(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、明細書に定義されたとおりである）、その製造方法及びその使用に関し、その化合物は、ｍＧｌｕＲ２レセプター介在疾患の予防及び治療のために有益である。
2008528649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008528649.tif 000012
〔式中、
Ｒ１は、ＣＨＲａＲｂ基であり、ここで：
Ｒａは、Ｈであり、そしてＲｂは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＯＭｅからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されているＣ１−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニルもしくはＣ２−５−アルキニルであるか；
又は、ＲａとＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル環を形成し；ここで、ＲａとＲｂは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＯＭｅからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されているかのいずれかであり；
Ｒ２は、tert−ブチルであるか；
又は、−ＣＲｃＲｄＲｅであるか；ここで、Ｒｃ及びＲｄは、分岐鎖状又は直鎖状Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり、それらは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；そしてＲｅは、Ｈ、ＯＨ、又は基ＯＣＨ２Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、場合により、ＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキルである）であり；
又は、アリールもしくはヘテロアリールであり、共に場合により、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；
Ｒ３は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル及びＣ１−４−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はメトキシである〕
で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＯＭｅからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されているＣＨ２−Ｃ１−５−アルキルであるか；又はＣＨＲａＲｂ基（ここで、ＲａとＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＯＭｅからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されているＣ３−６−シクロアルキル環を形成する）であり；
Ｒ２が、tert−ブチルであるか；
又は、−ＣＲｃＲｄＲｅであるか、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、分岐鎖状又は直鎖状Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり、それらは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；そしてＲｅは、Ｈ、ＯＨ、又は基ＯＣＨ２Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、場合により、ＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキルである）であり；
又は、アリールもしくはヘテロアリールであり、共に場合により、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；
Ｒ３が、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル及びＣ１−４−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｘが、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はメトキシである；
請求項１記載の化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２がtert−ブチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
化合物が４−［２−tert−ブチル−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジンである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−ＣＲｃＲｄＲｅであり；ここで、Ｒｃ及びＲｄは、分岐鎖状又は直鎖状Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり、それらは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；そしてＲｅは、Ｈ、ＯＨ、又は基ＯＣＨ２Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、場合により、ＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキルである）である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（１−エチル−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（１−イソブチル−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−ベンズヒドリル−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ペンタン−３−オール；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，４−ジメチル−ペンタン−３−オール；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ジシクロプロピル−メタノール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ジフェニル−メタノール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビス−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ジシクロヘキシル−メタノール；
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−ジフェニル−プロパン−２−オール、及び
４−［２−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
からなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、場合により、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により、置換されているアリールもしくはヘテロアリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロピル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−メチル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−エチル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−１−エチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（２−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４，６，−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２−ブロモ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロペンチル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−エタノール；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル］−プロパン−１−オール；
４−［２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−キノリン；
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロピル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−プロピル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン、及び
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メトキシ−ピリジン
からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）  式Ｖ：
【化２】
2008528649.tif 000013
の化合物を、式ＶＩ：
Ｒ２−ＣＨＯ （ＶＩ）
の化合物と反応させ、式ＶＩＩ：
【化３】
2008528649.tif 000014
の化合物を得、
ｂ）  そして、式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ：
Ｒ１−Ｌ （ＶＩＩＩ）
の化合物と反応させ、式Ｉの化合物を得る工程（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＸは、請求項１に定義されたとおりである）を含む該方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）  式Ｖ：
【化４】
2008528649.tif 000015
の化合物を、式ＶＩ及び式ＩＸ：
Ｒ２−ＣＨＯ （ＶＩ），Ｒ１−ＮＨ２ （ＩＸ）
の化合物と反応させ、式Ｉの化合物を得る工程（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＸは、請求項１に定義されたとおりである）を含む該方法。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）  式Ｘ：
【化５】
2008528649.tif 000016
の化合物を、式ＶＩ及び式ＩＸ：
Ｒ２−ＣＨＯ （ＶＩ），Ｒ１−ＮＨ２ （ＩＸ）
の化合物と反応させ、式ＸＩ：
【化６】
2008528649.tif 000017
の化合物を得、
ｂ）  そして、式ＸＩの化合物を還元させ、式Ｉの化合物を得る工程（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＸは、請求項１に定義されたとおりである）を含む該方法。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ｍＧｌｕＲ２レセプター介在疾患を処置する予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
ｍＧｌｕＲ２レセプター介在疾患が、バイパス手術又は移植に起因する脳機能不全、脳への血液供給の減少、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠、心停止及び低血糖に起因する低酸素症、慢性及び急性疼痛、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は医薬に起因するパーキンソン症、並びに神経膠腫からなる群より選択される、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
本明細書において上述されたような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化７】
2008528649.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ１は、ＣＨＲａＲｂ基であり、ここで：
Ｒａは、Ｈであり、そしてＲｂは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＯＭｅからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されているＣ１−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル又はＣ２−５−アルキニルであるか；
又は、ＲａとＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル環を形成し；ここで、ＲａとＲｂは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＯＭｅからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されているかのいずれかであり；
Ｒ２は、tert−ブチルであるか；
又は、−ＣＲｃＲｄＲｅであるか；ここで、Ｒｃ及びＲｄは、分岐鎖状又は直鎖状Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり、それらは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；そしてＲｅは、Ｈ、ＯＨ、又は基ＯＣＨ２Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、場合により、ＯＨにより置換されたＣ１−６−アルキルである）であり；
又は、アリールもしくはヘテロアリールであり、共に場合により、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；
Ｒ３は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル及びＣ１−４−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はメトキシである〕
で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００４】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、代謝型グルタミン酸レセプターアンタゴニストであることがわかった。式Ｉの化合物は、有益な治療的特性によって区別される。
【０００５】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、神経伝達物質の相互作用によって起こり、それは神経レセプターとともに、ニューロンによって送られる。
【０００６】
ＣＮＳにおいて最も一般に発生する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多数の生理的過程において重要な役割を果たす。グルタミン酸依存性刺激レセプターは、二つの主な群に分けられる。第一の主な群は、リガンド制御されたイオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主な群を形成し、そして、さらに、Ｇ−タンパク質共役レセプターのファミリーに属する。
【０００７】
現時点では、これらのｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが公知であり、そしてこれらうちのいくつかはサブタイプさえ有する。構造パラメーター、二次代謝産物の合成における異なる影響及び低分子量の化学物質に対する異なる親和性に基づいて、これらの８つのレセプターを、３つのサブグループに細分することができる：ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はＩ群に属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はＩＩ群に属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はＩＩＩ群に属する。
【０００８】
ＩＩ群に属している代謝型グルタミン酸レセプターのリガンドを、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害などの急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防のために使用することができる。
【０００９】
これに関連して、その他治療可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因する脳機能不全、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠、心停止及び低血糖に起因する低酸素症である。さらなる治療可能な適応症は、ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストが、ヒトグリオーマ細胞において細胞増殖を低減することが見出されているので（J. Neurochem. March 2003, 84(6): 1288-95）、慢性及び急性疼痛、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は医薬により引き起こされたパーキンソン症、並びに例えば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、アヘン剤嗜癖、不安症、嘔吐、ジスキネジー、抑うつ及び神経膠腫などのグルタミン酸欠損機能をもたらす状態である。
【００１０】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩それ自体、並びに薬剤活性物質としてのこれら、その製造方法、本発明の一つ以上の化合物に基づく医薬及びそれらの製造方法、同様に上述の種類の疾患の制御又は予防における本発明の化合物の使用、及びそれぞれに対応する医薬の製造のための使用である。
【００１１】
特定されない限り、本明細書において使用される用語「アルキル」は、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素の残基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、tert−ブチル、３−ペンチル、４−ヘプチル、５−ヘプチル、並びに本特許出願において特に例示されるそれらである。
【００１２】
用語「Ｃ１−４−アルコキシ」は、アルキル基が上記定義のとおりであり、そしてアルキル基が酸素原子を介して結合する基を意味する。好ましいＣ１−４−アルコキシ基は、メトキシ又はエトキシである。
【００１３】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素の残基、例えば、エテニル、２−プロペニル、イソブテン−１−イル、及び本特許出願において特に例示されるそれらを意味する。
【００１４】
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素の残基、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、及び本特許出願において特に例示されるそれらを意味する。
【００１５】
本明細書において使用される用語「アリール」は、６〜１２の環炭素原子を有する芳香族環を意味する。最も好ましいアリールは、フェニルである。アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びＣ１−４−アルコキシを含む一つ以上の置換基、並びに本特許出願において特に例示される置換基により置換され得る。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素及び臭素を包含する。
【００１７】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、環員として３〜６個の炭素原子を有する炭素環を意味し、そしてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、好ましくはフェニル環により環化（annelated）された、１〜３個のヘテロ原子（Ｎ，Ｏ，Ｓ）を含む５もしくは６員の芳香族複素環を包含する。そのようなヘテロアリール基の例は、３−ピリジル、２−インドリル、４−キノリニル及び本特許出願における特に例示されるそれらである。
【００１９】
表現「Ｒ１は、ＣＨＲａＲｂ基であり、ここでＲａとＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル環を形成する；ここで、ＲａとＲｂは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＯＭｅからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されている」は、下記式：
【００２０】
【化８】
2008528649.tif 000004
【００２１】
（式中、本明細書の上述の任意の置換基は、Ｒａ及び／又はＲｂに結合する）で示される３〜６員のシクロアルキル環を意味する。
【００２２】
本発明の特定の実施態様において、本発明の化合物は：
Ｒ１が、ＣＨＲａＲｂ基であり、ここで、Ｒａは、Ｈであり、そしてＲｂは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＯＭｅからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されているＣ１−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニルもしくはＣ２−５−アルキニルであるか；
又は、ＲａとＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル環を形成し；ここで、ＲａとＲｂは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＯＭｅからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されており；
Ｒ２が、tert−ブチルであるか；
−ＣＲｃＲｄＲｅであるか；ここで、Ｒｃ及びＲｄは、分岐鎖状又は直鎖状Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり、それらは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；そしてＲｅは、Ｈ、ＯＨ、又は基ＯＣＨ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは、場合によりＯＨにより置換されたＣ１−６−アルキルである）であり；
アリールもしくはヘテロアリールであるか、共に場合により、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；
Ｒ３が、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル及びＣ１−４−アルキルからなる群より選択される１〜３置換基により置換されているフェニルであり；
Ｘが、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はメトキシである；
それらの化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
【００２３】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ２がtert−ブチルである、式Ｉのそれらの化合物、例えば以下の化合物：
４−［２−tert−ブチル−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジンである。
【００２４】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ２が−ＣＲｃＲｄＲｅである、式Ｉのそれらの化合物であり〔ここで、Ｒｃ及びＲｄは、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり、それらは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；そしてＲｅは、Ｈ、ＯＨ、又は基ＯＣＨ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは、場合によりＯＨにより置換されたＣ１−６−アルキルである）である〕；例えば、以下の化合物：
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（１−エチル−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（１−イソブチル−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−ベンズヒドリル−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ペンタン−３−オール；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，４−ジメチル−ペンタン−３−オール；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ジシクロプロピル−メタノール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ジフェニル−メタノール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビス−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ジシクロヘキシル−メタノール；
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−ジフェニル−プロパン−２−オール、及び
４−［２−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジンである。
【００２５】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ２が、場合により、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されているアリールもしくはヘテロアリールである、式Ｉのそれらの化合物であり；例えば、以下の化合物：
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロピル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−メチル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−エチル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−１−エチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（２−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４，６，−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２−ブロモ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロペンチル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−エタノール；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル］−プロパン−１−オール；
４−［２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−キノリン；
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロピル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−プロピル−５−ｐ−トリル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン、及び
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メトキシ−ピリジンである。
【００２６】
本発明はまた、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩の、上述したｍＧｌｕＲ２レセプター介在疾患を処置する予防及び治療のための医薬の製造のための使用に関する。
【００２７】
特定の実施態様において、本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造のための方法に関し、該方法が：
【００２８】
ａ）  式Ｖ：
【００２９】
【化９】
2008528649.tif 000005
【００３０】
の化合物を、式ＶＩ：
Ｒ２−ＣＨＯ  （ＶＩ）
の化合物と反応させ、式ＶＩＩ：
【００３１】
【化１０】
2008528649.tif 000006
【００３２】
の化合物を得る工程、
【００３３】
ｂ）  式ＶＩＩの化合物を、式ＩＩＩ：
Ｒ１−Ｌ （ＶＩＩＩ）
の化合物と反応させ、式Ｉの化合物を得る工程（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＸは、本明細書の上記に定義されたとおりである）を含む。
【００３４】
この実施態様に関する詳細は、以下のスキーム１及び手順Ａの記述において見い出すことができる。
【００３５】
他の実施態様において、本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造方法に関し、該方法が：
【００３６】
ａ）  式Ｖ：
【００３７】
【化１１】
2008528649.tif 000007
【００３８】
の化合物を、式ＶＩ及びＩＸ：
Ｒ２−ＣＨＯ （ＶＩ），Ｒ１−ＮＨ２ （ＩＸ）
の化合物と反応させ、式Ｉの化合物を得る工程（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＸは、本明細書の上記に定義されたとおりである）を含む。
【００３９】
この実施態様に関するより詳細は、以下のスキーム１及び手順Ｂの記述において見い出すことができる。
【００４０】
更に他の実施態様において、本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造方法に関し、該方法が：
【００４１】
ａ）  式Ｘ：
【００４２】
【化１２】
2008528649.tif 000008
【００４３】
の化合物を、式ＶＩ及び式ＩＸ：
Ｒ２−ＣＨＯ （ＶＩ），Ｒ１−ＮＨ２  （ＩＸ）
の化合物と反応させ、式ＸＩ：
【００４４】
【化１３】
2008528649.tif 000009
【００４５】
の化合物を得る工程、
【００４６】
ｂ）  そして、式ＸＩの化合物を還元させ、式Ｉの化合物を得る工程（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＸは、本明細書の上記に定義されたとおりである）を含む。
【００４７】
この実施態様に関するより詳細は、以下のスキーム１及び手順Ｃの記述において見い出すことができる。
【００４８】
本明細書の上述のように、一般式Ｉの化合物は、スキーム１において以下に概略が説明される以下の一般手順Ａ〜Ｃに従って実施することができる。
【００４９】
【化１４】
2008528649.tif 000010
【００５０】
手順Ａ：式Ｉ（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＸは、上記に定義されたとおりである）の化合物は、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２，Ｒ３及びＸは、上記に定義されたとおりである）のイミダゾールを、アルキル化剤Ｒ１−Ｌ（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、上記に定義されたとおりであり、そしてＬは、例えば、臭化物、ヨウ化物又はメシラートなどの脱離基である）でアルキル化することにより製造され得る。アルキル化反応を、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＤＭＳＯなどの不活性溶媒中で、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、０〜１００℃で実施する。手順Ａは、一般に、式Ｉの化合物及びイミダゾール体の非特異的アルキル化反応から得られた位置異性体化合物からなる２つの生成物の混合物をもたらす。一般に、式Ｉの化合物は、この反応における主生成物であり、粗反応生成物のクロマトグラフィー又は結晶化により純粋な形態で単離することができる。
【００５１】
式ＶＩＩのイミダゾールを、例えば、１〜５時間、１００〜１１０℃に酢酸中で酢酸アンモニウムとともに、式Ｖのジオン及び式ＶＩのアルデヒド（式中、Ｒ２，Ｒ３及びＸは、上記に定義されたとおりである）を加熱することによる、一般的周知の方法に従って製造することができる。
【００５２】
式Ｖのジオンを、式ＩＶ（式中、ＹはＯであり、Ｃ＝ＺはＣＨ２であり、そしてＲ３及びＸは、上記に定義されたとおりである）のケトンの酸化（例えば、化合物ＩＶを、ジオキサン中で二酸化セレンと１００℃で処理することによる）により、製造することができる。
【００５３】
まずはじめに、式ＩＶ（式中、ＹはＯであり、Ｃ＝ＺはＣＨ２であり、そしてＲ３及びＸは、上記に定義されたとおりである）のケトンは、式ＩＩのピリジン（式中、Ｒ’はＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｘは上記に定義されたとおりである）を、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基と、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、−５０〜−８０℃の温度で反応させ、その後反応混合物に、式ＩＩＩのメチルエステル（式中、ｎは１であり、Ｒ３は記に定義されたとおりである）を加え、次いで、反応温度を２０℃まで温めることにより製造することができる。得られた反応中間体中のＣＯＯＣＨ３基を開裂し、得られたカルボン酸基を、濃塩酸と共に５〜１０時間、１１０℃に加熱することにより同時に脱炭酸反応に付する。
【００５４】
手順Ｂ：式Ｉの化合物はまた、上記ＶＩＩの製造のための手順において、酢酸アンモニウムを式ＩＸ（式中、Ｒ１は、上記に定義されたとおりである）のアミンに置き換えることによって得ることができる。それは手順Ａの事例にあるように、この一般に周知の方法は２つの位置異性体の生成物の混合物を提供して、そして式Ｉの化合物を、粗反応生成物のクロマトグラフィー又は結晶化により純粋な形態で単離することができる。
【００５５】
手順Ｃ：あるいは、式Ｉの化合物は、式Ｘのオキシムを、式ＶＩのアルデヒド及び式ＩＸのアミンとともに、酢酸中で１〜１０時間、１００〜１１０℃に加熱し、次いで、式ＸＩの得られたイミダゾール酸化物の還元（例えば、２０℃でジクロロメタン中の三塩化リンと）により、位置特異的な方法で製造することができる。
【００５６】
式Ｘのオキシムは、式ＩＶ（式中、Ｃ＝ＹはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｒ３及びＸは、上記に定義されたとおりである）のケトンのニトロソ化（例えば、含水酢酸中で亜硝酸ナトリウムを使用すること）により製造することができる。それを単一異性体として又は（Ｅ）−及び（Ｚ）−オキシムの混合物として、ＸＩの製造において得て、使用してもよい。
【００５７】
まずはじめに、式ＩＶ（式中、Ｃ＝ＹはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｒ３及びＸは、上記に定義されたとおりである）のケトンは、式ＩＩのピリジン（式中、Ｒ’はＣＨ３であり、Ｘは、上記に定義されたとおりである）を、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基と共に、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、−５０〜−８０℃の温度で反応させ、その後、反応混合物に式ＩＩＩ（式中、ｎは０であり、Ｒ３は、上記に定義されたとおりである）のメチルエステルを加え、次いで、反応温度を２０℃まで温めることにより製造することができる。
【００５８】
式Ｉ（式中、Ｘは、ＯＣＨ３である）の生成物はまた、式Ｉ（式中、Ｘは、Ｃｌである）の化合物を、メタノールとＤＭＳＯの混合物中で水酸化カリウムと５０〜８０℃に加熱することにより製造することができる。
【００５９】
一般式Ｉの代表的な化合物の製造のための詳細な条件を、以下の実施例において見ることができる。
【００６０】
薬学的に許容される塩は、塩に変換される化合物の性質を考慮しながら、それ自体公知の方法に従って容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような、無機酸又は有機酸は、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容される塩の形成に適している。
【００６１】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、代謝型グルタミン酸レセプターアンタゴニストであり、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害などの急性及び／又は慢性の神経性障害の治療又は予防のために使用することができる。その他治療可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因する脳機能不全、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠、心停止及び低血糖に起因する低酸素症である。さらなる治療可能な適応症は、慢性及び急性疼痛、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は医薬により引き起こされたパーキンソン症、並びに例えば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病、アヘン剤嗜癖、不安症、嘔吐、ジスキネジー、抑うつ及び神経膠腫などのグルタミン酸欠損機能をもたらす状態である。
【００６２】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６３】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されるその塩は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、スクロース、転化糖、グルコース等である。アルコール類、ポリオール類、グリセリン、植物油等などの佐剤を、式Ｉの化合物の水溶性塩の水溶性注射溶液のために使用することができるが、通常は必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００６４】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、またその他治療上有用な物質も含むことができる。
【００６５】
上述のように、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含むそのような医薬の製造方法と同様に、本発明の目的である。
【００６６】
投与量は、広い範囲内で変動可能であり、もちろん、各々の特定な場合における個々の要求に適合されるであろう。一般に、経口又は非経口の投与のために有効な投与量は、０．０１〜２０mg／kg／日であり、記載されている適応症の全てのために好ましいのは０．１〜１０mg／kg／日の用量である。したがって、体重７０kgである成人のための１日投与量は、１日あたり０．７〜１４００mg、好ましくは、１日あたり７〜７００mgである。
【００６７】
本発明はまた、式Ｉの化合物及び薬剤学的に許容されうるその塩の、特に前述の種類の急性及び／又は慢性神経障害の制御又は予防のための、医薬の製造のための使用に関する。
【００６８】
本発明の化合物は、ＩＩ群のｍＧｌｕレセプターアンタゴニストである。化合物は、０．８００μM以下、通常は０．１００μM以下、及び理想的には０．０３０μM以下の後述する分析において測定した時に、活性を示す。以下の表において、好ましい化合物のいくつかの特定のＫｉ値を記載する。
【００６９】
【表１】
2008528649.tif 000011
【００７０】
ｍＧｌｕ２トランスフェクトしたＣＨＯ細胞膜に結合している［３Ｈ］−ＬＹ３５４７４０
【００７１】
トランスフェクション及び細胞培養
pBluescript IIにおいてラットｍＧｌｕ２レセプタータンパク質をコードするｃＤＮＡを、Invitrogen Ltd（ペーズリー（Paisley）、英国）が提供している真核細胞発現ベクターｐｃＤＮＡ Ｉ−ａｍｐにサブクローンした。このベクターコンストラクト（ｐｃＤ１ｍＧＲ２）を、Chen & Okayama (1988)によって記載されたリン酸カルシウム変性法によりＣＨＯ細胞に、ネオマイシン耐性のための遺伝子をコードするｐｓｖＮｅｏプラスミドとともにコトランスフェクトした。細胞を、Gibco-Invitrogen（カールズバッド（Carlsbad）、カリフォルニア州（CA）、米国）が提供している低Ｌ−グルタミン（２mM最終濃度）及び１０％透析ウシ胎仔血清とともにダルベッコ変法イーグル培地において保持した。選択は、Ｇ−４１８（最終１０００ug／ml）及びＭＣＰＧ？？の存在下でなされた。クローンを、５μgの全ＲＮＡの逆転写、その後に、６０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ１０）、１５mM（ＮＨ４）２ＳＯ４、２mM ＭｇＣｌ２、２５単位／ml Ｔａｑポリメラーゼ中の、ｍＧｌｕ２レセプター特異的プライマー５’−ａｔｃａｃｔｇｃｔｔｇｇｇｔｔｔｃｔｇｇｃａｃｔｇ−３’及び５’−ａｇｃａｔｃａｃｔｇｔｇｇｇｔｇｇｃａｔａｇｇａｇｃ−３’を、６０℃、１分間でアニーリングし、７２℃、３０秒で拡張、そして１分、９５℃で変性の３０サイクルで使用するＰＣＲにより特定した。
【００７２】
膜調製
上記のように培養した細胞を、収集して、そして冷ＰＢＳで３回洗浄し、そして−８０℃で凍結した。ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含む冷２０mM  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）中で再懸濁し、そして１００００ｒｐｍで１０秒間、polytron（Kinematica社、Littau、スイス）により均質化した。３０分間、４℃で遠心分離後、ペレットを、同じ緩衝液で１回、そして０．１mM ＥＤＴＡを含む冷２０mM ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）で１回洗浄した。タンパク量を、標準としてウシ血清アルブミンを使用するPierce-Perbio（ロックフォード、イリノイ州、米国）が提供しているマイクロＢＣＡ法を使用して測定した。
【００７３】
［３Ｈ］−ＬＹ３５４７４０結合
解凍後、膜を２mM ＭｇＣｌ２を含む冷５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７）（結合緩衝液）中で再懸濁した。分析における膜の最終濃度は、２５μｇタンパク／mlであった。阻害実験は、試験されるための化合物のさまざまな濃度の存在下に、室温で、１時間、１０nM［３Ｈ］−ＬＹ３５４７４０をともなって培養された膜で行った。培養に続いて、膜をワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで濾過し、冷結合緩衝液で５回洗浄した。非特異的結合を１０μM ＤＣＧＩＶの存在下で測定した。Perkin-Elmer（ボストン、マサチューセッツ州、米国）が提供しているUltima−Goldシンチレーション液の１０mlを含むプラスチックバイアルにフィルターを移動後、放射能を、Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ ２５００ ＴＲ カウンター（Packard、チューリッヒ、スイス）において、液体シンチレーションにより測定した。
【００７４】
データ解析
阻害曲線は、ＩＣ５０値及びヒル係数を与える、４パラメーター論理式に適合させた。
【００７５】
実施例
【００７６】
一般的なスキーム１並びに手順Ａ、Ｂ及びＣにおいて使用する出発物質のいくつかは、市販のものである。しかしながら、上記出発物質のいくつかは、以下の実施例に沿った手順にしたがって製造されており、そして、他に特に規定がなければ、その中に記載されている中間体の化合物は、新規化合物である。
【００７７】
実施例１
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
水素化ナトリウム（１６mg、０．６５mmol）を、ＤＭＦ（０．７mL）中の４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１９０mg、０．５mmol）及びヨウ化メチル（０．０８３mL、０．６５mmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を４時間撹拌し、次に０℃で２０時間保持した。酢酸エチル（１０mL）を加え、混合物を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。より極性の大きいメチル化生成物を回収し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（５５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２１４〜２１７℃。
【００７８】
出発物質を以下の方法において製造した：
１−Ａ：１−ピリジン−４−イル−２−（４−メチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオン
ジオキサン（１００mL）中の、１−ピリジン−４−イル−２−（４−メチル−フェニル）−エタノン（６．８ｇ、３２mmol）及び二酸化セレン（５．５３ｇ、５０mmol）の混合物を、２時間還流した。混合物を冷却し、不溶性物質を濾過により除去した。溶液を減圧下で蒸発し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：９〜１：０．２５、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物をヘキサンから結晶化して、標記化合物（４．２ｇ）を黄色の固体として得た。融点６５℃。
【００７９】
１−Ｂ：４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−ピリジン−４−イル−２−（４−メチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオン（０．９０ｇ、４．０mmol）、２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド（０．７０ｇ、４．０mmol）、酢酸アンモニウム（３．１ｇ、４０mmol）、及び酢酸（１０mL）の混合物を、１００℃に、４時間加熱した。冷却した反応混合物を氷冷１２％アンモニア水（４０mL）とともに、２０分間撹拌して、混合物を酢酸エチル（１５０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（１．０４ｇ）を淡黄色の固体として得た。融点２９５〜２９６℃。
【００８０】
実施例２
４−［１−メチル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１７７mg）を、実施例１に記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（７０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２０４〜２０７℃
【００８１】
出発物質を以下の方法において製造した：
２−Ａ：４−［５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−ピリジン−４−イル−２−（４−メチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオン（０．９ｇ、４．０mmol）、２，４，６−トリメチル−ベンズアルデヒド（０．５９ｇ、４．０mmol）、酢酸アンモニウム（３．１ｇ、４０mmol）、及び酢酸（１０mL）の混合物を、１００℃まで、４時間加熱した。冷却した反応混合物を氷冷１０％アンモニア水（６０mL）とともに、２０分間撹拌して、混合物を酢酸エチル（１５０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（０．９９ｇ）を淡黄色の固体として得た。融点２７７〜２７９℃。
【００８２】
実施例３
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（２００mg）を、実施例１に記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（３３mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２５７〜２６０℃。
【００８３】
実施例４
４−［１−エチル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
水素化ナトリウム（１６mg、０．６５mmol）を、ＤＭＦ（０．７mL）中の、４−［５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１７７mg、０．５mmol）及び臭化エチル（０．０４９mL、０．６５mmol）の溶液に、０℃で加えた。４時間、０℃で撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（５２mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１３７〜１４０℃。
【００８４】
実施例５
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１００mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、より極性の大きいエチル化生成物を回収し、ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物（３３mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１９３〜１９６℃。
【００８５】
実施例６
４−［１−エチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１６３mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（６０mg）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１９１〜１９３℃。
【００８６】
出発物質を以下の方法において製造した：
６−Ａ：２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１−エタノン
テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの１N溶液（０．１５Ｌ、０．１５mol）に、テトラヒドロフラン（０．０７５Ｌ）中の２，４−ジクロロ−ベンゼン酢酸エチル（３５．０ｇ、０．１５mol）の溶液を２０分かけて、−６０℃で加え、続いてテトラヒドロフラン（０．０７５Ｌ）中の４−ピリジンカルボン酸エチル（２０．６ｇ、０．１５mol）の溶液を加えた。反応混合物を２０℃、２０時間撹拌して、次に減圧下で蒸発した。氷水（０．１５Ｌ）及び１N塩酸（０．１５Ｌ）を残っている油状物に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残留油状物を濃塩酸（０．１Ｌ）に懸濁して、混合物を１１０℃に、６時間加熱した。混合物を氷水に注いで、重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを８にして、その後、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：９〜４：１）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、精製した生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物（５．７ｇ）を得た。融点７７℃。
【００８７】
６−Ｂ：１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ピリジン−４−イル−１−エタノン（５．０ｇ）を、実施例１−Ａに記載の同様の方法で、二酸化セレンと酸化して、黄色固体として標記化合物（２．６ｇ）を得た。融点８５℃。
【００８８】
６−Ｃ：４−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン（０．５６ｇ）を、実施例１−Ｂに記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（０．４０ｇ）を淡黄色の固体として得た。融点２７６〜２７７℃。
【００８９】
実施例７
４−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−１−エチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１５８mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、より極性の大きいエチル化生成物を回収し、ジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物（９４mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２０２〜２０５℃。
【００９０】
出発物質を以下の方法において製造した：
７−Ａ：１−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン
２−（４−tert−ブチル−フェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−１−エタノン（４．３ｇ）を、実施例１−Ａに記載の同様の方法で、二酸化セレンと酸化して、標記化合物（８．５ｇ）を黄色の油状物として得た。沸点１８０℃／０．３mbar。
【００９１】
７−Ｂ：４−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン（０．５３ｇ）を、実施例２−Ａに記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（０．６３ｇ）を淡黄色の固体として得た。融点３０３〜３０４℃。
【００９２】
実施例８
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（２−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１３８mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、より極性の大きいエチル化生成物を回収し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（２４mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３７４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１７３〜１７５℃。
【００９３】
出発物質を以下の方法において製造した：
８−Ａ：４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン（０．３７ｇ）及び２−メチル−ベンズアルデヒドを、実施例１−Ｂに記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（０．２７ｇ）を淡黄色の固体として得た。融点２１１〜２１３℃。
【００９４】
実施例９
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−イミダゾール（１３３mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、より極性の大きいエチル化生成物を回収して、標記化合物（１４mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２６７〜２７０℃。
【００９５】
実施例１０
４−［１−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾール−５−イル］−ピリジン（７１mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、より極性の大きいエチル化生成物を回収し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（４１mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１９４〜１９６℃。
【００９６】
実施例１１
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（１１４mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（８８mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１９１〜１９３℃。
【００９７】
実施例１２
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１１２mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、より極性の大きいエチル化生成物を回収し、ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（７０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２６〜２２７℃。
【００９８】
実施例１３
４−［１−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾール−５−イル］−ピリジン（８１mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、より極性の大きいエチル化生成物を回収し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（４０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２７〜２２８℃。
【００９９】
出発物質を以下の方法において製造した：
１３−Ａ：１−ピリジン−４−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオン
１−ピリジン−４−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを、実施例１−Ａに記載の同様の方法で、二酸化セレンと酸化して、標記化合物を黄色の固体として得た。融点７０〜７２℃。
【０１００】
１３−Ｂ：４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾール−５−イル］−ピリジン
１−ピリジン−４−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオンを、実施例１−Ｂに記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。融点＞２６０℃。
【０１０１】
実施例１４
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（７２mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、より極性の大きいエチル化生成物を回収し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（４３mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１７１〜１７３℃。
【０１０２】
実施例１５
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（７３mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、より極性の大きいエチル化生成物を回収し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（３２mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１４４〜１４７℃。
【０１０３】
実施例１６
４−［２−（２−ブロモ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［２−（２−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾール−５−イル］−ピリジン（８２mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、より極性の大きいエチル化生成物を回収し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（５０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１４４〜１４７℃。
【０１０４】
実施例１７
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾール−５−イル］−ピリジン（７６mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、より極性の大きいエチル化生成物を回収し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（４９mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１８８〜１９０℃。
【０１０５】
実施例１８
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（８４mg）を、実施例４に記載された手順と同様の方法に付した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、より極性の大きいエチル化生成物を回収し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（４５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２５５〜２５６℃。
【０１０６】
実施例１９
４−［１−アリル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
水素化ナトリウム（３１mg、１．３mmol）を、ＤＭＦ（１．４mL）中の、４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（３８０mg、１．０mmol）及び臭化アリル（０．１１mL、０．６５mmol）の溶液に、０℃で加えた。混合物を７時間撹拌して、次に０℃で１６時間保持した。酢酸エチル（２０mL）を加え、混合物を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。より極性の大きいアリル化生成物を回収し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（１７８mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１４７〜１４９℃。
【０１０７】
実施例２０
４−［１−アリル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾール−５−イル］−ピリジン（８１mg）を、実施例１９に記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（２６mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２０９〜２１０℃。
【０１０８】
実施例２１
４−［１−アリル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（３７３mg）を、実施例１９に記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（３９mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１５１〜１５４℃。
【０１０９】
実施例２２
４−［１−アリル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（４０１mg）を、実施例１９に記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（５６mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１６３〜１６５℃。
【０１１０】
実施例２３
４−［１−アリル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（３５３mg）を、実施例１９に記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（９０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１１５〜１１８℃。
【０１１１】
実施例２４
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロペンチル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
水素化ナトリウム（２４mg、１．０mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中の、４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（２００mg、０．５mmol）及びメタンスルホン酸シクロペンチルエステル（１６４mg、１．０mmol）の溶液に、０℃で加えた。混合物を２４時間、８５℃で撹拌した。酢酸エチル（２０mL）を加えて、混合物を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／酢酸（９５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。より極性の大きい生成物を回収し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（２３mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１２】
実施例２５
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン（１２２mg、０．５mmol）、２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド（８８mg、０．５mmol）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（３３９mg、２．５mmol）、酢酸アンモニウム（１９２mg、２．５mmol）、及び酢酸（２．５mL）の混合物を、４時間、１００℃に加熱した。冷却した反応混合物を、水で希釈し、次に、酢酸エチル（４０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／酢酸（９５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。より極性の大きい生成物を回収し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（５７mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４８２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２１３〜２１４℃。
【０１１３】
実施例２６
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−エタノール
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン（１２２mg、０．５mmol）を、実施例２５に記載された手順と同様の方法に付したが、２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドの代わりに２，４，６−トリメチル−ベンズアルデヒド（７４mg、０．５mmol）、及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩の代わりにエタノールアミン（０．１５mL、２．５mmol）を使用した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／酢酸（９５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。より極性の大きい生成物を回収し、１時間、２０℃でメタノール（１mL）／２N ＮａＯＨ（０．２mL）と撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発し、標記化合物（８mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１４】
実施例２７
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（３．９２ｇ、１５mmol）、２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド（２．６３、１５mmol）、シクロプロピルアミン（３．１５mL、４５mmol）、及び酢酸（５０mL）の混合物を、５時間、１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、２５％アンモニア水を加えてｐＨを９にした。混合物を、酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機層を、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０mL）、水（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル（３０mL）で粉砕し、固体物質（５．４８ｇ）を濾過により回収して、クロロホルム（４０mL）中の三塩化リン（１．０５mL、１２mmol）と、２時間、２０℃で撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標記化合物（４．７８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２１０〜２１１℃。
【０１１５】
出発物質を以下の方法において製造した：
２７−Ａ：１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム
酢酸（２０mL）中の１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（１．１６ｇ、５．０mmol）の溶液に、水（４mL）中の亜硝酸ナトリウム（０．４０ｇ、５．８mmol）の溶液を、５−８℃で滴下し、濃い沈殿物を形成する。混合物を、３０分間、２０℃で撹拌した。水（２０mL）を加え、撹拌を１５分間、０℃で続けた。沈殿物を濾過により単離し、乾燥して、標記化合物（１．１８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２６１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１６】
実施例２８
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（２６０mg、１．０mmol）を、実施例２７に記載された手順と同様の方法に付したが、シクロプロピルアミンの代わりにプロパルギルアミンを使用し、標記化合物（４８mg）を白色の固体として得た。融点１６９〜１７２℃。
【０１１７】
実施例２９
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル］−プロパン−１−オール
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（２６１mg、１mmol）を、実施例２７に記載された手順と同様の方法に付したが、シクロプロピルアミンの代わりに３−アミノ−１−プロパノールを使用した。得られたエステルを、実施例２６において記載されたようなメタノール／２N  ＮａＯＨで開裂し、標記化合物（２３４mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２３３〜２３５℃。
【０１１８】
実施例３０
４−［２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（２９１mg、１mmol）、ビス−２，４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（２９０、１．２mmol）、７０％エチルアミン水溶液（０．４mL、５．０mmol）、及び酢酸（４mL）の混合物を、１６時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、２５％アンモニア水を加えてｐＨを６にした。混合物を酢酸エチル（２０mL）で抽出し、有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０mL）、水（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（２０：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、白色固体としてＮ−オキシド生成物（３９８mg）を得た。この物質を、２時間、２０℃で、ジクロロメタン（５mL）中の三塩化リン（０．５mL、５．７mmol）と撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標記化合物（２９０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４９６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１４８〜１５０℃。
【０１１９】
実施例３１
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（２６１mg、１mmol）を、実施例３０に記載された手順と同様の方法に付したが、ビス−２，４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドの代わりに３−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用し、標記化合物（１９１mg）を白色の固体として得た。融点２４８〜２５０℃。
【０１２０】
実施例３２
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−キノリン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（２６１mg、１mmol）を、実施例３０に記載された手順と同様の方法に付したが、ビス−２，４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドの代わりに４−キノリンカルボキシアルデヒドを使用し、標記化合物（１４０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１６７〜１６９℃。
【０１２１】
実施例３３
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（２６１mg、１mmol）を、実施例３０に記載された手順と同様の方法に付したが、ビス−２，４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドの代わりに１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを使用し、標記化合物（２３mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２７９〜２８０℃。
【０１２２】
実施例３４
４−［２−tert−ブチル−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（２６１mg、１mmol）を、実施例３０に記載された手順と同様の方法に付したが、ビス−２，４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドの代わりに２，２−ジメチル−プロパナールを使用し、標記化合物（４mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３４０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２３】
実施例３５
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（２６１mg、１mmol）を、実施例３０に記載された手順と同様の方法に付したが、ビス−２，４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドの代わりに２−エチル−ブタナールを使用し、標記化合物（１９７mg）を淡黄色の固体として得た。融点２３９〜２４２℃。
【０１２４】
実施例３６
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（１−エチル−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（２６１mg、１mmol）を、実施例３５に記載された手順と同様の方法に付したが、３０％エチルアミン水溶液の代わりにエタノール中の８Mメチルアミン溶液（０．３８mL）を使用し、標記化合物（２０５mg）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３４０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１００〜１０２℃。
【０１２５】
実施例３７
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（２６１mg、１mmol）を、実施例３０に記載された手順と同様の方法に付したが、ビス−２，４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドの代わりに２−プロピル−ペンタナールを使用し、標記化合物（８３mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１５２〜１５５℃。
【０１２６】
実施例３８
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（１−イソブチル−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（２６１mg、１mmol）を、実施例３０に記載された手順と同様の方法に付したが、ビス−２，４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドの代わりに２−イソブチル−４−メチル−ペンタナールを使用し、標記化合物（２４mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２７】
実施例３９
４−［２−ベンズヒドリル−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（２９１mg、１mmol）、ジフェニル−アセトアルデヒド（０．２２mL、１．２mmol）、２M エチルアミン／テトラヒドロフラン（１．５mL、３．０mmol）、及び酢酸（3mL）の混合物を、５時間、１１０℃に加熱した。亜鉛粉末（０．２ｇ）を混合物に加え、加熱を３時間続けた。反応混合物を冷却して、２５％アンモニア水（１５mL）を加えてｐＨを６にした。混合物を酢酸エチル（４０mL）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（２０：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標記化合物（６１mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１９９〜２００℃。
【０１２８】
実施例４０
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ペンタン−３−オール
テトラヒドロフラン（２mL）中の４−［２−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１８１mg、０．５mol）の溶液に、−７８℃で、１．６M ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．３１mL、０．５mol）を加えた。形成された褐色を帯びた懸濁液を、４５分間、−７８℃で撹拌して、次に、ジエチルケトンを加えた。撹拌を２時間、−７８℃で続けて、混合物を、３０分かけて、２０℃まで温めた。混合物を酢酸エチル（４０mL）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（２０：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標記化合物（５０mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３７０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２９】
出発物質を以下の方法において製造した：
４０−Ａ：４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
酢酸（１５０mL）中の１−（４−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（１０．１７ｇ、０．０３９mol）、３６％ホルムアルデヒド水溶液（６．６１mL、０．０８８mol）、及び７０％エチルアミン水溶液（４．４２mL、０．５５mol）の混合物を、４５分間、１１０℃に加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却して、２５％アンモニア水（４０mL）を加えてｐＨを９にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。粗生成物をジクロロメタンで粉砕し、標記化合物（９．０５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３００．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３０】
４０−Ｂ：４−［２−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（９．０ｇ、０．０３mol）及び臭化ホスホリル（３４．４ｇ、０．１２mol）の混合物を、４時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（０．２Ｌ）で粉砕した。エーテル溶液を、デカントし、廃棄した。不溶性残渣を酢酸エチル（０．４Ｌ）で溶解し、溶液を、１５分間、飽和重炭酸ナトリウム溶液（０．２５Ｌ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。粗生成物をtert−ブチルメチルエーテルで粉砕し、標記化合物（１０．６５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３１】
実施例４１
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，４−ジメチル−ペンタン−３−オール
４−［２−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１８１mg、０．５mol）を、実施例４０に記載された手順と同様の方法に付したが、ジエチルケトンをジイソプロピルケトンに代えて、標記化合物（３４mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２１〜２２３℃。
【０１３２】
実施例４２
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール
同様の方法であるが、ジエチルケトンをジアリルケトンに代えて、４−［２−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１８１mg、０．５mol）を、実施例４０に記載された手順に付して、標記化合物（３４mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１５９〜１６０℃。
【０１３３】
実施例４３
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ジシクロプロピル−メタノール
同様の方法であるが、ジエチルケトンをジシクロプロピルケトンに代えて、４−［２−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１８１mg、０．５mol）を、実施例４０に記載された手順に付して、標記化合物（１４５mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１８５〜１８８℃。
【０１３４】
実施例４４
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ジフェニル−メタノール
同様の方法であるが、ジエチルケトンをベンゾフェノンに代えて、４−［２−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１８１mg、０．５mol）を、実施例４０に記載された手順に付して、標記化合物（７４mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２２〜２２３℃。
【０１３５】
実施例４５
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビス−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール
同様の方法であるが、ジエチルケトンを３，３’−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾフェノンに代えて、４−［２−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１８１mg、０．５mol）を、実施例４０に記載された手順に付して、標記化合物（７４mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）６０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１９３−１９５℃。
【０１３６】
実施例４６
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール
同様の方法であるが、ジエチルケトンを３，３’−ジフルオロ−ベンゾフェノンに代えて、４−［２−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１８１mg、０．５mol）を、実施例４０に記載された手順に付して、標記化合物（１００mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５０２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２５〜２２７℃。
【０１３７】
実施例４７
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ジシクロヘキシル−メタノール
同様の方法であるが、ジエチルケトンをジシクロヘキシルケトンに代えて、４−［２−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１８１mg、０．５mol）を、実施例４０に記載された手順に付して、標記化合物（１４５mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２１〜２２４℃。
【０１３８】
実施例４８
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−ジフェニル−プロパン−２−オール
同様の方法であるが、ジエチルケトンをジベンジルケトンに代えて、４−［２−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１８１mg、０．５mol）を、実施例４０に記載された手順に付して、標記化合物（２０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４９４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１１６〜１１７℃。
【０１３９】
実施例４９
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
実施例２２の生成物（６６mg）を、１時間、５％パラジウム−炭素（２０mg）の存在下で酢酸エチル（５mL）中、大気圧で水素化した。触媒を濾別し、溶液を減圧下で蒸発し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（３６mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２０〜２２２℃。
【０１４０】
実施例５０
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロピル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
実施例１９の生成物（８４mg）を、実施例４９に記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（６４mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２００〜２０１℃。
【０１４１】
実施例５１
４−［１−プロピル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
実施例２３の生成物（５９mg）を、実施例４９に記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（５３mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１３４〜１３６℃。
【０１４２】
実施例５２
２−［［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビス−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ］−エタノール
トルエン（５mL）中の、実施例４５の生成物（３０１mg）、エチレングリコール（０．５mL）、及び濃硫酸（０．５mL）の混合物を、１時間、１１０℃に加熱した。冷却した混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ml）に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標記化合物（５１mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）６４６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２２２〜２２３℃。
【０１４３】
実施例５３
４−［２−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
トリフルオロ酢酸中の、実施例４６の生成物（３０mg、０．０６mmol）及びトリエチルシラン（０．１５mL、０．９４mmol）の溶液を、４０時間、７０℃に加熱した。混合物を減圧下で蒸発し、残渣を酢酸エチルで溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標記化合物（２４mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４８６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１８４〜１８６℃。
【０１４４】
実施例５４
２−クロロ−４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（１４８mg、０．５mmol）、２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド（１０５mg、０．６mmol）、７０％エチルアミン水溶液（０．２mL、２．５mmol）及び酢酸（２mL）の混合物を、実施例３０に記載された手順と同様の方法に付して、標記化合物（１３３mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１８７〜１８９℃。
【０１４５】
出発物質を以下の方法において製造した：
５４−Ａ：１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン
ＴＨＦ（７０mL）中のジイソプロピルアミン（３．３７mL、２４．０mol）の溶液に、−７８℃で、５分かけて、１．６M ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１３．７mL、２２．０mol）を加えた。１５分後、ＴＨＦ（５mL）中の２−クロロ−４−メチル−ピリジン（１．８０mL、２０mol）の溶液を−７８℃で加え、赤色溶液をこの温度で１時間撹拌した。−３０℃まで前冷却した、ＴＨＦ（２０mL）中の４−クロロ安息香酸メチル（５．２０ｇ、３０mol）の溶液を、２５分かけて加えた。混合物を３０分かけて、２０℃まで温め、撹拌を２時間続けるとすぐ、黄色沈殿物を形成した。混合物を氷水に注ぎ、３N ＨＣｌを加えてｐＨを７にした。生成物をエチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標記化合物（０．７４ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２６６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４６】
５４−Ｂ：（Ｅ／Ｚ）１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオン２−オキシム
酢酸（１５mL）中の１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．７４ｇ、３．０mmol）の溶液に、水（３mL）中の亜硝酸ナトリウム（０．２３ｇ、３．０mmol）の溶液を、５−８℃で滴下した。混合物を、４０分間、２０℃で撹拌するとすぐ、水（１５mL）を加え、撹拌を１５分間続けた。沈殿物を濾過により単離し、乾燥して、標記化合物（０．６２ｇ、Ｅ／Ｚ−異性体の混合物）を白色の固体として得た。
【０１４７】
実施例５５
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メトキシ−ピリジン
ＤＭＳＯ中の実施例５４の生成物（９３mg、０．２mol）、水酸化カリウム（２２mg、０．２mol）、及びメタノール（０．０１６mL、０．４mol）の混合物を、７．５時間、５０℃で撹拌した。溶液を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。残渣を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標記化合物（６５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１３８〜１４０℃。
【０１４８】
実施例Ｉ
下記の組成の錠剤を常法において製造する：
ｍｇ／錠
有効成分                                                                  １００
粉末乳糖                                                                    ９５
白色トウモロコシデンプン                                                    ３５
ポリビニルピロリドン                                                          ８
デンプングリコール酸ナトリウム                                              １０
ステアリン酸マグネシウム                                                      ２
錠剤重量                                                                  ２５０
【０１４９】
実施例ＩＩ
下記の組成の錠剤を常法において製造する：
ｍｇ／錠
有効成分                                                                  ２００
粉末乳糖                                                                  １００
白色トウモロコシデンプン                                                    ６４
ポリビニルピロリドン                                                        １２
デンプングリコール酸ナトリウム                                              ２０
ステアリン酸マグネシウム                                                      ４
錠剤重量                                                                  ４００
【０１５０】
実施例ＩＩＩ
下記の組成のカプセル剤を製造する：
ｍｇ／錠
有効成分                                                                    ５０
結晶乳糖                                                                    ６０
微晶質セルロース                                                            ３４
タルク                                                                        ５
ステアリン酸マグネシウム                                                      １
カプセル充填重量                                                          １５０
【０１５１】
適切な粒径を有する有効成分、結晶乳糖及び微晶質セルロースを、互いに均一に混合し、ふるいにかけ、その後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合する。最終混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月28日(2007.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008528649.tif 000018
〔式中、
Ｒ１は、ＣＨＲａＲｂ基であり、ここで：
Ｒａは、Ｈであり、そしてＲｂは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＯＭｅからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されているＣ１−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニルもしくはＣ２−５−アルキニルであるか；
又は、ＲａとＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル環を形成し；ここで、ＲａとＲｂは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＯＭｅからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されているかのいずれかであり；
Ｒ２は、tert−ブチルであるか；
又は、−ＣＲｃＲｄＲｅであるか；ここで、Ｒｃ及びＲｄは、分岐鎖状又は直鎖状Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり、それらは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；そしてＲｅは、Ｈ、ＯＨ、又は基ＯＣＨ２Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、場合により、ＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキルである）であり；
又は、アリールもしくはヘテロアリールであり、共に場合により、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；
Ｒ３は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル及びＣ１−４−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はメトキシである〕
で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＯＭｅからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されているＣＨ２−Ｃ１−５−アルキルであるか；又はＣＨＲａＲｂ基（ここで、ＲａとＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＯＭｅからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されているＣ３−６−シクロアルキル環を形成する）であり；
Ｒ２が、tert−ブチルであるか；
又は、−ＣＲｃＲｄＲｅであるか、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、分岐鎖状又は直鎖状Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり、それらは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；そしてＲｅは、Ｈ、ＯＨ、又は基ＯＣＨ２Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、場合により、ＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキルである）であり；
又は、アリールもしくはヘテロアリールであり、共に場合により、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；
Ｒ３が、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル及びＣ１−４−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｘが、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はメトキシである；
請求項１記載の化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２がtert−ブチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
化合物が４−［２−tert−ブチル−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジンである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−ＣＲｃＲｄＲｅであり；ここで、Ｒｃ及びＲｄは、分岐鎖状又は直鎖状Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり、それらは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により置換されており；そしてＲｅは、Ｈ、ＯＨ、又は基ＯＣＨ２Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、場合により、ＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキルである）である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（１−エチル−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（１−イソブチル−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−ベンズヒドリル−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ペンタン−３−オール；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，４−ジメチル−ペンタン−３−オール；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ジシクロプロピル−メタノール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ジフェニル−メタノール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビス−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール；
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ジシクロヘキシル−メタノール；
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−ジフェニル−プロパン−２−オール、及び
４−［２−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
からなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、場合により、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣ１−４−アルコキシからなる群より選択される１〜４個の置換基により、置換されているアリールもしくはヘテロアリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロピル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−メチル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−エチル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−１−エチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（２−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−エチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４，６，−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−エチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２−ブロモ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−２−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−アリル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロペンチル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−エタノール；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル］−プロパン−１−オール；
４−［２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−キノリン；
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−プロピル−５−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［１−プロピル−５−（４−メチル−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン、及び
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メトキシ−ピリジン
からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）  式Ｖ：
【化２】
2008528649.tif 000019
の化合物を、式ＶＩ：
Ｒ２−ＣＨＯ （ＶＩ）
の化合物と反応させ、式ＶＩＩ：
【化３】
2008528649.tif 000020
の化合物を得、
ｂ）  そして、式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ：
Ｒ１−Ｌ （ＶＩＩＩ）
の化合物と反応させ、式Ｉの化合物を得る工程（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＸは、請求項１に定義されたとおりである）を含む該方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）  式Ｖ：
【化４】
2008528649.tif 000021
の化合物を、式ＶＩ及び式ＩＸ：
Ｒ２−ＣＨＯ （ＶＩ），Ｒ１−ＮＨ２ （ＩＸ）
の化合物と反応させ、式Ｉの化合物を得る工程（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＸは、請求項１に定義されたとおりである）を含む該方法。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）  式Ｘ：
【化５】
2008528649.tif 000022
の化合物を、式ＶＩ及び式ＩＸ：
Ｒ２−ＣＨＯ （ＶＩ），Ｒ１−ＮＨ２ （ＩＸ）
の化合物と反応させ、式ＸＩ：
【化６】
2008528649.tif 000023
の化合物を得、
ｂ）  そして、式ＸＩの化合物を還元させ、式Ｉの化合物を得る工程（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＸは、請求項１に定義されたとおりである）を含む該方法。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ｍＧｌｕＲ２レセプター介在疾患を処置する予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
ｍＧｌｕＲ２レセプター介在疾患が、バイパス手術又は移植に起因する脳機能不全、脳への血液供給の減少、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠、心停止及び低血糖に起因する低酸素症、慢性及び急性疼痛、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は医薬に起因するパーキンソン症、並びに神経膠腫からなる群より選択される、請求項１３記載の使用。
【国際調査報告】
2008528649.tif 000024
2008528649.tif 000025