(57)【要約】  本発明は、炎症性疾患を治療するための医薬の製造のための、一般式(I)：2008543822.tif 000017[式中、  zは、1、2又は4であり;   Xは、-CO-Yk-(R1)n、又はSO2-Yk-(R1)nであり;   kは、0又は1であり;   Yは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基）；あるいは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；  各R1は、独立に、水素、又は1〜20個の炭素原子（例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルであり；  あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれ；及び  nは、1〜mの任意の整数である（mは、シクロ基Y上の置換可能な最大数である）（例えば、k=0ならばn=1であり、例えば、R1基がカルボニル又はスルホニル基に直接結合する）；  但し、同時に、Xは、ウンデク-10-エン-1-オイル基ではなく、かつzは1又は2ではない；あるいは、  代わりに、R1は、ペプチド結合により連結された1〜4個のペプチド部分を有するペプチドラジカルから選ばれる。]で表される化合物、医薬組成物、及び一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
2008543822.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性疾患を治療するための医薬の製造のための、一般式(I)：
【化１】
2008543822.tif 000011
[式中、
zは、1、2又は4であり; 
Xは、-CO-Yk-(R1)n、又はSO2-Yk-(R1)nであり; 
kは、0又は1であり; 
Yは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基）；あるいは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；
各R1は、独立に、水素、又は1〜20個の炭素原子（例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルであり；
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれ；及び
nは、1〜mの任意の整数である（ここで、mは、シクロ基Y上の置換可能な最大数である）（例えば、k=0ならばn=1であり、例えば、R1基がカルボニル又はスルホニル基に直接結合する）；
但し、同時に、Xは、ウンデク-10-エン-1-オイル基ではなく、かつzは1又は2ではない；あるいは、
代わりに、R1は、ペプチド結合により連結された1〜4個のペプチド部分を有するペプチドラジカルから選ばれる。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
炎症性を治療するための医薬の製造のための、一般式(I')：
【化２】
2008543822.tif 000012
[式中、X及びzは、上記と同一の意味を有する。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３】
活性成分として、一般式(I)：
【化３】
2008543822.tif 000013
[式中、
zは、1、2又は4であり; 
Xは、-CO-Yk-(R1)n、又はSO2-Yk-(R1)nであり; 
kは、0又は1であり; 
Yは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基）；あるいは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；
各R1は、独立に、水素、又は1〜20個の炭素原子（例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルであり；
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれ；及び
nは、1〜mの任意の整数である（ここで、mは、シクロ基Y上の置換可能な最大数である）（例えば、k=0ならばn=1であり、例えば、R1基がカルボニル又はスルホニル基に直接結合する）；
但し、同時に、Xは、ウンデク-10-エン-1-オイル基ではなく、かつzは1又は2ではない；あるいは、
代わりに、R1は、ペプチド結合により連結された1〜4個のペプチド部分を有するペプチドラジカルから選ばれる。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤及び/又は担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
活性成分として、一般式(I')：
【化４】
2008543822.tif 000014
[式中、X及びzは、上記と同一の意味を有する。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤及び/又は担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
一般式(I)：
【化５】
2008543822.tif 000015
[式中、
zは、1、2又は4であり; 
Xは、-CO-Yk-(R1)n、又はSO2-Yk-(R1)nであり; 
kは、0又は1であり; 
Yは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基）；あるいは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；
各R1は、独立に、水素、又は1〜20個の炭素原子（例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルであり；
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれ；及び
nは、1〜mの任意の整数である（ここで、mは、シクロ基Y上の置換可能な最大数である）（例えば、k=0ならばn=1であり、例えば、R1基がカルボニル又はスルホニル基に直接結合する）；
但し、同時に、Xは、ウンデク-10-エン-1-オイル基ではなく、かつzは1又は2ではない；あるいは、
代わりに、R1は、ペプチド結合により連結された1〜4個のペプチド部分を有するペプチドラジカルから選ばれる。]
で表される化合物。
【請求項６】
一般式(I')：
【化６】
2008543822.tif 000016
[式中、X及びzは、上記と同一の意味を有する。]
で表される化合物。
【請求項７】
Yの環（複数）が、本質的に四面体（すなわち、sp3混成結合）であるようにアルファ炭素での結合角を束縛する、請求項１〜６のいずれか１項記載の、化合物、組成物、及び一般式(I)又は(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
zが1又は2である、請求項１〜７のいずれか１項記載の、化合物、組成物、及び一般式(I)又は(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
zが2である、請求項１〜７のいずれか１項記載の、化合物、組成物、及び一般式(I)又は(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
zが2であり、かつYの環（複数）が本質的に四面体（すなわち、sp3混成結合）であるようにアルファ炭素での結合角を束縛する、請求項１〜７のいずれか１項記載の、化合物、組成物、及び一般式(I)又は(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
Xは、-CO-Y-(R1)nであり; 
kは、0又は1であり；
Yは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基）；あるいは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；
各R1は、独立に、水素、又は1〜20個の炭素原子（例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルであり；
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれ；及び
nは、1〜mの任意の整数である（mは、シクロ基Y上の置換可能な最大数である）（例えば、k=0ならばn=1であり、例えば、R1基がカルボニル又はスルホニル基に直接結合する）；
但し、同時に、Xは、ウンデク-10-エン-1-オイル基ではなく、かつzは1又は2ではない、請求項１〜７のいずれか１項記載の、化合物、組成物、及び一般式(I)又は(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Xは、-CO-Y-(R1)nであり; 
Yは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基）；あるいは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；
各R1は、独立に、水素、又は1〜20個の炭素原子（例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルであり；
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれ；及び
nは、1〜mの任意の整数である（mは、シクロ基Y上の置換可能な最大数である）、請求項１〜７のいずれか１項記載の、化合物、組成物、及び一般式(I)又は(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
zは2、かつXは、-CO-Y-(R1)nであり; 
Yは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基）；あるいは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；
各R1は、独立に、水素、又は1〜20個の炭素原子（例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルであり；
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれ；及び
nは、1〜mの任意の整数である（mは、シクロ基Y上の置換可能な最大数である）、請求項１〜７のいずれか１項記載の、化合物、組成物、及び一般式(I)又は(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物が、以下：
−(S)-3-(1'-アダマンタンカルボニルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン; 
−(S)-3-(1'-アダマンタンカルボニルアミノ)-ピロリジン-2-オン; 
−(S)-3-(2',2'-ジメチルドデカノイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン; 
−(S)-3-(2',2'-ジメチルドデカノイルアミノ)-ピロリジン-2-オン; 
−(S)-3-(1'-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン ; 
−(S)-3-(1'-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ)-ピロリジン-2-オン; 
−(S)-3-(1'-フェニルシクロヘキサンカルボニルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン ; 及びそのスルホニルアナログ; 並びにその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる、請求項１記載の使用、請求項３記載の医薬組成物、又は請求項５記載の化合物。
【請求項１５】
前記炎症性疾患が、自己免疫疾患、血管障害、ウイルス感染又はウイルス複製、喘息、骨粗鬆症（低骨密度）、腫瘍成長、リウマチ様関節炎、臓器移植拒絶及び/又は移植又は臓器機能障害（delayed graft or organ function）、高いTNF-αレベルによって特徴付けられる疾患、乾癬、皮膚損傷、細胞内寄生虫によって起こる疾患、アレルギー、アルツハイマー疾患、抗原により誘導される想起反応、免疫応答抑制、多発性硬化症、ALS、線維症、並びに癒着形成からなる群より選ばれる、請求項１、２及び１４のいずれか１項記載の式(I)又は(I')の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、組成物又は医薬の抗-炎症性量の、患者への投与による、（薬剤に対する逆の炎症性反応を含む）炎症性疾患の症候の治療、緩和又は予防方法。
【請求項１７】
置換基R1が、直鎖のアルキル基でない、請求項１〜１６のいずれか１項記載の、化合物、組成物、及び式(I)又は(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、又は治療方法。
【請求項１８】
置換基R1が、分枝鎖のアルキル基である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の、化合物、組成物、及び式(I)又は(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、又は治療方法。
【請求項１９】
置換基R1が、アルキル基でない、請求項１〜１６のいずれか１項記載の、化合物、組成物、及び式(I)又は(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患を予防又は治療することを目的とした医薬を製造するための3-アミノラクタム誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、生理的な宿主防御の重要な構成要素である。しかしながら、ますます、一時的に又は空間的に不適当な炎症性反応が、明らかな白血球成分を有する疾患（例えば、自己免疫疾患、喘息又はアテローム性動脈硬化症）を含む幅広い疾患において、そして白血球に関連するとは古典的には考えられてこなかった疾患（例えば、骨粗鬆症又はアルツハイマー病）においても役割を果たしていることは明白である。
【０００３】
ケモカインは、生理的及び病原的状態において白血球輸送を制御することに関連しているインターロイキン-8に相同的なシグナル分子の巨大ファミリーである。ケモカインシグナル伝達に関連する50超のリガンドと20超の受容体と共に、系は、骨髄から末梢への複雑な免疫調節プロセスを介して、次いで二次的リンパ器官を介して、白血球に対処するために必要な情報密度を有する。しかしながら、ケモカイン系のこの複雑性は、最初は、ケモカイン受容体拮抗薬を介して炎症性反応を調節するための妨げになる薬理的方法を有する。いずれのケモカイン受容体（複数）が所与の炎症性疾患において治療的利益を与えるように抑制されるかを決定するのは、困難であることが明らかになった。
【０００４】
ごく最近では、様々なケモカインによるシグナル伝達を遮断する薬剤のファミリーが同時に記載されている：Reckless他, Biochem J. (1999) 340:803-811。第1のこのような薬剤、すなわち用語「ペプチド3」は、5つの異なったケモカインによって誘導される白血球遊走を阻害することが見出されたが、他の化学遊走物質（例えば、fMLP又はTGF-beta）への反応においては変化しなかった。このペプチド及びそのアナログ、例えばNR58-3.14.3（すなわち、配列番号1 c(DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2）は、包括的に「広域スペクトルケモカインインヒビター（BSCI）」と称される。その後、Grainger他, Biochem. Pharm. 65 (2003) 1027-1034は、BSCIが、様々な動物疾患モデルにおいて潜在的に有用な抗体-炎症活性を有することを明らかにした。興味深いことに、複数のケモカインの同時に起こる遮断は、一見して、急性又は慢性の毒性に関連していない。この方法は、ステロイドと同様の利点を有するが副作用が少ない新しい抗-炎症薬を開発するための有用な戦略であるかもしれないことを示唆する。
【０００５】
しかしながら、ペプチド及びペプトイド誘導体、例えばNR58-3.14.3は、in vivoでの使用には適さないことがある。それらは合成するには非常に高価であり、比較的望ましくない薬物動態学的及び薬力学的性質を有する。例えば、NR58-3.14.3は、経口的な生物学的利用性がなく、静脈内注射後の30分未満の半減期で血漿から消える。
【０００６】
2つの並行的な戦略が、ペプチド3及びNR58-3.14.3の抗-炎症性を保持するが、医薬としての使用のために改善された特徴を有する、新規な調製物を特定するために採用されてきた。第1に、一連のペプチドアナログが開発され、その中には、NR58-3.14.3よりも長い血漿半減期を有し、かなり安価に合成できるものもある。第2に、詳細な構造：合成ペプチドの活性分析は、重要なファルマコフォアを特定し、元のペプチドの有利な性質を保持する小さな非-ぺプチド性構造を設計するために実行されてきた。
【０００７】
この第2の方法は、アルカロイドヨヒンビンの16-アミノ及び16-アミノアルキル誘導体、及びN-置換3-アミノグルタルイミドを含む、ペプチドの抗-炎症性を保持する、数個の構造的に異なった一連の化合物を与えた（参考文献：Fox他, J Med Chem 45 (2002) 360-370: WO 99/12968及びWO 00/42071）。これらの化合物の全ては、非-ケモカイン化学遊走物質を超える選択性を保持する広域-スペクトルケモカインインヒビターであり、それらの多数がin vivoで急性炎症を抑制することが明らかになっている。
【０００８】
これらの化合物の中で最も強力で選択的ものは、(S)-3-(ウンデセ-10-エノイル)-アミノグルタルイミド（NR58,4）であり、in vitroで5 nMのED50でケモカイン-誘導遊走を阻害した。しかしながら、更なる研究は、アミノグルタルイミドが血清中で酵素的開環を受けることを明らかにした。従って、いくつかの適当（例えば、処置下での炎症が慢性である場合には、例えば、自己免疫疾患において）については、これらの化合物は、最適な性質を有さないことがあり、同様の抗-炎症性を有するより安定な化合物がより優れていることがある。
【０００９】
このような安定なアナログを特定する方法として、(S)-3-(ウンデセ-10-エノイル)-アミノグルタルイミドの様々な誘導体が血清中でその安定性について試験されている。そのような誘導体の1つである、6-デオキソアナログ、すなわち(S)-3-(ウンデセ-10-エノイル)-テトラヒドロピリジン-2-オンは、37℃で少なくとも7日間、ヒト血清中で完全に安定であるが、親分子と比べるとかなり効力が低い。
【００１０】
そのような安定なものの1つである、広域スペクトルのケモカインインヒビター（BSCI）は、7-員モノラクタム環を有する3-アミノカプロラクタムである。しかしながら、更に有用な抗-炎症性化合物は、異なった環サイズを有する他の3-アミノラクタムから得られる。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、炎症性疾患を治療するための医薬の製造のための、一般式(I)：
【００１２】
【化１】
2008543822.tif 000003
【００１３】
[式中、
zは、1、2又は4であり; 
Xは、-CO-Yk-(R1)n、又はSO2-Yk-(R1)nであり; 
kは、0又は1であり; 
Yは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基）；あるいは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；
各R1は、独立に、水素、又は1〜20個の炭素原子（例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルであり；
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれ；及び
nは、1〜mの任意の整数である（ここで、mは、シクロ基Y上の置換可能な最大数である）（例えば、k=0ならばn=1であり、例えば、R1基がカルボニル又はスルホニル基に直接結合する）；
但し、同時に、Xは、ウンデク-10-エン-1-オイル基でなく、かつzは1又は2でない。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１４】
代わりに、R1は、ペプチド結合により連結された1〜4個のペプチド部分を有するペプチドラジカルから選ばれる（例えば、1〜4個のアミノ酸残基のペプチドラジカル）。
【００１５】
カプロラクタム環の3位の炭素原子は、不斉であり、よって、本発明に従う化合物は、少なくとも2つの可能な鏡像異性体、すなわち「R」及び「S」配置を有する。本発明は、ラセミの「RS」混合物を含む、2つの鏡像異性体及びこれらの異性体の全ての組合せを含む。すなわち、構造式において特定の配置が示されていないとき、2つの鏡像異性体及びそれらの混合物を示すと理解されたい。
【００１６】
好ましくは、本発明のこの局面に従って使用される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般式(I')：
【００１７】
【化２】
2008543822.tif 000004
【００１８】
[式中、X及びzは、上記と同一の意味を有する。]
で表される化合物であろう。
【００１９】
好ましくは、式(I)もしくは(I')の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、T1及びT2によって構成される環（複数）がアルファ-炭素の結合角を本質的に四面体（すなわち、sp3混成結合）であるように束縛するようなものであるだろう。「アルファ炭素」は、（アミドカルボニルに対して）2-位又は（スルホンアミドスルホニル基に対して）1-位のいずれかにある。
【００２０】
任意の置換基R1は、シクロ-基Yの環（複数）上の任意の許容される位置での置換基でよい。特に、本発明の化合物の全ては、シクロ基の2つの部分であり、それ自体置換されている、「アルファ炭素」を有する、ことに留意されたい。定義(R1)nは、非置換の本発明の化合物（すなわち、R1=水素）、一置換された本発明の化合物（すなわち、R1は水素でなく、かつn=1）、及び複数の置換を有する化合物（すなわち、少なくとも2個のR1基は水素でなく、かつn=2以上）を包含する。
【００２１】
本発明はまた、活性成分として、一般式(I)：
【００２２】
【化３】
2008543822.tif 000005
【００２３】
[式中、
zは、1、2又は4であり; 
Xは、-CO-Yk-(R1)n、又はSO2-Yk-(R1)nであり; 
kは、0又は1であり; 
Yは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基）；あるいは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；
各R1は、独立に、水素、又は1〜20個の炭素原子（例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルであり；
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれ；及び
nは、1〜mの任意の整数である（ここで、mは、シクロ基Y上の置換可能な最大数である）（例えば、k=0ならばn=1であり、例えば、R1基がカルボニル又はスルホニル基に直接結合する）；
但し、同時に、Xは、ウンデク-10-エン-1-オイル基でなく、かつzは1又は2でない。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤及び/又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
代わりに、R1は、ペプチド結合により連結された1〜4個のペプチド部分を有するペプチドラジカルから選ばれる（例えば、1〜4個のアミノ酸残基のペプチドラジカル）。
【００２５】
好ましくは、本発明のこの局面に従って使用される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般式(I')：
【００２６】
【化４】
2008543822.tif 000006
【００２７】
[式中、X及びzは、上記と同一の意味を有する。]
で表される化合物であろう。
【００２８】
薬学的に許容される塩は、特に、無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、の付加塩、及び有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、パモ酸及びステアリン酸、の硝酸塩を意味する。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基から形成される塩も、それらが使用できる場合には、本発明の範囲内にある。薬学的に許容される塩の他の例については、"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００２９】
医薬組成物は、固体の形態、例えば、粉剤、顆粒剤、錠剤、ゼラチンカプセル剤、リポソーム又は座薬でよい。好適な固相支持体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスでよい。他の好適な薬学的に許容される賦形剤及び/又は担体は、当業者に知られているだろう。
【００３０】
本発明に従う医薬組成物は、液状形態、例えば、液剤、エマルジョン又はシロップ剤で存在することもできる。好適な液状支持体は、例えば、水、有機溶媒、例えばグリセロール又はグリコール、及び水中で変動する割合でのそれらの混合物でよい。
【００３１】
本発明はまた、一般式(I)：
【００３２】
【化５】
2008543822.tif 000007
【００３３】
[式中、
zは、1、2又は4であり; 
Xは、-CO-Yk-(R1)n、又はSO2-Yk-(R1)nであり; 
kは、0又は1であり; 
Yは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（例えば、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基）；あるいは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；
各R1は、独立に、水素、又は1〜20個の炭素原子（例えば、5〜20個の炭素原子、8〜20個の炭素原子、9〜20個の炭素原子、10〜18個の炭素原子、12〜18個の炭素原子、13〜18個の炭素原子、14〜18個の炭素原子、13〜17個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルであり；
あるいは、各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれ；及び
nは、1〜mの任意の整数である（ここで、mは、シクロ基Y上の置換可能な最大数である）（例えば、k=0ならばn=1であり、例えば、R1基がカルボニル又はスルホニル基に直接結合する）；
但し、同時に、Xは、ウンデク-10-エン-1-オイル基でなく、かつzは1又は2でない。]
で表される化合物又はその塩を提供する。
【００３４】
代わりに、R1は、例えば、ペプチド結合によって一緒に連結される1〜4個のペプチド部分を有するペプチドラジカルから選択できる（例えば、1〜4個のアミノ酸残基のペプチドラジカル）。
【００３５】
好ましくは、本発明のこの局面に従う一般式(I)の化合物又はその塩は、一般式(I')：
【００３６】
【化６】
2008543822.tif 000008
【００３７】
[式中、X及びzは、上記と同じ意味を有する。]
で表される化合物であろう。
【００３８】
好ましくは、本発明で使用されるときの一般式(I)もしくは(I')の化合物、又はその塩は、Yの環（複数）が本質的に四面体（すなわち、sp3混成結合）であるようにアルファ炭素での結合角を束縛するようなものであろう。
【００３９】
いくつかの化合物群（例えば、X = アダマンタン-1-カルボニル、又はX = 2',2'-ジメチルドデカノイル）の比較は、式(I)又は(I')の化合物がラクタム環のサイズ（zは、1、2、3又は4）に関係なく、有用な活性を有する、ことを証明する。このような化合物群のいくつか（例えば、X = アダマンタン-1-カルボニル）について、zが1、2又は3である化合物の活性は、本質的に区別できない。対照的に、他の化合物群のいくつか（例えば、X = ウンデク-10-エノイル）について、zが3である化合物の活性は、zが2である場合の活性よりも高く、zが1である場合の活性よりも高い。それにもかかわらず、このような群についてさえ、少なくとも活性を有する化合物は、有用である十分な活性を保持し続ける。
【００４０】
特に、本発明の任意の局面に従う一般式(I)又は(I')の化合物及びその塩は、以下：
−(S)-3-(1'-アダマンタンカルボニルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン; 
−(S)-3-(1'-アダマンタンカルボニルアミノ)-ピロリジン-2-オン; 
−(S)-3-(2',2'-ジメチルドデカノイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン; 
−(S)-3-(2',2'-ジメチルドデカノイルアミノ)-ピロリジン-2-オン; 
−(S)-3-(1'-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン ; 
−(S)-3-(1'-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ)-ピロリジン-2-オン; 
−(S)-3-(1'-フェニルシクロヘキサンカルボニルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン ; 及びその塩からなる群より選ばれる。
【００４１】
本発明はまた、例示した化合物のスルホンアミドアナログ、すなわち、前記化合物のスルホニル-アミノ-ラクタム等価体を提供する。
【００４２】
In vitroでの広いスペクトルケモカインインヒビターとして文献（Fox他 J. Med. Chem. (2002) 45:360-70）に記載されている化合物(S)-3-(ウンデク-10-エノイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン（但し、in vivoで抗炎症活性を有するか否かについては試験されていない）、及びウンデク-10-エノイルアミノピロリジン-2-オン（J. Med. Chem. 2005, 48, 867-874）を除いて、3-アミノラクタムのアルキルアミド誘導体は、それ自体化合物として知られているかもしれない（但し、抗炎症性の文脈で使用される医薬組成物又は医薬として記載されていることが現在は知られていない）。
【００４３】
本発明は、化合物が水和又は溶媒和形態にある、化合物、組成物、及び定義されたその使用を含む。
【００４４】
本明細書に記載の3-アミノラクタムのアミド誘導体は、機能性BSCIである。それらは、本明細書に記載の手軽な合成経路を用いて、比較的安価に合成でき；それらは、ヒト血清中で安定であり、よって優れた薬物動態学的性質を有し；それらは、経口的に生物学的利用性があり；それらは、in vitroで非常に強力で広範なスペクトルを有するケモカインインヒビターであり、非-ケモカイン化学遊走物質を超える優れた選択性を有し；それらは、齧歯動物の炎症モデルにおいて、in vivoで、非常に強力かつ有効な抗-炎症剤であり；それらの投与は、最大の治療効果を達成するために必要な用量では、著しい急性毒性に関連しない。総合すれば、これらの性質は、3-アミノラクタムのアミド誘導体が、以前に記載された化合物を超える利益を有する抗-炎症薬を提供することを示唆する。
【００４５】
先行技術との比較では、本発明の改善は、1以上のアルキル/アルケニル環を有する側鎖を有する3-アミノラクタム部分を提供して、側鎖のアルファ炭素での結合角を束縛する点にある。本発明の化合物は、直鎖アルキル（alleyl）鎖（アルキルアミドでも又はアルキルスルホンアミドでもよい）を有する化合物よりも著しく優れている。加えて、(特に、側鎖のアルファ炭素での束縛された結合角を有する化合物に関して）、ラクタム環状のサイズは、比較的重要でないことを、我々は示す。5-、6-、7-及び8-員のラクタム環を有する変形体は、全てin vitroにおいてBSCIとして活性であり、in vivoで抗炎症性である。
【００４６】
先行技術のペプチド（例えば、NR58-3.14.3）は、以下の不利益を有する：(a) 合成するには高価であり、かつ（少なくとも長いものを合成するには）固相を必要とする、(b) 腎臓を介して非常に速く消える、及び(c) 一般的に効力が低い。
【００４７】
先行技術のアミノグルタルイミドは安価であり、腎臓を介して速く消えない、そしてより効力があるが、代謝的安定性を示さない。
【００４８】
本明細書に記載の改良のアミノラクタムは安価で、腎臓を介して消えず、更により効力があり、代謝的安定性も有する。
【００４９】
本発明によれば、一般式(I)もしくは(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらを活性成分として含む医薬組成物又は医薬によって予防又は治療されることを目的とした炎症性疾患は、特に以下を含む：
−自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症；
−血管障害、例えば卒中、冠動脈疾患、心筋梗塞、不安定狭心症、アテローム性動脈硬化症又は血管炎、例えば、べーチェット症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、ヴェグナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウス症候群血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病及び川崎病；
−ウイルス感染又はウイルス複製、例えば、ポックスウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ヘルペスウイルス・サイミリ)、サイトメガロウイルス（CMV）もしくはレンチウイルスを含むウイルスに因る又は当該ウイルスの複製に因る感染; 
−喘息；
−骨粗鬆症（低骨密度）；
−腫瘍成長；
−リウマチ様関節炎；
−臓器移植拒絶及び/又は移植又は臓器機能障害（delayed graft or organ function）、例えば腎臓移植患者において; 
−高いTNF-αレベルによって特徴付けられる疾患; 
−乾癬；皮膚損傷；細胞内寄生虫によって起こる疾患、例えばマラリア又は結核; 
−アレルギー; 又は
−アルツハイマー疾患。
【００５０】
本発明によれば、更なる炎症性疾患は以下を含む：
−ALS; 
−線維症（特に、肺線維症、肺での線維症に限定されない）；
−癒着形成（特に、腹膜及び骨盤部位での癒着形成）；
−抗原により誘導される想起反応；
−免疫応答抑制。
【００５１】
これらの臨床的症候は、炎症性疾患又は高いTNFαレベルによって特徴付けられる疾患の一般的定義に入る。
【００５２】
法律的に許容される場合には、本発明はまた、本明細書で請求される化合物、組成物又は医薬の抗体炎症性量の患者への投与によって、炎症性疾患の症候（任意の薬剤に対する逆の炎症性反応を含む）の治療、緩和又は予防方法を提供する。
【００５３】
本発明に従う医薬の投与は、局所的、経口的、非経口的経路によって、筋肉内注射等によって行うことができる。
【００５４】
本発明に従う医薬のために考えられる投与量は、使用される活性化合物の種類によって0.1 mg〜10 gを含む。
【００５５】
本発明によれば、一般式(I)又は(I')の化合物は、以下に記載の方法を用いて製造できる。
【００５６】
一般式(I)又は(I')の化合物の製造
一般式(I)又は(I')の化合物の全ては、当業者に公知の一般的な方法に従って容易に製造できる。
【００５７】
とは言うものの、以下の好ましい合成経路を提案する。
【００５８】
【化７】
2008543822.tif 000009
【００５９】
第1のステップでは、3-アミノラクタムは、先に記載された、好適なジアミノカルボン酸の直接的な脱水（5-環のアミノラクタムを与える2,4-ジアミノ酪酸、6-環のラクタムを与えるオルニチン、7-環のラクタムを与えるリジン、又は8-環のラクタムを与える2,7-ジアミノヘプタン酸）[Synthesis, 1978, 614-616]、あるいは、7-環ラクタムについてリジンメチルエステルを用いる先に記載されたものと同一のジアミノカルボン酸エステルの塩基-介在による環化 [J. Org. Chem., 1979, 44, 4841-4847] によって合成される。
【００６０】
第2のステップでは、3-アミノラクタム生成物は、好適な酸クロリド、例えば、7-環アミノラクタムについて先に記載されたもの [J. Med. Chem., 2005, 48, 867-74] と反応する。この反応は、例えばクロロホルム又はジクロロメタン中で行うことができる。最も好ましい反応溶媒は、ジクロロメタンであり、好ましくは、塩基、例えばNa2CO3の存在下で行う。
上記反応は、周囲温度（約25℃）又はより一般的には20〜50℃の温度で行うことができる。
【００６１】
これらの2つの反応は、独立して、反応間の3-アミノラクタムの分離及び精製を行うか、あるいは反応は、酸クロリドの誘導化の前に、3-アミノラクタムの精製なしで、単一容器中で行うことができる。
【００６２】
定義
用語「約」は、考慮する値の付近のある範囲を意味する。本願で用いる「約X」は、X-Xの10%〜X+Xの10%の範囲、好ましくはX-Xの5%〜X+Xの5%の範囲を意味する。
【００６３】
本記載における数値範囲の使用は、明らかに、本発明の範囲内に、範囲内の全ての個々の整数値、及び所与の範囲の最も広い範囲内の上限値と下限値との全ての組合せを含むことを意図する。従って、明確に示しているか否かに関わらず、例えば、（特に）式Iに関して特定される1〜20の個の炭素原子の範囲は、4〜20の全ての整数、及び上限値と下限値との各々の組合せの全ての下位範囲を含むものとする。
【００６４】
本明細書で用いる用語「含むこと」は、含む及び成る、の両方を意味する。従って、本発明が化合物を「活性成分として含む医薬組成物」に関する場合、この用語は、他の活性成分が存在してもよい組成物のみならず、定義された1つの活性成分のみからなる組成物をカバーするものである。
【００６５】
本明細書で使用される用語「ペプチド部分」は、以下の20個の天然タンパク質新生アミノ酸残基を含む。
【００６６】
【表１】
2008543822.tif 000010
【００６７】
修飾及び異常アミノ酸残基、並びにペプチド模倣体も、「ペプチド部分」の定義内に包含される。
【００６８】
他に定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野において当業者によって通常理解される意味と同一の意味を有する。同様に、本明細書に記載の、全ての文献、特許文献、全ての特許及び全ての他の参考文献は、（法律的に許容される場合には）参考として本明細書に援用される。
【００６９】
以下の実施例は、上記方法を説明するために提供されるものであり、決して本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【実施例】
【００７０】
3-アミノピロリジン-2-オン及び3-アミノテトラヒドロピリジン-2-オンは、2,4-ジアミノ酪酸及びオルニチンの直接的な脱水によって合成できる [Synthesis, 1978, 614-616]。代わりに、7-員ラクタムに用いられたジアミノエステルの塩基介在環化 [J. Org. Chem., 1979, 44, 4841-4847] は、5-員及び6-員 [J. Med. Chem., 2003, 360-370] ラクタムの合成に適用できる。アミノラクタムの単一エナンチオマーが必要な場合には、これらの経路は、鏡像異性的に純粋な出発物質に基いて行うことができ、立体化学を保持しながら進行できる。
【００７１】
実施例 1: (S)-3-(1'-アダマンタンカルボニルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン:
(S)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン 塩酸塩 (2 mmol) 及びNa2CO3 (6 mmol) の水 (25 ml) 溶液を、アダマンタン-1-カルボニルクロリド (2 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液に周囲温度で加え、反応を18時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に除いた。残渣をCH2Cl2/へキサンから再結晶し、ラクタムをアモルファス固体として得た（237 mg, 43%); νmax/cm-1 3330, 3175 (NH), 1655, 1683 (CO), 1500 (NH); δH (400 MHz, CDCl3) 6.59 (1H, br d, J 4.5, NH), 6.51 (1H, br s, NH), 4.15 (1H, dt, J 10, 5.5, CHNH), 3.35-3.24 (2H, m, CH2NH), 2.57-2.48 (1H, m, ラクタムCH2), 1.99 (3H, br s, 3 x アダマンタンCH), 1.92-1.17 (8H, m, 2 x ラクタムCH、及び6 x アダマンタンCH2), 1.73-1.61 (6H, m, 6 x アダマンタンCH2) 及び1.45 (1H, tt, J 12.5, 8.5, ラクタムCH); δc (100 MHz, CDCl3) 178.2, 172.2 (CO), 50.3 (NHCHCO), 41.5 (CH2N), 40.6 (CCO), 39.1 (3 x CH2アダマンタン), 36.5 (3 x CH2アダマンタン), 28.1 (3 x CHアダマンタン), 27.0, 21.0 (CH2ラクタム); m/z (MNa+ C16H24N2O2Naの理論値 299.1735), 299.1739, (MH+ C16H24N2O2の理論値 277.1916) 277.1919。
【００７２】
実施例 2: (S)-3-(1'-アダマンタンカルボニルアミノ)-ピロリジン-2-オン:
(S)-3-アミノ-ピロリジン-2-オン 塩酸塩 (2 mmol) 及びNa2CO3 (6 mmol) の水 (25 ml) 溶液を、アダマンタン-1-カルボニルクロリド (2 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液に周囲温度で加え、反応を18時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に除いた。残渣をCH2Cl2/へキサンから再結晶し、ラクタムをアモルファス固体として得た（179 mg, 34%）;νmax/cm-1 3423, 3233 (NH), 1693, 1664 (CO), 1495 (NH); δH (400 MHz, CDCl3) 6.81 (1H, br s, NH), 6.25 (1H, br s, NH), 4.25 (1H, ddd, J 10.5, 8.5, 5, CHNH), 3.41-3.28 (2H, m, CH2NH), 2.81-2.71 (1H, m, CH2CH2N), 2.01 (3H, br s, 3 x アダマンタンCH), 1.90-1.77 (7H, m, CH2CH2N、及び6 x アダマンタンCH2) 及び1.73 (3H, br d, J 12.5, アダマンタンCH2), 1.65 (3H br d，J 12.5, アダマンタンCH2), δc (100 MHz, CDCl3) 178.7, 176.2 (CO), 50.7 (NHCHCO), 40.6 (CCO), 39.4 (CH2N), 39.1 (3 x CH2アダマンタン), 36.4 (3 x CH2アダマンタン), 30.3 (CH2ラクタム), 28.1 (3 x CHアダマンタン); m/z (MNa+ C15H22N2O2Naの理論値 285.1579) 285.1577。
【００７３】
実施例 3：(S)-3-(2',2'-ジメチルドデカノイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン:
(S)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン 塩酸塩 (2 mmol) 及びNa2CO3 (6 mmol) の水 (25 ml) 溶液を、2,2-ジメチル-ドデカノイルクロリド (2 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液に周囲温度で加え、反応を18時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に除いた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（EtOAc: ヘキサン 1:3〜MeOH :EtOAc 1:19）で精製し、ラクタムを無色粘性固体として得た (501 mg, 77%);νmax/cm-1 3375 (NH), 1637, 1620 (CO), 1548 (NH); δH (400 MHz, CDCl3) 6.62 (1H, br d, J 4.5, NH), 6.34 (1H, br s, NH), 4.17 (1H, dt, J 11.5, 5.5, CHNH), 3.35-3.24 (2H, m, CH2NH), 2.59-2.51 (1H, m, ラクタムCH2), 1.93-1.84 (2H, m, 2 x ラクタムCH), 1.53-1.40 (3H, m, ラクタムCH、及び2 x 側鎖CH2), 1.30-1.16 (16H, m, (CH2)8), 1.15 (3H, s, CH3), 1.14 (3H, s, CH3) 及び0.84 (3H, t, J 7, CH2CH3); δc (100 MHz, CDCl3) 178.2, 172.2 (CO), 50.5 (NHCHCO), 42.1 (CCO), 41.5, 41.4, 31.9, 30.1, 29.6 (x 2), 29.5, 29.3, 27.0 (CH2), 25.3, 25.2 (CH3) 24.7, 22.6, 21.0 (CH2) 及び14.1 (CH3); m/z (MNa+ C19H36N2O2Naの理論値は347.2674) 347.2677, (MH+ C19H36N2O2の理論値は325.2855) 325.2863。
【００７４】
実施例 4: (S)-3-(2',2'-ジメチルドデカノイルアミノ)-ピロリジン-2-オン:
(S)-3-アミノ-ピロリジン-2-オン 塩酸塩 (2 mmol) 及びNa2CO3 (4 mmol) の水 (25 ml) 溶液を、2,2-ジメチル-ドデカノイルクロリド (2 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液に周囲温度で加え、反応を18時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に除いた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（EtOAc: ヘキサン 1:3〜MeOH :EtOAc 1:19）で精製し、ラクタムを無色粘性固体として得た (437mg, 70%);νmax/cm-1 3317 (NH), 1704, 1636 (CO), 1531 (NH); δH (400 MHz, CDCl3) 6.75 (1H, br s, NH), 6.28 (1H, br d, J 4.5, NH), 4.23 (1H, ddd, J 10.5, 8.5, 5, CHNH), 3.41-3.28 (2H, m, CH2NH), 2.82-2.73 (1H, m, ラクタムCH2), 1.85 (1H, dq, J 12.5, 9.5, ラクタムCH2), 1.50-1.43 (2H, m, 2 x 側鎖CH2), 1.30-1.17 (16H, m, (CH2)8), 1.15 (3H, s, CH3), 1.14 (3H, s, CH3) 及び0.84 (3H, t, J 7, CH2CH3); δc (100 MHz, CDCl3) 178.7, 176.1 (CO), 50.9 (NHCHCO), 42.0 (CCO), 41.3, 39.4, 31.9, 30.2, 30.1, 29.6 (x 2), 29.5, 29.3 (CH2), 25.3, 25.2 (CH3) 24.7, 22.6 (CH2) 及び14.1 (CH3); m/z (MNa+ C18H34N2O2Naの理論値は333.2518) 333.2503、(MH+ C18H34N2O2の理論値は311.2699) 311.2693。
【００７５】
実施例 5：(S)-3-(1'-メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン：
(S)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン 塩酸塩 (2 mmol) 及びNa2CO3 (6 mmol) の水 (25 ml) 溶液を、1-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド (2 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液に周囲温度で加え、反応を18時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に除いた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（EtOAc: ヘキサン 1:3〜MeOH :EtOAc 1:19）で精製し、ラクタムを無色粘性固体として得た (199 mg, 42%);νmax/cm-1 3335, 3269 (NH), 1650, 1621 (CO), 1529 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 6.65 (1H, br d, J 5, NH), 6.59 (1H, br s, NH), 4.18 (1H, dt, J 11.5, 5.5, CHNH), 3.30 (2H, td, J 6.5, 2.5, CH2NH), 2.52 (1H, ddt, J 13, 5.5, 4.5, ラクタムCH2), 1.92-1.83 (4H, m, 2 x ラクタムCH及び2 x シクロヘキサンCH2), 1.55-1.23 (9H, m, ラクタムCH及び8 x シクロヘキサンCH2) 及び1.11 (3H, s, CH3); δc (125 MHz, CDCl3) 178.0, 172.3 (CO), 50.4 (NHCHCO), 42.6 (CH3C quat), 41.5, 35.6, 35.5, 27.0 (CH2), 26.3 (CH3), 25.7, 22.8 (CH2), 20.9 (CH2); m/z (MNa+ C13H22N2O2Naの理論値は261.1579) 261.1570。
【００７６】
実施例 6: (S)-3-(1'-メチルシクロヘキサンカルボニ)アミノ-ピロリジン-2-オン: 
(S)-3-アミノ-ピロリジン-2-オン 塩酸塩 (2 mmol) 及びNa2CO3 (4 mmol) の水 (25 ml) 溶液を、1-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド (2 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液に周囲温度で加え、反応を18時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に除いた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（EtOAc: ヘキサン 1:3〜MeOH :EtOAc 1:19）で精製し、ラクタムをアモルファス固体として得た (276 mg, 62%);νmax/cm-1 3321 (NH), 1698, 1633 (CO), 1526 (NH); δH (400 MHz, CDCl3) 6.98 (1H, br s, NH), 6.34 (1H, br s, NH), 4.26 (1H, ddd, J 10.5, 8.5, 5, CHNH), 3.41-3.26 (2H, m, CH2NH), 2.79-2.67 (1H, m, CH2CH2N), 1.92-1.77 (3H, m, CH2CH2N及び2 x シクロヘキサンCH2), 1.58-1.18 (8H, m, 8 x シクロヘキサンCH2) 及び1.12 (3H, s, CH3); δc (100 MHz, CDCl3) 178.6, 176.3 (CO), 50.9 (NHCHCO), 42.6 (CCO), 39.4, 35.5 (x2), 30.0 (CH2), 26.2 (CH3), 25.7, 22.8 (x2) (CH2); m/z (MH+ C12H21N2O2の理論値は225.1603) 225.1596, (MNa+ C12H21N2O2Naの理論値は247.1422) 147.1417。
【００７７】
実施例 7: (S)-3-(1'-フェニルシクロヘキサンカルボニル)アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン:
(S)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン 塩酸塩 (2 mmol) 及びNa2CO3 (6 mmol) の水 (25 ml) 溶液を、1-フェニルシクロヘキサンカルボニルクロリド (2 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液に周囲温度で加え、反応を12時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン (2 x 25 ml) で抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に除いた。残渣をヘキサンから結晶化して精製し、ラクタムを固体として得た (327 mg, 54%);νmax/cm-1 3283, 3196 (NH), 1663, 1650 (CO), 1516 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 7.43-7.35 (2H, m, Ph), 7.35-7.26 (2H, m, Ph), 7.24-7.17 (1H, m, Ph), 6.48-5.73 (2H, br m, NH), 4.09 (1H, dt, J 11, 5.5, CHNH), 3.30-3.17 (2H, m, CH2NH), 2.52-2.37 (1H, m, ラクタムCH), 2.33-2.21 (2H, m, シクロヘキサンCH), 2.05-1.76 (4H, m, ラクタム環CH及びシクロヘキサンCH), 1.65-1.48 (5H, m, シクロヘキサン CH), 及び1.43-1.27 (2H, m, ラクタム環CH及びシクロヘキサンCH); δC (125 MHz, CDCl3) 175.8, 171.8 (CO), 143.8 (イプソ-Ph), 128.6 (オルト-又はメタ-Ph), 126.6 (パラ-Ph), 126.4 (オルト-又はメタ-Ph), 50.8 (NHCHCO), 50.5 (C quat), 41.4 (NCH2), 34.8, 34.4, 26.7, 25.8, 23.0 (x2), 21.0 (CH2); m/z (MH+ C18H25N2O2の理論値は301.1916) 301.1905, (MNa+ C18H25N2O2Naの理論値は323.1735) 323.1725。
【００７８】
本発明の生成物の薬理学的試験
MCP-1誘導白血球遊走の阻害
アッセイ原理
本発明の化合物の生物活性は、ボイデン・チャンバー及び関連するトランスウェル（transwell）遊走アッセイ、アガロース下での遊走アッセイ及び直接的な目に見えるチャンバー、例えばダン・チャンバーを含むがこれらに限定されない、in vitroでの白血球遊走の幅広い範囲の機能性アッセイを用いて証明することができる。
【００７９】
例えば、ケモカイン（しかし他の化学遊走物質ではない）への反応における白血球遊走の阻害を証明するために、Neuroprobe（Gaithersburg, MD, USA）製の96-ウェル型マイクロトランスウェルアッセイ系を使用した。原則的に、このアッセイは、多孔性膜によって分離される2つのチャンバーからなる。化学遊走物質は下方の区画に置かれ、細胞は上方の区画に置かれる。37℃で、ある期間インキュベーションした後、細胞は、化学遊走物質の方へ移動し、下方の区画内の細胞数は、（一連の対照に対して）化学遊走物質の活性に比例する。
【００８０】
このアッセイは、様々な白血球集団を用いて使用することができる。例えば、新たに調製したヒト末梢血の白血球が使用できる。代わりに、多形核細胞又はリンパ球もしくは単球を含む白血球亜集団は、当業者に周知の方法、例えば、密度勾配遠心沈殿法又は磁性粒子分離法を用いて調製することができる。代わりに、ヒト末梢血の白血球のモデルとして広く確認されている不死細胞株が使用できる。不死細胞株としては、単球のモデルとしてのTHP-1細胞及び未処理のT細胞のモデルとしてのジャーカット細胞を含むがこれらに限定されない。
【００８１】
アッセイの様々な条件は、ケモカイン-誘導白血球遊走の阻害を証明することができるが、具体的な例を本明細書に示す。
【００８２】
材料
トランスウェル遊走系は、Neuroprobe（Gaithersburg, MD, USA）製である。使用したプレートは、ChemoTxプレート（Neuroprobe 101-8）であり、30μlの透明プレート（Neuroprobe MP30）である。ゲイ平衡塩類溶液はシグマ（Sigma G-9779）から購入した。脂肪酸無しのBSAは、シグマ（Sigma A-8806）から購入した。MTT、すなわち3-(4,5-ジメチルシアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドは、シグマ（Sigma M-5655）から購入した。フェノールレッドを含まないRPMI-1640は、シグマ（Sigma R-8755）から購入した。白血球細胞集団として、THP-1細胞株（欧州細胞カルチャーコレクション）を使用した。
【００８３】
試験プロトコール
MCP-1誘導白血球遊走について本発明の化合物を試験するために、以下の手法を用いた。
第1に、上方区画に置くことになる細胞懸濁液を調製した。THP-1細胞を遠心（770 x g; 4分）でペレット化し、ゲイ平衡塩類溶液、1 mg/ml BSA（GBSS + BSA）で洗浄した。次いで、この洗浄を繰り返し、細胞を再度ペレット化し、その後、例えば、標準的なヘモサイトメーターを用いてカウントするために、少量のGBSS + BSAに再懸濁した。
【００８４】
次いで、細胞が4.45 x 106細胞/mlのGBSS + BSAの最終濃度であるように、GBSS + BSAの体積を存在する細胞数によって調整した。このことは、プレートの上方チャンバー内に置くことになる溶液の各25μl中に100,000 THP-1細胞が存在することを確実にする。
【００８５】
MCP-1誘導遊走を阻害する能力について単一化合物を試験するために、2つのロットの細胞を調製する必要がある。THP-1細胞の4.45 x 106細胞/mlの懸濁液を2つのポットに分割した。1つのポットには、好適な最終濃度で、好適なビヒクル中で、試験下のインヒビターを加えた（例えば、1% DMSO以下の中で、1μMで）。第2のポットには、GBSS + BSAと、必要に応じてビヒクル（例えば、1% DMSO以下）とを等量で加え、対照とした。
【００８６】
次に、下方区画に置くことになる化学遊走物質溶液を調製した。MCP-1は、GBSS + BSAで希釈し、25 ng/mlの最終濃度とした。細胞懸濁液について、これを2つのポットに分割した。1つのポットには、細胞懸濁液に加えたのと同じ最終濃度で、試験化合物を加え、一方、他のポットには、GBSS + BSAと、必要に応じてビヒクル（例えば、1% DMSO以下）とを等量で加えた。
【００８７】
下方区画用の溶液中のMCP-1の最終濃度及び上方区画中の細胞の最終濃度を決めるときに、試験化合物を添加するために加えなければならない液体量を考慮する必要があることに留意されたい。
【００８８】
下方ウェル用の化学遊走物質溶液及び上方チャンバー用の細胞溶液を調製した後、遊走チャンバーを組み立てなければならない。好適な化学遊走物質溶液の29μlをチャンバーの下方ウェルに入れた。各条件について少なくとも3点測定でアッセイを行う必要がある。下方チャンバーの全てを満たした後、多孔性膜（prous membrane）を製造者の教示に従ってチャンバーに適用した。最後に、好適な細胞溶液の25μlを各上方チャンバーに適用した。蒸発を防ぐために、容器全体をプラスチックの蓋で覆った。
【００８９】
組み立てたチャンバーを37℃、5% CO2で、2時間インキュベートした。GBSS + BSA中での細胞の懸濁液もまた、同一の条件下に、チューブ中でインキュベートした：これらの細胞は、各条件下で下方チャンバーに遊走した細胞数を決定するための曲線を作成するために使用することになる。
【００９０】
インキュベーションの最後に、液体細胞懸濁液を、上方チャンバーから静かに除き、20μlの氷冷20 mM EDTAのPBSを上方チャンバーに加え、器具を40℃で15分間インキュベートした。この方法は、望ましくない膜に細胞を接着させ、下方チャンバーに落とすことができる。
【００９１】
このインキュベーション後に、フィルターを注意深く、GBSS + BSAでフラッシュし、EDTAを洗い落とし、次いでフィルターを除いた。
【００９２】
各条件下で下方チャンバーに遊走した細胞数は、直接的なカウント、蛍光もしくは放射性マーカーによる標識化、又はバイタル色素の使用による、を含む多数の方法によって測定することができる。典型的には、我々は、バイタル色素MTTを使用した。3μlのストックMTT溶液を各ウェルに加え、次いで、プレートを、37℃で、細胞内のデヒドロゲナーゼ酵素が溶解性MTTを分光光度法で定量化できる不溶性ブルーホルマザンに変換する時間である、1〜2時間インキュベートした。
【００９３】
並行して、8-点標準曲線を設定した。各上方チャンバーに加えた細胞数（100,000）から開始して、GBSS + BSAで2-倍に段階希釈して濃度を下げ、細胞をプレートに25μlで加え、3μlのMTTストック溶液を加えた。標準曲線プレートを遊走プレートの横でインキュベートした。
【００９４】
このインキュベーションの最後に、沈殿したホルマザン生成物を邪魔しないように注意して、下方チャンバーから液体を注意深く除いた。空気乾燥を短時間行った後、ブルー色素を溶解するために、20μlのDMSOを各下方チャンバーに加え、595 nmでの吸収を96-ウェルプレートリーダーを用いて測定した。次いで、各ウェルの吸収を、各下方チャンバー内の細胞数を見積もるために標準曲線に挿入した。
【００９５】
MCP-1が25 ng/mlで存在する下方区画に到達した平均細胞数から、MCP-1を加えないウェル中の下方区画に到達した平均細胞数を差し引くことによって、MCP-1刺激遊走を決定した。
【００９６】
試験物質の影響は、試験物質の様々な濃度の存在又は非存在下で起こるMCP-1-誘導遊走を比較することによって計算した。典型的には、遊走阻害は、物質の存在によって阻害された総MCP-1誘導遊走のパーセンテージとして表した。ほとんどの物質について、用量-反応グラフは、様々な異なった化合物濃度（典型的には、1nM〜1μMの範囲、又は低活性化合物の場合にはより高い濃度）で起こるMCP-1誘導遊走の阻害を決定することによって作成した。次いで、各化合物の阻害活性は、MCP-1-誘導遊走を50%減少させるために必要な化合物濃度(ED50濃度）として表した。
【００９７】
結果
実施例1〜7の化合物を試験し、この試験では、100 nM以下のED50を有することが明らかになった。
【００９８】
エナンチオ選択性
シリーズの2つの異なったメンバーの内の（アミノラクタム環の3位における）(S)-及び(R)-鏡像異性体を合成して、生物活性がエナンチオ選択性を示すか否かを決定した。
【００９９】
MCP-1誘導THP-1細胞遊走のインヒビターとしての化合物各々の用量-応答曲線は、トランスウェル遊走アッセイを用いて決定することができた。
【０１００】
In vivoでの抗-炎症剤としての本発明の化合物の適用のためには、2つの鏡像異性体のラセミ混合物又は化合物の純粋な(R)-鏡像異性体よりもむしろ、化合物の純粋な(S)-鏡像異性体を用いることが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】図１は、本発明に従う化合物例の化学構造を示す図である。本発明に従う化合物群の2種の例である（左欄は、X = アダマンタン-1'-カルボニルである場合の化合物群であり、右欄は、X = 2',2'-ジメチルドデカノイルである場合の化合物群）。各群について、本明細書に請求されている3つの可能な化合物（z=1、z=2及びz=4）が示されている。
【図１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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