(57)【要約】本発明は、疾患治療用の５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体モジュレーターとして有用な置換フェニルピラゾール尿素を調製するプロセスを対象とする。本発明は、中枢神経系疾患、睡眠障害、喘息及び喘息症状、糖尿病関連障害等のような、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の発現及び／又は活性によって媒介される障害を治療する５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体モジュレーターとして有用な、置換フェニルピラゾール尿素を調製するプロセス及び中間物に関する。2008528605.tif 000055
2008528605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008528605.tif 000038
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、必要に応じて１つ以上のＲ６で置換されるカルボシクリル、又は必要に応じて１つ以上のＲ６で置換されるヘテロシクリルであるか；又は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ、又はＲ１ｄ及びＲｌｅは、これらが結合する炭素原子と共に、縮合Ｃ５−７シクロアルキル基又は縮合Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル基を形成し；この場合、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルはそれぞれ、必要に応じて１つ以上のＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロチオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト又はニトロで置換されており；
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ４はハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ３−７シクロアルキルであり、この場合、前記Ｃ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで置換されており；
Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ３−７シクロアルキルであり、この場合、前記Ｃ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで置換されており；
Ｒ６はハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アシルオキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ７及びＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、又は（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキルであり；
Ｒ８及びＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキル、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルキル）カルボニル、（Ｃ１−８アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルキル）スルホニル、（Ｃ１−４ハロアルキル）スルホニル、又はアリールスルホニルであるか；
又は、Ｒ９及びＲ１０は、これらが結合するＮ原子と共に、５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルキル）カルボニル、（Ｃ１−８アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルキル）スルホニル、（Ｃ１−４ハロアルキル）スルホニル、又はアリールスルホニルであるか；
又は、Ｒ１３及びＲ１４は、これらが結合しているＮ原子と共に、５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成する）
を調製するプロセスであって；
ａ）  化学式（Ｉ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒中で化学式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2008528605.tif 000039
と化学式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2008528605.tif 000040
（式中、Ｚはイソシアネート基（−ＮＣＯ）又はイソシアネート等価物である）とを反応させるか；又は、
ｂ）  化学式（ＩＩａ）の化合物：
【化４】
2008528605.tif 000041
（式中、Ｙはイソシアネート基（−ＮＣＯ）又はイソシアネート等価物である）を形成するのに好適な時間及び条件下において、化学式（ＩＩ）の化合物とイソシアネート生成試薬を反応させ；更に、化学式（Ｉ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒中で化学式（ＩＩａ）の化合物と化学式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化５】
2008528605.tif 000042
とを反応させることを含む、プロセス。
【請求項２】
Ｒ１ａがＦであり；
Ｒ１ｂがＨであり；
Ｒ１ｃがＦであり；
Ｒ１ｄがＨであり；
Ｒ１ｅがＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＢｒであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５がそれぞれＨである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記プロセスが、化学式（Ｉ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒中で化学式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2008528605.tif 000043
と化学式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2008528605.tif 000044
（式中、Ｚはイソシアネート基（−ＮＣＯ）である）とを反応させることを含む、請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、及び２−メチル−プロパン−１−オールからなる群から選択される、請求項１〜３の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒がメタノールである、請求項１〜３の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒が１−プロパノールである、請求項１〜３の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記反応が約−５℃〜約７５℃の間の温度で行われる、請求項１〜６の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
化学式（ＩＩＩ）の前記化合物が、前記化学式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液に添加される、請求項１〜７の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
化学式（ＩＩ）の前記化合物が、化学式（ＩＩ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、化学式（ＩＶ）の化合物：
【化８】
2008528605.tif 000045
（式中、
ＰＧはアミノ保護基であり；、
ＲＮはＨであるか；又は、ＰＧ及びＲＮは、これらが結合するＮ原子と共に、環状アミノ保護基を形成する）
と酸とを反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
ＰＧが−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
酸との前記反応がメタノール中で行われる、請求項９又は１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
酸との前記反応が１−プロパノール中で行われる、請求項９又は１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、メタンスルホン硫酸、トリフルオロメタンスルホン硫酸、及びｐ−トルエンスルホン硫酸からなる群から選択される、請求項９〜１２の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記酸が硫酸を含む、請求項９〜１２の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記酸がＨＣｌを含む、請求項９〜１２の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
酸との前記反応が約２０℃〜約１２０℃の間の温度で行われる、請求項９〜１５の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
酸との前記反応の結果、化学式（ＩＩ）の化合物の該量に対し、約２モル％未満の化学式（ＩＩＢ）の化合物：
【化９】
2008528605.tif 000046
が形成される、請求項９〜１６の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
酸との前記反応が、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒中で行われ、前記尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒と殆ど同じ溶媒である、請求項９〜１７の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒及び尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒が何れも１−プロパノールを含む、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
化学式（ＩＶ）の前記化合物が、化学式（ＩＶ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、アミド溶媒、ハロゲン化Ｃ１−８アルコール溶媒、又はそれらの混合物中で化学式（Ｖ）の化合物：
【化１０】
2008528605.tif 000047
とハロゲン化試薬とを反応させることを含むプロセスにより調製される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記ハロゲン化試薬が臭素化試薬である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記ハロゲン化試薬がＮ−ブロモスクシンイミドを含む、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２３】
ハロゲン化試薬との前記反応が約３０℃以下の温度で行われる、請求項２０〜２２の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
ハロゲン化試薬との前記反応の結果、化学式（Ｖ）の化合物と比べた化学式（ＩＶ）の化合物の変換率が約９８モル％以上となり、単離された化学式（ＩＶ）の化合物が約２モル％未満の化学式（Ｖ）の化合物を含有する、請求項２０〜２３の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記アミド溶媒がジメチルアセトアミドである、請求項２０〜２４の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記アミド溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンである、請求項２０〜２４の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
化学式（ＩＩ）の化合物が、化学式（ＩＩ）の化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、化学式（ＩＶ）の化合物：
【化１１】
2008528605.tif 000048
（式中、
ＰＧはアミノ保護基であり；、
ＲＮはＨであるか；又は、ＰＧ及びＲＮは、これらが結合するＮ原子と共に、環状アミノ保護基を形成する）
と塩基とを反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２８】
ＰＧが−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２７又は２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記反応が、１−プロパノールを含む脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒中で行われる、請求項２７〜２９の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒が１−プロパノールを含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
塩基との前記反応が約２０℃〜約１２０℃の間の温度で行われる、請求項２７〜３１の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項３３】
化学式（ＩＩ）の前記化合物が、化学式（ＩＩ）の化合物の該量に対し、約２モル％未満の化学式（ＩＩｂ）の化合物：
【化１２】
2008528605.tif 000049
を含有して単離される、請求項２７〜３２の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項３４】
化学式（ＩＩ）の化合物：
【化１３】
2008528605.tif 000050
（式中、
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ４はハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ３−７シクロアルキルであり、この場合、該Ｃ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで置換されており；
Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ３−７シクロアルキルであり、この場合、前記Ｃ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで置換されており；
Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、又は（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキルであり；
Ｒ１２は独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキル、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルキル）カルボニル、（Ｃ１−８アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルキル）スルホニル、（Ｃ１−４ハロアルキル）スルホニル、又はアリールスルホニルであるか；
又は、Ｒ１３及びＲ１４は、これらが結合しているＮ原子と共に、５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成する）
を調製するプロセスであって；
化学式（ＩＩ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、化学式（ＩＶ）の化合物：
【化１４】
2008528605.tif 000051
（式中、
ＰＧはアミノ保護基であり；、
ＲＮはＨであるか；
又は、ＰＧ及びＲＮは、これらが結合するＮ原子と共に、環状アミノ保護基を形成する）
と酸とを反応させることを含む、プロセス。
【請求項３５】
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＢｒであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５がそれぞれＨである、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
ＰＧが−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）である、請求項３４又は３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
ＰＧが−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである、請求項３４又は３５に記載のプロセス。
【請求項３８】
酸との前記反応が１°アルコール又は２°アルコール中で行われる、請求項３４〜３７の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項３９】
酸との前記反応が１°アルコール中で行われる、請求項３４〜３７の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記１°アルコールが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、及び２メチル−プロパン−１−オールからなる群から選択される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記１°アルコールがメタノールである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記１°アルコールが１−プロパノールである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、メタンスルホン硫酸、トリフルオロメタンスルホン硫酸、及びｐ−トルエンスルホン硫酸からなる群から選択される、請求項３４〜４２の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記酸が硫酸を含む、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記酸がＨＣｌを含む、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４６】
化学式（ＩＶ）の化合物に対するＨＣｌの該モル比が約２〜約４である、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４７】
酸との前記反応が約２０℃〜約１２０℃の間の温度で行われる、請求項３４〜４６の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項４８】
酸との前記反応の結果、化学式（ＩＩ）の化合物の該量に対し、約２モル％未満の化学式（ＩＩｂ）の化合物：
【化１５】
2008528605.tif 000052
が形成される、請求項３４〜４７の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項４９】
化学式（ＩＶ）の化合物：、
【化１６】
2008528605.tif 000053
（式中、
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、又は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｒ４はハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ３−７シクロアルキルであり、この場合、該Ｃ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで置換されており；
Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ３−７シクロアルキルであり、この場合、前記Ｃ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで置換されており；
Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、又は（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキル、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルキル）カルボニル、（Ｃ１−８アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルキル）スルホニル、（Ｃ１−４ハロアルキル）スルホニル、又はアリールスルホニルであるか；
又は、Ｒ１３及びＲ１４は、これらが結合しているＮ原子と共に、５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ＰＧはアミノ保護基であり；
ＲＮはＨであるか；
又は、ＰＧ及びＲＮは、これらが結合しているＮ原子と共に、環式アミノ保護基を形成する）
を調製するプロセスであって；
化学式（ＩＶ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、アミド溶媒中で化学式（Ｖ）の化合物：
【化１７】
2008528605.tif 000054
とハロゲン化試薬とを反応させることを含む、プロセス。
【請求項５０】
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＢｒであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５がそれぞれ独立してＨである、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記ハロゲン化試薬が臭素化試薬である、請求項４９又は５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記ハロゲン化試薬がＮ−ブロモスクシンイミドを含む、請求項４９〜５１の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項５３】
前記アミド溶媒がジメチルアセトアミドである、請求項４９〜５２の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項５４】
ハロゲン化試薬との前記反応が約３０℃以下の温度で行われる、請求項４９〜５３の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項５５】
ハロゲン化試薬との前記反応の結果、化学式（Ｖ）前記化合物と比べた化学式（ＩＶ）の前記化合物の変換率が約９８モル％以上となり、単離された化学式（ＩＶ）の前記化合物が約２モル％以下の化学式（Ｖ）の前記化合物を含有する、請求項４９〜５４の何れか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾患治療用の５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体モジュレーターとして有用な置換フェニルピラゾール尿素を調製するプロセスを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役受容体には共通した構造モチーフがある。これらの受容体は全て、２２個〜２４個の疎水性アミノ酸からなる７つの配列を有し、これらの配列は７つのαへリックスを形成し、それぞれが膜に広がっている。膜貫通へリックスは、膜の細胞外側にある４番目と５番目の膜貫通へリックスの間に大きなループを有するアミノ酸鎖によって結合されている。もう１つの大きなループは、主に親水性アミノ酸からなり、膜の細胞内側にある５番目と６番目の膜貫通へリックスを結合している。受容体のカルボキシル末端は細胞内に、アミノ末端は細胞外にある。５番目と６番目のへリックスを結合するループ、並びにカルボキシル末端は、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられている。現在、ＧタンパクとしてはＧｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、Ｇｏが同定されている。
【０００３】
生理条件下では、Ｇタンパク質共役受容体が、「不活性化」状態と「活性化」状態という２つの異なる状態又はコンフォメーションの間の平衡状態で細胞膜に存在する。受容体が不活性化状態であると、細胞内の形質導入経路に連結して生体反応を生じさせることができない。受容体のコンフォメーションが活性化状態に変わると、形質導入経路に連結して、生体反応が生じる。
【０００４】
受容体は、内因性リガンド又は外因性のアゴニストリガンドによって活性化状態で安定する場合がある。受容体のアミノ酸配列修飾をはじめとする最近の発見により、リガンド以外にも、活性化状態のコンフォメーションを安定化させる手段が得られている。これらの手段は、受容体に結合するリガンドの作用を模倣することによって、受容体を活性化状態に効果的に安定させることができる。このような、リガンドに依存しない手段による安定化は、「構成的受容体活性化」と呼ばれている。
【０００５】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）の受容体は、Ｇタンパク質共役受容体の重要な部類である。セロトニンは、学習及び記憶、睡眠、体温調節、気分、運動活性、疼痛、性及び攻撃行動、食欲、神経変成の調節、生体リズムに関連するプロセスにおいて役割を果たすと考えられている。従って、セロトニンが、不安、うつ病、強迫性障害、統合失調症、自殺、自閉症、片頭痛、嘔吐、アルコール中毒、神経変性障害のような病態生理学的状態に関連しているのは驚くべきことでない。精神治療において、セロトニン受容体に焦点を置いた治療法は、一般的に「定型抗精神病薬」と「非定型抗精神病薬」の２種類に分類される。何れも抗精神病作用を有するが、定型抗精神病薬は随伴運動関連の副作用（例えば、舌鼓、ろれつが回らない、移動運動等の錐体外路症状）をもたらす。このような副作用は、化合物が黒質線条体経路のヒトドーパミンＤ２受容体等の他の受容体とも相互作用してしまうために生じると考えられている。従って、非定型精神病薬による治療の方が好まれる。ハロペリドールは定型抗精神病薬と、クロザピンは非定型抗精神病薬と考えられている。
【０００６】
セロトニン受容体は、５−ＨＴ１から５−ＨＴ７の７つのサブファミリーに分けられ、更にこれらのサブファミリーは、幾つかのサブタイプに分けられる。例えば、５−ＨＴ２サブファミリーは、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃの３種類の受容体サブタイプに分けられる。ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体は、１９８７年に初めて単離、クロ−ニングされ、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体は、１９９０年に初めて単離、クロ−ニングされた。これらの２つの受容体は、幻覚薬の作用部位であると考えられている。更に、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するアンタゴニストは、うつ病、不安、精神病、摂食障害の治療に有用と考えられている。
【０００７】
ヒト５−ＨＴ１Ｃ受容体（現在では５−ＨＴ２Ｃ受容体として知られる）全体とヒト５−ＨＴ２Ａ受容体全体をコードする機能ｃＤＮＡクローンの単離、特徴付け及び発現については、米国特許第４，９８５，３５２号及び第５，６６１，０１２号のそれぞれに記載されている。ラット５−ＨＴ２Ａ及びラット５−ＨＴ２Ｃ受容体の内因性突然変異は、これらの受容体の構成的活性化をもたらすことが報告されている（５−ＨＴ２Ａ：非特許文献１；５−ＨＴ２Ｃ：非特許文献２、及び非特許文献３）。
【０００８】
セロトニン受容体の低分子モジュレーターは、上述の何れかの疾患の治療等、種々の治療用途を有することが示されている。従って、セロトニン受容体を調節できる化合物を調製するニーズが依然として存在する。本明細書に記載するプロセス及び中間物は、このニーズ及びその他のニーズを対象としている。
【非特許文献１】Ｃａｓｅｙ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，  ２２：  ６９９．１０
【非特許文献２】Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ，  Ｋ．，  ａｎｄ  Ｔｅｉｔｌｅｒ，  Ｍ．  （１９９６）  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，  ２２：  ６９９．１８
【非特許文献３】Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６９（３）：  １１３８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、化学式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化１８】
2008528605.tif 000003
（式中、各構成要素は本明細書に定義される）を調製するプロセスであって；且つ
ａ）  化学式（Ｉ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒中で化学式（ＩＩ）の化合物：
【００１１】
【化１９】
2008528605.tif 000004
と化学式（ＩＩＩ）の化合物：
【００１２】
【化２０】
2008528605.tif 000005
（式中、Ｚはイソシアネート基（−ＮＣＯ）又はイソシアネート等価物である）とを反応させるか；又は、
ｂ）  化学式（ＩＩａ）の化合物：
【００１３】
【化２１】
2008528605.tif 000006
（式中、Ｙはイソシアネート基（−ＮＣＯ）又はイソシアネート等価物である）を形成するのに好適な時間及び条件下において、化学式（ＩＩ）の化合物とイソシアネート生成試薬を反応させ；更に、化学式（Ｉ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒中で化学式（ＩＩａ）の化合物と化学式（ＩＩＩａ）の化合物：
【００１４】
【化２２】
2008528605.tif 000007
とを反応させることを含むプロセスを提供する。
【００１５】
本発明は更に、化学式（ＩＩ）の化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、化学式（ＩＶ）の化合物：
【００１６】
【化２３】
2008528605.tif 000008
（式中、
ＰＧはアミノ保護基であり；
ＲＮはＨであるか；又は、
ＰＧ及びＲＮは、これらが結合するＮ原子と共に環状アミノ保護基を形成する）と酸とを反応させることを含む、化学式（ＩＩ）の化合物を調製するプロセスを提供する。
【００１７】
本発明は更に、化学式（ＩＶ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、アミド溶媒中で化学式（Ｖ）の化合物：
【００１８】
【化２４】
2008528605.tif 000009
とハロゲン化試薬とを反応させることを含む、化学式（ＩＶ）の化合物を形成するプロセスを提供する。
【００１９】
本出願は、２００５年１月２６日に提出され、全体が参考として本明細書に組み入れられている、米国仮特許出願第６０／６４７，６１３号に関連する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（詳細な説明）
本発明は、中枢神経系疾患（例えば、痴呆、激越又は激越症状、行動障害、精神病、器質性又はＮＯＳ精神病、薬物誘発性精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、躁病、精神病性障害、統合失調症、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症及び関連障害等）、心血管系疾患（冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、卒中、心房細動、血小板凝集、凝血形成リスクの低減等）、睡眠障害、喘息及び喘息症状、糖尿病関連障害等のような、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の発現及び／又は活性によって媒介される障害を治療する５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体モジュレーターとして有用な、置換フェニルピラゾール尿素を調製するプロセス及び中間物に関する。
【００２１】
本発明のプロセス及び中間物の例を以下のスキームＩ及びＩＩに示す。これらのスキームに描かれている化合物の構成要素については、以下に定義する。
【００２２】
【化２５】
2008528605.tif 000010
本発明の第１の態様では、スキームＩ及びＩＩ（同上）に例示されるような、化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物又はその塩形態を含むプロセスが提供され、式中：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、必要に応じて１つ以上のＲ６で置換されるカルボシクリル、又は必要に応じて１つ以上のＲ６で置換されるヘテロシクリルであるか；又は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ、又はＲ１ｄ及びＲｌｅは、これらが結合する炭素原子と共に、縮合Ｃ５−７シクロアルキル基又は縮合Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル基を形成し；この場合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルはそれぞれ、必要に応じて１つ以上のＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロチオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト又はニトロで置換されており；
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ４はハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ３−７シクロアルキルであり、この場合、前記Ｃ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで置換されており；
Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ３−７シクロアルキルであり、この場合、前記Ｃ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで置換されており；
Ｒ６はハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アシルオキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ７及びＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、又は（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキルであり；
Ｒ８及びＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキル、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（Ｃ１−8アルキル）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルキル）カルボニル、（Ｃ１−８アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルキル）スルホニル、（Ｃ１−４ハロアルキル）スルホニル、又はアリールスルホニルであるか；
又は、Ｒ９及びＲ１０は、これらが結合するＮ原子と共に、５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルキル）カルボニル、（Ｃ１−８アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルキル）スルホニル、（Ｃ１−４ハロアルキル）スルホニル、又はアリールスルホニルであるか；
又は、Ｒ１３及びＲ１４は、これらが結合するＮ原子と共に、５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ＰＧはアミノ保護基であり；
ＲＮはＨであるか；
又は、ＰＧ及びＲＮは、これらが結合するＮ原子と共に、環状アミノ保護基を形成し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＣ１−４アルキルであり；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル又はアルキルアリールであるか、又は、Ｒ及びＲ’は、これらが結合するＯ原子及び介在するＣＨ基と共に、５員又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｙはイソシアネート基（−ＮＣＯ）又はイソシアネート等価物であり；
Ｚはイソシアネート基（−ＮＣＯ）又はイソシアネート等価物である。
【００２３】
本発明の特定の特徴は、明確にするために個別の実施形態で記載されているが、単一の実施形態で組み合わせて提供される場合もあることを理解されたい。反対に、本発明の種々の特徴は、簡潔にするために単一の実施形態で記載されているが、個別に、又は一部を適切に任意に組み合わせて提供される場合もある。本明細書に記載の一般化学式［例えば、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）等］に含まれる変数（例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、ＰＧ、ＲＮ等）によって表される化学基に関連する実施形態の全ての組み合わせは、このような組み合わせが、安定した化合物（即ち、単離、特徴付け、及び生理活性試験が可能な化合物）を生成する化合物を包含する限りにおいて、本明細書に明示的に開示されているかのように、本発明に具体的に包含される。
【００２４】
本明細書で使用される「置換」という用語は、化学基の少なくとも１つの水素原子が、水素以外の置換基又は基によって置換されていることを指し、水素以外の置換基又は基は１価であっても２価であってもよい。置換基又は基が２価の場合は、その基が別の置換基又は基で更に置換されることを理解されたい。本明細書において化学基が「置換」される場合、その化学基は最大価まで置換される場合がある；例えば、メチル基は１、２又３個の置換基で置換されてもよく、メチレン基は１又は２個の置換基で置換されてもよく、フェニル基は１、２、３、４又は５個の置換基で置換されてもよく、ナフチル基は１、２、３、４、５、６又は７個の置換基で置換されてもよい等の具合になる。同様に「１つ以上の置換基で置換」という表現は、任意の基が、１つの置換基から、その基で物理的に可能な総数の置換基までにより置換されることを指す。更に、任意の基が複数の基、例えば、複数のＲ６で置換されるカルボシクリル又はヘテロシクリルで置換される場合、それらの複数の基は同一であっても、異なっていてもよい。
【００２５】
一部の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、必要に応じて１つ以上のＲ６で置換されるカルボシクリル、又は必要に応じて１つ以上のＲ６で置換されるヘテロシクリルである。
【００２６】
複数のＲ６が存在する場合、それらは同じ基であっても、異なる基であってもよいことを理解されたい。
【００２７】
一部の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ７、又は必要に応じて１つ以上のＲ６で置換されるカルボシクリルである。
【００２８】
一部の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【００３０】
一部の実施形態において、Ｒ１ａはＨ又はハロであり、Ｒ１ｂはＨであり、Ｒ１ｃはハロであり、Ｒ１ｄはＨであり、Ｒ１ｅはＨである。
【００３１】
一部の実施形態において、Ｒ１ａはハロであり、Ｒ１ｂはＨであり、Ｒ１ｃはハロであり、Ｒ１ｄはＨであり、Ｒ１ｅはＨである。
【００３２】
一部の実施形態において：
Ｒ１ａはＦであり、Ｒ１ｂはＨであり、Ｒ１ｃはＦであり、Ｒ１ｄはＨであり、Ｒ１ｅはＨであるか；
Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂはＨであり、Ｒ１ｃはＣｌであり、Ｒ１ｄはＨであり、Ｒ１ｅはＨであるか；
Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂはＨであり、Ｒ１ｃはＦであり、Ｒ１ｄはＨであり、Ｒ１ｅはＨであるか；又は
Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂはＨであり、Ｒ１ｃはＣｌであり、Ｒ１ｄはＨであり、Ｒ１ｅはＨである。
【００３３】
一部の実施形態において、Ｒ２はメチル又はエチルである。
【００３４】
一部の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００３５】
一部の実施形態において、Ｒ３はＣｌ又はＢｒである。
【００３６】
一部の実施形態において、Ｒ３はＢｒである。
【００３７】
一部の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシであり、この場合、前記Ｃ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで置換されている。
【００３８】
一部の実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシである。
【００３９】
一部の実施形態において、Ｒ４はＣ１−６アルコキシである。
【００４０】
一部の実施形態において、Ｒ４はＣ１−３アルコキシである。
【００４１】
一部の実施形態において、Ｒ４はメトキシ又はエトキシである。
【００４２】
一部の実施形態において、Ｒ４はメトキシである。
【００４３】
一部の実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ１−６アルコキシである。
【００４４】
一部の実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ又はハロである。
【００４５】
一部の実施形態において、Ｒ５はそれぞれＨである。
【００４６】
一部の実施形態において、Ｒ及びＲ’は何れもＣ１−４アルキルである。
【００４７】
一部の実施形態において、Ｒ及びＲ’は何れもメチルである。
【００４８】
一部の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは何れもメチルである。
【００４９】
一部の実施形態において、ＰＧはアシル基である。
【００５０】
一部の実施形態において、ＰＧは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）である。
【００５１】
一部の実施形態において、ＰＧは−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【００５２】
一部の実施形態において：
Ｒｌａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、必要に応じて１つ以上のＲ６で置換されるカルボシクリル、又は必要に応じて１つ以上のＲ６で置換されるヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ４はハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシであり、この場合、前記Ｃ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで置換され；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ１−６アルコキシである。
【００５３】
一部の実施形態において：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ４は、１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５はそれぞれＨである。
【００５４】
一部の実施形態において：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ２はメチル又はエチルであり；
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ４はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５はそれぞれ独立してＨである。
【００５５】
一部の実施形態において：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３はＣｌ又はＢｒであり；
Ｒ４はメトキシであり；
Ｒ５はそれぞれ独立してＨである。
【００５６】
一部の実施形態において：
Ｒ１ａはＦであり；
Ｒ１ｂはＨであり；
Ｒ１ｃはＦであり；
Ｒ１ｄはＨであり；
Ｒ１ｅはＨであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３はＢｒであり；
Ｒ４はメトキシであり；
Ｒ５はそれぞれＨである。
【００５７】
一部の実施形態において：
Ｒ１ａはＨであり；
Ｒ１ｂはＨであり；
Ｒ１ｃはＣｌであり；
Ｒ１ｄはＨであり；
Ｒ１ｅはＨであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３はＢｒであり；
Ｒ４はメトキシであり；
Ｒ５はそれぞれＨである。
【００５８】
一部の実施形態において：
Ｒ１ａはＨであり；
ＲｌｂはＨであり；
Ｒ１ｃはＦであり；
Ｒ１ｄはＨであり；
Ｒ１ｅはＨであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３はＢｒであり；
Ｒ４はメトキシであり；
Ｒ５はそれぞれＨである。
【００５９】
一部の実施形態において：
Ｒ１ａはＨであり；
Ｒ１ｂはＨであり；
Ｒ１ｃはＣｌであり；
Ｒ１ｄはＨであり；
Ｒ１ｅはＨであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３はＣｌであり；
Ｒ４はメトキシであり；
Ｒ５はそれぞれＨである。
【００６０】
一部の実施形態において、Ｚは−ＮＣＯである。
【００６１】
一部の実施形態において、Ｙは−ＮＣＯである。
【００６２】
一部の実施形態において：
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｒ４はハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシであり、この場合、前記Ｃ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルシルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで置換され；
Ｒ５はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ１−６アルコキシである。
【００６３】
一部の実施形態において：
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ４は、１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで必要に応じて置換されるＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５はそれぞれＨである。
【００６４】
一部の実施形態において：
Ｒ２はメチル又はエチルであり；
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ４はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５はそれぞれＨである。
【００６５】
一部の実施形態において：
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３はＣｌ又はＢｒであり；
Ｒ４はメトキシであり；
Ｒ５はそれぞれＨである。
【００６６】
一部の実施形態において、化学式（ＩＩ）の化合物の場合、Ｒ２はメチルであり；Ｒ３はＣｌ又はＢｒであり；Ｒ４はメトキシであり；Ｒ５はそれぞれＨである。
【００６７】
一部の実施形態において、化学式（ＩＩ）の化合物の場合、Ｒ２はメチルであり；Ｒ３はＢｒであり；Ｒ４はメトキシであり；Ｒ５はそれぞれＨである。
【００６８】
一部の実施形態において、化学式（ＩＩ）の化合物の場合、Ｒ２はメチルであり；Ｒ３はＣｌであり；Ｒ４はメトキシであり；Ｒ５はそれぞれＨである。
【００６９】
一部の実施形態において、化学式（ＩＶ）の化合物の場合、Ｒ２はメチルであり；Ｒ３はＢｒであり；Ｒ４はメトキシであり；Ｒ５はそれぞれＨであり；ＰＧは−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【００７０】
一部の実施形態において、化学式（ＩＶ）の化合物の場合、Ｒ２はメチルであり；Ｒ３はＣｌであり；Ｒ４はメトキシであり；Ｒ５はそれぞれＨであり；ＰＧは−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【００７１】
一部の実施形態において、化学式（Ｖ）の化合物の場合、Ｒ２はメチルであり；Ｒ４はメトキシであり；Ｒ５はそれぞれＨであり；ＰＧは−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【００７２】
一部の実施形態において、化学式（ＶＩ）の化合物の場合、Ｒ２ａはメチルであり；Ｒ２ｂはメチルであり；Ｒ４はメトキシであり；Ｒ５はそれぞれＨであり；ＰＧは−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【００７３】
尿素形成手順
化学式（Ｉ）の化合物を生成する化学反応、並びに尿素結合形成は、当該技術分野で既知の多くの方法の何れによっても行うことができる。しかし驚いたことに、尿素形成手順は、本明細書で「尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒」と呼ばれるアルコールを溶媒として使用して行えることが見出されている。尿素形成手順でアルコール溶媒を使用することにより、コスト上の大きな利点が得られるだけでなく、製剤上有利で安全性の向上した極めて望ましい結晶形も生成することができる（図１及び図２に示すＸＲＰＤ及びＤＳＣ）。又、臭素化手順までに短縮することができるため、更にコストが節約される。従って、ハロゲン化、脱保護、尿素形成手順は、中間物を単離することなく同じ溶媒中で全て行うことができる。
【００７４】
本発明による尿素形成プロセスの例をスキームＩ及びＩＩに示す。従って化学式（Ｉ）の化合物：
【００７５】
【化２６】
2008528605.tif 000011
（式中、各構成要素は本明細書に定義される）は：
ａ）  化学式（Ｉ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒中で化学式（ＩＩ）の化合物：
【００７６】
【化２７】
2008528605.tif 000012
と化学式（ＩＩＩ）の化合物：
【００７７】
【化２８】
2008528605.tif 000013
（式中、Ｚはイソシアネート基（−ＮＣＯ）又はイソシアネート等価物である）とを反応させるか；又は、
ｂ）  化学式（ＩＩａ）の化合物：
【００７８】
【化２９】
2008528605.tif 000014
（式中、Ｙはイソシアネート基（−ＮＣＯ）又はイソシアネート等価物である）を形成するのに好適な時間及び条件下において、化学式（ＩＩ）の化合物とイソシアネート生成試薬を反応させ；更に、化学式（Ｉ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒中で化学式（ＩＩａ）の化合物と化学式（ＩＩＩａ）の化合物：
【００７９】
【化３０】
2008528605.tif 000015
とを反応させることによって調製することができる。
【００８０】
一部の実施形態において、反応物質は、化学式（Ｉ）の化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒中で行われる、化学式（ＩＩ）と化学式（ＩＩＩ）（式中Ｚはイソシアネート基である）の反応によるものである。
【００８１】
尿素形成手順は、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒を含む溶媒中で行われる。
【００８２】
一部の実施形態において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒は、１度のアルコール又は２度のアルコールを含む。
【００８３】
一部の実施形態において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒は、１度のアルコールを含む。一部の実施形態において、１度のアルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、及び２−メチル−プロパン−１−オールからなる群から選択される。一部の実施形態において、１度のアルコールはメタノールである。一部の実施形態において、１度のアルコールは１−プロパノールである。
【００８４】
一部の実施形態において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒は２度のアルコールを含む。一部の実施形態において、２度のアルコールは２−プロパノールである。
【００８５】
尿素形成反応は、任意の温度で行うことができる。例えば、好適な温度には、約９０℃未満の温度が含まれる。一部の実施形態において、好適な温度には、約７５℃未満の温度が含まれる。一部の実施形態において、反応は約５℃〜約９０℃の温度で行われる。一部の実施形態において、反応は約２５℃〜約７５℃の温度で行われる。一部の実施形態において、反応は約３０℃〜約６０℃の温度で行われる。一部の実施形態において、反応は約４０℃〜約５０℃の温度で行われる。一部の実施形態において、反応は約−５℃〜約７５℃の温度で行われる。一部の実施形態において、反応は約１５℃〜約６０℃の温度で行われる。
【００８６】
一部の実施形態において、反応は不活性雰囲気下で行われる。
【００８７】
一部の実施形態においては、化学式（ＩＩ）の前記化合物を含有する溶液に化学式（ＩＩＩ）の化合物が添加される反応が行われる。
【００８８】
一部の実施形態においては、化学式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液に化学式（ＩＩＩ）の化合物が部分的に添加される反応が行われる。「部分的」とは、全てではない化学式（ＩＩＩ）の化合物が１度に添加される任意の方法を指し、例えば、純粋な溶液又は固体の添加、化学式（ＩＩＩ）の化合物を含有する溶液の添加等が含まれることを理解されたい。
【００８９】
一部の実施形態においては、化学式（ＩＩＩ）の化合物を含有する溶液に化学式（ＩＩ）の化合物が添加される反応が行われる。一部の実施形態において、添加は、化学式（ＩＩ）の化合物が添加前に尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒中に溶解される個体又は溶液の何れかとして部分的に行われる。
【００９０】
一部の実施形態において、イソシアネート又はイソシアネート等価基（例えば、化合物（ＩＩＩ））を含有する反応物質は、アニリン（例えば、化学式（ＩＩ）の化合物）の量と等しい量で準備する。一部の実施形態において、化学式（ＩＩＩ）の化合物は、化学式（ＩＩ）の量に対してモル超過分添加される。例えば、化学式（ＩＩＩ）の化合物と化学式（ＩＩ）の化合物のモル比は、約１．１〜約１．５：１、又は約１．１〜約１．２：１であってもよい。
【００９１】
一部の実施形態において、化学式（ＩＩＩ）の化合物を添加した後、温度は反応混合液の沸点まで上昇させる。一部の実施形態において、化学式（ＩＩＩ）の化合物を添加した後、温度は約３５℃〜１００℃に上昇させる。一部の実施形態において、化合物（ＩＩＩ）を添加した後、温度は約４５℃〜約７０℃に上昇させる。一部の実施形態において、化合物（ＩＩＩ）を添加した後、温度は約６０℃〜約１００℃に上昇させる。一部の実施形態において、化合物（ＩＩＩ）を添加した後、温度は約７０℃〜約９０℃に上昇させる。
【００９２】
一部の実施形態において、アニリン出発物質（例えば、化学式（ＩＩ）の化合物）は、反応前に尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒中に溶解され、それによって溶液を形成してもよい。
【００９３】
一部の実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＩＩ）の化合物と化学式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって調製される。別の形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＩＩａ）の化合物と化学式（ＩＩＩａ）の化合物とを反応させることによって調製される。
【００９４】
イソシアネート及びイソシアネート等価部分を含有する出発物質は、当該技術分野で知られており、市販されている。これらの物質は、アニリンのアミノ基と反応してイソシアネート等価基を形成する物質を含むイソシアネート生成試薬と反応させることによって、対応するアニリンから日常的に調製することができる。例えば、イソシアネート含有化合物は、対応するアニリンと、例えばホスゲン（即ちＣｌ２Ｃ＝Ｏ）又はトリホスゲン［即ち、ビストリクロロメチルカルボネート、Ｃｌ３ＣＯＣ（Ｏ）ＯＣＣｌ３］のようなイソシアネート生成試薬とを反応させ、イソシアネート誘導体を生成することによって容易に調製することができる。イソシアネート誘導体はその後、必要に応じて単離することができる。イソシアネートを調製する別の方法では、イソシアネート生成試薬のジ−ｔ−ブチルトリカルボネートを使用して、上記と同様の方法でアニリンからイソシアネートを生成する。この方法の例については、参考として全体が本明細書に組み入れられる、Ｐｅｅｒｌｉｎｇｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９９，  ４０，  １０２１−１０２４の中で報告している。当該技術分野で既知のこれらの及びその他の方法により、以下のスキームＩＩＩ及びＩＶに示すようなイソシアネートを生成することができる。
【００９５】
【化３１】
2008528605.tif 000016
【００９６】
【化３２】
2008528605.tif 000017
イソシアネート等価物は、アニリン（例えば、化学式（ＩＩ）の化合物）と反応すると尿素結合を形成できる、イソシアネート以外の部分を含む。イソシアネート等価物は、例えば、参考として全体が本明細書に組み入れられる、Ｂａｔｅｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ６２６７−６２７０に記載の通り、それぞれＴＨＦ及びアセトニトリル内の１）カルボニルジイミダゾール及び２）ヨウ化メチル等のイソシアネート生成試薬の連続的な作用により、対応するアニリンから調製することができる。この方法により、以下のスキームＶ及びＶＩに示すようなイソシアネート等価物を生成することができる。
【００９７】
【化３３】
2008528605.tif 000018
その他のイソシアネート等価物は、イソシアネート等価物を形成するのに好適な時間及び条件下において、対応するアニリンと、以下の化学式：
【００９８】
【化３４】
2008528605.tif 000019
（式中、ＲＡはＣ１−８アルキルであり、ＲＢは脱離基である）に示す置換アルキルクロロホルメート等のイソシアネート生成試薬とを反応させることによって精製することができる。一部の実施形態において、ＲＡはメチルである。更なる実施形態において、ＲＢはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、又はトシラート等である。尚更なる実施形態において、ＲＢはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり；尚更なる別の実施形態において、ＲＢはＣｌである。
【００９９】
置換アルキルクロロホルメートを使用したイソシアネート等価物の形成を、以下のスキームＶＩＩ及びＶＩＩＩに示す。
【０１００】
【化３５】
2008528605.tif 000020
スキームＶＩＩ及びＶＩＩＩに記載されるようなアニリン（例えば、化学式（ＩＩ）及び（ＩＩＩａ）の化合物）とイソシアネート生成試薬である置換アルキルクロロホルメートとの反応は、必要に応じて有機塩基の存在下で行うことができる。好適な有機塩基には、例えば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、モルホリン、これらの混合物等が含まれる。一部の実施形態において、有機塩基はピリジンである。有機塩基は、必要に応じて脱離基ＲＢを置換して、有機塩基誘導体を形成することができる。一部の実施形態において、ピリジンは脱離基ＲＢを置換して、ピリジニウム誘導体を形成する。
【０１０１】
一般的に、アニリン（例えば、化学式（ＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の化合物）と置換アルシルクロロホルメートのモル比は、約１：１〜１：２の範囲であってもよい。一部の実施形態において、モル比は約１：１〜約１：１．５である。このような反応は、例えば約０℃〜約６０℃、又は約１０℃〜約４５℃のような任意の好適な温度で行うことができる。
【０１０２】
イソシアネート又はイソシアネート等価物は単離できるものの、ｉｎ  ｓｉｔｕで生成して、尿素形成反応を行うために直接使用するできることを理解されたい。従って、一部の実施形態において、イソシアネート又はイソシアネート等価物は、ｉｎ  ｓｉｔｕで生成させ、単離させずに適切なアニリンと直接反応させる。
【０１０３】
脱保護
本発明の更なる態様によれば、化学式（ＩＩ）の化合物は、化学式（ＩＩ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、化学式（ＩＶ）の化合物：
【０１０４】
【化３６】
2008528605.tif 000021
（式中、
ＰＧはアミノ保護基であり；、
ＲＮはＨであるか；又は、ＰＧ及びＲＮは、これらが結合するＮ原子と共に、環状アミノ保護基を形成する）
と酸とを反応させることを含むプロセスによって調製することができる。
【０１０５】
一部の実施形態において、ＰＧはアシル基である。
【０１０６】
一部の実施形態において、ＰＧは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）である。
【０１０７】
一部の実施形態において、ＰＧは−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【０１０８】
アミノ保護基を選択的に除去できる多くの好適な脱保護試薬が知られているが、本発明におけるアミノ基の脱保護は、酸の存在下で有利に行うことができることが見出されている。これは、国際公開第ＷＯ  ２００４／０２８４５０号の報告とは相反する発見である。同報告では、酸の存在下でアミノ基を脱保護を行うと、その過程でピラゾールのＣ（４）位で臭素が失われ、具体的には、１時間後、６時間後及び２１時間後にそれぞれ１．７％、６．３％及び２２．８％のデス−ブローモ化合物が形成されると報告されている。酸試薬により、臭素置換基を失ったり攪拌することなく、アミノ保護基をきれいに且つ効率的に除去できることが見出されている。
【０１０９】
酸試薬を脱保護に使用する保護基の化学反応については、例えば、参考として全体が本明細書に組み入れられる、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ．  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，  １９９９に記載されている。
【０１１０】
脱保護は酸で行うことができる。
【０１１１】
一部の実施形態において、酸と化学式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１を超えている。一部の実施形態において、酸と化学式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１〜約８である。一部の実施形態において、酸と化学式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約２〜約４である。
【０１１２】
一部の実施形態において、酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される。
【０１１３】
一部の実施形態において、酸は硫酸を含む。
【０１１４】
一部の実施形態において、酸はＨＣｌを含む。ＨＣｌは種々の方法で導入することができ、例えば、ＨＣｌは気体として泡立たせて反応物に含めることもできれば、溶液として添加すること等も可能であることを理解されたい。一部の実施形態において、ＨＣｌは、ハロゲン化アシルと前記脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒との反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成される。一部の実施形態において、ハロゲン化アシルは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌである。一部の実施形態において、ハロゲン化アシルはＭｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（即ち、塩化アセチル）である。一部の実施形態において、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒は、１度のアルコールである。一部の実施形態において、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール及び１−ブタノールからなる群から選択される。一部の実施形態において、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒はメタノールである。一部の実施形態において、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒は１−プロパノールである。一部の実施形態において、ＨＣ１は殆ど無水条件下で生成される。一部の実施形態において、ＨＣｌと化学式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１を超えている。一部の実施形態において、ＨＣｌと化学式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約２〜約４である。
【０１１５】
脱保護は、必要に応じて有機溶媒中で行ってもよい。
【０１１６】
一部の実施形態において、有機溶媒は脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒を含む。
【０１１７】
一部の実施形態において、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒は、１度のアルコール又は２度のアルコールを含む。
【０１１８】
一部の実施形態において、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒は、１度のアルコールを含む。一部の実施形態において、１度のアルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール及び２−メチル−プロパン−ｌ−オールからなる群から選択される。一部の実施形態において、１度のアルコールはメタノールである。一部の実施形態において、１度のアルコールは１−プロパノールである。
【０１１９】
一部の実施形態において、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒は、２度のアルコールを含む。一部の実施形態において、２度のアルコールは２−プロパノールである。
【０１２０】
脱保護は何れの好適な温度でも行うことができる。一部の実施形態において、脱保護は、約２０℃を超える温度で行われる。一部の実施形態において、脱保護は約２０℃〜約１２０℃の温度で行われる。一部の実施形態において、脱保護は約５５℃〜約１００℃の温度で行われる。一部の実施形態において、脱保護は還流温度で行われる。
【０１２１】
一部の実施形態において、脱保護手順は、化学式（ＩＩ）の化合物に対し、約２モル％未満の化学式（ＩＩｂ）の化合物：
【０１２２】
【化３７】
2008528605.tif 000022
を形成する。
【０１２３】
一部の実施形態において、脱保護手順は、約１モル％未満の化学式（ＩＩｂ）の化合物を形成する。
【０１２４】
一部の実施形態において、脱保護手順は、０．５モル％未満の化学式（ＩＩｂ）の化合物を形成する。
【０１２５】
一部の実施形態において、脱保護手順は、殆ど検出できない量の化学式（ＩＩｂ）の化合物を形成する。
【０１２６】
試料内の化合物の相対的な量の測定又は反応のモニタリングに使用される方法は、当業者であれば容易に理解される；ＨＰＬＣは一般的に使用される１つの方法である。ＵＶ、ＭＳ、ダイオードアレイ等の種々の検出法をＨＰＬＣと共に使用することができる。以下に代表的な１組の条件を示す。
【０１２７】
道具：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５
カラム：プレカラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、又は等価物
移動相Ａ：脱イオン水
移動相Ｂ：アセトニトリル
ニードル洗浄：アセトニトリル
流量：１．５ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
検出器波長：２５２ｎｍ
試料注入容量：１０μＬ
【０１２８】
【化３８】
2008528605.tif 000023
データ取得時間：３０分；勾配再平衡時間：２分。
【０１２９】
一部の実施形態において、化学式（ＩＩ）の化合物は物理的に単離されず、尿素形成手順に直接持ち込み、脱保護手順と尿素形成手順を組み合わせる、即ち「はめこむ」。従って一部の実施形態において、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒は尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒と殆ど同じである。一部の実施形態において、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒および尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒は何れも１−プロパノールを含む。換言すると、化合物（ＩＩ）の調製に使用される脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒は、尿素形成手順の尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒と殆ど同じ溶媒である。
【０１３０】
或いは、脱保護手順及び尿素形成手順は殆ど同じ溶媒を使用して行うことができるが、脱保護は塩基条件下で行われる。従って、本発明の一態様には、脱保護手順と尿素形成手順を組み合わせる、即ち「はめ込む」ことが含まれ、脱保護手順は塩基条件下で行われる。
【０１３１】
一部の実施形態において、化学式（ＩＩ）の化合物は、化学式（ＩＩ）の化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、化学式（ＩＶ）の化合物：
【０１３２】
【化３９】
2008528605.tif 000024
（式中、
ＰＧはアミノ保護基であり；
ＲＮはＨであるか；
又は、ＰＧ及びＲＮはこれらが結合するＮ原子と共に環式アミノ保護基を形成する）と塩基とを反応させることを含むプロセスによって調製される。
【０１３３】
一部の実施形態において、ＰＧはアシル基である。
【０１３４】
一部の実施形態において、ＰＧは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）である。
【０１３５】
一部の実施形態において、ＰＧは−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【０１３６】
一部の実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。
【０１３７】
一部の実施形態において、反応は有機溶媒中で行われる。
【０１３８】
一部の実施形態において、有機溶媒は脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒を含む。
【０１３９】
一部の実施形態において、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒は１°アルコール又は２°アルコールを含む。
【０１４０】
一部の実施形態において、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒は１°アルコールを含む。
【０１４１】
一部の実施形態において、１°アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノールおよび２−メチル−プロパン−ｌ−オールからなる群から選択される。一部の実施形態において、１°アルコールはメタノールである。一部の実施形態において、１°アルコールは１−プロパノールである。
【０１４２】
一部の実施形態において、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒は２°アルコールを含む。一部の実施形態において、２°アルコールは２−プロパノールである。
【０１４３】
塩基条件下の脱保護は、何れの好適な温度でも行うことができる。一部の実施形態において、脱保護は、約２０℃を超える温度で行われる。一部の実施形態において、脱保護は、約２０℃〜約１２０℃の温度で行われる。一部の実施形態において、脱保護は、約７０℃〜約９０℃の温度で行われる。一部の実施形態において、脱保護は、約５５℃〜約１００℃の温度で行われる。一部の実施形態において、脱保護は還流温度で行われる。
【０１４４】
一部の実施形態において、脱保護は不活性雰囲気下で行われる。
【０１４５】
一部の実施形態において、脱保護はＮ２雰囲気下で行われる。
【０１４６】
一部の実施形態において、脱保護は、化学式（ＩＩ）の化合物の量に対し、約３モル％未満の化学式（ＩＩｂ）の化合物：
【０１４７】
【化４０】
2008528605.tif 000025
を生じる。
【０１４８】
一部の実施形態において、脱保護は、約１モル％未満の化学式（ＩＩｂ）の化合物を生じる。
【０１４９】
一部の実施形態において、脱保護は、殆ど検出できない量の化学式（ＩＩｂ）の化合物を生じる。
【０１５０】
ハロゲン化
本発明の更なる態様では、化学式（ＩＶ）の化合物は、化学式（ＩＶ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、アミド溶媒中で化学式（Ｖ）の化合物：
【０１５１】
【化４１】
2008528605.tif 000026
とハロゲン化試薬とを反応させることを含むプロセスにより調製される。
【０１５２】
当該技術分野で既知の多くのハロゲン化試薬の何れも使用することができる。一部の実施形態において、ハロゲン化試薬は臭素化試薬又は塩素化試薬である。臭素化試薬の一部の例には、Ｂｒ２、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ピリジニウム三臭化物（ｐｙｒＨＢｒ３）等が含まれる。塩素化試薬の例にはＮ−クロロスクシンイミドがある。一部の実施形態において、ハロゲン化試薬はＮ−ブロモスクシンイミドである。
【０１５３】
ハロゲン化手順では、当該技術分野で既知の任意の数のハロゲン化試薬を使用することができるが、化学式（Ｖ）の化合物から、化学式（Ｖ）の化合物を実質的に含まずに単離できる化学式（ＩＶ）の化合物へきれいに変換するには、アミド溶媒が必要であることが見出された。
【０１５４】
【化４２】
2008528605.tif 000027
ハロゲン化手順でＤＭＦ、メタノール及びエタノールを使用することにより、単離時に約３％〜４％の出発物質（例えば、化学式（Ｖ）の化合物）が得られる。この条件下でのハロゲン化は終了前（ＨＰＬＣで測定）に行うが、驚いたことに、産物（例えば、化学式（ＩＶ）の化合物）の分離時に、約３％〜４％の出発物質（例えば、化学式（Ｖ）の化合物）が定期的に得られることが観察された。この量の化合物は、次の手順で不純物になってしまい、所望の化合物と同じ反応を受けるため、次の手順で除去することは極めて難しい。一般的に、この不純物を除去するには再結晶化が必要であり、約１％のレベルを得るために収率の損失を伴う。
【０１５５】
発明者等は、上記の問題の溶媒をアミド溶媒に変えると、化学式（ＩＶ)の化合物をきれいに単離できるという重要な発見をした。この溶媒中で反応を行うことで、汚染のない単離された産物がもたらされ、再結晶化の必要がなくなり、これに伴う材料の損失もなくなった。
【０１５６】
ハロゲン化反応は何れの好適なアミド溶媒を使用しても行うことができる。本明細書において、アミド溶媒は以下の化学式を有し：
【０１５７】
【化４３】
2008528605.tif 000028
式中、Ｒｚ及びＲｘはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり、ＲｙはＣ１−４アルキルであるか；又は、Ｒｘ及びＲｙはアミド基と共に、以下の２つの式で表される５員又は６員のラクタムを形成する：
【０１５８】
【化４４】
2008528605.tif 000029
一部の実施形態において、ハロゲン化反応のアミド溶媒は、ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリドンである。一部の実施形態において、ハロゲン化反応のアミド溶媒はジメチルアセトアミドである。
【０１５９】
ハロゲン化反応は、何れの好適な温度でも行うことができる。一部の実施形態において、反応は約７０℃以下の温度で行われる。一部の実施形態において、反応は約５０℃以下の温度で行われる。一部の実施形態において、反応は約３０℃以下の温度で行われる。一部の実施形態において、反応は約２５℃以下の温度で行われる。一部の実施形態において、反応は約２５℃〜約０℃の温度で行われる。
【０１６０】
一部の実施形態において、ハロゲン化反応は、化学式（Ｖ）の化合物に対し、９８モル％以上の変換率で化学式（ＩＶ）の化合物を生じ、約２モル％以下の化学式（Ｖ）の化合物を含有する化学式（ＩＶ）の化合物を単離する。
【０１６１】
一部の実施形態において、ハロゲン化反応は、化学式（Ｖ）の化合物に対し、９９モル％以上の変換率で化学式（ＩＶ）の化合物を生じ、約１モル％以下の化学式（Ｖ）の化合物を含有する化学式（ＩＶ）の化合物を単離する。
【０１６２】
一部の実施形態において、ハロゲン化反応は、化学式（Ｖ）の化合物に対し、殆ど検出できない量の化学式（Ｖ）の化合物を生じ、化学式（Ｖ）の化合物を殆ど含まない化学式（ＩＶ）の化合物を単離する。
【０１６３】
試料内の化合物の相対量の測定又は反応のモニタリングに使用される方法は、当業者であれば容易に理解される；ＨＰＬＣは一般的に使用される１つの方法にすぎない。ＵＶ、ＭＳ、ダイオードアレイ等の種々の検出法をＨＰＬＣと共に使用することができる。本明細書で使用されるモル％は、ＵＶ検出器を使用したＨＰＬＣで測定することができる。代表的な１組の条件は上記の通りである。
【０１６４】
ＨＣｌ等の希酸の存在下で化学式（ＩＶ）の化合物を単離すると、脱ハロゲン化を最小限するのに役立つ。従って、一部の実施形態において、化学式（ＩＶ）の化合物の単離は希酸の存在下で行われる。一部の実施形態において、希酸はＨＣｌ水溶液である。一部の実施形態において、希酸は約０．ｌＭ〜約１．０ＭのＨＣｌ水溶液である。一部の実施形態において、希酸は０．４Ｍ〜０．８ＭのＨＣｌ水溶液である。
【０１６５】
本発明の更なる態様において、化学式（ＩＶ）の化合物は、化学式（ＩＶ）の化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、アミド溶媒、ハロゲン化Ｃ１−８アルコール溶媒、又はこれらの混合物中で、化学式（Ｖ）の化合物：
【０１６６】
【化４５】
2008528605.tif 000030
とハロゲン化試薬とを反応させることを含むプロセスによって調製され；ハロゲン化試薬及びアミド溶媒は上記の通りである。
【０１６７】
化学式（ＩＶ）の化合物は、上記の通り純度に問題なく調製でき、脱保護手順に直接使用できることが見出された。従って、一部の実施形態において、ハロゲン化Ｃ１−８アルコール溶媒及び脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒は、殆ど同じである。一部の実施形態において、化学式（Ｖ）の化合物は、同じアルコール溶媒中でハロゲン化、脱保護、尿素（例えば、化学式（Ｉ）の化合物）への変換を行うことができる。一部の実施形態において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒、及びハロゲン化Ｃ１−８アルコール溶媒は、殆ど同じであってもよい。
【０１６８】
一部の実施形態において、ハロゲン化Ｃ１−８アルコール溶媒は、１°アルコール又は２°アルコールを含む。
【０１６９】
一部の実施形態において、ハロゲン化Ｃ１−８アルコール溶媒は１°アルコールを含む。一部の実施形態において、１°アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、及び２−メチル−プロパン−ｌ−オールからなる群から選択される。一部の実施形態において、１°アルコールは１−プロパノールである。
【０１７０】
一部の実施形態において、ハロゲン化Ｃ１−８アルコール溶媒は２°アルコールを含む。一部の実施形態において、２°アルコールは２−プロパノールである。
【０１７１】
一部の実施形態において、ハロゲン化Ｃ１−８アルコール溶媒は、前記尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒、及び前記脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒と殆ど同じである。
【０１７２】
一部の実施形態において、尿素成形Ｃ１−８アルコール溶媒、前記脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒、及び前記ハロゲン化Ｃ１−８アルコール溶媒は、全て１−プロパノールを含む。
【０１７３】
一部の実施形態において、化学式（ＩＶ）の化合物は単離されない。
【０１７４】
一部の実施形態において、化学式（ＩＩ）の化合物は単離されない。
【０１７５】
定義
説明を明確にするために個々の実施形態の文脈で説明されている、本発明の特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供される場合もあることが理解される。反対に、説明を簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明されている、本発明の種々の特徴は、個別に提供される場合もあれば、任意に好適に一部を組み合わせて提供される場合もある。
【０１７６】
本明細書において「アルキル」という用語は、直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を指すものとして意図される。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等が含まれる。アルキル基は１〜約２０、２〜約２０、１〜約１０、１〜約８、１〜約６、１〜約４、又は１〜約３個の炭素原子を含有することができる。
【０１７７】
本明細書において「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニル等が含まれる。
【０１７８】
本明細書において「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル等が含まれる。
【０１７９】
本明細書において「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が含まれる。水素原子が全てハロゲン原子に置換されているアルキル基は、「パーハロアルキル」と呼ぶことができる。
【０１８０】
本明細書において「カルボシクリル」は、飽和（即ち、二重結合や三重結合を含まない）又は不飽和（即ち、１つ以上の二重結合又は三重結合を含む）の環式炭化水素部分である基を指す。カルボシクリル基は単環の場合もあれば、多環の場合もある。カルボシクリル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、フェニル等が含まれる。カルボシクリル基は、芳香族（例えば、アリール）であってもよければ、非芳香族（例えば、シクロアルキル）であってもよい。一部の実施形態において、カルボシクリル基は３〜約２０、３〜約１０、又は３〜約７個の炭素原子を含有することができる。
【０１８１】
本明細書において「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル等を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６〜約２０個の炭素原子を有する。
【０１８２】
本明細書において「シクロアルキル」は、環状アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含めた非芳香族炭化水素を指す。シクロアルキル基には、単環系、二環系又は多環系、並びに二重結合及び三重結合が含まれてもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等が含まれる。又、シクロアルキルの定義には、例えばペンタン、ヘキサンのベンゾ誘導体等の、シクロアルキル環に融合した（即ち、シクロアルキル環と共通した結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分も含まれる。
【０１８３】
本明細書において「ヘテロシクリル」は、カルボシクリル基の１つ以上の環形成炭素原子がＯ、Ｓ又はＮ等のヘテロ原子と置換されている、飽和又は不飽和カルボシクリル基を指す。ヘテロシクリル基は芳香族（例えば、ヘテロアリール）であってもよければ、非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）であってもよい。ヘテロシクリル基は水素化ヘテロアリール基又は部分水素化ヘテロアリール基に対応していてもよい。ヘテロカルボシクリル基は、少なくとも１つのヘテロ原子に加えて、約１〜約２０、約２〜約１０、又は約２〜約７個の炭素原子を含んでもよければ、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合してもよい。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は３〜２０、３〜１０、３〜７、又は５〜７個の環形成原子を有していてもよい。更に、ヘテロシクリル基は置換されていてもよければ、置換されていなくてもよい。ヘテロシクリル基の例には、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソクサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等、並びにヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルにおいて列挙された基の何れかが含まれる。
【０１８４】
本明細書において「ヘテロアリール」基は、硫黄、酸素、窒素等の少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環及び多環芳香炭化水素である。ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル）、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシド、ベンゾキサゾリン−２−オン−イル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン等が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は１〜約２０個の炭素原子を有してもよく、更なる実施形態では約３〜約２０個の炭素原子を有してもよい。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、１〜約４、１〜約３、又は１〜２個のヘテロ原子を有する。
【０１８５】
本明細書において「ヘテロシクロアルキル」は、環形成炭素原子の１つ以上がＯ、Ｓ、Ｎ又はＰ原子等のヘテロ原子で置換されているシクロアルキル基を指す。又、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香複素環に融合した（即ち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環、例えばフタリミジル、ナフタリミジルピロメリト酸ジイミジル、フタラニル、並びにインドレン及びイソインドレン基等の飽和複素環のベンゾ誘導体を有する部分も含まれる。
【０１８６】
本明細書において「ハロ」又は「ハロゲン」にはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨウ素が含まれる。
【０１８７】
本明細書において「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシ、イソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が含まれる。
【０１８８】
本明細書において「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個のハロで置換されるアルコキシを指す。
【０１８９】
本明細書において「チオアルコキシ」は、Ｏ原子がＳ原子と置換されるアルコキシ基を指す。
【０１９０】
本明細書において「ハロチオアルコキシ」は、少なくとも１つのハロで置換されるチオアルコキシを指す。
【０１９１】
本明細書において「アシル」は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はカルボシクリルで置換されるカルボニル基を指す。アシル基の例には、ホルミル又はアセチルが含まれる。
【０１９２】
本明細書において「アシルオキシ」は−Ｏ−アシルを指す。
【０１９３】
本明細書において「カルボキサミド」又は「アミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０１９４】
本明細書において「アルキルカルボキサミド」又は「アルキルアミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）を指す。
【０１９５】
本明細書において「ジアルキルカルボキサミド」又は「ジアルキルアミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２を指す。
【０１９６】
本明細書において「スルホンアミド」は−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０１９７】
本明細書において「アルキルスルホンアミド」は−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）を指す。
【０１９８】
本明細書において「ジアルキルスルホンアミド」は−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２を指す。
【０１９９】
本明細書において「スルホニル」はＳＯ２を指す。
【０２００】
本明細書において「スルフィニル」はＳＯを指す。
【０２０１】
本明細書において「アルキルスルフィニル」は、アルキルで置換されるスルフィニルを指す。
【０２０２】
本明細書において「ハロアルキルスルフィニル」は、ハロアルキルで置換されるスルフィニルを指す。
【０２０３】
本明細書において「アリールスルフィニル」は、アリールで置換されるスルフィニルを指す。
【０２０４】
本明細書において「アルキルスルホニル」は、アルキルで置換されるスルホニルを指す。
【０２０５】
本明細書において「ハロアルキルスルホニル」は、ハロアルキルで置換されるスルホニルを指す。
【０２０６】
本明細書において「アリールスルホニル」は、アリールで置換されるスルホニルを指す。
【０２０７】
本明細書において「ウレイド」は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０２０８】
本明細書において「アルキルウレイド」は、アルキル基で置換されるウレイドを指す。
【０２０９】
本明細書において「アミノ」はＮＨ２を指す。
【０２１０】
本明細書において「アルキルアミノ」は、アルキルで置換されるアミノを指す。
【０２１１】
本明細書において「ジアルキルアミノ」は、２個のアルキル基で置換されるアミノを指す。
【０２１２】
本明細書において「アルコキシカルボニル」は―ＣＯ―（アルコキシ）を指す。
【０２１３】
本明細書において「ハロアルコキシカルボニル」は―ＣＯ―（ハロアルコキシ）を指す。
【０２１４】
本明細書において「カルボシクリルアルキル」は、カルボシクリルで置換されるアルキルを指す。
【０２１５】
本明細書において「アリールアルキル」は、アリール基で置換されるアルキル部分を指す。アラルキル基の例には、ベンジル、フェネチル及びナフチルメチル基が含まれる。一部の実施形態において、アリールアルキル基は、７〜２０、又は７〜１１個の炭素原子を有する。
【０２１６】
本明細書において「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクリルで置換されるアルキルを指す。
【０２１７】
本明細書において「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルで置換されるアルキルを指す。
【０２１８】
本明細書において「反応」という用語は、当該技術分野で既知の通りに使用され、一般的に、化学試薬同士が分子レベルで相互作用し、少なくとも１つの化学試薬の化学的又は物理的変形を達成するように化学試薬を一つにまとめることを指す。
【０２１９】
本明細書において「置換（された）」という用語は、分子又は基中の水素部分を水素以外の部分に置換することを指す。
【０２２０】
本明細書において「脱離基」という用語は、化学反応時に求核攻撃等によって別の部分に置換される部分を指す。脱離基は当該技術分野でよく知られており、これらには、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ、−ＯＳＯ２−Ｒｂ及び−Ｓｉ（Ｒｃ）３が含まれ、式中、ＲａはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、ＲｂはＣ１−Ｃ８アルキル、アリール（必要に応じて１つ以上のハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシで置換される）、又はヘテロアリール（必要に応じて１つ以上のハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシで置換される）であってもよく、ＲｃはＣ１−Ｃ８アルキルであってもよい。脱離基の例には、クロル、ブロモ、ヨウ素、メシレート、トシラート、トリメチルシリル等が含まれる。
【０２２１】
本明細書において「アミノ保護基」という用語は、化合物上でその他の官能基と反応している間に反応を受けやすいアミノ性を可逆的に維持する非水素アミノ置換基を指す。「環式アミノ保護基」は、フタルイミド基等の環中に保護されたアミノ部分を含むアミノ保護基を指す。アミノ保護基の例には、ホルミル、アセチル、トリチル、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、並びに、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニル−ベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル、４−フルオロ―ベンジルオキシカルボニル、４−クロロ−ベンジルオキシカルボニル、３−クロロ−ベンジルオキシカルボニル、２−クロロ−ベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ−ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモ−ベンジルオキシカルボニル、３−ブロモ−ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル、４−シアノ−ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（４−キセニル）−イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−ｌ−イロキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イロキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イロキシカルボニル、２−（ｐ−トリル）−２−プロプ−イロキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチル−シクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トリルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスピノ−エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−ｌ−エニルオキシカルボニル、５−ベンジソキサリールメトキシ−カルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシクロキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシ−カルボニル、ｌ−ピペリジルオキシカルボニル等のウレタンタイプのブロック基；ベンゾイルメチルスルホニル基、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシド等のアミノ保護基が含まれる。誘導されるアミノ基が、中間分子のその他の位置において次に起きる反応条件に対して安定しており、分子のその他の部分を破壊せずに適切な地点で選択的に除去できる限り、使用するアミノ保護基の種は重要でない。一部の実施形態において、アミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニル（ＣｂＺ）である。更なる実施形態において、アミノ保護基は、ホルミル又はアセチル等のアシル基である。アミノ保護基の更なる例については、Ｅ．  Ｈａｓｌａｍ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  （Ｊ．  Ｇ．  Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，  ｅｄ．  １９７３），  ａｔ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ２；Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  （１９９１），  ａｔ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７；及びＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （１９９９），  ａｔ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７に記載されている。
【０２２２】
本明細書において「殆ど検出できない量」という語句は、化合物が組成物中に存在しないか、又は組成物中に存在するが、日常の分析手段では検出できない程の量しかないか、若しくはその組成物の主要成分と比べると約０．５モル％未満しか検出されないことを指す。
【０２２３】
本明細書に記載のプロセスは、当該技術分野で既知の何れの好適な方法でもモニタリングすることができる。例えば、産物の形成は、核磁気共鳴法（例えば１Ｈ又は１３Ｃ）赤外分光法、分光測光（例えばＵＶ可視光線）、若しくは質量分析等の分光法による手段で、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーでモニタリングすることができる。
【０２２４】
一部の実施形態において、化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性並びに適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に決定することができる。保護基の化学反応については、例えば、参考として全体が本明細書に組み入れられる、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に記載されている。
【０２２５】
本明細書に記載のプロセスの反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択できる好適な溶媒で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度（例えば溶媒の凝固温度から溶媒の沸騰温度の間の温度）で、出発物質（反応物）、中間物又は産物と実質的に反応しない。特定の反応は１つの溶媒で行ってもよければ、複数の溶媒の混合で行ってもよい。特定の反応手順に応じて、特定の反応手順に好適な溶媒を選択することができる。一部の実施形態において、反応は、例えば少なくとも１つの試薬が液体又は気体である等、溶媒の非存在下で行うことができる。
【０２２６】
好適な溶媒には、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、１，２−ジクロロテトラフルオロエタン、及びヘキサフルオロエタン等のハロゲン化溶媒が含まれてもよい。
【０２２７】
好適なエーテル溶媒には、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、又はｔ−ブチルメチルエーテルが含まれる。
【０２２８】
好適なプロトン溶媒には、一例として水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−若しくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、又はグリセロールが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２９】
好適な非プロトン溶媒には、一例としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルフォラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、又はヘキサメチルフォスホルアミド等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３０】
好適な炭化水素溶媒には、一例としてベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−若しくはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、又はナフタリンが含まれる。
【０２３１】
超臨界二酸化炭素も溶媒として使用することができる。
【０２３２】
本明細書に記載のプロセスの反応は、当業者であれば容易に決定できる適切な温度で行うことができる。反応温度は、例えば、試薬及び溶媒が存在する場合は試薬及び溶媒の融点及び沸点；反応の熱力学（例えば、活発な発熱反応は低温で行う必要がある場合がある）；並びに反応の動力学（例えば、活性化エネルギー障壁が高い場合、高温が必要になる場合がある）に依存する。「高温」とは、室温（約２５℃）より高い温度を指し、「低温」とは、室温より低い温度を指す。
【０２３３】
本明細書に記載のプロセスの反応は、空気中、又は不活性ガス雰囲気下で行うことができる。一般的に、空気と実質的に反応する試薬又は産物を含有する反応は、当業者によく知られる空気に敏感な合成技法を使用して行うことができる。
【０２３４】
一部の実施形態において、化合物の調製は、酸又は塩基を添加して、例えば所望の反応を触媒するか、又は酸添加塩等の塩を形成することを含んでもよい。
【０２３５】
酸の例は無機酸でもよければ、有機酸でもよい。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸が含まれる。有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオル酸、酪酸、２−ブチン酸、酢酸ビニル、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、及びデカン酸が含まれる。
【０２３６】
塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムが含まれる。強塩基の例には、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド、アリールアミンが含まれるが、これらに限定されず；ここで、アルコキシドには、メチル、エチル及びｔ−ブチル酸化物のリチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれ；金属アミドには、ナトリウムアミド、カリウムアミド及びリチウムアミドが含まれ；金属水素化物には、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化リチウムが含まれ；金属ジアルキルアミドには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル及びシクロヘキシル置換アミドのナトリウム及びカリウム塩が含まれる。
【０２３７】
本明細書に記載の化合物は、非対称（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であってもよい。特に指示がない限り、エナンチオマー及びジアステレオマー等の全ての立体異性体が意図される。非対称に置換される炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体の形で単離することができる。光学活性出発物質から光学活性体を調製する方法は、例えば、ラセミ混合物の分解、又は立体選択的合成等により、当該技術分野で知られている。
【０２３８】
本明細書に記載のプロセスは、１つの立体異性体が豊富な１つ以上のキラル試薬で特定の反応が開始して、その立体異性体が豊富な産物を形成するように、立体選択的であってもよい。反応の産物が、出発物質に存在する１つ以上のキラル中心を実質的に保持するように、反応を行ってもよい。又、反応の産物が、出発物質に存在する対応するキラル中心に対して実質的に反転するキラル中心を含有ように、反応を行ってもよい。
【０２３９】
化合物のラセミ混合体の分離は、当該技術分野で既知の多くの方法の何れでも行うことができる。方法の例には、光学活性を有し塩を形成する有機酸である「キラル分離酸」を使用した部分的な結晶化（例えば、ジアステレオマー塩の分解）が含まれる。部分的な再結晶方法に好適な分割剤は、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又は種々の光学活性を有するカンファースルホン酸（β−カンファースルホン酸等）のＤ型及びＬ型のような光学活性酸が含まれる。部分的な再結晶法に好適なその他の分割剤には、立体異性体が純粋な形態のβ−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ型及びＲ型、又はジアステレオマーが純粋な形態等）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が含まれる。
【０２４０】
又、ラセミ混合体の分離は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を詰めたカラムで溶出することによって行うこともできる。好適な溶出溶媒の組成物は、当業者であれば決定することができる。
【０２４１】
本発明の化合物には又、中間物又は最終化合物で生じる原子の全ての同位体が含まれてもよい。同位体には、原子番号が同じで質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれる。
【０２４２】
本発明の化合物には又、ケト−エノール互変異性体のような互変異性体が含まれてもよい。互変異性体は平衡であってもよければ、適切な置換によって１つの形態に立体的に固定されてもよい。
【０２４３】
本発明には又、本明細書に記載の化合物の塩も含まれる。塩（又は塩形態）には、アミン等の塩基残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸残基のアルカリ塩又は有機塩等が含まれるが、これらに限定されない。一般的に塩形態は、遊離塩基又は遊離酸を、適切な溶媒又は種々の溶媒の組み合わせ中の、化学量論的な量又は過剰な量の所望の塩形成無機酸若しくは塩基又は塩形成有機酸若しくは塩基と反応させることによって、調製することができる。好適な塩の一覧については、参考として全体が本明細書に組み入れられる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８５，  ｐ．１４１８に記載されている。
【０２４４】
本明細書に記載のプロセスに従って化合物の調製を行うと、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶化、クロマトグラフィー等の通常の分離及び精製作業によって所望の産物を単離できる場合がある。
【０２４５】
次に、具体的な例を使用して本発明を詳細に説明する。以下の実施例は、説明の目的で提供されるものであり、どのような態様でも本発明を限定するものではない。当業者であれば、殆ど同じ結果をもたらすように変更又は修正できる種々の重要でないパラメータを容易に認識できるであろう。
【実施例】
【０２４６】
実施例１：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミドから、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素の調製（塩基加水分解法）
【０２４７】
【化４６】
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メタノール（９０ｍＬ）、５０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液（６１．６０ｇ、ｃａ．４０．４ｍＬ、０．７７０５モル、４．９９３等量）、及びＮ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミド（５０．０ｇ、０．１５４２モル、１．０００等量）の混合液を撹拌し、窒素下にて９０℃の油浴で８．５時間加熱した後、ＨＰＬＣで分析したところ、Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミドから、３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンへの変換率は９９．６％であった。次いで、低圧蒸留によりほぼ全てのメタノールを除去した。撹拌した残留物を５０℃未満に維持しながら、水（１５０ｍＬ）、続いて濃塩酸（６４ｍＬ）を添加してｐＨ７．０に中和した。室温で２時間撹拌すると、産物３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンは淡黄色の固体として沈澱し、この固体を吸引濾過で回収し、水で洗浄し（２×７５ｍＬ）、２時間空気乾燥し、ｎ−プロパノール（２４０  ｍＬ）に溶解した。この撹拌した反応混合物を冷却して４０℃〜５０℃に維持するのに十分遅い速度で、２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（１９．５ｇ、０．１２５７２モル、０．８１５等量）を、精製前の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンの溶液に添加した。添加が完了したら、この温度で３０分間撹拌し、この時点でＨＰＬＣで分析したところ、３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンから、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素への変換率は９８％であった。撹拌しやすくするため、アセトン（７０ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を添加した。これにより得られた混合物を７５℃に加熱した後、濾過した。そして濾過した固体を水で洗い、乾燥させて、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素を得た。
【０２４８】
実施例２：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミドから、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素の調製（抽出によるはめ込み）
【０２４９】
【化４７】
2008528605.tif 000032
メタノール（９ｍＬ）、５０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液（６．１６ｇ、４．０４ｍＬ＠ｄ＝１．５２５ｇ／ｍＬ、７７ミリモル、５等量）、Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミド（５ｇ、１５．４ミリモル、１等量）の混合液を窒素下にて撹拌し、９０℃の油浴で加熱した。ＬＣ／ＭＳで分析したところ、Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミドから、３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンへの変換率は、３．５時間後に８６．４％、４．５時間後に９９．５％であった。９０℃で合計５．５時間加熱した後、反応化合物からメタノールを低圧蒸留し、残留物を水（２０ｍＬ）で薄めた。次いで、この混合液をトルエンで３回（３０ｍＬ、２０ｍＬ及び１５ｍＬ）抽出した。このトルエン層を水（４×１５ｍＬ）と混ぜ合わせ、洗浄液が中性（ｐＨ７）になるまで洗浄した。その後、約１２〜１５ｍＬのトルエンが産物［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミン（理論上の収率４．３５ｇ，１５．４ｍミリモル）］と共に残るまで、このトルエン溶液を減圧下で濾過し、濃縮した。ｎ−プロパノール（３５ｍＬ）を精製前の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンに添加した後、撹拌した混合液を冷却して０〜５℃に維持しながら、２，４−イソシアン酸ジフルオロフェニル（２．６２ｇ、２．００ｍＬ、１６．９ミリモル、１．１等量）を滴下した。その後、この混合物を室温に温まるまで放置し、約１５分後には固体が沈澱し始めた。撹拌しやすくするためｎ−プロパノール（１０ｍＬ）を添加し、これにより得られた混合物を濾過した。濾過した白色の固体をｎ−プロパノール（１０ｍＬ）で洗浄し、６０℃、約２０トルで一晩乾燥させ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素４．２５ｇ（６３％）を得た。ＨＰＬＣで分析したところ、純度は９９．０５（ピーク面積）であった。ｌＨ  ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４５（１Ｈ、ＮＨ）、８．０５（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３０（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０８（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０２５０】
実施例３：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミドから、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素への調製
【０２５１】
【化４８】
2008528605.tif 000033
メタノール（３４７ｍＬ）中のＮ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミド（３４．７ｇ、０．１モル）の混合物に、塩化アセチル（３モル等量、２３ｍＬ、０．３２モル）を０℃で添加し、溶液を４５℃で２４時間撹拌した。３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンの形成と、Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミドの消費をＬＣＭＳでモニタリングした。揮発成分を除去し、これにより得られた残留物をメタノール（３５０ｍＬ）中に溶解して戻した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（３モル等量、５６．１ｍＬ、０．３２モル）を室温で添加し、３０分後にイソシアネート（１．１モル等量、１２．７３ｍＬ、０．１０１モル）を室温で導入した。１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素の形成と、３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンの消費をＬＣＭＳでモニタリングし、３時間後に混合物を８０℃に加熱して、水（７０ｍＬ）で希釈した。そして、白色の固形産物を濾過し、水で洗浄し（７０ｍＬ）、乾燥させて、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素を得た（３２．４６ｇ、７４．２８ミリモル、収率６９％）。
【０２５２】
実施例４：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミドから、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素への調製
【０２５３】
【化４９】
2008528605.tif 000034
１−プロパノール（３ｍＬ）中のＮ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミド（３ｇ、９．２５ミリモル）と水（６ｍＬ）の混合物に、硫酸（２モル等量、１．８１ｇ、１８．５１ミリモル）を室温で添加し、溶液を１０２℃で５時間撹拌した。３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンの形成と、Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミドの消費をＬＣＭＳでモニタリングした。炭酸カリウム（２．２モル等量、２．８１ｇ、２０．３６ミリモル）を添加し、これにより得られた混合物を３０分撹拌し、固体の塩を濾過により除去し、１−プロパノール（６ｍＬ）で洗浄した。３０分後、イソシアネート（１．３モル等量、１．４４ｍＬ、１２．０１ミリモル）を、混ぜ合わせた濾液に室温で導入した。１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素の形成と、３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンの消費をＬＣＭＳでモニタリングし、３時間後、この混合物を８０℃に加熱して、水（４２ｍＬ）とアセトン（１２ｍＬ）で希釈した。白色の固体を濾過し、水／１−プロパノール（比率１/１、３×６０ｍＬ）の混合物で洗浄し、乾燥させて、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素（２．８９ｇ、６．６２ミリモル、収率７１％）を得た。
【０２５４】
実施例５：Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミドから、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素への調製
【０２５５】
【化５０】
2008528605.tif 000035
メタノール（５ｍＬ）中のＮ−［４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド（１ｇ、４．０８ミリモル）の混合物に、ＮＢＳ（１．２モル等量、８７１ｍｇ、４．９ミリモル）を添加し、これにより得られた混合液を室温で２時間撹拌した。Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミドの形成と、Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの消費をＬＣＭＳでモニタリングした。精製前の産物を０℃に冷却し、塩化アセチル（６モル等量、１．３２ｍＬ、２４．２８ミリモル）を添加した。これにより得られた混合物を４５℃で２４時間撹拌しながら、３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンの形成と、Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メトキシ−フェニル］−アセトアミドの消費をＬＣＭＳでモニタリングした。揮発分を除去し、これにより得られた残留物をメタノールに溶解して戻した（５ｍＬ）。ＤＩＥＡ（３モル等量、２．１３ｍＬ、１２．２４ミリモル）を室温で添加し、３０分後、イソシアネート（１．１モル等量、０．５３ｍＬ、４．４９ミリモル）を室温で導入した。１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素の形成と、３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンの消費をＬＣＭＳでモニタリングし、３時間後、この混合物を水（２ｍＬ）で希釈した。白色の固形産物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）尿素（１．５５ｇ、３．４３ミリモル、収率８４％）を得た。
【０２５６】
実施例６：Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミドから、Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミドへの調製
【０２５７】
【化５１】
2008528605.tif 000036
１５ｍＬのＤＭＡ中のＮ−［４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド（５ｇ、２０．４１ミリモル）の溶液に、ＮＢＳ（１．２モル等量、４．３３ｇ、２４．４９ミリモル）を添加し、これにより得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した（Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの消費と、４１３の形成をＬＣＭＳでモニタリングした）。次いで、精製前の混合物を０．６Ｎの塩酸水溶液（４５ｍＬ）で希釈し、固体を濾過して、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。所望の産物Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミドを淡黄色の固体（６．２６ｇ、１９．３ミリモル、９４．６％）として収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９５（１Ｈ、ｓ）、７．７（１Ｈ、ｄｄ）、７．６（１Ｈ、ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．６１（３Ｈ、ｓ）、及び２．０２（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：３２４／３２６（ＭＨ＋）、３０９．２、２４５、２３０．１、２０３．１、１８８．２、及び１７２．１。
【０２５８】
１２ＫｇのＮ−［４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミドによる殆ど同じ合成手順を使用して、所望の産物Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アセトアミド（収率１４Ｋｇ）を得た。ＨＰＬＣで測定したところ、純度は９９．６２であり、デスブロモ化合物Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミドは殆ど認められず、０．０５％未満であった。
【０２５９】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：プレカラムフィルタ又は同等のフィルタを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；移動相：Ａ＝脱イオン水；移動相：Ｂ＝ＨＰＬＣグレードＡＣＮ；オートサンプラー洗浄：ＨＰＬＣグレードＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。カラム温度：４５℃；オートサンプラー温度：室温；検出器波長：２４５ｎｍ；試料注入容量：１０μＬ；
【０２６０】
【化５２】
2008528605.tif 000037
データ取得時間：１０分；勾配再平衡時間：３分。
【０２６１】
本発明の種々の変態は、本明細書に記載のものも含めて、当業者であれば上記の説明から明らかになるであろう。このような変態も又、付随する請求項の範囲に含まれることが意図される。本出願で引用した各参考文献は、参考として全体が本明細書に組み入れられている。
【図面の簡単な説明】
【０２６２】
【図１】本発明の方法で調製した結晶形のＸＲＰＤを示す。この結晶形は本明細書において形態ＩＩと称する。
【図２】本発明の方法で調製した結晶形のＤＳＣを示す。この結晶形は本明細書において形態ＩＩと称する。
【図１】
2008528605.tif 000056
【図２】
2008528605.tif 000057
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月3日(2007.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008528605.tif 000058
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０、必要に応じて１つ以上のＲ６で置換されるカルボシクリル、又は必要に応じて１つ以上のＲ６で置換されるヘテロシクリルであるか；又は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ、又はＲ１ｄ及びＲｌｅは、これらが結合する炭素原子と共に、縮合Ｃ５−７シクロアルキル基又は縮合Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル基を形成し；この場合、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルはそれぞれ、必要に応じて１つ以上のＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロチオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト又はニトロで置換されており；
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ４はハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ３−７シクロアルキルであり、この場合、前記Ｃ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで置換されており；
Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１１、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ３−７シクロアルキルであり、この場合、前記Ｃ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１つ以上のＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−４アルキルウレイド、アミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロチオアルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、又は必要に応じて１〜５個のハロゲン原子で置換されるフェニルで置換されており；
Ｒ６はハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アシルオキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ７及びＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、又は（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキルであり；
Ｒ８及びＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキル、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルキル）カルボニル、（Ｃ１−８アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルキル）スルホニル、（Ｃ１−４ハロアルキル）スルホニル、又はアリールスルホニルであるか；
又は、Ｒ９及びＲ１０は、これらが結合するＮ原子と共に、５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−７シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、（５〜７員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルキル）カルボニル、（Ｃ１−８アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−８ハロアルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルキル）スルホニル、（Ｃ１−４ハロアルキル）スルホニル、又はアリールスルホニルであるか；
又は、Ｒ１３及びＲ１４は、これらが結合しているＮ原子と共に、５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成する）
を調製するプロセスであって；
ａ）  化学式（Ｉ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒中で化学式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2008528605.tif 000059
と化学式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2008528605.tif 000060
（式中、Ｚはイソシアネート基（−ＮＣＯ）又はイソシアネート等価物である）とを反応させるか；又は、
ｂ）  化学式（ＩＩａ）の化合物：
【化４】
2008528605.tif 000061
（式中、Ｙはイソシアネート基（−ＮＣＯ）又はイソシアネート等価物である）を形成するのに好適な時間及び条件下において、化学式（ＩＩ）の化合物とイソシアネート生成試薬を反応させ；更に、化学式（Ｉ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒中で化学式（ＩＩａ）の化合物と化学式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化５】
2008528605.tif 000062
とを反応させることを含む、プロセス。
【請求項２】
Ｒ１ａがＦであり；
Ｒ１ｂがＨであり；
Ｒ１ｃがＦであり；
Ｒ１ｄがＨであり；
Ｒ１ｅがＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＢｒであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５がそれぞれＨである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記プロセスが、化学式（Ｉ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒中で化学式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2008528605.tif 000063
と化学式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2008528605.tif 000064
（式中、Ｚはイソシアネート基（−ＮＣＯ）である）とを反応させることを含む、請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、及び２−メチル−プロパン−１−オールからなる群から選択される、請求項１〜３の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒がメタノールである、請求項１〜３の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒が１−プロパノールである、請求項１〜３の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記反応が約−５℃〜約７５℃の間の温度で行われる、請求項１〜６の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
化学式（ＩＩＩ）の前記化合物が、前記化学式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液に添加される、請求項１〜７の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
化学式（ＩＩ）の前記化合物が、化学式（ＩＩ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、化学式（ＩＶ）の化合物：
【化８】
2008528605.tif 000065
（式中、
ＰＧはアミノ保護基であり；、
ＲＮはＨであるか；又は、ＰＧ及びＲＮは、これらが結合するＮ原子と共に、環状アミノ保護基を形成する）
と酸とを反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
ＰＧが−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
酸との前記反応がメタノール中で行われる、請求項９又は１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
酸との前記反応が１−プロパノール中で行われる、請求項９又は１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、メタンスルホン硫酸、トリフルオロメタンスルホン硫酸、及びｐ−トルエンスルホン硫酸からなる群から選択される、請求項９〜１２の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記酸が硫酸を含む、請求項９〜１２の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記酸がＨＣｌを含む、請求項９〜１２の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
酸との前記反応が約２０℃〜約１２０℃の間の温度で行われる、請求項９〜１５の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
酸との前記反応の結果、化学式（ＩＩ）の化合物の該量に対し、約２モル％未満の化学式（ＩＩＢ）の化合物：
【化９】
2008528605.tif 000066
が形成される、請求項９〜１６の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
酸との前記反応が、脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒中で行われ、前記尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒と殆ど同じ溶媒である、請求項９〜１７の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒及び尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒が何れも１−プロパノールを含む、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
化学式（ＩＶ）の前記化合物が、化学式（ＩＶ）の前記化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、アミド溶媒、ハロゲン化Ｃ１−８アルコール溶媒、又はそれらの混合物中で化学式（Ｖ）の化合物：
【化１０】
2008528605.tif 000067
とハロゲン化試薬とを反応させることを含むプロセスにより調製される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記ハロゲン化試薬が臭素化試薬である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記ハロゲン化試薬がＮ−ブロモスクシンイミドを含む、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２３】
ハロゲン化試薬との前記反応が約３０℃以下の温度で行われる、請求項２０〜２２の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
ハロゲン化試薬との前記反応の結果、化学式（Ｖ）の化合物と比べた化学式（ＩＶ）の化合物の変換率が約９８モル％以上となり、単離された化学式（ＩＶ）の化合物が約２モル％未満の化学式（Ｖ）の化合物を含有する、請求項２０〜２３の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記アミド溶媒がジメチルアセトアミドである、請求項２０〜２４の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記アミド溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンである、請求項２０〜２４の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
化学式（ＩＩ）の化合物が、化学式（ＩＩ）の化合物を形成するのに好適な時間及び条件下において、化学式（ＩＶ）の化合物：
【化１１】
2008528605.tif 000068
（式中、
ＰＧはアミノ保護基であり；、
ＲＮはＨであるか；又は、ＰＧ及びＲＮは、これらが結合するＮ原子と共に、環状アミノ保護基を形成する）
と塩基とを反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２８】
ＰＧが−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２７又は２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記反応が、１−プロパノールを含む脱保護Ｃ１−８アルコール溶媒中で行われる、請求項２７〜２９の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記尿素形成Ｃ１−８アルコール溶媒が１−プロパノールを含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
塩基との前記反応が約２０℃〜約１２０℃の間の温度で行われる、請求項２７〜３１の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項３３】
化学式（ＩＩ）の前記化合物が、化学式（ＩＩ）の化合物の該量に対し、約２モル％未満の化学式（ＩＩｂ）の化合物：
【化１２】
2008528605.tif 000069
を含有して単離される、請求項２７〜３２の何れか一項に記載のプロセス。
【国際調査報告】
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