(57)【要約】  式(I)の化合物は、治療上の有用性を有する。  式(I)中、  Bは、存在せず、かつAおよびZは、同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-CN、-C(Rc)2OH、-N(Rd)C(=X)Rc、-C(=X)N(Rc)(Rd)、-S(O)m-Rc、-N(Rc)(Rd)S(O)2、-S(O)2N(Rc)(Rd)、-N(Re)2、Raで任意選択で置換されていてもよいアリール、またはRaで任意選択で置換されていてもよいO-アリールであるか；あるいは  Bが、存在し、-(CH2)n-、-C(Rb)2-または-O-であるか、または、Bは、AもしくはZと一緒になって、-C=C(Rb)-、-C(Rb)=C-、-CH2-CH(Rb)-または-CH(Rb)-CH2-でもよく；  Dは、-O-または-S(O)m-であり；  Eは、結合であるか、あるいは、-(CH2)n-、-N(Rd)-、-(CH2)nN(Rd)-または-N(Rd)(CH2)n-であり；  Fは、-C(=X)-であり；  Gは、-(CH2)n-、-N(Rd)-、-(CH2)nN(Rd)-または-N(Rd)(CH2)nであり；  Jは、結合、-O-、-N(Rc)C(=X)-、-C(=X)N(Rc)-、-S(O)m-、-N(Rc)S(O)m-、-S(O)nN(Rc)-、-N(Re)-または-N(Rg)(Rh)であり；  Kは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンであり；  Lは、水素または末端基である。
2008543965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008543965.tif 000049
の化合物または医薬として許容されるその塩：
[前記式中、
Bは存在せず、かつAおよびZは、同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-CN、-C(Rc)2OH、-N(Rd)C(=X)Rc、-C(=X)N(Rc)(Rd)、-S(O)m-Rc、-N(Rc)(Rd)S(O)2、-S(O)2N(Rc)(Rd)、-N(Re)2、Raで任意選択で置換されていてもよいアリール、またはRaで任意選択で置換されていてもよい-O-アリールであるか；あるいは、
Bが存在し、-(CH2)n-、-C(Rb)2-、もしくは-O-であるか、または、Bは、AもしくはZと一緒になって、-C=C(Rb)-、-C(Rb)=C-、-CH2-CH(Rb)-、もしくは-CH(Rb)-CH2-でもよく；
Dは、-O-または-S(O)m-であり；
Eは、結合であるか、あるいは、-(CH2)n-、-N(Rd)-、-(CH2)nN(Rd)-、または-N(Rd)(CH2)n-であり；
Fは、-C(=X)-であり；
Gは、-(CH2)n-、-N(Rd)-、-(CH2)nN(Rd)-、または-N(Rd)(CH2)nであり；
Jは、結合であるか、あるいは、-O-、-N(Rc)C(=X)-、-C(=X)N(Rc)-、-S(O)m-、-N(Rc)S(O)m-、-S(O)mN(Rc)-、-N(Re)-、または-N(Rg)(Rh)であり；
Kは、結合であるか、またはRbで任意選択で置換されていてもよいアルキレンであるか、あるいは、Kは、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン（これらのいずれも、Raで任意選択で置換されていてもよい）であり；
Lは、水素、ハロゲン、-N(Rf)2、-CN、-SO2N(Ra)2、-SO2N=C[N(Ra)2]、-NHC(=O)NHORa、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール（これらのいずれも、Ra、-C(=X)ORd、-OH、-ORc、-C(=X)N(Rb)(Rc)、-S(O)mN(Rb)(Rc)、-CN、または式：
【化２】
2008543965.tif 000050
の基で任意選択で置換されていてもよい）であり；
各Raは、同一または異なって、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、-アルコキシ-(CH2)nC(=O)ORb、-O-アリール、-C(=X)Rc、-NO2、-CN、-N(Rc)C(=X)Rc、-C(=X)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、または-N(Re)2であり；
各Rbは、同一または異なって、水素またはアルキルであり；
各Rcは、同一または異なって、アルキル、シクロアルキル、-アルキル-アリール、-アルキル-シクロアルキル、またはRaで任意選択で置換されていてもよいアリールであり；
各Rdは、同一または異なって、水素、またはRaで任意選択で置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであり；
各Reは、同一または異なって、水素またはアルキルであるか、あるいは、Reは、アリールまたはヘテロアリール（そのいずれも、Raで任意選択で置換されていてもよい）であり；
各Rfは、同一または異なって、水素またはアルキルであるか、一緒になったRf-N-Rfが、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール（そのそれぞれは、Reで任意選択で置換されていてもよい）を形成し；
各Rgは、アルキル、シクロアルキル、またはアルキル-シクロアルキル（そのいずれも、オキソおよび/またはフルオロ基で任意選択で置換されていてもよい）であり；
各Rhは、N(Rf)2で置換された、アルキル、シクロアルキル、またはアルキル-シクロアルキルであるか、あるいは、RgおよびRhが一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Xは、同一または異なって、酸素または硫黄であり；
Ring1は、O、N、および/またはSからの少なくとも2つのヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリール環（1つ以上のRaで任意選択で置換されていてもよい）であり；
Ring2は、アリーレンまたはヘテロアリーレン（そのいずれも、1つ以上のRaで任意選択で置換されていてもよい）であり；
各mは、同一または異なって、0、1、または2であり；
各nは、同一または異なって、0、1、2、または3である。] 
【請求項２】
Dが-O-または-S-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Eが存在しない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Fが-C(O)-である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Gが-N(Rd)-である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Rdが水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Jが、-N(Re)-または-O-である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Kが、エチレンまたはプロピレンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ring2が、フェニレン、ピリミジレン、またはピリジニレンであり、そのいずれも任意選択で置換されていてもよい、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ring2が、1、2または3度置換され、その置換基が同一または異なって、アルコキシ、ハロゲン、およびJ-K-Lから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１１】
Bが、存在せず、かつAおよびZが、同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-CN、-N(Rd)C(=X)Rc、-C(=X)N(Rc)(Rd)、-S(O)m-Rc、-N(Rc)(Rd)S(O)2、-S(O)2N(Rc)(Rd)、-N(Re)2、Raで任意選択で置換されていてもよいアリール、またはRaで任意選択で置換されていてもよいO-アリールであるか；あるいは
Bが、存在し、-(CH2)n-、-C(Rb)2-、もしくは-O-であるか、または、Bが、AもしくはZと一緒になって、-C=C(Rb)-、-C(Rb)=C-、-CH2-CH(Rb)-、もしくは-CH(Rb)-CH2-でもよく；
Jが、結合であるか、あるいは、-O-、-N(Rc)C(=X)-、-C(=X)N(Rc)-、-S(O)m-、-N(Rc)S(O)m-、-S(O)mN(Rc)-、-N(Re)-、または-N(Rg)(Rh)であり；
Lが、水素、ハロゲン、-N(Rf)2、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール（そのいずれも、Ra、-C(=X)ORd、-OH、-ORc、-C(=X)N(Rb)(Rc)、-S(O)mN(Rb)(Rc)、または-CNで任意選択で置換されていてもよい）であり；かつ、
Ring1が、O、N、および/またはSからの少なくとも2つのヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリール環である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ring1が、オキサゾール、チアゾール、またはトリアゾールである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ring1が、オキサゾールまたはチアゾールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(エチル(メチル)アミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(アゼチジン-1-イル)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tertブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-((2-(トリメチルアンモニウム)エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドヨージド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tertブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(アゼチジン-3-イルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tertブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルオキシ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-((1-エチルピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-((ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(エチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(エチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(エチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(エチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(エチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(エチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-tert-ブトキシエトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-クロロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(o-トリルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-メトキシ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(2-ブロモ-5-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-ブロモ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(2-メチル-5-プロポキシフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-イソプロポキシ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-エトキシ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-イソブトキシ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(2-メチル-5-(2-モルホリノエトキシ)フェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
4-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N-(4,6-ジメトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
4-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
N-(2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-((4,6-ジメトキシ-5-(2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N-(4,6-ジメトキシ-2-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-シアノフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-((1H-イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-クロロフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
5-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
5-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(モルホリン-2-イルメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(N-(ビス(ジメチルアミノ)メチレン)スルファモイル)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-シアノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
3-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)プロパン酸
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(N-イソプロピルスルファモイル)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(3-アミノ-3-オキソプロピルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(エチルアミノ)エトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロポイルアミノ)エトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(エチルアミノ)プロピル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(イソプロピルアミノ)プロピル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(エチルアミノ)プロピルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(イソプロピルアミノ)プロピルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(エチルアミノ)プロポキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(4-(エチルアミノ)ブチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド；および
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(4-(イソプロピルアミノ)ブチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
キラルであり、かつ単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
治療で使用するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容される希釈剤または担体を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
癌治療のための薬剤を製造するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺嚢胞性疾患、前立腺肥大、無月経、思春期早発症、月経前症候群、性ステロイド依存性病態生理、または良性前立腺過形成を治療または予防するための、あるいは精子形成を抑えるための薬剤を製造するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
疼痛を伴う子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、または続発性無月経を治療または予防するための、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
アルツハイマー病を治療または予防するための薬剤を製造するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
HIV感染症またはAIDSを治療または予防するための薬剤を製造するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
胸腺機能不全によって引き起こされる疾患を治療または予防するための薬剤を製造するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
多発性硬化症、リウマチ様関節炎、またはI型糖尿病を治療または予防するための、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）は、生殖の生物学で鍵となる役割を演じる。GnRHは、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）としても知られている。
【０００３】
GnRHデカペプチド（pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH2またはp-EHWSYGLRPG-NH2）は、視床下部内側基底部の神経細胞中で、より大きな前駆体から酵素処理により形成される。このペプチドは、パルス方式で下垂体門脈循環系中に放出され、そこで、GnRHは、脳の基底部に位置する下垂体前葉中の高親和性受容体（7回膜貫通Gタンパク質共役型受容体）と相互作用する。ここで、GnRHは、双方とも性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）である、黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）の放出をトリガーする。LHは、それぞれ精巣および卵巣中でテストステロンおよびエストラジオールの産生を刺激し、一方、FSHは、女性における卵胞成長および男性における精子形成を刺激する。正しく機能している場合、GnRHのパルス性放出および濃度レベルは、性腺ステロイド合成の維持にとって、ならびに成長および性的発達に関連する生殖の正常機能にとって決定的に重要である。
【０００４】
GnRHに対する下垂体の応答は、生涯の間に大きく変化する。GnRHおよびゴナドトロピンは、まず、懐妊約10週の胎児中に現われる。GnRHに対する感受性は、思春期の開始まで低下する。しかし、誕生後の最初の3カ月間に短期間上昇する。思春期前は、GnRHに対するFSHの応答は、LHのそれよりも大きい。いったん思春期が始まると、GnRHに対する感受性が増大し、結果としてLHのパルス性分泌が起こる。思春期後期および生殖年齢を通してその間中、GnRHのパルス性放出が起こり、LHに対する応答性はFSHに対するそれよりも大きい。GnRHのパルス性放出は、LHおよびFSHのパルス性放出を、したがって、性腺からのテストステロンおよびエストラジオール放出を引き起こす。閉経後、FSHおよびLHの濃度が上昇し、閉経後のFSH濃度はLHのそれよりも高い。
【０００５】
GnRH作用薬および拮抗薬の長期投与は、LHおよびFSHの双方の循環濃度低下を引き起こす。GnRH作用薬は、内因性GnRHを模倣して下垂体上の受容体を刺激し、LHおよびFSHの放出を引き起こす化合物である。性腺ホルモン産生の一時的上昇（「フレア」応答）の後、GnRH作用薬の長期投与は、GnRH受容体のダウンレギュレーションを引き起こす。このダウンレギュレーションおよび脱感作は、LHおよびFSHの循環濃度の低下を引き起こす。症状を増悪させるホルモンフレアを経験することがあるにもかかわらず、GnRH作用薬は、性ステロイド依存性病態生理に対する好ましい治療であった。GnRH作用薬は、テストステロン産生を低下させ、それによって良性前立腺過形成（BPH）における前立腺容積の縮小および前立腺癌における腫瘍増殖の減速に使用されている。このような化合物は、乳癌および卵巣癌の治療にも使用されている。
【０００６】
近年、GnRH拮抗薬が、臨床評価に対して利用できるようになり、作用薬に関連して観察されるフレアなしに、下垂体に対する即時的効果を有することが示されている。卵巣癌、乳癌および前立腺癌の治療についてのGnRH拮抗薬の使用が報告されている。
【０００７】
拮抗薬のその他の使用には、子宮内膜症（疼痛を伴う子宮内膜症を含む）、子宮筋腫、卵巣および乳腺嚢胞性疾患（多嚢胞性卵巣疾患を含む）、前立腺肥大症、無月経（例えば、続発性無月経）、および思春期早発症が含まれる。これらの化合物は、また、月経前症候群（PMS）の症候軽減で有用である可能性がある。拮抗薬は、また、雄性哺乳動物におけるゴナドトロピンの分泌を調節して精子形成を抑える（例えば、男性避妊として）のに、および男性性犯罪者を治療するのに有用である可能性がある。GnRH拮抗薬および作用薬は、下垂体-性腺軸の可逆的抑制が求められる治療において有用性を有することが示されている。
【０００８】
下垂体前葉細胞およびいくつかの腫瘍細胞型上にGnRH受容体が存在することは、受容体上で作用してホルモン依存性およびホルモン非依存性癌の双方を治療する薬剤を開発する機会を提供する。
【０００９】
従来、アンドロゲン遮断は、前立腺の転移性癌腫を治療するのに最も効果的な系統的療法であった。前立腺は、正常な成長、維持および機能のためにアンドロゲンを必要とする。しかし、前立腺癌および良性前立腺過形成は、男性にとって一般的であり、アンドロゲンに対する継続的暴露の環境で発生する。GnRH拮抗薬を利用して下垂体-性腺軸を妨害すると、アンドロゲン産生が低下し、腫瘍増殖の調節が起こる。
【００１０】
GnRH拮抗薬は、腫瘍細胞上の受容体を遮断することによって腫瘍増殖に対して直接的効果を有する可能性がある。性ホルモンおよびGnRHの双方に直接的に応答するこれらの癌型の場合、拮抗薬は、腫瘍増殖を減速するのに2つの機序で効果的であるべきである。GnRH受容体は、多くの前立腺癌および乳癌の細胞上に存在するので、GnRH拮抗薬は、非ホルモン依存性腫瘍を治療するのにも有用である可能性のあることが最近提案されている。最近の文献例は、GnRH受容体がいくつかの癌細胞系上に存在することを示している。詳細には、前立腺癌、卵巣癌および乳癌について、例えば、Montagnaniら、Arch. Ital. Urol. Androl 1997, 69(4), 257〜263頁；Jungwirthら、Prostate 1997, 32(3), 164〜172頁；Srkalovicら、Int. J. Oncol. 1998, 12(3), 489〜498頁；Kottlerら、Int. J. Cancer 1997, 71(4), 595〜599頁を参照されたい。
【特許文献１】WO93/03058
【特許文献２】WO00/20358
【特許文献３】WO-A-02/098363
【特許文献４】WO03/106446
【特許文献５】FR2339591
【非特許文献１】Montagnaniら、Arch. Ital. Urol. Androl. 1997, 69(4), 257〜263頁
【非特許文献２】Jungwirthら、Prostate 1997, 32(3), 164〜172頁
【非特許文献３】Srkalovicら、Int. J. Oncol. 1998, 12(3), 489〜498頁
【非特許文献４】Kottlerら、Int. J. Cancer 1997, 71(4), 595〜599頁
【非特許文献５】The Purification of Laboratory Chemicals、D.D.Perrin、W.L.F.Armarego、D.R.PerrinおよびC.Chai、Butterworth-Heinemann、2003
【非特許文献６】K.J.HodgettsおよびM.T.Kershaw、Organic Letters 2002, 4, 2905〜2907頁
【非特許文献７】T.R.KellyおよびF.Lang、J. Org. Chem. 1996, 61, 4623〜4633頁
【非特許文献８】S.A.Shackelfordら、J. Org. Chem. 2003, 68, 267〜275頁
【非特許文献９】Hechung Huaxue、2004、12(2)、191〜193頁、Chem. Abs. 141:350095
【非特許文献１０】F.Bigi、R.Maggi、G.Sartori、およびG.Casnati、Gazz. Chim. Ital. 1992, 122, 283頁
【非特許文献１１】Indian Journal of Chemistry 1984, 23B(II), 1098〜1102頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
利用できるGnRH拮抗薬は、主としてGnRHのペプチド類似体であった（例えば、WO93/03058を参照されたい）。ペプチドホルモンのペプチド類似体は、ある程度の効果を有するが、現在のペプチド類似体を使用すると、ペプチドが生理的酵素で分解され、かつ治療される生物体内への分配が乏しいことが多いので、問題を伴うことが多い。したがって、それらは薬剤としての有効性が限られている。
【００１２】
WO00/20358は、GnRHの非ペプチド類似体を開示している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第１の態様は、下記式(I)の化合物：
【化１】
2008543965.tif 000003
または医薬として許容されるその塩であり、
上記式中、
Bは存在せず、かつAおよびZは、同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-CN、-C(Rc)2OH、-N(Rd)C(=X)Rc、-C(=X)N(Rc)(Rd)、-S(O)m-Rc、-N(Rc)(Rd)S(O)2、-S(O)2N(Rc)(Rd)、-N(Re)2、Raで任意選択で置換されていてもよいアリール、またはRaで任意選択で置換されていてもよいO-アリールであるか；あるいは、
Bが存在し、-(CH2)n-、-C(Rb)2-、もしくは-O-であるか、または、Bは、AもしくはZと一緒になって、-C=C(Rb)-、-C(Rb)=C-、-CH2-CH(Rb)-、もしくは-CH(Rb)-CH2-でもよく；
Dは、-O-または-S(O)m-であり；
Eは、結合であるか、あるいは、-(CH2)n-、-N(Rd)-、-(CH2)nN(Rd)-、または-N(Rd)(CH2)n-であり；
Fは、-C(=X)-であり；
Gは、-(CH2)n-、-N(Rd)-、-(CH2)nN(Rd)-、または-N(Rd)(CH2)nであり；
Jは、結合であるか、あるいは、-O-、-N(Rc)C(=X)-、-C(=X)N(Rc)-、-S(O)m-、-N(Rc)S(O)m-、-S(O)mN(Rc)-、-N(Re)-、または-N(Rg)(Rh)であり；
Kは、結合であるか、またはRbで任意選択で置換されていてもよいアルキレンであるか、あるいは、Kは、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン（そのいずれも、Raで任意選択で置換されていてもよい）であり；
Lは、水素、ハロゲン、-N(Rf)2、-CN、-SO2N(Ra)2、-SO2N=C[N(Ra)2]、-NHC(=O)NHORa、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール（そのいずれも、Ra、-C(=X)ORd、-OH、-ORc、-C(=X)N(Rb)(Rc)、-S(O)mN(Rb)(Rc)、-CN、または式：
【化２】
2008543965.tif 000004
からなる基で任意選択で置換されていてもよい）であり：
各Raは、同一または異なって、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、-アルコキシ-(CH2)nC(=O)ORb、-O-アリール、-C(=X)Rc、-NO2、-CN、-N(Rc)C(=X)Rc、-C(=X)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、または-N(Re)2であり；
各Rbは、同一または異なって、水素またはアルキルであり；
各Rcは、同一または異なって、アルキル、シクロアルキル、-アルキル-アリール、-アルキル-シクロアルキル、またはRaで任意選択で置換されていてもよいアリールであり、
各Rdは、同一または異なって、水素、またはRaで任意選択で置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであり；
各Reは、同一または異なって、水素またはアルキルであるか、あるいは、Reは、アリールまたはヘテロアリール（そのいずれも、Raで任意選択で置換されていてもよい）であり；
各Rfは、同一または異なって、水素またはアルキルであるか、一緒になったRf-N-Rfが、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール（そのそれぞれは、Reで任意選択で置換されていてもよい）を形成し；
各Rgは、アルキル、シクロアルキル、またはアルキル-シクロアルキル（そのいずれも、オキソおよび／またはフルオロ基で任意選択で置換されていてもよい）であり；
各Rhは、N(Rf)2で置換された、アルキル、シクロアルキルまたはアルキル-シクロアルキルであるか；あるいは、RgおよびRhが一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Xは、同一または異なって、酸素または硫黄であり；
Ring1は、O、N、および/またはSからの少なくとも2つのヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリール環（前記ヘテロアリール環は、1つ以上のRaで任意選択で置換されていてもよい）であり；
Ring2は、アリーレンまたはヘテロアリーレン（そのいずれも、1つ以上のRaで任意選択で置換されていてもよい）であり；
各mは、同一または異なって、0、1、または2であり；
各nは、同一または異なって、0、1、2、または3である。
【００１４】
本発明の化合物は、GnRH拮抗薬として作用することができ、結果として、癌治療における、または子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺嚢胞性疾患、前立腺肥大症、無月経、思春期早発症、月経前症候群、性ステロイド依存性病態生理、良性前立腺過形成、またはアルツハイマー病の治療または予防における、あるいは精子形成を抑えるための有用性を有しうる。
【００１５】
したがって、本発明の第２の態様は、癌治療のための、または子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺嚢胞性疾患、前立腺肥大症、無月経、思春期早発症、月経前症候群、性ステロイド依存性病態生理、良性前立腺過形成、またはアルツハイマー病の治療または予防のための、あるいは精子形成を抑えるための医薬を製造するための本発明化合物の使用である。
【００１６】
本発明のもう1つの態様は、本発明の化合物および医薬として許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
特定の化合物および置換基の組合せが好ましく、詳細には、従属クレームを参照されたい。
【００１８】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、1〜6個の炭素原子を有する任意選択で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルキル部分をいう。この用語には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。その置換基は、各基毎に同一または異なって、ハロゲンなどから選択される。「C1~6アルキル」は、同様の意味を有する。「アルキレン」は、同様の二価の基をいう。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、1〜6個の炭素原子を有する任意選択で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。この用語には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。その置換基は、各基毎に同一または異なって、ハロゲンなどから選択される。「C1~6アルコキシ」は、同様の意味を有する。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、F、Cl、BrまたはIをいう。
【００２１】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、6〜10個の環原子を含む任意選択で置換されていてもよい芳香族環系、およびその中の少なくとも1つが芳香族である2つ以上の環式環を有する任意選択で置換されていてもよい多環式環系をいう。この用語には、例えば、フェニルおよびナフチルが含まれる。この基は、各基毎に同一または異なり、Raなどから選択される置換基で任意選択で置換されていてもよい。「アリーレン」は、同様の二価の基をいう。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、3〜6個の炭素原子を有する飽和の脂環式部分をいう。この用語には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。この基は、本明細書に記載される任意の置換基で任意選択で置換されていてもよい。「シクロアルキレン」は、同様の二価の基をいう。
【００２３】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書中で使用される場合、3〜6個の炭素原子を有し、かつ加えて少なくとも1つの二重結合を有する脂環式部分をいう。この用語には、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれる。この基は、本明細書に記載された任意の置換基で任意選択で置換されていてもよい。「シクロアルケニレン」は、同様の二価の基をいう。
【００２４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、3〜7個の炭素原子、ならびにN、O、S、PおよびSiの群から選択される1つ以上のヘテロ原子を有する飽和のヘテロ環状部分をいう。この用語には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルなどが含まれる。この基は、本明細書に記載の任意の置換基で任意選択で置換されていてもよい。「ヘテロシクロアルキレン」は、同様の二価の基をいう。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、その中の少なくとも1つの原子がO、NおよびSから選択される5〜10個の原子からなる芳香族環系をいう。この用語には、例えば、フラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、キノリルなどが含まれる。この基は、Raなどで任意選択で置換されていてもよい。「ヘテロアリーレン」は、同様の二価の基をいう。
【００２６】
本発明の好ましい化合物には、次の式を有する化合物が含まれる。すなわち、
【００２７】
【化３Ａ】
2008543965.tif 000005
【００２８】
【化３Ｂ】
2008543965.tif 000006
【００２９】
【化３Ｃ】
2008543965.tif 000007
【００３０】
【化３Ｄ】
2008543965.tif 000008
【００３１】
【化３Ｅ】
2008543965.tif 000009
【００３２】
【化３Ｆ】
2008543965.tif 000010
【００３３】
【化３Ｇ】
2008543965.tif 000011
【００３４】
【化３Ｈ】
2008543965.tif 000012
【００３５】
【化３Ｉ】
2008543965.tif 000013
【００３６】
【化３Ｊ】
2008543965.tif 000014
【００３７】
【化３Ｋ】
2008543965.tif 000015
【００３８】
【化３Ｌ】
2008543965.tif 000016
【００３９】
これらの化合物は、次のように命名される、すなわち、
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(エチル(メチル)アミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(アゼチジン-1-イル)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tertブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-((2-(トリメチルアンモニウム)エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドヨージド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(アゼチジン-3-イルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(1-メチルアゼチジン-3-イルオキシ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-((1-エチルピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-((ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(エチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(エチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(エチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(エチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(エチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(エチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-tert-ブトキシエトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-クロロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(o-トリルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-メトキシ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(2-ブロモ-5-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-ブロモ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(2-メチル-5-プロポキシフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-イソプロポキシ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-エトキシ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-イソブトキシ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(2-メチル-5-(2-モルホリノエトキシ)フェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
4-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N-(4,6-ジメトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
4-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
N-(2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-((4,6-ジメトキシ-5-(2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N-(4,6-ジメトキシ-2-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-シアノフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-((1H-イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-クロロフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
5-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
5-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(モルホリン-2-イルメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(N-(ビス(ジメチルアミノ)メチレン)スルファモイル)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-シアノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
3-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)プロパン酸
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(N-イソプロピルスルファモイル)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(3-アミノ-3-オキソプロピルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(エチルアミノ)エトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロポイルアミノ)エトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(エチルアミノ)プロピル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(イソプロピルアミノ)プロピル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(エチルアミノ)プロピルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(イソプロピルアミノ)プロピルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(エチルアミノ)プロポキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(4-(エチルアミノ)ブチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(4-(イソプロピルアミノ)ブチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド。
【００４０】
本発明の化合物はキラルであってもよい。それらは、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいはラセミ化合物の形態であってもよい。
【００４１】
本発明の化合物は、ラセミ形で調製することができ、あるいは、当技術分野で認められている特異的合成または分割によって個々のエナンチオマー形で調製できる。化合物は、例えば、光学活性な酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別晶出および遊離塩基の再生などの標準的技術によって、それらのエナンチオマーに分割できる。あるいは、本新規化合物のエナンチオマーは、キラルカラムを使用するHPLCで分離できる。
【００４２】
式中の若干の化合物は、種々の互変異性体の形で存在することができ、その互変異性体も本発明の範囲に包含される。
【００４３】
本発明の化合物は、保護されたアミノ、保護されたヒドロキシ、または保護されたカルボキシ形態でもよい。用語「保護されたアミノ」、「保護されたヒドロキシ」および「保護されたカルボキシ」は、本明細書中で使用される場合、当業者によく知られている方法で保護されているアミノ、ヒドロキシ、およびカルボキシ基をいう。例えば、アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アセチルなどの基で、またはフタルイミドなどの基の形態で保護できる。カルボキシル基は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert-ブチルエステルなど、容易に開裂できるエステルの形態で保護できる。
【００４４】
式中のいくつかの化合物は、溶媒和物、例えば、水和物の形態で存在することができ、それらの形態も、本発明の範囲に包含される。
【００４５】
本発明の化合物は、医薬として許容される塩、例えば、無機または有機酸の付加塩の形態でよい。このような無機酸付加塩には、例えば、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸、および硫酸の塩が含まれる。有機酸付加塩には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリカルスアミド（glycarsamide）、4-ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、n-ドデシル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、粘液酸、2-ナフタレンスルホン酸、パモン酸、パントテン酸、ホスファニル酸((4-アミノフェニル)ホスホン酸)、ピクリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、p-トルエンスルホン酸、10-ウンデカン酸などの塩が含まれる。
【００４６】
特定の化合物の塩は、また、無機塩基を用いて形成できる。このような無機塩基塩には、例えば、アルミニウム、ビスマス、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。有機塩基塩には、例えば、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、コリン（対イオンとして）、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、N,N'-ビス(ジヒドロアビエチル)エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（「TRIS」）などの塩が含まれる。
【００４７】
このような塩は、それらが医薬として許容される限りにおいて、治療で使用できることが理解されよう。このような塩は、本化合物を適切な酸と従来の方法で反応させることによって調製できる。
【００４８】
本発明の化合物は、当技術分野で公知の適切な方法で、および／または以下の方法（すべてのスキームで、X=OまたはSである）で調製できる。すなわち、
【００４９】
【化４】
2008543965.tif 000017
【００５０】
【化５】
2008543965.tif 000018
【００５１】
【化６】
2008543965.tif 000019
【００５２】
【化７】
2008543965.tif 000020
【００５３】
【化８】
2008543965.tif 000021
【００５４】
【化９】
2008543965.tif 000022
【００５５】
【化１０】
2008543965.tif 000023
【００５６】
【化１１】
2008543965.tif 000024
【００５７】
【化１２】
2008543965.tif 000025
【００５８】
【化１３】
2008543965.tif 000026
【００５９】
【化１４】
2008543965.tif 000027
【００６０】
【化１５】
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【００６１】
【化１６】
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【００６２】
【化１７】
2008543965.tif 000030
【００６３】
【化１８】
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【００６４】
【化１９】
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【００６５】
【化２０】
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【００６６】
【化２１】
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【００６７】
【化２２】
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【００６８】
【化２３】
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【００６９】
【化２４】
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【００７０】
【化２５】
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【００７１】
【化２６】
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【００７２】
【化２７】
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【００７３】
【化２８】
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【００７４】
【化２９】
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【００７５】
【化３０】
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【００７６】
【化３１】
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【００７７】
【化３２】
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【００７８】
【化３３】
2008543965.tif 000046
【００７９】
上記で詳細に示した方法は、本発明を単に例示するためのものであり、限定するものと解釈すべきでないことを理解されたい。当業者に公知の同様のまたは類似の試薬および／または条件を使用して、本発明の化合物を得ることもできる。
【００８０】
得られる最終生成物または中間体のいかなる混合物も、構成成分の物理化学的差異に基づいて、公知の方法、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別晶出によって、またはその状況下で適切または可能である場合は、塩の形成によって、純粋な最終生成物または中間体に分離できる。
【００８１】
本化合物の活性および選択性は、当技術分野で公知の任意の適切なアッセイによって判定できる。
【００８２】
本発明の化合物は、以下には限定はされないが、癌、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺嚢胞性疾患、前立腺肥大症、無月経、思春期早発症、月経前症候群、性ステロイド依存性病態生理、良性前立腺過形成、アルツハイマー病、HIV感染症、AIDS、および甲状腺機能不全によって引き起こされる疾患を始めとする多くの病気、状態、および疾患の治療で、あるいは精子形成を抑えるために使用しうる。
【００８３】
用語「癌」は、本明細書中で使用される場合、抑制のきかない異常な細胞増殖によって特徴付けられる任意の疾患または状態をいい、知られているすべてのタイプのガン、例えば、膀胱、乳房、結腸、脳、骨、頭、血液、眼、首、皮膚、肺、卵巣、前立腺および直腸の癌；消化器、胃腸、子宮内膜、血液、AIDS関連、筋骨格、神経、婦人科の癌；リンパ腫、黒色腫および白血病が含まれる。
【００８４】
治療での使用において、本活性化合物は、経口、経直腸、膣内、非経口、吸入（肺への送達）、局所、経眼、経鼻、または口腔で投与できる。経口投与が好ましい。したがって、本発明の治療用組成物は、このような投与方法に関して公知である任意の医薬組成物の形態を取ることができる。組成物は、当業者に公知の方法で、本発明化合物の制御放出、例えば、急速放出または徐放出を提供するように製剤できる。このような組成物で使用するのに適した医薬として許容される担体は、当技術分野で周知である。本発明の組成物は、0.1〜99重量%の有効成分を含むことができる。本発明の組成物は、単位剤形で調製されるのが一般的である。好ましくは、単位用量は、活性成分を1〜500mgの量で含有する。これらの組成物の調製で使用される賦形剤は、当技術分野で公知の賦形剤である。
【００８５】
適切な投与レベルは、当業者に公知の適切な任意の方法によって決定できる。しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、採用する具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与期間、投与経路、排泄速度、薬剤の組合せ、および治療を受けている疾患の重症度を含む、種々の因子によって決まることが理解されよう。
【００８６】
経口投与用組成物は、本発明の好ましい組成物であり、このような投与のためには、公知の医薬形態、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、および水性または油性懸濁液がある。有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルのような経口使用に適した形態でよい。経口での使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造に関して当技術分野で公知の任意の方法により調製することができ、このような組成物は、薬剤としてすっきりして口に合う製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、本活性成分を、錠剤を製造するのに適している毒性のない医薬として許容される賦形剤との混合物の状態で含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤または崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、微結晶セルロースまたはポリビニルピロリドン；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでよい。錠剤は、非コーティングでもよいし、あるいは公知の技術でコーティングを施し、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に渡る持続的作用を提供できる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を採用できる。
【００８７】
経口で使用するための製剤は、また、その中で本活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは、その中で本活性成分が水または油性媒体、例えばピーナツオイル、流動パラフィンもしくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供できる。
【００８８】
水性懸濁液は、本活性成分を、水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤との混合物の状態で含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってよい。水性懸濁液は、また、1種以上の保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、1種以上の着色剤、1種以上の着香剤、および1種以上の甘味剤（蔗糖またはサッカリンなど）を含有できる。
【００８９】
油性懸濁液は、本活性成分を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、あるいは流動パラフィンなどのミネラルオイル中に懸濁することによって製剤できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上記で示したような甘味剤、および着香剤を添加して、口に合う経口製剤を提供できる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存できる
【００９０】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は、本活性成分を、分散または湿潤剤、懸濁剤、および1種以上の保存剤との混合物の状態で提供する。適切な甘味、着香および着色剤も存在できる。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態でもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）またはミネラルオイル（例えば、流動パラフィン）あるいはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）でよい。エマルジョンは、甘味および着香剤を含んでもよい。
【００９２】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖を用いて製剤できる。このような製剤は、粘滑、保存、着香および着色剤を含むこともできる。本医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記で述べた適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術により製剤できる。無菌の注射可能な製剤は、毒性のない非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール溶液のような状態でもよい。採用できる許容可能なビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性オイルが、溶剤または懸濁媒体として通常用いられる。この目的には、合成のモノ-またはジグリセリドを始めとする任意の刺激性の少ない不揮発性オイルを採用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能製剤の調製に使用できる。
【００９３】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコール類である。
【００９４】
局所投与用の組成物も、本発明で使用するのに適している。本医薬活性化合物は、医薬として許容されるクリーム、軟膏、またはゲル中に分散できる。適切なクリームは、本活性化合物を、界面活性剤を使用して水性媒体中に分散された軽質流動パラフィンなどの局所用ビヒクル中に組み込むことによって調製できる。軟膏は、本活性化合物を、ミネラルオイルまたはワックスなどの局所用ビヒクルと混合することによって調製できる。ゲルは、本活性化合物を、ゲル化剤を含む局所用ビヒクルと混合することによって調製できる。局所投与可能な組成物は、化合物を経皮で投与するために、化合物が皮膚と接触した状態に保持されるように、本発明の医薬活性化合物を分散させたマトリックスを含むこともできる。
【００９５】
以下の実施例は本発明を例証する。
【００９６】
実施例および中間体において、すべての合成は乾燥窒素下で行った。テトラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル、ジクロロメタン(DCM）、トルエン、N,N-ジメチルアミノホルムアミド(DMF）、およびm-キシレンは、標準手順に従って乾燥させ、精製し、窒素下で保管した（The Purification of Laboratory Chemicals、D.D.Perrin、W.L.F.Armarego、D.R.PerrinおよびC.Chai、Butterworth-Heinemann、2003に記載された通り）。軽油は、沸点40〜60℃を有するフラクションをいう。DMSOは、ジメチルスルホキシドを示す。HBTUはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを示し、EDCは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩を示し、HATUは2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを示す。薄層クロマトグラフィー（TLC）はシリカ（SiO2）プレート上で行った。1H NMRスペクトルは、特に明記しない限りCDCl3中400MHzで生じさせた。質量スペクトルデータはWaters ZQ装置で生じさせた。
【００９７】
分取HPLCは、Agilent 1100シリーズ装置上19×100mmの寸法を有するXBridgePrep C18 5μm OBDカラムを用いて行った。
【００９８】
方法：LCMSXTERRAMETHOD
アセトニトリル(B)／水＋NH4OH(A)（水2.5L中2.5mL）
時間：15分
【００９９】
【表１】
2008543965.tif 000047
【０１００】
〔中間体1：  エチル2-(3-tert-ブチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキシラート〕
3-tert-ブチルフェノール（1.00g、6.65mmol）の無水THF（25ml）溶液に、カリウムtert-ブトキシド(747mg、6.65mmol）を加え、混合物を1時間加熱還流させた。冷却し、揮発物を真空で除去した後、残渣をDMSO（20ml）に溶解した。次いでエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシラート（K.J.HodgettsおよびM.T.Kershaw, Organic Letters, 2002, 4, 2905〜2907頁の手順に従って調製した；993mg、5.65mmol）を加えた後、混合物を85℃に16時間加熱した。冷却し、反応混合物を酢酸エチル（25ml）と水（25ml）との間で分配し、激しく攪拌した後、水層を分離し、酢酸エチル（3×25ml）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させた後、真空で濃縮した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2； 19：1 軽油-酢酸エチルから9：1）により精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（1.43g、87%）。1H NMR δ7.84 (1H, s)、7.20〜7.30 (3H, m)、7.10〜7.15 (1H, m)、4.27 (2H, q)、1.27 (3H, t)および1.26 (9H, s)。
【０１０１】
〔中間体2：  エチル2-(3-tert-ブチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキシラート〕
3-tert-ブチルフェノール（100mg、0.65mmol）の無水THF（5ml）溶液に、カリウムtert-ブトキシド（75mg、0.65mmol）を加え、混合物を1時間加熱還流させた。冷却し、揮発物を真空で除去した後、残渣をジメチルスルホキシド（DMSO；20ml）に溶解した。次いでエチル2-クロロチアゾール-4-カルボキシラート（T.R.KellyおよびF.Lang, J.Org.Chem., 1996, 61, 4623〜4633頁の手順に従って調製した；しかしながら我々の手ではこの合成によって製造された物質は、2-クロロ-と5-クロロ-チアゾール-4-カルボキシラートとの2：1混合物であった；130mg、0.67mmol）を加えた後、混合物を85℃に16時間加熱した。冷却し、反応混合物を酢酸エチル（25ml）と水（25ml）との間で分配し、激しく攪拌した後、水層を分離し、酢酸エチル（3×25ml）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させた後、真空で濃縮した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；49：1 軽油-酢酸エチルから19：1）により精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（100mg、50%）。1H NMR δ8.20 (1H, s)、7.20〜7.27 (3H, m)、7.01〜7.05 (1H, m)、4.31 (2H, q)、1.31 (3H, t)および1.26 (9H, s)。
【０１０２】
〔中間体3：  N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-アミン〕
N,N-ジメチルエチレンジアミン（12.6ml、115mmol）のエタノール（200ml）冷却（0℃）溶液に、約10分かけて2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（中間体13； 5g、23mmol）を少しずつ加えた。混合物を0℃でさらに1時間攪拌した[分析（TLC）によれば反応は完了している]。次いでエタノールを減圧下で除去し、得られる黄色油をジクロロメタン（500ml）に溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200ml）で洗浄した。有機溶液を分離し、乾燥（MgSO4）させ、減圧下で濃縮して、黄色油を得た。この物質を3：1の石油エーテルと酢酸エチルから再結晶化により精製し、黄色結晶性固体（3.8g、61%）を得た。母液をカラムクロマトグラフィー（SiO2、9：1ジクロロメタン中のメタノール）により精製し、標題化合物をさらに得た（0.72g；合計4.52g、73%）。Rf0.33（9：1-ジクロロメタン-メタノール）。1H NMR δ4.91 (1H, br, s)、4.04 (3H, s)、3.95 (3H, s)、3.45〜3.54 (2H, m)、2.51〜2.56 (2H, m)および2.29 (6H, s)。
【０１０３】
〔中間体4：  N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-2,5-ジアミン〕
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-アミン（中間体3； 240mg、0.89mmol）の溶液に、亜鉛粉末（575mg、8.86mmol、10当量）を加え、得られる混合物を室温で3時間超音波処理した。反応混合物をTLCにより分析すると、反応が完了していないことが示された（SiO2プレート、2：8メタノール-ジクロロメタン-プレートを2回溶離）ので、超音波処理を5時間続けた。次いで固体物質を真空濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した後、揮発物を真空で除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、濃縮した（136mg、64%）。Rf0.32（上記と同様のTLC条件）。1H NMR δ4.91 (1H, br, s)、3.92 (6H, s)、3.41〜3.47 (2H, m)、2.85 (2H, br, s)、2.46〜2.51 (2H, m)および2.29 (6H, s)。
【０１０４】
〔中間体5.  3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール〕
フェノール（60g、638mmol）のメタ-キシレン（200ml）溶液に、85%リン酸（18ml、134mmol）および五酸化リン（18g、127mmol）を加えた後、混合物を激しく攪拌し、110℃に加熱した。これにイソプレン（60ml、600mmol）を30分かけて滴下した。加熱をさらに60分間続けた後、反応物を室温に冷却した。混合物を水（250ml）と酢酸エチル（250ml）との間で分配し、水層を分離し、次いでさらに酢酸エチル（2×250ml）で洗浄した。合わせた有機物をブライン（250ml）で洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）させた後、真空で濃縮した。その物質をドライフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ペンタン-酢酸エチル）により精製し、物質を濃縮して、オレンジ色液体を得た。生成物を終夜結晶化し、結晶を濾取し、シクロヘキサンで洗浄し、標題化合物を淡いピンク色針状結晶（1.7g、2%）として得た。1H NMR (DMSO) 9.04 (1H, s)、6.94 (1H, d)；6.53〜6.50 (2H, m)、2.71 (2H, t)、1.83 (2H, t)、1.17 (6H, s)。
【０１０５】
〔中間体6.  エチル2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキシラート〕
3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール（中間体5； 430mg、2.63mmol）の無水THF（10ml）溶液に、カリウムtert-ブトキシド（295mg、2.63mmol）を加え、混合物を1時間、70℃に加熱した。冷却し、揮発物を真空で除去した後、残渣をDMSO（10ml）に溶解した。次いでエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシラート（K.J.HodgettsおよびM.T.Kershaw, Organic Letters, 2002, 4, 2905〜2907頁の手順に従って調製した； 400mg、2.27mmol）を加えた後、混合物を85℃に16時間加熱した。冷却し、反応混合物を酢酸エチル（25ml）と水（25ml）との間で分配し、激しく攪拌した後、水層を分離し、酢酸エチル（3×25ml）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させた後、真空で濃縮した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2； 19：1ペンタン-酢酸エチル）により精製し、標題化合物を黄色油として得た（定量的収率）。1H NMR (DMSO) 8.55 (1H, s)、7.27〜7.29 (1H, m)、7.14〜7.2 (2H, m)、4.24 (2H, 4.24)、2.87 (2H, t)、1.93 (2H, t)、1.25 (3H, t)、1.23 (6H, s)。
【０１０６】
〔中間体7.  エチル2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキシラート〕
エチル2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキシラート（中間体6）における手順と同様の手順により、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール（中間体5）およびエチル2-クロロチアゾール-4-カルボキシラートから調製した。標題化合物を淡茶褐色油として単離した（定量的収率）。1H NMR (DMSO) 8.01 (1H, s)、7.29〜7.31 (1H, m)、7.21〜7.22 (2H, m)、4.26 (2H, q)、2.88 (2H, t)、1.9 (2H, t)、1.28 (3H, t)、1.23 (6H, s)。
【０１０７】
〔中間体8.  5-tert-ブチル-2-メチルニトロベンゼン〕
S.A.Shackelfordら、J.Org.Chem., 2003, 68, 267〜275頁の文献手順に従って、1-tert-ブチル-4-メチルベンゼンから標題化合物を調製した。標題化合物を茶褐色液体として単離した（91%）。
【０１０８】
〔中間体9.  5-tert-ブチル-2-メチルベンゼンアミン〕
5-tert-ブチル-2-メチルニトロベンゼン（中間体8； 2.6g、13.5mmol）をエタノール（40ml）に溶解した。この溶液を窒素でフラッシュし、次いでパラジウムカーボン（C上10%Pd、500mg）を仕込んだ後、フラスコを脱気し水素でフラッシュした。懸濁液を室温で18時間攪拌し、次いで反応物を窒素でフラッシュし、濾過助剤のパッドを通して濾過した。揮発物を真空で除去し、標題化合物を淡茶褐色油として得た（2.2g、98%）。1H NMR (DMSO) 6.72〜6.74 (1H, m)、6.56〜6.57 (1H, m)、6.39〜6.42 (1H, m)、4.6 (2H, br, s)、1.92 (3H, s)および1.13 (9H, s)。
【０１０９】
〔中間体10.  5-tert-ブチル-2-メチルフェノール〕
5-tert-ブチル-2-メチルベンゼンアミン（中間体9； 2.2g、13mmol）の硫酸（15%、100ml）溶液を70℃に加熱した後、亜硝酸ナトリウム（1g、14.6mmol）の水（20ml）溶液を少しずつ加えた。混合物を70℃にさらに90分間加熱した後、室温に冷却した。次いで混合物を水（50ml）と酢酸エチル（50ml）との間で分配し、水層を分離し、酢酸エチル（2×25ml）でさらに洗浄した。合わせた有機物をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させた後、真空で濃縮した。標題化合物を茶褐色液体として単離した（2.1g、定量的収率）。1H NMR (DMSO) 9.03 (1H, s)、6.93〜6.95 (1H, m)、6.79〜6.80 (1H, m)、6.93〜6.95 (1H, m)、2.06 (3H, s)、および1.22 (9H, s)。
【０１１０】
〔中間体11.  エチル2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキシラート〕
エチル2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキシラート（中間体6）における手順と同様の手順により、5-tert-ブチル-2-メチルフェノール（中間体10）およびエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシラートから調製した。標題化合物を茶褐色油として単離した（39%）。1H NMR (DMSO) 8.55 (1H, s)、7.35 (1H, m)、7.3 (2H, m)、4.24 (2H, q)、2.13 (3H, s)、1.27 (9H, s)、および1.22 (3H, t)。
【０１１１】
〔中間体12.  エチル2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキシラート〕
エチル2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキシラート（中間体6）における手順と同様の手順により、5-tert-ブチル-2-メチルフェノール（中間体10）およびエチル2-クロロチアゾール-4-カルボキシラートから調製した。標題化合物を茶褐色油として単離した（41%）。1H NMR (DMSO) 7.99 (1H, s)、7.35 (1H, m)、7.32 (2H, m)、4.26 (2H, q)、2.15 (3H, s)、1.27 (9H, s)、および1.27 (3H, t)。
【０１１２】
〔中間体13.  2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン〕
WO-A-02/098363に従うか、または以下の手順に従って調製した。
【０１１３】
方法A：2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン（50g、0.29mol）を無水トリフルオロ酢酸（175ml、1.24mol、4当量）に懸濁させ、混合物をブライン-氷浴中で+2℃に冷却した。次いで発熱が反応混合物の温度を+40℃超に上げない速度（約45分）で、濃硝酸を攪拌混合物に滴下した（注意；発泡および発熱）。1時間後、反応は完了していた（水でクエンチし、DCMで抽出したアリコートをTLCにより決定した；プレートはDCMで溶離した）。得られる粘稠な白色沈殿物を氷（500g）に注ぎ入れ、水溶液をジクロロメタン（2×400ml）で抽出した。次いで合わせた有機層を、洗浄液がpH7を保つまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2×200ml）で洗浄した。溶液を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を減圧下で除去し、黄白色結晶性固体を得た。この物質を攪拌しながら加温したジエチルエーテル（〜300ml）に部分的に溶解し、次いで氷浴中で冷却した。濾過し、生成物を淡黄白色結晶性固体として得た（56g、88%）。
【０１１４】
方法B：2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン（2g、11.5mmol）を無水トリフルオロ酢酸（3.2ml、23mmol、2当量）に懸濁させ、混合物をブライン-氷浴中で+2℃に冷却した。次いで発熱が反応混合物の温度を+40℃超に上げない速度（約1分）で、発煙硝酸（0.58ml、13.8mmol、1.2当量）を滴下した（発熱）。次いで粘稠な沈殿物を室温に加温し、終夜置いた。この後、反応は完了していた（水でクエンチし、DCMで抽出したアリコートのTLCにより決定した；TLCはDCMで実施し、uvで視覚化した）。水（20ml）を、得られる粘稠な白色沈殿物に加え、水溶液をジクロロメタン（2×40ml）で抽出した。次いで洗浄液がpH7で変化しなくなるまで、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液（〜20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を減圧下で除去し、白色結晶性固体（2.38g、95%）を得た。
【０１１５】
〔中間体14.  tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート〕
N-(2-アミノエチル)-N-メチルカルバミン酸-tert-ブチルエステル（5g、28.7mmol）のエタノール（60ml）冷却（-5℃）溶液にトリエチルアミンを加えた。2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（中間体13； 4g、18.2mmol）を約10分間かけて少しずつ加えた。混合物を0℃でさらに1時間攪拌した（分析（TLC）によれば反応は完了している）。次いでエタノールを減圧下で除去し、得られる黄色油をカラムクロマトグラフィー（SiO2、1：2 酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、黄色固体（3.76g；58%）を得た。m/z 358.21 (MH+)。
【０１１６】
〔中間体15.  tert-ブチル2-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート〕
tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート（中間体14； 1g、2.8mmol）をエタノール（30ml）に溶解した。この溶液を窒素でフラッシュし、次いでパラジウムカーボン（C上10%Pd、150mg）を仕込んだ後、フラスコを脱気し、水素でフラッシュした。懸濁液を室温で18時間攪拌し、次いで反応物を窒素でフラッシュし、濾過助剤のパッドを通して濾過した。揮発物を真空で除去し、標題化合物を淡茶褐色油として得た（0.9g、98%）。m/z 328.24 (MH+)。
【０１１７】
〔中間体16.  2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボン酸〕
テトラヒドロフラン（15ml）に溶解したエチル2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキシラート（中間体11； 1.13g、3.74mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（180mg、4.5mmol）の水（10ml）溶液を加えた。溶液を室温でさらに18時間攪拌することにより、反応はTLC分析にて完了していることが分かった。濃塩酸でこの物質をpH2に酸性化し、次いで酢酸エチル（25ml）と水（25ml）との間で分配した。激しく攪拌した後、水層を分離し、酢酸エチル（2×25ml）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させた後、真空で濃縮して、灰白色固体を得た（1.03g；100%）。m/z 276.19 (MH+)。
【０１１８】
〔中間体17.  tert-ブチル2-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート〕
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボン酸（中間体16； 0.385g、1.4mmol）、tert-ブチル2-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート（中間体15； 0.458g、1.4mmol）およびトリエチルアミン（0.394ml、2.8mmol）のジクロロメタン（20ml）溶液に、HATU（0.586g、1.54mmol）を加えた。溶液を室温でさらに18時間攪拌することにより、反応はTLC分析にて完了していることが分かった。揮発物を真空で除去し、標題化合物をクロマトグラフィー（SiO2、1：19 MeOH-DCMで溶離）により茶褐色油として単離した（0.45g、55%）。1H NMR δ7.91 (1H, s)、7.54 (1H, br, s)、7.22〜7.31 (3H, m)、3.87 (6H, br, s)、3.45〜3.51 (4H, m)、2.93 (3H, br, s)、2.27 (3H, s)、1.46 (9H, br, s)および1.34 (9H, s)。
【０１１９】
〔中間体18.  2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボン酸〕
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボン酸（中間体16）における手順と同様の手順により、エチル2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキシラート（中間体12； 1.87g、5.9mmol）から調製した。標題化合物を灰白色固体として単離した（1.71g、100%）。m/z 292.17 (MH+)。
【０１２０】
〔中間体19.  tert-ブチル2-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート〕
中間体17において概説した方法に従って、2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボン酸（中間体18； 0.407g、1.4mmol）およびtert-ブチル2-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート（中間体15； 0.458g、1.4mmol）から調製した。標題化合物を茶褐色油として単離した（0.55g、65%）。1H NMR  7.97 (1H, br, s)、7.66 (1H, s)、7.26〜7.28 (3H, m)、3.89 (6H, br, s)、3.46〜3.52 (4H, m)、2.94 (3H, br, s)、2.28 (3H, s)、1.47 (9H, br, s)および1.33 (9H, s)。
【０１２１】
〔中間体20.  エチル2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキシラート〕
3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール（WO03/106446に従って調製した；0.45g、2.56mmol）およびエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシラート（K.J.HodgettsおよびM.T.Kershaw、Organic Letters, 2002, 4, 2905〜2907頁の手順に従って調製した； 0.45g、2.56mmol）から、中間体1について概説した方法に従って標題化合物を調製し、灰白色固体として単離した（0.64g、80%）。m/z 316.20 (MH+)。
【０１２２】
〔中間体21.  2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボン酸〕
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボン酸（中間体16）に対する手順と同様の手順により、エチル2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキシラート（中間体20； 0.63g、2.03mmol）から調製した。標題化合物を灰白色固体として単離した（0.58g、99%）。m/z 288.14 (MH+)。
【０１２３】
〔中間体22.  tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート〕
中間体17に対して概説した方法に従って、2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボン酸（中間体21； 0.426g、1.48mmol）およびtert-ブチル2-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート（中間体15； 0.485g、1.48mmol）から調製した。標題化合物を灰白色固体として単離した（0.54g、61%）。1H NMR  7.91 (1H, s)、7.52 (1H, br, s)、7.12 (1H, br, s)、7.03 (1H, br, s) 3.87(6H, br, s)、3.53 (2H, m)、3.48 (2H, m)、2.93 (3H, br, s)、2.9 (2H, t)、2.26 (3H, s)、1.98 (2H, t)、1.46 (9H, br, s)および1.28 (6H, s)。m/z 597.37 (MH+)。
【０１２４】
〔中間体23.  エチル2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキシラート〕
3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール（WO03/106446に従って調製した、0.39g、2.24mmol）およびエチル2-クロロチアゾール-4-カルボキシラート（T.R.KellyおよびF.Lang, J.Org.Chem., 1996, 61, 4623〜4633頁の手順に従って調製した；しかしながら我々の手ではこの合成によって製造された物質は、2-クロロ-と5-クロロ-チアゾール-4-カルボキシラートとの2：1混合物であった； 0.43g、2.24mmol）から、中間体1に対して概説した方法に従って標題化合物を調製し、灰白色固体として単離した（0.44g、60%）。m/z 332.15 (MH+)。
【０１２５】
〔中間体24.  2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボン酸〕
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボン酸（中間体16）に対する手順と同様の手順により、エチル2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキシラート（中間体23、0.44g、1.33mmol）から調製した。標題化合物を灰白色固体として単離した（0.364g、91%）。m/z 304.12 (MH+)。
【０１２６】
〔中間体25.  tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート〕
中間体17に対して概説した方法に従って、2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボン酸（中間体24； 0.36g、1.19mmol）およびtert-ブチル2-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート（中間体15； 0.39g、1.19mmol）から調製した。標題化合物を灰白色固体として単離した（0.437g、59%）。m/z 613.31 (MH+)。
【０１２７】
〔中間体26.  2-クロロチアゾール-4-カルボン酸〕
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボン酸（中間体16）に対する手順と同様の手順により、エチル2-クロロチアゾール-4-カルボキシラート（1g、5.2mmol）から調製した。標題化合物を灰白色固体として単離した（0.87g、100%）。m/z 164.01 (MH+)。
【０１２８】
〔中間体27.  tert-ブチル2-(5-(2-クロロチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート〕
中間体17に対して概説した方法に従って、2-クロロチアゾール-4-カルボン酸（中間体26； 0.25g、1.48mmol）およびtert-ブチル2-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート（中間体15； 0.485g、1.48mmol）から調製した。標題化合物を灰白色固体として単離した（0.65g、92%）。1H NMR 8.08 (1H, s)、8.01 (1H, br, s)、3.9 (6H, br, s)、3.55 (2H, m)、3.49 (2H, q)、2.94 (3H, br, s)、1.47 (9H, s)。m/z 473.10 (MH+)。
【０１２９】
〔中間体28.  tert-ブチル2-(5-(2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート〕
5-イソプロピル-2-メチルフェノール（0.197g、1.31mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-クロロチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート（中間体27； 0.56g、1.2mmol）から、中間体1に対して概説した方法に従って標題化合物を調製し、茶褐色油として単離した（0.7g、100%）。m/z 587.32 (MH+)。
【０１３０】
〔中間体29.  2-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)エタノール〕
2-アミノエタノール（33g、0.55mol、3当量）をエタノール（600ml）に溶解し、この溶液を氷浴中で冷却した。クロロピリミジン（40g、0.18mol）を15分かけて少しずつ加え、溶液を室温に加温し、終夜攪拌した。この後、反応はtlc（3：1 石油エーテル-EtOAc、uv、KMnO4、生成物は黄色スポットである）によれば完了していた。エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（500ml）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（400ml）との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（1×300ml）で抽出し、次に、合わせた有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を減圧下で除去して、山吹色固体を得た。これをエーテル／石油エーテルで摩砕し、生成物を山吹色粉末として得た（35g、80%）。1H NMR (DMSO)；3.4 (2H, q, CH2N)、3.56 (2H, q, CH2O)、3.90 (3H, s, OCH3)、3.94 (3H, s, OCH3)、4.71 (1H, t, OH)、8.11 (1H, t, NH)。
【０１３１】
〔中間体30.  N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-アミン〕
2-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)エタノール（中間体29； 35g、143mmol）をジクロロメタン（500ml）に部分的に溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。イミダゾール（14.4g、214mmol、1.5当量）を、続いてtert-ブチルジメチルシリルクロリド（TBDMS-Cl； 23.7g、157mmol、1.1当量）を加え、溶液を室温に加温し、終夜激しく攪拌し、この後、イミダゾール塩酸塩の粘稠な白色沈殿物が生成し、反応は完了していた（TLC； 3：1 石油エーテル-エーテル、uv、KMnO4、生成物は黄色スポットである）。水（500ml）を加え、層を分離し、有機層を水（300ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。これを石油エーテル／エーテルで摩砕し、生成物を微細な黄色粉末として得た（35g、75%）。1H NMR (DMSO)；0.0 (s, 6H, 2×CH3Si)、0.81 (9H, s, (CH3)3CSi)、3.4 (2H, q, CH2N)、3.68 (2H, t, CH2O)；3.87,(3H, s, OCH3)、3.90 (3H, s, OCH3)、8.16 (1H, t, NH)。
【０１３２】
〔中間体31.  N2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-2,5-ジアミン〕
N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-アミン（中間体30； 0.65g、1.8mmol）をエタノール（30ml）に溶解した。この溶液を窒素でフラッシュし、次いでパラジウムカーボン（C上10%Pd、200mg）を仕込んだ後、フラスコを脱気し、水素でフラッシュした。この懸濁液を室温で2時間攪拌し、次いで反応物を窒素でフラッシュし、濾過助剤のパッドを通して濾過した。揮発物を真空で除去し、標題化合物を淡茶褐色油として得た（0.498g、84%）。1H NMR 4.73 (1H, br, t)、3.85 (6H, s)、3.7 (2H, t)、3.41 (2H, q)、2.89 (2H, br, s)、0.85 (9H, s)、および0.0 (6H, s)。
【０１３３】
〔中間体32.  2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド〕
中間体17に対して概説した方法に従って、2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボン酸（中間体18； 0.44g、1.52mmol）およびN2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-2,5-ジアミン（中間体31； 0.498g、1.52mmol）から調製した。標題化合物を灰白色固体として単離した（0.77g、84%）。1H NMR 7.86 (1H, br, s)、7.55 (1H, s) 7.14〜7.19 (3H, m)、5.12 (1H, t)、3.8 (6H, s)、3.69 (2H, t)、3.44 (2H, q)、2.18 (3H, s)、1.24 (9H, s)、0.84 (9H, s)および0.0 (6H, s)。m/z 602.30 (MH+)。
【０１３４】
〔中間体33.  2-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチルメタンスルホネート〕
メタンスルホニルクロリド（0.096ml、1.23mmol）を、2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド（実施例13； 0.3g、0.62mmol）およびトリエチルアミン（0.173ml、1.23mmol）のDCM（5ml）冷却（0℃）溶液に加えた。0℃でさらに10分間攪拌を続けた後、TLCは反応が完了したことを示していた。反応混合物をジクロロメタン（25ml）と水（25ml）との間で分配し、激しく攪拌した後、水層を分離し、さらにジクロロメタン（1×25ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させた後、真空で濃縮した。表題化合物を茶褐色油として単離した（0.35g、100%）。m/z 566.20 (MH+)。
【０１３５】
〔中間体34：  2-(2-tert-ブトキシエトキシ)-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン〕
水素化ナトリウム（91mg、2.3mmol）を、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（中間体13； 0.5g、2.3mmol）およびエチレングリコールモノ-tertブチルエーテルの無水THF（10ml）冷却（0℃）溶液に加え、溶液を15分間攪拌した。混合物を水（20ml）と酢酸エチル（20ml）との間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を除去した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2； 4：1 軽油-酢酸エチル）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（335mg、50%）。1H NMR δ4.49 (2H, t)、4.06 (6H, s)、3.73 (2H, t)、および1.22 (9H, s)。
【０１３６】
〔中間体35：  2-(2-tert-ブトキシエトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-アミン〕
2-(2-tert-ブトキシエトキシ)-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（中間体34； 0.5g、1.66mmol）をエタノール（20ml）に溶解した。この溶液を窒素でフラッシュし、次いでパラジウムカーボン（C上10%Pd、100mg）を仕込んだ後、フラスコを脱気し、水素でフラッシュした。この懸濁液を室温で5時間攪拌し、次いで反応物を窒素でフラッシュし、濾過助剤のパッドを通して濾過した。揮発物を真空で除去し、標題化合物を淡茶褐色油として得た（430mg、100%）。1H NMR δ4.36 (2H, t)、3.97 (6H, s)、3.72 (2H, t)、3.14 (2H, br s)および1.22 (9H, s)。
【０１３７】
〔中間体36：  N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-クロロチアゾール-4-カルボキサミド〕
EDC（3.37g、18.11mmol）を、2-クロロチアゾール-4-カルボン酸（中間体26； 2.82g、17.25mmol）、N2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-2,5-ジアミン（中間体31； 5.7g、17.42mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.45g、18.11mmol）およびトリエチルアミン（4.85g、34.5mmol）のDCM（100ml）溶液に加えた。この溶液を室温でさらに18時間攪拌し、次いで混合物をクエン酸水溶液（5%；50ml）で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄した。物質をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空で除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、1：7 酢酸エチル-石油エーテル溶離）により茶褐色固体として単離した（4.5g、55%）。1H NMR δ7.99 (1H, s)、7.91 (1H, s)、5.15 (1H, br t)、3.80 (6H, s)、3.69 (2H, t)、3.45 (2H, q)、0.84 (9H, s)、および0.0 (6H, s)；m/z 474.12 (MH+)
【０１３８】
〔中間体37：  N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-クロロ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド〕
フェノキシドとクロロチアゾールとを85℃に16時間加熱した代わりに100℃に2時間加熱した以外は、5-クロロ-2-メチルフェノール（0.16g、1.15mmol）およびN-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-クロロチアゾール-4-カルボキサミド（中間体36； 0.5g、1.05mmol）から、中間体1に対して概説した方法に従って標題化合物を調製した。この化合物を茶褐色油として単離した（0.57g、78%）； m/z 580.22 (MH+)。
【０１３９】
〔中間体38：  N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド〕
5-イソプロピル-2-メチルフェノール（0.17g、1.16mmol）およびN-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-クロロチアゾール-4-カルボキサミド（中間体36； 0.5g、1.05mmol）から、中間体1に対して概説した方法に従って標題化合物を調製した。淡黄色粘性物として単離した（0.38g、62%）。1H NMR δ7.93 (1H, s)、7.63 (1H, s)、7.21〜7.23 (1H, m)、7.0〜7.1 (2H, m)、5.2 (1H, br t)、3.87 (6H, s)、3.75〜3.78 (2H, m)、3.50〜3.54 (2H, m)、2.90〜2.94 (1H, m)、2.26 (3H, s)、1.25 (3H, s)、1.23 (3H, s)、0.91 (9H, s)、および0.07 (6H, s)；m/z 588.34 (MH+)。
【０１４０】
〔中間体39：  N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(2,5-ジメトキシフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド〕
2,5-ジメチルフェノール（0.142g、1.16mmol）およびN-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-クロロチアゾール-4-カルボキサミド（中間体36； 0.5g、1.05mmol）から、中間体1に対して概説した方法に従って標題化合物を調製した。黄色粘性物として単離した（0.54g、91%）。1H NMR δ7.91 (1H, s)、7.64 (1H, s)、7.17〜7.19 (1H, m)、7.0〜5.1 (2H, m)、5.2 (1H, br t)、3.87 (6H, s)、3.76 (2H, t)、3.50〜3.54 (2H, m)、2.35 (3H, s)、2.25 (3H, s)、0.91 (9H, s)、および0.07 (6H, s)；m/z 560.31 (MH+)。
【０１４１】
〔中間体40：  N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(o-トリルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド〕
o-クレゾール（0.125g、1.16mmol）およびN-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-クロロチアゾール-4-カルボキサミド（中間体36； 0.5g、1.05mmol）から、中間体1に対して概説した方法に従って標題化合物を調製した。黄色粘性物として単離した（0.41g、72%）。1H NMR δ7.89 (1H, s)、7.65 (1H, s)、7.23〜7.32 (4H, m)、5.2 (1H, br t)、3.87 (6H, s)、3.76 (2H, t)、3.50〜3.54 (2H, m)、2.3 (3H, s)、0.91 (9H, s)、および0.07 (6H, s)。m/z 546.23 (MH+)。
【０１４２】
〔中間体41：  2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸〕
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボン酸（中間体16）に対する手順と同様の手順により、メチル2-ブロモチアゾール-4-カルボキシラート（5g、22.5mmol）から標題化合物を調製した。この化合物を淡茶褐色粘性物として単離した（4.4g、94%）； m/z 209.99 (MH+)。
【０１４３】
〔中間体42：  N-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イル)-N'-イソプロピルエタン-1,2-ジアミン〕
N-イソプロピルエチレンジアミン（0.24ml、2mmol）を0℃でエタノール（5ml）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（中間体13； 0.40g、2mmol）を10分かけて少しずつ加え、溶液を室温に加温し、次いでさらに16時間攪拌を続けた。エタノールを減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中0〜30%メタノール）により精製し、生成物を黄色固体として得た（0.4mg、74%）、Rf=0.3（メタノール-ジクロロメタン 1：9）；融点=135℃。1H NMR δH (DMSO) 1.16 (6H, d)、3.0 (2H, m)、3.17 (1H, m)、3.58 (2H, m)、3.92 (3H, s)、3.98 (3H, s)、および8.24 (2H, m)； MS (ES+) m/z 286 (MH+)。
【０１４４】
〔中間体43：  tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
N-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イル)-N'-イソ-プロピルエタン-1,2-ジアミン（中間体42； 1g、3.5mmol）を、ジオキサンと水との混合物（15ml、3：1）に溶解した。ジ-tert-ブチルジカーボネート（912mg、4.2mmol）を加え、沈殿物が1時間かけて生成することが分かった。さらに2時間攪拌を続け、次いでジオキサンを真空下で除去した。この物質を酢酸エチル（100ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2×50ml）で洗浄した後、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ； 石油エーテル-酢酸エチル）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た（1.3g、98%）、融点110℃。1H NMR δH 3.82 (3H, s)、3.74 (3H, s)、3.36 (2H, dd)、3.2 (3H, m)、1.3 (9H, s)、0.96 (3H, s)、および0.94 (3H, s)； m/z 386.2 (MH+)。
【０１４５】
〔中間体44：  tert-ブチル2-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
tert-ブチル-2-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体43； 9g、23.4mmol）をエタノール（200ml）に溶解した。この溶液を窒素でフラッシュし、次いでパラジウムカーボン（C上10%Pd、1g）を仕込んだ後、フラスコを脱気し水素でフラッシュした。この懸濁液を室温で18時間攪拌した後、次いで反応物を窒素でフラッシュし、セライトのパッドを通して濾過した。揮発物を真空下で除去し、標題化合物を淡茶褐色油として得た（7.5g、92%）；m/z 356.23 (MH+)。
【０１４６】
〔中間体45：  tert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-クロロチアゾール-4-カルボキサミド（中間体36）に対して概説した方法に従って、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸（中間体41、4.39g、21.1mmol）およびtert-ブチル2-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体44、7.5g、21mmol）から標題化合物を調製した。淡茶褐色固体として単離した（6.65g、58%）；m/z 547.13 (MH+)。
【０１４７】
〔中間体46：  6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール〕
FR2339591において概説した手順に従って、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール（中間体5、1.62g、10mmol）から標題化合物を調製した。淡茶褐色液体として単離した（2.07g、86%）。1H NMR (DMSO) δ 9.83 (1H, s)、7.24 (1H, s)、6.7 (1H, s)、2.72 (2H, t)、1.83 (2H, t)、および1.15 (6H, s)； m/z 241.17 (MH-)。
【０１４８】
〔中間体47：  tert-ブチル2-(5-(2-(6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール（中間体46、0.27g、1.1mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 0.5g、0.92mmol）から、中間体1に対して概説した方法に従って標題化合物を調製した。黄色n粘性物として単離した（0.39g、60%）； m/z 707.27 (MH+)。
【０１４９】
〔中間体48：  6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール〕
FR2339591において概説した手順に従って、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール（中間体5、4g、24.7mmol）から標題化合物を調製した。淡黄色液体として単離した（2.67g、55%）。1H NMR δ7.11 (1H, s)、6.79 (1H, s)、2.78〜2.82 (2H, m)、1.89〜1.93 (2H, m)、および1.22 (6H, s)； m/z 195.3 (MH-)。
【０１５０】
〔中間体49：  tert-ブチル2-(5-(2-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール（中間体48、0.22g、1.1mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45；0.5g、0.92mmol）から、中間体1に対して概説した方法に従って標題化合物を調製した。黄色粘性物として単離した（0.35g、58%）； m/z 661.30 (MH+)。
【０１５１】
〔中間体50：  5-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロインデン-1-オン〕
WO02/098363において概説した手順に従って、2-メトキシフェノール（30g、242  mmol）および3,3-ジメチルアクリル酸（19.4g、194mmol）から標題化合物を調製した。淡黄色液体として単離した（10g、25%）。1H NMR δ7.13 (1H, s)、6.96 (1H, s)、6.26 (1H, s)、3.93 (3H, s)、2.55 (2H, s)、および1.38 (6H, s)； m/z 207.2 (MH+)。
【０１５２】
〔中間体51：  6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール〕
WO02/098363において概説した手順に従って、5-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロインデン-1-オン（中間体50、7.87g、38.2mmol）から標題化合物を調製した。淡黄色液体として単離した（7.33g、100%）。1H NMR δ 6.72 (1H, s)、5.51 (1H, s)、3.86 (3H, s)、2.8 (2H, t)、1.9 (2H, t)、および1.2 (6H,s)； m/z 191.28 (MH+)。
【０１５３】
〔中間体52：  tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール（中間体51、0.21g、1.1mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 0.5g、0.92mmol）から、中間体1に対して概説した方法に従って標題化合物を調製した。黄色粘性物として単離した（0.54g、90%）； m/z 657.40 (MH+)。
【０１５４】
〔中間体53：  5-メトキシ-2-メチルフェノール〕
5-メトキシ-2-メチルベンゼンアミン（2g、14.6mmol）の硫酸（15%、50ml）溶液を70℃に加熱した後、亜硝酸ナトリウム（1.1g、16mmol）の水（10ml）溶液を少しずつ加えた。混合物を70℃にさらに90分間加熱した後、室温に冷却した。次いで混合物を水（50ml）と酢酸エチル（50ml）との間で分配し、水層を分離し、酢酸エチル（2×25ml）でさらに洗浄した。合わせた有機物をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させた後、真空下で濃縮した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル-酢酸エチル 3：7）により紫色液体として単離した（0.57g、29%）。1H NMR (DMSO) δ9.25 (1H, s)、6.91〜6.93 (1H, m)、6.34〜6.35 (1H, m)、6.25〜6.28 (1H, m)、3.64 (3H, s)、および2.02 (3H, s)。m/z 137.07 (MH+)。
【０１５５】
〔中間体54：  tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(5-メトキシ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
5-メトキシ-2-メチルフェノール（中間体53、0.15g、1.1mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 0.5g、0.92mmol）から、中間体1に対して概説した方法に従って標題化合物を調製した。薄紫色粘性物として単離した（0.3g、55%）；m/z 603.22 (MH+)。
【０１５６】
〔中間体55：  2-ブロモ-5-tert-ブチルフェノール〕
3-tert-ブチルフェノール（5g、33.3mmol）の四塩化炭素（注意! 40ml）冷却溶液に、臭素（注意! 1.7ml、33.3mmol）を-5℃で30分かけて少しずつ加え、反応物を-5℃でさらに30分間攪拌した。反応物を水とジクロロメタンとの間で分配し、pH中性になるまで有機層を水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）させ、真空下で濃縮し、標題化合物を黄色液体として得た（7g、92%）。1H NMR (DMSO) δ 7.35〜7.37 (1H, m)、7.05〜7.06 (1H, m)、6.83〜6.86 (1H, m)、1.29 (9H, s)； m/z 227.24/229.22 (MH-)
【０１５７】
〔中間体56：  tert-ブチル2-(5-(2-(2-ブロモ-5-tert-ブチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
2-ブロモ-5-tert-ブチルフェノール（中間体55、0.23g、1.1mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 0.5g、0.92mmol）から、中間体1に対して概説した方法に従って標題化合物を調製した。淡茶褐色液体として単離した(0.48g、75%)； m/z 695.25 (MH+)。
【０１５８】
〔中間体57：  5-tert-ブチル-2-メトキシフェノール〕
WO02/098363において概説した手順に従って、2-ブロモ-5-tert-ブチルフェノール（中間体55、2g、8.7mmol）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル、1：9）により精製し、白色固体として単離した（0.97g、62%）。1H NMR δ7 (1H, m)、6.85〜6.87 (1H, m)、6.78〜6.8 (1H, m)、3.87 (3H, s)、および1.29 (9H, s)。m/z 180.15 (MH+)。
【０１５９】
〔中間体58：  tert-ブチル2-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
5-tert-ブチル-2-メトキシフェノール
5-tert-ブチル-2-メトキシフェノール（中間体57、0.23g、1.1mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 0.5g、0.92mmol）から、中間体1に対して概説した方法に従って標題化合物を調製した。淡黄色液体として単離した（0.53g、90%）；m/z 645.37 (MH+)。
【０１６０】
〔中間体59：  5-ブロモ-2-メチルフェノール〕
5-アミノ-2-メチルフェノール（50g、0.41mol）の臭化水素酸（200mL、48%溶液）と水（200ml）との溶液に、温度が+10℃未満に維持される速度で、ブライン氷浴中で亜硝酸ナトリウム（30.5g、0.45mol、1.1当量）を少しずつ加え、混合物をさらに15分間攪拌した。この溶液に臭化銅(I)（64g、0.44mol、1.1当量）を加え、続いて反応物を80℃に加熱した。60〜65℃で発泡が観察され、これは反応が進行したことを示している。混合物を80℃でさらに30分間加熱し、次いで室温に冷却した。得られる黒色タール状混合物を40〜60℃の石油エーテル（4×400ml）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（MgSO4）させ、減圧下で濃縮した[大部分のタール状成分は石油エーテル層にも、水層にも溶解せず、時々すべての水層を分液漏斗から流出させて直ぐに、石油エーテル層を単純にこれからデカンテーションした]。得られた橙白色固体を石油エーテルから再結晶化し、生成物を白色固体として得た（13g、17%）。母液を40〜60℃の石油エーテル中0〜20%ジエチルエーテルで溶出する乾式フラッシュカラムクロマトグラフィー（粒径3〜35Ａ）によりさらに精製し、黄白色結晶性固体を得、これを40〜60℃の石油エーテルから再結晶化し、さらに5gを得、全収率18g（24%）を得た； Rf=0.26（4：1 石油エーテル-酢酸エチル）、融点77〜78℃（石油エーテルから）。1H NMR δH 2.21 (3H, s)、4.89〜4.95 (1H, br, s)、6.96〜6.97 (1H, br, m)および6.99〜7.00 (2H, m)。
【０１６１】
〔中間体60：  tert-ブチル2-(5-(2-(5-ブロモ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
5-ブロモ-2-メチルフェノール（中間体59、0.21g、1.1mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 0.5g、0.92mmol）から、中間体1に対して概説した方法に従って標題化合物を調製した。淡茶褐色粘性物として単離した（0.35g、58%）、m/z 653.22 (MH+)。
【０１６２】
〔中間体61：  4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノール〕
2粒のヨウ素を、酢酸（40ml）に溶解した5-イソプロピル-2-メチルフェノール（2g、13.3mmol）に加えた。塩化スルフリル（1.5ml、19.95mmol）をこの溶液に加え、反応物を45℃に60分間加熱した。反応物を冷却し、次いでジクロロメタン（30ml）と水（30ml）との間で分配した。水層がpH中性になるまで有機層を水で洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）させた。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-石油エーテル、1：19）により精製し、淡黄色油として単離した（1.37g、56%）。1H NMR δ 7.14 (1H, s)、6.74 (1H, s)、2.23 (3H, s)、1.24 (3H, s)、および1.23 (3H, s)； m/z 183.16 (MH-)。
【０１６３】
〔中間体62：  tert-ブチル2-(5-(2-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
中間体1に対して概説した方法に従って、4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノール（中間体61、0.2g、1.1mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 0.5g、0.92mmol）から、標題化合物を調製した。淡茶褐色粘性物として単離した（0.5g、100%）；m/z 649.27 (MH+)。
【０１６４】
〔中間体63：  tert-ブチル2-(5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
中間体1に対して概説した方法に従って、2-tert-ブチルフェノール（0.18g、1.2mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 0.5g、0.92mmol）から、標題化合物を調製した。透明油として単離した（0.26g、46%）； m/z 615.22 (MH+)。
【０１６５】
〔中間体64：  メタンスルホン酸プロピル〕
プロパン-1-オール（2.9ml、38.4mmol）とトリエチルアミン（5.4ml、38.4mmol）との冷却（0℃）混合物に、メタンスルホニルクロリド（2.98ml、38.4mmol）を加えた。反応物を0℃で30分間、次いで室温でさらに30分間攪拌した後、ジクロロメタンを真空下で除去し、次いで混合物を酢酸エチル（20ml）と水（20ml）との間で分配した。有機層をブライン（20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、次いで溶媒を真空下で除去し、標題化合物を黄色油として得た（5.3g、100%）。1H NMR δ 4.19 (2H, t)、3.0 (3H, s)、1.74〜1.82 (2H, m)、および1.0 (3H, t)。
【０１６６】
〔中間体65：  1-メチル-2-ニトロ-4-プロポキシベンゼン〕
4-メチル-3-ニトロフェノール（5g、32mmol）の無水THF（25ml）溶液に、カリウムtert-ブトキシド（3.77g、33.6mmol）を加えた。得られる懸濁液を室温で60分間攪拌した後、メタンスルホン酸プロピル（中間体64、5.3g、38.4mmol）のDMSO（25ml）溶液を加え、全体を95℃で2時間攪拌した。この混合物を水（40ml）と酢酸エチル（40ml）との間で分配し、層を分離した後、有機層を水酸化ナトリウム水溶液（2N、20ml）で洗浄し、次いでブライン（20ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2； 9：1 石油エーテル-酢酸エチル）により精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（6.14g、98%）。1H NMR δ 7.5 (1H, d)、7.21 (1H, m)、7.04〜7.07 (1H, m)、3.94 (2H, t)、2.5 (3H, s)、1.78〜1.87 (2H, m)、および1.05 (3H, t)。
【０１６７】
〔中間体66：  メチル-5-プロポキシベンゼンアミン〕
1-メチル-2-ニトロ-4-プロポキシベンゼン（中間体65； 4.4g、22.6mmol）をエタノール（20ml）に溶解した。溶液を窒素でフラッシュし、次いでパラジウムカーボン（C上10%Pd、500mg）を仕込んだ後、フラスコを脱気し水素でフラッシュした。懸濁液を室温で5時間攪拌し、次いで反応物を窒素でフラッシュし、濾過助剤のパッドを通して濾過した。揮発物を真空下で除去し、標題化合物を淡茶褐色油として得た（3.65g、98%）。1H NMR δ 6.91〜6.94 (1H, d)、6.26〜6.29 (1H, m)、6.26 (1H, s)、3.86 (2H, t)、3.58 (2H, br s)、2.10 (3H, s)、1.73〜1.82 (2H, m)、および1.01 (3H, t)。
【０１６８】
〔中間体67：  2-メチル-5-プロポキシフェノール〕
2-メチル-5-プロポキシベンゼンアミン（中間体66； 1g、6.05mmol）を加温した15%硫酸（40ml）に溶解し、溶液を氷塩浴中で0℃に冷却し、塩の灰白色懸濁液が生成した。水（5ml）に溶解した亜硝酸ナトリウム（0.46g、6.66mmol）を加え、混合物を0℃でさらに30分間攪拌した。水（10ml）に溶解した硝酸銅(II)（4.54g、24.21mmol）を加え、続いて直ちに酸化銅(II)を加えた。反応物を0℃でさらに30分間、次いで室温で5時間攪拌した。有機物を酢酸エチル（2×30ml）に抽出し、得られた有機層をブライン（40ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2； 9：1 石油エーテル-酢酸エチル）により精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（0.34g、34%）。1H NMR δ 6.98〜7.0 (1H, m)、6.4〜6.43 (1H, m)、6.38〜6.39 (1H, m)、4.67 (3H, s)、3.87 (3H, t)、2.17 (3H, s)、1.74〜1.83 (2H, m)、および1.02 (3H, t)。
【０１６９】
〔中間体68：  tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(2-メチル-5-プロポキシフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
中間体1に対して概説した方法に従って、2-メチル-5-プロポキシフェノール（中間体67； 0.31g、1.87mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 0.5g、0.92mmol）から標題化合物を調製した。透明油として単離した（0.35g、60%）；m/z 631.22 (MH+)。
【０１７０】
〔中間体69：  メタンスルホン酸イソプロピル〕
メタンスルホン酸プロピル（中間体64）に対して概説した方法に従って、プロパン-2-オール（2.94ml、38.4mmol）から標題化合物を調製した。化合物を黄色油として単離した（5.3g、100%）。1H NMR δ 4.91- 4.97 (1H, m)、2.99 (3H, s)、1.42 (3H, s)および1.4 (3H, s)。
【０１７１】
〔中間体70：  4-イソプロポキシ-1-メチル-2-ニトロベンゼン〕
1-メチル-2-ニトロ-4-プロポキシベンゼン（中間体65）に対して概説した方法に従って、4-メチル-3-ニトロフェノール（5g、32mmol）およびメタンスルホン酸イソプロピル（中間体69、5.3g、38.4mmol）から標題化合物を調製した。淡黄色油として単離した（5.11g、82%）。1H NMR δ 7.5 (1H, d)、7.2 (1H, m)、7.02〜7.05 (1H, m)、4.55〜4.6 (1H, m)、2.5 (3H, s)、1.36 (3H, s)、および1.35 (3H, s)。
【０１７２】
〔中間体71：  5-イソプロポキシ-2-メチルベンゼンアミン〕
2-メチル-5-プロポキシベンゼンアミン（中間体66）に対して概説した方法に従って、4-イソプロポキシ-1-メチル-2-ニトロベンゼン（中間体70、3.92g、20mmol）から、標題化合物を調製し、淡茶褐色油として単離した（3.3g、100%）。1H NMR δ 6.91〜6.93 (1H, d)、6.26〜6.28 (1H, m)、6.26 (1H, s)、4.43〜4.49 (1H, m)、3.57 (2, br s)、2.10 (3H, s)、1.31 (3H, s)、および1.30 (3H, s)。
【０１７３】
〔中間体72：  5-イソプロポキシ-2-メチルフェノール〕
5-イソプロポキシ-2-メチルベンゼンアミン（中間体71； 2.3g、13.92mmol）を加温した15%硫酸（100ml）に溶解し、混合物を氷塩浴中で0℃に冷却し、塩の灰白色懸濁液が生成した。水（5ml）に溶解した亜硝酸ナトリウム（0.96g、13.92mmol）を加え、混合物を0℃で30分間攪拌した。得られる黄色懸濁液を20分間（50℃）加温し、有機物を酢酸エチル（2×30ml）に抽出した。有機層をブライン（40ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2； 9：1 石油エーテル-酢酸エチル）により精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（1.3g、57%）。1H NMR δ 7.0〜7.02 (1H, d)、6.42〜6.45 (1H, m)、6.39〜6.4 (1H, m)、4.64 (1H, s)、4.46〜4.52 (1H, m)、2.20 (3H, s)、1.34 (3H, s)、および1.33 (3H, s)。
【０１７４】
〔中間体73：  tert-ブチル2-(5-(2-(5-イソプロポキシ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
中間体1に対して概説した方法に従って、5-イソプロポキシ-2-メチルフェノール（中間体72； 0.32g、1.9mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 0.8g、1.46mmol）から、標題化合物を調製した。暗黄色油として単離した（0.59g、64%）；m/z 631.16 (MH+)。
【０１７５】
〔中間体74：  メタンスルホン酸エチル〕
メタンスルホン酸プロピル（中間体64）に対して概説した方法に従って、エタノール（2.43ml、41.6mmol）から調製した。標題化合物を黄色油として単離した（5.1g、100%）。1H NMR δ 4.28〜4.33 (2H, q)、3.0 (3H, s)、および1.42 (3H, t)。
【０１７６】
〔中間体75：  4-エトキシ-1-メチル-2-ニトロベンゼン〕
1-メチル-2-ニトロ-4-プロポキシベンゼン（中間体65）に対して概説した方法に従って、4-メチル-3-ニトロフェノール（5g、32mmol）およびメタンスルホン酸エチル（中間体74、5.1g、41.6mmol）から、標題化合物を調製した。淡黄色油として単離した（5.59g、96%）。1H NMR δ 7.49〜7.5 (1H, d)、7.2〜7.23 (1H, m)、7.03〜7.06 (1H, m)、4.06 (2H, q)、2.52 (3H, s)、および1.43 (3H, t)。
【０１７７】
〔中間体76：  5-エトキシ-2-メチルベンゼンアミン〕
2-メチル-5-プロポキシベンゼンアミン（中間体66）に対して概説した方法に従って、4-エトキシ-1-メチル-2-ニトロベンゼン（中間体75、4.43g、24.4mmol）から、標題化合物を調製し、淡茶褐色油として単離した（3.5g、95%）。1H NMR δ 6.92〜6.94 (1H, d)、6.26〜6.29 (1H, m)、6.26 (1H, s)、3.95〜4.0 (2H, m)、3.58 (2H, br s)、2.1 (3H, s)、および1.38 (3H, t)。
【０１７８】
〔中間体77：  5-エトキシ-2-メチルフェノール〕
5-イソプロポキシ-2-メチルフェノール（中間体72）に対して概説した方法に従って、5-エトキシ-2-メチルベンゼンアミン（中間体76； 2g、13.22mmol）から、標題化合物を調製した。淡灰色液体として単離した（1.2g、60%）。1H NMR δ 6.98〜7.0 (1H, m)、6.40〜6.43 (1H, m)、6.38〜6.39 (1H, m)、3.95〜4.0 (2H, m)、2.17 (3H, s)、および1.39 (3H, t)。
【０１７９】
〔中間体78：  tert-ブチル2-(5-(2-(5-エトキシ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
中間体1に対して概説した方法に従って、5-エトキシ-2-メチルフェノール（中間体77；0.22g、1.43mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 0.6g、1.1mmol）から、標題化合物を調製した。灰白色泡状物として単離した（0.57g、64%）； m/z 617.14 (MH+)。
【０１８０】
〔中間体79：  メタンスルホン酸イソブチル〕
メタンスルホン酸プロピル（中間体64）に対して概説した手順に従って、2-メチルプロパン-1-オール（3.85ml、41.6mmol）から調製した。標題化合物を黄色油として単離した（6.1g、97%）。1H NMR δ 3.99〜4 (2H, d)、3.0 (3H, s)、1.99〜2.1 (1H, m)、1.0 (3H, s)、および0.98 (3H, s)。
【０１８１】
〔中間体80：  4-イソブトキシ-1-メチル-2-ニトロベンゼン〕
1-メチル-2-ニトロ-4-プロポキシベンゼン（中間体65）に対して概説した方法に従って、4-メチル-3-ニトロフェノール（5g、32mmol）およびメタンスルホン酸イソブチル（中間体79、6.1g、40.35mmol）から、標題化合物を調製した。淡黄色液体として単離した（6.69g、100%）。1H NMR δ7.49〜7.5 (1H, d)、7.2〜7.22 (1H, m)、7.04〜7.07 (1H, m)、3.73〜3.75 (2H, d)、2.52 (3H, S)、2.06〜2.13 (1H, m)、1.04 (3H, s)、および1.02 (3H, s)。
【０１８２】
〔中間体81：  5-イソブトキシ-2-メチルベンゼンアミン〕
2-メチル-5-プロポキシベンゼンアミン（中間体66）に対して概説した方法に従って、4-イソブトキシ-1-メチル-2-ニトロベンゼン（中間体80、4.53g、21.6mmol）から、標題化合物を調製し、淡茶褐色油として単離した（3.8g、98%）。1H NMR δ 6.91〜6.93 (1H, m)、6.26〜6.29 (1H, m)、6.26 (1H, s)、3.65〜3.67 (2H, d)、3.57 (2H, br s)、2.10 (3H, s)、2.0〜2.1 (1H, m)、1.0 (3H, s)、および0.99 (3H, s)。
【０１８３】
〔中間体82：  5-イソブトキシ-2-メチルフェノール〕
5-イソプロポキシ-2-メチルフェノール（中間体72）に対して概説した方法に従って、5-イソブトキシ-2-メチルベンゼンアミン（中間体81； 2.5g、13.96mmol）から、標題化合物を調製した。淡灰色液体として単離した（1.52g、61%）。1H NMR δ 6.97〜6.99 (1H, m)、6.40〜6.42 (1H, m)、6.38〜6.39 (1H, m)、3.65〜3.67 (2H, d)、2.17 (3H, s) 2.02〜2.09 (1H, m)、1.0 (3H, s)、および0.99 (3H, s)。
【０１８４】
〔中間体83：  tert-ブチル2-(5-(2-(5-イソブトキシ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
中間体1に対して概説した方法に従って、5-イソブトキシ-2-メチルフェノール（中間体82； 0.26g、1.43mmol）およびtert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 0.6g、1.1mmol）から、標題化合物を調製した。暗黄色油として単離した（0.55g、77%）； m/z 645.2 (MH+)。
【０１８５】
〔中間体84：  4-(2-(4-メチル-3-ニトロフェノキシ)エチル)モルホリン〕
4-メチル-3-ニトロフェノール（5g、32mmol）の無水THF（20ml）溶液に、カリウムtert-ブトキシド（3.77g、33.6mmol）を加えた。得られた混合物を室温で60分間攪拌した後、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩（6g、3mmol）のDMSO（20ml）溶液を、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド（11.8g、32mmol）を加えた。得られた混合物を95℃で2時間攪拌した後、水（40ml）と酢酸エチル（40ml）との間で分配した。層を分離し、次いで有機層を水酸化ナトリウム水溶液（20ml）で洗浄し、次いでブライン（20ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2； 1：1 石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（5.2g、61%）； m/z 267.11 (MH+)。
【０１８６】
〔中間体85：  2-メチル-5-(2-モルホリノエトキシ)ベンゼンアミン〕
2-メチル-5-プロポキシベンゼンアミン（中間体66）に対して概説した方法に従って、4-(2-(4-メチル-3-ニトロフェノキシ)エチル)モルホリン（中間体84； 4.53g、21.6mmol）から、標題化合物を調製した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2； 1：9 メタノール：ジクロロメタン）により精製し、生成物を淡茶褐色固体として得た（4.6g、100%）。1H NMR δ 6.91〜6.93 (1H, m)、6.25〜6.28 (2H, m)、4.05 (2H, t)、3.72〜3.74 (4H, m)、3.59 (2H, br s)、2.77 (2H, t)、2.55〜2.57 (4H, m)、および2.09 (3H, s)； m/z 237.27 (MH+)。
【０１８７】
〔中間体86：  2-メチル-5-(2-モルホリノエトキシ)フェノール〕
5-イソプロポキシ-2-メチルフェノール（中間体72）に対して概説した方法に従って、2-メチル-5-(2-モルホリノエトキシ)ベンゼンアミン（中間体85； 1g、4.24mmol）から、標題化合物を調製した。淡灰白色固体として単離した（0.3g、30%）。1H NMR δ 6.98〜7.0 (1H, m)、6.38〜6.42 (2H, m)、4.07 (2H, t)、3.73〜3.75 (4H, m) 2.78 (2H, t)、2.57〜2.59 (4H, m)、および2.17 (3H, s)； m/z 238.23 (MH+)。
【０１８８】
〔中間体87：  N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(2-メチル-5-(2-モルホリノエトキシ)フェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド〕
中間体1に対して概説した方法に従って、2-メチル-5-(2-モルホリノエトキシ)フェノール（中間体86； 0.3g、1.26mmol）およびN-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-クロロチアゾール-4-カルボキサミド（中間体36； 0.50g、1.05mmol）から、標題化合物を調製した。化合物を淡茶褐色油として単離した（0.52g、73%）；m/z 675.26 (MH+)。
【０１８９】
〔中間体88：  2-[(4,6-ジメトキシ-5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル〕
2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロ-ピリミジン（中間体13； 0.5g、2.29mmol）を無水エタノール（25ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.352ml、2.08mmol）で処理し、氷-水浴中で冷却し、次いで2-アミノメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.506g、2.08mmol）を加えた。冷却浴を室温まで温まるままにさせておき、終夜攪拌を続けた。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（25ml）と酢酸エチル（25ml）との間で分配した。層を分離し、有機部分を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去し、標題化合物を黄褐色油として得た（1.35g、100%）。
1H NMR δ 4.49 (2H, t)、4.06 (6H, s)、3.58〜3.45 (3H, br. m)、3.43〜3.36 (2H, br m)、1.92 (2H, br s)、1.78 (2H, br s)、および1.49 (9H, m)。m/z 382.26 (M-H-)。
【０１９０】
〔中間体89：  2-[(5-アミノ-4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル〕
2-[(4,6-ジメトキシ-5-ニトロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（中間体88； 1.35g、3.52mmol）を無水エタノール（25ml）に溶解した。溶液を窒素でフラッシュし、次いでパラジウムカーボン（C上10%Pd、50%水、200mg）を仕込んだ後、フラスコを脱気し水素でフラッシュした。この懸濁液を室温で18時間攪拌し、次いで反応物を窒素でフラッシュし、濾過助剤のパッドを通して濾過した。揮発物を真空下で除去し、標題化合物を淡茶褐色油として得た（1.23g、99%）；m/z 354.12 (MH+)。
【０１９１】
〔中間体90：  4-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロ-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル〕
2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（中間体13； 0.5g、2.29mmol）を無水エタノール（25ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.352ml、2.08mmol）で処理し、氷-水浴中で冷却し、次いで[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.506g、2.08mmol）を一度に加えた。冷却浴を室温まで温まるままにしておき、終夜攪拌を続けた。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（25ml）と酢酸エチル（25ml）との間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去し、標題化合物を黄褐色油として得た（0.862g、100%）。
1H NMR δ 4.01 (6H, s)、3.91 (2H, m)、3.79 (2H, t)、3.58 (2H, m)、3.41 (2H, t)、3.33 (2H, t)、1.99 (2H, t)、および1.46 (9H, d)。
【０１９２】
〔中間体91：  4-(5-アミノ-4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル〕
4-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロ-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（中間体90； 0.859g、2.24mmol）を無水エタノール（25ml）に溶解した。この溶液を窒素でフラッシュし、次いでパラジウムカーボン（C上10%Pd、50%水、200mg）を仕込んだ後、フラスコを脱気し水素でフラッシュした。この懸濁液を室温で18時間攪拌し、次いで反応物を窒素でフラッシュし、濾過助剤のパッドを通して濾過した。揮発物を真空下で除去し、標題化合物を淡茶褐色油として得た（0.817g、100%）。
【０１９３】
〔中間体92：  4-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル〕
2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロ-ピリミジン（中間体13； 0.5g、2.29mmol）を無水エタノール（25ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.352ml、2.08mmol）で処理し、氷-水浴中で冷却し、次いでピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.470g、2.08mmol）を一度に加えた。冷却浴を室温に加温し、終夜攪拌を続けた。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（25ml）と酢酸エチル（25ml）との間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去し、標題化合物を黄褐色油として得た（0.903g、100%）。1H NMR δ4.02 (6H, s)、3.87 (4H, m)、3.53 (4H, m)、および1.51 (9H, s)。
【０１９４】
〔中間体93：  4-(5-アミノ-4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル〕
4-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（中間体92； 0.900g、2.4mmol）を無水エタノール（25ml）に溶解した。溶液を窒素でフラッシュし、次いでパラジウムカーボン（C上10%Pd、50%水、200mg）を仕込んだ後、フラスコを脱気し水素でフラッシュした。懸濁液を室温で18時間攪拌し、次いで反応物を窒素でフラッシュし、濾過助剤のパッドを通して濾過した。揮発物を真空下で除去し、標題化合物を淡茶褐色油として得た（0.878g、定量的）。
【０１９５】
〔中間体94：  2-ブロモ-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド〕
tert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 0.545g、1mmol）を、ジクロロメタン（5ml）とトリフルオロ酢酸（5ml）との混合物に溶解し、反応物を1時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空で除去し、標題化合物を淡茶褐色固体として得た（0.41g、92%）； m/z 445.01 (M+)、および446.99 (M+H+)。
【０１９６】
〔中間体95：  エチル5-ブロモ-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシラートおよびエチル5-ブロモ-2-メチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシラートおよびエチル5-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシラート〕
エチル5-ブロモ-2H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシラート（Hechung Huaxue, 2004, 12(2), 191〜193頁, Chem. Abs. 141：350095）（3.11g、14mmol）をメタノール（50ml）に溶解し、0℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中2M溶液〜14ml）を、淡黄色が持続するまで加え、反応物を室温に加温し、過剰の酢酸を加えることによりクエンチした。次いで蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得、これを精製し、酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカクロマトグラフィーによりこの3種の異性体に分離した。
異性体A（最小の極性）（1.2g、5.1mmol）。1H NMR (DMSO) δ 4.36 (2H, q, J=7Hz)、4.10 (3H, s)、1.32 (3H, t, J=7Hz)
異性体B（中間の極性）(0.47g、2.0mmol）。1H NMR (DMSO) δ 4.31 (2H, q, J=7Hz)、3.92 (3H, s)、1.29 (3H, t, J=7Hz)
異性体C（最大の極性）(0.37g、1.6mmol）。1H NMR (DMSO) δ 4.38 (2H, q, J=7Hz)、3.82 (3H, s)、1.33 (3H, t, J=7Hz)
合計収率62%。
【０１９７】
〔中間体96：  エチル5-(3-tert-ブチルフェノキシ)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシラートまたはエチル5-(3-tert-ブチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシラートまたはエチル5-(3-tert-ブチルフェノキシ)-2-メチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシラート〕
中間体1に対して概説した方法に従って、3-tert-ブチルフェノール（0.450g、3mmol）およびエチル5-ブロモ-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシラートまたはエチル5-ブロモ-2-メチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシラートまたはエチル5-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシラート中間体95（異性体B）；（0.47g、2mmol）から、標題化合物を調製し、標題化合物を得た（0.345g、57%）。1H NMR (d6-DMSO) δ 7.34〜7.30 (1H, m)、7.26〜7.24 (2H, m)、7.15〜7.12 (1H, m)、4.3 (2H, q, J=7Hz)、3.87 (3H, s)、1.39 (3H, t, J=7Hz)、および1.32 (9H, s)。
【０１９８】
〔中間体97：  5-tert-ブチル-2-クロロフェノール〕
5-tert-ブチル-2-クロロベンゼンアミン（17g、93mmol）を、濃硫酸（20ml）と水（15ml）との混合物に溶解し、溶液を+5℃に冷却した。水（8ml）に溶解した亜硝酸ナトリウム（7.1g、102mmol、1.1当量）を、混合物の温度が+10℃を超えない速度で滴下し、反応物を10℃未満でさらに20分間攪拌した。次いで得られる混合物を、濃硫酸（55ml）と水（55ml）との溶液に60℃で激しく攪拌しながら滴下し、次いで110℃に10分間加熱した。溶液を冷却し、水（400ml）および酢酸エチル（400ml）を加え、層を分離した。次いで水層を酢酸エチル（2×200ml）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を減圧下で除去した。次いで粗生成物をドライのフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2； 石油エーテル中0〜30%酢酸エチル）により精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（12g、70%）。MS（ES+）m/z  185 (MH+)。
【０１９９】
〔中間体98：  tert-ブチル2-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-クロロフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
5-tert-ブチル-2-クロロフェノール（中間体97、100mg、0.55mmol、1.5当量）をTHF（4ml）に溶解し、カリウムtert-ブトキシド（62mg、0.55mmol、1.5当量）を加えた。得られた溶液を窒素下70℃で1時間加熱し、その後反応混合物を50℃に冷却し、tert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45、200mg、0.37mmol）をDMSO（2ml）の溶液として加えた。この混合物を85℃で24時間加熱し、その後THFを減圧下で除去し、ジクロロメタン（10ml）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（10ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を減圧下で除去した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ； ジクロロメタン中0〜10%メタノール）により精製し、標題化合物を茶褐色油として得た（249mg、70%）。1H NMR (d6-DMSO) δ 1.15 (6H, d)、1.31 (9H, s)、1.44 (9H, s)、3.30 (2H, m)、3.51 (H, q)、3.90 (6H, br s)、7.28 (1H, d)、7.44 (1H, d)、7.71( 1H, s)、7.89 (1, s)；MS (ES+) m/z 648 (M+)。
【０２００】
〔中間体99：  tert-ブチル2-((4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート〕
2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（中間体13； 1g、4.6mmol）、Boc-2-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラートおよびエタノールの混合物にトリエチルアミン（0.77ml、5.5mmol、1.2当量）を加え、溶液を4時間加熱還流させた。この後エタノールを減圧下で除去し、ジクロロメタン（100ml）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（50ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を減圧下で除去した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ； 0〜15%メタノール-ジクロロメタン）により精製し、標題化合物を黄色油として得た（100mg、5.5%）；MS (ES+) m/z 398 (MH+)。
【０２０１】
〔中間体100：  tert-ブチル2-((5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート〕
tert-ブチル2-((4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート（中間体99； 100mg、0.25mmol）をエタノール（5ml）に溶解した。溶液を窒素でフラッシュし、次いでパラジウムカーボン（10%Pd/C、湿潤、10mg）を仕込んだ後、フラスコを脱気し水素でフラッシュした。懸濁液を室温で24時間攪拌し、次いで生成物混合物をセライトのパッドを通して濾過した。エタノールを減圧下で除去し、標題化合物を淡茶褐色油として得た（84mg、91%）。
【０２０２】
〔中間体101：  tert-ブチル2-((5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート〕
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボン酸（中間体18、71mg、0.24mmol、1.1当量）およびtert-ブチル2-((5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート（中間体100、82mg、0.22mmol、1.2当量）をジクロロメタン（3ml）に溶解し、HBTU（109mg、0.29mmol、1.2当量）およびトリエチルアミン（0.07ml、0.48mmol、2当量）を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2ml）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（5ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を減圧下で除去した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、0〜15%メタノール-ジクロロメタン）により精製し、生成物を茶褐色油として得た（130mg、92%）； m/z 642 (MH+)。
【０２０３】
〔中間体102：  1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール〕
窒素でのガスシール下、水素化ナトリウム（6.8g、0.17mol、鉱油中60%分散液）を、ジメチルホルムアミド（200ml）に溶解したイミダゾール（11.9g、0.175mol）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で（2時間）攪拌した後、無溶媒で(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン（30.8g、0.185mol）を滴下した。溶液を室温で2時間攪拌し、次いで水（200ml）でクエンチした。次いで有機物を酢酸エチル（4×200ml）に抽出し、水（20ml）、ブライン（200ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させた後、真空下で濃縮した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ； メタノール-ジクロロメタン1-19）により精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（27g、79%）。1H NMR (d6-DMSO) δ 7.57 (1H, s)、7.08 (1H, s)、7.02 (1H, s)、5.25 (2H, s)、3.45 (2H, t)、0.85〜0.9 (2H, m)、および0 (9H, s)。
【０２０４】
〔中間体103：  1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド〕
n-ブチルリチウム（59ml、ヘキサン中1.6M溶液、94mmol）を、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール（中間体102、18.7g、94mmol）の無水THF（150ml）冷却（-70℃）溶液に、60分かけて少しずつ加えた。無水DMF（8.4ml、94mmol）を冷却（-70℃）混合物に加え、次いで室温に戻し、16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（100ml）を20分かけて少しずつ加えて反応をクエンチした。リチウム塩を濾別し、濾液を酢酸エチル（2×200ml）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、次いで真空下で濃縮した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ； メタノール-ジクロロメタン1-19）により精製し、標題化合物を淡黄色液体として得た（10.6g、50%）。1H NMR δ 9.83 (1H, s)、7.36 (1H, s)、7.33 (1H, s)、5.78 (2H, s)、3.53〜3.58 (2H, m)、0.89〜0.98 (2H, m)、および0 (9H, s)。
【０２０５】
〔中間体104：  (1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール〕
水素化ホウ素ナトリウム（1.78g、47mmol）を、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（中間体103、10.6g、47mmol）のエタノール（60ml）溶液に少しずつ加え、室温で（1時間）攪拌した。この物質を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）との間で分配した。有機層をブライン（100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、次いで溶媒を真空下で除去した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2； メタノール-ジクロロメタン1-19）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（8.9g、83%）。1H NMR δ 6.99 (1H, s)、6.96 (1H, s)、5.34 (2H, s)、4.73 (2H, s)、3.5〜3.54 (2H, m)、0.9〜0.93 (2H, m)、および0 (9H, s)。
【０２０６】
〔中間体105：  2-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン〕
ジイソプロピルアザジカルボキシラート（1.7ml、8.66mmol）を、フタルイミド（1.27g、8.66mmol）、トリフェニルホスフィン（2.27g、8.66mmol）、および(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール（中間体104、1.88g、8.25mmol）のTHF（30ml）混合物に加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2； 酢酸エチル-石油エーテル1：1）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（1.5g、51%）； m/z 358.08 (MH+)。
【０２０７】
〔中間体106：  (1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミン〕
ヒドラジン水和物（0.3ml、5.9mmol）を、2-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン（中間体105、1.41g、3.95mmol）のエタノール（30ml）溶液に加え、60℃に1時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、溶媒を真空下で乾燥するまで減らした。物質を酢酸エチル（50ml）に溶解し、希塩酸（2M、50ml）に抽出した。水酸化ナトリウム溶液（2M）で水層をpH14に塩基性化し、次いで酢酸エチルに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。標題化合物を黄色油として単離した（460mg、51%）。1H NMR δ 6.96 (1H, s)、6.95 (1H, s)、5.29 (2H, s)、4.73 (2H, s)、3.96 (2H, s)、3.47〜3.52 (2H, m)、1.63 (2H, br s) 0.88〜0.92 (2H, m)、および0.00 (9H, s)。
【０２０８】
〔中間体107：  4,6-ジメトキシ-5-ニトロ-N-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピリミジン-2-アミン〕
(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミン（中間体106、445mg、1.96mmol）を、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（中間体13、0.32g、1.46mmol）およびトリエチルアミン（0.2ml、1.46mmol）のエタノール（10ml）溶液に加えた。溶液を室温で（2時間）攪拌し、溶媒を真空下で除去し、次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ； メタノール-ジクロロメタン 1-19）により精製し、標題化合物を黄色液体として得た（0.55g、92%）； m/z 411.10 (MH+)。
【０２０９】
〔中間体108：  4,6-ジメトキシ-N2-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピリミジン-2,5-ジアミン〕
2-(2-tert-ブトキシエトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-アミン（中間体35）に対して概説した手順と同様の手順により、4,6-ジメトキシ-5-ニトロ-N-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピリミジン-2-アミン（中間体107、0.55g、1.34mmol）から、標題化合物を調製した。標題化合物を淡茶褐色油として単離した（494mg、96%）； m/z 381.1 (MH+)。
【０２１０】
〔中間体109：  2-ブロモ-N-(4,6-ジメトキシ-2-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド〕
4,6-ジメトキシ-N2-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピリミジン-2,5-ジアミン（中間体108、494mg、1.3mmol）、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸（中間体41、272mg、1.3mmol）、およびトリエチルアミン（0.37ml、2.6mmol）のジクロロメタン（20ml）混合物に、HBTU（0.5g、1.3mmol）を加えた。反応物を室温で18時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで混合物を酢酸エチル（50ml）と希塩酸（0.1M、50ml）との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）、ブライン（20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2； メタノール-ジクロロメタン 1-19）により精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（0.73g、98%）； m/z 572.02 (MH+)。
【０２１１】
〔中間体110：  2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド〕
中間体1に対して概説した手順に従って、2-ブロモ-N-(4,6-ジメトキシ-2-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド（中間体109、0.73g、1.3mmol）および5-tert-ブチル-2-メチルフェノール（中間体10、0.42g、2.6mmol）から、標題化合物を調製した。淡黄色油として単離した（0.45g、54%）。1H NMR δ 7.9 (1H, s)、7.6 (1H, s)、7.2〜7.3 (3H, m)、6.9〜7 (2H, m)、5.6 (1H, br t)、5.3 (2H, s)、4.73〜4.8 (2H, m)、3.88 (6H, s)、3.5 (2H, t)、2.26 (3H, s)、1.31 (9H, s) 0.91 (2H, t)、および0 (9H, s)； m/z 654.21 (MH+)。
【０２１２】
〔中間体111：  tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)エチルカルバメート〕
tert-ブチル2-アミノエチルカルバメート（3.65g、22.8mmol）を、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（中間体13、5.0g、22.8mmol）およびトリエチルアミン（3.2ml、22.8mmol）のエタノール（50ml）混合物に加えた。この溶液を室温で（2時間）攪拌し、溶媒を真空下で除去し、次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル-石油エーテル1：1）により精製し、標題化合物を黄色油として得た（7.42g、79%）； m/z 344.11 (MH+)。
【０２１３】
〔中間体112：  N1-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン〕
tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)エチルカルバメート（中間体111、7.4g、21.5mmol）のトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン 1：1（40ml）混合物を作成し、室温で（0.5時間）攪拌した。物質をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した後、有機層を分離し、乾燥させると、標題化合物を山吹色固体として得た（3.1g、60%）。1H NMR (d6-DMSO) δ 8.13 (1H, br s)、3.94 (3H, s)、3.90 (3H, s) 3.3〜3.33 (2H, m)、2.7〜2.72 (2H, m)、および1.82 (2H, br s)。
【０２１４】
〔中間体113：  1-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン〕
1,1'-カルボニルジイミダゾールを、N1-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン（中間体112、3.1g、13mmol）の無水THF（60ml）懸濁液に加え、混合物を60℃に2時間加熱した。得られたイミダゾリド（黄色固体）を濾別し、THFで洗浄し、次いで1,4-ジオキサン：N-メチルピロリジノンの6：1混合物（35ml）に懸濁させた。混合物を加熱（120℃、3時間）し、室温に冷却し、得られた白色固体を濾別し、標題化合物を得た（1.7g、49%）。1H NMR δ 4.97 (1H, br s)、4.17 (2H, t)、4.09 (6H, s)、3.58 (2H, t)；m/z 270.1 (MH+)
【０２１５】
〔中間体114：  1-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン〕
2-(2-tert-ブトキシエトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-アミン（中間体35）に対して概説した手順と同様の手順により、1-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン（中間体113、1.0g、3.7mmol）から標題化合物を調製した。淡茶褐色固体として単離した（860mg、97%）。m/z 240.08 (MH+)。
【０２１６】
〔中間体115：  2-ブロモ-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド〕
1-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン（中間体114、0.86g、3.6mmol）、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸（中間体41、0.75g、3.6mmol）、トリエチルアミン（1.0ml、7.16mmol）、およびジクロロメタン（40ml）の混合物に、HATU（1.4g、3.8mmol）を加えた。反応物を室温で18時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで混合物を酢酸エチル（50ml）と希塩酸（0.1M、50ml）の間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）、ブライン（20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ； メタノール-ジクロロメタン 1-19）により精製し、標題化合物を淡黄色油として得た（1.4g、89%）； m/z 430.94 (MH+)。
【０２１７】
〔中間体116：  4-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンゾニトリル〕
tert-ブチルフェノール（5g、33.3mmol）の無水1,2-ジクロロエタン（130ml）溶液に、窒素下-10℃で三塩化ホウ素（36.6mmol、ジクロロメタン中1M溶液36.6ml）を加え、得られる混合物を10分間攪拌した。冷却浴を除去した後、混合物を室温で50分間攪拌した。トリクロロアセトニトリル（Cl3CCN； 5.77g、40.0mmol、4ml）を加え、反応物を17時間加熱還流させた（F.Bigi, R.Maggi, G.Sartori, およびG.Casnati, Gazz. Chim. Ital. 1992, 122, 283頁）。冷却後、炭酸カリウム（25g、181.2mmol）のメタノール（80ml）懸濁液を加えることにより反応混合物をクエンチし、混合物を1.5時間還流させた。次いで反応物を室温に冷却し、固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。水を残渣に加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を希塩酸および水で洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中10%酢酸エチル）により精製し、標題化合物（2.46g、14.1mmol、42%）を得た。
【０２１８】
〔中間体117：  tert-ブチル2-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-シアノフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート〕
4-t-ブチル-2-ヒドロキシベンゾニトリル（中間体116； 648mg、3.70mmol）を無水THF（15ml）に溶解し、カリウムtert-ブトキシド（297mg、2.64mmol）を加えた。反応混合物を80℃で1.15時間攪拌した後、tert-ブチル2-(5-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体45； 1.44g、2.64mmol）をDMSOに加えた。反応物を窒素下80℃で4日間攪拌し、室温に冷却し、塩酸（2N）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルに抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中50%酢酸エチル）により精製した後、標題化合物（1.18g、1.85mmol、70%）を得た。
【０２１９】
〔中間体118：  2-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)-エタンスルホンアミド〕
2-アミノエタンスルホンアミド塩酸塩（200mg、1.25mmol）の無水エタノール（5ml）溶液に、トリエチルアミン（126.5mg、0.18ml）を加えた。2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（中間体13； 219mg、1.00mmol）を0℃でゆっくり加え、反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル／石油エーテル混合物で摩砕した後、所望の生成物（152mg、0.50mmol）を得た。
【０２２０】
〔中間体119：  2-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)-エタンスルホンアミド〕
2-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)-エタンスルホンアミド（中間体118； 152mg、0.50mmol）をエタノール（5ml）に溶解し、窒素でパージした。ギ酸アンモニウム（315mg、5.0mmol）を、続いて水酸化パラジウム（15mg、10重量%）を加えた。反応物を窒素下50℃で3時間攪拌した後、室温に加温し、得られた懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄した後、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させて、必要なアミン（86mg、62%）を得た。
【０２２１】
〔中間体120：  2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-N-イソプロピル-エタンスルホンアミド〕
2-フタルアミドエタンスルホニルクロリド（200mg、0.73mmol）をイソプロピルアミン（1ml、11.74mmol）に溶解し、反応物を反応完了（LC-MS）するまで窒素下で攪拌した。溶媒を蒸発させ、物質を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を分離した後、無機部分を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させて、標題化合物（230mg、99%）を得、これを次の工程に粗製物のまま使用した。
【０２２２】
〔中間体121：  2-アミノ-N-イソプロピルエタンスルホンアミド〕
2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-N-イソプロピル-エタンスルホンアミド（中間体120； 230mg、0.78mmol）をエタノール（5ml）に溶解し、ヒドラジン水和物（0.1ml、1.55mmol）を加えた。反応混合物を60℃で終夜攪拌し、室温に冷却し、セライトを通して濾過した（エタノールでフラッシュする）。均一物を得るために、MPTsOHのSPEカートリッジを通して粗生成物を濾過し、最初にメタノールで、次いでメタノール／ジクロロメタンでフラッシュして不純物を除去し、続いて2NのNH3／メタノールにより洗浄し、純粋な標題化合物を得た（129mg、99%）。
【０２２３】
〔中間体122：  2-(5-ニトロ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)-N-イソプロピルエタンスルホンアミド〕
2-アミノ-N-イソプロピルエタンスルホンアミド（中間体121； 130mg、0.78mmol）をエタノール（3ml）に溶解し、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（中間体13； 172mg、0.78mmol）を0℃でゆっくり加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。無機部分を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させ、NHプロピルカートリッジ（Biotage AB； ジクロロメタン中2%メタノール）を用いて精製した後、所望の生成物（純粋な化合物66mg、0.19mmol、純粋な物質24%）を得た。
【０２２４】
〔中間体123：  2-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)-N-イソプロピルエタンスルホンアミド〕
2-(5-ニトロ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)-N-イソプロピルエタンスルホンアミド（中間体122； 66mg、0.19mmol）をエタノール（2ml）に溶解し、窒素でパージした。ギ酸アンモニウム（126mg、2.0mmol）を、続いて水酸化パラジウム（7mg、10重量%）を加えた。反応完了するまで（LC-MS）反応物を窒素下50℃で3時間攪拌し、次いで室温で冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させ、標題化合物（52mg、86%）を得た。
【０２２５】
〔中間体124：  3-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)プロパンニトリル〕
3-アミノプロピオニトリル（400mg、2.85mmol）をエタノール（5ml）に溶解し、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（中間体13； 417mg、1.90mmol）を0℃でゆっくり加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させ、NHプロピルカートリッジ（Biotage AB； ジクロロメタン中2%メタノール）を用いて精製した後、所望の生成物（410mg、1.62mmol、85%）を得た。
【０２２６】
〔中間体125：  3-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)プロパンニトリル〕
3-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)プロパンニトリル（中間体124；410mg、0.78mmol）をエタノール（8ml）に溶解し、窒素でパージした。ギ酸アンモニウム（490mg、7.8mmol）を、続いて水酸化パラジウム（41mg、10重量%）を加えた。反応物を窒素下50℃で3時間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させ、必要なアミン（175mg、99%）を得た。
【０２２７】
〔中間体126：  エチル3-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)プロパノアート〕
β-アラニンエチルエステル塩酸塩（200mg、1.30mmol）をエタノール（5ml）に溶解し、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（中間体13； 220mg、1.00mmol）を0℃でゆっくり加えた。反応物を室温で終夜攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。無機部分を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させ、石油エーテルと酢酸エチルとの混合物で摩砕した後、所望の生成物（154mg、0.51mmol、51%）を得た。
【０２２８】
〔中間体127：  エチル3-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)プロパノアート〕
エチル3-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)プロパノアート（中間体126： 154mg、0.51mmol）をエタノール（5ml）に溶解し、窒素でパージした。ギ酸アンモニウム（323mg、5.1mmol）を、続いて水酸化パラジウム（15mg、10重量%）を加えた。反応物を窒素下50℃で3時間攪拌した後、室温に冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させると、必要なアミン（136mg、99%）を得た。
【０２２９】
〔中間体128：  エチル3-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)プロパノアート〕
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボン酸（中間体18； 147mg、0.50mmol）およびエチル3-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)プロパノアート（中間体127； 136mg、0.50mmol）をジクロロメタン（4ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.14ml、1.0mmol）およびHBTU（284mg、0.75mmol）を室温で加えた。反応物を反応完了するまで（LC-MS）攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させ、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； ジクロロメタン中の2%メタノールおよび2%0.880アンモニア水溶液）により精製し、標題化合物（220mg、81%）を得た。
【０２３０】
［実施例１］： 2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
4,6-ジメトキシ-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-2,5-ジアミン（WO-A-02/098363中の手順に従って調製した； 1.09g、3.67mmol）の冷却（-30℃）溶液に、トリメチルアルミニウム溶液（2Mトルエン溶液、5.5ml、11mmol）を滴下し、得られた混合物を30分かけて-20℃に、次いで45分かけて室温に加温した。次いでこの混合物を、エチル2-(3-tert-ブチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキシラート（中間体1、530mg、1.83mmol）のジクロロメタン冷却（0℃）溶液に滴下した。得られた混合物を30分かけて室温に加温し、次いで40℃に16時間加熱した。冷却し、次いで反応物を飽和酢酸アンモニウム水溶液（30ml、発熱に注意）でクエンチした。水相を分離し、次いで酢酸エチル（4×25ml）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（25ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させた後、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2； ジクロロメタン中1%酢酸からジクロロメタン中1%酢酸および5%メタノール）により精製した。純粋なフラクションを濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで水層を酢酸エチルに抽出し、乾燥（MgSO4）させ、真空下で濃縮して、標題化合物（314mg、32%）を得た。融点85℃、Rf0.19（19：1 ジクロロメタン-メタノール）。1H NMR δ 7.83 (1H, s)、7.45 (1H, s)、7.21〜7.32 (3H, m)、7.13〜7.18 (1H, m)、5.68 (1H, br, m)、3.79 (6H, s)、3.66〜3.69 (4H, m)、3.37〜3.42 (2H, m)、2.40〜2.48 (6H, m)、1.67〜1.75 (2H, m)、および1.26 (9H, s)； m/z 541.3 (MH+)
【０２３１】
［実施例２］： 2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
最終の反応混合物を室温で60時間攪拌した以外は、エチル2-(3-tert-ブチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキシラート（中間体2）および4,6-ジメトキシ-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-2,5-ジアミン（WO-A-02/098363中の手順に従って調製した）から、実施例1のための上の方法に従って調製した。記載した通りに処理し、精製し、標題化合物（50%）を得た。融点68℃、Rf0.32（19：1 ジクロロメタン-メタノール）。1H NMR δ 7.84 (1H, s)、7.60 (1H, s)、7.20〜7.32 (3H, m)、7.05〜7.8 (1H, m)、5.68 (1H, br, m)、3.79 (6H, s)、3.66〜3.69 (4H, m)、3.37〜3.42 (2H, m)、2.38〜2.45 (6H, m)、1.65〜1.75 (2H, m)、および1.26 (9H, s)； m/z 557.2 (MH+)。
【０２３２】
［実施例３］： 2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
水処理後、粗製化合物を最初にカチオン交換（Argonaut MP-TsOH、メタノール中2Nアンモニア溶離）により、次いでカラムクロマトグラフィー（SiO2、19：1-ジクロロメタン-メタノールおよび0.5%アンモニア溶離）により精製した以外は、実施例1に概説した方法に従って、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-2,5-ジアミン（中間体4）およびエチル2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキシラート（中間体6）から、標題化合物を調製した。標題化合物を黄色ガラス状物として単離した（11%収率）。Rf = 0.10（0.1%の0.88アンモニア水溶液を含む1：9-メタノール-ジクロロメタン）。1H NMR δ 7.82 (1H, s)、7.44 (1H, broad s)、7.14〜7.16 (1H, m)、7.04〜7.07 (1H, m)、6.98〜6.99 (1H, m)、5.30 (1H, br, t)、3.79 (6H, s)、3.38 (2H, q)、2.83 (2H, t)、2.42( 2H, t)、2.20 (6H, s)、1.91 (2H, t)、および1.20 (6H, s)； m/z 497.1 (MH+)。
【０２３３】
［実施例４］：2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
水処理後、粗製化合物を最初にカチオン交換（Argonaut MP-TsOH、メタノール中2Nアンモニア溶離）により、次いでカラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン中5%メタノールおよび0.5%アンモニア溶離）により精製した以外は、実施例1で概説した方法に従って、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-2,5-ジアミン（中間体4）およびエチル2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキシラート（中間体7）から、標題化合物を調製した。標題化合物を淡オレンジ色泡状物として単離した（49%収率）。Rf = 0.10（0.1%の0.88アンモニア水溶液を含む1：9-メタノール-ジクロロメタン）。1H NMR δ 7.94(1H, br, s)、7.67 (1H, s)、7.23〜7.25 (1H, m)、7.06〜7.08 (2H, m)、5.40 (1H, br, t)、3.89 (6H, s)、3.48 (2H, q)、2.93 (2H, t)、2.52 (2H, t)、2.29 (6H, s)、2.0 (2H, t)、および1.28 (6H, s)； m/z 513.2 (MH+)。
【０２３４】
［実施例５］： 2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
水処理後、粗製化合物を最初にカラムクロマトグラフィー（C18、0.05%アンモニア水およびアセトニトリル、5から95%アセトニトリル濃度勾配溶離）により、次いでカチオン交換（Argonaut MP-TsOH、メタノール中2Nアンモニア溶離）により精製した以外は、実施例1で概説した方法に従って、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-2,5-ジアミン（中間体4）およびエチル2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキシラート（中間体12）から、標題化合物を調製した。標題化合物を淡茶褐色ガラス状物として単離した（5%収率）。Rf = 0.10（0.1%の0.88アンモニア水溶液を含む1：9-メタノール-ジクロロメタン）。1H NMR δ 7.87 (1H, br, s)、7.56 (1H, s)、7.17〜7.19 (3H, m)、5.30 (1H, br, t)、3.80 (6H, s)、3.48 (2H, q)、2.43 (2H, t)、2.20 (6H, s)、および1.24 (6H, s)； m/z 515.2 (MH+)。
【０２３５】
［実施例６］： 2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
水処理後、粗製化合物を最初にカチオン交換（Argonaut MP-TsOH、メタノール中2Nアンモニア溶離）により、次いでカラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン中5%メタノールおよび0.5%アンモニア溶離）により精製した以外は、実施例1で概説した方法に従って、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-2,5-ジアミン（中間体4）およびエチル2-(3-tert-ブチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキシラート（中間体1）から、標題化合物を調製した。標題化合物を黄色ガラス状物として単離した（26%収率）。Rf = 0.10（0.1%の0.88アンモニア水溶液を含む1：9-メタノール-ジクロロメタン）。1H NMR δ 7.84 (1H, s)、7.46 (1H, br, s)、7.23〜7.32 (3H, m)、7.13〜7.16 (1H, m)、5.30 (1H, br, t)、3.79 (6H, s)、3.38 (2H, q)、2.42 (2H, t)、2.20 (6H, s)、および1.27 (9H, s)； m/z 485.2 (MH+)。
【０２３６】
［実施例７］： 2-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
水処理後、粗製化合物を最初にカラムクロマトグラフィー（C18、0.05%アンモニア水およびアセトニトリル、5から95%アセトニトリル濃度勾配溶離）により、次いでカチオン交換（Argonaut MP-TsOH、メタノール中2Nアンモニア溶離）により精製した以外は、実施例1で概説した方法に従って、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-2,5-ジアミン（中間体4）およびエチル2-(3-tert-ブチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキシラート（中間体2）から、標題化合物を調製した。標題化合物を灰色ガラス状物として単離した（38%）。Rf = 0.10（0.1%の0.88アンモニア水溶液を含む1：9-メタノール-ジクロロメタン）。1H NMR δ 7.94 (1H, br, s)、7.70 (1H, s)、7.33〜7.40 (3H, m)、7.12〜7.15 (1H, m)、5.42 (1H, br, t)、3.89 (6H, s)、3.48 (2H, q)、2.52 (2H, t)、2.29 (6H, s)、および1.35 (9H, s)；m/z 501.2 (MH+)。
【０２３７】
［実施例８］： 2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル2-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート（中間体17；0.503g、0.86mmol）のDCM（10ml）溶液にトリフルオロ酢酸（10ml）を加えた。溶液を室温でさらに1時間攪拌し、次いで揮発物を真空下で除去した。標題化合物をカチオン交換（Argonaut MP-TsOH、メタノール中2Nアンモニア溶離）により、続いてカラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン中5%メタノール溶離）により灰白色泡状物として単離した（0.1g、24%）。1H NMR δ 7.85 (1H, s)、7.13〜7.21 (3H, m)、5.61 (1H, br, t)、3.78 (6H, br, s)、3.56 (2H, q)、3.41 (1H, br, s)、2.91 (2H, t)、2.49 (3H, s)、2.18 (3H, s)、および1.25 (9H, s)。m/z 485.25 (MH+)。
【０２３８】
［実施例９］： 2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例8で概説した方法に従って、tert-ブチル2-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート（中間体19； 0.54g、0.9mmol）から標題化合物を調製し、淡緑色ガラス状物として単離した（0.31g、68%）。1H NMR δ 7.88(1H, br, s)、7.56 (1H, s)、7.15〜7.20 (3H, m)、5.32 (1H, br, t)、3.8 (6H, br, s)、3.49 (2H, q)、2.81 (2H, t)、2.53 (1H, br, s)、2.43 (3H, s)、2.19 (3H, s)、および1.24 (9H, s)； m/z 485.25 (MH+)。
【０２３９】
［実施例１０］： N-(4.6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例8で概説した方法に従って、tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)オキサゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート（中間体22； 0.53g、0.9mmol）から標題化合物を調製し、灰白色固体として単離した（0.2g、45%）。1H NMR δ 7.82(1H, s)、7.45 (1H, br, s)、7.02 (1H, s)、6.93 (1H, s)、5.41 (1H, t)、3.78 (6H, s)、3.51 (2H, q)、2.79〜2.85 (4H, m)、2.45 (3H, s)、2.16 (3H, s)、1.89 (2H, t)、および1.18 (6H, s)；m/z 497.22 (MH+)。
【０２４０】
［実施例１１］： N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例8で概説した方法に従って、tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート（中間体25； 0.44g、0.7mmol）から標題化合物を調製し、灰白色ガラス状物として単離した（0.2g、55%）。1H NMR δ 7.89 (1H, br, s)、7.55 (1H, s)、7.04 (1H, s)、6.91 (1H, s)、5.24 (1H, t)、3.8 (6H, s)、3.46 (2H, q)、2.81 (2H, t)、2.76 (2H, t)、2.41 (3H, s)、2.17 (3H, s)、1.89 (2H, t)、1.86 (1H, br, s)、および1.17 (6H, s)； m/z 512.62 (MH+)。
【０２４１】
［実施例１２］： N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例8で概説した方法に従って、tert-ブチル2-(5-(2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(メチル)カルバメート（中間体28； 0.7g、1.2mmol）から標題化合物を調製し、灰白色泡状物として単離した（0.31g、51%）。1H NMR δ 7.97 (1H, br, s)、7.66 (1H, s)、7.24 (1H, d)、7.10〜7.13 (2H, m)、5.35 (1H, t)、3.89 (6H, s)、3.56 (2H, q)、2.93 (2H, m)、2.87 (2H, t)、2.5 (3H, s)、2.28 (3H, s)、2.1 (1H, br, s)、1.27 (3H, s)、および1.25 (3H, s)； m/z 487.24 (MH+)。
【０２４２】
［実施例１３］： 2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド（中間体32； 0.7g、1.17mmol）の1：1 テトラヒドロフラン：水（6ml）溶液に、氷酢酸（9ml）を加えた。溶液を室温でさらに18時間攪拌し、その時点でTLCは反応が完了していることを示した。反応混合物をジクロロメタン（25ml）と2NのNaOH（25ml）との間で分配し、激しく攪拌した後、水層を分離し、ジクロロメタン（1×25ml）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させた後、真空下で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン中2%メタノール溶離）により精製した。標題化合物を灰白色泡状物として単離した（0.6g、84%）。1H NMR δ 7.86 (1H, br, s)、7.56 (1H, s)、7.16〜7.19 (3H, m)、5.23 (1H, t)、3.8 (6H, s)、3.75 (2H, q)、3.51 (2H, m)、3.01 (1H, t)、2.19 (3H, s)、1.23 (9H, s)； m/z 487.57 (MH+)。
【０２４３】
［実施例１４］： 2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
封管中、イソプロピルアミン（0.264ml、3.1mmol）を、2-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチルメタンスルホネート（中間体33； 0.175g、0.31mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液に加えた。管を密封し、65℃で6時間加熱した後、溶媒を真空下で除去した。粗製物をカチオン交換（Argonaut MP-TsOH、メタノール中2Nアンモニア溶離）により、続いてカラムクロマトグラフィー（SiO2、1%NH4OHを含むジクロロメタン中10%メタノール溶離）により精製した。標題化合物を淡茶褐色油として単離した（0.03g、18%）。1H NMR δ 7.9 (1H, br, s)、7.56 (1H, s)、7.15〜7.2 (3H, m)、6.21 (1H, t)、3.8 (6H, s)、3.76〜3.82 (2H, m)、3.24 (1H, t)、3.13 (2H, t)、2.19 (3H, s)、1.36 (3H, s)、1.35 (3H, s)、1.24 (9H, s)； m/z 529.28 (MH+)。
【０２４４】
［実施例１５］： N-(2-(2-tert-ブトキシエトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
エチル2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキシラート（中間体12； 0.562g、1.93mmol）、2-(2-tert-ブトキシエトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-アミン（中間体35； 0.5g、1.93mmol）およびトリエチルアミン（0.542ml、3.86mmol）のジクロロメタン（20ml）溶液に、O-ベンゾトリアゾール-1-N,N,N',N'-テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU、0.805g、2.12mmol）を加えた。溶液を室温でさらに18時間攪拌すると、TLC分析により反応が完了していることが分かった。物質をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（SiO2、1：7の酢酸エチル-石油エーテル溶離）により、標題化合物を透明ガラス状物として単離した（0.663g、63%）。1H NMR δ 8.05 (1H, s)、7.69 (1H, s)、7.28〜7.31 (3H, m)、4.48 (2H, t)、4.0 (6H, s)、3.77 (2H, t)、2.3 (3H, s)、1.35 (9H, s)、および1.26 (9H, s)； m/z 545.27 (MH+)。
【０２４５】
［実施例１６］： 2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（10ml）を、N-(2-(2-tert-ブトキシエトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド（実施例15； 0.630g、1.16mmol）のジクロロメタン（10ml）溶液に加えた。溶液を室温で120分間攪拌し、次いで揮発物を真空下で除去した。物質を酢酸エチル（20ml）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（2N、10ml）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を真空下で除去し、標題化合物を白色泡状物として単離した（0.4g、70%）。1H NMR δ 8.07 (1H, s)、7.7 (1H, s)、7.28〜7.3 (3H, m)、4.51〜4.53 (2H, m)、4.0〜4.03 (2H, m)、4.0 (6H, s)、2.38 (1H, br s)、2.30 (3H, s)、および1.35 (9H,s)； m/z 489.21 (MH+)。
【０２４６】
［実施例１７］： 2-(5-クロロ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-クロロ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド（中間体37； 0.57g、0.98mmol）の1：1 テトラヒドロフラン：水（6ml）溶液に、氷酢酸（9ml）を加えた。溶液を室温でさらに18時間攪拌し、その時点でTLCは反応が完了していることを示した。溶媒を真空下で除去し、反応混合物を酢酸エチル（25ml）と水酸化ナトリウム水溶液（2N；25ml）との間で分配した。激しく攪拌した後、水層を分離し、酢酸エチル（1×25ml）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させた後、真空下で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；ジクロロメタン中2%メタノール溶離）により精製した。標題化合物を白色固体として単離した（0.33g、73%）。1H NMR δ 7.82 (1H, br, s)、7.7 (1H, s)、7.19〜7.28 (3H, m)、5.3 (1H, br t)、3.88 (6H, s)、3.80〜3.84 (2H, m)、3.56〜3.60 (2H, m)、3.05 (1H, br t)および2.27 (3H, s)； m/z 466.12 (MH+)。
【０２４７】
［実施例１８］： N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド（中間体38； 0.765g、1.3mmol）から、実施例17で概説した手順に従って標題化合物を調製した。生成物を白色泡状物として単離した（0.4g、65%）。1H NMR δ 7.95(1H, br, s)、7.65 (1H, s)、7.2〜7.23 (1H, m)、7〜7.1 (2H, m)、5.43 (1H, br t)、3.87 (6H, s)、3.80 (2H, t)、3.54〜3.58 (2H, m)、2.87〜2.94 (1H, m)および2.25 (3H, s)、1.25 (3H, s)および1.23 (3H, s)； m/z 474.23 (MH+)。
【０２４８】
［実施例１９］： 2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(2,5-ジメチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド（中間体39； 0.54g、0.96mmol）から、実施例17で概説した手順に従って標題化合物を調製した。生成物を透明油として単離した（0.26g、61%）。1H NMR δ 7.94(1H, br, s)、7.65 (1H, s)、7.17〜7.19 (1H, m)、7〜7.05 (2H, m)、5.47 (1H, br t)、3.86 (6H, s)、3.76〜3.8 (2H, m)、3.52〜3.56 (2H, m)、3.39 (1H, m)、2.34( 3H, s)、および2.24 (3H, s)； m/z 446.20 (MH+)。
【０２４９】
［実施例２０］： N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(o-トリルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(o-トリルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド（中間体40； 0.42g、0.76mmol）から、実施例17で概説した手順に従って標題化合物を調製した。生成物を白色泡状物として単離した（0.19g、57%）。1H NMR δ 7.93 (1H, br, s)、7.68 (1H, s)、7.22〜7.34 (4H, m)、5.5 (1H, br t)、3.88 (6H, s)、3.8 (2H, m)、3.57 (2H, m)、3.42 (1H, m)、および2.32 (3H, s)； m/z 432.17 (MH+)。
【０２５０】
［実施例２１］： 2-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
無水THF（6ml）に溶解したN-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-クロロチアゾール-4-カルボキサミド（中間体36、0.58g、1.23mmol）および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.5ml、3.7mmol）の混合物に、炭酸カリウム（0.51g、3.7mmol）を加えた。反応物を封管中マイクロ波下160℃で30分間加熱し、冷却しながら酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（C18； 0.05%水酸化アンモニウム溶液中5〜95%アセトニトリル）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（335mg、50%）。1H NMR δ 7.75 (1H, s)、7.70〜7.73 (1H, m)、7.63〜7.65 (1H, m)、7.5〜7.53 (1H, m)、 5.43 (1H, br t)、3.85 (6H, s)、3.8 (2H, t)、3.52〜3.56 (2H, m)、および3.26 (1H, br s)； m/z 520.06 (MH+)。
【０２５１】
［実施例２２］： 2-(6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（10ml）を、tert-ブチル2-(5-(2-(6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体47； 0.39g、0.55mmol）のジクロロメタン（10ml）溶液に加えた。溶液を室温で30分間攪拌し、次いで揮発物を真空下で除去した。物質を酢酸エチル（20ml）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（2N；10ml）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィー（2N；メタノール：ジクロロメタン 1：9中NH3）により、標題化合物を灰白色泡状物として単離した（0.21g、63%）。1H NMR δ 7.9 (1H, s)、7.7 (1H, s)、7.46 (1H, s)、7.12 (1H, s)、5.2 (1H, br t)、3.87 (6H, s)、3.48〜3.52 (2H, m)、2.91 (2H, t)、2.81〜2.85 (3H, m)、1.99 (2H, t)、1.25 (6H, s)、1.08 (3H, s)、および1.06 (3H, s)； m/z 605.18 (MH+)。
【０２５２】
［実施例２３］： 2-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例22に記載した手順に従って、tert-ブチル2-(5-(2-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体49； 0.35g、0.53mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（Biotage KPNH、メタノール：ジクロロメタン、1：9）により、標題化合物を灰白色泡状物として単離した（0.19g、64%）。1H NMR δ 7.88 (1H, s)、7.67 (1H, s)、7.29 (1H, s)、7.1 (1H, s)、5.25 (1H, br t)、3.86 (6H, s)、3.46〜3.5 (2H, m)、2.9 (2H, t)、2.8〜2.84 (3H, m)、1.98 (2H, t)、1.25 (6H, s)、1.07 (3H, s)、および1.06 (3H, s)； m/z 561.17 (MH+)
【０２５３】
［実施例２４］： N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例22に記載した手順に従って、tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体52； 0.54g、0.82mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（Biotage KPNH、メタノール-ジクロロメタン、1：9）により、標題化合物を淡茶褐色固体として単離した（0.43g、93%）。1H NMR δ 7.97 (1H, s)、7.59 (1H, s)、7.0 (1H, s)、6.88 (1H, s)、5.23 (1H, br t)、3.86 (6H, s)、3.8 (3H, s)、3.46〜3.52 (2H, m)、2.9 (2H, t)、2.8〜2.84 (3H, m)、1.96 (2H, t)、1.23 (6H, s)、1.07 (3H, s)、および1.06 (3H, s)；m/z 557.24 (MH+)
【０２５４】
［実施例２５］： N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-メトキシ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例22を調製するために使用した手順に従って、tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(5-メトキシ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体54； 0.3g、0.5mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン、1：9中2NのNH3）により、標題化合物を淡茶褐色固体として単離した（0.12g、48%）。1H NMR δ 7.95 (1H, br s)、7.65 (1H, s)、7.18〜7.2 (1H, m)、6.78〜6.8 (2H, m)、5.9 (1H, br t)、3.84 (6H, s)、3.78 (3H, s)、3.63〜3.69 (2H, m)、3.13〜3.16 (1H, m)、3.07 (2H, t)、2.2 (3H, s)、1.27 (3H, s)、および1.25 (3H, s)；m/z 503.15 (MH+)
【０２５５】
［実施例２６］： 2-(2-ブロモ-5-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例22を調製するために使用した手順に従って、tert-ブチル2-(5-(2-(2-ブロモ-5-tert-ブチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体56； 0.48g、0.69mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（Biotage KPNH、メタノール：ジクロロメタン、1：9）により、標題化合物を灰白色泡状物として単離した（0.28g、68%）。1H NMR δ 7.88 (1H, s)、7.69 (1H, s)、7.56〜7.58 (1H, m)、7.4 (1H, m)、7.2〜7.23 (1H, m)、5.22 (1H, br t)、3.86 (6H, s)、3.47〜3.52 (2H, m)、2.8〜2.84 (3H, m)、1.3 (9H, s)、1.07 (3H, s)、および1.06 (3H, s)； m/z 595.06 (MH+)
【０２５６】
［実施例２７］： 2-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例22を調製するために使用した手順に従って、tert-ブチル2-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体58； 0.53g、0.82mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（Biotage KPNH、メタノール：ジクロロメタン、1：9）により、標題化合物を薄紫色泡状物として単離した（0.44g、99%）。1H NMR δ 7.92 (1H, s)、7.57 (1H, s)、7.22〜7.26 (2H, m)、6.92〜6.94 (1H, m)、5.17 (1H, br t)、3.82 (6H, s)、3.78 (3H, s)、3.44〜3.48 (2H, m)、2.77〜2.8 (3H, m)、1.27 (9H, s)、1.04 (3H, s)、および1.02 (3H, s)； m/z 545.21 (MH+)
【０２５７】
［実施例２８］： 2-(5-ブロモ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例22を調製するために使用した手順に従って、tert-ブチル2-(5-(2-(5-ブロモ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体60、0.35g、0.53mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（Biotageアミノプロピル、酢酸エチル：石油エーテル、1：4）により、標題化合物を灰白色泡状物として単離した（0.14g、48%）。1H NMR δ 7.84 (1H, s)、7.68 (1H, s)、7.39 (1H, m)、7.31〜7.33 (1H, m)、7.14〜7.16 (1H, m)、5.33 (1H, br t)、3.85 (6H, s)、3.45〜3.50 (2H, m)、2.78〜2.82 (3H, m)、2.22 (3H, s)、1.06 (3H, s)、および1.04 (3H, s)； m/z 553.08 (MH+)
【０２５８】
［実施例２９］： 2-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例22に対して記載した手順に従って、tert-ブチル2-(5-(2-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体62、0.5g、0.77mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（Biotageアミノプロピル、酢酸エチル：石油エーテル、1：4）により、標題化合物を灰白色泡状物として単離した（0.35g、83%）。1H NMR δ 7.85 (1H, s)、7.64 (1H, s)、7.24 (1H, s)、7.16 (1H, s)、5.2 (1H, br t)、3.84 (6H, s)、3.45〜3.5 (2H, m)、3.30〜3.37 (1H, m)、2.77〜2.83 (3H, m)、2.21 (3H, s)、1.21 (3H, s)、1.19 (3H, s)、1.06 (3H, s)、および1.04 (3H, s)； m/z 549.24 (MH+)。
【０２５９】
［実施例３０］： 2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例22に対して記載した手順に従って、tert-ブチル2-(5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体63、0.26g、0.5mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（C18； 0.05%水酸化アンモニウム溶液中5〜95%アセトニトリル）により、標題化合物を淡クリーム色ガラス状物として単離した（0.12g、47%）。1H NMR δ 7.93 (1H, s)、7.69 (1H, s)、7.45〜7.48 (1H, m)、7.21〜7.27 (3H, m)、5.23 (1H, br t)、3.88 (6H, s)、3.49〜3.53 (2H, m)、2.83〜2.87 (3H, m)、1.41 (9H, s)、1.09 (3H, s)、および1.08 (3H, s)； m/z 515.2 (MH+)。
【０２６０】
［実施例３１］:
N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(2-メチル-5-プロポキシフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例22において記載した手順に従って、tert-ブチル2-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(2-メチル-5-プロポキシフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体68、0.35g、0.55mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（Biotageアミノプロピル、酢酸エチル：石油エーテル、1：4）により、標題化合物を淡クリーム色ガラス状物として単離した（0.26g、88%）。1H NMR δ7.92（1H,s）、7.65（1H,s）、7.16〜7.18（1H,d）、6.77〜6.79（2H,m）、5.24（1H,br t）、3.86〜3.90（2H,m）、3.87（6H,s）、3.47〜3.52（2H,m）、2.79〜2.85（3H,m）、2.20（3H,s）、1.75〜1.82（2H,m）、1.07（3H,s）、1.06（3H,s）および1.02（3H,t）；m/z531.20（MH+）。
【０２６１】
［実施例３２］
2-(5-イソプロポキシ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例22において記載した手順に従って、tert-ブチル2-(5-(2-(5-イソプロポキシ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体73、0.59g、0.94mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（Biotageアミノプロピル、酢酸エチル：石油エーテル、1：4）により、標題化合物を淡茶褐色発泡体として単離した（0.26g、51%）。1H NMR δ7.91（1H,s）、7.64（1H,s）、7.16〜7.18（1H,m）、6.76〜6.78（2H,m）、5.24（1H,br t）、4.45〜4.51（1H,m）、3.87（6H,s）、3.47〜3.52（2H,m）、2.79〜2.86（3H,m）、2.2（3H,s）、1.33（3H,s）、1.31（3H,s）、1.08（3H,s）および1.06（3H,s）；m/z531.16（MH+）。
【０２６２】
［実施例３３］： 2-(5-エトキシ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例22に対して使用した手順に従って、tert-ブチル2-(5-(2-(5-エトキシ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体78； 0.57g、0.92mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（Biotageアミノプロピル、酢酸エチル：石油エーテル、1：4）により、標題化合物を薄紫色泡状物として単離した（0.39g、82%）。1H NMR δ 7.91 (1H, s)、7.64 (1H, s)、7.16〜7.18 (1H, m)、6.76〜6.79 (2H, m)、5.25 (1H, br t)、3.97〜4.02 (2H, m)、3.86 (6H, s)、3.47〜3.51 (2H, m)、2.80〜2.85 (3H, m)、2.2 (3H, s)、1.39 (3H, t)、1.07 (3H, s)、および1.05 (3H, s)； m/z 517.15 (MH+)。
【０２６３】
［実施例３４］： 2-(5-イソブトキシ-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例22に対して記載した手順に従って、tert-ブチル2-(5-(2-(5-イソブトキシ-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体83； 0.55g、0.85mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（Biotageアミノプロピル、酢酸エチル：石油エーテル、1：4）により、標題化合物を薄紫色泡状物として単離した（0.31g、67%）。1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (1H, s)、7.64 (1H, s)、7.16〜7.18 (1H, m)、6.77〜6.79 (2H, m)、5.25 (1H, br t)、3.86 (6H, s)、3.67〜3.68 (2H, d)、3.47〜3.51 (2H, m)、2.79〜2.85 (3H, m)、2.2 (3H, s)、2.01〜2.11 (1H, m)、1.07 (3H, s)、1.05 (3H, s)、1.01 (3H, s)、および0.99 (3H, s)。m/z 545.18 (MH+)。
【０２６４】
［実施例３５］： N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(2-メチル-5-(2-モルホリノエトキシ)フェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例17に対する方法と同様の方法により、N-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(2-メチル-5-(2-モルホリノエトキシ)フェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド（中間体87、0.52g、0.77mmol）から標題化合物を調製した。淡紅色泡状物として単離した（0.25g、58%）。1H NMR δ 7.921 (1H, s)、7.68 (1H, s)、7.18〜7.22 (1H, m)、6.79〜6.81 (2H, m)、5.48 (1H, br t)、4.09 (2H, t)、3.87 (6H, s)、3.79 (2H, t)、3.71〜3.73 (4H, m)、3.53〜3.57 (2H, m)、2.79 (2H, t)、2.55〜2.58 (4H, m)、および2.22 (3H, s)； m/z 561.15 (MH+)。
【０２６５】
［実施例３６］： 2-[(4,6-ジメトキシ-5-{[2-(3,3,6-トリメチル-インダン-5-イルオキシ)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩（299mg、1.55mmol）を、2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボン酸（中間体24； 450mg、1.485mmol）、2-[(5-アミノ-4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（中間体89； 525mg、1.485mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（210mg、1.55mmol）およびトリエチルアミン（0.418ml、2.97mmol）のジクロロメタン（20ml）混合物に加えた。溶液を室温でさらに18時間攪拌し、次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）で洗浄した。水相を逆抽出（ジクロロメタン、2×20ml）し、有機フラクションを合わせ、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル中25%から75%酢酸エチル溶離）により単離し、標題化合物を黄褐色粘性物として得た（392mg、44%）。1H NMR δ 7.96 (1H, s)、7.64 (1H, s)、7.13 (1H, s)、7.00 (1H, s)、5.67 (0.5H, s)、5.34 (0.5H, s)、4.14 (1H, q)、3.89 (6H, s)、2.90 (2H, t)、2.26 (3H, s)、1.98 (4H, t)、1.87 (2H, br s)、および1.52 (9H, m)。13C NMR δ 173.8、166.2、159.8、152.7、152.7、144.2、141.4、127.6、127.5、116.99、114.6、53.9、45.1、44.2、41.6、29.7、28.5、28.5、28.0、23.9、16.0； m/z 639.22 (MH+)。
【０２６６】
［実施例３７］： N-(4,6-ジメトキシ-2-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-[(4,6-ジメトキシ-5-{[2-(3,3,6-トリメチル-インダン-5-イルオキシ)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（実施例36； 355mg、0.55mmol）を、トリフルオロ酢酸（2ml）とジクロロメタン（18ml）との混合物に溶解した。1時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で処理し、相を分離した。水相を逆抽出（ジクロロメタン、2×20ml）し、有機相を合わせ、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、DCM中5%から10%メタノール溶離）により単離し、標題化合物を得た（282mg、95%）。1H NMR δ 7.97 (1H, s)、7.64 (1H, s)、7.13 (1H, s)、7.00 (1H, s)、5.29 (1H, t)、3.89 (6H, s)、3.54 (1H, m)、3.38 (1H, m)、3.28 (1H, m)、3.02〜2.87 (4H, m)、2.26 (3H, s)、1.98( 4H, tr)、1.49 (2H, m)、および1.27 (6H, s)。13C NMR δ 173.8、166.2、159.8、159.6、152.7、152.6、144.1、127.6、127.5、117.0、114.6、91.8、58.1、53.9、46.5、46.1、44.1、41.7、29.7、29.1、28.5、25.7、および16.0； m/z 539.20 (MH+)。
【０２６７】
［実施例３８］： tert-ブチル4-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩（299mg、1.55mmol）を、2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボン酸（中間体24；450mg、1.485mmol）、4-(5-アミノ-4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（中間体91；552mg、1.485mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（210mg、1.55mmol）およびトリエチルアミン（0.418ml、2.97mmol）のジクロロメタン（20ml）溶液に加えた。溶液を室温でさらに18時間攪拌し、次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）で洗浄した。水相を逆抽出（ジクロロメタン、2×20ml）し、有機フラクションを合わせ、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル中25%から75%酢酸エチル溶離）により単離し、標題化合物を黄褐色粘性物として得た（455mg、48%）。1H NMR δ 7.98 (1H, s)、7.64 (1H, s)、7.14 (1H, s)、7.00 (1H, s)、3.90 (6H, s)、3.86 (2H, m)、3.74 (2H, m)、3.55 (2H, t)、3.40 (1H, t)、3.32 (1H, t)、2.90 (2H, t)、2.26 (3H, s)、1.98 (4H, m)、1.48 (9H, d)、および1.27 (6H, s)。13C NMR δ 173.9、166.0、159.8、157.9、155.5、155.2、152.7、144.2、141.5、127.6、127.6、117.0、114.6、53.8、49.0、48.0、46.7、46.6、46.0、44.1、41.6、31.0、29.7、28.5、25.6、16.0； m/z 638.75 (MH+)。
【０２６８】
［実施例３９］： N-(2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル4-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（実施例38； 419mg、0.65mmol）を、トリフルオロ酢酸（2ml）とジクロロメタン（18ml）との混合物に溶解した。1時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で処理し、相を分離した。水相を逆抽出（ジクロロメタン、2×20ml）し、有機相を合わせ、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、ジクロロメタン中5%から10%メタノール溶離）により単離し、標題化合物を得た（282mg、99%）。1H NMR δ 7.98 (1H, s)、7.64 (1H, s)、7.13 (1H, s)、7.01 (1H, s)、3.90 (6H, s)、3.84 (2H, m)、3.03 (2H, m)、2.90 (4H, m)、2.26 (3H, s)、1.99 (4H, m)、1.88 (2H, m)、および1.27 (6H, s)。13C NMR δ 173.8、165.9、159.8、158.2、152.7、144.2、141.5、127.6、127.5、117.0、114.7、90.7、53,7、50.1、48.9、48.1、46.5、44.2、41.7、30.0、29.7、28.5、および16.0； m/z 539.1 (MH+)。
【０２６９】
［実施例４０］： tert-ブチル4-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩（299mg、1.55mmol）を、2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボン酸（中間体24； 450mg、1.485mmol）、4-(5-アミノ-4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（中間体93； 548mg、1.485mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（210mg、1.55mmol）およびトリエチルアミン（0.418ml、2.97mmol）のジクロロメタン（20ml）溶液に加えた。溶液を室温でさらに18時間攪拌し、次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）で洗浄した。水相を逆抽出（ジクロロメタン、2×20ml）し、有機フラクションを合わせ、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル中25%から75%酢酸エチル溶離）により単離し、標題化合物を黄褐色粘性物として得た（606mg、65%）。1H NMR δ 7.99 (1H, s)、7.65 (1H, s)、7.13 (1H, s)、7.00 (1H, s)、3.91 (6H, s)、3.79 (2H, m)、3.50 (2H, t)、2.90 (2H, t)、2.26 (3H, s)、1.98 (2H, t)、1.52 (9H, s)、および1.27 (6H, s)。13C NMR δ 173.9、166.0、159.8、158.3、154.8、152.7、144.1、141.5、127.6、127.6、117.0、および114.6； m/z 624.75 (MH+)。
【０２７０】
［実施例４１］： N-(4,6-ジメトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル4-(4,6-ジメトキシ-5-(2-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート（実施例40； 545mg、0.873mmol）を、トリフルオロ酢酸（2ml）とジクロロメタン（18ml）との混合物に溶解した。1時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で処理し、相を分離した。水相を逆抽出（ジクロロメタン、2×20ml）し、有機相を合わせ、乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、ジクロロメタン中5%から10%メタノール溶離）により単離し、標題化合物を得た（363mg、100%）。1H NMR δ 7.99 (1H, s)、7.64 (1H, s)、7.13 (1H, s)、7.01 (1H, s)、3.91 (6H, s)、3.80 (4H, m)、2.95〜2.88 (6H, m)、2.27 (3H, s)、1.94 (4H, m)、および1.27 (6H, s)。13C NMR δ 173.8、165.9、159.8、158.4、152.68、152.65、144.2、141.5、127.6、127.5、117.0、114.6、91.0、53.8、46.0、45.0、46.5、44.2、41.7、29.7、29.3、28.5、および16.0； m/z 525.1 (MH+)。
【０２７１】
［実施例４２］： 2-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
中間体1に対して概説した方法に従って、5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェノール（Indian Journal of Chemistry, 1984, 23B(II), 1098〜1102頁）（0.332g、2mmol）および2-ブロモ-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド（中間体94； 0.410g、0.92mmol）から、標題化合物を調製した。淡オレンジ色泡状物として単離した（0.295g、61%）。1H NMR (d6-DMSO) δ 8.83 (1H, s)、7.75 (1H, s)、7.42〜7.35 (3H, m)、7.07 (1H, m)、5.15 (1H, m)、3.78 (6H, s)、2.73〜2.67 (3H, m)、2.21 (3H, s)、1.41 (6H, s)、0.96 (6H, d, J=6Hz)； m/z 531.6 (M+H+)
【０２７２】
［実施例４３］： 5-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-メチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、または5-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、または5-(3-tert-ブチルフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
エチル5-ブロモ-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボンキシラートおよびエチル5-ブロモ-2-メチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシラートおよびエチル5-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシラート（中間体95； 0.345g、1.13mmol）を、THF（5ml）、水（5ml）および水酸化リチウム（0.120g、5mmol）の混合物に溶解した。反応物を3時間攪拌した後、水で希釈し、1M塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥（MgSO4）させ、濾過し、蒸発させて固体を得、m/z276(MH)+、これを中間体36に対して概説した方法に従ってtert-ブチル2-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体44）と反応させると、保護された標題化合物を得た[m/z 613 (MH)+]。この化合物をトリフルオロ酢酸（5ml）に溶解し、1時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、次いで乾燥（MgSO4）させ、濾過し、蒸発させた。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（Biotage KPNH、メタノール：ジクロロメタン）により白色固体として単離した（0.275g、47%）。NMR (DMSO) δ 8.81 (1H, s)、7.40〜7.23 (4H, m)、6.99 (1H, t, J=6Hz)、3.81 (3H, s)、3.75 (3H, s)、3.34〜3.29 (3H, m)、2.75〜2.66 (3H, m)、1.29 (9H, s)、0.96 (3H, d, J=6Hz)； m/z 513 (MH+)。
【０２７３】
［実施例４４］： 2-(5-tert-ブチル-2-クロロフェノキシ-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル2-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-クロロフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体98、9mg、0.38mmol）をジクロロメタン（2ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1ml）を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。この後、過剰のトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを減圧下で除去し、得られた油をジクロロメタン（10ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（10ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を減圧下で除去した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（アミノプロピルカートリッジ、0〜15%メタノール-ジクロロメタン）により精製し、生成物をクリーム色泡状物として得た（64mg、31%）。1H NMR δ 1.01 (6H, d)、1.33 (9H, s)、2.82 (t, 2H)、3.50 (q, 2H)、3.90 (s, 6H)、5.25 (t, 1H)、7.25 (1H, d)、7.40 (1H, d)、7.71 (1H, s)、7.88 (1H, s)； m/z 549 (M+)。
【０２７４】
［実施例４５］： 2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(モルホリン-2-イルメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル2-((5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート（中間体101、130mg、0.2mmol）をジクロロメタン（1ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.5ml）を加え、溶液を室温で30分間攪拌した。この後、過剰のトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを減圧下で除去し、得られる油をジクロロメタン（8ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（4ml）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（5ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を減圧下で除去した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（アミノプロピルカートリッジ、0〜15%メタノール-ジクロロメタン）で精製し、生成物を淡クリーム色泡状物として得た（40mg、37%）。1H NMR δ 1.28 (9H, s)、2.56〜3.0 (4H, m)、3.31 (1H, m)、3.60〜3.76 (4H, m)、3.90 (6H, s)、5.25 (1H, t)、7.22 (m, 3H)、7.66 (1, s)； m/z 544 (MH+)。
【０２７５】
［実施例４６］： N-(2-((1H-イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
テトラブチルアンモニウムフルオリド（THF中1M、0.62ml、1.22mmol）を、2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド（中間体110、0.4g、0.61mmol）の無水THF（5ml）溶液に加えた。溶液を還流（2時間）させ、次いで物質を酢酸エチル（30ml）と水（30ml）との間で分配した。有機層をブライン（20ml）で洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）させ、溶媒を真空下で除去した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；メタノール-ジクロロメタン 1-19）により精製し、標題化合物を淡茶褐色泡状物として得た（0.17g、52%）。1H NMR δ 7.98 (1H, br s)、7.65 (1H, s)、7.24〜7.25 (3H, m)、6.97 (2H, s)、5.54 (1H, br t)、4.66〜4.68 (2H, m)、3.89 (6H, s)、2.26 (3H, s)、および1.31 (9H, s)； m/z 524.12 (MH+)。
【０２７６】
［実施例４７］： 2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
中間体1に対して概説した手順に従って、2-ブロモ-N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド（中間体115、0.73g、1.3mmol）および5-tert-ブチル-2-メチルフェノール（中間体10、0.42g、2.6mmol）から、標題化合物を調製した。淡茶褐色固体として単離した（0.26g、44%）。1H NMR δ 8.04 (1H, s)、7.65 (1H, s)、7.23〜7.6 (3H, m)、5.29 (1H, s)、4.14 (2H, t)、3.99 (6H, s)、3.52 (2H, t)、2.26 (3H, s)、および1.31 (9H, s)； m/z = 513.15 (MH+)。
【０２７７】
［実施例４８］： 2-(5-tert-ブチル-2-シアノフェノキシ)-N-(2-(2-(イソプロピルアミノ)-エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル2-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-シアノフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)エチル(イソプロピル)カルバメート（中間体117；1.18g、1.85mmol）を無水ジクロロメタン（10ml）に溶解し、TFA（2ml、20%）を室温で加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、溶媒およびTFAを減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ISOLUTE NH2 フラッシュクロマトグラフィーカートリッジ； 酢酸エチル単独）により精製した後、標題化合物（509mg、51%）を得た。1H NMR  1.10 (6H, d, J=6.0Hz)、1.36 (9H, s)、2.85 (3H, m)、3.51 (2H, q, J=6.0Hz)、3.88 (6H, s)、3.90 (1H, m)、5.24 (1H, t, J=6.0Hz)、7.41 (1H, dd, J=2.0および8.4Hz)、7.62 (1H, d, J=2.0Hz)、7.68 (1H, d, J=8.4Hz)、7.76 (1H, s)、7.81 (1H, s)、m/z=540(MH+)。
【０２７８】
［実施例４９］： N-(2-(2-(N-(ビス(ジメチルアミノ)メチレン)スルファモイル)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボン酸（中間体18； 90mg、0.31mmol）および2-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)-エタンスルホンアミド（中間体119； 86mg、0.31mmol）をジクロロメタン（2ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.09ml、0.61mmol）およびHBTU（171mg、0.45mmol）を室温で加えた。反応物を反応完了するまで（LC-MS）攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させ、続いて分取HPLC（LCMSXTERRAMETHOD； 注入容量：50μL、保持時間：8.37分）により精製し、標題化合物（17mg、9%）を得た。1H NMR 1.34 (9H, s)、2.29 (3H, s)、3.01 (12H, s)、3.34 (2H, t, J=6.4Hz)、3.89 (6H, s)、3.99 (2H, q, J=6.4Hz)、5.88 (1H, t, J=6.4Hz)、7.26( 3H, m)、7.65 (1H, s)、7.94 (1H, s)； m/z = 649 (MH+)。
【０２７９】
［実施例５０］： 2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-(N-イソプロピルスルファモイル)エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボン酸（中間体18； 48mg、0.16mmol）および2-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)-N-イソプロピルエタンスルホンアミド（中間体123； 52mg、0.16mmol）をジクロロメタン（3ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.05ml、0.32mmol）およびHBTU（91mg、0.24mmol）を室温で加えた。反応物を反応完了するまで（LC-MS）攪拌した。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させ、続いて分取HPLC（LCMSXTERRAMETHOD； 注入容量：150μL； 保持時間11.15分）により精製し、標題化合物（10mg、11%）を得た。
1H NMR (CD3OD)： 1.23(6H, d, J=6.4Hz)、1.34 (9H, s)、2.26 (3H, s)、3.37 (3H, m)、3.56 (1H, m)、3.83 (2H, t, J=6.0Hz)、3.91 (6H, s)、7.32 (3H, m)、7.72 (1H, s)； m/z = 593 (M+H+)。
【０２８０】
［実施例５１］： 2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2-(2-シアノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボン酸（中間体18； 228mg、0.78mmol）および3-(5-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)プロパンニトリル（中間体125； 175mg、0.78mmol）をジクロロメタン（7ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.28mL、2.0mmol）およびHBTU（569mg、1.5mmol）を室温で加えた。反応物を反応完了するまで（LC-MS）攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルに抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させた。溶媒を蒸発させ、続いてメタノールから結晶化することにより、標題化合物（47mg、12%）を得た。1H NMR 1.34 (9H, s)、2.29 (3H, s)、2.76 (2H, t, J=6.8Hz)、3.72 (2H, q, J=6.8Hz)、3.91 (6H, s)、5.29 (1H, t, J=6.8Hz)、7.26 (3H, m)、7.66 (1H, s)、7.96 (1H, s)； m/z = 497 (M+H+)。
【０２８１】
［実施例５２］： 3-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)プロパン酸
エチル3-(5-(2-(5-tert-ブチル-2-メチルフェノキシ)チアゾール-4-カルボキサミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)プロパノアート（中間体128； 220mg、0.40mmol）をTHF（4ml）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（0.2M、2mL）を室温で加えた。混合物を45℃に3時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、塩酸（0.2M）を加え、反応物を酢酸エチルに抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を蒸発させ、分取HPLC（LCMSXTERRAMETHOD； 注入容量：300μL； 保持時間8.37分）で精製し、最終化合物を得た（43mg、21%）。1H NMR 1.24 (9H, s)、2.19 (3H, s)、2.54 (2H, t, J=6.0Hz)、3.63 (2H, q, J=6.0Hz)、3.82 (6H, s)、5.76 (1H, t, J=6.0Hz)、7.17 (3H, m)、7.59 (1H, s)、7.93 (1H, s)； m/z = 516 (M+H+)。
【０２８２】
［実施例５３］： ヒトGnRH受容体機能のアッセイ
GnRH受容体拮抗薬は、Gαqが介在するIP3濃度の増大によって誘発される細胞内カルシウム濃度の変化を測定することによって機能的に評価できる。化合物がヒトGnRH受容体を発現しているCHO-K1細胞におけるGnRHによるカルシウムの細胞内放出を遮断する能力は、化合物のin vitroでのアンタゴニスト活性の測定値として測定される。アッセイ用ウェル（96ウェルアッセイプレートの半数のウェル-Corning社）当たり約30,000個の細胞を通常の培養培地に接種する。接種の24時間後、培養培地を2.5mMプロベネシドおよび1×Calcium Plus試薬（Molecular）Devicesを含むアッセイ緩衝液（1×ハンクス緩衝化生理食塩水、25mM HEPES、0.1%w/v脂肪酸不含BSA、pH7.4）で置き代えることによってカルシウム感受性蛍光染料を付加した。細胞を37℃で1時間インキュベートし、染料を取り込ませた。アンタゴニスト活性を試験するため、0.1nM〜3.2μMの濃度範囲の化合物を上記アッセイウェルに添加し、GnRHでの刺激に先立って20分間インキュベートしたままにした。試験化合物と共にインキュベートした後、アッセイプレートをFlexstation II（Molecular Devices）に載せ、GnRHを決められたEC80濃度（最終）で添加した。細胞内カルシウム濃度のリガンド依存性変化は、485nmでの励起に続く525nmでの染料の蛍光変化を測定することによって判定される。パーセント阻害曲線は、4-パラメーターのフィットアルゴリズムを使用してプロットし、各化合物に対してIC50を計算した。
【０２８３】
【表２】
2008543965.tif 000048
【国際調査報告】
2008543965.tif 000051
2008543965.tif 000052