(57)【要約】  哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療にて有用なナフチリジンおよび関連する誘導体が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008528588.tif 000024
（Ｉ）
［式中：
Ｚ１、Ｚ３、およびＺ４は、独立して、ＮまたはＣＲ1aであり；
Ｚ２、Ｚ５およびＺ６は、各々、ＣＲ1aであり；
Ｒ１およびＲ1aは、各々の場合で独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換あるいは（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノで置換されている（Ｃ１−６）アルコキシであり、その置換基のいずれも非置換であるか、１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシでＮ−置換されており；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または非置換であるか、または１個もしくは２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；あるいはＲ１とＺ２のＲ1aが一緒になってエチレンジオキシを形成し；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６およびＷ７は、各々、ＣＲ２Ｒ３であり；
Ａは結合、ＣＲ５Ｒ６またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々の場合で独立して、水素；チオール；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルアルキル；ヒドロキシ；ＮＲ1bＲ1b'；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニルであり、ここでアミノ基は、独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルまたはアラルキルで置換されていてもよく；
Ｒ７は水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル；ヘテロサイクリル；またはヘテロサイクリルアルキルであり；
Ｒ1bおよびＲ1b'は、各々の場合で独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルアルキルであるか；またはそれらの結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し（ここで、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；（Ｃ１−６）アルキルまたはアリールから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ８はＵＲ９であり；
ＵはＣＨ２；Ｃ（＝Ｏ）；またはＳＯ２であり；
Ｒ９は、置換または非置換の、各環にて４個までのヘテロ原子を含有し、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一つが芳香族環である、二環式炭素環またはヘテロ環式環系（Ａ）：
【化２】
2008528588.tif 000025
（Ａ）
であり；
Ｘ１は、芳香族環の一部である場合はＣまたはＮであり、非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１０であり；
Ｘ２は、芳香族または非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯまたはＣＲ１０であり、非芳香族環の一部である場合には付加的にＣＲ１２Ｒ１３であってもよく；
ｎは、各々の場合で独立して、０、１または２であり；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０ないし４個の原子のリンカー基であり、そのうちの各原子は、独立して、芳香族または非芳香族環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯおよびＣＲ１０より選択されるか、あるいは非芳香族環の一部である場合には、付加的に、ＣＲ１２Ｒ１３であってもよく；
Ｙ２は２ないし６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子は、独立して、芳香族または非芳香族環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯおよびＣＲ１１より選択されるか、あるいは非芳香族環の一部である場合には、付加的に、ＣＲ１３Ｒ１４であってもよく；
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、各々の場合で独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換または（Ｃ１−４）アルキルで置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１１は、各々の場合で独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換またはヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されている（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはアミノカルボニルであり、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよい］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｚ１およびＺ４がＮであり；および
Ｚ３がＣＲ1aである、ところの請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＯＣＨ３である、ところの請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1aが、各々の場合で独立して、水素；ハロゲン；またはシアノである、ところの請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々の場合で独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルから選択される、ところの請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが結合である、ところの請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が水素である、ところの請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＵがＣＨ２である、ところの請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が：
４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；または
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］−ピリジン−６−イル
である、ところの請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＯＣＨ３であり；
Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ1aが水素であり；
Ｚ６のＲ1aが水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ７のＲ２およびＲ３が、各々、水素であり；および
Ｗ６のＲ２が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｗ６のＲ３が水素またはＣ１−６アルキルであり；および
Ｒ４が水素である、ところの請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが結合であり；
Ｒ７が水素であり；および
ＵがＣＨ２である、ところの請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０が
４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；または
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］−ピリジン−６−イル
である、ことの請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が
６−［（｛（２Ｓ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛（２Ｓ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；または
６−［（｛（２Ｓ,３Ｒ）−８−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物である、ところの請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物における細菌感染の治療法であって、その必要とする哺乳動物に、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項１６】
細菌感染の治療にて用いるための請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
細菌感染の治療にて用いるための医薬の製造における請求項１ないし請求項１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物、それらの製造方法、抗菌剤としてのそれらの使用、およびその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
公知の抗生物質治療に耐性を持つ病原体の出現は、世界的に深刻な医療問題となっている（非特許文献１）。かくして、多剤耐性生物と闘うのに有用な新しい広域抗生物質を見出す必要がある。重要なことに、この度、ある種の化合物が抗菌活性を有しており、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療に有用であり得ることが見出された。ＷＯ０１２５２２７、ＷＯ０２４０４７４、ＷＯ０２０７５７２、ＷＯ０４０２４７１２、ＷＯ０４０２４７１３、ＷＯ９９３７６３５、ＷＯ００２１９４８、ＷＯ００２１９５２、ＷＯ００４３３８３、ＷＯ００７８７４８、ＷＯ０１０７４３３、ＷＯ０１０７４３２、ＷＯ０２０８２２４、ＷＯ０２２４６８４、ＷＯ０２５００６１、ＷＯ０２５００４０、ＷＯ０２５６８８２、ＷＯ０２９６９０７、ＷＯ０３０８７０９８、ＷＯ０３０１０１３８、ＷＯ０３０６４４３１、ＷＯ０３０６４４２１、ＷＯ０４００２９９２およびＷＯ０４００２４９は、抗菌活性を有する、キノリンおよび／またはナフチリジン誘導体を開示する。
【非特許文献１】Chu, et al., （1996） Ｊ. Med. Chem., 39： 3853-3874
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、細菌感染症の治療に有用な、以下に記載する式（Ｉ）で示される化合物を含む。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、ならびに式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体の製造方法でもある。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法でもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008528588.tif 000002
（Ｉ）
【０００５】
［式中：
Ｚ１、Ｚ３、およびＺ４は、独立して、ＮまたはＣＲ1aであり；
Ｚ２、Ｚ５およびＺ６は、各々、ＣＲ1aであり；
Ｒ１およびＲ1aは、各々の場合で独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換あるいは（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノで置換されている（Ｃ１−６）アルコキシであり、その置換基のいずれも非置換であるか、１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシでＮ−置換されており；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または非置換であるか、または１個もしくは２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；あるいはＲ１とＺ２のＲ1aが一緒になってエチレンジオキシを形成し；
【０００６】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６およびＷ７は、各々、ＣＲ２Ｒ３であり；
Ａは結合、ＣＲ５Ｒ６またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々の場合で独立して、水素；チオール；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルアルキル；ヒドロキシ；ＮＲ1bＲ1b'；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニルであり、ここでアミノ基は、所望により独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルまたはアラルキルで置換されていてもよく；
Ｒ７は水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル；ヘテロサイクリル；またはヘテロサイクリルアルキルであり；
【０００７】
Ｒ1bおよびＲ1b'は、各々の場合で独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルアルキルであるか；またはそれらの結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し（ここで、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；（Ｃ１−６）アルキルまたはアリールから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ８はＵＲ９であり；
ＵはＣＨ２；Ｃ（＝Ｏ）；またはＳＯ２であり；
【０００８】
Ｒ９は、置換または非置換の、各環にて４個までのヘテロ原子を含有し、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一つが芳香族環である、二環式炭素環またはヘテロ環式環系（Ａ）：
【化２】
2008528588.tif 000003
（Ａ）
であり；
【０００９】
Ｘ１は、芳香族環の一部である場合はＣまたはＮであり、非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１０であり；
Ｘ２は、芳香族または非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯまたはＣＲ１０であり、非芳香族環の一部である場合には付加的にＣＲ１２Ｒ１３であってもよく；
ｎは、各々の場合で独立して、０、１または２であり；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０ないし４個の原子のリンカー基であり、そのうちの各原子は、独立して、芳香族または非芳香族環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯまたはＣＲ１０より選択されるか、あるいは非芳香族環の一部である場合には、付加的に、ＣＲ１２Ｒ１３であってもよく；
Ｙ２は２ないし６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子は、独立して、芳香族または非芳香族環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯまたはＣＲ１１より選択されるか、あるいは非芳香族環の一部である場合には、付加的に、ＣＲ１３Ｒ１４であってもよく；
【００１０】
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、各々の場合で独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換または（Ｃ１−４）アルキルで置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１１は、各々の場合で独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換またはヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されている（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはアミノカルボニルであり、ここでアミノ基は所望により（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよい］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００１１】
ある実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり、Ｚ３がＣＲ1aである、式（Ｉ）の化合物を記載する。
ある実施態様において、本発明は、Ｒ１がＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物を記載する。
ある実施態様において、本発明は、Ｒ1aが、各々の場合で独立して、水素；ハロゲン；またはシアノである、式（Ｉ）の化合物を記載する。
ある実施態様において、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、各々の場合で独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物を記載する。
【００１２】
ある実施態様において、本発明は、Ａが結合である、式（Ｉ）の化合物を記載する。
ある実施態様において、本発明は、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物を記載する。
ある実施態様において、本発明は、ＵがＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物を記載する。
ある実施態様において、本発明は、Ｒ１０が４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３−オキソ−６−イル； ４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；または２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］−ピリジン−６−イルである、式（Ｉ）の化合物を記載する。
ある実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ1aであり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ1aが水素であり；Ｚ６のＲ1aが水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＮであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ７のＲ２およびＲ３が、各々、水素であり；Ｗ６のＲ２が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；Ｗ６のＲ３が水素またはＣ１−６アルキルであって；Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物を記載する。
【００１３】
ある実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであって、Ｚ３がＣＲ1aであり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ1aが水素であり；Ｚ６のＲ1aが水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＮであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ７のＲ２およびＲ３が、各々、水素であり；Ｗ６のＲ２が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；Ｗ６のＲ３が水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ４が水素であり；Ａが結合であり；Ｒ７が水素であって；ＵがＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物を記載する。
【００１４】
ある実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであって、Ｚ３がＣＲ1aであり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ1aが水素であり；Ｚ６のＲ1aが水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＮであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ７のＲ２およびＲ３が、各々、水素であり；Ｗ６のＲ２が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；Ｗ６のＲ３が水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ４が水素であり；Ａが結合であり；Ｒ７が水素であり；ＵがＣＨ２であり；Ｒ１０が４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；または２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］−ピリジン−６−イルである、式（Ｉ）の化合物を記載する。
【００１５】
ある実施態様において、本発明は、
６−［（｛（２Ｓ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛（２Ｓ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；または
６−［（｛（２Ｓ,３Ｒ）−８−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；あるいは
その医薬上許容される塩または溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物を記載する。
【００１６】
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を記載する。
ある実施態様において、本発明は、哺乳動物における細菌感染の治療法であって、その必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を記載する。
【００１７】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ９の（ａ）および（ｂ）環が共に、限定するものではない、以下の例により示されるような芳香族である、式Ｉの化合物を記載する：
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］−ピリダ−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１,２,３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,２,５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフラ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンズオキサゾ−ル−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１,２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１,８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４,５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１,３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,２,４］トリアジン−３−イル、ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル。
【００１８】
さらに別の実施態様において、Ｒ９は、限定するものではない、以下の例により示されるような非芳香族（ａ）環および芳香族（ｂ）環で特定される：
（２Ｓ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ,Ｓ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル。
【００１９】
さらにもう一つ別の実施態様において、Ｒ１１は、限定するものではない、以下の例により示されるような芳香族（ａ）環および非芳香族（ｂ）環で特定される：
１,１,３−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、 ４Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２,３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル、６,７−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１,２,５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾロ−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル。
【００２０】
特記しない限り、単独で使用する場合または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合の「アルキル」なる語は、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。例えば、「（Ｃ１−６）アルキル」なる語としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびイソペンチルなどが挙げられる。
「アルケニル」なる語は、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合と置き換えられている、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子のアルキル基を意味する。例えば、「（Ｃ２−６）アルケニル」なる語としては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテンおよびイソブテンなどが挙げられる。シス異性体およびトランス異性体のどちらも包含される。
【００２１】
「シクロアルキル」なる語は、不飽和炭素−炭素結合を２つまで含むことができる、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子の炭素環系をいう。例えば、「（Ｃ３−７）シクロアルキル」なる語としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
「アルコキシ」なる語はＯ−アルキル基をいい、ここで、アルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
【００２２】
「アシル」なる語はＣ（＝Ｏ）アルキルまたはＣ（＝Ｏ）アリール基をいう。ある実施態様においては、該アルキル基は、１３個またはそれ以下の炭素原子；ある実施態様においては、１０個またはそれ以下の炭素原子；ある実施態様においては、６個またはそれ以下の炭素原子を含有しており；他に定義するとおりである。アリールは、本明細書で定義するとおりである。
「アルキルカルボニル」なる語は、アルキルが本明細書中で定義したとおりである、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル基をいう。
【００２３】
「アルキルスルホニル」なる語はＳＯ２アルキル基をいい、ここでアルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
「アルキルチオ」なる語はＳアルキルをいい、ここでアルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
「アミノスルホニル」なる語はＳＯ２Ｎ基をいい、ここで窒素は定義されるように置換されている。
「アミノカルボニル」なる語はカルボキシアミド基をいい、ここでアミドの窒素は定義されるように置換されている。
【００２４】
「ヘテロサイクリルチオ」なる語はＳ−ヘテロサイクリル基をいい、ここでヘテロサイクリル部分は本明細書で定義するとおりである。
「ヘテロサイクリルオキシ」なる語はＯ−ヘテロサイクリル基をいい、ここでヘテロサイクリルは本明細書で定義するとおりである。
「アリールチオ」なる語はＳ−アリール基をいい、ここでアリールは本明細書で定義するとおりである。
「アリールオキシ」なる語はＯ−アリール基をいい、ここでアリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００２５】
「アシルチオ」なる語はＳ−アシル基をいい、ここでアシルは本明細書で定義するとおりである。
「アシルオキシ」なる語はＯ−アシル基をいい、ここでアシルは本明細書で定義するとおりである。
「アルコキシカルボニル」なる語はＣＯ２アルキル基をいい、ここでアルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
「アルケニルオキシカルボニル」なる語はＣＯ２アルケニル基をいい、ここでアルケニル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
「アルキルスルホニルオキシ」なる語はＯ−ＳＯ２アルキル基をいい、ここでアルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
「アリールスルホニル」なる語はＳＯ２アリール基をいい、ここでアリールは、本明細書で定義するとおりである。
「アリールスルホキシド」なる語はＳＯアリール基をいい、ここでアリールは本明細書で定義するとおりである。
【００２６】
特記しない限り、いずれかのアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびシクロアルキル基についての適当な置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換（Ｃ１−３）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアシルオキシからなる群から選択される３個までの置換基が挙げられる。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００２７】
「ハロアルキル」なる語は、さらに１−３個のハロゲン原子で置換されている、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で他に定義するとおりであるアルキル基をいう。
「ハロアルコキシ」なる語は、さらに１−３個のハロゲン原子で置換されている、所定の範囲の、本明細書で定義するとおりのアルコキシ基をいう。
「ヒドロキシアルキル」なる語は、さらにヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義するとおりのアルキル基をいう。
【００２８】
特記しない限り、本明細書では、「複素環」または「ヘテロサイクリル」なる語は、各環が酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有するのが適当である、所望により置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単一のおよび縮合した、単環式または二環式環を包含し、該環は非置換であっても、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）チオアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は所望により（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい）から選択される３個までの基によってＣ置換されていてもよい。
【００２９】
各複素環は、適当には、３ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環系は炭素環を含んでいてもよく、複素環を１個だけは含む必要がある。
ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に依存して２種類またはそれ以上の互変異性体で生じることがあり；かかる互変異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
アミノ基が上記にて定義した単一のまたは縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基における適当な任意の置換基としては、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；および（Ｃ２−４）アルケニルが挙げられる。
「ヘテロサイクリルアルキル」なる語は、置換基としてヘテロサイクリル基を有する、（Ｃ１−６）アルキル基をいい、ここでヘテロサイクリルおよびアルキルは本明細書で定義したとおりである。そのヘテロサイクリル基は（Ｃ１−６）アルキル鎖の第１、第２または第３炭素に結合していてもよい。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「アリール」なる語は、所望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。
アリール基は、所望により、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１−４）アルキルチオ；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルによって置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニルから選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置換されていてもよい。
「アラルキル」なる語は、置換基としてアリール基を有する、（Ｃ１−６）アルキル基をいい、ここでアリールおよびアルキルは本明細書中で定義されるとおりである。アリール基は（Ｃ１−６）アルキル鎖の第１、第２または第３炭素に結合していてもよい。
【００３２】
本発明はまたそのいくつかの構造態様が溶媒和物として存在するものであってもよい。溶媒和物は、所定の溶媒、あるいは溶媒、無機物または有機物の混合物から結晶化させて製造してもよい。溶媒和物はまた、水などの溶媒蒸気と接触させるか、またはかかる蒸気に曝露させて製造してもよい。本発明は、水和物を含め、化学量論的および非化学量論的溶媒和物をその範囲内に包含する。
【００３３】
さらに、「式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体」などの語は、式Ｉの化合物、式（Ｉ）の誘導体、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物、またはこれらのいずれもの医薬上許容される組み合わせを包含することを意図すると理解されるであろう。かくして、例示を目的とする本明細書で使用される非限定的な一例として、「式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」としては、さらに溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を挙げることができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されるものであるので、それらが各々実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形態を製造するために使用することができる；該化合物のこれらのあまり純粋ではない調製物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％含有すべきである。
【００３５】
式（Ｉ）の上記化合物の医薬上許容される塩としては、遊離塩基形態またはそれらの酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸とのそれらの塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして製造することもできる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物はまた、インビボ加水分解性エステルとして製造することもできる。本発明はかかる誘導体の全てに及ぶ。本発明の化合物が複数の塩基性部位を含んでいる場合、本発明の化合物が１当量を超える対応する酸または酸の混合物と複合した塩として存在し得ることは当業者に認識されるであろう。
【００３６】
医薬上許容される誘導体とは、式（Ｉ）の化合物となる少なくとも何らかのインビボ切断を受ける基で共有結合的に修飾された式（Ｉ）で示される化合物をいう。
適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基の例としては、人体中で容易に分解して親酸またはその塩を遊離するエステルを形成する基が挙げられる。
【００３７】
この種の適当な基としては、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）で示されるものが挙げられる：
【化３】
2008528588.tif 000004
【００３８】
ここで、Ｒaは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒbは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキルまたは１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲaおよびＲbは、一緒になって、１または２個のメトキシ基によって置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒcは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンを表し、ＲdおよびＲeは、独立して、（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒfは、（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒgは、水素、またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨを表し；Ｒhは、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒiは、水素、またはハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲhおよびＲiは一緒になって（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒjは、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを表し；Ｒkは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを表す。
【００３９】
適当なインビボ加水分解性エステル基の例としては、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのような（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特に、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルのような２−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン基が挙げられる。
【００４０】
さらなる適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基は、式：
【化４】
2008528588.tif 000005
［式中、Ｒkは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
【００４１】
Ｒは、好ましくは、水素である。
式（Ｉ）の化合物はまた、対応するＮ−オキシドとして製造されてもよい。
式（Ｉ）の化合物のある物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在してもよい。本発明は、純粋な異性体を包含するかかる形態の全てを包含する。異なる異性体は、慣用的な方法によりお互いに分離または分割することができるか、または、所定のいずれもの異性体は、慣用的な合成法によって、または立体特異的合成法もしくは不斉合成法によって得ることができる。
【００４２】
当業者であれば、所定の反応の最適化には、反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光、使用する溶媒、補助試薬および触媒などのような反応パラメーターにて何らかの慣用的な変形を必要としうることを容易に認識する。
【００４３】
本明細書に見られる全ての保護基は、それらの特定の式によって示すことができるか、または、別法として、ＰまたはＰn（ここで、ｎは整数である）によって総称的に記載することができる。当然のことながら、総称的記述子を用いる場合、このような記述子は各場合においてお互いに独立している。かくして、同じ総称的記述子（例えば、Ｐ）を２つ以上もつ化合物は、各Ｐは同一の保護基であることを示しておらず、用いる化学反応に基が適している限りは、それらは、同一であっても異なっていてもよい。保護または脱保護が総称的に記載される場合、特記しない限り、これが、除去されるべき保護基の除去を可能にするが該分子の他の位置での反応を最小にする適当な条件の使用を意味することを当業者であれば理解するであろう。Greeneら、“Protective Groups in Organic Synthesis” (Published by Wiley-Interscience)（出典明示によりその内容を本明細書の一部とする）を含む数多くの参考文献に見ることができる多くの保護基および保護基の解決方法は、当業者に公知である。
【００４４】
本発明の抗菌性化合物は、他の抗菌剤から類推して、ヒトまたは獣医学において使用するための都合のよい方法にて投与するのに処方することができる。
本発明の医薬組成物としては、経口、局所または非経口的使用に適している形態のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療に使用することができる。
該組成物は、どのような経路による投与のためにも処方することができる。該組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリーム、または経口または滅菌非経口用液剤または懸濁剤のような液体製剤の形態であり得る。
【００４５】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエアゾールとして提供され得、軟膏およびクリームにおいては保存剤、薬物浸透補助溶媒およびエモリエントのような適当な慣用的添加剤を含有してもよい。
該製剤はまた、クリーム基剤または軟膏基剤、およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの適合性を有する慣用的担体を含有してもよい。かかる担体は、該製剤の約１％から約９８％まで配合されてもよい。より一般には、それらは製剤の約８０％までをなすであろう。
【００４６】
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であり得、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤等の慣用的賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、液剤、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および、必要に応じて、慣用的な矯味矯臭剤または着色剤のような慣用的な添加剤を含有してもよい。
【００４７】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解させるかのいずれとすることもできる。液剤の調製では、該化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【００４８】
有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後、冷凍し、水分を真空除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、添付バイアルの注射用蒸留水を供給して使用前に液体に復元してもよい。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁すること、および滅菌を濾過によって成し遂げることができないことを除いて、実質的に同一の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝露させることによって滅菌することができる。有利には、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含め、化合物の均一分布を容易にする。
【００４９】
組成物は、投与方法に応じて、活性物質を０.１重量％から、好ましくは、１０−６０重量％にて含有してもよい。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に使用される用量は、投与の経路および回数に応じて、好ましくは、１日あたり１００ないし３０００ｍｇの範囲、例えば、１日あたり１５００ｍｇであろう。かかる用量は、１日あたり１.５ないし５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、用量は、１日あたり５ないし２０ｍｇ／ｋｇである。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物における唯一の治療剤であっても、他の抗菌剤との組み合わせであってもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を使用することもできる。
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲に及ぶ生物に対して活性である。
本発明の化合物はまた、ヒトまたは他の哺乳動物の細菌感染の治療にて有用である医薬の製造にて使用されてもよい。
特許および特許出願を含むがこれらに限定されるものではない、本願明細書中にて引用されるすべての刊行物は、本明細書の一部とすることが具体的に明示されているか否かに関係なく、その出典を明示することで本明細書の一部とするものである。
【００５１】
本発明が上記した本明細書に記載の個々の群および好ましい群のすべての組み合わせを含むことを理解すべきである。
本願明細書および特許請求の範囲が一部を形成する該出願は後のいずれの出願についても優先権主張の基礎として用いることができる。かかる後の出願の特許請求の範囲は本願明細書に記載の特徴または特徴の組み合わせのいずれをも対象とするものである。それらは、例えば、生成物、組成物、製法および使用クレームの形態を取ることができる。
【００５２】
以下の実施例は式（Ｉ）の特定の化合物の製造、および式（Ｉ）の特定の化合物の種々の細菌に対する活性を説明する。具体例をスキームにて記載するが、当業者は該方法がより一般的に適用可能であることを理解するであろう。
当業者は、以下のスキームが具体例を記載するが、そのスキームが本発明の付加的な実施態様を生成するのにより一般的に適用され得ることを容易に理解するであろう。さらには、以下に示す実施例は本発明の例示であって、何ら本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
【００５３】
本発明の化合物をスキームＩにて示される方法により調製した。
スキームＩ
2008528588.tif 000006
【００５４】
試薬および条件：（ａ）Ｐｄ２ｄｂａ３、ｒａｃ−Ｂｉｎａｐ、Ｃｓ２ＣＯ３、１８−Ｃ−６、ジオキサン、１００℃；（ｂ）４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン、ついでカーボネート樹脂；（ｃ）Ｎａ２ＳＯ４、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒド、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ（１：１）、２５℃。
【００５５】
適当なピペリジン、例えば図示される１,１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル）カルバミン酸を、（一例として８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（Ｉ−１）で示される）所望のカップリングパートナーとカップリングさせ、アダクツ（Ｉ−２）を得た。別のピペリジンと、別のカップリングパートナーを用いて本発明のさらなる実施態様を形成してもよい。Ｂｏｃ基を加水分解してアミン（Ｉ−３）からマスキングを取り外し、ついでそれを３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒドと還元的にカップリングさせて（Ｉ−４）とした。遊離アミンを付加的なカルボアルデヒドと、同時あるいは連続的な還元に付せながら反応させて本発明の付加的な実施態様を調製した。
【００５６】
概要
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚで記録し、内部溶媒標体ＣＨＣｌ3またはＭｅＯＨから低磁場側への化学シフトを百万分率（δ）で報告する。ＮＭＲデータについての略語は以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。ＣＤＣｌ3は、重水素クロロホルムであり、ＣＤ3ＯＤは、四重水素メタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。全ての温度は摂氏温度で記録する。薄層クロマトグラフィーには、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルにて行った。分析ＨＰＬＣはベックマンクロマトグラフィーシステムにて行った。分取性ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを使用して行った。ＯＤＳとは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー担体をいう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー担体であり、京都の株式会社ワイエムシィの登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、高分子(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー担体であり、ネバダ州レノのハミルトン・カンパニーの登録商標である。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州デンバーのマンビル・コーポレイションの登録商標である。本発明の選択された化合物および中間体を調製するための例示としての手段を以下に示す。
実施例中の立体化学は相対的なものにすぎない。
【００５７】
調製例１
【化５】
2008528588.tif 000007
【００５８】
トリフルオロメタンスルホン酸６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イルの調製
（ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１,５］−ナフチリジン
プロピオン酸メチル（４０ｍｌ、０.４４モル）を含むメタノール（１０００ｍｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ、０.４４モル）を４８時間攪拌し、ついで蒸発させて、該生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して精製し、つづいてジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した（４４.６ｇ、４８％）。
加温したダウサーム（Dowtherm）Ａ（５０ｍｌ）中の不飽和エステル（１０.５ｇ、０.０５モル）を還流状態のダウサームＡ中に３分間にわたって添加し、さらに還流温度で２０分経過した後、該混合物を冷却し、エーテル中に注いだ。沈殿物を濾過し、標記化合物（６.２６ｇ、７０％）を得た。
【００５９】
（ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル
２,６−ルチジン（９.９４ｍｌ、０.０８６モル）および４−ジメチルアミノピリジン（０.０７ｇ、０.００５７モル）含有のＤＣＭ（２００ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１,５］−ナフチリジン（１０ｇ、０.０５７モル）を氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０.５ｍｌ、０.０６３モル）で処理した。２.５時間攪拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン（ＤＣＭ））を介して精製し、標記化合物を灰白色固体として得た（１３.２ｇ、７７％）：ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６０】
調製例２
【化６】
2008528588.tif 000008
４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジンの調製
【００６１】
（ａ）（２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル
５−アミノ−２−メトキシピリジン（アルドリッチ、１００ｇ、０.８０６モル）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（アルドリッチ、１６３ｍＬ、０.８０６モル）のＥｔＯＨ（１Ｌ）中溶液を還流温度で４時間加熱し、ついで室温に冷却した。濃縮乾燥に付し、標記化合物（２３８ｇ、定量）を得た。
【００６２】
（ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−［１,５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ダウサーム（Dowtherm）Ａ（Fluka、５００ｍＬ）を、蒸留器ヘッド（Still-head）および還流冷却器を備えた２Ｌの三口フラスコ中にて沸騰させた（２５０℃）。２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ、０.３４モル）を５分間にわたって少しずつ添加した。該溶液を還流温度でさらに１５分間加熱し、溶媒をいくらか留去させた。得られた溶液を室温に冷却し、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。該混合物を１時間氷冷し、ついで褐色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて標記化合物（６１.７２ｇ、７３％）。
【００６３】
（ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下、６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−［１,５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４.５７ｇ、３００ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中懸濁液を、水浴中にて（大規模の場合、略室温を維持するために、少し氷冷を必要とするかもしれない）効率的＊に攪拌させた。三臭化リン（３０.０ｍＬ、３１６ミリモル）を１５分間にわたって滴下し、攪拌をさらに３０分間続けた。水（１Ｌ）を添加し、つづいて炭酸ナトリウム飽和溶液をｐＨ７まで添加した。固体を吸引濾過により集め、水で洗浄し、五酸化リン上、真空下で乾燥させて標記化合物（８３.５６ｇ、９０％）を得た。
【００６４】
（ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−カルボン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ、６００ミリモル）を３０分間にわたって４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３.５６ｇ、２６８ミリモル）のＴＨＦ（８３５ｍＬ）中攪拌溶液に滴下した。攪拌を一夜続け、その時点でＬＣ／ＭＳは鹸化が完了していることを示した。２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ６まで添加し、ＴＨＦを真空下で除去した。２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ２まで添加し、ついで水（２５０ｍＬ）を添加し、該混合物を氷中で完全に冷却させた。固体を吸引濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させ（最初は５０℃でロータリーエバポレーターを用い、ついで高真空下、５０℃で一夜乾燥させ）、標記化合物（７６.７ｇ、定量より若干多い）を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【００６５】
（ｅ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−イルアミン
４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−カルボン酸（５０ｇ、１７７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（２２２.５ｍＬ、１.６０モル）、tert−ブタノール（２６５ｍＬ、２.７７モル）およびジフェニルホスホリルアジド（４１.７５ｍＬ、１９４ミリモル）で処理した。反応物をアルゴン下１００℃で１時間攪拌し、ついで室温に冷却し、低容量まで濃縮した。酢酸エチルおよび過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物を振盪し、不溶性固体をいくらか濾去した。層を分離し、有機相を水で洗浄し（２ｘ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濃縮乾燥に付し、不純物と一緒に４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−イルアミン（副生成物）および（４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−イルアミン）カルバミン酸tert−ブチルエステル（主生成物）を得た。
さらに精製することなく、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。ついで、該反応物を３時間攪拌し、濃縮乾燥させた。残渣をＣＨＣｌ３と炭酸水素ナトリウム飽和溶液の間に分配し、層を分離させた。水相をＣＨＣｌ３で抽出し、合した有機フラクションを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、低容量まで濃縮した。固体を吸引濾過により集め、少容量のＣＨＣｌ３で洗浄し、減圧下で乾燥させて第１群の標記化合物（３１.１４ｇ）を得た。濾液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）に付して精製し、さらなる物質（２.９３ｇ、合計＝３４.０７ｇ、７６％）を得た。別法として、濾液を室温で一夜放置し、ついで濾過して第２群の標記化合物（２.５ｇ）を得た。
【００６６】
（ｆ）テトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−ジアゾニウム
４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−イルアミン（２５.２ｇ、９９.２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１２.９ｇ、１１０ミリモル）を３０分間にわたって少しずつ滴下しながら（約２ｇずつ）、−５℃に維持した。該反応をさらに１時間−５℃にて続け、その時点でＴＬＣ＊およびＬＣ／ＭＣは該反応が完了していることを示した。橙色固体を吸引濾過により集め、氷冷ＴＨＦで洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物（３１.４２ｇ、９０％）を得た。
【００６７】
（ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン
２Ｌのフラスコ＊中にて、テトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−３−ジアゾニウム（３１.４２ｇ、８９.０ミリモル）のデカリン（混合異性体、５００ｍＬ）中懸濁液を１８０℃に加熱し、この温度を５分間保持した。該混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ、該生成物を溶液状態に維持するため）で希釈し、得られた混合物を３０分間激しく攪拌し、黒色固体の副生成物を粉砕した。ついで、該混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、該カラムをＣＨＣｌ３で溶出してデカリンを除去し、ついで３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶出して標記化合物（９.１６ｇ、４０％）を得た。
【００６８】
調製例３
【化７】
2008528588.tif 000009
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
【００６９】
（ａ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボン酸メチル
２−メルカプト酢酸エチル（１.４７ｍＬ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（５４０ｍｇ、油中６０％分散液）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（T.R. KellyおよびF.Lang、J. Org. Chem. ６１、１９９６、４６２３−４６３３）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。該溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水で洗浄し（３ｘ３００ｍＬ）、乾燥させて約１０ｍＬにまで蒸発させた。白色固体を濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、該エステル（０.９５ｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｚ  ２２３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）。
【００７０】
（ｂ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボン酸
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボン酸メチル（７８８ｍｇ）のジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍＬ）中溶液を２時間にわたって０.５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）で滴下処理し、一夜攪拌した。約３ｍｌにまで蒸発させてから、水（５ｍＬ）を加え、２Ｍ  ＨＣｌを添加してｐＨ４とした。沈殿固体を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥させて固体（６３６ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０９（［Ｍ−Ｈ］−、５％）、１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−、１００％）。
【００７１】
（ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）のトリエチルアミン（０.３９６ｍＬ）を含むＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０.３３９ｍｌ）を添加した。２０分経過後、該懸濁液をキーゼルガーを介して濾過してホウ水素化ナトリウム（２７２ｍｇ）の水（８ｍＬ）中氷冷溶液中に入れ、該混合物を３０分間攪拌し、希ＨＣｌを用いてそのｐＨを７まで下げた。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。生成物を濾過し、減圧下で乾燥させて白色固体（３４６ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｚ  １９５（［Ｍ−Ｈ］−、５０％）、１６５（１００％）。
【００７２】
（ｄ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で攪拌させた。１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）に、さらに二酸化マンガンを添加した。合計２０時間経過後に、混合物をキーゼルガーを介して濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、集めて固体（１８０ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｚ  １９５（［Ｍ−Ｈ］−、９５％）、１６５（１００％）。
【００７３】
調製例４
【化８】
2008528588.tif 000010
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
【００７４】
ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０.１４３モル）をメタノール（４００ｍＬ）に溶かし、２５％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（３３ｍＬ、０.１３モル）を室温にて添加した。該混合物を３０分間攪拌し、ついで０℃に冷却し、臭素（７.２ｍＬ、０.１４モル）をゆっくりと添加した。該反応物を０℃で３０分間攪拌し、ついで氷酢酸（２.５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、物質（３０ｇ、９６％）を得、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン（３０ｇ、０.１４モル）をアセトン（２００ｍｌ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（３９ｇ、０.２８モル）を添加し、つづいてブロモ酢酸エチル（１５.７ｍｌ、０.１４ミリモル）を添加した。反応物を還流温度で１０時間加熱し、ついで室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。吸引濾過により沈殿物を除去し、濾液を真空下で濃縮して物質（３８ｇ、８９％）を得、それをさらに精製することなく使用した；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３０５.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オン
（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル（３８ｇ、０.１２５モル）を氷酢酸（１５０ｍＬ）に溶かし、および鉄粉（２０ｇ、０.３６モル）を添加した。該混合物を機械攪拌に付し、９０℃で５時間加熱し、ついで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。該混合物をシリカゲルパッドを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１５ｇ、５２％）から再結晶した；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２２９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オン（６.０ｇ、２６.３ミリモル）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３.９ｇ、２６.３ミリモル）を１,４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶かし、該溶液をアルゴンでガス抜きした。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ、０.２ミリモル）を添加し、つづいて炭酸カリウム（６.９ｇ、５０ミリモル）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応物をアルゴン下還流温度で一夜加熱し、ついで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。該溶液をＨ２Ｏおよびブラインで連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。その固体残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製し、固体（２.５ｇ、３８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２５３.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
ｅ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オン（１.２ｇ、４.８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、該溶液を−７８℃に冷却した。淡青色が現れるまで、オゾンを攪拌しながら該溶液に吹き込み、ついで該溶液に酸素を１５分間吹き込むことにより過剰量のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド（１.７６ｍＬ、２４ミリモル）を該溶液に加え、該反応物を−７８℃で３時間攪拌し、ついで室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。集めた固体をさらにＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて固体（７００ｍｇ、８２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  １７９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
調製例５
【化９】
2008528588.tif 000011
２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒドの調製
【００８０】
ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン（D. Erol、J. Med. Chem.、１９９４、２９、８９３の方法によりコジック酸（Kojic acid）から調製）（９.７ｇ、４０ミリモル）、濃縮水性（８８０）アンモニア（１００ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を還流温度で一夜加熱した。該混合物を室温にまで冷却し、ついで濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた（５.９ｇ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３２（ＭＨ＋）。
【００８１】
ｂ）（２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２ｇ、８.７ミリモル）の水（２２０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（１７ミリモル）を含有する溶液を１０％パラジウム／チャコール（１ｇ）上で４時間水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させて白色固体を得た。この固体をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶かし、ついで炭酸カリウム（２.９ ｇ）および１,２−ジブロモエタン（０.６ｍＬ、７ミリモル）で処理した。該混合物を８５℃で一夜加熱した。その冷却混合物をシリカ上で蒸発させ、１０−３０％メタノール／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体（２５０ｍｇ、２１％）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  １６８（ＭＨ＋）。
【００８２】
ｃ）２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド
（２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール（２５０ｍｇ、１.５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（６５０ｍｇ、７.５ミリモル）で処理した。３日後、該混合物を濾過し、蒸発させて白色固体（１５０ｍｇ、６１％）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  １６６（ＭＨ＋）。
【００８３】
実施例１
（±）−６−［（｛（２Ｓ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【００８４】
（ａ）８−アザスピロ［４.５］デカ−２−エン
【化１０】
2008528588.tif 000012
【００８５】
０℃での８−アザスピロ［４.５］デカ−２−エン−７,９−ジオン（３.３ｇ、２０ミリモル）［Cipollina, J.A.ら、J. Med. Chem. １９９１、３４、３３１６に従って調製］のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（３.４２ｍｇ、９０ミリモル）を少しずつ添加した。０℃で１時間経過した後、該溶液を２５℃に加温し、ついで６０℃に加熱した。さらに還流温度で１時間経過した後、該溶液を冷却し、Rochelle塩の飽和溶液を滴下することでクエンチした。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して精製し、標記化合物（２.７４ｇ、定量）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １６０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００８６】
（ｂ）８−アザスピロ［４.５］デカ−２−エン−８−カルボン酸フェニルメチル
【化１１】
2008528588.tif 000013
【００８７】
０℃での８−アザスピロ［４.５］デカ−２−エン（２.７４ｇ、２０ミリモル）のＥｔ３Ｎ（４.２ｍＬ、３０ミリモル）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（３.４ｍＬ、２４ミリモル）を滴下した。１時間後、該溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭの間に分配させ、水相をＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製し、標記化合物（３.８５ｇ、７１％）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
（ｃ）２−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸フェニルメチル
【化１２】
2008528588.tif 000014
【００８９】
２５℃でのＢｏｃ−カルバマート（２.６８ｇ、２２.９ミリモル）のｎ−ＰｒＯＨ（７０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ溶液（３２ｍＬ、９００ｍｇのＮａＯＨを３７ｍＬのＨ２Ｏに溶かして調製）を、つづいてｔ−ＢｕＯＣｌ（２.５８ｍＬ、２２.５１ミリモル）を添加した。１５分後、ｎ−ＰｒＯＨ（３ｍｌ）中の８−アザスピロ［４.５］デカ−２−エン−８−カルボン酸フェニルメチル（２ｇ、７.４ミリモル）を添加し、つづいて上記調製の残りのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）に溶かしたＫ２ＯｓＯ２（ＯＨ）２（１０９ｍｇ、０.２９５ミリモル）を添加した。１時間後、該溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１−７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して精製し、標記化合物（約３.１ｇ、残りのＢｏｃ−カルバマートを含む）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
（ｄ）（３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１３】
2008528588.tif 000015
【００９１】
２−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸フェニルメチル（約３.１ｇ、７.６５ミリモル）のＥｔＯＨ（３８ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１.５ｇ、５０ｗｔ％）を添加した。該溶液をParr Shakerを用いて５０ｐｓｉで水添に付した。２時間後、該溶液をセライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して精製し、標記化合物（６１８ｍｇ、３１％−２工程）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
（ｅ）（±）−｛（２Ｓ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１４】
2008528588.tif 000016
【００９３】
（３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１８５ｍｇ、０.６８５ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル（２１１ｍｇ、０.６８５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を９０℃で攪拌した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製し、標記化合物（２２０ｍｇ、７５％）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
（ｆ）（±）−（２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−８−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−８−アザスピロ［４.５］デカン−２−オール
【化１５】
2008528588.tif 000017
【００９５】
２５℃での｛（２Ｓ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２２０ｍｇ、０.５１４ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（９００μＬ、３.６０ミリモル）を添加した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残渣を過剰量のカルボナート樹脂を用いて中和し、標記化合物（８０ｍｇ、４７％）を橙色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
（ｇ）（±）−６−［（｛（２Ｓ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化１６】
2008528588.tif 000018
【００９７】
２５℃での（２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−８−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−８−アザスピロ［４.５］デカン−２−オール（４０ｍｇ、０.１２２ミリモル）のＤＣＭ−ＥｔＯＨ（１.５ｍＬ、１：１）中溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（３５ｍｇ、０.２４４ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（２４ｍｇ、０.１２２ミリモル）を添加した。１２時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、さらに２時間攪拌した後、該溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）−ＤＣＭの間に分配した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製し、（２９ｍｇ、４７％）を黄色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８.５１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ＡＢ四重線，２Ｈ）、３.５２−３.６７（ｍ，４Ｈ）、３.４７（ｓ，２Ｈ）、３.２１−３.２７（ｍ，１Ｈ）、１.９１−２.１０（ｍ，４Ｈ）、１.７５−１.７８（ｍ，４Ｈ）。
この物質を、ＭｅＯＨ中溶液として、過剰量の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、蒸発乾固させ、標記化合物の塩酸塩を得た。
【００９８】
実施例２
（±）−６−［（｛（２Ｓ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−［６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化１７】
2008528588.tif 000019
【００９９】
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（２２ｍｇ、０.１２２ミリモル）を用いる以外、実施例１に従って、標記化合物（３８ｍｇ、６４％）を白色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８.５２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，２Ｈ）、４.１４−４.１７（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ＡＢ四重線，２Ｈ）、３.５３−３.６２（ｍ，４Ｈ）、３.１９−３.２２（ｍ，１Ｈ）、１.９０−２.００（ｍ，４Ｈ）、１.６２−１.７８（ｍ，４Ｈ）。
この物質を、ＭｅＯＨ中溶液として、過剰量の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、蒸発乾固させ、標記化合物の塩酸塩を得た。
【０１００】
実施例３
（±）−６−［（｛（２Ｓ,３Ｒ）−８−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【０１０１】
（ａ）（±）−｛（２Ｓ,３Ｒ）−８−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１８】
2008528588.tif 000020
【０１０２】
密封管にて、８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（５００ｍｇ、１.９６ミリモル）、（３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（５３０ｍｇ、１.９６ミリモル）［実施例１に従って調製］、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２１ｍｇ、０.１１７ミリモル）、ｒａｃ−Ｂｉｎａｐ（７３ｍｇ、０.１１７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１.３０ｇ、４.１１ミリモル）および１８−Ｃ−６（５２ｍｇ、０.１９６ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）に合し、Ｎ２でフラッシュした。１５分後、該管を密封し、激しく攪拌しながら１００℃に加熱した。１２時間後、該溶液を濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製し、標記化合物（９２ｍｇ、１１％）を橙色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
（ｂ）（±）−（２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−８−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−８−アザスピロ［４.５］デカン−２−オール
【化１９】
2008528588.tif 000021
【０１０４】
２５℃での｛（２Ｓ,３Ｒ）−８−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（０.９２ｍｇ、０.２０６ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサンの４Ｍ溶液（３６０μＬ、１.４０ミリモル）を滴下した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残渣を過剰量のＭＰカルボナート樹脂／ＤＣＭを用いて中和し、遊離アミン（２６ｍｇ、３６％）を得、それをさらに精製することなく使用した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
（ｃ）（±）−６−［（｛（２Ｓ,３Ｒ）−８−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４.５］デカ−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化２０】
2008528588.tif 000022
【０１０６】
（２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−８−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−８−アザスピロ［４.５］デカン−２−オール（０.２６ｍｇ、７５.１マイクロモル）のＤＣＭ−ＥｔＯＨ（１ｍＬ、１：１）中溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（１６ｍｇ、０.１１２ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（１５ｍｇ、７５.１マイクロモル）を添加した。２５℃で１２時間経過した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２ｍｇ、０.１５０ミリモル）を一度に添加することで該イミンをクエンチした。 さらに１時間経過した後、該溶液をＮａＨＣＯ３−ＤＣＭの間に分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ））に付して精製し、標記化合物（３３ｍｇ、８４％）を明黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ＡＢ四重線，２Ｈ）、３.５２−３.６７（ｍ，４Ｈ）、３.４６（ｓ，２Ｈ）、３.００−３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.７１（ｍ，４Ｈ）。
この物質を、ＭｅＯＨ中溶液として、過剰量の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、蒸発乾固させ、標記化合物の塩酸塩を得た。
【０１０７】
【表１】
2008528588.tif 000023
【０１０８】
実施例４
抗微生物活性アッセイ
米国臨床研究所規格委員会（National Committee for Clinical Laboratory Standards）（ＮＣＣＬＳ）推奨法、Document M7-A6, “Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”を使用して液体微量希釈により全細胞抗微生物活性を測定した。化合物を０.０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の段階倍数希釈にて試験した。
【０１０９】
化合物をスタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）およびエンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）を含むグラム陽性生物のパネルに対して評価した。
加えて、化合物をヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）およびエシェリキア・コリ（Escherichia coli）を含むグラム陰性株のパネルに対して評価した。
【０１１０】
可視増殖を阻害する化合物の最低濃度として最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。ＭＩＣエンドポイントの測定を補助するためにミラーリーダーを使用した。
当業者は、２０ｍｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいずれの化合物も潜在的なリード化合物であると考えるであろう。例えば、本願において同定された上記実施例（１ないし３）は、各々、上記生物の少なくとも１つに対してＭＩＣ≦２０ｍｇ／ｍｌを有した。
【国際調査報告】
2008528588.tif 000026