(57)【要約】メタフルミゾン、架橋剤（必要に応じて）、界面活性剤および適切なキャリア溶媒を含む、高充填濃縮組成物。これらの組成物は、動物に局所投与され得、温血動物における外部寄生虫の外寄生を長期間にわたり予防または処置するのに有用である。また、これらの組成物は、更に希釈されて、局所投与にも経口投与にも使用可能な他の処方物を提供し得る。本発明は、局所投与用の高充填濃縮組成物であって、重量対容量ベースで、約５％〜約２５％のメタフルミゾン、約０％〜約１５％の架橋剤、約２％〜約１５％の界面活性剤、および約５０％〜約８０％のキャリア溶媒を含む組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所投与用の組成物であって、重量対容量ベースで：
約５％〜２５％のメタフルミゾン；
約０％〜約１５％の架橋剤；
約２％〜約１５％の界面活性剤；および
約５０％〜８０％のキャリア溶媒
を含む、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、約１５％〜２５％のメタフルミゾンを含む、組成物。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、非イオン性低泡性界面活性剤である、組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、約２％〜約８％ｗ／ｖのレベルで存在する、組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物であって、前記架橋剤が、ジメチルスルホキシドである、組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記キャリア溶媒が、γ−ヘキサラクトンである、組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記キャリア溶媒が、酢酸１−メトキシ−２−プロピルである、組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物であって、１種以上の保存剤、着色剤、酸化防止剤または安定剤を更に２％まで含む、組成物。
【請求項９】
温血動物における外部寄生虫の感染または外寄生を予防または処置する方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物の有効量を該動物に局所投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記動物が、ウシ、ヒツジ、ウマ、ラクダ、シカ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコおよびトリからなる群より選択される、方法。
【請求項１１】
請求項９または請求項１０に記載の方法であって、前記組成物が、約５％〜２５％のメタフルミゾン；約１０％の架橋剤；約２％〜約８％の非イオン性低泡性界面活性剤；および約５０％〜６０％のキャリア溶媒を含む、方法。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記組成物が、キャリア溶媒としてγ−ヘキサラクトンを含む、方法。
【請求項１３】
請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法であって、前記組成物が、プア−オン組成物としての使用のために更に希釈される、方法。
【請求項１４】
請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記組成物が、前記キャリア溶媒として、酢酸１−メトキシ−２−プロピルを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記組成物が、散布剤または飼料／水用の添加物としての使用のために更に希釈される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、同時係属中の２００５年５月２４日出願の米国仮出願第６０／６８３，９４９号による優先権を主張しており、その開示内容全体が、本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
一般に温血動物に感染する節足動物外部寄生虫としては、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、クロバエ類、ヒツジの外部寄生虫であるＬｕｃｉｌｉａ  ｓｐ．、刺咬性昆虫（ヒツジシラミバエ（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ  ｏｖｉｎｕｓ）を含む）および体内移行性の双翅類の幼虫（例えば、ウシ中のＨｙｐｏｄｅｒｍａ  ｓｐ．およびＤｅｒｍａｔａｏｂｉａ、ウマ中のＧａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ、ならびに齧歯動物中のＣｕｔｅｒｅｂｒａ  ｓｐ．）が挙げられる。
【０００３】
メタフルミゾン（ｍｅｔａｆｌｕｍｉｚｏｎｅ）は、温血動物における外部寄生虫による感染の予防および制御に有用である。この活性物質の局所投与が、この化合物を投与するための好ましい方法である。
【０００４】
温血動物における外部寄生虫の感染または外寄生に対する有用な保護を提供するためには、比較的高い充填量（ｈｉｇｈ  ｌｏａｄ）の活性物質を有する処方物を使用することが望ましいが、そのような処方物は、処方物の物性に関しても、また、その活性物質の化学的安定性に関しても安定でなければならない。メタフルミゾンは、動物上の、特に、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）および家畜（例えば、ウシ、ヒツジおよびヤギ）上のノミおよびマダニの制御に対する特定の用途が見出された数種の有用な殺虫剤のうちの１種である。メタフルミゾンは、コンパニオンアニマルにおけるノミおよびマダニから４〜６週間の保護を提供し得る点で特に有利であるが、適切な処方物が開発され得るならば、多くの他の種に対しても潜在的に有用である。それにもかかわらず、メタフルミゾンは、多くの溶媒におけるその不溶性、および第一級アルコールの存在下でのその不安定性により、処方が難しくなっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
比較的高い充填量のメタフルミゾンを含み、外部寄生虫の外寄生からの保護を提供する局所投与用の多目的組成物を提供することが、本発明の目的である。最も好都合には、この処方物は、濃縮物として機能し得、簡単な改変により、多種多様な他の動物のための使用に拡張され得る。したがって、この濃縮された処方物は、小容量のスポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）処方物として、例えば、コンパニオンアニマルの保護のために利用され得るのに対し、更なる希釈物が、家畜用の慣習的なプア−オン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）生成物として利用され得、更なる希釈物が、多様な投薬容量でエアゾールスプレーもしくはポンプスプレーを通じて送達される乳化散布剤および／または飼料への適用に利用可能である。
【０００６】
動物において、特に温血動物において、本発明の組成物を使用して、コナダニの外寄生または節足動物外部寄生虫の外寄生を予防または処置するための方法を提供することもまた、本発明の目的である。
【０００７】
投与に対する皮膚の副作用を避けるのに十分に穏やかで強くないが、保護に必要とされる期間にわたり動物の皮膚および／または外被に保持される能力を有する処方物を用い、局所的に適用される活性物質により温血動物におけるそのような昆虫の繁殖を長期間にわたり低減または制御することが、本発明の別の目的である。
【０００８】
本発明のこれらおよび他の目的は、以下および別添の特許請求の範囲に提示される本発明についての記載から、より明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、局所投与用の高充填濃縮組成物であって、重量対容量ベースで：
約５％〜約２５％のメタフルミゾン；
約０％〜約１５％の架橋剤；
約２％〜約１５％の界面活性剤；および
約５０％〜約８０％のキャリア溶媒
を含む組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、温血動物における外部寄生虫の感染または外寄生を予防または処置するための方法を更に提供し、この方法は、殺コナダニ有効量または殺節足動物外部寄生虫有効量の本発明の組成物を、上記動物に局所投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明に従い、高充填濃縮組成物は、メタフルミゾン；必要に応じて、架橋剤または経皮吸収促進剤、界面活性剤、およびキャリア溶媒を含む。本発明はまた、上記処方物の局所投与により、温血動物におけるコナダニまたは節足動物外部寄生虫の感染または外寄生を予防または処置するための方法を提供する。
【００１２】
本発明の好ましい高充填濃縮組成物は、重量対容量ベースで：
約５％〜約２５％のメタフルミゾン；
約０％〜約１５％の架橋剤；
約２％〜約１５％、特に約２％〜約８％の界面活性剤；および
約５０％〜約８０％のキャリア溶媒
を含む。
【００１３】
特定の実施形態において、約１５％〜約２５％（例えば、約２０％）のメタフルミゾンが組成物中に含まれる。特定の実施形態において、約５％〜約１５％（例えば、約１０％）の架橋剤が含まれる。特定の実施形態において、約５０％〜約６０％のキャリア溶媒が含まれる。
【００１４】
特定の理論により縛られることを望まないが、本発明の組成物は、界面活性剤とメタフルミゾンとの間の物理的および／または化学的相互作用のおかげで必要な安定性を有している。その相互作用の正確な性質は知られていないが、得られる処方物が、活性物質の効力を喪失することなく確実に長期にわたり望ましい物理的性質を保持するように、界面活性剤が、溶液中のメタフルミゾンを安定させると思われる。更に、この処方物は、望ましい期間にわたり、動物の皮膚および／または毛の上または内に保持され、放出されるのに十分な粘性を有する。
【００１５】
特徴的に、これらの高充填濃縮組成物が、種々の他の様式での適用のための、すなわち、大型動物用のプア−オンとして、大型動物用すなわち戸外での使用のための散布剤として、および処置下にある動物の飼料および／または水への添加用の水による希釈可能な（ｗａｔｅｒ−ｄｉｌｕｔａｂｌｅ）処方物としての使用のために、更に薄めた組成物を調製するために更に利用され得ることが見出された。これは、希釈および使用のために最終使用者に送られ得る濃縮処方物を提供する、または組成物を調製するために中間処方業者に送られ得る濃縮処方物を提供する、という二重の利点を有する。したがって、この処方物中のメタフルミゾンの高充填は、「スポットオン」処方物（例えば、コンパニオンアニマル用、特にネコ用）として使用するための小容量の処方物を提供する。次いで、この濃縮物は、プア−オンとしての使用または散布剤中での使用のために適切な有機溶媒により希釈され得、あるいは水で希釈されて飼料／水用の添加物を提供し得る。
【００１６】
メタフルミゾンならびに獣医学的適用におけるその使用は、米国特許第５，５４３，５７３号および米国公開出願第２００４−０１２２０７５Ａ１号に記載されており、これらは共に、本明細書中で参考として援用される。化学的には、メタフルミゾンは、（ＥＺ）−２−［２−（４−シアノフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジンカルボキサミドとして知られている。
【００１７】
【化１】
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本発明の組成物における使用に適した架橋剤または経皮吸収促進剤としては、アルキルメチルスルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびテトラデシルメチルスルホキシド）；ピロリドン（例えば、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン）；ラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ）；および種々雑多な溶媒（例えば、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフルフリルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。他の架橋剤としては、両親媒性物質（例えば、Ｌ−アミノ酸および脂肪酸）が挙げられる。更なる架橋剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ:Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５），ｐｐ．１５８３）に開示されている。最終用途が、局所適用のためである場合は、典型的に架橋剤は、処方物の約１０％ｗ／ｖのレベルで使用されるが、これは、特にその組成物の最終用途が経口投与である場合に変化し得る。
【００１８】
本発明で利用される界面活性剤は、単一の界面活性剤、または２種以上の界面活性剤の混合物であり得、これも、組成物の最終用途が局所であるかまたは経口であるかにある程度依存する。界面活性剤は、非刺激性および非毒性であるべきである。非イオン性低泡界面活性剤（例えば、アルコールアルコキシレート界面活性剤）が好ましく、Ｕｎｉｑｅｍａにより商品名Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＮＣＡ８１０、８３０および８５０で販売されているものが特に適している。他の有用な界面活性剤は、ノニルフェノールエトキシレートであり、商品名Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）ＮＰでｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙにより販売されているものが好ましい。更なる界面活性剤（適切に選択された陰イオン界面活性剤および陽イオン界面活性剤を含む）もまた、本発明の処方物に利用され得る。特に有用な特性は、陰イオン界面活性剤（例えば、ジオクチルスルホサクシネート塩）に見出される。
【００１９】
典型的に、界面活性剤は、組成物の約２％〜約１５％ｗ／ｖ、特に、約２％〜約８％ｗ／ｖのレベルで利用されるが、このレベルは、組成物の最終用途によりいくらか変化し得る。この濃縮物の最終用途がスプレー処方物としての場合、または水分散性の飼料／水用の添加物としての場合、希釈された処方物を１つの相にするために更なる界面活性剤を加えることが望ましくあり得る。これにより、散布剤がスプレーノズルを塞がないことを確実にし、活性物質が希釈された生成物中に等しく分散されることを確実にする。その場合、更なる界面活性剤を、濃縮処方物に加えるかまたは希釈溶媒を含む最終用途の処方物に加え得る。有機溶媒希釈物との使用に特に有用な界面活性剤は、非イオン性界面活性剤（例えば、商品名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）で販売されているポリオキシル３５ヒマシ油）である。
【００２０】
本発明の組成物のためのキャリア溶媒は、単一の溶媒または溶媒の混合物であり得る。第一級アルコールの存在下でのメタフルミゾンの不安定性により、好ましい溶媒は、非ヒドロキシル基含有溶媒、特に、γ−ヘキサラクトン（γ−カプロラクトン；エチルブチロラクトン；γ−エチル−ｎ−ブチロラクトン；ヘキサノリド−１，４（ｈｅｘａｎｏｌｉｄｅ−１，４）；４−ヒドロキシヘキサン酸γ−ラクトンまたはトンカリド（ｔｏｎｋａｌｉｄｅ）としても知られている）等である。必要に応じて、他のそのような溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、オイカリプトール、ジメチルイソソルビド、アジピン酸ジイソプロピルおよび／または酢酸１−メトキシ−２−プロピル）が、キャリア溶媒を含めるためにγ−ヘキサラクトンと組み合わせて利用され得る。
【００２１】
本発明の高充填濃縮組成物を製造するために、メタフルミゾンをキャリア溶媒または溶媒に溶解させ、界面活性剤および架橋剤（望ましい場合）をこの混合物に加える。次いで、この組成物は高充填スポットオンとして利用され得るか、または更なる使用のために更に希釈され得る。
【００２２】
温血動物への局所投与用に特に好ましい組成物は、重量対容量ベースで約５％〜約２５％のメタフルミゾン；約１０％の架橋剤（特に、ジメチルスルホキシド）；約２％〜８％の非イオン性低泡界面活性剤；および約５０％〜６０％のキャリア溶媒（特に、γ−ヘキサラクトン）を含む。
【００２３】
本発明の高充填濃縮組成物は、当該技術分野において公知の他の薬剤（例えば、保存剤（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、着色剤、酸化防止剤など）を更に含み得る。一般的に、これらの薬剤は、重量対容量ベースで約２％までの量で組成物中に存在する。
【００２４】
局所的に投与される場合、本発明の組成物は、温血動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ウマ、ラクダ、シカ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、トリ等）における外部寄生虫の感染および外寄生を予防または処置するのに、長期間にわたり非常に有効である。コンパニオン動物への適用のための代表的な投薬量は、例えば、イヌについては２０ｍｇ／ｋｇ、そしてネコについては４０ｍｇ／ｋｇであるが、５ｍｇ／ｋｇまで下げた低投薬量でも、大型動物（例えば、ウマおよびウシ）に対して効力を示す。
【００２５】
本発明の更なる理解を促進するために、以下の実施例が、主にその特定の実施形態を例示するために提示される。本発明は、特許請求の範囲において規定される通りである場合を除き、実施例により制限されると考えるべきではない。
【実施例】
【００２６】
（実施例１）
（スポットオン剤としての使用に適したメタフルミゾン高充填濃縮物の調製）
１０ｇのＤＭＳＯに、４０ｇのγ−ヘキサラクトンを加える。この溶媒混合物に、２０ｇのメタフルミゾンを加える。穏やかな熱（４０℃）を使用して、溶解のプロセスを促進し得る。得られた溶液に、攪拌しながら、６ｇのＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＮＣＡ８３０という銘柄のアルコールアルコキシレート界面活性剤を加える。γ−ヘキサラクトンで１００ｍｌにする。
【００２７】
こうして処方された組成物は、ネコに対する「スポットオン」（局所的小用量）処置として適用され得る。
【００２８】
この処方物の効力を、以下の効力の表に示す。
【００２９】
【表１】
2008542271.tif 000003
（実施例２）
（実施例１の高充填濃縮物からのメタフルミゾンプア−オンの調製）
実施例１で調製された高充填濃縮物２５ｍｌに、全量１００ｍｌとなるように適量のγ−ヘキサラクトンを加える。これは、２００Ｋｇの体重の５頭のウシを各５ｍｇ／ｋｇの用量割合で処理するのに十分なメタフルミゾンおよび容量を有するプア−オン処方物を提供する。
【００３０】
（実施例３）
（メタフルミゾン散布剤または飼料／水用の補給物を調製するための濃縮物としての使用のための高充填濃縮物の調製）
１２．５９ｇのメタフルミゾンを穏やかな熱（約４０℃）を用いてジメチルイソソルビドに加える。この溶液に、攪拌しながら、１０９．９２ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（Ｂａｓｆ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔより販売されるポリエトキシ化されたヒマシ油）を加え、続いて、全量２００ｍｌとなるように適量の酢酸１−メトキシ−２−プロピルを加える。得られた溶液を使用直前まで保管し、使用の際に、この溶液を、散布剤（１７ｍｌの濃縮物を３５００ｍｌの水で希釈）としての使用のために、または飼料／水用添加物（ほぼ同様な比率で希釈）としての使用のために水で希釈し得る。
【００３１】
この処方物を、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇのメタフルミゾン濃縮物を水で希釈し、メタフルミゾンのハジラミに対する効果を試験するために、１動物当たり１５００ｍｌでヒツジに適用した。
【００３２】
【表２】
2008542271.tif 000004
（実施例４）
（種々の界面活性化学物質および溶媒系を用いたスポットオン処方物の調製、％ｗ／ｖ）
【００３３】
【表３】
2008542271.tif 000005
【国際調査報告】
2008542271.tif 000006
2008542271.tif 000007
2008542271.tif 000008
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