(57)【要約】  本願において開示された本発明は、アリピプラゾール（１）の改良製造方法であって、（ｉ）６−ヒドロキシ−１−インダノン（１１）を１，４−ジハロブタン（１２）と塩基及び溶媒の存在下で９０から１１０度Ｃの範囲の温度にて反応させて新規中間体６−（４−ハロブトキシ）−インダン−１−オン（３）を形成させ、（ｉｉ）この新規中間体を１−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン（９）と反応させて別の新規中間体６−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−インダン−１−オン（２）を得、そして（ｉｉｉ）この生じた新規化合物をアジ化ナトリウムと反応させることを含む方法に関する。本発明はまた、式２及び３の新規中間体並びにそれらの製造方法に関する。2008515879.tif 000023
2008515879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2008515879.tif 000015
のアリピプラゾールの製造のために有用な式３
【化２】
2008515879.tif 000016
の新規中間体６−（４−ハロブトキシ）−インダン−１−オン。
【請求項２】
式１のアリピプラゾールの製造のために有用な式２
【化３】
2008515879.tif 000017
の新規中間体６−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−インダン−１−オン。
【請求項３】
式１のアリピプラゾールの製造のために有用な式３の新規中間体の製造方法であって、式１１
【化４】
2008515879.tif 000018
の化合物を式１２
【化５】
2008515879.tif 000019
〔ここで、ＸはＣｌ又はＢｒを表す〕
の１，４−ジハロブタンと塩基及び溶媒の存在下で９０から１１０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式３の新規中間体を形成させることを含む方法。
【請求項４】
式１のアリピプラゾールの製造のために有用な式２の新規中間体の製造方法であって、  （ｉ）式１１
【化６】
2008515879.tif 000020
の化合物を式１２
【化７】
2008515879.tif 000021
〔ここで、ＸはＣｌ又はＢｒを表す〕
の１，４−ジハロブタンと塩基及び溶媒の存在下で９０から１１０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式３の新規中間体を形成させ、そして
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた式３の新規化合物を式９
【化８】
2008515879.tif 000022
の化合物と塩基並びに相間移動触媒及び溶媒の存在下で８０から１２０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式２の新規中間体を得る
ことを含む方法。
【請求項５】
式１のアリピプラゾールの改良製造方法であって、
（ｉ）式１１の化合物を式１２（ここで、ＸはＣｌ又はＢｒを表す）の１，４−ジハロブタンと塩基及び溶媒の存在下で９０から１１０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式３の新規中間体を形成させ、
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた式３の新規化合物を式９の化合物と塩基並びに相間移動触媒及び溶媒の存在下で８０から１２０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式２の新規中間体を得、そして
（ｉｉｉ）式２の生じた新規化合物をアジ化ナトリウム又はトリメチルシリルアジドと酸の存在下で５０から７０度Ｃの間の温度にて反応させて式１の化合物を得、そして所望されるならば式１の化合物を再結晶する
ことを含む方法。
【請求項６】
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムのような塩基、好ましくはトリエチルアミン最も好ましくは炭酸カリウムを工程（ｉ）において用いる、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉ）において用いられる溶媒が、アセトン、クロロホルム、メチレンクロライド、エチレンジクロライド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、等、好ましくはアセトンそして最も好ましくは１，４−ジハロブタンから選択される、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｉ）において用いられる温度が、９０〜１１０°の間そして最も好ましくは１００〜１１０°の間にある、請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｉｉ）において用いられる塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びトリエチルアミン、最も好ましくは炭酸ナトリウムを包含する、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｉｉ）において用いられる溶媒が、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、ｎ−ブタノール及び水、好ましくはアセトン及び水そして最も好ましくは水から選択される、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉｉ）において用いられる温度が、８０〜１２０℃の間そして最も好ましくは１００〜１２０℃の間にある、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｉ）及び（ｉｉ）において用いられる相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、フェニルトリメチルアンモニウムクロライドである、請求項３〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｉｉｉ）において用いられる酸が、硫酸、塩化アルミニウム、ホウ素トリフルオロエーテラート、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸及びトリフルオロメタンスルホン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸及びメタンスルホン酸そして最も好ましくはトリフルオロ酢酸を包含する、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｉｉｉ）において用いられる反応剤アジ化物が、トリメチルシリルアジド及びアジ化ナトリウム、好ましくはアジ化ナトリウムである、請求項３〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｉｉｉ）において用いられる温度が、５０〜９０℃の間そして最も好ましくは６０〜７０℃の間にある、請求項３〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｉｉｉ）において用いられるアジ化ナトリウムの量が、用いられる式２の化合物に対して１〜５モル当量、好ましくは１．５〜４モル当量の間にある、請求項３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｉｉｉ）において再結晶のために用いられる溶媒が、アセトン、クロロホルム、メチレンクロライド、エチレンジクロライド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、等、好ましくはアセトンそして最も好ましくはメタノールから選択される、請求項３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリピプラゾールの製造のために有用な新規中間体、並びに該新規中間体及びアリピプラゾールの製造方法に関する。７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリルであるアリピプラゾールは、下記に与えられたとおりの式１を有する。
【化１】
2008515879.tif 000003
【０００２】
本発明はまた、式１のアリピプラゾールの製造のために有用である式２及び３の新規中間体に関する。本発明はまた、式２の新規中間体の製造方法に関する。本発明はまた、式２の新規中間体を用いての式１のアリピプラゾールの改良製造方法に関する。
【化２】
2008515879.tif 000004
アリピプラゾール７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリル又は７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−３，４−（２Ｈ）−キノリノンは、精神分裂病の処置のために有用な非定型抗精神病薬用の市販されている製薬活性物質である。定型抗精神病剤としてのアリピプラゾールの有用性は、J. Med. Chem.，（１９９８），４，６５８〜６６７に挙げられている。
【０００３】
式１の７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリルである抗精神病薬アリピプラゾールの製造方法及び性質は欧州特許第３６７１４１号明細書に対応する米国特許第５，００６，５２８号明細書に記載されており、そして精神分裂病の処置用にBristol−Mayer Squibb/Otsukaにより２００２年１１月に米国において売り出された。
【０００４】
これまでに、米国特許第５，００６，５２８号明細書がスキーム１に記載されたとおりの５つの異なる経路を用いてのアリピプラゾールの製造方法を記載していることが分かっている。
【化３】
2008515879.tif 000005
【０００５】
更に、国際公開第２００３０２６６５９号パンフレットにおいて低吸湿性のアリピプラゾールの製造方法が開示されており、そして国際公開第２００４０６６３１６２号パンフレットにおいて経路１（スキーム１）に挙げられたのと同じ経路を用いて、反応を水媒質中で行うことによる高純度でのアリピプラゾールの製造方法が開示されている。
【０００６】
上記に挙げられた方法はすべて、上記に指摘されたほぼ同じタイプの中間体を分割する。式５の主要中間体７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロカルボスチリルは、スキーム２に描かれたように、式６の３−ヒドロキシアニリン及び式７の３−クロロプロピオニルクロライドから製造される。
【０００７】
この方法において、式５の所要生成物のほかに、除去するのが非常に困難である式８の他方の不所望異性体も形成し、そしてこの不純物は最終薬物アリピプラゾール中に存在し続け、またその除去過程中に収率は非常に低くなる。
【化４】
2008515879.tif 000006
【０００８】
これにより、該不純物の形成を回避するべき及び収率を最大にするべき新規経路を開発する企画において、更なる調査が促され且つ必要とされた。更にアリピプラゾールの増加しつつある治療価値を想定して、本出願人は、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルを製造するべき新しい合成経路（この化合物を十分な純度及び経済的に受容され得る収率で得ることを可能にする）を開発することを目指して、自らに本目的を課しそして調査研究に着手した。
【０００９】
それ故、本発明の主目的は、これまでに知られた方法の欠点を回避するところのアリピプラゾールの改良製造方法を提供することである。
【００１０】
本発明の更に別の目的は、アリピプラゾールの製造のために有用な式２及び３の新規中間体を提供することである。
【００１１】
本発明の更に別の目的は、アリピプラゾールの製造のために有用な式２及び３の新規中間体の製造方法を提供することである。
【００１２】
本発明の本方法は、下記に示されたスキーム３に図示されている。
【化５】
2008515879.tif 000007
【００１３】
従って、本発明は、式１のアリピプラゾールの製造のために有用である新規中間体の式２の６−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ］−インダン−１−オン及び式３の６−（４−ハロブトキシ）−インダン−１−オンを提供する。
【００１４】
本発明の別の具体的態様によれば、式１のアリピプラゾールの製造のために有用である新規中間体の式２の６−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ］−インダン−１−オン及び式３の６−（４−ハロブトキシ）−インダン−１−オンの製造方法が提供される。
【００１５】
従って、本発明は、式１のアリピプラゾールの製造のために有用な式３の新規中間体の製造方法であって、式１１
【化６】
2008515879.tif 000008
の化合物を式１２
【化７】
2008515879.tif 000009
〔ここで、ＸはＣｌ又はＢｒを表す〕
の１，４−ジハロブタンと塩基及び溶媒の存在下で９０から１１０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式３の新規中間体を形成させることを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の具体的態様によれば、式１のアリピプラゾールの製造のために有用な式２の別の新規中間体の製造方法であって、
（ｉ）式１１の化合物を式１２（ここで、ＸはＣｌ又はＢｒを表す）の１，４−ジハロブタンと塩基及び溶媒の存在下で９０から１１０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式３の新規中間体を形成させ、そして
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた式３の新規化合物を式９
【化８】
2008515879.tif 000010
の１−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジンと塩基並びに相間移動触媒及び溶媒の存在下で８０から１２０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式２の新規中間体を形成させる
ことを含む方法も提供される。
【００１７】
本発明の更に別の具体的態様によれば、式１のアリピプラゾールの改良製造方法であって、
（ｉ）式１１の化合物を式１２（ここで、ＸはＣｌ又はＢｒを表す）の１，４−ジハロブタンと塩基及び溶媒の存在下で９０から１１０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式３の新規中間体を形成させ、
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた式３の新規化合物を式９の化合物と塩基並びに相間移動触媒及び溶媒の存在下で８０から１２０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式２の新規中間体を形成させ、そして
（ｉｉｉ）式２の生じた新規化合物をアジ化ナトリウム又はトリメチルシリルアジドと酸の存在下で５０から９０度Ｃの間の温度にて反応させて（シュミット反応）式１の化合物を得る
ことを含む方法が提供される。
【００１８】
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムのような塩基、好ましくはトリエチルアミン最も好ましくは炭酸カリウムが、工程（ｉ）において用いられ得る。用いられる溶媒はアセトン、クロロホルム、メチレンクロライド、エチレンジクロライド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、等から選択され得、そして好ましい溶媒はアセトンそして最も好ましい溶媒は溶媒としての１，４−ジハロブタンそれ自体である。１，４−ジハロブタンは、６−ヒドロキシインダン−１−オンに対して１〜６当量にて用いられ得る。好ましいモル当量は、４〜６当量である。反応温度は、好ましくは９０〜１１０℃の間そして最も好ましくは１００〜１１０℃の間にあり得る。
【００１９】
工程（ｉ）について用いられる相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、フェニルトリメチルアンモニウムクロライドである。
【００２０】
工程（ｉｉ）において用いられる塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びトリエチルアミン、最も好ましくは炭酸ナトリウムを包含する。工程（ｉｉ）における反応のために用いられる溶媒は、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、ｎ−ブタノール及び水から選択され得、好ましい溶媒はアセトン及び水でありそして最も好ましい溶媒は水である。工程（ｉｉ）における反応のための温度は、８０〜１２０℃の間そして最も好ましくは１００〜１２０℃の間にあり得る。用いられる相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、フェニルトリメチルアンモニウムクロライドである。
【００２１】
工程（ｉｉｉ）において用いられる酸は、硫酸、塩化アルミニウム、ホウ素トリフルオロエーテラート、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロメタンスルホン酸を包含する。好ましい酸はトリフルオロ酢酸及びメタンスルホン酸であり、最も好ましい酸はトリフルオロ酢酸である。反応の温度は、５０〜９０℃の間そして最も好ましくは５０〜７０℃の間にあり得る。反応において用いられるアジ化物はアジ化ナトリウム及びトリメチルシリルアジドであり、最も好ましいものはアジ化ナトリウムである。アジ化ナトリウムの量は、用いられる式２の化合物に対して１〜５モル当量好ましくは１．５〜４モル当量の間にあり得る。結晶化は、アセトン、メタノール、トルエン、エチルアセテート、メチレンクロライド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物を用いて行われ得る。好ましい溶媒はアセトンであり、そして最も好ましい溶媒はメタノールである。
【００２２】
式９の化合物１−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジンは英国特許第８５０６６３号明細書に開示されているところの当該技術において普通に知られた技法に従って製造され得、そして式１１の６−ヒドロキシインダン−１−オンはJ. Am. Chem. Soc.，（１９６０），２１，５２０２に記載された方法により得られ得る。
【００２３】
本発明は、次の実施例にてより特に記載及び説明される。しかしながら、本発明はこれらの例に限定されないことが理解されるべきであり、しかしてこれらの例は本発明を例示するためにのみ与えられている。それ故、様々な変更及び改変が、本発明の範囲から逸脱することなくなされ得る。これらの例において、融点はパーキンエルマー−ピリス（PERKIN ELMER-PYRIS）により決定され、ＩＲスペクトルはＦＴＩＲパーキン−エルマー機器にて記録され、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は２０℃／分の温度勾配でもって記録された。質量スペクトルは、ＬＣ−ＭＳ／ＡＰＩ４０００でもって記録された。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、内部標準物質としてのＴＭＳ中４００Ｈｚにてブルカー（BRUKER）でもって記録された。化学シフトは、δ（ｐｐｍ）で指摘されている。指摘された文字ｓ、ｄ、ｄｄ、ｔ、ｑ及びｍは、それぞれ一重線、二重線、二重線の二重線、三重線、四重線及び多重線を指摘する。
【００２４】
実施例１
工程１
式３の新規中間体６−（４−クロロブトキシ）−インダン−１−オンの製造方法
【化９】
2008515879.tif 000011
式１１の６−ヒドロキシインダン−１−オン（２０ｇ，０．１３５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｇ，０．２８９ｍｏｌ）、１，４−ジクロロブタン（８０ｍｌ，０．７３ｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロマイド（２ｇ）の混合物を９５℃にて１〜３ｈｒ撹拌し、次いで過剰の１，４−ジクロロブタンを留去し、水（８０ｍｌ）で希釈した。水性層をエチルアセテートで抽出し、そして抽出物を水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固した。溶媒としてイソプロピルエーテルを用いて結晶化により蒸発残渣を精製して、２９．５ｇの式３の新規６−（４−クロロブトキシ）−インダン−１−オンが得られた。
【００２５】
ＭＲ＝５８．１９℃。
ＩＲ（ｃｍ-1）：  １６９７．８８、１６１６．３１、１４９２．７１、１２９６．５７、１０５５．３３、８３７．５１、７２０．７５。
ＰＭＲ：  δ：１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）。
ＣＭＲ：  δ：２４．９９（ｔ）、２６．４５（ｔ）、２９．１９（ｔ）、３６．８７（ｔ）、４４．５４（ｔ）、６７．３１（ｔ）、１０５．５６（ｄ）、１２４．１２（ｄ）、１２７．３０（ｄ）、１３８．１１（ｓ）、１４７．８４（ｓ）、１５８．４９（ｓ）、２０６．７５（ｓ）。
質量スペクトル：  ｍ／ｚ（％）＝［Ｍ＋１］２３９（１００）、１９７．１（１５．７）、１６１．２（４８．８）、１４９．０（２２．８）、１０７．１（２７．８）。
【００２６】
工程２
式２の新規６−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−インダン−１−オンの製造方法
【化１０】
2008515879.tif 000012
工程１において記載された方法により得られた式３の６−（４−クロロブトキシ）−インダン−１−オン（２０ｇ，０．０８３８ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４０ｇ，０．３７７ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（４ｇ）及び１−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン臭化水素酸塩（２８ｇ，０．０８９７）を、水中で９５℃にて４〜６ｈｒ撹拌した。反応の完了後、沈殿生成物を濾過しそして水で洗浄して生成物を得、そしてこの生成物をクロロホルム及び塩酸で処理すると、３０ｇの６−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−インダン−１−オン塩酸塩が得られた。これをアンモニア水での塩基性化及びクロロホルムでの抽出並びに次いで蒸留すると、式２の新規６−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−インダン−１−オン２２ｇが得られた。
【００２７】
ＭＲ：  ９５．３９℃。
ＩＲ（ｃｍ-1）：１７１１．８１、１５７６．３９、１４７４．０７、１４４８．３４、１２９２．８０、１２７４．９６、１２４０．７２、９９４．７５、９６３．８５、７７５．１５、７１２．７５。
ＭＲ：  δ：１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、６．９５（ｑ，２Ｈ）、７．１４〜７．３７（ｍ，５Ｈ）。
ＣＭＲ：  δ：２３．１６（ｔ）、２４．８６（ｔ）、２６．８９（ｔ）、３６．７４（ｔ）、５１．０９（ｔ）、５３．０５（ｔ）、５７．８８（ｔ）、６７．８２（ｔ）、１０５．３２（ｄ）、１１８．３６（ｔ）、１２４．０６（ｄ）、１２４．２１（ｄ）、１２７．１１（ｄ）、１２７．２２（ｄ）、１３３．６９（ｓ）、１３７．９３（ｓ）、１４７．５４（ｓ）、１５１．０７（ｓ）、１５８．４９（ｓ）、２０６．６２（ｓ）。
質量スペクトル：  ｍ／ｚ（％）：［ｍ＋１］＝４３３．５（３６．７）、２８５．３（２０．５）、１６１．６（１００）。
【００２８】
工程３
式１の７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１（Ｈ）−キノリン−２−オン（アリピプラゾール）の製造方法
【化１１】
2008515879.tif 000013
工程２により製造された６−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−インダン−１−オン（１５ｇ，３４．６３ｍｍｏｌ）及び９０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、そしてアジ化ナトリウム（９ｇ，１３８．４６ｍｍｏｌ）を６５℃にて少しずつ添加した。この反応混合物を６５℃に８〜１０ｈｒ維持した。維持期間が終わった後、この反応混合物を１００ｇの粉砕氷中へ急冷し、クロロホルムで抽出し、そしてこのクロロホルムをアンモニア水溶液で塩基性にしそして有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で濃縮して残渣１９ｇを得、そしてこの残渣をメタノール／トルエン及びアセトンで結晶化すると、式１の純粋なアリピプラゾールが得られた。
【００２９】
ＭＲ：  １３６．０２℃。
ＩＲ（ｃｍ-1）：  １６７７．９５、１６２６．９７、１５９５．０６、１５２１．５１、１４４７．２４、１３７６．８４、１１７２．２７、９６０．７０、７７８．５４。
ＰＭＲ：  δ：１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，６Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６（ｑ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）。
ＣＭＲ：  δ：２３．３４（ｔ）、２４．４９（ｔ）、２７．２０（ｔ）、３１．００（ｔ）、５１．２６（ｔ）、５３．２０（ｔ）、５８．１０（ｔ）、６７．８１（ｔ）、１０２．２５（ｄ）、１０８．６８（ｄ）、１１５．５５（ｓ）、１１８．５０（ｄ）、１２４．４１（ｄ）、１２７．３４（ｄ）、１２７．４０（ｄ）、１２８．４５（ｄ）、１３３．９１（ｓ）、１３８．２１（ｓ）、１５１．２５（ｓ）、１５８．６２（ｓ）、１７２．３１（ｓ）。
質量スペクトル：  ｍ／ｚ（％）：［Ｍ＋１］＝４４８．２（１００）、２８５．５（７４．２）、２１８．５（２２．８）、１７６．５（２０．０）。
【００３０】
実施例２
工程１
式３の６−（４−ブロモブトキシ）−インダン−１−オンの製造方法
【化１２】
2008515879.tif 000014
アセトン中の６−ヒドロキシインダン−１−オン（１００ｇ，０．６７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９６ｇ，０．６９５ｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（３６５ｇ，１．６９ｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロマイドの混合物を、水コンデンサー及び機械式撹拌機を備えた三つ口丸底フラスコ中に導入した。この混合物を６５℃の温度にもたらしそして６５℃に９時間維持し、そして次いで溶媒を留去し、水（４００ｍｌ）で希釈した。水性層をエチルアセテートで抽出し、そして抽出物を水で洗浄し、乾燥しそして減圧下で回転蒸発器にて蒸発させて残渣を得、そしてこの残渣をイソプロピルエーテルから結晶化すると、１２５ｇの式３の６−（４−ブロモブトキシ）−インダン−１−オンが得られた。
【００３１】
ＭＲ：  ６０．５９℃。
ＩＲ（ｃｍ-1）：  １７０５．６１、１６１０．５１、１４８８．１９、１２９４．２１、１０２１．５４、８３６．６０、５５８．９８。
ＰＭＲ：  δ：１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）。
ＣＭＲ：  δ：２５．０１（ｔ）、２７．６９（ｔ）、２９．３５（ｔ）、３３．１８（ｔ）、３６．０１（ｔ）、６７．１９（ｔ）、１０５．５７（ｄ）、１２４．１６（ｄ）、１２７．３１（ｄ）、１３８．１３（ｓ）、１４７．８７（ｓ）、１５８．５０（ｓ）、２０６．７７（ｓ）。
質量スペクトル：  ｍ／ｚ（％）＝［Ｍ＋１］２８３．４（５５．１）、１６１．１（６６．１）、１４９．４（４０．４）、１３５．４（１００）、１０６．９（３８．２）。
【００３２】
工程２
６−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−インダン−１−オンの製造方法
上記の工程１において記載された方法により製造された６−（４−ブロモブトキシ）−インダン−１−オン（１００ｇ，０．２８２ｍｏｌ，８０％純度）とヨウ化ナトリウム（４２ｇ，０．２８ｍｏｌ）との混合物をアセトニトリル中で３０分間還流し、そして次いで室温に冷却した。この混合物に１−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（６８ｇ，０．２９４ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７７ｇ，０．７６１ｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を４〜６ｈｒ還流した。溶媒を除去した後、かくして得られた残渣をクロロホルム中に溶解し、水で洗浄し、そしてクロロホルム及び及び塩酸で処理すると、１４０ｇの６−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−インダン−１−オン塩酸塩が得られた。クロロホルム溶液におけるこれを水酸化アンモニウムでｐＨ９．５まで塩基性にし、そしてクロロホルムで２回（２×５００ｍｌ）抽出した。クロロホルム層を一緒にし、減圧下で回転蒸発器を用いて濃縮して残渣を得、そしてこの残渣をメタノールで精製すると、８５ｇの式２の６−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−インダン−１−オン（実施例１の工程２について得られた生成物と同一の特性を有する）が得られた。
【００３３】
工程３
７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１（Ｈ）−キノリン−２−オン（アリピプラゾール）の製造方法
工程２により製造された６−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−インダン−１−オン（１５ｇ，３４．６３ｍｍｏｌ）及び９０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、そしてアジ化ナトリウム（９ｇ，１３８．４６ｍｍｏｌ）を６５℃にて少しずつ添加した。この反応混合物を６５℃に８〜１０ｈｒ維持した。維持期間が終わった後、この反応混合物を１００ｇの粉砕氷中へ急冷し、クロロホルムで抽出し、そしてこのクロロホルムをアンモニア水溶液で塩基性にしそして有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で濃縮して残渣１９ｇを得、そしてこの残渣をメタノール／トルエン及びアセトンで結晶化すると、式１の純粋なアリピプラゾールが得られた。
【００３４】
・本発明の利点
１．製造されたアリピプラゾールは、高純度（９９％より大）を有する。
２．問題のある除去不能な不純物の形成が回避される。
３．式２及び３の新規中間体が提供される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月27日(2007.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2008515879.tif 000024
のアリピプラゾールの製造のために有用な式３
【化２】
2008515879.tif 000025
の新規中間体６−（４−ハロブトキシ）−インダン−１−オン。
【請求項２】
式１のアリピプラゾールの製造のために有用な式２
【化３】
2008515879.tif 000026
の新規中間体６−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］−インダン−１−オン。
【請求項３】
式１のアリピプラゾールの製造のために有用な式３の新規中間体の製造方法であって、式１１
【化４】
2008515879.tif 000027
の化合物を式１２
【化５】
2008515879.tif 000028
〔ここで、ＸはＣｌ又はＢｒを表す〕
の１，４−ジハロブタンと塩基及び溶媒の存在下で９０から１１０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式３の新規中間体を形成させることを含む方法。
【請求項４】
式１のアリピプラゾールの製造のために有用な式２の新規中間体の製造方法であって、  （ｉ）式１１
【化６】
2008515879.tif 000029
の化合物を式１２
【化７】
2008515879.tif 000030
〔ここで、ＸはＣｌ又はＢｒを表す〕
の１，４−ジハロブタンと塩基及び溶媒の存在下で９０から１１０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式３の新規中間体を形成させ、そして
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた式３の新規化合物を式９
【化８】
2008515879.tif 000031
の化合物と塩基並びに相間移動触媒及び溶媒の存在下で８０から１２０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式２の新規中間体を得る
ことを含む方法。
【請求項５】
式１のアリピプラゾールの改良製造方法であって、
（ｉ）式１１の化合物を式１２（ここで、ＸはＣｌ又はＢｒを表す）の１，４−ジハロブタンと塩基及び溶媒の存在下で９０から１１０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式３の新規中間体を形成させ、
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた式３の新規化合物を式９の化合物と塩基並びに相間移動触媒及び溶媒の存在下で８０から１２０度Ｃの範囲の温度にて反応させて式２の新規中間体を得、そして
（ｉｉｉ）式２の生じた新規化合物をアジ化ナトリウム又はトリメチルシリルアジドと酸の存在下で５０から７０度Ｃの間の温度にて反応させて式１の化合物を得る
ことを含む方法。
【請求項６】
さらに、式１の化合物を再結晶することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムから選択される塩基を工程（ｉ）において用いる、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｉ）において用いられる溶媒が、アセトン、クロロホルム、メチレンクロライド、エチレンジクロライド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及び１，４−ジハロブタンから選択される、請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｉ）において用いられる温度が、９０〜１１０°の間にある、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｉｉ）において用いられる塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びトリエチルアミンのいずれかを包含する、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉｉ）において用いられる溶媒が、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、ｎ−ブタノール及び水から選択される、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｉｉ）において用いられる温度が、８０〜１２０℃の間にある、請求項３〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｉ）及び（ｉｉ）において用いられる相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、又はフェニルトリメチルアンモニウムクロライドである、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｉｉｉ）において用いられる酸が、硫酸、塩化アルミニウム、ホウ素トリフルオロエーテラート、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸及びトリフルオロメタンスルホン酸のいずれかを包含する、請求項３〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｉｉｉ）において用いられる反応剤アジ化物が、トリメチルシリルアジド及びアジ化ナトリウムのいずれかである、請求項３〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｉｉｉ）において用いられる温度が、５０〜９０℃の間にある、請求項３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｉｉｉ）において用いられるアジ化ナトリウムの量が、用いられる式２の化合物に対して１〜５モル当量の間にある、請求項３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｉｉｉ）において再結晶のために用いられる溶媒が、アセトン、クロロホルム、メチレンクロライド、エチレンジクロライド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びメタノールから選択される、請求項３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2008515879.tif 000032
2008515879.tif 000033