(57)【要約】  Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる、組合せ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる、組合せ。
【請求項２】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がタキサンである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンＡ誘導体又はそれらの類似体である、請求項１又は３に記載の組合せ。
【請求項５】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンＢ誘導体又はそれらの類似体である、請求項１又は３に記載の組合せ。
【請求項６】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンＣ誘導体又はそれらの類似体である、請求項１又は３に記載の組合せ。
【請求項７】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンＤ誘導体又はそれらの類似体である、請求項１又は３に記載の組合せ。
【請求項８】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がビンカアルカロイド誘導体又はそれらの類似体である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項９】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がパクリタキセルである、請求項１又は２に記載の組合せ。
【請求項１０】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がドセタキセルである、請求項１又は２に記載の組合せ。
【請求項１１】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がイキサベピロンである、請求項１、３又は５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１２】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がパチュピロンである、請求項１、３又は５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１３】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がビノレルビンである、請求項１又は８に記載の組合せ。
【請求項１３】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がＸＡＡ２９６である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１３】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がＴ−１３８０６７である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１５】
医薬組成物であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せが一つまたはそれより多くの薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒になった、医薬組成物。
【請求項１６】
癌の治療を必要とするヒトのような温血動物において癌を治療する方法であって、前記動物に請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せの有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
前記癌が、食道癌、ミエローマ、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部及び頚部癌、脳癌、腎癌、リンパ腫又は白血病である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌が前立腺癌である、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
キットであって、
ａ）第一の単位剤形中の化合物（Ｉ）；
ｂ）第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤；及び
ｃ）前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段；及び場合により
ｄ）使用のための説明書；
を含んでなるキット。
【請求項２０】
ヒトのような温血動物における癌の治療に使用するための医薬の製造においての、請求項１〜１３のいずれか一項に記載した組合せの使用。
【請求項２１】
前記癌が、食道癌、ミエローマ、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部及び頚部癌、脳癌、腎癌、リンパ腫又は白血病である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記癌が前立腺癌である、請求項２０又は請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
癌の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２４】
前記癌が、食道癌、ミエローマ、肝細胞性、膵臓、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部及び頚部癌、脳癌、腎癌、リンパ腫又は白血病である、請求項２３に記載の併用。
【請求項２５】
前記癌が前立腺癌である、請求項２３又は請求項２４に記載の併用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド又はその薬学的に許容可能な塩（以後「化合物（Ｉ）」）及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる組合せ、に関する。これらの組合せは、癌の治療又は予防に有用である。本発明は、こうした組合せを含んでなる医薬組成物、及び癌、特に前立腺癌の治療又は予防に使用するための医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
世界中で推定１,０００万人が癌に冒されている。この数字は発生、有病及び死亡を含む。世界中で最も高い発生率を有するアジアから、東アジアの２５０万を含む４４０万以上の癌事例が報告されている。比べると、欧州は２８０万事例、北アメリカは１４０万事例、及びアフリカは６２７，０００事例である。
【０００３】
英国及び米国においては、例えば、３人中１人以上がその生涯のある時点で癌を発症するであろう。米国における癌死亡は、年に約６００，０００人を占めると見積もられており（４死亡例の内の約１）、総ての死亡例のパーセントにおいて心疾患に次いで２番目であり、１〜１４歳の子供の死亡原因として事故に次いで２番目である。米国における癌発生は現在、非黒色性（基底及び扁平上皮細胞）皮膚癌の約９００，０００事例を除いて、毎年約１，３８０，０００新規事例である。
【０００４】
癌は、英国における罹病の主たる原因でもあり、およそ２６０，０００の新規事例（非黒色腫皮膚癌を除いて）が１９９７年に登録されている。癌は主としてより年をとった人々を冒す疾患であり、６５％の事例が６５以上の人において生じている。英国における平均寿命は１９世紀中頃以来ほぼ２倍になっているので、癌のリスクがある人口は増大した。心臓疾患のような他の死因による死亡率は近年低下する一方、癌による死亡は比較的一定にとどまっている。その結果、３人に１人はその生涯の間に癌と診断されるであろう、そして４人に１人は癌により死亡するであろう。７５歳以下の人々において、癌による死亡数は、虚血心疾患及び脳卒中を含む循環系の疾患による死亡数に勝っている。２０００年においては、１５１，２００人が癌で死亡している。これらの５分の１（２２パーセント）以上が肺癌であり、及び４分の１（２６パーセント）が大腸、乳房及び前立腺の癌であった。
【０００５】
世界的には、特定のタイプの癌（胃癌、乳癌、前立腺癌、皮膚癌などの）の発生率及び死亡率は、人種、文化的、及び特に環境的影響に起因する広範な地理的相違を有している。２００以上の異なったタイプの癌があるけれども、英国及び米国において診断されたすべての事例の半分以上は４つの主要なタイプ、肺癌、乳癌、前立腺癌及び直腸結腸癌が占めている。前立腺癌は、世界的には男性間で第４番目によく見られる悪性腫瘍であり、推定で４００，０００の新規事例が毎年診断されており、すべての新規癌事例の３．９パーセントを占めている。
【０００６】
癌を治療するための現在の選択肢には、外科的切除、放射線療法及び／又は全身的化学療法が含まれる。癌のいくつかの形態で部分的に成功しているが、他の形態では成功していない。新規療法的治療に対する明らかな要求がある。
【０００７】
最近、エンドセリンＡ受容体アンタゴニストが、癌の治療に価値がある可能性を秘めているとして同定された(Cancer Research,56,663-668,February 15th,1996及び Nature Medicine, Volume 1,Number 9,September 1999,944-949)。
【０００８】
エンドセリンは、３つのアイソフォーム、エンドセリン−１、エンドセリン−２及びエンドセリン−３を含む、内在性２１アミノ酸ペプチドのファミリーである。エンドセリンは、エンドセリン変換酵素による、それらの対応するプロエンドセリンのＴｒｐ２１−Ｖａｌ２２結合の切断により形成される。エンドセリンは知られている中で最も強力な血管収縮剤である。これらは、細胞増殖及び有糸分裂誘発の刺激、アポトーシス、血管外遊走及び走化性の抑制を含む広範囲の活性を示し、多数の他の血管作動性剤と相互作用もする。
【０００９】
エンドセリンは、血管内皮、血管平滑筋、腎臓、肝臓、子宮、気道、腸及び白血球を含む範囲の組織及び細胞源から放出される。放出は、低酸素、シェアストレス、物理的損傷及び広範囲のホルモン及びサイトカインにより刺激されることが可能である。上昇したエンドセリンレベルは、癌を含む、ヒトにおける多数の疾患状態において見出されている。
【００１０】
化合物（Ｉ）は特異的エンドセリンＡアンタゴニストであり、その特性は、それを癌の治療に特に適したものにしている（ＷＯ２００４／０１８０４４を参照されたい）。
チューブリン（細胞分裂、及びそれ故癌細胞の増殖及び腫瘍増殖に密接に関与するタンパク質）へ結合する抗有糸分裂細胞傷害性薬剤は、細胞分裂を妨害することにより哺乳動物細胞増殖を抑制する。分子レベルにおいて、それらは有糸分裂の間、染色体分配に関与する微小管の安定化（エポチロン及びタキサン）又は不安定化（ビンカアルカロイド）のいずれかを起こすことが可能である。これらの薬剤で処理された細胞は有糸分裂の状態にされている、すなわち、それらの薬剤が細胞分裂過程を妨害し、これは最終的には、有糸分裂の失敗のため細胞死を生じ得る。
【００１１】
本発明者らは予期せぬことに、化合物（Ｉ）と抗有糸分裂細胞傷害性薬剤の組合せが癌の治療において特に有益な及び／又は相乗的効果を有することが可能であることを見出した。
【００１２】
それ故本発明に従うと、化合物（Ｉ）及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる組合せが提供される。
本明細書において用語「抗有糸分裂細胞傷害性薬剤」が使用される場合、この用語は、細胞分裂に関与するチューブリン微小管の安定化又は不安定化によりその抗癌効果を発揮するいずれの化学類似体を指すことを理解するべきである。
【００１３】
「抗有糸分裂細胞傷害性薬剤」の例には、タキサン類、エポチロン類及びビンカアルカロイド類が含まれる。「抗有糸分裂細胞傷害性薬剤」の特定の例は以下のものである。
・タキサン類：（２ａＲ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−６、１２ｂ−ジアセトキシ−９−［３（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニルオキシ］−１２−ベンゾイルオキシ−１１−ヒドロキシ−８，１３，１３−トリメチル−２ａ，３，３ａ，４，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］−シクロプロパ［４，５］ベンズ［１，２−ｂ］オキセタ−５−オン二水和物；パクリタキセル（タキソール）、ＢＭＳ１８４４７６（７−メチルチオメチルパクリタキセル）；ＢＭＳ１８８７９７；ＢＭＳ２７５１８３；ＣＹＣ−３２０４（ペネトラチン−パクリタキセルコンジュゲート）；タキソプレキシン（Taxoprexin）；ＤＪ−９２７；ドセタキセル（タキソテール）；ＸＲＰ９８８１（ＲＰＲ−１０９８８１Ａ）；ＸＲＰ６２５８（ＲＰＲ１１２６５８）；ミラタキセル（Milataxel）；ＭＳＴ９９７；ＭＢＴ−２０６；ＮＢＴ−２８７；オルタタキセル（ortataxel）；プロタクス（Protax）−３；ＰＧ−ＴＸＬ；ＰＮＵ−１６６９４５；１０６２５８；ＢＭＳ−１８８７９７；１０９８８１；ＢＡＹ５９８８６２（ＩＤＮ５１０９；半合成タキサン）；プロタキセル（Protaxel）及びＭＡＣ−３２１（タキサログ（Taxalog））のようなもの；
・エポチロン類：
〇エポチロンＡ；
〇エポチロンＢ［ＡＢＪ８７９；ＢＭＳ２４７５５０（イキサベピロン（ixabepilone））；ＥＰＯ９０６（パチュピロン（patupilone））；ＺＫ  ＥＰＯのような］；
〇エポチロンＣ；及び
〇エポチロンＤ［ＫＯＳ８６２のような］；
の誘導体及び類似体；
・ビンカアルカロイド類類似体及び誘導体：ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；ビンフルニン；リゾキシン；
・他のチューブリンアンタゴニスト：
〇ベータ−チューブリン結合薬／アンタゴニスト（Ｔ−１３８０６７；Ｔ９００６０７；Ｄ２４８５１；ＳＴＡ５３１２のような）；
〇抗微小管剤［ＨＴＩ−２８６（ヘミアステリン誘導体）、ドラスタチン誘導体（ＩＬＸ−６５１）；Ｅ７３８９のようなハリコンドリン類似体；クリプトフィシン類似体；及びディスコデルモリド（discodermolid）類（ＮＶＰ−ＸＡＡ２９６）のような］。
【００１４】
一つの側面において、本発明は化合物（Ｉ）と上記化合物のいずれか一つの組合せに関する。
本発明のさらなる側面において、化合物（Ｉ）及びタキサンが提供される。
【００１５】
本発明のさらなる側面において、化合物（Ｉ）及びエポチロンが提供される。
本発明のさらなる側面において、化合物（Ｉ）及びエポチロンＡ誘導体又はそれらの類似体が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる側面において、化合物（Ｉ）及びエポチロンＢ誘導体又はそれらの類似体が提供される。
本発明のさらなる側面において、化合物（Ｉ）及びエポチロンＣ誘導体又はそれらの類似体が提供される。
【００１７】
本発明のさらなる側面において、化合物（Ｉ）及びエポチロンＤ誘導体又はそれらの類似体が提供される。
本発明のさらなる側面において、化合物（Ｉ）及びビンカアルカロイド誘導体又はそれらの類似体が提供される。
【００１８】
本明細書において用語「組合せ（combination）」が使用される場合、この用語は同時の、別々のあるいは連続的な投与を指すことを理解すべきである。本発明の一つの側面において、「組合せ」は同時の投与を指す。本発明の別の側面において、「組合せ」は別々の投与を指す。本発明のさらなる側面において、「組合せ」は連続的な投与を指す。投与が連続的又は別々である場合、投与における遅延は、第二の成分が併用の有益な及び／又は相乗的効果を失わないようにすべきである。
【００１９】
一つの側面において、化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩について言及される所においては、化合物のみを指す。別の側面においては、化合物の薬学的に許容できる塩を指す。
【００２０】
癌について言及される所においては、それは特に、食道癌、ミエローマ、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部及び頚部癌、脳癌、腎癌、リンパ腫及び白血病を指す。より特別には、それは前立腺癌を指す。加えて、より特別には、それはＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌及び／又は乳癌を指す。加えて、より特別には、それはＳＣＬＣを指す。加えて、より特別には、それはＮＳＣＬＣを指す。加えて、より特別には、それは結腸直腸癌を指す。加えて、より特別には、それは卵巣癌を指す。加えて、より特別には、それは乳癌を指す。さらにより特別には、それは膀胱癌、食道癌、胃癌、黒色腫、頚部癌及び／又は腎癌を指す。加えて、それは子宮内膜、肝臓、胃、甲状腺、直腸及び／又は脳の癌を指す。本発明の別の側面において、癌は黒色腫ではない。本発明の別の態様において、特に癌は転移性状態にあり、及びより特別には、癌は骨への転移を生じる。本発明のさらなる態様において、特に癌は転移性状態にあり、及びより特別には、癌は皮膚転移を生じる。本発明のさらなる態様において、特に癌は転移性状態にあり、そして、より特別には、癌はリンパ性転移を生じる。本発明のさらなる態様において、癌は非転移状態である。
【００２１】
癌の治療について言及される所において、特にそれはエンドセリンＡを発現している癌性腫瘍の治療である。この治療は、応答の程度、応答速度、疾患進行までの時間及び生存率の一つ又はそれより多くの点に関する。
【００２２】
本発明の特別の組合せには：
・化合物（Ｉ）及びパクリタキセル；
・化合物（Ｉ）及びドセタキセル；
・化合物（Ｉ）及びイキサベピロン；
・化合物（Ｉ）及びパチュピロン；
・化合物（Ｉ）及びビノレルビン；
・化合物（Ｉ）及びＸＡＡ２９６；及び
・化合物（Ｉ）及びＴ−１３８０６７；
が含まれる。
【００２３】
適した薬学的に許容できる塩には、例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム又はリチウムのような）、アルカリ土類金属（カルシウム又はマグネシウムのような）との塩、アンモニウム塩、及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン及びモルホリンとの塩のような、生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩が含まれる。加えて、十分に塩基性である化合物については、適した薬学的に許容できる塩には、ハロゲン化水素、硫酸、リン酸との、及びクエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸との薬学的に許容できる酸付加塩が含まれる。もしくは、化合物は、双性イオン形態で存在することもできる。
【００２４】
それ故、本発明に従うと、医薬として使用するための化合物（Ｉ）及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる組合せが提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、化合物（Ｉ）及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる側面に従うと、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる医薬組成物と組合わせた、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に化合物（Ｉ）を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２６】
それ故、本発明に従うと、癌の治療を必要としている、ヒトのような温血動物において癌を治療する方法が提供され、前記方法は、有効量の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤と組合わせた有効量の化合物（Ｉ）を前記動物に投与することを含んでなる。
【００２７】
誤解を避けるため、癌の治療が示されている所においては、転移の予防及び転移の治療（即ち、癌の広がり）にも適用されることを理解すべきである。それ故、本発明の併用は、転移を有していない患者にそれらが生じることを停止させる、又はそれらが生じる前の期間を延長するように治療するために、及び転移をすでに有している患者には転移自身を治療するために使用することが可能であろう。さらに、癌の治療は、確立された原発性腫瘍又は腫瘍類及び発育している原発性腫瘍又は腫瘍類の治療も指している。本発明の一つの側面において、癌の治療は転移の予防に関する。本発明の別の側面において、癌の治療は転移の治療に関する。本発明の別の側面において、癌の治療は、確立された原発性腫瘍又は腫瘍類及び発育している原発性腫瘍又は腫瘍類の治療に関する。本明細書において、癌の治療は、癌それ自身の予防も指している。
【００２８】
加えて、癌の治療は、温血動物における抗血管新生効果の発現も指している。
加えて、癌の治療は、温血動物における抗増殖性効果の発現も指している。
本発明のさらなる側面に従うと、化合物（Ｉ）及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤（場合により使用のための説明書）を含んでなるキットが提供される。
【００２９】
本発明のさらなる側面に従うと：
ａ）第一の単位剤形中の化合物（Ｉ）；
ｂ）第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤；及び
ｃ）前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段；及び場合により
ｄ）使用のための説明書；
を含んでなるキットが提供される。
【００３０】
化合物（Ｉ）のための単位剤形の例は、経口製剤のための錠剤であってもよく、本明細書の以下の部分に記載されているものを参照されたい。抗有糸分裂細胞傷害性薬剤のための単位剤形の例については、本明細書の以下の部分を参照されたい。
【００３１】
本発明のさらなる側面に従うと：
ａ）第一の単位剤形中の、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒の化合物（Ｉ）；
ｂ）第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤；及び
ｃ）前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段；及び場合により
ｄ）使用のための説明書；
を含んでなるキットが提供される。
【００３２】
本発明のさらなる側面に従うと、癌の治療に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、化合物（Ｉ）及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる側面に従うと、癌の治療に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる医薬組成物と組合わせた、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に化合物（Ｉ）を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００３４】
医薬組成物は、例えば、錠剤又はカプセルとして経口投与に、滅菌溶液、懸濁液又は乳化液として非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は点滴を含んで）に、軟膏又はクリームとして局所投与に、又は座剤として直腸投与に適した形態であることができる。一般に、上記組成物は、慣用的賦形剤を使用し、慣用的様式で製造することができる。
【００３５】
例えば、化合物（Ｉ）を以下の賦形剤を使用して錠剤として製剤することができる：
化合物（Ｉ）；
ラクトース一水和物（充填剤）；
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）；
ポビドン（結合剤）；
ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）；
ヒプロメロース（フィルムコート成分）；
ポリエチレングリコール３００（フィルムコート成分）；及び
二酸化チタン（フィルムコート成分）。
【００３６】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤は、既知の方法に従って製剤することができる。例えば、パクリタキセルの多様な製剤が知られている。これらには：アブラキサン（Abraxane）；アキュスフェア（Acusphere）；ＡＩ−８５０；ＤＯ／ＮＤＲ／０２（クレモフォア（cremophor）を含んでいないパクリタキセル製剤）；エンドタグ（EndoTag）−１；リポソームカプセル化パクリタキセル；ＬＰＥ／ＰＬＰパクリタキセル；ＭＰＩ−５０１９；ＮＫ−１０５；オンコゲル（OncoGel）；パクリマーミクロスフェア（Paclimer Microspheres）；Ｓ−８１８４；ＡＢＩ−００７；ＮＯＶＡ−１２００５；ＳＰ−１０１０Ｃ−Ｏ；パクリゲル（Pacligel）；ＳＰ−１０１０Ｃ；パクソラール（Paxoral）；ゾラン（Xorane）；ゲネキソール（Genexol）；トコソール（Tocosol）；パコエクストラ（PacoExtra）；ユータキサン（Yewtaxan）；タキソソーム（Taxosomes）；アトリゲル（Atrigel）；ジオタックス（Xyotax）（パクリタキセルポリグルメックス；ポリグルタメート化パクリタキセル）及びＳＰ１０１０Ｃが含まれる。
【００３７】
本発明のさらなる側面に従うと、癌の治療に使用するための、化合物（Ｉ）及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなり；場合により使用のための説明書を伴ったキットが提供される。
【００３８】
本発明のさらなる側面に従うと、癌の治療に使用するための：
ａ）第一の単位剤形中の化合物（Ｉ）；
ｂ）第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤；及び
ｃ）前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段；及び場合により
ｄ）使用のための説明書；
を含んでなるキットが提供される。
【００３９】
本発明のさらなる側面に従うと、癌の治療に使用するための：
ａ）第一の単位剤形中の、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒の化合物（Ｉ）；
ｂ）第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤；及び
ｃ）前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段；及び場合により
ｄ）使用のための説明書；
を含んでなるキットが提供される。
【００４０】
本発明の別の特徴に従うと、ヒトのような温血動物においての癌の治療に使用する医薬の製造における、抗有糸分裂細胞傷害性薬剤と組合わせた化合物（Ｉ）の使用が提供される。
【００４１】
本発明の別の特徴に従うと、ヒトのような温血動物においての癌の治療における、抗有糸分裂細胞傷害性薬剤と組合わせた化合物（Ｉ）の使用が提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、癌に治療において使用するための、化合物（Ｉ）及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含む組合わせが提供される。
【００４２】
本発明のさらなる側面に従うと、癌の治療における使用のための、こうした療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への、場合により薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒の、有効量の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤と組合わせた、場合により薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒の、有効量の化合物（Ｉ）の投与を含んでなる、組合わせ治療が提供される。
【００４３】
投与される化合物（Ｉ）、又はそれらの薬学的に許容できる塩の量は、所望の医薬品の効果を提供するために十分な量であろう。例えば、化合物（Ｉ）は、日用量１ｇ未満しかし２．５ｍｇより多い単位用量で、経口的に温血動物に投与することができる。特に化合物（Ｉ）は、１日当たり２５０ｍｇ未満の単位用量で、温血動物に投与することができる。本発明の別の側面において、化合物（Ｉ）は、１日当たり１３０ｍｇ未満の単位用量で、温血動物に投与することができる。本発明のさらなる側面において、化合物（Ｉ）は、１日当たり５０ｍｇ未満の単位用量で、温血動物に投与することができる。
【００４４】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤は、承認されたガイドラインに従った量で投与することができる。これらは、最大耐量に関して、種及びスケジュールの両方に依存性である。
薬剤の各々の投与量及びそれらの比率は、国及び国際ガイドライン（これらは定期的に総括され及び再決定されている）により定義される最高の可能な治療効果が得られるであろうように、構成されていなければならない。
【００４５】
本発明を、本発明のいくつかの態様を詳しく述べることが意図された以下の実施例によりさらに例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することは意図されておらず、また、そのように解釈されてはならない。本発明は本明細書に特に記載されているものと別の方法で実施することができることが明白になるであろう。本発明の多数の修飾及び変形が、本明細書の教示を考慮すると可能であり、それらは本発明の範囲内である。
実施例
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤（パクリタキセル及びドセタキセル）と組合わせた化合物（Ｉ）の増強された活性を示している実験
序
種々の癌細胞の増殖に対する、抗有糸分裂細胞傷害性薬剤（パクリタキセル）と組合わせた化合物（Ｉ）の効果を評価するため、機能的エンドセリンＡ（ＥＴａ）受容体を発現し、及び高レベルのエンドセリン−１（ＥＴ−１）を分泌する、二つの確立されたヒト卵巣細胞株（ＨＥＹ及びＯＶＣＡ４３３＊＊）を利用した。ＥＴ−１は、多くの細胞タイプにおいて抗アポトーシス因子であり、ＥＴａ受容体を介してこの効果を示す。
＊＊ＯＶＣＡ４３３は、進行した重度の卵巣腺癌の患者から得られた腹水から確立され（Tsa, SW et al., (1995) Exp. Cell Res.218:499-507）、ＨＥＹは、卵巣の嚢胞腺癌の腹膜沈積物の異種移植片から誘導された（Buick, R. N. et al., (1985) Cancer Research 45:3668-3676）。ＰＰＣ−１細胞は、最初にヒト前立腺腫瘍から誘導されており、ピッツバーグ大学のDr. J. Kelsonの研究室から入手した。
【００４６】
材料及び方法
卵巣細胞におけるインビトロ研究：ヒト卵巣腫瘍細胞株（ＯＶＣＡ４３３及びＨＥＹ）を、実験に十分な数が利用可能になるまで、血清を含有する培養培地中で維持した。この時点で、血清を含んでいない培地中に細胞を移した。血清飢餓させて２４時間後、細胞を化合物（Ｉ）（１μＭ）又はパクリタキセル（６０ｎＭ）、又は化合物（Ｉ）＋パクリタキセルで処理した。２４時間の処理後、標準細胞検出ＥＬＩＳＡ  Ｐｌｕｓキット（Boehringer Manheim）により、アポトーシスを測定した。
【００４７】
前立腺細胞におけるインビトロ研究：ヒト前立腺腫瘍細胞（ＰＰＣ−１）を、実験に十分な数が利用可能になるまで、血清を含有する培養培地中で維持した。この時点で、血清を含んでいない培地中に細胞を移した。血清飢餓させて２３時間後、細胞をエンドセリン１（１０−７Ｍ）又はエンドセリン１＋化合物（Ｉ）（１０−７Ｍ）のいずれかで処理した。追加の細胞群にはビヒクル対照のみを与えた。１時間後、１０−６Ｍ、１０−８Ｍ又は１０−１０Ｍのいずれかのパクリタキセル又はドセタキセルで、細胞を２４時間処理した。この２４時間の期間の終わりに、標準ＭＴＴアッセイ（Mossman, J Immunol Methods. (1983)65、55-63 ）により生存細胞数を測定した。
【００４８】
インビボ研究：胸腺欠損マウスの側腹部内に、１．５Ｘ１０６ＨＥＹ細胞を皮下注射した。７日後、確立された腫瘍が形成された時、各群１０マウス、４処理群にランダム化した。一つの群は、２１日間、化合物（Ｉ）を毎日腹腔内注射（１０ｍｇ／ｋｇ／日）することにより処理した。第二の群は、４日毎に３回、パクリタキセル（２０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射を行った。第三の群はパクリタキセル及び化合物（Ｉ）の両方を与え、第四の群はビヒクルのみを使用して同一の様式で注射した。実験は３回繰り返した。
【００４９】
結果
卵巣細胞におけるインビトロ研究：化合物（Ｉ）又はパクリタキセルのいずれかの添加は、アポトーシスに対して統計的に有意な効果を示さなかった。しかしながら、化合物（Ｉ）をパクリタキセルと組合わせた場合、ビヒクル処理対照細胞又は化合物単独投与と比較すると、極めて有意な増加があった。結果は図１に示されており、そこにおいて「＊」は対照と比較して統計的に有意な増加を示している。
【００５０】
前立腺細胞におけるインビトロ研究：パクリタキセルかそれともドセタキセルの投与量を増加させた添加は、２４時間処理後の培養液に残存する生存前立腺細胞の数を有意に減少させた。生存細胞数のこの減少は、エンドセリン−１の同時投与により逆転され、その効果は化合物（Ｉ）により阻止された。図３を参照されたい。
【００５１】
インビボ研究：単独療法としての化合物（Ｉ）は、ＨＥＹ卵巣細胞異種移植片の有意な阻害を生じた。その阻害の程度は、単独療法として与えられたパクリタキセルで達成された程度と同じであった。化合物（Ｉ）とパクリタキセルの共投与は、パクリタキセルの抗腫瘍効果に対する化合物（Ｉ）の増強効果を引き起こし、部分的又は完全な腫瘍退行を生じた。結果は図２に示されている。
【００５２】
結論
これらの発見は、特異的エンドセリン受容体アンタゴニストである化合物（Ｉ）が、
インビトロでの卵巣細胞のアポトーシスに対するパクリタキセルの効果及びインビボでの卵巣腫瘍におけるパクリタキセルの増殖阻害特性を増強していることを示している。さらに、化合物（Ｉ）は、細胞傷害性薬剤−誘導（パクリタキセル又はドセタキセル）細胞死に対するエンドセリン−１の阻害効果を逆転させる。それ故、パクリタキセル又はドセタキセルと組合わせた化合物（Ｉ）は、癌の治療において有用である可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、卵巣癌細胞株ＨＥＹ及びＯＶＣＡ４３３におけるアポトーシスに対する、単独での又は組合わせた、化合物（Ｉ）及びパクリタキセルの効果を示している棒グラフを表している。
【図２】図２は、インビボで、ＨＥＹ卵巣癌細胞の増殖に対する、単独での又は組合わせた、化合物（Ｉ）及びパクリタキセルの効果を示している棒グラフを表している。
【図３】図３は、インビトロ培養系で、生存前立腺細胞（ＰＰＣ−Ｉ）の数に対する、単独での又はエンドセリン１又はエンドセリン１＋化合物（Ｉ）と組合わせた、二つの細胞傷害性薬剤（パクリタキセル及びドセタキセル）の用量を増加させた効果を示している棒グラフを表している（吸光度値の増加は生存細胞の増加を反映する）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年7月27日(2007.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる、組合せ。
【請求項２】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がタキサンである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンＡ誘導体又はそれらの類似体である、請求項１又は３に記載の組合せ。
【請求項５】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンＢ誘導体又はそれらの類似体である、請求項１又は３に記載の組合せ。
【請求項６】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンＣ誘導体又はそれらの類似体である、請求項１又は３に記載の組合せ。
【請求項７】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンＤ誘導体又はそれらの類似体である、請求項１又は３に記載の組合せ。
【請求項８】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がビンカアルカロイド誘導体又はそれらの類似体である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項９】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がパクリタキセルである、請求項１又は２に記載の組合せ。
【請求項１０】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がドセタキセルである、請求項１又は２に記載の組合せ。
【請求項１１】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がイキサベピロンである、請求項１、３又は５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１２】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がパチュピロンである、請求項１、３又は５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１３】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がビノレルビンである、請求項１又は８に記載の組合せ。
【請求項１４】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がＸＡＡ２９６である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１５】
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がＴ−１３８０６７である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１７】
医薬組成物であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せが一つまたはそれより多くの薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒になった、医薬組成物。
【請求項１８】
癌の治療を必要とするヒトのような温血動物において癌を治療する方法であって、前記動物に請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せの有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
前記癌が、食道癌、ミエローマ、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部及び頚部癌、脳癌、腎癌、リンパ腫又は白血病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が前立腺癌である、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
キットであって、
ａ）第一の単位剤形中の化合物（Ｉ）；
ｂ）第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤；及び
ｃ）前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段；及び場合により
ｄ）使用のための説明書；
を含んでなるキット。
【請求項２２】
ヒトのような温血動物における癌の治療に使用するための医薬の製造においての、請求項１〜１５のいずれか一項に記載した組合せの使用。
【請求項２３】
前記癌が、食道癌、ミエローマ、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部及び頚部癌、脳癌、腎癌、リンパ腫又は白血病である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記癌が前立腺癌である、請求項２２又は請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
癌の治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２６】
前記癌が、食道癌、ミエローマ、肝細胞性、膵臓、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部及び頚部癌、脳癌、腎癌、リンパ腫又は白血病である、請求項２５に記載の併用。
【請求項２７】
前記癌が前立腺癌である、請求項２５又は請求項２６に記載の併用。
【国際調査報告】
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