(57)【要約】本発明の１つの局面は、複数の陰性懸垂基、遷移金属、ランタニドまたは１３〜１４族金属の酸化物、ポリオキソメタレートまたは金属水酸化物、またはこれらの組み合わせ、治療β粒子を放出する第１の放射性同位体を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアに関する。一定の実施形態では、ミクロスフェアは、さらに、診断γ腺を放出する第２の放射性同位体を含み、第１の放射性同位体の原子番号は、第２の放射性同位体の原子番号と同一ではない。一定の実施形態では、ミクロスフェアは、治療β線放出の供給源としての３２Ｐおよび診断γ線放出の供給源としての６７Ｇａに結合したジルコニアを含浸させたポリマーから構成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の懸垂部分を含み、任意選択的に、不溶性遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせ、および第１の放射性同位体を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェア。
【請求項２】
第２の放射性同位体をさらに含み、ここで、前記第１の放射性同位体の原子番号が前記第２の放射性同位体の原子番号と同一ではない、請求項１に記載のミクロスフェア。
【請求項３】
前記親水性ポリマーが、アクリル、ビニル、アセタール、アリル、セルロシクス（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ）、メタクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリホスフェート、ポリウレタン、シリコーン、スチレニクス（ｓｔｙｒｅｎｉｃｓ）、およびポリサッカリドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含む、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項４】
前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン（ｇｅｌｌａｎ）、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含む、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項５】
前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含む、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項６】
前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含む、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項７】
前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ホスフェート、ビスホスホン酸、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅｓ）、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項８】
前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項９】
前記懸垂部分がホスホン酸である、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項１０】
前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項１１】
前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、チタン、またはハフニウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項１２】
前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、もしくは水酸化物、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項１３】
前記第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項１４】
前記第１の放射性同位体が、３２Ｐ、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項１５】
前記第１の放射性同位体が、３２Ｐである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項１６】
前記第２の放射性同位体が、Ｔｃ−９９ｍ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項１７】
前記第２の放射性同位体が１１１Ｉｎである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項１８】
前記第１の放射性同位体が、３２Ｐ、９０Ｙ、１４０Ｌａ、または１６９Ｙｂであり、前記第２の放射性同位体が、Ｔｃ−９９ｍ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項１９】
前記第１の放射性同位体が３２Ｐであり、前記第２の放射性同位体が１１１Ｉｎである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項２０】
前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項２１】
前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項２２】
前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、前記懸垂部分がホスホン酸である、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項２３】
前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択され、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項２４】
前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択され、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、チタン、またはハフニウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項２５】
前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、前記懸垂部分がホスホン酸であり、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項２６】
前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択され、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含み、前記第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項２７】
前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択され、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、チタン、またはハフニウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含み、前記第１の放射性同位体が、３２Ｐ、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項２８】
前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、前記懸垂部分がホスホン酸であり、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含み、前記第１の放射性同位体が、３２Ｐである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項２９】
前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択され、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含み、前記第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、前記第２の放射性同位体が、Ｔｃ−９９ｍ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項３０】
前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択され、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、チタン、またはハフニウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせを含み、前記第１の放射性同位体が、３２Ｐ、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、前記第２の放射性同位体が、Ｔｃ−９９ｍ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項３１】
前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、前記懸垂部分がホスホン酸であり、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含み、前記第１の放射性同位体が、３２Ｐであり、前記第２の放射性同位体が、Ｔｃ−９９ｍ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項３２】
前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、前記懸垂部分がホスホン酸であり、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含み、前記第１の放射性同位体が３２Ｐであり、前記第２の放射性同位体が１１１Ｉｎである、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項３３】
使用時の前記第２の放射性同位体の前記第１の放射性同位体に対する放射活性比が約１：１０〜約１：１０７の範囲である、請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項３４】
使用時の前記第２の放射性同位体の前記第１の放射性同位体に対する放射活性比が約１：１０２〜１：１０６の範囲である、請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項３５】
使用時の前記第２の放射性同位体の前記第１の放射性同位体に対する放射活性比が約１：１０４〜１：１０５の範囲である、請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項３６】
使用時の前記第２の放射性同位体の前記第１の放射性同位体に対する放射活性比が約１：１０〜１：１０３の範囲である、請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項３７】
前記第１の放射性同位体が約３％を超える範囲で前記ミクロスフェアから浸出せず、前記第２の放射性同位体が約３％を超える範囲で前記ミクロスフェアから浸出しない、請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項３８】
前記第１の放射性同位体が約１％を超える範囲で前記ミクロスフェアから浸出せず、前記第２の放射性同位体が約１％を超える範囲で前記ミクロスフェアから浸出しない、請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項３９】
前記ミクロスフェアが生物活性成分をさらに含む、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項４０】
前記ミクロスフェアが造影剤をさらに含む、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項４１】
前記造影剤が、放射線不透過物質、常磁性物質、重原子、遷移金属、ランタニド、アクチニド、および色素からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項４２】
前記ミクロスフェアの直径が、約１〜２０００μｍの範囲である、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項４３】
前記ミクロスフェアの直径が、約１〜１０００μｍの範囲である、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項４４】
前記ミクロスフェアの直径が、約１〜５００μｍの範囲である、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項４５】
前記ミクロスフェアの直径が、約１〜１００μｍの範囲である、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項４６】
前記ミクロスフェアの直径が、約１０〜４０μｍの範囲である、請求項１または請求項２に記載のミクロスフェア。
【請求項４７】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項４８】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項４９】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程であって、ここで、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項５０】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属またはこれらの組み合わせを含むことと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項５１】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項５２】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４金属、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属またはこれらの組み合わせを含むことと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項５３】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項５４】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択されることと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、または水酸化物に変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項５５】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、チタン、またはハフニウムの金属またはこれらの組み合わせを含むことと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項５６】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、３２Ｐ、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１８Ｆ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項５７】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択されることと、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４金属、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、チタン、またはハフニウムの金属またはこれらの組み合わせを含むことと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、３２Ｐ、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１８Ｆ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項５８】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項５９】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記懸垂部分がホスホン酸であることと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項６０】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属がジルコニウムであることと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項６１】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が３２Ｐであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項６２】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、前記懸垂部分がホスホン酸であることと、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属がジルコニウムであることと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が３２Ｐであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項６３】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項６４】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項６５】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、もしくは水酸化物、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項６６】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせを含むことと、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項６７】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項６８】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項６９】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記懸垂部分がホスホン酸であることと、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項７０】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、もしくは水酸化物、またはこれらの組み合わせを含むことと、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項７１】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、３２Ｐであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項７２】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、前記懸垂部分がホスホン酸であることと、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含むことと、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、３２Ｐであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項７３】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項７４】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、または水酸化物に変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項７５】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項７６】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属またはこれらの組み合わせを含むことと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項７７】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項７８】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項７９】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項８０】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属がジルコニウムであることと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項８１】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、３２Ｐであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項８２】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、前記懸垂部分がホスホン酸であることと、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属がジルコニウムであることと、
前記ミクロスフェア−金属複合体中の前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
前記金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、３２Ｐであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項８３】
前記ミクロスフェアを、治療部位で第１の放射性同位体と組み合わせる、請求項４７〜請求項８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記ミクロスフェアを第２の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体の原子番号が前記第２の放射性同位体の原子番号と同一ではない、請求項４７〜請求項８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記ミクロスフェアを、治療部位で第１の放射性同位体と組み合わせる、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記ミクロスフェアを、治療部位で第２の放射性同位体と組み合わせる、請求項８４または請求項８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記ミクロスフェアを、カテーテルまたはシリンジを使用して投与する、請求項４７〜請求項８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記ミクロスフェアをカテーテルによって投与する、請求項４７〜請求項８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
頭部障害、頸部障害、胸部障害、および腹部障害、骨盤障害、癌、慢性（ｃｒｏｎｉｃ）血友病性滑膜炎、または関節炎を罹患した哺乳動物の治療方法であって、放射性金属標識ミクロスフェアを投与する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、前記懸垂部分がホスホン酸であることと、前記遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属がジルコニウムであることと、前記第１の放射性同位体が、３２Ｐであることと
を含む、方法。
【請求項９０】
前記ミクロスフェアを、癌、滑膜切除、または関節炎の治療で使用する、請求項４７〜請求項８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記ミクロスフェアを、癌の治療で使用する、請求項４７〜請求項８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、
前記ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項９３】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
前記ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項９４】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、
前記ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項９５】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、
前記ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項９６】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、
前記ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項９７】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
前記ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項９８】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択されることと、
前記ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項９９】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、
前記ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項１００】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、前記懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択されることと、
前記ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項１０１】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記懸垂部分がホスホン酸であることと、
前記ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項１０２】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、
前記ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、または１６６Ｈｏであり、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項１０３】
放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、前記親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、前記懸垂部分がホスホン酸であることと、
前記ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体が、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、または１６６Ｈｏであり、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項１０４】
前記ミクロスフェアを、治療部位で第１の放射性同位体と組み合わせる、請求項９２〜請求項１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ミクロスフェアを第２の放射性同位体と組み合わせ、ここで、前記第１の放射性同位体の原子番号が前記第２の放射性同位体の原子番号と同一ではない、請求項９２〜請求項１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記ミクロスフェアを、治療部位で第２の放射性同位体と組み合わせる、請求項１０４または請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記ミクロスフェアを、カテーテルまたはシリンジを使用して投与する、請求項９２〜請求項１０６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ミクロスフェアをカテーテルによって投与する、請求項９２〜請求項１０６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ミクロスフェアを、癌、滑膜切除、または関節炎の治療で使用する、請求項９２〜請求項１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ミクロスフェアを、癌の治療で使用する、請求項９２〜請求項１０８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００４年９月２４日出願の米国特許仮出願番号６０／６１３，０９８号（その内容が本明細書中で参考として援用される）の優先の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
（塞栓）
血管塞栓の治療手順を使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏで一定の病状を治療または防止する。一般に、これらの手順を、画像化制御下にてカテーテルまたはシリンジを使用して行い、標的血管中に固体または液体塞栓薬を配置する。
【０００３】
塞栓を使用して、種々の器官（脳、肝臓、および脊髄）の血管を部分的または完全に閉塞することができる。塞栓の１つの適用例は、出血時に血流を停止または減少させることである。別の適用例は、組織への不可欠な血液および栄養素の送達を停止させること（例えば、固形腫瘍への血液供給を減少または拒絶すること）である。血管奇形の場合、塞栓によって血液が正常な組織に流れ、手術を補助し、出血のリスクを限定することができる。病状に依存して、塞栓を、一過性および永続的目的で使用することができる。
【０００４】
塞栓は、種々の材料（耐久性材料（ポリビニル−アルコール不規則形状粒子、ゼラチン粒子、液体塞栓生成物、より最近では、球状固体ヒドロゲルが含まれる）など）を使用して実施されている。広範な種々の市販の塞栓材料は、比較的透明であるので、目視または追跡が困難であるか、放射線不透過性でなく、且つ磁気共鳴映像法、超音波、または核医学手順を使用して検出することができないので、投与前および投与中に通常の光で明確に目視することが出来ないか、投与後に検出することが困難である。
塞栓のためのミクロスフェア
特許文献１および特許文献２は、細胞接着プロモーターおよび標識剤（ｍａｒｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）でコーティングした親水性アクリル系ポリマーを含む注射可能なミクロスフェアを開示している。これらの特許に記載の標識剤には、化学色素、磁気共鳴画像化剤、および造影剤（バリウムまたはヨウ素塩など）が含まれる。有機色素は、芳香族構造および強いイオン電荷から構成される複雑な分子である。これらは、特に、いくつかの生物学的構造についてのアフィニティクロマトグラフィのリガンドとして公知である。塞栓剤のためのマーカーとしてのそれらの主な限界は、その後の血液への送達に関連する色素−塞栓材料の加水分解の結果としての色素の放出の可能性である。化学色素の別の限界は、これらが一定の生物学的構造または組織に吸収されて望ましくない結果を招き得ることである。例えば、アフィニティクロマトグラフィでは、ヒトアルブミンが生理学的条件下で色素Ｃｉｂｃｒｏｎ  Ｂｌｕｅ  Ｆ３ＧＡと強く相互作用することが周知である。
【０００５】
１９９１年に、Ｔｈａｎｏｏ  ｅｔ  ａｌ．は、放射線不透過性微粒子状塞栓としての硫酸バリウムおよびメチルイオタラメート負荷ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）ミクロスフェアの調製および性質を報告した（非特許文献１）。硫酸バリウムおよびメチルイオタラメート含浸ＰＶＡミクロスフェアを、安定剤としてのスルホコハク酸ジオクチルおよび触媒としての塩化チオニルを使用したパラフィンオイル中に放射線不透過性物質を含むＰＶＡの水性分散物のグルタルアルデヒド架橋によって調製した。
【０００６】
１９９８年に、Ｈｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．は、細胞培養物に対して試験した、ヨウ化銀を含む放射線不透過性ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＨＥＭＡ）粒子を報告した（非特許文献２）。ポリ（ＨＥＭＡ）粒子へのヨウ化銀複合体の組み込みを、ヨウ化カリウム溶液への粒子の最初の膨潤および３０重量％の硝酸銀溶液を使用したヨウ化銀複合体の沈殿によって行った。
【０００７】
上記方法はＥｍｂｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）またはＰＶＡミクロスフェアなどの軟質の球状塞栓剤の染色には十分であるが、これらは、ミクロスフェアの物理的性質（密度および圧縮率など）を変化させ得る。さらに、これらは、投与前および投与中に通常の光では裸眼で粒子を良くみることができない。着色剤（化学色素など）の使用は、ミクロスフェアが染色される別の可能性である。しかし、この方法のリスクは、上記で考察されるように、ｉｎ  ｖｉｖｏでのミクロスフェアからの色素分子の放出である。
癌治療のためにミクロスフェア
癌の新規且つより有効な治療の開発は、最大の関心事である。これは、特に、現在の治療法では満足な結果が得られない肝臓で見出される悪性腫瘍の治療に関連する。現在のところ、肝転移患者の好ましい治療方法は、外科的切除である。不運なことに、この治療形態を受けた患者の５年生存率は、約３５％でしかない（非特許文献３）。この失望させられる低い生存率は、ほとんどの腫瘍が診断時までには手術不可能であるという事実によって悪化する。保存療法と比較して、肝動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）は、肝細胞癌患者の生存率をわずかに改善することが最近示されている（非特許文献４）。これらの腫瘍の他の治療選択肢には、従来の化学療法および外部放射線療法が含まれる（非特許文献５；非特許文献６）。不運なことに、後者の治療計画では、患者の生存率は有意に改善されない。
【０００８】
最近開発された選択的放射性核種療法は、放射性標識ミクロスフェアが種々の癌型を罹患した患者の有望な治療選択肢となり得ることを示している。この治療により、周辺組織の損傷をできるだけ少なくしながら治療放射性粒子を腫瘍に選択的に送達することが可能である。この治療選択肢は、非常に予後が悪く、他の適切な治療法が無い癌（原発性および転移性の肝臓の悪性疾患など）に特に重要である。肝臓動脈を介したミクロスフェア送達は、原発性および転移性の肝臓癌の両方に特に有効である見込みがあり、これは、これらの腫瘍は通常の肝臓組織と比較して十分に脈管化しており、肝臓動脈から大量の血液供給を受けているからである（非特許文献７）。これらの特徴により、腫瘍組織にミクロスフェアを選択的にターゲティングすることができる。さらに、種々の放射性標識粒子および放射性核種が、器官（肝臓、肺、舌、脾臓、および四肢の軟組織が含まれる）における種々の腫瘍の局所治療について試験されている。
【０００９】
内部放射性核種療法の初期の適用では、投与前に、９０Ｙ含有酸化イットリウム粉末を、粘性溶剤に懸濁した。ほぼ１００％のβ線を放出するので、この技術のために酸化イットリウムを選択した（非特許文献８；非特許文献９）。しかし、酸化イットリウム粉末は、高密度であり（５．０１ｇｍ／ｃｍ３）、且つ粒子形状が不規則であった。純粋な酸化イットリウム粉末の密度の高さにより、体内に注射するために使用される液体中での粒子の懸濁状態の保持が困難であり、酸化イットリウム粒子のとがった角および縁によって局在化領域の周辺組織をも刺激する。後者の適用では、使用した粒子は、放射性同位体（３２Ｐまたは９０Ｙなど）でコーティングしたイオン交換樹脂（結晶質セラミックコア）から構成されるミクロスフェアであった。イオン交換樹脂および結晶質セラミックミクロスフェアの両方は、酸化イットリウム粒子よりもはるかに密度が低いという利点があり、さらに、イオン交換樹脂は、特に標識が容易であるというさらなる利点がある（非特許文献１０）。セラミック材料を含み、且つセラミック材料に放射性同位体が組み込まれているミクロスフェアも調製されている。放射性コーティングからヒトの他の身体部分への放射性同位体の放出を、セラミック球体への放射性同位体の組み込みによって消失させることができるが、セラミック球体の形態は最適ではない。潜在的に不安定な放射能をセラミック溶融物に添加しなければならず、且つ放射能を有する一方でミクロスフェアを生成および整粒しなければならず、作業者が被爆する危険性および施設の放射能汚染の危険が伴うので、これらのセラミックミクロスフェアの処理は複雑である。
製造で使用される材料
中性子放射化の際にβ粒子を放出する材料を含浸させたガラス、樹脂、またはポリマーミクロスフェアが記載されている。中性子放射化を、通常、反応器内または反応器のコア付近で高熱中性子束に含浸材料を供することによって行う。研究により、ビーズ組成物が有効な治療のデザインに重要であり得ることが示されている。例えば、ガラスは、放射線損傷に比較的耐性を示し、不溶性が高く、無毒である。ガラスを、容易に均一なサイズで球状にすることができ、放射性核種の夾雑物は最小である。製造における利点は、放射性材料が実質的に浸出することなくガラスミクロスフェアが生成されることである（非特許文献１１）。
【００１０】
ガラススフェアはいくつかの利点を有するが、その密度の高さ（３．２９ｇ／ｍｌ）および非生体分解性が主な欠点である（非特許文献１２；非特許文献１３）。その比較的高い密度により、血管内で沈降する可能性が増大する（非特許文献１４）。それにもかかわらず、商品名ＴｈｅｒａＳｐｅｒｅｓ（登録商標）で製造されているガラスミクロスフェアは、内部放射性核種療法のための最初に登録されたミクロスフェア製品であり、原発性腫瘍または転移性腫瘍の患者に使用されている。
【００１１】
ポリマーベースのミクロスフェアは、他の材料を超える多数の利点（特に、プラズマ密度に近いこと、生分解性、および生体適合性）がある。しかし、主な欠点は、高熱中性子束に耐えることができないことである（非特許文献１５）。しばしば、刺激パラメーターの付加および調整によってこの問題を克服することができる。１６６Ｈｏ、９０Ｙ、および１８６Ｒｅ／１８８Ｒｅを含むポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）ミクロスフェアの調製のために溶媒蒸発技術が使用されている。Ｍｕｍｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．は、ホルミウム−１６５−アセチルアセトネートを含むＰＬＬＡミクロスフェアを調製した（非特許文献１６）。ＨｏＡｃＡｃ複合体およびＰＬＬＡをクロロホルムに溶解し、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液に添加し、溶媒が蒸発するまで撹拌した。ミクロスフェアを、開口部が２０〜５０μｍのステンレススチールの篩によってサイズによって分類し、回収した。これらのミクロスフェアを、原子炉内での中性子衝撃によって治療量の放射能に放射化することのみが必要な患者にすぐに使える用量（ｐａｔｉｅｎｔ−ｒｅａｄｙ  ｄｏｓｅｓ）で投与することができる。これらのホルミウム負荷ミクロスフェアは、現在、ラット肝臓腫瘍への肝内動脈投与において試験されている。放射能分布に基づいて正常な肝臓と比較して腫瘍内および腫瘍周辺の１６６Ｈｏミクロスフェアが７倍であることが見出された。
【００１２】
放射性ポリマーベースのミクロスフェアの調製のための別のアプローチは、非放射性前駆同位体を含浸したでポリマー材料の中性子放射化によるよりもむしろポリマーを放射性同位体に接触させることである。ポリマーのミクロスフェア形態への製造中または製造後に放射能を組み込むことができる。ポリマーイオン交換樹脂を、この目的のために一般的に使用する。ホルミウムおよびイットリウムの塩化物を、陽イオン交換樹脂に添加した。Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌによって異なる樹脂（Ｂｉｏ−Ｒｅｘ  ７０、Ｃｅｌｌｅｘ−Ｐ、Ｃｈｅｌｅｘ  １００、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＳＰ、およびＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ８）が調査された（非特許文献１７）。アクリル酸ポリマーのカルボン酸基に結合した９０Ｙを含む樹脂を安定化し、ブタの腎臓塞栓に使用した。Ｂｉｏ−Ｒｅｘ７０での前処理のみによって、標的器官中に注射可能な線量の９５％超のβ放射能が保持され、肺組織サンプル中に組織学的に検出可能な粒子が存在しない有用な粒子が得られた（非特許文献１８）。
【００１３】
１６６Ｈｏまたは１８８Ｒｅを負荷したＡｍｉｎｅｘ樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｉｎｃ．Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  ＣＡ，ＵＳＡ）により、使用可能な調製物も得られた。Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．は、スチレンジビニルベンゼンコポリマー格子に結合したスルホン酸官能基を有する陽イオン交換樹脂ＡｍｉｎｅｘＡ−５への１６６Ｈｏ塩化物の添加によってミクロフェアを調製した（非特許文献１９）。ブタへの肝内動脈投与後、１６６Ｈｏ−ミクロスフェアの肝臓全体の再現可能で不均一な分布がシンチグラフィ画像で認められた。この予測可能な分布により、研究者は、１６６Ｈｏ−ミクロスフェアのトレーサーの放射能から放射線吸収線量を決定し、治療線量を得るのに必要な投与放射能を定義することが可能であった。真空乾燥樹脂粒子への１８８Ｒｅ過レニウム酸およびＳｎＣｌ２の添加によってＡｍｉｎｅｘＡ−２７を１８８Ｒｅで標識した（非特許文献２０）。混合物をボイルして遠心分離し、ミクロスフェアを分離し、生理食塩水に再懸濁した。肝細胞癌ラットへの直接腫瘍内注射によってスフェアを試験した。６０日間にわたる生存は、コントロール群よりも治療群の方が有意に良好であった（８０％対２７％）。９０Ｙコーティングイオン交換樹脂の例は、特許文献３に記載されており、これに記載の組成物および方法が、現在、Ｓｉｒｔｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｎｅｗ  Ｓｏｕｔｈ  Ｗａｌｅｓ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）から商品名ＳＩＲｓｐｈｅｒｅｓとして販売されていると考えられる。
【００１４】
オーストラリアおよび香港の研究者は、原発性および続発性肝臓癌患者の治療のために、９０Ｙで標識した不特定の樹脂ベースの粒子を使用している（非特許文献２１）。スフェアは、直径２９〜３５μｍ、密度１．６ｇ／ｍＬ、スフェアあたりの非放射能は約３０〜５０Ｂｑであった。治療は、骨髄または肺に毒性を示さずに十分に許容された。７１人の患者の生存の中央値は９．４ヶ月（１．８〜４６．４ヶ月の範囲）であり、腫瘍マーカーレベルの低下に関する客観的応答は、コンピュータ断層撮影法によって示された腫瘍体積の減少に基づいた応答よりも高かった（非特許文献２２）。
【００１５】
別の例では、腫瘍に指向させるためのイットリウム−９０を負荷した磁性ＰＬＬＡミクロスフェアが、Ｈａｆｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．によって作製された（非特許文献２３）。この方法により、安定して負荷したスフェアが得られ、これは、前負荷または後負荷が可能である。前負荷ミクロスフェアを生成するために、ＰＬＬＡを、Ｌ−α−ホスファチジルコリンを含む塩化メチレンに溶解した。市販の９０ＹＣｌ３およびマグネタイトＦｅ３Ｏ４を溶液に添加し、ボルテックスし、超音波処理した。懸濁液を、ＰＶＡを含むＰＢＳに注射し、溶媒蒸発技術にしたがってミクロスフェアを調製した。ＰＢＳ溶液への乾燥ミクロスフェアの懸濁によって後負荷スフェアを調製し、これに、９０ＹＣｌ３のＨＣｌ溶液を添加した。その後にスフェアをボルテックスし、インキュベートし、洗浄して、標識ミクロスフェアを得た。１日後の３７℃のＰＢＳへの９０Ｙの浸出は、約４％であった。両方法における比放射能は、１．８５ＭＢｑ／ｍｇであった。９０Ｙを、ＰＬＬＡのカルボン酸基に結合した。マウス実験で、腫瘍上に固定した指向性磁石を有する腫瘍中の放射能は１２倍に増加した。レニウム負荷ＰＬＬＡミクロスフェアも開発されたが、これらのミクロスフェアは、原子炉で高熱中性子束に耐えることができず、肝臓腫瘍の治療には高い比放射能が必要である（非特許文献２４）。
【００１６】
９０Ｙについて上記で留意しているように、ｉｎ  ｖｉｖｏでのミクロスフェアの生体分布の決定が困難であることが放射性核種療法のためのミクロスフェアの開発をさらに困難にしている。ミクロスフェアが治療される腫瘍に極めて近接して存在しなければならないので、この放射線療法型でのミクロスフェアの生体分布は極めて重要である。この問題の１つの潜在的な解決方法は、検出可能な無害のシグナルを発生することができるミクロスフェアと材料を会合して組織内での放射線量分布の決定を可能にすることであろう。したがって、有効な放射線療法を回避した任意の腫瘍組織（「コールドスポット」）を検出し、再治療を指示することができるであろう。このようなシグナルの例は、適切なエネルギーのγ光子である。画像診断に適切なγ光子を放射する放射性同位体には、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、および２０１Ｔｌが含まれる。
【特許文献１】米国特許第５，６３５，２１５号
【特許文献２】同第５，６４８，１００号
【特許文献３】ＷＯ０２／３４３００号
【非特許文献１】Ｔｈａｎｏｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９９１，２，６７
【非特許文献２】Ｈｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９９８，１９，１３０３
【非特許文献３】Ｌａｎｇｅｎｂｅｃｋ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１９９９，３１３
【非特許文献４】Ｌａｎｃｅｔ  ２００２，３５９，１７３４
【非特許文献５】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．１９９９，４４，１８９
【非特許文献６】Ｌａｎｇｅｎｂｅｃｋ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１９９９，３８４，３４４
【非特許文献７】Ｓｕｒｇｅｒｙ  １９６９，６６，１０６７
【非特許文献８】Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｕｒｇｅｏｎ  １９６９，３５，１８１
【非特許文献９】Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｕｒｇｅｏｎ  １９６０，２６，６７８
【非特許文献１０】Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．ｈｏｔ．１９８３，３４，１３４３
【非特許文献１１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９７，２４，２９３
【非特許文献１２】Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９１，３２，２１３９
【非特許文献１３】Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｃｏｍｍ．１９９４，７５，５４５
【非特許文献１４】Ｃａｎｃｅｒ  １９９８，８３，１８９４
【非特許文献１５】Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１９９８，４２，６１７
【非特許文献１６】Ｍｕｍｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＨｏＡｃＡｃ；Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９２，９，１４９
【非特許文献１７】Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９１，１８，３０５
【非特許文献１８】Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄ．１９９５，３０，７１６
【非特許文献１９】Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｃｏｍｍ．１９９４，１５，５４５
【非特許文献２０】Ｊ  Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９８，３９，１７５２
【非特許文献２１】Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９４，７０，９９４
【非特許文献２２】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．１９９８，４０，５８３
【非特許文献２３】Ｈａｆｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９５，２２，１４７
【非特許文献２４】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．１９９９，４４，１８９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の要旨）
本発明の１つの局面は、複数の懸垂部分および第１の放射性同位体を含む親水性ポリマーを含むミクロフェアに関する。一定の実施形態では、ミクロフェアは、さらに、第２の放射性同位体を含み、ここで、第１の第１の放射性同位体の原子番号は第２の放射性同位体の原子番号と同一ではない。
【００１８】
本発明はまた、１）ミクロフェアを作製する工程と、２）得られたミクロフェアを放射性同位体と会合する工程と、任意選択的に、ミクロスフェアをさらなる放射性同位体と会合する工程を含む、放射性ミクロフェアの調製方法に関する。
【００１９】
本発明の別の局面は、親水性ポリマーおよび第１の放射性同位体を含む治療有効量の放射性ミクロスフェアを哺乳動物に投与する工程を含む、罹患哺乳動物の治療方法に関する。一定の実施形態では、ミクロフェアは、さらに、第２の放射性同位体を含み、ここで、第１の第１の放射性同位体の原子番号は第２の放射性同位体の原子番号と同一ではない。
【００２０】
本発明の好ましい局面は、複数の懸垂部分、不溶性遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせ、および第１の放射性同位体を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアに関する。一定の実施形態では、ミクロフェアは、さらに、第２の放射性同位体を含み、ここで、第１の第１の放射性同位体の原子番号は第２の放射性同位体の原子番号と同一ではない。
【００２１】
本発明はまた、１）ミクロフェアを作製する工程と、２）ミクロスフェアを少なくとも１つの可溶性遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族化合物またはこれらの塩と接触させる工程と、３）不溶性遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族化合物またはこれらの塩を不溶性形態に変換する工程と、４）得られた遷移金属、ランタニドまたは１３〜１４族含浸ミクロスフェアを放射性同位体と会合する工程と、任意選択的に、ミクロスフェアをさらなる放射性同位体と会合する工程とを含む、放射性同位体の調製方法に関する。任意選択的に、可溶性遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族化合物またはこれらの塩の存在下でのミクロスフェアの作製によって工程２を省略することができる。任意選択的に、不溶性遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族化合物またはこれらの塩の懸濁液またはコロイドの存在下でのミクロスフェアの作製によって工程２および３を省略することができる。
【００２２】
本発明の別の局面は、親水性ポリマー、不溶性遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせ、および第１の放射性同位体を含む治療有効量の放射性ミクロスフェアを哺乳動物に投与する工程を含む、罹患哺乳動物の治療方法に関する。一定の実施形態では、ミクロフェアは、さらに、第２の放射性同位体を含み、ここで、第１の第１の放射性同位体の原子番号は第２の放射性同位体の原子番号と同一ではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ここに、本発明の一定の好ましい実施形態を示す添付の実施例を参照して、より完全に説明する。しかし、本発明は、多数の異なる形態を具体化することができ、本明細書中に記載の実施形態に制限されると解釈すべきではなく、むしろ、本開示を十分且つ完全にし、本発明の範囲が当業者に完全に伝わるように、これらの実施形態を提供する。
好ましい実施形態の概説
本発明によれば、金属−化合物含有高分子材料（「複合材料」）を任意の医学的適用に使用することができるが、これらは、特に、移植および／または注射可能なデバイスとして適切である。本発明の一定の実施形態では、複合材料はミクロスフェア形態であり、予防的塞栓または治療的塞栓のための塞栓薬（ｅｍｂｏｌｉ）として有用である。したがって、本発明の複合材料は、特に、小粒子（微粒子、マイクロビーズ、またはミクロスフェアなど）として注射可能な移植または塞栓で適切である。これらの微粒子は、通常、体内への注射後に検出することが困難である。本発明の一定の実施形態では、微粒子の適切なγ線放出放射性同位体との会合によって微粒子を検出可能にする。
【００２４】
種々の疾患の治療のためにミクロスフェアを使用する放射性核種治療技術は、標的へのミクロスフェアの的確且つ正確な送達に依存する。この治療選択肢は、罹患領域への治療薬の直接送達、付近の健康な組織の損傷、従来の治療選択肢（化学療法、放射線療法、または外科的切除など）に関連する重大な欠点の最小化が期待される。しかし、放射性核種ミクロスフェアを使用した治療有効性は、使用場所でのその処方（例えば、病院での放射薬品学）によって改善されるであろう。これにより、医師は、患者にカスタマイズした放射線量を処方することが可能になる。したがって、使用場所で放射性同位体に会合することができるミクロスフェアは非常に望ましいであろう。複数の懸垂部分を含み、任意選択的に、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを、治療β粒子を放出する放射性同位体と会合するようにデザインした。一定の実施形態では、ミクロスフェアは、さらに、診断γ線を放出する第２の放射性同位体をさらに含み、ここで、第１の第１の放射性同位体の原子番号は第２の放射性同位体の原子番号と同一ではない。
ミクロスフェアのバルク組成物
本発明のミクロスフェアを、任意の親水性ポリマーから作製することができる。本発明のポリマー材料には、天然ポリマーおよび合成ポリマーが含まれる。好ましくは、天然ポリマーまたはその誘導体は、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン（ｇｅｌｌａｎ）、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、または関連ポリマーを含む。本発明の一定の実施形態では、材料は、アクリル、ビニル、アセタール、アリル、セルロシクス（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ）、メタクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリホスフェート、ポリウレタン、シリコーン、スチレニクス（ｓｔｙｒｅｎｉｃｓ）、およびポリサッカリドからなる群から選択される１つまたは複数のポリマーを含む。一定の実施形態では、１つまたは複数の重合モノマーは、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、およびビニルホスホネートからなる群から選択される。一定の実施形態では、本発明のポリマー材料は、エラストマー、ヒドロゲル、水膨潤性ポリマー、またはこれらの組み合わせであるか、これらとなるように作製される。これらの全てのポリマーは、不溶性となるように架橋することが好ましい。
【００２５】
本発明の一定の実施形態では、ヒドロゲルミクロスフェアは、共重合形態で約１〜約１５重量％の二官能性モノマーおよび約８５〜約９９重量％の１つまたは複数の親水性モノマーを含む親水性コポリマーを含むポリマー材料を含む。より好ましくは、親水性ポリマーは、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、およびＮ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドからなる群から選択され、二官能性モノマーは、Ｎ，Ｎ’メチレンビスアクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される。本発明の最も好ましい実施形態では、ポリマー材料は、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびＮ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミドのコポリマーを含む。
【００２６】
本発明の一定の実施形態では、ポリマー材料は、懸垂金属複合部分を含む。これらの部分は、ほぼ生理学的ｐＨで抱合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）基剤形態であり得る。好ましくは、これらの部分は、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート（ジホスフェートおよびトリホスフェートが含まれる）、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ならびにピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、ヒドロキシキノリン、および金属複合色素などの複素環などからなる群から選択される。最も好ましくは、これらの官能基は、ホスホン酸、ホスホネート、ホスフェート、ビスホスホン酸、ビスホスホネート、またはポリホスホネートである。一定の実施形態では、金属複合部分を、個別の工程（例えば、グラフト反応）でポリマーに導入することができる。
【００２７】
本発明の一定の実施形態では、ポリマー材料は、生分解性を示し、親水性を示し、実質的に球形であり、非毒性のポリマーに基づいたマイクロビーズまたは微粒子を含む。ミクロスフェアは、注射および／または移植可能であり、哺乳動物の免疫、リンパ、腎臓、肝臓、肺、または胃腸系、またはその他による消化または排除に感受性を示さない。本発明の他の実施形態では、哺乳動物はミクロスフェアを排除することができる。
【００２８】
本発明のポリマー材料は、任意選択的に、遷移金属、ランタニドもしくはＩＩＩＡ〜ＩＶＡ族酸化物、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含み、直径が、約１μｍ〜２０００μｍの範囲、より好ましくは約１μｍ〜１００μｍの範囲、最も好ましくは約１０μｍ〜４０μｍの範囲である。一定の実施形態では、本発明は、ジルコニウム金属または金属化合物を意図する。しかし、下記の他の金属または金属化合物を含めることができる。金属または金属化合物は、例えば、スカンジウム、イットリウム、ジルコニウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、および／または任意のランタニド（希土類）であり得る。ポリマー内での金属または無機金属化合物粒子の会合は、多孔質ポリマー材料上の粒子の直接沈着、金属塩溶液（例えば、ハロゲン化金属、スルホン酸塩、カルボン酸塩、硝酸塩、またはアルコキシドの溶液）由来の沈殿プロセス、還元プロセス、もしくは酸化プロセス、またはこれらの任意の組み合わせのいずれかの結果である。あるいは、ポリマー内での金属または無機金属化合物粒子の会合を、金属含有溶液、懸濁液、またはコロイドの存在下での重合によって行う。
【００２９】
本発明のミクロスフェアは、コラーゲン、ゼラチン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レクチン、ポリカチオン、天然生体細胞接着剤、および合成生体細胞接着剤からなる群から選択される１つまたは複数の細胞接着プロモーターも含むことができる。さらに、ミクロスフェアは、任意選択的に、色素、画像化剤、および造影剤からなる群から選択される標識剤を含むことができる。
ポリマー材料の金属粒子との一定の会合プロセス
本発明の別の局面は、遷移金属、ランタニド、または１３〜１４族金属粒子のポリマー材料との会合プロセスに関する。本発明によれば、少なくとも３つの方法で会合プロセスを実施することができる。第１に、粒子を、化学反応によってポリマー材料と会合するか、その間隙中に沈殿させることができる。第２に、材料と粒子のコロイド溶液または懸濁液との間の直接的接触によってポリマー材料上および／またはポリマー材料内に粒子を沈着させることができる。第３に、金属塩溶液、懸濁液、またはコロイドをポリマー材料の最初の重合溶液または懸濁液に導入することによって、金属含有ポリマー材料を生成することができる。３つ全ての方法では、好ましくは、金属粒子を、ポリマー材料内またはその間隙内に永続的に会合し、移植適用時にこのような材料をより良好に検出および制御することができる。上記の種々のポリマー材料は、本発明の会合プロセスに適切である。
【００３０】
本発明によれば、遷移金属、ランタニド、または１３〜１４族金属粒子を、金属塩が結合、会合、還元、酸化、または沈殿して金属含有粒子がポリマー材料上またはポリマー材料内に沈着するのに十分な時間および温度でポリマー材料を金属塩溶液に接触させることによってポリマー材料に会合することができる。本発明の一定の実施形態では、ポリマー材料は多孔質であり、このプロセスによって多孔質材料が材料の間隙内に金属粒子の少なくとも一部を含むことができる。このような場合、金属粒子のサイズは、間隙の断面によって測定したところ、材料の間隙のサイズよりも大きくても小さくてもよい。
【００３１】
プロセスの一定の実施形態では、金属塩溶液は、濃度範囲が約０．１％〜約２０重量％のジルコニウムを有する（酢酸水溶液中の）酢酸ジルコニウムである。その後、ミクロスフェアを、水で洗浄し、希アンモニア水で処理する。水でのミクロスフェアの洗浄によって生成物を得る。生成物を、例えば、加圧滅菌によって滅菌することができる。
【００３２】
本発明はまた、ポリマー材料の粒子のコロイド溶液との接触による金属粒子または金属化合物のポリマー材料との会合プロセスを提供する。本発明の一定の実施形態では、ポリマー材料は多孔質であり、このプロセスにより、多孔質材料が材料の間隙内に金属粒子の少なくとも一部を含めることができる。このようなプロセスでは、金属粒子のサイズは、間隙の断面の寸法によって測定したところ、間隙サイズよりも小さいことが好ましい。
【００３３】
金属粒子のこの直接沈着のための好ましいプロセスは、カラム中に微粒子などのポリマー材料を詰める工程と、金属溶液でカラムを灌流する工程とを含む。このプロセスの後に、好ましくは、水または生理食塩水でカラムをリンスすることができる。多孔質材料のためにコロイド粒子を使用する場合、粒子のサイズは、好ましくは、ポリマー材料の間隙よりも小さい。これらを、好ましくは、凝集を最小にするか排除するために界面活性剤を用いて懸濁する。
【００３４】
本発明によれば、金属粒子または金属化合物のポリマー材料との別の会合プロセスは、ポリマー材料のための最初の重合溶液または懸濁液に金属粒子またはその対応する塩の溶液またはコロイドを添加する工程を含む。本発明の１つの実施形態では、得られたポリマー材料は多孔質であり、このプロセスによって多孔質材料が材料の間隙内に金属粒子の少なくとも一部を含むことができる。
【００３５】
このような重合／会合プロセスでは、好ましくは、ポリマー材料自体の重合プロセスは変化しない。したがって、ポリマー材料を生成する任意の重合プロセスを、最初の重合溶液または懸濁液への金属塩溶液、コロイド、または懸濁液の添加によって、本発明のプロセスに組み込むことができる。例えば、本明細書中に記載の重合プロセスの組み込みは、本発明に含まれる。詳細には、アクリルミクロスフェア生成について米国特許第５，６３５，２１５号に開示の重合プロセスおよびＰＶＡミクロスフェアの生成についてＷＯ００／２３０５４号に開示の重合プロセスを、コロイド粒子を含む親水性アクリルミクロスフェアまたはＰＶＡミクロスフェアを生成するために本発明のプロセスに組み込むことができる。最初の重合溶液または懸濁液を、好ましくはヒドロゲル形態でアクリルまたはＰＶＡのミクロスフェアに変換する場合、コロイド粒子をポリマー網目構造内に捕捉し、これにより、もはや実質的な範囲に放出できない。この場合、コロイド粒子は、ポリマー間隙の内部に存在する。多孔質ポリマー材料の場合、このプロセスから得られた金属含有材料は、間隙の断面の寸法によって測定したところ、間隙サイズよりも大きいコロイド金属粒子を含むことができる。しかし、実際、モノマーに対する金属の親和性が非常に高い場合、重合よりも速く沈殿が起こる（酢酸ジルコニウムの存在下でのビニルホスホネートの重合の場合も同様）。
【００３６】
（β線放出治療放射性核種の同定）
腫瘍の診断または治療上の処置に必要な望ましい特徴を有する放射性同位体はわずかしかない。適切な放射性同位体の重要な特徴には、腫瘍サイズに適切な放射スペクトル（放射線放射のエネルギー分布）、高線量率、および短い半減期が含まれる。さらに、診断上の処置または線量測定の場合、外部画像化のために適切なγ線放出が必要である。
【００３７】
内部放射性核種療法に適切な放射性核種は、多数の特徴を有することが好ましい。第１に、放射性同位体は、適切な放射スペクトルを持たなければならない。第２に、放射線生物学的効果を得るためには高線量率が有利である（Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９８６，１３，４６１；Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９８７，１４，５３７）。したがって、半減期が短いことが好ましい。最後に、この適用のために、放射性同位体は、複合ミクロスフェアに対して親和性を示さなければならない。錯イオンまたはコロイドなどの適切な化学種への放射性同位体の組み込みによってこの親和性を付与することができる。錯イオン形態の放射性同位体の例は、３２Ｐリン酸イオンとしての３２Ｐである。コロイド形態の放射性同位体の例は、例えば、ＳｎＣｌ２での１８６Ｒｅ過レニウム酸水溶液の処理によって調製することができるスズと複合体化した１８６Ｒｅである。その簡潔なイオン形態の一定の他の放射性同位体は、ミクロスフェアに対して十分な親和性を示し、例は、その３＋イオンとしての９０Ｙである。β線放出放射性同位体は、例えば、画像化を目的としたγカメラによって検出可能なγ光子も放出することが望ましいが必ずしもそうではない。不運なことに、潜在的に使用が適切になる特徴を有するβ線放出放射性同位体はわずかしかない。適切な放射性核種は、ランタニド、イットリウム、ストロンチウム、金、リン、およびイリジウムからなる群から選択される。放射性パラジウム（１０３Ｐｄ）およびイットリウム（１６９Ｙｂ）も意図されるが、これらはβ粒子よりも弱いＸ線を放出する。好ましい実施形態では、放射性核種は、９０Ｙ、３２Ｐ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、またはこれらの組み合わせである。
【００３８】
一定の実施形態では、放射性核種は、３２Ｐリン酸であり、これは、有利な物理的性質およびジルコニアなどの金属酸化物に強固に結合する能力に起因する（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒｐａｈｙ  １９９１，５８７，１３７）。３２Ｐβ粒子の最大エネルギーは、１．７１ＭｅＶであり、それにより組織の最大範囲は約８ｍｍである。平均範囲は２ｍｍである。この範囲は、感受性を示す隣接器官の望ましくない照射を最小にするのに十分に短く、作業者が被爆する危険性も同様に最小になる。しかし、この範囲は、ミクロスフェアが十分に灌流した組織中で均一に分布する場合、許容放射線量を与えるのに十分である。３２Ｐ由来の放射線量（ｒａｄ）は、組織濃度（μＣｉ／ｇ）の７３３倍である。半減期は、１４．３日であるので、合成のスケジューリング、品質管理、および投与が非常に柔軟に行われる。最後に、３２Ｐリン酸は、世界規模で低価格にて容易に利用可能である。
【００３９】
関連する適用では、３２Ｐ含有ガラスおよびセラミックミクロスフェアが報告されているが、これらのミクロスフェアは、前駆体として３１Ｐを使用しており、これは、３１Ｐの形成のために原子炉における中性子でのミクロスフェアの衝撃が必要である。不運なことに、これらは望ましくない放射性同位体を形成する欠点があり、３２Ｐを浸出し、他の高額で困難な処理工程が必要である（Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９８７，１４，２３３およびその参考文献）。Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ  ａｎｄ  Ｋａｓｐｒｚｙｋは、初期の報告において、３２Ｐリン酸と会合したクロムで処理した陽イオン交換樹脂の形成を考察していた（Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．１９８３，３４，１３４３）。この組成物は、種々の欠点があった。著者は明記していないが、陽イオン交換樹脂（ＡＧ５０Ｗ×１２、供給者は特定されていない）が陰イオンのスルホン酸部分を含むと考えられる。比較により、硫酸クロムは、水溶性が高いので、クロムが樹脂に可逆的に結合すると合理的に予測することができる。実際、種々の陽イオンが樹脂に可逆的に結合するように陽イオン交換樹脂をデザインしており、塩化ナトリウム水溶液由来のナトリウムなどの他の陽イオンと置換することができる。実際、著者らは、ミクロスフェアはボイルした生理食塩水中で安定ではなく、それにより、放射性同位体でのミクロスフェアの標識後に安定化工程が必要であると記述している。さらに、クロムは公知の毒素であり、著者らは、これらのミクロスフェアが非毒性であることは証明していなかった。対照的に、本発明のミクロスフェアは、非毒性であり、放射性同位体での標識後に化学的安定化は必要ない。別の実施形態では、放射性同位体は９０Ｙであり、これは、有利なβ線放出スペクトルも有する。９０Ｙβ粒子の最大エネルギーは２．２７ＭｅＶであり、それにより組織の最大範囲は約１１ｍｍであり、平均範囲は約３．６ｍｍである。半減期はたった６４時間時間であり、それにより、放射線量率が高い。
【００４０】
９０Ｙコーティングイオン交換樹脂を含む組成物が報告されている（ＷＯ０２／３４３００）。市販のイオン交換樹脂を、９０Ｙ硫酸イットリウム水溶液で処理し、その後、樹脂をリン酸ナトリウムと接触させて樹脂の間隙表面上にイットリウムを沈殿させた。ここで再度、放射性標識組成物を安定化する必要があるが、リン酸塩沈殿によって安定化する。この適用の化学的性質は、実際、クロム含有イオン交換樹脂（ｖｉｚ）についての上記の性質と類似しており、金属をスルホン酸イオン交換樹脂に導入し、その後にリン酸塩で金属を沈殿させる。クロムの例では、リン酸得は放射性を示し、イットリウムの例では、金属は放射性を示す。
【００４１】
伝統的に、最も適切なβ線放出放射性同位体材料は、リン−３２、イットリウム−９０、レニウム−１８８、ホルミウム−１６６であった。これらの３つの材料は全て放射線療法に有用なβ線を放出する。９０Ｙは、しばしば、放射性核種療法で使用されているにもかかわらず、イットリウム−９０は、放射線療法での使用の際に２つの主な欠点を有する。第１に、イットリウムの治療放射能を達成するために長い中性子放射化時間を必要とし（２週間超）、これは、９０Ｙの前駆体の熱中性子吸収断面積が１．２８ｂａｒｎと小さいからである。第２に、９０Ｙを負荷したミクロスフェアの生体分布を、臨床試験で直接測定することができず、これは、９０Ｙが純粋なβ放射体である（すなわち、画像化可能なγ線を生成しない）からである。天然レニウムは、中性子放射化の際にβ線放出１８６Ｒｅおよび１８８Ｒｅ放射性同位体を形成する２つの同位体（１８５Ｒｅおよび１８７Ｒｅ）から構成される。レニウム放射性同位体の核および線量測定上の特徴は、９０Ｙに類似しているが、これらは、画像化可能なγ光子を有する。レニウム放射性同位体のように、１６６Ｈｏはβ粒子およびγ光子を放出し、物理的半減期が９０Ｙ（６４．１時間）および１８６Ｒｅ（９０．６時間）と比較して相対的に短く、２６．８時間であり、それにより、線量率が高い。
診断放射性同位体によって放出されたγ光子の検出
今日、しばしば、癌はγカメラを使用して見出されており、このカメラは、患者を全身スキャンして放射性医薬品によって放出された照射の検出によって体内の潜在的な腫瘍の画像を得ることができる。このような全身アプローチでは、腫瘍が疑われる領域は放射性医薬品の濃度がより高いので計数率がより高くなり、腫瘍領域とその周辺との間に検出可能なコントラストが得られる。
【００４２】
臨床的に最も使用されている放射性医薬品は、その配位リガンドの物理特性または代謝特性により、静脈内注射後に特定の器官に局在するγ線放出核種を組み込んだ診断薬である。得られた画像は、器官の構造または機能を反映し得る。これらの画像を、放射性分子によって放出された電離放射線の分布を検出するγカメラによって得る。臨床診断核医学で現在使用されている主な同位体は、テクネチウム−９９ｍであり、半減期は６時間である。放射薬品学では、テクネチウムは、常に過テクネチウム酸イオンとして発生器から回収され、過テクネチウム酸塩は、本発明の組成物に対すうる親和性がほとんどないか全くない。同位体が金属含有ミクロスフェアに結合することができる程度は最も重要であるので、テクネチウム−９９ｍ、インジウム−１１１、ガリウム−６７、およびタリウム−２０１（その陽イオンとして）、ならびに１８Ｆ（その陰イオンとして）は、本発明で特に適切なγ放射体である。１８Ｆは、γ光子を直接放出せず、むしろ、陽電子を放出し、これが周囲の電子と反応してγ光子を生成する。テクネチウムの使用を明確に意図するが、本発明の組成物に対する過テクネチウム酸塩の親和性が比較的低い場合、他の処理工程（ＳｎＣｌ２での過テクネチウム酸塩の還元など）も必要であり得る。
【００４３】
上記で概説するように、核医学において器官中の患者に注射された放射性同位体によって標識された分子の分布を表示するためにγカメラを使用する。したがって、γカメラは、患者の身体によって放出されたγ光子に焦点を合わせるためのコリメーター、γ光子を光量子またはシンチレーションに変換するためのシンチレーション結晶、およびそれぞれがシンチレーションを電気パルスに変換する一連の光電子増倍管を備える。このような検出システムの後に、画像収集時の患者内の放射性同位体の分布の画像を投影するために使用することができる処理および表示ユニットを備える。
複合ミクロスフェアの放射性同位体での会合のプロセスおよび利点
重要には、本発明のミクロスフェアを、使用時に放射能で容易に標識することができる（例えば、病院での放射薬品学）。この特徴により、医師は、患者にカスタマイズした線量を処方することが可能になる。ミクロスフェアを、治療目的（例えば、放射性リン酸塩またはイットリウム−９０）および／または画像化目的（例えば、テクネチウム−９９ｍ、インジウム−１１１、またはガリウム−６７）を意図する同位体で放射性標識することができる。本明細書中に記載のミクロスフェアは、溶液からこれらの種を強く吸収し、適切な投与を促進し、望ましくない放射性廃棄物を最小にする。
ミクロスフェアの投与
ミクロスフェアを単独または血管収縮薬と組み合わせてシリンジまたはカテーテルによるか、ミクロスフェアを癌組織または腫瘍保有組織中に有効に包埋させる任意の他の投与手段によって患者に投与することができる（米国特許第５，３０２，３６９号、参考として援用される）。投与目的で、ミクロスフェアを、好ましくは、生体適合液体媒質に懸濁する。より好ましくは、媒質は、ミクロスフェアが投与手順時に懸濁液中で沈殿するのを遅延させるか防止するのに十分な密度または粘度を有する。最も好ましくは、媒質はまた、Ｘ線画像化によって注入を視覚化できるほど検出可能に十分に不透明である（すなわち、放射線不透過性）。現在、ミクロスフェア懸濁液に好ましい液体溶剤には、０．９重量％の濃度の塩化ナトリウム水溶液、ＧＡＦ  Ｃｏｒｐから商標名Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−３０およびＰｏｖｉｄｏｎｅで販売されているポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎから商標名ＶｉｓｉｐａｑｕｅまたはＯｍｎｉｐａｑｕｅで販売されている造影剤、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ，ｏｆ  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉから商標名Ｏｐｔｉｒａｙで販売されている造影剤、Ｎｙｅｇａｒｄ  ＆  Ｃｏ．ｏｆ  Ｏｓｌｏ，Ｎｏｒｗａｙから商標名Ｍｅｔｒｉｚａｍｉｄｅで販売されている造影剤、Ｅ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ  ＆  Ｃｏ．から商標名Ｒｅｎｏｇｒａｆｉｎ  ７６で販売されている造影剤、５０％デキストロース溶液、および生理食塩水が含まれる。
【００４４】
放射性標識ミクロスフェアを、放射能の効率を増大させる薬剤（いわゆる、放射線感受性増強物質）と組み合わせて患者に投与することもできる。理論に拘束されることを望まないが、放射線感受性増強物質は、放射線療法による細胞損傷の増幅または照射損傷細胞自体の増殖もしくは修復の阻害によって照射の治療効果を増強すると考えられる。放射線感受性増強物質の例は、ゲムシタビン、ドセタキセル、および硝酸イミダゾール（メトロニダゾールおよびニモラゾールなど）である。
血管内治療介入のための３２Ｐ含有放射性ミクロスフェアの一定の生成方法
治療塞栓は、種々の薬剤を使用した血管構造の意図的閉塞である。再疎通は、このような塞栓手順の有効性を減少させる一般的現象である。これは、動脈または動脈瘤のコイル閉塞後に日常的に認められるが、他の塞栓薬（粒子が含まれる）についても説明されている。Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｂｅｔａ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｒｅｃａｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃｏｉｌ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｎｅｕｒｙｓｍｓ．Ｓｔｒｏｋｅ，２００２  Ｆｅｂ；３３（２）：４２１−４２７；Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｔａ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃａｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃｏｉｌ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｉｎｅ  ａｒｔｅｒｉｅｓ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｅｕｒｙｓｍｓ：ｈｏｗ  ｓｈｏｕｌｄ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｂｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ？  Ｓｔｒｏｋｅ，２００３  Ｍａｙ；３４（５）：１２６２−１２６８；Ｈａｌｌ  ＷＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｃａｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ  ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９８９  Ｍａｙ；７０（５）：７１４−２０；およびＳｏｒｉｍａｃｈｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ  ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ａｃｈｉｅｖｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅａｐｐｅａｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＡＪＮＲ  Ａｍ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．１９９９  Ａｕｇ；２０（７）：１３２３−８。
【００４５】
粒子を使用した動静脈奇形または硬膜瘻孔の塞栓は、ポリビニルアルコールなどの非再吸収性材料から作製された場合でさえも、一般に、その後に再疎通および回帰する。Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ＧＳ，Ｔｅｒｂｒｕｇｇｅ  ＫＧ．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ａｆｔｅｒ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ．ＡＪＮＲ  Ａｍ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．１９９５  Ａｐｒ；１６（４  Ｓｕｐｐｌ）：８４３−８４６。粒子は、近位閉塞が不十分である場合および手順の目的が正常または罹患した血管床の閉塞を必要とする場合に役立つ、比較的安全であり、使用が容易な流動誘導塞栓薬である。粒子は、広い範囲のサイズで作製される。これらは、通常、液体薬剤よりも虚血性合併症のリスクが減少する。頻繁に再疎通するので、目的が短期間であるか術前脱脈管化でない限り、粒子をもはや推奨しない。
【００４６】
再疎通は、照射によって確実に阻害することができる細胞プロセスである。Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｃａｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ，ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｂｅｔａ−ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｎｅｗ  ｍｕｒｉｎｅ  ｃａｒｏｔｉｄ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ：ＭＲＮＡ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎｓ，ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ  Ｖａｓｅ  Ｓｕｒｇ．２００４  Ｄｅｃ；４０（６）：１１９０−８。ヒドロゲルミクロスフェアは、腫瘍脱脈管化のために頻繁に使用されており、術前手順または良性腫瘍（子宮筋腫など）の非浸潤性管理としても使用される。Ｓｐｉｅｓ  ＪＢ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｉｔｉａｌ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｒｉｓ−ａｃｒｙｌ  ｇｅｌａｔｉｎ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｆｏｒ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ａｒｔｅｒｙ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ．Ｊ  Ｖａｓｅ  Ｉｎｔｅｒｖ  Ｒａｄｉｏｌ  ２００１；１２：１０５９−１０６３；およびＰｅｌａｇｅ  ＪＰ，Ｌｅ  Ｄｒｅｆ  Ｏ，Ｂｅｒｅｇｉ  ＪＰ，Ｎｏｎｅｎｔ  Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｙ，Ｃｏｓｓｏｎ  Ｍ，Ｊａｃｏｂ  Ｄ，Ｔｒｕｅ  ＪＢ，Ｌａｕｒｅｎｔ  Ａ，Ｒｙｍｅｒ  Ｒ．Ｌｉｍｉｔｅｄ  Ｕｔｅｒｉｎｅ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｔｒｉｓ−ａｃｒｙｌ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｕｔｅｒｉｎｅ  Ｆｉｂｒｏｉｄｓ．Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｉｎｔｅｒｖ  Ｒａｄｉｏｌ  ２００３；１４：１５−２０。ヒドロゲルミクロスフェアへのβ線放射同位体の添加により、再疎通を減少させながら粒子塞栓の利点を保持することができる。
【００４７】
放射性ビームによる外部送達と比較して、放射能の内部送達により、低透過性の放射能源を使用可能であり、本質的に、標的に到達するために健康な組織を妨害する必要がない。したがって、放射性ミクロスフェアを使用した腫瘍血管の塞栓により、大量の放射線を腫瘍に送達しながら、周辺組織への照射による損傷を最小にすることが可能である。ｉｎ  ｓｉｔｕ照射も再疎通（粒子塞栓に関連する欠点）を緩和することができる。したがって、放射性ミクロスフェアは、血管障害（脳動静脈奇形または硬膜瘻孔など）の治療に有望である。
【００４８】
内部放射線療法に有用な同位体は、通常、β粒子または弱いＸ線を放出する。本研究で使用した一定の同位体の物理的性質を、表２にまとめる。組織中の有効な透過範囲は、照射の性質に依存する。α放射体については約９０μｍ（１０細胞層）までであり、β放射体については、いくらかであるが１２ｍｍを決して超えず、γ放射体については数ｃｍである。Ｈａｆｅｌｉ  ＵＯ  Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｆｏｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｉｎ：Ｂｕｌｔｅ  Ｊ，ｄｅ  Ｋｕｙｐｅｒ  Ｍ（ｅｄｓ）Ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２１３−２４８（２００１）。この１０年間では３２Ｐなどの純粋なβ放射体が好まれており、これは、他の放射性同位体中の高エネルギーγ線の存在により、非ターゲティング器官および病院職員への強制放射線量より高くなるからである。しかし、一定量の低エネルギーγ照射（１９８Ａｕとして）は、実際、放射性ミクロスフェアの適用中または適用後のいずれかでの画像化に有用であり得る。Ｘ線技師は、γカメラまたは検出器を用いて移植中の必要な放射能量を調整することができる。
【００４９】
【化１】
2008514597.tif 000002
放射性ミクロスフェアを生成するための２つの典型的なアプローチが存在する。第１のアプローチは、材料への元素の組み込みおよびその後の中性子衝撃による放射性変換からなる。臨床的に利用可能な例は、９０イットリウム含有ガラススフェア（Ｔｈｅｒａｓｐｈｅｒｅｓ，ＭＤＳ，Ｏｔｔａｗａ，Ｃａｎａｄａ）であり、これは、中性子衝撃によって酸化８９イットリウムが放射性９０イットリウムに変換されている。Ｗｏｌｌｎｅｒ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｃ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｙｔｔｒｉｕｍ  ９０  ｇｌａｓｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｉｎ  ｄｏｇｓ．Ｃａｎｃｅｒ．１９８８  Ａｐｒ  １；６１（７）：１３３６−１３４４。
【００５０】
別のアプローチは、予め形成したミクロスフェアに放射性元素を結合することがである。例えば、９０イットリウムを、Ａｍｉｎｅｘ樹脂に結合し、次いで、リン酸溶液での洗浄によってビーズ内部に沈殿させ、不溶性リン酸９０イットリウム（Ｓｉｒｔｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を得ることができる。Ｇｒａｙ  ＢＮの米国特許出願ＵＳ２００３／０００７９２８号。別の例は、アルブミンの上部にテクネチウムが沈殿したテクネチウムコーティングアルブミンミクロスフェアである。Ｒｈｏｄｅｓ  ＢＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｌｂｕｍｉｎ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ．１９６９  Ｊｕｎ；９２（７）：１４５３−１４６０。放射性ミクロスフェア生成への２つの他のアプローチは、ミクロスフェア調製時の放射性標識および非放射性ミクロスフェアを使用したｉｎ  ｓｉｔｕ中性子捕捉療法である。現在利用可能なほとんどのアプローチは高価であり、塞栓材料は塞栓手順への適合性が低い。
【００５１】
注目されることに、本発明者らは、ヒドロゲルビーズの放射性ビーズへの変換のためのアプローチを開発した。次いで、放射性ビーズを、塞栓薬の評価で一般的に使用されている動物モデルで試験した。Ｍａｓｓｏｕｄ  ＴＦ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ  ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  ｓｗｉｎｅ：ａｎａｔｏｍｉｃ  ｂａｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．ＡＪＮＲ  Ａｍ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．１９９４  Ｓｅｐ；１５（８）：１５３７−４５；Ｓｉｅｋｍａｎｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ  ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｗｉｎｅ：ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｓｕｒｇｉｃａｌ／ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ．ＡＪＮＲ  Ａｍ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．２０００  Ｏｃｔ；２１（９）：１７２２−５；Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｍｐｏｒａｒｙ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００４  Ａｕｇ；２５（１８）：３９８３−９；およびＬａｒｓｅｎ  ＮＥ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｙｌａｎ  ｇｅｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ．１９９１  Ｊｕｎ；２５（６）：６９９−７１０。
【００５２】
本発明の１つのアプローチは、ジルコニウムおよび３２Ｐリン酸塩（一般的に使用されている純粋なβ放射体）の結合特性を活用する。β崩壊時、不安定核内の中性子は、陽子、電子、および中性微子に変換される。さらに、自由エネルギーが生じ、運動エネルギーの形態で電子および中性微子に放出される。組織通過時、放出されたβ粒子が他の原子と相互反応してエネルギーを喪失し、励起およびイオン化された原子が得られる。これらの活性種（例えば、フリーラジカル）が治療効果を担うが、毒性も示す。リン酸塩を引き付けるために液体クロマトグラフィーでジルコニウムビーズを使用する。Ｓｃｈａｆｅｒ  ＷＡ，Ｃａｒｒ  ＰＷ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｚｉｒｃｏｎｉａ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｆｏｒ  ｂｉｏ−ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．１９９１  Ｄｅｃ  ２０；５８７（２）：１４９−６０。この性質を、塞栓用のミクロスフェアに直接適用した。ジルコニウム含有ヒドロゲルビーズに難なく実質的な量の３２Ｐを負荷した。結合が弱いか汚染した３２Ｐの最初の洗い流し後、洗浄物は比較的強い同位体のミクロスフェアへの結合が認められ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで１１％が浸出した。このような簡潔な方法により、例えば、現場で放射薬品学においてミクロスフェアを調製することができるので、半減期が制限された（３２Ｐについては１４日）放射性ミクロスフェアの在庫の保存および分配の問題が回避される。
薬物送達を併用した塞栓
副作用が最小であり、線量あたりの効力がより高い制御様式での新規の適時の薬物送達方法を、薬物送達および医薬産業によって模索した。本発明の塞栓で使用されるポリマーは、従来の小分子薬および新規の高分子薬（例えば、ペプチド）または他の治療生成物のための適切な送達賦形剤となる物理化学的特徴を有する。ポリマーを、その放射性標識形態または非放射性標識形態のいずれかで薬物送達のために使用することができる。画像化可能な放射性同位体（インジウム−１１１など）での薬物負荷ポリマーの標識は、ターゲティングされた組織への薬物用量決定を補助する。治療放射性同位体（リン−３２など（リン酸塩として））での薬物負荷ポリマーの標識により、薬物療法との相乗効果を得ることができる。薬学的効果は病気や身体的障害の原因や症状を治療しようとするものである。薬剤学には、ＦＤＡ薬物ガイドライン下での規制に従った生成物が含まれる。重要には、本発明の塞栓法で使用した組成物は、生体活性材料を可溶化および放出することができる。薬物は、拡散または網目構造浸食機構によって放出される。
【００５３】
当業者は、本発明の塞栓法で使用される組成物を、広範な種々の薬学的および個人医療への適用で使用することができることを認識する。薬学的組成物を調製するために、所望の薬学的効果を付与する有効量の薬学的活性成分を、本発明の塞栓法で使用されるゲル化組成物に組み込む。好ましくは、選択した薬剤は、水溶性であり、ゲル化組成物全体に容易に均一に分散される。水溶性を示さない材料のために、組成物全体に脂溶性材料を分散または懸濁することは本発明の塞栓法の範囲内である。Ｍｙｒｉａｄ生体活性材料を、本発明の方法を使用して送達させることができる。送達される生体活性材料には、麻酔薬、抗菌薬（抗細菌薬（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ）、抗真菌薬、抗ウイルス薬）、抗炎症薬、診断薬、および創傷治癒薬が含まれる。
【００５４】
本発明の方法で使用される組成物が種々の生理学的条件下での適用に適切であるので、広範な種々の薬学的活性成分を、組成物に組み込み、投与することができる。ポリマーのポリマー網目構造に負荷した製剤は、生物活性を有する任意の物質であってよく、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、ポリサッカリド、糖タンパク質、リポタンパク質、およびその合成および生物学的に操作したアナログが含まれる。
【００５５】
多数の治療薬を、本発明の方法で使用されるポリマーに組み込むことができる。一般に、本発明の方法によって投与することができる治療薬には、以下が含まれるが、これらに限定されない：抗感染薬（抗生物質および抗ウイルス薬など）；鎮痛薬と鎮痛性との組み合わせ；食欲減退薬；駆虫薬（ａｎｔｉｈｅｌｍｉｎｔｉｃｓ）；抗関節炎薬；抗喘息；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗利尿薬；止痢薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗片頭痛調製物；制嘔吐薬；抗新生物薬；抗パーキンソン病薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱薬、鎮痙薬；抗コリン薬；交感神経模倣薬；キサンチン誘導体；心血管調製物（カルシウムチャネル遮断薬およびβアドレナリン受容体遮断薬（ピンドロール）、および抗不整脈薬が含まれる）；降圧薬；利尿薬；血管拡張薬（一般的な冠血管、末梢性、および大脳）；中枢神経刺激薬；咳および感冒用調製物（鬱血除去薬が含まれる）；ホルモン（エストラジオールおよび他のステロイド（副腎皮質ステロイドが含まれる）など）；睡眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩剤；副交感神経遮断薬；覚醒剤；鎮静薬；および精神安定薬；天然由来または遺伝子操作されたタンパク質、多糖類、糖タンパク質、またはリポタンパク質。非経口投与のための適切な医薬品はＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ａ．Ｔｒｉｓｓｅｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９０（本明細書中で参考として援用される）に例示されているように周知である。
【００５６】
薬学的に活性な化合物は、生物活性を有する任意の物質であってよく、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、ポリサッカリド、糖タンパク質、リポタンパク質、およびその合成および生物学的に走査したアナログが含まれる。用語「タンパク質」は、当該分野で認識されており、本発明の目的のためにペプチドも含む。タンパク質またはペプチドは、任意の生物学的に活性な天然に存在するか合成のタンパク質またはペプチドであり得る。
【００５７】
タンパク質の例には、抗体、酵素、成長ホルモンおよび成長ホルモン放出ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびそのアゴニストおよびアンタゴニストアナログ、ソマトスタチンおよびそのアナログ、性腺刺激ホルモン（黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンなど）、ペプチドＴ、サイロカルシトニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、バソプレッシン、オキシトシン、アンジオテンシンＩおよびＩＩ、ブラジキニン、カリジン、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、インスリン、グルカゴン、ならびに上記の分子の多数のアナログおよび同類物が含まれる。製剤を、インスリン、ＭＭＲ（流行性耳下腺炎、麻疹、および風疹）ワクチン、腸チフスワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、単純ヘルペスウイルス、細菌性トキソイド、コレラ毒素Ｂ−サブユニット、インフルエンザワクチンウイルス、ボルデテラ百日咳ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、カナリヤ痘瘡、ポリオワクチンウイルス、熱帯熱マラリア原虫、カルメット・ゲラン金（ＢＣＧ）、クレブシエラ肺炎、ＨＩＶエンベロープ糖タンパク質、およびサイトカインからなる群から選択される抗原、ならびにウシソマトロピン（時折、ＢＳＴとも呼ばれる）、エストロゲン、アンドロゲン、インスリン増殖因子（時折、ＩＧＦとも呼ばれる）、インターロイキンＩ、インターロイキンＩＩ、およびサイトカインからなる群から選択される他の薬剤から選択することができる。３つのこのようなサイトカインは、インターフェロン−β、インターフェロンγ、およびタフトシンである。
【００５８】
本発明の塞栓法で使用される組成物に組み込むことができる細菌トキソイドの例は、破傷風、ジフテリア、シュードモナスＡ、結核菌である。本発明の塞栓法で使用される組成物に組み込むことができるその例は、ＡＩＤＳワクチンのためのＨＩＶエンベロープ糖タンパク質（例えば、ｇｐ１２０またはｇｐ１６０）である。含めることができる抗潰瘍Ｈ２受容体アンタゴニストの例は、ラニチジン、シメチジン、およびファモチジンであり、他の抗潰瘍薬は、オムパラジド（ｏｍｐａｒａｚｉｄｅ）、セスピリド（ｃｅｓｕｐｒｉｄｅ）、およびミソプロストールである。血糖降下薬の例は、グリジピド（ｇｌｉｚｉｐｉｄｅ）である。
【００５９】
本発明の塞栓法で使用される組成物中に組み込むことができる負荷可能な薬学的に活性な化合物クラスには、以下が含まれるが、これらに限定されない：抗エイズ物質、抗癌物質、抗生物質、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、抗ウイルス物質、酵素インヒビター、神経毒、オピオイド、睡眠薬、抗ヒスタミン薬、潤滑剤、精神安定薬、抗痙攣薬、筋弛緩剤および抗パーキンソン病物質、鎮痙薬および筋収縮剤、縮瞳薬および抗コリン薬、抗緑内障化合物、抗寄生虫および／または抗原虫化合物、降圧薬、鎮痛薬、解熱薬および抗炎症薬（ＮＳＡＩＤなど）、局所麻酔薬、眼科用薬剤（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｓ）、プロスタグランジン、抗うつ薬、抗精神病物質、制吐薬、造影剤、特異的ターゲティング薬、神経伝達物質、タンパク質、細胞応答修飾因子、およびワクチン。
【００６０】
本発明の塞栓法で使用される組成物への組み込みに特に適切と考えられる例示的製剤は、以下が含まれるが、これらに限定されない：イミダゾール（ｉｍｉｄｉｚｏｌｅｓ）（ミコナゾール、エコナゾール、テルコナゾール、サペルコナゾール（ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、イトラコナゾール、メトロニダゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、およびクロトリマゾールなど）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）およびそのアナログ、ノノキシノール９、ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、天然または合成プロゲストリン（ｐｒｏｇｅｓｔｒｉｎ）（選択されたプロゲステロン、１７−ヒドロキシプロゲステロン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｔｅｒｏｎｅ）誘導体（酢酸メドロキシプロゲステロンなど）および１９−ノルテストステロンアナログ（ノルエチンドロンなど）、天然または合成エストロゲン、結合型エストロゲン、エストラジオール、エストロピペート（ｅｓｔｒｏｐｉｐａｔｅ）、およびエチニルエストラジオールなど）、ビスホスホネート（エチドロネート、アレンドロネート、チルドロネート、レセドロネート（ｒｅｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート、およびパミドロネートが含まれる）、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、炭酸脱水酵素インヒビター（フェルバメートおよびドルゾラミドなど）、肥満細胞安定剤（クセステルベルグステロール（ｘｅｓｔｅｒｂｅｒｇｓｔｅｒｏｌ）−Ａ、ロドキサミド（ｌｏｄｏｘａｍｉｎｅ）、およびクロモリンなど）、プロスタグランジンインヒビター（ジクロフェナクおよびケトロラックなど）、ステロイド（プレドニゾロン、デキサメサゾン、フルロメチロン（ｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌｏｎｅ）、リメキソロン、およびロテペドノール（ｌｏｔｅｐｅｄｎｏｌ）、抗ヒスタミン薬（アンタゾリン、フェニラミン、およびヒスチミナーゼ（ｈｉｓｔｉｍｉｎａｓｅ））、硝酸ピロカルピン、β遮断薬（レボブノロールおよびマレイン酸チモロール）。当業者に理解されるように、２つまたはそれ以上の製剤を、特定の目的のために合わせることができる。有効性分の必要量を、１つの実験によって決定することができる。
【００６１】
例示のみを目的として、任意の数の抗生物質および抗微生物薬を、本発明の方法で使用したポリマー中に含めることができる。本発明の塞栓法で使用した組成物への封入に好ましい抗微生物薬には、ラクタム薬、キノロン薬、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、トリクロサン、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタンブトール、イセチオン酸ヘキサミジン、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン（ｌｉｎｅｏｍｙｃｉｎ）、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾール、およびアマンファジン（ａｍａｎｆａｄｉｎｅ）の塩などが含まれる。
【００６２】
例示のみを目的として、抗炎症薬の場合、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（プロピオン酸誘導体、酢酸、フェナム酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、オキシカム（アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルポルフェン（ｃａｒｐｏｒｆｅｎ）、およびブクロキシン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）などが含まれるが、これらに限定されない））を、本発明の塞栓法で使用される組成物中に組み込むことができる。
【００６３】
（塞栓キット）
本発明の方法を、塞栓キットを使用して実施することもできる。このようなキットは、滅菌形態の金属標識ミクロスフェアを含むことができ、許容可能な再構成液を含む滅菌容器を含むことができる。適切な再構成液は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ−Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙに開示されている。このようなキットは、必要に応じて、他の従来のキットの構成要素（例えば、１つまたは複数のキャリア、１つまたは複数の混合用のさらなるバイアルなど）も含むことができる。塞栓組成物およびキャリアの量、これらの成分の混合のためのガイドライン、および投与プロトコールが示されている説明書（添付文書またはラベルのいずれか）もキット中に含むことができる。キット中に含まれる容器および任意の材料の滅菌ならびに塞栓組成物の凍結乾燥（フリーズドライともいう）を、当業者に公知の従来の滅菌および凍結乾燥法を使用して行うことができる。
【００６４】
塞栓キットで有用な凍結乾燥助剤には、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、Ｆｉｃｏｌｌ、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれるが、これらに限定されない。塞栓キットで有用な滅菌助剤には、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、ゲンチジン酸、およびイノシトールが含まれるが、これらに限定されない。塞栓キットで有用な静菌剤には、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、およびメチル、プロピル、またはブチルパラベンが含まれるが、これらに限定されない。塞栓キット中の成分は、１つを超える機能を果たすこともできる。還元剤は安定化助剤としての機能を果たすこともでき、緩衝液は伝達リガンド（ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｌｉｇａｎｄ）としての役割も果たすことができ、凍結乾燥助剤は伝達リガンド、補助的リガンド、または共リガンド（ｃｏ−ｌｉｇａｎｄ）としての機能を果たすこともできる。
【００６５】
塞栓キットの各成分の絶対量および相対量を、いくつかの場合に成分に特異的であり、別の場合に別の成分の量または選択的成分の存在および量に依存する種々の検討事項によって決定する。一般に、所望の処方効果が得られる最少量の各成分を使用する。望ましい処方の効果は、塞栓キットの末端利用者が、被験体に悪影響を与えることなく高い精度で本発明の塞栓方法を実施することできることである。
【００６６】
塞栓キットはまた、末端使用者が実施するための書面での説明書を含む。これらの説明書を、１つまたは複数のバイアルまたは輸送のためにバイアルを梱包した容器に添付するか、添付文書と呼ばれる個別の封入物（ｉｎｓｅｒｔ）であり得る。
放射性核種ミクロスフェアの選択した臨床的用
上記で考察するように、塞栓を、典型的には、塞栓剤を血管または動脈に送達させるためのガイダンスおよびモニタリング（例えば、蛍光透視鏡またはＸ線ガイダンス）を使用した血管造影技術を使用して行う。さらに、手順を容易にするために、血管拡張剤（例えば、アデノシン）を、投与前、同時、または投与後に患者に投与することができる。
【００６７】
重要には、その後の説明の一部が塞栓の特定の臨床適用に関する文書を含んでいる一方で、全ての塞栓プロセス型が、本発明の方法の意図の範囲内であると見なされる。詳細には、医学または塞栓分野の当業者は、どのようにして所望の身体の血管部位への送達機構の誘導および一定量のミクロスフェアの前記部位への送達によって本明細書中に記載のヒドロゲルのミクロスフェアを種々の塞栓プロセスで使用し、それにより、１つまたは複数の所望の血管を拘束、閉塞、充填、または栓塞し、血管を介した血流を減少または停止させることができるのかということを理解および認識する。任意の特定の塞栓プロセスへのプロセスの適用を考慮、制御、または調整することができる要因には、ミクロスフェア組成物の選択（例えば、放射性不透過性粒子基材の画像化、追跡、および検出を説明するため）、身体部位への微粒子の送達量、送達方法（使用する特定の装置（例えば、カテーテル）ならびに所望の身体部位でのカテーテルの分注末端を配置するために使用した方法および経路が含まれる）が含まれる。これらの要因のそれぞれは当業者によって認識され、容易に対処され無数の塞栓プロセスの記述された方法に適応することができる。
【００６８】
（Ａ．頭頸部障害）
頭頸部では、塞栓療法は、ほとんどの場合、鼻出血および外傷性出血のために行われる。耳鼻咽喉科医は、解剖学および臨床学に基づいて、前部および後部の鼻出血を区別する。鼻出血は、多数の原因（環境要因（温度および湿度など）、感染、アレルギー、外傷、腫瘍、および化学性刺激物が含まれる）に起因する。外科的結紮を超える塞栓の利点は、より小さな側枝のより選択的な閉鎖である。出血側枝のみの塞栓により、正常な血流の残りの内部上顎への分布が保持される。塞栓の合併症には、意図する塞栓領域の外側への塞栓材料の逆流が含まれ、これにより、最悪の場合、脳卒中または盲目になる可能性がある。塞栓は、動脈結紮よりも有効であることが証明されている。塞栓による軽い合併症の確率はより高いにもかかわらず、重症の合併症の比率の相違は認められなかった。外傷性出血について、塞栓技術は、鼻出血の技術と同一である。頭頸部中の動脈のサイズにより、マイクロカテーテルがしばしば必要である。
【００６９】
（Ｂ．胸部障害）
胸部では、出血に関する塞栓についての２つの主な指標は以下のとおりである：（１）肺動静脈奇形（ＰＡＶＭ）、および（２）喀血。ＰＡＶＭは、通常、先天的病変であるが、術後または外傷後に起こり得る。先天的形態は、通常、遺伝性出血性毛細管拡張症（ランデュ−オスラー−ウェバー症候群とも呼ばれる）に関連する。この容態に対する遺伝性素因が存在する。ＰＡＶＭが単一または複数存在する可能性があり、十分に巨大である場合、生理学的な右左心短絡が生じ得る。短絡の臨床症状には、チアノーゼおよび赤血球増加症が含まれる。脳卒中および脳膿瘍は、奇異塞栓症に起因し得る。ＰＡＶＭはまた、出血し、喀血し得る。
【００７０】
ＰＡＶＭの治療選択肢には、手術および経カテーテル療法が含まれる。治療目的は、右左短絡に関連する呼吸困難および疲労の症状を緩和することである。さらに、患者が奇異塞栓症を罹患している場合、治療によってさらなる発作が防止される。手順の浸潤性が低く、且つ技術上の優れた成功率の結果として、塞栓は、現在、ＰＡＶＭ（単一または複数）に最適な治療法と見なされる。塞栓療法は、ＰＡＶＭに明らかに最適な治療法である。
【００７１】
大量に喀血した（２４時間以内に５５０ｃｍ３の喀血と定義する）患者に気管支動脈の塞栓を行う。病因は、さまざまであり、気管支拡張症、嚢胞性線維症、腫瘍、サルコイドーシス、結核、および他の感染症が含まれる。非処置の大量の喀血は、死亡率が高い。死亡原因のほとんどは、放血よりもむしろ窒息である。大量喀血のための医学的および外科的処置は、通常、無効であり、死亡率は、３５〜１００％の範囲である。塞栓の初期成功率は９５％であり、外科的切除よりも罹患率および死亡率が低い。したがって、経カテーテル塞栓は、大量喀血の最適な治療法となっている。外科的切除は、現在、塞栓が失敗した場合または複数回の塞栓後に大量の喀血を繰り返す場合の備えとなっている。
【００７２】
（Ｃ．腹部および骨盤障害）
腹部および骨盤の塞栓には多数の適応症が存在する。出血の塞栓のために、最も一般的な適応症は、急性ＧＩ出血である。固形臓器（通常、肝臓および脾臓）損傷を、塞栓によって容易に処置することができる。産婦人科関連の出血および骨盤輪骨折などの他の適応症が存在する。
【００７３】
一旦出血の供給源が同定されると、適切な塞栓手順を計画することができる。塞栓技術は、上部ＧＩ出血と下部ＧＩ出血で異なる。ＵＧＩ管での血管供給は豊富に側枝形成し、下にある器官を梗塞するリスクを負わずに比較的非選択的に塞栓を行うことができる。逆に、ＬＧＩ管は側枝供給が少なく、より選択的な塞栓が必要である。
【００７４】
ＧＩ管の外側では、腹部で塞栓を行う場合、器官特異的に考慮する。例えば、肝臓は、二重血液供給系を有し、全供給の７５％が門脈からの供給であり、２５％が肝臓動脈からの供給である。肝臓動脈は、常に、門脈と比較したより高い血圧による外傷に起因する出血に関与する。したがって、肝臓内の肝臓動脈で全塞栓を行うが、門脈中では行わない。二重血液供給のために、壊死のリスクを負わずに肝臓動脈の巨大な側枝を梗塞することができる。
【００７５】
対照的に、脾臓の塞栓を、できるだけ遠位で行うべきである。脾臓動脈の狭窄により、脾臓が壊死し、塞栓後に脾膿瘍を引き起こす可能性がある。全脾臓動脈の狭窄が外傷性出血を意図する場合、塞栓の代わりに脾臓を全摘するか、塞栓後に脾臓を全摘すべきである。
【００７６】
腹部および骨盤の出血塞栓のためのさらなる適応症には、分娩後、帝王切開後、および術後の出血が含まれる。分娩後出血についての鑑別診断には、膣壁の裂傷、異常胎盤形成、残存胎児（ｒｅｔａｉｎｅｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  ｃｏｎｃｅｐｔｉｏｎ）、および子宮破裂が含まれる。分娩後出血治療の保存的基準には、膣の填塞、残存胎児を除去するための子宮内容除去、ＩＶおよび筋肉内への投薬（例えば、オキシトシン、プロスタグランジン）、および子宮マッサージが含まれる。保存的手方法が失敗した場合、塞栓は、骨盤出血を制御し、手術のリスクを回避し、受胎能力を保存し、入院期間を短縮するための安全且つ有効な手順である。
【００７７】
最後に、内腸骨動脈の塞栓は、血行動態が不安定な骨盤骨折患者で有益である。外傷のためのプロトコールは、最初に関連する軟組織損傷の治療およびその後の胎盤輪の安定化を含む。持続的に血行動態が不安定な患者は、塞栓の候補である。他の臨床目的と同様に、血液造影法を使用して、出血源を同定し、選択的塞栓を行う。
【００７８】
（Ｄ．癌）
介入Ｘ線技師の技術が高まると、選択的放射性核種療法への関心が高まる。多種の放射性標識粒子および放射性核種を、種々の器官の腫瘍（肝臓、肺、舌、脾臓、および四肢の軟組織が含まれる）の局所治療について試験した。この治療目的は、できるだけ周辺組織の損傷を小さく抑えながら腫瘍に高線量を送達させるのに適切な放射性（高エネルギーβ放射体）粒子の超選択的適用である。これらの新規の治療方法は、特に、予後が不良であり、且つ他の適切な治療が存在しない癌（肝臓の原発性および転移性悪性腫瘍など）に有望である。
【００７９】
原発性および転移性腫瘍患者を、カテーテルを介した放射塞栓またはニードルを使用した腫瘍へのビーズの直接注入によって処置した（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．１９９０，１８，６１９；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９６，３７，９５８）。ほとんどの研究は、カテーテルを介した患者へのミクロスフェアの投与を記載しており、それにより、チップを肝臓動脈に配置した。スフェアは、最終的に、肝臓および腫瘍の微小血管系に留まり、放射性同位体が完全に崩壊するまで残存する。９９ｍＴｃ標識巨大凝集アルブミンの注入後に肺短絡および腫瘍と正常な肝臓組織の比を決定し、その後にミクロスフェアを患者に投与した（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｒａｄ．１９９７，７０，８２３）。腫瘍と正常な肝臓の比は約３〜５であった（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，５，３０２４ｓ）。いくつかの研究では、肝臓内の血流は、血管収縮薬のボーラス注入によって一過性に腫瘍に方向を変え、スフェアは塞栓を起こし動脈の循環に入り込んだ。外部ビーム放射によって３０〜３５Ｇｙ超の線量で肝炎を照射する一方で、内部放射性核種療法を使用して、肝臓は８０〜１５０Ｇｙまで耐えることができる（Ａｍ．Ｊ．Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ．Ｒａｄｉｕｍ  Ｔｈｅｒ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９６５，９３，２００）。延命、鎮痛、腫瘍応答、および総合的な臨床的改善が、頻繁に報告されている。
【００８０】
１００〜４５０μｍのエチルセルロースミクロスフェアでの化学塞栓を、上顎骨の治療で使用した。頭頸部癌の治療における動脈内放射性同位体療法の役割は、ｖａｎ  Ｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．１９９９，３３，１７５）での研究においてウサギで開始されたばかりである。切除不可能な頭頸部癌の治療のためのミクロスフェアの最適なサイズは依然として確立されていない。頭頸部癌治療におけるいくつかの塞栓は、１００〜４５０ｐｍの粒子を使用して行われた（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｍｅｄ．１９９８，１６，１５７）。
【００８１】
９０Ｙミクロスフェアを脾臓内に動脈内投与した（Ｃａｎｃｅｒ  １９７２，３１，９０）。９人のリンパ肉腫患者のうち、５人が脾臓照射後に臨床応答を示さなかった。衰弱、急速な疲労、および食欲不振を訴えた１人の患者について、肝臓照射後に全ての症状が緩和した。
【００８２】
（Ｅ．関節炎治療における放射性滑膜切除術）
関節リウマチの現在の医学的管理は、患者の教育、適切な休憩および理学療法、ならびに痛みおよび炎症を緩和するための抗炎症薬の使用を含む（Ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９８５，ｐ．９７９）。これらの様式に応答しない患者は、ヒドロキシクロロキノンなどの抗マラリア薬（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９８３，７５，４６）、寛解誘導薬（金塩（Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．１９６１，２０，３１５）、ペニシラミン（Ｌａｎｃｅｔ  １９７３，１，２７５）、またはアザチオプリン（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９７８，２１，５３９）が含まれる）を使用した治療法が必要であり得る。これらの薬物の有効性にもかかわらず、患者の応答は様々であり、治療を３ヶ月〜６ヶ月延長するまで改善を認めることができなかった。少数の関節が膨潤し、痛みがあるままであり、患者の経過を妨害する場合、全身治療に付随して、副腎皮質ステロイドの動脈内点滴注入を行うことができる。しかし、この局所治療薬は無効であり得るか、数日しか持続できない（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，ｓｕｐｒａ，ｐ  ５４６）。
【００８３】
関節リウマチ患者を助けるために、いくつかの異なる方法で手術を使用することができる。手術によって痛みの緩和に役立てることができ、奇形および機能喪失をさらに防止することができるか、これらの問題を少なくとも緩和するか、破壊が起こった場合、再構築手順によって身体部分および四肢の機能を取り戻すことができる（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，ｓｕｐｒａ，ｐ．１７８７）。
【００８４】
リウマトイド患者に対して行ったほとんどの操作によって痛みが緩和する。関節癒合、総関節置換術、および滑膜切除は、有意に痛みを軽減させる手順の例である。Ｃｏｎａｔｙ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９７３，５５（Ａ），３０１）は、関節リウマチでは、全関節形成術を除き、滑膜切除が関節の運動を保存するための最も首尾のよい手順であると記述べている。したがって、この手順は予防的である。そうであっても、最終的に滑膜が再生し、過程が持続される（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９７３，５５（Ａ），２８７）。全関節手術により、任意または全ての上記能力障害が緩和するが、担当医が考慮すべき他の問題も付随して起こる。これらのうちのいくつかを以下に示す：１）費用、２）感染症のリスク、３）移植片が緩んで痛みがで得るという事実、および４）非日常的使用によって移植片が破壊し得るという事実。
【００８５】
化学的および放射性同位体による滑膜切除（滑膜浄化術）は、外科的療法に代わる有効な代替法である。滑膜浄化術の利点を以下に示す：１）その用途で使用される簡潔な技術、２）入院日数を減少させるか、入院の必要がないこと、３）低価格、４）患者の初期且つより容易な動員、および５）滑膜浄化術で効果がない場合に外科的滑膜切除術を代替治療法として残しておけること。
【００８６】
一般に、放射性同位体による滑膜浄化術の結果は、化学的滑膜切除術よりも優れているようである（Ｒｅｖ．Ｒｈｕｍ．１９７３，４０，２５５；Ａｃｔａ  Ｒｈｅｕｍ．Ｓｃａｎｄ．１９７０，１６，２７１；Ｒｅｖ．Ｒｈｕｍ．１９７３，４０，２０５）。使用される放射性物質には、金−１９８、クエン酸イットリウム−９０、イットリウム−９０樹脂、レニウム−１８６、エルビウム−１６９、イットリウム−９０水酸化第二鉄、ラジウム−２２４、およびリン−３２リン酸クロムが含まれる。
【００８７】
異なるサイズの関節（指の関節および膝関節など）中の異なる深さの罹患滑膜の処置には、異なる平均β範囲の同位体が必要である。重層された正常組織を有意に壊死させることなく十分に有効な深さで「死滅」を達成することが重要である。
【００８８】
Ｓｌｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，１９８６，２９，１５３）は、ジスプロシウム−１６５と組み合わせた金属水酸化第２鉄（ＦＨＭＡ）の巨大凝集物を使用した。この化合物には、局所リンパ節および他の組織にいくらか漏出する問題が存在する。また、ジスプロシウム−１６５の半減期は２．３時間であり、患者が原子炉付近にいる必要があり、この放射性同位体の使用は著しく制限される。これらの欠点があるとしても、臨床結果は注目に値し、ジスプロシウム−１６５−ＦＨＭＡの治療をうけた膝の慢性滑膜炎患者の８０％が１年で改善され、Ｘ線写真で病期Ｉに変化した患者のほぼ９０％が、優れた結果、良好な結果、または有望な結果が得られた（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９８４，１８２，３７）。これらの結果および他の結果（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９８５，１０，４４６；Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．１９８４，４３，６２０；Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  １９８３，４２，１３２；Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｃｏｌｌｏｉｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａ−Ａｒｔｉｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ，Ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｒｕｎｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｔｔｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８，ｐ．１４７；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９８５，１０，４４１）は、照射滑膜浄化術は炎症性滑膜炎の治療で役割を果たすことを示す。
【００８９】
いくつかの従来のミクロスフェアは、組み込まれる放射性核種の物理的半減期が比較的長いという理由で、照射滑膜切除術での使用に適切ではないかもしれない。したがって、関節炎の関節の放射滑膜切除術のための改良されたミクロスフェアおよび方法が必要とされ続けている。
【００９０】
（Ｆ．血友病患者の放射性滑膜切除術）
滑膜浄化術（医学的滑膜切除術）の適応症は、慢性血友病性滑膜炎であり、これは、関節血症を再発し、血液学的治療に不応答である。滑膜浄化術は、滑膜肥大度を減少させて関節血症の数および頻度を減少させるための一定の材料の関節内注射である。以下の２つの基本的な滑膜浄化術型が存在する：化学的滑膜浄化術および放射滑膜浄化術。平均して、手順の効率は７６〜８０％であり、任意の年齢で実施することができる。手順は、長期間に関節内血液が生成する傾向がある軟骨の損傷を示す。放射性材料（イットリウム−９０およびリン−３２）を使用する場合、滑膜浄化術を３ヶ月毎に３回まで繰り返すことができ、リファンピシンを使用する場合（化学的滑膜切除術）、毎週１０〜１５回使用する。世界中で照射滑膜切除術が使用されるようになってから３０年になるが、放射性材料に関する損傷は報告されていない。放射性材料を利用することができる場合、放射滑膜切除術は、現在、好ましい手順である（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ  ２００１，７，６）。
定義
便宜上、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用した一定の用語を、以下に集めている。
【００９１】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、１つまたは１つを超える（すなわち、少なくとも１つ）の文法上の冠詞の対象をいうために本明細書中で使用する。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの元素または１つを超える元素を意味する。
【００９２】
本発明で使用される、用語「金属」は、金属特性を有する元素（メタロイドが含まれる）をいう。
【００９３】
本発明で使用される、用語「放射性核種」は、放射性同位体または元素をいう。
【００９４】
本出願（特許請求の範囲および図面を含む）を通して、例えば、「第１の放射性同位体」および「第２の放射性同位体」という言及は、問題の放射性同位体について個別の同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を確立することのみを目的として使用する。詳細には、本文脈中での用語「第１」および「第２」の使用は、それ自体は、放射性同位体を、例えば、ミクロスフェアに組み込んだか組み込む順番に関して何も意図していない。
【００９５】
本発明で使用される、用語「生体分布」は、生物学的実体（ｅｎｔｉｔｙ）中の所与の粒子の位置をいう。
【００９６】
本発明で使用される、用語「ミクロスフェア」は、実質的に球体であり、直径が１ｍｍ未満の物体をいう。
【００９７】
本発明で使用される、用語「使用期間」は、ミクロスフェアが患者または被験体に移植される期間をいう。
【００９８】
本発明で使用される、用語「〜と会合する」は、任意の型の２つまたはそれを超える物質が物理的に接触した状態を意味する。例えば、ポリマー材料が、金属粒子または金属化合物粒子「と会合している」場合、金属粒子は、任意の物理的または化学的相互作用（共有結合、イオン結合、またはファンデルワールス結合、または含浸、挿入、または吸収など）によって、ポリマー材料の表面上、材料内、または材料が多孔質である場合、材料の間隙内に沈着することができる。本発明によれば、ポリマー材料が金属粒子または金属化合物粒子と会合する場合、金属粒子または金属化合物粒子で「標識」される。
【００９９】
本発明で使用される、用語「移植片」は、哺乳動物の組織内に少なくとも一部が配置している包埋されている物質を意味する。「移植可能な」物質は、あらゆる手段によっても組織内に配置または包埋することができる。例えば、本発明の意味の範囲内で、伝統的な人工器具片は移植片である。哺乳動物の皮膚組織内に配置されるミクロスフェアなどの物質も移植片である。
【０１００】
本発明で使用される、用語「塞栓」は、血管の閉塞または遮断（ｂｌｏｃｋａｇｅ）を意味する。生理学的条件の結果としての血餅もしくは栓子（ｅｍｂｏｌｕｓ）または塞栓材料の人為的作用によって閉塞または遮断が起こり得る。これに関して、本発明によれば、塞栓は移植片とは異なる。
【０１０１】
本明細書中で使用される、用語「ポリマー」は、２つまたはそれを超えるオリゴマー単位の化学結合によって形成された分子を意味する。化学単位は、通常、共有結合によって相互に結合している。ポリマー中での２つまたはそれを超える組み合わせ単位が全て同一であってよく、この場合、ポリマーを、ホモポリマーという。単位が異なっていてもよく、したがって、このポリマーは異なる単位の組み合わせである。これらのポリマーを、コポリマーという。
【０１０２】
本発明で使用される、用語「ヒドロゲル」は、少なくとも５０重量％の水を含むポリマー組成物をいい、広範な種々のポリマー組成物および多孔質構造を含むことができる。
【０１０３】
用語「造影剤」は、例えば、ラジオグラフィまたは蛍光顕微鏡法によって材料をモニタリングおよび検出する方法によって哺乳動物被験体への注入中にモニタリングすることができる材料をいう。造影剤の例は、放射線不透過物質である。放射線不透過物質を含む造影剤は、水溶性であっても水不溶性であってもよい。水溶性放射線不透過物質の例には、メトリザミド、イオパミドール、イオタラメートナトリウム、ヨーダミドナトリウム、およびメグルミンが含まれる。水不溶性放射線不透過物質の例には、金属および金属酸化物（金、チタン、銀、ステンレススチール、これらの酸化物、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウムなど）が含まれる。
【０１０４】
本発明で使用される、用語「注射可能な」は、ニードル、カテーテル、または他の類似の方法によって体内に投与、送達、または運搬することができることを意味する。
【０１０５】
本発明で使用される、用語「微粒子」は、本体を種々のサイズにしたポリマーまたはポリマーの組み合わせを意味する。微粒子は、任意の形状であってよいが、しばしば実質的に球形であり、この場合、微粒子を、「ミクロスフェア」または「マイクロビーズ」をいう。
【０１０６】
本明細書中で使用される、「ジルコニア」は、酸化ジルコニウム、ジルコニウム金属水酸化物、ジルコニウムの他の水和形態、および任意のこれらの混合物を意味する。「ジルコニア」は、本発明において、ジルコニウムに由来し得る酢酸ジルコニウムも含むことができる。
【０１０７】
本発明の目的のために、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７（内表紙）の元素周期表にしたがって化学元素を同定する。
本発明のミクロスフェア
本発明の１つの局面は、複数の懸垂部分を含み、任意選択的に、不溶性遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせ、および第１の放射性同位体を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアに関する。
【０１０８】
一定の実施形態では、本発明は、第２の放射性同位体をさらに含み、ここで、第１の放射性同位体の原子番号が第２の放射性同位体の原子番号と同一ではない、ミクロスフェアに関する。
【０１０９】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、アクリル、ビニル、アセタール、アリル、セルロシクス（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ）、メタクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリホスフェート、ポリウレタン、シリコーン、スチレニクス（ｓｔｙｒｅｎｉｃｓ）、およびポリサッカリドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含む、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１１０】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン（ｇｅｌｌａｎ）、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含む、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１１１】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含む、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１１２】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含む、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１１３】
一定の実施形態では、本発明は、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ホスフェート、ビスホスホン酸、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅｓ）、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択される、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１１４】
一定の実施形態では、本発明は、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択される、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１１５】
一定の実施形態では、本発明は、懸垂部分がホスホン酸である、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１１６】
一定の実施形態では、本発明は、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含む、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１１７】
一定の実施形態では、本発明は、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、チタン、またはハフニウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含む、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１１８】
一定の実施形態では、本発明は、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、もしくは水酸化物、またはこれらの組み合わせを含む、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１１９】
一定の実施形態では、本発明は、第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１２０】
一定の実施形態では、本発明は、第１の放射性同位体が、３２Ｐ、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１２１】
一定の実施形態では、本発明は、第１の放射性同位体が、３２Ｐである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１２２】
一定の実施形態では、本発明は、第２の放射性同位体が、Ｔｃ−９９ｍ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１２３】
一定の実施形態では、本発明は、第２の放射性同位体が１１１Ｉｎである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１２４】
一定の実施形態では、本発明は、第１の放射性同位体が、３２Ｐ、９０Ｙ、１４０Ｌａ、または１６９Ｙｂであり、第２の放射性同位体が、テクネチウム−９９ｍ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１２５】
一定の実施形態では、本発明は、第１の放射性同位体が３２Ｐであり、第２の放射性同位体が１１１Ｉｎである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１２６】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択される、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１２７】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択される、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１２８】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、懸垂部分がホスホン酸である、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１２９】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択され、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含む、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１３０】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択され、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、チタン、またはハフニウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせを含む、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１３１】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、懸垂部分がホスホン酸であり、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含む、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１３２】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択され、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含み、第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１３３】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択され、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、チタン、またはハフニウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含み、第１の放射性同位体が、３２Ｐ、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１３４】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、懸垂部分がホスホン酸であり、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含み、第１の放射性同位体が、３２Ｐである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１３５】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択され、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含み、第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、第２の放射性同位体が、テクネチウム−９９ｍ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１３６】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択され、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、チタン、またはハフニウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせを含み、第１の放射性同位体が、３２Ｐ、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、第２の放射性同位体が、テクネチウム−９９ｍ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１３７】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、懸垂部分がホスホン酸であり、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含み、第１の放射性同位体が、３２Ｐであり、第２の放射性同位体が、テクネチウム−９９ｍ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１３８】
一定の実施形態では、本発明は、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含み、懸垂部分がホスホン酸であり、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、カルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含み、第１の放射性同位体が３２Ｐであり、第２の放射性同位体が１１１Ｉｎである、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。一定の実施形態では、本発明は、使用時の第２の放射性同位体の第１の放射性同位体に対する放射活性比が約１：１０〜約１：１０７の範囲である、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１３９】
一定の実施形態では、本発明は、使用時の第２の放射性同位体の第１の放射性同位体に対する放射活性比が約１：１０２〜１：１０６の範囲である、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１４０】
一定の実施形態では、本発明は、使用時の第２の放射性同位体の第１の放射性同位体に対する放射活性比が約１：１０４〜１：１０５の範囲である、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１４１】
一定の実施形態では、本発明は、使用時の第２の放射性同位体の第１の放射性同位体に対する放射活性比が約１：１０〜１：１０３の範囲である、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１４２】
一定の実施形態では、本発明は、第１の放射性同位体が約３％を超える範囲でミクロスフェアから浸出せず、第２の放射性同位体が約３％を超える範囲でミクロスフェアから浸出しない、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１４３】
一定の実施形態では、本発明は、第１の放射性同位体が約１％を超える範囲でミクロスフェアから浸出せず、第２の放射性同位体が約１％を超える範囲でミクロスフェアから浸出しない、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１４４】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアが生物活性成分をさらに含む、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１４５】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアが造影剤をさらに含む、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１４６】
一定の実施形態では、本発明は、造影剤が、放射線不透過物質、常磁性物質、重原子、遷移金属、ランタニド、アクチニド、および色素からなる群から選択される、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１４７】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアの直径が、約１〜２０００μｍの範囲である、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１４８】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアの直径が、約１〜１０００μｍの範囲である、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１４９】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアの直径が、約１〜５００μｍの範囲である、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１５０】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアの直径が、約１〜１００μｍの範囲である、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
【０１５１】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアの直径が、約１０〜４０μｍの範囲である、上記ミクロスフェアおよび付随の定義に関する。
本発明の方法
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１５２】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１５３】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１５４】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属またはこれらの組み合わせを含むことと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１５５】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１５６】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４金属、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属またはこれらの組み合わせを含むことと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１５７】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１５８】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択されることと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、または水酸化物に変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１５９】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、チタン、またはハフニウムの金属またはこれらの組み合わせを含むことと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１６０】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、３２Ｐ、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１８Ｆ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１６１】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択されることと、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４金属、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、チタン、またはハフニウムの金属またはこれらの組み合わせを含むことと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、３２Ｐ、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１８Ｆ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１６２】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１６３】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、懸垂部分がホスホン酸であることと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１６４】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属がジルコニウムであることと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１６５】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が３２Ｐであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１６６】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、懸垂部分がホスホン酸であることと、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属がジルコニウムであることと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が３２Ｐであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１６７】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１６８】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１６９】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、もしくは水酸化物、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１７０】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属酸化物、ポリオキソメタレート、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせを含むことと、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１７１】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１７２】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１７３】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、懸垂部分がホスホン酸であることと、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１７４】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、もしくは水酸化物、またはこれらの組み合わせを含むことと、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１７５】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、３２Ｐであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１７６】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを、複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアと組み合わせ、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、懸垂部分がホスホン酸であることと、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウムの酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、もしくはカルボキシレート、またはこれらの組み合わせを含むことと、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、３２Ｐであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１７７】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１７８】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、または水酸化物に変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１７９】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ホスフェート、ビスホスホン酸、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１８０】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせが、ジルコニウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、チタン、アルミニウム、ケイ素、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ビスマス、タングステン、タンタル、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、またはルテチウムの金属またはこれらの組み合わせを含むことと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１８１】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１８２】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１８３】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１８４】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属がジルコニウムであることと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１８５】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、３２Ｐであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１８６】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせの存在下で複数の懸垂部分を含むポリマーからミクロスフェアを形成し、それにより、ミクロスフェア−金属複合体を形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、懸垂部分がホスホン酸であることと、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属がジルコニウムであることと、
ミクロスフェア−金属複合体中の遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属、またはこれらの組み合わせをその酸化物、ポリオキソメタレート、水酸化物、アルコキシド、またはカルボキシレートに変換し、それにより、金属標識ミクロスフェアを形成する工程と、
金属標識ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、３２Ｐであり、それにより、放射性金属標識ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１８７】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを、治療部位で第１の放射性同位体と組み合わせる、上記方法および付随の定義に関する。
【０１８８】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを第２の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体の原子番号が第２の放射性同位体の原子番号と同一ではない、上記方法および付随の定義に関する。
【０１８９】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを、治療部位で第２の放射性同位体と組み合わせる、上記方法および付随の定義に関する。
【０１９０】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを、治療部位で第１の放射性同位体と組み合わせる、上記方法および付随の定義に関する。
【０１９１】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを第２の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体の原子番号が第２の放射性同位体の原子番号と同一ではない、上記方法および付随の定義に関する。
【０１９２】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを、治療部位で第２の放射性同位体と組み合わせる、上記方法および付随の定義に関する。
【０１９３】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを、カテーテルまたはシリンジを使用して投与する、上記方法および付随の定義に関する。
【０１９４】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアをカテーテルによって投与する、上記方法および付随の定義に関する。
【０１９５】
本発明の別の局面は、頭部障害、頸部障害、胸部障害、および腹部障害、骨盤障害、癌、慢性（ｃｒｏｎｉｃ）血友病性滑膜炎、または関節炎を罹患した哺乳動物の治療方法であって、放射性金属標識ミクロスフェアを投与する工程と、ここで、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、懸垂部分がホスホン酸であることと、遷移金属、ランタニドもしくは１３〜１４族金属がジルコニウムであることと、第１の放射性同位体が、３２Ｐであることと
を含む、方法に関する。
【０１９６】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを、癌、滑膜切除、または関節炎の治療で使用する、上記方法および付随の定義に関する。
【０１９７】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを、癌の治療で使用する、上記方法および付随の定義に関する。
【０１９８】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、
ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０１９９】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０２００】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、
ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０２０１】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、
ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０２０２】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、酸化デンプン、アルギネート、ゲラン、アラビアゴム、ガラクタン、アラビノガラクタン、キトサン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、アクリレート、メタクリレート、エチレングリコールメタクリレートホスフェート、ビニルホスホネート、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’メチレン−ビス−アクリルアミド、Ｎ’，Ｎ’ジアリル−酒石酸ジアミド、およびグリオキサール−ビス−アクリルアミドからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、ホスフェート、ポリホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、スルホン酸、スルフェート、カルボン酸、カルバミン酸、ヒドロキサム酸、アシルヒドラジド、チオール、アミン、シリケート、アルミネート、チタネート、ジルコネート、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、フラン、プリン、ピリミジン、およびヒドロキシキノリンからなる群から選択されることと、
ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０２０３】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、
ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０２０４】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択されることと、
ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０２０５】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、
ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０２０６】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、架橋ゼラチン、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド、およびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、懸垂部分が、独立して、ホスホン酸、ビスホスホン酸、スルホン酸、およびカルボン酸からなる群から選択されることと、
ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、９０Ｙ、１４０Ｌａ、１６９Ｙｂ、１１１Ｉｎ、または６７Ｇａであり、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０２０７】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、懸垂部分がホスホン酸であることと、
ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０２０８】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、
ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、または１６６Ｈｏであり、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０２０９】
本発明はまた、放射性ミクロスフェアの調製方法であって、
複数の懸垂部分を含む親水性ポリマーを含むミクロスフェアを形成する工程と、ここで、親水性ポリマーが、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドおよびビニルホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の重合モノマーを含むことと、懸垂部分がホスホン酸であることと、
ミクロスフェアを第１の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体が、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、または１６６Ｈｏであり、それにより、放射性ミクロスフェアを形成する工程と
を含む、方法に関する。
【０２１０】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを、治療部位で第１の放射性同位体と組み合わせる、上記方法および付随の定義に関する。
【０２１１】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを第２の放射性同位体と組み合わせ、ここで、第１の放射性同位体の原子番号が第２の放射性同位体の原子番号と同一ではない、上記方法および付随の定義に関する。
【０２１２】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを、治療部位で第２の放射性同位体と組み合わせる、上記方法および付随の定義に関する。
【０２１３】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを、カテーテルまたはシリンジを使用して投与する、上記方法および付随の定義に関する。
【０２１４】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアをカテーテルによって投与する、上記方法および付随の定義に関する。
【０２１５】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを、癌、滑膜切除、または関節炎の治療で使用する、上記方法および付随の定義に関する。
【０２１６】
一定の実施形態では、本発明は、ミクロスフェアを、癌の治療で使用する、上記方法および付随の定義に関する。
【実施例】
【０２１７】
本発明を、ここに、一般的に記載し、以下の実施例を参照して、本発明がより容易に理解される。実施例は、本発明の一定の局面および実施形態の例示のみを目的とし、本発明を制限することを意図しない。
【０２１８】
（実施例１）
０．２４ｇのソルビタンセスキオレエートの混合物を含む３５０ｍＬの鉱物油を、撹拌容器中で６０℃に加温した。２０ｇのブタゼラチンを６０℃で８０ｍＬの予めｐＨ５．５に調整した５０ｍＭ  ２−モルホリノエタンスルホネート（ＭＥＳ）緩衝液に溶解することによってゼラチン溶液を調製した。ゼラチン溶液を、加温し、撹拌しているオイルに添加し、混合物を、撹拌しながら４℃にゆっくり冷却し、いくらかの界面活性剤を含む冷水に注いだ。混合物を、４℃の冷蔵室一晩置いた。オイルを静かに流し、残存水溶液中のゼラチンミクロスフェアを、４℃の撹拌している容器に入れ、０．６ｇのＥＤＣを含む約１５ｍＬの５０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ５．５）で処理した。混合物を、４℃で一晩撹拌し、最後に、室温の水で数回洗浄した。
【０２１９】
約１０ｍＬのミクロスフェアを含む水（総体積約２０ｍＬ）のを、２０ｍＬの酢酸ジルコニウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号４１，３８０−１、入手時に使用、１５重量％Ｚｒ溶液）に添加した。ビーズは最初に浮遊性を示していたが、最終的に容器の底に沈んだ。さらに５ｍＬの酢酸ジルコニウム溶液を添加し、混合物を約１５分間静置した。最後の５ｍＬの酢酸ジルコニウム溶液を添加し、混合物を、約２時間静置した。上清を、ミクロスフェアから静かに流し、ミクロスフェアを、５０ｍＬの水で４回洗浄した。ミクロスフェアに約１００ｍＬの３％アンモニア水を添加し、混合物を、室温で一晩静置した。最後に、ミクロスフェアを、水で４回洗浄した。
【０２２０】
２ｍＬの水中に静置したミクロスフェア（総体積６ｍＬ）を、２．５ｇの３．０９％Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液で処理した。混合物を、室温で１時間穏やかに撹拌し、ミクロスフェアから上清を破棄した。ミクロスフェアを、水で５回洗浄し、洗浄水の総体積は約３０ｍＬであった。洗浄物を上清に添加し、ＭｇＮＨ４ＰＯ４・６Ｈ２Ｏの沈殿（標準的なリン酸塩分析手順）によってリン酸塩を測定した。濾過によって沈殿を単離できなかったが、少量の微粉化した懸濁沈殿物が濾過物中に認められた。これにより、ミクロスフェアは、最初の溶液中のほぼ全部のリン酸塩（約５０ｍｇのリン酸イオン（ＰＯ４として））を吸収することが証明された。
【０２２１】
（実施例２）
ゼラチンミクロスフェアを、実施例１と類似の様式で調製し、２ｍＬのミクロスフェアを、酢酸ジルコニウム溶液で２回処理した。ミクロスフェアを水で洗浄し、３％アンモニア水で約２時間処理した。ミクロスフェアを、水で数回洗浄した。１ｍＬのミクロスフェアを、５．２１ｇの５．６６％Ｎａ２ＨＰＯ４で処理し、１時間穏やかに撹拌した。上清を静かに流し、ビーズを、１０ｍＬの水で５回洗浄した。合わせた上清および洗浄物のリン酸塩分析により、１ｍＬのミクロスフェアによって２０％のリン酸塩（すなわち、３９ｍｇのＰＯ４）が吸収されることが示された。
【０２２２】
（実施例３）
懸濁重合法によるヒドロゲルミクロスフェアの調製
以下に記載の一般的手順にしたがって、ナトリウムアクリレート（ＮａＡ）、エチレングリコールメタクリレートホスフェート（ＥＧＭＰ）、ビニルホスホン酸（ＶＰｈ）、およびＮ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミド（トリスアクリル（ｔｒｉｓａｃｒｙｌ）、ＴＡ）のモノマーを以下の表にしたがって使用してミクロスフェアを調製した。
【０２２３】
【化２】
2008514597.tif 000003
オーバーヘッド撹拌器を備えた４ＬのＭｏｒｔｏｎ型反応容器に、３．２Ｌの鉱物油、２．４ｇのソルビタンセスキオレエート、および３．２ｍＬのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを充填し、溶液を、窒素雰囲気下で６０℃に加温した。約６５０ｍＬの水に１００ｇのモノマー（以下の表を参照のこと）および８．０ｇのＮ，Ｎ’−エチレンビスアクリルアミドを溶解した。単量体溶液中にＥＧＭＰまたはＶＰｈを含む調製物について、水酸化ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨ６に調整した。水を添加して８００ｍＬに調整し、混合物を６０℃に加温した。水溶液に１．１ｇの過硫酸アンモニウム水溶液１５ｍＬを添加した。混合物を短期間撹拌して均一にし、強く撹拌しながら加温したオイル溶液に添加した。混合物を、強く撹拌しながら窒素雰囲気下で６０℃に保持した。３〜５℃の穏やかな発熱反応によって重合が証明された。混合物を約１時間撹拌し、ミクロスフェアを、水洗浄の繰り返しによって単離して、オイルを除去した。ミクロスフェアと過剰な水との混合物に、０．９重量％の塩化ナトリウムを添加した。ミクロスフェアを、０．９％塩化ナトリウム溶液中で保存した。
【０２２４】
０．７５ｍＬ（溶液１）、７．５ｍＬ（溶液２）、または７５ｍＬ（溶液３）の酢酸ジルコニウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ製製品番号４１，３８０−１）を、７５０ｍＬの１０％酢酸水溶液に添加することによって酢酸ジルコニウムを調製した。１００ｍＬの各ミクロスフェアサンプルを、１００ｍＬの各酢酸ジルコニウム溶液で３時間処理し、水で４回洗浄し、１００ｍＬの３％アンモニア水で１時間処理し、最後に水で４回および０．９％塩化ナトリウムで４回洗浄した。
【０２２５】
調製で使用したモノマーの組成および酢酸ジルコニウム溶液によって最終生成物を同定した。最後の−０は、酢酸ジルコニウム溶液で処理されていないミクロスフェアを示す。例えば、ＥＧＭＰ−０は、１００．０ｇのＥＧＭＰから調製されているが、酢酸ジルコニウムで処理されていないミクロスフェア組成物を示し、ＥＧＭＰ／ＴＡ−３は、１０．８ｇのＥＧＭＰ、８９．２ｇのＴＡから調製され、酢酸ジルコニウム溶液３で処理されたミクロスフェア組成物を示す。
【０２２６】
（実施例４）
リン酸塩吸収
新たに０．９％塩化ナトリウム溶液で洗浄した約３ｍＬのミクロスフェアサンプル（実施例３）を、１５ｍＬ遠心管に添加し、１４０×ｇで５分間遠心分離した。チューブが最終体積が５．０ｍＬ（ミクロスフェア＋上清）で２．０ｍＬの圧縮されたミクロスフェアが含まれるように、ミクロスフェアおよび上清を除去した。チューブを震盪することによってミクロスフェアを再懸濁し、２５μｌの０．１８％Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液を添加して、算出濃度が６．０ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ（ｐｐｍ）（すなわち、３０μｇ）のＰＯ４２−を含む混合物を得た。全てのこのリン酸塩が３２Ｐから構成されている場合、放射能は約２．９キュリーであろう。チューブを、穏やかに１０分間回転し、５分間遠心分離した。リン酸塩分析のために上清のアリコートを取り出した。リンモリブデン酸形成に基づいた標準的光度測定法によってリン酸塩を測定した。結果は、ジルコニウムでのミクロスフェアの処理濃度が高いほど溶液からのリン酸塩吸収が高くなることを示す。最も高濃度のジルコニウム（実施例３の溶液３）を使用して調製したミクロスフェアは、本質的に全てのリン酸塩を吸収する。エントリー１５および１６は、溶液からリン酸塩を吸収させるためにミクロスフェアをジルコニウム処理することが必要であることを証明する。
【０２２７】
【化３】
2008514597.tif 000004
（実施例５）
イットリウムイオン、ランタンイオン、およびイッテルビウムイオンの吸収
実施例３由来のＥＧＭＰおよびＥＧＭＰ／ＴＡミクロスフェアのサンプルを、リン酸塩溶液の代わりに、ミクロスフェアを２５μｌの１０００ｐｐｍ認証標準金属イオン溶液で処理すること以外は実施例４に記載のように処理した。金属イオン濃度は、混合物中で５．０ｐｐｍと算出された。金属イオンは、イットリウム、ランタン、またはイッテルビウムであった。上清中の残存金属イオン濃度を、色素Ａｒｓｅｎａｚｏ−ＩＩＩとの複合体形成に基づいた標準的な光度測定法によって分析した。結果を以下の表にまとめた。エントリー９および１０の比較により、結果は、より少量のホスホン酸ビニルを使用して調製したミクロスフェアの有効な金属イオン吸収にはジルコニウム処理が必要であることを示す。他のミクロスフェアは、その調製で使用した酢酸ジルコニウム量と無関係に金属イオンを有効に吸収する。
【０２２８】
【化４】
2008514597.tif 000005
（実施例６）
ガリウムおよびインジウムイオンの吸収
２ｍＬのＥＧＭＰ−３ミクロスフェアを含む０．９％塩化ナトリウム水溶液のサンプル（混合物の体積は５ｍＬ）を、２５０μｌの１０００ｐｐｍ認証標準カリウム溶液で処理すること以外は、実施例５に記載のように調製した。Ａｒｓｅｎａｚｏ−ＩＩＩ法のガリウム感度が低いので、金属イオン濃度は実施例５と比較して高い。混合物中のガリウム濃度は、４８ｐｐｍと算出された。上清中のガリウム濃度は、Ａｒｓｅｎａｚｏ−ＩＩＩ複合体形成法による検出限度よりも低く、ほとんどのガリウムがミクロスフェアによって吸収されたことを示す。
【０２２９】
Ａｒｓｅｎａｚｏ−ＩＩＩ法は、インジウム分析に有用である。８−ヒドロキシキノリンによる沈殿に基づいた定性的方法を使用した。５０ｍｇの８−ヒドロキシキノリンを、２０ｍＬの１０％酢酸水溶液に溶解し、ｐＨ６．５になるまで４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり添加した。ＥＧＭＰ−３ミクロスフェアサンプル（２ｍＬミクロスフェアを含む０．９％塩化ナトリウム水溶液、総体積５ｍＬ）を、２５０μｌの１０００ｐｐｍ標準インジウム溶液で１５分間処理した。比較のために、２５０μｌの標準インジウム溶液を含む５ｍＬの０．９％塩化ナトリウム水溶液のブランク溶液を調製した。２ｍＬのミクロスフェア懸濁液由来の上清および２ｍＬの比較溶液を、それぞれ、個別の５ｍＬの８−ヒドロキシキノリン溶液に添加した。比較溶液で処理した８−ヒドロキシキノリン溶液は、直ちに視覚可能に懸濁する一方で、ミクロスフェア上清で処理したものは懸濁しなかった。この結果は、ミクロスフェアが４８ｐｐｍ溶液からインジウムを少なくとも部分的に吸収することを定性的に示している。
【０２３０】
（実施例７）
放射性同位体の吸収
２ｍＬの静置したミクロスフェアを含む０．９％塩化ナトリウム水溶液（総体積５ｍＬ）を、１ｍＬの既知の放射能（以下の表を参照のこと）を有する放射性同位体含有溶液で処理した。混合物を、１５分間おだやかに撹拌し、ミクロスフェアを０．９％塩化ナトリウム水溶液で数回洗浄した。次いで、ミクロスフェアの最終放射能を測定した。
【０２３１】
結果は、全てのミクロスフェア組成物が溶液から放射性金属イオンを有効に吸収することを示す。同位体Ｙ−９０およびＨｏ−１６６（β放射体）について、ミクロスフェアの放射能は、内部放射線療法のために現在使用されている放射能に匹敵する。Ｉｎ−１１１（γ放射体）について、吸収放射能は、γカメラによる画像診断法に十分である。したがって、これらの放射性ミクロスフェアは、核医学および画像診断に有用である。
【０２３２】
結果は、全てのジルコニウム含有ミクロスフェア組成物が治療有効量の放射性リン酸塩を有効に吸収するが、ジルコニウムを欠く組成物では吸収しないことも示す。したがって、患者を放射性リン酸塩で処置することが望ましい場合、ジルコニウム含有組成物が必要である。ミクロスフェアが放射性リン酸塩で標識されない場合、ジルコニウムは必要ない。
【０２３３】
【化５】
2008514597.tif 000006
（実施例８）
放射性同位体混合物の吸収
照射透過の深さが限られており、ほとんどの健康な組織がその悪影響から逃れられるので、β線放出同位体（Ｙ−９０または３２−Ｐなど）を含むミクロスフェアを使用した内部照射療法が有用である。他方では、これは、ミクロスフェアが罹患組織の内部またはごく近くに沈着することも必要である。したがって、ミクロスフェアを患者に送達させた後に正確な線量測定を行い、実際にミクロスフェアが罹患組織を死滅させるのに十分な様式で沈着するかどうかを決定することが望ましいであろう。致死放射線量が回避された罹患組織部分（「コールドスポット」）を検出し、再治療を指示することができるであろう。内部照射療法のために現在利用可能なミクロスフェアは、β線のみを放出するＹ−９０を含む。したがって、ミクロスフェアを、γカメラによって画像化することができず、患者を治療した後に正確に線量測定をすることが不可能である。本実施例は、本発明のミクロスフェアをβ線およびγ線放射する放射性同位体で同時に標識することができることを示す。β放射体（放射性リン酸塩またはＹ−９０）は、治療有用量で吸収され、γ放射体（インジウム−１１１）は、γカメラによって画像可能な量で吸収される。
【０２３４】
（実施例９）
Ｐ−３２およびＩｎ−１１１
２ｍＬの静置したＶＰｈ（１０）／ＴＡ−３ミクロスフェアを含む０．９％塩化ナトリウム水溶液（総体積５ｍＬ）を、約１００ｍＣｉの放射性リン酸塩を含む１ｍＬの水溶液で１５分間処理した。ミクロスフェアを、０．９％塩化ナトリウム水溶液で数回洗浄する。次いで、ミクロスフェアを、約１ｍＣｉのＩｎ−１１１（その３＋イオンとして）を含む１ｍＬの水溶液で１５分間処理した。ミクロスフェアを、最後に、０．９％塩化ナトリウム水溶液で数回洗浄し、ミクロスフェアの放射能吸収量を測定する。ミクロスフェアの放射能測定は、９０％を超える両同位体を吸収することを示す。したがって、ミクロスフェアは、内部放射線療法で有用であり、γカメラで画像化することもできる。
【０２３５】
（実施例１０）
Ｙ−９０およびＩｎ−１１１
２ｍＬの静置したＶＰｈ（１０）／ＴＡ−０ミクロスフェアを含む０．９％塩化ナトリウム水溶液（総体積５ｍＬ）を、約１００ｍＣｉのＹ−９０（その３＋イオンとして）を含む１ｍＬの水溶液で１５分間処理した。ミクロスフェアを、０．９％塩化ナトリウム水溶液で数回洗浄する。次いで、ミクロスフェアを、約１ｍＣｉのＩｎ−１１１（その３＋イオンとして）を含む１ｍＬの水溶液で１５分間処理した。あるいは、ミクロスフェアを、これらの両放射性同位体を含む水溶液で処理することができる。ミクロスフェアを、最後に、０．９％塩化ナトリウム水溶液で数回洗浄し、ミクロスフェアの放射能吸収量を測定する。ミクロスフェアの放射能測定は、９０％を超える両同位体を吸収することを示す。したがって、ミクロスフェアは、内部放射線療法で有用であり、γカメラで画像化することもできる。ＶＰｈ（１０）／ＴＡ−３ミクロスフェアを使用して、類似の結果を得た。
【０２３６】
（実施例１１）
ジルコニア含浸ヒドロゲルミクロスフェアの調製
ジルコニア含浸ヒドロゲルミクロスフェアを、機械的オーバーヘッド撹拌器および液体の循環によって温度制御するための外部ジャケットを備えた４リットルのガラス製Ｍｏｒｔｏｎ型容器中で行う懸濁重合法を使用して生成した。容器に３．２リットルの鉱物油および２．４ｍＬのソルビタンセスキオレエートを充填し、内容物を４４℃に加温した。１００ｇのトリスアクリル、８．０ｇのＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、５．０ｍＬの市販のコロイド状ジルコニア調製物（Ｎｙａｃｏｌ  Ｚｒ１００／２０、入手時に使用）、および１０．０ｍＬの氷酢酸を６００ｍＬの水に添加することによってモノマー混合物水溶液を個別に調製し、水を使用して、混合物の体積を８００ｍＬに調整した。水性混合物に、数ｍｌの２．０ｇの水溶性アゾ開始剤（ＶＡ−０４４，Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ，ＵＳＡ）の水溶液を添加した。混合物を、室温で完全に混合し、加温し、強く撹拌した鉱物油に一度に添加した。２時間後に重合は認められなかった。外部加熱液を、７５℃に加温し、内容物の温度が６５℃に達した時に、穏やかな発熱反応によって重合が認められた。発熱反応後に外部温度をさらに２時間７５℃に維持し、容器の内容物を、４Ｌの水に流した。層の分離後に鉱物油を静かに流した。ミクロスフェアを、水および０．９％塩化ナトリウム水溶液（生理食塩水）で数回洗浄した。約１００〜３００μｍの範囲のミクロスフェアを、篩によって単離した。
【０２３７】
（実施例１２）
ジルコニア含浸ヒドロゲルミクロスフェアへの３２Ｐの組み込み
ジルコニウムのリン結合特性を使用して、放射性ジルコニアミクロスフェアを作製した。Ｓｃｈａｆｅｒ  ＷＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｏｒｏｕｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｚｉｒｃｏｎｉａ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ  Ｄｅｃ  １９９１；５８７（２）：１３７−１４７。水およびアルコール中に懸濁したミクロスフェアを、ＮａＯＨ（１Ｎ）で１分間１回洗浄し、洗浄の間に６０００ｒｐｍで６０秒間の遠心分離を使用して、溶液のｐＨが７．０に達するまで精製水で７回洗浄した。ミクロスフェアを、１ｍＬの生理食塩水に再懸濁した。スフェアのアリコートを除去し、血球計を使用して密度を決定した。プールのスフェア密度は、１．７５×１０６スフェア／ｍＬ溶液であった。１００μｌおよび１０μｌのプール溶液の２つの他のサンプルを遠心分離し、ＳｐｅｅｄＶａｃで脱水し、スフェアを秤量した。
【０２３８】
３２Ｐ取り込みおよびジルコニアビーズの浸出を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで研究した。２つの異なる濃度のミクロスフェアおよび２つの異なる濃度の３２Ｐを実験に使用した。１００μｌの２つのアリコート部分および１０μｌの２つのアリコート部分を、ミクロスフェアのこのプール溶液から取り出し、生理食塩水で希釈し、所定量の３２Ｐ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を、これらの各ミクロスフェア溶液に添加した。表１を参照のこと。
【０２３９】
【化６】
2008514597.tif 000007
ミクロスフェアを、３２Ｐ溶液中で４０分間インキュベートし、生理食塩水で２回洗浄した。各サンプルについて、振動試験台上にて新鮮な生理食塩水で３回溶出させた（各２０分）。サンプルを、６０００ｒｐｍで６０秒間遠心分離し、上清を除去した。次いで、各サンプルを、１ｍＬの生理食塩水で洗浄し、１０秒間震盪した。最終溶液を、それぞれ２０ｍＬのシンチレーション液を含むバイアル中で処理し、計数した（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ，Ｐａｃｋａｒｄ）。１００μｌの３２Ｐ溶液および１０μｌのスフェア溶液（約１７５００スフェア）を使用してスフェアあたりより高い放射能（０．０８５ｎＣｉ／スフェア）が得られた。このサンプルでは、１．１ｍｇのスフェアについての最終３２Ｐ放射能は、１．４９μＣｉであった（１．３５μＣｉ／ｍｇ）。
参照組み込み
本明細書中で引用した全ての米国特許および米国特許出願は、本明細書中で参考として援用される。
等価物
当業者は、日常的な実験しか用いずに本明細書中に記載の本発明の特定の実施形態の多数の等価物を認識するか確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2008514597.tif 000008
2008514597.tif 000009
2008514597.tif 000010
2008514597.tif 000011
2008514597.tif 000012
2008514597.tif 000013
2008514597.tif 000014