(57)【要約】  シタロプラム（Ｉ）およびその活性エナンチオマーであるエスシタロプラム（ＩＩ）の調製方法であって、それぞれ式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の対応する前駆体ジオールの、アゾジカルボキシレート、ホスフィンおよび強塩基の存在下での環化反応を含むところの方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2008514670.tif 000012
のシタロプラムの調製方法であって、下記式
【化２】
2008514670.tif 000013
の化合物の環化反応を含む方法において、該環化反応が、アゾジカルボキシレート、ホスフィンおよび強塩基の存在下で行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
下記式
【化３】
2008514670.tif 000014
のエスシタロプラムの調製方法であって、下記式
【化４】
2008514670.tif 000015
の化合物の環化反応を含む方法において、該環化反応が、アゾジカルボキシレート、ホスフィンおよび強塩基の存在下で行われることを特徴とする方法。
【請求項３】
下記式
【化５】
2008514670.tif 000016
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ１２、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキル、またはアリールを表す）
の化合物のラセミ混合物を、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）から得られたエステラーゼによって酵素分割して下記式
【化６】
2008514670.tif 000017
の化合物を生じ、次いでそれを加水分解して式（ＩＶ）の化合物を得ることをさらに含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートおよびジエチル１，１−アゾジカルボニルジピペリジンから選択され、好ましくはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）である、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記アゾジカルボキシレートが、式（ＩＩＩ）または好ましくは（ＩＶ）の基質１モルに対して、７：１〜４：１のモル比、好ましくは約５．３：１のモル比で使用される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記ホスフィンが、トリフェニルホスフィン、ｐ−トリクロロトリフェニルホスフィンおよびｐ−トリメトキシトリフェニルホスフィンから選択されるトリアリールホスフィンであり、好ましくはトリフェニルホスフィンである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記ホスフィンが、式（ＩＩＩ）または好ましくは（ＩＶ）の基質１モルに対して、５：１〜２：１のモル比、好ましくは約３：１のモル比で使用される、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記強塩基が、ナトリウムｔ−ブチレート、カリウムｔ−ブチレート、ナトリウムメチレートまたはナトリウムエチレートから選択され、好ましくはナトリウムｔ−ブチレートである、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記強塩基が、式（ＩＩＩ）または好ましくは（ＩＶ）の基質１モルに対して、３：１〜１：１のモル比、好ましくは約２．４：１のモル比で使用される、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記環化反応が、芳香族溶媒、エーテルまたは塩素化溶媒から選択される溶媒中で、好ましくはテトラヒドロフラン中で行われる、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、式（ＩＩＩ）または好ましくは（ＩＶ）の基質１モルに対して、１０〜２０リットルの体積、好ましくは約１５リットルの体積で使用される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記環化反応が、−１０℃〜＋３０℃の温度、好ましくは約０℃の温度で行われる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式（Ｉ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（シタロプラムの名称でよりよく知られている）
【化１】
2008514670.tif 000002
および、特には、そのエナンチオマーである、下記式（ＩＩ）のＳ（＋）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（エスシタロプラムの名称で知られている）
【化２】
2008514670.tif 000003
の調製方法に関する。
【０００２】
これらの化合物は、うつ病の治療のために一般に使用される公知の活性成分である（メルクインデックス１９９６、Ｎｏ．２３７９）。これに関して、シタロプラム（Ｉ）の薬理活性のほとんど全部がＳ（＋）エナンチオマー、すなわちエスシタロプラム（ＩＩ）、にあることが長年知られている。
【背景技術】
【０００３】
文献にはこれらの化合物の多くの調製方法が報告されており、これらの中でも、本発明に特に関連する方法は、下記式（ＩＩＩ）の化合物の脱水によってシタロプラム（Ｉ）を、下記式（ＩＶ）の化合物の脱水によってエスシタロプラム（ＩＩ）を生じる環化反応を提供するものである。
【０００４】
【化３】
2008514670.tif 000004
【０００５】
【化４】
2008514670.tif 000005
【０００６】
化合物（ＩＩＩ）からのシタロプラムの合成は、例えば米国特許第４，６５０，８８４号に記載されている。ここでは、上記環化が、いくらか厳しい条件下で行われている。すなわち７０％濃度の硫酸および８０℃で３時間の加熱を使用する。工業的取り扱いが容易でない反応体であるところの熱硫酸の使用は、基質の分解および低下された反応収率を生じる。光学的に活性なジオール（ＩＶ）を閉じる、例えば、欧州特許ＥＰ３４７０６６に記載されているように、塩化メシルおよびトリエチルアミンによる処理によって閉じることを含む、エスシタロプラム（ＩＩ）の調製のためのあまり厳しくない非ラセミ化条件が開発されている。しかし、シタロプラム（Ｉ）の調製にも明らかに使用され得るところのこの方法は、酸塩化物、すなわち取り扱いが困難でありかつ空気中で不安定であることが周知である反応体の一種、を使用することの無視できない欠点を示す。実際、大気条件に対する感受性および従って上記反応体のありうる部分的分解故に、上記反応は、工業的規模で再現性がないことを示し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、前駆体ジオール（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の環化によってそれぞれシタロプラム（Ｉ）および好ましくはエスシタロプラム（ＩＩ）を調製する方法を今見出した。上記方法は、温和で再現性がありかつ、エスシタロプラムの場合には非ラセミ化である条件下で上記生成物を高収率で得ることを可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明は、下記式
【化５】
2008514670.tif 000006
のシタロプラムの調製方法であって、下記式
【化６】
2008514670.tif 000007
の化合物の環化反応を含む方法において、上記環化反応が、アゾジカルボキシレート、ホスフィンおよび強塩基の存在下で行われることを特徴とする方法を提供する。
【０００９】
本発明の好ましい実施態様は、下記式
【化７】
2008514670.tif 000008
のエスシタロプラムの調製方法であって、下記式
【化８】
2008514670.tif 000009
の化合物の環化反応を含む方法において、上記環化反応が、アゾジカルボキシレート、ホスフィンおよび強塩基の存在下で行われることを特徴とする方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明によって提供される方法は、上記式（ＩＩＩ）または好ましくは（ＩＶ）の化合物の環化反応を提供する。
【００１１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、米国特許第４，６５０，８８４号の実施例１に記載されているように調製され得る。
【００１２】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、欧州特許ＥＰ３４７０６６に記載された２つの方法の１つに従って調製され得る。上記２つの方法は、ジアステレオマーの分離に実質的に基づく。
【００１３】
特に、第一の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物（ラセミジオール）をエナンチオマー的に活性な塩化アシルによってエステル化することを提供する。この方法は２つのジアステレオマーエステルの形成を伴い、それらエステルは、ＨＰＬＣによって分離され得る（ＥＰ３４７０６６の実施例１の方法（ａ））。
【００１４】
他方、第二の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物（ラセミジオール）を光学的に活性な酒石酸を使用して分別晶出することを提供する（ＥＰ３４７０６６の実施例２）。
【００１５】
これに対して、式（ＩＶ）の化合物は好ましくは、イタリア特許出願ＭＩ２００４Ａ０００７１７に記載されているように、式（Ｖ）の化合物のラセミ混合物を、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus  niger）から得られたエステラーゼを使用して酵素分割して式（ＶＩ）の化合物を生じることにより調製され得る。
【００１６】
【化９】
2008514670.tif 000010
ここで、ＲはＣ１〜Ｃ１２、好ましくはＣ１〜Ｃ４、より好ましくはＣ１のアルキル、またはアリールを表す。
【００１７】
【化１０】
2008514670.tif 000011
【００１８】
このようにして得られた式（ＶＩ）の（−）エナンチオマーは、次いで、加水分解、好ましくは塩基加水分解、によって式（ＩＶ）の光学的に活性なジオールに転化され得る。
【００１９】
同様に、式（ＩＶ）の化合物は、国際出願ＷＯ０４／０１４８２１に記載されているように、式（ＶＩ）の化合物の類似体、特にアシルチオ誘導体またはカルバモイル誘導体、好ましくはカルバモイル誘導体、の選択的酵素加水分解によって調製され得る。上記特許文献は引用することにより本明細書に組み入れられる。これらの化合物の明確な定義およびＷおよびＲ３によって示される意味に関しては、上記国際出願の第８１頁の式ＩＶを参照。アシルチオ誘導体の場合には、Ｗ＝ＳおよびＲ３＝ＹＲ１であり、Ｙは結合である。カルバモイル誘導体の場合には、Ｗ＝Ｏ、Ｒ３＝ＹＲ１であり、Ｙ＝ＮＨである。どちらの場合も、Ｒ１は上記国際出願の第７８頁第１４行〜第７９頁第２行に記載された意味を示す。
【００２０】
本発明に従う方法は、アゾジカルボキシレート、ホスフィンおよび強塩基の存在下での式（ＩＩＩ）または好ましくは（ＩＶ）の化合物の環化反応を提供する。
【００２１】
一般に、本発明方法では、アゾジカルボキシレートが好ましくはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）であり、またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１−アゾジカルボニルジピペリジンから選択され、一般には、式（ＩＩＩ）または好ましくは（ＩＶ）の基質１モルに対して、７：１〜４：１のモル比、好ましくは約５．３：１のモル比で使用される。
【００２２】
本発明の環化反応において使用されるトリアリールホスフィンは、未置換のもの、例えばトリフェニルホスフィン、または置換されたもの、例えばｐ−トリクロロトリフェニルホスフィンまたはｐ−トリメトキシトリフェニルホスフィンであり、好ましくはトリフェニルホスフィンであり、式（ＩＩＩ）または好ましくは（ＩＶ）の基質１モルに対して、５：１〜２：１のモル比、好ましくは約３：１のモル比で使用される。
【００２３】
一般に、上記反応は、強塩基の存在下で行われる。強塩基は好ましくは、アルカリ金属アルコキシレート、例えばナトリウムｔ−ブチレート、カリウムｔ−ブチレート、ナトリウムメチレートまたはナトリウムエチレートから選択され、好ましくはナトリウムｔ−ブチレートであり、式（ＩＩＩ）または好ましくは（ＩＶ）の基質１モルに対して、３：１〜１：１のモル比、好ましくは約２．４：１のモル比で使用される。
【００２４】
上記環化反応は好ましくは、溶媒中で行われる。溶媒は、芳香族溶媒、例えばトルエンまたはベンゼン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、あるいは塩素化溶媒、例えばジクロロメタンから選択され、好ましくはテトラヒドロフランであり、式（ＩＩＩ）または好ましくは（ＩＶ）の基質１モルに対して、１０〜２０リットルの体積、好ましくは約１５リットルの体積で使用される。環化反応は一般に、−１０℃〜＋３０℃の温度、好ましくは約０℃の温度で行われる。
【００２５】
上記反応は通常、水による処理によって終結され、次いで、塩基性ｐＨ、例えば約９．０のｐＨでの有機溶媒、好ましくはトルエン、による抽出の後、シタロプラム（Ｉ）またはエスシタロプラム（ＩＩ）が遊離塩基として得られ、または好ましくは、適切な酸による処理によって塩の形で、例えばシタロプラム臭化水素酸塩またはエスシタロプラムオキサレートの形で単離される。
【００２６】
本発明方法は、エスシタロプラム（ＩＩ）を調製するために使用されるときに特に有利である。なぜならば、不活性なＲ（−）エナンチオマーの生成を最少にしながら、高められた立体選択性でジオール（ＩＶ）の環化を可能にするからである。
【００２７】
特に好ましい実施態様では、式（ＩＶ）の化合物がテトラヒドロフラン中に溶解され、そして約０℃の温度で、テトラヒドロフラン中に溶解されたトリフェニルホスフィンが添加され、テトラヒドロフラン中に溶解されたエチルアゾジカルボキシレートおよびナトリウムｔ−ブチレートが別々に混合物に滴下され、一夜撹拌される。次いで、１Ｎの塩酸が滴下され、混合物が蒸発に付される。残渣にトルエンおよび水を添加した後、水性アンモニアの添加によりｐＨが８．５〜１０、好ましくは約９．４の値に調整される。相を分離し、有機相を減圧下での蒸発に付す。残渣にシュウ酸が添加されるならば、エナンチオマー（＋）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルオキサレート（エスシタロプラム）に対応する固体が得られる。
【００２８】
本発明の目的のために、用語「ラセミ混合物」、「ラセミ体」、「ラセミ化合物」は、２つの個々のエナンチオマーの５０：５０混合物だけでなく、２つのエナンチオマーの一方が他方のエナンチオマーに関して過剰に存在するところの混合物をも意味する。
【００２９】
下記実施例は、純粋に例示のために提供され、本発明を限定するものとして考えられるべきでない。
【実施例１】
【００３０】
（＋）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルオキサレート（ＩＩ、エスシタロプラム）の合成
１００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解された２．８ｇ（０．０８１モル）の（−）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシブチル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび６．４３ｇのトリフェニルホスフィン（０．０２４５モル、出発基質の１モルに対して３モルと等価）を、窒素雰囲気下、０℃で４口フラスコ中に導入し、撹拌を開始した。２０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解された６．８ｍｌのエチルアゾジカルボキシレート（０．０４３モル、出発基質の１モルに対して５．３モルと等価）および１５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解された１．８６ｇのナトリウムｔ−ブチレート（０．０１９４４モル）をゆっくり滴下した。混合物を撹拌しながら一夜放置し、次いで３０ｍｌの１ＮＨＣｌの滴下により反応を終結させた。混合物を蒸発に付し、７０ｍｌのトルエンおよび７０ｍｌの水を添加し、ｐＨを、水性アンモニアの添加によって９．４に調整した。相を分離し、有機相を減圧下での蒸発に付した。油状物（２．２ｇ）が得られ、これに５ｍｌのアセトンを添加し、０．９４ｇのシュウ酸を添加し、混合物を濾過して２ｇのエスシタロプラムオキサレートを得た（［α］Ｄ＝＋１５．４、モル収率５９．５％）。
【実施例２】
【００３１】
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル臭化水素酸塩（Ｉ、シタロプラム）の合成
７．２ｇの４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシブチル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（０．０２１モル）を２００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、その溶液に１６．５４ｇのトリフェニルホスフィン（０．０６３０モル）を撹拌しながら添加した。５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解された１２．９ｍｌのエチルアゾジカルボキシレート（０．０８１モル、出発基質の１モルに対して３．８モルと等価）を０℃で滴下し、４．８３ｇのナトリウムｔ−ブチレート（０．０５モル、出発基質の１モルに対して２．５モルと等価））を滴下し、混合物を一夜放置した。７０ｍｌの１ＮＨＣｌ溶液の添加により反応を終結させ、混合物を蒸発に付して残渣を残した。１５０ｍｌの水および１５０ｍｌのトルエンを添加し、相を分離した。水性相に１５０ｍｌのトルエンを添加し、ｐＨを、３０％濃度の水性アンモニアの添加によって９．４に調整した。相を分離し、有機相を蒸発に付し、残渣を１５ｍｌのアセトンに溶解し、１のｐＨ値が得られるまで６２％濃度のＨＢｒを添加した。混合物を濾過して５ｇの粗１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル臭化水素酸塩（Ｉ、シタロプラム）を得た。
【００３２】
上記固体を１０ｍｌの脱ミネラル水に溶解し、加熱し、環境温度で一夜放置した。３．５ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル臭化水素酸塩（Ｉ、シタロプラム）が得られた。ＨＰＬＣ分析により決定された純度は９９．８５％であった（モル収率＝４２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４８−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．２１（ｔ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、６Ｈ）、３．０５−３．０１（ｔ、２Ｈ）、５．１８−５．１５（ｄ、１Ｈ）、５．２６−５．２２（ｄ、１Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．８３−７．８１（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）
【国際調査報告】
2008514670.tif 000018
2008514670.tif 000019
2008514670.tif 000020
2008514670.tif 000021