(57)【要約】本発明は、式：2008523155.tif 000078（式中、Ｒ１６は、本明細書中に定義する置換ピリジニル基である）によって示される置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のクラス、またはその医薬的に許容し得る塩、エナンチオマー、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。本発明はまた、ピリジル置換スピロ−ヒダントイン化合物を用いて炎症疾患および／または免疫疾患を処置するための医薬組成物、および該処置方法をも提供する。
2008523155.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2008523155.tif 000073
［式中、
Ｒ１６は、
【化２】
2008523155.tif 000074
であり；
各Ｒ１７は独立して、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１９、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ１９、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、および／または−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および／または置換シクロアルキルであり；
ｑは、１、２または３であり；そして、
ｐは、１または２である］
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、それらの医薬的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
各Ｒ１７は独立して、−ＯＲ１８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、および／または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９であり；そして、
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、アルキル、および／または置換アルキルである、
請求項１記載の化合物、またはそのエナンチオマー、それらの医薬的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ｑは１である、請求項２記載の化合物、またはそのエナンチオマー、それらの医薬的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１６は、
【化３】
2008523155.tif 000075
である、請求項３記載の化合物、またはそのエナンチオマー、それらの医薬的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１６は、
【化４】
2008523155.tif 000076
である、請求項４記載の化合物、またはそのエナンチオマー、それらの医薬的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１８は水素である、請求項５記載の化合物、またはそのエナンチオマー、それらの医薬的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
化合物（ＩＩｄ）は、式：
【化５】
2008523155.tif 000077
を有する、請求項１記載の化合物、またはそのエナンチオマー、それらの医薬的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項９】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における炎症疾患または免疫疾患を処置する方法。
【請求項１０】
炎症疾患または免疫疾患は、急性もしくは慢性の移植片対宿主反応、急性もしくは慢性の移植拒絶反応、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、糖尿病、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎、多臓器障害症候群、心筋梗塞、アテローム硬化症、発作、再潅流障害、急性糸球体腎炎、血管炎、熱損傷、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群、シェーグレン症候群、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じん麻疹、強皮症、乾癬、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、臓器−組織自己免疫疾患、自己免疫甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫多腺性疾患、およびグレーブス病から選ばれる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
炎症疾患または免疫疾患が、急性もしくは慢性の移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、骨関節炎、糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、および慢性閉塞性肺疾患から選ばれる、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、米国仮出願番号６０／６３６，０１２号（２００４年１２月１４日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の優先権の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、予期しない所望する薬理学的な性質を有する、ピリジル置換スピロ−ヒダントイン化合物のクラスを提供する。ピリジル置換スピロ−ヒダントイン化合物を用いて炎症疾患および／または免疫疾患を処置するための医薬組成物および該処置方法もまた、本発明の目的である。
【背景技術】
【０００３】
免疫反応における重要な事象は、白血球の疾患部位への移動を含む。炎症反応の間に、白血球は、損傷の部位に補充され、そして細胞−細胞および細胞−基質の接着に関与する一連の細胞相互作用によって血管外遊出される。白血球のこれらの細胞相互作用を阻害する化合物の投与は、炎症疾患または免疫疾患を処置するための経路を提供する。
【０００４】
重要な接着機能を果たす分子の１ファミリーはインテグリンである。インテグリンは、細胞表面上で発現し、そして細胞−細胞および細胞−基質の接着において機能する。インテグリンはアルファ−ベータヘテロ二量体であり；各インテグリンは、ベータ（β）サブユニットと非共有結合したアルファ（α）サブユニットを有する。β２またはＣＤ１８サブユニットを有する４個の公知のインテグリン（これは、ＣＤ１１／ＣＤ１８インテグリンサブファミリーを含む）、すなわち、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１)（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８またはαＬβ２）；マクロファージ抗原１（Ｍａｃ−１）（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８またはαＭβ２）；ｐ１５０,９５（ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８またはαＸβ２）；および、αＤβ２が存在する。インテグリンのＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーはまた、それらが様々な白血球の表面上で発現し、そしてそれらが多数の炎症−関連の細胞相互作用を媒介するという理由で、ロイコインテグリンとも呼ばれる。ディアモンド(Diamond)らによる,「The Dynamic Regulation of Integrin Adhesiveness」, Current Biology, 4巻 (1994), 506-532頁を参照。
【０００５】
活性化されると、該インテグリンは細胞外リガントと結合し、そして接着を誘発する。ＬＦＡ−１およびＭａｃ−１に対するリガンドは、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）ＩＣＡＭ−１を含む。主要なＣＤ１１／ＣＤ１８インテグリンはＬＦＡ−１であり、このものはまた、ＩＣＡＭ−２およびＩＣＡＭ−３と結合する。ＣＤ１８インテグリン（特に、ＬＦＡ−１およびＩＣＡＭｓ）間の相互作用は、抗原提示、Ｔ−細胞増殖、および内皮と活性リンパ球との間の接着（これは、白血球が循環システムから組織へ移動するのに必要である）を媒介する。ＣＤ１８インテグリン、ＩＣＡＭｓ、および／またはＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用を阻害する化合物は、炎症疾患または免疫疾患を処置するのに広範囲な有用性を実証されている。抗炎症薬としての使用のためのＬＦＡ−１／ＩＣＡＭを阻害すると報告されている化合物としては、チアジアゾールベースの化合物（国際公開番号WO 99/20,618, 「Thiadiazole Amides Useful as Anti-Inflammatory Agents」（ファルマシア アンド アップジョン(Pharmacia & Upjohn Co.)社による出願）；および、WO 99/20,617（これもまた、ファルマシア アンド アップジョン社による出願）；並びに、フェニル環およびピラゾール環と連結したチアゾール化合物（サニフィリポ(Sanfilippo)らによる, 「Novel Thiazole Based Heterocycles as Inhibitors of LFA-1/ICAM-1 Mediated Cell Adhesion」, J. Med. Chem., 38巻 (1995), 1057-1059頁）を含む。ＩＣＡＭｓとＣＤ１８インテグリンとの結合に対するアンタゴニストであると報告されている小分子としては、様々なベンジルアミンおよび２−ブロモベンゾイルトリプトファン化合物（国際公開番号WO99/49,856, 「Antagonists for Treatment of CD11/CD18 Adhesion Receptor Mediated Disorders,」（ジェネンテック(Genentech, Inc.)社による出願を参照）、および１−(３,５−ジクロロフェニル)イミダゾリジン（国際公開番号WO98/39303, 「Small Molecules Useful in the Treatment of Inflammatory Disease」（ベーリンガーインゲルハイム社(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.)による出願）；ベーリンガー社の特許出願WO 01/07052、WO 01/07048、WO 01/07044、WO 01/06984、およびWO 01/07440をも参照）を含む。ヒダントイン化合物は、国際公開番号WO 00/59880、WO 00/39081、WO 02/02522、およびWO 02/02539（全て、アボット社(Abbott Laboratories)による）中に開示されている。ＬＦＡ−１アンタゴニスト化合物はまた、WO 02/059114（ジェネンテック社）、WO 02/42294（セルテック社(Celltech)）、WO 01/51508（サイエンス アンド テクノロジー社(Science and Technology Corporation)）、WO 00/21920およびWO 01/58853（共に、ホフマン−ラロッシュ社(Hoffmann-LaRoche)）、WO 99/11258、WO 00/48989、およびWO 02/28832（全てノバルティス社）中で特許請求されている。ヒダントイン化合物は、国際公開番号WO 01/30781 A2（2001年3月3日公開）（田辺製薬）, 「Inhibitors of αLβ2 Mediated Cell Adhesion」、および国際公開番号WO 02/44181（2002年6月6日公開）, 「Hydantoin Compounds Useful as Anti-Inflammatory Agents」（本譲受人）中に開示されている。
【０００６】
従って、ＣＤ１８インテグリン、ＩＣＡＭｓ、および／またはＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用を阻害する化合物は、炎症疾患または免疫疾患を処置するのに広範囲な有用性を示し得る。米国特許出願公開番号2004/0009998 A1（これは、本明細書の一部を構成し、そして本出願人に譲渡された）は、ロイコインテグリンおよび／またはＩＣＡＭｓのアンタゴニストである、アリールおよびヘテロアリールの置換スピロ−ヒダントイン化合物（例えば、該ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用を阻害するこれらの化合物）を開示する。該文献はまた、これらのスピロ−ヒダントインを製造するための様々な方法（例えば、保護基の導入およびその後の除去を含む多段階合成法を含む）を開示する。
【０００７】
ＣＤ１８インテグリン、ＩＣＡＭｓ、および／またはＩＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用の公知のインヒビターと比較して薬理学的な特質が改善された新規な化合物を発見することが所望される。例えば、該ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用の阻害の改善を示す、新規な化合物を発見することが好ましい。有利で且つ改善された薬理学的な特質を有する化合物を発見することもまた所望されそして好ましい。該特質としては、（ａ）医薬的な性質；（ｂ）用量レジメン；（ｃ）血中濃度を最高から最低の特性まで低下する因子；（ｄ）受容体上での活性薬物の濃度を増大する因子（例えば、代謝的な安定性）；（ｅ）臨床的な薬物−薬物の相互作用についての傾向を低下する因子；（ｆ）有害な副作用についての潜在性を低下する因子；および／または、（ｇ）製造コストおよび実行可能性を改善する因子、を含むが、これらに限定されない。
【０００８】
置換スピロ−ヒダントイン化合物を製造するための新規なおよび／または改善された方法を提供することもまた、当該分野において所望される。該方法は、ａ）より大きなスケール（例えば、パイロットプラントまたは製造スケール）の製造への容易な適用；ｂ）中間体および／または最終化合物の純度の改善を可能とするプロセス工程および／または技術；および／または、ｃ）プロセス工程が少ないこと、を特徴とするが、これらに限定されない。
【発明の開示】
【０００９】
（発明の概要）
本発明は、式：
【化１】
2008523155.tif 000003
［式中、
Ｒ１６は、
【化２】
2008523155.tif 000004
であり、そして、
Ｒ１７およびｑは本明細書中に以下に定義する通りである］
で示される置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、またはそのエナンチオマー、それらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。式ＩＩの化合物、特に式ＩＩｄの化合物はいくつかの所望する薬理学的な特質を有することを発見した。該特質は、ミクロソーム肝臓アッセイおよびＣＹＰアッセイ（これらはそれぞれ、本明細書中に以下に記載する）における試験によって実証される、高い代謝安定性、および／または薬物−薬物相互作用の低い危険を含むが、これらに限定されない。
【００１０】
本発明はまた、式ＩＩに記載する化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、免疫疾患または炎症疾患を処置する際に有用な医薬組成物にも関する。本発明は更に、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の式ＩＩに記載する化合物を投与することを含む、免疫疾患または炎症疾患を処置する方法に関する。
【００１１】
（詳細な記載）
以下は、本明細書および添付する特許請求の範囲中で使用する用語の定義である。特に断らなければ、本明細書中の基または用語について提示する最初の定義は、個別にまたは別の基の一部として、本明細書および特許請求の範囲中の基または用語に適用する。
【００１２】
用語「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子（１〜８個の炭素原子が好ましい）を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。低級アルキル基、すなわち、１〜４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。数字が記号「Ｃ」の後に下付きで存在する場合には、該下付きは、特定の基が含み得る炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなど）を意味する。下付き「０」は結合を意味する。従って、用語「ヒドロキシ(Ｃ０〜２)アルキル」または「(Ｃ０〜２)ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルを含む。
【００１３】
用語「置換アルキル」とは、１、２、または３個の置換基を有する上で定義するアルキル基を意味する。ここで、該置換基は、ハロ（例えば、トリフルオロメチル)、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(＝Ｏ)、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(＝Ｓ)、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、および／またはヘテロアリールから選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(アルキル)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員ヘテロ環、および５〜６員ヘテロアリールから選ばれるか、あるいは同じ窒素原子に結合して一緒になってヘテロ環またはヘテロアリールを形成し得て、そしてＲｃはＲａおよびＲｂと同じ基から選ばれるが、水素ではない。水素以外である場合の各ＲａおよびＲｂ基、および各Ｒｃ基は場合により、Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃのいずれかの利用可能な炭素または窒素原子上で結合する３個までの更なる置換基を有し、該置換基は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、−Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)、−ＯＣＦ３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、−Ｎ(ＣＨ３)３＋、−ＳＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員のヘテロ環、または５〜６員のヘテロアリールから選ばれる。置換アルキルがアリール基、ヘテロ環基、シクロアルキル基、またはヘテロアリール基で置換される場合には、該環式は以下に定義する通りであり、従って、それらは、０、１、２または３個の置換基（これらもまた、以下に定義する）を有し得る。
【００１４】
当該分野の当業者は、表示「ＣＯ２」を本明細書中で使用する場合には、これは基：
【化３】
2008523155.tif 000005
を意味することを意図すると理解するであろう。
【００１５】
用語「アルキル」を別の基と一緒に使用する場合（例えば、「アリールアルキル」）、この組み合わせは、置換アルキルが含む置換基の少なくとも１つをより具体的に定義する。例えば、「アリールアルキル」とは、該置換基の少なくとも１つがアリール（例えば、ベンジル）である、上に定義する置換アルキル基を意味する。従って、用語「アリール(Ｃ０〜４)アルキル」とは、少なくとも１個のアリール置換基を有する置換された低級アルキルを含み、そしてまた、別の基と直結したアリール（すなわち、アリール(Ｃ０)アルキル）をも含む。
【００１６】
用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。炭素数が２〜６個および１個の二重結合を有するアルケニル基が最も好ましい。
【００１７】
用語「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。炭素数が２〜６および１個の三重結合を有するアルキニル基が最も好ましい。
【００１８】
用語「アルキレン」とは、１〜１２個の炭素原子（１〜８個の炭素原子が好ましい）を有する二価の直鎖または分枝の炭化水素基（例えば、｛−ＣＨ２−｝ｎ（ここで、ｎは１〜１２（１〜８が好ましい）である））を意味する。低級アルキレン基（すなわち、炭素数が１〜４のアルキレン基）が最も好ましい。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ上で定義するアルケニル基およびアルキニル基の二価のラジカルを意味する。
【００１９】
置換アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基について言及する場合には、これらの基は、置換アルキル基について上で定義する１〜３個の置換基で置換される。
【００２０】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアルキレン」とは、２〜１２個の炭素原子（２〜８個の炭素原子が好ましい）（ここで、該直鎖中の１または２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−から選ばれるへテロ原子によって置き代えられる）を有する、飽和および不飽和の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。従って、用語「ヘテロアルキレン」とは、以下に定義する二価のアルコキシ基、チオアルキル基、およびアミノアルキル基、並びにアルキル鎖中にヘテロ原子の組み合わせを有するアルキレン基およびアルケニレン基を含む。例示する通り、本明細書中の「ヘテロアルキレン」とは、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−(ＣＨ２)１〜５ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−(ＣＨ２)１〜５Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ２−などの基を含み得る。ヘテロアルキレンは、−Ｏ−および−Ｓ−から同時に選ばれる２個の隣接原子を有しないことが好ましい。用語：ヘテロアルキレンについて下付きを使用する場合（例えば、Ｃ２〜３ヘテロアルキレン）には、該下付きは、ヘテロ原子に加えて該基中の炭素原子の数を意味する。従って、例えばＣ１〜２ヘテロアルキレンとは、例えば−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−などの基を含み得る。
【００２１】
用語「置換へテロアルキレン」とは、該へテロアルキレン鎖中の窒素原子または炭素原子の少なくとも１つが水素以外の基と結合する（または、該基で置換される）場合には、上で定義するヘテロアルキレン基を意味する。該へテロアルキレン鎖中の炭素原子は、置換アルキル基について上記の基から選ばれる基、または更なるアルキル基もしくは置換アルキル基で置換され得る。該へテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、および−Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６（式中、Ａ１は、結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはＣ２〜３アルケニレンであり；Ｑは、結合、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｄ−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲｄ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｄ−、−ＣＯ２−、または−ＮＲｄＣＯ２−であり；Ａ２は、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｄ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−であり、そして、該Ａ２アルキレン基は分枝または直鎖であり、そして場合により、置換アルキレンについて本明細書中で定義する通り置換され；各Ｒ１６は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、またはシクロアルキルであり；そしてＲｄは、水素、本明細書中に定義するアルキルおよび置換アルキルから選ばれ、しかしながら但し、Ａ１、Ｑ、およびＡ２が各々結合である場合にはＲ１６は水素ではない）から選ばれる基で置換され得る。Ｒ１６がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロ環である場合には、これらの環は場合により順に、これらの用語についての定義中で以下に定義する１〜３個の基で置換される。
【００２２】
用語「アルコキシ」とは、アルキル鎖中の１または２個の酸素原子（−Ｏ−）を有する、上で定義するアルキル基または置換アルキル基を意味する。例えば、用語「アルコキシ」とは、基：−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、基：−(Ｃ１〜６アルキレン)−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、基：−(Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン)−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルなどを含む。
【００２３】
用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」とは、アルキル鎖中に１または２個の硫黄原子を有する、定義するアルキル基または置換アルキル基を意味する。例えば、用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」とは、基：−Ｓ−Ｃ１〜１２アルキル、基：−(Ｓ−Ｃ１〜６アルキレン)−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルなどを含む。
【００２４】
用語「アミノアルキル」または「アルキルアミノ」とは、アルキル鎖中に１または２個の窒素（−ＮＲ−）原子を有する、上で定義するアルキル基または置換アルキル基を意味する。例えば、用語「アミノアルキル」とは、基：−ＮＲ−Ｃ１〜１２アルキル、基：−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキルなど（ここで、Ｒは水素が好ましいが、しかし、上で定義するアルキルまたは置換アルキルを含み得る）を含む。下付きをアルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキルについての言及に使用する場合には、該下付きは、該基が含み得る炭素原子の数、加えてヘテロ原子の数を意味する。従って、例えば、一価のＣ１〜２アミノアルキルは、基：−ＣＨ２−ＮＨ２、基：−ＮＨ−ＣＨ３、基：−(ＣＨ２)２−ＮＨ２、基：−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、基：−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、および基：−Ｎ(ＣＨ３)２を含む。低級アミノアルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキルを含む。「アミノ」は、基：ＮＨ２を意味する。
【００２５】
アルコキシ基、チオアルキル基、またはアミノアルキル基は、一価または二価であり得る。「一価」とは、該基が１の原子価（すなわち、別の基と組み合わせる能力）を有することを意味し、そして「二価」とは、該基が２の原子価を有することを意味する。従って、例えば一価のアルキコキシは、例えば基：−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、基：−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、基：−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを含み、一方で二価のアルコキシは、例えば基：−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−、基：−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−、基：−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−などを含む。
【００２６】
アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルについての選択は、当該分野における当業者によって適当な化合物を供するように行なわれる、と理解すべきである。
【００２７】
用語「アシル」とは、有機基と連結するカルボニル基、より具体的には、基：−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｅ、並びに二価の基：−Ｃ(＝Ｏ)−または−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｅ−（これらは、有機基と連結する）を意味する。基Ｒｅは、本明細書中に定義するアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、もしくは置換アルキニル、または適宜、対応する二価の基（例えば、アルキレン、アルケニレン）などから選ばれ得る。従って、アルケン化合物（ＩＩＩ）、並びに置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｇが「アシル」であり得ると記載する場合には、これは、Ｇが、−Ｃ(＝Ｏ)−、およびまた、基：−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｅ−または−ＲｅＣ(＝Ｏ)−（この場合に、基Ｒｅは、二価の基（例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレン）から選ばれる）の選択を含むと意図する。
【００２８】
用語「アルコキシカルボニル」とは、有機基（ＣＯ２Ｒｅ）と連結したカルボキシ基：
【化４】
2008523155.tif 000006
、並びにアルケン化合物（ＩＩＩ）および置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）と（ＩＩ）中の有機基と連結した二価の基：−ＣＯ２−、−ＣＯ２Ｒｅ−（ここで、Ｒｅはアシルについて上で定義する通りである）を意味する。カルボキシ基が連結する有機基は、一価（例えば、−ＣＯ２−アルキル、または−ＯＣ(＝Ｏ)アルキル）、または二価（例えば、−ＣＯ２−アルキレン、−ＯＣ(＝Ｏ)アルキレンなど）であり得る。従って、アルケン化合物（ＩＩＩ）および置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｇが「アルコキシカルボニル」であり得ると記載する場合には、これは、Ｇが−ＣＯ２−、およびまた、基：−ＣＯ２Ｒｅ−または−ＲｅＣＯ２−（この場合に、基Ｒｅは、二価の基（例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレン）から選ばれる）の選択を含むと意図する。
【００２９】
用語「アミド」または「アミジル」とは、基：−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ基およびＲｂ基は置換アルキル基についての定義中で上記する通りに定義する）を意味する。
【００３０】
用語「スルホニル」とは、有機基と連結したスルホキシド基、より具体的には一価の基−Ｓ(Ｏ)１〜２−Ｒｅ、または有機基と連結した二価の基−Ｓ(Ｏ)１〜２−を意味する。従って、アルケン化合物（ＩＩＩ）並びに置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｇが「スルホニル」であり得ると記載する場合には、これは、Ｇが、−Ｓ(＝Ｏ)−または−ＳＯ２−、並びに基：−Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ−、−ＲｅＳ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２Ｒｅ−、または−ＲｅＳＯ２−（この場合に、基Ｒｅは、アシル基およびアルコキシカルボニル基について上記する基から選ばれる）の選択を含むと意図する。
【００３１】
用語「スルホンアミジル」とは、基：−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは置換アルキル基について上に定義する通りである）を意味する。加えて、該スルホンアミジル基は、Ｒａ基およびＲｂ基の一方が結合である二価の基であり得る。従って、アルケン化合物（ＩＩＩ）、並びに置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｇがスルホンアミジルであり得ると記載する場合には、Ｇは基−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａ−であることを意味すると意図する。
【００３２】
用語「シクロアルキル」とは、１〜４個の環および環当たり３〜８個の炭素原子を含有する、完全に飽和または部分的に飽和の環状炭化水素基を意味する。典型的な完全に飽和のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。典型的な部分的に飽和のシクロアルキル基としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロへキセニルを含む。「置換シクロアルキル」とは、いずれかの利用可能な結合位置で、１個以上の置換基（１〜４個の置換基が好ましい）で置換されたシクロアルキル基を意味する。典型的な置換基としては例えば、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(＝Ｏ)、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(＝Ｓ)、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義する通りであり、そしてこれらはまた順に場合により、置換アルキル基についての定義において上記する通りに置換される）を含むが、これらに限定されない。用語「シクロアルキル」はまた、それらと縮合した第２の環（例えば、ベンゾ環、ヘテロ環、またはヘテロアリール環を含む）を有するかあるいは炭素数が３〜４個の炭素−炭素橋を有する、該環をも含む。シクロアルキルが更なる環で置換される（または、それと縮合した第２の環を有する）場合には、該環は順に場合により、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、−Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＯＣＦ３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、−ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、および／またはＣ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２の１〜２個で置換される。
【００３３】
用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど、並びに以下の環式：
【化５】
2008523155.tif 000007
などを含み、これらは場合により、該環のいずれかの利用可能な原子上で置換され得る。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化６】
2008523155.tif 000008
を含む。
【００３４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００３５】
用語「ハロアルキル」は、１個以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」とは、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルを含む。
【００３６】
用語「ハロアルコキシ」とは、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」とは、ＯＣＦ３を含む。
【００３７】
用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、および２−ナフチルを意味する。用語「アリール」とは、以下の０、１、２または３個の置換基を有する該環を含む。該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(＝Ｓ)、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義する通りであり、そしてこのものはまた順に場合により、上記の通り置換される）から選ばれる。加えて、アリール（特に、フェニル基）と結合する２個の置換基は一緒になって、更なる環（例えば、縮合もしくはスピロ−環（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、または縮合ヘテロ環もしくは縮合ヘテロアリール）を形成し得る。アリールが更なる環で置換されている（あるいは、それと縮合した第２の環を有する）場合には、該環は順に場合により、以下の１または２個の置換基で置換される。該置換基としては、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、−ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、および／または−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２を挙げられる。
【００３８】
従って、アリール基の例は、以下：
【化７】
2008523155.tif 000009
などを含み、これらは場合により、いずれか利用可能な炭素原子または窒素原子上で置換され得る。好ましいアリール基は、場合により置換されたフェニルである。
【００３９】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環状」とは、置換および無置換の非芳香族性の３〜７員の単環式基、７〜１１員の二環式基、および１０〜１５員の三環式基（ここで、該環の少なくとも１つは少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する）を意味する。各環中のヘテロ原子の総数は４以下であり、そして更に該環が少なくとも１個の炭素原子を含むという条件で、ヘテロ原子を含有する該へテロ環基の各環は、１個もしくは２個の酸素原子または硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。二環式および三環式の基を完成させる該縮合環は炭素原子のみを含み得て、そしてこれは飽和、部分的に飽和、または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。該へテロ環基は、いずれかの利用可能な窒素原子または酸素原子上で結合し得る。該ヘテロ環は、以下の０、１、２または３個の置換基を含み得る。該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(＝Ｏ)、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(＝Ｓ)、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義する通りであり、そしてこのものはまた順に場合により、上記の通り置換される）から選ばれる。ヘテロ環が更なる環で置換される場合には、該環は順に場合により、以下の置換基の１〜２個で置換される。該置換基は、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＦ３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、−ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、および／または−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２から選ばれる。
【００４０】
典型的な単環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。典型的な二環式ヘテロ環基は、キヌクリジニルを含む。
【００４１】
アルケン化合物（ＩＩＩ）、並びに置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）中の適当なヘテロ環基は、以下
【化８】
2008523155.tif 000010
を含み、これらは場合により置換され得る。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」とは、置換および無置換の芳香族性の５もしくは６員の単環式基、９もしくは１０員の二環式基、および１１〜１４員の三環式基（これらは、該環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する）を意味する。各環中のヘテロ原子の総数が４以下であり、そして各環が少なくとも１個の炭素原子を有するという条件で、ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素原子もしくは硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。該二環式基および三環式基を完成する該縮合環は炭素原子のみを含み得て、そしてこれは、飽和、部分的に飽和、または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。二環式または三環式であるヘテロアリール基は少なくとも１個の完全な芳香環を含み得るが、しかし、該他の縮合環は芳香族性または非芳香族性であり得る。該ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれかの利用可能な窒素原子または酸素原子上で結合し得る。該ヘテロアリール環式は、以下の０、１、２、または３個の置換基を含み得る。該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(＝Ｓ)、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義する通りであり、そしてこれはまた順に場合により上記の通り置換される）から選ばれる。ヘテロアリールが更なる環で置換される場合には、該環は順に場合により、以下の置換基の１〜２個で置換される。該置換基は、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、−Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＯＣＦ３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、−ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、および／またはＣ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２を挙げられる。
【００４３】
典型的な単環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニルなどを含む。
【００４４】
典型的な二環式へテロアリール基は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００４５】
典型的な三環式ヘテロアリール基は、カルバゾリル、ベンゾインドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００４６】
アルケン化合物（ＩＩＩ）、並びに置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）において、適当なヘテロアリール基は、以下
【化９】
2008523155.tif 000011
などを含み、これらは場合によりいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子上で置換され得る。
【００４７】
特に断らない限り、具体的に命名されるアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロ環（例えば、ピロリジニル）、またはヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）について言及する場合には、特に断らない限り、該言及は適宜、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、および／またはヘテロアリール基について上記するものから選ばれる０〜３個（０〜２個が好ましい）を有する環を含むと意図する。
【００４８】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、および窒素を含む。
【００４９】
用語「炭素環」とは、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和の単環式または二環式を意味する。従って、該用語は、シクロアルキル環およびアリール環を含む。該炭素環は置換され得て、その場合には、該置換基は、シクロアルキル基およびアリール基について上記するものから選ばれる。
【００５０】
本明細書中で使用する用語「不飽和」が環または基について言及する場合には、該環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であり得る。
【００５１】
本明細書中、基およびその置換基は当該分野の当業者によって、医薬的に許容し得る化合物および／または医薬的に許容し得る化合物を製造するのに有用な中間体化合物、として有用な安定な分子および化合物を与えるように選ぶことができる。
【００５２】
式Ｉ〜ＩＶの化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成し得る。特に断らない限り、式Ｉ〜ＩＶの１つの化合物についての言及は、その塩についての言及を含むと理解すべきである。用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基と一緒に形成する酸性および／または塩基性の塩を意味する。加えて、用語「塩」は、例えば式Ｉ〜ＩＶの化合物が塩基性部分（例えば、アミン、ピリジン環、またはイミダゾール環）、および酸性部分（例えば、カルボン酸）の両方を含む場合には、双性イオン（内部塩）を含み得る。医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましく、例えばカチオンが該塩の毒性または生物学的な活性に有意には寄与しない、許容し得る金属およびアミンの塩を挙げられる。しかしながら、他の塩は、例えば精製の間に使用することができる単離または精製の工程において有用で有り得て、従って、このものは本発明の範囲内であると企図する。式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩は、例えば式Ｉ〜ＩＶの化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と、例えば塩が沈降するなどの媒質または凍結乾燥前の水性媒質中で反応させることによって、生成し得る。
【００５３】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と一緒に形成する塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（これは、塩酸と一緒に形成する）、臭化水素塩（これは、臭化水素と一緒に形成する）、ヨウ化水素塩（これは、ヨウ化水素と一緒で形成する）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（これは、マレイン酸と一緒に形成する）、メタンスルホン酸塩（これは、メタンスルホン酸と一緒に形成する）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、ペルオキソ硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（これは、例えば硫酸と一緒に形成する）、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に記載する塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシレート）、ウンデカン酸塩などを含む。
【００５４】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウムの塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩）；バリウム、亜鉛およびアルミニウムの塩；有機塩基（例えば、有機アミンとの塩）（例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または同様な医薬的に許容し得るアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）との塩を含む。塩基性の窒素含有基は、剤、例えば低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロリド、ブロミド、およびヨード）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨード）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルのブロミド）、およびその他を用いて４級化し得る。好ましい塩は、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、エタンスルホン酸、リン酸塩、または硝酸塩を含む。
【００５５】
式ＩおよびＩＩの化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた企図する。用語「プロドラッグ」とは、被験者に投与後に、代謝的なまたは化学的なプロセスによって化学的な変換を受けて、式ＩもしくはＩＩの化合物、および／またはそれらの塩および／または溶媒和物を与える、化合物を意味する。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得て、このものは、身体中で加水分解されることによってプロドラッグとして機能して、式ＩまたはＩＩの化合物自体を与える。該プロドラッグは、多くの場合に、加水分解が消化酵素の影響下で主に起こるという理由で、経口投与されることが好ましい。該エステル自体が活性であるか、または加水分解反応が血液中で起こる場合には、非経口投与を使用することができる。式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、もしくはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、例えばメトキシカルボニルオキシメチルもしくはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル、並びに例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において使用される他のよく知られる生理学的に加水分解され得るエステルを含む。該エステルは、当該分野において知られる通常の技術によって製造し得る。
【００５６】
式ＩおよびＩＩの化合物、並びにそれらの塩は、それらの互変異性体（ここでは、水素原子が該分子の他の部分に転移し、そして該分子の原子間の化学結合が結果として転位する）で存在し得る。存在し得る限り、全ての互変異性体は本発明の範囲内に含まれると、理解すべきである。ジアステレオマー生成物を製造する場合には、それらは、通常の方法（例えば、クロマトグラフィー方法または分別結晶）によって分離することができる。該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は、遊離または水和物の形態であり得る。
【００５７】
式ＩおよびＩＩの化合物はまた、プロドラッグの形態を有し得る。インビボで変換されて生理活性な物質（すなわち、式ＩまたはＩＩの化合物）を与えるいずれかの化合物も、本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。
【００５８】
プロドラッグの様々な形態が当該分野においてよく知られる。該プロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaardによる編, (Elsevier 1985) and Methods in Enzymology, 112巻, 309-396頁, K. Widderらによる編 (Academic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaardによる編, 5章, 「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaardによる, 113-191頁(1991)；および、
ｃ）H. Bundgaardによる, Advanced Drug Delivery Reviews, 8巻, 1-38頁(1992)
（これらの各々は、本明細書中の一部を構成する）。
【００５９】
式ＩおよびＩＩの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた本発明の範囲内であると更に理解すべきである。溶媒和の方法は通常、当該分野において知られる。
【００６０】
本明細書中で使用する「多形」とは、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する該分子、原子、および／またはイオンの異なる空間的な配置を有する結晶形を意味する。
【００６１】
本明細書中で使用する「溶媒和物」とは、更に該結晶構造中に含有される溶媒の分子を含む、分子、原子および／またはイオンの結晶形を意味する。溶媒和物の例は水和物であり、このものは水を含有する結晶形である。該溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または無秩序な配置で存在し得る。該溶媒和物は、化学両論的なまたは非化学両論的な量のいずれかの溶媒分子を含み得る。例えば、非化学量論的な量の溶媒分子を有する溶媒和物は、該溶媒和物から溶媒の一部の損失から生じ得る。
【００６２】
本発明は、式：
【化１０】
2008523155.tif 000012
で示される置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、そのエナンチオマー、医薬的に医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。上記式中、
Ｒ１６は、
【化１１】
2008523155.tif 000013
であり；
Ｒ１７は独立して、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１９、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ１９、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、および／または−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９であり；好ましくは、各Ｒ１７は独立して、−ＯＲ１８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、および／またはＣ(＝Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９であり；そしてより好ましくは、少なくとも１つのＲ１７は−ＣＯ２Ｒ１８であり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および／または置換シクロアルキルであり；
ｑは、１、２、または３であり；そして、
ｐは、１または２である。
【００６３】
本明細書中で使用する該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）は、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のいずれかのエナンチオマー、または該エナンチオマーのいずれかの比率での混合物（例えば、該エナンチオマーのラセミ混合物を含む）である。該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のエナンチオマーは、式：
【化１２】
2008523155.tif 000014
によって示される置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）、および式：
【化１３】
2008523155.tif 000015
によって示される置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｂ）によって示される。
【００６４】
該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）が好ましい。
【００６５】
１実施態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）（ここで、
各Ｒ１７は独立して、−ＯＲ１８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、および／または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９であり；好ましくは、少なくとも１つのＲ１７は−ＣＯ２Ｒ１８であり；そして、より好ましくは少なくとも１つのＲ１７は−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、アルキル、および／または置換アルキルであり；そして、
Ｒ１６およびｑは本明細書中、上に定義する）
を提供する。
【００６６】
本実施態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）は、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）によって示されるエナンチオマーであることが好ましい。
【００６７】
異なる実施態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）（ここで、
各Ｒ１７は独立して、−ＯＲ１８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、および／または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９であり；好ましくは、少なくとも１つのＲ１７は−ＣＯ２Ｒ１８であり；そしてより好ましくは、少なくとも１つのＲ１７は−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、アルキル、および／または置換アルキルであり；
ｑは、１であり；そして、
Ｒ１６は本明細書中、上に定義する）
を本明細書中に提供する。
【００６８】
本実施態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）は、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）によって示されるエナンチオマーであることが好ましい。
【００６９】
別の異なる実施態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）（ここで、
Ｒ１６は、
【化１４】
2008523155.tif 000016
であり；
各Ｒ１７は独立して、−ＯＲ１８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、および／または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９であり；好ましくは、少なくとも１つのＲ１７は−ＣＯ２Ｒ１８であり；そしてより好ましくは、少なくとも１つのＲ１７は−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、アルキル、および／または置換アルキルであり；そして、
ｑは１である）
を提供する。
【００７０】
本実施態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）は、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）によって示されるエナンチオマーであることが好ましい。
【００７１】
更なる異なる実施態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）は、式；
【化１５】
2008523155.tif 000017
によって示される該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）である。
【００７２】
該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）は、エナンチオマー、またはそれらの混合物（例えば、エナンチオマーのラセミ混合物を含む）のいずれかである。該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のエナンチオマーは、式：
【化１６】
2008523155.tif 000018
によって示される置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）、および式：
【化１７】
2008523155.tif 000019
によって示される置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｅ）によって示される。
【００７３】
該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）が好ましい。
【００７４】
式ＩＩの該ピリジル置換スピロ−ヒダントイン（特に、化合物（ＩＩｄ）の結晶形および非結晶形を含む）は、公知のピリジル置換スピロ−ヒダントインと比較して、予期しない所望する薬理学的な性質を示す。該性質しては、ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭの相互作用の阻害の改善を含む。他の性質としては、所望しない薬物−薬物相互作用の危険の低下、および代謝的な安定性の増大を含む。例えば、米国特許出願公開番号２００４／０００９９９８ Ａ１は、式：
【化１８】
2008523155.tif 000020
を有する化合物を開示する。
【００７５】
以下に本明細書中に記載するＣＹＰアッセイアッセイおよびミクロソームアッセイによれば、本発明の化合物、４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−７−ピリジン−２−イル−１,３,７−トリアザスピクロ[４.４]ノナ−９−イル]−ベンゾニトリルは、それぞれ０．１１ミクロモルのＣＹＰ ２Ｃ１９値、および０．２ｎｍｏｌ／分／ｍｇの代謝の速度（ヒト肝臓ミクロソーム）を有する。それに対して、本発明の式ＩＩの化合物、例えば化合物（ＩＩｄ）は、３８．２±２．２２ミクロモルの驚くほど高いＣＹＰ ２Ｃ１９値（これは、薬物−薬物相互作用の危険がかなり低いことを示唆する）、および０．０１±０．０１ｎｍｏｌ／分／ｍｇの代謝の速度（ヒト肝臓ミクロソーム）（これは、代謝的な安定性がずっと低いことを示唆する）を有する、ことを発見した。
【００７６】
本発明はまた、６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸（置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ））の結晶形をも提供する。該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の様々な結晶形を製造し、そしてこれらの例の単位格子データおよび他の性質を表１ａおよび１ｂ中に表とする。
【００７７】
結晶形の製造のための方法は当該分野において知られる。該結晶形は、様々な方法（例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶、昇華、融解からの成長、別の相からの固相変換、超臨界からの結晶化、およびジェットスプレー法を含む）によって製造することができる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化または再結晶のための技術は例えば、該溶媒の蒸発、該溶媒混合物の温度の低下、該分子および／または塩の過飽和溶媒混合物の結晶シード添加、該溶媒混合物の凍結乾燥、および貧溶媒（対溶媒(countersolvent)）の溶媒混合物への添加を含む。ハイスループット結晶化技術を用いて、結晶形（多形を含む）を製造することができる。
【００７８】
薬物の結晶（例えば、多形を含む）、製造の方法、および薬物結晶のキャラクタリゼーションは、Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R. R. Pfeiffer, およびJ. G. Stowell, 2版, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)中に記載されている。
【００７９】
溶媒を使用する結晶化の技術において、溶媒の選択は典型的に、１つ以上の因子（例えば、該化合物の溶解度、結晶化の技術、および該溶媒の蒸気圧）に依存する。溶媒の組み合わせを使用することができ、例えば該化合物を第１溶媒中に溶解して溶液を得て、続いて貧溶媒の添加により、該化合物の溶液中での溶解度を低下し、そして結晶の生成を得ることが可能である。貧溶媒とは、該化合物が低い溶解度を有する溶媒である。結晶を製造するのに適当な溶媒としては、極性および非極性の溶媒を含む。結晶化のための溶媒の例としては例えば、メシチレン、シス−デカリン、ｐ−キシレン、ｍ−キシレン、トルエン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、テトラクロロエテン、ベンゼン、ｎ−ドデカン、二硫化炭素、ブチルアミン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トリエチルアミン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アニソール、ｏ−ジクロロベンゼン、ギ酸エチル、トリクロロエテン、安息香酸メチル、ヨードベンゼン、クロロベンゼン、エタン酸メチル、ジメチルジスルフィド、１,１−ジクロロエタン、フルオロベンゼン、エチルフェニルエーテル、酢酸エチル、１,２−ジクロロエタン、１,２−ジブロモエタン、１−ヨードブタン、１,１,１−トリクロロエタン、エタン酸プロピル、硫化ジエチル、ジクロロメタン、エタン酸ブチル、メタン酸メチル、ブロモホルム、ジブロモメタン、ｍ−クレゾール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、プロパン酸、モルホリン、２−メチル−２−プロパノール、ペンタン酸、酢酸、２−プロパノール、１−プロパノール、１−オクタノール、エタノール、メチルエチルケトン、２,４−ジメチルピリジン、アセトフェノン、２,６−ジメチルピリジン、３−ペンタノン、２−ペンタノン、４−メチルピリジン、アセトン、シクロヘキサノン、２−ヘキサノン、シクロペンタノン、２−ヘプタノン、４−メチル−２−ペンタノン、１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピロリジノン、ピリジン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゾニトリル、プロパンニトリル、アセトニトリル、ブタンニトリル、ニトロメタン、ニトロベンゼン、アニリン、ベンジルアルコール、ギ酸、エチレングリコール、メタノール、ジエチルアミン、ジヨードメタン、グリセロール、水、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔ−ブチル、ヘキサクロロアセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ｔ−ブチルアルコール、ヘキサメチルホスホルアミド、２−ブタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２,２,２−トリフルオロエタノール、２−エトキシエタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、シクロヘキサノール、フェノール、ジエチレングリコール、１−、２−、もしくは３−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、ジエチレングリコールモノメチルエー���ル、およびメチルｔ−ブチルエーテルを含む。
【００８０】
結晶を製造するための１方法において、化合物は適当な溶媒中で懸濁しおよび／または撹拌してスラリーを得て、このものを加熱して溶解を促進することができる。本明細書中で使用する用語「スラリー」とは、化合物の飽和溶液を意味し、このものはまた、更なる量の化合物を含み得て、示す温度での化合物および溶媒の不均一な混合物を与えることができる。
【００８１】
シード結晶をいずれかの結晶化溶媒に加えて、結晶化を促進することができる。シード添加を使用して、特定の多形の成長を制御しまたは該結晶性生成物の粒子サイズの分布を制御することができる。従って、必要とされるシードの量の計算は、例えば「Programmed Cooling of Batch Crystallizers」, J. W. MullinおよびJ. Nyvltによる, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377中に記載する通り、利用可能なシードのサイズ、および平均的な生成物の粒子の所望するサイズに依存する。通常、小さいサイズのシードが、バッチ中での結晶の成長を有効に制御するために必要とされる。小さいサイズのシードは、大きい結晶をふるいにかけるか、粉砕するか、または微粉化することによって、あるいは溶液のミクロ結晶化によって、得ることができる。結晶の粉砕または微粉化が、所望する結晶形からの結晶化度のいずれかの変化（すなわち、アモルファスまたは別の多形への変化）を生じないことに注意を払うべきである。
【００８２】
冷却した結晶化混合物を真空下でろ過することができ、そして該単離した固体を適当な溶媒（例えば、冷たい再結晶用溶媒）を用いて洗浄し、そして窒素パージ下で乾燥して、所望する結晶形を得ることができる。該単離した固体を適当な分光学的なまたは分析的な技術（例えば、固相核磁気共鳴、示差走査熱量測定、ｘ−線粉末回折など）によって分析して、該生成物の好ましい結晶形の生成を確認することができる。得られた結晶形は典型的に、結晶化方法において最初に使用される化合物の重量基準で、約７０重量％以上の単離収率（９０重量％以上の単離収率が好ましい）の量で得る。該生成物は、必要ならば、同時ミルするか(comil)、あるいはメッシュスクリーンを通して、生成物を脱塊とする(delump)ことができる。
【００８３】
結晶形は、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）を製造するための最終的なプロセスの反応媒質から直接に製造することができる。このことは、例えば最終的なプロセス工程において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）が結晶化され得る溶媒または該溶媒の混合物を使用することによって達成することができる。別法として、結晶形は、蒸留または溶媒添加の技術によって得ることができる。該技術は、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）を製造するための最終的なプロセス工程後に実施することができることが好ましい。この目的に適当な溶媒は例えば、上記の非極性溶媒および極性溶媒（例えば、プロトン性極性溶媒（例えば、アルコール類）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、ケトン類）を含む）を含む。
【００８４】
結晶形の試料は、実質的に純粋な相均一性（このことは、単一の多形の優位な量、および場合により１個以上の他の多形の少量の存在を示唆する）で提供することができる。試料中の１個以上の多形の存在は、粉末ｘ−線回折（ＸＲＰＤ）または固相核磁気共鳴分光法などの技術によって測定することができる。例えば、実験的に測定されるＸＲＰＤパターンとシミュレートしたＸＲＰＤパターンとの比較における余分なピークの存在は、該試料中の１個以上の多形を示唆し得る。該シミュレートしたＸＲＰＤは、単結晶ｘ線データから算出することができる。スミス(Smith), D. K.による,「A FORTRAN Program for calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns」, Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)を参照。該結晶形は、実質的に純粋な均一性（これは、該シミュレートしたＸＲＰＤパターンに存在しない余分なピークから生じる実験的に測定されるＸＲＰＤパターンの総ピーク面積の１０％以下（５％以下が好ましく、そして２％以下がより好ましい）であると示される）を有することが好ましい。シミュレートしたＸＲＰＤパターンに存在しない余分なピークから生じる実験的に測定されるＸＲＰＤパターンにおける総ピーク面積の１％以下である、実質的に純粋な相均一性を有する結晶形が最も好ましい。
【００８５】
本発明の１態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化物（ＩＩｄ）の結晶形を提供する。この結晶形はニートの結晶であり、そしてこれは本明細書中で「Ｎ−４」フォーム（これは、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）および／またはその双性イオンを含む）と呼ぶ。
【００８６】
本発明の異なる態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の異なる結晶形を提供する。この結晶形は水和物結晶であり、そしてこれは本明細書中、「Ｈ−１」フォーム（これは、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）および／またはその双性イオン、および水を含む）と呼ぶ。
【００８７】
本発明の別の態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の結晶性溶媒和物形態を提供する。この結晶形はクロロホルム溶媒和物であり、そしてこれは本明細書中、「ＣＨＦ−２」フォーム（これは、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）およびクロロホルムを含む）と呼ぶ。
【００８８】
本発明の更なる別の態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の結晶性の塩形態を提供する。この結晶形は、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の塩酸塩であり、そしてこれは本明細書中、「Ｈ３．５−１」フォームと呼ぶ。該Ｈ３．５−１フォームは、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の１分子、ＨＣｌの１分子、および水の３．５モルから形成される単位格子を有する。
【００８９】
本発明の更なる態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の異なる結晶性の塩形態を提供する。この結晶形は、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の塩酸塩であり、そしてこれは本明細書中、「Ｈ４−１」フォームと呼ぶ。該Ｈ４−１フォームは該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の２分子、ＨＣｌの１分子、および水の４分子から形成される単位格子を有する。
【００９０】
該スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）のいくつかの結晶形についての単位格子パラメータを、表１ａおよび１ｂ中に表にする。Ｎ−４およびＨ−１の結晶形についての部分原子座標(fractional atomic coordinates)をそれぞれ、表２および３中に表とする。
【００９１】
表１ａ
単位格子パラメータ
【表１】
2008523155.tif 000021
【００９２】
表１ｂ（続き）
単位格子パラメータ
【表２】
2008523155.tif 000022
表１についての注意書き：
Ｔは、結晶の温度である。
Ｚは、各単位格子中の該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）分子の数である。
Ｖｍは、モル容量である。
ＳＧは、結晶学的な空間群である。
Ｄ計算値は、計算された密度である。
ＭＰは、融点または脱溶媒和物の温度である。
【００９３】
表２
＋２５℃での６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)―３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸フォームＮ−４についての位置パラメータ
【表３】
2008523155.tif 000023
【００９４】
表３
＋２５℃での６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)―３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸フォームＨ−１についての位置パラメータ
【表４】
2008523155.tif 000024
【表５】
2008523155.tif 000025
【００９５】
様々な結晶形の粉末ｘ−線回折パターンにおいて見られるピークを表４〜８中に例示する。該表はまた、ブラッグ法則を用いて算出された、各２θ値についてのｄ−空間群を示す。
【００９６】
表４
Ｎ−４
【表６】
2008523155.tif 000026
【００９７】
表５
Ｈ−１
【表７】
2008523155.tif 000027
【００９８】
表６
ＣＨＦ−２
【表８】
2008523155.tif 000028
【００９９】
表７
Ｈ３.５−１
【表９】
2008523155.tif 000029
【０１００】
表８
Ｈ４−１
【表１０】
2008523155.tif 000030
【０１０１】
製造方法
式ＩＩの置換スピロ−ヒダントイン化合物を、以下の反応式Ａ〜Ｄ中に記載する典型的なプロセスによって製造することができる。これらの反応の典型的な試薬および方法を本明細書中、以下に示す。出発物質は商業的に入手することができ、あるいは当該分野の当業者によって容易に製造することができる。溶媒、温度、圧力、所望する基を有する出発物質、および他の反応条件を、当該分野の当業者によって適宜、容易に選択することができる。
【化１９】
2008523155.tif 000031
【０１０２】
ヒダントイン１は、典型的な条件下（例えば、還流無水酢酸中での酢酸ナトリウム）で、芳香族性アルデヒド２とのクネーフェナーゲル縮合反応を行なって、アルケン化合物（ＩＩＩａ）を得ることができ、このものを酸触媒作用（例えば、トリフルオロ酢酸）下でアミン４と反応させて、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を得る。
【０１０３】
【化２０】
2008523155.tif 000032
スピロ−ヒダントイン化合物５を、溶媒（例えば、アセトニトリルまたはアセトン）中、室温から還流までの範囲の温度で、アルキルハライド６との反応によってアルキル化して、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を得ることができる。スピロ−ヒダントイン化合物５および置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を製造するための方法は、米国特許出願公開番号２００４／０００９９８ Ａ１中に開示されている。
【０１０４】
【化２１】
2008523155.tif 000033
該スピロ−ヒダントイン化合物５は、極性溶媒の存在下、アルケン化合物（ＩＩＩａ）をグリシンまたはグリシンエステル７およびメチレン前駆体化合物と反応させることによって製造することができる。該メチレン供給源は、メチレン基の供給源として機能する。該メチレン前駆体化合物は、該メチレン基を直接的に（例えば、メチレン前駆体化合物の分解による）、または中間体化合物の形成（これは、その後、メチレン基を形成する）によって間接的に、供することができる。メチレン前駆体化合物の例としては例えば、ホルムアルデヒド、ジメトキシメタン、トリオキサン(trioxane)、パラホルムアルデヒド、およびヘキサメチレンテトラミンを含む。ホルムアルデヒドを、気体として（これは、反応混合物中にバブルする）、またはホルムアルデヒド水溶液として供することができる。適当なグリシンエステルとしては、グリシンアルキルエステル（例えば、グリシンメチルエステル、およびグリシンエチルエステル）を含む。グリシンが好ましい。
【０１０５】
別法として、該メチレン前駆体化合物、および該グリシンまたはグリシンエステル化合物は、メチレン前駆体化合物とグリシンまたはグリシンエステルとの縮合生成物として供することができる。該メチレン前駆体化合物の適当な縮合生成物の例は、以下：
【化２２】
2008523155.tif 000034
を含む。
【０１０６】
該アルケン化合物（ＩＩＩａ）は、いずれかの順序でこれらの成分を混合することによって（例えば、該アルケン化合物（ＩＩＩａ）をグリシンと組み合わせて混合物を得て、次いで該メチレン前駆体化合物を該混合物に加える）、メチレン前駆体化合物、およびグリシンまたはグリシンエステルと接触させることができる。該アルケン化合物（ＩＩＩａ）、メチレン前駆体化合物、およびグリシンまたはグリシンエステルを反応前に組み合わせることができるか、あるいは別にこれらの成分の１個以上を該反応の間に、該反応混合物に徐々に加えることができる。
【０１０７】
該反応を、極性溶媒の存在下で行なう。本明細書中で使用する「極性溶媒」とは、比誘電率が少なくとも１５を有する溶媒を意味する。該極性溶媒は比誘電率が少なくとも３０を有することが好ましい。適当な極性溶媒としては例えば、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、イソブチルアルコール、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルエチルケトン、１−メチル−２−ピロリジノン、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラメチルウレア、またはそれらの混合物を含む。好ましい極性溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、メタノール、メチルエチルケトン、１−メチル−２−ピロリジノン、またはそれらの混合物を含む。より好ましい極性溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノンを挙げられる。典型的には、該反応は、極性溶媒および非極性溶媒を含有する溶媒混合物中で実施することができる。本明細書中で使用する「非極性溶媒」とは、比誘電率が１５未満を有する溶媒を意味する。該非極性溶媒は、比誘電率が１０未満（５未満がより好ましい）を有することが好ましい。適当な非極性溶媒としては例えば、ベンゼン；トルエン：または、キシレン（または、オルト、メタ、パラ、またはそれらの混合物）；アルカン（例えば、ヘキサン、ヘプタン、およびシクロへキサン）；および、塩素化溶媒（例えば、四塩化炭素およびクロロホルム）を含む。非極性溶媒の混合物を使用することができる。適当な極性／非極性溶媒の混合物の例としては、非極性溶媒に対する極性溶媒の比率が重量基準で、約９５：５〜約５：９５（約８５：１５〜約４５：５５の範囲が好ましく、約７５：２５〜約５５：４５の範囲がより好ましい）のものを含む。好ましい極性／非極性溶媒の混合物は、重量基準で約６３：３３の範囲の比率の１−メチル−２−ピロリジノンおよびトルエンを挙げられる。
【０１０８】
この反応に適当な反応温度は、約１００℃〜約１６０℃の範囲の温度を含む。該反応は、合成アジュバント（例えば、水）または金属塩（リガンドのあるなし）の存在下で行なうことができる。該反応混合物中の水の量を最少とすることが好ましい。例えば、該反応は、該反応混合物の重量基準で、３未満の重量％（２未満の重量％が好ましく、１未満の重量％がより好ましい）を含む反応混合物について行なうことができる。該反応混合物中の水のレベルを最少とする技術は当該分野において知られ、そしてこれは、該反応を実施する前に、試薬および溶媒から水を除去することを含む。該反応混合物中の水の量は、カールフィッシャー滴定法によって測定することができる。反応の程度は、適当な技術（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または核磁気共鳴検出法）によって追跡することができる。
【０１０９】
該反応式Ｃは、該スピロ−ヒダントイン化合物５および場合によりスピロ−ヒダントイン化合物５のアミナール(aminal)を与える。スピロ−ヒダントイン化合物５のアミナールは、構造：
【化２３】
2008523155.tif 000035
（式中、
Ｒ’およびＲ’’は置換基であり、そして場合によりＲ’およびＲ’’は一緒になって環を形成し得る）
を有する。１実施態様において、該アミナールは該スピロ−ヒダントイン化合物５のアミナール二量体であり、そしてこれは、該２個の環アミンの間のメチレン橋によって共に連結するスピロ−ヒダントイン化合物５の２個の分子の間で形成する。該スピロ−ヒダントイン化合物５のアミナール二量体の１例は、
【化２４】
2008523155.tif 000036
を挙げられる。
【０１１０】
該反応の完結後に、該反応混合物は、該スピロ−ヒダントイン化合物５および該スピロ−ヒダントイン化合物５の１個以上のアミナールの混合物を含み得る。該アミナールは、酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、またはメタンスルホン酸）を加えて該反応混合物を酸性とすることによって切断されて、該スピロ−ヒダントイン化合物５をより多くの収率で得ることができる。該アミナール二量体を切断する別の方法は、亜硫酸水素塩の添加である。別法として、該アミナールは、アミンまたはジアミン（例えば、エチレンジアミン、Ｎ−メチルジアミン、またはプロピレンジアミン）を用いて処理することによって切断することができる。上記の方法の組み合わせを使用して、該アミナールを切断することができる。該スピロ−ヒダントイン化合物５は、該反応混合物を温度が約３０℃以下にまで冷却し、そして該スピロ−ヒダントイン化合物５を反応混合物からろ過することによって得ることができる。得られるスピロ−ヒダントイン化合物５を、塩（例えば、塩酸塩）として得ることができ；あるいは、有機溶媒を用いるワークアップおよび水によるワークアップを行なって、スピロ−ヒダントイン化合物５を得ることができる。
【０１１１】
反応式Ｃの方法は場合により、スピロ−ヒダントイン化合物５のエナンチオマーを分離して、個々のエナンチオマーを得る工程を含む。これらのエナンチオマーは、スピロ−ヒダントイン化合物５ａ：
【化２５】
2008523155.tif 000037
、およびスピロ−ヒダントイン化合物５ｂ：
【化２６】
2008523155.tif 000038
によって示される。
【０１１２】
該スピロ−ヒダントイン化合物５のエナンチオマーは、当該分野において知られる様々な方法（例えば、典型的な分割、キラルクロマトグラフィーによる分離（例えば、シミュレートする(simulating)移動ベッドまたはＨＰＬＣを使用する）、または酵素分割）によって、ラセミ混合物から分割することができる。１つの非限定的な実施態様において、スピロ−ヒダントイン化合物５のエナンチオマーは、スピロ−ヒダントイン化合物５のラセミ混合物をエナンチオマー酸と接触させることによって分割する。エナンチオマー酸の例は、酒石酸；Ｏ−置換酒石酸（例えば、(＋)−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、(＋)−ジ−ｐ−ベンゾイル−酒石酸、(＋)−ジ−ｐ−ｏ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、これらの酸のエナンチオマー）、またはそれらの混合物を含む。(＋)−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸が好ましい。本実施態様において、スピロ−ヒダントイン化合物５のラセミ混合物は、適当な溶媒（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、またはそれらの混合物）中の混合物として供し；そして、このものをエナンチオマー酸と接触させる。得られた混合物をシード添加し、そして冷却して、スピロ−ヒダントイン化合物５のエナンチオマーおよび対応するエナンチオマー酸によって形成される塩の結晶化を可能とする。エナンチオマー５ａまたはエナンチオマー５ｂをその後の反応（例えば、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の特定のエナンチオマーの製造）における試薬として使用することができる。
【０１１３】
本発明はまた、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）：
【化２７】
2008523155.tif 000039
（例えば、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）または置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ））
を製造するための方法をも提供する。
【０１１４】
【化２８】
2008523155.tif 000040
本発明のこの方法は、
ａ）アルケン化合物（ＩＩＩ）、
ｂ）メチレン前駆体化合物；および、
ｃ）Ｎ−置換グリシン化合物（ＩＶ）、
を接触させて、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを得る、ことを含む。ここで、
ＬおよびＫは独立して、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ４ｂであり；
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｇは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３置換アルキレン、二価アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル、スルホニル、スルホンアミジル、アシル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ａ１は、結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはＣ２〜３アルケニレンであり；
Ａ２は、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１６−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１６Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−であり、ここで、Ａ２アルキレン基は、分枝または直鎖で場合により置換されたアルキレンであり；
Ｑは、結合、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１６−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ１６−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＣＯ２−、または−ＮＲ１６ＣＯ２−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１３、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ１３ａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３ａ、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、−ＳＲ１４、−ＯＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、および／または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および／または置換ヘテロ環であるか；（ｉｉ）Ｒ１２はＲ１３と一緒になって、および／またはＲ１４はＲ１５と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し；
Ｒ１３ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり；
Ａ１、ＱおよびＡ２が各々結合である場合には、Ｒ１６は水素でないという条件で、Ｒ１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
Ｒ’は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；そして、
ｐは、１または２である。
【０１１５】
本明細書中で使用する置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）は、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）のエナンチオマー、またはエナンチオマーのいずれかの比率でのそれらの混合物（例えば、該エナンチオマーのラセミ混合物を含む）のいずれかである。該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）のエナンチオマーは、式：
【化２９】
2008523155.tif 000041
の置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉａ）、および式：
【化３０】
2008523155.tif 000042
の置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｂ）によって示される。
【０１１６】
本発明の方法において、該アルケン化合物（ＩＩＩ）を、少なくとも１つのメチレン前駆体化合物およびＮ−置換グリシン化合物（ＩＶ）と接触させる。該メチレン前駆体化合物は、メチレン基の供給源として機能する。該メチレン前駆体化合物は、メチレン基を直接的に（例えば、該メチレン前駆体化合物の分解による）、または中間体化合物の形成（これはその後に、メチレン基を形成する）によって間接的に、供することができる。メチレン前駆体化合物の例は例えば、ホルムアルデヒド、ジメトキシメタン、トリオキサン、パラホルムアルデヒド、およびヘキサメチレンテトラミンを含む。ホルムアルデヒドは、気体として（これは、該反応混合物中にバブルすることができる）、またはホルムアルデヒド水溶液として、供することができる。好ましいメチレン前駆体化合物は、ヘキサメチレンテトラミンを挙げられる。
【０１１７】
Ｎ−置換グリシン化合物（ＩＶ）は、Ｎ−置換グリシンまたはＮ−置換グリシンエステルであり、そしてこれは式ＩＶ：
【化３１】
2008523155.tif 000043
によって示される。上記式中、
Ａ１は、結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはＣ２〜３アルケニレンであり；
Ａ２は、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１６−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１６Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２−、またはＣ１〜４アルキレン−Ｏ−であり、ここで、Ａ２アルキレン基は分枝または直鎖で場合により置換されたアルキレンであり；
Ｑは、結合、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１６−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ１６−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＣＯ２−、または−ＮＲ１６ＣＯ２−であり；
Ｒ’は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；そして、
Ａ１、ＱおよびＡ２が各々結合である場合にはＲ１６は水素でないという条件で、Ｒ１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０１１８】
該アルケン化合物（ＩＩＩ）は、これらの成分をいずれかの順序で混合することによって（例えば、アルケン化合物（ＩＩＩ）をＮ−置換グリシン化合物（ＩＶ）と組み合わせて混合物を得て、次いで該混合物にメチレン前駆体化合物を加える）、メチレン前駆体化合物、およびＮ−置換グリシン化合物（ＩＶ）と接触させることができる。アルケン化合物（ＩＩＩ）、メチレン前駆体化合物、およびＮ−置換グリシン化合物を反応前に組み合わせ、または別法として、これらの成分の１個以上を該反応の間、該反応混合物に徐々に加えることができる。
【０１１９】
該反応は典型的に、溶媒（例えば、１個以上の非極性溶媒、１個以上の極性溶媒、またはそれらの混合物）中で行なう。該反応は少なくとも１つの極性溶媒、および場合により少なくとも１つの非極性溶媒の存在下で行なうことが好ましい。非極性溶媒の混合物を使用することができる。適当な極性／非極性溶媒の混合物の例は、非極性溶媒に対する極性溶媒の比率が重量基準で、約９５：５〜約５：９５の範囲（約８５：１５〜約４５：５５の範囲が好ましく、約７５：２５〜約５５：４５の範囲がより好ましい）を含む。好ましい極性／非極性溶媒の混合物は、重量基準で約６３：３３の範囲の比率での１−メチル−２−ピロリジノンおよびトルエンを挙げられる。
【０１２０】
この反応に適当な反応温度は、約１００℃〜約１６０℃の範囲の温度を含む。該反応は、合成アジュバント（例えば、水）または金属塩（リガンドのあるなしで）の存在下で行なうことができる。該反応混合物中の水の量を最少とするのが好ましい。例えば、該反応を、反応混合物の重量基準で、３未満の重量％（２未満の重量％が好ましく、１未満の重量％がより好ましい）を含む反応混合物について行なうことができる。該反応混合物中の水のレベルを最少とするための技術は当該分野において知られ、そしてこれは、該反応を行なう前に、試薬および溶媒から水を除去することを含む。該反応混合物中の水の量は、カールフィッシャー滴定法によって測定することができる。反応の程度は、適当な技術（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または核磁気共鳴検出法）によって追跡することができる。
【０１２１】
本発明の方法は、場合により該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）を分離して、式ＩａおよびＩｂによって示される個々のエナンチオマーを得る工程を含み得る。エナンチオマーを分割するのに適当な技術は、本明細書中に上に開示する。
【０１２２】
１実施態様において、本発明の方法は、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）（ここで、ＺはＣＲ４ｂであり；ＫはＯであり；ＬはＯであり；そして、Ａｒ、Ｇ、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ａ１、Ａ２、ＱおよびＲ１６は本明細書中、上に定義する）の製造に関する。本実施態様の該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）は、式Ｉｃ：
【化３２】
2008523155.tif 000044
を有する。
【０１２３】
該方法を用いて、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｄ）：
【化３３】
2008523155.tif 000045
、および該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｅ）：
【化３４】
2008523155.tif 000046
によって示される、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｃ）のいずれかのエナンチオマーを製造することができる。該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｄ）が好ましい。
【０１２４】
別の異なる実施態様において、本発明の方法は、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）（ここで、ＺはＣＲ４ｂであり；ＫはＯであり；ＬはＯであり；Ａｒはアリールまたは置換アリールであり；Ｇは結合、Ｃ１〜３アルキレン、またはＣ１〜３置換アルキレンであり；Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルであり；そして、Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ａ１、Ａ２、ＱおよびＲ１６は本明細書中、上に定義する）の製造に関する。
【０１２５】
更に異なる実施態様において、本発明の方法は、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）（ここで、ＺはＣＲ４ｂであり；Ｒ４ｂはＨまたは低級アルキルであり；ＫはＯであり；ＬはＯであり；Ａｒは置換アリールであり；Ｇは結合またはメチレンであり；Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルであり；Ｒ４ａはＦ、Ｃｌ、またはＢｒであり；Ｒ４ｃはＦ、Ｃｌ、またはＢｒであり；Ａ１はアルキレンであり；Ａ２は結合であり；Ｑは結合であり；そして、Ｒ１６はへテロ環または置換ヘテロ環である）の製造に関する。
【０１２６】
好ましい実施態様において、本発明の方法は、式Ｉｉ：
【化３５】
2008523155.tif 000047
を有する、置換スピロ−ヒダントイン化合物の製造に関する。
【０１２７】
本実施態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｉ）は、
（ａ）該メチレン前駆体化合物、および式：
【化３６】
2008523155.tif 000048
を有するＮ−置換グリシン化合物（ＩＶａ）を、式：
【化３７】
2008523155.tif 000049
を有するアルケン化合物（ＩＩＩａ）と反応させて、式：
【化３８】
2008523155.tif 000050
で示される置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｆ）を得て；
（ｂ）該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｆ）のメチルエステルを加水分解して、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｉ）を得る、
ことによって製造する。
【０１２８】
更に、本実施態様の方法は、工程ｂの前に、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｆ）のエナンチオマーを分離して、置換スピロ−ヒダントインエナンチオマー（Ｉｇ）および（Ｉｈ）：
【化３９】
2008523155.tif 000051
を得て、次いで工程ｂにおいて、該エナンチオマー（Ｉｇ）またはエナンチオマー（Ｉｈ）のいずれかを加水分解して、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｉ）の個々のエナンチオマーを得る、ことを含み得る。該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｉ）のこれらのエナンチオマーは、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｊ）：
【化４０】
2008523155.tif 000052
および、スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｋ）：
【化４１】
2008523155.tif 000053
によって示される。
【０１２９】
別法として、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｉ）は分離して、別個のエナンチオマー成分としての置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｊ）および（Ｉｋ）を得ることができる。本実施態様の方法は、５−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノ−フェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]−チオフェン−３−カルボン酸を製造するのに適当である。
【０１３０】
別の好ましい実施態様において、本発明の方法は、式ＩＩｃ：
【化４２】
2008523155.tif 000054
を有する置換スピロ−ヒダントイン化合物の製造に関する。
【０１３１】
本実施態様において、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）は、
（ａ）該メチレン前駆体化合物、および式：
【化４３】
2008523155.tif 000055
を有するＮ−置換グリシン化合物（ＩＶｂ）を、式：
【化４４】
2008523155.tif 000056
のアルケン化合物（ＩＩＩａ）と反応させて、式：
【化４５】
2008523155.tif 000057
の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｆ）を得て；
（ｂ）該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｆ）のエステルを加水分解して、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）を得る、
ことによって製造する。該エステル基Ｒは、アルキル基（例えば、メチルまたはｔ−ブチル）であることが好ましい。
【０１３２】
更に、本実施態様の方法は、工程ｂ）の前に、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｆ）のエナンチオマーを分離して、置換スピロ−ヒダントインエナンチマー（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）：
【化４６】
2008523155.tif 000058
を得て、次いで、工程ｂにおいて、該エナンチオマー（ＩＩｇ）またはエナンチオマー（ＩＩｈ）のいずれかを加水分解して、それぞれ置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）を得る、ことを含み得る。別法として、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）を分離して、分離したエナンチオマーとして置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ）を得ることができる。該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）が好ましい。本実施態様の方法は、６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸を製造するのに適当である。
【０１３３】
本発明の方法のための、出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは当該分野における当業者によって容易に製造することができる。溶媒、温度、圧力、所望する基を有する出発物質、および他の反応条件は、当該分野の当業者によって適宜容易に選択することができる。該方法は、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）の大量（例えば、商業的な生産能力で）を製造するためにスケールアップすることができる。
【０１３４】
（有用性）
いずれかの方法（例えば、本発明の方法を含む）によって製造される、式ＩＩの化合物（式ＩＩｄを有する化合物の結晶性および非結晶性の形態を含む）、それらのプロドラッグ、塩および溶媒和物は、ＬＦＡ−１アンタゴニストであり、そしてＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ相互作用を阻害する。本発明の化合物は、ＬＦＡ−１および／またはＩＣＡＭｓ（特に、ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１）の作用に関連する、様々な炎症性の疾患および障害を処置するのに有用性を有する。本明細書中で使用する用語「ロイコインテグリン／ＩＣＡＭ−関連疾患」とは引用の容易さのために、ＬＦＡ−１、および／またはＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、またはＩＣＡＭ−３の作用またはレベルに関連するそれらの疾患または障害を意味する。本明細書中で使用する用語「処置する」とは、予防学的なおよび治療学的な使用を含み、そしてその結果、患者におけるロイコインテグリン／ＩＣＡＭ−関連疾患の症状の軽減、該疾患に関連する確認可能な(ascertainable)測定の改善、または該疾患もしくはその症状の予防を含む。用語「患者」は、哺乳動物（ヒトが好ましい）を意味する。
【０１３５】
それらの阻害活性の観点で、本発明の化合物を用いて、Ｔ−細胞および／または白血球の活性化、同時刺激、または浸潤に関与する疾患（例えば、皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓、および心臓における白血球の流入に関与する疾患を含むが、これらに限定されない）を処置することができる。これらの化合物を用いて、患者における特異的なまたは非特異的な免疫系の応答から生じる疾患を処置することができる。
【０１３６】
本発明の化合物を用いて処置することができるロイコインテグリン／ＩＣＡＭ−関連疾患とは、急性もしくは慢性の移植片対宿主反応（例えば、膵島同種移植）；および、急性もしくは慢性の移植拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植(allograft)、皮膚同種移植片(homograft)、異種移植、および／または該臓器由来の細胞）を含む。加えて、これらの化合物は、以下の炎症疾患を処置するのに有用であり得る。ここで、該炎症疾患とは例えば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病もしくは若年型糖尿病)、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎（急性もしくは慢性）、多臓器障害症候群（例えば、敗血症もしくは外傷に二次的なもの）、心筋梗塞、アテローム硬化症、発作、再潅流障害（例えば、心肺バイパスもしくは腎臓透析が原因のもの）、急性糸球体腎炎、血管炎、熱損傷（すなわち、日焼け）、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群、および／またはシェーグレン症候群を含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
本発明の化合物は、皮膚の炎症疾患を処置するのに使用することができる。該疾患としては例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じん麻疹、強皮症、乾癬、および急性炎症性成分による皮膚症を含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、アレルギー性疾患および呼吸器系疾患を処置するのにも使用することができる。該疾患としては例えば、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、およびいずれかの慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むが、これらに限定されない。
【０１３９】
本発明の化合物は、肝炎感染症（例えば、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）を処置するのに有用であり得る。
【０１４０】
更に、本発明の化合物は、自己免疫疾患、および／または自己免疫疾患に関連する炎症を処置するのに有用であり得る。該疾患としては例えば、臓器−組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群)、自己免疫甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫多腺性疾患（これはまた、自己免疫多腺性症候群として知られる）、およびグレーブス病を含むが、これらに限定されない。
【０１４１】
本発明の化合物は、転移を処置するのに、または癌の処置においてサイトカイン療法を用いて毒性を最小とするための補助剤として、有用であり得る。
【０１４２】
本発明の化合物は、多数の疾患を処置するのに有用であり得る。これらの疾患としては例えば、性腺機能低下症、虚弱、性機能不全、消耗（例えば、癌およびＡＩＤＳに関連する消耗症候群）、および貧血症を含むが、これらに限定されない。これらの化合物は更に、癌（例えば、乳癌、脳癌、皮膚癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、リンパ系癌、腎臓癌、および肝臓癌を含むが、これらに限定されない）を処置するのに有用性を有する。他の疾患としては例えば、多毛症、ざ瘡、脂漏症、脱毛症、子宮筋腫、過剰な体毛(hyperpilosity)、悪液質、多嚢胞性卵巣症候群、食欲不振症、避妊、薬物離脱症候群、妊娠中絶、および良性前立腺肥大症を含むが、これらに限定されない。上記の化合物はまた、抗血管新生薬として有用であり得て、並びにプロテインプレニルトランスフェラーゼ（特に、ファルネシルトランスフェラーゼ）のインヒビターおよびオンコジーンプロテインラスのプレニル化にとって有用である。従って、本発明の化合物は、ＷＯ ０１／４５７０４（これは、本明細書中の一部を構成する）中に言及される疾患および障害を処置しおよび／または予防するのに有用であり得る。
【０１４３】
本発明の化合物は、急性もしくは慢性の移植片対宿主反応、急性もしくは慢性の移植拒絶反応、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、糖尿病、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎、多臓器障害症候群、心筋梗塞、アテローム硬化症、発作、再潅流障害、急性糸球体腎炎、血管炎、熱損傷、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群、シェーグレン症候群、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じん麻疹、強皮症、乾癬、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、臓器−組織自己免疫疾患、自己免疫甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫多腺性疾患、およびグレーブス病を処置するのに特に有用であり得る。本発明の化合物は、急性もしくは慢性の移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、骨関節炎、糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、および慢性閉塞性肺疾患を処置するのに一層特により有用であり得る。
【０１４４】
抗炎症薬として使用する場合には、本発明の化合物は、炎症の発症前、発症時、または炎症の発症後に、投与することができる。予防学的に使用する場合には、これらの化合物は、いずれかの炎症性の応答または症状に先立って（例えば、臓器または組織の移植の前、移植時、または移植の直後であるが、臓器拒絶反応のいずれかの症状に先立って）供することが好ましい。本発明の化合物の投与は、炎症性の応答または症状を予防しまたは減弱し得る。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、上記の疾患および障害を処置することができる医薬組成物をも提供する。本発明の組成物は場合により他の治療薬を含み得て、そしてこれは、少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に製剤化し得る。該製剤化は例えば、通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤、並びに所望する投与の様式に適当なタイプの医薬的な添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤など）を、製薬の分野においてよく知られる技術などの技術に従って、使用することができる。
【０１４６】
本発明の化合物は、処置する疾患に適当ないずれかの方法によって投与することができ、これは、運搬される薬物の部位特異的な処置または量の要求に依存し得る。運搬の他の様式が企図されるが、局所的な投与は通常、皮膚関連疾患にとって好ましく、そして全身性処置は癌性疾患または前癌性疾患にとって好ましい。例えば、本発明の化合物は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、もしくは液体製剤（例えば、シロップ剤を含む）の形態で経口的に；例えば、液剤、懸濁剤、ゲル剤もしくは軟膏剤などの形態で局所的に；舌下で；頬側的に；例えば、皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内の注射もしくは注入の技術などによって非経口的に（例えば、滅菌注射可能な水性もしくは非水性の液剤もしくは懸濁剤）；例えば、吸入スプレーによって鼻腔的に；例えば、クリーム剤もしくは軟膏剤の形態で局所的に；例えば、坐剤の形態で経腸的に；または、リポソーム的に、運搬することができる。非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含有する用量単位製剤を投与することができる。本発明の化合物は、速効型放出または徐放性放出に適当な形態で投与することができる。速効型放出または徐放出性放出は、適当な医薬組成物を用いて、特に徐放性放出の場合には、デバイス（例えば、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプ）を用いて達成することができる。
【０１４７】
局所投与のための典型的な組成物は、局所用担体（例えば、プラスチベース(PLASTIBASE)（登録商標）（ポリエチレンでゲル化された鉱油）を含む。
【０１４８】
経口投与のための典型的な組成物としては、懸濁剤（これは例えば、バルクを分けるための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または芳香剤（例えば、当該分野において知られるもの）；速攻型放出錠剤（これは例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース）、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含む。本発明の化合物はまた、舌下および／または頬側の投与によって（例えば、成型した、圧縮した、または凍結乾燥した錠剤）によって経口運搬することもできる。典型的な組成物は、速く溶解する希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリン）を含み得る。該製剤中に、高分子量の賦形剤（例えば、セルロース（アビセル(AVICEL)（登録商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））；粘膜接着を助ける賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレンツ(GANTREZ)（登録商標））；および、放出を制御する薬物（例えば、ポリ乳酸共重合体（例えば、カルボポール(CARBOPOL)934（登録商標））であり得る。滑沢剤、流動促進剤、芳香剤、着色剤、および安定化剤はまた、製造および使用の容易さのために加えることができる。
【０１４９】
エアロゾルまたは吸入による鼻腔投与のための典型的な組成物は、液剤（これは例えば、ベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、および／または可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る）を含む。
【０１５０】
非経口投与のための典型的な組成物は、注射可能な液剤または懸濁剤（これは例えば、適当な非毒性で非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（例えば、合成のモノ−もしくはジ−グリセリド、および脂肪酸（例えば、オレイン酸を含む）を含む）を含み得る。
【０１５１】
経腸投与のための典型的な組成物は、坐剤（これは例えば、適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールを含み得る）（これは、通常の温度で固体であるが、しかし、腸腔中で溶解して薬物を放出する）を含む。
【０１５２】
本発明の化合物の有効な量は、当該分野の当業者によって決定することができ、そしてこれは例えば、患者にとっての典型的な用量（１日当たり有効化合物の、約０．０５〜１００ｍｇ／体重ｋｇ）を含み、そしてこれを、１回投与でまたは別々の分けられた投与の形態（例えば、１日当たり１〜４回）で投与することができる。いずれかの特定の被験者にとっての具体的な用量レベルおよび投与の回数を変えることができ、そしてこれは様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝的な安定性および作用の長さ、被験者の種類、年齢、体重、一般的な健康、性別および食餌、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、並びに処置するように探求される特定の疾患およびその激しさを含む）に依存すると、理解される。処置のための好ましい被験者は動物を含み、ロイコインテグリン／ＩＣＡＭ関連疾患を患っているおよび／または上記の疾患および障害のいずれかを患っている、哺乳類（例えば、ヒトおよび家庭内動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ）など）が最も好ましい。
【０１５３】
本発明の化合物および組成物は、単独で、あるいは上記の疾患および障害を処置するのに有用な、各々の他のおよび／または他の適当な治療薬（例えば、該第２薬物は本発明の化合物と同じかまたは異なる作用機構を有する）と組み合わせて使用することができる。該他の治療薬の例としては、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗酸化薬、および呼吸器系疾患（例えば、ＣＯＰＤおよび喘息）を処置するのに使用される薬物を含む。
【０１５４】
本発明の化合物と一緒に使用することができる適当な抗炎症薬物の例としては、以下を含む。アスピリン、クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジロートン、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランロイカスト(pranleukast)、インドメタシン、およびリポキシゲナーゼインヒビター；非ステロイド系抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェンおよびナプロキセン）；ＴＮＦ−αインヒビター（例えば、テニダップおよびラパマイシン、またはそれらの誘導体）、またはＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、インフリキシマブ、エンブレル（登録商標）、Ｄ２Ｅ７、ＯＲ１３８４）、サイトカイン調節因子（例えば、ＴＮＦ−アルファ変換酵素［ＴＡＣＥ］インヒビター、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ）インヒビター、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト）、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼインヒビター（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ナプロキセン(Naproxen)（登録商標）、セレブレックス(Celebrex)（登録商標）、またはビオックス(Vioxx)（登録商標）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト（ＬＥＡ２９Ｙ）、ＣＤ４０リガンドアンタゴニスト、ＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、ミコフェノール酸［セルセプト(CellCept)（登録商標）およびＶＸ−４９７）、メトトレキセート（ＦＫ５０６）、インテグリンアンタゴニスト（例えば、アルファ−４ベータ−１、アルファ−Ｖ−ベータ−３）、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマアンタゴニスト、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４アンタゴニスト（例えば、プリリキシマブ(priliximab)、ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼインヒビター、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター、ＩＫＫインヒビター、過敏性腸症候群の処置のための治療薬（例えば、ゼルマック(Zelmac)（登録商標）、ゼルノルム(Zelnorm)（登録商標）、およびマキ(Maxi)−Ｋ（登録商標）オープナー（例えば、米国特許第6,184,231 B1中に開示されているもの）、またはＮＦ−κＢインヒビター（例えば、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤｓ、および米国特許第4,200,750号中に開示されているキノキサリン）；非会合型(disassociated)ステロイド；ケモカイン受容体調節因子（例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、およびＣＸＣＲ２受容体アンタゴニストを含む）；分泌および細胞質ゾルのホスホリパーゼＡ２インヒビター、糖質コルチコイド、サリチル酸、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；並びに、核移行インヒビター（例えば、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)（ＤＳＧ））。
【０１５５】
本発明の化合物は、以下の呼吸器系疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、およびアレルギー性鼻炎）を処置するのに使用する他の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、β−アドレナリン作動薬（例えば、アルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルブタモール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール(pilbuterol)、およびフェノテロール）；コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびデキサメタゾン）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、アコレート(Accolate)［ザフィルルカスト（登録商標）］およびシングライル(Singulair)［モンテルカスト（登録商標）］；ムスカリン性Ｍ３コリン作動性アンタゴニスト（例えば、スピリバ(Spiriva)（登録商標））、ＰＤＥ４インヒビター（例えば、ロリプラム、シロミラスト［アリフロ(Ariflo)（登録商標）］、ピンクラミラスト(piclamilast)、またはロフルミラスト(roflumilast)、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、アレグラ(Allegra)（登録商標）（フェキソフェナジン）、クラリチン（登録商標）(ロラチジン(loratidine)）、および／またはクラリネックス（登録商標）（デスロラチジン(desloratidine)）。
【０１５６】
本発明の化合物と一緒に使用するのに適当な抗ウイルス薬の例としては、ヌクレオシド−ベースのインヒビター、プロテアーゼ−ベースのインヒビター、およびウイルス−アセンブリーインヒビターを含む。
【０１５７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗骨粗鬆症薬の例としては、アレンドロン酸、リセドロン酸、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンドアンタゴニスト、カルシウム感知受容体アンタゴニスト、ＴＲＡＰインヒビター、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ)、およびＡＰ−１インヒビターを含む。
【０１５８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗酸化薬の例としては、脂質過酸化インヒビター（例えば、プロブコール(probucol)、ＢＯ−６５３、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ＡＧＩ−１０６７、およびα−リポ酸）を含む。
【０１５９】
本発明の化合物はまた、以下の抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。例えば、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）、インスリン（例えば、インスリン分泌促進物質、またはインスリン感受性改善薬）、メグリチニド(meglitinides)（例えば、レパグリニド）、スルホニルウレア（例えば、グリメピリド、グリブリド、およびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス(glucovance)）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ アルファ／ガンマ二重アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）のインヒビター（例えば、米国特許出願番号09/519,079（2000年3月6日出願）（本譲受人に譲渡）中に記載されたもの）、グルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴンホスホリラーゼ、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビター。
【０１６０】
加えて、本発明の化合物は、治療的な利点のために、細胞中でのｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを増大する薬物と一緒に使用することができる。例えば、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ＰＤＥ１インヒビター（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 40巻, 頁2196-2210 [1997]中に記載されているもの）、ＰＤＥ２インヒビター、ＰＤＥ３インヒビター（例えば、レビジノン(revizinone)、ピモベンダン、またはオルプリノン）、ＰＤＥ４インヒビター（上記）、ＰＤＥ７インヒビター、または他のＰＤＥインヒビター（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール(cilostazol)、シルデナフィル、デンブチリン(denbutyline)、テオフィリン（１,２−ジメチルキサンチン）、アリフロ(ARIFLO)（登録商標）（すなわち、シス−４−シアノ−４−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロへキサン−１−カルボン酸）、アロフリン(arofyline)、Ｃ−１１２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、シパムフィリン(cipamfylline)、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラム(mesiopram)、プマフェントリン(pumafentrine)、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−４８５、およびＫＷ−４４９０）と組み合わせて使用する場合に、有利な効果を有し得る。
【０１６１】
虚血を処置する際のそれらの有用性の観点で、本発明の化合物は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを阻害するための薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、エフラペプチン(efrapeptin)、オリゴマイシン、オートベルチン(autovertin)Ｂ、アジド、および米国特許出願番号60/339,108（2001年12月10日出願）中に記載されている化合物（本譲受人に譲渡）；−アルファ−もしくは−ベータ−アドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、ナドロール、カルベジロール、およびプラゾシン）；抗狭心症薬（例えば、硝酸薬（例えば、硝酸ナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド）、およびニトロ血管拡張剤））；抗不整脈薬（例えば、クラスＩ薬物（例えば、プロパフェノン）、クラスＩＩ薬物（プロプラノロール）、クラスＩＩＩ薬物（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミライド、およびイブチリド）、クラスＩＶ薬物（例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル）を含む）；Ｋ＋チャンネル調節因子（例えば、ＩＡｃｈインヒビター、およびＫ＋チャンネルオープナーのＫν１サブファミリーのインヒビター（例えば、ＩＫｕｒインヒビター（例えば、米国特許出願番号09/729,731（2000年12月5日出願）中に開示されている化合物））；ギャップ結合調節因子（例えば、コネキシオン(connexions)）；抗凝固薬もしくは抗血栓薬（例えば、アスピリン、ワーファリン、キシメラグトラン(ximelagtran)、低分子量ヘパリン（例えば、ロベノックス(lovenox)、エノキサパライン(enoxaparain)、およびダルテパリン）を含む）；抗血小板薬（例えば、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａブロッカー（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７、およびアスピリン／クロピドグレルの組み合わせ）、および因子Ｘａインヒビター（例えば、フォンダプリナックス(fondaprinux)）；および、利尿薬（例えば、ナトリウム−水素交換インヒビター、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン(tricrynafen)、ロルタリドン、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレネン(triamtrenene)、およびアミロライド）。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、抗血管新生薬（例えば、ＶＥＧＦ受容体のインヒビターである化合物）と組み合わせて、あるいは抗腫瘍薬（例えば、パクリタキセル、アドリアマイシン、エポチロン、シスプラチン、およびカルボプラチン）と組み合わせて、有用であり得る。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗癌薬および他の細胞障害性薬の例としては、以下を含む：独国特許第4138042.8号；WO 97/19086、WO 98/22461、WO 98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02224、WO 99/02514、WO 99/03848、WO 99/07692、WO 99/27890、WO 99/28324、WO 99/43653、WO 99/54330、WO 99/54318、WO 99/54319、WO 99/65913、WO 99/67252、WO 99/67253、およびWO 00/00485中で知られるエポチロン誘導体；WO 99/24416中で知られるサイクリン依存性キナーゼインヒビター；並びに、WO 97/30992およびWO 98/54966中で知られるプレニル−プロテイントランスフェラーゼインヒビター。
【０１６３】
本発明の化合物の他の治療薬との組み合わせは、相加的なおよび相乗的な効果を有することを証明することができる。該組み合わせは、投与の効力を増大しまたはあり得る副作用を低下させるために該用量を減少させるのに有利であり得る。
【０１６４】
本発明の化合物と組み合わせて使用する場合に、上記の他の治療薬は例えば、医師の卓上教科書（ＰＤＲ）中に示された量で、またはさもなければ当該分野の当業者によって決定された量で、使用することができる。本発明の方法において、該他の治療薬は、本発明の化合物の投与の前、同時、または投与の後に投与することができる。
【０１６５】
式ＩＩを有する本発明の置換スピロ−ヒダントイン化合物（これは、本明細書中の実施例に記載する）を、以下に記載するアッセイにおいて試験し、そしてこれは、ＬＦＡ−１および／またはＩＣＡＭ−のインヒビターとしての活性の測定可能なレベルを示し、並びに薬物−薬物相互作用の低い危険および高い代謝的な安定性を有する。
【０１６６】
Ｈ１−ヒーラ接着アッセイ
Ｈ１−ヒーラ細胞を、それらの増殖用フラスコからベルセン(versene)（インビトロゲン社製, Carlsbad, CA）を用いて遊離させた。遠心分離後に、該細胞を増殖培地：ＤＭＥ（Ｍインビトロゲン社製）、１０％ウシ胎児血清（Hyclone, Logan, UT）、１％ペン−ストレップ(Pen-Strep)（インビトロゲン社製）、および１％Ｌ−グルタミン（インビトロゲン社製）中で再懸濁し、そしてこれを、９６ウェルプレート中に５,０００細胞／ウェルで増殖のためにプレートした。
【０１６７】
翌日に、ＨＳＢ−２細胞を、増殖用培地：ＲＰＭＩ １６４０（インビトロゲン社製）、１０％ＦＣＳ、１％ペン−ストレップ、および１％Ｌ−グルタミン中に２×１０５／ｍＬまで分裂させた。その翌日（３日後）に、該細胞を８分間遠心分離し（５３４×ｇ）、洗浄し、そしてＨＢＳＳ中に５×１０７／ｍｌで再懸濁した。カルセイン−ＡＭ（１０μＭ；モレキュラー・プローブ(Molecular Probes)社製, Eugene, OR）および１００ｎＭ ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ；シグマ社製、St. Louis, MO）を、該標識化および活性化の混合物に加えた。３７℃で３０分間インキュベート後に、ＨＢＳＳ（インビトロゲン社製）の１０ｍＬを加え、そして該細胞を上記の通り遠心分離した。次いで、該細胞ペレットを再懸濁し、そしてカウントした。
【０１６８】
該ＨＳＢ−２細胞を標識しながら、該培地を該Ｈ１−ヒーラ細胞から吸引して、そして、該プレートをＨＢＳＳを用いて１回洗浄し、続いてＨＢＳＳ（５０μＬ）を加えた。次いで、別のＨＢＳＳ含有化合物の溶液（５０μＬ）、ＤＭＳＯ、または抗−ＣＤ１８抗体を各ウェルに加えた。該Ｈ１−ヒーラ細胞に、２００,０００のＨＳＢ−２細胞／ウェル（１００μＬ）を加えて、続いて暗中で３０分間インキュベートした。次いで、該ウェルを３回洗浄して、未結合細胞を除去した。次いで、蛍光プレートリーダーを用いて、結合ＨＳＢ−２細胞の数を測定した。該化合物による阻害パーセントを、ビヒクルコントロールを０％阻害として、および接着をブロックされた抗体を１００％阻害として用いて、算出した。
【０１６９】
ＨＵＶＥＣ接着アッセイ
１日目に、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（３継代、クロンテック(Clonetics)社製, San Diego, CA）を、増殖のためにＥＧＭ部ブレット(bullet)キット培地（クロンテック社製）を含有するＴ−７５フラスコ中にプレートした。該ＨＵＶＥＣが９０％集密になった後に（典型的には、４日目）、９６ウェル組織培養プレートを、０．１Ｍ酢酸中に希釈した２．５μｇ／ｍＬのマウスＩＶタイプのコラーゲン（トレビゲン(Trevigen)社製, Gaithersburg, MD）の１００μＬ／ウェルでコーティングした。少なくとも３時間インキュベート後に、該コラーゲンを除き、そして該プレートをＨＢＳＳで３回洗浄した。該ＨＵＶＥＣフラスコをトリプシン処理し、そしてＨＵＶＥＣを、該コラーゲンコーティングしたウェル上に１２５０細胞／２００μＬ／ウェルで、４日後の使用のためにプレートした。使用の２０時間前に、該培地を除き、そして細胞を、ＥＧＭ中の１０ｎＭ ＰＭＡ（２００μＬ）を用いて刺激した。該細胞が９０％集密になった後に、該ＰＭＡ含有培地を除き、該ウェルをＨＢＳＳで洗浄し、そしてＨＢＳＳ（５０μＬ）を該ウェルに加えた。次いで、化合物溶液、ＤＭＳＯ、またはブロック用抗−ＣＤ１８を含有する更なる５０μＬを、各ウェルに加えた。
【０１７０】
末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ）を、正常な健常人から採集したＥＤＴＡ−処理血液から単離した。具体的には、ＥＤＴＡ処理血液を、ＥＤＴＡ含有のＲＭＰＩを用いて希釈し、そしてＰＢＭＣｓをリンパ芽球分離培地（メディアテック(Mediatech)社製, Herndon, VA）（１２ｍＬ）の上に該血液を層状とすることによって分離し、そして２５分間遠心分離（７２０×ｇ）した。該界面上に蓄積された細胞（ＰＢＭＣｓ）をクリーンな５０ｍＬコニカルチューブに移し、ＲＰＭＩを用いて希釈し、そして１０分間回転（６１５×ｇ）させることによってペレット化した。次いで、該ＰＭＢＣｓを増殖培地を用いて２回洗浄し、増殖培地（１０ｍＬ）中に再懸濁し、そしてＴ−２２５フラスコに加えた。
【０１７１】
フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）ブラストは、末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ）をＰＨＡ（シグマ社製）を用いて刺激することによって得て、そして３日後に、該細胞をｒＩＬ−２含有の増殖培地（最終濃度：０．０１μｇ／ｍＬ）中で１〜６倍に希釈した。ＰＨＡブラストを１週間増殖させ、そして５×１０５／ｍＬまでスプリットさせ、そして翌日に該ＨＵＶＥＣ接着アッセイを行なった。翌日に、該細胞を８分間遠心分離し（５３４×ｇ）、洗浄し、そしてＨＢＳＳ中で５×１０７／ｍＬで再懸濁した。活性化および標識化のために、カルセイン−ＡＭ（１０μＭ）および１００ｎＭ ＰＭＡを加え、そして該細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。ＨＢＳＳ（１０ｍＬ）の添加後に、該細胞を遠心分離し、再懸濁し、そしてカウントした。
【０１７２】
該ＨＵＶＥＣ細胞に、２００,０００の標識化および活性化したＰＨＡブラスト／ウェル（１００μＬ）で加え、続いて暗中で、３０分間インキュベートした。未結合細胞を除去するために、該ウェルをＨＢＳＳを用いて３回洗浄した。蛍光プレートリーダーを使用して、結合したＰＨＡブラストの数を測定した。該化合物による阻害パーセントは、ビヒクルコントロールを０％阻害として、および接着をブロックされた抗体を１００％阻害として用いて算出した。
【０１７３】
ＣＹＰアッセイ
該ＣＹＰアッセイは、Drug Metabolism and Disposition, 28, 1440-1448 (2000)中の方法に従って行なった。
【０１７４】
ミクロソーム肝臓アッセイ
マウスおよびラットのミクロソームは、キセノテック(XenoTech LLC)社（Kansas City, KS）から購入し、そしてヒト肝臓ミクロソームは、ＢＤジェンテスト(BD Gentest)社（Woburn, MA)から入手した。
【０１７５】
様々な種類の肝臓ミクロソームにおける酸化的代謝を、以下の条件下で研究した。３μＭ 被験化合物（有機溶媒の含有量＜０．１％）、１ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質、１ｍＭ β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファーゼ（β−ＮＡＤＰＨ）、１００ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ ７．４）、および６．７ｍＭ 塩化マグネシウム。該反応（ｎ＝３）は、ＮＡＤＰＨを加え、続いて３７℃で２０分間インキュベートすることによって開始させた。試料のアリコート（０．１ｍＬ）を０、５、および２０分時に採取し、そして該反応液を３容量のアセトニトリルを加えることによってクエンチさせた。試料を分析まで−２０℃で保存した。
【０１７６】
肝臓ミクロソーム中の酸化の速度は、以下の式から測定した。
速度（ｎｍｏｌ／分／プロテインのｍｇ）＝ｋ＊Ｃ０／Ｃプロテイン
（式中、ｋ（１／分）は、式：ｙ＝ｙ０＊ｅｘｐ(−ｋ＊ｔ)を用いて、本発明の化合物の非線形回帰（現存(remaining)（ｙ）−時間（ｔ）曲線）から見積もられる、代謝回転速度定数であり；
Ｃ０は開始薬物濃度（μＭ）であり、そしてＣプロテインはミクロソームプロテイン濃度（ｍｇ／ｍＬ）である）。
【０１７７】
代謝の速度は、以下の通り「ビン(binned)される」（分類される）。
【表１１】
2008523155.tif 000059
【実施例】
【０１７８】
以下の実施例は、本発明の方法の実施態様を例示するものであり、そしてこれは本請求の範囲の範囲を限定することを意図するものではない。引用の便宜のために、以下の略号を本明細書中で使用する：
略号：
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＨＣｌ＝塩酸；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ｋｇ＝キログラム；
Ｌ＝リットル；
ｍｏｌ＝モル；
ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１７９】
（製造例１）
３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
【化４７】
2008523155.tif 000060
トリエチルアミン（０．７８ｋｇ、７．７５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．００Ｌ）中のサルコシンエチレン塩酸塩（１．００ｋｇ、６．５１ｍｏｌ）の薄い懸濁液に、撹拌しながら１５〜３０分間かけて加えた。室温で１．５〜２時間撹拌した後に、該混合物をろ過して、生じるトリエチルアミン塩酸塩を除いた。該塩ケーキをジクロロメタン（２．００Ｌ）を用いて洗浄した。該ろ過物を０〜５℃まで冷却した。
【０１８０】
ジクロロメタン中の３,５−ジクロロフェニルイソシアナート（１．４７ｋｇ、７．８１ｍｏｌ）の溶液を２０〜２５℃で調製した。該溶液を上記の冷却したろ液に３０〜６０分間かけてゆっくりと加えた。添加の間に、温度を１０℃以下に保った。添加後に、該混合物を２０〜２５℃で１２〜１４時間撹拌した。該反応の完結はＨＰＬＣによって追跡した。反応の完結後に、ＴＢＭＥ（１６．００Ｌ）を１回で加えた。得られた懸濁液を２０〜２５℃で２〜３時間撹拌し、次いでこのものをろ過した。該ろ過ケーキをＴＢＭＥ（４．５０Ｌ）を用いて洗浄し、そして最大４０℃で一定の重量まで乾燥した。水（１７．０Ｌ、１０Ｌ／インプットｋｇ）中の上記ろ過ケーキの懸濁液を調製し、そしてこのものを２０〜２５℃で少なくとも１６時間撹拌した。該懸濁液をろ過し、そしてろ過ケーキを水洗し（３×１．３６Ｌ）、そして最大４０℃で一定の重量まで乾燥した。３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（１．５２ｋｇ、９０％）を白色結晶性固体として得た。ｍｐ＝202〜204℃。1H NMR (DMSO-d6): 7.66 (1H, m), 7.51 (2H, m), 4.10 (2H, s), 3.35 (3H, s)。13C NMR (DMSO-d6): ８個の炭素 (169.30, 155.00, 134.98, 134.15, 127.59, 125.30, 51.75, 29.79)。元素分析（Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２として計算）計算値：C, 46.35; H, 3.11; N, 10.81; Cl, 27.36。実測値：C, 46.43; H, 2.92; N, 10.73; Cl, 27.33。
【０１８１】
（製造例２）
(Ｅ)−４−((１−(３,５−ジクロロフェニル)−３−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン)メチル)ベンゾニトリル
【化４８】
2008523155.tif 000061
３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（１．００ｋｇ、３．８６ｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（０．７０ｋｇ、５．７９ｍｏｌ）、およびピロリジン（０．２７ｋｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１３．００Ｌ）中で７８℃の温度で２０〜２４時間還流した。該反応の完結をＨＰＬＣによって追跡した。反応の完結後に、該懸濁液を６５℃まで冷却し、そしてＴＨＦ（４．３３Ｌ）を５〜１０分間かけて加えた。該懸濁液を２０〜２５℃まで３〜４時間冷却し、次いでこのものをろ過した。該ろ過ケーキをＥｔＯＨ（４×２．００Ｌ）を用いて洗浄し、そして最大４０℃で一定の重量まで乾燥した。(Ｅ)−４−((１−(３,５−ジクロロフェニル)−３−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン)メチル)ベンゾニトリル（１．２４ｋｇ、８６％）をふわふわした黄色がかった結晶性固体として得た。ｍｐ＝239〜241℃。1H NMR (DMSO-d6): 8.07 (2H, d, J=8.3Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 7.72 (1H, m), 7.59 (2H, m), 6.72 (1H, s), 3.35 (3H, s)。13C NMR (DMSO-d6): １４個の炭素 (159.80, 151.48, 137.64, 133.83, 133.70, 131.80, 130.80, 130.68, 127.71, 125.51, 118.83, 114.48, 110.32, 26.72)。元素分析（Ｃ１８Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２として計算）計算値：C, 58.08; H, 2.97; N, 11.29; Cl, 19.05。実測値：C, 58.14; H, 2.72; N, 11.14; Cl, 19.15。
【０１８２】
（実施例１）
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−ベンジル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]−ベンゾニトリル
【化４９】
2008523155.tif 000062
(Ｅ)−４−((１−(３,５−ジクロロフェニル)−３−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン)メチル)ベンゾニトリル（１．０５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン（０．３９５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルグリシン（１．１７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍｌ）、および１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、１０ｍｌ）の混合物を１４０℃まで加熱した。該反応の程度をＨＰＬＣによって追跡した。７２時間後に、該反応は完結の手前で停止した。出発物質である((Ｅ)−４−((１−(３,５−ジクロロフェニル)−３−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン)メチル)ベンゾニトリルに対する生成物の比率は、１．３６：１であった。該混合物のマススペクトルは、所望の生成物の存在を示した。該混合物を水洗し、そしてトルエン中に抽出した。該不純な生成物を油状物として得た。得られた生成物の標準物質との比較は、ＨＰＬＣによって行なった。所望の（５Ｓ,９Ｒ)異性体の所望しない異性体に対する比率は、１９：１であった。
【０１８３】
（製造例３）
６−クロロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５０】
2008523155.tif 000063
６−クロロニコチン酸（１２．０ｇ、７６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（６５ｍＬ）の混合物を３．０時間加熱還流した。過剰量の塩化チオニルを減圧下で除去し、そして該残留液体をジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いて希釈し、次いでこのものをジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７１ｍＬ、７６０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物に、トリエチルアミン（３１．７ｍＬ、７６０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルピリジン（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を窒素下、還流下で終夜（１４時間）撹拌した。該溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、水洗し（３×１００ｍＬ）、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、黄色固体の製造例３（１１．４ｇ、７０．３％）を得た。該生成物は分析用ＨＰＬＣ保持時間が３．１８分（カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．２％ Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．２％ Ｈ３ＰＯ４）、およびＬＣＭＳ Ｍ＋１＝２１４を有した。該生成物の純度は、約９６％であった。該主要な不純物は６−クロロニコチン酸イソプロピル（これは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．８８分であり、そしてＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２００）であった。
【０１８４】
（製造例４）
４−[(５Ｓ,９Ｒ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]−ベンゾニトリル
【化５１】
2008523155.tif 000064
製造例４は、ＷＯ ０３／０２９２４５中の実施例１５Ａに従って製造した。
【０１８５】
（実施例２ａ）
６−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５２】
2008523155.tif 000065
ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中の製造例２（１４．５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）および６−クロロニコチン酸ｔ−ブチル（８．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１１．３ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素下、１１２℃で１８時間撹拌した。冷却後に、該混合物を氷水（２００ｍＬ）に撹拌しながらゆっくりと加えた。更に１０分間撹拌後に、得られた沈降物を真空ろ過によって集め、そしてこのものを水洗（３×２０ｍＬ）した。該粗生成物を乾燥し、そしてこのものをシリカゲルクロマトグラフィー（５％および１０％の酢酸エチル／ジクロロメタンの混合物で溶出する）によって精製して、黄色固体の実施例１（１５．８ｇ、７６．５％）を得た。該生成物は、分析用ＨＰＬＣの保持時間が３．９１分（カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．２％ Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．２％ Ｈ３ＰＯ４）、およびＬＣＭＳ Ｍ＋１＝５９２を有した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 1.59 (s, 9H); 3.26 (s, 3H); 3.95-4.25 (m, 5H); 6.47 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 6.81-6.82 (m, 2H); 7.29-7.30 (m, 1H); 7.40 (d, 2H, J = 8.0 Hz); 7.70 (d, 2H, J = 8.0 Hz); 8.08(dd, 1H, J = 9.0および2.4 Hz); および8.82 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
【０１８６】
（実施例２ｂ）
６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
2008523155.tif 000066
３つ口フラスコを、６−クロロニコチン酸（５３．０ｇ、３３６ｍｍｏｌ）、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（３．０３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）を満たした。該フラスコの内容物を６２．５℃まで加熱し、そしてテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２００．２ｇ、９１７ｍｍｏｌ）の溶液を４．６時間をかけてゆっくりと加えた。該フラスコの内容物を６２．５℃で約１時間保ち、次いでこのものを２１℃まで冷却した。該溶液（これは、６−クロロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．４ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を含む）の一部（２１９ｍｌ）を、１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）と一緒に２１℃で混合した。この混合物に、４−[(５Ｓ,９Ｒ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]−ベンゾニトリル・セミ(＋)−ＤＴＴＡ塩（３７．４ｍｍｏｌ、６１．５ｍｍｏｌ）で満たした。１０分間混合後に、相分離を実施し、該水層を廃棄し、そして該有機層を大気圧下で蒸留した。蒸留物（２２０ｍＬ）を集めた後に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２２０ｍＬ）を再度満たし、そして該蒸留を再開した。蒸留物（更なる２５０ｍＬ）を集めた後に、ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１００ｍＬ）を満たし、そしてポットの温度が９０℃まで上昇するまで、蒸留を続けた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を満たし、そして該混合物を１１０℃で約１７時間加熱した。該粗反応混合物の一部（４８ｍＬ）を分液ろうとに移し、そしてこのものを３．４：１のヘプタン：シクロへキサン（３１ｍｌ）を用いて２回抽出した。該上層を廃棄し、そして下層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２４ｍＬ）の混合物を用いて３回抽出した。該下層の水層を廃棄した。該上層に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、そしてこのものをろ過して蒸留フラスコに戻した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルのほとんどが留去されるまで、該混合物を、１：１のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：イソプロピルアルコールを用いて、総容量が１６９ｍＬとなるまで希釈した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３５８ｇ）をこの溶液に加え、そしてこのものを静かに加熱しながら溶解した。次いで、該溶液を冷却し、そして結晶が出現するまで撹拌した。第２のチャージのｐ−トルエンスルホン酸（０．４２４ｇ）を加え、そして該スラリーを更に２１℃で３０分間撹拌し、その後に、そのものをろ過し、そして１：１のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：イソプロピルアルコール（２５ｍＬ）を用いて２回洗浄した。該生成物（３．３４ｇ、８６％収率）を白色結晶として単離し、そしてこのものを真空オーブン中、４０℃で乾燥した。
【０１８７】
（実施例３）
６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸
【化５４】
2008523155.tif 000067
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例２ａ（１５．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を撹拌しながら０〜５℃の間で滴下した。該添加が完結した後に、氷浴を除き、そして該混合物を室温で３．５時間撹拌した。次いで、該溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を用いて希釈した。１０分間撹拌後に、該水層のｐＨを、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いて８〜９に調節した。該混合物を１５分間撹拌し、そして該ｐＨを塩基性を確かめるために再度調べた。次いで、該ｐＨを、１Ｎ 塩酸を用いて４〜５に調節した。１５分間撹拌後に、該有機層を集め、そして該水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を集めて、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、粗固体の生成物を得て、このものをクロロホルム（５５ｍＬ）中に溶解し、そして室温で終夜静かに撹拌した。該混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、そして得られた沈殿物を真空ろ過によって集めた。該白色結晶を冷クロロホルム（２×５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥して、実施例３（１１．４９ｇ）を得た。実施例３の第２クロップ（０．６ｇ、総収率：８６．１％）を母液の濃縮によって得て、このものを上記の通り加工処理した。該生成物は、分析用ＨＰＬＣの保持時間が３．２３分（カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．２％ Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．２％ Ｈ３ＰＯ４）、およびＬＣＭＳ Ｍ＋＝５３６を有した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 3.20 (s, 3H); 4.01 (d, 1H, J = 12.4 Hz); 4.18-4.21 (m, 3H); 4.37 (t, 1H, J = 9.3 Hz); 6.69 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 6.81 (s, 2H); 7.48 (d, 2H, J= 8.5 Hz); 7.64 (s, 1H); 7.89 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 8.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 8.69 (s, 1H); および12.59 (s, 1H)。
【０１８８】
（実施例４）
６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸
【化５５】
2008523155.tif 000068
磁気撹拌バー、還流冷却器、および内部温度プローブを備えたフレーム乾燥した２Ｌの４つ口丸底フラスコに、６−クロロニコチン酸（４７.５ｇ、０．３０１ｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。ジクロロメタン（５００ｍＬ）、続いて１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン（４８．０ｍＬ、０．２２６ｍｏｌ）を加えた。次いで、クロロトリメチルシラン（１．７ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を速く撹拌しながら激しい還流下で加熱した（窒素の静かな気流を用いて、塩化アンモニウム塩を除いた）。該ジクロロメタンのレベルを、必要に応じて保った。４．５時間後に、該反応混合物は赤みがかった橙色を有して透明になった。該溶液を室温まで冷却し、該還流冷却器を真空ラインと連結した２５０ｍＬの突発トラップで置き代え、そして該反応混合物を速く撹拌しながら減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た（内部温度は、ヒートガンを用いて１０〜２０℃の間に保った）。得られる固体を、該フラスコの温度を室温に保ちながら、高真空下、１時間乾燥した。
【０１８９】
還流冷却器、磁気撹拌バー、および内部温度プローブを備えた、トリメチルシリルエステルを含有する２Ｌの４つ口丸底フラスコに、無水ジメチルアセトアミド（６００ｍＬ）を撹拌しながら加えた。該溶液に、製造例４（７０．０ｇ、０．１６９ｍｏｌ）、続いてジイソプロピルジエチルアミン（７３．３ｍＬ、０．４２１ｍｏｌ）、およびジメチルアミノピリジン（１．０３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、２７℃まで冷却し、そして無水メタノールを用いてクエンチした（該クエンチの間に、該内部温度は３４℃まで上昇した）。該混合物を室温で２０分間撹拌し、該還流冷却器を真空ラインと連結した突発トラップ（２５０ｍＬ）で置き代え、そして該揮発物を４１℃で１．５時間加熱しながら、減圧下で除去した。得られたジメチルアセトアミド溶液を室温まで冷却し、そしてこのものを速く撹拌しながら水（６００ｍＬ）にゆっくりと加えた。４００ｍＬを加えた後に、該生成物が析出し始めた。該水の全てを加えた後に、濃厚な赤みがかったガムを該フラスコの底に観察した。該ＤＭＡ／水の層を三角フラスコ中に移し、２０分間撹拌し、そして粗い(coarse)フリットろうとを用いて減圧下でろ過した。該オフホワイト色固体を数回水洗した。該赤みがかったガムをＤＭＡ（３５０〜４００ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを速く撹拌しながら、水（４００ｍＬ）にゆっくりと加えた。得られ懸濁液を２５分間撹拌し、粗いフリットろうとを用いて減圧下でろ過し、そして得られたオフホワイト色固体を数回水洗した。該固体を該フリットろうと中、減圧下で終夜乾燥した。該ろ液中の沈降物を減圧下でのろ過によって集めて、そしてこのものを風乾した。全３個の試料のＨＰＬＣは匹敵することを測定し、その結果、全てを合わせて生成物（７２ｇ）を得た。該合わせた物質を減圧下、真空オーブン中、７０℃で７２時間加熱して、オフホワイト色固体の実施例４（７１ｇ）を得た。該化合物は、ＨＰＬＣによって＞９８％純度であり、保持時間が２．９９分（カラム：Chromolith SpeedROD ４．６×５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．２％ Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．２％ Ｈ３ＰＯ４）を有した。
【０１９０】
クロロホルム（１８００ｍＬ）中の実施例４（６５ｇ）の懸濁液を、加熱マントルおよびヒートガンを用いて激しい還流下で加熱し、溶液を得た（４５分間）。該暗赤色溶液に活性炭（６．５ｇ）を加えて、そして該混合物を更に３０分間加熱還流した。該反応混合物を約４０℃まで冷却し、そして該フリットろうとを穏やかに温めそして該生成物／木炭溶液の温度を〜４０℃に保ちながら、上部に活性炭のパッドを備えたセライトのパッド（６５０ｍＬのフリットろうと）を通してろ過した。該ろ過が完結した後に、該セライト／木炭をクロロホルム（４×）を用いて洗浄した。内部温度をおよそ室温に保ちながら、該溶液を、該溶液の〜５００ｇが残るまで、減圧下で濃縮した。該ろ液の容量を、クロロホルムを加えて８４０ｇにまで調節して、クロロホルム（８ｍＬ）に対して生成物（１ｇ）の比率を得た。該均一溶液を室温で終夜撹拌した。得られた微細な白色沈降物を真空ろ過によって集めて、白色結晶性固体の生成物（５５ｇ）を得た。該生成物を１２０℃で減圧下（ホース真空）、真空オーブン中で１９時間乾燥した。残留溶媒の分析は、なお８．９％のクロロホルムが存在することを示した。次いで、該物質を高真空ポンプと連結した真空オーブン中、１１０℃で１５時間加熱して、実施例４として提示する白色固体（４４．２ｇ、６８％）を得た。残留溶媒の分析は、わずか０．２０％のクロロホルムが残っていることを示した。粉末Ｘ線回折パターンおよび顕微鏡は、該物質が結晶性であることを示した。該生成物はＨＰＬＣ保持時間が２．９９分（カラム：Chromolith SpeedROD ４．６×５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．２％ Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．２％ Ｈ３ＰＯ４）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝５３６を有した。
【０１９１】
（実施例５）
６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸
【化５６】
2008523155.tif 000069
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロニコチン酸（２．３５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、製造例４（４．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素下、１１０℃で３０時間撹拌した後に、室温まで冷却し、そしてこのものを撹拌しながら、氷水（２００ｍＬ）にゆっくりと加えた。得られた白色スラリーを真空ろ過によってろ過し、そして生成物を水洗した（３×２０ｍＬ）。該粗生成物を６０℃で１６時間真空乾燥して、白色固体の実施例６（４．６ｇ、８７％）を得た。該粗生成物をクロロホルム（２５ｍＬ）中に再溶解し、そしてこのものを室温で終夜、次いで４℃で３０分間撹拌した。該白色結晶を真空ろ過によって集め、冷クロロホルム（２×５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして６０℃で真空下、乾燥して、実施例５（２．９５ｇ、５４％収率）を得た。実施例５の第２クロップ（０．５２ｇ）を、母液の濃縮によって得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋１)＋＝５３６。1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.37 (t, J=9.9Hz, 1H), 4.16 (d, J= 9.9 Hz, 3H), 4.00 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.19 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) δ 170.81, 166.46, 158.01, 152.81, 150.37, 139.08, 137.81, 133.65, 132.88, 132.15, 128.83, 127.64, 124.46, 114.62, 110.73, 105.48, 48.03, 46.75, 45.24, 24.73。
【０１９２】
（実施例６）
６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸
【化５７】
2008523155.tif 000070
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−ヨードニコチン酸（３７３．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、製造例４（４１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を満たした。該反応混合物を窒素下、１１０℃で１６時間撹拌した後に、室温まで冷却し、そしてこのものを撹拌しながら、氷水（２ｍＬ）にゆっくりと加えた。得られた白色スラリーを真空ろ過によってろ過し、そして生成物を水洗した（３×２ｍＬ）。該粗生成物を真空下、６０℃で１６時間乾燥して、白色固体の実施例６（４７２ｍｇ、８８％）を得た。該粗生成物をクロロホルム（２５ｍＬ）中に再溶解し、そしてこのものを室温で終夜、次いで４℃で３０分間撹拌した。該白色結晶を真空ろ過によって集め、冷クロロホルム（２×５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして６０℃で真空乾燥して、実施例６（３４７ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ (Ｍ＋１)＋＝５３６。1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.37 (t, J=9.9Hz, 1H), 4.16 (d, J= 9.9 Hz, 3H), 4.00 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.19 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) δ 170.81, 166.46, 158.01, 152.81, 150.37, 139.08, 137.81, 133.65, 132.88, 132.15, 128.83, 127.64, 124.46, 114.62, 110.73, 105.48, 48.03, 46.75, 45.24, 24.73。
【０１９３】
（実施例７）
６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸
【化５８】
2008523155.tif 000071
２Ｌの３つ口丸底フラスコに、６−クロロニコチン酸（３７．８ｇ、０．２４ｍｏｌ）、ジクロロメタン（３６０ｍＬ）、ヘキサメチルジシラザン（２８．６１ｇ、０．１７７ｍｏｌ）およびクロロトリエチルシラネル(chlorotrimethylsilanel)（１．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を満たした。該スラリーを、明褐色溶液を得るまで、窒素雰囲気下で３時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、そして該溶媒を減圧下で除去して、明褐色シロップを得て、このものは冷却すると固化した。
【０１９４】
このフラスコに、製造例４（４９．６８ｇ、０．１１９ｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（５００ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３８．７３ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を満たした。該反応混合物を窒素下、９０℃で１８時間撹拌した後に、室温まで冷却した。次に、メタノール（２００ｍＬ）を撹拌しながら加えた。該温度は２５℃〜３５℃まで上昇した。該揮発性溶媒（ＭｅＯＨおよびメチルトリメトキシシラン）を真空下で除去し、そして得られた混合物をＤＩ水（６００ｍＬ）に撹拌しながらゆっくりと加えた。得られた白色スラリーを真空ろ過によってろ過し、そして該生成物を水洗した（３×２０ｍＬ）。該生成物を乾燥して白色固体の実施例７（６２．８８ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ (Ｍ＋１)＋＝５３６。1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.37 (t, J=9.9Hz, 1H), 4.16 (d, J= 9.9 Hz, 3H), 4.00 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.19 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) δ 170.81, 166.46, 158.01, 152.81, 150.37, 139.08, 137.81, 133.65, 132.88, 132.15, 128.83, 127.64, 124.46, 114.62, 110.73, 105.48, 48.03, 46.75, 45.24, 24.73。
【０１９５】
（実施例８）
６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸
【化５９】
2008523155.tif 000072
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロニコチン酸（７．２４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（４５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．６１ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６．９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を満たした。該混合物を窒素雰囲気下、３時間加熱した。
【０１９６】
該フラスコに、製造例４（９．４７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を窒素下、９５℃で３０時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてこのものを氷水（２００ｍＬ）に撹拌しながらゆっくりと加えた。得られた白色スラリーを真空ろ過によってろ過し、そして該生成物を水洗した（３×２０ｍＬ）。該生成物を６０℃で１６時間真空下で乾燥して、白色固体の実施例８（１１．９８ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ (Ｍ＋１)＋＝５３６。1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.37 (t, J=9.9Hz, 1H), 4.16 (d, J= 9.9 Hz, 3H), 4.00 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.19 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-D6, 500 MHz) δ 170.81, 166.46, 158.01, 152.81, 150.37, 139.08, 137.81, 133.65, 132.88, 132.15, 128.83, 127.64, 124.46, 114.62, 110.73, 105.48, 48.03, 46.75, 45.24, 24.73。
【０１９７】
（実施例９）
６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸の結晶形
該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の様々な結晶形を製造し、そしてこれらの実施例の単位格子データおよび他の性質を表１ａおよび１ｂ中に表にする。該単位格子パラメータは、単結晶Ｘ線結晶学分析から得た。単位格子の詳細な説明は、ストウト(Stout)およびヤンセン(Jensen)による, X-Ray Structure Determination: a Practical Guide (MacMillian, 1968）の第３章中に知ることができる。Ｎ−４およびＨ−１フォームについての部分原子座標(fractional atomic coordinates)を、表２および３中に表にする。
【０１９８】
該Ｎ−４フォームの結晶を、８０℃の酢酸ブチル溶液から再結晶した。
【０１９９】
該Ｈ−１フォームの結晶を、ＰＥＧ４００：水中のｐＨ＝７の０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液の４：１溶液から成長させた。
【０２００】
該ＣＨＦ−２フォームの結晶をクロロホルム溶液から成長させた。
【０２０１】
塩酸塩フォームの結晶、Ｈ３．５−１を、塩酸およびアルコール溶液から製造した。
【０２０２】
塩酸塩フォームの結晶、Ｈ４−１を、１．２当量のＨＣｌを含有するエタノール溶液から製造した。
【図面の簡単な説明】
【０２０３】
【図１】図１は、６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸のＮ−４結晶形の観察およびシミュレートされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝２５℃でのＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す図面である。
【図２】図２は、６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸（Ｈ−１）のモノ水和物結晶形の観察およびシミュレートされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝２５℃でのＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す図面である。
【図３】図３は、６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸（ＣＨＦ−２）のクロロホルム溶媒和物結晶形の観察およびシミュレートされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝−５０℃でのＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す図面である。
【図４】図４は、６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸（Ｈ３．５−１）のＨＣｌ塩の結晶性水和物形の観察およびシミュレートされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝２５℃でのＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す図面である。
【図５】図５は、６−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ニコチン酸（Ｈ４−１）のヘミ−ＨＣｌ塩の結晶形の観察およびシミュレートされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝−５０℃でのＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す図面である。
【図１】
2008523155.tif 000079
【図２】
2008523155.tif 000080
【図３】
2008523155.tif 000081
【図４】
2008523155.tif 000082
【図５】
2008523155.tif 000083
【国際調査報告】
2008523155.tif 000084
2008523155.tif 000085
2008523155.tif 000086