(57)【要約】ＣＲＴＨ２、ＣＯＸ−２、およびＦＡＡＨの中の１つまたは複数のモジュレーターである特定の置換インドールについて説明する。該化合物は、疼痛および／または炎症、ならびにその他の障害を治療するのに有用である。
2008514637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１】
2008514637.tif 000147
を有する化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＲ２ＢＯ−
［ここで、Ｒ２Ｂは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｃ）
【化２】
2008514637.tif 000148
（ここで、各Ｒ２Ａは、独立に、Ｈであるか、あるいは１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ２で独立に置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ７〜Ｃ２０アリールアルキルである）から選択される］であり、
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ｚは、
【化３】
2008514637.tif 000149
またはＣであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ６〜Ｃ８アリール、第１級、第２級または第３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、第１級、第２級または第３級Ｃ６〜Ｃ８アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ８アリールカルボン酸、Ｃ６〜Ｃ８アリールエステル、Ｃ６〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜８員複素環アルキルまたはヘテロアリール（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、およびＳ（Ｏ）から選択される）、アルキル置換またはアリール置換４〜８員複素環アルキルまたはヘテロアリール（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、およびＳ（Ｏ）から選択される）であり、Ｒ４内の１つまたは複数のＨは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ２で置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル（ここで、置換基はハロゲンおよび−ＯＨから独立に選択される）であり、
【化４】
2008514637.tif 000150
は、Ｃ３〜Ｃ６飽和炭素環、Ｃ６アリール、Ｃ３〜Ｃ６の不飽和非芳香族炭素環、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、Ｓ（Ｏ）およびＮ（Ｒ７）から独立に選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール、あるいは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、Ｓ（Ｏ）およびＮ（Ｒ７）から独立に選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または不飽和複素環を表し、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ３（ここで、１つまたは複数のＨは、ハロゲンで置換されていてもよい）であり、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３（ここで、１つまたは複数のＨはハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲンまたは−ＣＨ３（ここで、１つまたは複数のＨはハロゲンで置換されていてもよい）であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
【化５】
2008514637.tif 000151
が、Ｃ３〜Ｃ６飽和炭素環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｃ３〜Ｃ６飽和炭素環が、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化６】
2008514637.tif 000152
が、Ｃ３〜Ｃ６不飽和非芳香族炭素環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｃ３〜Ｃ６不飽和非芳香族炭素環が、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化７】
2008514637.tif 000153
が、６員ヘテロアリールを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記６員ヘテロアリールが、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、テトラジン、およびペンタジンから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【化８】
2008514637.tif 000154
が、３〜７員飽和複素環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記６員飽和複素環が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、およびジオキサンから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
【化９】
2008514637.tif 000155
が、３〜７員不飽和複素環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記３〜７員不飽和複素環が、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、およびチアジアゾールから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＨである、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＦまたはＣｌである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２Ｂが、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２Ｂが置換されていない、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２Ｂが、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルである、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２Ｂが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはアルケニルである、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２ＢがＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２Ｂが、メチル基またはエチル基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２Ｂが、ハロゲンだけで置換されている、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がＨである、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がＣｌである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がＦである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である、請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ１が−Ｓ−である、請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ１が−Ｎ（Ｈ）−である、請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ１が−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚが、
【化１０】
2008514637.tif 000156
である、請求項１乃至２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚが、
【化１１】
2008514637.tif 000157
またはＣである、請求項１乃至２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＦ３から選択される、請求項１乃至３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＦ３から選択される、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが１または２である、請求項１乃至３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが１または２である、請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５がＨである、請求項１乃至３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５がメチル基またはエチル基である、請求項１乃至３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５が、非置換メチル基または非置換エチル基である、請求項１乃至３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４がＨである、請求項１乃至３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘ１がＯであり、かつＲ４がＨである、請求項１乃至２６および請求項３０乃至３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘ１がＯであり、かつＲ４がＨ以外である、請求項１乃至２７および請求項３０乃至３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４が、独立に置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０分枝アルキルである、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４がＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４がＣ４〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４がヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４がヒドロキシ置換Ｃ４〜Ｃ８アリールである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４が第１級、第２級または第３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４が第１級、第２級または第３級Ｃ４〜Ｃ８アリールアミノである、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ４がＣ２〜Ｃ６アルキルカルボン酸である、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルエステルである、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４が分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４がＣ４〜Ｃ８アリールである、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４がＣ４〜Ｃ８アリールカルボン酸である、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４がＣ４〜Ｃ８アリールエステルである、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４がＣ４〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４がＣ４〜Ｃ８複素環アルキルまたはアリールである、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４がアルキル置換またはアリール置換Ｃ４〜Ｃ８複素環アルキルまたはアリールである、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４が置換されている、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４が非置換である、請求項１乃至３９および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の化合物および薬学上許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項６１】
請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の化合物からなる組成物を投与することからなる炎症の治療方法。
【請求項６２】
請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる不安の治療方法。
【請求項６３】
請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる睡眠障害の治療方法。
【請求項６４】
請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる呼吸障害の治
療方法。
【請求項６５】
前記呼吸障害が喘息である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる、患者におけるＣＯＸ−２の活性を阻害する方法。
【請求項６７】
請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる、患者におけるＦＡＡＨの活性を阻害する方法。
【請求項６８】
Ｘ１がＯであり、かつＲ４がＨである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
Ｘ１がＯであり、かつＲ４がＨ以外である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる、患者におけるＣＲＴＨ２の活性を調節する方法。
【請求項７１】
鎮痛剤をさらに含む、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
抗炎症剤をさらに含む、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
式Ｉを有する、請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
式ＩＩを有する、請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ８がＨである、請求項１乃至５９および７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
式Ｉを有し、式ＩのＲ８がＨである、請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
式Ｉを有し、式ＩのＺが
【化１２】
2008514637.tif 000158
である、請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
式Ｉを有し、式ＩのＺがＣである、請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
次式
【化１３】
2008514637.tif 000159
を有する化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＲ２ＢＯ−
［ここで、Ｒ２Ｂは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｃ）
【化１４】
2008514637.tif 000160
（ここで、各Ｒ２Ａは、独立に、Ｈ、１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ２で独立に置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ７〜Ｃ２０アリールアルキルである）から選択される］であり、
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ｚは、
【化１５】
2008514637.tif 000161
またはＣであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ６〜Ｃ８アリール、第１級、第２級または第３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、第１級、第２級
または第３級Ｃ６〜Ｃ８アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ８アリールカルボン酸、Ｃ６〜Ｃ８アリールエステル、Ｃ６〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜８員複素環アルキルまたはヘテロアリール（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、およびＳ（Ｏ）から選択される）、アルキル置換またはアリール置換４〜８員複素環アルキルまたはヘテロアリール（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、およびＳ（Ｏ）から選択される）であり、Ｒ４内の１つまたは複数のＨは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ２で置換されていることができ、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル（ここで、置換基はハロゲンおよび−ＯＨから独立に選択される）であり、
【化１６】
2008514637.tif 000162
は、Ｃ３〜Ｃ６飽和炭素環、Ｃ６アリール、Ｃ３〜Ｃ６不飽和非芳香族炭素環、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、Ｓ（Ｏ）およびＮ（Ｒ７）から独立に選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、Ｓ（Ｏ）およびＮ（Ｒ７）から独立に選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和または不飽和複素環を表し、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ３（ここで、１つまたは複数のＨは、ハロゲンで置換されていてもよい）であり、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３（ここで、１つまたは複数のＨはハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲンまたは−ＣＨ３（ここで、１つまたは複数のＨはハロゲンで置換されていてもよい）であり、
但し、
【化１７】
2008514637.tif 000163
が、
【化１８】
2008514637.tif 000164
であり、ｎ＝１であり、Ｚが
【化１９】
2008514637.tif 000165
であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨである場合には、Ｒ６はＣｌ、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３ではなく、
さらにまた、
【化２０】
2008514637.tif 000166
が、
【化２１】
2008514637.tif 000167
であり、ｎ＝１であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ８がＨであり、Ｚが
【化２２】
2008514637.tif 000168
であり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨである場合には、Ｒ６はＨでなく、
さらにまた、
【化２３】
2008514637.tif 000169
が、
【化２４】
2008514637.tif 000170
であり、ｎ＝１であり、Ｒ５がＨであり、Ｚが
【化２５】
2008514637.tif 000171
であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ８がＨであり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨである場合には、Ｒ２は−ＯＨではなく、
さらにまた、
【化２６】
2008514637.tif 000172
が、
【化２７】
2008514637.tif 000173
であり、ｎ＝１であり、Ｚが
【化２８】
2008514637.tif 000174
であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨである場合には、Ｒ６はＨではなく、
さらにまた、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８がすべてＨであり、Ｒ２がＦであり、ｎ＝１であり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨであり、Ｚが
【化２９】
2008514637.tif 000175
である場合には、
【化３０】
2008514637.tif 000176
は、ハロゲンでパラ置換されたベンジル基ではなく、
さらにまた、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８がすべてＨであり、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、ｎ＝１であり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨであり、Ｚが
【化３１】
2008514637.tif 000177
である場合には、
【化３２】
2008514637.tif 000178
は、ハロゲンでパラ置換されたベンジル基ではなく、
さらにまた、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８がすべてＨであり、Ｒ２がＦであり、ｎ＝１であり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨであり、ＺがＣである場合には、
【化３３】
2008514637.tif 000179
は、
【化３４】
2008514637.tif 000180
からは選択されないことを特徴とする化合物。
【請求項８０】
【化３５】
2008514637.tif 000181
が、Ｃ３〜Ｃ６飽和炭素環を表す、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
前記Ｃ３〜Ｃ６飽和炭素環が、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択される、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
【化３６】
2008514637.tif 000182
が、Ｃ３〜Ｃ６不飽和非芳香族炭素環を表す、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８３】
前記Ｃ３〜Ｃ６不飽和非芳香族炭素環が、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニルから選択される、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
【化３７】
2008514637.tif 000183
が、６員ヘテロアリールを表す、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８５】
前記６員ヘテロアリールが、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、テトラジン、およびペンタジンから選択される、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
【化３８】
2008514637.tif 000184
が、３〜７員飽和複素環を表す、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８７】
前記６員飽和複素環が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、およびジオキサンから選択される、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
【化３９】
2008514637.tif 000185
が、３〜７員不飽和複素環を表す、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８９】
前記３〜７員不飽和複素環が、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、およびチアジアゾールから選択される、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ１がＨである、請求項７９乃至８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ１がハロゲンである、請求項７９乃至８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１がＦまたはＣｌである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ２Ｂが、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである、請求項７９乃至９２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ２Ｂが置換されていない、請求項７９乃至９２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ２Ｂが、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルである、請求項７９乃至９２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ２Ｂが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはアルケニルである、請求項７９乃至９２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ２ＢがＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ２Ｂが、メチル基またはエチル基である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ２Ｂが、ハロゲンだけで置換されている、請求項７９乃至９２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ２がＨである、請求項７９乃至９９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ３がハロゲンである、請求項７９乃至１００のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ３がＣｌである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ３がＦである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｘ１が−Ｏ−である、請求項７９乃至１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｘ１が−Ｓ−である、請求項７９乃至１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｘ１が−Ｎ（Ｈ）−である、請求項７９乃至１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｘ１が−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−である、請求項７９乃至１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｚが、
【化４０】
2008514637.tif 000186
である、請求項７９乃至１０７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｚが、
【化４１】
2008514637.tif 000187
またはＣである、請求項７９乃至１０７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＦ３から選択される、請求項７９乃至１０９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ７が、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＦ３から選択される、請求項７９乃至１０９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１２】
ｎが１または２である、請求項７９乃至１１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１３】
ｍが１または２である、請求項７９乃至１１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ５がＨである、請求項７９乃至１１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ５がメチル基またはエチル基である、請求項７９乃至１１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ５が、非置換メチル基または非置換エチル基である、請求項７９乃至１１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ４がＨである、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｘ１がＯであり、かつＲ４がＨである、請求項７９乃至１０４および請求項１０８乃至１１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｘ１がＯであり、かつＲ４がＨ以外である、請求項７９乃至１０４および請求項１０８乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ４が、独立に置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０分枝アルキルである、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ４がＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ４がＣ４〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ４がヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ４がヒドロキシ置換Ｃ４〜Ｃ８アリールである、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ４が第１級、第２級または第３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ４が第１級、第２級または第３級Ｃ４〜Ｃ８アリールアミノである、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ４がＣ２〜Ｃ６アルキルカルボン酸である、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルエステルである、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ４が分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ４がＣ４〜Ｃ８アリールである、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ４がＣ４〜Ｃ８アリールカルボン酸である、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ４がＣ４〜Ｃ８アリールエステルである、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ４がＣ４〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ４がＣ４〜Ｃ８複素環アルキルまたはアリールである、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ４がアルキル置換またはアリール置換Ｃ４〜Ｃ８複素環アルキルまたはアリールである、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ４が置換されている、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ４が非置換である、請求項７９乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ２が−ＯＣＨ３またはＣＨ３である、請求項７９乃至９２および請求項１０１乃至１３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ２が−ＯＣＨ３またはＣＨ３である、請求項７９乃至９２および請求項１０１乃至１３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ１がＨであり、かつＲ８がＨである、請求項７９乃至９２および請求項１０１乃至１３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ１およびＲ８がいずれもＨである、請求項７９乃至１４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４２】
ｎ＝１であり、Ｒ５がＨであり、かつ−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項７９乃至１１４および請求項１３８乃至１４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４３】
ＺがＣである、請求項７９乃至１０７および請求項１１０乃至１４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４４】
請求項７９乃至１４３のいずれか１項に記載の化合物からなる組成物を投与することからなる炎症の治療方法。
【請求項１４５】
請求項７９乃至１４３のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる不安の治療方法。
【請求項１４６】
請求項７９乃至１４３のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる睡眠障害の治療方法。
【請求項１４７】
請求項７９乃至１４３のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる呼吸障害の治療方法。
【請求項１４８】
前記呼吸障害が喘息である、請求項６４に記載の方法。
【請求項１４９】
請求項７９乃至１４３のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる、患者におけるＣＯＸ−２の活性を阻害する方法。
【請求項１５０】
請求項７９乃至１４３のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる、患者におけるＦＡＡＨの活性を阻害する方法。
【請求項１５１】
請求項７９乃至１４３のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる、患者におけるＣＲＴＨ２の活性を調節する方法。
【請求項１５２】
請求項７９乃至１４３のいずれか１項に記載の化合物からなる医薬組成物。
【請求項１５３】
抗炎症剤または鎮痛剤をさらに含む、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項１５４】
次式
【化４２】
2008514637.tif 000188
を有する化合物であって、式中、
Ａは、
【化４３】
2008514637.tif 000189
であり、
Ｒ９は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｊは１、２、３または４であり、
Ｒ１０は、Ｈ、１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、またはハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、またはハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ１２Ａ、−ＳＲ１２Ａ、−ＳＯＲ１２Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２Ａ（ここで、Ｒ１２Ａは、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、
ｋは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ１４は、Ｈまたはハロゲンであり、
ＹおよびＹ’は両方ともＨであるか、ＹおよびＹ’は一緒になってＳであるか、あるいはＹおよびＹ’は一緒になってＯであり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ１５（ここで、Ｒ１５は、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、かつ
Ｒ１６は、−ＯＨ、−ＯＲ１６Ａ、またはＲ１６Ａ（ここで、Ｒ１６Ａは、Ｈ、あるいは１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ３で独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアリールアルキルである）であることを特徴とする化合物。
【請求項１５５】
Ａが、
【化４４】
2008514637.tif 000190
である、請求項１５４に記載の化合物。
【請求項１５６】
ＷがＳである、請求項１５４または請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１５７】
ＷがＯである、請求項１５４または請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｗが−ＮＲ１５である、請求項１５４または請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ａが、
【化４５】
2008514637.tif 000191
である、請求項１５４に記載の化合物。
【請求項１６０】
ｋが１である、請求項１５４乃至１５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６１】
ｋが２である、請求項１５４乃至１５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６２】
ｋが３である、請求項１５４乃至１５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ１２が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ１２Ａ、−ＳＲ１２Ａ、−ＳＯＲ１２Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２Ａ（ここで、Ｒ１２Ａは、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）である、請求項１５４乃至１６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ１２が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ１２が、−ＯＲ１２Ａ、−ＳＲ１２Ａ、−ＳＯＲ１２Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２Ａ（ここで、Ｒ１２Ａは、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）である、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ９がＨである、請求項１５４乃至１６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ９が、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１５４乃至１６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ａが、
【化４６】
2008514637.tif 000192
である、請求項１５４、１５６乃至１５８および１６０乃至１６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ａが、
【化４７】
2008514637.tif 000193
である、請求項１５４、１５６乃至１５８および１６０乃至１６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ａが、
【化４８】
2008514637.tif 000194
である、請求項１５４、１５６乃至１５８および１６０乃至１６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ａが、
【化４９】
2008514637.tif 000195
である、請求項１５４、１５６乃至１５８および１６０乃至１６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７２】
化合物がＣＲＴＨ２アゴニストである、請求項１５４乃至１７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７３】
化合物が、ＣＲＴＨ２に対して２０μＭ未満のＥＣ５０を有する、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７４】
化合物が、ＣＲＴＨ２に対して１０μＭ未満のＥＣ５０を有する、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７５】
化合物が、ＣＲＴＨ２に対して５μＭ未満のＥＣ５０を有する、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７６】
化合物がＣＲＴＨ２アンタゴニストである、請求項１５４乃至１７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７７】
化合物が、ＣＲＴＨ２に対して２０μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１７８】
化合物が、ＣＲＴＨ２に対して１０μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１７９】
化合物が、ＣＲＴＨ２に対して５μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｒ９が、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒ９がＨである、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８２】
ＹおよびＹ’が一緒になってＳである、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８３】
ＹおよびＹ’が一緒になってＯである、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８４】
ＹおよびＹ’がいずれもＨである、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８５】
ｊが１である、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８６】
ｊが２である、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８７】
ｊが３である、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８８】
ｊが４である、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８９】
Ｒ１３が、Ｈ、ＦまたはＣｌである、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９０】
Ｒ１４が、Ｈ、ＦまたはＣｌである、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の
化合物。
【請求項１９１】
Ｒ９が、Ｈ、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９２】
Ｒ１０が、Ｈ、１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、ＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、ＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルである、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９３】
Ｒ１１が、Ｈ、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルである、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９４】
いずれのハロゲンもＦおよびＣｌから選択される、請求項１５４乃至１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９５】
次式
【化５０】
2008514637.tif 000196
を有する化合物であって、式中、
Ａは、
【化５１】
2008514637.tif 000197
であり、
Ｒ９は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ１０は、Ｈ、１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、またはハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、またはハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ１２Ａ、−ＳＲ１２Ａ、−ＳＯＲ１２Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２Ａ（ここで、Ｒ１２Ａは、１つまたは複数のハロゲンで独立
に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ１４は、Ｈまたはハロゲンであり、
ＹおよびＹ’はいずれもＨであるか、ＹおよびＹ’は一緒になってＳであるか、あるいはＹおよびＹ’は一緒になってＯであり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ１５（ここで、Ｒ１５は、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、かつ
Ｒ１６は、−ＯＨ、−ＯＲ１６Ａ、またはＲ１６Ａ（ここで、Ｒ１６Ａは、Ｈ、あるいは１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ３で独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアリールアルキルである）であり、
但し、Ａが、
【化５２】
2008514637.tif 000198
であり、ｊが１であり、Ｒ１０がＨであり、ＹおよびＹ’が一緒になってＯであり、Ｒ１１が−ＣＨ３であり、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨであり、かつＲ９が−ＣＨ３である場合には、Ｒ１２は、Ｃｌ、Ｈ、Ｆまたは−ＣＦ３ではなく、
さらにまた、Ａが、
【化５３】
2008514637.tif 000199
であり、ｊが１であり、Ｒ１０がＨであり、ＹおよびＹ’が一緒になってＯであり、Ｒ１１が−ＣＨ３であり、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨであり、かつＲ９がＨである場合には、Ｒ１２はＨではなく、
さらにまた、Ａが、
【化５４】
2008514637.tif 000200
であり、ｊが１であり、Ｒ１０がＨであり、ＹおよびＹ’が一緒になってＯであり、Ｒ１１が−ＣＨ３であり、Ｒ１３がＦであり、Ｒ１４がＨであり、かつＲ９が−ＣＨ３である場合には、Ｒ１２はＨではなく、
さらにまた、Ａが、
【化５５】
2008514637.tif 000201
であり、ｊが１であり、Ｒ１０がＨであり、ＹおよびＹ’が一緒になってＯであり、Ｒ１
１が−ＣＨ３であり、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨである場合には、Ｒ９はＨではないことを特徴とする化合物。
【請求項１９６】
Ｒ１２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２ＣＦ３、−ＳＣＦ２ＣＦ２Ｈ、および−ＣＮから選択される、請求項１９５に記載の化合物。
【請求項１９７】
Ａが、
【化５６】
2008514637.tif 000202
である、請求項１９５または１９６に記載の化合物。
【請求項１９８】
Ａが、
【化５７】
2008514637.tif 000203
である、請求項１９５または１９６に記載の化合物。
【請求項１９９】
Ｒ１６が−ＯＨである、請求項１９５乃至１９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２００】
Ｒ１６が−ＯＲ１６Ａ（ここで、Ｒ１６Ａは、１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ３で独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアリールアルキルである）である、請求項１９５乃至１９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｒ１６が−ＯＲ１６Ａ（ここで、Ｒ１６Ａは、１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ３で独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）アルキルである）である、請求項１９５乃至１９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０２】
Ｒ１６がＲ１６Ａ（ここで、Ｒ１６は、１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ３で独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）アルキルである）である、請求項１９５乃至１９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０３】
Ｒ１４がＣｌまたはＦである、請求項１９５乃至２０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０４】
Ｒ１４がＣｌである、請求項１９５乃至２０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０５】
Ｒ１４がＦである、請求項１９５乃至２０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０６】
Ｒ１１がＣＨ３である、請求項１９５乃至２０５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０７】
Ｒ９がＣＨ３である、請求項１９５乃至２０６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０８】
Ｒ１３がＨである、請求項１９５乃至２０７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０９】
Ｒ１６が−ＯＨである、請求項１９５乃至２０８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１０】
Ａが、
【化５８】
2008514637.tif 000204
である、請求項１９５、１９６、および１９９乃至２０８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１１】
Ａが、
【化５９】
2008514637.tif 000205
であり、かつＲ１２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｂｒ、ＣＦ３、およびＣｌである、請求項１９５乃至２０８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１２】
請求項１５４乃至２１１のいずれか１項に記載の化合物および薬学上許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項２１３】
請求項１５４乃至２１１のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる、Ｔｈ１／Ｔｈ２比のＴｈ１側への不均衡を特徴とする障害の治療方法。
【請求項２１４】
前記障害が、リウマチ様関節炎、１型糖尿病、乾癬、胃炎、過敏性腸障害、多発性硬化症、無痛性甲状腺炎、狼瘡、およびクローン病から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項２１５】
請求項１５４乃至２１１のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる、Ｔｈ１／Ｔｈ２比のＴｈ２側への不均衡を特徴とする障害の治療方法。
【請求項２１６】
前記障害が、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー、およびグレーヴス病から選択される、請求項２１５に記載の方法。
【請求項２１７】
請求項１５４乃至２１１のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる、患者におけるＣＲＴＨ２の活性を調節する方法。
【請求項２１８】
請求項１５４乃至２１１のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる、喘息
、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、およびアレルギー性炎症に関連したその他の障害から選択される障害を治療する方法。
【請求項２１９】
前記障害が喘息である、請求項２１８に記載の方法。
【請求項２２０】
抗炎症剤である第２の化合物を投与することをさらに含む、請求項２１３乃至２１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２１】
請求項１５４乃至２１１のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することからなる、患者におけるＴｈ１細胞／Ｔｈ２細胞比率を増大させる方法。
【請求項２２２】
請求項１５４乃至２１１のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することからなる、患者におけるＴｈ１細胞／Ｔｈ２細胞比率を低下させる方法。
【請求項２２３】
化合物がＣＲＴＨ２アンタゴニストである、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２４】
化合物がＣＲＴＨ２アゴニストである、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２５】
請求項１５４乃至２１１のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することからなる、患者におけるＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３のうち１または複数のレベルの増大を特徴とする障害の治療方法。
【請求項２２６】
請求項１５４乃至２１１のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することからなる、患者におけるインターフェロン−γのレベルの増大を特徴とする障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＲＴＨ２、ＣＯＸ−２およびＦＡＡＨのモジュレーターに関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃｏｘ阻害剤
シクロオキシゲナーゼは、プロスタグランジン合成において必須の役割を演じる。シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）は構成型で比較的長命であり、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）は誘導型で比較的短命である。ＣＯＸ−１は、正常な胃腸および腎機能のために重要である基礎的レベルのプロスタグランジン産生を維持する責任を負っていると考えられる。ＣＯＸ−２は、特定の炎症性薬剤、ホルモン、増殖因子、サイトカイン、およびその他の薬剤によって誘導される。ＣＯＸ−２は、マクロファージおよび単球などの炎症性細胞内でのプロスタグランジン合成において重要な役割を演じ、ＣＯＸ−２の誘導と関連したプロスタグランジン産生は、身体に対して有害な影響を与える場合がある。したがって、好ましくない炎症を弱めるため、および特定のその他の状態を治療するために、ＣＯＸ−１の活性を有意に阻害しないでＣＯＸ−２の活性を阻害することが望ましい場合がある。
【０００３】
多くの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方を阻害する。これらの非選択的阻害剤にはインドメタシンが含まれる（非特許文献１；４−クロロベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸）。ＣＯＸ−２の活性を阻害するが、ＣＯＸ−２の活性を有意に阻害する生理学的レベルではＣＯＸ−１の活性を有意に阻害しないＮＳＡＩＤを発見することが望ましい。このような選択的阻害剤は、胃腸または腎への毒性が低いか、あるいは毒性がなく、ＮＳＡＩＤに伴った望ましい抗炎症、解熱、および鎮痛特性を有すると期待される。
【０００４】
インドメタシン投与後には、血漿中に、未変化の親化合物、脱メチル代謝産物（Ｏ−デスメチルインドメタシン）、脱ベンゾイル代謝産物（Ｎ−デスクロロベンゾイルインドメタシン）および脱メチル−脱ベンゾイル代謝産物（Ｏ−デスメチル−Ｎ−デスクロロベンゾイルインドメタシン）を、かなりの量で（非特許文献２、３）、すべて非複合形態で（非特許文献４）見出すことができる。脱メチル代謝産物が、プロスタグランジン合成を阻害する若干の能力を有することも報告されているが（非特許文献５）、３種の代謝産物はいずれも、抗炎症活性のないことが報告されている（非特許文献３、６）。
【０００５】
ベンゾイル基を４−ブロモベンジル基で置換した、または酢酸側鎖を延長したインドメタシン誘導体は、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の阻害に対してより大きな選択性を示す（非特許文献７、８）。さらに、インドメタシン類似体の調製に関する合成方法論が示されており、該類似体の中には、シクロオキシゲナーゼを阻害しないものがある（非特許文献９）。
【０００６】
ＦＡＡＨ阻害剤
多くの脂肪酸アミドは、鎮痛活性を有することが知られている。いくつかの脂肪酸アミド（例えば、アラキドニルアミノ酸およびアナンダミド）は、疼痛の動物モデルで痛覚脱失を誘導する（例えば、非特許文献１０および１１を参照のこと）。アナンダミドおよび特定のその他の脂肪酸アミド（例えば、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミド、オレアミド、２−アラキドノイルグリセロール）は、脂肪酸アミド・ヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）によって開裂され、不活性化される（非特許文献１２および１３）。
【０００７】
ＦＡＡＨの阻害は、アナンダミドおよびその他の脂肪酸アミドのレベル増大に繋がることが期待される。脂肪酸アミドのこの増大は、侵害受容閾値の上昇に繋がる可能性がある。したがって、ＦＡＡＨ阻害剤は疼痛の治療に有用である。このような阻害剤は、脂肪酸アミドまたはカンナビノイド受容体のモジュレーターを使用して治療できるその他の障害（例えば、不安、摂食障害、および心血管障害）の治療に有用である可能性もある。ＮＰＡＡ（Ｎ−パルミトイルエタノールアミン酸アンヒドロラーゼ）は、脂肪酸アミドであるＮ−パルミトイルエタノールアミン（ＰＥＡ）を開裂するヒドロラーゼである。ＰＥＡは、カンナビノイド受容体２（ＣＢ２受容体）に対する天然に存在する基質である。ＮＰＡＡの阻害は、ＰＥＡレベルの増大に繋がる可能性がある。したがって、ＮＰＡＡ阻害剤は、炎症の治療および侵害受容性疼痛のコントロールに有用である可能性がある。
【０００８】
さらに、ＦＡＡＨの活性が低下または欠如している場合に、その基質の１つ、アナンダミドが、プロスタミドに変換され得る、ＣＯＸ−２の基質として機能する証拠が存在する（例えば、非特許文献１４参照）。したがって、ある種のプロスタミドは、ＦＡＡＨ阻害剤の存在下で高められる可能性がある。特定のプロスタミドが、眼内圧の低下および眼圧低下と関連しているとすれば、ＦＡＡＨ阻害剤は、緑内障を治療するための有用な薬剤である可能性がある。
【０００９】
ＣＲＴＨ２モジュレーター
ＣＲＴＨ２は、ＰＧＤ２で誘起される化学誘引の仲介、およびアレルギー性炎症に関与する特定の種類の細胞の活性化の両方に関連すると考えられているＧαｉタンパク質共役型受容体である。ＣＲＴＨ２は、Ｔｈ２細胞、好酸球および好塩基球で発現されるが、Ｔｈ１細胞、Ｂ細胞またはＮＫ細胞では発現されないことが報告されている（非特許文献１５）。
【００１０】
ＰＧＤ２は、アレルゲンで活性化されたマスト細胞によって産生され、各種のアレルギー性疾患で炎症誘発性メディエーターとして関わっているとされているが、特定の状況で抗炎症活性を有する場合もある（非特許文献１６）。ＣＲＴＨ２受容体は、ＧαＳタンパク質共役型受容体であるＤＰがそうであるように、ＰＧＤ２に対する高親和性受容体である。
【００１１】
ＣＲＴＨ２アゴニストは、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で、好酸球、好塩基球およびＴｈ２細胞を活性化し、その結果アクチンの重合、カルシウムの流入、ＣＤ１１ｂの発現および走化性を引き起こす（非特許文献１７）。インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）の研究から、ＣＲＴＨ２アゴニストの注入が、骨髄から血液中への好酸球の一時的動員を誘発することが立証した（非特許文献１８）。アフリカ系アメリカ人および中国人集団の遺伝学的研究によって、ＣＲＴＨ２の多型が、喘息への易罹患性と緊密に関連していることが見出された（非特許文献１９）。ＣＲＴＨ２のモジュレーターは、アレルギー性喘息およびその他のアレルギー性障害の予防および／または治療で有用である可能性のあることが示唆されている（特許文献１および２）。好酸球、好塩基球およびＴｈ２細胞の動員（リクルート）および／または活性化は、喘息肺で起こる変化の顕著な特徴である。これらの細胞種またはそれらの亜集団における類似の活性化は、好酸球性食道炎およびアトピー性皮膚炎を含むその他の疾患の病因論で重要な役割を演じると考えられる（非特許文献２０、２１）。この事実は、ＣＲＴＨ２がＰＧＤ２で誘起される走化性を介在するという事実と組み合わさって、ＣＲＴＨ２の活性を調節することによって走化性を変える化合物が、慢性気道炎症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または好酸球性食道炎をコントロールするのに有用である可能性があることを示唆している。したがって、マスト細胞由来のＰＧＤ２に応答するＴｈ２細胞および好酸球の能力を低下させるＣＲＴＨ２アンタゴニストは、アレルギー性鼻炎および喘息などのアレルギー性障
害を予防および／または治療するのに有用である可能性がある。アレルギー性鼻炎は、症状の誘因の種類および持続期間に応じて季節性（ＳＡＲ）または通年性（ＰＡＲ）のどちらかとして分類される。ＳＡＲの症状は、春、夏および／または初秋に発生し、風媒性の樹木、草、雑草の花粉などの屋外アレルゲンが誘因となり、一方、ＰＡＲは一般に、永続的、かつ慢性的であり、症状が通年性であり、一般に、ダストダニ、動物のフケおよび／またはカビの胞子などの屋内アレルゲンと関連している。アレルギー性鼻炎の症状には、鼻水、鼻のかゆみ、くしゃみ、涙目、および鼻の充血が含まれる。ＣＲＴＨ２モジュレーターは、ＳＡＲおよび／またはＰＡＲを治療するのに有用である可能性がある。
【００１２】
アゴニストが、細胞表面受容体のインターナリゼーションおよびダウンレギュレーションを促進することによって、細胞系の脱感作を誘起することがしばしば見出される（非特許文献２２）。したがって、ある種のＣＲＴＨ２アゴニストは、ＰＧＤ２応答細胞の脱感作を誘起することができるので、治療上有用である可能性がある。ある種のＣＲＴＨ２アゴニストは、ＣＲＴＨ２アゴニストによる活性化に続いてＰＧＤ２応答細胞の脱感作を誘起できることが示されている（例えば、非特許文献２３）。重要なことに、ＣＲＴＨ２アゴニストは、交差脱感作を引き起こす場合もある。多くの細胞シグナル伝達系で起こり得る交差脱感作は、ある受容体に対するアゴニストが、関連のないアゴニスト／受容体シグナル伝達系に対する細胞種の感受性を低減または排除できる現象を指す。例えば、ＣＲＴＨ２アゴニストであるインドメタシンでの治療は、ＣＣＲ３、すなわち化学誘引物質エオタキシンの受容体の発現を低下させることが知られている（非特許文献２４）。
【特許文献１】米国特許出願第２００２／００２２２１８Ａ１号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０６６０４７号パンフレット
【非特許文献１】シェンら（Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、１９６３年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第８５巻、４８８１ページ
【非特許文献２】ストラチマンら（Ｓｔｒａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、１９６４年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第８巻、７９９ページ
【非特許文献３】ヘルバーグ（Ｈｅｌｌｅｂｅｒｇ）、１９８１年、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．、第６巻、２４５ページ
【非特許文献４】ハーマンら（Ｈａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、１９６４年、Ｊ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、第１４３巻、２１５ページ
【非特許文献５】シェンら（Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、１９７７年、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、第１２巻、９０ページ
【非特許文献６】ドウガンら（Ｄｕｇｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、１９７２年、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１８１巻、５６２ページ
【非特許文献７】ブラックら（Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９６年、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、第６巻、７２５ページ
【非特許文献８】ブラックら（Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９７年、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第４０７巻、７３ページ
【非特許文献９】トウヘイら（Ｔｏｕｈｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）、２００２年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、第３８巻、１６６１ページ
【非特許文献１０】ウォルカーら（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９９年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、第９６巻、１２１９８ページ
【非特許文献１１】フライド（Ｆｒｉｄｅ）およびメコーラム（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ）、１９９３年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第２３１巻、３１３ページ
【非特許文献１２】ドイッチュら（Ｄｅｕｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）、２００３年、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ  Ｅｓｓｅｎｔ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ、第６６巻、２０１ページ
【非特許文献１３】クラバット（Ｃｒａｖａｔｔ）およびリヒトマン（Ｌｉｃｈｔｍａｎ）、２００３年、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第７巻、４６９ページ
【非特許文献１４】ウェーバーら（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、２００４年、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、第４５巻、７５７ページ
【非特許文献１５】ナガタら（Ｎａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９９年、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４５９巻、１９５〜１９９ページ
【非特許文献１６】アジュエボールら（Ａｊｕｅｂｏｒ  ｅｔ  ａｌ．）、２０００年、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、第２７９巻、Ｇ２３８〜４４ページ
【非特許文献１７】モネレットら（Ｍｏｎｎｅｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．）、２００３年、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第３０４巻、３４９〜５５ページ
【非特許文献１８】シチジョー（Ｓｈｉｃｈｉｊｏ）、２００３年、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第３０７巻、５１８〜５２５ページ
【非特許文献１９】ファングら（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、２００４年、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、２７９１ページ
【非特許文献２０】アローラ（Ａｒｏｒａ）およびヤマザキ（Ｙａｍａｚａｋｉ）、２００４年、Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、第２巻、５２３〜３０ページ
【非特許文献２１】キエールら（Ｋｉｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．）、２００１年、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、第１４５巻、７２０〜７２９ページ
【非特許文献２２】Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１５巻、２９〜３８ページ、２００３年
【非特許文献２３】ヨシムラ−ウチヤマら（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ−Ｕｃｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．）、２００４年、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ、第３４巻、１２８３〜１２９０ページ
【非特許文献２４】スタッブスら（Ｓｔｕｂｂｓ  ｅｔ  ａｌ．）、２００２年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７７巻、２６０１２〜２６０２０ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、ＣＲＴＨ２、ＣＯＸ−２およびＦＡＡＨのモジュレーターを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩを有する化合物、薬学上許容されるそれらの塩、このような化合物を含有する医薬組成物、およびこのような医薬組成物を単独でまたは１種または複数のその他の治療用薬剤と組み合わせて投与することによって患者を治療する方法を特徴とする。本発明は、次式
【００１５】
【化１】
2008514637.tif 000003
【００１６】
を有する化合物を特徴とし、式中、
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＲ２ＢＯ−
［ここで、Ｒ２Ｂは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｃ）
【００１７】
【化２】
2008514637.tif 000004
【００１８】
（ここで、各Ｒ２Ａは、独立に、Ｈであるか、１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ２で独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ７〜Ｃ２０アリールアルキルである）から選択される］であり、
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ｚは、
【００１９】
【化３】
2008514637.tif 000005
【００２０】
またはＣであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ６〜Ｃ８アリール、第１級、第２級または第３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、第１級、第２級または第３級Ｃ６〜Ｃ８アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ８アリールカルボン酸、Ｃ６〜Ｃ８アリールエステル、Ｃ６〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜８員複素環アルキルまたはヘテロアリール（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、およびＳ（Ｏ）から選択される）、アルキル置換またはアリール置換４〜８員複素環アルキルまたはヘテロアリール（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、およびＳ（Ｏ）から選択される）であり、Ｒ４内の１つまたは複数のＨは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ２で置換されていることができ、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル（ここで、置換基はハロゲンおよび−ＯＨから独立に選択される）であり、
【００２１】
【化４】
2008514637.tif 000006
【００２２】
は、Ｃ３〜Ｃ６飽和炭素環、Ｃ６アリール、Ｃ３〜Ｃ６不飽和非芳香族炭素環、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、Ｓ（Ｏ）およびＮ（Ｒ７）から独立に選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール、あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、Ｓ（Ｏ）およびＮ（Ｒ７）から独立に選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または不飽和複素環を表し、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ３（ここで、１つまたは複数のＨはハロゲンで置換されていてもよい）であり、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３（ここで、１つまたは複数のＨはハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲンまたは−ＣＨ３（ここで、１つまたは複数のＨはハロゲンで置換されていることができる）である。
【００２３】
特定の実施形態において、各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ３（ここで、１つまたは複数のＨはハロゲンで置換されていることができる）である。
【００２４】
特定の実施形態において、
【００２５】
【化５】
2008514637.tif 000007
【００２６】
は、Ｃ３〜Ｃ６飽和炭素環（例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピル）を表す。特定の実施形態４において、
【００２７】
【化６】
2008514637.tif 000008
【００２８】
は、Ｃ３〜Ｃ６不飽和非芳香族炭素環（例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、またはシクロブテニル）を表す。特定の実施形態において、
【００２９】
【化７】
2008514637.tif 000009
【００３０】
は、６員ヘテロアリール（例えば、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、テトラジン、またはペンタジン）を表す。特定の実施形態において、
【００３１】
【化８】
2008514637.tif 000010
【００３２】
は、３〜７員飽和複素環（例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、またはジオキサン）を表す。特定の実施形態において、
【００３３】
【化９】
2008514637.tif 000011
【００３４】
は、３〜７員不飽和複素環（例えば、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾールまたはチアジアゾール）を表す。
【００３５】
多様な実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ１はハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）であり、Ｒ２はＲ２ＢＯ−であってＲ２Ｂは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＲ２ＢＯ−であってＲ２Ｂは非置換であり、Ｒ２はＲ２ＢＯ−であってＲ２Ｂは１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２はＲ２ＢＯ−であってＲ２ＢはＣ１〜Ｃ３アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ２はＲ２ＢＯ−であってＲ２ＢはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２はＲ２ＢＯ−であってＲ２Ｂはメチル基またはエチル基であり、Ｒ２はハロゲンだけで置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ３はＣｌであり、Ｒ３はＦであり、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｘ１は−Ｓ−であり、Ｘ１は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ１は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択され、Ｒ７は−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択され、ｎは１または２であり、ｍは１または２であり、ｍは１または２およびＨ以外であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ５はメチル基またはエチル基であり、Ｘ１はＯであってＲ４はＨであり、Ｘ１はＯであってＲ４はＨ以外であり、Ｒ４は独立に置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０分枝アルキルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ４はＣ４〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ４はヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４はヒドロキシル置換Ｃ４〜Ｃ８アリールであり、Ｒ４は第１級、第２級または第３級のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、Ｒ４は第１級、第２級または第３級のＣ４〜Ｃ８アリールアミノであり、Ｒ４はＣ２〜Ｃ６アルキルカルボン酸であり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルエステルであり、Ｒ４は分枝のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルであり、Ｒ４はＣ４〜Ｃ８アリールであり、Ｒ４はＣ４〜Ｃ８アリールカルボン酸であり、Ｒ４はＣ４〜Ｃ８アリールエステルであり、Ｒ４はＣ４〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４はＣ４〜Ｃ８複素環アルキルまたはアリールであり、Ｒ４はアルキル置換またはアリール置換Ｃ４〜Ｃ８複素環アルキルまたはアリールであり、Ｒ４は置換され、Ｒ４は非置換であり、Ｒ８はＨであり、Ｚは
【００３６】
【化１０】
2008514637.tif 000012
【００３７】
である。
本発明は、また、前述の化合物のいずれかと、薬学上許容される担体とを含有する医薬組成物、前述の化合物のいずれかを含有する組成物を投与することを含む炎症の治療方法、前述の化合物のいずれかを投与することを含む不安の治療方法、前述の化合物のいずれかを投与することを含む睡眠障害の治療方法、および前述の化合物のいずれかを投与することを含む呼吸障害（例えば、喘息）の治療方法を特徴とする。
【００３８】
本発明は、前述の化合物のいずれか（例えば、Ｘ１がＯであり、Ｒ４がＨである式Ｉの化合物）を投与することを含む、患者におけるＣＯＸ−２の活性を阻害する方法を特徴とする。
【００３９】
本発明は、前述の化合物のいずれか（例えば、Ｘ１がＯであり、Ｒ４がＨ以外である式Ｉの化合物）を投与することを含む、患者におけるＦＡＡＨの活性を阻害する方法を特徴とする。
【００４０】
本発明は、前述の化合物を投与することを含む、患者におけるＣＲＴＨ２の活性を調節する方法を特徴とする。
【００４１】
【化１１】
2008514637.tif 000013
【００４２】
に関して、適切な５員環複素環には、
【００４３】
【化１２】
2008514637.tif 000014
【００４４】
2008514637.tif 000015
【００４５】
2008514637.tif 000016
【００４６】
2008514637.tif 000017
【００４７】
が含まれる。
【００４８】
【化１３】
2008514637.tif 000018
【００４９】
に関して、適切な５員環および６員環飽和複素環には、
【００５０】
【化１４】
2008514637.tif 000019
【００５１】
2008514637.tif 000020
【００５２】
2008514637.tif 000021
【００５３】
が含まれる。
テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピペリジン、ジヒドロピロール、１，３−ジチオラン、１，２−ジチオラン、イソキサゾリジン、イソチアゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシドなども含まれる。
【００５４】
【化１５】
2008514637.tif 000022
【００５５】
に関して、適切な６員環ヘテロアリールには、
【００５６】
【化１６】
2008514637.tif 000023
【００５７】
2008514637.tif 000024
【００５８】
2008514637.tif 000025
【００５９】
が含まれる。
適切な炭素環には、
【００６０】
【化１７】
2008514637.tif 000026
【００６１】
2008514637.tif 000027
【００６２】
が含まれる。
本発明の化合物は、ＣＯＸ−２または脂肪酸アミド・ヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）あるいはＣＯＸ−２とＦＡＡＨの両方を阻害する。本発明化合物の中には、ＣＲＴＨ２活性のモジュレーターであるものもあり、例えば、それらはＣＲＴＨ２のアゴニストまたはアンタゴニストである。一部の化合物は、ＣＲＴＨ２の部分アゴニストまたはインバースアゴニスト（基礎レベルの活性の阻害剤）である場合もある。さらに、本発明化合物の特定のものは、ＮＰＡＡを阻害する。
【００６３】
本発明の化合物は、疼痛および炎症、ならびにアレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、およびアレルギー性炎症に関連したその他の障害などのその他の障害の治療で有用である。
【００６４】
ＣＯＸ−２活性を阻害する本発明化合物の中には、ＣＯＸ−１と比べてＣＯＸ−２に対して比較的選択的であるものもある。したがって、本発明の特定のＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−２を実質的に阻害する濃度でＣＯＸ−１を実質的に阻害しない。ＦＡＡＨに対して比較的選択的である本発明化合物の中には、ＦＡＡＨを実質的に阻害する濃度でＣＯＸ−２を実質的に阻害しないものもある。ＦＡＡＨに比べてＣＯＸ−２に対して比較的選択的な化合物もある。これらの化合物は、ＣＯＸ−２を実質的に阻害する濃度でＦＡＡＨを実質的に阻害しない。その他の化合物は、同じ濃度でＣＯＸ−２とＦＡＡＨの両方を阻害する。これらの化合物は、ＦＡＡＨに比較してＣＯＸ−２に対して特に選択的ではない。本発明の特定の化合物は、ＣＲＴＨ２のモジュレーターである。これらの化合物の中で、一部はＣＯＸ−２および／またはＦＡＡＨの阻害剤でもある。
【００６５】
式Ｉまたは式ＩＩを有する特定の化合物は、ＣＯＸ−１と比較してＣＯＸ−２の阻害に
対して選択的であり、かつＦＡＡＨを実質的に阻害しない、ＣＯＸ−２阻害剤である。これらの化合物では、Ｒ４はほとんどの場合Ｈであり、Ｘ１はＯである。
【００６６】
式Ｉまたは式ＩＩを有する特定の化合物は、ＦＡＡＨ阻害剤であり、ＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１の両方と比較してＦＡＡＨの阻害に対して選択的である。これらの化合物では、Ｒ４はほとんどの場合Ｈ以外である。このような化合物では、Ｒ８が、ハロゲン、あるいは、１つまたは複数のＦで置換された−ＣＨ３であることが多い。
【００６７】
式Ｉまたは式ＩＩを有する特定の化合物は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤である。これらの化合物では、Ｒ８がＨであることが多い。式Ｉまたは式ＩＩの若干の実施形態では、Ｒ２がＨである。このような化合物の多くはＣＲＴＨ２アンタゴニストである。中にはＣＲＴＨ２アンタゴニストでないものもある。
【００６８】
式Ｉまたは式ＩＩの若干の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである。このような化合物の多くはＣＲＴＨ２アゴニストである。中にはＣＲＴＨ２アゴニストでないものもある。
【００６９】
式Ｉまたは式ＩＩを有する特定の化合物は、ＣＲＴＨ２アゴニストであり、一部の実施形態において、該化合物はＣＲＴＨ２に対して２０μＭ未満のＥＣ５０を有し、該化合物はＣＲＴＨ２に対して１０μＭ未満のＥＣ５０を有し、あるいは該化合物はＣＲＴＨ２に対して５μＭ未満のＥＣ５０を有する。
【００７０】
式Ｉまたは式ＩＩを有する特定の化合物は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストであり、一部の実施形態において、該化合物はＣＲＴＨ２に対して２０μＭ未満のＩＣ５０を有し、該化合物はＣＲＴＨ２に対して１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、あるいは該化合物はＣＲＴＨ２に対して５μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００７１】
特定のＣＲＴＨ２アンタゴニストは、次式
【００７２】
【化１８】
2008514637.tif 000028
【００７３】
を有し、式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ）またはＲ２ＢＯ−（ここで、Ｒ２ＢはＨまたはＣＨ３である）であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｚは、
【００７４】
【化１９】
2008514637.tif 000029
【００７５】
またはＣであり、
【００７６】
【化２０】
2008514637.tif 000030
【００７７】
は、
【００７８】
【化２１】
2008514637.tif 000031
【００７９】
（ここで、Ｒ６は−ＳＣＦ３である）であり、
Ｒ８はＨであり
Ｒ５はＨであり、
ｎは１であり、
Ｘ１はＯであり、かつ
Ｒ４はＨである。
【００８０】
ＣＲＴＨ２アンタゴニストには、次式
【００８１】
【化２２】
2008514637.tif 000032
【００８２】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ）またはＲ２ＢＯ−（ここで、Ｒ２ＢはＨまたはＣＨ３である）であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｚは、
【００８３】
【化２３】
2008514637.tif 000033
【００８４】
であり、
【００８５】
【化２４】
2008514637.tif 000034
【００８６】
は
【００８７】
【化２５】
2008514637.tif 000035
【００８８】
（ここで、ｍは１であってかつ３位のＲ６はＦまたはＣｌであるか、あるいは、ｍは２であってかつ３位および４位のＲ６は両方ともＣｌまたはＦである）であり、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ５はＨであり、
ｎは１であり、
Ｘ１はＯであり、かつ
Ｒ４はＨである］を有する化合物も含まれる。
【００８９】
ＣＲＴＨ２アンタゴニストには、次式
【００９０】
【化２６】
2008514637.tif 000036
【００９１】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ）またはＲ２ＢＯ−（ここで、Ｒ２ＢはＨまたはＣＨ３である）であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｚは、Ｃであり、
【００９２】
【化２７】
2008514637.tif 000037
【００９３】
は、
【００９４】
【化２８】
2008514637.tif 000038
【００９５】
（ここで、ｍは１、２、３、４、または５であり、かつＲ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または
−ＯＣＦ３である）であり、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ５はＨであり、
ｎは１であり、
Ｘ１はＯであり、かつ
Ｒ４はＨである］を有する化合物も含まれる。
【００９６】
他の実施形態において、ｍは２であってかつ３位および４位のＲ６は両方ともＦまたはＣｌであり、ｍは１であってかつＲ６は３位のＣｌであり、ｍは１であってかつＲ６は４位のＢｒであり、ｍは１であってかつＲ６は４位のＦであり、ｍは１であってかつＲ６は４位の−ＯＣＦ３である。
【００９７】
ＣＲＴＨ２アンタゴニストには、次式
【００９８】
【化２９】
2008514637.tif 000039
【００９９】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ）またはＲ２ＢＯ−（ここで、Ｒ２ＢはＨまたはＣＨ３である）であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｚは、
【０１００】
【化３０】
2008514637.tif 000040
【０１０１】
であり、
【０１０２】
【化３１】
2008514637.tif 000041
【０１０３】
は、
【０１０４】
【化３２】
2008514637.tif 000042
【０１０５】
（ここで、ｍは１であってかつ３位または４位のＲ６はＣｌまたはＦであるか、あるいは、ｍは２であってかつ３位および４位のいずれのＲ６もＣｌまたはＦであるか、あるいは、ｍは１であってかつ４位のＲ６は−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３である）であり、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ５はＨであり、
ｎは１であり、
Ｘ１はＯであり、かつ
Ｒ４はＨである］を有する化合物も含まれる。
【０１０６】
ＣＲＴＨ２アゴニストには、次式
【０１０７】
【化３３】
2008514637.tif 000043
【０１０８】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ）またはＲ２ＢＯ−（ここで、Ｒ２ＢはＨまたはＣＨ３である）であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｚは、
【０１０９】
【化３４】
2008514637.tif 000044
【０１１０】
であり、
【０１１１】
【化３５】
2008514637.tif 000045
【０１１２】
は、
【０１１３】
【化３６】
2008514637.tif 000046
【０１１４】
（ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３である）であり、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ５はＨであり、
ｎは１であり、
Ｘ１はＯであり、かつ
Ｒ４はＨである］を有する化合物が含まれる。
【０１１５】
ＣＯＸ−２アンタゴニストには、次式
【０１１６】
【化３７】
2008514637.tif 000047
【０１１７】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ）またはＲ２ＢＯ−（ここで、Ｒ２ＢはＨまたはＣＨ３である）であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｚは、
【０１１８】
【化３８】
2008514637.tif 000048
【０１１９】
であり、
【０１２０】
【化３９】
2008514637.tif 000049
【０１２１】
は、
【０１２２】
【化４０】
2008514637.tif 000050
【０１２３】
（ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３である）であり、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ５はＨであり、
ｎは１であり、
Ｘ１はＯであり、かつ
Ｒ４はＨである］を有する化合物が含まれる。
【０１２４】
ＦＡＡＨアンタゴニストには、次式
【０１２５】
【化４１】
2008514637.tif 000051
【０１２６】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ）またはＲ２ＢＯ−（ここで、Ｒ２ＢはＨまたはＣＨ３である）であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｚは、
【０１２７】
【化４２】
2008514637.tif 000052
【０１２８】
であり、
【０１２９】
【化４３】
2008514637.tif 000053
【０１３０】
は、
【０１３１】
【化４４】
2008514637.tif 000054
【０１３２】
（ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３である）であり、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ５はＨであり、
ｎは１であり、
Ｘ１は、ＯまたはＮ（Ｈ）であり、かつ
Ｒ４は１つまたは複数の−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルである］を有する化合物も含まれる。
【０１３３】
本発明は、また、式Ｉまたは式ＩＩを有する化合物を含有する組成物を特徴とし、該組成物は、重量で、０．０００１％、０．００１％、０．０１％、０．１％、０．３％、０．５％、０．９％、１．９％、５．０％、または１０％以下のその他の化合物を含有する。
【０１３４】
本発明は、また、不必要なＣＯＸ−２活性または不必要なＦＡＡＨ活性、あるいは不必要なＣＯＸ−２活性および不必要なＦＡＡＨ活性の両方と関連した障害を治療する方法を特徴とする。本方法の一部の実施形態では、障害は炎症性障害であり、Ｒ２Ｏ−は、ヒドロキシ基または代謝されてヒドロキシ基になる基、すなわち、Ｒ２Ｏ−は、ヒドロキシ基のプロドラッグである。特定の実施形態において、Ｒ２Ｏ−は、代謝によりヒドロキシ基に急速に変換されることのない、または代謝により有意にヒドロキシ基に変換されること
のないアルコキシ基である。他の実施形態において、本発明には、本発明化合物を、炎症、疼痛または発熱を治療するための薬剤、例えばＮＳＡＩＤと一緒に投与することを含む治療方法が含まれる。
【０１３５】
本発明はまた、ヒドロキシ部分のプロドラッグが、（ａ）Ｃ１〜Ｃ６の分枝または直鎖アルキル基を有するエステル、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６の分枝または直鎖アルキル基を有するリン酸エステル、（ｃ）Ｃ１〜Ｃ６の分枝または直鎖アルキル基を有するカーバメート、および（ｄ）Ｃ１〜Ｃ６の分枝または直鎖アルキル基を有するカーボネート基から選択される、式Ｉまたは式ＩＩを有する化合物を特徴とする。
【０１３６】
本発明はまた、本発明化合物または該化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む疼痛の治療方法、本発明化合物または該化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む炎症の治療方法、本発明化合物または該化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む疼痛および／または炎症の両方の治療方法、本発明化合物または該化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む不安の治療方法、ならびに本発明化合物または該化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む睡眠障害の治療方法を特徴とする。
【０１３７】
本発明には、本発明化合物または該化合物を含有する医薬組成物を投与することによって患者におけるＣＯＸ−２の活性を低下させる方法、本発明化合物または該化合物を含有する医薬組成物を投与することによって患者におけるＦＡＡＨの活性を低下させる方法、ならびに本発明化合物または該化合物を含有する医薬組成物を投与することによって患者におけるＦＡＡＨ活性およびＣＯＸ−２の活性の両方を低下させる方法が含まれる。多様な実施形態において、本発明化合物または該化合物を含有する組成物の投与は、ＣＯＸ−２の活性を少なくとも２５％低下させる用量において、ＣＯＸ−１の活性低下は５％以下である。
【０１３８】
本発明には、式Ｉまたは式ＩＩを有する化合物を投与することを含む、Ｔｈ１／Ｔｈ２比のＴｈ１側への不均衡を特徴とする障害の治療方法も含まれる。特定の実施形態において、該障害は、リウマチ様関節炎、１型糖尿病、乾癬、胃炎、過敏性腸障害、多発性硬化症、無痛性甲状腺炎、狼瘡、およびクローン病から選択される。
【０１３９】
本発明には、式Ｉまたは式ＩＩを有する化合物を投与することを含む、Ｔｈ１／Ｔｈ２比のＴｈ２側への不均衡を特徴とする障害の治療方法も含まれる。特定の実施形態において、該障害は、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー、およびグレーヴス病から選択される。
【０１４０】
本発明は、式Ｉまたは式ＩＩを有する化合物を投与することを含む、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、およびアレルギー性炎症と関連したその他の障害から選択される障害の治療方法を特徴とする。一部の実施形態において、該化合物は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストである。特定の実施形態において、Ｒ２はＲ２ＢＯ−であり、かつＲ２ＢはＨである。一部の実施形態において、該方法は、抗炎症剤である第２の化合物を投与することをさらに含む。
【０１４１】
本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することを含む、Ｔｈ１細胞の望ましくない活性化によって特徴付けられる障害の治療方法をも特徴とする。本発明は、また、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することを含む、Ｔｈ２細胞の望ましくない活性化によって特徴付けられる障害の治療方法を特徴とする。
【０１４２】
一部の実施形態において、障害は、リウマチ様関節炎、１型糖尿病、乾癬、胃炎、過敏性腸障害、多発性硬化症、無痛性甲状腺炎、狼瘡、およびクローン病から選択される。他
の実施形態において、障害は、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー、およびグレーヴス病から選択される。
【０１４３】
本発明は、また、式Ｉまたは式ＩＩを有する化合物を患者に投与することを含む、患者におけるＣＲＴＨ２の活性を調節する方法を特徴とする。一部の実施形態において、該化合物はＣＲＴＨ２アゴニストである。他の実施形態では、アンタゴニストである。一部の実施形態において、Ｒ２はＲ２ＢＯ−であり、かつＲ２ＢはＨである。他の実施形態では、Ｒ２ＢはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ３アルキルは１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよい。
【０１４４】
本発明は、本発明化合物（またはその塩、例えば、そのＴＲＩＳもしくはその他の塩）と、薬学上許容される担体とを含有する医薬組成物を特徴とする。
本発明はまた、Ｔｈ２細胞によって産生されるサイトカインレベルの増大を特徴とする障害、例えば、患者におけるＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１３の増大（例えば、望ましくない増大）を特徴とする障害に関して患者を治療する方法であって、本明細書に記載のＣＲＴＨ２モジュレーターを患者に投与することを含む方法を特徴とする。
【０１４５】
本発明はまた、Ｔｈ１によって産生されるサイトカインレベルの増大を特徴とする障害、例えば、患者におけるインターフェロン−γの増大（例えば、望ましくない増大）を特徴とする障害に関して患者を治療する方法であって、本明細書に記載のＣＲＴＨ２モジュレーターを患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１４６】
本発明はまた、ＣＲＴＨ２モジュレーター、例えば、ＣＲＴＨ２アゴニストを患者に投与することを含む、患者におけるＴｈ１細胞／Ｔｈ２細胞の比率を低下させる方法を対象とする。
【０１４７】
本発明は、また、ＣＲＴＨ２モジュレーター、例えば、ＣＲＴＨ２アンタゴニストを患者に投与することを含む、患者におけるＴｈ１細胞／Ｔｈ２細胞の比率を増大させる方法を対象とする。
【０１４８】
一部の実施形態において、ＣＲＴＨ２モジュレーターは、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）および／またはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻害剤でもある。ＣＯＸ−２および／またはＣＯＸ−１を阻害する化合物の中で、ＣＯＸ−２に対して選択的である化合物が好ましい。したがって、一部の実施形態において、化合物は、ＣＯＸ−２に対して少なくとも２０，０００、１０，０００、１，０００、５００、１００、５０、または２５μＭのＩＣ５０を示し、ＣＯＸ−１に対してＣＯＸ−２に対するＩＣ５０よりもさらにより大きいＩＣ５０を有する。一部の実施形態において、化合物のＣＯＸ−１に対するＩＣ５０は、同一のアッセイ法で、インドメタシンのＣＯＸ−１に対するＩＣ５０の少なくとも２、５、１０、２５、５０、１００、５００、１０００倍またはそれ以上である。
【０１４９】
式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する一部の望ましい化合物は、ヒトのＣＲＴＨ２に対して２０、１０、２．０、１．５、１．０、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２、または０．０１μＭ未満のＥＣ５０を有する。
【０１５０】
式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する一部の望ましい化合物は、ヒトのＣＲＴＨ２に対して２０、１０、２．０、１．５、１．０、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１５１】
本発明の一部の実施形態において、組成物は、非選択的なＮＳＡＩＤで治療されていな
い患者、例えばインドメタシンで治療されていない患者に対して投与される。
特定の実施形態において、化合物は、炎症または疼痛を低減するのに有用な第２の化合物と組み合わせて投与される。
【０１５２】
対象は、哺乳動物、好ましくはヒトでよい。このような治療を必要とする対象の識別は、対象または健康管理専門家の判断でよく、主観的（例えば、見解）でも客観的（例えば、試験または診断方法で測定可能）でもよい。
【０１５３】
用語「治療（する）」または「治療される」は、対象に対して本明細書に記載の化合物を、疾患、疾患の症状または疾患に向かう傾向を治癒、回復、軽減、緩和、改変、矯正、改善、向上、または影響を与える目的で投与することを指す。
【０１５４】
「有効量」は、治療される対象に対して治療効果を与える化合物の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、なんらかの試験またはマーカーで測定可能）でも主観的（すなわち、対象が効果の徴候を示すか効果を感じる）でもよい。前述の化合物の有効量は、約０．０５ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ、あるいは約１ｍｇ／Ｋｇ〜約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲でよい。有効用量はまた、投与経路、およびその他の薬剤との併用の可能性に応じて変動する。
【０１５５】
用語「哺乳動物」には、例えば、マウス、ハムスター、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ（例えば、イエイヌ）、ネコ、ウサギ、モルモット、およびヒトを含む霊長類が含まれる。
【０１５６】
用語「プロドラッグ」は、投与および吸収に続いて、代謝過程を通してインビボで薬剤を放出する薬剤前駆体である化合物を指す。典型的なプロドラッグには、本発明のアミノ化合物のアシルアミド、例えば、アルカン（Ｃ１〜Ｃ６）酸のアミド、アリール酸（例えば、安息香酸）およびアルカン（Ｃ１〜Ｃ６）二酸のアミドなどが含まれる。
【０１５７】
本発明には、インビボでＲ２ＢＯ−がヒドロキシル基になるように変換されるプロドラッグが含まれる。したがって、本発明化合物のプロドラッグ形態において、Ｒ２ＢＯ−は、ヒドロキシル基に変換される基である。例えば、本発明化合物のプロドラッグ形態において、Ｒ２ＢＯ−は、カーボネート、エステル、カーバメート、リン酸エステル、または類似の基でよい。
【０１５８】
したがって、Ｒ２Ｂは、例えば、
【０１５９】
【化４５】
2008514637.tif 000055
【０１６０】
でよく、式中、各Ｒ２Ａは、独立に、Ｈ、あるいは、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアリールアルキルである。
【０１６１】
特に有用なのは、Ｒ２Ａが、Ｈ、および置換または非置換のＣ１アルキル、Ｃ２アルキ
ル、Ｃ３アルキル、またはＣ４アルキルから選択される化合物である。
式Ｉ
【０１６２】
【化４６】
2008514637.tif 000056
【０１６３】
を有する化合物も対象であり、式中、
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＲ２ＢＯ−
［ここで、Ｒ２Ｂは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｃ）
【０１６４】
【化４７】
2008514637.tif 000057
【０１６５】
（ここで、各Ｒ２Ａは、独立に、Ｈ、１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ２で独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ７〜Ｃ２０アリールアルキルである）から選択される］であり、
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ｚは、
【０１６６】
【化４８】
2008514637.tif 000058
【０１６７】
またはＣであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル置換Ｃ６〜Ｃ８アリール、第１級、第２級または第３級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、第１級、第２級または第３級Ｃ６〜Ｃ８アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ８アリールカルボン酸、Ｃ６〜Ｃ８アリールエステル、Ｃ６〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜８員複素環アルキルまたはヘテロアリール（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、およびＳ（Ｏ）から選択される）、アルキル置換またはアリール置換４〜８員複素環アルキルまたはヘテロアリール（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、およびＳ（Ｏ）から選択される）であり、Ｒ４内の１つまたは複数のＨは、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２で置換されていることができ、
ｎは１、２、３、４または５であり、
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル（ここで、置換基は、ハロゲンおよび−ＯＨから独立に選択される）であり、
【０１６８】
【化４９】
2008514637.tif 000059
【０１６９】
は、Ｃ３〜Ｃ６飽和炭素環、Ｃ６アリール、Ｃ３〜Ｃ６不飽和非芳香族炭素環、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、Ｓ（Ｏ）、およびＮ（Ｒ７）から独立に選択される１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール、あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ、Ｓ（Ｏ）、およびＮ（Ｒ７）から独立に選択される１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または不飽和の複素環を表し、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり（ここで、１つまたは複数のＨはハロゲンで置換されていることができる）、
ｍ＝１、２、３、４、または５であり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり（ここで、１つまたは複数のＨはハロゲンで置換されていることができる）、かつ
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、または−ＣＨ３（ここで、１つまたは複数のＨはハロゲンで置換されていることができる）であり、
但し、
【０１７０】
【化５０】
2008514637.tif 000060
【０１７１】
が、
【０１７２】
【化５１】
2008514637.tif 000061
【０１７３】
であり、ｎ＝１であり、Ｚが
【０１７４】
【化５２】
2008514637.tif 000062
【０１７５】
であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨである場合には、Ｒ６はＣｌ、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３ではなく、
さらにまた、
【０１７６】
【化５３】
2008514637.tif 000063
【０１７７】
が、
【０１７８】
【化５４】
2008514637.tif 000064
【０１７９】
であり、ｎ＝１であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ８がＨであり、Ｚが
【０１８０】
【化５５】
2008514637.tif 000065
【０１８１】
であり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨである場合には、Ｒ６はＨではなく、
さらにまた、
【０１８２】
【化５６】
2008514637.tif 000066
【０１８３】
が、
【０１８４】
【化５７】
2008514637.tif 000067
【０１８５】
であり、ｎ＝１であり、Ｒ５がＨであり、Ｚが
【０１８６】
【化５８】
2008514637.tif 000068
【０１８７】
であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ８がＨであり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨである場合には、Ｒ２は−ＯＨではなく、
さらにまた、
【０１８８】
【化５９】
2008514637.tif 000069
【０１８９】
が、
【０１９０】
【化６０】
2008514637.tif 000070
【０１９１】
であり、ｎ＝１であり、Ｚが
【０１９２】
【化６１】
2008514637.tif 000071
【０１９３】
であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨである場合には、Ｒ６はＨではなく、
さらにまた、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８がすべてＨであり、Ｒ２がＦであり、ｎ＝１であり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨであり、Ｚが
【０１９４】
【化６２】
2008514637.tif 000072
【０１９５】
である場合には、
【０１９６】
【化６３】
2008514637.tif 000073
【０１９７】
は、ハロゲンでパラ置換されたベンジル基ではなく、
さらにまた、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８がすべてＨであり、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、ｎ＝１であり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨであり、Ｚが
【０１９８】
【化６４】
2008514637.tif 000074
【０１９９】
である場合には、
【０２００】
【化６５】
2008514637.tif 000075
【０２０１】
は、ハロゲンでパラ置換されたベンジル基ではなく、
さらにまた、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８がすべてＨであり、Ｒ２がＦであり、ｎ＝１であり、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１Ｒ４が−ＣＯＯＨであり、ＺがＣである場合には、
【０２０２】
【化６６】
2008514637.tif 000076
【０２０３】
は、
【０２０４】
【化６７】
2008514637.tif 000077
【０２０５】
からは選択されない。
本化合物は、条件付きでも条件なしでも、本明細書に記載の種々の状態および障害を治療するのに有用である。また、本化合物を含有する医薬組成物も開示する。
【０２０６】
同様に開示されるのは、式ＩＩＩ
【０２０７】
【化６８】
2008514637.tif 000078
【０２０８】
を有する化合物であり、式中、
Ａは、
【０２０９】
【化６９】
2008514637.tif 000079
【０２１０】
であり、
Ｒ９は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｊは１、２、３または４であり、
Ｒ１０は、Ｈ、１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、またはハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、またはハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ１２Ａ、−ＳＲ１２Ａ、−ＳＯＲ１２Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２Ａ（ここで、Ｒ１２Ａは、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、
ｋは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ１４は、Ｈまたはハロゲンであり、
ＹおよびＹ’は両方ともＨであり、ＹおよびＹ’は一緒になってＳであり、あるいはＹおよびＹ’は一緒になってＯであり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ１５（ここで、Ｒ１５は、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、かつ
Ｒ１６は、−ＯＨ、−ＯＲ１６Ａ、またはＲ１６Ａ（ここで、Ｒ１６Ａは、Ｈ、あるいは１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ３で独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアリールアルキルである）である。
【０２１１】
式ＩＩＩの多様な実施形態において、Ａは
【０２１２】
【化７０】
2008514637.tif 000080
【０２１３】
であり、ＷはＳであり、ＷはＯであり、Ｗは−ＮＲ１５であり、Ａは、
【０２１４】
【化７１】
2008514637.tif 000081
【０２１５】
であり、ｋは１であり、ｋは２であり、ｋは３であり、Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ１２Ａ、−ＳＲ１２Ａ、−ＳＯＲ１２Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２Ａ（ここで、Ｒ１２Ａは、１または複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＲ１２Ａ、−ＳＲ１２Ａ、−ＳＯＲ１２Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２Ａ（ここで、Ｒ１２Ａは、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、Ｒ９はＨであり、Ｒ９は１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、Ａは、
【０２１６】
【化７２】
2008514637.tif 000082
【０２１７】
であり、Ａは、
【０２１８】
【化７３】
2008514637.tif 000083
【０２１９】
であり、Ａは、
【０２２０】
【化７４】
2008514637.tif 000084
【０２２１】
であり、ここで、Ａは、
【０２２２】
【化７５】
2008514637.tif 000085
【０２２３】
であり、化合物はＣＲＴＨ２アゴニストであり、化合物はＣＲＴＨ２に対して２０μＭ未満のＥＣ５０を有し、化合物はＣＲＴＨ２に対して１０μＭ未満のＥＣ５０を有し、化合物はＣＲＴＨ２に対して５μＭ未満のＥＣ５０を有し、化合物はＣＲＴＨ２アンタゴニストであり、化合物はＣＲＴＨ２に対して２０μＭ未満のＩＣ５０を有し、化合物はＣＲＴＨ２に対して１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、化合物はＣＲＴＨ２に対して５μＭ未満のＩＣ５０を有し、ここで、Ｒ９は、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ９はＨであり、ここで、ＹおよびＹ’は一緒になってＳであり、ＹおよびＹ’は一緒になってＯであり、ＹおよびＹ’は両方ともＨであり、ｊは１であり、ｊは２であり、ｊは３であり、ｊは４であり、Ｒ１３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ１４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ９はＨ、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１０は、Ｈ、１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、またはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、またはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ１１はＨ、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、任意のハロゲンはＦおよびＣｌから選択される。
【０２２４】
また、式ＩＶ
【０２２５】
【化７６】
2008514637.tif 000086
【０２２６】
を有する化合物も開示され、式中、
Ａは、
【０２２７】
【化７７】
2008514637.tif 000087
【０２２８】
であり、
Ｒ９は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ１０は、Ｈ、１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、またはハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、またはハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ１２Ａ、−ＳＲ１２Ａ、−ＳＯＲ１２Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２Ａ（ここで、Ｒ１２Ａは、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ１４は、Ｈまたはハロゲンであり、
ＹおよびＹ’は両方ともＨであり、ＹおよびＹ’は一緒になってＳであり、あるいはＹおよびＹ’は一緒になってＯであり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ１５（ここで、Ｒ１５は、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、かつ
Ｒ１６は、−ＯＨ、−ＯＲ１６Ａ、またはＲ１６Ａ（ここで、Ｒ１６Ａは、Ｈ、あるいは１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＮＨ３で独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはアリールアルキルである）であり、
但し、Ａが、
【０２２９】
【化７８】
2008514637.tif 000088
【０２３０】
であり、ｊが１であり、Ｒ１０がＨであり、ＹおよびＹ’が一緒になってＯであり、Ｒ１１が−ＣＨ３であり、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨであり、かつＲ９が−ＣＨ３である場合には、Ｒ１２は、Ｃｌ、Ｈ、Ｆまたは−ＣＦ３ではなく、
さらにまた、Ａが、
【０２３１】
【化７９】
2008514637.tif 000089
【０２３２】
であり、ｊが１であり、Ｒ１０がＨであり、ＹおよびＹ’が一緒になってＯであり、Ｒ１１が−ＣＨ３であり、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨであり、かつＲ９がＨである場合には、Ｒ１２はＨではなく、
さらにまた、Ａが、
【０２３３】
【化８０】
2008514637.tif 000090
【０２３４】
であり、ｊが１であり、Ｒ１０がＨであり、ＹおよびＹ’が一緒になってＯであり、Ｒ１１が−ＣＨ３であり、Ｒ１３がＦであり、Ｒ１４がＨであり、かつＲ９が−ＣＨ３である場合には、Ｒ１２はＨではなく、
さらにまた、Ａが、
【０２３５】
【化８１】
2008514637.tif 000091
【０２３６】
であり、ｊが１であり、Ｒ１０がＨであり、ＹおよびＹ’が一緒になってＯであり、Ｒ１１が−ＣＨ３であり、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨである場合には、Ｒ９はＨではない
。
【０２３７】
式ＩＶの多様な実施形態において、Ａは、
【０２３８】
【化８２】
2008514637.tif 000092
【０２３９】
であり、ＷはＳであり、ＷはＯであり、Ｗは−ＮＲ１５であり、Ａは、
【０２４０】
【化８３】
2008514637.tif 000093
【０２４１】
であり、ｋは１であり、ｋは２であり、ｋは３であり、Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ１２Ａ、−ＳＲ１２Ａ、−ＳＯＲ１２Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２Ａ（ここで、Ｒ１２Ａは、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＲ１２Ａ、−ＳＲ１２Ａ、−ＳＯＲ１２Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２Ａ（ここで、Ｒ１２Ａは、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、Ｒ９はＨであり、Ｒ９は１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、Ａは、
【０２４２】
【化８４】
2008514637.tif 000094
【０２４３】
であり、Ａは、
【０２４４】
【化８５】
2008514637.tif 000095
【０２４５】
であり、Ａは、
【０２４６】
【化８６】
2008514637.tif 000096
【０２４７】
であり、Ａは、
【０２４８】
【化８７】
2008514637.tif 000097
【０２４９】
であり、化合物はＣＲＴＨ２アゴニストであり、化合物はＣＲＴＨ２に対して２０μＭ未満のＥＣ５０を有し、化合物はＣＲＴＨ２に対して１０μＭ未満のＥＣ５０を有し、化合物はＣＲＴＨ２に対して５μＭ未満のＥＣ５０を有し、化合物はＣＲＴＨ２アンタゴニストであり、化合物はＣＲＴＨ２に対して２０μＭ未満のＩＣ５０を有し、化合物はＣＲＴＨ２に対して１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、化合物はＣＲＴＨ２に対して５μＭ未満のＩＣ５０を有し、ここで、Ｒ９は、１つまたは複数のハロゲンで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ９はＨであり、ここで、ＹおよびＹ’は一緒になってＳであり、ＹおよびＹ’は一緒になってＯであり、ＹおよびＹ’は両方ともＨであり、ｊは１であり、ｊは２であり、ｊは３であり、ｊは４であり、Ｒ１３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ１４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ９はＨ、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１０は、Ｈ、１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、またはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、またはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ１１はＨ、１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは１つまたは複数のＦまたはＣｌで独立に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、任意のハロゲンはＦおよびＣｌから選択される。
【０２５０】
また、式ＩＩＩまたは式ＩＶを有する化合物、および式ＩＩＩまたは式ＩＶを有する化合物を含有する医薬組成物を投与することによって特定の障害を治療する方法を開示する。種々の実施形態において、その障害には、Ｔｈ１／Ｔｈ２比のＴｈ１側への不均衡を特徴とする障害、リウマチ様関節炎、１型糖尿病、乾癬、胃炎、過敏性腸障害、多発性硬化症、無痛性甲状腺炎、狼瘡、およびクローン病から選択される障害、Ｔｈ１／Ｔｈ２比のＴｈ２側への不均衡を特徴とする障害、ならびに、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー、およびグレーヴス病から選択される障害、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、好酸球食道炎、およびアレルギー性炎症に関連したその他の障害から選択される障害、患者におけるＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３の中の１つまたは複数のレベルの増大を特徴とする障害が含まれる。
【０２５１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素に属する任意の基を指す。
用語「アルキル」は、指定された個数の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、該基がその中に１〜１２個（両端を含む）（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個）の炭素原子を含むことができることを示す。用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数の水素原子がハロで置換されたアルキルを指し、すべての水素がハロで置換されたアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を包含する。用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アルキルの水素原子がアリール基で置換されたアルキル部分を指す。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例には、ベンジルおよび９−フルオレニル基が含まれる。
【０２５２】
用語「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、−ＮＨ（アルキル）基および−Ｎ（アルキル）２基を指す。用語「アラルキルアミノ」は、−ＮＨ（アラルキル）基を指す。用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。用語「メルカプト」は、ＳＨ基を指す。用語「チオアルコキシ」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【０２５３】
用語「アリール」は、芳香族の単環式、２環式、３環式炭化水素環系を指し、その中の置換の能力を有する任意の環原子は、置換基で置換され得る。アリール部分の例には、限定はしないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが含まれる。
【０２５４】
用語「シクロアルキル」には、本明細書中で使用する場合、３〜１２個の炭素原子を含む、飽和の単環式、２環式、３環式、または多環式炭化水素基が含まれ、その中の置換の能力を有する任意の環原子は、置換基で置換され得る。シクロアルキル部分の例には、限定はしないが、シクロペンチル、ノルボルニル、およびアダマンチルが含まれる。
【０２５５】
用語「アシル」は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、複素環カルボニル、またはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、この中のいずれも、置換基でさらに置換され得る。
【０２５６】
用語「オキソ」は、炭素に結合するとカルボニルを、窒素に結合するとＮ−オキシドを、硫黄に結合するとスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子を指す。
用語「置換基」は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、複素環アルケニル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基上で、その基の中の任意の原子において「置換されている」基を指す。適切な置換基には、限定はしないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ＳＯ３Ｈ、硫酸基、リン酸基、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキシル、オキソ、チオキソ、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（ｎは０〜２）、Ｓ（Ｏ）ｎアリール（ｎは０〜２）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（ｎは０〜２）、Ｓ（Ｏ）ｎ複素環（ｎは０〜２）、アミン（モノ−、ジ−、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびそれらの組合せ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル）、アミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびそれらの組合せ）、スルホンアミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびそれらの組合せ）、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換複素環、および非置換シクロアルキルが含まれる。１態様において、基上の置換基は、独立に、前記置換基のうちの任意の１つまたは任意の亜集団である。
【０２５７】
本発明には、式Ｉまたは式ＩＩを有する化合物の塩、特に生理学上許容される塩、および溶媒和物が含まれる。溶媒和物は、化合物が溶媒分子と固体または液体状態で配位することによって錯体を形成する、化合物の形態である。水和物は、化合物が水と配位してい
る溶媒和物の特定の形態である。
【０２５８】
式Ｉまたは式ＩＩを有する特定の化合物は、立体異性の形態、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態で存在しうる。混合物は、立体異性的に純粋な構成成分に分割することができる。
【０２５９】
式Ｉまたは式ＩＩを有する特定の化合物は、互変異性である場合もあり、本発明は、種々の互変異性混合物を包含する。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を以下の説明で示す。本発明のその他の特徴、目的、および利点は、該説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明白であろう。本明細書中で参照される特許、特許出願、および刊行物は、その全体が本願明細書に援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２６０】
本発明は、ＣＯＸ−２、ＦＡＡＨを阻害する化合物、および／またはＣＲＴＨ２のモジュレーターを対象とする。特定のＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−１に比較してＣＯＸ−２の阻害に選択的な、選択的ＣＯＸ−２阻害剤である。ＦＡＡＨ阻害剤中の特定のものは、ＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１のいずれと比較してもＦＡＡＨの阻害に対して選択的である。ＣＯＸ−２阻害剤中の特定のものは、ＣＯＸ−１に比較してＣＯＸ−２に対して選択的であることに加え、ＦＡＡＨに比較してＣＯＸ−２に対して選択的である。本発明の特定の化合物は、ＣＲＴＨ２のモジュレーターである。これらの化合物の中には、ＣＯＸ−２および／またはＦＡＡＨの阻害剤もある。
【０２６１】
本発明の特定の化合物は、構造的に関連する特定の化合物に比べ、ヒト体内での半減期が長いことが期待される。本発明の特定の化合物は、構造的に関連する特定の化合物に比べ、腎毒性および／または胃毒性が低いことが期待される。
【０２６２】
有用な選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−１の活性を有意に阻害しない生理学的濃度で、ＣＯＸ−２の活性を阻害するものである。したがって、該化合物は、ＣＯＸ−２に対するＩＣ５０よりも少なくとも２倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、１００倍、５００倍、１，０００倍大きい、ＣＯＸ−１に対するＩＣ５０を有する。特定の化合物は、治療上有効な濃度、例えば、ＣＯＸ−２の関連するプロスタグランジン産生に起因する疼痛または炎症を低減するのに有効な濃度で、ＣＯＸ−１を有意に阻害しない。有用な化合物には、ＣＯＸ−２に対して約２．０、１．５、１．０、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０を有し、ＣＯＸ−１に対して約１、５、１０、１５、２０、４０または１００μＭを超えるＩＣ５０を有する化合物が含まれる。特定の実施形態において、化合物のＣＯＸ−２に対するＩＣ５０は、同一のアッセイにおけるインドメタシンのＣＯＸ−２に対するＩＣ５０の２０、１０、５、３、２、１、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１または０．０５倍未満である。特定の実施形態において、化合物のＣＯＸ−１に対するＩＣ５０は、同一のアッセイにおけるインドメタシンのＣＯＸ−１に対するＩＣ５０の少なくとも２、５、１０、２５、５０、１００、５００、１０００倍、またはそれ以上である。特定の実施形態において、化合物のＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２に向けた選択性は、同一のアッセイにおけるインドメタシンの選択性の３、５、１０、５０、１００、２００、５００、または１０００倍を超える。
【０２６３】
特定の有用な選択的ＦＡＡＨ阻害剤には、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性を有意には阻害しない生理学的濃度で、ＦＡＡＨの活性を阻害するものが含まれる。したがって、該化合物は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対して、ＦＡＡＨに対するＩＣ５０よりも少なくとも２倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、１００倍、５００倍、１，０００倍大き
いＩＣ５０を有する。特に望ましいのは、治療上有効な濃度、例えば、疼痛を低減するのに有効な濃度で、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を測定可能なほど阻害しない化合物である。有用な化合物には、ＦＡＡＨに対して、約８０、６０、４０、２０、１０、５、２．０、１．５、１．０、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０を有し、かつ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対して、約１、５、１０、１５、２０、５０、１００、２００、または４００μＭを超えるＩＣ５０を有する化合物が含まれる。特定の実施形態において、化合物のＦＡＡＨに対するＩＣ５０は、同一のアッセイにおけるインドメタシンのＦＡＡＨに対するＩＣ５０の約５、１、０．１、０．０５、０．０１または０．００１倍以下である。
【０２６４】
もちろん、その他の有用なＦＡＡＨ阻害剤は、ＣＯＸ−１の活性を有意には阻害しない生理学的濃度で、ＣＯＸ−２をも阻害する。特に望ましいのは、治療上有効な濃度、例えば、疼痛を低減するのに有効な濃度で、ＣＯＸ−１を測定可能なほど阻害しない化合物である。有用な化合物には、ＦＡＡＨに対して約８０、６０、４０、２０、１０、５、２．０、１．５、１．０、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０を、ＣＯＸ−２に対して約２．０、１．５、１．０、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０を、かつ、ＣＯＸ−１に対して約１、５、１０、１５、または２０μＭを超えるＩＣ５０を有する化合物が含まれる。特定の実施形態において、このようなＦＡＡＨ阻害剤のＣＯＸ−２に対するＩＣ５０は、同一のアッセイにおけるインドメタシンのＣＯＸ−２に対するＩＣ５０の２０、１０、５、３、２、１、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、または０．０５倍未満である。特定の実施形態において、このようなＦＡＡＨ阻害剤のＣＯＸ−１に対するＩＣ５０は、同一のアッセイにおけるインドメタシンのＣＯＸ−１に対するＩＣ５０の少なくとも２、５、１０、２５、５０、１００、５００、１０００倍、またはそれ以上である。
【０２６５】
特定の有用な選択的ＣＯＸ−２阻害剤には、ＦＡＡＨの活性を有意には阻害しない生理学的濃度でＣＯＸ−２の活性を阻害するものが含まれる。特に望ましいのは、治療上有効な濃度、例えば、疼痛を低減するのに有効な濃度で、ＦＡＡＨを有意には阻害しない化合物である。有用な化合物には、ＣＯＸ−２に対して約２．０、１．５、１．０、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０を有し、ＦＡＡＨに対し約５、１０、１５、２０、５０、１００、２００、または４００μＭを超えるＩＣ５０を有する化合物が含まれる。もちろん、その他の有用なＣＯＸ−２阻害剤は、治療上意味のある投与量でＦＡＡＨをも阻害する、すなわち、ＦＡＡＨよりもＣＯＸ−２に対して特別に選択的ではない。特定の実施形態において、化合物のＣＯＸ−２に対するＩＣ５０は、同一のアッセイにおけるインドメタシンのＣＯＸ−２に対するＩＣ５０の２０、１０、５、３、２、１、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、または０．０５倍未満である。特定の実施形態において、化合物のＣＯＸ−１に対するＩＣ５０は、同一のアッセイにおけるインドメタシンのＣＯＸ−１に対するＩＣ５０の少なくとも２、５、１０、２５、５０、１００、５００、１０００倍、またはそれ以上である。
【０２６６】
式Ｉまたは式ＩＩを有する特定の化合物、例えば、Ｘ１が−Ｏ−であり、かつＲ４がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物は、有効なＦＡＡＨ阻害剤であるが、特に有効なＣＯＸ−２阻害剤ではない。しかし、多くのこのような化合物は、代謝されて、Ｘ１が−Ｏ−で、かつＲ４がＨである形態になる。これらの代謝産物の多くは、有効なＣＯＸ−２阻害剤であるが、ある程度ＦＡＡＨを阻害することができるとはいえ、高度に有効なＦＡＡＨ阻害剤ではない。したがって、Ｘ１が−Ｏ−で、かつＲ４がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＦＡＡＨ阻害剤である式Ｉまたは式ＩＩを有する化合物は、患者に投与した場合、２つの異なる段階の活性、すなわち、ＣＯＸ−２の有意な阻害がほとんどまたはまったくないことを
特徴とする初期の比較的高いＦＡＡＨ阻害の段階と、それに続く、ＦＡＡＨ阻害の低下を特徴とするＣＯＸ−２阻害の段階とを示すことができる。
【実施例】
【０２６７】
以下に、特定の有用な化合物を記載する。
｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸
【０２６８】
【化８８】
2008514637.tif 000098
【０２６９】
融点  １９５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．１３〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸
【０２７１】
【化８９】
2008514637.tif 000099
【０２７２】
融点  １６９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸
【０２７４】
【化９０】
2008514637.tif 000100
【０２７５】
融点  １７４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
【０２７７】
【化９１】
2008514637.tif 000101
【０２７８】
融点  １３７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，１．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，３．９Ｈｚ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０２７９】
｛６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸
【０２８０】
【化９２】
2008514637.tif 000102
【０２８１】
融点  １５２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３）、６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
｛６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸
【０２８３】
【化９３】
2008514637.tif 000103
【０２８４】
融点  １９７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／３００ＭＨｚ）７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２８５】
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
【０２８６】
【化９４】
2008514637.tif 000104
【０２８７】
融点  ２１９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／３００ＭＨｚ）７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，１．２Ｈｚ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２８８】
［１−（シクロヘキシルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
【０２８９】
【化９５】
2008514637.tif 000105
【０２９０】
融点  １２９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．３２（ｍ，１０Ｈ）。
【０２９１】
［１−（シクロヘキシルカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
【０２９２】
【化９６】
2008514637.tif 000106
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．０５（ｍ，１０Ｈ）。
【０２９４】
｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸
【０２９５】
【化９７】
2008514637.tif 000107
【０２９６】
融点  １５３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，
２．７Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
［１−（シクロヘキシルカルボニル）−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
【０２９８】
【化９８】
2008514637.tif 000108
【０２９９】
融点  １０４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜１．２７（ｍ，１０Ｈ）。
【０３００】
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
【０３０１】
【化９９】
2008514637.tif 000109
【０３０２】
黄色オイル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７）、６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．５８〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．７０〜１．５５（ｍ，６Ｈ）。
【０３０３】
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
【０３０４】
【化１００】
2008514637.tif 000110
【０３０５】
融点  ２３５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．４７〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．７２〜１．４３（ｍ，６Ｈ）。
さらなる化合物には、次のものが含まれる。すなわち、次式
【０３０６】
【化１０１】
2008514637.tif 000111
【０３０７】
を有する［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−１−［（５−フルオロチエン−２−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−メトキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛（５−（ジフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル）カルボニル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル）カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
次式
【０３０８】
【化１０２】
2008514637.tif 000112
【０３０９】
を有する［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−１−［（５−フルオロチエン−３−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−３−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−３−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−メトキシチエン−３−イル）カルボニ
ル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−３−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル）カルボニル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル）カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル）カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−３−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
次式
【０３１０】
【化１０３】
2008514637.tif 000113
【０３１１】
を有する［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛６−クロロ−１−｛（５−フルオロチエン−３−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−３−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−３−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−メトキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−３−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル）カルボニル）−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−３−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
次式
【０３１２】
【化１０４】
2008514637.tif 000114
【０３１３】
を有する［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛６−クロロ−１−［（５−フルオロチエン−２−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−メトキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−２−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−２−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
次式
【０３１４】
【化１０５】
2008514637.tif 000115
【０３１５】
を有する［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−１−［（５−フルオロチエン−２−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−５−メトキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−５−メトキシ−１−［（５−メトキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル）−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
次式
【０３１６】
【化１０６】
2008514637.tif 000116
【０３１７】
を有する［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛６−クロロ−１−［（５−フルオロチエン−２−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−クロロ−５−メトキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−クロロ−５−メトキシ−１−［（５−メトキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−２−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−２−
イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル）カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−２−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
次式
【０３１８】
【化１０７】
2008514637.tif 000117
【０３１９】
を有する［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−１−［（５−フルオロチエン−３−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−３−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−３−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−５−メトキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−５−メトキシ−１−［（５−メトキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−３−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−３−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
次式
【０３２０】
【化１０８】
2008514637.tif 000118
【０３２１】
を有する［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛６−クロロ−１−［（５−フルオロチエン−３−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−３−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−３−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−クロロ−５−メトキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛６−クロロ−５−メトキシ−１−［（５−メトキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−３−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−３−イル）カルボニル］−６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
次式
【０３２２】
【化１０９】
2008514637.tif 000119
【０３２３】
を有する［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛４−フルオロ−１−［（５−フルオロチエン−２−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛４−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−２−イル）カルボ
ニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（４−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−メトキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−２−イルカルボニル］−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−２−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
次式
【０３２４】
【化１１０】
2008514637.tif 000120
【０３２５】
を有する［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛４−フルオロ−１−［（５−フルオロチエン−３−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−３−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−３−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛４−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛４−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−メトキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−３−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−３−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
次式
【０３２６】
【化１１１】
2008514637.tif 000121
【０３２７】
を有する［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛４−クロロ−１−［（５−フルオロチエン−３−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛４−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛４−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−メトキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
次式
【０３２８】
【化１１２】
2008514637.tif 000122
【０３２９】
を有する［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛４−クロロ−１−［（５−フルオロチエン−２−イル）カルボニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛４−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛４−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［（５−メトキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−２
−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸。
次式
【０３３０】
【化１１３】
2008514637.tif 000123
【０３３１】
を有する［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛４−フルオロ−１−［（５−フルオロチエン−２−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛４−フルオロ−５−メトキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛４−フルオロ−５−メトキシ−１−［（５−メトキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−２−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−２−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸。
次式
【０３３２】
【化１１４】
2008514637.tif 000124
【０３３３】
を有する［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛４−クロロ−１−［（５−フルオロチエン−２−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛４−クロロ−５−メトキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛４−クロロ−５−メトキシ−１−［（５−メトキシチエン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−２−イル）カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
次式
【０３３４】
【化１１５】
2008514637.tif 000125
【０３３５】
を有する［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛４−フルオロ−１−［（５−フルオロチエン−３−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−３−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−３−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛４−フルオロ−５−メトキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−３−イル）カルボニ
ル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛４−フルオロ−５−メトキシ−１−［（５−メトキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−３−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−３−イル）カルボニル］−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
次式
【０３３６】
【化１１６】
2008514637.tif 000126
【０３３７】
を有する［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸誘導体、例えば、
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（チエン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
｛４−クロロ−１−［（５−フルオロチエン−３−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−クロロチエン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−ブロモチエン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛４−クロロ−５−メトキシ−１−［（５−ヒドロキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（４−クロロ−５−メトキシ−１−［（５−メトキシチエン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
｛１−［（５−エトキシチエン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（ペンタフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
｛４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（５−メチルチエン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸；
（１−｛［５−（ジフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−｛［５−（メチルチオ）チエン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸；
［１−（｛５−［（ジフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（トリフルオロメチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（ペンタフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（｛５−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）チオ］チエン−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および
｛１−［（５−シアノチエン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸。
【０３３８】
その他の化合物には、
［６−クロロ−１−（シクロヘキシルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−１−（シクロヘキシルカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロヘキシルカルボニル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロヘキシルカルボニル）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−１−（シクロヘキシルカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−１−（シクロヘキシルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロヘキシルカルボニル）−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
が挙げられる。
【０３３９】
その他の化合物には、
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
が挙げられる。
【０３４０】
その他の化合物には、
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
が挙げられる。
【０３４１】
その他の化合物には、
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
が挙げられる。
【０３４２】
その他の化合物には、
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−メトキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
が挙げられる。
【０３４３】
その他の化合物には、
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−メトキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
が挙げられる。
【０３４４】
その他の化合物には、
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
が挙げられる。
【０３４５】
その他の化合物には、
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−
イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−メトキシ−２−メチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
が挙げられる。
【０３４６】
その他の化合物には、
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−メトキシ−２−メチル−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
が挙げられる。
【０３４７】
その他の化合物には、
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル
）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
が挙げられる。
【０３４８】
その他の化合物には、
［４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
が挙げられる。
【０３４９】
その他の化合物には、
［６−クロロ−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロペンチルカルボニル）−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロペンチルカルボニル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロペンチルカルボニル）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１
Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロペンチルカルボニル）−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−１−（シクロブチルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［６−クロロ−１−（シクロブチルカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロブチルカルボニル）−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロブチルカルボニル）−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロブチルカルボニル）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−１−（シクロブチルカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［４−クロロ−１−（シクロブチルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロブチルカルボニル）−４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロブチルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
［１−（シクロブチルカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
が挙げられる。
【０３５０】
その他の化合物には、
【０３５１】
【化１１７】
2008514637.tif 000127
【０３５２】
2008514637.tif 000128
【０３５３】
2008514637.tif 000129
【０３５４】
2008514637.tif 000130
【０３５５】
2008514637.tif 000131
【０３５６】
2008514637.tif 000132
【０３５７】
2008514637.tif 000133
【０３５８】
2008514637.tif 000134
【０３５９】
が挙げられる。
合成方法
｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸の調製
本化合物の調製は次のように達成できる。
【０３６０】
【化１１８】
2008514637.tif 000135
【０３６１】
工程１．（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジン（２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ）の調製
濃塩酸（２５０ｍＬ）に３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ）（９５ｇ、０．６７モル）を添加し、この懸濁液を外界温度で１８時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（５３．７ｇ、０．７８モル）の水（２００ｍＬ）溶液を０〜５℃で滴加した。滴加を完結したら、得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、これを、撹拌している塩化錫（ＩＩ）二水和物（６３８．９ｇ、２．８３モル）の濃塩酸（５００ｍＬ）溶液に０〜５℃で滴加した。この混合物を外界温度に戻し、次いで、４℃で１８時間保存した。生じた沈殿を、濾過して集め、水（４００ｍＬ）、およびエーテル（１０００ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥した。固体の塩酸塩を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）に添加して塩基性とし、遊離塩基をエーテル（２×４００ｍＬ）中に抽出し、合わせた抽出液を脱水（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空で除去して（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジン（２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ）（５１．９ｇ、５０％）を黄色固体として得た。融点４６〜５０℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／２５０ＭＨｚ）：１．５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＮＨ２）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ−ＮＨ２）、６．４４（ｍ，１Ｈ，フェニル  ６−Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ，フェニル  ５−Ｈ）、６．７９（ｔ，１Ｈ，フェニル  ２−Ｈ）。
【０３６２】
工程２Ａ．（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（４、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝Ｂ＝Ｈ）および（４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（４、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂ＝Ｈ）の調製
レブリン酸（３、Ｂ＝Ｒ４＝Ｈ）（３８ｍＬ、３５４ミリモル）と３−フルオロ−６−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ）（６７．５ｇ、３５０ミリモル）を合わせ、１５０ｍＬの氷酢酸を添加し、スラリーを８０℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、氷水（５００ｍＬ）に添加した。得られた水溶液をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機相を脱水（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して粘稠な半固体を得た。水（４５０〜５００ｍＬ）を添加し、大きな固体片をスパチュラで人力粉砕しながら、スラリーを一夜激しく撹拌した。生じた微細な黄褐色固体を、濾過して分離し、乾燥して、ＨＰＬＣで純度が〜９３％のインドール混合物５６．３ｇを６７％の収率で得た。（（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（４、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝Ｂ＝Ｈ）および（４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（４、Ｒ１＝
Ｆ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂ＝Ｈ）の比率はＮＭＲによれば７／１）。主要異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．９２〜６．９７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。
【０３６３】
工程２Ｂ．（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸２−トリメチルシリルエチル（４、Ｒ１＝Ｂ＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３）の調製
工程２Ａからのインドール（５６．３ｇ、２３８ミリモル）をジクロロメタン（６００ｍＬ）中で２−トリメチルシリルエタノール（４１ｍＬ、１．２５当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（４ｇ）と合わせ、０℃まで冷却した。１−［３−（ジエチルアミノ）プロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（５０．２ｇ、１．１当量）を分割添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に戻し一夜撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮し、粘稠橙色シロップを得た。これをヘキサンと共に摩砕すると固体の形成が誘導され、その固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸２−トリメチルシリルエチル（４、Ｒ１＝Ｈ＝Ｂ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３）の黄褐色針状結晶５２ｇを得た。収率６５％、純度＞９８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）０．１６（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、７．００〜７．０５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。濾液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、他の位置異性体、（４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸２−トリメチルシリルエチル（４、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ３＝Ｂ＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３）を単離できる。
【０３６４】
工程３．｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸２−トリメチルシリルエチル（５、Ｒ１＝Ｈ＝Ｂ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ａ＝５−クロロチオフェン）の調製
乾燥フラスコ中で、（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸２−トリメチルシリルエチル（４、Ｒ１＝Ｈ＝Ｂ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３）（１．０ｇ、２．９６ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）およびヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）（１ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムの０．５Ｍトルエン溶液（６．５２ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（５６２ｍｇ、３．１ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を添加し、反応物を−７８℃で０．５時間、０℃で０．５時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で処理し、反応物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粘稠オイルを得た。これをクロマトグラフィーで精製して、｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸２−トリメチルシリルエチル（５、Ｒ１＝Ｈ＝Ｂ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ａ＝５−クロロチオフェン）を淡黄色オイルとして得た（６００ｍｇ、１．２４ミリモル、４２％、純度＞９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）は指定の構造と一致した。
【０３６５】
工程４．｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸（６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝５−クロロチオフェン）の調製
工程３からの生成物、｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フ
ルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸２−トリメチルシリルエチル（５、Ｒ１＝Ｈ＝Ｂ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ａ＝５−クロロチオフェン）（６００ｍｇ、１．２４ミリモル）を８ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、３．１ｍＬ、３．１ミリモル）で処理した。溶液を、エステルが開裂してしまうまで（約１時間）室温で撹拌し、次いで、溶液を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して固体を得た。これを、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで精製し、純粋な｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸（６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝５−クロロチオフェン）２８０ｍｇを５９％で得た。融点１６９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０３６６】
工程５．｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸（６、Ｒ１＝Ｈ＝Ｂ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｆ、Ａ＝５−クロロチオフェン）の調製
工程３からの生成物、｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸２−トリメチルシリルエチル（５、Ｒ１＝Ｈ＝Ｂ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ａ＝５−クロロチオフェン）（４００ｍｇ、０．８３ミリモル）を、１０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、−７８℃まで冷却した。次いで、この溶液を三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、４．９ｍＬ、４．９ミリモル）で処理し、溶液を室温まで戻し、その温度でさらに２時間撹拌した。次いで、溶液を水中に注ぎ、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して固体を得た。この固体を、メタノールおよびジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーで精製し、純粋な｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸（６、Ｒ１＝Ｈ＝Ｂ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｆ、Ａ＝５−クロロチオフェン）１５０ｍｇを４９％で得た。融点１７４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０３６７】
工程６．化合物６の誘導体の調製
一般式７の化合物を調製するため、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤の存在下で、遊離酸６をＨＸ１Ｒ４とカップリンすることができる。
【０３６８】
一般的合成スキーム１
本発明の化合物は、スキーム１に概略を示した一般的方法により調製することができる。
【０３６９】
【化１１９】
2008514637.tif 000136
【０３７０】
工程１．フェニルヒドラジンの代表例、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジン（２）の調製
【０３７１】
【化１２０】
2008514637.tif 000137
【０３７２】
フェニルヒドラジン誘導体（２）の調製は、市販のアニリン（１）を亜硝酸ナトリウムと濃塩酸とから生じる亜硝酸で処理し、対応するジアゾニウム塩を生成させることで始まる。同一反応容器中で、ジアゾニウム塩を亜硫酸ナトリウムと塩酸で処理し、９０％の収率で所望のヒドラジン塩酸塩（２）を生成させる。別法として、ジアゾニウム塩を、塩酸中、塩化第一錫で還元してもよい。
【０３７３】
工程２．インドールの代表例、（６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（５）のフィッシャーインドール合成による調製
【０３７４】
【化１２１】
2008514637.tif 000138
【０３７５】
酢酸中でヒドラジン塩酸塩（２）とレブリン酸（３）を縮合すると、位置異性体である２つのインドール誘導体４および５が１：７の比率で形成される。主な位置異性体５は、反応混合物の結晶化によって純粋な形態で単離できる。別法として、インドール混合物を２−トリメチルシリルエタノールなどのアルコールでエステル化して対応するエステルを得て、次いで、そのエステルを、いくつかの手段、例えばクロマトグラフィーで分離してもよい。
【０３７６】
【化１２２】
2008514637.tif 000139
【０３７７】
工程３．インドール５ｂのアシル化：｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸２−トリメチルシリルエチル（６ｂ）の調製
【０３７８】
【化１２３】
2008514637.tif 000140
【０３７９】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、インドールエステル５ｂを水素化ナトリウムで処理し、続いて５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドなどの酸クロリドで処理すると、アシル化されたインドール誘導体６ｂが８２％の収率で得られる。次いで、このエステルを、トリフルオロ酢酸などの酸で処理して除去し、対応する酸、この場合６ａを生成させることができる。
【０３８０】
工程４．５−ヒドロキシインドール誘導体の調製：｛１−［（５−クロロチエン−２−イル）カルボニル］−６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸（７）の調製
【０３８１】
【化１２４】
2008514637.tif 000141
【０３８２】
６ｂなどのエステルは、ジクロロメタン中で過剰の三臭化ホウ素で処理して、好収率で対応する７などの酸フェノールに変換できる。これらの反応条件下で、エステルおよび５−メトキシ部分の両方が脱アルキル化されてそれぞれ酸およびフェノールになる。所望であれば、カルボン酸を、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することによってそれらの塩誘導体に変換できる。
【０３８３】
一般的合成スキーム２
本発明の化合物は、一般的合成スキーム２に従って次のように調製することもできる。
【０３８４】
【化１２５】
2008514637.tif 000142
【０３８５】
最初の工程で、ヒドラジン（２）を、酢酸中、レブリン酸のエステルと縮合させて、インドールエステルの位置異性体４および５の混合物を得る。例えば、レブリン酸エチル（３、Ｒ＝Ｅｔ）を使用すると、生成物（４および５）はエチルエステル（Ｒ＝Ｅｔ）である。エステルを分離し、次いで、スキーム１の手順概略によりアシル化して、対応する６（この例ではＲ＝Ｅｔ）などのアシル誘導体を得ることができる。エステルを加水分解すると、対応する酸６ａが得られる。所望なら、エステルおよび５−メトキシ基を、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素で処理して１回の操作で除去し、７などのフェノールを得ることができる。
【０３８６】
一般的合成スキーム３
本発明の化合物は、一般的合成スキームに従って次のように調製することもできる。
【０３８７】
【化１２６】
2008514637.tif 000143
【０３８８】
この経路は、２などのフェニルヒドラジン誘導体とアセトアルデヒドの縮合により対応するヒドラゾン８を得ることから始まる。８を、酸クロリドで、この例では５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドでアシル化し、続いて、メタノールなどのアルコール中、塩酸ガスで処理すると、過剰の酸を中和した後に所望のアシル化されたヒドラジン９が得られる。９をレブリン酸と縮合すると、位置異性体の混合物が得られ、次いで、これを分離してアシル化されたインドール、この例では６および１０を得ることができる。所望なら、次いで、５−メトキシ基を、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素で処理することによって対応する５−ヒドロキシ置換基に変換して、例えば７を調製することができる。
【０３８９】
一般的合成スキーム４
本発明の化合物は、一般的合成スキーム４に従って次のように調製することもできる。
【０３９０】
【化１２７】
2008514637.tif 000144
【０３９１】
対応するインドール酸から、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤の存在下で２−トリメチルシリルエタノールとカップリングさせることによって調製されるインドールエステル１１を、テトラヒドロフラン中でビス（トリメチルシリル）アミドカリウムなどの強塩基で処理すると、インドールアニオンが生成し、このアニオンをスルホニルクロリドと縮合させて１２などのＮ−スルホニル誘導体を得ることができる。この例では、使用するスルホニルクロリドを４−クロロベンゼンスルホニルクロリドとした。次の工程で、Ｎ−スルホニルインドール１２を、テトラヒドロフラン中、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理して対応するインドール酸１３に変換する。所望なら、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素で１３を処理して、５−メトキシ置換基を対応する５−ヒドロキシ基に変換できる。
【０３９２】
一般的合成スキーム５
本発明の化合物は、一般的合成スキーム５に従って次のように調製することもできる。
【０３９３】
【化１２８】
2008514637.tif 000145
【０３９４】
対応するインドール酸から、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤の存在下で２−トリメチルシリルエタノールとカップリングさせることによって調製されるインドールエステル１１を、テトラヒドロフラン中でビス（トリメチルシリル）アミドカリウムなどの強塩基で処理すると、インドールアニオンが生成し、このアニオンをシンナモイルクロリドと縮合させてＮ−アシル誘導体１４を得ることができる。次の工程で、Ｎ−アシルインドール１４を、テトラヒドロフラン中、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理して対応するインドール酸１５に変換する。所望なら、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素で１５を処理して、５−メトキシ置換基を対応する５−ヒドロキシ基に、１６に変換できる。
【０３９５】
一般的合成スキーム６
本発明の化合物は、一般的合成スキーム６に従って次のように調製することもできる。
【０３９６】
【化１２９】
2008514637.tif 000146
【０３９７】
インドールエステル１７をテトラヒドロフラン中でビス（トリメチルシリル）アミドカリウムなどの強塩基で処理すると、インドールアニオンが生成し、このアニオンを４−クロロベンジルブロミドでアルキル化してＮ−ベンジル誘導体１８を得ることができる。次の工程で、Ｎ−ベンジルインドール１８を、テトラヒドロフラン水中、水酸化ナトリウムで処理して対応するインドール酸１９に変換する。所望なら、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素で１９を処理して、５−メトキシ置換基を対応する５−ヒドロキシ基に、２０に変換できる。
【０３９８】
標識
本発明の化合物は、放射標識された形態で存在することが可能である、すなわち、化合物は、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を含む１つまたは複数の原子を含むことができることが認識されよう。水素、炭素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の放射性同位元素には、それぞれ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１８Ｆ、３２Ｐ、３３Ｐ、１２５Ｉ、および３６Ｃｌが含まれる。それらの放射性同位元素および／またはその他の原子のその他の放射性同位元素を含む化合物も、本発明の範囲に包含される。トリチウム化放射性同位元素、すなわち３Ｈ、および炭素−１４放射性同位元素、すなわち１４Ｃは、調製および検出が容易であるため特に好ましい。放射標識された本明細書に記載の化合物およびそのプロドラッグは、当業者に周知の方法で一般に調製できる。好都合には、このような放射標識された化合物は、放射標識されていない試薬を、容易に入手できる放射標識試薬に置き換えて、実施例およびスキームに開示した手順を実施することによって調製できる。
【０３９９】
標識は、一次標識（該標識が、直接検出される要素を含む）、または二次標識（例えば、免疫学的標識化で一般的であるように、検出される標識が一次標識に結合する）でよい。標識、標識化手順、および標識の検出に関する概論は、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（第２版）ポラック（Ｐｏｌａｋ）およびヴァン・ノールデン（Ｖａｎ  Ｎｏｏｒｄｅｎ）、シュプリンガー出版（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）、ニューヨーク（１９９７年）、ならびに、モレキュラー・プローブス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．）、［米国オレゴン州ユージーン（Ｅｕｇｅｎｅ）所在］によって出版されたハンドブックおよびカタログの合版「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｂｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ」、ホーグランド（Ｈａｕｇｌａｎｄ）（１９９６年）に見出される。一次および二次標識は、検出要素と同様に非検出要素を含むことができる。本発明における有用な一次および二次標識としては、蛍光染料などの蛍光標識（例えば、フルオレセインならびにフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）およびＯｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ（商標）などの誘導体、ローダミンおよび誘導体（例えば、テキサスレッド、テトラメチルローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ）など）、ジゴキシゲニン、ビオチン、フィコエリトリン、ＡＭＣＡ、ＣｙＤｙｅｓ（商標）など）を含むスペクトル標識、放射標識（上記のものを含む）、酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼなど）、金コロイドまたは着色ガラスもしくはプラスチック（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど）のビーズなどのスペクトル比色標識を挙げることができる。標識は、当技術分野で周知の方法に従って本発明の化合物に直接または間接的にカップリングさせることができる。上で示したように、広範な種類の標識を、要求される感度、化合物との結合の容易さ、安定性の必要条件、利用できる機器、および処分設備に応じた標識を選択して使用できる。一般に、タンパク質／阻害剤の相互作用を観測する検出器を使用する特定の標識に適合させる。代表的な検出器には、分光光度計、光電管、フォトダイオード、顕微鏡、シンチレーションカウンター、カメラ、フィルムなど、およびこれらの組合せが含まれる。適切な検出器の例は、当業者に周知の多様な商業的供給源から広く入手できる。
【０４００】
標識の例には、限定はしないが、１）入手可能なキットを用いて化学ルミネセンスを利用するもの（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼを、分解生成物として光子を産生する基質と共に使用する）（キットは、例えば、モレキュラー・プローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、ベーリンガーマンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、およびライフ・テクノロジーズ／ギブコＢＲＬ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）から入手可）、２）呈色を利用するもの（西洋ワサビペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼを、着色沈殿を生成する基質と共に使用する）（キットは、ライフ・テクノロジーズ／ギブコＢＲＬ、およびベーリンガーマンハイムから入手可）、３）蛍光を利用するもの（例えば、Ｃｙ−５（アマシャム）、フルオレセイン、およびその他の蛍光タグを使用する）、５）放射能を利用するものが含まれる。標識化および検出のためのその他の方法は、当業者にとって容易に明らかであろう。
【０４０１】
１実施形態において、標識は蛍光標識である。蛍光標識は、取扱いに要求される予防措置が少なくて済む利点があり、高処理量の視覚化技術（コンピューターを含む統合システムにおける分析のための画像のデジタル化を含む光学的分析）に改良できる。好ましい標識は、典型的には、高感度、高安定性、低バックグラウンド、低い環境感受性、および高い標識化特異性の中の１つまたは複数を特徴とする。本発明の標識中に組み込まれる蛍光部分は、一般に周知であり、例えば、テキサスレッド、ジゴキシゲニン、ビオチン、１−および２−アミノナフタレン、ｐ，ｐ’−ジアミノスチルベン、ピレン、第４級フェナントリジン塩、９−アミノアクリジン、ｐ，ｐ’−ジアミノベンゾフェノンイミン、アントラセン、オキサカルボシアニン、メロシアニン、３−アミノエクイレニン（３−ａｍｉｎｏｅｑｕｉｌｅｎｉｎ）、ペリレン、ビス−ベンゾキサゾール、ビス−ｐ−オキサゾリルベンゼン、１，２−ベンゾフェナジン、レチノール、ビス−３−アミノピリジニウム塩、ヘレブリゲニン、テトラサイクリン、ステロフェノール（ｓｔｅｒｏｐｈｅｎｏｌ）、ベンズイミダゾリルフェニルアミン、２−オキソ−３−クロメン、インドール、キサンテン、７−ヒドロキシクマリン、フェノキサジン、カリシレート（ｃａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ストロファンチジン、ポルフィリン、トリアリールメタン、フラビンおよびその他多数が含まれる。多くの蛍光タグが、シグマ・ケミカル社（ＳＩＧＭＡ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐａｎｙ）［米国ミズーリ州セントルイス（Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ）所在］、モレキュラー・プローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）、Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆
Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）［米国ミネソタ州ミネアポリス（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ）所在］、ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジー（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）［米国ニュージャージー州ピスカタウェイ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）所在］、クロンテック・ラボラトリーズ社（ＣＬＯＮＴＥＣＨ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）［米国カリフォルニア州パロ・アルト（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ）所在］、ケム・ジーンズ・コーポレイション（Ｃｈｅｍ  Ｇｅｎｅｓ  Ｃｏｒｐ．）、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）［米国ウィスコンシン州ミルウォーキー（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）所在］、グレン・リサーチ社（Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．）、ギブコＢＲＬライフ・テクノロジーズ社（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）［米国メリーランド州ゲーサーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｅｒｇ）所在］、フルカ・ケミカバイオケミカ・アナリティカ（Ｆｌｕｋａ  ＣｈｅｍｉｃａＢｉｏｃｈｅｍｉｋａ  Ａｎａｌｙｔｉｋａ）（Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ（フルカ・ケミーＡＧ）、［スイス国バックス（Ｂｕｃｈｓ）所在］、およびアプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）［米国カリフォルニア州ホスターシティー（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ）所在］、ならびに当業者に周知のその他多くの商業的供給源から市販されている。
【０４０２】
標識は、連結基によって本発明の化合物に共有結合で結合されてもよい。連結基は、阻害剤および標識に対して共有結合で連結する能力のある任意の部分でよい。好ましい基は、炭素原子が１〜１０個の、より好ましくは炭素原子が１〜４個の、置換または非置換のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである。特に好ましい基は非置換アルキニレンである。
【０４０３】
インビトロおよびインビボ活性を評価する方法
ＣＯＸ関連アッセイ
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害：精製酵素アッセイ
本明細書に記載された化合物のインビトロにおけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害活性は、ケイマンケミカル社（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）［米国ミシガン州アンアーバー（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ）所在］から入手できる試験キットを用いて測定できる。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２は、アラキドン酸をプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換できるので、精製ＣＯＸ−１酵素存在下および精製ＣＯＸ−２酵素存在下でＰＧＨ２産生に対する試験化合物の効力を測定することにより該化合物のＣＯＸ阻害活性を評価することができる。このアッセイにおいて、ＰＧＨ２の産生は、ＳｎＣｌ２を用いてＰＧＨ２をプロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）に還元し、次いで好適な抗体を用いて酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）でＰＧＦ２αを検出することにより測定できる。図１は、Ｃｏｘ−１およびＣｏｘ−２精製酵素アッセイを用いてＣｏｘ−１およびＣｏｘ−２の阻害に対して試験されたある種の化合物に関する活性データを提供している。
【０４０４】
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害：ヒト全血アッセイ
ヒト全血アッセイもまた、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対する各化合物の阻害活性を測定するために使用できる。簡単に述べると、ヒト全血を、過去２週間にＮＳＡＩＤＳを摂取しなかった３〜６人の健康なボランティアから採血する。全血中のＣＯＸ−１活性を測定するためには、バーグら（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．）（１９９９年  Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．４８、３６９〜３７９ページ）に記載されているように、１００μｌの全血を、媒体中の試験化合物２μｌ分割量、または媒体のみと合わせ、３７℃で１時間インキュベートする。該サンプルを１２，０００ｇ、４℃で５分間遠心分離して血清を単離し、次いでＥＬＩＳＡアッセイ（例えば、ケイマン（Ｃａｙｍａｎ）ＥＩＡ  Ｋｉｔ、カタログ番号５１９０３１）を用いてトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）レベルをアッセイする。全血中のＣＯＸ−２活性を測定するためには、バーグら（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．）（上記文献）により記載されているように、１００μｌのヘパリン化全血を、１０ｍｇ／ｍＬの
ＬＰＳ（リポ多糖類）の１μｌ分割量、および媒体中の試験化合物の２μｌ分割量または媒体のみと合わせ、３７℃で２４時間インキュベートする。該サンプルを１２，０００ｇで４℃にて５分間遠心分離して血清を単離し、ＥＬＩＳＡアッセイ（例えば、ケイマン（Ｃａｙｍａｎ）ＥＩＡ  Ｋｉｔ、カタログ番号５１４０１０）を用いてプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）をアッセイする。
【０４０５】
ＦＡＡＨ関連アッセイ
ＦＡＡＨ阻害：ヒト全細胞アッセイならびにラットおよびヒトの脳ホモジネートアッセイ
ＦＡＡＨを阻害する化合物の能力は、本明細書に記載されたとおり、ヒト全細胞ならびにラットおよびヒトの脳ホモジネートにおいて測定できる。
【０４０６】
ＦＡＡＨラット脳膜（ＲＢＭ）ホモジネートの調製
成体ラット（チャールズリバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）ＣＤ系統、メス、２００ｇ）を、それぞれイソフルオレンで麻酔し、迅速に断頭した。各脳を素早く取り出し、氷中のチューブ（１チューブ当り３つの脳）内で冷却した。約２５ｍＬの「ホモジネーション緩衝液」（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．０、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を、１５ｇから２０ｇの脳に加える。この脳を、オムニ（Ｏｍｎｉ）ＧＬＨホモジナイザー（オムニインターナショナル社（Ｏｍｎｉ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）［米国ジョージア州マリエッタ（Ｍａｒｉｅｔｔａ）所在］を用いて氷上で１分間ホモジナイズする。このホモジネートを、３本の遠心管に移し、４℃で２０分間、３６，５００ｇで遠心分離する。上清を捨て、各ペレットを２５ｍＬの「ホモジネーション緩衝液」で再懸濁する。該再懸濁物を、再度遠心分離する（３６，５００ｇ、４℃で２０分間）。ペレットを１０ｍＬの「ホモジネーション緩衝液」で再懸濁することにより合わせて、３７℃の水浴中１５分間インキュベートする。次にこのチューブを、５分間氷上に置き、次いで３６，５００ｇで４℃にて２０分間遠心分離する。上清を捨ててから、膜ペレットを、４０ｍＬの「再懸濁用緩衝液」（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび３ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有）中で再懸濁する。ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）タンパク質アッセイを実施してタンパク質濃度を決定する。該タンパク質を、スクリューキャップ付クライオ管に約４００μＬずつ分割し、液体窒素中で急速凍結し、アッセイに使用するまで−８０℃で保存する。
【０４０７】
ＦＡＡＨヒト脳膜（ＨＢＭ）ホモジネートの調製
約１０ｇの凍結正常ヒト大脳皮質組織を入手する（例えば、アナリティカルバイオロジカルサービスイズ（ＡＢＳ）社（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）［米国デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）所在］から入手）。脳組織を解凍し、氷上の大型セラミック乳鉢に移す。５０ｍＬの氷冷「ホモジネーション緩衝液」（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．０、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２含有）を該乳鉢に加え、組織を乳房でホモジナイズする。ホモジネートを３６，５００ｇで４℃にて２０分間遠心分離する。上清を捨て、ペレットを「ホモジネーション緩衝液」に再懸濁し、先のように遠心分離する。上清を再度捨て、ペレットを３０ｍＬのホモジネーション緩衝液に再懸濁し、３７℃水浴中で２０分間インキュベートする。次に先のようにホモジネートを遠心分離する。上清を捨て、膜ペレットを３０ｍｌの「再懸濁用緩衝液」（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび３ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有）中で再懸濁する。ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）タンパク質アッセイを実施してタンパク質濃度を決定する。該タンパク質を、スクリューキャップ付クライオ管に約２００μＬずつ分割し、液体窒素中で急速凍結し、アッセイに使用するまで−８０℃で保存する。
【０４０８】
ＦＡＡＨヒト癌細胞膜（ＨＣＭ）ホモジネートの調製
ヒト乳癌上皮ＭＣＦ７細胞をアメリカンタイプカルチャーコレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ［米国バージニア州マナサス（Ｍａｎａｓｓａｓ）所在］）から入手し（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−２２）、基本的にＡＴＣＣの説明どおりに培養する。簡潔に述べると、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、終濃度１０％（容量）のウシ胎仔血清（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２０２０）、および０．１ｍｇ／ｍＬのヒト組換えインスリン（シグマ社（Ｓｉｇｍａ）［米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）所在］を補足したイーグル最小必須培地（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００３）中で細胞を増殖させる。細胞を大気中５％二酸化炭素で増殖させる。細胞が約８０％の集密度に達したら、付着細胞を、ハンクス平衡塩類溶液（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２２１３）でリンスし、掻き落して懸濁させ、室温で臨床用遠心分離器にて遠心分離して回収する。次に細胞ペレットをハンクス平衡塩類溶液に再懸濁させることにより洗浄し、次いで遠心分離する。次に細胞ペレットをドライアイス−エタノール浴中で急速凍結し、−８０℃で保存する。細胞ペレットを解凍し、２５ｍＬのホモジネーション緩衝液を加える。次にＭＣＦ７細胞の膜ホモジネートを、ラット脳ホモジネートについて上記に記載したように調製する。ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）タンパク質アッセイを実施してタンパク質濃度を決定する。該タンパク質を、スクリューキャップ付クライオ管に約２００μＬずつ分割し、液体窒素中で急速凍結し、アッセイに使用するまで−８０℃で保存する。
【０４０９】
ＦＡＡＨ活性の判定
ＦＡＡＨ活性を、オメイルら（Ｏｍｅｉｒ  ｅｔ  ａｌ．）（１９９５年  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５６：１９９９ページ）およびフォーラーら（Ｆｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）（１９９７年  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２８３：７２９ページ）の方法を改良してそれぞれのホモジネート（ラット脳、ヒト脳、またはヒト乳癌細胞ＭＣＦ７細胞）についてアッセイする。ラット脳膜ホモジネート（ＲＢＭ）のＦＡＡＨアッセイに関しては、ＲＢＭホモジネート（１０ｍＭトリスｐＨ６．５にタンパク質７μｇ、最終容量２０μｌ）を、１８０μｌの以下の混合物、すなわち２．０μＭの未標識アナンダミド、０．０３μＣｉの放射標識アナンダミド［エタノールアミン１−３Ｈ］（４０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、製造番号ＡＲＴ−６２６、アメリカンラジオラベルドケミカルズ社（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）［米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）所在］、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（脂肪酸フリーＢＳＡ、電気泳動グレード、シグマ社（Ｓｉｇｍａ）［米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）所在］、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ６．５）、１ｍＭのＥＤＴＡと、阻害剤（媒体は終濃度１％のＤＭＳＯ）の存在下または非存在下で混合し、３７℃で１０分間インキュベートする。サンプルを氷上に置いて反応を終了させる。３Ｈ−エタノールアミン産物および未反応の３Ｈ−アナンダミド基質を、以下のいずれかの方法すなわち（１）クロロホルム／メタノール抽出を用いる方法、または（２）反応混合物を活性炭を含有するガラス繊維フィルタに通すことによる方法、により分離する。サンプルを、０．４ｍＬのクロロホルム／メタノール（１：１  ｖ／ｖ）を加えて激しくサンプルを撹拌してクロロホルム／メタノールで抽出して、遠心分離により水相と有機相とを分離する。水相の一定分量（０．２ｍＬ）に見られる放射活性（ＦＡＡＨ触媒による３Ｈ−アナンダミドの分解に相当）を、クエンチ補正による液体シンチレーションカウンティングにより測定する。ＩＣ５０値は、ジョンソンら（Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２００１年  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３３：１２６３）により記載されたとおりに測定する。別例として、反応を、ウィルソンら（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２００３年
Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３１８：２７０ページ）により記載された固相抽出の改良法を用いて精製する。この方法は、以下のとおり改良できる：反応物を３７℃で１０分間インキュベートし、氷上で冷却した後、該反応混合物を、１０μｌのリン酸ナトリウム溶液［０．５Ｍ（ｐＨ２．０）］を加えることによって酸性化する。該酸性反応混合物のうち９０μｌを、ガラス繊維フィルタの上部に８０μｌの水を含有する活性炭（ウィルソン
ら（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）により記載されたように、メタノールで予め洗浄されている）に装荷し、遠心分離し、溶出液中の放射活性を、先にウィルソンら（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）により記載されたとおりにカウントする。
【０４１０】
全細胞アナンダミド加水分解アッセイ
ＦＡＡＨ活性は、先に開示された方法（マッカロンら（Ｍａｃｃａｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．）１９９８年  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３：３２３３２ページおよびビソグノら（Ｂｉｓｏｇｎｏ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９７年  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：３３１５ページ）を用いて全細胞においてアッセイできる。マッカロンら（Ｍａｃｃａｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．）およびビソグノら（Ｂｉｓｏｇｎｏ  ｅｔ  ａｌ．）に記載された細胞株に加えて、細胞株ＭＣＦ７（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２２）およびＴ８４（ＡＴＣＣ
ＣＣＬ−２４８）をこれらのアッセイにおいて使用できる。
【０４１１】
ラット血漿および脳組織における内在性および外因性アナンダミドレベルの測定
内在性および外から投与されたアナンダミドのレベルに対する試験化合物の効果を測定できる。試験物を投与されたラットを種々の時点で殺処理して循環組織および脳組織の双方におけるアナンダミドのレベルを測定する。外因性アナンダミドのレベルを測定する実験に関しては、アナンダミド（ケイマンケミカル社（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）［米国ミシガン州アンアーバー（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ）所在］またはシグマ・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）［米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）所在］を、試験化合物の投与３０分後に腹腔内（ＩＰ）に（３〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲で）投与する。動物は、アナンダミド投与１５分後、３０分後、または６０分後に麻酔投与し、次いで断頭により殺処理する。脳を直ちに抽出し、血漿を血液から回収する。
【０４１２】
アナンダミドは、内部標品として１０ｎｇのｄ８−アナンダミド社（ケイマンケミカルズ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）［米国ミシガン州アンアーバー（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ）所在］を有する等容量の冷アセトンを加えて最初にタンパク質を沈殿させることにより血漿から抽出する。アセトンを上清から蒸発させ、次いでクロロホルム：メタノール（２：１）で抽出する。クロロホルム層を集めて蒸発乾固する。アナンダミドを含有するペレットを、メタノール：クロロホルム（３：１）中に再懸濁して、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＩＳ  ２．１×２０ｍｍ  Ｃ８カラム（ウォーターズ・コーポレーション（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）［米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ）所在］に注入し、次いでＷａｔｅｒｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  ＬＣＭＳＭＳ（ウォーターズ・コーポレーション（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）［米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ）所在］により検出する。このＨＰＬＣ法は、段階的勾配（移動相Ａ：１０ｍＭ水酸化アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル中２０％メタノール）からなり、２５％Ｂで開始して、２．２分で９０％Ｂに達し、２分間保持するものである。ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖ．４．０ソフトウェア（ウォーターズ・コーポレーション（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）［米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ）所在］を用いてブランク血漿にスパイクされた既知の標品に対して量を測定する。
【０４１３】
脳組織からのアナンダミドのレベルは、以下のとおり測定する。内部標品として１０ｎｇのｄ８−アナンダミド（ケイマンケミカルズ社（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）［米国ミシガン州アンアーバー（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ）所在］を有する酢酸エチルと水の混合物（３：１）中で脳組織をホモジナイズする。酢酸エチル層を集めて蒸発乾固する。アナンダミドを含有するペレットを、メタノール：クロロホルム（３：１）に再懸濁し、血漿と同じ方法で分析し、初期の組織重量に対して正規化する。
【０４１４】
ＣＲＴＨ２関連アッセイ
ＣＲＴＨ２アゴニストアッセイ
ＣＲＴＨ２アゴニストは、好酸球上でのＣＤ１１ｂの発現を増大させる。好中球は、ＣＲＴＨ２を発現しない。しかしながら好中球は、５−オキソ−６，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（５−オキソ−ＥＴＥ）、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、および血小板活性因子（ＰＡＦ）などの他の脂質メディエーターに関する受容体を発現する。したがって、好中球によるＣＤ１１ｂの発現増大は、ＣＲＴＨ２活性以外の活性により引き起こされるようである。したがって、好ましい化合物は、好酸球でのＣＤ１１ｂ発現を増大させるが、好中球に対しては増大させない。
【０４１５】
特定の化合物の潜在的なＣＲＴＨ２アゴニスト活性を、モンネレットら（Ｍｏｎｎｅｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０４：３４９〜５５ページ、２００３年）により記載された方法を基本的に用いるＣＤ１１ｂ発現アッセイを使用して試験した。この分析の結果は、２つの別個の実験の結果が報告されている図２ａに示されている。
【０４１６】
簡潔に述べると、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有するＰＢＳにおける多形核細胞（０．５ｍｌ；細胞濃度１０６個／ｍｌ）を、試験化合物と共に室温で１０分間インキュベートした。このインキュベーションを、氷冷ＦＡＣＳＦｌｏｗ（商標）（ＢＤバイオサイエンスイズ社（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；カタログ番号３４２００３）の添加および遠心分離（４００ｇ、４℃で５分間）により終了させた。次に細胞を、ＰＥ標識抗ヒトＶＬＡ−４マウス抗体（５μＬ；ＢＤバイオサイエンスイズ社（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））およびＦＩＴＣ標識抗ヒトＣＤ１１ｂマウス抗体（１０μｌ；ベックマンコールター社（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ））の混合物と共に４℃で３０分間インキュベートした。次に細胞を、Ｏｐｔｉｌｙｓｅ（登録商標）Ｃ（０．２５ｍｌ；ベックマンコールター社（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ））と共に１５分間インキュベートし、遠心分離してから１％ホルムアルデヒド含有ＰＢＳ（０．４ｍｌ；カルシウムおよびマグネシウムを含まない）で固定した。６０，０００個の細胞の中での蛍光強度の分布を、フローサイトメトリーにより測定した。好酸球は、その粒度（側方散乱光の高さ）およびＶＬＡ−４による標識（ＰＥ蛍光）に基づいてゲートをかけた。次にＣＤ１１ｂを、ＦＩＴＣによる蛍光に基づいて好酸球領域で測定した。すべてのデータは、対応する同位元素対照抗体について得られた値に関して補正した。
【０４１７】
図２ａに示された結果は、陽性対照１５Ｒ−メチルＰＧＤ２（（５Ｅ，９α，１３Ｅ，１５Ｒ）−９，１５−ジヒドロキシ−１５−メチル−１１−オキソプロスタ−５，１３−ジエン−１−酸）により生成した最大応答と比較したＣＤ１１ｂ発現をパーセンテージとして報告するものである。このアッセイにおいて３０％超のＣＤ１１ｂ活性を有する化合物は、ＣＲＴＨ２アゴニストであると考えられた。
【０４１８】
ＣＤ１１ｂ発現がＣＲＴＨ２受容体の活性により引き起こされることを確認するために、一定の対照実験を実施した。したがって、好中球におけるＣＤ１１ｂ発現に対する該化合物の効果を試験した。該化合物が好中球におけるＣＤ１１ｂ発現を増大させれば、好酸球におけるＣＤ１１ｂ発現の増大は、ＣＲＴＨ２受容体の活性化以外の活性により引き起こされると思われる。試験されたすべての場合において、ＣＤ１１ｂ発現は、好酸球においてのみ観察された。
【０４１９】
ＣＲＴＨ２アンタゴニストアッセイ
１５−Ｒ−メチル−ＰＧＤ２による好酸球中のＣＤ１１ｂ発現を遮断する化合物の能力を試験するアッセイを用いて、特定の化合物の潜在的なＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を試験した。この試験では、アゴニストアッセイに関して上述した方法を基本的に使用したが、ただし細胞を、アゴニスト１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２により誘発する前に、種々の濃
度の化合物とともに予めインキュベートした。この分析結果を、図２ｂに示す。ＣＲＴＨ２アンタゴニストであれば、引き続き加えた１５−メチル−ＰＧＤ２によるＣＤ１１ｂ発現を遮断すると考えられる。図２ｂに示された結果は、１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２により生じた最大応答の阻害の割合（％）として報告されている。既知のＣＲＴＨ２アンタゴニストであるラマトロバン（ｒａｍａｔｒｏｂａｎ）（３−（（３Ｒ）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン酸）を、このアッセイの陽性対照として使用した。このアッセイにおいて８５％以上の阻害を示す化合物は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストであると考えられる。
【０４２０】
あるいは、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性はまた、モンネレットら（Ｍｏｎｎｅｒｅｔ
ｅｔ  ａｌ．）（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０４：３４９〜５５ページ、２００３年）により記載されたプロトコルを改変した、以下のとおり実施するカルシウム動員アッセイにより測定可能である。白血球（１０７個／ｍｌ）を、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−１２７の存在下（０．０２％；モレキュラー・プローブス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ））、２３℃で６０分間、ｆｌｕｏ−３（商標）のアセトキシメチルエステル（２μＭ；モレキュラー・プローブス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）［米国オレゴン州ユージーン（Ｅｕｇｅｎｅ）所在］で処理した。この混合物を、２００×ｇで１０分間遠心分離し、ペレットをＰＢＳに再懸濁して細胞濃度５×１０６個／ｍｌとした。この白血球を、ＰＣ５標識抗ヒトＣＤ１６マウス抗体（３．３μｌ／１０６細胞；ベックマン−コールター社（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ））により０℃で３０分間処理した。ＰＢＳ（２５ｍｌ）を加え、この混合物を上記のとおり遠心分離し、ペレットをＰＢＳに再懸濁して白血球濃度３×１０６個／ｍｌとした。２３℃で３０分間インキュベーション後、一定分割量（０．９５ｍｌ）の白血球懸濁液を取り出し、Ｃａ＋＋（３６ｍＭ）およびＭｇ＋＋（２０ｍＭ）を含有するＰＢＳ（５０μｌ）で処理した。５分後、細胞を、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（商標）装置（ベクトン−ディッキンソン社（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）［米国カリフォルニア州サンノゼ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ）所在］を用いてフローサイトメトリーにより分析する。凡そ１０６個の細胞の全量を、各サンプルについて３分間から４分間かけてカウントする。ｆｌｕｏ−３蛍光を、ＣＤ１６染色および側方散乱に基づいてゲートをかけた好酸球、好中球、および単球において測定する。試験化合物を、各操作開始２分後に加え、次いで２分後に１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２を加える。最大カルシウム応答は、１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２の添加１分後にカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（１０μＭ）を加えて測定する。
【０４２１】
薬物動態学的パラメータの測定
種々の薬物動態学的パラメータを測定するために、試験化合物を投与した動物からの血清サンプルを採取し、ＬＣ／ＭＳにより分析した。簡潔に述べると、サンプルを、サンプル抽出カートリッジ（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）のＯａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｃｏｎｎｅｃｔ））上の１０％メタノール水溶液流中に注入（１０μＬ）する。該サンプルを０．５分間洗浄し、次いでＨＰＬＣの通路内にサンプル抽出カートリッジを入れるためにカラム交換を行う。サンプルを、逆相ＨＰＬＣカラム（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＩＳ  Ｃ８  ２．１×２０ｍｍ、５μｍ粒径）で溶出させ、勾配（移動相Ａ：ｄＨ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル中２０％メタノール）により溶出する。初期条件を２０％Ｂとし、１．５分かけて９０％Ｂまで上昇させて０．５分間保持し、次に初期条件に戻して１分間カラムを再平衡させる（すべて０．４ｍＬ／分の流速で行う）。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ
Ｍｉｃｒｏ（商標）（ウォーターズ・コーポレーション（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）；［米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ）所在］の三連四重極質量分析計をＭＲＭ様式で操作して、ＨＰＬＣカラムから溶出する試験化合物を検出する。濃度は、内部標品に対する相対的応答により測定し、試験化合物の標準濃度曲線に基づいて算
出する。ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）ソフトウェア（ウォーターズ・コーポレーション（Ｗａｔｅｒｓ，Ｃｏｒｐ．）；［米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ）所在］を用いて、各血清サンプル中の試験化合物の絶対濃度を算出する。濃度対時間プロットは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（商標）Ｅｘｃｅｌ、サミット・ソフトウェア（Ｓｕｍｍｉｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）ＰＫ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２．０またはＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（グラフパッドソフトウェア、インコーポレイテッド（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）［米国カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）所在］中のデータから作り、ＰＫ曲線を作成する。作成した曲線から、ＡＵＣｎ（曲線下面積、ｎ＝実験の長さ（時間））を、静脈内（ＩＶ）投与した動物および経口投与した動物双方について前記ソフトウェアにより算出する。経口の生物学的利用能（Ｆｎ）は、式：Ｆ＝ＡＵＣ経口／ＡＵＣＩＶを用いて算出する。ＣｍａｘおよびＴｍａｘは、経口の濃度曲線から目視で測定する。Ｃｍａｘは、実験期間において時間Ｔ（Ｔｍａｘ）で記録された血液中を循環する試験化合物の最大濃度である。末期半減期ｔ１／２は、消失相を表すＩＶ曲線上の少なくとも２点のデータポイントを用いて算出する。したがって、ｔ１／２は、試験品濃度の自然対数を時間（消失相の期間）にプロットして作成された線の傾き（β）を、式ｔ１／２＝０．６９３／βを挿入することにより算出される。分布容積（Ｖｄ）は、式Ｖｄ＝Ｃｌｓ／β（Ｃｌｓ＝全身クリアランス、β＝ｔ１／２式からの傾き）を用いて算出する。Ｃｌｓは、用量をＡＵＣＩＶで割ることにより決定される。
【０４２２】
動物モデル
抗炎症活性を評価するための動物モデル
任意の種々の動物モデルを使用して、本発明の化合物について、炎症を軽減し、疼痛を治療する際の有効性を試験することができる。有用な化合物は、１種または複数の動物モデルにおいて炎症または疼痛の軽減に対して有効性を示し得る。
【０４２３】
カラゲナン誘導足蹠浮腫モデル
このモデルは、例えば、ウィンターら（Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）（１９６２年  Ｐｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  １１１：５４４ページ）により記載されている。簡潔に述べると、ラットを、水を自由摂取として１７〜１９時間絶食させてから、試験化合物、インドメタシンまたはセレコキシブ、あるいは対照媒体（脱イオン水中１％メチルセルロース）で最大で３回経口処置する。最後の処置１時間後に、０．０５ｍＬの２％カラゲナン溶液を左後肢に注入することによって足の浮腫を誘導する。各ラットの左後肢体積を、経口処置前、カラゲナン注入時、カラゲナン注入１．５時間後、３時間後、４．５時間後に体積測定計を用いて測定する。各時点における各ラットの浮腫体積は、経口処置時の体積からの変化として表され、治療群における抗炎症効果は、カラゲナン注入１．５時間後、３時間後、４．５時間後の媒体のみの群と比較した阻害％として表される。異なる群の間での浮腫の有意差は、一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）に次いで非対ダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）ｔ検定により評価する。このモデルでは、痛覚過敏応答およびＰＧＥ２産生も測定できる（ザングら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）１９９７年  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒａｐ  ２８３：１０６９）。
【０４２４】
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）誘導関節炎モデル
このモデルでは、体重１６０±１０ｇの８匹のルイス（Ｌｅｗｉｓ）系オスラットの群において、結核菌の死菌を十分に粉砕した懸濁液（０．１ｍＬの軽油中０．３ｍｇ；完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ））を、１日目に右後肢の足底下領域に注入することにより関節炎を誘導する。後肢体積を、０日目、１日目および５日目（ＣＦＡ処理された右後肢）と、０日目、１４日目および１８日目（ＣＦＡ処理なしの左後肢）に水置換法により測定し、０日目と１８日目にラットの体重を測定する。２％のＴｗｅｅｎ８０に溶解または懸濁した試験化合物を毎日新たに調製し、ＣＦＡの注入１時間前に開始して連続５日間（１日目から５日目まで）１日２回経口投与する。ＣＦＡを注入された媒体対照ラット
では、１日目に比して５日目（炎症の急性相）の足体積の増加は、概ね０．７ｍＬ〜０．９ｍＬであり；１４日目に比して１８日目（炎症の遅延相）の足体積の増加は、概ね０．２ｍＬ〜０．４ｍＬである。したがって、このモデルにおける抗炎症活性は、急性相ならびに遅延相の時期に算出された値により表され得る。動物の体重も、０日目と１８日目に測定する；ＣＦＡを注入された媒体対照動物は、一般にこの期間で体重が４０ｇ〜６０ｇ増加する。媒体処置対照に比して足体積が３０パーセント以上減少した場合、有意な抗炎症活性があると考えられる。各処置群に関して平均±ＳＥＭを測定し、媒体群と処置群との間の比較のためにダネット検定を適用する。Ｐ＜０．０５で有意差があると考えられる。前肢、尾、鼻および耳の多発性関節炎を、目視でスコア化して１日目と最終日に記録したが、陽性（＋）サインは、腫脹応答に関するものであり、陰性（−）サインは正常であるものである。後肢のレントゲン写真撮影を実施してさらに関節炎症状の放射線学的指標を測定することもできる。痛覚過敏もまたこのモデルで測定でき、試験化合物の鎮痛作用を判定できる（バートレリイら（Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）１９９９年  Ｂｒｉｔ  Ｊｏｕｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２８：１２５２ページ）。
【０４２５】
空気嚢モデル
このモデルは、マスフェラーら（Ｍａｓｆｅｒｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）（１９９４年  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９１：３２２８ページ）により記載されている。簡潔に述べると、オスのＬｅｗｉｓラット（１７５〜２００ｇ、ハーランＳＤ（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ））に、２０ｍＬの滅菌空気を背部の肩甲骨内領域に皮下注入して空気腔を創製する。この空気腔にさらに１０ｍＬの空気を３日毎に注入してこのスペースを開けておく。最初の空気注入の７日後、滅菌生理食塩水に溶解した１％カラゲナン溶液２ｍＬを、該嚢に直接注入して炎症応答を生じさせる。処置群および未処置群の動物において、浸出液の容積を測定し、浸出液に存在する白血球数を、ライト−ギムザ染色により測定する。さらに、ＰＧＥ２および６−ケト−ＰＧＦ１αを、特異的ＥＬＩＳＡ（ケイマンケミカルズ社（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）［米国ミシガン州アンアーバー（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ）］）により、処置群および未処置群の動物の嚢浸出液において測定する。
【０４２６】
鎮痛活性を評価するための動物モデル
カラゲナン誘導熱痛覚過敏
このモデルは、ハーグリーブスら（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）（１９８８年  Ｐａｉｎ  ３２：７７ページ）により記載されている。簡潔に述べると、炎症は、２％カラゲナン懸濁液（０．１ｍＬ）の右後肢への足底下注入により誘導される。３時間後、侵害受容閾値を、熱侵害受容刺激（足底試験）を用いて評価する。光線（最大強度の４４％）の焦点を後肢下に合わせ、熱侵害受容閾値を、足フリック反応潜伏期（カットオフ時間：３０秒）により評価する。試験化合物または対照による経口処置１時間後に、同側（炎症）および対側（対照）について痛覚閾値を測定する。結果は、各後肢に関する侵害受容閾値（秒（ｓｅｃ））、および媒体群の平均値からの各ラットの侵害受容閾値（平均値±ＳＥＭ）の変動の割合（％）として表すことができる。媒体処置群の炎症を起こした足と対照足との間の侵害受容閾値の比較は、スチューデントｔ検定を用いて実施し、統計的有意差はＰ＜０．０５に対して考慮される。処置群と媒体群との間の統計的有意性は、ＳｉｇｍａＳｔａｔ（登録商標）ソフトウェアを用いて一方向分散分析（Ｐ＜０．０５）後の残存分散を用いるダネット検定により判定される。
【０４２７】
フェニルベンゾキノン誘導ライジングモデル
このモデルは、シーグムントら（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．）（１９５７年  Ｐｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏ  Ｍｅｄ  ９５：７２９ページ）により記載されている。簡潔に述べると、試験化合物、モルヒネまたは媒体の経口投与１時間後に、０．０２％フェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）溶液（１２．５ｍＬ／ｋｇ）を、腹腔内経路によりマウ
スに注入する。ストレッチ数およびライジング数を、ＰＢＱ注入５分後から１０分後まで記録し、また３５分後〜４０分後、６０分後〜６５分後にもカウントして動力学的評価を行うことができる。この結果は、ストレッチ数およびライジング数（平均値±ＳＥＭ）ならびに媒体処置群の平均値から算出された侵害受容閾値の変化の割合（％）として表される。治療群と対照群との間の差異の統計的有意性は、ＳｉｇｍａＳｔａｔソフトウェアを用いて一方向分散分析（Ｐ＜０．０５）後の残存分散を用いるダネット検定により判定される。
【０４２８】
カオリン誘導関節炎モデル
このモデルは、ハーツら（Ｈｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．）（１９８０年  Ａｒｚｎｅｉｍ
Ｆｏｒｓｃｈ  ３０：１５４９ページ）により記載されている。簡潔に述べると、関節炎は、ラットの右後肢の膝関節の内に０．１ｍＬのカオリン懸濁液を注入することにより誘導される。試験化合物は、１５分後およびもう１度２時間後に皮下投与する。参照化合物は、経口投与しても皮下投与してもよい。歩調を、処置１．５時間後から５．５時間後まで１時間毎に評価し、次のようにスコア化する：正常な歩調（０）、軽い能力障害（１）、足を間欠的に上げる（２）、足を持ち上げる（３）。結果は、各時点での個々の値から算出された平均歩調スコア（平均値±ＳＥＭ）として表され、処置４．５時間および５．５時間後の媒体処置群の平均値から算出された平均スコアの変化の割合（％）として表される。治療群と媒体処置群との間の統計的有意差は、各時点での一方向分散分析（Ｐ＜０．０５）後の残存分散を用いるダネット検定により判定される。
【０４２９】
末梢単神経障害モデル
このモデルは、ベネットら（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．）（１９８８年  Ｐａｉｎ
３３：８７ページ）により記載されており、末梢単神経障害のモデルにおいて経口投与された試験化合物の抗痛覚過敏作用を評価するために使用できる。この試験物質の作用は、非処置対照群、または参照物質、例えば、モルヒネと比較できる。末梢単神経障害は、麻酔下のオスＳＤラット（ペントバルビタール；腹腔内経路４５ｍｇ／ｋｇ）において坐骨神経を緩く結紮することにより誘導される。１４日後、侵害受容閾値を、機械的侵害受容刺激（無痛覚計足圧試験；Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、イタリア）を用いて評価する。試験化合物および参照化合物ならびに媒体を経口投与する（１％メチルセルロース中に担持して１０ｍＬ／ｋｇ）。侵害受容反応（発声または足の引っ込み）に達するまで動物の後肢に圧を加える。処置６０分後に同側（傷害あり）および対側（傷害なし）の後肢について痛覚閾値（接触圧のグラム値）を測定する。これらの結果は、傷害のある足および傷害のない足（媒体処置群）に関する接触圧（グラム）の侵害受容閾値（平均値±ＳＥＭ）として、また、媒体処置群の平均値から算出された侵害受容閾値の変化の割合（％）として表される。媒体処置群の傷害のない足と傷害のある足との間の侵害受容閾値の比較を、スチューデントｔ検定を用いて実施する。治療群と媒体群との間の差異の統計的有意性は、ＳｉｇｍａＳｔａｔ（登録商標）ソフトウェア（ＳｉｇｍａＳｔａｔ（登録商標）バージョン２．０．３（ＳＰＳＳサイエンスソフトウェア、エルクラト（Ｅｒｋｒａｔｈ  ＧｍｂＨ））を用いて一方向分散分析（Ｐ＜０．０５）後の残存分散を用いるダネット検定により判定される。
【０４３０】
糖尿病性神経障害足圧試験
完全プロトコルの詳細は、ラキーテンら（Ｒａｋｉｅｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）（１９６３年  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ  ２９：９１ページ）に見ることができる。簡潔に述べると、ラットにストレプトゾトシンを腹腔内注入して糖尿病を誘導する。３週間後、足圧試験を用いて侵害受容閾値を測定して痛覚過敏を評価する。試験化合物または対照を、痛覚測定３０分前に腹腔内投与する。
【０４３１】
酢酸ライジング試験
簡潔に述べると、ラットに試験化合物を経口投与して１時間後に酢酸の腹腔内注入する（０．５％、１０ｍＬ／ｋｇ）。酢酸投与５分後から１１分後に観察された動物群当りのライジング数が、媒体処置対照群に比して５０％以上（≧５０）減少すれば、鎮痛活性の可能性を示している。このアッセイは、イノウエ、ケイ．ら（Ｉｎｏｕｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．）（１９９１年、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４１：２３５ページ）に記載されたものに基づいている。
【０４３２】
ホルマリン試験
完全プロトコルの詳細は、ハンスカーら（Ｈｕｎｓｋａａｒ  ｅｔ  ａｌ．）（１９８５年  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．１４：６９ページ）に見ることができる。簡潔に述べると、試験化合物または対照の腹腔内投与３０分後に、２０μｌの５％ホルマリン溶液を、ラットの右後肢内への足底下経路により注入する。後肢を舐める時間を、ホルマリン注入後の早期相および後期相において記録する。
【０４３３】
テールフリック試験
完全プロトコルの詳細は、ダムーアおよびスミス（Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ）（１９４１年  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．７２：７４ページ）に見ることができる。簡潔に述べると、試験化合物または対照の腹腔内投与３０分後に、光線の焦点をラットの尾部上に合わせる。尾の引っ込みを特徴とする侵害受容反応潜伏時間を記録する。カットオフ時間は１５秒に設定する。
【０４３４】
尾部浸漬試験
この試験では、ラットの尾部を５０〜６０℃の水浴に浸漬する。尾の引っ込みを特徴とする侵害受容反応潜伏時間を測定する（ハウブリッチら（Ｈａｕｂｒｉｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）１９９０年  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２５５：５１１ページおよびリヒトマンら（Ｌｉｃｈｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００４年  Ｐａｉｎ  １０９：３１９ページ）。
【０４３５】
ホットプレート試験
完全プロトコルの詳細は、エディーら（Ｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．）（１９５０年  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ９８：１２１ページ）に見ることができる。簡潔に述べると、試験化合物または対照の腹腔内投与３０分後に、マウスを５２℃に維持した金属製ホットプレート上に置く。前肢を反射的に舐める行為またはホットプレートから跳躍する行為を特徴とする侵害受容反応潜伏時間を記録する。カットオフ時間は３０秒に設定する。
【０４３６】
不安除去活性を評価するアッセイ
ＦＡＡＨ活性、したがって脂肪酸アミドレベルを調節する本発明の化合物もまた不安除去活性を有し得る。不安除去活性を評価するための動物モデルには次のものが挙げられる。
【０４３７】
高架式十字迷路
バンガーレンおよびステックラー（ｖａｎ  Ｇａａｌｅｎ  ａｎｄ  Ｓｔｅｃｋｌｅｒ）（２０００年  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１５：９５ページ）に記載されているように、高架式十字迷路は、中心プラットフォームから始まる、事実上十字形を形成している４本の迷路アームで構成されている。この迷路はプレキシグラスで作製でき、一般に高架である。２本の迷路アームには壁がなく（開放型）、他の２本には壁がある（閉鎖型）。２本の開放型アームは十分に明るく、他の２本の閉鎖型アームは暗い（クローリー（Ｃｒａｗｌｅｙ）２０００年  「Ｗｈａｔｓ  Ｗｒｏｎｇ  Ｗｉｔｈ  Ｍｙ  Ｍｏｕｓｅ：Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  
Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ａｎｄ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ．」ワイリ−リス社（Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ）［米国ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）所在］）。この試験は、新規な環境を探索する動物の傾向と明るく照らされた開放領域を嫌悪する性質との間に自然に起きる葛藤を前提にしている（ペローら（Ｐｅｌｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．）１９８５年  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．１４：１４９ページ）。
【０４３８】
完全プロトコルの詳細は、フェドロワら（Ｆｅｄｏｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．）（２００１年  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９：３３２ページ）に見ることができる。簡潔に述べると、試験化合物または対照の腹腔内投与１５分後に、動物を個々に、観察者に向かい合っている開放型アームの１本に面して中心プラットフォーム上に置く。動物が開放型および閉鎖型アームに入る回数、ならびに迷路の種々の区画（中心プラットフォーム、開放型アームおよび閉鎖型アーム）内で費やす時間をスコア化する（ガーレンら（Ｇａａｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）（上記文献）に記載））。シモニンら（Ｓｉｍｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）（１９９８年  ＥＭＢＯ  Ｊ．１７：８８６ページ）に記載されているように、動物が４本の足すべてをアーム内に踏み入れた場合にアーム訪問を記録する。５分の試験セッションにわたり観察者および／またはビデオカメラにより挙動を記録する。動物が開放型アームで費やす時間または回数が閉鎖型アームより大きい場合、不安除去活性の指標となる。
【０４３９】
高架式ゼロ迷路
高架式ゼロ迷路は、高架式十字迷路の変法である。高架式ゼロ迷路は、サイズが等しい２つの開放型セクターおよび２つの壁密閉型セクターを有する環状（すなわち、直径が４６ｃｍで走路幅が５．５ｃｍの環状の走路）のプレキシグラス装置からなる。高架式ゼロ迷路は、地面から１メートル上の高架式である。この装置は、シモニンら（Ｓｉｍｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）の文献（上記）およびクローリー（Ｃｒａｗｌｅｙ）の文献（上記）に記載されている。
【０４４０】
完全プロトコルの詳細は、キャスリアら（Ｋａｔｈｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．）（２００３年  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ９：７６ページ）に見ることができる。簡潔に述べると、試験化合物または対照の腹腔内投与３０分後に、動物を、密閉型セクターの前の一方の開放型セクター上に置く。４本すべての足が入ったら新たなセクター上の時間を記録する。５分の試験セッションにわたり観察者および／またはビデオカメラにより挙動をスコア化する。動物が開放型セクターにおいて費やす時間または回数が壁密閉型セクターより大きい場合、不安除去活性の指標となる。
【０４４１】
種々の動物モデルのいずれも、アレルギーおよび炎症活性を軽減する際の本発明の化合物の有効性に関して該化合物を試験するために使用できる。有用な化合物は、１種または複数の動物モデルでアレルギー反応および炎症を軽減する有効性を示すことができる。
【０４４２】
アレルギー反応に関連する動物モデル
全身性好酸球増加症
このモデルは、例えば、シチジョーら（Ｓｈｉｃｈｉｊｏ  ｅｔ  ａｌ．）（２００３年  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０７：５１９〜５２０ページ）により記載されている。簡潔に述べると、７週齢のオスのブラウンノルウェイラットまたはウィスターラットに、２５０〜３００μｇ／ラットの１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）、ＣＲＴＨ２アゴニスト（エタノールおよびＰＢＳに溶解）、または対応する容量の溶媒を静脈内注射する。ラットを、３〜３０ｍｇ／ｋｇのラマトロバン（Ｒａｍａｔｒｏｂａｎ）［（＋）−（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンゼンスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−プロピオン酸］、ＣＲＴＨ２／トロンボキサンＡ２アンタゴニスト（ＮａＯＨに溶解し、ＨＣｌ
添加によりｐＨ中和、１０％クレモフォル溶液中で投与）の静脈内注射で前処理するか、または処理しない。末梢血を、血液塗抹用に注射０時間後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後および５時間後に採血する。採血後、完全放血により動物を安楽死させ、大腿骨頭およびコンドール（ｃｏｎｄｏｌｅ）を左大腿骨から取り出す。総白血球細胞を計数する。標準的な形態学的および組織学的評価基準に基づいてメイ−グリュンバルト染色およびギムザ染色された血液塗抹上で、種々の細胞の計数を実施する。
【０４４３】
接触過敏症の誘発
このモデルでは、接触過敏症（ＣＨＳ）、タケシタら（Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．）（２００４年  Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６（７）：９４７〜５９ページ）により記載されたとおり誘発する。０日目および１日目に、７〜８週齢のメスＢａｌｂ／ｃマウスの剃毛した腹部の皮膚上に、アセトン：ジブチルフタレート（１：１、ＤＢＰ）に溶解した０．５％のフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）４００μｌを塗る。６日後、マウスの右耳の両側にＤＢＰ中０．５％ＦＩＴＣを２０μｌ塗布することにより誘発を行う。溶媒対照（ＤＢＰ）を左耳に塗布する。誘発による耳の厚さの増加を、誘発０時間後、２４時間後、４８時間後および７２時間後に技術者用マイクロメータにより測定する。ＣＨＳ応答を、誘発された耳の厚さの増加により判定する。ＣＨＳ応答＝［（誘発後の右耳の厚さ−誘発後の左耳の厚さ）−（誘発前の右耳の厚さ−誘発前の左耳の厚さ）］。
【０４４４】
白血球浸出の存在を判定するために、耳および背部皮膚を室温にて亜鉛固定剤で３０時間固定し、組織学的および免疫組織化学的評価のためにパラフィンに包埋する。好酸球ペルオキシダーゼ活性（ＥＰＯ）の評価のために、皮膚切片を、１ｍｌの氷冷緩衝液（０．１％トリトンＸ−１００を含有する０．０５Ｍトリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０）中でホモジナイズする。この組織サンプルを、４℃で２０分間１０，０００ｇで遠心分離し、上清をＥＰＯ活性測定のために採取する。９６ウェルマイクロタイタープレート内で、基質溶液（０．０５Ｍトリス−ＨＣＬおよび４ｍＭ  Ｈ２Ｏ２中の１０ｍＭ  ｏ−フェニレンジアミン、１００μｌ）を、緩衝液（１００μｌ）中２０倍希釈したホモジネートに加える。反応混合物を室温で１時間インキュベートしてから、１００μｌの２Ｍ硫酸の添加により反応を停止する。マイクロタイタープレートを吸光度に関して測定する。
【０４４５】
エバンスブルー試験
完全プロトコルの詳細は、タケシタら（Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．）（２００４年  Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６（７）：９４７〜５９ページ）に見ることができる。簡潔に述べると、７週齢のメスＢａｌｂ／ｃマウスの剃毛した背部の２箇所に、ＤＫ−ＰＧＤ２を部位あたり０．１〜１０μｇに増大させて皮内注入する。これに次いで、１．２５ｍｇのエバンスブルー染料を含有する０．２５ｍｌの生理食塩水を静脈内注入する。染料注入４時間後に、マウスを安楽死させ、背部皮膚を採取する。血管外遊出染料の密度を測定することにより、浮腫重症度を評価する。ＤＫ−ＰＧＤ２に対する炎症反応の薬理学的阻害作用もまた、ラマトロバンなどのＣＲＴＨ２アンタゴニストによる処置により評価する。
【０４４６】
アレルゲン誘発気道細胞増殖および炎症
完全プロトコルの詳細は、エイノットら（Ｅｙｎｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．）（２００３年
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３０４：２２〜２９ページ）に見ることができる。簡潔に述べると、ブラウンノルウェイラットに、１日目、２日目および３日目に、１ｍｇのオバルブミン（ＯＶＡ）を１ｍＬの０．９％ＮａＣｌ生理食塩水中で１００ｍｇのＡｌ（ＯＨ）３と共に腹腔内注入して、該ラットを感作する。次にラットを、３日目毎に３０分間で３回、０．９％ＮａＣｌ生理食塩水（媒体）または１％  ＯＶＡエアロゾル（０．９％ＮａＣｌ生理食塩水中１％ＯＶＡ）に曝露する。曝露を行う日には、アレルゲン曝
露の１時間前および約４〜８時間後に媒体または化合物で処置する。気道の炎症細胞蓄積および細胞増殖を、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液の採取および細胞計数により測定する。サンプルは、最後のエアロゾル曝露２４時間後に採取する。血清中のＯＶＡ特異的ＩｇＥレベルを、ラットＩｇＥ  ＥＬＩＳＡ定量キット（ベチルラボラトリーズ社（Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ）、カタログ番号Ｅ１０１−８５）により測定する。
【０４４７】
ＦｌｅｘｉＶｅｎｔ（商標）システムを用いる気道反応性亢進の分析
８〜１０週齢オスＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝１０／実験群）を１４日間隔離してから、滅菌水中のオバルブミン（ＯＶＡ；１０μｇ）および水酸化アルミニウム（Ａｌｕｍ；２ｍｇ）の混合物または媒体のみ（滅菌水）の腹腔内注入により免疫化する。動物は０日目と７日目に免疫化する。１３日目、１４日目、および１５日目に、試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）、媒体、またはデキサメタゾン（１０ｍｇ／ｋｇの陽性対照）を、経口胃管栄養法により送達する（１日２回）。１４日目と１５日目に、動物を、エアロゾル化オバルブミン（加熱凝集した等級Ｖの１％鶏卵オバルブミンによるＯＶＡ負荷；シグマ社（Ｓｉｇｍａ）［米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）所在］）に各日３時間曝す。２回目のＯＶＡ負荷の２４時間後にマウスを麻酔にかけ、メタコリンの濃度の増大（３、６、１２、２５、５０ｍｇ／ｍｌをエアロゾルによってネブライザーで送達）に対する気道反応性亢進を、ＦｌｅｘｉＶｅｎｔアナライザー（ＳＣＩＲＥＱ社［カナダ国モントリオール（Ｍｏｎｔｒｅａｌ）所在］）を用いて測定する。気道抵抗性を各メタコリン濃度について算出する。ＦｌｅｘｉＶｅｎｔ分析の後、動物を殺処理し、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施して細胞および液体を採取するか、または組織病理学的分析用に肺を固定化して単離する。
【０４４８】
プロスタグランジンＤ２誘導好酸球性気道炎症
完全プロトコルの詳細は、シライシら（Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２００４年  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、ＤＯＩ：１０：１１２４／ｊｐｅｔ．１０４．０７８２１２）に見ることができる。簡潔に述べると、ブラウンノルウェイラットにラットインターロイキン−５またはＰＢＳを静脈内注入してから１時間後に、プロスタノイド受容体アゴニストを気管内投与する。これらのアゴニスト類としては以下のものが挙げられる；ＰＧＤ２、２種のＣＲＴＨ２特異的アゴニストであるＤＫ−ＰＧＤ２および１１−デオキシ−１１−メチレン−１５−ケト−ＰＧＤ２（ＭＫ−ＰＧＤ２）、ＤＰ受容体特異的アゴニストＢＷ２４５Ｃ、トロンボキサンＡ２受容体（ＴＰ）特異的アゴニストであるＩ−ＢＯＰおよびインドメタシン。いくつかの実験においては、アゴニスト投与２時間前に、ＣＲＴＨ２／ＴＰアンタゴニスト、ラマトロバンを経口送達により、ＤＰアンタゴニスト、ＢＷ  Ａ８６８Ｃを静脈内送達により、またはＴＰアンタゴニストを静脈内送達により、投与する。アゴニスト投与２、８および２４時間後にラットを安楽死させる。細胞計数のため気管支肺胞洗浄により気管および肺の中の蓄積炎症細胞を回収し、肺を組織学的検査により評価する。別の実験において、ラットにＩＬ−５（０．２ｎｇ／ｋｇ）またはＰＢＳを静脈内注入して１時間後に、ＰＧＤ２（１００ｎｍｏｌｅ／動物）または媒体を気管内投与する。末梢血サンプルをＩＬ−５の投与後１時間毎に採取して血液学的評価を実施する。
【０４４９】
マウスアレルギー性炎症
完全プロトコルの詳細は、フジタニら（Ｆｕｊｉｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２００２年  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６８：４４３〜４４９ページ）およびマツオカら（Ｍａｔｓｕｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．）（２０００年  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７：２０１３〜２０１７ページ）に記載されている。簡潔に述べると、遺伝子導入マウスおよび野生型マウスを、０日目と１４日目に０．２ｍｌのＡｌｕｍ中１０μｇＯＶＡで免疫化する。２１日目にマウスをエアロゾル化ＯＶＡ（滅菌生理食塩水中５０ｍｇ／ｍｌ）に２０分間曝露する。Ｏ
ＶＡ曝露後１日目と３日目に、マウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄し、該洗浄液を差次的細胞計数により評価する。
【０４５０】
麻酔下のげっ歯類におけるアレルギー性鼻炎
例えば、アリムラら（Ａｒｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．）（２００１年  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２９８：４１１〜４１９ページ）により記載されている本モデルにおいては、１％ＯＶＡのエアロゾル溶液を１０分間２回吸入させることによりモルモットをＯＶＡで感作する。第２の感作７日後に、動物を麻酔にかけ、レスピレータを用いて気管支カニューレを通して人工呼吸させる。別のガラスカニューレを喉頭側から鼻咽喉に挿入し、別のレスピレータを用いて経鼻カニューレにより鼻腔内に一定量の空気を連続的に吸入させる。吸入圧を、鼻内圧の指標として経鼻カニューレのサイドアームに連結した圧変換器によりモニターする。超音波ネブライザーを用いて３分間、経鼻カニューレと動物レスピレータとの間で３％ＯＶＡのエアロゾルを発生させることによって鼻への抗原負荷を実施してから、鼻内圧を３０分間測定する。鼻分泌物および鼻を、さらなる評価用に採取する。
【０４５１】
覚醒モルモットにおける二相性アレルギー鼻炎についても、アリムラら（Ａｒｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．）（２００１年  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２９８：４１１〜４１９ページ）に十分に記載されている。
【０４５２】
アレルギー性結膜炎モデル
完全プロトコルの詳細は、アリムラら（Ａｒｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．）（２００１年
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２９８：４１１〜４１９ページ）に記載されている。簡潔に述べると、上記のプロトコル「Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｒｈｉｎｉｔｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｐｉｇｓ」に記載されているとおりに感作した覚醒モルモットの両目に局所的に、２．５％ＯＶＡ溶液（片目あたり１０μｌ）を塗布する。ＯＶＡ塗布の直後に、エバンスブルー染料（２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を血漿浸出のマーカーとして注入する。結膜および眼瞼において３０分間浸出したエバンスブルー量を定量化する。独立に、ヒスタミン０．００１％、ＰＧＤ２０．０１％、またはこの２つの組合せを非感作モルモットの両目に塗布し、染料の浸出を測定する。
【０４５３】
炎症が関与する胃腸障害の治療に有用なＣＲＴＨ２モジュレーターの場合、化合物の試験に使用できるいくつかの有用な動物モデルがある。
ラットにおけるＴＮＢＳ大腸炎：
１つのモデルに関する完全プロトコルの詳細は、モリスら（Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ９６（３）：７９５〜８０３ページ、１９８９年）に見ることができる。簡潔に述べると、ラットにおいて大腸の慢性炎症を誘導するために、ラバーカテーテルを直腸から大腸に挿入して先端が肛門近く８ｃｍになるようにする。次いで５０％エタノールに溶解した２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ  ５〜３０ｍｇ）を、ラバーカテーテルを通して大腸の内腔に点滴注入する。ＴＮＢＳの直腸投与後、種々の時間（２４時間および１〜８週）でラットを安楽死させ、損傷、炎症および潰瘍形成について大腸組織を調べる。大腸重量および結腸ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性もまた評価する。別のモデルに関する完全プロトコルの詳細は、ドーヒら（Ｄｏｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１９：７２４〜７３３ページ、２０００年）に見ることができる。簡潔に述べると、マウス（Ｃ５７ＢＬ／６；４０μｇ／ｇおよびＢａｌｂ／ｃ  ３６μｇ／ｇ）に、リン酸緩衝生理食塩水に溶解したＴＮＢＳ溶液と等量のエタノールを混合した、最終濃度が５０％エタノール中２％ＴＮＢＳの混合物を投与する。０日目と７日目に、胃挿管針を備えたガラスマイクロシリンジを介してケタミンおよびキシラジンにより麻酔したマウスに、ＴＮＢＳの注腸投与を実施する。組織および細胞を３日後（１０日目）に評価する。
【０４５４】
マウスにおけるオキサゾロン大腸炎：
このモデルに関する完全プロトコルの詳細は、コジマら（Ｋｏｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．９６：３０７〜３１３ページ、２００４年）に見ることができる。簡潔に述べると、金属カテーテルを、麻酔下のマウスの肛門を介して大腸の内腔に４ｃｍ挿入する。オキサゾロン溶液（０．１５ｍＬ／マウス）を、カテーテルを通して大腸に投与する。０日目（大腸炎誘導前）、１日目、２日目、４日目および７日目にマウスから大腸組織を採取し、大腸炎の徴候および結腸ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を調べる。
【０４５５】
一般に大腸炎のいずれのモデルも使用可能であり、特に化学物質、ハプテンまたは抗原が大腸炎を誘導するために使用されるマウスまたはラットのモデルを使用することができる。
【０４５６】
マウスにおける経口抗原誘発胃腸アレルギー
１つのモデルに関する完全プロトコルの詳細を、ホーガンら（Ｈｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（４）：３５３〜６０ページ、２００１年）に見ることができる。簡潔に述べると、０日目に、０．９％滅菌生理食塩水中、Ａｌｕｍ（１ｍｇ）中のオバルブミン（５０μｇ）を用いて腹腔内注入によりマウスを感作する。１２日目と１５日目に、マウスに、カプセル化オバルブミンまたはプラセボ腸溶性ビーズ（２０ｍｇ）を経口投与し、次いで酸性水（３００μｌ、ｐＨ２．０）を経口投与する。いくつかの実験において、１２日目と１５日目に、マウスの胃内に、ＰＢＳ（２００μｌ）中の可溶オバルブミン（１ｍｇ）または対照ＰＢＳで負荷をかける。最後の抗原負荷７２時間後にマウスを安楽死させてパラメータを測定する。胃腸管組織は、好酸球性炎症に関して調べる。別のモデルに関する完全プロトコルの詳細は、フォーベスら（Ｆｏｒｂｅｓ  ｅｔ
ａｌ．）（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２７：１０５〜１１８ページ、２００４年）に見ることができる。簡潔に述べると、０日目に、２００μｌの０．９％滅菌生理食塩水中Ａｌｕｍ  １ｍｇ当り５０μｇのオバルブミンの腹腔内注入によりマウスを感作する。１２日目、１４日目および１６日目に、マウスに、２０ｍｇのカプセル化オバルブミン腸溶性ビーズまたはプラセボビーズを経口投与し、次いで２００μＬの酸性水（ｐＨ２．０）を経口投与する。最後の抗原負荷の７２時間後に、マウスを安楽死させ、疾患パラメータを種々の方法で測定する。いくつかの実験において、０日目、１日目および３日目に、ラットのＩｇＧ２ｂ枯渇抗Ｄ４モノクローナル抗体または対照のラットＩｇＧ抗体をマウスに腹腔内注入する。メタコリン誘発気管支反応性亢進を、４日目に測定する。
【０４５７】
実験的経口アレルゲン誘発性下痢
完全プロトコルの詳細は、ブラントら（Ｂｒａｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２（１１）：１６６６〜１６７７ページ、２００３年）に見ることができる。簡潔に述べると、硫酸アルミニウムカリウムアジュバント１ｍｇ当り５０μｇのオバルブミンを、２週間の間隔で２回腹腔内注入することにより、マウスを感作する。２週間後、マウスを１週３回、仰臥位に保持し、最大５０ｍｇまでのオバルブミンを含有する２５０μＬの滅菌生理食塩水を経口投与する。各々の胃内負荷の前には、胃内の抗原分解を制限する目的で、マウスを３〜４時間絶食させる。下痢は、胃内負荷１時間後までマウスを目視でモニタリングすることにより評価する。
【０４５８】
他の大腸炎モデルは、エルソンら（Ｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０９：１３４４〜１３６７ページ、１９９５年）およびキムら（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２７：５２９〜５３７ページ、１９９２年）に記載されている。
【０４５９】
抗侵害受容機構を評価するアッセイ
化合物が侵害受容に関与する経路に影響を及ぼすかどうかを判定するために、該化合物を試験することができる。このようなアッセイの結果は、試験化合物がその抗侵害受容作用を媒介する機構を調査するために使用できる。ＦＡＡＨ関連アッセイに加えて、以下の方法を、試験化合物がその抗侵害受容作用を媒介する機構を評価するために使用できる。
【０４６０】
３α，５α−ＴＨＰの上昇
３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（３α，５α−ＴＨＰまたはアロプレグナノロン）は、抑制性ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプのアゴニストとして作用するプレグナンステロイドであり、種々の動物系において不安除去作用および鎮痛作用の双方を有することが知られており、ヒトにおける同様の役割を支持する証拠を有している。したがって、３α，５α−ＴＨＰを上昇させる化合物は、抗侵害受容作用を有しうる。試験化合物により処置した動物の脳における３α，５α−ＴＨＰのレベルは、以下のようにバンドーレンら（ＶａｎＤｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）（１９８２年  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０：２００ページ）により記載されたとおり測定できる。簡潔に述べると、安楽死後に、氷冷生理食塩水中で解剖した個々の大脳皮質半球からステロイドを抽出する。皮質は使用するまで−８０℃で凍結する。サンプルを０．３Ｎ  ＮａＯＨ中で音波処理により消化し、ヘプタン中１０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル各３ｍＬ中で３回抽出する。これらの抽出物を合わせて、４ｍＬのヘプタンで希釈する。この抽出液を、固相シリカカラム（バーディック  アンド  ジャックソン社（Ｂｕｒｄｉｃｋ  ＆  Ｊａｃｋｓｏｎ）［米国ミシガン州ムスケゴン（Ｍｕｓｋｅｇｏｎ）所在］に載せ、ペンタンで洗浄し、３α，５α−ＴＨＰと同じ極性のステロイドを、ペンタン中２５％（ｖ／ｖ）アセトンの添加によりカラムから溶出させる。次にこの溶出液をＮ２下で乾燥し、ステロイドを２０％（ｖ／ｖ）イソプロパノールＲＩＡ緩衝液（０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、０．９Ｍ  ＮａＣｌ、０．１％  ｗ／ｖ  ＢＳＡ、ｐＨ７．０）に再溶解する。抽出効率を、５０μｌの再溶解抽出物について液体シンチレーション分光法で測定し、残りのサンプルは、放射免疫アッセイにより３α，５α−ＴＨＰの測定に使用する。再構成したサンプル抽出液（７５μｌ）および３α，５α−ＴＨＰ標品（ＲＩＡ緩衝液中６．２５％（ｖ／ｖ）エタノール、３１％（ｖ／ｖ）イソプロピルアルコール中で５〜４０，０００ｐｇ）を、７２５μｌのＲＩＡ緩衝液、１００μｌの［３Ｈ］３α，５α−ＴＨＰ（２０，０００ｄｐｍ）、１００μｌの抗３α，５α−ＴＨＰ抗体の添加により２連でアッセイする。完全な結合については未標識３α，５α−ＴＨＰの不在下で測定し、非特異的な結合については抗体の不在下で測定する。抗体結合反応を、室温で１２０分間平衡化し、この混合物を４℃に冷却することにより反応を終了する。結合した３α，５α−ＴＨＰを、３００μｌの冷デキストランコーティング炭（ＤＣＣ；二重蒸留Ｈ２Ｏ中、０．０４％デキストラン、０．４％粉末炭）と共に２０分間インキュベーションして未結合の３α，５α−ＴＨＰから分離する。ＤＣＣは、２０００×ｇで１０分間の遠心分離により除去する。上清中の結合放射活性を、液体シンチレーション分光法により測定する。サンプル値は、同時に実施した３α，５α−ＴＨＰの標準曲線と比較して、抽出効率について補正する。
【０４６１】
カンナビノイド受容体結合
化合物は、カンナビノイド受容体ＣＢ１およびＣＢ２のいずれか、または双方への結合を介して抗侵害受容作用を発揮し得る。ＣＢ１は脳で発現し（マツダら（Ｍａｔｓｕｄａ
ｅｔ  ａｌ．）１９９０年  Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：５６１ページ）、ＣＢ２はマクロファージおよび脾臓で発現する（ムンローら（Ｍｕｎｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）１９９３年  Ｎａｔｕｒｅ  ３６５：６１ページ）。これらの受容体はいずれも、アゴニストの結合を介して鎮痛作用を媒介するとされている（例えば、クレイトンら（Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ
ａｌ．）２００２年  Ｐａｉｎ  ９６：２５３ページを参照）。したがって、試験化合物を、一方または双方のヒトカンナビノイド受容体に結合するかどうかを判定するためにアッセイすればよい。ＣＢ１結合に関するアッセイは、マツダら（Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ
ａｌ．）（上記文献）により記載されている。このアッセイは、ＣＢ１を発現する組換え細胞を使用する。ＣＢ２に対する結合は、ＣＢ２を発現する組換え細胞を用いて同じ様式で測定できる。簡潔に述べると、試験化合物がＣＢ１に結合する能力を測定するために、標識されたＣＢ１リガンド、例えば、［３Ｈ］ＷＩＮ  ５５２１２−２（ＣＢ１に関して２ｎＭおよびＣＢ２に関して０．８ｎＭ）の、組換えＣＢ１を発現するＨＥＫ−２９３細胞から単離された膜への結合を、化合物の存在下および非存在下で測定する。非特異的結合については、７倍過剰の未標識ＷＩＮ  ５５２１２−２（ＣＢ１に関して５μＭおよびＣＢ２に関して１０μＭ）の存在下で別に測定する。受容体への特異的なリガンド結合は、完全な結合と、過剰の未標識ＷＩＮ  ５５２１２−２の存在下で測定された非特異的結合との差として定義される。ＩＣ５０値およびヒル係数（ｎＨ）は、ヒル式曲線フィッティングを用いて競合曲線の非線形回帰分析により測定する。阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））から算出され、式中、Ｌ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度、ＫＤ＝受容体に関する放射性リガンドの親和力である）。
【０４６２】
治療法
ＣｏｘおよびＦＡＡＨ関連治療法
本発明の化合物は、例えば、ＣＯＸ−２活性および／またはＦＡＡＨ活性を低減または除去することが望ましいと考えられる状態または障害を治療するために使用できる。したがって本発明の化合物は、ＣＯＸ−２阻害剤またはＦＡＡＨ阻害剤が使用される任意の状態ならびに他の状態において使用できる。例えば、式Ｉの化合物および関連プロドラッグは、炎症が重要な構成要素と考えられる障害、および炎症が比較的小さな構成要素と考えられる障害の双方を含む炎症障害を治療するために、急性および慢性疼痛を治療するため（鎮痛）に、また発熱を治療するため（解熱）に使用できる。治療可能な炎症性障害の中には自己免疫障害がある。
【０４６３】
式Ｉまたは式ＩＩを有する化合物およびそれらの関連プロドラッグを含んでなる組成物で治療できる障害としては以下のものが挙げられる：関節炎（リウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症（すなわち骨関節炎）、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、急性疼痛肩、乾癬性関節炎および若年性関節炎など）、喘息、粥状硬化症、骨粗しょう症、気管支炎、腱炎、滑液嚢炎、皮膚炎症障害（すなわち、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎）、遺尿症、好酸球性障害、胃腸障害（炎症性腸疾患、消化性潰瘍、局部性腸炎、憩室炎、胃腸管出血、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎など）、および胃運動促進剤により改善された障害（すなわち、腸閉塞、例えば、術後の腸閉塞および敗血症時の腸閉塞；逆流性食道炎（ＧＯＲＤ、またはその同義語ＧＥＲＤ）；好酸球性食道炎、糖尿病性胃不全麻痺などの胃不全麻痺；食物不耐性および食物アレルギーならびに非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）および非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ）などの他の機能性腸障害）。
【０４６４】
本発明の化合物は、インフルエンザまたは他のウイルス性感染症、通常の風邪、捻挫および挫傷、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、スポーツ傷害や外科処置後および歯科処置後の傷害、凝血障害、腎疾患（例えば、腎機能障害）、眼科障害（緑内障、網膜炎、網膜症、ぶどう膜炎および眼組織に対する急性傷害など）、肝疾患（すなわち、慢性ウイルス性Ｂ型肝炎、慢性ウイルス性Ｃ型肝炎、アルコール性肝傷害、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、非アルコール性脂肪肝炎および肝移植拒絶などの炎症性肝疾患）、ならびに肺炎症性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群慢性気管支炎、および肺気腫など）に伴う症状の治療にも使用し得る。式Ｉまたは式ＩＩを有する化合物およびそれらの関連プロドラッグを含んでなる組成物はまた、例えば、血管疾患、片頭痛、緊張性頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、１型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯齦炎、過敏症、結膜炎、多発性硬化症、および虚血（例えば、心筋虚血）など
に伴う炎症を治療するために使用し得る。該化合物は、脳障害（例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病）に伴う神経炎症および脳放射線傷害に伴う慢性炎症を治療するために有用であり得る。該化合物は、急性炎症状態（感染症から生じるものなど）および慢性炎症状態（喘息、関節炎および炎症性腸疾患から生じるものなど）を治療するために有用であり得る。該化合物はまた、外傷および非炎症性筋痛に伴う炎症を治療するためにも有用であり得る。該化合物はまた、外科手術前または血液凝固阻止薬の服用前に投与し得る。本発明の化合物は、血小板凝集、血栓症、およびその後の虚血性臨床事象により引き起こされることが知られているタイプの急性事象として定義される血栓性心血管事象の危険性を軽減することが可能であり、前記事象は例えば、血栓性脳卒中または血栓塞栓性脳卒中、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ；一過性黒内障）、可逆的虚血性神経欠損、および任意の血管床（内臓、腎臓、動脈、末梢など）における任意の同様の血栓事象などである。
【０４６５】
本発明の化合物は、ホルモンおよびプロスタノイド誘発平滑筋収縮により引き起こされる子宮収縮を阻害し得る。本発明の化合物は、早期分娩、月経痛、月経不順、および月経困難症を治療するのに有用であり得る。
【０４６６】
本発明の化合物は、細胞の悪性形質転換および転移性腫瘍増殖を阻害し得る。本発明の化合物は、線腫性結腸直腸ポリープ数の減少に関連し得る。したがって化合物およびプロドラッグは、ある種のがん、例えば、大腸がんまたは結腸直腸がんなどの固形腫瘍がんの危険性を軽減するのにも有用であり得る。該化合物およびプロドラッグは、膀胱がん、ＨＥＲ−２／ｎｅｕの過剰発現に関連する子宮頚部がん、皮膚がん、食道がん、頭頚部がん、肺がん（非小細胞肺癌など）、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、胆嚢がんおよび胆管がんならびに子宮体がん、胃がん、膠腫、肝細胞がん、結腸線腫、乳がん、卵巣がんならびに唾液腺がんなどのすべてのがんの予防措置にも使用し得る。さらに、該化合物およびプロドラッグは、大腸がんおよび前立腺がんを治療するのに有用であり得る。該化合物は、患者が、口腔前がん病変、子宮頚部上皮内腫瘍形成、慢性肝炎、胆管過形成、肺の非定型線腫過形成、前立腺腫瘍形成、上皮内腫瘍形成、膀胱形成異常、皮膚の光線性角化症、結腸直腸線腫、胃の異形成、およびバレット食道などのがんのリスクを有する場合にも有用であり得る。
【０４６７】
本発明の化合物はまた、認知症、特に変性性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病（およびその前駆現象）、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病など）などの認知障害、血管性認知症（多発梗塞性認知症など）、ならびに脳内空間を占有する病変に関連する認知症、心的外傷、感染および関連する状態（ＨＩＶ感染など）、代謝、毒素、酸素欠乏症およびビタミン欠乏症；および加齢に伴う軽度の認知障害、特に加齢関連記憶障害の治療に有用である。
【０４６８】
本発明の化合物は、神経のフリーラジカル（したがって酸化的ストレス）の発生を阻止することによって神経傷害を予防することもでき、したがって、脳卒中；てんかん；およびてんかん発作（大発作、小発作、間代性筋痙攣性てんかんおよび部分的発作など）の治療に用いられる。本発明の化合物は、発作（化学的に誘導されるものなど）を制御または抑制するのに有用であり得る。
【０４６９】
本発明の化合物は、咳状態に伴う疼痛、がんに伴う疼痛、術前痛、関節炎痛、ならびに、術後痛、腰仙痛、筋骨格痛、頭痛、片頭痛、筋肉痛、低背部痛および頚部痛、歯痛などの他の形態の慢性痛など、種々の痛みのすべての治療に使用し得る。本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療にも有用である。神経因性疼痛症候群は、神経傷害後に発症する可能性があり、生じた痛みは、元の傷害が治癒した後でも数カ月または数年間存続する場合がある。神経傷害は、末梢神経、背根、脊髄または脳内の一定の領域に生じ得る。神経障害
性疼痛症候群は伝統的に、同症候群を誘起した疾患または事象に従って分類される。神経障害性疼痛症候群としては、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的な低背部痛；多発性硬化症による疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；疱疹性後神経痛および三叉神経痛などの神経痛；ならびに物理的外傷、切断、がん、毒素または慢性炎症状態から起こる疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛の症状は極めて不均一であり、しばしば、自発電撃痛および電撃痛として、または持続性の灼熱痛として記載される。さらに、「ピンと針（ピリピリしびれる感覚）」などの通常は無痛の感覚（知覚異常および知覚不全）、接触感受性の増加（知覚過敏）、非侵害性刺激後の痛覚（動的、静的または熱的異痛）、侵害刺激への感受性増加（熱的、冷的、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の継続痛覚（痛覚異常鋭敏）あるいは選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）に関連する疼痛がある。
【０４７０】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生において生じ得るようなシクロオキシゲナーゼ媒介性の増殖障害の治療および／または予防にも用いることができる。本発明の化合物は、湿性黄斑変性において生じるような血管新生を阻害するために使用できる。
【０４７１】
本発明の化合物はまた、性行動問題の治療および／または性能力の改善のために使用できる。
ある種の化合物は、疼痛、特に急性または慢性の神経痛、片頭痛、ヘルペスウイルスおよび糖尿病に関連するものを含む神経因性疼痛、急性または慢性の疼痛であって、炎症性疾患：関節炎、リウマチ様関節炎、骨粗しょう症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群に伴うもの、および末梢部における急性痛／鋭痛または慢性痛の、予防および／または治療に有用である。該化合物はまた、以下のものを予防および／または治療するために使用できる：特に化学療法後の嘔吐、眩暈、催吐、および吐き気、食事行動問題／摂食障害（すなわち、食欲異常、特に種々の性質の食欲不振および悪液質、がんおよび他の消耗状態に伴う体重減少、または過食症）、神経性病変、精神医学的振せん（例えば、運動障害、筋緊張異常、痙縮、強迫性挙動、トゥーレット症候群、任意の性質および起源のうつ病と不安形態のすべて、気分の乱れ、精神病）、急性または慢性の神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性精神病、ハンチントン舞踏病、脳虚血および頭部や延髄の外傷に関連する病変、てんかん、睡眠障害（睡眠時無呼吸）、心血管疾患（特に、高血圧、心不整脈、動脈硬化症、心臓発作、心虚血、腎虚血）、がん（良性皮膚腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍）、脳腫瘍（グリア芽腫、延髄性上皮腫、延髄性芽腫、神経芽腫、原発腫瘍、星状細胞腫、星状芽腫、上衣細胞腫、乏枝神経膠腫、神経叢腫瘍、神経上皮腫、松果体腫瘍、上衣芽腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、シュワン細胞癌）、免疫系障害（特に、乾癬、紅斑性狼蒼を含む自己免疫疾患）、結膜または結合組織の疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎関節炎（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｃｈｙｌｏｓｉｓ）、未分化型脊椎関節炎未分化型、ベーチェット病、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アミローセス（ａｍｙｌｏｓｅｓ）、移植拒絶、および芽細胞に影響を及ぼす疾患、アレルギー性疾患（すなわち、即時型または遅延型過敏性、アレルギー性鼻炎または結膜炎、接触皮膚炎）、ウイルス性または細菌性寄生虫感染疾患（すなわち、ＡＩＤＳ、髄膜炎）、炎症性疾患（特に関節炎疾患；関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群、骨粗しょう症、乾癬、眼科感染症および眼科障害（すなわち、眼高血圧、緑内障、湿性黄斑変性）、肺疾患（すなわち、気道疾患、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、気道の慢性閉塞、肺気腫）、胃腸障害（すなわち、過敏性腸症候群、腸管炎症性障害、潰瘍、下痢、酸逆流）、尿失禁、膀胱炎症、運動障害、精神運動障害、高血圧、およびＡＩＤＳ関連合併症。不眠症を治療するためか、または睡眠を誘導するために、該化合物を睡眠補助物として使用できる。該化合物は、体重（または脂肪）を減少または制御するため、あるいは肥満またはその他の、食物、エタノールおよび他の食欲増進物の過剰摂取に関連した食欲関連障害を予防および／または治療するために使用できる。脂質代
謝を調節し、（例えば、脂肪利用を増加させることにより）体脂肪を減少させ、あるいは（例えば、満腹を誘導させることにより）食欲を減少（または抑制）させるために、該化合物を使用できる。精神分裂症、妄想症、または他の関連障害、または他のドーパミン伝達障害を予防、制御、または治療するために使用できる。
【０４７２】
本発明の化合物はまた、不安（全身性不安障害、パニック障害、および社会不安障害など）およびうつ病を治療するために使用できる。
ＣＲＴＨ２関連治療法
ＣＲＴＨ２アンタゴニストである本発明の化合物は、例えば、ＣＲＴＨ２活性を低減または除去することが望ましいと考えられる状態または障害を予防および／または治療するために使用できる。ＣＲＴＨ２アゴニストである本発明の化合物は、例えば：（１）脱感作によりＣＲＴＨ２活性をダウンレギュレートすること；（２）交差脱感作により非ＣＲＴＨ２ケモカイン受容体活性をダウンレギュレートすること；または（３）Ｔｈ１細胞およびＴｈ２細胞の均衡状態を、ＣＲＴＨ２におけるアゴニズムを経てＴｈ２側にシフトさせること、が望ましいと考えられる状態を予防および／または治療するために使用できる。ＣＲＴＨ２アゴニストは、Ｔｈ１細胞側にシフトしたＴｈ１／Ｔｈ２の不均衡状態を特徴とする疾患および障害、例えば、リウマチ様関節炎、１型糖尿病、乾癬、胃炎、過敏性腸障害、多発性硬化症、無痛甲状腺炎、狼蒼、およびクローン病の予防および／または治療に特に有用であると予想される。
【０４７３】
ＣＲＴＨ２アンタゴニストまたはアゴニストである化合物は、例えば、Ｔｈ２細胞、好酸球、好塩基球、血小板、ランゲルハンス細胞、星状細胞または肥満細胞により媒介、調節、または影響される疾患または障害を予防および／または治療するのを促進するために使用し得る。該化合物はまた、ＰＧＤ２およびその代謝物、例えば１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２および１５−デオキシ−Ａｌ  ２，１’−ＰＧＤ２などにより媒介、調節、または影響される疾患または障害の予防および／または治療を促進するために使用し得る。
【０４７４】
ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、Ｔｈ２細胞、好酸球、および好塩基球の望ましくない活性を特徴とする疾患および障害、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー（例えば、食物アレルギー、塵芥アレルギー、花粉アレルギー、カビアレルギー）、およびグレーヴス病の予防および／または治療に有用であると予想される。
【０４７５】
ＣＲＴＨ２アンタゴニストまたはアゴニストである化合物は、以下のタイプの疾患、状態および障害を予防および／または治療するのを促進するために使用できる：
（１）呼吸気道／閉塞気道の疾患および障害であって、例えば以下のもの：鼻漏、気管狭窄、気道収縮、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎（乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎など）、薬物性鼻炎、膜性鼻炎（クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎など）、線病性鼻炎、宿根アレルギー鼻炎、季節性鼻炎（神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動神経性鼻炎）、喘息（気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵芥喘息、特に慢性または難治性喘息（例えば、後期喘息および気道反応性亢進）など）、気管支炎（例えば慢性気管支炎および好酸球性気管支炎）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺胞線維症、またはリウマチ様関節炎もしくは他の自己免疫状態を伴うＩＬＤ）などの間質性線維症を引き起こす肺の慢性炎症疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（不可逆性ＣＯＰＤなど）、慢性蓄膿症、結膜炎（例えば、アレルギー性結膜炎）、嚢胞性線維症、外因性アレルギー性肺胞炎（例えば農夫肺および関連疾患）、肺線維症、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、特発性間質性肺炎、鼻閉、鼻ポリポーシス、中耳炎、および咳（炎症に関連する慢性の咳または医原性の咳）、胸膜炎、肺うっ血、肺気腫、気管支拡張症、サルコイドーシス、肺線維症（例えば特発性線維化肺胞炎、線維症合併抗腫瘍療法など）、結核ならびにアスペルギルス症および他のカビ感染症などの慢性感染症
、肺血管系の血管障害および血栓障害、肺高血圧、通常の風邪などの急性ウイルス感染症、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳなど）およびアデノウイルスによる感染症。
【０４７６】
（２）全身アナフィラキシーまたは過敏症反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対するアレルギー）、昆虫刺傷アレルギー、および消化管から離れたところに作用しうる食物関連アレルギー（片頭痛、鼻炎および湿疹など）。
【０４７７】
（３）骨および関節関連疾患および障害であって、例えば以下のもの：骨粗しょう症、関節炎（リウマチ性、感染性、自己免疫性など）、血清陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、リウマチ様脊椎炎、乾癬性関節炎、腱付着部症、ベーチェット病、マリー−ストランペル（Ｍａｒｉｅ−Ｓｔｒｕｍｐｅｌｌ）関節炎、感染性腸疾患の関節炎、およびライター病など）、全身性硬化症、骨関節炎／骨関節症であって一次的および二次的なもの、例えば、先天性股関節異形成、頚部および腰椎部脊椎炎、低背部痛および頚部痛、スチル病、反応性関節炎および未分化スポンダートロパシー（ｓｐｏｎｄａｒｔｌｏｐａｔｈｙ）、敗血性関節炎およびその他の感染症関連関節症および骨障害（例えば、ポット病（Ｐｏｔｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）およびポンセット症候群（Ｐｏｎｃｅｔ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む結核）、急性および慢性の結晶誘発滑膜炎（例えば尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱など）、バーサー（ｂｕｒｓａｒ）および滑液炎症、一次的および二次的シェーグレン症候群、全身硬化症および限定強皮症、混合結合組織疾患、および未分化結合組織疾患、リウマチ性ポリマルギア（ｐｏｌｙｍａｌｇｉａ）などの炎症性筋疾患、あらゆる関節へ分布し関連症候群を有する特発性炎症性関節炎などの若年性関節炎、リウマチ熱およびその全身合併症、巨細胞性動脈炎などの血管炎、タカヤス関節炎、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎、ウイルス性感染、過敏症反応、クリオグロブリン、および異常タンパクに関連する血管炎、低背部痛、家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、キクチ病、薬物誘発関節痛、腱炎、および筋疾患。
【０４７８】
（４）皮膚ならびに眼関連疾患および障害であって、例えば以下のもの：緑内障、眼高血圧、白内障、網膜剥離、乾癬、湿疹性疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎など）、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、皮膚紅斑性狼蒼、接触過敏症／アレルギー性接触皮膚炎（ツタウルシ、ドクウルシ、または有毒オークに対する感受性など）、および好酸球性毛嚢炎（オーフジ病）、かゆみ症、薬物発疹、蕁麻疹（急性または慢性、アレルギー性または非アレルギー性）、座瘡、紅斑、疱疹性皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚皮疹、天痘瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、血管性浮腫、血管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スイート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂窩織炎、感染性および非感染性皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の異形成病変、眼瞼炎、虹彩炎、前部および後部ぶどう膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性または炎症性障害、交感神経性眼炎などの眼炎、サルコイドーシス、ウイルス、真菌および細菌などの感染症。
【０４７９】
（５）胃腸管ならびに腹部関連疾患および障害であって、例えば以下のもの：腹腔疾患、胆嚢炎、腸炎（好酸球性胃腸炎など）、好酸球性食道炎、好酸球性胃腸炎症、アレルゲン誘発性下痢、血清陰性関節症に伴う腸疾患、胃炎、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、大腸炎、過敏性腸症候群、舌炎、歯齦炎、歯周病、反射性直腸炎を含む食道炎、肝臓の線維症および肝硬変、膵炎、急性および慢性の肝炎（アルコール性、脂肪肝炎および慢性ウイルス性）、胃腸関連アレルギー性障害。
【０４８０】
（６）移植拒絶関連状態であって、例えば以下のもの：固形臓器移植、例えば、腎臓、
心臓、肝臓、肺、および角膜移植後の急性および慢性の同種移植片拒絶、長期移植片対宿主疾患、皮膚移植片拒絶、および骨髄移植拒絶。
【０４８１】
（７）尿生殖器関連状態であって、例えば：腎炎（間質性腎炎および糸球体腎炎）、ネフローゼ症候群、急性および慢性（間質性）膀胱炎ならびにハンナー潰瘍などの膀胱炎、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、ペーロニー病、および勃起不全。
【０４８２】
（８）ＣＮＳ関連疾患および障害であって、例えば以下のもの：神経変性疾患、アルツハイマー病ならびに他のセメント形成性障害（例えばＣＪＤおよびｎｖＣＪＤ、アミロイドーシス、および他の脱髄性症候群など）、脳性アテローム硬化症および血管炎、一時的動脈炎、重症筋無力症、内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、異型顔面痛、関節痛および骨痛などの急性痛および慢性痛（急性、間欠性または持続性、中枢起源または末梢起源のいずれでも）、がんおよび腫瘍侵襲から生じる疼痛、糖尿病性疱疹性後神経痛およびＨＩＶ関連神経痛などの神経痛症候群、神経サルコイドーシス、悪性、感染性または自己免疫過程の中枢および末梢神経系合併症。
【０４８３】
（９）炎症性または免疫学的疾患または障害であって、例えば以下のもの：一般的炎症（鼻、肺、および胃腸の通路の炎症）、肥満細胞症（皮膚、全身性、肥満細胞活性化症候群、および小児肥満細胞疾患）、乳腺炎（乳腺）、膣炎、血管炎（例えば、壊死性、皮膚、および過敏症血管炎）、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎など）、好塩基球性白血病および好塩基球白血球数増加症などの好塩基球関連疾患、およびチャーグ−ストラウス症候群などの好酸球関連疾患、紅斑性狼瘡（全身紅斑性狼瘡、亜急性皮膚紅斑性狼瘡、および円板状紅斑性狼瘡など）、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、１型糖尿病、真性糖尿病その他の免疫障害から生じる合併症、好酸球増加症筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、アジソン病、抗リン脂質症候群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ハンセン病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群。
【０４８４】
（１０）心血管疾患および障害であって、例えば以下のもの：高血圧、脳外傷、閉塞性血管疾患、脳卒中、脳血管障害、冠状動脈および末梢の循環に影響を及ぼすアテローム硬化症、心膜炎、心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫性心筋症、心内膜炎、心弁膜炎、および感染性（例えば、梅毒性）血管炎などの大動脈炎、静脈炎を含む近位静脈および末梢静脈の障害、深部静脈血栓症および種々の静脈の合併症を含む血栓症；
（１１）腫瘍学的疾患および障害であって、例えば以下のもの：通常のがん（前立腺、乳房、肺、卵巣、膵、腸および大腸、胃、皮膚および脳の腫瘍）、骨髄に影響を及ぼす悪性疾患（白血病など）、ならびにホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などのリンパ球増殖系に影響を及ぼす悪性疾患、転移性疾患および腫瘍再発、ならびに腫瘍随伴症候群。
【０４８５】
（１２）他の疾患および障害であって、例えば以下のもの：疼痛、片頭痛、睡眠障害、発熱、敗血症、特発性血小板減少性紫斑病、術後癒着、潮紅、心臓、脳、末梢肢における虚血／再灌流傷害、感染症、ウイルス性感染症、血栓症、ショック、発熱などの温度調節、レイノー病、壊疽、抗凝血療法を必要とする疾患、うっ血性心不全、粘液分泌障害、肺高血圧、月経困難および早期分娩に伴うプロスタノイド誘発平滑筋収縮。ＣＲＴＨ２アンタゴニストまたはアゴニストである化合物（および同様に、ＤＰ−１アゴニストまたはアンタゴニストである化合物）はまた、毛髪（例えば、哺乳動物の毛髪）の増殖を減少させるために使用できる。
【０４８６】
化合物の投与
本発明の化合物は、単独で、または炎症性障害を治療するために使用される他の化合物
と併用して使用できる。併用療法は、種々の状況下、例えば併用療法に使用される１種または複数の薬剤の有効用量が、併用しない場合の望ましくない毒性または副作用に関連する場合など、において有用である。これは、併用療法が、個々の薬剤の必要投与量または投与期間を減少させるために使用できるからである。
【０４８７】
したがって、本発明の化合物は、第２の薬剤、例えば、抗炎症薬剤との併用療法に使用できる。併用療法で使用できる抗炎症剤としては、以下のものが挙げられる：ＮＳＡＩＤ類、５−リポキシゲナーゼ（ＬＯ）阻害剤（例えば、マソプロコール、テニダップ、ジロイトン、プランルカスト、テポキサリン、リロピロックス、および塩酸フレゼラスチン、リン酸エナザドレム、およびブナプロラスト）、ｐ３８阻害剤（例えば、ＳＢ２０３５８０およびバーテックス化合物ＶＸ７４５）、ＬＴＢ４アンタゴニストおよびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、ＣＲＴＨ２モジュレーター（例えば、ラマトロバン）、ステロイドまたはコルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブネドシド、ブチキソコート、デキサメタゾン、フルニソリド、フルオコルチン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン、チキソコルタール、トリアムシノロン、およびトリアムシノロンアセトニド）、ならびに他の化合物、例えば：バイエル（Ｂａｙｅｒ）化合物ＢＡＹ１００５（ＣＡ登録１２８２５３−３１−６）、チバガイギー（Ｃｈｉｂａ  Ｇｅｉｇｙ）化合物ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、レオデンマーク（Ｌｅｏ  Ｄｅｎｍａｒｋ）化合物ＥＴＨ−６１５、リリー（Ｌｉｌｌｙ）化合物ＬＹ−２９３１１１、オノ（Ｏｎｏ）化合物ＯＮＯ−４０５７、テルモ（Ｔｅｒｕｍｏ）化合物ＴＭＫ−６８８、リリー（Ｌｉｌｌｙ）化合物ＬＹ−２１３０２４、２６４０８６および２９２７２８、オノ（ＯＮＯ）化合物ＯＮＯ−ＬＢ４５７、サーレ（Ｓｅａｒｌｅ）化合物ＳＣ−５３２２８、カルシトロール、リリー（Ｌｉｌｌｙ）化合物ＬＹ−２１００７３、ＬＹ−２２３９８２、ＬＹ−２３３４６９、およびＬＹ−２５５２８３、オノ（ＯＮＯ）化合物ＯＮＯ−ＬＢ−４４８、サーレ（Ｓｅａｒｌｅ）化合物ＳＣ−４１９３０、ＳＣ−５０６０５およびＳＣ−５１１４６、およびスミスクライン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）ＳＫＦ−１０４４９３。
【０４８８】
本発明の化合物は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、およびルマリコキシブと併用して使用できる。
【０４８９】
本発明の化合物は、不安障害を治療するために使用される薬剤、例えばベンゾジアゼピン（例えば、Ｘａｎａｘ（登録商標）、Ｌｉｂｒｉｕｍ（登録商標））、ＳＳＲＩ（例えば、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）および三環性抗うつ剤（ＴＣＡ類、例えば、アミトリプチリン）などとの併用療法で使用できる。
【０４９０】
本発明の化合物は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））およびインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのリウマチ様関節炎を治療するために使用される薬剤との併用療法で使用できる。
【０４９１】
本発明の化合物はまた、鎮痛活性を有する第２の薬剤との併用療法で使用できる。共療法で使用できる鎮痛剤としては、限定はしないが、例えば：ＮＳＡＩＤ（例えば、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナック、ジクロフェナック、ジフルニサール、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェノプロフェン、フェンチアザック、フェプラゾン、フルフ
ェナミン酸、フルフェニザール、フルフェニザール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナック、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メフェナミン酸、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトンオキサプロジン、ナプロキセン、ナプロキセン、ニフルミン酸、オキサプロジン、オクスピナック、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スドキシカム、テノキシカン、スルファサラジン、スリンダック、スリンダック、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナック、チオキサプロフェン、トルフェナミン酸、トルメチン、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラック、およびゾメピラック）、トラマドールなどの非麻薬性鎮痛薬、オピオイドまたは麻薬性鎮痛薬（例えば、ＡＰＦ１１２、βフナルトレキサミン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、シプリジン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジフェニルオキシレート、エンケファリンペンタペプチド、フェドトジン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン、メピバカイン、メタドン、メチルナロゾン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソナジン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルトリンドール、ノル−ビナルトルフィミン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、およびトリメブチン）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、エズロピタントおよびＳＲ−１４０３３、ＳＳＲ−２４１５８５）、ＣＣＫ受容体アンタゴニスト（例えば、ロキシグルミド）、ＮＫ３受容体アンタゴニスト（例えば、タルネタント、オサネタントＳＲ−１４２８０１、ＳＳＲ−２４１５８５）、ノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害剤（ＮＳＲＩ；例えば、ミルナシプラン）、バニロイド受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト（例えば、アルバニル）、シアロルフィン、ネプリリシンの阻害剤である化合物またはペプチド、フレークファミド（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２；国際公開公報第０１／０１９８４９Ａ１号パンフレット）、Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョートルフィン（ｋｙｏｔｏｒｐｈｉｎ））、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えば、カエルレイン（ｃａｅｒｕｌｅｉｎ））、コノトキシンペプチド、チムリンのペプチド類縁体、デキスロキシグルミド（ロキシグルミドのＲ異性体；国際公開公報第８８／０５７７４号パンフレット）、および鎮痛ペプチド剤（例えば、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン（ｎｏｃｉｓｔａｔｉｎ）、ダラルギン（ｄａｌａｒｇｉｎ）、ルプロン（ｌｕｐｒｏｎ）、およびサブスタンスＰ）が挙げられる。
【０４９２】
さらに、ある種の抗うつ剤は、それらが鎮痛活性を有するか、またはそれ以外に鎮痛剤との組合せで使用すると有利であることから併用療法に使用し得る。このような抗うつ剤の例としては：選択的セロトニン−再取込み阻害剤（例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン）、セロトニン−ノルエピネフリン２重取込み阻害剤、ベンラファキシンおよびネファザドンが挙げられる。ある種の抗痙攣薬は鎮痛活性があり、併用療法に有用である。このような抗痙攣薬としては、ガバペンチン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、クロナゼパム、トピラメートおよびラモトリジンが挙げられる。このような薬剤は、神経因性疼痛の治療、例えば、三叉神経痛、治療後神経痛、および有痛糖尿病神経疾患の治療に特に有用であると思われる。併用療法に有用なさらなる化合物としては：α−２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、チザニジンおよびクロニジン）、メキシレチン、コルチコステロイド類、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄアスパラギン酸）受容体を遮断する化合物（例えば、デキストロメトルファン、ケタミン、およびアマンタジン）、グリシンアンタゴニスト、カリソプロドール、シクロベンザプリン、種々のオピエート類、非オピオイド鎮咳薬（例えば、デキストロメトルファン、カルミフェン、カラミフェンおよびカルベタペンタン）、オピオイド鎮咳薬（例えば、コデイン、ヒドロコドン、メタキソロン）が挙げられる。本発明の化合物はまた以下のものと併用できる：吸入可能なガス状酸化窒素（肺血管収縮または気道収縮の治療用）、トロンボキサンＡ２受容
体アンタゴニスト、興奮剤（すなわち、カフェイン）、Ｈ２−アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）、制酸薬（例えば、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム）、抗膨満薬（例えば、シメチコン）、うっ血除去薬（例えば、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシエフェドリン）、プロスタグランジン（例えば、ミゾプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストールまたはロサプロストール）、利尿剤、鎮静または非鎮静ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン剤（すなわち、ヒスタミンとその受容体との間の相互作用を遮断、阻害、低減、または妨害することができる任意の化合物）であって例えば、限定はしないが：アステルニゾール（ａｓｔｅｒｎｉｚｏｌｅ）、アクリバスチン、アンタゾリン、アステルニゾール、アザタジン、アゼラスチン、アスタミゾール、ブロモフェニラミン、マレイン酸ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロロフェニラミン、シメチジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメトインデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、コハク酸ドキシルアミン、ドキシルアルニン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、ファルノチジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノラステルニゾール、ノラズテミゾール、フェニンダミン、フェニラミン、ピクマスト、プロメタジン、ピンラミン、ピリラミン、ラニチジン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン、およびトリプロリジン；トリプタン（例えば、スマトリプタンまたはナラトリプタン）などの５ＨＴ１アゴニスト、アデノシンＡｌアゴニスト、ＥＰリガンド、ナトリウムチャネルブロッカー（例えば、ラモトリジン）、サブスタンスＰアンタゴニスト（例えば、ＮＫアンタゴニスト）、カンナビノイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト／ロイコトリエンアンタゴニスト／ＬＴＤ４アンタゴニスト（すなわち、ロイコトリエンとＣｙｓ  ＬＴＩ受容体との間の相互作用を遮断、阻害、低減、または妨害することができる任意の化合物）であって例えば、限定はしないが：ザフィルカスト、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３および米国特許第５，５６５，４７３号明細書に記載されているＬＴＤ４アンタゴナイズ活性を有するものとして記載されている化合物、ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキサート）、ニューロン安定化抗てんかん薬、モノアミン作動性取込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン）、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ｉＮＯＳまたはｎＮＯＳ阻害剤などの酸化窒素���ンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、腫瘍壊死因子の放出または作用の阻害剤、モノクローナル抗体療法などの抗体療法、ヌクレオシド阻害剤（例えば、ラミブジン）または免疫系モジュレーター（例えば、インターフェロン）などの抗ウイルス剤、局所麻酔薬、既知のＦＡＡＨ阻害剤（例えば、ＰＭＳＦ、ＵＲＢ５３２、ＵＲＢ５９７，またはＢＭＳ−１、ならびに国際公開公報第０４０３３６５２号パンフレット、米国特許第６４６２０５４号明細書、米国特許出願第２００３００９２７３４号明細書、米国特許出願第２００２０１８８００９号明細書、米国特許出願第２００３０１９５２２６号明細書、および国際公開公報第０４０３３４２２号パンフレットに記載されたもの）、抗うつ剤（例えば、ＶＰＩ−０１３）、脂肪酸アミド（例えば、アナンダミド、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミド、２−アラキドノイルグリセロール、またはオレアミド）、アルバニル、米国特許出願第２００４０１２２０８９号に記載されているアナダミドおよびアルバニルの類縁体、およびプロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントラゾールおよびラベプラゾール）。
【０４９３】
本発明の化合物は、肥満および他の食欲関連障害を予防および／または治療するためにカンナバノイド受容体アゴニストである第２の薬剤との併用療法にも使用できる。
本発明の薬剤はまた、１種または複数の以下のものと同時投与し得る：
インターロイキン（例えば、ＩＬ−４およびＩＬ−５）に対する不活化抗体（例えば、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体）（例えば、レッキーら（Ｌｅｃｋｉｅ  ｅｔ  ａｌ．）２０００年  Ｌａｎｃｅｌ  ３５６：２１４４ページを参照）。
【０４９４】
可溶性ケモカイン受容体（例えば、組換え可溶性ＩＬ−４受容体（ステインケおよびボーリッシュ（Ｓｔｅｉｎｋｅ  ａｎｄ  Ｂｏｒｉｓｈ）２００１年  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２：６６ページ））。
【０４９５】
ケモカイン受容体モジュレーター、例えば、限定はしないが：ケモカイン受容体スーパーファミリー（例えば、ＣＣＲ１（例えば、ＣＰ−４８１，７１５（グラデューら（Ｇｒａｄｕｅ  ｅｔ  ａｌ．）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：４０４７３ページ））、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３（例えば、ＵＣＢ３５６２５（サブローら（Ｓａｂｒｏｅ  ｅｔ  ａｌ．）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００年２７５：２５９８５ページ）、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリー）；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリー）およびＣＸ３ＣＲ１（Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリー）ならびにＸＣファミリー）のアンタゴニスト。これらのモジュレーターとしては、国際公開公報第００３９１２５Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０２０７０５２３Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０３０３５６２７Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０３０８４９５４Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０４０１１４４３Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０４０１４８７５Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０４０１８４２５Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０４０１８４３５Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０４０２６８３５Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０４０２６８８０Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０４０３９３７６Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０４０３９３７７Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０４０３９７８７Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０４０５６７７３Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０４０５６８０８Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０５０２１５１３Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０４０５６８０９Ａ１号パンフレット、欧州特許出願第１５４１５６３Ａ１号明細書、国際公開公報第０５０４０１６７Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０５０５８８８１Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０５０７３１９２Ａ１号パンフレット、国際公開公報第０５０７０９０３Ａ２号パンフレット、および欧州特許出願第１５７１１４６Ａ１号明細書に記載されている化合物が挙げられる。
【０４９６】
ＰＧＤ２受容体アンタゴニストモジュレーター、例えば、限定はしないが、ＰＧＤ２アンタゴナイズ活性を有する化合物であって米国特許出願第２００２００２２２１８号、同第２００１００５１６２４号、および同第２００３００５５０７７号、ＰＣＴ出願公開公報第９７００８５３号、同第９８２５９１９号、同第０３０６６０４６号、同第０３０６６０４７号、同第０３１０１９６１号、同第０３１０１９８１号、同第０４００７４５１号、同第０１７８６９７号、同第０４０３２８４８号、同第０３０９７０４２号、同第０３０９７５９８号、同第０３０２２８１４号、同第０３０２２８１３号、および同第０４０５８１６４号、欧州特許出願第９４５４５０号および同第９４４６１４号に記載されているもの、およびトリスら（Ｔｏｒｉｓｕ  ｅｔ  ａｌ．）２００４年  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １４：４５５７ページ、トリスら（Ｔｏｒｉｓｕ  ｅｔ  ａｌ．）２００４年  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００４年１４：４８９１ページ、およびトリスら（Ｔｏｒｉｓｕ  ｅｔ  ａｌ．）２００４年  Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００４年１２：４６８５ページに列挙されているもの。
【０４９７】
ＶＬＡ−４アンタゴニスト。
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト。
免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））およびその他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制剤、ならびにミコフェノレート、例えば、ミコフェノレートモフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））。
【０４９８】
β−アゴニスト、例えば、限定はしないが：アルブテロール（Ｐｏｒｖｅｎｔｉｌ（登録商標）、Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ（登録商標）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標））、バンブテロール、ビトテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、イソエタリン（Ｂｒｏｎｋｏｓｏｌ（登録商標）、Ｂｒｏｎｋｏｍｅｔｅｒ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標）、Ｍｅｔａｐｒｅｌ（登録商標））、ピブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標）、Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（登録商標）、Ｂｒｉｃａｎｙｌ（登録商標））、アドレナリン、イソプロテレノール（Ｉｓｕｐｒｅｌ（登録商標））、エピネフリンビタルトレート（Ｐｒｉｍａｔｅｎｅ（登録商標））、エフェドリン、オルシプレンライン、フェノテロールおよびイソエタリン。
【０４９９】
β２−アゴニスト−コルチコステロイドの組合せ、例えば、限定はしないが：サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））。
【０５００】
気管支拡張剤、例えば、限定はしないが、テオフィリンおよびアミノフィリン。
肥満細胞安定化剤、例えば、限定はしないが、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、およびプロキシクロミル。
【０５０１】
抗コリン作動薬、例えば、限定はしないが：アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、フルトロピウム、ヒオスシアミン、イルトロピウム、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、メトスコポラミン、オキシブチニン、リスペンゼピン、スコポラミン、およびチオトロピウム。
【０５０２】
鎮咳薬、例えば、限定はしないが：デキストロメトルファン、コデイン、およびヒドロモルホン。
うっ血除去薬、例えば、限定はしないが：プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミン。
【０５０３】
去痰剤、例えば、限定はしないが：グアフェネシン、グアイコルサルフェート、テルピン、塩化アンモニウム、グリセロールグアイコレート、およびヨウ化グリセロール。
ＰＤＥ阻害剤、例えば、限定はしないが、フィラミナスト、デンブフィレンピクラミラスト、ロフルミラスト、ザルダベリン、およびロリプラム。
【０５０４】
組換えヒト化モノクローナル抗体、例えば、限定はしないが、オマリズマブ（ｘｏｌａｉｒ（登録商標））およびタリズマブ（ｔｎｘ−９０１）。
肺界面活性剤、例えば、限定はしないが、ｄｓｃ−１０４。
【０５０５】
抗血栓薬、例えば、血栓溶解薬（ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびレテプラーゼなど）、ヘパリン、ヒルジンおよびワルファリン誘導体、β−ブロッカー（例えば、アテノロール）、β−アドレナリン作動アゴニスト（例えば、イソプロテレノール）、ＡＣＥ阻害剤および血管拡張薬（例えば、ナトリウムニトロプルシド、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリンおよびエナロプリラト）。
【０５０６】
抗糖尿病薬、例えば、インスリンおよびインスリン模倣薬、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、メグリナチド）、ビグアニド類、例えば、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））およびエングリタゾンなど。
【０５０７】
インターフェロンβ製剤（インターフェロンβ−Ｉα、インターフェロンβ−Ｉβ）。
アウラノフィンおよびアウロチオグルコースなどの金化合物。
サイトカイン阻害剤、例えば、限定はしないが、ＴＮＦ産生阻害剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、抗体療法、例えばオルトクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））およびＤ２Ｅ６  ＴＮＦ抗体）、またはインターロイキン（および国際公開公報第０５０４２５０２Ａ１号および同第０５０６１４６５Ａ１号に記載されている化合物）。
【０５０８】
ペトロラタムおよびラノリンなどの潤滑剤または皮膚軟化剤、角質溶解薬、ビタミンＤ３誘導体（例えば、カルシポトリエンおよびカルシポトリオール（Ｄｏｖｏｎｅｘ（登録商標））、ＰＵＶＡ、アントラリン（Ｄｒｉｔｈｒｏｃｒｅｍｅ（登録商標））、エトレチネート（Ｔｅｇｉｓｏｎ（登録商標））およびイソトレチノイン。
【０５０９】
ニコチン酸またはその他のニコチン酸受容体アゴニスト（例えば、ニコチン酸またはニコチン受容体アゴニストの投与に関連する潮紅を低減、予防または除去するためにＣＲＴＨ２またはＤＰ−１アンタゴニストを同時投与できる）。
【０５１０】
多発性硬化症治療薬、例えばインターフェロンβ−Ｉβ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンβ−Ｉα（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒｅｋ（登録商標）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃａｐｏｘｏｎｅ（登録商標））、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン）およびシクロホスファミドなど。
【０５１１】
そして、他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、抗代謝剤（例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、葉酸アンタゴニスト、および５−フルオロウラシル、ピリミジンアンタゴニスト）、微小管分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、コルヒチン、ノコダゾールおよびビノレルビン）、ＤＮＡインターカレーター（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシンおよびシスプラチン）、ヒドロキシ尿素などのＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ架橋剤（例えば、マイトマイシンＣ）、ホルモン療法（例えば、タモキシフェン、およびフルタミド）、および細胞増殖抑制剤、例えば、イマチニブ（ＳＴＩ５７１、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））およびリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））。
【０５１２】
併用療法は、各々が製剤化された２種以上の薬剤を個別に投与することにより、または２種以上の薬剤を単一製剤で投与することにより達成できる。他の組合せも併用療法に包含される。例えば、２種の薬剤を一緒に製剤化し、第３の薬剤を含有する別の製剤と併せて投与してもよい。併用療法における２種以上の薬剤は同時に投与可能であるが、必須ではない。例えば、第１の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与は、第２の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与より数分、数時間、数日、または数週先でもよい。したがって、２種以上の薬剤は、互いに１分以内に、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、または２４時間以内に、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２
、１４日以内に、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週以内に投与できる。場合によっては、間隔はさらに大きくてもよい。多くの場合、併用療法に使用される２種以上の薬剤が同時に患者の体内に存在することが望ましいが、必須ではない。
【０５１３】
併用療法はまた、組み合わせて使用される１種または複数種の薬剤を２回以上投与することを含んでもよい。例えば、薬剤ＸおよびＹが組み合わせて使用される場合、該薬剤を任意に組み合わせて１回または複数回で、例えば、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどの順序で連続的に投与できるであろう。
【０５１４】
投与
薬剤は、単独でまたは併用で、医薬として許容できる担体または媒体と共に組み合わせることができる。したがって、薬剤を、患者に投与されたときに副作用、アレルギーまたはその他の望ましくない反応を生じない物質と組み合わせることができる。使用される担体または媒体としては、溶媒、分散剤、コーティング剤、吸収促進剤、制御放出剤、および１種または複数種の不活性賦形剤（澱粉、ポリオール類、顆粒化剤、微結晶セルロース、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など）などを挙げることができる。所望なら、開示された組成物の錠剤を、標準的水性技法または非水性技法によりコーティングし得る。
【０５１５】
薬剤は、薬学上許容できる塩の形態であり得る。このような塩類は、無機塩基および有機塩基などの薬学上許容できる非毒性の塩基から調製される。無機塩基から誘導される塩類の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。いくつかの実施形態において、塩類は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、またはナトリウム塩であり得る。無機塩基から誘導される塩類の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。いくつかの実施形態において、塩類は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、またはナトリウム塩であり得る。薬学上許容できる非毒性の有機塩基から誘導される塩類の例としては、第一級、第二級、および第三級アミン類、ベネタミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、エポラミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、メグルミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロラミン、トロメタミン、の塩が挙げられる。他の塩類の例としては、トリス、アレコリン、アルギニン、バリウム、ベタイン、ビスマス、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール、デアノール、イミダゾール、およびモルホリンエタノールが挙げられる。薬学上許容できる非毒性の有機塩基から誘導される塩類の例としては、第一級、第二級、および第三級アミン類、ベネタミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、エポラミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、メグルミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロラミン、トロメタミン、の塩が挙げられる。他の塩類の例としては、アレコリン、アルギニン、バリウム、ベタイン、ビスマス、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール、デアノール、イミダゾール、およびモルホリンエタノールが挙げられる。１実施形態ではトリス塩である。
【０５１６】
本発明の薬剤は、例えば、予め決められた量の活性成分を含有する錠剤またはカシェ剤、ペレット剤、ゲル剤、ペースト剤、シロップ剤、ボーラス剤、舐剤、スラリー剤、カプセル剤；粉剤；顆粒剤として；水または非水性液体中の溶液または懸濁液として；水中油液体乳濁液または油中水液体乳濁液として、リポソーム製剤（例えば、欧州特許第７３６２９９号明細書を参照）を介して、またはいくつかの他の形態において、経口投与できる。経口投与組成物は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤、風味剤、および湿潤剤を含むことができる。錠剤のような経口投与製剤は、場合によってはコーティングされてもよいし、刻み目を加えられてもよく、該製剤中の活性成分の徐放性放出、遅延放出または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。本発明の薬剤はまた、ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）送達技術、直腸座薬により投与されてもよいし、または非経口的に投与されてもよい。
【０５１７】
錠剤は、任意選択で１種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形により作製できる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、任意選択で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、好適な機械で圧縮することにより調製し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を、好適な機械で成形することにより作製できる。錠剤を、任意選択でコーティングしてもよいし、または刻み目をつけてもよく、錠剤中の活性成分の徐放性放出、遅延放出または制御放出を提供するために製剤化してもよい。該製薬組成物は、「薬学上許容できる不活性担体」を含むことができ、この表現は、澱粉、ポリオール類、顆粒化剤、微結晶セルロース、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの１種または複数種の不活性賦形剤を含むことが意図されている。所望なら、開示された組成物の錠剤製剤を、標準的水性技法または非水性技法によりコーティングしてもよく、「薬学上許容できる担体」は、制御放出のための手段をも包含する。
【０５１８】
本発明の組成物はまた、任意選択で、他の治療成分、固化防止剤、保存剤、甘味剤、着色剤、風味剤、乾燥剤、可塑剤、染料などを含むことができる。このような任意選択成分は、製剤の安定性を保証するために本発明の化合物と適合しなければならない。
【０５１９】
本発明の組成物は、必要な場合には、他の添加物、例えば、ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、ショ糖、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト、澱粉、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなど、およびそれらの水和物、およびアミノ酸、例えば、アラニン、グリシン、およびベタイン、ならびにペプチドおよびタンパク質、例えばアルブミンなどを含有できる。
【０５２０】
薬学上許容できる担体および薬学上許容できる不活性担体ならびに前述の追加成分として使用する賦形剤の例としては、限定はしないが、以下に示すものなどの結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、抗菌剤、およびコーティング剤が挙げられる。
【０５２１】
結合剤；アルギン酸、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、クエン酸一水和物、トウモロコシ澱粉、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１（商標）、−１０３（商標）、および−１０５（商標）などのＡＶＩＣＥＬ（商標）（米国ペンシルバニア州マーカスフック（Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ）所在のＦＭＣコーポレーション社より販売）、アラビアゴムなどの天然および合成ゴム、他のアルギン酸塩、他の澱粉類、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ジャガイモ澱粉、粉末状トラガカントゴム、アルファ化澱粉（例え
ば、カラーコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）より販売されているＳＴＡＲＣＨ  １５００（登録商標）およびＳＴＡＲＣＨ  １５００  ＬＭ（登録商標））、アルギン酸ナトリウム、またはそれらの混合物。
【０５２２】
充填剤：水酸化アルミニウムマグネシウム、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、水酸化カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、デキストレート類、デキストロース、第二リン酸カルシウム、無水第二リン酸カルシウム、フルクトース（顆粒または粉末）、蜂蜜、含水ラクトース、酸化鉄（例えば、黄色、黒色、赤色、例えば酸化第二鉄）、カオリン、ラクトース、ラクトースとアスパルテーム、ラクトースとセルロース、ラクトースと微結晶セルロース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マグネシウムアルミネート、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロース、微結晶セルロースおよびグアーゴム、糖蜜、粉末状セルロース、アルファ化澱粉、珪酸、無水珪酸、ケイ化微結晶セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、大豆レシチン、澱粉、ショ糖、タルク、トリアセチン、第三リン酸カルシウム、キサンタール（ｘａｎｔｈａｒ）ガム、またはそれらの混合物；タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、澱粉、アルファ化澱粉、またはそれらの混合物。
【０５２３】
崩壊剤：寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、クレー、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ゴム類（ゼラチン様）、ラクトース一水和物、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、他のアルギン類、他のセルロース類、他の澱粉類、ポラクリリンカリウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、ポビドン、アルファ化澱粉、シメチコン乳濁液、ナトリウム澱粉グリコレート、またはそれらの混合物、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、他の澱粉類、アルファ化澱粉、クレー、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム類、またはそれらの混合物。
【０５２４】
界面活性剤：ツイーン８０またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン、またはそれらの混合物。
潤滑剤：合成シリカの凝固エアロゾル（デグッサ社（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．）［米国テキサス州プラノ（Ｐｌａｎｏ）所在］）、熱分解二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、カボット社（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．）［米国マサチューセッツ州ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ）所在］）、寒天、ステアリン酸カルシウム、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、グリセリン、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、軽鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、鉱物油、他のグリコール類、パルミチン酸、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｗ．Ｒ．グレース社（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．）［米国メリーランド州ボルチモア（Ｂｏｌｔｉｍｏｒｅ）所在］）、タルク、植物ベース脂肪酸潤滑剤、ステアリン酸亜鉛、またはそれらの混合物；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｗ．Ｒ．グレース社（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．）［米国メリーランド州ボルチモア（Ｂｏｌｔｉｍｏｒｅ）所在］）、合成シリカの凝固エアロゾル（デグッサ
社（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．）［米国テキサス州プラノ（Ｐｌａｎｏ）所在］）、熱分解二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、カボット社（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．）［米国マサチューセッツ州ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ）所在］）、またはそれらの混合物。
【０５２５】
固化防止剤：珪酸カルシウム、珪酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはそれらの混合物。
抗菌剤：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ポリソルベート、ソルビン酸、チメルソール（ｔｈｙｍｅｒｓｏｌ）、サイモ（ｔｈｙｍｏ）、またはそれらの混合物；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメルソール（ｔｈｙｍｅｒｓｏｌ）、サイモ（ｔｈｙｍｏ）、またはそれらの混合物。
【０５２６】
コーティング剤：カンデリラ蝋、カルヌバ蝋（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ゼラチン、ゲランゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、マルトデキストリン、メタクリレート類、メチルセルロース、微結晶セルロースおよびカラゲナン、微結晶蝋、医薬品用上薬、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール３０００）、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、スクロース、二酸化チタン、またはそれらの混合物、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ゼラチン、医薬品用上薬、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、ショ糖、二酸化チタン、カルナウバ蝋、微結晶蝋、またはそれらの混合物。
【０５２７】
着色剤：ＦＤ＆Ｃブルー番号１、Ｄ＆Ｃイエロー番号１０アルミニウムレーク、ＦＤ＆Ｃイエロー番号６／サンセットイエローＦＣＦアルミニウムレーク、ＦＤ＆ＣカルミンアルミニウムレークおよびＦＤ＆Ｃブルー番号１、またはそれらの混合物；
抗酸化剤：ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＣ、没食子酸プロピル、またはそれらの混合物。
【０５２８】
製剤はまた、他の賦形剤およびその部類を含むことができ、該賦形剤類には例えば、限定はしないが、以下のものが挙げられる：Ｌ−ヒスチジン、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、ポロキサマー類（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）およびポロキサマー１８８など）、アスコルビン酸、グルタチオン、透過性増強剤（例えば、脂質、コール酸ナトリウム、アシルカルニチン、サリチル酸塩、混合胆汁酸塩、脂肪酸ミセル、キレーター類、脂肪酸、界面活性剤、中鎖グリセリド類）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、大豆トリプシン阻害剤、有機酸）、ｐＨ低下剤および生物学的利用能を促進するのに有効な吸収増強剤（限定はしないが、米国特許第６０８６９１８号および米国特許第５９１２０１４号に記載されているものなど）、クリームおよびローション（マルトデキストリンおよびカラゲナンなど）；
咀嚼錠用材料（デキストロース、フルクトース、ラクトース一水和物、ラクトースとアスパルテーム、ラクトースとセルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロースとグアーゴム、結晶性ソルビトールなど）；非経口剤（マンニトールおよびポビドンなど）；可塑剤（セバシン酸ジブチル、コーティング用可塑剤、ポリビニルアセテートフタレートなど）；粉末状潤滑剤（ベヘン酸グリセリルなど）；軟質ゼラチンカプセル（ソルビトール特殊溶液など）；コーティング用スフェアー（糖スフェアーなど）；球状化剤（ベヘン酸グリセリルおよび微結晶セルロースなど）；懸濁化／ゲル化剤（カラゲナン、ゲランゴム、マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなど）；甘味剤（アスパルテーム、アスパルテームとラクトース、デキストロース、フルクトース、蜂蜜、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、糖蜜、結晶性ソルビトール、ソルビトール特殊溶液、ショ糖など）；湿潤顆粒化剤（炭酸カルシウム、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、澱粉など）；カラメル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、チェリークリーム香味剤およびチェリー香味剤、無水クエン酸、クエン酸、製菓糖、Ｄ＆Ｃレッド番号３３、Ｄ＆Ｃイエロー番号１０アルミニウムレーク、エデト酸二ナトリウム、エチルアルコール１５％、ＦＤ＆Ｃイエロー番号６アルミニウムレーク、ＦＤ＆Ｃブルー番号１アルミニウムレーク、ＦＤ＆Ｃブルー番号１、ＦＤ＆Ｃブルー番号２アルミニウムレーク、ＦＤ＆Ｃグリーン番号３、ＦＤ＆Ｃレッド番号４０、ＦＤ＆Ｃイエロー番号６アルミニウムレーク、ＦＤ＆Ｃイエロー番号６、ＦＤ＆Ｃイエロー番号１０、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、インジゴカルミン、レシチン、マンニトール、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、モノアンモニウムグリシリジネート、天然および人工オレンジ香味剤、医薬品用上薬、ポロキサマー１８８、ポリデキストロース、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリビドン、アルファ化トウモロコシ澱粉、アルファ化澱粉、赤色酸化鉄、サッカリンナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルエーテル、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ストロベリー香味剤、合成黒色酸化鉄、合成赤色酸化鉄、二酸化チタン、および白蝋。
【０５２９】
固形経口用剤形は、任意選択でコーティングシステム（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｆｘフィルムコーティングシステム、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ブルー（ＯＹ−ＬＳ−２０９２１）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ホワイト（ＹＳ−２−７０６３）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ホワイト（ＹＳ−１−７０４０）、およびブラックインク（Ｓ−１−８１０６））で処理できる。
【０５３０】
成人ヒトに関する用量範囲は、一般に経口で０．００５ｍｇ／日〜１０ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤または他の形態の組成は、このような投与量で有効な本発明の化合物量またはその倍数量、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常はおよそ１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有し得ることが都合がよい。患者に投与される正確な化合物量は、担当医師の責任である。しかしながら、使用される用量は、患者の年齢および性別、治療を受ける正確な障害、およびその重症度など、多くの要因に依存する。
【０５３１】
投与量単位（例えば、経口投与量単位）は、例えば、本明細書に記載された化合物の１〜３０μｇ、１〜４０μｇ、１〜５０μｇ、１〜１００μｇ、１〜２００μｇ、１〜３００μｇ、１〜４００μｇ、１〜５００μｇ、１〜６００μｇ、１〜７００μｇ、１〜８００μｇ、１〜９００μｇ、１〜１０００μｇ、１０〜３０μｇ、１０〜４０μｇ、１０〜５０μｇ、１０〜１００μｇ、１０〜２００μｇ、１０〜３００μｇ、１０〜４００μｇ、１０〜５００μｇ、１０〜６００μｇ、１０〜７００μｇ、１０〜８００μｇ、１０〜９００μｇ、１０〜１０００μｇ、１００〜２００μｇ、１００〜３００μｇ、１００〜４００μｇ、１００〜５００μｇ、１００〜６００μｇ、１００〜７００μｇ、１００〜８００μｇ、１００〜９００μｇ、１００〜１０００μｇ、１００〜１２５０μｇ、１０
０〜１５００μｇ、１００〜１７５０μｇ、１００〜２０００μｇ、１００〜２２５０μｇ、１００〜２５００μｇ、１００〜２７５０μｇ、１００〜３０００μｇ、２００〜３００μｇ、２００〜４００μｇ、２００〜５００μｇ、２００〜６００μｇ、２００〜７００μｇ、２００〜８００μｇ、２００〜９００μｇ、２００〜１０００μｇ、２００〜１２５０μｇ、２００〜１５００μｇ、２００〜１７５０μｇ、２００〜２０００μｇ、２００〜２２５０μｇ、２００〜２５００μｇ、２００〜２７５０μｇ、２００〜３０００μｇ、３００〜４００μｇ、３００〜５００μｇ、３００〜６００μｇ、３００〜７００μｇ、３００〜８００μｇ、３００〜９００μｇ、３００〜１０００μｇ、３００〜１２５０μｇ、３００〜１５００μｇ、３００〜１７５０μｇ、３００〜２０００μｇ、３００〜２２５０μｇ、３００〜２５００μｇ、３００〜２７５０μｇ、３００〜３０００μｇ、４００〜５００μｇ、４００〜６００μｇ、４００〜７００μｇ、４００〜８００μｇ、４００〜９００μｇ、４００〜１０００μｇ、４００〜１２５０μｇ、４００〜１５００μｇ、４００〜１７５０μｇ、４００〜２０００μｇ、４００〜２２５０μｇ、４００〜２５００μｇ、４００〜２７５０μｇ、４００〜３０００μｇ、５００〜６００μｇ、５００〜７００μｇ、５００〜８００μｇ、５００〜９００μｇ、５００〜１０００μｇ、５００〜１２５０μｇ、５００〜１５００μｇ、５００〜１７５０μｇ、５００〜２０００μｇ、５００〜２２５０μｇ、５００〜２５００μｇ、５００〜２７５０μｇ、５００〜３０００μｇ、６００〜７００μｇ、６００〜８００μｇ、６００〜９００μｇ、６００〜１０００μｇ、６００〜１２５０μｇ、６００〜１５００μｇ、６００〜１７５０μｇ、６００〜２０００μｇ、６００〜２２５０μｇ、６００〜２５００μｇ、６００〜２７５０μｇ、６００〜３０００μｇ、７００〜８００μｇ、７００〜９００μｇ、７００〜１０００μｇ、７００〜１２５０μｇ、７００〜１５００μｇ、７００〜１７５０μｇ、７００〜２０００μｇ、７００〜２２５０μｇ、７００〜２５００μｇ、７００〜２７５０μｇ、７００〜３０００μｇ、８００〜９００μｇ、８００〜１０００μｇ、８００〜１２５０μｇ、８００〜１５００μｇ、８００〜１７５０μｇ、８００〜２０００μｇ、８００〜２２５０μｇ、８００〜２５００μｇ、８００〜２７５０μｇ、８００〜３０００μｇ、９００〜１０００μｇ、９００〜１２５０μｇ、９００〜１５００μｇ、９００〜１７５０μｇ、９００〜２０００μｇ、９００〜２２５０μｇ、９００〜２５００μｇ、９００〜２７５０μｇ、９００〜３０００μｇ、１０００〜１２５０μｇ、１０００〜１５００μｇ、１０００〜１７５０μｇ、１０００〜２０００μｇ、１０００〜２２５０μｇ、１０００〜２５００μｇ、１０００〜２７５０μｇ、１０００〜３０００μｇ、２〜５００μｇ、５０〜５００μｇ、３〜１００μｇ、５〜２０μｇ、５〜１００μｇ、５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇ、１０００μｇ、１０５０μｇ、１１００μｇ、１１５０μｇ、１２００μｇ、１２５０μｇ、１３００μｇ、１３５０μｇ、１４００μｇ、１４５０μｇ、１５００μｇ、１５５０μｇ、１６００μｇ、１６５０μｇ、１７００μｇ、１７５０μｇ、１８００μｇ、１８５０μｇ、１９００μｇ、１９５０μｇ、２０００μｇ、２０５０μｇ、２１００μｇ、２１５０μｇ、２２００μｇ、２２５０μｇ、２３００μｇ、２３５０μｇ、２４００μｇ、２４５０μｇ、２５００μｇ、２５５０μｇ、２６００μｇ、２６５０μｇ、２７００μｇ、２７５０μｇ、２８００μｇ、２８５０μｇ、２９００μｇ、２９５０μｇ、３０００μｇ、３２５０μｇ、３５００μｇ、３７５０μｇ、４０００μｇ、４２５０μｇ、４５００μｇ、４７５０μｇ、５０００μｇ、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１００ｍｇ（例えば１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ
、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）を含むことができる。ある実施形態において、投与量単位と１日の用量とは等しい。種々の実施形態において、投与量単位は、１日のうちの任意の時間に食物と一緒に、１日のうちの任意の時間に食物なしで、一晩絶食した後に食物と一緒に（例えば、朝食と共に）、低脂肪の軽食後の就寝時に、投与される。種々の実施形態において、投与量単位は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回投与される。
【０５３２】
単一剤形中に２種以上の活性成分を組み合せることにより、該活性薬物間で化学的相互作用が起きる可能性が生じる。例えば、酸性活性成分および塩基性活性成分は互いに反応する可能性があり、酸性活性成分は酸不安定物質の分解を促進し得る。したがって、ある剤形においては、酸性物質および塩基性物質を、圧縮錠剤中の別個または隔離した２層として、あるいはプレスコーティング錠剤のコアとシェルに、物理的に分離できる。酸性物質ならびに塩基性物質と適合し得る追加の薬剤は、いずれの層にも入れる融通性を有する。ある多層の組成物において、少なくとも１種の活性成分は、腸溶コーティングされていてもよい。そのうちのある実施形態において、少なくとも１種の活性成分は、制御放出形態で存在し得る。３種以上の活性物質の組合せが使用されるある実施形態において、該活性物質は、任意選択で薄膜コーティング可能な圧縮多層錠剤の物理的に隔離されたセグメントとして存在し得る。
【０５３３】
本明細書に記載された治療上の組合せを、複数のビーズ、顆粒、またはペレットからなる錠剤またはカプセル剤として製剤化できる。該組合せのビタミン類などのすべての活性成分を顆粒またはビーズまたはペレットに製剤化して、さらに、化学的相互作用の可能性を回避するために保護コーティング、腸溶性コーティング、または膜コーティングを施す。顆粒化および顆粒またはビーズのコーティングは、当業者によく知られている技法を用いて行われる。少なくとも１種の活性成分は、制御放出形態として存在し得る。最後にこれらのコーティングされた顆粒またはビーズを、硬質ゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤を形成するために圧縮する。
【０５３４】
本明細書に記載されている治療上の組合せを、すべての活性成分のマイクロタブレットまたはミニタブレットを含んでなるカプセルとして製剤化できる。個々の薬剤のミクロタブレットは、直接圧縮、乾式顆粒化または湿式顆粒化など、錠剤作製のよく知られた製薬手法を用いて調製できる。個々のマイクロタブレットは、硬質ゼラチンカプセルに充填できる。最終剤形は、各々個々の成分のマイクロタブレットを１種または複数種含むことができる。マイクロタブレットを、薄膜コーティングまたは腸溶コーティングしてもよい。
【０５３５】
本明細書に記載されている治療上の組合せを、１または複数のマイクロタブレットと散剤、あるいは１または複数のマイクロタブレットと顆粒剤またはビーズを含むカプセルとして製剤化できる。薬物間の相互作用を避けるために、前記組合せのいくつかの活性成分は、マイクロタブレットと、粉末、顆粒、またはビーズとしてカプセルに充填させるその他のものとして製剤化できる。マイクロタブレットを、薄膜コーティングしてもよいし、または腸溶コーティングしてもよい。少なくとも１種の活性成分は、制御放出形態で存在できる。
【０５３６】
本明細書に記載されている治療上の組合せについて、活性成分が錠剤の内相および外相に分布するように製剤化することができる。提示された組合せの化学的に不適合な成分を分けるために、２，３の相互作用する成分を、当業界によく知られた製薬手法を用いて顆粒またはビーズに変換する。次に調製された顆粒またはビーズ（内相）を、残りの活性成分および少なくとも１種の薬学上許容できる賦形剤を含む外相と混合する。このように内相と外相を含む混合物を、錠剤に圧縮するか、または錠剤に成形する。顆粒またはビーズは、制御放出または即時放出のビーズまたは顆粒であってもよく、さらに水系または非水
系で腸溶性ポリマーを用い、当業界に知られている方法と材料を用いてコーティングできる。
【０５３７】
本明細書に記載されている治療上の組合せを、好適な緩衝剤を含む単回投与量単位として製剤化できる。前記組合せのすべての粉末状成分を混合し、好適な量の１種または複数種の緩衝剤を、相互作用の可能性を最小にするために該混合物に加える。
【０５３８】
本明細書に記載されている薬剤は、単独または組み合わせて、任意の薬学上許容できる担体または媒体と組み合わせることができる。したがって薬剤を、患者に投与する際に副反応、アレルギー反応またはその他の望ましくない反応を生じさせない材料と組み合わせることができる。使用される担体または媒体としては、溶媒、分散剤、コーティング剤、吸収促進剤、制御放出剤、および１種または複数種の不活性賦形剤（例えば澱粉、ポリオール類、顆粒化剤、微結晶セルロース、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などがある）などを挙げることができる。所望なら、開示された組成物の錠剤形を、標準的な水性技法または非水性技法によりコーティングできる。
【０５３９】
該薬剤は、遊離酸または遊離塩基、または薬学上許容できるその塩であり得る。固体は、投与直前またはそれより早く溶解または分散できる。一部の環境において、製剤は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。注射剤に好適な製薬形態としては、例えば、水、アルコール、有機溶媒、油または他の溶媒または分散剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および植物油）を含む滅菌水溶液または有機溶液または分散液を挙げることができる。製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を対象レシピエントの血液と等張にする溶質、ならびに、懸濁化剤、溶解剤、増粘剤、安定化剤、および保存剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含有することができる。製薬用薬剤は、フィルタ滅菌または他の好適な手段により滅菌できる。
【０５４０】
本明細書による好適な製薬組成物は、一般に、ある量の活性化合物量を滅菌水溶液などの薬学上許容できる希釈剤または賦形剤と共に含み、意図された用途に応じた最終濃度範囲となっている。この調製法は、一般に「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版、マックパブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、１９９５年に代表されるように当業界によく知られている。
【０５４１】
製剤化
遊離形態または塩のいずれかの薬剤は、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ−（Ｉ）−乳酸−グリコール−酒石酸（Ｐ（Ｉ）ＬＧＴ）（国際公開公報第０１／１２２３３号パンフレット）、ポリグリコール酸（米国特許第３，７７３，９１９号明細書）、ポリ乳酸（米国特許第４，７６７，６２８号明細書）、ポリ（ε−カプロラクトン）およびポリ（アルキレンオキシド）（米国特許出願第２００３００６８３８４号明細書）などのポリマーと組み合わせて徐放性製剤を創製できる。このような製剤は移植物に使用可能であり、該移植物は、ポリマー、ポリマーの粒径、および移植物のサイズに依存して数日、数週間または数カ月の期間にわたって化合物または他の薬剤を放出する（例えば、米国特許第６，６２０，４２２号明細書を参照）。他の徐放性製剤は、欧州特許出願第０４６７３８９Ａ２号明細書、国際公開公報第９３／２４１１５０号パンフレット、米国特許第５，６１２，０５２号明細書、国際公開公報第９７／４００８５号パンフレット、同第０３／０７５８８７号、同第０１／０１９６４Ａ２号、米国特許第５，９２２、３５６号、国際公開公報第９４／１５５５８７号、同第０２／０７４２４７Ａ２号、同第９８／２５６４２号、米国特許５，９６８，８９５号、米国特許６，１８０，６０８号、米国特許出願第２００３０１７１２９６号、米国特許出願第２００２０１７６８４１号、米国特許第５，６７２，６５９号、米国特許第５，８９３，９８５号、米国特許第５，１３４，１２２
号、米国特許第５，１９２，７４１号、米国特許第５，１９２，７４１号、米国特許第４，６６８，５０６号、米国特許第４，７１３，２４４号、米国特許第５，４４５，８３２号、米国特許第４，９３１，２７９号、米国特許第５，９８０，９４５号、国際公開公報第０２／０５８６７２号、同第９７２６０１５号、同第９７／０４７４４号、および米国特許出願第２００２００１９４４６号明細書に記載されている。このような徐放性製剤において、化合物の微粒子は、ポリマーの微粒子と組み合わされる。米国特許第６，０１１，０１１号および国際公開公報第９４／０６４５２号パンフレットには、ポリエチレングリコール類（ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が最も好ましい）またはトリアセチンのいずれかを提供する徐放性製剤が記載されている。国際公開公報第０３／０５３４０１号パンフレットには、生物学的利用能を増強することと、ＧＩ管内での薬剤の制御放出を提供することのいずれも可能である製剤が記載されている。さらなる制御放出製剤については、国際公開公報第０２／３８１２９号パンフレット、欧州特許第３２６１５１号明細書、米国特許第５，２３６，７０４号明細書、国際公開公報第０２／３０３９８号パンフレット、同第９８／１３０２９号；米国特許出願第２００３００６４１０５号明細書、米国特許出願第２００３０１３８４８８Ａ１号明細書、米国特許出願第２００３０２１６３０７Ａ１号明細書、米国特許第６，６６７，０６０号明細書、国際公開公報第０１／４９２４９号パンフレット、同第０１／４９３１１号、同第０１／４９２４９号、同第０１／４９３１１号、および米国特許第５，８７７，２２４号明細書に記載されている。
【０５４２】
制御放出製剤
一般に、多種多様のポリマー担体ならびに制御放出系、例えば受食性および非受食性マトリクス、浸透性制御デバイス、種々の貯留デバイス、腸溶性コーティングおよび多粒子制御デバイス、の使用により本明細書に記載された薬剤の制御放出を提供できる。
【０５４３】
マトリクスデバイスは種々の薬剤の放出を制御する一般的なデバイスである。このようなデバイスにおいて、本明細書に記載された薬剤は一般にポリマーマトリクス内の分散物として存在し、典型的には、ポリマー／薬物混合物の圧縮により、または溶解もしくは融解により形成される。これらのデバイスの用量放出特性は、ポリマーマトリクス中での薬剤の溶解度、または多孔性マトリクスの場合は、細孔ネットワーク内のシンク液中での溶解度、および該ネットワークの屈曲性に依存し得る。１例では、受食性ポリマーマトリクスを利用する場合、該マトリクスは水を吸収し、薬剤を捕捉する水性膨張ゲルを形成する。次いで該マトリクスは徐々に侵食され、膨張し、ＧＩ管内で崩壊または溶解し、それによって本明細書に記載された一種または複数種の薬剤の放出を制御する。非受食性デバイスでは、薬剤は不活性マトリクスを介した拡散によって放出される。
【０５４４】
本明細書に記載された薬剤は、受食性または非受食性ポリマーマトリクス制御放出デバイス内に組み込むことができる。受食性マトリクスとは、純水中で受食性または膨張性または溶解性であるか、あるいは侵食もしくは溶解を引き起こす上で十分にポリマーマトリクスをイオン化するために酸もしくは塩基の存在を必要とするかのいずれかの意味において、水性受食性または水分膨張性または水溶性であることを意味する。使用された水性環境に接触すると、受食性ポリマーマトリクスは水分を吸収し、本明細書に記載された薬剤を捕捉する水性膨張ゲルまたはマトリクスを形成する。水性膨張マトリクスは徐々に侵食され、膨張し、使用環境内で崩壊または溶解し、それによって本明細書に記載された化合物の使用環境への放出を制御する。
【０５４５】
本明細書に記載された薬剤を組み込むことのできる受食性ポリマーマトリクスは、形成後に該薬剤と混合される一組の賦形剤であって、使用された水性環境に接触すると水分を吸収して薬物体を捕捉する水分膨張ゲルまたはマトリクスを形成するものとして一般に記述できる。薬物の放出は種々の機構によって生じうるものであり、例えば、マトリクスが周囲の粒子状または顆粒状薬剤から分離または解離可能であってもよいし、あるいは薬剤
が吸収された水溶液中に溶解して該デバイスの錠剤、ビーズまたは顆粒から拡散してもよい。この水分膨張マトリクスの一成分は、水分膨張性、受食性または可溶性ポリマーであり、これらは一般にオスモポリマー、ヒドロゲルまたは水分膨張性ポリマーとして記述できる。このようなポリマーは直線型でも、分枝型でも、架橋型でもよい。該ポリマーはホモポリマーでもコポリマーでもよい。いくつかの実施形態において、該ポリマーはビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステルおよびオキシドモノマーから誘導された合成ポリマーであり得る。他の実施形態において、該ポリマーは、多糖類（例えば、キチン、キトサン、デキストランおよびプルラン；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、イナゴマメゴム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガッティゴム、グアーゴム、キサンタンゴムおよびスクレログルカン）、澱粉類（例えば、デキストリンおよびマルトデキストリン）、疎水性コロイド（例えばペクチン）、ホスファチド類（例えばレシチン）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムまたはアルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、ゼラチン、コラーゲン、およびセルロシックなどの天然ポリマーの誘導体であり得る。セルロシックは、サッカライド反復ユニット上のヒドロキシル基の少なくとも一部を化合物との反応により修飾して、エステル結合またはエーテル結合した置換基を形成したセルロースポリマーである。例えば、セルロシックエチルセルロースはサッカライド反復ユニットにエーテル結合エチル置換基が結合しており、一方、セルロシックセルロースアセテートは、エステル結合アセテート置換基を有する。いくつかの実施形態において、受食性マトリクス用のセルロシックは、水溶性および水性受食性セルロシックを含み、例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）を含むことができる。いくつかの実施形態において、セルロシックは種々の等級の低粘度（５０，０００ダルトン以下のＭＷ、例えば、Ｄｏｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）シリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＹ）および高粘度（５０，０００ダルトンを超えるＭＷ、例えば、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００ＭおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋシリーズ）のＨＰＭＣを含む。他の市販タイプのＨＰＭＣとしては、シンエツ（Ｓｈｉｎ
Ｅｔｓｕ）Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨシリーズが挙げられる。
【０５４６】
マトリクス材料の選択は、該デバイスによって達成される最高薬物濃度ならびに高い薬物濃度の維持に大きな影響を及ぼし得る。マトリクス材料は、例えば、国際公開公報第０５／０１１６３４号パンフレットに記載されているような濃度増大促進性のポリマーであり得る。
【０５４７】
受食性マトリクス材料として有用な他の材料としては、限定はしないが、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリン酸またはメタクリン酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴＯ、ロームアメリカ社（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）［米国ニュージャージー州ピスカタウェイ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）所在］）、ならびに他のアクリル酸誘導体、例えば、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、および塩化（トリメチルアミノエチル）メタクリレートのホモポリマーおよびコポリマーなどが挙げられる。
【０５４８】
受食性マトリクスポリマーは、オスモポリマー、オスマゲン、溶解性増強剤または溶解
性遅延剤および該デバイスの安定性または加工を促進する賦形剤などの、製薬業界で既知の多種多様な同タイプの添加剤および賦形剤を含有し得る。
【０５４９】
あるいは、本発明の薬剤は非受食性マトリクスデバイスによって投与できるか、または該デバイス中に組み込むことができる。このようなデバイスにおいて、本明細書に記載された薬剤は不活性マトリクス内に分散される。該薬剤は不活性マトリクスを介して拡散により放出される。不活性マトリクスに好適な材料の例としては、不溶性プラスチック（例えば、メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン）、親水性ポリマー（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、架橋ポリビニルピロリドン、（クロスポビドンとしても知られている））、および脂肪化合物（例えば、カルナウバ蝋、微結晶蝋、およびトリグリセリド）が挙げられる。このようなデバイスは、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版（２０００）にさらに記載されている。
【０５５０】
マトリクス制御放出デバイスは、本明細書に記載された薬剤と他の賦形剤を一緒に混合し、次いでその混合物を、錠剤、キャプレット、丸剤、または他の圧縮力によって形成されたデバイスへと形成することによって調製できる。このような圧縮デバイスは、製薬デバイスの製造に用いられる種々多様なプレス機のいずれかを用いて形成できる。例としては、シングルパンチプレス機、回転式錠剤プレス機、および多層回転式錠剤プレス機が挙げられ、これらはすべて当業界で十分知られている。例えば、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版（２０００）を参照されたい。圧縮されたデバイスは円形、楕円形、長方形、円筒形、または三角形などの任意の形状であり得る。圧縮されたデバイスの上面および下面は、平たくても、丸みがあっても、凹形でも、凸形でもよい。
【０５５１】
いくつかの実施形態において、デバイスが圧縮によって形成された場合、少なくとも１．０８ＭＰａ（５キロポンド（Ｋｐ）／ｃｍ２）（例えば、少なくとも１．５１ＭＰａ（７Ｋｐ／ｃｍ２））の強度を有する。強度は、破断力（その材料から形成された錠剤を破断するのに必要な錠剤硬度としても知られる）を、その力に垂直な錠剤の最大断面積で割ったものである。破断力は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社のＴａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ、６Ｄ型を用いて測定できる。この強度を得るために必要な圧縮力は、錠剤のサイズによるが、一般に約１．０８ＭＰａ（約５ｋｐ／ｃｍ２）より大きいと思われる。脆砕性は、表面減耗に対するデバイスの耐性の周知の尺度であり、デバイスを規格化された撹拌操作に供した後の損失重量をパーセンテージで測定する。脆砕性の値として０．８％〜１．０％が許容の上限を構成すると考えられている。１．０８ＭＰａ（５ｋＰ／ｃｍ２）を超える強度を有するデバイスは一般にきわめて強固であり、０．５％未満の脆砕性を有する。マトリクス制御放出デバイスを形成する他の方法も製薬業界で十分知られている。例えば、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、２０００年を参照されたい。
【０５５２】
上記のように、本明細書に記載された薬剤を浸透性制御デバイスに組み込むこともできる。このようなデバイスは一般に本明細書に記載された一種または複数種の薬剤を含有するコアと、コアを包囲し、水性の使用環境からコア内への水分の流入を制御することによりコアの一部または全部を押出して使用環境への薬物放出を生じさせる、水分浸透性、非溶解性および非受食性のコーティングを含む。いくつかの実施形態において、該コーティングは、ポリマー製で、水分浸透性であり、少なくとも１つの送達口を有する。浸透性デバイスのコアは、任意選択で、このような半浸透膜を介して周囲環境から水分を吸収するために作用する浸透剤を含む。このデバイスのコアに含まれる浸透剤は、水分膨張性の親
水性ポリマーでもよいし、オスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）としても知られているオスモゲン（ｏｓｍｏｇｅｎ）でもよい。圧力がデバイス内に生じると開口部（サイズは、溶質の拡散を最小化すると同時に静水学的圧力ヘッドの上昇を防ぐようにデザインされる）を介して薬剤がデバイスの外へと押し出される。浸透性制御デバイスの非限定例は、米国特許出願第０９／４９５，０６１号明細書に開示されている。
【０５５３】
浸透剤は、使用環境からデバイスのコア内へ水分を輸送するための駆動力を生み出す。浸透剤としては、限定はしないが、水分膨張性の親水性ポリマー、およびオスモゲン（またはオスマゲン）が挙げられる。したがって、コアは、しばしばオスモポリマーおよびヒドロゲルと称されるイオン性および非イオン性双方の水分膨張性親水性ポリマーを含み得る。コアに存在する水分膨張性親水性ポリマーの量は、約５重量％〜約８０重量％の範囲（例えば、１０重量％〜５０重量％など）であり得る。コア材料の非限定的な例としては、親水性ビニルポリマーおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖類、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマーおよびメチルメタクリレートやビニルアセテートなどの疎水性モノマーを有するＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大型ＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンゴム、および澱粉グリコラートナトリウムが挙げられる。他の材料としては、付加または重縮合によって形成されうるポリマーの相互侵入ネットワークを含むヒドロゲルが挙げられ、その成分は先に記載したものなどの親水性および疎水性モノマーを含み得る。水分膨張性親水性ポリマーとしては、限定はしないが、ＰＥＯ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、クロスカルメロースナトリウム、ＨＰＭＣ、澱粉グリコラートナトリウム、ポリアクリル酸およびそれらの架橋型または混合物が挙げられる。
【０５５４】
該コアはまた、オスモゲン（またはオスマゲント）を含み得る。コア内に存在するオスモゲンの量は、約２重量％〜約７０重量％の範囲（例えば、１０重量％〜５０重量％など）であり得る。好適なオスモゲンの典型的な種類は、水分を吸収可能であるため周囲のコーティングのバリアを越えて浸透圧勾配をもたらす水溶性の有機酸、塩類および糖である。典型的で有用なオスモゲンとしては、限定はしないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、コハク酸、酒石酸、およびそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、オスモゲンは、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウムであり、それらの組合せも含まれる。
【０５５５】
コアは、剤形の性能を増強させるか、または安定性、錠剤化または加工を促進する種々多様な添加剤ならびに賦形剤を含み得る。このような添加剤ならびに賦形剤としては、錠剤化補助剤、界面活性剤、水溶性ポリマー、ｐＨ調節剤、充填剤、結合剤、色素、崩壊剤、抗酸化剤、潤滑剤および風味剤が挙げられる。添加剤ならびに賦形剤の非限定的例としては、限定はしないが、本明細書に別途記載されたもの、ならびに微結晶セルロース、酸の金属塩（例えば、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛）、ｐＨ調節剤（例えば、緩衝剤、有機酸、有機酸塩、有機塩基および無機塩基）、脂肪酸、炭水化物および脂肪アル
コール（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、液体パラフィン、ステアリルアルコール、およびパルミトール）、脂肪酸エステル（例えば、グリセリル（モノおよびジ）ステアレート、トリグリセリド、グリセリル（パルミチックステアリック）エステル、ソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノステアレート、サッカロースモノステアレート、サッカロースモノパルミテート、ステアリルフマル酸ナトリウム）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル）、界面活性剤（例えば、硫酸アルキル（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム）、ポリマー類（例えば、ポリエチレングリコール、ポリエトキシエチレングリコール、ポリエトキシエチレン、ポリオキシプロピレンエーテル、およびそれらのコポリマー）、ポリテトラフルオロエチレン）、および無機材料（例えば、タルク、リン酸カルシウム）、シクロデキストリン、糖（例えば、ラクトース、キシリトール）、澱粉グリコレートナトリウム）が挙げられる。崩壊剤の非限定的例は、澱粉グリコレートナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）ＣＬＶ、（微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標））、微結晶珪化セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ（商標））、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））である。本明細書に記載された薬剤が溶媒処理によって形成された固体非結晶質分散液である場合、このような添加剤は、本明細書に記載した薬剤／濃度増大促進性ポリマー分散液を形成する際にスプレー乾燥溶液に直接添加されて、該添加剤がスラリーとして溶液中に溶解または懸濁されるようにしてもよい。あるいはこのような添加剤は、最終的な制御放出デバイスの形成を助けるために、スプレー乾燥処理後に添加されてもよい。
【０５５６】
浸透性デバイスの非限定例は、固体非結晶質薬剤／ポリマー分散液などの、本明細書に記載された薬剤を含有する１つまたは複数の薬剤層と、水分膨張性ポリマーを含む膨張剤層、ならびに該薬剤層と膨張剤層を包囲するコーティングから構成される。各層は錠剤化補助剤、浸透圧剤、界面活性剤、水溶性ポリマーおよび水分膨張性ポリマーなどの他の賦形剤を含有し得る。
【０５５７】
このような浸透性送達デバイスは、２層（コアは互いに隣接した薬物層および膨張剤層を含む）、３層（コアは２つの薬物層の間に挟まれた膨張剤層を含む）および同心状（コアは薬物層に包囲された中心の膨張剤層を含む）などの種々の幾何学的形状で製造できる。このような錠剤のコーティングは、水分には浸透性であるが内側に含まれる薬物および賦形剤には実質的に非浸透性である膜を構成する。該コーティングは、薬物送達のために、薬物含有層と連通している１つまたは複数の出口通路またはポートを含有する。コアの薬物含有層は薬剤（任意にオスマゲントおよび親水性水溶性ポリマーを含む）を含有するが、膨張剤層は拡張性ヒドロゲルからなり、追加の浸透圧剤を含む場合も含まない場合もある。
【０５５８】
水性媒体中に置かれると、この錠剤は膜を通して水分を吸収し、その結果同剤は投薬可能な水性物質を形成し、ヒドロゲル層が拡張して薬物を含有する前記物質を押して、出口通路から同物質を押し出す。同物質は膨張可能であり、薬物を通路の外へ押し出す助けとなる。薬物は、出口通路から放出される該物質中に溶解または分散されてこのタイプの送達系から送達できる。
【０５５９】
薬物送達の速度は、コーティングの浸透性および厚さ、薬物含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の親水性の程度、およびデバイスの表面積などの要因によって制御される。当業者であれば、コーティング厚の増加は放出速度を低下させ、以下、すなわちコーティングの浸透性の増加；ヒドロゲル層の親水性の増加；薬物含有層の浸透圧の増加；またはデバイスの表面積の増加、はいずれも放出速度を増加させることを認識するであろう。
【０５６０】
本明細書に記載された薬剤自体に加えて、薬物含有剤の形成に有用な他の材料としては、ＨＰＭＣ、ＰＥＯおよびＰＶＰならびに他の薬学上許容できる担体が挙げられる。また
、限定はしないが、ショ糖、ラクトース、キシリトール、マンニトール、または塩化ナトリウムなどの糖または塩類などの浸透圧剤を添加できる。ヒドロゲル層の形成に有用な材料としては、ＣＭＣナトリウム、ＰＥＯ（例えば、約５，０００，０００ダルトン〜約７，５００，０００ダルトンの平均分子量を有するポリマー）、ポリ（アクリル酸）、（ポリアクリル酸）ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコラートナトリウム、ＰＶＰ、架橋型ＰＶＰ、および他の高分子量親水性材料が挙げられる。
【０５６１】
２層形状の場合、送達ポート（単数または複数）または出口通路（単数または複数）は、錠剤の薬剤を含有する側に配置してもよいし、または薬物層と膨張剤層の双方がデバイスの外部と連絡するように、錠剤の両側もしくは錠剤の端部に配置することもできる。出口通路は、機械的手段により、またはレーザー穿孔により、または錠剤圧縮時に専用工具を使用して錠剤上に被覆困難領域を創製することにより、または他の手段により作製できる。
【０５６２】
浸透性デバイスはまた、米国特許第３８４５７７０号明細書にあるとおり、半透膜コーティングにより包囲された均質なコアによっても作製できる。本明細書に記載された薬剤を、錠剤コア内に組み込み、パンコーター使用などの慣例的な錠剤コーティング法により半浸透性膜コーティングを施すことができる。次いで、レーザーまたは機械的手段の使用により、このコーティングに孔をあけることによって、該コーティングに薬剤送達通路を形成できる。あるいは、コーティングの一部を破断することによって、または上記のとおり、錠剤上に被覆困難な領域を創製することによって通路を形成できる。１実施形態において、浸透性デバイスは、（ａ）単層圧縮コアであって、（ｉ）本明細書に記載された薬剤、（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース、および（ｉｉｉ）浸透圧剤、を含み、コア中にヒドロキシエチルセルロースが約２．０重量％〜約３５重量％存在し、浸透圧剤が約１５重量％〜約７０重量％存在するもの；（ｂ）該コアを包囲する水分浸透性層；ならびに（ｃ）錠剤を包囲する体液環境へと薬物を送達するための、水分浸透性層（ｂ）内の少なくとも１つの通路、を含む。ある実施形態において、該デバイスは、（水分で膨張した錠剤の）表面積対体積比が０．６ｍｍ−１より大きい（例えば、１．０ｍｍ−１超など）である形状に形作られる。コアと体液環境とを連絡している通路は、錠剤の帯状領域に沿って位置していてもよい。ある実施形態において、該形状は、錠剤ツーリング軸、すなわち、錠剤の形状を規定する主軸および副軸の比率が１．３〜３（例えば１．５〜２．５など）である長円形の形状である。１実施形態において、本明細書に記載した薬剤と浸透圧剤の組合せは、約１００Ｍｐａ〜約２００Ｍｐａの平均延性、約０．８Ｍｐａ〜約２．０Ｍｐａの平均引張強度、および約０．２未満の脆性破断指標を有する。単層コアは任意選択で、崩壊剤、生物学的利用能を増大させる添加物、および／または薬学上許容できる賦形剤、担体または希釈剤を含み得る。
【０５６３】
ある実施形態では、このような浸透性デバイスの操作時に押し出される液体中に、本明細書に記載された薬剤粒子が混入することが望ましい。該粒子を十分に混入させるために、この薬剤形態を液体中に分散させてから該粒子が錠剤コア内に収まるようにする。これを達成する１つの手段は、圧縮コアをその粒子状成分へと解体するのに役立つ崩壊剤を添加することによる。標準的な崩壊剤の非限定例としては、澱粉グリコレートナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）ＣＬＶ）、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標））、微結晶珪化セルロース（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ（商標））、およびクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））、ならびに当業者に知られた他の崩壊剤が挙げられる。特定の剤形によっては、一部の崩壊剤が他の崩壊剤より良好に作用する。いくつかの崩壊剤は水分で膨張する際にゲルを形成する傾向があり、したがって、デバイスからの薬物送達を妨げる。ゲル化しない、非膨張性の崩壊剤は、水分がコアに入ってくる際に、コア内における薬物粒子がより速く分散する。ある実施形態において、ゲル化しない、非膨張性の崩壊剤は、樹脂、例えば、イオン交換樹脂である。１
実施形態において、該樹脂はＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ８８（ローンアンドハース（Ｒｏｈｎ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）、［米国ペンシルバニア州フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）所在］より入手可能）である。使用される場合、崩壊剤はコア物質の約１％〜２５％の範囲の量で存在する。
【０５６４】
該薬剤の粒子を、通路（例えば、開口部）を介して送達可能になる前にはデバイス内で懸濁状態に維持するために、水溶性ポリマーを加える。高粘度ポリマーが沈殿の防止に有用である。しかし、薬剤と組み合わせたポリマーは、比較的低圧で通路から排出される。所与の排出圧では、一般に粘度が増大すると排出速度は遅くなる。本明細書に記載された薬剤の粒子と組み合わせたある種のポリマーは、水と共に高粘度の溶液を形成するが、依然として比較的低い力で錠剤から押し出されうる。対照的に、低い重量平均分子量（＜約３００，０００）を有するポリマーは、錠剤コア内で十分な粘度の溶液を形成しないため、粒子が沈殿して完全な送達を可能としない。このようなデバイスをポリマーの添加なしに調製する場合、沈殿は問題であり、コア内で粒子が沈殿しないように錠剤を常に撹拌しない限り、薬物をうまく送達できなくなる。粒子が大きいか高密度であるかのうち少なくともいずれかの場合も、沈殿速度が増大するため沈殿が問題となる。
【０５６５】
ある実施形態において、このような浸透性デバイス用の水溶性ポリマーは、薬物と相互作用しない。ある実施形態において、水溶性ポリマーは非イオン性ポリマーである。高粘度を有する溶液を形成し、しかも低圧で押し出し可能な非イオン性ポリマーの非限定的な１例はＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｈ（ヘラクレス・インコーポレーテッド社アクアロン部（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ａｑｕａｌｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、［米国デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）所在］から入手可能な高分子量ヒドロキシエチルセルロース；ＭＷは約１００万ダルトンに相当し、重合度は約３，７００に相当する）である。Ｎａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｈは、オスマゲントと組み合わせた場合、コアの約３重量％という低濃度で有効な薬剤送達を提供する。Ｎａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｈは、熱水にも冷水にも可溶性の高粘度グレードの非イオン性セルロースエーテルである。Ｎａｔｒｏｓｏｌ２５０Ｈの１％溶液の粘度は、２５℃でブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）ＬＶＴ（３０ｒｐｍ）を用いて、約１，５００ｃｐｓ〜約２，５００ｃｐｓである。
【０５６６】
ある実施形態において、これらの単層浸透性錠剤に使用するためのヒドロキシエチルセルロースポリマーは約３００，０００〜約１５０万の重量平均分子量を有する。該ヒドロキシエチルセルロースポリマーは、典型的には、約２．０重量％〜約３５重量％の量でコア内に存在する。
【０５６７】
浸透性デバイスの他の例は、浸透性カプセルである。カプセル外殻またはカプセル外殻の１部は半透過性であり得る。該カプセルは、本明細書に記載された薬剤、水分を吸収して浸透圧ポテンシャルを提供する賦形剤、および／または水分膨張性ポリマー、または任意選択で可溶化賦形剤からなる粉末または液体によって充填できる。該カプセルのコアもまた、上記の２層、３層または同心状の幾何学的形状に類似の２層または多層の薬剤を有するように作製できる。
【０５６８】
本発明において有用な他の部類の浸透性デバイスは、例えば、欧州特許第３７８４０４号明細書に記載されたコーティングつき膨張性錠剤を含む。コーティングつき膨張性錠剤は、本明細書に記載された薬剤と、膨張性材料、好ましくは親水性ポリマーであって水性使用環境で該親水性ポリマーが該薬剤を押し出して運び出す穴または細孔を有する膜に覆われた親水性ポリマーと、を含む錠剤コアを含む。あるいは、該膜は、高分子量、または低分子量の水溶性ポロシゲン（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）を含有していてもよい。ポロシゲンは水性使用環境に溶解し、親水性ポリマーと薬剤が押し出される孔を提供する。ポロシゲ
ンの例は、ＨＰＭＣ、ＰＥＧなどの水溶性ポリマー、ならびにグリセロール、ショ糖、グルコース、および塩化ナトリウムなどの低分子量化合物である。また、コーティングの孔は、レーザーまたは他の機械的手段を用いてコーティングに穴をあけることによって形成できる。この種の浸透性デバイスの場合、錠剤コア上に成膜される膜が、水分進入と薬物放出のために多孔性であるか、または水溶性ポロシゲンを含有するか、または肉眼的な穴を有するという条件で、膜の材料は、水分透過性または非透過性ポリマーなどの任意の薄膜形成ポリマーを含み得る。この種の持続放出デバイスの実施形態はまた、例えば欧州特許第３７８４０４号明細書に記載のように多層化することもできる。
【０５６９】
本明細書に記載された薬剤が液体、または例えば国際公開公報第０５／０１１６３４号パンフレットに記載されたような脂質媒体製剤などの油である場合、浸透性放出制御デバイスは、複合材料壁によって形成された、液体製剤を含むソフトゲルまたはゼラチンカプセルを含むものでもよく、該複合材料壁は、該カプセルの外面上に形成されたバリア層と、バリア層上に形成された拡張可能層と、拡張可能層上に形成された半透過性の層とを含む。送達ポートが液体製剤と水性使用環境とを連絡する。このようなデバイスは、例えば、米国特許第６４１９９５２号明細書、同第６３４２２４９号、同第５３４２２８０号、同第４６７２８５０号、同第４６２７８５０号、同第４２０３４４０号、および同第３９９５６３１号に記載されている。
【０５７０】
本発明の浸透性放出制御デバイスは、コーティングも含み得る。いくつかの実施形態において、浸透性放出制御デバイスのコーティングは、以下の特徴のうち１つ以上を示す。該特徴とは、水分透過性であること、少なくとも１つの薬物送達用ポートを有すること、ならびに、主にコーティング材料自体を介した浸透による送達とは反対に、ポートまたは孔を通って薬物がほぼ完全に送達されるように、薬物製剤の放出中は非溶解性および非受食性であること、である。送達ポートは、任意の通路、開口または細孔を含み、これらは機械的に作製したものでも、レーザー穿孔によるものでも、コーティング処理時もしくは使用時その場での孔形成によるものでも、または使用時の破断によるものでもよい。ある実施形態において、該コーティングは、コア重量に対して約５重量％〜３０重量％（例えば、１０重量％〜２０重量％など）の範囲の量で存在する。
【０５７１】
コーティングの１つの形態は、使用前または使用時に該コーティング中に形成されたポート（１つまたは複数）を有する高分子半透膜である。このような高分子膜の厚さは、約２０μｍ〜８００μｍで変化し得る（例えば、約１００μｍ〜５００μｍなど）。送達ポートの直径は、一般に０．１μｍ〜３０００μｍのサイズの範囲、またはそれ以上（例えば、直径が約５０μｍ〜３０００μｍなど）であり得る。このようなポートは、機械的もしくはレーザー穴あけによりコーティング後に形成されても、コーティングの破断によりその場で形成されてもよく；このような破断は、該コーティングに比較的小さな脆弱部分を意図的に組み込むことによって制御できる。また、送達ポートは、水溶性材料製のプラグの侵食によって、またはコアの陥入部にわたってコーティングの薄い部分を破断することによって、その場で形成できる。さらに、送達ポートは、米国特許第５６１２０５９号明細書および米国特許第５６９８２２０号明細書に開示されたタイプの非対称膜コーティングの場合のように、コーティング時に形成されてもよい。送達ポートは、例えば、本質的に同一または異なる薬剤のビーズの集合が用いられる場合、コーティングの破断によりその場で形成できる。コーティング破断後、薬物は主にこのようなビーズから放出され、破断後、このような放出は、緩慢であっても比較的急激であってもよい。ビーズの集合が様々な薬剤を有する場合、投与後の様々な時点でビーズが破裂する結果として薬物の全体的放出が所望の時間持続するように、薬剤を選択できる。
【０５７２】
コーティングは、稠密でも、微孔性でもよく、または、米国特許第５６１２０５９号および米国特許第５６９８２２０号に開示されているような厚い多孔性領域によって支持さ
れた稠密領域を有する非対称性でもよい。コーティングが稠密な場合、該コーティングは水分透過性材料から構成できる。該コーティングが多孔性である場合、水分透過性材料または水分非透過性材料のいずれかによって構成できる。該コーティングが多孔性水分非透過性材料から構成されている場合、水分は液体または蒸気のいずれかとしてコーティングの孔を透過する。稠密コーティングを利用する浸透性デバイスの非限定例としては、米国特許第３９９５６３１号および米国特許第３８４５７７０号が挙げられる。このような稠密コーティングは、水などの外部の液体に対して透過性であり、上記特許文献に記載された材料ならびに当業界で公知の他の水分透過性ポリマーのいずれかから構成できる。
【０５７３】
また、膜は、例えば、米国特許第５６５４００５号および米国特許第５４５８８８７号に開示されたような多孔性でもよいし、さらには耐水性ポリマーから形成されてもよい。米国特許第５１２０５４８号は、水不溶性のポリマーと浸出性水溶性添加物との混合物からコーティングを形成する他の好適な方法を記載している。また、多孔性膜は、米国特許第４６１２００８号に開示されたような孔形成剤の添加によって形成できる。さらに、蒸気透過性コーティングもまた、当該コーティングが多孔性である限り、稠密な場合は本質的に水分非透過性であるポリエチレンまたはポリビニリデンジフルオリドなどのきわめて疎水性の高い材料から形成できる。該コーティングの形成に有用な材料としては、限定はしないが、生理学的ｐＨにおいて水透過性および水不溶性であるか、または架橋などの化学的変更によって水不溶性になりやすい、種々の等級のアクリル類、ビニル類、エーテル類、ポリアミド類、ポリエステル類およびセルロース誘導体が挙げられる。該コーティングの形成に有用な好適なポリマー（またはその架橋型）の非限定例としては、可塑化、非可塑化および強化セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、ＣＡプロピオネート、セルロースナイトレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバメート、ＣＡスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡエチルカルボネート、ＣＡクロロアセテート、ＣＡエチルオキサレート、ＣＡメチルスルホネート、ＣＡブチルスルホネート、ＣＡ  ｐ−トルエンスルホネート、アガーアセテート、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、イナゴマメゴムのトリアセテート、ヒドロキシ化エチレンビニルアセテート、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびポリ（アクリル）エステル、ポリ（メタクリル）酸およびポリ（メタクリル）エステルならびにそれらのコポリマー、澱粉、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステルおよびポリビニルエーテル、天然ワックスならびに合成ワックスが挙げられる。種々の実施形態において、該コーティング剤は、セルロースポリマー、特にセルロースエーテル、セルロースエステルおよびセルロースエステル−エーテル、すなわち、エステル置換基とエーテル置換基の混合物を有するセルロース誘導体、を含み、該コーティング材料は、ポリ（アクリル）酸およびポリ（アクリル）エステル、ポリ（メタクリル）酸およびポリ（メタクリル）エステルならびにそれらのコポリマーから作製または誘導され、該コーティング剤はセルロースアセテートを含み、該コーティングはセルロースポリマーおよびＰＥＧを含み、該コーティングはセルロースアセテートおよびＰＥＧを含む。
【０５７４】
コーティングは、典型的には溶媒にコーティング材料を溶解または懸濁させてから、浸漬コーティング、スプレーコーティングまたはパンコーティングによりコーティングする従来の方法で実施される。ある実施形態において、コーティング溶液は５重量％〜１５重量％のポリマーを含有する。上記のセルロース系ポリマーにとって有用で典型的な溶媒としては、限定はしないが、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸
ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、酢酸エチレングリコールモノエチル、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、水、およびそれらの混液が挙げられる。細孔形成剤および非溶媒（水、グリセロールおよびエタノールなど）または可塑剤（フタル酸ジエチルなど）もまた、ポリマーがスプレー温度で溶解状態である限り、任意の量で加えることができる。コーティング製造における細孔形成剤およびその使用は、例えば、米国特許第５６１２０５９号に記載されている。例えば、米国特許第５７９８１１９号に記載されているように、コーティングは、細孔がガスでほぼ満たされていて水性媒体で濡れないが、水蒸気には浸透性の、疎水性微孔質層であってもよい。このような、疎水性であるが水蒸気浸透性のコーティングは、典型的には、ポリアルケン類、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル類、ポリスルホン類、ポリエーテルスルホン類、ポリスチレン類、ハロゲン化ポリビニル類、ポリビニルエステル類およびエーテル類、天然ワックス類および合成ワックス類などの疎水性ポリマー類からなる。疎水性微孔質コーティング材料としては、限定はしないが、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、フッ化ポリビニリデンおよびポリテトラフルオロエチレンが挙げられる。このような疎水性コーティングは、気相急冷処理、液体急冷処理、熱処理のいずれかを用いてコーティング剤から可溶性材料を浸出させる既知の転相法により、またはコーティング粒子を焼結させることにより作製できる。熱処理において、潜溶剤中のポリマー溶液は、冷却工程で液−液相分離をもたらす。溶媒の蒸発が防げられなければ、生じた膜は一般に多孔質となる。このようなコーティング処理は、例えば、米国特許第４２４７４９８号、米国特許第４４９０４３１号および米国特許第４７４４９０６号に開示された処理により実施できる。浸透性放出制御デバイスは、製薬業界に知られた方法を用いて調製できる。例えば、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、２０００年を参照されたい。
【０５７５】
さらに上記のとおり、本明細書に記載された薬剤は、一般に約１０μｍ〜約２ｍｍ（例えば、直径が約１００μｍ〜１ｍｍ）の範囲のサイズの微粒子の形態で提供できる。このような多微粒子は、例えば、ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣもしくは澱粉などの水溶性ポリマーから形成されたカプセルでパッケージされてもよいし；懸濁液または液体中のスラリーとして投薬されてもよいし；圧縮または当業界に知られた他の処理により錠剤、カプレット（ｃａｐｌｅｔ）、または丸剤に形成されてもよい。このような多微粒子は、湿式および乾式の顆粒化処理、押出し／球状化、ローラー圧縮、溶融凝固などの任意の既知法により、またはシードコアのスプレーコーティングにより作製できる。例えば、湿式および乾式の顆粒化処理においては、本明細書に記載された薬剤および任意選択の賦形剤を顆粒化して所望のサイズの多微粒子を形成できる。結合剤（例えば、微結晶性セルロース）などの他の賦形剤を、多微粒子の処理および形成を補助するために薬剤に混合してもよい。湿式顆粒化の場合、微結晶性セルロースなどの結合剤を、好適な多微粒子の形成を補助するために顆粒化液に含めることができる。例えば、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、２０００年を参照されたい。いずれの場合においても、生じた粒子は、それ自体が治療用組成物を構成してもよいし、あるいは腸溶性ポリマー類または水膨潤性もしくは水溶性ポリマー類などの種々の膜形成材料によってコーティングされてもよいし、あるいは患者への投薬を補助するための他の賦形剤または媒体と組み合わされてもよい。
【０５７６】
ある実施形態においては、本明細書に記載された１種または複数種の薬剤の即時放出と、１種または複数種の他の薬剤の制御放出とを提供することが望ましい場合がある。例えば、１実施形態において、本明細書に記載された化合物は、制御放出形式で本明細書に記
載された併用療法の薬剤と一緒に、即時放出製剤で提供されてもよい。例えば、１実施形態において、本明細書に記載された化合物は、即時放出形式で本明細書に記載された併用療法の薬剤と一緒に、制御放出形式で提供されてもよい。
【０５７７】
薬剤をミクロエマルジョンに組み込んでもよく、ミクロエマルジョンとは一般に、界面活性分子の界面膜により安定化された、油と水などの２種の不混和性液体の熱力学的に安定な等方清澄分散液である（「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」（ニューヨーク：マーセルデッカー（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ）、１９９２年）第９巻）。ミクロエマルジョンの調製に関しては、界面活性剤（乳化剤）、共界面活性剤（共乳化剤）、油相および水相が必要である。好適な界面活性剤としては、乳濁液の調製に有用である任意の界面活性剤、例えば、クリーム剤の調製に一般に用いられる乳化剤が挙げられる。共界面活性剤（または「共乳化剤」）は、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体および脂肪族アルコール類の群から一般に選択される。好ましい乳化剤／共乳化剤の組合せは、必ずではないが一般に、モノステアリン酸グリセリルとステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリエチレングリコールとパルミトステアリン酸エチレングリコール；カプリル酸およびカプリン酸トリグリセリド類とオレオイルマクロゴールグリセリド類、からなる群から一般に選択される。水相としては、水のみならず、典型的に緩衝液、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、好ましくは低分子量ポリエチレングリコール類（例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）、および／またはグリセロールなども挙げられるが、一方、油相は一般に、例えば、脂肪酸エステル類、修飾植物油類、シリコーン油類、モノ−、ジ−およびトリグリセリド類の混合物、ＰＥＧのモノ−およびジエステル類（例えば、オレオイルマクロゴールグリセリド類）などを含むであろう。
【０５７８】
本発明の薬剤は、薬学上許容できるナノ粒子、ナノスフェア、およびナノカプセル製剤に組み込むことができる（デリーおよびブランコ−プリート（Ｄｅｌｉｅ  ａｎｄ  Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｒｉｅｔｏ）２００５年  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  １０：６５〜８０ページ）。ナノカプセルは一般に、安定かつ再現可能な様式で化合物を取り込むことができる（ヘンリー−ミシェランドら（Ｈｅｎｒｙ−Ｍｉｃｈｅｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．）１９８７年；キンタナール−ゲレロら（Ｑｕｉｎｔａｎａｒ−Ｇｕｅｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）１９９８年、ダグラスら（Ｄｏｕｇｌａｓ）１９８７年）。細胞内の過剰なポリマーに起因する副作用を避けるために、超微粒子（０．１μｍ近辺のサイズ）は、インビボで分解できるポリマー類（例えば、生分解性ポリアルキル−シアノアクリレートナノ粒子）を用いて設計可能である。このような粒子は、先行技術に記載されている（クーブロイアら（Ｃｏｕｖｒｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．）１９８０年；１９８８年；ツルムーレンら（ｚｕｒ  Ｍｕｈｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）１９９８年；ザンボーら（Ｚａｍｂａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．）１９９８年；ピント−アルファンドリーら（Ｐｉｎｔｏ−Ａｌｐｈａｎｄｒｙ  ｅｔ  ａｌ．）１９９５年および米国特許第５，１４５，６８４号明細書）。
【０５７９】
本発明の薬剤は、国際公開公報第０４０４１１９５号パンフレットに記載されているものなどのｐＨ感受性材料（同文献に記載されているシールおよび腸溶性コーティングなど）、および米国特許第４９１００２１号および国際公開公報第９００１３２９号パンフレットに記載されているものなど大腸への送達を達成するｐＨ感受性コーティングを用いて製剤化できる。米国特許第４９１００２１号は、カプセルをコーティングするためにｐＨ感受性材料を使用することを記載している。国際公開公報第９００１３２９号パンフレットには、酸を含有するビーズ上のｐＨ感受性コーティングが記載されており、ビーズコア内の酸がｐＨ感受性コーティングの溶出を延長させる。米国特許第５，１７５，００３号は、薬物送達系に使用するための、ｐＨ感受性腸溶性材料および該腸溶性材料に透過性を付与できる膜形成可塑剤からなる２重機構ポリマー混合物；薬物が透過する２重機構ポリマー混合物からなり、場合によっては薬学的に中立の核を覆っているマトリクスペレット
；同一または異なる組成の２重機構ポリマー混合物エンベロープでコーティングされたマトリクスペレットからなる膜コーティングペレット；ならびにマトリクスペレットを含有する製薬用剤形を開示している。該マトリクスペレットは、酸性ｐＨにおける拡散により、かつ名目上約５．０以上のｐＨレベルでの崩壊により、酸溶解性薬物を放出する。本発明の薬剤は、国際公開公報第０４０５２３３９号パンフレットに記載されたｐＨトリガー標的制御放出系に製剤化できる。本発明の薬剤は、以下のいずれかの文献に記載されている方法論に従って製剤化できる。該文献は、国際公開公報第０３１０５８１２号パンフレット（押出し水和性ポリマー類）；同第０２４３７６７号（酵素開裂性膜輸送体）；同第０３００７９１３号および同第０３０８６２９７号（粘膜付着システム）；同第０２０７２０７５号（ｐＨ低下剤および吸収促進剤からなる二分子層積層製剤）；同第０４０６４７６９号（アミド化ペプチド類）；同第０５０６３１５６号（溶融の際のプソイドトロピー（ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）および／または揺変性を備えた固体脂質懸濁液）；同第０３０３５０２９号および同第０３０３５０４１号（受食性、胃保持性剤形）；米国特許第５００７７９０号および同第５９７２３８９号（徐放性剤形）；国際公開公報第０４１１２７１１号パンフレット（経口延長放出組成物）；同第０５０２７８７８号、同第０２０７２０３３号、および同第０２０７２０３４号（天然または合成ゴムを有する遅延放出組成物）；同第０５０３０１８２号（放出速度上昇性の制御放出製剤）、同第０５０４８９９８号（ミクロカプセル化システム）；米国特許第５，９５２，３１４号（バイオポリマー）；米国特許第５１０８７５８号（ガラス質アミロースマトリクス送達）；米国特許第５８４０８６０号（修飾澱粉を用いた送達）。特開平１０‐３２４６４２号（キトサンとコムギグリアジンまたはゼインなどの胃抵抗性材料からなる送達系）；米国特許第５８６６６１９号および米国特許第６３６８６２９号（糖類含有ポリマー）；米国特許第６５３１１５２号（水溶性コア（Ｃａペクチネートまたは他の水不溶性ポリマー類）および破裂する外側コーティング（例えば、疎水性ポリマー−ユードラグリット（Ｅｕｄｒａｇｒｉｔ））を含有する薬物送達系を記載している）；米国特許第６２３４４６４号；米国特許第６４０３１３０号（カゼインおよび高メトキシペクチンを含有するポリマーによるコーティング）；国際公開公報第０１７４１７５号パンフレット（メイラード反応生成物）；同第０５０６３２０６号（溶解性増大製剤）；同第０４０１９８７２号（転移融合タンパク質）。本発明の薬剤は、胃腸管保持システムの技法（ＧＩＲＥＳ；メリオンファーマシューティカルズ社（Ｍｅｒｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））を用いて製剤化してもよい。ＧＩＲＥＳは、経口投与用の薬物カプセル内に入れられる膨張性のポーチ内の制御放出剤形からなる。カプセルが溶解すると、ガス発生システムが胃内でポーチを膨張させ、ポーチが胃に１６〜２４時間維持されてその間中本発明の薬剤を放出する。
【０５８０】
本発明の薬剤は、米国特許第４５０３０３０号、米国特許第５６０９５９０号および米国特許第５３５８５０２号に開示されたものを含む浸透圧デバイス内に製剤化できる。米国特許第４５０３０３０号は、胃腸管の一定のｐＨ領域に薬物を施薬するための浸透圧デバイスを開示している。より具体的には、該発明は、半透過性ｐＨ感受性組成物から形成される壁を備えてなる浸透圧デバイスに関し、前記壁は薬物を含有するコンパートメントを囲み、壁を通り抜けてデバイスの外部をコンパートメントと接続している通路を有する。該デバイスは、３．５未満のｐＨを有する胃腸管領域内で制御された速度で薬物を送達し、３．５超のｐＨを有する胃腸管領域内では該デバイス自体が破壊され、そのすべての薬物を放出することによって、薬物吸収に関する全体的な利用可能性を提供する。米国特許第５６０９５９０号および米国特許第５３５８５０２号は、有益な薬剤を水性環境に施薬するための浸透圧破裂デバイスを開示している。該デバイスは、少なくとも部分的に半透過性膜により囲まれている有益な薬剤およびオスマゲントからなる。該有益な薬剤は、オスマゲントとしても機能し得る。該半透過性膜は、水に対して透過性であり、有益な薬剤およびオスマゲントにはほぼ不透過性である。トリガー手段が半透過性膜に取り付けられる（例えば、２つの半カプセルを接合する）。該トリガー手段は、ｐＨ３〜９で活性化
され、その結果として有益な薬剤のしかも急激な送達を作動させる。これらのデバイスは、有益な薬剤コアのｐＨ作動性の放出を、浸透圧破壊によるボーラス投与として可能にする。
【０５８１】
本発明の薬剤は、ポリマー粒子マトリクスからなる活性物質の制御放出のための組成物を開示している米国特許第５，３１６，７７４号に記載されている発明に基づいて製剤化可能であり、この場合各粒子は内部の細孔のネットワークを画成している。活性物質は、内部の細孔ネットワークからの活性物質の放出速度を変更するために選択された物理化学的特性を有する遮断剤と一緒に細孔ネットワーク内に取り込まれる。１実施形態において、薬物は、遮断剤として腸溶性材料を用いて腸管に選択的に送達できる。腸溶性材料は、胃内では無傷のままであるが、腸管のｐＨ条件下では分解する。別の実施形態において、徐放性製剤は、活性成分を放出すべき環境について予想される条件下で安定を維持する遮断剤を使用する。部位特異的送達を達成するためにｐＨ感受性材料を単独で使用することは、放出部位または所望の送達時間の前に有益な薬剤が漏出するため困難であり、高ｐＨへの曝露後の活性成分の放出前に長時間の遅延を達成することが困難である（ｐＨ感受性材料が急速に溶出または分解するからである）。
【０５８２】
該薬剤は、ｐＨ感受性材料と浸透性送達系とを組み合わせるハイブリッド系に製剤化することもできる。これらのハイブリッドデバイスは、有益な薬剤の持続放出の開始を遅延させる。１つのデバイスにおいて、ｐＨ感受性のマトリクスまたはコーティングは、有益な薬剤を持続放出する放出浸透性デバイスを溶解する。米国特許第４，５７８，０７５号、米国特許第４，６８１，５８３号および米国特許第４，８５１，２３１号を参照されたい。別のデバイスは、不溶性材料とｐＨ感受性材料とのポリマー混合物から作製された半透過性コーティングからなる。ｐＨが上昇すると、コーティングの透過性が増大して、有益な薬剤の放出速度が増大する。米国特許第４，０９６，２３８号、第４，５０３，０３０号、第４，５２２，６２５号、および第４，５８７，１１７号を参照されたい。
【０５８３】
本発明の薬剤は、保護された形態で胃の胃液を通り抜けて生物活性物質を導くために有用な担体である、ｐＨおよび温度に感受性のターポリマーを開示する米国特許第５，４８４，６１０号に従って、ターポリマーに製剤化できる。該ターポリマーは、腸管の高い生理的ｐＨで膨潤することによって、腸管内に生物活性物質を放出する。該ターポリマーは直線状であり、３５重量％〜９９重量％の、体温未満でターポリマーにＬＣＳＴ（下部臨界溶液温度）特性を付与する温度感受性成分と、１重量％〜３０重量％のｐＨ感受性成分とで作製され、該ｐＨ感受性成分は２〜８の範囲のｐＫａを有し、カルボン酸基のイオン化または脱イオン化を介して生物活性物質が低ｐＨで喪失するのを防止するように機能するが、約７．４の生理的ｐＨでは生物活性物質および体温未満の温度でＬＣＳＴを安定化しターポリマーに対する生物活性物質の作用を補償する疎水性成分の放出を可能にする。該ターポリマーは、安全な生物活性物質の充填、剤形製造の簡便な手法を提供し、該ターポリマーは、胃の酸性環境において保護的担体として機能し、また、該生物活性物質が腸管で放出されるまで同物質を消化酵素から保護する。
【０５８４】
本発明の薬剤は、米国特許第６，１０３，８６５号に記載されたものに従ってｐＨ感受性ポリマー中に製剤化できる。米国特許第６，１０３，８６５号は、ｐＨに依存して膨潤性および溶解性などの物性が変化しうるとともに、薬物送達系、生物材料、センサーなど、したがって調製法に適用できる、スルホンアミド基を含有するｐＨ感受性ポリマー類を開示している。ｐＨ感受性ポリマー類は、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリル酸、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドなどのポリマーの親水性基への結合、または他の重合性モノマー類との共重合化による、ポリマー類の親水性基に対する種々のｐＫａのスルホンアミド基の導入により調製される。これらのｐＨ感受性ポリマー類は、直線状ポリマー、グラフトコポリマー、ヒドロゲルまたは相互貫入ネットワークポリマ
ーの構造を有し得る。
【０５８５】
本発明の薬剤は、活性成分、特に薬物のｐＨ依存的またはｐＨで調節された制御放出のための組成物を開示する米国特許第５，６５６，２９２号に従って製剤化できる。この組成物は、活性成分とアセテート残基およびジカルボキシレート残基で置換された澱粉分子との圧縮可能な混合物からなる。好ましいジカルボキシレート酸は、コハク酸である。アセテート残基の平均置換度は、ジカルボキシレート残基に関して少なくとも１および０．２〜１．２である。澱粉分子は、アセテート残基およびジカルボキシレート残基が同じ澱粉分子の骨格に結合していてもよいし、または別個の澱粉分子の骨格に結合していてもよい。本発明はまた、エステル交換または澱粉アセテートと澱粉ジカルボキシレートとの混合によりそれぞれ前記澱粉アセテートジカルボキシレート類を調製する方法を開示している。
【０５８６】
本発明の薬剤は、生物活性物質が疎水性ｐＨ感受性ポリマーマトリクスから放出される、生物活性物質の制御放出のための方法を開示している米国特許第５，５５４，１４７号、米国特許第５，７８８，６８７号および米国特許第６，３０６，４２２号に記載されている方法に従って製剤化できる。該ポリマーマトリクスは、その環境がｐＨ８．５に達したら膨潤して活性物質を放出する。疎水性および弱酸性コモノマーのポリマーが、制御放出系への使用に関して開示されている。この制御放出系が使用できる具体的な実施形態も開示されている。尿管カテーテル法に使用されるラテックス製カテーテルがｐＨ感受性ポリマーでコーティングされる。マトリクス内に抗生物質またはウレアーゼ阻害剤が捕捉されているｐＨ感受性ポリマーでコーティングされた尿管カテーテルは、高いｐＨの尿に曝露されると活性物質を放出する。
【０５８７】
本発明の薬剤は、米国特許第６，３６５，１８７号に従って、生体接着性ポリマー中に、または該ポリマーと共に製剤化できる。胃腸管の疾患において治療目的または診断目的のために役立ち得る薬物または生物活性物質を含有するマイクロカプセルの形態、または該マイクロカプセル上のコーティング剤として、生体接着性ポリマーが米国特許第６，３６５，１８７号に記載されている。該ポリマー性マイクロスフェアはすべて、少なくとも１１ｍＮ／ｃｍ２（１１０Ｎ／ｍ２）の生体接着力を有する。生体接着性マイクロスフェアの製造法、ならびにマイクロスフェアと胃腸管の選択されたセグメントとの間の生体接着力をインビトロで測定する方法も開示されている。この定量法により、一方の薬物充填マイクロスフェアの化学的性質、表面形態および寸法と、他方の生体接着性との間の相関性を確立し、比較的大きな天然および合成ポリマー群から、理論的考察により、生体接着性マイクロスフェアを作製するために使用すべき最も有望な材料をスクリーニングすることが可能になる手段が提供される。緩衝生理食塩水および同様の媒体中の薬物溶液は、ネブライザー内でエアロゾルを発生させるために一般に使用される。単純なネブライザーは、ベルヌーイの原理で作動し、スプレー粒子を創製するために空気流または酸素流を使用する。より複雑なネブライザーは、スプレー粒子を創製するために超音波を使用する。いずれのタイプも当業界によく知られており、スプロールズ（Ｓｐｒｏｗｌｓ）著「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」およびレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」などの標準的な調剤教科書に記載されている。エアロゾルを発生させる他のデバイスは、加圧容器内で薬物と任意の必要な賦形剤と混合される圧縮ガス、通常はハイドロフルオロカーボンおよびクロロフルオロカーボンを使用する。これらのデバイスは、同様にスプロールズ（Ｓｐｒｏｗｌｓ）およびレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）などの標準的な教科書に記載されている。
【０５８８】
該薬剤は、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節腔内（関節内）、皮内、頬内、点眼（眼内など）、鼻孔内（カニューレの使用など）に
より、または他の経路により投与できる。該薬剤は、例えば、予め決められた量の活性成分を含有する錠剤またはカシェ剤、ゲル剤、ペレット剤、ペースト剤、シロップ剤、丸薬、舐剤、スラリー剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤として、水性液体または非水性液体中の液剤または懸濁剤として、水中油液体乳濁液または油中水液体乳濁液として、ミセル製剤（例えば、国際公開公報第９７／１１６８２号パンフレットを参照）により、リポソーム製剤（例えば、欧州特許第７３６２９９号、国際公開公報第９９／５９５５０号パンフレットおよび同第９７／１３５００号を参照）により、国際公開公報第０３／０９４８８６号パンフレットに記載された製剤またはいくつかの他の形態での製剤により経口投与できる。経口投与組成物は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤、風味剤、および保湿剤を含むことができる。錠剤などの経口投与製剤は、任意選択でコーティングしても刻み目をつけてもよく、同剤の中の活性成分を持続、遅延または制御放出するために製剤化できる。薬剤はまた、経皮的に投与できる（すなわち、リザーバータイプまたはマトリクスタイプのパッチ、顕微針、熱穿孔、皮下注射針、イオン注入、電気穿孔、超音波または超音波導入（ソノフォレーシス）の他の形態、ジェット注入、または前述の方法の任意の組合せによる（プラウスニッツら（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．）２００４年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ３：１１５ページ））。該薬剤は、米国特許出願第２００２００６１３３６号に記載されているヒドロゲル粒子製剤を用いて高速度経皮粒子注入技法を用いて投与できる。さらなる粒子製剤は、国際公開公報第００／４５７９２号パンフレット、同第００／５３１６０号、および同第０２／１９９８９号に記載されている。プラスターおよび吸収プロモーターのジメチルイソソルビドを含有する経皮用製剤の例は、国際公開公報第８９／０４１７９号パンフレットに見ることができる。国際公開公報第９６／１１７０５号パンフレットは、経皮投与に好適な製剤を提供する。薬剤は、座薬の形態で、あるいは他の経膣または経腸手段により投与できる。薬剤は、国際公開公報第９０／０７９２３号パンフレットに記載されている膜透過性製剤で投与できる。薬剤は、米国特許第６，４８５，７０６号に記載されているとおり乾燥粒子により非侵襲的に投与できる。薬剤は、国際公開公報第０２／４９６２１号パンフレットに記載されている腸溶性コーティング薬物製剤で投与できる。薬剤は、米国特許第５，１７９，０７９号に記載されている製剤を用いて鼻孔内に投与できる。非経口注射に好適な製剤は、国際公開公報第００／６２７５９号パンフレットに記載されている。薬剤は、米国特許出願第２００３０２０６９３９号および国際公開公報第００／０６１０８号パンフレットに記載されているカゼイン製剤を用いて投与できる。薬剤は、米国特許出願第２００２００３４５３６号に記載されている微粒子製剤を用いて投与できる。
【０５８９】
薬剤は、単独で、または他の好適な成分と組み合わせて、いくつかの技法、例えば、限定はしないが、気管内点滴注入（シリンジによる肺内への溶液送達）、リポソームの気管内送達、ガス注入法（肺内へのシリンジまたは他の任意の類似デバイスによる粉末製剤の投与）およびエアロゾル吸入などを利用する肺経路により投与できる。エアロゾル（例えば、ジェットまたは超音波ネブライザー、計量吸入器（ＭＤＩ）類、および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）類）は、鼻孔内適用にも使用できる。エアロゾル製剤は、ガス状媒体中の、固体物質および液滴の安定な分散液または懸濁液であり、ヒドロフルオロアルカン類（ＨＦＡ類、すなわち、ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７、またはそれらの混合物）、ジクロロジフルオロメタン（または噴射剤１１、１２、および／または１１４の混合物などの他のクロロフルオロカーボン噴射剤）、プロパン、窒素などの加圧された許容可能な噴射剤中に入れることができる。肺用製剤としては、脂肪酸類、および糖類などの透過性促進剤、キレート化剤、酵素阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、アジュバント（例えば、グリココレート、サーファクチン、スパン８５、およびナファモスタット）、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）、およびエタノール（標準的には最大５重量％までであるが、２０重量％まで可能）を挙げることができる。エタノールは、計量バルブの機能を向上させ、場合によっては分散液の安定性も向上させるので
、一般にエアロゾル組成物に含まれる。肺用製剤はまた、限定はしないが、胆汁酸塩および米国特許第６，５２４，５５７号およびその中の引用文献に記載されているものなどの界面活性剤を含むことができる。米国特許第６，５２４，５５７号に記載された界面活性剤、例えば、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪酸塩、胆汁酸塩、リン脂質、またはアルキル糖類は、それらのいくつかが製剤中の化合物の吸収を増強することも報告されているという点で有利である。また、適切な担体と混合された活性化合物の治療的有効量を含んでなる乾燥粉末製剤は本発明において好適であり、乾燥粉末吸入器に関連した使用に適合する。本発明の乾燥粉末製剤に加えることができる吸収促進剤としては、米国特許第６，６３２，４５６号に記載されているものが挙げられる。国際公開公報第０２／０８０８８４号パンフレットは、散剤の表面修飾に関する新規な方法を記載している。エアロゾル製剤としては、米国特許第５，２３０，８８４号、米国特許第５，２９２，４９９号、国際公開公報第０１／７８６９４号パンフレット、同第０１／７８６９６号、米国特許出願第２００３０１９４３７号、米国特許出願第２００３０１６５４３６号、および国際公開公報第９６／４００８９号パンフレット（植物油を含む）を挙げることができる。吸入に好適な徐放性製剤については、米国特許出願第２００１００３６４８１Ａ１号、第２００３０２３２０１９Ａ１号、および米国特許出願第２００４００１８２４３Ａ１号、ならびに国際公開公報第０１／１３８９１号パンフレット、同第０２／０６７９０２号、同第０３／０７２０８０号、および同第０３／０７９８８５号に記載されている。ミクロ粒子を含有する肺用製剤は、国際公開公報第０３／０１５７５０号パンフレット、米国特許出願第２００３０００８０１３号、および国際公開公報第００／００１７６号パンフレットに記載されている。安定なガラス状態粉末を含有する肺用製剤は、米国特許出願第２００２０１４１９４５号および米国特許出願第６，３０９，６７１号に記載されている。他のエアロゾル製剤は、欧州特許第１３３８２７２Ａ１号、国際公開公報第９０／０９７８１号パンフレット、米国特許第５，３４８，７３０号、米国特許第６，４３６，３６７号、国際公開公報第９１／０４０１１号パンフレット、および米国特許第６，２９４，１５３号に記載されており、米国特許第６，２９０，９８７号は、エアロゾルまたは他の手段により投与できるリポソーム系製剤を記載している。吸入用の粉末製剤は、米国特許出願第２００３００５３９６０号および国際公開公報第０１／６０３４１号パンフレットに記載されている。薬剤は、米国特許出願第２００１００３８８２４号に記載されているとおり鼻孔内に投与できる。
【０５９０】
緩衝生理食塩水および同様の媒体中の薬物溶液は一般に、ネブライザー内でエアロゾルを発生させるために使用される。単純なネブライザーは、ベルヌーイの原理で作動し、スプレー粒子を創製するために空気流または酸素流を使用する。より複雑なネブライザーは、スプレー粒子を創製するために超音波を使用する。いずれのタイプも当業界によく知られており、スプロールズ（Ｓｐｒｏｗｌｓ）「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」およびレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」などの標準的な調剤教科書に記載されている。エアロゾルを発生させる他のデバイスは、加圧容器内で薬物および任意の必要な賦形剤と混合される圧縮ガス、通常はハイドロフルオロカーボンおよびクロロフルオロカーボンを使用する。これらのデバイスは、同様にスプロールズ（Ｓｐｒｏｗｌｓ）およびレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）などの標準的な教科書に記載されている。
【０５９１】
薬剤は、免疫グロブリンまたはアルブミンと融合させることも可能であり、あるいは半減期を改善するためにリポソームに組み込むことも可能である。薬剤はまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖に結合してもよい。ＰＥＧ化の方法およびＰＥＧ複合体（すなわち、ＰＥＧ系ヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム）を含有するさらなる製剤については、ハリスおよびチェス（Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｓｓ）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：２１４〜２２１ページおよび同文献中の引用文献に見ることができる。薬剤は、ナノ渦巻型または渦巻型送達媒体（バイオデリバリー・サイエンスイズ・インターナショナル社（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ））により投与できる。薬剤は、米国特許第５，２０４，１０８号に記載されているような製剤を用いて経粘膜的に（すなわち、膣、目または鼻などの粘膜面を横切って）送達できる。薬剤は、国際公開公報第８８／０１１６５号パンフレットに記載されているミクロカプセル中で製剤化できる。薬剤は、米国特許出願第２００２００５５４９６号、国際公開公報第００／４７２０３号パンフレット、および米国特許第６，４９５，１２０号に記載されている製剤を用いて口腔内投与できる。薬剤は、国際公開公報第０１／９１７２８Ａ２号パンフレットに記載されているナノエマルジョン製剤を用いて送達できる。
【０５９２】
薬剤は、遊離酸または遊離塩基、あるいは薬学上許容できるその塩であってよい。固体は、投与直前またはそれより早く溶解または分散させることができる。いくつかの環境において、該調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。注射剤に好適な製薬形態としては、例えば、水、アルコール、有機溶媒、油または他の溶媒または分散剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および植物油）などを含む、滅菌水溶液または有機溶液を挙げることができる。該製剤は、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、該製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および保存剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含有し得る。医薬品を、フィルタ滅菌または他の好適な手段により滅菌できる。
【０５９３】
本発明による好適な製薬組成物は一般に、ある量の活性化合物を滅菌水溶液などの薬学上許容できる希釈剤または賦形剤と共に含み、使用目的に応じた最終濃度範囲となっている。調製法は、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版、マックパブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、１９９５年により例示されるように一般に当業界によく知られている。
【０５９４】
本明細書に記載された薬剤の化学的および／または物理的安定性を増大させる方法は、国際公開公報第００／０４８８０号パンフレット、同第９７／０４７９６号および該文献に引用されている文献に見られる。
【０５９５】
本明細書に記載された薬剤の生物学的利用能を増大させる方法は、米国特許出願第２００３０１９８６１９号、国際公開公報第０１／４９２６８号パンフレット、同第００／３２１７２号、および同第０２／０６４１６６号に見られる。グリシルリジン酸塩もまた、吸収促進剤として使用できる（例えば、欧州特許第３９７４４７号明細書を参照）。国際公開公報第０３／００４０６２号パンフレットは、薬剤の標的をＧＩ管とするために使用できるハリエニシダ（Ｕｌｅｘ  ｅｕｒｏｐａｅｕｓ）Ｉ（ＵＥＡＩ）およびＵＥＡＩ模倣物について検討している。
【０５９６】
キット
本明細書に記載された化合物および医薬製剤をキットに含めることができる。該キットは、各々個別に包装または剤形化されている２種以上の薬剤の単回用量または複数回用量を含んでもよいし、または組み合わせて包装または剤形化されている２種以上の薬剤の単回用量または複数回用量を含んでいてもよい。したがって、１または複数の薬剤が第１の容器に存在していてもよく、かつ該キットが任意選択で第２の容器に１または複数の薬剤を含んでいてもよい。該容器（１つまたは複数）はパッケージ内に入れられ、該パッケージは任意選択で投与または投与量の説明書を含み得る。キットは、薬剤を投与するためのシリンジまたは他の手段、ならびに製剤化のための希釈剤または他の手段などの、追加の要素を含み得る。したがって、キットは、ａ）本明細書に記載された化合物および薬学上許容できる担体、媒体または希釈剤を含んでなる医薬組成物；およびｂ）容器または包装（パッケージ）、を含みうる。該キットは、任意選択で、前記医薬組成物を、本明細書に
記載された１つ以上の方法（例えば、本明細書に記載された１つ以上の疾患および障害の予防法または治療法）に使用する方法を説明する使用説明書を含み得る。該キットは、任意選択で、併用療法のために本明細書に記載された１または複数の追加の薬剤と、薬学上許容できる担体、媒体または希釈剤を含んでなる第２の医薬組成物を含み得る。キットに含まれる、本明細書に記載された化合物を含む医薬組成物および第２の医薬組成物は、任意選択で、同一の医薬組成物中に組み合わされてもよい。
【０５９７】
キットは、医薬組成物を含有するための容器またはパッケージを含み、また、分割瓶または分割フォイルパケットなどの分割容器を含み得る。該容器は、例えば、紙箱またはボール箱、ガラスまたはプラスチックの瓶またはジャー、再密封可能バッグ（例えば、別の容器内へ移すために錠剤の「詰め替え品」を入れるため）、または個々の投与量を有するブリスターパックであって治療計画に従って該パックから該投与量を押し出すためのものであり得る。単一の投与剤形を市販するために単一のパッケージに２以上の容器を一緒に用いることが可能である。例えば、錠剤を瓶の中に入れ、次いでこれを箱の中に入れることができる。
【０５９８】
キットの１例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックはパッケージング業界で十分に知られており、薬剤の単位投与形態（錠剤、カプセルなど）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートで構成されている。包装工程中に、プラスチックホイル内にくぼみが形成される。これらのくぼみは、包装される個々の錠剤またはカプセルのサイズと形状を有するか、または包装される錠剤および／またはカプセルを複数収容するサイズと形状を有してもよい。次に、錠剤またはカプセルをしかるべくくぼみに配置し、比較的硬い材料のシートをくぼみが形成された方向とは反対側のホイル面で該プラスチックホイルに対して密封する。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに、所望のとおり、個々に密封されるか、またはまとめて密封される。シートの強さは、くぼみに手で圧力を加えることによりくぼみの位置のシートに開口を形成することによって、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出せるようなものであることが好ましい。次いで、錠剤またはカプセルを前記開口から取り出すことができる。
【０５９９】
薬物治療を行う場合、医師、薬剤師または関係する対象者に対して、情報および／または使用説明を含む記憶補助文書を提供することが望ましい。「１日用量」は、所与の１日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセル、またはいくつかの錠剤またはカプセルであり得る。キットが別々の組成物を含む場合、該キットの１つ以上の組成物の１日用量は、１つの錠剤またはカプセルであってもよいし、一方、該キットの他の１つ以上の組成物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセルであってもよい。キットは、意図された使用の順序で一度に１つずつ１日用量を分配するためにデザインされたディスペンサーの形態をとることができる。治療計画のコンプライアンスをさらに促進するために、該ディスペンサーに記憶補助物を備えることができる。このような記憶補助物の１例は、分配された１日用量の数を示す機械的カウンターである。このような記憶補助物の他の例は、例えば、最後に１日用量が服用された日付けを出力し、かつ／または次回の用量を服用すべき時を知らせる、液晶読取りまたは可聴式通知シグナルを連結した電池式マイクロチップメモリである。
【０６００】
本発明の多数の実施形態について説明してきた。しかしながら、本発明の思想および範囲から逸脱することなく、種々の変更を成し得ることが解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０６０１】
【図１】いくつかの化合物についてＣＯＸ−１に対するＩＣ５０（精製酵素アッセイ）およびＣＯＸ−２に対するＩＣ５０（精製酵素アッセイ）を掲載した表。数字はすべてμｍ単位である。
【図２ａ】ＣＲＴＨ２アゴニストであるいくつかの化合物についてＣＲＴＨ２活性データを掲載した表。化合物のＣＲＴＨ２アゴニスト活性は、１０μＭおよび１μＭで試験した。
【図２ｂ】いくつかの化合物（一部はＣＲＴＨ２アンタゴニストである）についてＣＲＴＨ２活性データを掲載した表。化合物のＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性は、１０μＭで試験した。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【国際調査報告】
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