(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的および／または獣医学的に許容できる誘導体［式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ａ）Ｄ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ１〜４アルキルまたはｈｅｔ−Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、前記シクロアルキル、アリールまたはｈｅｔ基は、置換されていてもよく、Ａは、ＳまたはＯであり、Ｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ１〜４アルキルまたはｈｅｔ−Ｃ１〜４アルキルであり、アリールは、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルを表し、ｈｅｔは、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含み、５員または６員の炭素環基または少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む第２の４員、５員または６員の複素環に縮合していてもよい４員、５員または６員の芳香族または非芳香族複素環を表し、Ｒ２は、それぞれ置換されていてもよいアリール１またはｈｅｔ１であり、ｎは１または２であるが、ただし、ｎが１である場合、ｍは０または１であり、ｎが２である場合、ｍは０であり、ここで、ｍが０である場合には、＊はキラル中心を表し、Ｒ３は、（ＣＨ２）ａＥであり、ここで、ａは０、１または２であり、Ｅは、式（ｉ）（ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、（ＣＨ２）ｖまたは結合であり、ｂは、１、２、３または４であり、ｃは、１、２または３であり、ｖは、１または２であり、Ｒ１０および１１はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１２は、Ｈ、１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、隣接する炭素または窒素原子上の１つまたは複数の水素原子対は、その環系が芳香族でなければ、対応する数の二重結合に置き換えられていてもよい）、式（ｉｉ）６から１２個の炭素原子を含む炭素環式スピロ基、式（ｉｉｉ）（ここで、ｄは、１、２、３または４であり、ａは、１、２または３であり、ｆは、１または２であり、Ｒ３０は、ＨまたはＣ１４アルキルであり、ここで、隣接する炭素原子上の１つまたは複数の水素原子対は、その環系が芳香族でなければ、対応する数の二重結合に置き換えられていてもよい）、式（ｉｖ）（ここで、ｇは、０、１、２または３であり、Ｊは、ＮＲ４０であり、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）、式（ｖ）（ここで、ｈは、０、１、２または３であり、Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルである）、式（ｖｉ）−ＣＨ（シクロプロパン）２、式（ｖｉｉ）少なくとも１個の置換基により置換されているＣ１〜６アルキル、ならびに（ｖｉｉｉ）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、Ｃ３〜８シクロアルキル部分との結合位置以外の任意の結合位置で、少なくとも１個の置換基により置換されている）から選択される基である］。本化合物は、セロトニンおよび／またはノルアドレナリンの両方の再取り込み阻害剤としての活性を示すので、様々な治療分野、例えば尿失禁において実用性を有する。【選択図】    【化１】2008523136.tif 000067
2008523136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的および／または獣医学的に許容できる誘導体
【化１】
2008523136.tif 000061
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ａ）Ｄ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ１〜４アルキルまたはｈｅｔ−Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、前記シクロアルキル、アリールまたはｈｅｔ基は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、ＳまたはＯであり、
Ｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ１〜４アルキルまたはｈｅｔ−Ｃ１〜４アルキルであり、
アリールは、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルを表し、
ｈｅｔは、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む４員、５員または６員の芳香族または非芳香族複素環を表し、５員または６員の炭素環基または少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む第２の４員、５員または６員の複素環に縮合していてもよく、
Ｒ２は、Ｂから独立に選択される少なくとも１個の置換基によりそれぞれ置換されていてもよいアリール１またはｈｅｔ１であり、
Ｂは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アリール２、ｈｅｔ２、Ｏアリール２、Ｏｈｅｔ２、ＳＣ１〜６アルキル、Ｓアリール２、Ｓｈｅｔ２、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＳＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アリール２−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルを表し、ここで、前記アリール２およびｈｅｔ２基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣ１〜６アルキルおよびＳＣＦ３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
アリール１は、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルを表し、
ｈｅｔ１は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環であり、アリール基に縮合していてもよく、
それぞれ存在する毎に、アリール２は独立に、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルを表し、
それぞれ存在する毎に、ｈｅｔ２は独立に、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む４員、５員または６員の芳香族または非芳香族複素環を表し、５員または６員の炭素環基または少なくとも１個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含む第２の４員、５員または６員の複素環に縮合していてもよく、
ｎは、１または２であるが、ただし、ｎが１である場合、ｍは０または１であり、ｎが２である場合、ｍは０であり、ここで、ｍが０である場合には、＊はキラル中心を表し、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ａＥであり、ここで、ａは０、１または２であり、Ｅは、
（ｉ）
【化２】
2008523136.tif 000062
（ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、（ＣＨ２）ｖまたは結合であり、
ｂは、１、２、３または４であり、
ｃは、１、２または３であり、
ｖは、１または２であり、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルであり、
ここで、隣接する炭素または窒素原子上の１つまたは複数の水素原子対は、その環系が芳香族でなければ、対応する数の二重結合に置き換えられていてもよい）、
（ｉｉ）６から１２個の炭素原子を含む炭素環式スピロ基、
（ｉｉｉ）  
【化３】
2008523136.tif 000063
（ここで、
ｄは、１、２、３または４であり、
ｅは、１、２または３であり、
ｆは、１または２であり、
Ｒ３０は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ここで、隣接する炭素原子上の１つまたは複数の水素原子対は、その環系が芳香族でなければ、対応する数の二重結合に置き換えられていてもよい）、
（ｉｖ）
【化４】
2008523136.tif 000064
（ここで、
ｇは、０、１、２または３であり、
Ｊは、ＮＲ４０であり、
Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）、
（ｖ）
【化５】
2008523136.tif 000065
（ここで、
ｈは、０、１、２または３であり、
Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルである）、
（ｖｉ）−ＣＨ（シクロプロパン）２、
（ｖｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されているＣ１〜６アルキル、ならびに
（ｖｉｉｉ）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル部分は、前記Ｃ３〜８シクロアルキル部分との結合位置以外の任意の位置で、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されており、前記Ｃ３〜８シクロアルキル部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい）
から選択される基である］。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが０であり、＊がＲまたはＳ鏡像異性体を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
＊がＳ鏡像異性体を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｂから独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいアリール１である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アリール２、Ｏアリール２、ＳＣ１〜６アルキル、Ｓアリール２、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびアリール２−Ｃ１〜４アルキルを表し、ここで、前記アリール２基は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣ１〜６アルキルおよびＳＣＦ３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが、請求項１に記載の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｖｉ）および（ｖｉｉ）から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド、
２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド、
ならびにその薬学的および／または獣医学的に許容できる誘導体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
医薬品として使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
哺乳動物においてモノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
哺乳動物においてセロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係する、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
哺乳動物において尿障害、うつ病、疼痛、早漏、のぼせ、ＡＤＨＤまたは線維筋痛症を治療するための医薬品の製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
哺乳動物においてＧＳＩまたはＵＳＩなどの尿失禁を治療するための、請求項１４に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
哺乳動物において疼痛を治療するための、請求項１４に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
治療的有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害の治療法。
【請求項１８】
治療的有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療法。
【請求項１９】
セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
治療的有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、尿障害、うつ病、疼痛、早漏、のぼせ、ＡＤＨＤまたは線維筋痛症の治療法。
【請求項２１】
前記尿障害が、ＧＳＩまたはＵＳＩなどの尿失禁である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
疼痛を治療する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｘ）の化合物：
【化６】
2008523136.tif 000066
［式中、Ｒ３、ｎおよびｍは、前記と同様に定義され、Ｙは、Ｒ１または保護基である］と、酸またはアシルハロゲン化物：Ｒ２ＣＯＸ（式中、ＸはＯＨまたはハロである）とを反応させ、必要であるか所望の場合に脱保護することを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン再取り込みを阻害する新規のアミド化合物、それを調製する方法、それを含む医薬組成物および医薬品におけるその使用に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明の化合物は、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害剤としての活性を示すので、様々な治療分野において有用性を有する。例えば、本発明の化合物は、モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害、詳細には、セロトニンまたはノルアドレナリンの再取り込みの阻害が関係する障害を治療する際に使用することができる。さらに、本発明の化合物は、セロトニンとノルアドレナリンの両方の阻害が関係する尿失禁などの障害において使用することができる。加えて、本発明の化合物は、ノルアドレナリンまたはセロトニンのうちの一方の再取り込みを他方に比較して優先的に阻害することが望ましい疼痛などの障害において使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的および／または獣医学的に許容できる誘導体を提供する：
【０００４】
【化１】
2008523136.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ａ）Ｄ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ１〜４アルキルまたはｈｅｔ−Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、前記シクロアルキル、アリールまたはｈｅｔ基は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、ＳまたはＯであり、
Ｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ１〜４アルキルまたはｈｅｔ−Ｃ１〜４アルキルであり、
アリールは、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルを表し、
ｈｅｔは、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む４員、５員または６員の芳香族または非芳香族複素環を表し、５員または６員の炭素環基または少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む第２の４員、５員または６員の複素環に縮合していてもよく、  Ｒ２は、Ｂから独立に選択される少なくとも１個の置換基によりそれぞれ置換されていてもよいアリール１またはｈｅｔ１であり、
Ｂは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アリール２、ｈｅｔ２、Ｏアリール２、Ｏｈｅｔ２、ＳＣ１〜６アルキル、Ｓアリール２、Ｓｈｅｔ２、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＳＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アリール２−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルを表し、ここで、前記アリール２およびｈｅｔ２基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣ１〜６アルキルおよびＳＣＦ３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
アリール１は、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルを表し、
ｈｅｔ１は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環であり、アリール基に縮合していてもよく、
それぞれ存在する毎に、アリール２は独立に、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルを表し、
それぞれ存在する毎に、ｈｅｔ２は独立に、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む４員、５員または６員の芳香族または非芳香族複素環を表し、５員または６員の炭素環基または少なくとも１個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含む４員、５員または６員の第２の複素環に縮合していてもよく、  ｎは、１または２であるが、ただし、ｎが１である場合、ｍは０または１であり、ｎが２である場合、ｍは０であり、ここで、ｍが０である場合には、＊はキラル中心を表し、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ａＥであり、ここで、ａは０、１または２であり、Ｅは、
【０００５】
（ｉ）  
【化２】
2008523136.tif 000004
（ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、（ＣＨ２）ｖまたは結合であり、
ｂは、１、２、３または４であり、
ｃは、１、２または３であり、
ｖは、１または２であり、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルであり、
ここで、隣接する炭素または窒素原子上の１つまたは複数の水素原子対は、その環系が芳香族でなければ、対応する数の二重結合に置き換えられていてもよい）、
（ｉｉ）６から１２個の炭素原子を含む炭素環式スピロ基、
【０００６】
（ｉｉｉ）  
【化３】
2008523136.tif 000005
（ここで、
ｄは、１、２、３または４であり、
ｅは、１、２または３であり、
ｆは、１または２であり、
Ｒ３０は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ここで、隣接する炭素原子上の１つまたは複数の水素原子対は、その環系が芳香族でなければ、対応する数の二重結合に置き換えられていてもよい）、
【０００７】
（ｉｖ）  
【化４】
2008523136.tif 000006
（ここで、
ｇは、０、１、２または３であり、
Ｊは、ＮＲ４０であり、
Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）、
【０００８】
（ｖ）  
【化５】
2008523136.tif 000007
（ここで、
ｈは、０、１、２または３であり、
Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルである）、
（ｖｉ）−ＣＨ（シクロプロパン）２、
（ｖｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されているＣ１〜６アルキル、ならびに
（ｖｉｉｉ）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、Ｃ３〜８シクロアルキル部分との結合位置以外の任意の結合位置で、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されており、Ｃ３〜８シクロアルキル部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい）
から選択される基である］。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の一実施形態では、Ｒ１がＨである。
【００１０】
本発明の他の実施形態では、ｍが０である。ｍが０である場合、＊がＲまたはＳ鏡像異性配置を表す。したがって、他の実施形態では、ｍが０であり、＊がＳ鏡像異性体を表す。さらに他の実施形態では、ｎが１である。
【００１１】
さらに他の実施形態では、アリール１が、フェニルおよびナフチルを表し、さらに好ましくは、アリール１はフェニルを表す。さらに他の実施形態では、アリール２がフェニルを表す。
【００１２】
他の実施形態では、ｈｅｔ１が、Ｂから独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいピリジニルまたはキノリニルを表し、好ましくはｈｅｔ１がピリジニルを表す。
【００１３】
さらに他の実施形態では、Ｒ２が、Ｂから独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいアリール１である。
【００１４】
他の実施形態では、Ｂが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アリール２、Ｏアリール２、ＳＣ１〜６アルキル、Ｓアリール２、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびアリール２−Ｃ１〜４アルキルを表し、ここで、アリール２基は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣ１〜６アルキルおよびＳＣＦ３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、好ましくはアリール２基は独立に、ハロから選択される少なくとも１個の基により置換されていてもよく、好ましくはハロは、クロロおよびフルオロを表し、さらに好ましくはハロは、フルオロを表す。
【００１５】
他の実施形態では、Ｂが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｏアリール２、ＳＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３を表し、ここで、アリール２基は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣ１〜６アルキルおよびＳＣＦ３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、好ましくはアリール２基は独立に、ハロから選択される少なくとも１個の基により置換されていてもよく、好ましくはＣ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルキルオキシ基は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルオキシを表し、さらに好ましくは、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシを表し、さらにいっそう好ましくは、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２アルキルオキシを表し、好ましくは、ハロはクロロおよびフルオロを表し、さらに好ましくは、ハロは、フルオロを表す。
【００１６】
他の実施形態では、Ｂが、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｏアリール２、ＳＣ１〜６アルキル、ハロ、ＣＦ３を表し、ここで、アリール２基は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣ１〜６アルキルおよびＳＣＦ３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、好ましくはアリール２基は独立に、ハロから選択される少なくとも１個の基により置換されていてもよく、好ましくはＣ１〜８アルキルオキシは、Ｃ１〜６アルキルオキシを表し、さらに好ましくは、Ｃ１〜４アルキルオキシを表し、さらにいっそう好ましくは、Ｃ１〜２アルキルオキシを表し、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルを表し、さらに好ましくは、Ｃ１〜２アルキルを表し、好ましくは、ハロは、クロロおよびフルオロを表し、さらに好ましくは、ハロは、フルオロを表す。
【００１７】
他の実施形態では、Ｂが、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｏアリール２、ハロ、ＣＦ３を表し、ここで、アリール２基は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣ１〜６アルキルおよびＳＣＦ３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、好ましくはアリール２基は独立に、ハロから選択される少なくとも１個の基により置換されていてもよく、好ましくはＣ１〜８アルキルオキシは、Ｃ１〜６アルキルオキシを表し、さらに好ましくは、Ｃ１〜４アルキルオキシを表し、さらにいっそう好ましくは、Ｃ１〜２アルキルオキシを表し、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルを表し、さらに好ましくは、Ｃ１〜２アルキルを表し、好ましくは、ハロは、クロロおよびフルオロを表し、さらに好ましくは、ハロは、フルオロを表す。
【００１８】
さらに他の実施形態では、アリール１およびｈｅｔ１は独立に、１、２または３個の前記で定義された置換基により置換されている。さらに特には、アリール１およびｈｅｔ１は、１または２個の前記で定義された置換基により置換されている。
【００１９】
さらに他の実施形態では、アリール２およびｈｅｔ２は独立に、前記で定義された１、２または３個の置換基により置換されている。さらに特には、アリール２およびｈｅｔ２は、１または２個の前記で定義された置換基により置換されている。
【００２０】
他の実施形態では、Ｅが、前記（ｉ）、（ｉｉ）、（ｖｉ）および（ｖｉｉ）から選択され、好ましくは、Ｅが、前記（ｉ）および（ｖｉｉ）から選択される。さらに他の実施形態では、ａが、０または１を表し、好ましくは、ａが、０を表す。他の実施形態では、ｂが、２または３を表す。さらに他の実施形態では、ｃが、２を表す。さらに他の実施形態では、Ｘが、（ＣＨ２）ｖまたは結合を表す。さらに他の実施形態では、ｖが、１を表す。他の実施形態では、Ｒ１０が、Ｈを表す。さらに他の実施形態では、Ｒ１１が、Ｈを表す。
【００２１】
他の実施形態では、（ｖｉｉ）が、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロおよびＣＦ３から独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されているＣ１〜６アルキルを表し、好ましくはＣ１〜６アルキルオキシが、メトキシであり、好ましくは、ハロが、クロロまたはフルオロから選択され、さらに好ましくは、ハロがフルオロである。他の実施形態では、（ｖｉｉ）は、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロおよびＣＦ３から独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されているＣ１〜３アルキルを表し、好ましくはＣ１〜６アルキルオキシが、メトキシであり、好ましくは、ハロが、クロロまたはフルオロから選択され、さらに好ましくは、ハロがフルオロである。
【００２２】
別の一実施形態では、式Ｉ’の化合物ならびにその薬学的および／または獣医学的に許容できる誘導体を提供する：
【００２３】
【化６】
2008523136.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ａ）Ｄ、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ１〜４アルキルまたはｈｅｔ−Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、前記シクロアルキル、アリールまたはｈｅｔ基は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アリール１、ｈｅｔ１、Ｏアリール１、Ｏｈｅｔ１、Ｓアリール１、Ｓｈｅｔ２、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＳＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基によりそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール１およびｈｅｔ１基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣ１〜６アルキルおよびＳＣＦ３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
Ａは、ＳまたはＯであり、
Ｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ１〜４アルキルまたはｈｅｔ−Ｃ１〜４アルキルであり、
ｎは、１または２であるが、ただし、ｎが１である場合、ｍは０または１であり、ｎが２である場合、ｍは０であり、ここで、ｍが０である場合には、＊はキラル中心を表し、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ａＥであり、ここで、ａは０、１または２であり、Ｅは、
【００２４】
（ｉ）  
【化７】
2008523136.tif 000009
（ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、（ＣＨ２）ｖまたは結合であり、
ａは、１、２、３または４であり、
ｂは、１、２または３であり、
ｖは、１または２であり、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルであり、
ここで、隣接する炭素または窒素原子上の１つまたは複数の水素原子対は、その環系が芳香族でなければ、対応する数の二重結合に置き換えられていてもよい）、
（ｉｉ）６から１２個の炭素原子を含む炭素環式スピロ基、
【００２５】
（ｉｉｉ）    
【化８】
2008523136.tif 000010
（ここで、
ａは、１、２、３または４であり、
ｂは、１、２または３であり、
ｃは、１または２であり、
Ｒ３０は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ここで、隣接する炭素原子上の１つまたは複数の水素原子対は、その環系が芳香族でなければ、対応する数の二重結合に置き換えられていてもよい）、
【００２６】
（ｉｖ）  
【化９】
2008523136.tif 000011
（ここで、
ｄは、０、１、２または３であり、
Ｊは、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ４０であり、
Ｒ４０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルであり、
ここで、隣接する炭素原子上の１つまたは複数の水素原子対は、その環系が芳香族でなければ、対応する数の二重結合に置き換えられていてもよい）、
【００２７】
（ｖ）  
【化１０】
2008523136.tif 000012
（ここで、
ｅは、０、１、２または３であり、
Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルである）、
（ｖｉ）−ＣＨ（シクロプロパン）２、
（ｖｉｉ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル部分は、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されており、前記シクロアルキル基は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい）
から選択される基であり、
アリールおよびアリール１はそれぞれ独立に、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり、
ヘテロアリールは、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含み、アリール基に縮合していてもよい５員または６員の芳香族複素環であり、
ｈｅｔおよびｈｅｔ１はそれぞれ独立に、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む４員、５員または６員の芳香族または非芳香族複素環であり、５員または６員の炭素環基または少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む第２の４員、５員または６員の複素環に縮合していてもよい］。
【００２８】
本発明の一実施形態では、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、前記と同様に定義される。
【００２９】
本発明の他の実施形態では、ｍが０であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、前記と同様に定義される。ｍが０である場合、＊は、ＲまたはＳ鏡像異性配置を表す。したがって、他の実施形態では、ｍが０であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、前記と同様に定義され、＊がＳ鏡像異性体を表す。
【００３０】
さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびｍは、前記と同様に定義され、Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アリール１、ｈｅｔ１、Ｏアリール１、Ｏｈｅｔ１、Ｓアリール１、Ｓｈｅｔ１、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜６シクロアルキル、ＳＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基によりそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはキノリニルであり、ここで、アリール１およびｈｅｔ１基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣ１〜６アルキルおよびＳＣＦ３から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。
【００３１】
他の実施形態では、Ｒ２が、前記で定義された少なくとも１個の置換基により置換されている。
【００３２】
さらに他の実施形態では、置換基を、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣＦ３から選択することができる。場合によって、フェニル、ナフチルまたはキノリニル基は、ハロ、ＯＨおよびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ２がフェニルであり、クロロ、フルオロ、ＯＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される２個の置換基により置換されている。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、ジクロロフェニルである。
【００３３】
本発明のさらに他の実施形態では、式ＩＩの化合物ならびにその薬学的および／または獣医学的に許容できる誘導体を提供する：
【００３４】
【化１１】
2008523136.tif 000013
［式中、
Ｒ３は、前記と同様に定義され、
Ｒ４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、フェノキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基によりそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはキノリニルであり、
ｍは、０または１であり、ここで、ｍが０である場合、＊は、ＲまたはＳ鏡像異性体を表す］。
【００３５】
他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、フェノキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される少なくとも１個の置換基によりそれぞれ置換されていてもよいフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルである。好ましくは、Ｒ４は、フェニルである。置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、フェノキシ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣＦ３から選択することもできる。Ｒ４は、１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ４は、１または２個の置換基により置換されている。他の実施形態では、ハロは、クロロまたはフルオロを表す。
【００３６】
さらに他の実施形態では、ｍが０であり、このような実施形態では、＊が、ＲまたはＳ鏡像異性体を表す。他の実施形態では、ｍが０であり、＊がＳ鏡像異性体を表す。
【００３７】
さらに他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物ならびにその薬学的および／または獣医学的に許容できる誘導体を提供する：
【００３８】
【化１２】
2008523136.tif 000014
［式中、
Ｒ３は、前記と同様に定義され、
Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェノキシ、ＳＣ１〜６アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される少なくとも１個の置換基によりそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはキノリニルであり、
＊は、ＲまたはＳ鏡像異性体を表す］。
【００３９】
他の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェノキシ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏアリール１およびＣＦ３から独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいフェニルである。置換基は、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏアリール１およびＯＨから選択することもできる。フェニル基は、１、２または３個の置換基により、特に１または２個の置換基により置換されていてもよい。
【００４０】
他の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェノキシ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏアリール１およびＣＦ３から独立に選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいナフチルである。置換基は、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏアリール１およびＯＨから選択することもできる。フェニル基は、１、２または３個の置換基により、特に１または２個の置換基により置換されていてよい。
【００４１】
さらに他の実施形態では、＊は、Ｓ鏡像異性体を表す。
【００４２】
他の実施形態では、本発明は：
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド、
２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド、
から選択される化合物ならびにその薬学的および／または獣医学的に許容できる誘導体を提供する。
【００４３】
本発明の前記実施形態を、１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせて、２つまたはそれ以上の置換基および変数が、さらに明確に組合されて定義される他の実施形態を得ることもできる。例えば、置換基および変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ｍおよびｎが全て、前記さらに具体的な実施形態でそれらに当てられているさらに限定された定義を有する他の実施形態は、本発明の範囲内である。上記で記載および定義されたさらに具体的な実施形態のこのような組合せは全て、本発明の範囲内である。
【００４４】
薬学的および／または獣医学的に許容できる誘導体とは、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の任意の薬学的または獣医学的に許容できる塩、溶媒和物、エステルもしくはアミドまたはこのようなエステルもしくはアミドの塩もしくは溶媒和物、錯体、多形体、立体異性体、幾何異性体、互変異性形態または同位体変体を意味するか、または受容者に投与されると、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を（直接または間接に）もたらしうる任意の他の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残基を意味する。好ましくは、薬学的に許容できる誘導体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびアミドである。さらに好ましくは、薬学的に許容できる誘導体は、塩および溶媒和物である。
【００４５】
薬学的または獣医学的使用では、前記で言及されている塩は、薬学的または獣医学的に許容できる塩であるが、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物ならびにその薬学的または獣医学的に許容できる塩を調製する際に、他の塩を使用することもできる。
【００４６】
前記薬学的または獣医学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００４７】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成させる。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ｄ−ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、半クエン酸塩、エジシル酸塩、半エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およびトシル酸塩が含まれる。
【００４８】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成させる。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【００４９】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２年）参照。
【００５０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、本化合物ならびに所望の酸または塩基の溶液を適切に一緒に混合することにより容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させて、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させることにより、回収することができる。塩における電離度は、完全な電離から、ほぼ非電離まで変動してよい。
【００５１】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の水和物および溶媒和物が含まれる。
【００５２】
前記溶媒和物とは異なり、薬物およびホストが、化学量論量または非化学量論量で存在する包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体も、本発明の範囲内である。さらに、化学量論量でも非化学量論量でもよい２種またはそれ以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も、本発明に含まれる。生じる複合体は、電離していてもよいし、部分的に電離していてもよいし、非電離でもよい。このような複合体に関する概説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）参照。
【００５３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、化合物中の官能基のいずれかにおいて、修飾してその薬学的または獣医学的に許容できる誘導体を得ることもできる。このような誘導体の例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３年、４９９〜５３８ページ；Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１、３０６〜３１６ページ；およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年、Ｃｈａｐｔｅｒ１に記載されており（これらの文献中の開示は、参照により本願明細書に援用される）、エステル、炭酸エステル、半エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、スルホンアミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが含まれる。
【００５４】
さらに、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（前出）に記載されているような、プロ部分として当分野で知られている一定の部分を、適切な官能基に、本発明の化合物内にそのような官能基が存在している場合には、置くこともできることは、当業者であれば認めるであろう。
【００５５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１からＲ９の一定の意味（例えばｓ−ブチル）または整数ｍの値により定義される不斉炭素原子により、１個または複数のキラル中心を有しうる。このような化合物には、いくつかの立体異性形態（例えば、光学異性体または鏡像異性体の対の形態で）が存在する。本発明は、幾何、互変異性および光学形態ならびにこれらの混合物（例えば鏡像異性体混合物またはラセミ混合物）全てを含む本発明の化合物の異性体全てを包含することを理解されたい。
【００５６】
本発明の化合物は、１種または複数の互変異性形態で存在しうる。互変異性体およびその混合物は全て、本発明の範囲に含まれる。例えば、２−ヒドロキシピリジニルに対する要求は、その互変異性形態α−ピリドニルをもカバーしている。
【００５７】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の放射線標識化合物を含むことを、理解されたい。
【００５８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物ならびにその薬学的および獣医学的に許容できる誘導体はさらに、１種を上回る結晶形態、多形体として知られている特性でも存在しうる。このような多形形態（「多形体」）は全て、本発明の範囲内に包含される。多形性は通常、温度もしくは圧力またはその両方の変化に応答して生じ、結晶化プロセスの変化によっても生じうる。多形体は、様々な物理的特性により識別することができ、典型的には、化合物のＸ線回折パターン、可溶性挙動および融点が、多形体を識別するために使用される。
【００５９】
他に記載のない限り、アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってよく、１から８個の炭素原子、例えば１から６個の炭素原子または１から４個の炭素原子を有し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。アルキル基が１個を上回る炭素原子を含む場合、これは、不飽和であり得る。したがって、Ｃ１〜６アルキルとの用語には、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルが含まれる。同様にＣ１〜８アルキルとの用語には、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニルが含まれ、Ｃ１〜４アルキルとの用語には、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニルが含まれる。
【００６０】
ハロゲンとの用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
【００６１】
他に記載のない限り、ｈｅｔとの用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意の４員、５員または６員の芳香族、飽和または不飽和複素環を含む。このような複素環基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサザピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルが含まれる。加えて、複素環との用語には、縮合複素環基、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナジニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルが含まれる。ｈｅｔ、ヘテロシクリルおよび複素環式との用語は、同様に解釈されるべきである。
【００６２】
疑問のないように、他に記載のない限り、置換との用語は、１個または複数の規定の基で置換されていることを意味する。基を、いくつかの選択可能な基から選択することができる場合、選択される基は、同じでも、異なってもよい。さらに、独立に、との用語は、１個を上回る置換基をいくつかの可能な置換基から選択する場合に、これらの置換基が同じでも異なってもよいことを意味している。
【００６３】
下記では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物ならびにその薬学的および獣医学的に許容できる誘導体、前記放射線標識類似体、前記異性体および前記多形体が、「本発明の化合物」と称される。
【００６４】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の薬学的または獣医学的に許容できる塩または溶媒和物（例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の薬学的または獣医学的に許容できる塩）などの、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の薬学的および獣医学的に許容できる誘導体である。
【００６５】
本発明のさらに他の実施形態では、５００ｎＭ以下、好ましくは２００ｎＭ以下のＳＲＩまたはＮＲＩ  Ｋｉ値を有するセロトニンおよび／またはノルアドレナリンモノアミン再取り込みの阻害剤である本発明の化合物を提供する。他の実施形態では、化合物は、１００ｎＭ以下のＳＲＩおよび／またはＮＲＩ  Ｋｉ値を有する。さらに他の実施形態では、化合物は、５０ｎＭ以下のＳＲＩおよび／またはＮＲＩ  Ｋｉ値を有する。さらに他の実施形態では、化合物は、２５ｎＭ以下のＳＲＩおよび／またはＮＲＩ  Ｋｉ値を有する。
【００６６】
理論に結びつけられることは望まないが、本発明の化合物が必要な一定の疾患または状態では、化合物が、セロトニンまたはノルアドレナリンのうちの一方に対して、他方に対してよりも強力な再取り込み阻害剤であることが有用であると、考えられる。したがって、本発明の一実施形態では、ノルアドレナリンの再取り込みは、セロトニンの再取り込みよりも高い度合いで阻害される。他の実施形態では、セロトニンの再取り込みは、ノルアドレナリンの再取り込みよりも高い度合いで阻害される。例えば、疼痛の治療では、ノルアドレナリンの再取り込みを阻害する本発明の化合物が良好な効力を有すると考えられる。したがって、本発明の一実施形態は、ノルアドレナリンの再取り込みを阻害しうる本発明による化合物を治療的有効量で、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、疼痛を治療する方法を提供する。この実施形態では、本発明の化合物は、ノルアドレナリンの再取り込みを選択的に阻害しうるか、セロトニン再取り込みの阻害に対して優先的にノルアドレナリンの再取り込みを阻害しうるか、ノルアドレナリン再取り込みの阻害に対して優先的にセロトニンの再取り込みを阻害しうる。本発明の他の実施形態では、セロトニン再取り込み阻害剤よりも強力なノルアドレナリン再取り込み阻害剤である化合物を提供する。したがって、本発明のこのような実施形態は、セロトニンの再取り込みよりも高い度合いで、ノルアドレナリンの再取り込みを阻害しうる本発明による化合物を治療的有効量で、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、疼痛を治療する方法を提供する。
【００６７】
スキーム１では、式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物から、アルデヒドＲ３’ＣＨＯまたは適切なケトンと反応させ、続いて、酸もしくは酸塩化物Ｒ２ＣＯＸ（ここでＸはＯＨまたはハロである）または酸無水物と反応させ、場合により、さらに続けて脱保護することにより調製することができる。
【００６８】
【化１３】
2008523136.tif 000015
【００６９】
前記スキームでは、Ｒ２およびｍは、前記と同様に定義され、ＰＧは、保護基であり、−ＣＨ２Ｒ３’部分は、ａが１である場合のＲ３の定義を満たし、Ｒ３’は、Ｅである。
【００７０】
（ａ）還元的アミノ化
２°アミン（ＶＩＩ）を形成するための１°アミン（ＶＩ）とアルデヒドとの反応は、還元的アミノ化反応であり、この際、アミンおよびアルデヒドの脱水の後に、金属水素化物試薬による形成イミンの還元または水素化を適切な溶媒中、室温で続ける。
【００７１】
この反応では、等量のアミンおよびアルデヒドを通常は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＳＴＡＢ）、ＮａＣＮ（ＢＨ）３またはＮａＢＨ４で適切な溶媒（例えばＤＣＭ、ＴＨＦ）中、室温で１から２４時間処理する。あるいは、アミンおよびアルデヒドを１〜１８時間混合した後に、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）中の過剰な還元剤（例えばＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＳＴＡＢ）を、場合によって乾燥剤（例えば分子篩い）の存在下に、または適切な溶媒（例えばトルエン、キシレン）を用いるＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して水を除去しながら加える。他の選択肢は、パラジウムまたはニッケル触媒（例えばＰｄ／Ｃ、ラネー（登録商標）Ｎｉ）の存在下、Ｈ２雰囲気下、場合によって高い温度および圧力、適切な溶媒（例えばＥｔＯＨ）中での触媒による水素化を伴う。
【００７２】
還元的アミノ化のさらに具体的な例は、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、場合によってトリエチルアミンの存在下、エタノール中、水素約４１５ｋＰａ（約６０ｐｓｉ）下、室温で１８時間か、過剰のホウ水素化ナトリウムの存在下にメタノール中、室温で６時間、アルデヒドをアミンで処理することを伴う。
【００７３】
（ｂ）アミド形成
酸、酸ハロゲン化物または他の適切なカルボニル含有基とアミン（ＶＩＩ）とのペプチド結合の形成は、
（ｉ）適切な溶媒中で、過剰な酸受容体と共に、酸ハロゲン化物（または酸もしくは無水物）およびアミン（ＶＩＩ）、または
（ｉｉ）適切な溶媒中で、過剰な酸受容体と共に、場合によって触媒の存在下に、場合によって慣用の結合剤と共に酸およびアミン（ＶＩＩ）
を使用することにより行うことができる。このような反応の例は、以下である：
（ｉ）酸塩化物（場合によってその場で形成）を過剰のアミン（ＶＩＩ）と、場合によって過剰のＥｔ３Ｎなどの３°アミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基またはＮＭＭと共に、ＤＣＭまたはジオキサン中、場合によって高温で１から２４時間反応させるか；
（ｉｉ）酸、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣＩ／ＴＢＴＵおよびＨＯＢＴ／ＨＯＡＴを過剰のアミン（ＶＩＩ）および過剰のＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基と、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中、室温で４から４８時間反応させるか；
（ｉｉｉ）酸およびＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／ムカイヤマ試薬を過剰のアミン（ＶＩＩ）および過剰のＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基と、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中、室温で４から２４時間反応させる。
【００７４】
酸ハロゲン化物が酸塩化物（すなわちＸ＝Ｃｌ）である場合、これを、標準的な方法によりその場で形成させ、次いでトリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中、７０℃で９０分間アミン（ＶＩＩ）と反応させる。
【００７５】
（ｃ）脱保護
ＰＧが適切なアミン保護基、好ましくはＢＯＣ、トリフルオロアセテート、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルである場合、非保護アミン（Ｖ）を形成するための（ＶＩＩＩ）からのＰＧの除去は、参照により本願明細書に援用されるＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ、１９９９年）に記載されている保護基に対して選択的な方法により行う。
【００７６】
このような脱保護反応の例は、以下である：
ＰＧがＢＯＣである場合、脱保護は、室温で、適切な溶媒中（例えばＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ジオキサン）で、（ＶＩＩＩ）を過剰の強酸（例えばＨＣｌ、ＴＦＡ）で処理することを伴う。
【００７７】
ＰＧがトリフルオロアセテートである場合には、脱保護は、アルコール溶媒（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）中、場合によって水と共に、場合によって高温で、（ＶＩＩＩ）を塩基（例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮＨ３、Ｂａ（ＯＨ）２）で処理することを伴う。
【００７８】
ＰＧがＢｎまたはＢｚである場合、脱保護は、水素ドナー（例えばＮＨ４＋ＨＣＯ２−）の存在下、極性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール）中、場合によって高い温度および／または圧力での遷移金属または遷移金属塩水素化触媒（例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ２）での水素移動か、パラジウムまたはニッケル触媒（例えばＰｄ／Ｃ、ラネー（登録商標）Ｎｉ）の存在下、Ｈ２雰囲気下、場合によって高い温度および圧力、適切な溶媒中での接触水素化を伴う。
【００７９】
さらに具体的には：
ＰＧがＢＯＣである場合、脱保護は、ジオキサン中、室温、１８時間、過剰の４Ｍの塩酸で、またはＤＣＭ中、室温で４．５時間、ＴＦＡで処理することを伴う。ＰＧがトリフルオロアセテートである場合、脱保護は、メタノール：水混合物（５：１から１０：１）中、室温で１８時間、Ｋ２ＣＯ３で処理することを伴う。
【００８０】
ＰＧがＢｎまたはＢｚである場合、脱保護は、エタノール中、穏やかな環流下に、６から２０時間、ＮＨ４＋ＨＣＯ２−および１０％のＰｄ／Ｃで処理することを伴う。
【００８１】
第１級アミン化合物（ＶＩ）から第２級アミン化合物（ＶＩＩ）を調製するための別の方法を、下記のスキーム１ａおよび１ｂに記載する。
【００８２】
スキーム１ａおよび１ｂでは、ｍの値は、０として示されており、ｎの値は、１である。しかしながら、ｍが１であるか、ｎが２である対応する試薬を、次のスキームで使用して、適切な目的化合物を調製することもできることは、当業者であればすぐに分かるであろう。
【００８３】
【化１４】
2008523136.tif 000016
【００８４】
スキーム１ａでは、式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩの化合物から、塩化スルホニルと反応させ、続いて、生じたスルホニルアミドをアルキル化し、次いで、スルホニル部分を除去することにより調製することができる。
【００８５】
（ａａ）スルホニルアミドの調製。適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦまたはトルエンなど）中、有機塩基（ピリジンまたは２，６−ルチジンなど）または無機塩基（炭酸塩など）の存在下に、等量の第１級アミン（ＶＩ）および塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニルなどの塩化スルホニルを２４時間まで反応させると、スルホニルアミド（ＸＡＡ）が得られる。
【００８６】
（ｂｂ）スルホニルアミドＸＡＡのアルキル化。活性化アルキル化剤ＸＢＢ（ここで、Ｘはハロゲン（例えばヨード、ブロモまたはクロロ）またはスルホニルエステル（メタンスルホネートなど）の脱離基である）を有機または無機塩基の存在下に、適切な溶媒（ＤＭＦまたはＴＨＦなど）中で使用して、式ＸＡＡのスルホニルアミドをアルキル化する。あるいは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、−２０℃から４５℃の温度で、２４時間まで、アルコールＸＢＢ（ここでＸはＯＨである）、ホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）およびアゾジカルボキシレート化合物（ＤＩＡＤなど）を使用して、式ＸＡＡのスルホニルアミドのアルキル化を達成することができる。
【００８７】
（ｃｃ）スルホニル基の除去。適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦまたは低級アルコールなど）中、チオール（メルカプト酢酸）と共に、２４時間まで、場合によって高温で、式ＸＣＣの化合物を有機塩基（トリエチルアミンなど）または無機塩基（炭酸塩または水酸化物など）で処理する。
【００８８】
【化１５】
2008523136.tif 000017
【００８９】
アシル化−還元
スキーム１ｂでは、式（ＶＩ）の１°アミンから、カルボン酸または酸ハロゲン化物ＡＡＡ（場合によってその場で調製）Ｒ３’ＣＯＸ（ここでＸはＯＨまたはハロである）と反応させ、続いて、ボランなどの還元剤と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００９０】
（ｘ）アミド形成
酸または酸ハロゲン化物と１°アミン（ＶＩ）とのアミド結合の形成を、
（ｉ）アシルハロゲン化物（または酸または酸無水物）およびアミン（ＶＩ）を、過剰の酸受容体と共に適切な溶媒中で、または
（ｉｉ）場合によって慣用のカップリング剤と共に、酸およびアミン（ＶＩ）を、場合によって触媒の存在下、過剰の酸受容体と共に、適切な溶媒中で
使用して行うことができる。
【００９１】
このような反応の例は、以下である：
（ｉｖ）酸塩化物（場合によってその場で形成）を過剰のアミン（ＶＩ）と、場合によってＥｔ３Ｎなどの過剰の３°アミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基またはＮＭＭと共に、ＤＣＭまたはジオキサン中、場合によって高温で１から２４時間反応させるか；
（ｖ）酸、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣＩ／ＴＢＴＵおよびＨＯＢＴ／ＨＯＡＴを過剰のアミン（ＶＩ）および過剰のＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基と共に、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中、室温で４から４８時間反応させるか；
（ｖｉ）酸および１−プロピルホスホン酸エステル環式無水物／ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／ムカイヤマ試薬を、過剰のアミン（ＶＩ）および過剰のＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基と、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中、室温で１から２４時間反応させる。
【００９２】
アミド形成のより具体的な例は、１−プロピルホスホン酸エステル環式無水物の存在下およびトリエチルアミンの存在下、ＤＣＭ中、室温で１時間、酸をアミンで処理することを伴う。
【００９３】
酸ハロゲン化物が酸塩化物（すなわちＸ＝Ｃｌ）である場合、標準的な方法でこれをその場で形成させ、次いでアミン（ＶＩ）およびトリエチルアミンと、ジクロロメタン中、７０℃で９０分間反応させることができる。
【００９４】
（ｙ）還元
反応（ｙ）は、例えば水素化物還元剤による適切な条件下でのアミン（ＶＩＩ）へのアミドの還元である。
【００９５】
簡便には、アミドの還元を、ボランの存在下、ＴＨＦ中、還流で２時間実施することができる。これに、メタノールの添加（場合によって、塩化アンモニウム水溶液の添加を伴う）および４から４８時間の還流が続き、この時間の後に、アミン（ＶＩＩ）を単離する。
【００９６】
スキーム２では、式（ＶＩ）の化合物から、適切な条件下でのＲ３−Ｌ（ここでＬは脱離基である）との反応により、式（ＩＸ）の化合物を調製することができる。次いで、生じた式（ＩＸ）の化合物を、スキーム１に関連して前記された方法と同様の方法で、アミド形成および脱保護することにより、式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。
【００９７】
【化１６】
2008523136.tif 000018
【００９８】
上記のスキームでは、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、前記と同様に定義され、ＰＧは、適切な保護基であり、Ｌは、脱離基であるが、その意味は特に、反応の性質および使用される具体的な反応条件に左右される。適切な脱離基は、当業者には容易に明らかであり、多くの標準的な有機化学文献、例えば参照により本願明細書に援用される「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、３版、Ｗｉｌｅｙ（１９８５年）、５８７ページに記載されており、これらには、ハロゲン（例えばＢｒ）およびスルホネートエステル（例えば、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート）が含まれる。
【００９９】
スキーム３では、式（ＩＸ）の化合物を、式（ＸＩＩ）のケトンから、適切な条件下に第１級アミンＲ３−ＮＨ２と反応させることにより調製することができる。次いで、生じた式（ＩＸ）の化合物を、スキーム１に関連して前記された方法と同様の方法で、アミド形成および脱保護することにより、式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。
【０１００】
【化１７】
2008523136.tif 000019
【０１０１】
第１級アミンＲ３−ＮＨ２とケトン（ＸＩＩ）との反応（ｅ）は簡便には、アミンおよびケトンの脱水の後に、適切な条件下で例えば金属水素化物試薬または水素化により、生じたイミンの還元を続ける還元的アミノ化反応であってよい。
【０１０２】
簡便には、アミンおよびケトンの反応を、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシドの存在下、ＴＨＦ中、室温で１８時間実施し、続いて、メタノール中、室温で５時間、過剰のホウ水素化ナトリウムにより還元する。
【０１０３】
当業者であれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の所望の化合物への最も適切な合成経路を選択することができる。前記スキームは勿論、当業者に共通する一般的な知識により適切に変更することができる。
【０１０４】
例えば、当業者であれば勿論、脱保護アミド（ＩＩ）または（Ｖ）のピペリジンまたはピロリジン窒素（ｍの値による）に結合している水素を、慣用の合成方法を使用することにより、所望の別の基に代えて、ｎが１であり、ｍが０または１である式（Ｉ）の化合物を形成することができることを認めるであろう。
【０１０５】
加えて、ｎが２であり、ｍが０である式（Ｉ）の化合物を、前記方法と同様の方法により、適切な出発材料を使用して調製することもできる。
【０１０６】
１種または複数の感受性官能基は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を合成する間に保護および脱保護する必要があることは、当業者であれば認めるであろう。これは、慣用の技術、例えば、参照により本願明細書に援用されるＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ、１９９９年）に記載されている技術により達成することができ、これは、このような基を除去するための方法も記載している。
【０１０７】
最終脱保護段階の前に調製されることのある本発明の化合物のある種の保護誘導体は、そのままでは薬理学的活性を有さないこともあるが、ある状況では、経口または非経口により投与することができ、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成しうることは、当業者であれば認めるであろう。したがって、このような誘導体は、プロドラッグと記載される。さらに、本発明のある化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。
【０１０８】
したがって、本発明の他の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法を提供し、これは、式（Ｘ）の化合物：
【０１０９】
【化１８】
2008523136.tif 000020
［式中、Ｒ３、ｎおよびｍは、前記と同様に定義され、Ｙは、Ｒ１または保護基である］と、酸またはアシルハロゲン化物：Ｒ２ＣＯＸ（式中、ＸはＯＨまたはハロである）とを反応させ、必要ならば脱保護することを含む。
【０１１０】
Ｒ３が、窒素原子に直接結合するメチレン部分を含む場合には、次いで、式（ＸＸＩ）の化合物とアルデヒドＲ３’ＣＨＯ（ここで−ＣＨ２Ｒ３’は、ａが１である場合のＲ３の定義を満たし、Ｒ３’はＥである）とを反応させることにより、式（Ｘ）の化合物を調製することもできる。
【０１１１】
【化１９】
2008523136.tif 000021
【０１１２】
あるいは、式（ＸＸＩ）の化合物と化合物Ｒ３−Ｌ（ここでＬは脱離基であり、場合によってハライド、メタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートから選択される）とを反応させることによって、式（Ｘ）の化合物を調製することもできる。
【０１１３】
さらに、式（ＸＸＩＩ）の化合物と化合物Ｒ３−ＮＨ２とを反応させることにより、式（Ｘ）の化合物を調製することもできる。
【０１１４】
【化２０】
2008523136.tif 000022
【０１１５】
前記ある中間体は、新規化合物であり、本願明細書に記載の新規中間体は全て、本発明の更なる態様を形成することを理解されたい。
【０１１６】
ラセミ化合物を、分取ＨＰＬＣおよびキラル固定相を有するカラムを使用して分離するか、当業者に知られている方法を利用して分割し、個々の鏡像異性体を得ることができる。加えて、キラル中間体化合物を分割して、本発明のキラル化合物を調製するために使用することもできる。
【０１１７】
本発明の他の態様では、ｉｎ  ｖｉｖｏで形成される本発明の化合物の１種または複数の代謝産物を提供する。
【０１１８】
本発明の化合物は、先行技術の化合物よりも強力で、より長い作用時間を有し、幅広い活性を有し、より安定で、副作用が少ないか、より選択的であるか、他のより有用な特性を有するという利点を示しうる。
【０１１９】
ヒトを含む哺乳類において薬理学的活性を示すので、本発明の化合物は、有用である。したがって、これらは、モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害、特にセロトニンまたはノルアドレナリンの再取り込みの阻害が関係する障害を治療または予防する際に有用である。さらに、本発明の化合物は、尿失禁などのセロトニンおよびノルアドレナリンの両方の阻害が関係する障害において使用することができる。加えて、本発明の化合物は、ノルアドレナリンまたはセロトニンのうちの一方の取り込みを他方に比べて優先的に阻害することが望ましい、疼痛などの障害において使用することができる。
【０１２０】
したがって、本発明の化合物は、真性ストレス失禁（ＧＳＩ）、ストレス尿失禁（ＳＵＩ）または高齢者における尿失禁などの尿失禁；特発性排尿筋不安定、神経疾患（例えばパーキンソン病、多発性硬化症、脊髄損傷および発作）に続発する排尿筋過活動および膀胱流出路閉塞（例えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄または収縮）に続発する排尿筋過活動を含む過活動膀胱（ＯＡＢ）；夜尿症；前記状態の組合せによる尿失禁（例えば過活動性膀胱を伴うストレス失禁）；ならびに頻繁および逼迫などの下部尿路症状の治療において有用である。ＯＡＢとの用語は、ＯＡＢウェットおよびＯＡＢドライの両方を包含することとする。
【０１２１】
前記薬理学的活性を考慮すると、本発明の化合物はさらに、大うつ病、反復うつ病、単一エピソードうつ病、亜症候群性症状うつ病、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、小児うつ病、小児虐待誘発うつ病、不妊女性におけるうつ病、産後うつ病、月経前不快および不機嫌高齢者症候群などのうつ病を治療する際に有用である。
【０１２２】
前記薬理学的活性を考慮すると、本発明の化合物はさらに、認知症、特に変性認知症（高齢者性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病を含む）および血管性認知症（多発梗塞性認知症）、さらに頭蓋内空間を占める病変、外傷、感染および関連症状（ＨＩＶ感染を含む）、さらに代謝、毒素、無酸素およびビタミン欠乏に伴う認知症などの認識障害；加齢に伴う軽度認識障害、特に加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、健忘症および加齢性認識低下（ＡＲＣＤ）；統合失調症および躁病などの精神病；一般不安障害、恐怖症（例えば広場恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、混合不安およびうつ病などの不安障害；回避的人格障害および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）などの人格障害；精液早漏、男性勃起不全および（ＭＥＤ）女性性的不全（ＦＳＤ）（例えば女性性的覚醒不全（ＦＳＡＤ））などの性的不全；月経前症候群；季節的感情障害（ＳＡＤ）；神経性食欲不振および神経性食欲亢進などの摂食障害；肥満；食欲抑制；ニコチン、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタールおよびベンゾジアゼピンへの耽溺などの薬物または物質乱用への耽溺から生じる化学物質依存；前記化学物質依存から生じうる症候群などの禁断症候群；偏頭痛、群発性頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管障害を伴う頭痛、化学物質依存または化学物質依存から生じる禁断症候群を伴う頭痛および緊張性頭痛などの頭部疼痛；疼痛；パーキンソン病における認知症、神経弛緩剤誘発パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどのパーキンソン病；高プロラクチン血症などの内分泌障害；脳血管系などにおける血管痙攣；小脳性運動失調；トゥーレット症候群；抜毛癖；窃盗癖；情動不安定；病的号泣；睡眠障害（カタプレキシー）ならびにショックを治療する際に有用である。
【０１２３】
前記薬理学的活性を考慮すると、本発明の化合物はさらに、低血圧；過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、腸閉塞（例えば手術後腸閉塞および敗血症の間の腸閉塞）、胃不全麻痺（例えば糖尿病性胃不全麻痺）、消化性潰瘍、胃食道逆流疾患（ＧＯＲＤまたはその同意語ＧＥＲＤ）、膨満などの胃腸管障害（運動性および分泌の変化を伴う）ならびに消化不良（例えば非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ））および非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ）などの他の機能性腸障害；のぼせ；ならびに線維筋痛症症候群を含む、いくつかの他の症状または障害を治療する際に有用である。
【０１２４】
セロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害剤である本発明の化合物は、疼痛を含む他の範囲の障害を治療する際に潜在的に有用である。
【０１２５】
生理的疼痛は、外部環境からの有害であるかもしれない刺激による危険を警告するように設計されている重要な保護機構である。このシステムは、一次感覚ニューロンの特殊なセットを介して作用され、末梢変換機構を介して有害な刺激により活性化される（概説に関してはＭｉｌｌａｎ、１９９９年、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５７、１〜１６４ページ参照）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、遅い伝達速度を伴う独特の小直径軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、時間および質ならびに、その地形的に構成された脊髄に対する投射により、刺激の位置をコード化する。侵害受容器は、侵害神経線維に存在し、それには、２つの主なタイプ、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器インプットにより生じた活性は、背角での複雑な処理の後に、直接か、脳幹リレー核を介して、視床腹側基底へ、次いで皮質へと移行し、そこで、疼痛の感覚が生じる。
【０１２６】
疼痛は通常、急性または慢性と分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、短寿命（ふつうは１２週間以下）である。これは通常、特定の外傷などの特定の原因を伴い、往々にして、強く深刻である。これは、手術、歯科的処理、挫傷または捻挫から生じる特定の外傷の後に起こりうる疼痛の種類である。急性疼痛は通常、何らかの持続的な心理的応答はもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には、３ヶ月よりも長く持続し、著しい心理的および情動的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌疼痛、関節痛および慢性手術後疼痛である。
【０１２７】
疾患または外傷によりかなりの損傷が体組織に生じると、侵害受容器活性の特性が変化し、末梢で、損傷の周りで局所的に、さらに侵害受容器が終わる部分を中心として感覚がある。これらの作用が、疼痛の増強性感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機構が有用であり、修復プロセスをより良好に開始させうる保護行動を促進する。通常の予想は、損傷が治ったら、感覚が正常に戻ることであろう。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、知覚過敏が、治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは往々にして、神経系の損傷による。この損傷は往々にして、適応不良および異常な活性を伴う感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【０１２８】
不快で異常な感覚が患者の症状のうちの主なものである場合に、臨床疼痛が存在する。各患者は、全く不均一である傾向があり、様々な疼痛症状を示しうる。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があるか、刺すようである自発的疼痛；２）有害な刺激に対する過大な疼痛応答（痛覚過敏）；および３）正常で無害な刺激により生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４ページ）が含まれる。急性および慢性疼痛の様々な形態を患う患者は、同様の症状を示しうるが、ベースにある機構は、様々であり、したがって、異なる治療方策が必要である。したがって、さらに疼痛を、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を含む異なる病態生理学によるいくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
【０１２９】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷をもたらす潜在性を伴う激しい刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位での侵害受容器による刺激の導入により活性化され、その末端のレベルで脊髄中のニューロンを活性化する。次いでこれは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へとリレーされる（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４ページ）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ繊維は迅速に伝達し、強く、刺すような疼痛感覚の原因となる一方で、無髄Ｃ繊維は、比較的遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵臓炎、手術後疼痛（任意のタイプの外科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌疼痛および背痛による顕著な形態である。癌疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群または放射線後症候群）などの慢性疼痛であり得る。癌性痛はさらに、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こりうる。背痛は、椎間板ヘルニアまたは椎間板破断または腰咬合小面関節、仙腸関節、脊髄周囲筋または後縦靱帯の異常が原因であり得る。背痛は、自然に解消することもあるが、何人かの患者では、１２週間より長く続くと、これは、特に衰弱性であり得る慢性症状になりうる。
【０１３０】
神経障害性疼痛は、神経系の一次病変または不全により開始または誘発される疼痛と現在定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により誘発されうるので、「神経障害性疼痛」との用語は、様々な原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、これらに限られないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻想肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が含まれる。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さないので、異常である。これは往々にして、元の原因が散逸した後にも存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる（Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４ページ）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者の間でも往々にして不均一であるので、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９年、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７ページ；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４ページ）。これらには、持続しうる自発疼痛ならびに痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）および異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）などの発作性または異常な誘発疼痛が含まれる。
【０１３１】
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的細胞事象であり、膨潤および疼痛をもたらす（Ｌｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔａｉｗｏ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６ページ）。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。関節リウマチは、先進国に最も一般的な慢性炎症状態のうちのひとつであり、廃疾の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要であり得ることを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７ページ）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有すると推定されており、そのうちのほとんどが、６０歳を超えており、このことにより、人口の年齢が上がるにつれて、４００００万人まで増加し、多大な公衆衛生問題になると予測される（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２年、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６ページ；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５ページ）。変形性関節症を伴うほとんどの患者が、随伴疼痛により、医学的注意を求める。関節炎は、心理社会的および物理的機能に多大な影響を有し、後半生での障害の主な原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎関節および仙腸骨関節の関節炎をもたらすリウマチ性疾患である。これは、一生生じる背痛の間欠性事象から、脊椎、周辺関節および他の身体器官を攻撃する深刻な慢性疾患まで変動する。
【０１３２】
炎症性疼痛の他のタイプは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に随伴する疼痛が含まれる内臓疼痛である。内臓疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連する疼痛である。これらの器官には、性器官、脾臓および消化系の部分が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化性内臓疼痛および非消化性内臓疼痛に分類することができる。疼痛をもたらす通常起こる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、幅広い疾患状態が含まれ、これらは、ＦＢＤ、胃食道逆流消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）に関して、さらに、ＩＢＤ、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎に関してを含み、現在では多少しか制御されていなく、これらは全て、定期的に内臓疼痛をもたらす。他のタイプの内臓疼痛には、月経困難、膀胱炎および膵臓炎および骨盤疼痛に随伴する疼痛が含まれる。
【０１３３】
いくつかのタイプの疼痛は、多数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、例えば、背痛および癌疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有することを特記すべきである。
【０１３４】
他のタイプの疼痛には；
筋肉痛、線維筋肉痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、栄養失調症（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎｏｐａｔｈｙ）、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む筋骨格障害から生じる疼痛；
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血による疼痛を含む心臓および血管疼痛；
偏頭痛（前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害を伴う頭痛などの頭部疼痛；ならびに
歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛症候群を含む口顔疼痛
が含まれる。
【０１３５】
特に重要な障害には、混合失禁、ＧＳＩおよびＵＳＩなどの尿失禁；疼痛；うつ病；強迫性障害および外傷後ストレス障害などの不安障害；ＡＤＨＤなどの人格障害；性不全；ならびに化学物質依存性および化学物質依存性から生じる禁断症候群が含まれる。
【０１３６】
したがって、他の態様では、本発明は、
ｉ）ヒトおよび獣医学の薬剤で使用するための本発明の化合物；
ｉｉ）モノアミントランスポーター機能の調節が関係する尿失禁などの障害を治療する際に使用するため本発明の化合物；
ｉｉｉ）モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用；
ｉｖ）セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害を治療する際に使用するための本発明の化合物；
ｖ）セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係する障害を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用；
ｖｉ）セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係する障害を治療する際に使用するための本発明の化合物；
ｖｉｉ）セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係する障害を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用；
ｖｉｉｉ）疼痛またはＧＳＩもしくはＵＳＩなどの尿失禁を治療する際に使用するための本発明の化合物；
ｉｘ）疼痛またはＧＳＩもしくはＵＳＩなどの尿失禁を治療するための医薬品を製造する際の本発明の化合物の使用；
ｘ）治療的有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、モノアミントランスポーター機能の調節が関係する障害の治療方法；
ｘｉ）治療的有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、セロトニンまたはノルアドレナリンの再取り込みの阻害が関係する障害の治療方法；
ｘｉｉ）治療的有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みの阻害が関係する障害の治療方法；
ｘｉｉｉ）治療的有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、疼痛またはＧＳＩもしくはＵＳＩなどの尿失禁の治療方法
を提供する。
【０１３７】
治療に関する本願明細書に記載の言及は全て、他に明らかに記載のない限り、治癒的、姑息的および予防的治療を含むことを認められたい。
【０１３８】
本発明の化合物は、単独でも、併用療法の一部として投与することもできる。治療剤の組合せを投与する場合には、活性成分を連続して、または同時に、別々か、組合せ製剤の形態で投与することができる。
【０１３９】
補助療法に適している薬剤の例には：
オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤；
骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはＮＲ２Ｂアンタゴニストを含むペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン｝；
α遮断薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、フェントラミン、テラザシン（ｔｅｒａｚａｓｉｎ）、プラザシン（ｐｒａｚａｓｉｎ）または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
三環式抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ］−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
ムスカリン様アンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ；
コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール；
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタンなどの神経弛緩剤；
バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；
プロプラノロールなどのβ遮断薬；
メキシレチンなどの局所麻酔薬；
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬；
トラマドール（登録商標）；
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害剤；
ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのアルファ−２−デルタリガンド；
カンナビノイド；
代謝共役型グルタメートサブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；
マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジンまたは二硫化グアニジノエチルなどの誘発性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤；
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
リドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬；
オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、アザセトロン、ドラセトロンまたはアロセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト；
エストロゲンアゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調整剤（例えばＨＲＴ治療薬またはラソフォキシフェン）；
フェニルプロパノールアミンまたはＲ−４５０などのαアドレナリン作用性受容体アゴニスト；
ドーパミンＤ２受容体アゴニスト（例えばプレミプリキサル（ｐｒｅｍｉｐｒｉｘａｌ）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｕｐｊｏｈｎ化合物番号ＰＮＵ９５６６６；またはロピニロール）を含むドーパミン受容体アゴニスト（例えばアポモルフィン、薬剤としてのその使用に関する教示は米国特許第５９４５１１７号明細書で見ることができる）；
ＰＧＥ１アゴニスト（例えばアルプロスタジル）；
ならびにこれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物
が含まれる。
【０１４０】
したがって本発明は、他の態様では、本発明の化合物を他の治療薬とともに含む組合せを提供する。
【０１４１】
ヒトに使用するために、本発明の化合物を単独で投与することもできるが、ヒトの治療では通常、所定の投与経路および標準的な薬学的実施に関連して選択される適切な薬学的賦形剤、希釈剤または担体とともに混合された形態で投与される。
【０１４２】
例えば、本発明の化合物を、経口で、頬で、または舌下で、着香剤または着色剤を含有してもよい錠剤、カプセル（軟質ゲルカプセルを含む）、小卵剤（ｏｖｕｌｅ）、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形態で、即時、遅延、変性、持続、二重、制御放出または拍動性送達用途で投与することができる。本発明の化合物はさらに、鼻腔内（ｃａｖｅｒｎｏｓａｌ）注射を介して投与することができる。本発明の化合物はさらに、即時分散または即時溶解投与形態を介して投与することができる。
【０１４３】
このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくはトウモロコシ、馬鈴薯またはタピオカデンプン）などの賦形剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび一定の複合体ケイ酸塩などの崩壊剤ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの顆粒結合剤を含有してよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの滑剤を加えることもできる。
【０１４４】
同様のタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することもできる。これに関する好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤では、本発明の化合物およびその薬学的に許容できる塩を、様々な甘味料または着香剤、着色剤または染料と、乳化剤および／または懸濁剤と、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤と、ならびにこれらの組合せと組み合わせることができる。
【０１４５】
調節放出および拍動性放出投与形態は、即時放出投与形態で詳述したもののような賦形剤を、デバイスのボディにコーティングされるおよび／またはそれに含まれる放出速度調節剤として作用する付加的な賦形剤と共に含有してよい。放出速度調節剤には、もっぱらこれらに限られないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、パラフィンロウ、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーおよびこれらの混合物が含まれる。調節放出および拍動性放出投与形態は、放出速度調節賦形剤のうちの１種または組合せを含有することができる。放出速度調節賦形剤は、投与形態内、すなわち、マトリックス内にも、および／または剤形の上、すなわち、表面またはコーティング上にも存在してよい。
【０１４６】
即時分散または溶解投与製剤（ＦＤＤＦ）は、次の成分を含むことができる：アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント着香剤、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、グリコール酸ナトリウムデンプン、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトール。ＦＤＤＦを記載するために本願明細書で使用される分散または溶解との用語は、使用される薬物物質の溶解性に左右され、すなわち、薬物物質が不溶性である場合には、即時分散投与形態を調製することができ、薬物物質が可溶性である場合には、即時溶解投与形態を調製することができる。
【０１４７】
本発明の化合物は、非経口で、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下で投与することもできるし、点滴技術により投与することもできる。このような非経口投与では、これらは、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩またはグルコースを含んでもよい無菌の水溶液の形態で使用することが最良である。水溶液は、必要な場合には、適切に緩衝されるべきである（好ましくは３から９のｐＨ）。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製剤技術により容易に達成することができる。
【０１４８】
ヒト患者への経口および非経口投与では、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の１日投与用量は通常、１０から５００ｍｇ（単一または分割用量で）であろう。
【０１４９】
したがって、例えば、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の錠剤またはカプセルは、適切に１回または２回もしくはそれ以上の回数で投与するために、活性化合物５ｍｇから２５０ｍｇを含有してよい。いずれの場合にも医師は、個々の患者に最も適している実際の用量を決定するが、これは、特定の患者の年齢、体重および応答に応じて変動する。前記用量は、平均的な場合の例である。勿論、より高いか、より低い投与範囲が妥当である個々の状況も存在するはずであり、このような状況も、本発明の範囲内である。当業者であれば、一定の状態（ＰＥを含む）の治療では、本発明の化合物は、「要求性」（すなわち「必要性」または「所望性」）をベースとして単一用量として摂取することができることも認めるであろう。
【０１５０】
錠剤製剤の例
一般に、錠剤製剤は典型的には、本発明による化合物（またはその塩）約０．０１ｍｇから５００ｍｇを含有し、錠剤充填重量は、５０ｍｇから１０００ｍｇであってよい。１０ｍｇの錠剤での製剤例を説明する：
成分                          ％ｗ／ｗ
化合物の遊離塩基または塩      １０．０００＊、
ラクトース                    ６４．１２５、
デンプン                      ２１．３７５、
クロスカルメロースナトリウム  ３．０００、
ステアリン酸マグネシウム      １．５００。
＊この量は通常、薬物活性に応じて調節され、遊離塩基の重量をベースとしている。
【０１５１】
本発明の化合物はさらに、鼻腔内で、または吸入により投与することができ、簡便には、乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレー形態で、加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器から、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロ−エタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ（商標））もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ（商標））などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適切なガスを用いて送達される。加圧エアロゾルでは、投与単位は、計測量を送達するバルブを用意することにより決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、例えば、エタノールと溶媒としての噴射剤の混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含有してよいが、これは追加的に、滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含有してもよい。吸入器または注入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物ならびにラクトースもしくはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有するように製剤することもできる。
【０１５２】
エアロゾルまたは乾燥粉末製剤は好ましくは、各計測用量または「パフ」が、患者に送達するための本発明の化合物１から５０ｍｇを含有するようにアレンジする。エアロゾルでの全体１日用量は、１から５０ｍｇの範囲であり、これを、単一用量で、より一般的には、１日を通して分割用量で投与することができる。
【０１５３】
本発明の化合物はさらに、噴霧器を介しての送達のために製剤することができる。噴霧器デバイスのための製剤は、可溶化剤、乳化剤または懸濁剤として次の成分を含有してよい：水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコールエーテル、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸。
【０１５４】
あるいは、本発明の化合物を、座剤またはペッサリの形態で投与することもできるし、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形態で局所的に塗布することもできる。本発明の化合物はさらに、例えばスキンパッチを使用することにより、皮膚または経皮で投与することができる。これらはさらに、眼、肺または直腸経路により投与することもできる。
【０１５５】
眼使用では、化合物を、等張性のｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕懸濁液として、または好ましくは等張性のｐＨ調節無菌食塩水中の溶液として、場合によって、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤と組み合わせて製剤することができる。あるいはこれらは、ワセリンなどの軟膏中で製剤することができる。
【０１５６】
皮膚に局所的に塗布するためには、本発明の化合物を、例えば１種または複数の次のもの：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水との混合物中に懸濁または溶解されている活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤することができる。あるいは、これらは、例えば次のもの：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ロウ、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１種または複数の混合物中に懸濁または溶解されている適切なローションまたはクリームとして製剤することができる。
【０１５７】
本発明の化合物はさらに、シクロデキストリンと組み合わせて使用することができる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成により、薬物分子の可溶性、溶解速度、生物学的利用率および／または安定性特性を変更することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は通常、大抵の投与形態および投与経路のために使用することができる。薬物との直接的な複合化とは別に、シクロデキストリンを、補助助剤として、例えば、担持剤、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。アルファ−、ベータ−およびガンマシクロデキストリンが最も一般的に使用され、適切な例は、国際公開第９１／１１１７２号、国際公開第９４／０２５１８号および国際公開９８／５５１４８号に記載されている。
【０１５８】
ヒト患者への経口または非経口投与では、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩の１日投与用量は、０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ（単一または分割用量）であり、好ましくは０．０１から５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。したがって錠剤は、単独で、または一度に２個またはそれ以上投与するために適切に、化合物１ｍｇから０．４ｇを含有するであろう。医師は、各事象において、特定の患者に最も適しているであろう実際用量を決定するが、これは、特定の患者の年齢、体重および応答に応じて変動する。前記用量は勿論、平均的なケースでの例に過ぎず、より高いか、より低い用量が妥当である状況もあり、そのような状況は、本発明の範囲内である。
【０１５９】
経口投与が好ましい。
【０１６０】
獣医学的用途では、本発明の化合物を、通常の獣医学的実施に従い適切に許容できる製剤として処方することができ、獣外科医は、特定の動物に最も適切であろう投与レジームおよび投与経路を決定する。
【０１６１】
したがって他の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容できる補助剤、希釈剤もしくは担体を含有する医薬製剤を提供する。
【０１６２】
前記で言及されている組合せをさらに簡便には、医薬製剤の形態で使用するために提供することができ、したがって、前記で定義された組合せを薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体と共に含有する医薬製剤は、本発明の他の態様を構成する。このような組合せの個々の成分を、連続して、または同時に、別々か、組合せ医薬製剤の形態で投与することができる。
【０１６３】
本発明の化合物を第２の治療薬と組み合わせて投与する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合の用量とは異なる。適切な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【０１６４】
本発明を、次の非限定的実施例により詳述するが、この際、次の略語および定義を使用することがある：
ＡＰＣＩ    常圧化学イオン化、
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）    濾過剤、
ｂｒ    ブロード、
ＢＯＣ    ｔ−ブトキシカルボニル、
ＣＤＩ    カルボニルジイミダゾール、
δ    化学シフト、
ｄ    二重項、
Δ    熱、
ＤＣＣＩ    ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＣＭ    ジクロロメタン、
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド、
ＥＳ＋    エレクトロスプレーイオン化ポジティブスキャン、
ＥＳ−    エレクトロスプレーイオン化ネガティブスキャン、
ｈ    時間、
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー、
ｍ／ｚ    質量スペクトルピーク、
ｍｉｎ    分、
ＭＳ    質量スペクトル、
ＮＭＭ    Ｎ−メチルモルホリン、
ＮＭＲ    核磁気共鳴、
ｑ    四重項、
ｓ    一重項、
ｔ    三重項、
ｍ    多重項、
ＴＢＴＵ    ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、
Ｔｆ    トリフルオロメタンスルホニル、
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー、
ＴＳ＋    サーモスプレーイオン化ポジティブスキャン、
ＷＳＣＤＩ    塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド。
【０１６５】
以下の調製および実施例で、本発明を詳述するが、これは、本発明をなんら制限しない。出発物質は全て、市販されているか、文献に記載されている。温度は全て、℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して実施した。固相抽出（ＳＰＥ）クロマトグラフィーは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（Ｓｉ）カートリッジ（Ａｎａｃｈｅｍ）を使用して真空１５ｍｍＨｇで実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）で実施した。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ  ＭＰＤ３５０装置を使用して決定し、補正しなかった。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ−Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメーターまたはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメーターを使用して実施した。質量分光分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ単一四重極エレクトロスプレー質量分光計またはＦｉｎｎｉｇａｎ  ａＱａ  ＡＰＣＩ質量分光計を使用して実施した。
【０１６６】
先行する調製または実施例に記載の方法で化合物を調製したと記載されている場合、当業者であれば、反応時間、試薬の当量数および反応温度を、特定の反応毎に変えることができること、それにもかかわらず、異なる後処理または精製条件を使用することが必要であるか、望ましいことがあることを理解するであろう。
【０１６７】
調製１：（３Ｓ）−３−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６８】
【化２１】
2008523136.tif 000023
【０１６９】
（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、１２．４ミリモル）を、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン（１．５ｇ、１３．６ミリモル、国際公開第２００１０２８９７８号に従い調製）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に加え、この反応混合物を５０℃で、水素ガス約３４５ｋＰａ（約５０ｐｓｉ）下に１６時間放置した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を真空濃縮し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール：アンモニア（１００：１０：１体積）に変化する勾配を使用して精製すると、表題の生成物１．２ｇ（３５％）がシス−シクロペンチル化合物（ｎＯｅ相関により決定）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．３８〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７２〜１．７８（ｍ，３Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２７（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２８１［ＭＨ］＋
【０１７０】
調製２：（３Ｓ）−３−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７１】
【化２２】
2008523136.tif 000024
【０１７２】
調製１のアミン（５００ｍｇ、１．７８ミリモル）を、Ｎ−メチルモルホリン（３６０ｍｇ、３．５６ミリモル）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に加え、この反応混合物を塩化２，３−ジクロロベンゾイル（４５０ｍｇ、２．１３ミリモル）で処理した。次いで反応混合物を７０℃に加熱し、３時間攪拌し、この後、１０％のクエン酸溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール（９５：５体積）に変化する勾配を使用して精製すると、表題の生成物がシス化合物６６０ｍｇ（８１％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，回転異性体）δ：１．４２（ｓ，２．５Ｈ）、１．４８（ｓ，６．５Ｈ）、１．７５〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．９２〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．４５〜２．５１（ｍ，１．５Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．７２（ｍ，２．５Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，０．５Ｈ）、４．３１（ｍ，０．５Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４５３［ＭＨ］＋および３５３［（Ｍ−Ｂｏｃ）Ｈ］＋
【０１７３】
調製３：（３Ｓ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７４】
【化２３】
2008523136.tif 000025
【０１７５】
調製１で記載された方法と同様の方法により、（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびノルカンファーを使用して、（３Ｓ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製し、所望の生成物７．３２ｇ（９７％、固体）をジアステレオ異性体の混合物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．６１（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．２４（ｂｒｄ，１Ｈ）、２．９９〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２８１［ＭＨ］＋。
【０１７６】
調製４：塩化４−クロロ−２−メトキシベンゾイル
【０１７７】
【化２４】
2008523136.tif 000026
【０１７８】
４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１４．９ｇ、７９．８ミリモル）をジクロロメタン（１８０ｍｌ）に懸濁させ、氷浴中で冷却し、次いで、冷却溶液を塩化オキサリル（１３．９ｍｌ、１５９．６ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０滴）で処理した。氷を除去し、反応混合物を室温まで加温した。次いでこれを、室温でさらに３時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸させると、表題の化合物１６．６ｇ（１００％）が白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２０１［Ｍ−メチルエステルＨ］＋。
【０１７９】
調製５：（３Ｓ）−３−［ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８０】
【化２５】
2008523136.tif 000027
【０１８１】
調製４からの塩化ベンゾイル（１．２５ｇ、６．１１ミリモル）を、Ｎ−メチルモルホリン（１．０３ｇ、１０．１９ミリモル）および調製３のアミン（１．５ｇ、５．３５ミリモル）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。次いで、クエン酸の１０％水溶液で、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で２回、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレン：メタノール：アンモニア（１００：１０：１体積）を使用して精製すると、表題の生成物がオイル（１．０１ｇ、４２％）として、ジアステレオ異性体の混合物として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，回転異性体）δ：１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｂｒｓ，１２Ｈ）、１．６５〜１．７３（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｍ，０．５Ｈ）、２．７２（ｍ，０．５Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４４９［ＭＨ］＋。
【０１８２】
調製６：（３Ｓ）−３−｛ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８３】
【化２６】
2008523136.tif 000028
【０１８４】
調製５で記載した方法と同様の方法により、調製３のアミン、塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルおよび４−ジメチルアミノピリジン（１０モル％）を使用して、（３Ｓ）−３−｛ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製すると、所望の生成物５４０ｍｇ（３７％）がジアステレオ異性体の混合物として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（ｍ，０．５Ｈ）、１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．４０（ｍ，２．５Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．６４〜１．７５（ｍ，２．５Ｈ）、１．９７（ｍ，０．５Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，０．５Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，０．５Ｈ）、３．５８〜３．８３（ｍ，４．５Ｈ）、４．１４（ｍ，０．５Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４５３［ＭＨ］＋。
【０１８５】
調製７：（３Ｓ）−３−｛ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［２−クロロベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８６】
【化２７】
2008523136.tif 000029
【０１８７】
調製５に記載の方法と同様の方法により、調製３のアミン、塩化２−クロロベンゾイルおよびジメチルアミノピリジン（１０モル％）を使用して、（３Ｓ）−３−｛ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［２−クロロベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製すると、所望の生成物９４０ｍｇ（７２％）がジアステレオ異性体の混合物として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，回転異性体）δ：１．０９〜１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．２４〜１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）、１．６３〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，０．５Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，０．５Ｈ）、２．２６（ｍ，１．５Ｈ）、２．７０（ｍ，０．５Ｈ）、２．９２（ｍ，０．５Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，０．５Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４１９［ＭＨ］＋。
【０１８８】
調製８：（３Ｓ）−３−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８９】
【化２８】
2008523136.tif 000030
【０１９０】
３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（１．７６ｇ、１３．７４ミリモル）を（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３ｇ、１２．５０ミリモル）のジクロロメタン（６３ｍｌ）溶液に室温で加えた。次いでトリエチルアミン（４．３６ｍｌ、３１．２５ミリモル）を加えた。次いで反応を０℃に冷却し、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％ｗ／ｗ、８．９ｍｌ、１３．７５ミリモル）を加えた。次いで、混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）中で希釈し、２０％炭酸カリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、層を分離した。有機層をさらなる炭酸カリウム溶液（５００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が黄色の固体（３．７０ｇ、９４％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．８２〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｑ，２Ｈ）、３．１６〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、６．０９（ｂｒｓ，０．５Ｈ）、６．３６（ｂｒｓ，０．５Ｈ）。
ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２９７［ＭＨ］＋。
【０１９１】
調製９：（３Ｓ）−３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９２】
【化２９】
2008523136.tif 000031
【０１９３】
ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１０ｍｌ、１０．１４ミリモル）を、調製８の化合物（１ｇ、３．３８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に徐々に加えた。混合物を環流で２時間加熱した。次いで、メタノールを慎重に加えて反応混合物をクエンチし、混合物を真空濃縮した。残留物を、溶解のためにジクロロメタンおよび最小体積のメタノールに入れ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルから酢酸エチル：ペンタン（３０：７０体積）に変化する勾配を使用して精製すると、表題の生成物のボラン複合体が得られた。次いでこれを、メタノール（２０ｍｌ）に入れ、環流で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、トルエンと共沸させると、表題の生成物が澄明なオイル（８００ｍｇ、８４％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２８３［ＭＨ］＋。
【０１９４】
調製１０：（３Ｓ）−３−［（２，３−ジクロロベンゾイル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９５】
【化３０】
2008523136.tif 000032
【０１９６】
調製２に記載の方法と同様の方法を使用して、調製９のアミンおよび塩化２，３−ジクロロベンゾイルを使用して、（３Ｓ）−３−［（２，３−ジクロロベンゾイル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製すると、所望の生成物（４８２ｍｇ、９５％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，回転異性体）δ：１．４４（ｄ，９Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．１８（ｍ，１．５Ｈ）、３．２８（ｍ，０．５Ｈ）、３．３５〜３．４４（ｍ，１．５Ｈ）、３．５２〜３．５９（ｍ，１．５Ｈ）、３．７１（ｍ，０．５Ｈ）、３．８４（ｍ，０．５Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４５５［ＭＨ］＋。
【０１９７】
調製１１：（３Ｓ）−３−［（２−フェノキシベンゾイル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９８】
【化３１】
2008523136.tif 000033
【０１９９】
調製２に記載の方法と同様の方法により、調製９のアミンおよび塩化２−フェノキシベンゾイル（調製４に記載の方法と同様の方法により酸から調製）を使用して、表題の化合物を調製すると、所望の生成物（２９４ｍｇ、６９％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，回転異性体）δ：１．４４（２ｘｓ，９Ｈ）、１．８９〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．９７（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４７９［ＭＨ］＋。
【０２００】
調製１２：（３Ｓ）−３−［（２，２−ジフルオロプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０１】
【化３２】
2008523136.tif 000034
【０２０２】
トリエチルアミン（９５０μｌ、６．８ミリモル）を、２，２−ジフルオロプロパン酸（３００ｍｇ、２．７ミリモル）および（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６１ｍｇ、２．５ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に室温で加えた。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％ｗ／ｗ、１．７５ｍｌ、２．７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム溶液（１００ｍｌ）で希釈し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が澄明なオイル（６０９ｍｇ、９５％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７４〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．１７〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．６１〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
調製１３：（３Ｓ）−３−［（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０４】
【化３３】
2008523136.tif 000035
【０２０５】
調製１２の化合物から、調製９に記載の手順と同様の手順に従い、表題の化合物を澄明なオイルとして定量的収率で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．５７〜１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２６５［ＭＨ］＋。
【０２０６】
調製１４：（３Ｓ）−３−［（２，２−ジフルオロプロピル）（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０７】
【化３４】
2008523136.tif 000036
【０２０８】
調製１３からのアミン（５８３ｍｇ、２．２ミリモル）およびトリエチルアミン（６４１μｌ、３．５ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を塩化２−フェノキシベンゾイル（８０３ｍｇ、３．５ミリモル）に加え、この溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで溶液を、減圧下に濃縮し、残留物をエーテル（４０ｍｌ）に再溶解した。溶液を１０％クエン酸溶液（５０ｍｌ）、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール：アンモニア（９８：１．８：０．２体積）に変化する勾配を使用して精製すると、表題の化合物７７０ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，回転異性体）δ：１．４０〜１．６３（ｍ，１２Ｈ）、１．９０〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜４．４２（ｍ，７Ｈ）、６．９１〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０２０９】
調製１５：（３Ｓ）−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１０】
【化３５】
2008523136.tif 000037
【０２１１】
（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．２ｇ（１１．８ミリモル、１当量）およびトリフルオロ酢酸エチル４ｍｌ（過剰）をエタノール４０ｍｌに溶かした。溶液を、室温で一晩攪拌し、この時間の後に、トリフルオロ酢酸エチル２ｍｌを加え、溶液を６０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下に除去すると、表題の化合物３．６７ｇ（粗製）が黄色のオイルとして得られた。粗製化合物をそのまま次のステップで使用した。
【０２１２】
調製１６：（３Ｓ）−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１３】
【化３６】
2008523136.tif 000038
【０２１４】
調製１５からの粗製化合物を無水ＴＨＦ２０ｍｌに溶かし、ＴＨＦ中１Ｍのボラン−ＴＨＦ溶液４８ｍｌを滴加した。溶液を環流で一晩攪拌し、次いで、冷却し、塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを滴加した。次いで、混合物を６０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下に蒸発させ、水性相を酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、澄明なオイル３．０４ｇが得られた。このオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール：アンモニア（１００：１０：１体積）に変化する勾配を使用して精製すると、表題の生成物２．４４ｇがオイル（７７％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．５５（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２６９［ＭＨ］＋。
【０２１５】
調製１７：（３Ｓ）−３−［（ジフルオロアセチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１６】
【化３７】
2008523136.tif 000039
【０２１７】
（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２４ｇ、１２ミリモル）、ジフルオロ酢酸（０．８３６ｍｌ、１３．２ミリモル）およびトリエチルアミン（４．２ｍｌ、３０ミリモル）をジクロロメタン（８０ｍｌ）中で混合した。２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％ｗ／ｗ、８．６ｍｌ、１３．２ミリモル）を加え、次いで反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶液をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍの水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。表題の化合物が、黄色のオイル（３．６ｇ、１３．６ミリモル、１００％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｂ，１Ｈ）、３．４５（ｂ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｔ，１Ｈ）、６．３９（ｂ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２６４［ＭＨ］＋
【０２１８】
調製１８：（３Ｓ）−３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１９】
【化３８】
2008523136.tif 000040
【０２２０】
調製１７の化合物（３．６ｇ、１３．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）溶液に、０℃で攪拌しながら、テトラヒドロフラン中１Ｍのボラン溶液（４０ｍｌ、４０ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を６５℃で３時間加熱し、次いで、室温でさらに１８時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウムの水溶液でクエンチし、室温でさらに４４時間攪拌した。次いで溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物をメタノールに溶かし、７５℃で２．５時間加熱した。溶媒を真空蒸発させると、表題の化合物が無色のオイル（２．７ｇ、１０．８ミリモル、８３％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｔｔ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２５１［ＭＨ］＋
【０２２１】
調製１９：（３Ｓ）−３−［（２−フェノキシベンゾイル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２２】
【化３９】
2008523136.tif 000041
【０２２３】
調製１６の化合物０．８７ｇ（３．２４ミリモル、１０当量）および塩化２−フェノキシベンゾイル（０．９０ｇ、３．８９ミリモル、１．２当量）から、調製５に記載の手順と同様の手順に従い（Ｎ−メチルモルホリンの代わりにトリエチルアミンを使用）、表題の化合物を調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール：アンモニア（１００：１０：１体積）に変わる勾配を使用して精製すると、表題の生成物１．０１ｇがオイル（６７％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．８０〜２．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．０〜３．２（ｂｒ，２Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、４．０５〜４．４０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、６．８０〜７．６０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４６５［ＭＨ］＋。
【０２２４】
調製２０：（３Ｓ）−３−［（２，２−ジフルオロエチル）（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２５】
【化４０】
2008523136.tif 000042
【０２２６】
調製１８の化合物０．５０ｇ（２．００ミリモル、１．０当量）および塩化２−フェノキシベンゾイル（０．５６ｇ、２．４０ミリモル、１．２当量）から、調製５に記載の手順と同様の手順に従い（Ｎ−メチルモルホリンの代わりにトリエチルアミンを使用）、表題の化合物を調製した。表題の化合物０．７３ｇ（８２％）がオイルとして得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．８０〜２．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．０〜３．９０（ｂｒ  ｍ，７Ｈ）、４．４０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．８０〜７．６０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４４７［ＭＨ］＋。
【０２２７】
調製２１：（３Ｓ）−３−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２８】
【化４１】
2008523136.tif 000043
【０２２９】
（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、５．３６ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に、ジシクロプロピルケトン（０．６６ｍｌ、５．９ミリモル）およびチタンイソプロポキシド（７．８６ｍｌ、２６．８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で７２時間攪拌した。ホウ水素化ナトリウム（４０６ｍｇ、１０．７２ミリモル）を加え、反応混合物を室温でさらに１８時間攪拌した。次いで、混合物を水（２ｍｌ）でクエンチし、エタノールを真空蒸発させた。残留物を１Ｍの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）との間に分配し、残りの固体を濾過により除去した。水性相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ（登録商標）シリカカートリッジを使用して、ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９０：１０：１）で溶離して、精製した。表題の化合物が無色のオイル（７７ｍｇ、０．２７ミリモル、５％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，）：δ０．１３（ｍ，２Ｈ）、０．２３（ｍ，２Ｈ）、０．４９（ｄ，４Ｈ）、０．８４（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２８１［ＭＨ］＋
【０２３０】
調製２２：（３Ｓ）−３−［（２，３−ジクロロベンゾイル）（ジシクロプロピルメチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３１】
【化４２】
2008523136.tif 000044
【０２３２】
調製２１の化合物（６５ｍｇ、０．２３２モル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６５ｍｌ、０．４６４ミリモル）および塩化２，３−ジクロロベンゾイル（６３ｍｇ、０．３０２ミリモル）を加え、次いで、反応混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をトルエン（１ｍｌ）に再溶解させた。トリエチルアミン（０．０６５ｍｌ、０．４６４ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃に８時間加熱した。混合物を疎水性フィルターで濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗製材料をカラムクロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯ（登録商標）シリカカートリッジを使用して、０〜３５％の酢酸エチル：ペンタン（５０ｍｇ、０．１１ミリモル、４７％）で溶離して精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．１０〜０．３９（ｍ，４Ｈ）、０．４６（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．６９〜０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４１（四重線，１Ｈ）、３．６１〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．９９（五重線，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ−ｔＢｕ］＋
【０２３３】
調製２３：（３Ｓ）−３−［（メトキシアセチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３４】
【化４３】
2008523136.tif 000045
【０２３５】
塩化メトキシアセチル（４．２ｍｌ、４６．１ミリモル）を、（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１５ｇ、３８．４ミリモル）およびトリエチルアミン（１０．７ｍｌ、７６．８ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液に室温で窒素下に滴加した。１８時間攪拌した後に、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去した。残留物をジエチルエーテル中に溶かし、５％ｗ／ｗのクエン酸水溶液で洗浄した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次いで、混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去すると、茶色のオイル（１０．０ｇ）が生じた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，５Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２５９［ＭＨ］＋
【０２３６】
調製２４：（３Ｓ）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３７】
【化４４】
2008523136.tif 000046
【０２３８】
ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１１５ｍｌ、１１５ミリモル）を、調製２３からの化合物（１０．０ｇ、３８．４ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）溶液に窒素下に加えた。反応混合物を環流で４時間攪拌した後に、次いでこれを、室温に冷却し、メタノールでクエンチした。溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去し、残留物をメタノール（１５０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液に再溶解させた。溶液を環流で１８時間、窒素下に加熱した後に、減圧下での蒸発により、体積を半分にし、次いで、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。次いで、水性相をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、混合物を濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去すると、無色のオイル（６．６ｇ）が生じた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．４９〜３．７３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２４５［ＭＨ］＋
【０２３９】
調製２５：（３Ｓ）−３−［（２−メトキシエチル）（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４０】
【化４５】
2008523136.tif 000047
【０２４１】
表題の化合物を、調製２０の方法と同様の方法により、調製２４のアミンおよび塩化２−フェノキシベンゾイル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８８年）、４４（１８）、５８５７〜６０ページ）を使用して調製すると、所望の生成物４７４ｍｇ（７２％）が無色のオイルとして生じた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．８３〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．７４（ｍ，１１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）：ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４４１［ＭＨ］＋
【０２４２】
調製２６：２−（エチルチオ）安息香酸
【０２４３】
【化４６】
2008523136.tif 000048
【０２４４】
水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（１０ｍｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中の２−メルカプト安息香酸（１ｇ、６．４ミリモル）に、続いてヨードエタン（１ｇ、６．４ミリモル）に加えた。反応混合物を７２時間攪拌し、次いで、エタノールを減圧下に蒸発させた。反応混合物を氷浴中で冷却し、２Ｎの塩酸水溶液を用いてｐＨ１まで酸性化した。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、減圧下に乾燥させると、表題の化合物１．０９ｇ、９８％が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３２（ｔ，３Ｈ）、２．９（ｑ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ−  ｍ／ｚ１８１［Ｍ−Ｈ］−
【実施例】
【０２４５】
（実施例１）
Ｎ−（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル−２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド
【０２４６】
【化４７】
2008523136.tif 000049
【０２４７】
調製２のＢｏｃ保護化合物（６００ｍｇ、１．３２ミリモル）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中４Ｍの塩酸溶液に加え、この反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いで、酢酸エチルに入れ、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、水性層を再び酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。次いで、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール：アンモニア（１００：１０：１体積）に変化する勾配を使用して精製すると、表題の生成物（シス化合物）４４０ｍｇ（９４％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７２〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．５３（ｂｒｍ，４Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．７６（ｍ，３Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３５３［ＭＨ］＋
【０２４８】
（実施例２）
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド
【０２４９】
【化４８】
2008523136.tif 000050
【０２５０】
調製５のＢｏｃ保護化合物（９８０ｍｇ、２．１８ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に窒素下に溶かし、反応混合物を、０℃で滴加されるトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）で処理した。次いで、反応混合物を０℃で３時間攪拌し、この時間の後に、これを蒸発させ、トルエンと共に２回共沸させ、次いで、真空濃縮した。生じた混合物を酢酸エチルに入れ、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）で溶離して精製すると、表題の生成物（２１０ｍｇ、２７％）がジアステレオ異性体の混合物として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．１２〜１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．６７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，０．５Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，０．５Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．８６（ｍ，４Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３４９［ＭＨ］＋。
【０２５１】
（実施例３）
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド
【０２５２】
【化４９】
2008523136.tif 000051
【０２５３】
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミドを、調製６の化合物から、実施例２に記載の方法と同様の方法により調製すると、表題の生成物３００ｍｇ（２４％）がジアステレオ異性体の混合物として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．８４（ｍ，３Ｈ）、２．１２〜２．２４（ｍ，３．５Ｈ）、２．４３（ｍ，０．５Ｈ）、２．７８（ｍ，０．５Ｈ）、２．９３（ｍ，０．５Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，０．５Ｈ）、３．４０〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，０．５Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．７２〜７．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３５３［ＭＨ］＋。
【０２５４】
（実施例４）
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド
【０２５５】
【化５０】
2008523136.tif 000052
【０２５６】
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミドを、調製７の化合物から、実施例２に記載の方法と同様の方法により調製すると、表題の生成物６４０ｍｇ（９０％）がジアステレオ異性体の混合物として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．６８（ｍ，１．５Ｈ）、１．７９〜１．８６（ｍ，１．５Ｈ）、２．０６（ｍ，０．５Ｈ）、２．１６〜２．２１（ｍ，１．５Ｈ）、２．２６（ｍ，１．５Ｈ）、２．４６（ｍ，０．５Ｈ）、２．７８（ｍ，０．５Ｈ）、２．９４（ｍ，０．５Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，０．５Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，０．５Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，０．５Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ，２．５Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３１９［ＭＨ］＋。
【０２５７】
（実施例５）
塩酸２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド
【０２５８】
【化５１】
2008523136.tif 000053
【０２５９】
ジオキサン（４ｍｌ）中４Ｍの塩酸溶液を、調製１０のＢｏｃ保護化合物（４００ｍｇ、０．８８ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、真空下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルと共に共沸させ、蒸発させ、乾燥させると、表題の生成物が白色のフォーム（２５０ｍｇ、７２％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．４７〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３５５［ＭＨ］＋
【０２６０】
（実施例６）
塩酸２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド
【０２６１】
【化５２】
2008523136.tif 000054
【０２６２】
表題の化合物を、調製１１の化合物から、実施例５に記載の方法と同様の方法により調製すると、表題の生成物（２５１ｍｇ、９９％）が白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、６．９７〜７．０３（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３７９［ＭＨ］＋。
【０２６３】
（実施例７）
塩酸Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド
【０２６４】
【化５３】
2008523136.tif 000055
【０２６５】
調製１４の化合物から、実施例５に記載の手順に従い、表題の化合物を白色のフォーム（６３９ｍｇ、定量）として調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，回転異性体）δ：１．４２〜１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．９３〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．８０〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．０１（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．５０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３６１［ＭＨ］＋。
【０２６６】
（実施例８）
塩酸２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【０２６７】
【化５４】
2008523136.tif 000056
【０２６８】
調製１９のＢｏｃ保護化合物（１．００ｇ、２．１５ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、ジオキサン中４Ｍの塩酸溶液（１０．８ｍｌ、４３．００ミリモル、２０当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、この時間の後に、揮発物質を減圧下に蒸発させると、表題の化合物７４９ｍｇが白色の固体（８３％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．９１〜２．６１（ｂ，２Ｈ）、３．１２（ｂ，２Ｈ）、３．３４〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｂ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，３Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．３４〜７．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３６５［ＭＨ］＋
【０２６９】
（実施例９）
塩酸Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド
【０２７０】
【化５５】
2008523136.tif 000057
【０２７１】
調製２０のＢｏｃ保護化合物（７３０ｍｇ、１．６３ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、次いで、ジオキサン中４Ｍの塩酸溶液（８．２ｍｌ、３２．６ミリモル、２０当量）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、この時間の後に、揮発物質を減圧下に蒸発させると、表題の化合物５５４ｍｇが黄色のゴム（８５％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．９３〜２．６０（ｂ，２Ｈ）、３．１５（ｂ，２Ｈ）、３．３４〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｂ，１Ｈ）、５．９９（ｔ，１Ｈ）、６．９３〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．３３〜７．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３４７［ＭＨ］＋
【０２７２】
（実施例１０）
塩酸２，３−ジクロロ−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド
【０２７３】
【化５６】
2008523136.tif 000058
【０２７４】
調製２２の化合物５０ｍｇ（０．１１ミリモル）をジオキサン中４Ｍの塩酸溶液３ｍｌに溶かした。溶液を室温で３時間攪拌し、この時間の後に、揮発物質を減圧下に除去すると表題の化合物４２ｍｇが白色の固体（１００％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．３１（ｍ，２Ｈ）、０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．６８（ｍ，２Ｈ）、１．０４〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（四重線，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋：３５３［ＭＨ］＋
【０２７５】
（実施例１１）
塩酸Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド
【０２７６】
【化５７】
2008523136.tif 000059
【０２７７】
表題の化合物を、実施例１０に記載の方法と同様の方法により、調製２５の保護アミンを使用して調製すると、所望の生成物３５４ｍｇ（８７％）が白色のゴムとして製造された。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．００〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．８０（ｍ，１１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３４１［ＭＨ］＋
【０２７８】
（実施例１２）
以下の化合物は全て、記載の生物学的活性アッセイを使用して試験すると、２００ｎＭ未満のＮＲＩ  Ｋｉおよび／またはＳＲＩ  Ｋｉを示した：
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド、
２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド（ＭＳ  ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋：３５５［ＭＨ］＋）、
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド（ＭＳ  ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋：３５５［ＭＨ］＋）、
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（ＭＳ  ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋：３４１［ＭＨ］＋）、
２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド（ＭＳ  ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋：３４７［ＭＨ］＋）、
Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド（ＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ：３７１［ＭＨ］＋）。
【０２７９】
生物学的活性
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術を使用して、ヒトセロトニンおよびノルアドレナリントランスポーター（それぞれＳＥＲＴおよびＮＥＴ）での選択的放射リガンドの結合を阻害するその能力により、化合物を生物学的活性に関して試験した。ＳＥＲＴまたはＮＥＴ（ｈＳＥＲＴおよびｈＮＥＴ）をコードするヒトｃＤＮＡを発現する細胞系から調製された細胞膜標本を使用し、放射リガンド３Ｈ−シタロプラムおよび３Ｈ−ニソキセチンを使用して、ＳＰＡ結合を行った。
【０２８０】
ｉ）細胞培養法
標準的な細胞培養技術を使用し、成長培地（組成に関しては培地および緩衝液参照）５０ｍＬ中、２２５ｃｍ２フラスコ中、３７℃で、５％ＣＯ２が存在する加湿雰囲気中で、各トランスポーターを発現するヒト胚腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３）を連続培養として維持した。細胞を、１：３〜１：４の割合で、９０％集密の単層から継代させた。細胞を採取するために、成長培地を単層から除去し、細胞を細胞分離溶液（Ｓｉｇｍａ）と共に、分離の兆候が示されるまでインキュベーションした。続いて、細胞をフラスコ底部から取り出し、後で使用する前に貯蔵のために（−８０℃で凍結）、遠心分離によりペレット化した。
【０２８１】
ｉｉ）細胞膜標本
細胞ペレットを氷上で解凍し、細胞ペレットを分散させるためにボルテックスミキサーを使用して、充填細胞体積１ｍＬ当たり膜標本緩衝液（組成に関しては培地および緩衝液参照）３ｍＬに再懸濁させた。氷の上で１０分間インキュベーションした後に、懸濁液を、それぞれ１０秒間隔で４回、手持ち式ホモジナイザーを使用して、均質化した。次いで、ホモジネートを１０７５×ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。
【０２８２】
次いで、上清を集め、保持した。続いて、最初の細胞および核ペレット（Ｐ１）を、再度均質化し、前記条件を使用して遠心分離し、上清を集め、第１の回転から保持されたものと共に貯留した。
【０２８３】
貯留された上清を３５０００×ｇで、３０分間４℃で遠心分離し、上清を廃棄した。次いで、ペレット（Ｐ２）を、当初充填細胞体積１ｍｌ当たり膜標本緩衝液１ｍｌに再懸濁した。次いで、タンパク質濃度を測定し、膜懸濁液を、設定体積のアリコートで最終的に凍結し、アッセイで使用する前に−８０℃で貯蔵した。
【０２８４】
ｉｉｉ）アッセイ方法
Ａ．個々の膜バッチに最適なアッセイ条件の決定
特定のＳＰＡビーズタイプは、各トランスポーターによって異なり、小麦麦芽凝集素コーティングされたケイ酸イットリウム（ＹＳｉ  ＷＧＡ）ＳＰＡビーズを、ｈＳＥＲＴのために、ＷＧＡコーティングされたポリビニルトルエン（ＰＶＴ  ＷＧＡ）ＳＰＡビーズを、ｈＮＥＴアッセイのために使用した。使用される膜の各バッチに関して、ビーズおよび膜の最適な濃度を決定した。
【０２８５】
各トランスポーターに特異的なトリチウム標識放射リガンド（ｈＳＥＲＴでは３Ｈ−シタロプラムおよびｈＮＥＴでは３Ｈ−ニソキセチン）を使用した。アッセイ遊離放射リガンド濃度を、全遊離放射リガンド濃度に対するパーセンテージとして表し、放射リガンド消耗を推定した。両方のトランスポーターでのアッセイにおける放射リガンドの消耗は、結合に利用可能な十分な放射リガンドが存在することを保証するために３０％未満であった。リガンド消耗値をさらに、新規の膜バッチを使用する場合に最適なアッセイ条件を選択するためにも使用した。個々のトランスポーターに対する特異的放射リガンドの親和性を、選択されたタンパク質およびビーズ濃度で、各膜バッチで決定した。ＫＤ、トランスポーター結合部位の５０％を占められる遊離放射リガンドの濃度を決定することにより、これを達成した。膜バッチでの放射リガンドに関する平均ＫＤを、３つの別々のアッセイの最小値からのデータから決定した。続いて、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｓｏｆｆ（Ｃｈｅｎｇ  ＹＣおよびＰｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ、Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０％  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９７３；２２：２０９９〜３１０８）により決定された方法を使用して、研究された化合物のＫｉ値を決定することができるようにプロファイリングされた膜バッチを使用する全てのアッセイで、平均ＫＤを使用した。
【０２８６】
Ｂ．アッセイプロトコル
ビーズ／膜複合体標本
必要量の膜を氷の上で解凍し、予め決定された体積のアッセイ緩衝液中のビーズ懸濁液に加えた。次いで、ビーズを、ビーズ１ｍｇ当たり予め決定されたタンパク質量を振盪器上、４℃の温度で２時間インキュベーションすることにより、予め結合させた。続いて、ビーズ／膜複合体を８６５×ｇで５分間回転させた。生じたペレットをアッセイ緩衝液に再懸濁させ、この回転／洗浄ステップを繰り返した。次いで、最終ペレットを、最終アッセイに必要な特異的濃度で、アッセイ緩衝液中に再懸濁させた。
【０２８７】
リガンド調製
［３Ｈ］−放射リガンドストックからのアリコートを、アッセイ緩衝液で希釈して、平衡解離定数（ＫＤ）値未満の予め決定された最終アッセイ濃度を得た。
【０２８８】
化合物プレート調製
全ての試験化合物を、乾燥試料から、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中４ｍＭの濃度で調製した。化合物をｄｄＨ２Ｏ中０．７５％のＤＭＳＯ中で希釈して、３８４ウェルプレートで適切な試験濃度を得て、最終体積２０μＬにした。同じ体積のアッセイ緩衝液を、プレートの特定のウェルに加えて、全放射リガンド結合の後続の測定を可能にした。さらに続いて、各トランスポーターアッセイに特異的な高濃度化合物２０μＬを予め決定されたウェルに加えて、非特異的結合（ＮＳＢ）を決定した。フルオキセチン（１０μＭの最終アッセイ濃度）をｈＳＥＲＴのために、デシプラミン（４０μＭの最終アッセイ濃度）をｈＮＥＴのために使用した。
【０２８９】
個々のトランスポーターアッセイそれぞれのために、調製された特定の放射リガンド２０μＬを、最終アッセイプレートの各ウェル（化合物溶液含有）に加えた。続いて、対応するビーズ／膜複合体２０μＬを、最終アッセイプレートの各ウェルに加えたが、その際、懸濁液がよく混合されることを保証した。次いで、プレートを密閉し、振盪しながら室温で１時間インキュベーションした。続いて、プレートを、暗順応を伴い、読み取り前にさらに６時間インキュベーションした。
【０２９０】
Ｃ．データ分析
１プレート当たりのアッセイウィンドウ（特異的結合）を、全結合測定値の平均から平均ＮＳＢ測定値（１分当たりのカウントまたはｃｐｍ）を引くことにより算出した。続いて、１ウェル当たりのｃｐｍ測定値（平均ＮＳＢを引いて）を、プレートウィンドウのパーセンテージとして表して、トランスポーターに結合した放射リガンドの量を決定した。これらの値を、試験した化合物の濃度に対してプロットし、４パラメーターロジスティック式およびフリーフィッティングパラメーターを使用して、Ｓ字阻害濃度効果曲線を、データに合わせ、ＩＣ５０値（神経伝達物質トランスポーターでの特異的結合を５０％阻害するために必要な化合物の濃度）を得た。次いで、阻害解離定数（Ｋｉ）値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して、ＩＣ５０値から算出した。
【０２９１】
試験化合物での個々のＫｉ値を決定した後に、全体的な幾何平均を、９５％信頼区間およびｎ値と共に算出した（ｎは、個々のＫｉ値の全数である）。実施例１、３、４および５で得られたＫｉデータは、表１で見ることができる。
【０２９２】
ｉｖ）培地および緩衝液
ｈＳＥＲＴ細胞成長培地
ＤＭＥＭ、１０％（ｗ／ｖ）透析ＦＣＳ、
２ｍＭのＬ−グルタミン（２００ｍＭストックから希釈）、
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（１Ｍストックから希釈）、
ゲネテシン（ｇｅｎｅｔｅｃｉｎ）２５０μｇ／ｍＬ、
ｈＮＥＴ細胞成長培地
ＤＭＥＭ、１０％（ｗ／ｖ）ＦＣＳ、
２ｍＭのＬ−グルタミン（２００ｍＭストックから希釈）、
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（１Ｍストックから希釈）、
ゲネテシン  ２５０μｇ／ｍＬ。
【０２９３】
膜調製緩衝液
２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｄｄＨ２Ｏで１Ｍストックから希釈）、室温でｐＨ７．４、４℃で保存。使用前に、緩衝液５０ｍｌ当たり完全プロテアーゼ阻害剤錠剤１個を溶かした。
【０２９４】
アッセイ緩衝液（１．５×最終アッセイ濃度）
３０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｄｄＨ２Ｏで１Ｍストックから希釈）および１８０ｍＭのＮａＣｌ（ｄｄＨ２Ｏで５Ｍストックから希釈）、室温でｐＨ７．４、４℃で貯蔵。
【０２９５】
実施例１から１２の化合物のＮＲＩ  ＫｉおよびＳＲＩ  Ｋｉを、次のように決定した。結果の抜粋を下記の表１に記載する。実施例化合物全てが、２００ｎＭ未満のＮＲＩ  Ｋｉおよび／またはＳＲＩ  Ｋｉを示した。
【０２９６】
【表１】
2008523136.tif 000060
【０２９７】
化合物をさらに次のように、疼痛モデルなどの特定の疾患モデルで試験することができる。
【０２９８】
神経障害性疼痛
神経障害性疼痛の治療における化合物の活性を、次の試験プロトコルに従い測定することができる。
【０２９９】
動物：オスのＳＤラットを、適切なサイズの群で飼育する。全ての動物は、飼料および水を自由に摂取させながら、１２時間の明暗サイクル（７時０分に点灯）で維持する。全ての実験を、治療に関して盲検下の観察者により、Ｈｏｍｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ１９８６に従い実施する。
【０３００】
神経障害性疼痛の慢性絞縮傷（ＣＣＩ）ラットモデル
坐骨神経のＣＣＩを、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ、Ｘｉｅ  ＹＫ．Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ．、Ｐａｉｎ：３３：８７〜１０７ページ、１９８８年）により以前に記載されたように行う。動物に、２％イソフルオラン／Ｏ２混合物で麻酔をかける。右後肢の大腿を剃り、１％のヨウ素で拭く。次いで、動物を手順の間、恒温ブランケットに移し、手術の間ノーズコーンを介して麻酔を維持する。大腿骨の線に皮膚を沿って切開する。通常の坐骨神経を、大腿二頭筋を介してのブラントジセクションにより、大腿の中央で暴露する。神経の下に鉗子を挿入することにより、神経約７ｍｍを坐骨神経三分岐近くで外し、この神経を慎重に大腿から持ち上げる。鉗子を使用して、縫合糸を神経の下に引き、若干の抵抗が感じられるまで、単純な結び目で結び、次いで、二重に結ぶ。この手順を、約１ｍｍの間隔で神経の周りに、４つの結紮（４−０シルク）がゆるく結ばれるまで繰り返す。切開を層状に閉じ、創傷を局所抗生物質で処置する。
【０３０１】
ラットにおけるストレプトゾシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性神経障害
０．９％無菌食塩水に溶かしたてのストレプトゾトシン（５０ｍｇ／ｋｇ）の１回腹腔内注射により、糖尿病を誘発する。ストレプトゾトシン注射は、３週間以内に少なくとも７週間続く再現性機械的異痛症を誘発する（Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｐａｎ、（Ｃｈｅｎ  ＳＲおよびＰａｎ  ＨＬ．Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｐｉｎｏｔｈａｌａｍｉｃ  Ｔｒａｃｔ  Ｎｅｕｒｏｎｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｉｎ  Ｒａｔｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ８７：２７２６〜２７３３ページ、２００２年）。
【０３０２】
静的および動的異痛症の評価
静的異痛症
異痛症を評価する前に、動物を、ワイヤ底の試験ケージに慣らす。静的異痛症を、フライ毛（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）を、力を順に増しながら（０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５および２６グラム）、後肢の足底表面に当てて評価する。各フライ毛を、最大で６秒または引っ込め応答が生じるまで当てる。フライ毛に対する引っ込め応答が生じたら、引っ込めが生じたフィラメントよりも少ないフィラメントで開始し、続いて、残りのフィラメントで、力を弱めながら、引っ込めが生じなくなるまで、その足を再試験する。２６ｇの最大力が後肢を持ち上げさせ、応答を誘発したら、これは、カットオフポイントを示している。各動物を、両方の後肢でこの方法により試験する。応答を誘発するために必要な最少の力は、グラムで足引っ込み閾値（ＰＷＴ）と記録される。静的異痛症は、未処置のラットでは無害である４ｇ以下の刺激に動物が応答したら存在すると定義される（Ｆｉｅｌｄ  ＭＪ，Ｂｒａｍｗｅｌｌ  Ｓ，Ｈｕｇｈｅｓ  Ｊ．Ｓｉｎｇｈ  Ｌ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ａｒｅ  ｔｈｅｙ  ｓｉｇｎａｌｌｅｄ  ｂｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｅｓ？Ｐａｉｎ，１９９９年；８３：３０３〜１１）。
【０３０３】
動的異痛症
綿芽で後肢の足底面を軽く打つことにより、動的異痛症を評価する。通常の運動活性を記録することを回避するために、活発でない完全に慣れたラットで、この手順を行うように配慮する。各時点で、少なくとも２回の測定を行い、その平均が、足引っ込め潜伏時間（ＰＷＬ）を示す。１５秒以内に反応が示されない場合には、手順を終え、動物をその引っ込め時間に当てる。疼痛引っ込め応答は往々にして、繰り返し足を脇によけたり、打ったりしながら達成される。動物が、叩き始めて８秒以内に綿刺激に応答したら、動的異痛症が存在すると考えられる（Ｆｉｅｌｄら、１９９９年）。
【０３０４】
侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛の治療における化合物の活性を、次の試験プロトコルにより測定することができる。
【０３０５】
ホットプレート
実験手順
オスのＳＤラットを、５５±５℃に維持されたホットプレート（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）に置く。ホットプレートに動物を置いてから、前肢または後肢をなめるか、表面からジャンプするまでの時間を測定する。ベースラインの測定を行い、薬物投与の後に動物を再評価する。ホットプレート潜伏時間のカットオフタイムは、組織損傷を防ぐために２０秒に設定する。
【０３０６】
卵巣子宮摘出術（ＯＶＸ）
実験手順：メスのＳＤラットを、麻酔室に入れ、２％イソフルオランＯ２混合物で麻酔をかける。手術の間、ノーズコーンを介して麻酔を維持する。ＯＶＸを、白線での正中線切開（長さ２ｃｍ）を介して行い、その間、動物を熱ブランケットの上に置く。５−０シルクで卵巣靱帯および頚を結紮するが、その際、単一クランプ技術を使用する。次いで、卵巣および子宮を除去する。４つの単一の中断縫合を使用して腹壁を閉じ、４つの創傷クリップを使用して皮膚を閉じる。手術直後に、動物を、個別のプレキシグラス室に入れる。麻酔から動物が回復したら、腹体位を３０分で、様々な時点で記録する。評価される体位は、脊柱後湾、後肢の内向きの動きを伴う腹部筋肉の収縮、体の伸びおよび床方向への下部腹部の沈下である。これらの行動をそれぞれ、１つの体位に関して評価する。
【０３０７】
ブレナン
実験手順：オスのＳＤラットを、麻酔室に入れ、２％イソフルオランＯ２混合物で麻酔をかける。手術の間、麻酔をノーズコーンを介して維持した。右後肢の足底面を、５０％エタノールで清浄にした。長さ１ｃｍの縦切開を、１１番ブレードで、足の足底面の皮膚および筋膜を介して、かかとの近位端０．５ｃｍから始め、つま先まで延ばして行う。鉗子を用いて、足底筋を持ち上げ、縦方向に切開し、筋起点および停止を無傷のままにする。軽い圧力で止血した後に、皮膚を、編み絹糸の２個の簡単な縫合糸で閉じる。
【０３０８】
モノヨード酢酸（ＭＩＡ）誘発ＯＡモデル
オスの６週齢ＳＤ（ＳＤ、Ｊａｐａｎ  ＳＬＣまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）ラットにペントバルビタールで麻酔をかける。注射部位を剃り、７０％エタノールで清浄にする。ＭＩＡ溶液または生理食塩水２５μｌを、２９Ｇ針を使用して、右膝関節に注射する。ＭＩＡ注射の７、１４、１９および２０日後に、ストレスをかけずに重量負荷（ＷＢ）を測定するために、ラットを訓練する。ＭＩＡ注射の２１日後に、各後肢２本でのＷＢを測定し、ＷＢ不足を算出する。ＷＢ不足値を「前値」と定義する。前値および前々値を考慮して、実験群を平均にアレンジする。試験化合物または媒体を投与した後に、各後肢でのＷＢを測定した。
【０３０９】
癌疼痛モデル
これらの実験では、成体のオスＣ３Ｈ／ＨｅＮマウス（Ｎｉｈｏｎ  ＳＬＣ、静岡）を使用する。マウスを米国立衛生研究所ガイドラインに従い、２２℃に維持された動物施設中で、１２時間で変化する明暗サイクルで飼い、飼料および水を自由に摂取させた。使用する肉腫注射プロトコルは記載されている。イソフラン（２％）の吸入により全身麻酔を導入した後に、膝蓋骨の上にある皮膚でＭｏｒａはさみを使用して皮相切開を行った。次いで、膝蓋骨靱帯を切断し、遠位大腿骨の関節丘を暴露する。顆間ノッチのレベルで骨髄管に３０ゲージ針を挿入して、最初の核経路を作成する。最初の核を作成した後に、２９ゲージ針を使用して、骨への最終経路を作成する。次いで、空気式歯科用高速ハンドピースにおいて半円ドリルを使用して、０．５ｍｍ陥没を作成して、歯科用樹脂プラグのための機械的保持として役立てる。次いで、２０μｌα最小必須培地（Ｓｉｇｍａ；擬注射）または２４７２溶骨性肉腫細胞１×１０５個を含む２０μｌ培地（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ；肉腫注射）を、２９ゲージ針および２５ｃｃシリンジを使用して注射する。骨の外側への細胞の漏れを防ぐために、注射部位を、歯科用樹脂で閉じ、続いて、濾過水で十分に洗浄する。創傷閉鎖を、自動創傷クリップ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して達成した。創傷クリップを、５日目に外して、行動試験の妨害を防ぐ。
【０３１０】
静的および動的異痛症の評価
静的異痛症
異痛症を評価する前に、動物を、ワイヤ底の試験ケージに慣らす。静的異痛症を、フライ毛（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）を、力を順に増しながら（０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５および２６グラム）、後肢の足裏表面に当てて評価する。各フライ毛を、最大で６秒または引っ込め応答が生じるまで当てる。フライ毛に対する引っ込め応答が生じたら、引っ込めが生じたフィラメントよりも少ないフィラメントで開始し、続いて、残りのフィラメントで、力を弱めながら、引っ込めが生じなくなるまで、その足を再試験する。２６ｇの最大力が後肢を持ち上げさせ、応答を誘発したら、これは、カットオフポイントを示している。各動物を、両方の後肢でこの方法により試験する。応答を誘発するために必要な最少の力は、グラムで足引っ込み閾値（ＰＷＴ）と記録される。静的異痛症は、未処置のラットでは無害である４ｇ以下の刺激に動物が応答したら存在すると定義される（Ｆｉｅｌｄ  ＭＪ，Ｂｒａｍｗｅｌｌ  Ｓ，Ｈｕｇｈｅｓ  Ｊ．Ｓｉｎｇｈ  Ｌ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ａｒｅ  ｔｈｅｙ  ｓｉｇｎａｌｌｅｄ  ｂｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｅｓ？Ｐａｉｎ，１９９９年；８３：３０３〜１１）。
【０３１１】
動的異痛症
綿芽で後肢の足底面を軽く打つことにより、動的異痛症を評価する。通常の運動活性を記録することを回避するために、活発でない完全に慣れたラットで、この手順を行うように配慮する。各時点で、少なくとも２回の測定を行い、その平均が、足引っ込め潜伏時間（ＰＷＬ）を示す。１５秒以内に反応が示されない場合には、手順を終え、動物をその引っ込め時間に当てる。疼痛引っ込め応答は往々にして、繰り返し足を脇によけたり、打ったりしながら達成される。動物が、叩き始めて８秒以内に綿刺激に応答したら、動的異痛症が存在すると考えられる（Ｆｉｅｌｄら、１９９９年）。
【０３１２】
輻射熱による足引っ込め
実験手順：熱による足引っこめを、ラット足底試験（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）を使用し、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら（１９８８年）の変更方法に従い評価する。ラットを、高いガラステーブルの上の３つの個別のパースペックスボックスからなる装置に慣らす。可動式複写熱源を、テーブルの下に位置させ、後肢に焦点を合わせ、足引っ込め潜伏時間（ＰＷＬ）を記録する。組織損傷を防ぐために、２２．５秒を自動カットオフ点とする。各動物の両後肢で、ＰＷＬを２〜３回取り、この平均が、左右の後肢での基線を表す。装置を較正して、約１０秒のＰＷＬを得る。
【０３１３】
重量負荷
実験手順：動物を、「活動不能試験器」（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｔｅｓｔｅｒ、Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｄｉｓｓ，Ｎｏｒｋｆｏｌｋ，Ｕ．Ｋ．）を使用して、重量負荷試験で過敏性に関して試験する。ラットを、その前足でパースペックススロープに乗せ、後肢重量分布を、各後肢の下の力変換器を介して測定した。各動物を装置に置き、後肢により生じる重量負荷を記録する。重量負荷の差を、対側足（正常）から同側（損傷）足を引くことにより算出するが、これが、生データを構成する。
【０３１４】
炎症性疼痛
炎症性疼痛の治療における化合物の活性を、次の試験プロトコルに従い測定することができる。
【０３１５】
ラットにおけるＣＦＡ誘発重量負荷不足
オスの７週齢ＳＤラットを一晩絶食させる。ＣＦＡ（流動パラフィン（Ｗａｋｏ）１００μＬ中の結核菌Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）３００μｇ）を、ラットの右後肢蹠に注射する。ＣＦＡ投与の２日後に、左（同側）と右（対側）足と後肢重量分布の変化を、Ｌｉｎｔｏｎ活動不能試験器（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、ＵＫ）を使用することにより、疼痛指数として測定する。０．１％ＭＣ（Ｗａｋｏ）に懸濁されている試験化合物を、体重１００ｇ当たり１ｍｌの体積で経口投与する。各動物を、装置に置き、後肢により生じる重量負荷を、薬物投与前、薬物投与の１、２および４時間後に測定する。
【０３１６】
ラットにおけるカラゲニン誘発機械的痛覚過敏
オスの４週齢ＳＤラットを一晩絶食させる。ラムダカラゲニン（生理食塩水中１％ｗ／ｖ溶液０．１ｍｌ、ズシカガク）を足底内に注射することにより、痛覚過敏を誘発させる。試験化合物（０．１％メチルセルロース１ｍｌ／体重１００ｇ）を、カラゲニン注射の５．５時間後に経口投与する。足引っ込め閾値（グラム）を、無痛覚計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）によりカラゲニン注射後の３．５、４．５、６．５および７．５時間目に測定する（Ｒａｎｄａｌｌ  Ｌ．Ｏ．＆Ｓｅｌｉｔｔｏ  Ｉ．Ｊ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．１１１，４０９〜４１９ページ、１９５７年）。
【０３１７】
ラットにおけるカラゲナン誘発熱痛覚過敏（ＣＩＴＨ）
ラット足裏試験（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ、Ｉｔａｌｙ）を使用し、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら（１９８８年）により変更された方法に従い、熱痛覚過敏を評価する。簡略には、ラットを、ガラステーブルの上の３つの個別のパースペックスボックスからなる装置に慣らす。可動式輻射熱源を、テーブルの下に位置させ、所望の足に焦点を合わせる。足引っ込め潜伏時間（ＰＷＬ）を各動物の両後肢で３回記録し、その平均が、左右の後肢での基線を表す。装置を較正して、未処置ラットで約１０秒のＰＷＬを得る。足裏領域の組織損傷を防ぐために、２２．５秒カットオフを観察する。ラムダカラゲナンを右後肢に足底内注射（１００μｌ、２０ｍｇ／ｍｌ）し、ＰＷＴの基線記録を、投与の２時間後に行う。
【０３１８】
内臓疼痛
内臓疼痛の治療における化合物の活性を、次の試験プロトコルに従い測定することができる。
【０３１９】
内臓疾患を治療する際に化合物が有効であるかどうかを決定するために、いくつかのモデルを利用することができる。これらのモデルには、ＬＰＳモデル（Ｅｕｔａｍｅｎｅ  Ｈら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２０００年２９５（１）：１６２〜７ページ）、ＴＮＢＳモデル（Ｄｉｏｐ  Ｌら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９９年、１１６、４（２）：Ａ９８６）、ＩＢＤモデル（Ｃｌｅｍｅｔｔ  Ｄ，Ｍａｒｋｈａｍ  Ａ、Ｄｒｕｇｓ  ２０００年４月；５９（４）：９２９〜５６ページ）、膵臓疼痛モデル（Ｉｓｉａ  ＡＭ、Ｈｏｓｐ  Ｍｅｄ  ２０００年６月；６１（６）：３８６〜９ページ）および内臓非消化性疼痛モデル（Ｂｏｕｃｈｅｒ  Ｍら、Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２０００年７月；１６４（１）：２０３〜８）が含まれる。
【０３２０】
ラットにおけるＴＮＢＳ誘発慢性内臓異痛症
覚醒時ラットにおける結腸膨満のこの実験モデルでは、近位結腸へのトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）の予めの注射により、内臓疼痛閾値を低下させた。
【０３２１】
材料および方法：オスのＳＤラットを使用する。動物を通常の環境（２０±１℃、湿度５０±５％、ＡＭ８：００からＰＭ８：００まで点灯）下に、１ケージ当たり３匹を飼育する。０日目に、麻酔下に（ケタミン８０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内；アセプロマジン１２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、ＴＮＢＳ（５０ｍｇ／ｋｇ、エタノール３０％中）または対照ラットには生理食塩水（１．５ｍｌ／ｋｇ）の注射を、近位結腸壁（盲腸から１ｃｍ）に行う。外科手術の後に、動物を個々に、ポリプロピレンケージ内で飼育し、通常の環境（２０±１℃、湿度５０±５％、ＡＭ８：００からＰＭ８：００まで点灯）下に７日間保持する。ＴＮＢＳ投与後の７日目に、バルーン（長さ５〜６ｃｍ）を肛門に挿入し、カテーテルを尾の基部にテーピングすることにより、位置（肛門からバルーンの先端まで５ｃｍ）を維持した。試験化合物の経口投与を、結腸膨満サイクルの１時間前に行う：５ｍｍＨｇ（０．６６７ｋＰａ）ずつ、０から７５ｍｍＨｇまで、各膨張を３０秒かけて、バルーンを徐々に膨張させる。結腸膨張の各周期を、標準的な圧調節器により制御する。閾値（ｍｍＨｇ）は、最初の腹部収縮をもたらす圧力に対応し、次いで、膨張サイクルを中止する。同じ動物で４回膨張サイクルを行った後に、結腸閾値を決定する。
【０３２２】
ラットにおけるＬＰＳ誘発直腸過敏症
細菌性リポ多糖類（ＬＰＳ）の腹腔内注射により、覚醒ラットにおいて直腸痛覚過敏が誘発されることが判明している。
【０３２３】
材料および方法：動物を筋電図のために外科的に処置する。ラットに、アセプロマジン（０．６ｍｇ／ｋｇ）およびケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射することにより麻酔をかける。３個の電極を含む３つの群を、鼠径部靱帯の真上の腹部外部斜筋系にインプラントする。電極を首の後ろで外面化させ、皮膚に取り付けたガラス管により保護する。動物を個別に、ポリプロピレンケージ内で飼育し、温度調節室（２１℃）に保持する。食事（ＵＡＲペレット、Ｅｐｉｎａｙ、Ｆｒａｎｃｅ）および水を自由に摂らせる。
【０３２４】
手術の５日後に、筋電図記録を開始する。腹部横紋筋の電気的活性を、脳波計装置（Ｍｉｎｉ  ＶＩＩＩ  Ａｌｖａｒ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いて、低周波シグナル（＜３Ｈｚ）を除くための短時間定数（０．０３秒）および３．６ｃｍ／分の紙速度を使用して記録する。スパイクバーストを、腹部収縮の指数として記録する。
【０３２５】
膨満手順：動いたり、逃げたり反転することができないプラスチック製トンネル（直径６ｃｍ×長さ２５ｃｍ）に、ラットを入れて、バルーンに対する損傷を防ぐ。動物を、直腸膨満の前４日間、この手順に慣れさせて、実験の間のストレス反応を最小にする。膨満に使用されるバルーンは、動脈塞栓摘出用カテーテル（Ｆｏｇａｒｔｙ，Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）である。直腸膨満を、バルーン（直径２ｍｍ×長さ２ｃｍ）を肛門から１ｃｍの所で直腸に挿入することにより行い、尾の基部でカテーテルを固定する。０．４ｍｌずつ、０から１．２ｍｌの微温水を用いて、徐々に膨張させるが、各膨張を５分間続ける。起こりうる漏れを検出するために、バルーンに導入された水の体積を、膨張期間の終了時にシリンジを用いて完全に除去することによりチェックする。
【国際調査報告】
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