(57)【要約】本明細書で開示する本発明は、好ましくは約１００ｐｐｍまたはそれ未満のオーダーの濃度で、必要に応じて、公知の天然サッカライド甘味料およびすでに知られている人工甘味料などの従来の香味剤の存在下またはこれとの混合物として、食物、飲料品および他の食用製品、または経口投与される医薬品または医薬組成物のために、食料品食物および飲み物、または医薬組成物と接触した時、甘味調整剤、甘味香味料、または甘味増強剤として作用する人工の二芳香族アミド化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
食料品または医薬品の甘味を増す方法であって、
ａ．少なくとも１種の食料品または医薬品、または少なくとも１種のその前駆体を準備するステップと、
ｂ．該少なくとも１種の食料品または医薬品、または少なくとも１種のその前駆体を、少なくとも甘味を調節する量の二芳香族アミド化合物、または１種以上のその食用として許容しうる塩と、調整された食料品または医薬品を形成するように組み合わせるステップと
を含み、
該アミド化合物が、構造式：
【化１】
2008543313.tif 000207
（式中、
ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、単環式アリール環、縮合二環式アリール環、単環式ヘテロアリール環または縮合二環式ヘテロアリール環から選択され；
ｉｉ）ｍは、０、１、２、３、４または５の整数から選択され；
ｉｉｉ）ｍ’は、０、１、２、３または４の整数から選択され；
ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルからなる群から選択され；
ｖ）Ｌは炭素原子であり；
ｖｉ）Ｒ３は、水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり；
ｖｉｉ）Ｒ４は、水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり；
ｖｉｉｉ）Ｒ５は、直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルを含むＣ１−Ｃ１４有機ラジカルであって、該直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルは、必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルから独立して選択される１〜４個の置換基を含む）
で表される化合物、あるいは
その食用として許容しうる塩である、方法。
【請求項２】
ｍおよびｍ’は、独立して、０、１または２の整数から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ｍおよびｍ’は、独立して、０または１である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記有機ラジカルは、Ｃ１−Ｃ４有機ラジカルである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記Ｃ１−Ｃ６有機ラジカルは、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ６’、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ６、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシ基からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、単環式アリール環および単環式ヘテロアリール環からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニル、ナフチル、インドール、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフランおよびベンゾチオフラン環からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ａｒ１はフェニル環である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
Ａｒ２はフェニル環である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニル環である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ａｒ１およびＡｒ２は、フェニル環である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
Ａｒ１はピリジル環である、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
Ａｒ１は、式：
【化２】
2008543313.tif 000208
を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
Ａｒ１は、式：
【化３】
2008543313.tif 000209
を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
Ａｒ１は、式：
【化４】
2008543313.tif 000210
を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
Ａｒ２はピリジル環である、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
Ａｒ１およびＡｒ２はピリジル環である、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
Ａｒ２は式：
【化５】
2008543313.tif 000211
を有する、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
Ａｒ２は、式：
【化６】
2008543313.tif 000212
を有する、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
ｍおよびｍ’は、独立して、０、１または２の整数から選択される、請求項４〜２０の方法。
【請求項２２】
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４有機ラジカルから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシアルキルから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはメチルである、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ３およびＲ４の一方はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４のうちの他方は水素である、請求項１記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ３およびＲ４の一方はメチルであり、Ｒ３およびＲ４のうちの他方は水素である、請求項１記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ３およびＲ４はメチルである、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ５はＣ３−Ｃ１０分岐鎖アルキルである、請求項１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ５は、必要に応じて、１、２または３個のアリールまたはヘテロアリール環で置換されたＣ１〜Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ５は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換された、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項３２】
ａ．Ａｒ１およびＡｒ２は、、独立して、フェニルまたは５または６員単環式ヘテロアリール環から選択され、
ｂ．Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシ基からなる群から選択され、
ｃ．Ｒ３およびＲ４は、メチルであり、かつ
ｄ．Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ１０分岐鎖アルキルである、
請求項１記載の方法。
【請求項３３】
前記調整された食料品または医薬品が、さらに、少なくとも甘味を付与する量の、１種以上の天然、半合成または合成甘味香味料、あるいはこれらの混合物を含む、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
前記１種以上の天然、半合成または合成甘味香味料は、ショ糖、果糖、ブドウ糖、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラマート、スクラロースおよびアリテーム、またはこれらの混合物を含む、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記調整された食料品または医薬品は、さらに、甘味を付与する量のショ糖を含む、請求項１〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記調整された食料品または医薬品は、さらに、甘味を付与する量の果糖を含む、請求項１〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記調整された食料品または医薬品、少なくとも８人のヒト甘味検査員のパネルの過半数による判断で、前記アミド化合物を含まないコントロール食料品または医薬品より甘味のある、請求項１〜３４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３８】
前記調整された食料品または医薬品は、菓子類、パン屋の製品、アイスクリーム、乳製品、甘く、いい味がするスナック菓子、スナックバーからなる群から選択される、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３９】
前記調整された食料品または医薬品は、食事交換品、即席食事、スープ、パスタ、ヌードル、缶詰、冷凍食品、乾燥食品、チルド食品、油脂、ベビーフードおよびスプレッドからなる群から選択される、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４０】
前記調整された食料品または医薬品は、１種以上の肉類、トリ肉、魚、野菜、穀物または果物を含む、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
前記調整された食料品または医薬品は、冷凍食品、未調理の食物、あるいは完全にまたは部分的に調理された食物である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４２】
前記調整された食料品または医薬品は、スナック菓子食物である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４３】
前記調整された食料品または医薬品は、調理補助製品、食事用溶液製品、食事用付加価値製品、シーズニングまたはシーズニングブレンドである、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４４】
前記調整された食料品または医薬品は、ケーキ、クッキー、パイ、キャンディ、チューインガム、ゼラチン、アイスクリーム、シャーベット、プディング、ジャム、ゼリー、サラダドレッシング、香辛料、シリアル、果物缶詰またはフルーツソースである、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４５】
前記調整された食料品または医薬品は、飲料品、飲料品混合物、または飲料品濃縮物である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４６】
前記調整された食料品または医薬品は、サッカライド甘味料も含む固形飲料品混合物である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４７】
前記調整された食料品または医薬品は、サッカライド甘味料も含む液体飲料品濃縮組成物である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４８】
前記調整された食料品または医薬品はソーダである、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４９】
前記調整された食料品または医薬品は、果物または野菜ジュースである、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５０】
前記調整された食料品または医薬品は、アルコール飲料である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５１】
前記調整された食料品または医薬品は、アイスクリームである、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５２】
前記調整された食料品または医薬品は、シリアルである、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
前記調整された食料品または医薬品は、少なくとも１種のアミド化合物と、ショ糖、果糖、ブドウ糖、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラマート、スクラローおよびアリテーム、またはこれらの混合物から独立して選択される１種以上の他の甘味料との混合物を含む甘味被膜、糖衣または衣を含む、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５４】
前記アミド化合物は、調整された食料品または医薬品中に約０．００１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍの濃度で存在する、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５５】
前記調整された食料品または医薬品は、少なくとも８人のヒト甘味検査員のパネルの過半数による判断で、アミド化合物を含まないコントロール食料品または医薬品より甘い味を持つ、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５６】
前記アミド化合物が、ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株で発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３受容体の結合についてのＥＣ５０が、約２μＭ未満である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５７】
前記１種以上のアミド化合物を、前記１種以上の食料品または医薬品の前駆体と接触または混合させて、約１０〜約１００，０００ｐｐｍの該１種以上のアミド化合物を含む甘味料濃縮組成物を形成し、次いで、該甘味料濃縮組成物を、食料品または医薬品を製造するために使用する、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５８】
約１００〜約１０００ｐｐｍの前記１種以上のアミド化合物が、甘味料濃縮組成物中に存在する、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記甘味料濃縮組成物は、前記１種以上の食料品または医薬品の前駆体中の前記アミド化合物の液状溶液、分散体または乳化物である、請求項５７記載の方法。
【請求項６０】
前記甘味料濃縮組成物は固体である、請求項５７記載の方法。
【請求項６１】
請求項１〜５６に記載の方法によって製造された、食料品または医薬品。
【請求項６２】
食料品または医薬品の甘味を増加させる方法であって、
ａ．少なくとも１種の食料品または医薬品、あるいは少なくとも１種のその前駆体を準備するステップと、
ｂ．該少なくとも１種の食料品または医薬品、あるいは少なくとも１種のその前駆体を、約０．０１〜約１００ｐｐｍの少なくとも１種の二芳香族アミド化合物、またはその食用として許容しうる塩、および甘味を付与する量のショ糖、果糖、ブドウ糖またはこれらの混合物と、調整された食料品または医薬品を形成するように組み合わせるステップと
を含み、
該アミド化合物が、構造：
【化７】
2008543313.tif 000213
（式中、
ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、キノリニル、ベンゾフラニル、トリアゾリルおよびベンゾチオフラニル環から選択され、
ｉｉ）ｍは、０、１、２または３の整数から選択され；
ｉｉｉ）ｍ’は、０、１または２の整数から選択され；
ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシラジカルからなる群から選択され；
ｖ）Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ｖｉ）Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｖｉｉ）Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルであって、該直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシラジカルから独立して選択される１または２個の置換基を含む）を有する化合物、またはその食用として許容しうる塩である、方法。
【請求項６３】
Ｒ３およびＲ４はメチルであり、Ｒ５はＣ３−Ｃ１０分岐鎖アルキルである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
請求項６２または６３の方法によって製造された、食料品または医薬品。
【請求項６５】
約０．０１〜約１００ｐｐｍの少なくとも１種の二芳香族アミド化合物、またはその食用として許容しうる塩と、少なくとも甘味を付与する量の１種以上の天然、半合成または合成甘味香味料、またはこれらの混合物とを含む甘い食料品または医薬品であって、
該アミド化合物が、構造：
【化８】
2008543313.tif 000214
（式中、
ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チオフラニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはインドリル環から選択され、
ｉｉ）ｍおよびｍ’は、独立して、０、１または２の整数から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され、
ｉｖ）Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびメチルから選択され、
ｖ）Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ１０分岐鎖アルキルであって、必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルから独立して選択される１，２または３個の置換基を含む）を有する化合物または食用として許容しうる塩である、甘い食料品または医薬品。
【請求項６６】
Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チオフラニルまたはインドリル環である、請求項６５記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項６７】
Ａｒ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、フラニル、チオフラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリル環である、請求項６５記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項６８】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシ基からなる群から選択される、請求項６５記載の方法。
【請求項６９】
前記１種以上の天然、半合成または合成甘味香味料は、ショ糖、果糖、ブドウ糖、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラマート、スクラロースまたはアリテーム、あるいはこれらの混合物を含む、請求項６５記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項７０】
菓子類、パン屋の製品、アイスクリーム、乳製品、甘いスナック菓子、シリアル、飲料品、飲料品混合物、または飲料品濃縮物である、請求項６５記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項７１】
構造：
【化９】
2008543313.tif 000215
（式中、
ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニルまたは単環式ヘテロアリール環から選択され、
ｉｉ）ｍおよびｍ’は、独立して、０、１または２の整数から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され、
ｉｖ）Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
ｖ）Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ１０分岐鎖アルキルであって、必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルから独立して選択される１、２または３個の置換基を含む）を有するアミド化合物、またはその食用として許容しうる塩。
【請求項７２】
Ａｒ１はフェニルである、請求項７１に記載のアミド化合物またはその食用として許容しうる塩。
【請求項７３】
Ａｒ２はフェニルである、請求項７１に記載のアミド化合物またはその食用として許容しうる塩。
【請求項７４】
Ａｒ１は、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニル環である、請求項７１に記載のアミド化合物またはその食用として許容しうる塩。
【請求項７５】
Ａｒ１は、構造：
【化１０】
2008543313.tif 000216
を有する、請求項７１に記載のアミド化合物またはその食用として許容しうる塩。
【請求項７６】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシ基からなる群から選択される、請求項７１に記載のアミド化合物またはその食用として許容しうる塩。
【請求項７７】
Ｒ３およびＲ４はメチルである、請求項７１に記載のアミド化合物またはその食用として許容しうる塩。
【請求項７８】
Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ１０分岐鎖アルキルである、請求項７１に記載のアミド化合物またはその食用として許容しうる塩。
【請求項７９】
約０．００１〜約１０ｐｐｍの１種以上の請求項７１記載の化合物を含む、食料品組成物。
【請求項８０】
約１０〜約１００，０００ｐｐｍの請求項７１記載の１種以上のアミド化合物と、１種以上の食用として許容しうる担体とを含む、甘味料濃縮組成物。
【請求項８１】
前記アミド化合物の溶液、分散体または乳化物を、１種以上の食用として許容しうる液体中に含む、請求項８０記載の甘味料濃縮組成物。
【請求項８２】
前記食用として許容しうる液体は、水、食用として許容しうる有機溶媒または食用として許容しうる油または溶融した脂肪、またはこれらの混合物から選択される、請求項８１記載の甘味料濃縮組成物。
【請求項８３】
前記食用として許容しうる有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールおよびメチル、エチルおよびその酢酸エステル類、グリセロールおよびコーンシロップから選択される、請求項８０記載の甘味料濃縮組成物。
【請求項８４】
前記食用として許容しうる油または溶融した脂肪は、グリセロールのトリアセチルエステル類を含む、請求項８２記載の甘味料濃縮組成物。
【請求項８５】
前記１種以上の食用として許容しうる担体は、食用として許容しうる固形物である、請求項８０記載の甘味料濃縮組成物。
【請求項８６】
前記食用として許容しうる固形物は、サッカライドまたはポリサッカライドを含む、請求項８５記載の甘味料濃縮組成物。
【請求項８７】
前記食用として許容しうる固形物は、ショ糖、果糖またはブドウ糖を含む、請求項８５記載の甘味料濃縮組成物。
【請求項８８】
前記食用として許容しうる固形物は、テンプン、変性デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、セルロース、変性セルロース、ペクチン、アルギン酸塩、キトサン、キトサン誘導体、アラビアゴム、カラギーナン、イナゴマメガムおよびグアーガムを含む、請求項８５記載の甘味料濃縮組成物。
【請求項８９】
式：
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド；
２−（４−（５−（エトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（２−メトキシ−３’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（４−（６−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（３’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（４−（５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）プロパンアミド；
２−（２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−（３’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
を有する化合物、またはその食用として許容しうる塩。
【請求項９０】
少なくとも甘味を調節する量の少なくとも１種の請求項８７記載の化合物を含む、食料品組成物。
【請求項９１】
食料品または医薬品の甘味を増す方法であって、
ａ．少なくとも１種の食料品または医薬品、あるいは少なくとも１種のその前駆体を準備するステップと、
ｂ．少なくとも１種の食料品または医薬品、あるいは少なくとも１種のその前駆体を、少なくとも甘味を調節する量の少なくとも１種の二芳香族アミド化合物、または１種以上のその食用として許容しうる塩と、調整された食料品または医薬品を形成するように組み合わせるステップと、
を含み、
該アミド化合物が、構造：
【化１１】
2008543313.tif 000217
（式中、
ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリール環から選択され、
ｉｉ）ｍは、０、１、２、３、４または５の整数から選択され、
ｉｉｉ）ｍ’は、０、１、２、３または４の整数から選択され、
ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルからなる群から選択され、
ｖ）Ｌは、炭素または窒素原子であり、
ｖｉ）Ｒ３は、水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり、
ｖｉｉ）Ｒ４は、存在しない、または水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり、
ｖｉｉｉ）Ｒ５は、直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルを含むＣ１−Ｃ１４有機ラジカルであって、該直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルは、必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルから独立して選択される１〜４個の置換基を含む）を有する化合物
またはその食用として許容しうる塩である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００５年６月１５日に出願された、米国仮特許出願第６０／６９１，３４２号の優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／６９１，３４２号の全開示は、全ての目的について、この参照によって本明細書中に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、食物、飲料品および他の食料品、あるいは経口投与される医薬品または組成物用の風味または旨み調整剤、たとえば、香味剤および風味剤、または旨み増進剤、特に甘味調整剤、甘味香味料および甘味増進剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
何世紀にもわたって、食用に適した（食用になる）食物、飲料品および／または経口投与される医薬品組成物に、それらの旨みを改善するために、種々の天然および非天然の組成物および／または化合物が添加されてきた。「旨み」には数種の基本的なタイプしかないことは長い間知られているが、旨み知覚作用の生物学的および生化学的原則は十分に理解されず、殆どの旨み改善または旨み調整剤は、多くが単純な試行錯誤によって発見されてきた。
【０００４】
近年、有用な天然香味剤の誘導体、たとえば、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの天然サッカライド甘味料の誘導体である甘味料の確認において、重要な進歩があった。また、近年、潜在的な甘味料として、天然テルペン類、フラボノイド類またはタンパク質の確認においても進歩があった。たとえば、「Ｎｏｎｃａｒｉｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｔｅｎｓｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ」と題された、Ｋｉｎｇｈｏｒｎらによる最近の論文（非特許文献１）を参照。ここでは、ショ糖、果糖、ブドウ糖などの一般的な天然甘味料より格段に強烈に甘い、近年発見された天然物質が検討されている。同様に、近年、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラマート、スクラロースおよびアリテームなどの新しい人工甘味料の確認および実用化においても進歩がある。たとえば、Ａｇｅｒらによる論文（非特許文献２）参照。前記参考文献の開示全体は、少なくとも部分的に公知の甘味剤に関する当業者の知識を記載する目的で、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００５】
それにもかかわらず、当該分野では、新規で改善された香味剤および／または甘味料に対する必要性が残っている。新規な「高強度」甘味料（すなわち、ショ糖の何倍も甘い）の発見は、特に、非常に低濃度で使用される時、新規化合物が甘さの知覚を誘発する場合、価値があるものであると考えられる。同様に、非常に低濃度で使用する場合、天然甘味料の知覚される旨みを維持しまたは増大させつつ、公知の天然または人工甘味料の甘さを大きく増加（増強）し、公知の高カロリー甘味料をそれほど求められない化合物は、望ましくないヒトの体重の増加および／または糖尿病、アテローム性動脈硬化などの関連疾病の発生率の急激な増加に鑑み、有用性および価値が非常に高いものである。
【０００６】
近年、バイオテクノロジーにおいて、旨みの知覚作用の基本的な生物学的および生化学的現象を一般的かつより深く理解することが、実質的に進歩してきている。たとえば、旨み受容体タンパク質が、最近、旨みを知覚する哺乳類において確認された。特に、旨み知覚に関与すると考えられる、Ｇタンパク質結合受容体の異なる２つのファミリー、Ｔ２ＲおよびＴ１Ｒが確認されている（たとえば、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；特許文献１；および特許文献２、と居文献３、特許文献４第および特許文献５、米国特許公開第２００３−０２３２４０７Ａ１号を参照）。今列挙した論文、特許出願および特許の開示全体は、Ｔ２ＲおよびＴ１Ｒ哺乳類旨み受容体タンパク質の同定および構造、および該受容体を細胞株中に人工的に発現させ、得られた細胞株を潜在的な「味がよい」または「甘い」香味剤としての化合物をスクリーニングするために使用する方法を始めとして、全ての目的のために、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００７】
Ｔ２Ｒファミリーは、苦味知覚作用に関与する２５を超える遺伝子を含むが、Ｔ１Ｒファミリーは、３種類Ｔ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３しか含まない（非特許文献９参照）。近年、特許文献６および／または特許文献７に、ある複数のＴ１Ｒメンバーは、適切な哺乳類の細胞株にて共発現する場合、集合して、実用的な旨み受容体を形成することが開示された。適切なホスト細胞中でのＴ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３の共発現によって、天然起源および人工の甘味料を含む異なる旨み刺激に応答する、実用的なＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３「甘」味受容体が生み出されることが発見された（非特許文献９参照）。また、先に挙げた参考文献は、標的化合物の存在下で、蛍光画像処理により、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３またはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体活性を測定するアッセイおよび／または高処理スクリーニングも開示する。
【０００８】
最近、特許文献８および特許文献９に、種々のアミド化合物が、数マイクロモルまたはそれ未満の非常に低い濃度で、旨みおよび／または甘味香味料および／または旨みおよび／または甘味増進剤として作用することが報告された。特許文献１０および特許文献１１の全内容は、甘味香味料および／または甘味増進剤としての活性を持つアミド化合物の特定の部類およびサブ部類の記載の目的を含む、全目的のために、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００９】
ここでは、特定の構造のため、食料品組成物において、予期しない低濃度で、予期しえぬ優れたおよび／または高い強度の甘味をつけるまたは甘味を増進させる化合物として作用する、新規のクラスの二芳香族アミド化合物を開示する。これらの化合物は、濃度を低下させた先に公知の甘味料を含む食料品組成物の製造を可能にするように、他の公知のしかし作用が弱い甘味料、たとえばサッカライド甘味料と組み合わせて、高強度甘味料として使用する場合に、特に価値がある。
【特許文献１】米国特許第６，４６２，１４８号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／０６２５４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／６３１６６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０６４６３１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／００１８７６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／０６４６３１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／００１８７６号パンフレット
【特許文献８】米国特許出願公開第２００５／００８４５０６号明細書
【特許文献９】国際公開第２００５／０４１６８４号パンフレット
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００５／００８４５０６号明細書
【特許文献１１】国際公開第２００５／０４１６８４号パンフレット
【非特許文献１】Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ（１９９８）１８（５）：３４７−３６０
【非特許文献２】Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  ｂｉｔ  Ｅｄ（１９９８）３７：１８０２−１８１７
【非特許文献３】Ｎｅｌｓｏｎら、Ｃｅｌｌ（２００１）１０６（３）：３８１−３９０
【非特許文献４】Ａｄｌｅｒら、Ｃｅｌｌ（２０００）１００（６）：６９３−７０２
【非特許文献５】Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒら、Ｃｅｌｌ（２０００）１００：７０３−７１１
【非特許文献６】Ｍａｔｓｕｎａｍｉら、Ｎｕｍｂｅｒ（２０００）４０４：６０１−６０４
【非特許文献７】Ｌｉら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２００２）９９：４９６２−４９６６
【非特許文献８】Ｍｏｎｔｍａｙｅｕｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）４（Ｓ）：４９２−４９８
【非特許文献９】Ｌｉら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２００２）９９：４９６２−４９６６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書で開示および／または請求する発明は多くの態様を有し、その多くは、以下で示される式（Ｉ）の一般構造を有する、非天然起源のある化合物、または１種以上のその食用として許容しうる塩を含有する食料品組成物の製造方法または使用方法に関する。
【００１１】
【化１２】
2008543313.tif 000002
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｍ’（これらの中のいくつかは任意である）は、以下、発明の詳細な説明でさらに詳しく説明するように、独立して、種々の方法でさらに規定され、またはされうる。しかし、式（Ｉ）の化合物の全てに関して、Ｌは、炭素原子または窒素原子のいずれかであり、Ａｒ１およびＡｒ２基は、独立して、芳香族環基、すなわちアリールまたはヘテロアリール環基から選択され、Ｒ５は有機基であることは必須である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様では、
ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリール環から選択され、
ｉｉ）ｍは０、１、２、３、４または５の整数から選択され、
ｉｉｉ）ｍ’は、０、１、２、３または４の整数から選択され、
ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルからなる群から選択され、
ｖ）Ｌは、炭素または窒素原子であり、
ｖｉ）Ｒ３は、水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり、
ｖｉｉ）Ｒ４は、存在しない、または水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり、
ｖｉｉｉ）Ｒ５は、直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルを含むＣ１−Ｃ１４有機ラジカルであって、該直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルは、必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルから独立して選択される１〜４個の置換基を含み、
またはその食用として許容しうる塩である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態で、Ｌは炭素原子である。たとえば、本明細書で開示される発明の多くの態様は、構造式：
【００１４】
【化１３】
2008543313.tif 000003
（式中、
ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニルまたは単環式ヘテロアリール環から選択され、
ｉｉ）ｍおよびｍ’は、独立して、０、１または２の整数から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され、
ｉｖ）Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
ｖ）Ｒ５は、必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルから独立して選択される１、２または３個の置換基を含むＣ３−Ｃ１０分岐鎖アルキルである）で表されるアミド化合物、またはその食用として許容しうる塩に関する。
【００１５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物のいくつかの関連する態様では、
ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリール環から選択され、
ｉｉ）ｍは、０、１、２、３、４または５の整数から選択され、
ｉｉｉ）ｍ’は、０、１、２、３または４の整数から選択され、
ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルからなる群から選択され、
ｖ）Ｌは炭素原子であり、
ｖｉ）Ｒ３は、水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり、
ｖｉｉ）Ｒ４は、水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり、
ｖｉｉｉ）Ｒ５は、直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルを含むＣ１−Ｃ１４有機ラジカルであって、該直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルは、必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ５、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルから独立して選択される１〜４個の置換基を含む。
【００１６】
式（Ｉ）のアミド化合物のさらに他の態様では、
ａ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニル、あるいは５または６員単環式ヘテロアリール環から選択され、
ｂ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシ基からなる群から選択され、
ｃ）Ｒ３およびＲ４は、メチルであり
ｄ）Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ１０分岐鎖アルキルである。
【００１７】
本明細書で開示される式（Ｉ）のアミド化合物の多くは、従来技術では先に報告されていない新規な化合物である。式（Ｉ）の「アミド」化合物およびそのサブ部類の多くについて、マイクロメーターまたはそれ未満のオーダーの予期されない低濃度で、インビトロでＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘味受容体に結合するおよび／または該受容体を活性化することを、以下に示す。また同様に、式（Ｉ）のアミド化合物は、本明細書で記載するように、いくつかのケースで、式（Ｉ）の化合物のいくつかに関する実際のヒト旨み試験によって確認されているように、インビボで動物またはヒトの甘味受容体と相互反応するとも考えられる。
【００１８】
したがって、本明細書の以下でさらに記載する式（Ｉ）の「アミド」化合物のサブ部類および種の殆どあるいは全ては、通常の、しばしば驚くべき低濃度、好ましくは数マイクロモルまたはそれ未満、あるいは数ｐｐｍまたはそれ未満で、食料品組成物の甘味をつけるまたは増進するように、食料品組成物で、甘味香味料または甘味香味増進剤として使用することができる。
【００１９】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、食料品または医薬品の甘味を調節する方法であって、
ａ）少なくとも１種の食料品または医薬品、あるいは少なくとも１種のその前駆体を準備するステップと、
ｂ）少なくとも１種の食料品または医薬品、あるいは少なくとも１種のその前駆体を、調整された食料品または医薬品を形成するように、少なくとも甘味を調節する量の少なくとも１種の非天然のアミド化合物、またはその食用として許容しうる塩と組み合わせるステップとを含み、
アミド化合物が、以下に開示または示すような任意の式（Ｉ）の化合物、該化合物の種々の部類、サブ部類、化合物の種、あるいはそれらの食用として許容しうる塩の範囲内に入る方法に関する。
【００２０】
【化１４】
2008543313.tif 000004
また、本発明は、先に記載した方法および／または手順によって製造される食料品または医薬品に関し、製造物または組成物が、本明細書に挙げる方法によって作られたものではなくても、式（Ｉ）のアミド化合物を含有する食料品または医薬品、組成物、それらの１種以上の前駆体に関する。
【００２１】
多くの実施形態で、本明細書で、さらに確認、記載および／または請求される１種以上の式（Ｉ）のアミド化合物、または１種以上のその食用として許容しうる塩は、単独で、または他の公知の甘い化合物または公知の甘味料との混合物として、あるいは組み合わせて使用することができ、あるいは、ヒトまたは動物が摂取する食料用食物、飲料品および医薬品組成物において、風味増進剤として使用することができる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、新規な化合物、香味剤、風味増進剤、風味調整化合物および／または式（Ｉ）の化合物、およびその様々なサブ部類および種の化合物を含有する組成物に関する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその食用としてまたは医薬的に許容しうる塩を含有する、ヒトまたは動物の接種のために適した食料品または医薬組成物、またはその前駆体に関する。これらの組成物は、食物または飲料品のような食用製品、経口投与用の医薬品または組成物および／または経口衛生製品、該製品に添加された時、その風味または旨みを、特にその甘味を増進（増加）させることによって調節する添加剤が含まれるのが好ましい。
【００２４】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の範囲内の新規な部類および種のアミド化合物、およびそれを含有する甘味香味料および風味増進剤を含む、誘導体、香味剤、食料品、あるいは医薬品または組成物に関する。
【００２５】
以上の要約の検討は、単に本発明のある態様を要約したものであり、いかなる方法でも、本発明を限定するためのものではないし、またそう考えるべきでない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、本発明の種々の実施形態およびこれに含まれる実施例の以下の詳細な説明、化学式および表、およびこれらの前後の説明を参照することによって、より容易に理解することができる。本発明の化合物、組成物および／または方法を開示し、説明する前に、当業者はよく知っていることだが、そのようなことはもちろん、種々変動するものであるので、請求項によって具体的に示されていない限り、本発明は、特定の食物または食物製造方法、特定の食料品または医薬品担体または製剤、あるいは本発明化合物を、食料品、あるいは経口投与が意図される医薬品または組成物へ調製する特定のモードに限定されないことは当然のことである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためだけの目的であり、これに限定されるものではない。
【００２７】
定義
本明細書で使用される用語「医薬品」は、薬理効果を持つ、または咳止めシロップ、咳止めドロップ、アスピリンおよびチュアブル薬用錠剤などの医薬的活性剤を含む摂取可能な非毒性物質である、固体および液体の組成物の両方を含む。
【００２８】
経口衛生製品としては、歯磨きまたはマウスウォッシュなどの固体および液体のものを含む。
【００２９】
「食用として、生物学的に、または医薬的に許容しうる担体または賦形剤」は、本発明の化合物の生物学的効果を最大化するように、本発明の化合物を分散／希釈した形で投与するための、本発明の化合物の所望の剤形を製造するために使用される固体または液体の媒体および／または組成物である。食用として、生物学的に、または医薬的に許容しうる担体として、多くの一般的な食物成分、たとえば、中性、酸性または塩基性ｐＨの水、果物または野菜ジュース、食用酢、マリネード、ビール、ワイン、天然水／脂肪乳液、たとえば牛乳またはコンデンスミルク、糖類、たとえばショ糖、果糖、ブドウ糖など、糖アルコール、たとえばエリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなど、食用油およびショートニング、脂肪酸、プロピレングリコールの低分子オリゴマー、脂肪酸のグリセリルエステル、そのような疎水性物質の水性媒体中の分散体または乳化物、塩化ナトリウムなどの塩、小麦粉、溶剤、たとえばエタノール、固体食用希釈剤、たとえば野菜パウダーまたは粉末、または他の液体溶媒；分散または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形バインダー、潤滑剤など、あるいはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【００３０】
「風味」は、本明細書では、対象における旨みおよび／または匂い知覚を言い、甘い、すっぱい、塩辛い、苦い、旨みなどが含まれる。対象は、ヒトまたは動物であってよい。
【００３１】
「香味剤」は、本明細書では、動物またはヒトに風味または旨みを引き起こさせる、化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言う。
【００３２】
「風味調整剤」は、本明細書では、動物またはヒトにおいて、天然または合成香味剤の旨みおよび／または匂いを調節する（増進、強化、誘発、減少および／またはブロックすることを含む）化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言う。
【００３３】
「甘味香味料」または「甘い化合物」は、本明細書では、ヒト対象が検出しうる甘味の知覚を引き出す、任意の化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言い、本明細書でさらに検討するように、たとえば、ショ糖、果糖、ブドウ糖および他の公知の天然サッカライド系甘味料、または公知の人工甘味料、たとえば、サッカリン、シクラマート、アスパルテーム、スクラロースなどが挙げられる。理論に縛られるものではないが、甘味香味料は、インビトロおよびインビボにおいて、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘味受容体タンパク質のアゴニストであると考えられる。本明細書で開示するアミド化合物の多くが、その甘味がヒトによって認識可能な甘味香味料である。
【００３４】
「甘味増進剤」は、本明細書では、食料品組成物中の他の天然または合成香味剤の甘味を増進、強化または増大する化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言う。たとえば、甘味増進剤は、他の甘味香味料（たとえば、ショ糖、果糖、ブドウ糖、サッカリン、アスパルテーム、スクラロースなどのような甘味料）と組み合わせて使用した場合、食料品組成物中の甘味を増加することができる。また、甘味増進剤は、他の甘味料なしで使用した場合でも、ある濃度で甘味を持つものであってよいが、甘味の増進は、甘味増進剤を、他の甘味香味剤と組み合わせて使用した時に起こり、その結果、対象に知覚された得られた甘さは、甘味増進剤それ自身が持つ甘味（もしあれば）に起因する追加の効果と他の甘味香味料の存在に起因する甘さとを足したもの以上のものである。理論に縛られるつもりはないが、少なくともいくつかのケースでは、甘味増進剤（たとえば、式（Ｉ）のアミド化合物のうちの１つ）が、インビトロまたはインビボで、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘味受容体タンパク質の活性のアロステリック調整剤として機能する場合、甘味の増進が起こる。
【００３５】
「甘味調整剤」は、本明細書では、天然または合成甘味香味料、たとえば、ショ糖、果糖、ブドウ糖および他の公知のサッカライド系甘味料、またはサッカリン、シクラマート、アスパルテームなどの公知の人工甘味料の甘味を、動物またはヒトにおいて調節する（増進、強化、誘発、減少およびブロックすることを含む）化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言う。
「甘味受容体活性化化合物」は、本明細書では、甘味受容体、たとえばＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化する化合物を言う。
【００３６】
「甘味受容体調節化合物」は、本明細書では、甘味受容体を調節する（活性化する、増進するまたはブロックする）化合物を言う。
【００３７】
「甘味を調節する量」は、本明細書では、ヒト対象によって十分に知覚されるくらい、食料品、あるいは医薬品または組成物、あるいはその前駆体中の甘味を変化（増加または減少）させるのに十分な式（Ｉ）の化合物の量を言う。甘味を調節する量のかなり広い範囲として、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍが、または狭い範囲として、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ可能である。甘味を調節する量の代わりの範囲として、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍも可能である。
【００３８】
「甘味香味剤の量」は、本明細書では、ヒト対象によって知覚されるとき、食料品、あるいは医薬品または組成物、あるいはこれらの前駆体中の甘味を引き出すのに十分な化合物（式（Ｉ）の化合物および公知の甘味料を含む）の量を言う。式（Ｉ）の化合物に関して、甘味を付与する量のかなり広い範囲として、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍが、狭い範囲として、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍが可能である。甘味香味剤の量の代わりの範囲として、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍが可能である。
【００３９】
「甘味を増進する量」は、本明細書では、食料品、あるいは医薬品または組成物中の、１種以上の天然または合成香味剤、またはこれらの混合物（たとえば、ショ糖、果糖、ブドウ糖、および他の公知の天然サッカライド系甘味料、または公知の人工甘味料、たとえば、サッカリン、シクラマート、アスパルテーム、スクラロースなど、本明細書でさらに検討する）の甘味を、増進する、強化する、または増大するのに十分な式（Ｉ）の化合物の量を言う。甘味を増進する量のかなり広い範囲として、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍが、狭い範囲として、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍが可能である。甘味を増進する量の代わりの範囲として、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍが可能である。
【００４０】
「甘味受容体を調節する量」は、本明細書では、甘味受容体を調整（活性化、増進またはブロック）するのに十分な化合物の量を言う。甘味受容体を調節する量の好ましい範囲は、１ｐＭ〜１００ｍＭであり、最も好ましくは１ｎＭ〜１００μＭであり、最も好ましくは１ｎＭ〜３０μＭである。
【００４１】
「Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体を調節または活性化する量」は、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体を調節するまたは活性化するのに十分な化合物の量である。これらの量は、甘味受容体を調節する量と同じであるのが好ましい。
【００４２】
「甘味受容体」は、甘い化合物によって調節されうる旨み受容体である。甘味受容体は、Ｇタンパク質結合受容体が好ましく、より好ましくは、該甘味受容体はＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体である。
【００４３】
多くの式（Ｉ）の化合物は、甘味受容体を調節することができ、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体のアゴニストが好ましい。この受容体のアゴニストは、カスケードに合図を送るＧタンパク質を活性化する効果を持つ。多くのケースで、受容体上の化合物のこのアゴニスト効果は、旨み試験において知覚された甘味も作り出す。したがって、本明細書でさらに検討するように、そのような本発明の化合物が、ショ糖、果糖、ブドウ糖および他の公知の天然サッカライド系甘味料、または公知の人工甘味料、たとえば、サッカリン、シクラマート、アスパルテームなど、またはこれらの混合物の代替品として使えることが望ましい。
【００４４】
「相乗効果」は、それぞれ個々の化合物に関連する効果に関連する旨み効果または風味の合計よりも、甘い化合物または化合物を活性化する受容体の組合せの甘味が増加していることを言う。甘味増進剤化合物の場合、甘味料の効果に関する相乗効果は、２．０またはそれを超える、好ましくは５．０またはそれを超える、または１０．０またはそれを超える、あるいは１５．０またはそれを超えるＥＣ５０比（以下に定義）を有する式（Ｉ）の化合物に示される。相乗効果は、本明細書の他で記載するように、ヒトによる旨み試験で確認することができる。
【００４５】
本明細書で使用される「ブリックス度」または「ブリックス」（記号：°Ｂｘ）は、液体中の溶解したショ糖の水に対する質量比の測定値を言う。該値は、液体の比重を測定する糖度計を用いて、より簡便には、屈折計を用いて測定する。２５°Ｂｘ溶液は、１００グラムの液体当たり２５グラムのショ糖を有する。あるいは、別の言い方をすれば、２５グラムのショ糖および７５グラムの水が１００グラムの溶液中にある。
【００４６】
本明細書に記載される化合物が、１以上のキラル中心を含む場合、そのようなキラル中心の立体化学は、独立して、ＲまたはＳ配置、あるいはこれら２つの混合物で存在しうる。キラル中心は、さらに、ＲまたはＳまたはＲ，Ｓ、またはｄ、Ｄ、ｌ、Ｌまたはｄ、ｌ、Ｄ、Ｌとして称することもできる。対応して、本発明のアミド化合物は、光学的に活性な形態で存在することができる場合は、実際、鏡像体のラセミ混合物の形態で、あるいは実質的に単離され生成された形態の分離鏡像体のどちらかの形態で、あるいは任意の相対比率の鏡像体を含む混合物として存在することができる。
【００４７】
本明細書に記載された化合物に関し、記載された任意の用語に付加された接尾語「エン」は、置換基が、２箇所で、化合物中の他の部分と結合することを意味する。たとえば、「アルキレン」は（ＣＨ２）ｎであり、「アルケニレン」は、二重結合を含有するそのような部分を言い、「アルキニレン」は、三重結合を含有するそのような部分を言う。
【００４８】
本明細書で使用される「炭化水素残基」は、炭素および水素原子だけを含有するより大きな化学化合物の範囲名にある化学的に下位の基またはラジカルを言う。炭化水素残基は、脂肪族または芳香族、直鎖、環状、環状または分岐鎖、飽和または不飽和であってよい。多くの実施形態において、炭化水素残基は、サイズおよび分子量が限定されたものであり、１〜１８個の炭素原子、１〜１６個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を含むことができる。
【００４９】
炭化水素残基は、「置換」と記載されている場合、置換残基の炭素原子および水素原子に加えて、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐなどのヘテロ原子、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、または１個以上のヘテロ原子を含有する置換基（ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈなど）から独立して選択される１個以上を含有するまたは置換されている。また、置換炭化水素残基は、カルボニル基、アミノ基、水酸基などを含有することもでき、炭化水素残基の「骨格」に挿入されたヘテロ原子を含有することもできる。
【００５０】
本明細書で使用される「無機」基または残基は、本明細書で開示され請求される有機分子上の、炭素は含まないが、周期表の別のヘテロ原子を含有する１〜１６個の原子、好ましくはＨ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、１個以上のハロゲン、アルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンからからなる群から独立して選択される１個以上の原子を含む、中性、カチオン性、またはアニオン性ラジカル置換基を言う。無機ラジカルの例として、Ｈ、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｚｎ＋＋、Ｍｇ＋＋。Ｃａ＋＋、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−、ＰＯ３Ｈ、ＰＯ３−、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、直鎖および分岐鎖状および環状の１価置換基であって、それぞれ、飽和、少なくとも１個の二重結合を持つ不飽和、および少なくとも１個の三重結合を持つ不飽和の置換基を含む。
【００５２】
「アルキル」は、炭化水素基であって、概念的に、直鎖または分岐鎖炭素鎖を有する非環状炭化水素化合物の構造から水素を除去し、該水素を他の原子または有機または無機置換基で置き換えることによって、アルカンから形成することができる炭化水素基を言う。本発明のいくつかの実施形態では、アルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」であり、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。本発明の多くの実施形態では、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基（他の用語として「低級アルキル」基がある）があり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル基が挙げられる。本発明のいくつかの好ましいアルキル基は、３個以上の炭素原子を、好ましくは３〜１６個の炭素原子を、４〜１４個の炭素原子を、または６〜１２個の炭素原子を有する。
【００５３】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基または残基を表す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、「Ｃ２〜Ｃ７アルケニル」であり、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、および直鎖および分岐鎖のジエンおよびトリエンによって代表される。他の実施形態では、アルケニルは、２〜４個の炭素原子に限定される。
【００５４】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素残基を示す。好ましいアルキニル基は、「Ｃ２〜Ｃ７アルキニル」であり、たとえば、エテニル、プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、５−ヘプチニル、およびエン−インを含む直鎖および分岐鎖のジ−およびトリ−インである。
【００５５】
用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」および「置換アルキレン」は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレン基またはラジカルが、１個以上、好ましくは１または２個の有機または無機置換基またはラジカルで置換された１個以上の水素原子を持っていることを示し、該置換基またはラジカルとして、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ニトリル、アミドおよび置換アミド、オキソ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ナチフル、アミノ（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、グアニジノ、複素環、置換複素環、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基が挙げられる。該置換アルキル基は、同じまたは異なる置換基で、もう１回以上、好ましくはもう１回または２回置換されてもよい。本発明の多くの実施形態で、置換基の好ましい基として、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣ２Ｈ５、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基が挙げられる。先に列挙した置換基を含む、本発明の多くの実施形態において、置換基のさらにより好ましい基として、ヒドロキシ、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００５６】
前記置換アルキル基の例として、２−オキソ−プロピ−１−イル、３−オキソ−ブチ−１−イル、シアノメチル、ニトロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロピラニルオキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、アリルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノプロピル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１−ヨードエチル、２−ヨードエチル、１−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、１−ブロモプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、Ｎ−ベンゾイル−２−アミノエチル、Ｎ−アセチル−２−アミノエチル、Ｎ−ベンゾイル−１−アミノエチル、Ｎ−アセチル−１−アミノエチルなどが挙げられる。
【００５７】
置換アルケニル基の例として、スチレニル、３−クロロ−プロペン−１−イル、３−クロロ−ブテン−１−イル、３−メトキシ−プロペン−２−イル、３−フェニル−ブテン−２−イル、１−シアノ−ブテン−３−イルなどが挙げられる。幾何異性は決定的ではないが、置換二重結合によって与えられる全ての幾何異性体が含まれていてよい。
【００５８】
置換アルキニル基の例として、フェニルアセチレン−１−イル、１−フェニル−２−プロピン−１−イルなどが挙げられる。
【００５９】
ハロアルキルは、対応するアルキル基の１個以上の水素が、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）で置き換えられた置換アルキル基または残基である。好ましいハロアルキルは、１〜４個の炭素原子を有しうる。好ましいハロアルキル基の例として、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチル基が挙げられる。
【００６０】
ハロアルコキシ基は、アルコキシ基のＲ基からの１個以上の水素が、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）である、アルコキシ基または残基である。好ましいハロアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有しうる。好ましいハロアルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシ基が挙げられる。
【００６１】
用語「オキソ」は、２つの追加の炭素原子に結合する炭素原子の代わりに、炭素原子に二重結合で結合する酸素原子を言い、これによってケトンラジカルまたは残基を形成する。
【００６２】
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、−ＯＲラジカルまたは基であって、式中Ｒはアルキルラジカルである基を言う。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基であってよく、他の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基でありえる。ここで、Ｒは、低級アルキルであり、アルコキシとして、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。用語「置換アルコキシ」は、Ｒ基が置換アルキル基または残基であることを意味する。置換アルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびメトキシメチル、メトキシエチル、ポリオキソエチレン、ポリオキソプロピレンなどのアルコキシアルキル基、および類似の基が挙げられる。
【００６３】
「アルコキシアルキル」は、−Ｒ−Ｏ−Ｒ’基またはラジカルであって、ＲおよびＲ’はアルキル基である基またはラジカルを言う。いくつかの実施形態では、アルコキシアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ８であってよく、他の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４であってよい。多くの実施形態においては、ＲおよびＲ’は両方とも、低級アルキルであり、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび類似のアルコキシ基が挙げられる。アルコキシアルキル基の例として、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピルおよびメトキシブチル、ならびに類似の基が挙げられる。
【００６４】
「ヒドロキシアルキル」は、−Ｒ−ＯＨ基またはラジカルを言い、Ｒはアルキル基である基またはラジカルを言う。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ８であってよく、他の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４であってよい。多くの実施形態で、Ｒは低級アルキルである。アルコキシアルキル基の例として、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、および類似の基が挙げられる。
【００６５】
「アシルオキシ」は、ＲＣＯ２−エステルを言い、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリール基またはラジカルであり、ここで、Ｒラジカルは、１〜７個、または１〜４個の炭素原子を含む。多くの実施形態で、Ｒは、アルキルラジカルであり、そのようなアシルオキシラジカルは、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシなどによって代表される。他の実施形態では、Ｒ基はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６６】
本明細書で使用される「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび関連ヘテロ形態の定義を包含するもので、カルボニル基を介して付加的な有機残基に結合し、ケトンラジカルまたは基を形成するものである。好ましいアシル基は、「Ｃ１〜Ｃ７アシル」であり、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどが挙げられる。より好ましいアシル基は、アセチルおよびベンゾイルである。
【００６７】
用語「置換アシル」は、１個以上、好ましくは１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ナチフル、アミノ、（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、グアニジノ、複素環、置換複素環、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基によって置換されているアシル基を示す。置換アシル基は、同じまたは異なる置換基で、もう１回以上、好ましくはもう１回または２回置換されていてよい。
【００６８】
Ｃ１〜Ｃ７置換アシル基の例として、４−フェニルブチロイル、３−フェニルブチロイル、３−フェニルプロパノイル、２−シクロヘキサニルアセチル、シクロヘキサンカルボニル、２−フラノイルおよび３−ジメチルアミノベンゾイルが挙げられる。
【００６９】
シクロアルキル残基または基は、環状単環式または二環式炭化水素化合物であって、１個以上の水素原子が有機または無機置換基で置き換わっている化合物に構造的に関連する。本発明のシクロアルキルは、３〜１２個、より好ましくは３〜８個、あるいはより好ましくは４〜６個の環炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル残基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル環、および飽和二環式または縮合多環式シクロアルカン、たとえばデカリン基、多環式ノルボルニルまたはアダマンチル基などが挙げられる。
【００７０】
好ましいシクロアルキル基として、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環が挙げられる。同様に、用語「Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル」として、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル環が挙げられる。
【００７１】
「置換シクロアルキル」は、先に定義したシクロアルキル環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、オキソ（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニルまたはアミノから独立して選択される１〜４個、好ましくは１または２個の置換基で置換された環を示す。置換シクロアルキル基の多くの実施形態で、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１、２、３または４個の置換基を有する。
【００７２】
用語「シクロアルキレン」は、先に定義したシクロアルキルであって、シクロアルキルラジカルは２箇所で結合し、２つの別の付加的な基に相互結合するシクロアルキルを意味する。同様に、用語「置換シクロアルキレン」は、シクロアルキルラジカルが２箇所で結合し、２つの別の付加的な基に相互結合するシクロアルキルであって、さらに少なくとも１個の付加的な置換基を有するシクロアルキルを意味する。
【００７３】
用語「シクロアルケニル」は、好ましくは、１、２または３−シクロペンテニル環、１、２、３または４−シクロヘキセニル環、または１、２、３、４または５−シクロヘプテニル環を示し、一方、用語「置換シクロアルケニル」は、前記シクロアルケニル環が置換基で、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニルオキソ、（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、フェニル、置換フェニル、アミノまたは保護アミノで置換されたシクロアルケニル環を示す。
【００７４】
用語「シクロアルケニレン」は、先に定義したシクロアルケニル環であって、シクロアルケニルラジカルは２箇所で結合し、２つの別の付加的な基に相互結合するシクロアルケニル環である。同様に、用語「置換シクロアルケニレン」は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ−アルキル、オキソ、（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニル、アミノまたは置換アミノ基で、さらに置換されたシクロアルケニレンを意味する。
【００７５】
用語「複素環」または「複素環式環」は、環内で結合する１個以上の炭素原子を有し、および環内に挿入された酸素、イオウおよび／または窒素などの環ヘテロ原子も１〜５個含む、場合によっては置換された３〜８員環を示す。これらの複素環式環は、飽和でも、不飽和でも、あるいは部分的に不飽和であってもよいが、飽和であるのが好ましい。「アミノ−置換複素環式環」は、前記複素環が少なくとも１個のアミノ基で置換された任意のものを意味する。好ましい不飽和複素環式環として、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、キノリニルイル、トリアゾリル、および類似のヘテロ芳香族環が挙げられる。好ましい飽和複素環式環として、ピペリジル、アジリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピロリルおよびテトラヒドロチオフェニル環が挙げられる。
【００７６】
用語「置換複素環」または「置換複素環式環」は、前記複素環式環が、たとえば１個以上の、好ましくは１または２個の置換基で置換されているものを意味する。置換基は、同じまたは異なり、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシ−アルキルアミノ、（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノカルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ基が挙げられる。また、前記複素環式環は、ベンゾ環などの縮合環で置換されていてよい。置換複素環基の多くの実施形態で、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、アミド、モノまたはジ置換アミド、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択された１、２、３または４個の置換基を有する。
【００７７】
「アリール」基は、少なくとも６員の芳香族「ベンゼン」環を含む単環式、結合二環式、または縮合二環式ラジカルまたは基を言う。アリール基は、６個と１２個との間の環炭素原子を含むのが好ましく、フェニル、ビフェニル、ナチフル、インダリル、およびテトラヒドロナフチル基によって代表される。アリール基は、必要に応じて、種々の有機および／または無機置換基によって置換されうる。ここで、その全ての置換基と組み合わされる置換アリール基は、６個と１８個との間の、好ましくは６個と１６個との間の合計炭素原子を含む。任意の好ましい置換基として、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１、２、３または４個の置換基が挙げられる。
【００７８】
用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、不飽和共役複素環に挿入された酸素、イオウおよび／または窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員共役芳香族環系を含有する複素環式アリール誘導体を意味する。ヘテロアリール基として、単環式ヘテロ芳香族、結合二環式ヘテロ芳香族、または縮合二環式ヘテロ芳香族部分が挙げられる。ヘテロアリールの例として、フェニル、ピリジルまたはピロリル環に直接結合する、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、オキサゾロイル、イソオキサゾリル、フタルイミド、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、トリアゾリル、あるいはフランまたはチオフラン、および類似の不飽和共役ヘテロ芳香族環が挙げられる。環系全体に電子分布の点から、芳香族性の特徴を持つ単環式、結合二環式、または縮合二環式ヘテロアリール環系の任意のものが、この定義に含まれる。典型的には、ヘテロ芳香族環系は、３〜１２個の環炭素原子および１〜５個の酸素、窒素およびイオウ原子から独立して選択される環ヘテロ原子を含有する。
【００７９】
用語「置換ヘテロアリール」は、前記ヘテロアリールが、たとえば１個以上、好ましくは１または２個の置換基で置換されていることを意味する。該置換基は、同じまたは異なり、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノまたはＮ−（フェニルスルホニル）アミノ基が好ましい。置換ヘテロアリール基の多くの実施形態で、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨａ）２、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択された１、２、３または４置換基を有する。
【００８０】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、芳香族およびヘテロ芳香族構造であって、他の残基に、置換または非置換、飽和または不飽和炭素鎖、典型的には、１〜６個の炭素原子を有する炭素鎖を鎖介して結合する芳香族およびヘテロ芳香族構造を言う。これらの炭素鎖は、カルボニル基も含んでもよく、その結果、その部分をアシル部分として置換基を提供することもできる。好ましくは、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、アリール基、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールで、任意の位置が置換されたアルキル基である。また、好ましい基として、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニル−プロピル、４−フェニル−ｎ−ブチル、３−フェニル−ｎ−アミル、３−フェニル−２−ブチル、２−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチルなどが挙げられる。
【００８１】
用語「置換アリールアルキル」は、アルキル部分が、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、グアニジノ、複素環式環、置換複素環式環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキル）カルボキサミド、シアノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基から選択される、１個以上の、好ましくは１または２個の基を有し、および／またはフェニル基が、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、環状Ｃ２〜Ｃ７アルキレンまたはビフェニル基を得るための、置換または非置換のフェニル基から選択された１個以上、好ましくは１または２個の置換基で置換されてもよい、アリールアルキル基を示す。置換アルキルまたはフェニル基は、同じまたは異なっていてよい置換基、１個以上、好ましくは１または２個で置換されてもよい。
【００８２】
用語「置換アリールアルキル」の例として、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−ｎ−ヘキシル、２−（５−シアノ−３−メトキシフェニル）−ｎ−ペンチル、３−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４−メトキシフェニル）−３−カルボキシ−ｎ−ヘキシル、５−（４−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）−ｎ−ペンチル、５−フェニル−３−オキソ−ｎ−ペンチ−１−イルなどの基が挙げられる。
【００８３】
用語「アリールアルキレン」は、先に定義したアリールアルキルであって、アリールアルキルラジカルが少なくとも２つの位置で結合し、２つの別の付加的な基に相互結合するアリールアルキルと規定する。該定義として、式：−フェニル−アルキル−およびアルキル−フェニル−アルキル−の基が挙げられる。フェニル環上の置換位は、１，２、１，３または１，４であってよい。用語「置換アリールアルキレン」は、好ましくは、フェニル環またはアルキル基上の、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ−アルキル、オキソ、（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニル、アミノまたは保護アミノ基によって置換されている先に規定したアリールアルキレンである。
【００８４】
用語「置換フェニル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノまたはフェニル（フェニルは、たとえば、ビフェニルとなるような置換または非置換のもの）からなる群から選択される１個以上、好ましくは１または２個の部分で置換されているフェニル基と規定する。置換フェニル基の多くの実施形態では、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＨ、ＳＣ２Ｈ５、ＳＯ３Ｈ、ＳＣＨ３、ＰＯ３Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される１、２、３または４個の置換基を有する。
【００８５】
用語「フェノキシ」は、酸素原子に結合したフェニルを示す。用語「置換フェノキシ」は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、およびＮ−フェニルスルホニル）アミノからなる群から選択される部分の１つ以上、好ましくは１または２つで置換されたフェノキシ基と規定する。
【００８６】
用語「置換フェニルアルコキシ」は、アルキル位は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、グアニジノ、複素環式環、置換複素環式環、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキル）カルボキサミド、シアノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基から選択される１個以上の、好ましくは１または２個の基で置換され、および／またはフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノまたはビフェニル基を得るための置換または非置換フェニル基から選択される１個以上の、好ましくは１または２個の置換基で置換されうる、フェニルアルコキシ基を示す。置換アルキルまたはフェニル基は、同じまたは異なっていてよい１個以上好ましくは１、または２個の置換基で置換されていてよい。
【００８７】
用語「置換ナチフル」は、同じ環または異なる環が、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノまたはＮ−（フェニルスルホニル）アミノからなる群から選択される１個以上、好ましくは１または２個の部分で置換されたナチフル基と規定する。
【００８８】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子を言う。１個以上のハロゲンが存在することができ、これは同じまたは異なる。好ましいハロゲンは、クロロおよびフルオロである。
【００８９】
用語「（モノ置換）アミノ」は、アミノ（ＮＨＲ）基（式中、Ｒ基は、フェニル、Ｃ６〜Ｃ１０置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７置換アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２置換フェニルアルキルおよび複素環式環からなる群から選択される）を言う。該（モノ置換）アミノは、さらに、用語「保護（モノ置換）アミノ」に包含されるアミノ−保護基を持ちうる。
【００９０】
用語「（ジ置換）アミノ」は、フェニル、Ｃ６−Ｃ１０置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２置換フェニルアルキルからなる群から独立して選択される２個の置換基を有するアミノ基（ＮＲ２）を言う。該２個の置換基は、同じまたは異なっていてよい。
【００９１】
本明細書で使用される用語「アミノ保護基」は、分子内の他の基は反応しつつ、アミノ官能性をブロックまたは保護するために一般的に使用されるアミノ基の置換基を言う。用語「保護（モノ置換）アミノ」は、モノ置換アミノ窒素原子上の１個のアミノ保護基があることを意味する。さらに、用語「保護カルボキサミド」は、カルボキサミド窒素上に１個のアミノ保護基があることを意味する。同様に、用語「保護Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド」は、カルボキサミド窒素上に１個のアミノ保護基があることを意味する。
【００９２】
用語「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（式中、Ｒは、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ７またはＣ１〜Ｃ４有機基、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環基、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、および類似の基で置換されている）を言う。
【００９３】
用語「アルキルスルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、必要に応じて、置換されているＣ１〜Ｃ７またはＣ１−Ｃ４有機基、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アルール、または複素環基である）を示し、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオおよび類似の基、たとえば、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、ｎ−プロピルスルホキシド、イソプロピルスルホキシド、ｎ−ブチルスルホキシド、ｓｅｃ−ブチルスルホキシドなどである。
【００９４】
用語「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（式中、Ｒは、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ７またはＣ１−Ｃ４有機基である）を示し、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどの基が挙げられる。
【００９５】
用語「フェニルチオ」、「フェニルスルホキシド」および「フェニルスルホニル」は、スルホキシド（−Ｓ（Ｏ）−Ｒ）またはスルホン（−ＳＯ２Ｒ）（式中、Ｒ基は、フェニル基である）と規定する。用語「置換フェニルチオ」、「置換フェニルスルホキシド」および「置換フェニルスルホニル」は、これらの基のフェニルが、「置換フェニル」に関連した先の記載のように置換されうる。
【００９６】
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲに結合する「アルコキシ」基（式中、Ｒは、アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基である）を意味する。用語「置換アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合する置換アルコキシを示し、ここで、アルコキシは、置換アルキルに関連した先の記載のように置換されていてよい。
【００９７】
用語「フェニレン」は、フェニルラジカルが、２つの位置で、２つの別の付加的な基に相互結合するフェニル基を意味する。「フェニレン」の例として、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンが挙げられる。
【００９８】
用語「置換アルキレン」は、アルキルラジカルが、２つの位置で結合し、２つの別の付加的な基に相互結合するアルキル基であって、さらに付加的な置換基を有するアルキル基を意味する。「置換アルキレン」の例として、アミノメチレン、１−（アミノ）−１，２−エチル、２−（アミノ）−１，２−エチル、１−（アセタミド）−１，２−エチル、２−（アセタミド）−１，２−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−エチルおよび１−（アミノ）−１，３−プロピルが挙げられる。
【００９９】
用語「置換フェニレン」は、フェニルラジカルが２つの位置で結合し、２つの別の付加的な基に相互結合し、該フェニルは、「置換フェニル」に関連した先の記載のように置換されているフェニル基を意味する。
【０１００】
用語「環状アルキレン」、「置換環状アルキレン」、「環状ヘテロアルキレン」および「置換環状ヘテロアルキレン」は、そのような環状基またはラジカルが、フェニルラジカルに結合（「縮合」）し、縮合二環式環基またはラジカルを形成したものと定義する。環状アルキレンまたはヘテロアルキレン環の非縮合メンバーは、１または２個の二重結合を含有してよく、またたいてい飽和である。さらに、環状アルキレンまたはヘテロアルキレン環の非縮合メンバーは、１または２個の酸素、窒素またはイオウ原子、あるいはＮＨ、ＮＲ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２基（式中、Ｒは低級アルキル基である）で置き換えられたメチレンまたはメチン基の１または２個を有しうる。
【０１０１】
環状アルキレンまたはヘテロアルキレン基は、好ましくは、以下の部分：ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、オキソ、保護オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ハロ、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、ヒドロキシメチルおよび保護ヒドロキシメチルからなる群から選択される、同じまたは異なる置換基によって、１回または２回置換されていてよい。ベンゼンラジカルに縮合する環状アルキレンまたはヘテロアルキレン基は、２〜１０個の環を形成する原子を含有することができるが、３〜６個の原子を含有するのが好ましい。飽和環状アルキレン基の例として、２，３−ジヒドロ−インダニルおよびテトラリン環系が挙げられる。環状基が不飽和の場合、例として、ナチフル環またはインドリル基またはラジカルが挙げられる。それぞれ、１個の窒素原子と１個以上の二重結合、好ましくは１または２個の二重結合とを含有する縮合環状基の例は、ベンゼンラジカルが、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、ジヒドロピロリルまたはジヒドロピリジニル基またはラジカルに縮合する場合である。１個の酸素原子と１または２個の二重結合とを含有する縮合環状基の例は、フラニル、ピラニル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環に縮合するベンゼンラジカル環が示される。それぞれ１個のイオウ原子を有し１または２個の二重結合を含有する縮合環状基の例は、ベンゼンラジカルが、チエニル、チオピラニル、ジヒドロチエニルまたはジヒドロチオピラニル環に縮合する場合である。イオウおよび窒素から選択される２個のヘテロ原子および１または２個の二重結合を含有する環状基の例は、ベンゼンラジカル環が、チアゾリル、イソチアゾリル、ジヒドロチアゾリルまたはジヒドロイソチアゾリル環に縮合する場合である。酸素および窒素から選択される２個のヘテロ原子および１または２個の二重結合を含有する環状基の例は、ベンゼン環が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリルまたはジヒドロイソオキサゾリル環に縮合する場合である。２個の窒素ヘテロ原子と１または２個の二重結合とを含有する環状基の例は、ベンゼン環が、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロピラゾリルまたはジヒドロイミダゾリル環またはピラジニルに縮合する場合に見いだされる。
【０１０２】
用語「カルバモイル」は、カルバメート基またはラジカルを言い、有機イソシアネート化合物Ｒ１−ＮＣＯと、アルコールＲ２−ＯＨとの反応により、構造式：Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２（式中、Ｒ１およびＲ２ラジカルの特性は、さらに、状況によって定義される）で表されるカルバメート化合物を得ることによって、誘導されることが多い。
【０１０３】
１種以上の本発明の化合物は塩として存在してよい。用語「塩」は、以下で検討するように、カルボキシレートアニオンおよびアミン窒素とともに形成する塩を包含し、有機および無機アニオンおよびカチオンで形成される塩を含む。さらに、該用語には、塩基性基（たとえば、窒素含有複素環基またはアミノ基）と有機酸または無機酸との標準の酸塩基反応によって形成される塩も含む。そのような酸として、塩酸、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、ムチン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−カンフル酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸および類似の酸が挙げられる。
【０１０４】
用語「有機または無機カチオン」は、カルボキシレート塩のカルボキシレートアニオンに、陽性に荷電した対イオンを言う。無機の陽性荷電対イオンとして、アルカリおよびアルカリ土類金属（たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）および他の二価および三価の金属カチオン、たとえば、バリウム、アルミニウムなど、およびアンモニウム（ＮＨ４）＋カチオンが挙げられるが、これらに限定されない。有機カチオンには、トリメチルアミンおよびシクロヘキシルアミンなどの、第一、第二、または第三アミン類の酸処理またはアルキル化から誘導されるアンモニウムカチオンが含まれる。有機カチオンの例として、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジアンモニウムおよび類似のカチオンが挙げられる。たとえば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ＳｃＬ（１９７７）６６：１−１９参照、これは参照により本明細書に組入れられる。前記用語に包含される他のカチオンとして、プロカイン、キニーネおよびＮ−メチルグルコサミンのプロトン化形態、およびグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸のプロトン化形態が挙げられる。さらに、カルボン酸およびアミノ基により形成される本発明の化合物の双生イオン形態も、この用語で呼ばれる。たとえば、カルボキシレートアニオンに対するカチオンは、Ｒ５が（第四級）メチル基で置換されている場合に存在する。カルボキシレートアニオンに対する好ましいカチオンは、ナトリウムカチオンである。
【０１０５】
また、本発明の化合物は、溶媒和物および水和物としても存在しうる。したがって、これらの化合物は、たとえば、水和水、または母液溶剤の分子の１個、多数、またはその任意の部分と結晶化してよい。そのような化合物の溶媒和物および水和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０６】
用語「アミノ酸」は、１２個の天然起源のアミノ酸のいずれか１つまたは天然起源アミノ酸のいずれか１つのＤ型を含む。さらに、用語「アミノ酸」は、Ｄ−アミノ酸以外の非天然アミノ酸であって、天然起源アミノ酸と同等に機能する非天然アミノ酸も含む。そのような非天然アミノ酸として、たとえば、ノルロイシン（「ＮＩｅ」）、ノルバリン（「Ｎｖａ」）、Ｌ−またはＤ−ナフタラニン、オルニチン（「Ｏｍ」）、ホモアルギニン（ｈｏｍｏＡｒｇ）、およびＭ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第１および第２改訂版，Ｓｐｒｍｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８４および１９９３、ならびにＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ，「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２編，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，１９８４（両文献は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されたものなどのペプチド分野でよく知られた他のものが挙げられる。アミノ酸およびアミノ酸類縁体は、市場で購入することができ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）または当該分野で公知の方法を使用して合成することができる。
【０１０７】
「アミノ酸側鎖」は、前記「アミノ酸類」の任意の側鎖を言う。
【０１０８】
「置換された」は、ここでは、置換された、たとえば炭化水素などの部分を言い、たとえばクロロベンジルのように、水素などの、少なくとも１つの原子またはラジカルが、ハロゲンのような他のもので置き換えられた、置換されたアルキルまたはベンジルを言う。
【０１０９】
本明細書および最後の請求項で使用される化学種の残基は、構造的断片または部分であって、該構造的断片または部分が実際に該化学種から得られるかどうかに関係なく、特定の反応スキームまたは後続の形成において得られる化学種の生成物または化学生成物を言う。したがって、ポリエステルにおけるエチレングリコール残基は、エチレングリコールが使用されポリエステルが製造されるかどうかに関係なく、ポリエステル中の１個以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−繰返し単位を言う。
【０１１０】
用語「有機残基」または「有機基」は、炭素含有残基または基、すなわち少なくとも１個の炭素原子を含む残基と定義する。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有またはヘテロ原子を介して他の分子と結合することができ、ヘテロ原子として、酸素、窒素、イオウ、リンなどが挙げられる。有機残基の例として、アルキルまたは置換アルキル基、アルコキシまたは置換アルコキシ基、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキル基、モノまたはジ置換アミノ基、アミド基、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（式中、Ｒ６はアルキルである）が挙げられるが、これらに限定されない。有機基または残基の種のさらに具体的な例として、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２基または残基が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含むことができる。
【０１１１】
本発明で提示される化合物の用語「有効量」は、遺伝子発現、タンパク質機能、あるいは特に動物またはヒトにおける甘味知覚の誘発などの望ましい生物学的機能の所望の調整を提供するのに十分な、組成物中の１個以上の化合物の十分量を意味するものである。以下で指摘するように、要求される正確な量は、対象によって変化し、種類、年齢、対象の一般的健康状態、食料品組成物の具体的な本質および調製に依存する。したがって、正確な「有効量」を特定することは不可能である。しかし、適正な有効量は、日常の経験だけによって、当業者が決定できるものである。
【０１１２】
本明細書および添付の請求項で使用されている、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明らかに他のことを記載していない限り、複数形を含むものであることに注意しなければならない。したがって、たとえは、「芳香族化合物」は、芳香族化合物の混合物を含む。
【０１１３】
範囲を、本明細書では、１つの「おおよその」特定値からおよび／または他の「おおよその」特定値までと記載されていることが多い。そのような範囲が記載されている場合、他の実施形態も、１つの「おおよその」特定値からおよび／または他の「おおよその」特定値までを含む。同様に、前に「約」と付けることによって、値が近似値で表されている場合、その特定の値は、他の実施形態も形成すると理解されよう。さらに、各範囲の終点は、もう１つの終点との関係、およびもう１つの終点とは独立して、どちらの点からも重要であると理解されよい。
【０１１４】
「場合による」または「場合によっては」は、次に記載される事象または状況が起こるかもしれないし、起こらないかもしれないことを意味し、該表記は、前記現象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含む。たとえば、語句「場合によっては置換されている低級アルキル」は、低級アルキル基が、置換されてもよいし、置換されなくてもよいことを意味し、該表現は、非置換低級アルキルおよび置換が起こった低級アルキルの両方を含む。
【０１１５】
さらに、他に反対の記載がない限り、実線でのみ示され、楔形または点線で示されていない化学結合を持つ式は、可能性のある異性体のそれぞれ、たとえば、鏡像体およびジアステレオマーのそれぞれ、およびラセミ混合物またはスケールミック混合物などの異性体の混合物を意図する。
【０１１６】
本発明のアミド化合物
本発明の化合物は、少なくとも１個の「アミド」基を持ち、以下の一般構造式で表される全ての有機（炭素を含有する）化合物（以下、式（Ｉ）で表されるアミド化合物と言う）である。
【０１１７】
【化１５】
2008543313.tif 000005
また、式（Ｉ）の化合物の食用として許容しうる塩も開示される。
【０１１８】
式（Ｉ）のアミド化合物は、生体系または食物において自然に発生することが知られているアミド化合物、たとえば、天然起源のアミノ酸、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸、ポリサッカライド、あるアミノ糖類および／またはアミノ多糖類、グリコペプチドまたは糖タンパク質などは含まない。本発明では、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸、あるアミノ糖類および／またはアミノ多糖類、グリコペプチドまたは糖タンパク質などの構造的に近い類縁体の合成された化合物、たとえば、アスパルテームおよびネオテームなどのペプチド類縁体甘味料、スクラロースなどのサッカライド類縁体甘味料も含まない。本発明の式（Ｉ）のアミド化合物は、典型的には、ペプチドまたはサッカライド残基を含まない人工および人造の合成アミド化合物である。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の種々の実施形態に関し、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基は、以下、詳細に説明するように、実質的な数の式（Ｉ）の化合物に構造的に関連するサブ部類および／または種を定義するおよび／または含めるように、種々の方法で、独立して、さらに定義および／または限定することができ、そして定義および／または限定する。したがって、本明細書で開示される種々の発明は、式（Ｉ）の化合物との関係のために関連する。
【０１２０】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のサブ部類および／または種はいずれも、それらの特定された形態においても、あるいは１種以上の食用として許容しうる塩としても、有効量で、１種以上の食料品または医薬品、あるいはそれらの前駆体と、本明細書の他の場所で記載されたプロセスおよび／または方法で、あるいは食料品または医薬品、あるいはそれらの前駆体を製造する分野の当業者に明らかな他の方法によって、組合せ、１種以上の甘味が調整された食料品または医薬品、あるいは１種以上のそれらの前駆体または甘味料濃縮組成物を形成することができることが、本明細書により特に考えられる。
【０１２１】
当業者であれば判断することができるように、式（Ｉ）の化合物は、当業者に「アミド」基としてよく知られた−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を含む。さらに、本明細書で開示し、請求する式（Ｉ）の化合物は、典型的には、先に説明したように、「アミド」基の窒素原子に結合するＲ５基を少なくとも含み、該アミド基は、さらにカルボニル炭素原子からＬ、Ａｒ１およびＡｒ２基に結合する分子特性／構造特性の共通の結合コアを含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基は、以下に開示するように、水素でも任意の置換基でもよい。どのような特定の理論にも縛られるつもりはないが、甘味Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体などの関連のある生物学的受容体への化合物全体の結合を促進するために、構造的特徴（アミド、Ｒ５およびＬ基、およびＡｒ１およびＡｒ２アリールまたはヘテロアリール基）のこのコアは、一緒になって、適切なサイズ、形および極性の「骨組み」を形成すると考えられる。共通コアの周囲のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基およびＲ５上の任意の置換基も、適切なサイズ、形および極性のものであってよく、関連生物学的受容体への結合を可能にし、そして／または溶解性などの他のパラメーターを最適化することができるが、いくつかの実施形態では、任意、すなわち存在してもしなくてもよく、実質的な化学および構造的多様性を持つ置換基を含みうる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基は、たとえば置換基１個当たりの炭素原子の選択された範囲に限定するなど、関連生物学的受容体への結合を促進するために、サイズ、極性および／または分子量の適切な組合せのため選択することができる。式（Ｉ）の化合物の全体的な分子量および／または炭素原子の数も、以下でさらに検討するように、選択あるいは限定することができる。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリール環から選択され；ｍは、０、１、２、３、４または５の整数から選択され；ｍ’は、０、１、２、３または４の整数から選択され；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルからなる群から選択され；Ｌは、炭素または窒素原子であり；Ｒ３は、水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり；Ｒ４は、存在しない、または水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり；Ｒ５は、直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルを含むＣ１−Ｃ１４有機ラジカルであって、該直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルは、必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、およびたとえば場合によっては置換されたＣ３−Ｃ１０アルキルまたはシクロアルキルラジカルなどのＣ１−Ｃ６またはＣ３−Ｃ１０有機ラジカルから独立して選択される１〜４個の置換基を含む有機ラジカルである。
【０１２３】
他のいくつかの実施形態で、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基の化学的および物理的特性に関し、代替および／または追加で任意の限定をさらに以下に記載する。
【０１２４】
Ａｒ基
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールおよび縮合二環式ヘテロアリール基から選択される。いくつかの実施形態では、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、５または６個の環原子を含む単環式アリール環（たとえば、フェニル）および単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０１２５】
単環式アリール基は、少なくともフェニル環を含み、置換（ｍまたはｍ’は０ではない）されていてもよく、または非置換（ｍまたはｍ’は０）であってもよい。縮合二環式アリール基は、少なくともナフチル環、テトラヒドロナフチルまたはインダニル環を含み、置換（ｍまたはｍ’は０ではない）されていてもよく、または非置換（ｍまたはｍ’は０）であってもよい。単環式ヘテロアリール基は、５個あるいは６個の環原子を持つヘテロ芳香族環であって、少なくとも１個の環原子は炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウから選択される環である。そのような単環式ヘテロアリールとして、ピリジニル、ピリミニジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、オキサゾロイル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、および類似のヘテロ芳香族環基が挙げられるが、これらに限定されない。単環式ヘテロアリール基は、置換（ｍまたはｍ’は０ではない）されていてもよく、または非置換（ｍまたはｍ’は０）であってもよい。縮合二環式ヘテロ芳香族基は、２個の縮合環を含み、その中の少なくとも１個は、芳香族、たとえば、アリール環またはヘテロアリール環であり、２個の縮合環のうちの少なくとも１個は、窒素、酸素、およびイオウから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を有する。縮合二環式ヘテロ芳香族基の例として、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ジヒドロベンゾチオフラン、フタルイミド、チアゾリル、および類似の縮合環基が挙げられる。縮合二環式ヘテロアリール基は、置換（ｍまたはｍ’は０ではない）されていてもよく、または非置換（ｍまたはｍ’は０）であってもよい。
【０１２６】
本明細書で開示する本発明をさらに説明するために、いくつかの実施形態では、本発明は、化合物であって、Ａｒ１は、フェニル基などの単環式アリール基であり、Ａｒ２は、フェニル基などの単環式アリール、ナフチル基などの縮合二環式アリール、ピリジル基などの単環式ヘテロアリール基、またはキノリニル基などの縮合二環式ヘテロアリール基から選択される化合物に関する。他の実施形態では、Ａｒ１は、ナフチルまたはインダニル基などの縮合二環式アリール基であってよく、Ａｒ２は、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリール、または縮合二環式ヘテロアリール基から選択される。さらに他の例では、Ａｒ１は、ピリジル、ピリミジル、フラニルまたはチオフラニル基などの単環式ヘテロアリール基であってよく、Ａｒ２は、フェニルなどの単環式アリール、ナフチル基などの縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリール基または縮合二環式ヘテロアリール基である。さらに別の例では、Ａｒ１は、キノリニルまたはベンゾフラニル基などの縮合二環式ヘテロアリール基であってよく、Ａｒ２は、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリール基である。
【０１２７】
あるいは、いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、フェニル基などの単環式アリールであってよく、Ａｒ１は、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリール環から選択される。さらに他の例では、Ａｒ２は、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル基などの縮合二環式アリール基であってよく、Ａｒ１は、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリール環である。さらに他の例では、Ａｒ２は、ピリジル基などの単環式ヘテロアリール基であってよく、Ａｒ１は、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリール環である。さらに他の例では、Ａｒ２は、キノリニルまたはベンゾフラン基などの縮合二環式ヘテロアリール基であってよく、Ａｒ１は、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリール環である。
【０１２８】
本発明の１つの特定の態様では、Ａｒ１およびＡｒ２基は、独立して、フェニル、ナフチル、インドール、ピリジル、ピリミジル、フラン、チオフラン、ベンゾフラン、トリアゾリルおよびベンゾチオフラン基からなる群から選択することができ、あるいはＡｒ１およびＡｒ２基は、独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チオフラニルまたはトリアゾリル環から選択することができる。
【０１２９】
本発明の化合物のいくつかの態様では、Ａｒ１は、フェニル環であってよい。多くの関連態様で、Ａｒ２は、フェニル環であってよい。ある態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は両方フェニル環である。式（Ｉ）の化合物の多くの態様では、Ａｒ２はフェニル環であり、Ａｒ１は５または６員単環式ヘテロアリール環、たとえば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、または５または６員ヘテロアリール環である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＡｒ１およびＡｒ２基はアリール環を含み、すなわち、これらは、それぞれ、その環構造の中のどこかに少なくとも１個の６員芳香族フェニル環を含有する。アリールは、ベンゼンおよびナフタレン環を含むことができ、これらはそのようでなくてよいが、しかし多くの実施形態において、少なくとも１、２、３、４または５個の、独立して選択されたＲ１またはＲ２置換基（これらは以下に挙げる選択肢の任意のものでありえる）でさらに置換される。
【０１３１】
Ａｒ１
Ａｒ２環ラジカルに結合するＡｒ１環ラジカルは、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリール基であってよく、これらは、置換（ｍは０でない）または非置換（ｍは０）であってよい。多くの実施形態で、Ａｒ１環ラジカル＋そのＲ１置換基の全てが、３〜１８個の炭素原子、または４〜１２個の炭素原子、５〜１０個の炭素原子を含む。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様では、Ａｒ１は、２−、３−または４−モノ置換フェニル、２，４−、２，３−、２，５−、２，６−、３，５−または３，６−ジ置換フェニル、３−アルキル−４−置換フェニル、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換フェニルなどの単環式アリール環であってよく、置換基（すなわち、Ｒ１）が、本明細書の別のところで挙げるように定義されていてよい。いくつかの実施形態では、Ａｒ１環のＲ１置換基は、たとえば、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ５またはハロゲン（たとえば、フルオロおよびクロロ）などの無機置換基を含む、以下に記載する基のいかなるものからも、独立して選択することができ、Ａｒ１環のＲ１置換基は、たとえば、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシを含む、以下に記載する種々のＣ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ４有機ラジカルから独立して選択することができる。いくつかの態様では、Ａｒ１上の２個の隣接する置換基が、一緒になって、たとえば、芳香族Ａｒ１環上の２個の隣接する炭素に縮合するメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環などの、Ａｒ１に縮合する複素環を形成してよい。他の態様では、Ａｒ１環上の２個の隣接する位置が、２個の置換基が一緒になって、５〜７員飽和カルボキシルまたは必要に応じて、酸素、窒素またはイオウ環原子から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含んでよい複素環を形成するように置換されうる。
【０１３３】
他のいくつかの実施形態では、Ａｒ１は、ピリジル環などの単環式ヘテロアリールであってよい。Ａｒ１に関して単環式ヘテロアリール環のさらなる例示は、以下の式：
【０１３４】
【化１６】
2008543313.tif 000006
（式中、ｍは、整数０、１、２または３から選択される）で表されるピリミジル、ピリジニルまたはピリダジニル環である。
【０１３５】
Ａｒ１に関して単環式ヘテロアリール基の追加の例示として、たとえば、以下の式の１つで表される５員ヘテロアリール環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
【化１７】
2008543313.tif 000007
（式中、ｍは、０、１、２または３である）。そのような式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ１は、本明細書の他で定義されうる。単環式ヘテロアリールアミド化合物のいくつかの好ましい実施形態では、Ａｒ１は、フラン、チオフランまたはオキサゾール環であり、これらは、置換されていても、非置換であってもよい。
【０１３７】
本発明のいくつかの態様では、Ａｒ１に関して２個の隣接する置換基が、一緒になって、Ａｒ１に縮合する５〜８員二環式カルボキシまたは複素環、たとえば、メチレンジオキシ環を形成することができる。いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物のＡｒ１基は、以下の縮合二環式ヘテロ環状構造式：
【０１３８】
【化１８】
2008543313.tif 000008
（Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、本明細書の他で定義されたＲ１置換基のいずれかから選択される）を有しうる。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物の追加の実施形態では、Ａｒ１は、５〜１２個の炭素原子と、必要に応じて、本明細書の他でさらに記載されるＲ１置換基とを含む置換ヘテロアリール環である。
【０１４０】
Ａｒ２
Ａｒ２環ラジカルは、Ａｒ１環およびＬ原子に結合し、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールおよび縮合二環式ヘテロアリール環であってよく、これらは、置換（ｍ’は０ではない）または非置換（ｍ’は０）であってよい。多くの実施形態で、Ａｒ２は、フェニル環などの単環式アリール環、またはさらに以下で記載するような、種々の５員または６員ヘテロアリール環のいずれかである。
【０１４１】
多くの実施形態で、Ａｒ２環ラジカル＋そのＲ２置換基の全ては、３〜１８個の炭素原子、または４〜１２個の炭素原子、５〜１０個の炭素原子を含む。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａｒ２は２−、３−または４−モノ置換フェニル、２，４−、２，３−、２，５−、２，６−、３，５−または３，６−ジ置換フェニル、３−アルキル−４−置換フェニル、トリ−またはテトラ−置換フェニルなどの単環式アリール環であってよく、該環中の置換基（すなわち、Ｒ２）は、本明細書の他のところで記載される種々の選択肢、たとえば、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲン（たとえば、フルオロおよびクロロ）、または以下に挙げるようなＣ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ４有機ラジカルなどの無機置換基から独立して選択することができる。本発明のいくつかの態様では、Ａｒ２に関して、２個の隣接する置換基が、一緒になって、Ａｒ２に縮合する５〜８員カルボキシまたは複素環、たとえば、メチレンジオキシ環を形成することができる。本発明のいくつかの態様では、Ａｒ１に関する２個の隣接する置換基が、一緒になって、Ａｒ１に縮合する５〜８員二環式カルボキシルまたは複素環、たとえば、メチレンジオキシ環を形成することができる。
【０１４３】
他の実施形態では、Ａｒ２は、ピリジル環などの単環式ヘテロアリールであってよい。Ａｒ２に関する他の単環式ヘテロアリール環のいくつかの具体的な例は、以下の式：
【０１４４】
【化１９】
2008543313.tif 000009
（式中、ｍ’は、０、１または２の整数から選択される）を有する。Ａｒ２に関する単環式ヘテロアリール環の追加の例として、少なくとも１個の環炭素原子および少なくとも１個の酸素、イオウおよび窒素から選択される環ヘテロ原子を持つ５員ヘテロアリール環（これらに限定されない）が挙げられ、そのようなヘテロアリールの例は、以下の代表的な式：
【０１４５】
【化２０】
2008543313.tif 000010
【０１４６】
【化２１】
2008543313.tif 000011
（式中、ｍ’は、０、１または２である）を有する。そのような式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ２は、本明細書の他のところで定義しうる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物の追加の実施形態では、Ａｒ２は、５〜１２個の炭素原子を含む５−置換ヘテロアリール環であって、任意の置換基（Ｒ２）は、独立して、本明細書の以下で列挙される選択肢のいかなるものからも選択することができる。
【０１４８】
Ｒ１およびＲ２
式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ１および／またはＡｒ２基を、本明細書で開示する種々の置換基で置換することができる。具体的には、Ａｒ１は、式（Ｉ）においてＲ１として示される置換基を、０、１、２、３、４または５個（すなわち、（Ｒ１）ｍ、ここでｍは０、１、２、３、４または５の整数から選択される）有しうる。Ａｒ２は、式（Ｉ）においてＲ２として示される置換基を０、１、２、３または４個（すなわち、（Ｒ２）ｎ、ここでｍ’は０、１、２、３または４の整数から選択される）有しうる。いくつかの具体的な例では、ｍおよびｍ’は、独立して、０、１または２の整数から選択される。他の例では、ｍおよびｍ’は、独立して、０または１である。ｍまたはｍ’が０の場合、Ｒ１またはＲ２置換基で置換することができる環内のいかなる炭素原子も、水素置換基を持っていると想定されることは、当業者によって理解されるであろう。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態で、置換基Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＮＯ２、ＳＯ３ＯＨ、ＰＯ３Ｈ５、ハロゲンなどの無機ラジカル、およびＣ１−Ｃ６有機ラジカル、またはＣ１−Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択しうる。有機ラジカルＲ１およびＲ２は、たとえば、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ６’、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ６、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはメチルでもよい）から独立して選択しうる。また、有機ラジカルＲ１およびＲ２ラジカルは、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシル、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ６およびＣ（Ｏ）ＮＨＲ５（ここで、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルである）から独立して選択しうる。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フラニルおよびチオフラニル基からなる群から選択しうる。式（Ｉ）の化合物の関連する態様では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ基からなる群から選択しうる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物の追加の関連態様では、各Ｒ１および／または各Ｒ２は、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＣＯＮＨＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ６、ハロゲン、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルであ）から独立して選択しうる。式（Ｉ）の化合物のいくつかの関連するしかし代替の実施形態では、各Ｒ１および／または各Ｒ２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６またはＳ（Ｏ）２ＮＨＲ６（ここでＲ６はＣ１−Ｃ４アルキルである）からなる群から独立して選択しうる。式（Ｉ）の化合物の多くの態様では、各Ｒ１および／または各Ｒ２は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ＣＮ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から独立して選択しうる。
Ｌ基
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ｌは、炭素または窒素原子であってよい。本発明の多くの実施形態で、Ｌは炭素原子である。
【０１５２】
Ｒ３およびＲ４
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、酸素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであってよい。いくつかの具体的な例では、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノまたはＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノであってよい。多くの態様で、Ｒ３はメチルであってよい。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物の関連実施形態では、Ｒ４は存在しなくてよく（たとえば、Ｌが窒素原子の場合）、または水素、酸素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであってよい。いくつかの具体的な例では、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミノまたはＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノであってよい。多くの態様で、Ｒ４はメチルであってよい。
【０１５４】
他の関連態様では、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成することができる。また、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、エチレンジオキシまたはトリメチレンジオキシ環を形成することができる。また、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択することができる。多くの態様で、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルである。
【０１５５】
Ｒ３およびＲ４の組合せのさらなる例として、Ｒ３およびＲ４の１つがＣ１−Ｃ４アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチル）であり、Ｒ３およびＲ４の他が水素である場合が挙げられる。また、Ｒ３およびＲ４の１つがメチルで、Ｒ３およびＲ４の他が水素である場合も含まれる。別の例では、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、酸素原子であり、Ｌは炭素原子であり、したがって、ピルベート誘導体を形成することができる。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は存在しなくてよく、たとえば、Ｌが窒素原子である場合が挙げられる。これらの例では、Ｒ３は、本明細書で開示するＲ３のいかなるものであってもよい。たとえば、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ４が存在しなくてよい。別の例では、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４が存在しなくてよい。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの好ましい実施形態では、Ｌは炭素原子であり、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチル基である。
【０１５８】
Ｒ５
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態で、置換基Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１４有機ラジカル、Ｃ１−Ｃ１０有機ラジカル、Ｃ３−Ｃ１０有機ラジカルまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであってよい。
【０１５９】
有機ラジカルは、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリール環を含むことができ、これらの環は、必要に応じて、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６（ここで、Ｒ６はＣ２−Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される１、２、３、４または５置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、置換基は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される。
【０１６０】
また、有機ラジカルは、直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはシクロアルキルを含むこともでき、該直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはシクロアルキルは、必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルから独立して選択される１〜４個の置換基を含むことができる。いくつかの具体的な例では、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルであってよい。他の例では、Ｒ５は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から独立して選択される、１、２または３置換基で置換されたＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはシクロアルキルであってよい。
【０１６１】
式（Ｉ）のアミド化合物の他の実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０１６２】
【化２２】
2008543313.tif 000012
（式中、Ａｒ３は、フェニル、ピリジル、フラニル、チオフラニル、ピロリルなどの芳香族またはヘテロ芳香族環、または類似の芳香族環系であり、ｍ’’は、０、１、２または３であり、各Ｒ７’は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択され、各Ｒ５ａ置換基は、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、−Ｒ８ＯＨ、−Ｒ８ＯＲ５、−Ｒ８ＣＮ、−Ｒ８ＣＯ２Ｈ、−Ｒ８ＣＯ２Ｒ５、−Ｒ８ＣＯＲ５、−Ｒ８ＳＲ５および−Ｒ８ＳＯ２Ｒ５基（Ｒ８はＣ１−Ｃ６有機ラジカルである）からなる群から選択しうる）で表される「ベンジル」ラジカルであってよい。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ１０分岐鎖アルキルであってよい。これらのＣ３−Ｃ１０分岐鎖アルキルは、式（Ｉ）の甘いアミド化合物を製造するために、効果が高いＲ５基として発見されている。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ４−Ｃ８分岐鎖アルキルであってよい。そのような分岐鎖アルキルの例として以下の構造式：
【０１６４】
【化２３】
2008543313.tif 000013
で表されるものが挙げられる。
【０１６５】
さらなる実施形態では、分岐鎖アルキルは、必要に応じて、アルキル鎖を有していたものに挿入される、それぞれ、アミン類、エーテル類および／またはチオエーテル類、スルホキシド類、あるいはスルホン類を形成するための、１または２個の窒素、酸素またはイオウ原子などのヘテロ原子、あるいはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される、アルキル鎖に結合する１、２または３個のヘテロ原子置換基を含有してよい。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ５は、α−置換カルボン酸またはα−置換カルボン酸、低級アルキルエステルであってよい。たとえば、Ｒ５は、α−置換カルボン酸の低級アルキル（特にメチル）エステルであってよい。いくつかのそのような実施形態では、α−置換カルボン酸またはα−置換カルボン酸エステル残基は、天然起源または必要に応じて、光学的に活性なα−アミノ酸またはそのエステル、あるいはその逆の鏡像体の残基に対応する。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態で、Ｒ５は、必要に応じて、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換された、５または６員アリールまたはヘテロアリール環であってよい。関連実施形態では、アリールまたはヘテロアリール環の置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＳＲ６、ハロゲン、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）から選択される。アリールまたはヘテロアリール環は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されるのが好ましい。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、フラニル、チオフラニルまたはピロリル環であってよい。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態で、Ｒ５は、３〜１０個の環炭素原子を有する、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは飽和複素環であってよく、これらは、必要に応じて、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてい。さらなるいくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル環、またはピペリジル環であってよく、これらは、必要に応じて、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される。
【０１７０】
他のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲン基から選択される１、２または３個の置換基で置換されたシクロヘキシル環であってよい。たとえば、そのようないくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下の構造式の１つで表すことができる。
【０１７１】
【化２４】
2008543313.tif 000014
（式中、Ｒ５ｃ’およびＲ５ｃ’’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択され、好ましくは、メチル基である。）そのようなメチル置換シクロヘキシル環の例は、式：
【０１７２】
【化２５】
2008543313.tif 000015
で表される。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態、特に、他の甘味料の増進活性を有する化合物では、Ｒ５は、それに縮合するフェニル環、すなわち、構造式：
【０１７４】
【化２６】
2008543313.tif 000016
（式中、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ５ａは、芳香族または非芳香族環のどちらかに結合することができる）で表される、１−（１，２，３，４）テトラヒドロナフタレン環ラジカルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン環ラジカルを有する、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環であってよい。他の実施形態では、以下に示すように、各Ｒ５ａは、芳香族環に結合することができる。
【０１７５】
【化２７】
2008543313.tif 000017
先に示したテトラヒドロナフタレニルおよびインダニル実施形態では、各Ｒ５ａは、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４有機ラジカルからなる群から独立して選択しうる。代替のしかし関連する実施形態では、各Ｒ５ａは、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ６およびハロゲン（ここで、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルである）からなる群から独立して選択しうる。いくつかの実施形態では、各Ｒ５ａは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨｓ）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択しうる。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ある好ましい置換パターンを持つ１−（１，２，３，４）テトラヒドロナフタレン環であってよい。特に、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は式：
【０１７７】
【化２８】
2008543313.tif 000018
（式中、各Ｒ５ａは、独立して、先に記載した基から選択しうる）の１つで表されるシクロヘキシル環であってよい。同様に、いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０１７８】
【化２９】
2008543313.tif 000019
の１つを含みうる。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下で示すような、ラセミ体または光学活性体の形態の非置換１−（１，２，３，４）テトラヒドロナフタレン環であってよい。
【０１８０】
【化３０】
2008543313.tif 000020
同様に、インダニル系では、Ｒ５は、構造式：
【０１８１】
【化３１】
2008543313.tif 000021
で表すことができ、あるいはＲ５ａ置換基は、以下：
【０１８２】
【化３２】
2008543313.tif 000022
に示すような芳香族環に結合することができ、あるいはより具体的な実施形態では、Ｒ５は、以下で示す代表的な構造式：
【０１８３】
【化３３】
2008543313.tif 000023
の１つで表すことができる。
【０１８４】
本発明のアミド化合物のいくつかの実施形態では、先に記載されたＲ５基のテトラヒドロナフタレンおよびインダン環系を、テトラヒドロナフタレンおよびインダン環系の新規なヘテロ環式および二環式類縁体を形成して、新規なＲ５基を形成するように、１個以上のヘテロ原子ヘテロ原子基を二環式環系内に含むように調整することができる。たとえば、窒素原子を、テトラヒドロナフタレニル基の芳香族環で置換し、以下に示す構造式：
【０１８５】
【化３４】
2008543313.tif 000024
【０１８６】
【化３５】
2008543313.tif 000025
（式中、Ｒ５ａ基は、芳香族または非芳香族環のどちらかに結合することができ、テトラヒドロナフタレニル基に関連する先に記載の任意の方法によって定義することができる）を有するテトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルラジカルを形成することが可能である。少なくとも１個の追加の窒素原子を、同様に挿入し、追加の異性体ヘテロアリール基、たとえば、以下の代表的なＲ５基：
【０１８７】
【化３６】
2008543313.tif 000026
を形成することができることは、当業者には明らかになるだろう。
【０１８８】
先に記載したインダニルＲ５基を、同様に、１個以上の窒素原子で調整し、追加の二環式ヘテロアリールＲ５基、たとえば、以下の構造：
【０１８９】
【化３７】
2008543313.tif 000027
を形成することができる。
【０１９０】
さらに、１個以上のヘテロ原子または置換へテロ原子基を、前記テトラヒドロナフタレニルまたはインダニル基のシクロペンチルまたはシクロヘキシル基に挿入し、追加の縮合二環式ヘテロアリールを形成することができ、これらの代表的な構造を以下に挙げるが、これに限定されない。
【０１９１】
【化３８】
2008543313.tif 000028
（式中、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ５ａは、先に記載された任意の方法で定義することができ、Ｘｈは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲｈ（ＲｈはＣ１−Ｃ４有機ラジカルである）。そのようなＲ５基の例として以下のものが挙げられる。
【０１９２】
【化３９】
2008543313.tif 000029
光学的および／またはジアステレオマー異性体は、先に記載したＲ５基の、および本明細書で開示するＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基の多くのほかのものにおける、不飽和５または６員環上で発生する可能性があり、異なる光学異性体（鏡像体）および／またはジアステレオマーは、関連する、甘く、いい味がする旨み受容体に関して、異なる生物学的活性を持ちうることは、当業者には理解されるであろう。特定のＲ５基のどのジアステレオマーまたは鏡像体が最も生物学的に効果的でありそうかを予測することは、困難な可能性があり、１つの特定の異性体が、１つの環系に関してより効果的であるという発見は、必ずしも、異なって置換された基の類似する異性体が同様に効果的であるということを意味しない。
【０１９３】
さらに他の式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ５は、環状アルキル基、たとえば、それらの置換誘導体を含め、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよい。
【０１９４】
また、Ｒ５は、以下で示す基などのアルキルアルコキシル基であってよい。
【０１９５】
【化４０】
2008543313.tif 000030
有機ラジカル
式（Ｉ）の甘い化合物の種々のサブ部類にも共通でありうる、前記一般的な物理的および化学的特徴および／または限定に加えて、以下にさらに記載するように、式（Ｉ）の化合物は、具体的で定義可能な化学構造的特徴または化学基または残基も共有しうる。
【０１９６】
たとえば、いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６有機ラジカルから選択することができる。一態様では、Ｃ１−Ｃ６有機ラジカルは、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基、および、必要に応じて、１、２、３または４個のカルボニル、アミノ基、ヒドロキシル、塩素またはフッ素基を含むその置換誘導体からなる群から選択することができる。任意の置換基の好ましい組は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ置換基からなる群から独立して選択され置換基であってよい。他の例では、有機ラジカルは、Ｃ１−Ｃ４有機ラジカルであってよい。さらに他の例では、Ｃ１−Ｃ６有機ラジカルは、独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシル、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ６およびＣ（Ｏ）ＮＨＲ６（式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物は、多くの生物学的分子に比べると、比較的「低分子」であり、その全体の絶対的物理的サイズ、分子量、および物理的特性に種々の限定を有することが多く、そのため、少なくともいくらか、水性溶媒に溶解性があり、ヘテロ二量体Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３旨み受容体に対して効果的に結合するのに適切なサイズである。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物の殆どの実施形態において、式（Ｉ）の甘いアミドに関する物理的および化学的特性および／または物理的／化学的限定の例として、式（Ｉ）の化合物の分子量は、約８００グラム未満／モルであるべきで、さらなる関連実施形態では、７００グラム／以下、６００グラム以下／モル、５００グラム以下／モル、４５０グラム以下／モル、４００グラム以下／モル、３５０グラム以下／モル、または３００グラム以下／モルである。
【０１９９】
同様に、式（Ｉ）の化合物は、たとえば、約１７５〜約５００グラム／モル、約２００〜約４５０グラム／モル、約２２５〜約４００グラム／モル、約２５０〜約３５０グラム／モル、の好ましい分子量範囲を持ちうる。
【０２００】
先に検討したように、本明細書に記載された本発明で使用されるアミド化合物は、本明細書の先に検討した構造的特徴および基のいかなる組合せも有しうる。
【０２０１】
直前に記載した式（Ｉ）のアミド化合物の芳香族またはヘテロ芳香族サブ部類は、アミド化合物がマイクロモル濃度またはそれ未満のオーダーの非常に低い濃度で、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘味受容体の多くの優れたアゴニストを含有し、サッカライド系甘味料の濃度が低められた食用製品の調製を可能にするように、種々の公知の甘味料、とりわけ、サッカライド系甘味料の効果の増進を大きく補足する。
【０２０２】
したがって、式（Ｉ）のアミド化合物の多くの芳香族またはヘテロ芳香族は、甘味香味料または甘味増進剤として利用され、種々の食用製品および／または組成物、またはそれらの前駆体と接触し、本明細書の他で記載するように、旨みが調整された食料品または医薬組成物を製造することができる。
【０２０３】
本発明のアミド化合物は、Ｒ３およびＲ４基が異なる場合、またはいずれの「Ｒ」基も光学活性炭素原子を含む場合、鏡像体の形態で存在することができる。直前の検討事項および図面で暗示するように、この書類の明細書、請求項および／または図面で、化合物が光学活性の形態で存在することを示す場合、示された式（Ｉ）の化合物は、少なくとも少量、鏡像体過剰で存在する（すなわち、分子の約５０％を超える部分が、示された光学位置である）と理解すべきである。さらなる実施形態では、少なくとも７５％または９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％の示された異性体の鏡像体過剰を含むのが好ましい。２つの鏡像体の間の生物学的活性における違い、製造コストおよび／または毒性の違いに依存するが、所与の化合物に関して、所与の化合物の鏡像体のラセミ混合物、または鏡像体の小過剰または大過剰鏡像体を、ヒトが消費するために製造または販売するのが有利である場合がある。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物の好ましいサブ部類の１つは、サブ部類、式（ＩＩ）（式中の種々の基は以下に定義される）の化合物、またはその食用として許容しうる塩である。
【０２０５】
【化４１】
2008543313.tif 000031
（式中、
ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、単環式アリール、縮合二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリール環から選択され；
ｉｉ）ｍは０、１、２、３、４または５の整数から選択され；
ｉｉｉ）ｍ’は、０、１、２、３または４の整数から選択され；
ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ５、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ５有機ラジカルからなる群から選択され；
ｖ）Ｌは、炭素または窒素原子であり；
ｖｉ）Ｒ３は、水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり；
ｖｉｉ）Ｒ４は、存在しない、あるいは水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり；
ｖｉｉｉ）Ｒ５は、直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはシクロアルキルを含むＣ１−Ｃ１４有機ラジカルであって、該直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはシクロアルキルは、必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルから独立して選択される１〜４個の置換基を含む。）
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいサブ部類は、Ｌが炭素原子である化合物、すなわち、アミド化合物がサブ部類式（ＩＩＩ）で表される化合物、または１種以上のその食用として許容しうる塩である。
【０２０６】
【化４２】
2008543313.tif 000032
（式中、
ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チオフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびベンゾチオフラニル基から選択され；
ｉｉ）ｍは０、１、２または３の整数から選択され；
ｉｉｉ）ｍ’は、０、１または２の整数から選択され；
ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシラジカルからなる群から選択され；
ｖ）Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ｖｉ）Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｖｉｉ）Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルであり、該直鎖または分岐鎖またはアルキルまたはシクロアルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシラジカルから独立して選択される１〜２個の置換基を含む。）
さらに追加の態様では、本発明のアミド化合物は、以下の構造式、またはその食用として許容しうる塩を有することができる。
【０２０７】
【化４３】
2008543313.tif 000033
（式中、
ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニルまたは単環式ヘテロアリール環から選択され；
ｉｉ）ｍおよびｍ’は、独立して、０．１または２の整数から選択され；
ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され；
ｉｖ）Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｖ）Ｒ５は、必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルから独立して選択される１、２または３個の置換基を含むＣ３−Ｃ１０分岐鎖アルキルである。）
食用としてまたは医薬として許容しうる化合物
式（Ｉ）のアミド化合物またはその種々の列挙されるサブ部類の多くは、酸性または塩基性基を含み、そのため、それらが配合されている食料品または医薬組成物の酸性または塩基性特徴（「ｐＨ」）に応じて、塩、好ましくは食用として許容しうる（すなわち、一般的に安全またはＧＲＡＳと認識されたと称される）または医薬として許容しうる塩（それらの多くは、連邦食品医薬局によって認定されている）として存在してよい。
【０２０８】
カルボン酸などの酸性基を有する式（Ｉ）のアミド化合物は、（生理的ｐＨが中性に近いところで）溶液中に、アセテート、ラクテート、フマレート、サクシネート、脂肪酸塩、などのアニオン性カルボキシレートの形態で存在する傾向にあり、したがって、好ましい実施形態では、関連する食用としておよび／または医薬的に許容しうるカチオンを有し、それらの多くは、当業者に公知である。そのような食用としておよび／または医薬的に許容しうるカチオンとして、アルカリ金属カチオン（リチウム、ナトリウムおよびカリウムカチオン）、アルカリ土類金属カチオン（マグネシウム、カルシウムなど）またはアンモニウム（ＮＨ４）＋、または、（Ｒ−ＮＨ３）＋、（ＮＨ２Ｒ２）＋、（ＮＨＲ３）＋または（ＮＲ４）＋カチオンなどの有機置換アンモニウムカチオン（ここで、アンモニウム「Ｒ」基は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル基を含む種々の有機基から独立して選択され、または種々の有機基であってよい）が挙げられる。
【０２０９】
アミノ基または窒素含有複素環基などの塩基性置換基を有する式（Ｉ）のアミド化合物は、（生理的ｐＨが中性に近いところで、または多くの食物においては通常酸性ｐＨで）溶液中にカチオン性アンモニウム基の形態で存在する傾向にあり、したがって、好ましい実施形態では、関連する食用としておよび／または医薬的に許容しうるアニオンを有し、それらの多くは、当業者に公知である。そのような食用としておよび／または医薬的に許容しうるアニオン基として、種々のカルボン酸のアニオン形態（アセテート、クエン酸塩、酒石酸塩、脂肪酸のアニオン性塩など）、ハライド（特に、フッ化物または塩化物）、硝酸塩などが挙げられる。
【０２１０】
式（Ｉ）のアミド化合物およびその種々のサブ部類は、好ましくは食用として許容しうるものであるべきで、すなわち、食物や飲み物の消費に適切であると判断され、また、医薬的に許容しうるものであるべきである。風味化合物が食用として許容しうるかを示すよく知られた方法は、フレーバーおよびエクストラクト製造者協会（Ｆｌａｖｏｒ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａｃｔ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の専門化委員会によって試験および／または評価された、「食品医薬品局合格証」（「ＧＲＡＳ」）が発行されている化合物を有することである。風味化合物のＦＥＭＡ／ＧＲＡＳ評価プロセスは、複雑であるが、Ｓｍｉｔｈらによる、論文タイトル「ＧＲＡＳ  Ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ２１」Ｆｏｏｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５７（５），４６−５９頁、２００３年５月（これはここに、参照により本明細書に組み込まれる）によって検討されているように、食物製造分野の当業者によく知られている。
【０２１１】
ＦＥＭＡ／ＧＲＡＳプロセスによって評価される場合、新規風味化合物は、典型的には、実験室ラットで有害な毒性作用に関して試験され、その場合、該化合物の提案された許容濃度の１００倍、または１０００倍あるいはそれより高い濃度で、ラットに少なくとも９０日間与え、特に、食物製品のカテゴリーの場合は、認証が考慮に入れられる。たとえば、本発明のアミド化合物のそのような試験には、アミド化合物をラットの餌に混ぜ、それをＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ  ＢＲラットなどの実験室ラットに、約１００ミリグラム／Ｋｇ体重／日の濃度で９０日間与え、次いで致死させ、式（Ｉ）のアミド化合物はラットにいかなる有害な毒性作用を起こさないことを示すために、種々の医薬的試験手順によってラットを評価することが含まれる。
【０２１２】
甘味物質および／または甘味増進剤としての本発明の化合物
先に記載した、式（Ｉ）のアミド化合物およびその種々の化合物のサブ部類および種は、食料品または医薬品用の甘味風味化合物または風味調整剤であることが意図される。本明細書の教示および実施例から明らかなように、式（Ｉ）の化合物の多くは、約０．００１〜約１００マイクロモル、またはそれを超えるオーダーの濃度で、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体のアゴニストである。したがって、多くのあるいは全ての式（Ｉ）のアミド化合物は、それ自体が、甘味風味剤または風味増進剤としての有用性を持ちうる。本発明の多くの好ましい態様では、そのような濃度の本発明のアミド化合物を食料品組成物に含ませることにより、食料品組成物において所望の程度の甘さを得るのに必要な、公知のカロリーまたは炭水化物の甘味料、とりわけショ糖、果糖、ブドウ糖および糖アルコールの量を大きく減少させることを可能にしうる。
【０２１３】
それにもかかわらず、高濃度レベルでの式（Ｉ）の化合物の使用での、コスト、可能な「オフテースト」、および知られていないまたは望ましくない副作用を最小にするために、本発明の化合物の濃度を最小限にすることが望まれている。したがって、式（Ｉ）で表される化合物の分類内での最高で最も効果的なアミド化合物を同定し、各化合物の実用のための濃度の加減を確認するために、式（Ｉ）の化合物の旨み受容体アゴニストとしての有効性を試験することが臨まれている。国際公開第０３／００１８７６号および米国特許公報第２００３−０２３２４０７Ａ１（これらはその全体を、参照によって本明細書に組入れる）で開示され、本明細書の以下で記載するように、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体に関する化合物のアゴニスト活性を測定するために、今、実験法が存在する。そのような測定法では、典型的には「ＥＣ５０」、すなわち化合物が関連受容体の５０％活性を起こす濃度を測定し、すなわちそのようなＥＣ５０測定は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体に関するアミド化合物のアゴニスト活性の測定である。
【０２１４】
式（Ｉ）のアミド化合物は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３受容体に関するＥＣ５０が約１００μＭ未満、または約１０マイクロモル未満である甘味調整剤または甘味増進剤であるのが好ましい。理想的には、そのようなアミド化合物は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３受容体に関するＥＣ５０が約５μＭ未満、約３μＭ未満、約２μＭ未満、約１μＭ未満、または約０．５μＭ未満である。
【０２１５】
式（Ｉ）のアミド化合物は、ある場合、たとえば、ショ糖、果糖、ブドウ糖、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリンなどの公知の甘味料、公知の天然テルペン、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラマート、スクラロース、アリテームまたはエリスリトールのｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３受容体への結合を調節することができる。
【０２１６】
前記アッセイは、甘味調整剤または増進剤特性に関する式（Ｉ）のアミド化合物の最も大きな効力を同定するのに有用であり、そのようなアッセイの結果は、動物およびヒトにおける実際の甘味知覚と合理的によく相関するが、少なくとも式（Ｉ）の化合物の最も大きな効力に関しては、最終的には、該アッセイの結果は、ヒトによる旨み試験によって確認される可能性がある。そのようなヒトによる旨み試験実験は、コントロール水溶液と比べて、水溶液中の候補化合物を試験することによって、あるいは、実際の食物組成物中の本発明のアミドを味見することによって、うまく定量化でき制御することができる。甘い飲料品組成物のモデルとなりうる、両水溶液の形態でのヒトによる旨み試験実験の例およびアイスクリーム、甘味料が塗布された朝食用シリアルなどの食料品組成物の実際例、および実際の飲料品組成物は以下に見出すことができる。
【０２１７】
式（Ｉ）の好ましい甘味調整剤は、調整された食料品または医薬品が、アミド化合物を含まないコントロール食料品または医薬品よりもより甘味があると、少なくとも８人のヒト甘味検査員のパネルの過半数によって判断された場合、認識されうる。
【０２１８】
式（Ｉ）の好ましい甘味増進剤は、甘味をつける量のショ糖、果糖、ブドウ糖、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリンからなる群から選択される公知の甘味料、公知の天然テルペン、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラマート、スクラロースおよびアリテーム、またはこれらの混合物と、甘味を調整する量のアミド化合物（好ましくは、約３０、１０、５、２、１ｐｐｍまたは１ｐｐｍ未満）とを含む水溶液が、甘味をつける量の公知の甘味料を含むコントロール水溶液より甘味が強いと、少なくとも８人のヒト甘味検査員のパネルの過半数によって判断された場合、同定することができる。そのような旨み試験実験では、ショ糖は、約６グラム／１００ミリリットルの濃度で存在するのが好ましく、ブドウ糖および果糖の５０：５０混合物は、約６グラム／１００ミリリットルの濃度で存在するのが好ましく、アスパルテームは、約１．６ｍＭの濃度で存在するのが好ましく、アセスルファム−Ｋは、約１．５ｍＭの濃度で存在するのが好ましく、シクラマートは、約１０ｍＭの濃度で存在するのが好ましく、スクラロースは、約０．４ｍＭの濃度で存在するのが好ましく、アリテームは、約０．２ｍＭの濃度で存在するのが好ましい。
【０２１９】
それにもかかわらず、本発明の化合物のアゴニスト活性が、特定の食料品組成物を調整するために、本明細書で開示された１種以上のアミド化合物を選択する場合、考えるべき唯一の要素ではない。たとえば、アミド化合物の、水または食料品組成物の他の共通の前駆体、たとえば牛乳、あるいはショ糖または果糖などの甘味料を含む甘味料濃縮液、たとえば、コーンシロップ、食用油などへの溶解性も考慮すべきである。本発明の化合物は、典型的には、水中に少なくとも１ｐｐｍの範囲まで溶解するが、アミド化合物の多くは、食料品組成物の共通の有機液体前駆体の溶解性が増加することが望まれ、水、または他の甘い食料品組成物の共通前駆体、たとえば、コーンシロップなどの甘いシロップ、牛乳、食用油、その他、またはこれらの混合物に、少なくとも約５、１０、２０、５０、１００または１０００ｐｐｍの範囲まで溶解することが可能である。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物を使用する食料品組成物の製造
式（Ｉ）のアミド化合物および／またはアミド化合物の種々のサブ部類の多くは、０．００１マイクロモルという低い濃度で、潜在的なＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体アゴニストである。いくつかのそのような実施形態では、式（Ｉ）のアミド化合物は、単離物において味見した場合、他の甘味料の存在とは独立して、驚くように少ない甘味を付与する量で、甘味を持つことができ、したがって、食料品または医薬組成物、あるいはそれらの前駆体において、独立型甘味料として、非常に低濃度で使用することができる。
【０２２１】
本発明の多くの実施形態において、本明細書で開示されるアミド化合物は、所望の程度の甘みを持つ食料品組成物を製造するために必要とされる公知の甘味料の濃度を下げるため、１種以上の公知の天然のまたは人工甘味料と組み合わせて、数ｐｐｍのオーダーの非常に低い濃度で使用することができる。天然のサッカライド甘味料の濃度の低下は、カロリー摂取および／またはそのような甘味料の使用を減らすことに関係する虫歯を減少するため、特に望ましい。
【０２２２】
甘味料のそのような組合せにおいて使用するための通常使用される公知の人工甘味料として、通常のサッカライド甘味料、ショ糖、果糖、ブドウ糖およびコーンシロップや他のシロップなどの天然の糖類または天然の果物および野菜源から誘導される甘味料濃縮物を含む甘味料組成物、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリンなどの半合成「糖アルコール」甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラマート、スクラロースおよびアリテームなどのよく知られた人工甘味料、またはこれらの任意の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。そのような公知のサッカライド甘味料と組み合わせた、本発明のアミド化合物の数ｐｐｍの使用により、サッカライド甘味料の基本的な旨みは維持し、かつ食用製品の所望の物理的特性（たとえば、融点、「バルキング」および「褐色化」）の維持において、サッカライド甘味料の他の機能のいくつかも継続しつつ、サッカライド甘味料（およびそれに伴うカロリー）の濃度を３０〜５０％まで減少させることができる点で、特に好都合でありえる。
【０２２３】
関連濃度での単離物において味見した時、気づかないほど少し、または多分甘味がない式（Ｉ）のアミド化合物のいくつかは、驚くべきことに、食料品または医薬組成物、あるいはこれらの前駆体中の、ショ糖、果糖、ブドウ糖などの甘味剤、よく知られた天然のサッカライド系甘味料、またはサッカリン、シクラマート、アスパルテームなどの公知の人工甘味料の１種以上の甘味を、大きく増進（すなわち、強化または増大）させるために、非常に低い甘味を増進する量で使用することができる。また、多くの実施形態において、本明細書で記載する発明は、甘味を増進する量の本明細書で開示するアミド化合物を１種以上含有する風味調整された食料品または医薬品にも関する。
【０２２４】
換言すれば、式（Ｉ）のアミド化合物のいくつかは、他の甘味料から単離されたものは、ヒトによって甘味物質であると知覚されないが、他の天然、半合成または合成甘味香味料、たとえば、ショ糖、果糖、ブドウ糖、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ある公知の天然テルペン類、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラマート、スクラロースおよびアリテームなど、またはこれらの混合物の甘味のヒトの知覚を、かなり増進、強化、調整、または誘発することができる。いくつかの好ましい実施形態では、本発明のアミド化合物は、ショ糖、果糖およびブドウ糖の１種以上、またはこれらの混合物を含む、ある天然起源の甘味料の甘味を増進する。
【０２２５】
風味剤、風味調整剤、香味剤、風味増進剤、甘味香味料および／または風味増進剤、式（Ｉ）の化合物および該化合物の種々のサブ部類および種は、甘味化合物が従来から利用されている食物、飲料品および医薬組成物において用途がある。これらの組成物には、ヒトおよび動物が消費する組成物が含まれる。これは、家畜、ペットおよび動物園の動物によって消費される食物も含む。
【０２２６】
食料品組成物（すなわち、食用の食物または飲料品、あるいはその前駆体または風味調整剤）を製造し販売する当業者は、食料品組成物の多種多様なクラス、サブクラスおよび種を十分承知しており、それら種々の組成物を製造および販売するよう努めながら、それらの食料品組成物を示す、よく知られ、認識されている当該分野の用語を利用する。そのような業界用語のリストを以下に列挙する。式（Ｉ）の化合物の種々のサブ部類および種を、以下のリストに挙げた食料品組成物の甘味を、調整または増進するために、単独で、またはその全ての合理的な組合せまたは混合物として、使用することができることを、特にここで考えるものである。
【０２２７】
１種以上の菓子類、チョコレート菓子類、錠剤、カウントライン、バッグに詰められたセルフライン／ソフトライン、箱に詰められた詰め合わせ、標準の箱に付けられた詰め合わせ、ねじって包装されたミニチュア、季節のチョコレート、おもちゃ付きチョコレート、アルファフォーレス、他のチョコレート菓子類、ミント、標準ミント、粉状ミント、堅いあめ、パスティーユ、ガム、ゼリーおよびチューインガム、トッフィー、キャラメルおよびヌガー、薬用菓子類、ロリポップ、甘草、他の砂糖菓子類、ガム、チューインガム、砂糖のついたガム、砂糖のないガム、機能性ガム、風船ガム、パン類、包装された／工場で作られるパン、包装されていない／職人が作るパン、ペストリー、ケーキ、包装された／工場で作られるケーキ、包装されていない／職人が作るケーキ、クッキー、チョコレートが塗られたビスケット、サンドイッチビスケット、中身が詰まったビスケット、セイボリービスケットおよびクラッカー、パン代替品、朝食用シリアル、即席シリアル、家族用朝食用シリアル、フレーク、ムエスリ、他の即席シリアル、子供達の朝食用シリアル、ホットシリアル、アイスクリーム、インパルスアイスクリーム、１カップの乳製品アイスクリーム、１カップの水からのアイスクリーム、マルチパック乳製品アイスクリーム、マルチパックの水からのアイスクリーム、持ち帰り用アイスクリーム、持ち帰り用乳製品アイスクリーム、アイスクリームデザート、バルクアイスクリーム、持ち帰り用の水からのアイスクリーム、フローズンヨーグルト、職人が作ったアイスクリーム、乳製品、牛乳、フレッシュ／パスチャライズドミルク、全脂肪フレッシュ／パスチャライズドミルク、セミスキムフレッシュ／パスチャライズドミルク、ロングライフ／ＵＨＴミルク、全脂肪ロングライフ／ＵＨＴミルク、セミスキムロングライフ／ＵＨＴミルク、無脂肪ロングライフ／ＵＨＴミルク、ヤギ乳、コンデンス／エバミルク、プレーンコンデンス／エバミルク、風味の付いた、機能性の他のコンデンスミルク、風味の付いた牛乳飲料、風味だけがついた牛乳飲料、フルーツジュースの入った風味の付いた牛乳飲み物、豆乳、乳酸飲料、発酵乳飲料、コーヒーホワイトナー、粉ミルク、風味の付いた粉ミルク飲料、クリームチーズ、プロセスチーズ、スプレッダブルプロセスチーズ、非スプレッダブルプロセスチーズ、非プロセスチーズ、スプレッダブル非プロセスチーズ、ハードチーズ、包装されたハードチーズ、非包装ハードチーズ、ヨーグルト、プレーン／天然のヨーグルト、風味の付いたヨーグルト、果物味のするヨーグルト、プロバイオティックヨーグルト、飲むヨーグルト、通常の飲むヨーグルト、プロバイオティックの飲むヨーグルト、チルドおよび保存性デザート、牛乳ベースデザート、大豆ベースデザート、チルドスナック菓子、フロマージュフレーズおよびクオーク、プレーンフロマージュフレーズおよびクオーク、風味の付いたフロマージュフレーズおよびクオーク、セイボリーフロマージュフレーズおよびクオーク、甘くいい味がするスナック菓子、果物スナック菓子、チップス／クリスプ、押出しスナック菓子、トルティーヤ／コーンチップス、ポップコーン、プレッツェル、ナッツ、他の甘く、いい味がするスナック菓子、スナックバー、グラノーラバー、朝食バー、エネルギーバー、フルーツバー、他のスナックバー、食事代用品、減量製品、病後の飲み物、即席食事、缶詰の即席食事、冷凍即席食事、乾燥即席食事、チルド即席食事、ディナーミックス、冷凍ピザ、チルドピザ、スープ、缶詰のスープ、乾燥スープ、インスタントスープ、チルドスープ、ＵＨＴスープ、冷凍スープ、パスタ、缶詰のパスタ、乾燥パスタ、チルド／フレッシュパスタ、ヌードル、プレーンヌードル、インスタントヌードル、カップ／ボールインスタントヌードル、パウチインスタントヌードル、チルドヌードル、スナック菓子ヌードル、缶詰、缶詰の肉類および肉類製品、缶詰の魚／海鮮食物、缶詰の野菜、缶詰のトマト、缶詰の豆、果物の缶詰、缶詰の即席食事、缶詰のスープ、缶詰のパスタ、その他の缶詰類、冷凍食品、冷凍加工肉類、冷凍加工トリ肉、冷凍加工魚／海鮮食物、冷凍加工野菜、冷凍肉類代替品、冷凍ジャガイモ、オーブンで焼いたポテトチップ、他のオーブンで焼いたジャガイモ製品、オーブンを使わない冷凍ジャガイモ、冷凍のパン屋の製品、冷凍デザート、冷凍即席食事、冷凍ピザ、冷凍スープ、冷凍ヌードル、他の冷凍食品、乾燥食品、デザートミックス、乾燥即席食事、乾燥スープ、インスタントスープ、乾燥パスタ、プレーンヌードル、インスタントヌードル、カップ／ボールインスタントヌードル、パウチインスタントヌードル、チルド食品、チルド加工肉類、チルド魚／海鮮食物製品、チルド加工魚、チルド被覆魚、チルドくん製魚、チルドランチキット、チルド即席食事、チルドピザ、チルドスープ、チルド／フレッシュパスタ、チルドヌードル、油脂、オリーブ油、植物油および種子油、調理用油脂、バター、マーガリン、スプレッダブル油脂、機能性スプレッダブル油脂、ソース、ドレッシングおよび香辛料、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン／ストックキューブ、ストックキューブ、肉汁顆粒、液体ストックおよびフォンド、ハーブおよびスパイス、発酵ソース、大豆ベースのソース、パスタソース、ウェットソース、ドライソース／パウダーミックス、ケチャップ、マヨネーズ、通常のマヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、通常のサラダドレッシング、低脂肪サラダドレッシング、ヴィネグレット、ディップ、漬け物、他のソース、ドレッシングおよび香辛料、ベビーフード、調製牛乳、標準の調製牛乳、フォローオン調製牛乳、調製幼児ミルク、低アレルギー性調製牛乳、調製ベビーフード、乾燥ベビーフード、他のベビーフード、スプレッド、ジャムおよびプリザーブ、ハチミツ、チョコレートスプレッド、ナッツベースのスプレッドおよびイースト菌スプレッドが挙げられる。
【０２２８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、１種以上の以下の食料品組成物、すなわち、菓子類、パン屋の製品、アイスクリーム、乳製品、甘く、いい味がするスナック菓子、スナックバー、食事代替品、即席食事、スープ、パスタ、ヌードル、缶詰、冷凍食品、乾燥食品、チルド食品、油脂、ベビーフードまたはスプレッド、あるいはこれらの混合物のサブ部類の甘味を調整または増進するために、使用することができる。本明細書で記載する本発明の好ましいいくつかの態様では、本明細書で開示された１種以上のアミド化合物を、理想的には、先に知られたサッカライド甘味料または人工甘味料の濃度の減少を可能とするように飲料品を製造するため、アイスクリーム、朝食用シリアル、甘味飲料品、あるいは固体または液体濃縮組成物に添加することができる。
【０２２９】
一般的に、少なくとも１種の化合物を、所望する「甘味」旨み特性のような風味または旨み特性を持つ組成物を製造するために十分な量含有する摂取可能な組成物が製造される。
【０２３０】
甘味が調整された食料品または医薬品が、アミド化合物なしで製造された食料品または医薬品に比べて、甘みが増していると、一般的にヒトまたは動物によって判断される、または製剤試験の場合は、本明細書の他で記載された手順に沿って、少なくとも８人のヒト甘味検査員のパネルの多数によって判断されるように、典型的には、少なくとも甘味を調節する量、甘味を付与する量または甘味を増進する量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を、場合によっては公知の甘味料の存在下、食料品または医薬品に添加する。
【０２３１】
食料品または医薬品または組成物の風味を調整または改善するのに必要な甘味香味料の濃度は、もちろん、食料品組成物および他の種々の成分の具体的な種類、特に、公知の他の甘味香味料の存在およびその濃度、天然の遺伝的変異性および個人的な好み、組成物を味わう種々のヒトの健康状態、およびそのような甘味化合物の旨みに関する特定の化合物の自覚作用を含む多くの変数に依存する。記載したように、式（Ｉ）の化合物の主要用途は、他の天然または合成甘味物質、およびそれから作られる食料品組成物の甘味または他の旨み特性を調節する（増進するまたは抑制する）ための用途である。しかし、式（Ｉ）のアミド化合物の広いが低い濃度範囲は、典型的には、約０．００１〜１００ｐｐｍ必要とされ、より狭い代替の範囲は、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、約０．０２ｐｐｍ〜約２ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍ〜約１ｐｐｍ必要とされる。
【０２３２】
本発明による化合物が組み込まれてもよい食物および飲料品の例として、ウェットスープカテゴリー、乾燥および調理済み食物カテゴリー、飲料品カテゴリー、冷凍食品カテゴリー、スナック菓子食物カテゴリー、およびシーズニングまたはシーズニングブレンドが例示される。
【０２３３】
「ウェットスープカテゴリー」は、濃度または容器には関係なく、冷凍シープを含むウェット／液体スープを意味する。この定義の目的では、スープ（複数を含む）は、肉類、トリ肉、魚、野菜、穀物、果物および他の成分から製造され、液中で調理され、これらの成分のいくつかまたは全ての目に見える塊を含む食物を意味する。透明（ブイヨンのような）または濃厚（チャウダーのような）、スムーズ、ピューレとされた、または固まりのまま、即席、半濃縮または濃縮されたものであってよく、暖かいうちまたは冷めて出されてもよく、食事の最初のコースに、メインコースまたは食事の間のスナック（飲料品のようなすするもの）として、出されてもよい。スープは、他の食事成分を作るための成分として使用されてもよく、ブロス（コンソメ）からソース（クリームまたはチーズベースのスープ）までの範囲にわたる。
【０２３４】
脱水および調理された食物カテゴリーは、以下を意味する。（ｉ）調理補助製品、たとえば、プレスされたキューブ、タブレット、パウダーまたは粒状の形態の、パウダー、果粒、ペースト、濃縮ブイヨンを含む濃縮液体製品、ブイヨンおよびブイヨン様製品であって、これらは、最終製品として、または製品、ソースおよびレシピミックス内の一成分として、別々に販売される（技術とは関係なく）；（ｉｉ）食事溶液製品、たとえば、脱水およびフリーズドライされたスープ、たとえば、脱水スープミックス、脱水インスタントスープ、脱水即席スープ、レディーメイドディッシュ、ミールの脱水または常温製品、およびパスタ、ジャガイモおよびご飯類を含む１人用の食事；および（ｉｉｉ）食事装飾用製品、たとえば、香辛料、マリネード、サラダドレッシング、サラダのトッピング、ディップ、パン粉、バターミックス、保存性スプレッド、バーベキューソース、液体レシピミックス、濃縮物、ソースまたはソースミックス、たとえば、サラダ用のレシピミックスであって、これらは、脱水、液体または冷凍上のどれかの状態で、最終製品として、または製品の一成分として販売される。
【０２３５】
「飲料品カテゴリー」は、飲料品、飲料品ミックス、および濃縮物を意味し、アルコール、ノンアルコール、即席飲み物飲料品、ソーダなどの飲料品を作るための液状濃縮製品、および乾燥粉末状飲料品前駆体ミックスが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３６】
本発明による化合物が組み込まれてもよい食物および飲料品の他の例として、炭酸または非炭酸飲料品、たとえばソーダ、果物または野菜ジュース、アルコールまたはノンアルコール飲料、菓子工場製品、たとえば、ケーキ、クッキー、パイ、キャンディ、チューインガム、ゼラチン、アイスクリーム、シャーベット、プディング、ジャム、ゼリー、サラダドレッシングおよび他の香辛料、シリアルおよび他の朝食用食物、果物缶詰およびフルーツソースなどが例示される。また、式（Ｉ）のアミド化合物は、少なくとも１種の式（Ｉ）のアミド化合物を、約０．１〜約１０ｐｐｍと、ショ糖、果糖、ブドウ糖、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラマート、スクラロースおよびアリテーム、またはこれらの混合物から独立して選択される、１種以上の他の甘味料とを含む、糖類を減らした、またはカロリーを減らした、食用製品用の甘味被膜、糖衣または衣の配合物を製造するためにも価値がある。
【０２３７】
さらに、本発明化合物は、食物および飲料品に添加される、風味調製物においても使用することができる。好ましい本発明の組成物は、甘味物質などの他の風味または旨み調整剤を含む。
【０２３８】
食料品または医薬組成物の旨みを調整する方法
多くの実施形態において、本発明は、食料品または医薬品の甘味を調節する（たとえば増やす）方法であって、
ａ）少なくとも１種の食料品または医薬品、または少なくとも１種のその前駆体を準備するステップと、
ｂ）該少なくとも１種の食料品または医薬品、または少なくとも１種のその前駆体を、少なくとも甘味を調節する量の二芳香族アミド化合物、またはその食用として許容しうる塩を、調整された食料品または医薬品を形成するように組み合わせるステップと
を含み、アミド化合物が、構造式：
【０２３９】
【化４４】
2008543313.tif 000034
で表される方法に関する。
【０２４０】
そのような方法の例として、以下に具体化する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４１】
本明細書で開示するように、アミド化合物は、式（Ｉ）のアミド、本明細書で記載される化合物の種々の任意のサブ部類または種、あるいはその食用として許容しうる塩であって、式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬは、これも本明細書に先に記載した方法で定義されうる。たとえば、本発明の方法のいくつかの態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、単環式または縮合二環式アリール、および単環式または縮合二環式ヘテロアリール環から選択でき；ｍは０、１、２、３、４または５の整数から選択され；ｍ’は、０、１、２、３または４の整数から選択され；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルからなる群から選択され；Ｌは炭素または窒素原子であり；Ｒ３は、水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり；Ｒ４は、存在しない、または水素、酸素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり；Ｒ５は、直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはシクロアルキルを含むＣ１−Ｃ１４有機ラジカルであって、該直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはシクロアルキルは必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルから独立して選択される１〜４個の置換基を含む。
【０２４２】
追加の実施形態では、本発明は、食料品または医薬品の甘味を増進する方法であって、
ａ）少なくとも１種の食料品または医薬品、または少なくとも１種のその前駆体を準備するステップと、
ｂ）少なくとも１種の食料品または医薬品、または少なくとも１種のその前駆体を、少なくとも約０．００１ｐｐｍの少なくとも１種の式（Ｉ）の二芳香族アミド化合物、またはその食用として許容しうる塩と、食料品または医薬品を形成するように組み合わせるステップと
を含み、食料品または医薬品が場合によって１種以上の公知の甘味料またはその混合物を含む方法に関する。
【０２４３】
好ましくは、公知の甘味料は、ショ糖、果糖、ブドウ糖、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、公知の天然のテルペン、フレボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラマート、スクラロース、アリテームおよびこれらの混合物から選択される。さらに好ましくは、公知の甘味料は、ショ糖、果糖、ブドウ糖およびこれらの混合物から選択される。
【０２４４】
また、本発明は、先に開示された方法によって製造された調整された食料品または医薬品にも関する。
【０２４５】
また、本発明は、当業者によく知られた食料品または医薬品を製造する類似の方法にも関する。式（Ｉ）のアミド化合物およびその種々のサブ部類は、料理人、世界中の食物製造業者、食料品または医薬品の製造業者に公知の多数の方法で、食料品または医薬品、あるいはその前駆体と組み合わせ、またはそれらに適用することができる。
【０２４６】
それにもかかわらず、ここで開示するアミド化合物は、先に公知の甘味料、アスパルテーム、ネオテーム、アセスルファムＫなどの先に公知の甘味料でさえ、比べるとはるかに高い強度を持つ甘味料である。本発明のアミド化合物は、典型的には、食料品組成物における所望の甘味を与えるのに、ただ数ｐｐｍまたはそれ未満しか必要とせず、食料品組成物の主成分全体または該組成物の局部において、実質的に１０〜２０ｐｐｍを超える濃縮で、望ましくないレベルの甘み、あるいは旨みがなくなることさえ起こりうる。
【０２４７】
したがって、本発明のアミド化合物を、約１０〜約１００，０００ｐｐｍの１種以上のアミド化合物を含む「甘味料濃縮組成物」を製造するために、本発明のアミド化合物の希釈剤としても作用しうる、食料品組成物用の適切な前駆体の１種以上によく分散および／または溶解することが望ましい。そのような甘味料濃縮組成物では、アミド化合物は、典型的には、１種以上の食料品組成物の適切な前駆体に均質によく分散し、次いで、アミド化合物が典型的には均質によく分散した最終食料品組成物を製造するために、甘味料濃縮組成物が使用される。この高度に分散した分散体の結果、アミド化合物は、効率的かつ最終食料品組成物には固まりあるいは利用しえる甘味受容体を含浸させるために必要以上に高い局部的濃度のない状態で使用される。また、そのような高度に分散した分散体および／または本明細書で記載したアミド化合物の希釈は、本発明のアミド化合物が必要より高い濃度で存在する場合に起こることがある、オフテーストまたは副作用を避けるためにも望ましい。
【０２４８】
たとえば、式（Ｉ）のアミド化合物を、水または糖類の水溶液に溶解し、甘味料濃縮組成物を形成し、次いで、該液体甘味料濃縮組成物を、アミドを食料品組成物に分散するために使用する。特に貯蔵または安定性が求められる場合、水は必ずしも最適希釈剤とはならない。あるいは、式（Ｉ）のアミド化合物を、１種以上の液体、固体または他の食用として許容しうる担体などの多くの食用として許容しうる前駆体またはその混合物１種以上で、溶解またはよく分散させ、特定の適切な特性を持つ、甘味料を濃縮した濃縮物を形成することができる。そのような甘味料濃縮組成物では、アミド化合物は、担体によく溶解、分散または乳化されており、固まりの食物加工操作において、純粋なアミド化合物それ自身より簡単に取り扱うことができることがしばしばある。そのような溶液、分散体または乳化物は、当業者によく知られた種々の混合、粉砕および／または均質化プロセスによって製造することができる。そのような甘味料濃縮組成物では、アミド化合物は、典型的には、最終的な食料品組成物で望まれるより非常に高い１種以上のアミド化合物濃度、たとえば、約１０〜約１００，０００ｐｐｍ、約２０〜約１０，０００ｐｐｍ、約１００〜約１０００ｐｐｍ、約１０〜約１０００ｐｐｍで存在することができる。
【０２４９】
多くの適切な前駆体液体、固体、またはここで開示した本発明の実践に適切な他の食用として許容しうる担体の例として、中性、酸性または塩基性ｐＨの水、果物または野菜ジュース、食用酢、マリネード、ビール、ワイン、天然水／脂肪乳液、たとえば、牛乳またはコンデンスミルク、グリセロールの脂肪酸エステルを含む食用油およびショートニング、脂肪酸またはそのエステル、あるプロピレングリコールの低分子オリゴマー、脂肪酸のグリセリルエステルおよびそのような疎水性物質の水性媒体中の分散体または乳化物が挙げられる。また、適切な液体担体または希釈剤は、エタノール、プロピレングリコール、あるプロピレングリコールの低分子オリゴマー、およびそれらのエチルエーテルまたはアセテートなどの、食用として許容しうる溶剤を含むことができる。固形の食用として許容しうる前駆体、担体または希釈剤は、塩化ナトリウムなどの塩類、野菜粉およびパウダー、風味濃縮物および抽出物、スパイス、シーズニング、ショ糖、果糖、ブドウ糖／デキストリン、ラクトースなどのサッカライド系糖類、テンプン、変性デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、セルロ−スおよび変性セルロースなどの多糖類、ペクチン、アルギネート、キトサンおよびキトサン誘導体などの乳化および安定化多糖類、アラビアゴム、カラギーナン、イナゴマメガム、グアーガムなど、一般的な抗酸化剤、安定剤または増量剤、先に例示した食料品組成物の前駆体の混合物を含むことができる。
【０２５０】
本発明の化合物は、典型的には、所望の濃度範囲で、単位それらを適正な液体に溶解することによって、形成するのに十分な水および／または極性有機物質、およびこれらの混合物への溶解性を有する。固体であるが糖類や多糖類などの水溶性物質と本明細書で開示したアミド化合物とを含む濃縮組成物は、アミド化合物および溶解性担体を水または極性溶剤に溶解または分散し、得られた液体を、スプレー乾燥などのよく知られたプロセスで乾燥することによって製造することができる。
【０２５１】
しかし、本発明のアミド化合物の溶解性は、極性の弱いまたは無極性の担体、たとえば油脂などでは制限されるかもしれない。そのような実施形態では、アミド化合物と液体担体との物理的な混合物を、粉砕、微粉砕または均質化することにより、担体中に固体アミド化合物の微細な分散体または乳化物を製造することが望ましい。したがって、いくつかのケースでは、アミド化合物は、前駆体物質中にアミド化合物の固体ミクロ粒子の分散体を含む甘味濃縮組成物として配合することができる。たとえば、いくつかの本発明のアミド化合物は、食用油脂などの非極性物質には限定された溶解性しか持たない可能性があり、そのため、固体アミド化合物を微粉砕または粉砕してミクロ粒子のサイズとし、これを食用油脂と混合する、または固体アミド化合物と、食用油脂、Ｎｅｏｂｅｅ（商標）Ｓｔｅｐｈａｎ社、Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，Ｕ．Ｓ．Ａ製造のトリグリセリドエステル系オイルソリッドなどのその食用的に許容しうる類縁体との分散体を均質化することによって、甘味料濃縮組成物として配合することができる。
【０２５２】
また、アミド化合物を水または極性溶剤に分散し、次いで固体担体または組成物を、糖衣シリアルに関連して以下で例示する固体食料品担体または基材にスプレーすることによって、よく分散された本発明の化合物で被膜された、糖衣が施された、または衣が付けられた固体を製造することも可能である。
【０２５３】
先に記載した方法によって、糖類および／または同等のサッカライド甘味料を現在含有する、多くのよく知られ、価値のある食料品組成物を、糖類および／または同等のサッカライド甘味料の濃度の３０〜５０％までの減少と、食料品組成物のカロリー含量の対応する減少とのを伴って併発能力を持つ、数ｐｐｍの１種以上の本明細書で記載したアミド化合物を含むように再形成することができる。
【０２５４】
たとえば、炭水化物および／またはサッカライド甘味料は、甘味をつけ、アイスクリーム配合物の融点、質感および旨みを調整するために、長い間使用されてきた。アイスクリーム配合物に典型的に使用される炭水化物甘味料の例として、糖類、コーンシロップ、固形コーンシロップ、マルトデキストリン、およびこれらに混合物が挙げられるが、これらに限定されない。そのような甘味料は、甘みおよびカロリーを加えるが、これらは、また、冷凍のアイスクリームの質感、ならびに凝固点および融点にも影響を及ぼす。本明細書で開示される化合物を使用することによって、炭水化物および／またはサッカライド甘味料の量を減らす方法の例を、本明細書で開示する。そのような方法およびその結果のアイスクリーム配合物によって、所望の甘みを得るために要求される炭水化物甘味料の濃度を、カロリーとともに減らすことができる。さらに、得られたアイスクリーム配合物の質感、凝固点および融点は、より低い甘味料濃度に鑑みて、他の公知の安定剤、希釈剤、またはより健康的な天然の成分の使用によって、低減されたカロリーを持つ高級なアイスクリーム製品を達成するように、当業者によく知られるように、すでに市場にある提言された甘味料アイスクリームに鑑みて、適合させることができる。
【０２５５】
また、本明細書で開示する甘味増進剤は、人工甘味料（スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムＫなど）および／または糖アルコール甘味料（キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）を利用する低カロリーアイスクリーム配合物とともに使用することができる。本発明の化合物の使用に関連して、これらの種類の甘味料を減らす潜在的コスト効果があり、ある質感を改善すると共に、糖アルコール甘味料の利用に関連する胃腸管副作用を減少させることもできる。
【０２５６】
本明細書で開示されるアミド化合物は、任意の所望の濃度において、効果的な甘味料としては、約０．０１〜約２０ｐｐｍの濃度で使用することができるが、アイスクリーム配合物の効果は、約０．１〜約６．０ｐｐｍの濃度で最適になることが多い。適正に配合されている場合、アイスクリームの所望の程度の甘味を維持しながら、糖類および炭水化物型甘味料の濃度は、５０％まで効果的に減少することができる。また、開示された甘み増進剤を約０．１〜約８ｐｐｍの濃度で使用することにより、人工甘味料および糖アルコールは、５０％まで効果的にかつ最適に減少することができる。
【０２５７】
炭水化物甘味料は、スナック菓子や糖衣朝食用シリアルなどの加工シリアルに塗布し、甘みおよび質感を与えるために、長い間使用されてきた。公知の仕上げシリアルにおける、典型的な糖類の含量は、約２０〜６０％を変化し、シリアルの高糖類含量の場合、白い外観の「糖衣」をシリアルに施す。本明細書で記載したアミド化合物を、そのようなシリアルコーティングに使用することによって、糖衣シリアルの甘味料濃度および／またはカロリーの減少を可能にし、シリアルの外観および／または市場性も改良することができる。他の食用製品の焼き菓子、衣またはソース用の種々の甘味被膜、糖衣の糖類が減少された配合物を形成するために、類似のアプローチを取ることができる。
【０２５８】
炭水化物甘味料（典型的には、ショ糖、果糖、ブドウ糖／デキストロース、乾燥コーンシロップなど）も、液体および乾燥飲料品濃縮組成物の両方を調製し、甘味および／または所望の口当たりを提供するために、長い間使用されてきた。開示されたアミド化合物の組合せを、液体または固体飲料品濃縮組成物中に存在する甘味料の驚くべき低濃度で使用することによって、飲料品の旨み、甘味分布および口当たりは同様に維持しながら、最終飲料品中の望まれないカロリーを減少させることができる。本発明のアミド化合物を最適な０．５〜２．０ｐｐｍ濃度で使用することにより、全糖製品と類似の甘み濃度を達成しながら、存在する甘味料の濃度を、５０％まで減少させることができる。また、甘味増進剤は、人工甘味料（スクラロース、アスパルテーム、エースＫなど）および／または糖アルコール甘味料（キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）を利用する低カロリーおよび／または糖類のない液体飲料品、乾燥飲料品系配合物、または液体濃縮配合物とともに使用することもできる。炭水化物甘味料、人工甘味料および糖アルコール甘味料の減少に伴う潜在的なコスト効果がある。本明細書に記載のアミド化合物を１種以上使用することによって、多くの他の食料品組成物配合物において、質的に類似の結果および／または改善がなされうる。
【０２５９】
炭水化物甘味料（ＨＦＳＣ、コーンシロップ、ショ糖／糖類、果糖、ブドウ糖／デキストロース、乾燥コーンシロップなど）も、ソーダ風味濃縮シロップに甘みをつけるために使用され、典型的には、炭酸水と１：５の割合で混合し、ファーストフードレストランおよびコンビニエンスストアで一般に販売されているファウンテンソード飲料を製造する。ソーダシロップ配合物中の最も一般に使用される甘味料は、ＨＦＣＳ５５（約５５％の果糖を含むコーンシロップ）である。ファウンテンシロップおよび炭酸飲料（ソーダ）においてＨＦＣＳを使用することは、子供および大人の両方の肥満を増加させる一因となっていると非難されているが、本明細書で記載されるアミド化合物の使用によって、その利用を減少させることができる。また、アミド化合物は、人工甘味料（スクラロース、アスパルテーム、エースＫなど）を利用する、低カロリーおよび／または糖を含まないソーダシロップの基本配合物においても使用することができる。炭水化物甘味料および人工甘味料の減少に伴う潜在的なコスト効果がある。
【０２６０】
式（Ｉ）のアミド化合物の製造
前駆体を製造する方法および本明細書における特許請求の範囲の化合物に関連する官能基は、文献に一般的に記載されていることは、当業者には明らかであろう。文献およびこの開示を読んだ当業者は、必要な出発物質および／または特許請求の範囲の化合物のいかなるものも製造するための知識を備えている。以下に挙げる実施例のいくつかでは、出発物質を簡単に入手できないので合成した。したがって、その出発物質の合成は例示する。
【０２６１】
有機化学の当業者は、さらなる指示なしで操作を簡単に行うことができ、すなわち、これらの操作を行うことは、十分、当業者の範囲および日常的な活動の範囲内であると理解される。これらには、カルボニル化合物の対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、芳香族置換、求電子反応および求核反応、エーテル化、エステル化、鹸化、ニトロ化、水素化、還元的アミノ化などが含まれる。これらの操作は、標準的な教科書、たとえば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３編，１９８５，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、ＦｅｉｓｅｒおよびＦｅｉｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙなどで検討され、これらの全開示は、有機化合物を合成する方法に関する教示についての全ての内容を、参照によって本明細書に組み込む。
【０２６２】
分子内で他の官能基をマスクまたは保護する場合、ある反応が最もよく行われ、したがって、望ましくない副作用を避け、そして／または反応収率の増加となることは、当業者に簡単に理解されるであろう。当業者は、そのような高い収率を達成するため、または望ましくない反応を避けるため、しばしば保護基を利用する。これらの反応は、文献に見られ、これもまた当業者の範囲内にある。これらの操作の多くの例示を、たとえば、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９９）に見出すことができる。
【０２６３】
以下の省略語は示された意味を有する。
【０２６４】
【表１】
2008543313.tif 000035
以下の例示スキームは、読者の指針のために提供されるもので、式（Ｉ）の化合物を製造する代表的な好ましい方法である。これらの方法は、限定ではなく、該化合物を製造するために、他の経路を使用してもよいことは明らかであろう。そのような方法として具体的に、コンビナトリアルケミツソリーを始めとする固相を基本とする化学が含まれる。当業者は、必要なおよび／または特許請求の範囲の化合物を製造するための知識を、文献およびこの開示が示す方法によって完全に備える。
【０２６５】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの合成前駆体、特に置換または非置換アリールおよびヘテロアリール、有機カルボン酸および安息香酸、イソシアネート、ならびに様々なアミン類、アニリン類、アルコール類、アミノ酸類などの製造に使用する出発物質は、公知の化合物であることが多く、または文献記載の公知の方法によって簡単に製造することができ、または当業者によく知られた種々の供給者、たとえば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  ＵＳＡおよびその子会社Ｆｌｕｋａ  ａｎｄ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎの種々の他の世界各地のオフィスで、および別のよく知られた供給者として、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ＰＡ，ＣｈｅｍＤｉｖ  ｏｆ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  ｏｆ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ａｓｉｎｅｘ  ｏｆ  Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ，ＳＰＥＣＳ／ＢＩＯＳＰＥＣＳ、ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  ｏｆ  Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ，Ａｃｒｏｓ，ＴｉｍＴｅｃ、Ｒｕｓｓｉａ，Ｃｏｍｇｅｎｅｘ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，およびＡＳＤＩ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｎｅｗａｒｋ，Ｄｅｌａｗａｒから、商業的に入手することができる。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物の合成において有用なよく知られた有機反応として、ハロゲン化、エステル化および脱エステル化、カルボニル化合物の対応するアルコールへの還元、カルボン酸とアミンとの縮合によるアミドの形成、酸化、アルキル化、アシル化、芳香族置換、求電子反応および求核反応、エーテル化、エステル化、鹸化、ニトロ化、水素化、還元的アミノ化、パラジウム触媒カップリング反応などが挙げられる。これらおよび多くの当業者によりよく知られている方法は、標準の教科書、たとえば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３編，１９８５，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），ＦｅｉｓｅｒおよびＦｅｉｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙなどで検討され、これらの全開示は、合成反応および有機化合物を合成する方法に関する教示についての全ての内容を、参照によって本明細書に組み込む。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物（Ｌは炭素である）を製造するための、代表的な合成経路をスキーム１に示す。
【０２６８】
【化４５】
2008543313.tif 000036
スキーム１の方法は、構造式ｉのモノ芳香族カルボン酸エステル（このエステルの合成は以下にさらに記載する）から始める。該モノ芳香族カルボン酸エステルを、典型的には塩基性条件下で、加水分解し、親カルボン酸を得、これを、種々のよく知られた脱水試薬／カップリング試薬、たとえば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩の存在下、Ｒ５基の第１アミン前駆体（Ｒ５ＮＨ２）と縮合し、構造式ｉｉのアミド化合物を得る。次いで、構造式ｉｉのアミド化合物を、ボロン酸ｉｉｉまたはｖのパラジウム触媒された「スズキ」カップリングの公知の変法の１つによって、Ａｒ１基の前駆体とカップリングする（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍ．，（１９９４）６６：２１３−２２２，Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）９５：２４５７−２４８３，Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９２）２０７−２１０参照）。そのようなスズキカップリング反応において、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）（Ｒ６はアルキルまたは水素であり、Ｒはハライド（たとえば、ヨード、ブロモまたはクロロ）またはトリフラートである）などの前駆体を使用してよい。あるいは、硼酸アリールｖを、前駆体アリールハライド（たとえば、ヨードまたはブロモ）ｉｉをリチオ化し、次いで、硼酸トリエステルで処理することによって製造することができ、あるいは、前駆体アリールハライド（たとえば、ヨード、ブロモまたはクロロ）またはトリフラートｉｉと、ピナコールボランとのパラジウム触媒化クロスカップリング反応によって製造することができる。ｉｖなどのビアリールを製造するカップリング反応は、アリールボロン酸、または２個のＲ６基がホウ素原子と一緒になって、ピナコールボロン酸エステルを形成する環状エステルを含むアリールボロン酸エステルを使用して行ってよい（ピナコールボランエステルの形成：Ｉｓｈｙａｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：７５０８−７５１０；カップリングピナコールボランエステル：Ｆｉｒｏｏｚｎｉａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９９）４０：２１３−２１６）。
【０２６９】
【化４６】
2008543313.tif 000037
あるいは、スキーム１ａによれば、式（Ｉ）の化合物の合成は、モノ芳香族カルボン酸またはエステル前駆体ｉａ（ここで、Ｒは、ハロゲンまたはトリフラート）から始めることができ、これは、「スズキカップリング」条件下で、ボロン酸ｉｉｉと直接カップリングし、ビアリール酸ｉｉａを得ることができる。あるいは、ｉｉａは、前駆体アリールハライド（たとえば、ヨード、ブロモ）ｉａをリチオ化し、次いで硼酸トリエステルで処理することによって製造ことができる硼酸アリールｉｉｉａから製造することができ、または、前駆体アリールハライド（たとえば、ヨード、ブロモまたはクロロ）またはトリフラートｉａと、ピナコールボランとのパラジウム触媒化クロスカップリング反応、次いでＡｒ１基［（Ｒ１）ｍ−Ａｒ１−Ｘ］（式中、Ｘは、アルキル、ハロゲンまたはトリフラートである）の前駆体とのスズキカップリングによって製造することができる。ビアリール酸ｉｉｉａは、次いで、典型的には、カルボジイミド型試薬の存在下、Ｒ５基（Ｒ５ＮＨ２）の第１アミン前駆体と縮合し、構造式ｉｖのアミド−ビアリール化合物を得ることができる。
【０２７０】
スキーム２は、式（Ｉ）（式中、Ｌは窒素原子）のウレア化合物の製造に使用することができる方法を開示する。
【０２７１】
【化４７】
2008543313.tif 000038
式（Ｉ）（式中、Ｌは窒素である）の化合物の合成は、簡単に入手しうるアリールイソシアネート（ｖｉ）から始めることができる。また、アリールイソシアネートは、ホスゲンでの処理によるアリールアミンのホスホン化によって製造することもできる。ホスゲンの使用を避ける他の方法では、アリールイソシアネート（ｖｉ）を、アリールアミンを、塩基の存在下、ジアルキルジカルボネート（たとえば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（たとえば、（Ｂｏｃ）Ｏ２）で処理することによって、製造することができる（たとえば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９５）３４：２４９７参照、この文献は、アリールイソシアネート製造に関して、参照によって本明細書に組み込まれる）。さらにアリールイソシアネート（ｖｉ）への別の経路では、アリールカルボン酸またはアリール酸塩化物を、それぞれ、ジフェニルホスホリスアジドまたはナトリウムアジドと処理する時、Ｃｕｒｔｉｕｓ転移させ、アリールイソシアネート（ｖｉ）を得ることができる。あるいは、非水素Ｒ３置換基を持つ式（Ｉ）の最終化合物を製造する経路で出発物質を合成するために、Ｎ−置換芳香族前駆体化合物ＸＶを、Ｒ５基ｖｉのイソシアネート前駆体と縮合することができる。
【０２７２】
手持ちの所望のアリールイソシアネート出発物質（ｖｉ）に関して、これは、ジオキサン中でアミン（ｖｉｉ）を使用して処理し、次いでメチルイソシアネートポリスチレンおよびポリスチレンアミン、２つのポリマー担持試薬で処理し、所望のウレア出発物質を得ることができる。結果物は、前駆体（ｖｉｉｉ）（Ｒ３は水素であり、Ｒ４は存在しない）であり、これは、前記スキーム１で示すように、アリール置換基Ａｒ１−（Ｒ１）ｍで官能化することができる。
【０２７３】
化合物ｉなどの出発物質の前駆体を合成する種々の方法を、スキーム３に図示する。前駆体ｉを合成する代表的な合成方法は、簡単に入手しうる構造ｘの置換トリル化合物のブロマイド化を使用して始めることができ、次いでシアニドで置換して、ニトリル中間体ｘｉを得る。塩基性または酸性条件下でのニトリルの加水分解、次いでエステル化によって、種々のフェニル酢酸エステルｘｉｉを製造することができ、これは、塩基（たとえば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはＫ２ＣＯ３）、次いでアルキルハライド（たとえば、ヨード、クロロ、ブロモ）で処理することによって、それらの活性化メチレン基をアルキル化することができ、反応化学量論および反応条件に依って、モノアルキル化前駆体ｘｉｉｉまたはジアルキル化前駆体ｉ（Ｒ３はＲ４と同じ）を得ることができる。前駆体（ｘｉｉ）を続いてアルキル化することで、化合物ｉ（Ｒ３は、Ｒ４と同じではない）を得ることができる。これらの反応は、たとえば、Ｂｅｃｋｅｔｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９６８）２４：６０９３−６１０９，Ｄｕａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５：４９５４−４９５７およびＯｈｍｏｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（２００１）４４：１２６８−１２８５．によって記載されている。
【０２７４】
他の態様では、酸素、窒素またはイオウ原子を介して結合した新しいＲ４置換基を、活性化メチレン基でのブロマイド化、次いでアルコキシド、有機アミン、チオールなどの求核種による臭化物の置換によって、化合物ｘｉｉｉに導入することができる。
【０２７５】
【化４８】
2008543313.tif 000039
具体的に、一般式ｉｉで表される、５−員ヘテロ芳香族Ａｒ１環を有する酢酸メチルエステル出発物質を合成する方法を、スキーム４に記載する。ｘｉｖのＮａＨ／ＢｒＣＨ２ＣＯ２ＭｅによるＮ−アルキル化により、カルボキシメチル置換複素環化合物ｘｖを得ることができる。先に記載した類似のα−Ｃ−アルキル化またはα−Ｃ−官能基化によって、主要前駆体ｉｃを得た。
【０２７６】
【化４９】
2008543313.tif 000040
メチルフェニル酢酸エステルｉの簡便な合成の代替経路をスキーム５に記載し、これは、Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．らによって開発された、アリールハライドを使用するシリルケテンアセタールのパラジウム触媒化カップリング（Ｌｉｕ，Ｘ．およびＨａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，５１８２）を使用する。
【０２７７】
【化５０】
2008543313.tif 000041
Ｒ３およびＲ４の１つがアルコキシまたはアミノ置換であるメチルフェニル酢酸エステル前駆体ｉを合成する方法を、スキーム６に記載する。α−ヒドロキシ−フェニル酢酸誘導体Ｂは、対応するベンズアルデヒド誘導体ＡとＭｅ３ＳｉＣＮとの反応、次いでＨＣｌによる加水分解、続いてエステル化によって得ることができる。Ｏ−アルキル化、次いでα−Ｃ−アルキル化によって、前駆体ｉを得る。α−アミノ−フェニル酢酸誘導体Ｃは、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ合成、次いでエステル化によって同様に得ることができる。続くＮ−アルキル化またはＮ−保護、次いで、α−Ｃ−アルキル化によって、前駆体ｉを得る。
【０２７８】
【化５１】
2008543313.tif 000042
さらに官能化されたＲ３およびＲ４置換を持つフェニル酢酸メチルエステル前駆体ｉを合成する方法を、スキーム７に記載する。メチルフェニル酢酸エステルＥのα−Ｃ−アルキル化またはアルドール反応によって、対応するα−Ｃ−モノ置換メチルフェニル酢酸エステルＦを得た。続いて、エステルまたはアルデヒドでの塩基触媒化によって、より官能化されたフェニル酢酸メチルエステル前駆体ｉを得る。Ｋ２ＣＯ３存在下、ホルムアルデヒドでのメチルフェニル酢酸エステルＥの縮合によって、α−フェニルメチルアクリレート中間体Ｇを得た。非対称ジヒドロキシル化、次いで、得られた２つのヒドロキシの選択的アルキル化（ＫｏＩｂ，Ｈ．Ｃ．，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．１９９４，第９４巻，２４８３−２５４７参照）により、種々のフェニル酢酸メチルエステル前駆体（Ｒ３およびＲ４は異なる）を得ることができる。
【０２７９】
【化５２】
2008543313.tif 000043
以下に、化合物（Ａｒ１は、オキサジアゾール複素環である）を合成する方法を記載する。
【０２８０】
【化５３】
2008543313.tif 000044
スキーム８の方法は、Ｒｏｈｌｏｆｆら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９２）３３：３１１３−３１１６によって検討されているように、グリオキシル酸Ｊからのジブロモホルムアルドキシムの形成で始まる。塩基性条件下、エチルシアノアセテートＫで結晶化し、３−ブロマイド化−１，２，４−オキサジアゾール中間体Ｌを得（Ｈｕｍｐｈｒｅｙら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９８９）２６：２３−２４参照）、これをさらに強塩基（たとえば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ＫＯｔＢｕ）およびアルキルハライド（たとえば、ヨード、クロロ、ブロモ）で処理することによりさらに官能化し、モノアルキル化前駆体Ｍまたはジアルキル化前駆体Ｎを得た（Ｒ３はＲ４と同じである）。続いて、前駆体（Ｍ）のアルキル化により、化合物Ｎ（Ｒ３はＲ４と同じではない）を得た。これらの反応は、たとえば、Ｂｅｃｋｅｔｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９６８）２４：６０９３−６１０９、Ｄｕａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５：４９５４−４９５７、およびＯｈｍｏｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（２００１）４４：１２６８−１２８５によって記載されている。
【０２８１】
モノ芳香族カルボン酸エステルＮを、普通、塩基性条件下で加水分解し、親カルボン酸を得、これを、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩などの脱水／カップリング試薬の存在下、Ｒ５基（Ｒ５ＮＨ２）の第１アミン前駆体で縮合し、構造Ｏのアミド化合物を得る。次いで、構造Ｏのアミド化合物を、ボロン酸Ｐのパラジウム触媒化「スズキ」カップリング（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍ．，（１９９４）６６：２１３−２２２，ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）９５：２４５７−２４８３，Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｓｙｎｌｅｔｔ．（１９９２）２０７−２１０参照）によって、Ａｒ基の前駆体とカップリングする。このスズキカップリング反応において、Ｐなどの前駆体（Ｒ６はアルキルまたは水素である）を使用してよい。
【０２８２】
【化５４】
2008543313.tif 000045
あるいは、式ｉｄの１，２，４−オキサジアゾール含有ビアリールアミドは、スキーム９で記載されるように、アリールヒドロキシベンズイミドＱから、３−メトキシ−３−オキソプロパン酸Ｒを使用した環化によって、２ステップで、構造Ｓのビアリールエステルを得る（Ｗａｎｇ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００５）７：９２５−９２８）ことによって合成してよい。さらに環化中間体を変性することにより、置換された構造ＴおよびＵを形成し、次いで鹸化およびアミド形成を行う。
【０２８３】
スキーム１０は、他の式（Ｉ）の化合物（Ａｒ１はイソオキサゾール複素環である）の合成を提供する。スキーム１０の方法は、構造式Ｖのビス芳香族イソオキサゾールアルデヒドのナトリウムボロハイドレイドによる還元で始まり、次いで、メシル化およびシアノ基による置換によって化合物Ｗを得る。α位のシアノ置換基での官能化は、スキーム１０で記載されるように、塩基触媒によるアルキル化を実施し、中間体ＸおよびＹを得る。続いて、酸性条件下でのニトリル官能基の加水分解、およびカップリング試薬（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾチリアゾール）を使用した、式：Ｒ５ＮＨ２のアミンでの縮合により、ビアリールイソオキサゾールアミドＺを得る。
【０２８４】
【化５５】
2008543313.tif 000046
式（Ｉ）の化合物の合成に関連して先に記載した文献は、一般的な合成反応方法の教示に関し、その全体を、参照により本明細書に組み込む。
【０２８５】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性の測定
例えば、国際公開第０２／０６４６３１号および第０３／００１８７６号および米国特許公開第２００３−０２３２４０７Ａ１に記載されている細胞ベースの技術およびアッセイの両方は、適正な細胞株で発現した、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３「甘」味受容体に関するアゴニストまたはアンタゴニスト活性用のアミド化合物を、最初にスクリーニングするために使用した。一度式（Ｉ）の化合物の興味のあるレベルのアゴニスト活性に対応する初期「ヒット」が、そのような細胞株を使用するアッセイにおいて得られれば、所望の生物学的活性のレベルが高く最適化された化合物の種および部類を設計し、試験し、同定するように、高い興味のある化合物の臨時のヒト旨み試験と組み合わせて、式（Ｉ）のアミド化合物の構造的変形体を合成および試験する反復性方法を導くデータを得るために、ショ糖、果糖などの公知の甘味料の甘みを増進する能力に関する、同じアッセイおよびある細胞および／または受容体に基づくアッセイを使用した。
【０２８６】
本発明のいくつかの態様は、単独であるいはｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３を活性化する他の化合物、たとえばショ糖や果糖との組合せで、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘味受容体のアゴニストとなる、あるいはその活性を調節（増加または減少）する、式（Ｉ）のアミド化合物の特定の化合物およびクラスの活性の度合いの定量化に関する。特に、多くの実施形態において、本発明は、インビトロおよび／またはインビボで、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３（ヒト甘味受容体）のアゴニストとなる、あるいはその活性を調節する式（Ｉ）のアミドに関する。
【０２８７】
他の態様では、本発明は、食料品または医薬品、あるいは組成物に加えられた時、単独または他の化合物もしくは風味剤との組合せにより、甘味のヒトの知覚を調節する化合物に関する。
【０２８８】
ヒトボランティアによる「スウィッシュアンドスピット」旨み試験を行う前に、受容体ベーススクリーニングアッセイにおいて所望の活性基準、および適切な純度、溶解性および他の物性要件を満足する式（Ｉ）の化合物に関し、予備の安全性評価を行う。予備の安全性評価には、文献からの毒性予備審査、構造検索、サブ構造検索、ならびに潜在的な分解性生物または代謝産物が含まれる。この安全性評価のプロセスは、Ｍｕｎｒｏらによって大要が述べられている原則（「Ａ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．」、Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，３７：２０７−２３２（１９９９））を使用して、構造的な警告（ＡｓｈｂｙおよびＴｅｎｎａｎｔによって、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａ，Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｅｘｔｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ａｓ  Ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ａｍｏｎｇ  ２２２  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｓｔｅｄ  ｉｎ  Ｒｏｄｅｎｔｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．  ＮＣＩ／ＮＴＰ」，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０４：７−１１５（１９８８），「Ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  Ａｍｏｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｆｏｒ  ３０１  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｓｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．ＮＴＰ」，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２５７：２２９−３０６（１９９１）に、およびＣｒａｍｅｒ，Ｆｏｒｄ，およびＨａｌｌによって「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｏｘｉｃ  ｈａｚａｒｄ−Ａ  ｄｅｃｉｓｉｏｎ  ｔｒｅｅ  ａｐｐｒｏａｃｈ」，Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ１６，２５５−２７６（１９７８）に記載されている）を確認するものである。検索には、構造および反応、関連のある化学特性および物性、科学文献、および詳細な医学、毒性および環境データが含まれる。委員会は、関連のある情報の概要を検討し、もし承認されれば、化学構造によって安全性の強い初期推定のないことが認定された（クラスＩＩＩ）式（Ｉ）の化合物を、Ｍｕｎｒｏらによって記載されている、ヒト暴露限界である９０マイクログラム／日以下で味わう。
【０２８９】
式（Ｉ）の化合物の活性を作り且つ試験する反復プロセス、および選択されたヒト旨み試験の結果、式（Ｉ）のアミド化合物は、インビトロおよび／またはインビボで、ミリモルレベルを大きく下回る濃度で、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３（ヒト甘味受容体）のアゴニストであり、しばしば、数マイクロモルまたはそれ未満の濃度でもアゴニストであるという予期しえぬ発見がなされた。さらに、式（Ｉ）のアミド化合物の多くが、ミリモルレベルより大きく下回る濃度で、（該化合物は、数マイクロモル以下の濃度でアゴニストである）、食料品または医薬品、あるいは組成物、その前駆体に加えた時、単独または他の化合物、風味剤化合物または組成物との組合せで、ヒトの甘みに対する知覚を調節することができることも発見された。
【０２９０】
インビトロｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３−ＨＥＫ２９３旨み受容体活性化アッセイ
Ｇαｌ５およびｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３（Ｌｉら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２００２）９９：４６９２−４６９６、ＰＣＴ公報国際公開第０３／００１８７６Ａ２号も参照）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株誘導体（Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒら、Ｃｅｌｌ（２０００）１００：７０３−７１１）を、甘味を増進する特性を持つ化合物を同定するために使用した。
【０２９１】
この文献でカバーされる化合物を、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３−ＨＥＫ２９３−Ｇαｌ５細胞株（Ｌｉら、上記参照）に関するそれらの活性に基づいて最初に選択した。活性は、ＦＬＩＰＲ装置（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）（ＦＬＩＰＲアッセイと言う）における自動蛍光画像処理アッセイを使用して測定した。１つのクローンからの細胞（Ｓ−９細胞と言う）を、ＤＭＥＭ低グルコース（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１０％透析胎児ウシ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１００単位／ｍｌペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）（Ｌｉら、上記参照。またはＰＣＴ公報、国際公開第０３／００１８７６Ａ２号も参照）を含有する培地中、３８４−ウェルプレートに接種（１ウェル当たり約５０，０００個の細胞で）し、Ｓ−９細胞を３７℃で２４時間成長させた。次いで、Ｓ−９細胞に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）、４μＭを、リン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中、室温で１時間ロードさせた。２５μｌのＤ−ＰＢＳによる置換えの後、ＦＬＩＰＲ装置を用い、室温で、所望の最終濃度の２倍の濃度の異なる刺激が補充された２５μｌのＤ−ＰＢＳを添加することによって刺激を行った。刺激前に測定した基準蛍光強度へ正規化した後、最大蛍光増加を測定する（４８０ｎｍ励起および５３５ｎｍ放射を用いて）ことによって、受容体活性を定量化した。
【０２９２】
用量−応答分析については、６０ｎＭ〜３０μＭの範囲内の１０個の異なる濃度で刺激を２回行った。活性を、最大受容体応答を引き出す濃度である４００ｍＭのＤ−果糖で得られた応答に正規化した。Ｈｉｌｌスロープ、底部漸近線および頂部漸近線を変化できる非線形回帰アルゴリズムを用いて（Ｓｅｎｏｍｙｘ社のソフトウェアを用いて）、ＥＣ５０を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）などの市販の非線形回帰分析用ソフトウェアを用いて用量−応答データを分析した時と同一の結果を得た。
【０２９３】
異なる刺激に対する細胞応答に関するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３の依存性を測定するため、選択化合物を、ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞（ヒト甘味受容体を発現しない）で同様に分析した。ＨＥＫ２９３−Ｇαｌ５細胞は、ＦＬＩＰＲアッセイで、Ｄ−果糖あるいは他のいかなる公知の甘味料に対しても、機能的な応答を示さない。同様に、この文献でカバーする化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、ＨＥＫ２９３−Ｇαｌ５細胞を使用した場合、いかなる機能的応答も引き起こさない。
【０２９４】
ヒトパネリストによる対照との相違のヒト旨み試験手順を使用する甘味および甘味増進測定
甘みの点で、試験化合物の試験サンプルの強度がどのくらい対照サンプルの強度と異なるかを測定するために、以下のアッセイを使用することができる。この種類の研究では、統計的に有意なデータを得るために、数多くの評価を使用することができ、したがって、該試験は、同じまたは追加のパネリストを使用して繰り返すことができる。
【０２９５】
一般的に、１グループ好ましくは１０人以上のパネリストが、１サンプルは、「対照」（これは典型的には、実験化合物を含まず、認可された物質または食品医薬局合格（ＧＲＡＳ）物質、すなわち甘味料である）であり、１サンプルは、「試験」（これは、実験化合物を含んでも、含まなくてもよい）であるペアの溶液の味を見る。被験者は、対照サンプルと比較した試験サンプルの強度における違いを、主要属性に関し、−５（対照より甘味が非常に弱い）〜＋５（最小より甘みが非常につよい）のスケールで等級分けする。０のスコアは、試験サンプルが対照の甘みと同じであることを示す。
【０２９６】
１０人以上の被験者を、対照からの相違のために使用することができる。被験者は、予め、主要属性の旨みに熟知しており、−５〜＋５スケールの使い方に慣れていることが好ましい。被験者は、試験の少なくとも１時間前から食事または飲み物（水を除く）を取ることを控えることも有益である。被験者は、クラッカーを食べることができ、水で４回すすぎ、口の中をきれいにする。
【０２９７】
試験溶液は、水中に水中に実験化合物、実験化合物＋主要味物質（たとえば、４％ショ糖、６％ショ糖、６％果糖、６％果糖／ブドウ糖、または７％果糖／ブドウ糖、ｐＨ７．１または２．８）、および対照として、ある範囲の主要味物質のみを含むことができる。
【０２９８】
実験化合物のない主要味物質のサンプルは、パネルが正確に評価するかを測定するために使用され、すなわち、対照は、パネルがどのくらい正確に、所与の試験日数で評価するかを測定するため、それ自身（ブラインド）に対して試験される。溶液１０ｍｌ容積を、１オンスサンプルカップに分取し、室温で被験者に支給する。被験者は、実際に摂取する化合物の量を最小限にし、後の試験サンプルによる相互汚染を最小限にするように、試験すべき化合物を含有する水性液体のサンプルを口の中で完全に「スウィッシュ」し、次いで、水溶液全部を「吐き出す」ように指示される。
【０２９９】
典型的には、被験者は、先ず、対照サンプルを味わい、次いで直ちに試験サンプルを味わい、対照からの相違スケール（−５〜＋５）で、主要属性の強度の相違を評価する。サンプルは通常全て吐き出す。被験者は、サンプルを再び味わってよいが、所与のサンプルの量のみを使用できる。被験者は、サンプルのペアの間、水で少なくとも２回、すすがなければならない。サンプルペアの間でクラッカーを食べることが、味わうサンプルによっては要求されるかもしれない。
【０３００】
各試験のスコアを、被験者で平均値を取り、標準誤差を計算する。パネル精度は、ブラインド参照試験からのスコアを使用して決定することができる。ＡＮＯＶＡおよび複数の比較試験（たとえば、Ｔｕｋｅｙ忠実有意差試験）は、ペアの間の違いを決定するために使用することができるが、対照サンプルは、全ての試験で同じである。同一の試験ペアを他のセッションで試験する場合、セッション間の判断において相違があるかどうかを決定するために、スティーデントのｔ−検定（対、両側；α＝０．０５）を使用することができる。
【０３０１】
数多くの異なる対照甘味料を、甘味増進の測定のために使用することができる。６％果糖／ブドウ糖混合物は、６％ショ糖とほぼ同じ甘味知覚であることが実証され、これは、パネリストが、甘味知覚の小さな変化である感知する範囲内のものである。初期試験の後、たとえば、ｐＨ７．１での６％果糖／ブドウ糖の初期試験の後、試験は、コーラ飲料水に、より類似した製品プロトタイプ、すなわち、より高い甘味料濃度および低ｐＨでの化合物の性能の評価へ移行することができる。
【実施例】
【０３０２】
以下の実施例は、種々の代表的な本発明の実施形態を説明するために記載するものであって、いかなる方法でも限定するためのものではない。
【０３０３】
この書類の目的のために、実施例１〜５７で個々に開示されている化合物および化合物例Ａ１〜Ａ９３を含む対応する表Ａは、実施例の番号による省略形で記載することができる。たとえば、すぐ下に示すように、実施例１は、特定の化合物である２−（４−（フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミドの合成およびその生物学的効果の実験アッセイの結果を開示しているが、該化合物は、本明細書では、化合物１として省略した形で記載しまた記載することができる。同様に、表Ａの最初に記載された化合物は、本明細書では、化合物Ａ１と省略形で記載することができる。
【０３０４】
数（たとえば、量、温度など）に関する正確さを確保するための努力がなされたが、いくらかの誤差および偏差は考慮に入れられるべきである。他に記載がなければ、部は重量部であり、温度は℃または周辺温度であり、圧力は大気圧またはその近似値である。反応条件、たとえば、成分の濃度、温度、圧力、他の反応範囲、分析の感度および分析能、生成物純度、および所望の方法から得られる収率には、数多くの変形および組合せがある。合理的かつ日常的な実験だけが、そのような方法条件を最適化するのに求められるだろう。
【０３０５】
（実施例１：２−（４−（フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０３０６】
【化５６】
2008543313.tif 000047
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）（８５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのトルエン、６ｍｌのＥｔＯＨおよび４．５ｍｌの水、次いで、１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および５６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の３−フランボロン酸に溶解した。懸濁物を、アルゴン気流および音波処理を用い、脱ガスした（３０分）。次いで、１．１６ｇ（１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムをアルゴン下で加え、混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶液を真空乾燥し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させ、粗生成物を得、これをさらにＲＰ  ＨＰＬＣを使用して精製し、３００ｍｇ（４１％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０３０７】
【化５６Ａ】
2008543313.tif 000048
（実施例１ａ：２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド：）メチル２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオネート（１．２９ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を、１ＭのＮａＯＨ水溶液３０ｍｌに加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶液を、６ＭのＨＣｌ水溶液（ｐＨ２）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸を、さらに精製することなく、８ｍｌのＤＭＦ中室温で一晩、ＥＤＣ（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の存在下、２−メチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）でカップリングした。混合物を真空乾燥し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸および食塩水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミドを白色固体として得た（１．４ｇ、９４％）。（Ｍ＋Ｈ，２９８）
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．３４μＭであった。
【０３０８】
（実施例２：Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）プロパンアミド）
【０３０９】
【化５７】
2008543313.tif 000049
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）および４−メチルチオフェン−３−イルボロン酸から、実施例１に類似する方法で製造した。収率：６７％
【０３１０】
【化５７Ａ】
2008543313.tif 000050
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．８５μＭであった。
【０３１１】
（実施例３：２−（２−フルオロビフェニル４−イル）−Ｎ−イソブチルプロパンアミド）
【０３１２】
【化５８】
2008543313.tif 000051
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社）（１７２．３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１３３．２ｍｇ、１．４当量）およびトリエチルアミン（１９６．５ｍＬ、２当量）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（２７０．４ｍｇ、２．０当量）を室温で加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、２−メチルプロパン−１−アミン（０．１ｍＬ、１．５当量）加えた。溶液を一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ＨＣＬ水溶液（１Ｎ）、水で連続して洗浄し、ＭＧＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルによるクラマトグラフ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１：１）により、１７０ｍｇの２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチルプロパンアミドを得た。収率：８０％．
【０３１３】
【化５８Ａ】
2008543313.tif 000052
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が２．８μＭであった。
【０３１４】
（実施例４：２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）プロパンアミド）
【０３１５】
【化５９】
2008543313.tif 000053
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸およびフラン−２−イルメタンアミンから、実施例３に類似する方法により製造した。収率：７５％
【０３１６】
【化５９Ａ】
2008543313.tif 000054
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が４．５５μＭであった。
【０３１７】
（実施例５：２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド）
【０３１８】
【化６０】
2008543313.tif 000055
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸および２−メトキシエタンアミンから、実施例３に類似する方法で製造した。収率：５０％
【０３１９】
【化６０Ａ】
2008543313.tif 000056
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が６．５μＭであった。
【０３２０】
（実施例６：２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（１−メトキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド）
【０３２１】
【化６１】
2008543313.tif 000057
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸および１−メトキシブタン−２−アミンから実施例３に類似する方法で製造した。収率：６７％
【０３２２】
【化６１Ａ】
2008543313.tif 000058
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が３．８１μＭであった。
【０３２３】
（実施例７：Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）プロパンアミド）
【０３２４】
【化６２】
2008543313.tif 000059
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）およびチオフェン−３−イルボロン酸から、実施例１に類似する方法で製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０２）
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が１．２４μＭであった。
【０３２５】
（実施例８：Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（３’−ニトロビフェニル−４−イル）プロパンアミド）
【０３２６】
【化６３】
2008543313.tif 000060
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、超音波バイアルに秤量して入れ、３ｍｌのＤＭＥ、２ｍｌのＥｔＯＨおよび１．５ｍｌの水に溶解し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェニルボロン酸（６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、６．６μｍｏｌ）を加え、管を素早く密封した。反応混合物を、Ｓｍｉｔｈ合成装置で、１５０℃にて５分間加熱した。溶液をろ過し、化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、７５ｍｇ（６７％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０３２７】
【化６３Ａ】
2008543313.tif 000061
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．４μＭであった。
【０３２８】
（実施例９：２−（３’−シアノビフェニル４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０３２９】
【化６４】
2008543313.tif 000062
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）および３−シアノフェニルボロン酸から、実施例８に類似する方法で製造した。収率：６３％
【０３３０】
【化６４Ａ】
2008543313.tif 000063
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．２μＭであった。
【０３３１】
（実施例１０：メチル４’−（１−（イソブチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキシレート）
【０３３２】
【化６５】
2008543313.tif 000064
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）および３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸から、実施例８に類似する方法で製造した。収率：６５％
【０３３３】
【化６５Ａ】
2008543313.tif 000065
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．９μＭであった。
【０３３４】
（実施例１１：２−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０３３５】
【化６６】
2008543313.tif 000066
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）および３−ヒドロキシフェニルボロン酸から、実施例８に類似する方法で製造した。収率：７０％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１２）
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が１．９μＭであった。
【０３３６】
（実施例１２：Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパンアミド）
【０３３７】
【化６７】
2008543313.tif 000067
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）およびｏ−トリルボロン酸から、実施例８に類似する方法で製造した。収率：８０％
【０３３８】
【化６７Ａ】
2008543313.tif 000068
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が１．９μＭであった。
【０３３９】
（実施例１３：２−（２’−アミノビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０３４０】
【化６８】
2008543313.tif 000069
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）および２−アミノフェニルボロン酸から、実施例８に類似する方法で製造した。収率：６５％
【０３４１】
【化６８Ａ】
2008543313.tif 000070
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が２．２μＭであった。
【０３４２】
（実施例１４：２−（２’−シアノビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０３４３】
【化６９】
2008543313.tif 000071
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）および２−シアノフェニルボロン酸から、実施例８に類似する方法で製造した。収率：６０％
【０３４４】
【化６９Ａ】
2008543313.tif 000072
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が１．９μＭであった。
【０３４５】
（実施例１５：Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（３’−メチルビフェニル−４−イル）プロパンアミド）
【０３４６】
【化７０】
2008543313.tif 000073
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）およびｍ−トリルボロン酸から、実施例８に類似する方法で製造した。収率：６０％
【０３４７】
【化７０Ａ】
2008543313.tif 000074
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が３μＭであった。
【０３４８】
（実施例１６：エチル４’−（１−（イソブチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ビフェニル３−カルボキシレート）
【０３４９】
【化７１】
2008543313.tif 000075
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）および３−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸から、実施例８に類似する方法で製造した。収率：６５％
【０３５０】
【化７１Ａ】
2008543313.tif 000076
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が２．６μＭであった。
【０３５１】
（実施例１７：２−（３’−（（ジメチルアミノ）カルボニル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０３５２】
【化７２】
2008543313.tif 000077
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）および３−（（ジメチルアミノオキシ）カルボニル）フェニルボロン酸から、実施例８に類似する方法で製造した。収率：６０％
【０３５３】
【化７２Ａ】
2008543313.tif 000078
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が２．７μＭであった。
【０３５４】
（実施例１８：Ｎ−イソブチル−２−（３’−イソプロポキシビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド）
【０３５５】
【化７３】
2008543313.tif 000079
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）および３−イソプロポキシフェニルボロン酸から、実施例８に類似する方法で製造した。収率：６０％
【０３５６】
【化７３Ａ】
2008543313.tif 000080
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が４．２μＭであった。
【０３５７】
（実施例１９：Ｎ−イソブチル−２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド）
【０３５８】
【化７４】
2008543313.tif 000081
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）および３−メトキシフェニルボロン酸から、実施例８に類似する方法で製造した。収率：６０％
【０３５９】
【化７４Ａ】
2008543313.tif 000082
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が４．３μＭであった。
【０３６０】
（実施例２０：２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０３６１】
【化７５】
2008543313.tif 000083
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２０ａ）（２６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、アセトニトリル（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続けてイソブチルアミン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、マイクロ波を１５０℃、５分間照射した。溶剤を、減圧下で除去し、混合物を分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）を使用して精製した。生成物を、ＥｔＯＨと共蒸発させ、２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸を白色固体として得た（１６６ｍｇ、６２％）。
【０３６２】
【化７５Ａ】
2008543313.tif 000084
（実施例２０ａ：２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸：）６−クロロピラジン−２−カルボニトリル（実施例２０ｂ）（８９０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２４ｍＬ）および水（６ｍＬ）、次いで２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸（実施例２０ｄ）（１．８６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物をアルゴン気流下で脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、一晩加熱（８０℃）した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）水溶液に懸濁し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、水相を、６ＮのＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨ４〜５の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出（３×６０ｍＬ）した。有機抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製し、１．２ｇ（７０％）の純粋な中間体２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸を得た。
【０３６３】
【化７５Ｂ】
2008543313.tif 000085
（実施例２０ｂ：６−クロロピラジン−２−カルボニトリル：）ピラジン−２−カルボキサミド−４−Ｎ−オキシド（実施例２０ｃ）（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、次いでＰＯＣｌ３（６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、水／氷（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出（３×１００ｍｌ）した。抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、８９０ｍｇの６−クロロピラジン−２−カルボニトリルを褐色油状物として得た。
【０３６４】
【化７５Ｃ】
2008543313.tif 000086
（実施例２０ｃ：ピラジン−２−カルボキサミド−４−Ｎ−オキシド：）４３ｍＬの氷酢酸中のピラジン−２−カルボキサミド（１０ｇ、８１ｍｍｏｌ）および３８ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２の混合物を、５５℃で３０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。固体を、ｎ−ブタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、６．１８ｇ（５４％）のピラジン−２−カルボキサミド−４−Ｎ−オキシドを得た。
【０３６５】
【化７５Ｄ】
2008543313.tif 000087
（実施例２０ｄ：２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸：）２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸（１６０ｇ、０．６６ｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１９６ｇ、１ｍｏｌ）およびビス（ピナコレート）ジボラン（１６８．８ｇ、０．６６ｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１．６Ｌ）中、室温で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ１２（２４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２圧力下で加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）、セライトパイでろ過した。ろ液を水（１Ｌ×２）および食塩水（１Ｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで再結晶し、２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸（１１０ｇ、収率５７．８％）を得た。
【０３６６】
【化７５Ｅ】
2008543313.tif 000088
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．０２μＭであった。
【０３６７】
（実施例２１：２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル）プロパンアミド）
【０３６８】
【化７６】
2008543313.tif 000089
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２１ａ）および３−ペンタンアミンから、実施例３に類似する方法で製造した。収率５５％
【０３６９】
【化７６Ａ】
2008543313.tif 000090
（実施例２１ａ：２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸：）５−ブロモニコチノニトリル（８．８ｇ、４８．０８ｍｍｏｌ）、２−（４−ボロノフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２１ｂ）（１１．５０ｇ、５２．８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．３ｇ、９６．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を３０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、約３０分間撹拌し、次いで混合物をエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出した。水層を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水および食塩水で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をヘキサンで磨砕し、ろ過し、乾燥し、９．４ｇの２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸を白色固体として収率７３％で得た。
【０３７０】
【化７６Ｂ】
2008543313.tif 000091
（実施例２１ｂ：２−（４−ボロノフェニル）−２−メチルプロパン酸：）２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン（３７ｍｌ、９２．６ｍｍｏｌ）溶液、次いでトリイソプロピルボレート（４３ｍｌ、１８５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を、−５０℃で２時間撹拌し、室温になるまで放置し、一晩撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、１３ｇの生成物を白色固体として収率９９％で得た。
【０３７１】
【化７６Ｃ】
2008543313.tif 000092
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．０７μＭであった。
【０３７２】
（実施例２２：（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド）
【０３７３】
【化７７】
2008543313.tif 000093
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２１ａ）および（Ｒ）−３−メチル−２−ブチルアミンから、実施例３に類似する方法で製造した。収率４８％
【０３７４】
【化７７Ａ】
2008543313.tif 000094
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．１４μＭであった。
【０３７５】
（実施例２３：２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０３７６】
【化７８】
2008543313.tif 000095
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（実施例２３ａ）（１４．８６ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ）、５−ブロモニコチノニトリル（７．５０ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．３３ｇ、８１．９６ｍｍｏｌ）を、トルエン（７５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および水（１１．２５ｍＬ）中で混合した。混合物を３０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流加熱し、室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ／水で希釈し、水および食塩水で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフ（溶離液：ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）に２回供し、次いで、ＥｔＯＡＣ／ヘキサンから再結晶し、エタノールと共蒸発し、１１．６ｇの生成物を白色固体として収率８８％で得た。
【０３７７】
【化７８Ａ】
2008543313.tif 000096
（実施例２３ａ：Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド：）２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸（実施例２０ｄ）（１０ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７．２６ｇ、３７．９１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５．１２ｇ、３７．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中で５分間撹拌し、次いで２−メチルプロパン−１−アミン（３．６ｍＬ、３６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水および食塩水で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、１１．８ｇの生成物を白色固体として収率９９％で得た。
【０３７８】
【化７８Ｂ】
2008543313.tif 000097
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．１５μＭであった。
【０３７９】
（実施例２４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（ビフェニル４−イル）−２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート）
【０３８０】
【化７９】
2008543313.tif 000098
２−（ビフェニル−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸およびイソブチルアミンから、実施例２０に類似する方法で製造した。収率：５５％
【０３８１】
【化７９Ａ】
2008543313.tif 000099
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が７．５４μＭであった。
【０３８２】
（実施例２５：２−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド）
【０３８３】
【化８０】
2008543313.tif 000100
２−メチル−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパン酸（実施例２５ａ）および２−メチルブタン−１−アミンから、実施例２０に類似する方法で製造した。収率：５８％
【０３８４】
【化８０Ａ】
2008543313.tif 000101
（実施例２５ａ：２−メチル−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパン酸：）２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸（５．７１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１４０ｍＬ）および水（３５ｍＬ）に溶解し、ピリミジン−５−イルボロン酸（２．９２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．４ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。混合物を、アルゴン気流を用いて脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下、一晩加熱（８０℃）し、次いで室温に冷却した。溶液を１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を６ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）した。合わせた抽出物を、水および食塩水で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、４．２ｇ（７４％）の粗２−メチル−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］）プロパン酸を得た。（ＭＳ＋Ｈ，２４３）これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０３８５】
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．２３μＭであった。
【０３８６】
（実施例２６：２−（４−（５−（エトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０３８７】
【化８１】
2008543313.tif 000102
２−（４−（５−（エトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２６ａ）およびイソブチルアミンから、実施例３に類似する方法で製造した。収率：８０％
【０３８８】
【化８１Ａ】
2008543313.tif 000103
（実施例２６ａ：２−（４−（５−（エトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸：）
３−ブロモ−５−（エトキシメチル）ピリジン（実施例２６ｂ）および２−（４−ボロノフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２１ｂ）から出発して、実施例２１ａと類似する方法で製造した。収率：９０％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３００）
（実施例２６ｂ：３−ブロモ−５−（エトキシメチル）ピリジン：）無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ粉（５．９６ｇ、１０６．４ｍｍｏｌ）混合物に、アルゴン下、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（実施例２６ｃ）（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液、次いでＥｔＩ（２．６ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、５．６ｇの３−ブロモ−５−（エトキシメチル）ピリジンを暗褐色油状物として収率９７％で得た。
【０３８９】
【化８１Ｂ】
2008543313.tif 000104
（実施例２６ｃ：（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール：）５−ブロモ−ニコチン酸メチルエステル（実施例２６ｄ）（１０ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）懸濁物を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４．０３ｇ、１０６．４７ｍｍｏｌ）を分けて、１５分で加えた。０℃で１時間撹拌した後、氷浴を取り除き、室温で３時間撹拌を続け、次いで、反応混合物を一晩還流加熱した。溶剤を蒸発させ、アセトン（５０ｍＬ）を加え、溶液を３０分間撹拌し、次いで、アセトンを蒸発させた。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を１時間還流し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）クロマトグラフに供し、４．７８ｇの純粋な（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを薄黄色油状物として得た。収率：５５％
【０３９０】
【化８１Ｃ】
2008543313.tif 000105
（実施例２６ｄ：５−ブロモ−ニコチン酸メチルエステル：）５−ブロモニコチン酸（２０ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）懸濁物に、濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）を、シリンジを介してを注意深く加えた。添加後、反応混合物を一晩還流加熱し、次いで、室温に冷却し、回転蒸発器で濃縮した。氷−水（２００ｍＬ）を加えると、白色固体が析出した。該固体をろ過により集め、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、１８ｇの５−ブロモ−ニコチン酸メチルエステルを白色粉として得た。収率：８４％
【０３９１】
【化８１Ｄ】
2008543313.tif 000106
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．２６μＭであった。
【０３９２】
（実施例２７：Ｎ−イソブチル−２−（２−メトキシ−３’−（メトキシメチル）ビフェニル４−イル）−２−メチルプロパンアミド）
【０３９３】
【化８２】
2008543313.tif 000107
２−（２−メトキシ−５’−（メトキシメチル）ビフェニル４−イル）−２−メチルプロパン酸（実施例２７ａ）（３１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（９８μＬ、１ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（１９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル）で精製し、無色油状物を得た。これをさらにＥｔＯＨ（３×）から蒸発させ、乾燥し、１５０ｍｇ（４１％）の生成物を得た。
【０３９４】
【化８２Ａ】
2008543313.tif 000108
（実施例２７ａ：２−（２−メトキシ−５’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパン酸：）２−（２−メトキシ−５’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例２７ｂ）（９８６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）に懸濁し、１００℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、６ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、９００ｍｇ（９９％）の２−（２−メトキシ−５’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパン酸を得た。
【０３９５】
【化８２Ｂ】
2008543313.tif 000109
（実施例２７ｂ：２−（２−メトキシ−５’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパン酸エチル：）エチル２−（２−メトキシ−５’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）アセテート（実施例２７ｃ）（１．３８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下でＮａＨ（５１８ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁物に移した。懸濁物をアルゴン下で３０分間撹拌し、ＭｅＩ（６８６μＬ、１０９８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水および食塩水で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、９８６ｍｇ（６６％）の２−（２−メトキシ−５’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパン酸エチルを得た。
【０３９６】
【化８２Ｃ】
2008543313.tif 000110
（実施例２７ｃ：エチル２−（２−メトキシ−５’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）アセテート：）エチル２−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）アセテート（実施例２７ｄ）（２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３６ｍＬ）および水（９ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および３−（メトキシメチル）フェニルボロン酸（９６２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、アルゴン気流を使用して３０分間脱気した。Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（３３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃でアルゴン下、一晩加熱した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル（２０％ＥｔＯＨ／ヘキサン）で精製し、１．３８ｇ（７６％）のエチル２−（２−メトキシ−５’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）アセテートを得た。
【０３９７】
【化８２Ｄ】
2008543313.tif 000111
（実施例２７ｄ：エチル２−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）アセテート：）エチルホモバニレート（ｈｏｍｍｏｖａｎｉｌａｔｅ）（４ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、乾燥ピリジン（３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．７８ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、６．４ｇ（９８％）のエチル２−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）アセテートを得た。
【０３９８】
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．２６μＭであった。
【０３９９】
（実施例２８：２−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０４００】
【化８３】
2008543313.tif 000112
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−Ｈ−ピロール（０．６６ｍｍｏｌ、４４ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４当量、１１５ｍｇ）および触媒のＣｕＩ（３ｍｇ）を加えた。反応管を密封し、マイクロ波で１９５℃３時間加熱した。溶液を酢酸エチルで抽出し、冷水で洗浄した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％アセトニトリル／水）で２回精製した。化合物をエタノールに再び溶解し、蒸発乾固した。
【０４０１】
【化８３Ａ】
2008543313.tif 000113
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．３５μＭであった。
【０４０２】
（実施例２９：Ｎ−イソブチル−２−（４−（６−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド）
【０４０３】
【化８４】
2008543313.tif 000114
ＤＭＳＯ（ＩｍＬ）中の２−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例２９ａ）（３７ｍｇ、０１１３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ＫＯＨ（９．５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＭｅＩ（７．７μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物を水（１００μＬ）でクエンチし、生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル）で精製し、１９ｍｇ（５０％）の生成物を得た。
【０４０４】
【化８４Ａ】
2008543313.tif 000115
（実施例２９ａ：２−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド：）エチル６−（４−（１−（イソブチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（実施例２９ｂ）から出発して、実施例２６ｃに類似する方法で製造した。収率：３２％。ＭＳ＋Ｈ（３２８）．
（実施例２９ｂ：エチル６−（４−（１−（イソブチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキシレート：）２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例２０）（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の１．５ＭのＨＣｌに溶解し、８０℃で１２時間加熱した。混合物を真空濃縮し、シリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、１２２ｍｇ（９７％）を得た。ＭＳ＋Ｈ（３７１）．
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．２６μＭであった。
【０４０５】
（実施例３０：Ｎ−イソブチル−２−（３’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド）
【０４０６】
【化８５】
2008543313.tif 000116
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）および３−（メトキシメチル）フェニルボロン酸から、実施例１に類似する方法で製造した。収率：９１％
【０４０７】
【化８５Ａ】
2008543313.tif 000117
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．６１μＭであった。
【０４０８】
（実施例３１：Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド）
【０４０９】
【化８６】
2008543313.tif 000118
２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例３１ａ）およびフェニルボロン酸（ｂｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から、実施例２１に類似する方法で製造した。収率：８９％
【０４１０】
【化８６Ａ】
2008543313.tif 000119
（実施例３１ａ：２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド：）２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸およびイソブチルアミンから、実施例３に類似する方法で製造した。収率：９５％
【０４１１】
【化８６Ｂ】
2008543313.tif 000120
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が１４．８８μＭであった。
【０４１２】
（実施例３２：Ｎ−イソブチル−２−（４−（５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド）
【０４１３】
【化８７】
2008543313.tif 000121
２−（４−（５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例３２ａ）およびイソブチルアミンから、実施例３に類似する方法で製造した。収率：７３％
【０４１４】
【化８７Ａ】
2008543313.tif 000122
（実施例３２ａ：２−（４−（５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸：）３−ブロモ−５−（メトキシメチル）ピリジン（実施例３２ｂ）（４．８ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）、２−（４−ボロノフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２１ｂ）（５．４ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．５ｇ、４７．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（６０ｍＬ）および１５ｍｌの水（１５ｍＬ）中で混合した。混合物を３０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）加えた。反応混合物を、１６時間還流加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をＮａＯＨ水溶液（０．５Ｎ、６０ｍＬ）で希釈して３０分間撹拌し、溶液を、エーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。水相を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌでＰＨ＝５〜６に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水および食塩水で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をヘキサンで磨砕し、ろ過し、蒸発させ、５．９ｇの２−（４−（５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸を薄茶色固体として収率８８％で得た。
【０４１５】
【化８７Ｂ】
2008543313.tif 000123
（実施例３２ｂ：３−ブロモ−５−（メトキシメチル）ピリジン：）（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（実施例２６ｄ）およびヨードエタンから出発して、実施例２６ａに類似する方法で製造した。収率：８９％
【０４１６】
【化８７Ｃ】
2008543313.tif 000124
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．９１μＭであった。
【０４１７】
（実施例３３：Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（３−フェニルイソキサゾール５−イル）プロパンアミド）
【０４１８】
【化８８】
2008543313.tif 000125
２−メチル−２−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）プロパン酸（実施例３３ａ）およびイソブチルアミンから、実施例６８に類似する方法で製造した。収率：２４％      
【０４１９】
【化８８Ａ】
2008543313.tif 000126
（実施例３３ａ：２−メチル−２−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）プロパン酸：）２−メチル−２−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）プロパンニトリル（実施例３３ｂ）（４５．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、１ＮのＨＣｌ溶液（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流温度で２４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色シロップ状物を得た。これをさらに精製することなく、次のステップを行った。
【０４２０】
（実施例３３ｂ：２−メチル−２−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）プロパンニトリル：）２−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）アセトニトリル（実施例３３ｃ）（２０９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１３６ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、Ａｒ下で加えた。反応物を、室温で３０分間撹拌し、この時、ヨウ化メチル（１５０μＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、Ａｒ下、室温で３時間撹拌し、１滴のＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、１０％クエン酸溶液（１×）および食塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体を得た。（８８．１ｍｇ、３７％）
【０４２１】
【化８８Ｂ】
2008543313.tif 000127
（実施例３３ｃ：２−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）アセトニトリル：）メタンスルホン酸（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル（実施例３３ｄ）（２６１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（２５２ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下８０℃で１５時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（５×）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色固体を得た。（２０９ｍｇ、４０％）
【０４２２】
【化８８Ｃ】
2008543313.tif 000128
（実施例３３ｄ：メタンスルホン酸（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル：）５−フェニルイソキサゾール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（３２７ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にゆっくり暖め、１５時間撹拌し、真空濃縮した。得られた個体を、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ（１×）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（１．０２ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３３７μＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にゆっくり暖め、１５時間撹拌した。反応が完了した時、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。これをさらに精製することなく、次にステップを行った。
【０４２３】
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が６．７５μＭであった。
【０４２４】
（実施例３４：Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）プロパンアミド）
【０４２５】
【化８９】
2008543313.tif 000129
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（実施例２３ａ）（１９．０４ｇ、５５．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２．８６ｇ、１６５．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ブロモピロール（７．５０ｇ、９３．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ溶液（４／１、３００ｍＬ）に、室温、アルゴン下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．２０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を食塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下、溶剤を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフにより２回精製し、標題化合物をオフホワイトの白色固体として得た。これをさらにヘキサンからの再結晶により精製し、一晩真空乾燥した。ｍｐ：５９〜６０℃
【０４２６】
【化８９Ａ】
2008543313.tif 000130
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．９６μＭであった。
【０４２７】
（実施例３５：２−（３−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０４２８】
【化９０】
2008543313.tif 000131
Ｎ−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド（実施例３５ａ）（１０３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を、アルゴン下で、−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３（１．６９ｍＬの１ＭＤＣＭ溶液）を滴下し、混合物を室温で７２時間撹拌した。溶液を、ＤＣＭで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で処理した。有機相を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）およびシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物をエタノールと共蒸発させ、２−（３−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（６９ｍｇ、７０％）を得た。
【０４２９】
【化９０Ａ】
2008543313.tif 000132
（実施例３５ａ：Ｎ−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド：）２−（３−メトキシ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例３５ｂ）（６３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（２９７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（２１４μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、水、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および水で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）のクロマトグラフに供し、１９０ｍｇ（３７％）のＮ−イソブチル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミドを得た。
【０４３０】
【化９０Ｂ】
2008543313.tif 000133
（実施例３５ｂ：２−（３−メトキシ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸：）２−（３−メトキシ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例３５ｃ）から、実施例２７ａに類似する方法で製造した。収率：９２％
【０４３１】
【化９０Ｃ】
2008543313.tif 000134
（実施例３５ｃ：２−（３−メトキシ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸エチル：）エチル２−（３−メトキシ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）アセテート（実施例３５ｄ）から、実施例２７ｂに類似する方法で製造した。収率：９４％
（実施例３５ｄ：エチル２−（３−メトキシ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）アセテート：）エチル２−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）アセテート（実施例２７ｄ）および４−メチルチオフェン−３−イルボロン酸から、実施例１に類似する方法で製造した。収率：７２％
【０４３２】
【化９０Ｄ】
2008543313.tif 000135
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が１．０４μＭであった。
【０４３３】
（実施例３６：２−（２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０４３４】
【化９１】
2008543313.tif 000136
２−（２’−ホルミルビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例３７）（１９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。次いで、ＮａＢＨ４（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を該溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水および食塩水で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）およびシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で順番に精製し、エタノールと共蒸留させて、１１９ｍｇ（６２％）の白色結晶を得た。
【０４３５】
【化９１Ａ】
2008543313.tif 000137
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が１．０５μＭであった。
【０４３６】
（実施例３７：２−（２’−ホルミルビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０４３７】
【化９２】
2008543313.tif 000138
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）および２−ホルミルフェニルボロン酸から、実施例１に類似する方法で製造した。収率：５９％
【０４３８】
【化９２Ａ】
2008543313.tif 000139
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．８１μＭであった。
【０４３９】
（実施例３８：Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド）
【０４４０】
【化９３】
2008543313.tif 000140
４−（１−（イソブチルカルバモイル）シクロプロピル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（実施例３８ａ）および４−メチルチオフェン−３−イルボロン酸から出発して、実施例１に類似する方法で製造した。収率：６９％
【０４４１】
【化９３Ａ】
2008543313.tif 000141
（実施例３８ａ：４−（１−（イソブチルカルバモイル）シクロプロピル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート：）１−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−イソブチルシクロプロパンカルボキサミド（実施例３８ｂ）から出発して、実施例２７ｄに類似する方法で製造した。収率：９８％。ＭＳ＋Ｈ（３６６）．
（実施例３８ｂ：１−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−イソブチルシクロプロパンカルボキサミド：）Ｎ−イソブチル−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例３８ｃ）から出発して、実施例３５に類似する方法で製造した。収率：９１％。ＭＳ＋Ｈ（２３４）．
（実施例３８ｃ：Ｎ−イソブチル−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド：）１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸およびイソブチルアミンから出発して、実施例３５ａに類似する方法で製造した。収率：９７％。ＭＳ＋Ｈ（２４８）．
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が３．３６μＭであった。
【０４４２】
（実施例３９：（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−（３’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド）
【０４４３】
【化９４】
2008543313.tif 000142
２−（３’−（メトキシメチル）ビフェニル４−イル）−２−メチルプロパン酸（実施例３９ａ）および（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オールから、実施例２７に類似する方法で製造した。収率：５２％
【０４４４】
【化９４Ａ】
2008543313.tif 000143
実施例３９ａ：２−（３’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパン酸：３−（メトキシメチル）フェニルボロン酸および２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸から出発して、実施例１に類似する方法で製造した。収率：８２％
【０４４５】
【化９４Ｂ】
2008543313.tif 000144
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が１．８７μＭであった。
【０４４６】
（実施例４０：２−（５’−シアノ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０４４７】
【化９５】
2008543313.tif 000145
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例４０ａ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルから、実施例２３に類似する方法で製造した。収率：４７％
【０４４８】
【化９５Ａ】
2008543313.tif 000146
（実施例４０ａ：２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド：）２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸（実施例４０ｂ）およびイソブチルアミンから、実施例３５ａに類似する方法で製造した。収率：９３％。ＭＳ＋Ｈ（３００）．
（実施例４０ｂ：２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸：）ＬｉＯＨ（２５２ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル（実施例４０ｃ）（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で４８時間加熱した。メタノールを蒸発させ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）でｐＨ＝４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水および食塩水で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、７００ｍｇ（９６％）の２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸（ＭＳ＋Ｈ，２４３．８）を得た。
【０４４９】
（実施例４０ｃ：２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル：）２−（６−ブロモピリジン−３−イル）アセトニトリル（実施例４０ｄ）から、実施例２７ｂに類似する方法で製造した。収率：７１％
【０４５０】
【化９５Ｂ】
2008543313.tif 000147
（実施例４０ｄ：２−（６−ブロモピリジン−３−イル）アセトニトリル：）２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン（実施例４０ｅ）（６ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１．４２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、８０℃で８時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却して、蒸発させた。残渣を水に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のクロマトグラフに供することによって精製し、２．８９ｇ（６３％）の２−（６−ブロモピリジン−３−イル）アセトニトリルを得た。
【０４５１】
【化９５Ｃ】
2008543313.tif 000148
（実施例４０ｅ：２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン：）２−ブロモ−５−メチルピリジン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．７９ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、次いで過酸化ジベンゾイル（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のクロマトグラフに供し、６ｇの２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン（ＭＳ＋Ｈ，２５１．８）を得た。
【０４５２】
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が２．１９μＭであった。
【０４５３】
（実施例４１：Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパンアミド）
【０４５４】
【化９６】
2008543313.tif 000149
２−メチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン酸（実施例４１ａ）（３０７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１９６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩＨＣｌ（２７８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（１４６μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ｎ２下、室温で１８時間撹拌した。終了した時、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（ヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパンアミド（１９８ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。
【０４５５】
【化９６Ａ】
2008543313.tif 000150
（実施例４１ａ：２−メチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン酸：）Ａｒ下でメチル２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセテート（実施例４１ｂ）（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解したＮａＨ（鉱物油の６０％分散体、３８５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）溶液およびヨウ化メチル（４８０μＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ａｒ下、室温で１６時間撹拌した。終了した時、反応をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチした。溶液を、濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に調整し、得られた混合物を室温で８時間撹拌した。終了した時、反応物を６ＮのＨＣｌでｐＨ２に調製し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、２−メチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン酸を黄色油状物（７３１ｍｇ、９８％）として得た。
【０４５６】
【化９６Ｂ】
2008543313.tif 000151
（実施例４１ｂ：メチル２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセテート：）２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．４ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣（２．０５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（２．３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩΗＣｌ（３．３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０１ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応物を、Ｎ２下、４０℃で１８時間撹拌し、終了した時、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。得られた残渣をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、超音波反応器（１１０℃、３０分）で加熱した。終了した時、溶剤を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフ（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、メチル２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセテートを、黄色油状物（７００ｍｇ、３８％）として得た。
【０４５７】
【化９６Ｃ】
2008543313.tif 000152
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が６．５３μＭであった。
【０４５８】
（実施例４２：２−（５’−シアノ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド）
【０４５９】
【化９７】
2008543313.tif 000153
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例４２ａ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルから、実施例２３に類似する方法で製造した。収率：４９％
【０４６０】
【化９７Ａ】
2008543313.tif 000154
（実施例４２ａ：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド：）２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（実施例４６ｂ）およびイソブチルアミンから、実施例２７に類似する方法で製造した。収率：３２％。ＭＳ＋Ｈ（３０１）．
（実施例４２ｂ：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸：）２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（５１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。ＢＢｒ３（２０ｍＬの１ＭＤＣＭ溶液）を、アルゴン下、該溶液に滴下した。反応混合物を、−１０℃で３０分、室温で７２時間撹拌し、蒸発させて、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸を得、精製なしで次のステップで使用した。ＭＳ＋Ｈ（２４４，２４６）．
（実施例４２ｃ：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル：）メチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（実施例４６ｄ）から、実施例２７ｂと類似の方法で製造した。収率：６７％
【０４６１】
【化９７Ｂ】
2008543313.tif 000155
（実施例４２ｄ：メチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセテート：）２−（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸の塩酸塩（実施例４２ｅ）（２．３４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）に溶解した。混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、混合物を、ＮａＨＣＯ３で処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、メチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセテートを黄色油状物（１．９７ｇ、９２％）として得た。
【０４６２】
【化９７Ｃ】
2008543313.tif 000156
（実施例４２ｅ：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸の塩酸塩：）５（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（実施例４２ｆ）（３．５５ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（５５ｍＬ）に懸濁し、３時間還流した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨで磨砕し、白色結晶を得た。これをろ取し、ＥｔＯＨで洗浄した。（２．３４ｇ、７８％）
【０４６３】
【化９７Ｄ】
2008543313.tif 000157
（実施例４２ｆ：５−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン：）３−ブロモピリジンＮ−オキシド（１０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸、８．２８ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５８ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくりと加えた。温度が室温になるまで一晩放置した。混合物をろ過し、黄色結晶を少量の無水酢酸で洗浄し、真空下で乾燥した。残渣を暖かいクロロホルムで磨砕し、不溶性の残渣をろ取した。クロロホルム溶解性分画を蒸留し、残渣を５％ＭｅＯＨで磨砕した。固形物をろ取し、溶解分画を蒸留し、３．５５ｇ（２０％）の５−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを得た。
【０４６４】
【化９７Ｅ】
2008543313.tif 000158
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が１０．６４μＭであった。
【０４６５】
（実施例４３：Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド）
【０４６６】
【化９８】
2008543313.tif 000159
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例１ａ）およびピリミジン−５−イルボロン酸から、実施例１に類似する方法で製造した。収率：６４％
【０４６７】
【化９８Ａ】
2008543313.tif 000160
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が１．０１μＭであった。
【０４６８】
（実施例４４：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド）
【０４６９】
【化９９】
2008543313.tif 000161
２−メチル−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパン酸（実施例２５ａ）および（Ｒ）−３−メチルブタン−２−アミンから、実施例２０に類似する方法で製造した。収率：６０％
【０４７０】
【化９９Ａ】
2008543313.tif 000162
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５が０．６５μＭであった。
【０４７１】
（実施例４５：２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−２−メチルプロパンアミド）
【０４７２】
【化１００】
2008543313.tif 000163
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２０ａ）および２−メトキシプロパン−１−アミンから、実施例２０に類似する方法で製造した。収率：７０％
【０４７３】
【化１００Ａ】
2008543313.tif 000164
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．９２μＭであった。
【０４７４】
（実施例４６：２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（フラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド）
【０４７５】
【化１０１】
2008543313.tif 000165
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２１ａ）および２−アミノ−１−（フラン−２−イル）エタノールから出発して、実施例３に類似する方法で製造した。収率：７５％
【０４７６】
【化１０１Ａ】
2008543313.tif 000166
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が１．１９μＭであった。
【０４７７】
（実施例４７：（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド）
【０４７８】
【化１０２】
2008543313.tif 000167
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２０ａ）および（Ｒ）−ブタン−２−アミンから、実施例２０に類似する方法で製造した。収率：４３％
【０４７９】
【化１０２Ａ】
2008543313.tif 000168
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．１４μＭであった。
【０４８０】
（実施例４８：２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（フラン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパンアミド）
【０４８１】
【化１０３】
2008543313.tif 000169
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２０ａ）および１−（フラン−２−イル）エタナミンから、実施例２０に類似する方法で製造した。収率：３５％
【０４８２】
【化１０３Ａ】
2008543313.tif 000170
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．１９μＭであった。
【０４８３】
（実施例４９：２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−メチルプロパンアミド）
【０４８４】
【化１０４】
2008543313.tif 000171
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２０ａ）およびフラン−２−イルメタナミンから、実施例２０に類似する方法で製造した。収率：３０％
【０４８５】
【化１０４Ａ】
2008543313.tif 000172
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．４７μＭであった。
【０４８６】
（実施例５０：Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（２−メチルビフェニル−４−イル）プロパンアミド）
【０４８７】
【化１０５】
2008543313.tif 000173
４−（１−（イソブチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（実施例５０ａ）およびフェニルボロン酸から、実施例１に類似する方法で製造した。収率：７５％
【０４８８】
【化１０５Ａ】
2008543313.tif 000174
（実施例５０ａ：４−（１−（イソブチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート：）２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド（実施例５０ｂ）から、実施例２７ｄに類似する方法で製造した。収率：９４％。ＭＳ＋Ｈ（３８２）．
（実施例５０ｂ：２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド：）Ｎ−イソブチル−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパンアミド（実施例５０ｃ）から出発して、実施例３５に類似する方法で製造した。収率：６０％。ＭＳ＋Ｈ（２５０）．
（実施例５０ｃ：Ｎ−イソブチル−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパンアミド：）２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例５０ｄ）およびイソブチルアミンから出発して、実施例３５に類似する方法で製造した。収率：６４％。ＭＳ＋Ｈ（２６４）．
（実施例５０ｄ：２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸：）メチル２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセテート（実施例５０ｅ）から出発して、実施例２７ｂに類似の方法で製造し、次いで１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を用いて、６０℃で一晩加水分解した。混合物を室温に冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、１．８２ｇ（７９％）の生成物を得た。
【０４８９】
【化１０５Ｂ】
2008543313.tif 000175
（実施例５０ｅ：２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセテート：）２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）酢酸から出発して、実施例４２ｄに類似する方法で製造した。収率：９８％
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が１．４２μＭであった。
【０４９０】
（実施例５１：（Ｓ）−２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド）
【０４９１】
【化１０６】
2008543313.tif 000176
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２０ａ）および２−アミノブタン−１−オールから、実施例２０に類似する方法で製造した。収率：３７％
【０４９２】
【化１０６Ａ】
2008543313.tif 000177
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が１．０３μＭであった。
【０４９３】
（実施例５２：２−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド）
【０４９４】
【化１０７】
2008543313.tif 000178
２−メチル−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパン酸（実施例２５ａ）およびペンタン−３−アミンから出発して、実施例２０に類似する方法で製造した。収率：６７％
【０４９５】
【化１０７Ａ】
2008543313.tif 000179
該化合物は、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味受容体の活性化に関するＥＣ５０が０．３８μＭであった。
【０４９６】
式（Ｉ）の多数のアミド化合物も合成し、ＨＥＫ２９３細胞株において発現するｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３「甘味」受容体の活性化に関する効果を実験的に試験した。試験結果を以下の表Ａに示す。
【０４９７】
【化１０８】
2008543313.tif 000180
【０４９８】
【化１０９】
2008543313.tif 000181
【０４９９】
【化１１０】
2008543313.tif 000182
【０５００】
【化１１１】
2008543313.tif 000183
【０５０１】
【化１１２】
2008543313.tif 000184
【０５０２】
【化１１３】
2008543313.tif 000185
【０５０３】
【化１１４】
2008543313.tif 000186
【０５０４】
【化１１５】
2008543313.tif 000187
【０５０５】
【化１１６】
2008543313.tif 000188
【０５０６】
【化１１７】
2008543313.tif 000189
【０５０７】
【化１１８】
2008543313.tif 000190
【０５０８】
【化１１９】
2008543313.tif 000191
【０５０９】
【化１２０】
2008543313.tif 000192
【０５１０】
【化１２１】
2008543313.tif 000193
（実施例５３：ヒトパネリストを使用する甘味および甘味増進測定：対照からの相違ヒト旨み試験手順）
目的：甘みの点において、実験化合物の試験サンプルの強度が、対照サンプルの強度と、どのくらい相違するかを測定すること。この種の試験は、統計的に有意なデータを得るために、数多くの評価を必要とし、したがって、試験を、同じまたは追加のパネリストによって繰り返してよい。
概要：１グループ１０人以上のパネリストが、１サンプルは「対照」（これは、典型的には、実験化合物を含まず、認可された物質または食品医薬局合格（ＧＲＡＳ）物質、すなわち甘味料である）であり、１サンプルは、「試験」（これは、実験化合物を含んでも、含まなくてもよい）であるペアの溶液の味を見る。被験者は、対照サンプルと比較した試験サンプルの強度における違いを、主要属性に関し、−５（対照より甘味が非常に弱い）〜＋５（最小より甘みが非常に強い）のスケールで等級分けする。０のスコアは、試験サンプルが対照の甘みと同じであることを示す。
手順：対照からの相違試験のために、１０人以上の被験者を使用する。被験者は、予め、主要属性の旨みに熟知しており、−５〜＋５スケールの使い方に慣れている。被験者は、試験の少なくとも１時間前から食事または飲み物（水を除く）を取ることを控える。被験者は、クラッカーを食べ、水で４回すすぎ、口の中をきれいにする。
【０５１１】
試験溶液には、水中に実験化合物、実験化合物＋主要味物質（たとえば、４％ショ糖、６％ショ糖、６％果糖、６％果糖／ブドウ糖、または７％果糖／ブドウ糖、ｐＨ７．１または２．８）、および対照として、ある範囲の主要味物質のみの溶液がある。
【０５１２】
実験化合物のない主要味物質のサンプルは、パネルが正確に評価するかを測定するために使用され、すなわち、対照は、パネルがどのくらい正確に、所与の試験日数で評価するかを測定するため、それ自身（ブラインド）に対して試験される。溶液１０ｍｌ容積を、１オンスサンプルカップに分取し、室温で被験者に支給する。
【０５１３】
被験者は、先ず、対照サンプルを味わい、次いで直ちに試験サンプルを味わい、対照からの相違スケール（−５〜＋５）で、主要属性の強度の相違を評価する。サンプルは全て吐き出す。被験者は、サンプルを再び味わってもよいが、所与のサンプルの量のみを使用することができる。被験者は、サンプルのペアの間、水で少なくとも２回、すすがなければならない。サンプルペアの間でクラッカーを食べることが、味わうサンプルによっては要求されるかもしれない。
【０５１４】
各試験のスコアを、被験者で平均値を取り、標準誤差を計算する。パネル精度は、ブラインド参照試験からのスコアを使用して決定することができる。ＡＮＯＶＡおよび複数の比較試験（たとえば、Ｔｕｋｅｙ忠実有意差試験）は、ペアの間の違いを決定するために使用することができるが、対照サンプルは、全ての試験で同じである。同一の試験ペアを他のセッションで試験する場合、セッションの間の判断において相違があるかどうかを決定するために、スティーデントのｔ−検定（対、両側；α＝０．０５）を使用することができる。
【０５１５】
数多くの異なる対照甘味料が、甘味増進の測定のために利用されてきた。６％果糖／ブドウ糖混合物は、６％ショ糖とほぼ同じ甘味知覚であることが実証され、これは、パネリストが、甘味知覚の小さな変化に感知する範囲内のものである。ｐＨ７．１での６％果糖／ブドウ糖の初期試験の後、試験は、コーラ飲料水に、より類似した製品プロトタイプ、すなわち、より高い甘味料濃度および低ｐＨでの化合物の性能の評価へ移行する。
【０５１６】
炭酸飲料水組成物をモデルとした水性組成物中の本発明の甘味化合物のいくつかのヒト旨み試験の結果を表Ｂに示す。
【０５１７】
【化１２２】
2008543313.tif 000194
（実施例５３ａ：ヒトパネリストを使用する甘味および甘味増進測定）
ヒトによるラインスケール官能試験旨み試験手順
目的：果糖−ブドウ糖濃度の知覚甘み強度の用量−応答曲線を作ること。等価の甘み強度を決定するために、実験化合物を含有する試験サンプルを、この用量−応答曲線と比較する。この種の試験は、統計的に有意なデータを得るために、数多くの評価を必要とし、したがって、試験を、同じまたは追加のパネリストによって繰り返してよい。
概要：１グループ８人以上のパネリストが、種々の濃度の果糖−ブドウ糖、および実験化合物（両方とも、果糖−ブドウ糖のありまたはなし）を含む溶液の味を見る。パネリストは、０〜１０（０は甘みなしで、１０は強い甘み）のアンカーの、非構造式水平線スケールで、全サンプルの甘み強度を評価する。甘み強度のスコアをパネリストで平均化する。次いで、平均スコアおよび／または果糖−ブドウ糖用量−応答曲線の線の等式を用いて、等価甘み果糖−ブドウ糖濃度を、実験化合物を含有するサンプルに関して決定する。
手順：ラインスケール試験のために、８人以上の被験者が使用される。被験者は、予め、主要属性の旨みに熟知しており、０〜１０非構造式ラインスケールの使い方に慣れている。被験者は、試験の少なくとも１時間前から食事または飲み物（水を除く）を取ることを控える。被験者は、クラッカーを食べ、水で数回すすぎ、口の中をきれいにする。
【０５１８】
果糖−ブドウ糖溶液は、用量−応答曲線を作るために、０％、２％、４％、６％、８％および１０％の果糖−ブドウ糖などの広い範囲の濃度で提供される。実験化合物を含有するサンプルとして、それ単独および６％果糖−ブドウ糖溶液中にあるものの両方を調製する。全サンプルを、低ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．１中で作る。分散を補助するために、０．１％エタノール中で作ってもよい。
【０５１９】
溶液２０ｍｌ容積を、１オンスサンプルカップに分取し、室温で被験者に支給する。サンプルは全て、回答の偏りを減らすため無作為化され、釣合わされた順番で差し出す。さらにパネル精度を確かめるため、試験の２つのセッションを使用してよい。
【０５２０】
被験者は、個々に各サンプルを味わい、次のサンプルを試験する前に、ラインスケールで甘み強度を評価する。サンプルは全て吐き出す。被験者は、サンプルを再び味わってよいが、所与のサンプルの量を使用することができる。被験者は、サンプル間に、水ですすがなければならない。サンプルペアの間で塩気のないクラッカーを食べることが、味わうサンプルによっては要求されるかもしれない。
【０５２１】
各サンプルのスコアを被験者で平均化し、標準偏差を計算する。用量−応答をグラフにプロットし、これを、パネルが正確に評価しているか確かめるために使用してもよい。すなわち、果糖−ブドウ糖濃度の増加は、甘みに関する平均スコアの増加に対応するはずである。サンプルおよび／またはパネリストの間の相違を決定するために、ツーウェイＡＮＯＶＡ（因子は、サンプルおよびパネリスト）および複数の比較試験（たとえば、Ｔｕｋｅｙ忠実有意差試験）を使用することができる。セッション間の評価になんらかの違いがあるか、ないかを決定するために、第三因子としてセッションを持つスリーウェイＡＮＯＶＡを使用することができる。
【０５２２】
炭酸飲料水組成物をモデルとした水性組成物中の本発明の甘味化合物のいくつかのヒト旨み試験の結果を以下の表Ｃに示す。
【０５２３】
【化１２３】
2008543313.tif 000195
【０５２４】
【化１２４】
2008543313.tif 000196
（実施例５４：糖が減らされたアイスクリーム）
開示されたアミド化合物を使用してアイスクリームの糖含有量を減らすことを説明するために、完全に糖で甘くされた、および本発明のアミド化合物（実施例２３の化合物）を含有する、２／３の糖で甘くされた比較アイスクリーム配合物を、以下の表で示した組成で調製し、味をヒトによって試験した。
【０５２５】
【化１２５】
2008543313.tif 000197
＊ＩＣ  Ｐｒｅｍｉｕｍ安定剤、Ｄａｎｉｓｃｏ社、Ｎｅｗ  Ｃｅｎｔｕｒｙ，Ｋａｎｓａｓ，ＵＳＡから市販され、デキストロース、ローカストビーンガム、グアーガムおよびカラギーナンを含む。
＊＊液状甘味濃縮物のエタノール溶液により添加、以下を参照。
【０５２６】
完全に糖で甘くされたアイスクリームの調製：
完全に糖で甘くされたアイスクリーム配合物を調製し、総重量３０００．００ｇを秤量した。成分を秤量し較正済みはかりで秤量し、全ての乳成分を、加工まで、冷たく（４０°Ｆ（４℃）以下）保存した。
【０５２７】
市販の安定剤組成物を、グラニュー糖の半分と、ＫＩＴＣＨＥＮ  ＡＩＤＥ（商標）ミキサーのホイップアタッチメントを使用し、スピード２で混合した。この混合物を取っておいた。
【０５２８】
ヘビークリームおよび全乳を、５０００ｍＬのステンレス鋼シリンダーに入れ、ＬＩＧＨＴＮＴＮ（商標）ミキサーを用い、５００〜６５０ｒｐｍで、３本のまっすぐの歯の付いた２．５インチ（６．３６ｃｍ）のインペラを使用して混合した。インペラブレードを３０〜４５°の角度に設置して、うず流を作り出した。糖／安定剤混合物をゆっくりと撹拌牛乳／クリーム溶液のうず流に加え、糖が溶け、安定剤が再水和するまで、１０分間撹拌した。塊や未溶解の安定剤が溶液中に存在しないことを確実にするように注意を払った。残っている糖をうず流に加え、混合をさらに１０分続けた。次に、卵黄およびバニラ香味料を混合物に加え、混合をさらに５分続けた。
【０５２９】
得られたアイスクリームベースのブリックスを測定すると３２．０〜３４．０°であった。得られたアイスクリームベースの密度を測定すると、１１０．０〜１１１．０ｇ／１００ｍＬであった。
【０５３０】
アイスクリームベース液体を、電気スチームジャケット付きケトルに入れ、１８０〜１８５°Ｆ（８２〜８５℃）の温度の低温殺菌を行い、１分間保った。生成物を殺菌容器に入れ、これを、温度を４０°Ｆ（４℃）に下げるために温度を５０〜６０°Ｆ（１０〜１６℃）に下げ、冷蔵庫内に置かれた氷浴中に置いた。
【０５３１】
所望であれば均質にすることができる、冷アイスクリームベース（４０°Ｆ（４℃）以下）を、バッチ式アイスクリームフリーザーに加え、凍らせて、３４〜３８％のオーバーラン（体積増加する）となった。最終製品を、１クオーツアイスクリーム容器に置き、これを−５°Ｆ（−２１℃）に設定されたフリーザーに入れた。
【０５３２】
アミド化合物２３を含む２／３の糖で甘くされたアイスクリームの調製：
アイスクリームバッチは、総合式量３０００．００であった。成分を、較正されたはかりで秤量し、全乳成分を加工するまで冷たく（４０°Ｆ（４℃）以下）保った。
【０５３３】
ＵＳＰグレードプロピレングリコールの中、０．１重量％の実施例２３を含む水溶性液体甘味料濃縮組成物は、５０℃に暖めながら、組成物を撹拌し、次いで、得られた液体を、四角いバスケットケージの付いたＳｉｌｖｅｒｓｏｎミルを用い３００〜６００ｒｐｍで粉砕し、さらに液体の均質性を確保することによって、アミド化合物およびプロピレングリコールを混合することによって調製することができる。実際使用される別の方法では、アミド化合物をエタノール（１：１０００希釈）に溶解し、２０分間音波処理し、１９．８０グラムの希釈された甘味増進剤サンプルを、バニラ風味（２０〜３０％エチルアルコールを含有する）に加え、該サンプルをさらに２０分間音波処理する。
【０５３４】
安定剤を、ＫＩＴＣＨＥＮ  ＡＩＤＥ（商標）ミキサーのホイップアタッチメントを使用して、グラニュー糖の半分とスピード２で混合し、取っておいた。
【０５３５】
ヘビークリームおよび全乳を、５０００ｍＬのステンレス鋼シリンダーに入れ、ＬＩＧＨＴＮＴＮ（商標）ミキサーを用い、５００〜６５０ｒｐｍで、３本のまっすぐの歯の付いた２．５インチ（６．３６ｃｍ）のインペラを使用して混合した。インペラブレードを３０〜４５°の角度に設置して、うず流を作り出した。甘味増進剤をバニラ／エタノール混合物を使用して加えた。いくらかの牛乳／クリームを甘味増進剤の秤量皿に戻し、アミド化合物が全て、秤量皿から除去されることを確実にした。糖類／安定剤混合物を撹拌牛乳／クリーム溶液のうず流にゆっくり加えた。得られた溶液を溶解した糖および安定剤が再水和するまで１０分間混合した。塊や未溶解の安定剤が溶液中に存在しないことを確実にするように注意を払った。残っている糖をうず流に加え、混合をさらに１０分続けた。次に、卵黄およびバニラ香味料を混合物に加え、混合をさらに５分続けた。
【０５３６】
得られたアイスクリームベースのブリックスを測定すると、２８．５〜３０．５°であった。得られたアイスクリームベースの密度を測定すると、１１０．０〜１１１．０ｇ／１００ｍＬであった。
【０５３７】
アイスクリームベース液体を、電気スチームジャケット付きケトルに入れ、１８０〜１８５°Ｆ（８２〜８５℃）の温度の低温殺菌を行い、１分間保った。生成物を殺菌容器に注ぎ入れ、これを、温度を４０°Ｆ（４℃）に下げるために、温度を５０〜６０°Ｆ（１０〜１６℃）に下げ、冷蔵庫内に置かれた氷浴中に置いた。冷アイスクリームベース（４０°Ｆ（４℃）以下）をバッチ式アイスクリームフリーザーに加え、凍らせると、３４〜３８％のオーバーラン（体積増加する）となった。最終製品を、１クオーツアイスクリーム容器に置き、これを−５°Ｆ（−２１℃）に設定されたフリーザーに入れた。
【０５３８】
官能評価：
アイスクリームサンプルは、検査員によって、ランク評価案を使用して評価した。検査員は、アンカスケール１〜１０（１は甘みなしであり、１０は強い甘みである）を使用した。３桁でコードされたサンプルを無作為化し、以下のサンプル、完全糖部類、２／３糖部類および２／３糖＋３．３ｐｐｍまたは６．６ｐｐｍの化合物２３を検査員に与えた。検査員は、アイスクリームサンプルを、少なくとも５秒、口の中に置き、サンプルを吐き出し、甘み強度の「ピーク」を評価／ランク付けするように指示された。表Ｅを参照。
【０５３９】
【化１２６】
2008543313.tif 000198
化合物２３（３．３ｐｐｍおよび６．６ｐｐｍ）の両濃度とも、２／３の糖で甘くされたコントロールサンプルより甘みに関して高いスコアであった。２／３の糖で甘くされ、＋６．６ｐｐｍの化合物２３を含むアイスクリームサンプルは、完全に糖で甘くされたアイスクリームの甘さと似通っていた。質的なフィードバックでは、化合物２３を含有するサンプルにおいて、「僅かな残存」および「甘みの少しの遅れ」に関するコメントを含んだ。
【０５４０】
（実施例５５：糖が減らされた糖衣朝食用シリア）
本発明のアミド化合物を使用して糖衣朝食用シリアルの糖含有量を減らすことを説明するために、完全に糖で甘くされた、および化合物２３を含有する、２／３の糖で甘くされたシリアル糖衣を、以下の表で示した配合に従って調製した。
【０５４１】
【化１２７】
2008543313.tif 000199
低糖シリアルは、わずかに「白色／糖状」外観を持ち、天然のシリアルの外観よりもっと望ましいものであった。
【０５４２】
完全に糖で甘くされたシリアルの加工
糖衣コーンフレークプロトタイプに塗布するために、５００．００ｇの完全に糖で甘くされたシリアル糖衣を調製した。具体的には、ワイヤホイップアタッチメントの付いたＫＩＴＣＨＥＮ  ＡＩＤＥ（商標）ミキサーをスピード３で使用し、グラニュー糖、粉砂糖、アラビアゴムおよびデキストリンを混合した。水およびＨＦＣＳコーンシロップを、１０００ｍＬステンレス鋼シリンダー中に置き、ＬＩＧＨＴＮＴＮ（商標）ミキサーを用い、５００〜６５０ｒｐｍで、３本のまっすぐの歯の付いた２．５インチ（６．３６ｃｍ）のインペラを使用して、ＨＦＣＳが溶解するまで（５分）混合した。インペラブレードを３０〜４５°の角度に設置して、うず流を作り出した。糖類／ガム／デキストリン乾燥混合物を、うず流に非常にゆっくりと加え、糖が溶け、ガムが最水和するまで、混合した。乾燥ブレンドの最後を加えた後、混合を１０分続け、糖衣を形成した。
【０５４３】
得られた糖衣を、糖が液化するまで、２クオーツステンレス鋼加熱容器で、２１０〜２３０°Ｆ（９９〜１１０℃）に加熱した。以下の割合でシリアルを被覆した。
【０５４４】
【化１２８】
2008543313.tif 000200
スパチュラで混合しながら、暖かい糖衣をコーンフレークに振りかけた。別の方法では、スパチュラで混合しながら、少量の糖衣を圧縮空気（少なくとも３０〜４０ｐｓｉ）のカーテンの前で振りかけることもできる。
【０５４５】
被覆されたシリアルを、ステンレス鋼ドラム（２０クオーツ（１９Ｌ））に移し、４５°の角度に置かれた真空タンブラーのローラ上に置いた。シリアルを、低速度（１０〜２０ｒｐｍ）で回転させ、同時に１７０〜２２０°Ｆ（７７〜１０４℃）の熱空気を持つヒートガンでクレークに吹きかけ、フレークを均一に被覆し、水分を乾燥させた。
【０５４６】
シリアルを回転させ、熱空気を回転するシリアルに１０分あてた。較正された赤外温度計によって測定する時、フレークの表面温度を２００〜２２０°Ｆ（９３〜１０４℃）に維持した。
【０５４７】
糖衣コーンフレークをハーフシートベークパンに移し、２００°Ｆ（９３℃）の熱対流オーブンで５０分焼き、水分濃度を４％未満とした。焼けた糖衣コーンフレークを周辺温度で放冷し、７０°Ｆ（２１℃）とし、ダブルＺＩＰＬＯＣ（商標）プラスチックバックに包装し、保存した。
【０５４８】
化合物２３を含む、２／３の糖で甘くされたシリアル糖衣を持つシリアルの加工
固形甘味料濃縮組成物の１００グラムのサンプルを、１．０００ｇの化合物２３および９９．０００ｇの１０Ｄ．Ｅ．マルトデキストリンから調製した。「ＤＥ」すなわち「デキストリン当量」は、マルトデキストリンを製造するために使用されるコーンテンプンの脱重合度の指標である。５０グラムのマルトデキストリンを、清潔で乾燥した乳鉢の底に置き、１．０００グラムの化合物２３をマルトデキストリンに加え、ゆっくりと粉砕し、マルトデキストリンに混合した。残りの５０グラムのマルトデキストリンをワイヤホイップアタッチメントの付いた遊星形ミキサー（ＫＩＴＣＨＥＮ  ＡＩＤＥ（商標）ミキサー）に加え、次いで、乳鉢の中身をミキサーに入れ、ミキサーのスイッチを遅い速度（３に設定）に入れ、１０分間混合させた。ゴム製スパチュラを使用して、ボールの壁と底とを擦り取り、混合物を低速でさらに１５分間ブレンドした。１００倍に希釈した固体甘味料濃縮組成物を気密琥珀色のガラス容器に貯蔵した。乾燥希釈甘味増進剤のアリコートを取り出す前に中身をガラス容器内で撹拌した。
【０５４９】
ワイヤホイップアタッチメントの付いたＫＩＴＣＨＥＮ  ＡＩＤＥ（商標）ミキサーを使用して、グラニュー糖、粉砂糖、アラビアゴム、デキストリンおよび１：１００希釈の甘味料濃縮組成物をスピード３で混合した。水およびＨＦＣＳを、１０００ｍＬステンレス鋼シリンダーに入れ、ＬＩＧＨＴＮＴＮ（商標）ミキサーを用い、５００〜６５０ｒｐｍで、３本のまっすぐの歯の付いた２．５インチ（６．３５ｃｍ）のインペラを使用して、ＨＦＣＳが溶解するまで（５分）混合した。インペラブレードを３０〜４５°の角度に設置して、うず流を作り出した。乾燥／糖類／ガムドライブレンドを、うず流に非常にゆっくりと加え、糖が溶け、ガムが最水和するまで混合した。ドライブレンドの最後を加えた後、さらに１０分間混合し、糖衣を得た。
【０５５０】
得られた液体糖衣を２クオーツ（２Ｌ）ステンレス鋼加熱容器に加え、液化するまで２１０〜２３０°Ｆ（９９〜１１０℃）に加熱した。シリアルに被覆するために、以下の割合を使用した。
【０５５１】
【化１２９】
2008543313.tif 000201
スパチュラで混合しながら、暖かい糖衣をコーンフレークに振りかけ、ステンレス鋼ドラム（２０クオーツ（１９Ｌ））に移し、４５°の角度に置かれた真空タンブラーのローラ上に置いた。シリアルを、低速度（１０〜２０ｒｐｍ）で回転させ、同時に１７０〜２２０°Ｆ（７７〜１０４℃）の熱空気を持つヒートガンでフレークに吹きかけ、フレークを均一に被覆し、水分を乾燥させた。シリアルを回転させ、熱空気を回転するシリアルに１０分間適用した。フレークの表面温度を２００〜２２０°Ｆ（９３〜１０４℃）に維持した。
【０５５２】
糖衣コーンフレークをハーフシートベークパンに移し、２００°Ｆ（９３℃）の熱対流オーブンで５０分焼き、水分濃度を４％以下とした。焼けた糖衣コーンフレークを周辺温度で放冷し、７０°Ｆ（２１℃）とし、ダブルＺＩＰＬＯＣ（商標）プラスチックバックに包装し、保存した。
【０５５３】
官能評価：
糖衣コーンフレークシリアルサンプルは、検査員によって、ランク評価案を使用して評価した。検査員は、アンカスケール１〜１０（１は甘みなしであり、１０は強い甘みである）を使用する。３桁でコードされたサンプルを無作為化し、以下のサンプル、すなわち完全に糖で甘くされたコーンフレーク、２／３の糖で甘くされたコーンフレーク、および３．３ｐｐｍまたは６．６ｐｐｍの化合物２３を含む２／３の糖で甘くされた糖衣を含むコーンフレークを検査員に与えた。検査員は、シリアルサンプルを、少なくとも５秒、口の中に置き、サンプルを吐き出し、甘み強度の「ピーク」を評価／ランク付けするように指示された。表Ｅを参照。
【０５５４】
【化１３０】
2008543313.tif 000202
本明細書で記載するアミド化合物を含む全ての糖衣コーンフレークサンプルにおいて、２／３糖で甘くされたコーンフレークコントロールより、甘み強度スコアが高かった。９．６ｐｐｍの化合物２３を持つフロスチンを含むコーンフレークは、完全に糖で甘くされた糖衣のコーンフレークコントロールと殆ど同じくらいの甘みであった。
【０５５５】
（実施例５６：糖が減らされた乾燥飲料品ミックス）
開示されたアミド化合物を使用して乾燥飲料品ミックスまたは「ベース」の糖含有量を減らすことを説明するために、完全に糖で甘くされた、化合物２３を含有する、２／３の糖で甘くされた、パウダー状ストロベリー飲料品ミックスをシミュレートした飲料品ベースを、以下の表で示した配合に従って調製した。
【０５５６】
【化１３１】
2008543313.tif 000203
＊風味酸、他の果物または非果物香味料が使用される場合、他のもの（たとえば、酒石酸、リン酸などおよび混合物）を使用することができる。
＊＊凝固防止剤。他のものを使用することができる。（二酸化ケイ素、リン酸トリカルシウムなど）
＊＊＊他の果物風味剤（天然またはＮ＆Ａ）を、０．１５〜１．００％の濃度で使用することができる。
＊＊＊＊マルトデキストリン中、固形甘味料濃縮組成物で添加される。以下参照。
【０５５７】
完全に糖で甘くされた飲料品ベースの加工
１０００．００ｇの最終飲料品を以下の方法で形成した。顆粒成分（糖、酸）を、ＫＩＴＣＨＥＮ  ＡＩＤＥ（商標）ミキサーで、ワイヤホイップアタッチメントを使用し、スピード２で、３分間、ゆっくりと混合した。ケイ酸カルシウムを造粒された成分に加え、ケイ酸塩が均一に分散するまで、さらに５分間混合した。乾燥ストロベリー風味剤および乾燥着色料を最後に加え、さらに１０分間混合した。プラスティック製スパチュラを使用して、混合ボールの内部を擦り取って均一な混合を確実にし、乾燥飲料品ミックスを調製した。
【０５５８】
水をステンレス鋼製３Ｌシリンダーに入れ、３本のまっすぐの歯の付いた２．５インチ（６．３５ｃｍ）のインペラを使用して、ＬＩＧＨＴＮＴＮ（商標）ミキサーを５００〜６５０ｒｐｍに設定した。これは、水中にうず流を作るために使用した。このインペラブレードを３０〜４５°の角度に設置した。乾燥飲料品を水のうず流にゆっくり加え、糖類および酸が全て溶解するまで、さらに５分間混合した。この得られた液状飲料品のｐＨは２．９６であり、ブリックスは７．７０°であった。
【０５５９】
化合物２３を含む、２／３の糖で甘くされた飲料品ベース
１０００．００ｇの最終飲料品を調整した。他の乾燥飲料品ベース成分を添加する前に、化合物２３をマルトデキストリンで希釈（１：１００）し、甘味料濃縮組成物を形成した。５０ｇのマルトデキストリンを、清潔で、乾燥した乳鉢の底に置き、１．００００ｇの化合物２３を加え、乳棒を用い、マルトデキストリン中でゆっくりと粉砕した。残っているマルトデキストリンを、ワイヤホイップアッタチメント（ＫＩＴＣＨＥＮ  ＡＩＤＥ（商標）ミキサー）が付いた遊星形ミキサーに加え、乳鉢の中身をミキサー内に置き、ゆっくりした速度（３に設定）でミキサーのスイッチをつけ、さらに１０分間混合した。
【０５６０】
ゴム製スパチュラを使用し、乳鉢の壁と底とを擦り取った。混合物を、低速で、さらに１５分間ブレンドした。１００倍に希釈した甘味料濃縮組成物を気密琥珀色のガラス容器に貯蔵した。
【０５６１】
乾燥希釈甘味増進剤のアリコートを取り出す前に、ガラス容器の中身を、該ガラス容器内で再度混合した。ワイヤホイップアタッチメントの付いたＫＩＴＣＨＥＮ  ＡＩＤＥ（商標）ミキサーで、飲料品ベース（糖、酸）の顆粒成分を、ワイヤホイップアタッチメントを使用して、スピード２でゆっくりと３分間混合し、０．１３グラムの１：１００希釈固体甘味料濃縮組成物を加え、スピード３で５分間混合した。ケイ酸カルシウムを加え、ケイ酸塩が均一に分散するまで、さらに５分間混合した。乾燥風味剤および乾燥着色料を最後に加え、さらに１０分間混合した。プラスティック製スパチュラを使用して、混合ボールの内側を擦り取り、乾燥飲料品ベース組成物の完全な回収を確実にした。
【０５６２】
水をステンレス鋼製３Ｌシリンダーに入れ、３本のストレートブレードが付いた２．５インチ（６．３５ｃｍ）のインペラを使用して、ＬＩＧＨＴＮＴＮ（商標）ミキサーを５００〜６５０ｒｐｍに設定した。これは、水中にうず流を作るために使用した。インペラブレードを３０〜４５°の角度に設置した。乾燥飲料品ベース（５３．５２５グラム）を水のうず流にゆっくり加え、糖類および酸が全て溶解するまで、さらに５分間混合した。この得られた飲料品のｐＨは２．９０であり、ブリックスは７．７０°であった。
【０５６３】
官能評価
先に示した（５０、６６．６７、８０、９０および１００％の完全糖）フルレベルで、糖を含有するコントロール糖で甘くされたストロベリー飲料品、および２／３糖＋１．３ｐｐｍの化合物２３を含むストロベリー飲料品のサンプルを、無作為の順番で検査員に与えた。検査員は、アンカスケール１〜１０（１は甘みなしであり、１０は強い甘みである）を使用した。検査員は、飲料品を、少なくとも５秒、口の中に置き、サンプルを吐き出し、種々のサンプルの甘み強度の「ピーク」を評価／ランク付けするように指示された。彼らは、再度味みし、物理的ラインスケール上のサンプルを置き換えることが許された。ランキングが満足できれば、それらのコードおよび対応するランクスコアを記入した。
【０５６４】
【化１３２】
2008543313.tif 000204
２／３糖で甘くされた配合物中に１．３ｐｐｍの化合物２３を含むものは、１００％糖で甘くされた配合物と類似する甘強度評価を有することが結論付けられた。
【０５６５】
（実施例５７：糖が減らされたソーダシロップ濃縮物）
開示されたアミド化合物を使用してソーダシロップ中の糖の濃度を減らすことを説明するために、ファウンテンソーダドリンクを分配するために使用される濃縮物、完全に糖で甘くされたストロベリーソーダシロップ（たとえば、高果糖コーンシロップ、ＨＦＣＳを含むもの）および２／３で完全に糖で甘くされたＨＦＣＳソーダシロップであって実施例２３のアミド化合物を含有するものを、以下の表の配合に従って調製し、ヒト旨み試験を行った。
【０５６６】
【化１３３】
2008543313.tif 000205
＊他の果物または非果物風味剤を使用する場合、他の風味酸（たとえば、酒石酸、アスコルビン酸、リンゴ酸など）および混合物を使用することができる。
＊＊他の着色料（たとえば、黄色＃５、＃６、カラメル着色料など）を使用することができる。
＊＊＊他の風味剤（天然またはＮ＆Ａ）、たとえば、コーラ、チェリー、オレンジ、レモン、シトラス、または非果物タイプの風味剤を、０．１５〜１．００％の濃度で使用することができる。
＊＊＊＊以下で記載する甘味濃縮組成物の形で添加。
【０５６７】
完全に糖で甘くされたＨＦＣＳソーダシロップの加工
ソーダシロップを形成し、次いで炭酸水と、５：１のスルー比（炭酸水：ソーダシロップの体積対体積）で混合し、味わった。
【０５６８】
１０００．００ｇの完全に糖で甘くされたシロップを以下の方法で形成した。水を、３本のストレートブレードの付いた２．５インチ（６．３５ｃｍ）インペラを使用して、５００〜６５０ｒｐｍで、ＬＩＧＨＴＮＩＮ（商標）ミキサーを備える２０００ｍＬステンレス鋼シリンダーに入れた。インペラブレードを、３０〜４５°の角度で設置することによってうず流を作り出した。安息香酸ナトリウムおよびソルビン酸カリウムを水のうず流に加え、両方が溶解するまで５分間混合した。ＨＦＣＳ、次いで赤色＃４０およびストロベリー風味剤を加えた。最後に、酸、リン酸次にクエン酸を加え、シロップを、着色料および酸がよく分散するまで、さらに１０分間混合した。
【０５６９】
得られたソーダシロップを、ソーダシロップに対する炭酸水のスルー比５：１（容積／容積）を使用して、炭酸ストロベリーソーダとした。得られたストロベリーソーダは、ブリックスが１０．０°（ターゲットは、９．５〜１０．５°）およびｐＨは、２．９５（ターゲットｐＨ範囲は、２．８０〜３．１０であった）であった。
【０５７０】
ＨＦＣＳ＋化合物２３を含む２／３の糖で甘くされたソーダシロップ
化合物２３を含む１０００．００ｇの２／３糖で甘くされたシロップを、以下の方法で形成した。化合物２３をマルトデキストリン（１：１００）で希釈し、ソーダシロップ配合物の添加用甘味料濃縮組成物を作った。別の方法では、液体ソーダシロップ配合物に直接加えることができる、アミド化合物のプロピレングリコール溶液を作る。乾燥甘味料濃縮組成物の１００ｇのバッチを、１．０００ｇの増進剤および９９．００００ｇの１０Ｄ．Ｅ．マルトデキストリンを秤量することにより製造する。５０ｇのマルトデキストリンを、清潔で乾燥した乳鉢の底に置き、１．００００ｇのアミド化合物を加え、マルトデキストリンにゆっくりと混合した。ワイヤホイップアタッチメント（ＫＩＴＣＨＥＮ  ＡＩＤＥ（商標）ミキサー）の付いた遊星形ミキサーで、残っているマルトデキストリンを混合ボールに加え、乳鉢の生木をミキサーに入れ、低スピード（３に設定）でミキサーのスイッチを入れた。ゴム製スパチュラを使用して、乳鉢の中身を取り出し、該中身をさらに１０分間混合した。ゴム製スパチュラを使用して、ボールの壁および底を擦り取った。混合物を低速でさらに１５分間ブレンドした。１０００倍甘味料濃縮組成物を、気密琥珀色のガラス容器に貯蔵した。
【０５７１】
ワイヤホイップアッタチメントの付いたＫＩＴＣＨＥＮ  ＡＩＤＥ（商標）ミキサーで、ワイヤホイップアッタチメントを使用して、スピード２でゆっくりと３分間混合した。
【０５７２】
水を、３本のストレートブレードの付いた２．５インチ（６．３５ｃｍ）インペラを持つ、ＬＩＧＨＴＮＩＮ（商標）ミキサーの２０００ｍＬステンレス鋼シリンダーに入れ、５００〜６５０ｒｐｍで撹拌した。インペラブレードを３０〜４５°の角度に設置することによって、うず流を作り出した。安息香酸ナトリウムおよびソルビン酸カリウムを、水のうず流に加え、両方が溶解するまで、５分間混合した。乾燥希釈甘味濃縮組成物をゆっくり加え、５分間混合した。ＨＦＣＳ、次いで赤色＃４０ストロベリー風味剤を加えた。最後に酸、リン酸次いでクエン酸を加え、着色料および酸がよく分散するまで、シロップをさらに１０分間混合した。得られたソーダシロップを、ソーダシロップに対する炭酸水のスルー比５：１（容積／容積）を使用して、炭酸ストロベリーソーダとした。得られたストロベリーソーダは、ブリックスが７．１０°（ターゲットは６．３〜７．３°）およびｐＨは２．９８（ターゲットｐＨ範囲は２．８０〜３．１０）であった。
【０５７３】
官能評価
試験ストロベリー飲料品組成物を、８人の検査員に無作為の順番で与えた。検査員は、アンカスケール１〜１０（１は甘みなしであり、１０は強い甘みである）を使用した。検査員は、ストロベリーソーダを、少なくとも５秒、口の中に置き、サンプルを吐き出し、種々のサンプルの甘み強度の「ピーク」を評価／ランク付けするように指示された。彼らは、再度味みし、物理的ラインスケール上のサンプルを置き換えることが許された。ランキングが満足できれば、それらのコードおよび対応するランクスコアを記載した。
【０５７４】
【化１３４】
2008543313.tif 000206
検査員は、１００％ＨＦＣＳソーダと２／３の糖で甘くされたＨＦＣＳとの間で容易に識別することができた。２／３で完全に糖で甘くされた、ＨＦＣＳ＋１．３ｐｐｍの化合物２３を含むソーダは、１００％ＨＦＣＳストロベリーソーダ−と類似の甘み強度を有していた。
【０５７５】
本発明の範囲または精神に反しない限り、種々の変性および変更が本発明においてなされうることは、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態が、明細書を考慮し、ここで記載された発明を実施することにより、当業者に明らかになるであろう。明細書および実施例は単なる例示としてのものであると考えられ、本発明の真実の範囲および精神は、以下に記載する請求項によって示されているものである。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月11日(2008.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）少なくとも１種のアミド化合物、またはその食用として許容しうる塩と、
（ｂ）少なくとも１種の天然、半合成または合成甘味香味料、またはこれらの混合物とを含む甘い食料品または医薬品であって、
該少なくとも１種のアミド化合物が、以下の構造：
【化１３５】
2008543313.tif 000218
（式中、
ｉ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり；
ｉｉ）ｍは、０、１、２、３、４または５の整数から選択され；
ｉｉｉ）ｍ’は、０、１、２、３または４の整数から選択され；
ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルからなる群から選択され；
ｖ）Ｌは炭素原子であり；
ｖｉ）Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり；
ｖｉｉ）Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６有機ラジカルであり；
ｖｉｉｉ）Ｒ５は、直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルを含むＣ１−Ｃ１４有機ラジカルであって、該直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルは、必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６有機ラジカルから独立して選択される１〜４個の置換基を含む）
を有するか、あるいはその食用として許容しうる塩である、甘い食料品または医薬品。
【請求項２】
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、単環式アリールである、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項３】
Ａｒ１は、フェニルである、請求項２記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項４】
Ａｒ１は、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり、Ａｒ２は、単環式アリールである、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項５】
Ａｒ１は、式：
【化１３６】
2008543313.tif 000219
【化１３７】
2008543313.tif 000220
を有するピリジニル単位またはヘテロアリール単位である、請求項４記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項６】
Ａｒ１は、単環式アリールであり、Ａｒ２は、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールである、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項７】
Ａｒ２は、式：
【化１３８】
2008543313.tif 000221
を有するピリジニル単位、ピリミジニル単位、ピラジニル単位もしくはヘテロアリール単位である、請求項６記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項８】
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールである、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項９】
Ａｒ１は、式：
【化１３９】
2008543313.tif 000222
を有するピリジニル単位もしくはヘテロアリール単位である、請求項８記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項１０】
Ａｒ２は、式：
【化１４０】
2008543313.tif 000223
を有するピリジニル単位、ピリミジニル単位、ピラジニル単位もしくはヘテロアリール単位である、請求項８記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはメチルである、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４は、両方ともメチルである、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項１３】
Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、水素である、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項１４】
ｍおよびｍ’は、独立して、０または１である、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項１５】
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ６分岐鎖アルキルである、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項１６】
Ｒ５は、プロピル、シクロプロピル、イソブチル、１−メトキシプロパン−２−イル、１−メトキシブタン−２−イル、イソペンチル、ペンタン−３−イル、２−メチルブチル、シクロペンチル、（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル、（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル、シクロプロピルメチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−ヒドロキシペンタン−２−イル、シクロヘキシル、２−エチルブチル、フラン−２イルメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、２−（フラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル、１−フェニルエチル、テトラヒドロフラン−２−イル、ヒドロキシ（フェニル）メチル、１−（フラン−２−イル）エチル、フラン−３イルメチル２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、シクロヘキシル、および１−（４−メトキシフェニル）エチルより選択される、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項１７】
前記１種以上の天然、半合成または合成甘味香味料は、ショ糖、果糖、ブドウ糖、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラマート、スクラロースまたはアリテーム、あるいはこれらの混合物を含む、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項１８】
菓子類、パン屋の製品、アイスクリーム、乳製品、甘いかまたはいい味がするスナック菓子、スナックバー、食事交換品、即席食事、スープ、パスタ、ヌードル、缶詰、冷凍食品、乾燥食品、チルド食品、油脂、ベビーフードおよびスプレッドからなる群より選択される、請求項１記載の甘い食料品。
【請求項１９】
１種以上の肉類、トリ肉、魚、野菜、穀物または果物を含む、請求項１記載の甘い食料品。
【請求項２０】
冷凍食品、未調理の食物、あるいは完全にまたは部分的に調理された食物である、請求項１記載の甘い食料品。
【請求項２１】
スープ、脱水スープもしくは濃縮スープ、または乾燥スープである、請求項１記載の甘い食料品。
【請求項２２】
スナック菓子食物である、請求項１記載の甘い食料品。
【請求項２３】
調理補助製品、食事解決用製品、食事用付加価値製品、シーズニングまたはシーズニングブレンドである、請求項１記載の甘い食料品。
【請求項２４】
飲料品、飲料品混合物、または飲料品濃縮物である、請求項１記載の甘い食料品。
【請求項２５】
ソーダ、ジュースまたはアルコール飲料である、請求項１記載の甘い食料品。
【請求項２６】
少なくともいい味を調節する量のグルタミン酸一ナトリウムをさらに含む、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項２７】
前記アミド化合物が、約０．０１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍの濃度で存在する、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項２８】
少なくとも８人のヒト甘味検査員のパネルの過半数による判断で、前記化合物を含まずに調製された食用として許容しうる組成物と比較して、甘みの増した味を持つ、請求項１記載の甘い食料品または医薬品。
【請求項２９】
１種以上の菓子類、チョコレート菓子類、タブレット、カウントライン、バッグに詰められたセルフライン／ソフトライン、箱に詰められた詰め合わせ、標準の箱に詰められた詰め合わせ、ねじって包装されたミニチョコレート菓子類、季節のチョコレート、おもちゃ付きチョコレート、アルファフォーレス、他のチョコレート菓子類、ミント、標準ミント、粉状ミント、堅いあめ、パスティーユ、ガム、ゼリーおよびチューインガム、トッフィー、キャラメルおよびヌガー、薬用菓子類、ロリポップ、甘草あめ、他の砂糖菓子類、ガム、チューインガム、砂糖のついたガム、砂糖のないガム、機能性ガム、風船ガム、パン類、包装された／工場で作られるパン、包装されていない／職人が作るパン、ペストリー、ケーキ、包装された／工場で作られるケーキ、包装されていない／職人が作るケーキ、クッキー、チョコレートが塗られたビスケット、サンドイッチビスケット、中身が詰まったビスケット、いい味がするビスケットおよびクラッカー、パン代替品、朝食用シリアル、即席シリアル、家族用朝食用シリアル、フレーク、ムエスリ、他の即席シリアル、子供達の朝食用シリアル、ホットシリアル、アイスクリーム、すぐに消費される（ｉｍｐｕｌｓｅ）アイスクリーム、１人分の乳製品アイスクリーム、１人分のウォーターアイスクリーム（ｗａｔｅｒ  ｉｃｅ  ｃｒｅａｍ）、マルチパック乳製品アイスクリーム、マルチパックのウォーターアイスクリーム、持ち帰り用アイスクリーム、持ち帰り用乳製品アイスクリーム、アイスクリームデザート、バルクアイスクリーム、持ち帰り用のウォーターアイスクリーム、フローズンヨーグルト、職人が作ったアイスクリーム、乳製品、牛乳、フレッシュ／パスチャライズドミルク、全脂肪フレッシュ／パスチャライズドミルク、セミスキムフレッシュ／パスチャライズドミルク、ロングライフ／ＵＨＴミルク、全脂肪ロングライフ／ＵＨＴミルク、セミスキムロングライフ／ＵＨＴミルク、無脂肪ロングライフ／ＵＨＴミルク、ヤギ乳、コンデンス／エバミルク、プレーンコンデンス／エバミルク、風味の付いたコンデンスミルク、機能性コンデンスミルクおよび他のコンデンスミルク、風味の付いた牛乳飲料、風味だけがついた牛乳飲料、フルーツジュースの入った風味の付いた牛乳飲み物、豆乳、乳酸飲料、発酵乳飲料、コーヒーホワイトナー、粉ミルク、風味の付いた粉ミルク飲料、クリーム、チーズ、プロセスチーズ、スプレッダブルプロセスチーズ、非スプレッダブルプロセスチーズ、非プロセスチーズ、スプレッダブル非プロセスチーズ、ハードチーズ、包装されたハードチーズ、非包装ハードチーズ、ヨーグルト、プレーン／天然のヨーグルト、風味の付いたヨーグルト、果物味のするヨーグルト、プロバイオティックヨーグルト、飲むヨーグルト、通常の飲むヨーグルト、プロバイオティックの飲むヨーグルト、チルドおよび保存性デザート、牛乳ベースデザート、大豆ベースデザート、チルドスナック菓子、フレッシュチーズおよびクォークチーズ（ｆｒｏｍａｇｅ  ｆｒａｉｓ  ａｎｄ  ｑｕａｒｋ）、プレーンのフレッシュチーズおよびクォークチーズ、風味の付いたフレッシュチーズおよびクォークチーズ、いい味がするフレッシュチーズおよびクォ��クチーズ、甘くいい味がするスナック菓子、果物スナック菓子、チップス／クリスプ、押出しスナック菓子、トルティーヤ／コーンチップス、ポップコーン、プレッツェル、ナッツ、他の甘く、いい味がするスナック菓子、スナックバー、グラノーラバー、朝食バー、エネルギーバー、フルーツバー、他のスナックバー、食事代用品、減量製品、病後の飲み物、即席食事、缶詰の即席食事、冷凍即席食事、乾燥即席食事、チルド即席食事、ディナーミックス、冷凍ピザ、チルドピザ、スープ、缶詰のスープ、乾燥スープ、インスタントスープ、チルドスープ、ＵＨＴスープ、冷凍スープ、パスタ、缶詰のパスタ、乾燥パスタ、チルド／フレッシュパスタ、ヌードル、プレーンヌードル、インスタントヌードル、カップ／ボールインスタントヌードル、パウチインスタントヌードル、チルドヌードル、スナック菓子ヌードル、缶詰、缶詰の肉類および肉類製品、缶詰の魚／海鮮食物、缶詰の野菜、缶詰のトマト、缶詰の豆、果物の缶詰、缶詰の即席食事、缶詰のスープ、缶詰のパスタ、その他の缶詰類、冷凍食品、冷凍加工肉類、冷凍加工トリ肉、冷凍加工魚／海鮮食物、冷凍加工野菜、冷凍肉類代替品、冷凍ジャガイモ、オーブンで焼いたポテトチップ、他のオーブンで焼いたジャガイモ製品、オーブンを使わない冷凍ジャガイモ、冷凍のパン屋の製品、冷凍デザート、冷凍即席食事、冷凍ピザ、冷凍スープ、冷凍ヌードル、他の冷凍食品、乾燥食品、デザートミックス、乾燥即席食事、乾燥スープ、インスタントスープ、乾燥パスタ、プレーンヌードル、インスタントヌードル、カップ／ボールインスタントヌードル、パウチインスタントヌードル、チルド食品、チルド加工肉類、チルド魚／海鮮食物製品、チルド加工魚、チルドの衣のついた魚、チルドくん製魚、チルドランチキット、チルド即席食事、チルドピザ、チルドスープ、チルド／フレッシュパスタ、チルドヌードル、油脂、オリーブ油、植物油および種子油、調理用油脂、バター、マーガリン、スプレッダブル油脂、機能性スプレッダブル油脂、ソース、ドレッシングおよび香辛料、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン／ストックキューブ、ストックキューブ、肉汁顆粒、液体ストックおよびフォン、ハーブおよびスパイス、発酵ソース、大豆ベースのソース、パスタソース、ウェットソース、ドライソース／パウダーミックス、ケチャップ、マヨネーズ、通常のマヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、通常のサラダドレッシング、低脂肪サラダドレッシング、ヴィネグレット、ディップ、漬け物、他のソース、ドレッシングおよび香辛料、ベビーフード、調製牛乳、標準の調製牛乳、フォローオン調製牛乳、調製幼児ミルク、低アレルギー性調製牛乳、調製ベビーフード、乾燥ベビーフード、他のベビーフード、スプレッド、ジャムおよびプリザーブ、ハチミツ、チョコレートスプレッド、ナッツベースのスプレッドおよびイースト菌スプレッドより選択される、請求項１記載の甘い食料品。
【請求項３０】
食料品または医薬品の甘味を増す方法であって、
ａ）少なくとも１種の食料品または医薬品、または少なくとも１種のその前駆体を準備するステップと、
ｂ）該少なくとも１種の食料品または医薬品、または少なくとも１種のその前駆体を、少なくとも１種の請求項１に記載のアミド化合物、または１種以上のその食用として許容しうる塩と、調整された食料品または医薬品を形成するように組み合わせるステップとを含む、方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１種のアミド化合物が、約０．０１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍの濃度である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
２−（４−（フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）プロパンアミド；
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチルプロパンアミド；
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）プロパンアミド；
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド；
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（１−メトキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（３’−ニトロビフェニル−４−イル）プロパンアミド；
２−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
メチル４’−（１−（イソブチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキシレート；
２−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパンアミド；
２−（２’−アミノビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（２’−シアノビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（３’−メチルビフェニル−４−イル）プロパンアミド；
エチル４’−（１−（イソブチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキシレート；
２−（３’−（（ジメチルアミノ）カルボニル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（３’−イソプロポキシビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１−（ビフェニル−４−イル）−２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート；
２−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド；
２−（４−（５−（エトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（２−メトキシ−３’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（４−（６−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（３’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（４−（５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）プロパンアミド；
２−（３−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（２’−ホルミルビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−（３’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（５’−シアノ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパンアミド；
２−（５’−シアノ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（フラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（フラン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（２−メチルビフェニル−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパンアミド；
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチルプロパンアミド；
２−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）プロパンアミド；
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド；
２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパンアミド；
２−（２’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（２’−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド；
メチル４’−（１−（イソブチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ビフェニル−２−カルボキシレート；
Ｎ−イソブチル−２−（３’−イソプロピルビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（３’−プロポキシビフェニル−４−イル）プロパンアミド；
２−（２’，３’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソペンチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド；
２−（３’−ホルミル−２’−（（メトキシメトキシ）メチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（２’−アセチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（５−（３−（メトキシメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（６−（３−（メトキシメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（チアゾール−４−イル）フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド；
２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロパンアミド；
２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（３’−ホルミルビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド；
２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル）プロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）プロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（フラン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルプロパンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）プロパンアミド；
（２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）プロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（４−シアノフラン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−シクロブチル−２−メチルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−シクロブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（３’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（フラン−３−イルメチル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（フラン−３−イルメチル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（３’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−２−（６−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（１−メトキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノフラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（フラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド；
４−（４−（１−（イソブチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）フラン−２−カルボン酸；
２−（２−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）プロパンアミド；
（Ｅ）−２−（４−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−メチルプロパンアミド；
メチル５−（４−（１−（イソブチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ニコチネート；
（Ｓ）−２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（２−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（３’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド；
２−（４−（１，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３］ジオキセピン−６−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（３’−シアノ−２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（６−シアノピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）プロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）プロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−（４−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−メチル−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド；
２−（４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−エチルブチル）−２−メチルプロパンアミド；
２−（２’−ホルミル−５’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド；および
２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−イソブチルブタンアミド
からなる群より選択される化合物、またはその食用として許容しうる塩。
【国際調査報告】
2008543313.tif 000224
2008543313.tif 000225
2008543313.tif 000226
2008543313.tif 000227