(57)【要約】  哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の処置に有用な、ナフタレン、キノリン、キノキサリンおよびナフチリジン誘導体を、本明細書において開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008508359.tif 000018
（Ｉ）
［式中：
Ｚ１、Ｚ３およびＺ４は、独立してＮまたはＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ５およびＺ６は、それぞれＣＲ１ａであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；置換されていないか、（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノにより置換されている（Ｃ１−６）アルコキシであり、そのいずれの置換基も置換されていないか、１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ置換されているアルコキシ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または、置換されていないか、１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基であるか；あるいは、Ｒ１とＺ２のＲ１ａとが一緒になってエチレンジオキシを形成しており；
Ａは、ＣＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；または（Ｃ１−６）アルコキシであり；かつＲ３は水素であり；
Ｗ１およびＷ３は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシ；ＮＲ１ｂＲ１ｂ’もしくはアシルオキシであり；かつＲ５は、水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’は、独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アリール；ヘテロアリール；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはヘキサメチレンイミン環（ここで、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシもしくはアリールから選択される１個〜３個の置換基で置換されていてよい）を形成し；
Ｗ２は、ＣＲ６であり；
Ｒ６は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキル；ＮＲ１ｃＲ１ｃ’；アシルオキシ；または（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｃ’は、独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アリール；ヘテロアリール；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはヘキサメチレンイミン環（ここで、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシもしくはアリールから選択される１個〜３個の置換基により置換されていてよい）を形成し；
ＢはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ９は、水素；アリール；ヘテロアリール；置換されていないか、１個または２個の（Ｃ１−６）アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノ、またはアミジノにより置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり、その置換基のいずれもが置換されていないか、１個または２個のアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、置換されていない（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ置換されている、置換が化合物を不安定にしない限りの（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；または（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルであり；
Ｒ１０は、−Ｕ−Ｒ１１基（ここで、Ｒ１１は置換されているか、置換されていない二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【化２】
2008508359.tif 000019
で示され、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一方は芳香族性であり、それぞれの環は４個までのヘテロ原子を含む）であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合はＣもしくはＮであり、または非芳香環の一部である場合にはＣＲ１２であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１２であり、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立してＮまたはＣであり；
Ｙ１は、芳香環または非−芳香環の一部である場合は、その各原子がＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１２から独立して選択される０個〜４個の原子リンカー基であり、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってよく、
Ｙ２は、Ｙ２の各原子が芳香環または非−芳香環の一部である場合はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１２から独立して選択される２個〜６個の原子リンカー基であり、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってよく；
Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、各場合において独立して：Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたは置換されていないもしくは（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１３は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；置換されていないか、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されている（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはそのアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてよいアミノカルボニルであり；
各ｘは、独立して０、１もしくは２であり；
Ｕは、Ｃ（＝Ｏ）；ＳＯ２；またはＣＲ１６Ｒ１７であり；および
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；（Ｃ１−６）アルキル；そのいずれもが１個または２個のＨ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換もしくはＮ−置換されている、（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノもしくはアミジノにより、置換が化合物を不安定にしない限りの、置換されている（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニルによりＮ−置換されているアミノ−置換（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；ＣＯ２Ｈ；またはＣＦ３から選択される］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｚ１およびＺ４がＮであり；かつ
Ｚ３がＣＲ１ａであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＯＣＨ３であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａが、各場合において独立して水素；ハロゲン；またはシアノであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａがそれぞれ水素であり；
Ｚ６のＲ１ａが水素、フッ素またはシアノであり；かつ
Ｒ１がＯＣＨ３であるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素もしくはヒドロキシであり；
Ｒ４が水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキル；もしくは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ５が水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６が水素；ヒドロキシ；ハロゲン；もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ９が水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；かつ
ＵがＣＨ２；ＳＯ２；もしくはＣ（＝Ｏ）であるところの、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１が：４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン−７−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルであるところの、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１が、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イルまたは４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イルであるとこの、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、
ａ）６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アゼチジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、または
ｂ）６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アゼチジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）で示される化合物の合成に有用な中間体、式（Ｉ）で示される化合物、または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を調製するための方法であって、以下の工程：
（１）式（ａ）で示される化合物を、式（ｂ）で示される化合物と反応させ、式（ｃ）：
【化３】
2008508359.tif 000020
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｒ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ａ、ＢおよびＲ９は、式（Ｉ）の記載と同意義であり；
Ｘは、オキシラン、ＣＨ＝ＣＨ２、またはＣＲ２Ｒ３ＣＨ２−Ｌであり；
Ｌは脱離基であり；
Ｐは水素、適切な保護基またはＲ１０である］
で示される化合物を形成させる工程；そして
ＰがＲ１０である場合；
（２）その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を形成させてもよい工程、を含む方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を調製する方法であって、以下の工程：
（１）式（ｃ）：
【化４】
2008508359.tif 000021
［式中、Ｐは水素である］
で示される化合物を、式（ｈ）：
【化５】
2008508359.tif 000022
［式中：
ＵおよびＲ１１は、請求項１の記載と同意義であり；
Ｌ１は脱離基である］
で示される化合物と反応させる工程；または
式（ｃ）で示される化合物［式中、Ｐは水素である］を、式（ｈａ）：
【化６】
2008508359.tif 000023
で示される化合物と反応させ、得られたイミンを還元する工程；および
（２）その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を形成させてもよい工程、を含む方法。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物または医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物における細菌感染症を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含む組成物、抗菌剤としてのそれらの使用およびそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
既知の抗生物質治療に耐性のある病原体の出現が、世界的な健康管理の深刻な問題となっている（Chuら、（1996） J. Med. Chem., 39: 3853−3874）。従って、多剤耐性生物を撲滅するのに有用な新しい広域スペクトル抗生物質を発見する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
重要なことに、この度、特定の化合物が抗菌活性を有することが見出され、それにより、哺乳動物における、特にヒトにおける細菌感染症の処置に有用であり得ることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、細菌感染症の処置に有用な、本明細書中で後述する式（Ｉ）で示される化合物を含む。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物にも関する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法、ならびに式（Ｉ）で示される化合物の合成に有用な中間体の調製方法にも関する。本発明はまた、哺乳動物における、特にヒトにおける細菌感染症を処置する方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008508359.tif 000002
（Ｉ）
【０００６】
［式中：
Ｚ１、Ｚ３およびＺ４は、独立してＮまたはＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ５およびＺ６は、それぞれＣＲ１ａであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；置換されていない、またはそのいずれも置換されていないもしくは１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ置換されている（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノにより置換されている、（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または、置換されていないもしくは１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基であるか；あるいは、Ｒ１とＺ２のＲ１ａとが一緒になってエチレンジオキシを形成しており；
【０００７】
Ａは、ＣＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；または（Ｃ１−６）アルコキシであり；かつＲ３は水素であり；
Ｗ１およびＷ３は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシ；ＮＲ１ｂＲ１ｂ’もしくはアシルオキシであり；かつＲ５は、水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’は、それぞれ独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アリール；ヘテロアリール；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはヘキサメチレンイミン環（ここで、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシもしくはアリールから選択される１個〜３個の置換基で置換されていてよい）を形成し；
Ｗ２は、ＣＲ６であり；
Ｒ６は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキル；ＮＲ１ｃＲ１ｃ’；アシルオキシ；または（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｃ’は、独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アリール；ヘテロアリール；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはヘキサメチレンイミン環（ここで、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシもしくはアリールから選択される１個〜３個の置換基により置換されていてよい）を形成し；
【０００８】
ＢはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ９は、水素；アリール；ヘテロアリール；置換されていないまたはそのいずれも置換されていないもしくは１個または２個のアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、置換されていない（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ置換されている１個または２個の（Ｃ１−６）アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノまたはアミジノにより、置換基が化合物を不安定にしない限り、置換されている（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；または（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルであり；
Ｒ１０が、−Ｕ−Ｒ１１基［式中、Ｒ１１は、置換されているもしくは置換されていない二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【０００９】
【化２】
2008508359.tif 000003
で示され、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一方は芳香族性であり、それぞれの環は４個までのヘテロ原子を含む］であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合はＣもしくはＮであり、または非芳香環の一部である場合にはＣＲ１２であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１２であり、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立してＮまたはＣであり；
【００１０】
Ｙ１は、芳香環または非−芳香環の一部である場合は、その各原子がＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１２から独立して選択される０個〜４個の原子リンカー基であり、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってよく、
Ｙ２は、Ｙ２の各原子が芳香環または非−芳香環の一部である場合はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１２から独立して選択される２個〜６個の原子リンカー基であり、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってよく；
Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、各場合において独立して：Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたは置換されていないもしくは（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１３は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；置換されていないもしくはヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されている（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはそのアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてよいアミノカルボニルであり；
【００１１】
各ｘは、独立して０、１もしくは２であり；
Ｕは、Ｃ（＝Ｏ）；ＳＯ２；またはＣＲ１６Ｒ１７であり；および
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；（Ｃ１−６）アルキル；そのいずれかが１個または２個のＨ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換もしくはＮ−置換されている、（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノもしくはアミジノにより、置換基が化合物を不安定にしない限り、置換されている（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニルによりＮ−置換されているアミノ−置換（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；ＣＯ２Ｈ；またはＣＦ３から選択される］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
幾つかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｚ１およびＺ４はＮであり；かつＺ３はＣＲ１ａである）を記載する。
【００１３】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ１はＯＣＨ３である）を記載する。
【００１４】
幾つかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ１ａは、各場合において独立して水素；ハロゲン；またはシアノである）を記載する。
【００１５】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｚ１およびＺ４はＮであり；かつＺ３はＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａはそれぞれ水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素、フッ素またはシアノであり；およびＲ１はＯＣＨ３である）を記載する。
【００１６】
幾つかの実施形態において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｚ１およびＺ４はＮであり；かつＺ３はＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａはそれぞれ水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素、フッ素またはシアノであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｒ２は水素もしくはヒドロキシであり；Ｒ４は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキル；または（Ｃ１−６）アルコキシであり；Ｒ５は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒ６は水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒ９は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；およびＵはＣＨ２；ＳＯ２；またはＣ（＝Ｏ）である）を記載する。
【００１７】
特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物［式中、Ｚ１およびＺ４はＮであり；かつＺ３はＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａは、それぞれ水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素、フッ素もしくはシアノであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｒ２は水素もしくはヒドロキシであり；Ｒ４は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキル；もしくは（Ｃ１−６）アルコキシであり；Ｒ５は水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒ６は水素；ヒドロキシ；ハロゲン；もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒ９は水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；およびＵはＣＨ２；ＳＯ２；もしくはＣ（＝Ｏ）であり；およびＲ１１は：４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン−７−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；もしくは８−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルである］を記載する。
【００１８】
幾つかの態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物［式中、Ｚ１およびＺ４はＮであり；かつＺ３はＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａはそれぞれ水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素、フッ素もしくはシアノであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｒ２は水素もしくはヒドロキシであり；Ｒ４は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキル；もしくは（Ｃ１−６）アルコキシであり；Ｒ５は水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒ６は水素；ヒドロキシ；ハロゲン；もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒ９は水素  もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；かつＵはＣＨ２；ＳＯ２；もしくはＣ（＝Ｏ）であり；かつＲ１１は４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イルもしくは４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イルである］を記載する。
【００１９】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物であって、その化合物は、６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アゼチジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンまたは６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アゼチジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２０】
幾つかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の合成に有用な中間体、式（Ｉ）で示される化合物、または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を調製するための方法であって、以下の工程：
（１）式（ａ）で示される化合物を、式（ｂ）で示される化合物と反応させ、式（ｃ）：
【化３】
2008508359.tif 000004
【００２１】
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｒ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ａ、ＢおよびＲ９は、式（Ｉ）の記載と同意義であり；
Ｘは、オキシラン、ＣＨ＝ＣＨ２、またはＣＲ２Ｒ３ＣＨ２−Ｌであり；
Ｌは脱離基であり；
Ｐは水素、適切な保護基またはＲ１０である］
で示される化合物を形成させる工程；そして
ＰがＲ１０である場合；
（２）所望により、その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を形成させる工程、を含む方法を記載する。
【００２２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を調製する方法であって、以下の工程：
（１）式（ｃ）：
【化４】
2008508359.tif 000005
［式中、Ｐは水素である］
で示される化合物を、式（ｈ）：
【化５】
2008508359.tif 000006
［式中：
ＵおよびＲ１１は、請求項１の記載と同意義であり；
Ｌ１は離基である］
で示される化合物と反応させる工程；または
式（ｃ）で示される化合物［式中、Ｐは水素である］を、式（ｈａ）：
【化６】
2008508359.tif 000007
で示される化合物と反応させ、得られたイミンを還元する工程；そして
（２）所望により、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を形成させる工程、を含む方法を記載する。
【００２３】
特定の実施形態において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物または本明細書中に記載のいずれかの具体的な化合物と医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を記載する。
【００２４】
幾つかの実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物または本明細書中に記載のその具体的な化合物のいずれかの有効量を投与することを含む、細菌感染症を処置するための方法を記載する。
【００２５】
幾つかの実施形態において、本発明は、式Ｉで示される化合物であって、後述する非制限的な実施例により示されるように、Ｒ１１の（ａ）および（ｂ）環がともに芳香族性である式Ｉで示される化合物を記載する：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフラ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタリン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾル−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル。
【００２６】
さらに他の実施形態において、後述する非制限的な実施例により示されるように、Ｒ１１は、非−芳香環（ａ）および芳香環（ｂ）により特徴づけられる：（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アセピン−２−イル。
【００２７】
さらに他の実施形態において、後述する非制限的な実施例により示されるように、Ｒ１１は、芳香環（ａ）および非−芳香環（ｂ）により特徴づけられる：１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタリン−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル。
【００２８】
別に定義しない限り、単独で用いられるもしくは他の基（例えば「アルコキシ」基）の一部を形成する、用語「アルキル」は、特定の範囲の炭素原子から成る、置換されているもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を含む。例えば、用語「（Ｃ１−６）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチルなどを含む。
【００２９】
用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合により置き換えられている、置換されているもしくは置換されていない、特定の範囲の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、用語「（Ｃ２−６）アルケニル」は、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテンおよびイソブテンなどを含む。シスおよびトランスの両方の異性体が含まれる。
【００３０】
用語「シクロアルキル」は、置換されているもしくは置換されていない、特定の範囲の炭素原子を有する炭素環系を意味し、２つまでの不飽和炭素−炭素結合を含んでいてもよい。例えば、用語「（Ｃ３−７）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルを含む。
【００３１】
用語「アルコキシ」は、アルキル基が特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書で定義されるものであるところの、Ｏ−アルキルラジカルを意味する。
【００３２】
用語「アシル」は、Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはＣ（＝Ｏ）アリールラジカルを意味する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、１３個またはそれ以下の炭素原子を含み；幾つかの実施形態においては１０個またはそれ以下の炭素原子を含み；幾つかの実施形態においては６個またそれ以下の炭素原子を含み；そして、他で定義されるものである。アリールは本明細書にて定義されるものである。
【００３３】
用語「アルキルカルボニル」は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル基を意味し、アルキルは本明細書にて他で定義されるものである。
【００３４】
用語「アルキルスルホニル」は、ＳＯ２アルキルラジカルを意味し、そのアルキル基は特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書にて定義されるものである。
【００３５】
用語「アルキルチオ」は、Ｓアルキルを意味し、そのアルキル基は特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書にて定義されるものである。
【００３６】
用語「アミノスルホニル」は、ＳＯ２Ｎラジカルを意味し、その窒素は定義されるように置換されている。
【００３７】
用語「アミノカルボニル」は、カルボキサミドラジカルを意味し、そのアミド中の窒素は定義されるように置換されている。
【００３８】
用語「ヘテロシクリルチオ」は、Ｓ−ヘテロシクリルラジカルを意味し、そのヘテロシクリル部分は本明細書にて定義されるものである。
【００３９】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、Ｏ−ヘテロシクリルラジカルを意味し、ヘテロシクリルは本明細書にて定義されるものである。
【００４０】
用語「アリールチオ」は、Ｓ−アリールラジカルを意味し、アリールは本明細書にて定義されるものである。
【００４１】
用語「アリールオキシ」は、Ｏ−アリールラジカルを意味し、アリールは本明細書にて定義されるものである。
【００４２】
用語「アシルチオ」は、Ｓ−アシルラジカルを意味し、アシルは本明細書にて定義されるものである。
【００４３】
用語「アシルオキシ」は、Ｏ−アシルラジカルを意味し、アシルは本明細書にて定義されるものである。
【００４４】
用語「アルコキシカルボニル」は、ＣＯ２アルキルラジカルを意味し、アルキル基は特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書にて定義されるものである。
【００４５】
用語「アルケニルオキシカルボニル」は、ＣＯ２アルキルラジカルを意味し、アルケニル基は特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書にて定義されるものである。
【００４６】
用語「アルキルスルホニルオキシ」は、Ｏ−ＳＯ２アルキルラジカルを意味し、アルキル基は、特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書にて定義されるものである。
【００４７】
用語「アリールスルホニル」は、ＳＯ２アリールラジカルを意味し、アリールは本明細書に定義されるものである。
【００４８】
用語「アリールスルホキシド」は、ＳＯアリールラジカルを意味し、アリールは本明細書にて定義されるものである。
【００４９】
別に定義されない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびシクロアルキルについての適切な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、置換されていない（Ｃ１−３）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびアシルオキシよりなる群から選択される３個までの置換基を含む。
【００５０】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００５１】
用語「ハロアルキル」は、特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書にて別に定義されるアルキルラジカルであり、１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されているものを意味する。
【００５２】
用語「ハロアルコキシ」は、特定の範囲の、本明細書にて定義されるアルコキシラジカルであり、１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されているものを意味する。
【００５３】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基でさらに置換されている、本明細書にて定義されるアルキル基を意味する。
【００５４】
別に定義されない限り、本明細書で用いられる、用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、それぞれの環に、酸素、窒素または硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を適切に含む、置換されていてもよい芳香族性および非−芳香族性、単独および縮合、単環または二環式環を含み、その環は置換されていなくても、または、例えば（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）チオアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよい。
【００５５】
それぞれの複素環は、３〜７個の、好ましくは５個または６個の、環原子を適切に有する。縮合複素環系は炭素環を含んでいてよく、唯一の複素環を含むことが必要である。
【００５６】
ヘテロシクリル基を含む本発明の範囲内の化合物は、そのヘテロシクリル基の性質に応じて、２つまたはそれ以上の互換異性型を生じてよく：そのような互換異性型のすべては本発明の範囲内に含まれる。
【００５７】
アミノ基は、上記定義の単独または縮合、非−芳香族複素環の一部を形成し、その置換されたアミノ基における適切な所望の置換基は、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；および（Ｃ２−４）アルケニルを含む。
【００５８】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、置換基としてヘテロシクリル基を有する、（Ｃ１−６）アルキルラジカルを意味し、ヘテロシクリルおよびアルキルは本明細書にて定義されるものである。ヘテロシクリル基は、（Ｃ１−６）アルキル鎖の第一級、第二級または第三級炭素と場合により結合している。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、用語「アリール」は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを含む。
【００６０】
アリール基は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１−４）アルキルチオ；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニルにより置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニルから選択される５個までの、好ましくは３個までの基で場合によって置換されていてもよい。
【００６１】
用語「アラルキル」は、置換基としてアリール基を有する（Ｃ１−６）アルキルラジカルを意味し、ここでアリールおよびアルキルは本明細書にて定義されるものである。アリール基は、（Ｃ１−６）アルキル鎖の第一級、第二級または第三級炭素と場合により結合している。
【００６２】
本発明はまた、場合によって溶媒和物として存在する構造上の実施形態の幾つかが考えられる。溶媒和物は、場合によって所定の無機溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物からの結晶化により生成される。溶媒和物はまた、溶媒蒸気、例えば水に接触させるかまたは曝して生成することもできる。本発明は、その範囲内に、水和物を含む化学量論のおよび非−化学量論溶媒和物を含む。
【００６３】
さらに、成句、例えば「式Ｉで示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体」は式Ｉで示される化合物、式（Ｉ）の誘導体、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物、またはそれらの医薬上許容されるいずれかの組み合わせ、を含むものであると理解されよう。従って、本明細書にて例示の目的で用いられる非制限的な実施例を通じて、「式Ｉで示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」は、さらに溶媒和物として存在する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を含んでいてよい。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物に使用するためのものであるから、それらは、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より好ましくは少なくとも７５％の純度、そして好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は、重量あたりの重量である）でそれぞれ提供されることは容易に理解されよう。本化合物を含む不純な調製物は、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するために用いることができ；こられの低純度の本化合物を有する調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より好ましくは少なくとも５％、そして好ましくは１０〜５９％有するべきである。
【００６５】
上述の式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、遊離塩基型またはその酸付加塩もしくは四級アンモニウム塩、例えば、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸との塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−酸化物として調製されることもできる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物はまた、生体内（in vivo）加水分解エステルとして調製されることもできる。本発明は、そのような誘導体の全てに及ぶ。当業者であれば、本発明の化合物が複数の塩基性部位を含むこと、本発明の化合物が場合によって等量以上の対応する酸もしくは酸混合物と複合化された塩として存在することは、理解されよう。
【００６６】
医薬上許容される誘導体は、式（Ｉ）で示される化合物となる少なくとも幾つかの生体内開裂を受ける基と共有結合で修飾された、式（Ｉ）で示される化合物を意味する。
【００６７】
適切な医薬上許容される生体内加水分解エステル−形成基の例としては、ヒト体内で容易に分解され、親酸もしくはその塩を放出するエステル形成物を含む。
【００６８】
この形式の適切な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化７】
2008508359.tif 000008
［式中、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであり；あるいはＲａとＲｂは一緒になって、１個または２個のメトキシ基により置換されていてよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒｃは、メチルもしくはエチル基で置換されていてよい（Ｃ１−６）アルキレンを表し、かつＲｄおよびＲｅは、独立して（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒｆは、（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒｇは、水素またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基により置換されていてよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨであり；Ｒｈは、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは、水素、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されることある（Ｃ１−６）アルキルであり；またはＲｈとＲｉは一緒になって（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを表し；かつＲｋは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを表す］
で示される基を含む。
【００６９】
適切な生体内加水分解エステル基の例としては、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特にジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えばフタリジルおよびジメトキシフタリジルが含まれる。
【００７０】
さらに適切な医薬上許容される生体内加水分解エステル形成基は、以下の式：
【化８】
2008508359.tif 000009
［式中、Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒは好ましくは水素である］
で示される基である。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、対応するＮ−酸化物として調製することもできる。特定の式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体型、例えばジアステレオ異性体および全ての割合で異性体を含む混合物、例えばラセミ混合物で存在してもよい。本発明は、純粋な異性体型を含み、そのような形態の全てを含む。異なる異性体型は、従来法によりある異性体を別の異性体から分離もしくは分けることができ、あるいは所定の異性型は、従来の合成方法によりまたは立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。
【００７２】
当業者であれば、特定の反応の最適化には、反応パラメータ、例えば反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光、圧力、用いられる溶媒もしくは溶媒群、補助−試薬、触媒およびその他のパラメータにおける幾つかの慣用の変更を必要とし得ることは容易に認められよう。
【００７３】
本明細書のいずれかで記載される保護基は、場合によってはその特定の式により明記され、あるいは場合によっては一般的にＰまたはＰｎ（ここで、ｎは整数である）として言及される。一般的な記述が用いられる場合、それらの記述は、互いに各場合において独立していることは理解されるべきである。従って、同じ一般記述（例えば、Ｐ）を１つ以上含む化合物は、それぞれのＰが同じ保護基であることを示すものではなく、その基が用いられる化学的性質に適している限り、それらは場合により同じもしくは異なる保護基である。保護または脱保護が一般的に言及される場合、当業者であれば、特に示されない限り、その分子の他の部位での反応を最小限にしながら、取り除かれるべき保護基の除去を可能にする適切な条件が用いられことを意味することは理解されよう。多くの保護基および保護基の方針は、当業者には既知であり、Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley−Interscience出版）（出典明示によりその全部は本明細書の一部とされる）を含む多くの参考文献にて見出されよう。
【００７４】
本明細書のいずれかで記載される脱離基は、場合によっては具体的な化学式により明記され、あるいは場合によっては一般的にＬまたはＬｎ（ここで、ｎは整数である）として言及される。一般的な記述が用いられる場合、それらの記述は、互いに各場合において独立していることは理解される。脱離基は、単一の原子、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩであってよく、または場合によっては、例えばＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＦ３などの基およびその類似の基であってよい。脱離基は、反応過程で形成されてよく、従って脱離基を含む化合物は、必ずしも単離される物質ということではなく、むしろ反応中間体として存在するであろう。非制限的な実施例において、カルボン酸を、場合によってカップリング試薬、例えばＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、クロロギ酸イソブチルなどと反応させ、次いで形成された相当する反応中間体を求核カップリングパートナーとさらに反応させる。このような場合、当業者であれば、活性化工程が場合によって求核カップリングパートナーの導入前に行われること、または幾つかの場合において（用いられる特定の活性化剤、カルボン酸および求核カップリングパートナーの本質に応じて）求核カップリングパートナーが存在しても行われることは認められる。当業者であれば、脱離基が一般に反応過程の間に除去、置換または別法にて分離できる原子または基を意味することは容易に認められる。
【００７５】
本発明に基づく抗菌化合物は、他の抗菌薬との共通性により、ヒトもしくは獣医医薬での使用に都合のよいいずれかの方法での投与のために製剤化することができる。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、経口、局所もしくは非経口の使用に適した剤形の組成物を含み、そしてヒトを含む哺乳動物における細菌感染症の処置に用いることができる。
【００７７】
組成物を、いずれかの経路により投与するために製剤化することができる。組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、口内錠、クリーム剤または液状製剤、例えば経口もしくは滅菌非経口投与溶液もしくは懸濁液の剤形にすることができる。
【００７８】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤もしくは点耳剤、含浸包帯剤およびエアロゾルとして調製することができ、そして適当な慣用の添加剤、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒および軟膏剤やクリーム剤における緩和剤を含んでいてよい。
【００７９】
製剤はまた、適合性の従来の担体、例えばクリーム剤基質または軟膏剤基質、およびローション剤についてはエタノールまたはオレイルアルコールを含んでいてよい。そのような担体は、製剤中に約１％から約９８％まで存在してよい。より一般的には、それらは製剤の約８０％までであろう。
【００８０】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量服用形態であってよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、メイズ−澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばポテト澱粉；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコートされていてよい。経口液状製剤は、例えば水性もしくは油性懸濁剤、溶剤、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってよく、また使用前に水もしくは適切な賦形剤を用いて再生するための乾燥製品として提供されることができる。そのような液状調剤は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食物脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシア；非水性賦形剤（食用油を含んでいてよい）、例えばアーモンドオイル、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコール；保存剤、例えばメチルもしくはパラ−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸、要すれば、従来の香味料または着色剤を含んでいてよい。
【００８１】
坐剤は、従来の坐剤基質、例えばココア−バターまたは他のグリセリドを含むであろう。
【００８２】
非経口投与について、流体単位投与剤形は、本化合物および好ましい滅菌賦形剤、水を用いて調製される。用いられる賦形剤および濃度に応じて、本化合物は、賦形剤中に懸濁もしくは溶解することができる。液剤の調製において、本化合物は、注射のために水に懸濁することができ、そして濾過滅菌して、適切なバイアルもしくはアンプル中に詰め、密封することができる。
【００８３】
利点として、薬剤、例えば局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤を、賦形剤中に溶解することができる。その安定性を向上させるために、組成物は、バイアルに詰めた後に凍結し、水を真空下で除去することができる。次いで、その凍結乾燥粉剤をバイアル中に密閉し、注射のための水が添付されたバイアルを、使用前に液剤を再生するために提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物を賦形剤中に溶解することに代えて懸濁すること、および滅菌を濾過により行うことができないことを除き、実質的に同一の様式で調製される。化合物は、滅菌賦形剤に懸濁される前に、メチレン酸化物に曝すことによって滅菌することができる。利点として、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均一な分散を容易にするために組成物中に含まれる。
【００８４】
組成物は、投与方法に応じて、重量あたり０．１％から、好ましくは重量あたり１０〜６０％の有効成分を含むことができる。組成物が投薬単位を含む場合、それぞれの単位は、好ましくは５０〜５００ｍｇの有効成分を含むであろう。成人のヒトの処置のために用いられる投薬は、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。そのような投薬は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。投薬は、１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇが適切である。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中の単独の治療物質であってもよいし、または他の抗菌剤との組み合わせであってもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、その場合はβ−ラクタマーゼ阻害剤もまた用いることができる。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む幅広い生物に対して活性がある。
【００８７】
本発明の化合物はまた、ヒトもしくは他の哺乳動物における細菌感染症を処置するのに有用な医薬の製造に用いることもできる。
【００８８】
特許および特許出願に制限されるものではないが、本明細書において引用される全ての刊行物は、個々の刊行物がそれぞれ具体的にかつ個別に示され出典明示により完全に記載され本明細書の一部とされるように（具体的にそうであると記載されている場合も、そうでない場合も）、出典明示により本明細書の一部とされる。
【００８９】
以下の実施例は、式（Ｉ）で示される特定の化合物の調製法および種々の細菌性生物に対する式（Ｉ）で示される特定の化合物の活性の例示である。特定の実施形態を、スキームにて記載するが、当業者であれば、その方法がより一般的に適用されることは理解される。
【００９０】
当業者であれば、以下のスキームで具体的な実施例を記載するが、本発明のさらなる実施形態をなすために、それらをさらに一般に適用できることは容易に認められる。さらに、以下に記載される実施例は、本発明の例示であり、いかようにも本発明の範囲を制限するものではない。
【００９１】
本発明の化合物は、スキームＩに示される方法により調製された。
スキームＩ
【化９】
2008508359.tif 000010
試薬および条件：（ａ）Ｃｂｚ−スクシンアミド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ＲＴ；（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ；（ｃ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン、ＥｔＯＨ、７５℃；（ｄ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＭｅＯＨ、ＲＴ；（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＲＴ。
【００９２】
ピロリジンＩ−１を、適切な求電子剤、例えば、Ｃｂｚ−塩化物塩またはＣｂｚ−スクシンアミドで処理し、ビス−カルバメートＩ−２を得た。Ｂｏｃ基の選択的除去はＩ−３を与え、塩化メチレン中のＴＦＡを用いて行われた。他の酸（ＨＣｌ、ＨＦなど）をその保護基を除去するために用いることができる。次いで、アミンＩ−３を、適正もしくは適切な溶媒（ＥｔＯＨ、ＤＭＦ）中のビニルナフチリジン（示されるように、例えば８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン）と一緒に加熱することで、産物Ｉ−４が得られた。カルバミン酸ベンジル官能基性の脱保護は、水素化分解条件下で行われた。反応性の官能基性をマスクするために保護基を使用することは、当業者には周知であり、他の保護基は標準的な刊行出版物、例えばGreene、「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley-Interscience出版）（前掲）に列記されている。次いで、第一級アミン誘導体Ｉ−５を、アルデヒドと適切な還元剤を用いた反応によって、第二級アミンＩ−６に変換した。例えば、［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アゼチジニル）メチル］アミンを、プロトン性もしくは非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨもしくはＣＨ３ＣＮ中のアルデヒドを用いた反応によりイミンに変換する。そのイミンを、後にもしくは同時に、適切な還元剤、例えば、溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３もしくはＮａＢＨ３ＣＮを用いて反応させる。酸中和が望まれるかどうかに応じて、付加的な酸、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）もしくはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。還元的アミノ化について多くの更なる方法が知られており、標準的な刊行物、例えば「Compendium of Organic Synthetic Methods」、Vol.Ｉ-VI（Wiley-Interscience出版）（完全に本明細書の一部とされる）にて見出すことができる。
【００９３】
一般的実験
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは３００ＭＨｚで記録され、化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場への百万分の１単位（δ）で報告される。ＮＭＲデータの略語は、以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定されるＮＭＲカップリング定数である。ＣＤＣｌ３は重水素クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであり、そしてＣＤ３ＯＤはテトラ重水素メタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて得られた。元素分析は、クオンティテイティブ・テクノロジー社（Quantitative Technologies）（ニュージャージー州、ホワイトハウス）により実施された。融点は、トーマス−フーバー融点装置を用いて得られ、補正していない。全ての温度は、セルシウス度で報告される。イー・メルク（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを、薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、イー・メルク・キーゼルゲル６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。分析ＨＰＬＣは、ベックマン・クロマトグラフィーシステムで行った。分取ＨＰＬＣはギルソン・クロマトグラフィーシステムを用いて実施した。ＯＤＳは、オクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフィーサポートを意味する。ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィーサポートであり、ＹＭＣ株式会社（日本、京都）の登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、高分子（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィーサポートであり、ハミルトン（Hamilton）社（ネバダ州、リーノー）の登録商標である。セライト（Celite）（登録商標）は、酸−洗浄された珪藻類のシリカから成る濾過助剤であり、マンビル（Manville）社（コロラド州、デンバー）の登録商標である。
【００９４】
調製例１
【化１０】
2008508359.tif 000011
ａ）フェニルメチル（３−アゼチジニルメチル）カルバメートの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−アゼチジンカルボキシレート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル３−（アミノメチル）−１−アゼチジンカルボキシレート（５．０ｇ、２６．８４ミリモル）溶液に、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３４．９ミリモル）およびＣｂｚ−スクシンアミド（８．７ｇ、３４．９ミリモル）を加えた。１８時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に再懸濁した。その有機溶液をＨ２Ｏ（２ｘ１５０ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濃縮した。残った残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）にて精製し、標記化合物（５．５ｇ、６４％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
ｂ）フェニルメチル（３−アゼチジニルメチル）カルバメート
ＲＴでＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−アゼチジンカルボキシレート（１７．２ミリモル、５．５ｇ）溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。２時間後、その反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカ（５％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）にて精製し、標記化合物（３．５９ｇ、９５％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
調製例２
【化１１】
2008508359.tif 000012
８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの調製
（ａ）（２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（アルドリッチ（Aldrich）、１００ｇ、０．８０６モル）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（アルドリッチ、１６３ｍＬ、０．８０６モル）溶液を４時間還流温度で加熱し、次いで、室温まで冷却した。濃縮乾固させ、標記化合物を得た（２３８ｇ、定量）。
【００９７】
（ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ダウサームＡ（フルカ（Ｆｌｕｋａ）、５００ｍＬ）を、スチールヘッドと灌流コンデンサーを備えた２Ｌの３口フラスコ中にて沸騰（２５０℃）させた。２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ、０．３４モル）を５分かけて少しずつ加えた。その溶液をさらに１５分間還流温度で加熱し、溶媒を多少蒸発させた。得られた溶液を室温まで冷却し、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷中で１時間冷却し、次いで、褐色固体を濾過して取り出し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物（６１．７２ｇ、７３％）を得た。
【００９８】
（ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン存在下にて乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中の６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４．５７ｇ、３００ミリモル）の懸濁液を、水槽中にて（ほぼ室温に維持するために−ラージスケールの場合は適当な氷冷却器を用いても良い）効果的＊に攪拌した。三臭化リン（３０．０ｍＬ、３１６ミリモル）を１５分かけて滴加し、攪拌をさらに３０分間続けた。水（１Ｌ）、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ７にした。固体を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下にて五酸化リンで乾燥させて標記化合物（８３．５６ｇ、９０％）を得た。
【００９９】
（ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ、６００ミリモル）を、ＴＨＦ（８３５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３．５６ｇ、２６８ミリモル）の攪拌溶液に３０分かけて滴加した。攪拌を一晩続け、この時点でＬＣ／ＭＳは鹸化が完了したことを示した。２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ６にし、ＴＨＦを減圧にて取り除いた。２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ２にし、次いで、水（２５０ｍＬ）を加え、混合物を氷中にて完全に冷やした。固体を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ（最初は、回転乾燥機を用いて５０℃で、次いで、高真空下にて５０℃で一晩）、標記化合物（７６．７ｇ、定量をわずかに超える）を得た。この物質は、さらに精製することなく使用した。
【０１００】
（ｅ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン
乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（５０ｇ、１７７ミリモル）懸濁液を、トリエチルアミン（２２２．５ｍＬ、１．６０モル）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２６５ｍＬ、２．７７モル）とジフェニルホスホリルアジド（４１．７５ｍＬ、１９４ミリモル）で処理した。反応物をアルゴン存在下にて１００℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、濃縮して容積を小さくした。酢酸エチルおよび過剰量の水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を振盪させ、いくつかの不溶性固体を濾過して取り出した。層を分離し、有機相を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮乾固させて４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（副産物）および（４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（主産物）の粗混合物を不純物と共に得た。
【０１０１】
さらに精製することなく、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。反応物を３時間攪拌し、次いで、濃縮乾固させた。残渣をＣＨＣｌ３と飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し、層を分離させた。その水相をＣＨＣｌ３で抽出し、合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して容積を小さくした。固体を吸引濾過により回収し、少量のＣＨＣｌ３で洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物の最初の塊（３１．１４ｇ）を得た。濾液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製してさらなる物質（２．９３ｇ、合計＝３４．０７ｇ、７６％）を得た。別に、濾液を室温で一晩放置し、次いで、濾過して標記化合物の第二の塊（２．５ｇ）を得た。
【０１０２】
（ｆ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（２５．２ｇ、９９．２ミリモル）溶液を、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１２．９ｇ、１１０ミリモル）を３０分かけて少しずつ（約２ｇずつ）加える間、−５℃に保った。この反応をさらに１時間−５℃で続け、この時点でＴＬＣ＊およびＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。その橙色固体を吸引濾過により回収し、氷冷ＴＨＦで洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物を得た（３１．４２ｇ、９０％）。
【０１０３】
（ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
２Ｌフラスコ＊中のデカリン（混合異性体、５００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム（３１．４２ｇ、８９．０ミリモル）の懸濁液を１８０℃まで加熱し、５分間この温度を保った。混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３で（５００ｍＬ、生成物を溶液中に維持するため）希釈し、得られた混合物を３０分間激しく攪拌して黒色固体の副産物を砕いた。次いで、混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、そのカラムを、デカリンを除去するためにＣＨＣｌ３、次いで３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶出し、標記化合物（９．１６ｇ、４０％）を得た。
【０１０４】
（ｈ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
ＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（２．０ｇ、７．８１ミリモル）、炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８１ミリモル）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（９０ｍｇ、０．０８ミリモル）溶液に、２，４，６−トリビニルシクロボラン−ピリジン複合体（０．９４ｇ、３．９１ミリモル）を加えた。１０時間８５℃で攪拌した後、反応内容物を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して低融点の固体（１．４３ｇ、９０％）を得た。
【０１０５】
調製例３
【化１２】
2008508359.tif 000013
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒドの調製
ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０．１４３モル）をメタノール（４００ｍＬ）に溶かし、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（３３ｍＬ、０．１３モル）溶液を室温で加えた。その混合物を３０分間攪拌し、次いで０℃にまで冷却し、臭素（７．２ｍＬ、０．１４モル）をゆっくり加えた。その反応物を３０分間０℃で攪拌し、次いで、氷冷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）で反応を停止させた。溶媒を減圧にて取り除き、さらに精製することなく用いられる物質（３０ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン（３０ｇ、０．１４モル）をアセトン（２００ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（３９ｇ、０．２８モル）、次いでブロモ酢酸エチル（１５．７ｍｌ、０．１４ミリモル）を加えた。その反応物を還流温度で１０時間加熱し、次いで、室温にまで冷却し、Ｅｔ２Ｏを用いて希釈した。沈殿物を吸引濾過により取り除き、その濾液を減圧にて濃縮し、さらに精製することなく用いられる物質（３８ｇ、８９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０５.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル（３８ｇ、０．１２５モル）を氷冷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かし、鉄粉（２０ｇ、０．３６モル）を加えた。この混合物を機械的に攪拌し、９０℃で５時間加熱し、次いで、室温にまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。その混合物を、シリカゲルパッドを通じて濾過し、その濾液を減圧にて濃縮し、残渣をＭｅＯＨから再結晶した（１５ｇ、５２％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６．０ｇ、２６．３ミリモル）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ、２６．３ミリモル）を、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶かし、その溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、次にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ミリモル）溶液を加えた。その反応物をアルゴン存在下、還流温度で一晩加熱し、次いで、室温にまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて希釈した。その溶液を、連続してＨ２Ｏと塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧にて濃縮した。固体の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製し、固体（２．５ｇ、３８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５３.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド
６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１．２ｇ、４．８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、その溶液を−７８℃にまで冷却した。淡青色になるまでその溶液を攪拌しながら、オゾンをバブルし、次いで、過剰量のオゾンは酸素を、その溶液に１５分間バブルすることで取り除いた。ジメチル硫化物（１．７６ｍＬ、２４ミリモル）を溶液に加え、その反応物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧にて取り除き、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて粉砕した。回収した固体を、さらにＥｔ２Ｏを用いて洗浄し、乾燥させて固体（７００ｍｇ、８２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
調製例４
【化１３】
2008508359.tif 000014
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
（ａ）メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシレート
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の２−メルカプト酢酸エチル（１．４７３ｍＬ）溶液を氷冷却し、水素化ナトリウム（５４０ｍｇの油中６０％分散）で処理した。１時間後、メチル６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（３ｇ）（T.R. KellyおよびF.Lang、J. Org. Chem. 61, 1996, 4623−4633）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて約１０ｍＬにした。白色固体を濾過して取り出し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、エステル（０．９５ｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  ２２３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）。
【０１１１】
（ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
ジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍＬ）中のメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシレート（７８８ｍｇ）溶液を、０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）で２時間かけて滴下処理し、一晩攪拌した。約３ｍｌになるまで蒸発させて、水（５ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨ４にした。沈殿した固体を濾過して取り出し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥させて固体（６３６ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  ２０９（［Ｍ−Ｈ］−、５％）、１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−、１００％）。
【０１１２】
（ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
トリエチルアミン（０．３９６ｍＬ）を含むＴＨＦ（２４ｍＬ）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）溶液を、−１０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．３３９ｍｌ）を加えた。２０分後、その懸濁液を、水（８ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の氷冷溶液中の珪藻土に通じて濾過し、その混合物を３０分攪拌し、そのｐＨを、ＨＣｌを用いて７にまで下げた。溶媒を蒸発させ、残渣を水中で粉砕した。その産物を濾過し、減圧下で乾燥させて、白色固体（３４６ｍｇ）を得た。；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  １９５（［Ｍ−Ｈ］−、５０％）、１６５（１００％）。
【０１１３】
（ｄ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン（３３０ｍｇ）溶液を、二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で攪拌した。さらに、二酸化マンガンを、１時間後（７３０ｍｇ）と１６時間後（３００ｍｇ）に加えた。合計で２０時間後に、混合物を珪藻土に通じて濾過し、その濾液を蒸発させた。その生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて粉砕して集め、固体（１８０ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  １９５（［Ｍ−Ｈ］−、９５％）、１６５（１００％）。
【０１１４】
実施例１
【化１４】
2008508359.tif 000015
６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アゼチジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）フェニルメチル［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アゼチジニル）メチル］カルバメート
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のフェニルメチル（３−アゼチジニルメチル）カルバメート（０．６１ｇ、２．７６ミリモル）溶液に、８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（６７３ｍｇ、３．３ミリモル）を加えた。８０℃で２４時間後、その反応内容物をシリカゲル（５％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）にて精製し、標記化合物（４４０ｍｇ、３７％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
ｂ）［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アゼチジニル）メチル］アミン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のフェニルメチル［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アゼチジニル）メチル］カルバメート（０．４４ｇ、１．０３ミリモル）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を加えた。その反応内容物を、Ｈ２バルーン下に置き、１８時間攪拌した。その反応内容物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）（ＭｅＯＨ）に通じて濾過し、減圧下にて濃縮し、標記化合物（０．２８ｇ、９５％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
ｃ）６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アゼチジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
室温で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アゼチジニル）メチル］アミン（１３８ｍｇ、０．４７ミリモル）攪拌溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（９１ｍｇ、０．４７ミリモル）を加えた。１２時間後、ＮａＢＨ４をその反応溶液に加えた。４時間後、シリカゲルをその反応内容物に加え、スラリーを減圧下にて濃縮し、乾燥固体を得た。シリカ（５％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）にて精製し、標記化合物（０．２４ｇ、５０％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3）δ  ８.５９（１Ｈ，ｓ）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、４.０８（３Ｈ，ｓ）、３.７９（２Ｈ，ｓ）、３.５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、３.４４（２Ｈ，ｓ）、３.２２（２Ｈ，見かけのｔ）、２.９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ）、２.８２（４Ｈ，ｍ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
実施例２
【化１５】
2008508359.tif 000016
６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−アゼチジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（９７ｍｇ、０．５４ミリモル）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドに代えて用いることを除いて、実施例１についての手順に従って標記化合物（１６８ｍｇ、６７％）を、淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3）δ  ８.５６（１Ｈ，ｓ）、８.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、６.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、４.０３（３Ｈ，ｓ）、３.７５（２Ｈ，ｓ）、３.５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、３.２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、３.００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、２.８０（４Ｈ，ｍ）、２.６８（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
【表１】
2008508359.tif 000017
【０１１９】
実施例３
抗菌活性アッセイ：
細胞全体の抗菌活性は、臨床検査標準協議会（ＮＣＣＬＳ）が推奨する手順、ドキュメントＭ７−Ａ６、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いた液体（ブロス）微小希釈法により決定された。化合物は、０．０１６ｍｃｇ／ｍＬから１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の２倍希釈系列にて試験された。
【０１２０】
化合物は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス・フェカーリス菌（Enterococcus faecalis）およびエンテロコッカス・ファエシウム菌（Enterococcus faecium）を含むグラム陽性生物のパネルに対して評価した。
【０１２１】
加えて、化合物は、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、マラキセラ・カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、大腸菌（Escherichia coli）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、プロテウス・ミラビリス菌（Proteus mirabilis）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（Legionella pneumophila）、エンテロバクター・クロアカ菌（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・アエロゲネス菌（Enterobacter aerogenes）、肺炎杆菌（Klebsiella pneumoniae）およびステロトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）を含むグラム陰性株のパネルに対して評価した。
【０１２２】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、目に見える成長を阻害する化合物の最小濃度として決定された。ミラー読み取り装置を、ＭＩＣ評価項目を決定するのを補助するために用いた。
【０１２３】
当業者であれば、２０ｍｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する化合物はいずれも潜在的なリード化合物であるとみなすであろう。例えば、記載された各実施例に記載の各化合物は、本出願により同定されるように、上記の生物の少なくとも１つに対してＭＩＣ≦２０ｍｇ／ｍｌを有した。
【０１２４】
本発明は、上記本明細書で例示された実施形態に制限されないこと、ならびに本権利が例示の実施例および添付の特許請求の範囲内にある全ての改変に及ぶことは理解されるべきである。
【国際調査報告】
2008508359.tif 000024