(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ２、ＷおよびＹは、明細書中に記載の通りである）を有する化合物およびそれらの塩およびプロドラッグは、ＤＧＡＴの阻害剤であり、それによって、例えば、肥満症の処置に有用である。式（Ｉ）の化合物を製造する方法も記載する。2008543747.tif 000063
2008543747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008543747.tif 000057
［式中、Ｒ１は、置換されていてよいアリール基または置換されていてよいヘテロアリール基であり、ここにおいて、任意の置換基は、基−Ｚａ、基−Ｘ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｚａ、基−Ｘ２−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−Ｘ３−Ｚａ、基−（ＣＲ３Ｒ４）ａＸ３−Ｚａおよび基Ｒｆより選択される１個またはそれより多くの基であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＲＡＲＢ）ｋ−より選択され；
ｋは、０〜４であり；
ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され、および／または２個の基ＲＡおよび／またはＲＢは、一緒になって（３−８Ｃ）シクロアルキル環を形成し；
Ｙは、直接結合、または基（ＣＲ５Ｒ６）ｓまたは−Ｘ６（ＣＲ５Ｒ６）ｔ  −であり、ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルコキシまたは（１−４Ｃ）--アルキルＣＯＮＨ−より選択され；ｓは、１〜６の整数であり；そしてｔは、１〜６の整数であり；但し、基−Ｘ６（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−のＸ６原子は、基Ｒ２に結合していて、そして１個のｓｐ３混成炭素原子は、ヘテロ原子がハロでないならば、ヘテロ原子への２個またはそれより多くの結合を有していないという条件付きであり；
Ｒ２は、置換されていてよいアリール、置換されていてよい（３−８Ｃ）シクロアルキル、置換されていてよい（５−１２Ｃ）ビシクロアルキル、置換されていてよい（６−１２Ｃ）トリシクロアルキルまたは置換されていてよい複素環式基であり、ここにおいて、任意の置換基は、基−Ｚ、基−Ｘ−（ＣＲ７Ｒ８）ｕ−Ｚ、基−Ｘ−（ＣＲ７Ｒ８）ｖ−Ｘ１−Ｚまたは基−（ＣＲ７Ｒ８）ｖＸ１−Ｚおよび基Ｒｆより選択される１個またはそれより多くの基であり；
ＺおよびＺａは、独立して、ヒドロカルビル基または複素環式基、またはそれらの組合せより選択され、ここにおいて、基ＺおよびＺａは、いずれか利用可能な原子上に、Ｒｆより選択される１個またはそれより多くの基で、または基−Ｘ７−（ＣＲ９Ｒ１０）ｂＲ１１で置換されていてよく；
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７は、−Ｃ（Ｏ）ｘ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２−および−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２−より独立して選択される連結基であり、ここにおいて、ｘは、１または２の整数であり；ｙは、０、１または２であり；そしてＲ１２およびＲ１３は、独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルより選択され；
ｕおよびｑは、独立して、０、または１〜６の整数より選択され；
ｖ、ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、シアノ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルＣＯＮＨ−、カルボキシおよびカルボン酸模擬体またはそのバイオ同配体（bioisostere）より選択され；
ＲｆおよびＲ１１は、各々の場合に独立して、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１４、カルボン酸模擬体またはそのバイオ同配体、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＨ＝ＮＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ｎＲ１４、−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ＝ＣＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６および−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６より選択され、ここにおいて、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素または置換されていてよいヒドロカルビルまたは置換されていてよいヘテロシクリルより選択され、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜１０個の原子を有する置換されていてよい環であって、Ｓ（Ｏ）ｍ、酸素および窒素などの追加のヘテロ原子を含有してよい環を形成し；
ｎは、１または２の整数であり、
ｍは、０、または１または２の整数である］
を有する化合物、またはその塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2008543747.tif 000058
（式中、ＸＡは、ＣＨまたはＮであり、ＲＺＡは、ハロ、具体的には、フルオロであり、そしてＷおよびＲ１は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩またはプロドラッグ。
【請求項３】
式（ＩＢ）：
【化３】
2008543747.tif 000059
（式中、ＸＡは、ＣＨまたはＮ（具体的には、ＣＨ）であり、ＲＺＡは、ハロ（具体的には、フルオロ）であり、そしてＷおよびＲ１は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩またはプロドラッグ。
【請求項４】
式（ＩＣ）：
【化４】
2008543747.tif 000060
（式中、ＸＡは、ＣＨまたはＮ（具体的には、ＣＨ）であり、ＲＺＡは、ハロ（具体的には、フルオロ）であり、ＲＣは、水素またはメチル（具体的には、水素）であり、そしてＷおよびＲ１は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２−および−Ｃ（Ｏ）ＣＲＡＲＢ−（式中、ＲＡおよびＲＢは一緒に、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する）より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩またはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１が、置換されていてよいフェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリルおよびキノキサリニルより選択され、ここにおいて、Ｒ１に適する任意の置換基には、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ニトロおよびハロ（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ）が含まれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩またはプロドラッグ。
【請求項７】
５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
（trans−４−｛４−［（｛５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸メチル；
（trans−４−｛４−［（｛５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
５−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−（１−ナフトイルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−（２−ナフトイルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−［（４−ニトロベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−［（フェニルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−５−［（フェニルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（４−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（４−tert−ブチルベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−５−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−（｛［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（４−ベンジルオキシベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（３−イソブトキシベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（３−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（２−エチルベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［（２Ｓ）−２−フェニルプロパノイル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（３−チエニルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（１−ベンゾチエン−３−イルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；および
Ｎ−［５−（｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］キノキサリン−２−カルボキサミド
のいずれか一つまたはそれより多くのものである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩またはプロドラッグ。
【請求項８】
薬剤として用いるための、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症を処置する薬剤として用いるための、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項１０】
療法による人体または動物体の処置方法で用いるための、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物でのＤＧＡＴ１活性の阻害の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの使用。
【請求項１２】
請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、
次のような方法（ａ）〜（ｃ）（ここにおいて、可変部分は全て、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義の通りである）：
（ａ）式（Ｉ）の化合物の、式（Ｉ）の別の化合物を形成する反応；
（ｂ）Ｙが直接結合ではない、またはＲ２が芳香族でない場合、式（２）のアミンと、式（３）のカルボン酸塩との反応による；
【化５】
2008543747.tif 000061
（ｃ）式（４）
【化６】
2008543747.tif 000062
（式中、Ｘは、ＯまたはＳである）
を有する化合物の環化；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）保護基を全て除去すること；
（ii）塩を形成すること；および／または
（iii）そのプロドラッグを形成すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する化合物；それらの製造方法；活性成分としてそれらを含有する医薬組成物；ＤＧＡＴ１活性に関連した疾患状態の処置方法；薬剤としてのそれらの使用；およびヒトなどの温血動物でのＤＧＡＴ１の阻害に用いるため薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、ヒトなどの温血動物のII型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損および肥満症の処置に有用な化合物、より具体的には、ヒトなどの温血動物のII型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損および肥満症の処置に用いるための薬剤の製造におけるこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、細胞のミクロソーム画分に見出される。それは、脂肪アシルＣｏＡでのジアシルグリセロールのアシル化を容易にすることにより、細胞中のトリグリセリド合成の主要経路であると考えられるグリセロールリン酸経路の最終反応を触媒して、トリグリセリドの形成を引き起こす。ＤＧＡＴが、トリグリセリド合成の律速であるか否かは不明であるが、それは、このタイプの分子を生産することが委ねられている経路中の唯一の工程を触媒する［Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169−201］。
【０００３】
二つのＤＧＡＴ遺伝子が、クローン化され且つ特性決定された。それらコードされたタンパク質は、双方とも同じ反応を触媒するが、それらは、配列相同性を有していない。ＤＧＡＴ１遺伝子は、配列データベース検索により、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）遺伝子へのその類似性ゆえに識別された。［Cases et al (1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018−13023］。ＤＧＡＴ１活性は、脂肪細胞を含めた多数の哺乳動物組織中で見出された。
【０００４】
以前の分子プローブ欠如ゆえに、ＤＧＡＴ１の調節についてはほとんど知られていない。ＤＧＡＴ１は、脂肪細胞分化の際に有意にアップレギュレーションされることが知られている。
【０００５】
遺伝子ノックアウトマウスでの研究は、ＤＧＡＴ１の活性のモジュレーターが、II型糖尿病および肥満症の処置に有効であると考えられるということを示した。ＤＧＡＴ１ノックアウト（Ｄｇａｔ１−／−）マウスは、生存可能であるし、そして正常空腹時血清トリグリセリドレベルおよび正常脂肪組織組成で示されるように、トリグリセリドを合成することが可能である。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、ベースラインでは野生型マウスよりも少ない脂肪組織を有するので、食事性肥満症に耐性である。代謝率は、Ｄｇａｔ１−／−マウスの場合、普通食および高脂肪食双方について、野生型マウスの場合よりも約２０％高い［Smith et al (2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87−90］。Ｄｇａｔ１−／−マウスにおける増加した身体活動は、一部分は、それらの増加したエネルギー消費の原因となっている。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、更に、増加したインスリン感受性および２０％のグルコース廃棄率増加を示す。レプチンレベルは、Ｄｇａｔ１−／−マウスの場合、脂肪質量の５０％減少と一致して、５０％減少する。
【０００６】
Ｄｇａｔ１−／−マウスを、ｏｂ／ｏｂマウスと交雑した場合、これらマウスは、ｏｂ／ｏｂ表現型を示し［Chen et al (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109:1049−1055］、Ｄｇａｔ１−／−表現型が、無傷のレプチン経路を必要とするということを示している。Ｄｇａｔ１−／−マウスを、Agouti マウスと交雑した場合、体重の減少は、正常グルコースレベルで、および野生型マウス、agouti マウスまたはｏｂ／ｏｂ／Ｄｇａｔ１−／−マウスと比較して７０％減少したインスリンレベルで認められる。
【０００７】
Ｄｇａｔ１−／−マウスから野生型マウスへの脂肪組織の移植は、これらマウスに食事性肥満症への耐性および改善されたグルコース代謝を与える［Chen et al (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 111: 1715−1722］。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ２００４／０４７７５５号（Tularik and Japan Tabacco）は、ＤＧＡＴ−１の阻害剤である縮合二環式窒素含有複素環を記載している。ＪＰ２００４−６７６３５号（Otsuka Pharmaceuticals）は、チアゾールアミドで置換されたフェニル化合物であって、アルキルホスホネートで更に置換され且つＤＧＡＴ−１を阻害する化合物を記載している。ＷＯ２００４／１００８８１号（Bayer）は、ＤＧＡＴ−１を阻害する、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールで置換されたビフェニルアミノ化合物を記載している。
【発明の開示】
【０００９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2008543747.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ１は、置換されていてよいアリール基または置換されていてよいヘテロアリール基であり、ここにおいて、任意の置換基は、基−Ｚａ、基−Ｘ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｚａ、基−Ｘ２−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−Ｘ３−Ｚａ、基−（ＣＲ３Ｒ４）ａＸ３−Ｚａおよび基Ｒｆより選択される１個またはそれより多くの基であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＲＡＲＢ）ｋ−より選択され；
ｋは、０〜４であり；
ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され、および／または２個の基ＲＡおよび／またはＲＢは、一緒になって（３−８Ｃ）シクロアルキル環を形成し；
Ｙは、直接結合、または基（ＣＲ５Ｒ６）ｓまたは−Ｘ６（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−であり、ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルコキシまたは（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ−より選択され；ｓは、１〜６の整数であり；そしてｔは、１〜６の整数であり；但し、基−Ｘ６（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−のＸ６原子は、基Ｒ２に結合していて、そして１個のｓｐ３混成炭素原子は、ヘテロ原子がハロでないならば、ヘテロ原子への２個またはそれより多くの結合を有していないという条件付きであり；
Ｒ２は、置換されていてよいアリール、置換されていてよい（３−８Ｃ）シクロアルキル、置換されていてよい（５−１２Ｃ）ビシクロアルキル、置換されていてよい（６−１２Ｃ）トリシクロアルキルまたは置換されていてよい複素環式基であり、ここにおいて、任意の置換基は、基−Ｚ、基−Ｘ−（ＣＲ７Ｒ８）ｕ−Ｚ、基−Ｘ−（ＣＲ７Ｒ８）ｖ−Ｘ１−Ｚまたは基−（ＣＲ７Ｒ８）ｖＸ１−Ｚおよび基Ｒｆより選択される１個またはそれより多くの基であり；
ＺおよびＺａは、独立して、ヒドロカルビル基または複素環式基、またはそれらの組合せより選択され、ここにおいて、基ＺおよびＺａは、いずれか利用可能な原子上に、Ｒｆより選択される１個またはそれより多くの基で、または基−Ｘ７−（ＣＲ９Ｒ１０）ｂＲ１１で置換されていてよく；
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７は、−Ｃ（Ｏ）ｘ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２−および−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２−より独立して選択される連結基であり、ここにおいて、ｘは、１または２の整数であり；ｙは、０、１または２であり；そしてＲ１２およびＲ１３は、独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルより選択され；
ｕおよびｑは、独立して、０、または１〜６の整数より選択され；
ｖ、ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、シアノ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルＣＯＮＨ−、カルボキシおよびカルボン酸模擬体（carboxylic acid mimic）またはそのバイオ同配体（bioisostere）より選択され；
ＲｆおよびＲ１１は、各々の場合に独立して、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１４、カルボン酸模擬体またはそのバイオ同配体、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＨ＝ＮＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ｎＲ１４、−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−Ｎ＝ＣＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６および−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６より選択され、ここにおいて、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素または置換されていてよいヒドロカルビルまたは置換されていてよいヘテロシクリルより選択され、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜１０個の原子を有する置換されていてよい環であって、Ｓ（Ｏ）ｍ、酸素および窒素などの追加のヘテロ原子を含有してよい環を形成し；
ｎは、１または２の整数であり、
ｍは、０、または１または２の整数である］
を有する化合物、またはその塩またはプロドラッグを提供する。
【００１２】
ヒドロカルビル基または複素環式基Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６に適する任意の置換基には、ハロ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル（トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルなど）、メルカプト、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、オキソ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ（（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルコキシなど）、アリールオキシ［この場合のアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルＣＯＮＨ−、カルボキシまたはカルボン酸模擬体またはそのバイオ同配体で置換されていてよい］、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ［モノ−またはジ（１−４Ｃ）アルキルアミノなど］、アルキルアミド［（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルなど］、オキシイミノ（例えば、ヒドロキシイミノまたはアルキルオキシイミノ）、カルバモイル、カルボキシまたはカルボン酸模擬体またはそのバイオ同配体、またはＳ（Ｏ）ｍＲ１７［式中、ｍは、上に定義の通りであり、そしてＲ１７は、アルキル（ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルＣＯＮＨ−、カルボキシまたはカルボン酸模擬体またはそのバイオ同配体より選択される１個またはそれより多くの基で置換されていてよい）、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ハロ（１−６Ｃ）アルキル（トリフルオロメチルなど）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよび（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルである］が含まれる。複素環式基Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、更に、（１−４Ｃ）アルキルなどの１個またはそれより多くのヒドロカルビル基で置換されていもよい。
【００１３】
本明細書中の「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含するが、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。特に断らない限り、「アルキル」という用語は、好都合には、１〜１０個の炭素原子、好適には、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。
【００１４】
本明細書中の「アルコキシ」という用語は、酸素原子に連結した本明細書中の前に定義のアルキル基を意味する。
いずれかの基の上の任意の置換基は、適宜、特に断らない限り、ヘテロ原子を含めたいずれか利用可能な原子に結合していてよいが、但し、それによってそれらが第四級化しないという条件付きであるということは理解されるはずである。
【００１５】
本明細書中の「ヘテロ原子」という用語は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子のような、非炭素原子を意味する。更に、ヘテロ原子が、単一の原子価を有してよい場合、それは、ハロを含んでよい。「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、特に断らない限り、例えば、２〜１０個、好ましくは、２〜６個の炭素原子を含有する不飽和の直鎖または分岐状構造を意味する。シクロアルキルおよびシクロアルケニルなどの環状部分は、実際に似ているが、少なくとも３個の炭素原子を有する。
【００１６】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが含まれる。（１−６Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−２−ジメチルプロピルおよびヘキシルが含まれ；（２−６Ｃ）アルケニルの例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチルプロペニルおよびヘキセニルが含まれ；アルケニルオキシの例には、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、２−メチルプロペニルオキシおよびヘキセニルオキシが含まれ；（２−６Ｃ）アルキニルの例には、エチニル、プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニルおよびヘキシニルが含まれ；アルキニルオキシの例には、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４−ペンチニルオキシおよびヘキシニルオキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび tert−ブトキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシおよびペントキシが含まれ；アルコキシアルコキシの例には、メトキシエトキシおよびエトキシエトキシなどの（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルコキシが含まれ；（３−８Ｃ）シクロアルキルの例には、（３−６Ｃ）シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれ；（５−１２Ｃ）ビシクロアルキルの例には、ノルボルニル、ビシクロ［２，２，２］オクタン、デカリニル（ビシクロ［４，４，０］デシル（シスおよびトランス）、ビシクロ［５，３，０］デシルおよびヒドリンダニル（ビシクロ［４，３，０］ノニル）が含まれ；（６−１２）トリシクロアルキルの例には、アダマンチル（トリシクロ［３，３，１，１］デシル）、ホモアダマンチル（トリシクロ［４，３，１，１］ウンデシル）、およびペルヒドロフェナントレンの異性体が含まれ；ハロの例は、クロロ、ブロモおよびフルオロであり；ハロ（１−６Ｃ）アルキルの例には、ハロ（１−４Ｃ）アルキル（クロロメチル、フルオロエチル、フルオロメチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、１，２−ジフルオロエチルおよび１，１−ジフルオロエチルなど）、更には、ペルハロ（１−６Ｃ）アルキルおよびペルハロ（１−４Ｃ）アルキル（トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよびヘプタフルオロプロピルなど）が含まれ；ハロ（１−６Ｃ）アルコキシの例には、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ（クロロメトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなど）、更には、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびヘプタフルオロプロポキシなどのペルハロアルコキシが含まれ；ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシブチルなどのヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルが含まれ；シアノ（１−４Ｃ）アルコキシの例には、シアノメトキシ、１−シアノエトキシ、２−シアノエトキシおよび３−シアノブトキシが含まれ；カルボキシ（１−６Ｃ）アルキルの例には、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルおよびカルボキシブチルなどのカルボキシ（１−４Ｃ）アルキルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルカルボニルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニルおよび tert−ブチルカルボニルなどの（１−４Ｃ）アルキルカルボニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルカルボニルオキシの例には、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシおよび tert−ブチルカルボニルオキシなどの（１−４Ｃ）アルキルカルボニルオキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニルなどの（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルチオの例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオおよびブチルチオが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルの例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルおよびブチルスルフィニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびブチルスルホニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシスルホニルの例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニル、イソプロポキシスルホニルおよびブトキシスルホニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノの例には、tert−ブチルカルボニルアミノなどの（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ［（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ−］、およびメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノおよびイソプロピルカルボニルアミノなどの（１−３Ｃ）アルキルＣＯＮＨ−が含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニルおよび tert−ブチルアミノカルボニルなどの（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルが含まれ；ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびジイソプロピルアミノカルボニルなどのジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルが含まれ；モノアルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよび tert−ブチルアミノなどの（１−４Ｃ）アルキルアミノが含まれ；ジアルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノおよびジイソプロピルアミノなどのジ（１−４Ｃ）アルキルアミノが含まれる。
【００１７】
アリール基の意味には、フェニルおよびナフチルなどの芳香族炭素環式基、更には、インデニルおよびインダニルなどの部分芳香族基が含まれる。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、飽和または不飽和の環であって、例えば、３〜２０個、好適には、４〜１０個の環原子を含有するが、その少なくとも一つは、酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子である芳香環、非芳香環または部分芳香環であってよい環を包含する。それらは、単環式または二環式の環系であってよく、ここにおいて、一つまたは双方の環は、飽和または不飽和であってよく、例えば、それらは芳香族であってよい。具体的には、二環式環系は、縮合した５，６員環または６，６員環を含むであろう。このような基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル（iosquinolinyl）、キノキサリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルが含まれる。
【００１８】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」が、単環式環である場合、それは、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ（および硫黄原子がＳＯまたはＳＯ２へと酸化されているその変型）、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルより選択され；そしてより具体的には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ（および硫黄原子がＳＯまたはＳＯ２へと酸化されているその変型）、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択される。
【００１９】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」が、二環式環である場合、それは、例えば、インドリル、キノリニル、イソキノリニル（iosquinolinyl）、キノキサリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルより選択される。
【００２０】
「ヘテロアリール」は、芳香族性を有する、上記の複素環式基を意味する。ヘテロアリール単環式環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびピリダジニルが含まれ；更に適する例には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが含まれる。
【００２１】
「アラルキル」という用語は、ベンジルのような、アリールで置換されたアルキル基を意味する。
本明細書中で用いられる他の表現には、炭素原子および水素原子を含んで成るいずれかの構造を意味する「ヒドロカルビル」が含まれる。これらは、環または鎖で、または環が鎖にまたは追加の環につながっているまたは追加の環に縮合している組合せで配置されていてよい。概して、ヒドロカルビル基は、１〜２０個、例えば、１〜１２個の炭素原子を含有するであろう。これらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであってよく、ここにおいて、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルなどの環状部分はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニルでおよび／または追加の環状部分で置換されていてよく、そしてこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基はいずれも、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されていてよい。
【００２２】
ヒドロカルビルという用語に含まれる環および鎖の適する組合せには、
（ａ）シクロヘキシルであって、（１−６Ｃ）アルキル基に連結したもの（具体的には、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシルエチル）；
（ｂ）シクロヘキシルであって、第二のシクロヘキシルまたはシクロペンチル基に直接結合でまたは（１−６Ｃ）アルキル基リンカーで連結したもの；
（ｃ）フェニル基であって、第二のフェニル基に直接結合でまたは（１−６Ｃ）アルキル基リンカーで連結したもの；
（ｄ）（３−８Ｃ）シクロアルキル基（シクロヘキシルまたはシクロペンチルなど）であって、フェニル基に直接結合でまたは（１−６Ｃ）アルキルリンカーで連結したもの。
【００２３】
ヒドロカルビル基および複素環式基の「組合せ」の意味は、１個またはそれより多くのヒドロカルビル基につながった１個またはそれより多くの複素環式基を含有する部分を意味する。
【００２４】
ヒドロカルビル基および複素環式基の適する組合せには、ヒドロカルビル基（（１−６Ｃ）アルキル基および／または（３−８Ｃ）シクロアルキル基など；具体的には、（１−６Ｃ）アルキル基）に連結したヘテロシクリル基（モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニルなど）が含まれる。
【００２５】
特に断らない限り、「ハロアルキル」という表現は、少なくとも一つのハロ置換基を有するアルキル基を意味する。これには、全ての水素原子が、フルオロなどのハロで置き換えられているペルハロ基が含まれる。類似の慣例が、「ハロアルコキシ」に当てはまる。
【００２６】
いずれかの基の上の任意の置換基は、適宜、特に断らない限り、ヘテロ原子を含めたいずれか利用可能な原子に結合していてよいが、但し、それによってそれらが第四級化しないという条件付きであるということは理解されるはずである。
【００２７】
任意の置換基が、「０、１個、２個または３個」の基より選択される場合、この定義は、明記された基の一つより選択される全ての置換基、または２個またはそれより多くの明記された基より選択される置換基を包含するということは理解されるはずである。類似の慣例が、「０、１個または２個」の基および「１個または２個」およびいずれか他の類似の基より選択される置換基に当てはまる。
【００２８】
置換基は、例えば、アルキル基上のいずれか適する位置に存在してよい。したがって、ヒドロキシで置換された（１−６Ｃ）アルキルには、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００２９】
疑わしさを免れるために、本明細書中のある基が、「本明細書中の前に定義の」または「本明細書中の前に定義される」によって条件付けられている場合、この基は、最初にある且つ最も広範な定義、更には、その基についての各々のおよび全ての具体的な定義を包含するということは理解されるはずである。
【００３０】
置換基が、アルキル鎖上に２個の置換基を含有し、その双方が、ヘテロ原子で連結している場合（例えば、２個のアルコキシ置換基）、これら２個の置換基は、アルキル鎖の同じ炭素原子上の置換基ではないということは理解されるはずである。
【００３１】
他に述べられていない場合、特定の基に適する任意の置換基は、本明細書中の類似の基について述べられているものである。
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸性塩または塩基性塩を形成することができるが、このような場合、塩としての化合物の投与は適当でありうるし、しかも薬学的に許容しうる塩は、次の記載されるような慣用的な方法で製造することができる。
【００３２】
適する薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、トシラート、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、そして（あまり好ましくはないが）臭化水素酸塩などの酸付加塩が含まれる。更に適しているのは、リン酸および硫酸で形成される塩である。別の側面において、適する塩は、塩基塩であって、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン；およびリシンなどのアミノ酸などである。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に依存して、２個以上の陽イオンまたは陰イオンが存在してよい。好ましい薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩である。
【００３３】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするには、薬学的に許容しうるにせよしないにせよ、選択された溶媒中にあまり可溶性でない塩が好適でありうる。
本発明中において、式（Ｉ）の化合物またはその塩が、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の図式が、可能性のある互変異性体の内の一つだけを示すことがありうるということは理解されるはずである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害するいずれの互変異性体も包含し、図式中に利用されたいずれか一つの互変異性体にのみ制限されるものではないということは理解されるはずである。
【００３４】
いろいろな形のプロドラッグは、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００３５】
このようなプロドラッグの例は、本発明の化合物の in vivo 開裂性エステルである。カルボキシ基を含有する本発明の化合物の in vivo 開裂性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸を生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば、メチルまたはエチル；（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそれらのモノ−またはジ−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）型、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステルが含まれ；そしてそれらは、本発明の化合物中のいずれかのカルボキシ基のところに形成されてよい。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in vivo 開裂性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して親ヒドロキシ基を生じる薬学的に許容しうるエステルである。ヒドロキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（１−６Ｃ）アルカノイルエステル、例えば、アセチルエステル；およびベンゾイルエステルであって、フェニル基が、アミノメチルまたはＮ置換されたモノ−またはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノメチルで置換されていてよいもの、例えば、４−アミノメチルベンゾイルエステルおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルが含まれる。
【００３６】
式（Ｉ）を有するある種の化合物が、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含有し、したがって、光学活性体およびラセミ体で存在することがありうるし且つ単離することができるということは、当業者に理解されるであろう。若干の化合物は、多形を示すことがありうる。本発明が、ラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体、またはそれらの混合物であって、ＤＧＡＴ１活性の阻害に有用な性質を有するものをいずれも包含するということは理解されるはずであり、光学活性体を製造する方法（例えば、再結晶方によるラセミ体の分割による、光学活性出発物質からの合成による、キラル合成による、酵素的分割による、バイオトランスフォーメーション（biotransformation）による、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）および以下に記載の標準試験によってＤＧＡＴ１活性の阻害有効性を決定する方法は、当該技術分野において周知である。
【００３７】
式（Ｉ）を有するある種の化合物およびそれらの塩が、溶媒和の形、更には、例えば、水和した形などの非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００３８】
前述のように、本発明者は、十分なＤＧＡＴ１阻害活性を有する一定範囲の化合物を発見した。それらは、概して、十分な物理的性質および／または薬物動態学的性質を有する。次の化合物は、好ましい薬学的性質および／または物理的性質および／または薬物動態学的性質を有する。
【００３９】
本発明の具体的な側面は、式（Ｉ）の化合物またはその（具体的には、薬学的に許容しうる）塩を含むが、ここにおいて、上述の基／置換基はいずれも、本明細書中の前に定義の意味、または次のいずれかの意味（本明細書中の前にまたは以下に開示されるいずれかの定義および態様について適所で用いることができる）を有する。
【００４０】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物を提供し、別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩（具体的には、薬学的に許容しうる塩）を提供する。もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを提供する。なおもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの塩、具体的には、薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４１】
一つの側面において、Ｒ１は、置換されていてよいフェニルまたはナフチル（napthyl）のような置換されていてよいアリール基である。
別の側面において、Ｒ１は、置換されていてよいヘテロアリール基、例えば、ピリジル、チエニルまたはイソオキサゾリルのような置換されていてよい単環式ヘテロアリール基；またはインドリル、キノキサリニル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルのような置換されていてよい二環式ヘテロアリール基である。
【００４２】
もう一つの側面において、Ｒ１は、置換されていてよいフェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリルおよびキノキサリニルより選択される。
【００４３】
Ｒ１に適する任意の置換基には、メチル、エチルまたは tert−ブチルのような（１−６Ｃ）アルキル基またはＲｆ基より独立して選択される基が含まれる。Ｒ１上の置換基のための具体的なＲｆの意味には、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１４またはＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、上に定義の通りである）が含まれるが、具体的には、それは、アリール基（フェニルなど）、アラルキル基（ベンジルなど）、またはハロで置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキル基（メチル、イソプロピルおよびジフルオロメチルなど）である。
【００４４】
Ｒ１が、基−Ｘ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｚａ、基−Ｘ２−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−Ｘ３−Ｚａまたは基−（ＣＲ３Ｒ４）ｖＸ３−Ｚａで置換されている場合、Ｒ３およびＲ４は、好適には、水素である。
【００４５】
Ｒ１に更に適する置換基には、ハロ（フルオロまたはクロロなど）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ニトロおよびハロ（１−４Ｃ）アルコキシ（ジフルオロメトキシなど）が含まれる。
【００４６】
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＲＡＲＢ）ｋ−より選択される。
一つの側面において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４７】
別の側面において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲＡＲＢ）ｋ−である。この側面において、好適には、ｋは１であり、そしてＲＡおよびＲＢは、独立して、水素またはメチルである。この側面の別の態様において、ｋは１であり、そしてＲＡおよびＲＢは一緒に、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する。
【００４８】
好適には、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲＡＲＢ−（式中、ＲＡおよびＲＢは一緒に、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する）より選択される。
【００４９】
好ましい態様において、Ｙは、直接結合である。
Ｙが、基−Ｘ６（ＣＲ５Ｒ６）ｔである場合、Ｘ６は、好適には、酸素であり、そしてｔは、好ましくは、２〜６の整数である。
【００５０】
或いは、Ｙは、基（ＣＨ２）ｓ、またはより好ましくは、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ  −であり、ここにおいて、ｓは、１〜６の整数であり、そしてｔは、２〜６の整数であり、具体的には、ｓまたはｔは３である。
【００５１】
Ｒ２が、未置換のアリール、未置換の（３−８Ｃ）シクロアルキル、未置換の（５−１２Ｃ）ビシクロアルキルまたは未置換の（６−１２Ｃ）トリシクロアルキルである場合、Ｙは、好ましくは、直接結合以外である。
【００５２】
Ｒ２は、好適には、置換されたフェニル基または置換されたヘテロアリール基である。
別の態様において、Ｒ２は、好適には、置換された（３−８Ｃ）シクロアルキル（具体的には、シクロヘキシル）、置換された（５−１２Ｃ）ビシクロアルキル（ノルボルニルなど）または置換された（６−１２Ｃ）トリシクロアルキル（アダマンチルなど）である。
【００５３】
Ｒ２が、置換された基である場合、それは、好適には、少なくとも１個、場合により、２個以上の置換基、すなわち、基−Ｚ、基−Ｘ−（ＣＲ７Ｒ８）ｕ−Ｚ、基−Ｘ−（ＣＲ７Ｒ８）ｖ−Ｘ１−Ｚまたは基−（ＣＲ７Ｒ８）ｖＸ１−Ｚで置換されていて、ここにおいて、１個またはそれより多くの追加の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはハロ（１−６Ｃ）アルキルより選択されてよい。一つの態様において、Ｒ２は、Ｚで置換されている。
【００５４】
基ＺまたはＺａの具体的に例には、部分式（ｘ）、（ｙ）または（ｚ）
【００５５】
【化２】
2008543747.tif 000004
【００５６】
［式中、環Ａまたは環Ａ’は、各々独立して、置換されていてよい複素環式環、置換されていてよいシクロアルキル環または置換されていてよいアリール環より選択され、Ｒ６０は各々、置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキル、置換されていてよい（２−６Ｃ）アルケニルまたは置換されていてよい（２−６Ｃ）アルキニルであり、そしてＲ６１は、置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキレン、置換されていてよい（２−６Ｃ）アルケニレンまたは置換されていてよい（２−６Ｃ）アルキニレンである］
を有する基が含まれる。
【００５７】
好適には、基Ａ、Ａ’、Ｒ６０およびＲ６１の任意の置換基は、Ｒｆより各々の場合に独立して選択される基である。
一つの側面において、Ｚは、上の部分式（ｘ）を有する基である。この側面の一つの態様において、環Ａは、モルホリノ、ピペラジニル（具体的には、Ｎ−アセチルピペラジニル）およびシクロヘキシル（好適には、カルボキシアルキルで置換された（１−４Ｃ）アルキル基またはそのメチルエステルで置換されていてよい）より選択される。
【００５８】
一つの態様において、Ｒ２は、部分構造（ａ）
【００５９】
【化３】
2008543747.tif 000005
【００６０】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立して、−ＣＨ−、−ＣＲｚ−、またはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５０）ｒ（式中、ｒは、芳香環の必要条件に依存して、０または１であり、そしてＲ５０は、水素またはＣ１−６アルキルである）より選択されるヘテロ原子より選択され、そして更に、Ｚ４は、直接結合であってよく、
Ｒ６２は、基−Ｚ、基−Ｘ−（ＣＲ７Ｒ８）ｕ−Ｚ、基−Ｘ−（ＣＲ７Ｒ８）ｖ−Ｘ１−Ｚまたは基−（ＣＲ７Ｒ８）ｖＸ１−Ｚ（式中、Ｚ、Ｘ、Ｘ１、Ｒ７、Ｒ８、ｕおよびｖは、上に定義の通りである）であり、
Ｒｚは、各々独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ（１−６Ｃ）アルキル、基−Ｚ、基−Ｘ−（ＣＲ７Ｒ８）ｕ−Ｚ、基−Ｘ−（ＣＲ７Ｒ８）ｖ−Ｘ１−Ｚまたは基−（ＣＲ７Ｒ８）ｖＸ１−Ｚ（式中、Ｚ、Ｘ、Ｘ１、Ｒ７、Ｒ８、ｕおよびｖは、上に定義の通りである）より選択される］
を有する５員またはは６員芳香環である。
【００６１】
好適には、Ｚ４が直接結合である場合、Ｚ１またはＺ２の一方は、ヘテロ原子、具体的には、酸素または硫黄である。
好ましくは、Ｚ４は、直接結合以外である。
【００６２】
この場合、好適には、Ｚ２およびＺ３は、独立して、−ＣＨ−、−ＣＲｚ−または窒素原子より選択される。
好適には、Ｚ１は、−ＣＨ−基である。
【００６３】
好適には、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、−ＣＨ−である。
好適には、Ｒ７およびＲ８は、水素である。
一つの側面において、Ｒｚは、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびハロ（１−６Ｃ）アルキルより選択される。好適には、Ｒｚは、フルオロなどのハロである。別の側面において、Ｒｚは、基−Ｚ、基−Ｘ−（ＣＲ７Ｒ８）ｕ−Ｚ、基−Ｘ−（ＣＲ７Ｒ８）ｖ−Ｘ１−Ｚまたは基−（ＣＲ７Ｒ８）ｖＸ１−Ｚより選択される。
【００６４】
別の態様において、Ｒ２は、部分式（ｂ）
【００６５】
【化４】
2008543747.tif 000006
【００６６】
（式中、Ｒ６２は、上に定義の通りであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素または上に定義の基Ｒｚより選択される）
を有するシクロヘキシルのようなシクロアルキル基である。一つの態様において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、全て水素である。
【００６７】
なおもう一つの態様において、Ｒ２は、二環式アリール環または二環式複素環式環であってよい二環式環である。例えば、Ｒ２は、縮合した６，６員環または縮合した５，６員環を含んで成り、それら環の一方または双方は、不飽和であってよい。このような環の例には、ベンゾイミダゾール（好ましくは、ベンゼン環によって基−Ｙ−ＮＨ−に連結している）、インダニル、インデニルが含まれる。特に適する二環式環は、基−Ｙ−ＮＨ−に連結した環が飽和していて且つこれが芳香環に縮合しているように部分不飽和である。このような環の具体的な例は、２−インダニルのようなインダニル環である。
【００６８】
具体的には、部分式（ａ）または（ｂ）中のＲ６２は、基Ｚである。好適には、Ｚは、アリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基であり、これらはいずれも、Ｒｆ、または（１−６Ｃ）アルキル基、（２−６Ｃ）アルケニル基または（２−６Ｃ）アルキニル基より独立して選択される基で置換されていてよい。更に、Ｚは、好適には、フェニルまたはフェニル（１−６Ｃ）アルキル（ベンジルなど）である。
【００６９】
別の側面において、Ｚは、ヘテロシクリル基であって、Ｒｆ、または（１−６Ｃ）アルキル基、（２−６Ｃ）アルケニル基または（２−６Ｃ）アルキニル基より独立して選択される基で置換されていてよいものである。この側面において、Ｚは、好適には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニルおよびＮ置換されたピペラジノより選択され；具体的には、Ｚは、モルホリノまたはＮ−アセチルピペラジノである。
【００７０】
好ましくは、Ｚは、Ｒｆより選択される基で、またはＲｆより選択される基で置換されている（１−６Ｃ）アルキル基で置換されている。Ｒｆより選択されるこのような基の具体的な例には、Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４またはカルボン酸模擬体またはそのバイオ同配体、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６または−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ｎＲ１４が含まれ、ここにおいて、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、上に定義の通りである。
【００７１】
一つの側面において、Ｒ２は、置換されていてよいフェニルおよびピリジル、具体的には、フェニルおよび３−ピリジル（アミド窒素への結合に関して）より選択される。この側面における適する任意の置換基には、フルオロ、および／またはモルホリノ、Ｎ−アシルピペラジン、３−（カルボキシメチル）シクロヘキシルおよび３−（メトキシカルボニルメチル）シクロヘキシルより選択される１個の置換基が含まれる。
【００７２】
本発明の一つの側面において、式（ＩＡ）：
【００７３】
【化５】
2008543747.tif 000007
【００７４】
（式中、ＸＡは、ＣＨまたはＮであり、ＲＺＡは、ハロ、具体的には、フルオロであり、そしてＷおよびＲ１は、いずれかの側面および態様における式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物である、式（Ｉ）の化合物、またはその塩またはプロドラッグを提供する。好適には、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲＡＲＢ−（式中、ＲＡおよびＲＢは一緒に、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する）より選択され；そしてＲ１は、置換されていてよいフェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリルおよびキノキサリニルより選択され、ここにおいて、Ｒ１に適する任意の置換基には、ハロ（フルオロまたはクロロなど）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ニトロおよびハロ（１−４Ｃ）アルコキシ（ジフルオロメトキシ）が含まれる。
【００７５】
本発明の一つの側面において、式（ＩＢ）：
【００７６】
【化６】
2008543747.tif 000008
【００７７】
（式中、ＸＡは、ＣＨまたはＮ（具体的には、ＣＨ）であり、ＲＺＡは、ハロ（具体的には、フルオロ）であり、そしてＷおよびＲ１は、いずれかの側面および態様における式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物である、式（Ｉ）の化合物、またはその塩またはプロドラッグを提供する。好適には、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲＡＲＢ−（式中、ＲＡおよびＲＢは一緒に、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する）より選択され；そしてＲ１は、置換されていてよいフェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリルおよびキノキサリニルより選択され、ここにおいて、Ｒ１に適する任意の置換基には、ハロ（フルオロまたはクロロなど）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ニトロおよびハロ（１−４Ｃ）アルコキシ（ジフルオロメトキシ）が含まれる。
【００７８】
本発明の一つの側面において、式（ＩＣ）：
【００７９】
【化７】
2008543747.tif 000009
【００８０】
（式中、ＸＡは、ＣＨまたはＮ（具体的には、ＣＨ）であり、ＲＺＡは、ハロ（具体的には、フルオロ）であり、ＲＣは、水素またはメチル（具体的には、水素）であり、そしてＷおよびＲ１は、いずれかの側面および態様における式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物である、式（Ｉ）の化合物、またはその塩またはプロドラッグを提供する。好適には、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲＡＲＢ−（式中、ＲＡおよびＲＢは一緒に、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する）より選択され；そしてＲ１は、置換されていてよいフェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリルおよびキノキサリニルより選択され、ここにおいて、Ｒ１に適する任意の置換基には、ハロ（フルオロまたはクロロなど）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ニトロおよびハロ（１−４Ｃ）アルコキシ（ジフルオロメトキシ）が含まれる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の本明細書中の意味は、それ以外の内容を必要としない限り、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物に等しく適用されると解釈されるべきである。
【００８２】
Ｒ２が、（式（ＩＢ）の化合物のような）アシルピペラジンで置換されたフェニルであり、Ｙが直接結合であり、そしてＷがＣ（Ｏ）である場合、好ましくは、Ｒ１は、２−エトキシフェニルでも２−クロロフェニルでもない。Ｒ２が、（式（ＩＢ）の化合物のような）アシルピペラジンで置換されたフェニルであり、そしてＷがＣ（Ｏ）である場合、一つの側面において、Ｒ１は、（Ｗへの結合点に相対して）どちらの２位にも置換されていない。
【００８３】
ＷがＣ（Ｏ）である場合、一つの側面において、Ｒ１は、（Ｗへの結合点に相対して）どちらの２位にも置換されていない。
本明細書中で用いられるカルボン酸模擬体またはバイオ同配体の意味には、The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth C.G. Ed.: Academic Press: New York, 1996, p203 に定義の基が含まれる。このような基の具体的な例には、−ＳＯ-３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および下の部分式（ａ）〜（ｉ’）
【００８４】
【化８】
2008543747.tif 000010
【００８５】
【化９】
2008543747.tif 000011
【００８６】
（式中、Ｒ１３は、（１−６Ｃ）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そしてＲ２７は、水素または（１−４Ｃ）アルキルである）
を有する基が含まれる。上の部分式（ａ）〜（ｉ’）中において、ケトエノール互変異性が可能でありうるということ、および部分式（ａ）〜（ｉ’）は、それらの互変異性体を全て包含すると解釈されるべきであるということは理解されるであろう。
【００８７】
本発明の好ましい化合物は、各々の実施例、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグであり、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。追加の側面において、本発明は、更に、実施例のいずれか二つまたはそれより多くの化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを含んで成る。
【００８８】
本発明の好ましい化合物は、次のいずれか一つまたはそれらの塩（具体的には、薬学的に許容しうる塩）またはプロドラッグである。
５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
（trans−４−｛４−［（｛５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸メチル；
（trans−４−｛４−［（｛５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
５−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−（１−ナフトイルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−（２−ナフトイルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−［（４−ニトロベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−［（フェニルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−５−［（フェニルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（４−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（４−tert−ブチルベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−５−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−（｛［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（４−ベンジルオキシベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（３−イソブトキシベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（３−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（２−エチルベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［（２Ｓ）−２−フェニルプロパノイル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（３−チエニルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（１−ベンゾチエン−３−イルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−｛［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；および
Ｎ−［５−（｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］キノキサリン−２−カルボキサミド。
【００８９】
方法
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩を製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの特徴として提供される。
【００９０】
もう一つの側面において、本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグが、次のような方法（ａ）〜（ｃ）（ここにおいて、可変部分は全て、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）：
（ａ）式（Ｉ）の化合物の、式（Ｉ）の別の化合物を形成する反応；
（ｂ）Ｙが直接結合ではない場合、またはＲ２が芳香族でない場合、式（２）のアミンと、式（３）のカルボン酸塩との反応による；
【００９１】
【化１０】
2008543747.tif 000012
【００９２】
（ｃ）式（４）
【００９３】
【化１１】
2008543747.tif 000013
【００９４】
（式中、Ｘは、ＯまたはＳである）
を有する化合物の環化；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）保護基を全て除去すること；
（ii）塩を形成すること；および／または
（iii）そのプロドラッグを形成すること
によって製造することができるということを提供する。
【００９５】
方法（ａ）
当業者に周知の、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換例は、加水分解（具体的には、エステル加水分解）、酸化または還元（酸のアルコールへの還元、またはＮ保護基の除去など）のような官能基相互変換、および／またはアミドまたは金属で触媒されるカップリングなどの標準的な反応または求核置換反応による追加の官能化を包含する。
【００９６】
方法（ｂ）
式（２）の化合物は、Ｙが直接結合ではない場合、またはＲ２が芳香族でない場合、当該技術分野において周知の標準的な合成方法の適用によって製造することができる。例えば、ケトンまたはアルデヒドＲ２Ｙ＝Ｏでのアンモニア（またはベンジルアミンまたはＮ，Ｎ−ジベンジルアミンなどの適するアミン）の還元的アルキル化（の後、適宜、脱保護）は、Ｒ２−Ｙ−ＮＨ２を与える。或いは、ハライドＲ２−Ｙ−Ｘ（式中、Ｘはハライドである）でのアミンまたはアミン均等物（Gabriel 試薬またはグアニジンなど）のアルキル化（の後、適宜、Ｎ−脱保護または加水分解）は、式（２）の必要な化合物を与える。
【００９７】
ＹまたはＲ２の他の定義についての式（２）の化合物は、数ある方法の中で、金属で触媒されるカップリングまたは求核置換反応によって製造することができる。具体的には、式（２）のこのような化合物は、式（２Ａ）：
Ｒ２−Ｙ−ＮＯ２          （２Ａ）
を有する化合物の還元によって製造することができる。
【００９８】
式（２Ａ）の化合物は、基Ｒ２およびＹの性状に依存して、金属で触媒されるカップリングまたは求核置換反応によって製造することができる。例えば、式（２Ａ）の化合物の製造は、次のように示すことができる。
【００９９】
【化１２】
2008543747.tif 000014
【０１００】
Ｙが直接結合である場合の式（２）の化合物の合成例は、次のスキーム１〜３に示される。
【０１０１】
【化１３】
2008543747.tif 000015
【０１０２】
【化１４】
2008543747.tif 000016
【０１０３】
【化１５】
2008543747.tif 000017
【０１０４】
スキーム１〜３の反応は、フェニル環またはピリジル環が、例えば、ハロで更に置換されている式（２）の化合物に当てはまるということは理解されるであろう。
式（２）を有するある種の化合物は、キラル中心を有することもありうるし、またはシス／トランス異性体などの異なった異性体で存在することがあり、下のスキーム４およびスキーム５に示されるように、個々の異性体として製造することができる。
【０１０５】
【化１６】
2008543747.tif 000018
【０１０６】
【化１７】
2008543747.tif 000019
【０１０７】
スキーム５に示された方法は、シクロへキセノンを出発物質として用いることもできる。反対側の立体化学は、既知の代わりのキラル触媒および／またはキラルリガンドを用いることによって得ることができる。二環式ケトン中間体の合成は、当該技術分野において知られている方法によって、例えば、Wittig またはエノラート／エノールエーテル化学の後、場合により、所望のように官能化（アルキル化など）および官能基相互変換を行って、式（２）（式中、ＲａおよびＲｂは、各々、例えば、水素または（置換されていてよい）アルキル基であってよい）を有する化合物を生じることによって行うことができる。ジアステレオ異性体の混合物は、標準法によって分離することができる。
【０１０８】
ＳＮＡｒ化学は、（当該技術分野において周知の条件下で）用いて、スキーム６に示されるように（式中、Ｒは、例えば、アルキル基であり、Ｘは、例えば、ＢｒまたはＣｌであり、ｎは、例えば、０〜４であり、基Ａは、（ヘテロ）アリール環、飽和環またはアルキル鎖であってよい）、式（２）を有するある種の化合物を製造することができる。
【０１０９】
【化１８】
2008543747.tif 000020
【０１１０】
式（３）の化合物は、公表された手順（J. Het. Chem. 1977, 14, 1385−1388）を用いて製造されるエステル（５ａ）のアルカリ性加水分解によって、または式（４）の化合物について方法（ｃ）に記載されたのに類似した方法での式（５ｂ）（式中、Ｘは、ＯまたはＳである）を有する化合物の環化によって製造することができる。
【０１１１】
【化１９】
2008543747.tif 000021
【０１１２】
Ｙが直接結合ではない場合、またはＲ２が芳香族でない場合の式（２）の化合物は、アミド結合の形成について標準条件下で式（３）の化合物とカップリングさせることができる。例えば、ＥＤＡＣとの、カルボジイミドカップリング反応のような適当なカップリング反応を用いることは、場合により、ＤＭＡＰの存在下、ＤＣＭ、クロロホルムまたはＤＭＦなどの適する溶媒中において室温で行った。
【０１１３】
Ｒ２が芳香族であり且つＹが直接結合である場合以外（すなわち、アニリノ化合物などの化合物以外）の式（２）の化合物については、式（５ａ）のエステル誘導体（または均等物）を、式（３）の化合物の代わりに用いて、式（２）の化合物とカップリングさせることができる。このような反応は、適する溶媒中で（熱またはマイクロ波により）加熱することによるような、当該技術分野において知られているいずれかの方法によって行うことができる。
【０１１４】
方法（ｃ）
ＸがＳである場合の式（４）および式（５ｂ）の化合物は、アミノカルボニルアシルヒドラジンまたはエトキシカルボニルアシルヒドラジンと、チオイソシアネート、またはアミノチオカルボニルイミダゾールなどのチオイソシアネート均等物との、ＤＭＦまたはＭｅＣＮなどの適する溶媒中において０〜１００℃の温度での反応によって製造することができる。アニリンからのアミノカルボニルアシルヒドラジンの製造、およびエトキシカルボニルアシルヒドラジンの製造は、当該技術分野において周知である。例えば、アニリンとメチルクロロオキソアセテートとの、ＤＣＭなどの適する溶媒中におけるピリジンの存在下の反応の後、エタノールなどの適する溶媒中において０〜１００℃の温度でのヒドラジンとの反応を行う。
【０１１５】
次に、式（４）の化合物は、例えば、カルボニルジイミダゾールなどの物質または塩化トシルおよび適する塩基（トリエチルアミンなど）を用いて、当該技術分野において知られている条件下で環化させることができる。
【０１１６】
方法（ｃ）の一例を、次のスキーム７に示す。
【０１１７】
【化２０】
2008543747.tif 000022
【０１１８】
イソ（チオ）シアネートＲ１−Ｗ−ＮＣＸ（式中、Ｘは、ＯまたはＳである）は、商業的に入手可能であるし、または酸塩化物Ｒ１−Ｗ−Ｃｌと、例えば、イソシアン酸カリウムまたはイソチオシアン酸カリウムそれぞれとの反応によって製造することができる。
【０１１９】
式（４）の化合物は、式（２）（式中、Ｒ２およびＹは、式（Ｉ）の化合物について定義の通りである）から、上のスキーム１に示されたように製造することができる。
本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基（例えば、Ｒ１上の置換基）は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応は、式（Ｉ）を有する一つの化合物を、式（Ｉ）を有する別の化合物へと変換することができる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；Friedel Crafts 条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよび Lewis 酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；Friedel Crafts 条件下においてハロゲン化アルキルおよびおよび Lewis 酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化、または塩酸の存在下において加熱しながらの鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルカンスルフィニルまたはアルカンスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１２０】
商業的に入手可能でないとしても、上記のものなどの手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技法；既知の構造的に類似の化合物の合成に類似した技法；上に与えられた参考文献に記載されているまたは示されている技法；または上に記載の手順または実施例に記載の手順に類似した技法より選択される手順によって製造することができる。読者は、更に、反応条件および試薬の一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley & Sons 2001 を参照する。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物への若干の中間体も、新規であるので、これらが、本発明の別個の独立した側面として提供されるということは理解されるであろう。具体的には、式（４）の化合物は、本発明のもう一つの側面を形成する。
【０１２２】
更に、本明細書中に述べられている若干の反応において、化合物中の感受性基をいずれも、保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況は、このような保護に適する方法と同様、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。
【０１２３】
保護基は、問題の保護基の除去について、適宜、参考文献に記載されているまたは当化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子中のどこか他の基への妨害を最小限して保護基の除去を行うように選択される。
【０１２４】
したがって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられている若干の反応においてその基を保護することは望まれることがありうる。
【０１２５】
ヒドロキシ基に適する保護基の例は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；トリメチルシリルなどのシリル基；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、トリメチルシリルまたはＳＥＭなどのシリル基は、例えば、フッ化物でまたは水性酸で除去することができるし；またはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
【０１２６】
アミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基または tert−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、または Lewis 酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１２７】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【０１２８】
樹脂も、保護基として用いることができる。
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができるし、またはそれらは、より後の反応工程または処理中に除去することができる。
【０１２９】
当有機化学者は、上の参考文献、それらの実施例、そして更には、本明細書中の実施例中に含まれる且つ論じられている情報を用い且つ適応させて、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。
【０１３０】
いずれかの保護基の除去および塩の形成は、標準的な技法を用いた当有機化学者の技術の範囲内である。更に、これら工程について詳細は、本明細書中の前に与えられた。
本発明の化合物の光学活性体が必要とされる場合、それは、（例えば、適する反応工程の不斉誘導によって形成される）光学活性出発物質を用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いたラセミ体の化合物または中間体の分割によって、またはジアステレオ異性体（生じた場合）のクロマトグラフィー分離によって得ることができる。酵素的技法も、光学活性な化合物および／または中間体の製造に有用でありうる。
【０１３１】
同様に、本発明の化合物の純粋なレギオ異性体が必要とされる場合、それは、出発物質として純粋なレギオ異性体を用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いたレギオ異性体または中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【０１３２】
本発明のもう一つの側面において、本明細書中の前に記載のまたは実施例に示される方法によって入手可能な式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物を提供する。
【０１３３】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３４】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用に（例えば、微粉または液状エアゾルとして）、吹入による投与用に（例えば、微粉として）または非経口投与用に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。概して、経口使用に適する形の組成物が好適である。
【０１３５】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれより多くの着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１３６】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分吸収を変更するようにかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１３７】
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１３８】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれより多くの懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、一つまたはそれより多くの保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してもよい。
【０１３９】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１４０】
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれより多くの保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１４２】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１４３】
それら医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に述べられてきた一つまたはそれより多くの適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１４４】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、エアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
【０１４５】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１４６】
一つまたはそれより多くの賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依って異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、例えば、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１４７】
本発明のもう一つの側面により、療法による人体または動物体の処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１４８】
本発明者は、本発明の化合物が、ＤＧＡＴ１活性を阻害し、したがって、それらの血中グルコース低減作用について興味深いということを発見した。
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１４９】
好都合には、これは、ヒトなどの温血動物でＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる薬剤として用いるための式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１５０】
具体的には、これは、ヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症を処置する薬剤として用いるための式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１５１】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＤＧＡＴ１活性の阻害の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１５２】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１５３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる場合に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１５４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
本発明のもう一つの特徴により、ＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物でＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１５６】
本発明のもう一つの特徴により、真性糖尿病および／または肥満症の処置を必要としているヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１５７】
上述のように、具体的な疾患状態の治療的または予防的処置に必要な用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家が決定してよい。
【０１５８】
上述のように、本発明に定義の化合物は、ＤＧＡＴ１の活性を阻害するそれらの能力について興味深い。したがって、本発明の化合物は、真性糖尿病、より具体的には、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）およびそれに由来する合併症（例えば、網膜症、神経障害および腎症）、グルコース寛容減損（ＩＧＴ）、空腹時グルコース障害状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝障害症候群、関節炎、骨粗鬆症、肥満症および肥満関連障害、末梢血管疾患（間欠性跛行を含めた）、心不全およびある種の心筋傷害、心筋虚血、脳虚血および再灌流、筋力低下、高脂血症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、種々の免疫調節疾患（乾癬など）、ＨＩＶ感染、炎症性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎などを含めた一定範囲の疾患状態の予防、遅延または処置に有用でありうる。
【０１５９】
具体的には、本発明の化合物は、真性糖尿病および／または肥満症および／または肥満関連障害の予防、遅延または処置に興味深い。一つの側面において、本発明の化合物は、真性糖尿病の予防、遅延または処置に用いられる。別の側面において、本発明の化合物は、肥満症の予防、遅延または処置に用いられる。もう一つの側面において、本発明の化合物は、肥満関連障害の予防、遅延または処置に用いられる。
【０１６０】
本明細書中に記載のＤＧＡＴ１活性の阻害は、処置されている適応症について、単独療法として、または一つまたはそれより多くの他の物質および／または処置との組合せで適用することができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。同時処置は、単一錠剤でまたは別々の錠剤であってよい。例えば、このような共同処置は、代謝性症候群［腹部肥満症（人種および性別に特異的なカットポイントに対する腰回で測定される）＋次のいずれか二つ、すなわち、高トリグリセリド血症（＞１５０ｍｇ／ｄｌ；１．７ｍｍｏｌ／ｌ）；低ＨＤＬｃ（男性については＜４０ｍｇ／ｄｌまたは＜１．０３ｍｍｏｌ／ｌおよび女性については＜５０ｍｇ／ｄｌまたは１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）または低ＨＤＬ（高密リポタンパク質）の処置中；高血圧症（ＳＢＰ≧１３０ｍｍＨｇ  ＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ）または高血圧症の処置中；および高血糖症（空腹時血症グルコース≧１００ｍｇ／ｄｌまたは５．６ｍｍｏｌ／ｌまたはグルコース寛容減損または既存の真性糖尿病）として定義される−International Diabetes Federation & input from ＩＡＳ／ＮＣＥＰ］の処置に有益でありうる。
【０１６１】
このような共同処置には、次の主な種類が含まれてよい。
（１）抗肥満療法薬であって、オルリスタト（orlistat）、シブトラミン（sibutramine）等のような、食物摂取、栄養素吸収またはエネルギー消費への作用によって体重減少を引き起こすものなど；
（２）インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食事性グルコース調節薬（例えば、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））を含めたもの；
（３）インクレチン作用を改善する物質（例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤およびＧＬＰ−１アゴニスト）；
（４）インスリン増感性薬であって、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含めたもの、および組合せのＰＰＡＲαおよびγ活性を有する物質；
（５）肝グルコース平衡をモジュレーションする物質（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼアクチベーター）；
（６）腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された物質（例えば、アカルボース（acarbose））；
（７）腎によるグルコースの再吸収を妨げる物質（ＳＧＬＴ阻害剤）；
（８）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された物質（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
（９）抗異常脂肪血症薬であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート（fibrates）、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール（stanols）、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）のようなもの；
（１０）抗高血圧症薬であって、β遮断薬（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（candesartan））；αアンタゴニストおよび利尿薬（例えば、フロセミド、ベンズサイアザイド）のようなもの；
（１１）止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化剤および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第VIIａ因子阻害剤）；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリンのようなもの；
（１２）グルカゴンの作用に拮抗する物質；および
（１３）抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチゾン）のようなもの。
【０１６２】
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＤＧＡＴ１活性の阻害剤の作用について評価するための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１６３】
上に示されたように、それら化合物およびそれらの該当する薬学的に許容しうる塩は全て、ＤＧＡＴ１を阻害する場合に有用である。ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物およびそれらの該当する薬学的に許容しうる酸付加塩の能力は、次の酵素検定を用いて示すことができる。
【０１６４】
ヒト酵素検定
ＤＧＡＴ１阻害剤を識別する in vitro 検定は、昆虫細胞膜中で発現されたヒトＤＧＡＴ１を酵素源として用いる（Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 13018−13023）。簡単にいうと、ｓｆ９細胞を、ヒトＤＧＡＴ１コーティング配列を含有する組換えバキュロウイルスに感染させ、そして４８時間後に採集した。細胞を、音波処理によって溶解させ、そして膜を、４１％スクロース勾配上、４℃において２８０００ｒｐｍで１時間遠心分離することによって単離した。中間相の膜画分を集め、洗浄し、液体窒素中で貯蔵した。
【０１６５】
ＤＧＡＴ１活性は、Coleman（Methods in Enzymology 1992, 209, 98−102）によって記載の方法の変法によって検定した。１〜１０μＭの化合物を、プラスチック試験管中の２００μｌの全検定容量中において０．４μｇの膜タンパク質、５ｍＭのＭｇＣｌ２および１００μＭの１，２ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールと一緒にインキュベートした。その反応を、１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（３０μＭ最終濃度）を加えることによって開始し、室温で３０分間インキュベートした。反応を、１．５ｍＬの２−プロパノール：ヘプタン：水（８０：２０：２）を加えることによって停止した。放射性トリオレイン生成物を、１ｍＬのヘプタンおよび０．５ｍＬの０．１Ｍ炭酸塩緩衝液ｐＨ９．５を加えることによって有機相中に分離した。ＤＧＡＴ１活性は、上方ヘプタン層のアリコートを液体シンチログラフィーで計数することによって定量した。
【０１６６】
この検定を用いると、それら化合物は、概して、ＩＣ５０＜１０μＭ、好ましくは、＜１μＭで活性を示す。実施例２６は、ＩＣ５０＝０．３３μＭを示した。
ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）の化合物およびそれらの該当する薬学的に許容しうる酸塩の能力は、更に、次の全細胞検定（１）および（２）を用いて示すことができる。
【０１６７】
（１）３Ｔ３細胞中のトリグリセリド合成の測定
マウス脂肪細胞３Ｔ３細胞を、６ウェルプレート中の新生児ウシ血清含有培地中で密集するまで培養した。それら細胞の分化を、１０％ウシ胎児血清、１μｇ／ｍＬのインスリン、０．２５μＭデキサメタゾンおよび０．５ｍＭイソブチルメチルキサンチンを含有する培地中でインキュベートすることによって誘導した。４８時間後、それら細胞を、１０％ウシ胎児血清および１μｇ／ｍＬインスリンを含有する培地中で更に４〜６日間維持した。実験のために、その培地を血清不含培地に変え、そして細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解した化合物（０．１％の最終濃度）と一緒に３０分間プレインキュベートした。de novo 脂質生合成は、各々のウェルへの０．２５ｍＭ酢酸ナトリウム＋１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムの添加によって更に２時間測定した（J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462−6464）。それら細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水中で洗浄し、１％ドデシル硫酸ナトリウム中に溶解させた。Lowry（J. Biol. Chem., 1951, 193, 265−275）の方法に基づくタンパク質定量キット（Perbio）を用いたタンパク質決定のために、アリコートを取り出した。脂質を、Coleman（Methods in Enzymology, 1992, 209, 98−104）の方法にしたがって、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）混合物の後、水およびヘプタンのアリコートを用いて有機相中に抽出した。有機相を集め、溶媒を窒素流下で蒸発させた。抽出物を、イソヘキサン：酢酸（９９：１）中に溶解させ、そして脂質を、Silversand and Haux (1997) の方法にしたがって、順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、Lichrospher ジオール−５、４×２５０ｍｍカラム、およびイソヘキサン：酢酸（９９：１）およびイソヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配溶媒系、１ｍＬ／分の流速を用いて分離した。トリグリセリド画分中への放射性標識の取込みは、ＨＰＬＣ試験機に連通した Radiomatic Flo−one Detector（Packard）を用いて分析した。
【０１６８】
（２）ＭＣＦ７細胞中のトリグリセリド合成の測定
ヒト乳房上皮（ＭＣＦ７）細胞を、６ウェルプレート中のウシ胎児血清含有培地中で密集するまで培養した。実験のために、その培地を血清不含培地に変え、そして細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解した化合物（０．１％の最終濃度）と一緒に３０分間プレインキュベートした。de novo 脂質生合成は、各々のウェルへの５０μＭ酢酸ナトリウム＋３μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムの添加によって更に３時間測定した（J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462−6464）。それら細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水中で洗浄し、１％ドデシル硫酸ナトリウム中に溶解させた。Lowry（J. Biol. Chem., 1951, 193, 265−275）の方法に基づくタンパク質定量キット（Perbio）を用いたタンパク質決定のために、アリコートを取り出した。脂質を、Coleman（Methods in Enzymology, 1992, 209, 98−104）の方法にしたがって、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）混合物の後、水およびヘプタンのアリコートを用いて有機相中に抽出した。有機相を集め、溶媒を窒素流下で蒸発させた。抽出物を、イソヘキサン：酢酸（９９：１）中に溶解させ、そして脂質を、Silversand and Haux（J. Chromat. B, 1997, 703, 7-14）の方法にしたがって、順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、Lichrospher ジオール−５、４×２５０ｍｍカラム、およびイソヘキサン：酢酸（９９：１）およびイソヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配溶媒系、１ｍＬ／分の流速を用いて分離した。トリグリセリド画分中への放射性標識の取込みは、ＨＰＬＣ試験機に連通した Radiomatic Flo−one Detector（Packard）を用いて分析した。
【０１６９】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別のおよび好ましい態様も当てはまる。
【実施例】
【０１７０】
本発明を、ここで、次の実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下において行われた；
（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下（６００〜４０００Ｐａ；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；Biotage カートリッジが挙げられている場合、これは、Biotage, a division of Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA によって供給される、ＫＰ−ＳＩＬＴＭシリカ、６０Å、粒度３２〜６３ｍＭを含有するカートリッジを意味する；
（iv）概して、反応経過は、ＴＬＣによって追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
または液体クロマトグラフィー／質量分光法（ＬＣ／ＭＳ）
（ｖ）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない；製造は、より多くの材料が必要とされる場合に繰り返した；
（vi）与えられている場合のＮＭＲデータ（１Ｈ）は、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて（特に断らない限り）３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで決定される、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対して百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要診断プロトンのδ値の形である；ピーク多重度は、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｄｄ，二重の二重線；ｄｔ，二重の三重線；ｄｍ，二重の多重線；ｔ，三重線，ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広のように示す；
（vii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を用いている；
（viii）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられている；
（ix）質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ＨＰ１１００検出器を装備した Micromass Platform ＬＣで記録した；特に断らない限り、引用される質量イオンは（ＭＨ＋）である；
（ｘ）ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）は、Waters ９９６ Photodiode アレイ検出器を装備した Waters ２７９０ＬＣおよび Micromass ＺＭＤ  ＭＳを含むシステムにおいて、Phenomenex（登録商標）Gemini ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５０ｘ２ｍｍカラムを用い、５％（水／アセトニトリル（１：１）＋１％ギ酸）および最初の４分間にわたる０〜９５％の増加勾配のアセトニトリルで、残余（９５〜０％）を水として１．１ｍｌ／分の流速で溶離して記録したが、ＨＰＬＣ保持時間が報告されている場合、これらは、特に断らない限り、このシステムにおける分であり；特に断らない限り、引用される質量イオンは（ＭＨ＋）である；
（xi）相分離カートリッジが述べられている場合、Argonaut Technologies, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, United Kingdom によって供給されるＩＳＯＬＵＴＥ Phase Separator ７０ｍｌカラムを用いた；
（xii）SiliCycle カートリッジが挙げられている場合、これは、SiliCycle Chemical Division, 1200 Ave St-Jean-Baptiste, Suite 114, Quebec City, Quebec, G2E 5E8, CANADA によって供給される、粒度２３０〜４００メッシュ、４０〜６３ｕｍ細孔度の Ultra Pure Silica Gel を含有するカートリッジを意味する；
（xiii）Isco Companion が挙げられている場合、ISOC Inc.  Address Teledyne ISOC Inc, 4700 Superior Street, Lincoln, NE 68504, USA によって供給される Combiflash コンパニオンクロマトグラフィー計測器を用いた；
（xiv）マイクロ波が挙げられている場合、これは、Biotage, a division of Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA によって供給される Biotage Initiator ６０または Smith Creator マイクロ波を意味する；
（xv）遠心機が挙げられている場合、これは、Genevac Limited, The Soveriegn Centre, Farthing Road, Ipswich, IP1 5AP, UK によって供給される Genevac ＥＺ−２プラスを意味する；
（xvi）逆相分取ＨＰＬＣ分離は、標準的な GilsonＴＭＨＰＬＣ装置において、１５０ｘ２１．２ｍｍ Phenomenex Luna １０ミクロンＣ１８（２）１００Ａカラム、および Unipoint ソフトウェアで運転される標準勾配溶離法（補助溶媒としての水および改変剤としての０．２％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル勾配、９５％アセトニトリルで２．５分の保持を伴う１２．５分の勾配）を用いて行った。
【０１７１】
（xvi）下でまたは以下の方法部分で、次の略語を用いることができる。
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＭｅＯＨ  メタノール
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｈ２Ｏ  水
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＰＳ−ＣＤＩ  ポリマーに保持されたカルボニルジイミダゾール
ＨＣｌ  塩酸
化合物名は全て、ＡＣＤ  ＮＡＭＥコンピューターパッケージまたは類似のものを用いて得た。
【０１７２】
実施例１：５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【０１７３】
【化２１】
2008543747.tif 000023
【０１７４】
４−クロロベンゾイルイソチオシアネート（０．１２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−ヒドラジノ−２−オキソアセトアミド（中間体５，０．１３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、５０℃で２時間撹拌した。ＰＳ−ＣＤＩ（０．８５ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、その反応を８０℃で更に４時間加熱した。反応を濾過し、樹脂をＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＤＭＦ溶液を、真空中で濃縮し、そして残留物をＥｔ２Ｏで研和して、標題化合物を黄色固体（６２ｍｇ，２９％）として生じた。
【０１７５】
1H NMR: 12.60 (1H, s), 11.31 (1H, s), 8.05 (2H, d), 7.74-7.52 (4H, m), 7.13-7.01 (1H, m), 3.83-3.68 (4H, m), 3.06-2.92 (4H, m)；
ＭＳ  ＭＨ＋  ４４６。
【０１７６】
実施例２および実施例３
【０１７７】
【化２２】
2008543747.tif 000024
【０１７８】
次の実施例を、実施例１の一般的な手順により、２−ヒドラジノ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソアセトアミド（中間体４）または２−ヒドラジノ−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド（中間体６）を用いて製造した。
【０１７９】
【表１】
2008543747.tif 000025
【０１８０】
実施例４：（trans−４−｛４−［（｛５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸メチル
【０１８１】
【化２３】
2008543747.tif 000026
【０１８２】
標題化合物を、実施例１の一般的な手順により、［trans−４−（４−｛［ヒドラジノ（オキソ）アセチル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸メチル（中間体１２）を用いて製造した。
【０１８３】
1H NMR: 10.67 (1H, br.s), 8.05 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.10 (1H, br.s), 3.60 (3H, s), 2.24 (2H, d), 1.84-1.68 (6H, m), 1.44 (2H, m), 1.12 (2H, m)；
ＭＳ  ＭＨ＋  ４９７。
【０１８４】
実施例５：（trans−４−｛４−［（｛５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
【０１８５】
【化２４】
2008543747.tif 000027
【０１８６】
水酸化リチウム（２ｍｇ，４７．６μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）（１ｍＬ）中の（trans−４−｛４−［（｛５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸メチル（実施例４，１２ｍｇ，２４．２μｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応を、室温で１８時間撹拌した。反応を氷浴中で冷却し、そして２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５へと酸性にした。得られた沈殿を濾去し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体（９ｍｇ，７５％）として生じた。
【０１８７】
1H NMR: 12.48 (1H, br.s), 11.95 (1H, br.s), 11.09 (1H, s), 8.04 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.25 (2H, d), 2.12 (2H, d), 1.87-1.66 (6H, m), 1.45 (2H, m), 1.10 (2H, m)；
ＭＳ  ＭＨ＋  ４８３。
【０１８８】
実施例６：５−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【０１８９】
【化２５】
2008543747.tif 000028
【０１９０】
塩化ベンゾイル（３５μｌ，０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のチオシアン酸カリウム（２９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、室温で２時間撹拌させた。次に、その懸濁液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ヒドラジノ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソアセトアミド（中間体４，６６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）に加え、５０℃で更に２時間撹拌した。次に、ＰＳ−ＣＤＩ（３８４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃に１６時間加熱した。樹脂を濾過によって取り出し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄後、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで研和して、標題化合物を淡黄褐色固体（３０ｍｇ，３０％）として生じた。
【０１９１】
1H NMR: 12.45 (1H, s), 11.01 (1H, s), 8.05 (2H, d), 7.73-7.64 (3H, m), 7.62-7.54 (2H, m), 6.96 (2H, d), 3.79-3.71 (4H, m), 3.14-3.05 (4H, m);
ＭＳ  ＭＨ＋  ３９４。
【０１９２】
実施例７〜１７
【０１９３】
【化２６】
2008543747.tif 000029
【０１９４】
次の実施例を、実施例６の一般的な手順により、商業的に入手可能な酸塩化物と、２−ヒドラジノ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソアセトアミド（中間体４）かまたは２−ヒドラジノ−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド（中間体６）を用いて製造した。
【０１９５】
【表２】
2008543747.tif 000030
【０１９６】
【表３】
2008543747.tif 000031
【０１９７】
実施例１８〜２３
【０１９８】
【化２７】
2008543747.tif 000032
【０１９９】
次の実施例を、実施例６の一般的な手順により、商業的に入手可能な酸塩化物と、Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−ヒドラジノ−２−オキソアセトアミド（中間体８）を用いて製造した。
【０２００】
【表４】
2008543747.tif 000033
【０２０１】
実施例２４：５−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【０２０２】
【化２８】
2008543747.tif 000034
【０２０３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオン酸（９９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（７０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。チオシアン酸カリウム（５０ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。２−ヒドラジノ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソアセトアミド（中間体４，１３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）と一緒に加え、反応を６０℃に２時間加熱した。ＰＳ−ＣＤＩ（９００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を８０℃で更に２時間加熱した。樹脂を濾過によって取り出し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた濾液を蒸発乾固させた。得られたガムを、酢酸エチル／水（１００ｍＬ）間に分配し、有機層を取り出し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた泡状物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％）で溶離して精製して、標題化合物を淡黄色固体（１０５ｍｇ，４５％）として生じた。
【０２０４】
1H NMR: 11.47 (1H, s), 10.95 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.36 (2H, d), 6.94 (2H, d), 3.80-3.68 (4H, m), 3.14-3.04 (4H, m), 1.62 (6H, s)；
ＭＳ  ＭＨ＋  ４７０。
【０２０５】
実施例２５〜３２
【０２０６】
【化２９】
2008543747.tif 000035
【０２０７】
次の実施例を、実施例２４の一般的な手順により、商業的に入手可能なカルボン酸と、２−ヒドラジノ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソアセトアミド（中間体４）かまたは２−ヒドラジノ−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド（中間体６）を用いて製造した。
【０２０８】
【表５】
2008543747.tif 000036
【０２０９】
【表６】
2008543747.tif 000037
【０２１０】
実施例３３〜６０
【０２１１】
【化３０】
2008543747.tif 000038
【０２１２】
次の実施例を、実施例２４の一般的な手順により、商業的に入手可能なカルボン酸と、Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−ヒドラジノ−２−オキソアセトアミド（中間体８）を用いて製造した。それら実施例を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２１３】
【表７】
2008543747.tif 000039
【０２１４】
【表８】
2008543747.tif 000040
【０２１５】
【表９】
2008543747.tif 000041
【０２１６】
【表１０】
2008543747.tif 000042
【０２１７】
【表１１】
2008543747.tif 000043
【０２１８】
【表１２】
2008543747.tif 000044
【０２１９】
出発物質の製造
中間体１：［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］（オキソ）酢酸メチル
【０２２０】
【化３１】
2008543747.tif 000045
【０２２１】
クロロ（オキソ）酢酸メチル（４．６４ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中の４−モルホリノアニリン（８．９１ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（９．４ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その反応を、室温で２時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で急冷した。有機層を取り出し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１１．７ｇ，８９％）を生じた。
【０２２２】
1H NMR:10.63 (1H, s), 7.61 (2H, d), 6.92 (2H, d), 3.88 (3H, s), 3.78-3.68 (4H, m), 3.15-3.04 (4H, m)；
ＭＳ  ＭＨ＋  ２６５。
【０２２３】
中間体２〜３
【０２２４】
【化３２】
2008543747.tif 000046
【０２２５】
次の中間体を、中間体１の一般的な手順により、（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミン（J. Med. Chem. 1996, 39, 673-679）および商業的に入手可能なアニリンを用いて製造した。中間体３には、ピリジンを、エチルジイソプロピルアミンに代わる塩基として用いた。
【０２２６】
【表１３】
2008543747.tif 000047
【０２２７】
中間体４：２−ヒドラジノ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソアセトアミド
【０２２８】
【化３３】
2008543747.tif 000048
【０２２９】
ヒドラジン水和物（１．２５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］（オキソ）酢酸メチル（中間体１，６．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。その反応を７５℃に２時間加熱し、その間に、沈殿は増粘した。冷却後、沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（６．３２ｇ，９４％）を生じた。
【０２３０】
1H NMR: 10.38 (1H, s), 10.15(1H, s), 7.69 (2H, d), 6.91 (2H, d), 3.75 (4H, m), 3.08 (4H, m)；
ＭＳ  ＭＨ＋  ２６５。
【０２３１】
中間体５および中間体６
【０２３２】
【化３４】
2008543747.tif 000049
【０２３３】
次の中間体を、中間体４の一般的な手順により、中間体２および中間体３を用いて製造した。
【０２３４】
【表１４】
2008543747.tif 000050
【０２３５】
中間体７：｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）酢酸メチル
【０２３６】
【化３５】
2008543747.tif 000051
【０２３７】
中間体７を、中間体１の一般的な手順により、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いて製造した。トリエチルアミンを、エチルジイソプロピルアミンに代わる塩基として用いた。
【０２３８】
ＭＳ  ＭＨ＋  ３０６。
中間体８：Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−ヒドラジノ−２−オキソアセトアミド
【０２３９】
【化３６】
2008543747.tif 000052
【０２４０】
中間体８を、中間体４の一般的な手順により、中間体７を用いて製造した。
ＭＳ  ＭＨ＋  ３０６。
中間体９：（trans−４−フェニルシクロヘキシル）酢酸メチル
【０２４１】
【化３７】
2008543747.tif 000053
【０２４２】
１０％Ｐｄ／Ｃ（４．５２ｇ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の［trans−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸メチル（特許出願ＷＯ２００４／０４７７５５号に記載のように製造される）（８．１０ｇ）の溶液に加えた。得られた懸濁液を、水素雰囲気下において１６時間撹拌した。その懸濁液を、珪藻土を介して濾過し、真空中で濃縮して、スラリーを生じた。これを、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で、次にブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を油状物（４．７２ｇ）として生じた。
【０２４３】
1H NMR: 7.28-7.11 (5H, m), 3.58 (3H, s), 2.43 (1H+DMSO, m), 2.22 (2H, d), 1.83-1.67 (5H, m), 1.44 (2H, m), 1.13 (2H, m)；
ＭＳ  ＭＨ＋  ２３３。
【０２４４】
中間体１０：［trans−４−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］酢酸メチル
【０２４５】
【化３８】
2008543747.tif 000054
【０２４６】
６５％硝酸（３．９５ｍＬ）および９５％硫酸（４．９７ｍＬ）の混合物を、四塩化炭素（２０ｍＬ）中の（trans−４−フェニルシクロヘキシル）酢酸メチル（中間体７；４．７１ｇ）の５℃撹拌溶液に滴加し、その溶液を周囲温度に暖め、１６時間撹拌した。氷／水（５０ｍＬ）を加え、その混合物をＤＣＭ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して油状物を生じた。その油状物を、８０ｇの BiotageＴＭシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離剤として用いて精製して、粗製［trans−４−（４−ニトロフェニル）シクロヘキシル］酢酸メチルを生じ、それを、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ）を加え、得られた懸濁液を、水素雰囲気下において周囲温度で１６時間撹拌した。その懸濁液を、珪藻土を介して濾過し、真空中で濃縮して固体を生じた。これを、４０ｇの BiotageＴＭシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の２０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を固体（１．７４ｇ）として生じた。
【０２４７】
1H NMR: 6.83 (2H, d), 6.46 (2H, d), 4.72 (2H, s), 3.59 (3H, s), 2.23 (3H, m), 1.72 (5H, m), 1.35 (2H, m), 1.09 (2H, m)；
ＭＳ：ＭＨ＋  ２４８。
【０２４８】
中間体１１：（｛４−［trans−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝アミノ）（オキソ）酢酸メチル
【０２４９】
【化３９】
2008543747.tif 000055
【０２５０】
クロロ（オキソ）酢酸メチル（０．８４２ｍＬ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の［trans−４−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］酢酸メチル（中間体８；１．７４ｇ）およびピリジン（０．６８９ｍＬ）の０℃撹拌溶液に加えた。添加を終えた後、混合物を周囲温度に暖め、６４時間撹拌した。その溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を固体（２．２６７ｇ）として生じた。
【０２５１】
1H NMR: 7.60 (2H, d), 7.18 (2H, d), 3.83 (3H, s), 3.58 (3H, s), 2.58-35 (1H+DMSO, m), 2.21 (2H, d), 1.75 (5H, m), 1.43 (2H, m), 1.12 (2H, m)；
ＭＳ  （Ｍ−Ｈ）−  ３３２。
【０２５２】
中間体１２：［trans−４−（４−｛［ヒドラジノ（オキソ）アセチル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸メチル
【０２５３】
【化４０】
2008543747.tif 000056
【０２５４】
ヒドラジン水和物（０．３６１ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（｛４−［trans−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝アミノ）（オキソ）酢酸メチル（中間体９，２２６０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。その混合物を１時間撹拌した。沈殿を濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、標題化合物を固体（１．８４５ｇ）として生じた。
【０２５５】
1H NMR: 10.44 (1H, s), 10.20 (1H, s), 7.70 (2H, d), 7.21 (2H, d), 4.60 (2H, s), 3.60 (3H, s), 2.42 (1H, m), 1.79 (5H, m), 1.45 (2H, m), 1.11 (2H, m)；
ＭＳ  ＭＨ＋  ３３４。
【国際調査報告】
2008543747.tif 000064
2008543747.tif 000065