(57)【要約】  本発明は、メキタジン、シクロデキストリンおよび相互作用剤を含む複合体（包接化合物）であって、３５℃の水中で１５分間撹拌後のメキタジン２ｇ／Ｌの混合物について測定した複合体化されたメキタジンの水中可溶化率が、ｐＨ９で５０％以上である複合体に関する。本発明はまたかかる複合体の製造方法およびこれを１成分として含む薬剤組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メキタジン、シクロデキストリンおよび相互作用剤を含む複合体であって、３５℃の水中のメキタジンの２ｇ／Ｌ混合物について１５分間撹拌後に測定した複合体化されたメキタジンの水中可溶化率がｐＨ９で５０％以上である、複合体。
【請求項２】
メキタジンがＤまたはＬの１種のみのエナンチオマーの形態にあり、３５℃の水中のメキタジンの２ｇ／Ｌ混合物について１５分間撹拌後に測定した複合体化されたメキタジンの水中可溶化率がｐＨ９で６０％以上、有利にはｐＨ９で７０％以上である、請求項１記載の複合体。
【請求項３】
メキタジンがそのＬ−エナンチオマーの形態にあり、３５℃の水中のメキタジンの２ｇ／Ｌ混合物について１５分間撹拌後に測定した複合体化されたメキタジンの水中可溶化率がｐＨ９で８０％以上である、請求項２記載の複合体。
【請求項４】
相互作用剤がＬ−アルギニンである、請求項１〜３のいずれかに記載の複合体。
【請求項５】
下記の引き続く工程を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の複合体の製造方法：
ａ）メキタジンをシクロデキストリンおよび相互作用剤と接触させ、
ｂ）工程(ａ)で得られた混合物に１種または２種以上の拡散剤の存在下、静的方式で加圧下の稠密流体を接触させることにより分子拡散工程を実施し、
ｃ）こうして形成されたメキタジン／シクロデキストリン／相互作用剤の複合体を回収する。
【請求項６】
複合体を有利には６０〜８０℃の範囲内の温度で乾燥する追加工程(d)を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
加圧下の稠密流体が二酸化炭素である、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
拡散剤が、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、および水（界面活性剤が共存まはた非共存）、ならびにそれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項５〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
分子拡散工程(ｂ)を撹拌下に行う、請求項５〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
拡散剤を１〜２５質量％、好ましくは１０〜２５質量％の範囲内の量で連続的または不連続的に添加する、請求項５〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
メキタジン／シクロデキストリンのモル比が１／１〜１／１０、有利には１／１〜１／５、ある有利な形態では１／２〜１／３の範囲内である、請求項５〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
メキタジン／相互作用剤のモル比が１／１〜１／１０、有利には１／１〜１／５、ある有利な形態では１／１〜１／３の範囲内である、請求項５〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれかに記載の複合体を含有する、経口経路で投与するために薬剤組成物。
【請求項１４】
医薬、有利にはアレルギー治療用の医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれかに記載の複合体または請求項１３に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メキタジン単独で検討した場合に比べて著しく高い溶解度を示す、メキタジン、シクロデキストリンおよび相互作用剤の複合体（包接化合物）に関する。
【背景技術】
【０００２】
非常に多くの薬学的に有効な物質が水性媒質中、従って生物学的媒質中で低い溶解度を示す。このような低溶解度は低い生物学的利用能につながり、その結果、投与用量を増大させなければならなくなる。かかる増大は、副作用の観点と、薬学的有効成分の高コストを考慮した時の経済的見地の両面から、重大な影響を及ぼすことがある。
【０００３】
メキタジンは、アレルギーの治療に使用される抗ヒスタミン薬である。メキタジン分子は特許文献ＦＲ２０３４６０５に具体的に記載されている。
メキタジンは、例えば、シロップ剤、錠剤、またはジェルキャップ剤といった多様な剤形で経口経路により一般に投与される。
【０００４】
多くの薬学的有効成分と同様に、経口経路により投与されたメキタジンの吸収は腸管で起こる。しかし、本出願人は、この有効成分の生物学的利用能が０.３％程度と非常に低く、これはその低い溶解度により説明できることを見出した。摂取されたメキタジンの非常に少ない部分が可溶化された形態にあるので、これを腸管防壁を介して吸収することは困難である。
【０００５】
有効成分とシクロデキストリンとの相互作用した複合体（包接化合物）を製造することに関する各種の薬学的な刊行物および特許文献があり、これはその溶解度の向上を目的とする。しかし、具体的にメキタジンに関するものは、ラセミ混合物とそのエナンチオマーの一方の形態のいずれについても存在しない。
【０００６】
特許文献ＦＲ２７４２０５３は、目のアレルギーの局所治療のための水性処方組成物を開示している。この特許はまた、水溶液中にメキタジンとシクロデキストリンとを含有する洗眼液を記載している。この特許の実施例に示されているように、そこに記載されてそのまま使用できる洗眼液のｐＨは６に調整されており、これは単独でメキタジンの完全な溶解を確保することを可能にする値である。さらに、メキタジンとシクロデキストリンとは水性媒質中で単に混合されているだけであり、決して複合体（包接化合物）が生起しているのではない。さらに、相互作用剤は使用しない。この特許に記載された洗眼液は、経口投与用ではないし、またｐＨ変化を受けさせるものでもない。最後に、メキタジンの生物学的利用能に関する言及はない。実際、上記特許文献においては、経口投与ではなく眼への局所投与に関するものであるから、この問題は起こらない。
【０００７】
従って、有効成分としてメキタジンを含有する薬学的処方組成物に関して、経口投与した場合のメキタジンの低溶解度に起因する現状処方組成物の低い生物学的利用能を克服したものが求められていることに留意すべきである。
【０００８】
シロップ剤のような医薬の単純な製造に関して、メキタジンは２〜６の酸性ｐＨ範囲では高い溶解度を与えるので、溶解度はメキタジンの処方組成物に対する障害因子とはならない。すなわち、ＦＲ２７４２０５３に記載されているような液体処方組成物にとって、完全なメキタジン溶解度を確保するには、酸性ｐＨ範囲におくだけで十分である。他方、ｐＨが中性に近づいた後、それを超えると、溶解度が急落する。上述したように、腸液のｐＨはほぼ７〜９の範囲にあるので、溶解度および生物学的利用能に関する難点が生ずるのはこの場合である。
【特許文献１】ＦＲ２０３４６０５
【特許文献２】ＦＲ２７４２０５３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
かくして、本発明の目的は、広いｐＨ範囲、特に塩基性ｐＨにおいて、満足すべき溶解度を示すメキタジンの固体剤形を提供することからなる。従って、本書において測定する場合、溶解度はたいてい約９のｐＨで測定される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、本発明は、１目的として、メキタジン、シクロデキストリンおよび相互作用剤を含む複合体であって、３５℃の水中のメキタジンの２ｇ／Ｌ混合物について１５分間撹拌後に測定した複合体化されたメキタジンの水中可溶化率がｐＨ９で５０％以上である、複合体である。
【００１１】
本発明に係るメキタジン／シクロデキストリン／相互作用剤複合体は固体形態をとる。  本発明に係る複合体中に含有されるメキタジンは、ラセミ体で存在させても、またはエナンチオマー形態、すなわち、Ｌ−メキタジンまたはＤ−メキタジンの形態で存在させてもよい。従って、本発明は、シクロデキストリンとラセミ体メキタジンとの複合体、シクロデキストリンとＤ−メキタジンとの複合体、及び／又はシクロデキストリンとＬ−メキタジンとの複合体に関し、これらの複合体（包接化合物）はいずれもさらに相互作用剤を含有する。
【００１２】
また、複合体がメキタジンのＤまたはＬの１種のみのエナンチオマーを含んでいる場合、本発明に係る複合体化メキタジンの水中可溶化率は有利にはｐＨ９で６０％以上、より有利にはｐＨ９で７０％以上となることが認められた。
【００１３】
さらに、複合体がＬ−エナンチオマーのみを含んでいる場合、本発明に係る複合体化メキタジンの水中可溶化率は有利にはｐＨ９で８０％以上となることが認められた。
【発明の効果】
【００１４】
このような複合体により、可溶性形態、従って、生理学的ｐＨにわたって、特に約７〜１０のｐＨ、より有利には約８〜９のｐＨで容易に同化できるメキタジンを提案および処方することが可能となる。実際、前述したように、腸管環境のｐＨは約７から約９の範囲であり、メキタジンが吸収されるのもまさしくそこである。このようなｐＨで特に向上した溶解度が確保されることは、本発明の紛れもない利点である。１指標として、同じ条件下で測定して、メキタジン単独、すなわち、複合体化されていないメキタジンの可溶化率は約１％である。従って、本発明によりこの分子の溶解度が少なくとも３０倍、さらには６０倍、さらには８０倍も高めることが可能となる。
【００１５】
このようにして、本発明に従ってメキタジン／シクロデキストリン複合体に相互作用剤を添加すると、メキタジンの可溶化度を増大させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の意味において「相互作用剤」とは、メキタジン／シクロデキストリン複合体（包接化合物）の物理化学的特性、特に水性媒質中での可溶化特性を、シクロデキストリン中に包接されているメキタジンと、または直接メキタジン／シクロデキストリン包接化合物との非共有結合型の相互作用により改善する、任意の有機または無機の作用剤を意味する。有利には、相互作用剤は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムもしくはツイーン（Tween）、酸、または塩基のいずれかである。有利には、それは酸または塩基である。
【００１７】
有利な態様では、相互作用剤はアミノ酸、カルボン酸、酢酸塩、カルボン酸塩、アミンまたはアンモニアの中から選ばれる。より一層有利な形態では、相互作用剤は、酢酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、Ｌ−リシン、Ｌ−バリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、およびアンモニアの中から選ばれる。有利には、それはアミノ酸であり、ある有利な形態では塩基性アミノ酸である。アルギニン、有利にはそのＬ−形態が特に好ましい。
【００１８】
本発明はまた、塩基性ｐＨ、有利には７〜１０、ある有利な形態では８〜９のｐＨ範囲でメキタジンの溶解度および生物学的利用能を増大させるための本発明に係る複合体の使用にも関する。好ましい相互作用剤はアルギニンであり、本発明は従って、メキタジン／シクロデキストリン／アルギニン複合体と、塩基性ｐＨ、有利には７〜１０の範囲、ある有利な形態では８〜９のｐＨ範囲でメキタジンの溶解度および生物学的利用能を増大させるためのその使用に関する。
【００１９】
有利には、シクロデキストリンはシクロデキストリン類、変性シクロデキストリン類およびそれらの混合物よりなる群から選ばれる。ある有利な形態では、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。有利にはそれはβ−シクロデキストリンである。
【００２０】
本発明の意味において「可溶化率」とは、水とメキタジンとの混合物を３７℃で１５分間撹拌した後の可溶化されたメキタジン割合を意味する。水中の２ｇ／Ｌのメキタジンの混合物を通常は使用してこの可溶化率を測定する。この可溶化は、次に述べる可溶化試験により測定することができる。
【００２１】
［メキタジン可溶化試験］
＜実験手順＞
溶解溶液中のメキタジン含有量をＨＰＬＣにより測定する。
【００２２】
＜使用装置＞
Waters社製ＨＰＬＣ装置：
・分離モジュール2695、
・ＵＶ検出器2487。
【００２３】
＜クロマトグラフィー条件＞
カラム：μBondapak 125A、１０μｍ、１５０×４.６ｍｍ
移動相：
・９０％：水５００ｍＬ／アセトニトリル５００ｍＬ／リン酸１ｍＬ、
・１０％：水５００ｍＬ／リン酸０.５ｍＬ。
【００２４】
流速：１ｍＬ／分
検出器波長：２５６ｎｍ、
検出器感度：２ＡＵＦＳ、
注入量：２０μＬ、
加熱器温度：２５℃
分析時間：１２分間。
【００２５】
＜対照溶液の調製＞
対照溶液：
ＳＭ：対照メキタジン５０ｍｇを１００ｍＬのフラスコに入れる。ジメチルホルムアミド２０ｍＬで溶解し、メタノールで所定容積にする。
【００２６】
Ｔ１：水／アセトニトリル（５０／５０）中のＴ３の１：２０希釈液、
Ｔ２：水／アセトニトリル（５０／５０）中のＴ３の１：１０希釈液、
Ｔ３：水／アセトニトリル（５０／５０）中のＳＭの１：１００希釈液、
Ｔ４：水／アセトニトリル（５０／５０）中のＳＭの１：５０希釈液、
Ｔ５：水５０％／アセトニトリル５０％中のＳＭの１：２０希釈液。
【００２７】
＜２ｇ／Ｌでの溶解度試験手順＞
＜試験手順＞
１００ｍＬの三角フラスコにメキタジン１００ｍｇに相当する試験サンプルを入れる。超純水５０ｍＬを加える。得られたｐＨは約９.５である。３７℃±２℃の水浴中で４００ｒｐｍでの磁気撹拌を行う。１５分で磁気撹拌下に２ｍＬのサンプルを取り出す。このサンプルを０.４５μｍのGelman GHP Acrodiscポリプロピレンフィルターで濾過する。得られた溶液は澄んでいなければならない。このサンプルを水／アセトニトリル（５０／５０）の相中で１／２００に希釈する。
【００２８】
＜分析方法および結果の表示＞
各対照溶液２０μＬを注入する。
メキタジンピーク面積の濃度に対する線形回帰分析を行う。相関係数は０.９９５以上でなければならない。
【００２９】
検査すべき溶液２０μＬを注入する。
検査すべき各溶液におけるメキタジンのピーク面積を測定する。
対照サンプルの線形回帰分析に準じて、μｇ／ｍＬ単位の濃度Ｘを導出する。
【００３０】
希釈度の逆数（すなわち、２００）を乗じて、可溶化されたメキタジンのμｇ／ｍＬの濃度を算出する。
メキタジンの可溶化率は、可溶化されたメキタジンの濃度を出発溶液中のメキタジンの全濃度で除することにより算出される。メキタジン／シクロデキストリン／相互作用剤複合体は、次に述べるような方法により得ることができる。
【００３１】
本発明に係る複合体の製造方法は、下記の引き続く工程を含む：
ａ）メキタジンをシクロデキストリンおよび相互作用剤と接触させ、
ｂ）工程(ａ)で得られた混合物を１種または２種以上の拡散剤の存在下、静的方式で加圧下の稠密流体と接触させることにより分子拡散工程を実施し、
ｃ）こうして形成されたメキタジン／シクロデキストリン／相互作用剤の複合体を回収する。
【００３２】
工程(ｃ)でこうして回収された複合体は固体形態である。しかし、それはなおいくらかの水分子を含有するか、湿っていることがある。痕跡量の水を除去するため、別の有利な態様では、工程(ｃ)の後に、複合体を有利には６０〜８０℃の範囲内の温度、有利には６０℃、そして有利なやり方では一晩、乾燥する工程(d)を行う。この乾燥は任意であるが、工程(ｃ)で得られた複合体中に存在する痕跡量の残留水を除去することができる。
【００３３】
静的方式での分子拡散の工程である工程(ｂ)（熟成工程と呼ばれる）は、メキタジンをシクロデキストリン中に挿入する（包接される）のを可能にする、加圧下の高密度環境中、特に超臨界状態での分子拡散段階から本質的になる。この拡散段階中に追求される目標はメキタジンとシクロデキストリンと相互作用剤との間で包接化合物（複合体）を形成することである。こうして形成された複合体（包接化合物）は、メキタジンとシクロデキストリンと相互作用剤とを非共有結合により結びつける。相互作用剤の相互作用は、シクロデキストリン中に挿入されたメキタジンとの強力な相互作用及び／又は形成された包接化合物（複合体）との強力な相互作用という二つの考えられる仮説に従う。
【００３４】
この相互作用剤の存在は主に、生物学的液体、特に水中での複合体の溶解特性を改善し、そして恐らくはシクロデキストリン中のメキタジンの包接（挿入）の割合を増大させるのを可能にする。
【００３５】
物理化学的特性、特に形成された系の溶解に関する特性の改善は、下記の点に起因するのかもしれない：
・相互作用剤のメキタジン、シクロデキストリンまたは両者との非共有結合による相互作用（包接化合物形成、塩形成、など）、
・溶解媒質中の局所的ｐＨ変化、
・共晶系の存在、
・系とその溶解媒質との界面の変質（界面活性剤効果、粒度変化）。
【００３６】
本発明の意味において、「加圧下の稠密流体」とは、その臨界値より高い温度または圧力で使用される任意の流体を意味する。有利にはＣＯ2を純品で、または当業者が従来より使用する有機溶媒との混合物として使用することができる。
【００３７】
本発明の意味において、「拡散剤」とは、メキタジンとシクロデキストリンとの相互作用に有利に作用する任意の溶剤を意味する。
有利には、この拡散剤は、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、および水（界面活性剤が共存まはた非共存）、ならびにそれらの混合物よりなる群から選ばれる。さらに一層有利な態様では水が選択される。
【００３８】
本発明の意味において、「静的方式」とは、反応を進行させる場所において全ての作用物質が同時に一緒に存在する反応またはプロセスを意味する。例えば、本発明の工程(ｂ)において、オートクレーブ中に複合体の構成物質、水、および超臨界ＣＯ2を入れ、反応を数時間進行させる。生成物の質量は、反応中は変化しない。これに対して、動的方式では、反応または製造の進行につれて反応成分が供給される。動的方式の枠組み内では、流体の循環が行われることが多い。生成物の質量は製造中に変化する。有利な形態では、本発明に係る方法の分子拡散工程(ｂ)は撹拌下に行われる。
【００３９】
本発明の特定の１実施態様では、工程(ａ)においてメキタジン、相互作用剤およびシクロデキストリンを固体または液体形態で容器に入れ、この容器に工程(ｂ)において加圧下の稠密流体と拡散剤とを適切に選択した比率で注入する。圧力および温度条件、ならびに処理時間は任意の適当な方法により規定される。
【００４０】
拡散剤は混合物の合計質量に対して１〜５０質量％、好ましくは混合物の合計質量に対して１０〜２５質量％の範囲内の量で連続的または不連続的に添加することができる。
工程(ｂ)において分子拡散に必要な時間は、任意の適当な方法により決定される。工程(ｂ)は、満足できる溶解率を得るために所望に応じた回数だけ繰り返してもよい。有利には、工程(ｂ)は約１〜１６時間、有利には２時間続ける。
【００４１】
工程(ｂ)における圧力および温度条件は、分子拡散に有利なように選択される。有利には超臨界流体の圧力は０.５ＭＰａ〜５０ＭＰａの範囲内であり、有利には１５ＭＰａであり、温度は０〜２００℃の範囲内、有利には７５℃である。
【００４２】
有利には、本方法の工程(ｂ)は閉鎖反応器内、特にオートクレーブ内で実施される。
本方法はバッチ式または連続式で実施することができる。有利な１形態では本発明に係る方法はバッチ式で実施される。
【００４３】
メキタジン／シクロデキストリン／相互作用剤のモル比は、シクロデキストリンの内部へのメキタジンの最適の包接が確保されるように選択することができる。従って、有利には、メキタジン／シクロデキストリンのモル比は１／１〜１／１０、有利には１／１〜１／５、有利な１形態では１／２〜１／３の範囲内である。同じ有利な形態では、メキタジン／相互作用剤のモル比は１／１〜１／１０、有利には１／１〜１／５、有利な１形態では１／１〜１／３の範囲内である。
【００４４】
有利には、本方法の工程(ｂ)は閉鎖反応器内で、場合により撹拌下に、稠密流体とメキタジン溶液とを必要なら連続的に供給しながら実施される。
本発明はさらに、本発明に係る複合体と場合により薬剤に許容される賦形剤とを含有する、経口経路により投与するための薬剤組成物にも関する。
【００４５】
本発明はさらに、医薬、有利にはアレルギー治療用の医薬として使用するための本発明に係る複合体および本発明に係る薬剤組成物にも関する。
例示として挙げた以下の実施例は、ラセミ形態ならびに／またはＤ−もしくはＬ−エナンチオマー形態のメキタジンに、さらにβ−シクロデキストリン、拡散剤の水および相互作用剤のアルギニンを使用して実施された。
【実施例】
【００４６】
［例１−比較例：メキタジン／β−シクロデキストリン複合体の生成］
ラセミ体またはＬ−もしくはＤ−体のメキタジン２.５ｇ、β−シクロデキストリン２０.１１ｇ、および水５.１１ｇを混合し、５００ｍＬの反応器に入れる。次いで、二酸化炭素を１５ＭＰａの圧力および７５℃の温度で反応器に導入する。このユニットをこれらの操作条件下に２時間保持する。媒質を放出後に捕集された粉末を６０℃の乾燥器に一晩入れる。
【００４７】
複合体化されたメキタジン（Ｄ、Ｌ、またはラセミ体）の溶解度および可溶化率を「メキタジン可溶化試験」において上述したようにして測定する。結果は表１にまとめて示すとともに、図１にも示す。
【００４８】
［例２−実施例：メキタジン／β−シクロデキストリン／アルギニン複合体の生成］
処理手順は反応材料の量を変化させた以外は例１と同じである。ラセミ体またはＬ−もしくはＤ−体のメキタジン２.５ｇ、β−シクロデキストリン２０.１１ｇ、アルギニン１.３５ｇ、および水５.６３ｇを使用する。
【００４９】
複合体化されたメキタジン（Ｄ、Ｌ、またはラセミ体）の溶解度および可溶化率を「メキタジン可溶化試験」において上述したようにして測定する。結果は表１にまとめて示すとともに、図１にも示す。
【００５０】
［比較例：メキタジンのラセミ体、Ｌ体およびＤ体単独の、ならびにメキタジン／β−シクロデキストリンおよびメキタジン／β−シクロデキストリン／アルギニンの物理的混合物の溶解度］
さらには、本発明に係る複合体の使用により得られたメキタジンの可溶化率を、場合により相互作用を加えたシクロデキストリン／メキタジンの単なる混合物（そのような混合物を「物理的混合物」と呼び、複合体と共通する点は何もない）で得られた可溶化率と比較する。
【００５１】
［物理的混合物の生成］
「物理的混合物」は、成分の単純混合物に相当し、複合体形成を生じていない形態である。従って、複合体を生成するように使用したのと同じメキタジン／シクロデキストリンと場合により相互作用剤のアルギニンのモル比を使用し、これらの「物理的混合物」について溶解度試験を行うことが検討課題となる。
【００５２】
こうして、本発明に係る複合体の優位性を、特に、例えば、特許文献ＦＲ２７４２０５３に記載された生成物に対応する単純な物理的混合物と比較して実証することができる。
メキタジン単独または物理的混合物状態ノメキタジンの溶解度および可溶化率を「メキタジン可溶化試験」において上述したようにして測定する。
【００５３】
可溶化の結果は表１にまとめて示すとともに、図１にも示す。
【００５４】
【表１】
2008517035.tif 000002
【００５５】
図１はメキタジンの２ｇ／Ｌ溶液について１５分間の撹拌後に３７℃で試験した各種サンプルにおけるメキタジンの可溶化率を示す。
【００５６】
本発明に係る複合体（包接化合物）は、ｐＨ９で特異的に特に増大したメキタジン溶解度を可能にすることが認められる。かかるｐＨは腸管ｐＨに対応するので特に有利である。また、このｐＨではメキタジン単独の場合に溶解度が非常に低いことも認められる。
【００５７】
複合体化した場合のラセミ体メキタジンといずれかのエナンチオマーとの間の溶解度の差も認められる。複合体化形態では、エナンチオマー複合体が最も高い溶解度を示すようである。
【００５８】
また、成分の単純な物理的混合物は、メキタジンの可溶化率を増大させることができるものの、複合体で得られたような良好な結果を得ることはできないことも認められる。すなわち、複合体では、可溶化率は約３倍も増大する。さらに、相互作用剤を添加しない単純な複合体（包接化合物）は、本発明にかかる複合体で得られたような良好な結果を得ることができない。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】実施例で得られた、各種メキタジンサンプルの溶解度を示すグラフである。
【図１】
2008517035.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月20日(2007.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メキタジン、シクロデキストリンならびに酸および塩基の中から選ばれた相互作用剤を含む複合体であって、３５℃の水中のメキタジンの２ｇ／Ｌ混合物について１５分間撹拌後に測定した、複合体化されたメキタジンの水中可溶化率がｐＨ９で５０％以上である、複合体。
【請求項２】
メキタジンがＤまたはＬの１種のみのエナンチオマーの形態にあり、３５℃の水中のメキタジンの２ｇ／Ｌ混合物について１５分間撹拌後に測定した複合体化されたメキタジンの水中可溶化率がｐＨ９で６０％以上、有利にはｐＨ９で７０％以上である、請求項１記載の複合体。
【請求項３】
メキタジンがそのＬ−エナンチオマーの形態にあり、３５℃の水中のメキタジンの２ｇ／Ｌ混合物について１５分間撹拌後に測定した複合体化されたメキタジンの水中可溶化率がｐＨ９で８０％以上である、請求項２記載の複合体。
【請求項４】
相互作用剤が酢酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、Ｌ−リシン、Ｌ−バリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、およびアンモニアの中から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の複合体。
【請求項５】
相互作用剤がＬ−アルギニンである、請求項１〜４のいずれかに記載の複合体。
【請求項６】
下記の引き続く工程を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の複合体の製造方法：
ａ）メキタジンをシクロデキストリンおよび相互作用剤と接触させ、
ｂ）工程(ａ)で得られた混合物に１種または２種以上の拡散剤の存在下、静的方式で加圧下の稠密流体を接触させることにより分子拡散工程を実施し、
ｃ）こうして形成されたメキタジン／シクロデキストリン／相互作用剤の複合体を回収する。
【請求項７】
複合体を有利には６０〜８０℃の範囲内の温度で乾燥する追加工程(d)を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
加圧下の稠密流体が二酸化炭素である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
拡散剤が、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、および水（界面活性剤が共存まはた非共存）、ならびにそれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
分子拡散工程(ｂ)を撹拌下に行う、請求項６〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
拡散剤を１〜２５質量％、好ましくは１０〜２５質量％の範囲内の量で連続的または不連続的に添加する、請求項６〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
メキタジン／シクロデキストリンのモル比が１／１〜１／１０、有利には１／１〜１／５、有利な１形態では１／２〜１／３の範囲内である、請求項６〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
メキタジン／相互作用剤のモル比が１／１〜１／１０、有利には１／１〜１／５、有利な１形態では１／１〜１／３の範囲内である、請求項６〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれかに記載の複合体を含有する、経口経路で投与するために薬剤組成物。
【請求項１５】
医薬、有利にはアレルギー治療用の医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の複合体または請求項１４に記載の薬剤組成物。
【国際調査報告】
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