2008514376.tif 000033
【００７７】
適用部位=大腿
2008514376.tif 000034
【００７８】
つづき
2008514376.tif 000035
【００７９】
適用部位=腹部
2008514376.tif 000036
【００８０】
つづき
2008514376.tif 000037
【００８１】
適用部位=脇腹
2008514376.tif 000038
【００８２】
つづき
2008514376.tif 000039
【００８３】
27日目と30日目の分離データを用いた各々の貼付剤適用部位に対する複合していないロチゴチンのAUC0-t,ss及びCmax,ssの要約統計を表17に示す。
【００８４】
表17: 初期段階のパーキンソン病患者における多回投与下のロチゴチンの薬物動態のパラメータの記述統計(H =腰、S =肩、UA =上腕、T =大腿、AB =腹部、F =脇腹)
2008514376.tif 000040
【００８５】
2008514376.tif 000041
【００８６】
2008514376.tif 000042
【００８７】
2008514376.tif 000043
【００８８】
2008514376.tif 000044
【００８９】
2008514376.tif 000045
【００９０】
2008514376.tif 000046
【００９１】
2008514376.tif 000047
【００９２】
2008514376.tif 000048
【００９３】
表18は、27日目と30日目の各部位の合計データに対する複合していないロチゴチンのAUC0-t,ss及びCmax,ssの要約統計を示すものである。
【００９４】
表18: 27日目と30日目の合計データを体重と見掛け用量について標準化した後の各貼付剤適用部位の複合していないロチゴチンの曲線下の面積(AUC0-t,ss,標準化)と最大血漿濃度(Cmax,normalized)の誘導されたPKパラメータの要約統計(PKS)
2008514376.tif 000049
【００９５】
実施例5
多施設の、無作為の、二重盲検の、プラセボ制御の、2腕の同時グループの臨床試験を行って、初期段階の特発性パーキンソン病をもつ被検者におけるロチゴチン貼付剤の安全性と効力を評価した。シリコーン経皮貼付剤を、米国特許出願公報第2003/0026830号の段落38-42、米国特許出願公報第2003/0027793号の段落37-41、米国特許第6,884,434号、第5-6欄、実施例2の教示に従って製造し、以下の層と成分が含まれた。
【００９６】
貼付剤D、E、F
2008514376.tif 000050
【００９７】
用量は、4.5mg/日、9mg/日、13.5mg/日のロチゴチンを含んだ。試験期間は、36週の全持続期間に対して4週の治療前の(流失)期間、3週の用量増大期間、25週の用量維持期間、4週の追跡期間からなる。
ロチゴチン濃度の測定用血漿試料は、56人の被験者において集めた。試料の全数は、1297であった。試験中、ロチゴチンの分析用血液試料は、貼付剤適用前と、最初の貼付剤適用後の1、2、3、11、19、28週に採取した。
表19は、血漿試料におけるロチゴチン濃度の記述統計の結果を示すものである。図10は、その結果を示すグラフである。この図は、試験の維持相にわたる安定な濃度を示すグラフである。
【００９８】
表19: 滴定と維持相の間のロチゴチン血漿濃度(ng/mL)の記述統計
2008514376.tif 000051
Min=最小;Max=最大;MP=維持期間;SD=標準偏差
TP=滴定期間。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】貼付剤Aによる9.0mgのロチゴチンの単回経皮投与中と投与後の平均(+/-標準偏差)ロチゴチン血漿濃度(ng/mL)。
【図２】貼付剤A×2による18.0mgのロチゴチンの単回経皮投与中と投与後の平均(+/-標準偏差)ロチゴチン血漿濃度(ng/mL)。
【図３】貼付剤Bによる33.48mgのロチゴチン(状態)の単回経皮投与中と投与後の平均(+/-標準偏差)ロチゴチン血漿濃度(ng/mL)。
【図４】貼付剤Cによる4.5mgのロチゴチンの多回経皮投与中と投与後の平均(+/-標準偏差)ロチゴチン血漿濃度(ng/mL)。
【図５】貼付剤Cによる4.5mgのロチゴチンの最終回経皮投与中と投与後の平均(+/-標準偏差)ロチゴチン血漿濃度(ng/mL)。
【図６】貼付剤Dによる4.5mgのロチゴチンの単回経皮投与中と投与後の平均(+/-標準偏差)ロチゴチン血漿濃度(ng/mL)。
【図７】貼付剤Cによる4.5mgのロチゴチンの単回経皮投与中と投与後の平均(+/-標準偏差)ロチゴチン血漿濃度(ng/mL)
【図８】27日間と30日間のデータを併用した6つの適用部位の各々の平均血漿濃度と時間(体重と見掛け用量で標準化した)。
【図９】全貼付剤適用部位の経時血漿濃度(体重と見掛け用量で標準化した)。
【図１０】滴定と維持相中のロチゴチン血漿濃度(ng/mL)の算術平均と標準偏差。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2008514376.tif 000055
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2008514376.tif 000059
【図９】
2008514376.tif 000060
【図１０】
2008514376.tif 000061
【国際調査報告】
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