(57)【要約】本発明は、化合物(II)により例示されるように、化学式Z-C(R1R2)-C(R3NH2)-C(R4R5)-A        (I)の化合物に関し、式中、Z、R1〜R5およびAは説明および特許請求の範囲で引用した意味を有し、前記化合物はDPP-IV阻害剤として有益である。本発明はまた、そのような化合物の調製ならびに薬剤としてのその製造および使用に関する。2008508343.tif 000036
2008508343.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
Z-C(R1R2)-C(R3NH2)-C(R4R5)-A        (I)
式中、
Zが下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;インデニル;C3〜7シクロアルキル;インダニル;テトラリニル;デカリニル;複素環;および複素二環、ここで、Zが1つまたは複数のR6により置換されてもよく、ここで、R6が、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OH;NH2;オキソ(=O)、ここで環が少なくとも部分的に飽和される;R7;およびR8;
R7が下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル;およびS-C1〜6アルキル、ここで、R7が任意で酸素により割り込まれ、ここで、R7がFおよびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく;
R8が下記からなる群より選択され:フェニル;複素環;およびC3〜7シクロアルキル、ここで、R8が1つまたは複数のR9により置換されてもよく、ここで、R9が下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OH;NH2;オキソ(=O)、ここで環が少なくとも部分的に飽和される;C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル;およびS-C1〜6アルキル;
R1、R4が下記からなる群より独立して選択され:H;F;OH;およびR10;
R2、R5が下記からなる群より独立して選択され:H;F;およびR11;
R10が下記からなる群より独立して選択され：C1〜6アルキル；O-C1〜6アルキル；N(R12)-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；O-C3〜7シクロアルキル；N(R12)-C3〜7シクロアルキル；S-C3〜7シクロアルキル；-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；O-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；N(R12)-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；S-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；複素環；O-複素環；N(R12)-複素環；S-複素環；C1〜6アルキル-複素環；O-C1〜6アルキル-複素環；N(R12)-C1〜6アルキル-複素環；S-C1〜6アルキル-複素環；ここで、R10がFおよびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく;
R12がHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
R11が下記からなる群より独立して選択され：C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；および-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル、ここで、R11が1つまたは複数のR13により置換されてもよく、ここで、R13がF、Cl、およびOHからなる群より独立して選択され;
R3がHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され；
任意で、R1/R2；R2/R3およびR4/R5からなる群より独立して選択されるR1、R2、R3、R4、R5の1つまたは複数の対が、C3〜7シクロアルキル環を形成し、これは1つまたは複数のR14により置換されてもよく、ここで、R14がF、ClおよびOHからなる群より独立して選択され;
Aが下記からなる群より選択され：2つの二重結合を有し、環原子として、少なくとも1つの窒素ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つの追加のヘテロ原子を有する5員複素環；および3つの二重結合を有し、環原子として、少なくとも1つの窒素ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つの追加のヘテロ原子を有する6員複素環；ここで、Aが1つまたは複数のR15により置換され；
任意で、Aが1つまたは複数のR16により置換され、ここで、R16が、下記からなる群より独立して選択され：F；OH；O-C1〜6アルキル；NH2;NH-C1〜6アルキル；N(C1〜6アルキル)2;SH；S-C1〜6アルキル；およびC1〜6アルキル、ここで、各C1〜6アルキルがFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
R15がT、-Y-Hおよび-Y-Tからなる群より選択され；
Yが下記からなる群より選択され:共有結合；-C1〜6アルキル-T0-;-O-T0-;-O-T0-C1〜6アルキル-；-C1〜6アルキル-O-T0-;-S-T0-;-S-T0-C1〜6アルキル-；-C1〜6アルキル-S-T0-;-S(O)-T0-;-S(O)-T0-C1〜6アルキル-；-S(O)2-T0-;-S(O)2-T0-C1〜6アルキル-；-C1〜6アルキル-S(O)-T0-;-C1〜6アルキル-S(O)2-T0-;-N(R17)-T0-;-N(R17)-T0-C1〜6アルキル-；-C1〜6アルキル-N(R17)-T0-；-C(O)-O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-T0-;-C1〜6アルキル-C(O)O-;-C1〜6アルキル-C(O)O-C1〜6アルキル-T0-;-C(O)N(R17)-；-C(O)N(R17)-C1〜6アルキル-T0-；-C1〜6アルキル-C(O)N(R17)-；および-C1〜6アルキル-C(O)N(R17)-C1〜6アルキル-T0-;ここで、C1〜6アルキルがそれぞれ1つまたは複数のFにより置換されてもよく;
T0が下記からなる群より選択され:共有結合；-C1〜6アルキル-;-C1〜6アルキル-O-;-C1〜6アルキル-N(R18)-;-C(O)-;-C(O)-C1〜6アルキル-;-C(O)-C1〜6アルキル-O-;-C(O)-C1〜6アルキル-N(R18)-;-C(O)O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-;-C(O)O-C1〜6アルキル-O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-N(R18)-;-C(O)N(R18)-；-C(O)N(R18)-C1〜6アルキル-；-C(O)N(R18)-C1〜6アルキル-O-；-C(O)N(R18)-C1〜6アルキル-N(R19)-；-S(O)2-N(R18)-；-S(O)2-N(R18)-C1〜6アルキル-；-S(O)2-N(R18)-C1〜6アルキル-O-；-S(O)2-N(R18)-C1〜6アルキル-N(R19)-；-S(O)2-；-S(O)2-C1〜6アルキル-；-S(O)2-C1〜6アルキル-O-；および-S(O)2-C1〜6アルキル-N(R18)-;ここで、C1〜6アルキルがそれぞれ1つまたは複数のFにより置換されてもよく;
R17、R18、R19がHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
TがT1およびT2からなる群より選択され；
T1が下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;およびインデニル、ここでT1が1つまたは複数のR20により置換されてもよく；ここで、R20が、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN；R21；COOH；OH；C(O)NH2；S(O)2NH2；S(O)NH2；COOT3；OT3；ST3；C(O)N(R22)T3；N(R22)S(O)T3；N(R22)S(O)2T3；S(O)2N(R22)T3；S(O)N(R22)T3；およびT3；
T2が下記からなる群より選択され:C3〜7シクロアルキル；インダニル；テトラリニル；デカリニル；複素環；および複素二環；ここで、T2が1つまたは複数のR23により置換されてもよく、ここで、R23が、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;R24;OH；オキソ(=O)、ここで、環が少なくとも部分的に飽和される；NH2；COOH；C(O)NH2；S(O)2NH2；S(O)NH2；COOT3；OT3；C(O)N(R22)T3；N(R22)SOT3；N(R22)S(O)2T3；S(O)2N(R22)T3；S(O)N(R22)T3；N(R22)T3；およびT3；
任意で、R23がC(O)R22であり、ただし、C(O)R22が、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合されることを条件とし；
R21が、下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R25)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R25)-C1〜6アルキル；S(O)N(R25)-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；N(R25)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R25)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルがそれぞれ、1つまたは複数のR26により置換されてもよく、ここで、R26が下記からなる群より独立して選択され：F；COOR27;C(O)N(R27R28)；S(O)2N(R27R28)；OR27;N(R27R28)；T3；O-T3；およびN(R27)-T3；
R24が、下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；N(R25)-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R25)-C1〜6アルキル；N(R25)-C(O)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R25)-C1〜6アルキル；S(O)N(R25)-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；-N(R25)S(O)2-C1〜6アルキル；および-N(R25)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルがそれぞれ、1つまたは複数のR26aにより置換されてもよく、ここで、R26aが下記からなる群より独立して選択され：F；COOR27;C(O)N(R27R28)；S(O)2N(R27R28)；S(O)N(R27R28)；OR27;N(R27R28)；T3；O-T3；およびN(R27)-T3；
R22、R25、R27、R28がHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
T3はT4およびT5からなる群より選択され；
T4が下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;およびインデニル、ここでT4が1つまたは複数のR29により置換されてもよく、ここで、R29が、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン；CN；COOR30；OR30；C(O)N(R30R31)；S(O)2N(R30R31)；C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R30)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R30)-C1〜6アルキル；S(O)N(R30)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R30)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R30)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルがそれぞれFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
T5が下記からなる群より選択され:複素環；複素二環；C3〜7シクロアルキル；インダニル；テトラリニル；およびデカリニル；ここで、T5が1つまたは複数のR32により置換されてもよく、ここで、R32が、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OR30;オキソ(=O)、ここで、環が少なくとも部分的に飽和される；N(R30R31)；COOR30；C(O)N(R30R31)；S(O)2N(R30R31)；S(O)N(R30R31)；C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；N(R30)-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R30)-C1〜6アルキル；N(R30)-C(O)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R30)-C1〜6アルキル；S(O)N(R30)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R30)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R30)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルがそれぞれFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
任意で、R32がC(O)R30であり、ただし、C(O)R30が、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合されることを条件とし；
R30、R31が下記からなる群より独立して選択される：H；C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；およびC1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル。
【請求項２】
式(Ia)の請求項1記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
2008508343.tif 000034
式中、Z、R1〜R5、およびAが請求項1で示した意味を有する。
【請求項３】
Zがフェニルおよび複素環からなる群より選択され、Zが3つまでのR6により置換されてもよく、R6が同じかまたは異なる、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R6が下記からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物：F；Cl；CN；およびC1〜6アルキル。
【請求項５】
R1、R2、R4、R5がH、F、および1つまたは複数のFにより置換されてもよいC1〜6アルキルからなる群より独立して選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R3がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Aがオキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Aが1つのR15により置換される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Yが共有結合である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R15が3までのR20により置換されてもよいフェニルであり、R20が同じかまたは異なる、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R20が下記からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物：CH3；CH2F；CHF2；CF3；CH2CF3；F；Cl；S(O)2NH2；およびCH3S(O)2。
【請求項１２】
R15が複素環である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R15がピリジンである、請求項11記載の化合物。
【請求項１４】
下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
2008508343.tif 000035
。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物のプロドラッグ化合物。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
下記からなる群より選択される1つまたは複数の追加の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む、請求項16記載の薬学的組成物：請求項1〜15のいずれか一項記載の別の化合物；別のDPP-IV阻害剤；インスリン増感剤；PPAR作用薬；ビグアニド；タンパク質チロシンホスファターゼ-IB(PTP-1B)阻害剤；インスリンおよびインスリン模倣薬；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；a-グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体拮抗薬；GLP-1、GLP-1模倣薬、およびGLP-1受容体作用薬；GIP、GIP模倣薬、およびGIP受容体作用薬；PACAP、PACAP模倣薬、およびPACAP受容体3作用薬；コレステロール低下剤；HMG-CoAリダクターゼ阻害剤；捕捉剤；ニコチニルアルコール；ニコチン酸またはその塩；PPARa作用薬；PPARoly二重作用薬；コレステロール吸収阻害剤；アシルCoA；コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；抗酸化剤；PPARo作用薬；抗肥満化合物；回腸胆汁酸輸送体阻害剤；および抗炎症剤。
【請求項１８】
薬剤として使用するための請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１９】
下記の治療または予防のための薬剤を製造するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用法：非インスリン依存性(II型)糖尿病；高血糖；肥満；インスリン耐性；脂質障害；異脂質血症；高脂血症；高トリグリセリド血症；高コレステロール血症；低HDL；高LDL；アテローム性動脈硬化症；成長ホルモン欠乏症；免疫応答関連疾患；HIV感染；好中球減少症；神経障害；腫瘍転移；良性前立腺過形成；歯肉炎；高血圧；骨粗鬆症；精子の運動性に関連する疾患；低グルコース耐性；インスリン耐性；インスリンショック療法続発症；血管再狭窄；過敏性腸症候群；炎症性大腸炎；クローン病および潰瘍性大腸炎を含む；他の炎症性状態；膵炎；腹部肥満；神経変性疾患；網膜症；腎症；神経症；X症候群；卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)；n型糖尿病；または成長ホルモン欠乏症。
【請求項２０】
DPP-IV阻害剤としての請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物の使用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む、新規クラスのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤に関し、これらは特に、しばしば非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)と呼ばれる2型糖尿病、ならびにしばしばこの疾患と関連する状態、例えば肥満および脂質障害の治療において治療化合物として有益である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の病因に由来し、空腹時または経口グルコース負荷試験中のグルコース投与後の高い血漿グルコース値または高血糖により特徴づけられる疾病過程を示す。持続的な、または制御されていない高血糖は、罹病率および致死率の増加および早発性に関連する。しばしば、異常なグルコース恒常性は、直接および間接的に、脂質、リポ蛋白質およびアポリポ蛋白質代謝の変化ならびに他の代謝および血行動態疾患と関連する。そのため、2型糖尿病患者では、冠状動脈性心臓病、脳卒中、末梢血管障害、高血圧、腎症、神経症、および網膜症を含む大血管および微小血管合併症の危険が増大する。そのため、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的制御が、糖尿病の臨床管理および治療では非常に重要である。
【０００３】
糖尿病には2つの一般に認識される型がある。1型、またはインスリン依存性糖尿病(IDDM)では、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く産生しない。2型、または非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)では、患者はしばしば、糖尿病ではない被験者と比べ、同じかまたは高い血漿インスリンレベルを有する。これらの患者は、主なインスリン感受性組織、すなわち、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝に対する効果を刺激するインスリンに対する耐性を発現する。さらに、血漿インスリンレベルは、上昇している間でも、顕著なインスリン耐性を克服するには不十分である。
【０００４】
インスリン耐性は、主にインスリン受容体の数が減少するためではなく、後インスリン受容体結合欠陥によるものであり、これはまだ理解されていない。このインスリン応答性に対する耐性により、筋肉でのグルコース取り込み、酸化および貯蔵のインスリン活性化が不十分になり、ならびに脂肪組織での脂肪分解ならびに肝臓でのグルコース産生および分泌のインスリン抑制が不十分なものとなる。
【０００５】
2型糖尿病に対し有効な治療は、何年も実質的には変わっていないが、限界があると認識されている。運動および食事のカロリー摂取量の減少により、糖尿病状態は著しく改善されるが、この治療の遵守は非常に悪い。デスクワーク中心の生活が定着し、食品、特に飽和脂肪量の高い食品の消費が過剰であるためである。膵臓□細胞を刺激しより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素(例えば、トルブタミドおよびグリピジド)またはメグリチナイドの投与により、および/またはスルホニル尿素またはメグリチナイドが無効な場合インスリン注入により、インスリンの血漿レベルを増加させると、まさにインスリン耐性組織を刺激するのに十分高いインスリン濃度を得ることができる。しかしながら、インスリンまたはインスリン分泌促進薬(スルホニル尿素またはメグリチナイド)の投与により危険なほど低いレベルの血漿グルコースとなることがあり、さらに血漿インスリンレベルが高くなると、インスリン耐性レベルが高くなることがある。ビグアニドはインスリン感受性を増加させ、高血糖をある程度是正する。しかしながら、2つのビグアニド、フェンホルミンおよびメトホルミンは乳酸アシドーシスおよび吐き気/下痢を誘発することがある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用が少なく、しばしば2型糖尿病の治療のために処方される。
【０００６】
グリタゾン(すなわち、5-ベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン)は、2型糖尿病の多くの症状を寛解させる可能性を有する化合物のクラスとして最近説明されている。これらの薬剤は実質的に、2型糖尿病のいくつかの動物モデルにおける筋肉、肝臓および脂肪組織でのインスリン感受性を増加させ、その結果低血糖を起こさずに、グルコースの上昇した血漿レベルを一部、または完全に是正する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)、主にPPAR-γサブタイプの作用薬である。PPAR-γアゴニズムは一般に、グリタゾンを用いると観察されるインスリン感受性の改善の一因であると考えられる。2型糖尿病の治療に対し試験したより新規のPPAR作用薬は、α、γまたはδサブタイプの作用薬、またはこれらの組み合わせであり、多くの場合、グリタゾンとは化学的に異なる(すなわち、チアゾリジンジオンではない)。トログリタゾンなどのグリタゾンの幾つかを用いると、重篤な副作用(例えば、肝臓毒性)が、起きている。
【０００７】
疾患を治療する別の方法はまだ、開発中である。最近導入され、またはまだ開発中である新規生物化学アプローチには、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)および蛋白質チロシンホスファターゼ-IB(PTP-1B)阻害剤による治療が含まれる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-IV)酵素の阻害剤である化合物もまた、糖尿病、特に2型糖尿病の治療に有益である可能性のある薬物として開発中である。例えば、WO-A-97/40832（特許文献１）、WO-A-98/19998（特許文献２）、WO-A-03/180（特許文献３）、WO-A-03/181（特許文献４）およびWO-A-2004/007468（特許文献５）を参照されたい。DPP-IV阻害剤の2型糖尿病の治療における実用性は、DPP-IVがペプチド-1(GLP-1)および胃抑制ペプチド(GIP)のようにグルカゴンをインビボで容易に不活性化するという事実に基づく。GLP-1およびGIPはインクレチンであり、食物が消費されると産生される。インクレチンはインスリンの産生を刺激する。DPP-IVの阻害により、インレチンの不活性化が減少し、このため、膵臓によるインスリンの産生を刺激する際のインクレチンの効果が増大する。そのため、DPP-IV阻害により、血清インスリンのレベルが増加する。好都合なことに、インクレチンは、食物が消費された場合にのみ身体により産生されるので、DPP-IV阻害は、過剰に低い血糖(低血糖)に至る可能性のある不適切な場合には、例えば、食間に、インスリンレベルを増大させるとは考えられない。そのため、DPP-IVの阻害は、インスリン分泌促進薬の使用と関連する危険な副作用である低血糖の危険性を増大させずにインスリンを増加させると期待される。
【０００９】
DPP-IV阻害剤はまた、他の治療的有用性を有してもよく、本願のいずれかのかの箇所において記述する。DPP-IV阻害剤については、今日まで、特に糖尿病以外の有用性については広く研究されていない。糖尿病治療、潜在的には他の疾患および状態の治療ために改善されたDPP-IV阻害剤を見いだすことができる新規化合物が必要である。
【００１０】
【特許文献１】WO-A-97/40832
【特許文献２】WO-A-98/19998
【特許文献３】WO-A-03/180
【特許文献４】WO-A-03/181
【特許文献５】WO-A-2004/007468
【発明の開示】
【００１１】
このように、本発明の目的は、2型糖尿病および他のDPP-IVによって調節される疾患の治療に効果的である可能性のある新規クラスのDPP-IV阻害剤を提供することである。
【００１２】
したがって、本発明は化学式(I)の新規化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Z-C(R1R2)-C(R3NH2)-C(R4R5)-A        (I)
式中、
Zは下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;インデニル;C3〜7シクロアルキル;インダニル;テトラリニル;デカリニル;複素環;および複素二環、ここで、Zは1つまたは複数のR6により置換されてもよく、ここで、R6は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OH;NH2;オキソ(=O)、ここで環は少なくとも部分的に飽和される;R7;およびR8;
R7は下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル;およびS-C1〜6アルキル、ここで、R7は任意で酸素により割り込まれ、ここで、R7はFおよびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく;
R8は下記からなる群より選択され:フェニル;複素環;およびC3〜7シクロアルキル、ここで、R8は1つまたは複数のR9により置換されてもよく、ここで、R9は下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OH;NH2;オキソ(=O)、ここで環は少なくとも部分的に飽和される;C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル;およびS-C1〜6アルキル;
R1、R4は下記からなる群より独立して選択され:H;F;OH;およびR10;
R2、R5は下記からなる群より独立して選択され:H;F;およびR11;
R10は下記からなる群より独立して選択され：C1〜6アルキル；O-C1〜6アルキル；N(R12)-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；O-C3〜7シクロアルキル；N(R12)-C3〜7シクロアルキル；S-C3〜7シクロアルキル；C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；O-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；N(R12)-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；S-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；複素環；O-複素環；N(R12)-複素環；S-複素環；C1〜6アルキル-複素環；O-C1〜6アルキル-複素環；N(R12)-C1〜6アルキル-複素環；S-C1〜6アルキル-複素環；ここで、R10はFおよびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく;
R12はHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
R11は下記からなる群より独立して選択され：C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；およびC1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル、ここで、R11は1つまたは複数のR13により置換されてもよく、ここで、R13はF、Cl、およびOHからなる群より独立して選択され;
R3はHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され；
任意で、R1/R2、R2/R3およびR4/R5からなる群より独立して選択されるR1、R2、R3、R4、R5の1つまたは複数の対は、C3〜7シクロアルキル環を形成し、これは1つまたは複数のR14により置換されてもよく、ここで、R14はF、ClおよびOHからなる群より独立して選択され;
Aは下記からなる群より選択され：2つの二重結合を有し、環原子として、少なくとも1つの窒素ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つの追加のヘテロ原子を有する5員複素環；および3つの二重結合を有し、環原子として、少なくとも1つの窒素ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1つの追加のヘテロ原子を有する6員複素環；ここで、Aは1つまたは複数のR15により置換され；
任意で、Aは1つまたは複数のR16により置換され、ここで、R16は、下記からなる群より独立して選択され：F；OH；O-C1〜6アルキル；NH2;NH-C1〜6アルキル；N(C1〜6アルキル)2;SH；S-C1〜6アルキル；およびC1〜6アルキル、ここで、各C1〜6アルキルはFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
R15はT、-Y-Hおよび-Y-Tからなる群より選択され；
Yは下記からなる群より選択され:共有結合；-C1〜6アルキル-T0-;-O-T0-;-O-T0-C1〜6アルキル-；-C1〜6アルキル-O-T0-;-S-T0-;-S-T0-C1〜6アルキル-；-C1〜6アルキル-S-T0-;-S(O)-T0-;-S(O)-T0-C1〜6アルキル-；-S(O)2-T0-;-S(O)2-T0-C1〜6アルキル-；-C1〜6アルキル-S(O)-T0-;-C1〜6アルキル-S(O)2-T0-;-N(R17)-T0-;-N(R17)-T0-C1〜6アルキル-；-C1〜6アルキル-N(R17)-T0-；-C(O)-O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-T0-;-C1〜6アルキル-C(O)O-;-C1〜6アルキル-C(O)O-C1〜6アルキル-T0-;-C(O)N(R17)-；-C(O)N(R17)-C1〜6アルキル-T0-；-C1〜6アルキル-C(O)N(R17)-；および-C1〜6アルキル-C(O)N(R17)-C1〜6アルキル-T0-;ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ1つまたは複数のFにより置換されてもよく;
T0は下記からなる群より選択され:共有結合；-C1〜6アルキル-;-C1〜6アルキル-O-;-C1〜6アルキル-N(R18)-;-C(O)-;-C(O)-C1〜6アルキル-;-C(O)-C1〜6アルキル-O-;-C(O)-C1〜6アルキル-N(R18)-;-C(O)O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-;-C(O)O-C1〜6アルキル-O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-N(R18)-;-C(O)N(R18)-；-C(O)N(R18)-C1〜6アルキル-；-C(O)N(R18)-C1〜6アルキル-O-；-C(O)N(R18)-C1〜6アルキル-N(R19)-；-S(O)2-N(R18)-；-S(O)2-N(R18)-C1〜6アルキル-；-S(O)2-N(R18)-C1〜6アルキル-O-；-S(O)2-N(R18)-C1〜6アルキル-N(R19)-；-S(O)2-；-S(O)2-C1〜6アルキル-；-S(O)2-C1〜6アルキル-O-；および-S(O)2-C1〜6アルキル-N(R18)-;ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ1つまたは複数のFにより置換されてもよく;
R17、R18、R19はHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
TはT1およびT2からなる群より選択され；
T1は下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;およびインデニル、ここでT1は1つまたは複数のR20により置換されてもよく；ここで、R20は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN；R21；COOH；OH；C(O)NH2；S(O)2NH2；S(O)NH2；COOT3；OT3；ST3；C(O)N(R22)T3；N(R22)S(O)T3；N(R22)S(O)2T3；S(O)2N(R22)T3；S(O)N(R22)T3；およびT3；
T2は下記からなる群より選択され:C3〜7シクロアルキル；インダニル；テトラリニル；デカリニル；複素環；および複素二環；ここで、T2は1つまたは複数のR23により置換されてもよく、ここで、R23は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;R24;OH；オキソ(=O)、ここで、環は少なくとも部分的に飽和される；NH2；COOH；C(O)NH2；S(O)2NH2；S(O)NH2；COOT3；OT3；C(O)N(R22)T3；N(R22)SOT3；N(R22)S(O)2T3；S(O)2N(R22)T3；S(O)N(R22)T3；N(R22)T3；およびT3；
任意で、R23はC(O)R22であり、ただし、C(O)R22は、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合されることを条件とし；
R21は、下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R25)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R25)-C1〜6アルキル；S(O)N(R25)-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；N(R25)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R25)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ、1つまたは複数のR26により置換されてもよく、ここで、R26は下記からなる群より独立して選択され：F；COOR27;C(O)N(R27R28)；S(O)2N(R27R28)；OR27;N(R27R28)；T3；O-T3；およびN(R27)-T3；
R24は、下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；N(R25)-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R25)-C1〜6アルキル；N(R25)-C(O)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R25)-C1〜6アルキル；S(O)N(R25)-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；-N(R25)S(O)2-C1〜6アルキル；および-N(R25)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ、1つまたは複数のR26aにより置換されてもよく、ここで、R26aは下記からなる群より独立して選択され：F；COOR27;C(O)N(R27R28)；S(O)2N(R27R28)；S(O)N(R27R28)；OR27;N(R27R28)；T3；O-T3；およびN(R27)-T3；
R22、R25、R27、R28はHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
T3はT4およびT5からなる群より選択され；
T4は下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;およびインデニル、ここでT4は1つまたは複数のR29により置換されてもよく、ここで、R29は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン；CN；COOR30；OR30；C(O)N(R30R31)；S(O)2N(R30R31)；C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R30)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R30)-C1〜6アルキル；S(O)N(R30)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R30)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R30)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
T5は下記からなる群より選択され:複素環；複素二環；C3〜7シクロアルキル；インダニル；テトラリニル；およびデカリニル；ここで、T5は1つまたは複数のR32により置換されてもよく、ここで、R32は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OR30;オキソ(=O)、ここで、環は少なくとも部分的に飽和される；N(R30R31)；COOR30；C(O)N(R30R31)；S(O)2N(R30R31)；S(O)N(R30R31)；C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；N(R30)-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R30)-C1〜6アルキル；N(R30)-C(O)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R30)-C1〜6アルキル；S(O)N(R30)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R30)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R30)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
任意で、R32はC(O)R30であり、ただし、C(O)R30が、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合されることを条件とし；
R30、R31は下記からなる群より独立して選択される：H；C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；および-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル。
【００１３】
本発明の意味の範囲内で、用語は下記のように使用される。
【００１４】
変数または置換基が異なる変異形の群から選択することができ、そのような変数または置換基が複数回現れる場合、個々の変異形は同じかまたは異なるものとすることができる。
【００１５】
「アルキル」は、二重結合または三重結合を含んでもよい直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルキルは二重結合または三重結合を含まないことが一般に好ましい。
【００１６】
「C1〜4アルキル」は1〜4の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、分子末端のメチル、エチル、-CH=CH2、-C≡CH、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、n-ブチル、イソブチル、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、sec-ブチル、tert-ブチルまたはアミド、例えば、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-を意味する。
【００１７】
「C1〜6アルキル」は1〜6の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、C1〜4アルキル、メチル、エチル、-CH=CH2、-C≡CH、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、n-ブチル、イソブチル、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンタン、n-ヘキサン、またはアミド、例えば、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-を意味する。C1〜6アルキル炭素の各水素は置換基により置換してもよい。
【００１８】
「C3〜7シクロアルキル」または「C3〜7シクロアルキル環」は3〜7の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素は置換基により置換されてもよい。
【００１９】
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロゲンはフルオロまたはクロロであることが一般に好ましい。
【００２０】
「複素環」は、最大数までの二重結合を含んでもよいシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環(完全に、部分的に飽和されたかもしくは飽和されていない芳香族または非芳香族環)を意味し、ここで、4までの炭素原子の少なくとも1つは、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子により置換され、ここで、環は炭素または窒素原子を介して分子の残りに結合される。複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、イソキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、アゼピン、またはホモピペラジンである。「複素環」はまたアゼチジンを意味する。
【００２１】
「複素二環」は、フェニルまたは追加の複素環と縮合され、二環構造系を形成する複素環を意味する。「縮合され」二環を形成するとは、2つの環が、2つの環原子を共有することにより互いに結合されることを意味する。複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンズアゼピン、プリン、またはプテリジンである。
【００２２】
本発明による化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の好ましい立体化学は、化学式(Ia)に示され：
2008508343.tif 000003
ここで、Z、R1〜R5およびAは上記で示した意味を有する。
【００２３】
化学式(I)または(Ia)の好ましい化合物は、その中に含まれる残基の1つまたは複数が、下記で示した意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせが本発明の対象である。化学式(I)または(Ia)の全ての好ましい化合物に関して、本発明はまた、全ての互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【００２４】
本発明の好ましい態様では、化学式(I)または(Ia)のZ、R1〜R5およびAは独立して下記の意味を有する。このように、置換基Z、R1〜R5およびAの1つまたは複数は、下記で示した好ましい、またはより好ましい意味を有することができる。
【００２５】
好ましくは、Zはフェニルおよび複素環からなる群より選択され；Zは3までのR6により置換されてもよく、R6は同じかまたは異なっている。
【００２６】
好ましくは、R6はF；Cl；CN；およびC1〜6アルキルからなる群より選択される。
【００２７】
好ましくは、R1、R2、R4、R5は下記からなる群より独立して選択される：H；F；および1つまたは複数のFにより置換されてもよいC1〜6アルキル。
【００２８】
好ましくはR3はHである。
【００２９】
好ましくは、Aはオキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールからなる群より選択される。
【００３０】
好ましくは、Aは1つのR15により置換される。
【００３１】
好ましくは、Yは共有結合である。
【００３２】
好ましくは、R15は3までのR20により置換されてもよいフェニルであり、R20は同じかまたは異なる。
【００３３】
好ましくは、R20は下記からなる群より選択される：CH3；CH2F；CHF2；CF3；CH2CF3；F；Cl；S(O)2NH2；およびCH3S(O)2。
【００３４】
好ましくは、R15は複素環、より好ましくはピリジンである。
【００３５】
上記官能基のいくつかもしくは全てが、好ましいまたはより好ましい意味を有する化学式(I)または(Ia)の化合物もまた、本発明の対象である。
【００３６】
本発明による化合物の好ましい態様は下記である。
2008508343.tif 000004
【００３７】
さらに、本発明は、上記本発明の化合物のプロドラッグ化合物を提供する。
【００３８】
「プロドラッグ化合物」は、生体中で生理学的条件下で、酵素、または胃酸などとの反応により、例えば、それぞれ、酵素的に実施される酸化、還元、または加水分解などにより本発明による化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化またはホスホリル化され、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノが形成された化合物、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、ホスホリル化され、またはボラートに変換された、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、サクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシとされた化合物、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化された化合物である。これらの化合物は、本発明の化合物から周知の方法により生成することができる。
【００３９】
化学式(I)または(Ia)の化合物の代謝産物もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
一般式(I)または(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグの例えば、ケト-エノール互変異性のような互変異性が生じる可能性がある場合、例えばケトおよびエノール型のような個々の形態は、別個に、および共に任意の比率の混合物として主張される。同じことが、立体異性体、例えば鏡像異性体、シス/トランス異性体、および配座異性体などにも当てはまる。
【００４１】
所望であれば、異性体は当技術分野で周知の方法により、例えば液体クロマトグラフィーにより分離することができる。同じことが、例えば、キラル固定相を使用することにより鏡像異性体にもあてはまる。さらに、鏡像異性体は、ジアステレオマーに変換させることにより、すなわち、鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングさせ、その後得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を開裂させることにより分離してもよい。また、化学式(I)または(Ia)の化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発物質を用いた立体選択的合成から獲得してもよい。
【００４２】
化学式(I)または(Ia)による化合物が、1つもしくは複数の酸性または塩基性基を含む場合、発明はまた、対応する薬学的または毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に有用な塩を含む。このように、酸性基を含む化学式(I)または(Ia)による化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として、これらの官能基上で存在し、本発明により使用することができる。そのような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩が挙げられる。1つまたは複数の塩基性基、すなわち、プロトン化することができる基を含む化学式(I)または(Ia)による化合物は、本発明により、それらの無機または有機酸付加塩の形態で存在し、使用することができる。適した酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。化学式(I)または(Ia)の化合物が分子中に同時に酸性基および塩基性基を含む場合、本発明はまた、記述した塩形態の他に、分子内塩（inner salt）またはベタイン(両性イオン)を含む。化学式(I)または(Ia)による個々の塩は、当業者などに公知の慣習的な方法により、例えば、これらを有機または無機酸もしくは塩基と溶媒または分散剤中で接触させることにより、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的適合性が低いために、薬剤中で使用するには直接的には適していないが、例えば、化学反応または薬学的に許容される塩の調製のための中間体として使用することができる、化学式(I)または(Ia)の化合物の塩を全て含む。
【００４３】
本発明は、DPP-IV阻害剤として一般式(I)または(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグを提供する。DPP-IVは広範囲にわたる生物学的機能に関与する細胞表面タンパク質である。広い組織分布(腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ球および骨髄細胞、血清)、ならびに特徴的な組織および細胞型発現レベルを有する。DPP-IVはT細胞活性化マーカーCD26と同一であり、多くの免疫調節性、内分泌性および神経ペプチドをインビトロで開裂させることができる。これにより、様々な疾患過程でのこのペプチダーゼに対する潜在的な役割が示唆されている。
【００４４】
DPP-IV関連疾患については、WO-A-03/181において「利用性」の段落でより詳細に記述されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【００４５】
したがって、本発明は薬剤として使用するための、化学式(I)または(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００４６】
さらに、本発明は下記の治療または予防のための薬剤を製造するための、化学式(I)または(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグもしくはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する：非インスリン依存性(II型)糖尿病；高血糖；肥満；インスリン耐性；脂質障害；異脂質血症；高脂血症；高トリグリセリド血症；高コレステロール血症；低HDL；高LDL；アテローム性動脈硬化症；成長ホルモン欠乏症；免疫応答関連疾患；HIV感染；好中球減少症；神経障害；腫瘍転移；良性前立腺過形成；歯肉炎；高血圧；骨粗鬆症；精子の運動性に関連する疾患；低グルコース耐性；インスリン耐性；インスリンショック療法(ist)続発症；血管再狭窄；過敏性腸症候群；炎症性大腸炎；クローン病および潰瘍性大腸炎を含む；他の炎症性状態；膵炎；腹部肥満；神経変性疾患；網膜症；腎症；神経症；X症候群；卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)；n型糖尿病；または成長ホルモン欠乏症。非インスリン依存性(II型)糖尿病および肥満が好ましい。
【００４７】
本発明は、化学式(I)または(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグ化合物もしくはそれらの薬学的に許容される塩を活性成分として、薬学的に許容される担体と共に含む薬学的組成物を提供する。
【００４８】
「薬学的組成物」は1つまたは複数の活性成分、および担体を形成する1つまたは複数の不活性成分、ならびに、直接または間接的に、任意の2つもしくはそれ以上の成分の組み合わせ、複合体化もしくは凝集により、または1つもしくは複数の成分の溶解により、または1つもしくは複数の成分の反応もしくは相互作用の別の型により、得られる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することにより生成される任意の組成物を含む。
【００４９】
本発明の薬学的組成物はさらに、1つまたは複数の他の化合物を、化学式(I)または(Ia)の1つまたは複数の追加の化合物、またはプロドラッグ化合物または他のDPP-IV阻害剤のような活性成分として含んでもよい。他の活性成分はWO-A-03/181において「併用療法」の段落で開示されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【００５０】
したがって、他の活性成分は下記としてもよい：インスリン増感剤；PPAR作用薬；ビグアナイド；タンパク質チロシンホスファターゼ-IB(PTP-IB)阻害剤；インスリンおよびインスリン模倣薬；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；a-グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体拮抗薬；GLP-1、GLP-1模倣薬、およびGLP-1受容体作用薬；GIP、GIP模倣薬およびGIP受容体作用薬；PACAP、PACAP模倣薬およびPACAP受容体3作用薬；コレステロール低下薬；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；捕捉剤；ニコチニルアルコール；ニコチン酸またはその塩；PPARa作用薬；PPARoly二重作用薬；コレステロール吸収阻害剤；アシルCoA；コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；抗酸化剤；PPARo作用薬；抗肥満化合物；回腸胆汁酸輸送体阻害剤；もしくは抗炎症薬またはこれらの活性化合物の薬学的に許容される塩。
【００５１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を示す。
【００５２】
組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与(皮下、筋内、および静脈内を含む)、眼内投与(眼)、肺投与(鼻内または口腔内吸入)、または鼻内投与のために適した組成物を含むが、任意の一定の場合の最も適した経路は、治療する状態の性質および重篤度、ならびに活性成分の性質に依存する。組成物は単位用量形態で提供されると好都合であり、薬学分野で周知の任意の方法により調製してもよい。
【００５３】
実際の使用では、化学式(I)または(Ia)の化合物は、最終混合物中の活性成分として薬学的担体と共に、従来の薬学的配合技術に従い混合することができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与(静脈内を含む)に対し所望の調製形態により、様々な形態をとってもよい。経口投与形態のための組成物の調製では、一般的な薬学的媒質、例えば、下記のいずれを使用してもよい：経口用液体調製物、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など；または、経口用固体調製物、例えば、粉末、ハードおよびソフトカプセルおよび錠剤の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体。固体経口用調製物が液体調製物よりも好ましい。
【００５４】
投与の容易さのために、錠剤およびカプセルが最も好都合な経口投与単位形態を示し、この場合、固体の薬学的担体が当然使用される。所望であれば、錠剤は標準水性または非水性技術によりコートしてもよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むべきである。当然、これらの組成物中の活性化合物の割合は、変動してもよく、単位の約2重量%〜約60重量%の間が好都合である。そのような治療的に有益な組成物中の活性成分の量は、有効用量が得られるようなものである。活性化合物はまた、例えば液滴または噴霧として鼻内投与することができる。
【００５５】
錠剤、ピル、カプセルなどはまた、下記を含んでもよい：トラガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギニン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤。投与単位形態がカプセルである場合、上記の型の材料の他に、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。
【００５６】
様々な他の材料をコーティングとして存在させてもよく、または投与単位の物理形態を修飾するように存在させてもよい。例えば、錠剤はシェラック、糖またはその両方でコートしてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分の他に、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびサクランボまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含んでもよい。
【００５７】
化学式(I)または(Ia)の化合物はまた、非経口投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシ-プロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合させた水中で調製することができる。分散物はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中、油中で調製することができる。貯蔵および使用の普通の条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を阻止するための保存剤を含む。
【００５８】
注入用途に適した薬学的形態としては、滅菌水溶液または分散物および滅菌注入用溶液または分散物の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は滅菌状態でなければならず、良好な注入性が存在する程度まで流体でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、これらの適当な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒質とすることができる。
【００５９】
任意の適した投与経路を使用して、哺乳類、特にヒトに、有効量の本発明の化合物を提供してもよい。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼内投与、肺投与、鼻内投与などを使用してもよい。剤形としては、錠剤、トローチ、分散物、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、化学式(I)または(Ia)の化合物は経口投与される。
【００６０】
使用した活性成分の有効用量は、使用した特別な化合物、投与様式、治療する状態および治療する状態の重篤度によって変動してもよい。そのような用量は当業者であれば容易に確認される可能性がある。
【００６１】
糖尿病および/または高血糖または高トリグリセリド血症または化学式Iの化合物が必要とされる他の疾患を治療または予防する場合、本発明の化合物を約0.1mg〜約100mg/kgの動物の体重の一日量で、好ましくは単回投与により、または1日につき2〜6回の分割投与により、または持続放出形態により、投与すると、一般に満足のいく結果が得られる。最も大きな哺乳類では、一日の総用量は約1.0mg〜約1000mg、好ましくは約1mg〜約50mgである。70kgの大人のヒトの場合、一日の総用量は一般に約7mg〜約350mgである。この投与計画を調整して、最適治療反応を提供してもよい。
【００６２】
本発明の化学式(I)を有する化合物の好ましい態様は、化学式(III)のものなどのニトリル中間体から、化学式(II)を有する適当に保護されたβアミノ酸と、標準カップリング条件を使用してカップリングさせ、続いて分子内環化させることにより調製することができる。これらの中間体の調製は下記のスキームで説明する
【００６３】
本願において出てくることがあるいくつかの略語は以下の通りである。
【００６４】
略語
記号表示
bs                  ブロードな一重項
Boc(またはBOC)      tert-ブトキシカルボニル
CDI                  N,N-カルボニルジイミダゾール
DCM                 ジクロロメタン
DIC                 1,3-ジ-イソ-プロピルカルボジイミド
HCl                 塩化水素
HPLC                高圧液体クロマトグラフィー
M.P.                融点
NMR                 核磁気共鳴
PG                  保護基
rt                  保持時間
tert                第三ブチル
TFA                 トリフルオロ酢酸
TLC               薄層クロマトグラフィー
【００６５】
使用可能な出発物質は、化学式(II)を有する鏡像異性的に純粋なβアミノ酸または化学式(III)を有するニトリルとしてもよい。
2008508343.tif 000005
これらは、Astatech、Sigma-Aldrichなどの市販供給元から購入してもよく、または当業者により合成してもよい。多様な官能基(例えば、エステル、アルコール、アミド、ニトリル、アジド)の変換により、いくつかの中間体または最終化合物を合成してもよい。R1〜R5がHである化学式(II)を有する鏡像異性的に純粋なβアミノ酸は、市販されており、文献で公知であり、または、例えば、Cole, Tetrahedron, 32, 9517(1994), Juaristi et al., Aldrichimica Acta, 27, 3, 1994,またはJuaristi, Enantioselective Synthesis of □-Amino Acids, Ed. Wiley-VCH, New York, 1997においてすでに公表され、概説されている方法の1つを用いて都合よく合成されてもよい。
【００６６】
スキームAおよびEにより、下記のいくつかの化合物の合成のための一般手順の概略を示す。スキームで特に記載がなければ、変数は上記と同じ意味を有する。
2008508343.tif 000006
2008508343.tif 000007
2008508343.tif 000008
2008508343.tif 000009
【００６７】
特に記載がなければ、全ての非水反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下、市販の乾燥溶媒を使用して実施した。化合物はフラッシュカラムクロマトグラフィーによりMerckシリカゲル60(230-400メッシュ)を使用し、または分取薄層クロマトグラフィーによりKieselgel Merck 5554シートを使用して、もしくは逆相分取HPLCによりReprosil-Pur ODS3、5μm、20×125mmカラムを使用し、Shimadzu LC8A-PumpおよびSPD-10Avp UV/Visダイオードアレイ検出器を用いて精製した。1H-NMRスペクトルをVarian VXR-S(1H-NMRでは300MHz)で溶媒としてd6-ジメチルスルホキシドを使用して記録した。化学シフトをテトラメチルシランに対しppmで報告する。分析LC/MSをReprosil-Pur ODS3、5μM、1×60mmカラムを使用し、5%〜95%のアセトニトリルを含む水(0.1% TFA)の直線勾配、流速250μL/minを用いて実施した。保持時間は分で表す。方法は下記の通りである。(I)ESI+方法のSPD-M10Avp UV/Vis ダイオードアレイ検出器およびQP2010 MS-検出器を備えたLC10Advp-Pump(Shimadzu)で実施、214nm、254nmおよび275nm、10分の直線勾配でのUV検出；(II)同上、しかし5分の直線勾配；(III)ESI+方法のSPD-10Avp二重波長UV検出器およびQP2010 MS-検出器を備えたLC10Advp-Pump(Shimadzu)で実施、214nmおよび254nm、10分の直線勾配でのUV検出；(IV)同上、しかし5分の直線勾配。
【００６８】
本発明の化合物を製造するための一般手順
一般に、下記構造(I)：
Z-C(R1R2)-C(R3NH2)-C(R4R5)-A        (I)
式中、変数は上記意味を有する：
を有する化合物は、標準ペプチドカップリング条件を用いて調製してもよい。例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジミドハイドロクロライド(EDC)を1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)および塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)と組み合わせて、塩化メチレンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩基の存在下で、使用してもよい。
【００６９】
スキームFにより、化学式(III)のニトリルを使用して本発明の態様である化合物を合成するための手順の概略を示す。
2008508343.tif 000010
【００７０】
保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd ed.、Ed. Wiley-VCH、New York；1999で記述されているように、例えば、9-フルオレニルメトキシカルボニルの場合はジクロロメタンに溶解したジエチルアミンを用いて、またはtert-ブトキシカルボニルの場合は酸性条件(例えばジクロロメタンに溶解したトリフルオロ酢酸またはジオキサンに溶解した塩酸)を用いて、除去してもよい。
【００７１】
中間体または最終生成物の精製のためには、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが遊離アミンには適している場合があるが、分取HPLCを使用すると対応するトリフルオロアセテートが単離される。
【００７２】
しかしながら、化合物は他の手段により調製してもよく、下記で記述した、示される出発物質および手順は例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【００７３】
実施例
本発明をより完全に理解するために下記実施例を提供する。これらの実施例は例示にすぎず、いかなる意味においても本発明を限定するものと考えるべきではない。
【００７４】
調製
実施例1
スキームAに従う中間体を製造するための手順
2008508343.tif 000011
N-ヒドロキシベンズアミジン
メタノール40mLに溶解したベンゾニトリル10.31g(0.10モル)に、微粉状炭酸カリウム20.73g(0.15モル)を添加した。これに、少しずつ、撹拌しながら、メタノール120mLに溶解したヒドロキシルアミンハイドロクロライド13.89g(0.20モル)を添加した。その後、混合物を5時間還流させ、周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水50mLおよびクロロホルム200mLに入れた。有機層を分離し、水30mLで2度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物をその後、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで結晶化させると標題化合物が得られる。
M.P.：77〜79℃
【００７５】
実施例2
スキームAによる実施例1に対して概略を示した手順に従い調製する。
【００７６】
2008508343.tif 000012
N-ヒドロキシピリジン-2-カルボキサミド
実施例1の工程1に従い、ピリジン-2-カルボニトリルおよびヒドロキシルアミンハイドロクロライドから得られる。
M.P.：115〜117℃
【００７７】
実施例3
スキームAによる実施例1に対して概略を示した手順に従い調製する。
【００７８】
2008508343.tif 000013
3-クロロ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン
実施例1の工程1に従い、3-クロロベンゾニトリルおよびヒドロキシルアミンハイドロクロライドから得られる。
M.P.：115〜118℃
【００７９】
実施例4
2008508343.tif 000014
N-ヒドロキシ-4-スルファモイル-ベンズアミジン
エタノール4mLに溶解した4-シアノベンゼンスルホンアミド364.90mg(2.00mモル)および炭酸カリウム690.30mg(4.99mモル)の混合物にヒドロキシルアミンハイドロクロライド166.60mg(2.40mモル)を添加する。その後、反応混合物を一晩中還流させる。周囲温度まで冷却した後、白色固体を濾過し、エタノール5mLおよびメタノール5mLにより連続して洗浄する。有機層を減圧下で蒸発させると、標題化合物が得られ、これを直接次の工程でさらに精製せずに使用する。
LC/MS(方法II)rt0.68分、m/z216[M+H]+
【００８０】
実施例5
スキームAによる実施例1に対し概略を示した手順に従い調製する。
2008508343.tif 000015
【００８１】
N-ヒドロキシ-4-メタンスルホニル-ベンズアミジン
実施例1の工程1に従い、4-メタンスルホニル-ベンゾニトリルおよびヒドロキシルアミンハイドロクロライドから得られる。
M.P.：115〜118℃
【００８２】
実施例6
下記実施例をスキームBおよびFに従い調製する。
2008508343.tif 000016
【００８３】
[2-(2-フルオロフェニル)-(1R)-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン5mLに溶解したN-ヒドロキシベンズアミジン(実施例1)33.4mg(0.25mモル)および(3R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-酪酸80.0mg(0.27mモル；1.1eq)の混合物に、1,3-ジ-イソ-プロピルカルボジイミド43.6mg(0.27mモル)を添加する。混合物を16〜18時間、室温、窒素下で撹拌する。反応の進行をTLC(Kieselgel Merck 5554シート、溶離剤：ジクロロエタン-エタノール5:1)によりモニタする。開鎖中間体の形成が完了すると、反応混合物を蒸発乾燥させる。その後、残渣を乾燥ピリジン5mLに溶解し、8〜10時間(TLCによりモニタする:Kieselgel Merck 5554シート、溶離剤：ジクロロエタン-エタノール5:1)、閉環反応が完了するまで還流させる。ピリジンを蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン10mLおよび水10mLの混合物に入れる。水相をジクロロメタン5mLで抽出し、有機相を合わせ、3%塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩類溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、その後、次の工程で直接、さらに特徴付けせずに使用する。
【００８４】
2008508343.tif 000017
2-(2-フルオロフェニル)-(1R)-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル)-エチルアミン. ハイドロクロライド
[2-(2-フルオロフェニル)-(1R)-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例6、工程1)をHClガスで飽和させたジオキサン15mLに、撹拌しながら溶解し、5〜10℃まで冷却する。反応混合物を室温まで温め、反応が完了するまで(TLCによりモニタする：Kieselgel Merck 5554シート、溶離剤：ジクロロエタン-エタノール4:1)撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させると、固体残渣が得られ、これをジエチルエーテルおよびn-ヘキサンに入れる。標題化合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
2008508343.tif 000018
【００８５】
実施例7
2008508343.tif 000019
スキームBおよびFにより、実施例6工程1〜2に対し概略を示した上記手順に従い調製する。
【００８６】
2008508343.tif 000020
[2-(2-フルオロフェニル)-(1R)-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
N-ヒドロキシピリジン-2-カルボキサミド(実施例2)および(3R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-酪酸から得られ、実施例6工程1に対する手順に従い合成される。
【００８７】
2008508343.tif 000021
2-(2-フルオロフェニル)-(1R)-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル)-エチルアミン
[2-(2-フルオロフェニル)-(1R)-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例7、工程1)から得られ、減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を、ジクロロメタンに溶解した10%炭酸ナトリウム水溶液の混合物に溶解することにより遊離塩基を解放させ、標題化合物を油として得ることを除き、実施例6、工程2に対する手順に従い合成される。
2008508343.tif 000022
【００８８】
実施例8
2008508343.tif 000023
スキームBおよびFにより、実施例6工程1〜2に対し概略を示した上記手順に従い調製する。
【００８９】
2008508343.tif 000024
[(1R)-[3-(3-クロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル]-2-(2-フルオロフェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3-クロロ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン(実施例3)および(3R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-酪酸から得られ、実施例6、工程1に対する手順に従い合成される。
【００９０】
2008508343.tif 000025
(1R)-[3-(3-クロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル]-2-(2-フルオロフェニル)-エチルアミン.トリフルオロアセテート
[(1R)-[3-(3-クロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル]-2-(2-フルオロフェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例8、工程1)から得られ、塩化水素ガスで飽和させたジオキサン15mLの代わりに、ジクロロメタンに溶解したトリフルオロ酢酸(化合物に比べ10倍過剰)の溶液を使用することを除き、実施例6、工程2に対する手順に従い合成される。
2008508343.tif 000026
【００９１】
実施例9
2008508343.tif 000027
下記実施例は、スキームBおよびFに従い調製する。
【００９２】
2008508343.tif 000028
{2-(2-フルオロフェニル)-(1R)-[3-(4-スルファモイルフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド750μLに溶解した(3R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-酪酸25.0mg(0.08mモル)の溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール16.4mg(0.10mモル)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。その後、N-ヒドロキシ-4-スルファモイル-ベンズアミジン(実施例4)31.0mg(0.10mモル、純度約70%)を添加し、溶液を一晩中撹拌する。ピリジン2mLを添加した後、溶液を1.5時間還流させ、その後、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/1%アンモニアを含むメタノール、0〜5%メタノールからの直線グラジエント)を用いて精製し、直接次の工程でさらに特徴付けせずに使用する。
【００９３】
2008508343.tif 000029
4-{5-[(2R)-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)-プロピル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-ベンゼンスルホンアミド.トリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:2)1mLに溶解した{2-(2-フルオロフェニル)-(1R)-[3-(4-スルファモイルフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例9、工程1)15.0mg(0.03mモル)の溶液を1時間室温で撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールに入れ、再び蒸発させると標題化合物が得られる。
LC/MS(方法II)rt1.92分、m/z 377 [M+H]+
【００９４】
実施例10
2008508343.tif 000030
スキームBおよびFにより、実施例6工程1〜2に対し概略を示した上記手順に従い調製する。
【００９５】
2008508343.tif 000031
{2-(2-フルオロフェニル)-(1R)-[3-(4-メタンスルホニルフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
N-ヒドロキシ-4-メタンスルホニル-ベンズアミド(実施例5)および(3R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-酪酸から得られ、実施例6工程1に対する手順に従い合成される。
【００９６】
2008508343.tif 000032
2-(2-フルオロフェニル)-(1R)-[3-(4-メタンスルホニルフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル]-エチルアミン. ハイドロクロライド
{2-(2-フルオロフェニル)-(1R)-[3-(4-メタンスルホニルフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例10、工程1)から得られ、実施例6工程2に対する手順に従い合成される。
2008508343.tif 000033
【００９７】
分析
DPP-IVペプチダーゼ活性の阻害を、連続蛍光分析によりモニタした。この分析は、遊離AMCを放出するDPP-IVによる基質Gly-Pro-AMC(Bachem)の開裂に基づく。この分析は96ウェルマイクロタイタプレートで実施する。総体積100μLで、10mM Hepes、150mM NaCl、0.005% Tween20(pH7.4)を含む緩衝液を用い、化合物を50 pM DPP-IVと共にプレインキュベートする。16μM 基質を添加することにより反応を開始させ、放出されたAMCの蛍光を10分間25℃で、蛍光読み取り機(BMG-Fluostar；BMG-Technologies)により、370nmの励起波長および450nmの発光波長を用いて検出する。DMSOの最終濃度は1%である。化合物の阻害能力を決定した。DPP-IV活性分析を、ヒトおよびブタDPP-IVを用いて実施した(下記を参照されたい)。両方の酵素は同等の活性を示した。
【００９８】
膜貫通型アンカー(Gly31-Pro766)が欠如した可溶性ヒトDPP-IVを組換えYEAST株においてPre-Pro-α-接合融合物として発現させた。分泌された産物(rhuDPP-IV-Gly31-Pro766)を発酵ブロスから精製した(>90%純度)。
【００９９】
実施例6〜10は約2μMまたはそれ未満の%阻害を示す。
【国際調査報告】
2008508343.tif 000037
2008508343.tif 000038
2008508343.tif 000039