(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（但し、Ｒ、Ｒ１、Ｘ及びＹは、様々な意味を有する）の新規なハロゲン化ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、及び薬剤として許容されるこれらの塩を提供する。（Ｉ）の化合物は、不安、てんかん及び不眠症を含む睡眠障害を治療又は予防するのに、及び鎮静催眠、麻酔、睡眠及び筋弛緩を誘導するのに有用である。本発明はまた、前記化合物及び特定の中間体を調製する合成手順、並びに中間体それ自体を提供する。
2008543913.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008543913.tif 000035
［式中、
Ｒはアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
Ｒ１は、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びアルキニル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子を表し、
Ｙは、−ＣＯ−及び−ＳＯ２−からなる群から選択される］
の化合物及び薬剤として許容されるこれらの塩。
【請求項２】
Ｒがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がプロパ−２−イニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがフッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが塩素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−プロプ−２−イニル−メタンスルホンアミド；
からなる群から選択される化合物及び薬剤として許容されるこれらの塩。
【請求項８】
中間体（ＩＩ）
【化２】
2008543913.tif 000036
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ及びＹは、（Ｉ）で定義された通りであり、Ｑは、Ｎ（ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６））、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）及びアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から選択される適当な脱離基である］と中間体（ＩＩＩ）
【化３】
2008543913.tif 000037
とを反応させること、或いは、遊離の塩基の形態で得られた化合物を酸で処理して、これらの塩を形成させることを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
Ｑが、ジメチルアミノ、メチルチオ及びメトキシからなる群から選択される、式（ＩＩ）の中間体を使用することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
哺乳動物における不安を治療又は予防する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
哺乳動物におけるてんかんを治療又は予防する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
哺乳動物における睡眠障害を治療又は予防する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
哺乳動物における不眠症を治療又は予防する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
哺乳動物における鎮静催眠を誘導する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
哺乳動物における麻酔を誘導する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
哺乳動物における睡眠を誘導するのに必要な時間及びその持続時間を調節する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
哺乳動物における筋弛緩を誘導する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を、薬剤としての賦形剤又は担体の適当量と共に含む医薬組成物。
【請求項１９】
式（ＶＩ）のエナミノン中間体
【化４】
2008543913.tif 000038
［Ｒ、Ｒ１、Ｘ及びＹは上記の通りである］
を調製する方法であって、
ａ）対応するアセトフェノン（ＩＶ）
【化５】
2008543913.tif 000039
［式中、Ｒ、Ｘ及びＹは上記の通りである］を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンと反応させること、及び
ｂ）得られた式（Ｖ’）のエナミノン
【化６】
2008543913.tif 000040
［式中、Ｒ、Ｘ及びＹは上記の通りである］を、水素化物化合物とのアニオンの形成、及びそれに続く、式ＺＲ１（但し、Ｚはハロゲン原子であり、Ｒ１は上記の通りである）のアルキルハライドとの反応を介してアルキル化すること
による方法。
【請求項２０】
前記水素化物化合物が水素化ナトリウムであり、Ｚがヨウ素である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
対応するアセトフェノン（Ｖ）
【化７】
2008543913.tif 000041
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ及びＹは上記の通りである］
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンと反応させることによって、請求項１９に記載の式（ＶＩ）のエナミノン中間体を調製する方法。
【請求項２２】
式（ＶＩＩ）のエナミノン中間体
【化８】
2008543913.tif 000042
［式中、Ｒ及びＸは、上記で定義された通りである］
を調製する方法であって、
アセトフェノン（ＩＶ’）
【化９】
2008543913.tif 000043
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることによる方法。
【請求項２３】
式（Ｘ）のエナミノン中間体
【化１０】
2008543913.tif 000044
［式中、Ｒ、Ｘ及びＹは、上記の通りである］
を調製する方法であって、
ａ）アセトフェノン（ＶＩＩＩ）
【化１１】
2008543913.tif 000045
［式中、Ｘは上記で定義された通りである］
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させること、及び
ｂ）得られた式（ＩＸ）のエナミノン
【化１２】
2008543913.tif 000046
［式中、Ｘは上記の通りである］を式ＣｌＹＲ（但し、Ｒ及びＹは、上記の通りである）
の対応するスルホン酸クロライド又はカルボン酸クロライドでアルキル化すること
による方法。
【請求項２４】
Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−プロプ−２−イニル−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される中間体エナミノン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体に対する親和性を有する薬剤、具体的には、ハロゲン化ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、より具体的には、［７−（３−アミノ−４−ハロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−チオフェン−２−イル−メタノンアシル及びスルホニル化合物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ＧＡＢＡＡ受容体（γ−アミノ酪酸Ａ）は、膜イオンチャネルを形成する五量体のタンパク質である。ＧＡＢＡＡ受容体は、鎮静、不安、筋緊張、てんかん誘発活性及び記憶機能の調節に関与している。これらの作用は、ＧＡＢＡＡ受容体の画定されたサブユニット、特にα１−及びα２−サブユニットによる。
【０００３】
鎮静は、α１−サブユニットによって調節される。ゾルピデムは、α１−受容体に対する高親和性を特徴とし、その鎮静及び催眠作用は、ｉｎ  ｖｉｖｏでこれらの受容体によって媒介される。同様に、ザレプロンの催眠作用もα１−受容体によって媒介される。
【０００４】
ジアゼパムの抗不安作用は、α２−受容体を発現するニューロン集団の作動性伝達の増大によって媒介される。これは、不安の治療にはα２−受容体が極めて特異的な標的であることを示している。
【０００５】
ジアゼパムの筋弛緩は、主にα２−受容体によって媒介される。なぜなら、これらの受容体は、脊髄で極めて特異的な発現を示すからである。ジアゼパムの抗痙攣作用は、部分的にはα１−受容体に起因する。記憶障害性化合物のジアゼパムでは、前行性健忘はα１−受容体によって媒介される。
【０００６】
ＧＡＢＡＡ受容体及びそのα１−及びα２−サブユニットは、Ｈ．Ｍｏｈｌｅｒら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３００、２〜８、２００２）；Ｈ．Ｍｏｈｌｅｒら（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１、２２〜２５、２００１）；Ｕ．Ｒｕｄｏｌｐｈら、（Ｎａｔｕｒｅ、４０１、７９６〜８００、１９９９）；及びＤ．Ｊ．Ｎｕｔｔら（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１７９、３９０〜３９６、２００１）によって広範に概説されている。
【０００７】
ジアゼパム及びその他の古典的なベンゾジアゼピンは、抗不安薬、催眠薬、抗痙攣薬及び筋弛緩薬として広範に使用されている。これらの副作用としては、前行性健忘、運動活動の低下及びエタノール作用の増強がある。
【０００８】
これに関連して、本発明の化合物は、睡眠障害、好ましくは、不眠症、不安及びてんかんにおけるこれらの臨床的用途のためのα１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドである。
【０００９】
不眠症は、極めて一般的な疾患である。その慢性化は人口の１０％に、その上、一過性の不眠症も見積ると３０％に発症する。不眠症とは、入眠又は睡眠持続の障害を表し、翌日に残る影響、例えば、疲労、活力の欠如、集中力の低下及び短気を伴う。この愁訴の社会的及び健康への影響は重要であり、明らかな社会経済的影響をもたらす。
【００１０】
不眠症の管理における薬理学的療法には、先ず、バルビツレート及び抱水クロラールが含まれたが、これらの薬物は、多数の既知の副作用、例えば、過量毒性、代謝誘発、及び依存症及び耐性の増大を誘発する。さらに、これらは、とりわけＲＥＭ睡眠段階の持続時間及び回数を減少させることによって睡眠の構造に影響を及ぼす。その後、ベンゾジアゼピンは、そのより低い毒性の理由で重要な治療の進歩をもたらしたが、これらは、依然として、依存症、筋弛緩、健忘及び薬物の中断の後の反跳による不眠症の重大な問題を示した。
【００１１】
最新の知られている治療的アプローチには、非ベンゾジアゼピン催眠薬、例えば、ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン（ゾピクロン）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ゾルピデム）及び、最後に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ザレプロン）が導入されている。その後、２種の新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、インディプロン及びオシナプロン（後者は、正確に言えば抗不安作用を有する）の開発が開始されている。これらの化合物すべては、速い睡眠誘導を示し、ベンゾジアゼピンより、翌日に残る影響が少なく、乱用に対してより低い可能性及び反跳不眠症のより低いリスクを有する。これらの化合物の作用機序は、これらのベンゾジアゼピン結合部位への結合を介するＧＡＢＡＡ受容体のアロステリック活性化である（Ｃ．Ｆ．Ｐ．Ｇｅｏｒｇｅ、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ、３５８、１６２３〜１６２６、２００１）。ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡ受容体結合部位で非特異的なリガンドであるが、ゾルピデム及びザレプロンは、α１−サブユニットに対してより強い選択性を示す。それにもかかわらず、これらの薬物は、依然として睡眠の構造に影響を及ぼし、長期の治療で依存症を誘発し得る。
【００１２】
本発明は、ＵＳ６３９９６２１に記載の化合物Ｎ−｛３−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、インディプロン、並びにＷＯ２００５０１４５９７、実施例３及び１６にそれぞれ記載の化合物Ｎ−｛３−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド及びＮ−｛３−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−プロパ−２−イニル−メタンスルホンアミドと構造的には関連するが、発明を実施するための最良の形態に示すようにこれらの改良された特性のために、特許権的には相異なる。インディプロンと類似の化合物は、以前にＵＳ４５２１４２２に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
最近導入された催眠薬であっても、依然として睡眠の構造に影響を及ぼし、長期の治療の際依存症を誘発し得るので、不眠症の管理における新規な活性化合物の研究は、根底にある健康のニーズにかなう。
【００１４】
したがって、副作用のリスクが低い新規な催眠薬の開発に重点的に取り組むことが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
したがって、本発明は、ＧＡＢＡＡに対して、特に、α１−及びα２−サブユニットに対して活性な、新規なハロゲン化ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを対象とする。したがって、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体α１−及びα２−サブユニットによって媒介されるすべての疾患の治療及び予防に有用である。このような疾患の非限定的な例には、睡眠障害、好ましくは不眠症、不安及びてんかんがある。本発明の化合物の関連する適応症の非限定的な例には、睡眠の誘導、鎮静の誘導又は筋弛緩の誘導が必要な不眠症又は麻酔などのすべての疾患又は状態である。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2008543913.tif 000003
（但し、Ｒ、Ｒ１、Ｘ及びＹは、以下に定義される）
で表され、ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドである新規な化合物及び薬剤として許容されるこれらの塩を説明する。
【００１７】
本発明の他の目的は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の治療有効量を投与することによって、不安、てんかん及び不眠症を含む睡眠障害を治療又は予防し、鎮静催眠、麻酔、睡眠及び筋弛緩を誘導するための新規な方法を提供することである。前記化合物及び特定の中間体を調製する合成手順も本発明の範囲である。関連する中間体自体も本発明の他の目的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2008543913.tif 000004
［式中、
Ｒはアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
Ｒ１は、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びアルキニル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子を表し、
Ｙは、−ＣＯ−及び−ＳＯ２−からなる群から選択される］
の新規な［７−（３−アミノ−４−ハロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−チオフェン−２−イル−メタノンアシル及びスルホニル化合物及び薬剤として許容されるこれらの塩に関する。
【００１９】
好ましくは、Ｒはメチルであり、；Ｒ１は、メチル及びプロパ−２−イニルから選択され、Ｘは、フッ素及び塩素から選択される。
【００２０】
本明細書で使用される「薬剤として許容される塩」という用語は、有機及び無機酸、例えば、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、ピバル酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸等から形成される任意の塩を包含する。
【００２１】
本発明は、次の化合物を含む。
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−プロプ−２−イニル−メタンスルホンアミド。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬剤として許容される塩を調製する方法を提供することである。
【００２３】
本発明の化合物は、哺乳動物においてＧＡＢＡＡ受容体の調節に関連する疾患の治療又は予防に使用することができ、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の有効量を、これを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む。より具体的には、ＧＡＢＡＡ受容体の調節に関連する疾患は、α１−ＧＡＢＡＡ受容体の調節及び／又はα２−ＧＡＢＡＡ受容体の調節に関連する疾患を含む。このような疾患の非限定的なリストには、不安、てんかん、不眠症を含む睡眠障害等が含まれる。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の、これを必要とする哺乳動物における不安を治療又は予防するための使用であって、前記化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む使用を提供することである。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の、これを必要とする哺乳動物におけるてんかんを治療又は予防するための使用であって、前記化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む使用を提供することである。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の、これを必要とする哺乳動物における睡眠障害を治療又は予防するための使用であって、前記化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む使用を提供することである。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の、これを必要とする哺乳動物における不眠症を治療又は予防するための使用であって、前記化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む使用を提供することである。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の、これを必要とする哺乳動物における鎮静催眠を誘導するための使用であって、前記化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む使用を提供することである。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の、これを必要とする哺乳動物における麻酔を誘導するための使用であって、前記化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む使用を提供することである。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の、これを必要とする哺乳動物における睡眠を誘導するのに必要な時間及びその持続時間を調節するための使用であって、前記化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む使用を提供することである。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の、これを必要とする哺乳動物における筋弛緩を誘導するための使用であって、前記化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む使用を提供することである。
【００３２】
本発明はまた、哺乳動物におけるＧＡＢＡＡ受容体の調節に関連する疾患に罹患した哺乳動物の治療又は予防の方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の治療有効量を、薬剤として許容される希釈剤又は担体と共に、これを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。より具体的には、ＧＡＢＡＡ受容体の調節に関連する疾患は、α１−ＧＡＢＡＡ受容体の調節及び／又はα２−ＧＡＢＡＡ受容体の調節に関連する疾患を含む。このような疾患の非限定的なリストには、不安、てんかん、不眠症を含む睡眠障害等が含まれる。
【００３３】
本明細書では、「哺乳動物」という用語は、高等脊椎動物の哺乳網を指す。「哺乳動物」という用語には、これに限定されるものではないがヒトが含まれる。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩を治療不活性担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供することである。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩ）
【化３】
2008543913.tif 000005
［但し、Ｒ、Ｒ１、Ｘ及びＹは、上記で定義された通りである］
の中間体化合物を調製する方法を提供することである。
【００３６】
特定の中間体化合物（ＶＩ）、即ち：
Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
及び
Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−メタンスルホンアミドは、本発明の他の実施形態を構成する。
【００３７】
この組成物には、経口、経直腸及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適した経路は、治療する状態の性質及び重症度で決まる。本発明の最も好ましい経路は経口の経路である。この組成物は、単位剤形で提示されることが好都合であり、製薬技術分野で既知の任意の方法によって調製される。
【００３８】
この活性化合物を、従来の薬剤配合技術に従って薬剤担体と混合することができる。この担体は、投与に望まれる調製の形態、例えば経口又は非経口（静脈内注射若しくは注入を含む）に応じて各種の形態をとり得る。経口剤形のための組成物の調製には、任意の通例の薬剤媒体を使用してもよい。通例の薬剤媒体の場合は、例えば、経口液体調剤（例えば懸濁剤、液剤、エマルジョン及びエリキシル剤など）の場合は、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等；エアロゾル；経口固体調剤（例えば、散剤、カプセル剤、及び錠剤など）の場合は、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等などの担体が含まれ、経口固体調剤が経口液体調剤より好ましい。
【００３９】
その投与の容易さの理由で、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口単位剤形であり、この場合、固体薬剤用担体が使用される。必要に応じて、錠剤を標準的な水性又は非水性の技法によってコートしてもよい。
【００４０】
使用するのに適した用量範囲は、１日１回の投与として又は必要に応じて分割した用量で与えて、総１日量約０．０１ｍｇ〜約１００．００ｍｇである。
【００４１】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示した反応に従って調製することができる。
【化４】
2008543913.tif 000006
【００４２】
式（ＩＩ）の中間体では、Ｒ、Ｒ１、Ｘ及びＹは、（Ｉ）で定義された通りであり、Ｑは、Ｎ（ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６））、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）及びアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から選択される適当な脱離基である。好ましくは、Ｑは、ジメチルアミノ、メチルチオ及びメトキシからなる群から選択される。遊離の塩基の形態で得られた化合物を酸で処理すると、対応するこれらの塩が得られる。
【００４３】
アミノピラゾール（ＩＩＩ）と適当に置換された１−アリール−２−プロペン−１−オン（ＩＩ）との反応は、氷酢酸、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアルデヒド又はジメチルスルホキシドなどの不活性な極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒中で５０°〜１３０℃の範囲の温度で実施される。数時間（反応時間）経過した後、この溶媒を除去し、得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンの間に分配する。この有機層を乾燥するまで蒸発させて得られた粗製物は、以下の方法：（ａ）溶離液として酢酸エチル若しくはジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー、又は（ｂ）適当な溶媒（酢酸エチル、エタノール、メタノール等）中の結晶化
の１つによって精製することができる。
【００４４】
Ｑがジメチルアミノである場合の式（ＩＩ）の中間体［中間体（ＶＩ）］は、スキーム２に示された反応シーケンスに従って得ることができる。
【化５】
2008543913.tif 000007
但し、Ｒ、Ｒ１、Ｘ及びＹは、上記の通りである。
【００４５】
Ｙがスルホニル基である場合の式（ＩＶ）の中間体［中間体（ＩＶ’）］は、Ｒ．Ｈ．Ｕｌｏｔｈら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９、８８〜９６、１９６６）に記載の方法に従って調製される。
【００４６】
式（Ｖ）の中間体をもたらす中間体（ＩＶ）のアルキル化は、アニオンの形成、及びそれに続くアルキルハライドとの反応を介して実施される。
【００４７】
式（Ｖ’）及び（ＶＩ）のエナミノンは、対応するアセトフェノン（ＩＶ）及び（Ｖ）をそれぞれ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）又はＢｒｅｄｅｒｅｃｋ’ｓ試薬（ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン）と反応させることによって調製される。
【００４８】
Ｑがジメチルアミノであり、Ｙがスルホニルであり、Ｒ１がメチルである場合の式（ＩＩ）の中間体［中間体（ＶＩＩ）］は、或いは、スキーム３に従って調製することができる。
【化６】
2008543913.tif 000008
【００４９】
（ＩＶ’）の（ＶＩＩ）への変換は、メチル化剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの特性を用いた結果、エナミノンの形成、及び同時に、Ｎ−メチル−スルホンアミドの形成ももたらす。
【００５０】
Ｑがジメチルアミノであり、Ｒ１がメチルである場合の、式（ＩＩ）の中間体（Ｘ）はまた、スキーム４に従って調製することができる。
【化７】
2008543913.tif 000009
【００５１】
この方法の利点は、スルホンアミド又はカルボキサミドの形成が、この方法の最後のステップで行われるという事実に基づいている。この結果、生成物の大量連続調製の際、反応ステップの総数が減少する。さらに、スキームに示すように、（ＶＩＩＩ）の（ＩＸ）への変換は、ワンポット工程で以下の３種の反応を引き起こす：（ａ）エナミノンの形成、ｂ）トリフルオロアセトアミドのメチル化、及び（ｃ）Ｎ−メチル化アミンを得る脱アシル化。それに続く、（ＩＸ）と対応するスルホン酸クロライド又はカルボン酸クロライドとの反応は、中間体（Ｘ）を得ることになる。
【００５２】
本発明の化合物は、α１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体に対して高親和性を有する。これらのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結果は、鎮静催眠試験で得られたｉｎ  ｖｉｖｏでの結果と一致している。
【００５３】
得られた結果によれば、本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏのいずれにおいても、従来技術の化合物の活性と同等か又はより高い薬理学的活性が証明されている。これらの結果はすべて、α１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体によって調節される、睡眠の誘導、鎮静の誘導又は筋弛緩誘導を必要とする、不眠症又は麻酔などの疾患又は状態へのこれらの使用を支持している。さらに、以下に例示するように、本発明の化合物を低用量で投与すると、従来技術の化合物（即ち、インディプロン、ザレプロン及びＷＯ２００５０１４９７の実施例３及び１６）を用いて得られるものより、鎮静催眠活性の驚くべき向上が得られることが判明している。
【００５４】
本発明の化合物の薬理学的及び細胞毒性活性、代謝安定性及び薬物動態プロファイルは、以下に示す通りに測定される。
【００５５】
ａ）薬理学的活性
１−リガンド結合アッセイ。試験化合物のα１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体に対する親和性の測定
実験時の体重が２００〜２５０ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。断頭後、小脳（大部分がα１−ＧＡＢＡＡ受容体を含む組織）及び脊髄（大部分がα２−ＧＡＢＡＡ受容体を含む組織）を取り出した。Ｊ．Ｌａｍｅｈら（Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２４、９７９〜９９１、２０００）及びＨ．Ｎｏｇｕｃｈｉら（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ、４３４、２１〜２８、２００２）による方法をわずかに修正し、これに従って膜を調製した。この組織を秤量後、これを５０ｍＭトリス・ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１：４０（体積／体積）に、又は脊髄の場合は０．３２Ｍスクロースに懸濁させ、ホモジナイズし、次いで、７℃で１０分間２００００ｇで遠心分離した。
【００５６】
得られたペレットを同じ条件下で再懸濁し、再度遠心分離した。このペレットを最終的に最小容量により再懸濁し、−８０℃で一晩保存した。翌日、最終のペレットが、小脳の場合は１：１０（体積／体積）の比率で、脊髄の場合は１：５（体積／体積）の比率で再懸濁されるまでこの工程を反復した。
【００５７】
リガンドとして放射性標識フルマゼニルを用いて、競合的試験によって親和性を測定した。この試験は、９６穴マイクロタイタープレートを用いて、Ｓ．Ａｒｂｉｌｌａら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１３０、２５７〜２６３、１９８６）；及びＹ．Ｗｕら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２７８、１２５〜１３２、１９９５）によって記載された方法に従って実施した。研究対象受容体を含む膜、フルマゼニル（最終濃度１ｎＭで放射性標識）及び上向性の濃度の試験化合物（総体積２３０μｌの５０ｍＭ［Ｐｈ７．４］トリス−ＨＣｌ緩衝剤溶液中）をインキュベートした。同時に、この膜を、放射性標識フルマゼニルのみと（総結合量、１００％）、及び高濃度の非放射標識フルマゼニルの存在下で（放射性標識リガンドの非特異的結合率（％）の推定）インキュベートした。この反応は、放射性標識リガンドを添加して出発し、続いて４℃で６０分間インキュベーションを行った。インキュベーション期間の最後に、２００μｌの反応物をマルチスクリーンプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）に移し、真空マニフォールドを用いてろ過し、次いで、冷試験緩衝液で３回洗浄した。このマルチスクリーンプレートは、ＧＦ／Ｂフィルターが備えられており、これらの受容体を含む膜及びこれらの受容体に結合している放射性標識リガンドが保持された。洗浄後、このプレートを乾燥するまで放置した。乾燥後、シンチレーション液を加え、撹拌下で一晩放置した。翌日、このプレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーション計数管を用いてカウントした。
【００５８】
この結果を解析するために、試験化合物の濃度ごとの特異的結合率（％）を以下の通り計算した。
特異的結合率（％）＝（Ｘ−Ｎ／Ｔ−Ｎ）×１００
但し、
Ｘ：化合物の濃度ごとの結合したリガンドの量
Ｔ：総結合、放射性標識リガンドに結合された最大量
Ｎ：非特異的結合、使用した受容体とは関係無く非特異的に結合された放射性標識リガンド量。
【００５９】
各化合物の濃度ごとに３回試験を繰り返し、その平均値を用いて、化合物の濃度に対する特異的結合率（％）の実験値を測定した。親和性データは、いくつかの化合物について、濃度１０−５Ｍ及び１０−７Ｍでの阻害率（％）として表され、Ｋｉが得られ、ここで、α１とα２親和性の間の比率を計算した。これらの試験の結果を表１及び２に示す。有利には、本発明のある特定の化合物は、従来技術の化合物に比較してα２／α１比の増加によって証明されるように、筋肉弛緩活性のための鎮静催眠薬としてより高い選択性を示す。
【表１】
2008543913.tif 000010
【表２】
2008543913.tif 000011
【００６０】
この文脈において、調製例２の化合物に対する選択性α２／α１比は９．６であり、対照的に、インディプロンに対しては７．７及びＷＯ２００５０１４５９７の実施例３の化合物に対しては５．０であり、したがって、それぞれ２５％及び９２％の選択性の増加がもたらされる。したがって、本発明の化合物に対してより少ない副作用が予想される。
【００６１】
２−予測的鎮静催眠作用のｉｎ  ｖｉｖｏ測定
これらの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果を、マウスの予測的鎮静催眠試験によって評価した（Ｄ．Ｊ．Ｓａｎｇｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３１３、３５〜４２、１９９６；及びＧ．Ｇｒｉｅｂｅｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１４６、２０５〜２１３、１９９９）。
【００６２】
試験時体重２２〜２６ｇの雄性ＣＤ１マウス５〜８匹の群を使用した。試験化合物を、体積１０ｍ１／ｋｇのＴｗｅｅｎ８０を１滴加えた０．２５％寒天中に懸濁させて、単回の等分子量で腹腔内に投与した。各経路で２種の用量を試験した。対照動物には、ビヒクルのみを与えた。Ｓｍａｒｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐａｎｌａｂ，Ｓ．Ｌ．、スペイン）を用いて、腹腔内（ｉｐ）投与後３０分間及び経口（ｐｏ）投与後６０分間、５分間隔で各マウスの移動距離をｃｍ単位で記録した。処理された動物の対照動物に対する移動距離の阻害率（％）を計算した（最初の５分間は除外した）。この試験の結果を表３に示す。
【表３】
2008543913.tif 000012
【００６３】
驚くべきことには、本発明に関連する化合物は、従来技術の化合物に比較して鎮静催眠活性の増加を示す。
【００６４】
特に、本発明の化合物は低用量において、従来技術の化合物（即ち、インディプロン、ザレプロン並びにＷＯ２００５０１４５９７の実施例３及び１６）を用いて得られた鎮静催眠活性より増加させる。このことは非常に重要である。なぜなら、関連副作用を最小限に抑えることができるという、続いて生じる利点を伴うより低用量を用いて所望の治療効果（即ち、鎮静催眠）を得ることが可能であるからである。
【００６５】
本発明の化合物と対応する従来技術の化合物の間を比較すると、式（Ｉ）で表される構造中にハロゲン原子が存在すると、特に低用量で、鎮静催眠活性の増大が生じることを示す。即ち、例えば、本発明の実施例１０の化合物の活性とＷＯ２００５０１４５９７の実施例１６の化合物で得られたものを比較すると、投与経路とは関係無く低用量の場合、２０％を超える増加が達成される。
【００６６】
ｂ）細胞毒性
ＨｅｐＧ２における２４時間の細胞毒性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定
ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝細胞癌）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手し、１．８７ｍＭ  Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）１、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１．０ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０００００Ｕ／Ｌペニシリン、１００００μｇ／Ｌストレプトマイシン、９０％；ウシ胎児血清、１０％を含むように調整したＥａｒｌｅ’ｓのバランス塩溶液を有するＥａｇｌｅ’ｓ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｅａｇｌｅ社）中で培養した。Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、テトラゾリウム化合物、［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩（ＭＴＳ）を含む。ＭＴＳの水溶性ホルマザン生成物への変換は、代謝的に活性な細胞中にあるデヒドロゲナーゼ酵素によって行われる。ホルマザン生成物の量は、培養液中の生細胞数に直接比例する。
【００６７】
化合物をＤＭＳＯに溶解して、１００ｍＭの初期濃度を得た。この原液からＤＭＳＯ中に段階希釈を実施して、１０、１、０．１及び０．０１ｍＭの濃度を得た。次いで、この原液及び段階希釈液を細胞培養液で１：１００に希釈して、１０００、１００、１０、１、０．１及び０．０１μＭの６種の最終アッセイ濃度を得た。すべてのウエル中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％体積／体積であった。ＨｅｐＧ２細胞を試験化合物と共に２４時間インキュベートした。ＭＴＳ染料の添加及びさらに１時間のインキュベーションに続いて、相対細胞生存度を分光光度法により４９０ｎｍで測定した。タモキシフェンを正の対照として使用した。
【００６８】
この試験物で処理された試料の吸光率を無処理の試料と比較して、抑制率（％）を計算した。この試験の結果を表４に示す。
【表４】
2008543913.tif 000013
【００６９】
その結果、調製例２、４、６及び８からの化合物は、驚くべきことには、従来技術の化合物より少ない細胞毒性を示し、したがって、本発明の化合物により優れた安全プロファイルが付与される。
【００７０】
ｃ）代謝安定性
ヒト肝細胞サイトゾル分画中の代謝安定性のＩｎ  ｖｉｔｒｏ測定
化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭの初期濃度を得た。次いで、この原液を溶媒及び緩衝液で希釈して、最終アッセイ濃度５μＭを得た。５μＭの単一濃度の化合物を１．０ｍｇ／ｍｌのプールされたヒトサイトゾル（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ  ｐｌｃから入手）と３７℃でインキュベートして繰り返して試験した。補助因子の有無について代謝を評価し、親化合物の減少をＬＣ／ＭＳ分析によって０、６０及び１２０分の時点で測定した。次いで、親の残留率を計算した。一般的なＬＣ方法を使用した。
移動相：Ａ＝０．１％ギ酸水溶液
Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液
ＨＰＬＣカラム：Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｉｕｓ  Ｃ１８  ５μｍ、５０×３ｍｍ
流量：２ｍｌ分−１
【表５】
2008543913.tif 000014
【００７１】
この試験の結果を表５に示す。
【表６】
2008543913.tif 000015
【００７２】
驚くべきことには、本発明のいくつかの化合物は、従来技術の化合物に比較して、代謝安定性の増加を示し、したがって、本化合物に対して薬物動態プロファイルの改良が予測される。
【００７３】
ｄ）薬物動態プロファイル
単回投与後の薬物動態プロファイルのＩｎ  ｖｉｖｏ測定
調製例２の化合物を、静脈内投与後の薬物動態プロファイルについて試験した。インディプロンを標準化合物として使用した。各化合物について、体重２５０〜３００ｇの３匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。投与後以下の２．５、５、３０、６０、１２０、１８０、３００及び４２０分の時点で、眼窩後洞穿刺によってサンプリングを実施した。この試料は、血漿を分離するまで氷浴中に保持した。この動物は、各採取時にイソフラン吸入によって麻酔した。血漿を遠心分離（１０分、４℃、４５００ｒｐｍ）で分離し、分析まで−７０℃未満の温度で保管した。
【００７４】
液固抽出による各化合物の抽出、及びそれに続く内部標準（ＩＳ）を用いてＬＣ／ＭＳ又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる測定に基づく分析方法を使用した。
【００７５】
非コンパートメント解析に従って薬物動態パラメータ（ＡＵＣ０〜ｔ＝ゼロから最後の採取時点までの曲線下面積、Ｃｌ＝クリアランス、Ｔ１／２＝半減期及びＶｄ＝分布容積）の計算を行った。この結果を表６に示す。
【表７】
2008543913.tif 000016
【００７６】
実験結果は、実施例２の化合物では、従来技術の化合物インディプロンに比較して非常に異なる薬物動態プロファイルを示す。実際、曲線下面積は、調製例２の化合物では５７％高く、この生成物への暴露の増大を示唆している；クリアランスは２０％低く、一方半減期は７６％長く、したがって、より遅い排出速度を示している；最後に、分布容積は２１２％より高く、インディプロンに比較して深部の非水性区画（即ち、脳）への広範囲な分布を示唆している。薬物動態パラメータは、いくつかの動物の薬理学的知見と相関している。例えば、マウスのｉｎ  ｖｉｖｏ鎮静催眠活性試験において（３μモル／ｋｇ  経口）、阻害率（％）は、インディプロンでは７４％（５分）から６７％（６０分）に低下するが、対照的に、調製例２の化合物では前記パラメータは８４％で一定のままである。前記の驚くべき薬物動態特性は、本発明の化合物は、睡眠の質の改善をもたらし、それによって、夜間の覚睡を回避し、より完全で継続する睡眠を与えることを示す。
【００７７】
以下の非限定的な実施例は、本発明の範囲を例示する。
【実施例】
【００７８】
（調製例１）
Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−（５−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド３．３ｇ（１６．９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール８．３６ｍｌ（７．４９ｇ）（６２．８９ミリモル）に溶解し、得られた溶液を６．５時間還流した。揮発性試薬の過剰量を減圧蒸留によって除去して、粗製物を得て、これを酢酸エチルから結晶化させた。黄色がかった白色固体としてＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−アセトアミド３．３２ｇが得られた（収率７８．６％）。
【化８】
2008543913.tif 000017
【００７９】
Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−アセトアミド１．５ｇ（５．９９ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解した。形成された溶液に０℃で不活性雰囲気下、水素化ナトリウム０．２９ｇ（７．３１ミリモル）を添加した。３０分間撹拌後、ヨウ化メチル０．９４ｇ（６．５９ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を添加し、室温で撹拌を５時間続けた。減圧蒸留によって溶媒を除去した。得られた残渣にジクロロメタン３０ｍｌ及び水１０ｍｌを加えた。この２つの層を分離し、水性層をジクロロメタン３０ｍｌで洗浄した。有機層を水４０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。ジクロロメタン層を乾燥するまで蒸発して油を得て、これを酢酸エチルから結晶化すると、黄色がかった白色固体としてＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド８０４ｍｇが得られた（収率５０．８％）。
【化９】
2008543913.tif 000018
【００８０】
（調製例２）
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン０．０７３ｇ（０．３８ミリモル）とＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド０．１ｇ（０．３８ミリモル）との氷酢酸１０ｍｌ中の混合物を２．５時間還流し、次いで、減圧蒸留によって溶媒を除去した。得られた残渣にジクロロメタン１５ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌを加えた。この２つの層を分離し、水性層をジクロロメタン１０ｍｌで洗浄した。有機層を水１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。ジクロロメタン層を乾燥するまで蒸発して油を得て、これから酢酸エチルの存在下で、固体としてＮ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド１１２ｍｇが得られた（収率７５％）。
【化１０】
2008543913.tif 000019
【００８１】
（調製例３）
Ｎ−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−（５−アセチル−２−クロロ−フェニル）−アセトアミド４．４６ｇ（２１．１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１０．４ｍｌ（９．３４ｇ）（７８．３９ミリモル）に溶解し、得られた溶液を６．５時間還流した。揮発性試薬の過剰量を減圧蒸留によって除去して、粗製物を得て、これを酢酸エチルから結晶化させた。黄色がかった白色固体としてＮ−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−アセトアミド４．５３ｇが得られた（収率８０．５％）。
【化１１】
2008543913.tif 000020
【００８２】
Ｎ−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−アセトアミド１．０ｇ（３．７５ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解した。形成された溶液に０℃で不活性雰囲気下、水素化ナトリウム０．１８ｇ（４．５７ミリモル）を添加した。３０分間撹拌後、ヨウ化メチル０．５９ｇ（４．１２ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液を添加し、室温で撹拌を５時間続けた。減圧蒸留によって溶媒を除去した。得られた残渣にジクロロメタン３０ｍｌ及び水１０ｍｌを加えた。この２つの層を分離し、水性層をジクロロメタン３０ｍｌで洗浄した。有機層を水４０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。ジクロロメタン層を乾燥するまで蒸発して油を得て、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、黄色がかった白色固体としてＮ−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド９２８ｍｇが得られた（収率８８．１６％）。
【化１２】
2008543913.tif 000021
【００８３】
（調製例４）
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン０．０８３ｇ（０．４３ミリモル）とＮ−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド０．１２ｇ（０．４３ミリモル）との氷酢酸１２ｍｌ中の混合物を１．５時間還流し、次いで、減圧蒸留によって溶媒を除去した。得られた残渣にジクロロメタン１５ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌを加えた。この２つの層を分離し、水性層をジクロロメタン１０ｍｌで洗浄した。有機層を水１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。ジクロロメタン層を乾燥するまで蒸発して油を得て、これから酢酸エチルの存在下で、固体としてＮ−｛２−クロロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド１３９ｍｇが得られた（収率７９％）。
【化１３】
2008543913.tif 000022
【００８４】
（調製例５）
Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Ｎ−（５−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド１．６６ｇ（６．７７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３．３５ｍｌ（３．０ｇ）（２５．１８ミリモル）に溶解し、得られた溶液を２．５時間還流した。この混合物を室温で冷却した。形成された固体にｎ−ヘキサン２０ｍｌを加え、ろ過して固体を得て、これを酢酸エチルから結晶化させた。黄色がかった白色固体として、Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド１．３７ｇが得られた（収率６７．４％）。
【化１４】
2008543913.tif 000023
【００８５】
（調製例６）
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン０．０６４ｇ（０．３３ミリモル）とＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド０．１ｇ（０．３３ミリモル）との氷酢酸１０ｍｌ中の混合物を２．５時間還流し、次いで、減圧蒸留によって溶媒を除去した。得られた残渣にジクロロメタン１５ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌを加えた。この２つの層を分離し、水性層をジクロロメタン１０ｍｌで洗浄した。有機層を水１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。ジクロロメタン層を乾燥するまで蒸発して油を得て、これから酢酸エチルの存在下で、固体としてＮ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド１１１ｍｇが得られた（収率７７％）。
【化１５】
2008543913.tif 000024
【００８６】
（調製例７）
Ｎ−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Ｎ−（５−アセチル−２−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド１．０ｇ（４．０４ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２．６９ｍｌ（２．４１ｇ）（２０．１９ミリモル）に溶解した。得られた溶液を２時間還流した。溶媒及び揮発性試薬の過剰量を減圧蒸留によって除去して油を得て、これから酢酸エチルの存在下で、粗製物１．０４を得た。これを溶離液として酢酸エチル／２−プロパノールを用いてクロマトグラフィーにかけた（シリカゲル）。黄色がかった白色固体としてＮ−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド０．５１ｇが得られた（収率４０％）。
【化１６】
2008543913.tif 000025
【００８７】
（調製例８）
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン０．０７６ｇ（０．３９ミリモル）と（Ｎ−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド０．１２４ｇ（０．３９ミリモル）との氷酢酸１０ｍｌ中の混合物を１．５時間還流し、次いで、減圧蒸留によって溶媒を除去した。得られた残渣にジクロロメタン１５ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌを加えた。この２つの層を分離し、水性層をジクロロメタン１０ｍｌで洗浄した。有機層を水１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。ジクロロメタン層を乾燥するまで蒸発して油を得て、これから酢酸エチルの存在下で、固体としてＮ−｛２−クロロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド１２８ｍｇが得られた（収率７３％）。
【化１７】
2008543913.tif 000026
【００８８】
（調製例９）
Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−メタンスルホンアミド
Ｎ−（５−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−プロパ−２−イニル−メタンスルホンアミド１．２ｇ（４．４６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３ｍｌ（２．７ｇ）（２２．５８ミリモル）に溶解し、得られた溶液を２．５時間還流した。この混合物を室温で冷却し、ｎ−ヘキサン２０ｍｌを添加した。得られた油を、溶離液として酢酸エチル／２−プロパノールを用いてクロマトグラフィーにかけた（シリカゲル）。黄色がかった白色固体０．４６ｇが得られた。この固体を酢酸エチル中で結晶化させ、Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−メタンスルホンアミド０．２１３ｇが得られた（収率１４．７％）。
【化１８】
2008543913.tif 000027
【００８９】
（調製例１０）
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−プロパ−２−イニル−メタンスルホンアミド
（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン０．１０８ｇ（０．５６ミリモル）とＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−メタンスルホンアミド０．１９８ｇ（０．６１ミリモル）との氷酢酸１０ｍｌ中の混合物を２時間還流し、次いで、減圧蒸留によって溶媒を除去した。得られた残渣にジクロロメタン１５ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌを加えた。この２つの層を分離し、水性層をジクロロメタン１０ｍｌで洗浄した。有機層を水１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。ジクロロメタン層を乾燥するまで蒸発して油を得て、これから酢酸エチルの存在下で、固体としてＮ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−プロパ−２−イニル−メタンスルホンアミド１５６ｍｇが得られた（収率６１％）。
【化１９】
2008543913.tif 000028
【００９０】
（組成物例１）
５ｍｇ錠剤
【表８】
2008543913.tif 000029
【００９１】
（組成物例２）
１０ｍｇカプセル剤
【表９】
2008543913.tif 000030
【００９２】
（組成物例３）
経口ドロップ
【表１０】
2008543913.tif 000031
【００９３】
（組成物例４）
２．５ｍｇ錠剤
【表１１】
2008543913.tif 000032
【００９４】
（組成物例５）
５ｍｇカプセル剤
【表１２】
2008543913.tif 000033
【００９５】
（組成物例６）
経口ドロップ
【表１３】
2008543913.tif 000034
【国際調査報告】
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