(57)【要約】  本発明はロイコトリエン生合成阻害剤である式（Ｉａ）：2008533179.tif 000068［式中、ＸはＯ又はＳであり、ＹはＯ、Ｓ−ＮＲ６−ＣＨＲ７又は−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは５員芳香族複素環、６員芳香族複素環、ナフタレン又はヘテロ二環式芳香環系、フェニル及びベンジルから選択される。］の化合物を提供する。Ａは場合によりモノ又はジ置換されている。式（Ｉａ）の化合物はアテローム性動脈硬化症治療薬、喘息治療薬、アレルギー治療薬、抗炎症薬及び細胞保護剤として有用である。
2008533179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉａ：
【化１】
2008533179.tif 000063
［式中、
- - - は単結合及び二重結合から選択され；
「Ａ」は
（ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子と、（ｉｉ）酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子とおよび（ｉｉｉ）０、１、２又は３個の窒素原子とを含む５員芳香環、
（ｂ）１個以上の炭素原子とおよび１〜４個の窒素原子とを含む５員芳香環、
（ｃ）炭素原子とおよび１、２又は３個の窒素原子とを含む６員芳香環、
（ｄ）ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル及びナフタレニルから選択される二環式芳香環系、
（ｅ）フェニル、並びに
（ｆ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され；
Ａは場合により、（ｉ）−Ｆ、（ｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｉｉ）場合により１個以上のハロで置換された−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）場合により１個以上のハロで置換された−ＯＣ１−３アルキル、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１、（ｖｉｉｉ）−ＣＮ及び（ｉｘ）−ＮＲ１０Ｒ１１から構成される群から各々独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されており；
Ｘは−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され；
Ｙは
（ａ）−ＮＲ６−ＣＨＲ７及び−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙにおける窒素は式Ｉａの５員複素環部分と結合しており、Ｙにおける炭素は式Ｉａの二環式複素環部分と結合している。）；
（ｂ）−Ｓ−並びに
（ｃ）−Ｏ−から選択され；
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル及び−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ９で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルケニル及び−Ｚから構成される群から選択され；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ９で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルケニル及び−Ｚから構成される群から選択され；
又はＲ３とＲ４は一緒になってオキソを表し；
又はＲ３とＲ４はこれらが結合している炭素と一緒になって−Ｃ３−６シクロアルキル環及び−Ｃ５−７シクロアルケニル環から構成される群から選択される環を形成し、但し、Ｒ３とＲ４がこれらが結合している炭素と一緒になって−Ｃ５−７シクロアルケニル環を形成する場合には、環のＣ−１位に二重結合は存在せず；
又はＲ２、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素と一緒になって、
【化２】
2008533179.tif 000064
から選択されるシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ５は不在であるか又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びハロから構成される群から選択される置換基であり；
Ｒ６は（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、及び（ｄ）場合により−Ｃ１−４アルキルで置換された−Ｃ（Ｏ）フェニルから構成される群から選択され；
Ｒ７は（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）場合により−Ｃ１−４アルキル、−Ｆ及び−Ｃｌから構成される群から各々独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されたフェニル、並びに（ｅ）（ｉ）１個以上の炭素原子と、（ｉｉ）酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子とおよび（ｉｉｉ）０、１、２又は３個の窒素原子とを含む５員芳香環から構成される群から選択され；
Ｒ８は−Ｈ及び−Ｃ１−４アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ９は−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＲ１Ｒ１ＯＨ、−ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル及び−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＣＯＯＲ１から構成される群から選択され；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｚは
（ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子と、（ｉｉ）酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子とおよび（ｉｉｉ）０、１、２又は３個の窒素原子とを含む５員芳香環、
（ｂ）１個以上の炭素原子とおよび１〜４個の窒素原子とを含む５員芳香環、
（ｃ）炭素原子とおよび１、２又は３個の窒素原子とを含む６員芳香環、
（ｄ）フェニル、並びに
（ｅ）−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２−ジオキソラニルから構成される群から選択され、Ｚは場合により、（ｉ）−Ｆ、（ｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｉｉ）場合により１個以上のハロで置換された−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）場合により１個以上のハロで置換された−ＯＣ１−３アルキル、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１、（ｖｉｉｉ）−ＣＮ及び（ｉｘ）−ＮＲ１０Ｒ１１から構成される群から各々独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されている。］の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項２】
構造式Ｉｂ：
【化３】
2008533179.tif 000065
［式中、
Ｒ１２は−Ｈ及び−Ｆから構成される群から選択され；
Ｒ１３は不在であり又は３位もしくは４位置換基であり、（ｉ）−Ｆ、（ｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｉｉ）場合により１個以上のハロで置換された−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）場合により１個以上のハロで置換された−ＯＣ１−３アルキル、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１、（ｖｉｉｉ）−ＣＮ及び（ｉｘ）−ＮＲ１０Ｒ１１から構成される群から選択される。］を有する請求項１に記載の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項３】
構造式Ｉ：
【化４】
2008533179.tif 000066
を有する請求項２に記載の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項４】
構造式Ｉｃ：
【化５】
2008533179.tif 000067
［式中、
Ｙは−Ｓ−及び−Ｏ−から選択され；
Ｒ１２は−Ｈ及び−Ｆから構成される群から選択され；
Ｒ１３は不在であるか又は３位もしくは４位置換基であり、（ｉ）−Ｆ、（ｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｉｉ）場合により１個以上のハロで置換された−Ｃ１−３アルキル、例えば−ＣＦ３、（ｉｖ）場合により１個以上のハロで置換された−ＯＣ１−３アルキル、例えば−ＯＣＨＦ２及び−ＯＣＦ３、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１、（ｖｉｉｉ）−ＣＮ及び（ｉｘ）−ＮＲ１０Ｒ１１から構成される群から選択される。］を有する請求項１に記載の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項５】
４−ブロモ−Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝−Ｎ−｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（イソプロピル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝−Ｎ−｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アセトアミド；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛［５−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
３−｛７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ベンゾニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛［５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛［５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（＋）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（−）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
６−クロロ−７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（１−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチル−１−フルオロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［（５−シクロペンチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）クロマン−２−オン；
７−｛［［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−［（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
Ｎ−［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝アセトアミド；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンから構成される群から選択される請求項１に記載の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項６】
７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
３−｛７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ベンゾニトリル；
６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンから構成される群から選択される請求項１に記載の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項８】
有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用又は放出の予防方法。
【請求項９】
哺乳動物がヒトである請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む哺乳動物における炎症症状の治療方法。
【請求項１１】
治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項１２】
アテローム性動脈硬化症を発症する危険のある患者に予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の発症の危険の予防又は低減方法。
【請求項１３】
アテローム硬化性疾患イベントを有する危険のある患者に予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアテローム硬化性疾患イベントの危険の予防又は低減方法。
【請求項１４】
治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアテローム斑進行の停止又は遅延方法。
【請求項１５】
治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアテローム斑の軽減をもたらす方法。
【請求項１６】
アテローム斑を有する患者に予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアテローム性斑破裂の危険の予防又は低減方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物と、脂質改変化合物とおよび医薬的に許容可能なキャリヤーとから構成される医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はロイコトリエン生合成の阻害剤として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン生合成の阻害は長年にわたって活発に進められてきた医薬研究分野である。ロイコトリエンは生体系でアラキドン酸から産生される１群の局所作用性ホルモンを構成する。ロイコトリエンは５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酵素酸化により誘導される強力な収縮及び炎症メディエーターである。ある種のロイコトリエン生合成阻害剤は５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害により作用することが知られている。
【０００３】
主要なロイコトリエンはロイコトリエンＢ４（略称ＬＴＢ４）、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４である。これらのロイコトリエンの生合成はまず酵素５−リポキシゲナーゼがアラキドン酸に作用してロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）と呼ばれるエポキシドを生成し、後続酵素段階により他のロイコトリエンに変換される。ロイコトリエンの生合成と代謝に関する更に詳細については著書Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ，Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８９）に記載されている。生体系におけるロイコトリエンの作用と各種疾患状態におけるそれらの関与についても上記Ｒｏｋａｃｈの著書に記載されている。
【０００４】
一般に、アレルギー性鼻炎、喘息及び炎症症状（例えば関節炎）の治療用として５−ＬＯ阻害剤が追求されてきた。５−ＬＯ阻害剤の１例は喘息治療用に指定されている市販薬ジロートン（ＺＹＬＯＦＴ（登録商標））である。更に最近では、５−ＬＯがアテローム発生プロセスの要因であるという報告もある（Ｍｅｈｒａｂｉａｎ，Ｍ．ら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２  Ｊｕｌ  ２６，９１（２）：１２０−１２６参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
５−ＬＯ阻害に影響される症状の治療及び予防における治療薬の進歩は目覚ましいが、更に広い治療選択肢が必要である。本発明はロイコトリエン生合成を阻害するために有用な新規５−ＬＯ阻害剤を提供することによりこのような必要に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明はロイコトリエン生合成阻害剤である式（Ｉａ）：
【０００７】
【化６】
2008533179.tif 000003
の化合物、その製造方法、並びに哺乳動物、特にヒトでこれらの化合物を使用するための方法及び医薬製剤に関する。
【０００８】
式Ｉａの化合物はアテローム発生を遅延又は停止するための薬剤として有用である。従って、本発明は臨床症状が顕在化してからアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延させることを含むアテローム性動脈硬化症の治療方法として、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉａの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明は更にアテローム性動脈硬化症及びアテローム硬化性疾患イベントの発症の危険の予防又は低減方法として、アテローム性動脈硬化症を発症するか又はアテローム硬化性疾患イベントをもつ危険のある患者に予防有効量の式Ｉａの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
更に、本発明は喘息治療薬、アレルギー治療薬、抗炎症薬及び細胞保護剤としての式Ｉａの化合物の使用に関する。これらの化合物は狭心症、脳痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ブドウ膜炎、及び同種移植拒絶反応の治療にも有用である。本発明は上記治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉａの化合物を投与することを含む治療方法を提供する。
【００１０】
本発明は更に式Ｉａの化合物と他の治療有効物質との併用を提供する。その他の態様は以下の詳細な記載に明示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明の新規ロイコトリエン生合成阻害剤は構造式Ｉａ：
【００１２】
【化７】
2008533179.tif 000004
［式中、
- - - は単結合及び二重結合から選択され；
「Ａ」は
（ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子と、（ｉｉ）酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子とおよび（ｉｉｉ）０、１、２又は３個の窒素原子とを含む５員芳香環、
（ｂ）１個以上の炭素原子および１〜４個の窒素原子とを含む５員芳香環、
（ｃ）炭素原子とおよび１、２又は３個の窒素原子とを含む６員芳香環、
（ｄ）ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル及びナフタレニルから選択される二環式芳香環系、
（ｅ）フェニル、並びに
（ｆ）−ＣＨ２−フェニルから構成される群から選択され；
Ａは場合により、（ｉ）−Ｆ、（ｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｉｉ）場合により１個以上のハロで置換された−Ｃ１−３アルキル（例えば−ＣＦ３）、（ｉｖ）場合により１個以上のハロで置換された−ＯＣ１−３アルキル（例えば−ＯＣＨＦ２及び−ＯＣＦ３）、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１、（ｖｉｉｉ）−ＣＮ及び（ｉｘ）−ＮＲ１０Ｒ１１から構成される群から各々独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されており；
Ｘは−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され；
Ｙは
（ａ）−ＮＲ６−ＣＨＲ７及び−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙにおける窒素は式Ｉａの５員複素環部分と結合しており、Ｙにおける炭素は式Ｉａの二環式複素環部分と結合している。）；
（ｂ）−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−、並びに
（ｃ）−Ｏ−から選択され；
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル及び−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル（限定されないが、例えば−ＣＦ３や−ＣＦ２ＣＦ３等の−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル）、Ｒ９で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルケニル及び−Ｚから構成される群から選択され；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル（限定されないが、例えば−ＣＦ３や−ＣＦ２ＣＦ３等の−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル）、Ｒ９で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルケニル及び−Ｚから構成される群から選択されるか；
又はＲ３とＲ４は一緒になってオキソを表し；
又はＲ３とＲ４はこれらが結合している炭素と一緒になって−Ｃ３−６シクロアルキル環及び−Ｃ５−７シクロアルケニル環から構成される群から選択される環を形成し、但し、Ｒ３とＲ４がこれらが結合している炭素と一緒になって−Ｃ５−７シクロアルケニル環を形成する場合には、環のＣ−１位に二重結合は存在せず；
又はＲ２、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素と一緒になって、
【００１３】
【化８】
2008533179.tif 000005
から選択されるシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ５は不在であるか又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びハロから構成される群から選択される置換基であり；
Ｒ６は（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、及び（ｄ）場合により−Ｃ１−４アルキルで置換された−Ｃ（Ｏ）フェニルから構成される群から選択され；
Ｒ７は（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｃ１−４アルキル、（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）場合により−Ｃ１−４アルキル、−Ｆ及び−Ｃｌから構成される群から各々独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されたフェニル、並びに（ｅ）（ｉ）１個以上の炭素原子と、（ｉｉ）酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子とおよび（ｉｉｉ）０、１、２又は３個の窒素原子とを含む５員芳香環から構成される群から選択され；
Ｒ８は−Ｈ及び−Ｃ１−４アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ９は−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＲ１Ｒ１ＯＨ、−ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル及び−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＣＯＯＲ１から構成される群から選択され；
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｚは
（ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子と、（ｉｉ）酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子とおよび（ｉｉｉ）０、１、２又は３個の窒素原子とを含む５員芳香環、
（ｂ）１個以上の炭素原子とおよび１〜４個の窒素原子とを含む５員芳香環、
（ｃ）炭素原子とおよび１、２又は３個の窒素原子とを含む６員芳香環、
（ｄ）フェニル、並びに
（ｅ）−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２−ジオキソラニルから構成される群から選択され、Ｚは場合により、（ｉ）−Ｆ、（ｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｉｉ）場合により１個以上のハロで置換された−Ｃ１−３アルキル（例えば−ＣＦ３）、（ｉｖ）場合により１個以上のハロで置換された−ＯＣ１−３アルキル、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１、（ｖｉｉｉ）−ＣＮ及び（ｉｘ）−ＮＲ１０Ｒ１１から構成される群から各々独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されている。］の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物である。
【００１４】
本発明の１態様は、構造式Ｉｂ：
【００１５】
【化９】
2008533179.tif 000006
［式中、
Ｒ１２は−Ｈ及び−Ｆから構成される群から選択され；
Ｒ１３は不在であり又は３位もしくは４位置換基であり、（ｉ）−Ｆ、（ｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｉｉ）場合により１個以上のハロで置換された−Ｃ１−３アルキル（例えば−ＣＦ３）、（ｉｖ）場合により１個以上のハロで置換された−ＯＣ１−３アルキル（例えば−ＯＣＨＦ２及び−ＯＣＦ３）、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１、（ｖｉｉｉ）−ＣＮ及び（ｉｘ）−ＮＲ１０Ｒ１１から構成される群から選択される］を有する式Ｉａの範囲内の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物である。本態様の１分類では、Ｒ１３は−Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から構成される群から選択され、１亜分類では、Ｒ１３は−Ｆである。
【００１６】
本態様の別の分類は下記構造式Ｉ：
【００１７】
【化１０】
2008533179.tif 000007
を有する式Ｉｂの範囲内の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物であり、式Ｉ中に存在する変数は式Ｉｂに定義した通りである。
【００１８】
本発明の別の態様は構造式Ｉｃ：
【００１９】
【化１１】
2008533179.tif 000008
［式中、
Ｙは−Ｓ−及び−Ｏ−から選択され；
Ｒ１２は−Ｈ及び−Ｆから構成される群から選択され；
Ｒ１３は不在であるか又は３位もしくは４位置換基であり、（ｉ）−Ｆ、（ｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｉｉ）場合により１個以上のハロで置換された−Ｃ１−３アルキル（例えば−ＣＦ３）、（ｉｖ）場合により１個以上のハロで置換された−ＯＣ１−３アルキル（例えば−ＯＣＨＦ２及び−ＯＣＦ３）、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１、（ｖｉｉｉ）−ＣＮ及び（ｉｘ）−ＮＲ１０Ｒ１１から構成される群から選択され；その他の変数は式Ｉａに定義した通りである。］を有する式Ｉａの範囲内の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物である。本態様の１分類では、Ｒ１３は−Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から構成される群から選択され、１亜分類では、Ｒ１３は−Ｆである。
【００２０】
本発明の別の態様は、Ａが
ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子と、（ｉｉ）酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子とおよび（ｉｉｉ）０、１、２又は３個の窒素原子とを含む５員芳香環、
ｂ）１個以上の炭素原子とおよび１〜４個の窒素原子とを含む５員芳香環、
ｃ）炭素原子とおよび１、２又は３個の窒素原子とを含む６員芳香環、並びに
ｄ）フェニルから構成される群から選択され、
Ａが置換されていない又は式Ｉａに記載したようにモノもしくはジ置換されている、式Ｉａの化合物である。本態様の１分類では、Ａは、置換されていない又は式Ｉａに記載したようにモノもしくはジ置換されており、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル及びフェニル、特にチアゾリル、ピリジニル及びフェニルから構成される群から選択される。本態様の１亜分類では、Ａは、場合により−Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される置換基で３位又は４位を置換され、場合により−Ｆで２位を置換されたフェニルから選択される。より特定的には、Ａは４−フルオロフェニルである。
【００２１】
本発明の別の態様はＸが−Ｓ−である式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩの化合物である。別の態様はＸが−Ｏ−である式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩの化合物である。
【００２２】
本発明の別の態様はＹが−ＮＲ６−ＣＨＲ７及び−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−から選択される式Ｉａの化合物である。本態様の１分類ではＹは−ＮＲ６−ＣＨＲ７であり、１亜分類ではＹは−ＮＲ６−ＣＨ２−である。別の態様は、Ｙが−Ｓ−及び−Ｏ−から選択される式Ｉａの化合物である。
【００２３】
本発明の別の態様は、- - - が二重結合である式Ｉａの化合物である。
【００２４】
本発明の別の態様は、Ｒ１が−Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択される式Ｉａの化合物である。本態様の１分類では、Ｒ１は−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、別の亜分類では、Ｒ１は−Ｈである。
【００２５】
本発明の別の態様は、Ｒ２が−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩの化合物である。本態様の１分類では、Ｒ２は−Ｈ及び−ＯＨから選択され、より特定的には−ＯＨである。
【００２６】
本発明の別の態様は、Ｒ３が−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから構成される群から選択される式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩの化合物である。本態様の１分類では、Ｒ３は−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル（特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３）、及びシクロプロピルから選択される。
【００２７】
本発明の別の態様は、Ｒ４が−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、１個以上のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ９で置換された−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択される式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩの化合物である。本態様の１分類では、Ｒ４は−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル（特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３）、シクロプロピル及び−ＣＨ２ＣＯＯＣ１−４アルキルから選択される。
【００２８】
本発明の別の態様は、Ｒ３とＲ４が一緒になってオキソを表すか、又はＲ３とＲ４がこれらが結合している炭素と一緒になって−Ｃ３−６シクロアルキル環を表す式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩの化合物である。
【００２９】
本発明の別の態様は、Ｒ５が−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆ及び−Ｃｌから選択される式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物である。本態様の１分類では、Ｒ５は−Ｈ及び−ＣＨ３から選択される。
【００３０】
本発明の別の態様は、Ｒ６が−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＣＯＣＨ３から構成される群から選択される式Ｉａ、Ｉｂ及びＩの化合物である。本態様の１分類では、Ｒ６は−Ｈである。
【００３１】
本発明の別の態様は、Ｒ７が−Ｈ及び−Ｃ１−４アルキルから構成される群から選択される式Ｉａ及びＩｂの化合物である。本態様の１亜分類では、Ｒ７は−Ｈである。
【００３２】
本発明の別の態様は、Ｒ８が−Ｈである式Ｉａの化合物である。
【００３３】
本発明の別の態様は、Ｒ９が−ＣＯＯＲ１、特に−ＣＯＯＣ１−６アルキルである式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩの化合物である。
【００３４】
本発明の別の態様は、Ｒ１０が−Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択される式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩの化合物である。
【００３５】
本発明の別の態様は、Ｒ１１が−Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択される式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩの化合物である。
【００３６】
本発明の別の態様は、Ｚが置換されていないか、又は式Ｉａに記載したようにモノもしくはジ置換されており、フェニル、ベンジル、ピリジニル、チアゾリル、ジオキソラニル及びテトラゾリルから構成される群から選択される式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩの化合物である。本態様の１分類では、Ｚは置換されていないか、又はモノもしくはジ置換されており、フェニル、ピリジニル及びチアゾリルから構成される群から選択される。
【００３７】
本発明の化合物としては限定されないが、
４−ブロモ−Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝−Ｎ−｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；Ｍ＋１＝６４６及び６４８；方法Ａ及びＢに従って製造；
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（イソプロピル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝５０６；方法Ａ及びＤに従って製造；
７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４６７；方法Ｃ及びＡに従って製造；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４７８；方法Ｃ及びＡ及びＢに従って製造；
Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝−Ｎ−｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アセトアミド；Ｍ＋１＝５０６；方法Ｂ及びＡに従って製造；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛［５−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４５８；方法Ａ及びＢに従って製造；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝５０４；方法Ａ及びＢに従って製造；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４５０；方法Ａ及びＢに従って製造；
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４７８；方法Ａ及びＢに従って製造；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４５０；方法Ａ及びＢに従って製造；
３−｛７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ベンゾニトリル；Ｍ＋１＝４７１；方法Ａ及びＢに従って製造；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛［５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝５００；方法Ａ及びＢに従って製造；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛［５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４２２；方法Ａ及びＢに従って製造；
（Ｒ）−６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４６４；ＤＭＳＯ−ｄ６中Ｒ体：８．５７（ｔ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１），４．５５（ｄ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；方法Ａ及びＢに従って製造し、ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤで分離すると、後から溶出；
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４６４；アセトン−ｄ６中Ｓ体：７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）；方法Ａ及びＢに従って製造し、ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤで分離すると、先に溶出；
６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４９８；方法Ａ及びＢに従って製造；
６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；ラセミ体のＭ＋１＝４８２；方法Ａ及びＢに従って製造；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４４４；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４４２；方法Ａ及びＢに従って製造；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４１０；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−（｛［５−（１−エチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４０８；方法Ａ及びＢに従って製造；
４−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４７２；方法Ａ及びＢに従って製造；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４６４（ラセミ）；方法Ａ及びＢに従って製造；
（＋）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４６４；方法Ａ及びＢに従って製造し、ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤで分離すると、後から溶出；実施例７参照；
（−）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４６４；方法Ａ及びＢに従って製造し、ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤで分離すると、先に溶出；実施例７参照；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４９０；方法Ａ及びＢに従って製造；
６−クロロ−７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４４０；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４２０；方法Ｃ及びＢに従って製造；
７−（１−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４３８；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−（｛［５−（１−エチル−１−フルオロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４２６；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−｛［（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝３９２；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−｛［（５−シクロペンチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４０６；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）クロマン−２−オン；Ｍ＋１＝４２６；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−｛［［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４３８；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４２４；方法Ａ及びＢに従って製造；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ−１＝４４０；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４３６；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４３６；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４０６；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−［（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４４８；方法Ａ及びＢに従って製造；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４２４；方法Ａ及びＢに従って製造；
Ｎ−［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メチル｝アセトアミド；Ｍ＋１＝４６６；方法Ａに従って製造；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４４０；方法Ｂ及びＤに従って製造；
７−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ−１＝４０８；方法Ｂに従って製造；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４５０；方法Ｃ及びＥに従って製造；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４６７；方法Ｃ及びＥに従って製造；
７−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；Ｍ＋１＝４４３；方法Ｃ及びＥに従って製造；
並びに適切な場合には、医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物が挙げられる。
【００３８】
本発明の化合物を表すために本明細書で使用する「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」、「式Ｉｃ」又はここで用いられた他のいずれかの一般構造式の化合物として記載されている化合物を含む本発明の化合物は、医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物が可能な場合には、このような塩、エステル及び溶媒和物を含むこれらの構造式の各々の範囲に該当する化合物を含むものとする。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基から製造される塩（例えばＮａＯＨを使用して製造することができるナトリウム塩）を意味する。利用可能なヒドロキシ又はカルボン酸基の医薬的に許容可能なエステルも場合により形成することができる。医薬的に許容可能なエステルの例としては限定されないが、−Ｃ１−４アルキルとおよびフェニルおよびジメチルアミノ及びアセチルアミノで置換された−Ｃ１−４アルキルとが挙げられる。
【００３９】
本明細書に記載する化合物には１個以上の不斉（キラル）中心を含むものもあり、従ってラセミ混合物や、エナンチオマーに富んだ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物を含む光学異性体として存在することができる。本発明はこのような可能な全エナンチオマー及びジアステレオマーに加え、そのラセミ形、分割形、純エナンチオマー形及び実質的純エナンチオマー形と医薬的に許容可能なその塩を含むものとする。更に、本発明の化合物の結晶形には多形として存在するものもあり、従って、このような多形も本発明に含むものとする。更に、本発明の化合物には水又は一般有機溶媒と溶媒和物を形成するものもある。このような溶媒和物と水和物も本発明の範囲に含むものとする。本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもある。本発明はＥ及びＺ幾何異性体の両者を含む。
【００４０】
本発明の化合物は例えば適切な溶媒（例えば塩化メチレン／ヘキサン又はＥｔＯＡｃ／ヘキサン）からの分別結晶法や、光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーによりその個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は必要に応じて既知立体配置の立体中心を含む試薬で結晶生成物又は結晶中間体を修飾し、Ｘ線結晶構造解析により決定することができる。あるいは、既知絶対立体配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体特異的合成により本発明の化合物の任意立体異性体を得ることもできる。
【００４１】
本明細書で使用する「アルキル」とは指定炭素原子数の分岐鎖及び直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、及びその異性体（例えばイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル、イソヘキシル等）を意味する。「シクロアルキル」とは特定炭素原子数（例えば炭素原子数３、４、５又は６）の単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用する「Ｃ２−６アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ直鎖又は分岐鎖２〜６炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては限定されないが、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。本明細書で使用する「Ｃ５−７シクロアルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ環炭素原子数５〜７の非芳香族単環式環を意味する。
【００４３】
上記変数の定義内で、Ｒ３とＲ４はそれらが結合している炭素と一緒になって環のＣ−１位に二重結合が存在しない−Ｃ５−７シクロアルケニル環を形成することができる。Ｃ−１位は本明細書に記載する一般構造式で母核オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環と結合するシクロアルケニル環内の環炭素を意味する。この場合、Ｃ−１位はＲ２とも結合する。Ｒ３とＲ４がそれらが結合している炭素と一緒になって３，４−シクロペンテニル環（（ａ）参照）を形成する場合を例にとってこれを以下に例示する。
【００４４】
【化１２】
2008533179.tif 000009
【００４５】
「場合により置換された」なる用語は「置換されていない又は置換されている」ことを意味し、従って、本明細書に記載する一般構造式は特定された随意の置換基を含む化合物と、これらの随意の置換基を含まない化合物を含む。例えば、「場合により−Ｃ１−４アルキルで置換された−Ｃ（Ｏ）フェニル」なる用語は、−Ｃ（Ｏ）フェニルとおよび−Ｃ１−４アルキルで置換された−Ｃ（Ｏ）フェニルとを意味する。各変数は一般構造式の定義に出現する毎に独立して定義される。例えば、Ｒ９が−ＣＲ１Ｒ１ＯＨであるとき、Ｒ１は出現毎に独立して選択され、各Ｒ１は同一でも異なっていてもよい。
【００４６】
「置換された」なる用語の使用は特に指定しない限り、特定部分のモノ置換と多置換を含むものとする。モノ置換部分は１個の置換基をもち、多置換部分は２個以上の置換基をもち、前記部分の置換に利用可能な各炭素原子と窒素等のヘテロ原子が存在する場合にはこのようなヘテロ原子は独立して置換されていなくてもよいし、その結果として安定な構造が形成されるならばモノ置換又は多置換されていてもよい。例えば、「場合によりフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル」は−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３を含む。
【００４７】
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は特に指定しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。フルオロとクロロが好ましく、フルオロが最も好ましい。
【００４８】
Ａ及びＺの定義内の５員芳香環の例としては限定されないが、以下の構造式：
【００４９】
【化１３】
2008533179.tif 000010
により表されるチエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びテトラゾリルが挙げられる。
【００５０】
Ａ及びＺの定義内の炭素と１、２又は３個の−Ｎ−から構成される６員芳香環の例としては限定されないが、以下の構造式：
【００５１】
【化１４】
2008533179.tif 000011
により表されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物はロイコトリエンの生合成を阻害することができるので、ヒト対象でロイコトリエンにより誘導される症状を予防又は逆行させるために有用である。このロイコトリエンの哺乳動物生合成の阻害は、本発明の化合物とその医薬組成物が哺乳動物、特にヒトでアテローム性動脈硬化症を治療、予防、又は改善するために有用であることを示す。従って、本発明の化合物はこのような治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することにより、アテローム性動脈硬化症の治療に使用することができる。本発明の別の側面はこのような治療を必要とする患者に予防有効量の本発明の化合物を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の発症の危険の予防又は低減方法に関する。アテローム性動脈硬化症は大・中動脈壁の最下層にコレステロールと脂質を含むアテローム斑が沈着することを特徴とする。アテローム性動脈硬化症は該当医学分野に携わる医師により認識及び理解される血管疾患及び症状を含む。血管再建術後の再狭窄を含むアテローム硬化性心血管疾患、冠状動脈性心臓病（冠動脈疾患又は虚血性心疾患とも言う。）、多発梗塞性痴呆を含む脳血管疾患、及び勃起障害を含む末梢血管疾患はいずれもアテローム性動脈硬化症の臨床徴候であるため、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」なる用語に含まれる。
【００５３】
本発明の化合物は、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）イベント、脳血管イベント、及び／又は間欠性跛行の発生、又は潜在性がある場合にはその再発の危険を予防又は低減するために投与することができる。冠状動脈性心臓病イベントはＣＨＤ死、心筋梗塞（即ち、心臓発作）及び冠状血管再建術を含むものとする。脳血管イベントは虚血性又は出血性脳卒中（脳血管障害とも言う）及び一過性脳虚血発作を含むものとする。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床徴候である。本明細書で使用する「アテローム硬化性疾患イベント」なる用語は、冠状動脈性心臓病イベント、脳血管イベント及び間欠性跛行を含むものとする。非致死性アテローム硬化性疾患イベントを過去に１回以上経験した人はこのようなイベントの再発の可能性があるとみなす。
【００５４】
従って、本発明はアテローム硬化性疾患イベントの初回又は２回目以降の発生の危険を予防又は低減するための方法として、このようなイベントの危険のある患者に予防有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する。患者は投与時に既にアテローム硬化性疾患をもつものでもよいし、発症する危険があるものでもよい。
【００５５】
本発明の方法は新規アテローム病変又は斑形成を予防又は遅延させ、既存病変又は斑の進行を予防又は遅延させ、更に既存病変又は斑を逆行させるのに役立つ。従って、本発明の１側面はアテローム斑進行の停止又は遅延を含むアテローム性動脈硬化症進行の停止又は遅延方法として、このような治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。本方法も治療開始時に存在するアテローム斑（即ち、「既存アテローム斑」）の進行の停止又は遅延と、アテローム性動脈硬化症をもつ患者における新規アテローム斑の形成の停止又は遅延を含む。
【００５６】
本発明の別の側面は治療開始時に存在するアテローム斑の軽減を含むアテローム性動脈硬化症の軽減方法として、このような治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００５７】
本発明の別の側面はアテローム斑破裂の危険の予防又は低減方法として、このような治療を必要とする患者に予防有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明の別の側面は狭心症及び／又は心筋虚血の治療、予防又は改善方法として、このような治療を必要とする患者に適宜治療有効量又は予防有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００５８】
更に、本発明の化合物はロイコトリエン生合成阻害剤として作用するため、１）喘息、慢性気管支炎及び関連閉塞性気道疾患等の肺障害、２）アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー及びアレルギー反応、３）関節炎や炎症性腸疾患等の炎症、４）疼痛、５）アトピー性湿疹等の皮膚障害、６）高血圧、血小板凝集等の心臓血管障害、７）免疫的又は化学的（シクロスポリン）病因により誘発される虚血に起因する腎不全、８）偏頭痛又は群発性頭痛、９）ブドウ膜炎等の眼症状、１０）化学的、免疫的又は感染刺激に起因する肝炎、１１）熱傷、内毒素血症等の外傷又はシヨック状態、１２）同種移植拒絶反応、１３）インターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因子等のサイトカインの治療投与に伴う副作用の予防、１４）嚢胞性線維症、気管支炎及び他の小・大気道疾患等の慢性肺疾患、１５）胆嚢炎、１６）多発性硬化症、１７）筋芽白血病細胞の増殖並びに１８）座瘡の治療、予防又は改善に有用である。
【００５９】
従って、本発明の化合物は、また糜爛性胃炎；糜爛性食道炎；下痢；脳痙攣；早産；自然流産；月経困難症；虚血；肝臓、膵臓、腎臓、又は心筋組織の有毒物質による損傷又は壊死；ＣＣｌ４やＤ−ガラクトサミン等の肝毒性物質に起因する肝実質損傷；虚血性腎不全；疾患による肝損傷；胆汁酸塩による膵臓又は胃損傷；外傷又はストレスによる細胞損傷；並びにグリセロールによる腎不全等の哺乳動物（特にヒト）疾患状態を治療又は予防するために使用することができる。ロイコトリエン生合成阻害剤は腫瘍転移の抑制剤としても作用し、細胞保護作用を示す。
【００６０】
化合物の細胞保護作用は、強力な刺激物の有毒作用（例えばアスピリン又はインドメタシンの潰瘍誘発作用）に対する胃腸粘膜の耐性の増加を確認することにより動物とヒトの両者において観察することができる。胃腸管に及ぼす非ステロイド性抗炎症薬の作用の低下に加え、動物試験によると、細胞保護化合物は強酸、強塩基、エタノール、高張食塩水等の経口投与により誘発される胃病変を予防する。これらのアッセイは（Ａ）エタノールによる病変のアッセイおよび（Ｂ）インドメタシンによる潰瘍アッセイであり、ＥＰ１４０，６８４に記載されている。特に、本発明の化合物はロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びバルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））等のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と低用量アスピリンの併用投与に起因する胃糜爛を緩和するために有用であろう。
【００６１】
更に、本発明の化合物は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に使用することもできる。Ｓ．Ｋｉｌｆｅａｔｈｅｒ，Ｃｈｅｓｔ，２００２，ｖｏｌ  １２１，１９７に記載されているように、ＣＯＰＤ患者の気道好中球増加症は炎症の要因であると考えられ、気道リモデリングに結び付けられる。好中球の存在の一因はＬＴＢ４であり、本発明の化合物による治療を使用してＣＯＰＤ患者の好中球性炎症を緩和できよう。
【００６２】
更に、本発明の化合物はアルツハイマー病の治療にも使用することができる。Ｍａｎｅｖ，Ｈ．ａｎｄ  Ｍａｎｅｖ，Ｒ．，“５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ（ＡＬＯＸ５）ａｎｄ  ＦＬＡＰ（ＡＬＯＸ５ＡＰ）ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｓ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ”  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ（２００６）６６，ｐ．５０１−５０３参照。
【００６３】
「患者」なる用語は症状の予防又は治療のために本発明の活性剤を使用する哺乳動物、特にヒトを意味する。患者への薬剤投与は自己投与と他者による患者への投与の両者を含む。患者は既存疾患又は症状の治療を必要とするものでもよいし、ロイコトリエン生合成の阻害に影響される疾患及び症状の危険を予防又は低減するために予防処置を必要とするものでもよい。
【００６４】
「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医学者により求められる組織、系、動物又はヒトに生物学的又は医学的応答を誘発する薬剤の量を意味する。「予防有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医学者により組織、系、動物又はヒトで予防することが求められる生物学的又は医学的イベントの発生の危険を予防又は低減する薬剤の量を意味する。
【００６５】
本発明の化合物の予防又は治療用量の程度は当然のことながら、治療する症状の重篤度分類及び特定化合物とその投与経路により異なる。個々の患者の年齢、体重及び応答によっても異なる。一般に、喘息治療、炎症治療、アレルギー治療又はアテローム性動脈硬化症治療用及び一般に細胞保護以外の用途の１日用量範囲は約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇを１回又は数回に分けて投与する。他方、場合によっては上記範囲外の用量を使用することが必要な場合もある。１例として、合計１日用量は限定されないが、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ及び２５０ｍｇから選択することができ、１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００６６】
経口組成物を利用する場合には、喘息治療、炎症治療、アレルギー治療又はアテローム性動脈硬化症治療用に適切な用量範囲は、例えば本発明の化合物約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、細胞保護用には、本発明の化合物０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ）／ｋｇ体重／日である。
【００６７】
静脈内投与用組成物を利用する用途では、喘息治療、炎症治療、アテローム性動脈硬化症治療又はアレルギー治療用に適切な用量範囲は、本発明の化合物約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ）／ｋｇ体重／日であり、細胞保護用には、本発明の化合物０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ）／ｋｇ体重／日である。
【００６８】
眼疾患の治療には、適切な眼科用製剤中の本発明の化合物の０．００１〜１重量％溶液又は懸濁液を含有する眼内投与用眼科用製剤を使用することができる。
【００６９】
細胞保護剤としての本発明の化合物の的確な使用量は、特に損傷した細胞を治癒させるために投与するのか又は将来の損傷を回避するために投与するのか、損傷した細胞の種類（例えば胃腸潰瘍形成であるか、ネフローゼ性壊死であるか）及び病因の種類により異なる。将来の損傷の回避における本発明の化合物の使用の１例は単独ではこのような損傷の原因となり得るＮＳＡＩＤ（例えば、インドメタシン）と本発明の化合物の併用投与であろう。このような使用には、ＮＳＡＩＤ投与の３０分前から３０分後までに本発明の化合物を投与する。ＮＳＡＩＤよりも前又はこれと同時に（例えば併用剤形で）投与することが好ましい。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物および医薬的に許容可能なキャリヤーおよび場合により他の治療成分を含有する。哺乳動物、特にヒトに有効な用量の本発明の化合物を投与するのに適したいずれの投与経路をも使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、鼻腔内等の経路を使用することができる。剤形としては錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が挙げられる。アテローム性動脈硬化症と関連疾患イベントの治療又は予防用としては、経口製剤が好ましい。
【００７１】
これら組成物は、経口、直腸、局所、非経口（例えば皮下、筋肉内及び静脈内）、眼内（眼科薬）、肺（鼻腔内又は口腔吸入）又は鼻腔内投与に適した組成物があるが、所与の症例いずれにも、最適な経路は治療する症状の種類及び重篤度と活性成分の種類により異なる。これら組成物は単位剤形とすると簡便であり、製薬分野で周知のいずれかの方法により製造することができる。
【００７２】
吸入投与のためには、本発明の化合物を加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレー形態で送達すると簡便である。製剤化可能な散剤としてこれらの化合物を送達してもよいし、通気粉末吸入装置を使用して粉末組成物を吸入してもよい。吸入に好ましい送達システムは定量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、弗化水素や炭化水素等の適切な噴射剤中の本発明の化合物の懸濁液又は溶液として製剤化することができる。
【００７３】
本発明の化合物の適切な局所製剤としては経皮デバイス、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、撒布剤等が挙げられる。
【００７４】
実際の使用においては、本発明の化合物は活性成分として慣用薬剤配合技術に従って医薬キャリヤーと混和することができる。このキャリヤーは投与に所望される製剤形態、例えば経口か非経口（例えば静脈内）かに応じて多様な形態をとることができる。経口剤形用組成物を製造する場合には、通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤の場合には澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを使用することができ、固体経口製剤のほうが液体製剤よりも好ましい。投与し易いという理由から錠剤とカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、その場合には当然のことながら固体医薬キャリヤーを使用する。所望により、標準水性又は非水性技術により錠剤を被覆してもよい。
【００７５】
上記一般剤形に加え、本発明の化合物はその開示内容を参考資料として本明細書に組込む米国特許第３，８４５，７７０号；３，９１６，８９９号；３，５３６，８０９号；３，５９８，１２３号；３，６３０，２００号；４，００８，７１９号；及び５，３６６，７３８号に記載されているもの等の制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。
【００７６】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は規定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤等の分離単位形態、散剤もしくは顆粒剤、又は水性液体、非水性液体、水中油エマルションもしくは油中水液体エマルション中の溶液もしくは懸濁液の形態とすることができる。このような組成物は任意の製薬法により製造することができるが、どの方法も１種以上の必要成分を構成するキャリヤーと活性成分を混和する段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又はその両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望形態に成形することにより製造される。例えば、錠剤は場合により１種以上の補助成分を加えて圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠はさらさらした形態（例えば散剤や顆粒剤）の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠は粉末化合物を不活性液体希釈剤で湿潤させた混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。各錠剤、カシェ剤又はカプセル剤は活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有することが望ましい。本発明の化合物の代表的医薬剤形の例を以下に挙げる。
【００７７】
【表１】
2008533179.tif 000012
【００７８】
本発明は、本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを配合することを含む医薬組成物の製造方法も含む。本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを配合することにより製造される医薬組成物も含む。
【００７９】
治療有効量の本発明の化合物は、本明細書に記載する用量にて本明細書に記載するいずれかの症状を治療又は予防するために有用な医薬を製造するために、使用することができる。例えば、本発明の化合物は喘息、アレルギー及びアレルギー症状、炎症、ＣＯＰＤ又は糜爛性胃炎の治療に有用な医薬を製造するために使用することができる。更に、この医薬はアテローム硬化性疾患の発症の危険を予防又は低減するため、臨床症状が顕在化してからアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延させるため、更にアテローム硬化性疾患イベントの初回又は２回目以降の発生の危険を予防又は低減するためにも有用であり得る。本発明の化合物から構成される医薬は以下に記載するもの等の１種以上の追加の活性剤と併用して製造することもできる。
【００８０】
１種以上の追加の活性剤を単一製剤で本発明の化合物と併用してもよいし、活性剤を同時又は順次投与可能な別個の製剤として併用活性剤を患者に投与してもよい。
【００８１】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物は更にシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、末梢性鎮痛剤（例えばゾメピラク、ジフルニサル）等の他の活性剤（即ち成分）を含有することができる。本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は各成分の有効用量により異なる。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合には、前記化合物とＮＳＡＩＤの重量比は一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般に上記範囲に含まれるが、各場合に各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００８２】
ＮＳＡＩＤは、（１）プロピオン酸誘導体；（２）酢酸誘導体；（３）フェナム酸誘導体；（４）オキシカム；及び（５）ビフェニルカルボン酸誘導体の５群、又は医薬的に許容可能なその塩に分類することができる。
【００８３】
使用することができるプロピオン酸誘導体としては、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェンが挙げられる。同様の鎮痛作用と抗炎症作用をもつ構造的に類縁のプロピオン酸誘導体もこの群に含むものとする。従って、本明細書に定義する「プロピオン酸誘導体」は、一般に直接又はカルボニル官能基を介して環系、好ましくは芳香環系に結合した遊離−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ基（場合により医薬的に許容可能な塩の基、例えば−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯ−Ｎａ＋又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態でもよい）をもつ非麻薬性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。
【００８４】
使用することができる酢酸誘導体としては、好ましいＮＳＡＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラクが挙げられる。同様の鎮痛作用と抗炎症作用をもつ構造的に類縁の酢酸誘導体もこの群に含むものとする。従って、本明細書に定義する「酢酸誘導体」は、一般に環系、好ましくは芳香環系又はヘテロ芳香環系に直接結合した遊離−ＣＨ２ＣＯＯＨ基（場合により医薬的に許容可能な塩の基、例えば−ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態でもよい）をもつ非麻薬性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。
【００８５】
使用することができるフェナム酸誘導体としてはフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸が挙げられる。同様の鎮痛作用と抗炎症作用をもつ構造的に類縁のフェナム酸誘導体もこの群に含むものとする。従って、本明細書に定義する「フェナム酸誘導体」は基本構造：
【００８６】
【化１５】
2008533179.tif 000013
を含む非麻薬性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬であり、前記構造は各種置換基をもつことができ、遊離−ＣＯＯＨ基は医薬的に許容可能な塩の基（例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋）の形態でもよい。
【００８７】
使用することができるビフェニルカルボン酸誘導体としてはジフルニサル及びフルフェニサルが挙げられる。同様の鎮痛作用と抗炎症作用をもつ構造的に類縁のビフェニルカルボン酸もこの群に含むものとする。従って、本明細書に定義する「ビフェニルカルボン酸誘導体」は基本構造：
【００８８】
【化１６】
2008533179.tif 000014
を含む非麻薬性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬であり、前記構造は各種置換基をもつことができ、遊離−ＣＯＯＨ基は医薬的に許容可能な塩の基（例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋）の形態でもよい。
【００８９】
本発明で使用することができるオキシカムとしては、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカムが挙げられる。同様の鎮痛作用と抗炎症作用をもつ構造的に類縁のオキシカムもこの群に含むものとする。従って、本明細書に定義する「オキシカム」は一般式：
【００９０】
【化１７】
2008533179.tif 000015
（式中、Ｒはアリール又はヘテロアリール環系である）をもつ非麻薬性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。
【００９１】
以下のＮＳＡＩＤ：アンフェナクナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、リジン酸ベンダザック、ベンジダミン、ベプロジン、ブロペラモール、ブフェゾラク、シンメタシン、シプロカゾン、クロキシマート、タジダミン、デボキサメト、デルメタシン、デトミジン、デキシンドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサラート、エトドラク、エトフェナマート、ファネチゾールメシラート、フェンクロラク、フェンドサール、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロカゾン、ホピルトリン、ホスホサール、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサム、イソフェゾラク、イソニキシム、イソプロフェン、イソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラクカルシウム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リジンクロニキシナート、メクロフェナム酸ナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサール、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラク、ピルフェニドン、マレイン酸プログルメタシン、プロカゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、タルメタシン、タルニフルマート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアラミドＨＣｌ、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリプタミド、及びウフェナマートも使用することができる。企業コード番号（例えばＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ参照）により指定される以下のＮＳＡＩＤ：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ  １２７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１、及びＷＹ４１７７０も使用することができる。
【００９２】
最後に、同様に使用可能なＮＳＡＩＤとしてはサリチル酸塩（特にアセチルサリチル酸）及びフェニルブタゾン並びに医薬的に許容可能なその塩が挙げられる。
【００９３】
インドメタシン以外に、他の好ましいＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチンである。本発明の化合物を含有する医薬組成物は更に、参照により本明細書に組込むＥＰ１３８，４８１（１９８５年４月２４日）、ＥＰ１１５，３９４（１９８４年８月８日）、ＥＰ１３６，８９３（１９８５年４月１０日）、及びＥＰ１４０，７０９（１９８５年５月８日）に開示されているようなロイコトリエン生合成阻害剤を添加していてもよい。
【００９４】
本発明の化合物は、参照により本明細書に組込むＥＰ１０６，５６５（１９８４年４月２５日）及びＥＰ１０４，８８５（１９８４年４月４日）に開示されているもの等のロイコトリエンアンタゴニストおよび参照により本明細書に組込むＥＰ出願第５６，１７２号（１９８２年７月２１日）及び６１，８００号（１９８２年６月１０日）並びに英国特許明細書第２，０５８，７８５号（１９８１年４月１５日）に開示されているもの等の当分野で公知の他のロイコトリエンアンタゴニストと併用することもできる。
【００９５】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は更に、第２の活性成分としてＥＰ１１，０６７（１９８０年５月２８日）に開示されているもの等のプロスタグランジンアンタゴニストまたは米国特許第４，２３７，１６０号に開示されているもの等のトロンボキサンアンタゴニストを含み得る。これらの組成物は更に米国特許第４，３２５，９６１号に記載されているα−フルオロメチルヒスチジン等のヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含有し得る。本発明の化合物はＨ１又はＨ２受容体アンタゴニスト（例えばアセタマゾール、ＥＰ４０，６９６（１９８１年１２月２日）に開示されているアミノチアジアゾール、米国特許第４，２８３，４０８号、４，３６２，７３６号、及び４，３９４，５０８号に開示されているもの等のベナドリル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネルガン、ラニチジン、テルフェナジン等の化合物等）と有利に併用することもできる。この医薬組成物は更に、米国特許第４，２５５，４３１号に開示されているオメプラゾール等のＫ＋／Ｈ＋  ＡＴＰアーゼ阻害剤を含有し得る。本発明の化合物は英国特許明細書第１，１４４，９０５号及び１，１４４，９０６号に記載されている１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン及び類縁化合物等の殆どの細胞安定剤と有用に併用することもできる。別の有用な医薬組成物は、本発明の化合物をセロトニンアンタゴニスト（例えば、Ｎａｔｕｒｅ，３１６，１２６−１３１（１９８５）に記載のセロトニンアンタゴニストであるメチルセルジド）と組み合わさって含有する。この段落に記載した各文献は参照により本明細書に組込む。
【００９６】
他の有利な医薬組成物は、本発明の化合物を抗コリン作用薬（例えば臭化イプラトロピウム）、気管支拡張薬（例えばβアゴニストであるサルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール等）、並びに喘息治療薬としてテオフィリン、テオフィリン酸コリン及びエンプロフィリン、カルシウムアンタゴニストであるニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、フェロジピン等、及びコルチコステロイドであるヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン等と組み合わさって含有する。
【００９７】
更に、アテローム性動脈硬化症治療薬等の付加活性剤を本発明の化合物と併用することができる。付加活性剤はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤等の脂質改変化合物でもよいし、他の医薬活性をもつ物質でもよいし、脂質改変作用と他の医薬活性の両者をもつ物質でもよい。この目的に有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としてはそのラクトン化又はジヒドロキシ開環酸体のスタチンと医薬的に許容可能なその塩及びエステルが挙げられ、限定されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，３４２，７６７号参照）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号参照）；ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特にそのアンモニウム又はカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号参照）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号参照）；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号参照）；ニスババスタチン（別称ＮＫ−１０４）（ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９７／２３２００参照）；及びロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０号参照）が挙げられる。本発明の化合物と併用することができるその他の活性剤としては限定されないが、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；米国特許第Ｒｅ．３７７２１号及び５，８４６，９６６号に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンであるエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））等のコレステロール吸収抑制剤；例えばＪＴＴ−７０５（日本タバコ産業）やトルセトラピブ（Ｐｆｉｚｅｒ）等のコレステロールエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（別称スクアレンシンターゼ阻害剤）；ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤とＡＣＡＴ−１及び−２のデュアル阻害剤を含むアシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸抑制剤；ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）受容体インデューサー；血小板凝集抑制剤（例えば糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン）；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、例えば一般にグリタゾンと呼ばれる化合物（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）及びチアゾリジンジオンとして知られる構造分類に含まれる化合物、加えてチアゾリジンジオン構造分類に含まれないＰＰＡＲγアゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばクロフィブレート、微粉状フェノフィブレートを含むフェノフィブレート、及びゲムフィブロジル）；ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト（例えばムラグリタザル）；ビタミンＢ６（別称ピリドキシン）とその医薬的に許容可能な塩（例えばＨＣｌ塩）；ビタミンＢ１２（別称シアノコバラミン）；葉酸又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル（例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩）；酸化防止ビタミン類（例えばビタミンＣ及びＥ並びにβカロテン）；β遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン）；アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばエナラプリル及びカプトプリル）；カルシウムチャネル遮断薬（例えばニフェジピン及びジルチアゼム）；エンドテリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する物質；阻害剤とアゴニストの両者を含むＦＸＲ及びＬＸＲリガンド；ビスホスホネート化合物（例えばアレンドロン酸ナトリウム）；並びにシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ）が挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物は以下のアッセイを使用してその哺乳動物ロイコトリエン生合成阻害活性を測定することにより試験することができる。本発明の代表的な化合物を試験した処、ロイコトリエン生合成阻害剤であることが判明し、大半は下記ヒト５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイでＩＣ５０が４μＭ以下であり、このアッセイで試験した好ましい化合物はＩＣ５０が０．１００μＭ以下であった。試験した代表的化合物は下記５−リポキシゲナーゼヒト全血アッセイでも５−ＬＯ阻害剤としての活性をもつことが判明し、大半はＩＣ５０が４μＭ以下であり、好ましい化合物はＩＣ５０が０．５００μＭ以下であった。
【００９９】
ヒト５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイ
分光光度アッセイと酵素源として組換えヒト５−リポキシゲナーゼを使用して５−リポキシゲナーゼの活性を測定した。Ｐｅｒｃｉｖａｌら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２１０，１０９−１１７，１９９２）により記載されているようにヒト５−リポキシゲナーゼのコーディング配列を含む組換えバキュロウイルスｒｖＨ５ＬＯ（８−１）に感染させたＳｆ９細胞からヒト５−リポキシゲナーゼを精製した。Ｒｉｅｎｄｅａｕら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８，２３１３−２３２１，１９８９）に記載されている手順を多少変更することにより、分光光度アッセイを使用して共役ジエン形成の最適速度（２３８ｎｍ吸光度）から酵素活性を測定した。インキュベーション混合物は２５ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ７．５，０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３ｍＭ  ＣａＣｌ２、２４μｇ／ｍｌホスファチジルコリン、０．１ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、２０μＭアラキドン酸（エタノール中１００倍溶液から２μｌ）、阻害剤（ＤＭＳＯ中１００倍溶液からの２μｌアリコート）及び精製５−リポキシゲナーゼアリコートとした。精製５−リポキシゲナーゼを加えることにより反応を開始し、共役ジエン生成速度を５分間室温で追跡した。反応はＣｏｓｔａｒ  ＵＶプレート（Ｃａｔ．＃  ３６３５）で実施し、ＳＯＦＴｍａｘ  ＰＲＯソフトウェアを使用して２３８ｎｍの吸光度変化をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＵＶ／ＶＩＳ  ９６ウェル分光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  １９０）で記録した。３６秒間２３８ｎｍの吸光度の増加の直線フィットにより最適反応速度から酵素活性を計算した。ジエン形成速度が遅い場合（＜０．０１吸光度単位／分）には、直線フィットを１８０秒間実施した。ＤＭＳＯビヒクルを含有する対照（一般に０．００１〜０．００５吸光度単位／分）に対する反応速度の阻害百分率として結果を表す。
【０１００】
５−リポキシゲナーゼヒト全血アッセイ
承諾済みボランティアから静脈穿刺により新鮮血液をヘパリン管に採血した。これらのボランティアは外観上炎症症状がなく、採血前少なくとも４日間非ステロイド性抗炎症薬の投与を服用していない。血液約１０ｍｌを遠心することにより各ボランティアの血液から血漿を分離した。カルシウムイオノフォアＡ２３１８７（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ，ＵＳＡ）のＤＭＳＯ中５０ｍＭストック溶液を各ボランティアの血漿で４０倍に希釈し、１．２５ｍＭワーキング溶液を得た。ＤＭＳＯ中、ビヒクル（ＤＭＳＯ）又は試験化合物０．５μｌの存在下で各血液の２５０μｌアリコートを３７℃で１５分間プレインキュベートした。その後、血漿又は１．２５ｍＭワーキング溶液（各実験で血液及び血漿は同一ボランティアに由来するものとした）５μｌを加え、Ａ２３１８７最終濃度２５μＭとした。血液混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、４℃にて１５００ｇで１０分間遠心した。上清血漿を全サンプルから採取し、４℃で保存した。Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）製品であるＬＴＢ４酵素イムノソルベントアッセイ（ＥＩＡ）キットを製造業者の指示に従って使用して全上清血漿サンプルをロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）産生について試験した。
【０１０１】
本発明の化合物はいずれもその開示内容全体を参照により本明細書に組込む米国特許第５，５５２，４３７号及びＰＣＴ公開ＷＯ２００４／１０８７２０（公開日２００４年１２月１６日）に記載の方法を含む当分野で公知の一般合成手順を使用して製造することができる。以下の方法、反応スキーム及び実施例に概説する合成経路は例示の目的で記載する。一般スキームに「Ｒ」として示す基と溶媒、温度及び他の反応条件は当業者が選択又は変更することができる。官能基は保護又は他の官能基に変換することができる。例えば、アミノ基はＫ２ＣＯ３や窒素塩基等の弱塩基の存在下に塩化アシル又は酸無水物でアシル化することができる。エステルはグリニャール試薬又はアルキルリチウム試薬で第３級アルコールに変換することができる。
【０１０２】
本明細書で使用する略称の一部を以下に挙げる。Ａｃ＝アシル；ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル；ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム；ＤＡＳＴ＝三弗化ジエチルアミノ硫黄；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ｈ＝時間；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＭＯ＝４−メチルモルホリンＮ−オキシド；ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン；ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホナート＝トリフラート；Ｏ−ＴＨＰ＝Ｏ−テトラヒドロピラン−２−イル；ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム；ｒｔ＝室温；ＴＢＡＦ＝弗化テトラブチルアンモニウム；Ｔｆ２Ｏ＝トリフル酸無水物；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＳＣＮ＝シアン化トリメチルシリル。
【０１０３】
オキサジアゾールは例えば、適切な出発材料を使用して以下の文献及びその引用文献に記載の手順に従って製造することができる：Ｗｈｉｔｅ，Ａ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６）３９，４３８２；Ｆｕｔａｋｉ，Ｋ．，Ｔｏｓａ，Ｓ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９６０）８，９０８，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ（１９６６）６４，３５５８ａ。
【０１０４】
チアジアゾールは例えば、適切な出発材料を使用して以下の文献及びその引用文献に記載の手順に従って製造することができる：Ｗｅｒｂｅｒ，Ｇ．，Ｂｕｃｃｈｅｒｉ，Ｆ．，Ｍａｒｉｎｏ，Ｍ．Ｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．（１９７５）１２，５８１；Ｐａｎｄｅｙ，Ｖ．Ｋ．ら，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ（２００３）４２，２５８３；Ｓｈａｂａｎ，Ｍ．Ａ．Ｅ．，Ｍｏｓｔａｆａ，Ｍ．Ａ．，Ｎａｓｒ，Ａ．Ｚ．，Ｐｈａｒｍａｚｉａ（２００３）５８，６；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｋ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８５）３３，５１２６；Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｓ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９２）４０，２３９１；Ｗｈｉｔｅ，Ａ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９，４３８２；Ｂａｒｔｅｌｓ−Ｋｅｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｍ．Ｔ．，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７７）４２，３７２５。
【０１０５】
方法Ａ（下記スキーム参照）：化合物１は米国特許第５，５５２，４３７号及びＷＯ２００４／１０８７２０に記載の手順に従って製造される。過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮ又は光等のラジカル開始剤の存在下でＣＣｌ４等の不活性溶媒中、ＮＢＳと加熱によりメチル基をモノ又はジブロモ２に変換する。モノブロモ化合物２をジオキサン等の溶媒中、約１００℃で過剰のＮＭＯによりアルデヒド８に完全に変換されるまで処理する。あるいは、２のジブロモアナログをジオキサン−水中、還流下にＡｇＮＯ３で短時間処理すると、アルデヒド８が得られた。アルデヒド８はＮＨ４ＯＡｃの熱ＨＯＡｃ溶液（水を加えてもよい）を使用して２のジブロモアナログからも得られる。
【０１０６】
化合物４はＫ２ＣＯ３等の弱塩基の存在下でＤＭＦ等の不活性溶媒中、２（モノブロモ）と３の混合物から室温で製造される。ＴＨＦ−水中、ＮＨ４ＯＨ等の塩基でアセチルを除去すると、化合物５が得られる。ＤＣＭ等の不活性溶媒中、緩塩基を介してアルキルハロゲン化物、脂肪族アシルハロゲン化物又は芳香族アシルハロゲン化物で遊離ＮＨをＮ−アルキル、Ｎ−アルキロイル又はＮ−アリーロイルに変換する。
【０１０７】
エタノール等の水素化に適した溶媒中、炭素担持パラジウム等の触媒の存在下で加圧（４０〜６０ｐｓｉ）及び加熱（４０〜６０℃）下にクマリン５の二重結合を水素で単結合に還元する。水素化は任意シーケンスの任意時点で実施することができる。
【０１０８】
方法Ｂ（下記スキーム参照）：トルエン等の共沸混合物を形成する溶媒中、ＰＰＴＳ等の酸触媒の存在下又は不在下でアルデヒド８とアミン９を同時に還流させると、イミン１０が得られる。このイミンをエタノール又はメタノール中、ＮａＢＨ４等で遊離ＮＨ５に還元する。Ｒ２＝ＯＨの場合には、イミン１０を−７８℃のＤＣＭ中、ＤＡＳＴで処理し、室温まで昇温させた後、ＮａＢＨ４のエタノール溶液に注入すると、フッ素化アナログ１１が得られる。
【０１０９】
あるいは、イミン１０をＴＨＦ又はエーテル中、−９５〜−７８℃でグリニャール試薬と反応させる。混合物を０℃まで昇温させ、ＮＨ４Ｃｌでクエンチすると、１２が得られる。
【０１１０】
方法Ｃ（下記スキーム参照）：クマリン１３を８０〜１２０℃のＤＭＦ又はＮＭＰ中、チオール１４とＫ２ＣＯ３等の無機塩基で処理すると、化合物１５が得られる。あるいは、チオール１４をメタノール中、ＫＯＨで数分間処理し、溶媒を蒸発乾涸する。このカリウム塩にＮＭＰ中クマリン１３を加え、混合物を８０〜１２０℃まで加熱すると、１５が得られる。クマリン１６は６０℃のＣＯ雰囲気下でＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（約１：２）中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で完了するまで化合物１３のパラジウム触媒反応から製造される。
【０１１１】
方法Ｄ（下記スキーム参照）：１７の−７８℃ＴＨＦ溶液にＢｕＬｉとクロロトリメチルシランを順次加える。温度を−２０℃まで上げ、再び−７８℃まで冷却し、ＢｕＬｉを加えた後にカルボニル基をもつ試薬を加えると１８が得られる。
【０１１２】
方法Ｅ（下記スキーム参照）：Ｒ−（メチルチオ）（チオキソ）酢酸２０（式中、Ｒはアルキルである）（Ｚ．Ｃｈｅｍ．１９７７，ｖｏｌ．１７，３６６参照）とヒドラジンカルボジチオ酸カリウム塩１９（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０５，２２８７参照）のＥｔＯＨ溶液を一晩加熱還流する。冷却後、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２１が得られる。
【０１１３】
【化１８】
2008533179.tif 000016
【０１１４】
【化１９】
2008533179.tif 000017
【０１１５】
【化２０】
2008533179.tif 000018
【０１１６】
【化２１】
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【０１１７】
【化２２】
2008533179.tif 000020
【０１１８】
７−ブロモ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシクマリン２５は下記方法Ｆに示すように製造することができる。２５の製造方法は米国特許第５，５５２，４３７号の１７〜１８欄スキーム１（構造Ｖ参照）と５８欄以下の「クマリンの製造（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｃｏｕｍａｒｉｎｓ）」の標題のセクションにも記載されている。ブロモフェノール２２と塩化アセチルの混合物をジクロロメタン等の溶媒中でピリジン等の塩基の存在下に処理することにより２２をアセチル化すると、対応する酢酸塩が得られ、塩化アルミニウム等のルイス酸を加えて原液のまま加熱すると、アシル誘導体２３が得られる。２３をまずベンゼン等の有機溶媒中で水素化ナトリウム等の無機塩基と反応させた後に、炭酸ジエチル等の炭酸塩を加えると、中間体２４が得られる。次に、ジクロロメタン等の中性溶媒中、トリエチルアミン等のアミンの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して中間体２４を対応するトリフラート２５に変換する。
【０１１９】
【化２３】
2008533179.tif 000021
【実施例】
【０１２０】
（実施例１Ａ）
７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
ステップ１：４−ヒドロキシ−７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１２１】
【化２４】
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【０１２２】
ＮａＨ（６０ｇ，１５００ｍｍｏｌ，６０％）の８０℃トルエン懸濁液にトルエン８００ｍＬ中の１−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１００ｇ，６６６ｍｍｏｌ；別称２’−ヒドロキシ−４’−メチルアセトフェノン）を１時間加えた。次に、トルエン１０００ｍｌ中の炭酸ジエチル（１５７ｇ，１．３ｍｏｌ）を１時間滴下した。反応混合物を８０℃で一晩放置した。室温まで冷却後、溶液をＨＣｌ（２Ｎ）１．６Ｌに注入した。形成された沈殿を濾過し、捕集し、ＭｅＯＨ（最少量）中で撹拌した。濾過後、標記化合物を一晩乾燥（５５℃，高真空下）すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４５（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．１３（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ）及び２．３９（３Ｈ，ｓ）。
【０１２３】
ステップ２：４−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１２４】
【化２５】
2008533179.tif 000023
【０１２５】
４−ヒドロキシ−７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（５０ｇ，２８４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４８．８ｇ，４８２ｍｍｏｌ）の−３０℃溶液にＣＨ２Ｃｌ２  １２０ｍｌ中のＴｆ２Ｏ（１２８．１ｇ，４５４ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと加えた（内部温度＜−３０℃）。３０分間撹拌後に溶液を０℃まで昇温させ、ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出後、有機相をＨ２Ｏ（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。得られた固形分をヘキサン−エーテル（９／１）中で撹拌した。濾過後、トリフラート中間体を乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６８（１Ｈ，ｄ），７．３７（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ）及び２．５２（３Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
ＴＨＦ５００ｍＬ中のトリフラート（４０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）、ｐ−フルオロフェニルボロン酸（２１．８ｇ，１５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．３１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（２４．９ｇ，４２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去した。次にＣＨ２Ｃｌ２を使用して粗生成物を小シリカゲルパッドで精製した。溶媒を除去し、得られた固形分にＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１／９）を加えて撹拌した。濾過後、生成物を乾燥すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６２（２Ｈ，ｍ），７．３９（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），６．２９（１Ｈ，ｓ）及び２．４５（３Ｈ，ｓ）。
【０１２７】
ステップ３：７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１２８】
【化２６】
2008533179.tif 000024
【０１２９】
ＣＣｌ４  ４７０ｍＬ中の４−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（２４．０，９４．３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１８．５ｇ，１０３．８ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１．１４ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）の混合物を還流まで加熱した。溶液を一晩還流させた後、高温で濾過した。室温まで冷却してから溶媒を除去し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８／２）→（１／１）を使用して小シリカゲルパッドで精製した。溶媒を除去し、固形分にヘキサン−ＥｔＯＡｃを加えてトリチュレーションし、濾過すると、標記化合物が得られた。残留溶媒を除去すると、多少の出発材料で汚染された付加化合物とジブロモ化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６７（２Ｈ，ｍ），７  ５５（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．４０（３Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｓ）及び４．７５（２Ｈ，ｓ）。
【０１３０】
（実施例１Ｂ）
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン
ステップ１：（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸メチル
【０１３１】
【化２７】
2008533179.tif 000025
【０１３２】
黄色い着色が残るまで（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（３．０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のエーテル（６０ｍｌ）溶液にジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。次に反応混合物３０分間室温で撹拌し、濃縮乾涸すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ５．６７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
ステップ２：（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノヒドラジド
【０１３４】
【化２８】
2008533179.tif 000026
【０１３５】
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸メチル（３．２６ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン１水和物（２．１ｍｌ）を加えた。混合物を１３０℃に９０分間加熱し、室温まで冷却した、蒸発乾涸後、残渣を小シリカゲルベッドで精製（１００％ＥｔＯＡｃ）すると、標記化合物が得られた。
【０１３６】
ステップ３：（２Ｓ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
【０１３７】
【化２９】
2008533179.tif 000027
【０１３８】
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノヒドラジド（３．０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の水（１７ｍＬ）溶液に臭化シアン（１．８７ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）と重炭酸カリウム（１．８２ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。白色沈殿が形成されるまで反応混合物を３０分間室温で撹拌した。沈殿を濾過し、水洗後、エーテル−ヘキサン（１：１）混液を加えると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ６．５７（ｂｓ，２Ｈ），６．２０（ｂｓ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
ステップ４：４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボアルデヒド
【０１４０】
【化３０】
2008533179.tif 000028
【０１４１】
７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンは実施例１Ａに記載したように製造することができ、その製造は米国特許第５，５５２，４３７号にも記載されている。ジオキサン１１０ｍＬ中の７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１１．４２ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）とＮＭＯ（１３．９ｇ，１０２．８ｍｍｏｌ）を６時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を除去した。粗化合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１０．２０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｍ），７．６８（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ）及び６．５１（１Ｈ，ｓ）。
【０１４２】
ステップ５：４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１４３】
【化３１】
2008533179.tif 000029
【０１４４】
前段階のアルデヒド（２１０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液をディーン・スタークトラップで還流下に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮乾涸した。次に無水エタノール（２ｍｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム−エタノール；９５：５）で精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
（実施例２）
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
ステップ１：３−ブロモ−４−メチルアニソール
【０１４６】
【化３２】
2008533179.tif 000030
【０１４７】
内部温度を２５℃未満に維持しながら、５−メトキシ−２−メチルアニリン（５．００ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）の１０℃水（１４４ｍＬ）懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４（５６ｍＬ）を加えた。室温で１時間後に、混合物を３℃まで冷却し、内部温度を５℃未満に維持しながら亜硝酸ナトリウム（３．７７ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を３０分間滴下した。３℃で１時間後に、黄色い不均質混合物を４８％ＨＢｒ水溶液（２６０ｍＬ）中のＣｕＢｒ（５２．０ｇ，３６４ｍｍｏｌ）の５℃溶液に注入した。暗色混合物を６０℃に２時間加熱し、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３回）で抽出した（抽出過程で部分的に脱色するために固体Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えた）。有機相を合わせて１Ｎ  ＮａＯＨ（３回）、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、標記化合物がオレンジ色液体として得られ、それ以上精製せずに次段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１４８】
ステップ２：（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン
【０１４９】
【化３３】
2008533179.tif 000031
【０１５０】
塩化４−フルオロベンゾイル（１．４０ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を室温でＡｌＣｌ３（１．７３ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）懸濁液に滴下した。１５分後に３−ブロモ−４−メチルアニソール（２．１７ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を２時間撹拌し、氷水２００ｍＬに注入し、２０分間撹拌し、ＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。有機相を合わせて５％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，５：９５）に付すと、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
ステップ３：（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン
【０１５２】
【化３４】
2008533179.tif 000032
【０１５３】
（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１．８０ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液をＢＢｒ３（１．０５ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）の０℃同一溶媒（１４ｍＬ）溶液に１０分間加え、得られた混合物を０℃で撹拌した。１．５時間後に、反応混合物を氷水２００ｍＬに注入し、１０分間激しく撹拌し、ＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。有機抽出相を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
ステップ４：７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１５５】
【化３５】
2008533179.tif 000033
【０１５６】
（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１  ６１ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）と（トリフェニルホスホロアニリデン）酢酸メチル（２．２６ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）還流下に２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた黄色い固形分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−トルエン，０％→２％）に付すと、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
ステップ５：４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸メチル
【０１５８】
【化３６】
2008533179.tif 000034
【０１５９】
７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．９９０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４８５ｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液にＤＭＳＯ（１７ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（０．８２８ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を一酸化炭素雰囲気下で６５℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注入し、ＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。有機抽出相を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−トルエン，３％→５％）に付すと、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
ステップ６：４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸
【０１６１】
【化３７】
2008533179.tif 000035
【０１６２】
４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸メチル（０．７２２ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＬｉＯＨ（１１．６ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を６５℃に１６時間加熱した。室温に戻して混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、濃縮した。残渣にＴＨＦ（２５ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えて１６時間撹拌した。生成した沈殿を濾取し、水でリンスし、乾燥すると、標記化合物が得られ、それ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０１６３】
ステップ７：４−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１６４】
【化３８】
2008533179.tif 000036
【０１６５】
０℃ＴＨＦ（１３ｍＬ）中、４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸（０．５９４ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．１１ｍＬ，７．９６ｍｍｏｌ）にクロロギ酸イソブチル（０．７７５ｍＬ，５．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後に、新たに調製したＮａＢＨ４（０．３７７ｇ，９．９６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を迅速に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出相を合わせて１Ｎ  ＨＣｌ，５％  ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３，３０：７０→３５：６５→４０：６０）に付すと、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６６】
ステップ８：４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボアルデヒド
【０１６７】
【化３９】
2008533179.tif 000037
【０１６８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中、４−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．４８７ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）に活性化ＭｎＯ２（２．２３ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）を加えて６５時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
ステップ９：４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１７０】
【化４０】
2008533179.tif 000038
【０１７１】
冷却器とディーン・スタークトラップを取り付けた丸底フラスコで４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボアルデヒド（０．３５７ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）と２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（０．３２ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３２ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）の存在下でトルエン（８ｍＬ）還流下に２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾涸した。残渣をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（４８．０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後に反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出相を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ３，３％→４％）に付すと、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）。
【０１７２】
（実施例３）
７−（２−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
ステップ１：３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタン−３−オール
【０１７３】
【化４１】
2008533179.tif 000039
【０１７４】
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（市販品）（２．５ｇ，２４．７２ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（２００ｍＬ，０．１Ｍ）溶液にまずｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（３０．９ｍＬ，４９．４ｍｍｏｌ）を加え、１５分後にクロロトリメチルシラン（６．２７ｍＬ，４９．４ｍｍｏｌ）を加えた。温度を１５分間で−２０℃まで上げ、再び−７８℃まで冷却した。更にｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１５．４５ｍＬ，２４．７２ｍｍｏｌ）を加え、１５分後に３−ペンタノン（２．６２ｍＬ，２４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。次に溶液を室温まで昇温させた（一晩）。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＴＨＦを減圧除去した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ６．３（ｂｓ，２Ｈ），４．４（ｂｓ，１Ｈ），２  ０−１．７（ｍ，４Ｈ），０．９（ｔ，６Ｈ）。
【０１７５】
ステップ２：７−（２−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１７６】
【化４２】
2008533179.tif 000040
【０１７７】
ベンゼン（２．５ｍＬ）中の３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタン−３−オール（０．１２９ｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボアルデヒド（０．２００ｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）及び酢酸（７．９４μＬ，０．１３８ｍｍｏｌ）の混合物をディーン・スタークトラップで還流下に一晩撹拌した。冷却後、混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７３１ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を４５℃で３時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ，５０：５０：０→０：９８：２）により精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．７（ｍ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．５（ｂｓ，１Ｈ），２．０−１．７５（ｍ，４Ｈ），０．９（ｔ，６Ｈ）。
【０１７８】
（実施例４）
７−（｛［５−（１−エチル−１−フルオロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
ステップ１ａ：３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ペンタン−３−オール
【０１７９】
【化４３】
2008533179.tif 000041
【０１８０】
臭化エチルマグネシウム（２００ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（８．００ｇ，５０．９ｍｍｏｌ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ，１９６６，６４，３５５８ａ）のＴＨＦ懸濁液を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、３０分後にＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を除去した。こうして得られた粗生成物をトリチュレーションし、濾過し、乾燥すると、標記化合物が得られた。
【０１８１】
ステップ１ｂ：３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ペンタン−３−オール
【０１８２】
【化４４】
2008533179.tif 000042
【０１８３】
２−エチル−２−ヒドロキシブタン酸メチル（１９．７ｇ，１３４．７ｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１４ｍＬ）の混合物を１３０℃まで４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、過剰の試薬を減圧除去すると、ヒドラジドが得られた。このヒドラジドとＫＨＣＯ３（１３．８ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を水１５０ｍＬに加え、ＢｒＣＮ（１３．８ｇ，１３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。９０分間撹拌後に白色固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ６．２０（ｂｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ）。
【０１８４】
ステップ２：７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１８５】
【化４５】
2008533179.tif 000043
【０１８６】
トルエン５ｍＬ中の３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ペンタン−３−オール（０．４４６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）と４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボアルデヒド（０．３５０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合物をディーン・スタークトラップで一晩還流させた。室温まで冷却後、溶媒を除去し、粗イミンを０℃エタノール（８ｍｌ）で希釈した。固体ＮａＢＨ４（４９ｍｇ）を溶液に加え、３０分間撹拌後にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて過剰の水素化物を分解した。ＥｔＯＡｃ−ブラインで希釈後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。トルエン−ＥｔＯＡｃ（２：８）を使用してシリカゲルで精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｂｔ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，６Ｈ）。
【０１８７】
ステップ３：７−（｛［５−（１−エチル−１−フルオロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１８８】
【化４６】
2008533179.tif 000044
【０１８９】
前段階で得られたイミン（２７０ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を−７８℃まで予め冷却しておいた三弗化（ジエチルアミノ）硫黄（１００μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に加えた。溶液を−７８℃で５分間撹拌し、室温まで昇温させた。室温で４０分後、反応混合物をＮａＢＨ４（０．２０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に迅速にデカントし、室温で５分間激しく撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４ＯＡｃ／ＮａＣｌ水溶液に分配した。相分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），１．９５−２．１７（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，６Ｈ）。
【０１９０】
（実施例５）
７−（１−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０１９１】
【化４７】
2008533179.tif 000045
【０１９２】
実施例４，ステップ２に記載したように製造したイミン（０．１５９ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の−９０℃ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで昇温させ、ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた後、トルエン−ＥｔＯＡｃ（２：８）を使用して粗材料をシリカゲルで精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄ，３Ｈ），０．８０（ｍ，６Ｈ）。
【０１９３】
（実施例６Ａ）
７−ブロモ−４−ピリシン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オンは以下のように製造することができる。
【０１９４】
【化４８】
2008533179.tif 000046
【０１９５】
市販の７−ヒドロキシ−４−（３−ピリジル）クマリン（１．４８ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィンジブロミド（５．２２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を３２０〜３５０℃砂浴で１．５時間加熱する。冷却した固形分をエタノール（２００ｍｌ）とシリカゲル（１００ｇ）に吸収させ、蒸発乾涸する。カラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン；８０：２０）に付すと、７−ブロモ−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オンが得られる。
【０１９６】
（実施例６Ｂ）
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシル）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
ステップ１：（メチルチオ）（チオキソ）酢酸エチル
【０１９７】
【化４９】
2008533179.tif 000047
【０１９８】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の硫黄（５．２３ｇ，１６３ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（３４．１ｍｌ，２４５ｍｍｏｌ）とクロロ酢酸エチル（１０ｇ，８１．６ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後にヨードメタン（５．５９ｍｌ，８９．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ−水を加え、有機層を分離した。有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、標記化合物が得られ、それ以上精製せずに次段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：４．３８（ｑ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）。
【０１９９】
ステップ２：５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル
【０２００】
【化５０】
2008533179.tif 000048
【０２０１】
（メチルチオ）（チオキソ）酢酸エチル（２０．０ｇ，１２２ｍｍｏｌ）とカリウムヒドラジンカルボチオエート（Ｒ．Ｓ．Ｄｒａｇｏら，ＪＡＣＳ（１９８３）１０５，２２８７）（１７．８ｇ，１２２ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）中で一晩還流させた。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（ヘキサン−アセトン，８０：２０）で精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：４．４３（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。
【０２０２】
ステップ３：ジシクロプロピル（５−メルカプト−１，３．４−チアジアゾール−２−イル）メタノール
【０２０３】
【化５１】
2008533179.tif 000049
【０２０４】
臭化シクロプロピルマグネシウム（３７ｍｌ，０．５Ｍ／ＴＨＦ，１８．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと加えた。溶液の半量を加えたら、冷却浴を除去し、溶液の残量を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液Ｅｔ２Ｏに分配した。層分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン，９５：５）に付すと、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：４．７５（ｓ，１Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．３８（ｍ，８Ｈ）。
【０２０５】
ステップ４：７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシル）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０２０６】
【化５２】
2008533179.tif 000050
【０２０７】
ＫＯＨ（０．０８９ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）をジシクロプロピル（５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール（０．３６３ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ溶液に加えた。溶液が得られたら、反応混合物を濃縮乾涸した、次に無水トルエンを加え、混合物を再び濃縮乾涸した。残渣をＮＭＰに溶かし、７−ブロモ−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン（４００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＮＨ４ＯＡｃ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（トルエン−アセトン，９０：１０→７０：３０）で精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８２（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５７（ｍ，６Ｈ），０．５０−０．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０２０８】
（実施例７）
（＋）及び（−）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン
ステップ１：２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル
【０２０９】
【化５３】
2008533179.tif 000051
【０２１０】
トリフルオロピルビン酸エチル（１２９．０ｇ，７５８ｍｍｏｌ）の−７８℃エーテル溶液に９０分以内でエーテル（２５２ｍＬ）中３．０Ｍ  ＥｔＭｇＢｒ溶液を滴下した。溶液を１時間かけて約−１０℃まで昇温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ  ２Ｌに注いだ。層分離し、水相をエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。５０〜６５℃（３０ｍｍＨｇ）で蒸留すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ５．４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）及び０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【０２１１】
ステップ２：２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ブタノヒドラジド
【０２１２】
【化５４】
2008533179.tif 000052
【０２１３】
ステップ１のエチルエステル（５０．０４ｇ，２５０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２５．０３ｇ，５０ｍｍｏｌ）を８０℃に１８時間加熱した。過剰のヒドラジンを減圧除去し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（約３Ｌ）を使用してシリカゲルパッドで粗生成物を濾過すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．７（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）及び０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０２１４】
ステップ３：２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール
【０２１５】
【化５５】
2008533179.tif 000053
【０２１６】
水２７５ｍＬ中、ステップ２のヒドラジド（３４．０７ｇ，１８３ｍｍｏｌ）にＫＨＣＯ３（１８．３３ｇ，１８３ｍｍｏｌ）とＢｒＣＮ（１９．３９ｇ，１８３ｍｍｏｌ）を順次少量ずつ加えた。３時間後に固形分を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥すると、標記化合物が得られた。抽出（エーテル−ヘキサン，１：１）により水相から付加化合物を回収することができた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ６．５４（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ）及び０．９９（ｍ，３Ｈ）。
【０２１７】
ステップ４：４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０２１８】
【化５６】
2008533179.tif 000054
【０２１９】
１０％ＰＰＴＳを添加したトルエン（１６０ｍＬ）中、ステップ３のオキサジアゾール（１４．４１ｇ，６８．２ｍｍｏｌ）と４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボアルデヒド（１４．１ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）の混合物を還流まで加熱し、一晩還流させた。システムにディーン・スタークトラップを取り付けて水を捕集した。溶媒を除去し、得られた粗油状物（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．３３（１Ｈ，ｓ，イミン））を０℃のＥｔＯＨ（約７５ｍＬ）で希釈した。この溶液にＮａＢＨ４（１．９ｇ）を少量ずつ加え、４５分後にＮＨ４Ｃｌ溶液で反応をクエンチした。混合物をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。トルエン−ＥｔＯＡｃ（５５：４５）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ）及び０．９８（ｔ，３Ｈ）。
【０２２０】
ステップ５：４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの（＋）及び（−）エナンチオマーのキラルＨＰＬＣカラム分離
【０２２１】
【化５７】
2008533179.tif 000055
【０２２２】
（±）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．５〜０．６ｇ）のＥｔＯＨ−ヘキサン（３０：７０，約４０ｍＬ）溶液をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（登録商標）分取（５ｃｍ×５０ｃｍ）ＨＰＬＣカラムに注入した（ＥｔＯＨ／ヘキサン，３０／７０を溶離液とし、２８０ｎｍでＵＶ検出）。エナンチオマーを分離した処、（−）エナンチオマーは保持時間〜３４分で溶出し、（＋）エナンチオマーは保持時間〜４９分で後から溶出した。
【０２２３】
（実施例８）
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン
ステップ１：４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０２２４】
【化５８】
2008533179.tif 000056
【０２２５】
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの（−）異性体（０．１００ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（０．０６１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を出発材料が消滅するまで５０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ−水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を除去した。シリカゲル（トルエン−アセトン，８：２）で精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．８（ｑ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）。
【０２２６】
（実施例９Ａ）
７−ブロモ−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オンは以下のように製造することができる。
【０２２７】
【化５９】
2008533179.tif 000057
【０２２８】
ステップ１：７−ブロモ−４−（１−エトキシビニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
７−ブロモ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシクマリン（５．１ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液にトリブチル（１−エトキシビニル）錫（４．８ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．７９０ｇ，０．７ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１．７４ｇ，４１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４時間還流させ、冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配する。層分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ；９５：５）に付し、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ中でトリチュレーションすると、標記化合物が得られる。
【０２２９】
ステップ２：７−ブロモ−４−（ブロモアセチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
ＴＨＦとＨ２Ｏ中の７−ブロモ−４−（１−エトキシビニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（２．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．３ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を３０分間撹拌下に加える。トルエンを加え、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；８０：２０）に付すと、標記化合物が得られる。
【０２３０】
ステップ３：７−ブロモ−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
７−ブロモ−４−（ブロモアセチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．６０５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にチオアセトアミド（０．１３８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２４時間、１００℃で一晩撹拌する。室温まで冷却してからＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配する。層分離し、水相をｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン／Ｅｔ２Ｏ中でスウィッシュすると、標記化合物が得られる。
【０２３１】
（実施例９Ｂ）
７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
ステップ１：４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸メチル
【０２３２】
【化６０】
2008533179.tif 000058
【０２３３】
ＤＭＳＯ（２１ｍｌ）とメタノール（１２ｍｌ）中の７−ブロモ−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．１７ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．２６ｍｍｏｌ）と［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］２−ＣＨ２Ｃｌ２（０．５９３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一酸化炭素バルーン下に一晩６５℃で撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２（９：１）で希釈し、水（３回）とブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸した。残渣をシリカゲル（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，８：２）で精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
ステップ２：４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸
【０２３５】
【化６１】
2008533179.tif 000059
【０２３６】
４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸メチル（１．０ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム（１６．６ｍｌ，１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に９０分間加熱し、室温まで冷却し、蒸発させた。次に２Ｎ  ＨＣｌ溶液を残渣に加え、混合物を１時間撹拌した。粉末を濾過すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
ステップ３：７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０２３８】
【化６２】
2008533179.tif 000060
【０２３９】
４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸（０．６９２ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．３ｍｌ，９．６３ｍｍｏｌ）とクロロギ酸イソブチル（０．９４ｍｌ，７．２３ｍｍｏｌ）を順次１５分間加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（１２ｍｌ）中、水素化ホウ素ナトリウム（０．４５６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，４：６→２：８）により精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
ステップ４：４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボアルデヒド
【０２４１】
【化６３】
2008533179.tif 000061
【０２４２】
７−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．３８７ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）溶液にＭｎＯ２（１．８５ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。更にＭｎＯ２（１．８５ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を加え、３時間後に反応混合物をセライトで濾過し、蒸発乾涸し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９：１）中でトリチュレーションにより精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
ステップ５：７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
【０２４４】
【化６４】
2008533179.tif 000062
【０２４５】
４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボアルデヒド（０．２００ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）と２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（０．２０２ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液にＰＰＴＳ（０．０１９ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をディーン・スタークトラップで還流下に６時間加熱した。蒸発後、残渣をＥｔＯＨ（２ｍｌ）で希釈し、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、水とブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−エタノール，９５：５）に付すと、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ）。
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月20日(2007.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
３−｛７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝ベンゾニトリル；
６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オンから構成される群から選択される化合物並びに医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物。
【請求項２】
化合物４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン。
【請求項３】
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
化合物４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン。
【請求項５】
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オンの医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
化合物（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン。
【請求項７】
（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オンの医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
化合物（Ｓ）−６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン。
【請求項９】
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
化合物（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン。
【請求項１１】
（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの医薬的に許容可能な塩。
【国際調査報告】
2008533179.tif 000069
2008533179.tif 000070
2008533179.tif 000071