(57)【要約】  哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＳＣＤ仲介疾患または状態の処置法が記載され、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、式(Ｉａ)：【化１】2008530098.tif 000024〔式中、ｘ、ｙ、Ｗ、Ｖ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａはここで定義の通りである。〕の化合物を投与することを含む。式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物も記載する。
2008530098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ｈＳＣＤ)活性の阻害法であって、ｈＳＣＤを、式(Ｉａ)
【化１】
2008530098.tif 000021
〔式中、
ｘおよびｙは、各々独立して１、２または３であり；
Ｗは直接結合、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−；−Ｃ(Ｏ)Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ]−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｓ(Ｏ)ｐ−(ここで、ｐは１または２である)、−Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ１)−(ここで、ｐは１または２である)、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)−、または−Ｃ(＝ＮＲ１ａ)Ｎ(Ｒ１)−であり；
Ｖは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−(ここで、ｔは０、１または２である)、−Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ１)−(ここで、ｐは１または２である)、−Ｃ(Ｒ１０)Ｈ−、または−Ｃ(＝ＮＲ１ａ)−であり；
各Ｒ１は、水素；ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；ならびにメトキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ２−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１ａは、水素、−ＯＲ１、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ３は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ(Ｒ１２)２から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ６ａが一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａが一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａが一緒になって、またはＲ９およびＲ９ａが一緒になって、オキソ基である。ただし、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であるとき、Ｒ７およびＲ７ａが一緒になってまたはＲ８およびＲ８ａが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの１個がＲ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの１個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
各Ｒ１２は、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグと接触させることを含む、方法。
【請求項２】
哺乳動物におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が仲介する疾患または状態の処置法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉａ)
【化２】
2008530098.tif 000022
〔式中、
ｘおよびｙは、各々独立して１、２または３であり；
Ｗは直接結合、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−；−Ｃ(Ｏ)Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ]−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｓ(Ｏ)ｐ−(ここで、ｐは１または２である)、−Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ１)−(ここで、ｐは１または２である)、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)−、または−Ｃ(＝ＮＲ１ａ)Ｎ(Ｒ１)−であり；
Ｖは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−(ここで、ｔは０、１または２である)、−Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ１)−(ここで、ｐは１または２である)、−Ｃ(Ｒ１０)Ｈ−、または−Ｃ(＝ＮＲ１ａ)−であり；
各Ｒ１は、水素；ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；ならびにメトキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ２−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１ａは、水素、−ＯＲ１、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ３は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ(Ｒ１２)２から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ６ａが一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａが一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａが一緒になって、またはＲ９およびＲ９ａが一緒になって、オキソ基である。ただし、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であるとき、Ｒ７およびＲ７ａが一緒になってまたはＲ８およびＲ８ａが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの１個がＲ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの１個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
各Ｒ１２、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項３】
哺乳動物がヒトである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
疾患または状態が、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、肥満、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、異脂肪血症およびメタボリックシンドロームおよびこれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
疾患または状態がII型糖尿病である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
疾患または状態が肥満である、請求項４記載の方法。
【請求項７】
疾患または状態がメタボリックシンドロームである、請求項４記載の方法。
【請求項８】
疾患または状態が脂肪肝である、請求項４記載の方法。
【請求項９】
疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４記載の方法。
【請求項１０】
式(Ｉａ)：
【化３】
2008530098.tif 000023
〔式中、
ｘおよびｙは、各々独立して１、２または３であり；
Ｗは直接結合、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−；−Ｃ(Ｏ)Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ]−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｓ(Ｏ)ｐ−(ここで、ｐは１または２である)、−Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ１)−(ここで、ｐは１または２である)、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)−、または−Ｃ(＝ＮＲ１ａ)Ｎ(Ｒ１)−であり；
Ｖは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−(ここで、ｔは０、１または２である)、−Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ１)−(ここで、ｐは１または２である)、−Ｃ(Ｒ１０)Ｈ−、または−Ｃ(＝ＮＲ１ａ)−であり；
各Ｒ１は、水素；ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；ならびにメトキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ２−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１ａは、水素、−ＯＲ１、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルが、から成る群から選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ３は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ(Ｒ１２)２から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ６ａが一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａが一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａが一緒になって、またはＲ９およびＲ９ａが一緒になって、オキソ基である。ただし、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であるとき、Ｒ７およびＲ７ａが一緒になってまたはＲ８およびＲ８ａが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの１個がＲ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの１個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
各Ｒ１２、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＶが−Ｃ(＝ＮＨ)−である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)−である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)Ｎ(Ｒ１)−または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ１)−である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
哺乳動物におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が仲介する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の請求項１０記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
薬学的に許容される賦形剤および治療的有効量の請求項１０記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年７月２９日出願の米国特許出願番号１０／９０１,５６３の一部係属出願であり、これは２００３年７月３０日出願の米国仮特許出願番号６０／４９１,０９５；２００４年２月２３日出願の米国仮特許出願番号６０／５４６,８２０；２００４年３月１６日出願の米国仮特許出願番号６０／５５３,４１６；２００４年２月２３日出願の米国仮特許出願番号６０／５４６,９３４；２００４年３月１６日出願の米国仮特許出願番号６０／５５３,４４６；２００４年２月２３日出願の米国仮特許出願番号６０／５４６,７８６；２００４年３月１６日出願の米国仮特許出願番号６０／５５３,４０３；２００４年２月２３日出願の米国仮特許出願番号６０／５４６,８９８；２００４年３月１６日出願の米国仮特許出願番号６０／５５３,４０４；２００４年２月２３日出願の米国仮特許出願番号６０／５４６,８１５；および２００４年３月１６日出願の米国仮特許出願番号６０／５５３,４９１の優先権を主張しており；これらの記載はそれら全体を引用により本明細書に包含させる。本出願はまた２００４年７月２９日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２４６５８の優先権の利益も主張しており、これは２００３年７月３０日出願の米国仮特許出願番号６０／４９１,０９５の優先権を主張しており、これらの記載はその全体を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、ピリダジン誘導体のようなステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤、およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)酵素、好ましくはＳＣＤ１が仲介する疾患を含む、種々のヒト疾患、とりわけ上昇した脂質レベル、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなどが関連する疾患の処置および／または予防のためのこのような化合物の使用を含む。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
アシルデサチュラーゼ酵素は、食事起源または肝臓での新規合成のいずれかに由来する脂肪酸における二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、デルタ−９、デルタ−６、およびデルタ−５位で二重結合の付加を触媒する鎖長特異性が異なる少なくとも３種の脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)は、飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位に二重結合を挿入する。好ましい基質はパルミトイル−ＣｏＡ(１６：０)およびステアロイル−ＣｏＡ(１８：０)であり、これらは各々パルミトレオイル−ＣｏＡ(１６：１)およびオレオイル−ＣｏＡ(１８：１)に変換される。得られるモノ−不飽和脂肪酸は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステリルエステルへの取り込みのための基質である。
【０００４】
多くの哺乳動物ＳＣＤ遺伝子がクローン化されている。例えば、２個の遺伝子(ＳＣＤ１、ＳＣＤ２)がラットからクローン化され、そして４個のＳＣＤ遺伝子(ＳＣＤ１、２、３、および４)がマウスから単離されている。ＳＣＤの基本的な生化学的役割は１９７０年代から分かっているが(Jeffcoat, R. et al., Elsevier Science(1984), Vol. 4, pp. 85-112;de Antueno, RJ, Lipids(1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290)、ヒト疾患過程に直接の結びつけられたのはほんの最近である。
【０００５】
１個のＳＣＤ遺伝子、ＳＣＤ１がヒトで特徴付けされている。ＳＣＤ１はBrownlie et al、ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０１／６２９５４に記載されており、その記載を、その全体を引用により本明細書に包含させる。第二のヒトＣＤアイソフォームが最近同定され、それが代替的なマウスまたはラットアイソフォームとほとんど配列相同性を有しないため、ヒトＣＤ５またはｈＳＣＤ５と命名されている(ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０２／２６９４４、その全体を引用により本明細書に包含させる)。
【０００６】
今日まで、ＳＣＤ活性を特異的に阻害または調節する小分子、薬剤様化合物は知られていない。ある種の長鎖炭化水素が、ＳＣＤ活性の試験のために歴史的に使用されている。既知の例はチア−脂肪酸、シクロプロペノイド脂肪酸、およびある種の接合したリノール酸異性体を含む。具体的に、ｃｉｓ−１２、ｔｒａｎｓ−１０接合したリノール酸がＳＣＤ酵素活性を阻害し、ＳＣＤ１  ｍＲＮＡの発生量を減少させるが、ｃｉｓ−９、ｔｒａｎｓ−１１接合したリノール酸はそうではないと考えられている。ステルキュリア(stercula)および綿実に見られるもののようなシクロプロペノイド脂肪酸はまたＳＣＤ活性を阻害することが知られている。例えば、ステルクリン酸(８−(２−オクチルシクロプロペニル)オクタン酸)およびマルバリン酸(７−(２−オクチルシクロプロペニル)ヘプタン酸)は、各々ステルクロイルおよびマルバロイル脂肪酸のＣ１８およびＣ１６誘導体であり、それらのＣ９−Ｃ１０位にシクロプロペン環を有する。これらの薬剤は、ＳＣＤ酵素活性を、本酵素と直接相互作用することにより阻害し、故にデルタ−９不飽和化を阻害すると考えられる。ＳＣＤ活性を阻害し得る他の薬剤は、９−チアステアリン酸(別名８−ノニルチオオクタン酸)およびスルホキシ部分を有する他の脂肪酸のようなチア−脂肪酸を含む。
【０００７】
デルタ−９デサチュラーゼ活性のこれらの既知の調節剤は、ＳＣＤ１生物学的活性と関連する疾患および障害の処置には有用ではない。既知のＳＣＤ阻害剤化合物は、他のデサチュラーゼおよび酵素も阻害するため、ＳＣＤまたはデルタ−９デサチュラーゼに選択的ではない。本チア−脂肪酸、接合したリノール酸およびシクロプロペン脂肪酸(マルバリン酸およびステルクリン酸)は、合理的な生理学的用量で活性有用ではなく、ＳＣＤ１生物学的活性の特異的阻害剤でもなく、むしろ、それらは他のデサチュラーゼ、特にシクロプロペン脂肪酸によるデルタ−５およびデルタ−６デサチュラーゼの交差阻害が証明される。
【０００８】
ＳＣＤ酵素活性の小分子阻害剤が存在しないことは、現在、証拠からＳＣＤ活性が一般的なヒト疾患過程に関与していることが抗いがたいため、大きな科学的および医学的失望である：例えば、Attie, A.D. et al., “Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia”, J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907; Cohen, P. et al., “Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss”, Science  (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntambi, J. M. et al., “Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity”, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6参照。
【０００９】
本発明は、ＳＣＤ活性の調節および脂質レベル、とりわけ血漿脂質レベルの制御に有用であり、そして異脂肪血症および脂肪代謝の障害が関連する疾患、とりわけ上昇した脂質レベルに関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなどのようなＳＣＤ仲介疾患の処置において有用である、新規クラスの化合物の提示により、この問題を解決する。
【００１０】
関連文献
米国特許６,６７７,４５２は、新規ピリジンカルボキサミドまたはスルホンアミド誘導体化合物を記載する。ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０３／０７５９２９、ＷＯ０３／０７６４００およびＷＯ０３／０７６４０１は、ヒストンデアセチラーゼ阻害性酵素活性を有する化合物を記載する。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の要約
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するピリダジン誘導体を提供する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するためのこのような誘導体の使用、およびこのような誘導体を含む医薬組成物も含む。
【００１２】
従って、一つの局面において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2008530098.tif 000003
〔式中、
ｘおよびｙは、各々独立して１、２または３であり；
Ｗは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−；−Ｃ(Ｏ)Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ]−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｖは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、または−Ｃ(Ｒ１０)Ｈであり；
各Ｒ１は、水素；ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；ならびにメトキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ２−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ３は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ(Ｒ１２)２から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ６ａが一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａが一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａが一緒になって、またはＲ９およびＲ９ａが一緒になって、オキソ基である。ただし、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であるとき、Ｒ７およびＲ７ａが一緒になってまたはＲ８およびＲ８ａが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの１個がＲ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの１個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
各Ｒ１２、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
【００１３】
他の局面において、本発明は、式(Ｉａ)：
【化２】
2008530098.tif 000004
〔式中、
ｘおよびｙは、各々独立して１、２または３であり；
Ｗは直接結合、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−；−Ｃ(Ｏ)Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ]−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｓ(Ｏ)ｐ−(ここで、ｐは１または２である)、−Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ１)−(ここで、ｐは１または２である)、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)−、または−Ｃ(＝ＮＲ１ａ)Ｎ(Ｒ１)−であり；
Ｖは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−(ここで、ｔは０、１または２である)、−Ｓ(Ｏ)ｐＮ(Ｒ１)−(ここで、ｐは１または２である)、−Ｃ(Ｒ１０)Ｈ−、または−Ｃ(＝ＮＲ１ａ)−であり；
各Ｒ１は、水素；ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；ならびにメトキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ２−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１ａは、水素、−ＯＲ１、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ３は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ(Ｒ１２)２から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ６ａが一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａが一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａが一緒になって、またはＲ９およびＲ９ａが一緒になって、オキソ基である。ただし、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であるとき、Ｒ７およびＲ７ａが一緒になってまたはＲ８およびＲ８ａが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの１個がＲ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの１個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
各Ｒ１２、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
【００１４】
他の局面において、本発明は、式(II)：
【化３】
2008530098.tif 000005
〔式中、
ｘおよびｙは、各々独立して１、２または３であり；
Ｗは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−および−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−から選択され；
各Ｒ１は、水素；ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；およびメトキシおよびヒドロキシから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ２−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ７−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ７−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ１３−Ｃ１９アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ３は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そして
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ６ａが一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａが一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａが一緒になって、またはＲ９およびＲ９ａが一緒になって、オキソ基である。ただし、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であるとき、Ｒ７およびＲ７ａが一緒になってまたはＲ８およびＲ８ａが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの１個がＲ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの１個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。〕
の化合物(その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを含む)を提供する。
【００１５】
他の局面において、本発明は、式(III)：
【化４】
2008530098.tif 000006
〔式中、
ｘおよびｙは、各々独立して１、２または３であり；
Ａは酸素または硫黄であり；
Ｗは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−および−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−から選択され；
各Ｒ１は、水素；ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；およびメトキシおよびヒドロキシから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ２−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルである。ただし、Ｒ３は、所望により置換されているチエニルで置換されているフェニルではなく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ６ａが一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａが一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａが一緒になって、またはＲ９およびＲ９ａが一緒になって、オキソ基である。ただし、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であるとき、Ｒ７およびＲ７ａが一緒になってまたはＲ８およびＲ８ａが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの１個がＲ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの１個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；そして
各Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
【００１６】
他の局面において、本発明は、式(IV)：
【化５】
2008530098.tif 000007
〔式中、
ｘおよびｙは、各々独立して１、２または３であり；
各Ｒ１は、水素；ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；およびメトキシおよびヒドロキシから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ２−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ２は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ３は、２〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そして
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ６ａが一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａが一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａが一緒になって、またはＲ９およびＲ９ａが一緒になって、オキソ基である。ただし、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であるとき、Ｒ７およびＲ７ａが一緒になってまたはＲ８およびＲ８ａが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの１個がＲ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの１個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
【００１７】
他の局面において、本発明は、式(Ｖａ)：
【化６】
2008530098.tif 000008
〔式中、
ｘおよびｙは、各々独立して１、２または３であり；
Ｗは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−；−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；
各Ｒ１は、水素；ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；およびメトキシおよびヒドロキシから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ２−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ７−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ７−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ１３−Ｃ１９アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ(Ｒ１２)２から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ６ａが一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａが一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａが一緒になって、またはＲ９およびＲ９ａが一緒になって、オキソ基である。ただし、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であるとき、Ｒ７およびＲ７ａが一緒になってまたはＲ８およびＲ８ａが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの１個がＲ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの１個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
各Ｒ１２、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
ただし、Ｒ２はピラジニル、ピリジノニル、ピロリジノニルまたはイミダゾリルではない。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
【００１８】
他の局面において、本発明は、式(Ｖｂ)：
【化７】
2008530098.tif 000009
〔式中、
ｘおよびｙは、各々独立して１、２または３であり；
Ｗは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−；−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；
各Ｒ１は、水素；ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；およびメトキシおよびヒドロキシから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ２−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ７−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシまたはＣ２−Ｃ１２アルコキシアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ(Ｒ１２)２から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ６ａが一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａが一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａが一緒になって、またはＲ９およびＲ９ａが一緒になって、オキソ基である。ただし、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であるとき、Ｒ７およびＲ７ａが一緒になってまたはＲ８およびＲ８ａが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；
またはＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの１個がＲ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの１個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａは、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
各Ｒ１２、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
の化合物(その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグとして)を提供する。
【００１９】
他の局面において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＳＣＤ仲介疾患または状態の処置法であって、それを必要とする哺乳動物に治療的有効量の上記の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２０】
他の局面において、本発明は、心血管障害および／またはメタボリックシンドローム(異脂肪血症、インスリン抵抗性および肥満を含む)に含まれる疾患のような、ＳＣＤ生物学的活性に関連する疾患または状態の処置、予防および／または診断に有用な化合物または医薬組成物を提供する。
【００２１】
他の局面において、本発明は、上昇した脂質レベル、例えば血漿脂質レベル、とりわけ上昇したトリグリセリドまたはコレステロールレベルに関連する疾患または状態を、このような上昇したレベルに苦しんでいる患者における予防または処置法であって、該患者に治療的または予防的有効量の本明細書に記載の組成物を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、動物における脂質レベル、とりわけトリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させる能力を有する新規化合物にも関する。
【００２２】
他の局面において、本発明は、上記の本発明の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物に関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に、そして動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときにトリグリセリドレベルを調節するために、または異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患を処置するための有効量で含む、医薬組成物に関する。このような組成物の態様において、本患者は、該化合物の投与前に上昇した脂質レベル、例えば上昇した血漿トリグリセリドまたはコレステロールレベルを有し、該化合物は、該脂質レベルを低下させる有効量で存在する。
【００２３】
他の局面において、本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が仲介する疾患または状態の患者の処置または患者がこのような疾患を発症するのを保護するための方法であって、このような疾患または状態に苦しんでいる、またはこのような疾患または状態を発症するリスクのある患者に、投与したときに患者のＳＣＤ活性を阻害する治療的有効量の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２４】
他の局面において、本発明は、ここに記載の方法により同定された化合物を利用する、脂質代謝が関与する一定範囲の疾患の処置法を提供する。それに従い、該ＳＣＤの生物学的活性を調節し、そして、トリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、および／または総コレステロールのような脂質の血清レベルに関連するヒト障害または状態の処置に有用な治療剤を、試験化合物のライブラリーから同定するためのスクリーニングアッセイに基づいた、該活性を有する一定範囲の化合物を記載する。
【００２５】
発明の詳細な記載
定義
ここに記載のある化学基は、示す化学基において見られる、炭素原子の総数を示す省略記号が前に付く。例えば；Ｃ７−Ｃ１２アルキルは、合計７〜１２個の炭素原子を有する下記に定義の通りのアルキル基を記載し、そしてＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、合計４〜１２個の炭素原子を有する下記に定義の通りのシクロアルキルアルキル基を記載する。省略記号での総炭素数は、記載の基の置換基に存在し得る炭素は含まない。
【００２６】
従って、明細書および添付の特許請求の範囲において使用する下記用語は、それに反することが明記されていない限り、示す意味を有する：
“メトキシ”は−ＯＣＨ３ラジカルを意味する。
“シアノ”は−ＣＮラジカルを意味する。
“ニトロ”は−ＮＯ２ラジカルを意味する。
“トリフルオロメチル”は−ＣＦ３ラジカルを意味する。
“オキソ”は＝Ｏ置換基を意味する。
“チオキソ”は＝Ｓ置換基を意味する。
【００２７】
“アルキル”は、炭素および水素原子のみから成る、不飽和を含まない、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有する直線状または分枝した炭化水素鎖ラジカルを意味し、それは分子の残りに一重結合により結合し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソプロピル)、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)などである。明細書で他に明示されていない限り、アルキル基は、所望により下記の基の１個で置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)(ここで、ｔは１から２である)、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(ここで、ｔは１から２である)、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(ここで、ｔは０から２である)、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、ｔは１から２である)(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(所望により１個以上のハロ基で置換されている)、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(cylyl)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(cylyl)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、上記の置換基の各々は特記しない限り置換されていない)。
【００２８】
“Ｃ１−Ｃ３アルキル”は１〜３個の炭素原子を有する、上記で定義のアルキルラジカルを意味する。本Ｃ１−Ｃ３アルキルラジカルは、所望によりアルキル基について定義の通り置換されていてよい。
【００２９】
“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は１〜６個の炭素原子を有する、上記で定義のアルキルラジカルを意味する。本Ｃ１−Ｃ６アルキルラジカルは、所望によりアルキル基について定義の通り置換されていてよい。
【００３０】
“Ｃ１−Ｃ１２アルキル”は１〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のアルキルラジカルを意味する。本Ｃ１−Ｃ１２アルキルラジカルは、所望によりアルキル基について定義の通り置換されていてよい。
【００３１】
“Ｃ２−Ｃ６アルキル”は２〜６個の炭素原子を含む、上記で定義のアルキルラジカルを意味する。本Ｃ２−Ｃ６アルキルラジカルは、所望によりアルキル基について定義の通り置換されていてよい。
【００３２】
“Ｃ３−Ｃ６アルキル”は３〜６個の炭素原子を含む、上記で定義のアルキルラジカルを意味する。本Ｃ３−Ｃ６アルキルラジカルは、所望によりアルキル基について定義の通り置換されていてよい。
【００３３】
“Ｃ３−Ｃ１２アルキル”は３〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のアルキルラジカルを意味する。本Ｃ３−Ｃ１２アルキルラジカルは、所望によりアルキル基について定義の通り置換されていてよい。
【００３４】
“Ｃ６−Ｃ１２アルキル”は６〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のアルキルラジカルを意味する。本Ｃ６−Ｃ１２アルキルラジカルは、所望によりアルキル基について定義の通り置換されていてよい。
【００３５】
“Ｃ７−Ｃ１２アルキル”は７〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のアルキルラジカルを意味する。本Ｃ７−Ｃ１２アルキルラジカルは、所望によりアルキル基について定義の通り置換されていてよい。
【００３６】
“アルケニル”は、炭素および水素原子のみから成る、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直線状または分枝した炭化水素鎖ラジカル基を意味し、それは分子の残りに一重結合により結合し、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１,４−ジエニルなどである。明細書で他に明示されていない限り、アルケニル基は、所望により下記の基の１個で置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)(ここで、ｔは１から２である)、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(ここで、ｔは１から２である)、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(ここで、ｔは０から２である)、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、ｔは１から２である)(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(cylyl)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、上記の置換基の各々は置換されていない)。
【００３７】
“Ｃ３−Ｃ１２アルケニル”は、３〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のアルケニルラジカルを意味する。本Ｃ３−Ｃ１２アルケニルラジカルは、アルケニル基について定義の通り所望により置換されていてよい。
【００３８】
“Ｃ２−Ｃ１２アルケニル”は、２〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のアルケニルラジカルを意味する。本Ｃ２−Ｃ１２アルケニルラジカルは、所望によりアルケニル基について上記で定義の通り置換されていてよい。
【００３９】
“アルキレン”および“アルキレン鎖”は、炭素および水素のみから成る、不飽和を含まず、そして１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素を有する、分子の残りをラジカル基に結合させる直線状または分枝した２価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを意味する。本アルキレン鎖は、分子の残りにおよびラジカル基に、鎖内の１個の炭素を介してまたは鎖内の任意の２個の炭素を介して結合し得る。
【００４０】
“アルケニレン”および“アルケニレン鎖”は分子の残りをラジカル基に結合させる、炭素および水素のみから成る、少なくとも１個の二重結合を含み、そして２〜１２個の炭素原子、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなど直線状または分枝した２価炭化水素鎖を意味する。本アルケニレン鎖は、分子の残りに一重結合を介して、およびラジカル基に二重結合または一重結合を介して結合する。本アルケニレン鎖の分子の残りおよびラジカル基への結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介してよい。
【００４１】
“アルキレン架橋”は、同じ環構造の２個の異なる炭素を架橋する、炭素および水素のみから成る、不飽和を含まず、そして１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素を有する、直線状または分枝した２価炭化水素架橋、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを意味する。本アルキレン架橋は、環構造中の任意の２個の炭素を結合する。
【００４２】
“アルコキシ”は式−ＯＲａ(ここで、Ｒａは上記で定義のアルキルラジカルである)のラジカルを意味する。本アルコキシラジカルのアルキル部分は、アルキルラジカルについて上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００４３】
“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”は１〜６個の炭素原子を含む、上記で定義のアルコキシラジカルを意味する。本Ｃ１−Ｃ６アルコキシラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００４４】
“Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ”は１〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のアルコキシラジカルを意味する。本Ｃ１−Ｃ１２アルコキシラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００４５】
“Ｃ３−Ｃ１２アルコキシ”は、３〜１２個の炭素原子を含む上記で定義のアルコキシラジカルを意味する。本Ｃ３−Ｃ１２アルコキシラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００４６】
“アルコキシアルキル”は式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａ(ここで、各Ｒａは、独立して上記で定義のアルキルラジカルである)のラジカルを意味する。本酸素原子は、いずれかのアルキルラジカルの任意の炭素に結合し得る。本アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００４７】
“Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル”は２〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のアルコキシアルキルラジカルを意味する。Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００４８】
“Ｃ３アルコキシアルキル”は３個の炭素原子を含む上記で定義のアルコキシアルキルラジカルを意味する。Ｃ３アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００４９】
“Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル”は３〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のアルコキシアルキルラジカルを意味する。Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００５０】
“アルキルスルホニル”は式−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ(ここで、Ｒａは上記で定義のアルキル基である)のラジカルを意味する。本アルキルスルホニルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００５１】
“Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル”は１〜６個の炭素原子を有する、上記で定義のアルキルスルホニルラジカルを意味する。本Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基は、アルキルスルホニル基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００５２】
“アリール”は、水素および炭素のみから成り、１９個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族性単環式または多環式炭化水素環系を意味し、ここで、該環系は部分的にまたは完全に飽和されていてよい。アリール基は、フルオレニル、フェニルおよびナフチルのような基を含むが、これらに限定されない。明細書で他に明示されていない限り、用語“アリール”または接頭語“アル−”(例えば“アラルキル”中)は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)(ここで、ｔは１から２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(ここで、ｔは１から２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(ここで、ｔは０から２である)、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、ｔは１から２である)(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直線状または分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、上記の置換基の各々は置換されていない)から成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているアリールラジカルを意味する。
【００５３】
“アラルキル”は、式−ＲａＲｂ(ここで、Ｒａは上記で定義のアルキルラジカルであり、そしてＲｂは１個以上の上記で定義のアリールラジカルである)のラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを意味する。本アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記の通り所望により置換されていてよい。本アラルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００５４】
“Ｃ７−Ｃ１２アラルキル”は７〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のアラルキル基を意味する。本Ｃ７−Ｃ１２アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記の通り所望により置換されていてよい。本Ｃ７−Ｃ１２アラルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００５５】
“Ｃ１３−Ｃ１９アラルキル”は１３〜１９個の炭素原子を含む、上記で定義のアラルキル基を意味する。本Ｃ１３−Ｃ１９アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記の通り所望により置換されていてよい。本Ｃ１３−Ｃ１９アラルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００５６】
“アラルケニル”は、式−ＲｃＲｂ(ここで、Ｒｃは上記で定義のアルケニルラジカルであり、そしてＲｂは１個以上の上記で定義のアリールラジカルであり、これは上記の通り所望により置換されていてよい)のラジカルを意味する。本アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記の通り所望により置換されていてよい。本アラルケニルラジカルのアルケニル部分は、アルケニル基について定義の通り所望により置換されていてよい。
【００５７】
“アリールオキシ”は、式−ＯＲｂ(ここで、Ｒｂは上記で定義のアリール基である)のラジカルを意味する。本アリールオキシラジカルのアリール部分は、上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００５８】
“アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、式−Ｒｈ−Ｒｉ(ここで、Ｒｈは１〜６個の炭素を有する非分枝アルキルラジカルであり、そしてＲｉは本アルキルラジカルの末端炭素に結合しているアリール基である)のラジカルを意味する。
【００５９】
“シクロアルキル”は炭素および水素原子のみから成る、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子を有する、安定な非芳香族性単環式または二環式炭化水素ラジカルを意味し、それは飽和または不飽和であり、一重結合により分子の残りに結合し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどである。本明細書中で特記しない限り、用語“シクロアルキル”は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)(ここで、ｔは１から２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(ここで、ｔは１から２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(ここで、ｔは０から２である)、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、ｔは１から２である)(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直線状または分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、上記の置換基の各々は置換されていない)から成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているシクロアルキルラジカルを含むことを意図する。
【００６０】
“Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル”は３〜６個の炭素原子を有する上記で定義のシクロアルキルラジカルを意味する。本Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルラジカルは、シクロアルキル基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００６１】
“Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル”は３〜１２個の炭素原子有する上記で定義のシクロアルキルラジカルを意味する。本Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルラジカルは、シクロアルキル基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００６２】
“シクロアルキルアルキル”は、式−ＲａＲｄ(ここで、Ｒａは上記で定義のアルキルラジカルであり、そしてＲｄは上記で定義のシクロアルキルラジカルである)のラジカルを意味する。本シクロアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、シクロアルキルラジカルについて上記で定義の通り所望により置換されていてよい。本シクロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキルラジカルについて上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００６３】
“Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル”は４〜１２個の炭素原子を有する上記で定義のシクロアルキルアルキルラジカルを意味する。本Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルラジカルは、シクロアルキルアルキル基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
“ハロ”はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
【００６４】
“ハロアルキル”は、１個以上の上記で定義のハロラジカルで置換されている、上記で定義のアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを意味する。本ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００６５】
“ハロアルケニル”は、１個以上の上記で定義のハロラジカルで置換されている、上記で定義のアルケニルラジカル、例えば、２−ブロモエテニル、３−ブロモプロプ−１−エニルなどを意味する。本ハロアルケニルラジカルのアルケニル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００６６】
“ヘテロシクリル”は、炭素原子および１〜５個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る、安定な３〜１８員非芳香環ラジカルを意味する。本発明の目的で、本ヘテロシクリルラジカルは単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、これは縮合したまたは架橋した環系を含んでよく；そしてヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は所望により酸化されていてよく；窒素原子は所望により４級化されていてよく；そしてヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和していてよい。このようなヘテロシクリルラジカルの例は、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１,１−ジオキソ−チオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。明細書で他に明示されていない限り、用語“ヘテロシクリル”は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)(ここで、ｔは１から２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(ここで、ｔは１から２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(ここで、ｔは０から２である)、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、ｔは１から２である)(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル；各Ｒ１５は独立して直接結合または直線状または分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、上記の置換基の各々は置換されていない)から成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されている、上記で定義のヘテロシクリルラジカルを含むことを意図する。
【００６７】
“Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル”は３〜１２個の炭素を有する、上記で定義のヘテロシクリルラジカルを意味する。本Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００６８】
“ヘテロシクリルアルキル”は、式−ＲａＲｅ(ここで、Ｒａは上記で定義のアルキルラジカルであり、そしてＲｅは上記で定義のヘテロシクリルラジカルである)のラジカルを意味し、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるとき、本ヘテロシクリルは、アルキルラジカルに窒素原子で結合し得る。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキル部分本は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。本ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００６９】
“Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル”は３〜１２個の炭素を有する上記で定義のヘテロシクリルアルキルラジカルを意味する。本Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキルラジカルは、ヘテロシクリルアルキル基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００７０】
“ヘテロアリール”は、炭素原子および１〜５個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る、５〜１８員芳香環ラジカルを意味する。本発明の目的で、本ヘテロアリールラジカルは単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、これは縮合したまたは架橋した環系を含んでよく；そして本ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は所望により酸化されていてよく；窒素原子は所望により４級化されていてよい。例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルを含むが、これらに限定されない。明細書で他に明示されていない限り、用語“ヘテロアリール”は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)(ここで、ｔは１から２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(ここで、ｔは１から２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(ここで、ｔは０から２である)、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、ｔは１から２である)(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直線状または分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、上記の置換基の各々は置換されていない)から成��群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されている、上記で定義のヘテロアリールラジカルを含むことを意図する。
【００７１】
“Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール”は１〜１２個の炭素原子を有する、上記で定義のヘテロアリールラジカルを意味する。本Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００７２】
“Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール”は５〜１２個の炭素原子を有する、上記で定義のヘテロアリールラジカルを意味する。本Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００７３】
“ヘテロアリールアルキル”は、式−ＲａＲｆ(ここで、Ｒａは上記で定義のアルキルラジカルであり、そしてＲｆは上記で定義のヘテロアリールラジカルである)のラジカルを意味する。本ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。本ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００７４】
“Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル”は３〜１２個の炭素原子を有する上記で定義のヘテロアリールアルキルラジカルを意味する。本Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールアルキル基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００７５】
“ヘテロアリールシクロアルキル”は、式−ＲｄＲｆ(式中、Ｒｄは上記で定義のシクロアルキルラジカルであり、そしてＲｆは上記で定義のヘテロアリールラジカルである)のラジカルを意味する。本へテロアリールシクロアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、シクロアルキル基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。本へテロアリールシクロアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００７６】
“ヘテロアリールアルケニル”は、式−ＲｂＲｆ(ここで、Ｒｂは上記で定義のアルケニルラジカルであり、そしてＲｆは上記で定義のヘテロアリールラジカルである)のラジカルを意味する。本へテロアリールアルケニルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。本へテロアリールアルケニルラジカルのアルケニル部分は、アルケニル基について定義の通り所望により置換されていてよい。
【００７７】
“ヒドロキシアルキル”は、式−Ｒａ−ＯＨ(ここで、Ｒａは上記で定義のアルキルラジカルである)のラジカルを意味する。本ヒドロキシ基は、本アルキル内の任意の炭素上でアルキルラジカルに結合し得る。本ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００７８】
“Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル”は２〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のヒドロキシアルキルラジカルを意味する。本Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００７９】
“Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキル”は３〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のヒドロキシアルキルラジカルを意味する。本Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００８０】
“Ｃ７−Ｃ１２ヒドロキシアルキル”は７〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のヒドロキシアルキルラジカルを意味する。本Ｃ７−Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００８１】
“ヒドロキシアルケニル”は、式−Ｒｃ−ＯＨ(ここで、Ｒｃは上記で定義のアルケニルラジカルである)のラジカルを意味する。本ヒドロキシ基は、本アルケニルラジカル内の任意の炭素上でアルケニルに結合し得る。ヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基について定義の通り所望により置換されていてよい。
【００８２】
“Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル”は２〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のヒドロキシアルケニルラジカルを意味する。本Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニルラジカルのアルケニル部分は、アルケニル基について定義の通り所望により置換されていてよい。
【００８３】
“Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル”は３〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義のヒドロキシアルケニルラジカルを意味する。本Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニルラジカルのアルケニル部分は、アルケニル基について定義の通り所望により置換されていてよい。
【００８４】
“ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、式−Ｒｈ−ＯＨ(ここで、Ｒｈは１〜６個の炭素を有する非分枝アルキルラジカルであり、そしてヒドロキシラジカルは末端炭素に結合している)のラジカルを意味する。
【００８５】
“トリハロアルキル”は、上記で定義の３個のハロラジカルで置換されている、上記で定義のアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチルを意味する。本トリハロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義の置換基で所望により置換されていてよい。
【００８６】
“Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル”は１〜６個の炭素原子を有する、上記で定義のトリハロアルキルラジカルを意味する。本Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルは、トリハロアルキル基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００８７】
“トリハロアルコキシ”は、式−ＯＲｇ(ここで、Ｒｇは上記で定義のトリハロアルキル基である)のラジカルを意味する。本トリハロアルコキシ基のトリハロアルキル部分は、トリハロアルキル基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００８８】
“Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ”は１〜６個の炭素原子を有する、上記で定義のトリハロアルコキシラジカルを意味する。本Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ基は、トリハロアルコキシ基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。
【００８９】
“多環構造”は、２〜４個の環を含み、ここで、これらの環が独立して上記で定義のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される、多環式環系を意味する。各シクロアルキルは、シクロアルキル基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。各アリールは、アリール基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。各ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。各ヘテロアリールは、ヘテロアリール基について上記で定義の通り所望により置換されていてよい。これらの環は、他のものに直接結合を介して結合してよく、または、これらの環の数個または全て互いに縮合していてよい。例は、アリール基で置換されているシクロアルキルラジカル；アリール基(これは、次に別のアリール基で置換されている)で置換されているシクロアルキル基；などを含むが、これらに限定されない。
【００９０】
“プロドラッグ”は、生理学的条件下で、または加溶媒分解により、生物学的に活性な本発明の化合物に変換し得る化合物を示すことを意図する。故に、用語“プロドラッグ”は薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与した時には不活性であってよいが、インビボで活性な本発明の化合物に変換する。プロドラッグは、典型的に、インビボで、例えば血中の加水分解により、本発明の親化合物を産生するためにインビボで急速に変換する。本プロドラッグ化合物は、溶解性、組織適合性または哺乳動物器官中の遅延した放出の利益をしばしば提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs(1985), pp. 7-9, 21-24(Elsevier, Amsterdam)参照)。
【００９１】
プロドラッグの記載は、Higuchi, T., et al., “Pro drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供され、両方とも本明細書に引用により全体を包含する。
【００９２】
用語“プロドラッグ”はまた、このようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに、本発明の活性化合物をインビボで放出する、何らかの共有結合した担体を含むことを意図する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が慣用の操作またはインビボのいずれかで切断されて、本発明の親化合物となるような方法で、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することにより製造できる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、開裂されて遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を各々形成する任意の基に結合している、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアルコールまたはアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体などを含むが、これらに限定されない。
【００９３】
“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から、有用な純度までの単離におよび、有効な治療剤への製剤に生き残るのに十分に強固である化合物を含むことを意図する。
【００９４】
“哺乳動物”は、ヒトおよび家畜、例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなどを含む。
【００９５】
“所望の”または“所望により”は、その後に記載の状況または事象が起きても起こらなくてもよく、そしてその記載は、該事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、“所望により置換されているアリール”は、本アリールラジカルが置換されていてもいなくてもよく、そしてこの記載は置換アリールラジカルおよび置換基を有しないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００９６】
“薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤”は、限定せずに、米国食品医薬品局によりヒトまたは家畜への使用が容認できるとして認可されている任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含む。
【００９７】
“薬学的に許容される塩”は酸および塩基付加塩の両方を含む。
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の意味で望ましくないものではなく、無機酸、例えば、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、非限定的に、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などと形成される塩を意味する。
【００９８】
“薬学的に許容される塩基付加塩”は、遊離酸の生物学的有効性および特性を維持し、生物学的にまたは他の意味で望ましくないものではない塩を意味する。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の添加から製造する。無機塩基由来の塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩は、１級、２級、および３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含むが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００９９】
しばしば結晶化は本発明の化合物の溶媒和物を製造する。ここで使用する用語“溶媒和物”は、１個以上の本発明の化合物の分子と１個以上の溶媒の分子の凝集体を意味する。溶媒は水であり得、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。故に、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和された形態として存在し得る。本発明の化合物は新の溶媒和物であり得、一方他の場合、本発明の化合物は単に偶発的な水を保持し得るか、またはと水と、ある偶発的な溶媒の混合物であり得る。
【０１００】
“医薬組成物”は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物の哺乳動物、例えば、ヒトへの送達のために当分野で一般に許容されている媒体の製剤である。このような媒体は、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【０１０１】
“治療的有効量”は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与したとき、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＳＣＤ仲介疾患または状態の下記に定義の通りの治療を行うのに有効な、本発明の化合物の量を意味する。“治療的有効量”を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、および処置する哺乳動物の年齢に依存して変換するが、当業者には、彼らの知識および本開示を考慮して、慣用的に決定できる。
【０１０２】
ここで使用する“処置する”または“処置”は、目的の疾患または障害を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける、目的の疾患または状態の処置をカバーし、そして：
(ｉ)哺乳動物において、特に、このような哺乳動物が該状態の素因があるが、まだそれを有すると診断されていないとき、該疾患または状態が起こるのを予防する；
(ii)該疾患または状態を阻止する、すなわち、その発症を阻止する；または
(iii)該疾患または状態を軽減する、すなわち、該疾患または状態の緩解をもたらす
ことを含む。
【０１０３】
ここで使用する用語“疾患”および“状態”は交換可能に使用でき、または、特定の疾病または状態が既知の原因因子を有さないかもしれない(すなわち、病因がまだ解明されていない)、そして、故に、疾患としてではなく、多かれ少なかれ特定の一連の症状が臨床医により同定されている望ましくない状態または症候群としてのみ認識されていることで異なり得る。
【０１０４】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は１個以上の不斉中心を含み得、故にエナンチオマー、ジアステレオマー、および(Ｒ)−または(Ｓ)−または、アミノ酸について(Ｄ)−または(Ｌ)−として、絶対配置の観点から決定し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形を含み得る。光学活性の(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−、または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して、またはキラルカラムを使用するＨＰＬＣのような慣用の技術を使用して分割できる。ここに記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を有し、かつ他に具体的に記載されていないとき、本化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性形態も含むことを意図する。
【０１０５】
“立体異性体”は、同じ結合により結合されている同じ原子から製造されるが、相互に変換できない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を意図し、それらの分子が、お互いに重ね合わせ不可能な鏡像である２個の立体異性体を意味する“エナンチオマー”を含む。
【０１０６】
“互変異性体”は、分子内の１個の原子から、同じ分子の他の原子へのプロトンシフトを意味する。本発明は、任意の該化合物の互変異性体を含む。
【０１０７】
ここで使用する化学命名法および構造式は、Chemdraw version 7.0.1(Cambridgesoft Corp., Cambridge, MAから入手可能)により利用されている化学命名法を用い、信頼する。ここで使用する複雑な化学名に関して、置換基を、それが結合する基の前に命名する。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含む。化学構造式において、結合価を満たすために十分な数の水素原子に結合していると見なされる数個の炭素原子以外、全ての結合を同定する。
【０１０８】
例えば、上記の発明の要約に示す通りの、ｘおよびｙが両方とも１であり；Ａが酸素であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素であり；Ｒ２が２−シクロプロピルエチルであり、そしてＲ３が２,５−ジクロロフェニルである式(III)の化合物、すなわち、下記式：
【化８】
2008530098.tif 000010
を、ここでは６−[４−(２,５−ジクロロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと呼ぶ。
【０１０９】
ある種の本発明の化合物のラジカル基を、ここでは、本発明の化合物の２つの部分の間の架橋として記載する。例えば、下記式(Ｉ)：
【化９】
2008530098.tif 000011
において、Ｗは、例えば、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−として記載され；そしてＶは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−または−Ｃ(Ｒ１０)−として記載される。この記載は、Ｒ２基に下記：Ｒ２−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−、Ｒ２−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、またはＲ２−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−の通り結合したＷ基を記載することを意図し；そして、Ｒ３基に下記：−Ｃ(Ｏ)−Ｒ３、−Ｃ(Ｒ１０)−Ｒ３、または−Ｃ(Ｓ)−Ｒ３の通りに結合したＶ基を記載することを意味する。言い換えると、ＷおよびＶ架橋基の記載は、上記の式(Ｉ)を考慮して、左から右に読むことを意図する。
【０１１０】
本発明の態様
上記発明の要約に示す本発明の一つの態様において、式(II)の化合物の群は、ｘおよびｙが各１であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−および−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−から選択され；各Ｒ１が、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ２が、Ｃ７−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ７−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ１３−Ｃ１９アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒ２が所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ３が、Ｃ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒ３が所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ４およびＲ５が、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルから選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１１１】
式(II)の化合物のこの群の中で、化合物のサブグループは、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がＣ３−Ｃ１２アルキルまたはＣ３−Ｃ１２アルケニルであり、各々所望により１個以上のハロ基で置換されており；Ｒ４およびＲ５が各水素であり；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各水素である、化合物に関する。
【０１１２】
式(II)の化合物のこの群の別のサブグループは、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
【０１１３】
式(II)の化合物のこの群の別のサブグループは、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ２がＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり、そしてＲ３が所望により１個以上のハロ基で置換されているＣ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキルであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である、化合物に関する。
【０１１４】
式(II)の化合物のこの群の別のサブグループは、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がＣ３−Ｃ１２アルコキシであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
【０１１５】
式(II)の化合物のこの群の別のサブグループは、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がハロまたはＣ１−Ｃ６トリハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ７−Ｃ１２アラルキルであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
【０１１６】
式(II)の化合物のこの群の別のサブグループは、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がＣ３−Ｃ１２ヘテロシクリルまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロアリールであり、各々ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはアラルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
【０１１７】
上記発明の要約に示す本発明の別の態様において、式(III)の化合物の群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ａが酸素または硫黄であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−および−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−；各Ｒ１、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒ２がハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；またはＲ６およびＲ６ａが一緒になってまたはＲ９およびＲ９ａが一緒になって、オキソ基を形成し、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１１８】
この式(III)の化合物の群の中で、化合物のサブグループは、ｘおよびｙが各々１であり；Ａが酸素または硫黄であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ４およびＲ５が、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される化合物に関する。
【０１１９】
式(III)の化合物のこのサブグループにおいて、一組の化合物は、Ｒ２が−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２およびシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１２０】
式(III)の化合物のこのサブグループの別の一組の化合物は、Ａが酸素であり；Ｒ２がＣ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ２−Ｃ１２アルケニルであり、各々ハロ、アリールオキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１から成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２およびシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されている)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１２１】
式(III)の化合物のこのサブグループの別の一組の化合物は、Ａが酸素であり；Ｒ２がＣ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニルであり、各々１個以上のハロ基で所望により置換されており；Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２およびシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されている)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１２２】
式(III)の化合物のこのサブグループの別の一組の化合物は、Ａが酸素であり；Ｒ２がＣ７−Ｃ１２アラルキルであり、ここで、本Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基のアリール部分が、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキルおよびアリールから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されており、そして本Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基のアルキル部分がヒドロキシ、ハロ、−ＯＲ１１および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２およびシクロアルキルから案留群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されている)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１２３】
式(III)の化合物のこのサブグループの別の一組の化合物は、Ａが酸素であり；Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ３−Ｃ１２アルコキシアルキルであり、各々ハロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ３が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２およびシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されている)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１２４】
式(III)の化合物のこのサブグループの別の一組の化合物は、Ａが酸素であり；Ｒ２がハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されているアリールであり；Ｒ３がＣ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシで所望により置換されているフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されている)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１２５】
式(III)の化合物のこのサブグループの別の一組の化合物は、Ａが酸素であり；Ｒ２がハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２およびＣ１−Ｃ６トリハロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３がＣ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシで所望により置換されているフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されている)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１２６】
この組の式(III)の化合物の中で、下位の組の化合物は、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールがピリジニル、プリニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびピリダジニルから成る群から選択される化合物に関する。
【０１２７】
式(III)の化合物のこのサブグループの別の一組の化合物は、Ａが酸素であり；Ｒ２がＣ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキルまたはＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２およびＣ１−Ｃ６トリハロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシで所望により置換されているフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されている)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１２８】
上記の式(III)の化合物の群の中で、式(III)の化合物の他のサブグループは、ｘおよびｙが各々１であり；Ａが酸素であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ４およびＲ５が、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される化合物に関する。
【０１２９】
この化合物のサブグループの中で、一組の式(III)の化合物は、Ｒ２がＣ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり、各々−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；そして各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される化合物に関する。
【０１３０】
式(III)の化合物のこのサブグループの別の一組の化合物は、Ｒ２がＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ３−Ｃ１２アルコキシアルキルであり、この各々は、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシで所望により置換されているフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されている)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１３１】
式(III)の化合物のこのサブグループの別の一組の化合物は、Ｒ２がハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ７−Ｃ１２アラルキルであり；Ｒ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシで所望により置換されているフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されている)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１３２】
上記で発明の要約に示す他の本発明の態様において、別の式(III)の化合物の群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ａが酸素であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２がシクロプロピルエチルまたはシクロプロピルメチルであり；Ｒ３がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
【０１３３】
上記で発明の要約に示す他の本発明の態様において、別の式(III)の化合物の群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ａが酸素であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２が−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１で所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素であり；そしてＲ１１が水素、メチル、エチルまたは１,１−ジメチルエチルである化合物に関する。
【０１３４】
上記で発明の要約に示す他の本発明の態様において、別の式(III)の化合物の群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ａが酸素であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２が２−フェニルエチルまたは３−フェニルプロピルであり、ここで、フェニル基がクロロ、フルオロまたは−ＯＲ１１から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ３がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素であり；そしてＲ１１が水素、メチル、エチルまたは１,１−ジメチルエチルである化合物に関する。
【０１３５】
上記で発明の要約に示す他の本発明の態様において、別の式(III)の化合物の群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ａが酸素であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２がシクロプロピルエチル、シクロプロピルメチルまたはシクロペンチルエチルであり；Ｒ３がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
【０１３６】
上記で発明の要約に示す他の本発明の態様において、別の式(III)の化合物の群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ａが酸素であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
【０１３７】
上記で発明の要約に示す他の本発明の態様において、別の式(III)の化合物の群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ａが酸素であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２が３−フェニルプロピルであり；Ｒ３がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
【０１３８】
上記発明の要約に示す本発明の別の態様において、式(IV)の化合物の群は、ｘおよびｙが各々１であり；各Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が、Ｃ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒ２がハロ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ３が、Ｃ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；ここで、上記Ｒ３基の各々はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ４およびＲ５が、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；またはＲ６およびＲ６ａが一緒になってまたはＲ７およびＲ７ａが一緒になって、オキソ基であり、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；またはＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの１個がＲ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの１個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルから選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１３９】
この式(IV)の化合物の群において、化合物のサブグループは、Ｒ２がＣ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり、各々−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；そして各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される化合物に関する。
【０１４０】
この式(IV)の化合物の群の別のサブグループは、Ｒ２がハロ、−ＯＲ１１またはＣ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているＣ７−Ｃ１２アラルキルであり；Ｒ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；そして各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される化合物に関する。
【０１４１】
この式(IV)の化合物の群の別のサブグループは、Ｒ２がハロ、−ＯＲ１１またはＣ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているアリールであり；Ｒ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；そして各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される化合物に関する。
【０１４２】
この式(IV)の化合物の群の別のサブグループは、Ｒ２がＣ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ１２アルコキシアルキルであり、各々ハロ、−ＯＲ１１または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１から成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；そして各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される化合物に関する。
【０１４３】
上記で発明の要約に示す他の本発明の態様において、別の式(IV)の化合物の群は、ｘおよびｙが各々１であり；各Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２がベンジルであり；Ｒ３がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
【０１４４】
上記で発明の要約に示す他の本発明の態様において、別の式(IV)の化合物の群は、ｘおよびｙが各々１であり；各Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２がペンチルであり；Ｒ３がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
【０１４５】
上記発明の要約に示す本発明の別の態様において、式(Ｖａ)の化合物の群は、ｘおよびｙが、各々独立して１であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；各Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が、Ｃ７−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ７−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ１３−Ｃ１９アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒ２がハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ４およびＲ５が、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ(Ｒ１２)２から選択され；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；Ｒ１０が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１４６】
式(Ｖａ)の化合物のこの群の中で、化合物のサブグループは、Ｒ２がＣ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり、各々ハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されており；Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２およびシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されているフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
【０１４７】
上記発明の要約に示す本発明の別の態様において、式(Ｉａ)の化合物の群は、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＶが−Ｃ(＝ＮＨ)−である化合物に関する。
【０１４８】
別の式(Ｉａ)の化合物の群は、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)−である化合物に関する。
【０１４９】
別の式(Ｉａ)の化合物の群は、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)Ｎ(Ｒ１)−または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ１)−である化合物に関する。
【０１５０】
式(II)、(III)、(IV)、(Ｖａ)および(Ｉａ)の化合物の上記の群、サブグループおよび組は、ここに、下記の反応スキームおよび実施例において記載される。
【０１５１】
一つの態様において、本発明の方法は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、とりわけヒトＣＤ(ｈＳＣＤ)が仲介する疾患、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝の障害が関連する疾患、およびとりわけ上昇した血漿脂質レベル、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなどに関連する疾患の、有効量の本発明の化合物を投与することによる処置および／または予防に関する。
【０１５２】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に、および動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときにトリグリセリドレベルの調節にまたは異脂肪血症および脂質代謝の障害の処置に有効である量で含む。このような組成物の態様において、本患者は、該本発明の化合物の投与前には上昇した脂質レベル、例えば上昇したトリグリセリドまたはコレステロールを有し、本発明の化合物は該脂質レベルの低下に有用な量で存在する。
【０１５３】
本発明の化合物の有用性および試験
本発明は、化合物、医薬組成物および本化合物および医薬組成物の、処置を必要とする患者に、有効量のＳＣＤ調節剤、とりわけ阻害剤を投与することによる、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、とりわけヒトＣＤ(ｈＳＣＤ)が仲介する疾患、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝の障害が関連する疾患、およびとりわけ上昇した血漿脂質レベル、とりわけ心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなどが関連する疾患の処置および／または予防のための使用法に関する。
【０１５４】
一般に、本発明は、動物、例えば哺乳動物、とりわけヒト患者に、治療的有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物(ここで、本化合物はＳＣＤ、好ましくはヒトＣＤ１活性を調節する)を投与することを含む、異脂肪血症および／または脂質代謝の障害が関連する疾患の患者を処置するか、このような疾患の発症から患者を保護するための方法を提供する(ここで、動物、とりわけヒトにおける脂質レベルは、ＬＤＬ−コレステロールレベルが上昇しているかまたはＨＤＬ−コレステロールレベルが減少しているときのような、正常範囲を逸脱しており(すなわち、上昇した血漿脂質レベルのような異常脂質レベル)、とりわけ正常より高いレベルであり、好ましくは該脂質は脂肪酸、例えば遊離または複合体化した脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質、またはコレステロールであり、またはこれらの任意の組み合わせであり、ここで、該脂質関連状態または疾患は、ＳＣＤ仲介疾患または状態である)。
【０１５５】
本発明の化合物は、ヒトＣＤ酵素、とりわけヒトＣＤ１を調節、好ましくは阻害する。
【０１５６】
本発明の化合物がＳＣＤ活性を調節する、とりわけ阻害する一般的な価値は、下記実施例３３に記載のアッセイを使用して決定できる。あるいは、障害および疾患の処置における本化合物の一般的な価値は、肥満、糖尿病または上昇したトリグリセリドまたはコレステロールレベルの処置または耐糖能改善における化合物の効果を証明するための、産業で標準的な動物モデルにおいて確立し得る。このようなモデルはZucker肥満fa/faラット(Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)から入手可能)、またはZucker糖尿病性脂肪ラット(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(Charles River Laboratories(Montreal, Quebec)から入手可能)を含む。
【０１５７】
本発明の化合物はデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤であり、異常なデルタ−９デサチュラーゼ生物学的活性の結果であるまたはデルタ−９デサチュラーゼ生物学的活性の調節により軽減し得る全てのヒト疾患および障害を含む、ヒトおよび他の生物の疾患および障害の処置に有用である。
【０１５８】
ここで定義のＳＣＤ仲介疾患または状態は、心血管疾患、異脂肪血症(トリグリセリドの血清レベルの障害を含むが、これに限定されない)、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸不飽和化指数(例えば、本明細書の他の場所に定義の通りの１８：１／１８：０脂肪酸、または他の脂肪酸の比率)、コレステロール、および総コレステロール、高コレステロール血症、ならびにコレステロール障害(欠損した逆コレステロール輸送により特徴付けられる障害を含む)、家族性複合型高脂血症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、脳血管疾患(卒中、虚血性卒中および一過性虚血性発作(ＴＩＡ)を含むがこれらに限定されない)、末梢血管疾患、および虚血性網膜症である、またはこれらが関連する疾患または状態を含むが、これらに限定されない。好ましい態様において、本発明の化合物は、患者において、ＨＤＬレベルを上昇させおよび／またはトリグリセリドレベルを低下させおよび／またはＬＤＬまたは非ＨＤＬ−コレステロールレベルを低下させる。
【０１５９】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまたメタボリックシンドローム(異脂肪血症、肥満およびインスリン抵抗性、高血圧、ミクロアルブミン血症、高尿酸血症、および凝固性亢進を含むが、これらに限定されない)、Ｘシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、低下した対糖能、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害(肥満、体重過剰、カヘキシーおよび摂食障害を含むが、これらに限定されない)、体重減少、肥満度指数およびレプチン関連疾患も含む。好ましい態様において、本発明の化合物は真性糖尿病および肥満の処置に使用される。
【０１６０】
ここで使用する用語“メタボリックシンドローム”は、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血圧、肥満、増加した腹部周囲、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固性亢進および／またはミクロアルブミン血症の組み合わせを含む徐津合いを述べるために使用される認識された臨床用語である。
【０１６１】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた脂肪肝、脂肪肝、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊婦の脂肪肝、薬剤誘発肝炎、赤血球生成性肝臓プロトポルフィリン症(erythrohepatic protoporphyria)、鉄過負荷障害、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫およびそれらに関連する状態も含む。
【０１６２】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、原発性高トリグリセリド血症、または高リポタンパク血症、家族性組織球性細網症(familial histiocytic reticulosis)、リポタンパク質リパーゼ欠損、アポリポタンパク質欠損(例えばＡｐｏＣII欠損またはＡｐｏＥ欠損)などのような他の障害または疾患に二次的な高トリグリセリド血症、または未知のもしくは不特定病因の高トリグリセリド血症である、またはこれらに関連する疾患または状態も含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた多不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)障害、または湿疹、アクネ、乾癬、ケロイド瘢痕形成もしくは予防を含むが、これらに限定されない皮膚障害粘膜の生成または、単不飽和脂肪酸、ろうエステルなどのようなそこからの分泌に関連する疾患関連も含む。
【０１６４】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた炎症、副鼻腔炎、喘息、膵炎、骨関節症、リウマチ性関節炎、嚢胞性線維症、および月経前症候群も含む。
【０１６５】
ＳＣＤ仲介疾患または状態は、癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝細胞腫などである、またはこれらに関連する疾患または状態を含むが、これらに限定されない。
【０１６６】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、増加した除脂肪体重(lean body mass or lean muscle mass)が望まれる、例えば、筋肉作りを介した行為を高めることが望まれる状態も含む。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損(ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  II)のようなミオパチーおよび脂質ミオパチーもここに含まれる。このような処置は、ウシ、ブタまたは鳥類家畜または何らかの他の動物に、トリグリセリド産生を低下させるためにおよび／または低脂肪肉製品および／またはより健康な動物を提供するために投与することを含むヒトおよび動物管理に有用である。
【０１６７】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた神経学的疾患、精神障害、多発性硬化症、眼疾患、および免疫障害である、またはこれらに関連する疾患または状態も含む。
【０１６８】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、全プラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱ウイルス、フラビウイルス科、風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスを含むアルファウイルス属(トガウイルス科)；アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含むアストロウイルス科；ブタ水疱疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシカリシウイルス、ブタカリシウイルス、Ｅ型肝炎を含むカリシウイルス科；コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、鳥類感染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、シチメンチョウコロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ボルナウイルス、ブレダウイルスを含むコロナウイルス科；Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デンググループ、Ｇ型肝炎ウイルス、日本脳炎Ｂ型ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ脳炎ウイルス、極東ダニ脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス、クミリンゲ(Kumilinge)ウイルス、アブセタロフ・アンザロワ・ヒプル(Absetarov anzalova hypr)ウイルス、イリェウスウイルス、ロシオ(Rocio)脳炎ウイルス、ランガトウイルス、ペスチウイルス、ウシウイルス下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボーグループ、チュレニー(Tyuleniy)グループ、ンタヤ(Ntaya)グループ、ウガンダＳグループ、モードク(Modoc)グループを含むフラビウイルス科；コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢを含むピコルナウイルス科；ポティウイルス、リモウイルス、ビモウイルス(Bymovirus)を含むポティウイルス科を含むが、これらに限定されないウイルス疾患または感染である、またはこれらに関連する疾患または状態も含む。さらに、それは肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)などが原因のまたはそれらに関連する疾患または感染であってもよい。処置可能なウイルス感染は、ウイルスが、ＲＮＡ中間体を複製サイクルの一部として使用する(肝炎またはＨＩＶ)ものを含み；さらに、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルスのようなＲＮＡマイナス鎖ウイルスが原因のまたはそれらが関連する疾患または感染であってもよい。
【０１６９】
本明細書において同定する化合物は、デルタ−９デサチュラーゼ、例えばステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１(ＳＣＤ１)により達成される、種々の脂肪酸の不飽和化(例えばステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０不飽和化)を阻害する。それ自体、本化合物は種々の脂肪酸およびその下流代謝物の形成を阻害する。これはステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび種々の脂肪酸の他の上流前駆体の蓄積をもたらし得；それは恐らく脂肪酸代謝の全体的な変化の原因となる負のフィードバックをもたらし得る。これらの結果のいずれも、最終的にこれらの化合物により提供される全体的な治療的利点を担い得る。
【０１７０】
典型的に、十分なＳＣＤ阻害性治療剤は下記基準のいくつかまたは全てを満たす。経口利用能は２０％以上でなければならない。動物モデル効力は約２mg／Kg、１mg／Kg、または０.５mg／Kg未満であり、標的ヒト投与量は５０〜２５０mg／７０Kgであるが、この範囲を超える投与量も許容される。(“mg／Kg”は、投与する対象の体重の１キログラムあたりの化合物のミリグラム数を意味する)。治療指数(または毒性投与量対治療投与量)は１００より大きくなければならない。効果(ＩＣ５０値で示される)は１０μM未満、好ましくは１μM未満および最も好ましくは５０nM未満でなければならない。ＩＣ５０(“阻害濃度  −  ５０％”)は、特定の時間内に、ＳＣＤ生物学的活性アッセイにおいてＳＣＤ活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の量の指標である。ＳＣＤ酵素、好ましくはマウスまたはヒトＣＤ酵素の活性を測定する全ての方法を、該ＳＣＤ活性の阻害に本発明の方法で有用な化合物の活性をアッセイするために利用できる。本発明の化合物は、１５分ミクロソームアッセイで好ましくは１０μM未満、５μM未満、２.５μM未満、１μM未満、７５０nM未満、５００nM未満、２５０nM未満、１００nM未満、５０nM未満、および最も好ましくは２０nM未満のＩＣ５０を有する。本発明の化合物は、可逆性阻害(すなわち、競合的阻害)を示してよく、好ましくは他の鉄結合性タンパク質を阻害しない。必須投与量は、好ましくは１日に約１回または２回または毎食時を超えてはならない。
【０１７１】
本発明の化合物のＳＣＤ阻害剤としての同定は、Brownlie et al、前掲に記載のＳＣＤ酵素およびミクロソームアッセイ法を使用して容易に達成された。このアッセイで試験したとき、本発明の化合物は、１０μM濃度の試験化合物で５０％の残存ＳＣＤ活性、好ましくは１０μM濃度の試験化合物で４０％未満の残存ＳＣＤ活性、より好ましくは１０μM濃度の試験化合物で３０％未満の残存ＳＣＤ活性、およびさらに好ましくは１０μM濃度の試験化合物で２０％未満の残存ＳＣＤ活性であり、それにより、本発明の化合物がＳＣＤ活性の強力な阻害剤であることを証明する。
【０１７２】
これらの結果は、試験化合物とＳＣＤの構造−活性相関(ＳＡＲ)の分析のための基礎を提供する。ある種のＲ基は、より強力な阻害化合物を提供する傾向にある。ＳＡＲ分析は、当業者が治療剤として使用するための本発明の化合物の好ましい態様を同定するために、現在用いられ得る。
【０１７３】
ここに記載の化合物の他の試験法も当業者には容易に利用可能である。故に、加えて、該接触をインビボで達成し得る。一つのこのような態様において、工程(ａ)の該接触は、トリグリセリド(ＴＧ)または超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)関連障害に苦しんでいる動物に該化学物質を投与することにより達成し、その後、血漿トリグリセリドレベルの変化を該動物において検出し、それにより、ある治療剤がトリグリセリド(ＴＧ)または超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)関連障害の処置に有用であることを同定する。このような態様において、動物はヒト、例えば、このような障害に苦しみ、該障害の処置を必要とするヒト患者であり得る。
【０１７４】
このようなインビボ過程の具体的態様において、ＳＣＤ１活性の該動物における該変化は、活性の減少であり、好ましくは該ＳＣＤ１調節剤はデルタ−５デサチュラーゼ、デルタ−６デサチュラーゼまたは脂肪酸シンテターゼの生物学的活性を実質的に阻害しない。
【０１７５】
化合物評価に有用なモデル系は、高炭水化物餌に維持したマウスからの、または肥満に罹患しているヒトを含むヒトドナーからのような肝臓ミクロソームを含み得るがこれらに限定されない。ＨｅｐＧ２(ヒト肝臓から)、ＭＣＦ−７(ヒト乳癌から)および３Ｔ３−Ｌ１(マウス脂肪細胞から)のような不死化細胞株も使用し得る。一次細胞株、例えばマウス一次肝細胞も、本発明の化合物の試験に有用である。動物全体を使用するとき、一次肝細胞の源として使用するマウスをまた使用でき、ここで、マウスは、ミクロソーム(mirocrosomes)におけるＳＣＤ活性を増加させおよび／または血漿トリグリセリドレベル(すなわち、１８：１／１８：０比)を増加させるために高炭水化物餌に維持されるか；あるいは通常の餌を与えるマウス正常トリグリセリドレベルのマウスを使用し得る。高トリグリセリド血症のために設計されたトランスジェニックマウスを用いるマウスモデルも、マウスゲノム(phenome)データベースのままで利用可能である。ウサギおよびハムスター、とりわけＣＥＴＰ(コレステリルエステル伝達タンパク質)を発現するものも動物モデルとして有用である。
【０１７６】
本発明の化合物のインビボ効力を決定するための他の適当な方法は、本化合物投与後の対象の不飽和化指数の測定によるＳＣＤ酵素の阻害に対するそれらの影響の間接的測定である。本明細書で用いる“不飽和化指数”は、ある組織サンプルで測定されたＳＣＤ酵素の基質に対する生成物の比である。これは、３種の異なる式１８：１ｎ−９／１８：０(オレイン酸対ステアリン酸)；１６：１ｎ−７／１６：０(パルミトレイン酸対パルミチン酸)；および／または１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０(１６：０不飽和化の全反応生成物対１６：０基質の測定)を使用して計算できる。不飽和化指数は主に肝臓または血漿トリグリセリドで測定されるが、種々の組織由来の他の選択された脂質フラクションにおいても測定できる。不飽和化指数は、一般的に言って、血漿脂質プロファイリング用のツールである。
【０１７７】
多くのヒト疾患および障害が、異常なＳＣＤ１生物学的活性の結果であり、本発明の治療剤を使用したＳＣＤ１生物学的活性の調節により軽減し得る。
【０１７８】
ＳＣＤ発現阻害はまた膜リン脂質の脂肪酸組成、ならびにトリグリセリドおよびコレステロールエステルの産生またはレベルにも影響し得る。リン脂質の脂肪酸組成は、最終的に膜流動性を決定し、一方、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの組成に対する影響はリポタンパク質代謝および脂肪症に影響し得る。
【０１７９】
本発明の方法の実施に際して、特定の緩衝剤、媒体、試薬、細胞、培養条件などに対する言及は限定を意図するものではなく、当業者が、その記載が存在する特定の文脈において興味深いまたは価値があると認識する全ての関連物質を含むと読むべきであることは、もちろん理解されるべきである。例えば、一つの緩衝剤または培養培地を他のものに変え、そして、例え同等でなくても類似の結果をまだ達成することはしばしば可能である。当業者は、このような系および方法の十分な知識を有し、従ってここに記載の方法および工程を実施する目的において最適に働くように、実験を行うことなく、このような置換を行うことが可能である。
【０１８０】
本発明の医薬組成物および投与
本発明はまた、ここに記載の本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体中に、および動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときにトリグリセリドレベルを調節するまたは異脂肪血症および脂質代謝の障害が関連する疾患を処置する有効量で含む、医薬組成物に関する。このような組成物の態様において、患者は、該本発明の化合物の投与前には上昇した脂質レベル、例えば上昇したトリグリセリドまたはコレステロールを有し、本発明の化合物は該脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在する。
【０１８１】
ここで有用な医薬組成物はまた、何らかの適当な釈剤または賦形剤を含む薬学的に許容される担体も含み、それはそれ自体では本組成物を受ける個体に有害である抗体の産生を誘発せず、過度の毒性なしに投与できる、全ての医薬的試薬を含む。薬学的に許容される担体は、液体、例えば水、食塩水、グリセロールおよびエタノールなどを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体、希釈剤、および他の賦形剤の完全な記載はREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub. Co., N.J. 現行版)に存在する。
【０１８２】
当業者は、ここで意図される疾患および障害の処置に使用するための化合物の適当な用量をどのように決定するかを知っている。治療的投与量は、一般に、前もっての動物試験からの証拠に基づいたヒトでの用量決定試験を通して同定される。投与量は、患者に望ましくない副作用をもたらすことなく所望の治療的利点をもたらすのに十分でなければならない。動物に対する好ましい投与量範囲は０.００１mg／Kgから１０,０００mg／Kgであり、０.５mg／Kg、１.０mg／Kgおよび２.０mg／Kgを含むが、この範囲を逸脱した投与量も許容される。投与スケジュールは１比１回または２回であり得るが、より多いまたはより少ない回数も十分であり得る。
【０１８３】
当業者はまた投与法(経口、静脈内、吸入、皮下など)、投与形態、適当な医薬賦形剤および化合物をそれを必要とする対象に送達することに関連した他の方法を決定することにまた慣れている。
【０１８４】
本発明の別の使用において、本発明の化合物はまた、インビトロまたはインビボ試験で、ここに記載の種々の疾患の処置またはこれらの疾患からの保護にまた有用な他の化合物を発見するための、比較目的のための参考化合物として使用できる。
【０１８５】
本発明の化合物の製造
下記記載において、記載の式の置換基および／または可変基の組み合わせは、このような関与が安定な化合物をもたらすときのみ可能であることは理解される。
【０１８６】
当業者には、下記の方法において、中間体化合物の官能基が適当な保護基で保護される必要があるかもしれないことは明白である。このような官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシの適当な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノの適当な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトの適当な保護基は、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ”(ここで、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボン酸の適当な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。
【０１８７】
保護基は、当業者には既知であり、ここに記載の通りの標準技術に従い、付加または除去できる。
【０１８８】
保護基の使用は、Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis(1999), 3rd Ed., Wileyに詳細に記載されている。保護基はまたＷａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロライド樹脂のような樹脂でもあり得る。
【０１８９】
当業者には、本発明の化合物のこのような保護誘導体がそれ自体薬理学的活性を有さないかもしれないが、それらを哺乳動物に投与し、その後体内で代謝されて薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得ることも明らかである。このような誘導体は、故に“プロドラッグ”と呼ばれる。本発明の化合物の全てのプロドラッグが本発明に包含される。
【０１９０】
下記反応スキームは、本発明の化合物の製造法を説明する。当業者は、これらの化合物を類似法によりまたは当分野で既知の方法により製造できることが理解される。一般に、出発化合物は、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、ＴＣＩ、およびFluorochem USAなどのような供給源から得ることができ、または当業者に既知の源に従い合成し(例えば、Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition(Wiley, December 2000)参照)または本明細書に記載の通り製造する。
【０１９１】
下記で具体的に他の指示がない限り、ｘ、ｙ、Ｗ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは、上記発明の要約において、式(Ｉ)の化合物、式(Ｉａ)の化合物および式(IV)の化合物について定義の通りである。式(II)、式(III)、式(Ｖａ)および式(Ｖｂ)の化合物は、下記と類似法で製造できることは理解される。加えて、本発明の化合物は先行文献、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２４６５８に記載の類似法に従い製造でき、これは全体を引用により本明細書に包含する。
【０１９２】
一般に、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−である本発明の式(Ｉ)および式(Ｉａ)の化合物は、一般に、下記反応スキーム１に記載の通り合成できる。
【０１９３】
反応スキーム１
【化１０】
2008530098.tif 000012
【０１９４】
上記反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法に従いもしくはここに記載の方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
化合物１０１。式(１００)のカルボン酸は、当業者に既知の文献中の標準法に従い、式(１０１)のエステルに容易に変換できる。
【０１９５】
化合物１０２。上記で得た式(１０１)の化合物とオキシ塩化リンの混合物を２−８時間注意深く加熱還流する。次いで、反応混合物を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを除去する。次いで、残渣を氷水に注ぐ。得られた沈殿を濾過により回収し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、次いで乾燥させて式(１０２)の化合物を得る。
【０１９６】
化合物１０４。式(１０２)の化合物(１当量)および式(１０３)の化合物(３当量)の溶媒、例えば、非限定的に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中の混合物を１−４時間還流する。次いで、溶媒を真空で除去する。残渣を溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタンまたは酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を水、塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させる。有機相を真空で濃縮して、式(１０４)の化合物を得た。
【０１９７】
化合物１０６。撹拌している式(１０４)の化合物(１当量)の溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタン、トルエンまたはＴＨＦ中の溶液に、式(１０５)のクロライドまたはブロマイド(１当量)を塩基、例えば、非限定的に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基の存在下、０℃で添加する。得られる混合物を環境温度で６−１８時間撹拌し、次いで水でクエンチする。有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、式(１０６)の生成物を得て、それをクロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製する。
【０１９８】
化合物１０７。上記で得た式(１０６)の化合物を適当な溶媒に溶解し、エステルをカルボン酸に当業者に既知の標準条件下変換して、式(１０７)のカルボン酸を得る。
【０１９９】
式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物。式(１０７)(１当量)の化合物の溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタン、トルエンまたはＴＨＦ中の溶液に、塩基、例えば、非限定的に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基(２.５当量)を添加し、続いてカップリング剤、例えばＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド(１.１当量)を添加する。得られる混合物を１５分から１時間撹拌し、式(１０８)のアミン(１.１当量)を添加する。混合物を８−２４時間撹拌し、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィーまたは適当な溶媒からの結晶化による精製により、式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物を得る。
【０２００】
あるいは、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−である本発明の式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物は、反応スキーム２に記載の通りの下記一般法により合成できる。
【０２０１】
反応スキーム２
【化１１】
2008530098.tif 000013
【０２０２】
上記反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法に従いもしくはここに記載の方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
化合物１１１。式(１０９)の置換６−クロロピリダジニル−３−カルボン酸(１当量)の溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタン、トルエンまたはＴＨＦ中の溶液に塩基、例えば、非限定的に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基(２.５当量)を添加し、続いてカップリング剤、例えばＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド(１.１当量)を添加する。得られる混合物を１５分から１時間撹拌し、式(１１０)のアミン(１.１当量)を添加する。混合物を８−２４時間撹拌し、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィーまたは適当な溶媒からの結晶化による精製により、式(１１１)の化合物を得る。
【０２０３】
化合物１１３。式(１１１)の化合物(１当量)および式(１１２)の化合物(３当量)の溶媒、例えば、非限定的に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中の混合物を１−４時間還流する。次いで、溶媒を真空で除去する。残渣を、例えばジクロロメタンまたは酢酸エチルであるがこれらに限定されない溶媒に溶解する。得られる溶液を水、塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させる。有機相を真空で濃縮して、式(１１３)の化合物を得た。
【０２０４】
式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物。撹拌している式(１１３)の化合物(１当量)の溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタン、トルエンまたはＴＨＦ中の溶液に、式(１１４)のクロライドまたはブロマイド(１当量)の溶液を、塩基、例えば、非限定的に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基の存在下、０℃で添加する。得られる混合物を環境温度で６−１８時間撹拌し、次いで水でクエンチする。有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物それをクロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製する。
【０２０５】
あるいは、Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−であり、そしてＰＧが窒素保護基本発明の式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物は、反応スキーム３に記載の通りの一般法に従い合成できる。
【０２０６】
反応スキーム３
【化１２】
2008530098.tif 000014
【０２０７】
上記反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法に従いもしくはここに記載の方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
化合物１１７。撹拌している式(１１５)のアミン(１当量)の溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタンまたはトルエン中の溶液に、式(１１６)のクロライドまたはブロマイド(１当量)の溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタンまたはトルエン中の溶液を、塩基、例えば、非限定的に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基の存在下で添加する。得られる混合物を環境温度で適当な時間撹拌し、次いで水でクエンチする。有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、式(１１７)の生成物を得る。
【０２０８】
化合物１１８。上記で得た式(１１７)の化合物を適当な溶媒に溶解し、保護基ＰＧを加水分解または水素化のような標準脱保護条件下で除去し、式(１１８)のアミンを得る。
【０２０９】
化合物１２０。式(１１９)のクロロピリダジン(１当量)および上記で得た式(１１８)アミン(１.５当量)の適当な溶媒中の混合物を、還流温度で４−２４時間加熱する。本反応混合物に、ＮａＯＨ溶液のような塩基性溶液を添加する。水性層を有機溶媒、例えばジクロロメタンまたは酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、次いで蒸発乾固する。粗化合物をカラムクロマトグラフィーまたは結晶化により精製して、式(１２０)の化合物を得る。
【０２１０】
式(Ｉ)または式(Ｉａ)の化合物。
方法Ａ。撹拌している式(１２０)の化合物(１当量)の溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはトルエン中の溶液に、式(１２１)の化合物(１当量)の溶液を、塩基、例えば、非限定的に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基の存在下(１当量)、０℃で添加する。得られる混合物を環境温度で８−２４時間撹拌し、次いで水でクエンチする。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで真空で濃縮する。さらにカラムクロマトグラフィーまたは適当な溶媒からの結晶化による精製により、式(Ｉ)の化合物を得る。
【０２１１】
方法Ｂ。式(１２２)のカルボン酸(１当量)の溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタン、トルエンまたはＴＨＦ塩基中の溶液に、例えば、非限定的に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基(２.５当量)を添加し、次いでカップリング剤、例えば、非限定的に、(３−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド(１.１当量)を添加する。得られる混合物を１５分から１時間撹拌し、式(１２０)のアミン(１.１当量)を添加する。混合物を環境温度で８−２４時間撹拌し、次いで水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィーまたは適当な溶媒からの結晶化による精製により、式(Ｉ)の化合物を得る。
【０２１２】
あるいは、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＶが−Ｃ(＝ＮＨ)−である本発明の式(Ｉａ)の化合物を、反応スキーム４に記載の通りの一般法に従い合成できる。
反応スキーム４
【化１３】
2008530098.tif 000015
【０２１３】
上記反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法に従いもしくはここに記載の方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
式(Ｉａ)の化合物：ルイス酸、例えば、非限定的に、トリメチルアルミニウムの溶媒、例えば、非限定的に、ベンゼンまたはトルエン(１当量)中の溶液を、(１１３)(１当量)の溶媒、例えば１,４−ジオキサンの溶液に、低温で添加する。添加終了後、反応混合物を環境温度に暖め、撹拌を続ける。式(１２５)の化合物(１.１当量)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で８−２４時間加熱し、次いで環境温度に冷却し、クロロホルム中、シリカゲルのスラリーに注ぐ。濾過および溶媒の蒸発により粗生成物を得て、それを結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２１４】
あるいは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝ＮＨ)−である本発明の式(Ｉａ)の化合物を、反応スキーム５に記載の通りの一般法に従い、合成できる。
反応スキーム５
【化１４】
2008530098.tif 000016
【０２１５】
上記反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法に従いもしくはここに記載の方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
化合物１２７：脱気した(１１８)(１当量)、(１２６)(１当量)、塩基、例えばＫ２ＣＯ３(２当量)、リガンド、例えば、非限定的に、８−ヒドロキノリンおよびＣｕＩの溶媒、例えば、非限定的に、ＤＭＳＯ中の混合物を１２０℃で１２−２４時間、窒素下加熱する。反応混合物を環境温度に冷却し、濾過する。式(１２７)の化合物を精製後に得る。
【０２１６】
化合物１２８：(１２７)(１.２当量)、シアニド試薬、例えば、非限定的に、Ｚｎ(ＣＮ)２(１当量)、リガンド、例えば、非限定的に、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(ＤＰＰＦ)およびパラジウム触媒、例えば、非限定的に、Ｐｄ２ｄｂａ３の溶媒混合物、例えば、非限定的に、ＤＭＦおよび水中の脱気した混合物を１２０℃で１２−２４時間、窒素下加熱する。反応混合物を環境温度に冷却し、濾過する。式(１２８)の化合物を精製後に得る。
【０２１７】
式(Ｉａ)の化合物：ルイス酸、例えば、非限定的に、トリメチルアルミニウムの溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン(１当量)中の溶液を、(１２９)(１当量)の溶媒、例えば、非限定的に、１,４−ジオキサンの溶液に低温で添加する。添加終了後、反応混合物を環境温度に暖め、撹拌を続ける。式(１２８)の化合物(１.１当量)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で８−２４時間加熱し、次いで環境温度に冷却し、クロロホルム中、シリカゲルのスラリーに注ぐ。濾過および溶媒の蒸発により式(Ｉａ)の化合物を粗生成物として得て、それを結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２１８】
あるいは、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｈ)−または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)−である本発明の式(Ｉａ)の化合物を、反応スキーム６に記載の通りの一般法に従い合成できる。
反応スキーム６
【化１５】
2008530098.tif 000017
【０２１９】
上記反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法に従いもしくはここに記載の方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)−である式(Ｉａ)の化合物：式(１２０)の化合物(１当量)、塩基、例えば、非限定的に、トリエチルアミン(１当量)、およびイソチオシアネート(１３０)(２当量)の溶媒、例えば、非限定的に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリジノン中の混合物を、１０−１６時間撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去する。残渣を溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタンまたは酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、式(Ｉａ)の化合物を得る。
【０２２０】
Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｈ)−である式(Ｉａ)の化合物：酸化水銀および水酸化アンモニウムを、撹拌している、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)−である式(Ｉａ)の化合物のエタノール溶液に添加し、混合物を環境温度で８−２４時間撹拌する。得られる混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過する。濾液を次いで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｈ)−である式(Ｉａ)の化合物を得る。
【０２２１】
あるいは、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)Ｎ(Ｈ)−である本発明の式(Ｉ)の化合物を、反応スキーム７に記載の通りの一般法に従い合成できる。
反応スキーム７
【化１６】
2008530098.tif 000018
【０２２２】
上記反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法に従いもしくはここに記載の方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
化合物１３２。式(１２７)の化合物(１当量)およびヒドラジン(５当量)の溶媒、例えば、非限定的に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリジノンまたはジオキサン中の混合物を９０℃で５−１６時間加熱する。次いで、溶媒を真空で除去する。残渣を溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタンまたは酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで精製して、式(１３２)の化合物を得る。
【０２２３】
化合物１３３。式(１３２)の化合物およびＦｅ(ＮＯ３)３の溶媒、例えば、非限定的に、クロロメタン中の混合物を、５時間還流する。混合物をクロロメタンで希釈し、得られる溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで精製して、式(１３３)の化合物を得る。
【０２２４】
式(Ｉａ)の化合物。式(１３３)の化合物(１当量)の溶媒、例えば、非限定的に、ＴＨＦ中の溶液に、トリフェニルホスフィン(１.２当量)を環境温度で添加する。１０分後、イソシアネート化合物(１３５)(１.２当量)を添加し、溶液を７０℃で１２−２４時間加熱する。アミン(１３７)(２.０当量)を添加し、混合物をさらに７０℃で１−４時間加熱する。得られる混合物を酢酸エチルで希釈し、得られる溶液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝ＮＲ１ａ)Ｎ(Ｈ)−である式(Ｉａ)の化合物を得る。
【０２２５】
あるいは、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)Ｎ(Ｒ１)−である本発明の式(Ｉａ)の化合物を、反応スキーム８に記載の通りの一般法に従い合成できる。
反応スキーム８
【化１７】
2008530098.tif 000019
【０２２６】
上記反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法に従いもしくはここに記載の方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
化合物１３９。式(１２０)の化合物(１当量)、シアンイソチオシアネート(２当量)の溶媒、例えば、非限定的に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリジノンまたはＴＨＦ中の混合物を、５０−９０℃で５から１６時間加熱する。次いで、溶媒を真空で除去する。残渣を溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタンまたは酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、式(１３９)の化合物を得る。
【０２２７】
式(Ｉａ)の化合物。撹拌している化合物(１３９)(１当量)およびアミノ化合物(１４０)(１.２当量)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリジノンの溶液を、ＥＤＣＩ(１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド)(１.２当量)または他のカップリング剤で処理し、混合物を環境温度で１−４時間撹拌した。得られる混合物を酢酸エチルで希釈し、得られる溶液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)Ｎ(Ｒ１)−である式(Ｉａ)の化合物を得る。
【０２２８】
あるいは、本発明の式(IV)の化合物は、反応スキーム９に記載の通りの一般法に従い合成できる。
反応スキーム９
【化１８】
2008530098.tif 000020
【０２２９】
上記反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法に従いもしくはここに記載の方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
式(IV)の化合物：
方法Ｃ。撹拌している式(１２０)の化合物(１当量)の無水溶媒、例えばＤＭＦであるがこれに限定されない溶媒中の溶液に、式(１２３)のイソシアネート(３当量)を添加し、混合物を次いで６０−８０℃で４−２４時間加熱する。混合物を真空で濃縮する。粗生成物のカラムクロマトグラフィーまたは適当な溶媒からの結晶化による精製により、式(IV)の化合物を得る。
【０２３０】
方法Ｄ。式(１２０)の化合物(１当量)を、１,１'−カルボニルジイミダゾール(１.５から２.５当量)の無水溶媒、例えばジクロロメタン中の氷冷溶液に添加する。次いで温度を環境温度に上げ、反応混合物をさらに２−８時間撹拌する。式(１２４)のアミン(１当量)を次いで反応混合物に添加し、それを環境温度で一晩、窒素雰囲気下で撹拌する。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水溶液で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、式(IV)の化合物を得る。
【０２３１】
当業者は誰でも上記の一般的技術に従い本発明の化合物を製造できるであろうが、本発明の化合物の合成技術のさらなる具体的な詳細を、簡便のために本明細書の他の場所に提供する。再び、本合成に使用する全試薬および反応条件は、当業者に既知であり、通常の商業的供給源から利用可能である。
【０２３２】
製造法１
２−シクロプロピルエチルアミンの合成
濃硫酸(２０.６６mL)を、激しく撹拌しているリチウムアルミニウムハイドライド(７６４.４mmol)の８００mLの無水エチルエーテル(４０mL)懸濁液に０℃で少なくとも２時間滴下した。反応混合物を環境温度に暖め、１時間撹拌し、シクロプロピルアセトニトリル(２４６.５mmol)の１００mLの無水エチルエーテル溶液を滴下した。得られる混合物を還流温度で２時間加熱し、次いで０℃に冷却し、破砕氷で注意深くクエンチした。３８ｇのＮａＯＨの３５０mLの水溶液を添加し、有機層を得られる水酸化アルミニウム沈殿からデカントした。沈殿をエチルエーテルで徹底的に洗浄した(３×６００mL)。全エーテル性抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去して、１７２.５mmolの２−シクロプロピルエチルアミン無色液体として得た(ｂｐ  〜  １００−１０８℃)。収率７０％。
【０２３３】
製造法２
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸の合成
機械的に撹拌している３−クロロ−６−メチルピリダジン(１５５.６mmol)の１４０mLの濃硫酸溶液に、微粉末重クロム酸カリウム(５５.４０ｇ)を、温度を５０℃未満に保ちながらゆっくり添加した。添加が完了した時、撹拌をさらに４時間、５０℃で続けた。粘性、暗緑色液体を次いで冷却し、破砕氷を注意深く添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した(６×４００mL)。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、わずかに赤色の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(１０６.６mmol)を得た。この物質をさらに精製することなく次反応に使用した。収率６９％。ｍ.ｐ. １４５℃(分解)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 13.1, 8.20, 8.05。
【０２３４】
製造法３
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(１５.８mmol)のジクロロメタン(９５mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(４６.７mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(２３.７mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(２３.７mmol)を環境温度で窒素雰囲気下添加した。得られる混合物を１５分撹拌し、２−シクロプロピルエチルアミン(２０.２mmol)を添加した。３６時間環境温度で撹拌後、反応混合物をジクロロメタン(１００mL)で希釈し、次いで水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィー(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)を介した精製により、表題化合物(８.７０mmol)を得た。収率５５％。
【０２３５】
製造法４
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸一水和物(３.１６ｇ；２０.０mmol)、ジメチルホルムアミド(０.５mL)および塩化チオニル(５−７mL)のクロロホルム(７０mL)の混合物を５０−６０℃で一晩維持した。反応混合物を真空で蒸発乾固した。固体残渣をジクロロメタン(７０mL)に溶解し、３−メチルブチルアミン(３０mmol、２.７mL)およびトリエチルアミン(５mL)のジクロロメタン(１５０mL)の混合物に環境温度で滴下した。混合物を３０分撹拌し、１０％ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および水で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。最終化合物をエーテル：ヘキサン(５：１)からの単離により再結晶した(１９.７６mmol)。収率：９８％。
【０２３６】
製造法５
[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノンの合成
Ａ. 撹拌している１−Ｂｏｃ−ピペラジン(１.９６ｇ、１０.５mmol)のジクロロメタン(５０mL)溶液に、２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド(２.０９ｇ、１０.０mmol)をジクロロメタン溶液として、トリエチルアミン(３mL)存在下０℃で添加した。得られる混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで水(２５mL)でクエンチした。有機相を水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、所望の生成物を薄(pall)黄色固体として得て、さらに精製することなく次反応工程に使用した。
【０２３７】
Ｂ. 上記で得た化合物(１０mmol)の５０mLのトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの１：４混合物の溶液を、環境温度で５時間撹拌した。真空濃縮後、残渣をジクロロメタン(１００mL)に溶解、１Ｎ  ＮａＯＨ(１０mL)、水、飽和ＮａＣｌで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンを明黄色油状物として得た。この油状物を１０mLの２Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液および１００mLの無水エーテルを、化合物の１０mLのジクロロメタン溶液に添加することにより、ＨＣｌ塩に変換した。形成した白色固体を濾過し、乾燥させてＨＣｌ塩を得た。
【０２３８】
Ｃ. ３−アミノ−６−クロロピリダジン(０.６４８ｇ、５.００mmol)および上記で得たＨＣｌ塩(７.５mmol)の混合物を１５０℃で２４時間加熱した。反応混合物に、１０mLの１Ｎ  ＮａＯＨおよび１００mLのジクロロメタンを添加し、水性層を２回１００mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２３９】
製造法６
(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−イルメタノンの合成
Ａ. １−ベンジルピペラジン(４.６５ｇ、４.５８mL、２６.４mmol)のジクロロメタン(２００mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(４.６５ｇ、６.２mL、３６.０mmol)、続いて５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(５.４３ｇ、３.６３mL、２３.９mmol)を０℃で添加した。反応溶液を環境温度で１６時間撹拌し、次いでジクロロメタン(１００mL)で希釈し、水(３×１００mL)で洗浄した。溶媒を真空で除去後、生成物(９.８１ｇ、定量的収率)を粘性油状物として得て、それをさらに精製することなく次反応工程に使用した。
【０２４０】
Ｂ. 粘性油状物をメタノール(１００mL)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(９８１mg)を添加した。混合物をＨ２下で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を真空で濃縮して、６.９８ｇ(９４％)の生成物を得た。
【０２４１】
製造法７
６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
ピペラジン(１.４８ｇ、１７.２mmol)および６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(１.２９ｇ、５.７３mmol)のアセトニトリル(６０mL)中の混合物を還流温度で１６時間加熱した。反応混合物を冷却後、ガム状物質をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、水(２×２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮した。粗物質をジクロロメタン(１００％)、次いでメタノール：ジクロロメタン(１：９)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、１.１８ｇ(７５％)の生成物を固体として得た。
【０２４２】
製造法８
２−アミノ−１−シクロプロピルエタノールの合成
Ａ. 撹拌しているシクロプロパンカルボキシアルデヒド(１.００ｇ、１４.３mmol)およびニトロメタン(０.７６５ｇ、１４.３mmol)のＭｅＯＨ中の混合物に、０℃でＮａＯＨ(０.５７ｇ)の水溶液を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し続け、白色固体が沈殿した。氷酢酸(０.８０７mL)を次いでこの混合物に滴下した。有機層をエーテル(３×７mL)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、２−ニトロ−１−シクロプロピルエタノールを得て、それをさらに精製することなく次反応工程に使用した。
【０２４３】
Ｂ. 上記で得たニトロ化合物を、４mLの乾燥エーテルに溶解し、次いでリチウムアルミニウムハイドライド(０.９９７ｇ、２６.３mmol)の乾燥エーテル(３０mL)中の撹拌しているスラリーに、還流下に１時間にわたり添加した。還流をさらに２時間続け、次いで２−プロパノール(９mL)を添加し、続いて飽和ＮａＣｌ溶液(３mL)を添加した。混合物をさらに２０分撹拌し、次いで２−プロパノール：エーテル(１：３)の混合物で抽出した。２−アミノ−１−シクロプロピルエタノールを溶媒除去後に得て、さらに精製することなく次反応工程に使用した。
【０２４４】
製造法９
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの合成
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３７５mg、２.３７mmol)の５mLのジオキサン溶液に、塩化チオニル(４２０mg、３.５６mmol)を添加した。混合物を４時間還流し、溶媒を真空で除去した。２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール(４７９mg、４.７３mmol)の５mLのジオキサン溶液を残渣に添加し、続いてトリエチルアミン(０.２mL)を添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。水を混合物に添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離し、水および塩水で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒除去後の残渣を酢酸エチル：ヘキサン(７０：３０)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、５８mgの白色所望の生成物を得た。
【０２４５】
製造法１０
ピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成
Ａ. ２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを、冷却し(０℃)、撹拌している１−Ｂｏｃ−ピペラジン(０.１００mol)およびトリエチルアミン(０.１２mol)のジクロロメタン(２５０mL)溶液に、１５分にわたり滴下した。得られる混合物を環境温度で６時間撹拌した。水(１００mL)を次いで混合物に添加し、水性相をジクロロメタンで抽出し(２×１００mL)、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、生成物を定量的収率で得た。
【０２４６】
Ｂ. 上記で得た４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１０mmol)の、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタン(１：４、５０mL)混合物中の溶液を環境温度で５時間撹拌した。真空で濃縮後、残渣をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水、および塩水で連続的に洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンを９７％収率で得た。
【０２４７】
製造法１１
６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(２.５２ｇ、１１.０mmol)およびピペラジン(２.８３ｇ、３２.８mmol)のアセトニトリル(３０mL)溶液を還流温度で２時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を水(５０mL)に溶解し、ジクロロメタンで抽出した(３×１００mL)。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで蒸発した。残渣をシリカゲルのパッドを通し、濃縮して、６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(２.６８ｇ、８８％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ２７８(Ｍ＋１)。
【０２４８】
製造法１２
６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(７.８ｇ、３４mmol)およびピペラジン(８.９３ｇ、１０３mmol)のアセトニトリル(１００mL)溶液を、還流温度で２時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を水(１００mL)に溶解した。水性溶液をジクロロメタン(５×１００mL)で抽出し、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(８.２ｇ、８８％)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.90-7.87, 6.89, 3.78-3.50, 3.12-2.90, 1.77-1.49, 0.83-0.60, 0.51-0.36, 0.15-0.01。
【０２４９】
製造法１３
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(３−フルオロフェニル)エチル]アミドの合成
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(０.３１ｇ、１.９４mmol)のジクロロメタン(１５.５mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.７３mL、４.１９mmol)、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(０.２８ｇ、２.１mmol)および１−(３−ジメチルアミノ)プロピル−３−エチルカルボジイミド(０.３７mL、２.１mmol)を添加した。得られる混合物を１５分撹拌し、続いて３−フルオロフェネチルアミン(０.２８mL、２.１mmol)を添加した。２７時間環境温度で撹拌後、反応混合物をジクロロメタン(２００mL)で希釈し、水で洗浄し(４×２５mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ジクロロメタン：酢酸エチル(２：１)で溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物を白色粉末として得た(０.２０５ｇ)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.26, 8.12, 7.67, 7.28-7.23, 6.95-6.89, 3.80-3.75, 2.95。
【０２５０】
製造法１４
(Ｅ)−２−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸の合成
Ａ. 撹拌しているトリメチルスルフオキソニウムアイオダイド(４.８５ｇ、２２.０mmol)のＤＭＳＯ(２０mL)溶液に、窒素下、２５−３０℃で水素化ナトリウムの鉱油中の分散液(０.８８ｇ、２２mmol)を少しずつ添加した。水素発生停止後(３０分)、エチル４,４,４−トリフルオロクロトネート(３.３６ｇ、３mL、２０mmol)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液を、温度が３５℃を超えないようにして滴下した。得られる混合物を２５−３０℃で３０分、次いで５５−６０℃で１時間撹拌した。混合物を１５０mLの塩化アンモニウム水性溶液(４ｇ)に注いだ。溶液をエーテルで抽出し、エーテル性抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。
【０２５１】
Ｂ. 上記で得た粗生成物の溶液に、テトラヒドロフラン(７５mL)、水(３８mL)および水酸化リチウム(３.３６ｇ、８０mmol)を添加した。混合物を撹拌し、８０℃で５.５時間加熱し、次いで蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。水性層をヘキサンで抽出し(２×３０mL)、濃ＨＣｌで酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した(３×１００mL)。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、２−トリフルオロメチルシクロプロパン−カルボン酸(１.５３ｇ)を得た。
【０２５２】
製造法１５
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミドの合成
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３７５mg、２.３７mmol)のジオキサン(５mL)溶液を含むフラスコに、塩化チオニル(４２０mg、０.２６mL、３.５６mmol)を添加した。褐色混合物を６時間、窒素下で撹拌しながら還流した。環境温度に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。ゴム状黒色物質をジオキサン(５mL)で希釈し、得られる溶液を氷水浴中で冷却した。冷却した溶液に、アミルアミン(４１０mg、０.５５mL、４.７４mmol)を添加した。得られる黒色反応溶液を環境温度で１６時間、窒素下で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２５mL)に溶解した。溶液を水(２×１０mL)で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾取し、濃縮してゴム状物質を得て、それをジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、３１０mg(５７％)の生成物を無色固体として得た。ｍ.ｐ. ９８−１０１℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.28, 8.05, 7.68, 3.51, 1.69-1.63, 0.90. MS(ES+)m/z 228(M+1)。
【０２５３】
製造法１６
３−シクロプロピルプロピルアミンの合成
Ａ. ｐ−トルエンスルホニルクロライド(７.２０ｇ、３７.８mmol)を、冷却した(０℃)２−シクロプロピルエタノール(４.００ｇ、４６.４mmol)のピリジン(１０mL)およびジクロロメタン(６０mL)の溶液に添加した。反応混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いでエーテル(２００mL)で希釈し、水、１０％ＨＣｌ、水および塩水で連続的に洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。トルエン−４−スルホン酸２−シクロプロピルエチルエステル(８.１ｇ、８９％)を溶媒除去後に得て、さらに精製することなく次反応工程に使用した。
【０２５４】
Ｂ. トルエン−４−スルホン酸２−シクロプロピルエチルエステル(８.１ｇ、３３.７mmol)、ナトリウムシアニド(５.０ｇ、１０２mmol)およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド(０.５ｇ)のＤＭＦ(３０mL)中の混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を次いで環境温度に冷却し、エーテル(２００mL)で希釈し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。３−シクロプロピルプロピオニトリル(３.２ｇ、９９％)を溶媒除去後に得た。
【０２５５】
Ｃ. 濃硫酸(２.７３mL)を、激しく撹拌している４０mLのエーテル中のリチウムアルミニウムハイドライドのエーテル性溶液(３.７９２ｇ、９９.４３mmol)に０℃で滴下した。反応混合物を次いで環境温度に暖め、１時間撹拌した。３−シクロプロピルプロピオニトリル(３.０８５ｇ、３２.４７mmol)のエーテル(１０mL)溶液を滴下した。得られる混合物を還流温度で２時間加熱し、次いで０℃に冷却し、続いて水でゆっくりクエンチした。ＮａＯＨ溶液(１８mLのＨ２Ｏ中２ｇ)を添加し、有機相を得られる水酸化アルミニウム沈殿からデカントし、それをエーテル(３×２０mL)で洗浄した。全エーテル性部分を合わせ、溶媒を留去し、３−シクロプロピルプロピル(proyl)アミンを明黄色液体として得た(２.０１ｇ、６２.５％)。
【０２５６】
製造法１７
６−(３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(０.５７ｇ、２.５２mmol)およびＢｕ４ＮＢｒ(０.１６ｇ、０.５０mmol)のジオキサン(２０mL)溶液に、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)(０.７５mL、０.７７ｇ、５.０４mmol)を添加した。褐色反応混合物を還流温度で１６時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。溶媒を真空で除去した。粗物質を酢酸エチル(５０mL)で希釈した。溶液を水(３×２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液の溶媒を真空で除去した。生成物を褐色ゴム状物質(０.７２ｇ、７４％)として単離し、それを次工程にさらに精製することなく直接使用した。
【０２５７】
製造法１８
６−[１,４]ジアゼパン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
Ａ. ６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(０.１５ｇ、０.６６５mmol)、[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１３３ｇ、０.６６５mmol)およびトリエチルアミン(０.０９３mL、０.６６５mmol)の混合物をトルエン中、還流温度で１８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(０.２２６ｇ、８７％)を得て、それをさらに精製することなく次反応工程に使用した。
【０２５８】
Ｂ. 上記で得た生成物をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸２：１混合物に溶解し、混合物を１５分撹拌した。溶媒を次いで真空で除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、得られる溶液を１０％水性水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、６−[１,４]ジアゼパン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドを得た。
【０２５９】
製造法１９
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミドの合成
Ａ. シクロブタンメタノール(４.００ｇ、４６.４mmol)のジクロロメタン(６０mL)溶液に、ピリジン(１０mL)を添加し、続いてｐ−トルエンスルフリルクロライド(７.２０ｇ、３７.８mmol)を０℃で添加した。反応混合物を２３時間、環境温度で撹拌し、次いでジエチルエーテル(３５０mL)で希釈し、水、１％水性ＨＣｌ溶液、水および塩水で連続的に希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、生成物(９.００ｇ、８０.７％)を得た。
【０２６０】
Ｂ. トルエン−４−スルホン酸シクロブチルメチルエステル(９.００ｇ、３７.５mmol)のＤＭＦ(３４mL)溶液に、ナトリウムシアニド(５.６２ｇ、１１４.６mmol)およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド(０.５６ｇ、１.４１mmol)を添加した。反応混合物を９０〜９５℃で６.５時間撹拌した。環境温度に冷却後、反応混合物をジエチルエーテル(４５０mL)で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、大気圧下で濃縮して、生成物(３.５０ｇ)を得た。
【０２６１】
Ｃ. 濃硫酸(１.７１mL、３２.６mmol)をリチウムアルミニウムハイドライド(２.４７ｇ、６５.１mmol)の激しく撹拌している６５mLのエーテル溶液に０℃で滴下した。反応混合物環境温度に暖め、１時間撹拌し、シクロブチルアセトニトリル(２ｇ、２１.０３mmol)の９mLのエーテル溶液を滴下した。得られる混合物を還流温度で３.５時間加熱し、次いで環境温度で２１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水(１６mL)でゆっくりクエンチした。水酸化ナトリウム(７.８５ｇ)の水(６９mL)溶液を添加し、有機相を得られる水酸化アルミニウム沈殿からデカントし、それを３回５０mLずつのエーテルで濯いだ。全エーテル性部分を合わせ、溶媒を留去して、２−シクロブチルエチルアミン無色液体として得た(１.９ｇ、９１％)。
【０２６２】
Ｄ.   １００mL丸底フラスコに、６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸一水和物(０.６４ｇ、３.６mmol)、クロロホルム(１４mL)、ジメチルホルムアミド(０.１mL)および塩化チオニル(１.２mL)を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発乾固した。固体残渣をジクロロメタン(１３mL)に溶解し、シクロブチルエチルアミン(０.４７ｇ、４.７４mmol)およびトリエチルアミン(０.８mL)のジクロロメタン(２５mL)中の混合物に環境温度で滴下した。１時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタン(１００mL)で希釈し、１０％水性ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(２：１))による精製により、生成物を白色粉末として得た(０.５７２ｇ、５９％)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.25, 7.97, 7.65, 3.42, 2.36, 2.08, 1.91-1.59。
【０２６３】
製造法２０
３−シクロブチルプロピルアミンの合成
Ａ. トリメチルホスフィンのトルエン溶液(１Ｍ、６０mL、６０mmol)を、０℃で、窒素下トルエン(３０mL)およびテトラヒドロフラン(３０mL)で希釈した。ヨードアセトニトリル(４.２mL、９.６９ｇ、５８mmol)を次いで滴下し、その間激しく撹拌し、それにより無色固体が沈殿した。添加が終了した時、氷浴を除き、撹拌を環境温度で５１時間続けた。混合物を濾過し、固体をトルエンで洗浄し、減圧下乾燥させた。アセトニトリル(３７.５mL)からの再結晶により、化合物を無色結晶として得た(９.８９ｇ、収率：７０％)。
【０２６４】
Ｂ. シクロブタンメタノール(０.８６１ｇ、１０mmol)および(シアノメチル)−トリメチルホスホニウムアイオダイド(６.２０ｇ、２５.５mmol)の混合物に、プロピオニトリル(２０mL)およびジイソプロピルエチルアミン(５.５mL、３２mmol)を添加し、混合物を９７℃で４８時間撹拌した。水(１mL、５５.５mmol)を添加し、９７℃での撹拌をさらに１８時間続けた。水(１２５mL)および濃塩酸(５mL、６０mmol)を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した(３×１００mL)。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、大気圧下で濃縮して、生成物を得た(１.０９ｇ)。
【０２６５】
Ｃ. 濃硫酸(３.１５mL、６０.０５mmol)をリチウムアルミニウムハイドライド(４.３５ｇ、１１３.８mmol)の激しく撹拌している１１４mLのエチルエーテル溶液に０℃で滴下した。反応混合物環境温度に暖め、１時間撹拌し、シクロブチルプロピオニトリル(１.０９ｇ、１０mmol)の１５mLのエーテル溶液を滴下した。得られる混合物を２時間還流温度で加熱し、次いで環境温度で４８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水(１２mL)でゆっくりクエンチした。水酸化ナトリウム(５.８９ｇ)の水(５２mL)溶液を添加し、有機相を得られる水酸化アルミニウム沈殿からデカントし、それを３回５０mLずつのエーテルで濯いだ。全エーテル性部分を合わせ、溶媒を留去して、０.３６ｇ(３２％)の２−シクロブチルプロピルアミン無色液体として得た。
【０２６６】
製造法２１
６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミドの合成
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)−アミド(１.２ｇ、５.００mmol)のアセトニトリル(４０mL)溶液に、ピペラジン(１.２９ｇ、１５.００mmol)を添加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、固体残渣を酢酸エチル(１００mL)および水(１００mL)に取りこんだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した(２×１００mL)。合わせた酢酸エチルをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(１.１４ｇ、７８.４％収率)。
【０２６７】
製造法２２
２,２−(ジメチルシクロプロピル)メチルアミンの合成
リチウムアルミニウムハイドライド(７.７７ｇ、０.１９４mmol)を、２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド(１０.０ｇ、８８.３mmol)のＴＨＦ(２００mL)溶液に、０℃で添加した。反応混合物を還流温度で５時間加熱し、次いで０℃に冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸留して、表題化合物を３６％収率で得た(３.２ｇ)。ｂ.ｐ. ９４−９６℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.68-2.53, 1.13, 1.03, 1.00, 0.70-0.61, 0.38-0.34, -0.02-0.05。
【０２６８】
製造法２３
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸の合成
Ａ. ６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸一水和物のメタノール溶液(５.００ｇ、３１.６mmol)に、塩化チオニル(０.３６mL、０.５９ｇ、４.９４mmol)を添加した。反応混合物を還流して、８０℃で１６時間加熱した。生成物が、反応混合物を環境温度に冷却後に結晶化した。結晶を回収し、メタノールで洗浄し、母液を濃縮し、再び結晶化した。単離した生成物の総量は４.９５４ｇ(１００％収率)であった。
【０２６９】
Ｂ. 上記で得た６−ヒドロキシピリダジン−３−カルボン酸メチルエステルおよびオキシ塩化リンの混合物を、還流温度に注意深く加熱し、そこで２.５時間維持した。反応混合物を次いで冷却し、真空で蒸発させて過剰のホスホリルクロライドを除去し、残渣を次いで氷水に注いだ。沈殿を濾過により回収し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(４.３５９ｇ、７９％収率)。
【０２７０】
Ｃ. 上記で得た６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル(４.３５９ｇ、２５.３mmol)のジオキサン(１４５mL)溶液を、１−(２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン塩酸塩(７.８０ｇ、２６.５mmol)でＫ２ＣＯ３(１０.１４ｇ、７３.４mmol)およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド(０.０７１ｇ、０.１９２mmol)存在下処理した。反応混合物を還流温度で２４時間加熱し、蒸発させてジオキサンを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た(８.６６６ｇ、８７％収率)。
【０２７１】
Ｄ. ６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル(４.４３６ｇ、１１.２５mmol)のテトラヒドロフラン(５０mL)および水(２５mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(２.３０ｇ、５４.８１mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で２３時間撹拌し、溶液のｐＨを〜３に濃塩酸(５.３mL)で０℃で調整した。混合物を濃縮した。酢酸エチル(１００mL)を残渣に添加し、生成物を沈殿させた。固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(３.６０ｇ)を得た。水性層を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物の第二の部分(０.４６３ｇ)を得た。生成物の総量は４.０６３ｇ(９５％収率)であった。
【０２７２】
製造法２４
６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸ペント−４−エニルアミドの合成
Ａ. ４−ペンテン−１−オール(４.８mL、４.００ｇ、４６.４mmol)のジクロロメタン(６０mL)溶液に、ピリジン(１０mL)を添加し、続いてｐ−トルエンスルフリルクロライド(７.２ｇ、３７.８mmol)を０℃で添加した。反応混合物を２１時間、環境温度で撹拌した。反応混合物を次いでジエチルエーテル(３５０mL)で希釈し、水、１％ＨＣｌ、水および塩水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を９３％収率(８.４８ｇ)で得て、それをさらに精製することなく次反応工程に使用した。
【０２７３】
Ｂ. 上記で得たトルエン−４−スルホン酸ペント−４−エニルエステル(３.４２ｇ、１４.３mmol)のＴＨＦ(５５mL)溶液に、水酸化アンモニウム(アンモニア含量２８.０−３０.０％)(１００mL、１５３２.６mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で５日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、大気下５０℃で蒸留して、ペント−４−エニルアミンのＴＨＦ溶液を得て、それをさらに精製することなく次反応工程に使用した。
【０２７４】
Ｃ. ６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸一水和物(１.６０ｇ、１０.１mmol)、クロロホルム(３６mL)、ジメチルホルムアミド(０.２５mL)および塩化チオニル(３.０５mL)を、１００mL丸底フラスコに添加した。反応混合物を６９℃で４３時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。固体残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を上記で製造したペント−４−エニルアミンのＴＨＦ溶液およびトリエチルアミンの混合物に環境温度で滴下した。１時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物を白色粉末として得た(１.０８ｇ、６１.６％収率)。
【０２７５】
Ｄ. 上記で合成した６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ペント−４−エニルアミド(１.０８ｇ、４.７９mmol)のアセトニトリル(３９mL)溶液に、ピペラジン(１.２５ｇ、１４.５mmol)を添加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱した(ＴＬＣは反応が終了したことを示した)。混合物を蒸発させ、固体残渣を酢酸エチル(１００mL)および水(１００mL)の混合物に溶解した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(１.１６９ｇ、８８.６％収率)。
【０２７６】
本発明の化合物の合成を、下記実施例により説明するが、これらに限定されない。
【０２７７】
実施例１
４−メチルペンタン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミドの合成
撹拌している[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(０.２２６ｇ、０.６４５mmol)のテトラヒドロフラン(１０.０mL)溶液に、４−メチルペンタン酸(０.５００ｇ、４.３０mmol)、続いて(３−ジメチルアミノプロピル)−エチルカルボジイミド(１.０mL)を添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を再び同量の酢酸エチルに溶解した。ヘキサンの滴下により沈殿した固体を濾取し、真空で乾燥させて、表題生成物(０.０７０ｇ)を白色固体として２４％収率で得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.15, 8.36, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.05, 4.03-3.98, 3.93-3.89, 3.69-3.62, 3.55-3.53, 3.33-3.31, 2.51, 1.63-1.61, 0.91。
【０２７８】
実施例１.１
４−フェニル−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ブチルアミド
実施例１に従って、４−フェニル酪酸を４−メチルペンタン酸の代わりに[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させることのみ変更を必要とし、表題化合物を白色粉末として得た(９％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.13, 8.36, 7.74, 7.62, 7.56, 7.36, 7.28-7.25, 7.19-7.16, 7.05, 4.03-3.98, 3.93-3.88, 3.69-3.60, 3.54-3.52, 3.33-3.31, 2.70, 2.52, 2.06。
【０２７９】
実施例１.２
４−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ブチルアミド
実施例１に従って、４−(４−メトキシフェニル)酪酸を４−メチルペンタン酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(２０％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.14, 8.29, 7.67, 7.55, 7.49, 7.30, 7.01, 6.98, 6.73, 3.95-3.91, 3.86-3.81, 3.70, 3.61-3.55, 3.48-3.45, 3.26-3.24, 2.57, 2.45, 1.96。
【０２８０】
実施例２
２−ベンジルオキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}アセトアミドの合成
撹拌している[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル]−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノン(１.３０ｇ、３.７mmol)のジクロロメタン(６０mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１.５ｇ)、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(１.１ｇ)およびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド(２mL)を添加した。得られる混合物を１５分撹拌し、次いでベンジルオキシ酢酸(１.２mL)を添加した。２時間撹拌後、反応混合物を１０％ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、最終アミドを暗黄色油状物として得た。油状物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９８：２)で精製して、１.６４ｇの純粋最終化合物を、白色固体として８９％収率で得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.12, 8.29, 7.72, 7.63-7.49, 7.35-7.33, 6.99, 4.65, 4.10, 4.05-3.83, 3.66-3.54, 3.33-3.29。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５００.２(Ｍ＋１)。
【０２８１】
実施例２.１
４−シクロヘキシル−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ブチルアミド
実施例２の方法に従い、４−シクロヘキシル酪酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(１８％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.04, 8.32, 7.68, 7.56, 7.49, 7.30, 7.04-7.00, 3.99-3.23, 2.40, 1.89-1.83, 1.69-0.84。
【０２８２】
実施例２.２
２−エトキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}−アセトアミド
実施例２の方法に従い、エトキシ酢酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を黄色固体として得た(６７％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.18, 8.35, 7.75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.04, 4.08, 4.04-3.88, 3.70-3.64, 3.60-3.58, 3.35-3.33, 1.31。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４３８.４(Ｍ＋１)。
【０２８３】
実施例２.３
２−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}アセトアミド
実施例２の方法に従い、シクロプロピルメトキシ酢酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４１％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.17, 8.32, 7.72, 7.61, 7.54, 7.35, 4.10, 4.01-3.88, 3.69-3.61, 3.57-3.55, 3.43, 3.33-3.30, 1.14-1.08, 0.61-0.57, 0.27-0.24。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６４.５(Ｍ＋１)。
【０２８４】
実施例２.４
２−(２−メトキシエトキシ)−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}アセトアミド
実施例２の方法に従い、(２−メトキシエトキシ)酢酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(７２％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.53, 8.34, 7.74, 7.63, 7.56, 7.34, 7.02, 4.16, 4.04-3.89, 3.80-3.77, 3.69-3.65, 3.63-3.61, 3.59-3.56, 3.46, 3.34-3.32。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６８.３(Ｍ＋１)。
【０２８５】
実施例２.５
２,２,３,３−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミド
実施例２の方法に従い、２,２,３,３−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４８％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.77, 8.28, 7.72, 7.60, 7.53, 7.34, 6.99, 4.01-3.85, 3.63-3.60, 3.52-3.45, 3.31-3.27, 1.78-1.74, 1.28, 1.20。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４７６.３(Ｍ＋１)。
【０２８６】
実施例２.６
シクロプロパンカルボン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミド
実施例２の方法に従い、シクロプロパンカルボン酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３２％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.07, 8.40, 7.72, 7.61, 7.53, 7.34, 7.03, 4.02-3.82, 3.67-3.55, 3.49-3.46, 3.30-3.27, 2.09-2.01, 1.09-1.04, 0.88-0.82。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４２０.２(Ｍ＋１)。
【０２８７】
実施例２.７
１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミド
実施例２の方法に従い、１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(１６％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.62, 8.18, 7.74, 7.63, 7.56, 7.34, 7.01, 4.03-3.89, 3.71-3.62, 3.60-3.58, 3.34-3.32, 1.54-1.52, 1.39-1.36. MS(ES+)m/z 487.9(M+1)。
【０２８８】
実施例２.８
Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}−２−(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)アセトアミド
実施例２の方法に従い、(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)酢酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(５０％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.03, 8.32, 7.75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.03, 4.13, 4.03-3.98, 3.94-3.89, 3.84, 3.71-3.63, 3.60-3.58, 3.35-3.32, 2.56-2.48。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５０６.５(Ｍ＋１)。
【０２８９】
実施例２.９
３−メトキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}プロピオンアミド
実施例２の方法に従い、３−メトキシプロピオン酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(１１％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.44, 8.31, 7.74, 7.63, 7.55, 7.36, 7.02, 4.02-3.98, 3.94-3.89, 3.73, 3.70-3.61, 3.57-3.54, 3.43, 3.33-3.31, 2.73。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４３８.１(Ｍ＋１)。
【０２９０】
実施例２.１０
３−フェノキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}プロピオンアミド
実施例２の方法に従い、３−フェノキシプロピオン酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(５２％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.08, 8.40, 7.74, 7.61, 7.55, 7.34, 7.26-7.22, 7.05, 6.93, 6.88, 4.34, 4.01-3.96, 3.92-3.86, 3.68-3.60, 3.55-3.53, 3.29-3.27, 3.08。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５００.３(Ｍ＋１)。
【０２９１】
実施例２.１１
３−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}プロピオンアミド
実施例２の方法に従い、３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(５８.５％収率). 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.33, 8.40, 7.78, 7.67, 7.60, 7.36, 7.14, 7.08, 6.85, 3.90, 3.51, 3.20, 3.02, 2.92。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５０２.７(Ｍ＋１)。
【０２９２】
実施例２.１２
２−ブトキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アセトアミド
実施例２の方法に従い、ブトキシ酢酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４０.８％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.19, 8.35, 7.72, 7.55, 7.33, 7.03, 4.05, 3.94, 3.60, 3.31, 1.64, 1.43, 0.93。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６５.６(Ｍ＋１)。
【０２９３】
実施例２.１３
２−メチル−１−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イルカルバモイル}プロピル塩化アンモニウム
実施例２の方法に従い、２−アミノ−３−メチル酪酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させ、次いでＨＣｌで処理するために必要に応じて変更するのみで、表題化合物のＨＣｌ塩を白色粉末として得た(４８％収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 11.53, 8.50, 8.12, 7.84, 7.76, 7.68, 7.62, 7.54, 3.90, 3.36, 3.25, 2.20, 0.98。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５１.２(Ｍ＋１)。
【０２９４】
実施例２.１４
５−[１,２]ＤＩチオＬＡＮ−３−イル−ペンタン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミド
実施例２の方法に従い、リポ酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(収率８％)。１H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.11, 8.37, 7.72, 7.61, 7.53, 7.35, 7.04, 4.08-3.84, 3.70-3.57, 3.56-3.46, 3.33-3.30, 3.17-3.02, 2.59, 2.39, 1.84, 1.78-1.56, 1.51-1.37。13C NMR(300 MHz, CDCl3):172.52, 167.57, 157.94, 150.00, 134.42, 132.38, 129.45, 127.79, 127.29, 127.14, 126.93, 126.88, 126.82, 121.92, 116.27, 56.34, 46.47, 45.65, 45.33, 41.25, 40.26, 38.49, 37.05, 34.74, 28.85, 25.14。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５４０.１(Ｍ＋１)。
【０２９５】
実施例２.１５
２−(２−シクロプロピルエトキシ)−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}アセトアミド
実施例２の方法に従い、５−(２−シクロプロピルエトキシ)酢酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(０.０５６ｇ、４１％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.15, 8.32, 7.73-7.7, 7.61-7.53, 7.35-7.33, 7.0, 4.07, 3.97-3.89, 3.64, 3.57-3.54, 3.32-3.29, 1.57-1.51, 0.85-0.75, 0.52-0.48, 0.09-0.07。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 168.8, 167.5, 158.3, 148.3, 134.4, 132.3, 129.3, 127.7, 127.5, 127.2, 127.1, 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 121.8, 120.9, 115.5, 72.2, 70.2, 46.4, 45.5, 45.1, 41.2, 34.5, 7.8, 4.2。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４７８.３(Ｍ＋１)。
【０２９６】
実施例３
６−[４−(イソキサゾル−５−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
撹拌している６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(２７７mg、１mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液に、イソキサゾル−５−カルボニルクロライド(１.０mmol)をジクロロメタン溶液をトリエチルアミン(０.４mL)存在下、環境温度で添加した。１時間後、混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーに付した。最終生成物を固体として単離した(０.１０７ｇ、収率２９％)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.34, 8.05, 7.83, 7.00, 6.86, 3.90-3.84, 3.51-3.45, 1.75-1.62, 1.53-1.46, 0.92。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３７３.３(Ｍ＋１)。
【０２９７】
実施例３.１
６−[４−(１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例３の方法に従い、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−カルボニルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４７％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.82, 7.54, 6.99, 3.97, 3.90-3.54, 3.51-3.44, 1.75-1.62, 1.53-1.46, 0.92。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５４.３(Ｍ＋１)。
【０２９８】
実施例３.２
６−[４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例３の方法に従い、４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(７９％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.01, 7.83, 6.96, 3.77-3.73, 3.51-3.44, 3.42-3.38, 3.36-3.33, 2.44-2.41, 2.31, 1.75-1.62, 1.48, 0.92。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４０４.４(Ｍ＋１)。
【０２９９】
実施例３.３
６−(４−ベンゾイルピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、ベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(９２％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.97, 7.44, 6.98, 3.99-3.62, 3.55, 1.50, 0.80-0.66, 0.48-0.42, 0.11-0.06。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３８０.２(Ｍ＋１)。
【０３００】
実施例３.４
６−[４−(２−エチルブチリル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、２−エチルブチリルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(７１％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 8.00, 7.00, 3.86-3.90, 3.76, 3.68, 3.57, 2.57, 1.70, 1.50-1.55, 0.90, 0.45, 0.10。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３７４(Ｍ＋１)。
【０３０１】
実施例３.５
６−(４−シクロヘキサンカルボニルピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(５８％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.99, 6.99, 3.88, 3.79, 3.68, 3.56, 2.50, 1.67-1.84, 1.48-1.60, 1.24-1.34, 0.76, 0.47, 0.10。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３８６(Ｍ＋１)。
【０３０２】
実施例３.６
６−[４−(２−トリフルオロメトキシベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例３の方法に従い、で２−トリフルオロメトキシベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみ、表題化合物を白色固体として得た(８３％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.85, 7.53-7.32, 7.01, 4.12-3.36, 1.75-1.66, 1.54-1.48, 0.98。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６６.２(Ｍ＋１)。
【０３０３】
実施例３.７
６−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例３の方法に従い、５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(８０％)。m.p. 148-151℃. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.85, 7.67, 7.54-7.50, 7.35, 7.01, 4.05-3.34, 1.73-1.46, 0.98。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４８４.３(Ｍ＋１)。
【０３０４】
実施例３.８
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(９２％)。ｍ.ｐ. ９５−９８℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.96, 7.74, 7.65-7.52, 7.35, 6.99, 4.08-3.22, 1.55-1.46, 0.80-0.67, 0.48-0.42, 0.10-0.07。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.4, 134.2, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 121.8, 118.2, 112.5, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 39.6, 34.5, 8.6, 4.2。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４４８.２(Ｍ＋１)。
【０３０５】
実施例３.９
６−[４−(２−クロロ−５−フルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、２−クロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(９４％収率)。ｍ.ｐ. １９４−１９６℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.96, 7.41-7.37, 7.11-7.03, 7.00, 4.07-3.34, 1.55-1.46, 0.79-0.68, 0.48-0.42, 0.11-0.06。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 165.7, 163.0, 160.0, 159.7, 145.5, 136.7, 131.5, 127.1, 125.3, 117.8, 115.2, 112.5, 46.0, 44.8, 44.6, 41.2, 39.6, 34.5, 8.6, 4.2。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４３２.２(Ｍ＋１)。
【０３０６】
実施例３.１０
６−[４−(３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロピオニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、(３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロピオニルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(３５％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.02, 7.96, 6.80, 3.91-3.75, 3.58, 1.58-1.48, 0.78-0.63, 0.48-0.43, 0.11-0.04。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６８.２(Ｍ＋１)。
【０３０７】
実施例３.１１
６−[４−(２,２−ジメチルプロピオニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、２,２−ジメチルプロピオニルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(６４％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 8.01, 6.98, 3.86-3.73, 3.57, 1.57-1.48, 0.79-0.70, 0.52-0.45, 0.16-0.12。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３６０.０(Ｍ＋１)。
【０３０８】
実施例３.１２
６−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(５８％収率)。ｍ.ｐ. １６４−１６６℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.96, 7.69, 7.54, 7.02, 4.07-3.35, 1.52, 0.79-0.68, 0.48-0.43, 0.14-0.08。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４８２.１(Ｍ＋１)。
【０３０９】
実施例３.１３
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(６５％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.98, 7.74, 7.27-7.24, 7.09-7.06, 7.00, 4.08-3.96, 3.94-3.68, 3.55, 3.36, 1.50, 0.79-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.09。
【０３１０】
実施例３.１４
６−[４−(２,６−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、２,６−ジフルオロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４４％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.07, 8.07-7.99, 7.44-7.38, 7.02-6.96, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.58-3.50, 3.39-3.38, 1.52, 1.15-1.10, 0.77-0.74, 0.49-0.45, 0.11-0.08。
【０３１１】
実施例３.１５
６−[４−(ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、ピロリジン−１−カルボニルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(５４％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.98, 6.99, 3.79, 3.56, 3.47-3.45, 3.40, 1.87-1.85, 1.52, 0.80-0.72, 0.48-0.46, 0.10-0.09。
【０３１２】
実施例３.１６
６−[４−(２,５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、２,５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(５０％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.08, 7.99, 7.92-7.9, 7.85-7.84, 7.65, 7.02, 4.13-4.08, 3.95-3.71, 3.57-3.55, 3.38-3.36, 1.57-1.44, 0.8-0.7, 0.48-0.46, 0.16-0.08。
【０３１３】
実施例３.１７
６−[４−(２,４−ビス−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、２,４−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(２９％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.08, 8.02-7.98, 7.91, 7.54, 7.03, 3.97-3.86, 3.85-3.72, 3.57, 3.36, 1.52, 0.77-0.74, 0.49-0.46, 0.12-0.09。
【０３１４】
実施例３.１８
６−[４−(２,５−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、２,５−ジフルオロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(５３％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.08, 8.0, 7.17-7.11, 7.03, 4.02-3.92, 3.85-3.83, 3.59-3.5, 1.52, 0.74-0.69, 0.46-0.40, 0.09-0.04。
【０３１５】
実施例３.１９
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミド
実施例３の方法に従い、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロｐｏｐｙｌプロピル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(２８％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.89, 7.76, 7.28-7.24, 7.10-7.08, 7.02, 4.06-4.03, 3.90-3.86, 3.82-3.72, 3.51, 3.37, 1.76-1.70, 1.30, 0.70-0.67, 0.44-0.40, 0.03-0.003。
【０３１６】
実施例３.２０
６−[４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボニルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３５％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.77, 8.08, 7.97, 7.01, 4.06-3.68, 3.55, 3.39, 1.50, 0.76-0.71, 0.48-0.42, 0.10-0.05。
【０３１７】
実施例３.２１
６−[４−(２−フルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(２０.３％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.98, 7.47-7.40, 7.26-7.21, 7.15-7.09, 6.99, 3.95-3.78, 3.58-3.5, 1.54-1.47, 0.78-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05。
【０３１８】
実施例３.２２
６−[４−(３−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３１％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.97, 7.65-7.59, 7.29, 7.12, 6.99, 4.05-3.99, 3.89-3.72, 3.54, 3.35, 1.50, 0.76-0.71, 0.48-0.42, 0.10-0.05。
【０３１９】
実施例３.２３
６−[４−(４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミド
実施例３の方法に従い、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４９％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.87, 7.45-7.3, 6.99, 4.09-3.98, 3.89-3.67, 3.49, 3.33, 1.75-1.66, 1.28, 0.69-0.62, 0.43-0.37, 0.04-0.03。
【０３２０】
実施例３.２４
６−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミド
実施例３の方法に従い、５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(７３％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.86, 7.68-7.65, 7.53-7.5, 7.35, 6.99, 4.05-3.99, 3.89-3.67, 3.52-3.46, 3.37-3.34, 1.75-1.6, 1.31-1.24, 0.71-0.62, 0.43-0.37, 0.02-0.03。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 165.9, 162.9, 159.9, 145.4, 138.8, 135.93, 135.9, 129.7, 128.6, 128.4, 121.4, 112.6, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39.2, 31.9, 29.5, 10.5, 4.4。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４９６.３(Ｍ＋１)。
【０３２１】
実施例３.２５
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチルペンチル)アミド
実施例３の方法に従い、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチルペンチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(１０％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.86, 7.75-7.71, 7.26-7.22, 7.08-7.04, 6.98, 4.10-3.98, 3.90-3.70, 3.46-3.40, 3.36-3.33, 1.61-1.50, 1.28-1.20, 0.85。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.0, 162.9, 162.6, 159.9, 145.5, 136.8, 129.7, 127.6, 127.7, 127.2, 125.1, 123.3, 121.4, 116.8, 116.5, 114.9, 114.6, 113.9, 112.5, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39.7, 36.0, 27.8, 27.4, 22.5。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４８２.４(Ｍ＋１)。
【０３２２】
実施例３.２６
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチルペンチル)アミド
実施例３の方法に従い、２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチルペンチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(６５.５％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.86, 7.74-7.72, 7.62-7.54, 7.36-7.34, 6.98, 4.08-3.98, 3.92-3.65, 3.47-3.4, 3.35-3.31, 1.62-1.53, 1.28-1.21, 0.86。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.5, 162.9, 159.9, 145.3, 134.2, 132.3, 129.4, 127.0, 126.7, 126.2, 125.4, 121.7, 112.5, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2, 39.6, 35.9, 27.7, 27.4, 22.4。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６４.５(Ｍ＋１)。
【０３２３】
実施例３.２７
６−[４−(４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(８３.５％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.97, 7.46-7.42, 7.39-7.29, 6.97, 4.07-4.01, 3.89-3.67, 3.58-3.51, 3.36-3.32, 1.53-147, 0.76-0.69, 0.48-0.42, 0.10-0.06。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.7, 163.9, 162.8, 160.6, 159.9, 145.4, 129.6, 129.5, 127.0, 119.7, 119.4, 114.8, 114.7, 114.4, 114.38, 112.5, 44.4, 44.5, 44.3, 41.3, 39.6, 34.4, 8.6, 4.1。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６６.１(Ｍ＋１)。
【０３２４】
実施例３.２８
６−[４−(２−ニトロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例３の方法に従い、２−ニトロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(７２％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.24, 8.07, 7.84, 7.76, 7.63, 7.44, 7.01, 4.12-4.26, 3.75-3.95, 3.50, 3.41, 1.65-1.76, 1.52, 0.94。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４２７(Ｍ＋１)。
【０３２５】
実施例３.２９
６−[４−(２−クロロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例３の方法に従い、２−クロロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(９４％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.85, 7.43-7.46, 7.31-7.40, 7.00, 4.04-4.10, 3.75-3.94, 3.34-3.52, 1.65-1.75, 1.52, 0.94。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４１６(Ｍ＋１)。
【０３２６】
実施例３.３０
６−[４−(２,４−ジクロロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例３の方法に従い、２,４−ジクロロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(９０％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.85, 7.47, 7.35, 7.28, 7.01, 4.02-4.09, 3.75-3.93, 3.33-3.52, 1.65-1.75, 1.52, 0.94。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５０(Ｍ)。
【０３２７】
実施例３.３１
酢酸２−{４−[６−(２−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボニル}フェニルエステル
実施例３の方法に従い、アセチルアリシクロイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(３９％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.06, 8.00, 7.00, 7.47, 7.34-7.29, 7.18, 6.98, 4.00-3.72, 3.60-3.48, 2.28, 1.52, 0.76, 0.48, 0.10。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４３８(Ｍ＋１)。
【０３２８】
実施例３.３２
６−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、５−クロロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチル−エチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(７１％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.81, 7.66, 7.51, 7.34, 3.86-3.66, 3.40-3.34, 2.33, 2.03, 1.86-1.57。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.0, 162.8, 159.8, 145.5, 138.9, 135.9, 129.8, 128.5, 127.5, 127.3, 125.6, 125.2, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４９６.５(Ｍ＋１)。
【０３２９】
実施例３.３３
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(７１％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.83-7.71, 7.20, 7.06, 6.95, 4.01, 3.88-3.67, 3.40-3.28, 2.35, 1.89-1.57。13C NMR(300 MHz, CDCl3)δ 166.0, 162.8, 162.6, 159.9, 145.5, 137.0, 19.7, 127.2, 125.1, 121.5, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.6, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４８０.５(Ｍ＋１)。
【０３３０】
実施例３.３４
６−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミド
実施例３の方法に従い、５−クロロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(５５％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.86, 7.66, 7.51, 7.34, 7.00, 4.00, 3.88-3.66, 3.47-3.33, 1.62-1.53, 1.38-1.27, 0.85。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.0, 162.9, 159.9, 145.5, 138.9, 135.9, 129.8, 128.5, 127.5, 127.2, 125.6, 125.1, 121.5, 112.7, 46.4, 44.6, 41.3, 39.5, 31.5, 29.5, 26.6, 22.6, 14.0。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４９８.２(Ｍ＋１)。
【０３３１】
実施例３.３５
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例３の方法に従い、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−５−カルボニルクロライドの代わりに使用して６−[１,４]ジアゼパン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(６０％収率)。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 8.07-7.85, 7.71-7.6, 7.23-7.08, 6.94-6.88, 6.34-6.31, 4.24-4.12, 3.98-3.73, 3.67-3.36, 3.29-3.25, 2.19-1.73, 1.53-1.46, 0.81-0.68, 0.48-0.4, 0.11-0.03。13C NMR(CDCl3, 75 MHz)δ 167.3, 167.2, 165.7, 163.1, 162.9, 162.3, 158.9, 158.4, 144.8, 144.6, 137.1, 129.7-129.2, 127.4, 127.2, 125.0, 121.4, 116.7, 116.6, 116.4, 116.3, 114.9, 114.8, 114.6, 114.5, 111.5, 111.3, 48.8, 48.6, 47.6, 47.5, 45.8, 45.7, 44.1, 39.6, 34.5, 26.8, 25.4, 8.6, 4.2。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４８０.１(Ｍ＋１)。
【０３３２】
実施例４
６−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
撹拌している６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(０.１１３ｇ、０.５mmol)、１−ベンジルピペラジン(９０mg、０.５mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(２７mg、０.０８４mmol)および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(１５２mg、１.０mmol)の混合物を、還流下、ジオキサン(１０mL)中で一晩加熱する。溶媒を蒸発した。残渣を２％メタノールの水(２５mL)溶液で処理した。沈殿した固体を濾取し、真空で乾燥させて、１３８mg(０.３７６mmol)の表題化合物を７５％収率で得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.98, 7.87, 7.36-7.32, 6.94, 3.76-3.74, 3.57, 3.50-3.46, 2.60-2.58, 1.74-1.68, 1.52-1.48, 0.94。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３６８.２(Ｍ＋１)。
【０３３３】
実施例５
１−(２−フェニルシクロプロピル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレアの合成
[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(１２３mg、０.３５mmol)のＤＭＦ(２０.０mL)溶液に、(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼン(１１１mg、０.７mmol)を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を水(１２０mL)に注いだ。沈殿した白色固体を濾取し、真空で乾燥させて、表題生成物(１６２mg)を、白色固体として９０％収率で得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.01-7.97, 7.73, 7.60, 7.55, 7.32, 7.22-7.10, 7.06, 4.00-3.95, 3.87-3.86, 3.62-3.52, 3.43-3.41, 3.25-3.22, 2.85-2.82, 2.14-2.10, 0.91-0.86。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５１１.２(Ｍ＋１)。
【０３３４】
実施例５.１
３−(３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}−ウレイド)プロピオン酸エチルエステル
実施例５の方法に従い、３−イソシアナトプロピオン酸エチルエステルを(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３７％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.12, 7.92, 7.74, 7.62, 7.55, 7.36, 7.11, 6.65, 3.95-3.90, 3.59, 3.49-3.40, 3.28, 2.36-2.33, 1.63-1.61, 0.94-0.93。
【０３３５】
実施例５.２
１−ペンチル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例５の方法に従い、ペンチルイソシアネートを(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(４５.５％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.60, 7.82, 7.74, 7.13, 7.63, 7.56, 7.52, 7.36, 7.08, 4.29, 4.0-4.09, 3.85-3.95, 3.50-3.70, 3.40-3.47, 3.25-3.36, 1.50-1.60, 1.22-1.36, 0.80-0.92。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６５(Ｍ＋１)。
【０３３６】
実施例５.３
１−ベンジル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例５の方法に従い、ベンジルイソシアネートを(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(４５.６％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 12.0, 8.28, 7.80, 7.67, 7.62, 7.32, 7.23, 7.02-7.14, 4.54, 3.85-3.91, 3.69-3.76, 3.28-3.40, 2.94-3.10。
【０３３７】
実施例５.４
１−(４−フルオロフェニル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例５の方法に従い、４−フルオロフェニルイソシアネートを(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(３２.３％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 12.0, 8.20, 7.53, 7.64, 7.59, 7.39, 7.33, 7.16, 6.91-6.98, 3.96-4.04, 3.83-3.90, 3.52-3.65, 3.37-3.45, 3.20-3.26。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４８９(Ｍ＋１)。
【０３３８】
実施例５.５
１−(２−フルオロフェニル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例５の方法に従い、２−フルオロフェニルイソシアネートを(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(３２％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.90-8.30, 7.99, 7.75, 7.63, 7.57, 7.34, 7.10-7.17, 7.01-7.07, 3.94-4.01, 3.85-3.92, 3.56-3.66, 3.41-3.49, 3.24-3.29。
【０３３９】
実施例５.６
１−フェネチル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例５の方法に従い、２−フェニルエチルイソシアネートを(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(１９％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.92, 7.60, 7.64, 7.58, 7.37, 7.13-7.24, 7.09, 3.96-4.03, 3.82-3.89, 3.40-3.56, 3.22-3.34, 2.86。
【０３４０】
実施例５.７
１−(４−フルオロベンジル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例５の方法に従い、４−フルオロベンジルイソシアネートを(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(５６％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.13, 7.78, 7.66, 7.60, 7.33, 7.21, 7.09, 6.83, 4.50, 3.91-4.00, 3.73-3.80, 3.34-3.48, 3.05-3.22。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５０３(Ｍ＋１)。
【０３４１】
実施例５.８
１−ブチル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例５の方法に従い、ブチルイソシアネートを(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(９２％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.84, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.08, 4.00-4.07, 3.88-3.94, 3.54-3.66, 3.42-3.46, 3.27-3.36, 1.51-1.57, 1.30-1.40, 0.89。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５１(Ｍ＋１)。
【０３４２】
実施例５.９
１−シクロペンチル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例５の方法に従い、シクロペンチルイソシアネートを(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(９１％収率)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.02, 7.82, 7.75, 7.65, 7.58, 7.51, 7.34, 3.91-3.98, 3.67-3.80, 3.46-3.58, 3.36-3.44, 3.11-3.35, 1.80-1.88, 1.46-1.67, 1.30-1.40。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５１(Ｍ＋１)。
【０３４３】
実施例５.１０
１−ヘキシル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例５の方法に従い、ヘキシルイソシアネートを(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(５０％収率)。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.83, 7.76, 7.69, 7.52, 7.44, 7.39, 3.87-4.00, 3.66, 3.50, 3.25-3.43, 1.53-1.67, 1.28-1.48, 0.84-0.98。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４７９(Ｍ＋１)。
【０３４４】
実施例５.１１
１−ヘプチル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例５の方法に従い、ヘプチルイソシアネートを(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４６％収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.12, 7.82, 7.75, 7.65, 7.50-7.57, 7.35, 3.69-3.80, 3.45-3.60, 3.38-3.43, 3.28-3.34, 3.20-3.26, 3.06-3.17, 1.45, 1.15-1.28, 0.85。
【０３４５】
実施例５.１２
１−(３,４−ジクロロベンジル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例５の方法に従い、３,４−ジクロロベンジルイソシアネートを(２−イソシアナト−シクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４４％収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.38, 8.30, 7.85, 7.77, 7.67, 7.59, 7.52-7.57, 7.39, 7.29, 4.38, 3.70-3.82, 3.50-3.62, 3.42-3.47, 3.34-3.38, 3.23-3.29, 3.15-3.20。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５５３(Ｍ＋１)。
【０３４６】
実施例５.１３
１−シクロヘキシル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例５の方法に従い、シクロヘキシルイソシアネートを(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３４％収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.05, 7.82, 7.74, 7.65, 7.55, 7.52, 7.35, 3.69-3.79, 3.44-3.58, 3.35-3.42, 3.20-3.26, 3.11-3.18, 1.75-1.84, 1.58-1.67, 1.47-1.55, 1.10-1.35。
【０３４７】
実施例６
２−フェノキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アセトアミドの合成：
撹拌している[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−(２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(１０５mg、０.３００mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、フェノキシアセチルクロライド(５６mg、０.３２mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(０.１５mL)を０℃で添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(２×１５mL)。合わせた有機層を希ＨＣｌ、重炭酸ナトリウムおよび塩水溶液で連続的に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を小量のジクロロメタンに再溶解し、カラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を、白色固体として３４％収率で単離した(５０mg)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.28, 8.38, 7.75, 7.64, 7.56, 7.35, 7.04, 4.65, 4.01, 3.68, 3.34。
【０３４８】
実施例６.１
２−フェニルシクロプロパンカルボン酸(２−フェニルシクロプロパンカルボニル){６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミドおよび２−フェニルシクロプロパンカルボン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミド
実施例６の方法に従い、２−フェニルシクロプロパンカルボニルクロライドをフェノキシアセチルクロライドの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみであり、両方の化合物は反応により得た。２−フェニルシクロプロパンカルボン酸(２−フェニルシクロプロパンカルボニル){６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミドを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝４０：６０で溶出するカラムクロマトグラフィーにより単離し、白色粉末として得た(２０％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.73, 7.62, 7.54, 7.34, 7.22, 7.16, 7.04, 6.84, 3.99, 3.82, 3.63, 3.28, 2.62, 2.31, 1.76, 1.38。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ６４０.３(Ｍ＋１)。２−フェニルシクロプロパンカルボン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミドをＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０で溶出するカラムクロマトグラフィーにより単離し、白色粉末として得た(１６％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.36, 8.39, 7.76, 7.64, 7.57, 7.34, 7.18, 7.12, 3.92, 3.52, 3.37, 3.18, 2.64, 2.30, 1.34。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４９６.３(Ｍ＋１)。
【０３４９】
実施例６.２
ヘキサン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミド
実施例６の方法に従い、ヘキサノイルクロライドをフェノキシアセチルクロライドの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノン、と反応させるために必要に応じて変更するのみで表題化合物を白色固体として得た(３０％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 11.65, 8.62, 7.75, 7.65, 7.58, 7.46-7.53, 7.37, 4.08, 3.88, 3.52-3.78, 3.30-3.40, 2.63, 1.72-1.79, 1.24-1.40, 0.90。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４４９.７(Ｍ＋１)。
【０３５０】
実施例６.３
４−フルオロ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}ベンズアミド
実施例６の方法に従い、４−フルオロベンゾイルクロライドをフェノキシアセチルクロライドの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色固体として得た(６２％収率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.78-7.85, 7.77, 7.66, 7.52, 7.44, 7.25-7.35, 3.10-3.80。
【０３５１】
実施例７
{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}カルバミン酸ブチルエステルの合成
撹拌している[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(１００mg、０.２８５mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に、ｎ−ブチルクロロホルメート(０.２８５mmol)をトリエチルアミン(０.３１３mmol)存在下、０℃で添加した。得られる混合物を環境温度で２４時間撹拌し、次いで水(１０mL)でクエンチした。有機相を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(０.０９５ｇ、７４％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.10, 7.73, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 4.19, 3.96-4.02, 3.89-3.95, 3.61-3.66, 3.52-3.56, 3.32, 1.64-1.70, 1.38-1.46, 0.95。
【０３５２】
実施例７.１
{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}カルバミン酸プロピルエステル
実施例７の方法に従い、プロピルクロロホルメートをｎ−ブチルクロロホルメートの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(７２％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.10, 7.73, 7.62, 7.55, 7.37, 7.04, 4.14, 3.96-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.66, 3.52-3.56, 3.32, 1.66-1.75, 0.98。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４３８(Ｍ＋１)。
【０３５３】
実施例７.２
{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}カルバミン酸イソブチルエステル
実施例７の方法に従い、２−メチルプロピルクロロホルメートをｎ−ブチルクロロホルメートの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(４７％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.09, 7.73, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.96, 3.95-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.65, 3.52-3.56, 3.32, 1.94-2.04, 0.96。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５２(Ｍ＋１)。
【０３５４】
実施例７.３
{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}カルバミン酸エチルエステル
実施例７の方法に従い、エチルクロロホルメートをｎ−ブチルクロロホルメートの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色固体として得た(３５％収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 10.30, 7.82-7.85, 7.76, 7.67, 7.52, 7.37, 4.15, 3.15-3.85, 1.10。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４２４(Ｍ＋１)。
【０３５５】
実施例８
１−(３−シクロプロピルプロピル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレアの合成
[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノン(２００mg、０.５７mmol)を、１,１'−カルボニルジイミダゾール(１１０mg、０.６８３mmol)の無水ジクロロメタン(１５mL)中の氷冷溶液にゆっくり添加した。温度を次いで環境温度に上げ、反応混合物をさらに４時間撹拌した。３−シクロプロピルプロピルアミン(４８.５mg、０.５６９mmol)を次いで反応混合物に添加し、それを環境温度で一晩、窒素下に撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水溶液で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として得た(２３mg、８.５％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.2, 7.68-7.83, 7.72, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.95-4.02, 3.83-3.95, 3.50-3.68, 3.40-3.50, 3.26-3.38, 1.60-1.72, 1.17-1.30, 0.71-0.80, 0.44-0.50, -0.06-0.013。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４７７(Ｍ＋１)。
【０３５６】
実施例８.１
１−{６−[４−(２,６−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}−３−(３−メチルブチル)ウレア
実施例８の方法に従い、３−メチルブチルアミンを３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２,５−ジフルオロフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(２７％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.75, 7.68, 7.32-7.43, 7.07, 6.89-7.00, 3.85-4.00, 3.25-3.75, 1.40-1.65, 0.89。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４３２.８(Ｍ＋１)。
【０３５７】
実施例８.２
１−シクロプロピルメチル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例８の方法に従い、シクロプロピルメチルアミンを３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(５０％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.80-7.54, 7.37, 7.09, 4.07-3.18, 1.12-0.98, 0.52-0.46, 0.27-0.22。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４４９.９(Ｍ＋１)。
【０３５８】
実施例８.３
１−(３,３−ジメチルブチル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例８の方法に従い、３,３−ジメチルブチルアミンを３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(５６％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04-7.54, 7.37, 7.09, 4.08-3.16, 1.52-1.44, 0.88。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４７９.３(Ｍ＋１)。
【０３５９】
実施例８.４
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例８の方法に従い、２−シクロプロピルエチルアミンを３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を黄色固体として得た(６５％収率)。ｍ.ｐ. ＞３００℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.73, 7.62, 7.55, 7.36, 7.07, 4.04-7.00, 3.94-3.89, 3.64-3.56, 3.47-3.45, 3.40-3.32, 1.46, 0.69-0.66, 0.47-0.38, 0.06-0.00。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６３(Ｍ＋１)。
【０３６０】
実施例８.５
１−(２−イソプロポキシエチル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例８の方法に従い、２−イソプロポキシエチルアミンを３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を黄色固体として得た(１５％収率)。ｍ.ｐ. ＞３００℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.69, 7.60-7.56, 7.51, 7.35, 3.98-3.92, 3.74-3.64, 3.45-3.44, 3.38-3.19, 3.09-2.97, 2.95-2.86, 2.84-2.77, 2.00-1.74, 1.77-1.74, 1.38。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４７０(Ｍ＋１)。
【０３６１】
実施例８.６
１−(３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例８の方法に従い、３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチルアミンを３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を黄色固体として得た(３２％収率)。ｍ.ｐ. ２１８−２２１℃。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４７０(Ｍ＋１)。
【０３６２】
実施例８.７
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−{６−[４−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例８の方法に従い、２−シクロプロピルエチルアミンを３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４８％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.14, 7.58-7.54, 7.43, 7.38-7.34, 7.10-7.05, 4.01-3.94, 3.58-3.32, 1.46, 0.72-0.67, 0.45-0.39, 0.08-0.02。
【０３６３】
実施例８.８
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−{６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例８の方法に従い、２−シクロプロピルエチルアミンを３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３０％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.30, 7.76-7.71, 7.23, 7.10-7.06, 4.00-3.97, 3.91-3.87, 3.65-3.45, 3.88-3.40, 1.26-1.24, 0.74-0.68, 0.44-0.43, 0.05-0.04。
【０３６４】
実施例８.９
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−{６−[４−(２,６−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例８の方法に従い、２−シクロプロピルエチルアミンを３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２,６−ジフルオロフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(１４.１％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.16, 7.89, 7.62-7.52, 7.37, 7.26-7.21, 3.81-3.78, 3.58-3.52, 3.44-3.37, 3.32-3.28, 3.24-3.18, 1.36, 0.70-0.65, 0.42-0.37, 0.07-0.03。
【０３６５】
実施例８.１０
１−(３−シクロプロピルプロピル)−３−{６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例８の方法に従い、[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンを[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの代わりに使用して３−シクロプロピルプロピルアミンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(１５％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.32-8.31, 7.76-7.73, 7.76-7.73, 7.25-7.22, 7.13-7.06, 4.14-3.98, 3.95-3.85, 3.68-3.52, 3.40-3.32, 1.70-1.60, 1.28-1.21, 0.65-0.62, 0.40-0.36, 0.03-0.02。
【０３６６】
実施例８.１１
１−(４−メチルペンチル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア
実施例８の方法に従い、４−メチルペンチルアミンを３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(０.０３９ｇ、２９％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.7-10.2, 7.85-7.77, 7.73, 7.65-7.5, 7.35, 7.1-7.07, 4.08-3.95, 3.94-3.83, 3.64-3.52, 3.48-3.38, 3.35-3.21, 1.6-1.45, 1.25-1.12, 0.83。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.5, 156.8, 155.8, 151.7, 134.4, 132.3, 129.4, 127.2, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 121.3, 118.4, 46.4, 46.02, 45.8, 40.3, 36.1, 28.3, 27.8, 22.5。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４７９.４(Ｍ＋１)。
【０３６７】
実施例９
６−[４−(２,５−ジクロロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(０.２５５mmol)、２,５−ジクロロ安息香酸(０.３１mmol)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.５１mmol)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.３１mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を環境温度で１５分撹拌した。１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(０.３１mmol)を次いで添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３(２×２０mL)および塩水(２×２０mL)で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(１０２mg、８９％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.85, 7.32-7.40, 7.01, 4.01-4.08, 3.77-3.93, 3.35-3.55, 1.65-1.75, 1.52, 0.94。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５０(Ｍ＋１)。
【０３６８】
実施例９.１
６−[４−(５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−カルボン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(５３％収率)。ｍ.ｐ. １２８−１３０℃。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.08, 7.99, 7.01, 6.15, 3.89-3.94), 3.77-3.82, 3.52-3.60, 2.39, 1.52, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.13。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５２(Ｍ＋１)。
【０３６９】
実施例９.２
６−[４−(２−クロロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、２−クロロピリジン−３−カルボン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(４４％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.50, 8.08, 7.99, 7.71, 7.37, 7.02, 4.05-4.13, 3.78-3.95, 3.34-3.60, 1.51, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.12。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４１５(Ｍ＋１)。
【０３７０】
実施例９.３
６−[４−(２−メチル−５−トリフルオロメチルオキサゾル−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、２−メチル−５−トリフルオロメチルオキサゾル−４−カルボン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(５８％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.98, 6.99, 3.75-3.95, 3.50-3.59, 2.55, 1.51, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.06-0.12。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５３(Ｍ＋１)。
【０３７１】
実施例９.４
６−[４−(２,６−ジクロロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、２,６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(１９％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.97, 7.65, 7.37, 7.01, 3.70-4.10, 3.29-3.61, 1.52, 0.68-0.80, 0.42-0.49, 0.06-0.13。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４４９(Ｍ＋１)。
【０３７２】
実施例９.５
６−[４−(１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾル−４−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例９の方法に従い、１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾル−４−カルボン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３２％収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.03, 7.81, 7.33-7.27, 6.86, 5.92, 5.39, 3.71, 3.47, 3.05, 2.63, 2.43, 1.65, 1.48, 0.92。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５３１.２(Ｍ＋１)。
【０３７３】
実施例９.６
６−[４−(３−ベンジル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾル−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例９の方法に従い、３−ベンジル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾル−４−カルボン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３７％収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.04, 7.83, 7.36, 7.28, 6.99, 5.69, 3.94, 3.84, 3.70, 3.46, 1.75-1.61, 1.49, 0.91。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５３１.２(Ｍ＋１)。
【０３７４】
実施例９.７
６−[４−(２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾル−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例９の方法に従い、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾル−４−カルボン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(１５％収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.05, 7.83, 7.00, 4.28, 3.97-3.67, 3.51-3.45, 1.75-1.68, 1.49, 0.92。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５５.２(Ｍ＋１)。
【０３７５】
実施例９.８
６−[４−(５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾル−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例９の方法に従い、５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾル−４−カルボン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４８％収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.03, 7.86, 7.70, 6.99, 3.80, 3.46, 1.75-1.62, 1.48, 0.92。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４４０.２(Ｍ＋１)。
【０３７６】
実施例９.９
６−[４−(２−メタンスルホニルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例９の方法に従い、２−メタンスルホニル安息香酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(９７％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.11, 8.03, 7.85, 7.74-7.62, 7.38, 4.32-3.33, 3.27, 1.73-1.62, 1.52-1.46, 0.94。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４８４.３(Ｍ＋１)。
【０３７７】
実施例９.１０
６−[４−(２,２−ジメチルブチリル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、２,２−ジメチル酪酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(４６％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 8.01, 6.98, 3.86-3.73, 3.57, 1.68,1.52, 0.92, 0.80-0.72, 0.49-0.45, 0.14-0.08。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３７４.３(Ｍ＋１)。
【０３７８】
実施例９.１１
６−[４−(２,２−ジメチルペンタノイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、２,２−ジメチルペンタン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(６１％収率)。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.96, 6.98, 3.85-3.72, 3.56, 1.64-1.45, 1.23, 0.96, 0.82-0.62, 0.49-0.45, 0.12-0.07。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３８８.２(Ｍ＋１)。
【０３７９】
実施例９.１２
６−[４−(５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(６１％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.96, 7.10-6.98, 6.86-6.84, 4.03-3.37, 1.51, 0.80-0.72, 0.49-0.44, 0.15-0.10。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４２８.１(Ｍ＋１)。
【０３８０】
実施例９.１３
６−[４−(２−ジメチルアミノベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、２−ジメチルアミノ安息香酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(６１％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.96, 7.36-7.25, 7.05-6.94, 4.17-3.40, 2.80, 1.51, 0.80-0.73, 0.47-0.42, 0.12-0.07。
【０３８１】
実施例９.１４
６−[４−(２−クロロ−５−ジメチルアミノベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、２−クロロ−５−ジメチルアミノ安息香酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(５３％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.96, 7.39, 6.94, 6.66, 6.55, 4.14-3.32, 2.93, 1.52, 0.75-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５７.４(Ｍ＋１)。
【０３８２】
実施例９.１５
６−[４−(２,５−ジメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、２,５−ジメチル安息香酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(５６％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.96, 7.16-7.11, 7.03-6.97, 4.12-3.67, 2.23, 2.22, 1.52, 0.82-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４０８.３(Ｍ＋１)。
【０３８３】
実施例９.１６
６−[４−(２,５−ジクロロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、２,５−ジクロロ安息香酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(５６％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.96, 7.38-7.30, 6.97, 4.12-3.23, 1.50, 0.80-0.67, 0.51-0.38, 0.16-0.06。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４４８.２(Ｍ＋１)。
【０３８４】
実施例９.１７
６−[４−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(５１.８％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.07, 8.01, 7.00, 6.75, 6.40, 6.12, 4.00-3.80, 3.58, 1.52, 0.76, 0.48, 0.10。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３８３(Ｍ＋１)。
【０３８５】
実施例９.１８
６−[４−(４,４,４−トリフルオロブト−２−エノイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、４,４,４−トリフルオロブト−２−エノイック酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(１９.６％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.09, 8.00, 7.00, 6.81, 3.96-3.88, 3.78, 3.57, 1.53, 0.76, 0.48, 0.10。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３９８(Ｍ＋１)。
【０３８６】
実施例９.１９
６−[４−(１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(５３.４％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.07, 8.03, 7.01, 3.98-3.73, 3.58, 1.53, 1.16, 1.02, 0.76, 0.48, 0.10。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３６０(Ｍ＋１)。
【０３８７】
実施例９.２０
６−[４−(４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルブチリル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル酪酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４５.６％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.08, 8.03, 7.98, 7.00, 3.95-3.71, 3.56, 2.89, 1.55, 0.75, 0.48, 0.10. 13C NMR(CDCl3)δ 168.5, 162.8, 159.8, 145.8, 127.3, 112.5, 45.5, 44.5, 44.1, 41.3, 39.7, 34.5, 27.2, 8.6, 4.2。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４８４(Ｍ＋１)。
【０３８８】
実施例９.２１
６−[４−(４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(５０.１％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.96, 6.98, 6.23, 4.05-3.52, 2.90, 2.47, 1.53-1.43, 0.76, 0.46, 0.09。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４３０(Ｍ＋１)。
【０３８９】
実施例９.２２
６−(４−シクロブタンカルボニルピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、４−シクロブタンカルボン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４５.６％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.97, 6.97, 3.82-3.64, 3.57-3.49, 3.26, 2.43-2.27, 2.22-2.05 2.02-1.81, 1.50, 0.75, 0.46, 0.08。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３５８(Ｍ＋１)。
【０３９０】
実施例９.２３
６−[４−(２−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、２−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３０.９％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.98, 7.00, 3.97-3.57, 2.20, 1.65, 1.50, 1.26, 0.75, 0.46, 0.09。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４１２(Ｍ＋１)。
【０３９１】
実施例９.２４
６−[４−(４,４,４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブト−２−エノイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、４,４,４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブト−２−エノイック酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４５.４％収率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.07, 7.97, 7.10, 7.01, 3.87-3.74, 3.58-3.50, 1.54-1.47, 0.78-0.68, 0.48-0.42, 0.10-0.05。13C NMR(CDCl3)δ 162.8, 161.1, 159.8, 145.8, 135.2, 135.1, 127.3, 124.5, 112.7, 45.5, 44.4, 44.3, 40.9, 39.7, 34.5, 8.6, 4.2。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６６(Ｍ＋１)。
【０３９２】
実施例９.２５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸シクロブチルメチルアミド
実施例９の方法に従い、２−トリフルオロメチル安息香酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸シクロブチルメチルアミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４５.０％収率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.04, 7.83, 7.72, 7.64-7.51, 7.32, 7.00, 4.10-4.01, 3.90-3.66, 3.49-3.27, 2.63-2.47, 2.11-1.67。13C NMR(CDCl3)δ 167.7, 162.9, 159.8, 145.4, 134.2, 132.4, 129.6, 127.4, 126.9, 126.8, 125.4, 121.8, 112.8, 46.4, 44.6, 41.2, 35.1, 25.7, 18.3。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４４８(Ｍ＋１)。
【０３９３】
実施例９.２６
６−{４−[２−(２−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]ピペラジン−１−イル}ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、(２−トリフルオロメチルフェニル)酢酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(７８.７％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.97, 7.67-7.64, 7.53-7.48, 7.39-7.35, 6.96, 3.91, 3.87-3.67, 3.66-3.6, 3.58-3.51, 1.53-1.46, 0.78-0.64, 0.48-0.42, 0.10-0.06。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 168.8, 162.9, 159.9, 145.3, 133.2, 132.0, 131.5, 128.5, 128.2, 127.2, 127.0, 126.3, 126.2, 125.5, 112.3, 45.0, 44.7, 44.2, 41.2, 39.6, 37.13, 37.11, 34.4, 8.6, 4.2。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６２.２(Ｍ＋１)。
【０３９４】
実施例９.２７
６−[４−(２−シアノベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、２−シアノ安息香酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(２５.８％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.97, 7.76-7.72, 7.69-7.66, 7.58-7.55, 7.53-7.43, 6.99, 4.3-3.94, 3.88-3.85, 3.58-3.51, 1.49, 0.78-0.65, 0.48-0.37, 0.16-0.02。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.5, 162.8, 159.9, 145.3, 139.3, 133.3, 133.04, 129.9, 127.6, 127.03, 116.8, 112.4, 109.9, 46.4, 44.7, 44.6, 41.6, 39.6, 34.4, 8.6, 4.1。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４０５.２(Ｍ＋１)。
【０３９５】
実施例９.２８
６−[４−(４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例９の方法に従い、４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(６９％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.87, 8.69, 8.05, 7.82, 7.62, 7.00, 4.10-3.69, 3.51-3.44, 3.38-3.35, 1.75-1.61, 1.52-1.45, 0.90。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５１.３(Ｍ＋１)。
【０３９６】
実施例９.２９
６−[４−(４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブト−２−エノイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例９の方法に従い、４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブト−２−エノイック酸を２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(６２％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.83, 7.00, 6.55, 3.86-3.83, 3.80-3.73, 3.62-3.60, 3.48, 2.01, 1.75-1.62, 1.49, 0.92。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４１４.４(Ｍ＋１)。
【０３９７】
実施例９.３０
６−[４−(１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例９の方法に従い、１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(７２％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.83, 6.98, 3.90-3.80, 3.48, 1.66, 1.48, 1.39-1.35, 1.18-1.14, 0.92。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４１４.２(Ｍ＋１)。
【０３９８】
実施例９.３１
６−[４−(ピリジン−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、ピリジン−２−カルボン酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(７０％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.60-8.58, 8.03, 7.98, 7.86-7.79, 7.73-7.71, 7.39-7.35, 6.98, 3.96-3.83, 3.54, 1.50, 0.78-0.69, 0.47-0.41, 0.08-0.05。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３８１.２(Ｍ＋１)。
【０３９９】
実施例９.３２
６−[４−(２−トリフルオロメチルフラン−３−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例９の方法に従い、２−トリフルオロメチルフラン−３−カルボン酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(７１％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.96, 7.56, 7.00, 6.54, 3.9-3.7, 3.6-3.5, 1.49, 0.79-0.66, 0.47-0.41, 0.09-0.04。13C NMR(300 MHz, CDCl3)δ 161.78, 160.01, 145.60, 145.05, 138.14, 137.57, 127,15, 121.74, 120.54, 112.54, 110.88, 46.33, 44.59, 41.43, 39.67, 34.52, 8.64, 4.23。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４３８.２(Ｍ＋１)。
【０４００】
実施例１０
６−[４−(５−トリフルオロメチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾル−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
６−[４−(３−ベンジル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾル−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(０.４ｇ、０.７５mmol)を３滴の酢酸を含む１０mLのＭｅＯＨに溶解し、０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物をＨ２の常圧下、環境温度で一晩静置した。濾過後、反応混合物を減圧下蒸発させ、残渣を３mLのＥｔＯＨから再結晶して、１２０mg(３６％収率)の６−[４−(５−トリフルオロメチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾル−４−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドを白色粉末として得た。1H NMR(500 MHz, アセトン-d6)δ 8.18, 7.91, 7.32, 3.92-3.72, 3.45, 1.67, 1.52, 0.92。
【０４０１】
実施例１１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(０.２５５mmol)、２−トリフルオロメチルベンジルクロライド(０.２５５mmol)、および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.７７mmol)の混合物を撹拌し、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３(２×２０mL)および塩水(２×２０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(８０mg、７２％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.00, 7.86, 7.82, 7.65, 7.55, 7.37, 6.95, 3.74-3.79, 3.73, 3.46-3.52, 2.62, 1.65-1.76, 1.52, 0.94。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４３６(Ｍ＋１)。
【０４０２】
実施例１１.１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１１の方法に従い、６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドを６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの代わりに使用して２−トリフルオロメチルベンジルクロライドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(３２％収率)。ｍ.ｐ. １０６−１０８℃。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.97-8.04, 7.83, 7.65, 7.55, 7.37, 6.96, 3.77, 3.73, 3.56, 2.63, 1.52, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.13。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４３４(Ｍ＋１)。
【０４０３】
実施例１１.２
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１１の方法に従い、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルクロライドを２−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(４０％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.95-8.01, 7.57-7.68, 7.04, 6.95, 3.79, 3.71, 3.56, 2.64, 1.51, 0.68-0.82, 0.43-0.51, 0.06-0.13。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５２(Ｍ＋１)。
【０４０４】
実施例１１.３
６−[４−(４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１１の方法に従い、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルクロライドを２−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(３８％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.96-8.04, 7.81, 7.36, 7.20-7.29, 6.96, 3.76, 3.68, 3.56, 2.61, 1.51, 0.68-0.84, 0.43-0.51, 0.06-0.13。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５２(Ｍ＋１)。
【０４０５】
実施例１１.４
６−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１１の方法に従い、５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンジルクロライドを２−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(４８％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.96-8.05, 7.87, 7.58, 7.34, 6.97, 3.80, 3.70, 3.56, 2.64, 1.53, 1.51, 0.70-0.83, 0.43-0.51, 0.07-0.13。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６８(Ｍ＋１)。
【０４０６】
実施例１１.５
６−[４−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１１の方法に従い、２−クロロ−４−フルオロベンジルクロライドを２−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(２６％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.92-8.03, 7.38-7.50, 7.06-7.14, 6.88-7.03, 3.68-3.78, 3.62, 3.46-3.58, 2.55-2.69, 1.42-1.54, 0.68-0.80, 0.40-0.49, 0.02-0.13。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４１８(Ｍ＋１)。
【０４０７】
実施例１１.６
６−[４−(２,５−ジクロロベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１１の方法に従い、２,５−ジクロロベンジルクロライドを２−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(４３％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.96-8.04, 7.53, 7.16-7.33, 6.96, 3.75-3.84, 3.64, 3.56, 2.62-2.70, 1.53, 1.51, 0.70-0.83, 0.43-0.51, 0.06-0.13。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４３４(Ｍ＋１)。
【０４０８】
実施例１１.７
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例１１の方法に従い、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルクロライドを２−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(３４％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.02, 7.82-7.92, 7.57-7.68, 7.00-7.09, 6.96, 3.79, 3.71, 3.50, 2.64, 1.64-1.78, 1.51, 0.94。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５４(Ｍ＋１)。
【０４０９】
実施例１１.８
６−[４−(２,４−ジクロロベンジル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１１の方法に従い、２,４−ジクロロベンジルクロライドを２−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色固体として得た(７５％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.95-8.02, 7.44, 7.38, 7.23, 6.93, 3.70-3.77, 3.60-3.63, 3.54, 2.60-2.65, 1.50, 0.74, 0.45, 0.08。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４３４(Ｍ＋１)。
【０４１０】
実施例１１.９
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミド
実施例１１の方法に従い、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルクロライドを２−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色固体として得た(３４％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.98, 7.88, 7.55-7.65, 7.2, 6.93, 3.68-3.85, 3.50, 2.60, 1.70, 1.25, 0.65, 0.40, 0.09。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６６(Ｍ＋１)。
【０４１１】
実施例１１.１０
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ペント−４−エニルアミドの合成
実施例１１の方法に従い、５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジルクロライドを２−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸ペント−４−エニルアミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(１７.３％収率). 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.99, 7.92, 7.77, 7.27, 7.11, 7.00, 5.91-5.78, 5.09-4.95, 4.08-3.65, 3.47-3.27, 2.18-2.11, 1.75-1.65。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.1, 165.7, 162.9, 162.7, 160.2, 145.5, 138.0, 129.3, 129.6, 129.5, 116.7, 114.9, 114.8, 114.6, 112.4, 46.3, 44.4, 41.2, 38.7, 31.1, 28.9。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６６.３(Ｍ＋１)。
【０４１２】
実施例１２
６−[４−(２−アミノベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
６−[４−(２−ニトロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチル−ブチル)アミド(１００mg、０.２３５mmol)を触媒としての１０mg  １０％Ｐｄ／Ｃで、環境温度で、１気圧下で２４時間水素化した。混合物をセライトケーキを通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、白色固体を得た(８３％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.86, 7.19-7.23, 7.10-7.13, 6.99, 4.40, 3.74-3.88, 3.50, 1.65-1.75, 1.52, 0.94。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３９７(Ｍ＋１)。
【０４１３】
実施例１３
{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}カルバミン酸３,３−ジメチルブチルエステルの合成
[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(２００mg、０.５７mmol)の１０mLのジオキサン溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート(１１２.７mg、０.５７mmol)を添加し、環境温度で撹拌した。３０分後、３,３−ジメチルブタン−１−オール(１７５.５mg、１.７１mmol)およびトリエチルアミン(５７.６mg、０.５７mmol)を添加し、温度を８０℃に上げた。混合物を３時間、Ｎ２下で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ(２×２０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３(２×２０mL)および最後に塩水(２×２０mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いでヘキサン：酢酸エチル(１：２)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を白色固体として得た(３０mg、１１％収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 10.38, 7.89, 7.83, 7.77, 7.67, 7.54, 7.47, 4.14, 3.10-3.90, 1.55, 0.95。
【０４１４】
実施例１３.１
{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}カルバミン酸２−シクロプロピルエチルエステル
実施例１３の方法に従い、２−シクロプロピルエタノールを３,３−ジメチルブタン−１−オールの代わりに使用して[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(８.３％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.11, 7.73, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 4.25, 3.95-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.65, 3.52-3.56, 3.32, 1.58, 0.71-0.80, 0.44-0.50, 0.05-0.013。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６４(Ｍ＋１)。
【０４１５】
実施例１４
６−[４−(４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチリル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドのＴＦＡ塩(１００mg、０.２５mmol)、４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸(４７.８mg、０.３１mmol)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(７７.８mg、０.５１mmol)および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(４１.４mg、０.３１mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を環境温度で１５分撹拌した。１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(４７.６mg、０.３１mmol)をこの溶液に添加した。反応混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いで酢酸エチル(５０mL)で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３(２×２０mL)および最後に塩水(２×２０mL)で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いでヘキサン：酢酸エチル(１：２)で溶出するラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を白色薄片状固体として得た(８０mg、７５％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.85, 7.01, 3.60-4.00, 3.50, 3.15, 2.80, 2.21, 1.70, 1.50, 1.25, 0.95。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４１６(Ｍ＋１)。
【０４１６】
実施例１４.１
６−[４−(４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブチリル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例１４の方法に従い、４,４,４−トリフルオロ−３−メチル酪酸を４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色薄片状固体として得た(６３％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.85, 7.00, 3.69-3.98, 3.67, 3.50, 3.00, 2.71, 2.35, 1.70, 1.50, 1.20, 0.95。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４１５(Ｍ＋１)。
【０４１７】
実施例１４.２
６−[４−(４,４,４−トリフルオロブチリル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例１４の方法に従い、４,４,４−トリフルオロ酪酸を４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色薄片状固体として得た(４９％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.85, 7.00, 3.91, 3.82, 3.72, 3.67, 3.50, 2.50-2.67, 1.70, 1.50, 0.95。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４０２(Ｍ＋１)。
【０４１８】
実施例１４.３
６−[４−(６−クロロピリジン−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例１４の方法に従い、６−クロロピリジン−２−カルボン酸を４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色薄片状固体として得た(１２％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.87, 7.82, 7.70, 7.43, 7.00, 3.80-4.00, 3.50, 1.70, 1.53, 0.95。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４１７(Ｍ＋１)。
【０４１９】
実施例１４.４
６−[４−(２−メチルシクロヘキサンカルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１４の方法に従い、２−メチルシクロヘキサンカルボン酸を４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(６０％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.08, 8.00, 7.00, 3.50-4.00, 2.70, 2.05, 1.20-1.90, 0.90, 0.75, 0.45, 0.10。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４００(Ｍ＋１,)。
【０４２０】
実施例１４.５
６−[４−(３−メチルシクロヘキサンカルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１４の方法に従い、３−メチルシクロヘキサンカルボン酸を４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(２７％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.99, 6.99, 3.89, 3.79, 3.65-3.72, 3.56, 2.55, 1.20-1.86, 0.99, 0.92, 0.75, 0.47, 0.10。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４００(Ｍ＋１)。
【０４２１】
実施例１４.６
６−[４−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１４の方法に従い、４−メチルシクロヘキサンカルボン酸を４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(４３％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.09, 7.05, 3.89, 3.79, 3.64-3.70, 3.56, 2.40-2.60, 1.65-1.88, 1.50-1.62, 0.99, 0.91, 0.75, 0.48, 0.10。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４００(Ｍ＋１)。
【０４２２】
実施例１４.７
２−{４−[６−(２−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボニル}安息香酸メチルエステル：
実施例１４の方法に従い、フタル酸モノメチルエステルを４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色固体として得た(９７％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.02-8.06, 7.96, 7.88, 7.60, 7.48, 7.30, 6.98, 3.72-4.02, 3.54, 3.33, 1.49, 0.74, 0.45, 0.08。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４３８(Ｍ＋１)。
【０４２３】
実施例１４.８
６−[４−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１４の方法に従い、３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに使用して６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(５５％収率)。ｍ.ｐ. １８１−１８３℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.98, 7.01, 4.86, 3.92-3.81, 3.55, 1.74, 1.51, 0.81-0.68, 0.46, 0.09。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.2, 163.1, 160.0, 145.4, 127.1, 126.3, 122.5, 112.5. 76.8-75.6(q, J=117 Hz, C-19F), 44.6, 39.7, 35.3, 20.5, 8.5, 4.8。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４１６(Ｍ＋１)。
【０４２４】
実施例１５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの合成
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミド(５８mg、０.２４mmol)の１０mLのＤＭＦ溶液に、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.１０９ｇ)、ピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノン(８６.７mg、０.３３mmol)およびＢｕ４ＮＩ(４mg、０.０１mmol)を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(２×１５mL)。有機抽出物を希ＨＣｌ、続いてビカーボネート溶液および塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を小量のジクロロメタンに溶解し、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として得た(３５.５mg、３２％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.24, 8.02, 7.73, 7.58, 7.34, 6.98, 4.04, 3.85, 3.52, 3.33, 3.10, 2.60-2.41, 0.95, 0.52, 0.32。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６４.３(Ｍ＋１)。
【０４２５】
実施例１５.１
４−メチル−２−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)ペンタン酸メチルエステル：
実施例１５の方法に従い、２−[(６−クロロピリダジン−３−カルボニル)アミノ]−４−メチルペンタン酸メチルエステルを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(３６％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.16, 8.04, 7.85, 7.66-7.53, 7.28, 7.00, 4.82-4.77, 4.14-3.68, 3.58-3.51, 1.83-1.60, 1.03-0.95。
【０４２６】
実施例１５.２
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルアミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(３１％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.16-7.88, 7.75, 7.68-7.46, 7.18, 7.00, 4.17-3.64, 3.21-3.12, 1.07-1.00, 0.61-0.44, 0.26-0.20。
【０４２７】
実施例１５.３
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−メトキシフェニル)エチル]アミド：
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−メトキシフェニル)エチル]アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(１２％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.93, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.12, 6.92, 6.81, 4.08-3.46, 3.33, 2.87。
【０４２８】
実施例１５.４
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−フェニルプロピル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−フェニルプロピル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(１５％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.93, 7.74, 7.63, 7.56, 7.39, 7.29-7.13, 6.92, 4.12-3.29, 2.68, 2.02-1.83。
【０４２９】
実施例１５.５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−クロロフェノキシ)エチル]アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−クロロフェノキシ)エチル]アミドを６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(１３％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.27, 8.05, 7.74, 7.64, 7.57, 7.37, 7.25-7.20, 7.00, 6.85-6.82, 4.02-3.32。
【０４３０】
実施例１５.６
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−フルオロフェノキシ)エチル]アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−フルオロフェノキシ)エチル]アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(４９％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.28, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.35, 7.03-6.92, 6.87-6.81, 4.02-3.30。
【０４３１】
実施例１５.７
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(３３％収率)。ｍ.ｐ. １７９−１８１℃。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.91, 7.75, 7.61, 7.37, 7.30-6.89, 4.09-3.66, 3.38-3.32, 2.88。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５２０(Ｍ＋１)。
【０４３２】
実施例１５.８
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３,３−ジメチルブチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３,３−ジメチルブチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(１７％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.83-7.72, 7.64, 7.57, 7.38, 6.98, 4.09-3.66, 3.50-3.45, 3.37-3.34, 1.57-1.52, 0.96。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６４.６(Ｍ＋１)。
【０４３３】
実施例１５.９
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−フェニルシクロプロピルメチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−フェニルシクロプロピルメチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(２５％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.09-8.03, 7.76, 7.64, 7.57, 7.36, 7.28-7.21, 7.17-7.12, 7.07-6.96, 4.09-3.32, 1.92-1.86, 1.47-1.38, 1.01-0.96。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５１０.４(Ｍ＋１)。
【０４３４】
実施例１５.１０
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(２８％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.89, 7.73, 7.65, 7.58, 7.38, 6.99, 4.08-3.67, 3.54-3.46, 3.39-3.31, 1.77-1.66, 1.34-1.23, 0.72-0.62, 0.45-0.36, 0.06-0.04。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６２.２(Ｍ＋１)。
【０４３５】
実施例１５.１１
４−[６−(２−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボン酸Ｔ−ブチルエステル
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(４７％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04-7.95, 6.97, 3.62-3.54, 1.59-1.44, 1.34-1.23, 0.72-0.62, 0.45-0.36, 0.06-0.04。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３７６.３(Ｍ＋１)。
【０４３６】
実施例１５.１２
６−[４−(テトラヒドロフラン−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(テトラヒドロフラン−２−イル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(４７％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.12-7.88, 6.97, 4.64-4.60, 3.93-3.42, 2.56-2.35, 2.10-1.93, 1.52-1.38, 0.84-0.62, 0.50-0.38, 0.17-0.05。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３７４.３(Ｍ＋１)。
【０４３７】
実施例１５.１３
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(３−フルオロフェニル)エチル]アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(３−フルオロフェニル)エチル]アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(７１％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.93, 7.74, 7.64-7.56, 7.37-7.35, 7.26-7.24, 7.01-6.90, 4.10-4.03, 3.89-3.70, 3.36-3.33, 2.92。
【０４３８】
実施例１５.１４
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−フルオロフェニル)エチル]アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−フルオロフェニル)エチル]アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(５９.８％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.92, 7.72-7.76, 7.66-7.54, 7.38-7.34, 7.20-7.14, 7.0-6.94, 4.10-4.02, 3.92-3.84, 3.80-3.68, 3.37-3.36, 2.90。
【０４３９】
実施例１５.１５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(２−フルオロフェニル)エチル]アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(２−フルオロフェニル)エチル]アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(７０.７％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.95, 7.75-7.72, 7.63, 7.55, 7.36, 7.22-7.15, 7.05-6.97, 4.07-4.02, 3.89-3.83, 3.79-3.67, 3.35-3.32, 2.96。
【０４４０】
実施例１５.１６
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色粉末として得た(４６.５％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.10, 7.95, 7.75, 7.65, 7.58, 7.35, 7.25, 7.15, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90。
【０４４１】
実施例１５.１７
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色粉末として得た(５９.６％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.94, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.26, 7.24-7.19, 7.12, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90。
【０４４２】
実施例１５.１８
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−フェニルプロピル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−フェニルプロピル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(６３.２％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.97, 7.80, 7.68, 7.57, 7.50, 7.30, 7.24, 7.20-7.12, 6.92, 3.98, 3.80, 3.74-3.60, 3.53, 3.28, 3.00, 1.28。
【０４４３】
実施例１５.１９
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ビフェニル−４−イル−エチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−ビフェニル−４−イル−エチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(６３.２％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.98, 7.76, 7.64, 7.60-7.52, 7.44, 7.38-7.30, 7.00, 4.06, 3.88, 3.82-3.68, 3.36, 2.98。
【０４４４】
実施例１５.２０
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(６３.２％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.98, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.00, 4.06, 3.89, 3.82-3.64, 3.49, 3.36, 1.70, 1.50, 0.95。
【０４４５】
実施例１５.２１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−ヒドロキシブチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(４−ヒドロキシブチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３０％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.98, 7.75, 7.63, 7.57, 7.37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.82-3.67, 3.52, 3.36, 1.70。
【０４４６】
実施例１５.２２
(Ｒ)−６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミド
実施例１５の方法に従い、(Ｒ)−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(６４.５％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.28, 8.05, 7.76, 7.64, 7.58, 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.08, 3.92-3.68, 3.61, 3.36。
【０４４７】
実施例１５.２３
(Ｓ)−６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミド
実施例１５の方法に従い、(Ｓ)−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(６４.５％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.28, 8.05, 7.76, 7.64, 7.58, 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.08, 3.92-3.68, 3.61, 3.36。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５００(Ｍ＋１)。
【０４４８】
実施例１５.２４
４−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)酪酸エチルエステル
実施例１５の方法に従い、２−[(６−クロロピリダジン−３−カルボニル)アミノ]酪酸エチルエステルを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３７.８％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.96, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 7.00, 4.16-4.04, 3.92-3.70, 3.56, 3.36, 2.40, 1.25。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４９４(Ｍ＋１)。
【０４４９】
実施例１５.２５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３９％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.18, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 6.99, 4.05, 3.92-3.67, 3.45-3.32, 3.26, 1.76, 1.55, 0.88。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４９４(Ｍ＋１)。
【０４５０】
実施例１５.２６
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４６.４％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.30, 8.05, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 6.98, 4.06, 3.88, 3.81-3.69, 3.64, 3.40-3.32, 1.80, 1.64, 1.30。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６６(Ｍ＋１)。
【０４５１】
実施例１５.２７
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−エトキシエチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−エトキシエチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(２４.８％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.18, 8.07, 7.76, 7.65, 7.58, 7.38, 7.00, 4.07, 3.90, 3.83-3.65, 3.60, 3.52, 3.36, 1.20。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５２(Ｍ＋１)。
【０４５２】
実施例１５.２８
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(９４％収率)。ｍ.ｐ. １２３−１２５℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.85, 7.62, 7.54, 7.35, 6.97, 4.06-3.99, 3.91-3.69, 3.44, 3.33, 1.62-1.55, 1.37-1.33, 0.95-0.81。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 132.4, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9-127.8, 112.5, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 29.3, 29.1, 22.4, 14.0。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５０.２(Ｍ＋１)、４７２.２(Ｍ＋Ｎａ)。
【０４５３】
実施例１５.２９
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を褐色固体として得た(７５％収率)。ｍ.ｐ. ２３６−２４０℃. 1H NMR(300 MHZ, CDCl3)δ 7.90, 7.83-7.79, 7.75-7.73, 7.69-7.65, 7.54-7.52, 7.30, 4.29, 3.91-3.73, 3.43-3.32, 3.20-3.11, 2.81, 2.77, 0.95。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４８０(Ｍ＋１)。
【０４５４】
実施例１５.３０
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を褐色固体として得た(５１％収率)。ｍ.ｐ. １８６−１８９℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.20, 8.04, 7.75, 7.22, 7.07, 6.98, 4.06-3.98, 3.91-3.71, 3.47-3.23, 2.45, 0.96。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.3, 164.1, 160.1, 160.0, 130.1, 127.2, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.4, 79.4, 46.4, 44.5, 44.3, 41.9, 41.3, 34.4, 25.7。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４９８(Ｍ＋１)。
【０４５５】
実施例１５.３１
６−[４−(２−メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−メチルシクロプロピル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(８８％収率)。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 177.1, 163.5, 159.5, 144.9, 131.3, 126.4, 115.1, 49.7, 45.2, 39.5, 37.5, 37.2, 35.3, 34.6, 29.9, 28.5, 26.5, 23.4, 8.6, 4.2。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３６０(Ｍ＋１)。
【０４５６】
実施例１５.３２
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(３１％収率)。ｍ.ｐ. １６２−１６４℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.87, 7.24, 7.07, 6.99, 4.08-3.99, 3.90-3.66, 3.45, 3.35, 1.65-1.55, 1.37-1.30。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.1, 162.9, 160.0, 145.7, 129.7, 127.2, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.6, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 29.3, 29.1, 22.4, 14.0。
【０４５７】
実施例１５.３３
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチルペンチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(４−メチルペンチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(３６％収率)。ｍ.ｐ. ４３−４５℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.71, 7.66-7.52, 7.34, 6.96, 4.06-3.98, 3.87-3.68, 3.63, 3.53, 3.19, 3.25, 3.09, 1.65-1.58, 1.36-1.33, 1.26-1.12, 0.85。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 166.9, 166.2, 159.0, 158.9, 149.5, 149.4, 134.4, 132.4, 129.5, 129.2, 127.2, 126.9, 126.8, 112.6, 112.5, 51.4, 48.8, 46.4, 44.7, 44.4, 41.3, 37.8, 34.8, 34.0, 29.7, 29.0, 28.7, 27.1, 26.7, 22.5, 22.3, 14.0, 13.9。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６４.２(Ｍ＋１)、４８６.２(Ｍ＋Ｎａ)。
【０４５８】
実施例１５.３４
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(２８.３％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.86, 7.78-7.75, 7.28-7.22, 7.12-7.08, 7.02, 4.08-4.01, 3.91-3.86, 3.82-3.68, 3.55-3.46, 3.38, 1.73-1.65, 1.56-1.48, 0.94。
【０４５９】
実施例１５.３５
６−[４−(４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(６３.８％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.08, 7.85, 7.48-7.46, 7.41-7.32, 7.02, 4.08-4.05, 3.95-3.88, 3.80-3.68, 3.52-3.45, 3.35, 1.73-1.68, 1.51, 0.94。
【０４６０】
実施例１５.３６
６−[４−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(６−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(１６.８％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.85, 7.57-7.55, 7.39-7.36, 7.01, 4.04-3.94, 3.86-3.79, 3.49, 3.44-3.36, 1.73-1.68, 1.52, 0.94。
【０４６１】
実施例１５.３７
６−[４−(２,６−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２,６−ジフルオロフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４２.２％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.85, 7.44-7.38, 7.03-6.97, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.52-3.48, 1.73-1.67, 1.51, 0.94。
【０４６２】
実施例１５.３８
６−[４−(２,２,３,３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２,２,３,３−テトラメチルシクロプロピル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(３５％収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.07, 8.01, 7.01, 3.91-3.89, 3.81-3.65, 3.57, 1.21, 1.19, 0.79-.072, 0.49-0.46, 0.11-0.10。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４００(Ｍ＋１)。
【０４６３】
実施例１５.３９
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−メチルシクロプロピルメチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−メチルシクロプロピルメチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(２６％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.96, 7.75, 7.65, 7.58, 7.38, 7.01, 4.04-4.10, 3.86-3.93, 3.69-3.83, 3.25-3.42, 1.12, 1.05, 0.71-0.80, 0.64-0.72, 0.39-0.45, 0.25-0.30。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４４８(Ｍ＋１)。
【０４６４】
実施例１５.４０
４−[６−(３−メチルブチルカルバモイル)ピリダジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボン酸Ｔ−ブチルエステル
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(８３％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.86, 6.97, 3.75, 3.56-3.63, 3.49, 1.65-1.76, 1.52, 0.94。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３７８(Ｍ＋１)。
【０４６５】
実施例１５.４１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４７％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.02, 7.74, 7.73, 7.57, 7.35, 6.98, 4.03, 3.89-3.66, 3.40-3.31, 2.36, 2.09-2.00, 1.92-1.57。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 134.3, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 126.8, 126.7, 125.5, 121.8, 112.6, 46.4, 44.6, 44.5, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６２.３(Ｍ＋１)。
【０４６６】
実施例１５.４２
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３５％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.02, 7.85, 7.72, 7.56, 7.34, 6.97, 4.00, 3.90-3.64, 3.48-3.28, 1.58, 1.29, 0.85。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 134.3, 132.8, 129.5, 127.6, 127.2, 126.9, 125.4, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 31.5, 29.5, 26.6, 22.6, 14.0。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ(％)４６４(Ｍ＋１)。
【０４６７】
実施例１５.４３
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロブチルプロピル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロブチルプロピル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(２８％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.85, 7.73, 7.57, 7.34, 6.99, 4.05, 3.89-3.65, 3.45, 3.33, 2.27, 1.99, 1.76, 1.58-1.39。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.8, 159.9, 145.4, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.7, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 41.2, 39.4, 35.7, 34.1, 28.3, 27.2, 18.4。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４７５.９(Ｍ＋１)。
【０４６８】
実施例１５.４４
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ヘプチルアミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ヘプチルアミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４１％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.85, 7.72, 7.58, 7.34, 6.98, 4.03, 3.94-3.64, 3.47-3.28, 1.58, 1.32-1.25, 0.84。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 134.3, 132.4, 129.5, 126.9, 126.3, 125.4, 121.8, 112.6, 46.4, 44.5, 41.3, 39.4, 31.7, 29.6, 29.0, 26.9, 22.6, 14.1。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４７８.２(Ｍ＋１)。
【０４６９】
実施例１５.４５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−シクロプロピルブチル)アミド
実施例１５の方法に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(４−シクロプロピルブチル)アミドを６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロブチルｐｏｐｙｌ)アミドの代わりに使用してピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(２１％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.86, 7.72, 7.58, 7.34, 6.98, 4.05, 3.89-3.62, 3.48-3.31, 1.64-1.41, 1.20, 0.60, 0.39-0.30, -0.04。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.4, 134.3, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.7, 125.4, 121.8, 112.6, 46.4, 44.6, 44.4, 41.2, 39.5, 34.4, 29.4, 27.0, 10.7, 4.4。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４７６.１(Ｍ＋１)。
【０４７０】
実施例１６
４−メチル−２−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)ペンタン酸の合成
水酸化リチウムモノハイドライド(２５mg、０.５９５mmol)を、４−メチル−２−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}−アミノ)ペンタン酸メチルエステル(１３０mg、０.２５６mmol)のテトラヒドロフラン(３mL)および水(１.５mL)の溶液に添加し、反応混合物を環境温度で３時間撹拌し、ＴＨＦを蒸発により除去し、残渣を５％クエン酸でｐＨ約６に調節し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して４−メチル−２−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)ペンタン酸(９４mg、７４％)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.17, 8.02, 7.78, 7.66-7.53, 7.38, 6.99, 6.72, 4.88-4.73, 4.25-3.60, 3.44-3.21, 1.79-1.06, 1.33-1.19, 1.03, 0.99。
【０４７１】
実施例１７
６−{４−[１−(２−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ピペラジン−１−イル}−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドヒドロクロライドの合成
チタンイソプロポキシド(０.６mL、２.０mmol)を、６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸２−(シクロプロピルエチル)アミド(２８２mg、１.０２mmol)および２−(トリフルオロメチル)アセトフェノン(０.２３mL、１.５３mmol)のＴＨＦ(３mL)に添加した。得られる混合物を環境温度で４時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(１３０mg、１.９６mmol)を添加し、撹拌をさらに１３時間続けた。水性水酸化ナトリウム(２.０mL、１.０Ｍ)を添加した。５分、環境温度で撹拌後、反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、次いで水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、６−{４−[１−(２−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ピペラジン−１−イル}−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(１２６mg)を得た。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２(２mL)およびに溶解し、ＨＣｌのエーテル溶液(７Ｍ、０.２mL、１.４mmol)を次いで添加した。この混合物を環境温度で２時間静置した。白色沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(１０４mg、２１％収率)。ｍ.ｐ. １５８−１６３℃。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 12.10, 8.81, 8.67, 7.90-7.81, 7.64, 7.40, 4.70-2.85, 1.69, 1.38, 0.72-0.58, 0.40-0.32, 0.023-0.02。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ３７４.３(Ｍ＋１−ＨＣｌ)。
【０４７２】
実施例１８
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−オキソ−２−フェニルエチル)アミドの合成
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミド(０.５１７ｇ、１.０３mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズイオドキソール−３(１Ｈ)−オン(０.５３ｇ)を、冷水浴中、撹拌しながら一度に添加した。冷水浴中で１５分、次いで環境温度で２時間撹拌後、反応混合物をジエチルエーテル(２０mL)で希釈した。混合物をチオ硫酸ナトリウム(１.１７６ｇ、７.４４mmol)の飽和水性重炭酸ナトリウム(２９mL)溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した(１００mL)。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×１５mL)および水(２×１５mL)で洗浄した。合わせた水性洗液を次いで酢酸エチルで抽出した(２×８０mL)。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を次いで真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、それをヘキサン：酢酸エチル(１：１)、ヘキサン：酢酸エチル(１：２)および純粋酢酸エチルで連続的に溶出した。生成物を白色粉末として得た(０.２６１ｇ、５１％収率)。ｍ.ｐ. １９６−１９８℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.72, 7.97-8.06, 7.74, 7.47-7.66, 7.36, 6.99, 4.96, 4.02-4.11, 3.70-3.92, 3.27-3.42。13C NMR(CDCl3)δ 193.4, 167.7, 163.4, 160.0, 145.1, 134.6, 134.2, 134.0, 132.4, 129.6, 128.9, 128.0, 127.2, 126.9, 126.8, 112.3, 46.4, 44.7, 44.4, 41.3。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４９８(Ｍ＋１)。
【０４７３】
実施例１９
酢酸１−フェニル−２−({６−[４−(２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)エチルエステルの合成
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミド(５０mg、０.１mmol)のクロロホルム(２mL)溶液に、酢酸無水物(０.２５mL)、トリエチルアミン(０.２５mL)および４−ジメチルアミノピリジン(１８mg)を添加した。環境温度で６時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(３×１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒除去後に得た粗生成物をヘキサン：酢酸エチル＝１：１および１：２で連続的に溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末を得た(４９.６mg、９１.５％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.10, 8.04, 7.75, 7.65, 7.57, 7.40-7.28, 7.00, 5.92, 4.07, 3.98, 3.90, 3.82-3.68, 3.36, 2.10. MS(ES+)m/z 508(M+1)。
【０４７４】
実施例１９.１
酢酸１,１−ジメチル−３−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)プロピルエステル
実施例１９の方法に従い、６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミドを６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミドの代わりに使用して酢酸無水物と反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(８０％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 8.01, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.81-3.67, 3.58, 3.36, 2.06, 2.01, 1.52。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５０８(Ｍ＋１)。
【０４７５】
実施例２０
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−メトキシ−３,３−ジメチルブチル)アミドの合成
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル)アミド(８１.６mg、０.１７mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液に、水素化ナトリウム(５.０mg、０.１９mmol)、続いてメチルアイオダイド(１５mL、０.２６mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。ガム状物質をジクロロメタン(５mL)で希釈し、水(２×２mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾取した。溶媒を濃縮乾固後、粗物質を酢酸エチル：ヘキサン(１：１)および酢酸エチルで連続的に溶出するカラムクロマトグラフィーに付し、２５.３mg(３０％)の生成物を固体として得た。ｍ.ｐ. ６５−６８℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.73-7.69, 7.62, 7.53, 7.33, 6.98-6.93, 4.18-3.59, 3.48, 3.41, 3.37-3.26, 3.18, 3.03-2.98, 1.76, 0.98, 0.75。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 166.4, 158.9, 149.8, 149.3, 134.3, 132.4, 129.5, 129.4, 129.3, 129.1, 127.2, 126.9-126.7, 112.7, 88.1, 61.7, 61.4, 52.7, 52.0, 46.4, 44.7, 44.6, 44.5, 44.4, 41.3, 41.2, 40.5, 35.8, 35.3, 35.0, 26.0, 25.9, 25.7。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５０８(Ｍ＋１)。
【０４７６】
実施例２１
６−[３,５−ジメチル−４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
６−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(０.４０ｇ、１.３３mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.３４ｇ、０.４６mL、２.６６mmol)、続いて２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド(０.３１ｇ、０.２２mL、１.４６mmol)を環境温度で添加した。反応溶液を１６時間撹拌し、冷水(１０mL)に注いだ。有機層をジクロロメタン(５０mL)で抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液(２×１０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮した。粗物質を酢酸エチル(１００％)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、０.１８ｇの無色固体を得た(２８％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03-7.91, 7.70, 7.63-7.49, 7.32, 6.99-6.95, 5.00, 4.39-4.22, 3.64, 3.55-3.47, 3.39-3.17, 1.51-1.38, 1.24-1.14, 0.76-0.67, 0.42, 0.05。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 168.0, 163.0, 160.9, 144.9, 132.3, 131.9, 129.4, 129.3, 127.2, 127.0, 126.8, 111.5, 50.4, 49.1, 48.7, 48.5, 48.2, 45.5, 45.3, 39.6, 34.6, 20.2, 19.5, 8.6, 4.2。
【０４７７】
実施例２２
６−[２,５−ジメチル−４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミドの合成
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド(３０４mg、１.００mmol)の２−プロパノール(１２mL)中の混合物に、２,５−ジメチルピペラジン(１.３７ｇ、１２.０mmol)を添加した。反応混合物を２日間還流した。さらに０.２５ｇの２,５−ジメチルピペラジンおよび１.０mLのトリエチルアミンを反応混合物に添加し、加熱をさらに２４時間続けた。反応混合物環境温度に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗物質のジクロロメタン溶液(２０mL)に、２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド(０.６３ｇ、３.００mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液を添加し、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。有機層をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、次いで１０％ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮した。粗物質を酢酸エチル(１００％)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、３００mg(３１％収率)の生成物を無色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.74-7.43, 7.36-7.24, 5.17-5.04, 4.91-4.79, 4.52, 4.52, 3.68-3.57, 3.54-3.44, 3.39-3.11, 2.93, 2.85-2.71, 1.36-1.31, 1.27-1.15, 1.23-1.05。
【０４７８】
実施例２３
２−{４−[６−(２−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボニル}安息香酸の合成
水酸化リチウム一水和物(０.０６６ｇ、１.５７mmol)を、２−{４−[６−(２−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボニル}安息香酸メチルエステル(０.２３０ｇ)のテトラヒドロフラン(１０mL)および水(５mL)の溶液に環境温度で添加し、一晩撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、５％ＨＣｌ溶液の添加で中和し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶して、０.１０７ｇの表題化合物を得た(４２％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.67, 9.07-7.87, 7.54, 7.41, 7.26-7.24, 6.95, 4.12-3.27, 1.55-1.40, 0.77-0.64, 0.50-0.34, 0.13-0.01；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 170.7, 168.2, 163.2, 159.9, 145.0, 137.7, 133.1, 131.2, 129.2, 127.9, 127.2, 126.6, 112.6, 46.2, 44.1, 41.4, 39.7, 34.4, 8.6, 4.2；ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４２４.２(Ｍ＋１)。
【０４７９】
実施例２４
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸２,２−(ジメチルシクロプロピルメチル)アミドの合成
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１.００mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.８mL、４.６０mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.２０３ｇ、１.５０mmol)および１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(０.３８４mg、２.００mmol)を添加した。得られる混合物を１５分撹拌し、次いで２,２−(ジメチルシクロプロピル)メチルアミン(０.１４９mg、１.５mmol)を添加した。撹拌をさらに２４時間続けた。反応混合物をジクロロメタン(１００mL)で希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)および酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶による精製により、表題化合物を得た(０.０８９ｇ、１９％)。ｍ.ｐ. １３２−１３４℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.06-8.02, 1.90-7.80, 7.75, 7.64-7.52, 7.34, 6.98, 4.05-3.33, 1.11, 1.04, 0.89-0.79, 0.50-0.46, 0.16-0.13；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.7, 159.9, 145.4, 134.2, 132.3, 129.5, 127.2, 126.8, 125.4, 121.8, 112.5, 46.3, 44.6, 44.4, 40.5, 27.1, 23.5, 19.9, 18.7, 15.9；ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６２(Ｍ＋１)。
【０４８０】
実施例２４.１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−チオフェン−２−イル−エチル)アミド
実施例２４の方法に従い、２−チオフェン−２−イル−エチルアミンを２,２−(ジメチルシクロプロピル)メチルアミンの代わりに使用して６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸と反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４０％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.01, 7.73, 7.58, 7.34, 7.12, 6.98, 6.90, 6.84, 4.03, 3.89-3.55, 3.33, 3.12。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 163.1, 160.0, 145.2, 141.1, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 125.3, 123.9, 121.8, 112.5, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 40.9, 30.9。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４９０.０(Ｍ＋１)。
【０４８１】
実施例２４.２
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(６−クロロピリダジン−３−イル)アミド
実施例２４の方法に従い、３−アミノ−６−クロロピリダジンを２,２−(ジメチルシクロプロピル)メチルアミンの代わりに使用して６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸と反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(８％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.75, 8.62, 8.06, 7.75-7.50, 7.36, 7.03, 4.12-3.76, 3.36。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.7, 162.2, 160.1, 154.0, 152.3, 143.8, 134.1, 132.4, 129.7, 129.6, 127.3, 127.2, 126.94, 126.88, 126.7, 120.7, 112.2, 46.3, 44.6, 44.3, 41.3。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４９２.１(Ｍ  ＋  １)。
【０４８２】
実施例２５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−オキソエチル)アミドの合成
Dess-Martinペルヨージナン(０.５５ｇ、１.３mmol)を、６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミド(０.５０ｇ、１.０７mmol)の溶液に添加し、得られる反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよび酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により精製し、表題化合物を８７％収率で得た(０.４３ｇ)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.45-8.41, 8.02, 7.72, 7.63-7.51, 7.34, 7.00, 4.48, 4.47-3.28, 2.00-1.94, 1.18-1.11, 1.10-0.82。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 204.4, 167.6, 163.1, 159.8, 144.9, 134.2, 132.3, 129.5, 129.0, 127.5, 127.2, 126.9, 121.8, 118.1, 112.4, 49.5, 46.3, 44.6, 44.4, 41.2, 18.7, 11.4。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６２.０(Ｍ＋１)。
【０４８３】
実施例２６
６−[４−(２−スルファモイルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
６−[４−(２−メタンスルホニルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(０.０７８ｇ、０.１７mmol)の氷冷した５mLのＴＨＦ溶液に、メチルマグネシウムクロライド(０.０７１mL、０.２１２mmol)を添加した。得られる混合物を１５分、０℃で、次いで３０分、環境温度で撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、次いでトリブチルボラン(０.２５５mL、０.２５５mmol)を添加した。混合物を環境温度で３０分撹拌し、次いで還流温度に１８時間加熱した。混合物を０℃に冷却後、酢酸ナトリウム、水およびヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸(０.０６７ｇ)を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を２０％メタノールの酢酸エチル溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た(０.０３３ｇ、４２％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.58, 7.98, 7.81, 7.75-7.68, 7.64-7.58, 7.43, 7.19, 4.03-3.88, 3.78-3.59, 3.21-3.20, 3.152-3.147, 1.65-1.50, 1.46-1.35, 0.85。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 170.1, 165.5, 161.7, 146.3, 139.1, 137.3, 135.5, 131.3, 130.9, 128.8, 127.9, 114.4, 45.6, 45.2, 44.96, 42.6, 39.5, 38.8, 27.1, 22.9。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６０.１(Ｍ＋１)。
【０４８４】
実施例２７
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−クロロフェニル)アミドの合成
２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン(０.１０５ｇ、０.６０mmol)を、冷却した(０℃)６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(０.１９０ｇ、０.５０mmol)およびメチルモルホリン(０.０７mL、０.６３mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に添加した。反応混合物を０℃で１５分、次いで環境温度で１時間撹拌した。４−クロロアニリン(０.０７６５ｇ、０.６０mmol)を次いで添加した。環境温度で２０時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーおよび酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶による精製により、表題化合物を６７％収率で得た(０.１６４ｇ)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.79, 8.08, 7.82-7.55, 7.36-7.28, 7.02, 4.10-4.00, 3.93-3.68, 3.35。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 160.7, 160.0, 144.8, 136.2, 134.2, 132.4, 129.5, 129.2, 129.1, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 120.7, 112.6, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４９０.１(Ｍ＋１)。
【０４８５】
実施例２７.１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−クロロピリジン−２−イル)アミド
実施例２７の方法に従い、２−アミノ−５−クロロピリジンを４−クロロアニリンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３６％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.32, 8.32, 8.27, 8.08, 7.83-7.47, 7.36, 7.02, 4.11-4.03, 3.92-3.71, 3.36。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 161.4, 160.0, 149.4, 146.9, 144.4, 137.8, 134.1, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 114.5, 112.2, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４９１.０(Ｍ＋１)。
【０４８６】
実施例２７.２
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル)アミド
実施例２７の方法に従い、２,２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチルアミンを４−クロロアニリンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(４９％)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.65, 8.27, 8.01, 7.81-7.46, 7.38-7.32, 6.96, 4.43-4.31, 4.12-3.64, 3.32。13C NMR(75MHz, CDCl3)δ 167.6, 163.3, 159.9, 153.4, 153.1, 149.4, 144.8, 137.2, 134.2, 132.3, 129.5, 127.4, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 125.2, 121.95, 121.81, 120.6, 120.5, 118.7, 115.5, 112.4, 46.3, 44.5, 44.4, 43.4, 43.0, 42.6, 41.2；ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５２１.２(Ｍ＋１)。
【０４８７】
実施例２７.３
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエチル)アミド
実施例２７の方法に従い、２,２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミンを４−クロロアニリンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(５３％)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.17, 8.00, 7.71, 7.64-7.50, 7.41-7.27, 6.97, 4.17-4.01, 3.89-3.66, 3.33。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 163.2, 159.9, 144.6, 134.6, 134.1, 132.3, 130.3, 129.5, 128.5, 127.3, 127.2, 126.8, 125.3, 121.8, 120.3, 117.1, 112.4, 46.3, 45.3, 44.5, 44.3；ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５２０.２(Ｍ＋１)。
【０４８８】
実施例２７.４
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシエチル]アミド
実施例２７の方法に従い、２−アミノ−１−(３−フルオロフェニル)エタノールを４−クロロアニリンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３４％)。ｍ.ｐ. １１７−１１９℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.25, 8.98, 7.72, 7.64-7.52, 7.35-7.23, 7.14-7.10, 6.97-6.78, 4.93, 4.05-3.31, 3.31。13C NMR(75MHz, CDCl3)δ 167.6, 164.5, 164.3, 161.3, 159.9, 144.8, 144.6, 144.5, 134.1, 132.3, 130.0, 129.9, 129.5, 127.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 121.4, 114.7, 114.4, 113.0, 112.7, 112.4, 73.1, 47.5, 47.0, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2；ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５１８.３(Ｍ＋１)。
【０４８９】
実施例２８
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドの合成
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(０.４００ｇ、１.０５２mmol)の溶液に、ＤＭＦ(０.０３mL)および塩化チオニル(０.５mL)を添加した。反応混合物を７０℃で１７.５時間還流した。混合物を蒸発させ、残渣を一晩乾燥させた。次工程反応のための酸クロライド貯蔵溶液として、乾燥した残渣をジクロロメタン(８mL)に溶解した。
【０４９０】
２−アミノピリジン(０.０３８ｇ、０.３９５mmol)およびトリエチルアミン(０.１mL)のジクロロメタン(２mL)溶液に、上記酸クロライド貯蔵溶液(０.１３１５Ｍ、２mL、０.２６３mmol)を環境温度で滴下した。反応混合物を環境温度で４時間撹拌し、次いで酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水および塩水で連続的に希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を３７％収率で得た(０.０４４ｇ)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.30, 8.35, 8.09, 7.75-6.69, 7.65-7.52, 7.35, 7.09-6.96, 4.10-4.02, 3.92-3.71, 3.35。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.7, 161.5, 160.1, 151.1, 148.3, 144.8, 138.2, 134.2, 132.4, 129.6, 127.2, 126.9, 126.8, 125.5, 121.8, 119.9, 114.0, 112.2, 46.4, 44.6, 44.3, 41.3。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５７.３(Ｍ＋１)。
【０４９１】
実施例２８.１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピリダジン−３−イルアミド
実施例２８の方法に従い、ピリダジン−３−イルアミンを２−アミノピリジンの代わりに使用して６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニルクロライドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(１７.３％収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.81, 9.05, 8.70, 8.13, 7.87-7.57, 7.39, 6.95, 4.16-3.80, 3.40。13C NMR(300 MHz, CDCl3)δ 167.7, 162.3, 160.1, 148.6, 144.1, 132.4, 129.6, 128.1, 127.2, 126.9, 118.3, 112.1, 43.4, 44.6, 44.3, 41.3。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４５８.３(Ｍ＋１)。
【０４９２】
実施例２８.２
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ピリジン−２−イルエチル)アミド
実施例２８の方法に従い、２−ピリジン−２−イルエチルアミンを２−アミノピリジンの代わりに使用して６−[４−(２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニルクロライドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(３０％)。ｍ.ｐ. １５１−１５４℃。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.07, 8.78, 8.43, 7.99-7.61, 7.52, 7.34, 3.79-3.60, 3.35-3.14。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４８５.３(Ｍ＋１)。
【０４９３】
実施例２９
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−メチル)アミドの合成
Ａ. ６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(０.３００ｇ、０.７８９mmol)のジクロロメタン(１２mL)およびＴＨＦ(６mL)中の溶液を０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン(０.８０６ｇ、０.７８９mmol)を入れ、続いてイソブチルクロロホルメート(０.１０９ｇ、０.７８９mmol)を滴下した。０℃で２０分および環境温度で１.５時間撹拌後、混合物を蒸発した。残渣をジクロロメタン(６０mL)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。水(５mL)を本溶液に撹拌しながら添加した。混合物を直ぐに１００mL分液漏斗に移した。水から直ぐに分離させた後、有機層を１０℃で蒸発させた。乾燥残渣を次いで乾燥ジクロロメタン(１５mL)に溶解した、次工程反応に使用した。
【０４９４】
Ｂ. 上記の混合無水物溶液(０.０５３Ｍ、５mL、０.２６３mmol)に、ピペロニルアミンのジクロロメタン(０.５Ｍ、０.５２mL、０.２６mmol)を、環境温度で５分以内に滴下した。反応物を環境温度で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、減圧下乾燥させて、表題化合物を９３％収率で得た(０.１３６ｇ)。
【０４９５】
実施例３０
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(ピリジン−２−イル−メチル)アミドの合成
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル(０.０９９ｇ、０.２５mmol)、ピリジン−２−イル−メチルアミン(０.７mL)およびナトリウムシアニド(０.２４５ｇ、０.５mmol)の混合物を環境温度で一晩撹拌し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を４８％収率で得た(０.０５７ｇ)。ｍ.ｐ.１７９−１８１℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.81, 8.59, 8.12, 7.78-7.50, 7.37, 7.21-7.13, 6.93, 4.83, 4.17-3.66, 3.37。13C NMR(75MHz, CDCl3)δ 167.6, 163.3, 160.0, 156.5, 149.0, 145.3, 137.0, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 122.5, 121.9, 112.3, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４７１(Ｍ＋１)。
【０４９６】
実施例３０.１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−エチル)アミド
実施例３０の方法に従い、２−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イルエチルアミンをピリジン−２−イルメチルアミンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(９９％)。ｍ.ｐ. １６２−１６４℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.02, 7.89, 7.72, 7.64-7.51, 7.34, 6.97, 6.72-6.63, 5.89, 4.10-3.63, 3.34-3.31, 2.81。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 163, 159.9, 147.7, 146.1, 145.2, 134.2, 132.4, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 121.6, 112.4, 109.0, 108.4, 100.8, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 40.8, 35.5。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ５２８.２(Ｍ＋１)。
【０４９７】
実施例３１
６−[４−(２−トリフルオロメチルチオベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
Ａ. ４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.５８ｇ、１０.０mmol)およびLawesson試薬(２.１２ｇ、５.２mmol)のトルエン中の混合物を還流温度で４時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４−(２−トリフルオロメチルチオベンゾイル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.８７ｇ、７６％)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.64, 7.54, 7.42, 7.21, 4.53-4.45, 4.27-4.19, 3.71-3.25, 1.42。
【０４９８】
Ｂ. ４−(２−トリフルオロメチルチオベンゾイル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.１ｇ、５.６１mmol)のジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(３０mL、２：１)溶液を環境温度で一晩撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水性飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタンチオン(１.４７ｇ、５.３６mmol)を得て、それを次工程に直接さらに精製することなく使用した。
【０４９９】
Ｃ. ピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタンチオン(１.１ｇ、４.０mmol)、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(０.９８ｇ、３.９８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(０.８３ｇ、６.０mmol)およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ(０.０１０ｇ)のジオキサン(１０mL)中の混合物を還流温度で２１時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーならびに酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶により精製し、表題化合物を７６％収率で得た(１.４２ｇ)。ｍ.ｐ. １１７−１２０℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05-7.93, 7.65, 7.55, 7.44, 7.24, 6.98, 4.61-4.40, 3.98-3.40, 1.51-1.47, 0.73-0.64, 0.44-0.35, 0.07-0.01。13C NMR(75MHz, CDCl3)δ 197.0, 162.8, 159.6, 145.6, 140.2, 132.4, 128.8, 127.2, 127.0, 126.9, 125.5, 124.8, 124.4, 124.0, 121.8, 112.5, 50.4, 47.6, 44.2, 43.6, 40.0, 39.6, 34.4, 8.6, 4.2。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ４６４.０(Ｍ＋１)。
【０５００】
実施例３２
下記化合物を上記の合成法により合成する：
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−フェノキシエチル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]アミド；
１−[１−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア；
１−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ウレア；
３−シクロペンチル−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}プロピオンアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸フェネチルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−カルバモイルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−カルバモイルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ｍ−トリルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−プロピルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(４−プロピルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−イソプロピルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−イソプロピルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シアノ−３−フルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,４−ジメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,５−ジメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,６−ジメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,３−ジメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３,５−ジメチルフェニル)アミド；
【０５０１】
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−エチル−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−エチル−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−フルオロ−２−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−フルオロ−４−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−フルオロ−２−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−フルオロ−５−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−フルオロ−５−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−フルオロ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−フルオロ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,４−ジフルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,５−ジフルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３,４−ジフルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,３−ジフルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,６−ジフルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(７Ｈ−プリン−６−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸インダン−１−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−テトラゾル−５−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチル−イソキサゾル−５−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−メチル−イソキサゾル−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−ピラゾル−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル)アミド；
【０５０２】
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピリミジン−２−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチル−ピリミジン−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−オキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−４−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−オキソ−１,３−ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキシ−３−エン−４−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[１,３,４]チアジアゾル−２−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸チアゾル−２−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(６−オキソ−１,６−ジヒドロ[１,３,５]トリアジン−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−シアノ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シアノ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シアノ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−シアノ−ピリジン−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−ピリジン−４−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−インドル−６−イル)−アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−インドル−４−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−インダゾル−５−イル)アミド；
【０５０３】
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−インダゾル−６−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチル−チアゾル−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−メチル−チアゾル−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−チオキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(６−メチルピリダジン−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(６−メトキシピリダジン−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−３−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,５−ジクロロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−５−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−６−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−クロロ−３−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−クロロ−４−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−４−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−５−フルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−クロロ−２−フルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,５−ジフルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,６−ジクロロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−トリフルオロメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−トリフルオロメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−トリフルオロメチルフェニル)アミド；
【０５０４】
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸フェニルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−クロロ−２−メトキシフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,５−ジメトキシフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−４−メトキシフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−メトキシフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−メトキシフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メトキシフェニル)アミド；
４−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)−安息香酸メチルエステル；
４−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)−安息香酸；
２−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)−安息香酸メチルエステル；
２−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)−安息香酸；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３,４−ジクロロフェニル)アミド；
１−[１−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}ウレア。
【０５０５】
実施例３３
マウス肝臓ミクロソームを使用した試験化合物のステアロイル−ＣＯＡデサチュラーゼ阻害活性の測定
ＳＣＤ阻害剤としての本発明の化合物の同定は、ＳＣＤ酵素およびBrownlie et al、ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０１／６２９５４に記載のミクロソームアッセイ法を使用して、容易に達成できた。
【０５０６】
マウス肝臓ミクロソームの調製：
軽いハロタン(鉱油中１５％)麻酔した高炭水化物、低脂肪餌で飼育した雄ＩＣＲマウスを、高酵素活性の期間に放血により殺す。肝臓を冷０.９％ＮａＣｌ溶液で直ぐに濯ぎ、秤量し、鋏で細かく切る。全方法を、特記しない限り４℃で行う。肝臓を０.２５Ｍ  スクロース、６２mM  リン酸カリウム緩衝液(ｐＨ７.０)、０.１５Ｍ  ＫＣＩ、１.５mM  Ｎ−アセチルシステイン(acetyleysteine)、５mM  ＭｇＣｌ２、および０.１mM  ＥＤＴＡを含む溶液(１：３ｗ／ｖ)中、Potter-Elvehjem組織ホモジェナイザーの４ストロークを使用してホモジェナイズする。ホモジェネートを１０,４００×ｇで２０分遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞残骸を除去する。上清を３層のチーズクロスを通して濾過し、１０５,０００×ｇで６０分遠心する。ミクロソームペレットを同じホモジェネーション溶液に小さいガラス／テフロンホモジェナイザーを用いて穏やかに再懸濁し、−７０℃で貯蔵する。ミトコンドリア汚染の非存在を酵素アッセイにより評価する。タンパク質濃度をウシ血清アルブミンを標準として使用して測定する。
【０５０７】
マウス肝臓ミクロソームと試験化合物のインキュベーション：
反応を、４２mM  ＮａＦ、０.３３mM  ナイアシンアミド、１.６mM  ＡＴＰ、１.０mM  ＮＡＤＨ、０.１mM  コゼンザイムＡおよび１０μM濃度の試験化合物を含む１.５mlのホモジェネーション溶液中に、３３.３μMの最終濃度で０.２０μCiの基質脂肪酸(１−１４Ｃパルミチン酸)を含む予めインキュベートした試験管への２mgのミクロソームタンパク質の添加により開始させる。試験管を激しくボルテックス処理し、振盪水浴(３７℃)中での１５分のインキュベーション後、反応を停止し、脂肪酸を分析する。
【０５０８】
脂肪酸を下記の通り分析する：反応混合物を１０％ＫＯＨで鹸化して遊離脂肪酸を得て、それをＢＦ３のメタノール溶液を使用してさらにメチル化する。脂肪酸メチルエステルを高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により、２０５nmに設定したダイオードアレイ・ディテクター、放射性同位体ディテクター(モデル１７１、Beckman, CA)と固体シンチレーションカートリッジ(１４Ｃ検出について９７％効率)を備えたHewlett Packard 1090、Series IIクロマトグラフおよびμBondapak C-18(Beckman)インサートを備えた前カラムに結合した逆相ＯＤＳ(Ｃ−１８)Beckmanカラム(２５０mm×４.６mm  ｉ.ｄ.；５μm粒子サイズ)を使用して分析する。脂肪酸メチルエステルをアセトニトリル／水(９５：５ｖ：ｖ)を用い、１mL／分の流速により、アイソクラチックに分離し、認められた標準との比較により同定する。あるいは、脂肪酸メチルエステルを、キャピラリーカラムガス−クロマトグラフィー(ＧＣ)または薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)により分析できる。
【０５０９】
当業者は、試験化合物によるミクロソーム中のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の阻害を測定するために有用であり得る、このアッセイの種々の変法を知っている。
代表的な本発明の化合物は、このアッセイで試験したときＳＣＤ阻害剤としての活性を示す。本活性、所望の濃度の試験化合物で残っているＳＣＤ酵素活性％の観点で定義した。
【０５１０】
この明細書に挙げるおよび／または出願データシートに挙げる全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献は、それらの全てを、引用により本明細書に包含させる。
【０５１１】
前記から、本発明の具体的態様を説明の目的で記載しているが、種々の変法が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく成し得ることは、認められよう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲以外のものでは限定されない。
【国際調査報告】
2008530098.tif 000025
2008530098.tif 000026
2008530098.tif 000027
2008530098.tif 000028