(57)【要約】  本明細書に、式(I)で示される化合物の製造方法を記載する。この化合物はカンナビノイドレセプターリガンドとして作用することが示されており、故に動物におけるカンナビノイドレセプターの調節に関連する疾患の処置に有用である。
2008514584.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(I)：
【化１】
2008514584.tif 000042
｛式中、
R0a、R0b、R1b、及びR1cは、各々独立に、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、又はシアノであり；
nとmは、各々独立に、0、1又は2であり；そして
R4は、(C1-C8) アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4) アルキル、3-〜8-員部分又は完全飽和炭素環式環、ヘテロアリール(C1-C3) アルキル、5-6員ラクトン、5-〜6-員ラクタム、及び3-〜8-員部分又は完全飽和複素環から成る群から選ばれる化学成分であり、ここで当該化学成分は場合により1以上の置換基で置換される。｝を有する化合物、医薬として許容されるその塩、或いは当該化合物又は当該塩の溶媒和物又は水和物の製造方法であって、以下のステップ：
(1) 以下の式(1a)の化合物のヒドロキシ基をヒドロキシ保護基で保護して以下の式(1b) のヒドロキシ保護化合物を形成し
【化２】
2008514584.tif 000043
｛式中、R0a、R0b、R1b、R1c、n、およびmは、先に定義したものと同じであり、そしてPgは、ヒドロキシ保護基である。｝；
(2) 以下の式(1b)の化合物のヒドロキシ保護化合物を以下の式(1c)の化合物と反応させて、以下の式(1d)の化合物を形成し
【化３】
2008514584.tif 000044
｛式中、R0a、R0b、R1b、R1c、n、m、Pg、及びR4は、先に定義したものと同じである。｝；
(3) 以下の式(1d)の化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換して、以下の式(1e)の化合物を製造する
【化４】
2008514584.tif 000045
｛式中、R0a、R0b、R1b、R1c、n、m、Pg、及びR4は先に定義したものと同じであり、そしてLは脱離基である。｝；
(4) 上記ヒドロキシ保護基を除去し、そして式(1e)の化合物を環化して、式(I)の化合物を形成し；そして
(5) 式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩、あるいは当該化合物又は当該塩の溶媒和物又は水和物を単離する、
を含む前記製造方法。
【請求項２】
前記式(1a)の化合物は前記式(1c)の化合物に、前記式(1b)の化合物又は前記式(1d)の化合物を単離せずに変換される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記式(1a)の化合物は、以下のステップ：
(i) 式(2a)の化合物を、アルカリ金属塩基の存在下、ジアルキル・オキサレートと反応させ
【化５】
2008514584.tif 000046
｛式中、R1bとR1cは、各々独立に、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ-置換(C1-C4)アルキル、又はシアノであり、nは、0、1又は2であり；Mはアルカリ金属であり、そしてRは(C1-C6)アルキルである。｝；
(ii) 式(2b)の化合物を、式(2c)の化合物と反応させて、式(2d)の化合物を形成し
【化６】
2008514584.tif 000047
｛式中、R1b、R1c、n、及びMは先に定義したものと同じであり； R0aとR0bは各々独立に、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ-置換(C1-C4)アルキル、又はシアノであり、mは、0、1又は2であり；そしてRは(C1-C6)アルキルである。｝；そして
(iii) 式(2d)の化合物を、(C1-C6)アルキル・リチウムとその後トリアルキルボレートと反応させ、そしてその後、過酸化水素で処理して、式(1a)の化合物を製造する、
を含む方法により製造される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記式(1a)の化合物は、以下のステップ：
(i) 式(3d)の化合物を加水分解して式(1a)の化合物を形成する
【化７】
2008514584.tif 000048
｛式中、R0a、R0b、R1b、及びR1cは、各々独立に、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ-置換(C1-C4)アルキル、又はシアノであり；nとmは各々独立に、0、1又は2であり；そしてRは(C1-C6)アルキルである。｝
を含む方法により製造される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン、或いはその溶媒和物又は水和物の製造方法であって、以下のステップ：
(1) 式(1a-1)の化合物のヒドロキシ基をアセチル基で保護して、式(1b-1)の化合物を形成し；
【化８】
2008514584.tif 000049
(2) 式(1b-1)の化合物を式(1c-1)の化合物と反応させて、式(1d-1)の化合物を形成し；
【化９】
2008514584.tif 000050
(3) 式(1d-1)の化合物のヒドロキシ基をクロロ基に変換させて、式(1e-1)の化合物を製造し；
【化１０】
2008514584.tif 000051
(4) 上記アセチル基を除去し、そして式(1e-1)の化合物を環化して、3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オンを形成し；そして
(5) 3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン、あるいはその溶媒和物又は水和物を単離する、
を含む前記方法。
【請求項６】
前記式(1a)の化合物は、前記式(1e-1)の化合物に、前記式(1b-1)の化合物又は前記式(1d-1)の化合物を単離せずに変換される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記式(1a-1)の化合物は、式(2d-1)の化合物を、ヘキシルリチウムと、その後トリメチルボレートと、反応させ、その後、塩基性過酸化水素で処理して、式(1a-1)の化合物を製造する
【化１１】
2008514584.tif 000052
ことにより製造される、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
以下の式(Id)：
【化１２】
2008514584.tif 000053
｛式中、
Pgはヒドロキシ保護基であり；
R0a、R0b、R1b、及びR1cは、各々独立に、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ-置換(C1-C4)アルキル、又はシアノであり；
nとmは、各々独立に、0、1、又は2であり；そして、
R4は、(C1-C8) アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4) アルキル、3-〜8-員部分又は完全飽和炭素環式環、ヘテロアリール(C1-C3) アルキル、5-6員ラクトン、5-〜6-員ラクタム、及び3-〜8-員部分又は完全飽和複素環から成る群から選ばれる化学成分であり、当該化学成分は、1以上の置換基により場合により置換される。｝を有する化合物。
【請求項９】
Pgはアセチルであり；R0aとR1cは共にクロロであり；mとnは共に0であり；そしてR4は2,2-ジフルオロ-n-プロピルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式(1e)：
【化１３】
2008514584.tif 000054
｛式中、
Pgは、ヒドロキシ保護基であり；
R0a、R0b、R1b、及びR1cは、各々独立に、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ-置換(C1-C4)アルキル、又はシアノであり；
nとmは、各々独立に、0、1又は2であり；そして
R4は、(C1-C8) アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4) アルキル、3-〜8-員部分又は完全飽和炭素環式環、ヘテロアリール(C1-C3) アルキル、5-6員ラクトン、5-〜6-員ラクタム、及び3-〜8-員部分又は完全飽和複素環から成る群から選ばれる化学成分であり、当該化学成分は、1以上の置換基により場合により置換される。｝を有する化合物。
【請求項１１】
Pgはアセチルであり；R0aとR1cは共にクロロであり；mとnは共に0であり；そしてR4は2,2-ジフルオロ-n-プロピルである、請求項10に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、二環式ピラゾリル化合物、特に3-(4-クロロ-フェニル-)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オンを製造するための改善された合成法に関するものである。この二環式ピラゾリル化合物は、CB1レセプターアンタゴニストであることが見いだされており、故に、カンナビノイドレセプターアンタゴニストにより調節される疾患、状態および/または異常の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
背景
CB-1アンタゴニストは、肥満、アルコール依存症、禁煙、パーキンソン病、性的機能不全、認知症などを包含する種々の疾患、状態および／または異常の処置に有用であることが示されている。したがってCB-1レセプターに拮抗する化合物の開発に対する要望がある。米国公開第2005/0101592(2003年11月7日出願の米国仮特許出願第60/518280号)は、CB-1アンタゴニストとして作用する一連の二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物を記載している。しかしながら、二環式ピラゾリル化合物、特に3-(4-クロロ-フェニル-)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オンを、より効率的且つ費用効率の高い手段で大規模製造する必要性が存在する。
【発明の開示】
【０００３】
要約
本発明は、式(I)：
【化１】
2008514584.tif 000003
［式中、
R0a、R0b、R1b、およびR1cは、各々個別に、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、またはシアノ（好ましくは、R0aは、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；R0bは、クロロ、フルオロ、または水素（即ち、mが0）であり；R1cは、クロロ、フルオロ、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)アルコキシ、またはシアノであり；そしてR1bは、水素（即ち、nが0）である）であり；
nおよびmは、各々個別に、0、1または2（好ましくは、nおよびmは0または1、より好ましくはnおよびm は共に0である）であり；
R4は、(C1-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、部分または完全飽和3ないし8員炭素環式基(群)、ヘテロアリール(C1-C3) アルキル、5-6員ラクトン、5ないし6員ラクタム、および部分または完全飽和3ないし8員ヘテロ環［ここで、当該化学成分は、所望により1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］より成る群から選ばれる化学成分である］
で示される化合物、薬学上許容し得るその塩、または当該化合物もしくは当該塩の溶媒和物もしくは水和物を製造するための改善法を提供する。
【０００４】
好ましくは、R4は、(C1-C8) アルキル、アリール(C1-C4) アルキル、部分または完全飽和3ないし8員炭素環式環(群)、および部分または完全飽和3ないし8員ヘテロ環［ここで、当該化学成分は、所望により1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］より成る群から選ばれる化学成分である。より好ましくは、R4は、(C1-C8) アルキル、ハロ置換(C1-C8) アルキル（好ましくはフルオロ置換(C1-C8) アルキル）、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、またはモルホリン-1-イルである。
【０００５】
最も好ましくは、式(I)の化合物は、3-(4-クロロ-フェニル-)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン（例えば、R0aおよびR1cが共にクロロであり；nおよびmが共に0であり；そしてR4が2,2-ジフルオロ-n-プロピルである）である。
【０００６】
上記式(I)の化合物を製造する方法は、
(1) 式(1a)で示される化合物のヒドロキシ基をヒドロキシ保護基で保護して式(1b) で示されるヒドロキシ保護化合物を形成し：
【化２】
2008514584.tif 000004
［式中、R0a、R0b、R1b、R1c、m、およびnは、式(I)の化合物について上に定義したとおりであり、そしてPgはヒドロキシ保護基である］；
(2) 式(1b)のヒドロキシ保護化合物を式(1c)で示される化合物と反応させて式(1d) で示される化合物を形成し：
【化３】
2008514584.tif 000005
［式中、R0a、R0b、R1b、R1c、m、n、およびR4は式(I)の化合物について上に定義したとおりであり、そしてPgはヒドロキシ保護基である］；
(3) 式(1d)の化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換して式(1e) で示される化合物を製造し：
【化４】
2008514584.tif 000006
［式中、R0a、R0b、R1b、R1c、m、n、およびR4は、式(I)の化合物について上に定義したとおりであり、Pgはヒドロキシ保護基であり、そしてLは脱離基（例えば、ハロ、メシラート、トシラート、または酸素陰イオンで置換可能な任意の基）である］；
(4) 上記ヒドロキシ保護基を除去し、そして式(1e)の化合物を環化して、式(I)の化合物を形成し；そして、
(5) 式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩、または当該化合物もしくは当該塩の溶媒和物もしくは水和物を単離する、
という工程を含む。
【０００７】
この工程の一つの利点は、式(1b)の化合物または式(1d)の化合物を単離せずに、式(1a)の化合物を式(1e)の化合物に変換できることである。
上記の工程はさらに以下の工程［ここで、式(1a)の化合物は、
(i) 式(2a)で示される化合物を、アルカリ金属塩基（例えば、立体障害第二アミンのアルカリ金属アミド（リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウム ジイソプロピルアミド、およびリチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム）またはアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシド）の存在下でジアルキル・オキサレートと反応させて式(2b) で示される化合物を形成し：
【化５】
2008514584.tif 000007
［式中、R1b、R1cおよびnは、式(I)の化合物について上に記載したとおりであり、Mはアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）であり、そしてRは(C1-C6)アルキル基である］；
(ii) 式(2b)の化合物を、式(2c)で示される化合物と反応させ、その後アルカリ金属水酸化物で処理して式(2d)で示される化合物を形成し：
【化６】
2008514584.tif 000008
［式中、Rは(C1-C6)アルキル基であり、Mは前記と同意義であり、そしてR0a、R0b、R1b、R1c、nおよびmは、式(I)の化合物について上に定義したとおりである］；そして、
(iii) 式(2d)の化合物を、アルキルリチウムの存在下でトリアルキルボレートと反応させ、その後、塩基性過酸化水素で処理して、式(1a)の化合物を製造する、
という工程を含む方法によって製造する］
を含み得る。
【０００８】
これに代わる方法では、式(1a)の化合物は、
(i) 式(3d)で示される化合物を加水分解して式(1a)の化合物を形成する：
【化７】
2008514584.tif 000009
［式中、R0a、R0b、R1b、R1c、nおよびmは、式(I)の化合物について上に定義したとおりであり；そしてRは(C1-C6)アルキルである］
という工程を含む方法によって製造できる。
好ましい態様では、3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン、またはその溶媒和物もしくは水和物を製造するためにこの方法を使用し、それは、
(1) 式(1a-1)で示される化合物のヒドロキシ基をアセチル基で保護して、式(1b-1) で示される化合物を形成し；
【化８】
2008514584.tif 000010
(2) この式(1b-1)の化合物を式(1c-1)で示される化合物と反応させて、式(1d-1) で示される化合物を形成し；
【化９】
2008514584.tif 000011
(3) この式(1d-1)の化合物のヒドロキシ基をクロロ基に変換して、式(1e-1) で示される化合物を製造し；
【化１０】
2008514584.tif 000012
(4) 上記アセチル基を除去し、そして式(1e-1)の化合物を環化して、3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オンを形成し；そして、
(5) この3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オンまたはその溶媒和物もしくは水和物を単離する、
という工程を含む。
【０００９】
この合成系路の一つの利点は、式(1b-1)の化合物または式(1d-1)の化合物を単離せずに、式(1a-1)の化合物を式(1e-1)の化合物に変換できることである。
式(1a-1)の化合物は、式(2d-1)の化合物をアルキルリチウム（好ましくはヘキシルリチウム）で処理し、次いでトリアルキルボレート（好ましくはトリメチルボレート）と反応させ、その後、塩基性過酸化水素で処理して、式(1a-1)の化合物を製造することによって製造できる。
【００１０】
【化１１】
2008514584.tif 000013
【００１１】
本発明の別の態様では、式(1d)：
【化１２】
2008514584.tif 000014
［式中、
Pgは、ヒドロキシ保護基であり；
R0a、R0b、R1b、およびR1cは、各々個別に、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、またはシアノであり；
nおよびmは、各々個別に、0、1または2であり；そして、
R4は、(C1-C8) アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4) アルキル、部分または完全飽和3ないし8員炭素環式環(群)、ヘテロアリール(C1-C3) アルキル、5-6員ラクトン、5ないし6員ラクタム、および部分または完全飽和3ないし8員ヘテロ環［ここで、当該化学成分は所望により1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］より成る群から選ばれる化学成分である］
を有する中間体を提供する。好ましくは、Pgはアセチルであり；R0aおよびR1cは共にクロロであり；mおよびnは共に0であり；そしてR4は2,2-ジフルオロ-n-プロピルである。
【００１２】
本発明のさらに別の態様では、式(1e)：
【化１３】
2008514584.tif 000015
［式中、
Pgは、ヒドロキシ保護基であり；
R0a、R0b、R1b、およびR1cは、各々個別に、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、またはシアノであり；
nおよびmは、各々個別に、0、1または2であり；そして、
R4は、(C1-C8) アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4) アルキル、部分または完全飽和3ないし8員炭素環式環(群)、ヘテロアリール(C1-C3) アルキル、5-6員ラクトン、5ないし6員ラクタム、および部分または完全飽和3ないし8員ヘテロ環［ここで、当該化学成分は、所望により1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］より成る群から選ばれる化学成分である］
を有する中間体を提供する。好ましくは、Pgはアセチルであり；R0aおよびR1cは共にクロロであり；mおよびnは共に0であり；そしてR4は2,2-ジフルオロ-n-プロピルである。
【００１３】
本明細書に記載の方法により製造される化合物の幾つかは、回転異性体として存在できる。例えば、中間体1d-1、1e-1、およびI-1f（脱保護された1e-1）に関して少なくとも二つの主要な回転異性体種がNMRによって観察されている。さらに、本化合物の互変異性体型もまた本発明の範囲内にある。
【００１４】
定義
本明細書で使用する「アルキル」という語は、一般式CnH2n+1で示される炭化水素基を指す。アルカン基は直鎖または分枝鎖であってよい。例えば、「(C1-C6)アルキル」という語は、1ないし6個の炭素原子を含む一価直鎖または分枝鎖脂肪族基（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、ヘキシル、2-メチルペンチル、等）を指す。同様に、アルコキシ、アシル（例えばアルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオ基のアルキル部分（即ちアルキル成分）もまた上と同じ定義を有する。別途記載のない限り、「アルキル」は(C1-C6)アルキルの一般的名称である。「所望により置換されていてもよい」との記載がある場合、そのアルカン基またはアルキル成分は、非置換であってもよいし、「置換された」の定義において下に列挙する置換基群から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基（一般に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルといったハロゲン置換基の場合を除いて1ないし3個の置換基）で置換されていてもよい。「ハロ置換アルキル」とは、1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す（例えば、「フルオロ置換アルキル」は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2-トリフルオロエチル、1,2,2-トリフルオロエチル、1,2,2,2-テトラフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、1,1,1,2-テトラフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、1,1,1,2,2-ペンタフルオロエチル、ペルフルオロエチル等を指す）。好ましいハロ置換アルキルは、クロロ-およびフルオロ-置換アルキル、より好ましくはフルオロ置換アルキルである。置換されている場合、アルカン基またはアルキル成分は、好ましくはフルオロ置換基（上記のような）、または、(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3ないし6員ヘテロ環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボキシラート（即ち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミノ、もしくはケト（オキソ）から個別に選ばれる1または2個の置換基であり、より好ましくは、1ないし3個のフルオロ基、または(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6員ヘテロアリール、3ないし6員ヘテロ環、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノもしくはジ-(C1-C2)アルキルアミノから選ばれる1個の置換基である。
【００１５】
「部分または完全飽和炭素環式環」（「部分または完全飽和シクロアルキル」とも言う）という語は、部分的または完全に水素化され、単環、二環またはスピロ環として存在し得る非芳香環を指す。別途記載のない限り、この炭素環式環は一般に3ないし8員環である。例えば、部分または完全飽和炭素環式環（またはシクロアルキル）は、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル（ビシクロ[2.2.1]ヘプチル）、ノルボルネニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル等のような基を包含する。「所望により置換されていてもよい」と指定されている場合、その部分飽和または完全飽和シクロアルキル基は、非置換であってもよいし、「置換された」の定義において下に列挙する置換基群から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基（典型的には1ないし3個の置換基）で置換されていてもよい。置換された炭素環式環はさらに、その炭素環式環がフェニル環と融合している基を包含する（例えばインダニル）。炭素環式基は、その炭素環式環系内の炭素原子のうち任意の1個によって当該化学物質または化学成分に結合できる。置換されている場合、その炭素環式基は、好ましくは、(C1-C3)アルキル、(C2-C3)アルケニル、(C1-C6)アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、3ないし6員ヘテロ環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボキシラート（即ち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミノ、もしくはケト（オキソ）から個別に選ばれる1または2個の置換基、より好ましくは、 (C1-C2)アルキル、3ないし6員ヘテロ環、フルオロ、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノもしくはジ-(C1-C2)アルキルアミノから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されている。同様に、或る基（例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ等）の任意のシクロアルキル部分は上記と同じ定義を有する。
【００１６】
「部分飽和または完全飽和ヘテロ環式環」（「部分飽和または完全飽和ヘテロ環」とも言う）という語は、部分的または完全に水素化され、単環、二環またはスピロ環として存在し得る非芳香環を指す。別途記載のない限り、このヘテロ環式環は一般に、硫黄、酸素および／または窒素から個別に選ばれる1ないし3個のヘテロ原子（好ましくは1または2個のヘテロ原子）を含む3ないし6員環である。部分飽和または完全飽和ヘテロ環式環は、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、2H-クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシド等のような基を包含する。「所望により置換されていてもよい」と指定されている場合、その部分飽和または完全飽和ヘテロ環式基は、非置換であってもよいし、「置換された」の定義において下に列挙する置換基群から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基（典型的には1ないし3個の置換基）で置換されていてもよい。置換されたヘテロ環式環は、そのヘテロ環式環がアリールまたはヘテロアリール環と融合している基を包含する（例えば、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロインドリル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェニル、2,3-ジヒドロベンゾチアゾリル等）。置換されている場合、そのヘテロ環式基は、好ましくは、(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C4)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3ないし6員ヘテロ環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、アミノカルボキシラート（即ち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）、もしくはケト（オキソ）から個別に選ばれる1または2個の置換基、より好ましくは、 (C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6員ヘテロアリール、3ないし6員ヘテロ環、もしくはフルオロから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されている。このヘテロ環式基は、そのヘテロ環式環系内の環上原子のうち任意の1個によって当該化学物質または化学成分に結合できる。同様に、或る基（例えば、ヘテロ環置換アルキル、ヘテロ環カルボニル等）の任意のヘテロ環部分は上記と同じ定義を有する。
【００１７】
「アリール」または「芳香族炭素環式環」という語は、単一の（例えばフェニル）または融合した環系を有する芳香族成分を指す（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等）。典型的なアリール基は、6ないし10員芳香族炭素環式環(群)である。「所望により置換されていてもよい」との記載がある場合、そのアリール基は、非置換であってもよいし、「置換された」の定義において下に列挙する置換基群から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基（好ましくは3個以下の置換基）で置換されていてもよい。置換アリール基は、芳香族成分の鎖を含む（例えばビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリル等）。置換されている場合、その芳香族成分は、好ましくは、(C1-C4)アルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3ないし6員ヘテロ環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、またはアミノカルボキシラート（即ち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）から個別に選ばれる1または2個の置換基、より好ましくは、 (C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、または(C1-C4)アルコキシから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されている。このアリール基は、その芳香環系内の炭素原子のうち任意の1個によって当該化学物質または化学成分に結合できる。同様に、アロイルまたはアロイルオキシ（即ち(アリール)-C(O)-O-）のアリール部分は上記と同じ定義を有する。
【００１８】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香環」という語は、5ないし10員芳香環系（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル等）の中に少なくとも1個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素またはその組み合わせ）を含む芳香族成分を指す。このヘテロ芳香族成分は単環系または融合環系で構成されていてよい。典型的なヘテロアリール単環は、酸素、硫黄および窒素から個別に選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含む5ないし6員環であり、典型的な融合ヘテロアリール環系は、酸素、硫黄および窒素から個別に選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む9ないし10員環系である。「所望により置換されていてもよい」との記載がある場合、そのヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、「置換された」の定義において下に列挙する置換基群から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基（好ましくは3個以下の置換基）で置換されていてもよい。置換されている場合、そのヘテロ芳香族成分は、好ましくは、(C1-C4)アルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3ないし6員ヘテロ環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、またはアミノカルボキシラート（即ち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）から個別に選ばれる1または2個の置換基、より好ましくは、 (C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノまたはジ-(C1-C2)アルキルアミノから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されている。このヘテロアリール基は、その芳香環系内の原子のうち任意の1個によって当該化学物質または化学成分に結合できる（例えば、イミダゾリル-1-イル、イミダゾリル-2-イル、イミダゾリル-4-イル、イミダゾリル-5-イル、ピリダ-2-イル、ピリダ-3-イル、ピリダ-4-イル、ピリダ-5-イル、またはピリダ-6-イル）。同様に、ヘテロアロイルまたはヘテロアロイルオキシ（即ち(ヘテロアリール)-C(O)-O-）のヘテロアリール部分（即ち、ヘテロ芳香族成分）は上記と同じ定義を有する。
【００１９】
「置換された」という語は、当分野において一般的な1またはそれ以上の置換を特に想定し許容している。しかしながら、この置換基は、当該化合物の薬理学的性質に悪影響を及ぼさないように、そしてその薬剤の使用を妨げないように選択すべきであるということが当業者には一般に理解できるであろう。上に定義した任意の基のための好適な置換基は、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、3ないし6員ヘテロ環、ハロ（例えばクロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、(C1-C6)アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6)アルキルアミノ、四級アンモニウム塩、アミノ(C1-C6)アルコキシ、アミノカルボキシラート（即ち(C1-C6)アルキル-O-C(O)-NH-）、ヒドロキシ(C2-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、(C1-C6)カルバミル、ケト(オキソ)、アシル、(C1-C6)アルキル-CO2-、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオ(C1-C6)アルキル-C(O)-、チオ(C1-C6)アルキル-CO2-、およびそれらの組み合わせを包含する。置換された組み合わせ、例えば「置換アリール(C1-C6)アルキル」の場合、アリールもしくはアルキル基のいずれか、またはアリールおよびアルキル基の両者が、1またはそれ以上の置換基（典型的には、ペルハロ置換の場合を除いて1ないし3個の置換基）で置換されていてよい。アリールまたはヘテロアリール置換炭素環式またはヘテロ環式基は融合環であってよい（例えばインダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル等）。
【００２０】
「溶媒和物」という語は、1またはそれ以上の溶媒分子を伴う式(I)または(II)により表される化合物（それらのプロドラッグおよび薬学上許容し得る塩を包含する）の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントにとって無害であることが分かっている、薬学分野において一般的に使用される分子、例えば水、エタノール等である。「水和物」という語は、溶媒分子が水である当該複合体を指す。
【００２１】
「保護基」または「Pg」という語は、当該化合物上の他の官能基と反応する間、特定の官能性を遮断または保護するために一般的に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」とは、その化合物のアミノ官能性を遮断または保護する、アミノ基に結合する置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を包含する。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基はアセチルおよびシリルを包含する。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断または保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等を包含する。保護基およびその使用に関する一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【００２２】
「薬学上許容し得る」という句は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれによって処置される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
詳細な説明
出発物質は一般にAldrich Chemicals(Milwaukee, WI)のような商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に製造できる（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York(1967-1999 ed.)、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(追補を含む)に広く記載されている方法（Beilsteinオンラインデータベースからも入手可能）により製造できる）。
【００２４】
二環式ピラゾリル化合物の製造では、中間体の遠隔官能性（例えば、第一または第二アミン）の保護が必要とされるかも知れない。このような保護の必要性は、その遠隔官能性の性質および製造法の条件によって変わる。好適なアミノ保護基(NH-Pg)には、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)がある。このような保護の必要性は当業者によって容易に決定できる。保護基とその使用についての一般的説明は、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2002を参照されたい。
【００２５】
下のスキームIは、本発明に係るプロセスおよび重要な中間体をまとめたものである。個別反応工程のより詳細な説明については、下記の実施例の項を参照されたい。特定の出発物質および試薬をスキーム中に記載し下記で論じているが、他の出発物質および試薬を容易に置き換えて、様々な誘導体を取得することができる。
【００２６】
【化１４】
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【００２７】
式(1a)の化合物は、下のスキームIIまたはIIIに概説する方法のいずれかによって製造できる。ピラゾール環上のヒドロキシ基をヒドロキシ保護基で保護した後、所望のヒドロキシアルキルアミン化合物(1c)と反応させる。当分野で既知の任意のヒドロキシ保護基を使用できるが、アセチル保護基が好ましい。例えば、アセチル保護基を使用する場合、極性溶媒（例えば塩化メチレン）中の中間体(1a)の懸濁液に、室温または室温より少し低い温度で塩基（例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン）を徐々に加え、その後無水酢酸を加える。次にピラゾール環上のカルボン酸基を所望のヒドロキシアルキルアミン化合物(1c)と縮合させ、アミド結合を形成させる。当業者に周知の標準アミド化法が使用できる。例えば、式(1b)の化合物を2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジンで処理し、続いて室温以下で4-メチルモルホリンを加え、次いでゆっくりと周囲温度まで加温する。次に、生成した複合体を約20℃および約25℃の間の温度で所望のヒドロキシアルキルアミン化合物(1c)と反応させてアミド(1d)を形成させる。アルキルアミン上のヒドロキシ基を脱離基（例えば、ハロ、メシラート、トシラートまたは後の環化反応において酸素アニオンに置換可能な任意の基）に変換する。脱離基がクロロである場合、アミド(1d)を、約0℃で塩素化剤（例えば、塩基（例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン）存在下のメタンスルホニルクロリド）で処理し、次いで周囲温度まで徐々に昇温させる。最後に、中間体(1e)を環化して式(I)の所望化合物を得る（例えば、約20℃および30℃の間の温度での炭酸セシウムによる処理）。この合成経路の利点は、中間体(1a)を、介在する中間体(1b)または(1d)のいずれをも単離せずに２工程でクロロ中間体(1e)へと変換できることである。
【００２８】
オルトメタル化化学（即ち、中間体2dから1aへの変換）の概要はSnieckus, V., Chem. Rev. (1990) 90, 879に見いだすことができ、アリールカルボン酸のオルトメタル化例をMortier, J., Moyroud, J, J. Org. Chem. (1994) 59, 4042およびBennetau, B., Mortier, J., Moyroud, J., Guesnet, J., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(1995) 10, 1265に見いだすことができる。アリール金属種をトリアルキルボレートと反応させ、次いで塩基性過酸化水素で処理してフェノールを得る例が、Hawthorne, M., J. Org. Chem. (1957) 22, 1001に見いだされる。4-メチルモルホリン／2-クロロ-4,6-ジメトキシトリアジンを用いてアミドを製造する一般的方法（即ち、中間体1bから1dへの変換）が、Kaminski, Z. J., Synthesis (1987) 917；Kaminski, Z. J., Paneth, P., Rudzinski, J., J. Org. Chem. (1998) 63, 4248；およびGarrett, C. E., Jiang, X., Prasad, K., Repic, O., Tetrahedron Letters (2002) 43, 4161に見いだされる。脱アセチル化（即ち、中間体1eから1fへの変換）の一般的方法は、Rapoport, H., Plattner, J. J., Gless, R. D., J. Am. Chem. Soc. (1972) 94, 8613に見いだすことができる。
【００２９】
上記の方法を用いた製造の詳細は下記の実施例の項を参照されたい。
ヒドロキシ中間体(1a)は、下のスキームIIに記載の方法を用いて合成できる。
【００３０】
【化１５】
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【００３１】
所望の出発物質(2a)は、様々な化学物質供給業者から購入でき、または、標準的化学合成の書物（例えばBeilstein）に記載の標準化学製造法を用いて製造できる。ピラゾール環は、式(2a)で示される所望化合物を、最初に非プロトン性溶媒（例えば、tert-ブチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフラン）中の強塩基（例えば、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム）の存在下でジアルキル・オキサレート（例えばジメチルオキサレートまたはジエチルオキサレート）と反応させることにより構築できる。次に、得られたエノール(2b)を極性溶媒（例えばエタノール）中で所望のヒドラジン塩(2c)と反応させ、続いて強塩基（例えばアルカリ金属ヒドロキシド）で処理する。次いで、式(2d)の化合物をアルキルリチウム（例えば、ヘキシルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウムおよびtert-ブチルリチウム）およびトリアルキルボレート（例えば、トリメチルボレート、トリエチルボレートおよびトリイソプロピルボレート）で処理し、その後塩基性過酸化水素で処理することにより、ヒドロキシ基をピラゾール環に結合させる。
【００３２】
或いは、ヒドロキシ中間体(1a)は、式のスキームIIIに概説する合成工程を用いて製造できる。
【００３３】
【化１６】
2008514584.tif 000018
【００３４】
所望の酸塩化物を、非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中、塩基（例えばピリジン）の存在下に2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオンと縮合し、続いてプロトン性溶媒（例えばエタノール）中で高温に加熱することにより、ケトエステル中間体(3a)を製造できる。次にこのケトエステル(3a)を、酸性媒質（例えば水性酢酸）中、硝酸ナトリウムの存在下に所望のアミンで処理することにより、ヒドラゾノ中間体(3b)が製造できる。次いで当業者に周知の標準的臭素化法を用いてブロモ基を導入する。例えば、中間体(3b)を、非プロトン性溶媒（例えば、酢酸エチルおよびクロロホルム）中、高温で臭化銅(II)で処理できる。その後、酢酸ナトリウムの存在下に極性溶媒(例えばメタノール)中で加熱することにより、このブロモ中間体(3c)の環化を達成できる。次いでこのヒドロキシエステル中間体(3c)を、当業者に周知の常套的加水分解プロセスを用いて対応するヒドロキシカルボン酸(1a)へと加水分解することができる。例えば、このエステル(3d)を、水性プロトン性溶媒（例えばメタノール）の存在下に金属ヒドロキシド（例えば水酸化カリウム）で処理できる。上記の方法を用いる詳細な製造例については、下記の実施例の項を参照されたい。
【００３５】
当業者の知悉する常套的な分離精製方法および／または技術を用いて、本発明化合物およびそれに関連する種々の中間体を単離できる。このような技術は当業者に周知であり、例えば、全ての種類のクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルのような一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および微分（即ち、液体-液体）抽出技術を包含し得る。
【００３６】
該化合物は、それ自体で、またはその薬学上許容し得る塩、溶媒和物および／または水和物の形態で、単離および使用できる。「塩」という語は、本発明化合物の無機および有機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的単離精製中にin situで、または、その化合物を適当な有機または無機酸または塩基と別個に反応させ、そのようにして生成した塩を単離することによって製造できる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、蓚酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パム酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、ヘキサフルオロ燐酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、蟻酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等を包含する。これらはアルカリおよびアルカリ土類金属に基づく陽イオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を包含する（但しこれらに限定されない）非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを包含できる。例えば、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)を参照されたい。
【００３７】
この化合物は、不斉またはキラル中心を含み得、故に異なる立体異性型で存在する。この化合物の全立体異性型および、ラセミ混合物を包含するそれらの混合物が本発明の一部を形成するという事が意図されている。さらに本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、或る化合物に二重結合または融合環が組み込まれている場合、シスおよびトランス型の両者ならびにその混合物が本発明の範囲に包含される。
【００３８】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づき、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって個々のジアステレオ異性体に分離できる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例えば、キラル補助物質、例えばキラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そしてこの個別ジアステレオ異性体を、対応する純粋なエナンチオマーへと変換する（例えば加水分解する）ことにより、分離できる。さらに、本発明化合物の幾つかは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってよく、これらは本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーもまたキラルHPLCカラムを使用して分離できる。
【００３９】
本化合物は非溶媒和型で存在できると同時に、薬学上許容し得る溶媒、例えば水、エタノール等との溶媒和型で存在でき、本発明は溶媒和型と非溶媒和型の両者を包含するという事を意図している。
【００４０】
中間体および化合物は異なった互変異性型で存在することが可能であり、そのような全ての形態が本発明の範囲内にある。「互変異性体」または「互変異性型」という語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体とも言う）は、プロトンの移動による相互変換、例えばケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化を包含する。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが2個の環上窒素の間を移動し得るイミダゾール成分である。原子価互変異性体は、結合電子の幾らかが再編成されることによる相互変換を含む。
【００４１】
本発明はさらに、アイソトープ標識された化合物（中間体を包含する）を包含し、これは、1またはそれ以上の原子が、自然界に通常見いだされる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換わっている事以外は本明細書に列挙する化合物と同一である。本発明に係る化合物または中間体に組み込むことのできるアイソトープの例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、弗素、沃素、および塩素の同位体、例えば各々2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125Iおよび36Clを包含する。
【００４２】
或る種のアイソトープ標識化合物（例えば、3Hおよび14Cで標識された化合物）の製造は、化合物および／または基質の組織分布検定に有用である。トリチウム化（即ち3H）および炭素14（即ち14C）アイソトープは、製造容易性および検出可能性の故に特に好ましい。さらに、デューテリウム（即ち2H）のようなより重いアイソトープによる置換は、代謝安定性がより大きいことに起因する若干の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の低下）を与え、よって幾つかの状況では好ましいかも知れない。15O、13N、11C、および18Fといった陽電子放出アイソトープは、基質のレセプター占有性を調べるための陽電子放出断層撮影(PET)研究に有用である。本発明に係るアイソトープ標識化合物は一般に、下記のスキームおよび／または実施例に開示される方法と類似の以下の方法によって、アイソトープ標識されていない試薬をアイソトープ標識された試薬に置き換えることにより製造できる。
【００４３】
本発明のプロセスによって製造される化合物は、カンナビノイドレセプターアンタゴニストにより調節される疾患、状態および異常の処置に有用である。
以下の疾患、状態、および／または異常がカンナビノイドレセプターアンタゴニストによって調節されることが、予備研究によって指摘されている：摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、拒食症、および過食症）、体重減少または体重管理（例えば、カロリーまたは食物摂取の低減、および／または食欲抑制）、肥満、鬱病、非定型鬱病、双極性障害、精神病、統合失調症、行動嗜癖、報酬関連行動の抑制（例えば、条件付け場所回避、例えばコカインおよびモルヒネにより誘発される条件付け場所嗜好性の抑制）、物質乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール依存症（例えば、アルコール乱用、嗜癖および／または依存。アルコール摂取の節制、渇望低下および再発防止のための処置を包含する）、タバコ乱用（例えば、喫煙嗜癖、禁煙および／または依存。喫煙の渇望低下および再発防止のための処置を包含する）、認知症（記憶障害、アルツハイマー病、加齢による認知症、血管性認知症、軽度認知機能障害、年齢に関連する認知機能低下、および軽度神経認知障害）、男性の性的機能不全（例えば勃起困難）、発作性疾患、癲癇、炎症、消化管疾患（例えば、胃腸運動性または腸管推進性の機能不全）、注意欠陥障害（ADD。注意欠陥多動性障害(ADHD)を包含する）、パーキンソン病、およびII型糖尿病。
【００４４】
本発明の態様を以下の実施例によって説明する。但し、本発明の態様は、これら実施例の具体的詳細に限定される訳でない事を理解せねばならない。何故なら当業者にとってはこれら以外の変形も知られており、または本明細書の開示に照らして明らかであるためである。
【実施例】
【００４５】
実施例
別途記載のない限り、試薬、溶媒および出発物質は一般にAldrich Chemicals Co.(Milwaukee, WI)、Lancaster Synthesis, Inc.(Windham, NH)、Acros Organics(Fairlawn, NJ)、Maybridge Chemical Company, Ltd.(Cornwall, England)、Tyger Scientific(Princeton, NJ)、およびAstraZeneca Pharmaceuticals(London, England)といった商業的供給源から入手できる。
【００４６】
一般的実験手順
NMRスペクトルは、室温、400MHzプロトンで、Varian Unity（登録商標）400（Varian Inc., Palo Alto, CAから入手可能）上で記録した。化学シフトは、内部レファランスとしての残留溶媒に対する百万分率(δ)で表す。ピークの形状は以下のように記載する：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線；bs、広幅一重線；2s、2個の一重線。大気圧化学イオン化マススペクトル(APCI)は、Fisons（登録商標）Platform II分光計で取得した（キャリアガス：アセトニトリル：Micromass Ltd., Manchester, UKより入手）。化学イオン化マススペクトル(CI)は、Hewlett-Packard（登録商標）5989機器で取得した（アンモニアイオン化、PBMS：Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CAより入手可能）。エレクトロスプレーイオン化マススペクトル(ES)は、Waters（登録商標）ZMD機器で取得した（キャリアガス：アセトニトリル：Waters Corp., Milford, MAより入手可能）。塩素または臭素を含むイオンの強度が記載されている場合、予想された強度比が観察され（35Cl/37Cl含有イオンについてはおよそ3:1、79Br/81Br含有イオンについてはおよそ1:1）、低い方の質量イオンの強度のみを記載する。幾つかの場合には、代表的1H NMRピークのみを記載する。MSピークは全実施例について報告する。旋光度は、PerkinElmer（登録商標）241偏光計（PerkinElmer Inc., Wellesley, MAより入手可能）により、記載の温度でナトリウムD線（λ=589nm）を用いて測定し、以下のように報告する：[α]Dtemp、濃度（c=g/100ml）、および溶媒。
【００４７】
カラムクロマトグラフィーは、ガラスカラムまたはFlash 40 Biotage（登録商標）カラム(ISC, Inc., Shelton, CT)に入れたBaker（登録商標）シリカゲル(40μm；J.T. Baker, Phillipsburg, NJ)またはSilica Gel 50(EM Sciences（登録商標）、Gibbstown, NJ)のいずれかを用いて低窒素圧の下に実施した。
本発明のプロセスに使用できる有用な出発物質および／または中間体の代表例を以下の項に供する。
【００４８】
出発物質および／または中間体
4-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-ブタ-2-エン酸エチルエステルリチウム塩（I-2b）の製造：
【化１７】
2008514584.tif 000019
tert-ブチルメチルエーテル(350ml)にリチウム ビス(トリメチルシリル)-アミド(149ml：テトラヒドロフラン中1.0M、149mmol)を室温で加えた。次に、得られた溶液を-75℃に冷却した。1-(4-クロロフェニル)エタノン(23.28g、150.6mmol)をtert-ブチルメチルエーテル23ml中の溶液として、内部温度を-70℃以下に維持しながら3分間かけて加えた。反応溶液を-75℃で1時間攪拌し、次いで内部温度を-70℃以下に維持しながら5分間かけてジエチルオキサレート(22.0g、150mmol)をそのまま加えた。次にこの透明な暗橙色反応溶液を4時間かけて室温まで温めた（-3℃で生成物が沈殿し始めた）。反応を室温で15時間攪拌し、その後沈殿した生成物を濾過により単離した。濾過ケーキを室温のtert-ブチルメチルエーテル100mlで洗浄し、次いで60℃で1時間減圧乾燥すると、粉末状黄色固体の4-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-ブタ-2-エン酸エチルエステルリチウム塩 I-2b(36.72g、94%)が得られた。
【化１８】
2008514584.tif 000020
幾何異性体の97:3混合物を示す。マススペクトル(ESI)：M+1=255.2(中性化合物の質量)。
【００４９】
1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（I-2d）の製造：
【化１９】
2008514584.tif 000021
4-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-ブタ-2-エン酸エチルエステルリチウム塩 I-2b(30.26g、116mmol)をエタノール242mlに懸濁した。内部温度を30-40℃に維持しながら固体の2-クロロフェニルヒドラジンヒドロクロリド(20.88g、116mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物は黄色懸濁液から暗橙色懸濁液となった。内部温度を25-35℃に維持しながら反応を3時間攪拌した。内部温度を20-30℃に維持しながら水酸化カリウム水溶液(1.8M溶液148ml、266mmol)を加えた。反応混合物を2.5時間放置した。水酸化カリウム溶液添加後30分以内に反応は、殆ど透明の、非常に暗い橙さび色となった。反応温度を20-30℃に維持しながら、塩酸(3.9M溶液85ml、331mmol)を15分間かけて加えた。塩酸の添加中に生成物が沈殿した。沈殿した生成物を室温で16時間顆粒化した。粗生成物を濾過により単離し、濾過ケーキを水150mLで洗浄した。濾過ケーキは黄味がかった橙色の固体であった。30分間風乾した後、この濾過ケーキをメタノール480mlに懸濁した。懸濁液を加熱還流して透明な暗橙色溶液を得（還流に達した後1時間以内に全ての固体が溶液となった）、その後還流を8時間維持した。この溶液を4時間かけて室温まで冷却し、その間に生成物は溶液から沈殿した。反応混合物を10時間室温に維持し、その後0℃に冷却し、1.5時間攪拌した。沈殿を濾過により集め、得られた濾過ケーキを氷冷メタノール150mlで洗浄し、60℃で3時間減圧乾燥すると、オフホワイト色固体の1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 I-2d (29.28g、76%)が得られた。
【化２０】
2008514584.tif 000022
マススペクトル(ESI)：M+1=333.2。
【００５０】
1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（I-1a）の製造：
【化２１】
2008514584.tif 000023
1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 I-2d(628.1g、1.88mol)をテトラヒドロフラン(11リットル)に溶解して透明な淡橙色溶液を得た。この溶液を-78℃に冷却し、その後、内部温度を-70℃以下に維持しながらヘキシルリチウム(2.0Mヘキサン溶液、2.07リットル、4.14mol)を2時間かけて加えた。第一当量のヘキシルリチウム添加中、反応溶液は透明な橙色のままであったが、第二当量のヘキシルリチウム添加中に反応溶液は茶色に変わり、その後非常に暗い緑色となった。反応混合物を20分間-74℃に維持し、その後30分間かけて-50℃まで温め、この温度をさらに1時間維持した。この反応を再度-70℃以下に冷却し、その後、-68℃以下の温度を維持しながら3分間かけて原液のトリメチルボレート(238g、2.01mol)を加えた。次いで反応溶液を3時間かけて室温まで温めた。反応は、室温に達するまでは非常に暗い緑色のままであったが、その後、透明な暗橙色となった。内部温度を10-15℃に維持しながら粗製反応溶液に水性水酸化ナトリウム(3.0Mを750ml、2.25mol)を5分間かけて加えた。次いで、内部温度を10-20℃の間に維持しながら濃過酸化水素水(253g、30wt%、2.01mol)を30分間かけて加えた。反応を室温まで温め、3.5時間攪拌した。水(3リットル)を加え、その後、内部温度を20-30℃に維持しながら濃塩酸(545ml、12.1M、6.59mol)を15分間かけて加えた。粗製反応溶液のpHはおよそ2.5であった。テトラヒドロフランおよび水層を分離し、水層をtert-ブチルメチルエーテル4リットルで抽出した。テトラヒドロフランおよびtert-ブチルメチルエーテル層を合し、ブライン4リットルで洗浄し、Na2SO4 2.5Kgで乾燥した。この粗製溶液を減圧濃縮して、幾らかの微細な固体を含む粘稠な橙色油状物とした。次にこの粗製橙色油状物をメタノール5リットルに加え、鮮黄色沈殿を溶液から結晶化させた。沈殿化した生成物を室温で20分間顆粒化し、その後0℃に冷却し、1時間攪拌した。この粗組成物を濾過により単離し、得られた濾過ケーキを氷冷メタノール1リットルで洗浄した。この濾過ケーキを18時間風乾した。この粗生成物(390g)を2-プロパノール2.1リットルに懸濁し、続いて加熱還流すると透明な黄色／橙色溶液が得られた。溶液を1時間還流状態に維持し、次いで5時間かけて3℃に冷却し、1時間攪拌した。再結晶した生成物を濾過により単離し、得られた濾過ケーキを氷冷2-プロパノール900mlで洗浄し、18時間風乾した。この生成物を60℃および10mmの乾熱器で18時間乾燥すると、オフホワイト色固体の1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 I-1a (282.9g、43%)が得られた。
【化２２】
2008514584.tif 000024
マススペクトル(ESI)：M+1=349.2。
【００５１】
出発物質2-(2,2-ジフルオロプロピルアミノ)-エタノール（Sm-1c）の製造：
【化２３】
2008514584.tif 000025
メカニカルスターラー、温度計、窒素入り口および乾燥管を備えた2個の22リットル三頚丸底フラスコに各々ピルビン酸エチル(2350g、20.24mol)を仕込み、ドライアイス／アセトン浴を用いて-15ないし-10℃に冷却した。次に、温度を-5℃以下に維持しながら各フラスコに[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]スルファトリフルオリド(DeoxoFluor（登録商標）；3731ml、20.24mol)を加えた。ガスクロマトグラフィー(GC)によって出発物質が存在しなくなるまで反応混合物を30℃以下の温度で攪拌した。次に各反応混合物を、30ガロンの瓶に入れた水(16.6Kg)/氷(16.6Kg)および重炭酸ナトリウム(3.3Kg)の攪拌混合物におよそ30分間かけて添加した。次いでこの水性混合物を室温で一夜攪拌した。2層を各粗製反応混合物に分離し、水層を半分に分け、各々を塩化メチレン(3x2リットル)で抽出した。塩化メチレン層を合し(合計24L)、ブライン(1x2リットル)で洗浄し、続いて活性炭処理し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、液体残留物を60-110℃、大気圧で蒸留すると、2,2-ジフルオロ-プロピオン酸エチルエステル5557g(99.4%)が得られた。
【００５２】
メカニカルスターラー、温度計、添加用漏斗、冷却器、窒素入り口および乾燥管を備えた12リットル三頚丸底フラスコに、上記で製造した2,2-ジフルオロプロピオン酸エチルエステル(5557g)を仕込み、加熱還流した(およそ53℃)。この加熱溶液に、穏やかな還流を維持しながらおよそ1時間かけてエタノールアミン(2457g、4023mol)を加えた。添加が終了した後、混合物をさらに1時間還流した（GC分析により反応の完結を判断した）。減圧蒸留によって反応混合物からエタノールを除去した。次いでトルエンで希釈し(1:1)、引き続き-20℃に冷却することにより、粗生成物を結晶化させた。溶液から固体が沈殿し始めた後にヘキサン(4ml/1ml)を加え、混合物を-20℃でさらに2時間攪拌し、その後フリーザー内に一夜保持した。固体をポリパッドで濾過し、フリーザー冷却したヘキサン(2x1リットル)で洗浄した。次に、単離した固体を加熱なしで減圧乾燥し、低融点固体の2,2-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-プロピオンアミド3000g(49%)を得た（mp=36-38℃）。
【００５３】
2個の50リットル三頚丸底フラスコに、各々メカニカルスターラー、温度計、添加用漏斗、窒素入り口および乾燥管を取り付けた。各フラスコにテトラヒドロフラン(THF：9リットル)を仕込み、-5℃に冷却した。気体の発生を監視しながら、そして氷／メタノール浴を用いて温度を25℃以下に維持しながら、各反応フラスコに水素化アルミニウムリチウム(734.5g、31.18mol)を少量ずつ加えた。添加が終了した後、反応混合物を0℃に冷却し、THF(9リットル)に溶解した、上記で得た2,2-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド(1500g、9.79mol)を、温度を30℃以下に維持しながら各反応混合物に加えた。約48-60時間後、氷／メタノール浴を用いてこの混合物を0℃に冷却し、温度を0-30℃の間に維持しながら10%水酸化ナトリウム溶液(3.2リットル)で反応停止させた。反応混合物を、ポリパッドを用いる18インチ(45.72cm)クロック漏斗で濾過した。各反応から得た固体を塩化メチレン(3x7リットル)でスラリーとし、濾過した。次いで全濾液を合し、減圧で濃縮乾固した。残留物を蒸留し、生成物を95-100℃、25mmHgで集めた。集めた全物質を再蒸留し、生成物（2-[(2,2-ジフルオロプロピル)アミノ]エタン-1-オール Sm-1cを85℃／17mmHgおよび102℃／25mmHgで集めた。
以下に、中間体5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（I-1a）の製造の代替法を記載する。
【００５４】
中間体4-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-酪酸エチルエステル（I-3a）の製造：
【化２４】
2008514584.tif 000026
2,2-ジメチル-1,3-ドキサン-4,6-ジオン(78.5g、0.54mol)のジクロロメタン(200ml)攪拌溶液に30分間かけてピリジン(105ml)を滴下した。次いで4-クロロフェニルアセチルクロリド(100g、0.53mol)のジクロロメタン(150ml)溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、冷却浴を取り除き、攪拌をさらに2時間続けた。反応混合物を2N塩酸(水性)/氷に注ぎ、層を分離し、水層をジクロロメタン(2x150ml)で洗浄した。合した有機相を2N塩酸(水性)(2x150ml)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して固体を得た。
上記で得られた物質をエタノール(1リットル)中でスラリーとし、3時間加熱還流し、次いで冷却し減圧濃縮した。油状残留物を減圧下に分別蒸留すると、透明油状物の標題化合物(I-3a)108gが得られた。
【００５５】
中間体4-(4-クロロフェニル)-2-[(2-クロロフェニル)-ヒドラゾノ]-3-オキソ酪酸エチルエステル（I-3b）の製造：
【化２５】
2008514584.tif 000027
亜硝酸ナトリウム(3.4g、50.4mmol)の水(15ml)溶液を、酢酸(50ml)/水(7ml)に入れた2-クロロアニリン(6.4g、50.4mmol)の冷却した(0℃)攪拌溶液に、1時間かけて滴下した。次に、4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-酪酸エチルエステル I-3a (10g、42mmol)の酢酸(30ml)溶液を30分間かけて滴下し、橙色スラリーを生成させた（攪拌を助けるため、水20mlを加えた）。さらに1時間後、混合物を濾過し、固体を水洗し、風乾した。固体をエタノール(75ml)中で30分間スラリーとし、濾過し、固体をメタノールで洗浄し、減圧乾燥すると、橙色固体の標題化合物(I-3b)11.0gが得られた。
【００５６】
4-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)-2-[(2-クロロフェニル)-ヒドラゾノ]-3-オキソ酪酸エチルエステル（I-3c）の製造：
【化２６】
2008514584.tif 000028
酢酸エチル(100ml)/クロロホルム(100ml)に入れた4-(4-クロロフェニル)-2-[(2-クロロフェニル)-ヒドラゾノ]-3-オキソ酪酸エチルエステル（I-3b）(10.0g、26mmol)および臭化銅(II)(13.4g、59.8mmol)の攪拌スラリーを3時間60℃に加熱した。反応混合物を冷却し、珪藻土で濾過し、続いてクロロホルムで洗浄した。濾液をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧濃縮すると、赤色油状物の標題化合物(I-3c)12.1gが得られた。
【００５７】
中間体5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル（I-3d）の製造：
【化２７】
2008514584.tif 000029
メタノール(100ml)に入れた4-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(2-クロロ-フェニル)-ヒドラゾノ]-3-オキソ酪酸エチルエステル I-3c (12.1g、26mmol)および酢酸ナトリウム(10.8g、130mmol)の混合物を4時間加熱還流し、冷却し、次いで減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して固体を得た。この物質のシクロヘキサンスラリーを加熱還流し、周囲温度で2時間攪拌し、次いで濾過すると、黄色固体(I-1d)の標題化合物(I-3d)6.5gが得られた。
【００５８】
中間体5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（I-1a）の製造：
【化２８】
2008514584.tif 000030
水性水酸化カリウム(200ml、3.18M、636mmol)をメタノール1リットルで希釈し、続いて固体の1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル I-3d (100g、266mmol)を少量ずつ加えた。最初、透明な暗橙色溶液が生成したが、固体は速やかにこの溶液から沈殿した。次に反応混合物を加熱還流した（透明な暗橙色溶液が55℃で得られた）。この反応を4時間還流温度(70℃)に維持し、その後室温に冷却した（溶液から少量の沈殿が生成した）。さらに1リットルのメタノールを加え（さらなる沈殿が生成した）、その後、水260mlを加えた（透明な暗橙色溶液）。温度を20-30℃に維持しながら（pH〜3）10分間かけて濃塩酸(57ml、12.1M、690mmol)を加えた。HCl添加が70%完了した後に、溶液から沈殿が生成し始めた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで沈殿を濾過により集め、得られた濾過ケーキを、500mlの室温のメタノール：水(1:1)で洗浄し、その後水500mlで洗浄した。集めた固体を2時間風乾し、60℃および1mmで15時間乾燥すると、オフホワイト色固体の1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 I-1a (90.8g、98%)が得られた。
【００５９】
実施例1
3-(4-クロロ-フェニル-)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン（1A-1）の製造：
【化２９】
2008514584.tif 000031
4-アセトキシ-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（I-1b）の製造：
【化３０】
2008514584.tif 000032
1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 I-1a（572.0g、1.64mol）を塩化メチレン8リットルと合し、オフホワイト色の懸濁液を得た。温度を20-25℃に維持しながらN,N-ジイソプロピルエチルアミン(427.9g、3.29mol)を15分間かけて加えた。透明な黄色溶液が生成した。温度を20-25℃に維持しながら無水酢酸(334.5g、3.24mol)を5分間かけて加えた。反応を室温で16時間攪拌した。この粗製反応溶液を、0.5Mクエン酸4リットルずつで2回、そしてブライン4リットルで1回洗浄した。粗製溶液を減圧濃縮して総体積1リットルとした。次にこの乳状懸濁液をヘキサン4リットルに添加すると、所望生成物が直ちに沈殿した。この固体を30分間顆粒化し、次いで濾過により集めた。濾過ケーキをヘキサン3リットルですすぎ、16時間風乾した。次いで、単離した生成物を60℃および8mmで2時間さらに乾燥した。粉末状オフホワイト色固体の4-アセトキシ-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 I-1b (601.6g、94%)を単離した。
【化３１】
2008514584.tif 000033
マススペクトル(ESI)：M+1=391.2。
【００６０】
酢酸 1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-[(2,2-ジフルオロ-プロピル)-(2-ヒドロキシエチル)-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イルエステル（I-1d）の製造：
【化３２】
2008514584.tif 000034
4-アセトキシ-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 I-1b（581.0g、1.48mol）を塩化メチレン10リットルに溶解し、やや不透明な浅黄色の溶液を得た。この溶液をCelite（登録商標）で濾過して透明な緑色溶液を得た。室温で、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(296.8g、1.64mol)の固体を一度に加え、不透明な懸濁液を得た（添加は僅かに吸熱反応であった）。温度を18-22℃に維持しながら4-メチルモルホリン(182.9g、1.80mol)を15分間かけて加えた（反応は再び黄色に戻った）。室温で3時間攪拌し、次いで温度を20-25℃に維持しながら2-(2,2-ジフルオロプロピルアミノ)-エタノール Sm-1c（228.3g、1.64mol）を原液のまま10分間かけて加えた。反応混合物を15分間攪拌し、次いで10%クエン酸6リットルずつで2回、そしてブライン5リットルで1回洗浄した。この粗生成物溶液を粘稠な橙色油状物となるまで減圧濃縮し、その後イソプロピルエーテル4リットル中に再構成した。蒸留液1リットルを除去した後、沈殿が生成し始めた。この粗生成物懸濁液にイソプロピルエーテル(1.5リットル)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により集め、得られた濾過ケーキを室温でイソプロピルエーテル2リットルですすぎ、引き続き16時間風乾した。顆粒状オフホワイト色固体の酢酸 1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-[(2,2-ジフルオロ-プロピル)-(2-ヒドロキシエチル)-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イルエステル I-1d（603.0g、78%）が単離された。
【化３３】
2008514584.tif 000035
マススペクトル(ESI)：M+1=512.2。
【００６１】
酢酸 3-[(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-カルバモイル]-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル-エステル（I-1e）の製造：
【化３４】
2008514584.tif 000036
方法A：酢酸 1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-[(2,2-ジフルオロ-プロピル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イルエステル I-1d（580.6g、1.12mol）を塩化メチレン10リットルに溶解して透明な浅黄色溶液を得た。0℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド(142.4g、1.21mol)を原液のまま5分間かけて加え、続いて温度を5℃以下に維持しながら原液のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(167.9g、1.29mol)を25分間かけて加えた。<5℃で20分間攪拌した後、反応を室温まで加温し14時間攪拌した。この粗製反応溶液を10%クエン酸4.5リットルずつで2回、そしてブライン4リットルで1回洗浄した。粗生成物溶液を減圧濃縮して粗製固体を得、ここにメタノール2リットルを加え、1時間攪拌した。この粗製固体のほぼ半量が溶解してしまい、しかる後メタノールから結晶化した。この物質を濾過により集め、得られた濾過ケーキを室温メタノール300mlですすいだ。この第一収穫物質を50℃、10mmで2時間で乾燥するとオフホワイト色固体の標題化合物245.2g、41.2%が得られた。この、溶解せずメタノールから結晶化した粗製固体を塩化メチレン1リットルに再溶解し、濃縮して粘稠な茶色がかった油状物を得た。第一収穫から残ったメタノール母液を総体積800mlまで濃縮し、次いで粘稠な茶色がかった油状物と合した。この混合物を40℃の水浴で透明な溶液が得られるまで加温し、次いで得られた溶液を0℃に冷却し30分間攪拌すると、生成物の沈殿が得られた。沈殿を濾過により集め、得られた濾過ケーキを氷冷メタノール200mlで洗浄し、16時間風乾した。オフホワイト色固体の第二収穫物質(290.9g、48.8%)が単離された。酢酸 3-[(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-カルバモイル]-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル-エステル I-1eの第一および第二収穫を合した合計収量は536.1g(90%)であった。
【００６２】
方法B：1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 I-2c（90.8g、260mmol）を塩化メチレン1.7リットルに溶解し、オフホワイト色の懸濁液を得た。4-メチルモルホリン(58.5g、576mmol)を加えて透明な黄色溶液を得、その後、温度を20-30℃の間に維持しながらアセチルクロリド(22.6g、284mmol)を10分間かけて添加した。反応を室温で7時間攪拌し、その後0℃に冷却した。2-(2,2-ジフルオロプロピルアミノ)-エタノール(39.8g、286mmol)を原液で1分間かけて加え、続いて2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(49.0g、271mmol)の固体を1分間かけて少量ずつ加えた。この反応を、5時間かけて徐々に室温まで加温し、その後室温で12時間攪拌した。粗製反応溶液を0.5Mクエン酸900mlずつで2回、そしてブライン900mlで1回洗浄した。残った水を、2サイクルの塩化メチレン濃縮除去により共沸除去し、その後さらなる塩化メチレンを加えた。最終的な粗製塩化メチレン溶液の体積は1.2リットルであった。この溶液を-2℃に冷却し、次いで反応温度を10℃以下に維持しながら原液のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(42.1g、324mmol)を10分間かけて加えた。反応溶液を1時間かけて室温まで加温し、続いて20時間攪拌し、その後この塩化メチレン溶液を0.5Mクエン酸800mlずつで2回、そしてブライン800mlで1回洗浄した。生成物に富む塩化メチレン層は透明な暗橙色の外観であった（~1.3リットルの総体積）。粗製溶液を~300mlまで減圧濃縮し、その後メタノール1リットルを添加した。得られた溶液を、蒸留液900mlを除去することにより30℃の水浴中で減圧濃縮した。さらに800mlのメタノールを加え、引き続き最後の減圧濃縮（30℃水浴）で蒸留液700mlを除去した。最終総体積は~500mlであった。生成物に富む濃縮液を1時間室温に維持した（溶液は最初、混濁した暗橙色の外観で、その~15分後に固体が沈殿した）。混合物を-10℃に冷却し、温度を0℃以下に維持しながら1時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により集め、得られた濾過ケーキを氷冷メタノール50mlで洗浄し、その後15時間風乾した。単離した固体をさらに60℃、1mmで2時間乾燥すると（乾燥減量は僅か0.4gであった）、白色固体の酢酸 3-[(2-クロロフェニル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-カルバモイル]-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イルエステル I-1e（104.0g、75%）が得られた。
【化３５】
2008514584.tif 000037
2種類の主たる回転異性体が~1.7:1の比で存在する。
マススペクトル(ESI)：M+1=530.2。
【００６３】
1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-クロロフェニル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-アミド（I-1f）の製造：
【化３６】
2008514584.tif 000038
酢酸 3-[(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-カルバモイル]-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル-エステル I-1e（3.55g、6.69mmol）を40℃の水浴で温めながらメタノール90mlに溶解し、無色透明な溶液を得た。得られた溶液を0℃に冷却し（依然として無色透明な溶液）、続いて固体のK2CO3(1.02g、7.31mmol)を一度に加えた（反応混合物は無色から黄色となる）。反応を0℃で30分間攪拌し、その後濃塩酸(12.1Mを1.2ml、14.5mmol)を加えた。中和すると反応は無色透明となり、次いで生成物が沈殿し始めた。反応を室温まで加温し、次に水45mlを加え、その後2.5時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により集め、得られた濾過ケーキを室温のメタノール：水(2:1)50mlで洗浄した。集めた固体を50℃で1時間減圧乾燥すると、白色固体の1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-アミド I-1f（2.86g、87%）が得られた。
【化３７】
2008514584.tif 000039
2種類の主たる回転異性体が~1.07:1の比で存在する。
マススペクトル(ESI)：M+1=488.2。
【００６４】
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン（1-1A）の製造：
【化３８】
2008514584.tif 000040
酢酸 3-[(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-カルバモイル]-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル-エステル I-1f（513.0g、0.97mol）をエタノール9.7リットルに懸濁した（オフホワイト色懸濁液）。内部温度を21-27℃の間に維持しながら、固体の炭酸セシウム(348.0g、1.07mol)を2分間かけて少量ずつ加えた。Cs2CO3を添加すると、反応混合物は浅黄色に変化した（依然として懸濁液）。反応を室温で19時間攪拌し、次にこの粗製反応混合物をCelite（登録商標）で濾過して不溶性固体を除去し、透明な暗黄色濾液を得た。Celite（登録商標）濾過ケーキをエタノール2リットルで洗浄した。この粗製の生成物溶液を減圧濃縮して黄色固体を得た。この固体を塩化メチレン7リットル中に再構成し、得られた混合物を、半飽和水性NH4Cl 5リットルで1回、そしてブライン4リットルで1回洗浄した。生成物に富む塩化メチレン層を総体積2.5リットルとなるまで減圧濃縮した。この塩化メチレン層は透明であり、暗い赤味がかった色であった。生成物に富む塩化メチレン溶液をDarco 105gで処理し、その後還流しつつ30分間攪拌した。冷却後、溶液をCelite（登録商標）に通すことによってDarcoを濾去した。粗製の生成物溶液は透明な暗橙色の外観であった。粗生成物の濾液を総体積1.1リットルとなるまで減圧濃縮した。この生成物に富む塩化メチレン溶液を、反応容器の温度を50-60℃に維持しながら、20分間かけてシクロヘキサン5リットルに加えた。塩化メチレン溶液添加の半ばを過ぎた時点で溶液から沈殿が析出した。添加終了後、2.5時間かけて79℃（容器内部の温度）に加熱することにより、塩化メチレン溶媒を反応混合物から大気圧で除去した（還流溶液にシクロヘキサン2リットルを同時添加しながら、蒸留液3.55リットルを捕集した）。内部温度がシクロヘキサンの沸点に到達したならば、塩化メチレンは全て駆逐されている。反応混合物は、白色固体が懸濁した非常に暗い桃色／紫色を呈した。反応混合物を10分間79℃に保ち、50℃に冷却して13時間維持し、その後30℃に冷却してさらに4時間維持した。沈殿した生成物を濾過により集め、得られた濾過ケーキを室温のシクロヘキサン3リットルで洗浄し、3.5時間風乾した。単離した固体を50℃、2mmでさらに15時間乾燥すると（乾燥減量は僅か0.2gであった）、オフホワイト色固体の3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン 1-1A（321.3g、73%）が得られた。
【００６５】
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン（1-1A）の再結晶：
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン 1-1A（5.00g、11.1mmol）を塩化メチレン20mlに溶解し、透明な橙色溶液を得た。Darco KBB(0.5g)を加え、その後、1時間加熱還流および攪拌した。冷却後、溶液をCelite（登録商標）に通すことによってDarco KBBを濾去して透明な淡黄色濾液を得た。このCelite（登録商標）濾過ケーキを塩化メチレン10mlで洗浄した。溶出液を減圧濃縮して溶液の総体積を~20mlとした。次にこの濃縮された塩化メチレン溶液を2-プロパノール150mlで希釈し、透明な浅黄色溶液を得た。溶液を室温から82℃（2-プロパノールの沸点）まで加熱しながら大気圧で71mlの蒸留液を蒸留除去することにより、得られた溶液から塩化メチレンを除去した。次にこの溶液を3時間かけて82℃から室温まで冷却した。註：溶液は34℃付近で混濁し始め、その後沈殿が生成した。混合物を室温で62時間攪拌し、その後0℃に冷却し、2.5時間攪拌した後に濾過によって沈殿を集めた。得られた濾過ケーキを氷冷2-プロパノール80mlで洗浄し、次いで1時間風乾した。再結晶した3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン 1-1A（4.03g、81%）が、純粋な白色結晶固体として単離された。
【化３９】
2008514584.tif 000041
マススペクトル(ESI)：M+1=452.2。
【国際調査報告】
2008514584.tif 000055
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2008514584.tif 000057