(57)【要約】  本発明は、新規な置換置換７−アリールアミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン化合物（式（Ｉ））、医薬として許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供し、ここで、W、R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びLは本明細書で定義した通りである。かかる化合物はＭＥＫ阻害剤であり、そして過増殖性疾患、例えば癌、再狭窄及び炎症の処置に有用である。また、哺乳類、特にヒトの過増殖性疾患の処置におけるかかる化合物の使用、及びかかる化合物を含む医薬組成物についても開示する。
2008521858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008521858.tif 000015
［ここで、R1、R2、R9、R11 R12、R13 及び R14 は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6 、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4 及び C1-C10 アルキル、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C3-C10 シクロアルキル、C3-C10 シクロアルキルアルキル、-S(O)j(C1-C6 アルキル)、-S(O)j(CR4R5)m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-O(CR4R5)m-アリール、-NR4(CR4R5)m-アリール、-O(CR4R5)m-ヘテロアリール、-NR4(CR4R5)m-ヘテロアリール、-O(CR4R5)m-ヘテロシクリル、-NR4(CR4R5)m-ヘテロシクリル、及び１〜５個のFで置換された-S(C1-C2 アルキル)から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 及びヘテロシクリルは置換されているか、又は置換されておらず；
R10 は、水素、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6 、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4 ;-S(O)j(C1-C6 アルキル)、-S(O)j(CR4R5)m-アリール、-O(CR4R5)m-アリール、-NR4(CR4R5)m-アリール、-O(CR4R5)m-ヘテロアリール、-NR4(CR4R5)m-ヘテロアリール、-O(CR4R5)m-ヘテロシクリル、-NR4(CR4R5)m-ヘテロシクリル、及び１〜５個のFで置換された-S(C1-C2 アルキル)から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは置換されているか、又は置換されておらず；
L は、結合、C1-C10 アルキル、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C3-C10 シクロアルキル、C3-C10 シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは置換されていないか、又は置換されており；
R3 は、水素、トリフルオロメチル、C1-C10 アルキル、C2-10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C3-C10 シクロアルキル、C3-C10 シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 及びヘテロシクリルは置換されているか、又は置換されておらず；
R4 は水素又はC1-C6 アルキルから選択され、ここで、アルキルは置換されていてもよく、又は置換されてなくてもよく；又は
R3 と R4 は、それらが結合する原子と一緒に、４〜１０員のヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されているか、又は置換されておらず；
R5 は水素又はC1-C6 アルキルから選択され、ここで、アルキルは置換されていてもよく、又は置換されてなくてもよく；又は
R4 とR5 は、それらが結合する原子と一緒に、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されているか、又は置換されておらず；
R6 は、トリフルオロメチル、C1-C10 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは置換されているか、又は置換されておらず；
W は、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール又は１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルから選択され、これらはそれぞれ置換されていないか、又は１〜５個の置換基ZR15で置換されており、あるいは、Wは-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)(C3-C10 シクロアルキル)、-C(O)(C2-C10 アルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)jNR4R15、-S(O)jNR4OR15、-S(O)jNR4C(O)R15、又は-C(O)NR4S(O)jR6、であり、ここで、 R4 及びR15 は本明細書で定義した通りであり、又は一緒に、１又は２個のN原子及び任意にO原子を有する３〜７員環を形成することがあり、
Z は結合、NR16、O、NR16SO2又はSであり、
R15 は、独立して、水素、トリフルオロメチル、C1-C10 アルキル、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C3-C10 シクロアルキル、C3-C10 シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 及び ヘテロシクリルは置換されているか、又は置換されておらず；
R16 は、水素又はC1-C10 アルキルから選択され、あるいはR15 とR16 は一緒に、１又は２個のN原子及び任意にO原子を有する４〜１０員環を形成し、前記環は置換されているか、又は置換されておらず；
m は0、1、2、3、4又は5であり；そして
j は1又は2である］
の化合物、医薬として許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項２】
R1、R2、R9、R11 が、独立して、水素、ハロ、C1-C4 アルキル、C3-C4 シクロアルキル、C2-C4 アルケニル、C2-C4 アルキニル、シアノ、ニトロ、OR3又はNR3R4 から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルが１〜５個のハロゲンで任意に置換されており；
R10 が、水素、-OR3、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4から選択され；
L が、結合又はC1-C5 アルキルから選択され
R12 が、独立して、水素、ハロ、C1-C10 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、シアノ、ニトロ、アジド; NR4SO2R6; SO2NR3R4; SO2R6; C(O)NR3R4; -S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、OR3、NR3R4又は１〜５個のFで置換された-S(C1-C2 アルキル)、から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは置換されているか、又は置換されておらず；
R13 及びR14 が、独立して、H、F、Cl及びC1-C4 アルキル、C3-C4 シクロアルキル、C2-C4 アルケニル、C2-C4 アルキニルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニルは１〜５個のハロゲンで任意に更に置換されており； 
W が１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルから選択され、これらはそれぞれ置換されていないか、又は１〜３個の置換基ZR15で置換されており、又はWは-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)(C3-C10 シクロアルキル)、-C(O)(C2-C10 アルキル)、-S(O)jNR4C(O)R15、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jN、NR4R15又はS(O)jNR4OR15であり；
Z がNR16、NR16SO2又はOから選択され；
R15 が水素、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルケニル、C4-C6 シクロアルキルアルキルから選択され、ここで、アルキル又はアルケニルはOH、O-C1-C4 アルキル又はNR’R”のうちの１又は２つで更に置換されていることがあり；
R16 が水素又はC1-C4 アルキルから選択され；
R’ 及びR” はそれぞれ、水素、C1-C4 アルキル、C2-C4 アルケニル、アリール及びアリールアルキルから独立して選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
R1がH 及び Fから独立して選択され；
R2がF、Cl、Meから独立して選択され、ここで当該メチル基は１〜３個のフッ素で任意に置換され；
R9がH、F、Clから独立して選択され；
R10 が水素、-OR3、-NR3R4から選択され、ここで、R3 及びR4 は独立してC1-C6 アルキルであり、これは１又は２個のアルキルアミノ又はO-アルキルで任意に置換されており、又はR3 とR4 は一緒に、１又は２個のN原子及び任意にO原子を有する環を形成し、前記環は１又は２個のアルキルアミノ又はO-アルキルで任意に置換され；
L が結合、メチレン、エチレン、n-プロピレン又はn-ブチレンから選択され；
R11がH、F、Cl、Br、Me、OMeから独立して選択され、ここで当該メチル基は１〜３個のフッ素で任意に置換され；
R12がH、F、Cl、Br、I、ニトロ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、SCF3、SCHF2、SCH2F、SO2NR3R4又はC(O)NR3R4又はOMeから独立して選択され、ここで、当該メチル基は１〜３個のフッ素で任意に置換され、ここで、R3 とR4 は独立してC1-C6 アルキルであり、これは１又は２個のアルキルアミノ又はO-アルキルで任意に置換されており、あるいはR3 とR4 は一緒に、１又は２個のN原子及び任意にO原子を有する環を形成し、前記環は１又は２個のアルキルアミノ又はO-アルキルで任意に置換され；
R13 がH及び Fから独立して選択され；
R14 がH及び Fから独立して選択され；
W が-C(O)NR4OR15又はSO2NR4OR15から選択され；
あるいはWが
【化２】
2008521858.tif 000016
［ここで、 
Z はNR16であり；
R15 はC1-C4 アルキル又はC1-C4 アルケニルであり、これは１〜３個の置換基OH、O-Me、NH2、N(メチル)2、NHメチル、NHエチル又はN(エチル)2で任意に置換されており；
R16 は水素又はC1-C4 アルキルであり、あるいはR16 とR15 は一緒に、１又は２個のN原子及び任意にO原子を有する４〜１０員環を形成し、前記環は１又は２個のアルキルアミノ、アミノ、 ヒドロキシ又はO-アルキルで任意に置換され；
Y はO、S又はNR’である］
である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
W が-C(O)NR4OR15又はSO2NR4OR15から選択され；
あるいはW が
【化３】
2008521858.tif 000017
［ここで
R4 は水素であり；
Z はNHであり；
R15 はC1-C4 アルキル又はC1-C4 アルケニルから選択され、これはOH、O-C1-C4 アルキル又はNR’R”のうちの１又は２つにより更に置換されることがあり； 
R’ 及びR” は独立して水素、メチル又はエチルであり；そして
Y はOである］
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
LR10 が共にメチル又は水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
過増殖性疾患又は、癌を含む、異常増殖によって媒介される障害を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
哺乳類におけるＭＥＫの過剰な活性に関連する過増殖性疾患並びにＭＥＫカスケードによって調節される疾患を処置するための医薬を調製するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
癌、炎症、膵炎又は腎臓病、疼痛、皮膚の良性の過形成、再狭窄、前立腺の良性の過形成、脈管形成又は血管形成に関連する疾患、腫瘍の血管新生、乾癬、アトピー、及び強皮症から選択される皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫及びカポジ肉腫、から成る群から選択される疾患を処置するための請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
癌又は炎症を処置するための請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、及び扁平上皮細胞癌から成る群から選択される癌；あるいは関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症から成る群から選択される炎症、を処置するための請求項８〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類の過増殖性疾患、例えば癌及び炎症の処置に有用な一連の置換７−アリールアミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体に関する。哺乳類、特にヒトの過増殖性疾患の処置におけるかかる化合物の使用、及び当該化合物を含む医薬組成物についても開示する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は中心的なシグナル伝達経路であり、多数の細胞表面受容体由来のシグナルを核内の転写因子に伝達し、これにより遺伝子発現が制御される。この経路はしばしばＭＡＰキナーゼ経路と称され、ＭＡＰＫがマイトジェン活性化タンパク質キナーゼを意味する通り、この経路がマイトジェン、サイトカイン及び増殖因子によって刺激されうることが示唆されている (Steelman et al., Leukemia 2004, 18, 189-218)。その刺激及び細胞型によっては、この経路はシグナルを伝達してアポトーシス又は細胞周期進行の防止又は誘発をもたらすことがある。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫは、細胞増殖及びアポトーシス阻止に重要な役割を果たすことが証明されている。この経路の異常活性化は悪性形質転換した細胞においてよく見られる。構成的に活性なＲａｓタンパク質の発現をもたらすｒａｓ原癌遺伝子の増幅及び突然変異の活性化は全てのヒトの癌の約３０％において観察される(Stirewalt et al., Blood 2001, 97, 3589-95)。突然変異したＲａｓの発癌型は、結腸癌の５０％、そして膵臓癌の９０％超、更に多数の他の型の癌において見られる(Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837)。増殖及び腫瘍形成に対するＲａｓの作用は、不死化細胞系のものが報告されている (McCubrey et al., Int J Oncol 1995, 7, 295-310)。ｂＲａｆの突然変異は６０％超の悪性メラノーマで同定されている(Davies, H et al., Nature 2002, 417, 949-954)。Ｒａｓで検出された高レベルの突然変異を考慮して、この経路は常に治療的介入のための重要な標的と考えられてきた(Chang et al., Leukemia 2003, 17,1263-93)。
【０００３】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫのシグナル伝達経路は、下流にある転写因子の標的、例えばＮＦ−κＢ、ＣＲＥＢ、Ｅｔｓ−１、ＡＰ−１及びｃ−Ｍｙｃを通じて増殖又は抗増殖作用を行使することができる。ＥＲＫは、Ｅｔｓ−１、ＡＰ−１及びｃ−Ｍｙｃを直接リン酸化することができ、これによってそれらが活性化される。あるいは、ＥＲＫは下流にあるキナーゼの標的としてのＲＳＫをリン酸化して活性化することができ、これがその後転写因子、例えばＣＲＥＢをリン酸化して活性化する。これらの転写因子は、細胞周期の進行にとって重要な遺伝子、例えばＣｄｋ、サイクリン、増殖因子及びアポトーシスの防止にとって重要な遺伝子、例えば抗アポトーシス性のＢｃｌ−２及びサイトカインを誘導する。概して、増殖因子による細胞の処理は、ＥＲＫの活性化を引き起こし、これにより増殖が生じ、場合によっては分化が起こる(Lewはet al., Adv. Cancer Res, 1998, 74, 49-139)。
【０００４】
ＭＥＫタンパク質はＲａｆの主要な下流の標的である。ＭＥＫ遺伝子ファミリーは５つの遺伝子：ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４及びＭＥＫ５から成る。この二重特異性を有するキナーゼのファミリーはセリン／スレオニンキナーゼ及びチロシンキナーゼ療法の活性を有する。ＭＥＫの構造は、アミノ末端の負の制御ドメイン及びカルボキシ末端のＭＡＰキナーゼ結合ドメインから成り、後者はＥＲＫの結合及び活性化に必要なものである。制御ＭＥＫ１ドメインの欠失は、構成的なＭＥＫ１及びＥＲＫの活性化をもたらす(Steelman et al., Leukemia 2004, 18, 189-218)。
【０００５】
ＭＥＫ１は３９３アミノ酸のタンパク質であり、４４ｋＤａの分子量を有する (Crews et al., Science 1992, 258, 478-80)。ＭＥＫ１は胚発生において穏やかに発現し、そして成体の組織で増加し、脳組織において最高レベルで検出される。ＭＥＫ１は活性化のためにＳ２１８及びＳ２２２のリン酸化を必要とし、そしてこれらの残基をＤ又はグルタミン酸（Ｅ）で置換することで、ＮＩＨ３Ｔ３細胞において活性が増大し、そして病巣が形成される (Huang et al., Mol Biol Cell, 1995, 6, 237-45)。初代細胞培養におけるＭＥＫ１の構成的な活性は老化を促進し、そしてｐ５３及びｐ１６INK4aを誘導し、そして反対のことが不死化細胞又はｐ５３若しくはｐ１６INK4aのいずれかを欠いた細胞において観察された(Lin et al., Genes Dev, 1998 , 12, 3008-3019)。ＭＥＫ１の構成的な活性は、ｐ３８MAPKを負に制御することでＮＦ−κＢを阻害する (Carter et al., J Biol Chem 2000, 275, 27858-64)。ＭＥＫの主要な生理学的基質は、ＥＲＫ（細胞外シグナル制御キナーゼ）又はＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）遺伝子ファミリーのメンバーである。ＭＥＫ１の異常な発現は多数の異なる癌のタイプで検出されており、そしてＭＥＫ１の突然変異型は線維芽細胞、造血細胞等の細胞型に形質転換する。
【０００６】
ＭＥＫ１の構成的な活性化は細胞形質転換をもたらす。従って、このことは増殖性疾患又は炎症性疾患における薬理学的介入にとっての可能性のある標的となる (Lee et al., Nature 1994, 372, 739-746; Dudley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92, 7686-7689)。
【０００７】
複数の研究において潜在的な治療的有用性を示すＭＥＫの有用な阻害剤が開発されている。例えば、小分子ＭＥＫ阻害剤は、ヌードマウスの異種移植においてヒト腫瘍増殖を阻害することが示されている (Yeh, T. et al, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3889 及びLee, P. et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3890)。ＭＥＫ阻害剤、すなわちARRY142886 (Wallace, E. et al, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3891)、PD-0325901 (Swanton C, Johnston S IDDB MEETING REPORT 2003, February 13-1)及びPD-184352 (Waterhouse et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2003, 22, Abs 816)はまた臨床試験に入っている。
【０００８】
ＭＥＫ阻害剤として適当な化合物はUS 5,525,625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO03/035626; A2; WO 03/077855; WO03/077914; WO2004/005284; WO2004/056789において開示されている。
【０００９】
しかしながら、PD-184352はフェーズＩＩの臨床試験で有効性を欠いていた。腫瘍は、部分反応が観察されず、そして疾患が安定している患者もほとんど観察されなかったため、反応性がなかった。この結果、この分子の臨床試験は中断された (McInnes C IDDB MEETING REPORT 2003)。PD-184352はほとんど溶解性がなく、代謝クリアランスが高く、そしてバイオアベイラビリティーが低いことで制限されていた。このことは、優れた薬理学的特性を有する新規なＭＥＫ阻害剤についての必要性を例示するものである。
【００１０】
本発明の詳細な説明
前述のことを考慮すると、本発明の目的は、哺乳類におけるＭＥＫの過剰な活性に関連した過剰増殖性疾患並びにＭＥＫカスケードによって調節される疾患、例えば癌及び炎症の処置に有用で、それらの活性並びに、それらの溶解性、代謝クリアランス及びバイオアベイラビリティー特性に関して共に優れた薬理学的特性を有する新規ＭＥＫ阻害剤を提供することである。
【００１１】
その結果、本発明は、新規な置換７−アリールアミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体及び医薬として許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、ＭＥＫ阻害剤であり、且つ上述の疾患の処置に有用であるものを提供する。
【００１２】
当該化合物、医薬として許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグは、式（Ｉ）：
【化１】
2008521858.tif 000003
［ここで、R1、R2、R9、R11 R12、R13 及びR14 は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6 、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4 及び C1-C10 アルキル、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C3-C10 シクロアルキル、C3-C10 シクロアルキルアルキル、-S(O)j(C1-C6 アルキル)、-S(O)j(CR4R5)m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-O(CR4R5)m-アリール、-NR4(CR4R5)m-アリール、-O(CR4R5)m-ヘテロアリール、-NR4(CR4R5)m-ヘテロアリール、-O(CR4R5)m-ヘテロシクリル、-NR4(CR4R5)m-ヘテロシクリル、及び、１〜５個のFで置換された-S(C1-C2 アルキル)、から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは置換されているか、又は置換されておらず；
R10 は、水素、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6 、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4 ; -S(O)j(C1-C6 アルキル)、-S(O)j(CR4R5)m-アリール、-O(CR4R5)m-アリール、-NR4(CR4R5)m-アリール、-O(CR4R5)m-ヘテロアリール、-NR4(CR4R5)m-ヘテロアリール、-O(CR4R5)m-ヘテロシクリル、-NR4(CR4R5)m-ヘテロシクリル、及び１〜５個のFで置換された-S(C1-C2 アルキル)、から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール 及びヘテロシクリルは置換されているか、又は置換されておらず；
L は、結合、C1-C10 アルキル、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C3-C10 シクロアルキル、C3-C10 シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 及びヘテロシクリルは置換されていないか、又は置換されており；
R3 は、水素、トリフルオロメチル、C1-C10 アルキル、C2-10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C3-C10 シクロアルキル、C3-C10 シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは置換されているか、又は置換されておらず；
R4 は、水素又はC1-C6 アルキルから選択され、ここで、アルキルは置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよく；あるいは
R3 とR4 は、それらが結合する原子と一緒に、４〜１０員のヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されているか、又は置換されておらず；
R5 は、水素又はC1-C6 アルキルから選択され、ここで、アルキルは置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよく；あるいは
R4 と R5 は、それらが結合する原子と一緒に、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されているか、又は置換されておらず；
R6 は、トリフルオロメチル、C1-C10 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは置換されているか、又は置換されておらず；
W は、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール又は１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルから選択され、これらはそれぞれ置換されていないか、又は１〜５個の置換基ZR15で置換されており、あるいはWは-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)(C3-C10 シクロアルキル)、-C(O)(C2-C10 アルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)jNR4R15、-S(O)jNR4OR15、-S(O)jNR4C(O)R15、又は-C(O)NR4S(O)jR6であり、R4 及びR15 は本明細書で定義した通りのものであるか、又は一緒に１又は２個のN原子及び任意にO原子を有する３〜７員環を形成し、
Z は結合、NR16、O、NR16SO2又はSであり、
R15 は水素、トリフルオロメチル、C1-C10 アルキル、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C3-C10 シクロアルキル、C3-C10 シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 及びヘテロシクリルは置換されているか、又は置換されておらず；
R16 は、水素又はC1-C10 アルキルから選択され、あるいはR15 とR16 は一緒に、１又は２個のN原子及び任意にO原子を有する４〜１０員環を形成し、前記環は置換されているか、又は置換されておらず；
m は０，１，２，３，４又は5であり；そして
j は１又は２である］
により定義される。
【００１３】
好ましい態様において、置換基R1-R16、L、W 及びZ は上文で定義した通りであるが、ただし、以下の式の化合物、その分割したエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、医薬として許容される塩は除く：
【化２】
2008521858.tif 000004
［ここで
Y はNHであり；
R1、R2、R7、R8、R9 及びR10 は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、
-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10 アルキル、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C3-C10 シクロアルキル、C3-C10 シクロアルキルアルキル、-S(O)j(C1-C6 アルキル)、-S(O)j(CR4R5)m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-O(CR4R5)m-アリール、-NR5(CR4R5)m-アリール、-O(CR4R5)m-ヘテロアリール、-NR4(CR4R5)m-ヘテロアリール、-O(CR4R5)m-ヘテロシクリル又は- NR4(CR4R5)m-ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル 及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)R3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及び ヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１又は複数の基で任意に置換されており、
R3 は水素、トリフルオロメチル、C1-C10 アルキル、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10 シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル 及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR’SO2R""、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR""、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R""、-SO2R""、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)N”R”’、-OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１又は複数の基で任意に置換されており、
、あるいは
R3 とR4 は、それらが結合する原子と一緒に、４〜１０員のヘテロアリール又はヘテロ環を形成しており、前記ヘテロアリール又はヘテロ環のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、NR’SO2R""、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR""、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R""、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及び ヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１又は複数の基で任意に置換されており； 
R'、R" 及びR"' は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり；そして
R"" は低級アルキル、低級アルケニル、アリール又はアリールアルキルであり、あるいはR'、R"、R"'又はR"" のいずれか２つが、それらが結合する原子と一緒に、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又はヘテロ環を形成し、ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル 炭素環、ヘテロアリール環又はヘテロ環のいずれかが、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及び ヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１又は複数の基で任意に置換されており；
R4 及び R5 は独立して水素又はC1-C6 アルキルであり、あるいは
R4とR5 は、それらが結合する原子と一緒に、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又はヘテロ環を形成し、ここで、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール 及び ヘテロ環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR’SO2R""、-SO2NR’R”、-C(O)R""、C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR""、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R""、-NR’R”、
-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロシクリル、及び ヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１又は複数の基で任意に置換されており； 
R6 はトリフルオロメチル、C1-C10 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル 及び ヘテロシクリルアルキル 部分のいずれかが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR’SO2R""、-SO2NR’R”、-C(O)R’、C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR""、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R""、-NR’R’、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及び ヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１又は複数の基で任意に置換されており； 
Wはヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、
-C(O)(C3-C10 シクロアルキル)、-C(O)(C1-C10 アルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)NH(SO2)CH3であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)(C3-C10 シクロアルキル)、-C(O)(C1-C10 アルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、C(O)NH(SO2)CH3 のいずれかが、-NR3R4、-OR3、R2、C1-C10 アルキル、C2-C10 アルケニル、及び C2-C10 アルキニルから独立して選択される１又は複数の基で任意に置換されており、ここで、前記C1-C10 アルキル、C2-C10 アルケニル、及び C2-C10 アルキニルのいずれかが、-NR3R4 及び - OR3から独立して選択される１又は複数の基で任意に置換されており；
m は０，１，２，３，４又は５であり；そして
j は１又は２である］。
【００１４】
好ましい態様において、前記置換基は以下の意味を有する：
【００１５】
R1 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、C1-C4 アルキル、C3-C4 シクロアルキル、C2-C4 アルケニル、C2-C4 アルキニル、シアノ、ニトロ、OR3又はNR3R4であり；更に好ましくは水素、ハロ又はC1-C4 アルキル、より更に好ましくは水素又はハロ、最も好ましくは水素又はFである。１つの態様において、R1 は水素である。
【００１６】
更なる態様において、R1 は-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、又はS(O)jR6である。
【００１７】
R2 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、C1-C4 アルキル、C3-C4 シクロアルキル、C2-C4 アルケニル、C2-C4 アルキニル、シアノ、ニトロ、OR3又はNR3R4であり；更に好ましくは水素、ハロ又はC1-C2 アルキル、より更に好ましくはハロ又はメチル、最も好ましくはCl、F又はメチルである。１つの態様において、R2 はメチルである。別の態様において、メチルは、好ましくは、１、２又は３個のフッ素、好ましくは３個のフッ素で更に置換されている。最も好ましくは、R2 はFである。
【００１８】
更に別の態様において、R2 は-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、又はS(O)jR6である。
【００１９】
R9 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、C1-C4 アルキル、C3-C4 シクロアルキル、C2-C4 アルケニル、C2-C4 アルキニル、シアノ、ニトロ、OR3又はNR3R4であり；更に好ましくは水素、ハロ又はC1-C4 アルキル、より更に好ましくは水素、メチル又はハロ、最も好ましくは水素、メチル、Cl又はFである。１つの態様において、R9 は水素である。
【００２０】
別の態様において、R9 は-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、又はS(O)jR6である。
【００２１】
R10 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)2R6、-S(O)2NR3R4、S(O)2R6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR3R4であり、更に好ましくは水素、-OR3、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、より更に好ましくは水素、-OR3、-NR3R4、最も好ましくは水素である。好ましい態様において、R3 及び R4 は独立して、C1-C6 アルキル、更に好ましくはC1-C4 アルキルであり、これらは、１又は２個の アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ、 O-アルキル、ヒドロキシで任意に置換されており、あるいはR3とR4 は一緒に、１又は２個のN原子及び任意にO原子を有する環を形成し、前記環は１又は２個のアルキルアミノ、アミノ、 ヒドロキシ又はO-アルキルで任意に置換されている。
【００２２】
更なる態様において、R10 は-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、-S(O)jR6、-S(O)j(C1-C6 アルキル)、-S(O)j(CR4R5)m-アリール、-O(CR4R5)m-アリール、-NR4(CR4R5)m-アリール、-O(CR4R5)m-ヘテロアリール、-NR4(CR4R5)m-ヘテロアリール、-O(CR4R5)m-ヘテロシクリル、又は-NR4(CR4R5)m-ヘテロシクリル 及び１〜５個のFで置換された-S(C1-C2アルキル) であり、ここで、各アリール、ヘテロアリール 及び ヘテロシクリルは置換されているか、又は置換されていない。
【００２３】
L は上文で定義した通りであり、好ましくは結合、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C3-C6 シクロアルキル、C3-C10 シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、更に好ましくは結合、C1-C5 アルキル、最も好ましくは結合、メチレン、エチレン、n-プロピレン又はn-ブチレンである。１つの態様において、L はエチレン、n-プロピレン又はn-ブチレンである。別の態様において、L は結合又はメチレンである。Lの定義において、全ての部分は二価であり、その結果Lは窒素原子とR10の間のリンカーとして働く。
【００２４】
R11 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、C1-C4 アルキル、C3-C4 シクロアルキル、C2-C4 アルケニル、C2-C4 アルキニル、シアノ、ニトロ、OR3又はNR3R4であり; 更に好ましくは水素、ハロ又はC1-C4 アルキル又はO-C1-C4 アルキルであり、より更に好ましくは水素、メチル、O-メチル又はハロ、最も好ましくは水素、メチル、Cl、Br又はFである。１つの態様において、R11 は水素である。別の態様において、R11 はメチルである。更に別の態様において、メチルは好ましくは、１、２又は３個のフッ素、好ましくは３個のフッ素で置換されている。
【００２５】
別の態様において、R11 は-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、又はS(O)jR6である。
【００２６】
R12 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、C1-C10 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、シアノ、ニトロ、アジド; NR4SO2R6; SO2NR3R4; SO2R6; C(O)NR3R4; C(O)OR3; OR3、NR3R4又は１〜５個のFで置換された-S(C1-C2 アルキル)であり、更に好ましくは水素、ハロ、ニトロ、C1-C4 アルキル、O-C1-C4 アルキル、SCF3、SCHF2、SCH2F、SO2NR3R4又はC(O)NR3R4、より更に好ましくは水素、F、Cl、Br、I、ニトロ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、O-メチル、SCF3、SCHF2、SCH2F、SO2NR3R4又はC(O)NR3R4、最も好ましくは水素 I、Cl、Br、SCF3、SCHF2、SCH2F、メチル又はO-メチルである。１つの態様において、 R12 は水素である。別の態様において、R12 はメチル、SCF3、SCHF2、SCH2F又はO-メチルであり、ここで、メチル又はO-メチルは、好ましくは置換されていないか、又は１、２又は３個のフッ素、好ましくは２又は３個のフッ素で更に置換されている。好ましい態様において、R12、R3 及び R4は独立してC1-C6 アルキルであり、更に好ましくはC1-C4 アルキルであり、これは１又は２個のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ、 O-アルキル、ヒドロキシで任意に置換され、R3とR4 は一緒に、１又は２個のN原子及び任意にO原子を有する環を形成し、前記環は、１又は２個のアルキルアミノ、アミノ、 ヒドロキシ又はO-アルキルで任意に置換されている。.最も好ましくは、R12 はBr又はIである。
【００２７】
別の態様において、R12 は-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、又はS(O)jR6である。
【００２８】
R13 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、C1-C4 アルキル、C3-C4 シクロアルキル、C2-C4 アルケニル又はC2-C4 アルキニルであり、更に好ましくは水素、F、Cl又はメチル、最も好ましくは水素又はF。１つの態様において、R13 は水素である。
【００２９】
別の態様において、R13 は-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、又はS(O)jR6である。
【００３０】
R14 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素、ハロ、C1-C4 アルキル、C3-C4 シクロアルキル、C2-C4 アルケニル又はC2-C4 アルキニルであり、更に好ましくは水素、F、Cl又はメチル、最も好ましくは水素又はFである。１つの態様において、R14 は水素である。
【００３１】
更なる態様において、R14 は-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、又はS(O)jR6である。
【００３２】
特に好ましい態様において、R1、R2、R9、R11、R12、R13 及びR14 のうちの少なくとも１つは、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、及び S(O)jR6から選択される。
【００３３】
上文に記載したとおり、R1、R2、R9 〜R14 のそれぞれ及びLの置換基は置換されることがある。この場合、それらを１〜５個、好ましくは１〜３個、更に好ましくは１又は２個の、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、SCF3、SCHF2、SCH2F、アジド、NR4SO2R6、SO2NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、OC(O)R3、NR4C(O)OR6、NR4C(O)R3、C(O)NR3R4、NR3R4、NR5C(O)NR3R4、NR5C(NCN)NR3R4、OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及び ヘテロシクリルアルキル、好ましくはオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、SCF3、SCHF2、SCH2F、アジド、NR4SO2R6、SO2NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、OC(O)R3、OR3、更に好ましくはオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はアジド、最も好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、SCF3、SCHF2、SCH2F、OH、O-メチル、NH2又はN(メチル)2から独立して選択される基で置換してもよい。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 及び ヘテロシクリルが置換されていると記載されている場合、これは、例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルにおける基又は部分構造としての任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 及び ヘテロシクリルを意味する。
【００３４】
R3 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素、トリフルオロメチル、C1-C4 アルキル、C2-C4 アルケニル、C2-C4 アルキニル、C3-C6 シクロアルキル、C3-C6 シクロアルキルアルキルであり、更に好ましくは水素又はC1-C4 アルキル 最も好ましくは水素、メチル又はエチルである。
【００３５】
R4 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素又はC1-C4 アルキルであり、更に好ましくは水素、メチル又はエチルである。
【００３６】
１つの好ましい態様において、R3 とR4 は、それらが結合する原子と一緒に、４〜７員、好ましくは５又は６員のヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができる。
【００３７】
R5 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素又はC1-C4 アルキルであり、更に好ましくは水素、メチル又はエチルである。
【００３８】
１つの態様において、R4 とR5 は、それらが結合する原子と一緒に、４〜７員、好ましくは５又は６員の炭素環、ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができる。
【００３９】
R6 は上文で定義した通りであり、好ましくはトリフルオロメチル、C1-C4 アルキル、C2-C4 アルケニル、C2-C4 アルキニル、C3-C6 シクロアルキル、C3-C6 シクロアルキルアルキルであり、更に好ましくはC1-C4 アルキル、最も好ましくはメチル又はエチルである。
【００４０】
上文に記載したとおり、R3、R4、R5、R6 のうちそれぞれ、又は、R3 とR4 によって形成された環の置換基は置換されていてもよい。この場合、それらは１〜５個、好ましくは１〜３個、更に好ましくは１又は２個の、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、アジド、NR’SO2R”“、SO2NR”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR”“、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR”“、S(O)R““、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”‘、NR’C(NCN)NR”R”‘、OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及び ヘテロシクリルアルキル、好ましくはオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、アジド、NR’SO2R”“、SO2NR”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR”“、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR”“、S(O)R““、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”‘、NR’C(NCN)NR”R”‘又はOR’、更に好ましくはオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、アジド、SR”“、S(O)R““、SO2R’、NR’R”又はOR’ から独立して選択される基で置換されることがある。１つの態様において、R3は、好ましくはオキソ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、OH、O-メチル、NH2又はN(メチル)2である。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 及び ヘテロシクリルが置換されていると記載されている場合、これは、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルにおける基又は部分構造としての任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 及び ヘテロシクリルを意味する。
【００４１】
R’ は、水素、C1-C4 アルキル、C2-C4 アルケニル、アリール 及び アリールアルキル、好ましくは水素又はC1-C4 アルキル、更に好ましくは水素又はメチルから選択される。
【００４２】
R” は、水素、C1-C4 アルキル、C2-C4 アルケニル、アリール 及び アリールアルキル、好ましくは水素又はC1-C4 アルキル、更に好ましくは水素又はメチルから選択される。
【００４３】
R”’ は、水素、C1-C4 アルキル、C2-C4 アルケニル、アリール 及び アリールアルキル、好ましくは水素又はC1-C4 アルキル、更に好ましくは水素又はメチルから選択される。
【００４４】
R"" は、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルケニル、アリール 及び アリールアルキル、好ましくはC1-C4 アルキル、更に好ましくはメチルから選択される。
【００４５】
あるいは、R’、R”、R”’又はR”” のうちのいずれか２つが、それらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール又はへテロ環を形成することがあり、これらはそれぞれ、ハロゲン、シアノ; ニトロ、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及び ヘテロシクリルアルキル、好ましくはハロゲン、シアノ; ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ 及び アジドから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換される。
【００４６】
W は上文で定義した通りであり、好ましくは１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、又は１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、更に好ましくはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていないか、又は１〜５、好ましくは１〜３、更に好ましくは１個の置換基ZR15で置換されており、あるいはWは-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)(C3-C10 シクロアルキル)、-C(O)(C2-C10 アルキル)、-S(O)jNR4C(O)R15、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jNR4R15又はS(O)jNR4OR15であり、更に好ましくはWは、１、２、又は３、特に２又は３個のN原子を含むヘテロアリール、C(O)NR4OR15又はS(O)2NR4OR15である。 R4 と R15 は本明細書で定義した通りであり、又は一緒に１又は２個のN原子、及び任意にO原子を有する３〜７員環を形成することがある。Wがヘテロアリールである場合、これは好ましくは
【化３】
2008521858.tif 000005
である。ここで、Z 及びR15 は上文で定義した通りであり、好ましくはZは結合、NR16、NR16SO2又はOであり、更に好ましくはNR16であり、ここでR16 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素又はC1-C4 アルキルであり、更に好ましくは水素である。 R15は、好ましくは水素、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルケニル、C4-C8 シクロアルキルアルキルから選択され、それぞれ、１個のN原子、任意にO原子を含んでもよく、ここで、アルキル、アルケニル又はシクロアルキルアルキルは更にOH、O-C1-C4 アルキル又はNR’R”のうちの１又は２つで置換されることがあり、ここで、R’ とR”  は、一緒に、１又は２個のN原子、及び任意にO原子を有する３〜７員環を形成することがある。あるいは、R16 とR15 は一緒に、１又は２個のN原子、及び任意にO原子を有する４〜１０員環を形成することがあり、前記環は任意に１又は２個のアルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシ又はO-アルキルで置換されることがある。更に好ましくは、R15 はC1-C4 アルキル又はC1-C4 アルケニルであり、これは任意に１個の置換基OH、O-Me、NH2、N(メチル)2又はN(エチル)2で置換される。
【００４７】
Y はO又はNR’、好ましくはOである。
【００４８】
あるいは、Wは、好ましくは-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、S(O)jNR4R15又はS(O)jNR4OR15であり、更に好ましくは-C(O)NR4OR15又はS(O)2NR4OR15である。これらの場合、R15は好ましくは後述する通りである。
【００４９】
更に別の好ましい態様において、Wは-C(O)NR4S(O)jR6、又は-S(O)jNR4C(O)R15であり、ここで、R4 及びR15 は本明細書で定義した通りであるか、あるいは、１又は２個のN原子、及び任意にO原子を有する３〜７員環を形成することがある。
【００５０】
Z は上文で定義した通りであり、好ましくは結合、NR16、NR16SO2又はOであり、更に好ましくはNR16である。
【００５１】
別の態様において、Z はSである。
【００５２】
R15 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルケニル、C4-C6 シクロアルキルアルキルであり、更に好ましくはC1-C4 アルキル又はC1-C4 アルケニル、また 更に好ましくはC1-C4 アルキル. アルキル、アルケニル シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、OR3又はNR’R”から選択される更に１〜５個、好ましくは１，２又は３個、更に好ましくは１又は２個の置換基で更に置換されることがあり、ここで、R3 は水素、C1-C4 アルキル又はC1-C4 アルケニル、C4-C6 シクロアルキルアルキル、更に好ましくは水素、メチル又はエチルから選択され、そして、R’ 及び R” R’ 及びR” は独立して水素又はC1-C4 アルキルであり、あるいはR’ と R” は１又は２個のN原子、及び任意にO原子を有する３〜７員環を形成することがあり、更に好ましくはR’ 及とR” は独立して水素、メチル又はエチルであり、より更に好ましくR’ とR” は共にメチルである。より更に好ましくは、R15 はOH、O-C1-C4 アルキル又はNR’R”のうちの１又は２つによって置換されうる。
【００５３】
最も好ましくは、R15 はC1-C4 アルキル又はC1-C4 アルケニル であり、これは任意に１個のOH、O-Me、NH2、N(メチル)2又はN(エチル)2で置換されている。
【００５４】
R15に関して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 及び ヘテロシクリルが置換されていると記載されている場合、このことは、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルにおける基又は部分構造としての任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 及び ヘテロシクリルを意味する。
【００５５】
R16 は上文で定義した通りであり、好ましくは水素又はC1-C4 アルキルであり、更に好ましくは水素である。
【００５６】
あるいは、R16 及び R15 は、一緒に、１又は２個のN原子及び任意にO原子を有する、４〜１０、好ましくは５〜６員環を形成することがあり、前記環は１又は２個のアルキルアミノ、アミノ、 ヒドロキシ又はO-アルキルで任意に置換されている。
【００５７】
m は上文で定義した通りであり、好ましくは０、１、２又は３であり、更に好ましくは０、１又は２、最も好ましくは１である。
【００５８】
j は上文で定義した通りであり、好ましくは２である。
【００５９】
上文において、各置換基についての好ましい定義のいずれもが他の置換基の好ましい定義と組み合わせることができる。
【００６０】
特許請求の範囲に記載の組み合わせが特に好ましい。
【００６１】
上文及び下文において、使用する用語は、独立して、後述する通りの意味を有する。
【００６２】
アリールは好ましくは６〜２０個の炭素原子を有する芳香族の単環又は多環部分であり、好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル又はフェナントレニル、更に好ましくはフェニル又はナフチルから選択される。
【００６３】
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及び／又はＳから選択されるヘテロ原子を含む少なくとも１つの環を持つ、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族部分であり、あるいはヘテロアリールはＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子及び１〜６個の炭素原子を含む芳香環である。好ましくは、ヘテロアリールは、１〜４、更に好ましくは１、２又は３個のヘテロ原子であってＯ、Ｎ及び／又はＳから選択されるものを含み、そして好ましくはピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾニル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルから選択される。スピロ部分も当該定義の範囲内に含まれる。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルが含まれる。ヘテロアリール基は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシで任意に、１、２又は３回置換される。
【００６４】
ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子及び１〜６個の炭素原子を含む飽和又は不飽和環である。好ましくは、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ及び／又はＳから選択される１〜４個、更に好ましくは１、２又は３個のヘテロ原子を含み、好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３,６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、アゼチジン−２−オン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピペリド−２−オン−１−イル、アゼパン−２−オン−１−イル、３−アザビシクロ(azabicyco)［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルから選択される。スピロ部分もこの定義に含まれる。
【００６５】
カルボシクリルは、３〜２０個の炭素原子の単環又は多環式の環系であり、これは飽和、不飽和又は芳香族であってもよい。
【００６６】
アルキルは、飽和炭化水素部分、すなわち、直鎖又は分枝鎖アルキルであり、１〜１０個、好ましくは１〜８個の炭素原子、更に好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル又はヘプチルである。
【００６７】
シクロアルキルは、３〜１０個、好ましくは３〜８個の炭素原子、更に好ましくは３〜６個の炭素原子を有するアルキル環であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。
【００６８】
アルケニルは、１又は複数の二重結合、好ましくは１つの二重結合を有する不飽和炭化水素部分、すなわち直鎖又は分枝鎖アルケニルであり、１〜１０個、好ましくは２〜８個の炭素原子、更に好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、例えばビニル、アリル、メタリル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、３−メチル−ブタ−３−エニル、２−メチル−ブタ−３−エニル、１−メチル−ブタ−３−エニル、ヘキセニル又はヘプテニルである。
【００６９】
アルキニルは、１又は複数の三重結合、好ましくは１つの三重結合を有する不飽和炭化水素部分、すなわち直鎖又は分枝鎖アルキニルであり、１〜１０個、好ましくは２〜８個の炭素原子、更に好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、例えばエチニル、プロピニル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イル、ペンチン−２−イル、ペンチン−３−イル、ペンチン−４−イル、２−メチル−ブタ−３−イニル、１−メチル−ブタ−３−イニル、ヘキシニル又はヘプチニルである。
【００７０】
ハロ又はハロゲンはハロゲン原子であり、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ、好ましくはＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
【００７１】
シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びへテロシクリルアルキルの定義において、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはアルキレン部分を介して結合していると考えられる。このアルキレン部分は、直鎖又は分枝鎖基でありうる。前記アルキレン部分は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。その例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、イソプロピレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、１，１−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１,１−ジメチルブチレン、１，２−ジメチルブチレン、１，３−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレン、３，３−ジメチルブチレン、１−エチルブチレン、２−エチルブチレン、３−エチルブチレン、１−ｎ−プロピルプロピレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン及び４−メチルペンチレンが含まれる。更に好ましくは、前記アルキレン部分は１〜３個の炭素原子を有し、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン及びイソプロピレンである。最も好ましくはメチレンである。
【００７２】
本発明に係る化合物の好ましい態様をスキーム１に示す。
【化４】
2008521858.tif 000006
【００７３】
本発明の化合物はプロドラッグ化合物の形態であってもよい。「プロドラッグ化合物」とは、生体の生理学的条件のもと酵素、胃酸等による反応によって、例えば酸化、還元、加水分解等によって（これらはそれぞれ酵素によって実施される）、本発明に係る化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化又はリン酸化されて、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成する化合物、又はヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化され、若しくはホウ酸塩へと変換され、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシとなっている化合物、又はカルボキシル基がエステル化又はアミド化されている化合物、である。プロドラッグのその他の例として、本発明の化合物のカルボン酸塩が、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。
【００７４】
本発明の化合物の代謝物も本発明の範囲内にある。
【００７５】
本発明の化合物又はそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が生じる場合、個々の形態、例えばケト及びエノール型は、別々に、そして任意の比率での混合物として一緒に、特許請求される。立体異性体、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体等についても同様である。
【００７６】
所望により、異性体は当業界で周知の方法により、例えば液体クロマトグラフィーにより分離されうる。このことは、例えば、キラル固定相を用いることにより、エナンチオマーについても適用される。更に、鏡像異性体は、それらをジアステレオマーに変換することにより、すなわち鏡像異性体として純粋な補助化合物とカップリングさせ、続いて生じたジアステレオマーを分離し、そして補助的な残余を開裂することで単離されうる。あるいは、本発明の化合物の任意な鏡像異性体は、光学的に純粋な出発材料を用いる立体選択的な合成から得られる。
【００７７】
本発明の化合物は、医薬として許容される塩又は溶媒和物の形態であってもよい。用語「医薬として許容される塩」とは、医薬として許容される毒性のない塩基又は酸、例えば無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が１又は複数の酸性又は塩基性の基を含む場合、本発明はそれらの医薬として又は毒性学的に許容される塩、特に医薬として利用可能な塩を含んで成る。従って、酸性の基を含む本発明の化合物は、これらの基の上に存在していることがあり、そして本発明に従い、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。更に正確には、かかる塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸との塩が含まれる。本発明の化合物であって、１又は複数の塩基性基、すなわちプロトン化されうる基を含むものは、本発明に従い、無機酸又は有機酸との酸付加塩の形態で存在し、そして使用されうる。適当な酸の例には、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に知られている他の酸が含まれる。本発明の化合物が分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明はまた、言及した塩の形態に加え、内塩又はベタイン（双性イオン）も含む。各塩は、当業者に知られている通常の方法により、例えばこれらを有機又は無機の酸又は塩基と溶媒又は分散剤中で接触させることにより、又は他の塩と陰イオン交換又は陽イオン交換することにより得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のため直接医薬に使用するのには適していないが、例えば化学反応又は医薬として許容される塩の調製の中間体として使用されうる本発明の化合物の全ての塩を含む。
【００７８】
更に、本発明は、本発明の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を、活性成分として医薬として許容される担体と一緒に含んで成る医薬組成物を提供する。
【００７９】
「医薬組成物」は、１又は複数の活性成分、及び担体を調製する１又は複数の活性成分、並びに、任意な２又はそれ以上の成分の組み合わせ、錯化又は凝集から、又は１又は複数の成分の分離から、あるいは１又は複数の成分の他の反応又は相互作用の型から、直接的又は間接的に生じる任意の生成物を意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体を混合することで作られる任意の組成物を包含する。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、活性成分として１又は複数の他の化合物、例えば本発明の１又は複数の追加の化合物、又はプロドラッグ化合物若しくは他のＭＥＫ阻害剤を含んで成ることもある。
【００８１】
かかる組成物には、経口、経直腸、局所、非経口（例えば皮下、筋肉内及び静脈内）、又は鼻内投与に適した組成物が含まれるが、任意の場合において最も適当な経路は、処置される症状の性質及び重篤度並びに活性成分の性質に依存する。それらは、単位剤形中に都合よく存在することができ、そして医薬業界で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００８２】
１つの態様において、前記化合物及び医薬組成物は、癌、例えば脳癌、肺癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎癌(renal又はkidney)、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌又は甲状腺癌の処置のためのものである。別の態様において、前記医薬組成物は、非癌性の過増殖性障害、例えば皮膚の良性の過形成（例えば乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、前立腺肥大症（ＢＰＨ））の処置のためのものである。
【００８３】
本発明はまた、哺乳類における膵炎又は腎臓病（例えば、増殖性糸球体腎炎及び糖尿病により誘導される腎疾患）又は疼痛を処置するための化合物又は医薬組成物であって、治療上有効量の本発明の化合物、又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ若しくは水和物、及び医薬として許容される担体を含んで成るものに関する。本発明はまた、哺乳類における胚盤胞移植を回避するための化合物又は医薬組成物であって、治療上有効量の本発明の化合物、又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ若しくは水和物、及び医薬として許容される担体、を含んで成るものに関する。本発明はまた、哺乳類の脈管形成又は血管形成に関連する疾患を処置するための化合物又は医薬組成物であって、治療上有効量の本発明の化合物、又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ若しくは水和物、及び医薬として許容される担体、を含んで成るものに関する。
【００８４】
１つの態様において、前記化合物又は医薬組成物は、腫瘍の血管形成、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、皮膚病、例えば乾癬、アトピー、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、及び扁平上皮細胞癌から成る群から選択される疾患を処置するためのものである。
【００８５】
本発明はまた、哺乳類の過増殖性障害を処置するための使用であって、前記哺乳類に対し、治療上有効量の本発明の化合物、又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ若しくは水和物を投与することを含んで成る使用に関する。１つの態様において、前記使用は、癌、例えば脳癌、肺癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎癌(renal又はkidney)、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌又は甲状腺癌の処置に関する。別の態様において、前記使用は、非癌性の過増殖性障害、例えば皮膚の良性の過形成（例えば乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、前立腺肥大症（ＢＰＨ））の処置に関する。
【００８６】
本発明はまた、哺乳類の過増殖性障害を処置するための使用であって、前記哺乳類に対し、治療上有効量の本発明の化合物、又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ若しくは水和物を、分裂抑制剤、アルキル化剤、抗代謝拮抗剤、インターカレート抗生剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体反応修飾剤、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤、及び抗アンドロゲンから成る群から選択される抗腫瘍剤と一緒に投与することを含んで成る使用に関する。
【００８７】
本発明はまた、哺乳類の膵炎又は腎臓病又は疼痛を処置するための使用であって、前記哺乳類に対し、治療上有効量の本発明の化合物、又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ若しくは水和物を投与することを含んで成る使用に関する。本発明はまた、哺乳類の胚盤胞移植を回避するための使用であって、前記哺乳類に対し、治療上有効量の本発明の化合物、又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ若しくは水和物を投与することを含んで成る使用に関する。
【００８８】
本発明はまた、哺乳類の脈管形成又は血管形成に関連する疾患を処置するための使用であって、前記哺乳類に対し、治療上有効量の本発明の化合物、又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ若しくは水和物を投与することを含んで成る使用に関する。１つの態様において、前記方法は腫瘍の血管形成、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚病、例えば乾癬、アトピー、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、及び扁平上皮細胞癌から成る群から選択される疾患を処置するためのものである。本発明の化合物、あるいは前記化合物の医薬として許容される塩、プロドラッグ及び水和物で処置されうる患者には、例えば、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＢＰＨ、肺癌、骨癌、ＣＭＭＬ、膵臓癌、皮膚癌、頭部及び頚部の癌、皮膚黒色腫又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣腫瘍、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頚部の癌腫、膣の癌腫又は外陰部の癌腫）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、子供の固形癌、リンパ性リンパ腫、膀胱癌、腎癌又は尿管癌（例えば、腎細胞肉腫、腎盂の肉腫）、あるいは中枢神経系の新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ又は下垂体腺腫）を処置するためのものである。
【００８９】
本発明はまた、哺乳類の異常細胞増殖を阻害するための化合物又は医薬組成物であって、一定量の本発明の化合物、又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ若しくは水和物を、一定量の化学療法剤と一緒に含んで成るものに関し、前記化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグ、及び化学療法剤の量は共に異常細胞増殖を阻害するのに有効なものである。多数の化学療法剤が当業界で現在知られている。１つの態様において、化学療法剤は、分裂抑制剤、アルキル化剤、抗代謝拮抗剤、インターカレート抗生剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体反応修飾剤、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤、及び抗アンドロゲンから成る群から選択される。本発明は更に、哺乳類の異常細胞増殖を阻害し、又は過剰増殖性障害を処置するための方法であって、当該哺乳類に対して、一定量の本発明の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくはプロドラッグを投与することを、放射線療法と組み合わせて含んで成る方法に関し、ここで、前記化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグの量は、哺乳類の異常細胞増殖又は過剰増殖性障害を処置するのに有効な放射線治療と組み合わされる。放射線療法を行う技術は当業界で既知のものであり、そしてこれらの技術は本明細書に記載の併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載の通りに決定することができる。本発明の化合物は、異常細胞の死滅及び／又はその増殖の阻害のための放射線による処置に対し、当該細胞をより感受性にすることができる。従って、本発明は更に、放射線を用いた処置に対し哺乳類の異常細胞を感作する方法であって、放射線を用いた処置に対し異常細胞を感作するのに有効な量の本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含んで成る方法に関する。この方法における化合物、塩、又は溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認するための手段に従い決定することができる。本発明はまた、哺乳類の異常細胞増殖を阻害する方法及び医薬組成物であって、一定量の本発明の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物、プロドラッグ、あるいは同位体標識したその誘導体、並びに血管新生阻害剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択される一定量の物質を含んで成るものに関する。
【００９０】
実際の用途において、本発明の化合物は活性成分として、常用の医薬調製技術に従う医薬担体との均質混合物中で組み合わせることができる。当該担体は、投与、例えば経口投与又は非経口投与（例えば静脈内投与）にとって望ましい調製形態に依存して広範な形態を採ることがある。経口剤形のための組成物を調製する場合、通常の医薬媒体のいずれかを利用することができ、例えば、経口液体調製物、例えば懸濁液、エリキシル及び溶液の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等であり；あるいは経口固体調製物、例えば粉末、硬カプセル及び軟カプセル、並びに錠剤の場合、担体、例えば澱粉、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等であり、但し、固体経口調製物が液体調製物よりも好ましい。
【００９１】
投与の容易さから、錠剤及びカプセルは、固体の医薬担体が明らかに採用される場合、最も有利な経口剤形である。所望により、錠剤は標準的な水性又は非水性の技術によってコーティングされうる。かかる組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これらの組成物における活性化合物の当該パーセンテージは、当然のことながら、変更することができ、そして都合よくはその単位の約２重量パーセント〜約６０重量パーセントでありうる。かかる治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効量が達成されるようなものである。活性化合物は、鼻腔内に、例えば液滴又はスプレーとして投与することができる。
【００９２】
錠剤、丸薬、カプセル等は更に、結合剤、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン;賦形剤、例えば第二リン酸カルシウム;崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸；湿潤剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、ラクトース又はサッカリンを含んでもよい。
【００９３】
単位剤形がカプセルである場合、上述の型の材料に加え、液体担体、例えば脂肪油を含んでもよい。
【００９４】
種々の他の材料がコーティングとして、又は投与単位の物理的形態を修飾するために存在しうる。例えば、錠剤は、セラック、糖又はその両方でコーティングしてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性成分に加え、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料及び芳香剤、チェリーフレーバー及びオレンジフレーバーでコーティングされうる。
【００９５】
本発明の化合物は非経口投与してもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと水中で適当に混合して調製することができる。分散物もグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの油における混合物において調製することができる。通常の保存及び使用の条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含む。
【００９６】
注射の用途に適した医薬形態は、滅菌水溶液又は分散液及び滅菌粉末を、滅菌注射溶液又は分散液の下準備の調製のために含む。あらゆる場合において、当該形態は滅菌されなければならず、そして容易に注射できる程度に液体でなければならない。製造条件及び保存条件のもと、それは安定でなければならず、そして微生物、例えば細菌及び真菌の夾雑作用に対し保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適当なそれらの混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒体であってもよい。
【００９７】
任意の適切な投与経路が、哺乳類、特にヒトに対し有効量の本発明の化合物を提供するために採用されうる。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻投与等を採用してもよい。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等が含まれる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【００９８】
使用する活性成分の有効量は、使用する特定の化合物、投与形態、処置される症状及び処置される症状の重篤度に依存して変化しうる。かかる量は当業者であれば容易に確認することができる。
【００９９】
本発明の化合物を使用して癌、炎症又は増殖性疾患を処置し、あるいは予防する場合、通常満足される結果は、本発明の化合物が動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムの一日量で投与され、好ましくは毎日１回の投与で又は一日２〜６回分割量で、あるいは徐放形態で与えられる。最も大きい哺乳類の場合、合計の一日量は約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約１ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、合計の一日量は通常約７ミリグラム〜約３５０ミリグラムである。この用法は最適な治療反応を提供するために調節されうる。
【０１００】
本願に出てくることがある幾つかの略語は以下の通りである。
略語
表記
ｂ                    ブロードピーク
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ                Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
ｄ                    ダブレット
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ｄｄ                  ダブルダブレット
ＤＩＰＥＡ            Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＰＬＣ            高圧液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ        リチウムヘキサメチルジシラジド
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＰＧ                保護基
ＰｙＢｒｏＰ        ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢＯＰ          ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰＰＡ              ポリリン酸
ｑ                  カルテット
ｒｔ                保持時間
ｓ                  シングレット
ｔｅｒｔ            第三ブチル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
【０１０１】
本発明の化合物は、以下のスキーム及び実施例の手順に従い、適切な材料を用いて調製することができ、そしてこれらを以下の具体例により更に例示する。更に、本明細書に記載の手順を、当業界における通常の技術と一緒に利用することで、特許請求の範囲にかかる発明の更なる化合物を容易に調製することができる。しかしながら、かかる例において例示する化合物は、本発明としてみなされる上位概念のみを形成するものとしてみなされるべきではない。かかる例は更に、本発明の化合物の調製についての詳細を例示する。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変更がこれらの化合物を調製するのに使用することができることを容易に理解するであろう。本発明の化合物は、通常、それらの医薬として許容される塩、例えば上述のもの形態で単離される。単離した塩に相当するアミンを含まない塩基は、適当な塩基、例えば水溶液の炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムによって中和し、遊離した、アミンを含まない塩基を有機溶媒に抽出し、続いて蒸発させることで生成することができる。この方法で単離したアミンを含まない塩基は、有機溶媒に溶解させ、続いて適切な酸を添加し、そして次に蒸発、沈殿又は結晶化を行うことで医薬として許容される別の塩に更に変換することができる。
【０１０２】
本発明の化合物の調製例をスキーム２及び３に示す。このスキームにおいて特に断らない限り、置換基等は上述した意味を有する。
【０１０３】
以下に示す例は、本発明の特定の態様を例示することを意図する。
【０１０４】
【化５】
2008521858.tif 000007
【０１０５】
【化６】
2008521858.tif 000008
【０１０６】
スキーム２に概説した通り、エチル４，６−ジクロロニコチン酸塩は、不活性溶媒中、好ましくはＴＨＦ中で、塩基、好ましくは、限定しないがＬｉＨＭＤＳを添加することで、適切に置換されたアニリンと反応して置換エチル６−クロロ−４−アリールアミノニコチン酸塩１を生成することができる。ヒドラジン水和物と加熱することで中間体としてのヒドラジノ化合物となり、これは、活性化したカルボン酸構築ブロックとカップリングすることで、アシル化される。環化は、酸性溶媒、例えばＡｃＯＨ又はＰＰＡ中で加熱することで達成される。生じたトリアゾロピリジンは、水酸化リチウムと一緒に水−アルコール混合物中で加熱することで、次の段階で鹸化され、トリアゾロピリジンカルボン酸２となる。後者のものは、カップリング試薬、例えばＰｙＢｒｏ、ＰｙＢＯＰ又はＤＣＣを用いて置換Ｏ−アルキルヒドロキシルアミンとカップリングすることで更に誘導体化することができ、その結果、例えば置換ヒドロキサム酸塩３が生成される。
【０１０７】
スキーム３は、Ｗがヘテロ環である本発明の化合物の調製を例示する。トリアゾロピリジンカルボン酸２は、カップリング試薬、例えばＰｙＢＯＰ又はＤＣＣを用いることで、Ｂｏｃ−ヒドラジンとカップリングすることができ、そしてＢｏｃ保護基は、続いて酸、例えばＨＣｌで処理することで除去される。生じたヒドラジド４は、適切に置換されたイソシアネートと反応することで、更に誘導体化される。環化は、トリフェニルホスフィン及びＣＣｌ4を適当な溶媒中で加熱することで、オキサジアゾール化合物６を生成させる。
【０１０８】
適当なアニリン、カルボン酸、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン、及びイソシアネートはドイツ国ミュンヘンのSigma-Aldrich Chemie GmbH、又はベルギー国のAcros Organics、又はドイツ国シュウェルテ58239のFisher Scientific GmbHから市販されており、あるいは"March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5th Edition; John Wiley & Sonsに記載の手順によりルーチンな方法で調製することができる。O-[(4S)2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-ヒドロキシルアミン及びO-[(4R)2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-ヒドロキシルアミンはＷＯ２／０６２１３  Ａ２に記載の手順に従い調製される。エチル４，６−ジクロロニコチン酸塩は、文献に記載の手順に従い、ジエチルアセトンジカルボキシラートから３段階で合成される(DenHertog, Recl Trav Chim Pays-Bas 1946, 65, 129-140)。
【０１０９】
Ｗの位置に他の置換基を有する化合物は、Theophil Eicher, Siegfried Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2nd edition, Wiley-VCH 2003に記載のように、当業者に知られているように適切にＣＯＯＨ基を誘導体化することで調製することができる。別のヘテロ環又はヘテロアリール基の導入は、例えばＷＯ０３／０７７８５５及びＷＯ０１／０５３９１において例示されている。
【０１１０】
特に断らない限り、全ての非水反応は、アルゴン又は窒素雰囲気のもと、市販の乾燥溶媒を用いて実施した。化合物は、Merckのシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を使用したフラッシュクロマトグラフィーを用いて、あるいはReprosil-Pur ODS3, 5 μm, 20 x 125 mm カラムとShimadzu LC8A-Pump及びSPD-10Avp UV/Vis ダイオードアレイディテクターとを使用した逆相調製用ＨＰＬＣを用いることにより精製した。1H-NMR スペクトルはVarian VXR-S (1H-NMRにつき300 MHz)上でd6-ジメチルスルホキシド又はd4-メタノールを溶媒として用いて記録した；化学シフトはテトラメチルシランに相対的なｐｐｍで報告する。分析用ＬＣ／ＭＳは、Reprosil-Pur ODS3, 5 μM, 1 x 60 mmのカラムを用いて、２５０μｌ／分の流速で、２．５μｌのサンプルループで実施した；保持時間は分で示す。方法は以下の通りである：（Ｉ）LC10Advp-ポンプ (Shimadzu)とSPD-M10Avp UV/Visダイオードアレイディテクター及びQP2010 MS-ディテクター上で、ESI+モードで、２１４、２５４及び２７５ｎｍでＵＶ検出して、１５〜９５％のアセトニトリル（Ｂ）／水（Ａ）（０．１％ギ酸）のグラジエントで、５分間、リニアなグラジエントで実行する；（ＩＩ）リニアなグラジエントで８分１〜３０％のＢである点を除き同一；（ＩＩＩ）リニアなグラジエントで８分１０〜６０％のＢである点を除き同一；（ＩＶ）リニアなグラジエントで８分１５〜９９％のＢである点を除き同一；（Ｖ）リニアなグラジエントで１０分５〜９５％のＢである点を除き同一；（ＶＩ）リニアなグラジエントで１０分１０〜９５％のＢである点を除き同一；（ＶＩＩ）リニアなグラジエントで５分１０〜９０％のＢである点を除き同一；（ＶＩＩＩ）リニアなグラジエントで５分１０〜９５％のＢである点を除き同一。
【実施例】
【０１１１】
以下の実施例は本発明の具体的な態様を更に例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを何ら意図していない。
【０１１２】
実施例１
７−[(４−ブロモ−２−メチルフェニル)アミノ]−３−メチル[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−６−カルボン酸(２ａ)
【化７】
2008521858.tif 000009
ステップＡ
エチル４，６−ジクロロニコチン酸塩(2.0g, 9.1mmol) 及び ４−ブロモ−２−メチルアニリン(1.7g, 9.1mmol)を乾燥ＴＦＨ (20ml)中で、窒素雰囲気のもと溶解し、そして混合物を−７８℃に冷却する。ＬｉＨＭＤＳ溶液(ＴＨＦ中1.0M, 32ml)をゆっくり添加し、そして反応混合物を周囲温度に加温する。１８時間後、反応は希塩酸(1.0M, 20.0ml)を添加することで停止させ、そして混合物はＤＣＭ(3x 60ml)で抽出する。一まとめにした有機性抽出物を真空で濃縮し、そして粗製材料は、シリカゲル及び溶出液としての０〜１０％の酢酸エチル／シクロヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、純粋なエチル ４−[(４−ブロモ−２−メチルフェニル)アミノ]−６−クロロニコチン酸塩（１ａ） (900mg, 27%の収率)が生成する。 
LC-MS法(I) rt 5.34分; m/z 369, 371 [M+H]+, Br,Clパターン.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.42 (t, J = 7.3Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.3Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.59 (b, 1H)
【０１１３】
ステップＢ
化合物１ａ(500mg, 1.35mmol)を乾燥ジオキサン(10ml)中に溶解し、ヒドラジン水和物 (985μl, 20.3mmol)を添加して、この混合物をマイクロ波照射により１５０℃で３０分間加熱する。揮発成分を真空で除去し、そして粗製エチル４−[(４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ]−６−ヒドラジノニコチン酸塩を次の段階で使用する。
LC-MS法(I) rt 2.26分; m/z 365, 367 [M+H]+, Br パターン.
【０１１４】
ステップＣ
４−[(４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ]−６−ヒドラジノニコチン酸塩(ステップＢ由来の粗製物, 〜1.35mmol)を乾燥ピリジン(8ml) 及び無水酢酸(4ml)中で溶解し、そして混合物を６０℃で２０分間加熱する。揮発性成分を真空で除去し、酢酸(5ml)及び無水酢酸(2.5ml)を添加し、そして混合物を、マイクロ波照射により１７０℃で９０分間加熱する。揮発性成分を真空で除去し、残渣をＴＨＦ(8ml)中で再溶解し、水 (0.8ml) 及び LiOH (2.1mmol, 71mg)を添加し、そして混合物は、マイクロ波照射により１２０℃で２０分間加熱する。揮発性成分を真空で除去し、残留した材料をフラッシュシリカに吸着させ、そして、シリカゲル及び溶出液としての０〜１０％メタノール／ＤＣＭを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、３６１ｍｇ (1.0 mmol, 74%の収率（ステップＢ及びＣのもの）) の純粋な７−[(４−ブロモ−２−メチルフェニル)アミノ]−３−メチル[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−６−カルボン酸２ａが生成する。
LC-MS法(V) rt 1.86分; m/z 361, 363 [M+H]+, Br パターン.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 8.60 (s, 1H).
【０１１５】
実施例２
【化８】
2008521858.tif 000010
７−[（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル［１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−６−カルボキサミド（３ａ）
７−[（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−メチル［１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２ａ）(50mg, 0.138mmol)を乾燥ＤＭＦに溶解し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩 (19.2mg, 0.277mmol), ＰｙＢｒＯＰ (83.9mg, 0.180mmol) 及びＤＩＰＥＡ (96μl, 0.554mmol)を添加する。混合物を６時間攪拌し、揮発性成分を蒸発させ、そして粗製材料を調製用ＨＰＬＣで精製することで、３０ ｍｇ (0.080mmol, 58%の収率)の純粋な化合物３ａが生成する。
LC-MS 法(VII) rt 1.92分; m/z 376, 378 [M+H]+, Br パターン.
1H-NMR (400MHz, MeOH-d4): δ = 2.28 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), .6.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
【０１１６】
実施例３
７−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−３−メチル[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−６−カルボキサミド（３ｂ）
【化９】
2008521858.tif 000011
ステップＡ
7−[(４−ブロモ−2−メチルフェニル）アミノ］−3−メチル[1，2，4]トリアゾロ[4，3−ａ]ピリジン−6−カルボン酸(２ａ）(50mg, 0.138mmol)を乾燥ＤＭＦに溶解し、そしてＤＩＰＥＡ (96μl, 0.554mmol)、ＰｙＢｒｏＰ (84mg, 0.180mmol) 及び Ｏ−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝ヒドロキシルアミン (27mg, 0.18mmol)を添加する。混合物を６時間周囲温度で攪拌し、そして揮発成分を蒸発させる。ＤＣＭを添加し、そして混合物をＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発させることで、粗製ヒドロキサム酸塩が生成し、これを精製することなく次のステップに使用する。
LC-MS 法(VII) rt 2.64分; m/z 490, 492 [M+H]+, Br パターン.
【０１１７】
ステップＢ
ステップＡ由来の粗製材料をメタノール (1.8ml) 及び水 (0.2ml)に溶解させる。 Dowex50X8樹脂(20mg)を添加し、そして混合物をマイクロ波照射により２０分間１２０℃に加熱し、溶液を濾過し、そして蒸発させる。当該粗製材料を調製用ＨＰＬＣで精製することで、18.6mg (41.4μmol, 30%の収率, ２つのステップ)の純粋なヒドロキサム酸塩３ｂが生成する。
LC-MS 法(II) rt 6.01分; m/z 450, 452 [M+H]+, Br パターン.
1H-NMR (400MHz, MeOH-d4): δ = 2.27 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
【０１１８】
実施例４
７−[(４−ヨード−２−メチルフェニル)アミノ]−Ｎ−｛[(２Ｒ)−２，３−ジヒドロキシプロピル]オキシ｝−３−メチル[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−６−カルボキサミド(３ｃ)
【化１０】
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ステップＡ
エチル４，６−ジクロロニコチン酸塩（１)(3.0g, 14mmol) 及び ４−ヨード−２−メチルアニリン(3.2g, 14mmol)を乾燥ＴＨＦ(20ml)中窒素雰囲気のもと溶解し、そして混合物を−７８℃に冷却する。ＬｉＨＭＤＳ (ＴＨＦ中1.0M, 48ml) をゆっくり添加し、そして反応混合物を周囲温度に加温する。反応は、２０時間後に希塩酸 (1.0M, 20.0ml)を添加することで停止させ、揮発成分を蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ (3x 60ml)で抽出する。一まとめにした有機性抽出物を真空で濃縮し、そして粗製材料は、シリカゲル及び溶出液としての０〜１０％酢酸エチル／シクロヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製することで、純粋なエチル４−[(４−ヨード−２−メチルフェニル）アミノ]−６−クロロニコチン酸塩(700mg, 12% の収率)が生成する。
LC-MS 法(VIII) rt 5.64 分; m/z 417 [M+H]+, Cl パターン.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.52 (b, 1H).
【０１１９】
ステップＢ
４−［（４−ヨード−２−メチルフェニル)アミノ]−６−クロロニコチン酸塩 (350mg, 0.84mmol)を乾燥ジオキサン (7ml)に溶解し、ヒドラジン水和物 (611μl, 12.6mmol)を添加し、そして混合物をマイクロ波照射により１５０℃で３０分間加熱する。揮発性成分を真空で除去し、そして粗製エチル４−[(４−ヨード−２−メチルフェニル)アミノ]−６−ヒドラジノニコチン酸塩は直接次のステップで使用する。
LC-MS 法(VII) rt 2.68 分; m/z 413 [M+H]+.
【０１２０】
ステップＣ
４−［（４−ヨード−２−メチルフェニル）アミノ]−６−ヒドラジノニコチン酸塩（ステップＢ由来の粗製物、〜0.84mmol）を乾燥ピリジン(8ml)及び無水酢酸(4ml)に溶解し、そして混合物をマイクロ波照射により７０℃で２０分間加熱する。揮発性成分を真空で除去し、そして酢酸 (3ml)及び無水酢酸(1.5ml)を添加し、そして混合物をマイクロ波照射により９０分間１７０℃で加熱する。揮発性成分を真空で除去し、そして粗製材料は、シリカゲル及び溶出液としての５％メタノール／ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、１３０ｍｇ (0.30mmol, 35%の収率（ステップＢ及びＣ）)のエチル７−[(４−ヨード−２−メチルフェニル)アミノ]−３−メチル[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−６−カルボン酸塩が生成する。
LC-MS 法(VII) rt 2.96分; m/z 437 [M+H]+.
【０１２１】
ステップＤ
エチル７−[(４−ヨード−２−メチルフェニル)アミノ]−３−メチル[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−６−カルボン酸塩 (130mg, 0.298mmol)をＴＨＦ (6ml)、水(1ml) 及び LiOH水和物(68mg, 1.62mmol)を添加し、そして混合物をマイクロ波照射により３０分間１２０℃で加熱する。塩酸(ジオキサン中1N, 4ml)を添加し、そして揮発性成分を減圧下除去する。残渣をＤＣＭと水の間で分配し、有機層を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発させることで、粗製７−[(４−ヨード−２−メチルフェニル)アミノ]−３−メチル[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−６−カルボン酸が生成する。.
LC-MS 法(VII) rt 2.60分; m/z 409 [M+H]+.
【０１２２】
ステップＥ
ステップＤ由来の粗製カルボン酸(〜0.27mmol)を乾燥DMFに溶解し、ＢｙＢｒＯＰ (162mg, 0.348mmol)、ＤＩＰＥＡ (138mg, 1.07mmol) 及び Ｏ−｛[(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]メチル｝ヒドロキシルアミン (51mg, 0.35mmol)を添加し、そして混合物を５０℃で一晩攪拌する。揮発性成分を蒸発させ、ＤＣＭを添加し、そしてｐＨ７のリン酸緩衝液及び食塩水で洗浄し、そして脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発させる。残渣をメタノール (2.7ml) 及び水(0.3ml)に溶解し、そしてDowex50X8 樹脂(18mg)を添加する。混合物をマイクロ波照射により４０分間１２０℃で加熱し、濾過し、そして蒸発させる。粗製生成物を調製用ＨＰＬＣで精製することで、３０ｍｇのヒドロキサム酸塩３ｃが生成する。
【０１２３】
アッセイ
本発明の化合物の活性は、以下の手順により決定することができる：ヒトＭＥＫ１キナーゼ活性の阻害は均一の蛍光ベースのアッセイでモニタリングした。当該アッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動を使用してＭＥＫ１によるＥＲＫ１のリン酸化についてプローブする。当該アッセイは、少量の９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて実施する。合計容積１５μｌの化合物を１００ｎＭのＭＥＫ１、１５μＭのＡＴＰ、３００ｎＭのＥＲＫ２と一緒にインキュベートし、ここで、２０ｍＭのＴＲＩＳ／ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１００ μＭのＮａＶＯ4、１ｍＭのＤＴＴ、及び０．００５％のＴｗｅｅｎ  ２０（ｐＨ７．４）を含む緩衝液を利用する。２時間後、５０ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５％ＢＳＡを含む緩衝液中の５ｎＭのユーロピウム抗ＰＹ２０(Perkin Elmer)及び５０ｎＭの抗ＧＳＴ−アロフィコシアニン(CisBio)を添加し、そして反応液を１時間暗所でインキュベートする。時間分解蛍光は、LJL-Analyst (Molecular Devices)を用い、３４０ｎｍの励起波長及び６６５ｎｍの発光波長で測定する。ＤＭＳＯの終濃度は２％である。化合物の阻害性能を評価するために、ＩＣ５０値を決定した。
【０１２４】
このアッセイにおいて、本発明の化合物は一定の範囲内でＩＣ５０値を示した。以下の化合物はかかる活性を例証するものであり、「＋」は１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭを意味し、そして「＋＋」はＩＣ５０＜１μＭを意味する。
【０１２５】
【表１】
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【０１２６】
アッセイ２：腫瘍細胞増殖アッセイ（ＡＴＰ  Ｌｉｔｅ）
マウス結腸Ｃ２６細胞、ヒトメラノーマＡ３７５細胞及びヒトメラノーマＭｅｌ５細胞を９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇホワイトプレートにプレーティングし（Ｃ２６の場合１５００細胞／ウェル、Ａ３７５、及びＭｉａＰａＣａ−２の場合２０００細胞／ウェル）、そして一晩３７℃で５％ＣＯ2で培養した。阻害剤を１００％ＤＭＳＯで連続希釈し、そして次にこれを細胞に添加して終濃度を０．２５％ＤＭＳＯにした。細胞を４日間試験化合物の存在下細胞増殖培地（Ｃ２６、及びＭｉａＰａＣａ−２の場合、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ、そしてＡ３７５の場合、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンを含むＲＰＭＩ）中でインキュベートした。細胞増殖は、ＡＴＰ  ｌｉｔｅ細胞増殖キット(Packard)を用いて定量した。細胞増殖の阻害を表２に示す。カラム２〜４はヒト子宮内膜細胞の５０％の細胞死を誘導するのに必要な化合物の濃度（ＩＣ５０（μＭ））を示す。「＋」は１００μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭを意味し、そして「＋＋」はＩＣ５０＜１μＭを意味し、そして「ｎ．ｄ．」は未決定を意味する。
【０１２７】
アッセイ３:ミクロソーム安定性アッセイ
化合物は、ヒト、ラット及びマウスの肝臓のミクロソーム調製物（それぞれＨＬＭ、ＲＬＭ及びＭＬＭ）中でのそれらの安定性について試験した。３μＭの終濃度で、化合物は３７℃で０．５ｍｇ／ｍｌのヒト、ラット又はマウスの肝臓のミクロソームと一緒に５０ｍＭのリン酸（ｐＨ７．４）及び２ｍＭのＮＡＤＰＨを含む緩衝液中でインキュベートした。プールしたヒト肝臓ミクロソーム又はプールした雄のラット肝臓ミクロソーム（Sprague Dawley）をNatuTec社（ドイツ国フランクフルト）から購入した。ＮＡＤＰＨを使用しないインキュベーションはネガティブコントロールとしての役割を果たす。反応は、０、１５、３０、４５又は６０分後にアセトニトリルを添加することで停止させ、そしてミクロソームは遠心することでペレットにした（６２００×ｇ、１０分）。上清を親化合物の濃度に関してＨＰＬＣで解析した。最終的に、ミクロソーム調製物中の化合物の半減期が算出された。結果を表２に示す。ここで、「＋」は１〜３０分のｔ1/2を意味し、「＋＋」は３１〜１２０分のｔ1/2を意味し、そして「＋＋＋」は１２０分超のｔ1/2を意味する。
【０１２８】
アッセイ４：Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ
ＡＴＣＣから得られた継代数２７回のＣａｃｏ−２細胞を使用する。細胞（継代数４０〜６０回）をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｃａｃｏ−２プレート又はＦａｌｃｏｎ ＨＴＳ インサート上で、１×１０5細胞／ｃｍ2で播種した。細胞を２０日間ＤＭＥＭ培地中で培養し、そして培地を２又は３日毎に交換した。２０日目に、透過性研究を実施した。
【０１２９】
透過性は、細胞単層の頂端膜側に化合物を適用し、そして基底外側コンパートメントへの化合物の透過性を測定することで研究した。この実験はまた、能動輸送を研究するために反対方向（Ｂ−Ａ）でも実施した。２５ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭのグルコースを含むｐＨ７．４のハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）を３７℃で透過性研究の培地として使用した。インキュベーションは、５％ＣＯ2と９５％の相対湿度の雰囲気で実施した。
【０１３０】
単層は、基底外側及び頂端膜側を共にＨＢＳＳにより３７℃ですすぐことで調製した。続いて細胞は、基底外側及び頂端膜側両方のコンパートメントでＨＢＳＳと一緒に４０分間インキュベートすることで、生理学的パラメーターを安定化した。
【０１３１】
続いてＨＢＳＳを頂端膜側のコンパートメントから除去し、そして試験化合物の投薬溶液と置換した。当該溶液は、１０ｍＭのＤＭＳＯ濃度をＨＢＳＳで希釈して１０μＭの最終試験化合物濃度としたものから成る（最終的なＤＭＳＯ濃度は１％に調節された）。蛍光強度マーカーｌｕｃｉｆｅｒ ｙｅｌｌｏｗ も当該投薬溶液中に含めた。分析標準は投薬溶液から成る。試験化合物の透過性は、２つ１組で評価した。各プレート上で、既知の透過特性を有する化合物をコントロールとして流した。
【０１３２】
続いて、頂端膜側のコンパートメントの挿入部を、新鮮なＨＢＳＳを含む「コンパニオン」プレート内に据えた。基底外側から頂端膜側（Ｂ−Ａ）の実験の場合、実験は挿入部内の緩衝液を交換し、続いて投薬溶液を含むコンパニオンプレート内に挿入部を据えることで開始した。１２０分の時点で、コンパニオンプレートを取り出し、そして基底外側及び頂端膜側の試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳの解析用に希釈した（非特異的結合が起こった後の開始濃度を決定するために、ドナーコンパートメントもサンプリングした）。
【０１３３】
解析
かかる実験を通じての単層の完全性(integrity)は、蛍光定量解析を用いてＬｕｃｉｆｅｒ ｙｅｌｌｏｗの透過性をモニタリングすることで調べられる。Ｌｕｃｉｆｅｒ ｙｅｌｌｏｗの透過は、単層が損傷していない場合には低かった。試験化合物及びコントロール化合物は５点キャリブレーションと適切に希釈した試料とを用いたＬＣ−ＭＳ／ＭＳカセットにより定量した。Ｌｕｃｉｆｅｒ ｙｅｌｌｏｗのＰａｐｐ（見かけの透過係数）が、試験化合物につき２以上のウェルにおいてＱＣの上限を超えた場合、当該化合物を再試験した。
【０１３４】
各化合物についての上記透過係数（Ｐapp）は以下の式から算出した：
Ｐapp＝［ｄＱ／ｄｔ］／［Ｃ0×Ａ］
【０１３５】
ここで、ｄＱ／ｄｔは薬物が細胞を横断して透過する割合であり、Ｃ0はゼロ時のドナーコンパートメント濃度であり、そしてＡは細胞単層の面積である。Ｃ0はインキュベーション期間の終了時のドナーコンパートメントの解析から得られる。
【０１３６】
試験化合物は、既知のヒトにおける吸収能を有するコントロール化合物との比較に基づき、低、中又は高の吸収能にグループ化した。
【０１３７】
尚、透過は細胞を横切る両方の方向で研究し、そして非対称性指数(asymmetry index)は平均のＡ−Ｂ及びＢ−Ａデータから報告する。これは
Ｐapp (B-A)／Ｐapp (A-B)
から導いた。
【０１３８】
結果を表２に示す。ここで、「＋」は、１〜１０のＣａｃｏＡ−Ｂ及びＣａｃｏＢ−Ａの値を意味し、そして「＋＋」は１１〜１００のＣａｃｏＡ−Ｂ及びＣａｃｏＢ−Ａの値を意味し、そして「ｎ．ｄ．」は未決定を意味する。
【０１３９】
【表２】
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【国際調査報告】
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