(57)【要約】本発明は、細胞培養の成長を促進するか又は培養細胞を活性化するモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞培養の成長を促進するか又は培養細胞を活性化するモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの使用。
【請求項２】
細胞が造血細胞である請求項1に記載の使用。
【請求項３】
生体試料からＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞で富化した細胞組成物の製造のためのモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーが、第ｎ世代のものであり、結合価ｍを有する中心核§を含み、中心核が結合鎖と、好ましくは互いに同一の結合鎖と、ｍ−２個の結合を（但し、ｍが２を超えるものである）、又はｍ−１個の結合を（但し、ｍが１を超えるものである）、又はｍ個の結合を確立することができ、ｍが１〜２０の整数、特に１〜１０の整数、より特には１〜８の整数を表し、ｎが０〜１２の整数を表し、前記結合鎖が、
●  核の周囲に各結合上に樹状構造に結合する世代鎖であって、ｎが１を超えるか又は等しいとき、所定の世代の世代鎖が、
−  所定の世代の直ぐ下の世代の世代鎖、又は所定の世代が１のときは核に結合しており、及び
−  所定の世代の直ぐ上の世代の少なくとも２個の世代鎖、又は所定の世代がｎであるときは、場合により少なくとも１個の中間鎖に結合することがあり、
末端基が第ｎ世代の各世代鎖の末端に、若しくは、あてはまる場合には各中間鎖の末端に結合しているものである世代鎖、又は
●  核の周囲に各結合上に結合する中間鎖であって、ｎが０のときは、末端基が各中間鎖の末端に結合しているものである中間鎖、
によって構成され；
前記末端基が式：
【化１】
2008508244.tif 000419
（式中、
Ａ１は、Ｎ；Ｐ＝Ｙ基（式中、ＹはＯ、Ｓ、又は任意の原子を表す）；Ｎ−Ｒ基又はＣ−Ｒ基を表し、ＲはＨ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は、場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’Ｒ’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し；
Ａ２は、単結合又は１〜６個の構成員を有する直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがあり、前記へテロ原子は好ましくは硫黄原子、酸素原子、リン原子又は窒素原子、より好ましくは窒素原子から選択され、そして前記の各構成員は、場合により、Ｈ、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＮＲＲ’基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜２４個のアリール基又はヘテロアリール基（ヘテロ元素は好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は、場合によりヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し；
Ａ３はＨ、又は１〜６個の構成員を有する直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は、場合によりヘテロ原子から選択されることがあり、前記へテロ原子は好ましくは硫黄原子、窒素原子、リン原子又はケイ素原子、より好ましくは窒素原子から選択され、各構成員は、場合によりヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の基によって置換されることができ、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立にＨ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは７〜１６個のアラルキル基、又は
【化２】
2008508244.tif 000420
を表し、
特にＡ３は、
【化３】
2008508244.tif 000421
を表すことができ、各Ａ２は同一か異なっており；
各ＯＸは、各ホスホノ基について同一か又は異なり、ＯＨ、アルキル基が１〜１６個の炭素原子を含むＯアルキル基、アリール基が６〜２４個の炭素原子を含むＯアリール基、アラルキル基が７〜２４個の炭素原子を含むＯアラルキル基、アルキルアリール基が７〜２４個の炭素原子を含むＯアルキルアリール基、ＯＳｉＲ’１Ｒ’２Ｒ’３（式中、Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３は、同一か又は異なり、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表す）、又はＯ−Ｍ＋（式中、Ｍ＋は元素周期表のＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ族の元素のカチオンであり、好ましくはＭ＋はナトリウム、カリウム、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム、及びアルミニウム原子のカチオンから選択され、又は炭素原子１〜１００個の炭化水素基、又は炭素原子０〜１００個の含窒素基、例えばＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４＋（式中、互いに独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又は、１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は、場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）である）を表す）
によって表され；
前記中心核§は、１〜５００個の原子を含む基を表し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがあり、前記へテロ原子が好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子又はケイ素原子から選択される、
ものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
核§が：
●  核の周囲に各結合上に樹状構造に結合した世代鎖であって、中心核から最も遠くにある世代の各鎖の末端が末端基か中間鎖のいずれかに結合し、各中間鎖の末端が末端基に結合しているものである世代鎖によってか、又は
●  核の周囲に各結合上に結合した中間鎖であって、各中間鎖の末端が末端基に結合しているものである中間鎖によってか、
いずれかによって構成されるｍ個の同一の結合鎖とｍ個の結合を確立するものである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
核が：
●  核の周囲に各結合上に樹状構造に結合した世代鎖であって、中心核から最も遠くにある世代の各鎖の末端が末端基か中間鎖のいずれかに結合し、各中間鎖の末端が末端基に結合しているものである世代鎖によってか、又は
●  核の周囲に各結合上に結合した中間鎖であって、各中間鎖の末端が末端基に結合しているものである中間鎖によってか、
いずれかによって構成されるそれぞれｍ−２個又はｍ−１個の同一の結合鎖と、ｍ−２個又はｍ−１個の結合を確立し、ｍが３〜２０の整数、特に３〜１０の整数、より特には３〜８の整数であり；
1個又は２個の残りの結合が：
−  前記定義の結合鎖の部分によってか、又は
−  水素原子によってか、又は
−  １〜５００個の炭素原子を含む炭化水素基であって、前記炭化水素基が特に、Ｈ又は１〜２００個の構成員を有し、場合により１個以上の二重若しくは三重結合を含有することがある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖によって構成され、前記の各構成員が場合により、ヘテロ原子（前記へテロ原子が好ましくは窒素原子、酸素原子、リン原子、ケイ素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、カルボキシル基、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択されることがあり、各構成員が場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ、Ｒ’’及びＲ’’’が互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、前記炭化水素鎖の第１の構成員が好ましくは酸素原子又は窒素原子であるような炭化水素基によってか、
いずれかによって構成される同一か又は異なる結合鎖に結合し、場合により一緒に結合することがあり、特に共有結合により結合しているものである、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
世代鎖が、１〜１２個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することがある任意の直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖から選択され、前記の各構成員が場合により、ヘテロ原子（前記へテロ原子が好ましくは窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子又はケイ素原子から選択される）、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素が好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、カルボキシル基、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択されることがあり、各構成員が場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＮＲＲ’基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、又は炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ及びＲ’が互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表すものである、請求項４〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
中間鎖が、式：
【化４】
2008508244.tif 000422
（式中、
−  Ｊは、酸素原子若しくは硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｋは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素が好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｌは、０〜１０個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある、直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は、場合によりヘテロ原子であることができ、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子から選択され、各構成員は場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、酸素原子、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当する基から選択されるものである、請求項４〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
核が：
−  窒素原子又はケイ素原子；
−  式：
【化５】
2008508244.tif 000423
（式中、Ｇは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子又は＝ＮＲ基を表し、Ｒは、Ｈ又は炭素原子1〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、例えば式：
【化６】
2008508244.tif 000424
で表されるチオホスホリル基を表す）
で表される基；
−  式：
【化７】
2008508244.tif 000425
で表されるビスフェニルオキシ基、
−  式：
【化８】
2008508244.tif 000426
で表される１，２−ジアミノエタン基、
−  式：
【化９】
2008508244.tif 000427
で表される１，４−ジアミノブタン基、
−  式：
【化１０】
2008508244.tif 000428
で表されるシクロトリホスファゼン基（Ｎ３Ｐ３又はＰ３Ｎ３とも示される）、
−  式：
【化１１】
2008508244.tif 000429
で表されるシクロテトラホスファゼン基（Ｎ４Ｐ４又はＰ４Ｎ４とも示される）、
から選択されるものである、請求項４〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
ＰＡＭＡＭ、ＤＡＢ又はＰＭＭＨ構造のデンドリマーの請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
下記一般式（１ａ）： 
【化１２】
2008508244.tif 000430
（式中、ｎは０〜３の整数を表し、すなわち、
−  ｎ＝０のとき、式（１ａ）は下記式（２ａ）：
【化１３】
2008508244.tif 000431
に相当し、
−  ｎ＝１のとき、式（１ａ）は下記式（３ａ）：
【化１４】
2008508244.tif 000432
に相当し、
−  ｎ＝２のとき、式（１ａ）は下記式（４ａ）：
【化１５】
2008508244.tif 000433
に相当し、及び
−  ｎ＝３のとき、式（１ａ）は下記式（５ａ）：
【化１６】
2008508244.tif 000434
に相当し、並びに
前記諸式において：
●  中心核§は下記の基：
【化１７】
2008508244.tif 000435
から選択され；
●  ｍは３、６又は８を表し；
●  世代鎖は式：
【化１８】
2008508244.tif 000436
（式中、
−  Ａは、酸素原子、硫黄原子、リン原子又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｂは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｄは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｅは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子、又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｇは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子、又は＝ＮＲ基を表し；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し、
●  中間鎖は式：
【化１９】
2008508244.tif 000437
（式中、
−  Ｊは、酸素原子、硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｋは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素が好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｌは、０〜１０個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することがある直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合によりヘテロ原子であることができ、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子から選択され、各構成員は場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、酸素原子、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し；
●  末端基は式：
【化２０】
2008508244.tif 000438
（式中、Ａ１、Ａ３及びＸは前記で定義されており、各Ｘは同一か又は異なる）
に相当する）
に相当する、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの請求項４〜５及び７〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
一般式（１ａ）で表されるデンドリマーにおいてＡ３は：
【化２１】
2008508244.tif 000439
を表し、
そのとき前記一般式（１ａ）は下記一般式（１）：
【化２２】
2008508244.tif 000440
に相当し、§、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ａ１、Ａ２、Ｘ、ｍ及びｎは請求項１１に定義のとおりである、
式（１ａ）で表されるデンドリマーの、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＰＭＭＨ構造の一般式（１）で表されるデンドリマーにおいて、
§は：
【化２３】
2008508244.tif 000441
を表し；
ｍは６を表し；
ｎは０、１、又は２を表し；
Ａは酸素原子を表し；
Ｂはベンゼン基を表し；
Ｄは水素原子を表し；
Ｅはメチル基を表し；
Ｇは硫黄原子を表し；
Ｊは酸素原子を表し；
Ｋはベンゼン基を表し；
Ｌは２個の炭素原子を有する非置換の直鎖状飽和炭化水素鎖を表し；
Ａ１は窒素原子を表し；
Ａ２はＣＨ２基を表し；
Ｘはメチル基、又は水素原子若しくはナトリウム原子を表し；
前記デンドリマーはＧＣｎで示され、ｎは前記定義のものである、
ＰＭＭＨ構造の式（１）で表されるデンドリマーの、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
下記諸式：
【化２４】
2008508244.tif 000442
で表される化合物、
又は下記諸式ＧＣ１：
【化２５】
2008508244.tif 000443
【化２６】
2008508244.tif 000444
で表される化合物の、請求項４、５及び７〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
下記一般式（７）：
【化２７】
2008508244.tif 000445
（式中、ｎは０〜３の整数を表し、ｍは３、６又は８を表し、ｐはｍ−１又はｍ−２を表し、及びｊは、ｐがｍ−１を表すときは０、ｐがｍ−２を表すときは１を表し、すなわち：
−  ｐ＝ｍ−１のとき、式（７）は下記式（８）：
【化２８】
2008508244.tif 000446
に相当し、
−  ｐ＝ｍ−２のとき、式（７）は下記式（９）：
【化２９】
2008508244.tif 000447
に相当し、及び
前記諸式において：
●  中心核§は下記の基：
【化３０】
2008508244.tif 000448
から選択され；
●  世代鎖は式：
【化３１】
2008508244.tif 000449
（式中、
−  Ａは、酸素原子、硫黄原子、リン原子又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｂは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｄは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｅは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子、又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｇは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子、又は＝ＮＲ基を表し；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し、
●  中間鎖は式：
【化３２】
2008508244.tif 000450
（式中、
−  Ｊは、酸素原子、硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｋは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素は好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｌは、０〜１０個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することがある直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合によりヘテロ原子であることがあり、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子から選択され、各構成員は場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、酸素原子、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し；
●  末端基は式：
【化３３】
2008508244.tif 000451
（式中、Ａ１、Ａ２及びＸは前に定義されており、各Ｘは同一か又は異なる）
に相当し、
Ｚ１及びＺ２は同一か又は異なっており、場合により一緒に結合することがあり、特に共有結合により結合し、及び、Ｈ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することがある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合により、ヘテロ原子（前記へテロ原子は好ましくは窒素原子、酸素原子、リン原子、ケイ素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、カルボキシル基、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択されることがあり、各構成員は場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、前記炭化水素鎖の第１の構成員が好ましくは酸素原子又は窒素原子である）
に相当する、ビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの、請求項４及び６〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
ＰＭＭＨ構造の一般式（８）で表されるデンドリマーにおいて、
§は：
【化３４】
2008508244.tif 000452
を表し；
ｍは６を表し；
ｐは５を表し；
ｎは０、１、又は２を表し；
Ａは酸素原子を表し；
Ｂはベンゼン基を表し；
Ｄは水素原子を表し；
Ｅはメチル基を表し；
Ｇは硫黄原子を表し；
Ｊは酸素原子を表し；
Ｋはベンゼン基を表し；
Ｌは２個の炭素原子を有する非置換の直鎖状飽和炭化水素鎖を表し；
Ａ１は窒素原子を表し；
Ａ２はＣＨ２基を表し；
Ｘはメチル基、又は水素原子若しくはナトリウム原子を表し；
Ｚ１はフェニルオキシ基を表し；
前記デンドリマーはＧＣｎ’で示され、ｎは前記定義のものである、
ＰＭＭＨ構造の式（８）で表されるデンドリマーの、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
下記諸式の化合物：
【化３５】
2008508244.tif 000453
（式中、ＷはＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、ＰＯ３Ｈ２を表し、前記化合物は特に下記式（１０）で表されるＧＣ１’化合物：
【化３６】
2008508244.tif 000454
に相当する）；
又は下記式の化合物：
【化３７】
2008508244.tif 000455
（式中、ＷはＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、Ｒは：
【化３８】
2008508244.tif 000456
から選択される蛍光性の基を表す）
の使用であり、前記化合物が特に下記諸式の化合物：
【化３９】
2008508244.tif 000457
【化４０】
2008508244.tif 000458
【化４１】
2008508244.tif 000459
【化４２】
2008508244.tif 000460
に相当するものである、請求項４、６〜９又は１５〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞が、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋αβＴリンパ球又はγδＴリンパ球に由来し、特にＮＫ細胞に由来する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
培養中の単球系細胞がモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーによって活性化され、単球系細胞の活性化が特に：
−  非活性化細胞に比べて活性化細胞のサイズの増加、及び／又は
−  非活性化細胞に比べてＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩ分子、又はＣＤ１４分子の発現の減少、及び／又は
−  ＮＦκＢ因子の核移行の増加
に相当するものである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
培養の単球系細胞が、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの不在下に培養した単球系細胞に比べてアポトーシスの減少を示す、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
少なくとも１種のモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマー化合物を含むことを特徴とする細胞培地。
【請求項２２】
更に少なくとも１種の成長因子及び／又はＮＫ細胞活性化因子を含むことを特徴とする請求項２１に記載の培地。
【請求項２３】
ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、又はＩＬ−２１を含む群から選択される少なくとも１種のインターロイキンを含むことを特徴とする請求項２１又は２２に記載の培地。
【請求項２４】
ＩＬ−２と組み合わせて少なくとも１種のモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマー化合物を含むことを特徴とする請求項２１〜２３にいずれか一項に記載の培地。
【請求項２５】
デンドリマー化合物が請求項４〜１７のいずれか一項に定義のデンドリマーに相当することを特徴とする請求項２１〜２４に記載の培地。
【請求項２６】
デンドリマー化合物が請求項１４に定義のデンドリマー、又はＧＣ０若しくはＧＣ２、特にＧＣ１に相当することを特徴とする請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の培地。
【請求項２７】
約１０〜約５０μＭ、特に２０μＭの濃度のＧＣ１化合物を、約４〜４０ｎｇ／ｍｌの濃度に相当する約１００〜約１０００単位／ｍｌの濃度、特に約１６ｎｇ／ｍｌの濃度に相当する約４００単位／ｍｌの濃度のＩＬ−２と組み合わせて含むこと、及びＩＬ−２がヒト組み換えＩＬ−２に相当することを特徴とする、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の培地。
【請求項２８】
ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞、特にＮＫ細胞で富化した細胞組成物の製造方法であって、生体試料をモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーと一緒にする工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２９】
リンパ系細胞及び／又は単球系細胞を含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
生体試料が、ヒト血液、特にヒト末梢血試料の単核細胞画分によって構成されることを特徴とする請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーが請求項４〜１７のいずれか一項に定義のデンドリマーに相当することを特徴とする請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーが、請求項１４に定義のデンドリマー、又はＧＣ０若しくはＧＣ２、特にＧＣ１に相当することを特徴とする請求項２８〜３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の方法によって得られる、ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞、特にＮＫ細胞で富化した細胞組成物。
【請求項３４】
更にモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマー、特にＧＣ１を含むことを特徴とする請求項３３に記載の細胞組成物。
【請求項３５】
活性化単球、又は活性化単球を含む細胞組成物の製造方法であって、単球を含む生体試料をモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーと一緒にする工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項３６】
生体試料が、ヒト血液、特にヒト末梢血試料の単核細胞画分によって構成されることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーが、請求項３〜１６のいずれか一項に定義のデンドリマーに相当することを特徴とする請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーが、請求項１４に定義のデンドリマー又はＧＣ０若しくはＧＣ２、特にＧＣ１に相当することを特徴とする請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の方法によって得られる、活性化単球、又は活性化単球を含む細胞組成物。
【請求項４０】
薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、活性成分として、ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞、特にＮＫ細胞、及び少なくとも１種のモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４１】
モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーが、請求項４〜１７のいずれか一項に定義のデンドリマーに相当することを特徴とする請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーが、請求項１４に定義のデンドリマー又はＧＣ０若しくはＧＣ２、特にＧＣ１に相当することを特徴とする請求項４０又は４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、活性成分として、請求項３３に定義の細胞組成物及び／又は請求項３９に定義の活性化単球、若しくは活性化単球を含む細胞組成物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項４４】
ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞、特にＮＫ細胞を約１０５〜約５x１０９の単回用量で個体に投与するのに適していることを特徴とする請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
骨髄性白血病若しくは未分化リンパ腫などの造血組織腫瘍及びメラノーマを含む癌を治療及び／又は予防することを意図した薬剤の製造のための、ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞、特にＮＫ細胞、及びＧＣ１の使用。
【請求項４６】
骨髄性白血病若しくは未分化リンパ腫などの造血組織腫瘍及びメラノーマを含む癌を治療及び／又は予防することを意図した薬剤の製造のための、請求項３３に定義の細胞組成物及び／又は請求項３９に定義の活性化単球、若しくは活性化単球を含む細胞組成物の使用。
【請求項４７】
薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、活性成分として少なくとも１種のモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーを含む医薬組成物。
【請求項４８】
モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーが、請求項４〜１４のいずれか一項に定義のデンドリマーに相当することを特徴とする請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーが、請求項１４に定義のデンドリマー、又はＧＣ０若しくはＧＣ２、特にＧＣ１に相当することを特徴とする請求項４７又は４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
第ｎ世代のモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーであって、ｎは０〜１２の整数を表し、結合価ｍを有する中心核§を含み、ｍが３〜２０の整数、特に３〜１０の整数、より特には３〜８の整数を表し、核は、それぞれｍ−２又はｍ−１個の同一の結合鎖と、ｍ−２又はｍ−１個の結合を確立し、結合鎖は：
●  核の周囲に各結合上に樹状構造に結合する世代鎖であって、ｎが１を超えるか又は等しいとき、所定の世代の世代鎖が、
−  所定の世代の直ぐ下の世代の世代鎖、又は所定の世代が１のときは核に結合しており、及び
−  所定の世代の直ぐ上の世代の少なくとも２個の世代鎖、又は所定の世代がｎであるときは、場合により少なくとも１個の中間鎖に結合することがあり、
末端基が各世代鎖の外側に、若しくはあてはまる場合には、各中間鎖の末端に結合しているものである世代鎖、又は
●  核の周囲に各結合上に結合する中間鎖であって、ｎが０のときは、末端基が各中間鎖の末端に結合しているものである中間鎖、
によって構成され；
前記末端基は、式：
【化４３】
2008508244.tif 000461
（式中、
Ａ１は、Ｎ；Ｐ＝Ｙ基（式中、ＹはＯ、Ｓ、又は任意の原子を表す）；Ｎ−Ｒ基又はＣ−Ｒ基を表し、ＲはＨ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’Ｒ’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し；
Ａ２は、単結合又は１〜６個の構成員を有する直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがあり、前記へテロ原子は好ましくは硫黄原子、酸素原子、リン原子又は窒素原子、より好ましくは窒素原子から選択され、そして前記の各構成員は場合により、Ｈ、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＮＲＲ’基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜２４個のアリール基若しくはヘテロアリール基（ヘテロ元素は好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は１〜１６個の構成員を有し場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は場合によりヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し；
Ａ３はＨ、又は１〜６個の構成員を有する直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合によりヘテロ原子から選択されることがあり、前記へテロ原子は好ましくは硫黄原子、窒素原子、リン原子又はケイ素原子、より好ましくは窒素原子から選択され、各構成員は場合によりヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立にＨ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは７〜１６個のアラルキル基、又は
【化４４】
2008508244.tif 000462
を表し、
特にＡ３は、
【化４５】
2008508244.tif 000463
を表すことができ、各Ａ２は同一か異なっており；
各ＯＸは、各ホスホノ基について同一か又は異なり、ＯＨ、アルキル基が１〜１６個の炭素原子を含むＯアルキル基、アリール基が６〜２４個の炭素原子を含むＯアリール基、アラルキル基が７〜２４個の炭素原子を含むＯアラルキル基、アルキルアリール基が７〜２４個の炭素原子を含むＯアルキルアリール基、ＯＳｉＲ’１Ｒ’２Ｒ’３（式中、Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３は、同一か又は異なり、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表す）、又はＯ−Ｍ＋（式中、Ｍ＋は元素周期表のＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ族の元素のカチオンであり、Ｍ＋は好ましくはナトリウム、カリウム、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム、及びアルミニウム原子のカチオンから選択され、又は炭素原子１〜１００個の炭化水素基、又は炭素原子０〜１００個の含窒素基、例えばＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４＋（式中、互いに独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又は、１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがある直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）である）を表す）
によって表され；
1個又は２個の残りの結合は、
一方では前記定義の結合鎖によってか、
又は水素原子によってか、
又は１〜５００個の炭素原子を含む炭化水素基であって、
前記炭化水素基が特に、Ｈ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することがある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖によって構成され、前記の各構成員が場合により、ヘテロ原子（前記へテロ原子が好ましくは窒素原子、酸素原子、リン原子、ケイ素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、カルボキシル基、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択されることがあり、各構成員が場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ、Ｒ’’及びＲ’’’が互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、前記炭化水素鎖の第１の構成員が好ましくは酸素原子又は窒素原子であるような炭化水素基によってか、
いずれかによって構成される同一か又は異なる結合鎖に結合し、場合により一緒に結合することがあり、特に共有結合により結合しており；
前記中心核§は、１〜５００個の原子を含む基を表し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがあり、前記へテロ原子が好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子又はケイ素原子から選択されるものであるデンドリマー。
【請求項５１】
世代鎖が、１〜１２個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある任意の直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖から選択され、前記の各構成員が場合により、ヘテロ原子（前記へテロ原子が好ましくは窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子又はケイ素原子から選択される）、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素が好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、カルボキシル基、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択されることがあり、各構成員が場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＲＲ’基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ及びＲ’が互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表すものである、請求項５０に記載のデンドリマー。
【請求項５２】
中間鎖が、式：
【化４６】
2008508244.tif 000464
（式中、
−  Ｊは、酸素原子若しくは硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｋは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素が好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｌは、０〜１０個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合によりヘテロ原子であることができ、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子から選択され、各構成員は場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、酸素原子、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当する基から選択される、請求項５０又は５１に記載のデンドリマー。
【請求項５３】
核が：
−  窒素原子又はケイ素原子；
−  式：
【化４７】
2008508244.tif 000465
（式中、Ｇは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子又は＝ＮＲ基を表し、Ｒは、Ｈ又は炭素原子1〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、例えば式：
【化４８】
2008508244.tif 000466
で表されるチオホスホリル基を表す）
で表される基；
−  式：
【化４９】
2008508244.tif 000467
で表されるビスフェニルオキシ基、
−  式：
【化５０】
2008508244.tif 000468
で表される１，２−ジアミノエタン基、
−  式：
【化５１】
2008508244.tif 000469
で表される１，４−ジアミノブタン基、
−  式：
【化５２】
2008508244.tif 000470
で表されるシクロトリホスファゼン基、
−  式：
【化５３】
2008508244.tif 000471
で表されるシクロテトラホスファゼン基、
から選択されるものである、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項５４】
ＰＡＭＡＭ、ＤＡＢ又はＰＭＭＨ構造の、請求項５０〜５３のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項５５】
下記一般式（７）：
【化５４】
2008508244.tif 000472
（式中、ｎは０〜３の整数を表し、ｍは３、６又は８を表し、ｐはｍ−１又はｍ−２を表し、及びｊは、ｐがｍ−１を表すときは０、ｐがｍ−２を表すときは１を表し、すなわち：
−  ｐ＝ｍ−１のとき、式（７）は下記式（８）：
【化５５】
2008508244.tif 000473
に相当し、
−  ｐ＝ｍ−２のとき、式（７）は下記式（９）：
【化５６】
2008508244.tif 000474
に相当し、及び
前記諸式において：
●  中心核§は下記の基：
【化５７】
2008508244.tif 000475
から選択され；
●  世代鎖は式：
【化５８】
2008508244.tif 000476
（式中、
−  Ａは、酸素原子、硫黄原子、リン原子又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｂは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｄは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｅは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子、又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｇは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子、又は＝ＮＲ基を表し；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し、
●  中間鎖は式：
【化５９】
2008508244.tif 000477
（式中、
−  Ｊは、酸素原子、硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｋは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素は好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｌは、０〜１０個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合によりヘテロ原子であり、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子から選択され、各構成員は場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、酸素原子、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し；
●  末端基は式：
【化６０】
2008508244.tif 000478
（式中、Ａ１、Ａ２及びＸは前に定義されており、各Ｘは同一か又は異なる）
に相当し、
Ｚ１及びＺ２は同一か又は異なっており、場合により一緒に結合することがあり、特に共有結合により結合し、及びＨ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合により、ヘテロ原子（前記へテロ原子は好ましくは窒素原子、酸素原子、リン原子、ケイ素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、カルボキシル基、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択されることがあり、各構成員は場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、前記炭化水素鎖の第１の構成員が好ましくは酸素原子又は窒素原子である）
に相当するビスホスホノ末端基を有する、請求項５０〜５３のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項５６】
ＰＭＭＨ構造の一般式（８）に相当するデンドリマーにおいて、
§は：
【化６１】
2008508244.tif 000479
を表し；
ｍは６を表し；
ｐは５を表し；
ｎは０、１、又は２を表し；
Ａは酸素原子を表し；
Ｂはベンゼン基を表し；
Ｄは水素原子を表し；
Ｅはメチル基を表し；
Ｇは硫黄原子を表し；
Ｊは酸素原子を表し；
Ｋはベンゼン基を表し；
Ｌは２個の炭素原子を有する非置換の直鎖状飽和炭化水素鎖を表し；
Ａ１は窒素原子を表し；
Ａ２はＣＨ２基を表し；
Ｘはメチル基、又は水素原子若しくはナトリウム原子を表し；
Ｚ１はフェニルオキシ基を表し；
前記デンドリマーはＧＣｎ’で示され、ｎは前記定義のものである、
ＰＭＭＨ構造の式（８）に相当する、請求項５５に記載のデンドリマー。
【請求項５７】
下記諸式：
【化６２】
2008508244.tif 000480
（式中、ＷはＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、前記デンドリマーは特に下記式（１０）で表されるＧＣ１’化合物：
【化６３】
2008508244.tif 000481
に相当する）
で表される、請求項５０〜５６のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項５８】
下記式：
【化６４】
2008508244.tif 000482
（式中、ＷはＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、Ｒは：
【化６５】
2008508244.tif 000483
から選択される蛍光性の基を表す）
で表される、デンドリマーであって、
前記デンドリマーが特に下記諸式：
【化６６】
2008508244.tif 000484
【化６７】
2008508244.tif 000485
【化６８】
2008508244.tif 000486
【化６９】
2008508244.tif 000487
で表される化合物に相当するものである、請求項５０〜５５のいずれか一項に記載のデンドリマー。
【請求項５９】
下記式：
【化７０】
2008508244.tif 000488
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、Ｑ１及びＱ２は、同一か又は異なり、Ｐ＝Ｓ又はシクロトリホスファゼン（Ｎ３Ｐ３）を表し、ｌは、Ｑ２がＰ＝Ｓを表すときは２を、又はＱ２がＮ３Ｐ３を表すときは５を表し、及びｋは、Ｑ１がＰ＝Ｓを表すときは２を、又はＱ１がＮ３Ｐ３を表すときは５を表す）で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーであって、前記デンドリマーは特に下記諸式：
【化７１】
2008508244.tif 000489
によって表されるものであるデンドリマー。
【請求項６０】
下記式：
【化７２】
2008508244.tif 000490
（式中、Ｒは：
【化７３】
2008508244.tif 000491
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
から選択される基を表す）
で表される、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマー。
【請求項６１】
下記式：
【化７４】
2008508244.tif 000492
（式中、Ｒは：
【化７５】
2008508244.tif 000493
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｓｉ２Ｍｅ６、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ又はＰＯ３Ｈ２を表す）
から選択される基を表す）
で表される、ビスホスホノ末端基を有するデンドリマー。
【請求項６２】
下記式：
【化７６】
2008508244.tif 000494
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
で表されるモノホスホノ末端基を有するデンドリマー。
【請求項６３】
下記式：
【化７７】
2008508244.tif 000495
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
で表される、ビスホスホノ末端基を有するデンドリマー。
【請求項６４】
下記式：
【化７８】
2008508244.tif 000496
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、ｋは、１、２又は３を表す）
で表される、ビスホスホノ末端基を有するデンドリマー。
【請求項６５】
下記式：
【化７９】
2008508244.tif 000497
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、ｋは、０又は１を表す）
で表される、ビスホスホノ末端基を有するデンドリマー。
【請求項６６】
下記式：
【化８０】
2008508244.tif 000498
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
で表される、ビスホスホノ末端基を有するデンドリマー。
【請求項６７】
下記式：
【化８１】
2008508244.tif 000499
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
で表される、ビスホスホノ末端基を有するデンドリマー。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、細胞成長を促進するデンドリマーの使用に関する。
【０００２】
デンドリマーは、多官能性の中心核（central core）の周囲に樹状プロセスに従って結合するモノマーにより構成される高分子である。
【０００３】
デンドリマーは、「カスケード分子」ともよばれ、定まった構造を有する高度に枝分かれした官能性ポリマーである。これらの高分子は、それが繰り返し単位の結合に基づいているので、事実上のポリマーである。しかしながら、デンドリマーは、それが樹状構造による特異な性質を有するという点で、標準的ポリマーとは基本的に異なる。デンドリマーの分子量及び形状は正確に制御することが可能であり、すべての官能基は樹状構造の末端に位置して、表面（surface）を形成し、それが官能基へのアクセスを容易にしている。
【０００４】
デンドリマーは、一連の反応の繰り返しにより段階的に組み立てられ、各繰り返し単位及び末端官能基の増加を可能にする。各段階の反応はいわゆる「新世代（new generation）」を形成する。樹状構造は一連の反応の繰り返しにより達成され、各反応サイクルの終りに新世代及びますます多くの同一の枝を得ることを可能にする。数世代の後に、デンドリマーは一般に、周縁部に存在する多数の末端官能基のため、高度に枝分かれして多官能化した球状形態を呈する。
【０００５】
こうしたポリマーは、Ｌａｕｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９４，３３，１５／１６，１５８９−１５９２により、又は更にＬａｕｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，５２９，５１−５８により詳細に記載されている。
【０００６】
現在のところ、Ｖｉｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｅ  ｄｅｓ  Ｃａｎｃｅｒｓ（２００３）ｅｄｓ  Ｍｅｄｅｃｉｎｅ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｆｌａｍｍａｒｉｏｎによって詳細に記載されているように、細胞、特に細胞障害性細胞、特にＮＫタイプの細胞障害性細胞の増殖は、インビトロ又はインビボで、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１又はＩＦＮα／βなどのサイトカインによって本質的に誘導される。これらのサイトカインは一般に、組み換えタンパク質の形態で使用される。しかしながら、いくつかの障害物がそれらの使用を限定している。まず第一に、これらの化合物は遺伝子工学による製造コストが比較的高い。その上、インビボでのこれらの使用は、特にヒトの治療において、その多面的な作用に関連した高い毒性に直面する。
【０００７】
リンパ系細胞の成長を促進するために、例えば植物又は細菌起源の化合物を場合により捜し求めることができる。しかしながら、純粋な天然の分子を大量に得ることの困難性及び天然物質の使用に関連する問題が、ヒトの治療における使用を限定するであろう。
【０００８】
従って、本発明の目的の一つは、製造コストの低い、合成の、本質的に非毒性の化合物を使用して細胞成長を促進する新規な方法を提案することである。
【０００９】
本発明のもう一つの目的は、細胞成長の促進に使用することのできる新規な合成化合物を提案することである。
【００１０】
本発明のもう一つの目的は更に、その細胞成長が製造コストの低い、合成の、本質的に非毒性の化合物によって促進されている細胞を含有する新規な医薬組成物を提案することである。
【００１１】
従って、本発明は、細胞培養の成長を促進するか又は培養細胞を活性化するモノホスホノ又はビスホスホノ末端基（monophosphonic or bisphosphonic terminations）を有するデンドリマーの使用に関する。
【００１２】
本発明により使用されるデンドリマーは、核（core）§により構成され、核に結合鎖（linkage chains）が樹状構造に結合し、前記結合鎖自身が世代鎖（generation chain）によって構成され、場合により中間鎖（intermediate chain）が中心核から最も遠くにある各世代鎖の末端に結合することがあり、モノホスホノ又はビスホスホノ基が結合鎖の核に結合していない方の末端に存在するように構成される。明瞭にするために、これらの要素を図９に図式的に示す。
【００１３】
本発明によれば、モノホスホノ末端基を有するデンドリマー、すなわちモノホスホノデンドリマーは、樹状構造の末端に末端官能基−ＰＯ（ＯＸ）２を１個有し、ビスホスホノ末端基を有するデンドリマー、すなわちビスホスホノデンドリマーは、樹状構造の末端に末端官能基−ＰＯ（ＯＸ）２を２個有している。前記式中、Ｘは−Ｈ又は−アルキル、−アリール、−アルカリル若しくは−アラルキル基、又は相当する塩を表し、前記の塩はモノホスホノ又はビスホスホノ末端基とカチオンとの結合によって形成される。所定のホスホノ基に対して、Ｘ基は同一であるか異なることができる。
【００１４】
デンドリマーの塩は、化合物の最終の単離及び精製の際にインシトゥに製造することができる。塩は、酸型で精製した化合物を有機又は無機塩基と反応させて、形成した塩を単離することにより、別個に製造することができる。塩は、アミノ化した塩及び金属塩を含む。適する金属塩は、ナトリウム、カリウム、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム及びアルミニウム塩を含む。ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。適する塩基性無機塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛を含む金属塩基から製造される。
【００１５】
有利に、特定の実施態様において、本発明に使用するモノホスホノ又はビスホスホノデンドリマーの塩は、薬学的に許容可能なものである。
【００１６】
本発明によれば、語句「細胞培養の成長を促進する」は、前記デンドリマーを細胞培養に添加することにより、前記デンドリマー不在下に同じ条件下に培養を実施する場合よりも大量の細胞を培養完了時に得ることが可能になるということを意味する。
【００１７】
有利に、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーは、直接に又は間接に、細胞分化を引き起こすこともでき、新規な細胞の取得に導くこともできる。前記の新規な細胞は特に、膜標識の特定の組み合わせにより及び／又は膜標識の発現レベルの特定の組み合わせにより特徴づけることができる。この現象は、「培養細胞の活性化」として知られている。
【００１８】
前記定義の使用の特定の実施態様において、問題の細胞は、造血細胞、すなわち造血幹細胞の分化から生じる細胞である。
【００１９】
本発明はより詳細には、生体試料からＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞で富化した細胞組成物の製造のための、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００２０】
本発明による富化細胞組成物は、それが、ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞を、その起源の生体試料中の同じ細胞の割合に比較して、より多く含有することを特徴とする。
【００２１】
リンパ系細胞のすべてがこの受容体を発現するわけではなく、それはより詳細には、先天性免疫に含まれる細胞表面に見出され、特に、ＮＫ（ナチュラルキラー）型、γδＴリンパ球型、ＣＤ８αβＴリンパ球型の細胞表面に見出される（Ｓ．Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８５，７２７−７２９；Ｊ．Ｗｕ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８５，７３０−７３２）。
【００２２】
本発明によれば、「生体試料」とは、生物から採取される任意の組織試料のを意味する。特に、全血及び全血細胞画分、例えば末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）が生体試料とみなされる。
【００２３】
ＰＢＭＣ中に見出される主要な細胞型は、Ｔ及びＢリンパ球、ＮＫ細胞、及び単球型細胞である。
【００２４】
本発明の特定の実施態様によれば、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーは、第ｎ世代（generation n）のものであり、結合価（valency）ｍを有する中心核§を含み、中心核は結合鎖と、好ましくは互いに同一の結合鎖と、ｍ−２個の結合を（但し、ｍが２を超えるものである）、又はｍ−１個の結合を（但し、ｍが１を超えるものである）、又はｍ個の結合を確立することができ、前記結合鎖は、
●  核の周囲に各結合上に樹状構造に結合する世代鎖であって、少なくとも１個の中間鎖が中心核から最も遠くにある世代の各鎖の末端に場合により結合することがあり、末端基が中心核から最も遠くにある世代の各鎖の末端に、若しくはあてはまる場合には、各中間鎖の末端に結合しているものである世代鎖、又は
●  核の周囲に各結合上に結合する中間鎖であって、末端基が各中間鎖の末端に結合しているものである中間鎖、
によって構成され；
前記末端基は式：
【化１】
2008508244.tif 000002
（式中、
Ａ１は、Ｎ；Ｐ＝Ｙ基（式中、ＹはＯ、Ｓ、又は任意の原子を表す）；Ｎ−Ｒ基又はＣ−Ｒ基を表し、ＲはＨ又は１〜１６個の構成員（members）を有し場合により１個以上のヘテロ原子を含有することのある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’Ｒ’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し；
Ａ２は、単結合又は１〜６個の構成員を有する直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがあり、前記へテロ原子は好ましくは硫黄原子、酸素原子、リン原子又は窒素原子、より好ましくは窒素原子から選択され、そして前記の各構成員は場合により、Ｈ、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＮＲＲ’基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜２４個のアリール基若しくはヘテロアリール基（ヘテロ元素は好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することのある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は場合によりヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し；
Ａ３はＨ、又は１〜６個の構成員を有する直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は、場合によりヘテロ原子から選択されることがあり、前記へテロ原子は好ましくは硫黄原子、窒素原子、リン原子又はケイ素原子、より好ましくは窒素原子から選択され、各構成員は場合によりヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立にＨ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは７〜１６個のアラルキル基、又は
【化２】
2008508244.tif 000003
を表し、
特にＡ３は、
【化３】
2008508244.tif 000004
を表すことができ、各Ａ２は同一か異なっており；
各ＯＸは、各ホスホノ基について同一か又は異なり、ＯＨ、アルキル基が１〜１６個の炭素原子を含むＯアルキル基、アリール基が６〜２４個の炭素原子を含むＯアリール基、アラルキル基が７〜２４個の炭素原子を含むＯアラルキル基、アルキルアリール基が７〜２４個の炭素原子を含むＯアルキルアリール基、ＯＳｉＲ’１Ｒ’２Ｒ’３（式中、Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３は、同一か又は異なり、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表す）、又はＯ−Ｍ＋（式中、Ｍ＋は元素周期表のＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ族の元素のカチオンであり、好ましくはＭ＋はナトリウム、カリウム、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム、及びアルミニウム原子のカチオンから選択され、又は炭素原子１〜１００個の炭化水素基、又は炭素原子０〜１００個の含窒素基、例えばＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４＋（式中、互いに独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又は、１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することのある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）である）を表す）
によって表され；
ｍは１〜２０の整数、特に１〜１０の整数、より特には１〜８の整数を表し；
ｎは０〜１２の整数を表し；
前記中心核§は、１〜５００個の原子を含む基を表し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがあり、前記へテロ原子が好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子又はケイ素原子から選択される。
【００２５】
本発明の特定の実施態様によれば、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーは第ｎ世代のものであり、結合価ｍを有する中心核§を含み、中心核は結合鎖と、好ましくは互いに同一の結合鎖と、ｍ−２個の結合を（但し、ｍが２を超えるものである）、又はｍ−１個の結合を（但し、ｍが１を超えるものである）、又はｍ個の結合を確立することができ、ｍが１〜２０の整数、特に１〜１０の整数、より特には１〜８の整数を表し、ｎが０〜１２の整数を表し、前記結合鎖が、
●  核の周囲に各結合上に樹状構造に結合する世代鎖であって、ｎが１を超えるか又は等しいとき、所定の世代の世代鎖が、
−  所定の世代の直ぐ下の世代の世代鎖、又は所定の世代が１のときは核に結合しており、及び
−  所定の世代の直ぐ上の世代の少なくとも２個の世代鎖、又は所定の世代がｎであるときは場合により少なくとも１個の中間鎖に結合することがあり、
末端基が第ｎ世代の各世代鎖の末端に、若しくはあてはまる場合には、各中間鎖の末端に結合しているものである世代鎖、又は
●  核の周囲に各結合上に結合する中間鎖であって、ｎが０のときは、末端基が各中間鎖の末端に結合しているものである中間鎖、
によって構成され；
前記末端基は式：
【化４】
2008508244.tif 000005
（式中、
Ａ１は、Ｎ；Ｐ＝Ｙ基（式中、ＹはＯ、Ｓ、又は任意の原子を表す）；Ｎ−Ｒ基又はＣ−Ｒ基を表し、ＲはＨ又は１〜１６個の構成員を有し場合により１個以上のヘテロ原子を含有することのある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’Ｒ’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し；
Ａ２は、単結合又は１〜６個の構成員を有する直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがあり、前記へテロ原子は好ましくは硫黄原子、酸素原子、リン原子又は窒素原子、より好ましくは窒素原子から選択され、そして前記の各構成員は場合により、Ｈ、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＮＲＲ’基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜２４個のアリール基若しくはヘテロアリール基（ヘテロ元素は好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することのある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は、場合によりヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し；
Ａ３はＨ、又は１〜６個の構成員を有する直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は、場合によりヘテロ原子から選択されることがあり、前記へテロ原子は好ましくは硫黄原子、窒素原子、リン原子又はケイ素原子、より好ましくは窒素原子から選択され、各構成員は、場合によりヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立にＨ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは７〜１６個のアラルキル基、又は
【化５】
2008508244.tif 000006
を表し、
特にＡ３は、
【化６】
2008508244.tif 000007
を表すことができ、各Ａ２は同一か異なっており；
各ＯＸは、各ホスホノ基について同一か又は異なり、ＯＨ、アルキル基が１〜１６個の炭素原子を含むＯアルキル基、アリール基が６〜２４個の炭素原子を含むＯアリール基、アラルキル基が７〜２４個の炭素原子を含むＯアラルキル基、アルキルアリール基が７〜２４個の炭素原子を含むＯアルキルアリール基、ＯＳｉＲ’１Ｒ’２Ｒ’３（式中、Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３は、同一か又は異なり、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表す）、又はＯ−Ｍ＋（式中、Ｍ＋は元素周期表のＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ族の元素のカチオンであり、好ましくはＭ＋はナトリウム、カリウム、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム、及びアルミニウム原子のカチオンから選択され、又は炭素原子１〜１００個の炭化水素基、又は炭素原子０〜１００個の含窒素基、例えばＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４＋（式中、互いに独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又は、１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することのある直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）である）を表す）
によって表され；
前記中心核§は、１〜５００個の原子を含む基を表し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがあり、前記へテロ原子が好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子又はケイ素原子から選択される。
【００２６】
結合鎖には、それが世代鎖を含有するか否かによって二つの型がある。同じ分子において、すべての結合鎖は同一か又は異なっている。世代鎖は特に、末端官能基の数を増加させること及びデンドリマーのサイズを制御することを可能にする。
【００２７】
「第ｎ世代のデンドリマー」とは、ｎ個の世代の世代鎖を含むデンドリマーを意味する。そのとき各世代鎖は、それが属する世代によって特徴付けることができる。
【００２８】
従って、第０世代のデンドリマーは、世代鎖を含まず、中間鎖は直接に核に結合している。
【００２９】
第１世代のデンドリマーは、ただ１個の世代の世代鎖を含み、その世代鎖は一方では核に結合し、他方では、場合により少なくとも１個の中間鎖に結合していることがある。
【００３０】
第２世代のデンドリマーについては、第１世代の世代鎖は一方では核に結合し、他方では第２世代の少なくとも２個の世代鎖に結合している。第２世代のそれぞれの世代鎖は第１世代の世代鎖に結合し、場合により少なくとも１個の中間鎖に結合していることがある。
【００３１】
最終的に、一般的には、第ｎ世代のデンドリマーについて、ｎは３〜１２の範囲にあり、ｉは２〜ｎ−１の整数であり、所定の第ｉ世代の世代鎖は、第ｉ−１世代、すなわち所定の世代の直ぐ下の世代の世代鎖に結合し、第ｉ＋１世代、すなわち所定の世代の直ぐ上の世代の世代鎖に結合している。ｉがｎのときには、第ｉ世代の世代鎖は、第ｎ−１世代の世代鎖に結合し、場合により少なくとも１個の中間鎖に結合していることがある。
【００３２】
あてはまる場合には、、所定の世代の世代鎖について、「分岐係数（coefficient of divergence）」とは、所定の世代の世代鎖に結合する所定の世代の直ぐ上の世代の世代鎖の数を意味する。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様によれば、分岐係数は２〜５である。
【００３４】
本発明の特定の実施態様によれば、分岐係数は、所定の世代の世代鎖に対して同一であるが、一方ではそれは世代ごとに変化することができる。
【００３５】
本発明の特定の実施態様において、分岐係数は所定のデンドリマーの各世代について同一である。
【００３６】
本発明のなお一層特定の実施態様によれば、分岐係数は２である。
【００３７】
本発明のもう一つの特定の実施態様によれば、第ｎ世代の世代鎖は、分岐係数に相当する数の末端基又は中間鎖に結合している。
【００３８】
有利に、高い分岐係数は、所定の世代のデンドリマーの表面に多数の末端基を有することを可能にする。
【００３９】
本発明の特定の実施態様によれば、世代鎖は同じ世代に対して互いに同一であるが、世代ごとに異なることができる。
【００４０】
本発明のもう一つの特定の実施態様によれば、世代鎖はすべて互いに同一である。
【００４１】
本発明のもう一つの特定の実施態様によれば、核§は：
●  核の周囲に各結合上に樹状構造に結合した世代鎖であって、中心核から最も遠くにある世代の各鎖の末端が末端基か中間鎖のいずれかに結合し、各中間鎖の末端が末端基に結合しているものである世代鎖によってか、又は
●  核の周囲に各結合上に結合した中間鎖であって、各中間鎖の末端が末端基に結合しているものである中間鎖によってか、
いずれかによって構成されるｍ個の同一の結合鎖と、ｍ個の結合を確立する。
【００４２】
所定のデンドリマーに対する本実施態様によれば、中心核から最も離れた世代のすべての世代鎖が、末端基又は中間鎖のいずれかであることができる同一の置換基と結合する。
【００４３】
本発明の代わりの実施態様によれば、核は：
●  核の周囲に各結合上に樹状構造に結合した世代鎖であって、中心核から最も遠くにある世代の各鎖の末端が末端基か中間鎖のいずれかに結合し、各中間鎖の末端が末端基に結合しているものである世代鎖によってか、又は
●  核の周囲に各結合上に結合した中間鎖であって、各中間鎖の末端が末端基に結合しているものである中間鎖によってか、
いずれかによって構成されるそれぞれｍ−２個又はｍ−１個の同一の結合鎖と、ｍ−２個又はｍ−１個の結合を確立し、ｍが３〜２０の整数、特に３〜１０の整数、より特には３〜８の整数であり；
1個又は２個の残りの結合が：
−  前記定義の結合鎖の部分によってか、又は
−  水素原子によってか、又は
−  １〜５００個の炭素原子を含む炭化水素基であって、前記炭化水素基が特に、Ｈ又は１〜２００個の構成員を有し、場合により１個以上の二重若しくは三重結合を含有することのある、直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖によって構成され、前記の各構成員が場合により、ヘテロ原子（前記へテロ原子が好ましくは窒素原子、酸素原子、リン原子、ケイ素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、カルボキシル基、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択されることがあり、各構成員が場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ、Ｒ’’及びＲ’’’が互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、前記炭化水素鎖の第１の構成員が好ましくは酸素原子又は窒素原子であるような炭化水素基によってか、
いずれかによって構成される同一か又は異なる結合鎖に結合し、場合により一緒に結合することがあり、特に共有結合により結合している。
【００４４】
特に、前記定義の１〜５００個の炭素原子を含む炭化水素基は、発蛍光団又は任意の官能性化学基であることができる。
【００４５】
本発明のもう一つの特定の実施態様によれば、世代鎖は、１〜１２個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある、任意の直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖から選択され、前記の各構成員が場合により、ヘテロ原子（前記へテロ原子が好ましくは窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子又はケイ素原子から選択される）、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素が好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、カルボキシル基、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択されることがあり、各構成員が場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＮＲＲ’基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、又は炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ、Ｒ及びＲ’が互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す。
【００４６】
本発明の更にもう一つの特定の実施態様によれば、中間鎖は、式：
【化７】
2008508244.tif 000008
（式中、
−  Ｊは、酸素原子若しくは硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｋは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素が好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｌは、０〜１０個の構成員、特に０〜６個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある、直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は、場合によりヘテロ原子であることができ、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子から選択され、各構成員は場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、酸素原子、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当する基から選択される。
【００４７】
本発明のより特定の実施態様によれば、核は：
−  窒素原子又はケイ素原子；
−  式：
【化８】
2008508244.tif 000009
（式中、Ｇは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子又は＝ＮＲ基を表し、Ｒは、Ｈ又は炭素原子1〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、例えば式：
【化９】
2008508244.tif 000010
で表されるチオホスホリル基を表す）
で表される基；
−  式：
【化１０】
2008508244.tif 000011
で表されるビスフェニルオキシ基、
−  式：
【化１１】
2008508244.tif 000012
で表される１，２−ジアミノエタン基、
−  式：
【化１２】
2008508244.tif 000013
で表される１，４−ジアミノブタン基、
−  式：
【化１３】
2008508244.tif 000014
で表されるシクロトリホスファゼン基（Ｎ３Ｐ３又はＰ３Ｎ３とも示される）、
−  式：
【化１４】
2008508244.tif 000015
で表されるシクロテトラホスファゼン基（Ｎ４Ｐ４又はＰ４Ｎ４とも示される）、
から選択される。
【００４８】
本発明は特に、ＰＡＭＡＭ、ＤＡＢ又はＰＭＭＨ構造のデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００４９】
ＰＡＭＡＭ構造のデンドリマーは特に、Ｄ．Ａ．Ｔｏｍａｌｉａ，Ｈ．Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｄｅｗａｌｄ，Ｍ．Ｈａｌｌ，Ｇ．Ｋａｌｌｏｓ，Ｓ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｒｏｅｃｋ，Ｊ．Ｒｙｄｅｒ，Ｐ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈ，Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．（Ｔｏｋｙｏ）１９８５，１７，１１７；Ｄ．Ａ．Ｔｏｍａｌｉａ，Ｈ．Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｄｅｗａｌｄ，Ｍ．Ｈａｌｌ，Ｇ．Ｋａｌｌｏｓ，Ｓ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｒｏｅｃｋ，Ｊ．Ｒｙｄｅｒ，Ｐ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９８６，１９，２４６６に記載されている。
【００５０】
ＤＡＢ構造のデンドリマーは特に、Ｅ．Ｍ．Ｍ．ｄｅ  Ｂｒａｂａｎｄｅｒ−ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ，Ｅ．Ｗ．Ｍｅｉｊｅｒ  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９３，３２，１３０８に記載されている。
【００５１】
ＰＭＭＨ構造のデンドリマーは特に、“Ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｎｅｕｔｒａｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ”  Ｌａｕｎａｙ  Ｎ．，Ｃａｍｉｎａｄｅ  Ａ．Ｍ．，Ｌａｈａｎａ  Ｒ．，Ｍａｊｏｒａｌ  Ｊ．Ｐ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９４，１０６，１６８２．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，１５８９及び “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｂｏｗｌ−ｓｈａｐｅｄ  ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  １  ｔｏ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ８”Ｌａｕｎａｙ  Ｎ．，Ｃａｍｉｎａｄｅ  Ａ．Ｍ．，Ｍａｊｏｒａｌ  Ｊ．Ｐ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９７，５２９，５１に記載されている。
【００５２】
ｎ＝４及びｍ＝４の場合の、ＰＡＭＡＭ型デンドリマーの例を下に示す：
【化１５】
2008508244.tif 000016
【００５３】
ｎ＝５及びｍ＝４の場合の、ＤＡＢ型デンドリマーの例を下に示す：
【化１６】
2008508244.tif 000017
【００５４】
ｎ＝４及びｍ＝３の場合の、チオホスホリル核を有するＰＭＭＨ型デンドリマーの例を下に示す：
【化１７】
2008508244.tif 000018
【００５５】
ｎ＝２及びｍ＝６の場合の、中間鎖のない、シクロトリホスファゼン核を有するＰＭＭＨ型デンドリマーの例を下に示す：
【化１８】
2008508244.tif 000019
【００５６】
ｎ＝２及びｍ＝６の場合の、中間鎖のある、シクロトリホスファゼン核を有するＰＭＭＨ型デンドリマーのもう一つの例を下に示す：
【化１９】
2008508244.tif 000020
【００５７】
特定の実施態様において、本発明は、下記一般式（１ａ）： 
【化２０】
2008508244.tif 000021
（式中、ｎは０〜３の整数を表し、すなわち、
−  ｎ＝０のとき、式（１ａ）は下記式（２ａ）：
【化２１】
2008508244.tif 000022
に相当し、
−  ｎ＝１のとき、式（１ａ）は下記式（３ａ）：
【化２２】
2008508244.tif 000023
に相当し、
−  ｎ＝２のとき、式（１ａ）は下記式（４ａ）：
【化２３】
2008508244.tif 000024
に相当し、及び
−  ｎ＝３のとき、式（１ａ）は下記式（５ａ）：
【化２４】
2008508244.tif 000025
に相当し、並びに
前記諸式において：
●  中心核§は下記の基：
【化２５】
2008508244.tif 000026
から選択され；
●  ｍは３、６又は８を表し；
●  世代鎖は式：
【化２６】
2008508244.tif 000027
（式中、
−  Ａは、酸素原子、硫黄原子、リン原子又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｂは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｄは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｅは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子、又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｇは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子、又は＝ＮＲ基を表し；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し、
●  中間鎖は式：
【化２７】
2008508244.tif 000028
（式中、
−  Ｊは、酸素原子、硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｋは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素が好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｌは、０〜１０個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある、直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合によりヘテロ原子であることができ、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子から選択され、各構成員は場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、酸素原子、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し；
●  末端基は式：
【化２８】
2008508244.tif 000029
（式中、Ａ１、Ａ３及びＸは前に定義されており、各Ｘは同一か又は異なる）
に相当する）
に相当するモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００５８】
より特定の実施態様において、本発明は、一般式（１ａ）で表されるデンドリマーの前記定義の使用に関するものであって、そのデンドリマーにおいてＡ３は：
【化２９】
2008508244.tif 000030
を表し、
そのとき前記一般式（１ａ）は下記一般式（１）：
【化３０】
2008508244.tif 000031
に相当し、§、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ａ１、Ａ２、Ｘ、ｍ及びｎは前記定義のとおりである。すなわち、本発明はより詳細には、下記一般式（１）：
【化３１】
2008508244.tif 000032
（式中、ｎは０〜３の整数を表し、すなわち、
−  ｎ＝０のとき、式（１）は下記式（２）：
【化３２】
2008508244.tif 000033
に相当し、
−  ｎ＝１のとき、式（１）は下記式（３）：
【化３３】
2008508244.tif 000034
に相当し、
−  ｎ＝２のとき、式（１）は下記式（４）：
【化３４】
2008508244.tif 000035
に相当し、及び
−  ｎ＝３のとき、式（１）は下記式（５）：
【化３５】
2008508244.tif 000036
に相当し、並びに
前記諸式において：
●  中心核§は下記の基：
【化３６】
2008508244.tif 000037
から選択され；
●  ｍは３、６又は８を表し；
●  世代鎖は式：
【化３７】
2008508244.tif 000038
（式中、
−  Ａは、酸素原子、硫黄原子、リン原子又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｂは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｄは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｅは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子、又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｇは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子、又は＝ＮＲ基を表し；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し、
●  中間鎖は式：
【化３８】
2008508244.tif 000039
（式中、
−  Ｊは、酸素原子、硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｋは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素が好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｌは、０〜１０個の構成員、特に０〜６個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある、直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員が、場合によりヘテロ原子であることができ、前記へテロ原子が好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子から選択され、各構成員は場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、酸素原子、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、又は炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し；
●  末端基は式：
【化３９】
2008508244.tif 000040
（式中、Ａ１、Ａ２及びＸは前に定義されており、各Ｘは同一か又は異なる）
に相当する）
に相当するビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００５９】
好ましい実施態様によれば、本発明は、ＰＭＭＨ構造の一般式（１）で表されるデンドリマーの前記定義の使用に関するものであって、そのデンドリマーにおいて、
§は：
【化４０】
2008508244.tif 000041
を表し；
ｍは６を表し；
ｎは０、１、又は２を表し；
Ａは酸素原子を表し；
Ｂはベンゼン基を表し；
Ｄは水素原子を表し；
Ｅはメチル基を表し；
Ｇは硫黄原子を表し；
Ｊは酸素原子を表し；
Ｋはベンゼン基を表し；
Ｌは２個の炭素原子を有する非置換の直鎖状飽和炭化水素鎖を表し；
Ａ１は窒素原子を表し；
Ａ２はＣＨ２基を表し；
Ｘはメチル基、又は水素原子若しくはナトリウム原子を表し；
前記デンドリマーはＧＣｎで示され、ｎは前記定義のものである。
【００６０】
特に好ましい実施態様によれば、本発明は、下記諸式：
【化４１】
2008508244.tif 000042
で表される化合物、
又は下記諸式：
【化４２】
2008508244.tif 000043
【化４３】
2008508244.tif 000044
及び特に下記式（６）： 
【化４４】
2008508244.tif 000045
で表されるＧＣ１化合物の前記定義の使用に関する。
【００６１】
本発明は更に、下記一般式（７）：
【化４５】
2008508244.tif 000046
（式中、ｎは０〜３の整数を表し、ｍは３、６又は８を表し、ｐはｍ−１又はｍ−２を表し、及びｊは、ｐがｍ−１を表すときは０、ｐがｍ−２を表すときは１を表し、すなわち：
−  ｐ＝ｍ−１のとき、式（７）は下記式（８）：
【化４６】
2008508244.tif 000047
に相当し、
−  ｐ＝ｍ−２のとき、式（７）は下記式（９）：
【化４７】
2008508244.tif 000048
に相当し、及び
前記諸式において：
●  中心核§は下記の基：
【化４８】
2008508244.tif 000049
から選択され；
●  世代鎖は式：
【化４９】
2008508244.tif 000050
（式中、
−  Ａは、酸素原子、硫黄原子、リン原子又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｂは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｄは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｅは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子、又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｇは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子、又は＝ＮＲ基を表し；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し、
●  中間鎖は式：
【化５０】
2008508244.tif 000051
（式中、
−  Ｊは、酸素原子、硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｋは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素は好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｌは、０〜１０個の構成員、特に０〜６個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある、直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合によりヘテロ原子であることができ、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子から選択され、各構成員は場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、酸素原子、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、又は炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し；
●  末端基は式：
【化５１】
2008508244.tif 000052
（式中、Ａ１、Ａ２及びＸは前に定義されており、各Ｘは同一か又は異なる）
に相当し、
Ｚ１及びＺ２は同一か又は異なっており、場合により一緒に結合することがあり、特に共有結合により結合し、及び、Ｈ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある、直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合により、ヘテロ原子（前記へテロ原子は好ましくは窒素原子、酸素原子、リン原子、ケイ素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、カルボキシル基、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択されることがあり、各構成員は場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ、Ｒ’’及びＲ’’’が互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、前記炭化水素鎖の第１の構成員が好ましくは酸素原子又は窒素原子である）
に相当するビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００６２】
本発明はより詳細には、ＰＭＭＨ構造の一般式（８）で表されるデンドリマーの前記定義の使用に関するものであって、そのデンドリマーにおいて、
§は：
【化５２】
2008508244.tif 000053
を表し；
ｍは６を表し；
ｐは５を表し；
ｎは０、１、又は２を表し；
Ａは酸素原子を表し；
Ｂはベンゼン基を表し；
Ｄは水素原子を表し；
Ｅはメチル基を表し；
Ｇは硫黄原子を表し；
Ｊは酸素原子を表し；
Ｋはベンゼン基を表し；
Ｌは２個の炭素原子を有する非置換の直鎖状飽和炭化水素鎖を表し；
Ａ１は窒素原子を表し；
Ａ２はＣＨ２基を表し；
Ｘはメチル基、又は水素原子若しくはナトリウム原子を表し；
Ｚ１はフェニルオキシ基を表し；
前記デンドリマーはＧＣｎ’で示され、ｎは前記定義のものである。
【００６３】
好ましくは、本発明は特に、
−  下記諸式の化合物：
【化５３】
2008508244.tif 000054
（式中、ＷはＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、ＰＯ３Ｈ２を表し、前記化合物は特に下記式（１０）で表されるＧＣ１’化合物：
【化５４】
2008508244.tif 000055
に相当する）
−  又は下記式の化合物：
【化５５】
2008508244.tif 000056
（式中、ＷはＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、Ｒは：
【化５６】
2008508244.tif 000057
から選択される蛍光性の基を表す）
の前記定義の使用に関し、前記化合物は特に下記諸式の化合物：
【化５７】
2008508244.tif 000058
【化５８】
2008508244.tif 000059
【化５９】
2008508244.tif 000060
【化６０】
2008508244.tif 000061
に相当するものである使用に関する。
【００６４】
有利に、後者のデンドリマーは蛍光性である。これらのデンドリマーは特に、デンドリマーに結合する細胞の検出の枠内で及び／又は細胞表面にあるデンドリマー結合部位の同定に使用することができる。
【００６５】
本発明は更に、下記式：
【化６１】
2008508244.tif 000062
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、Ｑ１及びＱ２は、同一か又は異なり、Ｐ＝Ｓ又はシクロトリホスファゼン（Ｎ３Ｐ３）を表し、ｌは、Ｑ２がＰ＝Ｓを表すときは２を又はＱ２がＮ３Ｐ３を表すときは５を表し、及びｋは、Ｑ１がＰ＝Ｓを表すときは２を又はＱ１がＮ３Ｐ３，を表すときは５を表し、前記デンドリマーは特に下記諸式：
【化６２】
2008508244.tif 000063
によって表される）
で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００６６】
本発明は更に、下記式：
【化６３】
2008508244.tif 000064
（式中、Ｒは：
【化６４】
2008508244.tif 000065
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
から選択される基を表す）
で表されるモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００６７】
本発明は更に、下記式：
【化６５】
2008508244.tif 000066
（式中、Ｒは：
【化６６】
2008508244.tif 000067
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｓｉ２Ｍｅ６、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ又はＰＯ３Ｈ２を表す）
から選択される基を表す）
で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００６８】
本発明は更に、下記式：
【化６７】
2008508244.tif 000068
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
で表されるモノホスホノ末端基を有するデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００６９】
本発明は更に、下記式：
【化６８】
2008508244.tif 000069
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００７０】
本発明は更に、下記式：
【化６９】
2008508244.tif 000070
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、ｋは、１、２又は３を表す）
で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００７１】
本発明は更に、下記式：
【化７０】
2008508244.tif 000071
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、ｋは、０又は１を表す）
で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００７２】
本発明は更に、下記式：
【化７１】
2008508244.tif 000072
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００７３】
本発明は更に、下記式：
【化７２】
2008508244.tif 000073
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの前記定義の使用に関する。
【００７４】
特定の様態において、本発明は特に、下記諸式：
【化７３】
2008508244.tif 000074
【化７４】
2008508244.tif 000075
【化７５】
2008508244.tif 000076
【化７６】
2008508244.tif 000077
【化７７】
2008508244.tif 000078
【化７８】
2008508244.tif 000079
【化７９】
2008508244.tif 000080
【化８０】
2008508244.tif 000081
【化８１】
2008508244.tif 000082
【化８２】
2008508244.tif 000083
【化８３】
2008508244.tif 000084
【化８４】
2008508244.tif 000085
【化８５】
2008508244.tif 000086
【化８６】
2008508244.tif 000087
【化８７】
2008508244.tif 000088
【化８８】
2008508244.tif 000089
【化８９】
2008508244.tif 000090
【化９０】
2008508244.tif 000091
で表される化合物の前記定義の使用に関する。
【００７５】
本発明のもう一つの特定の実施態様によれば、ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞は、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋αβＴリンパ球又はγδＴリンパ球に由来し、特にＮＫ細胞に由来する。
【００７６】
語句「由来」は、本発明の細胞が特に、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋αβＴリンパ球又はγδＴリンパ球の成長促進によって得られることを意味する。
【００７７】
本発明のもう一つの特定の実施態様において、培養の単球系細胞はモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーによって活性化され、単球系細胞の活性化は特に：
−  非活性化細胞に比べて活性化細胞のサイズの増加、及び／又は
−  非活性化細胞に比べてＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩ分子、又はＣＤ１４分子の発現の減少、及び／又は
−  ＮＦκＢ因子の核移行の増加
に相当する。
【００７８】
本発明のもう一つの特定の実施態様において、培養の単球系細胞は、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーの不在下に培養した単球系細胞に比べてアポトーシスの減少を示す。
【００７９】
本発明は更に、細胞培地に関するものであって、それが少なくとも１種のモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマー化合物（dendrimeric compound）を含むことを特徴とする細胞培地に関する。
【００８０】
細胞培地とは、細胞、特に真核細胞の成長に必要なすべての要素（栄養素、成長因子など）を含有する固体又は液体培地を意味する。この種の培地は当業者によく知られている。
【００８１】
本発明の特定の実施態様によれば、前記定義の培地は更に、少なくとも１種の成長因子及び／又はＮＫ細胞活性化因子を含む。
【００８２】
この種の成長因子及び／又はＮＫ細胞活性化因子は、インターロイキンであることができるが、α型又はβ型インターフェロンであることもできる。
【００８３】
本発明のもう一つの好ましい実施態様によれば、前記定義の培地は、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、又はＩＬ−２１を含む群から選択される少なくとも１種のインターロイキンを含む。
【００８４】
これらのインターロイキンは一般に、細胞、特にＮＫ細胞の培養に使用される。有利に、本発明のデンドリマー存在下に、培地中のこれらの化合物の濃度を、標準培地に比べて低くすることができ、このことが特に前記培地のコスト低下を可能にする。
【００８５】
本発明のもう一つの好ましい実施態様によれば、前記定義の培地はＩＬ−２と組み合わせて少なくとも１種のモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマー化合物を含む。
【００８６】
好ましくは、用いるＩＬ−２は、原核生物系（例えばＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）又は真核生物系（例えばヒト又は昆虫細胞株）において産生される組み換えヒトＩＬ−２である。
【００８７】
本発明の更にもう一つの好ましい実施態様によれば、前記定義の培地に含まれるデンドリマー化合物は、前記定義のデンドリマーに相当する。
【００８８】
本発明の特に好ましい実施態様によれば、前記定義の培地に含まれるデンドリマー化合物は、下記定義のデンドリマー：
【化９１】
2008508244.tif 000092
【化９２】
2008508244.tif 000093
【化９３】
2008508244.tif 000094
又はＧＣ０、ＧＣ１若しくはＧＣ２、特にＧＣ１に相当する。
【００８９】
本発明の極めて特に好ましい実施態様によれば、前記定義の培地は、それが約１０〜約５０μＭ、特に２０μＭの濃度のＧＣ１化合物を、約４〜約４０ｎｇ／ｍｌの濃度に相当する約１００〜約１０００単位／ｍｌ、特に約１６ｎｇ／ｍｌの濃度に相当する約４００単位／ｍｌの濃度のＩＬ−２と組み合わせて含むこと、及びＩＬ−２がヒト組み換えＩＬ−２に相当することを特徴とする。
【００９０】
本発明は更に、ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞、特にＮＫ細胞で富化した細胞組成物の製造方法に関するものであって、それが生体試料をモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーと一緒にする工程を含むことを特徴とする方法に関する。
【００９１】
特定の実施態様において、前記方法は、それがリンパ系細胞及び／又は単球系細胞を含むことを特徴とする。
【００９２】
前記定義の方法の好ましい実施態様におよれば、生体試料は、ヒト血液、特にヒト末梢血試料の単核細胞画分によって構成される。
【００９３】
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）画分は当業者によく知られた方法によって、特に実施例に記載するように密度勾配遠心分離法によって調製される。
【００９４】
前記定義の方法のもう一つの好ましい実施態様によれば、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーは前記定義のデンドリマーに相当する。
【００９５】
前記定義の方法の極めて特に好ましい実施態様によれば、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーは、下記諸式：
【化９４】
2008508244.tif 000095
【化９５】
2008508244.tif 000096
【化９６】
2008508244.tif 000097
で表されるデンドリマー又は、ＧＣ０、ＧＣ１若しくはＧＣ２、特にＧＣ１に相当する。
【００９６】
本発明は更に、前記定義の方法によって得られる、ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞、特にＮＫ細胞で富化した細胞組成物に関する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様によれば、前記定義の細胞組成物は更に、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマー、特にＧＣ１を含む。
【００９８】
本発明は更に、活性化単球、又は活性化単球を含む細胞組成物の製造方法に関するものであって、それが単球を含む生体試料をモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーと一緒にする工程を含むことを特徴とする方法に関する。
【００９９】
活性化単球、又は前記活性化単球を含む細胞組成物の製造方法の好ましい実施態様において、生体試料は、ヒト血液、特にヒト末梢血試料の単核細胞画分によって構成される。
【０１００】
活性化単球、又は前記活性化単球を含む細胞組成物の製造方法の好ましい実施態様において、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーは前記定義のデンドリマーに相当する。
【０１０１】
活性化単球、又は前記活性化単球を含む細胞組成物の製造方法の好ましい実施態様において、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーは、下記諸式：
【化９７】
2008508244.tif 000098
【化９８】
2008508244.tif 000099
【化９９】
2008508244.tif 000100
【化１００】
2008508244.tif 000101
で表されるデンドリマー又はＧＣ０、ＧＣ１若しくはＧＣ２、特にＧＣ１に相当する。
【０１０２】
特定の実施態様において、前記定義の方法は、活性化単球を含む細胞組成物で始める活性化単球の精製の追加工程を含む。
【０１０３】
本発明は更に、前記定義の方法によって得られる活性化単球、又は前記活性化単球を含む細胞組成物に関する。
【０１０４】
本発明は更に、医薬組成物に関するものであって、それが、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、活性成分として、ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞、特にＮＫ細胞、及び少なくとも１種のモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーを含むことを特徴とする医薬組成物に関する。
【０１０５】
医薬組成物の好ましい実施態様によれば、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーは前記定義のデンドリマーに相当する。
【０１０６】
前記定義の医薬組成物のもう一つの好ましい実施態様によれば、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーは、下記諸式：
【化１０１】
2008508244.tif 000102
【化１０２】
2008508244.tif 000103
【化１０３】
2008508244.tif 000104
で表されるデンドリマー又はＧＣ０、ＧＣ１若しくはＧＣ２、特にＧＣ１に相当する。
【０１０７】
前記定義の医薬組成物のもう一つの好ましい実施態様によれば、それは、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、活性成分として、前記定義のＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞及び／又は活性化単球で富化した細胞組成物又は前記定義の活性化単球を含む細胞組成物を含有する。
【０１０８】
前記定義の医薬組成物の更にもう一つの特定の実施態様によれば、それは、ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞、特にＮＫ細胞を約１０５〜約５x１０９の単回用量で個体に投与するのに適している。
【０１０９】
本発明は更に、骨髄性白血病若しくは未分化リンパ腫などの造血組織腫瘍及びメラノーマを含む癌を治療及び／又は予防することを意図した薬剤の製造のための、ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞、特にＮＫ細胞、及びＧＣ１の使用に関する。
【０１１０】
本発明による細胞は、癌細胞に向けた細胞溶解活性を所有する。従って、これらの細胞は、後者によってもたらされる腫瘍をインビボで破壊する目的で癌患者に投与することができる。有利に、これらの細胞は、患者自身からの生体試料か又は健常なドナーからの生体試料かいずれかから調製することができる。
【０１１１】
本発明はより詳細には、骨髄性白血病若しくは未分化リンパ腫などの造血組織腫瘍及びメラノーマを含む癌を治療及び／又は予防することを意図した薬剤の製造のための、前記定義のＮＫＧ２Ｄ受容体を発現するリンパ系細胞及び／又は活性化単球で富化した細胞組成物、又は前記定義の活性化単球を含む細胞組成物の使用に関する。
【０１１２】
本発明は更に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、活性成分として少なくとも１種のモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーを含有する医薬組成物に関する。
【０１１３】
本発明はより詳細には、活性成分として少なくとも１種の前記定義のモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーを含有する医薬組成物に関するものであって、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーが前記定義のデンドリマーに相当することを特徴とする医薬組成物に関する。
【０１１４】
活性成分として少なくとも１種の前記定義のモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーを含有する医薬組成物の好ましい実施態様によれば、モノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーは、下記諸式：
【化１０４】
2008508244.tif 000105
【化１０５】
2008508244.tif 000106
【化１０６】
2008508244.tif 000107
で表されるデンドリマー又はＧＣ０、ＧＣ１若しくはＧＣ２、特にＧＣ１に相当する。
【０１１５】
インビボでその効果を生じさせるためには、本発明のデンドリマーは有利に、患者に直接投与することができる。これらの効果は特に、生物内のＮＫ細胞成長の選択的促進によって生じ、それにより前記患者の抗癌防御を強化することが可能になる。
【０１１６】
本発明の範囲内で用いられるデンドリマー、及びそのデンドリマーにおいて中心核によって確立できる1個又は２個の結合が、
一方では前記定義の結合鎖によってか、
又は水素原子によってか、
又は１〜５００個の炭素原子を含む炭化水素基によってか、
そのいずれかによって構成される同一か又は異なる結合基に結合するようなデンドリマーは、新規なものである。
【０１１７】
従って、本発明は更に、第ｎ世代のモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーに関するものであって、結合価ｍを有する中心核§を含み、ｍが３〜２０の整数、特に３〜１０の整数、より特には３〜８の整数を表し、核は、それぞれｍ−２又はｍ−１個の同一の結合鎖と、ｍ−２又はｍ−１個の結合を確立し、結合鎖は：
●  核の周囲に各結合上に樹状構造に結合する世代鎖であって、少なくとも１個の中間鎖が中心核から最も遠くにある世代の各鎖の末端に、場合により結合することがあり、末端基が中心核から最も遠くにある世代の各鎖の末端に、若しくはあてはまる場合には、各中間鎖の末端に結合しているものである世代鎖によってか、又は
●  核の周囲に各結合上に結合する中間鎖であって、末端基が各中間鎖の末端に結合しているものである中間鎖によってかいずれか、
によって構成され；
前記末端基は式：
【化１０７】
2008508244.tif 000108
（式中、
Ａ１は、Ｎ；Ｐ＝Ｙ基（式中、ＹはＯ、Ｓ、又は任意の原子を表す）；Ｎ−Ｒ基又はＣ−Ｒ基を表し、ＲはＨ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することのある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’Ｒ’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し；
Ａ２は、単結合又は１〜６個の構成員を有する直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがあり、前記へテロ原子は好ましくは硫黄原子、酸素原子、リン原子又は窒素原子、より好ましくは窒素原子から選択され、そして前記の各構成員は場合により、Ｈ、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＮＲＲ’基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜２４個のアリール基若しくはヘテロアリール基（ヘテロ元素は好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することのある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は、場合によりヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し；
Ａ３はＨ、又は１〜６個の構成員を有する直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は、場合によりヘテロ原子から選択されることがあり、前記へテロ原子は好ましくは硫黄原子、窒素原子、リン原子又はケイ素原子、より好ましくは窒素原子から選択され、各構成員は場合によりヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立にＨ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは７〜１６個のアラルキル基、又は
【化１０８】
2008508244.tif 000109
を表し、
特にＡ３は、
【化１０９】
2008508244.tif 000110
を表すことができ、各Ａ２は同一か異なっており；
各ＯＸは、各ホスホノ基について同一か又は異なり、ＯＨ、アルキル基が１〜１６個の炭素原子を含むＯアルキル基、アリール基が６〜２４個の炭素原子を含むＯアリール基、アラルキル基が７〜２４個の炭素原子を含むＯアラルキル基、アルキルアリール基が７〜２４個の炭素原子を含むＯアルキルアリール基、ＯＳｉＲ’１Ｒ’２Ｒ’３（式中、Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３は、同一か又は異なり、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表す）、又はＯ−Ｍ＋（式中、Ｍ＋は元素周期表のＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ族の元素のカチオンであり、好ましくはＭ＋はナトリウム、カリウム、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム、及びアルミニウム原子のカチオンから選択され、又は炭素原子１〜１００個の炭化水素基、又は炭素原子０〜１００個の含窒素基、例えばＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４＋（式中、互いに独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又は、１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することのある直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）である）を表す）
によって表され；
ｎは０〜１２の整数を表し；
1個又は２個の残りの結合は、
一方では前記定義の結合鎖によってか、
又は水素原子によってか、
又は１〜５００個の炭素原子を含む炭化水素基であって、
前記炭化水素基が特に、Ｈ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある、直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖によって構成され、前記の各構成員が場合により、ヘテロ原子（前記へテロ原子が好ましくは窒素原子、酸素原子、リン原子、ケイ素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、カルボキシル基、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択されることができ、各構成員が場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ、Ｒ’’及びＲ’’’が互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、前記炭化水素鎖の第１の構成員が好ましくは酸素原子又は窒素原子であるような炭化水素基によってか、
いずれかによって構成される同一か又は異なる結合鎖に結合し、場合により一緒に結合することがあり、特に共有結合により結合しており；
前記中心核§は、１〜５００個の原子を含む基を表し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがあり、前記へテロ原子が好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子又はケイ素原子から選択されるものであるデンドリマーに関する。
【０１１８】
特に、前記定義の１〜５００個の原子を含む炭化水素基は、発蛍光団又は任意の官能性化学基であることができる。
【０１１９】
本発明は更に、第ｎ世代のモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーに関するものであって、ｎは０〜１２の整数を表し、結合価ｍを有する中心核§を含み、ｍが３〜２０の整数、特に３〜１０の整数、より特には３〜８の整数を表し、核は、それぞれｍ−２又はｍ−１個の同一の結合鎖と、ｍ−２又はｍ−１個の結合を確立し、結合鎖は：
●  核の周囲に各結合上に樹状構造に結合する世代鎖であって、ｎが１を超えるか又は等しいとき、所定の世代の世代鎖が、
−  所定の世代の直ぐ下の世代の世代鎖、又は所定の世代が１のときは核に結合しており、及び
−  所定の世代の直ぐ上の世代の少なくとも２個の世代鎖、又は所定の世代がｎであるときは、場合により少なくとも１個の中間鎖に結合することがあり、
末端基が第ｎ世代の各世代鎖の外側に、若しくはあてはまる場合には、各中間鎖の末端に結合しているものである世代鎖、又は
●  核の周囲に各結合上に結合する中間鎖であって、ｎが０のときは、末端基が各中間鎖の末端に結合しているものである中間鎖、
によって構成され；
前記末端基は、式：
【化１１０】
2008508244.tif 000111
（式中、
Ａ１は、Ｎ；Ｐ＝Ｙ基（式中、ＹはＯ、Ｓ、又は任意の原子を表す）；Ｎ−Ｒ基又はＣ−Ｒ基を表し、ＲはＨ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することのある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’Ｒ’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’及びＲ’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し；
Ａ２は、単結合又は１〜６個の構成員を有する直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがあり、前記へテロ原子は好ましくは硫黄原子、酸素原子、リン原子又は窒素原子、より好ましくは窒素原子から選択され、そして前記の各構成員は場合により、Ｈ、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＮＲＲ’基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜２４個のアリール基若しくはヘテロアリール基（ヘテロ元素は好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することのある直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は、場合によりヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し；
Ａ３はＨ、又は１〜６個の構成員を有する直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は、場合によりヘテロ原子から選択されることがあり、前記へテロ原子は好ましくは硫黄原子、窒素原子、リン原子又はケイ素原子、より好ましくは窒素原子から選択され、各構成員は、場合によりヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立にＨ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは７〜１６個のアラルキル基、又は
【化１１１】
2008508244.tif 000112
を表し、
特にＡ３は、
【化１１２】
2008508244.tif 000113
を表すことができ、各Ａ２は同一か異なっており；
各ＯＸは、各ホスホノ基について同一か又は異なり、ＯＨ、アルキル基が１〜１６個の炭素原子を含むＯアルキル基、アリール基が６〜２４個の炭素原子を含むＯアリール基、アラルキル基が７〜２４個の炭素原子を含むＯアラルキル基、アルキルアリール基が７〜２４個の炭素原子を含むＯアルキルアリール基、ＯＳｉＲ’１Ｒ’２Ｒ’３（式中、Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３は、同一か又は異なり、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表す）、又はＯ−Ｍ＋（式中、Ｍ＋は元素周期表のＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ族の元素のカチオンであり、Ｍ＋は好ましくはナトリウム、カリウム、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム、及びアルミニウム原子のカチオンから選択され、又は炭素原子１〜１００個の炭化水素基、又は炭素原子０〜１００個の含窒素基、例えばＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４＋（式中、互いに独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又は、１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することのある直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記へテロ原子は好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子及び／又は１個以上の二重若しくは三重結合から選択され、前記の各構成員は場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されることがあり、Ｒ’’及びＲ’’’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）である）を表す）
によって表され；
1個又は２個の残りの結合は、
一方では前記定義の結合鎖によってか、
又は水素原子によってか、
又は１〜５００個の炭素原子を含む炭化水素基であって、
前記炭化水素基が特に、Ｈ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある、直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖によって構成され、前記の各構成員が場合により、ヘテロ原子（前記へテロ原子が好ましくは窒素原子、酸素原子、リン原子、ケイ素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、カルボキシル基、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択することができ、各構成員が場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ、Ｒ’’及びＲ’’’が互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、前記炭化水素鎖の第１の構成員が好ましくは酸素原子又は窒素原子であるような炭化水素基によってか、
いずれかによって構成される同一か又は異なる結合鎖に結合し、場合により一緒に結合することがあり、特に共有結合により結合しており；
前記中心核§は、１〜５００個の原子を含む基を表し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがあり、前記へテロ原子が好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子又はケイ素原子から選択されるものであるデンドリマーに関する。
【０１２０】
特に、前記定義の１〜５００個の原子を含む炭化水素基は、発蛍光団又は任意の官能性化学基であることができる。
【０１２１】
前記定義のデンドリマーの特定の実施態様によれば、世代鎖は、１〜１２個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある、任意の直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖のから選択され、前記の各構成員が場合により、ヘテロ原子（前記へテロ原子が好ましくは窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子又はケイ素原子から選択される）、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素が好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、カルボキシル基、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択されることができ、各構成員が場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＮＲＲ’基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、又は炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ、Ｒ及びＲ’が互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す。
【０１２２】
前記定義のデンドリマーのもう一つの好ましい実施態様によれば、中間鎖は、式：
【化１１３】
2008508244.tif 000114
（式中、
−  Ｊは、酸素原子若しくは硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｋは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素が好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｌは、０〜１０個の構成員、特に０〜６個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有する、直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員が、場合によりヘテロ原子であることができ、前記へテロ原子が好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子から選択され、各構成員は場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、酸素原子、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、又は炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当する基から選択される。
【０１２３】
前記定義のデンドリマーの更にもう一つの実施態様によれば、核は：
−  窒素原子又はケイ素原子；
−  式：
【化１１４】
2008508244.tif 000115
（式中、Ｇは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子又は＝ＮＲ基を表し、Ｒは、Ｈ又は炭素原子1〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、又は炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、例えば式：
【化１１５】
2008508244.tif 000116
で表されるチオホスホリル基を表す）
で表される基；
−  式：
【化１１６】
2008508244.tif 000117
で表されるビスフェニルオキシ基、
−  式：
【化１１７】
2008508244.tif 000118
で表される１，２−ジアミノエタン基、
−  式：
【化１１８】
2008508244.tif 000119
で表される１，４−ジアミノブタン基、
−  式：
【化１１９】
2008508244.tif 000120
で表されるシクロトリホスファゼン基、
−  式：
【化１２０】
2008508244.tif 000121
で表されるシクロテトラホスファゼン基、
から選択される。
【０１２４】
本発明の特に好ましい実施態様によれば、前記定義のデンドリマーは、ＰＭＭＨ、ＰＡＭＡＭ又はＤＡＢ構造を有する。
【０１２５】
本発明のもう一つの特に好ましい実施態様によれば、前記定義のデンドリマーは、下記一般式（７）：
【化１２１】
2008508244.tif 000122
（式中、ｎは０〜３の整数を表し、ｍは３、６又は８を表し、ｐはｍ−１又はｍ−２を表し、及びｊは、ｐがｍ−１を表すときは０、ｐがｍ−２を表すときは１を表し、すなわち：
−  ｐ＝ｍ−１のとき、式（７）は下記式（８）：
【化１２２】
2008508244.tif 000123
に相当し、
−  ｐ＝ｍ−２のとき、式（７）は下記式（９）：
【化１２３】
2008508244.tif 000124
に相当し、及び
前記諸式において：
●  中心核§は下記の基：
【化１２４】
2008508244.tif 000125
から選択され；
●  世代鎖は式：
【化１２５】
2008508244.tif 000126
（式中、
−  Ａは、酸素原子、硫黄原子、リン原子又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｂは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｄは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｅは、水素原子、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子、又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｇは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子、又は＝ＮＲ基を表し；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し、
●  中間鎖は式：
【化１２６】
2008508244.tif 000127
（式中、
−  Ｊは、酸素原子、硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
−  Ｋは、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基（ヘテロ元素が好ましくは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子１〜１６個のアルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基によって置換することができ；
−  Ｌは、０〜１０個の構成員、特に０〜６個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある、直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員が場合により、ヘテロ原子であることができ、前記へテロ原子が好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、ケイ素原子から選択され、各構成員は場合により、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、酸素原子、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ；
Ｒ及びＲ’は互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基、又は炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表す）
に相当し；
●  末端基は式：
【化１２７】
2008508244.tif 000128
（式中、Ａ１、Ａ２及びＸは前に定義されており、各Ｘは同一か又は異なる）
に相当し、
Ｚ１及びＺ２は同一か又は異なっており、場合により一緒に結合することがあり、特に共有結合により結合し、及び、Ｈ又は１〜１６個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある、直鎖状、分岐状若しくは環状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員が場合により、ヘテロ原子（前記へテロ原子が好ましくは窒素原子、酸素原子、リン原子、ケイ素原子又は硫黄原子から選択される）、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子１〜２４個のヘテロアリール基、カルボキシル基、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択されることがあり、各構成員が場合により、ヒドロキシル基、−ＮＲ’’Ｒ’’’基、炭素原子１〜１６個のアルコキシ基、炭素原子１〜１６個のアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＦ３基、炭素原子６〜２４個のアリール基、炭素原子７〜１６個のアラルキル基から選択される少なくとも１個の置換基によって置換することができ、Ｒ’’及びＲ’’’が互いに独立に、Ｈ又は炭素原子１〜１６個のアルキル基、炭素原子６〜２４個のアリール基若しくは炭素原子７〜１６個のアラルキル基を表し、前記炭化水素鎖の第１の構成員が好ましくは酸素原子又は窒素原子である）
に相当するビスホスホノ末端基を有する。
【０１２６】
本発明の更にもう一つの特に好ましい実施態様によれば、前記定義のデンドリマーは、ＰＭＭＨ構造を有し、一般式（８）に相当するものあって、そのデンドリマーにおいて、
§は：
【化１２８】
2008508244.tif 000129
を表し；
ｍは６を表し；
ｐは５を表し；
ｎは０、１、又は２を表し；
Ａは酸素原子を表し；
Ｂはベンゼン基を表し；
Ｄは水素原子を表し；
Ｅはメチル基を表し；
Ｇは硫黄原子を表し；
Ｊは酸素原子を表し；
Ｋはベンゼン基を表し；
Ｌは２個の炭素原子を有する非置換の直鎖状飽和炭化水素鎖を表し；
Ａ１は窒素原子を表し；
Ａ２はＣＨ２基を表し；
Ｘはメチル基、又は水素原子若しくはナトリウム原子を表し；
Ｚ１はフェニルオキシ基を表し；
前記デンドリマーはＧＣｎ’で示され、ｎは前記定義のものである。
【０１２７】
本発明の極めて特に好ましい実施態様によれば、前記定義のデンドリマーは、下記諸式：
【化１２９】
2008508244.tif 000130
（式中、ＷはＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、ＰＯ３Ｈ２を表し、前記デンドリマーは特に下記式（１０）のＧＣ１’化合物：
【化１３０】
2008508244.tif 000131
に相当する）
で表される化合物に相当する。
【０１２８】
本発明のもう一つの特に好ましい実施態様によれば、前記定義のデンドリマーは、下記式：
【化１３１】
2008508244.tif 000132
（式中、ＷはＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、Ｒは：
【化１３２】
2008508244.tif 000133
から選択される蛍光性の基を表す）
で表される化合物に相当し、
前記デンドリマーが特に下記諸式：
【化１３３】
2008508244.tif 000134
【化１３４】
2008508244.tif 000135
【化１３５】
2008508244.tif 000136
で表される化合物に相当する。
【０１２９】
これらの化合物は有利に、蛍光性である。それらの合成を実施例８８〜９０に記載する。
【０１３０】
本発明は更に、下記式：
【化１３６】
2008508244.tif 000137
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、Ｑ１及びＱ２は、同一か又は異なり、Ｐ＝Ｓ又はシクロトリホスファゼン（Ｎ３Ｐ３）を表し、ｌは、Ｑ２がＰ＝Ｓを表すときは２を又はＱ２がＮ３Ｐ３を表すときは５を表し、及びｋは、Ｑ１がＰ＝Ｓを表すときは２を又はＱ１がＮ３Ｐ３，を表すときは５を表す）で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーに関するものであって、前記デンドリマーは、特に下記諸式：
【化１３７】
2008508244.tif 000138
によって表される。
【０１３１】
これらのデンドリマーの諸式において、Ｐ３Ｎ３はシクロトリホスファゼン核を表す。
【０１３２】
これらのビスホスホノ末端基を有するデンドリマーは、分岐係数が所定のデンドリマーに対して世代ごとに変化することを特徴とする。更に、これらの各デンドリマーに対して、少なくとも一つの世代は２を超える分岐係数に相当する。
【０１３３】
諸式：
【化１３８】
2008508244.tif 000139
で表される化合物は、式：
【化１３９】
2008508244.tif 000140
で表される化合物から合成することができ、この化合物はそれ自体、実施例４０で明確にされ、Ｖ．Ｍａｒａｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２００３）４２，１８２２に記載された化合物６−２−５から合成することができる。
【０１３４】
諸式：
【化１４０】
2008508244.tif 000141
で表される化合物は、式：
【化１４１】
2008508244.tif 000142
で表される化合物から合成することができ、この化合物はそれ自体、実施例４０で明確にされ、Ｖ．Ｍａｒａｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２００３）４２，１８２２に記載された化合物６−５−２から合成することができる。
【０１３５】
諸式：
【化１４２】
2008508244.tif 000143
で表される化合物は、式：
【化１４３】
2008508244.tif 000144
で表される化合物から合成することができ、この化合物はそれ自体、実施例４０で明確にされ、Ｖ．Ｍａｒａｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２００３）４２，１８２２に記載された化合物６−５−５から合成することができる。
【０１３６】
本発明の化合物の合成はより詳細に、実施例７７〜８５に記載する。
【０１３７】
本発明は更に、下記式：
【化１４４】
2008508244.tif 000145
（式中、Ｒは：
【化１４５】
2008508244.tif 000146
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
から選択される基を表す）
で表されるモノホスホノ又はビスホスホノ末端基を有するデンドリマーに関する。
【０１３８】
本発明は更に、下記式：
【化１４６】
2008508244.tif 000147
（式中、Ｒは：
【化１４７】
2008508244.tif 000148
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｓｉ２Ｍｅ６、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ又はＰＯ３Ｈ２を表す）
から選択される基を表す）
で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーに関する。
【０１３９】
本発明は更に、下記式：
【化１４８】
2008508244.tif 000149
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
で表されるモノホスホノ末端基を有するデンドリマーに関する。
【０１４０】
本発明は更に、下記式：
【化１４９】
2008508244.tif 000150
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーに関する。
【０１４１】
本発明は更に、下記式：
【化１５０】
2008508244.tif 000151
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、ｋは、１、２又は３を表す）
で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーに関する。
【０１４２】
本発明は更に、下記式：
【化１５１】
2008508244.tif 000152
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表し、ｋは、０又は１を表す）
で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーに関する。
【０１４３】
本発明は更に、下記式：
【化１５２】
2008508244.tif 000153
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーに関する。
【０１４４】
本発明は更に、下記式：
【化１５３】
2008508244.tif 000154
（式中、Ｗは、ＰＯ３Ｍｅ２、ＰＯ３ＨＮａ、又はＰＯ３Ｈ２を表す）
で表されるビスホスホノ末端基を有するデンドリマーに関する。
【０１４５】
本発明は更に、リンパ系細胞に関するものであって、そのリンパ系細胞が、ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現し及び生体試料が起源であり及び／又は標準条件下に培養されるリンパ系細胞よりも強くＮＫＧ２Ｄ受容体を発現することを特徴とするリンパ系細胞に関する。
【０１４６】
特定の実施態様によれば、本発明は特に、ＮＫＧ２Ｄ受容体の発現レベルが、ＮＫＧ２Ｄ受容体を発現し及び生体試料が起源であり及び／又は標準条件下に培養されるリンパ系細胞のＮＫＧ２Ｄ受容体発現レベルよりも２〜５倍大きいことを特徴とする前記定義のリンパ系細胞に関する。
【０１４７】
もう一つの特定の実施態様によれば、本発明は特に、ＮＫＧ２Ｄ受容体の発現レベルが、フィコエリトリンで標識したＢｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ−Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈの抗ＮＫＧ２Ｄ抗体（クローンＯＮ７２）を用いてＣｏｕｌｔｅｒ  Ｅｐｉｃｓ  ＸＬ装置で測定する平均蛍光強度（ＭＦＩ）約５〜約２０に相当することを特徴とする前記定義のリンパ系細胞に関する。
【０１４８】
本発明の更にもう一つの特定の実施態様によれば、前記定義のリンパ系細胞は、ＮＫ細胞、ＣＤ８＋αβＴリンパ球又はγδＴリンパ球に由来する。
【０１４９】
本発明の好ましい実施態様によれば、前記定義のリンパ系細胞は、ＮＫ細胞に由来する。
【０１５０】
本発明のもう一つの好ましい実施態様によれば、前記定義のリンパ系細胞は、ＴＬＲ２受容体を発現する。
【０１５１】
本発明の特に好ましい実施態様によれば、前記定義のリンパ系細胞は、ＴＬＲ２受容体の発現レベルが、フィコエリトリンで標識したＢｉｏＬｅｇｅｎｄの抗ＴＬＲ２抗体（クローンＴＬ２．１）を用いてＣｏｕｌｔｅｒ  Ｅｐｉｃｓ  ＸＬ装置で測定する平均蛍光強度（ＭＦＩ）約１〜約３に相当することを特徴とする。
【０１５２】
本発明は更に、医薬粗製物に関するものであって、その医薬粗製物が、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、活性成分として前記定義のリンパ系細胞を含むことを特徴とする医薬組成物に関する。
【０１５３】
本発明の特定の実施態様によれば、活性成分として前記定義のリンパ系細胞を含む前記定義の医薬組成物は、前記定義のリンパ系細胞を約１０５〜約５x１０９の単回用量で個体に投与するのに適していることを特徴とする。
【０１５４】
本発明は更に、骨髄性白血病若しくは未分化リンパ腫などの造血組織腫瘍及びメラノーマを含む癌を治療及び／又は予防することを意図した薬剤の製造のための、前記定義のリンパ系細胞の使用に関する。
【０１５５】
一般に、本発明のモノ及びビスホスホノデンドリマーはそれぞれ、国際出願ＷＯ２００５／００５２０３２及びＷＯ２００５／００５２０３１に示すようにして製造することができる。
【０１５６】
特に、本発明に使用するモノホスホノデンドリマーは、下記のように製造することができる。製造方法の記載を容易にするために、以下に定義する。モノホスホノデンドリマーは：
−  結合価ｍの中心核§；
−  場合により、核の周囲の樹状構造の世代鎖；
−  核の周囲の各結合の末端にある中間鎖、又は必要なら場合により各世代鎖の末端にある中間鎖；及び
−  式：
【化１５４】
2008508244.tif 000155
（式中、各Ｘは、所定の末端基について同一か又は異なり、−Ｍｅ、−Ｈ、又は／Ｍ＋ラジカル（ここでＭ＋はカチオンである）を表す）
で表される各中間鎖末端にある樹状構造の末端基；
によって構成することができ、
ｎは、当該デンドリマーの世代を表し；それは０〜１２の整数を表し、
ｍは１より大きいか又は等しい整数を表す。
【０１５７】
中心核§は結合価ｍの少なくとも1個の原子によって構成される。
【０１５８】
中心核§は好ましくは、少なくとも1個のリン原子を表す。核§は好ましくは、下記の基：ＳＰＣｌ３、Ｐ３Ｎ３Ｃｌ６、Ｐ４Ｎ４Ｃｌ８、
【化１５５】
2008508244.tif 000156
から選択される。
【０１５９】
中心核§は好ましくは、式：
【化１５６】
2008508244.tif 000157
で表されるものである。
【０１６０】
ｎは好ましくは、０〜３である。
【０１６１】
ｍは好ましくは、３、４及び６から選択される。
【０１６２】
モノホスホノデンドリマーは好ましくは、デンドリマーに末端基−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＸ）２をグラフト化した市販のデンドリマーに相当する。
【０１６３】
前記市販のデンドリマーは特に、末端官能基−ＮＨ２、−ＯＨ又は−ＣＯＯＨを有するＤＡＢ−ＡＭ型のデンドリマー、ＰＡＭＡＭ型のデンドリマー（特にＳｔａｒｂｕｓｔ（登録商標））、又は更に、特にシクロホスファゼン−ＰＭＭＨ若しくはチオホスホリル−ＰＭＭＨなどのＰＭＭＨ型のデンドリマー：
【化１５７】
2008508244.tif 000158
並びにもっと後の世代のデンドリマーから選択される。
【０１６４】
これらのデンドリマーはすべてＡｌｄｒｉｃｈによって市販されている。
【０１６５】
Ｍは好ましくは、周期表のＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、又はＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ族の元素を表し；Ｍは好ましくは、ナトリウム、カリウム、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム及びアルミニウム原子から、更により好ましくはナトリウム、リチウム及びカリウム原子から選択される。
【０１６６】
Ｍ＋は、原子、例えば金属原子のカチオン、又はカチオン型で安定に存在できる任意の基由来のカチオンである。前記カチオンは、特にアンモニウム塩、単独又は混合物で、特にカチオン界面活性剤との混合物から選択することができる。
【０１６７】
Ｍ＋は好ましくは、ＨＮＥｔ３＋などの含窒素塩基のカチオンを表す。
【０１６８】
世代鎖は、１〜１２個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖から選択され、前記の各構成員は場合により、ヘテロ原子、アリール基、ヘテロアリール基、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＲ基から選択されることがあり、各構成員は場合により、−アルキル、−Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アリール、−アラルキルから選択される1個以上の置換基によって置換することができ、前記式で、Ｒ及びＲ’は同一か又は異なり、独立に、水素原子、又は−アルキル、−アリール、−アラルキル基を表す。
【０１６９】
同一の又は異なる世代鎖は好ましくは、式：
【化１５８】
2008508244.tif 000159
（式中、
Ａは、酸素原子、硫黄原子、リン原子又は-ＮＲ−基を表し；
Ｂは、−アリール−、−ヘテロアリール−、−アルキル−基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ，−アルキル、−アリール、−アラルキル基によって置換することができ；
Ｃは炭素原子を表し、
Ｄ及びＥは同一か又は異なり、独立に、水素原子、−アルキル、−Ｏアルキル、−アリール、−アラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−アラルキル基によって置換することができ；
Ｇは、硫黄原子、酸素原子、セレン原子、テルル原子又は＝ＮＲ基を表し；
Ｎは窒素原子を表し；
Ｐはリン原子を表し；
＜は各世代鎖の末端に位置する２個の結合を表す）
によって表される。
【０１７０】
前記一般式（Ｃ１）において、Ａは好ましくは酸素原子を表す。
【０１７１】
前記一般式（Ｃ１）において、Ｂは好ましくはフェニル核を表し、場合によりハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−アラルキル基によって置換されることがあり；更により好ましくは、Ｂは非置換のフェニル核を表す。
【０１７２】
前記一般式（Ｃ１）において、Ｄは好ましくは水素原子を表す。
【０１７３】
前記一般式（Ｃ１）において、Ｅは好ましくは−アルキル基を表す。
【０１７４】
前記一般式（Ｃ１）において、Ｇは好ましくは硫黄原子を表す。
【０１７５】
もう一つの好ましい態様によれば、世代鎖は、式：
【化１５９】
2008508244.tif 000160
（式中、
Ａ’及びＢ’は独立に、−アルキル，−アルケニル，−アルキニル基を表し、それぞれは場合により、−アルキル、−Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アリール、−アラルキルから選択される１個以上の置換基によって置換することができ；
Ｒ、Ｒ’は前に定義のとおりである）
によって表される。
Ａ’は好ましくは−アルキル−を、更により好ましくは−エチル−を表す。
Ｂ’は好ましくは−アルキル−を、更により好ましくは−エチル−を表す。
Ｒは好ましくは水素原子を表す。
【０１７６】
もう一つの好ましい態様によれば、世代鎖は、式：
【化１６０】
2008508244.tif 000161
（式中、
Ａ’’は、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−基を表し、それぞれは場合により、−アルキル、−Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アリール、−アラルキルから選択される１個以上の置換基によって置換することができ、ＲＲ’は前に定義のとおりである）
によって表される。
Ａ’’は好ましくは−アルキル−を、更により好ましくは−プロピル−を表す。
【０１７７】
もう一つの好ましい態様によれば、第０世代の本発明によるデンドリマーは、世代鎖を含まない。特に、世代鎖が諸式（Ｃ１’）又は（Ｃ１’’）によって表される場合、第０世代の相当するデンドリマーは世代鎖を含まない。
【０１７８】
中間鎖は、１〜１２個の構成員を有し、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することのある、任意の直鎖状又は分岐状炭化水素鎖から選択され、前記の各構成員は場合により、ヘテロ原子、アリール基、ヘテロアリール基、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＲから選択することができ、各構成員は場合により、−アルキル、−Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アリール、−アラルキルから選択される１個以上の置換基によって置換することができ、そこでＲ、Ｒ’は前に定義のとおりである。
【０１７９】
中間鎖は好ましくは、その末端に単結合を有する。
【０１８０】
中間鎖は、同一か又は異なり、式：
【化１６１】
2008508244.tif 000162
（式中、
Ｊは、酸素原子、硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
Ｋは、−アリール−、−ヘテロアリール−、−アルキル−基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−アラルキル基によって置換することができ；
Ｌは、１〜６個の構成員を有し、場合により１個以上のヘテロ原子を含有することがあるか、及び／又は場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することがある、直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を表し、前記の各結合は場合により、-ＯＨ、−ＮＲＲ’、−Ｏアルキル、−アルキル、−Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−アリール、−アラルキルから選択される１個以上の置換基によって置換することができる）
によって表される。
Ｒ及びＲ’は、同一か又は異なり、独立に水素原子又は−アルキル、−アリール、−アラルキル基を表す。
【０１８１】
前記式（Ｃ２）において、Ｊは好ましくは酸素原子を表す。
【０１８２】
前記式（Ｃ２）において、Ｋは好ましくは、フェニル核を表し、場合により置換されることがあり；更により好ましくは、Ｋは非置換のフェニル核を表す。
【０１８３】
前記式（Ｃ２）において、Ｌは、−アルキル−、−アルケニル−又は−アルキニル−基を表し、それぞれは場合により、−ＯＨ、−ＮＲＲ’、−Ｏアルキルから選択される１個以上の置換基によって置換することができ；更により好ましくは、Ｌは−アルキル−基を表し、場合により、−ＯＨ基、又は−アルケニル−基によって置換されることがあり；更により好ましくは、Ｌは−アルキル−基を表し、場合により、−ＯＨ基によって置換されることがある。
【０１８４】
もう一つの好ましい態様によれば、中間鎖は、式（Ｃ２’）：
【化１６２】
2008508244.tif 000163
（式中、Ｌ’’は、１〜６個の構成員を有する−アルキル−鎖を表し、場合により、−ＯＨ、−ＮＲＲ’、−Ｏアルキルから選択される１個以上の置換基によって置換されることがあり；更により好ましくは、Ｌは−アルキル−を表し、好ましくは−メチル−基を表す）
によって表すことができる。
【０１８５】
世代鎖は好ましくは同一である。
【０１８６】
前掲の諸式（Ｃ１）及び（Ｃ２）において、Ｊ及びＫはそれぞれ好ましくは、Ａ、Ｂに等しい。
【０１８７】
デンドリマーは好ましくは、下記式（Ｉ）：
【化１６３】
2008508244.tif 000164
（式中、
§、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、＜は、前に定義のとおりである）
によって表すことができる。
【０１８８】
もう一つの好ましい態様によれば、デンドリマーは、下記式（Ｉ−２）：
【化１６４】
2008508244.tif 000165
（式中、
§、Ａ’、Ｂ’、Ｃ、Ｎ、Ｐ、Ｘ、Ｌ’’、ｍ、ｎは前に定義のとおりである）
によって表すことができる。
【０１８９】
もう一つの好ましい態様によれば、デンドリマーは、下記式（Ｉ−３）：
【化１６５】
2008508244.tif 000166
（式中、
§、Ａ’’、Ｎ、Ｐ、Ｘ、Ｌ’’、ｍ、ｎは前に定義のとおりである）
によって表すことができる。
【０１９０】
前記式において、｛  ｝ｎは、前記の基の第ｎ世代の樹状構造を示す。
【０１９１】
−ａｌｋ、−アルキル又は−アルキル−基はアルキル基、すなわち１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状鎖の飽和炭化水素基を表す。
【０１９２】
それらが直鎖状であるときは、特にメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、ヘキサデシル基、及びオクタデシル基に言及することができる。
【０１９３】
それらが分岐状であるとき、又は１個以上のアルキル基によって置換されるときは、特にイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−エチルヘキシル基、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基及び３−メチルヘプチル基に言及することができる。
【０１９４】
−アルケニル又は−アルケニル−は、少なくとも１個の炭素間二重結合を含有し、且つ鎖に約２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状であることができる脂肪族炭化水素基を示す。好ましいアルケニル基は、鎖に２〜約１２個の炭素原子を有し；更により好ましくは、鎖に約２〜約４個の炭素原子を有する。「分岐状」は、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基又はプロピル基が、直鎖状アルケニル鎖に結合していることを示す。アルケニル基型の例は、エテニル基、プロペニル基、ｎ−ブテニル基、ｉ−ブテニル基、３−メチルブト−２−エニル基、ｎ−ペンテニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、シクロヘキシルブテニル基及びデセニル基を含む。
【０１９５】
アルキニル基又は−アルキニル−は、少なくとも１個の炭素間三重結合を含有し、且つ鎖に２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状であることができる脂肪族炭化水素基を示す。好ましいアルキニル基は、鎖に２〜約１２個の炭素原子を有し；更に好ましくは、鎖に約２〜約４個の炭素原子を有する。「分岐状」は、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、又はプロピル基が、直鎖状アルキニル鎖に結合していることを示す。アルキニル基型の例は、エチニル基、プロピニル基、ｎ−ブチニル基、２−ブチニル基、３−メチルブチニル基、ｎ−ペンチニル基、ヘプチニル基、オクチニル基及びデシニル基を含む。
【０１９６】
ハロゲン原子のうちで、より詳細には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子、好ましくはフッ素原子に言及することができる。
【０１９７】
−アリール又は−アリール−基は、アリール基、すなわち６〜１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素系基を表す。
【０１９８】
アリール基のうちで、特にフェニル基又はナフチル基に言及することができ、より特には少なくとも１個のハロゲン原子によって置換したフェニル基又はナフチル基に言及することができる。
【０１９９】
−アラルキル（−アリールアルキル）基のうちで、特にベンジル基又はフェネチル基に言及することができる。
【０２００】
用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子、ケイ素原子、リン原子又は硫黄原子を示す。
【０２０１】
−ヘテロアリール又は−ヘテロアリール−は、ヘテロアリール基、すなわち、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５〜１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族系基を示す。ヘテロアリール基のうちで、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、フラザニル基、ピロリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ナフチリジニル基、ピリダジニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、シンノリニル基、トリアジニル基、ベンゾフラザニル基、アザインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジニル基、チエノピリミジニル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、ベンゾアザインドール基、１，２，４−トリアジニル基、ベンゾチアゾリル基、フラニル基、イミダゾリル基、インドリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリジニル基、イソオキサゾリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、プリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、イソチアゾリル基、カルバゾリル基、及びそれらの縮合又はフェニル核との縮合から生じる相当する基に言及することができる。好ましいヘテロアリール基は、チエニル基、ピロリル基、キノキサリニルキ基、フラニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、チアゾリル基、カルバゾリル基、チアジアゾリル基、及びフェニル核との縮合から生じる基、並びにより特には、キノリニル基、カルバゾリル基チアジアゾリル基を含む。
【０２０２】
「相当するデンドリマー」とは、同じ核、世代鎖、中間鎖及び別個の末端基を有する同じ世代のデンドリマーを意味する。
【０２０３】
モノホスホノデンドリマーは、−ＰＯ３Ｘ２官能基をグラフト化することを可能にする、それ自体周知の任意の方法、及び／又は当業者の範囲内の任意の方法を適用するか若しくは適合させることによって、特にＬａｒｏｃｋによりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂ．，１９８９に記載された方法を適用するか若しくは適合させることによって、又は以下の実施例に記載する方法を適用するか若しくは適合させることによって製造することができる。
【０２０４】
この後に記載する反応においては、反応性の官能基が最終生成物に求められる場合、反応への望ましくない関与を回避するために、反応性の官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、カルボキシ基を保護することが必要であることがある。通常の保護基を、標準的手順に従って使用することができる。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３を参照せよ。
【０２０５】
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＸ）２末端基を含む本発明によるデンドリマーの製造方法は：
（ｉ）  −ＰＯ３Ｍｅ２官能性を有する相当する化合物と反応することのできる末端基を有する、相当するデンドリマーの反応であり、デンドリマーの末端基が例えば：−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＲ、又は−Ｐ（＝Ｇ）Ｃｌ２であることができるものであるような反応；
（ｉｉ）  次に場合により、ＸがＨ又はＭを表すとき、−ＰＯ３Ｍｅ２末端基を有する（ｉ）で得たデンドリマーを、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２末端基を有する相当するデンドリマーに変換することからなる工程、
（ｉｉｉ）  次に場合により、ＸがＭを表すとき、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２末端基を有する（ｉｉ）で得たデンドリマーを、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭ）末端基を有する相当するデンドリマーの塩に変換する工程、
を含む。
【０２０６】
工程（ｉ）は、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＲ、又は−Ｐ（＝Ｓ）Ｃｌ２末端官能基を有する同じ第ｎ世代の相当するデンドリマーの、
式Ｚ−ＰＯ３Ｍｅ２で表される化合物（式中、Ｚはそれぞれ：
−  官能基が−ＣＨＯ又は−ＣＨ＝ＮＲであるとき、−Ｈを表すか又は、
−  前記官能基が−Ｐ（＝Ｓ）Ｃｌ２を表すとき、前に定義の中間鎖を表すか、いずれかを表す）
との反応を含む。
【０２０７】
第１の選択肢によれば、工程（ｉ）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，４８３４に記載する方法を適用するか又は適合させることによって、−ＣＨＯ又は−ＣＨ＝ＮＲ末端基を有する相当するデンドリマーへの、ＨＰＯ３Ｍｅ２の作用を含む。
【０２０８】
より正確には、この反応は、非プロトン性の極性溶媒、例えばＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル中の溶液において、好ましくは溶媒なしで、有機又は無機塩基の存在下に、好ましくはトリエチルアミンなどの含窒素塩基の存在下に、−８０°Ｃ〜１００°Ｃの温度で、好ましくは周囲温度で、撹拌下に実施する。
【０２０９】
式ＨＰＯ３Ｍｅ２で表される化合物は、市販品として入手可能（Ａｌｄｒｉｃｈ）であるか、又はそれ自体周知の方法により製造することができる。
【０２１０】
第２の選択肢によれば、工程（ｉ）は、−Ｐ（＝Ｓ）Ｃｌ２末端基を有する出発デンドリマーへの、式Ｚ−ＰＯ３Ｍｅ２（式中、Ｚは前に定義の中間鎖を表す）で表される化合物の作用を含む。
【０２１１】
この反応は、非プロトン性の極性溶媒、例えばＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、好ましくはＴＨＦ中の溶液において、有機又は無機塩基の存在下に、好ましくは炭酸セシウムなどの炭酸塩型塩基の存在下に、−８０°Ｃ〜１００°Ｃの温度で、好ましくは周囲温度で、撹拌下に実施する。
（ｉｉ）  次に場合により、ＸがＨ又はＭを表すとき、
−  有機の非プロトン性の極性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、好ましくはアセトニトリル中の、ハロゲン化トリメチルシラン、好ましくは臭化トリメチルシラン（Ｍｅ３ＳｉＢｒ）の作用（その操作は好ましくは、反応混合物を−８０°Ｃ〜１００°Ｃの温度に、好ましくは約０°Ｃに保ちながら、ハロゲン化トリメチルシランをゆっくり添加することによって実施する）によって、
−  次に、反応混合物に添加した無水ＭｅＯＨの作用によって、
−ＰＯ３Ｍｅ２末端基を有する（ｉ）で得たデンドリマーを、−ＰＯ３Ｈ２末端基を有する相当するデンドリマーに変換することからなる工程。
（ｉｉｉ）  次に場合により、ＸがＭを表すとき、−ＰＯ３Ｈ２末端基を有する（ｉｉ）で得たデンドリマーを、−ＰＯ３Ｍｅ２末端基を有する相当するデンドリマーの塩に変換することからなる工程。
【０２１２】
より正確には、デンドリマーが式（Ｉ−１）：
【化１６６】
2008508244.tif 000167
（式中、§、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、＜は、前に定義のとおりである）
で表されるとき、
工程（ｉ）は、式：
【化１６７】
2008508244.tif 000168
（式中、Ｙは：
−  −Ｊ−Ｋ−Ｌ’（式中、Ｌ’は-ＣＨＯ又は-ＣＨ＝ＮＲ基を表す）；
−  又は−Ｃｌ；
のいずれかを表す）
で表される相当するデンドリマーｎへの、
式Ｚ−ＰＯ３Ｍｅ２（式中、Ｚはそれぞれ：
−  Ｙが−Ｊ−Ｋ−Ｌ’を表すときは、Ｈ−；
−  又はＹがＣｌを表すときは、Ｈ−Ｊ−Ｋ−Ｌ−；
のいずれかを表す）
で表される化合物の反応を含み、
（ｉｉ）  次に場合により、ＸがＨ又はＭを表すときは、（ｉ）で得た式（ＩＩＩ−１）（式中、Ｘはメチル基を表す）で表されるデンドリマーを、下記反応図式：
【化１６８】
2008508244.tif 000169
（式中、§、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ｎ、ｍ、＜は、前に定義のとおりである）
に従って、
式（Ｉ−１）（式中、Ｘは水素原子を表す）に相当するデンドリマーに変換することからなる工程、
（ｉｉｉ）  次に場合により、ＸがＭを表すときは、（ｉｉ）で得た式（ＩＶ−１）で表されるデンドリマーを、相当する塩に変換することからなる工程を含む。
【０２１３】
式（ＩＩＩ−１）で表される生成物は、下記の方法のいずれか一つにより、工程（ｉ）に従って得られる：
【０２１４】
工程（ｉ）の第１の選択肢によれば、式（ＩＩＩ−１）で表される生成物は下記反応： 
【化１６９】
2008508244.tif 000170
（式中、§、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｌ’、ｍ、ｎ、＜は、前に定義のとおりである）
によって得られる。
【０２１５】
この反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，４８３４に記載する方法を適用するか又は適合させることによって実施することができる。
【０２１６】
より正確には、この反応は、場合により非プロトン性の極性溶媒、例えばＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム又はアセトニトリル中の溶液であり、好ましくは溶媒なしで、有機又は無機の塩基、好ましくはトリエチルアミンなどの含窒素塩基の存在下に、−８０°Ｃ〜１００°Ｃの温度で、好ましくは周囲温度で、撹拌下に実施する。
【０２１７】
式（ＶＩ）で表される化合物は、市販品として入手可能（Ａｌｄｒｉｃｈ）であるか又はそれ自体周知の方法により製造することができる。
【０２１８】
式（Ｖ）で表されるデンドリマーは、市販品として入手可能（Ａｌｄｒｉｃｈ）であるか又はそれ自体周知の方法により製造することができる。
【０２１９】
第２の選択肢によれば、式（ＩＩＩ−１）で表される化合物は、下記反応：
【化１７０】
2008508244.tif 000171
（式中、
§、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ｍ、ｎは前に定義のとおりである）
により得られる。
【０２２０】
この反応は、場合により非プロトン性の極性溶媒、例えばＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、好ましくはＴＨＦ中の溶液で、有機又は無機の塩基、好ましくは炭酸セシウムなどの炭酸塩型塩基の存在下に、−８０°Ｃ〜１００°Ｃの温度で、好ましくは周囲温度で、撹拌下に実施する。
【０２２１】
式（ＶＩＩ）で表されるデンドリマーは、市販品として入手可能（Ａｌｄｒｉｃｈ）であるか又はそれ自体周知の方法により製造することができる。
【０２２２】
式（Ｖ）又は（ＶＩＩ）で表されるデンドリマーは、特に：
【化１７１】
2008508244.tif 000172
から選択することができる。
【０２２３】
より正確には、本発明のデンドリマーが、下記式（Ｉ−２）：
【化１７２】
2008508244.tif 000173
（式中、§、Ａ’、Ｂ’、Ｃ、Ｎ、Ｐ、Ｘ、Ｌ’’、ｍ、ｎは、前に定義のとおりである）
【０２２４】
又は下記式（Ｉ−３）：
【化１７３】
2008508244.tif 000174
（式中、§、Ａ’’、Ｎ、Ｐ、Ｘ、Ｌ’’、ｍ、ｎは、前に定義のとおりである）
によって表されるとき、
その方法は、式：
【化１７４】
2008508244.tif 000175
（式中、Ｒは、＞アルキル基である）
で表される相当するデンドリマーｎへの、
式Ｈ−ＰＯ３Ｍｅ２（ＶＩ）で表される化合物との反応を含む工程（ｉ）
を含む。
【０２２５】
この反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，４８３４に記載される方法を適用するか又は適合させることにより実施することができる。
【０２２６】
より正確には、この反応は、場合により非プロトン性の極性溶媒、例えばＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル中の溶液であり、好ましくは溶媒なしで、有機又は無機の塩基、好ましくはトリエチルアミンなどの含窒素塩基の存在下に、−８０°Ｃ〜１００°Ｃの温度で、好ましくは周囲温度で、撹拌下に実施する。
【０２２７】
式（ＶＩ）で表される化合物は、市販品として入手可能（Ａｌｄｒｉｃｈ）であるか又はそれ自体周知の方法により製造することができる。
【０２２８】
式：
【化１７５】
2008508244.tif 000176
で表されるデンドリマーは、式：
【化１７６】
2008508244.tif 000177
で表される、相当する市販のデンドリマーから、
末端−ＮＨ２基を、所要の−Ｎ＝Ｒ末端官能基に変換することを可能にする、それ自体周知の任意の反応を適用するか又は適合させることによって得ることができる。そのような方法は、当業者の範囲内で、特にＬａｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（前記）により記載されている。
【０２２９】
式（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）で表されるデンドリマーは、市販品として入手可能であり、特に、ＤＡＢ又はＰＡＭＡＭ型デンドリマーから選択することができる。
（ｉｉ）  その方法は、次に場合により、ＸがＨ又はＭを表すとき、（ｉ）で得た式（ＩＩＩ−２）又は（ＩＩＩ−３）で表されるデンドリマー（式中、Ｘはメチル基を表す）を、下記反応図式：
【化１７７】
2008508244.tif 000178
に従って、式（Ｉ）で表される相当するデンドリマー（式中、Ｘは水素原子を表す）に変換することからなる工程、
（ｉｉｉ）  次に場合により、ＸがＭを表すとき、（ｉｉ）で得た式（ＩＶ）のデンドリマーを、相当する塩に変換することからなる工程を含む。
【０２３０】
すべての場合に、反応（ｉｉ）は：
−  有機非プロトン性の極性溶媒、例えばアセトニトリル、クロロホルム又はジクロロメタン、好ましくはアセトニトリル中で、ハロゲン化トリメチルシラン、好ましくは臭化トリメチルシラン（Ｍｅ３ＳｉＢｒ）の作用（その操作は好ましくは、反応混合物を−８０°Ｃ〜１００°Ｃの温度に、好ましくは約０°Ｃに保ちながら、ハロゲン化トリメチルシランをゆっくり添加することにより実施される）によって、
−  次に、反応混合物に添加した無水ＭｅＯＨの作用によって、
実施される。
【０２３１】
工程（ｉｉｉ）において、デンドリマーの酸性塩は、Ｚが水素原子を表す末端鎖を有するデンドリマーから、周知の方法を適用するか又は適合させることによって、塩基を添加して得ることができる。操作は好ましくは、適当なプロトン性又は非プロトン性の極性溶媒、例えばアルコール、水、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ＤＭＦ、好ましくは水中の溶液で、所望の塩に応じて、有機又は無機の塩基、例えば水酸化物、炭酸塩、含窒素塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムの存在下に、撹拌下に実施される。
【０２３２】
式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）で表されるデンドリマーに対して前記末端官能基の異なる末端基を有する出発デンドリマーを使用する場合、その方法は、前記の基を前記の所望の官能基に変換することを可能にする追加の予備工程を含む。例えば、カルボン酸又はヒドロキシル型の末端基を有するデンドリマーの場合においては、前記のカルボン酸又はヒドロキシル型の末端基を、式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）で表されるデンドリマーに相当する−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＲ又は−ＰＳＣｌ２型の官能基に変換することを可能にする任意の反応を実施することで十分である。そのような反応は、当業者に知られているか、及び／又はＬａｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ（前記）により検討された反応を適用するか又は適合させることによって実施することができる。
【０２３３】
第０世代のデンドリマーを得るために、上の反応は、所望の官能性を有する、核から操作する同じ様態で実施することができる。例えば、世代反応は、ＰＳＣｌ３、Ｐ３Ｎ３Ｃｌ６、Ｐ４Ｎ４Ｃｌ８、又は
【化１７８】
2008508244.tif 000179
の核から操作して実施することができる。
【０２３４】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１７９】
2008508244.tif 000180
（式中、
Ｚは、Ｈ又は−ＪＨ官能基の保護基を表し；これらの保護基はそれ自体知られており、上述のＧｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．又はＭｃＯｍｉｅ  ｅｔ  ａｌ．において確認することができる。好ましくは、Ｊが酸素原子を表すとき、ＺはＴＢＤＭＳ基（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル基）を表す。
Ｊは、酸素原子、硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
Ｋは、−アリール−、−ヘテロアリール−、−アルキル−基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−アラルキル基によって置換することができ；
Ｌは、１〜６個の構成員を有する直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合により、ヘテロ原子、好ましくは窒素原子から選択することができ、及び／又は、場合により１個以上の二重又は三重結合を含有することがあり、前記の各結合は場合により、−ＯＨ、−ＮＲＲ’、−Ｏアルキル、−アルキル、−Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−アリール、−アラルキルから選択した１個以上の置換基によって置換されることがあり、
Ｒ、Ｒ’は、同一か又は異なり、互いに独立に、水素原子又は−アルキル、−アリール、−アラルキル基を表し、
上の式（ＶＩＩＩ）において、Ｊは好ましくは酸素原子を表し、
上の式（ＶＩＩＩ）において、Ｋは好ましくはフェニル核を表し、場合により置換されることがあり；更により好ましくは、Ｋは非置換のフェニル核を表し、
上の式（ＶＩＩＩ）において、Ｌは好ましくは−アルキル−基（場合により、−ＯＨ基によって置換されるることがある）、又は−アルケニル−基を表し；更により好ましくは、Ｌは−アルキル−基を表す）
で表される化合物について、
これらは次のようにして得ることができる：
【化１８０】
2008508244.tif 000181
（式中、Ｚ，Ｊ，Ｋ，Ｌは前に定義のとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表す）
【０２３５】
式（ＶＩＩＩ）で、Ｚ＝Ｈの場合において、式（ＶＩＩＩ）で表される生成物は、Ｚが保護基である式（ＶＩＩＩ）で表される生成物から、保護基Ｚの脱保護のための任意の周知方法、特にＧｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．又はＭｃＯｍｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（前記）に記載された方法を適用するか適合させることによって得られる。特に、Ｊ＝Ｏ及びＺ＝ＴＢＤＭＳの場合に、その方法は、テトラブチルアンモニウムフルオリド、好ましくは２当量のテトラブチルアンモニウムフルオリドの作用によって、撹拌下に、非プロトン性の極性溶媒、例えばＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、好ましくはＴＨＦ中の溶液で、−８０°Ｃ〜１００°Ｃの温度で、好ましくは周囲温度で、実施される。
【０２３６】
Ｚが保護基である式（ＶＩＩＩ）で表される生成物は、式（ＩＸ）で表される生成物から、特にＢ．Ａ．Ａｒｂｕｚｏｖ，Ｐｕｒｅ  ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９６４，９，３０７に記載されるＡｒｂｕｚｏｖ反応、又は任意の等価な反応を適用するか適合させることによって得られる。特に、式（ＩＸ）で表される生成物は、式：
【化１８１】
2008508244.tif 000182
で表される亜リン酸トリメチルの存在下に、撹拌下に、非プロトン性の極性溶媒、例えばＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル中の溶液で、好ましくは溶媒なしで、−８０°Ｃ〜１５０°Ｃの温度で、好ましくは約８０°Ｃで反応される。
【０２３７】
式（ＩＸ）で表される生成物は、Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．によりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４２８５−４２９６に記載された方法を適用するか又は適合させることによって得ることができる。
【０２３８】
特に、その方法は次のように実施することができる：
【化１８２】
2008508244.tif 000183
（式中、Ｚ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｈａｌは、上記定義のとおりであり、Ｌ’’は、水素原子及び炭素原子が形式的に脱離した場合にＬに相当する基を表す）
【０２３９】
式（ＩＸ）で表される生成物は、式（ＸＩＶ）で表される生成物から、トリフルオロアセテート基をハロゲン原子、特に臭素原子により置換するための任意の周知の反応を適用するか又は適合させることによって、例えば撹拌下にＬｉＢｒの作用によって、非プロトン性の極性溶媒、例えばＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、好ましくはＴＨＦ中の溶液で、許容可能な反応収率を得るのに必要な時間、例えば５〜２０時間還流下に、得られる。
【０２４０】
式（ＸＩＶ）で表される生成物は、式（ＸＩＩＩ）で表される生成物から、ヒドロキシ官能基をトリフルオロアセテート基により置換するための任意の周知の反応を適用するか又は適合させることによって、特に撹拌下にトリフルオロ酢酸無水物（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏの作用によって、非プロトン性の極性溶媒、例えばＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、好ましくはＴＨＦ中の溶液で、許容可能な反応収率を得るのに必要な時間、例えば５分〜５時間還流下に、得られる。
【０２４１】
式（ＸＩＩＩ）で表される生成物は、式（ＸＩＩ）で表される生成物から、アルデヒド官能基を水酸基に還元するための任意の周知の反応を適用するか又は適合させることによって、特にＮａＨＢＯ４などの還元剤又は任意の等価な作用物質の作用によって、プロトン性又は非プロトン性の極性溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦ、アルコール、水、好ましくはＴＨＦ／ＥｔＯＨ混合物（５／１）中の溶液で、許容可能な反応収率を得るのに必要な時間、例えば1時間〜１０日間還流下に、得られる。
【０２４２】
式（ＸＩＩ）で表される生成物は、式(ＸＩ）で表される生成物から、保護基Ｚ又は任意の他の適当な保護基により−ＪＨ官能基を保護するための任意の周知の反応を適用するか又は適合させることによって、上述のＧｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．又はＷｕｔｓ  ｅｔ  ａｌ．により記載された方法を適用するか又は適合させることによって得られる。ＴＢＤＭＳによる保護の場合、操作は、特にＣｌ−ＴＢＤＭＳ（ＸＶ）の作用によって、撹拌下に、非プロトン性の極性溶媒、例えばＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、好ましくはジクロロメタン中の溶液で、トリエチルアミンなどの塩基（２当量）の存在下に、−８０°Ｃ〜１００°Ｃの温度で、好ましくは周囲温度で実施される。
【０２４３】
式（ＸＩ）で表される生成物は、市販品として入手可能であり、特にＡｌｄｒｉｃｈから得ることができる。
【０２４４】
上の方法の記載において、二つの基がそれぞれ、出発物質及び最終生成物に含まれ、それらの構造が同一であり、一方を他方から得ることができる場合、二つの基は「相当する」ものであると言う。
【０２４５】
場合により、前記の方法は更に、工程（ｉ）、（ｉｉ）若しくは（ｉｉｉ）で得られた生成物又は工程（ｉ）、（ｉｉ）若しくは（ｉｉｉ）で形成された最終中間生成物を単離することからなる工程を含むことがある。
【０２４６】
このようにして製造した化合物は、反応混合物から通常の方法で回収することができる。例えば、化合物は、反応混合物から溶媒を蒸留することによって、又は、必要に応じて、溶液混合物から溶媒を蒸留後、残留物を水に注ぎ入れて、水に不混和性の有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を蒸留することによって回収することができる。更に必要に応じて、生成物は更に、多様な技術、例えば再結晶、再沈殿又は多様なクロマトグラフィー技術、特にカラムクロマトグラフィー又は分取用薄層クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２４７】
基本又は中間生成物は、周知の方法、例えば参照実施例に記載する方法又はそれらの自明な等価物を適用するか又は適合させることによって製造できる。
【０２４８】
本発明に使用するビスホスホノデンドリマーは下記のようにして製造することができる。製造方法の記載を容易にするために以下に定義する。
【０２４９】
第ｎ世代のビスホスホノデンドリマーは：
−  結合価ｍの中心核§；
−  場合により核の周囲の樹状構造の世代鎖；
−  各世代鎖の末端にある又は、あてはまる場合には、、核の周囲の各結合の末端にある中間鎖；及び
−  各中間鎖の末端にある末端基であって、あてはまる場合には、、前記末端基が式：
【化１８３】
2008508244.tif 000184
（式中、
−Ａ１＜は、−ＣＲ＜基又は、−ヘテロ原子＜を表し；
各Ａ２は、同一か又は異なり、独立に、単結合又は１〜６個の構成員を有する直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合により、ヘテロ原子、好ましくは窒素原子から選択されることがあり、各構成員は場合により、−アルキル、−Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アリール、−アラルキルから選択される１個以上の置換基によって置換することができ；
各Ｘは、各ホスホノ基について同一か又は異なり、−アルキル、−アリール基、−Ｈ、又は／Ｍ＋（式中、Ｍ＋はカチオンである）を表し、
ｍは、１を超えるか又は等しい整数を表し；
ｎは、０〜１２の整数を表し；
＜は、Ａ１上に位置する２個の結合を表す）
によって表されることを特徴とする末端基、
を含むものと特徴付けることができる。
【０２５０】
好ましくは、用いるデンドリマーは、デンドリマーの表面に−（Ａ１）＜［Ａ２−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＸ）２］２末端基をグラフト化した、市販品として入手可能なデンドリマーに相当する。
【０２５１】
前記の市販品として入手可能なデンドリマーは特に、上述のデンドリマーから選択される。
【０２５２】
Ａ１は好ましくは、−ＣＨ＜又は−Ｎ＜基を表す。
【０２５３】
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＸ）２基は好ましくは、ジェム位に存在する。
【０２５４】
Ｘは好ましくは、−メチルなどの−アルキル基を表す。
【０２５５】
Ａ２は好ましくは、−Ｍｅ−を表す。
【０２５６】
中心核§は、結合価ｍの少なくとも１個の原子によって構成される。
【０２５７】
中心核§は、１を超えるか又は等しい結合価ｍを有する任意の原子又は基から選択することができる。§は好ましくは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。
【０２５８】
Ｍ＋は、原子、例えば金属原子のカチオンであるか、又はカチオン型で安定であることができる任意の基に由来するカチオンである。前記カチオンは特に、含窒素塩基の塩、特にアンモニウム塩、単独又は混合物で、特にカチオン界面活性剤との混合物から選択することができる。
【０２５９】
Ｍ＋は好ましくは、周期表のＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ族の元素のカチオンを表し；Ｍは好ましくは、ナトリウム、カリウム、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム及びアルミニウム、更により好ましくは、ナトリウム、リチウム及びカリウム原子から選択される。
【０２６０】
もう一つの好ましい態様によれば、Ｍ＋は、ＨＮＥｔ３＋などの含窒素塩基のカチオンを表す。
【０２６１】
核§は好ましくは、下記の基：
【化１８４】
2008508244.tif 000185
から選択される。
【０２６２】
中心核§は好ましくは、式：
【化１８５】
2008508244.tif 000186
である。
ｍは、１〜２０の整数、特に１〜１０の整数、より特に１〜８の整数、更により好ましくは３〜８の整数、及びより特に、３、４又は６を表す。
ｎは、デンドリマーの世代数を表し、それは０〜１２の整数、好ましくは０〜３の整数を表す。
【０２６３】
世代鎖は、モノホスホノデンドリマーについて与えられる定義に従い、前記定義のものから選択される。
【０２６４】
世代鎖は、同一か又は異なり、好ましくは式：
【化１８６】
2008508244.tif 000187
（式中、
Ａは、酸素原子、硫黄原子、リン原子又は−ＮＲ−基を表し；
Ｂは、−アリール−、−ヘテロアリール−、−アルキル−基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−アラルキル基によって置換することができ；
Ｃは、炭素原子を表し、
Ｄ及びＥは、同一か又は異なり、独立に水素原子、−アルキル、−Ｏアルキル、−アリール、−アラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−アラルキル基によって置換することができ；
Ｇは、硫黄原子、酸素原子、窒素原子、セレン原子、テルル原子又は＝ＮＲ基を表し；
Ｎは窒素原子を表し；
Ｐはリン原子を表す）
によって表される。
【０２６５】
前記一般式（Ｃ１）において、Ａは好ましくは、酸素原子を表す。
【０２６６】
前記一般式（Ｃ１）において、Ｂは好ましくは、フェニル核を表し、場合によりハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−アラルキル基によって置換されることがあり；更により好ましくは、Ｂは非置換のフェニル核を表す。
【０２６７】
前掲の一般式（Ｃ１）において、Ｄは好ましくは、水素原子を表す。
【０２６８】
前掲の一般式（Ｃ１）において、Ｅは好ましくは、−アルキル基を表す。
【０２６９】
前記一般式（Ｃ１）において、Ｇは好ましくは、硫黄原子を表す。
【０２７０】
もう一つの好ましい態様によれば、世代鎖は、式：
【化１８７】
2008508244.tif 000188
（式中、
Ａ’及びＢ’は独立に、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−基を表し、それぞれは場合により、−アルキル、−Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アリール、−アラルキルから選択される１個以上の置換基によって置換されることがあり；
Ｒ、Ｒ’は前に定義のとおりである）
によって表される。
【０２７１】
Ａ’は好ましくは−アルキル−を表し、更により好ましくは−エチル−を表す。Ｂ’は好ましくは−アルキル−を表し、更により好ましくは−エチル−を表す。
【０２７２】
Ｒは好ましくは水素原子を表す。
【０２７３】
もう一つの好ましい態様によれば、世代鎖は、式：
【化１８８】
2008508244.tif 000189
（式中、
Ａ’’は、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−基を表し、それぞれは場合により、−アルキル、−Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アリール、−アラルキル（式中、ＲＲ’は前に定義のとおりである）から選択される１個以上の置換基によって置換されるることがある）
によって表される。
【０２７４】
Ａ’’は好ましくは−アルキル−を表し、更により好ましくは−プロピル−を表す。
【０２７５】
もう一つの好ましい態様によれば、第０世代のデンドリマーは世代鎖を含まない。特に、世代鎖が諸式（Ｃ１’）又は（Ｃ１’’）によって表される場合、第０世代の相当するデンドリマーは世代鎖を含まない。
【０２７６】
中間鎖は、モノホスホノデンドリマーについて定義した中間鎖から選択される。
【０２７７】
中間鎖は好ましくは、それらの末端に単結合を有する。
【０２７８】
中間鎖は、同一か又は異なり、好ましくは前記定義の式：
【化１８９】
2008508244.tif 000190
によって表される。
【０２７９】
前記式（Ｃ２）において、Ｊは好ましくは酸素原子を表す。
【０２８０】
前記式（Ｃ２）において、Ｋは好ましくは、フェニル核を表し、場合により置換されることがあり；更に好ましくは、Ｋは非置換のフェニル核を表す。
【０２８１】
前記式（Ｃ２）において、Ｌは好ましくは、−（ａｌｋ）ａ−基を表し、又はＬは−Ｃ（Ｄ）＝Ｎ−Ｎ（Ｅ）−（ａｌｋ）ａ−基：
（式中、Ｃは炭素原子を表し、
Ｄ及びＥは、同一か又は異なり、独立に、水素原子、−アルキル、−Ｏアルキル、−アリール、−アラルキル基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−アラルキル基によって置換することができ；
ａは０又は１を表し；
Ｒ、Ｒ’は前に定義のとおりである）
を表す。
【０２８２】
もう一つの好ましい態様によれば、中間鎖は式：
【化１９０】
2008508244.tif 000191
（式中、Ａ’、Ｂ’、Ｒ、Ｒ’は前に定義のとおりである）
によって表される。
【０２８３】
Ａ’は好ましくは−アルキル−を表し；更により好ましくは−エチル−を表す。
【０２８４】
Ｂ’は好ましくは−アルキル−を表し；更により好ましくは−エチル−を表す。
【０２８５】
Ｒは好ましくは水素原子を表す。
【０２８６】
もう一つの好ましい態様によれば、中間鎖は式：
【化１９１】
2008508244.tif 000192
（式中、Ａ’’は前に定義のとおりである）
によって表される。
【０２８７】
Ａ’’は好ましくは−アルキル−基を表し；更により好ましくは−プロピル−を表す。
【０２８８】
世代鎖は好ましくは同一である。
【０２８９】
前掲の諸式（Ｃ１）及び（Ｃ２）において、Ｊ及びＫは好ましくはそれぞれＡ、Ｂに等しい。
【０２９０】
ビスホスホノデンドリマーは好ましくは下記式（Ｉ−１ｉ）：
【化１９２】
2008508244.tif 000193
（式中、
§、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｊ、Ｋ、Ｘ、Ａ２、ｍ、ｎは前に定義のとおりであり、｛  ｝ｎは前記デンドリマーの世代鎖ｎの樹状構造を示し、ａは０又は１を表し；Ａ２は好ましくは−アルキル−基を表す）
によって表すことができる。
【０２９１】
ビスホスホノデンドリマーは好ましくは下記式（Ｉ−１ｉｉ）：
【化１９３】
2008508244.tif 000194
（式中、
§、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｊ、Ｋ、Ｘ、Ａ２、ｍ、ｎは前に定義のとおりであり、｛  ｝ｎは前記デンドリマーの世代鎖ｎの樹状構造を示し、ａは０又は１を表し；Ａ２は好ましくは単結合を表す）
によって表すことができる。
【０２９２】
もう一つの好ましい態様によれば、ビスホスホノデンドリマーは下記式（Ｉ−２）：
【化１９４】
2008508244.tif 000195
（式中、
§、Ａ’、Ｂ’、Ｃ、Ｎ、Ｐ、Ｘ、Ａ２、ｍ、ｎは前に定義のとおりであり、｛  ｝ｎは前記デンドリマーの世代鎖ｎの樹状構造を示す）
によって表すことができる。
【０２９３】
もう一つの好ましい態様によれば、ビスホスホノデンドリマーは下記式（Ｉ−３）：
【化１９５】
2008508244.tif 000196
（式中、
§、Ａ’’、Ｎ、Ｐ、Ｘ、Ａ２、ｍ、ｎは前に定義のとおりであり、｛  ｝ｎは前記デンドリマーの世代鎖ｎの樹状構造を示す）
によって表すことができる。
【０２９４】
−ａｌｋ、−アルキル又は−アルキル−、−アルケニル又は−アルケニル−、−アルキニル又は−アルキニル−基は上述の意味を有する。
【０２９５】
ハロゲン原子（Ｈａｌ）のうちで、より特には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子、好ましくはフッ素原子に言及することができる。
【０２９６】
−アリール又は−アリール−、−アラルキル（−アルキルアリール）、−ヘテロアリール又は−ヘテロアリール−基は上述の意味を有する。
【０２９７】
「相当するデンドリマー」とは、同じ核、世代鎖、中間鎖及び別個の末端基を有するデンドリマーを意味する。
【０２９８】
ビスホスホノデンドリマーは、−ＰＯ３Ｘ２官能基、特に−（Ａ１）＜［Ａ２−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＸ）２］２のグラフト化を可能にする、それ自体周知の及び／又は当業者の範囲内の任意の方法を、特にＬａｒｏｃｋによりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂ．，１９８９に記載された方法を適用するか若しくは適合させることによって又は以下の実施例に記載する方法を適用するか若しくは適合させることによって製造することができる。
【０２９９】
下記の反応において、反応性の官能基が最終生成物に所望される場合、反応へのそれらの望ましくない関与を回避するために、反応性の官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、カルボキシ基を保護することが必要なことがある。通常の保護基は、標準的手順に従って使用することができる。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３を参照せよ。
【０３００】
−Ａ１＜［Ａ２−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＸ）２］２末端基を含む本発明のデンドリマーの製造方法は：
（ｉ）  −ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＲ、−ＮＨ２又は−Ｐ（＝Ｇ）Ｃｌ２末端基を有する相当するデンドリマーの、
１又は２個の−ＰＯ３Ｘ２官能性を有する相当する化合物との反応；
（ｉｉ）  次に場合により、ＸがＨ又はＭを表すとき、−ＰＯ３Ｍｅ２末端官能基を有する（ｉ）で得たデンドリマーを、−Ａ１＜［Ａ２−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２］２末端基を有する相当するデンドリマーに変換することからなる工程、
（ｉｉｉ）  次に場合により、ＸがＭを表すとき、−Ａ１＜［Ａ２−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２］２末端基を有する（ｉｉ）で得たデンドリマーを、−Ａ１＜［Ａ２−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２］２末端基を有する相当するデンドリマーの塩に変換することからなる工程、
を含む。
【０３０１】
相当する出発デンドリマーは、市販品として入手可能（Ａｌｄｒｉｃｈ）であるか又はそれ自体周知の方法に従って製造することができる。
【０３０２】
より正確には、工程（ｉ）は次の選択肢に従って実施することができる：
【０３０３】
第１の選択肢によれば、ビスホスホノデンドリマーが式（Ｉ−１ｉ）：
【化１９６】
2008508244.tif 000197
（式中、§、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｊ、Ｋ、Ａ２、Ａｌｋ、Ｘ、ａ、ｍ、ｎ、＜は前に定義のとおりである）
で表されるとき、
工程（ｉ）は、式：
【化１９７】
2008508244.tif 000198
（式中、Ｙは−Ｃｌを表す）
で表される同じ世代ｎの相当するデンドリマーへの、
式：
【化１９８】
2008508244.tif 000199
で表される化合物の反応を含む。
【０３０４】
この反応は、非プロトン性の極性溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はアセトン、好ましくはＴＨＦ中の溶液で、炭酸セシウムなどの有機又は無機塩基の存在下に、−８０°Ｃ〜１００°Ｃの温度で、好ましくは周囲温度で、撹拌下に実施される。
【０３０５】
式（ＩＩ−１ｉ）において、Ｇは好ましくはＳを表す。
【０３０６】
式（ＩＩ−１ｉ）で表されるデンドリマーは好ましくは：ＳＰＣｌ３、Ｐ３Ｎ３Ｃｌ６、
【化１９９】
2008508244.tif 000200
から選択される。
【０３０７】
第２の選択肢によれば、デンドリマーが式（Ｉ−２’）又は（Ｉ−３）：
【化２００】
2008508244.tif 000201
（式中、§、Ａ’、Ａ’’、Ｂ’、Ｂ’’、Ｃ、Ｎ、Ｐ、Ａ２、Ｘ、ｍ、ｎ、＜は前に定義のとおりである）
によって表されるとき、
工程（ｉ）は、
式：
【化２０１】
2008508244.tif 000202
で表される同じ世代ｎの相当するデンドリマーへの、
式：
【化２０２】
2008508244.tif 000203
で表される化合物の、
式：
【化２０３】
2008508244.tif 000204
で表される相当する化合物存在下での反応を含む。
【０３０８】
この反応は、場合により水溶液に希釈して、−５°Ｃと混合物の還流温度との間の温度で、撹拌下に実施されることがある。
【０３０９】
式（ＩＶ）及び（Ｖ’）で表される化合物は、市販品として入手可能（Ａｌｄｒｉｃｈ）であるか又は、それ自体周知の方法に従って製造することができる。
【０３１０】
式（ＩＩ−２’）及び（ＩＩ−３）で表されるデンドリマーは、市販品として入手可能（Ａｌｄｒｉｃｈ）である。それらは好ましくは、上述のＤＡＢ又はＰＡＭＡＭ型のものである。
【０３１１】
第３の選択肢によれば、デンドリマーが式（Ｉ−１ｉｉ）：
【化２０４】
2008508244.tif 000205
（式中、
§、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｘ、Ａ２、ｍ、ｎ、ａは前に定義のとおりである）
によって表されるとき、
工程（ｉ）は式：
【化２０５】
2008508244.tif 000206
（式中、Ｌ’は-ＣＨＯ基を表す）
で表される相当するデンドリマーへの、
式：
【化２０６】
2008508244.tif 000207
（式中、ａｌｋは、式（Ｉ−１ｉｉ）で前に定義のａｌｋに相当し、アルケニル基を現わす）
で表される化合物の、
式：
【化２０７】
2008508244.tif 000208
で表される化合物存在下での反応を含む。
【０３１２】
この反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，４８３４に記載された方法を適用するか又は適合させることによって実施することができる。
【０３１３】
好ましくは、その操作は、極性の非プロトン性溶剤、例えばＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、又はアセトニトリル、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２中で、デンドリマーへの（ＶＩ’）及び（ＶＩＩ’）の同時添加により、−８０°Ｃ〜５０°Ｃの温度で、好ましくは約０°Ｃで実施される。
【０３１４】
式（ＶＩ’）及び（ＶＩＩ’）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか又はそれ自体周知の方法に従って製造することができる。
【０３１５】
式（ＩＩ−１ｉｉ）で表されるデンドリマーは好ましくは：ＳＰＣｌ３、Ｐ３Ｎ３Ｃｌ６、
【化２０８】
2008508244.tif 000209
から選択される。
【０３１６】
Ｘ＝Ｈ又はＭのデンドリマー化合物を得るために、工程（ｉ）は好ましくは、Ｘ＝Ｍｅの場合の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（ＶＩ）で表される試薬を用いて実施される。工程（ｉｉ）は次いで、Ｘ＝Ｍｅの場合の（ｉ）で得た式（Ｉ−１ｉ）、（Ｉ−２’）、（Ｉ−３’）、（Ｉ−１ｉｉ）で表される化合物から出発して実施される。
【０３１７】
工程（ｉｉ）は好ましくは：
−  有機非プロトン性の極性溶媒、例えばアセトニトリル、クロロホルム又はジクロロメタン、好ましくはアセトニトリル中で、ハロゲン化トリメチルシラン、好ましくは臭化トリメチルシラン（Ｍｅ３ＳｉＢｒ）の作用（その操作は好ましくは、反応混合物を−８０°Ｃ〜５０°Ｃの温度に、好ましくは約０°Ｃに保ちながら、ハロゲン化トリメチルシランをゆっくり添加することによって実施される）によって、
−  次にその反応混合物に添加する無水ＭｅＯＨの作用によって、
実施される。
【０３１８】
工程（ｉｉｉ）において、ビスホスホノデンドリマーの酸性塩は、Ｘが水素原子を表す末端基を有するビスホスホノデンドリマーから、塩基を添加することによる周知の方法を適用するか又は適合させることによって得ることができる。その操作は好ましくは、撹拌下に、適当な極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール類、水、好ましくは水中の溶液で、所望の塩に応じて有機又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムの存在下に実施される。
【０３１９】
式（ＩＩ−１ｉ）、（ＩＩ−１ｉｉ）、（ＩＩ−２’）又は（ＩＩ−３）で表されるデンドリマーについて上述の末端官能基の異なる末端基を有する出発デンドリマーを用いる場合、その方法は、前記の基を前記の所望官能基に変換することを可能にする追加の予備的工程を含む。例えば、カルボン酸又はヒドロキシル型の末端基を有するデンドリマーの場合、前記カルボン酸又はヒドロキシル型の基を、式（ＩＩ−１ｉ）、（ＩＩ−１ｉｉ）、（ＩＩ−２’）又は（ＩＩ−３）で表されるデンドリマーに相当する−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＲ又は−ＰＳＣｌ２型の官能基に変換することを可能にする任意の反応を実施することで十分である。そのような反応は、当業者に知られているか及び／又はＬａｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（前記）により検討された反応を適用するか若しくは適合させることによって実施することができる。
【０３２０】
第０世代のデンドリマーを得るために、前記反応は、所望の官能性を有する核から操作することによって、同じ様態で実施することができる。例えば世代反応は、ＰＳＣｌ３、Ｐ３Ｎ３Ｃｌ６、Ｐ４Ｎ４Ｃｌ８、又は
【化２０９】
2008508244.tif 000210
の核から操作することによって実施することができる。
式（ＩＩＩ）：
【化２１０】
2008508244.tif 000211
（式中、
Ｘは、Ｈ、-アルキル、−アリール又はＭ＋基（式中、Ｍ＋はカチオンを表す）を表し；
Ｊは、酸素原子、硫黄原子、又は−ＮＲ−基を表し；
Ｋは、−アリール−、−ヘテロアリール−、−アルキル−基を表し、それぞれは場合により、ハロゲン原子又は−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−アラルキル基によって置換することができ；
各Ａ２は、同一か又は異なり、独立に、単結合又は１〜６個の構成員を有する直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を表し、前記の各構成員は場合により、ヘテロ原子、好ましくは窒素原子から選択することができ、各構成員は場合により、−アルキル、−Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アリール、−アラルキルから選択される１個以上の置換基によって置換することができ；
−ａｌｋ−はアルキル基を表し；
ａは０又は１を表し；
ここで、
−  前記式（ＩＩＩ）において、Ｊは好ましくは酸素原子を表し；
−  前記式（ＩＩＩ）において、Ｋは好ましくは、フェニル核を表し、場合により置換されることがあり；更により好ましくは、Ｋは非置換のフェニル核を表し；
−  前記式（ＩＩＩ）において、−ａｌｋ−は好ましくは、−エチル−基を表し；
−  前記式（ＩＩＩ）において、Ａ２は好ましくは、−アルキル−基を表し、更により好ましくは、−メチル−を表し；
−  前記式（ＩＩＩ）において、Ｘは好ましくは、-Ｈ又は-Ｍｅをあらわす）
で表される化合物について、
これらの化合物は、式（ＶＩＩＩ’）で表される化合物から、次のようにして：
【化２１１】
2008508244.tif 000212
（式中、式（Ｖ’）において、−Ａ２’−は、Ａ２に相当する基である）
得ることができる。
【０３２１】
この反応は、それ自体周知の方法、特にＩ．Ｌｉｎｚａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，５８，８９７３−８９７８に記載された方法を適用するか又は適合させることによって実施することができる。その操作は特に、化合物（ＶＩＩＩ’）及び（ＩＶ）、次いで化合物（Ｖ’）を、場合により水溶液に希釈し、好ましくは−５〜２５°Ｃの温度で、好ましくは約０°Ｃで、ゆっくり添加することによって実施されることがある。反応混合物は次いで、周囲温度に適応するように放置され、次いで場合により還流下に反応させることがある。
【０３２２】
前記方法の記載において、二つの基がそれぞれ出発物質及び最終生成物に含まれて、それらの構造が同一であり、それらを互いから得ることができる場合、二つの基は「相当する」と言う。
【０３２３】
場合により、前記方法は更に、工程（ｉ）、（ｉｉ）、及び／又は（ｉｉｉ）で得る生成物を単離することからなる工程を含むことがある。
【０３２４】
このようにして製造した化合物は、反応混合物から通常の手段で回収することができる。例えば、化合物は、反応混合物から溶媒を蒸留することによって、又は、必要に応じて、溶液混合物から溶媒を蒸留後、残留物を水に注ぎ入れて、水に不混和性の有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を蒸留することによって回収することができる。更に必要に応じて、生成物を更に、多様な技術、例えば再結晶、再沈殿又は多様なクロマトグラフィー技術、特にカラムクロマトグラフィー又は分取用薄層クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０３２５】
本発明により使用する化合物が不斉中心を含有することができることは理解される。これらの不斉中心は独立に、Ｒ又はＳの立体配置にあることができる。本発明により使用するある種の化合物が更に幾何異性を有することは当業者に明らかである。本発明が前記式（Ｉ）で表される化合物の個々の幾何異性体及び立体異性体並びに前記のものの混合物（ラセミ混合物を含む）を含むことは理解されなければならない。これらの異性体は、その混合物から、周知の方法、例えばクロマトグラフィー技術又は再結晶技術を適用するか又は適合させることによって分離することができ、又はその中間体の適当な異性体から出発して別々に製造される。
【０３２６】
このテキストの目的に対して、互変異性型が、所定の基の引用、例えばチオ基／メルカプト基又はオキソ基／ヒドロキシ基に含まれることは理解される。
【０３２７】
本発明により使用する化合物は容易に製造することができるか、又は溶媒和物（例えば水和物）の形態で本発明の工程中につくることができる。本発明により使用する化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を用いて、水／有機溶媒の混合物からの再結晶によって容易に製造することができる。
【０３２８】
基本物質又は中間体は、周知の方法、例えば参照実施例に記載する方法又はその自明の化学的等価物を適用するか又は適合させることによって製造することができる。
【０３２９】
１個又は２個の核結合が世代鎖により占有されていない本発明のモノホスホノ又はビスホスホノデンドリマー、すなわち１個又は２個の枝が欠けているモノホスホノ又はビスホスホノデンドリマーは、実施例９１に記載するようにして製造される。簡単に言えば、モノホスホノ又はビスホスホノデンドリマーに対して上に既述したデンドリマーを伸ばす工程を実施する前に、世代鎖の伸長を許さない１個又は２個の基（例えば、フェノール基など）を核に結合するのである。
【図面の簡単な説明】
【０３３０】
《図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ、図１Ｆ、図１Ｇ》
【図１Ａ】抗ＣＤ３−ＦＩＴＣ抗体（Ｘ軸）及び抗ＣＤ５６−ＰＣ５抗体（Ｙ軸）で標識した初期ＰＢＭＣ集団に由来する、フローサイトメトリーにより分離した細胞の蛍光強度を表す図である。区分１はＣＤ３−ＣＤ５６＋細胞（２３％）に相当し、区分２はＣＤ３＋ＣＤ５６＋細胞（６％）に相当し、区分３はＣＤ３−ＣＤ５６−細胞に相当し、区分４はＣＤ３＋ＣＤ５６−細胞（５０％）に相当する。
【図１Ｂ】デンドリマーＧＣ１の存在下に培養し、抗ＣＤ３−ＦＩＴＣ抗体（Ｘ軸）及び抗ＣＤ５６−ＰＣ５抗体（Ｙ軸）で標識した初期ＰＭＢＣ集団に由来する、フローサイトメトリーにより分離した細胞の蛍光強度を表す図である。区分１はＣＤ３−ＣＤ５６＋細胞（７６％）に相当し、区分２はＣＤ３＋ＣＤ５６＋細胞（１４％）に相当し、区分３はＣＤ３−ＣＤ５６−細胞に相当し、区分４はＣＤ３＋ＣＤ５６−細胞（８％）に相当する。
【図１Ｃ】デンドリマーＧＣ１の存在下に培養し、抗ＣＤ１６−ＰＥ抗体（Ｘ軸）及び抗ＣＤ５６−ＰＣ５抗体（Ｙ軸）で標識した初期ＰＭＢＣ集団に由来する、フローサイトメトリーにより分離した細胞の蛍光強度を表す図である。区分１はＣＤ１６−ＣＤ５６＋細胞に相当し、区分２はＣＤ１６＋ＣＤ５６＋細胞に相当し、区分３はＣＤ１６−ＣＤ５６−細胞に相当し、区分４はＣＤ１６＋ＣＤ５６−細胞に相当する。
【図１Ｄ】デンドリマーＧＣ１の存在下に培養し、ＧＡＭ（ヤギ抗マウス）−ＦＩＴＣ抗体タグ付きの抗ＮＫＧ２Ｄ抗体（Ｘ軸）及び抗ＣＤ５６−ＰＣ５抗体（Ｙ軸）で標識した初期ＰＭＢＣ集団に由来する、フローサイトメトリーにより分離した細胞の蛍光強度を表す図である。区分１はＮＫＧ２Ｄ−ＣＤ５６＋細胞に相当し、区分２はＮＫＧ２Ｄ＋ＣＤ５６＋細胞に相当し、区分３はＮＫＧ２Ｄ−ＣＤ５６−細胞に相当し、区分４はＮＫＧ２Ｄ＋ＣＤ５６−細胞に相当する。
【図１Ｅ】デンドリマーＧＣ１の存在下に培養し、ＧＡＭ（ヤギ抗マウス）−ＦＩＴＣ抗体タグ付きの抗ＮＫｐ３０抗体（Ｘ軸）及び抗ＣＤ５６−ＰＣ５抗体（Ｙ軸）で標識した初期ＰＭＢＣ集団に由来する、フローサイトメトリーにより分離した細胞の蛍光強度を表す図である。区分１はＮＫｐ３０−ＣＤ５６＋細胞に相当し、区分２はＮＫｐ３０＋ＣＤ５６＋細胞に相当し、区分３はＮＫｐ３０−ＣＤ５６−細胞に相当し、区分４はＮＫｐ３０＋ＣＤ５６−細胞に相当する。
【図１Ｆ】デンドリマーＧＣ１の存在下に培養し、抗ＮＫｐ４４−ＰＥ抗体（Ｘ軸）及び抗ＣＤ５６−ＰＣ５抗体（Ｙ軸）で標識した初期ＰＭＢＣ集団に由来する、フローサイトメトリーにより分離した細胞の蛍光強度を表す図である。区分１はＮＫｐ４４−ＣＤ５６＋細胞に相当し、区分２はＮＫｐ４４＋ＣＤ５６＋細胞に相当し、区分３はＮＫｐ４４−ＣＤ５６−細胞に相当し、区分４はＮＫｐ４４＋ＣＤ５６−細胞に相当する。
【図１Ｇ】デンドリマーＧＣ１の存在下に培養し、ＧＡＭ（ヤギ抗マウス）−ＦＩＴＣ抗体タグ付きの抗ＣＤ８５ｊ（ＩＬＴ２）抗体（Ｘ軸）及び抗ＣＤ５６−ＰＣ５抗体（Ｙ軸）で標識した初期ＰＭＢＣ集団に由来する、フローサイトメトリーにより分離した細胞の蛍光強度を表す図である。区分１はＣＤ８５ｊ−ＣＤ５６＋細胞に相当し、区分２はＣＤ８５ｊ＋ＣＤ５６＋細胞に相当し、区分３はＣＤ８５ｊ−ＣＤ５６−細胞に相当し、区分４はＣＤ８５ｊ＋ＣＤ５６−細胞に相当する。
【０３３１】
《図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ》
【図２】図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ及び２Ｄはそれぞれ、４名の異なるドナーに由来する、ＧＣ１の存在下のＰＢＭＣ培養のリンパ球組成物を表す。Ｙ軸は、細胞数を単位：百万で表す。棒グラフＤ０は、実験開始時の細胞数を表し、棒グラフＧＣ１は、ＧＣ１存在下１５日間培養後に存在する細胞数を表し（ＮＫ細胞（縦線）、Ｔγδ細胞（白色）及びＴαβ細胞（点々））、対照の棒グラフは、標準培地存在下１５日間培養後に存在する細胞数を表す（ＮＫ細胞（縦線）、Ｔγδ細胞（白色）及びＴαβ細胞（点々））。
【０３３２】
《図３》
【図３】ＧＣ１存在下（＋ＧＣ１）又はＧＣ１不在下（−ＧＣ１）に４名の異なるドナー（白丸、黒丸、白三角、黒三角）からのＰＢＭＣ培養後に得たＮＫ細胞数を表す図である。Ｘ軸は、細胞数を単位：百万で表し、Ｙ軸は、培養時間（週）を表す図である。
【０３３３】
《図４Ａ、図４Ｂ》
【図４Ａ】可変濃度のＧＣ１存在下（Ｘ軸、単位：μＭ）にＰＢＭＣ培養によって得たＮＫ細胞数（Ｙ軸、単位：百万）を表す図である。
【図４Ｂ】は、標準培養液（０）、ＧＣ０、ＧＣ１、ＧＣ２又はアザビスホスホノ基単独（モノマー）存在下に、異なるドナー（白丸、黒丸）からのＰＢＭＣ培養によって得たＮＫ細胞数（Ｙ軸、単位：百万）を表す図である。
【０３３４】
《図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ》
【図５】図５Ａ及び５Ｂは、蛍光膜標識で標識したリンパ腫細胞Ｂ（図５Ａ）又は蛍光膜標識で標識した結腸癌腫（図５Ｂ）によって、ＧＣ１を用いて得たＮＫ細胞まで運ばれた蛍光（蛍光強度、Ｙ軸）を、時間（Ｘ軸、単位：分）の関数として表す。図５Ｃは、ＮＫ細胞による癌細胞（ｔａｒｇｅｔ）のトロゴサイトーシス（矢印）が見える、共焦点顕微鏡下に撮影した写真を表す。
【０３３５】
《図６Ａ、図６Ｂ》
【図６Ａ】リダイレクトされた細胞溶解実験を図式的に表す図である。実験では、ＦｃＲを用いて標的細胞（Ｐ８１５）に付着した（Ｉｇ）抗体によって実施したＮＫ細胞受容体の刺激に続いて、ＮＫ細胞が標的細胞（Ｐ８１５）の溶解を引き起こす。
【図６Ｂ】ＧＣ１で得たＮＫ細胞を用いて実施したリダイレクトされた溶解実験の結果（Ｙ軸、特異的溶解の百分率）を、任意の抗体（白三角）、対照抗体（黒三角）、抗ＮＫＧ２Ｄ抗体（黒丸）又は抗ＮＫｐ３０抗体（白丸）の存在下におけるＥ：Ｔ比（有効細胞数：標的細胞数）（Ｘ軸）の関数として表す図である。
【０３３６】
《図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ》
【図７】図７Ａ〜７Ｃは、バーキットリンパ腫細胞（図７Ａ）、ＬＭＣ  Ｋ５６２細胞（図７Ｂ）又は自己のＰＢＭＣ（図７Ｃ）について、ＧＣ１で得たＮＫ細胞による溶解（特異的溶解の百分率、Ｙ軸）を、Ｅ：Ｔ比（Ｘ軸）の関数として表す。
【０３３７】
《図８》
【図８】白血病又は癌腫細胞系の細胞に関して、ＧＣ１で得たＮＫ１細胞が及ぼした細胞毒性（Ｘ軸、特異的溶解の百分率）を、Ｅ：Ｔ比１：１（白色棒）又は１０：１（灰色棒）の関数として表す図である。
【０３３８】
《図９》
【図９】図式的な３例のデンドリマー、すなわちｎ＝４及びｍ＝３の第４世代デンドリマー（Ａ、左）、ｎ＝３及びｍ＝６の第３世代デンドリマー（Ｂ、右）並びにｎ＝０及びｍ＝６の第０世代デンドリマー（Ｃ、下）を表す図である。デンドリマーの構造的要素が表されている。すなわち、１を超えるか又は等しい世代のデンドリマーについては世代鎖（Ｄ）が結合し、第０世代のデンドリマーについては中間鎖（Ｅ）が直接結合している核（§）、世代鎖末端に結合した中間鎖（Ｅ）、更に末端基（ｆ）に結合している中間鎖、デンドリマーの表面を形成する混合末端基である。結合鎖は、核に結合した１個の世代鎖を含む一群の世代鎖、及びこの鎖に直接か又は他の世代鎖を介して結合する一組の他の世代鎖によって構成される。
【０３３９】
《図１０Ａ及び図１０Ｂ》
【図１０Ａ】フローサイトメトリーにより分離した全リンパ球母集団を、そのサイズ（Ｘ軸、ＦＳ  ｌｉｎ）及びその粒度（ＰＭＴ１  ｌｉｎ）の関数として表し、並びに蛍光デンドリマー存在下に培養するために選択したリンパ球集団（円）を表す図である。
【図１０Ｂ】ＩＬ２存在下、又は蛍光デンドリマー（ＧＣ１Ｆ）及びＩＬ２存在下、又はＧＣ１及びＩＬ２存在下での前記リンパ球の、４時間後（Ａ）、２４時間後（Ｂ）又は１５日後（Ｃ）の培養結果を表す図である。Ｘ軸は蛍光強度（任意の単位）を表し、Ｙ軸は細胞数（任意の単位）を表す。
【０３４０】
《図１１》
【図１１】健常ドナーに由来するＰＢＭＣ及び多発性骨髄腫に罹った癌患者に由来するＰＢＭＣをＧＣ１存在下に２．５週間にわたり培養した後に得たＮＫ細胞数（充満円）（Ｙ軸、単位：百万）を、培養開始時に存在するＮＫ細胞数（中空円）に関連させて表す図である。
【０３４１】
《図１２Ａ及び図１２Ｂ》
【図１２Ａ】得られたＮＫ細胞数（Ｙ軸、単位：百万）を、ＩＬ２（中空四角）、ＩＬ１５（中空三角）、ＩＬ２＋ＩＬ１５（中空円）、ＩＬ２＋ＧＣ１（充満四角）、ＩＬ１５＋ＧＣ１（充満三角）及びＩＬ２＋ＩＬ１５＋ＧＣ１（充満円）存在下での健常ドナーからのＰＢＭＣ培養期間（Ｘ軸、単位：日）の関数として表す図である。
【図１２Ｂ】健常ドナーのＰＢＭＣ培養液中のＮＫ細胞百分率（Ｙ軸）を、ＩＬ２（中空四角）、ＩＬ１５（中空三角）、ＩＬ２＋ＩＬ１５（中空円）、ＩＬ２＋ＧＣ１（充満四角）、ＩＬ１５＋ＧＣ１（充満三角）及びＩＬ２＋ＩＬ１５＋ＧＣ１（充満円）存在下での培養期間（Ｘ軸、単位：日）の関数として表す図である。
【０３４２】
《図１３》
【図１３】ＮＫ細胞増殖に対するＮａ塩末端を有するＰＭＭＨ型リン含有デンドリマーの効果を表す図である。０は、ＩＬ２だけ（デンドリマー無し）による培地における増殖に相当する。他の数は、ナトリウム塩の形態にある当該デンドリマーの例数に相当する。
【０３４３】
《図１４Ａ、図１４Ｂ、図１５Ｃ及び図１４Ｄ》
【図１４Ａ】デンドリマーＧＣ１不在下に（左）又は存在下に（右）培養した単球の、光学顕微鏡下に観察したスライドの写真を表す図である。横棒は３０μｍを表す。
【図１４Ｂ】ＧＣ１存在下に（黒色棒）又は不在下に（灰色棒）培養液の単球上への標識ＨＬＡ−Ａ、Ｂ、Ｃ、ＣＤ１４及びＨＬＡ−ＤＲの発現のフローサイトメトリー分析（Ｘ軸、平均蛍光強度（ＭＦＩ））を表す図である。星印記号（＊＊＊）は、Ｓｔｕｄｅｎｔ検定におけるＭＦＩの有意差（ｐ＜０．００１）を表す。結果は、３名のドナーの代表値である。
【図１４Ｃ】ＧＣ１不在下に（三角）又は存在下に（丸）培養した単球内のＮＦκＢｐ５０の核移行（Ｙ軸、ＲＬＵｘ１０６）（ＲＬＵ：相対発光単位）を表す図である。
【図１４Ｄ】生存単球数（Ｙ軸、単位：百万）を、ＧＣ１不在下に（灰色棒）又は存在下に（黒色棒）培養した単球の培養期間（Ｘ軸、単位：日）の関数として表し、アネキシン−Ｖに陽性の単球の百分率（Ｙ軸）を、ＧＣ１不在下に（灰色棒）又は存在下に（黒色棒）培養した単球の培養期間の関数として表す図である（左から２番目のグラフ）。アネキシン−Ｖに陽性の単球の百分率は、ＦＩＴＣで標識した抗アネキシン−Ｖ抗体を用いるフローサイトメトリーによって測定される。ＧＣ１不在下に６日間培養した単球についてのアネキシン−Ｖに陽性の単球の百分率の測定の例（左から３番目のグラフ：アネキシン−Ｖに陽性の単球３５％）及びＧＣ１存在下に６日間培養した単球についてのアネキシン−Ｖに陽性の単球の百分率の測定の例（左から４番目のグラフ：アネキシン−Ｖに陽性の単球５％）。
【実施例】
【０３４４】
全般的事項
反応は、乾燥アルゴン雰囲気下に（アルゴンＵ、Ａｉｒ  Ｌｉｑｕｉｄｅ）実施した。以下の溶媒を、Ｐｅｒｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｐｒｅｓｓ，Ｐ．，Ｅｄ．：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８８に記載される技術に従って乾燥し、使用直前にアルゴン下に蒸留した。テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ペンタン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、トリエチルアミン、ピリジン。
【０３４５】
薄層クロマトグラフィー分析は、ＭｅｒｃｋのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４型の、シリカでコーティングしたアルミニウムプレート上で実施した。
【０３４６】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒuｋｅｒ装置（ＡＣ２００、ＡＭ２５０、ＤＰＸ３００）で記録した。化学シフトは、３１ＰＮＭＲについては水中８５％リン酸と比較して、並びに１Ｈ及び１３ＣＮＭＲについてはテトラメチルシランと比較して、百万分の一単位（ｐｐｍ）で表現される。シグナルの多重度を表現するために以下の略語を用いた：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｂｄ（幅広い二重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ＡＢ  ｓｙｓｔ．（ＡＢ系）、ｔ（三重線）、ｄｔ（三重線の二重線）、ｑ（四重線）、ｈｅｐｔ（七重線）、ｍ（特定できない多重線）。
【０３４７】
赤外振動分光法は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ１７２５ｘ分光計で実施した。紫外−可視分光法は、ＨＰ  ４８５２Ａ装置で実施した。熱重量測定は、Ｎｅｔｚｃｈ  ＤＳＣ  ２０４又はＳｅｔａｒａｍ  ＴＧＡ  ９２−１６．１８装置で実施した。
ＮＭＲ帰属に使用した番号付け
【化２１２】
2008508244.tif 000213
第1世代デンドリマーのための番号付けの例
出発物質として用いたいろいろなデンドリマーの構造
【化２１３】
2008508244.tif 000214
【０３４８】
《実施例１：  α−ヒドロキシ−ジメチルホスホン酸末端を有する第１世代デンドリマー（核Ｐ＝Ｓ）の合成》
工程１：  α−ヒドロキシ−ジメチルホスホノ末端を有する第１世代デンドリマー（核Ｐ＝Ｓ）の合成
【化２１４】
2008508244.tif 000215
デンドリマーＧ’１（０．１４ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）を、蒸留トリエチルアミン（０．１２６ｍｍｏｌ，４．５μＬ）及び亜リン酸ジメチル（１．２６ｍｍｏｌ，１１５μＬ）を含む０．２ｍｌのＴＨＦの溶液に入れる。混合物を１２時間電磁撹拌しておく。次いで得られたペースト状物を、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ混合物１／１で洗浄して、白色粉末を得る。最終生成物を収率７２％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝２７．１０（ｓ，Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２），５６．１０（ｓ，Ｐ０），６５．９１（ｓ，Ｐ１）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３．３４（ｄ，３ＪＨＰ＝９．８Ｈｚ，９Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１），３．５２（ｄ，１８Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．３Ｈｚ，Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３），３．５７（ｄ，１８Ｈ，３ＪＨＰ＝１１．６Ｈｚ，Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３），５．０１（ｄｄ，３ＪＨＨ＝４．５Ｈｚ，２ＪＨＰ＝１３．０Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ−Ｐ（Ｏ）），６．３３（ｄｄ，３ＪＨＨ＝５．６Ｈｚ，３ＪＨＰ＝１５．７Ｈｚ，６Ｈ，ＯＨ），７．１８−７．９３（ｍ，３９Ｈ，Ｈａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３３．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１），５３．７（ｄ，２ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）），５４．２（ｄ，２ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）），７０．０（ｄ，１ＪＣＰ＝１６２．８Ｈｚ，Ｃ−ＯＨ），１２１．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ１２），１２２．４（ｄ，３ＪＣＰ＝３．８Ｈｚ，Ｃ０２），１２９．４（ｓ，Ｃ０３），１２９．８（ｄ，３ＪＣＰ＝５．６Ｈｚ，Ｃ１３），１３３．６（ｓ，Ｃ０４），１３６．４（ｓ，Ｃ１４），１４１．４（ｄ，３ＪＣＰ＝１４．５Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ），１５０．３（ｄｄ，５ＪＣＰ＝３．４Ｈｚ，２ＪＣＰ＝６．６Ｈｚ，Ｃ１１），１５１．４（ｄ，２ＪＣＰ＝８．０Ｈｚ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０３４９】
工程２：  α−ヒドロキシ−ホスホン酸末端（Ｎａ塩）を有するデンドリマーＧ’１の合成
【化２１５】
2008508244.tif 000216
ブロモトリメチルシラン（１５．８ｍｍｏｌ）を、蒸留トリエチルアミン（４．８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５ｍＬ）中の工程１で得たα−ヒドロキシ−ジメチル−ホスホネート末端を有する第１世代デンドリマーＧ’１（０．８ｍｍｏｌ，１ｇ）の０°Ｃの溶液にゆっくり添加する。添加が終わったら、混合物を１２時間にわたり放置して室温まで戻す。そのあと混合物を蒸発乾固し、次いで１ｍＬの無水メタノールを室温で添加して、混合物を１時間撹拌しておく。蒸発乾固後、残渣をエーテルで数回洗浄する。生成物は有機溶媒に全く不溶であるので、それを、前もって滴定した水酸化ナトリウム溶液存在下に、そのモノナトリウム塩に変換する。得られた溶液を凍結乾燥して、デンドリマーを白色粉末の形態で得る。最終生成物を収率４８％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ）：δ＝１０．１（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＮａ）），５６．１０（ｓ，Ｐ０），６６．９１（ｓ，Ｐ１）ｐｐｍ．
【０３５０】
《実施例２：  α−ヒドロキシ−ジメチルホスホネート末端を有する第１世代デンドリマー（核Ｐ３Ｎ３）の合成》
【化２１６】
2008508244.tif 000217
１ｇのＧｃ’１（０．３５ｍｍｏｌ）を１ｍｌＴＨＦの溶液に入れ、次いで蒸留トリエチルアミン（１０μｌすなわち０．８４x１０−３ｍｏｌ）及び亜リン酸ジメチル（３８２μＬすなわち４．２ｘ１０−３ｍｏｌ）（−ＣＨＯにつき１当量）を添加する。混合物を１２時間撹拌しておく。得られたペースト状物を次いで、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ混合物１／１で洗浄して、白色粉末を得る。最終生成物を収率７２％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝１１．４６（ｓ，Ｐ０），２７．１０（ｓ，Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２），６６．０７（ｓ，Ｐ１）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３．３５（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，１８Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１），３．５４（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．３Ｈｚ，３６Ｈ，Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３），３．５９（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．４Ｈｚ，３６Ｈ，Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３），５．０１（ｄｄ，３ＪＨＨ＝５．２Ｈｚ，２ＪＨＰ＝１３．５Ｈｚ，１２Ｈ，ＣＨ−Ｐ（Ｏ）），６．４１（ｄｄ，３ＪＨＨ＝５．６Ｈｚ，３ＪＨＰ＝１５．５Ｈｚ，１２Ｈ，ＯＨ），７，１８−７．９３（ｍ，７８Ｈ，Ｈａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝１１．９Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１），５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）），５３．２（ｄ，２ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）），６８．２（ｄ，１ＪＣＰ＝１６２．３Ｈｚ，Ｃ−ＯＨ），１２０．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ１２），１２０．８（ｓ，Ｃ０２），１２８．２（ｓ，Ｃ０３），１２８．７（ｄ，３ＪＣＰ＝５．７Ｈｚ，Ｃ１３），１３２．０（ｓ，Ｃ０４），１３５．５（ｓ，Ｃ１４），１４０．２（ｄ，３ＪＣＰ＝１３．８Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ），１４９．４（ｄ，２ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ，Ｃ１１），１５０．５（ｓ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
ＩＲ：υ（ＣＨＯ）無しａｔ１６７０ｃｍ−１；υ（ＯＨ）ａｔ３２７１ｃｍ−１．
【０３５１】
《実施例３：  α−ヒドロキシ−ジメチルホスホネート末端を有する第２世代デンドリマーの合成》
【化２１７】
2008508244.tif 000218
デンドリマーＧｃ’２（０．１４６ｍｍｏｌ，１ｇ）を蒸留トリエチルアミン（１．３ｍｍｏｌ，１５μＬ）及び亜リン酸ジメチル（３．５ｍｍｏｌ，３１９μＬ）を含む１ｍｌのＴＨＦの溶液に入れる。混合物を１２時間電磁撹拌しておく。得られたペースト状物を次いで、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ混合物１／１で洗浄して、白色粉末を得る。最終生成物を収率８０％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝１１．７（ｓ，Ｐ０），２７．１０（ｓ，Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２），６６．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｐ１，２）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３．２９（ｂｒｏａｄ  ｄ，３ＪＨＰ＝９．２Ｈｚ，５４Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ２），３．４９（ｄ，２ＪＣＰ＝１０．９Ｈｚ，７２Ｈ，Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３），３．５５（ｄ，２ＪＣＰ＝１０．６Ｈｚ，７２Ｈ，Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３），５．００（ｄｄ，３ＪＨＨ＝５．４Ｈｚ，２ＪＨＰ＝１５．７Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ−Ｐ（Ｏ）），６．３０（ｄｄ，３ＪＨＨ＝５．４Ｈｚ，２ＪＨＰ＝１５．７Ｈｚ，２４Ｈ，ＯＨ），７．０−８．０（ｍ，１８６Ｈ，Ｈａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３２．８（ｂｒｏａｄ  ｄ，２ＪＣＰ＝１１．３Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２），５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）），５３．２（ｄ，２ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）），６８．２（ｄ，１ＪＣＰ＝１６３．０Ｈｚ，Ｃ−ＯＨ），１２０．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ２２），１２０．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０２），１２１．４（ｓ，Ｃ１２），１２８．２（ｓ，Ｃ０３），１２８．２（ｓ，Ｃ１３），１２８．７（ｄ，３ＪＣＰ＝３．７Ｈｚ，Ｃ２３），１３２．１（ｓ，Ｃ０４），１３２．１（ｓ，Ｃ１４），１３５．４（ｓ，Ｃ２４），１４０．２（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｐ１，２），１４９．４（ｄ，２ＪＣＰ＝３．８Ｈｚ，Ｃ２１），１５０．４（ｓ，Ｃ０１）１５０．７（ｄ，２ＪＣＰ＝６．４Ｈｚ，Ｃ１１）ｐｐｍ．
ＩＲ：υ（ＣＨＯ）無しａｔ１６７０ｃｍ−１；υ（ＯＨ）ａｔ３２７１ｃｍ−１．
【０３５２】
《実施例４：  α−ヒドロキシ−ジメチルホスホネート末端を有する第３世代デンドリマーの合成》
【化２１８】
2008508244.tif 000219
デンドリマーＧｃ’３（１．３５ｘ１０−２ｍｍｏｌ，０．２ｇ）を、蒸留トリエチルアミン（０．８ｍｍｏｌ，１０μＬ）及び亜リン酸ジメチル（０．６４８ｍｍｏｌ，５９μＬ）を含む０．２ｍｌのＴＨＦの溶液に入れる。混合物を１２時間電磁撹拌しておく。得られたペースト状物を次いで、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ混合物１／１で洗浄して、白色粉末を得る。最終生成物を収率８５％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝１１．７（ｓ，Ｐ０），２８．６（ｓ，Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２），６６．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｐ１，２，３）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３．４０（ｂｒｏａｄ  ｄ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，１２６Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ２，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ３），３．６０（ｄ，２ＪＣＰ＝１３．１５Ｈｚ，１４４Ｈ，Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３），３．６５（ｄ，２ＪＣＰ＝１３．１６Ｈｚ，１４４Ｈ，Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３），５．１０（ｄｄ，３ＪＨＨ＝４．３Ｈｚ，２ＪＨＰ＝１５．３Ｈｚ，４８Ｈ，ＣＨ−Ｐ（Ｏ）），６．４（ｄｄ，３ＪＨＨ＝４．３Ｈｚ，２ＪＨＰ＝１５．３Ｈｚ，４８Ｈ，ＯＨ），７．０−８．１（ｍ，４０２Ｈ，Ｈａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３２．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２，３），５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）），５３．２（ｄ，２ＪＣＰ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）），６８．１（ｄ，１ＪＣＰ＝１６２．８Ｈｚ，Ｃ−ＯＨ），１１９．５（ｓ，Ｃ１２），１２０．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ３２，Ｃ０２），１２１．４（ｓ，Ｃ２２），１２８．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３，Ｃ２３），１２８．６（ｄ，３ＪＣＰ＝４．２Ｈｚ，Ｃ３３），１３２．１（ｓ，Ｃ０４，Ｃ１４，Ｃ２４），１３５．５（ｓ，Ｃ３４），１４０．２（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｐ１，２，３），１４９．４（ｄ，２ＪＣＰ＝８．３Ｈｚ，Ｃ３１），１５０．６（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０１，Ｃ１１，Ｃ２１）ｐｐｍ．
ＩＲ：υ（ＣＨＯ）無しａｔ１６７０ｃｍ−１；υ（ＯＨ）ａｔ３２７１ｃｍ−１．
【０３５３】
《実施例５：  α−ヒドロキシ−ホスホン酸末端を有する第１世代デンドリマーの合成》
工程１：  α−ヒドロキシ−ホスホン酸末端を有するデンドリマー
【化２１９】
2008508244.tif 000220
実施例２で得たα−ヒドロキシ−ジメチルホスホネート末端を有する第１世代デンドリマー（４．７８ｘ１０−２ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）を、トリエチルアミン（０．５７５ｍｍｏｌ，２０．５μＬ）を含むアセトニトリル（４ｍＬ）に０°Ｃで懸濁する。次いで臭化トリメチルシラン（１．７２ｍｍｏｌ，２２９μＬ）を０°Ｃでゆっくり添加して、混合物を６時間にわたり室温までゆっくり戻す。次いで無水メタノール（１ｍＬ）を添加する。２時間撹拌後に、反応混合物を減圧下に乾燥する。次いで粉末を、最小量の水に、３０分間激しく撹拌して懸濁する。濾過後、生成物を乾燥し、次いでエーテルで十分に洗浄する。好ましくは、可溶性のデンドリマーを得るために、最終デンドリマーを完全に脱溶媒和してはならない。最終生成物を収率５１％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝１１．４０（ｓ，Ｐ０），２２．０（ｍ，Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２），６６．０５（ｓ，Ｐ１）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３．２９（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，１８Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１），４．６７（ｄ，３ＪＨＰ＝１３．９Ｈｚ，１２Ｈ，−ＣＨ−ＯＨ），４．７−５．７（ｍ，３６Ｈ，−ＯＨ），７．０−８．０（ｍ，７８Ｈ，Ｈａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１５．７Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１），６９．５（ｄ，１ＪＣＰ＝１６３．５Ｈｚ，Ｃ−ＯＨ），１２０．０（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ１２），１２０．７（ｓ，Ｃ０２），１２８．２（ｓ，Ｃ０３），１２８．６（ｓ，Ｃ１３），１３２．０（ｓ，Ｃ０４），１３７．１（ｓ，Ｃ１４），１４０．２（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ），１４８．８（ｓ，Ｃ１１），１５０．４（ｓ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
ＩＲ：υ（ＣＨＯ）無しａｔ１６７０ｃｍ−１；υ（ＯＨ）ａｔ３２７１ｃｍ−１．
【０３５４】
工程２：  α−ヒドロキシ−ホスホン酸ナトリウム塩末端を有するデンドリマー
【化２２０】
2008508244.tif 000221
前工程で得たデンドリマーを、滴定したソーダ（０．１９６６Ｍ，１２ｅｑ．）溶液に溶解する。得られた溶液をミリポアフィルターで濾過し、次いで凍結乾燥する。α−ヒドロキシ−ホスホン酸のモノナトリウム塩末端を有する第１世代デンドリマーを白色粉末の形態で、収率８２％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ，８１ＭＨｚ）：δ＝１２．５（ｓｌ，Ｎ３Ｐ３），１７．８（ｓｌ，Ｐ＝Ｏ），６７．５（ｓｌ，Ｐ＝Ｓ）．
【０３５５】
《実施例６：  α−ヒドロキシ−ホスホン酸末端を有する第２世代デンドリマーの合成》
【化２２１】
2008508244.tif 000222
実施例３で得たα−ヒドロキシ−ジメチルホスホネート末端を有する第２世代デンドリマー（３．１６ｘ１０−２ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）を、トリエチルアミン（０．８６ｍｍｏｌ，３０μＬ）を含むアセトニトリル（１．５ｍＬ）に０°Ｃで懸濁する。次いで臭化トリメチルシラン（２．３ｍｍｏｌ，３０４μＬ）を０°Ｃでゆっくり添加し、混合物を６時間にわたりゆっくり室温まで戻す。次いで無水メタノール（１ｍＬ）を添加する。２時間撹拌後、反応混合物を減圧下に乾燥する。次いで粉末を、最小量の水に、３０分間激しく撹拌して懸濁する。濾過後、生成物を乾燥し、次いでエーテルで十分に洗浄する。好ましくは、可溶性の生成物を所望の場合、最終デンドリマーを完全に脱溶媒和してはならない。最終生成物を収率６２％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝１１．９（ｓ，Ｐ０），２１．５（ｍ，Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２），６６．００（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｐ１，２）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３．０６（ｂｒｏａｄ  ｓ，５４Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２），４．６６（ｄ，３ＪＨＰ＝１４．０Ｈｚ，２４Ｈ，−ＣＨ−ＯＨ），３．７−５．２（ｍ，７２Ｈ，−ＯＨ），６．７−８．０（ｍ，１８６Ｈ，Ｈａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３３．６（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２），７０．２（ｄ，１ＪＣＰ＝１５８．５Ｈｚ，Ｃ−ＯＨ），１２１．０（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ２２，Ｃ０２），１２２．０（ｓ，Ｃ１２），１２９．５（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３，Ｃ２３），１３２．８（ｓ，Ｃ０４，Ｃ１４），１３７．４（ｓ，Ｃ２４），１４１．０（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ），１４９．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ２１），１５１．２（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０１，Ｃ１１）ｐｐｍ．
ＩＲ：υ（ＣＨＯ）無しａｔ１６７０ｃｍ−１；υ（ＯＨ）ａｔ３２７１ｃｍ−１．
ホスホン酸末端基を有する誘導体は、実施例１〜５及び８〜１０のジメチルホスホネート基を有する化合物を用いて、この方法を適用するか又は適合させることによって得ることができる。実施例７のジイソプロピルホスホネート基を有する化合物で開始するこの反応はうまくいかない。
【０３５６】
《実施例７：  ビニル−ジイソプロピル−ホスホネート末端基を有する第１世代デンドリマーの合成》
【化２２２】
2008508244.tif 000223
テトライソプロピル−メチレン−ｇｅｍ−ジホスホネート（３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（３ｍｍｏｌ，７５ｍｇ）を、２ｍＬの蒸留ＴＨＦに入れる。この混合物を室温で２時間激しく撹拌しておく。水素の発生が終わったら、それを、前もって３ｍＬの蒸留ＴＨＦの溶液に入れておいたデンドリマーＧｃ’１（０．１７ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）にゆっくり添加する。添加は０°Ｃで行い、次いで混合物を一晩放置して室温まで戻す。ＴＨＦの蒸発後、過剰のテトライソプロピル−メチレン−ｇｅｍ−ジホスホネートを除去するために、白色固体をペンタン／エーテル混合物１／１で洗浄する。次いでデンドリマーを最小量の水に懸濁し、得られた濁った溶液を遠心分離する。遠心分離後、白色粉末を回収するが、時には最小量の水とともに更に２回目の操作（遠心分離）を繰り返すことが必要なことがある。最終生成物を収率５５％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．６６（ｓ，Ｐ０）；６５．７３（ｓ，Ｐ１）；２０．３１（ｓ，Ｐ＝Ｏ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２６（ｄ，３ＪＨＨ＝６．２Ｈｚ，７２Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ）；１．３２（ｄ，３ＪＨＨ＝６．２Ｈｚ，７２ＨＣＨ３−ＣＨ）；３．２７（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．４Ｈｚ，１８Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）；４．６６（ｈｅｐｔ，３ＪＨＨ＝５．９Ｈｚ，２４Ｈ，Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；６．１４（ｄｄ，３ＪＨＨｔｒａｎｓ＝２ＪＨＰ（Ｏ）＝１７．１Ｈｚ，１２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ））；６．９−７．７（ｍ，９０Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ））ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝２４．０（ｄ，３ＪＣＰ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ３−ＣＨ）；３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１２Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；７０．５（ｄ，２ＪＣＰ＝５．０Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ３）；１１６．１（ｄ，１ＪＣＰ＝１９２．５２Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）；１２１．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０２）；１２１．８（ｄ，３ＪＣＰ＝４．９Ｈｚ，Ｃ１２）；１２８．３（ｓ，Ｃ０３）；１２９．０（ｓ，Ｃ１３）；１３２．２（ｄ，３ＪＣＰ＝１８．７Ｈｚ，Ｃ１４）；１３２．７（ｓ，Ｃ０４）；１３９．０（ｄ，３ＪＣＰ＝１４．４６Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１４６．３（ｄ，２ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）；１５１．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０１）；１５１．６（ｄ，２ＪＣＰ＝５．７Ｈｚ，Ｃ１１）ｐｐｍ．
【０３５７】
《実施例８：  ビニル−ジメチル−ホスホネート末端基を有する第１世代デンドリマーの合成》
【化２２３】
2008508244.tif 000224
テトラメチル−メチレン−ｇｅｍ−ジホスホネート（１１．７ｍｍｏｌ，２．７ｇ）及び水素化ナトリウム（１１．７ｍｍｏｌ，２８１ｍｇ）を、１０ｍＬの蒸留ＴＨＦに入れる。この混合物を室温で２時間激しく撹拌しておく。水素発生が終わったら、それを、前もって５ｍＬの蒸留ＴＨＦの溶液に入れておいたデンドリマーＧｃ’２（０．７ｍｍｏｌ，１ｇ）にゆっくり添加する。添加は０°Ｃで行い、次いで混合物を一晩放置して室温まで戻す。ＴＨＦの蒸発後、過剰のテトラメチル−メチレン−ｇｅｍ−ジホスホネートを除去するために、白色固体をペンタン／エーテル混合物１／１で洗浄する。次いでデンドリマーを最小量の水に懸濁し、得られた濁った溶液を遠心分離する。白色粉末を遠心分離後に回収するが、時には最小量の水で更に２回目の操作（遠心分離）を繰り返すことが必要なことがある。最終生成物を収率６３％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．７（ｓ，Ｐ０）；６５．５（ｓ，Ｐ１）；２５．４３（ｓ，Ｐ＝Ｏ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．２７（ｄ，３ＪＨＰ＝９．５Ｈｚ，１８Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）；３．７２（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，７２Ｈ，Ｏ−ＣＨ３）；６．０８（ｄｄ，３ＪＨＨｔｒａｎｓ＝２ＪＨＰ（Ｏ）＝１６．９Ｈｚ，１２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ））；６．９−７．８（ｍ，９０Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ））ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．１３Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；５２．４（ｄ，２ＪＣＰ＝５．６Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ３）；１１２．７（ｄ，１ＪＣＰ＝１９１．６４Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１２１．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０２）；１２１．７（ｄ，３ＪＣＰ＝３．２Ｈｚ，Ｃ１２）；１２８．２（ｓ，Ｃ０３）；１２９．１（ｓ，Ｃ１３）；１３１．９（ｓ，Ｃ０４）；１３２．１（ｄ，３ＪＣＰ＝１６．９Ｈｚ，Ｃ１４）；１３９．０（ｄ，３ＪＣＰ＝１３．４Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１４８．０３（ｄ，２ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１５１．２（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０１）；１５１．８（ｄ，２ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ，Ｃ１１）ｐｐｍ．
【０３５８】
《実施例９：  ビニル−ジメチル−ホスホネート末端基を有する第２世代デンドリマーの合成》
【化２２４】
2008508244.tif 000225
テトラメチル−メチレン−ｇｅｍ−ジホスホネート（０．７７ｍｍｏｌ，０．１８ｇ）及び水素化ナトリウム（０．７８ｍｍｏｌ，１９ｍｇ）を、４ｍＬの蒸留ＴＨＦに入れ、この混合物を室温で２時間激しく撹拌しておく。水素の発生が終わったら、それを、前もって２ｍＬの蒸留ＴＨＦの溶液に入れておいたデンドリマーＧｃ’２（２．９ｘ１０−２ｍｍｏｌ，０．２ｍｇ）にゆっくり添加する。添加は０°Ｃで行い、次いで混合物を一晩放置して室温まで戻す。ＴＨＦの蒸発後、過剰のテトラメチル−メチレン−ｇｅｍ−ジホスホネートを除去するために、白色固体をペンタン／エーテル混合物１／１で洗浄する。次いでデンドリマーを最小量の水に懸濁し、得られた濁った溶液を遠心分離する。白色粉末を遠心分離後に回収するが、時には最小量の水で更に２回目の操作（遠心分離）を繰り返すことが必要なことがある。最終生成物を収率６８％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．８（ｓ，Ｐ０）；６５．４（ｓ，Ｐ２）；６５．９（ｓ，Ｐ１）；２５．４（ｓ，Ｐ＝Ｏ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．２６（ｂｒｏａｄ  ｄ，３ＪＨＰ＝１０．２Ｈｚ，５４Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）；３．６６（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．４Ｈｚ，１４４Ｈ，Ｏ−ＣＨ３）；６．０６（ｄｄ，３ＪＨＨｔｒａｎｓ＝２ＪＨＰ（Ｏ）＝１６．９Ｈｚ，２４Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ））；６．９−７．８（ｍ，２１０Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ））ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３３．０（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２）；５２．５（ｄ，２ＪＣＰ＝５．３Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ３）；１１２．６（ｄ，１ＪＣＰ＝１９２．０８Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１２１．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０２）；１２１．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ１２，Ｃ２２）；１２８．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３）；１２９．２（ｓ，Ｃ２３）；１３２．０（ｓ，Ｃ１４）；１３２．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０４，Ｃ２４）；１３９．２（ｄ，３ＪＣＰ＝１３．６Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１４８．１（ｄ，２ＪＣＰ＝５．４Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１５１．２（ｓ，Ｃ０１）；１５１．３（ｄ，２ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，Ｃ１１）；１５１．８（ｄ，２ＪＣＰ＝６．４Ｈｚ，Ｃ２１）ｐｐｍ．
【０３５９】
《実施例１０：  ビニル−ジメチル−ホスホネート末端基を有する第３世代デンドリマーの合成》
【化２２５】
2008508244.tif 000226
テトラメチル−メチレン−ｇｅｍ−ジホスホネート（０．７１ｍｍｏｌ，１６５ｍｇ）及び水素化ナトリウム（０．７１ｍｍｏｌ，１７．１ｍｇ）を５ｍＬの蒸留ＴＨＦに入れ、この混合物を室温で２時間激しく撹拌しておく。水素の発生が終わったら、それを、前もって３ｍＬの蒸留ＴＨＦの溶液に入れておいたデンドリマーＧｃ’３（１．３５ｘ１０−２ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）にゆっくり添加する。添加は０°Ｃで行い、次いで混合物を一晩放置して室温まで戻す。ＴＨＦの蒸発後、過剰のテトラメチル−メチレン−ｇｅｍ−ジホスホネートを除去するために、白色固体をペンタン／エーテル混合物１／１で洗浄する。次いでデンドリマーを最小量の水に懸濁し、得られた濁った溶液を遠心分離する。白色粉末を遠心分離後に回収するが、最小量の水で更に２回目の操作（遠心分離）を繰り返すことが必要なことがある。最終生成物を収率７２％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．７（ｓ，Ｐ０）；６５．３（ｓ，Ｐ３）；６６．０（ｓ，Ｐ１，２）；２５．５（ｓ，Ｐ＝Ｏ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．２９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１２６Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）；３．６８（ｄ，３ＪＨＰ＝７．７Ｈｚ，２８８Ｈ，Ｏ−ＣＨ３）；６．０８（ｄｄ，３ＪＨＨｔｒａｎｓ＝２ＪＨＰ（Ｏ）＝１７．６Ｈｚ，４８Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ））；６．９−７．８（ｍ，４５０Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ））ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３３．０（ｄ，２ＪＣＰ＝１３．１Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２，３）；５２．５（ｄ，２ＪＣＰ＝５．５Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ３）；１１２．６（ｄ，１ＪＣＰ＝１９２．２Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１２１．９（ｂｒｏａｄ  ｄ，３ＪＣＰ＝２．７Ｈｚ，Ｃ０２，Ｃ１２，Ｃ２２，Ｃ３２）；１２８．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３，Ｃ２３）；１２９．１（ｓ，Ｃ３３）；１３１．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０４，Ｃ２４）；１３２．１（ｓ，Ｃ１４）；１３２．２（ｓ，Ｃ３４）；１３９．２（ｄ，３ＪＣＰ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１４８．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１５１．３（ｓ，Ｃ１１，Ｃ０１）；１５１．８（ｓ，Ｃ３１）；１５２．０（ｓ，Ｃ２１）ｐｐｍ．
【０３６０】
《実施例１１：  ４−ヒドロキシベンジル−ジメチル−ホスホネートの合成》
多段階合成の工程ａ）〜ｄ）は既に、Ｊ．Ｄ．ＯｌｓｊｅｗｓｋｉｅｔａｌＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４２８５−４２９６に記載されている。
ａ）  ４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシベンズアルデヒドの合成
【化２２６】
2008508244.tif 000227
４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１０ｇ，０．０８２ｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンの溶液に入れる。クロロトリメチルシラン（１１．７２ｇ，０．０７８ｍｏｌ）並びにＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｇ，０．００８ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３ｍＬ，０．１６４ｍｏｌ）を室温でこの溶液に添加する。混合物を室温で４８時間電磁撹拌しておき、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた固体を純粋なペンタン（３ｘ２００ｍＬ）中で撹拌することによって生成物を抽出する。
ｂ）  ４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシベンジルアルコールの合成
【化２２７】
2008508244.tif 000228
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシベンズアルデヒド（２８ｇ，０．１１８ｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール混合物（５０ｍＬ／１０ｍＬ）の溶液に入れる。ホウ水素化ナトリウム（９ｇ，０．２３７ｍｏｌ）を室温でこの溶液に添加して、この懸濁液をアルゴン下に室温で４日間撹拌する。次いで反応媒体のすべての溶媒を減圧下に蒸発することによって非常に緻密な白色ゲル状物を得る。後者をエーテルに懸濁し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液を非常にゆっくり添加して、より均一な溶液を２相の状態で得る。２相が均一なときに、最終生成物を簡単な水／エーテルのデカンテーションによって分離する。エーテル相を蒸発し、次いで得られた生成物をペンタン中に取り出して、水で１回洗浄する。
ｃ）  ４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシベンジルトリフルオロアセテートの合成
【化２２８】
2008508244.tif 000229
ｂ）で得たベンジル型アルコール（２７ｇ，０．１１３ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に入れ、トリフルオロ酢酸無水物（１９．２ｍＬ，０．１３６ｍｏｌ）をこの溶液に室温で添加する。次いで混合物をＴＨＦ中で１時間還流する。次いで混合物を放置してゆっくり室温まで戻して、ＴＨＦの７５％を蒸発させ、次いで混合物をエーテル中に取り出して、初めに炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で１回洗浄する。
ｄ）  ４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシベンジルブロミドの合成
【化２２９】
2008508244.tif 000230
ｃ）で得たトリフルオロアセテート（３５ｇ，０．１０５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に入れ、臭化リチウム（１１ｇ，０．１２６ｍｏｌ）をこの溶液に添加して、混合物をＴＨＦ中で１８時間還流する。ＴＨＦを減圧下に蒸発させ、次いで生成物を４０ｍＬのアセトニトリル中に取り出して、ヘキサン（４ｘ１００ｍＬ）とともにデカンテーションを行なう。ヘキサンを蒸発させて、白色結晶を含有するやや白い油状物を得る。次いでこの結晶を濾過によって回収するほかに、ヘキサンを用いて油状物を更に回収しなければならない。生成物を収率８４％で単離する。
ｅ）  ４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシベンジル−ジメチル−ホスホネートの合成
【化２３０】
2008508244.tif 000231
亜リン酸トリメチル（４ｍｍｏｌ，０．４７ｍＬ）を、ｄ）で得た４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキサンのベンジルブロミド（２．７２ｍｍｏｌ，８００ｍｇ）に添加する。亜リン酸トリメチルを数回に添加する。初めに第１当量（０．３２ｍＬ）を添加し、次いで混合物を撹拌して溶媒なしで８０°Ｃにする。反応は臭化メチルを放出するが、反応を完結させるために、これを減圧下に除去しなければならない。４時間還流後、過剰の亜リン酸トリメチルを添加する（０．１５ｍＬ）。反応混合物を再び８０°Ｃに２時間保つ。最終混合物は微量の亜リン酸トリメチル及び、臭化メチル形成によって引き起こされる副生成物であるメチル−亜リン酸ジメチルを含有するが、これを減圧下に８０°Ｃで除去することができる。最終生成物を油状物の形態で収率９０％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．６（ｓ，Ｐ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．１７（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ３）；０．９７（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ−ｔＢｕ）；３．０９（ｄ，２ＪＨＰ＝２１．２Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３．６３（ｄ，２ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，６Ｈ，Ｏ−Ｍｅ）；６．７８（ｄ，３ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）；７．１５（ｄｄ，３ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，４ＪＨＰ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）ｐｐｍ．
ｆ）  ４−ヒドロキシ−ベンジル−ジメチル−ホスホネートの合成
【化２３１】
2008508244.tif 000232
ｅ）で得たシロキサン（２．７２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＴＨＦの溶液に入れ、次いでＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ無水溶液を添加する（５．４ｍｍｏｌ，５．５ｍＬ）。混合物を４８時間室温に放置する。数滴の水をこの反応混合物に添加して、１時間撹拌後、生成物をペンタンで洗浄する。次いで生成物をシリカ上の濾過によって、初めにエーテル次いでペンタン／ＴＨＦ混合物１／１の溶媒勾配を用いて精製する。
最終生成物をジクロロメタンから再結晶する。このためにそれを最小量の熱ジクロロメタンに溶解し次いで放置してゆっくり室温まで戻す。更にそれを−２０°Ｃまで冷却して、生成物を全く純粋に、白色結晶の形態で、収率５０％で回収する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．４（ｓ，Ｐ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０７（ｄ，２ＪＨＰ＝２２．０Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３．６８（ｄ，２ＪＨＰ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ，Ｏ−Ｍｅ）；６．６４（ｄｄ，３ＪＨＨ＝８．６Ｈｚ，５ＪＨＰ＝０．７８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）；７．０４（ｄｄ，３ＪＨＨ＝８．６Ｈｚ，４ＪＨＰ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）；７．６８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３１．７（ｄ，１ＪＣＰ＝１３９．６Ｈｚ，−ＣＨ２−Ｐ）；５３．１（ｄ，２ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，−ＯＭｅ）；１１６．０（ｓ，Ｃ２）；１２０．８（ｄ，２ＪＣＰ＝８．１７Ｈｚ，Ｃ４）；１３０．７（ｄ，３ＪＣＰ＝７．５４Ｈｚ，Ｃ３），１５６．０（ｄ，５ＪＣＰ＝３．１４Ｈｚ，Ｃ１）ｐｐｍ．
【０３６１】
《実施例１２：  ベンジル−ジメチル−ホスホネート末端を有する第１世代デンドリマーの合成》
【化２３２】
2008508244.tif 000233
ジクロロチオホスフィン末端を有する第１世代デンドリマーＧｃ１（０．１０９ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に入れる。炭酸セシウム（２．６ｍｍｏｌ，８５３ｍｇ）及び４−ヒドロキシ−ベンジル−ジメチル−ホスホネート（１．３ｍｍｏｌ，２８２ｍｇ）をこの溶液に添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておく。濾過後、試料を真空下に置き、白色粉末を得て、これをペンタン／エーテル混合物（１／１）で洗浄する。最終生成物を収率７３％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６６．２（ｓ，Ｐ１）；３１．９（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１２．３（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ＝３．１５（ｄ，２ＪＨＰ＝２１．５Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ２）；３．３２（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，１８Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；３．５８（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．９Ｈｚ，７２Ｈ，Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３）；６．９０−７．９０（ｍ，７８Ｈ，Ｈａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ＝３１．８５（ｄ，１ＪＣＰ＝１３６．４Ｈｚ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；３３．４（ｄ，２ＪＣＰ＝１６．８Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；５２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ３）；１２１．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０２及びＣ１２）；１２９．１（ｓ，Ｃ０３）；１３０．３（ｄ，２ＪＣＰ＝８．６Ｈｚ，Ｃ１４）；１３１．８（ｄ，２ＪＣＰ＝６．１８Ｈｚ，Ｃ１３）；１３３．３（ｓ，Ｃ０４）；１４０．４（ｄ，３ＪＣＰ＝１４．０４Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１５０．３（ｂｒｏａｄ  ｄ，２ＪＣＰ＝３．８Ｈｚ，Ｃ１１）；１５２．０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０３６２】
《実施例１３：  ベンジル−ジメチル−ホスホネート末端を有する第２世代デンドリマーの合成》
【化２３３】
2008508244.tif 000234
ジクロロチオホスフィン末端を有する第２世代デンドリマーＧｃ２（０．０２ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に入れる。炭酸セシウム（１．５ｍｍｏｌ，４９０ｍｇ）及び４−ヒドロキシ−ベンジル−ジメチル−ホスホネート（０．５３ｍｍｏｌ，１１３ｍｇ）をこの溶液に添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておく。濾過後、試料を真空下に置き、白色粉末を得て、これをペンタン／エーテル混合物（１／１）で洗浄する。最終生成物を収率７８％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６６．０（ｓ，Ｐ２）；６５．９（ｓ，Ｐ１）；３１．８（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１１．８（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ＝３．１５（ｄ，２ＪＨＰ＝２２．２Ｈｚ，４８Ｈ，ＣＨ２）；３．２５（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．２Ｈｚ，５４Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２）；３．５５（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．８Ｈｚ，１４４Ｈ，Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３）；６．７０−７．９０（ｍ，１８６Ｈ，Ｈａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．１（ｄ，１ＪＣＰ＝１３８．６Ｈｚ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；３３．０（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．２Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２）；５２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ３）；１２１．４（ｓ，Ｃ０２）；１２１．５（ｓ，Ｃ１２）；１２１．６（ｂｒｏａｄ  ｄ，３ＪＣＰ＝３．５Ｈｚ，Ｃ２２）；１２８．３（ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３）；１２８．４（ｄ，２ＪＣＰ＝８．９Ｈｚ，Ｃ２４）；１３０．８（ｄ，２ＪＣＰ＝６．５Ｈｚ，Ｃ２３）；１３２．１（ｓ，Ｃ０４）；１３２．３（ｓ，Ｃ１４）；１３８．６（ｄ，３ＪＣＰ＝１３．７Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｐ２）；１３９．１（ｄ，３ＪＣＰ＝１２．８Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｐ１）；１４９．６（ｄｄ，２ＪＣＰ＝６．１Ｈｚ，５ＪＣＰ＝３．８Ｈｚ，Ｃ２１）；１５１．１（ｓ，Ｃ０１）；１５１．２（ｄ，２ＪＣＰ＝７．６Ｈｚ，Ｃ１１）ｐｐｍ．
【０３６３】
《実施例１４：  ベンジル−ジメチル−ホスホネート末端を有する第３世代デンドリマーの合成》
【化２３４】
2008508244.tif 000235
ジクロロチオホスフィン末端を有する第３世代デンドリマーＧｃ３（０．０１４ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に入れる。炭酸セシウム（１．４ｍｍｏｌ，４６０ｍｇ）及び４−ヒドロキシ−ベンジル−ジメチル−ホスホネート（０．７１ｍｍｏｌ，１５３ｍｇ）をこの溶液に添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておく。濾過後、試料を真空下に置き、白色粉末を得て、これをペンタン／エーテル混合物（１／１）で洗浄する。最終生成物を収率８０％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６６．０（ｓ，Ｐ１，２，３）；３１．９（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１１．５（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０３（ｄ，２ＪＨＰ＝２１．５Ｈｚ，９６Ｈ，ＣＨ２）；３．２３（ｄ，３ＪＨＰ＝９．７Ｈｚ，１２６Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２，３）；３．５４（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．８Ｈｚ，２８８Ｈ，Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３）；６．７０−７．９０（ｍ，４０２Ｈ，Ｈａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３１．８（ｄ，１ＪＣＰ＝１２２．５Ｈｚ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；３３．１（ｓ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２，３）；５２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝７．４Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ３）；１２１．２（ｓ，Ｃ１２）；１２１．５（ｓ，Ｃ３２）；１２１．７（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ２２，Ｃ０２）；１２８．３（ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３，Ｃ２３）；１２８．４（ｄ，２ＪＣＰ＝１０．１Ｈｚ，Ｃ３４）；１３０．５（ｓ，Ｃ０４）；１３０．６（ｓ，Ｃ１４）；１３０．８（ｄ，２ＪＣＰ＝６．２Ｈｚ，Ｃ３３）１３２．２（ｓ，Ｃ２４）；１３８．７（ｂｒｏａｄ  ｄ，３ＪＣＰ＝１３．６Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｐ１，２，３）；１４８．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０１）；１４９．６（ｄｄ，２ＪＣＰ＝４．３Ｈｚ，５ＪＣＰ＝４．３Ｈｚ，Ｃ３１）；１５１．２（ｄ，２ＪＣＰ＝７．１Ｈｚ，Ｃ１１，Ｃ２１）ｐｐｍ．
【０３６４】
《実施例１５：  ベンジル−ホスホノ末端を有する第１世代デンドリマーの合成》
工程１：  ベンジルホスホン酸末端を有するデンドリマー
【化２３５】
2008508244.tif 000236
実施例１２で得たベンジル−ジメチル−ホスホネート末端を有する第１世代デンドリマー（４００ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）の溶液に入れる。混合物を０°Ｃまで冷却し、次いでブロモトリメチルシラン（３８６μｌ，２．９ｍｍｏｌ）すなわちメチル末端につき１．２当量のシランをゆっくり添加する。混合物を室温で１６時間放置する。次いで試料を真空下に２時間置く。粉末を得た後、無水メタノール（１ｍＬ）を添加し、懸濁液を２時間撹拌し、最後に生成物を真空下に更に１時間置く。得られた粉末を水で及びエーテルで数回洗浄する。最終生成物を収率７０％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝６６．１（ｓ，Ｐ１）；２５．２（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）；１１．７（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝２．８９（ｄ，２ＪＨＰ＝２０．７Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ２）；３．２２（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，１８Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；４．０−５．２（ｍ，２４Ｈ，−ＰＯ３Ｈ２）；６．７０−７．９０（ｍ，７８Ｈ，Ｈａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝１１．３Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ）；３４．３（ｄ，１ＪＣＰ＝１３２．７Ｈｚ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）；１２０．４（ｓ，Ｃ１２）；１２０．９（ｓ，Ｃ０２）；１２８．２（ｓ，Ｃ０３）；１３０．９（ｄ，Ｃ１３，２ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ）；１３１．１（ｓ，Ｃ１４）；１３２．１（ｓ，Ｃ０４）；１３９．８（ｂｒｏａｄ  ｄ，３ＪＣＰ＝１０．８Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１４８．３（ｄ，２ＪＣＰ＝７．２Ｈｚ，Ｃ１１）；１５０．４（ｓ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０３６５】
工程２：  ベンジル−ホスホン酸ナトリウム塩末端を有するデンドリマー
【化２３６】
2008508244.tif 000237
前工程で得たデンドリマーを滴定したソーダ溶液（０．１９６６Ｍ，１２ｅｑ．）に溶解する。得られた溶液をミリポアフィルターで濾過し、次いで凍結乾燥する。ベンジルホスホン酸モノナトリウム塩末端を有する第１世代デンドリマーを白色粉末の形態で収率８９％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ，８１ＭＨｚ）：δ＝１２．０（ｓｌ，Ｎ３Ｐ３），２１．３（ｓｌ，Ｐ＝Ｏ），６５．８（ｍ，Ｐ＝Ｓ）．
【０３６６】
《実施例１６：  ベンジル−ホスホノ末端を有する第２世代デンドリマーの合成》
【化２３７】
2008508244.tif 000238
実施例１３で得たベンジル−ジメチル−ホスホネート末端を有する第２世代デンドリマー（１３０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）の溶液に入れる。混合物を０°Ｃまで冷却し、次いでブロモトリメチルシラン（１０１μｌ，０．７６ｍｍｏｌ）すなわちメチル末端につき１．２当量のシランをゆっくり添加する。混合物を室温で１６時間放置する。次いで試料を真空下に２時間放置する。粉末を得た後、無水メタノール（１ｍＬ）を添加し、懸濁液を２時間撹拌し、最後に生成物を更に１時間真空下に置く。得られた粉末を水で及びエーテルで数回洗浄する。最終生成物を収率６３％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６／Ｄ２Ｏ）：δ＝６６．１（ｓ，Ｐ１，２）；２５．５（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）；１１．９（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯｄ６／Ｄ２Ｏ）：δ＝２．９５（ｂｒｏａｄ  ｓ，４８Ｈ，ＣＨ２）；３，４０−３．７５（ｍ，５４Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２）；６．５０−７．３０（ｍ，１８６Ｈ，Ｈａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６／Ｄ２Ｏ）：δ＝３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２）；３４．５（ｄ，１ＪＣＰ＝１３３．７Ｈｚ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）；１１９．５（ｓ，Ｃ０２）；１２０．４（ｓ，Ｃ２２）；１２１．４（ｓ，Ｃ１２）；１２８．２（ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３）；１３１．０（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ２４，Ｃ２３）；１３２．１（ｓ，Ｃ０４，Ｃ１４）；１４０．３（ｂｒｏａｄ  ｄ，３ＪＣＰ＝１１．１Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１４８．３（ｄ，２ＪＣＰ＝３．６Ｈｚ，Ｃ２１）；１５０．３（ｓ，Ｃ０１）；１５０．７（ｓ，２ＪＣＰ＝６．０Ｈｚ，Ｃ１１）ｐｐｍ．
【０３６７】
《実施例１７：  ベンジル−ホスホノ末端を有する第３世代デンドリマーの合成》
【化２３８】
2008508244.tif 000239
実施例１４で得たベンジル−ジメチル−ホスホネート末端を有する第３世代デンドリマー（２００ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）の溶液に入れる。混合物を０°Ｃまで冷却し、次いでブロモトリメチルシラン（１４６μｌ，１．０９ｍｍｏｌ）すなわちメチル末端につき１．１当量のシランをゆっくり添加する。混合物を室温で１６時間放置する。次いで、試料を真空下に２時間置く。粉末を得た後、無水メタノール（１ｍＬ）を添加する。懸濁液を２時間撹拌し、最後に生成物をさらに１時間真空下に置く。得られた粉末を水で及びエーテルで数回洗浄する。最終生成物を収率８１％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝６６．１（ｓ，Ｐ１，２，３）；２５．１（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）；１１．７（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝２．９４（ｄ，２ＪＨＰ＝２３．１Ｈｚ，９６Ｈ，ＣＨ２）；３．１０−３．４０（ｍ，１２６Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２，３）；５．２−６．２（ｍ，９６Ｈ，−ＰＯ３Ｈ２）；７．００−８．１０（ｍ，４０２Ｈ，Ｈａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．２Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２，３）；３４．５（ｄ，１ＪＣＰ＝１３２．１Ｈｚ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）；１１９．５（ｓ，Ｃ０２）；１２０．４（ｓ，Ｃ３２）；１２０．６（ｓ，Ｃ２２）；１２１．４（ｓ，Ｃ１２）；１２８．３（ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３，Ｃ２３）；１３１．０（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ３４，Ｃ３３）；１３２．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０４，Ｃ１４，Ｃ２４）；１４０．３（ｂｒｏａｄ  ｄ，３ＪＣＰ＝１０．４Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１４８．３（ｄ，２ＪＣＰ＝６．２Ｈｚ，Ｃ３１）；１５０．６（ｂｒｏａｄ  ｄ，２ＪＣＰ＝７．２Ｈｚ，Ｃ０１，Ｃ１１，Ｃ２１）ｐｐｍ．
【０３６８】
《実施例１８：  α−ヒドロキシ−ジメチルホスホネート末端を有する第０世代デンドリマー（Ｐ３Ｎ３核）の合成》
【化２３９】
2008508244.tif 000240
蒸留トリエチルアミン（５μｌ又は０．４２ｘ１０−３ｍｏｌ）及び亜リン酸ジメチル（１９６μＬ又は２．１ｘ１０−３ｍｏｌ）（−ＣＨＯにつき１当量）を、３０１ｍｇのＰ３Ｎ３（ＯＣ６Ｈ４−ＣＨＯ）６（０．３５ｍｍｏｌ）／１ｍｌＴＨＦ溶液に添加する。混合物を１２時間撹拌しておく。得られたペースト状物を次いでＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ混合物１／１で洗浄して、白色粉末を得る。最終生成物を収率７８％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝１１．５（ｓ，Ｐ０），２７．２（ｓ，Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）ｐｐｍ．
【０３６９】
《実施例１９：  α−ヒドロキシ−ホスホン酸末端を有する第０世代デンドリマの合成》
【化２４０】
2008508244.tif 000241
α−ヒドロキシ−ジメチルホスホネート末端を有する実施例１８の第０世代デンドリマー（４．７８ｘ１０−２ｍｍｏｌ，７２ｍｇ）を０°Ｃでトリエチルアミン（０．２８８ｍｍｏｌ，１０．２５μＬ）を含むアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁する。次いで臭化トリメチルシラン（０．８６ｍｍｏｌ，１１５μＬ）を０°Ｃでゆっくり添加し、混合物を６時間にわたりゆっくり室温まで戻し、次いで無水メタノール（１ｍＬ）を添加する。２時間撹拌後、反応混合物を減圧下に乾燥する。次いで粉末を最小量の水に３０分間激しく撹拌して懸濁する。濾過後、生成物を乾燥し、次いでエーテルで十分に洗浄する。好ましくは、可溶性のデンドリマーを得るために、最終デンドリマーを完全に脱溶媒和してはならない。最終生成物を収率６０％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝１１．３（ｓ，Ｐ０），２２．０（ｍ，Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）ｐｐｍ．
ＩＲ： u（ＣＨＯ）無しａｔ１６７０ｃｍ−１；u（ＯＨ）ａｔ３２７１ｃｍ−１．
【０３７０】
《実施例２０：  ベンジル−ジメチル−ホスホネート末端を有する第０世代デンドリマーの合成》
【化２４１】
2008508244.tif 000242
炭酸セシウム（１．３ｍｍｏｌ，４２７ｍｇ）及び４−ヒドロキシ−ベンジル−ジメチル−ホスホネート（０．６５ｍｍｏｌ，１４１ｍｇ）を、ヘキサクロロシクロトリホスファゼン（０．１０９ｍｍｏｌ，３８ｍｇ）／２ｍＬＴＨＦ溶液に添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておく。濾過後、試料を真空下に置き、白色粉末を得て、これをペンタン／エーテル混合物（１／１）で洗浄する。最終生成物を収率６１％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝１２．２（ｓ，Ｐ０）；３１．８（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）ｐｐｍ．
【０３７１】
《実施例２１：  ベンジル−ホスホノ末端を有する第０世代デンドリマーの合成》
【化２４２】
2008508244.tif 000243
実施例２０のベンジル−ジメチル−ホスホネート末端を有する第０世代デンドリマー（１２６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）の溶液に入れる。混合物を０°Ｃまで冷却し、次いでブロモトリメチルシラン（１９８μｌ，１．４５ｍｍｏｌ）すなわちメチル末端につき１．２当量のシランをゆっくり添加する。混合物を室温で１６時間放置し、次いで試料を２時間真空下に置く。粉末を得た後、無水メタノール（１ｍＬ）を添加し、懸濁液を２時間撹拌し、最後に生成物を更に１時間真空下に置く。得られた粉末を水で及びエーテルで数回洗浄する。最終生成物をで収率７９％単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝１１．８（ｓ，Ｐ０）；２５．１（ｍ，Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）ｐｐｍ．
【０３７２】
《実施例２２：  （４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニルアミノ）メチル−ジメチルホスホネートの合成》
【化２４３】
2008508244.tif 000244
５００ｍｇの２−ニトロ−４−ヒドロキシ−アニリン、１ｍＬの３７％ホルムアルデヒド水溶液及び１．２ｍＬの亜リン酸ジメチルを室温で混合する。得られた赤色溶液を室温で９６時間撹拌する。粗製残渣を直接にシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジエチルエーテル次いで酢酸エチル）によって精製する。カラムクロマトグラフィー後に得た赤色残渣を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、次いで５０ｍＬの水で洗浄する。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発乾固して、期待生成物を赤色粉末の形態で収率７１％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（アセトン）：δ＝２８．７（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（アセトン）：δ＝３．８（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ，−ＯＭｅ）；３．９０（ｄ，２ＪＨＰ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｐ）；５．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，−ＮＨ）；７．０−８．０（ｍ，３Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（アセトン）：δ＝３８．５（ｄ，１ＪＣＰ＝１５４．７Ｈｚ，ＣＨ２）；５２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝６．０Ｈｚ，ＯＭｅ）；１１０．１（ｓ，Ｃａｒｏｍ）；１１６．５（ｓ，Ｃａｒｏｍ）；１２６．８（ｓ，Ｃａｒｏｍ）；１３２．６（ｓ，Ｃａｒｏｍ）；１３９．８（ｓ，Ｃａｒｏｍ）；１４８．３（ｓ，Ｃａｒｏｍ）ｐｐｍ．
［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２９９．２ｇ．ｍｏｌ−１．
【０３７３】
《実施例２３：  シクロトリホスファゼン核を有し２−ニトロフェニルアミノメチル−ジメチルホスホネート表面を有する第１世代デンドリマーの合成》
【化２４４】
2008508244.tif 000245
実施例２２のフェノール（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニルアミノ）メチル−ジメチル−ホスホネート９０ｍｇを室温でＴＨＦ中のＮａＨ（７ｍｇ）の懸濁液に添加する。１時間撹拌後、３０ｍｇのＧｃ１デンドリマーを５ｍＬ無水ＴＨＦ中の溶液で添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておき、次いでセライトで濾過し、塩を分離するために最終混合物を遠心分離する。最後に最終生成物をペンタンで沈殿させ洗浄して、収率８２％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６６．１（ｓ，Ｐ１）；２８．６（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１１．９（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．６（ｄ，３ＪＨＰ＝１４．６Ｈｚ，１８Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；３．７８（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，７２Ｈ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；３．９（ｄ，２ＪＨＰ＝１２．６Ｈｚ，２４Ｈ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）；７．０−８．１（ｍ，６６Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
【０３７４】
《実施例２４：  シクロトリホスファゼン核を有しアリルアミンに由来するアザ−モノ−ホスホノ表面を有する第１世代デンドリマーの合成》
工程１：リン含有デンドリマーの表面上にあるアリルイミン
【化２４５】
2008508244.tif 000246
アリルアミン（４００μＬ，６６ｅｑ．，５．３３ｍｍｏｌ）及び数グラムのＭｇＳＯ４をＧｃ’１（２３０ｍｇ，８０．５μｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に添加する。懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いで１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、濾過する。固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ洗いし、溶液を減圧下に蒸発させる。粘性のある残渣をエーテルで洗浄し、次いでＴＨＦ／ペンタン混合物で及びアセトニトリルで洗浄する。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２中に可溶化し、次いで溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、Ｎ−アリルアミン表面を有するデンドリマーを淡黄色粉末の形態で収率７５％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝１１．７（ｓ，Ｎ３Ｐ３）；６５．３（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
１Ｈ（ＣＤＣｌ３，２００．１３ＭＨｚ）：δ＝３．２５（ｄ，１８Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，ＮＣＨ３）；４．１９（ｄ，２４Ｈ，３ＪＨＨ＝５．６Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ＝）；５．２１（ｍ，２４Ｈ，ＣＨ２＝）；６．０２（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ＝）；６．９８（ｄ，１２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，Ｃ０２−Ｈ）；７．２１（ｍ，２４Ｈ，Ｃ１２−Ｈ）；７．６０（ｍ，４２Ｈ，Ｃ０３−Ｈ，Ｃ１３−Ｈ及びＣＨ＝ＮＮ）；８．１７（ｂｓ，１２Ｈ，ＣＨ＝Ｎ）．
【０３７５】
工程２：  モノホスホネート末端を有する第１世代リン含有デンドリマー
【化２４６】
2008508244.tif 000247
亜リン酸ジメチル（１ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を大過剰（２０５ｅｑ．）でＮ−アリルイミン末端基を有するデンドリマー（２００ｍｇ，６０．４μｍｏｌ）（溶媒なし）に添加する。得られた溶液を室温で７２時間撹拌し、次いで２ｍＬのＴＨＦで希釈する。大容量のペンタンを添加することによってデンドリマーを沈殿させ、得られた固体をＴＨＦ／ペンタン混合物で２回次いでエーテルで３回洗浄し、次いで乾燥して、白色粉末を収率７０％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝１１．５（ｓ，Ｎ３Ｐ３）；２８．９（ｓ，Ｐ＝Ｏ）；６５．６（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，２５０．１３ＭＨｚ）：δ＝２．９０−３．０１（ｍ，１２Ｈ，ＣＨＨＮ）；３．１０−３．２０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨＨＮ）；３．３０（ｄ，１８Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．１Ｈｚ，ＮＣＨ３）；３．６８（ｄ，３６Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．７８（ｄ，３６Ｈ，３ＪＨＰ＝１１．９Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；４．０６（ｄ，１２Ｈ，２ＪＨＰ＝１９．８Ｈｚ，ＰＣＨ）；５．０８（ｍ，２４Ｈ，ＣＨ２＝）；５．７８（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ＝）；７．０４（ｄ，１２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．３Ｈｚ，Ｃ０２−Ｈ）；７．１９（ｄ，２４Ｈ，３ＪＨＨ＝７．９Ｈｚ，Ｃ１２−Ｈ）；７．３５（ｄ，２４Ｈ，３ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ）；７．６１（ｍ，１８Ｈ，Ｃ０３−Ｈ，ＣＨ＝Ｎ）．
【０３７６】
工程３ａ：  モノホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第１世代リン含有デンドリマー
【化２４７】
2008508244.tif 000248
１３当量のＨＣｌ１Ｍ／エーテルを、０°Ｃでアルゴン流下に、ジメチルホスホネート末端基を有するデンドリマー（２２０ｍｇ，４６．９μｍｏｌ）／アセトニトリル溶液に添加する。不均一な溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。残渣を蒸留アセトニトリルに懸濁し、３０当量のブロモトリメチルシランを０°Ｃでアルゴン下に添加する。溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。５ｍＬのメタノールを添加し、混合物を２時間激しく撹拌する。メタノールを減圧下に除去し、残渣を蒸留エーテルで次いで水及びメタノールで洗浄する。固体を減圧下に乾燥して、粉末を得る。ソーダ溶液（０．１９６６Ｍ，１２ｅｑ．）を固体にゆっくり添加する。得られた溶液を濾過し、次いで凍結乾燥する。アミノホスホン酸末端基を有するデンドリマーを白色粉末の形態で収率６５％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ，８１．０１ＭＨｚ）：１２．１（ｓ，Ｎ３Ｐ３），１４．５（ｓ，Ｐ＝Ｏ），６６．７（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
【０３７７】
工程３ｂ：  同じ化合物を次の代替方法に従って得ることができる：
３６当量のＮ（Ｅｔ）３（１１８μＬ，０．８４６ｍｍｏｌ）次いで９０当量（２８０μＬ，２．１１ｍｍｏｌ）のブロモトリメチルシランを、０°Ｃでアルゴン流下に、工程２で得たジメチルＮ−アリルホスホネート末端基を有するデンドリマー（１１０ｍｇ，２３．５μｍｏｌ）／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（５／５ｍＬ）溶液に添加する。溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。３ｍＬのメタノールを添加し、混合物を２時間激しく撹拌する。メタノールを減圧下に除去して、残渣を蒸留エーテルで、次いで水及びメタノールで洗浄する。固体を減圧下に乾燥して、粉末を得る。ソーダ溶液（０．１９６６Ｍ，１２ｅｑ．）を固体にゆっくり添加する。得られた溶液を濾過し、次いで凍結乾燥する。アミノホスホン酸末端基を有するデンドリマーを白色粉末の形態で得る。
【０３７８】
《実施例２５：  シクロトリホスファゼン核を有しベンジルアミンに由来するアザ−モノ−ホスホノ表面を有する第１世代デンドリマーの合成》
工程１：リン含有デンドリマー表面にあるベンジルイミン
【化２４８】
2008508244.tif 000249
ベンジルアミン（４５０μＬ，３８ｅｑ，４．１ｍｍｏｌ）及び４グラムのＭｇＳＯ４を、Ｇｃ’１（３１０ｍｇ，１０８μｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に添加する。懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いで１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、濾過する。固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ洗いし、溶液を減圧下に蒸発させる。粘性のある残渣をエーテルで、次いでＴＨＦ／ペンタン混合物で及びアセトニトリルで洗浄する。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２中に可溶化し、次いで得られた溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、淡黄色固体を収率９２％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝１１．８（ｓ，Ｎ３Ｐ３）；６５．３（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，２００．１３ＭＨｚ）：δ＝３．２０（ｄ，１８Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．４Ｈｚ，ＮＣＨ３）；４．７５（ｓ，２４Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；６．９８（ｄ，１２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．６Ｈｚ，Ｃ０２−Ｈ）；７．３０（ｍ，８４Ｈ，Ｃ１２−Ｈ及びＣ６Ｈ５）；７．６４（ｓ，６Ｈ，ＣＨ＝ＮＮ）；７．６５（ｄ，１２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．８Ｈｚ，Ｃ０３−Ｈ）；７．６８（ｄ，２４Ｈ，３ＪＨＨ＝８．６Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ）；８．２７（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ＝Ｎ）．
ＮＭＲ１３Ｃ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，５０．３ＭＨｚ）：δ＝３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．１Ｈｚ，ＮＭｅ）；６４．０（ｓ，ＮＣＨ２）；１２１．５（ｄ，２ＪＣＰ＝４．５Ｈｚ，Ｃ０２及びＣ１２）；１２７．１（ｓ，Ｃｐ）；１２７．９（ｓ，Ｃｍ）；１２８．３（ｓ，Ｃ０３）；１２８．５（ｓ，Ｃｏ）；１２９．６（ｓ，Ｃ１３）；１３２．０（ｓ，Ｃ０４）；１３３．６（ｓ，Ｃ１４）；１３８，８（ｂｓ，ＣＨ＝Ｎ−Ｎ）；１３９．１（ｓ，Ｃｉ）；１５１．２（ｂｓ，Ｃ０１）；１５２．３（ｄ，２ＪＣＰ＝７．５Ｈｚ，Ｃ１１）；１６０．５（ｓ，ＣＨ＝Ｎ）．
【０３７９】
工程２ａ：  ジメチルベンジルアミノモノ−ホスホネート表面を有するデンドリマー
【化２４９】
2008508244.tif 000250
次いで亜リン酸ジメチル（１ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を大過剰（１９５ｅｑ）で前記のＮ−ベンジルイミン末端基を有するデンドリマー（２１０ｍｇ，５３μｍｏｌ）（溶媒なし）に添加する。得られた溶液を室温で７２時間撹拌し、次いで２ｍＬのＴＨＦで希釈する。大容量のペンタンの添加によって、デンドリマーを沈殿させ、得られた固体をＴＨＦ／ペンタン混合物で２回次いでエーテルで３回洗浄する。減圧下に乾燥後、白色固体を収率６１％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝１１．５（ｓ，Ｎ３Ｐ３）；２８．７（ｓ，Ｐ＝Ｏ）；６５．６（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，２００．１３ＭＨｚ）：δ＝２．１７（ｂｓ，１２Ｈ，ＮＨ）；３．３０（ｄ，１８Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．２Ｈｚ，ＮＭｅ）；３．４６（ｄ，１２Ｈ，２ＪＨＨ＝１３．６Ｈｚ，ＮＣＨＨ）；３．４７（ｄ，３６Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．６５（ｄ，３６Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．７１（ｄ，１２Ｈ，２ＪＨＨ＝１３．６Ｈｚ，ＮＣＨＨ）；３．９８（ｄ，１２Ｈ，２ＪＨＰ＝２０．８Ｈｚ，ＰＣＨ）；７．０４（ｄ，１２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，Ｃ０２−Ｈ）；７．２５（ｍ，８４Ｈ，Ｃ１２−Ｈ及びＣ６Ｈ５）；７．３１（ｄ，２４Ｈ，３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ）；７．６０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ＝Ｎ）；７．６１（ｄ，１２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，Ｃ０３−Ｈ）．
ＮＭＲ１３Ｃ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，６２．８９ＭＨｚ）：δ＝３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．３Ｈｚ，ＮＭｅ）；５１．１（ｄ，３ＪＣＰ＝１７．０Ｈｚ，ＮＣＨ２）；５３．５（ｄ，２ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５３．８（ｄ，２ＪＣＰ＝７．２Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５８．５（ｄ，１ＪＣＰ＝１５４．２Ｈｚ，ＰＣＨ）；１２１．２（ｂｓ，Ｃ０２）；１２１．４（ｂｓ，Ｃ１２）；１２７．２（ｓ，Ｃｐ）；１２８．３（ｓ，Ｃ０３及びＣｍ）；１２８．４（ｓ，Ｃｏ）；１２９．８（ｄ，３ＪＣＰ＝５．５Ｈｚ，Ｃ１３）；１３２．１（ｓ，Ｃ０４）；１３２．６（ｂｓ，Ｃ１４）；１３８．９（ｂｓ，ＣＨ＝Ｎ及びＣｉ）；１５０．４（ｄ，２ＪＣＰ＝５．９Ｈｚ，Ｃ１１）；１５１．３（ｂｓ，Ｃ０１）．
【０３８０】
工程２ｂ：  同じ化合物を下記の代替方法に従って得ることができる。
１２．２当量（５００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の実施例５０の工程１で合成した官能化フェノール（アセトニトリル又はＴＨＦ中に可溶化）及び１５当量（６２３ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を、Ｓ＝ＰＣｌ２末端基を有するＧｃ１デンドリマー（２３３ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ又はアセトニトリル溶液に添加する。得られた懸濁液を撹拌して、塩素原子を完全に置換する（３１Ｐ及び１ＨＮＭＲでモニタリング）。混合物をデカントし、上澄み液を集めて、残渣固体をＴＨＦで洗浄する。上澄み液を合わせて遠心分離する。得られた透明溶液を減圧下に濃縮する。残渣を最小量のＴＨＦに溶解し、次いでペンタンで沈殿させ、最後に洗浄（ＴＨＦ／ペンタン及びＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ）により精製して、白色固体を収率９２％で得る。
この生成物の特性は前記の工程２に与えられる。
【０３８１】
工程３ａ：  モノホスホン酸（Ｎａ塩）表面を有する第１世代リン含有デンドリマー
【化２５０】
2008508244.tif 000251
１３当量のＨＣｌ１Ｍ／エーテル（０．５４５ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を、０°Ｃでアルゴン流下に、前記工程２ａ又は２ｂで得たジメチルホスホネート末端基を有するデンドリマー（２２０ｍｇ，４１．９μｍｏｌ）／アセトニトリル溶液に添加する。不均一な溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。残渣を蒸留アセトニトリルに懸濁し、３０当量（８２μＬ，０．６２８ｍｍｏｌ）のブロモトリメチルシランを０°Ｃでアルゴン下に添加する。溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。５ｍＬのメタノールを添加し、混合物を２時間激しく撹拌する。メタノールを減圧下に除去し、残渣を蒸留エーテルで、次いで水及びメタノールで洗浄する。固体を減圧下に乾燥し、粉末を得る。ソーダ溶液（０．１９６６Ｍ，２．５５ｍＬ，１２ｅｑ．）を固体にゆっくり添加する。得られた溶液を濾過し、次いで凍結乾燥する。アミノホスホン酸末端基を有するデンドリマーを白色粉末の形態で収率６５％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ，８１．０１ＭＨｚ）：１２．３（ｓ，Ｎ３Ｐ３），１４．６（ｓ，Ｐ＝Ｏ），６６．６（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
ＮＭＲ１Ｈ（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ，２００．１３ＭＨｚ）：３，３９−３．６５（ｍ，３０Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ及びＮＣＨ３）；３．８６（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；４．０３（ｄ，１２Ｈ，２ＪＨＰ＝１７Ｈｚ，ＰＣＨ）；６．９１（ｍ，１２Ｈ，Ｃ０２−Ｈ）；７．２５（ｍ，２４Ｈ，Ｃ１２−Ｈ）；７．３８（ｍ，６０Ｈ，Ｃ６Ｈ５）；７．５７（ｍ，３０Ｈ，Ｃ１３−Ｈ及びＣＨ＝Ｎ），７．９７（ｂｓ，１２Ｈ，Ｃ０３−Ｈ）．
【０３８２】
工程３ｂ：  同じ化合物を下記の代替方法に従って得ることができる。
３６当量のＮ（Ｅｔ）３（１０６μＬ，０．７５５ｍｍｏｌ）次いで９０当量（２５０μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）のブロモトリメチルシランを、０°Ｃでアルゴン流下に、前記工程２又は２ｂで得たジメチルホスホネート末端基を有するデンドリマー（１１０ｍｇ，２０．９μｍｏｌ）／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（５／５ｍＬ）溶液に添加する。溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。３ｍＬのメタノールを添加し、混合物を２時間激しく撹拌する。メタノールを減圧下にに除去し、残渣を蒸留エーテルで、次いで水及びメタノールで洗浄する。固体を減圧下に乾燥し、粉末を得る。ソーダ溶液（０．１９６６Ｍ，１．２８ｍＬ，１２ｅｑ．）を固体にゆっくり添加する。得られた溶液を濾過し、次いで凍結乾燥する。アミノホスホン酸末端基を有するデンドリマーを白色粉末の形態で得る。その特性は前記工程３に与えられる。
【０３８３】
工程３ｃ：  同じ化合物を下記のもう一つの代替方法に従って得ることができる。
【化２５１】
2008508244.tif 000252
２０当量（３６０μＬ，１．０１９ｍｍｏｌ）のＰ（ＯＳｉＭｅ３）３及び１２当量のＣｌＴＭＳ（８０μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を、前記工程１で得たイミン末端基を有するデンドリマー（２００ｍｇ，５０．９μｍｏｌ）／５ｍＬのジクロロメタン又は無水クロロホルム溶液に添加する。溶液を室温で撹拌するか又は５０°Ｃまで加熱して、前記イミンを完全に消失させる（２４〜９６時間、３１Ｐ及び１ＨＮＭＲでモニタリング）。シリル化生成物を単離しないが、３１ＰＮＭＲによって確認する。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，８１．０１ＭＨｚ）：９．２（ｓ，Ｏ＝Ｐ（ＯＳｉＭｅ３）２），１１．４（ｓ，Ｎ３Ｐ３），６６．２（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
そのあと反応混合物を減圧下に濃縮し、次いで５ｍＬのメタノールを添加して、懸濁液を２時間激しく撹拌する。メタノールを蒸発させ、残渣を蒸留水で洗浄する（洗浄水がｐＨ＝約６になるまで）。固体を３回の５ｍＬの蒸留エーテルで洗浄し、次いで真空下に乾燥する。ソーダ溶液（０．１９６６Ｍ，３．１１ｍＬ，１２ｅｑ．）を固体に添加し、得られた溶液を濾過し、次いで凍結乾燥する。アミノホスホン酸末端基を有するデンドリマーを白色粉末の形態で収率８７％で得る。その特性は前記工程３に与えられる。
【０３８４】
《実施例２６：  シクロトリホスファゼン核を有しメチルアミンに由来するアザ−モノ−ホスホノ表面を有する第１世代デンドリマーの合成》
工程１：  第１世代リン含有デンドリマーの表面にあるメチルイミン
【化２５２】
2008508244.tif 000253
メチルアミン（８Ｍ／エタノール，１１０μＬ，１７．４ｅｑ，０．８８ｍｍｏｌ）及び２グラムのＭｇＳＯ４を、Ｇｃ’１（１４５ｍｇ，５０．７μｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加する。懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いで濾過する。固体を１０ｍＬのＴＨＦですすぎ洗いし、溶液を減圧下に蒸発させる。粘性のある残渣をエーテルで次いでＴＨＦ／ペンタン混合物で洗浄する。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に可溶化し、得られた溶液を次いで濾過し、減圧下に濃縮して、白色固体を収率１００％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝１１．７（ｓ，Ｎ３Ｐ３）；６５．２（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，２００．１３ＭＨｚ）：δ＝３．２４（ｄ，１８Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．４Ｈｚ，ＮＮＣＨ３）；３．４４（ｂｓ，３６Ｈ，ＮＭｅ）；６．９７（ｄ，１２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，Ｃ０２−Ｈ）；７．２１（ｄ，２４Ｈ，３ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，Ｃ１２−Ｈ）；７．５８（ｍ，４２Ｈ，Ｃ０３−Ｈ，Ｃ１３−Ｈ及びＣＨ＝ＮＮ）；８．１６（ｂｓ，１２Ｈ，ＣＨ＝ＮＭｅ）．
ＮＭＲ１３Ｃ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，６２．８９ＭＨｚ）：δ＝３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１３．０Ｈｚ，ＮＮＣＨ３）；４８．２（ｓ，ＮＣＨ３）；１２１．５（ｓ，Ｃ０２）；１２１．６（ｄ，４ＪＣＰ＝３．８Ｈｚ，Ｃ１２）；１２８．３（ｓ，Ｃ０３）；１２９．２（ｓ，Ｃ１３）；１３１．９（ｓ，Ｃ０４）；１３３．６（ｓ，Ｃ１４）；１３９．０（ｍ，ＣＨ＝ＮＮ）；１５１．３（ｂｓ，Ｃ０１）；１５２．１（ｂｓ，Ｃ１１）；１６１．０（ｓ，ＣＨ＝ＮＭｅ）．
【０３８５】
工程２：  シリルホスホネート末端を有する第１世代リン含有デンドリマー
【化２５３】
2008508244.tif 000254
２０当量（４８１μＬ，１．４４ｍｍｏｌ）のＰ（ＯＳｉＭｅ３）３を、イミン末端基を有するデンドリマー（２１７ｍｇ，７２．０μｏｌ）／５ｍＬのジクロロメタン又は無水クロロホルム溶液に添加する。溶液を室温で撹拌するか又は５０°Ｃまで加熱して、イミンを完全に消失させる（２４〜９６時間、３１Ｐ及び１ＨＮＭＲでモニタリング）。この生成物を単離しないで、直接に次の工程に使用する。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（Ｃ６Ｄ６，８１．０１ＭＨｚ）：９．０（ｓ，Ｏ＝Ｐ（ＯＳｉＭｅ３）２），１１．８（ｓ，Ｎ３Ｐ３），６６．４（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
【０３８６】
工程３ａ：  モノホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第１世代リン含有デンドリマー
【化２５４】
2008508244.tif 000255
前記工程２で得た反応混合物を減圧下に濃縮し、次いで５ｍＬのメタノールを添加し、懸濁液を２時間激しく撹拌する。メタノールを蒸発させ、残渣を蒸留水で洗浄する（洗浄水が約ｐＨ６になるまで）。固体を３回の５ｍＬ蒸留エーテルで洗浄し、次いで真空下に乾燥する。
ソーダ溶液（０．１９６６Ｍ，４．３９ｍＬ，１２ｅｑ）を固体に添加し、得られた溶液を濾過し、次いで凍結乾燥する。アミノホスホン酸末端基を有するデンドリマーを白色粉末の形態で収率９２％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝８．９（ｓ，Ｐ＝Ｏ）；１０．５（ｓ，Ｎ３Ｐ３）；６５．１（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
【０３８７】
同じ生成物を次の代替方法によって得る事ができる：
工程２ａ：  メチルホスホネート末端を有する第１世代リン含有デンドリマー
【化２５５】
2008508244.tif 000256
工程１で得たイミン末端基を有するデンドリマーを大過剰の亜リン酸ジメチルに可溶化する。均一な溶液を室温で７２時間撹拌し、次いで１０ｍＬの蒸留エーテルを添加する。デカンテーション後、溶媒を除去し、固体を３回の１０ｍＬエーテルで洗浄する。残渣を最小量のＴＨＦに可溶化し、次いでペンタンの添加によって沈殿させる。得られた固体減圧下に乾燥して、ジメチルＮ−（メチル）−メチルホスホネート末端基を有するデンドリマーを純粋に収率８０％（白色粉末）で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．５（ｓ）；２９．０（ｓ）；６５．２（ｓ）．
【０３８８】
工程３ｂ：  モノホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第１世代リン含有デンドリマー
【化２５６】
2008508244.tif 000257
４６当量のＢｒＴＭＳ（２３０μＬ）を、工程２ａで得た１６０ｍｇ（３７μｍｏｌ）のデンドリマー／アセトニトリル（５ｍＬ）溶液に０°Ｃでゆっくり添加する。溶液を次いで室温で２０時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を１０ｍＬのメタノールで処理する。メタノール中で１時間激しく撹拌後、固体を減圧下に乾燥する。ホスホン酸を２回の２０ｍＬ蒸留エーテルで洗浄する。溶媒を除去して、純粋なホスホン酸末端を有するデンドリマーを０．１９５５Ｍソーダ水溶液（２．３ｍＬ）でゆっくり処理する。均一な溶液を凍結乾燥して、Ｎ−（メチル）−メチルホスホン酸（モノナトリウム塩）末端基を有するデンドリマーを白色粉末の形態で定量的な収率で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝８．９（ｓ）；１０．５（ｓ）；６５．１（ｂｓ）．
【０３８９】
《実施例２７：  シクロトリホスファゼン核を有しベンジルアミンに由来するモノ−ホスホノ表面を有する第０世代デンドリマーの合成》
工程１：  モノホスホネート表面を有する第０世代デンドリマー
【化２５７】
2008508244.tif 000258
炭酸セシウム（１．３ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）及びジメチルフェノールアミノ−ホスホネート（１ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を、ヘキサクロロシクロトリホスファゼン（Ｎ３Ｐ３Ｃｌ６，１７５ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）／蒸留アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加する。懸濁液を室温で２４時間撹拌する。デカンテーション後、上澄み液にカニューレを挿入し、塩を１０ｍＬのＴＨＦで洗浄し、合わせた有機相を遠心分離する。上澄み液を集め、減圧下に濃縮する。残渣をＴＨＦ／ペンタン混合物で数回沈殿させ、次いで固体をエーテルで洗浄して、減圧下に乾燥する。生成物を白色粉末の形態で収率８７％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝１１．３（ｓ，Ｎ３Ｐ３）；２８．９（ｓ，Ｐ＝Ｏ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，２００．１３ＭＨｚ）：δ＝２．２８（ｂｓ，６Ｈ，ＮＨ）；３．４３（ｄ，６Ｈ，２ＪＨＨ＝１３Ｈｚ，ＣＨＨＰｈ）；３．４８（ｄ，１８Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．２Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．６７（ｄ，１８Ｈ，３ＪＨＰ＝９．２Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．７３（ｄ，６Ｈ，２ＪＨＨ＝１３Ｈｚ，ＣＨＨＰｈ）；３．９８（ｄ，６Ｈ，２ＪＨＰ＝１９．９Ｈｚ，ＰＣＨ）；７．２−７．５０（ｍ，５４Ｈ，Ｈａｒｏｍ）．
ＮＭＲ１３Ｃ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，５０．３ＭＨｚ）：δ＝５０．９（ｄ，３ＪＣＰ＝１７．２Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ）；５３．３（ｄ，２ＪＣＰ＝６．５Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５３．７（ｄ，２ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５６．４（ｄ，１ＪＣＰ＝１５４．５Ｈｚ，ＰＣＨ）；１２０．９（ｓ，Ｃ０２）；１２７．２（ｓ，Ｃｐ）；１２８．２（ｓ，Ｃｍ）；１２８．４（ｓ，Ｃｏ）；１２９．８（ｄ，３ＪＣＰ＝５．９Ｈｚ，Ｃ０３）；１３２．５（ｄ，２ＪＣＰ＝３．９Ｈｚ，Ｃ０４）；１３８．９（ｓ，Ｃｉ）；１５０．３（ｂｓ，Ｃ０１）．
【０３９０】
工程２：  ホスホン酸（Ｎａ塩）表面を有する第０世代デンドリマー
【化２５８】
2008508244.tif 000259
１８当量のＮ（Ｅｔ）３次いで４５当量のブロモトリメチルシランを、０°Ｃでアルゴン流下に、前工程で得たジメチルホスホネート末端基を有するデンドリマー（２００ｍｇ，１ｅｑ）／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（５／５ｍＬ）溶液に添加する。溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。３ｍＬのメタノールを添加し、混合物を２時間激しく撹拌する。メタノールを減圧下に除去し、残渣を蒸留エーテルで、次いで水及びメタノールで洗浄する。固体を減圧下に乾燥し、粉末を得る。ソーダ溶液（０．１９６６Ｍ，６ｅｑ．）を固体にゆっくり添加する。得られた溶液を濾過し、次いで凍結乾燥する。アミノホスホン酸末端基を有するデンドリマーを白色粉末の形態で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ，８１．０１ＭＨｚ）：１２．１（ｓ，Ｎ３Ｐ３），１４．３（ｓ，Ｐ＝Ｏ）．
【０３９１】
工程２ａ：  同じ化合物を次の代替方法に従って得ることができる：
７当量のＨＣｌ１Ｍ／エーテルを、０°Ｃでアルゴン流下に、工程１で合成したジメチルホスホネート末端基を有するデンドリマー（２００ｍｇ，１ｅｑ）／アセトニトリル（５ｍＬ）溶液に添加する。不均一な溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。残渣を蒸留アセトニトリルに懸濁して、１５当量のブロモトリメチルシランをアルゴン下に０°Ｃで添加する。溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。５ｍＬのメタノールを添加して、混合物を２時間激しく撹拌する。メタノールを減圧下に除去して、残渣を蒸留エーテルで、次いで水及びメタノールで洗浄する。固体を減圧下に乾燥して、粉末を得る。ソーダ溶液（０．１９６６Ｍ，６ｅｑ．）を固体にゆっくり添加する。得られた溶液を濾過し、次いで凍結乾燥する。アミノホスホン酸末端基を有するデンドリマーを白色粉末の形態で収率６３％で得る。
【０３９２】
《実施例２８：  テトライソプロピル−ｇｅｍ−ジホスホネート表面を有する第１世代デンドリマーの合成》
【化２５９】
2008508244.tif 000260
Ｇｃ’１デンドリマー（７．０ｘ１０−２ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に入れ、次いでモノメチルヒドラジン（１．３ｍｍｏｌ，６６μＬ）を０°Ｃでテトライソプロピル−ビニル−ｇｅｍ−ジホスホネート（６５％だけで純粋であると理解して０．７ｇ）と同時に添加する；この添加は、不溶性のアグリゲート形成を避けるために同時に且つゆっくりでなければならない。添加が終わったら、混合物を室温で２４時間撹拌する。減圧下での溶媒蒸発とその後の５０ｍＬの純粋なペンタンでの３回の洗浄は、すべての反応副生成物及び出発テトライソプロピル−ビニル−ｇｅｍ−ジホスホネートに含有した不純物を除去することを可能にする。最終生成物を収率７０％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６６．５（ｓ，Ｐ１）；２３．５（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）；１１．９（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２９（ｄ，３ＪＨＨ＝６．１Ｈｚ，２８８Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；２．９１（ｓ，３６Ｈ，Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）；３．００（ｔｔ，２ＪＨＰ＝２３．６Ｈｚ，３ＪＨＨ＝６．０Ｈｚ，１２Ｈ，−ＣＨ−（Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）２）；３．２３（ｄ，３ＪＨＰ＝８．８Ｈｚ，１８Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；３．７８（ｄｔ，３ＪＨＰ＝１４．７Ｈｚ，３ＪＨＨ＝６．２Ｈｚ，２４Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ−（Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）２）；４．７４（ｈｅｐｔ，３ＪＨＨ＝６．１Ｈｚ，４８Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；６．８−７．８（ｍ，９０Ｈ，ＣＨａｒｏｍ及びＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝２３．７（ｄ，３ＪＣＰ＝３．１Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；２３．８（ｄ，３ＪＣＰ＝２．５Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；２４．０（ｄ，３ＪＣＰ＝３．０Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；２４．２（ｄ，３ＪＣＰ＝２．９Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１），３７．７（ｔ，１ＪＣＰ＝１３２．２Ｈｚ，−ＣＨ−（Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）２）；３８．８（ｓ，Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）；５５．１（ｓ，−ＣＨ２−ＣＨ−（Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）２）；７０．９（ｄ，２ＪＣＰ＝６．６Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；７１．３（ｄ，２ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；１２１．２（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０２，Ｃ１２）；１２６．３（ｓ，Ｃ１３）；１２８．２（ｓ，Ｃ０３）；１２９．４（ｓ，ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＨ２）；１３２．１（ｓ，Ｃ０４），１３４．５（ｓ，Ｃ１４），１３８．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｐ１），１４９．４（ｄ，２ＪＣＰ＝７．５Ｈｚ，Ｃ１１），１５１．１（ｓ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０３９３】
《実施例２９：  テトライソプロピル−ｇｅｍ−ジホスホネート表面を有する第２世代デンドリマーの合成》
【化２６０】
2008508244.tif 000261
Ｇｃ’２デンドリマー（２．９ｘ１０−２ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に入れ、次いでモノメチルヒドラジン（１．０５ｍｍｏｌ，５６μＬ）を０°Ｃでテトライソプロピル−ビニル−ｇｅｍ−ジホスホネート（６５％だけで純粋であると理解して０．５７５ｇ）と同時に添加する；この添加は、不溶性のアグリゲートの形成を避けるために同時に且つゆっくりでなければならない。添加が終わったら、混合物室温で２４時間撹拌する。減圧下での溶媒蒸発とその後１００ｍＬのペンタン／エーテル１／１での３回の洗浄は、すべての反応副生成物及び出発テトライソプロピル−ビニル−ｇｅｍ−ジホスホネートに含有した不純物を除去することを可能にする。最終生成物を収率７９％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６６．４（ｓ，Ｐ２）；６６．１（ｓ，Ｐ１）；２３．５（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）；１１．８（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（ｄ，３ＪＨＨ＝６．０Ｈｚ，５７６Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；２．８７（ｓ，７２Ｈ，Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）；２．９７（ｔｔ，２ＪＨＰ＝２３．６Ｈｚ，３ＪＨＨ＝６．６Ｈｚ，２４Ｈ，−ＣＨ−（Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）２）；３．２４（ｂｒｏａｄ  ｄ，３ＪＨＰ＝９．５Ｈｚ，５４Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２）；３．７４（ｄｔ，３ＪＨＰ＝１３．９Ｈｚ，３ＪＨＨ＝６．２Ｈｚ，４８Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ−（Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）２）；４．７１（ｈｅｐｔ，３ＪＨＨ＝５．９Ｈｚ，９６Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；６．８−７．８（ｍ，２１０Ｈ，ＣＨａｒｏｍ及びＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝２３．８（ｄ，３ＪＣＰ＝３．１Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；２４．２（ｄ，３ＪＣＰ＝３．０Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１１．８Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２），３８．３（ｔ，１ＪＣＰ＝１３２．１Ｈｚ，−ＣＨ−（Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）２）；３８．８（ｓ，Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）；５５．２（ｓ，−ＣＨ２−ＣＨ−（Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）２）；７０．９（ｄ，２ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；７１．３（ｄ，２ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；１２１．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０２，Ｃ１２，Ｃ２２）；１２６．４（ｓ，Ｃ２３）；１２８．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３）；１２９．５（ｓ，ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＨ２）；１３２．１（ｓ，Ｃ０４），１３２．４（ｓ，Ｃ１４），１３４．５（ｓ，Ｃ２４），１３８．７（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｐ１，２），１４９．５（ｄ，２ＪＣＰ＝７．４Ｈｚ，Ｃ２１），１５１．２（ｓ，Ｃ０１，Ｃ１１）ｐｐｍ．
【０３９４】
《実施例３０：  テトライソプロピル−ｇｅｍ−ジホスホネート表面を有する第３世代デンドリマーの合成》
Ｇｃ’３デンドリマー（１．３５ｘ１０−２ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に入れ、次いでモノメチルヒドラジン（０．９７ｍｍｏｌ，５２μＬ）を０°Ｃでテトライソプロピル−ビニル−ｇｅｍ−ジホスホネート（６５％だけで純粋であると理解して０．５３２ｇ）と同時に添加する；この添加は、不溶性のアグリゲートの形成を避けるために同時に且つゆっくりでなければならない。添加が終わったら、混合物室温で２４時間撹拌する。減圧下での溶媒蒸発とその後の１００ｍＬのペンタン／エーテル１／１での３回の洗浄は、すべての反応副生成物及び出発テトライソプロピル−ビニル−ｇｅｍ−ジホスホネートに含有した不純物を除去することを可能にする。最終生成物を収率８０％で単離する。
【化２６１】
2008508244.tif 000262
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６６．３（ｓ，Ｐ３）；６６．０（ｓ，Ｐ１，２）；２３．５（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）；１１．４（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２６（ｄ，３ＪＨＨ＝６．０Ｈｚ，１１５２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；２．８８（ｓ，１４４Ｈ，Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）；２．９８（ｔｔ，２ＪＨＰ＝２３．９Ｈｚ，３ＪＨＨ＝６．６Ｈｚ，４８Ｈ，−ＣＨ−（Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）２）；３．２６（ｂｒｏａｄ  ｄ，３ＪＨＰ＝９．５Ｈｚ，１２６Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２，３）；３．７４（ｍ，９６Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ−（Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）２）；４．７０（ｈｅｐｔ，３ＪＨＨ＝５．９Ｈｚ，１９２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；６．８−７．８（ｍ，４５０Ｈ，ＣＨａｒｏｍ及びＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝２３．９（ｄ，３ＪＣＰ＝２．９Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；２４．２（ｄ，３ＪＣＰ＝２．５Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．３Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，２，３），３８．４（ｔ，１ＪＣＰ＝１３２．３Ｈｚ，−ＣＨ−（Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）２）；３８．９（ｓ，Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）；５５．２（ｓ，−ＣＨ２−ＣＨ−（Ｐ（Ｏ）（ＯｉＰｒ）２）２）；７０．９（ｄ，２ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；７１．３（ｄ，２ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）；１２１．４（ｓ，Ｃ３２）；１２１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０２，Ｃ１２，Ｃ２２）；１２６．４（ｓ，Ｃ３３）；１２８．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３，Ｃ２３）；１２９．６（ｓ，ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＨ２）；１３１．３（ｓ，Ｃ０４）；１３２．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ１４，Ｃ２４）；１３４．５（ｓ，Ｃ３４）；１３８．７（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｐ１，２，３）；１４９．５（ｄ，２ＪＣＰ＝８．１Ｈｚ，Ｃ３１）；１５１．２（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０１，Ｃ１１，Ｃ２１）ｐｐｍ．
【０３９５】
《実施例３１：  チラミンに由来するフェノールアザ−ビス−ジメチル−ホスホネートの合成》
【化２６２】
2008508244.tif 000263
チラミン（６ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）及び亜リン酸ジメチル（１０．３２ｍｌ，１１２．５ｍｍｏｌ）を０°で混合し、次いで３７％ホルムアルデヒド水溶液（１２．６ｍｌ）をなお０°Ｃでゆっくり添加する。混合物を３０分間室温にし、電磁撹拌して１時間還流する。最後に粗製反応生成物を減圧下に置き、過剰のホルムアルデヒドを蒸発させる。生成物をクロロホルム／水混合物（４／１）（３ｘ１００ｍｌのクロロホルム）で抽出する。有機相を回収し、次いで溶離液としてアセトンを用いるシリカクロマトグラフィーにかける。最終生成物を収率６５％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３０．２（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６８（ｄｅｆｏｒｍｅｄ  ｔ，３ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；３．０５（ｄｅｆｏｒｍｅｄ  ｔ，３ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−）；３．２０（ｄ，２ＪＨＰ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｐ）；３．７５（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，１２Ｈ，−ＯＭｅ）；６．６−７．１（ｍ，４Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）；８．１６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，−ＯＨ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．７（ｓ，Ｃ５）；４９．４（ｄｄ，３ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，１ＪＣＰ＝１５８．５Ｈｚ，Ｃ７）；５２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝３Ｈｚ，Ｃ８）；５８．８（ｔ，３ＪＣＰ＝７．５Ｈｚ，Ｃ６）；１１５．４（ｓ，Ｃ３）；１２９．８（ｓ，Ｃ２）；１２９．８（ｓ，Ｃ４）；１５５．９（ｓ，Ｃ１）ｐｐｍ．
【０３９６】
《実施例３２：  ４−ヒドロキシアニリンに由来するフェノールアザ−ビス−ジメチル−ホスホネートの合成》
【化２６３】
2008508244.tif 000264
４−ヒドロキシアニリン（５ｇ，４６ｍｍｏｌ）及び亜リン酸ジメチル（１０．５ｍｌ，１１５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで混合し、次いで３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０．６ｍｌ）をなお０°Ｃでゆっくり添加する。混合物を３０分間で室温まで持って行き、電磁撹拌して１時間還流する。最後に粗製反応生成物を減圧下に置き、過剰のホルムアルデヒドを蒸発させる。生成物をクロロホルム／水混合物（４／１）（３ｘ１００ｍｌのクロロホルム）で抽出する。有機相を回収し、次いで溶離液としてアセトンを用いるシリカクロマトグラフィーにかける。最終生成物を収率３０％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝２９．８（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．６７（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，１２Ｈ，−ＯＭｅ）；３．８４（ｄ，２ＪＨＰ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｐ）；６．６−６．９（ｍ，ＣＨａｒｏｍ，４Ｈ）；８．０５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，−ＯＨ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝４７．６（ｄ，１ＪＣＰ＝１５７．１Ｈｚ，Ｃ５）；５２．６（ｄ，２ＪＣＰ＝３．８Ｈｚ，Ｃ６）；５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝３．３Ｈｚ，Ｃ６）；１１５．８（ｓ，Ｃ３）；１１７．３（ｓ，Ｃ２）；１４１．０（ｓ，Ｃ４）；１５０．９（ｓ，Ｃ１）ｐｐｍ．
【０３９７】
《実施例３３：  チラミンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート表面を有する第１世代デンドリマーの合成：》
【化２６４】
2008508244.tif 000265
炭酸セシウム（６．８９８ｍｍｏｌ，２．２５ｇ）をＧｃ１デンドリマー（０．２７３ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、次いで実施例３１で得たチラミンに由来するフェノールアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート（３．４４９ｍｍｏｌ，１．３１ｇ）を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておき、次いで最終混合物をセライトで濾過して、塩を分離する。最後に最終生成物をペンタンで沈殿させ洗浄して、収率７０％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６８．７（ｓ，Ｐ１）；３１．９（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１３．７（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６９（ｔ，３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；２．９９（ｔ，３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；３．１３（ｄ，２ＪＨＰ＝９．１７Ｈｚ，４８Ｈ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）；３．２（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．８Ｈｚ，１８Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；３．６７（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．２Ｈｚ，１４４Ｈ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；６．８−７．８（ｍ，７８Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１１Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；３２．９５（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）４９．５（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５７．５Ｈｚ，３ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）；５２．６（ｄ，２ＪＣＰ＝４．０Ｈｚ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；５７．８（ｔ，３ＪＣＰ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；１２０．８（ｓ，Ｃ０２）；１２０．８（ｄ，３ＪＣＰ＝４．１Ｈｚ，Ｃ１２）；１２８．３（ｓ，Ｃ０３）；１２９．６（ｓ，Ｃ１３）；１３１．９（ｓ，Ｃ０４）；１３６．３（ｓ，Ｃ１４）；１３８．４（ｄ，３ＪＣＰ＝１４．１Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１４８．５（ｄ，２ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，Ｃ１１）；１５０．８（ｄ，２ＪＣＰ＝３．０Ｈｚ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０３９８】
《実施例３４：  チラミンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート表面を有する第２世代デンドリマーの合成》
【化２６５】
2008508244.tif 000266
炭酸セシウム（５．２８ｍｍｏｌ，１．７２ｇ）をＧｃ２デンドリマー（０．１０４ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、次いで実施例３１で得たチラミンに由来するフェノールアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート（２．６ｍｍｏｌ，１．００ｇ）を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておき、次いで最終混合物をセライトで濾過して、塩を分離する。最後に最終生成物をペンタン中の沈殿によって精製して、収率７８％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６６．５（ｓ，Ｐ２）；６６．２（ｓ，Ｐ１）；３０．１（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１２．１（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６９（ｂｒｏａｄ  ｓ，４８Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；２．９９（ｂｒｏａｄ  ｓ，４８Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；３．１２（ｄ，２ＪＨＰ＝９．５１Ｈｚ，９６Ｈ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）；３．２４（ｄ，３ＪＨＰ＝８．５Ｈｚ，５４Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ）；３．６６（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．４Ｈｚ，２８８Ｈ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；６．６−７．７（ｍ，１８６Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．９５（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；３３．０（ｄ，２ＪＣＰ＝１１．２Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ）；４９．４（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５７．５Ｈｚ，３ＪＣＰ＝６．６Ｈｚ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）；５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝４．２Ｈｚ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；５８．０（ｔ，３ＪＣＰ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；１２１．２（ｓ，Ｃ０２）；１２１．７（ｓ，Ｃ１２）；１２１．２（ｄ，３ＪＣＰ＝３．９Ｈｚ，Ｃ２２）１２８．３（ｓ，Ｃ１３）；１２９．６５（ｓ，Ｃ０３）；１２９．９（ｓ，Ｃ２３）；１３２．１（ｓ，Ｃ０４）；１３２．４（ｓ，Ｃ１４）；１３６．５（ｓ，Ｃ２４）；１３８．６（ｄ，３ＪＣＰ＝１３．３Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１４８．８（ｓ，Ｃ０１）；１４８．９（ｄ，２ＪＣＰ＝７．５Ｈｚ，Ｃ２１）；１５１．２（ｄ，２ＪＣＰ＝７．４Ｈｚ，Ｃ１１）ｐｐｍ．
【０３９９】
《実施例３５：  チラミンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート表面を有する第３世代デンドリマーの合成》
【化２６６】
2008508244.tif 000267
炭酸セシウム（０．９４１ｍｍｏｌ，０．３０６ｇ）をＧｃ３デンドリマー（９．３ｘ１０−３ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）／無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、次いで実施例３１で得たチラミンに由来するフェノールアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート（０．４７１ｍｍｏｌ，１８０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておき、次いで最終混合物をセライトで濾過して、塩を分離する。最後に最終生成物をペンタンで沈殿させ洗浄して、収率８０％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６６．６（ｓ，Ｐ３）；６６．３（ｓ，Ｐ２）；６５．８（ｓ，Ｐ１）；３０．２（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１２．０（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６７（ｂｒｏａｄ  ｓ，９６Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；２．９７（ｂｒｏａｄ  ｓ，９６Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；３．１０（ｄ，２ＪＨＰ＝９．６０Ｈｚ，１９２Ｈ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）；３．２５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１２６Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ）；３．６３（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．２５Ｈｚ，５７６Ｈ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；６．５−７．７（ｍ，４０２Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．９（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；３２．９（ｓ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ）；４９．３（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５７．５Ｈｚ，３ＪＣＰ＝６．５Ｈｚ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）；５２．６（ｄ，２ＪＣＰ＝３．６Ｈｚ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；５８．０（ｔ，３ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；１２０．５（ｓ，Ｃ０２）；１２１．２（ｄ，３ＪＣＰ＝３．１Ｈｚ，Ｃ３２）；１２１．５（ｓ，Ｃ１２）；１２１．８（ｓ，Ｃ２２）；１２８．２（ｓ，Ｃ０３）；１２８．２（ｓ，Ｃ１３）；１２９．６（ｓ，Ｃ２３）；１２９．９（ｓ，Ｃ３３）；１３２．３（ｓ，Ｃ０４）；１３２．３（ｓ，Ｃ１４）；１３２．３（ｓ，Ｃ２４）；１３６．５（ｓ，Ｃ３４）；１３８．６（ｄ，３ＪＣＰ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１４８．９（ｂｒｏａｄ  ｄ，２ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ，Ｃ０１，Ｃ１１，Ｃ３１）；１５１．２（ｄ，２ＪＣＰ＝６．１Ｈｚ，Ｃ２１）ｐｐｍ．
【０４００】
《実施例３６：  チラミンに由来するアザ−ビス−ホスホノ表面を有する第１世代デンドリマー（ＧＣ１）の合成》
【化２６７】
2008508244.tif 000268
ブロモトリメチルシラン（１．０４ｍｍｏｌ；１３８μｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例３３で得たチラミンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート末端を有する第１世代デンドリマー（１．６８ｘ１０−２ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）の０°Ｃの溶液にゆっくり添加する。添加が終わったら混合物を１２時間にわたって放置して室温に戻す。そのあと混合物を蒸発乾固し、次いで１ｍｌの無水メタノールを室温で添加して、混合物を１時間撹拌しておく。蒸発乾固後、残渣を純粋なエーテルで数回洗浄する。生成物が有機溶媒に全く不溶であるので、それを、ソーダ（１００ｍｇのデンドリマーに対して３６．３ｍｇのソーダ）存在下にそのモノナトリウム塩に変換する。得られた溶液を凍結乾燥して、デンドリマーを白色粉末の形態で得る。最終生成物を収率５８％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝６７．９（ｓ，Ｐ１）；１４．４（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２）；１２．９（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝３１．９５（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；３５．５（ｄ，２ＪＣＰ＝１０．９Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；５７．０（ｄ，１ＪＣＰ＝１３６．８Ｈｚ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）；６０．７（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；１２４．１（ｓ，Ｃ０２）；１２４．１（ｓ，Ｃ１２）；１３１．３（ｓ，Ｃ０３）；１３３．５（ｓ，Ｃ１３）；１３５．３（ｓ，Ｃ０４）；１３９．０（ｓ，Ｃ１４）；１４３．２（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ）；１５１．７（ｄ，２ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，Ｃ１１）；１５３．３（ｓ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０４０１】
《実施例３７：  チラミンに由来するアザ−ビス−ホスホノ表面を有する第２世代デンドリマー（ＧＣ２）の合成》
【化２６８】
2008508244.tif 000269
ブロモトリメチルシラン（１０ｍｍｏｌ，１．３４ｍｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例３４で得たチラミンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート末端を有する第２世代デンドリマー（８．２７ｘ１０−２ｍｍｏｌ，１．０８ｇ）の０°Ｃの溶液に添加する。添加が終わったら混合物を１２時間にわたり放置して室温まで戻す。そのあと混合物を蒸発乾固し、次いで３ｍｌの無水メタノールを室温で添加して、混合物を１時間撹拌しておく。蒸発乾固後、残渣を純粋なエーテルで数回洗浄する。生成物が有機溶媒に全く不溶であるので、それを、ソーダ（５０ｍｇのデンドリマーに対して８．２ｍｇのソーダ）存在下にそのモノナトリウム塩に変換する。得られた溶液を凍結乾燥して、デンドリマーを白色粉末の形態で得る。最終生成物を収率６２％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝６７．８（ｓ，Ｐ２）；６７．６（ｓ，Ｐ１）；１０．５（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）（ＯＨ））；１０．０（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝３１．６（ｓ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；３５．３（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；５５．２（ｄ，１ＪＣＰ＝１２８．２Ｈｚ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）；６０．４（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；１２４．３（ｓ，Ｃ０２）；１２４．３（ｓ，Ｃ１２）；１２４．３（ｓ，Ｃ２２）；１３１．３（ｓ，Ｃ０３）；１３１．３（ｓ，Ｃ１３）；１３３．３（ｓ，Ｃ２３）；１３５．０（ｓ，Ｃ０４）；１３５．０（ｓ，Ｃ１４）；１３６．０（ｓ，Ｃ２４）；１４２．５（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ）；１５１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ２１）；１５３．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ１１）；１５３．３（ｓ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
アザ−ビス−ホスホノ表面を有するデンドリマーは、実施例２８〜３０のテトライソプロピル−ｇｅｍ−ジホスホネート表面を有するデンドリマーを用いる前記方法を適用するか又は適合させることによって製造することができない。
アザ−ビス−ホスホノ表面を有するデンドリマーは、以下の実施例３８及び３９の４−ヒドロキシアニリンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート表面を有するデンドリマーを用いて前記方法を適用するか又は適合させることによって製造することができる：
【０４０２】
《実施例３８：  ４−ヒドロキシアニリンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート表面を有する第１世代デンドリマーの合成》
【化２６９】
2008508244.tif 000270
炭酸セシウム（２．９４ｍｍｏｌ，９５５ｍｇ）を、Ｇｃ１デンドリマー（０．１１６ｍｍｏｌ，２１４ｍｇ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、次いで実施例３２で得たフェノール（１．４７ｍｍｏｌ，５２０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておき、次いで最終混合物をセライトで濾過して、塩を分離する。最後に最終生成物をペンタンで沈殿させ、次いでエーテルで洗浄する。最終生成物を収率７６％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｃ６Ｄ６／ＴＨＦ）：δ＝６７．９（ｓ，Ｐ１）；２９．３（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１２．３（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．２０（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．４Ｈｚ，１８Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；３．７０（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，１４４Ｈ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；３．９（ｄ，２ＪＨＰ＝４．８Ｈｚ，４８Ｈ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）；６．７−７．８（ｍ，７８Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３３．０（ｄ，２ＪＣＰ＝１１．８Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；４６．４（ｄ，１ＪＣＰ＝１５８．３Ｈｚ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）；５２．６（ｄ，２ＪＣＰ＝３．７Ｈｚ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝３．９Ｈｚ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；１１４．４（ｓ，Ｃ１２）；１２１．２（ｓ，Ｃ０２）；１２２．０（ｓ，Ｃ１３）；１２８．３（ｓ，Ｃ０３）；１３２．２（ｓ，Ｃ０４）；１３８．５（ｄ，３ＪＣＰ＝１４．１Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１４２．９（ｄ，３ＪＣＰ＝６．５Ｈｚ，Ｃ１４）；１４５．１（ｓ，Ｃ１１）；１５１．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０４０３】
《実施例３９：  ４−ヒドロキシアニリンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート表面を有する第２世代デンドリマーの合成》
【化２７０】
2008508244.tif 000271
炭酸セシウム（２．００ｍｍｏｌ，６５２ｍｇ）を、Ｇｃ２デンドリマー（４．２ｘ１０−２ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）／無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加し、次いで実施例３２で得たフェノール（１．０５ｍｍｏｌ，３７２ｍｇ）を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておき、次いで最終混合物をセライトで濾過して、塩を分離する。最後に最終生成物をペンタンで沈殿させ、次いでエーテルで洗浄する。最終生成物を収率８１％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６８．１（ｓ，Ｐ１）；６６．２（ｓ，Ｐ１）；２９．２（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１１．７（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：３．２５（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．２Ｈｚ，５４Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ２）；３．６５（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．３Ｈｚ，２８８Ｈ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；３．８８（ｄ，２ＪＨＰ＝４．７Ｈｚ，９６Ｈ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）；６．７−７．８（ｍ，１８６Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．９（ｂｒｏａｄ  ｄ，２ＪＣＰ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ２）；４６．３（ｄ，１ＪＣＰ＝１５８．５Ｈｚ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）；５２．６（ｂｒｏａｄ  ｓ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；１１４．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０２，Ｃ１２，Ｃ２２）；１２１．８（ｓ，Ｃ２３）；１２８．１（ｓ，Ｃ１３）；１３１．３（ｓ，Ｃ０３）；１３１．７（ｓ，Ｃ０４）；１３２．１（ｓ，Ｃ１４）；１３８．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ）；１４２．６（ｄ，３ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，Ｃ２４）；１４５．０（ｓ，Ｃ２１）；１５１．０（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０１，Ｃ１１）ｐｐｍ．
【０４０４】
《実施例４０：  チラミンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート表面を有する第０世代デンドリマーの合成》
【化２７１】
2008508244.tif 000272
炭酸セシウム（３１．２ｍｍｏｌ，１０．１６ｇ）を、ヘキサクロロシクロトリホスファゼン（２．４ｍｍｏｌ，８３４ｍｇ）／無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加し、次いで実施例３１で得たチラミンに由来するフェノールアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート（１５．６ｍｍｏｌ，５．９６ｇ）を添加する。混合物を室温で３日間アルゴン下に電磁撹拌しておく。セライトで濾過後、生成物をペンタンで沈殿させる。単離した生成物は過剰［０〜５％］のフェノールアザ−ビス−ジメチル−ホスホネートを含有することがある。最終生成物を収率８５％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３０．２（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１２．９（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．７２（ｄｅｆｏｒｍｅｄ  ｔ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；３．００（ｄｅｆｏｒｍｅｄ  ｔ，３ＪＨＨ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−）；３．１８（ｄ，２ＪＨＰ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｐ）；３．７０（ｄ，３ＪＨＰ＝７．８Ｈｚ，１２Ｈ，−ＯＭｅ）；６．７−７．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．９０（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；４９．４（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５７．３Ｈｚ，３ＪＣＰ＝６．６Ｈｚ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）；５２．６（ｄ，２ＪＣＰ＝３．０Ｈｚ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；５８．３（ｔ，３ＪＣＰ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；１２０．７（ｓ，Ｃ０２）；１２９．７（ｓ，Ｃ０３）；１３５．９（ｓ，Ｃ０４）；１４９．０（ｄ，２ＪＣＰ＝３．９Ｈｚ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０４０５】
《実施例４１：  チラミンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホノ表面を有する第０世代デンドリマー（ＧＣ０）の合成》
【化２７２】
2008508244.tif 000273
ブロモトリメチルシラン（１６５ｍｍｏｌ，２２ｍＬ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例４０で得たアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート末端を有する第０世代デンドリマー（４．９ｍｍｏｌ，１１．８４ｇ）の０°Ｃの溶液にゆっくり添加する。添加が終わったら、混合物を２４時間にわたり放置して室温まで戻す。そのあと混合物を蒸発乾固し、次いで５ｍｌの水を室温でゆっくり添加して、混合物を１時間撹拌しておく。濾過後、残渣を純粋なエーテルで数回洗浄する。最終生成物を収率５０％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２０）：δ＝１２．９（ｓ，Ｐ０）；１１．４（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（Ｄ２０）：δ＝３１．４０（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；５３．９（ｄ，１ＪＣＰ＝１４０．０７Ｈｚ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）；５９．７（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；１２３．９（ｓ，Ｃ０２）；１３２．９（ｓ，Ｃ０３）；１３５．７（ｓ，Ｃ０４）；１５１．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０４０６】
《実施例４２：  アザ−ビス−ホスホノ表面を有しＤＡＢ構造を有するデンドリマーの合成》
ＤＡＢＧ３デンドリマー（１８０ｍｇ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（Ｅ．Ｍ．Ｍ．ｄｅＢｒａｂａｎｄｅｒ−ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ，Ｅ．Ｗ．Ｍｅｉｊｅｒ  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９３，３２，１３０８）、亜リン酸ジメチル（０．４ｍＬ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）を、０°Ｃで３０分間撹拌する。次いで反応混合物を０°Ｃ〜８０°Ｃの温度で自己生成圧下に反応終了まで撹拌する。冷却後、粗製反応生成物を減圧下に濃縮し、粗製残渣を適当な溶媒、好ましくはエーテルで洗浄して、期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０４０７】
《実施例４３：  アザ−ビス−ホスホノ表面を有しＰＡＭＡＭ構造を有するデンドリマーの合成》
ＰＡＭＡＭＧ３デンドリマー（４００ｍｇ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（Ｄ．Ａ．Ｔｏｍａｌｉａ，Ｈ．Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｄｅｗａｌｄ，Ｍ．Ｈａｌｌ，Ｇ．Ｋａｌｌｏｓ，Ｓ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｒｏｅｃｋ，Ｊ．Ｒｙｄｅｒ，Ｐ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈ，Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．（Ｔｏｋｙｏ）１９８５，１７，１１７；Ｄ．Ａ．Ｔｏｍａｌｉａ，Ｈ．Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｄｅｗａｌｄ，Ｍ．Ｈａｌｌ，Ｇ．Ｋａｌｌｏｓ，Ｓ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｒｏｅｃｋ，Ｊ．Ｒｙｄｅｒ，Ｐ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９８６，１９，２４６６）、亜リン酸ジメチル（０．４３ｍＬ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．５５ｍＬ）を０°Ｃで３０分間撹拌する。次いで反応混合物を０°Ｃ〜８０°Ｃの温度で自己生成圧下に反応終了まで撹拌する。冷却後、粗製反応生成物を減圧下に濃縮し、粗製残渣を適当な溶媒、好ましくはエーテルで洗浄して、期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０４０８】
《実施例４４：  アミノ−メチルビス−ホスホネートに由来するシクロトリホスファゼン核を有する第１世代デンドリマーの合成》
工程１：  メチルアミンに由来するイミンの合成
【化２７３】
2008508244.tif 000274
無水エタノール中のメチルアミン（２５ｍｍｏｌ，３ｍＬ）の３３％溶液（８ｍｏｌ．Ｌ−１）、及び４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｍｍｏｌ，２．５ｇ）を、溶媒なしで室温で混合する。混合物を室温で２４時間電磁撹拌しておく。エタノールを減圧下に蒸発させて、油状物を得て、これを最小量のエーテルに溶解し、次いでペンタンで沈殿させる。このイミンは、次の工程で直接に用いるので単離しなかった。
【０４０９】
工程２：  アミノ−メチルモノ−ホスホネートの合成
【化２７４】
2008508244.tif 000275
前記工程１のイミン官能基を有するフェノール（１７．０ｍｍｏｌ，２．３ｇ）を、溶媒なしで室温で、数滴のトリエチルアミン及び亜リン酸ジメチル（１８．７ｍｍｏｌ，１．７ｍｌ）と混合する。混合物を室温で１２時間放置し、次いでそれを蒸発乾固する。得られた粉末をアセトンの溶液に入れ、次いでシリカ「パッチ」上を通過させる。最後に溶離液を蒸発させて、最終生成物を収率６８％で得る。．
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝２９．６（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；３．５４（ｄ，３ＪＨＰ＝Ｈｚ，３Ｈ，−ＯＭｅ）；３．７２（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝Ｈｚ，３Ｈ，−ＯＭｅ）；３．８４（ｄ，２ＪＨＰ＝２３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ）；６．７３（ｄ，３ＪＨＨ＝Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ，２Ｈ）；７．１４（ｄｄ，ＣＨａｒｏｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝４３．３（ｔ，３ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，Ｎ−Ｍｅ）；５３．６（ｄ，２ＪＣＰ＝７．７Ｈｚ，ＯＭｅ）；５４．１（ｄ，２ＪＣＰ＝６．４Ｈｚ，ＯＭｅ）；６３．２（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５９．６Ｈｚ，３ＪＣＰ＝１４．５Ｈｚ，ＣＨ）；１１５．６（ｓ，Ｃ２）；１２１．１（ｄ，２ＪＣＰ＝３．８Ｈｚ，Ｃ４）；１３２．０（ｄ，３ＪＣＰ＝８．９Ｈｚ，Ｃ３）；１５７．１（ｓ，Ｃ１）ｐｐｍ．
【０４１０】
工程３：  アミノ−メチルビス−ホスホネートの合成
【化２７５】
2008508244.tif 000276
前記工程２の第二級アミン（６．１ｍｍｏｌ，１．５ｇ）を、室温で３７％ホルムアルデヒド水溶液（１２．２ｍｍｏｌ，１ｍｌ）及び亜リン酸ジメチル（２４．４ｍｍｏｌ，２．２４ｍＬ）（溶媒なし）の溶液に入れる。混合物を室温で１２時間電磁撹拌しておく。次いで最終混合物をエーテル／ペンタン混合物１／１で数回洗浄する。最後に生成物を、溶媒として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．３５）によって精製して、最終生成物を収率６５％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝２８．１（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；３０．９（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４１（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；２．６１（ｄｄ，２ＪＨＰ＝６．３Ｈｚ，２ＪＨＨ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｂ）；３．１２（ｄｄ，２ＪＨＰ＝１５．６Ｈｚ，２ＪＨＨ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｂ）；３．３０−３．８０（ｍ，１２Ｈ，−ＯＭｅ）；４．０５（ｄ，２ＪＨＰ＝２３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈａ）；６．７４（ｄ，３ＪＨＨ＝７．８４Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，３ＪＨＨ＝７．８５Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ，２Ｈ）；９．０８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，−ＯＨ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝４２．３（ｔ，３ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ，Ｎ−Ｍｅ）；４９．２（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６４．１Ｈｚ，３ＪＣＰ＝１０．１Ｈｚ，ＣＨ２）；５３．０（ｍ，ＯＭｅ）；６５．２（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６１．７Ｈｚ，３ＪＣＰ＝１３．５Ｈｚ，ＣＨ）；１１５．４（ｓ，Ｃ２）；１２０．９（ｄ，２ＪＣＰ＝３．５Ｈｚ，Ｃ４）；１３１．８（ｄ，３ＪＣＰ＝９．１Ｈｚ，Ｃ３）；１５７．８（ｓ，Ｃ１）ｐｐｍ．
【０４１１】
工程４：  アミノ−メチルビス−ホスホネートに由来する第１世代デンドリマーの合成
【化２７６】
2008508244.tif 000277
炭酸セシウム（１．２ｍｍｏｌ，３９０ｍｇ）を、Ｇｃ１デンドリマー（０．０４７ｍｍｏｌ，８７ｍｇ）／無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、次いで前記工程３のメチルアミンに由来するフェノールアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート（０．６ｍｍｏｌ，２２０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておき、次いでそれをセライトで濾過し、最終混合物を遠心分離して、塩を分離する。最後に最終生成物をペンタンで沈殿させ洗浄して、収率７５％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６５．４（ｓ，Ｐ１）；３０．４（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；２７．５（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１１．４（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４６（ｓ，３６Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；２．６５（ｄｄ，２ＪＨＰ＝７．４Ｈｚ，２ＪＨＨ＝１５．３Ｈｚ，１２Ｈ，ＣＨ２）；３．１２（ｄｄ，２ＪＨＰ＝１５．５Ｈｚ，２ＪＨＨ＝１５．５Ｈｚ，１２Ｈ，ＣＨ２）；３．２５（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．１Ｈｚ，１８Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；３．３０−３．９０（ｍ，１４４Ｈ，−ＯＭｅ）；４．２（ｄ，２ＪＨＰ＝２３．４Ｈｚ，１２Ｈ，ＣＨ）；６．７−７．６（ｍ，７８Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．３Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；４２．２（ｔ，３ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，Ｎ−Ｍｅ）；４９．３（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６４．０Ｈｚ，３ＪＣＰ＝９．９Ｈｚ，ＣＨ２）；５２．３−５３．７（ｍ，ＯＭｅ）；６４．９（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１３８．１Ｈｚ，３ＪＣＰ＝１１．９Ｈｚ，ＣＨ）；１２１．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０２，Ｃ１２）；１２８．２（ｓ，Ｃ０３）；１２８．４（ｄ，２ＪＣＰ＝３．１Ｈｚ，Ｃ１４）；１３１．８（ｓ，Ｃ０４）；１３１．８（ｄ，３ＪＣＰ＝８．２Ｈｚ，Ｃ１３）；１３９．０（ｄ，３ＪＣＰ＝１４．５Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１５０．６（ｄ，２ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，Ｃ１１）；１５１．２（ｓ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０４１２】
工程５：  アミノ−メチルビス−ホスホン酸に由来する第１世代デンドリマーの合成
【化２７７】
2008508244.tif 000278
ブロモトリメチルシラン（２．１ｍｍｏｌ；２８０μｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の工程４のメチルアミンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート末端を有する第１世代デンドリマー（３．９７ｘ１０−２ｍｍｏｌ，２３０ｍｇ）の０°Ｃの溶液にゆっくり添加する。添加が終わったら、混合物を１２時間にわたり放置して室温まで戻す。そのあと混合物を蒸発乾固し、次いで１ｍｌの無水メタノールを室温で添加し、混合物を１時間撹拌しておく。蒸発乾固後、残渣を純粋なエーテルで数回洗浄する。生成物が有機溶媒に全く不溶であるので、それを、ソーダ（１３０ｍｇのデンドリマーホスホン酸に対して、０．１９５５ｍｏｌ．Ｌ−１で３．１ｍｌのソーダ溶液）存在下に、そのモノナトリウム塩に変換する。得られた溶液を凍結乾燥して、デンドリマーを白色粉末の形態で得る。最終生成物を収率５８％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝６６．０９（ｓ，Ｐ１及びＰ２）；１４．１（ｓ，Ｐ０）；１１．２（ｓ，ＰＯ３ＨＮａ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝２．５−３．８（ｍ，９０Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ，Ｎ−Ｍｅ，ＣＨ２，ＣＨ）；６．５−８．０（ｍ，７８Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝３５．５（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；４４．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｎ−Ｍｅ）；５４．５（ｄ，１ＪＣＰ＝１３２．５Ｈｚ，ＣＨ２）；７０．５（ｄ，１ＪＣＰ＝１２９．４Ｈｚ，ＣＨ）；１２４．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０２，Ｃ１２）；１３０．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３）；１３６．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０４，Ｃ１４）；１４２．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ）；１５３．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０１，Ｃ１１）ｐｐｍ．
【０４１３】
《実施例４５：  アミノ−メチルビス−ホスホネートに由来するシクロトリホスファゼン核を有する第２世代デンドリマーの合成》
工程１：  アミノ−メチルビス−ホスホネートに由来する第２世代デンドリマーの合成
【化２７８】
2008508244.tif 000279
炭酸セシウム（１．３ｍｍｏｌ，４０７ｍｇ）を、Ｇｃ２デンドリマー（０．０２４ｍｍｏｌ，１１９ｍｇ）／無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、次いで実施例４４の工程３のメチルアミンに由来するフェノールアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート（０．６７ｍｍｏｌ，２３０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておき、次いでセライトで濾過し、最終混合物を遠心分離して、塩を分離する。最後に最終生成物をペンタンで沈殿させ洗浄して、収率８０％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６６．１（ｓ，Ｐ１）；６５．４（ｓ，Ｐ２）；３０．４（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；２７．５（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１１．６（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４８（ｓ，７２Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；２．６７（ｄｄ，２ＪＨＰ＝７．１Ｈｚ，２ＪＨＨ＝１５．３Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ２）；３．１４（ｄｄ，２ＪＨＰ＝１５．４Ｈｚ，２ＪＨＨ＝１５．４Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ２）；３．３１（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．９Ｈｚ，５４Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ２）；３．３０−３．９０（ｍ，２８８Ｈ，−ＯＭｅ）；４．２（ｄ，２ＪＨＰ＝２３．２Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ）；７．０−７．７（ｍ，１８６Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ２）；４２．３（ｔ，３ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，Ｎ−Ｍｅ）；４９．５（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６３．７Ｈｚ，３ＪＣＰ＝９．８Ｈｚ，ＣＨ２）；５２．４−５３．６（ｍ，ＯＭｅ）；６４．９（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６０．２Ｈｚ，３ＪＣＰ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ）；１２１．１７（ｓ，Ｃ２２）；１２１．２４（ｓ，Ｃ１２）；１２１．８（ｓ，Ｃ０２）；１２８．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ２４）；１２８．５（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３）；１３１．８（ｂｒｏａｄ  ｄ，３ＪＣＰ＝８．２Ｈｚ，Ｃ１４，Ｃ２３）；１３２．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０４）；１３８．９（ｄ，３ＪＣＰ＝１３．８Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１５０．７（ｂｒｏａｄ  ｄ，２ＪＣＰ＝７．２Ｈｚ，Ｃ２１）；１５１．２（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０１，Ｃ１１）ｐｐｍ．
【０４１４】
工程２：  アミノ−メチルビス−ホスホン酸に由来する第２世代デンドリマーの合成
【化２７９】
2008508244.tif 000280
ブロモトリメチルシラン（１．６ｍｍｏｌ；２１０μｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の工程１のメチルアミンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート末端を有する第２世代デンドリマー（１．４９ｘ１０−２ｍｍｏｌ，１９０ｍｇ）の０°Ｃの溶液にゆっくり添加する。添加が終わったら、混合物を１２時間にわたり放置して室温まで戻す。そのあと混合物を蒸発乾固し、次いで１ｍｌの無水メタノールを室温で添加して、混合物を１時間撹拌しておく。蒸発乾固後、残渣を純粋なエーテルで数回洗浄する。生成物が有機溶媒に全く不溶であるので、それを、ソーダ（１４０ｍｇのデンドリマーホスホン酸に対して、０．１９５５ｍｏｌ．Ｌ−１で３．０１ｍｌのソーダ溶液）存在下に、そのモノナトリウム塩に変換する。得られた溶液を凍結乾燥して、デンドリマーを白色粉末の形態で得る。最終生成物を収率５４％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝６６．７（ｓ，Ｐ１）；１４．４（ｓ，Ｐ０）１０．８（ｓ，ＰＯ３ＨＮａ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝２．５−３．８（ｍ，１９８Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ２，Ｎ−Ｍｅ，ＣＨ２，ＣＨ）；６．５−８．０（ｍ，１８６Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝３５．５（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ２）；４４．６（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｎ−Ｍｅ）；５５．６（ｄ，１ＪＣＰ＝１０２．７Ｈｚ，ＣＨ２）；７１．０（ｄ，１ＪＣＰ＝１２８．２Ｈｚ，ＣＨ）；１２４．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０２，Ｃ１２，Ｃ２２）；１３０．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３，Ｃ２３）；１３６．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０４，Ｃ１４，Ｃ２４）；１４２．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ）；１５３．９（ｓ，Ｃ０１，Ｃ１１，Ｃ２１）ｐｐｍ．
【０４１５】
《実施例４６：  シクロトリホスファゼン核を有しアミノ−メチルビス−ホスホネートに由来する第４世代デンドリマーの合成》
【化２８０】
2008508244.tif 000281
炭酸セシウム（０．７１ｍｍｏｌ，２３０ｍｇ）を、Ｇｃ４デンドリマー（３．５ｘ１０−３ｍｍｏｌ，７９．２ｍｇ）／無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、次いで実施例４４の工程３のメチルアミンに由来するフェノールアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート（０．３５ｍｍｏｌ，１３０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で４８時間撹拌しておき、次いでセライトで濾過し、混合物を遠心分離して、塩を分離する。最後に最終生成物をペンタンで沈殿させ洗浄して、収率８４％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６６．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｐ１，Ｐ２，Ｐ３）；６５．４（ｓ，Ｐ４）；３０．１（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；２７．６（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１１．６（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４８（ｓ，２８８Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；２．６５（ｄｄ，２ＪＨＰ＝７．２Ｈｚ，２ＪＨＨ＝１５．３Ｈｚ，９６Ｈ，ＣＨ２）；３．１３（ｄｄ，２ＪＨＰ＝１５．２Ｈｚ，２ＪＨＨ＝１５．２Ｈｚ，９６Ｈ，ＣＨ２）；３．２７（ｂｒｏａｄ  ｓ，２７０Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ２，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ３，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ４）；３．３０−３．９０（ｍ，１１５２Ｈ，−ＯＭｅ）；４．２（ｄ，２ＪＨＰ＝２３．３Ｈｚ，９６Ｈ，ＣＨ）；７．０−７．７（ｍ，８３４Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ２，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ３，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ４）；４２．３（ｔ，３ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，Ｎ−Ｍｅ）；４９．５（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６３．８Ｈｚ，３ＪＣＰ＝９．９Ｈｚ，ＣＨ２）；５２．４−５３．９（ｍ，ＯＭｅ）；６５．１（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６１．２Ｈｚ，３ＪＣＰ＝１２．３Ｈｚ，ＣＨ）；１２１．４５（ｓ，Ｃ３２）；１２２．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ２２，Ｃ１２，Ｃ０２）；１２８．５（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０３Ｃ１３Ｃ２３）；１２８．７（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ３３）；１３２．１（ｂｒｏａｄ  ｄ，３ＪＣＰ＝８．２Ｈｚ，Ｃ３４，Ｃ２４）；１３２．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０４，Ｃ１４）；１３９．２（ｄ，３ＪＣＰ＝１３．４Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１５１．０（ｂｒｏａｄ  ｄ，２ＪＣＰ＝７．２Ｈｚ，Ｃ３１）；１５１．６（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ２１，Ｃ１１）；１５１．７（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０４１６】
《実施例４７：  シクロトリホスファゼン核を有しアミノ−ブチルビス−ホスホネートに由来する表面を有する第１世代デンドリマーの合成》
工程１：  ブチルアミンに由来するイミンの合成
【化２８１】
2008508244.tif 000282
ｎ−ブチルアミン（４３ｍｍｏｌ，４．３ｍＬ）及び４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４１ｍｍｏｌ，５ｇ）を、溶媒なしで室温で、４Åモレキュラーシーブと混合する。混合物を２４時間電磁撹拌しておき、次いでそれをＴＨＦで取り出して、セライトで濾過する。ＴＨＦを減圧下に蒸発させて、高粘度の黒っぽい油状物を得る。この油状物を最小量のエーテルに溶解することができ、ペンタンで沈殿させる。こうしてわずかにピンクがかった粉末を収率８０％で得る。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９０（ｔ，３ＪＨＨ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；３．５９（ｔ，３ＪＨＨ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；６．７（ｄ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ，２Ｈ）；７．５（ｄ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）；８．１４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ）；８．８１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，−ＯＨ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝１３．９（ｓ，ＣＨ３）；２０．３（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ３）；３２．７（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；６０．１（ｓ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１１６．３（ｓ，Ｃ２）；１２５．４（ｓ，Ｃ４）；１３０．６（ｓ，Ｃ３）；１６１．５（ｓ，Ｃ１）；１６２．９（ｓ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
【０４１７】
工程２：  アミノ−ブチルモノ−ホスホネートの合成
【化２８２】
2008508244.tif 000283
工程１のイミン官能基を有するフェノール（１６．９ｍｍｏｌ，３ｇ）を、溶媒なしで室温で、トリエチルアミン（１６．９ｍｍｏｌ，２．３５ｍｌ）及び亜リン酸ジメチル（１６．９ｍｍｏｌ，１．５５ｍｌ）と混合する。混合物を室温で１２時間放置し、次いでそれを蒸発乾固する。得られた粉末をアセトンの溶液に入れ、次いでシリカ「パッチ」上を通過させる。最後に溶離液を蒸発させて、最終生成物を収率６５％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝２９．８（ｓ，Ｐ１）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８０（ｔ，３ＪＨＨ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ３）；１，２０−１．５５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）；２．４１（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；３．６（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ，−Ｐ１ＯＭｅ）；３．８（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ，−Ｐ２ＯＭｅ）；４．０（ｄ，２ＪＨＰ＝２６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈａ）；６．７（ｄ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ，２Ｈ）；７．２（ｄ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝１３．９（ｓ，ＣＨ３）；２０．３（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ３）；３１．８（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；４７．４（ｄ，３ＪＣＰ＝１７．６Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；５３．６（ｄ，２ＪＣＰ＝７．９Ｈｚ，ＯＭｅ）；５３．９（ｄ，２ＪＣＰ＝６．２Ｈｚ，ＯＭｅ）；５９．８（ｄ，１ＪＣＰ＝１５７．１Ｈｚ，ＣＨ）；１１５．９（ｓ，Ｃ２）；１２５．４（ｓ，Ｃ４）；１２９．５（ｓ，Ｃ３）；１５７．０（ｓ，Ｃ１）ｐｐｍ．
【０４１８】
工程３：  アミノ−ブチルビス−ホスホネートの合成
【化２８３】
2008508244.tif 000284
工程２の第二級アミン（５．８ｍｍｏｌ，１．６７ｇ）を、３７％ホルムアルデヒド水溶液（８．７ｍｍｏｌ，６５７μｌ）及び亜リン酸ジメチル（５．８ｍｍｏｌ，５３０μｌ）の室温にある溶液に入れる。混合物を室温で１２時間電磁撹拌しておく。最後に過剰のホルムアルデヒドを減圧下に除去し、生成物を、溶媒として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物を収率６０％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝２８．３（ｓ，Ｐ１）；３０．９（ｓ，Ｐ２）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８６（ｔ，３ＪＨＨ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；１，２５−１．５５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）；２．３１（ｍ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；２．６４（ｄｄ，２ＪＨＰ＝３．２Ｈｚ，２ＪＨＨ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２−Ｐ２）；３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２）；３．３５（ｄｄｄ，２ＪＨＰ＝１７．２Ｈｚ，２ＪＨＨ＝１７．０Ｈｚ，４ＪＨＰ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２−Ｐ２）；３．５（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ，−Ｐ１ＯＭｅ）；３．７（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ，−Ｐ２ＯＭｅ）；３．８（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ，−Ｐ２ＯＭｅ）；３．９（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ，−Ｐ１ＯＭｅ）；４．４（ｄ，２ＪＨＰ＝２６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈａ）；６．８４（ｄ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，ＣＨａｒｏｍ，２Ｈ）；９．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，−ＯＨ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．４（ｓ，ＣＨ３）；２０．４（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ３）；３０．６（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；４６．０（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６６．８Ｈｚ，３ＪＣＰ＝８．８Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ２）；５３．０（ｄ，２ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，Ｐ２ＯＭｅ）；５３．４（ｄ，２ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，Ｐ１ＯＭｅ）；５３．７（ｄ，２ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，Ｐ２ＯＭｅ）；５４．１（ｄ，２ＪＣＰ＝７．１Ｈｚ，Ｐ１ＯＭｅ）；５３．１（ｔ，３ＪＣＰ＝７．８Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；６１．３（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６２．９Ｈｚ，３ＪＣＰ＝１０．０Ｈｚ，ＣＨ）；１１５．９（ｓ，Ｃ２）；１２１．５（ｄ，２ＪＣＰ＝６．０Ｈｚ，Ｃ４）；１３２．５（ｄ，３ＪＣＰ＝９．１Ｈｚ，Ｃ３）；１５８．１（ｓ，Ｃ１）ｐｐｍ．
【０４１９】
工程４：  アミノ−ブチルビス−ホスホネートに由来する第１世代デンドリマーの合成
【化２８４】
2008508244.tif 000285
炭酸セシウム（１．４ｍｍｏｌ，４５３ｍｇ）を、Ｇｃ１デンドリマー（０．０５８ｍｍｏｌ，１０６ｍｇ）／無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、次いで工程３のブチルアミンに由来するフェノールアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート（０．７３ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておき、次いでセライトで濾過し、最終混合物を遠心分離して、塩を分離する。最後に最終生成物をペンタンで沈殿させ洗浄して、収率６５％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６５．４（ｓ，Ｐ１）；３０．８（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；２８．３（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１１．４（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８２（ｔ，３ＪＨＨ＝７．６Ｈｚ，３６Ｈ，ＣＨ３）；１，２０−１．５０（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）；２．２７（ｍ，１２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；２．５７（ｄｄ，２ＪＨＰ＝３．４Ｈｚ，２ＪＨＨ＝１５．２Ｈｚ，１２Ｈ，ＣＨ２−Ｐ２）；３．１１（ｍ，１２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２）；３．２６（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，１８Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ）；３．４（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，３６Ｈ，−Ｐ１ＯＭｅ）；３．６（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，３６Ｈ，−Ｐ２ＯＭｅ）；３．７（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．８Ｈｚ，３６Ｈ，−Ｐ２ＯＭｅ）；３．８（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，３６Ｈ，−Ｐ１ＯＭｅ）；４．４（ｄ，２ＪＨＰ＝２５．０Ｈｚ，１２Ｈ，Ｈａ）；６．９−７．８（ｍ，７８Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ｓ，ＣＨ３）；１９．９（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ３）；３０．２（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；３２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；４６．０（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６６．７Ｈｚ，３ＪＣＰ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ２）；５２−５４（ｍ，ＰＯ３Ｍｅ２）；６０．３（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６３．９Ｈｚ，３ＪＣＰ＝１０．４Ｈｚ，ＣＨ）；１２１．２（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０２，Ｃ１２）；１２８．２（ｓ，Ｃ０３）；１２８．８（ｄ，３ＪＣＰ＝４．５Ｈｚ，Ｃ１３）；１３１．９（ｓ，Ｃ１４）；１３２．１（ｓ，Ｃ０４）；１３９．１（ｄ，３ＪＣＰ＝１３．９Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１５０．６（ｄ，２ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，Ｃ１１）；１５１．３（ｓ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０４２０】
工程５：  アミノ−ブチルビス−ホスホン酸に由来する第１世代デンドリマーの合成
【化２８５】
2008508244.tif 000286
ブロモトリメチルシラン（０．９２ｍｍｏｌ，１２３μｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中の工程４のブチルアミンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート末端を有する第１世代デンドリマー（１．７５ｘ１０−５ｍｍｏｌ，１１０ｍｇ）の０°Ｃの溶液にゆっくり添加する。添加が終わったら、混合物を１２時間にわたり放置して室温まで戻す。そのあと混合物を蒸発乾固し、次いで１ｍｌの無水メタノールを室温で添加して、混合物を１時間撹拌しておく。蒸発乾固後、残渣を純粋なエーテルで数回洗浄する。生成物が有機溶媒に全く不溶であるので、それを、ソーダ（４５ｍｇのホスホン酸デンドリマーに対して、０．１９５５ｍｏｌ．Ｌ−１で０．９８ｍｌのソーダ溶液）存在下に、そのモノナトリウム塩に変換する。得られた溶液を凍結乾燥して、デンドリマーを白色粉末の形態で得る。最終生成物を収率５５％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝６９．３（ｓ，Ｐ１）；１５．３（ｓ，Ｐ０）；１３．５（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＨＮａ）２）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，３６Ｈ，ＣＨ３）；１，２０−１．５０（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）；２．５−３．８（ｍ，７８Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ，Ｎ−ＣＨ２，ＣＨ２，ＣＨ）；６．５−８．０（ｍ，７８Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）：δ＝１３．４（ｓ，ＣＨ３）；１９．６（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ３）；２６．２（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；３３．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ２，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；５０．５（ｄ，１ＪＣＰ＝１２３．０Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ２）；５４．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；６６．３（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１２６．９Ｈｚ，ＣＨ）；１２１．０（ｓ，Ｃ０２）；１２１．９（ｓ，Ｃ１２）；１２８．６（ｓ，Ｃ０３）；１２９．０（ｓ，Ｃ１３）；１３２．８（ｓ，Ｃ０４）；１３４．１（ｓ，Ｃ１４）；１４１．５（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ）；１５０．８（ｓ，Ｃ０１）；１５１．５（ｄ，２ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，Ｃ１１）ｐｐｍ．
【０４２１】
《実施例４８：  シクロトリホスファゼン核を有しアミノ−ブチルビス−ホスホネートに由来する表面を有する第２世代デンドリマーの合成》
【化２８６】
2008508244.tif 000287
炭酸セシウム（０．５４ｍｍｏｌ，１７６ｍｇ）を、Ｇｃ２デンドリマー（０．０１０６ｍｍｏｌ，５１ｍｇ）／無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、次いで実施例４７の工程３のブチルアミンに由来するフェノールアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート（０．２７ｍｍｏｌ，１１０ｍｇ）を添加する。混合物を室温で３６時間撹拌しておき、次いでセライトで濾過し、最終混合物を遠心分離して、塩を分離する。最後に最終生成物をペンタンで沈殿させ洗浄して、収率７５％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６６．１（ｓ，Ｐ１）；６５．３（ｓ，Ｐ２）；３０．８（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；２８．３（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；１１．４（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３ＪＨＨ＝７．６Ｈｚ，７２Ｈ，ＣＨ３）；１，２０−１．４５（ｍ，９６Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）；２．３３（ｍ，２４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；２．６３（ｄｄ，２ＪＨＰ＝３．４Ｈｚ，２ＪＨＨ＝１５．２Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ２−Ｐ２）；３．１６（ｍ，２４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２）；３．３３（ｍ，５４Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ）；３．４４（ｄ，３ＪＨＰ＝１２．０Ｈｚ，７２Ｈ，−Ｐ１ＯＭｅ）；３．７（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，７２Ｈ，−Ｐ２ＯＭｅ）；３．８（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，７２Ｈ，−Ｐ２ＯＭｅ）；３．９（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，７２Ｈ，−Ｐ１ＯＭｅ）；４．５（ｄ，２ＪＨＰ＝２５．５Ｈｚ，２４Ｈ，Ｈａ）；６．９−７．８（ｍ，１８６Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．４（ｓ，ＣＨ３）；２０．３（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ３）；３０．６（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；３３．３（ｄ，２ＪＣＰ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ２，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；４６．５（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６６．７Ｈｚ，３ＪＣＰ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ２）；５２．５−５４．１（ｍ，ＰＯ３Ｍｅ２）；“５３．１（ｔ，３ＪＣＰ＝７．８Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）ＰＢ“；６１．３（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６４．９Ｈｚ，３ＪＣＰ＝１０．９Ｈｚ，ＣＨ）；１２１．６（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ１２，Ｃ２２）；１２２．２（ｓ，Ｃ０２）；１２８．７（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ２３）；１２９．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ０３，Ｃ１３）；１３２．５（ｂｒｏａｄ  ｄ，２ＪＣＰ＝７．５Ｈｚ，Ｃ２４，Ｃ１４，Ｃ０４）；１３９．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ＝Ｎ）；１５１．０（ｄ，２ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，Ｃ２１）；１５１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，Ｃ１１，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０４２２】
《実施例４９：  ジメチルＮ−アリル−Ｎ−（４−ヒドロキシ）−ベンジル−a−アミノ−ホスホネートに由来する表面を有するデンドリマーの合成》
工程１：  フェノールモノホスホネートの合成
【化２８７】
2008508244.tif 000288
１０〜１５グラムのＭｇＳＯ４次いで０°Ｃのアリルアミン（７．５ｍＬ，０．１ｍｏｌ）を、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１ｇ，０．１ｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に添加する。反応（発熱）を室温で激しく撹拌して一晩維持し、亜リン酸ジメチル（９ｍＬ，０．１ｍｏｌｅ）を添加して、反応混合物を室温で３日間撹拌する。反応の進行を１Ｈ及び３１ＰＮＭＲによってモニタリングする。反応混合物を１００ｍＬの水に注ぎ入れ、次いで３回の１００ｍＬＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。残渣をエーテルで２回洗浄して、非常に粘性のある淡黄色油状物を収率９０％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝２９．３（ｓ，Ｐ＝Ｏ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，２００．１３ＭＨｚ）：δ＝２．９６（ｄｄ，１Ｈ，２ＪＨＨ＝１４．０Ｈｚ，３ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＣＨＨＣＨ２＝ＣＨ）；３．１８（ｄｄ，１Ｈ，２ＪＨＨ＝１４．０Ｈｚ，３ＪＨＨ＝５．０Ｈｚ，ＣＨＨＣＨ２＝ＣＨ）；３．４４（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．４Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．６５（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．９５（ｄ，１Ｈ，２ＪＨＰ＝１９．８Ｈｚ，ＰＣＨ）；５．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２＝ＣＨ）；５．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝）；６．７４（ｄ，２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．１Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．１Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）．
【０４２３】
工程２：  フェノールビスホスホネートの合成
【化２８８】
2008508244.tif 000289
３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．０６ｍＬ，１４．３５ｍｍｏｌ，４ｅｑ．）を、前工程で合成したα−アミノ−ホスホネート（９７０ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加する。約３０分後に亜リン酸ジメチル（４９２μＬ，５．３７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を添加する。溶液を７２時間撹拌する。反応の進行を３１ＰＮＭＲによってモニタリングする。反応混合物を３０ｍＬの水に注ぎ入れ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。残渣をエーテルで２回洗浄し、真空下に乾燥して、粘性のある油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ，９５：５）によって精製する。収率２８％。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝２８．７（ｓ，Ｐ＝Ｏ）；３１．４（ｓ，Ｐ＝Ｏ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，２００．１３ＭＨｚ）：δ＝２．５７（ｄｄ，１Ｈ，２ＪＨＨ＝１５．５Ｈｚ及び２ＪＨＰ＝２．９Ｈｚ，ＰＣＨＨ）；２．８０（ｄｄ，１Ｈ，２ＪＨＨ＝１３．８Ｈｚ及び３ＪＨＨ＝８．６Ｈｚ，＝ＣＨ−ＣＨＨ）；３．４３（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．４５（ｄｌ，１Ｈ，２ＪＨＨ＝１６．０Ｈｚ，ＰＣＨＨ）；３．６９（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．７９（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．８６（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．８８（ｄｌ，１Ｈ，２ＪＨＨ＝１４．０Ｈｚ，＝ＣＨ−ＣＨＨ）；４．４７（ｄ，１Ｈ，２ＪＨＰ＝２５．９Ｈｚ，ＰＣＨ）；５．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２＝ＣＨ）；５．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ２）；６．８２（ｄ，２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）；７．２６（ｄ，２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．３Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）；９．０２（ｂｓ，ＯＨ）．
ＮＭＲ１３Ｃ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，５０．３２ＭＨｚ）：δ＝４５．２（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６５．８及び３ＪＣＰ＝８．０Ｈｚ，ＰＣＨ２）；５２．６２（ｄ，２ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５３．０（ｄ，２ＪＣＰ＝７．１Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５３．２（ｄ，２ＪＣＰ＝７．２Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５３．９（ｄ，２ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５６．１（ｔ，３ＪＣＰ＝８．２Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ＝）；６０．１（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６３．０Ｈｚ及び３ＪＣＰ＝１０．０Ｈｚ，ＰＣＨ）；１１５．６（ｓ，Ｃ２）；１１８．７（ｓ，Ｈ２Ｃ＝）；１２０．７（ｄ，２ＪＣＰ＝５．４Ｈｚ，Ｃ４）；１３２．１（ｄ，３ＪＣＰ＝９．３Ｈｚ，Ｃ３）；１３５．６（ｓ，ＨＣ＝）；１５７．６（ｓ，Ｃ１）．
【０４２４】
工程３：  第１世代リン含有デンドリマーへのグラフト化
【化２８９】
2008508244.tif 000290
１２．５当量（６００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の官能化フェノール（アセトニトリル又はＴＨＦに可溶化したもの）を、Ｓ＝ＰＣｌ２末端基を有するＧｃ１デンドリマー（２２３ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ又はアセトニトリル溶液に添加する。次いで１５当量（５９６ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を溶液に添加し、得られた懸濁液を撹拌して、塩素原子を完全に置換する（３１ＰＮＭＲでモニタリング）。混合物をデカントし、上澄み液を集めて、残留固体をＴＨＦで洗浄する。上澄み液を合わせて、遠心分離する。得られた透明な溶液を減圧下に濃縮する。残渣を最小量のＴＨＦに溶解し、次いでペンタンで沈殿させる。得られた固体を洗浄（ＴＨＦ／ペンタン及びＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ）によって精製する。収率７６％。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝１１．３（ｓ，Ｎ３Ｐ３）；２７．９（ｓ，Ｐ＝Ｏ）；３０．７（ｓ，Ｐ＝Ｏ）；６５．３（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，２５０．１３ＭＨｚ）：δ＝２．５４（ｄｄ，１２Ｈ，２ＪＨＨ＝１５．７Ｈｚ及び２ＪＨＰ＝４．６Ｈｚ，ＰＣＨＨ）；２．８０（ｄｄ，１２Ｈ，２ＪＨＨ＝１３．４Ｈｚ及び３ＪＨＨ＝８．２Ｈｚ，ＣＨＨ−ＣＨ＝）；３．２９（ｄ，１８Ｈ，３ＪＨＰ＝９．９Ｈｚ，ＮＣＨ３）；３．４１（ｄ，３６Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．４２（ｍ，１２Ｈ，ＰＣＨＨ）；３．６６（ｄ，３６Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．７６（ｄ，３６Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．８５（ｄ，３６Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．８７（ｄｌ，１２Ｈ，２ＪＨＨ＝１３．４Ｈｚ，ＣＨＨ−ＣＨ＝）；４．５７（ｄ，１２Ｈ，２ＪＨＰ＝２５．２Ｈｚ，ＰＣＨ）；５．１７（ｍ，２４Ｈ，ＣＨ２＝）；５．７４（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ＝）；７．０２（ｄ，１２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．２Ｈｚ，Ｃ０２−Ｈ）；７．１８（ｄ，２４Ｈ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，Ｃ１２−Ｈ）；７．４６（ｄ，２４Ｈ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ）；７．６１（ｄ，１２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．２Ｈｚ，Ｃ０３−Ｈ）；７．６２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ＝Ｎ）．
ＮＭＲ１３Ｃ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，６２．８９ＭＨｚ）：δ＝３２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．３Ｈｚ，ＮＣＨ３）；４５．１（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６５．６Ｈｚ及び３ＪＣＰ＝８．２Ｈｚ，ＰＣＨ２）；５２．４（ｄ，２ＪＣＰ＝７．５Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝６．１Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５３．１（ｄ，２ＪＣＰ＝７．４Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５３．９（ｄ，２ＪＣＰ＝７．５Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５６．０（ｔ，３ＪＣＰ＝８．２Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ＝）；６０．１（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６１．７及び３ＪＣＰ＝９．２Ｈｚ，ＰＣＨ）；１１８．８（ｓ，Ｈ２Ｃ＝）；１２１．２（ｄｌ，３ＪＣＰ＝４．６Ｈｚ，Ｃ０２及びＣ１２）；１２８．３（ｓ，Ｃ０３）；１２８．４（ｓ，Ｃ１４）；１３２．０（ｄ，３ＪＣＰ＝８．６Ｈｚ，Ｃ０４及びｄＣ１３）；１３５．５（ｓ，ＨＣ＝）；１３９．２（ｄ，３ＪＣＰ＝１４．６Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１５０．７（ｄ，２ＪＣＰ＝７．４Ｈｚ，Ｃ１１）；１５１．３（ｂｓ，Ｃ０１）．
【０４２５】
工程４：  ビスホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第１世代リン含有デンドリマー
【化２９０】
2008508244.tif 000291
６０当量のブロモトリメチルシラン（２６０μＬ，１．９６４ｍｍｏｌ）を、０°Ｃでアルゴン流下に、前工程で合成したジメチルホスホネート末端基を有するデンドリマー（２００ｍｇ，３２．７μｍｏｌ）／アセトニトリル溶液に添加する。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。５ｍＬのメタノールを添加し、混合物を２時間激しく撹拌する。メタノールを減圧下に除去し、残渣を蒸留エーテルで、次いで水及びメタノールで洗浄する。固体を減圧下に乾燥して、粉末を得る。ソーダ溶液（０．１９６６Ｍ，３．９９ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ，２４ｅｑ．）を固体にゆっくり添加する。得られた溶液を濾過し、次いで凍結乾燥する。アミノビス−ホスホン酸末端基を有するデンドリマーを白色粉末の形態で収率７９％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝１１．０（ｓ，Ｐ＝Ｏ）；１１．３（ｓ，Ｐ＝Ｏ）；１２．７（ｓ，Ｎ３Ｐ３）；６６．７（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
【０４２６】
《実施例５０：  ジメチルＮ−ベンジル−Ｎ−（４−ヒドロキシ）−ベンジル−a−アミノ−ビス−ホスホネートに由来する表面を有するデンドリマーの合成》
工程１：  フェノールモノホスホネートの合成
【化２９１】
2008508244.tif 000292
数グラムのＭｇＳＯ４次いでベンジルアミン（４．３６ｍＬ；４０ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．４ｇ；４０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に添加する。反応（発熱）を室温で激しく撹拌して２時間維持する。デカンテーション後、上澄み液にカニューレを挿入し、次いで（その初期容積の約５０％まで）減圧下に濃縮する。亜リン酸ジメチル（３．６６ｍＬ；４０ｍｍｏｌ）を添加して、反応をアルゴン下に５０°Ｃで４８時間加熱する（又は室温で５日間撹拌する）。反応の進行を１Ｈ及び３１ＰＮＭＲによってモニタリングする。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ入れ、次いで３回の５０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、溶媒を減圧下に除去する。残渣をエーテルで２回洗浄して、淡黄色固体を収率７７％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，１２１．４ＭＨｚ）：δ＝２９．７（ｓ，Ｐ＝Ｏ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，２００．１３ＭＨｚ）：δ＝３．５４（ｄ，１Ｈ，２ＪＨＨ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨＨＰｈ）；３．５８（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．８０（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．８１（ｄ，１Ｈ，２ＪＨＨ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨＨＰｈ）；３．９９（ｄ，１Ｈ，２ＪＨＰ＝１９．８Ｈｚ，ＰＣＨ）；６．７７（ｄ，２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）；７．１９（ｄ，２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）；７．２８（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５）；８．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）．
ＮＭＲ１３Ｃ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，６２．８９ＭＨｚ）：δ＝５０．８（ｄ，３ＪＣＰ＝１７．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）；５３．６（ｄ，２ＪＣＰ＝７．６Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５４．１（ｄ，２ＪＣＰ＝７．８Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５８．３（ｄ，１ＪＣＰ＝１５７．３Ｈｚ，ＰＣＨ）；１１６．１（ｓ，Ｃ２）；１２５．１（ｂｓ，Ｃ４）；１２７．２（ｓ，Ｃｐ）；１２８．４（ｓ，Ｃｍ，Ｃｏ）；１２９．６（ｄ，２ＪＣＰ＝５．９Ｈｚ，Ｃ３）；１３９．１（ｓ，Ｃｉ）；１５７．１（ｓ，Ｃ１）．
【０４２７】
工程２：  ビスホスホネートフェノールの合成
【化２９２】
2008508244.tif 000293
３７％ホルムアルデヒド水溶液（８７０μＬ；１１．７ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を、前工程で合成したα−アミノホスホネート（２．５ｇ；７．７９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に添加する。３０分後、亜リン酸ジメチル（７８５μＬ；８．５６ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）を添加する。溶液を２４時間撹拌して、６００μＬのホルムアルデヒド（３７％水溶液）を添加する。反応の進行を３１ＰＮＭＲによってモニタリングする。９６時間反応後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ入れ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、溶媒を減圧下に濃縮する。残渣をエーテルで２回、ＴＨＦ／ペンタン混合物で２回洗浄し、真空下に乾燥して、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ；９５：５）により精製して、粘性のある油状物を収率６５％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝３１．５（ｓ）；２８．９（ｓ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，２００．１３ＭＨｚ）：δ＝２．７０（ｄｄ，１Ｈ，２ＪＨＨ＝１５．５Ｈｚ及び２ＪＨＰ＝３．４Ｈｚ，ＣＨＨＰ）；３．２９（ｄ，１Ｈ，２ＪＨＨ＝１３．４Ｈｚ，ＣＨＨＰｈ）；３．４４（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．４９（ｄｄ，１Ｈ，２ＪＨＨ＝１５．５Ｈｚ及び２ＪＨＰ＝１６Ｈｚ，ＣＨＨＰ）；３．６５（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．７４（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．８５（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．８Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；４．４２（ｄ，１Ｈ，２ＪＨＰ＝２５．６Ｈｚ，ＰＣＨ）；４．４４（ｄ，１Ｈ，２ＪＨＨ＝１３．４Ｈｚ，ＣＨＨＰｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）；７．３５（ｍ，７Ｈ，Ｈａｒｏｍ）；８．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）．
ＮＭＲ１３Ｃ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，６２．８９ＭＨｚ）：δ＝４５．２（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６５．３Ｈｚ及び３ＪＣＰ＝７．５Ｈｚ，ＰＣＨ２）；５２．３（ｄ，２ＪＣＰ＝６．２Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝９．２Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５３．１（ｄ，２ＪＣＰ＝８．２Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５３．５（ｄ，２ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５７．１（ｂｓ，ＣＨ２Ｐｈ）；５９．５（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６３．４Ｈｚ及び３ＪＣＰ＝１０．３Ｈｚ，ＰＣＨ）；１１５．５（ｓ，Ｃ２）；１２０．４（ｄ，２ＪＣＰ＝４．３Ｈｚ，Ｃ４）；１２７．４（ｓ，Ｃｐ）；１２８．３（ｓ，Ｃｍ）；１２９．２（ｓ，Ｃｏ）；１３２．１（ｄ，３ＪＣＰ＝８．９Ｈｚ，Ｃ３）；１３８．２（ｓ，Ｃｉ）；１５７．９（ｓ，Ｃ１）．
【０４２８】
工程３：  第１世代リン含有デンドリマーへのグラフト化
【化２９３】
2008508244.tif 000294
前工程で得た１２．６当量（５６０ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ）の官能化フェノール（アセトニトリル又はＴＨＦ中に可溶化したもの）を、Ｓ＝ＰＣｌ２末端基を有するＧｃ１デンドリマー（１８１ｍｇ；９９μｍｏｌ）／ＴＨＦ又はアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加する。次いで１５当量（４９０ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を溶液に添加して、得られた懸濁液を塩素原子が完全に置換するまで（７２時間，３１ＰＮＭＲでモニタリング）撹拌する。混合物をデカントし、上澄み液を集めて、残留固体をＴＨＦで洗浄する。上澄み液を合わせて、遠心分離する。得られた透明な溶液を減圧下に濃縮する。残渣を最小量のＴＨＦに溶解し、次いでペンタンで沈殿させ、最後に洗浄（ＴＨＦ／ペンタン；ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ；Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、白色固体を収率９０％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，１０１．２ＭＨｚ）：δ＝１１．３（ｓ，Ｎ３Ｐ３）；２８．２（ｓ，Ｐ＝Ｏ）；３０．６（ｓ，Ｐ＝Ｏ）；６５．３（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，２５０．１３ＭＨｚ）：δ＝２．６４（ｄｄ，１２Ｈ，２ＪＨＨ＝１５．８Ｈｚ及び２ＪＨＰ＝３．４Ｈｚ，ＣＨＨＰ）；３．２７（ｄ，１２Ｈ，２ＪＨＨ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨＨＰｈ）；３．３２（ｄ，１８Ｈ，３ＪＨＰ＝９．７Ｈｚ，ＮＭｅ）；３．３９（ｄ，３６Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．４６（ｍ，１２Ｈ，ＰＣＨＨ）；３．５８（ｄ，３６Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．６７（ｄ，３６Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．８３（ｄ，３６Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；４．４４（ｄ，１２Ｈ，２ＪＨＨ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨＨＰｈ）；４．５２（ｄ，１２Ｈ，２ＪＨＰ＝２４．９Ｈｚ，ＣＨＰ）；７．０４（ｄ，１２Ｈ，３ＪＨＰ＝８．４Ｈｚ，Ｃ０２−Ｈ）；７．２８（ｍ，８４Ｈ，Ｃ６Ｈ５，Ｃ１２−Ｈ）；７．４９（ｄ，２４Ｈ，３ＪＨＰ＝８．２Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ）；７．６３（ｍ，１８Ｈ，Ｃ０３−Ｈ及びＣＨ＝Ｎ）．
ＮＭＲ１３Ｃ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，６２．８９ＭＨｚ）：δ＝３２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝１１．４Ｈｚ，ＮＣＨ３）；４５．２（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６４．６及び３ＪＣＰ＝８．４Ｈｚ，ＰＣＨ２）；５２．３（ｄ，２ＪＣＰ＝６．４Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝５．８Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝６．４Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５３．６（ｄ，２ＪＣＰ＝７．６Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５７．８（ｔ，３ＪＣＰ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５９．７（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６０．８及び３ＪＣＰ＝９．４Ｈｚ，ＰＣＨ）；１２１．３（ｄｌ，３ＪＣＰ＝３．３Ｈｚ，Ｃ０２及びＣ１２）；１２７．５（ｓ，Ｃｐ）；１２８．４（ｂｓ，Ｃ０３，Ｃ１４，Ｃｍ）；１２９．３（ｓ，Ｃｏ）；１３２．０（ｓ，Ｃ０４）；１３２．２（ｄ，３ＪＣＰ＝８．４Ｈｚ，Ｃ１３）；１３８．２（ｓ，Ｃｉ）；１３９．１（ｂｓ，ＣＨ＝Ｎ）；１５０．８（ｄ，２ＪＣＰ＝７．２Ｈｚ，Ｃ１１）；１５１．１（ｂｓ，Ｃ０１）．
【０４２９】
工程４：  アミノビス−ホスホン酸（ナトリウム塩）末端を有する第１世代リン含有デンドリマー
【化２９４】
2008508244.tif 000295
６０当量（１９０μＬ；１．４３０ｍｍｏｌ）のブロモトリメチルシランを、０°Ｃでアルゴン流下に、前工程で得たジメチルホスホネート末端基を有するデンドリマー（１６０ｍｇ；２３．８μｍｏｌ）／アセトニトリル（５ｍＬ）溶液に添加する。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。５ｍＬのメタノールを添加して、混合物を２時間激しく撹拌する。メタノールを減圧下に除去し、残渣を蒸留エーテルで、次いで水及びメタノールで洗浄する。固体を減圧下に乾燥し、粉末を得る。ソーダ溶液（０．１９６６Ｍ，２．０７ｍＬ，２４ｅｑ．）を固体にゆっくり添加する。得られた溶液を濾過し、次いで凍結乾燥する。アミノビス−ホスホン酸を白色粉末の形態で収率７１％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝１１．８（ｂｓ，Ｎ３Ｐ３及びＰ＝Ｏ），６７．１（ｂｓ，Ｐ＝Ｓ）．
【０４３０】
《実施例５１：  アザ−ビス−ホスホネートカルボン酸の合成》
【化２９５】
2008508244.tif 000296
（ａ）ｎ＝１
アミノ酢酸［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］の合成
【化２９６】
2008508244.tif 000297
５ｇのアミノ酢酸（６６．６ｍｍｏｌ）をフラスコに導入し、２０ｍＬのＴＨＦに溶解する。３当量の３７％ホルムアルデヒド水溶液を室温で添加して、３０分間撹拌する。次いで４当量の亜リン酸ジメチルを添加する。混合物を電磁撹拌下に室温で１２時間維持し、４０ｍＬの蒸留水を反応媒体に添加し、ＴＨＦを減圧下に除去して、生成物を３ｘ１００ｍＬのクロロホルムで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させる。次いでアミノビスホスホネート酢酸をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物（９５／５）溶離液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰色がかった白色粉末の形態で収率３７％で単離する。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）＝０．３２
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．０ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．２２（ｄ，２ＪＨＰ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｐ），３．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ），３．６８（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，１２Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），１０．８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝４９．８（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６２．１Ｈｚ，３ＪＣＰ＝９．９Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），５３．０（ｄ，２ＪＣＰ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ），５５．７（ｔ，３ＪＣＰ＝５．８Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ），１７１．９（ｓ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【０４３１】
（ｂ）ｎ＝３
アミノ酪酸［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］の合成
【化２９７】
2008508244.tif 000298
５ｇのアミノ酸（４８．５ｍｍｏｌ）をフラスコに導入し、２０ｍＬのＴＨＦに溶解する。３当量の３７％ホルムアルデヒド水溶液を室温で添加して、３０分間撹拌する。次いで４当量の亜リン酸ジメチルを添加する。混合物を電磁撹拌下に室温で１２時間維持し、４０ｍＬの蒸留水を反応媒体に添加し、ＴＨＦを減圧下に除去し、次いで生成物を３ｘ１００ｍＬのクロロホルムで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させる。次いで生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物（９５／５）溶離液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった白色粉末の形態で収率５３％で単離する。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）＝０．３５
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．７ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．７４（ｑｕｉｎｔ，３ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），２．３６（ｔ，３ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＨＯＯＣ−ＣＨ２），２．７８（ｔ，３ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ），３．１０（ｄ，２ＪＨＰ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｐ），３．７４（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，１２Ｈ，Ｏ−ＣＨ３）ｐｐｍ．ＣＯＯＨのプロトンは観測されなかった．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝２２．６（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），３１．１（ｓ，ＨＯＯＣ−ＣＨ２），４９．３（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５８．０Ｈｚ，３ＪＣＰ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），５２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ），５６．０（ｔ，３ＪＣＰ＝７．５Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２），１７６．１（ｓ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【０４３２】
《実施例５２：  実施例５１のジメチルホスホン酸エステルのホスホン酸への開裂》
（ａ）ｎ＝１：
【化２９８】
2008508244.tif 000299
０．３９ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネート化合物を４ｍＬのアセトニトリルに溶解して、２．３３ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳ（５．５当量）を０°Ｃで不活性雰囲気下に滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間次いで室温で１５時間撹拌する。アセトニトリルを減圧下に除去し、次いで３ｍＬのメタノールを添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させる。５ｍＬの蒸留水を添加して、撹拌を室温で１時間継続し、次いで溶液を凍結乾燥する。乾燥した残渣をエーテルで３回洗浄する。生成物を黄色粉末の形態で収率８３％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ）δ＝１０．６ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＯＤ）δ＝５１．９（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１４８．５Ｈｚ，３ＪＣＰ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），５５．９（ｓ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ），１６８．１（ｓ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【０４３３】
（ｂ）ｎ＝３：
【化２９９】
2008508244.tif 000300
０．３９ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネート化合物を４ｍＬのアセトニトリルに溶解して、２．３３ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳ（５．５当量）を０°Ｃで不活性雰囲気下に滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間次いで室温で１５時間撹拌する。アセトニトリルを減圧下に除去し、次いで３ｍＬのメタノールを添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させる。５ｍＬの蒸留水を添加して、撹拌を室温で１時間継続し、次いで溶液を凍結乾燥する。乾燥した残渣をエーテルで３回洗浄する。生成物を黄色粉末の形態で収率７８％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ）δ＝１１．３ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ）δ＝２１．４（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），３３．１（ｓ，ＣＯ−ＣＨ２−），５３．８（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１３０．０Ｈｚ，３ＪＣＰ＝４．１Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），５８．８（ｓ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２），１７９．４（ｓ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【０４３４】
《実施例５３：  アミド−チラミンアザビス−ホスホネート化合物の合成》
【化３００】
2008508244.tif 000301
（ａ）ｎ＝１
チラミンとアミノ酢酸［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］のカップリング
【化３０１】
2008508244.tif 000302
実施例５１（ｎ＝１）で得た３００ｍｇのカルボン酸（０．９４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にフラスコに導入して、５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解する。溶液を０°Ｃにし、次いで１．３当量のＨＯＢｔをそれに添加し、撹拌を０°Ｃで１５分間継続し、次いで１．３当量のＤＣＣを添加する。混合物を０°Ｃで３０分間次いで室温で１時間撹拌する。沈殿物の形成が観察される。混合物を再び０°Ｃにし、次いでチラミン（１．１当量）を添加して、０°Ｃで３０分間次いで室温で１５時間撹拌する。沈殿物を５μミリポアフィルターで除去して、溶液を凍結乾燥する。残留油状物をシリカカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物（９０／１０）による溶離液（Ｒｆ＝０．４７）で精製し、生成物を灰色がかった白色粉末の形態で収率４２％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．２ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．７３（ｔ，３ＪＨＨ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２），３．１３（ｄ，２ＪＨＰ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｐ），３，３３−３．５２（ｍ，４Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ，ＣＨ２−ＮＨ），３．７４（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，１２Ｈ，ＣＨ３−Ｏ），６．７５（ｄ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＣ２），７．００（ｄ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＣ３），７．４６（ｔ，３ＪＨＨ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３４．７（ｓ，Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２），４０．７（ｓ，ＣＨ２−ＮＨ），４９．９（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５８．９Ｈｚ，３ＪＣＰ＝３．７Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），５２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝３．７Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ），６０．７（ｔ，３ＪＣＰ＝６．４Ｈｚ，ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ），１１５．４（ｓ，Ｃ２），１２９．７（ｓ，Ｃ３，Ｃ４），１５５．４（ｓ，Ｃ１），１６９．７（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４３５】
（ｂ）ｎ＝３
チラミンとアミノ酪酸［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］のカップリング
【化３０２】
2008508244.tif 000303
実施例５１（ｎ＝３）で得た３００ｍｇのカルボン酸（０．８６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にフラスコに導入して、５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解する。溶液を０°Ｃにし、次いで１．３当量のＨＯＢｔをそれに添加し、撹拌を０°Ｃで１５分間次いで室温で１時間継続する。沈殿物の形成が観察される。混合物を再び０°Ｃにし、次いでチラミン（１．１当量）を添加して、０°Ｃで３０分間次いで室温で１５時間撹拌する。沈殿物を５μミリポアフィルターで除去して、溶液を凍結乾燥する。残留油状物をシリカカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物（９５／５）による溶離液（Ｒｆ＝０．５２）で精製する。生成物を収率５１％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．６ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．７１（ｑｕｉｎｔ，３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），２．２０（ｔ，３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），２．６９（ｍ，４Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２，Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２），３．０８（ｄ，２ＪＨＰ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｐ），３．４２（ｄｔ，３ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ），３．７５（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，１２Ｈ，ＣＨ３−Ｏ），６．６７（ｔ，３ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．７６（ｄ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），６．９８（ｄ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），８．３４（ｓ，ＯＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝２３．９（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），３３．４（ｓ，ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），３４．６（ｓ，Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２），４０．８（ｓ，ＣＨ２−ＮＨ），４９．５（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５９．４Ｈｚ，３ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），５２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ），５６．０（ｔ，３ＪＣＰ＝７．８Ｈｚ，ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），１１５．５（ｓ，Ｃ２），１２９．７（ｓ，Ｃ３），１２９．７（ｓ，Ｃ４），１５５．４（ｓ，Ｃ１），１７３．６（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４３６】
《実施例５４：  実施例５３の生成物を用いて得た［（カルバモイルメチル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有するチラミン》
（ａ）ｎ＝１：
【化３０３】
2008508244.tif 000304
実施例５３の（ａ）で得た０．２ｍｍｏｌのカップリング生成物を、０°Ｃで３ｍＬの蒸留アセトニトリルの溶液に入れる。次いで５．５当量のＢｒＴＭＳを注射器に添加する。撹拌を０°Ｃで１５分間次いで室温で一晩継続する。次いで混合物を真空下にもたらし、室温でメタノリシス次いで加水分解をする。凍結乾燥後、乾燥した残渣をエーテルで３回洗浄して、相当するホスホン酸を得る。２当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を製造して、灰色がかった白色粉末形態で定量的収率で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＴＨＦｄ８）δ＝１９．９ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＴＨＦｄ８）δ＝３６．７（ｓ，Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２），４４．１（ｓ，ＣＨ２−ＮＨ），５８．１（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１４７．２Ｈｚ，３ＪＣＰ＝１４．５Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），６３．３（ｔ，３ＪＣＰ＝８．７Ｈｚ，ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ），１２１．４（ｓ，Ｃ２），１２７．６（ｓ，Ｃ４），１３２．５（ｓ，Ｃ３），１６７．０（ｓ，Ｃ１），１７７．４（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４３７】
（ｂ）ｎ＝３：
【化３０４】
2008508244.tif 000305
実施例５３の（ｂ）で得た０．２ｍｍｏｌのカップリング生成物を、０°Ｃで３ｍＬの蒸留アセトニトリルの溶液に入れる。次いで５．５当量のＢｒＴＭＳを注射器に添加する。撹拌を０°Ｃで１５分間次いで室温で一晩継続する。次いで混合物を真空下にもたらし、室温でメタノリシス次いで加水分解をする。凍結乾燥後、乾燥した残渣をエーテルで３回洗浄して、相当するホスホン酸を得る。２当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を製造して、灰色がかった白色粉末の形態で定量的収率で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ）δ＝１０．９ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ）δ＝２２．６（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），３５．１（ｓ，ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），３６．２（ｓ，Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２），４３．３（ｓ，ＣＨ２−ＮＨ），５４．１（ｄ，１ＪＣＰ＝１３６．５Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），５９．０（ｓ，ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），１１８．１（ｓ，Ｃ２），１３３．０（ｓ，Ｃ３），１３３．８（ｓ，Ｃ４），１５６．６（ｓ，Ｃ１），１７７．０（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４３８】
《実施例５５：  グリシンに由来するアザ−ビス−ホスホノ末端を有するＤＡＢデンドリマーモデルの合成》
工程１：  トリス−（２−アミノエチルアミン）とアミノ酢酸［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］のカップリング（ＤＡＢデンドリマーモデル）
【化３０５】
2008508244.tif 000306
実施例５１（ｎ＝１）で得た１．５７ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネートカルボン酸を、アルゴン下にフラスコに導入して、５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解する。溶液を０°Ｃにし、次いで１．１当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をそれに添加し、撹拌を０°Ｃで１５分間継続し、次いで１．１当量の１．３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を添加する。混合物を０°Ｃで３０分間次いで室温で１時間撹拌する。沈殿物の形成が観察される。次いで０°Ｃで１ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の０．４ｍｍｏｌトリス−（２−アミノエチルアミン）の溶液を添加し、撹拌を０°Ｃで１５分間次いで室温で一晩継続する。沈殿物を５μミリポアシリンジフィルターで濾過によって除去し、次いで溶液を凍結乾燥する。生成物を最小容量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し大容量のジエチルエーテルで沈殿させることによって精製する。この沈殿法を３回繰り返して、微量のＨＯＢｔを除去する。生成物を灰色がかった白色粉末の形態で収率５５％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．３ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．６７（ｂｓ，６Ｈ，Ｎ−ＣＨ２），３．２０（ｄ，２ＪＨＰ＝９．３Ｈｚ，１２Ｈ，Ｐ−ＣＨ２），３．２８（ｂｓ，６Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＣＯ），３．４７（ｓ，６Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ），３．７３（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，３６Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），７．６５（ｂｓ，３Ｈ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３６．９（ｓ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２），４９．８（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５８．２Ｈｚ，３ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝３．４Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ），５３．７（ｓ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２），５９．９（ｔ，３ＪＣＰ＝６．４Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ），１７０．１（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４３９】
工程２：  グリシンに由来するアザ−ビス−ホスホン酸末端を有するＤＡＢデンドリマーモデルの合成
【化３０６】
2008508244.tif 000307
工程１の０．２５ｍｍｏｌのＤＡＢアザビス−ホスホネートモデル化合物を３ｍＬのアセトニトリルの溶液に入れて、０°Ｃにし、次いで３．７５ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳを不活性雰囲気下に滴下する。０°Ｃで３０分撹拌後、氷浴を取り外して、撹拌を室温で１５時間継続する。溶媒を減圧下に除去して、乾燥した残渣に３ｍＬのＭｅＯＨを添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで溶媒を真空下に除去して、３ｍＬの蒸留水を添加する。１時間撹拌後、混合物を凍結乾燥する。乾燥した残渣を乾燥エーテルで３回洗浄する。生成物をベージュ色粉末の形態で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＴＨＦｄ８）δ＝１１．２ｐｐｍ．
【０４４０】
工程３：  ［（カルバモイルメチル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有するＤＡＢデンドリマーモデル
【化３０７】
2008508244.tif 000308
工程２で得た分子に存在する−ＰＯ３Ｈ２基につき１当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を得る。凍結乾燥後に生成物を灰色がかった白色粉末の形態で収率６７％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＴＨＦｄ８）δ＝１７．８ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＴＨＦｄ８）δ＝３６．３（ｓ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２），５４．２（ｓ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２），５７．２（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１４９．０Ｈｚ，３ＪＣＰ＝９．８Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），６２．６（ｂｓ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ），１７４．８（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４４１】
《実施例５６：  アミノ酪酸に由来するアザ−ビス−ホスホノ末端を有するＤＡＢデンドリマーモデルの合成》
工程１：  トリス−（２−アミノエチルアミン）とアミノ酪酸［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］のカップリング（ＤＡＢデンドリマーモデル）
【化３０８】
2008508244.tif 000309
実施例５１（ｎ＝３）で得た１．５７ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネートカルボン酸をアルゴン下にフラスコに導入して、５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解する。溶液を０°Ｃにし、次いで１．１当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をそれに添加し、撹拌を０°Ｃで１５分間継続し、次いで１．１当量の１．３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を添加する。混合物を０°Ｃで３０分間次いで室温で１時間撹拌する。沈殿物の形成が観察される。次いで０．４ｍｍｏｌのトリス−（２−アミノエチルアミン）／１ｍＬ乾燥ＤＭＦ溶液を０°Ｃで添加して、撹拌を０°Ｃで１５分間次いで室温で一晩継続する。沈殿物を５μミリポアシリンジフィルターで濾過して除去し、次いで溶液を凍結乾燥する。生成物を最小容積のＣＨ２Ｃｌ２に溶解して大容量のジエチルエーテルで沈殿させることによって精製する。この沈殿法を３回繰り返して、微量のＨＯＢｔを除去する。生成物を灰色がかった白色粉末の形態で収率６６％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．５ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．１６（ｑｕｉｎｔ，３ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），２．２４（ｔ，３ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），２．７２（ｔ，３ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−Ｐ），２．８６（ｂｓ，６Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），３．０８（ｄ，２ＪＨＰ＝８．９Ｈｚ，１２Ｈ，Ｐ−ＣＨ２），３．３６（ｂｓ，６Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＣＯ），３．７１（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，３６Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），７．６５（ｂｓ，３Ｈ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝２３．６（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），３３．１（ｓ，ＮＨＣＯ−ＣＨ２），３６．４（ｓ，ＮＨ−ＣＨ２），４９．４（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５７．８Ｈｚ，３ＪＣＰ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ），５４．０（ｓ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），５６．２（ｔ，３ＪＣＰ＝６．７Ｈｚ，Ｐ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２），１７４．１（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４４２】
工程２：  アミノ酪酸に由来するアザ−ビス−ホスホン酸末端を有するＤＡＢデンドリマーモデルの合成
【化３０９】
2008508244.tif 000310
工程１の０．２５ｍｍｏｌのＤＡＢアザビス−ホスホネートモデル化合物を３ｍＬアセトニトリルの溶液に入れ、０°Ｃにし、次いで３．７５ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳを不活性雰囲気下に滴下する。０°Ｃで３０分撹拌後、氷浴を取り外して、撹拌を室温で１５時間継続する。溶媒を減圧下に除去して、乾燥した残渣に３ｍＬのＭｅＯＨを添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで溶媒を真空下に除去して、３ｍＬの蒸留水を添加する。１時間撹拌後に混合物を凍結乾燥する。乾燥した残渣を乾燥エーテルで３回洗浄する。生成物をベージュ色の粉末の形態で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＴＨＦｄ８）δ＝１１．０ｐｐｍ．
【０４４３】
工程３：  ［（カルバモイルプロピル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有するＤＡＢデンドリマーモデル
【化３１０】
2008508244.tif 000311
工程２で得た分子に存在する−ＰＯ３Ｈ２基につき１当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を得る。凍結乾燥後に生成物を灰色がかった白色粉末の形態で収率７０％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＴＨＦｄ８）δ＝１１．４ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＴＨＦｄ８）δ＝２２．１（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），３５．０（ｓ，ＮＨＣＯ−ＣＨ２），３７．０（ｓ，ＮＨ−ＣＨ２），５３．８（ｄｌ，１ＪＣＰ＝１３６．８Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），５５．１（ｓ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），５９．２（ｂｓ，Ｐ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２），１７８．４（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４４４】
《実施例５７：  グリシンに由来する４個のアザビス−ホスホノ基を有する第１世代ＤＡＢ型デンドリマーの合成》
工程１：  第１世代ＤＡＢデンドリマーと［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］アミノ酢酸のカップリング
【化３１１】
2008508244.tif 000312
４ｍＬの乾燥ＤＭＦを、不活性雰囲気下に、実施例５１（ｎ＝１）で得た２ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネートカルボン酸に添加する。溶液を０°Ｃにし、次いで２．６ｍｍｏｌのＨＯＢｔを添加して、撹拌を０°Ｃで３０分間継続して、２．６ｍｍｏｌのＤＣＣを添加する。０°Ｃで３０分後に混合物を放置して室温まで戻し、撹拌を更に１時間継続する。漸進的な沈殿物形成が観察される。懸濁液を再び０°Ｃにし、次いで０．３３ｍｍｏｌの第１世代ＤＡＢデンドリマーを添加する。０°Ｃで３０分後に撹拌を室温で２０時間継続する。沈殿物を５μミクロポアフィルターで除去し、次いでＤＭＦを凍結乾燥する。生成物を、最小容量のジクロロメタンに溶解して大容量のジエチルエーテルで沈殿させることにより、３回処理して、過剰の試薬を除去する。デンドリマーを灰色がかった白色粉末の形態で収率７３％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．２ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６７（ｂｓ，４Ｈ，Ｈａ），１．８６（ｂｓ，８Ｈ，Ｈｄ），２．９７（ｂｓ，１２Ｈ，Ｈｂ及びｄＨｃ），３．２０（ｄ，２ＪＨＰ＝９．２Ｈｚ，１６Ｈ，ＣＨ２Ｐ），３．２８（ｂｓ，８Ｈ，Ｈｅ），３．４７（ｂｓ，８Ｈ，Ｈｆ），３．７３（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，４８Ｈ，ＯＭｅ），７．９８（ｂｓ，４Ｈ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝２１．９（ｓ，Ｃａ），２４．４（ｓ，Ｃｄ），３６．５（ｓ，Ｃｅ），４９．８（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５７．６Ｈｚ，３ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），５０．５（ｓ，Ｃｃ），５２．４（ｓ，Ｃｂ），５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝５．９Ｈｚ，ＯＭｅ），６０．３（ｔ，３ＪＣＰ＝６．５Ｈｚ，Ｃｆ），１７０．３（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４４５】
工程２：  表面にグリシンに由来する４個のアザビス−ホスホン酸基を有する第１世代ＤＡＢ型デンドリマーの合成
【化３１２】
2008508244.tif 000313
４ｍＬの新しく蒸留したアセトニトリルを、不活性雰囲気下に、工程１の０．２ｍｍｏｌのアザビス−ホスホネート末端を有する第１世代ＤＡＢ型デンドリマーに添加して、混合物を０°Ｃまで冷却する。次いで６．４ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳ（すなわち３２当量）を滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間維持し、次いで撹拌下に室温で更に１５時間維持する。アセトニトリルを減圧下に除去し、次いで前の諸例のように、混合物をメタノリシス及び加水分解する。次いで乾燥した残渣をＴＨＦ／ジエチルエーテル混合物（１／９）で２回洗浄する。次いで粉末を真空下に乾燥して、純粋な生成物を収率７９％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＴＨＦｄ８）δ＝１１．５ｐｐｍ．
【０４４６】
工程３：  （カルバモイルメチル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第１世代ＤＡＢデンドリマー
【化３１３】
2008508244.tif 000314
工程２で得た分子に存在する−ＰＯ３Ｈ２基につき１当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を得る。凍結乾燥後にデンドリマーをベージュ色の粉末の形態で収率６８％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１９．９ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝２３．７（ｓ，Ｃａ），２６．０（ｓ，Ｃｄ），３８．８（ｓ，Ｃｅ），５４．４（ｄ，１ＪＣＰ＝１５９．６Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），５４．６（ｓ，Ｃｃ），５８．１（ｓ，Ｃｂ），６３．１（ｂｓ，Ｃｆ），１７５．８（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４４７】
《実施例５８：  アミノ酪酸に由来する４個のアザビス−ホスホノ基を有する第１世代ＤＡＢ型デンドリマーの合成》
工程１：  第１世代ＤＡＢデンドリマーと［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］アミノ酪酸のカップリング
【化３１４】
2008508244.tif 000315
４ｍＬの乾燥ＤＭＦを、不活性雰囲気下に、実施例５１（ｎ＝３）（ｅｘ．Ａ３）で得た２ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネートカルボン酸に添加する。溶液を０°Ｃにし、次いで２．６ｍｍｏｌのＨＯＢｔを添加して、撹拌を０°Ｃで３０分間継続し、２．６ｍｍｏｌのＤＣＣを添加する。０°Ｃで３０分後に混合物を放置して室温まで戻し、撹拌を更に１時間継続する。漸進的な沈殿物形成が観察される。懸濁液を再び０°Ｃにし、次いで０．３３ｍｍｏｌの第１世代ＤＡＢデンドリマーを添加する。０°Ｃで３０分後に撹拌を室温で２０時間継続する。沈殿物を５μミリポアフィルターで除去し、次いでＤＭＦを凍結乾燥する。生成物を最小容量のジクロロメタンに溶解して大容量のジエチルエーテルで沈殿させることにより、３回処理して、過剰の試薬を除去する。デンドリマーを灰色がかった白色粉末の形態で収率６９％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．４ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．７０−１．８３（ｍ，２０Ｈ，Ｈａ，Ｈｄ及びＨｇ），２，２３（ｔ，３ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，８Ｈ，Ｈｆ），２．７２（ｍ，８Ｈ，Ｈｈ），２．９７（ｍ，１２Ｈ，Ｈｂ及びＨｃ），３．０９（ｄ，３ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，１６Ｈ，ＣＨ２Ｐ），３．２４（ｍ，８Ｈ，Ｈｅ），３．７２（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，４８Ｈ，ＯＭｅ），７．８３（ｍ，４Ｈ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝２１．５（ｓ，Ｃａ），２３．６（ｓ，Ｃｇ），２３．９（ｓ，Ｃｄ），３３．２（ｓ，Ｃｆ），３６．４（ｓ，Ｃｅ），４９．４（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５１．７Ｈｚ，３ＪＣＰ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），５０．５（ｓ，Ｃｃ），５２．２（ｓ，Ｃｂ），５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝５．５Ｈｚ，ＯＭｅ），５６．２（ｔ，３ＪＣＰ＝６．５Ｈｚ，Ｃｈ），１７３．９（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４４８】
工程２：  アミノ酪酸に由来する４個のアザビス−ホスホン酸基を有する第１世代ＤＡＢ型デンドリマーの合成
【化３１５】
2008508244.tif 000316
４ｍＬの新しく蒸留したアセトニトリルを、不活性雰囲気下に、工程１の０．２ｍｍｏｌのアザビス−ホスホネート末端を有する第１世代ＤＡＢ型デンドリマーに添加して、混合物を０°Ｃまで冷却する。次いで６．４ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳ（すなわち３２当量）を滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間維持し、次いで撹拌下に室温で更に１５時間維持する。アセトニトリルを減圧下に除去し、次いで混合物を前の諸例のようにメタノリシス及び加水分解する。次いで乾燥した残渣をＴＨＦ／ジエチルエーテル混合物（１／９）で２回洗浄する。粉末を真空下に乾燥して純粋な生成物を収率６８％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１１．０ｐｐｍ．
【０４４９】
工程３：  ［（カルバモイルプロピル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第１世代ＤＡＢデンドリマー
【化３１６】
2008508244.tif 000317
工程２で得た分子に存在する−ＰＯ３Ｈ２基につき１当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を得る。凍結乾燥後にデンドリマーを灰色がかった白色粉末の形態で収率６９％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１０．２ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝２２．７（ｓ，Ｃｇ），２３．３（ｓ，Ｃａ），２６．０（ｓ，Ｃｄ），３５．２（ｓ，Ｃｆ），３９．０（ｓ，Ｃｅ），５２．９（ｓ，Ｃｃ），５５．０（ｄ，１ＪＣＰ＝１３０．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），５４．４（ｓ，Ｃｂ），５８．８（ｓ，Ｃｈ），１７７．６（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４５０】
《実施例５９： グリシンに由来する８個のアザビス−ホスホノ基を有する第２世代ＤＡＢ型デンドリマーの合成》
工程１： 第２世代ＤＡＢデンドリマーとアミノ酢酸［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］のカップリング
【化３１７】
2008508244.tif 000318
４ｍＬの乾燥ＤＭＦを、不活性雰囲気下に、実施例５１（ｎ＝１）で得た２ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネートカルボン酸に添加する。溶液を０°Ｃにし、次いで２．６ｍｍｏｌのＨＯＢｔを添加して、撹拌を０°Ｃで３０分間継続し、２．６ｍｍｏｌのＤＣＣを添加する。０°Ｃで３０分後に混合物を放置して室温まで戻して、撹拌を更に１時間継続する。漸進的な沈殿物形成が観察される。懸濁液を再び０°Ｃにし、次いで０．１７ｍｍｏｌの第２世代ＤＡＢデンドリマーを添加する。０°Ｃで３０分後に撹拌を室温で２０時間継続する。沈殿物を５μミリポアフィルターで除去し、次いでＤＭＦを凍結乾燥する。生成物を、最小容量のジクロロメタンに溶解して大容量のジエチルエーテルで沈殿させることにより、３回処理して、過剰の試薬を除去する。デンドリマーを灰色がかった白色粉末の形態で収率６４％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．３ｐｐｍ．
【０４５１】
工程２：  表面にグリシンに由来する８個のアザビス−ホスホン酸基を有する第２世代ＤＡＢ型デンドリマーの合成
【化３１８】
2008508244.tif 000319
４ｍＬの新しく蒸留したアセトニトリルを、不活性雰囲気下に、工程１の０．２ｍｍｏｌのアザビス−ホスホネート末端を有する第２世代ＤＡＢ型デンドリマーに添加して、混合物を０°Ｃまで冷却する。次いで１２．８ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳ（すなわち６４当量）を滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間維持し、次いで撹拌下に室温で更に１５時間維持する。アセトニトリルを減圧下に除去し、次いで混合物を前の諸例におけるようにメタノリシス及び加水分解する。次いで乾燥した残渣をＴＨＦ／ジエチルエーテル混合物（１／９）で２回洗浄する。次いで粉末を真空下に乾燥して、純粋な生成物を収率６８％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１０．６ｐｐｍ．
【０４５２】
工程３：  （カルバモイルメチル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第２世代ＤＡＢデンドリマー
【化３１９】
2008508244.tif 000320
工程２で得た分子に存在する−ＰＯ３Ｈ２基につき１当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を得る。凍結乾燥後にデンドリマーをベージュ色粉末の形態で収率６８％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１８．６ｐｐｍ．
【０４５３】
《実施例６０：  アミノ酪酸に由来する８個のアザビス−ホスホノ基を有する第２世代ＤＡＢ型デンドリマーの合成》
工程１：  第２世代ＤＡＢデンドリマーとアミノ酪酸［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］のカップリング
【化３２０】
2008508244.tif 000321
４ｍＬの乾燥ＤＭＦを、不活性雰囲気下に、実施例５１（ｎ＝３）で得た２ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネートカルボン酸に添加する。溶液を０°Ｃにし、次いで２．６ｍｍｏｌのＨＯＢｔを添加して、撹拌を０°Ｃで３０分間継続し、２．６ｍｍｏｌのＤＣＣを添加する。０°Ｃで３０分後に混合物を放置して室温まで戻して、撹拌を更に１時間継続する。漸進的な沈殿物形成が観察される。懸濁液を再び０°Ｃにし、次いで０．１７ｍｍｏｌの第２世代ＤＡＢデンドリマーを添加する。０°Ｃで３０分後に、撹拌を室温で２０時間継続する。沈殿物を５μミリポアフィルターで除去し、ついでＤＭＦを凍結乾燥する。生成物を最小容量のジクロロメタンに溶解して大容量のジエチルエーテルで沈殿させることにより、３回処理して、過剰の試薬を除去する。デンドリマーを灰色がかった白色粉末の形態で収率７５％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．４ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６２−１．９１（ｍ，４４Ｈ，Ｈａ，Ｈｄ，Ｈｏｆ及びＨｇ），２．１６（ｂｓ，２４Ｈ，Ｈｃ及びＨｃ’），２．７２（ｂｓ，２４Ｈ，Ｈｅ及びＨｅ’），２．８８−３．２５（ｍ，６８Ｈ，Ｈｂ，Ｈｆ，Ｈｈ及びＣＨ２Ｐ），３．６９（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，９６Ｈ，ＯＭｅ），７．８０（ｍ，８Ｈ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝２０．８（ｓ，Ｃａ），２３．６（ｓ，Ｃｇ），２４．４（ｓ，Ｃｄ及びＣｄ’），３３．２（ｓ，Ｃｆ），３６．６（ｓ，Ｃｅ’），４９．３（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５８．１Ｈｚ，３ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），５０．５（ｓ，Ｃｃ及びＣｃ’），５２．４（ｓ，Ｃｂ及びＣｅ），５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝５．８Ｈｚ，ＯＭｅ），５６．２（ｔ，３ＪＣＰ＝６．５Ｈｚ，Ｃｈ），１７３．７（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４５４】
工程２：  表面にアミノ酪酸に由来する８個のアザビス−ホスホン酸基を有する第２世代ＤＡＢ型デンドリマーの合成
【化３２１】
2008508244.tif 000322
４ｍＬの新しく蒸留したアセトニトリルを、不活性雰囲気下に、工程１の０．２ｍｍｏｌのアザビス−ホスホネート末端を有する第１又は第２世代ＤＡＢ型デンドリマーに添加して、混合物を０°Ｃまで冷却する。次いで１２．８ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳ（すなわち６４当量）を滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間維持し、次いで撹拌下に室温で更に１５時間維持する。アセトニトリルを減圧下に除去し、次いで混合物を前の諸例におけるようにメタノリシス及び加水分解する。次いで乾燥した残渣をＴＨＦ／ジエチルエーテル混合物（１／９）で２回洗浄する。次いで粉末を真空下に乾燥して、純粋な生成物を収率７４％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１０．９ｐｐｍ．
【０４５５】
工程３：  ［（カルバモイルプロピル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第２世代ＤＡＢデンドリマー
【化３２２】
2008508244.tif 000323
工程２で得た分子に存在する−ＰＯ３Ｈ２基につき１当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を得る。凍結乾燥後にデンドリマーを灰色がかった白色粉末の形態で収率７２％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１０．１ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝２１．７（ｓ，Ｃａ），２２．８（ｓ，Ｃｇ），２５．８（ｓ，Ｃｄ及びＣｄ’），３５．２（ｓ，Ｃｆ），３９．１（ｓ，Ｃｅ’），５５．２（ｄ，１ＪＣＰ＝１２９．４Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），５２．４（ｓ，Ｃｃ及びＣｃ’），５２．９（ｓ，Ｃｂ及びＣｅ），５８．８（ｓ，Ｃｈ），１７７．７（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４５６】
《実施例６１：  グリシンに由来するアザビス−ホスホノ基を有するＰＡＭＡＭデンドリマーモデル》
工程１：  Ｎ−（２−アミノエチル）−アセトアミドと［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］アミノ酢酸のカップリング
【化３２３】
2008508244.tif 000324
実施例５１（ｎ＝１）で得た１．５８ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネートカルボン酸を、０°Ｃで５ｍＬの乾燥ＤＭＦの溶液に入れる。次いで１．７４ｍｍｏｌのＨＯＢｔを添加して、その後に０°Ｃで１５分間撹拌し、次いで１．７４ｍｍｏｌのＤＣＣを添加して、撹拌を０°Ｃで３０分間及び室温で１時間継続する。沈殿物が生じる。混合物を０°Ｃにして、１．５８ｍｍｏｌのＮ−（２−アミノエチル）−アセトアミドを０°Ｃで添加する。混合物を０°Ｃで１５分間次いで室温で一晩撹拌する。カップリング生成物を溶離液として純粋なＣＨ２Ｃｌ２を用いて次いで１０％ＭｅＯＨまで勾配を生じるシリカクロマトグラフィーカラムで精製する。それを収率４３％で灰色がかった白色粉末の形態で得る。
Ｒｆ＝０．１９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）．
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．０ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），３．１５（ｄ，２ＪＨＰ＝９．３Ｈｚ，４Ｈ，Ｐ−ＣＨ２），３，３６−３．４２（ｍ，６Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ，ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），３．７６（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，１２Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），７．５５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．７８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝２３．０（ｓ，ＣＯＣＨ３），３９．３（ｓ，ＮＨ−ＣＨ２），３９．４（ｓ，ＮＨ−ＣＨ２），５０．７（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６０．１Ｈｚ，３ＪＣＰ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），５２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝４．４Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ），６１．５（ｔ，３ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ），１７０．１（ｓ，ＣＯＮＨ），１７０．７（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４５７】
工程２：  ［（カルバモイルメチル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有するＰＡＭＡＭデンドリマーモデル
【化３２４】
2008508244.tif 000325
工程１の０．５ｍｍｏｌのＰＡＭＡＭアザ−ビス−ホスホネートモデルを５ｍＬの蒸留アセトニトリルの溶液に入れ、次いで出発分子に存在するＰ−ＯＭｅ結合の１当量につき１．１当量のＢｒＴＭＳを０°Ｃで注射器を用いて滴下する。撹拌を０°Ｃで３０分間次いで室温で一晩継続する。混合物を真空下にもたらして、乾燥した残渣に５ｍＬのメタノールを添加する。室温で１時間撹拌後、溶液を真空下にもたらして、３ｍＬの蒸留水を添加する。室温で１時間後、溶液を凍結乾燥する。乾燥した残渣を３回蒸留したエーテルで洗浄する。分子に存在する−ＰＯ３Ｈ２基につき１当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を得る。凍結乾燥後にモデルを灰色がかった白色粉末の形態で収率６８％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＴＨＦｄ８）δ＝１８．０ｐｐｍ．
【０４５８】
《実施例６２：  酪酸に由来するアザビス−ホスホノ基を有するＰＡＭＡＭデンドリマーモデル》
工程１：  Ｎ−（２−アミノエチル）−アセトアミドとアミノ酪酸［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］のカップリング
【化３２５】
2008508244.tif 000326
実施例５１（ｎ＝３）で得た１．５８ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネートカルボン酸を、０°Ｃで５ｍＬの乾燥ＤＭＦの溶液に入れる。次いで１．７４ｍｍｏｌのＨＯＢｔを添加し、その後に０°Ｃで１５分間撹拌し、次いで１．７４ｍｍｏｌのＤＣＣを添加して、撹拌を０°Ｃで３０分間及び室温で１時間継続する。沈殿物が生じる。混合物を０°Ｃにして、１．５８ｍｍｏｌのＮ−（２−アミノエチル）−アセトアミドを０°Ｃで添加する。混合物を０°Ｃで１５分間次いで室温で一晩撹拌する。こうしてカップリング生成物を得、これを溶離液として純粋なＣＨ２Ｃｌ２を用いて次いで１０％のＭｅＯＨまで勾配を生じるシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。それを収率５２％で灰色がかった白色粉末の形態で得る。
Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）．
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．０ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６８（ｑｕｉｎｔ，３ＪＨＨ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），１．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），２．２０（ｔ，３ＪＨＨ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ），２．６９（ｔ，３ＪＨＨ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），３．０２（ｄ，２ＪＨＰ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ，Ｐ−ＣＨ２），３，２３−３．２９（ｍ，４Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ），３．６９（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，１２Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），７．２６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３７（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝２２．９（ｓ，ＣＯＣＨ３），２３．８（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），３３．２（ｓ，ＮＨＣＯ−ＣＨ２），３９．３（ｓ，ＮＨ−ＣＨ２），４０．０（ｓ，ＮＨ−ＣＨ２），４９．５（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５９．４Ｈｚ，３ＪＣＰ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），５２．６（ｄ，２ＪＣＰ＝５．４Ｈｚ，ＣＨ３−Ｏ），５５．９（ｔ，３ＪＣＰ＝７．１Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２），１７０．９（ｓ，ＣＯＮＨ），１７４．３（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４５９】
工程２：  ［（カルバモイルプロピル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有するＰＡＭＡＭデンドリマーモデル
【化３２６】
2008508244.tif 000327
工程１の０．５ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネート化合物を５ｍＬの蒸留アセトニトリルの溶液に入れ、次いで出発分子に存在する１当量のＰ−ＯＭｅ結合につき１．１当量のＢｒＴＭＳを、注射器を用いて０°Ｃで滴下する。撹拌を０°Ｃで３０分間次いで室温で一晩継続する。混合物を真空下にもたらして、乾燥した残渣に５ｍＬのメタノールを添加する。室温で１時間撹拌後、溶液を真空下にもたらして、３ｍＬの蒸留水を添加する。室温で１時間後、溶液を凍結乾燥する。乾燥した残渣を蒸留エーテルで３回洗浄する。分子に存在する−ＰＯ３Ｈ２基につき１当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を得る。凍結乾燥後に生成物を灰色がかった白色粉末の形態で収率７１％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ）δ＝１０．７ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ）δ＝２２．５（ｓ，ＣＯＣＨ３），２４．７（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），３５．５（ｓ，ＮＨＣＯ−ＣＨ２），４１．３（ｓ，ＮＨ−ＣＨ２），４１．４（ｓ，ＮＨ−ＣＨ２），５４．２（ｄｌ，１ＪＣＰ＝１３４．１Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ），５８．９（ｂｓ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２），１７７．１（ｓ，ＣＯＮＨ），１７７．６（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４６０】
《実施例６３：  表面にグリシンに由来する４個のアザビス−ホスホネート基を有する第１世代ＰＡＭＡＭ型デンドリマーの合成》
工程１：  第１世代ＰＡＭＡＭデンドリマーと［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］アミノ酢酸のカップリング
【化３２７】
2008508244.tif 000328
４ｍＬの乾燥ＤＭＦを、不活性雰囲気下に、実施例５１（ｎ＝１）で得た２ｍｍｏｌのカルボン酸アザ−ビス−ホスホネートに添加する。そのあと溶液を０°Ｃにし、次いで２．６ｍｍｏｌのＨＯＢｔを添加して、撹拌を０°Ｃで３０分間継続し、２．６ｍｍｏｌのＤＣＣを添加する。０°Ｃで３０分後に混合物を放置して室温まで戻して、撹拌を更に１時間継続する。漸進的な沈殿物形成が観察される。懸濁液を再び０°Ｃにし、次いで０．３３ｍｍｏｌの第１世代ＰＡＭＡＭデンドリマーを添加する。０°Ｃで３０分後に撹拌を室温で２０時間継続する。沈殿物を５μミリポアフィルターで除去し、次いでＤＭＦを凍結乾燥する。生成物を最小容量のジクロロメタンに溶解して大容量のジエチルエーテルで沈殿させることにより、３回処理して、過剰の試薬を除去する。デンドリマーを灰色がかった白色粉末の形態で率６７％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．１ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．４８（ｂｓ，１２Ｈ，Ｈａ及びＨｃ），２．９８（ｍ，８Ｈ，Ｈｂ），３．１８（ｄ，２ＪＨＰ＝９．４Ｈｚ，１６Ｈ，ＣＨ２Ｐ），３．２９（ｂｓ，１６Ｈ，Ｈｄ及びＨｅ），３．４１（ｂｓ，８Ｈ，Ｈｆ），３．７２（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，４８Ｈ，ＯＭｅ），７．７７（ｂｓ，４Ｈ，ＣＯＮＨ），８．１７（ｂｓ，４Ｈ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３１．６（ｓ，Ｃｃ），３８．９（ｓ，Ｃｅ），３９．２（ｓ，Ｃｄ），４８．８（ｓ，Ｃｂ），４９．７（ｓ，Ｃａ），５０．２（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５９．２Ｈｚ，３ＪＣＰ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），５２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝５．０Ｈｚ，ＯＭｅ），６０．７（ｔ，３ＪＣＰ＝６．６Ｈｚ，Ｃｆ），１７０．３（ｓ，ＣＯＮＨ），１７１．４（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４６１】
工程２：  表面にグリシンに由来する４個のアザビス−ホスホン酸基を有する第１世代ＰＡＭＡＭデンドリマーの合成
【化３２８】
2008508244.tif 000329
４ｍＬの新しく蒸留したアセトニトリルを、不活性雰囲気下に、工程１の０．２ｍｍｏｌのアザビス−ホスホネート末端を有する第１世代ＰＡＭＡＭ型デンドリマーに添加して、混合物を０°Ｃまで冷却する。次いで６．４ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳ（すなわち３２当量）を滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間維持し、次いで撹拌下に室温で更に１５時間維持する。アセトニトリルを減圧下に除去し、次いで混合物を前の諸例におけるようにメタノリシス及び加水分解する。次いで乾燥した残渣をＴＨＦ／ジエチルエーテル混合物（１／９）で２回洗浄する。次いで粉末を真空下に乾燥して、純粋な生成物を収率６５％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＴＨＦｄ８）δ＝１０．９ｐｐｍ．
【０４６２】
工程３：  ［（カルバモイルメチル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第１世代ＰＡＭＡＭデンドリマー
【化３２９】
2008508244.tif 000330
工程２で得た分子に存在する−ＰＯ３Ｈ２基につき１当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を得る。凍結乾燥後に生成物を収率７２％で灰色がかった白色粉末の形態で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１９．６ｐｐｍ．
【０４６３】
《実施例６４：  表面にアミノ酪酸に由来する４個のアザビス−ホスホネート基を有する第１世代ＰＡＭＡＭ型デンドリマーの合成》
工程１：  第１世代ＰＡＭＡＭデンドリマーと［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］アミノ酪酸のカップリング
【化３３０】
2008508244.tif 000331
４ｍＬの乾燥ＤＭＦを、不活性雰囲気下に、実施例５１（ｎ＝３）で得た２ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネートカルボン酸に添加する。溶液を０°Ｃにし、次いで２．６ｍｍｏｌのＨＯＢｔを添加して、撹拌を０°Ｃで３０分間継続し、２．６ｍｍｏｌのＤＣＣを添加する。０°Ｃで３０分後に、混合物を放置して室温まで戻して、撹拌を更に１時間継続する。漸進的な沈殿物形成が観察される。懸濁液を再び０°Ｃにし、次いで０．３３ｍｍｏｌの第１世代ＰＡＭＡＭデンドリマーを添加する。０°Ｃで３０分後に撹拌を室温で２０時間継続する。沈殿物を５μミリポアフィルターで除去し、次いでＤＭＦを凍結乾燥する。生成物を最小量のジクロロメタンに溶解して大容量のジエチルエーテルで沈殿させることにより、３回処理して、過剰の試薬を除去する。それを灰色がかった白色粉末の形態で収率６１％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．４ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．７２（ｑｕｉｎｔ，３ＪＨＨ＝６．３Ｈｚ，８Ｈ，Ｈｇ），２．２１（ｔ，３ＪＨＨ＝６．３Ｈｚ，８Ｈ，Ｈｆ），２．５５（ｍ，１２Ｈ，Ｈａ及びＨｃ），２．７３（ｔ，３ＪＨＨ＝６．３Ｈｚ，８Ｈ，Ｈｈ），２．９３（ｍ，８Ｈ，Ｈｂ），３．０９（ｄ，２ＪＨＰ＝９．１Ｈｚ，１６Ｈ，ＣＨ２Ｐ），３．２８（ｂｓ，１６Ｈ，Ｈｄ及びＨｅ），３．７３（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，４８Ｈ，ＯＭｅ），７．６５（ｂｓ，４Ｈ，ＣＯＮＨ），８．２１（ｂｓ，４Ｈ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝２３．５（ｓ，Ｃｇ），３２．１（ｓ，Ｃｃ），３３．３（ｓ，Ｃｆ），３９．２（ｓ，Ｃｅ），３９．６（ｓ，Ｃｄ），４９．２（ｓ，Ｃｂ），４９．５（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５７．９Ｈｚ，３ＪＣＰ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），５０．１（ｓ，Ｃａ），５２．６（ｄ，２ＪＣＰ＝４．６Ｈｚ，ＯＭｅ），５６．１（ｔ，３ＪＣＰ＝６．７Ｈｚ，Ｃｈ），１７１．７（ｓ，ＣＯＮＨ），１７３．７（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４６４】
工程２：  表面に酪酸に由来する４個のアザビス−ホスホン酸基を有する第１世代ＰＡＭＡＭデンドリマーの合成
【化３３１】
2008508244.tif 000332
４ｍＬの新しく蒸留したアセトニトリルを、不活性雰囲気下に、工程１の０．２ｍｍｏｌのアザビス−ホスホネート末端を有する第０世代又は第１世代ＰＡＭＡＭ型デンドリマーに添加して、混合物を０°Ｃまで冷却する。次いで６．４ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳ（すなわち３２当量）を滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間維持し、次いで撹拌下に室温で更に１５時間維持する。アセトニトリルを減圧下に除去し、次いで混合物を前の諸例におけるようにメタノリシス及び加水分解する。次いで乾燥した残渣をＴＨＦ／ジエチルエーテル混合物（１／９）で２回洗浄する。次いで粉末を真空下に乾燥して、純粋な生成物を収率７１％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１１．１ｐｐｍ．
【０４６５】
工程３：  ［（カルバモイルプロピル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第１世代ＰＡＭＡＭデンドリマー
【化３３２】
2008508244.tif 000333
工程２で得た分子に存在する−ＰＯ３Ｈ２基につき１当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を得る。凍結乾燥後に生成物を収率７３％で灰色がかった白色粉末の形態で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１０．２ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝２２．８（ｓ，Ｃｇ），３３．４（ｓ，Ｃｃ），３５．２（ｓ，Ｃｆ），４１．３（ｓ，Ｃｅ），４１．４（ｓ，Ｃｄ），５１．３（ｓ，Ｃｂ），５１．７（ｓ，Ｃａ），５５．１（ｄ，１ＪＣＰ＝１３０．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），５８．９（ｂｓ，Ｃｈ），１７５．９（ｓ，ＣＯＮＨ），１７７．５（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４６６】
《実施例６５：  表面にグリシンに由来する８個のアザビス−ホスホネート基を有する第２世代ＰＡＭＡＭ型デンドリマーの合成》
工程１：  第２世代ＰＡＭＡＭデンドリマーとアミノ酢酸［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］のカップリング
【化３３３】
2008508244.tif 000334
４ｍＬの乾燥ＤＭＦを、不活性雰囲気下に、実施例５１（ｎ＝１）で得た２ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネートカルボン酸に添加する。溶液を０°Ｃにし、次いで２．６ｍｍｏｌのＨＯＢｔを添加して、撹拌を０°Ｃで３０分間継続し、２．６ｍｍｏｌのＤＣＣを添加する。０°Ｃで３０分後に混合物を放置して室温まで戻して、撹拌を更に１時間継続する。漸進的な沈殿物形成が観察される。懸濁液を再び０°Ｃにし、次いで０．１７ｍｍｏｌの第２世代ＰＡＭＡＭデンドリマーを添加する。０°Ｃで３０分後に撹拌を室温で２０時間継続する。沈殿物を５μミリポアフィルターで除去し、次いでＤＭＦを凍結乾燥する。生成物を最小容量のジクロロメタンに溶解して大容量のジエチルエーテルで沈殿させることにより、３回処理して、過剰の試薬を除去する。デンドリマーを灰色がかった白色粉末の形態で収率６３％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．２ｐｐｍ．
【０４６７】
工程２：  表面にグリシンに由来する８個のアザビス−ホスホン酸基を有する第２世代ＰＡＭＡＭデンドリマーの合成
【化３３４】
2008508244.tif 000335
４ｍＬの新しく蒸留したアセトニトリルを、不活性雰囲気下に、工程１の０．２ｍｍｏｌのアザビス−ホスホネート末端を有する第０世代又は第１世代ＰＡＭＡＭ型デンドリマーに添加して、混合物を０°Ｃまで冷却する。次いで１２．８ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳ（すなわち６４当量）を滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間維持し、次いで撹拌下に室温で更に１５時間維持する。アセトニトリルを減圧下に除去し、次いで混合物を前の諸例におけるようにメタノリシス及び加水分解する。次いで乾燥した残渣をＴＨＦ／ジエチルエーテル混合物（１／９）で２回洗浄する。次いで粉末を真空下に乾燥して、純粋な生成物を収率７３％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１１．０ｐｐｍ．
【０４６８】
工程３：  ［（カルバモイルメチル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第２世代ＰＡＭＡＭデンドリマー
【化３３５】
2008508244.tif 000336
工程２で得た分子に存在する−ＰＯ３Ｈ２基につき１当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を得る。凍結乾燥後に生成物を収率６９％で灰色がかった白色粉末の形態で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１８．５ｐｐｍ．
【０４６９】
《実施例６６：  表面にアミノ酪酸に由来する８個のアザビス−ホスホネート基を有する第２世代ＰＡＭＡＭ型デンドリマーの合成》
工程１：  第２世代ＰＡＭＡＭデンドリマーとアミノ酪酸［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］のカップリング
【化３３６】
2008508244.tif 000337
４ｍＬの乾燥ＤＭＦを、不活性雰囲気下に、実施例５１（ｎ＝３）で得た２ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネートカルボン酸に添加する。溶液を０°Ｃにし、次いで２．６ｍｍｏｌのＨＯＢｔを添加して、撹拌を０°Ｃで３０分間継続し、２．６ｍｍｏｌのＤＣＣを添加する。０°Ｃで３０分後に混合物を放置して室温まで戻して、撹拌を更に１時間継続する。漸進的な沈殿物形成が観察される。懸濁液を再び０°Ｃにし、次いで０．１７ｍｍｏｌの第２世代ＰＡＭＡＭデンドリマーを添加する。０°Ｃで３０分後に撹拌を室温で２０時間継続する。沈殿物を５μミリポアフィルターで除去し、次いでＤＭＦを凍結乾燥する。生成物を、最小容量のジクロロメタンに溶解して大容量のジエチルエーテルで沈殿させることにより、３回処理して、過剰の試薬を除去する。デンドリマーを灰色がかった白色粉末の形態で収率６３％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．４ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６９（ｑｕｉｎｔｌ，３ＪＨＨ＝５．９Ｈｚ，１６Ｈ，Ｈｇ），２．１７（ｔｌ，３ＪＨＨ＝５．９Ｈｚ，１６Ｈ，Ｈｆ），２，２１−２．９３（ｍ，７６Ｈ，Ｈａ，Ｈｂ，Ｈｃ，Ｈｅ，Ｈｈ，Ｈｂ’，Ｈｃ’），３．０６（ｄ，２ＪＨＰ＝９．１Ｈｚ，３２Ｈ，ＣＨ２Ｐ），３．２５（ｂｓ，４０Ｈ，Ｈｄ，Ｈｏｆ及びＨｅ’），３．６９（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，９６Ｈ，ＯＭｅ），７．７０（ｂｓ，８Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０７（ｂｓ，８Ｈ，ＣＯＮＨ），８．２８（ｂｓ，４Ｈ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝２３．７（ｓ，Ｃｇ），３３．５（ｓ，Ｃｃ及びＣｃ’），３９．７（ｓ，Ｃｄ，Ｃｅ’及びＣｆ），４８．８（ｓ，Ｃｄ’），４９．６（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５８．１Ｈｚ，３ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），５０．４（ｓ，Ｃａ，Ｃｂ及びＣｂ’），５２．４（ｓ，Ｃｅ），５３．０（ｂｓ，ＯＭｅ），５６．３（ｔ，３ＪＣＰ＝８．２Ｈｚ，Ｃｈ），１７１．６（ｓ，ＣＯＮＨ），１７２．７（ｓ，ＣＯＮＨ），１７４．１（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４７０】
工程２：  表面に酪酸に由来する８個のアザビス−ホスホン酸基を有する第２世代ＰＡＭＡＭデンドリマーの合成
【化３３７】
2008508244.tif 000338
４ｍＬの新しく蒸留したアセトニトリルを、不活性雰囲気下に、工程１の０．２ｍｍｏｌのアザビス−ホスホネート末端を有する第０世代又は第１世代ＰＡＭＡＭ型デンドリマーに添加して、混合物を０°Ｃまで冷却する。次いで１２．８ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳ（すなわち６４当量）を滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間維持し、次いで撹拌下に室温で更に１５時間維持する。アセトニトリルを減圧下に除去し、次いで混合物を前の諸例におけるようにメタノリシス及び加水分解する。次いで乾燥した残渣をＴＨＦ／ジエチルエーテル混合物（１／９）で２回洗浄する。次いで粉末を真空下に乾燥して、純粋な生成物を収率６７％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１１．３ｐｐｍ．
【０４７１】
工程３：  ［（カルバモイルプロピル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第２世代ＰＡＭＡＭデンドリマー
【化３３８】
2008508244.tif 000339
工程２で得た分子に存在する−ＰＯ３Ｈ２基につき１当量のソーダ水溶液（０．１９５５Ｎ）を添加することによってナトリウム塩を得る。凍結乾燥後に生成物を収率７１％で灰色がかった白色粉末の形態で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１０．１ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝２２．８（ｓ，Ｃｇ），３２．０（ｓ，Ｃｃ及びＣｃ’），３５．２（ｓ，Ｃｄ），４１．３（ｓ，Ｃｅ’ｏｒＣｆ），４１．６（ｓ，Ｃｅ’ｏｒＣｆ），５１．１（ｓ，Ｃｄ’），５２．４（ｓ，Ｃｂ及びＣｂ’），５４．４（ｓ，Ｃｅ），５５．３（ｄ，１ＪＣＰ＝１３２．６Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），５８．９（ｓ，Ｃｈ），１７４．７（ｓ，ＣＯＮＨ），１７６．５（ｓ，ＣＯＮＨ），１７７．７（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４７２】
《実施例６７：  表面にグリシンに由来する１２個のアミド−アザビス−ホスホノ末端を有するＧｃ型リン含有デンドリマーの合成》
工程１：  第１世代リン含有デンドリマーと［カルバモイル−メチル−アミノ−メチル］ジメチルエステルホスホノ末端を有するフェノールのカップリング
【化３３９】
2008508244.tif 000340
０．０１７ｍｍｏｌの第１世代リン含有デンドリマー（１２個のＣｌ末端）を、３ｍＬの乾燥ＴＨＦの溶液に入れる。その後この溶液に、５．０４ｍｍｏｌの炭酸セシウム次いで実施例５３（ｎ＝１）で得た０．２３ｍｍｏｌのチラミンアミド−アザビス−ホスホネート化合物／３ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液を、逐次的に添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでセライトで濾過する。反応媒体を減圧下に蒸発させ、次いで乾燥した残渣を最小容量のジクロロメタンに溶解する。次いで生成物を大容量のエーテルで沈殿させる。この操作を３回繰り返して、わずかに過剰の出発フェノールを除去する。生成物を灰色がかった白色粉末の形態で収率８８％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝１１．７（ｓ，Ｎ３Ｐ３），３０．１（ｓ，ＰＯ３Ｍｅ２），６６．６（ｓ，Ｐ＝Ｓ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．７７（ｔ，３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ），３．１３（ｄ，３ＪＨＰ＝９．４Ｈｚ，４８Ｈ，Ｐ−ＣＨ２），３．２３（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．１Ｈｚ，１８Ｈ，Ｎ−ＣＨ３），３．４１−３．４８（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ，ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ），３．７２（ｄ，２ＪＨＰ＝１０．７Ｈｚ，１４４Ｈ，ＯＭｅ），６．９７−７．１５，７．５０−７．６４（ｍ，９０Ｈ，ＨＡｒ，ＣＨ＝Ｎ，ＮＨ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３３．０（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ），３５．０（ｓ，Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２），４０．４（ｓ，ＣＨ２−ＮＨ），４９．９（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５８．４Ｈｚ，３ＪＣＰ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），５２．８（ｓ，ＯＭｅ），６０．８（ｂｓ，ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ），１２１．３（ｓ，Ｃ０２，Ｃ１２），１２８．３（ｓ，Ｃ０３），１２９．８（ｓ，Ｃ１３），１３２．２（ｓ，Ｃ０４），１３６．２（ｓ，Ｃ１４），１３８．８（ｄ，３ＪＣＰ＝１１．１Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ），１４９．９（ｄ，２ＪＣＰ＝６．０Ｈｚ，Ｃ１１），１５１．２（ｂｓ，Ｃ０１），１６９．６（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４７３】
工程２：  表面にグリシンに由来する１２個のアミド−アザビス−ホスホン酸末端を有するＧｃ−型リン含有デンドリマーの合成
【化３４０】
2008508244.tif 000341
工程１で前述した０．０１５ｍｍｏｌのアミド−アザビス−ホスホネート末端を有するデンドリマーを、不活性雰囲気下に、３ｍＬの蒸留アセトニトリルの溶液に入れる。溶液を０°Ｃにし、次いで４８当量のＢｒＴＭＳ（０．７３ｍｍｏｌ）をアルゴン下に滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間次いで室温で一晩撹拌する。慣例プロトコル（すなわちＤＡＢ及びＰＡＭＡＭ）に記載のメタノリシス及び加水分解の後、乾燥した残渣を乾燥エーテルで洗浄して、純粋な生成物を収率６３％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＴＨＦｄ８）δ＝１１．９（ｓ，ＰＯ３Ｈ２），１２．８（ｓ，Ｎ３Ｐ３），６６．５（ｓ，Ｐ＝Ｓ）ｐｐｍ．
【０４７４】
工程３：  ［（カルバモイルメチル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第１世代リン含有デンドリマー
【化３４１】
2008508244.tif 000342
工程２で得た１当量のデンドリマーにつき２４当量のソーダ溶液（０．１９５５Ｎ）の反応によってナトリウム塩を得て、室温で１時間撹拌及び凍結乾燥後に期待生成物を収率７０％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＴＨＦｄ８）δ＝１２．８（ｓ，Ｎ３Ｐ３），１６．５（ｓ，ＰＯ３ＨＮａ），６６．８（ｓ，Ｐ＝Ｓ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＴＨＦｄ８）δ＝３３．２（ｂｓ，ＣＨ３−Ｎ），３７．０（ｓ，Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２），４３．６（ｓ，ＣＨ２−ＮＨ），５８．１（ｄ，１ＪＣＰ＝１４０．７Ｈｚ，ＣＨ２−Ｐ＝Ｏ），６２．０（ｂｓ，ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ），１２１．７（ｓ，Ｃ０２，Ｃ１２），１２３．６（ｓ，Ｃ１３），１３０．９（ｓ，Ｃ０３），１３２．８（ｓ，Ｃ１４），１３６．５（ｓ，Ｃ０４），１３９．６（ｂｓ，ＣＨ＝Ｎ），１５１．５（ｂｓ，Ｃ１１），１５３．４（ｂｓ，Ｃ０１），１７２．８（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４７５】
《実施例６８：  表面に酪酸に由来する１２個のアミド−アザビス−ホスホノ末端を有するＧｃ−型リン含有デンドリマーの合成》
工程１：  第１世代リン含有デンドリマーと［カルバモイル−プロピル−アミノ−メチル］ジメチルエステルホスホノ末端を有するフェノールのカップリング
【化３４２】
2008508244.tif 000343
０．０１７ｍｍｏｌの第１世代リン含有デンドリマー（１２個のＣｌ末端）を３ｍＬの乾燥ＴＨＦの溶液に入れる。この溶液に５．０４ｍｍｏｌの炭酸セシウム次いで実施例５３（ｎ＝３）で得た０．２３ｍｍｏｌのチラミンアミド−アザビス−ホスホネート化合物／３ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液を順次添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでセライトで濾過する。反応媒体を減圧下に蒸発させ、次いで乾燥した残渣を最小容量のジクロロメタンに溶解する。次いで生成物を大容量のエーテルで沈殿させる。この操作を３回繰り返して、わずかに過剰の出発フェノールを除去する。生成物を灰色がかった白色粉末の形態で収率８５％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝１１．９（ｓ，Ｎ３Ｐ３），３０．５（ｓ，ＰＯ３Ｍｅ２），６６．５（ｓ，Ｐ＝Ｓ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６７（ｑｕｉｎｔ，３ＪＨＨ＝６．２Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），２．１９（ｔ，３ＪＨＨ＝６．２Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），２．６７−２．７０（ｍ，４８Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２，Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２），３．０４（ｄ，２ＪＨＰ＝８．９Ｈｚ，４８Ｈ，Ｐ−ＣＨ２），３．１８（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．２Ｈｚ，１８Ｈ，Ｎ−ＣＨ３），３，３３−３．４２（ｍ，２４Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ），３．７０（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，１４４Ｈ，ＣＨ３−Ｏ），６．９１−７．０４（ｍ，７２Ｈ，ＮＨＣＯ，ＨＡｒ），７．５６−７．６１（ｍ，１８Ｈ，ＨＡｒ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝２４．１（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），３３．０（ｄ，２ＪＣＰ＝１１．８Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ），３３．４（ｓ，ＣＯ−ＣＨ２），３４．９（ｓ，Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２），４０．５（ｓ，ＣＨ２−ＮＨ），４９．５（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１５９．３Ｈｚ，３ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），５２．７（ｄ，２ＪＣＰ＝４．９Ｈｚ，ＯＣＨ３），５６．１（ｔ，３ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ），１２１．１（ｓ，Ｃ０２），１２１．２（ｓ，Ｃ１２），１２８．３（ｓ，Ｃ０３），１２９．８（ｓ，Ｃ１３），１３２．２（ｓ，Ｃ０４），１３６．５（ｓ，Ｃ１４），１３８．７（ｄ，３ＪＣＰ＝１３．９Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ），１４８．９（ｄ，２ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，Ｃ１１），１５１．２（ｂｓ，Ｃ０１），１７３．４（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４７６】
工程２：  表面に酪酸に由来する１２個のアミド−アザビス−ホスホン酸末端を有するＧｃ−型リン含有デンドリマーの合成
【化３４３】
2008508244.tif 000344
工程１で前述した０．０１５ｍｍｏｌのアミド−アザビス−ホスホネート末端を有するデンドリマーを、不活性雰囲気下に、３ｍＬの蒸留アセトニトリルの溶液に入れる。溶液を０°Ｃにし、次いで４８当量のＢｒＴＭＳ（０．７３ｍｍｏｌ）をアルゴン下に滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間次いで室温で一晩撹拌する。慣例プロトコル（すなわちＤＡＢ及びＰＡＭＡＭ）に記載のメタノリシス及び加水分解の後、乾燥した残渣を乾燥エーテルで洗浄して、純粋な生成物を収率５８％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ，ＴＨＦｄ８）δ＝１２．１（ｓ，ＰＯ３Ｈ２），１２．８（ｓ，Ｎ３Ｐ３），６６．５（ｓ，Ｐ＝Ｓ）ｐｐｍ．
【０４７７】
工程３：  ［（カルバモイルプロピル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第１世代リン含有デンドリマー
【化３４４】
2008508244.tif 000345
こうして工程２で得たアザ−ビス−ホスホノ末端を有する生成物を、２４当量のソーダ溶液（０．１９５５Ｎ）に導入して、室温で１時間撹拌及び凍結乾燥後に、相当するナトリウム塩を収率７２％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＴＨＦｄ８）δ＝１０．３（ｓ，ＰＯ３ＨＮａ），６６．８（ｓ，Ｐ＝Ｓ）（Ｎ３Ｐ３観測されない）ｐｐｍ
ＲＭＮ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＴＨＦｄ８）δ＝２２．８（ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），３５．０（ｂｓ，ＣＨ３−Ｎ，ＣＯ−ＣＨ２），３６．８（ｓ，Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２），４３．４（ｓ，ＣＨ２−ＮＨ），５３．４（ｓ，ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ），５７．４（ｄ，１ＪＣＰ＝１４６．６Ｈｚ，ＣＨ２Ｐ），１２１．９（ｂｓ，Ｃ０２，Ｃ１２），１２３．７（ｓ，Ｃ１３），１３１．０（ｓ，Ｃ０３），１３２．６（ｓ，Ｃ１４），１３６．１（ｓ，Ｃ０４），１３９．３（ｓ，ＣＨ＝Ｎ），１５１．５（ｂｓ，Ｃ１１），１５３．６（ｓ，Ｃ０１），１７６．６（ｓ，ＣＯＮＨ）ｐｐｍ．
【０４７８】
《実施例６９：  グリシンに由来するホスホン酸末端を有するポリアリールエーテル型デンドリマー》
工程１：  ポリアリールエーテル型第２世代デンドリマーと［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］アミノ酢酸のカップリング
ヒドラジン末端基を有するポリアリールエーテル型デンドリマー（ＰＡＥ）を文献［Ｋ．Ｋｏｎｏ，Ｍ．Ｌｉｕ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１９９９，１０，１１１５−１１２１］に記載された手順に従って製造した。
【化３４５】
2008508244.tif 000346
実施例５１（ｎ＝１）で得た２ｍｍｏｌのアザビス−ホスホネートカルボン酸を０°Ｃで４ｍＬの乾燥ＤＭＦの溶液に入れる。次いで１．２当量のＨＯＢｔを添加して、撹拌を０°Ｃで３０分間継続する。１．２当量のＤＣＣを添加して、混合物を０°Ｃで３０分間次いで室温で１時間撹拌する。混合物を再び０°Ｃにして、２２５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の８個のヒドラジド末端を有するＰＡＥデンドリマー／２ｍＬの乾燥ＤＭＦ溶液を添加する。撹拌を０°Ｃで３０分間次いで室温で２４時間継続する。沈殿物をミリポアフィルター（５μ）で除去し、次いでＤＭＦを凍結乾燥する。生成物を次の方法により３回処理する。すなわち最小容量のジクロロメタンに溶解し次いで大容量のジエチルエーテルで沈殿させる。デンドリマーを収率６３％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝２９．９ｐｐｍ．
【０４７９】
工程２：  ［（カルバモイルメチル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第２世代ＰＡＥデンドリマー
【化３４６】
2008508244.tif 000347
４ｍＬの新しく蒸留したアセトニトリルを、不活性雰囲気下に、工程１の０．１１ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネート末端を有するＰＡＥデンドリマーに添加して、混合物を０°Ｃまで冷却する。次いで３．８７ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳ（すなわち３５．２当量）を滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間維持し、次いで撹拌下に室温で更に１５時間維持する。アセトニトリルを減圧下に除去し、次いで混合物をメタノリシス及び加水分解する。凍結乾燥後、乾燥した残渣をＴＨＦ／エーテル混合物（１／９）で洗浄する。ＰＯ３Ｈ２表面官能基につき１当量のＮａＯＨ（０．１９５５Ｎ水溶液）を添加して相当するナトリウム塩を得る。凍結乾燥後、生成物を収率７５％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１９．１ｐｐｍ．
【０４８０】
《実施例７０：  酪酸に由来するホスホン酸末端を有するポリアリールエーテル型デンドリマー》
工程１：  ポリアリールエーテル型第２世代デンドリマーと［ビス−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）］アミノ酪酸のカップリング
【化３４７】
2008508244.tif 000348
実施例５１（ｎ＝３）で得た２ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネートカルボン酸を０°Ｃで４ｍＬの乾燥ＤＭＦの溶液に入れる。次いで１．２当量のＨＯＢｔを添加して、撹拌を０°Ｃで３０分間継続する。１．２当量のＤＣＣを添加して、混合物を０°Ｃで３０分間次いで室温で１時間撹拌する。混合物を再び０°Ｃにして、２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の２２５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の８個のヒドラジド末端を有するＰＡＥデンドリマーの溶液を添加する。撹拌を０°Ｃで３０分間次いで室温で２４時間継続する。沈殿物をミリポアフィルター（５μ）で除去し、次いでＤＭＦを凍結乾燥する。生成物を次の方法により３回処理する。すなわち最小容量のジクロロメタンに溶解し次いで沈殿大容量のジエチルエーテルで沈殿させる。デンドリマーを収率６８％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）δ＝３０．２ｐｐｍ．
【０４８１】
工程２：  ［（カルバモイルプロピル−アミノ）−メチル］−ホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第２世代ＰＡＥデンドリマー
【化３４８】
2008508244.tif 000349
４ｍＬの新しく蒸留したアセトニトリルを、不活性雰囲気下に、工程１の０．１１ｍｍｏｌのアザ−ビス−ホスホネート末端を有するデンドリマーに添加して、混合物を０°Ｃまで冷却する。次いで３．８７ｍｍｏｌのＢｒＴＭＳ（すなわち３５．２当量）を滴下する。混合物を０°Ｃで３０分間維持し、次いで撹拌下に室温で更に１５時間維持する。アセトニトリルを減圧下に除去し、次いで混合物をメタノリシス及び加水分化する。凍結乾燥後、乾燥した残渣をＴＨＦ／エーテル混合物（１／９）で洗浄する。ＰＯ３Ｈ２表面官能基につき１当量のＮａＯＨ（０．１９５５Ｎ水溶液）を添加して、相当するナトリウム塩を得る。凍結乾燥後、生成物を収率７１％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ＝１０．４ｐｐｍ．
【０４８２】
《実施例７１： チロシンアザ−ビス−ホスホネート表面を有するデンドリマーの合成》
工程１： チロシンビスホスホネート誘導体
【化３４９】
2008508244.tif 000350
ホルムアルデヒド水溶液（２．５ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ，２．８ｅｑ．）及び亜リン酸ジメチル（３ｍＬ，３２．７ｍｍｏｌ，２．９６ｅｑ．）を、（Ｄ−Ｌ）チロシン（２ｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）／４ｍＬのＴＨＦ懸濁液に添加する。懸濁液を室温で一晩撹拌して、得られた均一な溶液を減圧下に濃縮する。残渣を２回の１５ｍＬＡｃＯＥｔ及び２回の１５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。次いで固体を減圧下に乾燥する。フェノールビスホスホネートを白色粉末の形態で収率８５％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＯＤ，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝３１．０（ｓ，Ｐ＝Ｏ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，２００．１３ＭＨｚ）：δ＝２．８１（ｄｄ，２Ｈ，２ＪＨＨ＝１４．１Ｈｚ，３ＪＨＨ＝７．４Ｈｚ，ＣＨＨＣＨ）；３．０４（ｄｄ，２Ｈ，２ＪＨＨ＝１４．１Ｈｚ，３ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＨＨＣＨ）；３，２２−３．５１（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２）；３．７０（ｄ，６Ｈ，３ＪＨＰ＝８．１Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．７６（ｄ，６Ｈ，３ＪＨＰ＝８．１Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；４．２１（ｔ，３ＪＨＰ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ）；６．７０（ｄ，２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．５Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）；７．１３（ｄ，２Ｈ，３ＪＨＰ＝８．５Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）．
ＮＭＲ１３Ｃ｛１Ｈ｝（ＣＤ３ＯＤ，６２．８９ＭＨｚ）：δ＝３５．０（ｓ，ＣＨ２）；４７．３（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６７．３及び３ＪＣＰ＝９．３Ｈｚ，ＰＣＨ２）；５２．９（ｄ，２ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５３．３（ｄ，２ＪＣＰ＝７．０Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；６６．６（ｔ，３ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ）；１１５．４（ｓ，Ｃ２）；１２９．２（ｓ，Ｃ４）；１３０．９（ｓ，Ｃ３）；１５６．４（ｓ，Ｃ１）；１７３．８（ＣＯＯＨ）．
【０４８３】
工程２： 酸のメチル化
【化３５０】
2008508244.tif 000351
前工程で合成したチロシンビス−ホスホネート（７６０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）／１２ｍＬメタノール溶液を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸存在下に、３６時間加熱還流する。冷却後に溶液を濾過し、次いで減圧下に濃縮する。残留油状物をエーテル／ペンタン混合物で洗浄し、次いでＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ／ペンタン混合物で沈殿させる。収率９３％。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝２９．６（ｓ，Ｐ＝Ｏ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，２００．１３ＭＨｚ）：δ＝２．８７（ｄｄ，２Ｈ，２ＪＨＨ＝１３．７Ｈｚ及び３ＪＨＨ＝８．０Ｈｚ，ＣＨＨＰｈ）；３．１７（ｄｄ，２Ｈ，２ＪＨＨ＝１６．０Ｈｚ及び２ＪＨＰ＝５．７Ｈｚ，ＣＨＨＰ）；３．２９（ｔ，２Ｈ，２ＪＨＨ＝２ＪＨＰ＝１６．０Ｈｚ，ＣＨＨＰ）；３．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ）；３．６９（ｄ，６Ｈ，３ＪＨＰ＝１１．８Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．７０（ｄ，６Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；４．３８（ｔ，１Ｈ，３ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ）；６．７６（ｄ，２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．３Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，３ＪＨＨ＝８．３Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）；８．５０（ｂｓ，ＯＨ）．
ＮＭＲ１３Ｃ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝３５．６（ｓ，ＣＨ２Ｐｈ）；４７．６（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６６．８Ｈｚ及び３ＪＣＰ＝９．８Ｈｚ，ＰＣＨ２）；５１．８（ｓ，ＯＭｅ）；５３．９（ｄ，３ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５３．８（ｄ，３ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；６６．５（ｔ，３ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ）；１１５．７（ｓ，Ｃ２）；１２８．２（ｓ，Ｃ４）；１３０．７（ｓ，Ｃ３）；１５６．２（ｓ，Ｃ１）；１７２．６（ｓ，ＣＯ２Ｍｅ）．
【０４８４】
工程３：デンドリマーへのグラフト化
【化３５１】
2008508244.tif 000352
前工程で合成した１２．２当量のフェノール（４２０ｍｇ，０．９５６ｍｍｏｌ）及び１５当量のＣｓ２ＣＯ３（３８３ｍｇ，１．１７５ｍｍｏｌ）を、Ｓ＝ＰＣｌ２末端基を有するデンドリマーＧｃ１（１４３ｍｇ，７８．３μｍｏｌ）／ＴＨＦ溶液に添加する。得られた懸濁液を撹拌して（２６時間）、塩素原子を完全に置換した（３１ＰＮＭＲでモニタリング）。混合物をデカントし、上澄み液を集めて、残留固体をＴＨＦで洗浄する。上澄み液を合わせて遠心分離する。得られた透明な溶液を減圧下に濃縮する。残渣を最小量のＴＨＦに溶解し、次いでペンタンで沈殿させる。得られた固体を洗浄（ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン）により精製する。収率７３％。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１１．５（ｓ，Ｎ３Ｐ３）；２９．６（ｓ，Ｐ＝Ｏ）；６６．４（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００．１３ＭＨｚ）：δ＝２，８２−３．１０（ｍ，２４Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）；３．１０−３．５０（ｍ，６６Ｈ，ＰＣＨ２及びＮＣＨ３）；３．６２（ｄ，７２Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．６８（ｄ，７２Ｈ，３ＪＨＰ＝１０．６Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；３．７５（ｓ，３６Ｈ，ＣＯＯＭｅ）；４．４１（ｔ，１２Ｈ，３ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ）；７．０５（ｍ，３６Ｈ，Ｃ０２−Ｈ及びＣ１２−Ｈ）；７．２４（ｍ，２４Ｈ，Ｃ１３−Ｈ）；７．６１（ｍ，１８Ｈ，Ｃ１３−Ｈ及びＣＨ＝Ｎ）．
ＮＭＲ１３Ｃ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，６２．８９ＭＨｚ）：δ＝３２．８（ｄ，２ＪＣＰ＝１１．９Ｈｚ，ＮＣＨ３）；３５．２（ｓ，ＣＨ２Ｐｈ）；４６．９（ｄｄ，１ＪＣＰ＝１６５．５及び３ＪＣＰ＝９．１８Ｈｚ，ＰＣＨ２）；５１．５（ｓ，ＯＭｅ）；５２．４（ｄ，２ＪＣＰ＝７．４Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；５３．１（ｄ，２ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ，ＰＯＭｅ）；６５．２（ｓ，ＣＨ）；１２１．１（ｓ，Ｃ０２及びＣ１２）；１２８．２（ｓ，Ｃ０３）；１３０．５（ｓ，Ｃ１３）；１３２．０（ｓ，Ｃ０４）；１３４．６（ｓ，Ｃ１４）；１３８．８（ｄ，３ＪＣＰ＝１４．０Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１４９．１（ｄ，２ＪＣＰ＝６．５Ｈｚ，Ｃ１１）；１５１．２（ｂｓ，Ｃ０１）；１７１．８（ｓ，ＣＯ２Ｍｅ）．
【０４８５】
工程４：  ビスホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第１世代リン含有デンドリマー
【化３５２】
2008508244.tif 000353
７５当量（２２２μＬ，１．６８ｍｍｏｌ）のブロモトリメチルシランを、０°Ｃでアルゴン流下に、前工程で合成したジメチルホスホネート末端基を有するデンドリマー（１５０ｍｇ，２２．５μｍｏｌ）／アセトニトリル溶液に添加する。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。５ｍＬのメタノールを添加して、混合物を２時間激しく撹拌する。メタノールを減圧下に除去して、残渣を蒸留エーテルで、次いで水及びメタノールで洗浄する。固体を減圧下に乾燥して、粉末を得る。ソーダ溶液（０．１９６６Ｍ，２．７２ｍＬ，２４ｅｑ．）を固体にゆっくり添加する。得られた溶液を濾過し、次いで凍結乾燥する。ビス−ホスホノアミノ酸末端基を有するデンドリマーを白色粉末の形態で収率９１％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ８１．０１ＭＨｚ）：δ＝１２．６（ｓ，Ｎ３Ｐ３）；２０．９（ｓ，Ｐ＝Ｏ）；６７．５（ｂｓ，Ｐ＝Ｓ）．
【０４８６】
《実施例７２：  ベンジル−アザ−ビス−ホスホネート表面を有するデンドリマーの合成》
工程１：  フェノールアザビスホスホネート
【化３５３】
2008508244.tif 000354
ホルムアルデヒド水溶液（３７％水溶液，９９０μＬ，１２．１９ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）を、４−ヒドロキシベンジルアミン（５００ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に添加する。３０分撹拌後、３当量（１．１２ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）の亜リン酸ジメチルを添加する。溶液を室温で４８時間撹拌し、次いで１５０ｍＬのＡｃＯＥｔに注ぎ入れる。有機相をＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：アセトン／ＭｅＯＨ；９５：５）にかける。収率７２％。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝３１．２（ｓ，Ｐ＝Ｏ）．
【０４８７】
工程２：  第１世代リン含有デンドリマーへのグラフト化
【化３５４】
2008508244.tif 000355
前工程で合成した１３当量（２７５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のフェノール（ＴＨＦに可溶化したもの）及び１５当量（２８１ｍｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３-ａを、Ｓ＝ＰＣｌ２末端基を有するＧｃ１デンドリマー（１０５ｍｇ，５７．６μｍｏｌ）／ＴＨＦ溶液に添加する。得られた懸濁液を撹拌して、塩素原子を完全に置換する（３１ＰＮＭＲでモニタリング）。混合物をデカントし、上澄み液を集めて、残留固体をＴＨＦで洗浄する。上澄み液を合わせて、遠心分離する。得られた透明な溶液を減圧下に濃縮する。残渣を最小量のＴＨＦに溶解し、次いでペンタンで沈殿させる。得られた固体を洗浄（ＴＨＦ／ペンタン及びＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ）によって精製する。収率９０％。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝１１．３（ｓ，Ｎ３Ｐ３）；３１．０（ｓ，Ｐ＝Ｏ）；６５．６（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
【０４８８】
工程３：  ビスホスホン酸（Ｎａ塩）末端を有する第１世代リン含有デンドリマー
【化３５５】
2008508244.tif 000356
６０当量（２４５μＬ，１．８６ｍｍｏｌ）のブロモトリメチルシランを、０°Ｃでアルゴン流下に、前工程で合成したジメチルホスホネート末端基を有するデンドリマー（１８０ｍｇ，３１μｍｏｌ）／アセトニトリル溶液に添加する。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。５ｍＬのメタノールを添加して、混合物を２時間激しく撹拌する。メタノールを減圧下に除去して、残渣を蒸留エーテルで、次いで水及びメタノールで洗浄する。固体を減圧下に乾燥して、粉末を得る。ソーダ溶液（０．１９６６Ｍ，３．７８ｍＬ，２４ｅｑ．）を固体にゆっくり添加する。得られた溶液を濾過し、次いで凍結乾燥する。ビス−ホスホノアミノ酸を白色粉末の形態で収率９２％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ｛１Ｈ｝（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ，８１．０１ＭＨｚ）：δ＝１０．８（ｂｓ，Ｐ＝Ｏ）；１１．１（ｂｓ，Ｎ３Ｐ３）；６５．２（ｓ，Ｐ＝Ｓ）．
【０４８９】
実施例７３：  シクロテトラホスファゼンオクタアルデヒド核の合成
【化３５６】
2008508244.tif 000357
オクタクロロシクロテトラホスファゼン（２．１５ｍｍｏｌ，１ｇ）及び水素化ナトリウム（１８．９ｍｍｏｌ，４５４ｍｇ）を、１００ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、混合物を電磁撹拌しながら−２０°Ｃにする。次いで４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８．９ｍｍｏｌ，２．３１ｇ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下する。添加後に混合物を室温でゆっくりすすぎ洗いし、次いで４８時間撹拌しておく。セライトで濾過後、生成物を冷メタノールで数回洗浄して、過剰の４−ヒドロキシベンズアルデヒドナトリウム塩を除去する。生成物を白色粉末の形態で収率９０％で得る。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１０．５（ｓ，Ｐ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０４（ｄ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，１６Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）；７．５６（ｄ，３ＪＨＨ＝８．６Ｈｚ，１６Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）；９．６８（ｓ，８Ｈ，ＣＨ＝Ｏ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝１２１．９（ｓ，Ｃ０２）；１３２．１（ｓ，Ｃ０３）；１３４．６（ｓ，Ｃ０４）；１５５．７（ｓ，Ｃ０１）；１９１．５（ｓ，ＣＨＯ）ｐｐｍ．
【０４９０】
《実施例７４：  シクロテトラホスファゼン核を有しジクロロ−チオ−ホスホルヒドラジド表面を有するデンドリマーの合成》
【化３５７】
2008508244.tif 000358
実施例７３（０．８７ｍｍｏｌ，１ｇ）で得たシクロテトラホスファゼンオクタアルデヒド核を溶媒なしでフラスコに入れる。この粉末に、ジクロロ−チオ−ホスホルヒドラジド（７．６６ｍｍｏｌ，３３．３ｍＬ）／クロロホルム溶液（０．２３ｍｏｌ．Ｌ−１）を、−２０°Ｃで速やかに添加する。添加が終わったら混合物を電磁撹拌下に室温で１２時間維持する。溶媒を反応混合物から蒸発させ、次いで生成物を最小量のテトラヒドロフランに３回溶かし出して、それをペンタンで沈殿させる。生成物を白色粉末の形態で収率８６％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６５．７（ｓ，Ｐ１）；−１０．０（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４７（ｄ，３ＪＨＰ＝１４．０Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；７．０４（ｄ，３ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，１６Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）；７．５６（ｂｒｏａｄ  ｄ，４ＪＨＰ＝３ＪＨＨ＝８．６Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３１．９（ｄ，２ＪＣＰ＝１２．９Ｈｚ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；１２１．２（ｓ，Ｃ０２）；１２８．５（ｓ，Ｃ０３）；１３０．８（ｓ，Ｃ０４）；１４０．７（ｄ，３ＪＣＰ＝１８．８Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ）；１５２．３（ｓ，Ｃ０１）ｐｐｍ．
【０４９１】
《実施例７５：  シクロテトラホスファゼン核を有しチラミンに由来するアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート表面を有するデンドリマーの合成》
【化３５８】
2008508244.tif 000359
炭酸セシウム（１４．４ｍｍｏｌ，４．６８ｇ）及び実施例３１で得たチラミンに由来するフェノールアザ−ビス−ジメチル−ホスホネート（７．２３ｍｍｏｌ，２．８ｇ）を、実施例７４で得たシクロテトラホスファゼン核を有しジクロロ−チオ−ホスホルヒドラジド表面を有するデンドリマー（０．４１ｍｍｏｌ，１ｇ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で２４時間撹拌しておき、次いで最終混合物をＴＨＦとともにセライトで濾過して、塩を分離する。最後に最終生成物をペンタン／エーテル混合物１／１で沈殿させ洗浄して、最終生成物を白色粉末の形態で収率８０％で単離する。
ＮＭＲ３１Ｐ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝６６．８（ｓ，Ｐ１）；３０．２（ｓ，Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２）；−９．４（ｓ，Ｐ０）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６７（ｂｒｏａｄ  ｔ，３ＪＨＨ＝６．５Ｈｚ，３２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；２．９６（ｂｒｏａｄ  ｔ，３ＪＨＨ＝６．５Ｈｚ，３２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；３．１０（ｄ，２ＪＨＰ＝９．５７Ｈｚ，６４Ｈ，−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）；３．１４（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．８Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ１）；３．６４（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．５Ｈｚ，１９２Ｈ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ３）２）；６．８−７．８（ｍ，１０４Ｈ，ＣＨａｒｏｍ，ＣＨ＝Ｎ）ｐｐｍ．
ＮＭＲ１３Ｃ−｛１Ｈ｝（ＣＤＣｌ３）：δ＝３２．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＣＨ３−Ｎ−Ｐ<畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵覼볯鎼볯躼볯袼뷯銽뷯膽뷯₄鎽볯㲌⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꢼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢꺼볯钼볯躼볯袼뷯蒽볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꪼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯㲰猯扵鶼볯閼볯躼볯ꢼ뷯貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯㲪畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯낼⼼畳㹢볯隼볯鞼볯骽裢㲒⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꢼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵銈볯袼볯覼볯꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼볯閼볯躼볯袼뷯貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲪畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯낼⼼畳㹢볯钼볯醼볯骽볯銈볯袼볯覼볯꾼裢㲒⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꢼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鮼볯颼볯醼볯钽볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꪼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯㲰猯扵鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢㲒⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꢼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵銈볯覼볯醼볯醼볯銼볯鎽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯鮼볯銼볯躼볯袼뷯貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯㲪畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯낼⼼畳㹢볯鎼볯隼볯骽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯鮼볯銼볯躼볯袼뷯貼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲐猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵覼볯醼볯馼볯馼볯鎽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯鮼볯鎼볯躼볯袼뷯貼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲐猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵覼볯醼볯隼볯隼볯鎽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯鮼볯鎼볯躼볯袼뷯貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯㲪畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯낼⼼畳㹢볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯꺼볯鮼볯钼볯躼볯袼뷯貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲪畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯낼⼼畳㹢볯隼볯醼볯骽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯鮼볯���볯躼볯袼뷯銽뷯膽뷯₄鎽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯邽뷯趽볯઎䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ胣龮雦设볯隼볯ₚ랂苣궃菣袃菣鮃苣閃苣벂菣뢠苣覜臣膃菣龃菣ꮁ铧ꖝ臣讂苣뚂裢鎃苣銈菣릂菣躃ꇨꊝ苣覜臣讂菣뎃菣ꪃ菣벃臣袐裦讀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㠰㐲⸴楴≦㈾〰㔸㠰㐲⸴楴쉦゠〰㘳㰰愯㰾䐯噉ਾ 隃菣ꊃ菣ꪃ菣膃菣랂菣뎃볯閼볯颼볯趽뷯辽뷯貼볯鞼볯캗貽볯銂胣㲁⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鞼볯㲕甯ꞁ뻥龁菣ꦃ菣뎃臣놔鷦馁苣ꊂ苣銈菣릂裢뢂菣膃菣銈菣릂菣趃菣袃鳦꾫苣覜臣랂苣궃菣袃菣鮃苣閃苣벂菣뢠苣覜臣讂곧醼룤ꎻ菣뎃菣ꪃ菣벃볯颼볯銼볯颽볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲒猯灵趽뷯辽뷯貼볯鞼볯趽뷯覼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯閼뷯겼볯뚺뛦袼볯슐ꎼ볯ꮁ苣ꎁ臣誂럦ꂊ臣讂胣뮷諥貁뗧辂臣龁苣랷郥ꦉ苣醼볯芙雩ꮁ苣龁苣뺔뷧鞁臣꒮룦뺁臣뮈臣芀臣꺁臣ꢁ럦袐觧銂鋨몙매몛臣膀곦蒁臣醼뷯겼臣ꆄ냦ꆃ苣躃菣ꮃ苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣ꚁ胣랷郥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣ꚁ臣辁胣ꆬ臣ꞁ铧邈觧銂鋨몙매몛臣ꚁ胣醼뷯겼臣뒰臣貐臣趓뷤銂ꇨꪁ臣芀蟥邵매ꖇ뻥膀껦ꎸ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ闦麛듦蒵臣讂胣龔裦ꦉ臣覜ꧦ뚺ꫥꮁ藥辁룤뚺臣芁苣꺁臣膀臣貂苣膀믦骮臣ꚁ냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣颭鳥许臣膀臣꺁菣躃菣袃菣Ꚃ菣ꦡ臣覤迦馁苣芀뻥覂苣龁뫦늶苣趇뗧뺹蟧鞁臣膀菣뎃菣ꪃ菣벃苣붙觨覲鳦꺁뷥讅臣鞾苣芀鳦芵铧邈觧銂迥螎볯銼볯ꞁ跥ꊛ臣讂胣㲂牢ਾ볯궼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯銈뷯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ뷯袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覼볯캚鶼볯鞼볯鞼볯鎽볯낼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢볯鮼볯邼볯醼볯芽뷯辽뷯蒽†뷯貼볯袼볯覼볯꾼볯覼볯꾼볯膽볯覼볯颼볯鞼볯芽뷯辽뷯蒽†뷯貼볯袼볯覼볯꾼볯覼볯꾼볯膽볯覼볯銈볯躼볯袼뷯貼볯㲰畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲐猯扵覼뷯邽뷯躼戼㹲꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覼볯캚鶼볯躼볯銈볯躼볯袼뷯貼볯閼볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯㲨甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢裢꺼볯㲌⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꢼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰���睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢꺼볯銈甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯㲨甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢裢낼볯꾼볯袼볯ꢼ볯袼볯꺼뷯覼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯銈볯㲰畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵覼볯鮼볯躼볯钼볯芽뷯辽뷯蒽†뷯貼볯銼볯貼裢낼볯꾼볯袼볯ꢼ볯袼볯꺼뷯覼볯鮼볯躼볯銈볯躼볯袼뷯貼볯邼볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銽뷯趽⼼畳㹢볯ꎼ볯鶼볯覼뷯邽뷯躼戼㹲꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯灵ꎼ裢鮽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯鶽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯込볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯骼듎볯鎼볯躼볯袼뷯銽뷯膽뷯₄鎽볯㲌⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꢼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢꺼볯鮼볯閼볯醼볯芽뷯辽뷯蒽†뷯貼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢꺼裢낼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢볯鮼볯閼볯閼볯蒽볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꪼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯㲰猯扵鶼볯隼볯躼볯ꢼ뷯貼裢㲒⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꢼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵銈볯袼볯覼볯꾼볯覼볯꾼볯膽볯覼볯閼볯躼볯袼뷯銽뷯膽뷯₄鎽볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯㲨甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢裢꺼볯鮼볯銼볯躼볯袼뷯銽뷯膽뷯₄鎽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯覼볯醼볯鎼볯馼볯芽뷯辽뷯蒽†뷯貼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵覼볯醼볯邼볯颼볯芽뷯辽뷯蒽†뷯貼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲐猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵覼볯醼볯鎼볯銼볯芽뷯辽뷯蒽†뷯貼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵覼볯醼볯隼볯颼볯芽뷯辽뷯蒽†뷯貼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲐猯扵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵覼볯醼볯銼볯鞼볯芽뷯辽뷯蒽†뷯貼볯ꢼ볯꺼볯鮼볯閼볯躼볯袼뷯銽뷯膽뷯₄鎽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯鮼볯閼볯躼볯���뷯銽뷯膽뷯₄鎽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯邽뷯趽볯઎䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ胣龮雦设볯鞼볯ₚ뢂苣궃菣膃苣鮃苣鮃菣銃菣ꦃ苣覃ꇨꊝ苣覜臣讂볯銈볯銈볯銈볯讞菣뎃菣ꪃ菣벃臣袐裦讀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㠰㐲⸴楴≦㈾〰㔸㠰㐲⸴楴쉦゠〰㘳㰱愯㰾䐯噉ਾ ꖻ룤ꮁ뷤ꢔ臣風볨馁苣隼裢銼裢閼볯隼裢閼裢銼볯隼裢閼裢閼黥薶꣧蚯臣螃菣覃菣麃菣꾁胣뚼볯궼뷯銽뷯隽뷯貽†뷯钽†뷯貽볯ꆼ뷯螽뷯鞽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯躽뷯躼볯蒽볯袼볯邼볯鎼볯钼볯貼볯颼볯銼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㈸㐴琮晩㸢〲㠰〵㈸㐴琮晩ꃂ〰㌰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㈸㐴琮晩㸢〲㠰〵㈸㐴琮晩ꃂ〰㌰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣骁臣ꮁ臩낉볯ꊂ菣螃菣覃껥붃鿥ꮁ臣趁볯躼볯鎽蟩覼臣꺼裢ꆃ菣ꮃ裢뢂苣궃菣膃苣鮃苣鮃菣銃菣ꦃ苣覃볯꾂菣궃菣ꮃ菣뚺뛦袼볯躼볯궼볯銂胣銈볯邼냂볯ꞁ胣ꊂ菣螃菣覃鳦꾫苣覜臣讂볯銈볯銈볯讞菣뎃菣ꪃ菣벃볯銼볯邼뷯螽볯醼볯躼볯颽볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲓猯灵趽뷯辽뷯覼볯銼뷯겼臣꾂菣궃菣ꮃ菣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣讂胣銈볯邼胣邼냂볯꺁룦ꚺ臣閼裥鲀볯邼裥鎖鋦貋뻥ꮁ럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣ꆬ臣ꞁ菣뎃苣뎃臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣袲껦閁臣讂胣鞾苣貂臣覲鳦銂鳦辰蟩꺁볯ꢼ볯ꮁ뫦ꎧ臣膀곦蒁臣骃菣뾂菣ꞁ닦뾮臣鮁臣膀鳦貾臣뺹蟧鞁臣膀鳦芵迥螎볯銼볯ꞁ跥ꊛ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ胣龮雦设볯颼볯ₚ膃菣龃菣ꮁ铧ꖝ臣讂苣뚂裢鎃苣銈苣ꆃ菣ꮃ裢鮃苣鮃菣벃菣ꢡ鷩銂鳦馁苣隼裢銼裢閼裢銼黥螃菣覃菣麃菣꺁郥邈胣㲋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