(57)【要約】  反芻動物における負のエネルギーバランスの緩和的、予防的または治癒的治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、それらの異性体、前記化合物のプロドラッグ、または、前記化合物の異性体または製薬上許容できる塩、異性体またはプロドラッグの使用である。反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する、反芻動物の疾患の緩和的、予防的または治癒的治療のための医薬品の製造における、式１で示される化合物の使用であって、ここで、好ましくは、反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患は、脂肪肝症候群、異常分娩、免疫機能障害、免疫機能の低下、中毒、一次的なケトン症、二次的なケトン症、ダウナー牛症候群、消化不良、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、乳腺炎、子宮筋層炎（子宮内膜炎）、不妊症、低い繁殖力、および、跛行から選択される。    【化１】2008520643.tif 000042
2008520643.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
反芻動物における負のエネルギーバランスの緩和的、予防的または治癒的治療のための医薬品の製造における、式Ｉ：
【化１】
2008520643.tif 000041
で示される化合物、前記化合物のプロドラッグ、または、前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容できる塩の使用であって；
式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ａ）水素、ｂ）ハロ、ｃ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）、または、ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり；
Ｘ３およびＸ４の一方は水素であり、他方は−Ｙ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＯＯＨであり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ａ）水素、または、ｂ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｘ５は、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３である、上記使用。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、ａ）水素、ｂ）−ＣＦ３、ｃ）−ＯＣＦ３、ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ｅ）−ＯＣＨ３、または、ｆ）ハロであり；
Ｘ３が、−Ｙ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＯＯＨであり、Ｘ４が、水素であり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｘ５が、−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
２−メチル−２−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ｝−プロピオン酸；
２−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−｛２−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ｝−プロピオン酸；および、
２−メチル−２−｛２−［４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ｝−プロピオン酸、
からなる群より選択される化合物、または、該化合物のプロドラッグ、または、該化合物またはプロドラッグの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項４】
反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患の緩和的、予防的または治癒的治療のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患が、脂肪肝症候群、異常分娩、免疫機能障害、免疫機能の低下、中毒、一次的なケトン症、二次的なケトン症、ダウナー牛症候群、消化不良、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、乳腺炎、子宮筋層炎（子宮内膜炎）、不妊症、低い繁殖力、および、跛行から選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記式Ｉで示される化合物が、分娩前３０日〜分娩後７０日の期間の間に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記式Ｉで示される化合物が、分娩後の最初の７日間に３回まで投与される、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記式Ｉで示される化合物が、分娩後の最初の２４時間に１回投与される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
反芻動物の乳質および／または乳量を高めるための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記反芻動物が乳牛である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
反芻動物における負のエネルギーバランスの緩和的、予防的または治癒的治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式１で示される化合物。
【請求項１２】
反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患の緩和的、予防的または治癒的治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式１で示される化合物。
【請求項１３】
反芻動物における負のエネルギーバランスの緩和的、予防的または治癒的治療に使用するための、および、反芻動物の乳の量および／または質を高めるための、式Ｉで示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本明細書で説明される発明は、反芻動物における負のエネルギーバランス（ＮＥＢ）を治療するための、より具体的には、反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する疾患を治療するための、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、具体的にはＰＰＡＲアルファアゴニストの新規の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
反芻動物の移行期は、妊娠後期から授乳初期の期間と定義される。これは、分娩前３週間から分娩後３週間と定義されることが度々あったが、分娩前３０日から分娩後７０日に拡張されている（Ｊ  Ｎ  ＳｐａｉｎおよびＷ  Ａ  Ｓｃｈｅｅｒ，Ｔｒｉ−Ｓｔａｔｅ  Ｄａｉｒｙ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，２００１，１３）。
【０００３】
エネルギーバランスは、エネルギー取り込みの負のエネルギーの生産高と定義され、維持および生産（例えば乳生産）の要求にみあったエネルギーの取り込みが不十分である場合、その動物は、負のエネルギーバランスの状態であると評価される。ＮＥＢのウシは、体内の蓄えから不足分を満たすためのエネルギーを見出さなければならない。従って、ＮＥＢのウシは、ボディコンディションおよび生体重が低くなる傾向があり、さらにエネルギーが不足しているウシは、より速い速度でコンディションおよび体重を失う傾向がある。
【０００４】
移行期は、その後の乳牛の健康状態、生産および採算性にとって極めて重要であるため、移行期中に、ウシにおける無機質とエネルギーとのバランスおよび総体的な健康状態を十分に管理することが重要である。
【０００５】
反芻動物は、単胃の哺乳動物とは異なり、グルコースを消化管からほとんど直接吸収しないため、それらのグルコース要求量を満たすためには、ほとんど例外なく肝臓での糖新生を頼っている。分娩前後は飼料の摂取が減少するため、十分な量のプロピオネート（瘤胃で形成された主要な糖原性前駆体）が利用できない。また、食物または骨格筋からのアミノ酸の異化も、グルコース合成に著しく寄与する。
【０００６】
また、長鎖脂肪酸（または非エステル化脂肪酸、ＮＥＦＡ）も体脂肪から移動してくる。
ＮＥＦＡは分娩の約７日前からすでに高まっており、これは、ウシにとって分娩後の初期における重要なエネルギー源であり、エネルギー不足が大きいとＮＥＦＡの血中濃度も高い。何人かの研究者は、授乳初期における（Ｂｅｌｌ，およびそこに記載の参考文献，上記参照）、ＮＥＦＡの乳房の取り込みが、数種の乳脂肪合成を担っていることを示唆している。循環するＮＥＦＡは肝臓で吸収され、ミトコンドリアによって二酸化炭素またはケトン体（３−ヒドロキシ酪酸塩など）に酸化されるか、または、エステル化によってトリグリセリドに再変換され、貯蔵される。非反芻動物の哺乳動物では、ＮＥＦＡのミトコンドリアへの侵入は、酵素カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ−１）によって制御されると考えられているが、いくつかの研究によれば、反芻動物では、移行期中のＣＰＴ−１活性はほんのわずかしか変化しないことが示されている（Ｄｒａｃｋｌｅｙ−上記参照）。その上、肝臓からトリグリセリドを出すために超低密度リポタンパク質を合成する肝臓の能力は限定される。
【０００７】
重要なことに、ウシ肝臓によるＮＥＦＡ取り込みが過剰になる場合、ケトン体の蓄積によりケトン症が起こる可能性があり、トリグリセリドの過剰な貯蔵により、脂肪肝が起こる可能性がある。脂肪肝により、その他の障害の長期にわたる回復、健康状態の問題の発生率の増加、および、死に至る「ダウナー牛」の進行が生じる可能性がある。
【０００８】
従って、脂肪肝は、反芻動物、具体的には乳量が多い乳牛の、移行期における代謝病であり、それにより、耐病性（第四胃変位、跛行）、免疫機能（乳腺炎、子宮筋層炎）、生殖能力（発情、出産間隔、胎児の生存率、卵巣嚢胞、子宮筋層炎、胎盤遺残）、および、乳生産（ピーク乳量、３０５日乳量）に悪影響を受ける。脂肪肝は、概して、分娩の次の日までに発症し、誘導性の（二次的な）ケトン症を進行させる。これは通常、反芻動物の肝臓のトリグリセリドを超低密度リポタンパク質として分泌する能力が低いことに加えて、血液から吸収したＮＥＦＡのエステル化の増加によって生じる。
【０００９】
エネルギーバランスを改善すること、または、負のエネルギーバランスを治療することによって、続発症の負の程度が減少すると予想される。
ヒトにおいて、ＰＰＡＲアルファ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ）活性の刺激因子を長期にわたり投与することによって、異常脂質血症、冠動脈疾患、および、ある種の遺伝性の酵素欠損症を治療する治療的有用性を提供することができる（Ｐ．Ｔ．Ｉｎｅｓ，Ｐ．Ｇｅｒｖｏｉｓ，Ｂ．Ｓｔａｅｌｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１９９９，１０，２，１５１）。しかしながら、多くの生物学的、代謝的および生理学的な経路は、単胃の哺乳動物と反芻動物とでは異なる。瘤胃中の微生物は食品中のもっぱら炭水和物のみを消化するため、この用途に関する典型的で重要な例の一つは、エネルギー代謝である。それゆえに、ウシにおける主要な炭水和物源は揮発性の脂肪酸であり、これは肝臓でグルコースに再合成される。
【００１０】
また、ＰＰＡＲアルファ遺伝子は、哺乳動物における糖新生、ケトン体生成、脂肪酸摂取および酸化に関与する遺伝子を調節することによって多数の代謝プロセスにも関与している（Ｍ．Ｃ．Ｓｕｇｄｅｎ，Ｋ．Ｂｕｌｍｅｒ，Ｇ．Ｆ．Ｇｉｂｂｏｎｓ，Ｂ．Ｌ．Ｋｎｉｇｈｔ，Ｍ．Ｊ．Ｈｏｌｎｅｓｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．，２００２，３６４，３６１）。
【００１１】
ごく最近、Ｄｒａｃｋｌｅｙは、分娩前の高脂肪の食物は、ＰＰＡＲアルファの発現を増加させ、それにより、肝臓での酸化の増加、および、移行中のウシの肝臓組織における脂肪酸のエステル化の減少を引き起こす可能性があると仮説を立てている。しかしながら、生物学的プロセスの相互作用は、説明されているように複雑であり、さらに、移行中のウシにおけるエネルギーバランスを最適化するのに必要な重要な遺伝子、酵素および内因性基質に関する知識は限られている。その上、ＮＥＦＡは乳とグルコース生合成の両方に関する重要な基質であるため、ＰＰＡＲ発現の改変がどのように乳生産または乳質、脂肪分解または糖新生に作用するかはわかっていない。
【００１２】
反芻動物における負のエネルギーバランスの安全で有効な治療が概して必要である。特に、反芻動物、例えばヒツジおよびウシ、より具体的には分娩前後のヒツジおよびウシ、特に分娩前後の乳牛の治療が必要である。
【００１３】
より具体的には、一次および二次的なケトン症、ダウナー牛症候群、消化不良、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、免疫機能の低下、乳腺炎、子宮筋層炎（子宮内膜炎）、不妊症、低い繁殖力、ならびに、跛行などの、反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患の安全で有効な治療が必要である。
【００１４】
本治療は、好ましくは、経口的または非経口的に容易に施され、好ましくは、肉および／または乳に残留物を残さず、さらに、好ましくは非投与期間を必要としない。また、好ましくは、飼料や動物の取扱者にも非毒性である。
【００１５】
我々は、反芻動物における負のエネルギーバランスの緩和的、予防的または治癒的治療のための式Ｉで示される化合物の新規の使用を発見した。具体的に我々は、反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患の緩和的、予防的または治癒的治療のための、式Ｉで示される化合物の新規の使用を発見した。
【００１６】
本発明の一形態は、反芻動物における負のエネルギーバランスの緩和的、予防的または治癒的治療のための医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物、それらの異性体、前記化合物のプロドラッグもしくは異性体、または、前記化合物、異性体もしくはプロドラッグの製薬上許容できる塩の使用である。
【００１７】
本発明のその他の形態は、反芻動物における負のエネルギーバランスの緩和的、予防的または治癒的治療の方法であり、本方法は、式Ｉで示される化合物、それらの異性体、前記化合物のプロドラッグもしくは異性体、または、前記化合物、異性体またはプロドラッグの製薬上許容できる塩の有効量を、反芻動物に投与することを含む。
【００１８】
本発明のさらなる形態は、説明および請求項で定義された通りである。
図面の説明
図１は、分娩後およびＰＰＡＲアルファアゴニスト（化合物Ｚ）投与後のウシ肝臓のトリグリセリド含量を示す。
【００１９】
図２は、分娩後およびＰＰＡＲアルファアゴニスト（化合物Ｚ）投与後のウシ血清のＮＥＦＡレベルを示す。
発明の要約
本発明は、反芻動物における負のエネルギーバランスの緩和的、予防的または治癒的治療のための医薬品の製造における、式Ｉ：
【００２０】
【化１】
2008520643.tif 000003
【００２１】
で示される化合物、前記化合物のプロドラッグ、または、前記化合物またはプロドラッグの製薬上許容できる塩の使用を提供し；
式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ａ）水素、ｂ）ハロ、ｃ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）、または、ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり；
Ｘ３およびＸ４の一方は水素であり、他方は−Ｙ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＯＯＨであり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ａ）水素、または、ｂ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｘ５は、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３である。
【００２２】
より具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ａ）水素、ｂ）−ＣＦ３、ｃ）−ＯＣＦ３、ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ｅ）−ＯＣＨ３、または、ｆ）ハロであり；
Ｘ３は、−Ｙ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＯＯＨであり、Ｘ４は、水素であり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｘ５は、−ＣＨ３である化合物の使用を提供する。
【００２３】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２の１つが水素であり、他方が−ＣＦ３であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００２４】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２の１つが水素であり、他方が−ＯＣＦ３であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００２５】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ、水素であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００２６】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２の１つが水素であり、他方がｔ−ブチルであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００２７】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２の１つが水素であり、他方が−ＯＣＨ３であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００２８】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ、−ＣＦ３であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００２９】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００３０】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２の一方が水素であり、他方がハロであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００３１】
その他の形態において、本発明は、より具体的には、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、ａ）水素、ｂ）−ＣＦ３、ｃ）−ＯＣＦ３、ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ｅ）−ＯＣＨ３、または、ｆ）ハロであり；
Ｘ３が、水素であり、Ｘ４が、−Ｙ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＯＯＨであり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｘ５が、−ＣＨ３である化合物の使用を提供する。
【００３２】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２の１つが水素であり、他方が−ＣＦ３であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００３３】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２の１つが水素であり、他方が−ＯＣＦ３であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００３４】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ、水素であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００３５】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２の一方が水素であり、他方がｔ−ブチルであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００３６】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２の１つが水素であり、他方が−ＯＣＨ３であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００３７】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ、−ＣＦ３であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００３８】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００３９】
さらにより具体的には、本発明は、式Ｉで示され、式中、
Ｘ１およびＸ２の一方が水素であり、他方がハロであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メチルである化合物の使用を提供する。
【００４０】
本発明のその他の形態は、反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患の緩和的、予防的または治癒的治療のための医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物の使用である。
【００４１】
本発明のその他の形態は、肝臓組織におけるトリグリセリドの過剰な蓄積を予防または緩和する、および／または、非エステル化脂肪酸の血清中レベルの過剰な上昇を予防または緩和するための、反芻動物における負のエネルギーバランスの緩和的、予防的または治癒的治療のための医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物の使用である。
【００４２】
本発明のその他の形態は、肝臓組織におけるトリグリセリドの過剰な蓄積を予防または緩和する、および／または、非エステル化脂肪酸の血清中レベルの過剰な上昇を予防または緩和するための、反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患の緩和的、予防的または治癒的治療のための医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物の使用である。
【００４３】
好ましくは、反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患としては、本明細書に記載の本発明の形態で述べられたように、脂肪肝症候群、異常分娩、免疫機能障害、免疫機能の低下、中毒（ｔｏｘｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、一次、および、二次的なケトン症、ダウナー牛症候群、消化不良、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、乳腺炎、子宮筋層炎（子宮内膜炎）、不妊症、低い繁殖力、および、跛行から独立して選択される１種またはそれ以上の疾患が挙げられる。
【００４４】
さらにより好ましくは、反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患としては、本明細書に記載の本発明の形態で述べられたような、脂肪肝症候群、一次的なケトン症、ダウナー牛症候群、子宮筋層炎（子宮内膜炎）、および、低い繁殖力から選択される１種またはそれ以上の疾患が挙げられる。
【００４５】
本発明のその他の形態は、供給速度の戻りが遅いこと、正常な発情周期、受胎率の改善、および、胎児の生存率の改善などの繁殖力の改善における式Ｉで示される化合物の使用である。
【００４６】
本発明のその他の形態は、分娩および乳汁生産を適合させるのに有効なホメオレーシスを管理するための医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物の使用である。
本発明のその他の形態は、反芻動物の肝臓の機能化、および、移行期中の恒常性シグナルを改善または維持するための医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物の使用である。
【００４７】
本発明の一形態において、式Ｉで示される化合物が、分娩前３０日〜分娩後７０日の期間の間に投与される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物が、分娩前に投与され、任意に分娩時にも投与される。
【００４８】
本発明のさらにその他の形態において、式Ｉで示される化合物が、分娩後に投与される。
本発明のさらにその他の形態において、式Ｉで示される化合物が、分娩時に投与される。
【００４９】
より好ましくは、式Ｉで示される化合物が、分娩前３週間〜分娩後３週間の期間の間に投与される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物が、分娩後の最初の７日間に３回まで投与される。
【００５０】
好ましくは、式Ｉで示される化合物が、分娩後の最初の２４時間に１回投与される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物が、分娩前に投与され、さらに、分娩後に４回まで投与される。
【００５１】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物が、分娩時に投与され、続いて、分娩後に４回まで投与される。
本発明のその他の形態は、反芻動物における負のエネルギーバランスの緩和的、予防的または治癒的治療のための、および、反芻動物の乳質および／または乳量を高めるための医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物の使用である。
【００５２】
本発明の好ましい形態において、乳質の向上が、反芻動物の乳中のケトン体のレベルが減少すると観察される。
本発明のその他の形態において、ピーク乳量が増加する。
【００５３】
好ましくは、反芻動物が、ウシまたはヒツジである。
本発明のその他の形態において、反芻動物の乳量における総体的な増加が、ウシの授乳期の３０５日間に得られる。
【００５４】
本発明のその他の形態において、反芻動物の乳量における総体的な増加が、ウシの授乳期の最初の６０日間に得られる。
好ましくは、反芻動物の乳量の総体的な増加、または、ピーク乳量の増加、または、乳質の向上が、乳牛から得られる。
【００５５】
本発明のその他の形態において、反芻動物の乳質および／または乳量における増加は、健康な反芻動物に式Ｉで示される化合物を投与した後に得られる。
本発明のその他の形態において、獣医学的に使用するための式Ｉで示される化合物が提供される。
【００５６】
本発明の好ましい形態において、反芻動物における負のエネルギーバランスの緩和的、予防的または治癒的治療に使用するための式Ｉで示される化合物が提供される。
本発明のさらにより好ましい形態において、反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患の緩和的、予防的または治癒的治療に使用するための、式Ｉで示される化合物が提供され、ここで、好ましくは、上記疾患が、脂肪肝症候群、異常分娩、免疫機能障害、免疫機能の低下、中毒、一次、および、二次的なケトン症、ダウナー牛症候群、消化不良、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、乳腺炎、子宮筋層炎（子宮内膜炎）、不妊症、低い繁殖力、および、跛行から選択される。
【００５７】
本発明のその他の形態において、反芻動物における負のエネルギーバランスの緩和的、予防的または治癒的治療に使用するための、および、反芻動物の乳の量および／または質を高めるための式Ｉで示される化合物が提供される。
【００５８】
本発明のその他の形態において、反芻動物における負のエネルギーバランスの治癒的、予防的または緩和的治療のためのキットが提供され、本キットは：
ａ）式Ｉで示される化合物、および、
ｂ）任意に、１またはそれ以上の製薬上許容できるキャリアー、賦形剤または希釈剤、および、
ｃ）ａ）、および、任意にｂ）を包含させるための包装、
を含む。
【００５９】
好ましくは、本キットは、反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患の緩和的、予防的または治癒的治療のためのキットである。
より好ましくは、本キットは、脂肪肝症候群、異常分娩、免疫機能障害、免疫機能の低下、中毒、一次、および、二次的なケトン症、ダウナー牛症候群、消化不良、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、乳腺炎、子宮筋層炎（子宮内膜炎）、不妊症、低い繁殖力、および、跛行の緩和的、予防的または治癒的治療のためのものである。
【００６０】
さらにより好ましくは、本キットは、反芻動物における負のエネルギーバランス、または、負のエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患の治癒的、予防的または緩和的治療のための説明書をさらに含む。
【００６１】
「移行期」は、分娩前３０日〜分娩後７０日を意味する。
本明細書で用いられる用語「〜を治療すること」、「〜を治療する（ｔｒｅａｔ）」、「〜を治療する（ｔｒｅａｔｓ）」または「治療」は、予防的、緩和的および治癒的治療を含む。
【００６２】
本明細書で用いられる「負のエネルギーバランス」は、食品によるエネルギーが、維持および生産（乳生産）の要求量に満たないことを意味する。
本明細書で用いられる用語「ウシ」は、未経産のウシ、初産のウシ、および、出産経験のあるウシを含む。
【００６３】
「健康な反芻動物」は、以下の症状：脂肪肝症候群、異常分娩、免疫機能障害、免疫機能の低下、中毒、一次、および、二次的なケトン症、ダウナー牛症候群、消化不良、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、乳腺炎、子宮筋層炎（子宮内膜炎）、不妊症、低い繁殖力、および／または、跛行の徴候を示さない反芻動物を意味する。
【００６４】
本明細書で用いられる乳「質」は、タンパク質、脂肪、ラクトース、体細胞およびケトン体の乳中のレベルを意味する。乳質の向上は、脂肪、タンパク質またはラクトース含量の増加、または、体細胞レベルまたはケトン体レベルの減少によって得られる。
【００６５】
乳量の増加は、乳固形分もしくは乳脂肪、または、乳タンパク質含量の増加、それに加えて、または、その代わりに、生産された乳の体積を増加を意味していてもよい。
本明細書で用いられる「トリグリセリドの過剰な蓄積」は、肝臓組織における生理学的なトリグリセリド含量が、１０％ｗ／ｗより大きいことを意味する。
【００６６】
本明細書で用いられる「非エステル化脂肪酸の血清中レベルの過剰な上昇」は、非エステル化脂肪酸の血清中レベルが、８００□ｍｏｌ／Ｌより大きいことを意味する。
特に他の規定がない限り、「分娩前の」は、分娩前３週間から分娩日までを意味する。
【００６７】
特に他の規定がない限り、「分娩後」は、新生児が子宮から「出てきた」時から、新生児が子宮から出て６週間までを意味する。
「分娩時に」は、新生児が子宮から出て２４時間を意味する。
【００６８】
「分娩前後の」は、分娩前の期間の始めから、分娩後の期間の最後までの期間を意味する。
「製薬上許容できる」は、キャリアー、希釈剤、媒体、賦形剤および／または塩を意味し、これらは、製剤のその他の成分に適合していなければならなず、さらに、それらの受容者にとって有害であってはならない。
【００６９】
本明細書で用いられる「化合物の治療上有効な量」は、反芻動物において、本発明の様式に従って用いた場合に、不適当な副作用（例えば、過度の毒性、刺激性またはアレルギー性応答）を伴わず、適度なベネフィット・リスク比に相応する、活性部位で治療活性または生物活性を示すのに有効な量を意味する。
【００７０】
本発明における化合物の使用が述べられる場合は常に、このような化合物のあらゆる活性型を含むと理解されるものとし、このような活性型としては、特に他の規定がない限り、例えば、それらの遊離の形態、例えば遊離の酸または塩基の形態、さらに、あらゆるプロドラッグ、多形体、水和物、溶媒化合物、互変異性体、立体異性体、例えばジアステレオマーおよび鏡像異性体など、さらに、上述のようなあらゆる製薬上許容できる塩が挙げられる。また当然ながら、このような化合物の適切な活性代謝産物を適切な形態のいずれかで使用することもここに含まれる。
【００７１】
表現「プロドラッグ」は、投与後に、インビボで、いくつかの化学的または生理学的なプロセスを介して薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味する（例えば、プロドラッグは、生理学的なｐＨになった際に、または、酵素作用を介して、望ましい薬物の形態に変換される）。典型的なプロドラッグは、切断を受けるとそれに対応する遊離酸を放出し、このような式Ｉで示される化合物の加水分解性のエステルを形成する残留物としては、これらに限定されないが、カルボキシル成分を有するものが挙げられ、ここで、遊離の水素は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル（ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、および、ピペリジノ−、ピロリジノ−、または、モルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルで置き換えられる。
【００７２】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードを意味する。
アルキルは、直鎖状の飽和炭化水素、または、分枝状の飽和炭化水素を意味する。このようなアルキル基の典型例（指示された長さは、個々の例を包含すると仮定する）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、および、オクチルである。また、この用語は、それぞれの末端の炭素から水素原子が除去された、飽和炭化水素（直鎖または分岐状）も含む。
【００７３】
アルコキシは、オキシを介して結合した直鎖飽和アルキルまたは分枝飽和アルキルを意味する。このようなアルコキシ基の典型例（指示された長さは、個々の例を包含すると仮定する）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第三ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、および、オクトキシである。
【００７４】
様々な炭化水素を含む成分の炭素原子含量は、成分中の最小数の炭素原子と最大数の炭素原子を示す接頭辞によって指定され、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜Ｃｊは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」個の炭素原子からなる成分を示す。従って、例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、１〜３個の炭素原子からなるアルキル、または、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、ならびに、あらゆる異性体の形態、さらに、それらの直鎖および分岐状の形態を意味する。
【００７５】
表現「製薬上許容できる塩」は、アニオン、例えば（ただしこれらに限定されないが）塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、重硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、および、４−トルエン−スルホン酸を含む、非毒性のアニオン塩を意味する。この表現はまた、非毒性のカチオン塩も意味し、例えば（ただしこれらに限定されないが）ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、または、プロトン化されたベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジン、または、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）が挙げられる。
【００７６】
本明細書で用いられるように、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」は、望ましい生成物の収率に不利な影響を与えるようにして出発原料、試薬、中間体または生成物と相互作用しない溶媒またはそれらの混合物を意味する。
【００７７】
通常の技術を有する化学者であれば、本発明の所定の化合物は、１個またはそれ以上の原子を含み、これらは、立体異性体や立体配置異性体を生じるような特定の立体化学的または幾何学的な立体配置で存在し得ることを認識できるだろう。このような異性体およびそれらの混合物いずれも、本発明に含まれる。また、本発明の化合物の水和物および溶媒化合物も含まれる。
【００７８】
本明細書で述べられた特許および特許出願はいずれも、参照により本発明に含まれる。
発明の詳細な説明
一般的に、本発明において有用な化合物は、具体的には、本明細書に記載された説明を考慮して化学技術において既知の工程に類似した工程を含む方法によって製造することができる。本発明のさらなる特徴として、本発明の化合物を製造するための所定の方法を提供するが、以下の反応スキームによって説明する。その他の工程は、実験の章で説明する。
【００７９】
最初に留意すべきことことして、式Ｉで示される化合物の製造において、本明細書で説明されている化合物の製造に有用な製造方法のうちいくつかは、離れた官能基（例えば、式Ｉの前駆体中の第一アミン、第二アミン、カルボキシル）の保護を必要とする可能性があることに注意する。このような保護が必要性かどうかは、離れた官能基の性質や調製方法の条件に応じて様々であると予想され、当業者によって容易に決定することができる。
【００８０】
このような保護／脱保護方法の使用もまた、は、当業界における通常の技術の範囲内である。保護基およびそれらの使用の一般的な説明に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ワイリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ），ニューヨーク，１９９１を参照。
【００８１】
例えば、下記の反応スキームにおいて、所定の式Ｉで示される化合物は、第一アミンまたはカルボン酸官能基を含み、これらが保護されないままだと、分子のその他の部位における反応を妨害する可能性がある。従って、このような官能基を適切な保護基によって保護してもよく、それに続く工程でこれらの保護基を除去してもよい。アミンおよびカルボン酸の保護に適した保護基としては、ペプチド合成で一般的に使用されるような保護基が挙げられ（例えば、アミンのためには、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルであり、カルボン酸のためには、９−フルオレニルメチルエノキシカルボニル、および、低級アルキル、または、ベンジルエステルである）、これらは、一般的に、説明されている反応条件下で化学反応性を有さず、典型的には、式Ｉで示される化合物中の他の官能基を化学的に変化させることなく除去することができる。
【００８２】
スキーム１
【００８３】
【化２】
2008520643.tif 000004
【００８４】
式１−Ａで示される市販の７−ヒドロキシイソキノリン、エチル２−ブロモイソブチラートと、塩基（例えば炭酸カリウム）とを、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中で混合する。この反応混合物を、窒素雰囲気下で、約１４時間〜約２４時間の期間、好ましくは約１８時間、約８０℃〜約１２０℃、好ましくは約９５℃の温度に加熱し、式１−Ｂで示される化合物を得る。
【００８５】
当業界既知の手法を用いて式１−Ｂで示される化合物を還元し、化合物１−Ｃを得る。一般的に、式１−Ｂで示される化合物を、アルコール性の溶媒中で、好ましくは約５０ｐｓｉの圧力で、触媒で、例えば酢酸などの酸性媒体またはＨＣｌもしくはＨ２ＳＯ４のような酸中の酸化白金（ＩＶ）またはＰｔ／Ｃで、約２０℃〜約３０℃の温度で、好ましくはほぼ室温で、約１４〜約２４時間の期間、好ましくは約１８時間、水素添加によって還元し、式１−Ｃで示される化合物を得る。
【００８６】
スキーム２
【００８７】
【化３】
2008520643.tif 000005
【００８８】
適切な溶媒中で（例えば塩化メチレン）、約−５℃〜約５℃、好ましくは約０℃の温度で、窒素雰囲気下で、式２−Ａで示される市販の４−メチル−２−（置換フェニル）−５−チアゾールカルボン酸に、塩化オキサリルと溶媒（例えばＤＭＦ）を添加する（ここでＸ１は、上記で定義された通りである）。この反応混合物を室温にして、窒素雰囲気下で、約３時間〜約６時間の期間、好ましくは約３時間撹拌する。得られた酸塩化物を、塩化メチレンのような溶媒中の式２−Ｂで示される化合物（スキーム１で式１−Ｃで示される化合物として製造された）、および、トリエチルアミンのような塩基に、約−５℃〜約５℃、好ましくは約０℃の温度で、窒素雰囲気下で添加する。この反応混合物を、約２０℃〜約３０℃の温度に、好ましくはほぼ室温にして、窒素雰囲気下で、約１４時間〜約２４時間の期間、好ましくは約１８時間撹拌して、式２−Ｃで示される化合物を得る（ここでＸ１は、上記で定義された通りである）。
【００８９】
式２−Ｃで示される化合物を加水分解して、式２−Ｄで示される化合物を得る。あるいは、上記エステルがカルボン酸に適したプロドラッグである場合、加水分解を省略してもよい。一般的に、エステル成分は、メタノールまたはエタノールのような水性のアルコール性溶媒および水中で、約８０℃〜約１２５℃の温度で、好ましくは約１００℃、約１〜４時間の期間、好ましくは約９０分間、炭酸カリウムのような塩基で加水分解され、式２−Ｄで示されるそれに対応する化合物を得る（ここでＸ１は、上記で定義された通りである）。
【００９０】
スキーム３
【００９１】
【化４】
2008520643.tif 000006
【００９２】
式３−Ａで示される市販の４−メチル−２−［置換フェニル］−５−チアゾールカルボン酸（ここで、Ｘ１は、上記で定義された通りである）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を、適切な塩基（例えばトリエチルアミン）、および、溶媒（例えば塩化メチレン）中で、式３−Ｂで示される６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩に添加する（Ｄ．Ｊ．ＳａｌｌおよびＧ．Ｌ．Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，２２０８で説明されているようにして製造された）。この反応混合物を、窒素雰囲気下で、約２０℃〜約３０℃の温度で、好ましくはほぼ室温で、約１４〜約２４時間の期間、好ましくは約１８時間撹拌する。この反応液を塩化メチレンのような溶媒で希釈し、例えばクエン酸で酸性にして、式３−Ｃで示される化合物を得る（ここでＸ１は、上記で定義された通りである）。
【００９３】
当業界既知の手法を用いて式３−Ｃで示される化合物をアルキル化し、式３−Ｄで示される化合物を得る（ここでＸ１は、上記で定義された通りである）。一般的に、式３−Ｃで示される化合物、エチル２−ブロモイソブチラート、および、塩基（例えば炭酸カリウム）は、適切な溶媒中で（例えばＤＭＦ）中で混合される。この反応液を、約８０℃〜約１２０℃、好ましくは約９５℃の温度に、窒素雰囲気下で、約１４時間〜約２４時間の期間、好ましくは約１８時間加熱する。この反応液を減圧下で濃縮し、適切な酸（例えば塩酸）を添加して、式３−Ｄで示される化合物を得る（ここでＸ１は、上記で定義された通りである）。
【００９４】
式３−Ｄで示される化合物を加水分解して、それに対応する式３−Ｅで示される化合物を得る（ここでＸ１は、上記で定義された通りである）。あるいは、上記エステルがカルボン酸に適したプロドラッグである場合、加水分解を省略してもよい。一般的に、水酸化リチウム一水和物の水溶液が、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中の式３−Ｄで示される化合物に添加される。この反応混合物を、約２０℃〜約３０℃の温度で、好ましくはほぼ室温で、約１４〜約２４時間の期間、好ましくは約１８時間撹拌する。この反応液を適切な酸（例えば塩酸）で酸性にして、減圧下で溶媒（例えばＴＨＦ）を除去し、式３−Ｅで示される化合物を得る（ここでＸ１は、上記で定義された通りである）。
【００９５】
【化５】
2008520643.tif 000007
【００９６】
上記のスキーム１、２および３の手法に従って、式４で示されるチオール類似体（ここでＸ１は、上記で定義された通りである）を、それに対応する７−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、および、６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造することができる。７−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは、米国特許第４，２２８，１７０号（参照により本発明に含める）で説明されているように製造することができる。６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは、市販の６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから開始して、米国特許第４，２２８，１７０号で説明されている手法に従って製造することができる。
【００９７】
上述したものとは異なる変数の組み合わせの式Ｉで示される化合物の製造は、上記のスキームで説明されている手法に類似した手法を用いて行うことができる。有機化学分野の当業者であれば、式Ｉで示される化合物を製造するさらなる方法を容易に知ることができ、文献および以下の調製物や実施例でさらに例示することができる。
【００９８】
上述の反応スキームに関する出発原料および試薬は容易に入手可能であるか、または、当業者によって有機合成の従来方法を用いて容易に合成することができる。本明細書で説明されている製造方法のうちいくつかは、離れた官能基（すなわちカルボキシル）の保護を必要とすると予想される。これらの保護基が必要性かどうかは、離れた官能基の性質や製造方法の条件に応じて様々であると予想され、当業者によってによって容易に決定することができる。保護基（例えば、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチル、アリールメチル、および、トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル）、および、それらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ワイリー＆サンズ，ニューヨーク，１９９１を参照。
【００９９】
式Ｉで示される化合物のプロドラッグは、当業者既知の方法に類似した方法に従って製造することができる。典型的な工程を以下で説明する。
本発明のプロドラッグは、式Ｉで示されるカルボン酸中のカルボキシル基がエステルで置き換えられている場合、カルボン酸と適切なハロゲン化アルキルとを、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中の炭酸カリウムのような塩基の存在下で、約０℃〜約１００℃の温度で約１〜約２４時間混合することによって製造することができる。あるいは、上記酸は、溶媒として適切なアルコールと、触媒的な量の酸（例えば濃硫酸）の存在下で、約２０℃〜約１００℃の温度で、好ましくは還流しながら、約１時間〜約２４時間混合される。その他の方法は、上記酸と理論量の上記アルコールとを、触媒的な量の酸の存在下で、トルエンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、物理的（例えばディーン・スタークトラップ）または化学的（例えば分子篩）な手段によって生じた水を除去しながら反応させることである。
【０１００】
本発明のプロドラッグは、アルコールの官能基がエーテルとして誘導体化されている場合、そのアルコールと適切な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルとを、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中の炭酸カリウムのような塩基の存在下で、約０℃〜約１００℃の温度で約１〜約２４時間混合することによって製造することができる。アルカノイルアミノメチルエーテルは、ＵＳ４，９９７，９８４で説明されている方法に従って、触媒的な量の酸の存在下で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、アルコールとビス−（アルカノイルアミノ）メタンとを反応させることによって得てもよい。あるいは、これらの化合物は、Ｈｏｆｆｍａｎ等（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，３５３０）によって説明されている方法によって製造してもよい。
【０１０１】
配糖体は、トルエンのような不活性溶媒中で、酸の存在下で、アルコールと炭水和物とを反応させることによってによって製造される。典型的には、この反応で形成された水は上述のようにして形成されるため、それらは除去される。代わりの手法は、アルコールと、適切に保護されたハロゲン化グリコシルとを塩基の存在下で反応させ、続いて脱保護させることである。
【０１０２】
Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、および、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）メチル）アミドは、中性または塩基性条件下で（例えば、エタノール中のナトリウムエトキシド）、２５℃〜７０℃の温度で、親となるアミドと適切なアルデヒドとを反応させることによってによって製造することができる。Ｎ−アルコキシメチル、または、Ｎ−１−（アルコキシ）アルキル誘導体は、Ｎ−非置換の化合物と、必要なハロゲン化アルキルとを、塩基の存在下で、不活性溶媒中で反応させることによって得ることができる。
【０１０３】
また、上述の本発明の式Ｉで示される化合物に関する出発原料および試薬、および、組み合わせの物質も容易に入手可能であり、または、当業者によって従来の有機合成方法を用いて容易に合成することもできる。例えば、ここで用いられる化合物の多くは、多大な科学的な重大性と商業的な必要性がある化合物に関連するか、または、それらから誘導されるので、このような化合物の多くは、市販されているか、または、文献で報告されているか、または、文献で報告されている方法で他の通常入手可能な物質から容易に製造される。
【０１０４】
本発明において有用な式Ｉで示される化合物のうちいくつか、または、それらの合成における中間体は不斉炭素原子を有するため、これらは鏡像異性体またはジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、それらの個々のジアステレオマーに分離することができ、これは、それらの物理化学的な差に基づき、それ自体既知の方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって行うことができる。鏡像異性体は、例えばキラルＨＰＬＣ法によって分離してもよいし、または、適切な光学的に活性な化合物（例えばアルコール）と反応させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーをそれに対応する純粋な鏡像異性体に変換すること（例えば加水分解すること）によって、鏡像異性体の混合物とジアステレオマー混合物とを変換することによって分離してもよい。また、式Ｉで示される化合物またはそれらの合成における中間体の、酸性または塩基性成分含む鏡像異性体の混合物は、それらの合成された純粋な鏡像異性体に分離してもよく、これは、光学的に純粋なキラル塩基または酸（例えば１−フェニル−エチルアミンまたは酒石酸）とジアステレオマー塩を形成し、分別結晶によってジアステレオマーを分離し、続いて、中和して塩を分解し、それに対応する純粋な鏡像異性体を提供することによってなされる。このようなジアステレオマー、鏡像異性体およびそれらの混合物などの異性体はいずれも、本発明の一部とみなされる。もまた、本発明の化合物のうちいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であり、本発明の一部とみなされる。
【０１０５】
より具体的には、本発明において有用な式Ｉで示される化合物は、塩基性の中間体を、光学的に純粋なキラル酸と共に分別結晶して、ジアステレオマー塩を形成することにより得ることができる。中和技術を用いて塩を除去し、鏡像異性的に純粋な化合物を提供することができる。あるいは、本発明の式Ｉで示される化合物は、鏡像異性体が高濃度化された形態で得ることもでき、これは、クロマトグラフィー（好ましくは高圧液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］）を用いて、非対称的な樹脂（好ましくは、キラルセル（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＴＭ）ＡＤまたはＯＤ（キラル・テクノロジーズ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，エクストン，ペンシルベニア州））から入手した）で、０〜５０％のイソプロパノール（好ましくは２〜２０％）、および、０〜５％のアルキルアミン（好ましくは０．１％のジエチルアミン）を含む炭化水素（好ましくはヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相を用いて、最終的な化合物またはその合成における中間体（好ましくは最終的な化合物）のラセミ化合物を分解することによってなされる。生成物を含む分画を濃縮して、望ましい材料を得ることができる。
【０１０６】
本発明の式Ｉで示される化合物のうちいくつかは酸性であり、これらは、製薬上許容できるカチオンと塩を形成する。本発明の式Ｉで示される化合物のうちいくつかは塩基性であり、これらは、製薬上許容できるアニオンと塩を形成する。このような塩はいずれも本発明の範囲内であり、これらは、従来の方法によって製造することができ、例えば、必要に応じて水性、非水性または部分的に水性の媒体のいずれかで、酸性および塩基性の物体を一般的に化学量論的な比率で混合することによって製造できる。この塩は、ろ過によって、溶媒以外で沈殿させ、それに続いてろ過することによって、溶媒の蒸発によって、または、水溶液の場合、必要に応じて凍結乾燥によって、のいずれかで回収される。本化合物は、適切な溶媒（例えばエタノール、ヘキサン、または、水／エタノール混合物）に溶解させることによって、結晶性形状で得てもよい。
【０１０７】
当業者であれば、ここに記載された化合物のうちいくつかは、数種の互変異性型で存在する可能性があることがわかるだろう。このような互変異性型はいずれも、本発明の一部とみなされる。例えば、本発明の式Ｉで示される化合物のエノール−ケトの形態はいずれも、本発明に含まれる。
【０１０８】
加えて、本発明において有用な式Ｉで示される化合物が、水和物または溶媒化合物を形成する場合、これらも本発明の範囲内である。
本発明において有用な式Ｉで示される化合物、それらのプロドラッグ、ならびに、このような化合物およびプロドラッグの塩はいずれも、反芻動物におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性を活性化する物質としての治療剤用途に適している。従って、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ受容体を活性化することによって、脂肪酸の酸化に関与する主要な遺伝子の転写を刺激すると考えられる。それらの活性によって、これらの物質はまた、反芻動物におけるトリグリセリドとＮＥＦＡの血漿レベルも減少させ、さらに肝臓におけるトリグリセリドの蓄積も予防する。
【０１０９】
本発明において有用な式Ｉで示される化合物、それらのプロドラッグ、ならびに、このような化合物およびプロドラッグの塩の、反芻動物における上述の疾患／状態の治療のための物質としての有用性は、以下で説明されている分析で、本発明の化合物の活性によって実証されている。
【０１１０】
ＰＰＡＲ  ＦＲＥＴ分析
核内受容体を介した機能的な応答を生産するリガンドの能力を評価する方法として、受容体とリガンドとが会合した後の核内受容体による活性化補助因子の補充の測定がある。ＰＰＡＲ  ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）分析は、核内受容体と活性化補助因子とのリガンド依存性の相互作用を測定する。ＧＳＴ／ＰＰＡＲ（α，βおよびγ）リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は、ユーロピウムのタグを有する抗ＧＳＴ抗体で標識され、一方で、アミノ末端の長鎖ビオチン分子を含むＳＲＣ−１（ステロール受容体活性化補助因子−１）合成ペプチドは、ストレプトアビジン結合アロフィコシアニン（ＡＰＣ）で標識される。リガンドがＰＰＡＲ  ＬＢＤに結合すると、コンフォメーション変化が起こり、ＳＲＣ−１が結合できるようになる。ＳＲＣ−１が結合すると、ドナーのＦＲＥＴ分子（ユーロピウム）がアクセプター分子（ＡＰＣ）に接近して、ドナー（３３７ｎｍでの励起、および、６２０ｎｍでの発光）とアクセプター（６２０ｎｍでの励起、および、６６５ｎｍでの発光）との間の蛍光エネルギー移動が生じる。６６５ｎｍでの発光の６２０ｎｍでの発光に対する比率の増加は、リガンド−ＰＰＡＲ  ＬＢＤのＳＲＣ−１合成ペプチドを補充する能力の尺度であることから、リガンドの、ＰＰＡＲ受容体を介して機能的な応答を生産する能力の尺度となる。
【０１１１】
［１］ＧＳＴ／ＰＰＡＲ  ＬＢＤの発現
ｐＧＥＸ−６Ｐ−１（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ），ピスカタウェイ，ニュージャージー州）中で、ヒトＰＰＡＲαＬＢＤ（アミノ酸２３５〜５０７）は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）のカルボキシ末端に融合している。ＧＳＴ／ＰＰＡＲαＬＢＤ融合タンパク質は、ＢＬ２１［ＤＥ３］ｐＬｙｓＳ細胞で、室温で１６時間の５０μＭのＩＰＴＧ誘導を用いて発現される（〜０．６のＡ６００で誘導した細胞）。融合タンパク質をグルタチオンセファロース４Ｂビーズで精製し、１０ｍＭの還元グルタチオンで溶出し、４℃で１×ＰＢＳに対して透析する。融合タンパク質をブラッドフォード分析（Ｍ．Ｍ．Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ａｎａｌｓｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８〜２５４；１９７６）で定量し、４０％グリセロールおよび５ｍＭのＤＴＴを含む１×ＰＢＳ中で、−２０℃で保存した。
【０１１２】
［２］ＦＲＥＴ分析
ＦＲＥＴ分析反応混合物は、２０ｎＭのＧＳＴ／ＰＰＡＲαＬＢＤ，４０ｎＭのＳＲＣ−１ペプチド（アミノ酸６７６〜７００）、アメリカン・ペプチド社（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏ．，サニーベール，カリフォルニア州）から購入した５’−長鎖ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＮＨ２、２ｎＭのユーロピウム結合抗ＧＳＴ抗体（ワラック（Ｗａｌｌａｃ），ゲイザースバーグ，メリーランド州）、４０ｎＭのストレプトアビジン結合ＡＰＣ（ワラック）、ならびに、コントロールおよび試験化合物を含む１×ＦＲＥＴ緩衝液（５０ｍＭトリス−Ｃｌ，ｐＨ８．０，５０ｍＭのＫＣｌ，０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ，１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および２ｍＭのＤＴＴ）からなる。最終容量を水で１００μｌにして、黒色の９６ウェルプレート（マイクロフオールＢ（Ｍｉｃｒｏｆｕｏｒ  Ｂ），ダイネックス（Ｄｙｎｅｘ，チャンティリー，バージニア州））に移した。この反応液混合物を、４℃で１時間インキュベートし、ビクター２（Ｖｉｃｔｏｒ  ２）プレートリーダー（ワラック）で蛍光を読む。データは、６６５ｎｍでの発光の６１５ｎｍでの発光に対するの比率として示される。
【０１１３】
選択性の測定
ＨｅｐＧ２肝細胞癌細胞株を用いた一過性トランスフェクション分析
ｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲβまたはｍＰＰＡＲγキメラ受容体、および、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を制御するウイルスＥ１Ｂプロモーターの上流に酵母の上流活性化配列（ＵＡＳ）を含むレポーターをコードする発現プラスミドで、ＨｅｐＧ２細胞を一時的にトランスフェクションした。加えて、プラスミドｐＲＳＶβ−ｇａｌを用いて、トランスフェクション効率を制御した。１０％ＦＢＳおよび１μＭ非必須アミノ酸が添加されたＤＭＥＭ中でＨｅｐＧ２細胞を増殖させた。一日目に、１００ｍｍの培養皿に、細胞を２．５×１０６／培養皿で植えつけ、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。二日目に、キメラ受容体、ルシフェラーゼレポーター遺伝子；および、β−ｇａｌをコードするプラスミドＤＮＡで、細胞を一時的にトランスフェクションした。１００ｍｍの培養皿それぞれのために、１５μｇのルシフェラーゼレポーター（ＰＧ５Ｅ１ｂ）のＤＮＡ、１５μｇのＧａｌ４−ＰＰＡＲキメラ受容体のＤＮＡ、および、１．５μｇのβ−ｇａｌプラスミドＤＮＡと、１．４ｍｌのｏｐｔｉ−ＭＥＭとを試験管内で混合した。試験管内で、２８μｌのリポフェクトアミン−２０００試薬を１．４ｍｌのｏｐｔｉ−ＭＥＭ０に添加し、室温で５分間インキュベートした。希釈したリポフェクトアミン−２０００試薬とＤＮＡ混合物とを合わせ、室温で２０分間インキュベートした。１００ｍｍの細胞培養皿それぞれに新しい培地を添加した後、この１００ｍｍの培養皿に、１４ｍｌの培地を含む２．８ｍｌのリポフェクトアミン２０００−ＤＮＡ混合物を一滴ずつ添加し、３７℃で一晩インキュベートした。３日目に、細胞をトリプシン処理して１００ｍｍの培養皿から取り出し、９６ウェルプレートで再び平板培養した。細胞を、培地１５０μｌ中で２．５×１０４細胞／ウェルで平板培養し、培地で希釈した化合物５０μｌを添加した。添加された参照物質と試験化合物の濃度は、５０μＭから５０ｐＭの範囲であった。化合物の添加後、プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳ（１００μｌ）で１回洗浄し、溶解させ、ルシフェラーゼとβ−ｇａｌの活性測定のために加工し、この測定は、ＥＧ＆Ｇベルトールド・マイクロルーマット（ＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ）のＬＢ９６Ｐルミノメーターで、トロピックス（Ｔｒｏｐｉｘ（登録商標））製のデュアル−ライト（Ｄｕａｌ−Ｌｉｇｈｔ）ルシフェラーゼキットを製造元の推奨に従って用いてなされた。グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍＴＭ）プログラムを用いて、ＨｅｐＧ２−ｈベータのＥＣ５０値（「ＥＣ５０β」）、および、ＨｅｐＧ２−ｈアルファのＥＣ５０値（「ＥＣ５０α」）を得た。ＥＣ５０は、ＰＰＡＲが介在する転写応答がその最大応答の半分に到達する濃度である。
【０１１４】
負のエネルギーバランス
負のエネルギーバランスを測定するために、ＮＥＦＡまたはケトン体の血清濃度、または、肝臓組織におけるトリグリセリドのレベルが測定される。ＮＥＦＡおよび／またはトリグリセリドおよび／またはケトン体が正常なレベルより高いことは、負のエネルギーバランスであることを示す。正常な、または過剰なレベルより高いとみなされるレベルは、以下の通りである：
血清中で、ＮＥＦＡ＞８００□ｍｏｌ／Ｌ、
肝臓組織中で、トリグリセリド＞１０％ｗ／ｗ、
血清中で、ケトン体＞１．２□ｍｏｌ／Ｌ。
【０１１５】
非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の血中濃度、および、肝臓のトリグリセリドレベルの変化の決定：
化合物は、実験用の種におけるインビトロでの受容体親和性試験と、ウシにおける薬物動態学的な評価の結果とを比較することによって有効と予想される用量レベルで、移行期中に１回または数回投与される。ＮＥＦＡレベルは、標準的な実験方法で決定され、例えば、市販の和光（ＷＡＫＯ）のＮＥＦＡキット（米国和光純薬株式会社（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ＵＳＡ），ダラス，テキサス州，９９４〜７５４０９）を用いて決定され、肝臓トリグリセリド含量は、文献で説明されているような方法を用いて決定される（Ｊ．Ｋ．Ｄｒａｃｋｌｅｙ，Ｊ．Ｊ．Ｖｅｅｎｈｕｉｚｅｎ，Ｍ．Ｊ．ＲｉｃｈａｒｄおよびＪ．Ｗ．Ｙｏｕｎｇ，Ｊ  Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ，１９９１，７４，４２５４））。
【０１１６】
全ての動物は、分娩予定日の約３０日前に商業的な酪農場から入手してもよい。ウシは、分娩予定日の約１０〜１４日前に別々の建物に移動させ、ＴＭＲ乾乳後期（Ｃｌｏｓｅ−Ｕｐ）用乾燥飼料に切り替える。試験における動物の登録は、それらの分娩予定日の約７日前に始める。これら動物は、「試験用の」檻に移動させて体重を量ってもよく、各ＡＭを飼料のための支柱に固定する。その期間、適切な用量を投与し、適切な血液サンプルを得る（以下の表を参照）。
【０１１７】
【表１】
2008520643.tif 000008
【０１１８】
分娩後できる限り速く（３０分以内）、ウシを、次の計画的な搾乳（６：００時と１９：００時）のためにフリーストール牛舎に移す。分娩後の動物に、８日目まで一日おきに処理を施す。和光のＮＥＦＡ−Ｃ試験キット（番号９９４−７５４０９）を用いて、分娩前後のＮＥＦＡサンプルを解析する。分娩後５日目、１０日目および１４日目に、分娩後の肝臓生検を全てのウシに行う。組織を氷上に移し、−７０°Ｆで凍結保存する。試験の最後に、Ｄｒａｃｋｌｅｙ，Ｊ．Ｋ．等（１９９１，Ｊ  Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ（７４）：４２５４〜４２６４）で説明されている方法を用いて、サンプルを肝臓トリグリセリドレベルについて解析する。
【０１１９】
クラス効果を例証する関連実験において、化合物Ｚ、ＰＰＡＲアルファアゴニストで治療した全ての動物は、試験の１日目（分娩後）から、６日目までの間、コントロールと比較して有意に低い血清のＮＥＦＡレベルを示した。加えて、治療群Ｔ０３の動物は、全ての時点でコントロールと比較して有意に低い血清のＮＥＦＡレベル示した。全ての治療計画により、肝臓トリグリセリドレベルは、測定された全ての時点（分娩後５日目、１０日目および１４日目）でプラセボと比較して有意に低められた。
【０１２０】
ケトン体
ケトン体の血清中レベルは、当業者周知の標準的な方法によって測定することができ、例えば、シグマ（Ｓｉｇｍａ）ＢＨＢＡキット（注文番号３１０−Ａ）などのこの目的のための市販のキットを用いることによって測定することができる。
【０１２１】
乳含量：
乳タンパク質、脂肪またはラクトース含量を分析するための機械が市販されている（ミルコスキャンＴＭ５０（ＭｉｌｋｏＳｃａｎＴＭ５０）、ミルコスキャンＴＭ４０００（ＭｉｌｋｏＳｃａｎＴＭ４０００）、ミルコスキャンＴＭＦＴ６０００（ＭｉｌｋｏＳｃａｎＴＭ  ＦＴ  ６０００）、フォス・グループ（Ｆｏｓｓ  Ｇｒｏｕｐ）より入手可能）。
【０１２２】
また、体細胞含量を分析するための機械も市販されている（フォスマティックＴＭＦＣ（ＦｏｓｓｏｍａｔｉｃＴＭＦＣ）、フォスマティックＴＭマイナー（Ｆｏｓｓｏｍａｔｉｃ  ＴＭＭｉｎｏｒ），フォス・グループより入手可能）。
【０１２３】
本発明で用いられる化合物は、単独で投与してもよいし、または、１種またはそれ以上のその他の本発明の化合物と組み合わせて、もしくは、１種またはそれ以上のその他の薬物と組み合わせて（または、あらゆるそれらの組み合わせとして）投与してもよい。
【０１２４】
例えば、本発明の化合物はまた、鎮静剤、鎮痛薬、抗炎症剤、興奮薬、抗菌剤、下痢止め、抗内毒素、抗真菌剤、呼吸刺激薬、コルチコステロイド、利尿薬、殺寄生生物薬、電解質の調製物、および、栄養補給剤、成長促進物質、ホルモン、および、代謝病治療剤から選択される１種またはそれ以上の生物学的に活性な化合物または物質と混合することもでき、それにより、さらに広範な獣医学的または農学的有用性を示す。
【０１２５】
適切な活性化合物または物質の例を以下に示す：
アミラーゼ阻害剤：アカルボーズ；
鎮静剤：キシラジン、
鎮痛薬、および、抗炎症剤：リグノカイン、プロカイン、フルニキシン、オキシテトラサイクリン、ケトプロフェン、メロキシカム、および、カルプロフェン、
興奮薬：エタミフィリン（Ｅｔａｍｉｐｈｙｌｌｉｎｅ）、ドキサプラム、ジプレノルフィン（Ｄｉｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ヒヨスチン、ケトプロフェン、メロキシカム、ペチジン、キシラジン、および、ブトルファノール、
抗菌剤：クロルテトラサイクリン、タイロシン、アモキシシリン、アンピシリン、アプロアミシン（Ａｐｒｏａｍｙｃｉｎ）、セフキノム、セファレキシン、クラブラン酸、フロルフェニコール、ダノフロキサシン、エンロフロキサシン、マルボフロキサシン、フラマイセチン、プロカインペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、ベンザチンペニシリン、スルファドキシン、トリメトプリム、スルファジミジン、バクイロプリム、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシプリダジン（ｓｕｌｐｈａｍｅｔｈｏｘｙｐｕｒｉｄａｚｉｎｅ）、オキシテトラサイクリン、フルニキシン、チルミコシン、クロキサシリン、エチロマイシン（ｅｔｈｙｒｏｍｙｃｉｎ）、ネオマイシン、ナフシリン、オーレオマイシン、リネオマイシン（ｌｉｎｅｏｍｙｃｉｎ）、セフォペラゾン、セファロニウム、オキシテトラサイクリン、フォルモスルファチアゾール（ｆｏｒｍｏｓｕｌｐｈａｔｈｉａｚｏｌｅ）、スルファジアジン、および、亜鉛、
下痢止め：ヒヨスチン、ジピロン、チャコール、アタパルジャイト、カオリン、イサゴールハスク、
抗内毒素：フルニキシン、ケトプロフェン、
抗真菌剤：エニルコナゾール、ナタマイシン、
呼吸刺激薬：フロルフェニコール、
コルチコステロイド：デキサメタゾン、ベタメタゾン、
利尿薬：フルセミド、
殺寄生生物薬：アミトラズ、デルタメトリン、モキシデクチン、ドラメクチン、アルファシペルメトリン、フェンバレラート、エプリノメクチン、ペルメトリン、イベルメクチン、アバメクチン、リコベンダゾール（ｒｉｃｏｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、レバミソール、フェバンテル、トリクラベンダゾール、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、ネトビミン、オキシフェンダゾール（ｏｘｆｅｎａｚｏｌｅ）、オキシクロザニド、ニトロキシニル、モランテル、
電解質の調製物および栄養補給剤：デキストロース、ラクトース、プロピレングリコール、乳清、グルコース、グリシン、カルシウム、コバルト、銅、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、リン、セレン、亜鉛、ビオチン、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ、および、その他のビタミン、
成長促進物質：モネンジン、フラボフォスフォリポール、バンバーマイシン、サリノマイシン、タイロシン、
ホルモン：絨毛性性腺刺激ホルモン、血清ゴナドトロピン、アトロピン、メラトニン、オキシトシン、ジノプロスト、クロプロステノール、エチプロストン、ルプロスチオール、ブセレリン、エストラジオール、プロゲステロン、および、ウシソマトトロピン、および、
代謝病治療剤：カルシウムグルコナート、ボログルコン酸カルシウム、プロピレングリコール、硫酸マグネシウム。
【０１２６】
また、本発明の化合物は、抗原虫薬、例えばイミドカルブ、鼓脹症の治療薬、例えばジメチコンおよびポロキサレン、および、プロバイオティクス、例えば乳酸杆菌および連鎖球菌属から選択される１種またはそれ以上の生物学的に活性な化合物または物質と混合してもよい。
【０１２７】
一般的に、本発明の化合物は、１またはそれ以上の製薬上許容できる賦形剤を共に含む製剤として投与されると予想される。本明細書において、用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外のあらゆる成分を説明するのに用いられる。賦形剤の選択は、大体において、具体的な投与様式、賦形剤の溶解性への作用、ならびに、剤形の安定性および性質のような要因に依存すると予想される。
【０１２８】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物、および、それらの製造方法は、当業者には容易に理解できると予想される。このような組成物、および、それらの製造方法は、例えば、‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’，第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）で見出すことができる。
【０１２９】
反芻動物におけるそれらの使用に関して、本化合物は、単独で投与してもよいし、または、想定される特定の使用に適した製剤で投与してもよい。
本発明の化合物は経口投与してもよい。経口投与は、本化合物が消化管に入るように嚥下することを含んでいてもよく、または、本化合物が口から直接血流に入るような口腔内または舌下投与を用いてもよい。
【０１３０】
経口投与に適した製剤（配合物）としては、錠剤などの固形製剤、微粒子、液体または粉末などを含むカプセル、ロゼンジ（液体入りも含む）、噛むもの（chews）、多層微粒子およびナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性のものも含む）、腔坐剤、スプレー、および、液体製剤が挙げられる。
【０１３１】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、および、エリキシルが挙げられる。このような製剤は、ソフトまたはハードカプセルにおける充填剤として用いてもよく、これらは、典型的には、キャリアー、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または、適切な油、および、１種またはそれ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、例えば小袋から固体を再溶解させることによって液体製剤を製造してもよい。
【０１３２】
本発明で使用される化合物もまた、は、速溶性の速崩壊性の剤形で用いてもよく、例えば、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによる、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，Ｈ（６），９８１〜９８６（２００１）で説明されているものが挙げられる。
【０１３３】
錠剤の剤形については、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてもよい。薬物に加えて、錠剤は、一般的に、錠剤分解物質を含む。崩壊剤の例としては、グリコール酸ナトリウムスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキルで置換されたヒドロキシプロピルセルロース、スターチ、α化スターチ、および、アルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般的に、錠剤分解物質は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％で含まれると予想される。
【０１３４】
結合剤は、一般的に、錠剤製剤に粘着性を付与するために用いられる。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化スターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。また、錠剤は、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥させた一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、スターチ、および、二塩基性リン酸カルシウム二水和物を含んでいてもよい。
【０１３５】
また、錠剤は、任意に、界面活性物質、例えばラウリル硫酸ナトリウム、および、ポリソルベート８０、ならびに、滑剤、例えば二酸化ケイ素、および、タルクを含んでいてもよい。界面活性物質が存在する場合、それらは錠剤の０．２重量％〜５重量％で含まれていてもよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％で含まれていてもよい。
【０１３６】
また、錠剤は、一般的に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、および、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含む。潤滑剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％で含まれる。
【０１３７】
その他の可能性のある成分としては、抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭薬剤、保存剤、および、味をマスキングする物質が挙げられる。
典型的な錠剤は、約８０％以下の薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の錠剤分解物質、および、約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含む。
【０１３８】
錠剤のブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成してもよい。錠剤のブレンドまたはブレンドの一部を、錠剤化する前に、選択的に、湿式、乾式もしくは溶融造粒、溶融凝固または押出ししてもよい。最終的な製剤は１つまたはそれ以上の層を含んでいてもよく、さらに、被覆されていてもよいし、または、被覆されていていなくてもよい；これらをさらにカプセル封入してもよい。
【０１３９】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１”，マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ），ニューヨーク，ニューヨーク州，１９８０（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で考察されている。
【０１４０】
経口投与のための固形製剤は、即時調節および／または放出調節されるように製剤化されてもよい。放出調節製剤としては、遅延放出剤、持続放出剤、パルス放出剤、制御放出剤、標的化された放出剤およびプログラム化された放出剤が挙げられる。
【０１４１】
本発明の目的に適した放出調節製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号で説明されている。その他の適切な放出技術、例えば高エネルギーでの分散、および、浸透性粒子および被覆粒子の詳細は、Ｖｅｒｍａ等，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１〜１４（２００１）で見出すことができる。
【０１４２】
また、本発明の化合物は、血流、筋肉または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に適した手段としては、ボーラス、静脈内、動脈内、腹膜内の、髄腔内、心室内の、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および、皮下が挙げられる。非経口投与のための適切な装置としては、注射針（微細針など）注入装置、無針注入装置、および、輸液技術が挙げられる。
【０１４３】
非経口用製剤は、典型的には水溶液であり、賦形剤、例えば塩、炭水和物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９まで）を含んでいてもよいが、いくつかの用途のためには、非経口用製剤は、適切な媒体（例えば滅菌したパイロジェンフリー水）と共に用いることができる滅菌非水溶液または乾燥させた形態としてより適切に製剤化されることもある。
【０１４４】
滅菌条件下での非経口用製剤の製造は、例えば凍結乾燥によってなされ、当業者周知の標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。
非経口用の溶液の製造で用いられる式（Ｉ）で示される化合物の溶解性は、溶解促進剤の取り込みのような適切な配合技術の使用によって向上させてもよい。
【０１４５】
非経口投与のための製剤は、即時調節および／または放出調節されるように製剤化されてもよい。放出調節製剤としては、遅延放出剤、持続放出剤、パルス放出剤、制御放出剤、標的化された放出剤およびプログラム化された放出剤が挙げられる。従って、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を提供する埋め込まれたデポー剤として投与するための、固体、半固体またはチキソトロピックの液体として製剤化されてもよい。このような製剤の例としては、薬物で被覆したステント、および、ＰＧＬＡマイクロスフェアが挙げられる。
【０１４６】
また、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、すなわち経皮または経皮で局所投与してもよい。この目的のための典型的な製剤としては、飲薬、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、発泡体、フィルム、皮膚用パッチ剤、ウェーハ、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、および、マイクロエマルジョンが挙げられる。また、リポソームを用いてもよい。典型的なキャリアーとしては、アルコール、水、ミネラルオイル、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、および、プロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が包含されていてもよい−例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照。プアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）またはスポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤を製造してもよく、これらは、許容できる液体キャリアー媒体、例えばブチルジゴール（ｂｕｔｙｌ  ｄｉｇｏｌ）、流動パラフィンまたは不揮発性のエステルに、任意にプロパン−２−オールのような揮発性成分を添加して、活性成分を溶解させることによって製造される。あるいは、プアオン、スポットオンまたはスプレー製剤は、動物の表面に活性物質の残留物が残存するようにカプセル化によって製造することができる。注射用製剤は、滅菌溶液の形態で製造してもよく、これは、その他の物質、例えば血液と等張な溶液にするのに十分な量の塩またはグルコースを含んでいてもよい。
【０１４７】
局所投与のその他の手段としては、エレクトロポレーション、イオン導入、音波泳動法、超音波導入法、および、微細針または無針（例えば、パウダージェット（ＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔＴＭ）、バイオジェット（ＢｉｏｊｅｃｔＴＭ）など）注射による送達が挙げられる。
【０１４８】
局所投与のための製剤は、即時調節および／または放出調節されるように製剤化されてもよい。放出調節製剤としては、遅延放出剤、持続放出剤、パルス放出剤、制御放出剤、標的化された放出剤およびプログラム化された放出剤が挙げられる。
【０１４９】
また本発明の化合物は、鼻腔投与してもよいし、または、吸入法で投与することができ、これは、典型的には、乾燥粉末の吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド中で、または、混合された成分の粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された粒子として、のいずれか）、または、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気流体力学を利用して微細なミストを生産するアトマイザー）、または、ネブライザーからのエアロゾルスプレーとしてなされ、ここで、適切な噴射剤（例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）を使用してもよいし、または使用しないでもよい。鼻腔内での使用のために、上記粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてもよい。
【０１５０】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーには本発明の化合物の溶液または懸濁液が含まれるが、この溶液または懸濁液には、例えば、活性物質の放出を分散、可溶化または増量するためのエタノール、水性エタノールまたは適切な代替物質、噴射剤（溶媒として）、および、任意の界面活性剤（例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸）が含まれる。
【０１５１】
薬物生成物は、乾燥粉末または懸濁液製剤に使用する前に、吸入法による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、どのような適切な粉砕方法によって達成してもよく、例えば、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化または噴霧乾燥である。
【０１５２】
カプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣから製造された）、ブリスター、および、吸入器または注入器に使用するためのカートリッジは、本発明の化合物の粉末状混合物、適切な粉末のベース、例えばラクトースまたはスターチ、および、性能の調節剤、例えば１−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムが含まれるよう製剤化されてもよい。ラクトースは、無水であってもよいし、または、一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。その他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、および、トレハロースが挙げられる。
【０１５３】
電気流体力学を利用して微細なミストを生産するアトマイザーへの使用に適した溶液製剤は、１回の作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物が含まれるようにしてもよく、作動の体積は、１μｌ〜１００μｌの範囲で様々であってよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）で示される化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および、塩化ナトリウムを含んでいてもよい。プロピレングリコールの代わりに使用可能な代替の溶媒としては、グリセロール、および、ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１５４】
本発明の上記のような製剤に、吸入／鼻腔内投与を目的とする、適切な矯味矯臭薬剤、例えばメントールおよびレボメントール（ｌｅｖｏｍｅｎｔｈｏｌ）、または、甘味料、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムを添加してもよい。
【０１５５】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸（ＰＧＬＡ）を用いて、即時放出および／または放出調節されるように製剤化されてもよい。放出調節製剤としては、遅延放出剤、持続放出剤、パルス放出剤、制御放出剤、標的化された放出剤およびプログラム化された放出剤が挙げられる。
【０１５６】
乾燥粉末の吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するバルブによって決定される。本発明に係るユニットは、典型的には、１〜１０００μｇの式（Ｉ）で示される化合物を含む定量または「１回の噴霧」が投与されるように配置される。総体的な１日用量は、典型的には１００μｇ〜１００ｍｇの範囲と予想され、これらは、単回投与で投与してもよいし、または、より一般的には、分割された用量として一日中投与してもよい。
【０１５７】
本発明の化合物は、例えば坐剤、膣坐剤または浣腸の形態で、直腸または膣内投与してもよい。カカオバターが典型的な坐剤基剤だが、必要に応じて様々な代替物を用いてもよい。必要に応じて、シリコーンゴムベースの膣内器具を用いてもよい。
【０１５８】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時調節および／または放出調節されるように製剤化されてもよい。放出調節製剤としては、遅延放出剤、持続放出剤、パルス放出剤、制御放出剤、標的化された放出剤およびプログラム化された放出剤が挙げられる。
【０１５９】
また、本発明の化合物は、目または耳に直接投与してもよく、この場合、典型的には、等張のｐＨ調節済みの滅菌生理食塩水中の微粉化した懸濁液または溶液の液滴の形態で投与される。眼および耳への投与に適したその他の製剤としては、軟膏、生分解性（例えば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）、および、非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェーハ、レンズ、および、微粒子または小胞系、例えばニオゾーム（ｎｉｏｓｏｍｅ）もしくはリポソームが挙げられる。架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、または、メチルセルロース、または、ヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムのようなポリマーが、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム）と共に包含されてもよい。また、このような製剤は、イオン導入で送達されてもよい。
【０１６０】
眼の／耳の投与のための製剤は、即時調節および／または放出調節されるように製剤化されてもよい。放出調節製剤としては、遅延放出剤、持続放出剤、パルス放出剤、制御放出剤、標的化された放出剤またはプログラム化された放出剤が挙げられる。
【０１６１】
上述の投与様式のいずれかで使用するために、それらの溶解性、溶解速度、味のマスキング、生物学的利用率、および／または、安定性を改善するために、本発明の化合物は、可溶性の高分子物質、例えばシクロデキストリンおよびそれらの適切な誘導体、または、ポリエチレングリコールを含むポリマーと混合してもよい。
【０１６２】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に、ほとんどの剤形および投与経路に有用であること見出されている。包接複合体と非包接複合体のいずれも使用可能である。薬物と直接複合体化すること以外に、シクロデキストリンは、補助添加剤として、すなわちキャリアー、希釈剤または可溶化剤として用いてもよい。これらの目的のためには、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられており、その例は、国際特許出願番号ＷＯ  ９１／１１１７２、ＷＯ  ９４／０２５１８、および、ＷＯ  ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０１６３】
許容できる液体キャリアーとしては、植物油、例えばゴマ油、グリセリド、例えばトリアセチン、エステル、例えば安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピル、および、プロピレングリコールの脂肪酸誘導体、加えて、有機溶媒、例えばピロリジン−２−オン、および、グリセロールホルマールが挙げられる。このような製剤は、最終的な製剤が０．０１〜１０重量％の活性成分を含むように、活性成分を液体キャリアーに溶解または懸濁することによって製造される。
【０１６４】
このような製剤は、従来の方式で、標準的な獣医学診療に従って製造される。
これらの製剤は、そこに含まれる活性化合物の重量に関して、治療しようとする宿主動物の種、感染の重症度およびタイプ、ならびに、宿主の体重に応じて様々であると予想される。非経口、局所および経口投与のためには、活性成分の典型的な用量範囲は、動物の体重１ｋｇあたり０．０５〜５ｍｇである。好ましくは、その範囲は、１ｋｇあたり０．０１〜１ｍｇである。
【０１６５】
代替法として、本化合物は、飲用水または飼料と一緒に反芻動物に投与してもよく、この目的のために、濃縮された飼料添加剤または予備混合物を、通常の動物用の飼料または飲料と混合するために製造してもよい。
【０１６６】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合があり、従って、組成物の同時投与に適したキットの形態で２種またはそれ以上の医薬組成物（そのうち少なくとも１種は本発明に係る化合物を含む）を都合よく組み合わせてもよく、これは本発明の範囲内である。
【０１６７】
従って、本発明のキットは、２種またはそれ以上の別々の医薬組成物（少なくとも一方が本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物を含む）、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割されたボトル、または、分割された金属箔の小箱を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装における使用でよく知られたブリスターパックである。
【０１６８】
本発明のキットは、具体的には、別々の組成物を異なる投与期間で投与したり、または、別々の組成物を互いに滴定したいるすために、異なる剤形（例えば経口および非経口の剤形）を投与するのに適している。服薬遵守を促進するために、本キットは、典型的には、投与に関する指事書を含み、いわゆる記憶補助が備え付けられていてもよい。
【０１６９】
反芻動物に投与するために、本発明の化合物の１日の総用量は、典型的には、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲であり、当然ながら投与様式による。例えば、経口投与は、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの１日の総用量を必要とする場合もあり、一方で、静脈内への用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇだけでよい場合もある。１日の総用量は、１回で投与してもよいし、または、数回に分けた用量で投与してもよい。獣医師は、年齢、重量および必要性に従って、個々の反芻動物に応じた用量を容易に決定することができるだろう。
【０１７０】
製剤の実施例
以下に示す製剤において、「活性成分」は、本発明で用いられる化合物を意味する。
製剤１：ゼラチンカプセル
ハードゼラチンカプセルは、以下を用いて製造される：
【０１７１】
【表２】
2008520643.tif 000009
【０１７２】
製剤２：錠剤
錠剤製剤は、以下の成分を用いて製造される：
【０１７３】
【表３】
2008520643.tif 000010
【０１７４】
これらの成分をブレンドして、圧縮し、錠剤を形成する。
あるいは、０．２５〜１００ｍｇの活性成分を含むそれぞれ錠剤は、以下のように構成される：
製剤３：錠剤
【０１７５】
【表４】
2008520643.tif 000011
【０１７６】
活性成分、スターチおよびセルロースを番号４５メッシュの米国標準篩（Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅ）に通過させ、徹底的に混合する。得られた粉末と、ポリビニルピロリドンの溶液とを混合し、これを次に番号１４メッシュの米国標準篩に通過させる。このようにして製造された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、番号１８メッシュの米国標準篩に通過させる。次に、この顆粒に、予め番号６０の米国標準篩に通過させたカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを添加し、混合した後、錠剤機で圧縮して錠剤を得る。
【０１７７】
それぞれ用量５ｍｌあたり０．２５〜１００ｍｇの活性成分を含む懸濁液は、以下のように作製される：
製剤４：懸濁液
【０１７８】
【表５】
2008520643.tif 000012
【０１７９】
活性成分を、番号４５メッシュの米国標準篩に通過させ、カルボキシメチルセルロースナトリウムとシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、矯味矯臭薬剤および色素をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら添加する。次に、十分な水を添加して要求された体積にする。
【０１８０】
静脈内用製剤は、以下のように製造される：
製剤５：静脈注射用溶液
【０１８１】
【表６】
2008520643.tif 000013
【０１８２】
上記の成分の溶液は、約１ｍＬ／分の速度で患者に静脈内投与される。
製剤６：油製剤を含むソフトゼラチンカプセル
ソフトゼラチンカプセルは、以下を用いて製造される：
【０１８３】
【表７】
2008520643.tif 000014
【０１８４】
また、上記活性成分は、治療剤の組み合わせであってもよい。
一般的な実験法
ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、バリアンＸＬ−３００（バリアン社（Ｖａｒｉａｎ  Ｃｏ．），パロアルト，カリフォルニア州）、ブルカーＡＭ−３００スペクトロメーター（ブルカー社（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏ．），ビレリカ，マサチューセッツ州）、または、バリアン・ユニティ４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００）で記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対する百万分率で示した（δ）。ピークの形状は、以下のように示される：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重の二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒｓ＝幅広の一重項；２ｓ、２つの一重項。ポジティブモードと陽イオンモードとを交互に用いた大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）マススペクトルは、ファイソンズ・プラットフォームＩＩスペクトロメーター（ファイソンズ・インスツルメンツ（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ），マンチェスター，英国）で得た。化学イオン化マススペクトルは、ヒューレット・パッカード５９８９装置（ヒューレット・パッカード社（ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏ．），パロアルト，カリフォルニア州）（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ）で得た。塩素または臭素を含むイオンの強度が説明されている場合、予想の強度比率が観察され（３５Ｃｌ／３７Ｃｌを含むイオンでは約３：１であり、７９Ｂｒ／８１Ｂｒを含むイオンでは１：１）、および、より低い質量イオンの強度のみが得られた。光学回転は、パーキン・エルマー２４１旋光計（パーキン・エルマー・インスツルメンツ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ），ノーウォーク，コネチカット州）で、指定された温度でナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を用いて決定され、［α］Ｄｔｅｍｐ、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍＬ）および溶媒のように報告した。
【０１８５】
カラムクロマトグラフィーは、ガラス製カラム、または、フラッシュ４０（Ｆｌａｓｈ  ４０，バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ），ダイアー社（Ｄｙａｒ  Ｃｏｒｐ．），チャーロッツビル，バージニア州）カラムで、ベーカーのシリカゲル（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．ベーカー（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ），フィリップスバーグ，ニュージャージー州）またはシリカゲル５０（ＥＭサイエンス（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），ギブスタウン，ニュージャージー州）のいずれかを、低い窒素圧下で用いて行った。放射状のクロマトグラフィーは、クロマトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ，モデル７９２４Ｔ，ハリソン・リサーチ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），パロアルト，カリフォルニア州）を用いて行った。特に他の規定がない限り、試薬は商業的な供給源から得られたものを用いた。反応溶媒として用いられるジメチルホルムアミド、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、および、ジクロロメタンは、無水グレードであり、これらは、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ミルウォーキー，ウィスコンシン州）から購入した。微量分析は、シュワルツコフ・マイクロアナリティカル・ラボラトリー（Ｓｃｈｗａｒｚｋｏｐｆ  Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ウッドサイド，ニューヨーク州）によって行われた。用語「濃縮」および「蒸発」は、５〜２００ｍｍ水銀圧力で、ロータリーエバポレーターを用いて、槽の温度は４５℃未満で溶媒を除去することを意味する。「０〜２０℃」または「０〜２５℃」で行われる反応は、まず断熱された氷槽中で容器を冷却して、次にこれを室温に温めて行われた。略語「ｍｉｎ」および「ｈ」は、それぞれ「分」および「時間」を意味する。略語「ｒｔ」は、「室温」を意味する。その他の略語、当業者であれば容易に理解できると思われるが、以下のように用いられる：「Ｎ２」は、窒素を意味し；「ＣＨ２Ｃｌ２」は、ジクロロメタンを意味し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し；「ＮａＨＣＯ３」は、炭酸水素ナトリウムを意味する。
【０１８６】
製造例１
２−（イソキノリン−７−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０１８７】
【化６】
2008520643.tif 000015
【０１８８】
７−ヒドロキシイソキノリン（５００ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモイソブチラート（３ｇ，１５ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、７ｍｌの無水ＤＭＦ中で混合した。この反応液を、Ｎ２下で１８時間、９５℃に加熱した。この反応液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、この製造例の表題生成物４７０ｍｇ（５３％）を黄色の油として得た。
【０１８９】
【化７】
2008520643.tif 000016
【０１９０】
製造例２
２−（１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０１９１】
【化８】
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【０１９２】
製造例１の表題生成物（４７０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、および、酸化白金（２１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの氷酢酸中で、５０ｐｓｉのＨ２下で、室温で１８時間混合した。この反応液をセライトでろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨで塩基性にした。有機層を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、この製造例の表題生成物４４３ｍｇ（９３％）を黄色の油として得た。
【０１９３】
【化９】
2008520643.tif 000018
【０１９４】
製造例３
２−メチル−２−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
【０１９５】
【化１０】
2008520643.tif 000019
【０１９６】
塩化オキサリル（３１０μｌ，３．５５ｍｍｏｌ）、および、５滴のＤＭＦを、５０ｍｌの塩化メチレン中の４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾールカルボン酸（１．０２ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）（市販）に、０℃、Ｎ２下で添加した。この反応液を室温に温め、Ｎ２下で３時間撹拌した。得られた酸塩化物を、５０ｍｌの塩化メチレン中の製造例２の表題生成物（９３５ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５００μｌ，３．５５ｍｍｏｌ）に、０℃、Ｎ２下で一滴ずつ添加した。この反応液を室温に温め、Ｎ２下で１８時間撹拌した。この反応液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、この製造例の表題生成物１．３１ｇ（７０％）を得た。
【０１９７】
【化１１】
2008520643.tif 000020
【０１９８】
実施例１
２−メチル−２−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０１９９】
【化１２】
2008520643.tif 000021
【０２００】
製造例３の表題生成物（３．１２ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨと水との３：１の混合物（５０ｍｌ）中で混合した。炭酸カリウム（３．２４ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃に９０分間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌとで分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（１％ＮＨ４ＯＨ／１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、この実施例の表題生成物２．２７ｇ（７７％）を白色の固体として得た。
【０２０１】
【化１３】
2008520643.tif 000022
【０２０２】
実施例１で説明されている方法に類似した方法を用いて、実施例２〜１０を類似した出発原料から製造した：
実施例２
２−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２０３】
【化１４】
2008520643.tif 000023
【０２０４】
実施例３
２−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２０５】
【化１５】
2008520643.tif 000024
【０２０６】
実施例４
２−｛２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２０７】
【化１６】
2008520643.tif 000025
【０２０８】
実施例５
２−メチル−２−｛２−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２０９】
【化１７】
2008520643.tif 000026
【０２１０】
実施例６
２−メチル−２−｛２−［４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２１１】
【化１８】
2008520643.tif 000027
【０２１２】
実施例７
２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２１３】
【化１９】
2008520643.tif 000028
【０２１４】
実施例８
２−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２１５】
【化２０】
2008520643.tif 000029
【０２１６】
実施例９
２−メチル−２−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２１７】
【化２１】
2008520643.tif 000030
【０２１８】
実施例１０
２−メチル−２−［２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピオン酸
【０２１９】
【化２２】
2008520643.tif 000031
【０２２０】
製造例４
（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノン
【０２２１】
【化２３】
2008520643.tif 000032
【０２２２】
４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾールカルボン酸（４５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、および、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのトリエチルアミンおよび６ｍｌの塩化メチレン中の６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（３００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）に添加した。この反応液を、Ｎ２下で、室温で１８時間撹拌した。この反応液を、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％クエン酸で酸性にした。有機層を分離し、水相を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）この製造例の表題生成物２２９ｍｇ（４２％）を白色の固体として得た。
【０２２３】
【化２４】
2008520643.tif 000033
【０２２４】
製造例５
２−メチル−２−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
【０２２５】
【化２５】
2008520643.tif 000034
【０２２６】
製造例４の表題生成物（２１８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモイソブチラート（４５７ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（３１８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの無水ＤＭＦ中で混合した。この反応液を、Ｎ２下で１８時間、９５℃に加熱した。この反応液を減圧下で濃縮し、５０ｍｌの１ＮのＨＣｌを添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、この製造例の表題生成物１９４ｍｇ（７０％）を得た。
【０２２７】
【化２６】
2008520643.tif 000035
【０２２８】
実施例１１
２−メチル−２−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２２９】
【化２７】
2008520643.tif 000036
【０２３０】
４ｍｌのＨ２Ｏ中の水酸化リチウム一水和物（１５１ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのＴＨＦ中の製造例５の表題生成物（１９０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）に添加した。この反応液を室温で１８時間撹拌した。この反応液を１ＮのＨＣｌで酸性にし、ＴＨＦを減圧下で除去した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（１％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、この実施例の表題生成物１１３ｍｇ（６２％）を白色の固体として得た。
【０２３１】
【化２８】
2008520643.tif 000037
【０２３２】
実施例１１で説明されている方法に類似した方法を用いて、実施例１２〜１４を類似した出発原料から製造した。
実施例１２
２−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２３３】
【化２９】
2008520643.tif 000038
【０２３４】
実施例１３
２−メチル−２−｛２−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２３５】
【化３０】
2008520643.tif 000039
【０２３６】
実施例１４
２−メチル−２−｛２−［４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２３７】
【化３１】
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【図面の簡単な説明】
【０２３８】
【図１】分娩後およびＰＰＡＲアルファアゴニスト（化合物Ｚ）投与後のウシ肝臓のトリグリセリド含量を示す。
【図２】分娩後およびＰＰＡＲアルファアゴニスト（化合物Ｚ）投与後のウシ血清のＮＥＦＡレベルを示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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