(57)【要約】【課題】11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性スピロ化合物【解決手段】新規の分類の一般式（Ｉ）の化合物、治療におけるそれらの使用、該化合物を含む薬学的組成物、並びに、薬物の製造におけるそれらの使用を開示する。本発明の化合物は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（11βHSD1）の活性を調節し、従って、そのような調節が有益である疾病、例えばメタボリックシンドロームの治療に有用である。  【化１】2008515956.tif 000038【選択図】      なし
2008515956.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、或いは、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの塩、又はラセミ混合物を含む、任意の光学異性体又は光学異性体の混合物、又は任意の互変異性体：
【化１】
2008515956.tif 000030
式中、m及びlはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、又は5であり、但し、m＋lは1、2、3、4又は5と等しい；
R1及びR2 は独立して、水素、C1-C6アルキル、-NR3R4又は-OR5であり、ここで、アルキル基は、任意に一以上のR6で置換される；又は
R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、窒素、酸素又は硫黄から選択される0〜3のヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した5〜7員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換される；
R16 は水素又は-OR5である；又は
R16 が-OR5である場合に、R1及びR5 は、それらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に、飽和した又は不飽和のベンゾ[b]フラニル環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換される；
W、Q及びXは独立して、任意に共有結合、-(CR17R18)p-、-N(R6)-、-O-、-S-又はS(O)n-である；
Y及びZは独立して、任意に共有結合、-(CR17R18)p-、-N(R6)-、-O-、-S-又はS(O)n-である；又は
Y及びZは、2つの隣接原子と共に考えて、C3-C10シクロアルキル又はC3-C10hetシクロアルキル、アリール又はhetアリール(hetaryl)を形成する、ここで、該シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は独立して、任意に一以上のR6で置換される；又は
Q、X及びYは、2つの隣接原子と共に考えて、C3-C10シクロアルキル又はC3-C10hetシクロアルキル、アリール又はhetアリール基を形成する、ここで、該シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基基は、独立して、任意に一以上のR6で置換される；
R3 は水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル又はC2-C6アルケニルである；
R4 は、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキルカルボニル-、C3-C10hetシクロアルキルカルボニル-、C3-C10hetシクロアルキルC1-C6アルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、hetアリールカルボニル-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル-、R9C1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルS(O)n-、アリールS(O)n-、アリールC1-C6アルキルS(O)n-又はNR7R8オキソC1-C6アルキルであり、ここで、該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換される；又は
R3及びR4 は、それらが結合する窒素と共に、4〜12の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した、環式、二環式又は三環式の環構造を形成する、ここで、該環構造は任意に少なくとも一以上のR13で置換される；
R5 は、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、NR7R8オキソC1-C6アルキル又はNR7R8カルボニルC1-C6アルキルであり、ここで、該アルキル及びアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換される；
R6 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、-COR10、C1-C6アルキルカルボニル-、C3-C10シクロアルキルカルボニル-、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、アリールC1-C6アルキルカルボニル-、hetアリールカルボニル-、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、-NR7R8、-SO2NR7R8、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)-、C1-C6アルキルS(O)n-、アリールS(O)n-、hetアリールS(O)n-又はR12S(O)nN(R7)-であり；ここで、該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換される；
R7及びR8 は独立して、水素、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルであり、ここで、該アルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換される；又は
R7及びR8 は、それらが結合した窒素と共に、飽和した又は部分的に飽和した、4〜12の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む、環式、二環式又は三環式の環構造を形成する、該環構造は任意に 少なくとも一以上のR13で置換される；
R9 は、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル-、C3-C10シクロアルキルカルボニル-、C3-C10hetシクロアルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、hetアリールカルボニル-、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、C3-C10シクロアルキルオキシ、C3-C10hetシクロアルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル-、R11C1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルS(O)n-、アリールS(O)n-、アリールC1-C6アルキルS(O)n-、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルであり、ここで、該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR11で置換される；
R10 は、ヒドロキシ、C1-C8アルキルオキシ、-NR7R8、アリールオキシ又はアリールC1-C6アルキルオキシであり；
R11 は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシカルボニル-、アリールオキシカルボニル-、アリールC1-C6アルキルオキシカルボニル-、C3-C10シクロアルキルオキシカルボニル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル-、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル-又はR7R8NC1-C6アルキル-であり、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、任意にR14で置換される；
R12 は、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキルである；
R13 は、R3、-NR7R8、オキソ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル又はC3-C10hetシクロアルキル、アリール、hetアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR15で置換される；
R14 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ又はCOR10、C1-C8アルキル、-NR7R8、C1-C6アルキルオキシ又はアリールC1-C6アルキルである；
R15 は、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシ又はアリールC1-C6アルキルである；
R17及びR18 は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、C1-C8アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、-COR10、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、-NR7R8、-SO2NR7R8、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)-、アリールS(O)n-、hetアリールS(O)n-又はR12S(O)nN(R7)-であり；ここで、該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換される；又は
R17及びR18 は、それらが結合する炭素原子と共に、-C(=O)-を形成する；
nは1又は2であり；
pは1又は2である。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物、或いは、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの塩、又はラセミ混合物を含む、任意の光学異性体又は光学異性体の混合物、又は任意の互変異性体：
【化２】
2008515956.tif 000031
式中、m及びlはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、又は5であり、但し、m＋lは1、2、3、4又は5と等しい；
R1及びR2 は独立して、水素、C1-C6アルキル、-NR3R4又は-OR5であり、ここで、アルキル基は、任意に一以上のR6で置換される；又は
R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、窒素、酸素又は硫黄から選択される0〜3のヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した5〜7員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換される；
R16 は水素又は-OR5である；又は
R16 が-OR5である場合に、R1及びR5 は、それらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に、飽和した又は不飽和のベンゾ[b]フラニル環構造を形成し得、該環構造は任意に一以上のR6で置換される；
W、Q及びXは独立して、任意に共有結合、-(CR17R18)p-、-N(R6)-、-O-、-S-又はS(O)n-であり；
Y及びZは独立して、任意に共有結合、-(CR17R18)p-、-N(R6)-、-O-、-S-又はS(O)n-であり；又は
Y及びZは、2つの隣接原子と共に考えて、C3-C10シクロアルキル又はC3-C10hetシクロアルキル、アリール又はhetアリールを形成する、ここで、該シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換される；
R3 は水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル又はC2-C6アルケニルである；
R4 は、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキルカルボニル-、C3-C10hetシクロアルキルカルボニル-、C3-C10hetシクロアルキルC1-C6アルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、hetアリールカルボニル-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル-、R9C1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルS(O)n-、アリールS(O)n-、アリールC1-C6アルキルS(O)n-、又はNR7R8オキソC1-C6アルキルであり、ここで、該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換される；又は
R3及びR4 は、それらが結合する窒素と共に、4〜12の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した、環式、二環式又は三環式の環構造を形成し、ここで、該環構造は任意に少なくとも一以上のR13で置換される；
R5 は、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、NR7R8オキソC1-C6アルキル又はNR7R8カルボニルC1-C6アルキルであり、ここで、該アルキル及びアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換される；
R6 は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、-COR10、C1-C6アルキルカルボニル-、C3-C10シクロアルキルカルボニル-、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、アリールC1-C6アルキルカルボニル-、hetアリールカルボニル-、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、-NR7R8、-SO2NR7R8、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)-、アリールS(O)n-、hetアリールS(O)n-又はR12S(O)nN(R7)-であり；ここで、該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換される；
R7及びR8 は独立して、水素、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルであり、ここで、該アルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換される；又は
R7及びR8 は、それらが結合した窒素と共に、4〜12の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した、環式、二環式又は三環式の環構造を形成し、該環構造は任意に、少なくとも一以上のR13で置換される；
R9 は、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル-、C3-C10シクロアルキルカルボニル-、C3-C10hetシクロアルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、hetアリールカルボニル-、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、C3-C10シクロアルキルオキシ、C3-C10hetシクロアルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル-、R11C1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルS(O)n-、アリールS(O)n-、アリールC1-C6アルキルS(O)n-、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルであり、ここで、該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR11で置換される；
R10 は、ヒドロキシ、C1-C8アルキルオキシ、-NR7R8、アリールオキシ又はアリールC1-C6アルキルオキシである；
R11 は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシカルボニル-、アリールオキシカルボニル-、アリールC1-C6アルキルオキシカルボニル-、C3-C10シクロアルキルオキシカルボニル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル-、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル-又はR7R8NC1-C6アルキル-であり、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、任意にR14で置換される；
R12 は、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキルである；
R13 は、R3、-NR7R8、オキソ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル又はC3-C10hetシクロアルキル、アリール、hetアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR15で置換される；
R14 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ又はCOR10、C1-C8アルキル、-NR7R8、C1-C6アルキルオキシ又はアリールC1-C6アルキルである；
R15 は、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシ又はアリールC1-C6アルキルである；
R17及びR18 は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、C1-C8アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、-COR10、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、-NR7R8、-SO2NR7R8、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)-、アリールS(O)n-、hetアリールS(O)n-又はR12S(O)nN(R7)-であり；ここで、該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換される；又は
R17及びR18 は、それらが結合する炭素原子と共に、-C(=O)-を形成する；
nは1又は2であり；
pは1又は2である。
【請求項３】
式中m及びlがそれぞれ独立して0、1、2又は3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中m及びlがそれぞれ独立して0、1又は2である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式中mが1であり、lが1である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式中mが2であり、lが1である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式中、R1及びR2 の一つが水素であり、他がC1-C6アルキル、-NR3R4又は-OR5であり、ここでR3、R4及びR5 は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式中、R1及びR2 の一つが水素であり、他が-NR3R4であり、ここで、R3及びR4 は請求項１で定義されたものである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式中R16 が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中 R1及びR2 が、それらが結合する炭素原子と共に、窒素、酸素又は硫黄から選択される１つのヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した5-員環の環構造を形成し、該環構造が任意に一以上のR6で置換され、ここでR6 は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、ここでR1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、窒素、酸素又は硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した、5-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に、一以上のR6で置換され、ここでR6 は請求項１で定義されたものである化合物。
【請求項１２】
請求項１０又は１１に記載の化合物であって、ここでR1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、1つ又は2つの窒素原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した5-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に、一以上のR6で置換され、ここで、R6 は請求項１で定義されたものである化合物。
【請求項１３】
式中W、Q及びXが独立して、任意に共有結合、-(CR17R18)p-又はN(R6)-であり、ここにおいてR17、R18、R6及びpが請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式中Wが共有結合である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式中Wが-(CR17R18)p-であり、ここにおいてR17、R18及びpが請求項１で定義されたものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
式中Wが-N(R6)- であり、ここにおいて R6 が請求項１で定義されたものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
式中Q が共有結合である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
式中Qが-(CR17R18)p-であり、ここにおいてR17、R18及びpが請求項１で定義されたものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
式中Qが-N(R6)-であり、ここにおいてR6 が請求項１で定義されたものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
式中Xが共有結合である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
式中Xが-(CR17R18)p-であり、ここにおいてR17、R18及びpが請求項１で定義されたものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２２】
式中Xが-N(R6)-であり、ここにおいてR6 が請求項１で定義されたものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２３】
式中Y及びZが独立して、任意に共有結合、-(CR17R18)p-又はN(R6)-であり、ここにおいて、R17、R18、R6及びpが請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式中Yが共有結合である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式中Yが-(CR17R18)p-であり、ここにおいてR17、R18及びpが請求項１で定義されたものである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
式中Yが-N(R6)-であり、ここにおいてR6 が請求項１で定義されたものである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
式中Zが共有結合である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Zが-(CR17R18)p-であり、ここにおいてR17、R18及びpが請求項１で定義されたものである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
式中Zが-N(R6)-であり、ここにおいてR6 が請求項１で定義されたものである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３０】
式中Y及びZが2つの隣接原子と共に、任意に一以上のR6で置換されたアリールを形成し、ここにおいてR6 が請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
式中Q、X及びYが、2つの隣接原子と共に、任意に一以上のR6で置換されたアリールを形成し、ここにおいて、R6 が請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
式中R3 が水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
式中R3 が水素又はC1-C6アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式中R4 がC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
式中R4 がC1-C6アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
式中R4 が、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル-、R9C1-C6アルキルカルボニル-又はNR7R8オキソC1-C6アルキルであり、ここにおいて、該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換され、ここで、R7、R8、R9及びR6 は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
式中R3及びR4 は、それらが結合した窒素と共に、4〜12の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した環式又は二環式の環構造を形成し、該環構造は任意に、少なくとも一以上の R13で置換され、ここにおいて該R13 は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
式中R3及びR4 は、それらが結合した窒素と共に、6〜10の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した環式又は二環式の環構造を形成し、該環構造は任意に、少なくとも一以上の R13で置換され、ここにおいて、該R13 は請求項１で定義されたものである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式中R5 が、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、NR7R8オキソC1-C6アルキル又はNR7R8カルボニルC1-C6アルキルであり、ここにおいて、該アルキル及びアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換され、ここでR7、R8及びR6 は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
式中R6 が水素、ハロ、オキソ、C1-C8アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル-、C3-C10シクロ-アルキルカルボニル-、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、アリールC1-C6アルキル-カルボニル-、hetアリールカルボニル-、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、-NR7R8又はNR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)-、C1-C6アルキルS(O)n-であり；ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここにおいてR7、R8、R11及びR13 は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
式中R6 が、ハロ、オキソ、C1-C8アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル-、C3-C10シクロ-アルキルカルボニル-、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、アリールC1-C6アルキル-カルボニル-、hetアリールカルボニル-、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、-NR7R8又はNR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)-であり；ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここにおいてR7、R8、R11及びR13 は請求項１で定義されたものである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
式中R6 が水素、ハロ、オキソ又はC1-C8アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
式中R6 がハロ、オキソ又はC1-C8アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
式中R7及びR8 が独立して、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルであり、ここで該アルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここにおいてR13 は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
式中R7及びR8 は、それらが結合した窒素と共に、4〜12の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した環式又は二環式の環構造を形成し、該環構造は任意に、少なくとも一以上の R13置換され、ここでR13 は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
式中R7及びR8 は、それらが結合した窒素と共に、6〜10の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した環式又は二環式の環構造を形成し、該環構造は任意に、少なくとも一以上のR13で置換され、ここでR13 は請求項１で定義されたものである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式中R9 がC3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル-、C3-C10シクロアルキルカルボニル-、C3-C10hetシクロアルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、hetアリールカルボニル-、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、C3-C10シクロアルキルオキシ、C3-C10hetシクロアルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル-、C1-C6アルキルS(O)n-、アリールS(O)n-、アリールC1-C6アルキルS(O)n-、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルであり；ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR11で置換され、ここにおいてR7、R8、R11及びnは請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
式中R10 がヒドロキシ、C1-C8アルキルオキシ又はNR7R8であり、ここでR7及びR8 は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
式中R10 がヒドロキシ又はC1-C8アルキルオキシである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
式中R10 が-NR7R8であり、ここにおいてR7及びR8 は請求項１で定義されたものである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
式中R11 がC1-C6アルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル-、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル-又はR7R8NC1-C6アルキル-であり、ここにおいて、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は任意にR14で置換され、ここでR7、R8及びR14 は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
式中R11 がアリール、hetアリール、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、hetアリールオキシ、又はR7R8NC1-C6アルキル-であり、ここにおいて該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は任意にR14で置換され、ここでR7、R8及びR14 は請求項１で定義されたものである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
式中R12 がC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールC1-C6アルキル、hetアリール又はhetアリールC1-C6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
式中R12 がC3-C10シクロアルキル、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
式中R13 がR3、オキソ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル、アリール又はhetアリールであり、ここにおいて該アルキル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR15で置換され、ここにおいてR3及びR15 は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
式中R13 がR3又はオキソであり、ここにおいてR3 は請求項１で定義されたものである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
式中R14 が水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1-C8アルキル、-NR7R8、C1-C6アルキルオキシ又はアリールC1-C6アルキルであり、ここにおいてR3及びR15 は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
式中R14 が水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ又はアリールC1-C6アルキルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
式中 R15 がC1-C8アルキル又はC1-C6アルキルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
式中R17及びR18 が独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、C1-C8アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、-COR10、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、-NR7R8、-SO2NR7R8、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)-、アリールS(O)n-、hetアリールS(O)n-又はR12S(O)nN(R7)-であり；ここにおいて該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここでR7、R8、R11、R12、R13及びnは請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
式中R17及びR18 が、それらが結合する炭素原子と共に、-C(=O)-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
請求項１に記載の化合物であって、式（Ｉ）の
【化３】
2008515956.tif 000032
が、
【化４】
2008515956.tif 000033
から選択され、ここにおいてR6 は請求項１で定義されたものである化合物。
【請求項６３】
請求項６２に記載の化合物であって、式（Ｉ）の
【化５】
2008515956.tif 000034
が、
【化６】
2008515956.tif 000035
から選択され、ここにおいてR6 は請求項１で定義されたものである化合物。
【請求項６４】
請求項１に記載の化合物であって、式（Ｉ）の
【化７】
2008515956.tif 000036
が、
【化８】
2008515956.tif 000037
から選択され、ここにおいてR6 は請求項１で定義されたものである化合物。
【請求項６５】
1H-インドール-5-カルボニル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン；3,4-ジヒドロスピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(1H-インドール-5-イル)-メタノン；又は、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの塩、又はラセミ混合物を含む任意の光学異性体又は光学異性体の混合物、又は任意の互変異性体から成る群から選択される、請求項１〜６４の何れかに記載の化合物。
【請求項６６】
以下から成る群から選択される、請求項１〜６４の何れかに記載の化合物、又は薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの塩、又はラセミ混合物を含む任意の光学異性体又は光学異性体の混合物、又は任意の互変異性体：
スピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(3-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-メタノン；
スピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-メタノン；
2,3-ジヒドロスピロ(1-メタンスルホニル-インドール-3,4’-ピペリジン-1-イル)-(1H-インドール-5-イル)-メタノン；
2,3-ジヒドロスピロ(1-メタンスルホニル-インドール-3,4’-ピペリジン-1-イル)-(3-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-メタノン；
スピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(4-(2,4-ジヒドロ-5-メチル-ピラゾール-2-イル-3-オン)フェニル)-メタノン；
スピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(4-(イミダゾール-1-イル)フェニル)-メタノン；
スピロ(シクロペンタン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-メタノン；
2,3-ジヒドロスピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(4-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-メタノン；
スピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(4-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-メタノン；
2,3-ジヒドロスピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-メタノン；
2,3-ジヒドロスピロ(1-メタンスルホニル-インドール-3,4’-ピペリジン-1-イル)-(ベンズイミダゾール-5-イル)-メタノン；
1,3-ジヒドロスピロ(1H-インデン-2,4’-ピペリジン-1-イル)-(4-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-メタノン；
スピロ(1-tert-ブチル-ピロリジン-2-オン-3,4’-ピペリジン-1-イル)-(4-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-メタノン。
【請求項６７】
11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益な任意の状態、疾患及び疾病の治療、防止及び／又は予防のために有用な薬剤である、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
細胞内グルココルチコイドレベルによって影響される任意の状態、疾患及び疾病の治療、防止及び／又は予防のために有用な薬剤である、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧症及び肥満症から成る群より選択される状態、疾患又は疾病の治療、防止及び／又は予防のために有用な薬剤である、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
2型糖尿病、耐糖性障害(IGT)、空腹時糖障害(impaired fasting glucose) (IFG)の治療、防止及び／又は予防に有用な薬剤である、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
IGTから2型糖尿病への進行の遅延又は防止に有用な薬剤である、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
メタボリックシンドロームから2型糖尿病への進行の遅延又は防止に有用な薬剤である、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
グルココルチコイド受容体アゴニスト治療又は療法の副作用の治療、防止及び／又は予防に有用な薬剤である、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
一以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、請求項１〜６６の何れか一項に記載の少なくとも1つの化合物を活性成分として含む薬学的組成物。
【請求項７５】
経口、経鼻、頬側、経皮、肺、又は非経口投与のための、請求項７４に記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物を、0.05 mg〜2000 mg/日、一日当り0.1 mg〜1000 mg又は0.5 mg〜500 mg含む単位剤形である請求項７４又は７５に記載の薬学的組成物。
【請求項７７】
11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益な任意の状態、疾患及び疾病の治療、防止及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７８】
細胞内グルココルチコイドレベルによって影響される任意の状態、疾患及び疾病の治療、防止及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７９】
メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧症及び肥満症から成る群より選択される状態、疾患又は疾病の治療、防止及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８０】
2型糖尿病、耐糖性障害(IGT)、空腹時糖障害 (IFG)の治療、防止及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８１】
IGTから2型糖尿病への進行の遅延又は防止のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８２】
メタボリックシンドロームから2型糖尿病への進行の遅延又は防止のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８３】
グルココルチコイド受容体アゴニスト治療又は療法の副作用の治療、防止及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８４】
11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益な任意の状態、疾患及び疾病の治療、防止及び／又は予防のための方法であって、該方法は、本発明の化合物の有効量をそれらを必要とする被検者に投与することを含む方法。
【請求項８５】
前記状態、疾患又は疾病が、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧症及び肥満症からなる群より選択される、請求項８４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のスピロ環式アミド、治療におけるそれらの使用、該化合物を含む薬学的組成物、薬物の製造における前記化合物の使用、及び前記化合物の投与を含む治療方法に関する。本化合物は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型(11βHSD1)の活性を調節し、従って、そのような調節が有益なメタボリックシンドロームのような疾病の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
メタボリックシンドロームは、重大な世界的健康問題である。米国での成人人口における罹患率は、現在約25％と推定されており、それは米国でも世界的にも上昇を続けている。メタボリックシンドロームは、循環器病の罹患率及び死亡率の上昇をもたらす、インスリン抵抗性、異脂肪血症、肥満症及び高血圧症の組み合わせによって特徴付けられる。メタボリックシンドロームの人々は、その罹患率が同様に増大している明らかな2型糖尿病の発達のリスクが増大している。
【０００３】
2型糖尿病、肥満症及び異脂肪血症も非常に広まっており、2型糖尿病の人々の役70％が高血圧症を有し、再び、循環器病の死亡率を上昇させる。
【０００４】
臨床的な設定において、グルココルチコイドがメタボリックシンドローム及び2型糖尿病の主要な特徴の全てを誘導しうることが長く知られていた。
【０００５】
11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型(11βHSD1)は、主に肝臓及び脂肪組織を含む幾つかの組織及び臓器において、活性グルココルチコイドの局所的生成を触媒するが、例えば骨格筋、骨、膵臓、内皮、眼球組織及び中枢神経系のある部分でも同様である。よって、11βHSD1は、それが発現される組織及び臓器におけるグルココルチコイドの作用の局所的な制御因子として役に立つ(Tannin et al.、J. Biol. Chem.、266、16653 (1991)；Bujalska et al.、Endocrinology、140、3188 (1999)；Whorwood et al.、J. Clin. Endocrinol. Metab.、86、2296 (2001)；Cooper et al.、Bone、27、375 (2000)；Davani et al.、J.biol. Chem.、275、34841 (2000)；Brem et al.、Hypertension、31、459 (1998)；Rauz et al.、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.、42、2037 (2001)；Moisan et al.、Endocrinology、127、1450 (1990))。
【０００６】
メタボリックシンドローム及び2型糖尿病における11βHSD1の役割は、幾つかの筋の証拠によって支持されている。ヒトにおける非-特異的11βHSD1阻害剤カルベノキソロンによる治療は、やせた健康なボランティア及び2型糖尿病の人々において、インスリン感受性を改善する。同様に、11βHSD1ノックアウトマウスは、肥満症及びストレスによって誘導されたインスリン抵抗性に耐性である。さらに、該ノックアウトマウスは、抗-アテローム生成脂質プロフィールのVLDLトリグリセリド減少及びHDL-コレステロール上昇を呈する。逆に言えば、脂肪細胞における11βHSD1過剰発現マウスは、インスリン抵抗性、高脂血症及び内臓肥満症、ヒトメタボリックシンドロームに似ている表現型を発達させる(Andrews et al.、J. Clin. Endocrinol. Metab.、88、285 (2003)；Walker et al.、J. Clin. Endocrinol. Metab.、80、3155 (1995)；Morton et al.、J.biol. Chem. 276、41293 (2001)；Kotelevtsev et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94、14924 (1997)；Masuzaki et al.、Science、294、2166 (2001))。
【０００７】
11βHSD1調節及びそれによる活性グルココルチコイドの細胞内レベルの調節のより機構的な側面は、幾つかのげっ歯類モデル及び異なる細胞系で調査されている。11βHSD1は、糖新生における律速酵素の肝臓発現を上昇させることによって、メタボリックシンドロームの特徴を促進させる、即ち、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ及びグルコース-6-ホスファターゼは、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を促進し、これによって、肥満症を促進し、直接的に及び間接的に肝臓のVLDL分泌を刺激し、肝臓のLDL取込みを減少させ、また、血管収縮性を上昇させる(Kotelevtsev et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94、14924 (1997)；Morton et al.、J. Biol. Chem. 276、41293 (2001)；Bujalska et al.、Endocrinology、140、3188 (1999)；Souness et al.、Steroids、67、195 (2002)；Brindley & Salter、Prog. Lipid Res.、30、349 (1991))。
【０００８】
WO 01/90090、WO 01/90091、WO 01/90092、WO 01/90093及びWO 01/90094は、ヒト11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害剤として種々のチアゾール-スルホンアミドを開示しており、また、該化合物が糖尿病、肥満症、緑内障、骨粗鬆症、認知性疾患、免疫性疾患及びうつ病の治療に有用であり得ることを述べている。
【０００９】
我々は、活性グルココルチコイドの細胞内濃度の変化をもたらす11βHSD1の活性を調節する、新規のスピロ環式アミドを発見した。より具体的には、本発明の化合物は、活性グルココルチコイドの細胞内濃度の減少をもたらす11βHSD1の活性を阻害する。従って、本発明の化合物は、活性細胞内グルココルチコイドのレベルの減少が望ましい疾患、例えば、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、耐糖性障害(IGT)、空腹時糖障害 (IFG)、異脂肪血症、肥満症、高血圧症、糖尿病後期合併症、循環器病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、筋障害、筋萎縮病、骨粗鬆症、神経変性及び精神医学疾患、及びグルココルチコイド受容体アゴニストによる治療又は療法の副作用のような疾患の治療に使用することができる。
【００１０】
本発明の目的は、11βHSD1の活性を調節する化合物、薬学的組成物及び該化合物の使用を提供することである。
【発明の開示】
【定義】
【００１１】
以下の構造式及び明細書全体において、次の用語は以下に示す意味を有する：
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
【００１２】
用語「トリハロメチル」は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、及びトリヨードメチルを含む。
【００１３】
用語「トリハロメトキシ」は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、及びトリヨードメトキシを含む。
【００１４】
用語「アルキル」は、C1-C8、例えば、C1-C6又はC1-C3の飽和した直鎖及びメチレン脂肪族炭化水素基、特定の数の炭素原子を有するC3-C8 分枝飽和炭化水素基を含む。例えば、この定義は、これらに限定されないが、メチル (Me)、エチル (Et)、プロピル (Pr)、ブチル (Bu)、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル (i-Pr)、イソブチル (i-Bu)、tert-ブチル (t-Bu)、sec-ブチル (s-Bu)、イソペンチル、ネオペンチルなどを含む。
【００１５】
用語「アルケニル」は、 C2-C6 直鎖の不飽和脂肪族炭化水素基及び特定の数の炭素原子を有する分枝のC3-C6 不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この定義は、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、メチルプロペニル、メチルブテニルなどを含む。
【００１６】
用語「アルキニル」は、C2-C6 の直鎖の不飽和脂肪族炭化水素基及び特定の数の炭素原子を有するC4-C6 分枝の不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この定義は、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、プチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルブチニルなどを含む。
【００１７】
用語「飽和した、又は部分的に飽和した環式、二環式又は三環式の環構造」は、これらに限定されないが、アゼパニル、アゾカニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリニル、インドリニル、6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2-アザ-ビシクロ[4.1.1]オクタン、2-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、7-アザ-ビシクロ[4.1.1]オクタニル、9-アザ-ビシクロ[3.3.2]デカニル、4-アザ-トリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカニル、9-アザ-トリシクロ[3.3.2.03,7]デカニル、8-アザ-スピロ[4.5]デカンを表す。
【００１８】
用語「シクロアルキル」（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリール、アダマンチルなど）は、特定の数の炭素原子を有する、飽和した、モノ-、ビ-、トリ-又はスピロ炭素環式基を表す。
【００１９】
用語「シクロアルキルアルキル」（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、アダマンチルメチルなど）は、示された数の炭素原子を有するアルキル基又は上記定義のような置換されたアルキル基に結合した上記定義のようなシクロアルキル基を表す。
【００２０】
用語「シクロアルケニル」（例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなど）は、特定の数の炭素原子を有する部分的に飽和した、モノ-、ビ-、トリ-又はスピロ炭素環式基を表す。
【００２１】
用語「シクロアルキルカルボニル」（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）は、カルボニル基に結合した、示された数の炭素原子を有する上記定義のようなシクロアルキル基を表す。
【００２２】
用語「シクロアルキルアルキルカルボニル」（例えば、1-シクロヘキシル-プロピルカルボニル、エチル-シクロペンチル-エチルカルボニル、4-シクロヘプチル-3-メチル-ブチル-2-カルボニル）は、カルボニル基に結合した、示された数の炭素原子を有するアルキル基又は上記定義のような置換されたアルキル基に結合した、示された数の炭素原子を有する上記定義のようなシクロアルキル基を表す。
【００２３】
用語「シクロアルキルオキシ」（例えば、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロペンチルオキシ）は、酸素架橋に結合した、示された数の炭素原子を有する上記定義のようなシクロアルキル基を表す。
【００２４】
用語「シクロアルキルオキシカルボニル」（例えば、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル）は、カルボニル基に結合した、示された数の炭素原子を有する上記定義のようなシクロアルキルオキシ基を表す。
【００２５】
用語「hetシクロアルキルカルボニル」（例えば、1-ピペリジン-4-イル-カルボニル、1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)カルボニル）は、カルボニル基に結合した、示された数の炭素原子を有する、上記定義のようなhetシクロアルキル基を表す。
【００２６】
用語「hetシクロアルキル」（例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジン、ピリダジンなど）は、特定の数の炭素原子及び窒素、酸素、硫黄、SO又はSO2から選択される一つ又は二つのさらなるヘテロ原子又は基を有する、飽和したモノ-、ビ-、トリ-又はスピロ炭素環式基を表す。
【００２７】
用語「hetシクロアルキルアルキル」（例えば、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチル、テトラヒドロチオピラニルメチルなど）は、示された数の炭素原子を有するアルキル基又は上記定義のような置換されたアルキル基に結合した上記定義のようなhetシクロアルキル基を表す。
【００２８】
用語「hetシクロアルキルオキシ」（例えば、テトラヒドロ-フラニルオキシ、ピペリジルオキシ、アゼパニルオキシ)は、酸素架橋に結合した、示された数の炭素原子を有する、上記定義のようなhetシクロアルキル基を表す。
【００２９】
用語「アルキルオキシ」（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシ)は、酸素架橋に結合した、示された数の炭素原子を有する、上記定義のようなアルキル基を表す。
【００３０】
用語「アルキルオキシアルキル」（例えば、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、エチルオキシエチル、イソプロピルオキシメチル、tert-ブチルオキシエチルなど)は、
「アルキル」基に結合した上記定義のようなアルキルオキシ基を表す。
【００３１】
用語「アリールオキシ」（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなど)は、酸素架橋に結合した、下記定義のようなアリール基を表す。
【００３２】
用語「hetアリールオキシ」（例えば、2-ピリジルオキシ、2-ピリミジルオキシ、2-イミダゾリルオキシなど)は、酸素架橋に結合した、下記定義のようなhetアリール基を表す。
【００３３】
用語「アリールオキシアルキル」（例えば、フェノキシメチル、ナフチルオキシエチルなど)は、示された数の炭素原子を有する「アルキル」基に結合した、上記定義のようなアリールオキシ基を表す。
【００３４】
用語「アリールアルキルオキシ」（例えば、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシなど)は、酸素架橋に結合した、下記定義のようなアリールアルキル基を表す。
【００３５】
用語「hetアリールアルキルオキシ」（例えば、2-ピリジルメチルオキシなど)は、酸素架橋に結合した、下記定義のようなhetアリールアルキル基を表す。
【００３６】
用語「hetアリールオキシアルキル」（例えば、2-ピリジルオキシメチル、2-キノリルオキシエチルなど)は、示された数の炭素原子を有する「アルキル」基に結合した上記定義のようなhetアリールオキシ基を表す。
【００３７】
用語「hetアリールアルキルオキシアルキル」（例えば、4-メトキシメチル-ピリミジン、2-メトキシメチル-キノリンなど)は、示された数の炭素原子を有する、「アルキル」基に結合した上記定義のようなhetアリールアルキルオキシ基を表す。
【００３８】
用語「アリールアルキルオキシアルキル」（例えば、エトキシメチル-ベンゼン、2-メトキシメチル-ナフタレンなど)は、示された数の炭素原子を有する「アルキル」基に結合された上記定義のようなアリールアルキルオキシ基を表す。
【００３９】
用語「アルキルチオ」（例えば、メチルチオ、エチルチオなど)は、硫黄架橋に結合した上記定義のようなアルキル基を表す。
【００４０】
用語「アルキルオキシカルボニル」（例えば、メチルホルミアート、エチルホルミアートなど)は、カルボニル基に結合した上記定義のようなアルキルオキシ基を表す。
【００４１】
用語「アリールオキシカルボニル」（例えば、フェニルホルミアート、2-チアゾリルホルミアートなど)は、カルボニル基に結合した上記定義のようなアリールオキシ基を表す。
【００４２】
用語「アリールアルキルオキシカルボニル」（例えば、ベンジルホルミアート、フェニルエチルホルミアートなど)は、カルボニル基に結合した上記定義のような「アリールアルキルオキシ」基を表す。
【００４３】
用語「アリールアルキル」（例えば、ベンジル、フェニルエチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチル、2-(1-ナフチル)エチルなど)は、示された数の炭素原子を有するアルキル又は上記定義のような置換されたアルキル基に結合した下記定義のようなアリール基を表す。
【００４４】
用語「hetアリールアルキル」（例えば、(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチル、1-メチル-1-(2-ピリミジル)エチルなど)は、示された数の炭素原子を有するアルキル又は上記定義のような置換されたアルキル基に結合した下記定義のようなhetアリール基を表す。
【００４５】
用語「アルキルカルボニル」（例えば、オクチルカルボニル、ペンチルカルボニル、3-ヘキセニルカルボニル)は、カルボニル基に結合した、示された数の炭素原子を有する上記定義のようなアルキル基を表す。
【００４６】
用語「アリールカルボニル」（例えば、ベンゾイル)は、カルボニル基に結合した下記定義のようなアリール基を表す。
【００４７】
用語「hetアリールカルボニル」（例えば、2-チオフェニルカルボニル、3-メトキシ-アンスリル(anthryl)カルボニル、オキサゾリルカルボニルなど)は、カルボニル基に結合した下記定義のようなhetアリール基を表す。
【００４８】
用語「アルキルカルボニルアルキル」（例えば、プロパン-2-オン、4,4-ジメチル-ペンタン-2-オンなど)は、示された数の炭素原子を有する上記定義のようなアルキル基に結合した上記定義のようなアルキルカルボニル基を表す。
【００４９】
用語「hetアリールカルボニルアルキル」（例えば、1-ピリジン-2-イル-プロパン-1-オン、1-(1-H-イミダゾール-2-イル)-プロパン-1-オンなど)は、示された数の炭素原子を有する上記定義のようなアルキル基に結合した上記定義のようなhetアリールカルボニル基を表す。
【００５０】
用語「アリールアルキルカルボニル」（例えば、フェニルプロピルカルボニル、フェニルエチルカルボニルなど)は、カルボニル基に結合した、示された数の炭素原子を有する、上記定義のようなアリールアルキル基を表す。
【００５１】
用語「hetアリールアルキルカルボニル」（例えば、イミダゾリルペンチルカルボニルなど)は、上記定義のようなhetアリールアルキル基を表し、ここで該アルキル基は、カルボニルに順に結合する。
【００５２】
用語「アルキルカルボキシ」（例えば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシ、3-ペンテニルカルボキシ)は、上記定義のようなアルキルカルボニル基を表し、ここで該カルボニルは、酸素架橋に順に結合する。
【００５３】
用語「アリールカルボキシ」（例えば、安息香酸など)は、上記定義のようなアリールカルボニル基を表し、ここで該カルボニルは酸素架橋に順に結合する。
【００５４】
用語「アルキルカルボキシアルキル」（例えば、ヘプチルカルボキシメチル、プロピルカルボキシ tert-ブチル、3-ペンチルカルボキシエチル)は、上記定義のようなアルキルカルボキシ基を表し、ここで該カルボキシ基は、示された数の炭素原子を有する上記定義のようなアルキル基に順に結合する。
【００５５】
用語「アリールアルキルカルボキシ」（例えば、ベンジルカルボキシ、フェニルプロピルカルボキシなど)は、上記定義のようなアリールアルキルカルボニル基を表し、ここで該カルボニルは、酸素架橋に順に結合する。
【００５６】
用語「hetアリールアルキルカルボキシ」（例えば、(1-H-イミダゾール-2-イル)-酢酸、3-ピリミジン-2-イル-プロピオン酸など)は、上記定義のようなhetアリールアルキルカルボニル基を表し、ここで該カルボニルは、酸素架橋に順に結合する。
【００５７】
用語「アルキルS(O)n」（例えば、エチルスルホニル、エチルスルフィニルなど)は、上記定義のようなアルキル基を表し、ここで該アルキル基は、硫黄架橋に順に結合し、ここで該硫黄はn酸素原子で置換される。
【００５８】
用語「アリールS(O)n」（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチル-2-スルホニルなど)は、上記定義のようなアリール基を表し、ここで該アリール基は硫黄架橋に順に結合し、ここで該硫黄はn酸素原子で置換される。
【００５９】
用語「hetアリールS(O)n」（例えば、2-スルホニル-ピリジル、4-スルフィニル-1H-イミダゾリル、6-スルホニル-インドリルなど)は、上記定義のようなhetアリール基を表し、ここで該hetアリール基は、硫黄架橋に順に結合し、ここで該硫黄はn酸素原子で置換される。
【００６０】
用語「アリールアルキルS(O)n」（例えば、ベンジルスルフィニル、フェネチル-2-スルホニルなど)は、上記定義のようなアリールアルキル基を表し、ここで該アリールアルキル基は、硫黄架橋に順に結合し、ここで該硫黄は、n酸素原子で置換される。
【００６１】
用語「アリール」は、これらに限定されないが、単環式、二環式、又は多環式のいずれかの炭素環式の芳香環系、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニルエニルなどを含む。アリールは、上記列挙された炭素環式芳香族系の部分的に水素化された誘導体をも含むように意図される。そのような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチルなどである。
【００６２】
用語「hetアリール(hetaryl)」は、これらに限定されないが、ピロリル (2-ピロリル)、ピラゾリル (3-ピラゾリル)、イミダゾリル (1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾニル (1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル 1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル)、オキサゾリル (2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソキサゾリル (3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル)、チアゾリル (2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、チオフェニル (2-チオフェニル、3-チオフェニル、4-チオフェニル、5-チオフェニル)、フラニル (2-フラニル、3-フラニル、4-フラニル、5-フラニル)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル)、5-テトラゾリル、ピリミジニル (2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピリジニル、ピリダジニル (3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、キノリル (2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル)、イソキノリル (1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、ベンゾ[b]フラニル (2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル (2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオフェニル (2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル)、2
,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))、チエノ[2,3-b]チオフェニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル(4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、5-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、6-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、7-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル))、インドリル (1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、イソインドリル (1-イソインドリル、2-イソインドリル、3-イソインドリル、4-イソインドリル、5-イソインドリル、6-イソインドリル、7-イソインドリル)、1,3-ジヒドロ-イソインドリル (1-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、2-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、3-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、4-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、5-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、6-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、7-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル))、インダゾール (1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンズイミダゾリル (1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、4-ベンズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベンズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル)、ベンズオキサゾリル (1-ベンズ-オキサゾリル、2-ベンズオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル (1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル)、ベンゾ-[1,2,5]オキサジアゾリル、(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾ-ル、5-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾ-ル)、カルバゾリル (1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、ピペリジニル (2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル)、ピロリジニル (1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル)を含む。
【００６３】
用語「R9アルキルカルボニル」、又は「R11アルキルカルボニル」（例えば、2-シクロヘキシルオキシ-アセチル、3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-プロピオニル、2-フェノキシ-アセチルなど)は、上記定義のようなアルキルカルボニル基に結合した上記定義のようなR9又はR11基を表す。
【００６４】
用語「R11カルボニル」（例えば、アセチル、3-フェニル-プロピオニル、フェニル-アセチル、2-(ピリジン-2-イルメトキシ)-アセチルなど)は、カルボニル基に結合した上記定義のようなR11基を表す。
【００６５】
用語「R11カルボニルN(R7)」（例えば、3-フェニル-プロピオンアミド、フェニル-アセトアミド、2-(ピリジン-2-イルメトキシ)-アセトアミド、N-メチル-2-(ピリジン-2-イルメトキシ)-アセトアミド、ベンジル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)-アセトアミドなど)は、
上記定義のようなR7で置換されたアミノ基に結合した上記定義のようなR11カルボニル基を表す。
【００６６】
用語「NR7R8カルボニルアルキル」（例えば、N,N-ジメチル-プロピオンアミド、N-イソプロピル-N-メチル-プロピオンアミドなど)は、上記定義のようなカルボニルアルキル基に結合したNR7R8基を表す。
【００６７】
用語「NR7R8アルキルカルボニル」（例えば、N,N-ジメチルアミノ-アセチル、(N-シクロヘキシル-N-メチル-アミノ)-アセチル、2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-アセチルなど)は、上記定義のようなアルキルカルボニル基に結合したNR7R8基を表す。
【００６８】
用語「NR7R8オキソC1-C6アルキル」（例えば、1-エトキシ-ピペリジン、N-ベンジル-N-メチル-O-プロピル-ヒドロキシルアミン、1-イソプロポキシ-アゼパン、1-エトキシ-4-フェニル-ピペラジン、1-(1-エトキシ-ピペリジン-4-イル)-エタノンなど)は、上記定義のようなアルキル基に結合した酸素架橋に結合したNR7R8基を表す。
【００６９】
上記定義の用語には、構造式中に２回以上出現するものもあり、そのような出現において、各用語は、他と独立して定義される。
【００７０】
用語「任意に置換された」は、ここで用いられるように、問題の基が、置換されていないか、又は、具体的な一以上の置換基で置換されたかの何れかを意味する。その問題の基が、二以上の置換基で置換される場合、該置換基は、同じであってもよく又は異なってもよい。
【００７１】
用語「治療」は、疾患、状態又は疾病と闘うか又は緩和する目的での、患者の管理及び看護（care）として定義され、また、該用語は、症状又は合併症の発症の防止のため、又は症状又は合併症の緩和のため、又は該疾患、状態又は疾病の排除のための、活性化合物の投与を含む。
【００７２】
用語「薬学的に許容される」は、副作用がなく、ヒトに投与するのに適切であると定義される。
【００７３】
用語「プロドラッグ」は、活性薬物の化学的に修飾された形態として定義され、該プロドラッグは、患者に投与され、続いて、活性成分に転換される。プロドラッグの開発の技術は、当該分野で周知である。
【発明の詳細な説明】
【００７４】
本発明は、下記に記載された一般式（Ｉ）の化合物が、11βHSD1の活性を調節又は阻害することができるという知見に基づく。  
従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はそれらのプロドラッグ、或いは、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの塩、又はラセミ混合物を含む、任意の光学異性体又は光学異性体の混合物、又は任意の互変異性体に関する：
【化９】
2008515956.tif 000003
【００７５】
式中
m及びlは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、又は5であり、但し、m＋lは1、2、3、4又は5に等しい；
R1及びR2 は独立して、水素、C1-C6アルキル、-NR3R4又は-OR5であり、ここで該アルキル基は任意に一以上のR6で置換される；又は
R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、窒素、酸素又は硫黄から選択される0〜3のヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した5〜7員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換される；
R16 は水素又は-OR5である；又は
R16 が-OR5である場合、R1及びR5 は、それらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に、飽和した又は不飽和のベンゾ[b]フラニル環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換される；
W、Q及びXは独立して、任意に共有結合、-(CR17R18)p-、-N(R6)-、-O-、-S-又はS(O)n-である；
Y及びZは独立して、任意に共有結合、-(CR17R18)p-、-N(R6)-、-O-、-S-又はS(O)n-である；又は
Y及びZは、2つの隣接原子と共に、C3-C10シクロアルキル又はC3-C10hetシクロアルキル、アリール又はhetアリールを形成し、ここにおいて該シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換される；又は
Q、X及びYは、2つの隣接原子と共に、C3-C10シクロアルキル又はC3-C10hetシクロアルキル、アリール又はhetアリールを形成し、ここにおいて該シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換される；
R3 は水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル又はC2-C6アルケニルである；
R4 はC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキルカルボニル-、C3-C10hetシクロアルキルカルボニル-、C3-C10hetシクロアルキルC1-C6アルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、hetアリールカルボニル-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル-、R9C1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルS(O)n-、アリールS(O)n-、アリールC1-C6アルキルS(O)n-又はNR7R8オキソC1-C6アルキルであり、ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換される；又は
R3及びR4 は、それらが結合した窒素と共に、4〜12の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した環式、二環式又は三環式の環構造を形成し、ここで該環構造は任意に少なくとも一以上の R13で置換される；
R5 はC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、NR7R8オキソC1-C6アルキル又はNR7R8カルボニルC1-C6アルキルであり、ここで該アルキル及びアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換される；
R6 は水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、-COR10、C1-C6アルキルカルボニル-、C3-C10シクロアルキルカルボニル-、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、アリールC1-C6アルキルカルボニル-、hetアリールカルボニル-、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、-NR7R8、-SO2NR7R8、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)- 、C1-C6アルキルS(O)n-、アリールS(O)n-、hetアリールS(O)n-又はR12S(O)nN(R7)-であり；ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換される；
R7及びR8 は独立して、水素、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルであり、ここで該アルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換される；又は
R7及びR8 は、それらが結合した窒素と共に、4〜12の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む、飽和した又は部分的に飽和した環式、二環式又は三環式の環構造を形成し、ここで該環構造は任意に、少なくとも一以上のR13で置換される；
R9 は、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル-、C3-C10シクロアルキルカルボニル-、C3-C10hetシクロアルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、hetアリールカルボニル-、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、C3-C10シクロアルキルオキシ、C3-C10hetシクロアルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル-、R11C1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルS(O)n-、アリールS(O)n-、アリールC1-C6アルキルS(O)n-、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルであり、ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR11で置換される；
R10 はヒドロキシ、C1-C8アルキルオキシ、-NR7R8、アリールオキシ又はアリールC1-C6アルキルオキシである；
R11 はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシカルボニル-、アリールオキシカルボニル-、アリールC1-C6アルキルオキシカルボニル-、C3-C10シクロアルキルオキシカルボニル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル-、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル-又はR7R8NC1-C6アルキル-であり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、任意にR14で置換される；
R12 はC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキルである；
R13 はR3、-NR7R8、オキソ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル又はC3-C10hetシクロアルキル、アリール、hetアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR15で置換される；
R14 は水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ又はCOR10、C1-C8アルキル、-NR7R8、C1-C6アルキルオキシ又はアリールC1-C6アルキルである；
R15 はC1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシ又はアリールC1-C6アルキルである；
R17及びR18 は独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、C1-C8アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、-COR10、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、-NR7R8、-SO2NR7R8、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)-、アリールS(O)n-、hetアリールS(O)n-又はR12S(O)nN(R7)-であり；ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換される；又は
R17及びR18 は、それらが結合する炭素原子と共に-C(=O)-である；
n は1又は2である；
p は1又は2である。
【００７６】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）中、m及びlはそれぞれ独立して 0、1、2又は3である。
【００７７】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、m及びlはそれぞれ独立して 0、1又は2である。
【００７８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、m は1であり、lは0である。
【００７９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、m は1であり、l は1である。
【００８０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、m は2であり、l は1である。
【００８１】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、m は1であり、l は3である。
【００８２】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、m＋lは2又は3に等しい。
【００８３】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 の一つは水素であり、他はC1-C6アルキル、-NR3R4又は-OR5であり、ここでR3、R4及びR5 は上記定義の通りである。
【００８４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 の一つは水素であり、他はC1-C6アルキルである。
【００８５】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 の一つは水素であり、他は-NR3R4であり、ここでR3及びR4 は上記定義の通りである。
【００８６】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 の一つは水素であり、他は-OR5であり、ここでR5 は上記定義の通りである。
【００８７】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 の一つはC1-C6アルキルであり、他は-NR3R4であり、ここでR3及びR4 は上記定義の通りである。
【００８８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 の一つはC1-C6アルキルであり、他は-OR5であり、ここでR5 は上記定義の通りである。
【００８９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 の一つは-NR3R4であり、他は-OR5であり、ここでR3、R4及びR5 は上記定義の通りである。
【００９０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R16 は水素である。
【００９１】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R16 は-OR5であり、ここでR5 は上記定義の通りである。
【００９２】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR5 は、それらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に、飽和した又は不飽和のベンゾ[b]フラニル環構造である。
【００９３】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、飽和した又は部分的に飽和した、ヘテロ原子を含まない5-員環の環構造を形成し、ここで、該環構造は任意に一以上のR6で置換され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【００９４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、飽和した又は部分的に飽和した、窒素、酸素又は硫黄から選択される1つのヘテロ原子を含む5-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【００９５】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、飽和した又は部分的に飽和した、窒素、酸素又は硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【００９６】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、飽和した又は部分的に飽和した、窒素、酸素又は硫黄から選択される3つのヘテロ原子を含む5-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換される、ここで、R6 は上記定義の通りである。
【００９７】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、1又は2つの窒素原子を含む飽和した又は部分的に飽和した5-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【００９８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾニル、フラニル、ジヒドロ-フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、チオフェニルである。
【００９９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、飽和した又は部分的に飽和したヘテロ原子を含まない6-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【０１００】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、飽和した又は部分的に飽和した、窒素、酸素又は硫黄から選択される1つのヘテロ原子を含む6-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【０１０１】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、飽和した又は部分的に飽和した、窒素、酸素又は硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む6-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【０１０２】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、飽和した又は部分的に飽和した、窒素、酸素又は硫黄から選択される3つのヘテロ原子を含む6-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【０１０３】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロヘキサニル、ピペリジル、テトラヒドロ-ピラニル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリジニルである。
【０１０４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、飽和した又は部分的に飽和した、ヘテロ原子を含まない7-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【０１０５】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、飽和した又は部分的に飽和した、窒素、酸素又は硫黄から選択される1つのヘテロ原子を含む7-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【０１０６】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、飽和した又は部分的に飽和した、窒素、酸素又は硫黄から選択される2つのヘテロ原子7-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【０１０７】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、飽和した又は部分的に飽和した、窒素、酸素又は硫黄から選択される3つのヘテロ原子を含む7-員環の環構造を形成し、該環構造は任意に一以上のR6で置換され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【０１０８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R1及びR2 は、それらが結合する炭素原子と共に、アゼパニルである。
【０１０９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、W、Q及びXは、独立して、任意に共有結合、-(CR17R18)p-又はN(R6)-であり、ここでR17、R18、R6及びp は上記定義の通りである。
【０１１０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、W は共有結合である。
【０１１１】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、W は-(CR17R18)p-であり、ここでR17、R18及びp は上記定義の通りである。
【０１１２】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、W は-(CR17R18)- であり、ここで R17及びR18 は上記定義の通りである。
【０１１３】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、W は-N(R6)- であり、ここで R6 は上記定義の通りである。
【０１１４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、W は-O-、-S-又は-S(O)n-であり、ここで n は上記定義の通りである。
【０１１５】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Q は共有結合である。
【０１１６】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Q は-(CR17R18)p-、ここで R17、R18及びp は上記定義の通りである。
【０１１７】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Q は-(CR17R18)-であり、ここで R17及びR18 は上記定義の通りである。
【０１１８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Q は-N(R6)- であり、ここで R6 は上記定義の通りである。
【０１１９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Q は-O-、-S-又は-S(O)n-であり、ここでn は上記定義の通りである。
【０１２０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、X は共有結合である。
【０１２１】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、X は-(CR17R18)p-であり、ここで R17、R18及びp は上記定義の通りである。
【０１２２】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、X は-(CR17R18)-であり、ここで R17及びR18 は上記定義の通りである。
【０１２３】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、X は-N(R6)-であり、ここで R6 は上記定義の通りである。
【０１２４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、X は-O-、-S-又は-S(O)n-であり、ここで n は上記定義の通りである。
【０１２５】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Y及びZ 独立して、任意に共有結合、-(CR17R18)p-又はN(R6)-であり、ここで R17、R18、R6及びp は上記定義の通りである。
【０１２６】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Yは共有結合である。
【０１２７】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Y は-(CR17R18)p-であり、ここでR17、R18及びp は上記定義の通りである。
【０１２８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Y は-(CR17R18)- であり、ここで R17及びR18 は上記定義の通りである。
【０１２９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Y は-N(R6)-であり、ここで R6 は上記定義の通りである。
【０１３０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Y は-O-、-S-又は-S(O)n-であり、ここでn は上記定義の通りである。
【０１３１】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Z は共有結合である。
【０１３２】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Z は-(CR17R18)p-であり、ここで R17、R18及びp は上記定義の通りである。
【０１３３】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Z は-(CR17R18)- であり、ここで R17及びR18 は上記定義の通りである。
【０１３４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Z は-N(R6)- であり、ここで R6 は上記定義の通りである。
【０１３５】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Z は-O-、-S-又は-S(O)n-であり、式中 n は上記定義の通りである。
【０１３６】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Y及びZは共に、2つの隣接原子と共に、任意に一以上のR6で置換されたC3-C10シクロアルキルを形成し、ここでR6 は上記定義の通りである。
【０１３７】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Y及びZは共に、2つの隣接原子と共に、任意に一以上のR6で置換されたC3-C10hetシクロアルキルを形成し、ここで R6 は上記定義の通りである。
【０１３８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Y及びZは共に、2つの隣接原子と共に、任意に一以上のR6で置換されたアリールを形成し、ここで R6 は上記定義の通りである。
【０１３９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Y及びZは共に、2つの隣接原子と共に、任意に一以上のR6で置換されたhetアリールを形成し、ここで R6 は上記定義の通りである。
【０１４０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Q、X及びYは共に、2つの隣接原子と共に、 C3-C10シクロアルキル 任意に一以上のR6で置換され、ここで R6 は上記定義の通りである。
【０１４１】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Q、X及びY 共に、2つの隣接原子と共に、任意に一以上のR6で置換されたC3-C10hetシクロアルキルを形成し、ここでR6 は上記定義の通りである。
【０１４２】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Q、X及びYは共に、2つの隣接原子と共に、任意に一以上のR6で置換されたアリールを形成し、ここで R6 は上記定義の通りである。
【０１４３】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、Q、X及びYは共に、2つの隣接原子と共に、任意に一以上のR6で置換されたhetアリールを形成し、ここで R6 は上記定義の通りである。
【０１４４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R3 は水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルである。
【０１４５】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R3 は水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキルである。
【０１４６】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R3 は水素又はC1-C6アルキルである。
【０１４７】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R4 はC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルである。
【０１４８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R4 はC1-C6アルキルである。
【０１４９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R4 はC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル-、R9C1-C6アルキルカルボニル-又はNR7R8オキソC1-C6アルキルであり、ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換され、ここでR7、R8、R9及びR6 は上記定義の通りである。
【０１５０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R4 はC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル-又はR9C1-C6アルキルカルボニル-であり、ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換され、ここにおいてR7、R8、R9及びR6 は上記定義の通りである。
【０１５１】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R4 はアリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル-又はR9C1-C6アルキルカルボニル-であり、ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換され、ここにおいてR7、R8、R9及びR6 は上記定義の通りである。
【０１５２】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R3及びR4 は、それらが結合した窒素と共に、飽和した又は部分的に飽和した、4〜12の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む環式又は二環式の環構造を形成し、該環構造は任意に、少なくとも一以上の R13で置換され、ここにおいてR13 は上記定義の通りである。
【０１５３】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R3及びR4 は、それらが結合した窒素と共に、飽和した又は部分的に飽和した、6〜10の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む環式又は二環式の環構造を形成し、該環構造は任意に、少なくとも一以上の R13で置換され、ここにおいてR13 は上記定義の通りである。
【０１５４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R3及びR4 は、それらが結合した窒素と共に、飽和した又は部分的に飽和した、6〜10の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される1〜2のさらなるヘテロ原子環式又は二環式の環構造を形成し、該環構造は任意に、少なくとも一以上の R13で置換され、ここにおいてR13 は上記定義の通りである。
【０１５５】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R5 はC3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、NR7R8オキソC1-C6アルキル又はNR7R8カルボニルC1-C6アルキルであり、ここで該アルキル及びアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換され、ここでR7、R8及びR6 は上記定義の通りである。
【０１５６】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R5 はC3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、NR7R8オキソC1-C6アルキル又はNR7R8カルボニルC1-C6アルキルであり、ここで該アルキル及びアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換され、ここでR7、R8及びR6 は上記定義の通りである。
【０１５７】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R5 はC3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル又はNR7R8カルボニルC1-C6アルキルであり、ここで該アルキル及びアリール基は、独立して、任意に一以上のR6で置換され、ここでR7、R8及びR6 は上記定義の通りである。
【０１５８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R6 は水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル-、C3-C10シクロ-アルキルカルボニル-、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、アリールC1-C6アルキル-カルボニル-、hetアリールカルボニル-、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、-NR7R8、-SO2NR7R8、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)-、C1-C6アルキルS(O)n-又はR12S(O)nN(R7)-であり；ここにおいて該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここでR7、R8、R11、R12、R13及びn は上記定義の通りである。
【０１５９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R6 はハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル-、C3-C10シクロ-アルキルカルボニル-、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、アリールC1-C6アルキル-カルボニル-、hetアリールカルボニル-、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、-NR7R8、-SO2NR7R8、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)-又はR12S(O)nN(R7)-であり；ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここでR7、R8、R11、R12、R13及びn は上記定義の通りである。
【０１６０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R6 は水素、ハロ、オキソ、C1-C8アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル-、C3-C10シクロ-アルキルカルボニル-、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、アリールC1-C6アルキル-カルボニル-、hetアリールカルボニル-、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル-、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、-NR7R8又はNR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)-、C1-C6アルキルS(O)n-であり；ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここでR7、R8、R11、R13及びn は上記定義の通りである。
【０１６１】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R6 は水素、ハロ、オキソ、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アリールオキシC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルS(O)n-であり；ここにおいて該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここでR13 は上記定義の通りである。
【０１６２】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R6 は水素、ハロ、オキソ又はC1-C8アルキルである。
【０１６３】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R6 はハロ、オキソ又はC1-C8アルキルである。
【０１６４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R6 は水素である。
【０１６５】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R6 はC1-C6アルキルS(O)n-である。
【０１６６】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R7及びR8 は、独立して、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルであり、ここで該アルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここにおいてR13 は上記定義の通りである。
【０１６７】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R7及びR8 は独立して、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルであり、ここで該アルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここでR13 は上記定義の通りである。
【０１６８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R7及びR8 は独立して、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルであり、ここで該アルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここでR13 は上記定義の通りである。
【０１６９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R7及びR8 は、それらが結合した窒素と共に、飽和した又は部分的に飽和した、4〜12の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む環式又は二環式の環構造を形成し、該環構造は任意に少なくとも一以上の R13で置換され、ここでR13 は上記定義の通りである。
【０１７０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R7及びR8 は、それらが結合した窒素と共に、飽和した又は部分的に飽和した、6〜10の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される0〜2のさらなるヘテロ原子を含む環式又は二環式の環構造を形成し、該環構造は任意に、少なくとも一以上の R13で置換され、ここでR13 は上記定義の通りである。
【０１７１】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R7及びR8 は、それらが結合した窒素と共に、飽和した又は部分的に飽和した、6〜10の炭素原子及び窒素又は酸素から選択される1〜2のさらなるヘテロ原子を含む環式又は二環式の環構造を形成し、該環構造は任意に、少なくとも一以上の R13で置換され、ここでR13 は上記定義の通りである。
【０１７２】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R9 はC3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル-、C3-C10シクロアルキルカルボニル-、C3-C10hetシクロアルキルカルボニル-、アリールカルボニル-、hetアリールカルボニル-、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、C3-C10シクロアルキルオキシ、C3-C10hetシクロアルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル-、C1-C6アルキルS(O)n-、アリールS(O)n-、アリールC1-C6アルキルS(O)n-、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルであり；ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR11で置換され、ここでR7、R8、R11及びn は上記定義の通りである。
【０１７３】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R9 は、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル-、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、C3-C10シクロアルキルオキシ、C3-C10hetシクロアルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル-、C1-C6アルキルS(O)n-、アリールS(O)n-又はアリールC1-C6アルキルS(O)n-であり；ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR11で置換され、ここでR7、R8、R11及びn は上記定義の通りである。
【０１７４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R9 は、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルC1-C6アルキル、C3-C10hetシクロアルキル-、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、C3-C10シクロアルキルオキシ、C3-C10hetシクロアルキルオキシ-、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル又はNR7R8カルボニルC1-C6アルキル-であり；ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR11で置換され、ここでR7、R8及びR11 は上記定義の通りである。
【０１７５】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R10 はヒドロキシ、C1-C8アルキルオキシ又はNR7R8であり、ここでR7及びR8 は上記定義の通りである。
【０１７６】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R10 はヒドロキシ、又はC1-C8アルキルオキシである。
【０１７７】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R10 は-NR7R8であり、ここでR7及びR8 は上記定義の通りである。
【０１７８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R11 はC1-C6アルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル-、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル-又はR7R8NC1-C6アルキル-であり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、任意にR14で置換され、ここでR7、R8及びR14 は上記定義の通りである。
【０１７９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R11 はC1-C6アルキル、アリール、hetアリール、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-又はR7R8NC1-C6アルキル-であり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、任意にR14で置換され、ここでR7、R8及びR14 は上記定義の通りである。
【０１８０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R11 はアリール、hetアリール、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、hetアリールオキシ又はR7R8NC1-C6アルキル-であり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、任意にR14で置換され、ここでR7、R8及びR14 は上記定義の通りである。
【０１８１】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R12 はC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールC1-C6アルキル、hetアリール又はhetアリールC1-C6アルキルである。
【０１８２】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R12 はC3-C10シクロアルキル、アリールC1-C6アルキル又はhetアリールC1-C6アルキルである。
【０１８３】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R12 はC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル又はアリールC1-C6アルキルである。
【０１８４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R13 はR3、オキソ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル、アリール又はhetアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR15で置換され、ここでR3及びR15 は上記定義の通りである。
【０１８５】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R13 はR3、オキソ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル又はアリール、hetアリールであり、ここで該シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR15で置換され、ここでR3及びR15 は上記定義の通りである。
【０１８６】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R13 はR3又はオキソであり、ここでR3 は上記定義の通りである。
【０１８７】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R14 は水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1-C8アルキル、-NR7R8、C1-C6アルキルオキシ又はアリールC1-C6アルキルであり、ここでR3及びR15 は上記定義の通りである。
【０１８８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R14 は水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシ又はアリールC1-C6アルキルである。
【０１８９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R14 は水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ又はアリールC1-C6アルキルである。
【０１９０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R15 はC1-C8アルキル又はC1-C6アルキルオキシである。
【０１９１】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R17及びR18 は独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、C1-C8アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、-COR10、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、hetアリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリール、hetアリールC1-C6アルキル、hetアリールオキシC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、-NR7R8、-SO2NR7R8、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)-、アリールS(O)n-、hetアリールS(O)n-又はR12S(O)nN(R7)-であり；ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここでR7、R8、R11、R12、R13及びn は上記定義の通りである。
【０１９２】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R17及びR18 は独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、C1-C8アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-、hetアリールオキシ-、-SO2NR7R8、NR7R8カルボニルC1-C6アルキル、R11カルボニルN(R7)-、アリールS(O)n-、hetアリールS(O)n-又はR12S(O)nN(R7)-であり；ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここでR7、R8、R11、R12、R13及びn は上記定義の通りである。
【０１９３】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R17及びR18 は独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、C1-C8アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ-、アリールオキシ-、アリールC1-C6アルキルオキシ-又はhetアリールオキシであり；ここで該アリール及びhetアリール基は、独立して、任意に一以上のR13で置換され、ここでR13 は上記定義の通りである。
【０１９４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、R17及びR18 は、それらが結合する炭素原子と共に-C(=O)-である。
【０１９５】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、n は1である。  
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、n は2である。  
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、p は1である。  
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、p は2である。  
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、
【化１０】
2008515956.tif 000004
【０１９６】
は、
【化１１】
2008515956.tif 000005
【０１９７】
から選択され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【０１９８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、
【化１２】
2008515956.tif 000006
【０１９９】
は、
【化１３】
2008515956.tif 000007
【０２００】
から選択され、ここでR6 は上記定義の通りである。
【０２０１】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、
【化１４】
2008515956.tif 000008
【０２０２】
は、
【化１５】
2008515956.tif 000009
【０２０３】
から選択される。
【０２０４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、
【化１６】
2008515956.tif 000010
【０２０５】
は、
【化１７】
2008515956.tif 000011
【０２０６】
から選択される。
【０２０７】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、
【化１８】
2008515956.tif 000012
【０２０８】
は、
【化１９】
2008515956.tif 000013
【０２０９】
から選択される。
【０２１０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、
【化２０】
2008515956.tif 000014
【０２１１】
は、
【化２１】
2008515956.tif 000015
【０２１２】
から選択される。
【０２１３】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、
【化２２】
2008515956.tif 000016
【０２１４】
は、
【化２３】
2008515956.tif 000017
【０２１５】
から選択される。
【０２１６】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、
【化２４】
2008515956.tif 000018
【０２１７】
は、
【化２５】
2008515956.tif 000019
【０２１８】
から選択される。
【０２１９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、
【化２６】
2008515956.tif 000020
【０２２０】
は、
【化２７】
2008515956.tif 000021
【０２２１】
から選択される。
【０２２２】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）中、
【化２８】
2008515956.tif 000022
【０２２３】
は、
【化２９】
2008515956.tif 000023
【０２２４】
から選択される。
【０２２５】
本発明の他の態様において、一般式（Ｉ）の化合物又はそれらのプロドラッグは、例１及び２の化合物の群、或いは、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの塩、又はラセミ混合物を含む、任意の光学異性体又は光学異性体の混合物、又は任意の互変異性体から選択される：1H-インドール-5-カルボニル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン；
3,4-ジヒドロスピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(1H-インドール-5-イル)-メタノン；
スピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(3-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-メタノン；
スピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-メタノン；
2,3-ジヒドロスピロ(1-メタンスルホニル-インドール-3,4’-ピペリジン-1-イル)-(1H-インドール-5-イル)-メタノン；
2,3-ジヒドロスピロ(1-メタンスルホニル-インドール-3,4’-ピペリジン-1-イル)-(3-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-メタノン；
スピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(4-(2,4-ジヒドロ-5-メチル-ピラゾール-2-イル-3-オン)フェニル)-メタノン；
スピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(4-(イミダゾール-1-イル)フェニル)-メタノン；
スピロ(シクロペンタンe-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-メタノン；
2,3-ジヒドロスピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(4-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-メタノン；
スピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(4-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-メタノン；
2,3-ジヒドロスピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-メタノン；
2,3-ジヒドロスピロ(1-メタンスルホニル-インドール-3,4’-ピペリジン-1-イル)-(ベンズイミダゾール-5-イル)-メタノン；
1,3-ジヒドロスピロ(1H-インデン-2,4’-ピペリジン-1-イル)-(4-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-メタノン；
スピロ(1-tert-ブチル-ピロリジン-2-オン-3,4’-ピペリジン-1-イル)-(4-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-メタノン。
【０２２６】
本発明の他の態様において、一般式（Ｉ）の化合物又はそれらのプロドラッグは、例１及び２の化合物の群、或いは、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの塩、又はラセミ混合物を含む、任意の光学異性体又は光学異性体の混合物、又は任意の互変異性体から選択される。
【０２２７】
本発明の化合物は不斉中心を有し、また、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び、本発明に含まれる全ての異性体形態の個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体並びにそれらの混合物を生じ得る。
【０２２８】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を包含する。そのような塩は、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸並びに有機酸の塩を含む。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモイン酸(pamoic acid)、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などが含まれる。薬学的に許容される無機酸又は有機酸付加塩のさらなる例には、「J. Pharm. Sci.、66、2 (1977)」（参照によって本明細書に援用される）に一覧にされた薬学的に許容される塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩などが含まれる。アミン及び有機アミンの例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、グアニジンなどが含まれる。陽イオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン、ヒスチジンなどが含まれる。
【０２２９】
さらに、本発明の化合物の中には、水又は通常の有機溶媒と溶媒和化合物を形成し得るものがある。そのような溶媒和化合物も本発明の範囲内に包含される。
【０２３０】
薬学的に許容される塩は、エーテル、THF、メタノール、tert-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどのような溶媒中で、本発明の化合物を、水酸化ナトリウム、ナトリウム メトキシド、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、水酸化カルシウム、マグネシウム ヒドロキシド(水酸化物)などのような塩基の1〜4当量と反応させて調製される。溶媒の混合物を用いてもよい。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン及びそれらの誘導体などのような有機塩基も用いることができる。或いは、酸付加塩は、適用可能な場合は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサンなどの溶媒中で、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸 サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸などのような酸で処理されて調製される。溶媒の混合物も用いることができる。
【０２３１】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、反応物を可能である場合はその方法中でそれらの単一の鏡像異性体形態で用いることによって調製され、又は、試薬又は触媒の存在下において、それらの単一の鏡像異性体形態でその反応を行うことによって調整され、又は、該立体異性体の混合物を従来方法によって分離することによって調製される。好ましい方法のいくつかは、微生物的分割、酵素的分割、適用可能な場合は、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸などのようなキラル酸、又は、ブルシン、(R)-又は(S)-フェニルエチルアミン、キナアルカロイド及びそれらの誘導体などのようなキラル塩基で形成されたジアステレオ異性体塩の分離の使用を含む。一般に用いられる方法は、Jaquesらによる「Enantiomers, Racemates and Resolution (Wiley Interscience、1981)」に編纂されている。より具体的には、本発明の化合物は、アミノ段に由来するキラルアミン、アミノ酸、アミノアルコールで処理することによって、ジアステレオ異性のアミドの1:1 混合物に転換され；従来の反応条件は、酸をアミドに転換するために用いられ；該ジアステレオマーは分別再結晶又はクロマトグラフィーの何れかによって分離され、並びに、式Ｉの化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオ異性のアミドを加水分解することによって調製され得る。
【０２３２】
本発明の一部を形成する化合物の種々の多形は、異なる条件下で、前記化合物の結晶化によって調製されることができ；例えば、通常用いられる異なる溶媒又はそれらの混合物が再結晶のために用いられ；異なる温度での結晶化；または、種々の冷却様式、極めて高速から極めて緩徐までの範囲での結晶化の間の冷却が用いられる。多型はまた、化合物を熱するか又は融解し、続いて徐々に又は高速に冷却することによっても得ることができる。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示唆走査型熱量測定法、粉末Ｘ線回折または他のそのような技術によって決定されることができる。
【０２３３】
また本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含し、これは、投与されたとき、代謝プロセスによって化学的転換を起こして活性な薬理学的物質になる。一般に、そのようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であり、これは、本発明の要求される化合物にインビボで容易に転換され得る。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来方法は、例えば、「Design of Prodrugs」、ed. H. Bundgaard、Elsevier、1985」に開示されている。
【０２３４】
酵素阻害剤のような化合物が生化学アッセイにおいて極めて強力で選択的であり、インビボでなお不活性であるということが、薬物発見におけるよく知られた問題である。このいわゆる生理学的利用能の欠如は、腸における吸収の欠如又は乏しい吸収、肝臓における最初の通過代謝及び／又は細胞における乏しい取り込みのような、多数の異なる因子に起因し得る。しかし、生理学的利用能を決定する因子は完全には理解されておらず、如何にして化合物を改変するかという科学的文献（当該分野の技術者には周知である）中に多くの例があり、これは、生化学的アッセイにおいて強力で選択的であるが、しかし、インビボで生化学的に活性である薬物への低い活性を示すか又は活性を示さない。
【０２３５】
「原化合物」と名づけられた本発明の化合物を、細胞または哺乳類における取り込みを促進するような方法で、前記化合物の生物学的利用能を改変する化学基を結合することによって改変することは、本発明の範囲内である。
【０２３６】
前記改変の例は、如何なる意味においても本発明の範囲を限定することが意図されないが、一以上のカルボキシ基のエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、tert-ブチル、アセトキシメチル、ピバロイル(pivaloyl)オキシメチルエステル又は他のアシルオキシメチルエステル)への変化を含む。化学基の結合によって改変されたような、本発明の化合物、原化合物は、「改変化合物」と名づけられる。
【０２３７】
また本発明は、本発明の化合物の活性代謝産物をも包含する。  
本発明の化合物は、活性な細胞内グルココルチコイドのレベルを変化させ、より具体的には減少させ、従って、そのような改変または減少が有益である疾患及び疾病の治療、防止及び／又は予防に有用である。
【０２３８】
従って、本発明の化合物は、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧症、肥満症、2型糖尿病、耐糖性障害(IGT)、空腹時糖障害 (IFG)、成人の潜在性の自己免疫性の糖尿病(LADA)、１型糖尿病、循環器病を含む糖尿病性後期合併症、循環器疾患、脂質代謝の疾患、神経変性及び精神医学疾患、緑内障を含む眼球内圧の調節不全、免疫疾患、不適当な免疫応答、筋骨格疾患、胃腸疾患、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、発毛の減少、又は細胞内グルココルチコイドレベルによって影響される他の疾病、疾患又は状態、活性な内在性又は外来性のグルココルチコイドの血中レベルの上昇の副作用、及びそれらの任意の組合せ、内在性の活性グルココルチコイドの血漿レベルの上昇の副作用、クッシング病、クッシング症候群、自己免疫病のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、炎症性疾病のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、炎症性成分を伴う疾病のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、癌化学療法の一部としてのグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、手術/術後又は他の外傷に対するグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、臓器又は組織移植術の状況におけるグルココルチコイド受容体アゴニスト療法の副作用、又は他の疾病のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、グルココルチコイド受容体アゴニストが臨床的に有益な効果を与える疾患又は状態の治療、防止及び／又は予防のために適用可能である。
【０２３９】
より具体的には、本発明の化合物は、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肥満症の結果としての糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、食事性の高血糖、高インスリン血症、不適当な低インスリン分泌、耐糖性障害(IGT)、空腹時糖障害 (IFG)、肝性グルコース産生上昇、１型糖尿病、LADA、小児科糖尿病、異脂肪血症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症、HDLコレステロール減少、障害性LDL/HDL比、脂質代謝の他の疾患、肥満症、内臓肥満症、糖尿病の結果としての肥満症、食物摂取上昇、高血圧症、糖尿病性後期合併症、ミクロ-/マクロアルブミン尿、腎障害、網膜症、神経障害、糖尿病性潰瘍、循環器病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾病、心肥大、心筋虚血、心不全、うっ血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、不整脈、血流減少、勃起機能障害(雄性又は雌性)、筋障害、筋組織減少、筋萎縮病、筋異化反応、骨粗鬆症、直線的な成長の減少、神経変性及び精神医学疾患、アルツハイマー病、神経細胞死、認知機能障害、うつ病、不安、摂食障害、食欲調節、片頭痛、てんかん、化学物質中毒、眼球内圧疾患、緑内障、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、不適当な免疫応答、不適当なTヘルパー1/Tヘルパー2の極性化(polarisation)、細菌感染、ミコバクテリア感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫侵襲、免疫化に対する最適以下の応答、免疫機能不全、部分的又は完全な禿頭症、又は細胞内グルココルチコイドレベルに影響される疾病、疾患又は状態及びそれらの任意の組合せ、喘息及びアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性の炎症性疾病のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、呼吸器系の疾患、例えば喘息、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、過敏症、間質性肺炎、好酸性肺炎、肺線維症のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、クローン病及び潰瘍性結腸炎のような炎症性腸疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；免疫系の疾患、結合組織及び関節、例えば、反応性関節炎、リウマチ様関節炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ヘーノホ-シェーンライン紫斑病、ウェゲネル肉芽腫症、側頭動脈炎、全身性硬化症、血管炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎-多発性筋炎、尋常性天疱瘡の、グルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；甲状腺機能亢進症、低アルドステロン症、下垂体機能不全のような内分泌学的疾病のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；血液学的疾病、例えば溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間血色素尿症のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；脊髄疾病、脊髄の腫瘍性圧迫、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法誘導性悪心のようなグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；筋及び神経-筋関節における疾病、例えば重症筋無力症及び遺伝性筋障害（例えば、デュシェーヌ筋ジストロフィー)の、グルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、手術＆移植術の状況において、例えば外傷、術後ストレス、手術ストレス、腎臓移植、肝臓移植、肺移植、膵島移植、血液幹細胞移植、骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜移植、水晶体移植及び���ルココルチコイド受容体アゴニストによる免疫抑制が有益である他の方法の、グルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；脳膿瘍(absess)、悪心/嘔吐、感染、高カルシウム血症、副腎性過形成、自己免疫性の肝炎、脊髄疾病、小嚢性動脈瘤のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、又はグルココルチコイド受容体アゴニストが臨床的に有益な効果を提供する他の疾病、疾患及び状態のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用の治療、防止及び／又は予防のために適用可能である。
【０２４０】
従って、さらなる側面において、本発明は、本発明の化合物の薬学的組成物としての使用に関する。
【０２４１】
本発明はまた、一以上の薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に活性成分として少なくとも一つの本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。
【０２４２】
該薬学的組成物は、好ましくは、約0.05 mg/日〜約2000 mg/日、好ましくは約1mg/日〜約500 mg/日の本発明の化合物を含む単位剤形である。
【０２４３】
他の態様において、患者は、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約4週間、少なくとも約２ヶ月、又は少なくとも約４ヶ月の間、本発明の化合物で治療される。
【０２４４】
さらに他の態様において、該薬学的組成物は、経口、経鼻、経皮、肺又は非経口的投与のためのものである。
【０２４５】
さらに、本発明は、11βHSD1の活性の改変又は阻害が有益である疾患及び疾病の治療、防止及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０２４６】
本発明はまた、11βHSD1の活性の改変又は阻害が有益である疾患及び疾病の治療、防止及び／又は予防のための方法に関し、該方法は、本発明の化合物の有効量を、それらを必要とする被検者に投与することを含む。
【０２４７】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、上記のように細胞内グルココルチコイドレベルによって影響される任意の疾病及び状態の治療、防止及び／又は予防のための薬剤の調製のために用いられる。
【０２４８】
このように、本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、上記状態及び疾病のような、活性細胞内グルココルチコイドのレベルの減少が望ましい、状態及び疾患の治療、防止及び／又は予防のための薬物の調製のために用いられる。
【０２４９】
本発明のさらに好ましい態様において、本発明の化合物は、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧症及び肥満症を含むメタボリックシンドロームの治療、防止及び／又は予防のための薬物の調製のために用いられる。
【０２５０】
本発明のさらに他の好ましい態様において、本発明の化合物は、2型糖尿病、耐糖性障害(IGT)、空腹時糖障害 (IFG)の治療、防止及び／又は予防のための薬物の調製のために使用される。
【０２５１】
本発明のさらに他の好ましい態様において、本発明の化合物は、IGTから2型糖尿病への進行の遅延又は防止のための薬学的組成物の調製のために使用される。
【０２５２】
本発明のさらに他の好ましい態様において、本発明の化合物は、メタボリックシンドロームから2型糖尿病への進行の遅延又は防止のための薬学的組成物の調製のために使用される。
【０２５３】
さらに他の本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、循環器病を含む糖尿病性後期合併症；動脈硬化症；アテローム性動脈硬化症の治療、防止及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のために使用される。
【０２５４】
本発明のさらに好ましい態様において、本発明の化合物は、神経変性及び精神医学疾患の治療、防止及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のために使用される。
【０２５５】
本発明のさらなる好ましい態様において、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体アゴニスト治療又は療法の副作用の治療、防止及び／又は予防のための薬学的組成物
の調製のために使用される。
【０２５６】
本発明の他の態様において、前記投与経路は、本発明の化合物を適切であるか又は所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であってよく、経口、経鼻、頬側、経皮、肺、又は非経口経路のような経路であってよい。
【０２５７】
本発明のさらなる側面において、本発明の化合物は、一以上のさらなる活性物質と任意の適切な割合で組合わされて投与される。そのようなさらなる活性物質は、例えば、抗肥満症剤、抗糖尿病薬、脂質代謝を改変する薬剤、高血圧治療薬剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、糖尿病の結果又は糖尿病に関連する合併症の治療及び／又は防止のための薬剤及び肥満症の結果又は肥満症に関連する合併症及び疾患の治療及び／又は防止のための薬剤から選択される。
【０２５８】
よって、本発明のさらなる側面において、本発明の化合物は、一以上の抗肥満症薬剤又は食欲制御剤と組合わされて投与され得る。
【０２５９】
そのような薬剤は、CART (コカインアンフェタミンアミン調節転写物)アゴニスト、NPY (ニューロペプチド Y)アンタゴニスト、MC4 (メラノコルチン4)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF (腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF (コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP (コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチン(urocortin)アゴニスト、β3アゴニスト、MSH (メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、MCH (メラノサイト濃縮ホルモン)アンタゴニスト、CCK (コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合性セロトニン及びノルアドレナリン作動性化合物、5HT (セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH (チレオトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP 2又は3 (脱共役タンパク質２又は３)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin)）、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体)モジュレーター、RXR (レチノイドX受容体) モジュレーター、TRβアゴニスト、AGRP (アグーチ関連タンパク質) 阻害剤、H3ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンのような）、エキセンディン(exendin)-4、GLP-1及び毛様体神経栄養性因子からなる群より選択される。
【０２６０】
本発明の一つの態様において、該抗肥満症薬剤は、レプチン；デキサンフェタミン(dexamphetamine)又はアンフェタミン；フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)；シブトルアミン(sibutramine)；オルリスタット(orlistat)；マチンドール又はフェンテルミンである。
【０２６１】
適切な抗糖尿病薬剤には、インスリン、EP 792 290 (Novo Nordisk A/S)に開示されたもの、例えばNεB29-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン、EP 214 826及びEP 705 275 (Novo Nordisk A/S)に開示されたもの、例えばAspB28ヒトインスリン、US 5,504,188 (Eli Lilly)に開示されたもの、例えばLysB28ProB29ヒトインスリン、EP 368 187 (Aventis)に開示されたもの、例えばLantusのようなインスリン類似体及び誘導体が含まれ、それらは全て参照によって本明細書に援用され、GLP-1 (グルカゴン様ペプチド-1)及びWO 98/08871（Novo Nordisk A/S）に開示されたもののようなGLP-1誘導体が含まれ、それは参照によって本明細書に援用され、並びに、経口的に活性な低血糖薬剤が含まれる。
【０２６２】
経口的に活性な低血糖薬剤は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、WO 99/01423（Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals、Inc.）に開示されたもののようなグルカゴンアンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、WO 97/26265及びWO 99/03861（Novo Nordisk A/S）に開示されたもののようなカリウムチャンネルオープナー（参照によって本明細書に援用される）、DPP-IV (ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込みモジュレーター、PPARαモジュレーター、PPARδモジュレーター、コレステロール吸収阻害剤、HSL (ホルモン感受性リパーゼ)阻害剤及びHMG CoA 阻害剤 (スタチン)のような、抗高脂血症薬剤及び抗脂質血症薬剤のような、脂質代謝を改変する化合物、ニコチン酸、フィブレート、陰イオン交換体、食物摂取低減化合物、胆汁酸樹脂、RXRアゴニスト及びβ細胞のATP-依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤を含む。
【０２６３】
一つの態様において、本発明の化合物は、NεB29-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン、AspB28ヒトインスリン、LysB28ProB29ヒトインスリン、Lantus(R)、又はそれらの一以上を含む混合製剤のような、インスリン又はインスリン類似体又は誘導体と組合わされて投与される。
【０２６４】
さらなる態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、又はグリカジドと組合わされて投与される。
【０２６５】
他の態様において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組合わされて投与される。
【０２６６】
さらに他の態様において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はセナグリニドと組合わされて投与される。
【０２６７】
さらに他の態様において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン(ciglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロジグリタゾン(rosiglitazone)又はWO 97/41097に開示された5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニル-メチル]チアゾリジン-2,4ジオンのような化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくはカリウム塩と組合わされて投与される。
【０２６８】
さらに他の態様において、本発明の化合物は、WO 99/19313に開示された(-) 3-[4-[2-フェンオキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸又は薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくはアルギニン塩のようなインスリン感作物質と組合わされて投与される。
【０２６９】
さらなる態様において、本発明の化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール(miglitol)又はカルボースと組合わされて投与される。
【０２７０】
他の態様において、本発明の化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルにおいて作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、又はレパグリニドと組合わされて投与される。
【０２７１】
さらに、本発明の化合物は、ナテグリニドと組合わされて投与され得る。
【０２７２】
さらに他の態様において、本発明の化合物は、抗高脂血症薬剤又は抗脂肪血症薬剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート(fenofibrate)、ベザフィブラート、テサグリタザール(tesaglitazar)、EML-4156、LY-818、MK-767、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アシピモクス(acipimox)、プロブコール、エゼチミベ(ezetimibe)又はデキストロサイロキシンと組合わされて投与される。
【０２７３】
さらなる態様において、本発明の化合物は、二以上の上記の化合物と組合わされて投与され、例えば、スルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン、インスリン及びロバスタチンなどと組合わされて投与される。
【０２７４】
さらに、本発明の化合物は、一以上の抗高血圧薬剤と組合わされて投与されてよい。抗高血圧薬剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロロール、フマル酸ビソプロロール、エスモロール、アクセブテロール(acebutelol)、メトプロロール、アセブトロール、ベタキソロール(betaxolol)、セリプロロール(celiprolol)、ネビヴォローリ(nebivolol)、テラトロール(tertatolol)、オクスプレノロール、アムソラロール(amusolalul)、カルベジロール(carvedilol)、ラベタロールのようなβ-ブロッカー、β２-受容体ブロッカー、例えばS-アテノロール、OPC-1085、キナプリル、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル(benazepril)、ペリンドプリル(perindopril)、トランドラプリル(trandolapril)、ホシノプリル(fosinopril)、ラミプリル(ramipril)、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリル(moexipril)、スピラプリル(spirapril)、テモカプリル(temocapril)、ゾフェノプリル(zofenopril)、S-5590、ファシドトリル(fasidotril)、ヘキストマリオンルセル: 100240 (EP 00481522)、オマパトリラット(omapatrilat)、ゲモパトリラット(gemopatrilat)及びGW-660511のようなACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、アムロジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ラシジピン(lacidipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、アラニジピン(aranidipine)、シルニジピン(cilnidipine)、クレビジピン(clevidipine)、アゼルニジピン(azelnidipine)、バルニジピン(barnidipine)、エホノジピン(efonodipine)、イアシジピン(iasidipine)、イエミルジピン(iemildipine)、イエルカニジピン(iercanidipine)、マニジピン、ニルバジピン、プラニジピン(pranidipine)、フルニジピン(furnidipine)のようなカルシウムチャンネルブロッカー、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、テラゾシン、ブナゾシン及びOPC-28326のようなα-ブロッカー、チアジド/スルホンアミド（例えばベンドロフルメタジド、クロロサリドン、ヒドロクロロチアジド及びクロパミド)のような利尿薬、ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、フロセミド及びトラセミド)及びカリウム節約利尿薬（例えば、アミロライド、スピロノラクトン)、ABT-546、アンブリセタン(ambrisetan)、アトラセンタン(atrasentan)、SB-234551、Cl-1034、S-0139及びYM-598のようなエンドセリンET-Aアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタン(bosentan)及びJ-104133、アリスキレン(aliskiren)のようなレニン阻害剤、バソプレッシンV1アンタゴニスト、例えばOPC-21268、トルバプタン(tolvaptan)のようなバソプレッシンV2アンタゴニスト、SR-121463及びOPC-31260、B型ナトリウム利尿ペプチドアゴニスト、例えばNesiritide、イルベサルタン(irbesartan)、カンデサルタンシレキセチル(candesartancilexetil)、ロサルタン、バルサルタン(valsartan)、テルミサルタン(telmisartan)、エプロサルタン(eprosartan)、カンデサルタン、CL-329167、エプロサルタン(eprosartan)、イオサルタン(iosartan)、オルメサルタン(olmesartan)、プラトサルタン(pratosartan)、TA-606、及びYM-358のようなアンジオテンシンIIアンタゴニスト、5-HT2アゴニスト、例えばフェノルドパム(fenoldopam)及びケタンセリン、ナフトピジル(naftopidil)、N-0861及びFK-352のようなアデノシンA1アンタゴニスト、KT2-962のようなトロンボキサンA2アンタゴニスト、エン���ペプチダーゼ阻害剤、例えばエカドトリル(ecadotril)、LP-805のような一酸化窒素アゴニスト、ドーパミンD1アンタゴニスト、例えばMYD-37、ノロミロール(nolomirole)のようなドーパミンD2アゴニスト、n-3脂肪酸、例えばオマコール、トレプロスチニル(treprostinil)、ベラプロスト(beraprost)のようなプロスタサイクリンアゴニスト、PGE1アゴニスト、例えばエクラプロスト、Na+/K+ ATPアーゼモジュレーター、例えばPST-2238、カリウムチャンネル活性化因子、例えばKR-30450、PMD-3117のようなワクチン、インダパミド、CGRP-ユニジーン、グアニル酸シクラーゼ刺激物質、ヒドララジン、メチルドパ、ドカルパミン、モキソニジン(moxonidine)、コアプローベル(CoAprovel)、モンドバイオテック(MondoBiotech)-811である。
【０２７５】
さらなる参照には、「Remington: The Science acid Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995」を用いることができる。
【０２７６】
さらに、本発明の化合物は、一以上のグルココルチコイド受容体アゴニストと組合わされて投与されてもよい。そのようなグルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ベタメタソーン(betametasone)、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキシコルト(butixicort)、クロベタゾール、フルニソリド、フルカチソーン(flucatisone)（及び類似体）、モメタソーン(momethasone)、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニドGW-685698、NXC-1015、NXC-1020、NXC-1021、NS-126、P-4112、P-4114、RU-24858及びT-25シリーズである。
【０２７７】
本発明の化合物と一以上の上記化合物及び任意に一以上のさらなる薬理学的に活性な物質との任意の適切な組合せが、本発明の範囲内であるとみなされることは理解されるであろう。
【０２７８】
薬学的組成物
本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容される担体又は賦形剤と組合わされて、単回又は複数回投与の何れかで投与されて良い。本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤並びに任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤と共に、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995.」に開示されたような従来技術に従って処方されてよい。
【０２７９】
該薬学的組成物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所的な(頬側及び舌下を含む)、経皮、大槽内、腹腔内、膣及び非経口(皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内及び皮内を含む)経路のような任意の適切な経路による投与のために特に処方されてよく、経口経路が好ましい。
【０２８０】
好ましい経路は、治療を受ける被検者の一般的な状態及び年齢、治療される状態の性質及び選択された活性成分に依存することは認められるであろう。
【０２８１】
経口投与のための薬学的組成物には、硬質又は軟質カプセル、錠剤、トローチ、ドレージ(dragees)、ピル、ロゼンジ、粉末及び顆粒のような固体剤形が含まれる。適切な場合には、それらは腸溶コーティングのようなコーティングで調製されることができ、又は、それらは、当該分野で周知の方法に従って、持続性又は延長性の放出のような、活性成分の制御された放出を提供するように処方されることもできる。
【０２８２】
経口投与のための液体剤形には、溶液、乳濁液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。
【０２８３】
非経口投与のための薬学的組成物には、無菌の水溶性及び非水溶性注射用溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに、使用の前に、無菌の注射用溶液又は分散液に再構成される、無菌の粉末が含まれる。蓄積注射製剤もまた、本発明の範囲内であると考えられる。
【０２８４】
他の適切な投与形式には、坐薬、スプレー、軟膏、クレーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラントなどが含まれる。
【０２８５】
典型的な経口剤形は、１日当り約0.001〜約100 mg/kg体重、好ましくは１日当り約0.01〜約50 mg/kg体重、及びより好ましくは１日当り約0.05〜約10 mg/kg体重の範囲で、1〜3投薬量のような一以上の投薬量で投与される。正確な投与量は、投与の頻度及び様式、性別、年齢、体重及び治療される被検者の一般的な状態、治療される状態の性質及び重篤度及び治療される任意の随伴性疾病及び当該分野の技術者には明らかな他の要因に依存する。
【０２８６】
該製剤は、当該分野の技術者には既知の方法によって単位剤形で便利に呈示され得る。１日１〜３回のような、１日当り一以上の回数経口投与されるための典型的な単位剤形は、0.05〜約2000 mg、例えば約0.1〜約1000 mg、約0.5 mg〜約500 mg、約1 mg〜約200 mg、例えば約100 mgを含み得る。
【０２８７】
静脈内投与、くも膜下腔内投与、筋肉内投与及び同様投与のような非経口経路のための、典型的な用量は、経口投与のために用いられる用量のおよそ、約半分である。
【０２８８】
本発明の化合物は、通常、遊離物質又は薬学的に許容されるそれらの塩として利用される。例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩及び遊離酸の有用性を有する化合物の塩基付加塩である。用語「薬学的に許容される塩」は、一般に該遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることによって又は該酸を適切な有機又は無機塩基と反応させることによって調製される、本発明の使用のための化合物の非毒性塩を称する。本発明の使用のための化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、該化合物の溶液又は懸濁液を化学的当量の薬学的に許容される酸で処理することによる従来方法で調製される。本発明の使用のための化合物が遊離酸を含む場合、そのような塩は、該化合物の溶液又は懸濁液を化学的当量の薬学的に許容される塩基で処理することによる従来方法で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容される塩は、前記化合物の陰イオンとナトリウム又はアンモニウムイオンのような適切な陽イオンとの組み合わせを含む。薬学的に許容されない他の塩は、本発明の使用のための化合物の調製において有用である可能性もあり、それらの形態は本発明のさらなる側面である。
【０２８９】
非経口投与のために、無菌水溶液、水溶性プロピレングリコール又はゴマ油又はピーナッツ油中の本発明の化合物の溶液が用いられ得る。そのような水溶液は、必要であれば適切に緩衝され、該液体希釈剤は第一に、十分な生理食塩水又はグルコースで等張性を与えられる。水溶液は、静脈投与、筋肉内投与、皮下投与及び腹腔内投与のために特に適切である。用いられる無菌水性媒体は、当該分野の技術者に既知の標準的な技術によって全て容易に入手可能である。
【０２９０】
適切な薬学的担体には、不活性固体希釈剤又は充填剤、無菌水溶液及び種々の有機溶媒が含まれる。適切な担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、シロップ、リン脂質、ゼラチン、ラクトース、石膏、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、セルロースステアリン酸又は低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。同様に、担体又は希釈剤は、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような当該分野で既知の任意の持続的放出物質を単独で又はワックスと混合して含み得る。該製剤は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤、又は風味剤を含み得る。
【０２９１】
本発明の化合物を薬学的に許容される担体を組合せて形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適切な種々の剤形で容易に投与される。該製剤は、薬学の分野で既知の方法によって、都合よく単位剤形で呈示され得る。
【０２９２】
経口投与に適切な本発明の製剤は、カプセル又は錠剤のような分離したユニットとして存在することができ、それぞれ所定の量の活性成分を含み、そして適切な賦形剤を含み得る。それらの製剤は、粉末又は顆粒の形態であってよく、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、或いは、水中油又は油中水液状エマルジョンとしてあってよい。
【０２９３】
経口使用を意図される組成物は、任意の既知の方法に従って調製されることができ、そのような組成物は、薬学的にエレガントで味の良い製剤のための、甘味剤、風味剤、着色剤、及び保存剤から成る群から選択される一以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含み得る。それらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムリン酸又はナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、非被覆であってよく、或いは、崩壊及び胃腸管での吸収を遅延させ、それによって長期間の持続的な作用を提供するために、既知の技術によって被覆されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が用いられ得る。それらは、制御された放出のための浸透性の治療的錠剤を形成するために、米国特許第4,356,108；4,166,452；及び4,265,874号（参照によって本明細書に援用される）に開示された技術によって被覆されることも出来る。
【０２９４】
経口的使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル、或いは、活性成分が水又は油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセルとして呈示され得る。
【０２９５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物中に活性組成物を含んでよい。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギナート、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり；分解剤又は湿潤剤は、レクチンのような天然のホスファチド、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチル-エネオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような又はエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトールに由来する部分的エステルとの縮合産物、又は、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分的エステルとの縮合産物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。
【０２９６】
水性懸濁液はまた、一以上の着色剤、一以上の風味剤、及びスクロース又はサッカリンのような一以上の甘味剤を含んでもよい。
【０２９７】
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油、或いは、液体パラフィンのような鉱物油に、活性成分を懸濁させることによって処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤(thickening agent)、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。上記定義のような甘味剤、及び風味剤は、味の良い経口製剤を提供するために添加されてよい。それらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存されることが出来る。
【０２９８】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一以上の保存剤と混合された活性化合物を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記したものによって例証される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤も存在してよい。
【０２９９】
本発明の使用のための化合物を含む薬学的組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば液体パラフィン、又はそれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然のホスファチド、例えばダイズ、レクチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分的なエステル、例えばソルビタンモノオレアート、及び前記部分的なエステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。該乳濁液は、甘味剤及び風味剤を含んでもよい。
【０３００】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで処方されても良い。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤及び風味剤及び着色剤を含んでもよい。薬学的組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の方法に従って処方され得る。無菌注射用製剤は、非毒性非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であってよい。用いられ得る、許容可能な媒体及び溶媒は、水、リンガー液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液であり得る。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として都合よく用いられる。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性油が、モノ又はジグリセリドを用いて使用される。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射用製剤に使用される。
【０３０１】
該組成物は、本発明の化合物の直腸投与のための坐薬の形態であってもよい。それらの組成物は、該薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で融解して薬物を放出する非刺激性の適切な賦形剤と混合することによって調製できる。そのような物質には、ココアバター及びポリエチレングリコールが例えば含まれる。
【０３０２】
局所的な使用のために、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液などが考慮される。この適用の目的のための局所的な適用は洗口及び含嗽薬を含む。
【０３０３】
本発明の使用のための化合物は、小単層小胞、大単層小胞、及び多重膜小胞のような、リポソーム輸送系の形態で投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成され得る。
【０３０４】
さらに、本発明の使用のための化合物のいくつかは、水又は通常の有機溶媒と溶媒和化合物を形成してもよい。そのような溶媒和化合物もまた、本発明の範囲内に包含される。
【０３０５】
従って、さらなる態様において、本発明の使用のための化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和化合物、又はプロドラッグ、及び一以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。
【０３０６】
固体担体が経口投与のために用いられる場合、該製剤は、錠剤であってよく、粉末又はペレット中の硬質ゼラチンカプセル中に置かれ、或いは、それは、トローチ又はロゼンジの形態であることもできる。固体担体の量は極めて広いが、通常は、約25 mg〜約1 gである。液体担体が用いられる場合は、該製剤は、シロップ、乳濁液、軟質ゼラチンカプセル或いは水性又は非水性液体懸濁液又は溶液のような無菌注射用液体であってよい。
【０３０７】
従来の錠剤化技術によって調製され得る典型的な錠剤は、以下のものを含む：
コア：
活性化合物（遊離化合物又はそれらの塩として）          5.0  mg
ラクトサム(Lactosum) Ph. Eur.                         67.8  mg
セルロース、微結晶(Avicel)                            31.4  mg
アンベルライト(Amberlite)(R) IRP88*                      1.0  mg
ステアリン酸マグネシウム(Magnesii stearas) Ph. Eur.        q.s.
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                      約9 mg
ミワセット(Mywacett)9-40 T**                            約0.9 mg
* ポラクリリン(Polacrillin)カリウム NF、錠剤崩壊剤(disintegrant)、Rohm及びHaas。
【０３０８】
** アシル化モノグリセリド、フィルムコーティングのための可塑剤として使用。
【０３０９】
本発明の化合物は、それらを必要とする、特にヒトである哺乳類の患者に投与されることができる。そのような哺乳類には、家畜動物、例えば家庭のペット、及び野生動物のような非家畜動物のいずれの動物も含まれる。
【０３１０】
本明細書で開示された新規の特徴又は特徴の組み合わせはいずれも、本発明に必須であると考えられる。
【０３１１】
本発明はまた、本発明の化合物を調製する下記の方法にも関する。
【０３１２】
本発明は、以下の代表的な実施例においてさらに詳細に説明されるが、しかし、それは本発明の範囲を如何なる意味においても制限するとは意図されないものである。
【実施例】
【０３１３】
以下の実施例及び一般方法は、明細書中で及び合成スキームで同定された一般式（Ｉ）のための中間体化合物及び最終産物に関する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の実施例を用いて詳細に記載される。時に該反応は、本発明の開示された範囲内に含まれる各化合物に対して開示されたようには適用可能でない。このことが生じる化合物は、当該分野の技術者には容易に認識されるであろう。そのような場合には、該反応は、当該分野の技術者には既知の従来の改変によって上手く行うことができ、これは、妨害する基の適切な保護によって、他の従来試薬に変更することによって、或いは反応条件の日常的な変更によって行うことができる。或いは、ここで開示された他の反応又は別の従来方法が、本発明の対応する化合物の調製に適用可能である。全ての調製用の方法において、開始物質は全て既知のものであるか、又は既知の開始物質から容易に調製可能である。該化合物の構造は、元素分析又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）の何れかによって確認され、ここで、適切である場合は、表題化合物の特徴的なプロトンに割当てられたピークが示される。1H NMRシフト（δH）は、内部参照標準としてのテトラメチルシランからの低磁場を百万分率(ppm)で与えられる。M.p.：は、融解点であり、℃で与えられ、矯正されない。カラムクロマトグラフィーは、「W.C. Still et al.、J. Org. Chem. 43: 2923 (1978) on Merck silica gel 60 (Art. 9385)」に開示された技術を用いて行った。HPLC分析は、実験部分に記載されたように、5μm C18 4×250 mm カラムを用いて行われ、水及びアセトニトリルの種々の混合物、流速＝１ ml/分で溶出される。
【０３１４】
電子レンジ合成：該反応は、Personal Chemistry(R)のシングルモードEmrys Optimizer EXPにおいて、密封されたマイクロ波容器中で、マイクロ波照射によって熱した。
【０３１５】
調製用HPLC：カラム：1.9×15 cm Waters XTerra RP-18。緩衝液：直線勾配5−95％、15分、MeCN、0.1％ TFA、流速15 ml/分。プールされた画分は、真空中で蒸発させて乾燥させるか、又は、真空中でMeCNが除去されるまで蒸発され、次いで凍らせて凍結乾燥される。
【０３１６】
実施例中で用いられる略語は以下の意味を有する：
TLC：      薄層クロマトグラフィー
CDCl3：    重水素クロロホルム
DCM：      ジクロロメタン
DIIC：      N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP：      4-ジメチルアミノピリジン
DMSO-d6：    ヘキサ重水素ジメチルスルホキシド
DMSO：      ジメチルスルホキシド
DIPEA：      ジイソプロピルエチルアミン
EDAC：      1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド
EtOAc：      酢酸エチル
THF：        テトラヒドロフラン
DMF：        N,N-ジメチルホルムアミド
HOBT：        1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール
POL：        ポリスチレン
MeCN：        アセトニトリル
NMP：        N-メチルピロリジノン
TEA：          トリエチルアミン
TFA：          トリフルオロ酢酸
EDAC：        1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ハイドロクロライド
min：          分
hrs：          時間
一般方法Ａ：
【化３０】
2008515956.tif 000024
【０３１７】
酸（Ｉ）（式中R1、R2及びR16 は上記定義の通りである）を、アミン(II)（式中l、m、W、Q、X、Y及びZ は上記定義の通りである）と、標準アミド形成条件下で、カップリング試薬(III)（例えば、乾燥THF中のHOBT、EDAC及びDIPEA）を用いて結合させることによって、アミド(IV)（式中R1、R2、R16、l、m、W、Q、X、Y及びZ は上記定義の通りである）が与えられる。
【０３１８】
一般方法Ｂ：
【化３１】
2008515956.tif 000025
【０３１９】
酸（Ｉ）（式中 R1、R2及びR16 は上記定義の通りである）を、HOBt-6-カルボキシアミドメチルポリスチレン(II)と反応させ、続いて、アミン(III)（式中 l、m、W、Q、X、Y及びZ は上記定義の通りである）と、標準固相アミド形成条件下で、カップリング試薬 (IV)（例えば、DMF/1,2-ジクロロプロパン中、DIIC及びDIPEA)を用いて反応させることによって、アミド (V)（式中 R1、R2、R16、l、m、W、Q、X、Y及びZ は上記定義の通りである）が与えられる。
【０３２０】
実施例１
8-(1H-インドール-5-カルボニル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン
【化３２】
2008515956.tif 000026
【０３２１】
乾燥DMF (10 mL)中のインドール-5-カルボン酸 (300 mg、1.86 mmol)及びHOBt (278 mg、2.05 mmol)の混合物に、EDAC (464 mg、2.42 mmol)を添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、続いて、TEA (0.78 ml、5.58 mmol)及び1-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン (473 mg、2.04 mmol)の混合物を添加した。該反応混合物をさらに16時間撹拌した。この反応混合物に水(25 ml)を加え、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を、EtOH-水 (4：1、10 mL)の混合物から再結晶化し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、40℃の真空中で乾燥し、472 mg (67 %)の表題化合物を固体として得た。  
MS-ESI m/z 375；1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)  δ 1.58-1.73 (m、2H)、2.39-2.69 (m、4H)、3.54-3.73 (m、2H)、4.61 (s、2H)、6.49 (m、1H)、6.75-6.82 (m、3H)、7.16-7.21 (d、2H)、7.25-7.32 (m、2H)、7.39-7.48 (m、2H)、7.68 (s、1H)、8.80 (s、1H)、11.29 (s、1H)。
【０３２２】
実施例２
3,4-ジヒドロスピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-(1H-インドール-5-イル)-メタノン
【化３３】
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【０３２３】
DCM中のふくれる前のHOBt-6-カルボキシアミドメチルポリスチレン(100 mg、0.1 mmol)に、DMF (0.25 mL)中インドール-5-カルボン酸 (24 mg、0.15 mmol)溶液を加え、続いて、DCM (0.75 mL)中DMAP (7 mg、0.006 mmol)溶液を加えた。該混合物を10分間振盪し、その後DCM (0.25 mL)中のDIIC (0.072 mL、0.44 mmol)を添加し、得られた混合物をさらに5時間振盪し、その後、過剰の試薬を濾過により除去した。該樹脂をDCM (10 X 1.5 mL)で洗浄した後、1,2-ジクロロエタン (1.2 mL)中の3,4-ジヒドロスピロ(1H-インデン-1,4’-ピペリジン)ハイドロクロライド溶液(19 mg、0.085 mmol)及びDIPEA (0.03 mL、0.17 mmol)を加えた。得られた混合物を16時間振盪し、その後該産物溶液を濾過して除去し、該樹脂をDCM：MeOH (3：1、v/v、1 mL)で洗浄した。混合性濾液を真空中で濃縮し、該残渣を調製用HPLCで精製し、50℃の真空中で乾燥し、18 mg (64%)の表題化合物を白色固体として得た。  
MS-ESI m/z 331；1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.45-1.70 (m、2H)、1.80-2.02 (m、2H)、2.08-2.17 (m、2H)、2.90-2.97 (m、2H)、3.04-3.29 (m、2H)、3.85-4.09 (m、1H)、4.60-4.89 (m、1H)、6.59 (s、1H)、7.13-7.29 (m、5H)、7.30-7.34 (m、1H)、7.39-7.42 (m、1H)、7.78 (s、1H)、8.42 (s、1H)。
【０３２４】
下記の化合物は、上記実施例１及び２に記載した方法と類似の方法を用いて合成した：
【化３４】
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【化３５】
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【０３２５】
薬理学的方法
11βHSD1酵素アッセイ
材料
3H-コルチゾン及び抗ウサギIg 被覆したシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズをAmersham Pharmacia Biotechから購入し、β-NADPHをSigmaから購入し、ウサギ抗-コルチゾール抗体をFitzgeraldから購入した。h-11βHSD1による形質転換酵母の抽出液（Hult et al.、FEBS Lett、441、25 (1998)）を酵素の原料として用いた。試験化合物をDMSO (10 mM)に溶解した。全希釈を、50 mM TRIS-HCl (Sigma Chemical Co)、4 mM EDTA (Sigma Chemical Co)、0.1% BSA (Sigma Chemical Co)、0.01% Tween-20 (Sigma Chemical Co)及び0.005% バシトラシン (Novo Nordisk A/S)を含むpH=7.4の緩衝液で行った。オプティプレート(Optiplate)96穴プレートはPackardにより供給された。SPAビーズに結合した3H-コルチゾールの量をTopCount NXT、Packardで測定した。
【０３２６】
方法
h-11βHSD1、120 nM 3H-コルチゾン、4 mM β-NADPH、抗体(1：200)、試験化合物の連続的な希釈液及びSPA粒子 (2 mg/well)を該ウェルに添加した。該反応を異なる成分を混合して開始し、30℃で60分、振盪下で進行させた。該反応を10 倍過剰量の500 μM カルベノキソロン及び1μＭのコルチゾンを含む停止緩衝液を添加して停止した。データをGraphPad Prismソフトウェアを用いて解析した。
【国際調査報告】
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