(57)【要約】動物においてサイトカイン生合成を調節し、ウイルス性疾患および腫瘍性疾患を含む疾患を治療するための、その２位にオキシムまたはヒドロキシルアミン置換基を有するイミダゾ［４，５−ｃ］環化合物（例えば、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジンおよび６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン化合物）、上記化合物を含む薬学的組成物、中間体、およびこれらの化合物の作製方法、ならびに免疫賦活剤としてのその使用方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
【化１】
2008530113.tif 000103
式中、
Ｚは、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【化２】
2008530113.tif 000104
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【化３】
2008530113.tif 000105
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
ＲＡおよびＲＢは、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、
あるいは、ＲＡおよびＲＢが一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成している場合、前記縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は置換されていないか、または１個もしくは複数のＲ’’’基で置換されており、
あるいは、ＲＡおよびＲＢが一緒になって縮合シクロヘキセン環または縮合テトラヒドロピリジン環を形成している場合、前記縮合シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環は置換されていないか、または１個もしくは複数のＲ基で置換されており、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され、
Ｒ’は水素または非妨害性置換基であり、
Ｒ’’’は非妨害性置換基であり、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンである、化合物。
【請求項２】
前記１個もしくは複数のＲ’’’基が、縮合ベンゼン環上である場合に１個のＲ３基、または１個のＲ３基および１個のＲ基、または１、２、３もしくは４個のＲ基であるか、あるいは縮合ピリジン環上である場合に１、２もしくは３個のＲ基であり、
Ｒ３が
−Ｚ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかまたはそれらを末端としていてよく、かつ１個または複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてよく、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化４】
2008530113.tif 000106
からなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【化５】
2008530113.tif 000107
からなる群から選択され、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂ≦７である、
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ’がＲ１であり、Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかまたはそれらを末端としていてよく、かつ１個または複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてよく、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化６】
2008530113.tif 000108
からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
Ｒ５は
【化７】
2008530113.tif 000109
からなる群から選択され、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂ≦７である、
請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
式ＩＩの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
【化８】
2008530113.tif 000110
式中、
Ｚは、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【化９】
2008530113.tif 000111
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【化１０】
2008530113.tif 000112
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
ＲＡ１およびＲＢ１は、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から互いに独立に選択され、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかまたはそれらを末端としていてよく、かつ１個または複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてよく、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−
【化１１】
2008530113.tif 000113
からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【化１２】
2008530113.tif 000114
からなる群から選択され、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂ≦７である、化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
【化１３】
2008530113.tif 000115
式中、
Ｚは、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【化１４】
2008530113.tif 000116
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【化１５】
2008530113.tif 000117
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
−Ｚ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
ｍは０または１であり、但し、ｍが１である場合ｎは０または１であり、
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ１個または複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてよく、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化１６】
2008530113.tif 000118
からなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【化１７】
2008530113.tif 000119
からなる群から選択され、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂ≦７である、化合物。
【請求項６】
式ＩＶの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
【化１８】
2008530113.tif 000120
式中、
Ｚは、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【化１９】
2008530113.tif 000121
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【化２０】
2008530113.tif 000122
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ１個または複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてよく、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化２１】
2008530113.tif 000123
からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【化２２】
2008530113.tif 000124
からなる群から選択され、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂ≦７である、化合物。
【請求項７】
式Ｖの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
【化２３】
2008530113.tif 000125
式中、
Ｚは、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【化２４】
2008530113.tif 000126
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【化２５】
2008530113.tif 000127
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
−Ｚ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
ｍは０または１であり、但し、ｍが１である場合ｐは０または１であり、
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ１個または複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてよく、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−
【化２６】
2008530113.tif 000128
からなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【化２７】
2008530113.tif 000129
からなる群から選択され、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂ≦７である、化合物。
【請求項８】
式ＶＩの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
【化２８】
2008530113.tif 000130
式中、
Ｚは、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【化２９】
2008530113.tif 000131
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【化３０】
2008530113.tif 000132
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ１個または複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてよく、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−
【化３１】
2008530113.tif 000133
からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【化３２】
2008530113.tif 000134
からなる群から選択され、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂ≦７である、化合物。
【請求項９】
式ＶＩＩの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
【化３３】
2008530113.tif 000135
式中、
Ｇは、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）Ｒ’’、
−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、
−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ２および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２
からなる群から選択され、
Ｒ’’およびＲ’’’’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、但し、Ｒ’’’’は水素であってよく、
α−アミノアシルはラセミ化合物のＤ−およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり、
Ｙ１は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルおよびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され、
Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよび４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され、
ＲＡ２およびＲＢ２は、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から互いに独立に選択されるか、
あるいは、ＲＡ２およびＲＢ２が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成している場合には、前記縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、置換されていないか、または縮合ベンゼン環上である場合に１個のＲ３基、もしくは１個のＲ３基および１個のＲ基、もしくは１、２、３または４個のＲ基によって、または、縮合ピリジン環上である場合に１、２または３個のＲ基によって置換されており、
あるいは、ＲＡ２およびＲＢ２が一緒になって縮合シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環を形成している場合、前記縮合シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環は置換されていないか、または１個もしくは複数のＲ基で置換されており、
Ｚは、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【化３４】
2008530113.tif 000136
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−
【化３５】
2008530113.tif 000137
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
−Ｚ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ１個または複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてよく、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−
【化３６】
2008530113.tif 000138
からなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【化３７】
2008530113.tif 000139
からなる群から選択され、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂ≦７である、化合物。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩａの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
【化３８】
2008530113.tif 000140
式中、
Ｚは、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−Ｎ−Ｈ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【化３９】
2008530113.tif 000141
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【化４０】
2008530113.tif 000142
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンである、化合物。
【請求項１１】
ＲＡ１およびＲＢ１がそれぞれメチルである、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒがハロゲンまたはヒドロキシである、請求項５または請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
ｎが０である、請求項５、６および１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
ｐが０である、請求項７または請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、２−エトキシフェニル、３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルからなる群から選択される、請求項２、請求項２の従属項としての請求項３、請求項５、７、９、１２、請求項５の従属項としての請求項１３、および請求項７の従属項としての請求項１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ３がベンジルオキシである、請求項２、請求項２の従属項としての請求項３、請求項５、７、９、請求項５の従属項としての請求項１３、および請求項７の従属項としての請求項１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
ｍが０である、請求項５、７、１２、請求項５の従属項としての請求項１３、または請求項７の従属項としての請求項１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｚが−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｚが−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ２−４が水素である、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｙが結合である、請求項１９または２０に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ２−３が水素およびアルキルからなる群から選択される、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、Ｒ２−３がアルキルである、請求項１９または２０に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ２−２が、水素、アルキル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される、請求項１８から２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ２−２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ベンジルまたはピリジン−２−イルメチルである、請求項２４に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ２−１が、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される、請求項１８から２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ２−１が、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルである、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｘが結合またはＣ１〜４アルキレンである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｘが、結合、メチレンまたはエチレンである、請求項２８に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｒ１が、アルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキレニル、−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、−Ｘ’−Ｒ５およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、但し、前記ヘテロシクリルアルキレニル基のヘテロシクリルは１個または複数のアルキル基で任意選択で置換されており、Ｘ’はアルキレンであり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または
【化４１】
2008530113.tif 000143
であり、Ｒ４はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は
【化４２】
2008530113.tif 000144
である、請求項３から９、１１、１２、請求項１０の従属項であるものを除く請求項１３、請求項１４から１７、および請求項１０の従属項であるものを除く請求項１８から２９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｒ１が、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチルプロピル、プロピル、エチル、メチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−フェノキシエチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピル、４−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝ブチル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルおよび（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｒ１が、（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルおよび（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルからなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
治療有効量の請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物または塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項３４】
有効量の請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物または塩、あるいは請求項３３に記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法。
【請求項３５】
治療有効量の請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物または塩、あるいは請求項３３に記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む、ウイルス性疾患の治療を必要とする動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項３６】
治療有効量の請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物または塩、あるいは請求項３３に記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む、腫瘍性疾患の治療を必要とする動物において腫瘍性疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本発明は、２００５年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／６５２２０９号に対する優先権を主張する。この仮特許出願は、参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
特定の化合物は、免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）として有用であることが見出されており、それらを様々な障害の治療において有用なものにしている。しかし、サイトカイン生合成の誘発または他の手段によって免疫応答を調節する能力を有する化合物に依然として関心がもたれており、かつそれが必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
要旨
本発明は、動物においてサイトカイン生合成を誘発するのに有用な新規な部類の化合物を提供する。そうした化合物は以下の式Ｉのものである。
【０００４】
【化４３】
2008530113.tif 000002
但し、ＲＡ、ＲＢ、Ｘ、Ｚ、Ｒ‘およびＲ２−１は以下の通り定義される。
【０００５】
式Ｉの化合物は、サイトカイン生合成を誘発し（例えば、少なくとも１つのサイトカインの合成を誘発する）、あるいは、動物に投与された場合、免疫応答を調節する能力を有しているため、免疫応答修飾因子として有用である。これは、その化合物を、免疫応答におけるそうした変化に応答するウイルス性疾患や腫瘍などの様々な病態の治療において有用なものにしている。
【０００６】
本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物と、有効量の式Ｉの化合物を動物に投与して、動物のサイトカイン生合成を誘発し、ウイルス性感染症または疾患を治療し、かつ／または動物の腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
【０００７】
さらに、式Ｉの化合物およびこれらの化合物の合成に有用な中間体の合成方法を提供する。
【０００８】
本明細書では、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」および「１つまたは複数（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」という用語は互換性をもって使用する。
【０００９】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語およびその変形体は、これらの用語が詳細な説明および特許請求の範囲において用いられる場合、限定的な意味を有するものではない。
【００１０】
上記本発明の概要は、開示した各実施形態、または本発明の実行のすべてを説明するものではない。以下の説明で、例示的な実施形態をより具体的に説明する。その説明を通していくつかの個所において、実施例のリストで案内を提供するが、これらの実施例は様々な組合せで用いることができる。それぞれの場合、列挙したリストは代表的グループとしての働きをするだけであって、排他的なリストであると解釈すべきものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の例示的な実施形態の詳細な説明
本発明は、以下の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物：
【００１２】
【化４４】
2008530113.tif 000003
【００１３】
【化４５】
2008530113.tif 000004
および、以下の式ＶＩＩＩ
【００１４】
【化４６】
2008530113.tif 000005
の特定の中間体、ならびに薬学的に受容可能なその塩を提供する。但し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＡ２、ＲＢ２、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２−１、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、Ｇ、ＸおよびＺは以下の定義通りである。
【００１５】
一実施形態では、本発明は式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００１６】
【化４７】
2008530113.tif 000006
（式中、
Ｚは−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【００１７】
【化４８】
2008530113.tif 000007
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【００１８】
【化４９】
2008530113.tif 000008
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
ＲＡおよびＲＢは、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、
あるいは、ＲＡおよびＲＢが一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成している場合、上記縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は置換されていないか、または１個もしくは複数のＲ’’’基で置換されており、
あるいは、ＲＡおよびＲＢが一緒になって縮合シクロヘキセン環または縮合テトラヒドロピリジン環を形成している場合、上記縮合シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環は置換されていないか、または１個もしくは複数のＲ基で置換されており、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され、
Ｒ’は水素または非妨害性置換基であり、
Ｒ’’’は非妨害性置換基であり、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンである）。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は式ＩＩの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００２０】
【化５０】
2008530113.tif 000009
（式中、
Ｚは、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【００２１】
【化５１】
2008530113.tif 000010
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【００２２】
【化５２】
2008530113.tif 000011
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
ＲＡ１およびＲＢ１は、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から互いに独立に選択され、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、上記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかまたはそれらを末端としていてよく、かつ１個または複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてよく、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−
【００２３】
【化５３】
2008530113.tif 000012
からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【００２４】
【化５４】
2008530113.tif 000013
からなる群から選択され、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂ≦７である）。
【００２５】
他の実施形態では、本発明は式ＩＩＩの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００２６】
【化５５】
2008530113.tif 000014
（式中、
Ｚは、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【００２７】
【化５６】
2008530113.tif 000015
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【００２８】
【化５７】
2008530113.tif 000016
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
−Ｚ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
ｍは０または１であり、但し、ｍが１である場合ｎは０または１であり、
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、上記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ１個または複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてよく、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【００２９】
【化５８】
2008530113.tif 000017
からなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【００３０】
【化５９】
2008530113.tif 000018
からなる群から選択され、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂ≦７である）。
【００３１】
他の実施形態では、本発明は式ＩＶの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００３２】
【化６０】
2008530113.tif 000019
（式中、
Ｚは、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【００３３】
【化６１】
2008530113.tif 000020
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【００３４】
【化６２】
2008530113.tif 000021
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、上記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ１個または複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてよく、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【００３５】
【化６３】
2008530113.tif 000022
からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【００３６】
【化６４】
2008530113.tif 000023
からなる群から選択され、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂ≦７である）。
【００３７】
他の実施形態では、本発明は式Ｖの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００３８】
【化６５】
2008530113.tif 000024
（式中、
Ｚは、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【００３９】
【化６６】
2008530113.tif 000025
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【００４０】
【化６７】
2008530113.tif 000026
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
−Ｚ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
ｍは０または１であり、但し、ｍが１である場合ｐは０または１であり、
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、上記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ１個または複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてよく、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−
【００４１】
【化６８】
2008530113.tif 000027
からなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【００４２】
【化６９】
2008530113.tif 000028
からなる群から選択され、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂ≦７である）。
【００４３】
他の実施形態では、本発明は式ＶＩの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００４４】
【化７０】
2008530113.tif 000029
（式中、
Ｚは、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および
−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−
からなる群から選択され、
Ｘは、結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択され、
Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ２−２は−Ｏ−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２−５は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されており、
Ｙは、
結合、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【００４５】
【化７１】
2008530113.tif 000030
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【００４６】
【化７２】
2008530113.tif 000031
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および
−Ｘ’−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、上記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ１個または複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてよく、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−
【００４７】
【化７３】
2008530113.tif 000032
からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【００４８】
【化７４】
2008530113.tif 000033
からなる群から選択され、
Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂ≦７である）。
【００４９】
他の実施形態では、本発明は式ＶＩＩの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００５０】
【化７５】
2008530113.tif 000034
（式中、
Ｇは、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）Ｒ’’、
−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、
−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ２および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２
からなる群から選択され、
Ｒ’’およびＲ’’’’はＣ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、但し、Ｒ’’’’は水素であってよく、
α−アミノアシルはラセミ化合物のＤ−およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり、
Ｙ１は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルおよびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され、
Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよび４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され、
ＲＡ２およびＲＢ２は、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から互いに独立に選択されるか、
あるいは、ＲＡ２およびＲＢ２が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成している場合には、上記縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、置換されていないか、または縮合ベンゼン環上である場合に１個のＲ３基、もしくは１個のＲ３基および１個のＲ基、もしくは１、２、３または４個のＲ基によって、または、縮合ピリジン環上である場合に１、２または３個のＲ基によって、置換されており、
あるいは、ＲＡ２およびＲＢ２が一緒になって縮合シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環を形成している場合、上記縮合シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環は置換されていないか、または１個もしくは複数のＲ基で置換されており、
Ｘ、Ｚ、Ｒ２−１、Ｒ１、ＲおよびＲ３は上記式ＩＩＩに定義の通りである）
他の実施形態では、本発明はプロドラッグである式ＶＩＩＩの中間体または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００５１】
【化７６】
2008530113.tif 000035
但し、Ｘ、Ｚ、Ｒ２−１、Ｒ１、Ｒおよびｎは上記式ＩＩＩに定義の通りである。
【００５２】
式ＶＩＩＩの一実施形態では、Ｒ１は好ましくは、式ＶＩＩＩａ
【００５３】
【化７７】
2008530113.tif 000036
で示されるテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルであり、この化合物または薬学的に受容可能なその塩は、本明細書で式Ｉ〜式ＶＩＩの化合物またはその塩について説明するように、サイトカイン生合成を誘発することが分かっている。
【００５４】
本明細書では、「非妨害性」は、非妨害性置換基を含む化合物または塩が、１つまたは複数のサイトカインの生合成を調節する能力が、非妨害性置換基によって損なわれないことを意味する。特定の実施形態については、Ｒ’’’は非妨害性置換基である。例示的な非妨害性Ｒ’基にはＲ１について上記したものが含まれる。例示的な非妨害性Ｒ’’’基にはＲおよびＲ３について上記したものが含まれる。
【００５５】
本明細書で用いる「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭語の「ａｌｋ−」という用語は、直鎖基と分鎖基の両方、ならびに環状基、例えばシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。別段の指定のない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子、アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、最大で１０個の炭素原子、最大で８個の炭素原子、最大で６個の炭素原子、最大で４個の炭素原子の合計数を有する。環状基は単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。環状基の例には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、ならびに置換および非置換のボルニル、ノルボルニルおよびノルボルニネニルが含まれる。
【００５６】
別段の指定のない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、上記の「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基の二価の形態である。「アルキレニル」、「アルケニレニル」および「アルキニレニル」という用語は、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」がそれぞれ置換されている場合に用いる。例えば、アリールアルキレニル基はそれにアリール基が結合しているアルキレン部分を含む。
【００５７】
「ハロアルキル」という用語は、ペルフルオロ化基を含む１個または複数のハロゲン原子によって置換されている基を含む。これは接頭語「ハロ−」を含む他の基の場合にもあてはまる。適切なハロアルキル基の例はクロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
【００５８】
本明細書で用いる「アリール」という用語は炭素環式芳香族の環または環系を含む。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが含まれる。
【００５９】
別段の指定のない限り、「ヘテロ原子」という用語は原子Ｏ、ＳまたはＮを指す。
【００６０】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族の環または環系を含む。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」という用語は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、ならびにヘテロ原子としてのＯ、ＳおよびＮを含む環または環系を含む。ヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピラダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。
【００６１】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香族の環または環系を含み、かつ、上記ヘテロアリール基の完全に飽和しているかまたは部分的に不飽和の誘導体のすべてを含む。いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、ヘテロ原子としてＯ、ＳおよびＮを含む環または環系を含む。ヘテロシクリル基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルなどが含まれる。
【００６２】
「ヘテロシクリル」という用語は二環式および三環式複素環系を含む。このような環系は縮合および／または架橋環ならびにスピロ環を含む。縮合環は、飽和または部分的に飽和の環に加えて、芳香環、例えばベンゼン環を含むことができる。スピロ環は、１個のスピロ原子で結合された２つの環、および２つのスピロ原子で結合された３つの環を含む。
【００６３】
「ヘテロシクリル」が窒素原子を含む場合、ヘテロシクリル基の結合点は窒素原子であってよい。
【００６４】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」という用語は上記「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」および「ヘテロシクリレニル」という用語は「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」がそれぞれ置換されている場合に用いる。例えば、アルキルアリーレニル基はそれにアルキル基が結合しているアリーレン部分を含む。
【００６５】
１つの基（または置換基もしくは変形体）が、本明細書で述べるいずれかの式において１回を超えて存在する場合、はっきり言及されていてもいなくても、各基（または置換基もしくは変形体）は独立に選択される。例えば、式−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−では、各Ｒ８基は独立に選択される。他の例では、Ｒ１とＲ３基の両方がＲ４基を含む場合、各Ｒ４基は独立に選択される。さらに他の例では、１つを超えるＹ’基が存在し、各Ｙ’基が１個または複数のＲ８基を含む場合、各Ｙ’基は独立に選択され、各Ｒ８基は独立に選択される。
【００６６】
本発明は、本明細書で記載する化合物を、異性体（例えば、ジアステレオマーおよび光学異性体）、塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを含むその薬学的に受容可能ないずれの形態においても含む。特に、化合物が光学的に活性である場合、本発明は、具体的には、化合物の光学異性体、ならびに光学異性体のラセミ混合物のそれぞれを含む。「化合物」という用語は、はっきり言及されていてもいなくても（時には、「塩」は明示されているが）、そうした形態のいずれをも、またはすべてを含むことを理解されたい。
【００６７】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換されて、上記の塩、溶媒和物、多形体または異性体の形態のいずれをも含む免疫応答修飾化合物をもたらすことができる化合物を意味する。プロドラッグ自体、上記の塩、溶媒和物、多形体または異性体の形態のいずれをも含む免疫応答修飾化合物であってよい。その転換は、化学的（例えば、血液中の例えば加溶媒分解または加水分解）または酵素的生体内変換によるなどの様々な機序で行われる。プロドラッグの使用についての考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻のＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提供されている。
【００６８】
本明細書で示す化合物のいずれについても、当業者によって理解されるように、その実施形態のいずれにもおける、以下の変数（例えば、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、ＲＡ１、ＲＢ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２−１、Ｒ３、Ｑ、Ｇ、ｎなど）のどれも、その実施形態のいずれにもおける他の変数のいずれか１つまたは複数と組み合わせることができ、本明細書で記載する式のいずれか１つと関連付けることができる。得られる変数の組合せのそれぞれは本発明の実施形態である。
【００６９】
式Ｉの特定の実施形態については、Ｒ’’’は非妨害性置換基である。
【００７０】
式Ｉの特定の実施形態については、１個または複数のＲ’’’基は、縮合ベンゼン環上の場合１個のＲ３基、または１個のＲ３基と１個のＲ基、または１、２、３もしくは４個のＲ基であり、あるいは、縮合ピリジン環上の場合１、２もしくは３個のＲ基であり、Ｒ３は−Ｚ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５からなる群から選択される。
【００７１】
式ＩまたはＶＩＩの特定の実施形態については、ＲＡおよびＲＢまたはＲＡ２およびＲＢ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ９）２からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態については、ＲＡおよびＲＢまたはＲＡ２およびＲＢ２は水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態については、ＲＡおよびＲＢまたはＲＡ２およびＲＢ２はどちらもメチルである。
【００７２】
式Ｉの特定の実施形態については、ＲＡおよびＲＢは一緒になって縮合ベンゼン環を形成している。但し、そのベンゼン環は置換されていないか、または１個または複数のＲ’’’基によって置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ベンゼン環は１個または２個のＲ’’’基で置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいては、その１個または２個のＲ’’’基は１個のＲ３基であるか、または１個のＲ３基および１個のＲ基である。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ベンゼン環は置換されていない。
【００７３】
式ＶＩＩの特定の実施形態については、ＲＡ２およびＲＢ２は一緒になって縮合ベンゼン環を形成している。但しそのベンゼン環は置換されていないか、または１個のＲ３基、または１個のＲ３基および１個のＲ基によって置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ベンゼン環は置換されていない。
【００７４】
式Ｉの特定の実施形態については、ＲＡおよびＲＢは一緒になって縮合ピリジン環を形成している。但しそのピリジン環は置換されていないか、または１個または複数のＲ’’’基によって置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ピリジン環は１個または２個のＲ’’’基で置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいては、１個または２個のＲ’’’基は１個のＲ３基、または１個のＲ３基および１個のＲ基である。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ピリジン環は、
【００７５】
【化７８】
2008530113.tif 000037
である。但し、強調表示の結合は、その環が縮合している位置である。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ピリジン環は置換されていない。
【００７６】
式ＶＩＩの特定の実施形態については、ＲＡ２およびＲＢ２は一緒になって縮合ピリジン環を形成している。但しそのピリジン環は置換されていないか、または１つのＲ３基、または１つのＲ３基および１つのＲ基によって置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ピリジン環は
【００７７】
【化７９】
2008530113.tif 000038
である。但し、強調表示の結合は、その環が縮合している位置である。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ピリジン環は置換されていない。
【００７８】
式ＩまたはＶＩＩの特定の実施形態については、ＲＡおよびＲＢまたはＲＡ２およびＲＢ２はそれぞれ、一緒になって縮合シクロヘキセン環を形成している。但しその縮合シクロヘキセン環は置換されていないか、または１個または複数のＲ基によって置換されている。シクロヘキセン環中の二重結合はその環が縮合している位置である。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合シクロヘキセン環は置換されていない。
【００７９】
式ＩまたはＶＩＩの特定の実施形態については、ＲＡおよびＲＢまたはＲＡ２およびＲＢ２はそれぞれ、一緒になって縮合テトラヒドロピリジン環を形成している。但しその縮合テトラヒドロピリジン環は置換されていないか、または１個または複数のＲ基によって置換されている。テトラヒドロピリジン環中の二重結合はその環が縮合している位置である。これらの実施形態のいくつかにおいては、テトラヒドロピリジン環は
【００８０】
【化８０】
2008530113.tif 000039
である。但し、強調表示の結合は、その環が縮合している位置を示す。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合テトラヒドロピリジン環は置換されていない。
【００８１】
式Ｉの特定の実施形態については、Ｒ’は水素または非妨害性置換基である。
【００８２】
式Ｉの特定の実施形態については、Ｒ’は非妨害性置換基である。
【００８３】
式Ｉの特定の実施形態については、Ｒ’はＲ１である。但し、Ｒ１は−Ｒ４、−Ｘ’−Ｒ４、−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および−Ｘ’−Ｒ５からなる群から選択される。
【００８４】
式ＩＩの特定の実施形態については、ＲＡ１およびＲＢ１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ９）２からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００８５】
式ＩＩの特定の実施形態については、ＲＡ１およびＲＢ１は水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。これらの実施形態のいくつかについては、ＲＡ１およびＲＢ１はどちらもメチルである。
【００８６】
式Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの特定の実施形態については、Ｒはハロゲンまたはヒドロキシである。
【００８７】
式ＩＩＩ、ＶまたはＶＩＩＩの特定の実施形態については、Ｒは臭素である。
【００８８】
式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩＩＩの特定の実施形態については、ｎは０である。
【００８９】
式ＶまたはＶＩの特定の実施形態については、ｐは０である。
【００９０】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｒ３が存在する場合、Ｒ３はベンジルオキシである。
【００９１】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｒ３が存在し、かつＲ３がベンジルオキシである場合を除いて、Ｒ３はフェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、２−エトキシフェニル、３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルからなる群から選択される。
【００９２】
式ＩＩＩまたはＶの上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態について、この定義が排除されない場合、ｍは０である。
【００９３】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｚは−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−および−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−からなる群から選択される。
【００９４】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｚは−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−である。
【００９５】
Ｚが−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−２）−である以外の上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｚは−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−である。これらの実施形態のいくつかについては、Ｒ２−４は水素である。これらの実施形態のいくつかについては、Ｙは結合である。これらの実施形態のいくつかについては、Ｒ２−３は水素およびアルキルからなる群から選択される。あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、Ｒ２−３はアルキルである。
【００９６】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｒ２−２は水素、アルキル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、Ｒ２−２は水素、Ｃ１〜４アルキル、ベンジルまたはピリジン−２−イルメチルである。
【００９７】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｒ２−１は水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、Ｒ２−１は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルである。
【００９８】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｘは結合またはＣ１〜４アルキレンである。これらの実施形態のいくつかについては、Ｘは結合、メチレンまたはエチレンである。
【００９９】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｒ１が存在する場合、Ｒ１は−Ｒ４、−Ｘ’−Ｒ４、−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および−Ｘ’−Ｒ５からなる群から選択される。
【０１００】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｒ１が存在する場合、Ｒ１はアルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキレニル、−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、−Ｘ’−Ｒ５およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択される。但し、上記ヘテロシクリルアルキレニル基のヘテロシクリルは１個または複数のアルキル基によって任意選択で置換されており、Ｘ’はアルキレンであり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または
【０１０１】
【化８１】
2008530113.tif 000040
であり、
Ｒ４はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は
【０１０２】
【化８２】
2008530113.tif 000041
である。
【０１０３】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｒ１は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチルプロピル、プロピル、エチル、メチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−フェノキシエチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピル、４−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝ブチル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルおよび（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、Ｒ１はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである。
【０１０４】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、その定義が排除される場合を除いて、Ｒ１は（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルおよび（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、Ｒ１は（１−ヒドロキシシクロブチル）メチルである。
【０１０５】
特定の実施形態については、Ｒはハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。
【０１０６】
特定の実施形態については、Ｒはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０１０７】
特定の実施形態については、Ｒはハロゲンまたはヒドロキシである。
【０１０８】
特定の実施形態については、Ｒは臭素である。
【０１０９】
特定の実施形態については、Ｒ２−１、Ｒ２−２およびＲ２−３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−５、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−５、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ３、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（ＣＯ）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、但し、上記Ｒ２−２は−Ｏ−と結合しているその炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外である。
【０１１０】
特定の実施形態については、Ｒ２−１は水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０１１１】
特定の実施形態については、Ｒ２−１は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルである。
【０１１２】
特定の実施形態については、Ｒ２−１は水素である。
【０１１３】
特定の実施形態については、Ｒ２−２は水素、アルキル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。
【０１１４】
特定の実施形態については、Ｒ２−２は水素、Ｃ１〜４アルキル、ベンジルまたはピリジン−２−イルメチルである。
【０１１５】
特定の実施形態については、Ｒ２−２はＣ１〜１０アルキルである。
【０１１６】
特定の実施形態については、Ｒ２−２はメチルである。
【０１１７】
特定の実施形態については、Ｒ２−２は水素である。
【０１１８】
特定の実施形態については、Ｒ２−３は水素およびアルキルからなる群から選択される。
【０１１９】
特定の実施形態については、Ｒ２−３はアルキルである。
【０１２０】
特定の実施形態については、Ｒ２−３は水素またはメチルである。
【０１２１】
特定の実施形態については、Ｒ２−４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。
【０１２２】
特定の実施形態については、Ｒ２−４は水素である。
【０１２３】
特定の実施形態については、Ｒ２−５はアルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている。
【０１２４】
特定の実施形態については、Ｒ２−５は水素またはアルキルである。
【０１２５】
特定の実施形態については、Ｒ２−５は水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１２６】
特定の実施形態については、Ｒ３は−Ｚ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５からなる群から選択される。
【０１２７】
特定の実施形態については、Ｒ３は−Ｚ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４および−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５からなる群から選択される。
【０１２８】
特定の実施形態については、Ｒ３は−Ｚ’−Ｒ４である。
【０１２９】
特定の実施形態については、Ｒ３は−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４である。
【０１３０】
特定の実施形態については、Ｒ３は−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５である。
【０１３１】
特定の実施形態については、Ｒ３はフェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、２−エトキシフェニル、３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルからなる群から選択される。
【０１３２】
上記実施形態のいずれかを含む特定の実施形態については、Ｒ３が存在する場合、−Ｒ３は７位の位置である。
【０１３３】
特定の実施形態については、Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１３４】
特定の実施形態については、Ｒ４はアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１３５】
特定の実施形態については、Ｒ４は水素またはアルキルである。
【０１３６】
特定の実施形態については、Ｒ４はＣ１〜４アルキルである。
【０１３７】
特定の実施形態については、Ｒ５は
【０１３８】
【化８３】
2008530113.tif 000042
からなる群から選択される。
【０１３９】
特定の実施形態については、Ｒ５は
【０１４０】
【化８４】
2008530113.tif 000043
からなる群から選択される。
【０１４１】
特定の実施形態については、Ｒ５は
【０１４２】
【化８５】
2008530113.tif 000044
である。
【０１４３】
特定の実施形態については、Ｒ５は
【０１４４】
【化８６】
2008530113.tif 000045
であり、但し、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは−Ｏ−である。
【０１４５】
特定の実施形態については、Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択される。
【０１４６】
特定の実施形態については、Ｒ６は＝Ｏである。
【０１４７】
特定の実施形態については、Ｒ７はＣ２〜７アルキレンである。
【０１４８】
特定の実施形態については、Ｒ７はＣ２〜４アルキレンである。
【０１４９】
特定の実施形態については、Ｒ８は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択される。
【０１５０】
特定の実施形態については、Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキレニルからなる群から選択される。
【０１５１】
特定の実施形態については、Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１５２】
特定の実施形態については、Ｒ８は水素である。
【０１５３】
特定の実施形態については、Ｒ９は水素およびアルキルからなる群から選択される。
【０１５４】
特定の実施形態については、Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンである。
【０１５５】
特定の実施形態については、Ｒ１０はＣ４〜６アルキレンである。
【０１５６】
特定の実施形態については、Ａは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択される。
【０１５７】
特定の実施形態については、Ａは−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１５８】
特定の実施形態については、Ａは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１５９】
特定の実施形態については、Ａは−Ｏ−である。
【０１６０】
特定の実施形態については、Ａ’は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−および−ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１６１】
特定の実施形態では、Ａ’は−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｏ−からなる群から選択される。
【０１６２】
特定の実施形態では、Ａ’は−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−である。
【０１６３】
特定の実施形態では、Ａ’は−ＣＨ２−である。
【０１６４】
特定の実施形態では、Ａ’は−Ｏ−である。
【０１６５】
式ＶＩＩの上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｇは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ２および−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、Ｒ’’およびＲ’’’’はＣ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、但し、Ｒ’’’’は水素であってもよく、α−アミノアシルはラセミ化合物のＤ−およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり、Ｙ１は水素、Ｃ１〜６アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、Ｙ０はＣ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルおよびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され、Ｙ２はモノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよび４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【０１６６】
式ＶＩＩの上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｇは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、α−アミノアシルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’からなる群から選択される。
【０１６７】
式ＶＩＩの上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、Ｇは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、α−アミノＣ２〜１１アシルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’からなる群から選択される。α−アミノＣ２〜１１アシルは、合計で少なくとも２個の炭素原子と最大で合計１１個の炭素原子を含有するα−アミノ酸を含み、かつＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含むこともできる。これらの実施形態のいくつかについては、Ｒ’’は１〜１０個の炭素原子を含む。
【０１６８】
α−アミノアシル基を含む上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、α−アミノアシルはラセミ化合物のＤ−およびＬ−アミノ酸からなる群から選択される天然由来のα−アミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基である。
【０１６９】
α−アミノアシル基を含む上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態については、α−アミノアシルは、α−アミノ酸がラセミ化合物のＤ−およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるタンパク質中に存在するα−アミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基である。
【０１７０】
特定の実施形態では、Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択される。
【０１７１】
特定の実施形態では、Ｑは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。
【０１７２】
特定の実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７３】
特定の実施形態では、Ｖは−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【０１７４】
特定の実施形態では、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【０１７５】
特定の実施形態では、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７６】
特定の実施形態では、Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【０１７７】
特定の実施形態では、Ｗは結合である。
【０１７８】
特定の実施形態については、Ｘは結合、Ｃ１〜４アルキレンおよびＣ２〜４アルケニレンからなる群から選択される。
【０１７９】
特定の実施形態については、Ｘは結合またはＣ１〜４アルキレンである。
【０１８０】
特定の実施形態については、Ｘは結合、メチレンまたはエチレンである。
【０１８１】
特定の実施形態では、Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そのアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、任意選択でアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって介在されているかまたはそれらを末端としていてよく、かつ１つまたは複数の−Ｏ−基で任意選択で介在されていてもよい。
【０１８２】
特定の実施形態では、Ｘ’はアルキレンである。
【０１８３】
特定の実施形態では、Ｘ’はフェニレンである。
【０１８４】
特定の実施形態では、Ｙは結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
【０１８５】
【化８７】
2008530113.tif 000046
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、
【０１８６】
【化８８】
2008530113.tif 000047
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。
【０１８７】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。
【０１８８】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される。
【０１８９】
特定の実施形態では、Ｙは結合である。
【０１９０】
特定の実施形態では、Ｙ’は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【０１９１】
【化８９】
2008530113.tif 000048
からなる群から選択される。
【０１９２】
特定の実施形態では、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または
【０１９３】
【化９０】
2008530113.tif 000049
である。
【０１９４】
特定の実施形態では、Ｚ’は結合または−Ｏ−である。
【０１９５】
特定の実施形態では、Ｚ’は結合である。
【０１９６】
特定の実施形態では、Ｚ’は−Ｏ−である。
【０１９７】
特定の実施形態では、ａおよびｂは独立に１〜６の整数であり、但しａ＋ｂは＜７である。
【０１９８】
特定の実施形態では、ａおよびｂはそれぞれ２である。
【０１９９】
特定の実施形態では、ｎは０〜４の整数である。
【０２００】
特定の実施形態では、ｎは０または１である。
【０２０１】
特定の実施形態では、ｎは０である。
【０２０２】
特定の実施形態では、ｐは０〜３の整数である。
【０２０３】
特定の実施形態では、ｐは０または１である。
【０２０４】
特定の実施形態では、ｐは０である。
【０２０５】
特定の実施形態では、ｍは０または１であり、但しｍが１である場合、ｎは０または１である。
【０２０６】
特定の実施形態では、ｍは０または１であり、但しｍが１である場合、ｐは０または１である。
【０２０７】
特定の実施形態では、ｍは０である。
【０２０８】
特定の実施形態では、ｍは１である。
【０２０９】
特定の実施形態については、本発明は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａの上記実施形態のいずれか１つの化合物もしくは塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【０２１０】
特定の実施形態については、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａの上記実施形態のいずれか１つの化合物もしくは塩、あるいは有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａの上記実施形態のいずれか１つの化合物もしくは塩を含む薬学的組成物を、動物に投与することを含む動物においてサイトカイン生合成を誘発させる方法を提供する。これらの実施形態のいくつかについては、サイトカインはＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、サイトカインはＩＦＮ−αまたはＴＮＦ−αである。これらの実施形態のいくつかについては、サイトカインはＩＦＮ−αである。
【０２１１】
特定の実施形態については、本発明は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａの上記実施形態のいずれか１つの化合物もしくは塩、あるいは、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａの上記実施形態のいずれか１つの化合物もしくは塩を含む薬学的組成物を、動物に投与することを含む動物におけるウイルス性疾患を治療する方法を提供する。
【０２１２】
特定の実施形態については、本発明は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａの上記実施形態のいずれか１つの化合物もしくは塩、あるいは治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａの上記実施形態のいずれか１つの化合物もしくは塩を含む薬学的組成物を、動物に投与することを含む動物における腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
化合物の調製
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を踏まえた化学的技術分野で周知のものに類似したプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）などの市販の製造業者から入手するか、あるいは、当業者に周知の方法を用いて容易に調製することができる（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７年〜１９９９年版）；Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第１〜６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ（１９９５年）；Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１〜８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ（１９９１年）または補足を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．Ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースからも入手可能）に概略が述べられている方法により調製される）。
【０２１３】
説明のために、以下に示す反応スキームは、発明の化合物ならびに主要中間体を合成するための可能性のある経路を提供する。個々の反応ステップのより詳細な説明は以下の実施例の部を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を用いることができることを理解されよう。具体的な出発物質および試薬を、反応スキームに示し以下で論じるが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質および試薬で容易に置き換えることができる。さらに、以下に説明する方法で調製された化合物の多くは、本開示を踏まえて、当業者に周知の従来の方法を用いてさらに改変することができる。
【０２１４】
本発明の化合物の調製においては、中間体上の他の官能基を反応させる際に、特定の反応基を保護する必要がしばしばある。そうした保護の必要性は、具体的な官能基の性質や反応ステップの条件に応じて変わることになる。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。適切なヒドロキシ保護基にはアセチル基やｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基が含まれる。保護基およびその使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ、１９９１年を参照されたい。
【０２１５】
従来の分離および精製の方法および技術を、本発明の化合物、ならびにそれに関連する様々な中間体を単離するために用いることができる。そうした技術には、例えば、すべての種類のクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的吸収剤を用いたカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー）、再結晶化および微分（すなわち液−液）抽出技術が含まれる。
【０２１６】
本発明の化合物は反応スキームＩによって調製することができる。ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２−２、Ｒ２−３、Ｘ、Ｙおよびｎは上記の通りであり、Ｈａｌはクロロ、ブロモまたはヨードである。反応スキームＩのステップ（１）では、式Ｘのキノリン−３，４−ジアミンを、式ＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに所望の−Ｘ−ＣＨ２−Ｈａｌ置換基を提供するように選択されたカルボン酸同等物と反応させる。適切なカルボン酸同等物にはオルトエステル、酸ハライドおよびイミデートまたはその塩が含まれる。式Ｘの多くの化合物は知られており、既知の合成経路を用いて容易に調製することができる；例えば、米国特許第４，６８９，３３８号（Ｇｅｒｓｔｅｒ）、同第４，９２９，６２４号（Ｇｅｒｓｔｅｒら）、同第５，２６８，３７６号（Ｇｅｒｓｔｅｒ）、同第５，３８９，６４０号（Ｇｅｒｓｔｅｒら）、同第６，３３１，５３９号（Ｃｒｏｏｋｓら）、同第６，４５１，８１０号（Ｃｏｌｅｍａｎら）、同第６，５４１，４８５号（Ｃｒｏｏｋｓら）、同第６，６６０，７４７号（Ｃｒｏｏｋｓら）、同第６，６７０，３７２号（Ｃｈａｒｌｅｓら）、同第６，６８３，０８８号（Ｃｒｏｏｋｓら）、同第６，６５６，９３８号（Ｃｒｏｏｋｓら）、同第６，６６４，２６４号（Ｄｅｌｌａｒｉａら）、同第６，６７７，３４９号（Ｇｒｉｅｓｇｒａｂｅｒ）および米国特許公開出願第２００４／０１４７５４３号（Ｈａｙｓら）を参照されたい。
【０２１７】
ステップ（１）で用いるカルボン酸同等物が式Ｈａｌ−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキルのイミデートまたはその塩である場合、反応は、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中で、式Ｘのキノリン−３，４−ジアミンをイミデートと混合して好都合に実施する。反応は、８０℃または溶媒の還流温度などの高温で実施することができる。生成物は従来の方法で単離することができる。式Ｈａｌ−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキルのいくつかのイミデートは知られており、その他は既知の方法で調製することができる。Ｘが結合である式ＸＩの化合物を調製するのに用いることができるエチルクロロアセトイミデート塩酸塩は、文献の手順：Ｓｔｉｌｌｉｎｇｓ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２９巻、２２８０〜２２８４頁（１９８６年）によって調製できる既知の化合物である。
【０２１８】
カルボン酸同等物が式Ｈａｌ−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＨａｌ−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｂｒの酸ハライドである場合、反応は酸ハライドを、トリエチルアミンなどの第三アミンの存在下で、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中の式Ｘのキノリン−３，４−ジアミンの溶液に加えることによって好都合に実施する。反応は周囲温度または周囲温度以下（ｓｕｂ−ａｍｂｉｅｎｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で実施することができる。生成物は従来の方法で単離することができる。
【０２１９】
式Ｈａｌ−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＨａｌ−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｂｒの酸ハライドとの反応は、（ｉ）ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中の式Ｘのキノリン−３，４−ジアミンの溶液に、任意選択でのトリエチルアミンなどの第三アミンの存在下で、酸ハライドを加えてアミド中間体を得る工程と、（ｉｉ）環化させて式ＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る工程を含む２つの工程で実施することができる。工程（ｉ）からのアミド中間体は通常の技術を用いて任意選択で単離することができる。工程（ｉｉ）における環化は、部分（ｉ）からのアミド中間体をトルエンなどの適切な溶媒中で加熱することによって実施することができる。工程（ｉｉ）における環化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することもできる。
【０２２０】
反応スキームＩのステップ（２）においては、Ｎ−オキシドを生成できる通常の酸化剤を用いて、式ＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化させて式ＸＩＩのＮ−オキシドを提供する。反応は、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式ＸＩの化合物の溶液を、室温で３−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって実施することができる。その生成物は従来の方法で単離することができる。
【０２２１】
反応スキームＩのステップ（３）においては、式ＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミノ化して式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。ステップ（３）は、エステルに転換させ、次いでそのエステルをアミノ化剤と反応させることによる式ＸＩＩのＮ−オキシドの活性化を含む。適切な活性化剤には、アルキル塩化スルホニルまたはベンゼン塩化スルホニルなどのアリール塩化スルホニル、メタン塩化スルホニルまたはｐ−トルエン塩化スルホニルが含まれる。適切なアミノ化剤には、例えば水酸化アンモニウムの形態のアンモニア、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウムおよびリン酸アンモニウムなどのアンモニウム塩が含まれる。反応は、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中の式ＸＩＩのＮ−オキシドの溶液に水酸化アンモニウムを加え、次いでｐ−トルエン塩化スルホニルを加えることによって好都合に実施される。反応は室温で実施することができ、その生成物または薬学的に受容可能なその塩は、従来の方法を用いて反応混合物から単離することができる。
【０２２２】
あるいは、酸化およびアミノ化は、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの溶媒中の式ＸＩの化合物の溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸を加え、次いで水酸化アンモニウムとｐ−トルエン塩化スルホニルを加えることによって、式ＸＩＩのＮ−オキシドを単離することなく、１浴法（ｏｎｅ−ｐｏｔ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）で実施することができる。式ＸＩＩＩの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。式ＸＩＩＩのいくつかの化合物は知られている。例えば、国際公開第ＷＯ２００５／０４８９３３号および同第ＷＯ２００５／０４８９４５号を参照されたい。
【０２２３】
反応スキームＩのステップ（４）では、式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのＨａｌ基を、式ＨＮ（Ｙ−Ｒ２−３）ＯＲ２−２のヒドロキシルアミンまたはその塩で置き換えることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式ＨＮ（Ｙ−Ｒ２−３）ＯＲ２−２・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩を式ＸＩＩＩの化合物と混合することによって好都合に実施する。反応は室温または５０℃などの高温で実施することができる。いくつかの式ＨＮ（Ｙ−Ｒ２−３）ＯＲ２−２・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩は市販されている。例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、メトキシルアミン塩酸塩、およびＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩は、式ＸＩＶの好ましい化合物（Ｙは結合である）を作製するのに使用できる市販されている化合物である。他の式ＨＮ（Ｙ−Ｒ２−３）ＯＲ２−２・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩は通常の合成方法を用いて調製することができる。式ＩおよびＩＩＩの下位化合物（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）である式ＸＩＶの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２２４】
【化９１】
2008530113.tif 000050
本発明の化合物は反応スキームＩＩによって調製することができる。但し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２−１、Ｒ２−２、Ｒ２−３、Ｘ、Ｙおよびｎは上記の通りであり、Ｐはヒドロキシ保護基である。反応スキームＩＩのステップ（１）において、式Ｘの化合物またはその塩をカルボン酸またはその同等物と反応させて式ＸＶの化合物を得る。適切なカルボン酸の同等物には式Ｏ［Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ］２の酸無水物や式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐの酸クロリドが含まれる。反応は、酸クロリドとの反応のための反応スキームＩのステップ（１）で述べた条件を用いて好都合に実施することができる。アセトキシ塩化アセチル、メトキシ塩化アセチルおよび２−メトキシプロピオニルクロリドなどのいくつかの式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｏ−Ｐの化合物は市販されている。その他は既知の合成方法で調製することができる。
【０２２５】
反応スキームＩＩのステップ（２）において、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの保護基を取り外すと式ＸＶＩのヒドロキシアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが得られる。脱保護は、どのＰ基が存在するかに応じて、様々な方法を用いて実施することができる。Ｐが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である場合、反応は、適切な溶媒またはテトラヒドロフラン：メタノール：水などの溶媒系中の式ＸＶの化合物の溶液かまたは懸濁液に、水酸化リチウム一水和物を加えることによって好都合に実施される。反応は室温で実施することができ、生成物は従来の方法で単離することができる。
【０２２６】
反応スキームＩＩのステップ（３）では、多くの従来の方法の１つを用いて、式ＸＶＩのヒドロキシアルキ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化して式ＸＶＩＩのアルデヒド置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンとする。酸化は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン、［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソル−３（１Ｈ）−オン］を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式ＸＶＩのヒドロキシアルキ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの溶液または懸濁液に加えることによって好都合に実施される。反応は室温で実施することができ、生成物は従来方法によって単離することができる。
【０２２７】
あるいは、Ｘが結合である式ＸＶＩＩの特定のアルデヒド置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは、２位に水素を有する１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンから調製することができる。その多くは知られており、例えば、米国特許第４，６８９，３３８号（Ｇｅｒｓｔｅｒ）および同第５，２６８，３７６号（Ｇｅｒｓｔｅｒ）を参照されたい。１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの２位の水素はブチルリチウムでリチウム化され、続いてＤＭＦで置換されてＸが結合である式ＸＶＩＩの化合物が得られる。反応はＴＨＦなどの適切な溶媒中、−７８℃などの周囲温度以下で好都合に実施される。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
【０２２８】
反応スキームＩＩのステップ（４）においては、式ＸＶＩＩのアルデヒド置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを式ＸＶＩＩＩのアルドキシムに転換させる。反応は、任意選択で水などの適切な溶媒中の式ＮＨ２ＯＲ２−２・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩を、エタノールまたはメタノールなどの適切な溶媒中の式ＸＶＩＩの溶液または懸濁液加えることによって好都合に実施される。任意選択で、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を加えることができる。反応は室温、または溶媒の還流温度などの高温で実施することができる。式ＮＨ２ＯＲ２−２・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩は市販されているものを入手するか、または通常の合成方法を用いて調製することができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩はＥおよびＺ異性体の混合物として得られ、従来の方法を用いて単離することができる。
【０２２９】
反応スキームＩＩのステップ（５）および（６）において、式ＸＶＩＩＩのアルドキシム置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをまず酸化して式ＸＩＸのＮ−オキシドとし、次いでこれをアミノ化して式ＩおよびＩＩＩの下位化合物である式ＸＸの化合物を得る。反応スキームＩＩのステップ（５）および（６）は、反応スキームＩのステップ（２）および（３）に記載の方法によって実施することができ、その生成物は従来方法によって単離することができる。
【０２３０】
反応スキームＩＩのステップ（７）において、式ＸＸのアルドキシム置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを式Ｒ２−１Ｍｇハライドのグリニャール試薬で処理して式ＩおよびＩＩＩの下位化合物である式ＸＸＩのヒドロキシルアミンを生成する。複数のグリニャール試薬が市販されており、その他は既知の合成方法を用いて調製することができる。反応は、２当量のグリニャール試薬の溶液を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中の式ＸＸの化合物の溶液に加えて好都合に実施される。反応は室温で実施することができ、生成物は従来の方法を用いて単離することができる。あるいは、Ｒ２−１が水素である式ＸＸＩの化合物を調製するために、式ＸＸのオキシムを水素化物還元剤で処理することができる。還元は、適切な溶媒またはメタノール／酢酸などの溶媒混合物中で、式ＸＸのオキシムを、過剰のナトリウムシアノボロヒドリドで処理することによって好都合に実施される。反応は周囲温度で実施することができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２３１】
反応スキームＩＩのステップ（８）において、式ＸＸＩのヒドロキシルアミンを、式ＩおよびＩＩＩの下位化合物である式ＸＸＩＩの化合物に転換させる。ステップ（８）は従来の方法を用いて実施する。例えば、式ＸＸＩＩ（Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−である）のスルホンアミドは、式ＸＸＩの化合物を式Ｒ２−３Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの塩化スルホニルまたは式［Ｒ２−３Ｓ（Ｏ）２］２Ｏのスルホン酸無水物と反応させて調製することができる。反応は、クロロホルム、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの不活性溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、室温で塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物を式ＸＸＩの化合物に加えることによって実施することができる。
【０２３２】
式ＸＸＩＩ（Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−または
【０２３３】
【化９２】
2008530113.tif 000051
である）のスルファミドは、式ＸＸＩの化合物を塩化スルフリルと反応させて、その場で塩化スルファモイルを生成させ、次いで塩化スルファモイルを式ＨＮ（Ｒ８）Ｒ２−３または
【０２３４】
【化９３】
2008530113.tif 000052
のアミンと反応させるか、あるいは、式ＸＸＩの化合物を式Ｒ２−３（Ｒ８）ＮＳ（Ｏ）２Ｃｌまたは
【０２３５】
【化９４】
2008530113.tif 000053
の塩化スルファモイルと反応させることによって調製することができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２３６】
多くの式Ｒ２−３Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの塩化スルホニル、式ＨＮ（Ｒ８）Ｒ２−３および
【０２３７】
【化９５】
2008530113.tif 000054
のアミン、ならびにいくつかの式Ｒ２−３（Ｒ８）ＮＳ（Ｏ）２Ｃｌおよび
【０２３８】
【化９６】
2008530113.tif 000055
の塩化スルファモイルは市販されており、その他は既知の合成方法で調製することができる。
【０２３９】
式ＸＸＩＩ（Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である）のアミドは、従来の方法を用いて式ＸＸＩのヒドロキシルアミンから調製することができる。例えば、式ＸＸＩの化合物を式Ｒ２−３Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリドと反応させることができる。反応は、任意選択でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、周囲温度で、酸クロリドを、クロロホルムまたはＤＭＡなどの適切な溶媒中の式ＸＸＩの化合物の溶液に加えることによって実施することができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２４０】
式ＸＸＩＩ（Ｙは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、または
【０２４１】
【化９７】
2008530113.tif 000056
である）の尿素およびチオ尿素は従来の方法を用いて式ＸＸＩのヒドロキシルアミンから調製することができる。例えば、式ＸＸＩの化合物は式Ｒ２−３Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることができる。反応は、任意選択でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、室温でクロロホルムまたはＤＭＡなどの適切な溶媒中の式ＸＸＩの化合物溶液に、イソシアネートを加えることによって実施することができる。あるいは、式ＸＸＩの化合物は、式Ｒ２−３Ｎ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネート、式Ｒ２−３Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ＝Ｏのスルホニルイソシアネートあるいは式Ｒ２−３ＮＣ（Ｏ）Ｃｌの塩化カルバモイまたは
【０２４２】
【化９８】
2008530113.tif 000057
と反応させることができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２４３】
反応スキームＩＩのステップ（３）以降を変更して、水素以外のＲ２−４基を導入することができる。この変更では、式ＸＶＩＩのアルデヒド置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、アルデヒドに付加して第２級アルコールを形成する式Ｒ２−４Ｍｇハライドのグリニャール試薬で処理する。いくつかのグリニャール試薬が市販されており、その他は既知の合成方法で調製することができる。反応は、グリニャール試薬の溶液を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中の式ＸＶＩＩの化合物の溶液に加えることによって好都合に実施される。反応は室温で実施することができ、生成物は従来の方法を用いて単離することができる。次いで、従来の方法を用いて第２級アルコールを酸化してケトンを得る。反応は、反応スキームＩＩのステップ（３）で述べた条件下でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンを用いて好都合に実施される。反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドの混合物に、Ｓｗｅｒｎ条件下で、第２級アルコール、続いてトリエチルアミンを加えて実施することもできる。反応は周囲温度以下で実施することができ、生成物は従来方法によって単離することができる。次いで反応スキームＩＩのステップ（４）〜（８）を実施して、水素以外のＲ２−４基を有する本発明のヒドロキシルアミンを得ることができる。
【０２４４】
【化９９】
2008530113.tif 000058
本発明の化合物は反応スキームＩＩＩによって調製することができる。但し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２−１、Ｒ２−２、Ｘおよびｎは上記定義の通りである。反応スキームＩＩＩのステップ（１）では、式Ｘのキノリン−３，４−ジアミンを、
【０２４５】
【化１００】
2008530113.tif 000059
のケタール置換カルボン酸またはその同等物（式中、Ｄは−ＯＨ、−Ｃｌ、Ｂｒ、または活性化剤としてＮ−ヒドロキシスクシンイミドを用いるなどの通常のヒドロキシ活性化の合成方法を用いて調製される離脱基であってよい）と反応させる。この式のケタールは、従来の方法を用いて式アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−１のエステルから容易に調製することができる。例えば、ケトンは、トルエンなどの適切な溶媒中、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩の存在下でエチレングリコールと加熱することによって、ケタールに転換させることができる。次いで、カルボキシル基は、例えば水および低級アルコール中の水酸化ナトリウムなどの塩基性条件下で、エステルをまず加水分解し、次いで、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、４−メチルモルホリンおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させることによって活性化させることができる。反応スキームＩＩＩのステップ（１）に示した反応は、反応スキームＩのステップ（１）において酸クロリドを用いた反応について記載した方法によって実施するか、あるいは、ピリジンなどの適切な溶媒中で、式Ｘのキノリン−３，４−ジアミンを上記ケタールと加熱することによって好都合に実施することができる。反応は溶媒の還流温度で行うことができ、式ＸＸＩＩＩの生成物は従来の方法で単離することができる。
【０２４６】
反応スキームＩＩＩのステップ（２）において、式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは反応スキームＩのステップ（２）で述べた方法を用いて式ＸＸＩＶのＮ−オキシドに転換させる。
【０２４７】
反応スキームＩＩＩのステップ（３）において、式ＸＸＩＶのＮ−オキシドは、反応スキームＩのステップ（３）で述べた方法を用いて、アミノ化して式ＸＸＶの化合物を得る。
【０２４８】
反応スキームＩＩＩのステップ（４）において、式ＸＸＶのケタールは、酸触媒加水分解によって、式ＸＸＶＩのケトンに転換させる。反応は、塩酸などの強酸を式ＸＸＶのケタールに加えて好都合に実施される。反応は、水などの適切な溶媒中、室温で実施することができ、生成物は従来方法によって単離することができる。
【０２４９】
反応スキームＩＩＩのステップ（５）において、式ＸＸＶＩのケトン−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを式ＸＸＶＩＩのオキシムに転換させる。反応は反応スキームＩＩのステップ（４）で述べたようにして好都合に実施され、生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
【０２５０】
【化１０１】
2008530113.tif 000060
反応スキームＩからＩＩＩのどれも、本発明の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを調製するために、出発物質として式Ｘのキノリン−３，４−ジアミンの代わりに［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを用いて実施することができる。いくつかの［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンとその調製方法は知られており、例えば、米国特許第６，１９４，４２５号（Ｇｅｒｓｔｅｒ）および同第６，５１８，２８０号（Ｇｅｒｓｔｅｒ）を参照されたい。
【０２５１】
本発明の化合物は反応スキームＩＶによって調製することができる。但し、Ｒ２−１およびＺは上記定義の通りであり、Ｘｂは結合およびＣ１〜４アルキレンからなる群から選択され、Ｒｂはヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ｎは０〜４であり、Ｒ１ｂは上記定義のＲ１のサブセットである（但し、当業者が、この反応の酸性水素化条件下での還元の影響を受けやすいと考える置換基は含まない）。これらの影響を受けやすい基には、例えばアルケニル、アルキニルおよびアリール基、ならびにニトロ置換基を保持する基が含まれる。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、反応スキームＩのステップ（２）および（３）による、式ＸＶＩの化合物の酸化およびアミノ化によって調製することができる。反応スキームＩＶのステップ（１）において、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を還元して式ＸＸＩＸの６，７，８，９−テトラヒドロ化合物とする。反応は、酸化白金（ＩＶ）をトリフルオロ酢酸中の式ＸＸＶＩＩＩの化合物の溶液に加え、反応物を水素圧下に置くことによって、不均一水素化条件下で好都合に実施される。反応はＰａｒｒ装置を用いて室温で実施することができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。次いで、反応スキームＩＶのステップ（２）〜（６）を用いて、式ＸＸＩＸの化合物を式ＩおよびＩＶの下位化合物である式ＩＶｂの化合物に転換させることができる。ステップ（２）〜（６）は、例えば、反応スキームＩＩのステップ（３）、（４）、（７）および（８）によって実施することができる。式ＩＶｂの化合物は、通常の条件下で式ＸＸＩＸの化合物を塩化チオニルで処理してクロロアルキル置換６，７，８，９−テトラヒドロ化合物を生成させて作製することができ、次いでこれを、反応スキームＩのステップ（４）によって処理することができる。式ＩＶｂの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンはこの反応スキームを用いて調製することもできる。
【０２５２】
【化１０２】
2008530113.tif 000061
本発明の化合物は反応スキームＶによって調製することができる。但し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２−１、ＸおよびＺは上記の通りであり、ｎは０または１であり、ｈａｌは−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは以下の定義通りである。式ＩおよびＩＩＩの下位化合物である式ＸＸＸの化合物は、式Ｘの化合物（但しＲ基の１つは−Ｂｒまたは−Ｉである）から出発して、反応スキームＩ、ＩＩまたはＩＩＩに記載の方法によって調製することができる。これらのハロゲン置換キノリンは知られており、既知の方法で調製することができる。例えば米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号（Ｈａｙｓら）およびそこに引用されている文献を参照されたい。
【０２５３】
反応スキームＶのステップ（１）において、式ＸＸＸのハロゲン−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンには、ＳｕｚｕｋｉカップリングやＨｅｃｋ反応などの既知のパラジウム触媒カップリング反応を施すことができる。例えば、式ＸＸＸのハロゲン置換化合物には、式Ｒ３ａ−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸、その無水物、または式Ｒ３ａ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２のボロン酸エステル｛式中、Ｒ３ａは−Ｒ４ｂ、−Ｘ’ａ−Ｒ４、−Ｘ’ｂ−Ｙ’−Ｒ４または−Ｘ’ｂ−Ｒ５であり、Ｘ’ａはアルケニレンであり、Ｘ’ｂはアリーレンまたはヘテロアリーレンによって介在されているかまたはそれらを末端としているアリーレン、ヘテロアリーレンおよびアルケニレンであり、Ｒ４ｂはアリールまたはヘテロアリール（但し、アリールまたはヘテロアリール基は上記Ｒ４で定義したように、置換されていていも置換されていなくてもよい）であり、Ｒ４、Ｒ５およびＹ’は上記定義の通りである｝を用いてＳｕｚｕｋｉカップリングが施される。Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、式ＸＸＸの化合物を、ｎ−プロパノール、またはｎ−プロパノール／水などの溶媒混合物などの適切な溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、ボロン酸またはエステルもしくはその無水物と混合することによって好都合に実施される。反応は高温（例えば、８０〜１００℃）で実施することができる。式Ｒ３ａ−Ｂ（ＯＨ）２の多くのボロン酸、その無水物、および式Ｒ３ａ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２のボロン酸エステルは市販されており、その他は既知の合成方法で容易に調製することができる。例えばＬｉ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第６７巻、５３９４〜５３９７頁（２００２年）を参照されたい。式ＩおよびＩＩＩの下位化合物である式ＩＩＩｂの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
【０２５４】
反応スキームＶのステップ（１）においてＨｅｃｋ反応を用いて式ＩＩＩｂの化合物（但しＲ３ａは−Ｘ’ａ−Ｒ４ｂまたは−Ｘ’ａ−Ｙ’−Ｒ４であり、Ｘ’ａ、Ｙ’、Ｒ４ｂおよびＲ４は上記定義の通りである）を得ることもできる。Ｈｅｃｋ反応は式ＸＸＸの化合物を式Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｒ４ｂまたはＨ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｙ’−Ｒ４の化合物とカップリングさせて実施する。これらのビニル置換化合物のいくつかは市販されており、その他は既知の方法で調製することができる。反応は、アセトニトリルまたはトルエンなどの適切な溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィンまたは、トリ−オルト−トリルホスフィン、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式ＸＸＸの化合物とビニル置換化合物を混合することによって好都合に実施される。反応は不活性雰囲気下で１００℃〜１２０℃などの高温で実施することができる。式ＩＩＩｂの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２５５】
式ＩＩＩｂの化合物（但しＲ３ａは−Ｘ’ｃ−Ｒ４であり、Ｘ’ｃはアルキニレンであり、Ｒ４は上記定義の通りである）はＳｔｉｌｌｅカップリングまたはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングなどのパラジウム触媒カップリング反応によっても調製することができる。これらの反応は、式ＸＸＸの化合物を式（アルキル）３Ｓｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４、（アルキル）３Ｓｉ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４またはＨ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４の化合物とカップリングさせて実施する。
【０２５６】
パラジウム媒介カップリング反応によって上記のようにして調製された式ＩＩＩｂのいくつかの化合物（但し、Ｒ３ａはＸ’ａ−Ｒ４、−Ｘ’ａ−Ｙ’−Ｒ４、−Ｘ’ｂ２−Ｙ’−Ｒ４、−Ｘ’ｂ２−Ｒ５、または−Ｘ’ｃ−Ｒ４であり、Ｘ’ｂ２はアリーレンまたはヘテロアリーレンによって介在されているかまたはそれらを末端としているアルケニレンであり、Ｘ’ａ、Ｘ’ｃ、Ｙ’、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りである）に、反応スキームＶのステップ（２）に示すアルケニレンまたはアルケニレン基の還元を施して、式ＩＩＩｃの化合物（但し、Ｒ３ｂは−Ｘ’ｄ−Ｒ４、−Ｘ’ｄ−Ｙ’−Ｒ４、−Ｘ’ｅ−Ｙ’−Ｒ４またはＸ’ｅ−Ｒ５であり、Ｘ’ｄはアルキレンであり、Ｘ’ｅはアリーレンまたはヘテロアリーレンによって介在されているかまたはそれらを末端としているアルキレンであり、Ｒ４、Ｒ５およびＹ’は上記定義の通りである）を得ることができる。その還元は、活性炭担持パラジウムなどの従来の不均一水素化触媒を用いた水素化によって実施することができる。反応は、Ｐａｒｒ装置を用いて、エタノール、メタノールまたはその混合物などの適切な溶媒中で好都合に実施することができる。式ＩおよびＩＩＩの下位化合物である式ＩＩＩｃの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２５７】
【化１０３】
2008530113.tif 000062
いくつかの実施形態については、本発明の化合物を反応スキームＶＩによって調製する。但し、Ｒ１、Ｒ２−１、Ｒ２−２、ＲＡ１、ＲＢ１およびＸは上記定義の通りであり、Ｚａは−Ｃ（Ｒ２−４）（−Ｎ（−ＯＲ２−２）−Ｙ−Ｒ２−３）−であり、Ｐｈはフェニルである。反応スキームＶＩのステップ（１）〜（４）は、式ＸＸＸＩの化合物から出発して、反応スキームＩＩのステップ（１）〜（４）と同様にして実施することができる。式ＸＸＸＩのテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの多くは知られており、その他は既知の方法で調製することができる。例えば国際公開第ＷＯ２００４／１１０９９１号（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍら）、同第ＷＯ２００４／１１０９９２号（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍら）および米国特許第６，７９７，７１８号（Ｄｅｌｌａｒｉａら）を参照されたい。
【０２５８】
反応スキームＶＩのステップ（５）において、トリフェニルホスフィンとの反応によって、テトラゾロ環を式ＸＸＸＩＩの７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジンから取り外して、式ＸＸＸＩＩＩのＮ−トリフェニルホスフィニル中間体を生成する。トリフェニルホスフィンとの反応は、窒素雰囲気下、トルエンまたは１，２−ジクロロベンゼンなどの適切な溶媒中で、例えば還流温度で加熱することによって実施することができる。
【０２５９】
反応スキームＶＩのステップ（６）において、式ＸＸＸＩＩＩのＮ−トリフェニルホスフィニル中間体を加水分解して式ＩおよびＩＩの下位化合物である式ＸＸＸＩＶのオキシム−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを得る。加水分解は、当業者に周知の一般的方法、例えば低級アルカノールまたはアルカノール／水溶液中で、トリフルオロ酢酸、酢酸または塩酸などの酸の存在下で加熱することによって実施することができる。生成物は、式ＸＸＸＩＶの化合物または薬学的に受容可能なその塩として、従来の方法を用いて反応混合物から単離することができる。
【０２６０】
適切な場合、反応スキームＩＩのステップ（７）および（８）に示す方法を、反応スキームＶＩのステップ（７）および（８）を用いて、式ＸＸＸＩＶの化合物を式ＩＩｂの化合物に転換させるために用いることができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
【０２６１】
【化１０４】
2008530113.tif 000063
本発明の化合物は反応スキームＶＩＩによって調製することができる。但し、Ｒ１、Ｒ２−１、Ｒ２−２、Ｒ、ＸおよびＺａは上記定義の通りであり、Ｅは炭素（イミダゾキノリン環）または窒素（イミダゾナフチリジン環）であり、ｎは０または１であり、Ｂｎはベンジルであり、Ｒ３ｃは−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｘ’−Ｒ４、−Ｏ−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、−Ｏ−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４または−Ｏ−Ｘ’−Ｒ５であり、Ｒ４、Ｘ’、Ｙ’およびＲ５は上記定義の通りである。反応スキームＶＩＩのステップ（１）において、アニリンまたは式ＸＸＸＶのアミノピリジンを、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ  ａｃｉｄ））とトリエチルオルトホルメートから得られた縮合生成物で処理して式ＸＸＸＶＩのイミンを得る。反応は、アニリンまたは式ＸＸＸＶのアミノピリジンの溶液をメルドラム酸とトリエチルオルトホルメートの加熱混合物に加え、高温で反応物を加熱することによって好都合に実施される。生成物は従来の方法を用いて単離することができる。アニリンおよび式ＸＸＸＶのアミノピリジンの多くは市販されており、その他は既知の合成方法で調製することができる。例えば、式ＸＸＸＶのベンジルオキシピリジンはＨｏｌｌａｄａｙら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．第８巻、２７９７〜２８０２頁（１９９８年）の方法を用いて調製することができる。
【０２６２】
反応スキームＶＩＩのステップ（２）において、式ＸＸＸＶＩのイミンに、加熱分解と環化反応を施して式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得る。反応は、伝熱流体のＤＯＷＴＨＥＲＭ  Ａなどの媒体中、２００〜２５０℃の範囲の温度で好都合に実施される。生成物は従来の方法を用いて単離することができる。式ＸＸＸＶまたは式ＸＸＸＶＩＩの化合物の異性体（Ｅは窒素であり、環内の異なる位置にある）も合成することができ、それを本発明の化合物を調製するために用いることができる。
【０２６３】
反応スキームＶＩＩのステップ（３）において、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を従来のニトロ化条件下でニトロ化して式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得る。反応は、プロピオン酸などの適切な溶媒中で式ＸＸＸＶＩＩの化合物に硝酸を加え、その混合物を高温で加熱することによって好都合に実施される。生成物は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２６４】
反応スキームＶＩＩのステップ（４）において、式ＸＸＸＶＩＩＩの３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オルまたは３−ニトロキノリン−４−オルを、従来の塩素化方法を用いて塩素化して式ＸＸＸＩＸの４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンまたは４−クロロ−３−ニトロキノリンを得る。反応は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物をオキシ塩化リンで処理することによって好都合に実施される。反応は周囲温度、または１００℃などの高温で実施することができ、生成物は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２６５】
反応スキームＶＩＩのステップ（５）において、式ＸＸＸＩＸの４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンまたは４−クロロ−３−ニトロキノリンを式Ｒ１−ＮＨ２のアミンで処理して式ＸＬの化合物を得る。式Ｒ１−ＮＨ２のアミンのいくつかは市販されており、その他は既知の合成方法で調製することができる。反応は、式Ｒ１−ＮＨ２のアミンを、トリエチルアミンなどの第三アミンの存在下で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式ＸＸＸＩＸの４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンまたは４−クロロ−３−ニトロキノリンの溶液に加えることによって好都合に実施される。反応は周囲温度、または例えば０℃などの周囲温度以下で実施することができる。反応生成物は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２６６】
反応スキームＶＩＩのステップ（６）において、式ＸＬの化合物を還元して式ＸＬＩのジアミンを得る。反応は、活性炭担持白金などの不均一水素化触媒を用いる水素化によって実施することができる。水素化は、Ｐａｒｒ装置を用いて、トルエン、メタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの適切な溶媒中で好都合に実施される。反応は周囲温度で実施することができ、生成物は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２６７】
あるいは、ステップ（６）の還元は、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル（ＩＩ）からその場で生成させた臭化ニッケルを用いて実施することができる。還元は、適切な溶媒またはジクロロメタン／メタノールなどの溶媒混合物中の式ＸＬの化合物の溶液を、メタノール中の過剰な水素化ホウ素ナトリウムと触媒塩化ニッケル（ＩＩ）の混合物に加えることによって好都合に実施される。反応は周囲温度で実施することができる。生成物は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２６８】
反応スキームＶＩＩのステップ（７）〜（１２）は反応スキームＩＩのステップ（１）〜（６）と類似しており、同じ方法を用いて実施することができる。
【０２６９】
反応スキームＶＩＩのステップ（１３）において、式ＸＬＩＩのオキシム中のベンジル基を開裂させてヒドロキシ基を得る。開裂は、Ｐａｒｒ装置を用いて、エタノールなどの溶媒中、水素添加分解条件下でパラジウムまたは活性炭担持白金などの適切な不均一触媒を用いて好都合に実施される。あるいは、開裂は、酢酸などの適切な溶媒中６５℃などの高温で、臭化水素などの酸を用いて実施することができる。これらのいずれかの方法で調製した式ＸＬＩＩＩの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２７０】
反応スキームＶＩＩのステップ（１４）において、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ型のエーテル合成法を用いて、式ＸＬＩＩＩのヒドロキシ置換オキシムを式Ｉの下位化合物である式ＸＬＩＶの化合物に転換させる。反応は、塩基の存在下で、式ＸＬＩＩＩのヒドロキシ置換化合物を、式ハライド−Ｒ４ｂ、ハライド−アルキレン−Ｒ４、ハライド−アルキレン−Ｙ’−Ｒ４またはハライド−アルキレン−Ｒ５（但しＲ４ｂは上記定義と同様である）のアリール、アルキルまたはアリールアルキレニルハライドで処理して実施する。置換された臭化ベンジルおよび塩化ベンジル、置換もしくは非置換のアルキルもしくはアリールアルキレニルの臭化物または塩化物および置換フルオロベンゼンを含む、これらの式の多くのアルキル、アリールアルキレニルおよびアリールハライドは市販されている。これらの式の他のハライドは通常の合成方法を用いて調製することができる。反応は、ＤＭＦなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で、アルキル、アリールアルキレニルまたはアリールハライドと、式ＸＬＩＩＩのヒドロキシ置換化合物を混合することによって好都合に実施される。任意選択で、触媒のテトラブチルアンモニウムブロミドを加えることができる。反応は、ハロゲン化剤の反応性に応じて、周囲温度または高温、例えば６５℃または８５℃で実施することができる。あるいは、ステップ（１４）を、ウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）エーテル合成を用いて実施することができる。その場合、式ＸＬＩＩＩのヒドロキシ置換化合物から調製したアルカリ金属アリールオキシドを、銅塩の存在下でアリールハライドと反応させて、式ＸＬＩＶの化合物（式中、Ｒ３ｂは−Ｏ−Ｒ４ｂ、−Ｏ−Ｘ’ｆ−Ｒ４または−Ｏ−Ｘ’ｆ−Ｙ’−Ｒ４であり、Ｘ’ｆはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｒ４ｂは上記と同様である）を得る。多くの置換および非置換のアリールハライドは市販されており、その他は従来の方法を用いて調製することができる。これらの方法のいずれかで調製された式ＸＬＩＶの化合物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
【０２７１】
適切な場合、反応スキームＩＩのステップ（７）および（８）で示す方法は、反応スキームＶＩＩのステップ（１５）および（１６）を用いて式ＸＬＩＶの化合物を式ＸＬＶの化合物に転換させるために用いることができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
【０２７２】
【化１０５】
2008530113.tif 000064
いくつかの実施形態については、本発明のナフチリジンは、反応スキームＶＩＩＩおよびＩＸによって式ＸＬＶＩおよびＬのテトラゾロ化合物から調製する。但し、Ｒ１、Ｒ２−１、Ｒ２−２、Ｒ、ｎ、ＺａおよびＸは上記定義の通りである。式ＸＬＶＩおよびＬの化合物とこれらの化合物への合成経路は知られており、例えば米国特許第６，１９４，４２５号（Ｇｅｒｓｔｅｒ）を参照されたい。
【０２７３】
反応スキームＶＩＩＩおよびＩＸのステップ（１）〜（４）は反応スキームＩＩのステップ（１）〜（４）と同様であり、同じ方法を用いて実施することができる。
【０２７４】
次いで、反応スキームＩＸまたはＸのステップ（５）において、式ＸＬＶＩＩまたはＬＩの化合物のテトラゾロ基を取り外して、そのそれぞれが式Ｉの下位化合物である式ＸＬＶＩＩＩまたはＬＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−４−アミンを得ることができる。テトラゾロ基の取り外しは、反応スキームＶＩのステップ（５）および（６）に記載のようにするか、米国特許第６，１９４，４２５号（Ｇｅｒｓｔｅｒ）に記載の方法を用いて実施することができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
【０２７５】
適切な場合、反応スキームＩＩのステップ（７）および（８）で示した方法は、反応スキームＶＩＩＩまたはＩＸのそれぞれステップ（６）および（７）を用いて、式ＸＬＶＩＩＩまたはＬＩＩの化合物を式ＸＬＩＸまたはＬＩＩＩの化合物に転換させることができる。そのそれぞれが式Ｉの下位化合物である式ＸＬＩＸまたはＬＩＩＩの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
【０２７６】
【化１０６】
2008530113.tif 000065
【０２７７】
【化１０７】
2008530113.tif 000066
本発明の化合物は反応スキームＸによって調製することができる。但し、ＲＡ１、ＲＢ１、Ｒ１、Ｒ２−２、Ｒ２−３、ＹおよびＰは上記定義の通りであり、ＰＭＢはパラメトキシベンジルである。
【０２７８】
反応スキームＸのステップ（１）において、式ＬＩＶの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンを式Ｒ１−ＮＨ２のアミンと反応させて式ＬＶの２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−アミンを得る。反応は、反応スキームＶＩＩのステップ（５）に記載の方法を用いて実施することができる。式ＬＩＶの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンのいくつかは知られており、その他は既知の合成方法で調製することができる。例えば、米国特許第６，５２５，０６４号（Ｄｅｌｌａｒｉａ）およびそこに引用されている文献を参照されたい。
【０２７９】
反応スキームＸのステップ（２）において、式ＬＶの２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−アミンを還元して式ＬＶＩの２−クロロピリジン−３，４−ジアミンを得る。還元は反応スキームＶＩＩのステップ（６）に記載の方法を用いて実施することができる。
【０２８０】
反応スキームＸのステップ（３）において、式ＬＶＩの２−クロロピリジン−３，４−ジアミンを、カルボン酸またはその同等物と反応させて式ＬＶＩＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得る。反応は反応スキームＩＩのステップ（１）に記載の方法を用いて実施することができる。
【０２８１】
反応スキームＸのステップ（４）において、式ＬＶＩＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの保護基を取り外して式ＬＶＩＩＩのヒドロキシアルキル置換４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得る。脱保護は、どのＰ基が存在するかに応じて、様々な方法を用いて実施することができる。Ｐがエチル基である場合、反応は、適切な溶媒中の三臭化ホウ素の溶液を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式ＬＶＩＩの化合物の溶液または懸濁液に加えることによって実施することができる。反応は０℃などの周囲温度以下で実施することができる。
【０２８２】
反応スキームのＸステップ（５）において、式ＬＶＩＩＩの−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを４−メトキシベンジルアミンと反応させて式ＬＩＸのＮ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを得る。反応は、式ＬＶＩＩＩの化合物を、２，２，２−トリフルオロエタノールなどの適切な溶媒中の過剰のＮ−（４−メトキシベンジル）アミンおよび過剰のピリジン塩酸塩と混合し、マイクロ波反応器中で加熱する（１５０℃）ことによって実施することができる。
【０２８３】
反応スキームＸのステップ（６）において、４−メトキシベンジル基を、式ＬＩＸのＮ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンから取り外して式ＬＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを得る。反応は、式ＬＩＸの化合物を周囲温度で、トリフルオロ酢酸で処理して実施することができる。
【０２８４】
反応スキームＸのステップ（７）において、式ＬＸのヒドロキシアルキ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを塩素化して式ＬＸＩのクロロアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを得る。反応は、クロロホルムなどの適切な溶媒中の式ＬＸの化合物の溶液を塩化チオニルで処理して実施することができる。反応は溶媒の還流温度などの高温で実施することができる。
【０２８５】
反応スキームＸのステップ（８）において、式ＬＸＩのクロロアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンのクロロ基を、式ＨＮ（Ｙ−Ｒ２−３）ＯＲ２−２のヒドロキシルアミンまたはその塩で置換して、式ＩおよびＩＩの下位化合物である式ＬＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを得る。反応は、反応スキームＩのステップ（４）に記載の方法を用いて実施することができる。
【０２８６】
反応スキームＸのステップ（８ａ）において、式ＬＸＩのクロロアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンのクロロ基を式Ｈ２ＮＯＲ２−２のヒドロキシルアミンまたはその塩で置換して、式ＩおよびＩＩの下位化合物である式ＬＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを得る。反応は反応スキームＩのステップ（４）に記載の方法を用いて実施することができる。
【０２８７】
反応スキームＸのステップ（９）において、式ＬＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンをさらに誘導化して、式ＩおよびＩＩの下位化合物である式ＬＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを得る。反応は、反応スキームＩＩのステップ（８）に記載の方法を用いて実施することができる。
【０２８８】
【化１０８】
2008530113.tif 000067
特定の実施形態については、本発明の化合物は反応スキームＸＩによって調製することができる。但し、ＲＡ２、ＲＢ２、Ｒ１、Ｒ２−１、Ｘ、ＺおよびＧは上記定義の通りである。式Ｉａの化合物は上記に記載の方法によって調製することができる。式Ｉａの化合物アミノ基は、従来の方法によって、アミド、カルバメート、尿素、アミジンまたは他の加水分解性基などの官能基に転換させることができる。この種の化合物は、アミノ基中の水素原子を、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）−Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ２または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２（式中、Ｒ’’およびＲ’’’’はそれぞれ独立にＣ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜４アルキレニル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキレニル、ハロＣ１〜４アルキレニル、ハロＣ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、但し、Ｒ’’’’は水素であってもよく、各α−アミノアシル基はラセミ化合物のＤまたはＬ−アミノ酸からなる群から独立に選択され、Ｙ１は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルであり、Ｙ０はＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキレニル、アミノＣ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜４アルキレニルまたはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜４アルキレニルであり、Ｙ２はモノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたは４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルである）などの基で置き換えることによって作製することができる。特に有用な式ＶＩＩの化合物は、１〜１０個の炭素原子を含むカルボン酸から誘導されたアミド、アミノ酸から誘導されたアミド、および１〜１０個の炭素原子を含むカルバメートである。反応は、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの適切な溶媒中、室温で、式Ｉａの化合物をエチルクロロホルメートもしくは塩化アセチルなどのクロロホルメートまたは酸クロリドと混合することによって実施することができる。
【０２８９】
【化１０９】
2008530113.tif 000068
本発明の化合物は、当業者に明らかである、反応スキームＩからＸに示す合成経路の変形方法を用いて調製することができる。例えば、反応スキームＩＩ、ＩＩＩおよびＶＩ〜ＩＸにおいて、ステップの順番を変えて本発明の化合物を調製することができる。本発明の化合物は、以下の実施例に記載の合成経路を用いても調製することができる。
薬学的組成物および生物活性
本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に治療有効量の上記化合物または塩を含む。
【０２９０】
「治療有効量」および「有効量」という用語は、サイトカイン誘発、免疫修飾、抗腫瘍活性および／または抗ウイルス活性などの治療または予防効果を誘発するのに十分な化合物または塩の量を意味する。本発明の薬学的組成物で用いる化合物または塩の正確な量は、化合物または塩の物理的および化学的性質、キャリアの性質および対象とする投与レジメンなどの当業者に周知の因子によって変わることになる。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、対象に、約１００ナノグラム／キログラム（ｎｇ／ｋｇ）〜約５０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約１０マイクログラム／キログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物または塩を提供するのに十分な活性成分またはプロドラッグを含む。
【０２９２】
他の実施形態では、本発明の組成物は、デュボイス（Ｄｕｂｏｉｓ）法によって計算して（対象の体表面積（ｍ２）は対象の体重を用いて計算する：ｍ２＝（重量ｋｇ０．４２５×高さｃｍ０．７２５）×０．００７１８４）、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な活性成分またはプロドラッグを含むが、いくつかの実施形態では、この範囲外の用量の化合物もしくは塩または組成物を投与することによって上記方法を実施することができる。これらの実施形態のいくつかでは、上記方法は、対象に約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物投与することを含む。
【０２９３】
錠剤、トローチ剤、カプセル剤、非経口製剤、シロップ剤、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、経皮貼布、経粘膜貼布などの様々な剤形を用いることができる。これらの剤形は、従来の薬学的に受容可能なキャリアや添加剤を用いて、一般に活性成分をキャリアと一緒にするステップを含む従来の方法で調製することができる。
【０２９４】
本発明の化合物または塩は、治療レジメンにおける単一治療剤として投与することができ、あるいは、本明細書で記載の化合物または塩は、追加の免疫応答修飾因子、抗ウイルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド等を含む他の活性剤と併用して投与することもできる。
【０２９５】
本発明の化合物または塩は、以下に示す一連の試験によって実施した実験で、特定のサイトカインの産生を誘発することが示された。これらの結果は、化合物または塩が多くの異なる仕方で免疫応答を調節するのに有用であることを示しており、それらを様々な障害の治療において有用なものとしている。
【０２９６】
その産生が本発明の化合物または塩の投与によって誘発されるサイトカインには、一般にインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびにある種のインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。その生合成が本発明の化合物または塩の投与によって誘発されるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２ならびに様々な他のサイトカインが含まれる。効果のなかでとりわけ、上記および他のサイトカインは、ウイルス産生および腫瘍細胞増殖を阻害することができ、これらの化合物または塩をウイルス性疾患および腫瘍性疾患の治療に有用なものにしている。したがって、本発明は、動物に有効量の本発明の化合物または塩を投与することを含む、動物におけるサイトカイン生合成を誘発する方法を提供する。サイトカイン生合成を誘発させるために化合物または塩が投与される動物は、以下に述べる疾患、例えばウイルス性疾患または腫瘍性疾患を有していてよく、化合物または塩の投与は治療的処置を提供することができる。あるいは、動物が疾患にかかる前に動物に化合物または塩を投与して、化合物または塩の投与が予防的治療を提供するようにすることができる。
【０２９７】
サイトカインの産生を誘発する能力に加え、本明細書で記載の化合物または塩は、自然免疫応答の他の側面に影響を及ぼすことができる。例えば、ナチュラルキラー細胞活性を刺激することができる。これはサイトカイン誘発に起因する１つの効果である。化合物または塩は、マクロファージを活性化し、順に、酸化窒素の分泌や他のサイトカインの産生を刺激することもできる。さらに、化合物または塩はＢ−リンパ球の増殖および分化を引き起こすことができる。
【０２９８】
本明細書で記載の化合物または塩は、後天的免疫応答に影響を及ぼすこともできる。例えば、化合物または塩を投与して、Ｔヘルパー１型（ＴＨ１）サイトカインＩＦＮ−γの産生を間接的に誘発することができ、Ｔヘルパー２型（ＴＨ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生を阻害することができる。
【０２９９】
疾患の予防または治療処置のためであっても、また、先天性免疫または後天性免疫に影響を及ぼすためであっても、その化合物もしくは塩または組成物は単独で投与することも、例えばワクチンアジュバントのような１種または複数の活性成分と併用して投与することもできる。他の成分と一緒に投与する場合、化合物もしくは塩または組成物および他の成分は、別々か、一緒であるが溶液中など独立にか、あるいは（ａ）共有結合で結合しているか、または（ｂ）例えばコロイド懸濁液のように非共有結合的に会合しているなどの互いに一緒に合体した形で投与することができる。
【０３００】
治療用として、本明細書で特定した化合物もしくは塩または組成物を用いることができる病態には、これらに限定されないが、
（ａ）例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ型、ＨＳＶ−ＩＩ型、ＣＭＶまたはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、痘瘡もしくは牛痘などのオルソポックスウイルス、または伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイル、麻疹ウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅または足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス）、肝炎ウイルス（例えば、肝炎Ｂウイルス）、フラビウイルス（例えば、肝炎Ｃウイルスまたはデング熱ウイルス）またはレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）による感染からもたらされる疾患などのウイルス性疾患、
（ｂ）例えば、エシェリキア属、エンテロバクター、サルモネラ、スタヒロコッカス、赤痢菌、リステリア菌、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウ、バシラス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルスまたはボルデテラなどによる感染からもたらされる疾患などの細菌性疾患、
（ｃ）クラミジア、これらに限定されないが、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含む真菌病、あるいは、これらに限定されないが、マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症およびトリパノソーマ感染症を含む寄生虫症などの他の感染性疾患、
（ｄ）上皮内新生組織形成、子宮頸部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性筋炎、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびヘアリー細胞白血病ならびに他の癌を含む白血病などの腫瘍性疾患、
（ｅ）アトピー性皮膚炎もしくは湿疹、好酸球増加症、ぜんそく、アレルギー、アレルギー性鼻炎およびオーメン症候群などのＴＨ２媒介のアトピー性疾患、
（ｆ）全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、ジスコイドループス（ｄｉｓｃｏｉｄ  ｌｕｐｕｓ）、円形脱毛症などのある種の自己免疫疾患、ならびに
（ｇ）例えば、ケロイド形成および他の種類の瘢痕化の阻害（例えば、慢性的創傷を含む創傷治癒の増進）などの創傷修復に付随する疾患
が含まれる。
【０３０１】
さらに、本明細書で特定した化合物または塩は、生ウイルス、細菌性または寄生性免疫原；不活化ウイルス性、腫瘍由来の原虫性、生物体誘導性、真菌性または細菌性の免疫原；トキソイド；毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；グリコタンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自己ワクチン；組み換えタンパク質などの体液性および／または細胞性の媒介免疫応答をもたらす任意の物質と一緒に用いるためのワクチンアジュバントとして、また、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、パラインフルエンザ、小児麻痺、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ型、結核、髄膜炎菌ワクチンおよび肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水疱瘡、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１型およびＨＳＶ−２型、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病およびアルツハイマー病に関連して用いるためのワクチンアジュバントとして有用である。
【０３０２】
本明細書で特定した化合物または塩は免疫不全を有する個体に特に有益である。例えば、化合物または塩は、日和見性感染症、および、例えば移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者における細胞性免疫の抑制後に生じる腫瘍を治療するのに用いることができる。
【０３０３】
したがって、治療有効量の本発明の化合物または塩を動物に投与することによって、それを必要とする（疾患を有する）動物において、上記疾患または疾患の種類の１つまたは複数、例えばウイルス性疾患または腫瘍性疾患を治療することができる。
【０３０４】
有効量の本明細書に記載の化合物または塩を、ワクチンアジュバントとして投与することによって、動物に予防接種を施すこともできる。一実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物または塩をワクチンアジュバントとして投与することを含む、動物に予防接種をする方法を提供する。
【０３０５】
サイトカイン生合成を誘発するのに効果的な化合物または塩の量は、単球、マクロファージ、樹枝状細胞およびＢ−細胞などの１つまたは複数の細胞種類が、そうしたサイトカインの基礎濃度を超えて増大した（誘発された）例えばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２などの１種または複数のサイトカインの量を産生するのに十分な量である。正確な量は、当業界で周知の因子によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量が考えられる。他の実施形態では、その量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２（上記デュボイス法によって計算して）の用量が考えられるが、いくつかの実施形態では、化合物または塩をこの範囲外の用量で投与することによって、サイトカイン生合成の誘発または阻害を実施することができる。これらの実施形態のいくつかでは、この方法は、対象に約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物もしくは塩または組成物を投与することを含む。
【０３０６】
本発明は、有効量の本発明の化合物または塩を動物に投与することを含む、動物のウイルス性感染症を治療する方法、および動物の腫瘍性疾患を治療する方法も提供する。ウイルス性感染症を治療または阻害するのに効果的な量は、未治療の対照動物と比較した、ウイルス損傷、ウイルス量、ウイルス産生速度、および死亡率などのウイルス性感染症の症状の１つまたは複数を低減させる量である。そうした治療に効果的な正確な量は、当業界で周知の因子によって変わることになるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量と考えられる。腫瘍性病態を治療するのに効果的な化合物または塩の量は、腫瘍のサイズまたは腫瘍病巣の数の低減をもたらす量である。正確な量はやはり、当業界で周知の因子によって変わることになるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量が考えられる。他の実施形態では、その量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２（上記デュボイス法によって計算して）の用量が考えられるが、いくつかの実施形態では、これらの方法のどれも、化合物または塩をこの範囲外の用量で投与することによって実施することができる。これらの実施形態のいくつかでは、その方法は、対象に約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物または塩を投与することを含む。
【０３０７】
本明細書で具体的に説明した処方および使用に加えて、本発明の化合物に適した他の処方、使用、および投与装置は、例えば、国際公開第ＷＯ０３／０７７９４４号および同第ＷＯ０２／０３６５９２号、米国特許第６，２４５，７７６号および米国特許出願第２００３／０１３９３６４号、同第２００３／１８５８３５号、同第２００４／０２５８６９８号、同第２００４／０２６５３５１号、同第２００４／０７６６３３号および同第２００５／０００９８５８号に記載されている。
【０３０８】
本発明の目的および利点を、以下の実施例でさらに説明するが、これらの実施例で言及した具体的な材料や量、ならびに他の条件および詳細は、本発明を過度に限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０３０９】
２−クロロメチル１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの調製
パートＡ
Ｎ４−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（米国特許第５，３８９，６４０号実施例１、４１ｇ、０．１９０モル）、ジクロロメタン（５５０ｍＬ）、トリエチルアミン（４０ｍＬ、０．２８６モル）および塩化クロロアセチル（１６．７ｍＬ、０．２１０モル）を混合し、次いで週末にかけて周囲温度で撹拌した。反応混合物を１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３×４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）ろ過助剤の層を通してろ過し、次いで減圧下で濃縮して５２．８１ｇの２−クロロメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを茶色の固体として得た。
【０３１０】
パートＢ
３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（３２．７ｇ、７７％純物質、１４６ミリモル）を、クロロホルム（５００ｍＬ）中の２−クロロメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２０．０ｇ、７３．１ミリモル）の溶液に５分間かけて加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）を加え、次いでｐ−トルエン塩化スルホニル（１６．７ｇ、８７．７ミリモル）を１０分間かけて分割添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して３２ｇの粗生成物を黄褐色固体として得た。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を２つの部分に分割した。それぞれの部分を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡから入手可能な自動化されたモジュール型高性能フラッシュ精製用製品）でＦＬＡＳＨ６５Ｉシリカカートリッジ（やはりＢｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．から入手可能）（９８：２〜８５：１５の勾配で酢酸エチル：メタノールで溶出させて）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して１１．２４ｇの２−クロロメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄褐色固体として得た。
【０３１１】
（実施例１）
１−（２−メチルプロピル）−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３１２】
【化１１０】
2008530113.tif 000069
２−クロロメチル１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．１００ｇ、０．３４６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１０５ｇ、１．０４ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０６８ｇ、０．６９ミリモル）の溶液に加えた。トリエチルアミンを加えた後、沈殿物が生成した。撹拌しながら反応液を５０℃で３日間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に分配させた。有機画分を減圧下で濃縮して白色固体を得た。これを、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動精製装置を用いて分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）により精製した。Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを用いて分取用ＨＰＬＣの画分を分析し、妥当な画分を遠心分離して蒸散させて所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取用ＨＰＬＣを、Ａが０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂが０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである５〜９５％Ｂの非線形勾配溶出で実施した。画分を質量選別トリガリングにより収集した。分取用ＨＰＬＣ精製して１−（２−メチルプロピル）−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテートを得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１４．１９７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
（実施例２）
１−（２−メチルプロピル）−２−［（メトキシアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３１４】
【化１１１】
2008530113.tif 000070
メトキシルアミン塩酸塩（１４５ｍｇ、１．７３ミリモル）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−クロロメチル１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．２５０ｇ、０．８６６ミリモル）の溶液に加えた。沈殿物が生成した。トリエチルアミン（０．２６３ｇ、２．６０ミリモル）を加え、反応物を撹拌しながら５０℃で終夜加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に分配させた。水性画分を酢酸エチルで２回抽出し、一緒にした有機画分を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルプレート（２ｍｍ）を用いて、ラジアルクロマトグラフィーで精製した（クロロホルム中に２％および５％メタノールで逐次溶出させて）。次いで、実施例１で述べた分取用ＨＰＬＣで固体を精製して１−（２−メチルプロピル）−２−［（メトキシアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテートを得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３００．１８３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
（実施例３）
２−｛［ヒドロキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３１６】
【化１１２】
2008530113.tif 000071
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０５８ｇ、０．６９ミリモル）を用いて実施例１に記載の方法にしたがった。生成物を、実施例１に記載の分取用ＨＰＬＣによって精製して２−｛［ヒドロキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテートを得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３００．１８２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
（実施例４）
４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム
【０３１８】
【化１１３】
2008530113.tif 000072
パートＡ
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４５０ｍＬ）中の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（米国特許第５，１７５，２９６号実施例１パートＣ、２５．６４ｇ、１１３．８ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ溶液、４５．５ｍＬ）を１０分間かけて滴下し、得られた溶液を１０分間撹拌した。ＤＭＦ（２０．１ｍＬ、２７４．４ミリモル）を加え、反応液を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで減圧下でＴＨＦを除去し、残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン中の０．５％および１％メタノールで逐次溶出させて）１０．５ｇの１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドを淡茶色の固体として得た。
【０３１９】
パートＢ
メトキシルアミン塩酸塩（０．６５９ｇ、７．９０ミリモル）を、メタノール（１０ｍＬ）中の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒド（１．００ｇ、３．９５ミリモル）の懸濁液に加え、反応物を室温で終夜撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して１．１６ｇの１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムを淡黄色油状物として得た。静置したら固化した。
【０３２０】
パートＣ
ｍＣＰＢＡ（１．７５ｇ、７７％純物質、７．７９ミリモル）を、クロロホルム（４０ｍＬ）中の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム（１．１ｇ、３．９ミリモル）の溶液に５分間かけて分割添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を５分間撹拌し、次いでｐトルエン塩化スルホニル（０．８９１ｇ、４．６８ミリモル）を分割添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで水層を分離し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して２．２ｇの粗生成物を茶色の泡状固体として得た。粗生成物をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．から入手したＦＬＡＳＨ４０Ｍシリカカートリッジ。酢酸エチル中の２％〜７％メタノールで溶出）を用いてクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物（５８０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）から再結晶化させ、結晶をろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中、６５℃で終夜乾燥して２３６ｍｇの４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムを茶色の固体として得た。ｍｐ１８１〜１８３℃。
分析値。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏについての計算値；Ｃ、６４．６３；Ｈ、６．４４；Ｎ、２３．５５。結果；Ｃ、６４．３７；Ｈ、６．３９；Ｎ、２３．５７。
【０３２１】
（実施例５）
４［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］ブタン−２−オンＯ−メチルオキシム
【０３２２】
【化１１４】
2008530113.tif 000073
パートＡ
レブリン酸エチル（５８．３５ｇ、４００．０ミリモル）、エチレングリコール（７５．３６ｇ、１．２１モル）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１００ｍｇ）およびトルエン（２００ｍＬ）の混合物をディーンスターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）トラップのもとで還流下加熱した。反応の間、約２００ｍＬの反応揮発分が除去されるまで、トラップを１５分間毎に空けた。残留するトルエンを減圧下で除去し、得られた油状物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配させた。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して６８．９ｇのエチル３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパノエートを淡黄色油状物として得た。
【０３２３】
パートＢ
メタノール（７３ｍＬ）中のエチル３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパノエート（６８．９ｇ、３６６ミリモル）の溶液を約０℃に冷却した。水（７３ｍＬ）の中の水酸化ナトリウム（１４．６３ｇ、３６６ミリモル）の温かい溶液を３時間かけて滴下した。次いで反応物を室温に加温し、１７時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、得られた水溶液を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水溶液を約０℃に冷却し、硫酸（１Ｍ、１８０ｍＬ）を加えてｐＨ２に調節した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して３８．６ｇの３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン酸を淡黄色油状物として得た。
【０３２４】
パートＣ
ジクロロメタン（１１１ｍＬ）中の３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン酸（８．９５ｇ、５５．９ミリモル）の溶液を約０℃に冷却した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７．１０ｇ、６１．５ミリモル）、４−メチルモルホリン（６．２２ｇ、６１．５ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１．８ｇ、６１．５ミリモル）を撹拌しながら順次加えた。次いで反応物を室温に加温し、１７時間撹拌し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配させた。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮して１３ｇの１−｛［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオンを白色固体として得た。
【０３２５】
パートＤ
ピリジン（１３０ｍＬ）中の３−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）キノリン（米国特許第５，３８９，６４０号、６．００ｇ、２６．０ミリモル）および１−｛［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（８．０１ｇ、３１．１ミリモル）の溶液をディーンスタ−クトラップのもとで７時間還流加熱し、室温に冷却して４８時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた暗褐色の油状物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタンおよびジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させて）４．５ｇの２−メチル−１−｛２−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝プロパン−２−オルを得た。
【０３２６】
パートＥ
ｍＣＰＢＡ（２．２ｇ、６０％純物質、７．７ミリモル）を、クロロホルム（４７ｍＬ）中の２−メチル−１−｛２−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝プロパン−２−オル（２．５ｇ、７．０ミリモル）の撹拌溶液に、５分間かけて分割添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）と炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に分配させた。有機層を分離し、炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした水性画分をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して２−メチル−１−｛２−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝プロパン−２−オルを黄褐色固体として得た。
【０３２７】
パートＦ
水酸化アンモニウム（１２ｍＬ、３０％）をジクロロメタン（３５ｍＬ）中のパートＥからの物質の撹拌溶液に加えた。ｐ−トルエン塩化スルホニル（１．３４ｇ、７．０３ミリモル）を、強力に撹拌しながら２分間かけて分割添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。固形物が存在していた。これをろ過により単離して２．１ｇの白色粉末を得た。これをエタノール（１４５ｍＬ）から再結晶化させた。結晶をろ過により単離し、エタノールで洗浄し、真空下、６５℃で４時間乾燥して１．７ｇの１−｛４−アミノ−２−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オルを茶色の固体として得た。ｍｐ２３１〜２３３℃。
分析値。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３についての計算値；Ｃ、６４．８５；Ｈ、７．０７；Ｎ、１５．１２。結果；Ｃ、６４．７２；Ｈ、７．４０；Ｎ、１５．０５。
パートＧ
濃塩酸（０．９８ｍＬ）を、水（２６ｍＬ）の中の１−｛４−アミノ−２−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オル（１．４５ｇ、３．９１ミリモル）の撹拌懸濁液に滴下し、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２０％重量／重量）を加えてｐＨ１１に調節した。沈殿物が生成し、その懸濁液を数分間撹拌した。沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄して１．２ｇの４−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］ブタン−２−オンを白色粉末として得た。
【０３２８】
パートＨ
メトキシルアミン塩酸塩（０．２６ｇ、３．１ミリモル）を、ピリジン（９ｍＬ）中の４−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］ブタン−２−オン（０．６００ｇ、１．８４ミリモル）の撹拌溶液に加え、反応物を室温で４５分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えてｐＨ１０に調節し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた白色粉末をジエチルエーテルと１時間撹拌し、ろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体（０．４５ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）から再結晶化させ、結晶をろ過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空下、６０℃で１５時間乾燥して０．４０ｇの４−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］ブタン−２−オンＯ−メチルオキシムを白色針状物として得た。ｍｐ１８２〜１８４℃。
分析値。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２についての計算値；Ｃ、６４．２０；Ｈ、７．０９；Ｎ、１９．７０。結果；Ｃ、６３．９７；Ｈ、７．２１；Ｎ、１９．８４。
【０３２９】
（実施例６）
７−（ベンジルオキシ）−２−［（メトキシアミノ）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３３０】
【化１１５】
2008530113.tif 000074
パートＡ
１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンアミン（４０ｇ、０．３４７モル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロキノリン（５５ｇ、０．１７６モル）とトリエチルアミン（５０．９６ｇ、０．５０３モル）の０℃での撹拌溶液に加えた。添加を完了した後、氷浴を取り外した。残留する出発物質を消費させるために、追加の（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンアミン（１１ｇ、９５．５０ミリモル）を加えた。反応を周囲温度で３日間続行し、次いで、氷水浴中で冷却した。水（２５０ｍＬ）を滴下すると、溶液から固体が沈殿してきた。１時間撹拌後、固体をろ取し、ジエチルエーテル（８００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して７−（ベンジルオキシ）−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン（５９．３ｇ）を鮮明黄色固体として得た。
【０３３１】
パートＢ
２Ｌのガラスパール容器（ｇｌａｓｓ  ｐａｒｒ  ｖｅｓｓｅｌ）に、７−（ベンジルオキシ）−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン（５９．３４ｇ、０．１５１モル）、活性炭担持白金（５％、６．６ｇ）およびアセトニトリル（６００ｍＬ）をチャージして黒色混合物を得た。容器を振とう機上に置き、水素ガス（−５０ｐｓｉ、３．４×１０５Ｐａ）で加圧した。周囲温度で１８時間振とうさせた後、混合物をセライトろ材でろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して７−（ベンジルオキシ）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアニリン（５１．２ｇ）を粘性油状物として得た。
【０３３２】
パートＣ
ジクロロメタン（４１０ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（５１．２ｇ、０．１４１モル）とトリエチルアミン（３９．９４ｇ、０．３９５モル）の０℃での撹拌溶液に、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（８．６７ｇ、７６．８０ミリモル）の溶液を添加漏斗で滴下した。反応物を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで６時間還流加熱した。粗製混合物を周囲温度に冷却し、水とジクロロメタン（２００ｍＬ）に分配させた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して７−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（６１．７ｇ）を茶色の固体として得た。
【０３３３】
パートＤ
３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１．４ｇ、７７％純物質、４．７４ミリモル）を、クロロホルム（４７ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．０ｇ、４．７４ミリモル）の溶液に５分間かけて加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応溶液をクロロホルム（５０ｍＬ）と炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）に分配させた。層を分離し、水層をクロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。ジクロロメタン（２４ｍＬ）中に溶解した粗Ｎ−オキシドに、水酸化アンモニウム（８ｍＬ）を加え、次いでｐ−トルエン塩化スルホニル（１．０ｇ、３．１１ミリモル）を２分間かけて分割添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）とクロロホルム（５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して２．１ｇの粗生成物を黄褐色固体として得た。粗生成物を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡから入手可能な自動化型モジュール式高性能フラッシュ精製製品）でＦＬＡＳＨ４０＋Ｍシリカカートリッジ（やはりＢｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．から入手可能）（１００：０〜９０：１０の勾配のジクロロメタン：メタノールで溶出させて）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１．８ｇの７−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄褐色固体として得た。
【０３３４】
パートＥ
７−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．３ｇ、５．２６ミリモル）とトリエチルアミン（１．６ｇ、１５．７８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１ｍＬ）中のメトキシルアミン塩酸塩（０．８８ｇ、１０．５２ミリモル）の溶液に加えた。反応物を撹拌しながら５０℃で４０時間加熱し、周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配させた。水層を追加のジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＦＬＡＳＨ４０＋Ｍシリカカートリッジを備えたＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ装置を用いて、１００：０〜９０：１０の勾配のジクロロメタン：メタノールで溶出させて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物（１．０ｇ）をアセトニトリルから再結晶化させ、結晶をろ過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中、６５℃で終夜乾燥して０．８５ｇの７−（ベンジルオキシ）−２−［（メトキシアミノ）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄色の結晶性固体として得た。ｍｐ１９０〜１９３℃。
分析値。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３についての計算値；Ｃ、６７．０９；Ｈ、６，５３；Ｎ、１５．６５。結果；Ｃ、６６．８８；Ｈ、６．４４；Ｎ、１５．５５。
【０３３５】
（実施例７）
７−（ベンジルオキシ）−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３３６】
【化１１６】
2008530113.tif 000075
７−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５０ｇ、１．１４ミリモル）とトリエチルアミン（０．３４ｇ、３．４２ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２２ｇ、２．２９ミリモル）の溶液に加えた。得られた懸濁液を撹拌しながら５０℃で４０時間加熱し、周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配させた。水層を追加のジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＦＬＡＳＨ４０＋Ｍシリカカートリッジを備えたＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ装置を用いて、１００：０〜９０：１０の勾配のジクロロメタン：メタノールで溶出させて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物（０．３ｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）から再結晶化させ、結晶をろ過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中、６５℃で終夜乾燥して０．１４ｇの７−（ベンジルオキシ）−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄色の結晶性固体として得た。ｍｐ１５９〜１６１℃。
分析値。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３・Ｈ２Ｏ１／４についての計算値；Ｃ、６７．００；Ｈ、６．８１；Ｎ、１５．０３。結果；Ｃ、６６．９１；Ｈ、６．９５；Ｎ、１５．０８。
【０３３７】
（実施例８）
Ｎ−｛［４−アミノ−７−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メトキシメタンスルホンアミド
【０３３８】
【化１１７】
2008530113.tif 000076
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７０ｇ、１．５６ミリモル）とトリエチルアミン（０．３０ｇ、３．１２ミリモル）の溶液に、メタン塩化スルホニル（０．２０ｇ、１．７２ミリモル）を滴下した。茶色の溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｍシリカカートリッジを備えたＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ装置を用いて、１００：０〜９０：１０の勾配のジクロロメタン：メタノールで溶出させて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物（０．３５ｇ）をアセトニトリル（４３ｍＬ）から再結晶化させ、結晶をろ過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中、６５℃で終夜乾燥して０．１９ｇのＮ−｛［４−アミノ−７−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メトキシメタンスルホンアミドを黄色の結晶性固体として得た。ｍｐ１９５〜１９７℃。
分析値。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓについての計算値；Ｃ、５９．４１；Ｈ、５．９４；Ｎ、１３．３２。結果；Ｃ、５９．７８；Ｈ、５．８０；Ｎ、１３．６１。
【０３３９】
（実施例９）
１−イソブチル−２−［（メトキシアミノ）メチル］−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
【０３４０】
【化１１８】
2008530113.tif 000077
パートＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル３−ニトロピリジン（４０．０ｇ、１８１ミリモル）、トリエチルアミン（２６．５ｍＬ、１９０ミリモル）とイソブチルアミン（１８．９ｍＬ、１９０ミリモル）の溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、水（３×８０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。水性部を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、逆抽出物を水（３×４０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出させて、ＨＰＦＣで精製して２５．８ｇの２−クロロ−Ｎ−イソブチル−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−アミンを黄色油状物として得た。
【０３４１】
パートＢ
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（２５．８ｇ、１００ミリモル）を、圧力容器中で５％活性炭担持白金（２．５８ｇ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）と混合し、Ｐａｒｒ装置を用いて、５０ｐｓｉ（３．４×１０５Ｐａ）で２．５時間水素化した。反応混合物をセライトろ材でろ過し、次いでこれを酢酸エチルとメタノールで濯いだ。ろ液を濃縮して２−クロロ−Ｎ４−イソブチル−５，６−ジメチルピリジン−３，４−ジアミンを得た。これを次のステップで直接使用した。
【０３４２】
パートＣ
窒素雰囲気下で、パートＢからの物質をジクロロメタン（４００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解したエトキシアセチルクロリド（１４．７ｇ、１２０ミリモル）を添加漏斗で滴下し、溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その白色固体を次のステップで直接使用した。
【０３４３】
パートＤ
パートＣからの物質をエタノール（５００ｍＬ）中に懸濁し、水酸化ナトリウム（１０．０ｇ、２５０ミリモル）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、４時間加熱還流した。熱を除去し、溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ）とブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して２９．６ｇの４−クロロ−２−（エトキシメチル）−１−イソブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを黄色油状物として得た。
【０３４４】
パートＥ
５００ｍＬ丸底フラスコに、窒素雰囲気下で４−クロロ−２−（エトキシメチル）−１−イソブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１０．０ｇ、３３．８ミリモル）とジクロロメタン（２５０ｍＬ）をチャージした。溶液を０℃に冷却し、三臭化ホウ素（１０１ｍＬ、ジクロロメタン中に１Ｍ、１０１ミリモル）を添加漏斗で３０分間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し終夜撹拌した。メタノールを発泡がなくなるまで徐々に加え、次いで溶媒を減圧下で部分的に除去した。追加のメタノールを加え（１００ｍＬ）、６Ｎ塩酸（１００ｍＬ）も加え、溶液を１時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。固体が沈殿するまで溶媒を減圧下で部分的に除去し、これをろ過により単離し、水で洗浄し、次いで酢酸エチルおよびヘキサンで摩砕して６．１５ｇの（４−クロロ−１−イソブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノールを灰白色固体として得た。
【０３４５】
パートＦ
２，２，２−トリフルオロエタノール（１１．２ｍＬ）中の４−クロロ−１−イソブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（１．５０ｇ、５．６０ミリモル）、４−メトキシベンジルアミン（３．６６ｍＬ、２８ミリモル）およびピリジン塩酸塩（１．７４ｇ、１１．２ミリモル）の溶液を電子レンジ中で、１５０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで水（７５ｍＬ）に注加し３０分間撹拌した。沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄して１．８６ｇの｛１−イソブチル−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝メタノールを得た。
【０３４６】
パートＧ
｛１−イソブチル−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝メタノール（３．０８ｇ、８．３６ミリモル）をトリフルオロ酢酸（３１ｍＬ）中に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、濃塩酸（５ｍＬ）を加えた。懸濁液を２時間撹拌し、固体をろ過により単離し、水で洗浄して１．９５ｇの（４−アミノ−１−イソブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノールを黄褐色粉末として得た。
【０３４７】
パートＨ
クロロホルム（８０ｍＬ）中の（４−アミノ−１−イソブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（１．９５ｇ、７．８５ミリモル）および塩化チオニル（１．７２ｍＬ、２３．６ミリモル）の溶液を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルムで摩砕して１．５３ｇの２−（クロロメチル）−１−イソブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩を灰白色粉末として得た。
【０３４８】
パートＩ
２−（クロロメチル）−１−イソブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（１．５３ｇ、５．０５ミリモル）を、圧力管中、窒素雰囲気下で１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。メトキシルアミン塩酸塩（１．２７ｇ、１５．１５ミリモル）とトリエチルアミン（４．２２ｍＬ、３０．３ミリモル）を加え、圧力管を密封し、内容物を５０℃で２時間、次いで６０℃で５時間加熱した。次いで混合物を冷蔵庫中に週末にかけて保存した。内容物を水（６０ｍＬ）に注加し、２０分間撹拌した。溶液をクロロホルム（３×７０ｍＬ）で抽出し、有機物を水（４×４０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロロホルム中の０〜３０％ＣＭＡの勾配で（８０／１８／２容積／容積／容積のクロロホルム／メタノール／濃厚水酸化アンモニウム）溶出させてＨＰＦＣで精製し、次いでアセトニトリルから再結晶化させて１−イソブチル−２−［（メトキシアミノ）メチル］−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを白色粉末として得た。ｍｐ１５４．０〜１５６．０℃。分析値。Ｃ１４Ｈ２３Ｎ５Ｏについての計算値  Ｃ、６０．６２；Ｈ、８．３６；Ｎ、２５．２５；結果；Ｃ、６０．６３；Ｈ、８．３３；Ｎ、２５．３５。
【０３４９】
（実施例１０）
１−イソブチル−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
【０３５０】
【化１１９】
2008530113.tif 000078
１−イソブチル−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを、パートＩのメトキシルアミン塩酸塩の代わりにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて実施例９の一般的方法によって調製し精製した。高純度生成物を白色粉末として得た。ｍｐ１３２．０〜１３４．０℃。分析値。Ｃ１５Ｈ２５Ｎ５Ｏについての計算値  Ｃ、６１．８３；Ｈ、８．６５；Ｎ、２４．０３；結果；Ｃ、６１．６３；Ｈ、８．８８；Ｎ、２４．０２。
【０３５１】
（実施例１１）
Ｎ−［（４−アミノ−１−イソブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メトキシシクロプロパンカルボキシアミド
【０３５２】
【化１２０】
2008530113.tif 000079
窒素雰囲気下で、１−イソブチル−２−［（メトキシアミノ）メチル］−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（０．５３ｇ、１．９１ミリモル）をジクロロメタン（１９ｍＬ）中に溶解し、−５℃に冷却した。トリエチルアミン（２９３ｕＬ、２．１０ミリモル）を加え、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（１７３ｕＬ、１．９１ミリモル）を滴下した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで冷却して−５℃に戻した。追加のトリエチルアミン（３８ｕＬ、０．２７ミリモル）とシクロプロパンカルボニルクロリド（２３ｕＬ、０．２５ミリモル）を加え、反応物を０℃で４５分間撹拌した。追加のシクロプロパンカルボニルクロリド（５ｕＬ、０．０６ミリモル）を加え、さらに３０分間撹拌を続行した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）、水（３×２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロロホルム中の０〜３５％ＣＭＡの勾配で溶出させてＨＰＦＣで精製し、次いで酢酸エチル／ヘキサンで再結晶化させて２９２ｍｇの高純度生成物を灰白色粉末として得た。ｍｐ１３５．０〜１３７．０℃。分析値。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２についての計算値  Ｃ、６２．５９；Ｈ、７．８８；Ｎ、２０．２７；結果；Ｃ、６２．６８；Ｈ、７．８２；Ｎ、１９．９３。
【０３５３】
（実施例１２）
１−（｛４−アミノ−２−［（メトキシアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝メチル）シクロブタノール
【０３５４】
【化１２１】
2008530113.tif 000080
１−（｛４−アミノ−２−［（メトキシアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝メチル）シクロブタノールを、２−（クロロメチル）−１−イソブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩の代わりに１−｛［４−アミノ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］メチル｝シクロブタノールを用いて、実施例９のパートＩの一般的方法によって調製した。粗生成物を、クロロホルム中の０〜３５％ＣＭＡの勾配で溶出させてＨＰＦＣで精製し、次いでアセトニトリルから再結晶化させて高純度生成物を白色粉末として得た。ｍｐ１７８．０〜１８１．０℃。分析値。Ｃ１７Ｈ２１Ｎ５Ｏ２についての計算値  Ｃ、６２．３７；Ｈ、６．４７；Ｎ、２１．３９；結果；Ｃ、６２．３５；Ｈ、６．５１；Ｎ、２１．２６。
【０３５５】
（実施例１３）
１−［（４−アミノ−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］シクロブタノール
【０３５６】
【化１２２】
2008530113.tif 000081
１−［（４−アミノ−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］シクロブタノールを、メトキシルアミン塩酸塩の代わりにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、２−（クロロメチル）−１−イソブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩の代わりに１−｛［４−アミノ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］メチル｝シクロブタノールを用いて、実施例９のパートＩの一般的方法によって調製した。粗生成物を、クロロホルム中の０〜３５％ＣＭＡの勾配で溶出させてＨＰＦＣで精製し、次いでアセトニトリルから再結晶化させて高純度生成物を白色粉末として得た。ｍｐ２１９．０〜２２１．０℃。分析値。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ２についての計算値  Ｃ、６３．３２；Ｈ、６．７９；Ｎ、２０．５１；結果；Ｃ、６３．１２；Ｈ、６．５６；Ｎ、２０．１６。
【０３５７】
（実施例１４）
４−アミノ−１−イソブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム
【０３５８】
【化１２３】
2008530113.tif 000082
パートＡ
窒素雰囲気下で、｛１−イソブチル−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝メタノール（２．００ｇ、５．４３ミリモル、実施例９のパートＡ〜Ｆと同様にして調製）をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の中に溶解した。トリエチルアミン（２．２７ｍＬ、１６．３ミリモル）を加え、溶液を０℃に冷却した。次いで無水硫酸ピリジン複合体（２．６０ｇ、１６．３ミリモル）を４分割して加え、溶液を０℃でさらに２時間撹拌した。次いで溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液（７０ｍＬ）に注加し、ジエチルエーテル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機物を水（２×３０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して１．８４ｇの１−イソブチル−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドを黄色残留物として得た。
【０３５９】
パートＢ
パートＡからの物質をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、メトキシルアミン塩酸塩（０．６３ｇ、７．５３ミリモル）を加えた。水酸化ナトリウム（６Ｎの１．４２ｍＬ溶液、８．５４ミリモル）を滴下し、溶液を室温で終夜撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、溶液をクロロホルム（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×４０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して１．９０ｇの１−イソブチル−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムを黄色油状物として得た。
【０３６０】
パートＣ
１−イソブチル−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム（１．６０ｇ、４．０５ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）中に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、濃塩酸（５ｍＬ）を加えた。懸濁液を２時間撹拌し、次いでジクロロメタンを加え（１０ｍＬ）、溶液を０℃に冷却した。溶液が塩基性になるまで水酸化ナトリウム（６Ｎ）を加えた。追加の水（２０ｍＬ）を加え、溶液をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロロホルム中の０〜３０％ＣＭＡの勾配で溶出させてＨＰＦＣで精製し、次いでジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化させた。固体を１Ｎ水酸化ナトリウムで摩砕して２５６ｍｇの高純度生成物を白色粉末として得た。ｍｐ１７９．０〜１８１．０℃。分析値。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ５Ｏについての計算値  Ｃ、６１．０７；Ｈ、７．６９；Ｎ、２５．４３；結果；Ｃ、６１．１６；Ｈ、７．６４；Ｎ、２５．６９。
【０３６１】
（実施例１５）
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３６２】
【化１２４】
2008530113.tif 000083
トリエチルアミン（０．７４７ｇ、１．０３ｍＬ、７．３８ミリモル）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４８０ｇ、４．９２ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７５０ｇ、２．４６ミリモル）の撹拌懸濁液に加えた。得られた懸濁液を５０℃に加熱し、１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注加した。固体をろ別し、廃棄した。ろ液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ装置（シリカカートリッジ、ジクロロメタン中の５〜２０％メタノールで溶出させて）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をジクロロメタンから結晶化させ、ろ過により単離して１３２ｍｇの１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色固体として得た。ｍｐ２２０〜２２２℃。
分析値。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２についての計算値；Ｃ、６１．９９；Ｈ、７．０４；Ｎ、２１．２６。結果；Ｃ、６１．９７；Ｈ、７．１０；Ｎ、２１．３８。
【０３６３】
（実施例１６）
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛［メトキシルアミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；塩酸塩
【０３６４】
【化１２６】
2008530113.tif 000084
トリエチルアミン（１．４９ｇ、２．１ｍＬ、１４．８ミリモル）とメトキシルアミン塩酸塩（０．８２２ｇ、９．８４ミリモル）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５０ｇ、４．９２ミリモル）の撹拌懸濁液に加えた。得られた懸濁液を５０℃に加熱し、１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注加した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）とジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。相当量の所望の生成物が水層中に残存した。そのため、有機画分を水性画分と一緒にし、減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ装置（シリカカートリッジ、ジクロロメタン中の１０〜２５％メタノールで溶出させて）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンで摩砕して７６０ｍｇの１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛［メトキシルアミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；塩酸塩を黄褐色固体として得た。ｍｐ２５５〜２５７℃。
分析値。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ、５３．２６；Ｈ、６．４２；Ｎ、１９．４１。結果；Ｃ、５３．５７；Ｈ、６．４３；Ｎ、１９．３４。
【０３６５】
（実施例１７）
２−［（メトキシアミノ）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【０３６６】
【化１２７】
2008530113.tif 000085
実施例６のパートＥに詳述した方法を用いて、２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロキノリンの代わりに４−クロロ−３−ニトロキノリンを用いて実施例６のパートＡ〜Ｃに記載の方法によって調製した）を、２−［（メトキシアミノ）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに転換させた。０．１１ｇの淡黄色ガラス状物として生成物が得られた。ｍｐ５８〜６３℃。
分析値。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２についての計算値；Ｃ、６６．２４；Ｈ、６．７９；Ｎ、１７．１７。結果；Ｃ、６６．１９；Ｈ、６．６０；Ｎ、１７．０６。
【０３６７】
（実施例１８）
２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【０３６８】
【化１２８】
2008530113.tif 000086
実施例７に詳述した方法を用いて、２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロキノリンの代わりに４−クロロ−３−ニトロキノリンを用いて、実施例６のパートＡ〜Ｃに記載の方法によって調製した）を、２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに転換させた。０．０９ｇの白色固体として生成物が得られた。ｍｐ１４２〜１４４℃。
分析値。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についての計算値；Ｃ、６７．０４；Ｈ、７．１１；Ｎ、１６．４６。結果；Ｃ、６７．１６；Ｈ、７．１７；Ｎ、１６．４９。
【０３６９】
（実施例１９）
２−［（メトキシアミノ）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３７０】
【化１２９】
2008530113.tif 000087
７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロキノリンの代わりに４−クロロ−３−ニトロキノリンを用いて、２−［（メトキシアミノ）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、実施例６のパートＡ〜Ｅに記載の方法によって調製した。０．１６ｇの黄色固体として生成物が得られた。ｍｐ１６９〜１７１℃。
分析値。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ２についての計算値；Ｃ、６３．３２；Ｈ、６．７９；Ｎ、２０．５１。結果；Ｃ、６３．４８；Ｈ、６．６２；Ｎ、２０．６９。
【０３７１】
（実施例２０）
２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３７２】
【化１３０】
2008530113.tif 000088
実施例７に詳述した方法を用いて、２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロキノリンの代わりに４−クロロ−３−ニトロキノリンを用いて実施例６のパートＡ〜Ｄに記載の方法によって調製した）を、２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに転換させた。０．１６ｇの黄色固体として生成物が得られた。ｍｐ２２３〜２２６℃。
分析値。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２についての計算値；Ｃ、６４．２０；Ｈ、７．０９；Ｎ、１９．７０。結果；Ｃ、６４．０８；Ｈ、７．０６；Ｎ、１９．７４。
【０３７３】
（実施例２１）
１−｛４−アミノ−７−ブロモ−２−［（メトキシアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オル
【０３７４】
【化１３１】
2008530113.tif 000089
１−｛４−アミノ−７−ブロモ−２−［（メトキシアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オルを、７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロキノリンと１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンアミンの代わりに、それぞれ、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンと１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オルを用いて実施例６のパートＡ〜Ｄに記載の方法によって調製した。０．５８ｇの黄色固体として生成物が得られた。ｍｐ１６７〜１６８℃。
分析値。Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ６Ｏ２についての計算値；Ｃ、４５．５８；Ｈ、４．８５；Ｎ、２１．２６。結果；Ｃ、４５．８１；Ｈ、４．７２；Ｎ、２１．４５。
（実施例２２）
１−｛４−アミノ−２−［（メトキシアミノ）メチル］−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オル
【０３７５】
【化１３２】
2008530113.tif 000090
圧力容器内で、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の１−｛４−アミノ−７−ブロモ−２−［（メトキシアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オル（０．５９０ｇ、１．４９ミリモル）、３−ピリジンボロン酸（０．２２０ｇ、１．７９ミリモル）および炭酸カリウム（０．６８１ｇ、４．９３ミリモル）の撹拌懸濁液中に窒素流を５分間バブリングさせた。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩＩ）（０．０３１ｇ、０．０４５ミリモル）を加え、さらに５分間窒素をバブリングさせた。圧力容器のふたをして１１０℃の油浴中に１０分間置いた。得られた溶液を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ装置（シリカカートリッジ、ジクロロメタン中の５〜２５％１Ｍアンモニア／メタノールで溶出させて）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色固体をアセトニトリルから結晶化させ、ろ過により単離して１６７ｍｇの１−｛４−アミノ−２−［（メトキシアミノ）メチル］−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オルを淡黄色固体として得た。ｍｐ１９５〜１９７℃。
分析値。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏ２についての計算値；Ｃ、６１．０５；Ｈ、５．８９；Ｎ、２４．９２。結果；Ｃ、６０．７１；Ｈ、５．９１；Ｎ、２４．６６。
【０３７６】
（実施例２３）
１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オル
【０３７７】
【化１３３】
2008530113.tif 000091
１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オルを実施例６のパートＡ〜Ｄ（７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロキノリンと１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンアミンの代わりに、それぞれ、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンと１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オルを用いて）および実施例７に記載の方法によって調製した。生成物を０．６３ｇの白色固体として得た。ｍｐ１９０〜１９２℃。
分析値。Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ６Ｏ２についての計算値；Ｃ、４６．９５；Ｈ、５．１７；Ｎ、２０．５３。結果；Ｃ、４７．１０；Ｈ、４．９１；Ｎ、２０．７０。
（実施例２４）
１−（４−アミノ−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オル
【０３７８】
【化１３４】
2008530113.tif 000092
１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オルを、実施例２２に記載の方法によって１−（４−アミノ−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オルに転換させた。生成物を０．２３ｇの黄褐色固体として得た。ｍｐ１８７〜１８９℃。
分析値。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７Ｏ２についての計算値；Ｃ、６１．９０；Ｈ、６．１８；Ｎ、２４．０６。結果；Ｃ、６２．０２；Ｈ、６．１４；Ｎ、２４．３７。
【０３７９】
化合物の例
上記実施例に記載のいくつかを含む具体的な例示化合物は、以下の式（ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａまたはＶａ）とＲ１およびＲ２置換基を有する。ここで表の各列は式ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａまたはＶａと対応していて、本発明の特定の実施形態を表す。
【０３８０】
【化１３５】
2008530113.tif 000093
【０３８１】
【化１３６】
2008530113.tif 000094
【０３８２】
【化１３７】
2008530113.tif 000095
上記実施例に記載のいくつかを含む具体的な例示化合物は、以下の式（ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａまたはＶａ）とＲ１およびＲ２置換基を有する。ここで表の各列は式ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａまたはＶａと対応していて、本発明の特定の実施形態を表す。
【０３８３】
【化１３８】
2008530113.tif 000096
【０３８４】
【化１３９】
2008530113.tif 000097
【０３８５】
【化１４０】
2008530113.tif 000098
上記実施例に記載のいくつかを含む具体的な例示化合物は、以下の式（ＩＩＩｄまたはＶｄ）とＲ１およびＲ２置換基を有する。ここで表の各列は式ＩＩＩｄまたはＶｄまたはＶａと対応していて、本発明の特定の実施形態を表す。
【０３８６】
【化１４１】
2008530113.tif 000099
【０３８７】
【化１４２】
2008530113.tif 000100
【０３８８】
【化１４３】
2008530113.tif 000101
【０３８９】
【化１４４】
2008530113.tif 000102
本発明の化合物は、以下に述べる方法の１つを用いて試験した場合、ヒト細胞においてインターフェロン（α）および／または腫瘍壊死因子（α）の産生を誘発することによって、サイトカイン生合成を調節することが分かった。
【０３９０】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
サイトカイン誘発を評価するためにインビトロでヒト血液細胞系を用いた。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎらの「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第５８巻、３６５〜３７２頁（１９９５年９月）に記載のようにして、培地中に分泌されたインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（ＩＦＮ−αとＴＮＦ−αそれぞれに）の測定に基づくものである。
【０３９１】
培養のための血液細胞調製
健常な提供者からの全血を、静脈穿刺でＥＤＴＡを含む真空採血管（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ  ｔｕｂｅ）またはシリンジ中に採取する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いて密度勾配遠心分離法により全血から分離する。血液を、ダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）リン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンク（Ｈａｎｋ）平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で１：１で希釈する。あるいは、全血を、密度勾配媒体を含むＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ）遠心分離フリット管に入れる。ＰＢＭＣ層を採取し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、完全ＲＰＭＩ中に４×１０６細胞／ｍＬで再懸濁する。ＰＢＭＣ懸濁液を、試験化合物を含む等容積のＲＰＭＩ完全培地を含む９６ウェルの平底滅菌組織培養平板に加える。
【０３９２】
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させる。培養ウェルに加えるために、ＤＭＳＯ濃度は最終濃度１％を超えてはならない。化合物は概ね３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。対照は、培地だけを含む細胞試料、ＤＭＳＯだけを含む細胞試料（化合物なし）および標準化合物を含む細胞試料を含む。
【０３９３】
インキュベーション
試験化合物の溶液を、完全ＲＰＭＩを含む最初のウェルに６０μＭで加え、ウェル中で連続３倍希釈を実施する。次いでＰＢＭＣ懸濁液を等容積でウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲（通常３０〜０．０１４μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０６細胞／ｍＬである。平板を滅菌したプラスチックのふたで覆い、緩やかに混合し、次いで５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で１８時間〜２４時間インキュベーションする。
【０３９４】
分離
インキュベーションに続いて、平板を４℃、１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で１０分間遠心分離する。無細胞培養液上清を取り出して滅菌ポリプロピレン管に移す。分析するまで試料を−３０℃〜−７０℃で保持する。試料は、ＩＦＮ−αについてはＥＬＩＳＡで分析し、ＴＮＦ−αについてはＩＧＥＮ／Ｂｉｏ  Ｖｅｒｉｓアッセイで分析する。
インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
ＩＦＮ−α濃度はＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪからのヒトマルチサブタイプ比色サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｕｍｂｅｒ  ４１１０５）で測定する。結果をｐｇ／ｍＬで示す。
【０３９５】
ＴＮＦ−α濃度をＯＲＩＧＥＮ  Ｍシリーズの免疫アッセイで測定し、以前はＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤと呼ばれていたＢｉｏ  Ｖｅｒｉｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＩＧＥＮ  Ｍ−８ａｎａｌｙｚｅｒで読み取る。免疫アッセイでは、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡからのヒトＴＮＦ−α捕捉および検出抗体ペア（Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｕｍｂｅｒｓ  ＡＨＣ３４１９およびＡＨＣ３７１２）を用いる。結果をｐｇ／ｍＬで示す。
【０３９６】
アッセイデータおよび分析
全体では、アッセイのデータアウトプットは、化合物濃度（ｘ−軸）の関数としてのＴＮＦ−αとＩＦＮ−αの濃度値（ｙ−軸）からなる。
【０３９７】
データの分析には２つのステップがある。最初に、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウェル）または実験バックグラウンド（通常、ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬであり、ＴＮＦ−αについては４０ｐｇ／ｍＬである）より大きい部分を各読取値から差し引く。バックグラウンドの差し引きにより負の値が得られた場合、その読みを「＊」で表し、信頼性のある検出ができなかったことを示す。その後での計算と統計的処理では、「＊」をゼロとして処理する。次に、実験間での変動を少なくするために、すべてのバックグラウンド差し引き値に単一調整比（ｓｉｎｇｌｅ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ  ｒａｔｉｏ）を乗ずる。調整比は、新たな実験での標準化合物の面積を、過去の６１の実験（未調整読み取り）に基づく標準化合物の予想面積で除したものである。これは、用量応答曲線の形状を変えることなく、新たなデータについての読み（ｙ−軸）の尺度（ｓｃａｌｉｎｇ）をもたらす。用いた標準化合物は２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）であり、予想面積は過去の６１の実験からの平均用量値の合計である。
【０３９８】
最小有効濃度は、所与の実験および化合物についてのバックグラウンドを差し引きし標準調整した結果をもとに計算する。最小有効濃度（μモル）は、試験サイトカインについて固定サイトカイン濃度（通常、ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬであり、ＴＮＦ−αについては４０ｐｇ／ｍＬである）を超える応答を誘発する試験化合物濃度のうちの最低濃度である。最大応答は用量−応答でもたらされたサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍｌ）である。
【０３９９】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
（高生産性スクリーニング）
上述したヒト細胞におけるサイトカイン誘発の試験方法を、高生産性スクリーニング用に以下のように改変した。
【０４００】
培養のための血液細胞調製
健常な提供者からの全血を、静脈穿刺でＥＤＴＡを含む真空採血管またはシリンジ中に採取する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いて密度勾配遠心分離法により全血から分離する。全血を、密度勾配媒体を含むＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ）遠心分離フリット管に入れる。ＰＢＭＣ層を採取し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、完全ＲＰＭＩ中に４×１０６細胞／ｍＬ（最終細胞濃度の２倍）で再懸濁する。ＰＢＭＣ懸濁液を９６−ウェル平底滅菌組織培養平板に加える。
【０４０１】
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させる。化合物は概ね３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。対照は、各平板上に、培地だけを含む細胞試料、ＤＭＳＯだけを含む細胞試料（化合物なし）、および標準化合物２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）を含む細胞試料を含む。試験化合物の溶液を、ドージング平板の最初のウェルに７．５ｍＭで加え、ＤＭＳＯ中で７つの連続した濃度について、連続３倍希釈を実施する。最終試験濃度範囲より２倍高い最終化合物濃度（６０〜０．０２８μＭ）に達するようにするために、次いでＲＰＭＩ完全培地を試験化合物の希釈物に加える。
【０４０２】
インキュベーション
次いで化合物溶液をＰＢＭＣ懸濁液を含むウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲（通常３０μＭ〜０．０１４μＭ）にし、ＤＭＳＯ濃度を０．４％にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０６細胞／ｍＬである。平板を滅菌したプラスチックのふたで覆い、緩やかに混合し、次いで５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で１８時間〜２４時間インキュベーションする。
【０４０３】
分離
インキュベーションに続いて、平板を４℃、１０００ｒｐｍ（約２００ｇ）で１０分間遠心分離する。４−ｐｌｅｘ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｅｌ  ＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ９６−ウェル平板を、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｉｎｃ．（ＭＳＤ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）による適当な捕獲抗体でプリコートする。無細胞培養液上清を取り出してＭＳＤ平板に移す。一般に新鮮な試料を試験するが、分析するまで試料を−３０℃〜−７０℃で保持することができる。
【０４０４】
インターフェロン−αおよび腫瘍壊死因子−αの分析
ＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ平板は各ウェル内に、特定のスポットにプリコートされたヒトＴＮＦ−αとヒトＩＦＮ−αのための捕獲抗体を含む。各ウェルは４つのスポットを含む：１つはヒトＴＮＦ−α捕獲抗体（ＭＳＤ）スポットであり、１つはヒトＩＦＮ−ａ捕獲抗体（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）スポットであり、２つは不活性ウシ血清アルブミンスポットである。ヒトＴＮＦ−α捕獲と検出抗体ペアはＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙからのものである。ヒトＩＦＮ−αのマルチサブタイプ抗体（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）はＩＦＮ−αＦ（ＩＦＮＡ２１）以外はすべてのＩＦＮ−αサブタイプを捕獲する。標準物は組み換えヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）とＩＦＮ−α（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からなる。試料および別々の標準物を分析の時点で各ＭＳＤ平板に加える。２つのヒトＩＦＮ−α検出抗体（カタログ番号２１１１２  ＆  ２１１００，ＰＢＬ）を、互いに対して２対１の比（重量：重量）で用いて、ＩＦＮ−α濃度を決定する。サイトカイン特異性検出抗体をＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ試薬（ＭＳＤ）で標識化する。ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ標識化検出抗体をウェルに加えた後、ＭＳＤのＳＥＣＴＯＲ  ＨＴＳ  ＲＥＡＤＥＲを用いて各ウェルのエレクトロ化学発光レベルを読み取る。既知のサイトカイン標準物で計算して、結果をｐｇ／ｍＬで表す。
【０４０５】
アッセイデータおよび分析
全体では、アッセイのデータアウトプットは、化合物濃度（ｘ−軸）の関数としてのＴＮＦ−αまたはＩＦＮ−αの濃度値（ｙ−軸）からなる。
【０４０６】
同一実験内での平板間での変動を低減させるために、所与の実験内で、平板ごとに尺度調整を行う。最初に、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウェル）または実験バックグラウンド（通常、ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬであり、ＴＮＦ−αについては４０ｐｇ／ｍＬである）より大きい部分を各読取値から差し引く。バックグラウンドの差し引きによりもたらされた負の値をゼロにセットする。所与の実験内の各平板は、対照としての働きをする標準化合物を有している。この対照は、アッセイにおけるすべての平板にわたって、曲線下の平均予想面積を計算するために用いる。平板ごとの倍率（ｓｃａｌｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）を、各平板について、特定の平板上の標準化合物の面積と、実験全体についての平均予想面積との比として計算する。次いで、すべての平板について、各平板からのデータに、平板ごとの倍率を乗じる。平板からの０．５〜２．０（サイトカインＩＦＮ−α、ＴＮＦ−αの両方について）の倍率を有するデータだけを記録する。上記範囲外の倍率を有する平板からのデータは、それらが上記範囲内の倍率を有するようになるまで再試験する。上記方法により、曲線の形状を変えることなく、ｙ−値の尺度が得られる。用いた標準化合物は２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）である。平均予想面積は、所与の実験の一部であるすべての平板にわたる平均面積である。
【０４０７】
実験間の変動（複数の実験にわたる）を低減するために、第２の尺度調整を行うこともできる。実験間の変動を低減させるために、すべてのバックグラウンド差し引き値に単一調整比を乗じる。調整比は、新規の実験での標準化合物の面積を、それまでの実験の平均（未調整読み取り）をもとにした標準化合物の予想面積で除したものである。これは、用量応答曲線の形状を変えることなく、新たなデータについての読み（ｙ−軸）の尺度をもたらす。用いた標準化合物は２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）であり、予想面積はこれまでの実験の平均からの平均用量値の合計値である。
【０４０８】
最小有効濃度は、所与の実験および化合物についてのバックグラウンドを差し引きし標準調整した結果をもとに計算する。最小有効濃度（μモル）は、試験サイトカインについて固定サイトカイン濃度（通常、ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬであり、ＴＮＦ−αについては４０ｐｇ／ｍＬである）を超える応答を誘発する試験化合物濃度のうちの最低濃度である。最大応答は用量−応答でもたらされたサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍｌ）である。
【０４０９】
本明細書で引用した特許、特許文献および出版物のすべての開示を、それぞれが個別に組み込まれているものとして、参照により本明細書に組み込む。当業者には、本発明の範囲および趣旨から逸脱することのない本発明の様々な修正形態および変更形態は明らかであろう。本発明は、本明細書に示した例示的な実施形態および実施例によって過度に限定されるものではなく、かつ、そうした実施例および実施形態は、上記に示した特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲で、例としてのみ示されていることを理解すべきである。
【国際調査報告】
2008530113.tif 000145