(57)【要約】  哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療にて有用なナフチリジンおよびキノリン誘導体が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008528604.tif 000055
（Ｉ）
［式中：
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｒは水素またはＦであり；
Ｗ３はＣＨ；Ｃ（ＯＨ）；またはＮであり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４またはＷ５はＣＨ２であるか；あるいは
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４、およびＷ５のうちの一つはＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２であり；
ＡはＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｒ１は４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；または２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］−ピリジン−６−イルを意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
ＺがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＲがＦである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ３がＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ３がＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ３がＣＨ（ＯＨ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４およびＷ５がＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４およびＷ５の一つがＣ＝Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ａ）６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂ）６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃ）６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｄ）６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｅ）６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｆ）６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｇ）４−｛２−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピペラジノン；
ｈ）６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｉ）６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｊ）４−｛２−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピペラジノン；
ｋ）６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｌ）１−｛２−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］エチル｝−４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピペラジノン；
ｍ）６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｎ）６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｏ）６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｐ）６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｑ）６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｒ）６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；または
ｓ）６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；あるいは
その医薬上許容される塩または溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における細菌感染の治療法であって、その必要とする哺乳動物に、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項１２】
細菌感染の治療にて用いるための請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
細菌感染の治療にて用いるための医薬の製造における請求項１ないし請求項９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物、それらの製造方法、抗菌剤としてのそれらの使用、およびその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
公知の抗生物質治療に耐性を持つ病原体の出現は、世界的に深刻な医療問題となっている（非特許文献１）。かくして、多剤耐性生物と闘うのに有用な新しい広域抗生物質を見出す必要がある。重要なことに、この度、ある種の化合物が抗菌活性を有しており、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療に有用であり得ることが見出された。ＷＯ０１２５２２７、ＷＯ０２４０４７４、ＷＯ０２０７５７２、ＷＯ０４０２４７１２、ＷＯ０４０２４７１３、ＷＯ９９３７６３５、ＷＯ００２１９４８、ＷＯ００２１９５２、ＷＯ００４３３８３、ＷＯ００７８７４８、ＷＯ０１０７４３３、ＷＯ０１０７４３２、ＷＯ０２０８２２４、ＷＯ０２２４６８４、ＷＯ０２５００６１、ＷＯ０２５００４０、ＷＯ０２５６８８２、ＷＯ０２９６９０７、ＷＯ０３０８７０９８、ＷＯ０３０１０１３８、ＷＯ０３０６４４３１、ＷＯ０３０６４４２１、ＷＯ０４００２９９２およびＷＯ０４００２４９は、抗菌活性を有する、キノリンおよび／またはナフチリジン誘導体を開示する。
【非特許文献１】Chu, et al., （1996） J. Med. Chem., 39： 3853-3874
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、細菌感染症の治療に有用な、以下に記載する式（Ｉ）で示される化合物を含む。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、ならびに式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体の製造方法でもある。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法でもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008528604.tif 000002
（Ｉ）
【０００５】
［式中：
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｒは水素またはＦであり；
Ｗ３はＣＨ；Ｃ（ＯＨ）；またはＮであり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４またはＷ５はＣＨ２であるか；あるいは
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４およびＷ５のうちの一つはＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２であり；
ＡはＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｒ１は４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；または２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］−ピリジン−６−イルを意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を記載する。
【０００６】
ある実施態様において、本発明はＺがＮである、式（Ｉ）の化合物を記載する。
ある実施態様において、本発明はＲがＦである、式（Ｉ）の化合物を記載する。
ある実施態様において、本発明はＷ３がＮである、式（Ｉ）の化合物を記載する。
ある実施態様において、本発明はＷ３がＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物を記載する。
ある実施態様において、本発明はＷ３がＣＨ（ＯＨ）である、式（Ｉ）の化合物を記載する。
ある実施態様において、本発明はＷ１、Ｗ２、Ｗ４およびＷ５がＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物を記載する。
ある実施態様において、本発明はＷ１、Ｗ２、Ｗ４およびＷ５がＣ＝Ｏである、式（Ｉ）の化合物を記載する。
【０００７】
ある実施態様において、本発明は、
６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
【０００８】
４−｛２−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピペラジノン；
６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−｛２−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピペラジノン；
６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
１−｛２−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］エチル｝−４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピペラジノン；
【０００９】
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；または
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；あるいは
その医薬上許容される塩または溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物を記載する。
【００１０】
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を記載する。
ある実施態様において、本発明は、哺乳動物における細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法を記載する。
【００１１】
特記しない限り、単独で使用する場合または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合の「アルキル」なる語は、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。例えば、「（Ｃ１−６）アルキル」なる語としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびイソペンチルなどが挙げられる。
「アルケニル」なる語は、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合と置き換えられている、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子のアルキル基を意味する。例えば、「（Ｃ２−６）アルケニル」なる語としては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテンおよびイソブテンなどが挙げられる。シス異性体およびトランス異性体のどちらも包含される。
【００１２】
「シクロアルキル」なる語は、不飽和炭素−炭素結合を２つまで含むことができる、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子の炭素環系をいう。例えば、「（Ｃ３−７）シクロアルキル」なる語としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
「アルコキシ」なる語はＯ−アルキル基をいい、ここで、アルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
【００１３】
「アシル」なる語はＣ（＝Ｏ）アルキルまたはＣ（＝Ｏ）アリール基をいう。ある実施態様においては、該アルキル基は、１３個またはそれ以下の炭素原子；ある実施態様においては、１０個またはそれ以下の炭素原子；ある実施態様においては、６個またはそれ以下の炭素原子を含有しており；他に定義するとおりである。アリールは、本明細書で定義するとおりである。
「アルキルカルボニル」なる語は、アルキルが本明細書中で定義したとおりである、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル基をいう。
【００１４】
「アルキルスルホニル」なる語はＳＯ２アルキル基をいい、ここでアルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
「アルキルチオ」なる語はＳアルキルをいい、ここでアルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
「アミノスルホニル」なる語はＳＯ２Ｎ基をいい、ここで窒素は定義されるように置換されている。
「アミノカルボニル」なる語はカルボキシアミド基をいい、ここでアミドの窒素は定義されるように置換されている。
【００１５】
「ヘテロサイクリルチオ」なる語はＳ−ヘテロサイクリル基をいい、ここでヘテロサイクリル部分は本明細書で定義するとおりである。
「ヘテロサイクリルオキシ」なる語はＯ−ヘテロサイクリル基をいい、ここでヘテロサイクリルは本明細書で定義するとおりである。
「アリールチオ」なる語はＳ−アリール基をいい、ここでアリールは本明細書で定義するとおりである。
「アリールオキシ」なる語はＯ−アリール基をいい、ここでアリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００１６】
「アシルチオ」なる語はＳ−アシル基をいい、ここでアシルは本明細書で定義するとおりである。
「アシルオキシ」なる語はＯ−アシル基をいい、ここでアシルは本明細書で定義するとおりである。
「アルコキシカルボニル」なる語はＣＯ２アルキル基をいい、ここでアルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
「アルケニルオキシカルボニル」なる語はＣＯ２アルケニル基をいい、ここでアルケニル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
「アルキルスルホニルオキシ」なる語はＯ−ＳＯ２アルキル基をいい、ここでアルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
「アリールスルホニル」なる語はＳＯ２アリール基をいい、ここでアリールは、本明細書で定義するとおりである。
「アリールスルホキシド」なる語はＳＯアリール基をいい、ここでアリールは本明細書で定義するとおりである。
【００１７】
特記しない限り、いずれかのアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびシクロアルキル基についての適当な置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換（Ｃ１−３）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアシルオキシからなる群から選択される３個までの置換基が挙げられる。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００１８】
「ハロアルキル」なる語は、さらに１−３個のハロゲン原子で置換されている、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で他に定義するとおりであるアルキル基をいう。
「ハロアルコキシ」なる語は、さらに１−３個のハロゲン原子で置換されている、所定の範囲の、本明細書で定義するとおりのアルコキシ基をいう。
「ヒドロキシアルキル」なる語は、さらにヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義するとおりのアルキル基をいう。
【００１９】
特記しない限り、本明細書では、「複素環」または「ヘテロサイクリル」なる語は、各環が酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有するのが適当である、所望により置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単一のおよび縮合した、単環式または二環式環を包含し、該環は非置換であっても、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）チオアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は所望により（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい）から選択される３個までの基によってＣ置換されていてもよい。
【００２０】
各複素環は、適当には、３ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環系は炭素環を含んでいてもよく、複素環を１個だけは含む必要がある。
ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に依存して２種類またはそれ以上の互変異性体で生じることがあり；かかる互変異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
アミノ基が上記にて定義した単一のまたは縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基における適当な任意の置換基としては、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；および（Ｃ２−４）アルケニルが挙げられる。
「ヘテロサイクリルアルキル」なる語は、置換基としてヘテロサイクリル基を有する、（Ｃ１−６）アルキル基をいい、ここでヘテロサイクリルおよびアルキルは本明細書で定義したとおりである。そのヘテロサイクリル基は（Ｃ１−６）アルキル鎖の第１、第２または第３炭素に結合していてもよい。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「アリール」なる語は、所望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。
アリール基は、所望により、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１−４）アルキルチオ；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルによって置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニルから選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置換されていてもよい。
「アラルキル」なる語は、置換基としてアリール基を有する、（Ｃ１−６）アルキル基をいい、ここでアリールおよびアルキルは本明細書中で定義されるとおりである。アリール基は（Ｃ１−６）アルキル鎖の第１、第２または第３炭素に結合していてもよい。
【００２３】
本発明はまたそのいくつかの構造態様が溶媒和物として存在するものであってもよい。溶媒和物は、所定の溶媒、あるいは溶媒、無機物または有機物の混合物から結晶化させて製造してもよい。溶媒和物はまた、水などの溶媒蒸気と接触させるか、またはかかる蒸気に曝露させて製造してもよい。本発明は、水和物を含め、化学量論的および非化学量論的溶媒和物をその範囲内に包含する。
【００２４】
さらに、「式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体」などの語は、式Ｉの化合物、式（Ｉ）の誘導体、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物、またはこれらのいずれもの医薬上許容される組み合わせを包含することを意図すると理解されるであろう。かくして、例示を目的とする本明細書で使用される非限定的な一例として、「式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」としては、さらに溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を挙げることができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されるものであるので、それらが各々実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形態を製造するために使用することができる；該化合物のこれらのあまり純粋ではない調製物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％含有すべきである。
【００２６】
式（Ｉ）の上記化合物の医薬上許容される塩としては、遊離塩基形態またはそれらの酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸とのそれらの塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして製造することもできる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物はまた、インビボ加水分解性エステルとして製造することもできる。本発明はかかる誘導体の全てに及ぶ。本発明の化合物が複数の塩基性部位を含んでいる場合、本発明の化合物が１当量を超える対応する酸または酸の混合物と複合した塩として存在し得ることは当業者に認識されるであろう。
【００２７】
医薬上許容される誘導体とは、式（Ｉ）の化合物となる少なくとも何らかのインビボ切断を受ける基で共有結合的に修飾された式（Ｉ）で示される化合物をいう。
適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基の例としては、人体中で容易に分解して親酸またはその塩を遊離するエステルを形成する基が挙げられる。
【００２８】
この種の適当な基としては、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）で示されるものが挙げられる：
【化２】
2008528604.tif 000003
【００２９】
ここで、Ｒaは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒbは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキルまたは１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲaおよびＲbは、一緒になって、１または２個のメトキシ基によって置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒcは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンを表し、ＲdおよびＲeは、独立して、（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒfは、（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒgは、水素、またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨを表し；Ｒhは、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒiは、水素、またはハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲhおよびＲiは一緒になって（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒjは、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを表し；Ｒkは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを表す。
【００３０】
適当なインビボ加水分解性エステル基の例としては、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのような（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特に、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルのような２−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン基が挙げられる。
【００３１】
さらなる適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基は、式：
【化３】
2008528604.tif 000004
［式中、Ｒkは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
【００３２】
Ｒは、好ましくは、水素である。
式（Ｉ）の化合物はまた、対応するＮ−オキシドとして製造されてもよい。
式（Ｉ）の化合物のある物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在してもよい。本発明は、純粋な異性体を包含するかかる形態の全てを包含する。異なる異性体は、慣用的な方法によりお互いに分離または分割することができるか、または、所定のいずれもの異性体は、慣用的な合成法によって、または立体特異的合成法もしくは不斉合成法によって得ることができる。
【００３３】
当業者であれば、所定の反応の最適化には、反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光、使用する溶媒、補助試薬および触媒などのような反応パラメーターにて何らかの慣用的な変形を必要としうることを容易に認識する。
【００３４】
本明細書に見られる全ての保護基は、それらの特定の式によって示すことができるか、または、別法として、ＰまたはＰn（ここで、ｎは整数である）によって総称的に記載することができる。当然のことながら、総称的記述子を用いる場合、このような記述子は各場合においてお互いに独立している。かくして、同じ総称的記述子（例えば、Ｐ）を２つ以上もつ化合物は、各Ｐは同一の保護基であることを示しておらず、用いる化学反応に基が適している限りは、それらは、同一であっても異なっていてもよい。保護または脱保護が総称的に記載される場合、特記しない限り、これが、除去されるべき保護基の除去を可能にするが該分子の他の位置での反応を最小にする適当な条件の使用を意味することを当業者であれば理解するであろう。Greeneら、“Protective Groups in Organic Synthesis” (Published by Wiley-Interscience)（出典明示によりその内容を本明細書の一部とする）を含む数多くの参考文献に見ることができる多くの保護基および保護基の解決方法は、当業者に公知である。
【００３５】
本明細書に見られる全ての脱離基は、特定の化学式によって示すことができるか、または、別法として、ＬまたはＬｎ（ここで、ｎは整数である）として総称的に記載することができる。当然のことながら、総称的な記述子を使用する場合、このような記述子は、各場合においてお互いに独立している。脱離基は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのような単一原子であり得るか、または、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＣＦ3およびＯＳＯ2ＣＦ3などのような基であってもよい。脱離基は反応経路の間に形成されてもよく、かくして一の脱離基を含有する化合物が常に単離された材料であるとは限らず、むしろ反応性中間体となる。限定するものではないが、カルボン酸をＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、クロロギ酸イソブチル等のカップリング試薬と反応させ、そうして形成された対応する反応性中間体をさらに求核カップリングパートナーと反応させてもよい。そのような場合には、当業者は活性化工程が求核カップリングパートナーの導入の前になされてもよく、ある場合には、（使用する個々の活性化試薬、カルボン酸および求核カップリングパートナーの独自性に応じて）求核カップリングパートナーの存在下においてさえなし得ることを理解するであろう。当業者は、脱離基が、一般に、反応経路の間で除去され得るか、置換され得るか、さもなければ解離され得る原子または基をいうことを容易に究明する。
【００３６】
本発明の抗菌性化合物は、他の抗菌剤から類推して、ヒトまたは獣医学において使用するための都合のよい方法にて投与するのに処方することができる。
本発明の医薬組成物としては、経口、局所または非経口的使用に適している形態のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療に使用することができる。
該組成物は、どのような経路による投与のためにも処方することができる。該組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリーム、または経口または滅菌非経口用液剤または懸濁剤のような液体製剤の形態であり得る。
【００３７】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエアゾールとして提供され得、軟膏およびクリームにおいては保存剤、薬物浸透補助溶媒およびエモリエントのような適当な慣用的添加剤を含有してもよい。
該製剤はまた、クリーム基剤または軟膏基剤、およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの適合性を有する慣用的担体を含有してもよい。かかる担体は、該製剤の約１％から約９８％まで配合されてもよい。より一般には、それらは製剤の約８０％までをなすであろう。
【００３８】
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であり得、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤等の慣用的賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、液剤、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および、必要に応じて、慣用的な矯味矯臭剤または着色剤のような慣用的な添加剤を含有してもよい。
【００３９】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解させるかのいずれとすることもできる。液剤の調製では、該化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【００４０】
有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後、冷凍し、水分を真空除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、添付バイアルの注射用蒸留水を供給して使用前に液体に復元してもよい。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁すること、および滅菌を濾過によって成し遂げることができないことを除いて、実質的に同一の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝露させることによって滅菌することができる。有利には、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含め、化合物の均一分布を容易にする。
【００４１】
組成物は、投与方法に応じて、活性物質を０.１重量％から、好ましくは、１０−６０重量％にて含有してもよい。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に使用される用量は、投与の経路および回数に応じて、好ましくは、１日あたり１００ないし３０００ｍｇの範囲、例えば、１日あたり１５００ｍｇであろう。かかる用量は、１日あたり１.５ないし５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、用量は、１日あたり５ないし２０ｍｇ／ｋｇである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物における唯一の治療剤であっても、他の抗菌剤との組み合わせであってもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を使用することもできる。
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲に及ぶ生物に対して活性である。
本発明の化合物はまた、ヒトまたは他の哺乳動物の細菌感染の治療にて有用である医薬の製造にて使用されてもよい。
特許および特許出願を含むがこれらに限定されるものではない、本願明細書中にて引用されるすべての刊行物は、本明細書の一部とすることが具体的に明示されているか否かに関係なく、その出典を明示することで本明細書の一部とするものである。
【００４３】
本発明が上記した本明細書に記載の個々の群および好ましい群のすべての組み合わせを含むことを理解すべきである。
本願明細書および特許請求の範囲が一部を形成する該出願は後のいずれの出願についても優先権主張の基礎として用いることができる。かかる後の出願の特許請求の範囲は本願明細書に記載の特徴または特徴の組み合わせのいずれをも対象とするものである。それらは、例えば、生成物、組成物、製法および使用クレームの形態を取ることができる。
【００４４】
以下の実施例は式（Ｉ）の特定の化合物の製造、および式（Ｉ）の特定の化合物の種々の細菌に対する活性を説明する。具体例をスキームにて記載するが、当業者は該方法がより一般的に適用可能であることを理解するであろう。
当業者は、以下のスキームが具体例を記載するが、そのスキームが本発明の付加的な実施態様を生成するのにより一般的に適用され得ることを容易に理解するであろう。さらには、以下に示す実施例は本発明の例示であって、何ら本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
【００４５】
本発明の化合物をスキームＩにて示される方法により調製した。中心となるリンカー単位は商業的に入手可能であるか、または実験セクションにて特記されない限り、文献の報告に従って調製した。
【００４６】
【化４】
2008528604.tif 000005
【００４７】
試薬および条件：
（ａ）８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン、ｒａｃ−Ｂｉｎａｐ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ２ｄｂａ３、１８−Ｃ−６、ジオキサン、１００℃、密封管；（ｂ）４ＭＨＣｌ／ジオキサン、ＭｅＯＨ、２５℃；（ｃ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒド、Ｎａ２ＳＯ４、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５℃、ついでＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ
【００４８】
中心となるリンカー（Ｉ）を含有する適当なアミンを、標準的なブックワルド（Buchwald）条件を用いて、芳香族ブロミド（ＩＩ）または等価物にカップリングさせた。とりわけ、コシエンスキー（Kocienski）またはグリーン（Greene）などの保護基の文献に記載される条件を用いてＢｏｃ−保護基を除去した。得られた遊離アミン（ＩＩＩ）を適当な芳香族アルデヒドを用いて還元アミノ化に付し、最終アナログ（ＩＶ）を得た。
【００４９】
概要
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚで記録し、内部溶媒標体ＣＨＣｌ3またはＭｅＯＨから低磁場側への化学シフトを百万分率（δ）で報告する。ＮＭＲデータについての略語は以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。ＣＤＣｌ3は、重水素クロロホルムであり、ＣＤ3ＯＤは、四重水素メタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。全ての温度は摂氏温度で記録する。薄層クロマトグラフィーには、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルにて行った。分析ＨＰＬＣはベックマンクロマトグラフィーシステムにて行った。分取性ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを使用して行った。ＯＤＳとは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー担体をいう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー担体であり、京都の株式会社ワイエムシィの登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、高分子(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー担体であり、ネバダ州レノのハミルトン・カンパニーの登録商標である。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州デンバーのマンビル・コーポレイションの登録商標である。
【００５０】
調製例１
【化５】
2008528604.tif 000006
【００５１】
８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジンの調製
（ａ）（２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル
５−アミノ−２−メトキシピリジン（アルドリッチ、１００ｇ、０.８０６モル）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（アルドリッチ、１６３ｍＬ、０.８０６モル）のＥｔＯＨ（１Ｌ）中溶液を還流温度で４時間加熱し、ついで室温に冷却した。濃縮乾燥に付して標記化合物（２３８ｇ、定量）を得た。
【００５２】
（ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−［１,５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ダウサーム（Dowtherm）Ａ（Fluka、５００ｍＬ）を、蒸留器ヘッド（Still-head）および還流冷却器を備えた２Ｌの三口フラスコ中にて沸騰させた（２５０℃）。２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ、０.３４モル）を５分間にわたって少しずつ添加した。該溶液を還流温度でさらに１５分間加熱し、溶媒をいくらか留去させた。得られた溶液を室温に冷却し、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。該混合物を１時間氷冷し、ついで褐色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて標記化合物（６１.７２ｇ、７３％）。
【００５３】
（ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下、６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−［１,５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４.５７ｇ、３００ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中懸濁液を、水浴中にて（大規模の場合、略室温を維持するために、少し氷冷を必要とするかもしれない）効率的＊に攪拌させた。三臭化リン（３０.０ｍＬ、３１６ミリモル）を１５分間にわたって滴下し、攪拌をさらに３０分間続けた。水（１Ｌ）を添加し、つづいて炭酸ナトリウム飽和溶液をｐＨ７まで添加した。固体を吸引濾過により集め、水で洗浄し、五酸化リン上、真空下で乾燥させて標記化合物（８３.５６ｇ、９０％）を得た。
【００５４】
（ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−カルボン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ、６００ミリモル）を３０分間にわたって４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３.５６ｇ、２６８ミリモル）のＴＨＦ（８３５ｍＬ）中攪拌溶液に滴下した。攪拌を一夜続け、その時点でＬＣ／ＭＳは鹸化が完了していることを示した。２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ６まで添加し、ＴＨＦを真空下で除去した。２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ２まで添加し、ついで水（２５０ｍＬ）を添加し、該混合物を氷中で完全に冷却させた。固体を吸引濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させ（最初は５０℃でロータリーエバポレーターを用い、ついで高真空下、５０℃で一夜乾燥させ）、標記化合物（７６.７ｇ、定量より若干多い）を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【００５５】
（ｅ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−イルアミン
４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−カルボン酸（５０ｇ、１７７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（２２２.５ｍＬ、１.６０モル）、tert−ブタノール（２６５ｍＬ、２.７７モル）およびジフェニルホスホリルアジド（４１.７５ｍＬ、１９４ミリモル）で処理した。反応物をアルゴン下１００℃で１時間攪拌し、ついで室温に冷却し、低容量まで濃縮した。酢酸エチルおよび過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物を振盪し、不溶性固体をいくらか濾去した。層を分離し、有機相を水で洗浄し（２ｘ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濃縮乾燥に付し、不純物と一緒に４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−イルアミン（副生成物）および（４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−イルアミン）カルバミン酸tert−ブチルエステル（主生成物）を得た。
さらに精製することなく、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。ついで、該反応物を３時間攪拌し、濃縮乾燥させた。残渣をＣＨＣｌ３と炭酸水素ナトリウム飽和溶液の間に分配し、層を分離させた。水相をＣＨＣｌ３で抽出し、合した有機フラクションを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、低容量まで濃縮した。固体を吸引濾過により集め、少容量のＣＨＣｌ３で洗浄し、減圧下で乾燥させて第１群の標記化合物（３１.１４ｇ）を得た。濾液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）に付して精製し、さらなる物質（２.９３ｇ、合計＝３４.０７ｇ、７６％）を得た。別法として、濾液を室温で一夜放置し、ついで濾過して第２群の標記化合物（２.５ｇ）を得た。
【００５６】
（ｆ）テトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−ジアゾニウム
４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−イルアミン（２５.２ｇ、９９.２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１２.９ｇ、１１０ミリモル）を３０分間にわたって少しずつ滴下しながら（約２ｇずつ）、−５℃に維持した。該反応をさらに１時間−５℃にて続け、その時点でＴＬＣ＊およびＬＣ／ＭＣは該反応が完了していることを示した。橙色固体を吸引濾過により集め、氷冷ＴＨＦで洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物（３１.４２ｇ、９０％）を得た。
【００５７】
（ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン
２Ｌのフラスコ＊中にて、テトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−ジアゾニウム（３１.４２ｇ、８９.０ミリモル）のデカリン（混合異性体、５００ｍＬ）中懸濁液を１８０℃に加熱し、この温度を５分間保持した。該混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ、該生成物を溶液状態に維持するため）で希釈し、得られた混合物を３０分間激しく攪拌し、黒色固体の副生成物を粉砕した。ついで、該混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、該カラムをＣＨＣｌ３で溶出してデカリンを除去し、ついで３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶出して標記化合物（９.１６ｇ、４０％）を得た。
【００５８】
（ｈ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（２.０ｇ、７.８１ミリモル）、炭酸カリウム（１.０８ｇ、７.８１ミリモル）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（９０ｍｇ、０.０８ミリモル）のＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に、２,４,６−トリビニルシクロボラン−ピリジン複合体（０.９４ｇ、３.９１ミリモル）を添加した。８５℃で１０時間攪拌した後、反応体を濃縮し、該生成物をクロマトグラフィー（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、低融点の固体（１.４３ｇ、９０％）を得た。
【００５９】
調製例２
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジンの調製
【化６】
2008528604.tif 000007
【００６０】
トリフルオロメタンスルホン酸６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル（調製例２ｂより）（５.０ｇ、１６.２３ミリモル）のＤＭＥ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に、トリビニルボロナート（１.９６ｇ、８.１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２.２３ｇ、１６.２３ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.１９ｇ、０.１６ミリモル）を添加した。Ｎ２下、９０℃にて３時間経過した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）上で精製し、標記化合物を黄色油として得た（２.４４ｇ、８１％）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳ）  １８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６１】
調製例３
【化７】
2008528604.tif 000008
【００６２】
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
（ａ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボン酸メチル
２−メルカプト酢酸エチル（１.４７３ｍＬ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（５４０ｍｇ、油中６０％分散液）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（T.R. KellyおよびF.Lang、J. Org. Chem. ６１、１９９６、４６２３−４６３３）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。該溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水で洗浄し（３ｘ３００ｍＬ）、乾燥させて約１０ｍＬにまで蒸発させた。白色固体を濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、該エステル（０.９５ｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｚ  ２２３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）。
【００６３】
（ｂ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボン酸
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボン酸メチル（７８８ｍｇ）のジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍＬ）中溶液を２時間にわたって０.５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）で滴下処理し、一夜攪拌した。約３ｍｌにまで蒸発させてから、水（５ｍＬ）を加え、２Ｍ  ＨＣｌを添加してｐＨ４とした。沈殿固体を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥させて固体（６３６ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０９（［Ｍ−Ｈ］−、５％）、１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−、１００％）。
【００６４】
（ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）のトリエチルアミン（０.３９６ｍＬ）を含むＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０.３３９ｍｌ）を添加した。２０分経過後、該懸濁液をキーゼルガーを介して濾過してホウ水素化ナトリウム（２７２ｍｇ）の水（８ｍＬ）中氷冷溶液中に入れ、該混合物を３０分間攪拌し、希ＨＣｌを用いてそのｐＨを７まで下げた。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。生成物を濾過し、減圧下で乾燥させて白色固体（３４６ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｚ  １９５（［Ｍ−Ｈ］−、５０％）、１６５（１００％）。
【００６５】
（ｄ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で攪拌させた。１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）に、さらに二酸化マンガンを添加した。合計２０時間経過後に、混合物をキーゼルガーを介して濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、集めて固体（１８０ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｚ  １９５（［Ｍ−Ｈ］−、９５％）、１６５（１００％）。
【００６６】
調製例４
【化８】
2008528604.tif 000009
【００６７】
４−エテニル−３−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリンの調製
ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
４−メトキシアニリン（４０ｇ、０.３２モル）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（６５ｍＬ、０.３２モル）のダウサームＡ（５００ｍＬ）中溶液を、冷却器を備えた枝付きフラスコ中、還流温度で加熱し、すべてのエタノールが留去するまで（約０.５時間）
加熱を続けた。溶液を冷却し、ペンタンを添加して粘性のある沈殿物を得た。溶媒をデカントし、残渣をさらにペンタンで処理し、一夜放置した。固体を濾過し、ペンタンで十分に洗浄し、標記化合物（６２.４ｇ；７８％、微量のダウサームＡを含有する）を得た。
【００６８】
ｂ）４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＰＢｒ３（６４.５ｇ、２２.５ｍＬ、０.２３９モル）を４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５９ｇ、０.２３９モル）のＤＭＦ（７５０ｍＬ）中攪拌氷冷懸濁液に滴下した；その温度は３０分間の間に１５−２０℃に上昇し、ついで約５℃に下落した（出発物質は極めて迅速に溶解し、新たな固体が析出した）。３時間後、固体を集め、冷ＤＭＦ、ヘキサン、および水で連続して洗浄し、真空下、４０℃で一夜乾燥させて標記化合物（４１ｇ、７８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１０／３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６９】
ｃ）４−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（６００ｍＬ）に一部溶解した４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４１ｇ、０.１３２モル）を水性２Ｍ水酸化ナトリウム（１９８.４ｍＬ、０.３９６モル）で滴下処理した。２４時間後、ＴＬＣ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によれば反応は完了した。混合物を５Ｍ  ＨＣｌで中和し、ついでＴＨＦを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、５Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。固体生成物を吸引により集め、水で十分に洗浄し、真空下で乾燥させて標記化合物（３４ｇ、９１％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８２／２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７０】
ｄ）（４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸（３４ｇ、０.１２１モル）、トリエチルアミン（１４１ｍＬ）およびtert−ブタノール（１８１ｍＬ）の乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（３６.６ｇ、２８.６ｍＬ、０.１３３モル）を添加した。混合物を１００℃で１時間加熱し（Noteを参照のこと）、ついで冷却して濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水で洗浄した（不溶性物質を濾過で除去した）。水相をジクロロメタンで抽出し、合した有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１ｋｇ、１：１  エーテル／軽石油エーテル）に付し、カルバミン酸エステル（２２.７ｇ、５３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）＋、３５４／６。
エーテルでさらに溶出し、数種の混合フラクションを得、ついで純粋な３−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシキノリン（２.０ｇ、６.５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）＋、２５４／６。
【００７１】
ｅ）３−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシキノリン
（４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２.７ｇ、０.０６４３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。室温で３.５時間経過後、該混合物を濃縮し、残渣を水に溶かした。該溶液を水性炭酸ナトリウムで塩基性にした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下４０℃で一夜乾燥させ、標記化合物（１６.４６ｇ、１０１％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２５４／２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
ｆ）テトラフルオロホウ酸４−ブロモ−３−メトキシキノリン−３−イル−ジアゾニウム
３−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシキノリン（１８.４ｇ、０.０７２７モル）を乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、該溶液を−８℃（（ＥｔＯＨ−氷浴）に冷却した。テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（９.３４ｇ、０.０８モル）を１０分間にわたって少しずつ添加し、温度を−２℃未満に維持した。該混合物を−５ないし０℃にて３０分間攪拌し、ついで黄色沈殿物を濾過し、冷ＴＨＦおよびヘキサンで連続的に洗浄した。真空下での乾燥に付し、標記化合物（１９.４ｇ、７６％）を不溶性橙色−黄色固体として得た。
【００７３】
ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン
デカヒドロナフタレン（混合異性体、１２０ｍＬ）の十分に攪拌した溶液を約１６７−１７０℃（内部温度）に加熱し、テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム塩（６.０ｇ）を３０秒間にわたって少しずつ加えると、該固体は黒色に変色した。反応混合物を急冷し、デカヒドロを濾過した。濾液をさらなる処理のために取っておいた。残渣をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。いくらかの不溶性物質が残った。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（（ＣＨ２Ｃｌ２、ついでＣＨＣｌ３）に付し、標記化合物（１.１ｇ）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ＝２.６５分。約４％のジブロモ不純物が存在した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１６／３１８／３２０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ＝２.９４分。
デカヒドロナフタレン溶液を過剰量のエーテル性ＨＣｌで処理し、その塩酸塩の固体を集め、ヘキサンで洗浄した。この物質を水性炭酸ナトリウムと反応させ、つづいてＣＨ２Ｃｌ２で抽出することで遊離塩基に変換した。この操作により、付加的に標記化合物（０.８７ｇ；合計収量＝１.９７ｇ、４５％）を得た。
【００７４】
ｈ）４−エテニル−３−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン
アルゴン下、ＤＭＥ（２６ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−６−（メトキシ）キノリン（２.３ミリモル）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１３ｇ、０.１１５ミリモル）と反応させ、該混合物を室温で２０分間攪拌した。無水炭酸カリウム（０.３２ｇ、２.３ミリモル）、水（７ｍＬ）およびビニルボラン：ピリジン複合体（F. KerinsおよびD O'Shea J. Org. Chem. ２００２、６７、４９６８−４９７１）（０.２２ｇ、０.９２ミリモル）を添加し、該混合物を１００℃で２時間加熱した。それを冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。後処理の後、該生成物を１０％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（０.４４ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２０３（ＭＨ＋）。
【００７５】
調製例５
【化９】
2008528604.tif 000010
【００７６】
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０.１４３モル）をメタノール（４００ｍＬ）に溶かし、２５％ナトリウムメトキシド／メタノール（３３ｍＬ、０.１３モル）を室温にて添加した。該混合物を３０分間攪拌し、ついで０℃に冷却し、臭素（７.２ｍＬ、０.１４モル）をゆっくりと添加した。該反応物を０℃で３０分間攪拌し、ついで氷酢酸（２.５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、物質（３０ｇ、９６％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン（３０ｇ、０.１４モル）をアセトン（２００ｍｌ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（３９ｇ、０.２８モル）を添加し、つづいてブロモ酢酸エチル（１５.７ｍｌ、０.１４ミリモル）を添加した。反応物を還流温度で１０時間加熱し、ついで室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。吸引濾過により沈殿物を除去し、濾液を真空下で濃縮して物質（３８ｇ、８９％）を得、それをさらに精製することなく使用した；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３０５.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オン
（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル（３８ｇ、０.１２５モル）を氷酢酸（１５０ｍＬ）に溶かし、および鉄粉（２０ｇ、０.３６モル）を添加した。該混合物を機械攪拌に付し、９０℃で５時間加熱し、ついで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。該混合物をシリカゲルパッドを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１５ｇ、５２％）から再結晶した；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２２９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オン（６.０ｇ、２６.３ミリモル）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３.９ｇ、２６.３ミリモル）を１,４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶かし、該溶液をアルゴンでガス抜きした。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ、０.２ミリモル）を添加し、つづいて炭酸カリウム（６.９ｇ、５０ミリモル）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応物をアルゴン下還流温度で一夜加熱し、ついで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。該溶液をＨ２Ｏおよびブラインで連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。その固体残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製し、固体（２.５ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２５３.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
ｅ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オン（１.２ｇ、４.８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、該溶液を−７８℃に冷却した。淡青色が現れるまで、オゾンを攪拌しながら該溶液に吹き込み、ついで該溶液に酸素を１５分間吹き込むことにより過剰量のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド（１.７６ｍＬ、２４ミリモル）を該溶液に加え、該反応物を−７８℃で３時間攪拌し、ついで室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。集めた固体を付加的なＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて固体（７００ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  １７９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
調製例６
【化１０】
2008528604.tif 000011
【００８２】
２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒドの調製
ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン（D. Erol、J. Med. Chem.、１９９４、２９、８９３の方法によりコジック酸（Kojic acid）から調製）（９.７ｇ、４０ミリモル）、濃縮水性（８８０）アンモニア（１００ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を還流温度で一夜加熱した。該混合物を室温にまで冷却し、ついで濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた（５.９ｇ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３２（ＭＨ＋）。
【００８３】
ｂ）（２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２ｇ、８.７ミリモル）の水（２２０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（１７ミリモル）を含有する溶液を１０％パラジウム／チャコール（１ｇ）上で４時間水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させて白色固体を得た。この固体をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶かし、ついで炭酸カリウム（２.９ ｇ）および１,２−ジブロモエタン（０.６ｍＬ、７ミリモル）で処理した。該混合物を８５℃で一夜加熱した。その冷却混合物をシリカ上で蒸発させ、１０−３０％メタノール／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体（２５０ｍｇ、２１％）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  １６８（ＭＨ＋）。
【００８４】
ｃ）２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド
（２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール（２５０ｍｇ、１.５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（６５０ｍｇ、７.５ミリモル）で処理した。３日後、該混合物を濾過し、蒸発させて白色固体（１５０ｍｇ、６１％）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  １６６（ＭＨ＋）。
【００８５】
実施例１
【化１１】
2008528604.tif 000012
【００８６】
６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【００８７】
（ａ）（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１２】
2008528604.tif 000013
【００８８】
密封管中、８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（１.１ｇ、４.３ミリモル）、［２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１ｇ、４.３ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７１ｍｇ、０.２６２ミリモル）、ｒａｃ−Ｂｉｎａｐ（１６３ｍｇ、０.２６２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２.９８ｍｇ、９.２ミリモル）および１８−Ｃ−６（１１５ｍｇ、０.４３６ミリモル）をジオキサン（２２ｍＬ）中にて合し、Ｎ２をフラッシュした。１５分後、該管を密封し、迅速に攪拌しながら１００℃に加熱した。１２時間後、該溶液を濾過し、濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製し、標記化合物（７２５ｍｇ、４１％）を橙色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
（ｂ）（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミン
【化１３】
2008528604.tif 000014
【００９０】
２５℃での（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（７２５ｍｇ、１.７９ミリモル）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３.１ｍＬ、１２.５３ミリモル）の４Ｍ溶液を滴下した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残渣を過剰量のＭＰカルボナート樹脂／ＤＣＭを用いて中和して遊離アミンを得、それをさらに精製することなく使用した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
（ｃ）６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化１４】
2008528604.tif 000015
【００９２】
（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミン（１５５ｍｇ、０.５０８ミリモル）のＤＣＭ−ＥｔＯＨ（５ｍＬ、１：１）中溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（１４４ｍｇ、１.０２ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（９９ｍｇ、０.５０８ミリモル）を添加した。２５℃で１２時間経過した後、ＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０.７６２ミリモル）を一度に添加することで該イミンをクエンチした。さらに１時間経過後、該溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭの間に分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して精製し、標記化合物（７３ｍｇ、３０％）を明黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）  δ  ８.４６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、３.８３（ｂｓ，４Ｈ）、３.５４（ｂｓ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，２Ｈ）、２.６６−２.７２（ｍ，６Ｈ）。
【００９３】
実施例２
６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化１５】
2008528604.tif 000016
【００９４】
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（９１ｍｇ、０.５０８ミリモル）を用いる以外、実施例１に従って、標記化合物（９９ｍｇ、４２％）を調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.４５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，６Ｈ）、２.８２−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.６４−２.７１（ｍ，６Ｈ）。
【００９５】
実施例３
６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化１６】
2008528604.tif 000017
【００９６】
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジンの代わりに４−ブロモ−３−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン（１.１ｇ、４.３６ミリモル）を用いることを除き、実施例１に従って、標記化合物（５９ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.５０（ｄ，Ｊ＝Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝２.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、３.５３（ｓ，２Ｈ）、３.４４（ｂｓ，４Ｈ）、２.８２−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.６７−２.７５（ｍ，６Ｈ）。
【００９７】
実施例４
６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化１７】
2008528604.tif 000018
【００９８】
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジンの代わりに４−ブロモ−３−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン（１.１ｇ、４.３６ミリモル）を用い、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（８１ｍｇ、０.４５７ミリモル）を用いて、実施例１に従って、標記化合物（７６ｍｇ、３６％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.５０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、３.４４（ｂｓ，４Ｈ）、２.８２−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.６７−２.７４（ｍ，６Ｈ）。
【００９９】
実施例５
６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化１８】
2008528604.tif 000019
【０１００】
（ａ）［２−（３−オキソ−１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１９】
2008528604.tif 000020
【０１０１】
２５℃での（４−（２−アミニウム−エチル）ピペラジン−オン）（２−ヒドロ−フタルアジナート−１,４−ジオン）［３.４ｇ、１１.１ミリモル、Howell, R.C.ら、Molecules ２００３、８、５６５］のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７.８ｍＬ、５５.５ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（３ｍＬ、１１.７ミリモル）を添加した。１時間後、該溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭの間に分配した。水相をさらなるＤＣＭで数回逆抽出し、合した有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製し、標記化合物（８７５ｍｇ、３２％）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
（ｂ）６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化２０】
2008528604.tif 000021
【０１０３】
［２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルの代わりに［２−（３−オキソ−１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（８７５ｍｇ、３.６２ミリモル）を用いる以外、実施例１に従って、標記化合物（８１ｍｇ、３３％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｓ，２Ｈ）、３.７０−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.５１（ｓ，２Ｈ）、３.４５−３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.３９−３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.０１−３.０７（ｍ，２Ｈ）、２.８４−２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.７８−２.８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０４】
実施例６
６−｛［（２−｛４−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化２１】
2008528604.tif 000022
【０１０５】
［２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルの代わりに［２−（３−オキソ−１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（８７５ｍｇ、３.６２ミリモル）を用い、ならびに３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（８９ｍｇ、０.４９８ミリモル）を用いる以外、実施例１に従って、標記化合物（２２ｍｇ、９％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、４.１０−４.１５（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、３.７２−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ＡＢ  四重線，２Ｈ）、３.００−３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.８４（ｍ，４Ｈ）。
【０１０６】
実施例７
４−｛２−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピペラジノンの調製
【化２２】
2008528604.tif 000023
【０１０７】
［２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルの代わりに［２−（３−オキソ−１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（８７５ｍｇ、３.６２ミリモル）を用い、かつ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（８１ｍｇ、０.４９２ミリモル）を用いる以外、実施例１に従って、標記化合物（２５ｍｇ、１１％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.８５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５−４.３６（ｍ，４Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、４.０３−４.０８（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.７２−３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.６２−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.１８−３.２３（ｍ，１Ｈ）、２.９１−２.９９（ｍ，３Ｈ）、２.６５−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.６１（ｍ，１Ｈ）。
【０１０８】
実施例８
６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【０１０９】
（ａ）（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化２３】
2008528604.tif 000024
【０１１０】
密封管において、［２−（３−オキソ−１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１.７ｇ、７.０２ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル（２.１７ｇ、７.０２ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４３６ｍｇ、０.４２１ミリモル）、ｒａｃ−Ｂｉｎａｐ（２６２ｍｇ、０.４２１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４.８１ｇ、１４.７５ミリモル）および１８−Ｃ−６（１８６ｍｇ、０.７０２ミリモル）をジオキサン（３５ｍＬ）中にて合し、Ｎ２をフラッシュした。１５分後、該管を密封し、迅速に攪拌しながら１００℃に加熱した。１２時間後、該溶液を濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製し、標記化合物（１.５ｇ、５３％）を赤紫色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
（ｂ）４−（２−アミノエチル）−１−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピペラジノン
【化２４】
2008528604.tif 000025
【０１１２】
２５℃での（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１.５ｇ、３.７４ミリモル）のＭｅＯＨ（１９ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのジオキサン中溶液（６.５ｍＬ、２６.１８ミリモル、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン）を滴下した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残渣を過剰量のＭＰカーボナート樹脂で中和し、遊離アミン（１.１ｍｇ、９８％）を赤色油として得、それをさらに精製することなく使用した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
（ｃ）６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化２５】
2008528604.tif 000026
【０１１４】
２５℃での４−（２−アミノエチル）−１−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピペラジノン（１６８ｍｇ、０.５５８ミリモル）のＤＣＭ−ＥｔＯＨ（６ｍＬ、５：１）中溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（１５８ｍｇ、１.１１ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（１０８ｍｇ、０.５５８ミリモル）を添加した。１２時間後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１７７ｍｇ、０.８３７ミリモル）を添加し、さらに２時間経過した後、該溶液をＤＣＭ−Ｈ２Ｏの間に分配した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製し、標記化合物（１００ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.９４（ｍ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，２Ｈ）、３.５１（ｓ，２Ｈ）、３.３４（２Ｈ）、３.００−３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.８２−２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.７９（ｍ，２Ｈ）。
【０１１５】
実施例９
６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化２６】
2008528604.tif 000027
【０１１６】
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（１１８ｍｇ、０.６６４ミリモル）を用いる以外、実施例８に従って、標記化合物（２０ｍｇ、７％）を橙色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.８９−３.９２（ｍ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，２Ｈ）、２.９９−３.０１（ｍ，２Ｈ）、２.７４−２.８２（ｍ，４Ｈ）。
【０１１７】
実施例１０
４−｛２−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピペラジノンの調製
【化２７】
2008528604.tif 000028
【０１１８】
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（１１０ｍｇ、０.６６４ミリモル）を用いる以外、実施例８に従って、標記化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、４.３６−４.３８（ｍ，２Ｈ）、４.２９−４.３２（ｍ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９０−３.９３（ｍ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，２Ｈ）、３.４０（ｓ，２Ｈ）、２.９８−３.０１（ｍ，２Ｈ）、２.７５−２.８０（ｍ，４Ｈ）。
【０１１９】
実施例１１
６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化２８】
2008528604.tif 000029
【０１２０】
（ａ）２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ビス［２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］アセトアミド
【化２９】
2008528604.tif 000030
【０１２１】
０℃での塩化クロロアセチル（１.２ｍＬ、１５.２ミリモル）のＤＣＭ（６５ｍＬ）中溶液に、２,２’−（イミノジ−２,１−エタンジイル）ビス（１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン）（５ｇ、１３.７ミリモル）［Anelli, P.L.ら、J. Org. Chem. １９８４、４９、４１９７に従って調製］およびＥｔ３Ｎ（２.５ｍＬ、１７.９ミリモル）のＤＣＭ（６５ｍＬ）中溶液を滴下した。１時間後、該溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭの間に分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ４ＯＨ））を介して精製し、標記化合物（５.９ｇ、９８％）を黄色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
（ｂ）２−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
【化３０】
2008528604.tif 000031
【０１２３】
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ビス［２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］アセトアミド（２ｇ、４.５５ミリモル）のＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２１３μＬ、６.８３ミリモル）を添加した。８５℃で１２時間経過した後、該溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製し、標記化合物（４２８ｍｇ、３４％）を黄色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
（ｃ）２−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
【化３１】
2008528604.tif 000032
【０１２５】
トリフルオロメタンスルホン酸６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル（１６９ｍｇ、０.５５ミリモル）および２−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ、０.５５ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液を８５℃で攪拌した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製し、標記化合物（１００ｍｇ、４２％）を明黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
（ｄ）１−（２−アミノエチル）−４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピペラジノン
【化３２】
2008528604.tif 000033
【０１２７】
２−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０.２３２ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１２０μＬ、３.８５ミリモル）を添加した。８５℃で２時間経過した後、該溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して精製し、標記化合物（４６ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
（ｅ）６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−オキソ−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化３３】
2008528604.tif 000034
【０１２９】
１−（２−アミノエチル）−４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピペラジノン（４６ｍｇ、０.１５ミリモル）のＤＣＭ−ＥｔＯＨ（２ｍＬ、１：１）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（３２ｍｇ、０.３８ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（２９ｍｇ、０.１５ミリモル）を添加した。１２時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８ｍｇ、０.１５ミリモル）を加えた。さらに２時間後、該溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）−ＤＣＭの間に分配した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製し、標記化合物（４８ｍｇ、６７ ％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.４４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，２Ｈ）、４.１９−４.２２（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，２Ｈ）、３.６９−３.７４（ｍ，４Ｈ）、３.６７（ｓ，２Ｈ）、２.９０−２.９３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
実施例１２
１−｛２−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］エチル｝−４−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピペラジノンの調製
【化３４】
2008528604.tif 000035
【０１３１】
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（１２ｍｇ、０.０７３ミリモル）を用いる以外、実施例１１に従って、標記化合物（１９.４ｍｇ、５９ミリモル）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.４４（ｂｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｂｓ，２Ｈ）、４.２１−４.３６（ｍ，８Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，２Ｈ）、３.６４−３.６７（ｍ，２Ｈ）、２.８５−２.８９（ｍ，２Ｈ）。
【０１３２】
実施例１３
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化３５】
2008528604.tif 000036
【０１３３】
［２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルの代わりに［２−（４−ピペリジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１ｇ、４.３８ミリモル）［Ambler, J.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. １９９９、９、９、１３１７に従って調製］を用いる以外、実施例１に従って、標記化合物（６２ｍｇ、２２％）を黄色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.４２（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.１３（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，２Ｈ）、３.５３（ｓ，２Ｈ）、３.３４−３.３７（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.７５（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.６３（ｍ，５Ｈ）。
【０１３４】
実施例１４
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化３６】
2008528604.tif 000037
【０１３５】
［２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルの代わりに［２−（４−ピペリジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１ｇ、４.３８ミリモル）［Ambler, J.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. １９９９、９、９、１３１７に従って調製］を用い、ならびに３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（１０５ｍｇ、０.５９０ミリモル）を用いる以外、実施例１に従って、標記化合物（２８ｍｇ、１０％）を黄色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８.４２（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、４.０７−４.１３（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，２Ｈ）、３.３５−３.５０（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.７５（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.６３（ｍ，５Ｈ）。
【０１３６】
実施例１５
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化３７】
2008528604.tif 000038
【０１３７】
［２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルの代わりに［２−（４−ピペリジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２ｇ、８.７７ミリモル）［Ambler, J.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. １９９９、９、９、１３１７に従って調製］を用い、かつ８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジンの代わりに４−ブロモ−３−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン（２.２５ｇ、８.７７ミリモル）を用いる以外、実施例１に従って、標記化合物（１００ｍｇ、３２％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.４５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝２.８、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、３.５４（ｓ，２Ｈ）、３.４７−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.３０−３.３１（ｍ，１Ｈ）、２.７４−２.７８（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.６８（ｍ，３Ｈ）、１.５３−１.５６（ｍ，３Ｈ）。
【０１３８】
実施例１６
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化３８】
2008528604.tif 000039
【０１３９】
以下の３種の試薬：［２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルの代わりに［２−（４−ピペリジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１ｇ、４.３８ミリモル）［Ambler, J.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. １９９９、９、９、１３１７に従って調製］を用い、８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジンの代わりに４−ブロモ−３−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン（２.２５ｇ、８.７７ミリモル）を用い、かつ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（１１７ｍｇ、０.６５７ミリモル）を用いる以外、実施例１に従って、標記化合物（１００ｍｇ、３３％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.４７（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，２Ｈ）、３.３５−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.２６−３.３０（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.７５（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.６６（ｍ，３Ｈ）、１.５２−１.５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
実施例１７
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【０１４１】
（ａ）２−［４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アセトアミド
【化３９】
2008528604.tif 000040
【０１４２】
［４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］酢酸エチル（１５ｇ、５４.１５ミリモル）［Caroon, J.M.ら、J. Med. Chem. １９８１、２４、１３２０に従って調製］の７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中溶液を密封管にて３日間１００℃に加熱した。該溶液を冷却し、濃縮し、残渣をＤＣＭで洗浄し、標記化合物（４ｇ、３０％）を白色固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
（ｂ）４−（２−アミノエチル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール
【化４０】
2008528604.tif 000041
【０１４４】
０℃でのＬｉＡｌＨ４（１.８ｇ、０.０４８ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、２−［４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アセトアミド（４ｇ、０.０１６ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を介して滴下した。該溶液を２５℃に加温し、ついで還流温度で１２時間加熱した。冷却後、該溶液をついで酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液で注意してクエンチし、ＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、得られた残渣をさらに精製することなく直接使用した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
（ｃ）｛２−［４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化４１】
2008528604.tif 000042
【０１４６】
４−（２−アミノエチル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（２.７ｇ、１１.５ミリモル）のＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（５７ｍＬ、１：１）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏを滴下した。０.５時間後、該溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製し、標記化合物（３.２ｇ、８３％）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
（ｄ）［２−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化４２】
2008528604.tif 000043
【０１４８】
｛２−［４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（３.２ｇ、９.５ミリモル）およびＰｄ（ＯＨ）２（１.９２ｇ、６０ｗｔ％）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液をParr Shakerを用いて５０ｐｓｉ下で水素添加した。１２時間後、該溶液をセライト（Celite）（登録商標）を介して濾過し、標記化合物（２.３３ｇ、定量）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
（ｅ）６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化４３】
2008528604.tif 000044
【０１５０】
［２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルの代わりに［２−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１.５ｇ、６.１５ミリモル）を用い、かつ８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジンの代わりに４−ブロモ−３−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン（１.５７ｇ、６.１５ミリモル）を用いる以外、実施例１に従って、標記化合物（６０ｍｇ、２１％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.４８（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝２.７、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、３.５６−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.５２（ｓ，２Ｈ）、３.２６−３.２９（ｍ，２Ｈ）、２.８７−２.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８４−１.９０（ｍ，６Ｈ）。
【０１５１】
実施例１８
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化４４】
2008528604.tif 000045
【０１５２】
以下の３種の試薬：［２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルの代わりに［２−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１.５ｇ、６.１５ミリモル）［実施例２０に従って調製］を用い、８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジンの代わりに４−ブロモ−３−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン（１.５７ｇ、６.１５ミリモル）を用い、かつ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（１００ｍｇ、０.５６４ミリモル）を用いる以外、実施例１に従って、標記化合物（７１ｍｇ、２６％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.４７（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５５−３.６１（ｍ，２Ｈ）、３.２６−３.２９（ｍ，２Ｈ）、２.８８−２.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.９３（ｍ，６Ｈ）。
【０１５３】
実施例１９
６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【０１５４】
（ａ）ヒドロキシ［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アセトニトリル
【化４５】
2008528604.tif 000046
【０１５５】
０℃での１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボアルデヒド（２.３５ｇ、１１.６ミリモル）［Alfaro−Lopez, J.ら、J. Med. Chem. １９９９、４２、５３５９］のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ２ＡｌＣＮ（２５ｍＬ、トルエン中１Ｍ溶液）を滴下した。１時間後、該溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）−ＤＣＭの間に分配した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標記化合物を黄色油として得、それをさらに精製することなく直接使用した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（ｂ）２−アミノ−１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エタノール
【化４６】
2008528604.tif 000047
【０１５７】
０℃でのＬｉＡｌＨ４（１.１ｇ、２８.７ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシ［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アセトニトリル（２.２ｇ、９.５６ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を介して滴下した。２５℃で１２時間経過後、該溶液を酒石酸カリウムナトリウムを滴下することで注意してクエンチし、ＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標記化合物を黄色油として得、それをさらに精製することなく使用した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
（ｃ）｛２−ヒドロキシ−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化４７】
2008528604.tif 000048
【０１５９】
２５℃での２−アミノ−１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エタノール（２.２ｇ、９.４ミリモル）のＣＨ３ＣＮ−ＴＨＦ（５０ｍＬ、１：１）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２.４ｍＬ、１１.２ミリモル）を添加した。０.５時間後、該溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製し、標記化合物（２ｇ、６４％）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
（ｄ）［２−ヒドロキシ−２−（４−ピペリジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化４８】
2008528604.tif 000049
【０１６１】
｛２−ヒドロキシ−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２ｇ、５.９７ミリモル）およびＰｄ（ＯＨ）２（１.２ｇ、６０ｗｔ％）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液をParr Shakerを用い、６０ｐｓｉで水素添加した。１２時間後、該溶液をセライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮し、標記化合物を黄色油として得、それをさらに精製することなく直接使用した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
（ｅ）６−｛［（２−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化４９】
2008528604.tif 000050
【０１６３】
［２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルの代わりに［２−ヒドロキシ−２−（４−ピペリジニル）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１.５ｇ、６.１５ミリモル）を用い、かつ８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジンの代わりに４−ブロモ−３−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン（１.５７ｇ、６.１５ミリモル）を用いることを除いて、実施例１に従って、標記化合物（１０ｍｇ、１６％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.４６（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ＡＢ四重線，２Ｈ）、３.６０−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.５３（Ｓ、２Ｈ）、３.４９−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.２４−３.２６（ｍ，２Ｈ）、２.８０−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.６８−２.７１（ｍ，１Ｈ）、１.９９−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.７０（ｍ，５Ｈ）。
【０１６４】
【表１−１】
2008528604.tif 000051
【表１−２】
2008528604.tif 000052
【表１−３】
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【表１−４】
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【０１６５】
実施例２０
抗微生物活性アッセイ
米国臨床研究所規格委員会（National Committee for Clinical Laboratory Standards）（ＮＣＣＬＳ）推奨法、Document M7-A6, “Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”を使用して液体微量希釈により全細胞抗微生物活性を測定した。化合物を０.０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の段階倍数希釈にて試験した。
【０１６６】
化合物をスタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）およびエンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）を含むグラム陽性生物のパネルに対して評価した。
加えて、化合物をヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）およびエシェリキア・コリ（Escherichia coli）を含むグラム陰性株のパネルに対して評価した。
【０１６７】
可視増殖を阻害する化合物の最低濃度として最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。ＭＩＣエンドポイントの測定を補助するためにミラーリーダーを使用した。
当業者は、２０ｍｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいずれの化合物も潜在的なリード化合物であると考えるであろう。例えば、本願において同定された上記実施例（１ないし１９）のうち実質的に少なくとも大部分は、上記生物の少なくとも１つに対してＭＩＣ≦２０ｍｇ／ｍｌを有した。
【国際調査報告】
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