(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のアミノ−トロパン誘導体に関する。式中、Ｒａ  Ｒａ’及びＲ５は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ１は水素原子及びアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリール基であり、Ｒ２は式−（ＣＨ２）ｘ−（ＣＯ）ｙ−Ｙ又は−（ＣＯ）ｙ−（ＣＨ２）ｘ−Ｙの基（式中、Ｙは水素原子又はヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール基若しくはＮＲ１１Ｒ１２である。）であり、Ｒ３はハロゲン原子並びにアルキル、シクロアルキル  ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣＯＯＲ基から選択される１から３個の基であり、Ｒ４は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の基から選択され、又は式−Ａ−Ｒ１８、−Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１９、−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）−Ａ’−Ｒ１９、−Ａ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）−Ａ’−Ｒ１９、−Ａ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｒ１９、−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）−ＣＯＯ−Ａ’若しくは−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールの基から選択される。本発明は、前記誘導体を調製する方法及び治療上のその使用にも関する。2008508242.tif 000034
2008508242.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、式（Ｉ）に対応する化合物。
【化１】
2008508242.tif 000027
（式中、
ＲａとＲａ’は、同一でも異なっていてもよく、水素原子又はアルキル若しくはシクロアルキル基であり、
Ｒ１は水素原子又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはアリール基であり、
Ｒ２は式−（ＣＨ２）ｘ−（ＣＯ）ｙ−Ｙ又は−（ＣＯ）ｙ−（ＣＨ２）ｘ−Ｙの基であり、式中、
・ｘ＝０、１、２、３又は４であり、
・ｙ＝０又は１であり、
・Ｙは水素原子又はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール若しくは−ＮＲ１１Ｒ１２基であり、ｘ＝ｙ＝０のときにはＹは水素原子とは異なり、
・Ｒ１１とＲ１２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基若しくは−ＮＲ１３Ｒ１４基であり、又はＲ１１とＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４から１０個の環成分を含み１から３個の追加のヘテロ原子及び／又は１から３個のエチレン性若しくはアセチレン性不飽和を含んでいてもよい、単環式若しくは二環式構造を形成し、この環は位置のいずれかにおいてハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシ基から選択される１から３個の基で置換されていてもよく、
・Ｒ１３とＲ１４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基若しくはアルコキシ基であり、又はＲ１３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒に、上記に定義した単環式若しくは二環式構造を形成し、
Ｒ３は同一でも異なっていてもよい、１から３個の基であり、これらが結合している環の任意の位置にあり、ハロゲン原子並びにアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ基から選択され、
Ｒ５は水素原子又はアルキルであり、
Ｒ４は、
（１）オキソ基で置換されていてもよい、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の基、
【化２】
2008508242.tif 000028
（式中、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の環の各々は、同一でも異なっていてもよい１から４個の基Ｒ７で任意の位置において置換されていてもよく、式中、
ａ＝０、１、２又は３であり、
ｐ＝０、１、２又は３であり、
ｍ＝０、１又は２であり、
Ｘは酸素若しくは硫黄原子又は環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−若しくは−Ｎ（Ｒ１０）−であり、
Ｒ６は、
・水素原子、ハロゲン原子、
・基−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８−ＣＯＲ９（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４である）、
・アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール又は−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−アルキル、−ＣＳ−シクロアルキル、−ＣＳ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＳ−アリール、−ＣＳ−ヘテロアリール、−ＣＳ−アルキルアリール、−ＣＳ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−ＮＲ８Ｒ９又は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ８Ｒ９基、
・縮合又は非縮合のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基（結合している式（ａ）の環上のスピロ位置にある）、
・アリール又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基
から選択され、
Ｒ７は水素及びハロゲン原子並びにアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ基から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子並びにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＣＳ−ＮＲＲ’及び−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ基（ｘ＝０、１、２、３又は４である）から互いに独立に選択され、
又はＲ８とＲ９は一緒にシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、
・水素原子、
・基−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８−ＣＯＲ９又は−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＲ８（ｘ＝０、１、２、３又は４である）、
・アリール又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、
・アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−アルキル、−ＣＳ−シクロアルキル、−ＣＳ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＳ−アリール、−ＣＳ−ヘテロアリール、−ＣＳ−アルキルアリール、−ＣＳ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール又は−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９基
から選択され、
・又はＲ１０は、結合している窒素原子と式（ａ）の環構造の任意の位置にあるが前記窒素原子に隣接していない炭素原子と一緒に、３から５個の構成成分を含む架橋を形成し、
Ｒ及びＲ’は、互いに独立に、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基であり、
前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、基Ｒ、Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。）
（２）式−Ａ−Ｒ１８、−Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１９、−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）−Ａ’−Ｒ１９、−Ａ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）−Ａ’−Ｒ１９、−Ａ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｒ１９又は−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）−ＣＯＯ−Ａ’の基（Ａ及びＡ’は線状又は分枝アルキル基であり、Ｒ１８はハロゲン原子又は−ＮＨ２、ヒドロキシル若しくはフェニル基であり、Ｒ１９は水素原子又はヒドロキシル、フェニル、ベンジル若しくはヘテロアリール基であり、及びＲ２０は水素原子又はベンジル基である。）、
（３）同一でも異なっていてもよい１から４個の上記定義の基Ｒ７で任意の位置において置換されていてもよい式（ｄ）
【化３】
2008508242.tif 000029
（式中、ｒは１、２又は３であり、ｓは０又は１であり、及びＵ、Ｖ又はＷの１個は窒素原子であり、Ｕ、Ｖ及びＷのうちそれ以外はメチレン環構成成分である。）
の基、又は
（４）−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール基（式中、ｒは１、２又は３である。）
から選択される。）
【請求項２】
Ｒ１がシクロアルキル基であることを特徴とする、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が以下の基、−ＣＯ−Ｒ１５、−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ−ＮＲ１５−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘ−アリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ’−ＣＯ−Ｒ１５及び−（ＣＨ２）ｘ’−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７
（式中、
・ｘ＝０、１、２、３又は４及びｘ’＝１、２、３又は４であり、
・Ｒ１５は水素原子又はアルキル、シクロアルキル若しくはアルコキシ基であり、及び
Ｒ１６とＲ１７は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、又はアルキル基、シクロアルキル基若しくはアルコキシ基であり、又はＲ１６とＲ１７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４から１０個の環構成成分を含み１から３個の追加のヘテロ原子及び／又は１から３個のエチレン性若しくはアセチレン性不飽和を含んでいてもよい、単環式若しくは二環式の構造を形成し、この環は任意の位置においてハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシ基から選択される１から３個の基で置換されていてもよい。）
から選択されることを特徴とする、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が基−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６及びＲ１７はアルキル又はアルコキシ基である。）であることを特徴とする、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲン原子から選択される同一でも異なっていてもよい１から３個の基であることを特徴とする、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、
（１）下記式（ａ−５）、（ａ−６）又は（ｂ−２）の基、
【化４】
2008508242.tif 000030
（式（ａ−５）、（ａ−６）及び（ｂ−２）の環の各々は、請求項１に定義される同一でも異なっていてもよい１から４個の基Ｒ７で任意の位置において置換することができ、および、ａ’＝０又は１であり、ｐ’＝０又は１であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０は請求項１に定義された通りである。）
（２）式−Ａ−Ｒ１８又は−Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１９の基（Ａ、Ｒ１８及びＲ１９は請求項１に定義された通りである。）、
（３）式（ｄ−１）の基（ｒ＝１、２又は３）、
【化５】
2008508242.tif 000031
（４）基−（ＣＨ２）ｒ−フリル又は−（ＣＨ２）ｒ−ピリジニル（ｒは１、２又は３である。）
から選択されることを特徴とする、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素原子であることを特徴とする、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒａ＝Ｒａ’＝Ｈであることを特徴とする、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
式（Ｖ）の化合物の還元的アミノ化が、基Ｒ４のケトン型誘導体の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ及びＲａ’は、請求項１から８のいずれか一項に定義された通りである。）。
【化６】
2008508242.tif 000032
【請求項１０】
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物
【化７】
2008508242.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒａ及びＲａ’は請求項１、２、３、４、５、７及び８のいずれか一項に定義された通りであり、Ｐｇは保護基である。）。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はこの化合物と薬剤として許容される酸との付加塩、又は式（Ｉ）の化合物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬品。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるこの化合物の塩、この化合物の水和物若しくは溶媒和物と、ならびに薬剤として許容される少なくとも１種類の賦形剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項１３】
肥満、糖尿病及び男女が罹患し得る性的機能不全の治療及び予防に、循環器疾患の治療に、並びに抗炎症用途に、又はアルコール依存症の治療に、使用される医薬品の製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
前記性的機能不全が勃起不全からなることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
以下の名称
１：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−３−イル−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
３：Ｎ−｛８−［Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
４：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
５：Ｎ−［８−（Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
６：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
７：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
８：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−３−チエニル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
９：Ｎ−［８−（Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１０：Ｎ−［８−（Ｎ−アゼパン−４−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１１：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１２：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１３：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１４：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１５：Ｎ−（８−｛Ｎ−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル］−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１６：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１７：Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１８：Ｎ−｛８−［Ｎ−（２−アミノエチル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１９：Ｎ−｛８−［Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２０：Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−１−メチルエチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２１：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−１−メチルエチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２２：Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２３：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２４：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２５：Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２６：Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２７：Ｎ−［８−（Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２８：Ｎ−（８−｛Ｎ−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル］−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン受容体作用物質である化合物、その調製及び治療上のその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）は、Ｇタンパク質共役７回膜貫通領域受容体スーパーファミリーに属する。その伝達経路はｃＡＭＰの産生を必要とする（Ｃｏｎｅ，  Ｒ．Ｄ．，  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．  Ｈｏｒｍ．  Ｒｅｓ．，  １９９６，  ５１，  ２８７）。現在、５つのＭＣ−Ｒサブタイプ、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ２−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒが記述され、主要なものとして脳（ＭＣ３、４、５−Ｒ）、外分泌腺（ＭＣ５−Ｒ）、副腎（ＭＣ２−Ｒ）、皮膚（ＭＣ１−Ｒ）などの様々な組織において発現される。ＭＣ−Ｒの天然リガンドは、作用物質に関してはＡＣＴＨ並びにα−、β−及びγ−ＭＳＨであり、拮抗物質に関してはアグーチタンパク質及びアグーチ関連タンパク質である。ＭＣ３−Ｒに対してある選択性を有するγ−ＭＳＨを除いては、前記サブタイプのいずれかに対してきわめて選択的な天然リガンドはない。
【０００３】
メラノコルチン系は、色素沈着、炎症、摂食行動及び性行動（特に勃起機能）、エネルギーバランス（体重及び脂質蓄積の調節）、外分泌機能、ニューロンの保護及び再生、免疫調節、無痛覚などを含めて、多数の生理的プロセスに関与する。
【０００４】
特に、ＭＣ４−Ｒは性行動に関与することが示された（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｌｏｅｇ，  Ｌ．Ｈ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２００２，  ９９，  １１３８１；  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｗ．Ｊ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００２，  ４５４，  ７１）。あるＭＣ−Ｒを特異的に欠くマウスモデル（ノックアウトマウス）によって、そのＭＣ−Ｒ（ＭＣ３及び４−Ｒ）が摂食行動、肥満、代謝及びエネルギーバランスに関与することも示された（Ｈｕｓｚａｒ，  Ｄ．，  Ｃｅｌｌ，  １９９７，  ８８（１），  １３１；  Ｃｈｅｎ，  Ａ．Ｓ．，  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．，  ２０００，  ２６（１），  ９７；  Ｂｕｔｌｅｒ，  Ａ．Ａ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．，  ２００１，  １７，  ｐｐ．５０−５４）。すなわち、ＭＣ４−Ｒノックアウトマウスは食欲過剰で肥満である。並行して、ＭＣ３及び／又は４Ｒ拮抗物質は食物摂取を促進するのに対して、α−ＭＳＨなどの内因性作用物質によってＭＣ４−Ｒが刺激されると満腹シグナルが生じる。
【０００５】
これらの観察結果は、食物摂取及び体重を減少させる中枢ＭＣ３−Ｒ及び／又はＭＣ４−Ｒを刺激することが、多数の他の病態（高血圧、糖尿病など）の悪化リスクである肥満を治療する有望な手法であることを意味する。従って、幾つかの研究調査によって、ＭＣ−Ｒと相互作用し、かくして食物摂取を調節することができるペプチド、偽ペプチド又は環式ペプチドを初期に特定することができる。
【０００６】
有効な体重減少を長期間維持し、従って共存症を抑制するために、長期間毎日の治療を想定しなければならない。これは、治療効能を得るために、医薬品が患者によって簡単に投与され得るものでなければならないことを意味する。従って、経口投与が好ましいはずである。現在、ペプチド化合物は、一般に、この要求を満たすのに最も適切なものではない。このため、小さな非ペプチド分子を開発することは重要である。
【０００７】
この観点で、国際公開第０２／０５９０９５号、同０２／０５９１０８号、同０３／００９８５０号及び同０３／０６１６６０号の国際ＰＣＴ出願はピペラジン型誘導体を記載している。国際公開第０３／０９２６９０号、同０３／０９３２３４号などの他の出願はピペリジン型誘導体を記載している。国際公開第９９／６４００２号及び同０１／７０３３７号はスピロピペリジン型誘導体を記載している。国際公開第０１／９１７５２号は、ピラゾリル環と縮合されたピペリジン単位を含む誘導体を記載している。国際公開第０２／０５９１０７号は、二環式構造で置換された、ピペリジン型及びピペラジン型誘導体を記載している。国際公開第０２／０５９１１７号、同０２／０６８３８８号及び同０３／００９８４７号は、フェニル環で置換された、ピペリジン型及び／又はピペラジン型誘導体を記載している。国際公開第０３／０９４９１８号に関しては、フェニル又はピリジニル環で置換されたピペラジン型誘導体を記載している。置換ピペリジン型誘導体を記載している、国際公開第００／７４６７９号、同０１／７０７０８号、同０２／１５９０９号、同０２／０７９１４６号、同０３／００７９４９号及び同０４／０２４７２０号や、国際公開第０４／０３７７９７号も挙げることができる。これらの特許出願に記載されている化合物は、公知ペプチド構造を模倣したアミド官能基を常に含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記病態に対する既存の療法を改善することが常に求められていることに鑑み、本発明者らは、メラノコルチン受容体作用物質である新規化合物を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一主題は、式（Ｉ）に対応する化合物である。
【００１０】
【化８】
2008508242.tif 000003
（式中、
ＲａとＲａ’は、同一でも異なっていてもよく、水素原子又はアルキル若しくはシクロアルキル基であり、
Ｒ１は水素原子又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはアリール基であり、
Ｒ２は式−（ＣＨ２）ｘ−（ＣＯ）ｙ−Ｙ又は−（ＣＯ）ｙ−（ＣＨ２）ｘ−Ｙの基であり、式中、
・ｘ＝０、１、２、３又は４であり、
・ｙ＝０又は１であり、
・Ｙは水素原子又はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール若しくは−ＮＲ１１Ｒ１２基であり、ｘ＝ｙ＝０のときにはＹは水素原子とは異なり、
・Ｒ１１とＲ１２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ若しくは−ＮＲ１３Ｒ１４であり、又はＲ１１とＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４から１０個の環成分を含み１から３個の追加のヘテロ原子及び／又は１から３個のエチレン性若しくはアセチレン性不飽和を含んでいてもよい、単環式若しくは二環式構造を形成し、この環は位置のいずれかにおいてハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシ基から選択される１から３個の基で置換されていてもよい。かかる環構造の例として、ピロリジニル、モルホリニル、ピロリニル、イソインドリニル基などが挙げられる。
【００１１】
・Ｒ１３とＲ１４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基若しくはアルコキシ基であり、又はＲ１３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒に、上記単環式若しくは二環式構造を形成し、
Ｒ３は１から３個の基であり、該基は同一でも異なっていてもよく、該基が結合している環の任意の位置にあり、ハロゲン原子並びにアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ基から選択され、式中、Ｒ及びＲ’は以下に定義する通りであり、
Ｒ５は水素原子又はアルキル若しくはシクロアルキル基であり、
Ｒ４は、
（１）オキソ基で置換されていてもよい、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の基、
【００１２】
【化９】
2008508242.tif 000004
（式中、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の環の各々は、同一でも異なっていてもよい１から４個の基Ｒ７で任意の位置において置換されていてもよく、式中、
ａ＝０、１、２又は３であり、
ｐ＝０、１、２又は３であり、
ｍ＝０、１又は２であり、
Ｘは酸素若しくは硫黄原子又は環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−若しくは−Ｎ（Ｒ１０）−であり、
Ｒ６は、
・水素原子、ハロゲン原子、
・基−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８−ＣＯＲ９（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４であり、Ｒ８及びＲ９は以下に定義する通りである。）、
・アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール又は−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−アルキル、−ＣＳ−シクロアルキル、−ＣＳ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＳ−アリール、−ＣＳ−ヘテロアリール、−ＣＳ−アルキルアリール、−ＣＳ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−ＮＲ８Ｒ９又は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ８Ｒ９基、
・シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基が結合している式（ａ）の環上のスピロ位置にある縮合又は非縮合の該シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、
アリール又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基
から選択され、
Ｒ７は水素及びハロゲン原子並びにアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ基（Ｒ及びＲ’は以下に定義する通りである。）から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子並びにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＣＳ−ＮＲＲ’及び−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ基（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４であり、Ｒ及びＲ’は以下に定義する通りであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、基Ｒ、Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。）から互いに独立に選択され、
又はＲ８とＲ９は一緒にシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、
・水素原子、
・基−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８−ＣＯＲ９（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４であり、Ｒ８及びＲ９は上で定義した通りである。）、
・アリール又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、
・アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−アルキル、−ＣＳ−シクロアルキル、−ＣＳ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＳ−アリール、−ＣＳ−ヘテロアリール、−ＣＳ−アルキルアリール、−ＣＳ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール又は−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９基（式中、Ｒ８及びＲ９は上で定義した通りである。）
から選択され、
・又はＲ１０は、Ｒ１０が結合している窒素原子と式（ａ）の環構造の任意の位置にあるが前記窒素原子に隣接していない炭素原子と一緒に、３から５個の構成成分を含む架橋を形成し、
Ｒ及びＲ’は、互いに独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基であり、又はＲとＲ’はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを一緒に形成することができ、
前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、基Ｒ、Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。）
（２）式−Ａ−Ｒ１８、−Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１９、−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）−Ａ’−Ｒ１９、−Ａ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）−Ａ’−Ｒ１９、−Ａ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｒ１９又は−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）−ＣＯＯ−Ａ’の基（式中、Ａ及びＡ’は線状又は分枝アルキル基であり、Ｒ１８はハロゲン原子又は−ＮＨ２、ヒドロキシル若しくはフェニル基であり、Ｒ１９は水素原子又はヒドロキシル、フェニル、ベンジル若しくはヘテロアリール基であり、Ｒ２０は水素原子又はベンジル基である。）、
（３）同一でも異なっていてもよい１から４個の上記基Ｒ７で任意の位置において置換されていてもよい式（ｄ）の基、又は
【００１３】
【化１０】
2008508242.tif 000005
（式中、ｒは１、２又は３であり、ｓは０又は１であり、Ｕ、Ｖ又はＷの１個は窒素原子であり、Ｕ、Ｖ及びＷのうちそれ以外はメチレン環構成成分である（すなわち、Ｖ及びＷの場合は−ＣＨ２−環構成成分であり、Ｕの場合は−ＣＨ−環構成成分である。）。）
（４）−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール基（式中、ｒは１、２又は３である。）
から選択される。）
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を含む。従って、一般式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体並びにラセミ混合物を含めたその混合物は、本発明の一部である。
【００１５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、下式中のアステリスク＊によって示される炭素原子が（Ｒ）配置である化合物が好ましい。
【００１６】
【化１１】
2008508242.tif 000006
【００１７】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、配座異性体の混合物の形態で存在することもでき、この混合物も本発明の一部である。本発明による式（Ｉ）の化合物は、シス若しくはトランス異性体の形態で、又はエンド若しくはエキソ異性体の形態でも存在することができる。これらの異性体及びその混合物は本発明の一部である。
【００１８】
この点で、本発明による式（Ｉ）の化合物のトロパン環は、以下に示すエンド配置を有することが有利である。
【００１９】
【化１２】
2008508242.tif 000007
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の又は酸付加塩の形態で存在することができる。かかる付加塩は本発明の一部である。
【００２１】
これらの塩は、薬剤として許容される酸を用いて都合よく調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に有用である他の酸の塩も本発明の一部である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態、すなわち１個以上の水分子との又は溶媒との会合又は組み合わせの形態で存在することもできる。かかる水和物及び溶媒和物も本発明の一部である。
【００２３】
本発明では、特に示さない限り、
−  「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものとする。
【００２４】
−  「アルキル基」という用語は、１から６個の炭素原子を含む、飽和又は不飽和の（すなわち、１から３個のエチレン性又はアセチレン性の不飽和を含む）線状、環式又は分岐脂肪族基を意味するものとする。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル基など、及び下記シクロアルキル基、及びメチルシクロプロピル基などの一部のみが環化されたアルキル基が挙げられる。かかるアルキル基は、（例えば、−ＣＦ３基を生成する）ハロゲン原子及び基Ｒ、Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で（例えば１から６個の基で）置換されていてもよい。ここで、ＲとＲ’は、互いに独立に、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基であり、又はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを一緒に形成することができる。
【００２５】
−  「シクロアルキル基」という用語は、３から８個の炭素原子を含む環式アルキル基を意味するものとする。この炭素原子の全ては環構造中に含まれる。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基などが挙げられる。かかるシクロアリール基は、上述したようにアルキル基で置換することができる。
【００２６】
−  「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄などの１から４個のヘテロ原子も含む上記シクロアルキル基を意味するものとする。かかるヘテロシクロアルキル基は、上述したようにシクロアルキル基を置換することができ、１個以上、例えば１又は２個のエチレン性又はアセチレン性の不飽和を含むことができる。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル及びテトラヒドロピラン基が挙げられる。
【００２７】
−  「アルコキシ基」という用語は−Ｏ−アルキル基を意味するものとする。式中、アルキル基は上で定義した通りである。
【００２８】
−  「アリール基」という用語は、５から１０個の環構成成分を含む環式芳香族基、例えばフェニル基を意味するものとする。かかるアリール基は、（例えば、−ＣＦ３基を生成する）ハロゲン原子及びアルキルＲ、Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、ＣＯＲ及び−ＣＯＯＲから選択される１個以上の基で（例えば１から６個の基で）置換されていてもよい。ここで、ＲとＲ’は、互いに独立に、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基であり、又はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを一緒に形成することができる。
【００２９】
−  「アルキルアリール基」という用語は、それ自体が上記アリール基で置換された上記アルキル基を意味するものとする。かかるアルキルアリール基は例えばベンジル基である。
【００３０】
−  「ヘテロアリール基」という用語は、５から１０個の環構成成分を含み、窒素、酸素及び／又は硫黄などの１から６個のヘテロ原子を含む環式芳香族基を意味するものとする。例としてピリジニル基及びフリル（ｆｙｒｙｌ）基が挙げられる。かかるヘテロアリール基は、上述したようにアリール基で置換することができる。
【００３１】
−  「アルキルヘテロアリール基」という用語は、それ自体が上記ヘテロアリール基で置換された上記アルキル基を意味するものとする。
【００３２】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上で定義した通りであり、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はフェニル基である化合物が挙げられる。有利には、Ｒ１はシクロヘキシル基などのシクロアルキル基である。
【００３３】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上で定義した通りであり、Ｒ２が以下の基、すなわち、−ＣＯ−Ｒ１５、−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ−ＮＲ１５−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘ−アリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ’−ＣＯ−Ｒ１５及び−（ＣＨ２）ｘ’−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７から選択される化合物も挙げられる。式中、
・ｘ＝０、１、２、３又は４及びｘ’＝１、２、３又は４であり、
・Ｒ１５は水素原子又はアルキル、シクロアルキル若しくはアルコキシ基であり、
・Ｒ１６とＲ１７は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基若しくはアルコキシ基であり、又はＲ１６とＲ１７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４から１０個の環成分を含み１から３個の追加のヘテロ原子及び／又は１から３個のエチレン性若しくはアセチレン性不飽和を含んでいてもよい、単環式若しくは二環式の構造を形成し、この環は任意の位置においてハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシ基から選択される１から３個の基で置換されていてもよい。
【００３４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ２が基−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７である化合物がより具体的に挙げられる。式中、Ｒ１６及びＲ１７はアルキル又はアルコキシ基である。Ｒ２は有利には基−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７であり、式中Ｒ１６及びＲ１７はアルキル基である。
【００３５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が上で定義した通りであり、Ｒ３が、ハロゲン原子から選択される同一でも異なっていてもよい１から３個の基である化合物も挙げられる。有利には、Ｒ３は単一の基、好ましくは塩素原子である。
【００３６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が上で定義した通りであり、Ｒ４が、
（１）下記式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）又は（ｂ−１）の基、
【００３７】
【化１３】
2008508242.tif 000008
（式中、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）及び（ｂ−１）の環の各々は、同一でも異なっていてもよい１から４個の上記基Ｒ７で任意の位置において置換することができ、式中、ａ’＝０又は１であり、ｐ＝０、１、２又は３であり、ｐ’＝０又は１であり、ｍ＝０、１又は２であり、Ｒ６及びＲ１０は上で定義した通りである。）
（２）式−Ａ−Ｒ１８又は−Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１９の基（式中、Ａ、Ｒ１８及びＲ１９は上で定義した通りである。）、
（３）上記式（ｄ）の基、
【００３８】
【化１４】
2008508242.tif 000009
【００３９】
（４）基−（ＣＨ２）ｒ−フリル又は−（ＣＨ２）ｒ−ピリジニル（式中、ｒは１、２又は３である。）
から選択される化合物も挙げられる。
【００４０】
上記式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）又は（ｂ−１）の基においては、Ｒ６が−ＮＨ２又はフェニル基であり、Ｒ７が水素原子又はヒドロキシル基であり、Ｒ１０が水素原子、アリール基若しくはアルキルアリール基であり、又はＲ１０が、Ｒ１０が結合している窒素原子と式（ａ−１）の環構造の任意の位置にあるが前記窒素原子に隣接していない炭素原子と一緒に、３から５個の構成成分を含む架橋を形成している化合物が特に挙げられる。有利には、Ｒ１０は、式（ｂ−１）の基においては水素原子であり、式（ａ−１）の基においては水素原子、フェニル基若しくはベンジル基であり、又はＲ１０が結合している窒素原子と式（ａ−１）の環構造の任意の位置にあるが前記窒素原子に隣接していない炭素原子と一緒に、４個の構成成分を含む架橋を形成している。
【００４１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が上で定義した通りであり、Ｒ４が、
（１）下記式（ａ−５）、（ａ−６）又は（ｂ−２）の基、
【００４２】
【化１５】
2008508242.tif 000010
（式中、式（ａ−５）、（ａ−６）及び（ｂ−２）の環の各々は、同一でも異なっていてもよい１から４個の上記基Ｒ７で任意の位置において置換することができ、式中、ａ’＝０又は１であり、ｐ’＝０又は１であり、ｍ＝０、１又は２であり、Ｒ６及びＲ１０は上で定義した通りである。）
（２）式−Ａ−Ｒ１８又は−Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１９の基（式中、Ａ、Ｒ１８及びＲ１９は上で定義した通りである。）、
（３）式（ｄ−１）の基（式中、ｒ＝１、２又は３）、
【００４３】
【化１６】
2008508242.tif 000011
【００４４】
（４）基−（ＣＨ２）ｒ−フリル又は−（ＣＨ２）ｒ−ピリジニル（式中、ｒは１、２又は３である。）
から選択される化合物も挙げられる。
【００４５】
上記式（ａ−５）、（ａ−６）及び（ｂ−２）の基においては、Ｒ６が−ＮＨ２又はフェニル基であり、Ｒ７が水素原子又はヒドロキシル基であり、Ｒ１０が水素原子、アリール基若しくはアルキルアリール基であり、又はＲ１０が、Ｒ１０が結合している窒素原子と式（ａ−５）の環構造の任意の位置にあるが前記窒素原子に隣接していない炭素原子と一緒に、３から５個の構成成分を含む架橋を形成している化合物が特に挙げられる。有利には、Ｒ１０は、式（ｂ−２）の基においては水素原子であり、式（ａ−５）の基においては水素原子、フェニル基若しくはベンジル基であり、又はＲ１０が結合している窒素原子と式（ａ−５）の環構造の任意の位置にあるが前記窒素原子に隣接していない炭素原子と一緒に、４個の構成成分を含む架橋を形成している。
【００４６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上で定義した通りであり、Ｒ５が水素原子、又は１から４個の炭素原子を含むアルキル基である化合物も挙げられる。Ｒ５は好ましくは水素原子である。
【００４７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上で定義した通りであり、Ｒａ及びＲａ’が水素原子、又は１から４個の炭素原子を含むアルキル基である化合物も挙げられる。有利には、Ｒａ及びＲａ’は互いに独立に水素原子又はメチル基である。好ましくは、Ｒａ＝Ｒａ’＝Ｈである。
【００４８】
上記基Ｒ６のうち、Ｒ６が水素原子又は−ＮＲ８Ｒ９若しくはアリール基である化合物が特に挙げられる。式中、Ｒ８及びＲ９は水素原子又はアルキル基である。基Ｒ６が水素原子又は−ＮＨ２若しくはフェニル基である化合物も挙げられる。
【００４９】
上記基Ｒ７のうち、Ｒ７が水素若しくはハロゲン原子又はアルキル基、（Ｒが水素原子である基−ＯＲに対応する）ヒドロキシル基若しくは（Ｒがアルキル基である−ＯＲ基に対応する）アルコキシ基である化合物が特に挙げられる。Ｒ７は、有利には、水素原子又はヒドロキシル基である。
【００５０】
上記基Ｒ８及びＲ９のうち、Ｒ８及びＲ９が水素原子又はアルキル基である化合物が特に挙げられる。
【００５１】
上記基Ｒ１０のうち、Ｒ１０が水素原子、（フェニル基などの）アリール基若しくは（ベンジル基などの）アルキルアリール基である化合物、又はＲ１０が、Ｒ１０を有する窒素原子と、Ｒ１０が結合している環構造の任意の位置にあるが前記窒素原子に隣接していない炭素原子と一緒に、３から５個の構成成分を含む架橋を形成する化合物が特に挙げられる。
【００５２】
上記基Ｒ及びＲ’のうち、Ｒ及びＲ’が水素原子又はアルキル基である化合物が特に挙げられる。
【００５３】
基Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ及びＲ’に対する上記定義の各々は、本発明による式（Ｉ）の化合物の様々なサブグループを得るために互いに組み合わせることができる。
【００５４】
例えば、
−  Ｒａ及びＲａ’が互いに独立に水素原子又はメチル基であり、
−  Ｒ１がアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、
−  Ｒ２が以下の基、すなわち、−ＣＯ−Ｒ１５、−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ−ＮＲ１５−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｘ’−ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘ−アリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ’−ＣＯ−Ｒ１５及び−（ＣＨ２）ｘ’−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７から選択され、式中、
・ｘ＝０、１、２、３又は４及びｘ’＝１、２、３又は４であり、
・Ｒ１５が水素原子又はアルキル、シクロアルキル若しくはアルコキシ基であり、
・Ｒ１６とＲ１７が、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基若しくはアルコキシ基であり、又はＲ１６とＲ１７が、これらが結合している窒素原子と一緒に、４から１０個の環構成成分を含み１から３個の追加のヘテロ原子及び／又は１から３個のエチレン性若しくはアセチレン性不飽和を含んでいてもよい、単環式若しくは二環式の構造を形成し、この環は任意の位置においてハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシ基から選択される１から３個の基で置換されていてもよく、
−  Ｒ３が、ハロゲン原子から選択される同一でも異なっていてもよい１から３個の基であり、
−  Ｒ４が、
（１）下記式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）又は（ｂ−１）の基、
【００５５】
【化１７】
2008508242.tif 000012
（式中、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）及び（ｂ−１）の環の各々は、同一でも異なっていてもよい１から４個の上記基Ｒ７で任意の位置において置換することができ、式中、ａ’＝０又は１であり、ｐ＝０、１、２又は３であり、ｐ’＝０又は１であり、ｍ＝０、１又は２であり、Ｒ６及びＲ１０は上で定義した通りである。）
（２）式−Ａ−Ｒ１８又は−Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１９の基（式中、Ａ、Ｒ１８及びＲ１９は上で定義した通りである。）、
（３）上記式（ｄ）の基、
【００５６】
【化１８】
2008508242.tif 000013
【００５７】
（４）基−（ＣＨ２）ｒ−フリル又は−（ＣＨ２）ｒ−ピリジニル（式中、ｒは１、２又は３である。）
から選択され、
−  Ｒ５が水素原子である、
本発明による式（Ｉ）の化合物のサブグループが挙げられる。
【００５８】
別の主題によれば、本発明は、以下の名称を有する好ましい化合物、特にエンド配置の化合物に関する。
【００５９】
以下のリストにおいて、生成物名称の前の番号は表中の化合物例番号に対応する。
【００６０】
１：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−３−イル−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
３：Ｎ−｛８−［Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
４：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
５：Ｎ−［８−（Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
６：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
７：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
８：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−３−チエニル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
９：Ｎ−［８−（Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１０：Ｎ−［８−（Ｎ−アゼパン−４−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１１：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１２：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１３：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１４：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１５：Ｎ−（８−｛Ｎ−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル］−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１６：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−ピロリジン−３−イル−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１７：Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１８：Ｎ−｛８−［Ｎ−（２−アミノエチル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
１９：Ｎ−｛８−［Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２０：Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−１−メチルエチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２１：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−１−メチルエチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２２：Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２３：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２４：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２５：Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２６：Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２７：Ｎ−［８−（Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
２８：Ｎ−（８−｛Ｎ−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル］−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
【００６１】
以下の文において、「保護基（Ｐｇ）」という用語は、ヒドロキシル、アミンなどの反応性官能基を合成中にまず保護し、次に、合成の最後に完全な反応性官能基を再生することを可能にする基を意味するものとする。保護基の例並びに保護及び脱保護の方法は、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されている。
【００６２】
以下の文において、「脱離基（Ｌｇ）」という用語は、分子から不均一結合分解によって容易に開裂して、１対の電子を残すことができる基を意味するものとする。従って、この基は、例えば置換反応において、別の基で容易に置換することができる。かかる脱離基は、例えば、ハロゲン又はメシル、トシル、トリフラート、アセチルなどの活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例及びその調製の参考文献は、”Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００１，  ＥＭＩｎｔｅｒ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒに記載されている。
【００６３】
「Ｂｏｃ基」という用語はｔ−ブトキシカルボニル基を意味するものとする。「Ｂｎ基」という用語はベンジル基を意味するものとする。「ＣＢｚ基」という用語はベンジルオキシカルボニル基を意味するものとする。「Ｆｍｏｃ基」という用語は９−フルオレニルメチルカルバメート基を意味するものとする。「ｈ」という用語は時間を意味するものとする。
【００６４】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す方法によって調製することができる。
【００６５】
【化１９】
2008508242.tif 000014
【００６６】
スキーム１によれば、式（ＩＶ）の化合物は、従来のペプチドカップリング条件下で、例えば、カップリング剤として、ことによってはヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、ジシクロカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩又はブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを用い、塩基としてトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを用い、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの溶媒中で、式（ＩＩ）の中間体と式（ＩＩＩ）のアミノ酸とのカップリングによって調製することができる。アミノ酸のアミン官能基は保護基Ｐｇ（例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、Ｂｎ又はＦｍｏｃ基）で保護されている。
【００６７】
一般式（ＩＩＩ）のアミノ酸は市販されているか、又は、文献（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｒ．Ｍ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９８９）に記載の方法によって調製することができる。
【００６８】
式（Ｖ）の化合物は、当業者に公知の方法から選択される方法によって、式（ＩＶ）の化合物のアミン官能基を脱保護することによって得られる。とりわけ、この方法は、−１０℃から１００℃の温度で、Ｂｏｃ基による保護の場合には、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中でのトリフルオロ酢酸又は塩酸の使用、ＣＢｚの場合にはメタノール又はエタノール中での適切な金属を用いた水素化の使用、及びＦｍｏｃ基の場合にはピペリジンの使用を含む。
【００６９】
最終段階において、式（Ｉ）の化合物は、ことによっては（塩酸などの）ブレンステッド酸又は（チタニウムテトライソプロポキシドなどの）ルイス酸の存在下で、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸、メタノールなどの溶媒中で、−１０℃から３０℃の温度で、式（Ｖ）の化合物を基Ｒ４のオキソ（アルデヒド又はケトン）型誘導体と接触させることによって実施される還元的アミノ化によって得られる。基Ｒ４から誘導されるアルデヒドは、市販されていないときには、対応する酸から当業者に公知の方法によって、例えば、ペプチドカップリング条件下でワインレブアミドに転化し、次いで水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物を用いてワインレブアミドを還元することによって、調製される。
【００７０】
基Ｒ４のケトン又はアルデヒド型の誘導体は市販されているか、又は当業者に公知の方法によって、例えばケトン型誘導体の遊離ヒドロキシル若しくはアミン官能基のアシル化によって、得ることができる。
【００７１】
Ｒ４が式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、−Ａ−Ｒ１８、−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）−Ａ’−Ｒ１９及び−Ａ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｒ１９に対応する一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示す方法によって調製することもできる。
【００７２】
【化２０】
2008508242.tif 000015
【００７３】
スキーム２によれば、スキーム１において上述したように得られた式（Ｖ）の化合物を（アミン保護基Ｐｇを有する）基Ｒ４のオキソ型誘導体と接触させると（スキーム１に関係して上述した還元的アミノ化反応）、式（ＶＩ）の化合物が生成する。次いで、上述したように、式（ＶＩ）の化合物のアミン官能基を当業者に公知の方法によって脱保護する。
【００７４】
或いは、式（Ｉ）の化合物を生成する式（ＶＩ）の化合物は、スキーム３に示す方法によって調製することができる。
【化２１】
2008508242.tif 000016
【００７５】
スキーム３によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、上述したように、式（ＶＩＩ）のアミノ酸を用いて実施される還元的アミノ化によって得ることができる。Ｒ５＝Ｈのときには式（ＶＩＩ）のアミノ酸は市販されているか、又は文献（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｒ．Ｍ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９８９）に記載の方法によって調製することができる。Ｒ５がアルキル基であるときには、式（ＶＩＩ）のアミノ酸は、当業者に公知のアルキル化方法に従って、アミン官能基上で保護された市販アミノ酸のアルキル化によって調製することができる。
【００７６】
式（ＩＸ）の化合物は、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムの存在下で、メタノール、テトラヒドロフラン、水などの溶媒又はこれらの溶媒の混合物中で、式（ＶＩＩＩ）のエステルを鹸化することによって合成することができる。
【００７７】
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１に記載の従来のペプチドカップリング条件下での式（ＩＩ）の中間体と式（ＩＸ）のアミノ酸とのペプチドカップリングによって調製することができる。
【００７８】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４に示す方法によって得ることができる。
【００７９】
【化２２】
2008508242.tif 000017
【００８０】
スキーム４によれば、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｐｇは、スキーム１で定義したアミン保護基である。）から、上述したように、当業者に公知の方法から選択される方法によってアミン官能基を脱保護した後に調製することができる。
【００８１】
式（Ｘ）の化合物は、基Ｒ１及びＲ２の性質に従って適合される、文献に記載の方法又は当業者に公知の方法によって調製される。下記スキーム５から９は、基Ｒ２の様々な性質に応じた式（Ｘ）の化合物の調製例である。例えば、Ｒ２が基−ＣＯ−Ｒ１５（式中、Ｒ１５は上で定義した通りである。）であるときには、対応する化合物（Ｘａ）は、スキーム５に従って調製することができる。
【００８２】
【化２３】
2008508242.tif 000018
【００８３】
スキーム５によれば、式（ＸＩ）の化合物は、上記条件下でのノルトロパノン（ｎｏｒｔｒｏｐａｎｏｎｅ）の還元的アミノ化によって得ることができる。ノルトロパノンのアミン官能基は保護されている（例えば、市販Ｂｏｃ−ノルトロパノン）。次いで、式（Ｘａ）の化合物は、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、式（ＸＩ）の化合物を式Ｒ１５ＣＯＣｌの酸塩化物と反応させることによって得られる。
【００８４】
スキーム６に、式（Ｘｂ）及び（Ｘｃ）の化合物を調製する経路を示す。式（Ｘｂ）及び（Ｘｃ）の化合物は、Ｒ２が基−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７及び−ＣＯ−ＮＲ１５−ＮＲ１６Ｒ１７である式（Ｘ）の化合物にそれぞれ対応する。式中、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は上で定義した通りである。
【００８５】
【化２４】
2008508242.tif 000019
【００８６】
スキーム６によれば、式（ＸＩＩ）の化合物は、トリエチルアミン又はピリジン及びアミンの存在下で、−１０℃から８０℃の温度で、ホスゲン、トリホスゲン又はクロロギ酸トリクロロメチルのジクロロメタン又はトルエン溶液と反応させることによって式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。式（ＸＩＩ）の化合物と式ＨＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）のアミン又は式ＨＮ（Ｒ１５）（ＮＲ１６Ｒ１７）のヒドラジンとの反応によって、それぞれ式（Ｘｂ）及び（Ｘｃ）の化合物が生成する。
【００８７】
スキーム７に、Ｒ２が基−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７である式（Ｘ）の化合物に対応する式（Ｘｄ）の化合物を調製する経路を示す。式中、ｘ＝２、３又は４であり、Ｒ１６及びＲ１７は上で定義した通りである。
【００８８】
【化２５】
2008508242.tif 000020
【００８９】
スキーム７によれば、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式Ｑ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｘ−２−ＣＨＯ（式中、Ｑは−Ｏ−アルキル又は−Ｎ（Ｏ−アルキル）（アルキル）基である。）のアルデヒドの存在下で、スキーム１に関係して上述した還元剤を用いて、式（ＸＩ）の化合物に対して実施される還元的アミノ化によって得ることができる。
【００９０】
次いで、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｑが−Ｏ−アルキル基であるときには水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウムアルミニウムテトラハイドライドなどの還元剤を用いて、又はＱが、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンなどのアルキルヒドロキシアルキルアミンの存在下で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒中で、−７８℃から２０℃の温度で、塩化ジイソプロピルマグネシウムなどの有機マグネシウム化合物とＱ＝−Ｏ−アルキルである式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応によって得られる、−Ｎ（Ｏ−アルキル）（アルキル）基（例えば−Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ）であるときには水素化アルミニウムリチウムによって還元して、還元して式（ＸＩＶ）のアルデヒドを生成することができる。
【００９１】
次いで、式（Ｘｄ）の化合物は、式Ｒ１７Ｒ１６ＮＨのアミンの存在下で上記還元剤を用いて実施される還元的アミノ化によって調製することができる。
【００９２】
スキーム８に、Ｒ２が基−（ＣＨ２）ｘ−アリール（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４）又は−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール（式中、ｘ＝１、２、３又は４）である式（Ｘ）の化合物に対応する式（Ｘｅ）の化合物を調製する経路を示す。
【００９３】
【化２６】
2008508242.tif 000021
【００９４】
スキーム８によれば、Ｒ２が基−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール（式中、ｘ＝１、２又は３）である式（Ｘｅ）の化合物は、ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｘ−１−ＣＨＯの式のアルデヒドの存在下で、スキーム１に関係して上述した還元剤を用いて実施される、式（ＸＩ）ｉの化合物を用いた還元的アミノ化によって得ることができる。
【００９５】
式（Ｘｄ）の化合物を得るために、同じ反応を式Ｒ１７Ｒ１６Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−１−ＣＨＯのアルデヒドを用いて実施することもできる。
【００９６】
Ｒ２が基−（ＣＨ２）ｘ−アリール（式中、ｘ＝０、１、２又は３）である式（ＸＩ）ｉｉの化合物は、アリール−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ２の式のアミンの存在下で、スキーム１に関係して上述した還元剤を用いて実施される、（Ｂｏｃ−ノルトロパノンなどの）アミン官能基上で保護されたノルトロパノンを用いた還元的アミノ化によって得ることができる。次いで、Ｒ２が基−（ＣＨ２）ｘ−アリールである式（Ｘｅ）の化合物は、基Ｒ１のオキソ型誘導体の存在下で実施される式（ＸＩ）ｉｉの化合物を用いた還元的アミノ化によって得ることができる。
【００９７】
スキーム９に、Ｒ２が基−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール（式中、ｘは２又は３である。）である式（Ｘｅ）の化合物を合成する代替経路の詳細を示す。
【００９８】
【化２７】
2008508242.tif 000022
【００９９】
スキーム９によれば、Ｑが−Ｏ−アルキル基である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、−６０℃から２０℃の温度で、対応するアルコールに還元することができる。
【０１００】
次いで、式（ＸＶ）の化合物のヒドロキシル基は、例えばジクロロメタンなどの溶媒中でテトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンの作用によって、又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で塩化メタンスルホニルの作用によって、−２０℃から周囲温度で、塩化物、メシラートなどの脱離基（Ｌｇ）に転化されて、式（ＸＶＩ）の化合物を生成する。
【０１０１】
次いで、式（Ｘｅ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物とヘテロアリール（「Ｈｅｔ」基）の陰イオンとの求核置換反応によって合成される。
【０１０２】
スキーム１０は、Ｒ４が上記式（ｄ）の基である（式中、ｒ＝１、２又は３であり、ｓ＝１であり、Ｕは窒素原子である。）式（Ｉ）の化合物を調製する経路である。
【０１０３】
【化２８】
2008508242.tif 000023
【０１０４】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で温度−２０℃から６０℃で水素化ナトリウムとの反応によって、又はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒中で温度−７８℃から２５℃でリチウムジイソプロピルアミドとの反応によって、形成される式（ＩＶ）の化合物の陰イオンで式（ＸＸ）の化合物の脱離基（Ｌｇ）を置換する、式（ＸＸ）のテトラヒドロイソキノリンを用いた式（ＩＶ）［式中Ｒ５＝Ｈ］の化合物のアルキル化によって得ることができる。
【０１０５】
式（ＸＸ）の化合物は、例えばジクロロメタンなどの溶媒中でテトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンの作用によって、又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で−２０℃から周囲温度で塩化メタンスルホニルの作用によって、式（ＸＸＩ）の化合物のヒドロキシル基を塩化物、メシラートなどの脱離基に転化させることによってなど従来の条件下で調製される。式（ＸＸＩ）の化合物は、当業者に公知のアルキル化方法によって市販の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから合成される。
【０１０６】
式（ＸＩＩ）の化合物のアミン官能基は、式（Ｉ）［式中、Ｒ５＝Ｈ及びＲ４＝２−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］の化合物を得るために、スキーム１に記載の条件下で脱保護される。
【０１０７】
スキーム１の変形スキームによれば、式（Ｉ）の化合物が、基Ｒ４として、シクロヘキシル型の式（ａ）の基、すなわちａ＝０、ｐ＝２及びＸ＝−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｒ６が基−ＯＲ８であり、Ｒ７及びＲ８が上で定義された式（ａ）の基を含むときには、式（Ｉ）の化合物を、スキーム１１に示すように調製することができる。
【０１０８】
【化２９】
2008508242.tif 000024
【０１０９】
スキーム１１によれば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載の条件下で、式（ＸＶＩＩ）の市販化合物と式（Ｖ）の化合物との還元的アミノ化によって得ることができる。
【０１１０】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のオキソ官能基をテトラヒドロフラン又はアセトン中で、塩酸、トシル酸ピリジニウムなどの酸の存在下で、０℃から８０℃の温度で脱保護すると、式（ＸＩＸ）の化合物が生成する。
【０１１１】
式（Ｉｆ）の化合物は、スキーム６に記載の条件下で式（ＸＩＸ）の化合物を還元することによって調製される。
【０１１２】
Ｒ８が水素原子とは異なるときには、式（Ｉｆ）の化合物の官能基化、例えば水素化ナトリウムなどの塩基及び脱離基Ｌｇを含む基Ｒ８の誘導体の存在下でアルキル化を実施すると、式（Ｉｇ）の化合物が生成する。
【０１１３】
スキーム１から１１においては、出発化合物及び反応物は、その調製方法を記載しないときには、市販されているか、文献に記載されているか、又はその文献中に記載されている方法若しくは当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０１１４】
その態様の別の態様によれば、本発明の一主題は、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。
【０１１５】
以下の実施例によって本発明によるある化合物の調製について述べる。これらの実施例は限定的なものではなく、本発明の単なる説明に過ぎない。例示する化合物の番号は、以下の表に示した番号である。この表は、本発明による幾つかの化合物の化学構造及び物性を示すものである。
【実施例１】
【０１１６】
Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（化合物番号１）
１．１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロヘキシルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
シクロヘキシルアミン９．１ｇ及びＢｏｃ−ノルトロピノン１０．３ｇをエタノール１５０ｍｌに溶解させる。チタニウムテトライソプロポキシド１４．３ｇを周囲温度で添加する。反応媒体を１６時間撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム２．６ｇを０℃で分割添加し、次いで反応媒体を周囲温度で２時間撹拌する。水５０ｍｌ及びアンモニア水（２８％水溶液）２０ｍｌを添加後、反応媒体中に形成された白色沈殿物をセライトベッドによってろ過除去する。固体をジクロロメタンで数回洗浄する。次いで、各有機相を混合し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮する。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、０％から１０％メタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロヘキシルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートエンド化合物７．７ｇ及びｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロヘキシルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートエキソ化合物１．２ｇを得る。後続の合成はエンド化合物に関するものである。
【０１１７】
１．２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
ジホスゲン０．６４ｍｌをジクロロメタン１０ｍｌに０℃でＮ２下で添加する。ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロヘキシルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシラートエンド化合物１．０ｇ及びトリエチルアミン２．２６ｍｌの１０ｍｌジクロロメタン溶液を滴下する。溶液を０℃で３０分間、次いで周囲温度で４時間撹拌する。次いで、トリエチルアミン５ｍｌ及びジホスゲン１．０ｍｌを添加する。周囲温度で２時間撹拌後、ジエチルアミン１．６８ｍｌを添加する。混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。濃縮後、０．５Ｎ塩酸を酸性ｐＨまで添加する。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９９／１、次いで９５／５混合物によって溶出させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート１．６０ｇをジエチルウレアとの混合物として得る。
【０１１８】
１．３：Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
ジエチルウレアと混合されたｔｅｒｔ−ブチル３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート３．０ｇを２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液３７ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣を１Ｎ塩酸水溶液に採る。酢酸エチルで抽出し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ  １０まで添加する。水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア１．８ｇを得る。
【０１１９】
１．４：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］カルバメート
Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア１．８ｇをＢｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン１．７５ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．７９ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．１２ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１．０２ｍｌの存在下でジクロロメタン７０ｍｌに溶解させる。混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣を加水分解し、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９９／１混合物によって溶出させて、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］カルバメート１．４２ｇを得る。
【０１２０】
１．５：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］カルバメート１．４２ｇを２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液１２ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で３時間撹拌する。２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液５ｍｌを添加し、撹拌を１６時間続ける。蒸発乾固後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水の９５／５／０．５混合物によって溶出させる。Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア１．０３ｇを得る。
【０１２１】
１．６：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．４１ｇをＮ２下でＮ−ＢＯＣ−ピペリドン０．１７ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２３ｇの存在下でジクロロメタン４ｍｌに溶解させ、混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発及び加水分解後、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固させる。粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９８／２混合物によって溶出させる。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート０．３７ｇを得る。
【０１２２】
１．７：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート０．３７ｇを２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液２．７４ｍｌに溶解させる。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固後、粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水の９５／５／０．５混合物によって溶出させる。次いで、Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩０．２７ｇを得る。
【０１２３】
融点＞２１０℃、Ｍ＋Ｈ＋＝５７２、［α］Ｄ２０＝−２．０（ｃ＝１．００２ｇ／１００ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
【実施例２】
【０１２４】
Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（化合物番号４）
２．１：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
段階１．５で得られたＮ−［８−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレアエンド化合物０．３０ｇをＮ２下でテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン０．０６１ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１７ｇの存在下でジクロロメタン３ｍｌに溶解させる。反応媒体を周囲温度で３日間撹拌する。蒸発させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて加水分解した後、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固させる。粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９９／１、次いで９８／２混合物によって溶出させる。次いで、Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．２３ｇを得る。
【０１２５】
２．２：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩
Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．２３ｇをジエチルエーテル５ｍｌに溶解させ、次いで２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液０．２０ｍｌを添加する。すり潰し、ジエチルエーテルでリンスし、次いで得られた沈殿物をろ過乾燥させる。次いで、結晶をＰ２Ｏ５を用いて減圧下で脱水する。Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．１９ｇを得る。
【０１２６】
融点＞２１０℃、Ｍ＋Ｈ＋＝５７３、［α］Ｄ２０＝−５．９（ｃ＝０．５５３ｇ／１００ｍｌ、ＤＭＳＯ）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ＋Ｄ２Ｏ）：７．３１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８Ｈ：２Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、３Ｈ）３．２５（ｍ、５Ｈ）、２．８８（ｍ、５Ｈ）、２．１０−１．０５（ｍ、２３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、６Ｈ）。元素分析：ｅｘｐ  ％Ｃ＝６１．４６、％Ｈ：８．１０、％Ｎ：８．８８；ｔｈ：％６１．５０、％Ｈ：８．３４、％Ｎ：８．９６。
【実施例３】
【０１２７】
Ｎ−［８−（Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（化合物番号５）
３．１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
段階１．５で得られたＮ−［８−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレアエンド化合物０．２４ｇをＮ２下でＢｏｃ−ノルトロパノン０．１６９ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２６ｇの存在下でジクロロメタン５ｍｌに溶解させる。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。Ｂｏｃ−ノルトロピノン０．０８５ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．６ｇを添加し、撹拌を２日間続ける。蒸発乾固後、メタノール１ｍｌ及びＤｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｘ２樹脂４ｇを添加する。混合物を１時間３０分間撹拌する。ろ過し、樹脂をテトラヒドロフラン及びメタノールで洗浄した後、メタノール中で１Ｎアンモニア水溶液を添加することによって予想化合物を遊離させる。メタノールを蒸発除去して、エンド及びエキソｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート０．２１ｇを得る。後続の合成をこの混合物について実施する。
【０１２８】
３．２：Ｎ−［８−（Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート０．２１ｇを２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液１．５３ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で終夜撹拌する。すり潰し、ジエチルエーテルでリンスし、得られた沈殿物をろ過乾燥させる。次いで、結晶をＰ２Ｏ５を用いて減圧下で脱水する。Ｎ−［８−（Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩０．１２ｇを得る。
【０１２９】
融点＝１５５℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５９８。
【実施例４】
【０１３０】
Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（化合物番号１１）
４．１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１．８５ｇをジクロロメタン８０ｍｌに０℃でＮ２下で溶解させる。トリエチルアミン３．７２ｍｌ及びクロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル１．９７ｍｌを添加する。反応媒体を周囲温度で１時間撹拌する。並行して、トリエチルアミン１．８６ｍｌをジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．５６ｇのジクロロメタン溶液に添加し、次いでトリエチルアミン塩酸塩をろ過除去することによってジメチルヒドロキシルアミン溶液を調製する。この第２の溶液を第１の溶液に０℃で静かに添加する。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。０．５Ｎ塩酸水溶液を用いて加水分解した後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮乾固させる。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート０．９ｇを得る。続いて、この生成物をそのまま使用する。
【０１３１】
４．２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート０．９ｇをＮ２下でジエチルエーテル３１ｍｌに溶解させる。反応媒体を０℃に置き、１Ｎ水素化アルミニウムリチウム３．４１ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を慎重に添加する。混合物を０℃で２時間撹拌する。硫酸カリウム水溶液を用いて加水分解した後、水相が完全に消失するまでジエチルエーテルで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固させる。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９／１混合物によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート０．４５ｇを得る。
【０１３２】
４．３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
段階１．５で得られたＮ−［８−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレアエンド化合物０．２４ｇをＮ２下でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート０．１６ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２３３ｇの存在下でジクロロメタン３ｍｌに溶解させる。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固後、メタノール１ｍｌ及びＤｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｘ２樹脂４ｇを添加する。混合物を１時間３０分間撹拌する。ろ過し、樹脂をテトラヒドロフラン及びメタノールで洗浄した後、メタノール中で１Ｎアンモニア水溶液を添加することによって予想化合物を遊離させる。メタノールを蒸発除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート０．２８ｇを得る。
【０１３３】
４．４：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート０．２８ｇをジエチルエーテル５ｍｌに溶解させ、次いで２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液２．７ｍｌを添加する。すり潰し、ジエチルエーテルでリンスし、得られた沈殿物をろ過乾燥させる。この沈殿物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水の９０／１０／１混合物によって溶出させる。Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．１８ｇを得る。
【０１３４】
４．５：Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩
Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．１８ｇを２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液０．４ｍｌに添加する。すり潰し、ジエチルエーテルでリンスし、得られた沈殿物をろ過乾燥させる。Ｎ−［８−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩０．１６ｇを得る。
【０１３５】
融点＞２００℃、Ｍ＋Ｈ＋＝５８８、［α］Ｄ２０＝−１０．７°（ｃ＝０．６４６ｇ／１００ｍｌ、ＤＭＳＯ）。
【実施例５】
【０１３６】
Ｎ−｛８−［Ｎ−（２−アミノエチル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（化合物番号１８）
５．１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝エチル）カルバメート
段階１．５で得られたＮ−［８−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレアエンド化合物０．２４ｇをＮ２下でｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート０．１０ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２２ｇの存在下でジクロロメタン５ｍｌに溶解させる。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート０．０５ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１ｇを添加し、撹拌を３日間続ける。メタノール１ｍｌ及びＤｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｘ２樹脂４ｇを添加後、混合物を１時間３０分間撹拌する。ろ過し、樹脂をテトラヒドロフラン及びメタノールで洗浄した後、メタノール中で１Ｎアンモニア水溶液を添加することによって予想化合物を遊離させる。メタノールを蒸発除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝エチル）カルバメート０．１４ｇを得る。
【０１３７】
５．２：Ｎ−｛８−［Ｎ−（２−アミノエチル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝エチル｝カルバメート０．１４ｇを２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液１．１ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で１時間撹拌する。すり潰し、ジエチルエーテルでリンスし、得られた沈殿物をろ過乾燥させる。こうして得られた塩をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水の９８／２／０．２、次いで９５／５／０．５混合物によって溶出させる。Ｎ−｛８−［Ｎ−（２−アミノエチル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩０．０５ｇを得る。
【０１３８】
融点＝１０５℃、Ｍ＋Ｈ＋＝５３２、［α］Ｄ２０＝−１２．６°（ｃ＝０．５２１ｇ／１００ｍｌ、ＤＭＳＯ）。
【実施例６】
【０１３９】
Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（化合物番号２２）
６．１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＯＨ６．９５ｇをジクロロメタン２５ｍｌに溶解させる。ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．６９ｇ及びブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート１１．６８ｇを添加する。溶液を０℃に冷却後、ジイソプロピルアミン９．７２ｍｌを徐々に添加する。次いで、反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。加水分解後、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固させる。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９９／１混合物によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート７．４ｇを得る。
【０１４０】
６．２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート７．４ｇをジエチルエーテル３１ｍｌにＮ２下で溶解させる。反応媒体を０℃に置き、水素化アルミニウムリチウム０．９８ｇを慎重に添加する。混合物を０℃で４５分間撹拌する。硫酸カリウム水溶液を用いて加水分解した後、水相が完全に消失するまでジエチルエーテルで抽出する。有機相を３Ｎ塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いでＨ２Ｏ、最後に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固させる。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート３．５ｇを得る。続いて、この生成物をそのまま使用する。
【０１４１】
６．３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−３，４−（ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート３．５ｇをＮ２下でＤ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル４．０２ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．６９ｇの存在下でジクロロメタン６７ｍｌに溶解させる。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。加水分解後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固させる。粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、１％から３％メタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート６．１ｇを得る。
【０１４２】
６．４：Ｎ−｛［（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート６．４ｇをテトラヒドロフラン／水／ＭｅＯＨ（１／１／１）混合物１５０ｍｌに０℃で溶解させ、水酸化リチウム水和物０．９９ｇを添加する。撹拌を０℃で３時間続ける。次いで、水酸化リチウム水和物０．５ｇを添加する。媒体を０℃で１６時間維持する。硫酸カリウムをｐＨ  ７まで添加する。得られた沈殿物をろ過乾燥させ、ジエチルエーテルでリンスする。Ｐ２Ｏ５を用いて乾燥させた後、Ｎ−｛［（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン７．２ｇを得る。
【０１４３】
６．５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
段階１．３で得られたＮ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレアエンド化合物０．２ｇを、段階６．５で得られたＮ−｛［（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン０．３５ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０８８ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１２５ｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．１７ｍｌの存在下でジクロロメタン３．２５ｍｌに溶解させる。混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣を加水分解し、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、０％から３％メタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート０．２９ｇを得る。
【０１４４】
６．６：Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート０．２９ｇを４Ｎ塩酸のジオキサン溶液１．１ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で１時間撹拌する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解した後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固させる。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９８／２混合物によって溶出させる。０．１２ｇＮ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレアを得る。
【０１４５】
６．７：Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩
Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．１２ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解させ、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液０．４ｍｌを添加する。蒸発後、残渣をジエチルエーテルに採り、ジエチルエーテルでリンスし、得られた沈殿物をろ過乾燥させる。Ｎ−（８−｛４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩０．１２ｇを得る。
【０１４６】
融点＝１８２℃、Ｍ＋Ｈ＋＝６３４、［α］Ｄ２０＝−１０．２°（ｃ＝０．８５７ｇ／１００ｍｌ、ＤＭＳＯ）。
【実施例７】
【０１４７】
Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（化合物番号２３）
７．１：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
段階１．５で得られたＮ−［８−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．２４ｇをＮ２下で２−ピリジンカルボキシアルデヒド０．０５ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２２ｇの存在下でジクロロメタン３ｍｌに溶解させる。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固させ、メタノール１ｍｌ及びＤｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｘ２樹脂４ｇを添加した後、混合物を１時間３０分間撹拌する。ろ過し、樹脂をテトラヒドロフラン及びメタノールで洗浄した後、メタノール中で１Ｎアンモニア水溶液を添加することによって予想化合物を遊離させる。メタノールを蒸発除去して、Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．０５４ｇを得る。
【０１４８】
７．２：Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩
０．０５４ｇをイソプロパノール２ｍｌに添加し、２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液０．０６ｍｌを添加する。蒸発後、残渣をジエチルエーテルに採り、ジエチルエーテルでリンスし、得られた沈殿物をろ過乾燥させる。Ｎ−｛８−［４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−Ｄ−フェニルアラニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩０．０４５ｇを得る。
【０１４９】
融点＝１１９℃、Ｍ＋Ｈ＋＝５８０。
【０１５０】
以下の表は、Ｒａ＝Ｒａ’＝Ｒ５＝Ｈであり、Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環のパラ位に位置する塩素原子である、式（Ｉ）の化合物に対応する、本発明による化合物、すなわち式（Ｉａ）の化合物の幾つかの例の化学構造及び物性である。表中、
−  「塩」の列においては、「ＨＣｌ」は塩酸塩の形の化合物であり、
−  「Ｍｐ」は測定した化合物の融点であり、
−  Ｍｅ及びＥｔはそれぞれメチル及びエチル基である。
【０１５１】
【表１】
2008508242.tif 000025
2008508242.tif 000026
【０１５２】
本発明による化合物は、そのメラノコルチン受容体作用物質効果、特にそのＭＣ３及び／又はＭＣ４受容体作用物質効果を求める薬理学的アッセイの対象であった。
【０１５３】
ＭＣ３及びＭＣ４受容体に対する本発明による式（Ｉ）の化合物の親和性の評価
この親和性アッセイは、細胞膜への［１２５Ｉ］−［Ｎｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７］−α−ＭＳＨの結合を測定することによって実施される。この放射性リガンドの置換を利用して、組換えメラノコルチン受容体への特異的結合の阻害剤を特定する。
【０１５４】
このアッセイでは、ヒトＭＣ４受容体を高密度で発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製された膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）又は購入した、ｈＭＣ３受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞の膜（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）を使用した。ｈＭＣ４受容体遺伝子を移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を、１０％ウシ胎児血清（Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ）、１％ピルビン酸ナトリウム、１％Ｌ−グルタミン、１％非必須アミノ酸、０．４ｍｇ／ｍｌジェネテシン（Ｇ４１８）及び０．５％ＰｅｎＳｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ／Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘ  Ｆ１２培地に播く。これらの製品は、子ウシ血清以外Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌによって提供されている。飽和密度８０％において、細胞をこすり取り、細胞ペレットを−８０℃で凍結した。
【０１５５】
細胞（約７０×１０６細胞）の管を氷上で解凍し、結合緩衝剤［２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．０、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  １，１０−フェナントロリン及びＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）（Ｒｏｃｈｅ製プロテアーゼ阻害剤）１錠の５０ｍｌ緩衝剤溶液］１０ｍｌにポリトロンを用いて２０秒間再懸濁させる。懸濁液を１９５００ｒｐｍで４℃で２０分間遠心分離する。上清を廃棄し、ペレットを結合緩衝剤５ｍｌに再懸濁させる。試料中のタンパク質の量をＢｒａｄｆｏｒｄ試験によって分析し、結合緩衝剤で希釈して濃度を３μｇ／２５μｌに調節する。［１２５Ｉ］−［Ｎｌｅ４，Ｄ−Ｐｈｅ７］−α−ＭＳＨを結合緩衝剤＋０．２％ＢＳＡで希釈する。ＳＰＡビーズ（コムギ胚芽凝集素ポリビニルトルエン、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を結合緩衝剤＋０．２％ＢＳＡで水和させ、次いで５０μｌ中で細胞タンパク質３μｇ及びビーズ２５０μｇとなるように細胞ホモジネートと混合する。最終濃度の１０倍濃度の（１０％ＤＭＳＯで希釈した）試験生成物１０μｌを、底が透明な９６ウェル白色プレート（ＣＯＲＮＩＮＧ  ３６０４  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  Ｎｏｎ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｕｒｆａｃｅ）に分配する。非特異的結合をＮＤＰ−αＭＳＨによって１０−７Ｍに規定する。全結合量を放射性リガンド単体の存在下でのカウント数／分によって測定する。膜−ビーズ懸濁液（５０μｌ／ウェル）を分配した後、［１２５Ｉ］−［Ｎｌｅ４，Ｄ−Ｐｈｅ７］−α−ＭＳＨ、４０μｌ／ウェル（最終濃度１００ｐＭ）の溶液を最終体積１００μｌ／ウェルで分配する。周囲温度で６時間インキュベートした後、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘシンチレーションカウンターによって計数する。化合物のＩＣ５０値は、放射性リガンドの特異的結合を５０％置換する濃度に対応する。
【０１５６】
従って、本発明による化合物は、ＭＣ３及び／又はＭＣ４受容体に親和性があると判定される。ＭＣ３及びＭＣ４受容体に対する本発明による化合物のＩＣ５０値は１０μＭ未満であり、その大部分は１ｎＭから１μＭである。例として、表の化合物番号３は、ＭＣ４受容体に対するＩＣ５０が２８０ｎＭである。
【０１５７】
ＭＣ３及びＭＣ４受容体に対する本発明による式（Ｉ）の化合物の作用物質活性の評価
機能アッセイによって作用物質活性と拮抗物質活性を区別する。そのために、ＭＣ３受容体又はＭＣ４受容体の活性化によって産生される環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）が形成されるかどうかを分析する。
【０１５８】
ヒトＭＣ４受容体を中程度の密度で発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を、ウシ胎児血清１０％、０．５％ピルビン酸ナトリウム、１％Ｌ−グルタミン、１％非必須アミノ酸、２００ｍｇ／ｌハイグロマイシンＢ及び０．５％ＰｅｎＳｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ／Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘ  Ｆ１２培地（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）に播く。これらの製品は、子ウシ血清（Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ）及びハイグロマイシンＢ（Ｓｉｇｍａ）以外、Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌによって提供されている。
【０１５９】
ヒトＭＣ３受容体を発現するＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞を、透析された子ウシ血清１０％、１％Ｌ−グルタミン、１％ピルビン酸ナトリウム、２０ｍｇ／５００ｍｌ  Ｌ−プロリン、０．３ｍｇ／ｍｌジェネテシン及び０．５％ＰｅｎＳｔｒｅｐを含むＭＥＭイーグル培地（Ｓｉｇｍａ）に播く。これらの製品は、透析された子ウシ血清（Ｃａｍｂｒｅｘ）及びＬ−プロリン（Ｓｉｇｍａ）以外、Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌによって提供されている。
【０１６０】
最終濃度の１０倍の濃度の（１０％ＤＭＳＯで希釈した）試験化合物１０μｌを細胞プレートに添加する（最終体積＝１００μｌ／ウェル）。１時間インキュベートした後（３７℃、５％ＣＯ２）、ｃＡＭＰ量をＴｒｏｐｉｘキット（Ａｐｐｅｌｅｒａ）を用いて供給元の文書に従って分析する。化合物によるｃＡＭＰの刺激をＮＤＰαＭＳＨ  ３０ｎＭによって引き起こされる刺激（最大１００％）と比較することによってこの化合物の固有の活性を計算する。化合物のＥＣ５０値は、この化合物によって得られる最大刺激の５０％を生じる濃度に対応する。
【０１６１】
従って、本発明による化合物は、ＭＣ３及び／又はＭＣ４受容体作用物質であると判定される。本発明による化合物は、ＭＣ３及びＭＣ４受容体に対するＩＣ５０値が１０μＭ未満であり、その大部分が１ｎＭから１μＭである。例として、表の化合物番号３は、ＭＣ３受容体に対するＥＣ５０値が３３０ｎＭであり、ＭＣ４受容体に対するＥＣ５０値が２８ｎＭである。
【０１６２】
本発明による化合物はメラノコルチン受容体作用物質活性を示すので、医薬品の製造に使用することができる。従って、その態様の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物と薬剤として許容される酸との付加塩、又は式（Ｉ）の化合物の水和物若しくは溶媒和物を含む医薬品である。
【０１６３】
この医薬品は治療に使用され、メラノコルチン受容体、特にＭＣ３及び／又はＭＣ４受容体が関与する病理（これには、特に、肥満、糖尿病及び勃起不全など男女が罹患し得る性的機能不全、心筋梗塞などの循環器疾患又は高血圧の治療及び予防が含まれる。）に使用され、抗炎症性用途又はアルコール依存症の治療にも使用される。
【０１６４】
その態様の別の態様によれば、本発明は、有効成分として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。この薬剤組成物は、本発明による少なくとも１種類の化合物、又は薬剤として許容される前記化合物の塩、又は前記化合物の水和物若しくは溶媒和物の有効量と、薬剤として許容される少なくとも１種類の賦形剤とを含む。
【０１６５】
前記賦形剤は、所望の剤形及び投与方法に従って、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。
【０１６６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸投与用の本発明の薬剤組成物においては、上記式（Ｉ）の有効成分又はその可能な塩、溶媒和物若しくは水和物は、上記症状又は疾患の予防又は治療のために、従来の医薬品賦形剤との混合物として単位投与剤形で動物及びヒトに投与することができる。
【０１６７】
適切な単位投与剤形は、錠剤、軟又は硬カプセル剤、散剤、顆粒剤及び経口液剤又は懸濁液剤などの経口剤形、舌下、頬、気管内、眼内又は鼻腔内投与剤形、吸入投与剤形、局所、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内投与剤形、直腸投与剤形並びに移植片を含む。局所適用の場合、本発明による化合物をクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤又はローション剤に使用することができる。
【０１６８】
好ましい投与剤形は経口投与である。
【０１６９】
例として、錠剤の形の本発明による化合物の単位投与剤形は以下の成分を含むことができる。
【０１７０】
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース  ６．０ｍｇ
コーンスターチ  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
より高い又はより低い投与量が適切である特定の場合もあり得る。かかる投与量は本発明の状況から逸脱しない。通常の治療によれば、各患者に適切な投与量は、投与方法並びに前記患者の体重及び応答に応じて医師が決定する。
【０１７１】
本発明は、その態様の別の態様によれば、本発明による化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物の１つの有効量を患者に投与することを含む、上記病態の治療方法にも関する。
【国際調査報告】
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