(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ−Ａ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5は、本願明細書に記載の通りである）、又は医薬的に許容し得るその塩、これらを製造する方法、これらを含有する薬剤、並びにこれらの化合物の医薬的に有効な薬剤としての使用に関する。本化合物は抗増殖剤としての活性を示し、特にガンの治療に有用であると思われる。2008543917.tif 000158
2008543917.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａの化合物
【化１】
2008543917.tif 000151
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ＮＯ2、メチルスルホニル、及びスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、又は基−（ＣＨ2）n−Ｘ−Ｒ3であり、ここで
Ｒ3は、Ｒ2と同義であり；
Ｒ5は、水素又は−（ＣＨ2）n−Ｒ6であり；
Ｒ6は、無置換の、又は、一若しくは複数のハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ又はＮであり；
ｎは、１〜３である）、
又は医薬的に許容し得るその塩。
【請求項２】
Ｒ1がハロゲンであり、Ｒ2が、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、又は置換ヘテロ環であり、Ｒ3が、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、又は置換ヘテロ環であり、ｎが１であり、Ｘが単結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がハロゲンであり、Ｒ2が、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、又は置換ヘテロ環であり、Ｒ3がメタハロゲン置換フェニルであり、ｎが１であり、Ｘが単結合である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物
【化２】
2008543917.tif 000152
（式中、
Ｘは、単結合、Ｏ又はＮであり；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ＮＯ2、メチルスルホニル、及びスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ2及びＲ3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、及び低級アルキルからなる群より選択され；
ｎは、１〜３である）、
又は医薬的に許容し得るその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2が、フェニル、ベンジル、ナフチル、又は飽和、不飽和、若しくは芳香族の５〜７員の単環状炭化水素であり、ここで１、２、又は３の炭素原子が、窒素原子と置き換えられていてもよく、
上述の基は各々、無置換であるか、又は、それぞれ独立に、オキソ；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルコキシ；−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル；−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1-6アルキル）；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）（ここで、前記アルキルはハロゲンで置換されていてもよい）；ベンジル、又は基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7より選択される置換基により、１、２、又は３置換されてなり、ここで、
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルコキシ；飽和、不飽和、又は芳香族の５又は６員の単環状炭化水素（ここで、１又は２の炭素原子が窒素及び／又は酸素と置き換えられ、これらの基が各々、無置換でもよく、又は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキルで、１若しくは多置換されていてもよい）；又は−ＮＨＲ8であり、ここで、
Ｒ8は、
無置換の、又は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ピロール−２，５−ジオン−１−イルにより、１、２若しくは３置換された、フェニル、ピリジニル又はピリダジニル；
５、６、又は７員の飽和単環状炭化水素；又は、
無置換の、又はハロゲンにより１若しくは多置換された、Ｃ1-6アルキルより選択され；
Ｒ4が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、又は基−ＣＨ2−フェニル若しくは−ＣＨ2−ピリジニル（ここで、前記フェニル又はピリジニルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、及びＣ1-6アルキルより選択される置換基により、１、２、又は３置換されていてもよい）であり；
Ｒ5が、水素又はベンジル（ここで、前記ベンジルは、ハロゲンにより１、２、又は３置換されていてもよい）である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2が、無置換の、又は、シクロペンチル、フェニル、又はハロゲンにより１、２若しくは３置換されたフェニルにより１置換された、Ｃ1-6アルキル；及び、芳香族又は非芳香族の、６から１０員の、単環又は二環式の炭化水素（ここで、１又は２の炭素原子が、窒素原子と置き換えられていてもよく、また、無置換でも、又は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、若しくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルにより、１、２若しくは３置換されていてもよい）であり；
Ｒ4が、−ＣＨ2−ピリジニル又はベンジル（これらは何れも、無置換でも、又は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、又はトリフルオロメチルにより、１、２若しくは３置換されていてもよい）；又はハロゲンであり；
Ｒ5が、水素である、請求項１又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、ハロゲンであり；
Ｒ4が、ハロゲンで置換されたベンジルであり；
Ｒ5が、水素であり；
Ｒ2における、芳香族又は非芳香族の、６から１０員の、単環又は二環式の炭化水素が、フェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、ピラゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、アゼパニル、又は１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジニルより選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉ−Ｂの化合物
【化３】
2008543917.tif 000153
（式中、
Ｒ7は、
−Ｃ1-6アルキル；
−Ｃ1-6アルコキシ；
飽和、不飽和、又は芳香族の５又は６員の単環状炭化水素（ここで、１又は２の炭素原子がそれぞれ独立に、窒素又は酸素と置き換えられていてもよく、前記単環状炭化水素が、無置換でも、又は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキルで、一若しくは多置換されていてもよい）；又は
−ＮＨＲ8であり、
Ｒ8は、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジニル、又はピリダジニル（これらは無置換でも、又は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、シアノ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ピロール−２，５−ジオン−１−イル）から、それぞれ独立に選択される置換基により、１、２若しくは３置換されていてもよい）から選択される基；又は
無置換の、又は、１若しくは複数のハロゲンにより置換された、Ｃ1-6アルキルである）である、請求項１又は５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ7が、
−Ｃ1-6アルキル；
−Ｃ1-6アルコキシ；又は
ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、及びピリダジニル（これらは無置換でもよく、又は、一若しくは複数のハロゲンで置換された、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキルでもよい）である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が、−ＮＨ−フェニルであり、
前記フェニルは、無置換であるか、又は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、シアノ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル又はピロール−２，５−ジオン−１−イルからそれぞれ独立に選択される置換基により、１、２、又は３置換されている、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2が、
５から１０員の飽和、不飽和、又は芳香族の単環又は二環式の炭化水素（ここで１又は２の炭素原子が、窒素原子と置き換えられており、無置換でもよく、又は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルより選択される置換基により、１、２、又は３置換されていてもよい）；又は
無置換の、又はシクロペンチルで置換された、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4が、水素又はヒドロキシルであり；
Ｒ5が、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−４−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
rac−３−（３−ブロモ−ベンジル）−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−６−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−５−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；及び
rac−６−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
rac−５−［６−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−オキソ−シクロヘキシル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルアミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルアミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−エチル）−アミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；及び
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド：
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イル−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ナフタレン−２−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、及び
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
rac−３−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸エチルエステル、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブトキシ−フェニル）−アミド、及び
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−４−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド、
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル、
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸、
rac−３−アゼパン−１−イル−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、及び
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
rac−３−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル、
rac−３−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−（ピリダジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル｝−１，３ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリダジン−４−イルアミド、及び
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アミノ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシル−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルフィニル−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、及び
rac−５−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル.
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
rac−５−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−フェニル）−アミド、
４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸、
rac−５−｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド、
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−オキソ−シクロヘプチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−シクロペンチルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、及び
rac−３−ベンジル−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
細胞増殖性疾患を特徴とする疾病を患う患者を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記患者に対して投与する工程を含んでなる方法。
【請求項２１】
治療対象の細胞増殖性疾患がガンである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物を、医薬的に許容し得る賦形剤とともに含んでなる医薬調製物。
【請求項２３】
細胞増殖性疾患、特にガン、とりわけ固形腫瘍の治療のための、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
乳腺、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療のための、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物の、細胞増殖性疾患、特にガンの治療のための薬剤の調製における使用。
【請求項２６】
請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物の、固形腫瘍の治療のための薬剤の調製における使用。
【請求項２７】
請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物の、乳腺、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療のための薬剤の調製における使用。
【請求項２８】
Ｒ4が基−ＣＨ2−Ｒ3である、請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
下記式の化合物
【化４】
2008543917.tif 000154
を、式Ｒ3−ＣＨ−Ｙの化合物、ＫＩ、及びＫ2ＣＯ3の存在下で反応させ、対応する請求項１記載の化合物（ここで
Ｙは、適切な活性化官能基であり；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、請求項１と同義である）
を得ることを特徴とする方法。
【請求項２９】
Ｒ4が水素又はヒドロキシルである、請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
式Ａの化合物
【化５】
2008543917.tif 000155
を、式Ｒ2ＭｇＸの化合物の存在下で反応させ、Ｒ4がヒドロキシルである請求項１記載の化合物（式Ｂの化合物）
【化６】
2008543917.tif 000156
を得るとともに、前記式Ｂの化合物を更にＥｔ3ＳｉＨの存在下で反応させ、Ｒ4が水素である請求項１記載の化合物（式Ｃの化合物）
【化７】
2008543917.tif 000157
（ここで
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同義である）
を得ることを特徴とする方法。
【請求項３０】
本明細書に実質的に開示されている新規の化合物、中間体、プロセス、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の小分子阻害剤となる、オキシインドール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は、ガンの発生からの保護において中心的な役割を果たしている腫瘍抑制タンパク質である。細胞の完全性を監視し、回復不能な損傷を受けた細胞については、そのクローンが伝播するのを、増殖停止又はアポトーシスの誘導によって阻止している。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの調節に関わる遺伝子のパネルを活性化し得る転写因子である。ｐ５３は強力な細胞周期阻害剤であり、細胞レベルでＭＤＭ２により厳密に調節されている。ＭＤＭ２とｐ５３とはフィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３に結合してその能力を阻害することにより、ｐ５３により調節される遺伝子をトランス活性化する。更に、ＭＤＭ２はｐ５３のユビキチン依存性分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することにより、ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させ得る。このフィードバック制御ループによって、正常な増殖細胞においては、ＭＤＭ２及びｐ５３の双方が確実に低いレベルで維持される。また、ＭＤＭ２はＥ２Ｆの共同因子であり、細胞周期の調節に中心的な役割を果たしている。
【０００３】
多くのガンでは、ＭＤＭ２のｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対する比率の調節不全がみられる。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ座に高頻度に発生する分子欠損が、ＭＤＭ２タンパク質の分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型ｐ５３を有する腫瘍細胞においてＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害すると、ｐ５３の蓄積、細胞周期の停止、及び／又はアポトーシスが生じる。従って、ＭＤＭ２のアンタゴニストを単剤として、又はスペクトルの広い他の抗腫瘍療法との組合せで用いれば、ガン治療に対する新たなアプローチとなる可能性がある。ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害するための様々な高分子ツール（例えば抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド等）の使用により、この戦略が実現可能性であることが示されている。また、ＭＤＭ２は、保存結合領域を通じてＥ２Ｆにｐ５３として結合し、Ｅ２Ｆに依存するサイクリンＡの転写を活性化することから、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞に有効であることが示唆されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の小分子阻害剤となる、オキシインドール誘導体を提供する。無細胞及び細胞使用アッセイにおいて、本発明の化合物は、ＭＤＭ２タンパク質のｐ５３様ペプチドとの相互作用を阻害することが示された。細胞使用アッセイでは、これらの化合物の機構的な活性が実証されている。野生型ｐ５３を有するガン細胞との培養では、ｐ５３タンパク質の蓄積、ｐ５３調節性ｐ２１遺伝子の誘導、及び、Ｇ１及びＧ２相における細胞周期停止が生じ、その結果、野生型ｐ５３細胞に対するインビトロでの強力な抗増殖活性が発揮される。これに対して、変異ｐ５３を有するガン細胞を、同様の化合物濃度で培養した場合、これらの活性は観察されない。従って、ＭＤＭ２アンタゴニストの活性は、その作用機序と関連している可能性が高い。これらの化合物は強力且つ選択的な抗ガン剤となる可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は少なくとも１種の、式Ｉ−Ａの化合物
【化１】
2008543917.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ＮＯ2、メチルスルホニル、及びスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、又は基−（ＣＨ2）n−Ｘ−Ｒ3であり、ここで
Ｒ3は、Ｒ2と同義であり；
Ｒ5は、水素又は−（ＣＨ2）n−Ｒ6であり；
Ｒ6は、無置換の、又は、一若しくは複数のハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ又はＮであり；
ｎは、１〜３である）、
又は、医薬的に許容し得るその塩を提供する。
【０００６】
好ましい一実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物
【化２】
2008543917.tif 000004
（式中、
Ｘは、単結合、Ｏ又はＮであり；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ＮＯ2、メチルスルホニル、及びスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ2及びＲ3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、及び低級アルキルからなる群より選択され；
ｎは、１〜３である）、
又は、医薬的に許容し得るその塩を提供する。
【０００７】
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ1がハロゲンであり、Ｒ2が、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、又は置換ヘテロ環であり、Ｒ3が、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、又は置換ヘテロ環であり、ｎが１であり、Ｘが単結合である、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物を提供する。
【０００８】
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ1がハロゲンであり、Ｒ2が、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、又は置換ヘテロ環であり、Ｒ3がメタハロゲン置換フェニルであり、ｎが１であり、Ｘが単結合である、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物を提供する。
【０００９】
更に別の好ましい実施形態によれば、本発明は、
Ｒ1が、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2が、フェニル、ベンジル、ナフチル、又は飽和、不飽和、若しくは芳香族の５〜７員の単環状炭化水素であり、ここで１、２、又は３の炭素原子が、窒素原子と置き換えられていてもよく、
上述の基は各々、無置換であるか、又は、それぞれ独立に、オキソ；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルコキシ；−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル；−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1-6アルキル）；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）（ここで、前記アルキルはハロゲンで置換されていてもよい）；ベンジル、又は基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7より選択される置換基により、１、２、又は３置換されてなり、ここで、
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルコキシ；飽和、不飽和、又は芳香族の５又は６員の単環状炭化水素（ここで、１又は２の炭素原子が窒素及び／又は酸素と置き換えられ、これらの基が各々、無置換でもよく、又は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキルで、１若しくは多置換されていてもよい）；又は−ＮＨＲ8であり、ここで、
Ｒ8は、
無置換の、又は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ピロール−２，５−ジオン−１−イルにより、１、２若しくは３置換された、フェニル、ピリジニル又はピリダジニル；
５、６、又は７員の飽和単環状炭化水素；又は、
無置換の、又はハロゲンにより１若しくは多置換された、Ｃ1-6アルキルより選択され；
Ｒ4が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、又は基−ＣＨ2−フェニル若しくは−ＣＨ2−ピリジニル（ここで、前記フェニル又はピリジニルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、及びＣ1-6アルキルより選択される置換基により、１、２、又は３置換されていてもよい）であり；
Ｒ5が、水素又はベンジル（ここで、前記ベンジルは、ハロゲンにより１、２、又は３置換されていてもよい）である、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物を提供する。
【００１０】
更に別の好ましい実施形態によれば、本発明は、
Ｒ1が、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2が、無置換の、又は、シクロペンチル、フェニル、又はハロゲンにより１、２若しくは３置換されたフェニルにより１置換された、Ｃ1-6アルキル；及び、芳香族又は非芳香族の、６から１０員の、単環又は二環式の炭化水素（ここで、１又は２の炭素原子が、窒素原子と置き換えられていてもよく、また、無置換でも、又は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、若しくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルにより、１、２若しくは３置換されていてもよい）であり；
Ｒ4が、−ＣＨ2−ピリジニル又はベンジル（これらは何れも、無置換でも、又は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、又はトリフルオロメチルにより、１、２若しくは３置換されていてもよい）；又はハロゲンであり；
Ｒ5が、水素である、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物を提供する。
【００１１】
更に別の好ましい実施形態によれば、本発明は、
Ｒ1が、ハロゲンであり；
Ｒ4が、ハロゲンで置換されたベンジルであり；
Ｒ5が、水素であり；
Ｒ2における、芳香族又は非芳香族の、６から１０員の、単環又は二環式の炭化水素が、フェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、ピラゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、アゼパニル、又は１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジニルより選択される、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物を提供する。
【００１２】
更に別の好ましい実施形態によれば、本発明は、式Ｉ−Ｂの化合物
【化３】
2008543917.tif 000005
（式中、
Ｒ7は、
−Ｃ1-6アルキル；
−Ｃ1-6アルコキシ；
飽和、不飽和、又は芳香族の５又は６員の単環状炭化水素（ここで、１又は２の炭素原子がそれぞれ独立に、窒素又は酸素と置き換えられていてもよく、前記単環状炭化水素が、無置換でも、又は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキルで、一若しくは多置換されていてもよい）；又は
−ＮＨＲ8であり、
Ｒ8は、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジニル、又はピリダジニル（これらは無置換でも、又は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、シアノ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ピロール−２，５−ジオン−１−イル）から、それぞれ独立に選択される置換基により、１、２若しくは３置換されていてもよい）から選択される基；又は
無置換の、又は、１若しくは複数のハロゲンにより置換された、Ｃ1-6アルキルである）を提供する。
【００１３】
更に別の好ましい実施形態によれば、本発明は、
Ｒ7が、
−Ｃ1-6アルキル；
−Ｃ1-6アルコキシ；又は
ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、及びピリダジニル（これらは無置換でもよく、又は、一若しくは複数のハロゲンで置換された、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキルでもよい）である、式Ｉ−Ｂの化合物を提供する。
【００１４】
更に別の好ましい実施形態によれば、本発明は、
Ｒ7が、−ＮＨ−フェニルであり、
前記フェニルは、無置換であるか、又は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、シアノ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル又はピロール−２，５−ジオン−１−イルからそれぞれ独立に選択される置換基により、１、２、又は３置換されている、式Ｉ−Ｂの化合物を提供する。
【００１５】
更に別の好ましい実施形態によれば、本発明は、
Ｒ1が、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2が、
５から１０員の飽和、不飽和、又は芳香族の単環又は二環式の炭化水素（ここで１又は２の炭素原子が、窒素原子と置き換えられており、無置換でもよく、又は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルより選択される置換基により、１、２、又は３置換されていてもよい）；又は
無置換の、又はシクロペンチルで置換された、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4が、水素又はヒドロキシルであり；
Ｒ5が、水素である、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物を提供する。
【００１６】
また、好ましい化合物として、Ｒ1がハロゲンであり、Ｒ2が、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、又は置換ヘテロ環であり、Ｒ3が、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、又は置換ヘテロ環であり、ｎが１であり、Ｘが単結合である化合物も挙げられる。
【００１７】
更に好ましい化合物として、Ｒ1がハロゲンであり、Ｒ2が、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、又は置換ヘテロ環であり、Ｒ3がメタハロゲン置換フェニルであり、ｎが１であり、Ｘが単結合である化合物が挙げられる。
【００１８】
特に好ましい化合物としては、以下が挙げられる。
【００１９】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−４−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
rac−３−（３−ブロモ−ベンジル）−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−６−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−５−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
rac−６−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
【００２０】
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
rac−５−［６−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−オキソ−シクロヘキシル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルアミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルアミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−エチル）−アミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド。
【００２１】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イル−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ナフタレン−２−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
【００２２】
rac−３−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ジオメチルアミノ−フェニル）−アミド、
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸エチルエステル、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブトキシ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド。
【００２３】
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−４−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド、
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル、
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸、
rac−３−アゼパン−１−イル−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド。
【００２４】
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
rac−３−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル、
rac−３−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル｝−１，３− ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−（ピリダジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリダジン−４−イルアミド、
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
【００２５】
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アミノ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシル−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルフィニル−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、
rac−５−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル。
【００２６】
rac−５−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−フェニル）−アミド、
４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸、
rac−５−｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド、
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−オキソ−シクロヘプチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−シクロペンチルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、及び
rac−３−ベンジル−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
【００２７】
本発明の更なる目的は、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物を、医薬的に許容し得る賦形剤とともに含んでなる、医薬調製物である。
【００２８】
本発明の別の目的は、細胞増殖性疾患、特にガン、とりわけ固形腫瘍の治療のための、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物である。
【００２９】
本発明の更に別の目的は、乳腺、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療のための、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物である。
【００３０】
本発明の更に別の目的は、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物の、細胞増殖性疾患、特にガンの治療のための薬剤の調製における使用である。
【００３１】
本発明の更に別の目的は、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物の、固形腫瘍の治療のための薬剤の調製における使用である。
【００３２】
本発明の更に別の目的は、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物の、乳腺、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療のための薬剤の調製における使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
「医薬的に許容し得る（pharmaceutically acceptable）」（例えば、医薬的に許容し得る担体、賦形剤等）とは、その特定の化合物を投与する対象にとって、薬理学的に許容し得るとともに、実質的に毒性を有しないことを意味する。
【００３４】
「医薬的に許容し得る塩（pharmaceutically acceptable salts）」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び性質を保有する、従来の酸付加塩又は塩基付加塩であって、毒性の無い適切な有機若しくは無機の酸、又は有機若しくは無機の塩基から形成されるものを指す。酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸等の無機酸由来の塩や、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸由来の塩が挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び水酸化４級アンモニウム（例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等）等に由来する塩が挙げられる。医薬化合物（即ち薬剤）を化学修飾して塩とすることにより、化合物の物理的及び化学的な安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を改善する技術は、薬化学者には周知である。例えば、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457；又は、Richard J. Bastin、Michael J. Bowker and Bryan J. Slater, Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435を参照のこと。
【００３５】
式Ｉ又はＩ−Ａの化合物、及びそれらの塩は、不斉炭素原子を少なくとも１つ有するので、ラセミ混合物として、或いは個別の立体異性体として存在し得る。これら種々の異性体は、例えばクロマトグラフィー等の公知の分離方法によって単離することができる。
【００３６】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍学的疾患の治療又は抑制に有用である。これらの化合物、並びに前記化合物を含有する製剤は、例えば乳腺、結腸、肺及び前立腺腫瘍等の固形腫瘍の治療又は抑制に有用である。
【００３７】
本発明において、治療的有効量の化合物とは、疾病の症状を予防し、軽減し、若しくは回復させ、又は治療対象の生存を延長するのに有効な量の化合物を意味する。治療的有効量の決定は、本技術分野の知識で行なうことができる。
【００３８】
本発明に係る化合物の治療的有効量又は用量は、広い範囲から選択することができ、本技術分野で公知の手法により決定することが可能である。こうした用量は、具体的な事例毎の個々の条件（例えば、投与する（１種又は２種以上の）化合物、投与の経路、治療すべき症状、更には治療対象の患者等）に合わせて調整される。一般に、体重約７０ｋｇの成人に経口又は非経口で投与を行なう場合、１日用量としては約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇが適切であるが、指示される場合には上限を超えてもよい。１日用量の投与は、単回投与としても、分割投与で行なってもよく、非経口投与の場合には持続注入で行なってもよい。
【００３９】
「有効量（effective amount）」とは、疾病の症状を予防し、軽減し、若しくは回復させ、又は治療対象の生存を延長するのに有効な量を意味する。
【００４０】
「ＩＣ50」とは、測定される特定の活性の５０％を阻害するのに必要な、特定の化合物の濃度を指す。ＩＣ50の測定は、特に、後述の手法に従って行なうことができる。
【００４１】
「医薬的に許容し得るエステル（pharmaceutically acceptable ester）」とは、カルボキシル基又はヒドロキシル基を有する式Ｉの化合物を従来法でエステル化したものであって、式Ｉの化合物の生物学的効果及び性質を保有し、インビボで（生体内で）開裂して、それぞれ対応する活性のカルボン酸又はアルコールを生じるエステルを指す。
【００４２】
本明細書において指示がある場合には、種々の基は１〜５の（好ましくは１〜３の）置換基により置換されていてもよい。置換基はそれぞれ独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（例えばベンゾジオキシル基を形成する）ジオキソ低級アルキレン、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ3、−ＮＨ2、ＮＨ（低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、低級アルキル−アミノカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アルキルアミノ−カルボニル、置換アルキルアミノ−カルボニル、アリールアミノ−カルボニル、シクロアルキルアミノ−カルボニル、置換ヘテロシクロカルボニル、置換アリールアミノ−カルボニル、ヘテロアリールアミノ−カルボニル、置換ヘテロアリールアミノ−カルボニル、ベンジル、置換ベンジル、アルキルチオ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、オキソ、アミノカルボニル、カルボキシ、−ＮＯ2、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシル−低級アルコキシ、ＮＨ2−低級アルコキシ、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−低級アルコキシ、Ｎ（低級アルキル）2−低級アルコキシ、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル、並びに、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、又はＮ（低級アルキル）2で置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択される。
【００４３】
アリール及びヘテロアリールの場合、好ましい置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、及びアミノが挙げられる。
【００４４】
「アルキル（alkyl）」とは、直鎖又は分岐の飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキルは低級アルキル基、即ちＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。一般に、低級アルキルとしてはＣ１−Ｃ４アルキルが好ましく、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４５】
「シクロアルキル」という語は、３から１０、好ましくは３から７の炭素原子を有する飽和、単環又は二環式の炭化水素を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００４６】
本明細書で使用される「アルケニル」という語は、二重結合を１つ有するとともに、２から６、好ましくは２から４の炭素原子を有する、不飽和の直鎖又は分岐の脂肪族炭化水素基を指す。こうした「アルケニル基」の例としては、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、及び５−ヘキセニル等が挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用される「アルキニル」という語は、三重結合を１つ有するとともに、２から６、好ましくは２から４の炭素原子を有する、不飽和の直鎖又は分岐の脂肪族炭化水素基を指す。こうした「アルキニル基」の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、及び５−ヘキシニル等が挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルケニル」という語は、炭素原子と、少なくとも１つのヘテロ原子（特に、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群よりそれぞれ独立に選択される、少なくとも１つのヘテロ原子）とからなる、任意の安定な単環式又は多環式の環系であって、それぞれ、全ての環が完全に飽和しているもの、又は、何れかの環が部分的に不飽和であるものを指す。ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニル基は、環原子の炭素原子を介して結合していてもよく（それぞれ「Ｃ結合ヘテロシクロアルキル」及び「Ｃ結合ヘテロシクロアルケニル」）、環原子の窒素原子を介して結合していてもよい（それぞれ「Ｎ結合ヘテロシクロアルキル」及び「Ｎ結合ヘテロシクロアルケニル」）。窒素又は硫黄等のヘテロ原子が酸化されて、それぞれＮ−酸化物又はスルホキシド及びスルホン等を形成していてもよい。特定の実施形態によれば、ヘテロ環内の窒素は４級化されていてもよい。ある実施形態によれば、ヘテロ環内のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していなくてもよい。特定の実施形態によれば、ヘテロ環内のＳ原子の総数は、１を超えない値である。
【００４９】
ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニル（これらの置換体を含む）の例としては、これらに制限されるものではないが、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈジチアジニル、４−ピペリドニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドレニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）2−基を意味する。ここでアルキルとは上述の通りである。
【００５１】
上記定義において使用される「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、又は臭素を指す。中でもフッ素及び塩素が好ましい。
【００５２】
「アリール」とは、１価の単環又は二環式の芳香族環状炭化水素ラジカル、好ましくは６〜１０員環の芳香族環系を指す。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００５３】
「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される原子を意味する。
【００５４】
「ヘテロアリール」とは、最大２つの環を含有する芳香族ヘテロ環系を意味する。好ましいヘテロアリール基としては、これらに制限されるものではないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピリジン、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール、及びテトラゾリルが挙げられる。
【００５５】
二環式のアリール又はヘテロアリールの場合、一方がアリールであって他方がヘテロアリールであってもよく、何れも置換でも無置換でもよい。
【００５６】
「ヘテロ環」とは、置換又は非置換の、５から８員環の、単環又は二環式の、芳香族又は非芳香族の炭化水素であって、１から３の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄原子より選択されるヘテロ原子と置き換えられているものを意味する。例としては、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；イミダゾール−４−イル；ピラゾール−３−イル；モルホリン−４−イル等が挙げられる。
【００５７】
「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」とは、上記の低級アルキル基の何れかが酸素原子に結合したものを指す。一般的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチロキシ等が挙げられる。更に、アルコキシの意味に含まれるものとして、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等の多重アルコキシ側鎖や、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリル メトキシ等の置換アルコキシ側鎖も挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物は、下記のスキーム１〜７に従って合成することができる。別途明示しない限り、「Ｙ」は適切な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、Ｏｔｓ、Ｏｔｆ等であり、「Ｘ」はハロゲン原子である。
【００５９】
「アクリル化試薬（Acylating reagent）」、「塩基（Base）」、又は「マイケル受容体（Michael receptor）」等の一般用語は、当業者には公知であるが、以下の実施例においてより詳細に説明する。以下のスキームでは置換基Ｒ1が本発明において好適な位置に結合しているものの、例えば上記の式Ｉ−Ａにおけるフェニル部分における他の置換可能な位置のうち、何れの位置に前記置換基Ｒ1が存在していてもよい。例えばＲ2及びＲ3等の他の置換基についても同様である。
【００６０】
出発物質である６−置換オキシインドール及びイサチンは何れも市販されており、また、対応する４−置換２−ニトロ−フルオロ又はクロロベンゼンから、Kraynack, E. A.; Dalgard, J. E.; Gaeta, F. C. A., Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682に従って調製することも可能である。
【００６１】
３−モノ置換１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを合成する方法は複数疎な辞する。例としては、特に、Hewawasam, P.; Erway, M.; Moon, S. L.; Knipe, J.; Weiner, H.; Boissard, C. G.; Post-Munson, D. J.; Gao, Q.; Huang, S.; Gribkoff, V. K.; Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2002, 45, 1487-1499（スキーム１）、又は、Elliott, I. W.; Rivers, P. J. Org. Chem. 1964, 29, 2438-2440 及びAndreani, A.; Rambaldi, M.; Locatelli, A.; Bossa, R.; Galatulas, I.; Ninci, M. Eur. J. Med. Chem. 1990, 25, 187-190（スキーム２）の方法が挙げられる。
【００６２】
【化４】
2008543917.tif 000006
【００６３】
【化５】
2008543917.tif 000007
【００６４】
【化６】
2008543917.tif 000008
【００６５】
対応するモノ置換１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから本発明の化合物への変換は、適切なアルキル化剤を用いた反応により行なうことができる。こうしたアルキル化の一例としては、Dimalta, A.; Garcia, G.; Roux, R.; Schoentjes, B.; Serradeil-Le GaI, C.; Tonnerre, B.; Wagnon, J.、ＷＯ０３／００８４０７ Ａ２（２００３年１月３０日公開）記載の手法が挙げられる。これらのアルキル化物を、更に公知の手法で修飾することにより、更なる本発明の化合物を形成することもできる。
【００６６】
【化７】
2008543917.tif 000009
式中、Ｙは例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、Ｏｔｓ、Ｏｔｆ等の適切な脱離基である。
【００６７】
【化８】
2008543917.tif 000010
式中、Ｙは例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、Ｏｔｓ、Ｏｔｆ等の適切な脱離基であり、Ｗは上述した置換基である。
【００６８】
【化９】
2008543917.tif 000011
式中、Ａは炭素原子又はヘテロ原子（好ましくは窒素）であり、Ｗは上述した置換基である。
【００６９】
【化１０】
2008543917.tif 000012
式中、Ｐｇは、当業者に周知の適切なＮ−保護基（例えばBoc、アセチル等）であり、Ｗは上述した置換基である。
【実施例】
【００７０】
以下の実施例は本発明の理解を補助するために提供するものであり、本発明の範囲はあくまでも、添付の特許請求の範囲に記載の通りである。
【００７１】
実施例１ａ
rac−５−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【００７２】
【化１１】
2008543917.tif 000013
【００７３】
４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、５−クロロイサチン（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Avocado）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍＬ）に滴下により加えた。本操作はアルゴン下、−２５℃の浴槽中で冷却し、且つマグネチックスターラーで攪拌しながら、反応温度が−１０℃未満に維持されるような速度で行なった（約３０分間）。その後、冷却槽を取り除き、混合物を室温に回復させた。更に１時間攪拌した後、１５％塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×７５ｍＬ）。続いて、酢酸エチル層を水（７５ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中、室温で３０分間攪拌し、濾過することにより、粗rac−５−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色粉末として得た（収率２．５７ｇ、８８．７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ-） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯ3−Ｈ［（Ｍ−Ｈ）-］：２８８．０４３３。Found：２８８．０４３２。
【００７４】
実施例１ｂ
rac−５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【００７５】
【化１２】
2008543917.tif 000014
【００７６】
トリエチルシラン（２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）との混合液中におけるrac−５−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）（上記実施例１ａより）の懸濁液を１００℃で２４時間加熱した。冷却後、混合物をトルエンで希釈し、濃縮してほぼ乾固させる。残渣をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Biotage 40M、溶媒としてジクロロメタン中酢酸エチル５％、後に１０％）。生成物を含有する画分を合わせて濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させ、二度に分けて収穫することにより、rac−５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色針状物として得た（収率０．６０ｇ、６３．５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＩ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯ2［Ｍ+］：２７３．０５５７。Found：２７３．０５５５。
【００７７】
実施例１ｃ
rac−３−ベンジル−５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【００７８】
【化１３】
2008543917.tif 000015
【００７９】
rac−５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）（上記実施例１ｂより）、ベンジルブロミド（１１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中混合物を６０℃で２０時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Biotage 40S、溶媒としてジクロロメタン）、２種の生成物を得た。Ｒｆが低い方のサンプルを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−３−ベンジル−５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色結晶として得た（収率５８ｍｇ、２９．１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＩ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ18ＣｌＮＯ2［Ｍ+］：３６３．１０２６。Found：３６３．１０２０。
【００８０】
実施例１ｄ
rac−１，３−ジベンジル−５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【００８１】
【化１４】
2008543917.tif 000016
【００８２】
上述の実施例（上記実施例１ｃ）における溶出の速い方の画分を、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−１，３−ジベンジル−５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色柱状物として得た（収率４０ｍｇ、１６．１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ29Ｈ24ＣｌＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４５４．１５６９。Found：４５４．１５６９。
【００８３】
実施例２
６−クロロ−３，３−ビス−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【００８４】
【化１５】
2008543917.tif 000017
【００８５】
６−クロロオキシインドール（０．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（Crescent）、３−クロロベンジルブロミド（１．１３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（１．０４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物を、密閉した試験管中、６０℃で２０時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させることにより、６−クロロ−３，３−ビス−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色針状物として得た（収率０．３１ｇ、２９．８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ16ＣＩ3ＮＯ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１６．０３７０。Found：４１６．０３７０。
【００８６】
実施例３ａ
rac−６−クロロ−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【００８７】
【化１６】
2008543917.tif 000018
【００８８】
シクロペンチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（２．０Ｍ、１２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、６−クロロイサチン（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）（上記Kraynack, E. A.等の手順に従って調製）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中懸濁液に、滴下により加えた。本操作はアルゴン下、−２５℃の浴槽中で冷却し、且つマグネチックスターラーで攪拌しながら、反応温度が−１０℃未満に維持されるような速度で（約３０分間）行なった。その後、冷却槽を取り除き、混合物を室温に回復させた。更に１時間攪拌した後、１５％塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×７５ｍＬ）。続いて、酢酸エチル層を水（７５ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中、室温で３０分間攪拌し、濾過することにより、粗rac−６−クロロ−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色粉末として得た（収率０．６２ｇ、２４．６％）。
【００８９】
実施例３ｂ
rac−６−クロロ−３−シクロペンチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【００９０】
【化１７】
2008543917.tif 000019
【００９１】
トリエチルシラン（２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）との混合液中におけるrac−６−クロロ−Ｓ−シクロペンチル−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）（上記実施例３ａより）の懸濁液を１００℃の浴槽中で４８時間加熱し、室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。固体炭酸カリウムを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過及び濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解させ、シリカゲルに吸着させた（１０ｇ）。溶媒を蒸散させた。物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotage 40M、溶媒としてジクロロメタン中酢酸エチル５％、後に１０％）。主生成物の画分を集めて濃縮することにより、rac−６−クロロ−３−シクロペンチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを暗紫色固体として得た（収率０．２４ｇ、２５．６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＩ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ［Ｍ+］：２３５．０７６４。Found：２３５．０７６４。
【００９２】
実施例３ｃ
rac−３−ベンジル−６−クロロ−３−シクロペンチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【００９３】
【化１８】
2008543917.tif 000020
【００９４】
rac−６−クロロ−Ｓ−シクロペンチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）（上記実施例３ｂより）、ベンジルブロミド（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）中混合物を、密閉圧力管中、６０℃で１３日間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Biotage 40S、溶媒としてジクロロメタン、その後ジクロロメタン中３％酢酸エチル）、２種の生成物を得た。Ｒｆが低い方のサンプルをジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−３−ベンジル−６−クロロ−３−シクロペンチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色柱状物として得た（収率０．１３ｇ、３９．２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ20Ｈ20ＣｌＮＯ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３２６．１３０６。Found：３２６．１３０７。
【００９５】
実施例３ｄ
rac−１，３−ジベンジル−６−クロロ−３−シクロペンチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【００９６】
【化１９】
2008543917.tif 000021
【００９７】
上述の実施例（上記実施例３ｃより）における溶出の速い方の画分をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−１，３−ジベンジル−６−クロロ−３−シクロペンチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色柱状物として得た（収率０．０５ｇ、１１．８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ27Ｈ26ＣｌＮＯ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１６．１７７６。Found：４１６．１７７８。
【００９８】
実施例４ａ
rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【００９９】
【化２０】
2008543917.tif 000022
【０１００】
水素化ナトリウム（油中６０％、０．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、６−クロロイサチン（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中懸濁液に、アルゴン下、−２５℃の浴槽中で冷却し、且つマグネチックスターラーで攪拌しながら加えた。１０分後、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中溶液（０．５Ｍ、４０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を滴下により、反応温度が−１０℃未満に維持されるような速度で加えた（約３０分間）。その後、冷却槽を取り除き、混合物を室温に回復させた。更に２時間攪拌した後、１５％塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×７５ｍＬ）。続いて、酢酸エチル層を水（７５ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中、室温で１５分間攪拌し、濾過することにより、粗rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを灰白色粉末として得た。これを、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０１０１】
実施例４ｂ
rac−６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１０２】
【化２１】
2008543917.tif 000023
【０１０３】
rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（上記実施例４ａより）を、トリエチルシラン（５ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリフルオロ酢酸（１２．５ｍＬ）の混合液に懸濁させ、９０℃の油浴中で１７時間加熱し、室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、固体炭酸ナトリウム（１０．５ｇ）で処理した。３０分間攪拌した後、混合物を水（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotage 40M、溶媒としてジクロロメタン、その後ジクロロメタン中１０％酢酸エチル）。生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色針状物として得た（２段階を通じての収率２．２６ｇ、８２．６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：２７４．０６３０。Found：２７４．０６２９。
【０１０４】
実施例４ｃ
rac−３−ベンジル−６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１０５】
【化２２】
2008543917.tif 000024
【０１０６】
rac−６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）（上記実施例４ｂより）、ベンジルブロミド（０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で２３時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Biotage 40S、溶媒としてジクロロメタン、その後ジクロロメタン中５％酢酸エチル）、生成物を得た。生成物を再結晶させようとしたが失敗した。サンプルを濃縮することにより、rac−３−ベンジル−６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを無色ガラス状物として得た（収率０．１７ｇ、７７．９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ18ＣｌＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３６４．１０９９。Found：３６４．１０９９。
【０１０７】
実施例５ａ
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１０８】
【化２３】
2008543917.tif 000025
【０１０９】
３−クロロフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中溶液（０．５Ｍ、５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、６−クロロイサチン（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中懸濁液に、アルゴン下、マグネチックスターラーで攪拌しながら、−２５℃の浴槽中で冷却しながら、反応温度が−１０℃未満に維持されるような速度で（約３０分間）、滴下により加えた。その後、冷却槽を取り除き、混合物を室温に回復させた。更に２時間攪拌した後、１５％塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×７５ｍＬ）。続いて、酢酸エチル層を水（７５ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中、室温で１５分間攪拌し、濾過することにより、粗rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを灰白色粉末として得た。これを、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０１１０】
実施例５ｂ
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１１１】
【化２４】
2008543917.tif 000026
【０１１２】
粗rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（上記実施例５ａより）を、トリエチルシラン（５ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリフルオロ酢酸（１２．５ｍＬ）の混合液に懸濁させ、９０℃の油浴中で１７時間加熱し、室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した固体炭酸ナトリウム（１０．５ｇ）で処理した。３０分間攪拌した後、混合物を水（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotage 40M、溶媒としてジクロロメタン、その後ジクロロメタン中７．５％酢酸エチル）。生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色針状物として得た（２段階を通じての収率２．０３ｇ、７３．０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ14Ｈ9Ｃｌ2ＮＯ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：２７８．０１３４。Found：２７８．０１３４。
【０１１３】
実施例５ｃ
rac−３−ベンジル−６−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１１４】
【化２５】
2008543917.tif 000027
【０１１５】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）（上記実施例５ｂより）、ベンジルブロミド（０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で５時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotage 40S、溶媒としてジクロロメタン、その後ジクロロメタン中５％酢酸エチル）、２種の生成物を得た。Ｒｆが低い方のサンプルをジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−３−ベンジル−６−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色針状物として得た（収率０．１７ｇ、７６．９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ21Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３６８．０６０４。Found：３６８．０６０５。
【０１１６】
実施例６ａ
rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１１７】
【化２６】
2008543917.tif 000028
【０１１８】
３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中溶液（１．０Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、６−クロロイサチン（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中懸濁液に、アルゴン下、マグネチックスターラーで攪拌しながら、且つ、−２５℃の浴槽中で冷却しながら、反応温度が−１０℃未満に維持されるような速度で（約３０分間）、滴下により加えた。その後、冷却槽を取り除き、混合物を室温に回復させた。更に２時間攪拌した後、１５％塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×７５ｍＬ）。続いて、酢酸エチル層を水（７５ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中、室温で１５分間攪拌し、濾過することにより、粗rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを灰白色粉末として得た。これを、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０１１９】
実施例６ｂ
rac−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１２０】
【化２７】
2008543917.tif 000029
【０１２１】
粗rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（上記実施例６ａより）をトリエチルシラン（５ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリフルオロ酢酸（１２．５ｍＬ）の混合液に懸濁させ、９０℃の油浴中で１７時間加熱し、室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した固体炭酸ナトリウム（１０．５ｇ）で処理した。３０分間攪拌した後、混合物を水（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを灰白色柱状物として得た（２段階を通じての収率２．１２ｇ、７７．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：２７４．０６３０。Found：２７４．０６２９。
【０１２２】
実施例６ｃ
rac−３−ベンジル−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１２３】
【化２８】
2008543917.tif 000030
【０１２４】
rac−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）（上記実施例６ｂより）、ベンジルブロミド（０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で２３時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotage 40S、溶媒としてジクロロメタン、その後ジクロロメタン中５％酢酸エチル）、２種の生成物を得た。Ｒｆが低い方のサンプルをジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−３−ベンジル−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色針状物として得た（収率０．１６ｇ、７３．３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ18ＣｌＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３６４．１０９９。Found：３６４．１１００。
【０１２５】
実施例７a
rac−６−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１２６】
【化２９】
2008543917.tif 000031
【０１２７】
４−クロロフェニルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、６−クロロイサチン（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中懸濁液に、マグネチックスターラーで攪拌しながら滴下により加えた。本操作はアルゴン下、−２５℃の浴槽中で冷却しながら、反応温度が−１０℃未満に維持されるような速度で（約３０分間）行なった。その後、冷却槽を取り除き、混合物を室温に回復させた。更に２時間攪拌した後、１５％塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×７５ｍＬ）。続いて、酢酸エチル層を水（７５ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中、室温で１５分間攪拌し、濾過することにより、粗rac−６−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを灰白色粉末として得た。これを、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０１２８】
実施例７ｂ
rac−６−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１２９】
【化３０】
2008543917.tif 000032
【０１３０】
粗rac−６−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（上記実施例７ａより）を、トリエチルシラン（５ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリフルオロ酢酸（１２．５ｍＬ）の混合液に懸濁させ、９０℃の油浴中で１７時間加熱し、室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、固体炭酸ナトリウム（１０．５ｇ）で処理した。３０分間攪拌した後、混合物を水（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色針状物として得た（２段階を通じての収率２．２０ｇ、７９．１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ14Ｈ9Ｃ12ＮＯ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：２７８．０１３４。Found：２７８．０１３４。
【０１３１】
実施例７ｃ
rac−３−ベンジル−６−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１３２】
【化３１】
2008543917.tif 000033
【０１３３】
rac−６−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）（上記実施例７ｂより）、ベンジルブロミド（０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で５時間加熱した。その後、混合物を室温で一晩攪拌してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotage 40S、溶媒としてジクロロメタン、その後ジクロロメタン中５％酢酸エチル）、２種の生成物を得た。Ｒｆが低い方のサンプルを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−３−ベンジル−６−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色板状物として得た（収率０．１６ｇ、７２．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ21Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３６８．０６０４。Found：３６８．０６０４。
【０１３４】
実施例８
rac−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１３５】
【化３２】
2008543917.tif 000034
【０１３６】
rac−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）（上記実施例６ｂより）、４−クロロベンジルブロミド（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）（Lancaster）、ヨウ化カリウム（０．１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で６時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色結晶として得た（収率０．１８ｇ、７５．３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９８．０７０９。Found：３９８．０７１４。
【０１３７】
実施例９
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１３８】
【化３３】
2008543917.tif 000035
【０１３９】
A 混合物 of ６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）（上記実施例６ｂより）、３−クロロベンジルブロミド（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中を密閉圧力管中、６０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色針状物として得た（収率０．１８ｇ、７５．３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９８．０７０９。Found：３９８．０７０９。
【０１４０】
実施例１０
rac−６−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１４１】
【化３４】
2008543917.tif 000036
【０１４２】
rac−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）（上記実施例６ｂ）、４−メトキシベンジル chloride（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色針状物として得た（収率０．１９ｇ、８０．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ23Ｈ20ＣｌＮＯ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９４．１２０５。Found：３９４．１２０７。
【０１４３】
実施例１１
rac−６−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１４４】
【化３５】
2008543917.tif 000037
【０１４５】
rac−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）（上記実施例６ｂより）、３−メトキシベンジルブロミド（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを橙色板状物として得た（収率０．１９ｇ、８０．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ23Ｈ20ＣｌＮＯ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９４．１２０５。Found：３９４．１２０４。
【０１４６】
実施例１２ａ
４−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１４７】
【化３６】
2008543917.tif 000038
【０１４８】
６−クロロオキシインドール（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Cresent Chem.）、１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（２．２０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）（Fluka）、及びピペリジン（８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（Aldrich）の２−プロパノール（３０ｍＬ）中懸濁液を、１００℃で２日間加熱した。この熱反応混合物に熱水（３０ｍＬ）を加え、放冷させて室温とした。冷蔵庫で２時間静置した後、結晶物を収集し、冷含水メタノールで洗浄することにより、４−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色結晶物として得た（収率２．８８ｇ、８２．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3＋Ｎａ［（Ｍ＋Ｎａ）+］：３７１．１１３３。Found：３７１．１１３５。
【０１４９】
実施例１２ｂ
rac−４−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１５０】
【化３７】
2008543917.tif 000039
【０１５１】
水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、４−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）（上記実施例１２ａより）のメタノール（２５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、ガス発生があまり激しくならないような速度で少量ずつ加えた。添加の終了後、混合物を４０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を水でゆっくりと希釈した。生じた沈殿物を濾過により収集し、冷含水メタノールで洗浄することにより、rac−４−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色結晶物として得た（収率０．３３ｇ、９４．０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3＋Ｎａ［（Ｍ＋Ｎａ）+］：３７３．１２８９。Found：３７３．１２９０。
【０１５２】
実施例１２ｃ
rac−４−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１５３】
【化３８】
2008543917.tif 000040
【０１５４】
rac−４−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）（上記実施例１２ｂより）、３−クロロベンジルブロミド（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中混合物を、密閉圧力管中、６０℃で８時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Biotage 40S、溶媒としてジクロロメタン中３％、後に１０％の酢酸エチル）。画分を合わせてジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−４−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色結晶として得た（収率０．１４ｇ、４９．１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ25Ｈ28ＣＩ2Ｎ2Ｏ3＋Ｎａ［（Ｍ＋Ｎａ）+］：４９７．１３６９。Found：４９７．１３７１。
【０１５５】
実施例１２ｄ
rac−４−［６−クロロ−１，３−ビス−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１５６】
【化３９】
2008543917.tif 000041
【０１５７】
上述の実施例（上記実施例１２ｃより）における溶出の速い方の画分を、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−４−［６−クロロ−１，３−ビス−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色結晶として得た（収率０．０９ｇ、２５．０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ32Ｈ33Ｃｌ3Ｎ2Ｏ3＋Ｎａ［（Ｍ＋Ｎａ）+］：６２１．１４４９。Found：６２１．１４４７。
【０１５８】
実施例１３
（Ｓ）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１５９】
【化４０】
2008543917.tif 000042
【０１６０】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１００ｍｇ）（上記実施例９より）のサンプルを３つに分け、それぞれキラルカラムクロマトグラフィー（Daicel OD カラム、溶媒としてヘキサン−エタノール４：６）で２つの成分に分離した。３回の分離で得られたに成分のうち、対応する画分を合わせて濃縮した。得られた物質をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、先に溶出した成分から、（Ｓ）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色結晶として得た（収率３４．６ｍｇ、３４．６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９８．０７０９。Found：３９８．０７１０。
【０１６１】
実施例１４a
rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１６２】
【化４１】
2008543917.tif 000043
【０１６３】
Dusza, J. P.等による米国特許６，５１１，９７４ Ｂ１（２００３年１月２８日公開）の手法に従って、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを調製した。４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．９８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．７６ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を滴下により加えた。この混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。得られた茶色がかった溶液に、６−クロロイサチン（０．５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）（Crescent）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を室温に暖め、室温で３時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン、１：１Ｖ／Ｖ）で精製することにより、rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として得た（収率０．２２ｇ、３０％）。
【０１６４】
実施例１４ｂ
rac−６−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１６５】
【化４２】
2008543917.tif 000044
【０１６６】
rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）（上記実施例１４ａより）を、トリエチルシラン（０．４０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）の混合物に懸濁させ、９０℃の油浴中で１７時間加熱し、室温に冷却した後、この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、固体炭酸ナトリウム（１．０ｇ）で処理した。３０分間攪拌した後、混合物を水及び食塩水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンに媒散することにより、rac−６−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率０．１ｇ、５０％）。
【０１６７】
実施例１４ｃ
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１６８】
【化４３】
2008543917.tif 000045
【０１６９】
rac−６−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）（上記実施例１４ｂより）、３−クロロベンジルブロミド（０．０９８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．０８ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で４時間加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン、１：１Ｖ／Ｖ）で精製することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−［１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを、白色固体として得た（収率、０．０５ｇ、３３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3Ｏ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３７２．０６６５。Found：３７２．０６６５。
【０１７０】
実施例１５ａ
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１７１】
【化４４】
2008543917.tif 000046
【０１７２】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、rac−４−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）（上記実施例１２ｃより）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で蒸散させた。残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロベンジル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率０．１８ｇ、９５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ20Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３７５．１０２６。Found：３７５．１０２５。
【０１７３】
実施例１５ｂ
rac−３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１７４】
【化４５】
2008543917.tif 000047
【０１７５】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（上記実施例１５ａより）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１４．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アセチル（８．７ｍｇ、０．１ １ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を更に２回、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮することにより、rac−３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率２５ｍｇ、６５％）。更に精製するべく、ジクロロメタン及びヘキサンの共溶媒中で沈殿させることにより、生成物を、白色固体として得た（１８ｍｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１７．１１３１。Found：４１７．１１２９。
【０１７６】
実施例１６
rac−４−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド
【０１７７】
【化４６】
2008543917.tif 000048
【０１７８】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）（上記実施例１５ａより）のクロロホルム（２ｍＬ）中溶液に、イソシアナートメタン（５．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）（Chem. Service）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸散させ、得られた物質をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−４−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得た（収率５ｍｇ、１４．５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４３２．１２４０。Found：４３２．１２４１。
【０１７９】
実施例１７
rac−３−（３−ブロモ−ベンジル）−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１８０】
【化４７】
2008543917.tif 000049
【０１８１】
rac−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（上記実施例６ｂより）、１−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゼン（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−３−（３−ブロモ−ベンジル）−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率２８ｍｇ、４３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ17ＢｒＣｌＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４４２．０２０４。Found：４４２．０２０４。
【０１８２】
実施例１８
rac−６−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１８３】
【化４８】
2008543917.tif 000050
【０１８４】
rac−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（上記実施例６ｂより）、１−ブロモメチル−３−フルオロメチル−ベンゼン（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率２５ｍｇ、３６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ17ＣｌＦＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３８２．１００５。Found：３８２．１００６。
【０１８５】
実施例１９ａ
rac−６−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１８６】
【化４９】
2008543917.tif 000051
【０１８７】
シクロヘキシルマグネシウムブロミドのエーテル中溶液（２．０Ｍ、３．１０ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、６−クロロイサチン（０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（Crescent）のテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）中懸濁液に、滴下により加えた。本操作は−２５℃の浴槽中で冷却し、且つマグネチックスターラーで攪拌しながら、反応温度が−１０℃未満に維持されるような速度で行なった。その後、冷却槽を取り除き、混合物を室温に回復させた。更に２時間攪拌した後、１５％塩化アンモニウム水溶液（１２．５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。続いて、酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン中、室温で３０分間攪拌し、濾過することにより、粗rac−６−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを灰白色粉末として得た（収率０．２８ｇ、４３％）。
【０１８８】
実施例１９ｂ
rac−６−クロロ−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１８９】
【化５０】
2008543917.tif 000052
【０１９０】
rac−６−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（上記実施例１９ａより）の、トリエチルシラン（０．２５ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリフルオロ酢酸（０．７７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）の混合物中における懸濁液を、９０℃の浴槽で４８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。固体炭酸カリウムを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過及び濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解させ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−Ｓ−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを、灰色固体として得た（収率０．１１ｇ、８４％）。
【０１９１】
実施例１９ｃ
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１９２】
【化５１】
2008543917.tif 000053
【０１９３】
rac−６−クロロ−Ｓ−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（上記実施例１９ｂより）、３−クロロベンジルブロミド（０．１１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で２日間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製する（酢酸エチル−ジクロロメタン、５：９５、Ｖ／Ｖ）ことにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率３０ｍｇ、１８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３７４．１０７３。Found：３７４．１０７４。
【０１９４】
実施例２０ａ
rac−５−［６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１９５】
【化５２】
2008543917.tif 000054
【０１９６】
６−クロロオキシインドール（１．９１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）（Cresent Chem）、１−ＢＯＣ−３−ピペリドン（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）（Martix Scientific）、及びピロリジン（０．１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）（Aldrich）の２−プロパノール（３０ｍＬ）中懸濁液を、９０℃で２日間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を繰り返し酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、１：９、Ｖ／Ｖ）で精製することにより、rac−５−［６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルを茶色固体として得た（収率２．６ｇ、６７％）。
【０１９７】
実施例２０ｂ
rac−５−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１９８】
【化５３】
2008543917.tif 000055
【０１９９】
５−［６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）（上記実施例２０ａより）、３−クロロベンジルブロミド（０．９７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．７９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、１：９、Ｖ／Ｖ）で精製することにより、rac−５−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルを茶色固体として得た（収率１．５ｇ、７９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ25Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｎａ［（Ｍ＋Ｎａ）+］：４９５．１２１２。Found：４９５．１２１２。
【０２００】
実施例２１
rac−６−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２０１】
【化５４】
2008543917.tif 000056
【０２０２】
rac−３−（３−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（上記実施例６ｂより）、４−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−ピリジン（８５．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（Maybridge）、ヨウ化カリウム（５９．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８９．２ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを薄茶色固体として得た（収率６０ｍｇ、４５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ21Ｈ15Ｃｌ3Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４３３．０２７２。Found：４３３．０２７３。
【０２０３】
実施例２２
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２０４】
【化５５】
2008543917.tif 000057
【０２０５】
シアノ水素化ほう素ナトリウム（０．７１４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、rac−５−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）（上記実施例２０ｂより）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を６０℃で１６時間加熱し、冷却後、溶媒を真空下で蒸散させた。残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を分離し、合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、１：９、Ｖ／Ｖ）で精製することにより、rac−５−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た（収率０．２ｇ、３７％）。ジクロロメタン−ヘキサンからの再結晶化で更に精製することにより、生成物を白色固体として得た（収率０．０５ｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４７５．１５５０。Found：４７５．１５５２。
【０２０６】
実施例２３
rac−５−［６−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２０７】
【化５６】
2008543917.tif 000058
【０２０８】
５−［６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）（上記実施例２０ａより）、４−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−ピリジン（０．２６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）（Maybridge）、ヨウ化カリウム（０．１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中、６０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン、２５：７５、Ｖ／Ｖ）で精製することにより、rac−５−［６−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た（収率０．２８ｇ、６０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ24Ｈ24Ｃｌ3Ｎ3Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５０８．０９５６。Found：５０８．０９５７。
【０２０９】
実施例２４
rac−３−［６−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２１０】
【化５７】
2008543917.tif 000059
【０２１１】
シアノ水素化ほう素ナトリウム（０．３７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を、rac−５−［６−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）（上記実施例２３）の酢酸（６ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を６０℃で１６時間加熱し、冷却後、溶媒を真空下で蒸散させた。残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を分離し、合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル−ジクロロメタン、１：９、Ｖ／Ｖ）することにより、rac−５−［６−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た（収率０．２ｇ、６７％）。ジクロロメタン−ヘキサンからの再結晶化で更に精製することにより、生成物を白色固体として得た（収率０．０７５ｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ24Ｈ26Ｃｌ3Ｎ3Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５１０．１１１３。Found：５１０．１１１７。
【０２１２】
実施例２５ａ
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２１３】
【化５８】
2008543917.tif 000060
【０２１４】
本化合物は上記実施例１５ａに記載の手順に従って調製した。
【０２１５】
実施例２５ｂ
３−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２１６】
【化５９】
2008543917.tif 000061
【０２１７】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで塩化アセチル（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を更に２回、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮することにより、rac−３−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率５８ｍｇ、６６％）。ジクロロメタン−ヘキサンからの沈殿で更に精製することにより、生成物を白色固体として得た（収率４５ｍｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１７．１１３１。Found：４１７．１１３２。
【０２１８】
実施例２６
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２１９】
【化６０】
2008543917.tif 000062
【０２２０】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで１−ピロリジンカルボニルクロリド（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を５０℃で１時間攪拌した後、室温に冷却した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を更に２回、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンに媒散することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率５０ｍｇ、５０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2＋Ｎａ［（Ｍ＋Ｎａ）+］：４９４．１３７２。Found：４９４．１３７７。
【０２２１】
実施例２７
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド
【０２２２】
【化６１】
2008543917.tif 000063
【０２２３】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３２．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いでイソシアナートメタン（１４．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（Chem Service）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。続いて、この混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を更に２回、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンに媒散することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得た（収率３５ｍｇ、５０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４３２．１２４０。Found：４３２．１２４２。
【０２２４】
実施例２８
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２２５】
【化６２】
2008543917.tif 000064
【０２２６】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでモルホリン−４−カルボニルクロリド（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を４５℃で３時間攪拌した後、室温に冷却した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を更に２回、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンに媒散することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率６０ｍｇ、６０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3＋Ｎａ［（Ｍ＋Ｎａ）+］：５１０．１３２１。Found：５１０．１３２２。
【０２２７】
実施例２９ａ
rac−６−クロロ−３−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２２８】
【化６３】
2008543917.tif 000065
【０２２９】
６−クロロオキシインドール（０．９４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）（Cresent Chem.）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中懸濁液に、水素化リチウム（８６ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）（Aldrich）を室温で加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌した後、６−クロロ−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（０．９３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル）することにより、rac−６−クロロ−３−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを茶色固体として得た（収率０．２３ｇ、１４％）。
【０２３０】
実施例２９ｂ
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２３１】
【化６４】
2008543917.tif 000066
【０２３２】
rac−６−クロロ−３−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（上記実施例２９ａより）、３−クロロベンジルブロミド（０．１９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．１５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を８０℃で３０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル−ヘキサン、１：６、Ｖ／Ｖ）することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを橙色固体として得た（収率０．２１ｇ、６５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ21Ｈ17Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４３０．０７２０。Found：４３０．０７２０。
【０２３３】
実施例３０ａ
Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２３４】
【化６５】
2008543917.tif 000067
【０２３５】
６−クロロオキシインドール（１６．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）（Crescent）及び３−クロロベンズアルデヒド（１２．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）（Aldrich）のメタノール（１０９ｍＬ）中混合物に、ピロリジン（６．５５ｇ、９２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を滴下により加えた。続いて、この混合物を７０℃で３時間加熱し、４℃に冷却した後、得られた沈殿物を収集し、乾燥することにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを明黄色固体として得た（収率２５．２ｇ、９５％）。
【０２３６】
実施例３０ｂ
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２３７】
【化６６】
2008543917.tif 000068
【０２３８】
水素化ホウ素ナトリウム（１２．４ｇ、３２８ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）（上記実施例３０ａより）のメタノール（４００ｍＬ）中懸濁液に、ガス発生があまり激しくならないような速度で少量ずつに加えた。添加の終了後、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸散させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を更に２回、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した（酢酸エチル−ジクロロメタン、１：２、Ｖ／Ｖ）。得られた黄色固体を酢酸エチルから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを淡黄色固体として得た（収率１０ｇ、４０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ15Ｈ11Ｃｌ2ＮＯ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：２９２．０２９１。Found：２９２．０２８８。
【０２３９】
実施例３０ｃ
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−オキソ−シクロヘキシル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２４０】
【化６７】
2008543917.tif 000069
【０２４１】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（上記実施例３０ｂより）、２−シクロヘキセン−１−オン（０．０４７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（Aldrich）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）（Fluka AG）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を６０℃で２時間加熱し、冷却後、この混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル−ヘキサン、２：３、Ｖ／Ｖ）することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−オキソ−シクロヘキシル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率０．０５７ｇ、３０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2＋Ｎａ［（Ｍ＋Ｎａ）+］：４１０．０６８５。Found：４１０．０６８３。
【０２４２】
実施例３１
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド
【０２４３】
【化６８】
2008543917.tif 000070
【０２４４】
本化合物は、上記実施例２６記載の手順に従って調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４４６．１３９７。Found：４４６．１３９８。
【０２４５】
実施例３２
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルアミド
【０２４６】
【化６９】
2008543917.tif 000071
【０２４７】
本化合物は、上記実施例２６記載の手順に従って調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ24Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４６０．１５５３。Found：４６０．１５５４。
【０２４８】
実施例３３
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１カルボン酸tert−ブチルアミド
【０２４９】
【化７０】
2008543917.tif 000072
【０２５０】
本化合物は、上記実施例２６記載の手順に従って調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ25Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４７４．１７１０。Found：４７４．１７１３。
【０２５１】
実施例３４
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１カルボン酸（２−クロロ−エチル）−アミド
【０２５２】
【化７１】
2008543917.tif 000073
【０２５３】
本化合物は、上記実施例２６記載の手順に従って調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ23Ｈ24Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４８０．１００７。Found：４８０．１００９。
【０２５４】
実施例３５
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１カルボン酸フェニルアミド
【０２５５】
【化７２】
2008543917.tif 000074
【０２５６】
本化合物は、上記実施例２６記載の手順に従って調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ27Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４９４．１３９７。Found：４９４．１３９８。
【０２５７】
実施例３６
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１カルボン酸イソプロピルアミド
【０２５８】
【化７３】
2008543917.tif 000075
【０２５９】
本化合物は、上記実施例２６記載の手順に従って調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ24Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４６０．１５５３。Found：４６０．１５５２。
【０２６０】
実施例３７
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２６１】
【化７４】
2008543917.tif 000076
【０２６２】
本化合物は、上記実施例６ｃ記載の手順に従って調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ16Ｃｌ2ＦＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１６．０６１５。Found：４１６．０６１７。
【０２６３】
実施例３８
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０２６４】
【化７５】
2008543917.tif 000077
【０２６５】
本化合物は、上記実施例２６記載の手順に従って調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５００．１８６６。Found：５００．１８６３。
【０２６６】
実施例３９ａ
rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２６７】
【化７６】
2008543917.tif 000078
【０２６８】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．０Ｍ、３．４５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に−７８℃で、３−ブロモ−ピリジン（０．９６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）（Aldrich）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液を滴下により加えた。添加後、得られた暗溶液を更に１５分間攪拌した。６−クロロイサチン（０．５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）（Crescent）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を滴下により加え、粗製物を室温に加温し、室温で３時間攪拌した。反応を水でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として得た（収率０．２７ｇ、３７％）。
【０２６９】
実施例３９ｂ
rac−６−クロロ−３−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２７０】
【化７７】
2008543917.tif 000079
【０２７１】
rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）（上記実施例３９ａより）を、トリエチルシラン（０．４９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリフルオロ酢酸（１．７７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）（Aldrich）の混合物に懸濁させ、７８℃の油浴で一週間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、固体炭酸ナトリウム（１．０ｇ）で処理する。３０分間攪拌した後、混合物を水及び食塩水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮することにより、rac−６−クロロ−３−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（収率０．１ｇ、４０％）を黄色油状物として得た。これは、更なる精製を加えることなく次段に使用した。
【０２７２】
実施例３９ｃ
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２７３】
【化７８】
2008543917.tif 000080
【０２７４】
rac−６−クロロ−３−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．０８１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（上記実施例３９ｂより）、３−クロロベンジルブロミド（０．０８０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．０６５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０９８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中混合物を、密閉圧力管中、６７℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを灰白色固体として得た（収率、０．０５ｇ、４２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ20Ｈ14Ｃｌ2Ｎ2Ｏ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３６９．０５５６。Found：３６９．０５５６。
【０２７５】
実施例４０ａ
rac−６−クロロ−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２７６】
【化７９】
2008543917.tif 000081
【０２７７】
３，５−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中溶液（１．０Ｍ、６．９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、マグネチックスターラーで攪拌しながら、６−クロロイサチン（０．５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中懸濁液に、滴下により加えた。本操作はアルゴン下、−２５℃の浴槽中で冷却しながら、反応温度が−１０℃未満に維持されるような速度で行なった。その後、冷却槽を取り除き、混合物を室温に回復させた。更に２時間攪拌した後、１５％塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。続いて、酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン中、室温で１５分間攪拌し、濾過することにより、粗rac−６−クロロ−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを灰白色粉末として得た。これを、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０２７８】
実施例４０ｂ
rac−６−クロロ−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２７９】
【化８０】
2008543917.tif 000082
【０２８０】
粗rac−６−クロロ−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）（上記実施例４０ａより）を、トリエチルシラン（０．４５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリフルオロ酢酸（１．３８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁させ、９０℃の油浴中で１７時間加熱し、室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、固体炭酸ナトリウム（１ｇ）で処理した。３０分間攪拌した後、混合物を水及び食塩水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として得た（収率０．２ｇ、７１％）。
【０２８１】
実施例４０c
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２８２】
【化８１】
2008543917.tif 000083
【０２８３】
rac−６−クロロ−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（上記実施例４０ｂより）、３−クロロベンジルブロミド（０．０８０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．０６５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０９８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中混合物を６０℃で２時間加熱し、冷却後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率０．１ｇ、７１．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４２８．０８１５。Found：４２８．０８１３。
【０２８４】
実施例４１
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
【０２８５】
【化８２】
2008543917.tif 000084
【０２８６】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで３−メトキシフェニルイソシアネート（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率４５ｍｇ、６４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５２４．１５０２。Found：５２４．１５０３。
【０２８７】
実施例４２
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド
【０２８８】
【化８３】
2008543917.tif 000085
【０２８９】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで４−メトキシフェニルイソシアネート（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率３５ｍｇ、５０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５２４．１５０２。Found：５２４．１５０３。
【０２９０】
実施例４３
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０２９１】
【化８４】
2008543917.tif 000086
【０２９２】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで２−メトキシフェニルイソシアネート（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率４５ｍｇ、６４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５２４．１５０２。Found：５２４．１５０３。
【０２９３】
実施例４４
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
【０２９４】
【化８５】
2008543917.tif 000087
【０２９５】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで４−クロロ−フェニルイソシアネート（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率４２ｍｇ、６０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ27Ｈ24Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５２８．１００７。Found：５２８．１００８。
【０２９６】
実施例４５
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０２９７】
【化８６】
2008543917.tif 000088
【０２９８】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで３−クロロ−フェニルイソシアネート（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率３２ｍｇ、４６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ27Ｈ24Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2＋Ｎａ［（Ｍ＋Ｎａ）+］：５５０．０８２６。Found：５５０．０８３２。
【０２９９】
実施例４６
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イル−アミド
【０３００】
【化８７】
2008543917.tif 000089
【０３０１】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで３−イソシアナート−ピリジン（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（Oakwood）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イル−アミドを白色固体として得た（収率３０ｍｇ、４５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ26Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４９５．１３４９。Found：４９５．１３４８。
【０３０２】
実施例４７a
rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−Ｓ−ナフタレン−２−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３０３】
【化８８】
2008543917.tif 000090
【０３０４】
２−ナフチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中溶液（０．５Ｍ、８．２６ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、マグネチックスターラーで攪拌しながら、６−クロロイサチン（０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液に滴下により加えた。本操作は−２５℃の浴槽中で冷却しながら、反応温度が−１０℃未満に維持されるような速度で行なった。その後、冷却槽を取り除き、混合物を室温に回復させた。更に４時間攪拌しながら、１５％塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン中、室温で１５分間攪拌し、濾過することにより、粗rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−ナフタレン−２−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを赤色固体として得た。これを、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０３０５】
実施例４７ｂ
rac−６−クロロ−３−ナフタレン−２−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３０６】
【化８９】
2008543917.tif 000091
【０３０７】
粗rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−ナフタレン−２−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（上記実施例４７ａより）を、トリエチルシラン（０．２３ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリフルオロ酢酸（０．８３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁させ、９０℃の油浴中で１７時間加熱し、室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、固体炭酸ナトリウム（１ｇ）で処理した。３０分間攪拌した後、混合物を水及び食塩水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−Ｓ−ナフタレン^−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを茶色固体として得た（収率０．０８ｇ、５６％）。
【０３０８】
実施例４７c
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ナフタレン−２−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３０９】
【化９０】
2008543917.tif 000092
【０３１０】
rac−６−クロロ−３−ナフタレン−２−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．０７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（上記実施例４７ｂより）、３−クロロベンジルブロミド（０．０５３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．０４７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０７１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中混合物を、６５℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ナフタレン−２−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを茶色固体として得た（収率０．０２ｇ、２０．２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ25Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１８．０７６０。Found：４１８．０７６２。
【０３１１】
実施例４８ａ
４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニルクロリド
【０３１２】
【化９１】
2008543917.tif 000093
【０３１３】
１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノン（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）（Oakwood）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却した後、ホスゲン（トルエン中２０％、２．２２ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この反応混合物を室温に回復させた。室温で３０分間攪拌した後、この反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮することにより、粗４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニルクロリドを黄色油状物として得た。これを、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０３１４】
実施例４８ｂ
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３１５】
【化９２】
2008543917.tif 000094
【０３１６】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（９９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（上記実施例４８ａより）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率７０ｍｇ、４７．６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ31Ｈ37Ｃｌ2Ｎ5Ｏ4＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：６１４．２２９６。Found：６１４．２２９５。
【０３１７】
実施例４９
rac−３−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３１８】
【化９３】
2008543917.tif 000095
【０３１９】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（上記実施例１５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで１−イソシアナート−プロパン（１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率３５ｍｇ、４０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ24Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４６０．１５５３。Found：４６０．１５５５。
【０３２０】
実施例５０
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３２１】
【化９４】
2008543917.tif 000096
【０３２２】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）（上記実施例１５ａより）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）（上記実施例４８ａより）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率０．１２ｇ、５０．８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ31Ｈ37ＣＩ2Ｎ5Ｏ4＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：６１４．２２９６。Found：６１４．２２９６。
【０３２３】
実施例５１
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミド
【０３２４】
【化９５】
2008543917.tif 000097
【０３２５】
溶液に rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで５−イソシアナート−１，２，３−トリメトキシ−ベンゼン（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミド（収率３５ｍｇ、４４．９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ30Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５８４．１７１４。Found：５８４．１７１７。
【０３２６】
実施例５２ａ
rac−６−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３２７】
【化９６】
2008543917.tif 000098
【０３２８】
３，４−ジメチルフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン（０．５Ｍ、３．３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）（Aldrich）中溶液を、６−クロロイサチン（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に、マグネチックスターラーで攪拌しながら、且つ、−２５℃の浴槽中で冷却しながら、滴下により加えた。その後、冷却槽を取り除き、混合物を室温に回復させた。更に３時間攪拌した後、１５％塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン中、室温で１５分間攪拌し、濾過することにより、粗rac−６−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として得た。これを、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０３２９】
実施例５２ｂ
rac−６−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３３０】
【化９７】
2008543917.tif 000099
【０３３１】
粗rac−６−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−ヒドロキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）（上記実施例５２ａより）を、トリエチルシラン（０．４１ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁させ、８０℃の油浴で１７時間加熱し、室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、固体炭酸ナトリウム（１ｇ）で処理した。３０分間攪拌した後、混合物を水及び食塩水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを茶色固体として得た（収率０．１８ｇ、７８％）。
【０３３２】
実施例５２c
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３３３】
【化９８】
2008543917.tif 000100
【０３３４】
rac−６−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（上記実施例５２ｂより）、３−クロロベンジルブロミド（０．１６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．１３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１９７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中混合物を、７０℃で４時間加熱し、冷却後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として得た（収率０．０８ｇ、３０．８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９６．０９１７。Found：３９６．０９１８。
【０３３５】
実施例５３ａ
rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３３６】
【化９９】
2008543917.tif 000101
【０３３７】
４−イソプロピル−フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中溶液（０．５Ｍ、３．３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、６−クロロイサチン（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に、マグネチックスターラーで攪拌しながら、且つ、−２５℃の浴槽中で冷却しながら、滴下により加えた。その後、冷却槽を取り除き、混合物を室温に回復させた。更に３時間攪拌した後、１５％塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン中、室温で１５分間攪拌し、濾過することにより、粗rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを淡黄色固体として得た。これを、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０３３８】
実施例５３ｂ
rac−６−クロロ−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３３９】
【化１００】
2008543917.tif 000102
【０３４０】
粗rac−６−クロロ−３−ヒドロキシル−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）（上記実施例５３ａより）を、トリエチルシラン（０．１５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリフルオロ酢酸（０．７３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁させ、８０℃の油浴で１７時間加熱し、室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、固体炭酸ナトリウム（１ｇ）で処理した。３０分間攪拌した後、混合物を水及び食塩水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させることにより、rac−６−クロロ−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを淡黄色固体として得た（収率０．１１ｇ、９１％）。
【０３４１】
実施例５３ｃ
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３４２】
【化１０１】
2008543917.tif 000103
【０３４３】
rac−６−クロロ−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（上記実施例５３ｂより）、３−クロロベンジルブロミド（０．０９３ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．０７６２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１１４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中混合物を、７０℃で３時間加熱し、冷却後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを茶色固体として得た（収率０．０９ｇ、５６．９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ24Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１０．１０７３。Found：４１０．１０７４。
【０３４４】
実施例５４
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ジオメチルアミノ−フェニル）−アミド
【０３４５】
【化１０２】
2008543917.tif 000104
【０３４６】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７４．３ ul、０．５３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで４−イソシアナート−フェニル）−ジメチル−アミン（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ジオメチルアミノ−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率６０ｍｇ、５２．６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ29Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５３７．１８１９。Found：５３７．１８１９。
【０３４７】
実施例５５
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸エチルエステル
【０３４８】
【化１０３】
2008543917.tif 000105
【０３４９】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１３９μｌ、１．０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで４−イソシアナート−安息香酸エチルエステル（９２．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈインドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸エチルエステルを白色固体として得た（収率０．１４ｇ、６０．８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ30Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５６６．１６０８。Found：５６６．１６１６。
【０３５０】
実施例５６
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブトキシ−フェニル）−アミド
【０３５１】
【化１０４】
2008543917.tif 000106
【０３５２】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７４．３μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた、次いで１−ブトキシ−４−イソシアナート−ベンゼン（４９．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率０．０５ｇ、４１．７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ31Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５６６．１９７２。Found：５６６．１９７５。
【０３５３】
実施例５７
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【０３５４】
【化１０５】
2008543917.tif 000107
【０３５５】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７４．３μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで１−イソシアナート−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（５２．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率８２ｍｇ、６６．７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ28Ｈ24Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５７８．１２２０。Found：５７８．１２２１。
【０３５６】
実施例５８a
４−イソシアナート−ピリジン
【０３５７】
【化１０６】
2008543917.tif 000108
【０３５８】
イソニコチン酸（０．３６９ｇ、３ｍｍｏｌ）（Aldrich）のトルエン（１５ｍＬ）中懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．９５８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた、次いでトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌したところ、この混合物は透明になった。続いて、この混合物を８０℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却することにより、粗４−イソシアナート−ピリジンを、トルエン中０．２Ｍ溶液として得た。これは、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０３５９】
実施例５８ｂ
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
【０３６０】
【化１０７】
2008543917.tif 000109
【０３６１】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７４．３μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで４−イソシアナート−ピリジンのトルエン中溶液（１．２８ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）（上記実施例５８ａより）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミドを白色固体として得た（収率２３ｍｇ、２１．９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ26Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４９５．１３４９。Found：４９５．１３５１。
【０３６２】
実施例５９
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アミド
【０３６３】
【化１０８】
2008543917.tif 000110
【０３６４】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５３．９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで２，６−ジクロロ−４−イソシアナート−ピリジン（４９．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（Acros）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アミドを白色固体として得た（収率０．０５５ｇ、４５．９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ26Ｈ22Ｃｌ4Ｎ4Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５６３．０５７０。Found：５６３．０５７４。
【０３６５】
実施例６０ａ
rac−３−ブロモ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３６６】
【化１０９】
2008543917.tif 000111
【０３６７】
ピリジニウムブロミドパーブロミド（０．６５９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）（上記実施例３０ｂより）のｔ−ＢｕＯＨ（１６．２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（７４μＬ）中溶液に、室温で攪拌しながら一度に加えた。室温で４時間攪拌した後、粗製物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去することにより、rac−３−ブロモ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを淡黄色固体として得た（収率：０．６４ｇ、８４％）。
【０３６８】
実施例６０ｂ
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３６９】
【化１１０】
2008543917.tif 000112
【０３７０】
炭酸セシウム（０．１４７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（Aldrich）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２７．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで３−ブロモ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（上記実施例６０ａより）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを、白色固体として得た（収率：３５ｍｇ、４５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ23Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１１．１０２６ Found：４１１．１０２７。
【０３７１】
実施例６１ａ
４−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３７２】
【化１１１】
2008543917.tif 000113
【０３７３】
６−クロロオキシインドール（０．７１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）（Cresent Chem.）、（３−オキソ− ブチル）−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）（Tyger Sci.）、及びピロリジン（０．１ｇ）（Aldrich）の２−プロパノール（１５ｍＬ）中懸濁液を、９０℃で２日間加熱した。この混合物を室温まで放冷した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、４−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを茶色固体として得た（収率：１．３６ｇ、８８％）。
【０３７４】
実施例６１ｂ
rac−４−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３７５】
【化１１２】
2008543917.tif 000114
【０３７６】
水素化ホウ素ナトリウム（１．４２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を少量ずつ、rac−４−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）（上記実施例６１ａより）のメタノール（２５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。室温で３０分間攪拌した後、この反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮することにより、rac−４−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た（収率１．３７ｇ、１００％）。
【０３７７】
実施例６１ｃ
rac−４−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３７８】
【化１１３】
2008543917.tif 000115
【０３７９】
rac−４−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）（上記実施例６１ｂより）、３−クロロベンジルブロミド（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ヨウ化カリウム（０．１６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で一晩加熱した。溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−４−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た（収率５０ｍｇ、１２．５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４８９．１７０６。Found：４８９．１７０７。
【０３８０】
実施例６２ａ
５−イソシアナート−２−メトキシ−ピリジン
【０３８１】
【化１１４】
2008543917.tif 000116
【０３８２】
６−メトキシ−ニコチン酸（０．４５９ｇ、３ｍｍｏｌ）（Matrix）のトルエン（１５ｍＬ）中懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．９５８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いでトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌したところ、この混合物は透明になった。その後、この混合物を８０℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却することにより、粗５−イソシアナート−２−メトキシ−ピリジンをトルエン中０．２Ｍ溶液として得た。これは、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０３８３】
実施例６２ｂ
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０３８４】
【化１１５】
2008543917.tif 000117
【０３８５】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７４．３μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで５−イソシアナート−２−メトキシ−ピリジン（１．２８ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液（上記実施例６２ａより）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミドを白色固体として得た（収率５５ｍｇ、４９．１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ27Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５２５．１４５５。Found：５２５．１４５６。
【０３８６】
実施例６３
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル
【０３８７】
【化１１６】
2008543917.tif 000118
【０３８８】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１６８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで４−イソシアナート−安息香酸メチルエステル（０．１４２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステルを白色固体として得た（収率０．３ｇ、８２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ29Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５５２．１４５２。Found：５５２．１４４７。
【０３８９】
実施例６４
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸
【０３９０】
【化１１７】
2008543917.tif 000119
【０３９１】
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル（０．２４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（上記実施例６３）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）（Aldrich）の懸濁液を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を希ＨＣｌでｐＨ＜５に酸性化した後、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮することにより、rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸を白色固体として得た（収率０．２ｇ、８５．８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ28Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５３８．１２９５。Found：５３８．１２９８。
【０３９２】
実施例６５
rac−３−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３９３】
【化１１８】
2008543917.tif 000120
【０３９４】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のアセトン（３ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いでブロモメチル−ベンゼン（５４．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率４５ｍｇ、３６．３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ27Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４６５．１４９５。Found：４６５．１４９１。
【０３９５】
実施例６６ａ
２−クロロ−５−イソシアナート−ピリジン
【０３９６】
【化１１９】
2008543917.tif 000121
【０３９７】
６−クロロ−ニコチン酸（０．４６８ｇ、３ｍｍｏｌ）（Aldrich）のトルエン（１５ｍＬ）中懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．９５８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いでトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌したところ、この混合物は透明になった。その後、この混合物を８０℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却することにより、粗２−クロロ−５−イソシアナート−ピリジンをトルエン中０．２Ｍ溶液として得た。これは、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０３９８】
実施例６６ｂ
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０３９９】
【化１２０】
2008543917.tif 000122
【０４００】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７４．３μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで２−クロロ−５−イソシアナート−ピリジン（１．２８ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液（上記実施例６６ａより）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミドを白色固体として得た（収率３２ｍｇ、２８．３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ26Ｈ23Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５２９．０９６０。Found：５２９．０９５９。
【０４０１】
実施例６７
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド
【０４０２】
【化１２１】
2008543917.tif 000123
【０４０３】
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）（上記実施例６４）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４８．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、更にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３５．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（Aldrich）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（２５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（Aldrich）、及び塩化アンモニウム（９．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した後、６０℃で２時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率２５ｍｇ、５０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ28Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５３７．１４５５。Found：５３７．１４４９。
【０４０４】
実施例６８
rac−３−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル
【０４０５】
【化１２２】
2008543917.tif 000124
【０４０６】
溶液に rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中、トリエチルアミン（６４．９μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで３−イソシアナート−安息香酸メチルエステル（３９．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステルを白色固体として得た（収率７０ｍｇ、６８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ29Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５５２．１４５２。Found：５５２．１４５０。
【０４０７】
実施例６９
rac−３−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸
【０４０８】
【化１２３】
2008543917.tif 000125
【０４０９】
rac−３−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）（上記実施例６８）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）（Aldrich）の懸濁液を加えた。この混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を希ＨＣｌでｐＨ＜５に酸性化した後、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンに媒散することにより、rac−３−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸を白色固体として得た（収率４０ｍｇ、８１．６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ28Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５３８．１２９５。Found：５３８．１２９０。
【０４１０】
実施例７０
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０４１１】
【化１２４】
2008543917.tif 000126
【０４１２】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３３．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで１−フルオロ−４−イソシアナート−ベンゼン（３９．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率４０ｍｇ、５９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ27Ｈ24Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５１２．１３０３。Found：５１２．１２９８。
【０４１３】
実施例７１ａ
５−イソシアナート−２−メチル−ピリジン
【０４１４】
【化１２５】
2008543917.tif 000127
【０４１５】
６−メチル−ニコチン酸（０．４１ｇ、３ｍｍｏｌ）（Aldrich）のトルエン（１５ｍＬ）中懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．９５８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いでトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌したところ、この混合物は透明になった。続いてこの混合物を８０℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却することにより、粗５−イソシアナート２−メチル−ピリジンをトルエン中０．２Ｍ溶液として得た。これは、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０４１６】
実施例７１ｂ
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０４１７】
【化１２６】
2008543917.tif 000128
【０４１８】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７４．３μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで５−イソシアナート−２−メチル−ピリジン（１．２６ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液（上記実施例７１ａより）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドを白色固体として得た（収率５２ｍｇ、４８．１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ27Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５０９．１５０６。Found：５０９．１５０２。
【０４１９】
実施例７２
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０４２０】
【化１２７】
2008543917.tif 000129
【０４２１】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２０．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いでイソニコチノイルクロリド（２８．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を６０℃で１４時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収率３１ｍｇ、４８．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ26Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４８０．１２４０。Found：４８０．１２３５。
【０４２２】
実施例７３
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−（ピリダジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０４２３】
【化１２８】
2008543917.tif 000130
【０４２４】
実施例７４
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリダジン−４−イルアミド
【０４２５】
【化１２９】
2008543917.tif 000131
【０４２６】
ピリダジン−４−カルボン酸（０．３７ｇ、３ｍｍｏｌ）（Aldrich）のトルエン（１５ｍＬ）中懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．９５８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いでトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌したところ、この混合物は透明になった。続いて、この混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却した後、この粗製物（０．８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液（上記実施例２５ａより）に加え、次いでトリエチルアミン（４６μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ− ベンジル）−３−｛１−（ピリダジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを、画分１、白色固体として得た（収率３２ｍｇ、５０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ25Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４８１．１１９３。Found：４８１．１１９２。
また、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリダジン−４−イルアミドを、画分２、白色固体として得た（収率３０ｍｇ、４５．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ25Ｈ23Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４９６．１３０２。Found：４９６．１３０３。
【０４２７】
実施例７５
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド
【０４２８】
【化１３０】
2008543917.tif 000132
【０４２９】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３３．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで１−シアノ−４−イソシアナート−ベンゼン（２３．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率４０ｍｇ、５８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ28Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５１９．１３４９。Found：５１９．１３５１。
【０４３０】
実施例７６ａ
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド
【０４３１】
【化１３１】
2008543917.tif 000133
【０４３２】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１３５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで１−ニトロ−４−イソシアナート−ベンゼン（０．１０５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミドを黄色固体として得た（収率０．１９ｇ、６８％）。
【０４３３】
実施例７６ｂ
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アミノ−フェニル）−アミド
【０４３４】
【化１３２】
2008543917.tif 000134
【０４３５】
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（上記実施例７６ａより）のエタノール（１５ｍＬ）中懸濁液にラニニッケル（Rani-nickel）を加え、次いでヒドラジン（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で２０分間攪拌した。粗製物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アミノ−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率９０ｍｇ、６４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ27Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５０９．１５０６。Found：５０９．１５０５。
【０４３６】
実施例７７
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミド
【０４３７】
【化１３３】
2008543917.tif 000135
【０４３８】
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アミノ−フェニル）−アミド（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（上記実施例７６ｂより）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで塩化アセチル（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で２０分間攪拌した。粗製物を水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率３０ｍｇ、５０％）。
ＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ29Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５５１．１６１１。Found：５５１．１６１１。
【０４３９】
実施例７８ａ
４−イソシアナート−フェノール
【０４４０】
【化１３４】
2008543917.tif 000136
【０４４１】
ホスゲン（トルエン中２０％、２４ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）（Aldrich）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中溶液を０℃で攪拌しながら、そこにアミノフェノール（０．５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却することにより、粗４−イソシアナート−フェノールを、トルエン中０．１８Ｍ溶液として得た。これは、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０４４２】
実施例７８ｂ
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシル−フェニル）−アミド
【０４４３】
【化１３５】
2008543917.tif 000137
【０４４４】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６７．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで４−イソシアナート−フェノール（１．８ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（上記実施例７８ａより）中溶液を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシル−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率１５ｍｇ、１１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ27Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５１０．１３４６。Found：５１０．１３４３。
【０４４５】
実施例７９
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド
【０４４６】
【化１３６】
2008543917.tif 000138
【０４４７】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５３．８ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで１−（４−イソシアナート−フェニル）−エタノン（４１．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率４５ｍｇ、３９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ29Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５３６．１５０２。Found：５３６．１５００。
【０４４８】
実施例８０
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
【０４４９】
【化１３７】
2008543917.tif 000139
【０４５０】
溶液に rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中、トリエチルアミン（４５．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで１−イソシアナート−４−メチルスルファニル−ベンゼン（５９．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率０．１３ｇ、８０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５４０．１２７４。Found：５４０．１２７１。
【０４５１】
実施例８１
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルフィニル−フェニル）−アミド
【０４５２】
【化１３８】
2008543917.tif 000140
【０４５３】
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド（０．２８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（上記実施例８０）のジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液に、３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキシ酸（１３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）（Aldrich）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁液を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、１０％亜硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルフィニル−フェニル）−アミドを、灰色固体として得た（収率０．１６ｇ、５７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3Ｓ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５５６．１２２３。Found：５５６．１２２４。
【０４５４】
実施例８２
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド
【０４５５】
【化１３９】
2008543917.tif 000141
【０４５６】
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルフィニル−フェニル）−アミド（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（上記実施例８１）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキシ酸（５２．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて２％亜硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミドを淡黄色固体として得た（収率８１ｍｇ、９３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５７２．１１７２。Found：５７２．１１７２。
【０４５７】
実施例８３ａ
ピリジン−２，５−ジカルボン酸−２−メチルエステル
【０４５８】
【化１４０】
2008543917.tif 000142
【０４５９】
ピリジン−２、５−ジカルボン酸（４．２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）（Aldrich）のメタノール（５０ｍＬ）中懸濁液に、濃硫酸（１．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を２時間加熱還流し、粗製物を室温に冷却して水に注ぎ入れた（２５０ｍＬ）。生じた沈殿物を収集し、メタノールで洗浄することにより、ピリジン−２、５−ジカルボン酸−２−メチルエステルを灰色固体として得た（収率１．５ｇ、３３％）。
【０４６０】
実施例８３ｂ
５−アジドカルボニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０４６１】
【化１４１】
2008543917.tif 000143
【０４６２】
ピリジン−２，５−ジカルボン酸−２−メチルエステル（０．５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）（上記実施例８３ａより）のアセトン（９．１６ｍＬ）中溶液に、−１０℃で、トリエチルアミン（０．３８５ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いでクロロギ酸エチル（０．２６５ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を１０℃で３０分間攪拌した後、アジ化ナトリウム（０．５３ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温に暖めて１時間攪拌した後、半量まで濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮することにより、５−アジドカルボニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た（収率０．４７ｇ、８３％）。
【０４６３】
実施例８３ｃ
５−イソシアナート−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０４６４】
【化１４２】
2008543917.tif 000144
【０４６５】
５−アジドカルボニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（上記実施例８３ｂより）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を、１００℃で２．５時間加熱した。この混合物を室温に冷却することにより、粗５−イソシアナート−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。これは、更なる精製を加えることなく次段で使用した。
【０４６６】
実施例８３ｄ
rac−５−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０４６７】
【化１４３】
2008543917.tif 000145
【０４６８】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６７．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで５−イソシアナート−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルのトルエン中溶液（上記実施例８３ｃより）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−５−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た（収率８３ｍｇ、５６．１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ28Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５５３．１４０４。Found：５５３．１３９９。
【０４６９】
実施例８４
rac−５−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸
【０４７０】
【化１４４】
2008543917.tif 000146
【０４７１】
rac−５−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（実施例８３ｄから）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（Aldrich）の水（２ｍＬ）懸濁液を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を希ＨＣｌでｐＨ＜５に酸性化した後、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮することにより、rac−５−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た（収率４５ｍｇ、６９．２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ27Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５３９．１２４８。Found：５３９．１２４２。
【０４７２】
実施例８５
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−フェニル）−アミド
【０４７３】
【化１４５】
2008543917.tif 000147
【０４７４】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３２．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで１−（４−イソシアナート−フェニル）−ピロール−２，５−ジオン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（Fluka）を加えた。この混合物を室温で０．５時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−フェニル）−アミドを白色固体として得た（収率３５ｍｇ、２８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ31Ｈ26ＣＩ2Ｎ4Ｏ4＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５８９．１４０４。Found：５８９．１４０１。
【０４７５】
実施例８６
rac−５−｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０４７６】
【化１４６】
2008543917.tif 000148
【０４７７】
ピリジン−２，５−ジカルボン酸−２−メチルエステル（０．５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）（上記実施例８３ａより）のトルエン（１５ｍＬ）中懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．９５８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いでトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。この混合物を室温で０．５時間攪拌したところ、この混合物は透明になった。続いて、この混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却した後、この粗製物（０．２１ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（上記実施例２５ａより）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に加え、次いでトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、rac−５−｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た（収率６５ｍｇ、３６．５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ28Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：５３８．１２９５。Found：５３８．１２９２。
【０４７８】
実施例８７
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−オキソ−シクロヘプチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０４７９】
【化１４７】
2008543917.tif 000149
【０４８０】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）（上記実施例３０ｂより）、２−シクロヘプタ−２−エノン（０．２５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）（Aldrich）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）（Fluka AG）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、１００℃で０．５時間加熱した。冷却後、この混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２、Ｖ／Ｖ）することにより、rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−オキソ−シクロヘプチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（収率０．３１ｇ、９７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｚ Calcd for Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2＋Ｎａ［（Ｍ＋Ｎａ）+］：４２４．０８４１。Found：４２４．０８４４。
【０４８１】
実施例８８
インビトロ（In vitro）アッセイ
【０４８２】
細胞アッセイにより、ｐ５３及びＭＤＭ２タンパク質の相互作用を阻害する化合物の能力を測定した。ｐ５３及びＭＤＭ２タンパク質の相互作用を阻害する化合物の能力の測定は、均質時間分解蛍光（homogeneous time-resolved fluorescence：ＨＴＲＦ）アッセイによって行なった。本アッセイでは、組み換えＧＳＴタグ化ＭＤＭ２が、ｐ５３のＭＤＭ２−相互作用領域に類似したペプチドに結合する（Lane et al.）。ＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−ペプチド（Ｎ−末端をビオチン化したもの）との結合を、ユーロピウム（Ｅｕ）標識抗ＧＳＴ抗体とストレプトアビジン複合化アロフィコシアニン（streptavidin-conjugated Allophycocyanin：ＡＰＣ）との間の蛍光共鳴エネルギー移動（fluorescence resonance energy transfer：ＦＲＥＴ）により記録される。
【０４８３】
試験は、黒色平底３８４ウェルプレート（Costar）中で、９０ｎＭのビオチン化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ（PerkinElmerWallac）、２ｎＭのＥｕ標識抗ＧＳＴ抗体（PerkinElmerWallac）、０．２％のウシ血清アルブミン（bovine serum albumin：ＢＳＡ）、１ｍＭのジチオトレイトール（dithiothreitol：ＤＴＴ）、及び２０ｍＭのトリスホウ酸食塩水（Tris-borate saline：ＴＢＳ）緩衝液を成分とし、総量を４０μＬとして、以下の手順で行なった。反応緩衝液中１０μＬのＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌ標準溶液）を各ウェルに加えた。１０μＬの希釈化合物（反応緩衝液で１：５に希釈）を各ウェルに加え、振盪して混合した。反応緩衝液中２０μＬのビオチン化ｐ５３ペプチド（１８０ｎＭ標準溶液）を各ウェルに加え、振盪して混合した。３７℃で１ｈ培養した。０．２％ＢＳＡ含有ＴＢＳ緩衝液中２０μＬのストレプトアビジン−ＡＰＣとＥｕ−抗ＧＳＴ抗体との混合物（６ｎＭのＥｕ−抗ＧＳＴ及び６０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ標準溶液）を加え、室温で３０分間振盪した後、ＴＲＦ対応プレートリーダーを用いて、６６５及び６１５ｎｍで測定を行なった（Victor 5、Perkin ElmerWallac）。特に明記した場合を除き、試薬はSigma Chemical Co.から購入した。
【０４８４】
結果：
【表１】
2008543917.tif 000150
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月25日(2007.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａの化合物
【化１】
2008543917.tif 000159
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンであり；
Ｒ2は、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、又は置換ヘテロ環であり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、又は基−（ＣＨ2）n−Ｘ−Ｒ3であり、ここで
Ｒ3は、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、又は置換ヘテロ環であり；
Ｒ5は、水素又は−（ＣＨ2）n−Ｒ6であり；
Ｒ6は、無置換の、又は、一若しくは複数のハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｘは、単結合であり；
ｎは、１である）、
又は医薬的に許容し得るその塩。
【請求項２】
Ｒ1がハロゲンであり、Ｒ2が、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、又は置換ヘテロ環であり、Ｒ3がメタハロゲン置換フェニルであり、ｎが１であり、Ｘが単結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ハロゲンであり；
Ｒ4が、ハロゲンで置換されたベンジルであり；
Ｒ5が、水素であり；
Ｒ2における、芳香族又は非芳香族の、６から１０員の、単環又は二環式の炭化水素が、フェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、ピラゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、アゼパニル、又は１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジニルより選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉ−Ｂの化合物
【化２】
2008543917.tif 000160
（式中、
Ｒ7は、
−Ｃ1-6アルキル；
−Ｃ1-6アルコキシ；
飽和、不飽和、又は芳香族の５又は６員の単環状炭化水素（ここで、１又は２の炭素原子がそれぞれ独立に、窒素又は酸素と置き換えられていてもよく、前記単環状炭化水素が、無置換でも、又は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキルで、一若しくは多置換されていてもよい）；又は
−ＮＨＲ8であり、
Ｒ8は、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジニル、又はピリダジニル（これらは無置換でも、又は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、シアノ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ピロール−２，５−ジオン−１−イル）から、それぞれ独立に選択される置換基により、１、２若しくは３置換されていてもよい）から選択される基；又は
無置換の、又は、１若しくは複数のハロゲンにより置換された、Ｃ1-6アルキルである）である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ7が、
−Ｃ1-6アルキル；
−Ｃ1-6アルコキシ；又は
ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、及びピリダジニル（これらは無置換でもよく、又は、一若しくは複数のハロゲンで置換された、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキルでもよい）である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ7が、−ＮＨ−フェニルであり、
前記フェニルは、無置換であるか、又は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、シアノ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル又はピロール−２，５−ジオン−１−イルからそれぞれ独立に選択される置換基により、１、２、又は３置換されている、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−４−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
rac−３−（３−ブロモ−ベンジル）−６−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−６−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−５−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；及び
rac−６−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
rac−５−［６−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−オキソ−シクロヘキシル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルアミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルアミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−エチル）−アミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；及び
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド：
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イル−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−ナフタレン−２−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、及び
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
rac−３−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸エチルエステル、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブトキシ−フェニル）−アミド、及び
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−４−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド、
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル、
rac−４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸、
rac−３−アゼパン−１−イル−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、及び
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド、
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
rac−３−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル、
rac−３−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−｛１−（ピリダジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル｝−１，３ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリダジン−４−イルアミド、及び
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アミノ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシル−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルフィニル−フェニル）−アミド、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、及び
rac−５−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル.
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
rac−５−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸、
rac−３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−フェニル）−アミド、
４−（｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸、
rac−５−｛３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド、
３−［６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３−オキソ−シクロヘプチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−シクロペンチルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
rac−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、及び
rac−３−ベンジル−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物を、医薬的に許容し得る賦形剤とともに含んでなる医薬調製物。
【請求項１６】
請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物の、細胞増殖性疾患、特にガンの治療のための薬剤の調製における使用。
【請求項１７】
請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物の、固形腫瘍の治療のための薬剤の調製における使用。
【請求項１８】
請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物の、乳腺、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療のための薬剤の調製における使用。
【請求項１９】
Ｒ4が基−ＣＨ2−Ｒ3である、請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
下記式の化合物
【化３】
2008543917.tif 000161
を、式Ｒ3−ＣＨ−Ｙの化合物、ＫＩ、及びＫ2ＣＯ3の存在下で反応させ、対応する請求項１記載の化合物（ここで
Ｙは、適切な活性化官能基であり；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、請求項１と同義である）
を得ることを特徴とする方法。
【請求項２０】
Ｒ4が水素又はヒドロキシルである、請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
式Ａの化合物
【化４】
2008543917.tif 000162
を、式Ｒ2ＭｇＸの化合物の存在下で反応させ、Ｒ4がヒドロキシルである請求項１記載の化合物（式Ｂの化合物）
【化５】
2008543917.tif 000163
を得るとともに、前記式Ｂの化合物を更にＥｔ3ＳｉＨの存在下で反応させ、Ｒ4が水素である請求項１記載の化合物（式Ｃの化合物）
【化６】
2008543917.tif 000164
（ここで
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同義である）
を得ることを特徴とする方法。
【請求項２１】
本明細書に実質的に開示されている新規の化合物、中間体、プロセス、方法及び使用。
【国際調査報告】
2008543917.tif 000165
2008543917.tif 000166
2008543917.tif 000167
2008543917.tif 000168
2008543917.tif 000169
2008543917.tif 000170
2008543917.tif 000171
2008543917.tif 000172
2008543917.tif 000173
2008543917.tif 000174
2008543917.tif 000175