(57)【要約】【化１】2008528548.tif 000034  本発明は、セロトニン受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体、およびドーパミン受容体、特にドーパミンＤ２受容体に対する結合親和力を有し、かつノルエピネフリン再吸収抑制特性を有する新規な置換複素環式四環式テトラヒドロフラン誘導体、本発明による化合物を含んでなる製薬学的組成物、特に、ある範囲の精神医学的および神経学的障害、特にある種の精神病、心臓血管および胃運動障害の予防および／または処置のための医薬としてのその使用、ならびにそれらの製造方法に関する。本発明による化合物は、一般式（Ｉ）によって表すことができ、そしてまた、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグを含み、この場合、すべての置換基は請求項１におけるように定義される。
2008528548.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008528548.tif 000030
｛式中：
ｎは、０；１；２；３；４；５または６に等しい整数であり；
ｉ，ｊは、互いに独立して、０；１；２；３または４に等しい整数であり；
ｒは、０；１；２；３または４に等しい整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、水素；アルキルカルボニル；アルキル；アルキルオキシアルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アリールアルキル；アリールカルボニル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；アリールアルキルカルボニル；アルキルオキシ−カルボニルアルキルカルボニル；モノ−またはジ（アルキル）アミノカルボニル；モノ−またはジ（アリール）アミノカルボニル；モノ−またはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル；モノ−またはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；モノ−またはジ（アルキル）アミノチオカルボニル；モノ−またはジ（アリール）アミノチオカルボニル；モノ−またはジ（アリールアルキル）アミノチオカルボニル；モノ−、ジ−またはトリ（アルキル）アミジノ；モノ−、ジ−またはトリ（アリール）アミジノおよびモノ−、ジ−またはトリ（アリールアルキル）アミジノであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式：
【化２】
2008528548.tif 000031
［式中、
ｐは、０；１；２；３または４に等しい整数であり；
ｑは、１または２に等しい整数であり；
ｍは、０；１；２または３に等しい整数であり；
各Ｒ３は、互いに独立して、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；アルキル；アルキルオキシアルキル；アリールオキシアルキル；モノ−またはジ（アルキル）アミノアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；モノ−またはジ（アルキル
）アミノカルボニルアルキル；モノ−またはジ（アリール）アミノカルボニルアルキル；モノ−またはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルオキシアルキル；アリールアミノカルボニルオキシアルキル；アリールアルキルアミノカルボニルオキシアルキル；アリール；アルキルオキシ；アリールオキシ；アルキルカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ；アリールアルキルカルボニルオキシ；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル；アルキルオキシカルボニル；モノ−またはジアルキルアミノ；アルキルカルボニルアミノ；アリールアルキルカルボニルアミノ；アリールカルボニルアミノ；アルキルオキシカルボニルアミノ；アミノカルボニルアミノ；モノ−またはジ（アリールアルキル）アミノカルボニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニルアミノの群から選ばれ；あるいは、
２個のＲ３基は、一緒になって、二価の基
【化３】
2008528548.tif 000032
（式中、Ｒ５は、水素；ハロ；ヒドロキシ；アルキルオキシおよびアルキルの群から選ばれる）
を形成してもよく；
Ｒ４は、水素；アルキル；アリールアルキル；アルキルオキシアルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アリールカルボニルアルキル；アルキルスルホニルオキシアルキル；アリールオキシアリール；アルキルオキシカルボニルアリール；アルキルカルボニル；アリールアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；アリールアルキルオキシカルボニル；モノ−またはジ（アルキル）アミノカルボニル；モノ−またはジ（アリール）アミノカルボニル；モノ−またはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル；モノ−またはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル；アルキルオキシアルキルアミノカルボニル；モノ−、ジ−またはトリ（アルキル）アミジノ；モノ−、ジ−またはトリ（アリール）アミジノ；モノ−、ジ−またはトリ（アリールアルキル）アミジノ；アルキルスルホニル；アリールアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの群から選ばれる］
の基を形成してもよく；
各Ｒ１０は、互いに独立して、アルキルまたはシアノであり；
ＡおよびＢは、各々互いに独立して、中心の環に縮合されたアリールまたはヘテロアリール基であり、そしてフリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；オキサジアゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；ピラジニル；インドリル；インドリジニル；イソインドリル；ベンゾフリル；イソベンゾフリル；ベンゾチエニル；インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズチアゾリル；キノリジニル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；キノキサリニル；クロメニル；ナフチリジニルおよびナフタレニルの群から選ばれ；ただし、ここでＡおよびＢの少なくとも１個は、上記ヘテロアリール基の１つであり；
各Ｒ９は、互いに独立して、水素；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；カルボキシル；ニトロ；アミノ；モノ−またはジ（アルキル）アミノ；アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニル；モノ−またはジ（アルキル）アミノスルホニル；アルキル；アルケニル；アルキルオキシ；アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選ばれ；
Ｙは、Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ８を表し；
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ８を表し；この場合、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素；ヒドロキシ；アルキルおよびアルキルオキシの群から選ばれるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、メチレン（すなわち、＝ＣＨ２）；モノ−またはジ（シアノ）メチレンの群から選ばれる基；式−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）４−；−（ＣＨ２）５−；−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−；−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−の二価の基；またはそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成してもよく；
Ｒ８は、水素；アルキル；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールアルキル；アリールアルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選ばれ；
アリールは、ハロ；ニトロ；シアノ；ヒドロキシ；アルキルオキシまたはアルキルの群から選ばれる１、２または３個の置換基により場合によっては各々が置換されているフェニルまたはナフチルであり；
アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、３〜８個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖部分および３〜８個の炭素原子を有する環式部分を含有する飽和炭化水素基を表し；各々の基は、１個以上のハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ホルミル；カルボキシルまたはアミノ基により場合によっては置換されており；
アルケニルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式不飽和炭化水素基を表し；該基は１個以上の二重結合を有し、そして該基は１個以上のハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ホルミル；カルボキシルまたはアミノ基により場合によっては置換されており；そして
ハロは、フルオロ；クロロ；ブロモおよびヨードを表す｝
による化合物、それらのＮ−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩または立体化学的異性形態物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、水素またはアルキルであり、各アルキル基は、ヒドロキシにより場合によっては置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式（ａ−３）または（ａ−５）［式中、ｍ＝１または２に等しい整数である］の基を形成することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＢが、各々互いに独立して、アリールか、またはチエニルおよびピリジニルから選ばれるヘテロアリール基であり、ただし、ここでＡおよびＢの少なくとも１個がヘテロアリール基であることを特徴とする、請求項１〜２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４】
Ａはアリールであり、そしてＢは、Ｓが位置９または１１に存在するチエニルであることを特徴とする、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳであることを特徴とする、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＯであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ８であることを特徴
とする、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１に等しい整数であり；
ｉが０に等しい整数であり；
ｊが０または１に等しい整数であり；
ｒが０に等しい整数であり；
Ｒ１およびＲ２が、各々互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルであり；
Ａがフェニルであり；
Ｂがチエニルまたはピリジニルであり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０が水素、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり；
ＹがＯであり；
ＸがＣＨ２、ＳまたはＮ−ベンジルである
ことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
医薬としての使用のための、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容できる担体または希釈剤、および有効成分として、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物の治療学的有効量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
５ＨＴ２受容体、特に５ＨＴ２Ａ受容体および５ＨＴ２Ｃ受容体，およびＤ２受容体をとおして、ならびにノルエピネフリン再吸収抑制をとおして媒介される症状の予防および／または処置のための薬物の製造のための、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
不安；鬱病および軽症鬱病；双極性障害；睡眠および性的障害；精神病；境界性精神病；精神分裂病；片頭痛；人格障害；強迫反応障害；社会恐怖症；パニック発作；注意障害；有機的精神障害；子供における精神障害；攻撃；特に老人における記憶障害および態度障害；耽溺；肥満症；食欲亢進および類似の障害のような中枢神経系障害の処置および／または予防用薬物の製造のための、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
不安、精神病、鬱病、双極性鬱病を含む双極性障害、片頭痛および薬物濫用という耽溺性質の処置および／または予防用の薬物の製造のための、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
反応に不活性な溶媒中、場合によっては適当な塩基の存在下で、式（ＩＩ）［式中、Ｒ９、ｉ、ｊ、環Ａ、環ＢおよびＸは、すべて式（Ｉ）において定義された意味を有し、そしてＷは適当な脱離基を表す］の中間体を、式ＨＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）におけるように定義される］のアミンを用いてＮ−アルキル化し；
【化４】
2008528548.tif 000033
そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を、技術的に既知の変換反応により互いに転化し、そしてさらに所望であれば、式（Ｉ）の化合物を、酸による処理によって治療学的に活性な非毒性酸付加塩か、または塩基による処理によって治療学的に活性な非毒性塩基付加塩に転化するか、あるいは反対に、酸付加塩形態物をアルカリによる処理によって遊離塩基に転化するか、または塩基付加塩を酸による処理によって遊離酸に転化し；そして所望であれば、立体化学的異性形態物、そのＮ−オキシドおよびその第四級アンモニウム塩を製造する
ことを特徴とする、式（Ｉ）による化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体、およびドーパミン受容体、特にドーパミンＤ２受容体に対する結合親和力を有し、かつノルエピネフリン再吸収抑制特性を有する新規な置換複素環式四環式テトラヒドロフラン誘導体、本発明による化合物を含んでなる製薬学的組成物、特に、ある範囲の精神医学的および神経学的障害、特にある種の精神病、心臓血管および胃運動障害の予防および／または処置のための医薬としてのその使用、ならびにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、ＣＮＳ障害、心臓血管障害または胃腸障害の処置または予防における治療作用物として使用されてもよい置換四環式テトラヒドロフラン誘導体を開示する。特に、この化合物は、セロトニン５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する親和力を示す。
【０００３】
特許文献２は、ジベンゾアゼピン、ジベンゾオキセピン（ｄｉａｚｏｏｘｅｐｉｎｅ）、ジベンゾチエピン（ｄｉａｚｏｔｈｉｅｐｉｎｅ）またはジベンゾスベラン（ｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）環において特定のハロゲン置換パターンを有する置換四環式テトラヒドロフラン誘導体を開示する。この化合物は、ＣＮＳ障害、心臓血管障害または胃腸障害の処置または予防において有用であり、そして特許文献１において開示された化合物以上の作用の迅速な開始を示す。
【０００４】
両特許文献３および特許文献４は、単一の鏡像異性的に純粋な前駆物質から立体化学的に純粋な形態におけるシス−、それぞれトランス−縮合３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の４ジアステレオマーの各々の製造方法を開示する。
【０００５】
特許文献５は、特許文献１および特許文献２による化合物のマンデル酸塩を開示する。該塩は、驚くべきことに、特許文献１および特許文献２に開示された化合物よりも、高い温度と相対湿度においてより安定であることが見出された。
【０００６】
さらに、複素環式四環式イソオキサゾリジン（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅ）誘導体を開示し、かつ５−ＨＴ２受容体に対する親和力を示す特許文献６が述べられるべきであろう。
【特許文献１】ＷＯ９７／３８９９１、１９９７年１０月２３日公開（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献２】ＷＯ９９／１９３１７、１９９９年４月２２日公開（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献３】ＷＯ０３／０４８１４６、２００３年６月１２日公開（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献４】ＷＯ０３／０４８１４７、２００３年６月１２日公開（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献５】ＷＯ０３／０４０１２２、２００３年５月１５日公開（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献６】ＷＰ９７／３９００１、１９９７年１０月２３日公開（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【発明の開示】
【０００７】
本発明の目的は、ＷＯ９７／３８９９１およびＷＯ９９／１９３１７の四環式テトラヒ
ドロフラン誘導体の新規な複素環式類似体を提供することであり、これらは、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体およびノルエピネフリン再吸収トランスポーターに対する改良された親和力に関して前者の化合物以上の驚くべき有利な点を有することが見出された。
【０００８】
驚くべきことに、また本発明の化合物は、ドーパミンに調節される症状、特に精神分裂病の処置のための興味ある化合物をもたらす高度ないし中度のドーパミンＤ２活性を示した。先行技術の化合物のいずれも該ドーパミンＤ２活性を示すことは報告されてなく、そして先行技術文書のいずれも、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する親和力を保持しつつ、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する該親和力を有する分子中に該活性をいかにして導入するかは指摘しなかった。
【０００９】
この目的は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2008528548.tif 000003
【００１１】
｛式中：
ｎは、０；１；２；３；４；５または６に等しい整数であり；
ｉ，ｊは、互いに独立して、０；１；２；３または４に等しい整数であり；
ｒは、０；１；２；３または４に等しい整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、水素；アルキルカルボニル；アルキル；アルキルオキシアルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アリールアルキル；アリールカルボニル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；アリールアルキルカルボニル；アルキルオキシ−カルボニルアルキルカルボニル；モノ−またはジ（アルキル）アミノカルボニル；モノ−またはジ（アリール）アミノカルボニル；モノ−またはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル；モノ−またはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；モノ−またはジ（アルキル）アミノチオカルボニル；モノ−またはジ（アリール）アミノチオカルボニル；モノ−またはジ（アリールアルキル）アミノチオカルボニル；モノ−、ジ−またはトリ（アルキル）アミジノ；モノ−、ジ−またはトリ（アリール）アミジノおよびモノ−、ジ−またはトリ（アリールアルキル）アミジノであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式：
【００１２】
【化２】
2008528548.tif 000004
【００１３】
［式中、
ｐは、０；１；２；３または４に等しい整数であり；
ｑは、１または２に等しい整数であり；
ｍは、０；１；２または３に等しい整数であり；
各Ｒ３は、互いに独立して、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；アルキル；アルキルオキシアルキル；アリールオキシアルキル；モノ−またはジ（アルキル）アミノアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；モノ−またはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル；モノ−またはジ（アリール）アミノカルボニルアルキル；モノ−またはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルオキシアルキル；アリールアミノカルボニルオキシアルキル；アリールアルキルアミノカルボニルオキシアルキル；アリール；アルキルオキシ；アリールオキシ；アルキルカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ；アリールアルキルカルボニルオキシ；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル；アルキルオキシカルボニル；モノ−またはジアルキルアミノ；アルキルカルボニルアミノ；アリールアルキルカルボニルアミノ；アリールカルボニルアミノ；アルキルオキシカルボニルアミノ；アミノカルボニルアミノ；モノ−またはジ（アリールアルキル）アミノカルボニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニルアミノの群から選ばれ；あるいは、
２個のＲ３基は、一緒になって、二価の基
【００１４】
【化３】
2008528548.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ５は、水素；ハロ；ヒドロキシ；アルキルオキシおよびアルキルの群から選ばれる）
を形成してもよく；
Ｒ４は、水素；アルキル；アリールアルキル；アルキルオキシアルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アリールカルボニルアルキル；アルキルスルホニルオキシアルキル；アリールオキシアリール；アルキルオキシカルボニルアリール；アルキルカルボニル；アリールアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；アリールアルキルオキシカルボニル；モノ−またはジ（アルキル）アミノカルボニル；モノ−またはジ（アリール）アミノカルボニル；モノ−またはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル；モノ−またはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル；アルキルオキシアルキルアミノカルボニル；モノ−、ジ−またはトリ（アルキル）アミジノ；モノ−、ジ−またはトリ（アリール）アミジノ；モノ−、ジ−またはトリ（アリールアルキル）アミジノ；アルキルスルホニル；アリールアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの群から選ばれる］
の基を形成してもよく；
各Ｒ１０は、互いに独立して、アルキルまたはシアノであり；
ＡおよびＢは、各々互いに独立して、中心の環に縮合されたアリールまたはヘテロアリール基であり、そしてフリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；オキサジアゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；ピラジニル；インドリル；インドリジニル；イソインドリル；ベンゾフリル；イソベンゾフリル；ベンゾチエニル；インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズチアゾリル；キノリジニル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；キノキサリニル；クロメニル；ナフチリジニルおよびナフタレニルの群から選ばれ；ただし、ここでＡおよびＢの少なくとも１個は、上記ヘテロアリール基の１つであり；
各Ｒ９は、互いに独立して、水素；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；カルボキシル；ニトロ；アミノ；モノ−またはジ（アルキル）アミノ；アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニル；モノ−またはジ（アルキル）アミノスルホニル；アルキル；アルケニル；アルキルオキシ；アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選ばれ；
Ｙは、Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ８を表し；
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ８を表し；この場合、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素；ヒドロキシ；アルキルおよびアルキルオキシの群から選ばれるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、メチレン（すなわち、＝ＣＨ２）；モノ−またはジ（シアノ）メチレンの群から選ばれる基；式−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）４−；−（ＣＨ２）５−；−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−；−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−の二価の基；またはそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成してもよく；
Ｒ８は、水素；アルキル；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールアルキル；アリールアルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選ばれ；
アリールは、ハロ；ニトロ；シアノ；ヒドロキシ；アルキルオキシまたはアルキルの群から選ばれる１、２または３個の置換基により場合によっては各々が置換されているフェニルまたはナフチルであり；
アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、３〜８個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖部分および３〜８個の炭素原子を有する環式部分を含有する飽和炭化水素基を表し；各々の基は、１個以上のハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ホルミル；カルボキシルまたはアミノ基により場合によっては置換されており；
アルケニルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式不飽和炭化水素基を表し；該基は１個以上の二重結合を
有し、そして該基は１個以上のハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ホルミル；カルボキシルまたはアミノ基により場合によっては置換されており；そして
ハロは、フルオロ；クロロ；ブロモおよびヨードを表す｝
による本新規化合物、それらのＮ−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩または立体化学的異性形態物によって達成される。
【００１６】
また本発明は、医薬としての使用のための本発明による化合物に関する。
【００１７】
また本発明は、製薬学的に許容できる担体または希釈剤、および有効成分として、本発明による化合物の治療学的有効量を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【００１８】
また本発明は、予防的でも、治療的でも、または両方でも、５−ＨＴ２およびＤ２受容体をとおして、ならびにノルエピネフリン再吸収抑制をとおして媒介される症状の予防および／または処置用薬物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【００１９】
特に、本発明は、不安、鬱病および軽症鬱病、双極性障害、睡眠および性的障害、精神病、境界性精神病、精神分裂病、片頭痛、人格障害または強迫反応障害、社会恐怖症またはパニック発作、有機的精神障害、子供における精神障害、攻撃、老人における記憶障害および態度障害、耽溺、肥満症、食欲亢進および類似の障害のような中枢神経系障害の処置および／または予防用の薬物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【００２０】
より特に、本発明は、不安、鬱病、精神病、精神分裂病、片頭痛および薬物濫用という耽溺性質の処置および／または予防用の薬物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【００２１】
好適な実施態様では、本発明は、一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグに関し、この場合、Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、水素またはアルキルであり、各アルキル基は、ヒドロキシにより場合によっては置換されており；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式（ａ−３）または（ａ−５）［式中、ｍ＝１または２に等しい整数］の基を形成する。好ましくは、アルキルはメチルまたはエチルである。
【００２２】
さらなる好適な実施態様では、本発明は、ＡおよびＢが、各々互いに独立して、アリールか、またはチエニルおよびピリジニルから選ばれるヘテロアリール基であり、ただし、ここでＡおよびＢの少なくとも１個がヘテロアリール基である、一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグに関する。好ましくは、Ａはフェニル部分であり、そしてチエニル部分は、Ｓが位置９または１１に存在するチエニル部分である。
【００２３】
さらなる好適な実施態様では、本発明は、ＸがＳであり、Ａがフェニル部分であり、そしてＢが、Ｓが位置９または１１に存在するチエニル部分である、一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグに関する。もっとも好ましくは、Ｓは位置９に存在する。
【００２４】
さらなる好適な実施態様では、本発明は、ＹがＯである、一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグに関する。
【００２５】
さらなる好適な実施態様では、本発明は、Ｙが、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ８である、一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグに関する。好ましくは、ＣＲ６Ｒ７はＣＨ２である。好ましくは、ＮＲ８はＮ−ベンジルである。
【００２６】
さらなる好適な実施態様では、本発明は、
ｎが１に等しい整数であり；
ｉが０に等しい整数であり；
ｊが０または１に等しい整数であり；
ｒが０に等しい整数であり；
Ｒ１およびＲ２が、各々互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルであり；
Ａがフェニルであり；
Ｂがチエニルまたはピリジニルであり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０が水素、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり；
ＹがＯであり；
ＸがＣＨ２、ＳまたはＮ−ベンジルである、
一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグに関する。
【００２７】
本出願の枠組みでは、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルとして定義され；さらに、アルキルは、３〜８個の炭素原子を有する一価の環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを定義する。またアルキルの定義は、１個以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基によって１個以上の炭素原子において場合によっては置換されているアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル、およびポリハロアルキル、特にジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルを含む。
【００２８】
本出願の枠組みでは、アルケニルは、１個以上の二重結合をさらに含む先に定義されたアルキル基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、シクロプロペニル、メチルシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルとして定義される。またアルケニルの定義は、１個以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基によって１個以上の炭素原子において場合によっては置換されているアルケニル基、例えばヒドロキシアルケニル、特にヒドロキシエテニルを含む。
【００２９】
本出願の枠組みでは、ハロは、一般にフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。
【００３０】
本出願の枠組みでは、「本発明による化合物」については、一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグが意味される。
【００３１】
本出願の枠組みでは、「本発明による化合物」については、一般式（Ｉ）による化合物
、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグが意味される。
【００３２】
本出願の枠組みでは、元素は、特に式（Ｉ）による化合物に関して述べられる場合、天然に存在しても、また合成的に製造されても、天然に豊富であっても、また同位元素として強化された形態においても、すべてのこの元素の同位元素および同位元素混合物を含む。特に、水素が述べられる場合、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびそれらの混合物を指すと理解され；炭素が述べられる場合、それは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃおよびそれらの混合物を指すと理解され；窒素が述べられる場合、それは、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎおよびそれらの混合物を指すと理解され；酸素が述べられる場合、それは、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏおよびそれらの混合物を指すと理解され；そしてフルオロが述べられる場合、それは、１８Ｆ、１９Ｆおよびそれらの混合物を指すと理解される。
【００３３】
したがって、また本発明による化合物は、１種以上の非放射性原子がその放射性同位元素の１種によって置換された放射性化合物、またいわゆる放射能標識化合物を含む、１種以上の元素の１種以上の同位元素を有する化合物、およびそれらの混合物を含む。用語「放射能標識化合物」とは、少なくとも１種の放射性原子を含有する、すべての式（Ｉ）による化合物、それらのＮ−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩または立体化学的異性形態物が意味される。例えば、化合物は、陽電子またはγ線放出放射性同位元素により標識されてもよい。放射性リガンド結合技術（膜受容体アッセイ）では、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が、置換されるように選ばれる原子である。想像では、もっとも普通に使用される陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位元素は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらのすべては加速器で産生され、そして、それぞれ２０、１００、２および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位元素の半減期が非常に短いので、それらの産生のための場所に加速器を有する研究所においてそれらを使用することのみが可能であり、したがってそれらの使用は限定される。これらのもっとも広く使用されるものは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射性同位元素の取り扱い、それらの生産、分離および分子中への組み入れは当業者には既知である。
【００３４】
特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選ばれる。好ましくは、放射性原子は、水素、炭素およびハロゲンの群から選ばれる。
【００３５】
特に、放射性同位元素は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選ばれる。好ましくは、放射性同位元素は、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選ばれる。
【００３６】
製薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）による化合物が形成することができる治療学的に活性のある非毒性酸付加塩形態物を含むと定義される。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態物を、適当な酸、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸およびマンデル酸とともに処理することによって得ることができる。
【００３７】
反対に、該酸付加塩形態物は、適当な塩基による処理によって遊離塩基形態物に転化することができる。
【００３８】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）による化合物は、適当な有機および無機塩基による処理によってそれらの治療学的に活性のある非毒性金属またはアミン付加塩形態物に
転化されてもよい。適当な塩基塩形態物は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基、例えばベンザシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、ヒブラミン（ｈｙｂｒａｍｉｎｅ）塩、およびアミノ酸、例えばアルギニンおよびリジンとの塩を含む。
【００３９】
反対に、該塩形態物は、適当な酸による処理によって遊離形態物に転化することができる。
【００４０】
式（Ｉ）による化合物の第四級アンモニウム塩は、式（Ｉ）による化合物の塩基性窒素と、適当な第四級化作用物、例えば、場合によっては置換されるハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールアルキル、特にヨウ化メチルおよびヨウ化ベンジルとの間の反応によって形成することができる該化合物を定義する。良好な脱離基をもつ他の反応物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルがまた使用されてもよい。第四級アンモニウム塩は正電荷の窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸および酢酸イオンを含む。
【００４１】
また、本出願の枠組みにおいて使用される用語付加塩は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩が形成できる溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物およびアルコラートである。
【００４２】
式（Ｉ）による化合物のＮ−オキシド形態物は、１または数個の窒素原子が、いわゆるＮ−オキシド、特には１個以上の第三級窒素（ピペラジニルまたはピペリジニル基の）がＮ−オキシド化されるそれらのＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）のそれらの化合物を含むことを意味する。そのようなＮ−オキシドは、いかなる発明的技術もなしに当業者によって容易に得ることができ、そしてそれらの化合物は吸収によりヒトの体内で酸化により生成される代謝物であるので、それらは式（Ｉ）による化合物に関する明白な代替物である。一般に知られているように、酸化は、通常、薬物代謝に伴われる第１段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，ｐａｇｅｓ  ７０−７５））。また、一般に知られているように、化合物の代謝形態物は、ほとんど同じ効果をもって、それ自体化合物の代わりにヒトに投与することができる。
【００４３】
本発明による化合物は、少なくとも１個の酸化可能な窒素（すなわち、Ｒ１およびＲ２が共にＨに等しくない場合の第三級アミン部分）を保持してもよい。この場合には、Ｎ−オキシドがヒトの代謝において生成されることは大いにあり得るであろう。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形態物に転化するための技術上既知の手順にしたがって対応するＮ−オキシド形態物に転化されてもよい。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることによって実施されてもよい。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適当な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような過酸を含んでもよい。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールおよびそれに類するもの、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００４５】
先に使用されたような用語「立体化学的異性形態物」は、式（Ｉ）の化合物が保持してもよいすべての可能な立体異性形態物を定義する。別の方法で記述または指示されなければ、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性形態物の混合物を指し、該混合物は、塩基性分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。より特別には、立体形成中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体配置を有してもよく；二価の環式（部分的）飽和基における置換基は、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−立体配置のいずれを有してもよい。二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてＥもしくはＺ−立体化学をもつことができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性形態物は、明らかに、本発明の範囲内に包含されるように意図される。
【００４６】
ＣＡＳ命名協定にしたがえば、既知の絶対配置の２つの立体形成中心が分子中に存在する場合、ＲもしくはＳ記述子は、最低番号のキラル中心、基準中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
ｃｅｎｔｅｒ）（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｒｕｌｅに基づいて）に指定される。Ｒ＊およびＳ＊各々は、場合によっては、未決定の絶対配置をもつ純粋な立体形成中心を示す。「α」および「β」が使用される場合：最低環番号を有する環系における不斉炭素原子における最高優先置換基の位置は、任意には、環系によって決定される平均面の「α」位に常に存在する。参照原子における最高優先置換基の位置に較べて、環系の他の不斉炭素原子における最高優先置換基（式（Ｉ）による化合物における水素原子）の位置は、それが環系によって決定される平均面の同じ側面に存在するならば、「α」、あるいはそれが環系によって決定される平均面の他の側面に存在するならば、「β」と命名される。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、アルキルアミノ側鎖に結合された５員環の炭素原子において少なくとも不斉中心を有する。該不斉中心および存在してもよいいずれか他の不斉中心（例えば、ある種のＸ基）は、記述子ＲおよびＳによって指示される。
【００４８】
また、本発明は、本発明による薬理学的活性化合物の誘導化合物（普通には「プロ・ドラッグ」と呼ばれる）を含み、これはインビボで分解されて本発明による化合物を生じる。プロ・ドラッグは、通常は（常にではないが）それらが分解された化合物よりも標的受容体における低い能力をもつ。プロ・ドラッグは、所望の化合物が、その投与を困難もしくは無効にさせる化学的または物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物はわずかしか可溶性ではないかもしれず、それは粘膜上皮をわずかしか通過しないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロ・ドラッグに関するさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６、およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３において見出すことができる。
【００４９】
本発明による薬理学的活性化合物のプロ・ドラッグ形態物は、一般に、エステル化またはアミド化される酸基を有する式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物およびそれらのＮ−オキシド形態物であろう。そのようなエステル化される酸基には、式−ＣＯＯＲｘ［式中、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは次の基：
【００５０】
【化４】
2008528548.tif 000006
【００５１】
の１つである］の基が含まれる。
【００５２】
アミド化される基は、式−ＣＯＮＲｙＲｚ［式中、ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲｚは、−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである］の基を含む。アミノ基を有する本発明による化合物は、ケトンまたはホルムアルデヒドのようなアルデヒドにより誘導化されてＭａｎｎｉｃｈ塩基を形成することができる。この塩基は、水溶液において一次反応速度により加水分解する。
【００５３】
薬理学
本発明の化合物、特に一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグは、５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体（“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ）ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ”ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｍ．Ｄ．ＦｅｒｒａｒｉにおいてＤ．Ｈｏｙｅｒによって記述され、そしてｔｈｅ  Ｂｏｅｒｈａａｖｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｅｉｄｅｎによって１９４４年に出版されたように命名）に対する親和力、およびＤ２受容体に対する親和力、ならびにノルエピネフリン再吸収抑制活性を示す。本化合物のセロトニン拮抗特性は、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１３，２３７−２４４（１９８８）において記述される“５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ”においてそれらの抑制効果によって例証されてもよい。
【００５４】
本発明の化合物、特に一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグは、また、好ましい物理化学的性質を有する。例えば、それらは化学的に安定な化合物である。
【００５５】
５−ＨＴ２受容体をブロック、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体、ならびにＤ２受容体をブロックし、かつまたノルエピネフリン再吸収抑制活性に影響を与えるそれらの能力に鑑みて、本発明の化合物、特に一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグは、特に、これらの受容体を通して媒介される症状の予防および治療処置において、医薬として有用である。
【００５６】
したがって、本発明は、医薬として使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグに関する。
【００５７】
また、本発明は、５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体およびＤ２受容体、ならびにノルエピネフリン再吸収抑制をとおして媒介される症状の予防および／または処置用の薬物の製造のための、一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグの使用に関する。
【００５８】
これらの薬理学的および物理化学的性質に鑑みて、一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグは、不安；鬱病および軽症鬱病；双極性躁病および鬱病を含む双極性障害；睡眠および性的障害；精神病；境界性精神病；精神分裂病；片頭痛；人格障害；強迫反応障害；社会恐怖症；パニック発作；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む注意障害；有機的精神障害；ＡＤＨＤのような子供における精神障害；攻撃；特に老人における記憶障害および態度障害；耽溺；肥満症；食欲亢進および類似の障害のような中枢神経系障害の処置および／または予防における治療作用物として有用である。
【００５９】
特に、本化合物は、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗精神分裂病薬、抗片頭痛薬および薬物濫用という耽溺性質を打ち消す能力を有する作用物として使用されてもよい。
【００６０】
本発明の化合物、特に一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグは、また、運動障害の処置において治療作用物として使用されてもよい。そのような障害のための古典的な治療作用物と組み合わせて本化合物を使用することは有利であろう。
【００６１】
本発明の化合物、特に一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグは、また、外傷、卒中、神経変性疾患、認識障害、例えば痴呆およびアルツハイマー病などによって惹起される神経系に対する損傷；心臓血管障害、例えば高血圧、血栓症、卒中、など；および胃腸障害、例えば胃腸系の運動の機能不全などの処置または予防において役立つであろう。
【００６２】
前記使用に鑑みて、本発明は、そのような疾病を罹患している温血動物を処置する方法であって、該方法が、前述の障害の処置、特に、不安、精神病、鬱病、双極性鬱病を含む双極性障害、片頭痛および薬物濫用という耽溺性質の処置において有効な、本発明の化合物、特に一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグの治療学的量の全身投与を含んでなる方法をまた提供することが続いて起る。
【００６３】
かくして、また本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物、特に一般式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグに関し、特に、式（Ｉ）の化合物が、不安、精神病、鬱病、双極性鬱病を含む双極性障害、片頭痛および薬物濫用という耽溺性質の処置用の薬物の製造のために使用されてもよい。
【００６４】
そのような疾病の処置における熟達者は、この後に提示される試験結果から有効な治療学的１日量を決定することができるであろう。有効な治療学的１日量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。
【００６５】
また本発明は、製薬学的に許容できる担体および有効成分として、本発明による化合物、特に式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグの治療学的有効量を含んでなる製薬学的に組成物に関する。
【００６６】
本発明による化合物、特に式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのＮ−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグ、またはそれらのすべてのサブグループもしくは組み合わせ物は、投与目的のための種々の製薬学的形態物に調合されてもよい。適当な組成物として、全身性投与薬物のために通常用いられるすべての組成物が引用されてもよい。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、有効成分として、場合によっては付加塩形態物における特定の化合物の有効量が、製薬学的に許容できる担体との緊密な混合物において合わされるが、この担体は、投与のために所望される調製物の形態に応じて広範な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に、経口的、直腸内、経皮的に、非経口的注射または吸入によって投与するために適当な単位用量形態物において所望される。例えば、経口用量形態物における組成物の製造では、経口液状調製物、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の場合には、水、グリコール、オイル、アルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、固形担体、例えば澱粉、糖、カオリン、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような通常の製薬学的媒質のいかなるものが使用されてもよい。投与の際のそれらの容易さのために、錠剤およびカプセル剤がもっとも有利な経口用量単位形態物を表し、この場合、明らかに固形の製薬学的担体が用いられる。非経口組成物では、通常は、少なくとも大部分は無菌水を含むが、例えば溶解性を助長するための他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が、生理食塩溶液、グルコース溶液または生理食塩溶液とグルコース溶液の混合液を含む注射用液剤が製造されてもよい。また、注射用懸濁剤が製造されてもよく、この場合、適当な液状担体、懸濁化剤などが使用されてもよい。また、使用直前に、液状形態調製物に変換することが意図される固形形態調製物が含まれる。経皮投与に適当な組成物では、担体は、場合によっては、添加物が皮膚に対して有意な悪影響を及ぼさない少い比率でいずれかの性質をもつ適当な添加物と組み合わせて、場合によっては浸透増進剤および／または適当な湿潤剤を含む。該添加物は、皮膚への投与を促進し、そして／または所望される組成物を製造するために役立つものであってもよい。これらの組成物は種々の方法、例えば、経皮パッチ剤、スポットオン剤、軟膏剤として投与されてもよい。
【００６７】
投与の容易さおよび用量の均一性のために単位用量形態物において前述の製薬学的組成物を調合することが、特に有利である。ここで使用される単位用量形態物は、単位用量として適当な物理的に区別される単位を指し、各単位は、必要な製薬学的担体と合わせて所望される治療学的効果を生じるように計算された有効成分の予定量を含有する。そのような単位用量形態物の例は、錠剤（刻み目を付けた錠剤または皮膜を施された錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤小包、ウエファース（ｗａｆｅｒｓ）剤，坐剤、注射用液剤または懸濁剤など、およびそれらの分離された複合物（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【００６８】
本発明による化合物は、有力な経口投与可能な化合物であるので、経口投与のための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は、特に有利である。
【００６９】
製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解度および／または安定性を増進するために、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いることは得策である。また、アルコールのような助溶媒は、製薬学的組成物における本発明による化合物の溶解度および／または安定性を改良するであろう。
【００７０】
製造
本発明による化合物は、一般に、当業者には既知である各段階の連続によって製造することができる。
【００７１】
下記の工程において製造される式（Ｉ）の化合物は、技術的に既知の分割手順にしたが
って互いに分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成されてもよい。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応によって対応するジアステレオマー塩形態物に転化されてもよい。該ジアステレオマー塩形態物は、続いて、例えば選択的または分別晶出によって分離され、そして鏡像異性体がアルカリによってそこから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性形態物を分離する代替方式は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを必要とする。また、該純粋な立体化学的異性形態物は、反応が立体化学的に起きるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性形態物から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は、立体特異的な製造方法によって合成することができるであろう。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発材料を用いることができる。
【００７２】
本発明の化合物のための適当な製造スキームは、次に示すスキームを含む：
【００７３】
【化５】
2008528548.tif 000007
【００７４】
段階１：  式（Ｖ）の中間化合物の式（ＶＩ）の試薬との反応。この反応は、酸性または塩基性反応条件下において位置αのケトンのアルキル化のための技術的に既知の手順のいずれか１つによって実施することができ（例えば、反応は、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはリチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンを含有する有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、かつアルキル化剤として臭化アルキルを使用して実施できる）、そして式（ＩＶ）［式中、Ｒ９、ｉ、ｊ、環Ａ、環ＢおよびＸは、すべて式（Ｉ）による最終化合物についての前記意味を有する］による中間化合物を得る。式（ＶＩ）の化合物では、Ｍは、アルキル化反応のための適当な基、例えばハロ、ヒドロキシまたはアセトキシである。
【００７５】
段階２：  式（ＩＩＩ）の化合物を生成するための、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはメタノール中、典型的には室温における、例えばホウ水素化ナトリウムを用いる式（ＩＶ）の化合物の還元。
【００７６】
段階３：  有機溶媒、例えばアセトニトリルまたはジクロロメタン中、環化作用物、例えば炭酸水素ナトリウムを含むヨウ素と式（ＩＩＩ）の中間化合物の反応は、式（ＩＩ）の中間化合物を生成するが、これは新規であり、この場合、Ｗは適当な脱離基、好ましく
はハロ、アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ、特に４−（メチルフェニル）スルホニルオキシまたはヨードを表す。
【００７７】
段階４：  技術的に既知の手順のいずれかによる、式ＨＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）におけるように定義される］のアミンを用いる式（ＩＩ）の中間化合物のＮ−アルキル化は、新規である式（Ｉ）による最終化合物を生成する。例えば、該アルキル化は、便利には、反応に不活性な溶媒、例えばメタノール、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、場合によっては適当な塩基の存在下で、ＷＯ９７／３８９９１に記述されているように実施することができる。撹拌および高温、例えば還流温度は、反応速度を増進するであろう。典型的な反応条件は１３０℃で８時間である。
【００７８】
あるいはまた、該Ｎ−アルキル化は、加圧反応容器の使用を伴うＭｏｎｋｏｖｉｃら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６（４），ｐ．４０３−４０７）によって記述された手順を用いて実施されてもよい。
【００７９】
あるいはまた、該Ｎ−アルキル化は、加圧反応容器において、有機溶媒、例えばＴＨＦ中で、式（ＩＩ）の中間化合物、式ＮＨＲ１Ｒ２のアミンおよび塩基、例えば酸化カルシウムを、高温、例えば１２０℃で加熱することによって実施されてもよい。
【００８０】
また、式（Ｉ）の化合物は、技術的に既知の変換反応により互いに転化されてもよい。例えば、
ａ）Ｒ１およびＲ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって式（ｂ）の基を形成する式（Ｉ）による化合物は、ヒドラジンまたは水性アルカリによる処理によって対応する一級アミンに転化されてもよい；
ｂ）Ｒ１およびＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉ）による化合物は、水性アルカリによる加水分解によって対応する一級もしくは二級アミンに転化されてもよい；
ｃ）Ｒ１およびＲ２が、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシにより置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）による化合物は、Ｒ１およびＲ２が、ヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）による化合物に加水分解されてもよい；
ｄ）Ｒ１およびＲ２が、共に水素である式（Ｉ）による化合物は、対応するアミン形態物にモノ−またはジ−Ｎ−アルキル化されてもよい；
ｅ）Ｒ１およびＲ２が共に水素であるか、またはＲ１もしくはＲ２が水素である式（Ｉ）による化合物は、対応するアミドにＮ−アシル化されてもよい；
ｆ）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基を含有する式（Ｉ）による化合物は、対応するカルボン酸に加水分解されてもよい；
ｇ）Ｒ９が水素である、すなわちｉおよび／またはｊが０である式（Ｉ）による化合物は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いて、ヘキサン中ブチルリチウムの存在下で適当なアシル化作用物、例えば適当な塩化アルキルオキシカルボニルによる処理によって対応するアルキルオキシカルボニル化合物に転化されてもよい；あるいは
ｈ）Ｒ９がアルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）による化合物は、例えば、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、例えばＬｉＡｌＨ４を用いる還元によって、対応するヒドロキシメチル化合物に転化されてもよい。
【００８１】
前述の中間化合物は市販されているし、また技術的に既知の手順にしたがって作成されてもよい。例えば、式（ＩＩ）の中間化合物は、Ｍｏｎｋｏｖｉｃら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６（４），ｐ．４０３−４０７）によって記述された手順にしたがって製造されてもよい。
【００８２】
下記の式（Ｖ−ａ）によって表される、ＸがＣＨ２であり、Ａがフェニル基であり、そしてＢがチエニル基である式（Ｖ）の中間化合物は、市販されているし、また技術的に既知の手順にしたがって作成されてもよい。例えば、式（Ｖ−ａ）の中間化合物は、Ｐｒｏｔｉｖａら（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９６９，３４（２），４６８−４７８）によって記述された手順にしたがって製造されてもよい。
【００８３】
【化６】
2008528548.tif 000008
【００８４】
下記の式（Ｖ−ｂ）によって表される、ＸがＳであり、Ａがフェニル基であり、そしてＢがチエニル基である式（Ｖ）の中間化合物は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムによる式（ＶＩ）の中間化合物の還元によって製造されてもよい。
【００８５】
【化７】
2008528548.tif 000009
【００８６】
式（ＶＩ）による中間化合物は、Ｍｉｃｈａｌ  Ｍａｊｃｈｒｚａｋ（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５，２２（５），１２０３−４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５，２２（５），１２０５−６）および特許公表物ドイツ特許第２６２５６４２号およびポーランド特許第１５８２２３号において記述された手順によって製造されてもよい。下記の式（Ｖ−ｃ）によって表される、ＸがＳであり、Ａがフェニル基であり、そしてＢがチエニル基である式（Ｖ）の中間化合物は、市販されているし、また技術的に既知の手順にしたがって作成されてもよい。例えば、式（Ｖ−ｃ）の中間化合物は、特許公表物チェコスロバキア特許第１４２４７３号、チェコスロバキア特許第２１７９４９号および／またはチェコスロバキア特許第２００２７１号に記述された手順にしたがって製造されてもよい。
【００８７】
【化８】
2008528548.tif 000010
【００８８】
下記の式（Ｖ−ｄ）によって表される、ＸがＮＲ８であり、Ａがフェニル基であり、そしてＢがピリジニル基である式（Ｖ）の中間化合物は、スキームＣにおいて示される反応順序にしたがって製造されてもよい。
【００８９】
【化９】
2008528548.tif 000011
【００９０】
段階１：  式（ＶＩＩ）による化合物と式（ＶＩＩＩ）による化合物との高温、例えば２００℃における反応は、式（ＩＸ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ｉ、ｊは、式（Ｉ）による最終化合物についての前記意味を有する］による中間化合物を生成する。
【００９１】
段階２：  有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で式（Ｘ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物の反応。あるいはまた、反応は、アニリン誘導体のアルキル化に関する技術的に既知の手順のいずれかによって実施することができる。式（Ｘ）による化合物では、Ｘはアルキル化反応のための適当な基、例えばハロ、ヒドロキシまたはアセトキシであり、そしてＲ８は、式（Ｉ）による最終化合物についての前記意味を有する。
【００９２】
段階３：  式（ＸＩ）による中間化合物の環化は、Ｒ８、Ｒ９、ｉ、ｊが、式（Ｉ）による最終化合物についての前記意味を有する式（Ｖ−ｄ）の化合物を生成する。環化反応は、技術的に既知の手順、例えばＬｏｈｓｅら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，３８５−３８９）によって記述される手順によって実施することができる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性形態物は、技術的に既知の手順の応用によって得ることができる。ジアステレオマーは、選択的晶出およびクロマトグラフィー技術、
向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法によって分離されてもよい。
【００９４】
前述の工程において製造される式（Ｉ）の化合物は、一般に、技術的に既知の分割手順にしたがって互いに分離できる鏡像異性体のラセミ混合物である。十分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸とそれぞれ適当なキラル塩基との反応によって対応するジアステレオマー塩形態物に転化されてもよい。該ジアステレオマー塩形態物は、続いて、例えば選択的または分別晶出によって分離され、そして鏡像異性体がアルカリまたは酸によってそこから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性形態物を分離する代替方式は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを必要とする。また、該純粋な立体化学的異性形態物は、反応が立体化学的に起きるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性形態物から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は、立体特異的な製造方法によって合成することができる。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発材料を用いることができる。
【００９５】
次の実施例は、本発明の範囲を具体的に説明するものであり、限定するものではない。
【実施例】
【００９６】
実験の部
これ以降、「ＤＣＭ」はジクロロメタンとして定義され；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義され；「ＢｕＬｉ」はｎ−ブチル−リチウムとして定義され；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルとして定義され；そして「ＭｅＯＨ」はメタノールとして定義される。
【００９７】
Ａ．中間化合物の製造
例Ａ１
ａ）中間化合物１の製造
【００９８】
【化１０】
2008528548.tif 000012
【００９９】
Ｎ２雰囲気下での反応：乾燥ＴＨＦ（７５０ｍｌ）中チエノ［２，３−ｂ］［ｌ］ベンゾチエピン−４（５Ｈ）−オン（０．０３９９８ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、次いで鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．０４０ｍｏｌ）を少量づつ添加した。反応混合液を０℃で４５分間、次いで室温で１時間撹拌した。０℃まで冷却後、乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中３−ブロモ−１−プロペン（０．４０ｍｏｌ）の混合液を滴下し、得られる混合液を一夜放置して室温にした。水を添加し、そして有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＤＣＭで２回抽出し；有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして溶媒を蒸発（真空）させて、中間化合物１の１０．２２ｇを得た。
【０１００】
ｂ）中間化合物２の製造
【０１０１】
【化１１】
2008528548.tif 000013
【０１０２】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中中間化合物１（０．０３７４４ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０４５ｍｏｌ）を少量づつ添加した。１０分後、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を滴下し、反応混合液を室温まで温め、さらに一夜撹拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液により反応停止させ、そして有機溶媒を蒸発（真空）させた。水性濃縮液をＤＣＭで２回抽出し；有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発（真空）させ、残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、（異性体の混合物：シス／トランス  ９０／１０）中間化合物２を得た。
【０１０３】
ｃ）中間化合物３の製造
【０１０４】
【化１２】
2008528548.tif 000014
【０１０５】
ＴＨＦ（ｑ．ｓ．）中トリフェニル−ホスフィン（０．０７３ｍｏｌ）の溶液を０℃でＮ２下で撹拌し、ビス（１−メチルエチル）ジアゼンジカルボン酸（０．０７１ｍｏｌ）を添加し、そして得られる懸濁液を０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（ｑ．ｓ．）中中間化合物２（０．０３６ｍｏｌ）および４−ニトロ−安息香酸（０．０７３ｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合液を室温まで徐々に加温し、そして１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を蒸発させ、残渣を調製用高速液体クロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２／８）によって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間化合物３を得た。
【０１０６】
ｄ）中間化合物４の製造
【０１０７】
【化１３】
2008528548.tif 000015
【０１０８】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中中間化合物３（０．０１８ｍｏｌ）の混合液を０℃で撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）中水酸化リチウム（０．０２０ｍｏｌ）の混合液を滴下した。反応混合液を１６時間放置して室温まで到達させ、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＤＣＭで洗浄し；有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、中間化合物４の５．４３ｇを得た。
【０１０９】
ｅ）中間化合物５および６の製造
【０１１０】
【化１４】
2008528548.tif 000016
【０１１１】
テトラフルオロホウ酸ビス（ピリジン）ヨウ素（ｉｏｄｉｎｉｕｍ）（０．０１８６ｍｏｌ）を、室温、Ｎ２雰囲気下でＤＣＭ（ｑ．ｓ．）中中間化合物４（０．０１６９ｍｏｌ）の混合液に少量づつ添加し、得られる溶液を１時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を調製用高速液体クロマトグラフィーによって精製した。２つの生成物画分を回収し、そして溶媒を蒸発させて、中間化合物５の２．５ｇおよび中間化合物６の２．１ｇを得た。
【０１１２】
Ｂ．最終化合物の製造
例Ｂ１
最終化合物１（遊離塩基）および２の製造
【０１１３】
【化１５】
2008528548.tif 000017
【０１１４】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、中間化合物５（０．００１２７ｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．０２０ｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）および酸化カルシウム（０．１００ｇ）の混合液を、Ｐａｒｒ反応容器中で１２０℃（油浴温度）８時間加熱し、次いで反応混合液を室温まで冷却した。固形物を濾別し、そして有機溶媒を蒸発させた。かくして得られた残渣をＳｅｐＰａｋシリカカートリッジ（溶出液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）混合液）を用いてマニホールド（ｍａｎｉｆｏｌｄ）（真空）において精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、化合物１、すなわち化合物２の遊離塩基を得た。残渣を、ジエチルエーテル中でエタン二酸による処理によってエタン二酸塩に転化した。得られる沈殿物を濾別し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、最終化合物２（ジアステレオマーの混合物８０／２０）を得た。
【０１１５】
例Ｂ２
化合物３の製造
【０１１６】
【化１６】
2008528548.tif 000018
【０１１７】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、中間化合物６（０．００１４５ｍｏｌ），ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（０．０２０ｍｏｌ）および酸化カルシウム（０．２００ｇ）の混合液を、Ｐａｒｒ反応容器中で１２０℃（油浴温度）１０時間加熱し、次いで反応混合液を室温まで冷却し、そして固形物を濾別した。有機溶媒を蒸発させ、かくして得られた残渣をＤＣＭ中に採取し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾別し、そして溶媒を蒸発させた。残留油状物をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジ（溶出液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３））を用いてマニホールド（真空）において精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、最終化合物３を得た。
【０１１８】
例Ｂ３
最終化合物４の製造
【０１１９】
【化１７】
2008528548.tif 000019
【０１２０】
Ｎ２雰囲気下での反応：乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中最終化合物３（０．００１０４ｍｏｌ）の溶液をー７８℃に冷却し、次いでヘキサン中１．６Ｍ  ＢｕＬｉ（０．００１１ｍｏｌ）を滴下した。反応混合液をー７８℃で３５分間撹拌し、炭酸ジメチル（０．００３ｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を１時間で室温まで到達させ、水を添加し、そして有機層を蒸発させた。かくして得られた残渣をＤＣＭ中に採取し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾別し、そして溶媒を蒸発さ
せた。得られる残渣をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジを用いてマニホールド（真空）において精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。さらに残渣を高速液体クロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、最終化合物４を得た。
【０１２１】
例Ｂ４
最終化合物５の製造
【０１２２】
【化１８】
2008528548.tif 000020
【０１２３】
ＴＨＦ（ｑ．ｓ．）中最終化合物４（０．０００４ｍｏｌ）の混合液をＮ２下で室温において撹拌し、そしてテトラヒドロアルミン酸リチウム（０．０００４４ｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合液を２時間撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾別し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７／３）によって精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、最終化合物５の０．１５３ｇを得た。
【０１２４】
【表１】
2008528548.tif 000021
【０１２５】
【表２】
2008528548.tif 000022
【０１２６】
【表３】
2008528548.tif 000023
【０１２７】
【表４】
2008528548.tif 000024
【０１２８】
【表５】
2008528548.tif 000025
【０１２９】
【表６】
2008528548.tif 000026
【０１３０】
【表７】
2008528548.tif 000027
【０１３１】
表４において示されるＬＣＭＳデータは次の方法によって得られた：
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定されたカラムヒーターを有するＡｇｉｌｅｎｔ製のＨＰ
１１００によって供給された。カラムからの流出液は、ホトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器を通過され、次に、Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＥＬＳＤ）と、正負イオン化様式で同時に作動されるエレクトロスプレーイオン化ソースを有するＷａｔｅｒ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ（ＴｏＦ）質量分析計とに分配された。
【０１３２】
逆相ＨＰＬＣは、流速１ｍｌ／ｍｉｎにより、Ａｇｉｌｅｎｔ製ＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）において実施された。３種の移動相（移動相Ａ：０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）が用いられて、６．０分で８０％Ａ，１０％Ｂ，１０％Ｃから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、６．５分において１００％Ｂまで，７．０分まで維持され、そして７．６分において８０％Ａ，１０％Ｂおよび１０％Ｃで再平衡化され、これが９．０分まで維持された。５μｌの注入容量が使用された。
【０１３３】
高分解能質量スペクトルは、１秒のｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅを使用して１秒で１００から７５０までのスキャニングによって得られた。キャピラリーニードル電位は３ｋＶであり、そしてｓｏｕｒｃｅ温度は１４０℃に維持された。窒素はネブライザーガスを使用した。コーン電位は両正負イオン化様式では３０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンが、ロックスプレーのために使用された標準であった。データの取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘ  ｄｅｔａ  ｓｙｓｔｅｍにより実施された。すべての親ピーク質量は遊離塩基＋Ｈ＋に対応する。
【０１３４】
【表８】
2008528548.tif 000028
【０１３５】
Ｃ．薬理学的実施例
例Ｃ．１：  ５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するインビトロ結合親和力
式（Ｉ）の化合物の５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体との相互作用は、インビトロの放射性リガンド結合実験において調査された。一般に、受容体に対する高い結合親和力を有する低濃度の放射性リガンドが、バッファー媒質（０．２〜５ｍｌ）中特定の受容体において強化された組織調製物のサンプル（１〜５ｍｇ組織）とともにインキュベートされる。インキュベーションの間に、放射性リガンドは受容体に結合する。結合の平衡が達成された時点で、受容体結合放射能が非結合放射能から分離され、そして受容体結合放射能がカウントされる。試験化合物の受容体との相互作用は、競合結合実験において調査される。種々の濃度の試験化合物が、組織調製物と放射性リガンドを含有するインキュベーション混合液に添加される。放射性リガンドの結合は、その結合親和力とその濃度に比例して試験化合物によって阻害されるであろう。５−ＨＴ２Ａ結合親和力のために使用された放射性リガンドは、３Ｈ−ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）であり、そして使用された組織はラットの前頭皮質である。５−ＨＴ２Ｃ結合親和力のために使用された放射性リガンドは、３Ｈ−メスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）であり、そして使用された組織はブタの脈絡叢である。
【０１３６】
例Ｃ．２：  ＮＥＴ再吸収抑制のインビトロ定量
ラット脳からの皮質を収集し、そしてＴｒｉｓ，ＮａＣｌおよびＫＣｌ（それぞれ、５０ｍＭ，１２０ｍＭおよび５ｍＭ、ｐＨ７．４）を含有する氷冷ホモジナイジングバッファー中でＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５およびＤｕａｌホモジナイザ−を用いてホモジナイズし、その後、特異的および非特異的結合について最適化された適当なタンパク質濃度に希釈した。結合は，Ｔｒｉｓ，ＮａＣｌおよびＫＣｌ（それぞれ、５０ｍＭ，３００ｍＭおよび５ｍＭ、ｐＨ７．４）を含有する氷冷アッセイバッファー中で２０ｎｍｏｌ／Ｌの濃度において希釈された放射性リガンド［３Ｈ］Ｎｉｘｏｓｅｔｉｎｅ（ＮＥＮ，ＮＥＴ−１０８４，比活性〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いて実施された。次いで、調製された放射性リガンド（５０μｌ）が、適当なタンパク質濃度に予め希釈された膜調製物（４００μｌ）、および１０％ＤＭＳＯ対照、Ｍａｚｉｎｄｏｌ（１０−６ｍｏｌ／Ｌ最終濃度）または関心のある化合物のいずれかの５０μｌとともにインキュベートされた（６０分、２５℃）。膜結合活性は、ＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ上にＰａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒをとおして濾過し、ＮａＣｌおよびＫＣｌ（１２０ｍＭおよび４ｍＭ）を含有する氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ；ｐＨ７．４；６ｘ０．５ｍｌ）により洗浄することによって検出された。フィルターは、シンチレーション液を添加する前に２４時間放置して乾燥された。シンチレーション液は、２４時間フィルターを飽和させ、その後Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいてカウントされた。特異的結合パーセントおよび競合結合曲線が、Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて計算された。
【０１３７】
例Ｃ．３：  ヒトＤ２Ｌ受容体に対するインビトロの結合親和力
ヒト・ドーパミンＤ２Ｌ受容体をトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の凍結膜が解凍され、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザ−を用いて短くホモジナイズされ、そしてＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ（それぞれ、１２０、２、１、および５ｍＭ）を含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイバッファー（５０ｍＭ、ＨＣｌでｐＨ７．７に調整）において、特異的および非特異的結合について最適化された適当なタンパク質濃度に希釈された。放射性リガンド［３Ｈ］Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（ＮＥＮ，比活性〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）がアッセイバッファー中で２ｎｍｏｌ／Ｌの濃度に希釈された。次いで、１０％ＤＭＳＯ対照、Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ（１０−６ｍｏｌ／Ｌ最終濃度）または関心のある化合物のいずれかの５０μｌとともに，調製された放射性リガンド（５０μｌ）が、調製された膜溶液の４００μｌとインキュベートされた（３０分、３７℃）。膜結合活性は、ＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ上にＰａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒをとおして濾過され、そした氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ；ｐＨ７．７；６ｘ０．５ｍｌ）により洗浄された。フィルターは、シンチレーション液を添加する前に乾燥され、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいてカウントされた。特異的結合パーセントおよび競合結合曲線が、Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて計算された。
【０１３８】
結果
上記アッセイからの結果が、次の表において（ｐＩＣ５０）値として示される：「ｎ．ｄ．」は「未決定」を意味する。
【０１３９】
【表９】
2008528548.tif 000029
【０１４０】
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例をとおして使用される「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）による化合物、製薬学的に許容できる酸付加塩、それらの立体化学的異性形態物またはそれらのＮ−オキシド形態物に関する。
【０１４１】
例Ｄ．１：  経口液剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（１ｇ）を沸騰精製水（４  ｌ）に溶解した。この溶液３ｌ中に最初に２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）を、その後Ａ．Ｉ．（２０ｇ）を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残部分と合わせ、そして１，２，３−プロパントリオール（１２  ｌ）およびソルビトール７０％溶液（３  ｌ）をそれに添加した。サッカリンナトリウム（４０ｇ）を水（５００ｍｌ）に溶解し、そしてラズベリー（２ｍｌ）およびセイヨウスグリの実エッセンス（２ｍｌ）を添加した。後者の溶液を前者の溶液と合わせ、水を２０  ｌの容量までｑ．ｓ．添加して、１ティースプーン（５ｍｌ）当たり有効成分５ｍｇを含んでなる経口液剤を提供した。得られる液剤は適当な容器に充填された。
【０１４２】
例Ｄ．２：  剤皮を施された錠剤
錠剤コアの製造
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合物を十分に混合し、その後、水（２００ｍｌ）中ドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で湿潤化した。湿潤粉末混合物を篩にかけ、乾燥し、そして再び篩にかけた。次いで、微結晶セルロース（１００ｇ）および水素化植物油（１５ｇ）を添加した。全体を十分に混合し、そして錠剤に圧縮して、各々が有効成分１０ｍｇを含有する１０，０００個の錠剤を得た。
【０１４３】
コーティング
変性エタノール（７５ｍｌ）中メチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中エチルセルロース（５ｇ）の溶液を添加した。次いで、ジクロロメタン（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を添加した。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を融解し、そしてジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次いで、オクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）および濃縮彩色懸濁液（３０ｍｌ）を添加し、そして全体をホモジネートした。錠剤コアを、かくして得られた混合物によりコーティング装置において剤皮を施した。
【０１４４】
例Ｄ．３：  注射用液剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．２ｇ）を注射用の沸騰水（５００ｍｌ）に溶解した。約５０℃に冷却後、乳酸（４ｇ）、ポリエチレングリコール（０．０５ｇ）およびＡ．Ｉ．（４ｇ）を撹拌しながら添加した。溶液を室温まで冷却し、そして１０００ｍｌまで注射用水ｑ．ｓ．を補足して、Ａ．Ｉ．の４ｍｇ／ｍｌを含んでなる液剤を生成した。この液剤を濾過により無菌化し、そして無菌容器に充填した。
【国際調査報告】
2008528548.tif 000035
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