(57)【要約】構造式（Ｉ）で表されるＣＲＴＨ２阻害剤が開示される。構造式（Ｉ）の変化に対する価値が本明細書で提供される。ＣＲＴＨ２とＰＧＤ２との間の相互作用の修飾物質、好ましくは阻害剤である化合物は、ＣＲＴＨ２、ＰＧＤ２、Ｔｈ２細胞、好酸球および／または好塩基球によって媒介される病気および疾患の処置に有用である。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＣＲＴＨ２とその天然リガンドＰＧＤ２との間の相互作用の阻害剤として効果的であることがわかった。したがって、本発明の化合物およびその薬学的組成物は、炎症性疾患および／または炎症性成分を有する疾患を処置するのに有用である。2008543726.tif 000069
2008543726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式：
【化１】
2008543726.tif 000056
で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中、
環Ａは、必要に応じて置換された縮合５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
Ｙは、＞Ｃ（ＲＸ）−または＞Ｎ−であり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ（Ｒ）２−または−ＣＯ２−であり；
Ｒ１は、脂肪族基、単環式もしくは二環式アリール基、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、単環式もしくは二環式非芳香族複素環基または単環式もしくは二環式非芳香族炭素環基から選択される必要に応じて置換された基であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ２で表されるＣ１〜Ｃ３アルキル基が、Ｒ５で必要に応じて置換され；
Ｒ３は、水素、Ｒ６で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、単環式非芳香族複素環基、単環式アリール基もしくは単環式ヘテロアリール基から選択される必要に応じて置換された基であり；
Ｒ４は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｂであり；または、Ｒ３およびＲ４が、介在する窒素原子と一緒に、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式ヘテロアリール基もしくは非芳香族複素環基を形成し得；
または、ＲｘおよびＲ４が、介在する炭素原子および窒素原子と一緒に、必要に応じて置換された単環式非芳香族窒素含有複素環基を形成し得；
Ｒ５は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯＯＲ’または−Ｎ（Ｒ’）２であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基もしくは単環式非芳香族複素環基から選択される必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ７は独立して、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ、ＲｘまたはＲ’は独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ４脂肪族基であるか、またはＮ（Ｒ’）２は、単環式非芳香族窒素含有複素環基であり；
ｍは、０または１であり；そして
Ｂは、−Ｈ、−Ｃ（Ｒ７）３、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（Ｒ７）３、あるいは単環式もしくは二環式シクロアルキル基、単環式もしくは二環式アリール基、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または単環式もしくは二環式非芳香族複素環基から選択される必要に応じて置換された基であり、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１が−ＣＯＯ−であり、Ｒ１がエチルであり、環Ａがａ）２つのＯＭｅの存在、ｂ）２つのＭｅの存在またはｃ）１つのＣＦ３の存在によって置換される化合物以外の化合物である、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、単環式もしくは二環式アリール基、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、単環式もしくは二環式非芳香族複素環基または単環式もしくは二環式非芳香族炭素環基から選択される、必要に応じて置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが＞Ｃ（Ｒｘ）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、下記の構造式：
【化２】
2008543726.tif 000057
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式中、
ｎが０または１〜４の整数であり；
各Ｒ８が独立して、ハロ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ９ａまたはＣ１〜８脂肪族基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基もしくは単環式非芳香族複素環基から選択される必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ９が独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
各Ｒ９ａが独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
各Ｒ１０が独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｒ９ａもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるか、またはＮ（Ｒ１０）２が単環式ヘテロアリールもしくは単環式非芳香族複素環基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、下記の構造式：
【化３】
2008543726.tif 000058
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、任意の１つ以上の置換可能な環の炭素原子で、Ｒ１１によって必要に応じて置換された、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基であり；
各Ｒ１１が独立して、ハロ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１２ａ、またＣ１〜８脂肪族基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリールもしくは単環式非芳香族基から選択された必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ１２が独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
各Ｒ１２ａが、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；そして
各Ｒ１３が独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＳＯ２Ｒ１２ａもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であるか、または−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）が単環式ヘテロアリール基もしくは非芳香族複素環基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、任意の１つ以上の置換可能な炭素原子で、Ｒ１４によってそれぞれ必要に応じて置換された、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基または単環式シクロアルキル基であり；
各Ｒ１４が独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、−Ｔ−Ｒ１４ａ、−Ｔ−Ｒ１４ｂ、−Ｖ−Ｔ１−Ｒｂ、−Ｖ−Ｔ−Ｒ１４ａ、−Ｖ１−Ｔ−Ｒ１４ａまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１４ｂであり；
Ｖが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｖ１が、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−であり；
Ｔが、Ｃ１〜Ｃ４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；
Ｔ１が、Ｃ２〜Ｃ４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；
各Ｒ１４ａが独立して、−ＯＲ１５ａ、−ＳＲ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、必要に応じて置換された単環式アリールもしくはヘテロアリール基または必要に応じて置換された単環式非芳香族複素環基から選択され；
各Ｒ１４ｂが独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１５ａ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５ａから選択され；
各Ｒ１５が独立して、水素またはＣ１−６脂肪族基であり；
各Ｒ１５ａが、Ｃ１−６脂肪族基であり；そして
各Ｒ１６が独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｒ１５ａもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択されるか、またはＮ（Ｒ１６）２が単環式ヘテロアリールもしくは単環式非芳香族複素環基である、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；そして
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｍ−Ｂである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、１つ以上の置換可能な炭素原子で、Ｒ１１によって、それぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフィエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズモルホリニルまたはベンズピペラジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４および−Ｒ２が、互いにトランスである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、下記の構造式：
【化４】
2008543726.tif 000059
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、ｓおよびｔが独立して、０、１、２、３または４である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が、存在する場合に、独立して、ハロ、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１ー３アルキル、Ｃ１ー３ハロアルキル  ヒドロキシル、Ｃ１ー３アルコキシ、Ｃ１ー３ハロアルコキシ、−ＣＮ、アミン、Ｃ１ー３アルキルアミン、Ｃ１ー３ジアルキルアミン、Ｃ１ー３ヒドロキシアルキルまたはＣ１ー３アミノアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｔ２−Ｖ２−Ｔ３−Ｍ−ＲＹによって置換された単環式アリール基またはヘテロアリール基であり、さらに任意に、任意の１つ以上の置換可能な環の炭素原子で、Ｒ１１によって置換され；
各Ｒ１１が独立して、ハロ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１２ａまたはＣ１−８脂肪族基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基もしくは単環式非芳香族基から選択される必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ１２が独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
各Ｒ１２ａが、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；そして
各１３が独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＳＯ２Ｒ１２ａもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であるか、または−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）が単環式ヘテロアリール基もしくは非芳香族複素環基であり；
ＲＹが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＯＲ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１８、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８ａ、−ＳＲ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＣＮ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｎ（Ｒ１９）２、−ＯＲ１８、必要に応じて置換された非芳香族複素環基または必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり；
Ｍが、存在しないか、または必要に応じて置換された単環式アリーレン、必要に応じて置換された単環式非芳香族カルボシクレンもしくは必要に応じて置換された単環式非芳香族ヘテロシクレンであり；
Ｖ２が、存在しない、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９−、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｔ２が、存在しないか、またはＣ１−１０直鎖アルキレンであり；
Ｔ３がＣ１−１０直鎖アルキレンであり、
ただし、Ｍが存在せず、Ｖ２が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９）−であり、ＲＹが−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１９）２である場合、Ｔ３がＣ２−１０直鎖アルキレンであり；
Ｔ２およびＴ３は一緒に、１０以下の炭素原子を含み、Ｔ２およびＴ３は独立して、任意の１つ以上の置換可能な炭素原子で、ハロゲン化物、アルキル、ｇｅｍ−ジアルキル、ｇｅｍ−ジハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、スピロシクロアルキル、任意にＮ−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、酸素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンまたはヒドロキシルにより必要に応じて置換され；
各Ｒ１８が独立して、水素またはＣ１−６脂肪族基であり；
各Ｒ１８ａが独立して、Ｃ１−６脂肪族基であり；そして
各Ｒ１９が独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８から選択されるか、または−ＮＲ１９が単環式ヘテロアリール基もしくは単環式非芳香族複素環基である、
請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｔ２およびＭが存在しない、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが、任意の１つ以上の置換可能な環の炭素原子で、Ｒ１４によってそれぞれ必要に応じて置換された、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基または単環式シクロアルキル基であり；
各Ｒ１４が独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、−Ｔ−Ｒ１４ａ、−Ｔ−Ｒ１４ｂ、−Ｖ−Ｔ−Ｒ１４ａ、−Ｖ−Ｔ１−Ｒ１４ｂ、−Ｖ１−Ｔ−Ｒ１４ａまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１４ｂであり；
Ｖが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｖ１が、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−であり；
ＴがＣ１〜Ｃ４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；
Ｔ１がＣ２〜Ｃ４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；
各Ｒ１４ａが独立して、−ＯＲ１５ａ、−ＳＲ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、必要に応じて置換された単環式芳香族基または必要に応じて置換された単環式非芳香族複素環基から選択され；
各Ｒ１４ｂが独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１５ａ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５ａから選択され；
各Ｒ１５が独立して、水素またはＣ１−６脂肪族基であり；
各Ｒ１５ａが、Ｃ１−６脂肪族基であり；そして
各Ｒ１６が独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｒ１５ａもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択されるか、またはＮ（Ｒ１６）２が単環式ヘテロアリール基もしくは単環式非芳香族複素環基である、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；そして
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｍ−Ｂである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、それぞれ−Ｖ２−Ｔ３−ＲＹで置換され、１つ以上の置換可能な炭素原子でＲ１１によってそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフィエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズモルホリニルまたはベンズピペラジニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、構造式：
【化５】
2008543726.tif 000060
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、ｓが０、１、２、３または４である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４および−Ｒ２が、互いにトランスである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、下記の構造式：
【化６】
2008543726.tif 000061
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｖ２が、共有結合または−Ｏ−であり；
Ｔ３が、任意の１つ以上の置換可能な炭素原子で、ハロゲン化物、アルキル、ｇｅｍ−ジアルキル、ｇｅｍ−ジハロ、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、任意にＮ−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、酸素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンまたはヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１−６直鎖アルキレンであり；
ＲＹが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、Ｒ２０で表される必要に応じて置換された非芳香族複素環基またはＲ２１で表される必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり；
各Ｒ１８が独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ１８ａが独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ１９がＨもしくはアルキルであるか、またはＮ（Ｒ１９）２が窒素含有非芳香族複素環基であり；
Ｒ２０が、必要に応じて置換されたピペリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキサラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであり；そして
Ｒ２１が、必要に応じて置換されたフラニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジル、チアゾリル、チエニルまたはイミダゾリルである、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、下記の構造式：
【化７】
2008543726.tif 000062
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、ｔが０、１、２、３または４である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＹが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、任意にＮ−置換されたテトラゾリルまたは任意にＮ−置換されたイミダゾリルであり；そして
Ｒ１８および各Ｒ１９が独立して、−Ｈ、メチルまたはエチルである、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が、存在する場合に、独立して、ハロ、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１ー３アルキル、Ｃ１ー３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１ー３アルコキシ、Ｃ１ー３ハロアルコキシ、−ＣＮ、アミン、Ｃ１ー３アルキルアミン、Ｃ１ー３ジアルキルアミンである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、−Ｖ３−Ｒ２２によって置換された、単環式アリール基もしくはヘテロアリール基であり、かつＲ１で表されるアリール基またはヘテロアリール基が、１つ以上の置換可能な環の炭素原子で、Ｒ１１によってさらに必要に応じて置換され；
Ｖ３が共有結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
各Ｒ１１が独立して、ハロ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１２ａ、またはＣ１−８脂肪族基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基もしくは単環式非芳香族基から選択される必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ１２が独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
各Ｒ１２ａが、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；そして
各１３が独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＳＯ２Ｒ１２ａもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であるか、または−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）が必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール基もしくは非芳香族複素環基であり；
Ｒ２２が、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式非芳香族炭素環基または必要に応じて置換された単環式もしくは二環式非芳香族複素環基である、
請求項５に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂが、１つ以上の置換可能な環の炭素原子で、Ｒ１４によってそれぞれ必要に応じて置換された、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基または単環式シクロアルキル基であり；
各Ｒ１４が独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、−Ｔ−Ｒ１４ａ、−Ｔ−Ｒ１４ｂ、−Ｖ−Ｔ−Ｒ１４ａ、−Ｖ−Ｔ１−Ｒ１４ｂ、−Ｖ１−Ｔ−Ｒ１４ａまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１４ｂであり；
Ｖが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｖ１が、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−であり；
Ｔが、Ｃ１〜Ｃ４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；
Ｔ１が、Ｃ２〜Ｃ４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；
各Ｒ１４ａが独立して、−ＯＲ１５ａ、−ＳＲ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、必要に応じて置換された単環式アリール基もしくはヘテロアリール基または必要に応じて置換された単環式非芳香族複素環基から選択され；
各Ｒ１４ｂが独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１５ａ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５ａから選択され；
各Ｒ１５が独立して、水素またはＣ１−６脂肪族基であり；
各Ｒ１５ａが、Ｃ１−６脂肪族基であり；そして
各Ｒ１６が独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｒ１５ａもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択されるか、またはＮ（Ｒ１６）２が単環式ヘテロアリール基もしくは単環式非芳香族複素環基である、
請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；そして
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｍ−Ｂである、
請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２２が、必要に応じて置換された単環式非芳香族複素環基である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、下記の構造式：
【化８】
2008543726.tif 000063
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、ｓが０、１、２、３または４である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４および−Ｒ２が、互いにトランスである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２２が、必要に応じて置換されたシクロヘキサニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニルＳ、Ｓ、ジオキシドまたはピペリジニルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、下記の構造式：
【化９】
2008543726.tif 000064
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｖ３が存在しない、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２２が、必要に応じて置換可能な炭素原子で、アルキル、ハロゲン化物、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２によってそれぞれに必要に応じて置換され、そして任意の置換可能な窒素原子で、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒ２３または−（ＣＨ２）ｑＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒ２３によって、それぞれ必要に応じて置換された、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであり；
ｑが１〜４の整数であり；
各Ｒ２３が独立して、−Ｈ、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、
請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、下記の構造式：
【化１０】
2008543726.tif 000065
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、ｔが０、１、２、３まは４である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が、存在する場合に、独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＣＮ、アミン、Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−３ジアルキルアミンである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、Ｔ２−Ｖ２−Ｔ３−Ｍ−ＲＹであり；
ＲＹが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＯＲ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１８、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８ａ、−ＳＲ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＣＮ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｎ（Ｒ１９）２、−ＯＲ１８、必要に応じて置換された非芳香族複素環基または必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり；
Ｍが、存在しないか、または必要に応じて置換された単環式アリーレン、必要に応じて置換された単環式非芳香族カルボシクレンもしくは必要に応じて置換された単環式非芳香族ヘテロシクレンであり；
Ｖ２が、存在しない、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９−、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｔ２が、存在しないか、またはＣ１−１０直鎖アルキレンであり；
Ｔ３が、Ｃ１−１０直鎖アルキレンであり、
ただし、Ｍが存在せず、Ｖ２が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９）−であり、ＲＹが−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１９）２である場合、Ｔ３がＣ２−１０直鎖アルキレンであり；
Ｔ２およびＴ３は一緒に、１０以下の炭素原子を含み、Ｔ２およびＴ３は独立して、任意の１つ以上の置換可能な炭素原子で、ハロゲン化物、アルキル、ｇｅｍ−ジアルキル、ｇｅｍ−ジハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、スピロシクロアルキル、任意にＮ−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、酸素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンまたはヒドロキシルによって必要に応じて置換され；
各Ｒ１８が独立して、水素またはＣ１−６脂肪族基であり；
各Ｒ１８ａが独立して、Ｃ１−６脂肪族基であり；そして
各Ｒ１９が独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８から選択されるか、または−ＮＲ１９が単環式ヘテロアリール基もしくは単環式非芳香族複素環基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、下記の構造式：
【化１１】
2008543726.tif 000066
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、下記の構造式：
【化１２】
2008543726.tif 000067
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｖ２が、共有結合または−Ｏ−であり；
Ｔ３が、任意の１つ以上の置換可能な炭素原子で、ハロゲン化物、アルキル、ｇｅｍ−ジアルキル、ｇｅｍ−ジハロ、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、任意にＮ−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、酸素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンまたはヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ１−６直鎖アルキレンであり；
ＲＹが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、Ｒ２０で表される必要に応じて置換された非芳香族複素環基またはＲ２１で表される必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり；
各Ｒ１８が独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ１８ａが独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ１９がＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＮ（Ｒ１９）２が窒素含有非芳香族複素環基であり；
Ｒ２０が、必要に応じて置換されたピペリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキサラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであり；そして
Ｒ２１が、必要に応じて置換されたフラニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジル、チアゾリル、チエニルまたはイミダゾリルである、
請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、下記の構造式：
【化１３】
2008543726.tif 000068
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式中、
ｔが０、１、２、３または４であり；
各Ｒ１４が独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、−Ｔ−Ｒ１４ａ、−Ｔ−Ｒ１４ｂ、−Ｖ−Ｔ１−Ｒｂ、−Ｖ−Ｔ−Ｒ１４ａ、−Ｖ１−Ｔ−Ｒ１４ａまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１４ｂであり；
Ｖが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｖ１が、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−であり；
Ｔが、Ｃ１〜Ｃ４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；
Ｔ１がＣ２〜Ｃ４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；
各Ｒ１４ａが独立して、−ＯＲ１５ａ、−ＳＲ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、必要に応じて置換された単環式アリールもしくはヘテロアリール基または必要に応じて置換された単環式非芳香族複素環基から選択され；
各Ｒ１４ｂが独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１５ａ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５ａから選択され；
各Ｒ１５が独立して、水素またはＣ１−６脂肪族基であり；
各Ｒ１５ａが、Ｃ１−６脂肪族基であり；そして
各Ｒ１６が独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｒ１５ａもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択されるか、またはＮ（Ｒ１６）２が単環式ヘテロアリールもしくは単環式非芳香族複素環基である、
請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ＲＹが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、任意にＮ−置換されたテトラゾリルまたは任意にＮ−置換されたイミダゾリルであり；そして
Ｒ１８および各Ｒ１９が独立して、−Ｈ、メチルまたはエチルである、
請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
薬学的に受容可能な担体または希釈剤と、請求項１の化合物で表される有効量の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項４４】
被験体に、請求項１の化合物で表される有効量の化合物を投与する工程を含む、被験体における炎症性疾患を処置する方法。
【請求項４５】
前記炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤ悪化またはアレルギー性喘息である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記炎症性疾患、障害または症状が、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤ悪化、アレルギー性鼻炎またはアレルギー性喘息である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
（ａ）被験体または（ｂ）生物学的サンプルにおけるＣＲＴＨ２活性を阻害する方法であって、請求項１で表される化合物を前記被験体に投与すること、または前記生物学的サンプルを請求項１で表される化合物と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の情報
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）のもとで、米国仮特許出願第６０／６５５，９２７号（２００５年２月２４日出願、発明の名称「ＰＧＤ２  Ｐｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」）に対して優先権を主張する。この仮特許出願の全内容は、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＣＲＴＨ２は、Ｔｈ２細胞（Ｎａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９，１６２，１２７８−１２８６）、好酸球および好塩基球（Ｈｉｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００１，１９３，２５５−２６１）上に発現する、Ｇタンパク質共役型走化性因子受容体である。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、ＣＲＴＨ２に対する天然リガンドであり、マスト細胞から産出される主要な炎症メディエーターである。ＰＧＤ２によるＣＲＴＨ２の活性化が、Ｔｈ２細胞の遊走および活性化を誘発すること（非特許文献１、非特許文献２）、次に、好酸球および好塩基球などのエフェクター細胞の遊走、活性化、プライミングおよび生存期間の延長を直接的または間接的に誘発することによって、アレルギー性炎症反応の組織化に関与する（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）ことが示されている。ＰＧＤ２シンターゼによるｉｎ  ｖｉｖｏでのＰＧＤ２の過剰産出が、気道炎症を悪化させることを示すことによって、喘息のマウスモデルにおいてアレルギー性炎症の開始および維持におけるＰＧＤ２の役割も示された（非特許文献６）。
【０００３】
したがって、ＣＲＴＨ２とＰＧＤ２との間の相互作用の修飾物質、好ましくは阻害剤である化合物は、ＣＲＴＨ２、ＰＧＤ２、Ｔｈ２細胞、好酸球および／または好塩基球によって媒介される病気および疾患の処置に有用である。これらの病気は、限定されないが、アレルギー疾患、喘息疾患ならびにアレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、気管支収縮、アトピー性皮膚炎および全身性炎症性疾患などの炎症性疾患が含まれる。
【０００４】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＣＲＴＨ２とその天然リガンドＰＧＤ２との間の相互作用の阻害剤として効果的であることがわかった。したがって、本発明の化合物およびその薬学的組成物は、炎症性疾患および／または炎症性成分を有する疾患を処置するのに有用である。
【非特許文献１】Ｈｉｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００１，１９３，２５５−２６１
【非特許文献２】Ｇｅｒｖａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１０８，９８２−９８８
【非特許文献３】Ｓａｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６０，５６３７−５６４５
【非特許文献４】Ｐｏｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１０８，５９４−６０１
【非特許文献５】Ｔｅｒａｎ  Ｌ．Ｍ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  １９９９，２９，２８７−２９０
【非特許文献６】Ｆｕｊｉｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１６８，４４３−４４９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明は、ＣＲＴＨ２の阻害剤であるため、炎症性疾患および／または炎症性成分を有する疾患の処置に有用である化合物を提供する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【０００６】
【化１４】
2008543726.tif 000003
［式中、
環Ａは、必要に応じて置換された縮合５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
Ｙは、＞（ＲＸ）−または＞Ｎ−であり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ（Ｒ）２−または−ＣＯ２−であり；
Ｒ１は、脂肪族基、単環式もしくは二環式アリール基、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、単環式もしくは二環式非芳香族複素環基または単環式もしくは二環式非芳香族炭素環基から選択された必要に応じて置換された基であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ２で表されるＣ１〜Ｃ３アルキル基が、任意のＲ５で置換され；
Ｒ３は、水素、Ｒ６で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、単環式非芳香族複素環基、単環式アリール基もしくは単環式ヘテロアリール基から選択される必要に応じて置換された基であり；
Ｒ４は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｂであり；または、Ｒ３およびＲ４が、介在する窒素原子と一緒に、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式ヘテロアリール基もしくは非芳香族複素環基を形成し得；
または、ＲｘおよびＲ４が、介在する炭素原子および窒素原子と一緒に、必要に応じて置換された単環式非芳香族窒素含有複素環基を形成し得；
Ｒ５は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯＯＲ’または−Ｎ（Ｒ’）２であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基もしくは単環式非芳香族複素環基から選択される必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ７は独立して、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ、ＲｘまたはＲ’は独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ４脂肪族基であるか、またはＮ（Ｒ’）２は、単環式非芳香族窒素含有複素環基であり；
ｍは、０または１であり；そして
Ｂは、−Ｈ、−Ｃ（Ｒ７）３、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（Ｒ７）３あるいは単環式もしくは二環式シクロアルキル基、単環式もしくは二環式アリール基、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または単環式もしくは二環式非芳香族複素環基から選択される、必要に応じて置換された基である］
で表されるか、その薬学的に受容可能な塩である。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｘ１が−ＣＯＯ−であり、Ｒ１がエチルであり、環Ａがａ）２つのＯＭｅの存在、ｂ）２つのＭｅの存在またはｃ）１つのＣＦ３の存在によって置換される化合物以外の、式（Ｉ）の化合物が含まれる。いくつかの他の実施形態において、本発明の化合物には、Ｘが−ＣＯＯ−以外の化合物が含まれる。
【０００８】
２．化合物および定義：
本発明の化合物は一般的に上述されたものを含み、本明細書で開示されたクラス、サブクラスおよび種によってさらに例示される。他に示さない限り、本明細書で使用するように下記の定義が適用されるべきである。本発明のために、化学元素は、元素周期表，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．にしたがって同定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記述されている。
【０００９】
本明細書で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、完全に飽和されたもしくは１つ以上の不飽和ユニットを含む、直鎖（すなわち非分岐）もしくは分岐、置換もしくは未置換炭化水素鎖または完全に飽和されたもしくは１つ以上の不飽和ユニットを含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素を意味する（また、本明細書で、「炭素環」、「環状脂肪族」、「シクロアルキル」または「シクロアルケニル」と呼ばれる）。たとえば、好適な脂肪族基には、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどの置換または未置換、直鎖、分岐または環状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッドが含まれる。他の特に記述しない限り、種々の実施形態において、脂肪族基は、１〜２０、１〜１５、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４または１〜３の炭素原子を含む。
【００１０】
単独またはより大きな部位の一部として使用される、用語「シクロ脂肪族」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」とは、芳香族環系が必要に応じて置換される、３〜約１４員を有する飽和または部分的不飽和環状脂肪族環系を意味する。いくつかの実施形態において、シクロ脂肪族基には、約３〜約８員を有する飽和環系（「シクロアルキル」）が挙げられる。シクロ脂肪族基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有する。また、用語「シクロ脂肪族」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」には、結合ラジカルまたは結合点が脂肪族環上である、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルなどの１つ以上の芳香族環または非芳香族環に縮合する脂肪族環も含まれる。
【００１１】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」とは、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル）」を介して主炭素鎖に結合した、先に定義したようなアルキル基を意味する。
【００１２】
用語「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」とは、場合によって、１つ以上のハロゲン原子によって置換された、脂肪族基、アルキル基、アルケニル基またはアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。他に示さない限り、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルコキシ」には、ハロアルキル基、ハロアルケニル基およびハロアルコキシ基が含まれ、特に１〜５個のフッ素原子を有するものが含まれる。例として、用語「Ｃ１−３脂肪族」および「Ｃ１−３アルキル」には、それらの範囲内で、トリフルオロメチル基およびペンタフルオロエチル基が含まれる。
【００１３】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リンまたはシリコンのうちの１つ以上（窒素、硫黄、リンまたはシリコンの酸化型、塩基性窒素の四級化型、または複素環の置換可能な窒素、たとえばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおける）、ＮＨ（ピロリジニルにおける）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおける）など、を含む）を意味する。
【００１４】
単独または大きな部位の一部、たとえば「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」として使用する用語「アリール」および「ａｒ−」とは、必要に応じて置換される、１〜３つの芳香族環を含むＣ６〜Ｃ１４芳香族部位を意味する。好ましくは、アリール基は、Ｃ６ー１０アリール基である。アリール基には、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、芳香族環が１つ以上のヘテロアリール環、シクロ脂肪族環またはヘテロシクリル環に縮合する基が挙げられ、結合ラジカルまたは結合点が芳香族環である。そのような縮合環系の非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナンスリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは、単環式、二環式または三環式、より好ましくは、単環式または二環式でありうる。用語「アリール」は、「アリール基」、「アリール環」および「芳香族環」と互換的に使用されうる。
【００１５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、いずれかが独立して必要に応じて置換される、アルキル基に共有結合したアリール基を含む。好ましくは、アラルキル基は、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルを含むが、これらに限定されない、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキルである。
【００１６】
単独でまたは大きな部位の一部、たとえばヘテロアラルキルまたは「ヘテロアラルコキシ」として使用する用語「ヘテロアリール」および「ｈｅｔｅｒｏａｒ−」とは、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９または１０個の環原子を有する基；環状アレイにおいて共有される６、１０、１４個のπ電子を有する基；そして、炭素原子にさらに１〜４個のヘテロ原子を有する基を意味する。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素または硫黄の酸化型、および塩基性窒素の四級化型が含まれる。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」および「ｈｅｔｅｒｏａｒ−」は、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール環、シクロ脂肪族環またはヘテロシクリル環に縮合する基が挙げられ、結合ラジカルまたは結合部位がヘテロ芳香族環上にある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」とは、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」と互換的に使用され得、これらの任意の語が、必要に応じて置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を意味し、アルキルおよびヘテロアリール部分が独立して必要に応じて置換される。
【００１７】
他に指定しない限り、本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素環」は、飽和または部分的に不飽和であり、炭素原子に加え、上記で定義したような１つ以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、安定した３〜７員の単環または７〜１０員の二環複素環部位を意味する。複素環の環原子に関して使用する場合、用語「窒素」には、置換された窒素が含まれる。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和な環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおける）、ＮＨ（ピロリジニルでにおける）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおける）でありうる。
【００１８】
複素環は、安定構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合し、その環原子のうちいくつかは必要に応じて置換されうる。そのような飽和または部分的に不飽和な複素環ラジカルの例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部位」および「複素環ラジカル」は、本明細書で互換的に使用され、ヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナンスリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの１つ以上のアリール環、ヘテロアリール環またはシクロ脂肪族環に縮合する基が挙げられ、結合ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上である。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキルおよびヘテロシクリル部位が独立して必要に応じて置換される、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を意味する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「部分的に不飽和」とは、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合が含まれる環部位を意味する。用語「部分的に不飽和」とは、多数の不飽和部位を有する環を含むことを意味するが、本明細書で定義したような、アリールまたはヘテロアリール部位を含むことは意味しない。
【００２０】
用語「アルキレン」とは、二価アルキル基を意味する。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは正の整数であり、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が、置換基によって置き換えられるポリメチレン基である。一般的に、他に指摘しない限り、好適な置換基には、置換された脂肪族基に関して下記で記述したものが含まれる。
【００２１】
アルキレン鎖のメチレンユニットはまた、任意に官能基によって置換されうる。いくつかの実施形態において、内部メチレンユニットが、官能基と置換される。好適な官能基の例は、本明細書および本明細書の請求項に記述されている。
【００２２】
用語「アリーレン」、「ヘテロシクレン」および「カルボシクレン」／「シクロアルキレン」とは、その環原子の２つから１つの共有結合を介して、分子内の２つの他の基に結合する分子中のアリール、ヘテロアリール、非芳香族複素環または炭素環／シクロアルキル環（類）を、それぞれ、意味する。好適なアリーレン基の例には、フェニレン、ピロリレン、チエニレン、フラニレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、オキサジアゾリレン、ピラゾリレン、ピリジニレン、ピリミジレン、ピラジニレン、チアゾリレンが挙げられ、好適な単環カルボシクレンの例には、シクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロへキシレンおよびシクロへプチレンが挙げられ、好適な非芳香族ヘテロシクレンの例には、ピペリジニレン、ピペラジニレン、ピロリジニレン、ピラゾリジニレン、イミダゾリジニレン、テトラヒドロフラニレン、テトラヒドロチエニレン、イソオキサゾリジニレン、オキサゾリジニレン、イソチアゾリジニレン、チアゾリジニレン、オキサチオールアニレン、ジオキソラニレンおよびジチオラニレンが挙げられる。例として、１，４−フェニレン、２，５−チエニレン、１，４  シクロへキシレンおよび２，５−ピロリジニレンを下記で示す。
【００２３】
【化１５】
2008543726.tif 000004
本明細書で使用される場合、用語「置換」とは、置換の結果として安定または化学的に実現可能である化合物であるとき、指定された部位の１つ以上の水素が置き換わることを意味する。安定な化合物または化学的に実現可能である化合物は、化学構造が、水蒸気または他の化学的に反応性の条件のない状態で、少なくとも１週間、約−８０℃〜約＋４０℃の温度で維持した場合に本質的に変化しないもの、または患者への治療もしくは予防投与に有用であるのに十分な長さで、その完全性を維持する化合物である。本明細書で使用される場合、語句「１つ以上の置換基」は、安定性および化学的実現可能性の上記条件を満たすとき、可能な結合部位の数に基づいて、可能である１〜最大の置換基の数と等しい、置換基の数を意味する。
【００２４】
他に指定しない限り、アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）は、１つ以上の置換基を含み得るので、「必要に応じて置換され」うる。上記または本明細書で定義した置換基に加えて、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ°、−ＯＲ°、−ＳＲ°、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°、−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、−ＰＯ（Ｒ°）２または−ＯＰＯ（Ｒ°）２が挙げられ、また一般的にこれらから選択される。式中、独立した各Ｒ°の存在は、水素またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環もしくはシクロ脂肪族から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、同一の置換基または異なる置換基上の２つの独立したＲ°の存在が、それらの介在する原子と一緒に、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式環を形成する。
【００２５】
他に指定しない限り、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１つ以上の置換基を含みうるため、「必要に応じて置換され」うる。上記および本明細書で定義した置換基に加えて、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の好適な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素に関して上記で列記されたものから選択され、さらに、下記：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊が挙げられ、式中、各Ｒ＊は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択される。
【００２６】
上記および本明細書で定義された置換基に加えて、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基にはまた、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が挙げられ、また一般的にこれらから選択される。式中、Ｒ＋は、水素またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環もしくはシクロ脂肪族から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、同一の置換基または異なる置換基上の２つの独立したＲ＋の存在が、それらの介在する原子と一緒に、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式環を形成する。
【００２７】
上述したように、いくつかの実施形態において、２つの独立したＲｏ（またはＲ＋もしくは本明細書および本明細書の請求項において同様に定義された他の可変物）の存在は、その介在する原子と一緒に、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式環を形成する。
【００２８】
２つの独立したＲｏ（またはＲ＋もしくは本明細書および本明細書の請求項において同様に定義された他の可変物）の存在が、それらの介在する原子と一緒に、下記：ａ）同一の原子と結合し、その原子と一緒に、環、たとえばＮ（Ｒｏ）２（式中、Ｒｏの両方の発生が窒素原子と一緒に、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する）を形成する、２つの独立したＲｏ（またはＲ＋もしくは本明細書および本明細書の請求項において同様に定義された他の可変物）の存在；およびｂ）異なる原子に結合し、それらの原子と一緒に、たとえばフェニル基が、２つのＯＲｏ：
【００２９】
【化１６】
2008543726.tif 000005
の存在で置換される環を形成し、これらの２つのＲｏの発生が、結合している酸素原子と一緒に、環：
【００３０】
【化１７】
2008543726.tif 000006
を含む縮合６員の酸素を形成する、２つの独立したＲｏ（またはＲ＋もしくは本明細書および本明細書の請求項において同様に定義された他の可変物）の発生を、限定はしないが、含む。種々の他の環（たとえば、スピロ環および架橋環も）が、２つの独立したＲｏ（またはＲ＋もしくは本明細書および本明細書の請求項において同様に定義された他の可変物）の発生がそれらの介在する原子と一緒の場合に形成されうること、および上述した例が、限定の意図はないことが理解されるであろう。
【００３１】
他に言及しない限り、本明細書で表現された構造は、構造のすべての異性体（たとえばエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何学的（または立体配座））、たとえば各非対称中心に対するＲおよびＳ配座、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことも意味される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何学的（または立体配座的）混合物は、本発明の範囲内にある。他に言及しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型は、本発明の範囲内にある。さらに、他に言及しない限り、本明細書で表現された構造は、１つ以上の同位体が濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物が含まれることも意味される。たとえば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除けば、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００３２】
３．例示化合物の記述
式Ｉの化合物に関して、一般的に上述したように、環Ａは必要に応じて置換された、縮合５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【００３３】
【化１８】
2008543726.tif 000007
から選択された必要に応じて置換された基である。
【００３４】
好ましくは、環Ａは必要に応じて置換された、縮合フェニル基である。一般的に、好適な環Ａ置換基は、好適なアリール基およびヘテロアリール基置換基を記述している項で提供されたとおりである。好ましくは、一般的に、そして上記の好ましい実施形態に定義されたように、環Ａは、Ｒ８で表されるｎ個の置換基によって置換され、ｎは０、１、２、３または４、好ましくは０または１である。各Ｒ８は独立して、ハロ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ９ａまたはＣ１−８脂肪族基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基もしくは単環式複素環基から選択される必要に応じて置換された基であり、各Ｒ９は独立して水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり、各Ｒ９ａは独立して必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり、各Ｒ１０は独立して水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｒ９ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるか、あるいはＮ（Ｒ１０）２は単環ヘテロアリール基または単環非芳香族複素環基である。好ましくは、各Ｒ８は独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミン、Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−３ジアルキルアミン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルまたはＣ１−３アミノアルキルである。
【００３５】
式Ｉの化合物に関して一般的に上述したように、Ｙは＞Ｃ（Ｒｘ）−または＞Ｎ−であって、式中、Ｒｘが水素またはＣ１〜Ｃ４脂肪族基である。好ましくは、Ｙは＞Ｃ（Ｒｘ）−である。より好ましくは、Ｙは＞ＣＨ−である。
【００３６】
式Ｉの化合物に関して一般的に上述したように、Ｘ１は−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ（Ｒ）２−または−ＣＯ２−である。好ましくは、Ｘ１は−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００３７】
式Ｉの化合物に関して一般的に上述したように、Ｒ１は、脂肪族基、単環式もしくは二環式アリール基、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、単環式もしくは二環式非芳香族複素環基または単環式もしくは二環式非芳香族炭素環基から選択される必要に応じて置換された基である。好ましくは、Ｒ１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基である。他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズモルホリニルまたはベンズピペラジニルから選択される、必要に応じて置換された基である。また他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換された単環非芳香族複素環基または非芳香族炭素環基である。好ましい実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、ピロリジニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはチオモルホリニルから選択される、必要に応じて置換された単環非芳香族複素環基または非芳香族炭素環基である。また、他の好ましい実施形態において、Ｒ１は必要に応じて置換されたフェニルまたはピリジルである。また、他の好ましい実施形態において、Ｒ１は必要に応じて置換されたフェニルである。
【００３８】
一般的に、Ｒ１で表されるアリール基またはヘテロアリール基の置換可能な芳香族環炭素原子または窒素原子に好適な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基に対する好適な置換基を記述している項で提供されたとおりであり、Ｒ１で表される基中の非芳香族複素環の置換可能な環炭素原子または窒素原子に対して好適な置換基は、非芳香族複素環基に対して好適な置換基を記述している項で提供されたとおりであり、Ｒ１で表される脂肪族基または炭素環基の置換可能な環炭素に好適な置換基は、脂肪族基に好適な置換基を記述している項で提供されたとおりである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１１の１つ以上の存在によって置換され、式中、各Ｒ１１は独立して、ハロ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１２ａまたはＣ１−８芳香族基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基もしくは単環式非芳香族炭素環基から選択される必要に応じて置換された基であり、式中、各Ｒ１２は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり、各Ｒ１２ａは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり、各Ｒ１３は独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＳＯ２Ｒ１２ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であるか、あるいは−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）は必要に応じて置換された単環ヘテロアリール基または非芳香族複素環基である。好ましくは、各Ｒ１１は独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミン、Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−３ジアルキルアミン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルまたはＣ１−３アミノアルキルである。より好ましくは、Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズモルホリニルまたはベンズピペラジニルであり、それぞれ任意に、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１１により置換される。より好ましくは、Ｒ１は下記の構造式：
【００４０】
【化１９】
2008543726.tif 000008
で表されるフェニル基である。ｓは０、１、２、３または４、好ましくは０〜２、より好ましくは０または１である。
【００４１】
あるいは、Ｒ１はＴ２−Ｖ２−Ｔ３−Ｍ−ＲＹで置換され、Ｒ１はさらに任意に、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１１により置換される。
【００４２】
Ｍは存在しないか、または必要に応じて置換された単環式アリーレン、必要に応じて置換された単環式非芳香族カルボシクレン、または必要に応じて置換された単環式非芳香族ヘテロシクレンである。好適なアリーレン基の例には、フェニレン、ピロリレン、チエニレン、フラニレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、オキサジアゾリレン、ピラゾリレン、ピリジニレン、ピリミジレン、ピラジニレン、チアゾリレンが挙げられ、好適な単環式カルボシクレンの例には、シクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロへキシレンおよびシクロへプチレンが挙げられ、好適な非芳香族ヘテロシクレンの例には、ピペリジニレン、ピペラジニレン、ピロリジニレン、ピラゾリジニレン、イミダゾリジニレン、テトラヒドロフラニレン、テトラヒドロチエニレン、イソオキサゾリジニレン、オキサゾリジニレン、イソチアゾリジニレン、チアゾリジニレン、オキサチオラニレン、ジオキソールアニレンおよびジチオールアニレンが挙げられる。フェニレン、［２，５］チエニレンおよび［２，５］フラニレンが好ましいアリーレン基である。アリーレンに好適な置換基は、アリールおよびヘテロアリール基置換を記述している項で提供されたとおりであり、非芳香族ヘテロシクレンおよびカルボシクレンに好適な置換基は、それぞれ非芳香族複素環基および脂肪族基に好適な置換基を提供している項で記述されたとおりである。Ｍで表された基中の置換可能な芳香族環炭素、およびＭで表された非芳香族環中の置換可能な環炭素原子または環窒素原子に好ましい置換基は、アリール基またはヘテロアリール基に関して上述したとおりである。
【００４３】
Ｖ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９−、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−である。好ましくは、Ｖ２は存在しないか、−Ｏ−である。
【００４４】
ＲＹは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＯＲ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１８、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８ａ、−ＳＲ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＣＮ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｎ（Ｒ１９）２、−ＯＲ１８、必要に応じて置換された非芳香族複素環基または必要に応じて置換されたヘテロアリール基である。ＲＹで表される非芳香族複素環基およびヘテロアリール基に好適な置換基は、それぞれ複素環基およびヘテロアリール基に好適な置換基を記述している下記の項で提供されたとおりである。好ましくは、ＲＹは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、Ｒ２０で表される必要に応じて置換された非芳香族複素環基またはＲ２１で表される必要に応じて置換されるヘテロアリール基である。より好ましくは、ＲＹは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、任意にＮ−置換されたテトラゾリルまたは任意にＮ−置換されたイミダゾリルである。
【００４５】
各Ｒ１８は独立して、水素またはＣ１−６脂肪族基である。好ましくは、各Ｒ１８は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。より好ましくは、Ｒ１８は−Ｈ、メチルまたはエチルである。
【００４６】
各Ｒ１８ａは独立して、Ｃ１−６脂肪族基である。好ましくは、各Ｒ１８ａは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。より好ましくは、Ｒ１８ａは−Ｈ、メチルまたはエチルである。
【００４７】
各Ｒ１９は独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８から選択されるか、あるいは−ＮＲ１９は単環式ヘテロアリールまたは単環式非芳香族複素環基である。好ましくは、各Ｒ１９はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであるか、あるいはＮ（Ｒ１９）２は、窒素含有非芳香族複素環基である。より好ましくは、Ｒ１９は−Ｈ、メチルまたはエチルである。
【００４８】
Ｒ２０は、必要に応じて置換されたピペリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである。Ｒ２１は、必要に応じて置換されたフラニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジル、チアゾリル、チエニルまたはいイミダゾリルである。
【００４９】
Ｔ２は存在しないか、またはＣ１−１０直鎖アルキレンであり、Ｔ３はＣ１−１０直鎖アルキレンであり、Ｔ２およびＴ３がともに、１０より少ない炭素原子を含む。ただし、Ｍが存在せず、Ｖ２が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９）−であり、ＲＹが−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１９）２である場合、Ｔ３はＣ２−１０直鎖アルキレンである。Ｔ２およびＴ３は任意に、そして独立して、１つ以上の置換可能な炭素原子で、ハロゲン化物、アルキル、ｇｅｍ−ジアルキル、ｇｅｍ−ジハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、スピロシクロアルキル、任意にＮ−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、酸素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンまたはヒドロキシルにより置換される。好ましくは、Ｔ２は存在しない。好ましくは、Ｔ３は任意に、１つ以上の置換可能な炭素原子で、ハロゲン化物、アルキル、ｇｅｍ−ジアルキル、ｇｅｍ−ジハロ、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、任意にＮ−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、酸素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンまたはヒドロキシルにより置換される、Ｃ１−６直鎖アルキレンである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｔ２−Ｖ２−Ｔ３−Ｍ−ＲＹで置換された単環式アリール基またはヘテロアリール基であり、さらに１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１１により必要に応じて置換される。
【００５１】
好ましくは、Ｒ１は、それぞれ−Ｖ２−Ｔ３−ＲＹによって置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフィエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズモルホリニルまたはベンズピペラジニルであり、それぞれ任意に、１つ以上の置換可能な環炭素原子でＲ１１により置換される。
【００５２】
より好ましくは、Ｒ１は下記の構造式：
【００５３】
【化２０】
2008543726.tif 000009
で表されるフェニル基であり、好ましくは、−Ｖ２−Ｔ３−ＲＹは式Ｉの化合物にて言及したように、Ｘ１部位に対してパラである。
【００５４】
他において、Ｒ１は、−Ｖ３−Ｒ２２によって置換され、任意に１つ以上の置換可能な炭素原子でさらにＲ１１により置換される。Ｖ３は、共有結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−である。好ましくは、Ｖ３は、共有結合または−Ｏ−である。Ｒ２２は、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式非芳香族炭素環または必要に応じて置換された単環式もしくは二環式非芳香族複素環基である。より好ましくは、Ｒ２２は、必要に応じて置換されたシクロヘキサニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニルＳ、Ｓ、ジオキシドまたはピペリジニルである。より好ましくは、Ｒ２２は、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである。Ｒ２２で表される、非芳香族炭素環基および非芳香族複素環基に好適な置換基は、それぞれ脂肪族および非芳香族複素環基に関して下記で定義したとおりである。Ｒ２２で表される、非芳香族炭素環の置換可能な環炭素原子、または非芳香族複素環基の置換可能な炭素原子における好ましい置換基は、アルキル、ハロゲン化物、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２である。Ｒ２２で表される、非芳香族複素環基の置換可能な環窒素原子における好ましい置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒ２３、または−（ＣＨ２）ｑＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒ２３であり、式中、ｑは１〜４の整数であり、各Ｒ２３は独立して、−Ｈ、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｖ３−Ｒ２２によって置換された、単環式アリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ１で表される単環式アリール基またはヘテロアリール基は任意に、さらにＲ１１で表される、１つ以上の置換可能な炭素原子で置換される。好ましくは、Ｒ１は下記の構造式：
【００５６】
【化２１】
2008543726.tif 000010
で表されるフェニル基であり、−好ましくは、Ｖ３−Ｒ２２は、式Ｉの化合物中で言及したように、Ｘ１部位に対してパラである。
【００５７】
また他において、Ｒ１は、置換または未置換脂肪族基である。好ましくは、Ｒ１は−Ｔ２−Ｖ２−Ｔ３−Ｍ−ＲＹである。より好ましくは、Ｒ１は−Ｖ２−Ｔ３−ＲＹである。
【００５８】
一般的に上述したように、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。Ｒ２で表されたＣ１〜Ｃ３アルキル基は、任意にＲ５によって置換される。好ましくは、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００５９】
一般的に上述したように、Ｒ３は水素、Ｒ６によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式非芳香族複素環基、単環式アリール基もしくは単環式ヘテロアリール基から選択される必要に応じて置換された基である。Ｒ３で表される単環式非芳香族複素環基および単環式アリール基またはヘテロアリール基に好適な置換基は、それぞれアリール基またはヘテロアリール基および非芳香族複素環基に好適な置換基を記述している項で提供されたとおりである。好ましくは、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００６０】
一般的に上述したように、Ｒ４は−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｂであるか、Ｒ３およびＲ４が介在する窒素原子と一緒に、必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリール基または非芳香族複素環基を形成し得るか、またはＲｘおよびＲ４が介在する炭素および窒素原子と一緒に、必要に応じて置換された単環式非芳香族窒素含有複素環基を形成する。他において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｂである。
【００６１】
Ｒ５は−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯＯＲ’または−Ｎ（Ｒ’）２である。
【００６２】
Ｒ６は−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基もしくは単環式非芳香族複素環基から選択される必要に応じて置換された基である。Ｒ６で表された単環式シクロアルキル基、単環式非芳香族複素環基、単環式アリール基、および単環式ヘテロアリール基に好適な置換基は、それぞれ脂肪族基、非芳香族複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基に好適な置換基を記述している項で提供されたとおりでである。
【００６３】
各Ｒ７は独立して、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。好ましくは、Ｒ７は水素またはメチル、より好ましくは水素である。
【００６４】
各Ｒ、ＲＸまたはＲ’は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４脂肪族基であるか、あるいはＮ（Ｒ’）２は単環式非芳香族窒素含有複素環基である。
【００６５】
ｍは０または１である。
【００６６】
Ｂは−Ｈ、−Ｃ（Ｒ７）３、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（Ｒ７）３、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは単環式もしくは二環式非芳香族複素環基から選択される必要に応じて置換された基である。これらの基に好適な置換基は、単環式もしくは二環式シクロアルキル基、単環式もしくは二環式アリール基、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、および単環式もしくは二環式非芳香族複素環基に好適な置換基を記述している項で提供されたとおりである。Ｂで表される基の置換可能な環炭素原子に好ましい置換基は、Ｒ１４である。好ましくは、Ｂは、それぞれ、任意に１つ以上の置換可能な環炭素原子でＲ１４により置換された単環式アリール基もしくはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基である。より好ましくは、Ｂは下記の構造式：
【００６７】
【化２２】
2008543726.tif 000011
で表されるフェニル基であり、
ｔは０、１、２、３または４であり、好ましくは０〜２であり、より好ましくは０〜１である。
【００６８】
各Ｒ１４は独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、−Ｔ−Ｒ１４ａ、−Ｔ−Ｒ１４ｂ、−Ｖ−Ｔ１−Ｒｂ、−Ｖ−Ｔ−Ｒ１４ａ、−Ｖ１−Ｔ−Ｒ１４ａまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１４ｂである。好ましくは、各１４は独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミン、Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−３ジアルキルアミン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルまたはＣ１−３アミノアルキルである。Ｒ１４は独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミン、Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−３ジアルキルアミン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルまたはＣ１−３アミノアルキルである。
【００６９】
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−である。
【００７０】
Ｖ１は、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−である。
【００７１】
ＴはＣ１〜Ｃ４必要に応じて置換されたアルキレンである。Ｔで表されるアルキレン基に好適な置換基には、ハロゲン化物、アルキル、ｇｅｍ−ジアルキル、ｇｅｍ−ジハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、スピロシクロアルキル、任意にＮ−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、酸素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンまたはヒドロキシルが挙げられる。
【００７２】
Ｔ１はＣ２〜Ｃ４必要に応じて置換されたアルキレンである。Ｔ１で表されるアルキレン基に好適な置換基には、ハロゲン化物、アルキル、ｇｅｍ−ジアルキル、ｇｅｍ−ジハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、スピロシクロアルキル、任意にＮ−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、酸素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンまたはヒドロキシルが挙げられる。
【００７３】
各Ｒ１４ａは独立して、−ＯＲ１５ａ、−ＳＲ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、必要に応じて置換された単環式アリール基もしくはヘテロアリール基、または必要に応じて置換された単環式非芳香族複素環基から選択される。Ｒ１４ａで表される、単環式アリールまたはヘテロアリール基、および単環式非芳香族複素環基に対して好適な置換基は、それぞれアリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環基に好適な置換基を記述している下記の項で提供されたとおりである。
【００７４】
各Ｒ１４ｂは独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１５ａ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５ａである。
【００７５】
各Ｒ１５は独立して、水素またはＣ１−６脂肪族基である。
【００７６】
各Ｒ１５ａは、Ｃ１−６脂肪族基である。
【００７７】
各Ｒ１６は独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基、−ＣＯ２Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｒ１５ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択されるか、あるいはＮ（Ｒ１６）２は単環式ヘテロアリールまたは単環式非芳香族複素環基である。
【００７８】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物に対して、Ｒ１は、単環式もしくは二環式アリール基、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、単環式もしくは二環式非芳香族複素環基または単環式もしくは二環式非芳香族炭素環基から選択される必要に応じて置換された基であり、Ｙは＞Ｃ（Ｒｘ）−である。
【００７９】
他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
【００８０】
【化２３】
2008543726.tif 000012
で表される。
【００８１】
構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）における変化に関する値、および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりある。構造式（ＩＩ）において好ましくは、Ｒ１は、単環式もしくは二環式アリール基、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、単環式もしくは二環式非芳香族複素環基または単環式もしくは二環式非芳香族炭素環基から選択される必要に応じて置換された基であり、Ｙは＞Ｃ（Ｒｘ）−である。構造式（ＩＩＩ）において好ましくは、Ｒ１は、単環式もしくは二環式アリール基、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、単環式もしくは二環式非芳香族複素環基または単環式もしくは二環式非芳香族炭素環基から選択される、必要に応じて置換された基である。
【００８２】
特定の他の実施形態が対象であることが理解されるであろう。
【００８３】
第１の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表され、式中、
Ｒ１は、１つ以上の置換可能な環炭素原子でＲ１１によって必要に応じて置換される、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフィエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズモルホリニルまたはベンズピペラジニルであり、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１１により必要に応じて置換され；そして、
構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中のＲ１１および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【００８４】
第２の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表され、式中、
Ｒ１は１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１１により必要に応じて置換される、必要に応じて置換された単環式または二環式アリールまたはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフィエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズモルホリニルまたはベンズピペラジニルであり、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１１により必要に応じて置換され；
Ｂは、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１４により必要に応じて置換された単環式アリール基もしくはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基であり；そして、
構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中のＲ１１、Ｒ１４および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【００８５】
第３の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表され、式中、
Ｒ１は１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１１によって必要に応じて置換される、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフィエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズモルホリニルまたはベンズピペラジニルであり、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１１により必要に応じて置換され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｂであり；
Ｂは、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１４により必要に応じて置換された単環式アリールまたはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基であり；そして、
構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中のｍ、Ｒ１１、Ｒ１４および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【００８６】
第４の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表され、式中、
Ｒ１は−Ｔ２−Ｖ２−Ｔ３−Ｍ−ＲＹで置換された単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基であり、さらに１つ以上の置換可能な環炭素原子でＲ１１により必要に応じて置換される。好ましくは、Ｒ１は、それぞれが−Ｔ２−Ｖ２−Ｔ３−Ｍ−ＲＹで置換され、またそれぞれ１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１１により必要に応じて置換される、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフィエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズモルホリニルまたはベンズピペラジニルであり；そして、
構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中のＲＹ、Ｍ、Ｖ２、Ｔ２、Ｔ３、Ｒ１１および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。好ましくは、ＭおよびＴ２は存在しない。
【００８７】
第５の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表され、式中、
Ｒ１は−Ｔ２−Ｖ２−Ｔ３−Ｍ−ＲＹで置換された単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基であり、さらに１つ以上の置換可能な環炭素原子でＲ１１により必要に応じて置換される。好ましくは、Ｒ１は、それぞれが−Ｔ２−Ｖ２−Ｔ３−Ｍ−ＲＹで置換され、またそれぞれ１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１１により必要に応じて置換される、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフィエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズモルホリニルまたはベンズピペラジニルであり；
Ｂは、それぞれ、１つ以上の置換可能環な炭素原子で、Ｒ１４により必要に応じて置換された単環式アリール基もしくはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基であり；そして、
構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中のＲＹ、Ｍ、Ｖ２、Ｔ２、Ｔ３、Ｒ１１、Ｒ１４および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。好ましくは、ＭおよびＴ２は存在しない。
【００８８】
第６の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表され、式中、
Ｒ１は−Ｔ２−Ｖ２−Ｔ３−Ｍ−ＲＹで置換された単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基であり、さらに１つ以上の置換可能な環炭素原子でＲ１１により必要に応じて置換される。好ましくは、Ｒ１は、それぞれが−Ｔ２−Ｖ２−Ｔ３−Ｍ−ＲＹで置換され、またそれぞれ１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１１により必要に応じて置換される、フェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフィエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズモルホリニルまたはベンズピペラジニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｂであり；
Ｂは、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１４により必要に応じて置換された単環式アリール基もしくはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基であり；そして、
構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中のＲＹ、Ｍ、Ｖ２、Ｔ２、Ｔ３、Ｒ１１、Ｒ１４および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。好ましくは、ＭおよびＴ２は存在しない。
【００８９】
第７の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表され、式中、
Ｒ１は、−Ｖ３−Ｒ２２によって置換された、単環式アリール基またはヘテロアリール基である。Ｒ１で表されるアリール基またはヘテロアリール基は任意に、さらに１つ以上の置換可能な炭素原子でＲ１１によって置換され；
構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中のＶ３、Ｒ１１、Ｒ２２および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【００９０】
第８の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表され、式中、
Ｒ１は、−Ｖ３−Ｒ２２によって置換された、単環式アリール基またはヘテロアリール基である。Ｒ１で表されるアリール基またはヘテロアリール基は任意に、さらに１つ以上の置換可能な炭素原子でＲ１１によって置換され；
Ｂは、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１４により必要に応じて置換された単環式アリール基もしくはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基であり；そして、
構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中のＶ３、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ２２および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【００９１】
第９の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表され、式中、
Ｒ１は、−Ｖ３−Ｒ２２によって置換された、単環式アリール基またはヘテロアリール基である。Ｒ１で表されるアリール基またはヘテロアリール基は任意に、さらに１つ以上の置換可能な炭素原子でＲ１１によって置換され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｂであり；
Ｂは、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１４により必要に応じて置換された単環式アリールまたはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基であり；そして、
構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中のｍ、Ｖ３、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ２２および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【００９２】
第１０の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表され、式中、
Ｒ１は、−Ｖ３−Ｒ２２によって置換された、単環式アリール基またはヘテロアリール基である。Ｒ１で表されるアリール基またはヘテロアリール基は任意に、さらに１つ以上の置換可能な炭素原子でＲ１１によって置換され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｂであり；
Ｒ２２は、必要に応じて置換された単環式非芳香族複素環基であり；
Ｂは、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１４により必要に応じて置換された単環式アリール基もしくはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基であり；そして、
構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中のｍ、Ｖ３、Ｒ１１、Ｒ１４および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【００９３】
上記で直接記述された第１０の好ましい実施形態を通して第一に、構造式（ＩＩ）中のＹは、好ましくは、＞Ｃ（Ｒｘ）−である。
【００９４】
また他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＶ）：
【００９５】
【化２４】
2008543726.tif 000013
で表される。
【００９６】
構造式（ＩＶ）における変化に関する値、および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【００９７】
第１１の好ましい実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＶ）で表され、式中
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；そして、
構造式（ＩＶ）における変化に関する値、および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【００９８】
また他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は構造式（Ｖ）または（ＶＩ）：
【００９９】
【化２５】
2008543726.tif 000014
で表される。
【０１００】
構造式（Ｖ）および（ＶＩ）における変化に関する値、および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【０１０１】
第１２の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｖ）または（ＶＩ）で表され、式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｂであり；Ｂは、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１４により必要に応じて置換された単環式アリール基もしくはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基であり；そして、構造式（Ｖ）および（ＶＩ）中のｍ、Ｒ１４および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【０１０２】
第１３の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｖ）または（ＶＩ）で表され、式中、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｂであり；
Ｂは、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１４により必要に応じて置換された単環式アリール基もしくはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基であり；
Ｖ２は共有結合または−Ｏ−であり；
Ｔ３は、１つ以上の置換可能な原子で、ハロゲン化物、アルキル、ｇｅｍ−ジアルキル、ｇｅｍ−ジハロ、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、任意にＮ−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、酸素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンまたはヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１−６直鎖アルキレンであり；
ＲＹは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、Ｒ２０で表された必要に応じて置換された非芳香族複素環基、またはＲ２１で表された必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり、好ましくは、ＲＹは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、任意にＮ−置換されたテトラゾリル、任意にＮ−置換されたイミダゾリルであり；
各Ｒ１８は、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、好ましくは、各Ｒ１８は独立して−Ｈ、メチルまたはエチルであり；
各Ｒ１８ａは、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、好ましくは、各Ｒ１８ａは独立してメチルまたはエチルであり；
各Ｒ１９は、Ｈまたはアルキルであり、またはＮ（Ｒ１９）２は、窒素含有非芳香族複素環基であり、好ましくは、各Ｒ１９は独立して、−Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２０は、必要に応じて置換されたピペリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ２１は必要に応じて置換されたフラニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジル、チアゾリル、チエニルまたはイミダゾリルであり；そして、
構造式（Ｖ）および（ＶＩ）中のｍ、Ｒ１４および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【０１０３】
また他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＶＩＩ）：
【０１０４】
【化２６】
2008543726.tif 000015
で表される。
【０１０５】
構造式（ＶＩＩ）における変化に関する値、および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【０１０６】
第１４の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＶＩＩ）で表され：
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｖ２は共有結合または−Ｏ−であり；
Ｔ３は、１つ以上の置換可能な炭素原子で、ハロゲン化物、アルキル、ｇｅｍ−ジアルキル、ｇｅｍ−ジハロ、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、任意にＮ−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、酸素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンまたはヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１−６直鎖アルキレンであり；
ＲＹは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、Ｒ２０で表された必要に応じて置換された非芳香族複素環基またはＲ２１で表された必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり、好ましくは、ＲＹは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、任意にＮ−置換されたテトラゾリル、任意にＮ−置換されたイミダゾリルであり；
各Ｒ１８は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、好ましくは、各Ｒ１８は独立して−Ｈ、メチルまたはエチルであり；
各Ｒ１８ａは、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、好ましくは、各Ｒ１８は独立してメチルまたはエチルであり；
各Ｒ１９は、Ｈまたはアルキルであり、またはＮ（Ｒ１９）２は、窒素含有非芳香族複素環基であり、好ましくは、各Ｒ１９は独立して、−Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２０は、必要に応じて置換されたピペリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ２１は必要に応じて置換されたフラニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジル、チアゾリル、チエニルまたはイミダゾリルであり；そして、
構造式（Ｖ）および（ＶＩ）中の残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【０１０７】
第１５の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＶＩＩ）で表され：
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｖ２は共有結合または−Ｏ−であり；
Ｔ３は、１つ以上の置換可能な炭素原子で、ハロゲン化物、アルキル、ｇｅｍ−ジアルキル、ｇｅｍ−ジハロ、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、任意にＮ−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、酸素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンまたはヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１−６直鎖アルキレンであり；
ＲＹは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、任意にＮ−置換されたテトラゾリルまたは任意にＮ−置換されたイミダゾリルであり；
Ｒ１８および各Ｒ１９は、独立して−Ｈ、メチルまたはエチルであり；そして、
構造式（Ｖ）および（ＶＩ）中の残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【０１０８】
他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：
【０１０９】
【化２７】
2008543726.tif 000016
で表される。
【０１１０】
構造式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）における変化に関する値、および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【０１１１】
第１６の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表され、式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｂであり；Ｒ２２は必要に応じて置換された単環式非芳香族複素環基であり；Ｂは、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１４により必要に応じて置換された単環式アリール基もしくはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基であり；そして、構造式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）中のＲ１４および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【０１１２】
第１７の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表され、式中、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｂであり；
Ｂは、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１４により必要に応じて置換された単環式アリール基またはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基であり；
Ｒ２２は、必要に応じて置換されたシクロヘキサニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニルＳ、Ｓ、ジオキシドまたはピペリジニルであり、好ましくは、Ｒ２２は、それぞれ任意に、置換可能な炭素原子で、アルキル、ハロゲン化物、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２によって置換され、それぞれ任意に、置換可能な窒素原子で、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒ２３、または−（ＣＨ２）ｑＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒ２３により置換された、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであり；そして、
構造式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）中のｍ、ｑ、Ｒ１４、Ｒ２３および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して記述したとおりである。
【０１１３】
第１８の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表され、式中、
Ｖは存在しないか、−Ｏ−であり；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｂであり；
Ｂは、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１４により必要に応じて置換された単環式アリール基もしくはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基であり；
Ｒ２２は、必要に応じて置換されたシクロヘキサニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニルＳ、Ｓ、ジオキシドまたはピペリジニルであり、好ましくは、Ｒ２２は、それぞれ任意に、置換可能な炭素原子で、アルキル、ハロゲン化物、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２によって置換され、それぞれ任意に、置換可能な窒素原子で、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒ２３または−（ＣＨ２）ｑＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒ２３により置換された、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであり；そして、
構造式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）中のｍ、ｑ、Ｒ１４、Ｒ２３および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して記述したとおりである。
【０１１４】
特に好ましい実施形態において、Ｖ３は存在しない。
【０１１５】
他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｘ）：
【０１１６】
【化２８】
2008543726.tif 000017
で表され、構造式（Ｘ）における変化に関する値、および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して記述したとおりである。特定の好ましい実施形態において、Ｖ３は存在しない。
【０１１７】
第１９の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｘ）で表され、式中、
Ｖは存在しないか、または−Ｏ−であり；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２２は、それぞれ任意に、置換可能な炭素原子で、アルキル、ハロゲン化物、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２によって置換され、それぞれ任意に、置換可能な窒素原子で、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮ（Ｒ２３）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒ２３、または−（ＣＨ２）ｑＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒ２３により置換される、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニル、またはピペリジニルであり、そして構造式（Ｘ）中のｍ、ｑ、Ｒ１４、Ｒ２３および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して記述したとおりである。
【０１１８】
また他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＸＩ）：
【０１１９】
【化２９】
2008543726.tif 000018
で表され、式中構造式（ＸＩ）中の変化に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して記述したとおりである。    
【０１２０】
他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＸＩＩ）：
【０１２１】
【化３０】
2008543726.tif 000019
で表され、式中構造式（ＸＩＩ）中の変化に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して記述したとおりである。
【０１２２】
第２０の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＸＩＩ）で表され、式中、
Ｖ２は共有結合または−Ｏ−であり；
Ｔ３は、１つ以上の置換可能な炭素原子で、ハロゲン化物、アルキル、ｇｅｍ−ジアルキル、ｇｅｍ−ジハロ、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、任意にＮ−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、酸素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンまたはヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１−６直鎖アルキレンであり；
ＲＹは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、−Ｓ（Ｏ）２  Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、Ｒ２０で表された必要に応じて置換された非芳香族複素環基またはＲ２１で表された必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり；
各Ｒ１８は、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ１８ａは、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ１９は、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＮ（Ｒ１９）２は、窒素含有非芳香族複素環基であり；
Ｒ２０は、必要に応じて置換されたピペリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであり；そして、
Ｒ２１は必要に応じて置換されたフラニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジル、チアゾリル、チエニルまたはイミダゾリルであり；そして、
構造式（ＸＩＩ）中の残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して記述したとおりである。
【０１２３】
第２１の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＸＩＩ）で表され、式中、
Ｂは、それぞれ、１つ以上の置換可能な環炭素原子で、Ｒ１４により必要に応じて置換された単環式アリール基もしくはヘテロアリール基、または単環式シクロアルキル基であり；
Ｖ２は共有結合または−Ｏ−であり；
Ｔ３は、１つ以上の置換可能な炭素原子で、ハロゲン化物、アルキル、ｇｅｍ−ジアルキル、ｇｅｍ−ジハロ、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、任意にＮ−置換された窒素含有スピロ非芳香族複素環基、酸素含有スピロ非芳香族複素環基、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンまたはヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１−６直鎖アルキレンであり；
ＲＹは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、Ｒ２０で表された必要に応じて置換された非芳香族複素環基またはＲ２１で表された必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり、好ましくは、ＲＹは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、任意にＮ−置換されたテトラゾリル、任意にＮ−置換されたイミダゾリルであり；
各Ｒ１８は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、好ましくは、各Ｒ１８は独立して−Ｈ、メチルまたはエチルであり；
各Ｒ１８ａは、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルであり、好ましくは、各Ｒ１８は独立してメチルまたはエチルであり；
各Ｒ１９は、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＮ（Ｒ１９）２は、窒素含有非芳香族複素環基であり、好ましくは、各Ｒ１９は独立して、−Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２０は、必要に応じて置換されたピペリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ２１は必要に応じて置換されたフラニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジル、チアゾリル、チエニルまたはイミダゾリルであり；そして、
構造式（ＸＩＩ）中のＲ１４および残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して記述したとおりである。
【０１２４】
他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＸＩＩＩ）：
【０１２５】
【化３１】
2008543726.tif 000020
で表され、式中、Ｖ２、Ｔ３、ＲＹ、Ｒ１８、Ｒ１８ａおよびＲ１９は、構造式（ＸＩＩ）に関して記述したとおりである。構造式（ＸＩＩＩ）中の残りの可変部に対する値および好ましい値は、構造式（Ｉ）に関して記述したとおりである。好ましくは、ＲＹは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、任意にＮ−置換されたテトラゾリルまたは任意にＮ−置換されたイミダゾリルであり、Ｒ１８および各Ｒ１９は独立して、−Ｈ、メチルまたはエチルである。
【０１２６】
構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）中でより好ましくは、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミン、Ｃ１−３アルキルアミン、Ｃ１−３ジアルキルアミン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルまたはＣ１−３アミノアルキルである。
【０１２７】
構造式（ＩＩＩＩ）〜（ＸＩＩＩ）中でより好ましくは、Ｒ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４はトランスである。構造式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ２およびＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４は、Ｙが＞Ｃ（Ｒｘ）−の時に好ましくはトランスである。
【０１２８】
表１は下記で、式Ｉの特定の例示的化合物を表現している。
【０１２９】
【表１−１】
2008543726.tif 000021
【０１３０】
【表１−２】
2008543726.tif 000022
【０１３１】
【表１−３】
2008543726.tif 000023
【０１３２】
【表１−４】
2008543726.tif 000024
【０１３３】
【表１−５】
2008543726.tif 000025
【０１３４】
【表１−６】
2008543726.tif 000026
【０１３５】
【表１−７】
2008543726.tif 000027
【０１３６】
【表１−８】
2008543726.tif 000028
【０１３７】
【表１−９】
2008543726.tif 000029
【０１３８】
【表１−１０】
2008543726.tif 000030
【０１３９】
【表１−１１】
2008543726.tif 000031
【０１４０】
【表１−１２】
2008543726.tif 000032
【０１４１】
【表１−１３】
2008543726.tif 000033
【０１４２】
【表１−１４】
2008543726.tif 000034
【０１４３】
【表１−１５】
2008543726.tif 000035
【０１４４】
【表１−１６】
2008543726.tif 000036
【０１４５】
【表１−１７】
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【０１４６】
【表１−１８】
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【０１４７】
【表１−１９】
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【０１４８】
【表１−２０】
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【０１４９】
【表１−２１】
2008543726.tif 000041
【０１５０】
【表１−２２】
2008543726.tif 000042
【０１５１】
【表１−２３】
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【０１５２】
【表１−２４】
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【０１５３】
【表１−２５】
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【０１５４】
【表１−２６】
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【０１５５】
【表１−２７】
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【０１５６】
【表１−２８】
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【０１５７】
【表１−２９】
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【０１５８】
【表１−３０】
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【０１５９】
【表１−３１】
2008543726.tif 000051
４．利用、処方および投与
上記で議論したように、本発明は、ＣＲＴＨ２の阻害剤として有用な化合物を提供し、したがって、本発明の化合物は、炎症性成分を有する疾患およびアレルギー状態を（治療的または予防的に）処置するために有用である。本発明の化合物はまた、Ｔｈ２細胞、好酸球および好塩基球によって媒介される炎症性疾患およびアレルギー状態を処置するために使用可能である。
【０１６０】
したがって、本発明の他の観点において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書で記述したような任意の化合物を含み、任意に、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたは賦形剤を含む。特定の実施形態において、これらの組成物は任意に、さらに１つ以上の追加的治療薬剤を含む。
【０１６１】
本発明の特定の化合物が、処置のために遊離形態で、または適切であれば、その薬学的に受容可能な誘導体として存在しうることが好ましい。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体には、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要とする患者への投与の際に、直接的または間接的に、本明細書で記述した以外の化合物を提供することができる、任意の他の添加物もしくは誘導体、またはその代謝物もしくは残余物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、診断医療判断の範囲内で、不必要な毒性、炎症、アレルギー反応などなしで、ヒトおよび低級動物の組織との接触における使用に好適であり、妥当な利益／リスク比と整合する、塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、本技術分野でよく知られている。たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，は、参考によって本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に、薬学的に受容可能な塩を記述している。本発明の薬学的に受容可能な塩には、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に受容可能な、非毒性酸添加物塩の例は、塩酸、臭酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸と形成された、またはイオン交換のような本技術分野で使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ブチル酸塩、樟脳、樟脳硫酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オキサロ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカノン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基由来の塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水もしくは油可溶性または分散可能生成物を、そのような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩には、適切である場合、ハロゲン化物、ヒドロキシド、カルボキシレート、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウムカチオン、四級化アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンが挙げられる。
【０１６３】
上述したように、本発明の薬学的に受容可能な組成物はさらに、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたは賦形剤を含み、これらには、本明細書で使用するように、望む特定の投薬形態に適切なように、任意のまたはすべての、溶媒、希釈剤、他の液体賦形剤、分散または懸濁補助剤、界面活性剤、等張性薬剤、濃化剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑油などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方する場合に使用する種々の担体、およびそれらの調製のための公知の技術を開示している。任意の望まない生物学的効果を産出すること、または薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な形式で相互作用することによって、従来の単体培地が本発明の化合物と適合可能ではない場合を除いて、その利用が、本発明の範囲内で意図されている。薬学的に受容可能な担体として利用可能である物質の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝液基質、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和野菜脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ン水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ウール脂肪、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、粉末化トラガカント、マルト、ゼラチン、タルク、ココアバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、ココナッツ油、ひまわり油、セサミ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギニン酸、発熱物質を含まない水、等張性生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ラウリル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性相溶性潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されない、ならびに着色試薬、放出試薬、コーティング試薬、甘味料、香味料および香料、保存剤および抗酸化剤が、処方者の判断にしたがって、組成物内に存在してもよい。
【０１６４】
他の観点において、有効量の化合物またはその薬理学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、炎症性疾患、または炎症成分を含む疾患の処置のための方法が、提供される。本発明の化合物または組成物は、ＣＲＴＨ２の阻害剤であり、したがって、任意の特定の理論に固執するつもりはないが、化合物および組成物がとりわけ、ＣＲＴＨ２、ＰＧＤ２（ＤＰ活性を含む）、Ｔｈ２細胞、好酸球および／または好塩基球の１つ以上の活性化が、その疾患、状況もしくは疾患に関与する、疾患、状態もしくは疾患を処置するため、または重傷度を軽減するために有用である。１つ以上のＣＲＴＨ２、ＰＧＤ２（ＤＰ活性を含む）、Ｔｈ２細胞、好酸球および／または好塩基球の活性化が特定の疾患、状態または疾患に関与する場合、その疾患、状態または疾患はまた、「ＣＲＴＨ２−媒介疾患」または疾患症状をも意味しうる。したがって、他の観点において、本発明は、ＣＲＴＨ２、ＰＧＤ２（ＤＰ活性を含む）、Ｔｈ２細胞、好酸球および／または好塩基球の１つ以上の活性化が疾患状態に関与する、疾患、状態または疾患を処置するため、または重傷度を軽減するための方法を提供する。
【０１６５】
本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、炎症性疾患または炎症性成分を含む疾患を処置するために有効量である。他の実施形態において、化合物の「有効量」は、ＰＧＤ２の、その受容体ＣＲＴＨ２への結合を阻害し、それによって被験体内で、結合によって媒介される１つ以上の工程、たとえば炎症性メディエーターの放出を阻害する量である。化合物の「有効量」は、結果として、炎症性疾患、または１つ以上のＣＲＴＨ２、ＰＧＤ２（ＤＰ活性を含む）、Ｔｈ２細胞、好酸球および／または好塩基球によって媒介される疾患に関連した症状の予防または減少となる量のように、望む治療的および／または予防的効果を達成可能である。
【０１６６】
１つの実施形態において、炎症性疾患はアレルギー性状態である。開示された化合物、薬理学的組成物および方法が、特に効果的であると考えられるアレルギー性状態の例には、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤ悪化、またはアレルギー性喘息が含まれる。他のアレルギー性状態には、全身性アナフィラキシーまたは過敏症応答、（たとえば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、昆虫刺アレルギー、ならびに皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎およびじんましんなどの皮膚病が含まれる。
【０１６７】
開示された化合物、薬理学的組成物および方法が、とくに効果的であると考えられる炎症性成分を有する疾患の例には、変形性関節炎、炎症性腸疾患［たとえば、潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、セリアック病、非熱帯性スプルー、腸炎、血清反応陰性アルスロパシーに関連した腸疾患、顕微鏡的およびコラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、または直腸結腸切除術後に発生する回腸嚢炎、および回腸肛門吻合など］、皮膚の疾患および［たとえば乾癬、紅斑、プルリティスおよびにきびなど］が挙げられる。
【０１６８】
多くの自己免疫疾患もまた、炎症性成分を有する。例には、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性発症糖尿病、糸球体腎炎および他の腎臓病、自己免疫甲状腺炎、バーチェット病および（同種移植片拒絶または拒絶片−対−宿主疾患を含む）移植片拒絶が挙げられる。これらの疾患の炎症性成分は、少なくとも部分的に、ＣＲＴＨ２によって媒介されることが考えられている。
【０１６９】
再かん流によって特性化される疾患は、少なくとも部分的に、ＣＲＴＨ２によって媒介されると考えられている炎症性成分を有する。例には、発作、心虚血などが含まれる。開示された化合物および組成物をまた、これらの疾患を処置するために使用可能である。
【０１７０】
ＣＲＴＨ２によって媒介されると考えられている、炎症性成分を有する他の疾患および状態には、乳腺炎（哺乳動物腺）、膣炎、胆嚢炎、胆管炎または胆管周囲炎（胆汁管および肝臓の周辺組織）、慢性気管支炎、慢性静脈洞炎、結果として間質性肺疾患（ＩＬＤ）などの間質性線維症となる肺の慢性炎症性疾患（たとえば特発性肺線維症、または関節リウマチ炎に関連したＩＬＤ、または他の自己免疫状態）、過敏性肺炎、コラーゲン疾患およびサルコイドーシスが含まれる。また、本明細書で開示した方法にしたがった処置を変更可能である炎症性成分を有する他の疾患または状態には、脈管炎（たとえば壊死性、皮膚および過敏性脈管炎など）、脊椎関節症、強皮症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および筋炎、（多発性筋炎、皮膚筋炎を含む）膵炎およびインスリン依存糖尿病が挙げられる。
【０１７１】
好ましい実施形態において、本発明は、必要とする被験体に、有効量の一般式Ｉ（および本明細書で記述したようなそのサブセット）の化合物を投与することを含む、喘息を処置する方法を提供する。
【０１７２】
本発明の方法にしたがった、化合物および組成物は、炎症性疾患またはアレルギー性状態を処置するために効果的な任意の投与量および任意の投与経路を用いて投与してよい。実際の必要量は、被験体によって変化し、被験体の種、年齢および一般的な状態、感染の重傷度、特定の薬剤、その投与モードなどに依存する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の簡便性および投与量の均質性のために、投薬ユニット形態で処方される。本明細書で使用される場合、表現「投薬ユニット形態」は、処置されるべき患者にとって適切な薬剤の、物理的に分離されたユニットを意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日の全利用は、診断医療判断の範囲内で、関与する医師によって決定される。任意の特定の患者または有機体に対する特定の効果的用量レベルは、処置している疾患およびその疾患の重傷度、利用される特定の化合物の活性、使用する特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的健康、年齢および食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度、処置の期間、使用される特定の化合物との組合せまたは同時に使用される薬物、医薬技術分野でよく知られている同様の因子を含む、種々の因子に依存する。本明細書で使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを意味する。
【０１７３】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置している感染の重症度に依存して、ヒトまたは他の動物に、経口、経直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏またはドロップによってなど）、バッカル、経口または経鼻スプレーとして、などで投与可能である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、望む治療効果を得るために、一日あたり、約０．０１ｍｇ／被験体体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／被験体体重ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／被験体体重ｋｇ〜約２５ｍｇ／被験体体重ｋｇ、１日１以上の回数投与してよい。
【０１７４】
経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に受容可能なエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、たとえば水または他の溶媒のような、本技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、木綿種油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、カストリウム油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、ならびにそれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、香味料および香料などのアジュバンドを含んでよい。
【０１７５】
たとえば無菌注射可能水性または油性懸濁液などの、注射可能調製物を、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術にしたがって処方しうる。無菌注射可能調製物はまた、たとえば１，３−ブタンジオール溶液などの、非毒性非経口許容可能希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョンでもありうる。使用可能な賦形剤および溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油が、溶媒または懸濁培地として従来使用される。本目的のために、任意のブランドの固定油を、合成モノ−またはジグリセリドを含んで使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射可能物の調製にて使用する。
【０１７６】
注射可能な処方は、たとえば、細菌保持フィルターを介したろ過によって、または使用前に無菌水または他の無菌注射可能培地中に溶解または分散可能である無菌固体組成物の形態中に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌可能である。
【０１７７】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁液の利用によって実施しうる。ついで、化合物の吸収率が、言い換えると結晶サイズおよび結晶形態に依存しうる、その分解の速度に依存する。あるいは、非経口投薬化合物形態の吸収遅延は、油賦形剤中に化合物を溶解する、または懸濁することによって達成される。注射可能なデポット形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマー中で、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比率、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度を制御可能である。他の生物分解可能ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポット注射可能処方をまた、体組織に適合可能であるリポソームおよびミクロエマルジョン中で化合物を封入することによって調製する。
【０１７８】
直腸または膣投薬のための組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングリコール、または室温では固体であるが、体温では液体である。したがって、直腸または膣中で溶解し、活性化合物を放出する座薬ワックスのような、好適な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の化合物を混合することによって調製可能である、座薬である。
【０１７９】
経口投薬のための固体投薬形態には、カプセル、タブレット、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。そのような固体投薬形態において、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性、薬学的に受容可能な賦形剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天−−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、特定のケイ酸および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液抑制剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）たとえばセチルアルコールおよび一ステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト泥などの吸着剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、硫酸ラウリルナトリウムなどの潤滑油、およびこれらの混合物と混合する。カプセル、タブレットおよびピルの場合、投薬形態にはまた、緩衝剤が含まれうる。
【０１８０】
同様の型の固体組成物を、ラクトースまたは牛乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなど賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセル中、充填剤として使用しうる。タブレット、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投薬形態を、腸溶性コーティング、および薬理学的処方技術分野でよく知られている他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルにて調製可能である。これらは任意に乳白剤を含み、または好ましくは、腸管の特定の部分で、任意に除放様式で、活性成分のみを放出する組成物でありうる。使用可能な埋め込み組成物の例には、組成物重合基質およびワックスが含まれる。同様の型の固体組成物をまた、ラクトースまたは牛乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどなどの賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセル中、充填剤として使用しうる。
【０１８１】
活性化合物はまた、１つ以上の上記で引用した賦形剤において、ミクロカプセル化形態であり得る。タブレット、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投薬形態を、腸溶性コーティング、除放性制御コーティング、および薬理学的処方技術分野でよく知られている他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルにて調製可能である。そのような固体投薬形態において、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してよい。そのような投薬形態にはまた、通常の実施として、不活性希釈剤以外の追加的基質、たとえば錠剤化潤滑油、およびステアリン酸マグネシウムおよび微小結晶質セルロースなどの他の錠剤化補助剤が含まれうる。カプセル、タブレットおよびピルの場合、投薬形態には、緩衝剤も含まれうる。これらは任意に乳白剤が含まれえ、または好ましくは、腸管の特定の部分で、任意に除放様式で、活性成分（類）のみを放出する組成物でありうる。使用可能である埋め込み組成物の例には、重合化基質およびワックスが含まれる。
【０１８２】
本発明の化合物の局所または経皮投薬のための投薬形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入またはパッチが挙げられる。活性化合物は、必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、および任意に必要な保存剤または緩衝液と混合する。眼科処方、耳ドロップ、目薬もまた、本発明の目的内のものとして意図される。さらに、本発明は、経皮パッチの利用を意図しており、体への化合物の制御伝達を提供するというさらなる利点を有する。そのような投薬形態は、化合物を適切な培地中に溶解または分散させることによって作製可能である。吸収増強剤を使用して、皮膚を介した化合物のフラックスを増加させることも可能である。速度は、除放性膜を提供すること、あるいはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散することによってのいずれかで制御可能である。
【０１８３】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物を、組合せ治療で使用可能であり、すなわち、化合物および薬学的に受容可能な組成物を、１つ以上の他の望ましい治療または医薬手順と一緒に、前に、または続いて投与可能であることがまた理解されるであろう。組合せレジメにて使用するための、特定の治療の組合せ（治療または手順）は、望む治療および／または手順の適合性、および達成すべき、所望の治療効果が考慮される。使用される治療は、同一の疾患に対して望む効果を達成するか（たとえば本発明の化合物を、同一の疾患を処置するために他の試薬とともに投与しうる）、または異なる効果を達成しうる（たとえば副作用を制御する）。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するための通常投与される追加治療剤は、「処置されている疾患または状態に対して適切である」であると知られている。
【０１８４】
たとえば、本発明の化合物をまた、セオフィリン、β−アドレナリン作動性気管支拡張剤、コルチコステロイド、抗ヒスタミン、抗アレルギー剤、免疫抑制剤（たとえば、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）、ホルモン（たとえば副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ））、サイトカイン（たとえばインターフェロン（たとえばＩＦＮβ−１ａ、ＩＦＮδ−１ｂ））などの、１つ以上の追加的治療薬剤と組み合わせて投与可能である。
【０１８５】
本発明の組成物中に存在する追加的治療薬剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療薬剤を含む組成物中で通常投与される量よりも少ない。好ましくは、ここで開示される組成物中の追加治療薬剤の量は、通常唯一の治療的に活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１８６】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物をまた、人工器官、人工弁、弁移植片、ステントおよびカテーテルなどの、埋め込み可能医療器具をコートするために、組成物中に組み込みうる。したがって、本発明は、他の観点において、一般的に上述されたような、そして本明細書のクラスおよびサブクラス中の、本発明の化合物を含む、埋め込み可能器具をコートするための組成物、および前記埋め込み可能器具をコートするために好適な担体を含む。また他の観点において、本発明は、一般的に上述されたような、そして本明細書のクラスおよびサブクラス中の、本発明の化合物を含む組成物、および前記埋め込み可能器具をコートするために好適な担体でコートした埋め込み可能器具を含む。
【０１８７】
本発明の他の観点は、生物学的サンプルまたは患者中で、ＣＲＴＨ２活性を阻害することに関する。その方法には、式Ｉの化合物または上記化合物を含む組成物を、患者に投与すること、または上記生物学的サンプルを接触させること、が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「生物学的サンプル」には、細胞培養液もしくはその抽出物、哺乳動物から得られた生検物質もしくはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
生物学的サンプル中のＣＲＴＨ２活性の阻害が、当業者に公知の種々の目的に有用である。そのような目的の例には、輸血、器官移植、生物学的標本保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１８９】
実験手順
概略。大気感受性試薬に関するすべての反応は、窒素雰囲気下で実施した。試薬は、他に言及しない限り、市販供給業者より入手したまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂ−ＡＣＳ６０  Ａｕｔｏ  ＳａｍｐｌｅｒまたはＶａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ器具を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ  ３００  ＭＨｚ／５４ｍｍ器具を用いて記録した。中間体および最終化合物を、下記の器具を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１．Ｑｕａｄ  １  Ｐｕｍｐ  ＭｏｄｕｌｅおよびＱｕａｄ  １２／２５  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュールを備えるＢｉｏｔａｇｅ  ４−ｃｈａｎｎｅｌ  Ｑｕａｄ  ＵＶ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ。２．Ｑｕａｄ  ３  Ｐｕｍｐ  ＭｏｄｕｌｅおよびＱｕａｄ  ３  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを備えるＢｉｏｔａｇｅ  １２−ｃｈａｎｎｅｌ  Ｑｕａｄ  ＵＶ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ。３．ＩＳＣＯコンビ−フラッシュクロマトグラフィー器具。ＬＣ／ＭＳスペクトルを、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５  ＬｉｑｕｉｄＨａｎｄｌｅｒを備えるＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｃ１８  ｃｏｌｕｍｎ，５  ｍｉｃｒｏｎ，５０ｘ４．６  ｍｍ）を用いて得た。標準ＬＣ／ＭＳ条件は下記のとおりである。
【０１９０】
【表２】
2008543726.tif 000052
ＬＣ−ＭＳデータは、他に言及しない限り、「酢酸アンモニウム−標準」法を用いて得た。
【０１９１】
（±）−シス−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルの合成
スキーム１
【０１９２】
【化３２】
2008543726.tif 000053
磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、（２−ニトロ−フェニル）−酢酸（１０．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（７０ｍＬ）を充填した。室温で得られた黄色溶液に、塩化チオニル（１２．１ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を、添加漏斗によって滴下した（注意：反応は非常に強い発熱性である）。得られた反応混合液を室温で１２〜１８時間攪拌し、真空で濃縮し、１３．３ｇの粗（２−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステルをオレンジ色油として得た。この物質を、続く反応にて直接使用した。
【０１９３】
磁気攪拌子を備えた三首丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、粗（２−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（７．２３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６．１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．６５０ｇ）、およびヨウ化カリウム（０．６５０ｇ）を充填した。フラスコにアセトニトリル（８０ｍＬ）を加え、混合液を１時間、７０℃で加熱した。この反応液に、クロロアセトン（３．５０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、アルゴン下、７０℃で１８〜２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、セライトのパッドを介してろ過した。得られたろ液を真空で濃縮して、９．６４ｇの粗物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％  酢酸エチル／ヘキサン溶出液）による精製により、４．７４ｇの２−（２−ニトロ−フェニル）−４−オキソ−ペンタノン酸メチルエステル（５１％）を得た。
【０１９４】
磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに、２−（２−ニトロ−フェニル）−４−オキソ−ペンタノン酸メチルエステル（４．７４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および無水エタノール（５０ｍＬ）を加えた。この反応液に、１０％パラジウム炭素（０．９４８ｇ、２０重量％）を加え、反応液を、水素ガス雰囲気（バルーン）下、室温で１８〜２０時間攪拌した。反応液をセライトのパッドを介してろ過し、セライトパッドを温エタノールで洗浄した。ろ液を合わせて真空で濃縮し、オフホワイト色の固体を得た。この物質を、Ｉｓｃｏフラッシュシステム（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２．６４ｇのシス−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−炭酸メチルエステルを白色固体として得た（６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．２３（３Ｈ，ｄ），１．９５（１Ｈ，ｄｄ），２．１０−２．１８（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ），６．６０−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０３（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋１）。
【０１９５】
基本手順Ａ
スキーム２
【０１９６】
【化３３】
2008543726.tif 000054
（±）−トランス−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−炭酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（６）
攪拌子を備えた丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、塩化メチレン（８．００ｍＬ）中のシス−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−炭酸メチルエステル（５５６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を充填した。この反応液中に、塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイル（０．６１ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８〜２０時間攪拌した。この反応液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）の入った分液漏斗に移し、ついで塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈し、激しく攪拌した。得られた有機層を分離し、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、オレンジ色残基（１．３５９ｇ）を得た。残余物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン溶出液）によって精製して、シス−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルを、黄褐色固体として得た（９００ｍｇ、９７％）。
【０１９７】
磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のシス−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（９８０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を充填した。この反応液に、水（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム（１７９ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（１０ｍＬ）を加えた。この反応液をアルゴン雰囲気下、室温で１８〜２０時間攪拌した。反応液を、分液漏斗に移し、１Ｎ塩酸を加えて、ｐＨを２に調整した。混合液を酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出し、抽出液を合わせて食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（シスとトランス異性体の混合物）を、オフホワイト固体として得た（９１２ｍｇ、９７％）。この混合物を、精製することなしに、続く反応で使用した。
【０１９８】
磁気攪拌子を備えた丸底フラスコを、無水ピリジン（２５．０ｍＬ）中の２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（８８６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）で充填した。この反応液にＮ−エチル−ｐ−クロロアニリン（０．４１０ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（８３３ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液をアルゴン雰囲気下、室温で１８〜２０時間攪拌した。反応液を、水／食塩水１：１の混合液（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、褐色残余物を得た。この残余物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、（±）−トランス−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−炭酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（３９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．９０（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋１）。
【０１９９】
基本手順Ｂ
スキーム３
【０２００】
【化３４】
2008543726.tif 000055
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ベンジル−エチル−アミン（７）
磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、室温で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のシス−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（５．４２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を充填した。反応液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．８ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）、続いて塩化ｐ−アニソイル（６．３１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、室温で１８〜２０時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム（１０００ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、激しく攪拌した。得られた有機層を分離し、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、油性残余物を得た。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を残余物に加え、得られた白色固体を、吸引ろ過によって回収して、シス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（６．９４ｇ、７８％）を得た。
【０２０１】
磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに、シス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（３．００ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を充填した。この反応液に、水酸化リチウム（４２３ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）の水溶液（２４ｍＬ）、つづいてメタノール（２４ｍＬ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、室温で１８〜２０時間攪拌した。反応液を分液漏斗に移し、１Ｎ塩酸を加えて、ｐＨを２に調整した。この混合液を酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出し、抽出液を合わせて食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ液を真空で濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を、得られた残余物に加えた。沈殿した固体を、吸引ろ過によって回収して、１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸を、シスおよびトランス異性体の混合物として得た（２．７１ｇ、９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．２２（ｄ，３Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），４．８３−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）。
【０２０２】
１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（２．００ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）中に懸濁した。１滴のジメチルホルムアミドを加え、続いて塩化オキサリル（１．５６ｇ、１．０７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を攪拌して均質にした。２時間後、黄色溶液を減圧下で濃縮して、トルエンと共沸させた。得られた酸塩化物（１２０ｍｇ、３４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４５１μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）、続いてエチル−ベンジル−アミン（７１ｍｇ、７７μＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩振とうした。完了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（水性）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して、粗アミドを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶出）による精製で、純粋な（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ベンジル−エチル−アミン（５３ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９８（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６２−３．９２（ｍ，８Ｈ），５．０３−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．８４（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋１）。
【０２０３】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（１）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを、エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル〕−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドが得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９９（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．６９−４．００（ｍ，６Ｈ），５．０６−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．９１（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋）。
【０２０４】
（±）−トランス−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（２）
（±）−トランス−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、塩化４−メトキシフェニルアセチルを塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用して、基本手順Ａにしたがって調製した。粗１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドをシスおよびトランス異性体の混合物として単離した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配：９９／１〜９８／２）による精製によって、（±）−トランス−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．９８−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．００−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７／４７９（Ｍ＋１）。
【０２０５】
（±）−トランス−２−メチル−１−（ピリミジン−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（３）
（±）−トランス−２−メチル−１−（ピリミジン−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、塩化ピリミジン−５−カルボニルを塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用して、基本手順Ａにしたがって調製した。ピリミジン−５−カルボン酸の、塩化メチレン中の塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミドとの反応によって塩化ピリミジン−５−カルボニルを調製した。粗２−メチル−１−（ピリミジン−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％  メタノール／塩化メチレン）による精製によって、（±）−トランス−２−メチル−１−（ピリミジン−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．０２−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ），４．９８−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５／４３７（Ｍ＋１）。
【０２０６】
（±）−トランス−４−｛エチル−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル（４）
（±）−トランス−４−｛エチル−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを、４−エチルアミノ−安息香酸メチルエステルをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗４−｛エチル−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって（±）−トランス−４−｛エチル−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９７（ｄ，３Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），５．０６−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．９０（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋），４５９。
【０２０７】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミド（５）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミドを、Ｎ−エチル−４−クロロベンジルアミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：  １．０７−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，０．４Ｈ），２．０３（ｄｄｄ，０．６Ｈ），２．４２−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．９９−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．４９−７．５３（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋１）。
【０２０８】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ベンジルアミド（８）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ベンジルアミドを、ベンジルアミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗生成物を、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣによる精製で、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ベンジルアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．２０（ｄ，３Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．８８（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．９４（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９７−７．１６（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋１）。
【０２０９】
（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸エチルエステル（９）および（±）−シス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸エチルエステル（１０）
（±）−トランス−１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（５８５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．５ｇ）を加え、続いてエチル−４−ブロモブチレート（２．５３ｇ、１．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃まで温め、窒素下で一晩攪拌した。完了後、反応液を室温まで冷却した。溶媒層をデカンタして、濃縮した。残余物を酢酸エチルに溶解した。反応フラスコ内の残余固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ液酢酸エチル溶液での洗浄を続けた。酢酸エチル層をあわせて、水（３×）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物質は、アルキル化条件下でのラセミ化によって、シスおよびトランス異性体の混合物であった。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、純粋な（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸エチルエステルを泡として（８８％）、そして純粋な（±）−シス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸エチルエステルを得た。トランス異性体に関するデータ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９７（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，１Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５９（ｍ，３Ｈ），３．６１−４．００（ｍ，５Ｈ），４．０６−４．１８（ｍ，２Ｈ），５．０１−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．６８−６．８４（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋１）。
【０２１０】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミド（１１）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミドを、エチル−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣによる精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．０２（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９７（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．６０−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．８０−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋１），５３３（Ｍ＋２）。
【０２１１】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−ｍ−トリル−アミド（１２）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−ｍ−トリル−アミドを、エチル−ｍ−トリル−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−ｍ−トリル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−ｍ−トリル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．９３（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｂｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋１）。
【０２１２】
（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−２，２−ジメチル−酢酸（１３）および（±）−シス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−２，２−ジメチル−酢酸（３９）
（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−２，２−ジメチル−酢酸を、（±）−トランス−１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドからの（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸の合成に関する手順にしたがって調製した。エチル−２−ブロモイソブチレートを、エチル−４−ブロモブチレートの代わりに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９７（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．１１（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．９２（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，４Ｈ）。シス：  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１４（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．５６−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９６（ｔ，１Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３６（Ｍ＋１）。
【０２１３】
（±）−シス  および（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（１４）
丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中の１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを充填した。この反応液中に、シリンジによって、ヘキサメチルジシルアジドリチウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。次に、ヨウ化メチル（０．４４ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温でさらに１８時間攪拌した。この反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移して、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１×７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを含む黄色固体として、（±）−シスおよび（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（３０９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋１）。
【０２１４】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（１５）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−イソプロピル−フェニル）−アミドを、エチル−（４−イソプロピル−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−イソプロピル−フェニル）−アミドを、シスおよびトランス異性体として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−イソプロピル−フェニル）−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．９３（ｍ，２Ｈ），５．０４−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．６９−６．９１（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋），４７２（Ｍ＋１）。
【０２１５】
（±）−シス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸（１６）および（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸（１９）
（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸エチルエステル（５２０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（７７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。エタノールを、反応が均質になるまで加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌したままにした。この溶液を濃縮してエタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。得られた水性混合液を、濃塩酸にてｐＨ＝１〜２まで酸性にした。均質な混合液をすぐに酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残余物はシスおよびトランス異性体の混合物であった。粗残余物の一部をＨＰＬＣによって精製して、純粋な（±）−シス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸および（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸を得た。残りの混合物を、さらに精製せずに続く反応にて使用した。トランス異性体に関するデータ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：  ０．９７（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），４．７３（ｄｄｄ，１Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．９９（ｍ，５Ｈ），５．０２−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．６８−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋１）。
【０２１６】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−ニトロ−フェニル）−アミド（１７）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−ニトロ−フェニル）−アミドを、エチル−（４−ニトロ−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−ニトロ−フェニル）−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−ニトロ−フェニル）−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋１）。
【０２１７】
（±）−トランス−２−メチル−１−（３−メチル−イソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（１８）
０．５Ｍ  ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、ニトロエタン（１．７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１８ｍＬ）溶液を加えた。混合液を５℃まで冷却した後、塩化アセチル（１．７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸エチル（２．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で２０時間攪拌した。この反応混合液を真空で濃縮し、水と酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、オレンジ色油（３．７ｇ）を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色結晶として３−メチル−イソキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（９００ｍｇ、２４％）を得た。
【０２１８】
磁気攪拌子を備えた丸底フラスコを、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の３−メチル−イソキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（９００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）で充填した。この反応液に、水酸化ナトリウム（４６５ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を含む水（２ｍＬ）、続いてメタノール（４ｍＬ）を加えた。この反応液を、アルゴン雰囲気下、室温で１８〜２０時間攪拌した。反応液を分液漏斗に移し、１Ｎ塩酸を加えて、ｐＨを２に調整した。混合液を酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出し、抽出液を合わせて、食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、３−メチル−イソキサゾール−５−カルボン酸を白色固体（６６０ｍｇ、９０％）として得た。固体を精製することなしに、次の反応に使用した。
【０２１９】
（±）−トランス−２−メチル−１−（３−メチル−イソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、塩化３−メチル−イソキサゾール−５−カルボニルを塩化トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用して、基本手順Ａにしたがって調製した。塩化３−メチル−イソキサゾール−５−カルボニルは、先に形成した３−メチル−イソキサゾール−５−カルボン酸の、塩化メチレン中の塩化オキサリルとジメチルホルムアミドとの反応によって調製した。さらに、１．２当量のみの水酸化リチウムを、エステル加水分解工程で使用した。粗２−メチル−１−（３−メチル−イソキサゾール−５−カルボニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配：９９．５／０．５→９９／１）による精製によって、（±）−トランス−２−メチル−１−（３−メチル−イソキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．０２（ｔ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ），４．９５−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８／４４０（Ｍ＋１）。
【０２２０】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド（２０）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミドを、エチル−（４−イミダゾール−１−イル−フェイル）−アミドをエチル−ベンジル−アミドの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９８（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｓ，４Ｈ），３．８４−３．９８（ｍ，２Ｈ），５．００−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．８９（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｂｓ，４Ｈ），７．９１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋）。
【０２２１】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（２１）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミドを、４−クロロアニリンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．１８（ｄ，３Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．８３−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．９９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）。
【０２２２】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−エチル−アミド（２２）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−エチル−アミドを、エチル−（４−クロロ−３−メチル−フェイル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用することによって、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−エチル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９９（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋）。
【０２２３】
（±）−シス−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（２３）
（±）−トランス−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドの調製のためと同様の手順。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−シス−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．１０（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４／４６６（Ｍ＋１）。
【０２２４】
（±）−トランス−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（２４）
（±）−トランス−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、塩化３−メトキシ−ベンゾイルを塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用することによって、基本手順Ａにしたがって調製した。粗１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．５２（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．７４（ｄ，１Ｈ），６．７６−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋１）。
【０２２５】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル））−エチル−アミド（２５）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル））−エチル−アミドを、エチル−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル））−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル））−エチル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．０１（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．９２（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１），４９９（Ｍ＋３）。
【０２２６】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ジエチルアミド（２６）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ジエチルアミドを、ジエチルアミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２９（ｍ，９Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３８−３．５３（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），５．０６−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９０−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋１）。
【０２２７】
（±）−トランス−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（２７）
（±）−トランス−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、塩化２−メトキシ−ベンゾイルを塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用して、基本手順Ａにしたがって調製した。粗１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって（±）−トランス−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（１２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋１）。
【０２２８】
（±）−シス−１−［４−（３−カルバモイル−プロポキシ）−ベンゾイル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（２８）および（±）−トランス−１−［４−（３−カルバモイル−プロポキシ）−ベンゾイル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（３１）
（±）−シスおよびトランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸の混合物（２９３ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８３ｍｇ、３８２μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液に、Ｏ−（−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３１３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５分間攪拌し、塩化アンモニウム（６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。完了後、混合液を真空で濃縮した。得られた残余物を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄した。抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗残余物は、ｃｉｓおよびトランス異性体の混合物であった。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール勾配）を介した精製によって、純粋な（±）−トランス−１−［４−（３−カルバモイル−プロポキシ）−ベンゾイル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（８６％）、ならびに純粋な（±）−シス−１−［４−（３−カルバモイル−プロポキシ）−ベンゾイル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを得た。トランス異性体に関するデータ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９７（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，１Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．５９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，２Ｈ），５．００−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．６８−６．８２（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋１）。
【０２２９】
（±）−トランス−１−（３−ジエチルアミノ−ピラゾール−１−イル）−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−メタノン（２９）
（±）−トランス−１−（３−ジエチルアミノ−ピラゾール−１−イル）−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−メタノンを、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。ＨＰＬＣによる精製によって、（±）−トランス−１−（３−ジエチルアミノ−ピラゾール−１−イル）−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−メタノンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．１５−１．３１（ｍ，９Ｈ），２．０６（ｄｄｄ，１Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），５．００−５．１３（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），６．５０−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）。
【０２３０】
（±）−トランス−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（３０）
磁気攪拌子を備えた丸底フラスコを、窒素雰囲気下、シス−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（４．００ｍＬ）で充填した。この反応液に、シリンジによって、塩化６−クロロニコチノイル（４８０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、室温で１８〜２０時間攪拌した。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を含む分液漏斗に移し、ついで塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈し、激しく振とうした。得られた有機層を分離し、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、オレンジ色残基（８００ｍｇ）を得た。残余物を、フラッシュクロマトグラフィー（１％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、シス−１−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルを、黄色固体（６３０ｍｇ、９４％）として得た。
【０２３１】
シス−１−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（６２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（６．００ｍＬ）溶液に、０℃で、メタノール中５Ｍのナトリウムメトキシド（３．３ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温で２０時間攪拌した。反応混合液を、水性１Ｎ塩酸を加えて、ｐＨ１の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ液を真空で濃縮して、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（１９０ｍｇ、３２％）を得た。
【０２３２】
磁気攪拌子を備えた丸底フラスコを、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含む無水ピリジン（１．５ｍＬ）で充填した。この反応液に、Ｎ−エチル−ｐ−クロロアニリン（１８５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、室温で１８〜２０時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、黄色油（３５０ｍｇ）を得た。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／塩化メチレン）、続いてＨＰＬＣによって精製して、（±）−トランス−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（１４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．０５（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．０２−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４／４６６（Ｍ＋１）。
【０２３３】
（±）−トランス−１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（３２）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（１．０６７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却した。ボロントリブロマイド（１．１５ｇ、０．４３６ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を、シリンジによって加えた。反応液を室温まで温め、攪拌した。２つのボロントリブロマイド画分（各０．２２０μＬ）を、１時間および２時間の時点で加えた。反応液を二回目のボロントリブロマイド画分を添加した後１時間攪拌した。完了後、反応液をゆっくりと水性水酸化ナトリウム溶液（６Ｍを５０ｍＬ）中に浸した。得られたエマルジョンを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗残余物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、純粋な（±）−トランス−１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，１Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６４−３．９０（ｍ，３Ｈ），５．０２−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．５５−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋１）。
【０２３４】
（±）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（３３）
工程１。（±）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸
キノリン−４−カルボン酸（５８０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、水性水酸化カリウム溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）に溶解した。ニッケル／アルミニウムアマルガム（３ｇ）を、１．５時間にわたってわけて加えた。不均一の混合液を室温で４８時間攪拌した。完了後、反応液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。水層のｐＨを、濃塩酸で４〜５に調整した。固体塩化ナトリウムを、水層が飽和するまで加えた。酢酸エチル層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、最小の食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸を、さらなる精製なしに使用した（３８９ｍｇ、６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋１）。
【０２３５】
工程２。（±）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３０５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。塩化アニソイル（６４４ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（７３３ｍｇ、１．０１ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で７日間攪拌した。混合液を濃縮し、クロロホルムと水酸化ナトリウム（１Ｍ、水性）間で分配した。クロロホルム抽出物を横に置いた。水相を、濃塩酸で酸性にした（ｐＨ＝３〜４）。水相をついで、酢酸エチルで抽出した（３回）。抽出液を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋１）。
【０２３６】
工程３。（±）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド
１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（およそ１．４７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、これにジメチルホルムアミドを１滴加えた。塩化オキサリル（３７５ｍｇ、２７５μＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。激しくバブリングをし、つづいて開始物質を溶解させた。室温で４時間の攪拌の後、黄色溶液を濃縮し、トルエンと共沸して過剰な塩化オキサリルを除去した。得られた塩化酸溶液を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（５６９ｍｇ、７６８μＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−クロロ−Ｎ−エチルアニリン（４５７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で一晩攪拌した。この反応液を酢酸エチル中に注ぎ、水および食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗残余物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、（±）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（１９３ｍｇ）を泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．１７（ｔ，３Ｈ），２．０６−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８７（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．６６−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋１）。
【０２３７】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−クロロ−フェニル）−アミド（３４）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−クロロ−フェニル）−アミドを、エチル−（４−エチル−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９５（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，１Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ），３．６３−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．９１（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋１）。
【０２３８】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−アミド（３５）
（±）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−アミドを、Ｎ−エチル−５−メチルイソキサゾール−３−アミンを、エチル−ベンジル−アミンの代わりに使用することによって、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗生成物を、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣによる精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．０４−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．８５（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．９９−５．１３（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｄｄ，１Ｈ），６．８７−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋１）。
【０２３９】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチル−フェニル−アミド（３６）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチル−フェニル−アミドを、Ｎ−メチル−アニリンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチル−フェニル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチル−フェニル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．９２（ｍ，５Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋）。
【０２４０】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−エチル−アミド（３７）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−エチル−アミドを、エチル−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−エチル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９９（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，２Ｈ），５．００−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，４Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋）。
【０２４１】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸アミド（３８）
アンモニアを含むジオキサンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸アミドを基本手順Ｂにしたがって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：  １．２０（ｄ，３Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），４．９０−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋１）。
【０２４２】
（±）−トランス−１−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（４０）
（±）−トランス−１−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、塩化４−ジメチルアミノ−ベンゾイルを塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用することによって、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．９３（ｓ，６Ｈ），３．６４−３．９３（ｍ，３Ｈ），４．９８−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．５９（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）。
【０２４３】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（１Ｈ−インドール−４−イル）−アミド（４１）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（１Ｈ−インドール−４−イル）−アミドを、Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−４−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用することによって、基本手順Ｂにしたがって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．９２（ｍ，２Ｈ），５．００−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７０−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ），９．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋１），４６９（Ｍ＋２）。
【０２４４】
（±）−トランス−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（４２）
（±）−トランス−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、塩化ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルを塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用して、基本手順Ａにしたがって調製した。塩化ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルは、チオナフタレン−２−カルボン酸の、塩化メチレン中の塩化オキサリルとジメチルホルムアミドとの反応によって調製した。粗１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％  メタノール／塩化メチレンン）による精製、続いてＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（３４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．０２−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９／４９１（Ｍ＋１）。
【０２４５】
（±）−トランス−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（４３）
（±）−トランス−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを、１−フェニル−ピペラジンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．２１（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｄｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，２Ｈ），３．１２−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．８４（ｍ，７Ｈ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ），５．００−５．１１（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．６９−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８２−７．０３（ｍ，５Ｈ），７．０５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋１）。
【０２４６】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル−モルホリン−４−イル−メタノン（４４）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル−モルホリン−４−イル−メタノンを、モルホリンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．２１（ｄ，３Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，１Ｈ），３．５６−３．７９（ｍ，１１Ｈ），４．１６（ｔ，１Ｈ），５．０２−５．１１（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．７１−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９６−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋１）。
【０２４７】
（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−酢酸（４５）
（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−酢酸を、（±）−トランス−１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドからの、（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル＞−フェノキシ）−ブチル酸の合成に関する手順にしたがって調製した。メチルクロロアセテートをエチル−４−ブロモブチレートと置換した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．６９−６．８９（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋１）。
【０２４８】
（±）−シス−１−［４−（３−カルバモイル−３−メチル−ブトキシ）−ベンゾイル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（４６）および（±）−トランス−１−［４−（３−カルバモイル−３−メチル−ブトキシ）−ベンゾイル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（７５）
（±）−シス−１−［４−（３−カルバモイル−３−メチル−ブトキシ）−ベンゾイル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドと（±）−トランス−１−［４−（３−カルバモイル−３−メチル−ブトキシ）−ベンゾイル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、（±）−シス−１−［４−（３−カルバモイル−プロポキシ）−ベンゾイル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドと（±）−トランス−１−［４−（３−カルバモイル−プロポキシ）−ベンゾイル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドの合成を行う手順にしたがって調製した。（±）−シスおよびトランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ〕−２，２，−ジメチル−ブチル酸の混合物を、（±）−シスおよびトランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸の混合物と置換した。トランス異性体に関するデータ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９７（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，１Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０１（ｍ，２Ｈ），５．００−５．１２（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．８５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．６７−６．９２（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５６２（Ｍ＋１）。
【０２４９】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−エチル−アミド（４７）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−エチル−アミドを、エチル−（４−カルバモイル−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−エチル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９７（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．１２（ｂｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．９３（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋）。
【０２５０】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（４８）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、エチル−（３−クロロ−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９９（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．９３（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋），４６５（Ｍ＋２）。
【０２５１】
（±）−トランス−２−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（４９）
（±）−トランス−２−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、塩化４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルを塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾオイルの代わりに使用して、基本手順Ａにしたがって調製した。粗２−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）を介した精製によって（±）−トランス−２−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．０１（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．９０（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋１）。
【０２５２】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（５０）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを、エチル−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９９（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．６９−６．９１（ｍ，６Ｈ），７．３２−７．５２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋），５１２（Ｍ＋１）。
【０２５３】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−フェニル−アミド（５１）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−フェニル−アミドを、Ｎ−エチルアニリンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−フェニル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−フェニル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０２５４】
（±）−シス−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（５２）
（±）−シス−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、塩化４−フルオロ−ベンゾイルを塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用して、基本手順Ａにしたがって調製した。粗１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−シス−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（±）−シス−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（１３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．１５（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．６５−１．７７（六重項，１Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．７３−３．８５（六重項，１Ｈ），３．９５−４．０７（六重項，１Ｈ），４．５７−４．６９（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４３（ｄ，１Ｈ），６．６６−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．８２（ｔ，２Ｈ），６．８５−６．９５（ｔ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３７（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）。
【０２５５】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−エチル−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（５３）
（±）−トランス−１−（４−エチル−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、塩化４−エチル−ベンゾイルを塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに、基本手順Ａにしたがって調製した。粗１−（４−エチル−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−エチル−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを得た。
【０２５６】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−エチル−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、プレパラティブキラルＨＰＬＣによって、（±）−トランス−１−（４−エチル−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドより単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９８（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９３（ｍ，２Ｈ），５．０４−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋１）。
【０２５７】
（±）−シス−１−［２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−アセチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（５４）
（±）−トランス−１−［２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−アセチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドの調製のためと同様の手順。ＨＰＬＣによるさらなる精製によって、（±）−シス−１−［２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−アセチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（１３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．０５（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｄ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７／４７９（Ｍ＋１）。
【０２５８】
（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−２，２−ジメチル−ブチル酸（５５）および（±）−シス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−２，２−ジメチル−ブチル酸（７６）
（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−２，２−ジメチル−ブチル酸を、（±）−トランス−１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドから、（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸を調製するための手順にしたがって調製した。５−ブロモ−２，２−ジメチル−ペンタン酸エチルエステルを、エチル−４−ブロモブチレートの代わりに使用した。粗生成物は、シスおよびトランス異性体の混合物として得られた。トランス異性体を得、特性化した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，１Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０３（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．１１（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．６７−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋１）。
【０２５９】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−プロピル−アミド（５６）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−プロピル−アミドを、Ｎ−プロピル−４−クロロアニリンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ），１．４６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．５３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８８（ｍ，５Ｈ），５．０２−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．９４（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋１）。
【０２６０】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド（５７）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミドを、エチル−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９９（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｂｓ，３Ｈ），２．４９−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．９２（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．９９（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋）。
【０２６１】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド（５８）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミドを、Ｎ−メチル−ｐ−クロロ−アニリンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．００（ｄ，３Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．９３（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋）。
【０２６２】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（５９）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、塩化４−メトキシ−ベンゾイルを４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用して、基本手順Ａにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．０１−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８４（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋１）。
【０２６３】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸（６０）およびｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸（６６）
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸およびｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸を、プレパラティブキラルＨＰＬＣによって、（±）−トランス−４−（４−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−フェノキシ）−ブチル酸より単離した。（エナンチオマーおよびラセミ体と同一の）単一エナンチオマーに対するデータ。完全な立体化学は未知である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：  ０．９７（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），４．７３（ｄｄｄ，１Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．９９（ｍ，５Ｈ），５．０２−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．６８−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋１）。
【０２６４】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−ｏ−トリル−アミド（６１）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−ｏ−トリル−アミドを、エチル−ｏ−トリル−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−ｏ−トリル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−ｏ−トリル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），１．７５−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．６８−６．９２（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋１）。
【０２６５】
（±）−トランス−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（６２）
（±）−トランス−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、塩化３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルを塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用して、基本手順Ａにしたがって調製した。粗１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９９（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．６５−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．９８−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４５（ｄ，１Ｈ），６．６６−６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７７−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋１）。
【０２６６】
（±）−トランス−２−メチル−１−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（６３）
磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに、窒素雰囲気下、シス−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３．００ｍＬ）を充填した。この反応液に、塩化イソニコチノイルヒドロクロライド（３３８ｍｇ、１．９０ｍｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を、シリンジによって加えた。この反応液を室温で１８〜２０時間攪拌した。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を含む分液漏斗に移し、ついで酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈して、激しく振とうさせた。得られた有機層を分離し、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、黄色残余物（５３０ｍｇ）を得た。残余物を、フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、シス−２−メチル−１−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルを白色固体（４２０ｍｇ、９３％）として得た。
【０２６７】
１０℃で、Ｎ−エチル−４−クロロアニリン（６５０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液に、トリメチルアルミニウムの２Ｍのヘキサン溶液（２．１ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合液を室温で、気体発生がとまるまで攪拌した。第二の丸底フラスコを、シス−２−メチル−１−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（３７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）で充填し、および先に形成したアルミニウムアミドを加えた。得られた反応混合液を２０時間還流した。反応液を濃縮し、１Ｍ水性塩酸により０℃でクエンチし（発熱性！）、１Ｍ水性水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、オレンジ色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１％メタノール／塩化メチレン）によって、続いてＨＰＬＣによって精製をして、（±）−トランス−２−メチル−１−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（１１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．０２−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ），４．９８−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），８．５５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４／４３６（Ｍ＋１）。
【０２６８】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−エチル−アミド（６４）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−エチル−アミドを、エチル−（４−シアノ−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−エチル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．００（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．９７（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．９２（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋）。
【０２６９】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−メトキシ−フェニル）−エチル−アミド（６５）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−メトキシ−フェニル）−エチル−アミドを、エチル−（４−メトキシ−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−メトキシ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−メトキシ−フェニル）−エチル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９７（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．８９（ｍ，９Ｈ），５．０５−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．９２（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋）。
【０２７０】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−エチル−アミド（６７）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−エチル−アミドを、エチル−（３，４−ジメチル−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−エチル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９７（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．４９−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．１１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．７４−７．１３（ｍ，６Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋）。
【０２７１】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−イソブチル−アミド（６９）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−イソブチル−アミドを、（４−クロロ−フェニル）−イソブチル−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９０（ｄ，６Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），５．０２−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．９３（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋１）。
【０２７２】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−ｐ−トリル−アミド（７０）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−ｐ−トリル−アミドを、エチル−ｐ−トリル−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９５（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．７７（ｄｄｄ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．８３（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋１）。
【０２７３】
（±）−シス−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（７１）
（±）−トランス−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドの調製のためと同様の手順。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−シス−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（２０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．１８（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９／４９１（Ｍ＋１）。
【０２７４】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−フルオロ−フェニル）−アミド（７２）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−フルオロ−フェニル）−アミドを、エチル−（４−フルオロ−フェニル）−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−フルオロ−フェニル）−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸エチル−（４−フルオロ−フェニル）−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８９（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．８１（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋）。
【０２７５】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（７３）およびｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（７４）
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−およびｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、プレパラティブキラルＨＰＬＣによって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドより単離した。個々のエナンチオマーに関する解析データは、以上で得たラセミ体と同一であった。
【０２７６】
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド（７７）
（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミドを、Ｎ−ベンジル−アニリンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。粗１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，２Ｈ），５．０９−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．７６−６．９５（ｍ，５Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋）。
【０２７７】
（±）−トランス−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（７８）
（±）−トランス−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、塩化４−フルオロ−ベンゾイルを塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用して、基本手順Ａにしたがって調製した。粗１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣによる精製によって、（±）−トランス−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（２８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４０（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．８３（ｔ，２Ｈ），６．６８−６．９４（ｔ，３Ｈ），７．１９−７．２３（ｔ，２Ｈ），７．４１−７．４９（ｄ，２Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）。
【０２７８】
（±）−トランス−４−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノキシ）−２，２−ジフルオロブタン酸（８４）
工程１。（±）−トランス−エチル−４−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノキシ）−２，２−ジフルオロブタン酸塩。エチル２，２−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン酸塩（米国特許第４４２１６９０号、１９８３年１２月２０日）（３１４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。（±）−トランス−１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド（１１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得られた混合液に加え、続いてジエチルアゾジカルボキシレート（３２３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を、室温で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗残余物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン勾配）によって精製して、粗（±）−トランス−エチル−４−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノキシ）−２，２−ジフルオロブタン酸塩を、黄色固体（１９０ｍｇ）として得た。この粗物質を直接次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋１）。
【０２７９】
工程２。（±）−トランス−エチル−４−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノキシ）−２，２−ジフルオロブタン酸
（±）−トランス−エチル−４−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノキシ）−２，２−ジフルオロブタン酸塩（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１５．２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合液に、メタノール（２ｍＬ）を加えて、この反応液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液のｐＨを、１Ｎ塩酸を加えて、２に調整して、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、（±）−トランス−エチル−４−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノキシ）−２，２−ジフルオロブタン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｄ，３Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．５６（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．９３−５．１１（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．８２（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７１（Ｍ＋１）。
【０２８０】
（±）−トランス−Ｎ−シクロプロポル−Ｎ−エチル−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシアミド（８３）
（±）−トランス−Ｎ−シクロプロポル−Ｎ−エチル−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシアミドを、塩化４−メトキシベンゾイルを塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用することによって、基本手順Ａにしたがって調製した。Ｎ−エチルシクロプロパンアミンは、アセトアルデヒドとナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを含むジクロロメタンを用いた、シクロプロピルアミンの還元アミン化によって調製した。粗Ｎ−シクロプロポル−Ｎ−エチル−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシアミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−Ｎ−シクロプロポル−Ｎ−エチル−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８１−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．６８−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．２３（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．８８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋１）。
【０２８１】
（±）−トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−エチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシアミド（８２）
（±）−トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−エチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシアミドを、塩化シクロプロパンカルボニルを塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用して、基本手順Ａにしたがって調製した。粗Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−エチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシアミドを、シスおよびトランス異性体の混合物として単離した。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−エチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６３−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．７９−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．８６（ｍ，３Ｈ），４．９７−５．０９（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ）．      ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）。
【０２８２】
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシアミド（８１）
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシアミドを、Ｎ−エチルプロパン−２−アミンをエチル−ベンジル−アミンの代わりに使用して、基本手順Ｂにしたがって調製した。ＨＰＬＣを介した精製によって、シスおよびトランス異性体の混合物として、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシアミドを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋１）。
【０２８３】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）−アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸（８０）およびｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｒ）−５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）−アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸（７９）
工程１。メチル５−［４−（クロロカルボニル）フェニル］−２，２−ジメチルペンタン酸塩。
【０２８４】
２，２−ジメチル−４−ペンタン酸（２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水メタノール（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍヘキサン溶液（１１ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ、１．４当量）を、反応混合液が、反応が完了することを示す、わずかに黄色に変わるまで、ゆっくりと加えた。反応混合液を濃縮して、メチル−２，２−ジメチル−４−ペンタン酸塩を無色油（２ｇ、９１％）として得た。
【０２８５】
メチル−２，２−ジメチル−４−ペンタン酸塩（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１当量）を、無水ジメチルホルムアミドに溶解した。溶液を窒素で浄化し、４−ヨード安息香酸（１．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ、１．１当量）および酢酸パラジウム（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を連続して加えた。ついで反応液を、窒素下、８０℃まで１８時間熱した。反応混合液を吸引下で濃縮して、黄色油が残り、これを水と酢酸エチル間で分配して、抽出した。水層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮して、暗褐色固体を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９８／２→９６／４勾配）によって精製して、４−（４−メトキシカルボニル−４−メチル−ペント−１−エニル）−安息香酸を明褐色固体として得た（９１５ｍｇ、５０％）。
【０２８６】
４−（４−メトキシカルボニル−４−メチル−ペント−１−エニル）−安息香酸（９００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール（１３ｍｌ）に溶解し、ついでトリエチルアミン（５６８μｌ、４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびパラジウム炭素（９０ｍｇ、１０％  Ｐｄ／Ｃ）を加えた。この混合液を、水素雰囲気下にて２０時間攪拌した。反応混合液をセライト上でろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を蒸発させて、黄色油を得た。この油を、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水性塩酸溶液で洗浄した。水層を取り除き、有機層を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して４−（４−メトキシカルボニル−４−メチル−ペンチル）−安息香酸（７６３ｍｇ、８５％）を得た。
【０２８７】
４−（４−メトキシカルボニル−４−メチル−ペンチル）−安息香酸（７６３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）を、塩化メチレン（９ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。塩化オキサリルの２Ｍ塩化メチレン溶液（２．９ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ、２．０等量）を加え、続いて、触媒量のジメチルホルムアミドを加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、ついで濃縮して、酸塩化物を油として得た。メチル５−［４−（クロロカルボニル）フェニル］−２，２−ジメチルペンタン酸塩を、さらに精製することなしに、続く工程で使用した。
【０２８８】
工程２。（±）−トランス−メチル５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸塩
（±）−トランス−メチル５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸塩を、メチル５−［４−（クロロカルボニル）フェニル］−２，２−ジメチルペンタン酸塩を、塩化４−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに使用して、基本手順Ａにしたがって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）を介した精製によって、（±）−トランス−メチル５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋１）。
【０２８９】
工程３。（±）−トランス−５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸
（±）−トランス−メチル５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸塩（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（１：１、５．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（６９．５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合液を、６０℃で１８〜２０時間熱して濃縮した。得られた残余物を水（〜５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、この溶液を、３Ｎ塩酸を用いて酸性とした。得られた沈殿物質を、吸引ろ過によって回収し、１Ｎ塩酸（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、粗５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸を、シスおよびトランス異性体の混合物として得た。ＨＰＬＣを介した精製によって、（±）−トランス−５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸（２３％）を得た。
【０２９０】
工程４。ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）−アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸およびｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｒ）−５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）−アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸。
【０２９１】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）−アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸およびｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｒ）−５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）−アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸を、プレパラティブキラルＨＰＬＣによって、（±）−トランス−５−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸から単離した。（エナンチオマーおよびラセミ体と同一である）単一のエナンチオマーに関するデータ、絶対立体化学は未知である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ：０．９５（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９２（ｍ，２Ｈ），５．０１−５．１６（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋１）。
【０２９２】
表１で示したような、化合物８５〜２０７を、スキーム１〜３によって列記したスキームによって、および基本手順ＡおよびＢ、および本明細書で記述された他によって調製可能である。当業者は、それ以上日常の実験を用いることなしに、本明細書で記述された本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識可能であり、または解明可能である。
【０２９３】
生物学的試験
この放射リガンド膜結合アッセイは、シンチレーション  プロキシミティー  アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）を用いて、（ヒトＣＲＴｈ２受容体およびαサブユニットを発現している、またはヘテロ三量体Ｇタンパク質１６はバイオシグナル  カンパニー（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）によって調製された）ＨＥＫ−２９３細胞中に安定して発現した、クローン化ヒトＣＲＴＨ２受容体に結合している、［３Ｈ］プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）を阻害する化合物の能力を評価する。
【０２９４】
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む結合緩衝液を、アッセイを実施する直前に調製した。結合したＣＲＴＨ２受容体を発現するようにクローン化したＨＥＫ−２９３細胞から、膜（膜はバイオシグナルから購入した）を含む、最終アッセイ濃度の２倍でのベッド／膜溶液、および最終アッセイ濃度の２倍の［３Ｈ］ＰＧＤ２を調製し、ウェルに加える前に氷上で保存した。最終アッセイ濃度の２０倍での冷ＰＧＤ２を調製し、ウェブに加える前に氷上で保存し、これは、非特異的結合（ＮＳＢ）を定義し、本アッセイのために、コーニングプレート＃３６５３を使用した。
【０２９５】
１００％  ＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭストック濃度を調整し、室温で保存した。ついで１０点濃度反応曲線を各化合物に関して、１０μＭ（最終アッセイ濃度）から開始して構築した。化合物を、９連続３倍希釈にて、４０倍最終アッセイ濃度にて調製した。
【０２９６】
０．１μｌの各濃度の化合物を、３８４プレートの適切なウェルに加え、２μｌの冷ＰＧＤ２を、ＮＳＢを定義するウェブに加えた。２０μｌの［３Ｈ］ＰＧＤ２、ついで２０μｌの２×ベッド／膜溶液をついで各ウェルに加えた。
【０２９７】
プレートを室温でおよそ２時間インキュベートし、ついでＳＰＡトリチウムプロトコールを用いて、１分間／ウェル、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ上で計数した。
【０２９８】
ＨＥＫ−２９３細胞膜へのＰＧＤ２結合のパーセント阻害（ＰＧＤ２はＫＤ値にて、下記で使用した）を決定し、アッセイをつねにｎ＝１に対して二重、合計ｎ＝２で実施し、下記に示している。
【０２９９】
化合物１、３、６、７、９、１２、１３、１７〜２０、２２、２４〜２７、３０〜３２、３４、３６、３７、４０、４２、４５、４７、４８、５１、５５、５６、５８、６２〜６５、６７、７０、７２、７５、７７〜７８、８１〜８４がＫｉ＜１μＭを持った。
【０３００】
化合物２、５、１１、１５、３３、３５、５０、５７、６１、７６がＫｉ＜１０ｕＭを持った。
【０３０１】
本発明は、その好ましい実施形態に関して特に示され、記述されているが、当業者によって、付随する請求項によって意図される本発明の目的から逸脱しない限り、形態および詳細における種々の変更を実施しうることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2008543726.tif 000070
2008543726.tif 000071
2008543726.tif 000072