(57)【要約】  本発明は、ニコチン様アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンドであり、モノアミン受容体及びトランスポーターのモジュレーターであることが認められる新規なジアザ二環系アリール誘導体に関する。それらの薬理学的プロファイルのため、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する多様な疾患若しくは障害、平滑筋収縮に関連する疾患若しくは障害、内分泌疾患若しくは障害、神経変性に関連する疾患若しくは障害、炎症、疼痛に関連する疾患若しくは障害、及び化学物質の乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状の治療に有用である可能性がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表される（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンアリール誘導体
【化１】
2008530171.tif 000005
又は鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又はその製薬上許容できる塩、又はそのアザオニウム塩［式中、
Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、
Ａは芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されており、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル又はシクロアルキルを表し、
Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’は水素又はアルキルを表す］。
【請求項２】
Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表す、請求項１に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項３】
Ａが芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されている、請求項１又は２に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項４】
Ａがフェニル基を表す、請求項３に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項５】
Ａがフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される５員芳香族単環系複素環基を表す、請求項３に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項６】
Ａがピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される６員芳香族単環系複素環基を表す、請求項３に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項７】
Ａがチアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を表す、請求項３に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項８】
Ｂがフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’が水素、アルキル又はシクロアルキルを表す、請求項１から７までのいずれか一項に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項９】
Ｂがフェニル基、フラニル基、チエニル基又はインドリル基を表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は２回置換されていてもよく、Ｒ’が水素、アルキル又はシクロアルキルを表す、請求項８に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項１０】
Ｒが水素又はアルキルを表し、
Ａがチアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を表し、
Ｂがフェニル、フラニル、チエニル又はインドリルを表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は２回置換されていてもよく、Ｒ’が水素、アルキル又はシクロアルキルを表す、請求項１に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項１１】
Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’が水素又はアルキルを表す、請求項１から１０までのいずれか一項に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項１２】
Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１１に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項１３】
Ｒが水素又はアルキルを表し、
Ａがチアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、
Ｂがフェニル、フラニル、チエニル又はインドリルを表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は２回置換されていてもよく、Ｒ’が水素、アルキル又はシクロアルキルを表し、
Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項１４】
２−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−ピラジン−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（６−チエン−２−イルエチニル−ピリダジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−（６−フラン−２−イルエチニル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（６−チエン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−（６−フラン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−ピラジン−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；又は
５−｛６−［５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−ピリダジン−３−イルエチニル｝−１Ｈ−インドール；
又は鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又はその製薬上許容できる塩である、
請求項１３に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１から１４までのいずれか一項に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体、又はその製薬上許容できる付加塩を、少なくとも１つの製薬上許容できる担体又は希釈剤と一緒に含む薬剤組成物。
【請求項１６】
ヒトを含む哺乳動物の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減のための薬剤組成物／薬剤の製造のための請求項１から１４までのいずれか一項に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体、又はその製薬上許容できる付加塩の使用。
【請求項１７】
疾患、障害又は状態が認知障害、学習障害、記憶障害及び不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、分裂病、分裂病に関連する認知若しくは注意欠陥障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症、多食症及び肥満などの摂食障害、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ痴呆、老年痴呆、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安、非ＯＣＤ不安障害、けいれん性疾患、てんかん、神経変性疾患、一過性無酸素症、誘発性神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、ペリフェリック（ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）失読症、遅発性ジスキネジア、多動、軽度疼痛、中等度若しくは重度疼痛、急性、慢性若しくは再発性の疼痛、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後痛、幻影肢痛、炎症性痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に、若しくは末梢神経損傷に関連する疼痛、多食症、外傷後症候群、社会への恐怖、睡眠障害、偽痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ボケ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジア、多動、早漏、勃起障害、高血圧、炎症性疾患、炎症性皮膚障害、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物並びにアルコールを含む嗜癖性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ヒトを含む動物生体の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防若しくは軽減の方法であって、それを必要とするそのような動物生体に治療有効量の請求項１から１４までのいずれか一項に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体を投与するステップを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン様アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンドであり、モノアミン受容体及びトランスポーターのモジュレーターであることが認められる新規なジアザ二環系アリール誘導体に関する。それらの薬理学的プロファイルのため、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する多様な疾患若しくは障害、平滑筋収縮に関連する疾患若しくは障害、内分泌疾患若しくは障害、神経変性に関連する疾患若しくは障害、炎症、疼痛に関連する疾患若しくは障害、及び化学物質の乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状の治療に有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンは、２種類のコリン作動性受容体であるムスカリン様アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン様アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的作用を及ぼす。
【０００３】
ムスカリン様アセチルコリン受容体は記憶及び認識に重要な脳領域においてニコチン様アセチルコリン受容体と比較して定量的に優位を占めていることは十分に立証されているので、記憶に関連する障害の治療用の薬物の開発を目的とする多くの研究は、ムスカリン様アセチルコリン受容体モジュレーターの合成に重点がおかれている。
【０００４】
しかし、最近、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発への関心が発生した。いくつかの疾患は、コリン作動系の変性に関連するものであり、すなわち、アルツハイマー型の老年性痴呆、血管性痴呆及びアルコール中毒に直接関連する器質性脳損傷疾患に起因する認知障害である。実際、いくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠損、ドーパミン作動性欠損、アドレナリン作動性欠損又はセロトニン作動性欠損が原因である場合がある。
【０００５】
米国特許第５４７８９３９号、国際公開第００／３４２８４号及び国際公開第００／４４７５５号は、ニコチン様受容体に対して親和性を有する２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を記載している。しかし、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は報告されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、そのモジュレーターがコリン作動性受容体、特にニコチン様アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用である、ニコチン様及び／又はモノアミン受容体の、並びにセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）の生体アミン輸送体の、新規なモジュレーターの提供を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
それらの薬理学的プロファイルのため、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するような多様な疾患若しくは障害、平滑筋収縮に関連する疾患若しくは障害、内分泌疾患若しくは障害、神経変性に関連する疾患若しくは障害、炎症、疼痛に関連する疾患若しくは障害、及び化学物質の乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状の治療に有用である可能性がある。
【０００８】
本発明の化合物は、様々な診断法における、及び特にｉｎ  ｖｉｖｏ受容体撮像法（神経撮像法）用の、診断ツール又はモニタリング物質としても有用であり、標識若しくは非標識の形態で用いることができる。
【０００９】
その第１の態様において、本発明は、式Ｉにより表される（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンアリール誘導体
【化１】
2008530171.tif 000002
又は鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又はその製薬上許容できる塩、又はそのアザオニウム塩を提供する［式中、
Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、
Ａは芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されており、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル又はシクロアルキルを表し、
Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’は水素又はアルキルを表す］を提供する。
【００１０】
その第２の態様において、本発明は、本発明の治療有効量のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体、又はその製薬上許容できる付加塩を、少なくとも１つの製薬上許容できる担体若しくは希釈剤と一緒に含む薬剤組成物を提供する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防若しくは軽減のための薬剤組成物／薬剤の製造のための本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体、又はその製薬上許容できる付加塩の使用に関する。
【００１２】
最後の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防若しくは軽減の方法であって、それを必要とするそのような動物生体に治療有効量の本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明の他の目的は、当業者には以下の詳細な説明及び実施例から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
ジアザ二環系アリール誘導体
第１の態様において、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンアリール誘導体を提供する。本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体は、一般式Ｉ
【化２】
2008530171.tif 000003
により表され、
又は鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又はその製薬上許容できる塩、又はそのアザオニウム塩であってよい［式中、
Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、
Ａは芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されており、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル又はシクロアルキルを表し、
Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’は水素又はアルキルを表す］。
【００１５】
好ましい実施形態において、本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体は、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表す式Ｉで表される化合物である。
【００１６】
より好ましい実施形態において、Ｒは水素又はアルキルを表す。
【００１７】
より好ましい実施形態において、Ｒは水素、メチル又はエチルを表す。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体は、式Ｉで表され、Ａは芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されている。
【００１９】
より好ましい実施形態において、Ａはフェニル基を表す。
【００２０】
より好ましい別の実施形態において、Ａはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される５員芳香族単環系複素環基を表す。
【００２１】
より好ましい実施形態において、Ａはチアジアゾリル基、特に１，３，４−チアゾル−２，５−ジイルを表す。
【００２２】
第３のより好ましい実施形態において、Ａはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される６員芳香族単環系複素環基を表す。
【００２３】
より好ましい実施形態において、Ａはピリジン−２，５−ジイル基、ピリジン−３，６−ジイル基、ピリダジン−３，６−ジイル基、ピリミジン−２，４−ジイル基、ピリミジン−４，５−ジイル基、ピラジン−２，５−ジイル基、ピラジン−２，６−ジイル基又はトリアジン−２，４−ジイル基である。
【００２４】
第４のより好ましい実施形態において、Ａはフェニル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピリダジニル基を表す。
【００２５】
第５のより好ましい実施形態において、Ａはピリダジニル基、特に１，３，４−チアジアゾリル−２，５−ジイル、ピリジニル基、特にピリジン−２，５−ジイル、ピリダジニル基、特にピリダジン−３，６−ジイル又はピリダジン−３，５−ジイル、ピリミジニル基、特にピリミジン−２，５−ジイル、又はピラジニル基、特にピラジン−２，５−ジイルを表す。
【００２６】
第６のより好ましい実施形態において、Ａはフェニル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピリダジニル基を表す。
【００２７】
第７のより好ましい実施形態において、Ａはピリダジニル基、特にピリダジン−３，６−ジイル又はピリダジン−３，５−ジイルを表す。
【００２８】
第３の好ましい実施形態において、本発明のジアザシクロヘプタンアリール誘導体は式Ｉにより表され、Ｂはフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル又はシクロアルキルを表す。
【００２９】
より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル基、フラニル基、チエニル基又はインドリル基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は２回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル又はシクロアルキルを表す。
【００３０】
より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル基、フラニル基、チエニル基又はインドリル基を表し、この芳香族基はヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロで場合によって置換されていてもよい。
【００３１】
より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル、フラニル、特にフラン−２−イル、チエニル、特にチエニル−２−イル若しくはチエン−３−イル又はインドリル、特にインドール−５−イルを表し、この芳香族基はヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロで場合によって置換されていてもよい。
【００３２】
より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル基、チアジアゾリル基、ピリジル基又はピリダジニル基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は２回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル又はシクロアルキルを表す。
【００３３】
より好ましい実施形態において、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は２回置換されているフェニル基を表し、Ｒ’は水素、アルキル又はシクロアルキルを表す。
【００３４】
より好ましい実施形態において、Ｂは、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロで場合によって置換されているフェニル基を表す。
【００３５】
第４の好ましい実施形態において、本発明のジアザシクロヘプタンアリール誘導体は式Ｉにより表され、Ｒは水素又はアルキルを表し、Ａはチアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、Ｂはフェニル、フラニル、チエニル又はインドリルを表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は２回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル又はシクロアルキルを表す。
【００３６】
より好ましい実施形態において、Ｒは水素又はアルキルを表し、Ａはチアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、Ｂはフェニル、フラニル、チエニル又はインドリルを表し、この芳香族基はヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロで場合によって置換されている。
【００３７】
第５の好ましい実施形態において、本発明のジアザシクロヘプタンアリール誘導体は式Ｉにより表され、Ｒは水素又はアルキルを表し、Ａはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、Ｂはフェニル基、チアジアゾリル基、ピリジル基又はピリダジニル基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル又はシクロアルキルを表す。
【００３８】
第６の好ましい実施形態において、本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体は、式Ｉにより表され、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’は水素又はアルキルを表す。
【００３９】
より好ましい実施形態において、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００４０】
より好ましい実施形態において、Ｌは−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００４１】
第６の好ましい実施形態において、本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体は、式Ｉにより表され、Ｒは水素又はアルキルを表し、Ａはチアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、Ｂはフェニル、フラニル、チエニル又はインドリルを表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は２回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル又はシクロアルキルを表し、Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００４２】
より好ましい実施形態において、Ｒは水素又はアルキルを表し、Ａはチアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、Ｂはフェニル、フラニル、チエニル又はインドリルを表し、この芳香族基はヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロで場合によって置換されていてもよく、Ｌは−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００４３】
第７の好ましい実施形態において、本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体は、式Ｉにより表され、Ｒは水素又はアルキルを表し、Ａはフェニル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピリダジニルを表し、Ｂはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は２回置換されているフェニル基を表し、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００４４】
より好ましい実施形態において、Ｒは水素又はアルキルを表し、Ａはピリダジニルを表し、Ｂはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されているフェニルを表し、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００４５】
より好ましい実施形態において、Ｒは水素又はアルキルを表し、Ａはピリダジニルを表し、Ｂはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されているフェニルを表し、Ｌは−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００４６】
最も好ましい実施形態において、本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体は、
２−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−ピラジン−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（６−チエン−２−イルエチニル−ピリダジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−（６−フラン−２−イルエチニル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（６−チエン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−（６−フラン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−ピラジン−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；又は
５−｛６−［５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−ピリダジン−３−イルエチニル｝−１Ｈ−インドール；
又は鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又はその製薬上許容できる塩である。
【００４７】
本明細書に記載する実施形態の２つ又はそれ以上のあらゆる組合せは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００４８】
置換基の定義
本発明の状況において、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び類似のトリハロ置換メチル基を意味する。
【００４９】
本発明の状況において、アルキル基は、１価飽和線状又は枝分かれ炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルなどの１個から１８個までの炭素原子（Ｃ１〜１８アルキル）、より好ましくは１個から６個までの炭素原子（Ｃ１〜６アルキル、低級アルキル）を含む。好ましい実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、第二級ブチル及び第三級ブチルなどのＣ１〜４アルキル基を意味する。本発明の他の好ましい実施形態において、アルキルは、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよいＣ１〜３アルキル基を意味する。
【００５０】
本発明の状況において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの、好ましくは１個から７個の炭素原子を含む環状アルキル基（Ｃ１〜７シクロアルキル）を意味する。
【００５１】
本発明の状況において、シクロアルキル−アルキル基は、シクロアルキル基が上で定義したアルキル基上で置換されている、上で定義したシクロアルキル基を意味する。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例としては、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルなどがある。
【００５２】
本発明の状況において、アルコキシ基は、アルキルが上で定義したとおりである、「アルキル−Ｏ−」基を意味する。本発明の好ましいアルコキシ基の例としては、メトキシ及びエトキシなどがある。
【００５３】
本発明の状況において、シアノアルキル基は、アルキルが上で定義したとおりである、「−アルキル−ＣＮ」基を意味する。
【００５４】
本発明の状況において、芳香族単環系又は二環系炭素環基は、単環式又は多環式芳香族炭化水素基を意味する。本発明の好ましいアリール基の例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルなどがある。
【００５５】
本発明の状況において、５〜６員芳香族単環系複素環式は、その環構造において１つ又は複数のヘテロ原子を保有する５〜６員ヘテロアリールを意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）を含む。
【００５６】
本発明の好ましい５〜６員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル（アゾリル）、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルなどである。
【００５７】
本発明のより好ましい５員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル（アゾリル）、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルなどである。
【００５８】
本発明のより好ましい５員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルなどである。
【００５９】
本発明のより好ましい６員ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルなどである。
【００６０】
本発明の状況において、芳香族二環系複素環基は、その環構造に１つ又は複数のヘテロ原子を保有する二環系複素環基を意味する。本発明の状況において、「二環系複素環基」という用語は、１つ又は複数のヘテロ原子を含むベンゾ縮合５及び６員複素環基を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）を含む。
【００６１】
本発明の好ましい二環系ヘテロアリール基は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルなどである。
【００６２】
本発明のより好ましい二環系ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルなどである。
【００６３】
本発明のより好ましい二環系ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル及びベンゾチアゾリルなどである。
【００６４】
製薬上許容できる塩
本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体は、意図される投与に適するあらゆる形態で提供することができる。適切な形態は、本発明の化合物の製薬上（すなわち、生理学的に）許容できる塩及びプレ又はプロドラッグの形態を含む。
【００６５】
製薬上許容できる付加塩の例としては、制限なしに、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩誘導体、ナフタレン酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等の無毒無機及び有機酸付加塩などがある。そのような塩は、当技術分野でよく知られ、記載されている方法により生成させることができる。
【００６６】
本発明の化合物の金属塩は、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩を含む。
【００６７】
本発明の状況において、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も製薬上許容できる塩として考えられる。好ましい「オニウム塩」は、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩などである。
【００６８】
立体異性体
本発明の化合物は、（＋）及び（−）体並びにラセミ体で存在していてよい。これらの異性体のラセミ体及び個々の異性体自体は、本発明の範囲内である。
【００６９】
ラセミ体は、既知の方法及び技術により光学対掌体に分割することができる。ジアステレオマー塩を分離する１つの方法は、光学的に活性な酸を用い、塩基による処理により光学的に活性なアミン化合物を遊離させることである。ラセミ体を光学対掌体に分割する他の方法は、光学活性マトリックス上のクロマトグラフィーに基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えばｄ又はｌ（酒石酸、マンデル酸又はショウノウスルホン酸）塩の例えば、分別結晶化によりそれらの光学対掌体に分割することができる。
【００７０】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されたものなどの光学的に活性な活性化カルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの生成により、又は本発明の化合物と光学的に活性なクロロギ酸塩等との反応によるジアステレオマーカルバメートの生成により分割することができる。
【００７１】
光学異性体を分割するさらなる方法は、当技術分野で知られている。そのような方法は、「鏡像異性体、ラセミ化合物及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）においてＪａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ及びＷｉｌｅｎ  Ｓによって記載されたものなどがある。
【００７２】
光学活性化合物は、光学活性出発物質からも調製することができる。
【００７３】
ジアザ二環系アリール誘導体を製造する方法
本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体は、化学合成の従来の方法、例えば、実施例に記載されているものにより調製することができる。本願書に記載する方法用の出発物質は、知られているか、又は市販の化学物質から従来の方法により容易に調製することができる。
【００７４】
また、本発明の１つの化合物は、従来の方法を用いて本発明の他の化合物に変換することができる。
【００７５】
本明細書に記載する反応の最終生成物は、従来の技術、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等により分離することができる。
【００７６】
生物学的活性
本発明は、そのリガンド及びモジュレーターがコリン作動性受容体、並びに特にニコチン様アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患若しくは障害の治療に有用である、ニコチン様受容体の新規なリガンド及びモジュレーターの提供を対象とする。
【００７７】
それらの薬理学的プロファイルのため、本発明の化合物は、ＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌障害、神経変性に関連する疾患、炎症、疼痛に関連する疾患、及び化学物質の乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状のような多様な疾患若しくは障害の治療に有用である可能性がある。
【００７８】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、中枢神経系に関連する疾患、障害又は状態の治療に用いる。そのような疾患又は障害としては、認知障害、学習障害、記憶障害及び不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、分裂病、分裂病に関連する認知若しくは注意欠陥障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症、多食症及び肥満などの摂食障害、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ痴呆、老年痴呆、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安、非ＯＣＤ不安障害、けいれん性疾患、てんかん、神経変性疾患、一過性無酸素症、誘発性神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、ペリフェリック（ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）失読症、遅発性ジスキネジア、多動、軽度疼痛、中等度若しくは重度疼痛、急性、慢性若しくは再発性の疼痛、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後痛、幻影肢痛、炎症性痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に、若しくは末梢神経損傷に関連する疼痛、多食症、外傷後症候群、社会への恐怖、睡眠障害、偽痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ボケ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジア、多動、早漏、勃起障害、高血圧、炎症性疾患、炎症性皮膚障害、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物並びにアルコールを含む嗜癖性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状がある。
【００７９】
より好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、急性、慢性若しくは再発性の軽度若しくは中等度若しくは重度の疼痛、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後痛、幻影肢痛、炎症性痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛、若しくは末梢神経損傷に関連する疼痛である。
【００８０】
より好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、平滑筋収縮、けいれん性疾患、狭心症、早産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、多動、早漏又は勃起障害に関連する。
【００８１】
より好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、神経変性疾患、一過性無酸素症又は誘発性神経変性である。
【００８２】
より好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、炎症性障害、炎症性皮膚障害、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎又は下痢である。
【００８３】
さらにより好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、糖尿病性神経障害、分裂病、分裂病に関連する認知若しくは注意欠陥障害又はうつ病である。
【００８４】
さらなるより好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、嗜癖性物質、ニコチン含有製品、タバコ、オピオイド、ヘロイン、コカイン、モルヒネ、ベンゾジアゼピン若しくはベンゾジアゼピン様薬物又はアルコールの使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状に関連する。
【００８５】
さらなるより好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、分裂病、分裂病に関連する認知／注意欠陥障害又はうつ病である。
【００８６】
最後に、本発明の化合物は、嗜癖性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。そのような嗜癖性物質は、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン様薬物並びにアルコールなどである。嗜癖性物質からの禁断症状は、一般的に、不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、情動不安、心拍数の低下及び食欲亢進並びに体重増加を特徴とする外傷性経験である。
【００８７】
この状況において、「治療」は、離脱症状及び禁断の治療、防止、予防及び軽減並びに嗜癖物質の摂取量の自発的減少をもたらす治療を含む。
【００８８】
他の態様において、本発明の化合物は、例えば、様々な組織におけるニコチン様受容体の同定及び位置推定のための診断薬として用いる。
【００８９】
薬剤有効成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ／日、より好ましくは約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ／日、最も好ましくは約３０〜約１００ｍｇＡＰＩ／日の範囲内にあるが、投与の正確な方式、投与される形態、考慮される適応、対象及び特に当対象の体重並びにさらに担当する医師又は獣医の好み及び経験に依存することが現在予想される。
【００９０】
本発明の好ましい化合物は、マイクロモル以下及びマイクロモル範囲で、すなわち、１μＭ以下から約１００μＭの範囲で生物学的活性を示す。
【００９１】
薬剤組成物
他の態様において、本発明は、治療有効量の本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体を含む新規な薬剤組成物を提供する。
【００９２】
治療用の本発明の化合物は生の化合物の形で投与することができるが、該有効成分を場合によって生理学的に許容できる塩の形態で、１つ又は複数のアジュバント、添加剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の通常の薬剤補助物質とともに薬剤組成物に導入することが好ましい。
【００９３】
好ましい実施形態において、本発明は、本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体又は製薬上許容できる塩若しくはその誘導体を、１つ若しくは複数の製薬上許容できる担体と一緒に、及び場合によって、当技術分野で知られ、使用されている他の治療及び／又は予防用成分を含む薬剤組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に対して害がないという意味において「許容でき」なければならない。
【００９４】
本発明の薬剤組成物は、所望の療法に適するあらゆる都合のよい経路により投与することができる。好ましい投与経路は、特に錠剤、カプセル剤、ドラジェ、散剤若しくは液体の形態での経口投与、並びに非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。本発明の薬剤組成物は、所望の製剤に適切な標準的方法及び従来の技術を用いて当業者が製造することができる。所望の場合、有効成分の持続的放出をもたらすように構成されている組成物を用いることができる。
【００９５】
製剤及び投与に関するさらなる技術の詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見いだすことができる。
【００９６】
実際の用量は、治療する疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を得るための本発明の個別の状況に対する用量の調節によって異なる可能性がある。しかし、現在のところ、個別の投与につき約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの有効成分を含む薬剤組成物が治療に適すると予想される。
【００９７】
有効成分は、１日当たり１又は数回投与することができる。十分な結果は、特定の例において、０．１μｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇｐ．ｏ．と低い用量で得ることができる。用量範囲の上限は、現在のところ、約１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．であると考えられる。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【００９８】
治療方法
本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体は、有用なニコチン様及びモノアミン受容体モジュレーターであり、したがって、コリン作用性機能不全を伴う一連の疾患並びにｎＡＣｈＲモジュレーターの作用に反応する一連の障害の治療に有用である。
【００９９】
他の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防若しくは軽減の方法であって、それを必要とするヒトを含むそのような動物生体に有効な量の本発明のジアザ−ビシクロヘプタンアリール誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、中枢神経系に関連する。
【０１０１】
好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、不安、認知障害、学習障害、記憶障害及び不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、分裂病、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症、多食症及び肥満などの摂食障害、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ痴呆、老年痴呆、ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、多動、てんかん、多食症、外傷後症候群、社会への恐怖、睡眠障害、偽痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖及び時差ボケである。
【０１０２】
他の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、平滑筋収縮に関連し、けいれん性疾患、狭心症、早産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、多動、早漏及び勃起不全などである。
【０１０３】
第３の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈などの内分泌系に関連するものである。
【０１０４】
第４の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、一過性無酸素症及び誘発性神経変性などの神経変性障害である。
【０１０５】
第５の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、座瘡及び酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎並びに下痢などの炎症性疾患である。
【０１０６】
第６の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、急性、慢性又は再発性の軽度、中等度又は重度疼痛、並びに片頭痛により引き起こされる疼痛、術後痛及び幻影肢痛である。
【０１０７】
第７の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物並びにアルコールを含む嗜癖性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状に関連する。
【０１０８】
適切な用量範囲は、０．１〜１０００ｍｇ／日、１０〜５００ｍｇ／日、及び特に３０〜１００ｍｇ／日で、通常のように、投与の正確な方式、投与される形態、投与の対象となる適応症、当対象及び当対象の体重並びにさらに担当する医師又は獣医の好み及び経験に依存することが現在予想される。
【０１０９】
十分な結果は、特定の例において、０．００５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び０．０１ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．と低い用量で得ることができる。用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．である。好ましい範囲は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．である。
【実施例】
【０１１０】
本発明は、請求の範囲に記載されている本発明の範囲に限定することを意図するものでない以下の実施例に関してさらに説明する。
【０１１１】
（実施例１）
調製例
空気に敏感な試薬又は中間体が関係するすべての反応は、窒素雰囲気中及び無水溶媒中で行わせた。硫酸マグネシウムを後処理における乾燥剤として用い、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【０１１２】
２−［６−ブロモ−３−ピリダジニル］−（１Ｓ，４Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン（中間体化合物）
（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１５．１ｍモル）、３，６−ジブロモピリダジン（３．６ｇ、１５．１ｍモル）及びジオキサン（１５ｍｌ）の混合物を９０℃で３日間撹拌した。粗生成物塩をろ過した。水性水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｍ）を固体物質に加えた。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア（８９：１０：１）を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより、遊離塩基としての表題化合物を得た。収量１．７１ｇ（３２％）。
【０１１３】
５−［６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体化合物）
２−［６−ブロモ−３−ピリダジニル］−（１Ｓ，４Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザ−ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン（２．０ｇ、５．６ｍモル）、フェニルアセチレン（２．４ｍｌ、２２．６ｍモル）、パラダサイクル（１０５ｍｇ、０．１１ｍモル）、ＣｕＩ（１０６ｍｇ、０．５６ｍモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍｌ、５．６ｍモル）及びジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を１００℃で４０時間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｍ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア（８９：１０：１）を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより、遊離塩基としての表題化合物を得た。収量１．０ｇ（４８％）。
【０１１４】
２−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンフマル酸塩（化合物１）
５−［６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９５ｇ、５．２ｍモル）、トリフルオロ酢酸（８．０ｍｌ、１０４ｍモル）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ、４Ｍ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア（８９：１０：１）を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより、遊離塩基としての表題化合物を得た。収量０．８５ｇ（５９％）。対応する塩は、フマル酸を飽和させたジエチルエーテル及びメタノール混合物（９：１）を加えることによって得た。融点１７３．１〜１７４．４℃。
【０１１５】
２−メチル−５−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンフマル酸塩（化合物２）
２−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．８５ｇ、３．１ｍモル）、フマル酸（２０ｍｌ）及びホルムアルデヒド（２０ｍｌ）の混合物を還流下で１５時間撹拌した。混合物を蒸発した。水性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ、４Ｍ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア（８９：１０：１）を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより、遊離塩基としての表題化合物を得た。収量０．２５ｇ（２８％）。対応する塩は、フマル酸を飽和させたジエチルエーテル及びメタノール混合物（９：１）を加えることによって得た。融点２１１〜１１２℃。
【０１１６】
これにより同様にして、以下の化合物を合成することができる。
２−［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−ピラジン−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（６−チエン−２−イルエチニル−ピリダジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−（６−フラン−２−イルエチニル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（６−チエン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−（６−フラン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−メチル−５−（５−フェニルエチニル−ピラジン−２−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；及び
５−｛６−［５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−ピリダジン−３−イルエチニル｝−１Ｈ−インドール。
【０１１７】
（実施例２）
ラット脳における３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害
この実施例では、本発明の化合物のニコチン様受容体のα７サブタイプへの結合親和力を測定する。
【０１１８】
α−ブンガロトキシンは、コブラ科ヘビであるブンガラスマルチシンクタス（Ｂｕｎｇａｒｕｓ  ｍｕｌｔｉｃｉｎｃｔｕｓ）の毒液から分離されたペプチドである。α−ブンガロトキシンは、ニューロン及び神経筋ニコチン様受容体に対して高い親和力を有し、強力な拮抗薬として作用する。３Ｈ−α−ブンガロトキシン標識ニコチン様アセチルコリン受容体は、脳に認められるα７サブユニットイソ型及び神経筋接合部におけるα１イソ型によって形成されている。
【０１１９】
組織の調製
調製は、０〜４℃で行った。雄Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２５０ｇ）の大脳皮質を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、４．８ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４及び２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む１５ｍｌの２０ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中で１０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を２７０００×ｇで１０分間遠心分離にかける。上清を捨て、ペレットを２０ｍｌの新しい緩衝液で２７０００×ｇでの１０分間の遠心分離により２回洗浄し、次いで、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含む新しい緩衝液（最初の組織１ｇ当たり３５ｍｌ）に再懸濁し、結合アッセイに用いる。
【０１２０】
アッセイ
ホモジネートの一部５００μｌを２５μｌの試験溶液及び２５μｌの３Ｈ−α−ブンガロトキシン（２ｎＭ、最終濃度）に加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。（−）−ニコチン（１ｍＭ、最終濃度）を用いて非特異的結合を測定する。インキュベーションの後、試料を０．０５％ＰＥＩを含む５ｍｌの氷冷Ｈｅｐｅｓ緩衝液に加え、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．１％ＰＥＩに少なくとも６時間あらかじめ浸漬）上に吸引下で直接注加し、２×５ｍｌ氷冷緩衝液で直ちに洗浄する。
【０１２１】
フィルター上の放射能の量を従来の液体シンチレーション計数法により測定する。特異的結合は、総結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【０１２２】
試験値をＩＣ５０（３Ｈ−α−ブンガロトキシンの特異的結合を５０％抑制する被験物質の濃度）として示す。
【０１２３】
これらの実験の結果を下の表１に示す。
【０１２４】
表１
３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合の阻害
【表１】
2008530171.tif 000004
【国際調査報告】
2008530171.tif 000006
2008530171.tif 000007
2008530171.tif 000008
2008530171.tif 000009