(57)【要約】適合溶質成分および／またはポリアニオン性 成分を含有する眼科用組成物は、眼の治療、例えば、ドライアイ症候群の軽減、高張性損傷および／または眼表面に対するカチオン物質の望ましくない効果に対する眼の保護および／または外科手術からの眼の回復を促進、に有用である。
2008520671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性担体成分；および
エリトリトール成分およびそれらの混合物からなる群から選択される物質を含有する有効量の等張成分
を含有する眼科用組成物。
【請求項２】
前記物質が、組成物を眼に投与したとき、該物質を含まない同一の組成物と比較して眼表面の高張状態に対する許容度をより高めるのに有効である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
約３００〜約１０００ｍＯｓｍｏｌｓ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する請求項１記載の組成物。
【請求項４】
約３００〜約６００ｍＯｓｍｏｌｓ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する請求項１記載の組成物。
【請求項５】
実質的に有機のオスモライトを含まない請求項１記載の組成物。
【請求項６】
等張成分が少なくとも１つのさらなる適合溶質成分を含有する請求項１記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１つのさらなる適合溶質成分がポリオール成分、両イオン性アミノ酸成分およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項７記載の組成物。
【請求項８】
前記物質が約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項９】
請求項１記載の組成物をヒトまたは動物の眼に投与し、それにより少なくとも１つの利益を眼に与えることを含んでなるヒトまたは動物の眼の治療方法。
【請求項１０】
水性担体成分；および
イノシトール成分、キシリトール成分およびそれらの混合物からなる群から選択される物質を含む有効量の等張成分を含有し、
組成物のオスモル濃度が少なくとも３１０〜約１０００ｍＯｓｍｏｌｓ／ｋｇの範囲である、眼科用組成物。
【請求項１１】
前記物質が、組成物を眼に投与したとき、眼表面を該物質を含まない同一の組成物と比較して眼表面の高張状態に対する許容度をより高めるのに有効である請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
約３１０〜約６００ｍＯｓｍｏｌｓ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
前記物質がキシリトール成分およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１０記載の組成物。
【請求項１４】
前記物質がイノシトール成分およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１０記載の組成物。
【請求項１５】
等張成分が少なくとも１つのさらなる適合溶質成分を含有する請求項１０記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つのさらなる適合溶質成分がポリオール成分、両イオン性アミノ酸成分およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
前記物質が約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求項１０記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１０記載の組成物をヒトまたは動物の眼に投与し、それにより少なくとも１つの利益を眼に与えることを含んでなるヒトまたは動物の眼の治療方法。
【請求項１９】
水性担体成分；および
カルニチン成分およびそれらの混合物からなる群から選択される物質を含む有効量の等張成分を含有し、非等張性のオスモル濃度を有する、眼科用組成物。
【請求項２０】
前記物質が、組成物を眼に投与したとき、眼表面を該物質を含まない同一の組成物と比較して眼表面の高張状態に対する許容度をより高めるのに有効である請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
約３００〜約１０００ｍＯｓｍｏｌｓ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する請求項１９記載の組成物。
【請求項２２】
約３００〜約６００ｍＯｓｍｏｌｓ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する請求項１９記載の組成物。
【請求項２３】
等張成分が少なくとも１つのさらなる適合溶質成分を含有する請求項１９記載の組成物。
【請求項２４】
少なくとも１つのさらなる適合溶質成分がポリオール成分、両イオン性アミノ酸成分およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
前記物質が０．０１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求項１９記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１９記載の組成物をヒトまたは動物の眼に投与し、それにより少なくとも１つの利益を眼に与えることを含んでなるヒトまたは動物の眼の治療方法。
【請求項２７】
水性担体成分；および
２種類の適合溶質剤の組み合わせを含有する有効量の等張成分
を含有する眼科用組成物。
【請求項２８】
前記物質が、組成物を眼に投与したとき、眼表面を該物質を含まない同一の組成物と比較して眼表面の高張状態に対する許容度をより高めるのに有効である請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
約３００〜約６００ｍＯｓｍｏｌｓ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する請求項２７記載の組成物。
【請求項３０】
実質的に有機のオスモライトを含まない請求項２７記載の組成物。
【請求項３１】
等張成分が少なくとも１つのさらなる適合溶質成分を含有する請求項２７記載の組成物。
【請求項３２】
少なくとも２種類の適合溶質剤がポリオール成分、両イオン性アミノ酸成分およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項２７記載の組成物。
【請求項３３】
少なくとも２種類の適合溶質剤が異なる分子量を有する２種類のポリオールを含有する請求項２７記載の組成物。
【請求項３４】
少なくとも２種類の適合溶質剤がグリセリン成分および異なる有機の適合溶質成分を含む請求項２７記載の組成物。
【請求項３５】
少なくとも２種類の適合溶質剤がグリセリン成分、エリトリトール成分、キシリトール成分、イノシトール成分、マンニトール成分、ソルビトール成分、タウリン成分、ベテイン成分、カルニチン成分およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項２７記載の組成物。
【請求項３６】
前記物質が０．０１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求項２７記載の組成物。
【請求項３７】
請求項２７記載の組成物をヒトまたは動物の眼に投与し、それにより少なくとも１つの利益を眼に与えることを含んでなるヒトまたは動物の眼の治療方法。
【請求項３８】
水性担体成分；
組成物を所望のオスモル濃度とするのに有効な量の、適合溶質成分を含有する等張成分；および
組成物を眼に投与したとき、眼表面をポリアニオン性成分を含まない同一の組成物と比較してヒトまたは動物の眼表面に対するポリカチオン性物質の少なくとも１つの望ましくない効果を減少するのに有効な量のポリアニオン性成分（但しヒアルロン酸は単独のポリアニオン性成分ではない）
を含有する眼科用組成物。
【請求項３９】
等張成分が、組成物を眼に投与したとき、眼表面を適合溶質成分を含まない同一の組成物と比較して眼表面の高張状態に対する許容度をより高めるのに有効である請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
約３００〜約１０００ｍＯｓｍｏｌｓ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する請求項３８記載の組成物。
【請求項４１】
約３００〜約６００ｍＯｓｍｏｌｓ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する請求項３８記載の組成物。
【請求項４２】
適合溶質成分がポリオール成分、両イオン性アミノ酸成分およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項３８記載の組成物。
【請求項４３】
適合溶質成分が組成物の約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）の範囲で存在する請求項３８記載の組成物。
【請求項４４】
ポリアニオン性成分が高分子ポリアニオン性成分である請求項３８記載の組成物。
【請求項４５】
ポリアニオン性成分が組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求項３８記載の組成物。
【請求項４６】
ポリアニオン性成分が、アニオン性セルロース誘導体、ヒアルロン酸、アニオン性デンプン誘導体、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸誘導体、ポリホスパゼン誘導体、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸誘導体、ゼラチン、アルギン酸、アルギン酸誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項３８記載の組成物。
【請求項４７】
ポリアニオン性成分がカルボキシメチルセルロースである請求項３８記載の組成物。
【請求項４８】
ポリアニオン性成分がポリアニオン性ペプチド、ポリアニオン性ペプチド類縁体、ポリアニオン性ペプチド類縁体の一部、糖のカルボキシメチル−置換されたポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項３８記載の組成物。
【請求項４９】
ポリアニオン性成分がメジャー塩基性タンパク質のプロピース（プロピース）の活性を模擬する活性を有する物質を含む請求項３８記載の組成物。
【請求項５０】
ポリアニオン性成分がメジャー塩基性タンパク質プロピース配列のポリペプチド類縁体、メジャー塩基性タンパク質プロピース配列の一部のポリペプチド類縁体およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項３８記載の組成物。
【請求項５１】
請求項３８記載の組成物をヒトまたは動物の眼に投与し、それにより少なくとも１つの利益を眼に与えることを含んでなるヒトまたは動物の眼の治療方法。
【請求項５２】
水性担体成分；
組成物を約３００〜約１０００ｍＯｓｍｏｌｓ／ｋｇの範囲のオスモル濃度とするのに有効な量の、適合溶質成分を含有する等張成分；および
組成物をヒトまたは動物の眼に投与したとき、眼表面をポリアニオン性成分を含まない同一の組成物と比較して眼表面に対するポリカチオン性物質の少なくとも１つの望ましくない効果を減少するのに有効な量のポリアニオン性成分
を含有する眼科用組成物。
【請求項５３】
前記物質が、組成物を眼に投与したとき、眼表面を適合溶質成分を含まない同一の組成物と比較して眼表面の高張状態に対する許容度をより高めるのに有効である請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
約３００〜約６００ｍＯｓｍｏｌｓ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する請求項５２記載の組成物。
【請求項５５】
適合溶質成分がポリオール成分、両イオン性アミノ酸成分およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項５２記載の組成物。
【請求項５６】
ポリアニオン性成分が高分子ポリアニオン性成分である請求項５２記載の組成物。
【請求項５７】
適合溶質成分が組成物の約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在し、ポリアニオン性成分が組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求項５２記載の組成物。
【請求項５８】
ポリアニオン性成分がカルボキシメチルセルロースである請求項５２記載の組成物。
【請求項５９】
ポリアニオン性成分が、ポリアニオン性ペプチド、ポリアニオン性ペプチド類縁体、ポリアニオン性ペプチド類縁体の一部、糖のカルボキシメチル−置換されたポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項５２記載の組成物。
【請求項６０】
ポリアニオン性成分がメジャー塩基性タンパク質のプロピース（プロピース）の活性を模擬する活性を有する物質を含む請求項５２記載の組成物。
【請求項６１】
水性担体成分、組成物を所望のオスモル濃度とするのに有効な量の適合溶質成分を含有する等張成分；および有効量のポリアニオン性成分を含有する組成物をヒトまたは動物の眼に投与し、それにより少なくとも１つの利益を眼に与えることを含んでなる、哺乳類を処置する方法。
【請求項６２】
前記投与工程が、
（１）眼表面を適合溶質成分なしでの同一の投与工程と比較して眼表面の高張状態に対する許容度をより高めること、および
（２）ポリアニオン性成分を含まない同一の組成物と比較して眼表面に対するポリカチオン性物質の少なくとも１つの望ましくない効果を減少すること
の少なくとも１つを行うのに有効である請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
前記投与工程が（１）および（２）の両方を行うのに有効である請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
組成物が、約３００〜約１０００ｍＯｓｍｏｌｓ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する請求項６１記載の方法。
【請求項６５】
組成物が、約３００〜約６００ｍＯｓｍｏｌｓ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する請求項６１記載の方法。
【請求項６６】
適合溶質成分がポリオール成分、両イオン性アミノ酸成分およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項６１記載の方法。
【請求項６７】
ポリアニオン性成分が高分子ポリアニオン性成分である請求項６１記載の方法。
【請求項６８】
適合溶質成分が組成物の約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在し、ポリアニオン性成分が組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求項６１記載の方法。
【請求項６９】
ポリアニオン性成分がカルボキシメチルセルロースである請求項６１記載の方法。
【請求項７０】
アニオン性セルロース誘導体、ヒアルロン酸、アニオン性デンプン誘導体、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸誘導体、ポリホスパゼン誘導体、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸誘導体、ゼラチン、アルギン酸、アルギン酸誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項６１記載の方法。
【請求項７１】
ポリアニオン性成分がメジャー塩基性タンパク質のプロピースの活性を模擬する活性を有する物質を含む請求項６１記載の方法。
【請求項７２】
前記投与工程が眼の外科手術の前、眼の外科手術の間、および眼の外科手術後からなる群から選択される少なくとも１回行われる請求項６１記載の方法。
【請求項７３】
前記投与工程が外科手術からの眼の回復を促進するのに有効である請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
前記外科手術がレーザーエネルギーに対する眼の暴露を含む請求項７２記載の方法。
【請求項７５】
担体成分；および
組成物をヒトまたは動物の眼に投与したとき、眼表面をポリアニオン性成分を含まない同一の組成物と比較してヒトまたは動物の眼表面に対するポリカチオン性物質の少なくとも１つの望ましくない効果を減少するのに有効な量の、ポリアニオン性ペプチド、ポリアニオン性ペプチド類縁体、ポリアニオン性ペプチド類縁体の一部、糖のカルボキシメチル−置換されたポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択されるポリアニオン性成分
を含有する眼科用組成物。
【請求項７６】
ポリアニオン性成分が約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する請求項７５記載の組成物。
【請求項７７】
ポリアニオン性成分がメジャー塩基性タンパク質のプロピースの活性を模擬する活性を有する物質を含む請求項７５記載の組成物。
【請求項７８】
ポリアニオン性成分がメジャー塩基性タンパク質プロピース配列のポリペプチド類縁体、メジャー塩基性タンパク質プロピース配列の一部のポリペプチド類縁体およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項７５記載の組成物。
【請求項７９】
担体成分および有効量のポリアニオン性ペプチド、ポリアニオン性ペプチド類縁体、ポリアニオン性ペプチド類縁体の一部、糖のカルボキシメチル−置換されたポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択されるポリアニオン性成分を含有する組成物をヒトまたは動物の眼に投与し、それにより眼に対する少なくとも１つの利益を与えることを含むヒトまたは動物の治療方法。
【請求項８０】
前記投与工程が、ポリアニオン性成分を含まない同一の組成物と比較して眼表面に対するポリカチオン性物質の少なくとも１つの望ましくない効果を減少するのに有効である請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
ポリアニオン性成分がメジャー塩基性タンパク質のプロピース（プロピース）の活性を模擬する活性を有する物質を含む請求項７９記載の方法。
【請求項８２】
ポリアニオン性成分がメジャー塩基性タンパク質プロピース配列のポリペプチド類縁体、メジャー塩基性タンパク質プロピース配列の一部のポリペプチド類縁体およびそれらの混合物からなる群から選択される物質を含む請求項７９記載の方法。
【請求項８３】
前記投与工程が眼の外科手術の前、眼の外科手術の間、および眼の外科手術後からなる群から選択される少なくとも１回行われる請求項７９記載の方法。
【請求項８４】
前記投与工程が外科手術からの眼の回復を促進するのに有効である請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
前記外科手術がレーザーエネルギーに対する眼の暴露を含む請求項８３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、処置成分をヒトまたは動物に投与するために有用な組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、眼の角膜を介する投薬を促進するのに非常に効果的である組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類の眼において、医薬品を眼内に投与するために有用な先行技術の組成物は一般に効果的である。だが、そのような先行技術組成物はいくつかの欠点を有することが多い。例えば、これらの組成物では、組成物が眼の自然のプロセスによって迅速に洗い流されることが多いので、典型的には、その医薬品の比較的頻繁な投与および／または比較的高い濃度が要求される。医薬品の頻繁な投与および／または高濃度は何らかの望ましくない副作用の一因となり得る。
【０００３】
眼の疾病または疾患の治療において、ステロイドを全身投与し得る。しかしながら、ステロイドの全身投与はしばしば、眼病用使用としては酷すぎる副作用を伴う。従って、局所投与、脈絡膜上投与、結膜下投与、眼球後投与および硝子体内投与も研究されてきた。これらの投与方法では、一般に、ステロイドを含む水性組成物が用いられている。
【０００４】
一般に眼の後区に投与される治療剤、特にコルチコステロイドにとっての望ましい作用部位は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）である。ＲＰＥは、血液網膜関門並びに網膜下液の体積および組成の維持に関与する単一細胞層である。ＲＰＥ細胞は、外側血液網膜関門を構成し、閉鎖帯密着結合によって結合している。ＲＰＥへの化合物の浸透は極めて制限されている。例えば、投与経路にかかわらず、外側血液網膜関門を通る治療剤の浸透は制限されている。これらの制限を打破するために、極度に高用量の、そして潜在的に毒性の薬剤投与が頻繁に行われている。
【０００５】
ある状況において、薬剤は、作用持続時間の延長または一時的高濃度による毒性の低下を試みるために、制御または持続された放出方法によって投与される。
【０００６】
しかしながら、コルチコステロイドのような難溶性治療剤は、局所的に良好に許容され、それ自身の固有の溶解速度の故に作用の長時間持続性を有する。例えば、トリアムシノロンアセトニドは、その緩慢な溶解速度および許容性の故に、水性組成物として直接硝子体内注入することによって良好に投与されてきた。残念ながら、現存するトリアムシノロンアセトニド製剤による副作用はしばしば眼内炎を含み、ベンジルアルコール防腐剤による副作用は網膜毒性を含む。緑内障および白内障も見られる。
【０００７】
コルチコステロイドの水晶体濃度の低下は、この薬剤による白内障発生の可能性を低下するのを助け得る。また、後区濃度に比例したコルチコステロイドによる前区濃度の低下は、ステロイド誘発緑内障と関連すると考えられる小柱網における。幾つかの治療剤含有長時間放出組成物が記載されてきた。成形できる固体送達システムを開示している。
【０００８】
緑内障は、眼内圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
【０００９】
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼内圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
【００１０】
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
【００１１】
眼内圧の低下に加えて、緑内障の続発症の処置への補完的アプローチは、神経保護剤の投与である。緑内障は、失明をもたらす網膜神経節細胞喪失の速度の増加に関連する。処置するための神経保護剤の使用を教示している。これらの神経保護剤の正確な機序は疑いの余地なく確立されているとは言えないかもしれないが、これらの化合物はグルタミン酸アンタゴニストとして働くと考えられる。網膜神経節細胞は、他の神経節細胞と同様に、神経興奮の引き金を引くグルタミン酸および他のアミノ酸に対する表面受容体を持っている。  
【００１２】
しかし過剰なアミノ酸関連神経興奮は、神経変性および細胞死を引き起こす。緑内障の場合は、グルタミン酸の硝子体濃度が健常個体の2倍であるので、過剰なグルタミン酸が加速された神経節細胞喪失とそれに伴う失明とを引き起こすと考えられる。グルタミン酸受容体にはその機能および作用機序に基づいて分類されるタイプがいくつかある。あるグルタミン酸受容体クラス（イオンチャネル型受容体）はこれらの受容体サブクラスの1つに対して、アンタゴニストして作用すると考えられる。したがってメマンチンおよび他のアダマンタン系アミンは、グルタミン酸神経興奮毒性に対抗し、緑内障罹患者における失明を遅延させる。
【００１３】
メマンチンおよび他のアダマンタン系グルタミン酸アンタゴニストは、緑内障の処置だけでなく、他の疾患の処置にも有用であると考えられる。神経保護剤の局所投与は、刺激などの不都合な作用を眼にもたらしうる。したがって神経保護剤の局所投与用組成物では、多くの場合、そのような作用を緩和するために、そのような薬剤の濃度が下げられている。しかし神経保護剤の濃度を下げると、不都合なことに、眼における治療効力の低下が起こりうる。
【００１４】
神経保護剤の経口投薬は、そのような薬剤を眼（特に網膜などの後眼部）および視神経に与えるための有用なアプローチである。そのような経口投薬にはいくつかの問題がある。例えば、神経保護剤の経口投薬によって治療有効量の薬剤を後眼部に与えるには、そのような投薬を長期間（例えば何日も、さらには何週間も）続けることが必要になりうる。したがって経口投薬は、網膜剥離、網膜血管閉塞などの急性状態の処置、およびレーザー誘発損傷の予防にとって、理想的であるとは決して言えない。さらに、神経保護剤の経口投薬には、例えばめまい、フラフラ感、不明瞭言語などの副作用が付随しうる。場合によっては、これらの副作用を避けるために経口用量が減らされ、その結果、後眼部において薬剤が治療的に有効になるまでの期間が長くなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
眼内へおよび／または眼を介して医薬品（例えば、処置剤など）を効果的かつ／または効率的に送達するための新規な組成物であって、都合よく使用することができるもの、例えば、好ましい長期の間隔で定期的に、かつ／または低下した処置成分濃度で投与することができるものが、依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
処置成分を投与するための新規な組成物、および、そのような組成物を使用するための方法が発見された。これらの組成物は比較的平易であり、容易かつ安価に製造することができ、また、処置成分を、眼に、または眼を介して効果的および／または効率的に投与するために使用することができる。重要なこととして、本発明の組成物は、多くの場合には頻繁な再投与または補充を必要とすることなく、眼内への（例えば、眼の角膜を介した）処置成分の送達を好ましく提供する物質を含む。加えて、本発明の組成物は、好都合なことには、組成物が投与される眼の明瞭な視覚に対し、過度な悪影響を及ぼさない。
【００１７】
1つの広い局面において、本発明は、保持成分と、処置成分（例えば、処置に有効な量の処置成分）と、眼科的に許容され得るキャリア成分とを含む組成物に関する。
【００１８】
保持成分は、好都合なことには、眼に適用されたとき、保持成分を伴わない実質的に同一の組成物と比較して、例えば、眼の角膜に対する、または、眼の角膜における増大した保持を本発明の組成物に提供するために効果的である。角膜に対する増大した保持、または、角膜における増大した保持は、例えば、角膜を介した眼内への処置成分の増大した浸透を提供する。本発明の組成物は、眼の角膜に組成物を投与することを含む方法において、例えば、組成物を眼の角膜と接触させることを含む方法において用いることができる。
【００１９】
本発明の組成物に含まれるとき、保持成分は、下記の1つまたは複数を組成物に提供するために効果的である：1）保持成分を伴わない実質的に同一の組成物と比較して、例えば、ヒトの皮膚（例えば、下眼瞼皮膚）および／または毛（例えば、睫毛）に対する組成物の低下した湿潤性；2）保持成分を伴わない実質的に同一の組成物と比較して、眼の角膜における増大したメニスカス高さ、および／または、保持成分を伴わない実質的に同一の組成物と比較して、メニスカス高さが眼の角膜において増大する時間の増大；3）保持成分を伴わない実質的に同一の組成物と比較して、組成物の増大した粘膜付着性；4）保持成分を伴わない実質的に同一の組成物と比較して、組成物の、増大または実質的に最適化された粘度（本明細書中に説明する）；および5）保持成分を伴わない実質的に同一の組成物と比較して、眼の角膜における増大した物理的付着または層形成、例えば、増大した涙液厚さ。
【００２０】
本発明の組成物は、ヒト涙液の湿潤性と同等またはそれ以下の湿潤性を有することができる。1つの実施形態において、本発明の組成物は、約0.1％（w／v）〜約2.0％（w／v）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、約0.2％（w／v）〜約1.0％（w／v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは約0.5％（w／v）のヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含有する生理的食塩水よりも小さい湿潤性を有する。別の実施形態において、本発明の組成物は、90,000の平均分子量を有するカルボキシメチルセルロースを0.5％（w／v）含有する生理的食塩水よりも小さい湿潤性を有する。
【００２１】
組成物の低下した湿潤性は、少なくとも部分的には、組成物の表面張力の増大、例えば、ヒト涙またはヒト涙液と比較しての組成物の表面張力の増大に起因し得る。本発明の組成物の表面張力測定値は約10ダイン〜約300ダイン（例えば、約60ダイン〜約75ダイン）の範囲であり得る。
【００２２】
本発明の組成物は、ヒトの涙液と同等またはそれ以上の表面張力を有することができる。加えて、組成物は、ヒトの皮膚または類似する表面で測定されたとき、ヒトの涙液と同等またはそれ以上の前進接触角を有することができる。1つの実施形態において、本発明の組成物は、約0.1％（w／v）〜約2.0％（w／v）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、約0.2％（w／v）〜約1.0％（w／v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは約0.5％（w／v）のヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含有する生理的食塩水より大きい表面張力を有する。別の実施形態において、本発明の組成物は、90,000の平均分子量を有するカルボキシメチルセルロースを0.5％（w／v）含有する生理的食塩水よりも大きい表面張力を有する。1つの実施形態において、本発明の組成物は、約0.1％（w／v）〜約2.0％（w／v）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、約0.2％（w／v）〜約1.0％（w／v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは約0.5％（w／v）のヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含有する生理的食塩水より大きい前進接触角を有する。別の実施形態において、組成物は、90,000の平均分子量を有するカルボキシメチルセルロースを0.5％（w／v）含有する生理的食塩水よりも大きい前進接触角を有する。
【００２３】
組成物に存在する濃度での保持成分は、例えば、眼で涙液と混合されたとき、ヒト涙液の表面張力の低下に実質的に無効であり得る。1つの実施形態において、組成物に存在する濃度で、保持成分は、例えば、眼で涙液と混合されたとき、ヒト涙液の表面張力を増大させるために効果的である。
【００２４】
1つの実施形態において、本発明の組成物は、組成物がヒトの眼に投与された後、ヒトの眼の眼瞼の皮膚部分を濡らすのに実質的に無効である。例えば、本発明の組成物は、眼瞼縁または粘膜皮膚移行部（すなわち、結膜の粘膜組織と眼瞼の真皮との間の移行部）に対して外側の眼瞼部分を濡らすのに実質的に無効であり得る。
【００２５】
保持成分を含む本発明の組成物は、好ましくは、保持成分を伴わない実質的に同一の組成物と比較して、眼に適用されたとき、眼の角膜において増大したメニスカス高さを有する。本発明の組成物のメニスカス高さは、保持成分を含まない実質的に同一の組成物の眼の角膜におけるメニスカス高さと比較して、約1％〜約5,000％またはそれ以上の範囲の量（例えば、約10％〜約2,000％の範囲の量）、増大させることができる。1つの実施形態において、本発明の組成物のメニスカス高さは、保持成分を含まない実質的に同一の組成物の眼の角膜におけるメニスカス高さと比較して、約10％または約20％〜約400％または約500％または約1,000％の範囲の量、増大する。
【００２６】
眼（例えば、ヒトの眼）に適用されたとき、本発明の組成物は好ましくは、角膜において、ヒト涙液のメニスカス高さと同等またはそれ以上のメニスカス高さを有し得る。1つの実施形態において、眼に適用されたとき、本発明の組成物は、約0.1％（w／v）〜約2.0％（w／v）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、約0.2％（w／v）〜約1.0％（w／v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは約0.5％（w／v）のヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含有する生理的食塩水よりも大きい、角膜上におけるメニスカス高さを有する。別の実施形態において、眼に適用されたとき、本発明の組成物は、90,000の平均分子量を有するカルボキシメチルセルロースを0.5％（w／v）含有する生理的食塩水よりも大きい、角膜上におけるメニスカス高さを有する。
【００２７】
粘膜付着性は、表面（例えば、角膜表面または眼の角膜の表面）に対する物質（例えば、眼科用組成物）の付着性として定義することができる。
【００２８】
本発明の組成物はヒト涙液と同等またはそれ以上の粘膜付着性を有することができる。1つの実施形態において、本発明の組成物は、90,000の平均分子量を有するカルボキシメチルセルロースを0.5％（w／v）含有する生理的食塩水の粘膜付着性よりも大きい粘膜付着性を有する。
【００２９】
本発明の組成物はヒト涙液と同等またはそれ以上の粘度を有することができる。1つの実施形態において、本発明の組成物は、90,000の平均分子量を有するカルボキシメチルセルロースを0.5％（w／v）含有する生理的食塩水よりも大きい粘度を有する。本発明の組成物の粘度は、約0.5／秒〜約10／秒の範囲の剪断速度で約1cps〜約10,000cpsの範囲（例えば、約0.5／秒〜約10／秒の範囲の剪断速度で約2cps〜約5000cpsの範囲）であり得る。1つの実施形態において、本発明の組成物の粘度は、約0.5／秒〜約10／秒の範囲の剪断速度で約5cps〜約500cpsの範囲（例えば、約1／秒〜約5／秒の範囲（例えば、約2／秒）の剪断速度で約20cps〜約100cpsの範囲）であり得る。1つの実施形態において、保持成分は、組成物が約2／秒の剪断速度を有するとき、35℃で約40cpsよりも大きい粘度を組成物に与えるために効果的である。
【００３０】
本発明の組成物はずり流動化性（shear-thinning）または実質的に非ずり流動化性であり得る。
【００３１】
本発明の組成物は幾分か増大した粘度を有し得るが、組成物が眼瞼の機械的な作用によって眼から排除または除去されることを回避するために、本発明の組成物の粘度を制限するよう考慮するのが好都合である。本発明の1つの特に有用な実施形態において、本発明の組成物は、眼に投与された後に眼の眼瞼の機械的な作用によって眼から実質的に排除されるのに十分な粘度を有する実質的に同一の組成物と比較して、低下した粘度を有する。
【００３２】
保持成分を含む本発明の組成物は、保持成分を伴わない実質的に同一の組成物と比較して、眼の角膜において増大した物理的付着または層形成を示すことができる。1つの実施形態において、増大した物理的付着は、液体組成物（例えば、本発明の組成物）の増大したメニスカス高さおよび低下した湿潤性によって特徴づけられる。本発明の組成物の増大した物理的付着は、本発明の組成物の増大したメニスカス高さおよび低下した湿潤性の結果であり得る。
【００３３】
本発明の組成物はヒト涙液の物理的付着と同等またはそれ以上の物理的付着を示すことができる。1つの実施形態において、本発明の組成物は、90,000の平均分子量を有するカルボキシメチルセルロースを0.5％（w／v）含有する生理的食塩水よりも大きい物理的付着を示す。
【００３４】
本発明を何らかの作用理論に限定することを望まないが、保持成分の機能は本発明の組成物の電気的な電荷によって促進され得る。
【００３５】
そのようなものとして機能することができる任意の好適な保持成分を本発明において用いることができる。保持成分は、組成物が投与される眼に対して、あるいは、組成物が投与されているヒトまたは動物に対して、あるいは、組成物自体に対して、過度の有害な影響を有してはならない。保持成分は、好ましくは、本発明の組成物において眼科的に許容可能である。保持成分には、例えば、ポリアニオン性成分が含まれ得るが、これに限定されない。1つの実施形態において、保持成分（例えば、ポリアニオン性成分）は組成物の少なくとも約0.01％（w／v）の量で存在する。例えば、保持成分を約0.05％（w／v）または約0.1％（w／v）〜約60％（w／v）あるいは約0.1％（w／v）〜約10％（w／v）または約20％（w／v）の範囲の量で存在させることができる。別の実施形態において、保持成分は約0.05％（w／v）または約0.1％（w／v）〜約5％（w／v）の範囲の量で存在し、例えば、約0.2％（w／v）〜約5％（w／v）の範囲の量で存在する。別の実施形態において、保持成分は約0.6％（w／v）〜約1.8％（w／v）の範囲の量で存在する。
【００３６】
ポリアニオン性成分は1つまたは複数のポリアニオン性成分部分を含むことができ、例えば、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個またはそれ以上のポリアニオン性成分部分を含むことができる。1つの実施形態において、それぞれのポリアニオン性成分部分は、組成物における別のポリアニオン性成分部分とは異なる分子量を有する。
【００３７】
本発明のポリアニオン性成分部分の平均分子量は約5,000もしくはそれ以下または約10,000もしくはそれ以上であり得る。1つの実施形態において、ポリアニオン性成分部分の分子量は約5,000〜約10,000,000であり、例えば、約10,000または約20,000〜約2,000,000または約5,000,000である。
【００３８】
1つの非常に有用な実施形態において、ポリアニオン性成分は、第1の分子量を有する第1のポリアニオン性成分部分と、第2の（好ましくは異なる）分子量を有する第2のポリアニオン性成分部分とを含む。好都合なことに、ポリアニオン性成分部分のそれぞれは、患者に投与されたとき（例えば、患者の角膜に投与されたとき）、第1のポリアニオン性成分部分を有しない実質的に同一の組成物と比較して、患者（例えば、患者の眼）への処置成分の高まった送達を提供するために効果的な量で存在することができる。そのような組成物は、組成物を眼の角膜と接触させることによって投与することができる。
【００３９】
1つの実施形態において、それぞれのポリアニオン性成分部分は組成物の少なくとも約0.01％（w／v）の量で存在する。例えば、ポリアニオン性成分部分のそれぞれを約0.01％（w／v）〜約60％（w／v）の範囲の量で存在させることができ、例えば、約0.01％（w／v）〜約10％（w／v）〜約20％（w／v）の範囲の量で存在させることができる。別の例では、ポリアニオン性成分部分のそれぞれが約0.2％（w／v）または約0.1％（w／v）〜約5％（w／v）の範囲の量で存在する。さらなる例では、ポリアニオン性成分部分のそれぞれが約0.1％（w／v）〜約2.0％（w／v）の範囲の量で存在する。
【００４０】
上記のように、ポリアニオン性成分部分のそれぞれは異なる分子量を有することができる。1つの実施形態において、第1のポリアニオン性成分部分は、第2のポリアニオン性成分部分の第2の分子量よりも大きい第1の分子量を有する。ポリアニオン性成分部分の間での分子量の差、例えば、第1のポリアニオン性成分部分の第1の分子量と、第2のポリアニオン性成分部分の第2の分子量との差は、少なくとも約5,000または少なくとも約10,000、例えば、少なくとも約50,000であり得る。1つの実施形態において、ポリアニオン性成分部分の間での分子量の差、例えば、第1のポリアニオン性成分部分の第1の分子量と、第2のポリアニオン性成分部分の第2の分子量との差は約5,000〜約10,000,000の間である。
【００４１】
1つの実施形態において、第1のポリアニオン性成分部分と、第2のポリアニオン性成分部分との重量比は約0.02〜約50の範囲である。例えば、第1のポリアニオン性成分部分と、第2のポリアニオン性成分部分との重量比は約0.25〜約4の範囲であり得る。
【００４２】
本明細書中で使用される用語「分子量」は、その用語がポリマー分野において一般に知られているように、重量平均分子量を示し、ポリマー分野において広く知られている手法および／または技術を使用して測定または決定することができる。
【００４３】
任意の好適なポリアニオン性成分を本発明に従って用いることができる。そのようなポリアニオン性成分は、本発明の組成物において眼科的に許容可能でなければならなず、組成物のそれ以外の成分との適合性を有しなければならず、かつ、眼科的に妥当な濃度において、患者の眼に投与されたときに患者への処置成分の投与を容易にするために、また、他にも本発明に従って機能するために効果的でなければならない。
【００４４】
1つの有用な実施形態において、ポリアニオン性成分は、アニオン性のセルロース誘導体およびその混合物から選択される。1つの実施形態において、2つ以上のポリアニオン性成分部分が用いられるとき、本発明の組成物のポリアニオン性成分部分の1つまたは複数（例えば、すべて）が、アニオン性のセルロース誘導体およびその混合物から選択される。1つの有用な実施形態において、ポリアニオン性成分、またはポリアニオン性成分部分のすべてがカルボキシメチルセルロースまたはその混合物である。
【００４５】
他の好適なポリアニオン性成分またはポリアニオン性成分部分には、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸金属およびメタクリル酸金属の1つまたは複数のユニットを含むアニオン性のホモポリマーおよびコポリマーまたはそれらの混合物が含まれる。例えば、有用なポリアニオン性成分またはポリアニオン性成分部分には、アクリル酸、アクリル酸金属の1つまたは複数のユニットを含むホモポリマーおよびコポリマーまたはそれらの混合物が含まれる。
【００４６】
任意の好適な処置成分を本発明の組成物に含めることができ、かつ、本発明の組成物によって送達することができる。好都合には、本発明の組成物における処置成分は、眼の組織と少なくとも適合性であり、好ましくは眼科的に許容可能である。処置成分は、本発明の組成物が投与されるヒトまたは動物に対し、眼に、かつ／または別の身体部分に、かつ／または全身的に、所望する処置効果をもたらすようなものであり得る。
【００４７】
本発明の組成物は、眼の自然のプロセスによって洗い流されるよりもむしろ、眼に投与されている処置成分のはるかにより多くが実際に角膜を通過し、または角膜に浸透することを可能にするので、本発明の組成物は、保持成分を有しない実質的に同一の組成物と比較して、所与の処置効果を得るために、低下した量の処置成分を含むことができ、好ましくは、低下した量の処置成分を含む。この特徴の利点の1つは、効力を維持しながら、処置成分の潜在的な副作用（例えば、アレルギー性副作用）を軽減させることができることである。あるいは、本発明の組成物は、例えば、保持成分を有しない実質的に同一の組成物と比較して、同じ濃度の処置成分による高まった処置効果を提供することができる。一般に、本発明の組成物は、保持成分を有しない実質的に同一の組成物と比較して、処置成分のより効果的な利用を提供する。
【００４８】
患者の眼に、または眼を介して患者に処置成分を投与するために有用であることに加えて、本発明の組成物は、眼に投与されたとき、例えば、眼の角膜に投与されたとき、潤滑を眼に提供するために効果的であり得る。1つの実施形態において、本発明の組成物は、処置成分を、患者に（例えば、患者の眼に）投与するために効果的であり、また、眼に投与されたとき（例えば、眼の角膜に投与されたとき）、潤滑を眼に提供するために効果的である。
【００４９】
キャリア成分は眼科的に許容可能であり、そのような眼科的許容性を提供することにおいて、かつ／あるいは、組成物および／または組成物が投与される眼および／または組成物が眼に投与される患者に他の利益を与えることにおいて効果的である1つまたは複数の成分を含むことができる。好都合には、キャリア成分は水系であり、例えば、主要量（すなわち、少なくとも約50wt％）の水を含む。
【００５０】
本発明の組成物を調製する方法は、保持成分を眼科的に許容され得るキャリア成分および処置成分と接触させ、または組み合わせることを含むことができる。本発明の組成物は、従来の手法および技術を使用して調製することができる。例えば、本発明の組成物は、その成分を一緒に混合することによって調製することができる。
【００５１】
本発明の組成物は溶液であり得る。だが、他の形態（例えば、軟膏、ゲル、クリームおよび乳剤など）を用いることもできる。
【００５２】
本発明はまた、本発明の組成物を投与する方法を提供する。本発明の方法は、本発明の組成物を眼の角膜と接触させることを含むことができる。より具体的には、処置成分を、処置成分を含む本発明の組成物を眼の角膜と接触させることによって、患者に投与することができる。本発明の投与ステップは、組成物が投与される眼を効果的に処置するために、少なくとも1回、好ましくは必要とされるように、繰り返すことができる。
【００５３】
1つの非常に有用な実施形態において、組成物が投与される眼は、正常な眼と比較して上昇した眼内圧を有するか、または、上昇した眼内圧に向かう傾向を有する。1つの実施形態において、本発明の組成物は、組成物が眼に投与されたとき、眼内圧を低下させるために効果的である。
【００５４】
譲渡先を同じくする米国特許出願第09／848,249号（2001年5月3日出願）、米国特許出願第09／847,935号（2001年5月3日出願）、米国特許出願第10／136,240号（2002年5月1日出願）および米国特許出願第10／017,817号（2001年12月14日出願）は、本特許出願に幾分か関連する主題に関する。これらの同時係属中の米国特許出願のそれぞれの開示はその全体が参考として本明細書中に組み込まれる。
【００５５】
本明細書中に記載されるあらゆる特徴、および、そのような特徴の2つ以上のあらゆる組合せは、そのような組合せに含まれる特徴が相互に矛盾しないならば、本発明の範囲に含まれる。
【００５６】
本発明のこれらの局面および利点、ならびに他の局面および利点が、下記の図面、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲において明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
本発明は、保持成分、処置成分、および眼科的に許容され得るキャリア成分を含む好都合に眼科的に許容され得る組成物を提供する。本発明の組成物は、保持成分を伴わない同一の組成物と比較して、眼の角膜を介した処置成分の増大した浸透を提供する。
【００５８】
組成物滴が最初に適用された後においてあふれることなく眼に置くことができる組成物の総体積、および／または、最初の適用期間の後における眼の表面に対する組成物の時間を経た保持が、眼への処置成分の効率的な送達のための重要な要因であることがわかっている。
【００５９】
組成物の湿潤性、眼の角膜におけるメニスカス高さ、粘膜付着性、粘度、角膜における物理的付着または層形成は、眼への組成物の投与の後の最初の期間の期間中および／またはその後において眼の表面に保持され得る組成物の総体積に影響を及ぼす要因である。本発明は、低下した湿潤性、眼の角膜における増大したメニスカス高さ、増大した粘膜付着性、増大した粘度または実質的に最適化された粘度、および、眼の角膜における増大した物理的付着または層形成の1つまたは複数を本発明の組成物に付与することによって、眼への組成物の投与の後の最初の期間の期間中および／またはその後において眼の表面に保持されることになる組成物の増大した総体積を提供するために効果的である保持成分を含む組成物を提供する。眼の表面に保持されることになる組成物のこの増大した総体積は、組成物が適用される眼の角膜を介した処置成分の浸透を容易にする。
【００６０】
1滴の点眼液の体積（約40〜50マイクロリットル）は一般には、適用前の眼の表面に存在する涙の総体積を超えている。点眼液によってもたらされる体積のこの急激な変化は、眼の涙「保持容量」を超えることがあり、過剰な組成物が眼瞼からあふれるか、あるいは、鼻側または側頭側の眼角から流出する。ヒト涙液は、分泌されたとき、約40ダイン／cmの表面張力を有しており、これは、約70ダイン／cmである水よりも低く、このことは、涙液が眼の表面を効果的に濡らすことを可能にしている。加えて、この低い表面張力は、涙が眼周囲の皮膚を効果的に濡らすことを可能にしており、これにより、眼の表面から皮膚への涙の目に見える排液（または流涙）が起こる。
【００６１】
1つの実施形態において、本発明の組成物が眼の表面に適用されたとき、涙と組成物との混合物が、涙の表面張力を超える表面張力をもたらす。この実施形態において、混合物は、皮膚（例えば、眼周囲の皮膚）を濡らすために効果的ではない。
【００６２】
処置成分を眼に投与したとき、眼内への処置成分の最大限の送達を可能にするために、眼の表面に投薬の最大体積を置き、それを長期間にわたって保持することが好都合であることが本発明において明らかにされる。
【００６３】
1つの実施形態において、本発明は、組成物を眼に適用した後の最初の期間の期間中での眼における組成物の大きな体積の存在を提供し、これにより、眼内への処置成分の促進された送達を可能にする。1つの実施形態において、組成物を眼に適用した後の最初の期間は約1秒〜約10秒または約30秒〜約1分の範囲である。
【００６４】
組成物の粘度は、時間を経て眼に保持される組成物の体積を決定する際の1つの要因である。1回または複数回瞬目した後の眼の眼表面に保持される総初期体積に対する粘度の関係は非直線的であり得、逆「Ｕ」字形ということができる。すなわち、非常に高粘度の組成物が眼の表面に置かれたとき、眼瞼の作用により、眼瞼縁が物理的に組成物を眼表面から睫毛および／または眼周囲の皮膚に押し出すことによって、組成物は一部が排除される。加えて、低粘度の組成物は、例えば下涙点および上涙点を通る排液によって眼表面から容易に除去され得る。従って、1つの実施形態において、本発明は、組成物を眼に適用した後における眼に対する組成物の保持を最大限にする最適な粘度を有する組成物を提供する。
【００６５】
組成物の粘膜付着性は、眼の表面に対する組成物の保持に影響を及ぼし得る。本発明は、眼に対する組成物の付着を可能にする粘膜付着成分を好ましくは含む組成物を意図する。粘膜付着成分には、例えば、負に荷電している物質が含まれる。
【００６６】
1つの実施形態において、組成物を眼に適用した後の最初の期間の期間中での眼の表面における組成物の大きな体積の存在は、患者（例えば、患者の眼の中）への、例えば角膜を介した処置剤の効率的な浸透のために特に有用であり得る。別の実施形態において、眼の表面における組成物の時間を経た保持は、例えば角膜を通過することによる患者の眼の中への処置剤の効率的な浸透のために特に有用であり得る。1つの実施形態において、処置成分の分子量および／または電荷により、患者の眼の中への処置成分の効率的な浸透（例えば、角膜を通過することによる）が、組成物を眼に適用した後の最初の期間の期間中での眼の表面における組成物の大きな体積の存在によって、または、眼の表面における組成物の時間を経た保持によって好ましく促進されるかどうかが決定され得る。
【００６７】
本発明を何らかの作用理論に限定することを望まないが、低下した湿潤性、増大した（例えば、実質的に最適な）粘度、増大した粘膜付着性、眼の角膜における増大したメニスカス高さ、および／または、眼の角膜に対する増大した物理的付着の1つまたは複数を提供する成分（例えば、本発明の保持成分など）を伴わない実質的に同一の組成物の等しい体積と比較して、眼に投与された組成物の単位体積あたり、増大した割合の処置成分が眼内に送達されることを可能にする様式で、本発明の組成物に含まれる処置成分が眼内に移動することが考えられる。
【００６８】
患者の眼の中に送達される処置成分の量を増大させることによって、本発明の組成物は、患者に対して同じまたは類似する利益効果を達成するために、著しくより低い濃度の処置成分が組成物に含まれることを可能にする。それに加えて、または、その代わりに、組成物のより少ない頻度の投与を、同じまたは類似する利益効果を達成するために採用することができる。
【００６９】
1つの実施形態において、本発明の組成物は、保持成分を含まず、かつ、より高い濃度の処置成分を有する組成物と比較して、低下した処置成分濃度を有する組成物のより大きな体積を眼に適用し、これにより、等しい量の処置成分が角膜に浸透することを可能にする。
【００７０】
本発明を何らかの特定の作用理論に限定することを望まないが、本発明の組成物は、保持成分を有しない実質的に同一の組成物と比較して、眼の角膜への組成物の物理的付着を増大させるために効果的であることが考えられる。例えば、本発明の組成物は、眼に投与されたとき、角膜の一部（例えば、角膜の下部部分）を覆う層を眼の表面に形成することが考えられる。この層は、少なくとも部分的には、眼の角膜における組成物の増大したメニスカス高さ、および、組成物の低下した眼瞼湿潤性の一方または両方によって形成され得る（この場合、前記の増大した高さおよび低下した湿潤性のそれぞれは、保持成分を有しない実質的に同一の組成物と比較してである）。
【００７１】
組成物によって角膜上に形成される層は、処置成分を含有する組成物の増大した量が角膜上に存在することを可能にする。角膜上に形成された層はまた、組成物が角膜上に保持されるより長い時間を提供することができる。究極的には、角膜上の組成物の増大した量、および／または、組成物が角膜上に保持されるより長い時間は、そのような層を形成しない組成物と比較して、増大した量の処置成分が、組成物が眼の自然のプロセスによって洗い流される前に角膜を通過することを可能にする。
【００７２】
1つの実施形態において、本発明は、眼の結膜または強膜を介した眼内への処置成分の送達とは対照的に、主に眼の角膜を介した眼内への処置成分の送達を意図する。
【００７３】
本発明を何らかの作用理論に限定することを望まないが、角膜が処置成分送達増強のための特に有利な標的である理由は、角膜における本発明の組成物の保持が瞬目時の眼瞼の作用によって促進されるためであることが考えられる。例えば、眼の瞬目の間、眼瞼は下に動き、液体を角膜全体に分布させる。瞬目時に短時間眼瞼が閉じるとき、涙と、眼に投与されている組成物との混合が生じる。眼瞼が開いたとき、涙／組成物の混合物が角膜を横切って上の方に引張られ、このことは、組成物が角膜上に保持されることを可能にする。
【００７４】
本発明の組成物に含まれる保持成分は、好都合には、低下した湿潤性、増大した粘度、増大した粘膜付着性、眼の角膜における増大したメニスカス高さ、および、眼の角膜に対する増大した物理的付着または層形成の1つまたは複数を提供するために有用である。
【００７５】
本発明ではまた、保持成分が組成物に含まれるとき、保持成分を伴わない実質的に同一の組成物と比較して、低下した湿潤性、増大した粘度、増大した粘膜付着性、眼の角膜における増大したメニスカス高さ、および、眼の角膜における増大した物理的付着または層形成の1つまたは複数を組成物に提供する物質の混合物を含む保持成分が意図される。
【００７６】
保持成分が本明細書に記載するように機能し、かつ、全体として組成物に対して、または、組成物が投与される眼に対して実質的な有害作用を有しないならば、任意の好適な保持成分を本発明に従って用いることができる。保持成分は、好ましくは、使用されている濃度において眼科的に許容可能である。
【００７７】
非常に有用な実施形態において、保持成分は、ポリアニオン性成分およびその混合物から選択される。ポリアニオン性成分は、例えば、2つ、3つまたはそれ以上のアニオン性荷電（すなわち、負荷電）を含むことができるが、これに限定されない。特に有用なアニオン性成分は、水溶性であるアニオン性成分であり、例えば、周囲温度または室温で本発明の組成物において使用される濃度で可溶性であるアニオン性成分である。
【００７８】
本明細書中で使用される用語「ポリアニオン性成分」は、2つ以上の離れたアニオン性荷電（すなわち、複数の離れたアニオン性荷電）を含む化学的実体、例えば、イオン荷電化学種（例えば、イオン荷電ポリマー物質など）を示す。好ましくは、ポリアニオン性成分は、複数のアニオン性荷電を有するポリマー物質およびその混合物からなる群から選択される。
【００７９】
有用な種類のポリアニオン性成分は、複数のアニオン性荷電を有する1つまたは複数のポリマー物質である。例には、下記が含まれるが、それらに限定されない：
金属カルボキシメチルセルロース
金属カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース
金属カルボキシメチルデンプン
金属カルボキシメチルヒドロキシエチルデンプン
アンモニウムメチルセルロース
アミノ化合物メチルセルロース
加水分解されたポリアクリルアミドおよびポリアクリロニトリル
ヘパリン
グコアミノグリカン（gucoaminoglycan）
ヒアルロン酸
コンドロイチン硫酸
デルマタン硫酸
ペプチドおよびポリペプチド
アルギン酸
アルギン酸金属
【００８０】
下記の1つまたは複数のホモポリマーおよびコポリマー：
アクリル酸およびメタクリル酸
アクリル酸金属およびメタクリル酸金属
ビニルスルホン酸
ビニルスルホン酸金属
アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸など）
アミノ酸の金属塩
p-スチレンスルホン酸
p-スチレンスルホン酸金属
2-メタクリロイルオキシエチルスルホン酸
2-メタクリロイルオキシエチルスルホン酸金属
3-メタクリロイルオキシ-2-ヒドロキシプロピルスルホン酸
3-メタクリロイルオキシ-2-ヒドロキシプロピルスルホン酸金属
2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸
2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸金属
アリルスルホン酸
アリルスルホン酸金属など。
【００８１】
本発明において有用なポリアニオン性成分には、カルボキシメチルセルロースおよびその混合物、例えば、アルカリ金属カルボキシメチルセルロースおよび／またはアルカリ土類金属カルボキシメチルセルロースから選択されるポリアニオン性成分が含まれる。他の有用なポリアニオン性成分には、ポリアクリル酸、カルボマー、カルボポール、グルコサミノグリカン、ポリカルボフィル、特異的に修飾されたセルロース、天然ガム物質または修飾ガム物質（例えば、アルギネートおよびカラゲナンなど）など、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００８２】
本発明の組成物において好適なポリアニオン性成分の例には、アニオン性のセルロース誘導体、アニオン性のアクリル酸含有ポリマー、アニオン性のメタクリル酸含有ポリマー、アニオン性のアミノ酸含有ポリマーなど、およびそれらの混合物がが含まれるが、これらに限定されない。アニオン性のセルロース誘導体が本発明において特に有用である。
【００８３】
1つの非常に有用な実施形態において、ポリアニオン性成分は、第1の分子量を有する第1のポリアニオン性成分部分と、第2の分子量を有する第2のポリアニオン性成分とを含む。好都合には、ポリアニオン性成分部分のそれぞれは、組成物が眼に投与されたとき、眼の角膜を介した眼内への処置成分の投与を容易にするために効果的な量で存在する。ポリアニオン性成分部分のそれぞれを組成物の少なくとも約0.1％（w／v）の量で存在させることができる。
【００８４】
1つの実施形態において、そのような少なくとも2つのポリアニオン性成分部分（例えば、第1および第2のポリアニオン性成分部分）は、異なる分子量を有すること以外は、実質的に類似する化学構造を有する。しかしながら、そのような少なくとも2つのポリアニオン性成分部分は異なる化学構造を有することができる。
【００８５】
ポリアニオン性成分部分のそれぞれ（例えば、第1および第2のポリアニオン性成分部分）は由来が別であり得る。すなわち、ポリアニオン性成分部分のそれぞれを別個の物質として組み合わせて本発明の組成物に入れることができる。
【００８６】
本発明の組成物は、好ましくは、水の粘度を超える粘度を有する。1つの実施形態において、本発明の組成物の粘度は少なくとも約15cps（センチポアズ）であり、例えば、約15cps〜約2000cpsまたは約3,000cpsの範囲である。好都合には、本発明の組成物の粘度は約30cpsまたは約70cps〜約750cpsまたは約1000cpsの範囲であり得る。1つの実施形態において、組成物の粘度は約15cpsまたは約50cps〜約200cpsの範囲である。別の実施形態において、組成物の粘度は約30cps〜約5000cpsまたは約200cps〜約4000cpsの範囲である。さらに別の実施形態において、組成物の粘度は約200cps〜約2000cpsの範囲である。これらの粘度は、約1／秒〜約10／秒の間の剪断速度で測定することができる。
【００８７】
本発明の組成物の粘度は任意の好適な様式で測定することができる。従来のBrookfield粘度計を使用して、そのような粘度を測定することができる。本発明の組成物はニュートン組成物または非ニュートン組成物のいずれかであり得る。より低い粘度を物理的剪断（例えば、瞬目）の条件のもとで有する組成物をもたらす非ニュートン組成物のずり流動化性は、非ニュートン組成物について、ニュートン組成物よりも大きい初期粘度を可能にし得る。
【００８８】
前記で記されたように、ポリアニオン性成分部分のそれぞれ（すなわち、例えば、少なくとも第1および第2のポリアニオン性成分部分）を組成物の少なくとも約0.1％（w／v）の量で存在させることができる。1つの非常に有用な実施形態において、ポリアニオン性成分は、組成物の約0.2％（w／v）〜約5％（w／v）の範囲の量で、例えば、組成物の約0.4％（w／v）〜約2.5％（w／v）の範囲の量で、または、例えば、組成物の約0.6％（w／v）〜約1.8％（w／v）の範囲の量で、例えば、組成物の約0.8％（w／v）〜約1.3％（w／v）の範囲の量で存在する。第1のポリアニオン性成分部分と第2のポリアニオン性成分部分との重量比は広い範囲にわたって変化させることができる。1つの実施形態において、第1の部分と第2の部分との重量比は約0.02〜約50の範囲であり、好ましくは約0.1〜約10の範囲であり、より好ましくは約0.25〜約4の範囲である。
【００８９】
本発明の組成物の異なるポリアニオン性成分部分（例えば、第1および第2のポリアニオン性成分部分）は由来が別であり得る。言い換えれば、異なるポリアニオン性成分部分（例えば、第1および第2のポリアニオン性成分部分）は、異なる供給源から本発明の組成物に混合することができる。異なるポリアニオン性成分部分の分子量は少なくとも約10,000（例えば、少なくとも約50,000）異なり得る。ポリアニオン性成分はさらに、第1の分子量および第2の分子量とは異なる第3の分子量を有する第3のポリアニオン性成分部分を含むことができる。第3のポリアニオン性成分部分は、第3のポリマー成分を有しない実質的に同一の組成物と比較して、眼への処置成分（例えば、ブリモニジン成分）の投与を容易にするために効果的な量で存在させることができる。
【００９０】
本発明の組成物は、ポリアニオン性成分の総量は等しいが第1のポリアニオン性成分部分を実質的に有しない実質的に同一の組成物と比較して、増強された処置成分送達を提供することができる。本明細書中の他のところで記されるように、任意の好適な処置成分を本発明の組成物において用いることができる。1つの非常に有用な実施形態において、処置成分には、眼に適用されたとき、眼内圧を低下させるために効果的である物質が含まれ得る。特に有用な処置成分、例えばα2アドレナリン作動剤にはキノキサリン成分が含まれる。1つの実施形態において、キノキサリン成分には、キノキサリン、その誘導体、例えば、限定するわけではないが眼科的に許容され得るその酸付加塩、およびその混合物が含まれる。
【実施例】
【００９１】
下記の非限定的な実施例により、本発明のいくつかの局面が例示される。
【００９２】
実施例１
この実験では、本発明による眼科用配合物を下記のように調製する。ブリモニジン、精製水、高分子量ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび中分子量ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＴＥＥＲ）の混合物を、これらの成分を混合しながら混ぜることによって調製する。ＴＥＥＲ値は細胞増殖、分化および健康状態の感度の高い測定である。
【００９３】
５日後、滅菌溶液は、点眼剤の形態で、正常な眼の眼内圧と比較して上昇した眼内圧を有する患者の眼に投与する。そのような投与は、患者の眼を都合良く処置するために効果的である。好都合な処置は、眼の眼内圧を低下させることを少なくとも含む。
Table １：試験結果
【表１】
2008520671.tif 000003
これらの結果は、点眼剤の形態で、緑内障患者の眼に投与する。それぞれのそのような投与が、患者の眼の眼内圧を低下させるために効果的であることを示す。そのうえ、HCMCを伴うことなく同じ総量のナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む実質的に同一の組成物を投与する場合と比較して、好都合なことに、そのような眼内圧低下が1回の投与についてより長い期間にわたって持続する。
【００９４】
加えて、患者のそれぞれが、LCMCを伴うことなく同じ総量のナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む実質的に同一の組成物を投与した後と比較して、この滅菌溶液の投与の後では、より迅速に明瞭な視覚（すなわち、ぼやけていない視覚）を取り戻している。
【００９５】
これらの結果は、６つの候補化合物、好ましくはエリトリトール、キシリトール、カルニチン、Myo-イノシトールのそれぞれが眼科用組成物において例えば、ヒトまたは動物の眼の表面の高張条件に対して有用であることを示している。
【００９６】
加えて、従来の点眼器から眼に適用することができる。一般に、本発明の組成物は、従来の眼科用組成物が適用されるのと実質的に同じ方法で眼の表面に適用することができる。本発明の組成物のそのような投与により、本明細書中の他のところで記載されているように、実質的かつ予想外の利益がもたらされる。
【００９７】
実施例２
リン酸化JNK (タンパク質キナーゼの活性化形態、SAPK)の効果的な量の組成物を、眼（例えば、正常な眼の眼内圧と比較して、上昇した眼内圧を有する眼、または、上昇した眼内圧に向かう傾向を有する眼）において重要な役割を果たす。
【００９８】
ヒト組織を必要とされるように効果的に使用することができる。投与ステップは、そのような眼に対する効果的な処置を提供するために、必要とされるように繰り返すことができる。本発明の組成物の投与様式は組成物の形態に依存する。例えば、組成物が溶液であるならば、組成物の液滴を、例えば、従来の点眼器から眼に適用することができる。0.5％（w／v）低分子量カルボキシメチルセルロースのメニスカス高さと比較して、高分子量カルボキシメチルセルロースを含む組成物ではより大きいメニスカス高さが眼で維持されていることを認めることができる。0.5％（w／v）低分子量カルボキシメチルセルロースを含む組成物のメニスカス高さと比較して、高分子量カルボキシメチルセルロースを含む組成物のこのより大きいメニスカス高さは、眼におけるより大きな体積の組成物の経時保持を提供している(AE-1/AE-3)。
【００９９】
一般に、本発明の組成物は、従来の眼科用組成物が適用されるのと実質的に同じ方法で眼の表面に適用することができる。本発明の組成物のそのような投与により(Lincoln Park, NJ)、本明細書中の他のところで記載されているようにn-GIBCO BRL (Grand Island, NY)から実質的かつ予想外の利益がもたらされる。ウシ血清アルブミンはHyclone(Logan, UT)より入手。
【０１００】
好都合な処置は、眼の眼内圧を低下させることを少なくとも含む。そのうえ、そのような処置は、患者の眼の角膜を介したビマトプロストの投与促進を効果的に提供するので、（約４−5 x 105 細胞／ウェル)同じ総量のナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む実質的に同一の組成物を用いて同じ好都合な効果をもたらすために必要となるよりも、必要な単位時間あたりの投与回数が少なくてすみ(EBSS, 300 mOsmols/kg)、および／または眼に対する組成物の適用量が少なくてすむ。EBSS(2.0 mL/well)、53mM NaClまたはスクロース, L-カルニチンベテイン ハイドロクロライド（2mM) NaClまたはスクロースを製造し試験した。
【０１０１】
付着細胞をBeadlyte（登録商標）緩衝液B中（Beadlyte（登録商標）細胞）Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) EDTA-freeプロテアーゼ 阻害剤錠剤 (R℃he Applied Science, Indianapolis, IN)で １５分間で溶解した。細胞抽出液を遠心（12,000 x g １５分間）し、 室温にておよびウェスタンブロットにより解析した。Micro BCAタンパク質分析キット (Pierce, R℃kford, IL)を用いて総タンパク質濃度を測定した。
【０１０２】
特定のリン酸化物質を有する組成物をウェスタンブロット分析を用いてJNK1およびJNK2の強度を試験した。
【０１０３】
ウェスタン ブロット分析は以下のように行った。タンパク質サンプル (50μg per lane) を混合し 6 X SDS サンプル 緩衝液および５分間煮沸した。 タンパク質をSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動 (4  15% トリス-HCl, グラジェント ゲル Bio-Rad, Hercules, CA) により分離し、ポリビニルフルオライド (PVDF) 膜 (Millipore, Bedford, MA). 膜をブロック5% non-fat TTBS (50 mM トリス, pH 7.5, 0.9% NaCl,および0.1% Tween-20) １時間 室温にて (RT),した後2時間 室温で （1:1000）ウサギホスホ-p38 MAPK (細胞 Signaling, Beverly, MA), （1:100）ホスホ-JNK,または1:500モノクローナル抗体 ホスホ-p44/42 ERK (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)を加えた。
【０１０４】
３回TTBSで洗浄し、膜 を１時間 室温で第二のヤギ抗体ウサギ IgG (1:2000 dilution,細胞 Signaling, Beverly, MA),またはヤギ 抗-マウス IgG (1:5000 dilution, Pierce, R℃kford, IL) とインキュベーションした。 膜洗浄後、シグナルを測定し（ECL advance chemiluminescence reagent (Amersham, Piscataway, New Jersey)画像をKodak image station 2000R (Eastman Kodak, New Haven, CT)によりキャプチャーした。膜を切り取り（62.5 mM トリス HCl, pH 6.8, 2% SDSおよび100 mMα-メルカプトエタノール at 60℃ ３０分間で加熱した後、それらをウサギ 抗体 JNK (Santa Cruz Biotechnology)または1:1000ウサギ 抗体ERKまたはp38 MAPK (細胞 Signaling)と反応させた。MAPKのこれら３つの抗体抗体をリン酸化および非リン酸化存在レベルを測定した。シグナル波状機のとおり測定した。
【０１０５】
画像解析から強度スコアを得た。
結果を図１および図２に示す。
【０１０６】
図1は、組成物と混合された涙液の接触角を示す。図1Bは、実施例1の組成物と混合された涙液の接触角を示す。図２示される大きい前進接触角は、400 mOsmols/kgのレベル of JNK1およびJNK2 in L-カルニチンおよびベテインの比較的大きい総体積が眼の表面と接触して残留することを可能にしている。
【０１０７】
実施例３
別のシリーズのBeadlyte（登録商標）細胞を用いた。96-wellおよびインキュベーションした保存剤成分が、組成物に存在する他の成分の存在によって実質的に影響されないことは重要である。選ばれる保存剤成分は様々な要因（例えば、組成物に存在する他の成分）に依存する。有用な保存剤成分の例には、過塩、例えば、過ホウ酸塩および過炭酸塩など）；過酸化物、例えば、非常に低い濃度で一晩インキュベーションした。
【０１０８】
ビーズを房水または体液に不溶性である生分解性、生体内分解性、生体適合性熱可塑性ポリマー、および房水または体液に混和性または分散性であり、該熱可塑性ポリマーを溶解する生体適合性有機溶媒からなる液状組成物を含む。この組成物は、房水または体液との接触時に、凝固または固化して固体またはゼラチン状の微孔性マトリックスを形成した。
【０１０９】
これら試験の結果を図３、４、５に示す。図３は、ベテイン以外はホスホ-全p 38の割合を示す。図４はベテイン以外のホスホ-全p 38の割合を示す。
【０１１０】
図３に示されるようにL-カルニチンおよびベテインは必要な単位時間あたりの投与回数が少なくてすみ、および／または眼に対する組成物の適用量が少なくてすむ。
【０１１１】
図４に示されるように、ベテイン以外はホスホ-全p 38と比較して量が減少している。
【０１１２】
図５に示されるように、ポリオール候補物質はERKのキシリトールと比較してアミノ酸量が減少した。ベテインおよびカルニチンは減少しなかった。
【０１１３】
実施例 4
各候補物質を異なる濃度で用いた以外は実施例１と同様に行った。TEEＲは０〜２４時間の各時間で測定した。
結果を図６示す。 実施例と同様 1,TEER値を相対的な等張コントロール値で示す。
結果はL-カルニチン, ベテインおよびエリトリトールに関して用量応答的であることを示す。
【０１１４】
ベテインおよび安定化二酸化塩素を含有する組成物を保存剤として試験した。１種以上の治療剤をポリマー溶液に添加し、製剤の均一な溶液または懸濁液或いは分散体を形成することによって製造され得る。ポリマー溶液は、生体適合性ポリマー成分と溶媒成分とを組み合わせることによって形成される。これらの成分を、混合し、ブレンドし、または従来法を用いてその他の処理した。
【０１１５】
実施例５
各候補物質を異なる濃度で用いた以外は実施例１と同様に行った。TEEＲは０〜２４時間の各時間で測定した。
結果を図７および８に示す。
【０１１６】
実施例 6
Major Basicタンパク質(MBP)の90-残基ポリペプチドのプロピースを示す。
既知の方法と技術を用いて、90-残基ポリペプチドこの配列のポリペプチド類縁体を製造した。
眼科組成物を以下の成分を混合して製造した
【表２】
2008520671.tif 000004
（１）Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）は、安定化二酸化塩素に関するアラーガン社の登録商標である。この物質は熱滅菌後の混合物に添加する。
【０１１７】
実施例７
点眼薬の組成物（実施例６）をレーザーエネルギー（ＬＡＳＩＫ）に暴露したヒト患者の眼に投与した。
術後患者の疼痛は軽減および／または眼表面を該物質を含まない同一の組成物と比較して眼表面の高張状態に対する許容度をより高まった。
【０１１８】
実施例８
点眼薬の組成物（実施例６）、をレーザーエネルギー（ＬＡＳＩＫ）に暴露したヒト患者の眼に投与した。
術後患者の疼痛は軽減および／または眼表面を該物質を含まない同一の組成物と比較して眼表面の高張状態に対する許容度をより高まった。
実施例９
点眼薬の組成物（実施例６）、レーザーエネルギー（ＬＡＳＩＫ）に暴露したヒト患者の眼に投与した。
術後患者の疼痛は軽減および／または眼表面を該物質を含まない同一の組成物と比較して眼表面の高張状態に対する許容度をより高まった。
【０１１９】
実施例１０
本発明の眼科製剤を各種成分（以下に示す）を混合することにより製造した。
【表３】
2008520671.tif 000005
（１）Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）は、安定化二酸化塩素に関するアラーガン社の登録商標である。この物質は熱滅菌後の混合物に添加する。
【０１２０】
実施例１１
実施例１０と同様に以下の組成物を製造した。
【表４】
2008520671.tif 000006
（１）Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）は、安定化二酸化塩素に関するアラーガン社の登録商標である。この物質は熱滅菌後の混合物に添加する。
【０１２１】
実施例１２
実施例１０と同様に以下の組成物を製造した。
【表５】
2008520671.tif 000007
（１）Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）は、安定化二酸化塩素に関するアラーガン社の登録商標である。この物質は熱滅菌後の混合物に添加する。
【０１２２】
実施例１３
実施例１０と同様に以下の組成物を製造した。
【表６】
2008520671.tif 000008
（１）Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）は、安定化二酸化塩素に関するアラーガン社の登録商標である。この物質は熱滅菌後の混合物に添加する。
【０１２３】
実施例１４
実施例１０と同様に以下の組成物を製造した。
【表７】
2008520671.tif 000009
（１）Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）は、安定化二酸化塩素に関するアラーガン社の登録商標である。この物質は熱滅菌後の混合物に添加する。
【０１２４】
実施例１５
実施例１０と同様に以下の組成物を製造した。
【表８】
2008520671.tif 000010
（１）Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）は、安定化二酸化塩素に関するアラーガン社の登録商標である。この物質は熱滅菌後の混合物に添加する。
（２）  ベテインはＰｕｒｉｔｅ保存剤と適合することが判った。したがって、保存剤を用いなかった。これらの組成物は単一または単位投与剤型に適している。
【０１２５】
実施例１６
実施例１０と同様に以下の組成物を製造した。
【表９】
2008520671.tif 000011
（１）Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）は、安定化二酸化塩素に関するアラーガン社の登録商標である。この物質は熱滅菌後の混合物に添加する。
（３）  １０重量％の高分子量カルボキシルメチルセルロース（約７００、０００）と９０重量％の中程度の分子量のカルボキシメチルセルロース（約２５０、０００）の混合物。
【０１２６】
実施例１７
実施例１０〜１６で製造した各組成物を１日１回以上、ドライアイ患者の眼に投与した。投与は、例えば乾燥、風、低湿度、長時間のコンピュータ利用などの有害な環境暴露されている状態に応じて行った。そのような投与は慣用の人工涙組成物で使用する場合と実質的に同様である。
【０１２７】
投与から１週間後、すべての患者において軽減が観察された。例えば、疼痛の減少および／または炎症の減少、および／または視力の改善またはドライアイの症状の改善。さらに、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含有する組成物を投与したこれらの患者は、ＣＭＣのアニオン性とそのような組成物の比較して増大した粘度からくる利益がもたらされたことが判った。そのような利益としては、投与後長時間に渡る炎症の減少および／または眼の潤滑性の増大および／または有害な影響からの患者の眼表面におけるカチオン性物質に対する眼の保護などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２８】
実施例１８
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含有する実施例１０〜１６で製造した各組成物をＬＡＳＩＫ術を受けた患者に投与した。
【０１２９】
術後、カルボキシメチルセルロースを含有しない同一組成物を投与した同じ手術を受けた患者と比較して、各患者の疼痛の軽減および／または違和感の軽減および／または眼の炎症の軽減および／またはより急速な術後の回復が認められた。
【０１３０】
実施例１９
カルボキシメチルセルロースを含有する点眼薬の形態の実施例１０〜１６の組成物をＬＡＳＩＫ術を受けた様々なヒトの眼に投与した。
【０１３１】
術後、カルボキシメチルセルロースを含有しない同一組成物を投与した同じ手術を受けた患者と比較して、各患者の疼痛の軽減および／または違和感の軽減および／または眼の炎症の軽減および／またはより急速な術後の回復が認められた。
【０１３２】
実施例２０
カルボキシメチルセルロースを含有する点眼薬の形態の実施例１０〜１６の組成物を実質的にＬＡＳＩＫ術を受けた直後に様々なヒトの眼に投与した。
【０１３３】
術後、カルボキシメチルセルロースを含有しない同一組成物を投与した同じ手術を受けた患者と比較して、各患者の疼痛の軽減および／または違和感の軽減および／または眼の炎症の軽減および／またはより急速な術後の回復が認められた。
【０１３４】
本発明を、種々の特定の実施例および態様に関して記載したが、本発明はそれらに限定されず、特許請求の範囲内において様々に実施し得るものと理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】特定の眼科組成物のリン酸化c-junＮ末端キナーゼ（ｐ−ＪＮＫ１およびｐ−ＪＮＫ２）に関する強度を示すグラフである。
【図２】特定の眼科組成物のｐ−ＪＮＫ１およびｐ−ＪＮＫ２に関する強度を示すグラフである。
【図３】Beadlyte法を用いて得られた特定の眼科組成物についてのリン酸化：全ＪＮＫ比を示すグラフである。
【図４】Beadlyte法を用いて得られた特定の眼科組成物についてのホスホ：全p-38 MAPキナーゼ比を示すグラフである。
【図５】Beadlyte法を用いて得られた特定の眼科組成物についてのホスホ：全ERKキナーゼ比を示すグラフである。
【図６】種々の眼科組成物についてのTEERに対する濃度依存効果の概要を示すグラフである。
【図７】適合溶質剤の組み合わせを含む組成を含む種々の眼科用組成物のTEERに対する効果を示すグラフである。
【図８】適合溶質剤の組み合わせを含む組成を含む種々の他の眼科用組成物のTEERに対する効果を示すグラフである。
【図１】
2008520671.tif 000012
【図２】
2008520671.tif 000013
【図３】
2008520671.tif 000014
【図４】
2008520671.tif 000015
【図５】
2008520671.tif 000016
【図６】
2008520671.tif 000017
【図７】
2008520671.tif 000018
【図８】
2008520671.tif 000019
【配列表】
2008520671000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月1日(2007.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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