(57)【要約】  本発明は、信号伝達調節物質化合物を含有する組成物、その化合物を用いて炎症を治療または予防するためのあるいは健康な関節を促進するための方法、およびそのためのキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ．担体と、
ｃ．任意選択的に、さらなる有効成分と
を含む、炎症を治療または予防するための組成物。
【請求項２】
前記組成物が、経口、口腔、皮膚、鼻腔、非経口、膣内および直腸から選択される経路により投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物が、ａ〜ｍからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物：
ａ．式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の薬学的に許容される塩
【化１】
2008543854.tif 000026
（式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ2は−ＣＯＸ、ここでＸは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−Ｎ（Ｒ4）2またはハロゲンであり；
Ｒ3はＣ10−Ｃ25アルキルまたはＣ10−Ｃ25アルケンであり；
Ｒ4はＣ1−Ｃ3アルキルである。）；
ｂ．Ｒ2が−ＣＯＯＨである場合、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩からなる群より選択される式（Ｉ）の薬学的に許容される塩；
ｃ．式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩
Ｗ−Ｙ−Ｑ−Ｚ              （ＩＩ）
（式中、
Ｗはファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基または置換ゲラニルゲラニル基であり；
Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、
【化２】
2008543854.tif 000027
−ＳｅＯ−、−ＳＯ2−または−ＳｅＯ2−であり；
Ｑは
【化３】
2008543854.tif 000028
（式中、ｎ、ｎ’およびｎ’’は１、２、３、４、５または６；
Ｔ1'、Ｔ1''、Ｔn'およびＴn''は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨ2、ペプチド、アルカン基、アルケン基、ポリエチレングリコール基、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、単糖または二糖である）であり、
Ｚは−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＯＯＨまたはその塩およびエステル、−ＰＯ3またはその塩もしくはエステル、あるいは−ＳＯ3またはその塩もしくはエステルであり；ただし、Ｗがファルネシルであり、Ｙが−Ｓ−であり、ｎが２であり、およびＴ2'またはＴ2''が−ＮＨＣＯＣＨ3である場合、Ｚは−ＣＯＯＨでない）；
ｄ．式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の薬学的に許容される塩
Ｗ−Ｙ−Ｚ              （ＩＩＩ）
（式中、Ｗ、ＹおよびＺは先のように定義される。）；
ｅ．式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶ）の薬学的に許容される塩
【化４】
2008543854.tif 000029
（式中、
ＺはＣ−Ｒ12またはＮであり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−または−Ｓｅ−であり；
Ｒ7はＣ10−Ｃ25アルキルまたはＣ10−Ｃ25アルケンであり；
Ｒ8はＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ13、ＳＯ3Ｒ13、ＣＯＮＲ13Ｒ14またはＳＯ2Ｎ（Ｒ13）2であり、ここでＲ13およびＲ14は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、−ＣＯＯＭまたは−ＳＯ3Ｍであり、ここでＭはカチオンであり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は各々独立して水素、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、メルカプトアルキル、アジドまたはチオシアナトである）；
ｆ．式（ＩＶ）の四級アンモニウム塩またはＮ−酸化物（式中、ＺはＮである）；
ｇ．式（Ｖ）の化合物または式（Ｖ）の薬学的に許容される塩
【化５】
2008543854.tif 000030
（式中、
Ｚはゲラニル、ファルネシル、ゲラニルゲラニル、フィチルまたは３，７−ジメチルオクチルであり；
Ｒ15はブタン、ブテン、メチルブテン、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＨＢｒ2、
【化６】
2008543854.tif 000031
である）；
ｈ．式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩ）の薬学的に許容される塩
【化７】
2008543854.tif 000032
（式中、
Ｒ17およびＲ18は各々独立してＨ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＮ、ＮＯ2またはハロゲンであり；
Ｒ19はＨまたはハロゲンである）；
ｉ．式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩
【化８】
2008543854.tif 000033
（式中、
Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は先のように定義される。）；
ｊ．式（ＶＩＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の薬学的に許容される塩
【化９】
2008543854.tif 000034
ｋ．式（ＩＸ）の化合物または式（ＩＸ）の薬学的に許容される塩
【化１０】
2008543854.tif 000035
ｌ．式（Ｘ）の化合物または式（Ｘ）の薬学的に許容される塩
【化１１】
2008543854.tif 000036
または、
ｍ．式（ＸＩ）の化合物または式（ＸＩ）の薬学的に許容される塩
【化１２】
2008543854.tif 000037
（式中、
Ｘは３，７−ジメチルオクチル、３，７−ジメチルヘキサデセン、ゲラニル、ゲラニルゲラニルまたはファルネシルであり；
Ｘ’はプロペン、２−メチルブテンまたはトリフェニルメタンである）。
【請求項４】
少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物が下記ａ〜ｉｉ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物：
ａ．Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン；
ｂ．３−ファルネシルホモシステイン；
ｃ．Ｎ−アセチル−Ｓ−オキソ−ファルネシルシステイン；
ｄ．３−ファルネシルチオ−トランス−アクリル酸；
ｅ．３−ファルネシルチオ−シス−アクリル酸；
ｆ．３−ファルネシルオキシプロピオン酸；
ｇ．３−ファルネシルチオ酪酸；
ｈ．２−ファルネシルチオ酢酸スルホキシド；
ｉ．３−ファルネシルチオプロピオンアミド；
ｊ．２−メチル−３−ファルネシルチオプロピオン酸；
ｋ．２−ファルネシルチオ−１−ニトロエタン；
ｌ．２−ファルネシルチオ−Ｓ−メチル  アセトチオヒドロキシメート；
ｍ．３−ファルネシルチオ−２−メチレンプロピオン酸メチルエステル；
ｎ．Ｓ−ファルネシルシステイン；
ｏ．Ｎ−アセチルゲラニルゲラニルシステイン；
ｐ．３−ファルネシルチオ−２−ニトロプロパン；
ｑ．３−ファルネシルチオ−２−メチレンプロピオン酸；
ｒ．Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−ファルネシルシステイン；
ｓ．二ナトリウム２−ファルネシルチオエチルホスフェート；
ｔ．３−ファルネシルチオプロピオニトリル  Ｎ−アセチル−Ｓｅ−ファルネシル−Ｄ，Ｌ−システイン；
ｕ．Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｄ−システイン；
ｖ．３−ファルネシルセレノプロピオン酸；
ｗ．Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニル−Ｌ−システイン；
ｘ．３−ファルネシルチオノナン酸；
ｙ．３−ファルネシルチオシクロヘキサンカルボン酸；
ｚ．ファルネシル−チオサリチル酸；
ａａ．２−クロロ−５−ファルネシルアミノ安息香酸；
ｂｂ．ファルネシルチオニコチン酸；
ｃｃ．５−フルオロ−ファルネシル−チオサリチル酸；
ｄｄ．５−クロロ−ファルネシル−チオサリチル酸；
ｅｅ．４−クロロ−ファルネシル−チオサリチル酸；
ｆｆ．Ｓ−ファルネシル−メチルチオサリチル酸；
ｇｇ．Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ファルネシル−システイン；
ｈｈ．Ｎ−Ｂｏｃ−Ｓ−ファルネシル−システイン；
ｉｉ．Ｎ−フタロイル−Ｓ−ファルネシル−システイン。
【請求項５】
前記少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物がＮ−アセチルファルネシルシステインまたはＮ−アセチルゲラニルゲラニルシステインである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物がＮ−アセチルファルネシルシステインである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記信号伝達調節物質がＮ−アセチルファルネシルシステインおよびＮ−アセチルゲラニルゲラニルシステインを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも一つの浸透促進剤または推進剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記炎症が関節状態、気道炎症または炎症性腸疾患と関連する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記関節状態が関節炎または関節損傷を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記気道炎症が喘息または慢性閉塞性肺疾患を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記喘息が慢性である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記慢性閉塞性肺疾患が慢性気管支炎および気腫を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記慢性閉塞性肺疾患が慢性気管支炎を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１６】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記炎症性腸疾患がクローン病を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、経口、皮膚および非経口からなる群より選択される経路により投与される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、経口および非経口からなる群より選択される経路により投与される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、経口、非経口および直腸からなる群より選択される経路により投与される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２１】
ａ．少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ．担体と、
ｃ．任意選択的に、さらなる有効成分と
を含む、健康な関節を促進するための組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物が植物抽出物中に含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物が微生物抽出物中に含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記任意選択的な有効成分が、保護剤、鎮痛薬、軟化剤、収れん薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、酸化防止剤、化学療法薬、抗ヒスタミン薬および清浄化剤からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、溶液、エマルジョン、懸濁液および粉末からなる群より選択される混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記信号伝達調節物質化合物が組成物の約０．０１〜約５０重量％含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記信号伝達調節物質化合物が組成物の約０．０１〜約５重量％含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
治療または予防を必要としている哺乳動物における炎症を治療または予防する方法であって、
ａ．少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ．担体と、
ｃ．任意選択的に、さらなる有効成分と
を含む組成物の薬学的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記炎症が関節状態、気道炎症または炎症性腸疾患と関連する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記関節状態が関節炎または関節損傷を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が浸透促進剤をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記気道炎症が喘息または慢性閉塞性肺疾患を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記炎症が炎症性腸疾患と関連する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物が、経口、口腔、非経口、鼻腔、膣内または直腸の経路により投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
健康な関節を必要としている哺乳動物における健康な関節を促進する方法であって、
ａ．少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ．担体と、
ｃ．任意選択的に、さらなる有効成分と
を含む炎症治療用組成物の薬学的有効量をその哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３６】
炎症を治療または予防するためのまたは健康な関節を促進するための組成物を含むキットであって、
ａ．ｉ．少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物または薬学的に許容されるその塩と、
ｉｉ．担体と、
ｉｉｉ．任意選択的に、さらなる有効成分と
を含む組成物と、
ｂ．針と
を含むキット。
【請求項３７】
前記組成物の複数の個々の投与単位と、複数の針とをさらに含む、請求項３６に記載のキット。
【請求項３８】
前記複数の個々の投与単位と、前記複数の針とが、毎日、毎週または毎月からなる群より選択される投与計画を提供する、請求項３７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２００５年６月１３日付出願の米国特許出願第１１／１５１，１７４号の優先権の利益を主張し、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、信号伝達調節物質化合物を含む組成物、その化合物を用いて炎症を治療および予防するための方法、およびその組成物を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症は、多くの場合、解毒および修復に含まれる細胞が炎症メディエーターにより易感染性部位へ動員される、感染または損傷への身体反応である。感染または損傷は、急性または慢性の疾患、異常、状態または外傷、環境的状態または老化の結果であり得る。疾患、自己免疫異常を含む異常、環境状態を含む状態、または炎症が役割を果たすもしくは役割を果たすと考えられる外傷としては、例えば、心血管、消化、外皮、筋肉、神経、生殖、呼吸および泌尿系の疾患、異常、症候群、状態および損傷、並びに、組織および軟骨の疾患、異常、症候群、状態および損傷、例えば、アテローム性動脈硬化症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、乾癬、腱炎、アルツハイマー病および血管性認知症、多発性硬化症、糖尿病、子宮内膜症、喘息および腎不全が挙げられる。
【０００４】
炎症への身体反応は、とりわけ浮腫、血管拡張、発熱および疼痛を含む種々の症状を含み得る。例えば、炎症が関節に局在化している場合、関節結合部の腫張、軟骨の損耗、および関節の硬直が生じ得る。したがって、関節を含む炎症は、捻挫からリウマチ性関節炎を含む総称的に「関節炎」と呼ばれる状態までの広範囲の潜在的関節状態に関連し得る。そのような炎症は、しばしば、自己免疫異常に関係する。
【０００５】
炎症が肺に局在化する場合、気道（すなわち、気管支管、気管支）の内層の膨張および狭細のような症状が起こり、気道の狭窄となり得る。炎症が粘液（喀痰）の生成を刺激し、それが、さらに、気道の閉塞を起こし得る。気道の炎症は、多くの疾患、異常および状態と関連する。例えば、気道の炎症に関連する疾患であるアレルギー性喘息は、無害アレルゲン（例えば、ハウスダストダニ）に対する免疫系の過剰反応により引き起こされ、気道壁の典型的浸潤、および例えば活性化好酸球およびリンパ球による気道上皮の損傷および落屑につながると考えられる。他のタイプの喘息が、限定はされないが、激しい運動、刺激性粒子および心理的ストレスを含む因子により引き起こされる。喘息は多くの場合慢性であるが、喘息における気道の炎症および結果としての肺への気流の閉塞はしばしば可逆性である。これに対して、肺への気流の閉塞にもつながる慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive lung disease：ＣＯＬＤ）としても知られている慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease:ＣＯＰＤ）は、閉塞が可逆性ではないことが多いので喘息とは似ていない、すなわち、永続的であり、しばしば進行性である。ＣＯＰＤは、主に慢性気管支炎および肺気腫を含む。
【０００６】
「炎症性腸疾患」（過敏性腸症候群すなわちＩＢＳとしても知られている）という用語は、腸の炎症を引き起こす２つの慢性疾患である潰瘍性大腸炎およびクローン病を指すことが多い。潰瘍性大腸炎（大腸、すなわち結腸の炎症性疾患）においては、腸の内層、すなわち粘膜が炎症を起こし（すなわち、腸壁の内層が発赤し腫張する）、潰瘍を生み出す。潰瘍性大腸炎は、直腸領域で最も重症であることが多い。これに対して、クローン病（小腸の炎症性疾患）は、通常、回腸と呼ばれる小腸の下方部分を含むが、口から肛門までの消化管のいかなる部分にも影響し得る。クローン病では、炎症が、患部器官の内層に深く進行し、それが疼痛を起こすと共にしばしば腸を空にし、下痢となり得る。
【０００７】
炎症は、心血管の疾患、異常および状態において役割を果たすことも示されている。心臓の炎症（心筋炎）は、息切れまたは体液貯留のような症状を起こすことがある。心臓発作および脳卒中の原因となり得る動脈の内層における脂肪沈積物の形成の過程であるアテローム性動脈硬化症では、高血圧、喫煙、糖尿病または高水準のトリグリセリドおよびコレステロールにより動脈の内層が損傷され、それにより炎症反応が引き起こされると考えられる。炎症を起こした動脈内層は、脂肪、コレステロール、血小板、カルシウムおよび細胞廃棄物を捕捉し、プラークの生成につながる。プラークの蓄積は、動脈を通る血流を制限し得、プラークの破壊は、動脈を通る血流を阻害する血栓を起こし得る。そのような血栓は壊れて弛緩し、心臓に移動して心臓発作を引き起こす、または脳に移動して脳卒中を引き起こし得る。Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、炎症中に増加する急性期タンパク質の一つである。個体の血中ＣＲＰ値の試験により心血管疾患危険度を評価し得ることが示された。
【０００８】
泌尿系において、腎臓の炎症（腎炎）は高血圧および腎不全と関連付けられていた。腎炎は、腎臓病、腎結石、腎臓癌、痛風、シェーグレン症候群（眼涙管および他の腺を損傷する自己免疫疾患）、狼瘡、黄熱および腸チフス熱のような種々の疾患、異常および状態と関連付けられていた。
【０００９】
炎症は種々の癌においても関係していると見なされてきた。癌と炎症との間の遺伝的関連が、Ｇｒｅｔｅｎ  Ｆ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（Ｃｅｌｌ，２００４  Ａｕｇ  ６；１１８（３）：２８５−９６）により発見され、彼らは、炎症誘発性遺伝子Ｉ−κ−Ｂキナーゼ（ＩＫＫβ）が二つの細胞型において異なって作用して癌を発生させること、およびマウスにおいてその遺伝子を欠失させると癌の発生率および腫瘍の成長の両方が低下することを発見した。前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌および膵臓癌を含む癌と炎症との間の関係を強く支持する事項を、例えば、Ｂｏｗｅｒ，Ｖ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔ．Ｆｅｂ．１６，２００５；９７（４）：２５１−２５３；Ｃａｒｕｓｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｄｅｃ．２００４；１０２８：１−１３；Ｍａｃａｒｔｈｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ａｐｒ．２００４；２８６：Ｇ５１５−２０；Ｍｏｄｕｇｎｏ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．Ｄｅｃ．２００５；１４（１２）：２８４０−４７；Ｍｏｓｓ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｆｅｂ．２００５；２（２）：９０−９７；Ｎｅｓｌｏｎ，Ｗ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ．Ｎｏｖ．２００４；１７２（５  Ｐｔ．２）：Ｓ６−１１；Ｓ１１−１２；Ｗａｎｇ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｍａｙ  １，２００５；１１（９）：３２５０−５６；Ｗａｎｇ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄ．Ｊｕｎ．２１，２００５；３（２５）：１−２０；Ｗｈｉｔｃｏｍｂ，Ｊ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ａｕｇ．２００４；２８７：Ｇ３１５−１９；およびＸｕ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．Ｎｏｖ．２００５；１４（１１  Ｐｔ．１）：２５６３−６８において見ることができる。
【００１０】
炎症は、炎症の部位における多形核白血球、特に好中球の強度の浸潤により特徴付けられることが多い。これらの細胞は、血管壁においてまたは非損傷組織内で毒性物質を放出することにより組織損傷を促進する。膜結合受容体のような広範囲の異なる調節性受容体−伝達物質タンパク質との相互作用により細胞内調節および細胞間通信を容易にできるＧタンパク質のような信号伝達タンパク質を含む細胞−細胞間通信の増幅カスケードから、好中球浸潤が生じる。これらの相互作用が起こるためには、実質的に全てのＧタンパク質を含む信号伝達タンパク質の多くを、まず、いわゆるＣＡＡＸボックスまたは関連するシステイン含有配列中のカルボキシル末端において、またその近くに位置するシステイン残基に、チオエーテル結合中のＣ15ファルネシルまたはＣ20ゲラニルゲラニルポリイソプレノイド部分を翻訳後付加することにより修飾すべきである。これらの修飾から最終的に得られるカルボキシ末端ポリイソプレノイドシステインを、特異的な膜結合Ｓ−アデノシルメチオニン依存性ポリイソプレニル−Ｓ−システイニルメチルトランスフェラーゼによるメチルエステル化に付することができる。これらの酵素反応を阻害する、あるいは、Ｇタンパク質のようなポリイソプレニル化信号伝達タンパク質およびそれらが相互作用するタンパク質調節性標的または他の細胞内信号伝達タンパク質の間の相互作用を変化させることができる化合物を用いて、白血球反応を軽減し、そして理論的には、炎症関連状態を治療することができる（例えば、Ｖｏｌｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，１９９５，２５０：２１６−２２５を参照されたい）。
【００１１】
一つの信号伝達調節物質化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システインとも呼ばれるＮ−アセチルファルネシル−システイン（「ＡＦＣ」）である。ＡＦＣは、膜結合ポリイソプレノイドメチルトランスフェラーゼを抑制し、そしてインビトロでの一部の好中球、マクロファージおよび血小板の反応を阻害することが示された。実験室での結果は、ＡＦＣが、マウスにおける皮膚炎症を効果的に低減させることも示している。ＡＦＣは、有効性を得るために高い濃度を必要とし、そして、中枢細胞調節機構を妨害するので全身的効果および複数の副作用を発生させると予想され、インビボでのその使用が排除されると考えられることを特徴とする。しかしながら、そのような抑制性化合物は高度に効果的となる潜在性があるので、当分野において、炎症に関連する種々の状態のための安全で効果的な解毒剤として作用することができるそのような化合物を含む組成物が必要とされている。
【００１２】
その全てが副作用を被り、その一部は生命を脅かすものではないにしても重傷である慢性の炎症または制御されない炎症を治療するために、多くの材料が用いられてきた。例えば、炎症の緩和に用いられる産物としては、コルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）が挙げられるが、これらに限定されない。ステロイドの類であるコルチコステロイドは、臨床的に炎症を抑制または制御するために用いられる。糖質コルチコイドとして知られているコルチコステロイドのサブクラスは、他の機構のうち、リン脂質の放出を防止することおよび好酸球作用を低減させることにより抗炎症性である。炎症の低減に有用なコルチコステロイドの代表的な例としては、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、サリチル酸誘導体含有コルチコステロイド製剤、および、トラゾリンおよびジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）も含む関節および筋肉痛用の他のコルチコステロイド系局所産物が挙げられるが、これらに限定されない。コルチコステロイドの共通の副作用としては、食欲増進および体重増加、胸部、顔面、上背部および胃における脂肪の沈積、膨張および浮腫に至る水および塩の貯留、高血圧、糖尿病、発汗亢進、毛細血管拡張症（毛細血管の拡張）、創傷の治癒遅延、骨粗鬆症、白内障、座瘡、多毛症、筋衰弱、皮膚および粘膜の萎縮、感染への感受性亢進、および胃潰瘍が挙げられる。
【００１３】
ＮＳＡＩＤは、名前が示すように、抗炎症効果を達成する際にステロイドと類似のエイコサノイド抑制作用を有するが、ステロイドではない。ＮＳＡＩＤの代表的例としては、アスピリン、モフェブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、ベンジダミン、エトフェナメート、ピロキシカム、フェルビナク、ブフェキサマク、ケトプロフェン、ベンダザック、ナプロキセン、イブプロフェン、フェンチアザク、ジクロフェナク、フェプラゾン、ニフルミン酸、メクロフェナミン酸、フルルビプロフェン、トルメチン、スキシブゾン、インドメタシンおよびニフェナゾンが挙げられるが、これらに限定されない。アスピリンまたはサリチル酸が、ＮＳＡＩＤ類の最初に発見された要素である。ＮＳＡＩＤ類の全てがサリチル酸化合物であるわけではないが、それらは同様の効果および作用機構を有する。ＮＳＡＩＤ類は、通常、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）遺伝子の活性を阻害するが、一部のものはＣＯＸ−Ｉ遺伝子とＣＯＸ−２遺伝子の両方を阻害し、他のものは２つの遺伝子の一方のみをより選択的に阻害する。例えば、アスピリンは両方のＣＯＸ遺伝子を阻害するが、より新しいセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標），Ｃｅｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｅｏｘｘ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ）およびヴァルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）は特異的にＣＯＸ−２遺伝子に作用し、その結果、ＣＯＸ−２選択性抑制因子またはコキシブ（シクロオキシゲナーゼ−２抑制因子）と呼ばれることが多い。他のコキシブとしては、例えば、エトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）およびルミラコキシブ（Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）が挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
コキシブの特異性により、これらのＮＳＡＩＤは、両方のＣＯＸ遺伝子に作用するＮＳＡＩＤに共通である消化不良、潰瘍穿孔および上部胃腸出血のような胃腸副作用の発生を最少に抑えつつ炎症を低減させることができる。しかしながら、研究により、コキシブであるセレコキシブ、ヴァルデコキシブおよびパレコキシブの使用に伴う心血管イベントの危険性が、他のＮＳＡＩＤを用いた場合より高いことが示された（例えば、Ｓｏｌｏｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；３５２：１０７１−８０；Ｎｕｓｓｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；３５２：１０８１−９１を参照されたい）。ＮＳＡＩＤの副作用は薬剤間で変化するが、通常、悪心、嘔吐、下痢、便秘、食欲減退、発疹、眩暈、頭痛、嗜眠状態および光過敏性を含む。ＮＳＡＩＤは、体液貯留を起こして浮腫を導くこともある。ＮＳＡＩＤ使用の最も重症の副作用は、腎不全、肝不全、潰瘍および、怪我または手術後の長時間出血である。ＮＳＡＩＤは、それらにアレルギー性である個体において息切れを発生させ得る。喘息の人々は、ＮＳＡＩＤへの重度のアレルギー反応を経験する危険性が高い。一つのＮＳＡＩＤへ重度のアレルギーを示す個体は、異なるＮＳＡＩＤへ同様の反応を示す可能性が高い。
【００１５】
したがって、コルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤの副作用を欠く非ステロイド系抗炎症性化合物が必要とされている。信号伝達調節物質化合物が炎症を妨害し得ることが分かった。いかなる特定の理論にも拘束されないが、炎症の妨害は、信号伝達調節物質化合物が細胞から細胞への信号伝達を低減させる性能の結果のようである。従って、本発明は、炎症を治療および予防するための、および他の満たされない要求のための、信号伝達調節物質化合物の組成物および使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、
ａ．限定はされないがＮ−アセチルファルネシル−システイン（ＡＦＣ）のような少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物、または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ．担体と、
ｃ．任意選択的に、さらなる有効成分と
を含む、炎症を治療または予防するための組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、さらに、
ａ．少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ．担体と、
ｃ．任意選択的に、さらなる有効成分と
を含む、健康な関節（healthy joint）を促進するための組成物を提供する。
【００１８】
ある実施形態において、本発明の組成物は、経口、口腔、皮膚、鼻腔、非経口、膣内および直腸から選択される経路により投与される。
【００１９】
ある実施形態において、本発明の組成物の少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物は、下記ａ〜ｍからなる群より選択される。
ａ．式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の薬学的に許容される塩
【化１】
2008543854.tif 000002
（式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ2は−ＣＯＸであり、ここでＸは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−Ｎ（Ｒ4）2またはハロゲンであり；
Ｒ3はＣ10−Ｃ25アルキルまたはＣ10−Ｃ25アルケンであり；
Ｒ4はＣ1−Ｃ3アルキルである。）；
ｂ．Ｒ2が−ＣＯＯＨである場合、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩からなる群より選択される式（Ｉ）の薬学的に許容される塩；
ｃ．式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩
Ｗ−Ｙ−Ｑ−Ｚ              （ＩＩ）
（式中、
Ｗはファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基または置換ゲラニルゲラニル基であり；
Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、
【化２】
2008543854.tif 000003
−ＳｅＯ−、−ＳＯ2−または−ＳｅＯ2−であり；
Ｑは
【化３】
2008543854.tif 000004
（式中、ｎ、ｎ’およびｎ’’は１、２、３、４、５または６；
Ｔ1'、Ｔ1''、Ｔn'およびＴn''は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨ2、ペプチド、アルカン基、アルケン基、ポリエチレングリコール基、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、単糖または二糖である）であり、
Ｚは−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＯＯＨまたはその塩およびエステル、−ＰＯ3またはその塩およびエステル、あるいは−ＳＯ3またはその塩およびエステルであり；ただし、Ｗがファルネシルであり、Ｙが−Ｓ−であり、ｎが２であり、およびＴ2'またはＴ2''が−ＮＨＣＯＣＨ3である場合、Ｚは−ＣＯＯＨでない）；
ｄ．式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の薬学的に許容される塩
Ｗ−Ｙ−Ｚ              （ＩＩＩ）
（式中、Ｗ、ＹおよびＺは先のように定義される。）；
ｅ．式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶ）の薬学的に許容される塩
【化４】
2008543854.tif 000005
（式中、
ＺはＣ−Ｒ12またはＮであり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−または−Ｓｅ−であり；
Ｒ7はＣ10−Ｃ25アルキルまたはＣ10−Ｃ25アルケンであり；
Ｒ8はＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ13、ＳＯ3Ｒ13、ＣＯＮＲ13Ｒ14またはＳＯ2Ｎ（Ｒ13）2であり、ここでＲ13およびＲ14は独立して水素、アルキル、アルケニル、−ＣＯＯＭまたは−ＳＯ3Ｍであり、ここでＭはカチオンであり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は独立して水素、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、メルカプトアルキル、アジドまたはチオシアナトである）；
ｆ．式（ＩＶ）の四級アンモニウム塩またはＮ−酸化物（式中、ＺはＮである）、
ｇ．式（Ｖ）の化合物または式（Ｖ）の薬学的に許容される塩
【化５】
2008543854.tif 000006
（式中、
Ｚはゲラニル、ファルネシル、ゲラニルゲラニル、フィチルまたは３，７−ジメチルオクチルであり；
Ｒ15はブタン、ブテン、メチルブテン、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＨＢｒ2、
【化６】
2008543854.tif 000007
である）；
ｈ．式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩ）の薬学的に許容される塩
【化７】
2008543854.tif 000008
（式中、
Ｒ17およびＲ18は各々独立してＨ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＮ、ＮＯ2またはハロゲンであり；
Ｒ19はＨまたはハロゲンである）；
ｉ．式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩
【化８】
2008543854.tif 000009
（式中、
Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は先のように定義される。）；
ｊ．式（ＶＩＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の薬学的に許容される塩
【化９】
2008543854.tif 000010
ｋ．式（ＩＸ）の化合物または式（ＩＸ）の薬学的に許容される塩
【化１０】
2008543854.tif 000011
ｌ．式（Ｘ）の化合物または式（Ｘ）の薬学的に許容される塩
【化１１】
2008543854.tif 000012
または、
ｍ．式（ＸＩ）の化合物または式（ＸＩ）の薬学的に許容される塩
【化１２】
2008543854.tif 000013
（式中、
Ｘは３，７−ジメチルオクチル、３，７−ジメチルヘキサデセン、ゲラニル、ゲラニルゲラニルまたはファルネシルであり；
Ｘ’はプロペン、２−メチルブテンまたはトリフェニルメタンである。）。
【００２０】
ある実施形態において、本発明の組成物の少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物は、
ａ．Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン；
ｂ．３−ファルネシルホモシステイン；
ｃ．Ｎ−アセチル−Ｓ−オキソ−ファルネシルシステイン；
ｄ．３−ファルネシルチオ−トランス−アクリル酸；
ｅ．３−ファルネシルチオ−シス−アクリル酸；
ｆ．３−ファルネシルオキシプロピオン酸；
ｇ．３−ファルネシルチオ酪酸；
ｈ．２−ファルネシルチオ酢酸スルホキシド；
ｉ．３−ファルネシルチオプロピオンアミド；
ｊ．２−メチル−３−ファルネシルチオプロピオン酸；
ｋ．２−ファルネシルチオ−１−ニトロエタン；
ｌ．２−ファルネシルチオ−Ｓ−メチル  アセトチオヒドロキシメート；
ｍ．３−ファルネシルチオ−２−メチレンプロピオン酸メチルエステル；
ｎ．Ｓ−ファルネシルシステイン；
ｏ．Ｎ−アセチルゲラニルゲラニルシステイン；
ｐ．３−ファルネシルチオ−２−ニトロプロパン；
ｑ．３−ファルネシルチオ−２−メチレンプロピオン酸；
ｒ．Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−ファルネシルシステイン；
ｓ．二ナトリウム２−ファルネシルチオエチルホスフェート；
ｔ．３−ファルネシルチオプロピオニトリル  Ｎ−アセチル−Ｓｅ−ファルネシル−Ｄ，Ｌ−システイン；
ｕ．Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｄ−システイン；
ｖ．３−ファルネシルセレノプロピオン酸；
ｗ．Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニル−Ｌ−システイン；
ｘ．３−ファルネシルチオノナン酸；
ｙ．３−ファルネシルチオシクロヘキサンカルボン酸；
ｚ．ファルネシル−チオサリチル酸；
ａａ．２−クロロ−５−ファルネシルアミノ安息香酸；
ｂｂ．ファルネシルチオニコチン酸；
ｃｃ．５−フルオロ−ファルネシル−チオサリチル酸；
ｄｄ．５−クロロ−ファルネシル−チオサリチル酸；
ｅｅ．４−クロロ−ファルネシル−チオサリチル酸；
ｆｆ．Ｓ−ファルネシル−メチルチオサリチル酸；
ｇｇ．Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ファルネシル−システイン；
ｈｈ．Ｎ−Ｂｏｃ−Ｓ−ファルネシル−システイン；
ｉｉ．Ｎ−フタロイル−Ｓ−ファルネシル−システイン；および
それらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００２１】
ある実施形態において、本発明の組成物の少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物はＮ−アセチルファルネシル−システインまたはＮ−アセチルゲラニルゲラニルシステインである。ある実施形態において、少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物はＮ−アセチルファルネシル−システインである。ある実施形態において、信号伝達調節物質はＮ−アセチルファルネシル−システインおよびＮ−アセチルゲラニルゲラニルシステインを含む。
【００２２】
ある実施形態において、本発明の組成物が治療する炎症は、関節状態、気道炎症または炎症性腸疾患と関連する。ある実施形態において、関節状態は関節炎または関節損傷を含む。ある実施形態において、気道炎症は喘息または慢性閉塞性肺疾患を含む。ある実施形態において、喘息は慢性である。ある実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は慢性気管支炎および気腫を含む。ある実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は慢性気管支炎を含む。ある実施形態において、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む。ある実施形態において、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎を含む。ある実施形態において、炎症性腸疾患はクローン病を含む。
【００２３】
ある実施形態において、本発明の組成物の少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物は植物抽出物中に含まれる。ある実施形態において、本発明の組成物の少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物は微生物抽出物中に含まれる。
【００２４】
ある実施形態において、本発明の組成物のさらなる有効成分は、保護剤、鎮痛薬、軟化剤、収れん薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、酸化防止剤、化学療法薬、抗ヒスタミン薬および清浄化剤からなる群より選択される。
【００２５】
ある実施形態において、本発明の組成物は、溶液、エマルジョン、懸濁液および粉末からなる群より選択される混合物を含む。
【００２６】
ある実施形態において、本発明の組成物の信号伝達調節物質化合物は組成物の約０．０１〜約５０重量％を含む。ある実施形態において、信号伝達調節物質化合物は組成物の約０．０１〜約５重量％を含む。
【００２７】
本発明は、さらに、それを必要としている哺乳動物における炎症を治療または予防する方法であって、
ａ．少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ．担体と、
ｃ．任意選択的に、さらなる有効成分と
を含む組成物の薬学的有効量をその哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
本発明は、さらに、それを必要としている哺乳動物における健康な関節を促進する方法であって、
ａ．少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ．担体と、
ｃ．任意選択的に、さらなる有効成分と
を含む炎症治療用組成物の薬学的有効量をその哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
ある実施形態において、本発明の方法により治療される炎症は、関節状態、気道炎症または炎症性腸疾患と関連する。
【００３０】
ある実施形態において、関節状態は関節炎または関節損傷を含む。ある実施形態において、炎症を治療するための本発明の方法の組成物は、さらに、浸透促進剤を含む。
【００３１】
本発明の方法のある実施形態において、気道炎症は喘息または慢性閉塞性肺疾患を含む。
【００３２】
本発明の方法のある実施形態において、炎症は炎症性腸疾患と関連する。
【００３３】
本発明の方法のある実施形態において、組成物を、経口、口腔、非経口、鼻腔、膣内または直腸の経路により投与する。
【００３４】
本発明は、さらに、炎症を治療または予防するためのまたは健康な関節を促進するための組成物を含むキットであって、
（１）（ａ）少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物または薬学的に許容されるその塩と、
（ｂ）担体と、
（ｃ）任意選択的に、さらなる有効成分と
を含む組成物と、
（２）針と
を含むキットを提供する。
【００３５】
ある実施形態において、本発明のキットは、さらに、組成物の複数の個々の投与単位および複数の針を含む。ある実施形態において、本発明のキットの複数の個々の投与単位および複数の針が、毎日、毎週および毎月からなる群より選択される投与計画を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
一つの態様において、本発明は、炎症を治療または予防するため、あるいは種々の身体構造系およびそれらの関連する関節、組織および器官の健康全般を促進するための、限定はされないが例えばＮ−アセチルファルネシル−システイン（ＡＦＣ）のような信号伝達調節物質化合物を有する組成物を提供する。本発明の組成物は、薬学的組成物において有用に用いることができる。
【００３７】
ある実施形態において、本発明の組成物は、炎症を治療するために用いられる。本明細書で用いられる「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、状態を無効にする、実質的に抑制する、遅延させるまたは逆転させること、状態の臨床的または審美的症状を実質的に軽減すること、有害または面倒な刺激から保護すること、あるいは全般的に健康を促進することを含む。
【００３８】
ある実施形態において、本発明の組成物は、炎症を予防するために用いられる。本明細書で用いられる「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、あらかじめ、状態または、状態の臨床的もしくは審美的症状の外観を含む状態の症状の発生を避ける、予想するまたは対抗すること、有害または面倒な刺激から保護すること、あるいは全般的に健康を促進することを含む。
【００３９】
ある実施形態において、本発明の組成物は健康な関節を促進するために用いられる。本明細書で用いられる「促進する（ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ）」、「促進する（ｐｒｏｍｏｔｅ）」または「促進（ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ）」という用語は、関節の発達および／または成長の促進、補助または維持に貢献することを含む。
【００４０】
本明細書で用いられる「炎症」という用語は、解毒および修復に含まれる細胞が炎症メディエーターにより易感染性部位に動員される、感染および損傷への生理学的反応を指す。炎症の古典的徴候は、疼痛（ｄｏｌｏｒ）、熱（ｃａｌｏｒ）、発赤（ｒｕｂｏｒ）、膨張（腫瘍）および機能喪失（ｆｕｎｃｔｉｏ  ｌａｅｓａ）である。組織学的には、炎症は、透過性および血流の増進を伴う細動脈、毛細血管および細静脈の拡張、血漿タンパク質を含む体液の滲出、および炎症病巣内への白血球遊走を含む、複合体事象を含む。
【００４１】
本明細書で用いられる「急性炎症」という用語は、古典的徴候を特徴とし血管および滲出過程が支配的である、通常は突然の発症である炎症を指す。本明細書で用いられる「慢性炎症」という用語は、進行が遅く、そして主に新しい結合組織の形成が顕著である炎症を指し、急性型の連続または、長引く低級型であり得、通常、永久的組織損傷を引き起こす。
【００４２】
開始剤に関係なく、急性炎症を伴う生理学的変化としては以下の４つの主要な特徴がある。（１）血流の純増加につながる血管拡張は、急性組織損傷への早期身体的反応の一つである。（２）炎症性刺激に反応して、細静脈の内層をなす内皮細胞が収縮して、細胞内結合を広げてギャップを形成し、血管透過性が増加し、それにより血漿タンパク質および血球が血管から漏出する。（３）炎症の部位において白血球、特に好中球が強度に浸潤し、それにより、血管壁においてまたは非損傷組織中に毒性物質が放出され組織損傷が促進される。（４）特定の刺激に反応して白血球から放出される発熱物質により熱が生成される。
【００４３】
炎症工程中、炎症反応の可溶性炎症性メディエーターが細胞成分と共に全身的に作用し、身体的苦痛を生じさせる物質を含有し除去しようとする。本明細書で用いられる「炎症性メディエーター」という用語は、炎症工程の分子メディエーターを指す。これらの可溶性で拡散性の分子は、組織の損傷および感染の部位と、より遠い部位との両方において局所的に作用する。一部の炎症性メディエーターは、炎症工程により活性化され、一方、他の炎症性メディエーターは、急性炎症に反応して細胞供給源から、または他の可溶性炎症性メディエーターにより合成および／または放出される。炎症反応の炎症性メディエーターの例としては、限定はされないが、血漿プロテアーゼ、補体、キニン、凝固および線維素溶解タンパク質、脂質メディエーター、プロスタグランジン、ロイコトリエン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ペプチドおよびアミン、例えば限定はされないが、ヒスタミン、セロトニンおよび神経ペプチド、前炎症性サイトカイン、例えば限定はされないが、インターロイキン−１、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−８、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターフェロン−γ、およびインターロイキン−１２が挙げられる。
【００４４】
炎症は、種々の身体構造系の広範囲の疾患、条件、症候群、異常および損傷等から生じ得、これらは、限定はされないが、以下のものを含む。（１）限定はされないが骨格系のそのような疾患、状態、症候群、異常および損傷、例えば（ａ）関節炎、限定はされないが、乾癬性関節炎、変形性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、若年性乾癬性関節炎および痛風性関節炎、（ｂ）関節を包囲する組織および構造に影響を与え、そして疼痛、膨張または炎症を生じさせるリウマチ性疾患である軟組織リウマチ性疾患、例えば、腱炎、滑液包炎および筋筋膜症候群、（ｃ）尿道、虹彩と毛様体、および関節の炎症を含む続発または併発的に生じ得る疾患の３徴候であるライター症候群、（ｄ）変形に至る骨の破壊と再生を含む代謝性骨疾患であるページェット病、（ｅ）慢性関節炎に至り得る熱、発疹および関節痛を伴う疾患である成人のスティル病；これは子供においてより一般的であり、全身性若年性関節リウマチと呼ばれる、（ｆ）肺およびリンパ節が最も頻繁に影響されるようであるが、いかなる器官にも影響し得る、非壊死性肉芽腫（小さな炎症性結節）を特徴とする免疫系疾患であるサルコイドーシス、（ｇ）骨格変化（クモ指症、長脚、関節弛緩症、胸部変形）、心血管疾患（解離し得る大動脈瘤、僧帽弁逸脱症）、および水晶体転位症を特徴とする結合組織多臓器疾患であるマルファン症候群、（ｈ）非化膿性スピロヘータであるボレリア菌（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）での感染により引き起こされる炎症性疾患であるライム病、（ｉ）潰瘍性皮膚疾患の任意の複数形である狼瘡、例えば、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）および若年性ＳＬＥ、（ｊ）痛風、（ｋ）股関節または肩領域の疼痛およびこわばりを含む膠原病の群に含まれる症候群であるリウマチ性多発筋痛、（ｌ）線維筋痛症、（ｍ）重症度が軽度から致死性まで変化する、臨床的、遺伝的および生化学的証拠に基づき少なくとも１０種類の型Ｉ〜Ｘで生じる結合組織の一群の遺伝性疾患であり、そして皮膚の超弾性および脆弱性、関節の過剰運動性、および皮膚血管の脆弱性を特徴とすることが多い、エーラース・ダンロス症候群、（ｎ）筋肉および皮膚の炎症を特徴とする結合組織疾患である皮膚筋炎、（ｏ）骨格筋の慢性進行性炎症性疾患である多発性筋炎、（ｐ）限局的または病巣状であるいは全身疾患として生じる、種々の異なる疾患において見られる、皮膚の慢性的硬化および肥厚である強皮症、（ｑ）強直性脊椎炎のような脊椎の関節に影響を与える任意の幾つかの疾患である脊椎関節症、（ｒ）口内および生殖器上にアフタ性口内炎または潰瘍を、そして目の部分に炎症を引き起こす慢性状態であるベーチェット病、（ｓ）骨への血液供給の一時的または永久的損失から生じる疾患である虚血壊死、（ｔ）乾癬、（ｕ）皮膚癌、および（ｖ）骨肉腫；（２）限定はされないが呼吸器系のそのような疾患、状態、症候群、異常および損傷、例えば、（ａ）喘息、限定はされないが、慢性、アトピー性、アレルギー性、ベーカー、気管支、気管支炎、心臓性、猫、松やに、咳型、運動誘発性、内因性、製粉工、鼻および職業性喘息、（ｂ）慢性閉塞性肺疾患、例えば、慢性気管支炎および気腫、（ｃ）肺炎、（ｄ）結核���および（ｅ）肺癌；（３）限定はされないが消化器系のそのような疾患、状態、症候群、異常および損傷、例えば、（ａ）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（ｂ）多数の好酸球が消化管の炎症を引き起こす状態である好酸性疾患、（ｃ）胃炎、胃の炎症および胃の刺激、（ｄ）肝炎、肝臓の炎症および肝臓の刺激、（ｅ）胆嚢の炎症および刺激である胆嚢炎、（ｇ）膵炎、膵臓の炎症および膵臓の刺激、（ｈ）歯周病、（ｉ）胃癌、（ｊ）肝臓癌、（ｋ）結腸直腸癌、および（ｌ）膵臓癌；（４）限定はされないが心血管系のそのような疾患、状態、症候群、異常および損傷、例えば、（ａ）アテローム性動脈硬化症、（ｂ）冠動脈性心疾患、および（ｃ）虚血；（５）限定はされないが脳血管系のそのような疾患、状態、症候群、異常および損傷、例えば、（ａ）脳卒中；（６）限定はされないが神経系のそのような疾患、状態、症候群、異常および損傷、例えば、（ａ）アルツハイマー病、（ｂ）血管性認知症、（ｃ）パーキンソン病、（ｄ）ハンチントン病、（ｅ）筋萎縮性側索硬化症、（ｆ）多発性硬化症、および（ｇ）外傷性脳損傷；および（７）限定はされないが生殖器系のそのような疾患、状態、症候群、異常および損傷、例えば、（ａ）子宮内膜癌、（ｂ）前立腺癌、（ｃ）子宮頸癌、（ｄ）卵巣癌、（ｅ）乳癌、（ｆ）胸部炎症、（ｇ）子宮内膜症、（ｈ）前立腺の炎症である前立腺炎、（ｉ）陰茎炎症、（ｊ）精巣上体（精管）の炎症である精巣上体炎、（ｋ）バルトリン管の炎症であるバルトリン腺炎、（ｌ）膣炎、（ｍ）卵管（ファロピー管）の炎症である卵管炎、（ｎ）子宮頸部の炎症である子宮頸炎、（ｏ）卵巣の炎症である卵巣炎、および（ｐ）女性生殖系の感染である骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）；その膣炎、子宮頸管炎、卵管炎および卵巣炎は亜集団である。
【００４５】
本明細書で用いられる「関節」という用語は、２以上の骨が接触する程度の差はあるが身体の可動性の接合部、および異なる種類の靭帯、腱、軟骨、滑液包、滑膜および骨を含み、そして哺乳動物の可動性骨格系を種々の量および構造で含むことを意味する。本発明の組成物は、限定はされないが距、股関節、型、膝、手関節、指および足指等を含む関節において有用である。
【００４６】
本明細書で用いられる「信号伝達調節物質化合物」、「信号伝達調節物質」および「ＳＴＭ」という用語は、Ｇ−タンパク質およびＧ−タンパク質のタンパク質を調節する標的の活性を抑制、変更または低減させることができる化合物を指す。本明細書で用いられる「Ｇ−タンパク質」という用語は、７回膜貫通型ドメインスーパーファミリー（すなわち、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ））と関わりそして信号伝達に含まれるヘテロ三量体ポリイソプレニル化タンパク質に、限定はされないが細胞骨格の構築および分泌を含む細胞過程を調節するように作用する小さなＧＴＰ結合性信号伝達タンパク質に、および限定はされないがアレスチンおよび核ラミナタンパク質のようなポリイソプレニル化に付される他のタンパク質に言及する。
【００４７】
理論に限定されないが、当分野でＧタンパク質信号伝達活性を抑制、変化または低減させると知られている化合物は、とりわけ、常にではないがしばしば細胞膜内に位置する相互作用性調節性標的タンパク質に結合するＧタンパク質の性能に影響を与えることにより作用する。これらの調節性標的タンパク質と相互作用するために、Ｇタンパク質および他のポリイソプレニル化タンパク質は、カルボキシ末端ファルネシル−またはゲラニルゲラニル−Ｓ−システイン残基の位置にまたはそれに近接して配されているシステイン残基への、チオエーテル結合中のファルネシルまたはゲラニルゲラニル部分の共有結合を含む幾つかの翻訳後修飾を受ける。
【００４８】
炎症性作用物質は、一部のＧタンパク質のポリイソプレニル−Ｓ−システイニル残基のメチルエステル化を刺激する（Ｖｏｌｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＥｎｚｙｍｏＬ，１９９５，２５０：２１６−２２５）。メチルエステル化反応を抑制する薬剤は、Ｇタンパク質媒介炎症応答を抑制する。結果として、理論に制限されないが、そのようなポリイソプレニル−Ｓ−システインカルボキシルメチルトランスフェラーゼ抑制剤は、抗炎症剤として作用し得る（Ｖｏｌｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，１９９５，２５０：２１６−２２５）。
【００４９】
Ｇタンパク質抑制の他の機構がＶｏｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．により記載されており（（１９９１），「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆａｒｎｓｅｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃａｒｂｏｘｙｌ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：２１５１５−２２）、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００５０】
信号伝達調節物質化合物の非限定的例としては、米国特許第５，０４３，２６８号、米国特許第５，２０２，４５６号、米国特許第５，５２１，２１５号、米国特許第５，２８４，８６７号、米国特許第５，７０５，５２８号、米国特許第６，０９６，７４０号、米国特許第６，３７２，７９３号、米国特許第６，４６２，０８６号、米国特許第６，９４６，４８５号、およびＨａｌａｓｃｈｅｋ−Ｗｉｅｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００３  Ｊａｎ；１２０（１）：１０９−１１５に記載されているものが挙げられ、それらの各々を引用することにより本明細書の一部をなすものとする。他の信号伝達調節物質化合物としては、Δ−テトラヒドロドカンナビノール（「ＴＨＣ」）およびカンナビジオールのようなカンナビノイド、およびリノール酸およびω−３脂肪酸のような特定の不飽和脂肪酸が挙げられる。さらなる信号伝達調節物質を、Ｖｏｌｋｅｒ，Ｃ．Ｒ．１９９５．Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ａｔ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｓ−ｐｒｅｎｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ．Ｐｈ．Ｄ．ｔｈｅｓｉｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ．に見ることができる。抑制物質活性を示すこれらの化合物の類似体も、これらの記載のものと異なる構造特性を有する化合物と同様に、本発明の組成物および方法において有用となり得ると解すべきである。
【００５１】
ある実施形態において、本発明の組成物は、
ａ．少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ．担体と、
ｃ．任意選択的に、さらなる有効成分と
を有する。
【００５２】
ある実施形態において、本発明の組成物は、経口、皮膚、鼻腔、非経口、膣内、直腸または口腔投与することができる。
【００５３】
本明細書で用いられる「経口」または「経口的」という用語は、口による体内への導入を指し、ここで吸収は、以下の身体領域の一つまたは複数において生じる。口、胃、小腸、肺（具体的に吸入とも呼ばれる）、および舌の下側の小血管（具体的に舌下投与とも呼ばれる）。本明細書で用いられる「鼻腔」または「鼻腔的」という用語は、鼻を通して身体内に導入することを指し、ここで吸収は、鼻腔の内層をなす薄い粘膜を通して起こる。ある実施形態において、本発明の組成物は、吸入または吹送（経口的または鼻腔的）による送達用の分散性乾燥粉末の形態である。乾燥粉末組成物は、国際公開第９１／１６０３８号および米国特許第６，９２１，５２７号に開示されている凍結乾燥およびジェット粉砕のような当分野で知られている方法により調製することができ、これらの開示内容を引用することにより本明細書の一部をなすものとする。ある実施形態において、鼻腔または経口的吸入または吹送投与用の本発明の組成物を、被検者に単位投与量治療を提供するのに十分な量で適当な投与容器内に入れる。投与容器は、気流中に分散してエアロゾルを形成することにより乾燥粉末組成物をエアロゾル化させるための適当な吸入装置内に嵌まり、治療を必要としている被験者によるその後の吸入のために取り付けられたマウスピースを有するチャンバー内で生成されたエアロゾルを捕捉するものである。そのような投与容器としては、ゼラチンまたはプラスチックカプセルのような当分野で知られている組成物を封入し、気体（例えば、空気）の流れを容器内に導き乾燥粉末組成物を分散させるための除去可能な部分を有する容器が挙げられる。そのような容器は、米国特許第４，２２７，５２２号、米国特許第４，１９２，３０９号および米国特許第４，１０５，０２７号に示されているものにより例示される。適当な容器には、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ’ｓ  Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）Ｒｏｔｏｈａｌｅｒブランド粉末吸入器（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ，ＵＳＡ）またはｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ’ｓ  Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）ブランド粉末吸入器（Ｈｏｌｍｅｓ  Ｃｈａｐｅｌ，ＵＫ；以前はＦｉｓｏｎｓ  ＰＩｃ，Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ，ＵＫ）と組み合わせて用いられるものもある。優れた湿分障壁を提供するもう一つの適当な単位投与容器が、アルミニウム箔プラスチック積層板から形成される。薬学的粉末を成形可能な箔中に重量的または体積的に押し下げて充填し、被覆用箔−プラスチック積層板で密閉する。粉末吸入装置と共に用いるためのそのような容器は、米国特許第４，７７８，０５４号に記載されており、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ’ｓ  ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、例えば、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ  Ｄｉｓｋｓ（登録商標）と共に用いられる（米国特許第４，６２７，４３２号、米国特許第４，８１１，７３１号および米国特許第５，０３５，２３７号）。
【００５４】
本明細書で用いられる「皮膚」または「皮膚的」という用語は、経皮的（経皮性）に達成されるもののような局所（局所的）効果または体全体（全身性）効果のために皮膚に適用することを指す。皮膚投与は、影響を受けている領域、例えば関節を覆う上皮表面を含む一つまたは複数の表面上に直接適用することを表す「局所投与」または「局所適用」を含む。そのような組成物は、例えば、液体の場合は注入、滴下、噴霧、拭き付けまたは擦り付けにより；軟膏、ローション、クリーム、ペーストまたはゲル等の場合は擦り付けまたは拭き付けにより；粉末の場合はダスティングにより；エアロゾル組成物の場合は噴霧により；または、他の適当な手段により適用することができる。組成物を噴霧する場合、それは圧縮空気供給源またはポンプから噴霧することができる。皮膚投与には、当分野で周知の技術および手順に従って調製される経皮パッチまたはイオン導入装置のような経皮的投与手段の使用も含み得る。「経皮送達系」、「経皮パッチ」または「パッチ」という用語は、投与形から皮膚を通して全身循環による分配に利用できるように徐放的に薬剤を送達するために皮膚上に配される接着剤系を指す。経皮パッチは、限定はされないが乗物酔い用のスコポラミン、狭心症の治療用のニトログリセリン、高血圧用のクロニジン、閉経後指標用のエストラジオールおよび禁煙用のニコチンを含む種々の薬剤の送達のために用いられる十分に認められた技術である。本発明で用いるのに適したパッチとしては、限定はされないが、（１）マトリクスパッチ；（２）貯蔵パッチ；（３）多積層の接着剤中に薬剤を含むパッチ；（４）単層の接着剤中に薬剤を含むパッチ；および（５）包帯が含まれる（例えば、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｐｐ．２４９−２９７（Ｔａｐａｓｈ  Ｋ．Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，１９９７．）を参照されたい）。これらのパッチは、当分野で周知であり、通常、市販されている。ある実施形態において、炎症を治療または予防するあるいは健康な関節を促進するための本発明の組成物を、皮膚的な経路により投与する。
【００５５】
本明細書で用いられる「非経口的」または「非経口的に」という用語は、例えば皮下的（すなわち、皮膚の下側への注射）、筋肉内（すなわち、筋肉の中への注射）、静脈内（すなわち、静脈の中への注射）および髄腔内注射（すなわち、脊髄の周囲の空間への注射）を含む注射（すなわち、注射による投与）により身体内に導入することを指す。本発明の非経口的に投与される組成物は、針、例えば外科用針を用いて送達される。本明細書で用いられる「外科用針」という用語は、本発明の流体組成物（すなわち、流れることができる）を、選択された身体構造内に送達するように適合された任意の針を指す。ある実施形態において、炎症を治療または予防するためあるいは健康な関節を促進するための本発明の組成物を、非経口的である経路により投与する。
【００５６】
本明細書で用いられる「膣内」または「膣内に」という用語は、膣を通して身体内に導入することを指し、膣壁を通して吸収が起こる。ある実施形態において、炎症を治療または予防するためあるいは健康な関節を促進するための本発明の組成物を、膣内である経路により投与する。
【００５７】
本明細書で用いられる「直腸」または「直腸に」という用語は、直腸を通して身体内に導入することを指し、直腸の壁を通して吸収が起こる。直腸投与用の本発明の組成物は、坐剤の形態であり得る。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出するココアバターやポリエチレングリコールのような適当な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混合することにより調製することができる。坐剤として処方される場合、本発明の組成物は、従来型のバインダーおよび担体、例えばトリグリセリドを用いて処方することができる。ある実施形態において、炎症を治療または予防するためあるいは健康な関節を促進するための本発明の組成物を、直腸の経路により投与する。
【００５８】
本明細書で用いられる「口腔」または「口腔に」という用語は、歯と頬の粘膜との間の領域のように頬に隣接してまたは頬の近くで身体に導入することを指す。ある実施形態において、炎症を治療または予防するためあるいは健康な関節を促進するための本発明の組成物を、口腔の経路により投与する。
【００５９】
ある実施形態において、本発明の組成物は、下記ａ〜ｍからなる群より選択される少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物を含む。
ａ．式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の薬学的に許容される塩
【化１３】
2008543854.tif 000014
（式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ2は−ＣＯＸ、ここでＸは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−Ｎ（Ｒ4）2またはハロゲンであり；
Ｒ3はＣ10−Ｃ25アルキルまたはＣ10−Ｃ25アルケンであり；
Ｒ4はＣ1−Ｃ3アルキルである。）；
ｂ．Ｒ2が−ＣＯＯＨである場合、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩からなる群より選択される式（Ｉ）の薬学的に許容される塩；
ｃ．式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩
Ｗ−Ｙ−Ｑ−Ｚ              （ＩＩ）
（式中、
Ｗはファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基または置換ゲラニルゲラニル基であり；
Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、
【化１４】
2008543854.tif 000015
−ＳｅＯ−、−ＳＯ2−または−ＳｅＯ2−であり；
Ｑは
【化１５】
2008543854.tif 000016
（式中、ｎ、ｎ’およびｎ’’は１、２、３、４、５または６；
Ｔ1'、Ｔ1''、Ｔn'およびＴn''は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨ2、ペプチド、アルカン基、アルケン基、ポリエチレングリコール基、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、単糖または二糖である）であり、
Ｚは−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＯＯＨまたはその塩およびエステル、−ＰＯ3またはその塩もしくはエステル、あるいは−ＳＯ3またはその塩もしくはエステル；ただし、Ｗがファルネシルであり、Ｙが−Ｓ−であり、ｎが２であり、およびＴ2'またはＴ2''が−ＮＨＣＯＣＨ3である場合、Ｚは−ＣＯＯＨでない）；
ｄ．式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の薬学的に許容される塩
Ｗ−Ｙ−Ｚ              （ＩＩＩ）
（式中、Ｗ、ＹおよびＺは先のように定義される。）；
ｅ．式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶ）の薬学的に許容される塩
【化１６】
2008543854.tif 000017
（式中、
ＺはＣ−Ｒ12またはＮであり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−または−Ｓｅ−であり；
Ｒ7はＣ10−Ｃ25アルキルまたはＣ10−Ｃ25アルケンであり；
Ｒ8はＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ13、ＳＯ3Ｒ13、ＣＯＮＲ13Ｒ14またはＳＯ2Ｎ（Ｒ13）2であり、ここでＲ13およびＲ14は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、−ＣＯＯＭまたは−ＳＯ3Ｍであり、ここでＭはカチオンであり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は各々独立して水素、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、メルカプトアルキル、アジドまたはチオシアナトである）；
ｆ．式（ＩＶ）の四級アンモニウム塩またはＮ−酸化物（式中、ＺはＮである）；
ｇ．式（Ｖ）の化合物または式（Ｖ）の薬学的に許容される塩
【化１７】
2008543854.tif 000018
（式中、
Ｚはゲラニル、ファルネシル、ゲラニルゲラニル、フィチルまたは３，７−ジメチルオクチル；Ｒ15はブタン、ブテン、メチルブテン、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＨＢｒ2、
【化１８】
2008543854.tif 000019
である）；
ｈ．式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩ）の薬学的に許容される塩
【化１９】
2008543854.tif 000020
（式中、
Ｒ17およびＲ18は各々独立してＨ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＮ、ＮＯ2またはハロゲンであり；
Ｒ19はＨまたはハロゲンである）；
ｉ．式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩
【化２０】
2008543854.tif 000021
（式中、
Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は先のように定義される。）；
ｊ．式（ＶＩＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の薬学的に許容される塩
【化２１】
2008543854.tif 000022
ｋ．式（ＩＸ）の化合物または式（ＩＸ）の薬学的に許容される塩
【化２２】
2008543854.tif 000023
ｌ．式（Ｘ）の化合物または式（Ｘ）の薬学的に許容される塩
【化２３】
2008543854.tif 000024
または、
ｍ．式（ＸＩ）の化合物または式（ＸＩ）の薬学的に許容される塩
【化２４】
2008543854.tif 000025
（式中、
Ｘは３，７−ジメチルオクチル、３，７−ジメチルヘキサデセン、ゲラニル、ゲラニルゲラニルまたはファルネシルであり；
Ｘ’はプロペン、２−メチルブテンまたはトリフェニルメタンである。）。
【００６０】
本発明の組成物のある実施形態において、信号伝達調節物質は、前述のように式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、本発明の組成物の信号伝達調節物質は、前述のように式（Ｉ）の薬学的に許容される塩であり、Ｒ2が−ＣＯＯＨである場合、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩からなる群より選択される。本発明の組成物のある実施形態において、信号伝達調節物質は、前述のように式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、信号伝達調節物質は、前述のように式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、本発明の組成物の信号伝達調節物質は、前述のように式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、信号伝達調節物質は、前述のように、式（ＩＶ）（式中、ＺはＮである）の四級アンモニウム塩またはＮ−酸化物である。
【００６１】
本発明の組成物のある実施形態において、信号伝達調節物質は、前述のように式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
本発明の組成物のある実施形態において、信号伝達調節物質は、前述のように式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19のハロゲンは、独立して、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。ある実施形態において、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は水素である。ある実施形態において、Ｒ17は塩素であり、そしてＲ18およびＲ19は水素である。ある実施形態において、Ｒ17およびＲ18は塩素であり、そしてＲ19は水素である。ある実施形態において、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は塩素である。ある実施形態において、Ｒ17はメチルであり、そしてＲ18およびＲ19は水素である。ある実施形態において、Ｒ17およびＲ18はメチルであり、そしてＲ19は水素である。ある実施形態において、Ｒ17およびＲ19は水素であり、そしてＲ18はメチルである。ある実施形態において、Ｒ17およびＲ18はメチルであり、そしてＲ19は水素である。ある実施形態において、Ｒ17はメトキシであり、そしてＲ18Ｒ19は水素である。ある実施形態において、Ｒ17およびＲ19は水素であり、そしてＲ18はメトキシである。ある実施形態において、Ｒ17およびＲ19は水素であり、そしてＲ18はシアノである。ある実施形態において、Ｒ17はシアノであり、そしてＲ18およびＲ19は水素である。ある実施形態において、Ｒ17はフッ素であり、そしてＲ18およびＲ19は水素である。ある実施形態において、Ｒ17およびＲ19は水素であり、そしてＲ18はフッ素である。ある実施形態において、Ｒ17およびＲ19は水素であり、そしてＲ18はニトロである。ある実施形態において、Ｒ17はニトロであり、そしてＲ18およびＲ19は水素である。ある実施形態において、Ｒ17およびＲ19は水素であり、そしてＲ18は臭素である。
【００６３】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１〜２５個の炭素原子の直鎖（非分岐）もしくは分岐の一価脂肪族基を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、デシル、ウンデシル、ドデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、デコシル、トリコシル、テトラコシルおよびペンタコシル、およびそれらの分岐（非直鎖）の異性体が挙げられる。本発明のある実施形態において、信号伝達調節物質は、炭素原子が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５のアルキルを有する。
【００６４】
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、その中に一つまたは複数の二重結合を有し、その二重結合が非共役もしくは他の不飽和基（例えば、多不飽和アルケニル）に、共役することができ、そして非置換または一もしくは二の適当な置換基で置換されうる、一価の直鎖（非分岐）または分岐炭化水素基を表す。例えば、限定はされないが、このアルケニルは、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘンエイコセニル、デコセニル、トリコセニル、テトラコセニル、ペンタコセニル、その分岐鎖異性体、および、オクタデク−９，１２，−ジエニル、オクタデク−９，１２，１５−トリエニルおよびエイコス−５，８，１１，１４−テトラエニルを含む多不飽和アルケンであり得る。
【００６５】
本明細書で用いられる「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）およびアスタチン（Ａｔ）を含む周期表の第ＶＩＩ族元素を指す。
【００６６】
信号伝達調節物質が式（ＩＩ）の化合物である場合、Ｃ1．．．Ｃnが１〜６個の炭素原子を表し、そして、２個以上の炭素原子がある場合、それらが共有結合により直鎖状に連結されていると解される。共有結合は単結合、二重結合または三重結合であり得る。３個以上の炭素原子がある場合、全てが同じ型である必要はない。例えば、Ｃ1が単結合によりＣ2に結合してもよく、Ｃ2が二重結合によりＣ3に結合してもよい。二重結合または三重結合が存在している場合、Ｔ1'．．．Ｔn'およびＴ1''．．．Ｔn''が除去される。Ｔ1'．．．Ｔn'およびＴ1''．．．Ｔn''の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨ2、ペプチド（アミド結合によりＣnに結合しているもの；例えば、炭素原子が２０個以下）、またはアルカン基（例えば、Ｃ1−Ｃ25アルカン）、アルケン基（例えば、Ｃ2−Ｃ25アルカン）、ポリエチレングリコール基、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸（アミド結合によりＣnに結合しているもの；例えば、炭素原子が２０個以下）、単糖（炭素または酸素を介してＣnに結合しているもの）、または二糖（炭素または酸素を介してＣnに結合しているもの）であり；Ｚは−ＣＯＯＨ、その塩またはエステル（例えば、メチル、エチルまたはプロピルエステル）である。−ＣＯＯＨ、−ＰＯ3または−ＳＯ3のエステルが、より容易に細胞により取り込まれるので、遊離酸よりも好ましい。多くの細胞が遊離酸を再生することができるエステラーゼを有し、これは一部の場合には、不飽和脂肪酸、単糖または二糖のメチル化の抑制に好ましい。
【００６７】
ファルネシル、ファルネシルシステイン、ゲラニルゲラニルおよびゲラニルゲラニルシステイン基については、水素原子を通常、フッ素原子で置換することができ、メチル基を通常、臭素原子で置換することができる。従って、「置換ファルネシル基」は、一つまたは複数の水素がフッ素原子で置換されているまたは一つまたは複数のメチル基が臭素原子で置換されているファルネシル部分を意味し、「置換ゲラニルゲラニル基」は、一つまたは複数の水素原子が一つまたは複数のフッ素原子で置換されているまたは一つまたは複数のメチル基が一つまたは複数の臭素原子で置換されているゲラニルゲラニル部分を意味する。
【００６８】
ある実施形態において、本発明の組成物は、下記ａ〜ｉｉ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物を有する。
ａ．Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン；
ｂ．３−ファルネシルホモシステイン；
ｃ．Ｎ−アセチル−Ｓ−オキソ−ファルネシルシステイン；
ｄ．３−ファルネシルチオ−トランス−アクリル酸；
ｅ．３−ファルネシルチオ−シス−アクリル酸；
ｆ．３−ファルネシルオキシプロピオン酸；
ｇ．３−ファルネシルチオ酪酸；
ｈ．２−ファルネシルチオ酢酸スルホキシド；
ｉ．３−ファルネシルチオプロピオンアミド；
ｊ．２−メチル−３−ファルネシルチオプロピオン酸；
ｋ．２−ファルネシルチオ−１−ニトロエタン；
ｌ．２−ファルネシルチオ−Ｓ−メチル  アセトチオヒドロキシメート；
ｍ．３−ファルネシルチオ−２−メチレンプロピオン酸メチルエステル；
ｎ．Ｓ−ファルネシルシステイン；
ｏ．Ｎ−アセチルゲラニルゲラニルシステイン；
ｐ．３−ファルネシルチオ−２−ニトロプロパン；
ｑ．３−ファルネシルチオ−２−メチレンプロピオン酸；
ｒ．Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−ファルネシルシステイン；
ｓ．二ナトリウム２−ファルネシルチオエチルホスフェート；
ｔ．３−ファルネシルチオプロピオニトリル  Ｎ−アセチル−Ｓｅ−ファルネシル−Ｄ，Ｌ−システイン；
ｕ．Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｄ−システイン；
ｖ．３−ファルネシルセレノプロピオン酸；
ｗ．Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニル−Ｌ−システイン；
ｘ．３−ファルネシルチオノナン酸；
ｙ．３−ファルネシルチオシクロヘキサンカルボン酸；
ｚ．ファルネシル−チオサリチル酸；
ａａ．２−クロロ−５−ファルネシルアミノ安息香酸；
ｂｂ．ファルネシルチオニコチン酸；
ｃｃ．５−フルオロ−ファルネシル−チオサリチル酸；
ｄｄ．５−クロロ−ファルネシル−チオサリチル酸；
ｅｅ．４−クロロ−ファルネシル−チオサリチル酸；
ｆｆ．Ｓ−ファルネシル−メチルチオサリチル酸；
ｇｇ．Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ファルネシル−システイン；
ｈｈ．Ｎ−Ｂｏｃ−Ｓ−ファルネシル−システイン；
ｉｉ．Ｎ−フタロイル−Ｓ−ファルネシル−システイン。
【００６９】
ある実施形態において、本発明の組成物は、Ｎ−アセチルファルネシルシステインまたはＮ−アセチルゲラニルゲラニルシステインである少なくとも一つの信号伝達調節物質化合物を有する。ある実施形態において、本発明の組成物の信号伝達調節物質化合物は、Ｎ−アセチルファルネシルシステインである。ある実施形態において、本発明の組成物の信号伝達調節物質化合物は、Ｎ−アセチルファルネシルシステインおよびＮ−アセチルゲラニルゲラニルシステインである。
【００７０】
本発明のある実施形態において、組成物は、さらに、少なくとも一つの浸透促進剤または推進剤を有する。本明細書で用いられる「浸透促進剤」は、例えば、微生物および毒素に対するその障壁効果を低下させることなく皮膚の障壁機能を中断させることにより、皮膚を通る物質の送達を促進することが知られている薬剤である。本発明で用いられる浸透促進剤は、皮膚（例えば、ヒト）に適用可能であり、化合物と適合性があるべきである。本発明のために適した浸透促進剤としては、例えば、限定はされないが、双極性非プロトン性溶媒のような物質、例えば、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ10ＭＳＯ」）およびＮ−メチル−２−ピロリドン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン（Ｗｈｉｔｂｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、Ｖａ．からＡｚｏｎｅ（登録商標）の商品名で入手できる）、レシチンのようなリン脂質、グリセロールを含むアルコール、例えば、ポリエチレングリコールモノラウレート（「ＰＧＭＬ」）、グリセロールモノラウレート（「ＧＭＬ」）および脂肪酸アルコール、アラントイン、ウラゾール等が挙げられる。浸透促進剤は、植物油、限定はされないが、例えばベニバナ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油であり得る。さらなる浸透促進剤を、通常、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０th  ｅｄ．（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（２０００）に見ることができ、これを引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本明細書で用いられる「推進剤」という用語は、例えば気化、エアロゾル、霧化（ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ）または噴霧（ｓｐｒａｙ）形態での組成物の送達を推進する試薬を指す。推進剤は、喘息および他の呼吸器疾患の治療および糖尿病用のインスリンのような全身的治療のための定量吸入器において用いられることが多い。推進剤は、例えば、アレルギー性鼻炎治療用の鼻吸入器、局所スプレー、経口スプレー、および他のエアロゾル用途においても用いられる。そのような推進剤の例は、限定はされないが、ＤｕＰｏｎｔ（商標）（Ｗｉｌｒｎｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）製のＤｙｍｅｌ（登録商標）薬学的推進剤である。
【００７１】
ある実施形態において、本発明の組成物は、薬学的に許容される浸透促進剤を含む。本明細書で用いられる「薬学的に許容される浸透促進剤」という用語は、本発明の組成物の生物学的利用能を向上させる実質的に非毒性の任意の物質を指す。薬学的に許容される浸透促進剤は、従来から、例えば信号伝達調節物質化合物が皮膚に直接適用されたときに安定性および生物学的利用性を維持するような薬剤の局所投与に有用である。
【００７２】
本明細書で用いられる「担体」および「薬学的担体」という用語は、一つまたは複数の活性剤を哺乳動物に送達するための薬学的に許容される不活性薬剤またはビヒクルを指し、しばしば「賦形剤」と呼ばれる。（薬学的）担体は、治療される哺乳動物への投与に適しているようにするために十分に高純度であり十分に低毒性でなくてはならない。（薬学的）担体は、さらに、活性剤、例えば、本発明の信号伝達調節物質化合物の安定性および生物学的利用能を維持しなくてはならない。（薬学的）担体は、液体または固体であり得、計画された投与法を考慮して、所与の組成物の活性剤および他の成分と組み合わせたときに、所望の嵩、コンシステンシー等を提供するように選択される。（薬学的）担体は、限定はされないが、結合剤（例えば、糊化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、充填剤（例えば、ラクトースおよび他の糖類、微結晶性セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート、リン酸水素カルシウム等）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、水素化植物油、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）であり得る。本発明の組成物用の他の適当な（薬学的）担体としては、限定はされないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。局所（すなわち、局所的）のような信号伝達調節物質化合物の皮膚投与のための本発明の組成物は、滅菌水溶液および非滅菌水溶液、アルコールのような一般的溶媒中の非水溶液、または液体もしくは固形油ベース中の信号伝達調節物質化合物の溶液のような（薬学的）担体を含み得る。そのような（薬学的）担体溶液は、緩衝剤、希釈剤、および他の適当な添加剤も含むことができる。筋肉内または皮下のような信号伝達調節物質化合物の非経口投与のための本発明の組成物は、滅菌水溶液、アルコールのような一般的溶媒中の非水溶液、または液体油ベース中の信号伝達調節物質化合物の溶液のような（薬学的）担体を含み得る。
【００７３】
ある実施形態において、本発明の組成物の担体としては、持続放出性または遅延放出性担体のような放出剤が挙げられる。そのような実施形態において、担体は、信号伝達調節物質化合物を持続的または遅延的に放出して、例えば信号伝達調節物質化合物の少ない投与回数および／または少ない投与量に至るより効率的な投与を提供し、取扱いの容易性を向上し、治療、予防または促進すべき疾患、異常、状態および症候群等への効果を延長または遅延させることができる任意の材料であり得る。そのような担体の非限定的例としては、リポソーム、マイクロスポンジ、微粒子または、天然および合成ポリマーのマイクロカプセル、等が挙げられる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
【００７４】
本明細書で用いられる「保湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」という用語は、皮膚または粘膜に湿分を加えるまたは回復する物質を指す。本発明において適している保湿剤（しばしばｈｕｍｅｃｔａｎｔと呼ばれる）の代表的例としては、限定はされないが、グアニジン、グリコール酸およびグリコール酸塩、アロエの種々の形態、アラントイン、ウラゾール、ポリヒドロキシアルコール、例えば、ソルビトール、グリセロール、ヘキサントリオール、ポリプロピレングリコール、ブチレングリコールおよびヘキシレングリコール等、ポリエチレングリコール、糖類およびデンプン、並びにそれらの誘導体、ヒアルロン酸、ラクタミドモノエタノールアミン、アセトアミドモノエタノールアミン、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００７５】
本明細書で用いられる「香料」という用語は、心地よい香りを有する物質を指す。適当な香料としては、限定はされないが、ユーカリ油、合成樟脳、ペパーミント油、丁子油、ラベンダーおよびカモミール等が挙げられる。
【００７６】
本明細書で用いられる「キレート化剤」という用語は、カルシウム（Ｃａ2+）、マグネシウム（Ｍｇ2+）および銅（Ｃｕ2+）のような金属イオンに結合して、キレートとして知られている金属複合体を形成する配位子、原子、イオンまたは官能基を指す。本発明のある実施形態において、組成物は、さらに、任意に、キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、ＥＤＴＡ誘導体またはそれらの任意の組み合わせのような穏やかな試薬を含む。ある実施形態において、キレート化剤は、組成物の防腐剤または防腐系を向上させる。本発明の組成物中に用いるための適当な防腐剤としては、限定はされないが、一つまたは複数のアルカノール、二ナトリウムＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ塩、ＥＤＴＡ脂肪酸複合体、イソチアゾリノン、パラベン、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ポリプロピレングリコール、ソルビン酸塩、尿素誘導体、例えばジアゾリンジニル尿素、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００７７】
本明細書で用いられる「乳化剤」という用語は、乳濁液の形成および安定化を促進するものである。適当な乳化剤は、天然材料、微粉砕固形物または合成材料であり得る。天然乳化剤は、動物性または植物性のいずれかの供給源から誘導することができる。動物性供給源からのものとしては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂およびコレステロールが挙げられる。植物性供給源からのものとしては、例えば、アカシア、トラガカント、ツノマタ属およびペクチンが挙げられる。特にセルロース誘導体からの植物性供給源としては、例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられ、しばしば粘度を上げるために用いられる。微粉砕乳化剤としては、例えば、ベントナイト、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、および三ケイ酸マグネシウムが挙げられる。合成乳化剤としては、例えば、アニオン性、カチオン性または非イオン性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンズアルコニウム、ポリエチレングリコール４００モノステアレートおよびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００７８】
本明細書で用いられる「増粘剤」という用語は、組成物のコンシステンシーを濃くまたは粘性にする薬剤を指す。本発明の組成物用の適当な増粘剤としては、例えば、非イオン性水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０または３５０の商品名で市販されている）、カチオン性水溶性ポリマー、例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  ３７（Ｓｙｎｔｈａｌｅｎ（登録商標）ＣＮの商品名で市販されている）、脂肪アルコール、脂肪酸、アニオン性ポリマーおよびそれらのアルカリ塩、並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００７９】
本明細書で用いられる「可溶化剤」という用語は、溶質がさもなければ不溶性である媒体中にその溶質が溶解できるようにする物質を指す。本発明において適している可溶化剤の代表例としては、限定はされないが、複合体形成性可溶化剤、例えば、クエン酸、ＥＤＴＡ、メタリン酸ナトリウム、コハク酸、尿素、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、オルト安息香酸ジエチルアンモニウム、およびミセル形成性可溶化剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）ポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ８０（登録商標）およびＴＷＥＥＮ６０（登録商標））およびＳｐａｎソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ６０）およびソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ８０））が挙げられる。本発明の組成物中で有用な他の可溶化剤は、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンｎ−アルキルアミンｎ−オキシド、ポリオキサマー、有機溶媒、例えば、アセトン、リン脂質およびシクロデキストリンである。
【００８０】
本明細書で用いられる「抗刺激性」という用語は、身体の一部の痛み、あれまたは炎症を予防または低減させる薬剤を指す。本発明で用いるための適当な抗刺激薬としては、例えば、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬または他の材料、例えば、アロエ、カモミール、α−ビサボロール、コラ・ニチダ（ｃｏｌａ  ｎｉｔｉｄａ）抽出物、緑茶抽出物、ティーツリー油、甘草酸、アラントイン、カフェインまたは他のキサンチン類、グリシルリジン酸およびその誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられる。抗刺激薬は、水溶性抗刺激薬と水不溶性抗刺激薬とに分けることができ、その代表例が例えば米国特許第５，４８２，７１０号に記載されており、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００８１】
本明細書で用いられる「着色剤」という用語は、組成物の色を与えまたは変化させ、そして顔料もしくは染料またはそれらの組み合わせを含む物質を指す。本発明の組成物中に用いるための適当な顔料としては、限定はされないが、酸化鉄および酸化チタンが挙げられ、適当な染料としては、ＦＤ＆Ｃに認可された着色剤、Ｄ＆Ｃに認可された着色剤、および欧州および日本国での使用を認可されたものが挙げられる。Ｍａｒｍｉｏｎ，Ｄ．Ｎ．，「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｕ．Ｓ．Ｃｏｌｏｒａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，」３rd  ｅｄ．，１９９１（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照されたい。これを、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００８２】
本明細書で用いられる「界面活性剤」という用語は、洗剤のような界面活性な物質を指す。本発明で用いるのに適した界面活性剤としては、限定はされないが、サルコシン酸塩、グルタミン酸塩、アルキル硫酸ナトリウム、アルキル硫酸アンモニウム、アルキレス硫酸アンモニウム、ラウレス−ｎ−硫酸アンモニウム、ラウレス−ｎ−硫酸ナトリウム、イソチオン酸塩、スルホン酸グリセリルエーテル、スルホコハク酸塩、およびそれらの組み合わせが挙げられる。ある実施形態において、本発明の組成物は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ラウロイルグルタミン酸一ナトリウム、アルキル硫酸ナトリウム、アルキル硫酸アンモニウム、アルキレス硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるアニオン性界面活性剤を含む。
【００８３】
ある実施形態において、本発明の組成物は、炎症を治療または予防する。ある実施形態において、炎症は、関節状態、気道の炎症または炎症性腸疾患に関連する。ある実施形態において、関節状態は、関節炎または関節損傷を含む。関節損傷は、捻挫、靭帯断裂、腱断裂、緊張靭帯、緊張腱、靭帯裂傷、腱裂傷、軟骨断裂、または他の関節損傷であり得る。
【００８４】
ある実施形態において、本発明の組成物により治療または予防すべき気道の炎症としては、喘息または慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。ある実施形態において、喘息は慢性である。ある実施形態において、慢性閉塞性肺疾患としては、慢性気管支炎と気腫；または慢性気管支炎が挙げられる。ある実施形態において、炎症性腸疾患としては、潰瘍性大腸炎とクローン病；潰瘍性大腸炎；またはクローン病が挙げられる。
【００８５】
本明細書で用いられる「疾患」または「異常」という用語は、健康の障害、または異常機能の状態を指す。本明細書で用いられる「症候群」という用語は、なんらかの疾患または状態を示す症状のパターンを指す。本明細書で用いられる「損傷」という用語は、物理的または化学的であり得る外部からの薬剤または力により引き起こされる身体の構造または機能への損害または破損を指す。本明細書で用いられる「関節損傷」という用語は、その成分組織および／または正常に機能する性能に損害を与えるように、関節に適用される外部からの何らかの力により、または関節を回転、伸展、屈曲、ねじるまたは別の方法により生じる、関節への機械的損害から生じる種々の状態を含む。本明細書で用いられる「状態」という用語は、種々の健康状態を指し、異常または疾患、損傷、健康な関節、組織および器官の促進、および潜在的機構または異常により引き起こされる炎症を含むことを意味する。
【００８６】
ある実施形態において、本発明の組成物は薬学的組成物である。本明細書で用いられる「薬学的組成物」という用語は、標的疾患または異常を予防、強度の低下、治癒、改善、または別の方法で処理する連邦監督検査を受けた組成物を指す。
【００８７】
ある実施形態において、本発明の組成物の信号伝達調節物質化合物は、植物抽出物中に含有される。植物抽出物を、本明細書に記載の方法を用いて、信号伝達調節活性について調べることができる。本明細書で用いられる「植物抽出物」という用語は、植物、藻または肉眼で見える菌類の単一種の、新鮮なまたは加工された（例えば、清浄化された、凍結された、乾燥された、スライスされた、液化された）部分を指す。
【００８８】
ある実施形態において、本発明の組成物の信号伝達調節物質化合物は、微生物抽出物中に含有される。本明細書で用いられる「微生物抽出物」という用語は、微生物培地の、新鮮なまたは加工された（例えば、清浄化された、凍結された、乾燥された、液化された、溶解された、ペレット化された）部分を指す。本明細書で用いられる「微生物の」、「微生物（ｍｉｃｒｏｂｅ）」または「微生物（ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ）」という用語は、裸眼で明瞭に見るには小さすぎる生物を指し、限定はされないが、細菌、真菌、カビ、藻、原虫およびウイルスを含む。微生物抽出物は、本明細書に記載の方法に従って、信号伝達調節活性について調べることができる。
【００８９】
ある実施形態において、本発明の組成物は、さらなる有効成分を有する。本明細書で用いられる「さらなる有効成分」という用語は、本発明の信号伝達調節物質化合物以外のものであって、薬理学的、皮膚科学的または任意の他の有益な活性を発揮する薬剤を指す。さらなる有効成分は、本発明の信号伝達調節物質化合物と適合性であるべきである。本明細書で用いられる「適合性」という用語は、組成物の有効成分を、普通の使用条件下に各有効成分または組成物の効果を実質的に低下させる相互反応が生じないような方法で、互いに組み合わせることができることを意味する。「他の有益な活性」は、本発明の組成物を用いている被験者により、そのようなものとしてのみ知覚されるものであり得ると解される。ある実施形態において、本発明の組成物の信号伝達調節物質化合物は新しい賦形剤である。本明細書で用いられる「新しい賦形剤」という用語は、本発明の組成物に意図的に添加されると共に意図された投与量において治療効果を発生することは意図していない有効成分を指すが、生成物の送達を向上させるように作用することもある。新しい賦形剤は、現時点で提案されている暴露の程度、暴露の時間または投与経路に関して、現行の安全性データにより十分には認定されていない。新しい賦形剤のさらなる特徴を、２００５年５月にＣｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより発行された「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見ることができ、これを引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００９０】
ある実施形態において、本発明の組成物は、さらに、本発明の組成物の信号伝達調節物質化合物により提供されるものに加えて、組成物にもう一つの薬学的効果を提供することを意図した一つまたは複数の適合性有効成分を含むことができる。
【００９１】
ある実施形態において、さらなる有効成分は、一つまたは複数の保護剤、鎮痛薬、軟化剤、収斂剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、酸化防止剤、化学療法薬、抗ヒスタミン薬、清浄化剤またはそれらの組み合わせから選択される。
【００９２】
最も広い薬理学的意味において、本明細書で用いられる「保護剤」または「保護材料」という用語は、皮膚または膜（例えば、粘膜）の露出表面を、有害または面倒な刺激から隔離する薬剤を指す。保護材料は、粉剤、吸着剤、機械的保護剤、および硬膏剤の形態をとることができる。粉剤は、例えば上皮表面、潰瘍および外傷を被覆および保護するために用いられる、比較的不活性で不溶性の材料である。通常、これらの物質は、湿分を吸収し、そして乾燥剤として作用することができる微粉砕粉末である。皮膚湿分の吸収は、摩擦を低下させ、そして特定の細菌の増殖を抑制する。保護吸着剤として用いられる材料としては、ベントナイト、ビスマスの不溶性塩、ホウ酸、炭酸カルシウム（沈降）、セルロース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化チタン、酸化亜鉛およびステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００９３】
保護材料を皮膚に投与して、材料および剤形並びに適用方法に依存して柔軟性または半剛性となり得る接着性連続フィルムを形成することもできる。この保護材料は、外部環境からの閉鎖の提供、化学的支持材の提供、および他の薬剤用のビヒクルとして役立つことを含む幾つかの目的に役立つことができる。機械的保護材料は、通常、コロジオンまたは硬膏剤である。その例としては、限定はされないが、水酸化アルミニウムゲル、コロジオン、ジメチコン、ワセリンガーゼ、吸着性ゼラチンフィルム、吸着性ゼラチンスポンジ、亜鉛ゼラチン、カオリン、ラノリン、無水ラノリン、鉱物油、鉱物油エマルジョン、軽質鉱物油、オリーブ油、落花生油、ワセリンおよびシリコーン等が挙げられる。
【００９４】
鎮痛薬は、特に粘膜または擦過組織の刺激を軽減することを主目的として用いられる保護剤である。これらは、所定領域を容易に覆って薬で治療することができる粘性製剤の表面に適用されることが多い。多くの化学的物質が、鎮痛薬特性を有する。これらの物質としては、例えば、アルギン酸塩、粘液、ガム、デキストリン、デンプン、特定の糖類、および高分子多価グリコールが挙げられる。他の鎮痛薬としては、例えば、アカシア、寒天、ベンゾイン、カルボマー、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント等が挙げられる。
【００９５】
本明細書で用いられる「軟化剤」という用語は、通常、特に皮膚に局所適用することができる無菌性の脂質または油性の材料である物質を指す。軟化剤は、組織の湿分含量を増して、それにより皮膚をより柔軟でより曲げ易くする保湿剤である。皮膚中の増加した湿分含量は、密封性水非混和性障壁を用いて水損失を防止する、保湿剤を用いて皮膚中の水保持性能を増加する、または最外皮膚層である角質層の落屑を変化させることにより達成することができる。本発明のために有用な軟化剤としては、例えば、ラノリン、鯨ろう、鉱物油、パラフィン、ワセリン、白色軟膏または黄色軟膏等；並びに、例えば、植物油、ワックス、セチルアルコール、グリセリン、親水性ワセリン、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチルアルコール、およびオレイルアルコールが挙げられる。
【００９６】
本明細書で用いられる「収斂剤」という用語は、細胞貫通性が低いので作用が本質的に細胞表面および間質腔に限定されるタンパク質沈降物のような、組織（例えば、皮膚）に局所適用される化合物を指す。収斂作用には、組織の収縮および皺形成、および白化が伴う。収斂剤は、血液を凝固させ、治癒を促進し、皮膚を強靭化し、または発汗を減少させることにより出血を止めるように、治療的に用いられる。収斂剤の主な成分は、アルミニウム、亜鉛、マンガン、鉄またはビスマスの塩である。過マンガン酸塩およびタンニン、または関連するポリフェノール系化合物等のような、特定の他の塩も用いることができる。
【００９７】
本明細書で用いられる「清浄化剤」という用語は、洗剤（すなわち、石鹸）および非石鹸性洗剤等を含む。
【００９８】
本明細書で用いられる「刺激剤」という用語は、皮膚に局所的に作用して、刺激剤濃度に基づいて、充血、炎症および水疱形成を誘発する材料を指す。充血のみを誘発する薬剤は、発赤剤としても知られている。本明細書で用いられる「発赤剤」という用語は、快適感、温かさおよび、時には掻痒感および知覚過敏を伴う、損傷領域への循環増加を引き起こす材料を指す。これらの標準的刺激剤としては、アルコール、芳香族アンモニア蒸留酒、ベンゾインチンキ、樟脳唐辛子およびコールタール抽出物等がある。
【００９９】
本明細書で用いられる「ステロイド性抗炎症薬」という用語は、１７炭素４環系を含有する多くの化合物、例えば、ステロール、種々のホルモン（タンパク同化ステロイドなど）およびグリコシドの任意のいずれかを指す。ステロイド性抗炎症薬の代表例としては、限定はされないが、コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デオキシメタゾン、酢酸デソキシコルチコステロン、デキサメダゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルの均衡物、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１００】
本明細書で用いられる「非ステロイド性抗炎症薬」または「ＮＳＡＩＤ」という用語は、本明細書に先に記載したような大きな群の薬剤を指す。本発明の組成物に適している非ステロイド性抗炎症薬の例としては、限定はされないが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、オキシカム類、例えば、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、およびＣＰ−１４，３０４；ジサルシド、ベノリレート、トリリセート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサルおよびフェンドサル；酢酸誘導体、例えば、ジクロフェナク、フェクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、ゾメピラク、クリンダナク、オキセピニアク、フェルビナクおよびケトロラク；フェナム酸類、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナミン酸；プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルリビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロプフェン、ピルプロフェン、カルポフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェンおよびチアプロフェニク；ピラゾール類、例えば、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、トリメタゾンが挙げられる。非ステロイド性抗炎症薬の混合物も用いることができ、それらの薬学的におよび／または皮膚科学的に許容される塩およびエステル、例えば、局所投与に特に有用なエトフェナメート、フルフェナミン酸誘導体も用いることができる。
【０１０１】
本明細書で用いられる「酸化防止剤」という用語は、酸素または過酸化物により促進される酸化または反応を抑制する物質を指す。本発明の組成物に適した酸化防止剤の非限定的例としては、例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、アスコルビン酸誘導体（例えば、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウム、およびソルビン酸アスコルビル）、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソルビン酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェロールの他のエステル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸およびそれらの塩、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）の商品名で市販されている）、没食子酸およびそのアルキルエステル、特に没食子酸プロピル、尿酸およびその塩およびアルキルエステル、ソルビン酸およびその塩、リポ酸、アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミンおよびアミノ−グアニジン）、スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、ジヒドロキシフマル酸およびその塩、ピドリン酸グリシン、ピドリン酸アルギニン、ノルジヒドログアヤレチック酸、ビオフラビノイド、クルクミン、リセイン（ｌｙｓｅｉｎｅ）、メチオニン、プロリン、スーパーオキシド・ジスムターゼ、シリマリン、茶抽出物、ブドウ果皮および種子抽出物、メラニンおよびローズマリー抽出物が挙げられる。
【０１０２】
本明細書で用いられる「化学療法薬」という用語は、疾患の治療または制御において有用な化学物質を指す。本発明に適した化学療法薬の非限定的例としては、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、マイトマイシンＣ、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンＤ、コルヒチン、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビンシクロスポリン、ベラパミル、バルスポドル、プロベネシド、（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸（ＭＫ５７１）、Ｎ−（４−［２−（ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリル）−エチル］−フェニル−９、１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−４−アクリジンカルボキサミド（エラクリダル、ＧＦ１２９９１８）、ゾスキダルトリヒドロクロライド（ＬＹ３３５９７９）、ビリコダル、テルフェナジン、キニジン、ペルビレインＡおよびタリキダル（ＸＲ９５７６）が挙げられる。
【０１０３】
本明細書で用いられる「抗ヒスタミン薬」という用語は、身体中のヒスタミンに対抗する化合物を指し、アレルギー反応および風邪の症状を治療するために用いられる。本発明に適している抗ヒスタミン薬の非限定的例としては、クロロフェニラミン、ブロモフェニラミン、デクスクロロペニラミン、トリポリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、ピペラジン、ピペルジン、アステミゾール、ロラタジンおよびテルフェナジンが挙げられる。
【０１０４】
本明細書で用いられる「ホルモン」という用語は、血液により移動して他の位置において活性を生じさせる、身体の器官により生成される天然物質、またはその合成類似体を指す。本発明に適したホルモンとしては、限定はされないが、カルシフェロール（ビタミンＤ3）およびその産物、アンドロゲン、エストロゲン、およびプロゲステロンが挙げられる。
【０１０５】
本明細書で用いられる「腐食性剤」という用語は、化学作用により上皮組織を破壊または侵食することができる物質を指す。腐食性剤を用いて、死亡した皮膚細胞を除去することができる。例えば、強力な角質溶解効果を有する天然産酸であるβ−ヒドロキシ酸は、座瘡に有用であるまたは皮膚の外側層を剥離するものである。
【０１０６】
ある実施形態において、本発明の組成物は、溶液、エマルジョン、懸濁液および粉末から選択される混合物を含む。ある実施形態において、懸濁液はゲル、エアロゾルまたはペーストである。本明細書で用いられる「懸濁液」という用語は、微粉砕種が別の種と組み合わされ、前者は非常に細かく分割および混合されているので迅速に沈降することはない、コロイド状混合物を指す。気体中の液滴または微小固体粒子の懸濁物は「エアロゾル」と呼ばれる。本明細書で用いられる「ペースト」という用語は、十分な応力がかかるまでは固体として挙動し、その時点で、流体のような流れる懸濁物質を指す。本明細書で用いられる「ゲル」という用語は、分散媒体またはマトリクスを用いた分散相を有し、粘性ゼリー様半固体材料になる懸濁物を指す。水が分散媒体の場合、ゲルはヒドロゲルと呼ばれることが多い。
【０１０７】
ある実施形態において、組成物は溶液である。溶液は、通常、２以上の物質の均質な混合物とみなされ、液体であることが多いが必ずしもそうである必要はない。溶液中において、溶質または溶解物質の分子は、溶媒中に均一に分布している。本発明の組成物中で有用であり得る溶媒としては、水、および有機溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはイソプロパノール、アセトン）が挙げられる。
【０１０８】
ある実施形態において、本発明の組成物はエマルジョンである。本明細書で用いられる「エマルジョン」という用語は、分散される相と分散媒体の両方が非混和性液体であり、分散された液が小球として分散媒体液の本体の全体に分布しているコロイド系を指す。小球の寸法は重要であり、系が最大の安定性を達成するようなものでなくてはならない。通常、第３の物質である乳化剤が混入されていなければ、２つの相の分離が生じる。すなわち、安定な基本性エマルジョンは、少なくとも２つの液体と乳化剤、および多くの場合、さらに活性剤を含有する。エマルジョンの一般的なタイプは、油が分散液であり、水のような水溶液が分散媒体である水中油型と、逆に、水溶液が分散相である油中水型である。例えば、グリセロールとオリーブ油の非水性非混和性系のアニオン性およびカチオン性界面活性剤を用いる基本的に非水性であるエマルジョンを調製することもできる。本発明の組成物のエマルジョンは、本発明の化合物と共に、非混和性である多くの他の材料を有することができる（例えば、ＡＦＣ）。本発明の組成物がＡＦＣを含むエマルジョンである場合、化合物の親油性によって、非脂質系ビヒクルが好ましい。本発明において有用な乳化剤担体が以下に記載されている。
【０１０９】
ある実施形態において、本発明の組成物を、ゲル懸濁液（半固体担体）または固体担体と混合して、ペースト、粉末、軟膏、クリーム、ローションまたはヒドロゲル等を形成することができる。ある実施形態において、組成物形態は軟膏である。軟膏は、皮膚への外用を意図していることが多い半固体製剤である。通常、軟膏ベースは、ベースとして白色ワセリンを用い得る炭化水素ベース（油性）；親水性ワセリンまたは無水ラノリンを用い得る吸着ベース（無水）；エマルジョンベース（水および油型）；および軟膏ベースとしてポリエチレングリコールを用いることが多い水溶性ベースに分類される。
【０１１０】
本発明のさらなる組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０th  ｅｄ．（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（２０００）に記載されているような、当分野において容易に知られる技術を用いて調製することができる。
【０１１１】
ある実施形態において、組成物は、信号伝達調節物質化合物を、組成物に基づく重量％で表して約０．０１％〜約５０％の量で含む。ある実施形態において、組成物中の信号伝達調節物質化合物の量は、組成物に基づく重量％で表して約０．１％〜約２０％である。ある実施形態において、組成物中の信号伝達調節物質化合物の量は、組成物に基づく重量％で表して約１０％を超えない。ある実施形態において、組成物中の信号伝達調節物質化合物の量は、組成物に基づく重量％で表して約０．０１％〜約５％である。
【０１１２】
本発明のもう一つの態様は、それを必要としている哺乳動物における炎症を治療または予防する、あるいは健康な関節を促進する方法であって、その哺乳動物に、薬学的有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１１３】
本明細書で用いられる「薬学的有効量」という用語は、被験者への投与の後に治療的または有益な効果を得る、本発明の組成物の任意の量を指す。薬学的効果は、状態、症候群、損傷、疾患または異常を治癒、最少化、予防または軽減し、身体的外観および審美性を向上させることができる、またはその効果は、任意の他の薬学的に有益な効果であり得る。物質の濃度は、当業者の正しい判断および範囲内において、薬学的効果を発揮するが、著しい副作用を避けるために十分低いように選択される。組成物の有効量は、治療、予防または促進（例えば、健康な関節）すべき特定の状態、症候群、損傷、疾患または異常、組成物が投与される哺乳動物の年齢および身体状態、状態、損傷、症候群、疾患または状態の重症度、投与期間、併用療法の性質、本発明の特定の化合物、用いられる組成物または他の有効成分、利用される特定の担体と、同様の因子に従って変化することができる。
【０１１４】
当業者は、単位投与量を決めることにより、本発明の組成物の薬学的有効量を決めることができる。本明細書で用いられる「単位投与量」という用語は、最大効果の５０％の反応（すなわち、ＥＤ50）を発生させるために必要な本発明の組成物の量を指す。単位投与量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導される投与量−反応曲線から推定することにより判断することができる。
【０１１５】
ある実施形態において、本発明の方法は、心血管系、脳血管系、消化器系、外皮系、筋肉系、神経系、生殖器系、呼吸器系、骨格系、内分泌系および泌尿器系からなる群より選択される身体構造系の疾患、状態、症候群、損傷または異常から生じる炎症を治療または予防する。
【０１１６】
ある実施形態において、本発明の方法は、関節状態から生じる炎症、気道の炎症、または炎症性腸疾患を治療または予防する。ある実施形態において、関節状態は、関節炎または間接損傷を含む。ある実施形態において、関節状態は、関節炎を含む。ある実施形態において、関節状態は、間接損傷を含む。ある実施形態において、関節状態を治療または予防する方法は、本明細書に先に記載した本発明の組成物を投与することを含む。
【０１１７】
ある実施形態において、本発明の方法は、気道の炎症から生じる炎症を治療または予防する。ある実施形態において、気道の炎症としては、喘息または慢性肺閉塞性疾患；喘息；または慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。ある実施形態において、気道の炎症を治療または予防するための方法は、本明細書に先に記載した本発明の組成物を投与することを含む。
【０１１８】
ある実施形態において、本発明の方法は、炎症性腸疾患から生じる炎症を治療または予防する。ある実施形態において、炎症性腸疾患としては、潰瘍性大腸炎とクローン病；潰瘍性大腸炎；またはクローン病が挙げられる。ある実施形態において、炎症性腸疾患を治療または予防するための方法は、本明細書に先に記載した本発明の組成物を投与することを含む。
【０１１９】
ある実施形態において、本発明の方法は、健康な関節を促進する。ある実施形態において、この方法は、本明細書に先に記載した本発明の組成物を投与することを含む。
【０１２０】
本発明のもう一つの態様において、特定の薬学的または化粧的効果を得るために、本発明の組成物において２以上の信号伝達調節物質化合物が用いられる。
【０１２１】
特定の理論により拘束されることなく、本発明のある実施形態において、信号伝達調節物質化合物は、翻訳後カルボキシルメチル化を防止することにより作用し；ある実施形態において、信号伝達調節物質化合物は、ポリイソプレニルシステインメチルトランスフェラーゼを抑制することにより作用する。
【０１２２】
もう一つの態様において、本発明は、本発明の組成物を投与するための成分を提供するキットに関する。ある実施形態において、本発明のキットは、本明細書に先に記載された非経口投与用の本発明の組成物と、針とを有する。ある実施形態において、このキットは、本発明の非経口組成物を含む複数の個々の投与単位と、複数の針とを有し、それにより、その投与計画中の投与のための所定量の組成物を提供する。ある実施形態において、投与計画は毎日、毎週、２週毎、３週毎および毎月（例えば、約２８〜約３１日毎）を含む。ある実施形態において、本発明の組成物の投与は、延長された投与期間を提供するように本発明の複数のキットを含む延長投与計画を含む。延長投与計画は、複数月、一年、複数年、または炎症が低下または停止するまでの期間であり得る。ある実施形態において、この投与計画は一生涯（すなわち、人生を通して続く）である。
【０１２３】
本明細書に記載の本発明は、ヒトおよび獣医学的用途の両方を有し、そして、鳥類、爬虫類または哺乳類鋼の動物に投与することができる。本発明の方法のある実施形態において、鳥類、爬虫類または哺乳類から選ばれる動物に組成物が投与される。本発明の方法のある実施形態において、動物は哺乳動物である。ある実施形態において、哺乳動物はヒトである。ある実施形態において、哺乳動物は非ヒト動物である。
【０１２４】
本発明のさらなる態様は、本発明の先に記載された組成物を調製するための方法に関する。ある実施形態において、本発明の組成物を調製する方法は、少なくとも一つの信号伝達調節物質または薬学的に許容されるその塩と、担体および、任意選択的に、さらなる有効成分とを混合する工程を含む。
【０１２５】
本発明の皮膚投与組成物（例えば、局所皮膚適用）の調製において、刺激を避けるために、ｐＨ値が約４．０〜約７．０、好ましくは約５．０〜約７．０、最も好ましくは約６．０または実質的に６．５の組成物を調製することができる。ある実施形態において、本発明の皮膚投与組成物を調製する方法は、さらに、所望のｐＨ値が達成されるまでｐＨ調節剤を添加することにより組成物を調節することを含む。ある実施形態において、本発明の組成物を調製する方法は、さらに、組成物のｐＨを、約４．０〜約７．０；約５．０〜約７．０；約６．０〜約６．５；または実質的に６．５のｐＨ値に調節する工程を含む。適当なｐＨ調節剤としては、例えば、限定はされないが、一つまたは複数のアジピン酸、グリシン、クエン酸、水酸化カルシウム、マグネシウムアルミノメタシリケート、緩衝剤、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。ある実施形態において、本発明の組成物を調製する方法は、さらに、少なくとも一つの浸透促進剤または推進剤を添加することを含む。本発明の組成物を調製する方法において利用される混合技術は、組成物を処方するための既知の技術の任意の一つを含み得る。本発明の方法において使用することができる種々の例示的剤形技術が、例えば、Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ，７th  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ．Ｂ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｍｏｏｒｅ，Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，１９８２に記載されており、それを引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０１２６】
本明細書に記載の組成物は、炎症性疾患および異常を引き起こし得る潜在的疾患状態を必ずしも治療しないが、本発明の組成物は、炎症を減少または緩和させるために有用であり得る。ある実施形態において、本発明の組成物は、潜在的な状態、損傷、症候群、疾患または異常、並びに炎症を治療または予防する。ある実施形態において、この組成物は、実質的な炎症を治療または予防する、すなわち、潜在的な状態、損傷、症候群、疾患または異常も治療または予防することはない。
【０１２７】
値が範囲で与えられた場合、範囲の下限と上限との間における、特記しない限り下限の単位の１０分の１までの各介在値、および任意の他の規定された範囲またはその範囲内の介在値が、本発明の範囲内に含まれると解される。独立して小さな範囲内に含まれ得るこれらの小さな範囲の上限および下限も、本発明の範囲内に含まれ、規定範囲の任意の特定の排他的限界に従う。規定範囲が限界の一方または両方を含む場合、これらの含まれる限界のいずれかまたは両方を排除する範囲も本発明に含まれる。
【０１２８】
特記しない限り、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料も、本発明の実施または試験において用いることができるが、好ましい方法および材料をここで記載している。本明細書に記載の全ての刊行物を、刊行物が引用されているものに関連した方法および／または材料を開示および説明するために、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０１２９】
本明細書でおよび添付の特許請求の範囲に用いられている単数型の冠詞（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、特記しない限り、複数型を含むものと解すべきである。
【０１３０】
［モデルの実施例］
以下の記載はモデルの実施例であり、コルチコステロイドの望ましくない副作用を伴うことなく、炎症過程におけるコルチコステロイドの有効性を模倣することができる、新しいクラスの炎症に作用する化合物としての信号伝達調節物質化合物の効果を試験するものである。そのような実施例は、本発明者らが発明であるとみなすものの範囲を限定することを意図しておらず、また、本発明者らは、以下のモデルが、本発明の効果を試験するために用いるべきまたは用いることができる唯一のものであることを意図していたのでもない。
［局所的炎症モデル］
【実施例１】
【０１３１】
アセトン担体中の信号伝達調節物質化合物ＡＦＣが、マウス耳急性接触刺激モデルにおけるＴＰＡ−誘発浮腫を抑制する
【０１３２】
本発明の代表的組成物の効果を評価するために、皮膚炎症の確立されたモデルであるマウス耳モデルにおける浮腫を減少させるためのＡＦＣの組成物を用いた（Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｒ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ｅａｒ  ｅｄｅｍａ  ｂｙ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｎｄ  ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ，１９８５．１７（２）：１９７−２０４；Ｋｕｅｈｌ，Ｆ．Ａ．，Ｊｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｉｄｅ  ＰＧＧ２  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９７７，２６５（５５９０）：１７０−３；Ｔｒａｎｃｉｋ  ＲＪ，Ｌ．Ｎ．，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ，ｉｎ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｌ．Ｍａｉｂａｃｈ，Ｅｄｉｔｏｒ．１９８５，Ｋａｒｇｅｒ．ｐｐ，３５−４２；およびＴｒａｍｐｏｓｃｈ，Ｋ．Ｍ．，Ｓｋｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｍ．Ｌ．Ｍｏｒｇａｎ  ＤＷ，Ｅｄｉｔｏｒ．１９９９，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ．ｐｐ．１７９−２０４を参照されたい）。
【０１３３】
炎症を開始させるための標準的薬剤は、ホルボールエステル、テトラデカノイルホルボールアセテート（ＴＰＡ）およびアラキドン酸（ＡＡ）であった。ＴＰＡは、ＡＡよりも強度かつより長い好中球浸潤反応を生じさせる（Ｒａｏ，Ｔ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＡＡ）−ａｎｄ  ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ（ＴＰＡ）−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｒｍａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９３．１７（６）：７２３−４１を参照されたい）。ＴＰＡ誘発炎症は好ましい薬剤であり、この実施例のために用いた。
【０１３４】
Ａ．刺激薬についての投与量反応曲線
浮腫を誘発させることが知られている化合物であるＴＰＡについての投与量反応範囲を決めた。ＴＰＡは、６時間で最大に達する浮腫（耳の膨張）の増大を生じさせる。
【０１３５】
アセトン中に溶解したＴＰＡの濃度を上げつつ、この分析に用いた５匹の６〜８週齢の雄Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスの各々の右耳上に、マイクロピペッタを用いて適用した。ピペットチップを用いて、１０μｌを、内側および外側表面上に均一に広げた。次に、マウスをそれらのケージに戻した。反対側の耳は、アセトンのみで処理した。５．５時間後、マウスを屠殺し、各耳から６ｍｍの穿孔体を取り、秤量した。浮腫反応は、未処理の耳に対する処理された耳重量の増加％として表した。投与量反応曲線およびＥＤ50値を、Ｌｉｃｈｔｆｉｅｌｄ法を用いて決めた（Ｌｉｃｈｔｆｉｅｌｄ  ＪＴ  Ｗ．Ｆ．，Ａ  ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９４８，９６：９９−１１３）。
【０１３６】
図１に示すように、耳重量の増加は、０．２５〜１．７５μｇ／２０μｌのＴＰＡ投与量に依存し、アセトンで処理された耳の約１５０％である最大増加に達する。この実験は、１．５〜２．０μｇ／２０μｌの投与量が、抗炎症薬のその後の試験において浮腫を誘発させるために用いるのに適していると確認した。
【０１３７】
Ｂ．アセトン担体中の信号伝達調節物質化合物ＡＦＣそのものは刺激薬ではない
約５ｍｇ〜約３２ｍｇの範囲のポリイソプレニル−タンパク質抑制化合物であるＡＦＣをアセトン２０μｌと混合して、本発明のＡＦＣ組成物を生成する。各濃度の試薬をマイクロピペッタ−を用いて６匹のマウスの各々の右耳上に適用し、それにより種々の濃度の本発明のＡＦＣ組成物の各々の１０μｌを、右耳の内側耳表面に適用し、そして１０μｌを外側耳表面に適用した。本発明のＡＦＣ組成物を、ピペットチップを用いて均一に広げた。各反対側耳を、同じ方法でアセトンのみで処理した。次に、マウスをそれらのケージに戻した。５．５時間後、マウスを屠殺し、各耳から６ｍｍの穿孔体を取り、秤量した。浮腫反応は、未処理（アセトン、ビヒクルのみ）の耳に対する処理された耳重量の増加％として表した。
【０１３８】
図２に示すように、アセトン単独中のＡＦＣは、浮腫反応に効果を有さなかった。本発明のＡＦＣ組成物は、約３２ｍｇ／２０μｌまでの投与量において耳穿孔バイオプシー重量に効果を有さなかった。化学的誘発浮腫に対して効果を有する投与量より６０倍大きな投与量において、ＡＦＣは単独では浮腫を誘発しなかった。この発見は、ＡＦＣについての優れた安全性プロフィールを示唆している。
【０１３９】
Ｃ．ＴＰＡ−誘発浮腫に対する本発明のＡＦＣ組成物の結果
本発明の組成物のＴＰＡ−誘発浮腫に対する効果を評価するために、アセトン２０μｌ中のＴＰＡ２μｇを、マイクロピペッタ−を用いて、６匹のマウスの各々の両耳上に適用した。マウスをそれらのケージに戻した。１５分後、アセトン１０μｌ中のＡＦＣの濃度を上げつつ、前述のように、右耳の内側および外側表面に適用した。アセトンビヒクル２０μｌを、同様にして、内部陰性対照として、各マウスの左耳に適用した。処理後、マウスをそれらのケージに５．５時間戻した。マウスを頸椎脱臼により屠殺した。耳を直ちにその底部において除去し、各耳の中心部から直径６ｍｍの穿孔バイオプシーを取り出した。耳穿孔体を、前述のように浮腫を測定するために、分析的に均衡をとって秤量した。種々の濃度のＡＦＣがＴＰＡ−誘発浮腫を抑制する性能を、ＴＰＡにより誘発される耳穿孔体重量の増加に対する、ＡＦＣで処理された耳とアセトン（ビヒクル）のみで処理された耳との間の重量相違を決めることにより評価した。
【０１４０】
ＡＦＣをこの急性炎症マウス耳アッセイにおいて試験したとき、ＡＦＣは、急性化学的誘発炎症を著しく低下させた。本発明の組成物は、ＴＰＡ誘発耳重量増加を、投与量依存的に低下させた（図３）。本発明の組成物は、最大８０％の浮腫低下を生じさせた。本発明のＡＦＣ組成物のＥＤ50は、ＴＰＡ誘発浮腫抑制について、約０．４４ｍｇ／２０μｌであった。
【実施例２】
【０１４１】
ＡＦＣは、マウスにおけるＴＰＡ誘発好中球浸潤を抑制する
Ａ．ＴＰＡはマウスにおいて好中球浸潤を誘発する
【０１４２】
ＴＰＡのような急性接触刺激薬は、好中球の皮膚浸潤も誘発させることができる。これは、浮腫の低減と関係が無い場合と関係がある場合がある。すなわち、１）最大の好中球反応は、最大浮腫反応に対して遅延する；２）一部の刺激薬は好中球浸潤と無関係に浮腫を誘発させる；および３）一部の既知の抗炎症薬は一方のものを減少させるが、他のものは減少させない（Ｒａｏ，Ｔ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＡＡ）−ａｎｄ  ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ（ＴＰＡ）−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｒｍａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９３．１７（６）：７２３−４１を参照されたい）。この実験において、目的は、局所的に適用したＡＦＣが、ＴＰＡにより生じる急性局所的刺激に反応する好中球浸潤に影響を与えるかどうかを決めることであった。
【０１４３】
好中球浸潤アッセイ：ＴＰＡが好中球浸潤を誘発させるかどうか調べるために、Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ雄マウス（ｎ＝６）を、前述のように１μｇ／２０μｌのＴＰＡで処理した。アセトンを対照として用いた。ＴＰＡを前述のように投与した。マウスをそれらのケージに２４時間戻して好中球浸潤を生じさせ、次に、頸椎脱臼により屠殺した。直ちに耳を穿孔バイオプシーのために除去し、穿孔体を、その後の組織学的分析およびＭＰＯ酵素的アッセイのために固定した。
【０１４４】
ＭＰＯアッセイ：このアッセイは、好中球を含む成熟した顆粒球の一次顆粒中に包み込まれたミエロペルオキシダーゼ（「ＭＰＯ」）を測定する。すなわち、耳中のＭＰＯの量は、浸潤している好中球の数に比例する。
【０１４５】
耳のＭＰＯ酵素活性を、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓおよび共同研究者により詳細に説明された技術（１９８８年）を用いて調べた。アッセイを実施するために、Ｐｒｏ２００組織ブレンダー（Ｐｒｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｏｘｆｏｒｄ，ＣＴ）を設定５で用いて、各耳を臭化セチルトリメチルアンモニウム緩衝剤１．０ｍｌ中で５秒間ホモジナイズした。次に、これらのサンプルを、５４１５エッペンドルフ微小遠心分離器において１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。３倍上澄み液２０μｌを、反応混合物（１Ｍリン酸カリウム１．２５ｍｌ、ｏ−ジアニシジン二塩酸塩４．１７５ｍｇおよび１％過酸化物５μｌ；最終的体積２５ｍｌ）２００μｌに加えた。次に、４５０ｎｍでの吸光度を、Ｂｉｏ−Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｒｅａｄｅｒ  ＥＬ  ３１２Ｅ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、室温で３回の６０秒間の間隔で測定した。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（ＢｉｏＲａｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ，ＢｉｏＲａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）により決められたホモジネートの活性を、組織１ｍｇ当たりのＭＰＯ単位＋／−標準誤差として表した。
【０１４６】
好中球計数アッセイ：ＰＢＳ中１０％ホルマリン中に周囲温度で最短２４時間緩衝させた耳穿孔体を切り取り、ヘマトキシリン・エオシン（「Ｈ＆Ｅ」）で染色した。耳の長さに沿って分布している６つのランダムな１００倍拡大視野中の多葉性核により確認される好中球の数を、手作業で数えた。結果は、各耳について１視野当たりの平均数として表す。
【０１４７】
Ｂ．ＡＦＣは、ＴＰＡ誘発好中球浸潤を抑制する
本発明のＡＦＣ組成物を、皮膚好中球浸潤の減少における効果を評価するためにも用いた（Ｒａｏ，Ｔ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＡＡ）−ａｎｄ  ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ（ＴＰＡ）−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｒｍａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９３．１７（６）：７２３−４  ｆｏｒ  ａ  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｒｅｇａｒｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｅｄｅｍａ  ａｎｄ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｋｎｏｗｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅｓｅ  ｖａｒｉａｂｌｅｓを参照されたい）。
【０１４８】
アセトン２０μｌ中のＴＰＡ２μｇを、各マウスの両耳上に適用して、好中球浸潤を誘発させた。１５分後、アセトン中の種々の濃度のＡＦＣを、各マウスの右耳に適用した。２４時間後、マウスを屠殺した。耳を取り除き、好中球浸潤へのＡＦＣの効果を、ＭＰＯアッセイおよび組織学的分析により評価した。
【０１４９】
１．ＭＰＯ分析
結果は、好中球浸潤をＭＰＯ分析により測定した場合に、ＡＦＣが、投与量依存的に好中球浸潤を低下させるように作用することを示した。ＡＦＣを好中球浸潤アッセイにおいて試験した場合、それ自身の炎症活性は有さないことがわかった。データは、ＡＦＣが、ＭＰＯ活性のＴＰＡにより誘発される増加を、８０％を超えて抑制し、ＥＤ50が０．０６５ｍｇ／２０μｌであったことを示す（図４）。
【０１５０】
２．好中球計数：
この組織学的分析は、急性接触刺激に反応する皮膚好中球浸潤の抑制におけるＡＦＣの効果を示した。図５に示すように、ＴＰＡのみで処理した耳における好中球の存在が、処理後２４時間に明らかに観察された。ＴＰＡに晒されなかった耳においては、本質的に好中球は観察されなかった。ＴＰＡで予備処理し次にビヒクルまたはＡＦＣで処理された耳において、好中球の数は、ビヒクルとＴＰＡとで処理された耳とＴＰＡのみで処理された耳との間で同等であった。ＡＦＣで処理された耳において、好中球の実質的減少を観察することができる。
【０１５１】
好中球を数えたときに（図６）、１．０ｍｇ／２０μｌのＡＦＣが、ＴＰＡによる急性接触刺激に反応して生成された皮膚好中球において統計的に有意な８０％の減少を生み出した（統計的有意性は、Ｓｔｕｄｅｎｔの対応ｔ検定を使用して計算した）。
【０１５２】
Ｃ．好中球へのＡＦＣの効果は、時間依存的である
ＴＰＡ適用の前後の種々の時間におけるＡＦＣ処理の有効性を、好中球浸潤の基準としてＭＰＯを用いて評価した。この実施例において、６匹のマウスの両耳を、１μｇ／２０μｌのアセトン中ＴＰＡ投与量で処理した。次に、右耳を、ＴＰＡ適用の前後の種々の時間において１ｍｇ／２０μｌの本発明のＡＦＣ組成物で処理し、同時に、反対側の耳をアセトンで処理した。
【０１５３】
結果は、ＴＰＡへの皮膚の露出の前、同時または後の、ＡＦＣ処理の効果を示している（図７）。ＴＰＡ適用後にＡＦＣを適用する時間と共にＭＰＯ活性が次第に低下し、ステロイドのデキサメタゾンが同様の時間依存性を示した。すなわち、達成された炎症状態の低減においてＡＦＣがステロイドのように作用することを予想することができる。
【０１５４】
これらの結果は、ＡＦＣについての広範囲の可能な化粧的かつ薬学的用途を支持する。
【実施例３】
【０１５５】
本発明のＡＦＣ組成物は、全身的効果を発揮しない
好中球ＭＰＯ活性のＴＰＡによる誘発へのＡＦＣの効果を、ＡＦＣと異なる機構により炎症を抑制する異なるクラスの一般的に用いられる抗炎症剤を代表する２つの他の薬剤と比較した。これらは、ステロイドであるデキサメタゾン、および、シクロオキシゲナーゼを標的とする非ステロイド性抗炎症薬であるインドメタソンを含む。従って、このモデル中のＡＦＣの作用を、デキサメタゾンおよびインドメタソンの作用と比較した。これらの薬剤の各々を、ＡＦＣを試験するために用いた同じプロトコールを用いて試験した。
【０１５６】
図８Ｂおよび８Ｃに示されるように、デキサメタゾンおよびインドメタソンの濃度が増加すると、ビヒクルで処理された反対側の耳は、好中球浸潤の抑制を反映するＭＰＯ活性の抑制の増加を示す。これは、局所適用されたデキサメタゾンおよびインドメタソンが循環系に入り、そして有効局所投与量の増加と共に全身的効果を発揮する証明である。ＡＦＣを用いると、ビヒクルで処理された耳において効果は見られなかった（図８Ａ）。局所適用されたＡＦＣは、その最高有効局所投与量においても、循環系に入らず、従ってマウスモデルにおいて全身的効果を有さない。
【実施例４】
【０１５７】
アラキドン酸誘発浮腫およびアラキドン酸誘好中球浸潤への、ＡＦＣおよびアセトン組成物の効果
ステロイド性抗炎症薬と非ステロイド性抗炎症薬の両方の有効性を調べるためにマウス耳モデルにおける接触刺激薬として一般的に用いられるもう一つの標準薬であるアラキドン酸（「ＡＡ」）は、多くのリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ産物のための代謝前駆体である。その作用機構および、すなわちそれが活性化する信号伝達経路は、局所適用されたＴＰＡにより活性化されるものと異なる。ＡＡは、適用後１時間でピークに達するＴＰＡよりも迅速に浮腫を生成する。ＡＡに反応する最低の組織学的に観察され得る好中球浸潤があるが、ＭＰＯの増加を検出することができる。このモデルにおけるシクロオキシゲナーゼ活性化炎症に対する有効性は、ＴＰＡ活性化炎症に対する有効性と比べて、ヒト炎症性疾患に対する有効性の予想が低いことが経験により示された。
【０１５８】
アラキドン酸（ＡＡ）誘発炎症に対する本発明の組成物の効果を、以下の変更を設ける以外は前述と同じプロトコールを用いて調べた。ＡＡを、４ｍｇ／４０μｌアセトンの量で両耳に適用した。１時間で浮腫、すなわち最大反応時間を測定するため、そして５時間で、ＭＰＯアッセイにより測定される炎症性好中球浸潤のために、耳を採取した。
【０１５９】
前述のように調製された本発明のＡＦＣ組成物は、ＴＰＡよりも、ＡＡにより誘発された顆粒球浸潤の低減において効果が低かった。これは、ＴＰＡの活性の５０％であり、１０倍高いＥＤ50を有する（図９）。
【実施例５】
【０１６０】
本発明のＡＦＣ組成物は、ＴＰＡ誘発紅斑を視覚的に減少させる
この実施例のために、マウスの両耳を、１μｇ／２０μｌのアセトン中ＴＰＡ投与量で処理した。１時間後、右耳を１ｍｇ／２０μｌの本発明のＡＦＣ組成物で処理し、左耳をアセトン単独で処理した。２３時間後、Ｎｉｋｏｎ  Ｄ７０デジタルカメラを用いて写真を撮った。ＴＰＡ誘発紅斑への、本発明のＡＦＣ組成物の効果が観察された（図１０）。
【実施例６】
【０１６１】
本発明のＡＦＣ組成物が、予備適用された場合、ヒトにおける炎症を減少させる
２０％ＳＤＳ溶液０．２ｍｌおよび、Ｗｅｂｒｉｌパッドを有するＨｉｌｌ−Ｔｏｐ  Ｃｈａｍｂｅｒパッチを用いて、刺激薬をヒト被験体の上背部の中心に適用した。ＡＦＣを、水性剤形中１４０ｍＭの濃度で、パッチ領域１ａおよび１ｂに予備適用した（図１１）。２時間後にパッチ１ａおよび２ａを除去し、２時間３０分後にパッチ１ｂおよび２ｂを除去した。高水準の刺激が、パッチ部位２ａおよび２ｂにおいて見ることができた。部位１ａは正常皮膚を示し、１ｂは穏やかな反応を示した。これらの結果は、本発明の組成物が、ヒト皮膚を刺激薬に晒したときに、炎症を減少または予防することができることを示している。
【実施例７】
【０１６２】
マウスにおける慢性刺激へのＡＦＣの効果
確立された慢性刺激に対する本発明の組成物の有効性を、Ｓｔａｎｌｅｙ  ＰＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｕｓｅ  ｓｋｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  １２−Ｏ−ｔｅｔｒａｄｅｃｏｎｏｙｐｈｏｒｂｏｌ−１３−ａｃｅｔａｔｅ．Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１，４（４）：２６２−７１の技術の改良を用いて調べた。各マウスの両耳を、前述のようなアセトン中ＴＰＡで処理し、０、２、４、７および９日目の朝に５回連続適用する。処理された耳は、連続３対回の適用で７、８および９日目に６時間離れて、ＡＦＣおよびアセトンを含有する本発明の組成物を適用される。次に耳の穿孔体を１０日目の午後に採取し、前述のように浮腫アッセイおよび好中球浸潤のために調製する。次に、ＭＰＯ活性を測定することにより合計顆粒球浸潤を調べる。マクロファージ浸潤を、ＭＯＭＡ−２抗体を用いて免疫組織学的に決める。炎症性浮腫顆粒形成浸潤およびミクロファージ浸潤を低減させると知られているヒドロコルチゾンを、陽性対照として用いることができる。結果は、同様に、アセトン中のＡＦＣが、マウスの慢性浮腫および好中球数を低下させることを示すと考えられる。
【実施例８】
【０１６３】
本発明のＡＦＣ組成物の、遅延型過敏症への効果
前述のマウス耳モデルを修飾して、免疫系炎症モデルにおける抗炎症性薬の効果を調べることができる（Ｔｒａｍｐｏｓｃｈ，Ｋ．Ｍ．，Ｓｋｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｍ．Ｌ．Ｍｏｒｇａｎ  ＤＷ，Ｅｄｉｔｏｒ．１９９９，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ．ｐｐ．１７９−２０およびＣｈａｐｍａｎ，Ｊ．Ｒ．，Ｚ．Ｒｕｂｅｎ，ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｂｕｔｃｈｋｏ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  ｏｘａｚｏｌｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｐａｔｈｏｌ，１９８６．８（２）：１３０−８を参照されたい）。このモデルにおいて、アセトン中１〜３％のジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）の感作投与量を、Ｂａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．の方法の修飾法に従って、マウスの剃毛腹部に局所的に適用して免疫反応を誘発させることができる（Ｂａｃｋ，Ｏ．ａｎｄ  Ｔ．Ｅｇｅｌｒｕｄ，Ｔｏｐｉｃａｌ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ａ  ｍｏｕｓｅ  ｂｉｏａｓｓａｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９８５．１１２（５）：５３９−４５およびＢａｉｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，４  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｒａｎｋ−ｏｒｄｅｒｉｎｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ．Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ，１９９５．４４  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１６２−３を参照されたい）。次に、マウスを、０．５〜１％ＤＮＦＢの４０μｌで各耳を攻撃する。本発明のＡＦＣ組成物を、攻撃の０．５時間前または１５分後に、一方の耳に適用し、ビヒクルを他の耳に適用する。これらの耳を、５時間後に、浮腫または好中球浸潤について調べる。デキサメタゾンを陽性対照として用いる。５日後、耳を、接触刺激を生じさせるには不十分な量のＤＮＦＢで局所的に攻撃する。同時に、細胞浸潤研究を開始する。最初はマクロファージよりも好中球が多いが、４８〜７２時間経過すると、マクロファージが優勢な集団となると予想される。炎症反応は見られず、従って、本発明のＡＦＣ組成物は、浮腫と好中球浸潤との両方を低減させるのに効果的であると考えられる。
【０１６４】
関節炎症モデル
これらのモデルを用いて、本発明の化合物が関節炎症を治療または予防することができることを示す。
【実施例９】
【０１６５】
Ｌｅｗｉｓラットアジュバント誘発関節炎モデル：雄Ｌｅｗｉｓラットを、０日目に尾の基底部においてアジュバントで免疫する。０、７、１４または２１日目（研究の目的により、より短いまたはより長い）に、ラットの後肢の体積を、浮腫について盲検観察者により目視により測定することができる。その後、肢を切断し、「放射線インデックス」と呼ばれる０〜４の等級付けシステムにより骨／関節破壊についてＸ線撮影することができる。そのようなモデルは、Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６８：４５０−４５７；Ｚｈａｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｓｃｉ．５：３９７；およびＢａｒｂｉｅｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．４５：６７において用いられている。
【実施例１０】
【０１６６】
ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎：雄ＤＢＡ−１／ＢＯＭマウスを、アジュバントを用いて調製され乳化されたウシＩＩ型コラーゲンで尾を免疫する。インキュベーション期間後、マウスの肢を、独立した盲検化された観察者により浮腫について目視的に調べ、等級を割り当てる。全ての関節を取り除き、固定し、パラフィンに包埋し、切断し、そして炎症性細胞浸潤について染色することができる。コラーゲン誘発関節炎の特徴である骨および関節破壊も、同様に測定することができる。ＤＢＡ−１／ＢＯＭマウスを用いるコラーゲン誘発関節炎モデルが、Ｌｕｂｂｅｒｔｓ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１６９７；および、Ｌｕｂｂｅｒｔｓ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３：２６５５−２６６２に記載されている。
【０１６７】
過敏性腸疾患モデル
このモデルを用いて、本発明の化合物が、過敏性腸疾患により引き起こされる炎症を治療または予防することができることを示すことができる。
【実施例１１】
【０１６８】
ラットにおける酢酸誘発過敏性腸疾患：
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、４％酢酸溶液を結腸内注入することにより誘発されるＩＢＳ（過敏性腸症候群）を有し、６日間回復させる。７日目に、炎症の収集および測定を行う。結腸セグメントを除去し、腸輪走筋の運動活性を刺激するように張力をかける。結腸運動活性への薬剤の効果を、所与の濃度における平均腔内圧を測定することにより定量する。平均腔内圧は、圧力の積分値（圧力追跡の領域）をデータ点の数（追跡時間）で割ることによりデジタル的に計算する。酢酸誘発ＩＢＳモデルは、Ｌａ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１１（２）：２３７−２４１に記載されている。
【０１６９】
誘発喘息モデル
このモデルを用いて、本発明の化合物が気道の炎症を治療または予防することを示すことができる。
【実施例１２】
【０１７０】
ＯＶＡおよび百日咳菌によるラット肺感作：同系交配Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットを、リン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）中に溶解された水酸化アルミニウムに吸着されたオボアルブミン（ＯＶＡ）で感作し、百日咳菌を加熱して殺す。次に、ラットが、げっ歯類肺機能系を利用して経口気管内挿管を通して送達される５％エアロゾル化ＯＶＡまたはウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）による気道攻撃を受ける。次に、右心室を通る２ｍＭのＥＤＴＡ／ＰＢＳ潅流により肺を加工し；気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）流体サンプルを気管切開により集め；４％パラホルムアルデヒド／ＰＢＳまたは１０％ホルマリン／ＰＢＳの気管気管支潅流により２５ｃｍ  Ｈ2Ｏで肺を固定し；、傍食道および正中矢状方向において組織セクションを得る。このラット誘発喘息モデルが、Ｒａｍｏｓ−Ｂａｒｂｏｅｎ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：１５８０−１５８９に記載されている。
【０１７１】
本発明をその具体的実施形態を参照して説明したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変化を設け、そして等価物で置き換えることができることを当業者は理解するはずである。さらに、本発明の目的とする精神および範囲において、特定の状態、材料、組成物、プロセス、プロセスステップを採るために多くの変更を設けることができる。全てのそのような変更は、本明細書に添付の特許請求の範囲内であることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１７２】
【図１】ＴＰＡによる浮腫の誘発。
【図２】ＡＦＣ単独ではマウスの耳に浮腫を起こさない。
【図３】ＡＦＣがＴＰＡ誘発浮腫を抑制する。
【図４】ＡＦＣ治療は、ＴＰＡ誘発ＭＰＯの投与量依存性抑制を生じる。
【図５】好中球浸潤のＡＦＣ抑制の組織学。
【図６】ＡＦＣは、ＴＰＡ誘発中浸潤を抑制する。
【図７】異なる適用時間におけるＴＰＡ誘発ＭＰＯ活性のＡＦＣ抑制。
【図８Ａ】ＡＦＣは、ビヒクルで処理された反対側の耳におけるＴＰＡ誘発ＭＰＯ活性に影響を与えない。
【図８Ｂ】デキサメタゾンは、ビヒクルで処理された反対側の耳におけるＴＰＡ誘発ＭＰＯ活性の抑制を増加させるように作用する。
【図８Ｃ】インドメタシンは、ビヒクルで処理された反対側の耳におけるＴＰＡ誘発ＭＰＯ活性の抑制を増加させるように作用する。
【図９】ＡＦＣは、ＡＡ誘発ＭＰＯを抑制する。
【図１０】ＡＦＣは、ＴＰＡ誘発紅斑を減少させる。
【図１１】ボランティアにおける接触皮膚炎の抑制。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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