(57)【要約】  本発明は、肥満および肥満関連障害の治療および予防に有用な、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと抗肥満物質とを含む組成物に関する。本発明は更に、本発明の組成物を投与することによる、肥満および肥満関連障害の治療または予防を要する対象における肥満および肥満関連障害の治療または予防方法に関する。本発明は更に、これらの方法を実施するのに有用な医薬組成物、医薬およびキットを提供する。
2008514616.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルと、
（ｂ）（１）５ＨＴ輸送体インヒビター、
（２）ＮＥ輸送体インヒビター、
（３）グレリンアンタゴニスト、
（４）Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、
（５）ＭＣＨｌＲアンタゴニスト、
（６）ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、
（７）ＭＣ３Ｒアゴニスト、
（８）ＮＰＹｌアンタゴニスト、
（９）ＮＰＹ４アゴニスト、
（１０）ＮＰＹ５アンタゴニスト、
（１１）レプチン、
（１２）レプチンアゴニスト／モジュレーター、
（１３）レプチン誘導体、
（１４）オピオイドアンタゴニスト、
（１５）オレキシンアンタゴニスト、
（１６）ＢＲＳ３アゴニスト、
（１７）ｌｌβ  ＨＳＤ−１インヒビター、
（１８）ＣＣＫ−Ａアゴニスト、
（１９）ＣＮＴＦ、
（２０）ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター、
（２１）ＣＮＴＦ誘導体、
（２２）Ｃｏｘ−２インヒビター、
（２３）ＧＨＳアゴニスト、
（２４）５ＨＴ２Ｃアゴニスト、
（２５）５ＨＴ６アンタゴニスト、
（２６）モノアミン再取込みインヒビター、
（２７）ＵＣＰ−１、２および３アクチベーター、
（２８）β３アゴニスト、
（２９）甲状腺ホルモンβアゴニスト、
（３０）ＰＤＥインヒビター、
（３１）ＦＡＳインヒビター、
（３２）ＤＧＡＴｌインヒビター、
（３３）ＤＧＡＴ２インヒビター、
（３４）ＡＣＣ２インヒビター、
（３５）グルココルチコイドアンタゴニスト、
（３６）アシル−エストロゲン、
（３７）リパーゼインヒビター、
（３８）脂肪酸輸送体インヒビター、
（３９）ジカルボキシラート輸送体インヒビター、
（４０）グルコース輸送体インヒビター、および
（４１）セロトニン再取込みインヒビター
よりなる群から選ばれる抗肥満物質ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩およびエステルとを含んでなる組成物。
【請求項２】
抗肥満物質が、
（１）ＮＥ輸送体インヒビター、
（２）グレリンアンタゴニスト、
（３）Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、
（４）ＭＣＨｌＲアンタゴニスト、
（５）ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、
（６）ＭＣ３Ｒアゴニスト、
（７）ＮＰＹｌアンタゴニスト、
（８）ＮＰＹ４アゴニスト、
（９）ＮＰＹ５アンタゴニスト、
（１０）オレキシンアンタゴニスト、
（１１）ＢＲＳ３アゴニスト、
（１２）ｌｌβ  ＨＳＤ−１インヒビター、
（１３）ＣＮＴＦ、
（１４）ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター、
（１５）ＣＮＴＦ誘導体、
（１６）Ｃｏｘ−２インヒビター、
（１７）ＧＨＳアゴニスト、
（１８）モノアミン再取込みインヒビター、
（１９）ＵＣＰ−１、２および３アクチベーター、
（２０）甲状腺ホルモンβアゴニスト、
（２１）ＰＤＥインヒビター、
（２２）ＦＡＳインヒビター、
（２３）ＤＧＡＴｌインヒビター、
（２４）ＤＧＡＴ２インヒビター、
（２５）ＡＣＣ２インヒビター、
（２６）グルココルチコイドアンタゴニスト、
（２７）アシル−エストロゲン、
（２８）リパーゼインヒビター、
（２９）脂肪酸輸送体インヒビター、および
（３０）ジカルボキシラート輸送体インヒビター
ならびにそれらの医薬上許容される塩およびエステルよりなる群から選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
抗肥満物質が、
（１）アシル−エストロゲン、
（２）オピオイドアンタゴニスト、
（３）モノアミン再取込みインヒビター、
（４）リパーゼインヒビター、
（５）レプチン、
（６）ＣＮＴＦ、
（７）ＣＮＴＦ誘導体、および
（８）ＮＰＹ５アンタゴニスト
ならびにそれらの医薬上許容される塩およびエステルよりなる群から選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
アシル−エストロゲンが、オレオイル−エストロンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルから選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
モノアミン再取込みインヒビターが、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）またはその医薬上許容される塩もしくはエステルから選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
ＣＮＴＦ誘導体が、アクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）またはその医薬上許容される塩もしくはエステルから選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
リパーゼインヒビターが、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）またはその医薬上許容される塩もしくはエステルから選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
抗肥満物質が、レプチンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルから選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）またはその医薬上許容される塩もしくはエステルから選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
抗肥満物質が、ＮＰＹ５アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルから選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
ＮＰＹ５アンタゴニストが、式Ｉ：
【化１】
2008514616.tif 000010
［式中、
Ａｒ１は、
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリール
よりなる群から選ばれ、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基は非置換であっても、あるいは、所望により、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（１）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）所望によりオキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
よりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ２は、
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリール
よりなる群から選ばれ、ここで、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であっても、あるいは、所望により、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ，
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール
よりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい；
ｎは０または１である；
Ｑは、単結合またはカルボニルよりなる群から選ばれる；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ独立して、
（１）窒素、および
（２）メチン
よりなる群から選ばれ、ここで、該メチン基は非置換であっても、あるいは、所望により、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ
よりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｔ，Ｕ、ＶおよびＷのうちの少なくとも２つはメチンである；
Ｘは、
（１）窒素、および
（２）メチン
よりなる群から選ばれる；
Ｙは、
（１）非置換であっても、あるいは所望により低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（２）酸素
よりなる群から選ばれる。］
の化合物ならびに該化合物の医薬上許容される塩およびエステルから選ばれる、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
抗肥満物質が、
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（４）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（５）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−［ｌ−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−ｌ，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（８）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），ｌ’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（８）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（９）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１０）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１１）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１２）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［ｌ−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１３）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、および
（１４）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
よりなる群から選ばれるＮＰＹ５アンタゴニストならびに該ＮＰＹ５アンタゴニストの医薬上許容される塩およびエステルである、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
ＰＹＹまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルと、抗肥満物質またはその医薬上許容される塩もしくはエステルとを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
ＰＹＹ３−３６またはその医薬上許容される塩もしくはエステルと、抗肥満物質またはその医薬上許容される塩もしくはエステルとを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
ＰＹＹアゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルと、抗肥満物質またはその医薬上許容される塩もしくはエステルとを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
医薬上許容される担体を更に含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルと、
（ｂ）（１）アミノレクス（ａｍｉｎｏｒｅｘ）、
（２）アンフェクロラール（ａｍｐｈｅｃｈｌｏｒａｌ）、
（３）アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（４）ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（５）クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、
（６）クロベンゾレクス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）、
（７）クロフォレクス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）、
（８）クロミノレクス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）、
（９）クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、
（１０）シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）、
（１１）デクストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（１２）ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、
（１３）Ｎ−エチルアンフェタミン（Ｎ−ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（１４）フェンブトラゼート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）、
（１５）フェニソレクス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）、
（１６）フェンプロポレクス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）、
（１７）フルドレクス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）、
（１８）フルミノレクス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）、
（１９）フルフリルメチルアンフェタミン（ｆｕｒｆｕｒｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（２０）レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、
（２１）レボファアセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）、
（２２）メフェノレクス（ｍｅｆｅｎｏｒｅｘ）、
（２３）メタンフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）、
（２４）メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（２５）ノルシュードエフェドリン（ｎｏｒｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、
（２６）ペントレクス（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）、
（２７）フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、
（２８）フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、
（２９）フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、
（３０）ピシロレクス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）、
（３１）トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、および
（３２）ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）
よりなる群から選ばれる抗肥満物質ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩およびエステルとを含んでなる組成物。
【請求項１８】
ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルと、
（１）ＡＭ２５１、および
（２）リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、
よりなる群から選ばれるＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストである抗肥満物質ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩およびエステルとを含んでなる組成物。
【請求項１９】
ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルと、
（１）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（２）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（３）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（４）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（５）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（６）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（７）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（８）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（９）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１３）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１４）Ｎ−｛（ｌＲ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１５）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（１６）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１７）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（１８）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（１９）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２０）メチル−２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート、
（２１）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（２２）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２３）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（２４）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（２５）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（２６）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド、および
（２７）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド、
よりなる群から選ばれるＭｃ４ｒアゴニストである抗肥満物質ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩およびエステルとを含んでなる組成物。
【請求項２０】
抗肥満物質が、
（１）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（２）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド、
（３）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（４）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（５）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド、および
（６）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
よりなる群から選ばれるＭｃ４ｒアゴニストならびに該Ｍｃ４ｒアゴニストの医薬上許容される塩およびエステルである、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
過剰な食物摂取に関連した障害の治療を要する対象における該治療に有用な医薬の製造のための、
（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルの治療的有効量と、
（ｂ）（１）５ＨＴ輸送体インヒビター、
（２）ＮＥ輸送体インヒビター、
（３）グレリンアンタゴニスト、
（４）Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、
（５）ＭＣＨｌＲアンタゴニスト、
（６）ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、
（７）ＭＣ３Ｒアゴニスト、
（８）ＮＰＹｌアンタゴニスト、
（９）ＮＰＹ４アゴニスト、
（１０）ＮＰＹ５アンタゴニスト、
（１１）レプチン、
（１２）レプチンアゴニスト／モジュレーター、
（１３）レプチン誘導体、
（１４）オピオイドアンタゴニスト、
（１５）オレキシンアンタゴニスト、
（１６）ＢＲＳ３アゴニスト、
（１７）ｌｌβ  ＨＳＤ−１インヒビター、
（１８）ＣＣＫ−Ａアゴニスト、
（１９）ＣＮＴＦ、
（２０）ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター、
（２１）ＣＮＴＦ誘導体、
（２２）Ｃｏｘ−２インヒビター、
（２３）ＧＨＳアゴニスト、
（２４）５ＨＴ２Ｃアゴニスト、
（２５）５ＨＴ６アンタゴニスト、
（２６）モノアミン再取込みインヒビター、
（２７）ＵＣＰ−１、２および３アクチベーター、
（２８）β３アゴニスト、
（２９）甲状腺ホルモンβアゴニスト、
（３０）ＰＤＥインヒビター、
（３１）ＦＡＳインヒビター、
（３２）ＤＧＡＴｌインヒビター、
（３３）ＤＧＡＴ２インヒビター、
（３４）ＡＣＣ２インヒビター、
（３５）グルココルチコイドアンタゴニスト、
（３６）アシル−エストロゲン、
（３７）リパーゼインヒビター、
（３８）脂肪酸輸送体インヒビター、
（３９）ジカルボキシラート輸送体インヒビター、
（４０）グルコース輸送体インヒビター、
（４１）セロトニン再取込みインヒビター
（４２）アミノレクス（ａｍｉｎｏｒｅｘ）、
（４３）アンフェクロラール（ａｍｐｈｅｃｈｌｏｒａｌ）、
（４４）アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（４５）アクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）、
（４６）ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（４７）クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、
（４８）クロベンゾレクス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）、
（４９）クロフォレクス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）、
（５０）クロミノレクス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）、
（５１）クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、
（５２）シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）、
（５３）デクストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（５４）ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、
（５５）Ｎ−エチルアンフェタミン（Ｎ−ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（５６）フェンブトラゼート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）、
（５７）フェニソレクス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）、
（５８）フェンプロポレクス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）、
（５９）フルドレクス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）、
（６０）フルミノレクス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）、
（６１）フルフリルメチルアンフェタミン（ｆｕｒｆｕｒｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（６２）レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、
（６３）レボファアセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）、
（６４）メフェノレクス（ｍｅｆｅｎｏｒｅｘ）、
（６５）メタンフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）、
（６６）メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（６７）ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、
（６８）ノルシュードエフェドリン（ｎｏｒｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、
（６９）ペントレクス（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）、
（７０）フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、
（７１）フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、
（７２）フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、
（７３）ピシロレクス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）、
（７４）トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、および
（７５）ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）
よりなる群から選ばれる抗肥満物質または該抗肥満物質の医薬上許容される塩もしくはエステルの治療的有効量との使用。
【請求項２２】
該医薬が、ＰＹＹ３−３６またはその医薬上有効な塩もしくはエステルと、抗肥満物質またはその医薬上許容される塩もしくはエステルとを含む、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
抗肥満物質が、
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（４）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（５）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−［ｌ−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−ｌ，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（６）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），ｌ’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（７）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（８）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（９）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１０）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１１）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［ｌ−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１２）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、および
（１３）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
よりなる群から選ばれるＮＰＹ５アンタゴニストならびに該ＮＰＹ５アンタゴニストの医薬上許容される塩およびエステルである、請求項２１記載の使用。
【請求項２４】
過剰な食物摂取に関連した障害が肥満である、請求項２１記載の使用。
【請求項２５】
過剰な食物摂取に関連した障害が、過食；過食症；高血圧；糖尿病、血漿中インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；脂質異常症；高脂質血症；子宮内膜、乳、前立腺および結腸癌；骨関節症；閉塞性睡眠時無呼吸；胆石症；胆石；冠状動脈心疾患；異常心拍；不整脈；心筋梗塞；多嚢胞性卵巣疾患；頭蓋咽頭腫；プレーダー・ウィリィ症候群；フレーリッヒ症候群；ＧＨ欠損患者；正常変異体低身長；ターナー症候群；メタボリック・シンドローム（代謝症候群）；および急性リンパ芽球性白血病から選ばれる肥満関連障害である、請求項２１記載の使用。
【請求項２６】
肥満関連障害が糖尿病である、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
肥満関連障害がメタボリック・シンドローム（代謝症候群）である、請求項２５記載の使用。
【請求項２８】
過剰な食物摂取に関連した障害の治療を要する対象における該治療に有用な医薬の製造のための、
（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルの治療的有効量と、
（ｂ）（１）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（２）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（３）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（４）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（５）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（６）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（７）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（８）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（９）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１３）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１４）Ｎ−｛（ｌＲ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１５）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（１６）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１７）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（１８）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（１９）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２０）メチル−２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート、
（２１）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（２２）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２３）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（２４）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（２５）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（２６）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド、および
（２７）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド、
よりなる群から選ばれるＭＣ４Ｒアゴニストである抗肥満物質ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩およびエステルの治療的有効量との使用。
【請求項２９】
過剰な食物摂取に関連した障害が肥満である、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
過剰な食物摂取に関連した障害が、過食；過食症；高血圧；糖尿病、血漿中インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；脂質異常症；高脂質血症；子宮内膜、乳、前立腺および結腸癌；骨関節症；閉塞性睡眠時無呼吸；胆石症；胆石；冠状動脈心疾患；異常心拍；不整脈；心筋梗塞；多嚢胞性卵巣疾患；頭蓋咽頭腫；プレーダー・ウィリィ症候群；フレーリッヒ症候群；ＧＨ欠損患者；正常変異体低身長；ターナー症候群；メタボリック・シンドローム（代謝症候群）；および急性リンパ芽球性白血病から選ばれる肥満関連障害である、請求項２８記載の使用。
【請求項３１】
肥満関連障害が糖尿病である、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
肥満関連障害がメタボリック・シンドローム（代謝症候群）である、請求項３０記載の使用。
【請求項３３】
過剰な食物摂取に関連した障害の治療を要する対象における該治療に有用な医薬の製造のための、
（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルの治療的有効量と、
（ｂ）（１）ＡＭ２５１、および
（２）リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、
よりなる群から選ばれるＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストである抗肥満物質ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩およびエステルの治療的有効量との使用。
【請求項３４】
過剰な食物摂取に関連した障害が肥満である、請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
過剰な食物摂取に関連した障害が、過食；過食症；高血圧；糖尿病、血漿中インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；脂質異常症；高脂質血症；子宮内膜、乳、前立腺および結腸癌；骨関節症；閉塞性睡眠時無呼吸；胆石症；胆石；冠状動脈心疾患；異常心拍；不整脈；心筋梗塞；多嚢胞性卵巣疾患；頭蓋咽頭腫；プレーダー・ウィリィ症候群；フレーリッヒ症候群；ＧＨ欠損患者；正常変異体低身長；ターナー症候群；メタボリック・シンドローム（代謝症候群）；および急性リンパ芽球性白血病から選ばれる肥満関連障害である、請求項３３記載の使用。
【請求項３６】
肥満関連障害が糖尿病である、請求項３５記載の使用。
【請求項３７】
肥満関連障害がメタボリック・シンドローム（代謝症候群）である、請求項３５記載の使用。
【請求項３８】
肥満における同時使用、別々の使用または逐次的使用のための組合せ製剤としての、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルと、
（１）５ＨＴ輸送体インヒビター、
（２）ＮＥ輸送体インヒビター、
（３）グレリンアンタゴニスト、
（４）Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、
（５）ＭＣＨｌＲアンタゴニスト、
（６）ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、
（７）ＭＣ３Ｒアゴニスト、
（８）ＮＰＹｌアンタゴニスト、
（９）ＮＰＹ４アゴニスト、
（１０）ＮＰＹ５アンタゴニスト、
（１１）レプチン、
（１２）レプチンアゴニスト／モジュレーター、
（１３）レプチン誘導体、
（１４）オピオイドアンタゴニスト、
（１５）オレキシンアンタゴニスト、
（１６）ＢＲＳ３アゴニスト、
（１７）ｌｌβ  ＨＳＤ−１インヒビター、
（１８）ＣＣＫ−Ａアゴニスト、
（１９）ＣＮＴＦ、
（２０）ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター、
（２１）ＣＮＴＦ誘導体、
（２２）Ｃｏｘ−２インヒビター、
（２３）ＧＨＳアゴニスト、
（２４）５ＨＴ２Ｃアゴニスト、
（２５）５ＨＴ６アンタゴニスト、
（２６）モノアミン再取込みインヒビター、
（２７）ＵＣＰ−１、２および３アクチベーター、
（２８）β３アゴニスト、
（２９）甲状腺ホルモンβアゴニスト、
（３０）ＰＤＥインヒビター、
（３１）ＦＡＳインヒビター、
（３２）ＤＧＡＴｌインヒビター、
（３３）ＤＧＡＴ２インヒビター、
（３４）ＡＣＣ２インヒビター、
（３５）グルココルチコイドアンタゴニスト、
（３６）アシル−エストロゲン、
（３７）リパーゼインヒビター、
（３８）脂肪酸輸送体インヒビター、
（３９）ジカルボキシラート輸送体インヒビター、
（４０）グルコース輸送体インヒビター、
（４１）セロトニン再取込みインヒビター
（４２）アミノレクス（ａｍｉｎｏｒｅｘ）、
（４３）アンフェクロラール（ａｍｐｈｅｃｈｌｏｒａｌ）、
（４４）アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（４５）アクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）、
（４６）ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（４７）クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、
（４８）クロベンゾレクス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）、
（４９）クロフォレクス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）、
（５０）クロミノレクス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）、
（５１）クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、
（５２）シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）、
（５３）デクストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（５４）ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、
（５５）Ｎ−エチルアンフェタミン（Ｎ−ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（５６）フェンブトラゼート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）、
（５７）フェニソレクス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）、
（５８）フェンプロポレクス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）、
（５９）フルドレクス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）、
（６０）フルミノレクス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）、
（６１）フルフリルメチルアンフェタミン（ｆｕｒｆｕｒｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（６２）レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、
（６３）レボファアセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）、
（６４）メフェノレクス（ｍｅｆｅｎｏｒｅｘ）、
（６５）メタンフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）、
（６６）メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、
（６７）ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、
（６８）ノルシュードエフェドリン（ｎｏｒｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、
（６９）ペントレクス（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）、
（７０）フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、
（７１）フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、
（７２）フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、
（７３）ピシロレクス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）、
（７４）トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、および
（７５）ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）
よりなる群から選ばれる抗肥満物質または該抗肥満物質の医薬上許容される塩もしくはエステルとを含有する製品。
【請求項３９】
ＰＹＹ３−３６またはその医薬上許容される塩もしくはエステルと、抗肥満物質またはその医薬上許容される塩もしくはエステルとを含有する、請求項３８記載の製品。
【請求項４０】
抗肥満物質が、
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（４）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（５）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−［ｌ−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−ｌ，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（６）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），ｌ’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（７）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（８）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（９）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１０）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１１）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［ｌ−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１２）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、および
（１３）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
よりなる群から選ばれるＮＰＹ５アンタゴニストならびに該ＮＰＹ５アンタゴニストの医薬上許容される塩およびエステルである、請求項３８記載の製品。
【請求項４１】
肥満における同時使用、別々の使用または逐次的使用のための組合せ製剤としての、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルと、
（１）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（２）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（３）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（４）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（５）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（６）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（７）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（８）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（９）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１３）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１４）Ｎ−｛（ｌＲ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１５）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（１６）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１７）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（１８）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（１９）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２０）メチル−２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート、
（２１）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（２２）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２３）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（２４）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（２５）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（２６）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド、および
（２７）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド、
よりなる群から選ばれるＭＣ４Ｒアゴニストである抗肥満物質ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩およびエステルとを含有する製品。
【請求項４２】
ＰＹＹ３−３６またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを含有する、請求項４１記載の製品。
【請求項４３】
肥満における同時使用、別々の使用または逐次的使用のための組合せ製剤としての、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルと、
（１）ＡＭ２５１、および
（２）リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、
よりなる群から選ばれるＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストである抗肥満物質ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩およびエステルとを含有する製品。
【請求項４４】
ＰＹＹ３−３６またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを含有する、請求項４３記載の製品。
【請求項４５】
ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルの予防的または治療的有効量の少なくとも１つの単位投与形と、抗肥満物質またはその医薬上許容される塩もしくはエステルの予防的または治療的有効量の少なくとも１つの単位投与形とを含んでなるキット。
【請求項４６】
抗肥満物質が、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドよりなる群から選ばれるＮＰＹ５アンタゴニストならびに該ＮＰＹ５アンタゴニストの医薬上許容される塩およびエステルである、請求項１１記載の組成物。
【請求項４７】
抗肥満物質が、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−ｌ’−カルボキサミドよりなる群から選ばれるＮＰＹ５アンタゴニストならびに該ＮＰＹ５アンタゴニストの医薬上許容される塩およびエステルである、請求項２１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肥満の治療のための組合せ療法（併用療法）に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、理想体重より２０％以上重い体重として定義されうるものであり、西洋社会では大きな健康問題となっている。米国では約９７００万人の成人が過体重または肥満であると見積られている。肥満はエネルギー消費に対するカロリー摂取の比の増大による正のエネルギーバランスから生じるものである。食物摂取と体重とのバランスを調節する分子的因子は完全には理解されていない［Ｂ．Ｓｔａｅｌｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（２７），１５９５８（１９９５）；Ｆ．Ｌｏｎｎｑｕｉｓｔら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １（９），９５０（１９９５）］。肥満につながる遺伝的および／または環境的因子は十分には理解されていないが、いくつかの遺伝的因子が特定されている。
【０００３】
疫学的研究は、過体重および肥満の度合の漸増が余命の減少の重要な予測因子であることを示している。肥満は、それ単独の場合にも他の疾患と合併した場合にも、多くの健康問題を引き起こし、または悪化させる。重大で命を脅かしうる、肥満に関連した医学的問題には、高血圧；２型糖尿病；血漿中インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；脂質異常症；高脂質血症；子宮内膜、乳、前立腺および結腸癌；骨関節症；呼吸合併症、例えば閉塞性睡眠時無呼吸；胆石症；胆石；動脈硬化；心疾患；異常心拍；ならびに不整脈が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０４，６３５−６４３（２０００））。肥満は更に、未熟死、ならびに卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈心疾患および突然死による死亡率および罹病率における有意な増加に関連している。
【０００４】
肥満は、食物摂取を減少させ又は運動レベルを増加させてエネルギー消費を増加させることにより、体重を減らすよう患者を促すことにより治療されることが多い。体重の５％〜１０％の持続的体重減少は例えば糖尿病および高血圧のような肥満関連同時罹患状態を改善することが示されており、骨関節症、睡眠時無呼吸ならびに肺および心機能不全のような肥満関連状態の改善をもたらしうる。
【０００５】
肥満の治療のための単独療法に現在使用されている体重減少薬は、限られた効力しか有さず、また、有意な副作用を有する。体重減少薬であるオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｈ．ら（１９９９）ＪＡＭＡ  ２８１：２３５−４２）、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）（Ｇｕｙ  Ｇｒａｎｄ，Ｂ．ら（１９８９）Ｌａｎｃｅｔ  ２：１１４−２−５）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（Ｂｒａｙ，Ｇ．Ａ．ら（１９９９）Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．＆：１８９−９８）およびフェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）（Ｄｏｕｇｌａｓ，Ａ．ら（１９８３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．７：５９１−５）の研究は、プラセボと比較した場合の薬物に関して、体重の約５％〜１０％の、限られた体重減少しか示していない。特に、シブトラミンおよびオルリスタットは共に、６ヶ月または１年間に体重を１０％未満しか減少させない。また、前臨床研究は、例えばシブトラミン、フェンフルラミン、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＣＢ−１逆アゴニストおよびＭｃ４ｒアゴニストのようなほとんどの物質は、初期には、食物摂取を強力に抑制し体重を減少させることを示している。しかし、１０日間を超える慢性的治療中には、これらの物質の効力は減少して、対照と比較してせいぜい１０％の体重減少を示すに過ぎない。肥満のヒトはゆうに体重１５０ｋｇを超えることがあり、したがって、正常体重に戻すためには彼らの体重を５０％以上減少させる必要があろう。これらの患者では、単一の物質は最低限の治療的有用性しか示さない可能性がある。これらの薬物および抗肥満物質の副作用はそれらの用途を更に限定する。デクスフェンフルラミンは、心臓弁膜症を引き起こす疑いがあるため、市場から姿を消し、オルリスタットは胃腸副作用により制限されており、トピラメートの使用は中枢神経系作用により制限されており、シブトラミンの使用は、死亡の報告がなされたその心血管副作用およびイタリアの市場からの撤退により制限されている。
【０００６】
患者によっては単一の物質が肥満の治療に有効かもしれないが、肥満病因の多遺伝子性のため、単一の物質はいずれも、肥満患者の大多数には有効ではないと予想される。現在の療法は６ヵ月後から１年までの体重減少における継続的な改善を示していない。独立した経路を同時に標的化する組合せ療法は、より大きな持続的な体重減少を達成するのに有効である可能性がより高い。また、組合せ療法は、プライマリ・ケア中の各物質の個別の処方に関連した試行錯誤を伴うことなく、所望の医学的利益をもたらす可能性がより高い。
【０００７】
成分の１つとしてフェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）を含む商業的に入手可能な組合せ療法剤は多種多様な結果をもたらしている。フェンテルミンは、フェンフェン（ｆｅｎｐｈｅｎ）として公知の組合せ療法として、フェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（登録商標））またはデクスフェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ（登録商標））と共に処方されたが、該薬物が心臓の僧帽弁への損傷および肺高血圧を引き起こすことを示唆する研究に基づき、これは１９９７年に市場から姿を消した。また、フェンフルラミンおよびフェンタミン（フェンテルミン）は共に、同一メカニズム（すなわち、セロトニンおよびノルエピネフリン経路）により作用する。
【０００８】
単独および組合せ療法のために現在利用可能な抗肥満薬の副作用および限られた効力のため、増強された効力、持続的な効力およびより少ない望ましくない副作用を有する組合せ体重減少治療が必要とされている。本発明は、肥満および肥満関連障害の治療および予防に有用なＰＹＹ（配列番号１、図７）、ＰＹＹ３−３６（配列番号２、図８）またはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質とを含む組合せ療法を提供することにより、この問題に対処するものである。
【０００９】
食欲を軽減し、代謝速度を増加させ、または栄養吸収を抑制する、ＰＹＹ３−３６と抗肥満物質との組合せが、ＰＹＹ３−３６または該抗肥満物質のみでの治療と比較して肥満の治療において有利であることが、本発明において見出された。本発明の組成物は、これらの組成物中のＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストおよび第２の抗肥満物質の作用様式に基づく現在利用可能な単独および組合せ療法より有効である。また、本発明の組成物での治療は、有意な副作用を有さないＰＹＹ３−３６の最大有効用量、および既知副作用を有する第２の抗肥満物質の準臨床的用量の使用を可能にして、現在の単独療法より少ない副作用を有する有効な治療をもたらす。
【００１０】
肥満および肥満関連疾患の治療に有用な、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと抗肥満物質とを含む組成物を特定することが、本発明の目的である。肥満の治療方法を特定することが本発明のもう１つの目的である。肥満の予防方法を特定することが本発明の更にもう１つの目的である。ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質とを含む医薬組成物を提供することが本発明のもう１つの目的である。肥満の治療に有用な医薬の製造方法を提供することが本発明の更にもう１つの目的である。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明は、肥満および肥満関連障害の治療または予防に有用な、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと抗肥満物質とを含む組成物を提供する。
【００１２】
本発明は更に、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと、５ＨＴ輸送体インヒビター；ＮＥ輸送体インヒビター；ＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニスト；グレリンアンタゴニスト；Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；ＭＣ３Ｒアゴニスト；ＭＣ４Ｒアゴニスト；ＮＰＹｌアンタゴニスト；ＮＰＹ４アゴニスト；ＮＰＹ５アンタゴニスト；レプチン；レプチンアゴニスト／モジュレーター；レプチン誘導体；オピオイドアンタゴニスト；オレキシンアンタゴニスト；ＢＲＳ３アゴニスト；ｌｌβＨＳＤ−１インヒビター、ＣＣＫ−Ａアゴニスト；ＣＮＴＦ；ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター；ＣＮＴＦ誘導体；Ｃｏｘ−２インヒビター；ＤＰ−ＩＶインヒビター；ＧＨＳアゴニスト；５ＨＴ２Ｃアゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；モノアミン再取込みインヒビター；ＵＣＰ−１、２および３アクチベーター；β３アゴニスト；甲状腺ホルモンβアゴニスト；ＰＤＥインヒビター；ＦＡＳインヒビター；ＤＧＡＴｌインヒビター；ＤＧＡＴ２インヒビター；ＡＣＣ２インヒビター；グルココルチコイドアンタゴニスト；アシル−エストロゲン；リパーゼインヒビター；脂肪酸輸送体インヒビター；ジカルボン酸輸送体インヒビター；グルコース輸送体インヒビター；セロトニン再取込みインヒビター；ＧＬＰ−１アゴニスト；ＡＣＣｌインヒビター；二重ＡＣＣ１および２インヒビター；ステアロイルＣｏＡデナチュラーゼインヒビター；ＧＬＰ−１；ＧＬＰ−１アナログ；ニューロメジンＵ、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト；オキシントモジュリン；オキシントモジュリンアナログ；ドーパミン／セロトニン二重再取込みインヒビター；セロトニン／ノルエピネフリン二重再取込みインヒビター；ドーパミン／ノルエピネフリン二重再取込みインヒビター；５ＨＴ／ドーパミン／ノルエピネフリン三重再取込みインヒビター；アンフェプラモン（ａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）（ジエチルプロピオン）、アミノレクス（ａｍｉｎｏｒｅｘ）；アンフェクロラール（ａｍｐｈｅｃｈｌｏｒａｌ）；アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；アクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）；ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）；クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）；クロベンゾレクス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）；クロフォレクス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）；クロミノレクス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）；クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）；シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）；デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）；デクストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルアンフェタミン（Ｎ−ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；フェンブトラゼート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）；フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）；フェニソレクス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）；フェンプロポレクス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）；フルドレクス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）；フルミノレクス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）；フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）；フルフリルメチルアンフェタミン（ｆｕｒｆｕｒｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）；レボファアセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）；マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）；メフェノレクス（ｍｅｆｅｎｏｒｅｘ）；メタンフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）；メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）；ノルシュードエフェドリン（ｎｏｒｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）；ペントレクス（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）；フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）；フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）；フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）；フェニルプロパノールアミン（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ）；フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７；ピシロレクス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）；ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）；メトフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）；ラダファキシン（ｒａｄａｆａｘｉｎｅ）ＨＣｌ；およびトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）よりなる群から選ばれる第２の抗肥満物質とを含む組成物に関する。本発明の組成物は以下の肥満関連障害の治療または予防に有用である：過食；過食症；高血圧；糖尿病、血漿中インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；脂質異常症；高脂質血症；子宮内膜、乳、前立腺および結腸癌；骨関節症；閉塞性睡眠時無呼吸；胆石症；胆石；異常心拍；不整脈；心筋梗塞；うっ血性心不全；冠状動脈心疾患；突然死；卒中；多嚢胞性卵巣疾患；頭蓋咽頭腫；プレーダー・ウィリィ症候群；フレーリッヒ症候群；ＧＨ欠損患者；正常変異体低身長；ターナー症候群；メタボリック・シンドローム（代謝症候群）；および全除脂肪質量に対する割合（％）としての安静時エネルギー消費の減少または代謝活性の低下を示す他の病態、例えば急性リンパ芽球性白血病。
【００１３】
本発明はまた、これらの状態の治療、およびこれらの状態の治療に有用な医薬の製造のための本発明の組成物の使用に関する。
【００１４】
本発明はまた、有効成分としてＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質とを含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明はまた、一緒にまたは別々に有効量のＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと有効量の抗肥満物質とを含む肥満治療用医薬の製造のための、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質との使用に関する。
【００１６】
本発明はまた、肥満における同時使用、別々の使用または逐次的使用のための組合せ製剤としての、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質とを含有する製品に関する。
【００１７】
本発明はまた、別々に投与されうるＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと抗肥満物質との組合せでの肥満の治療に関する。本発明はまた、別々の医薬の組合せをキット形態として組合せることに関する。
【００１８】
発明の詳細な説明
ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）は、最初はブタの腸から単離された、胃腸管および膵臓の内分泌細胞に局在化している３６アミノ酸残基のペプチドアミドである（Ｔａｔｅｍｏｔｕら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７９：２５１４，（１９８２））。ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）は、神経ペプチドＹおよび膵ポリペプチド（ＰＰ）をも包含する神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）ファミリーのメンバーである。ＰＹＹは中枢投与後に食物および水分の摂取を促進することが示されている（Ｌｅｖｉｎｅら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ３４１：２００−２０３（１９８５）；Ｃｏｒｐ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅら  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２５９：Ｒ３１７−２３（１９９０）；Ｕ．Ｓ．２００２／０１４１９８５）。しかし、末梢に注射されたペプチドＹＹはマウスにおいて体重減少を引き起こすことが示されている（Ｍｏｒｌｅｙ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２１：２２−３０（１９８９））。ＰＹＹは神経ペプチドＹ２受容体に結合して、炭水化物、タンパク質の摂取および食事量を減少させることを、研究は示している（Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ，Ｓ．Ｆ．ら  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１２．１２５１−１２６０（１９９１））。ＰＹＹはジペプチジルペプチダーゼＩＶにより代謝産物ＰＹＹ３−３６に変換され、これは、神経ペプチドＹ２受容体（ＮＹ２Ｒ）に対する、より高い選択性のアゴニストである（Ｓａｎｔｏｓ  Ｍｅｄｅｉｒｏｓら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３４，Ｎｏ．５，２０８８−２０９４（１９９４）；Ｅｂｅｒｌｅｉｎら，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １０：７９７−８０３，（１９８９）；Ｅｙｓｓｅｌｅｉｎら，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １１：１１１−１１６，（１９９０）；Ｇｒａｎｄｔら，Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  ５１：１５１−９，（１９９４））。
【００１９】
腸ペプチドＰＹＹ３−３６は、食事のカロリー量に比例して、食物消費後に、胃腸管から循環内へと産生され放出される。ＰＹＹ３−３６の食欲抑制効果は神経ペプチドＹ２受容体欠損マウスにおいては損なわれ、このことは、該効果がＮＰＹ２Ｒシグナリングを介してもたらされることを示唆している（Ｂａｔｔｅｒｈａｍら，Ｎａｔｕｒｅ，４１８，８，６５０−６５４（２００２））。弓状核内に注射されたＰＹＹ３−３６は食物摂取を抑制し、このことは弓状核Ｙ２受容体に対する作用を示唆している（Ｂａｔｔｅｒｈａｍら，Ｎａｔｕｒｅ，４１８，８，６５０−６５４（２００２）。正常食後濃度のＰＹＹ３−３６の注入がヒトにおいて食欲および食物摂取を抑制することが最近報告された（Ｂａｔｔｅｒｈａｍら，Ｎａｔｕｒｅ，４１８，８，６５０−６５４（２００２）；Ｂａｔｔｅｒｈａｍら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４９，１０，９４１−９４８（２００３））。しかし、いくつかのその後の研究は、ＰＹＹ３−３６がげっ歯類においては食物摂取を抑制しないことを示している（Ｔｓｃｈｏｐ，Ｍ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，４３０，６９９６，Ｊｕｌｙ  ８  ２００４）。
【００２０】
食欲制御のメカニズムは複雑であり、複数の調節回路を含む。１つの経路を標的とする単独療法は時間経過と共に代償性リバウンドを引き起こし、したがって、肥満の治療においては、組合せ療法が単独療法の場合より大きな効力をもたらす。
【００２１】
肥満療法に対する１つのアプローチは、食物摂取（ＦＩ）を減少させることである。本発明において、驚くべきことに、ＰＹＹ３−３６が、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおいて、４時間および１６時間の食物消費を減少させ、一晩の体重増加を減少させることが見出された（図１、２および３を参照されたい）。本発明の研究において、ＰＹＹ３−３６ともう１つの抗肥満物質との共投与が、いずれかの化合物の単独投与より大きな食欲抑制効力をもたらすことも見出された。特に、ＰＹＹ３−３６とカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）逆アゴニストＡＭ２５１との共投与が、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおいて、いずれかの化合物の単独投与より大きな食物摂取抑制をもたらすことが見出された。
【００２２】
【表１】
2008514616.tif 000003
【００２３】
ＰＹＹ３−３６とカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）逆アゴニストＡＭ２５１との共投与が、いずれかの化合物の単独投与より大きな、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおける体重増加の減少をもたらすことも見出された（図５を参照されたい）。
【００２４】
また、本発明の研究は、ＰＹＹ３−３６とＭＣ４Ｒアゴニスト化合物Ａとの共投与が、ＤＩＯ  Ｃ５７Ｂ６マウスにおける４時間の食物摂取研究において、いずれかの個々の化合物単独での処理より著しい食物摂取抑制を引き起こしたことを示している（図６を参照されたい）。
【００２５】
最後に、本発明の研究は、ＰＹＹ３−３６とＮＰＹ５アンタゴニスト化合物Ｂとの共投与が、いずれかの化合物の単独投与より大きな、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおける体重増加の減少を引き起こし（図９を参照されたい）、ＤＩＯマウスにおける２週間の食物摂取研究において、いずれかの個々の化合物単独での処理より著しい食物摂取抑制を引き起こしたことを示している（図１０を参照されたい）。また、ＰＹＹ３−３６とＮＰＹ５アンタゴニスト化合物Ｂとの共投与は、単独療法の結果の仮想的総和より大きな、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおける体重増加の減少を引き起こした（図１０を参照されたい）。さらに、研究は、ＰＹＹ３−３６とＮＰＹ５アンタゴニスト化合物Ｂとを組合せた場合に、各薬物単独の場合より大きな、脂肪質量の減少が見られることを示した。
【００２６】
これらの研究は、ＰＹＹ３−３６および第２の抗肥満物質での治療が、ＰＹＹ３−３６またはその第２の抗肥満物質のいずれかの単独での治療より著しい食物摂取抑制、より大きな体重減少およびより大きな体重増加抵抗性をもたらすことを示している。これらのデータは、ＣＢ１逆アゴニスト／アンタゴニストまたはＭＣ４Ｒアゴニストと組合されたＰＹＹ３−３６が、食物摂取の減少、体重の減少、体重増加の減少および肥満の治療において、いずれかの単一の物質での単独治療より有効であることを示している。ＰＹＹ３−３６とこれらの２つのメカニズム的に異なる抗肥満物質ＡＭ２５１（ＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニスト）および化合物Ａ（メラノコルチン４受容体アゴニスト）とから生じる食物摂取抑制の増強および体重増加の減少の知見に基づけば、他の抗肥満物質も、ＰＹＹ３−３６と組合された場合に有効であろう。
【００２７】
ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質との組合せは食物摂取の抑制に有用である。ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質との組合せは体重の減少に有用である。ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質との組合せは肥満の治療に有用である。ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質との組合せは、体重増加および体重再増加に対する抵抗性を持続させるのに有用である。また、ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質との組合せは、体重減少（あらゆる原因による体重減少、例えば限定的なものではないがダイエット、薬物療法および運動などによる体重減少を含む）を持続させるのに有用である。さらに、ＰＹＹ３−３６と第２の抗肥満物質との共投与は、いずれかの物質の単独投与より著しい食物摂取抑制、より大きな体重増加抑制およびより大きな体重減少をもたらすであろう。同様に、ＰＹＹと第２の肥満物質との共投与は、インビボでのＰＹＹからＰＹＹ３−３６への変換により、いずれかの物質の単独投与より著しい食物摂取抑制、より大きな体重増加抑制およびより大きな体重減少をもたらすであろう。また、ＮＰＹ２受容体に結合しＰＹＹまたはＰＹＹ３−３６と同じ生理的応答を誘導するＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質との共投与は、いずれかの物質の単独投与より著しい食物摂取抑制、より大きな体重増加抑制およびより大きな体重減少をもたらすであろう。
【００２８】
本発明は、肥満および肥満関連障害の治療または予防に有用な、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質とを含む組成物を提供する。本発明は更に、食物摂取の抑制、体重の減少、体重再増加の抑制、体重増加の遅延、肥満の治療または予防および肥満関連障害の治療または予防のための、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質との共投与を提供する。
【００２９】
本発明の方法および組成物はＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストを含む。
【００３０】
ヒトＰＹＹおよびヒトＰＹＹ３−３６のアミノ酸配列は以下のとおりである：
ヒトＰＹＹ：ＹＰＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬＶＴＲＱＲＹ；
ヒトＰＹＹ３−３６：ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬＶＴＲＱＲＹ。
【００３１】
本明細書中で用いる「ＰＹＹアゴニスト」なる語は、神経ペプチドＹ２受容体に結合しＰＹＹまたはＰＹＹ３−３６に類似した生理的応答を引き起こして食物摂取の抑制または体重減少をもたらす小さな分子またはペプチド、例えばＰＹＹ断片、ＰＹＹアナログ、ＰＹＹ機能性アナログまたはＰＹＹ誘導体を意味する。例えば、ＰＹＹアゴニストは、（１）食物摂取抑制または体重減少アッセイにおける活性を有する、および（２）ＮＰＹ２受容体アッセイにおいて又は標識ＰＹＹまたはＰＹＹ３−３６との競合結合アッセイにおいて神経ペプチドＹ２受容体に特異的に結合する化合物であるが、膵ポリペプチド（ＰＰ）ではない。
【００３２】
本明細書中で用いる「ＰＹＹアゴニスト」なる語は、ＰＹＹペプチド配列を含有する融合タンパク質であることが可能であり、ＰＹＹペプチドの天然アミノ酸配列を修飾することにより或いはＮ末端アミノおよび／またはＣ末端カルボキシル基を修飾することにより生成されることが可能であり、酸および／または塩基、特に生理的に許容される無機および有機酸および塩基と共に形成される塩を包含する。好ましい修飾は、インビボでの酵素分解をより受けにくい、より安定で活性なペプチドを与える修飾である。
【００３３】
ＰＹＹアゴニストには、内因性リガンドＰＹＹおよびＰＹＹ３−３６の効果、生物活性および選択性の持続性を模倣するよう、好ましくは増強するよう製造されるＰＹＹアナログが含まれるが、これらに限定されるものではない。ＰＹＹアナログは、合成により得られる又は天然に存在するＰＹＹアナログでありうる。ＰＹＹの合成アナログは、内因性リガンドＰＹＹを置換する天然または合成アミノ酸置換を有するポリペプチド、例えば配列番号１の［Ｐｒｏ３４］ＰＹＹおよび配列番号１の［Ｄ−Ｔｒｐ３２］ＰＹＹを意味する。これらのアナログの多くはＰＹＹの生物活性ペプチド断片（例えば、配列番号１のＰＹＹ２２−３６および配列番号１のＰＹＹ２５−３６）から誘導される。本発明において有用なＰＹＹアゴニストおよびＰＹＹアナログには、ＵＳ  ５，０２６，６８５、ＵＳ  ５，６０４，２０３，ＵＳ  ５，５７４，０１０、ＵＳ  ５，６９６，０９３、ＵＳ  ５，９３６，０９２、ＵＳ  ６，０４６，１６２、ＵＳ  ６，０４６，１６７、ＵＳ  ６，０９３，６９２、ＵＳ  ６，２２５，４４５、ＷＯ  ０３／０２６５９１およびＷＯ  ２００４／０６６９６６（これらを参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されているものがが含まれるが、これらに限定されるものではない。ＰＹＹアゴニストには、例えばＵＳ  ４，００２，５３１、ＵＳ  ４，１７９，３３７、ＵＳ  ５，１２２，６１４、ＵＳ  ５，３４９，０５２、ＵＳ  ５，５５２，５２０、ＵＳ  ６，１２７，３５５、ＷＯ  ９５／０６０５８、ＷＯ  ９８／３２４６６およびＷＯ  ０３／０２６５９１（これらを参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されているようなＰＹＹ誘導体も含まれる。
【００３４】
ＰＹＹアゴニストには、ＰＹＹ機能性アナログ、例えば限定的なものではないがＢＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））ならびにＬｉｕ，ＣＤ．ら，Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．５９（１）：８０−８４（１９９５）およびＵ．Ｓ．５，６０４，２０３（これらを参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されているものが含まれる。
【００３５】
ＰＹＹアゴニストには、食物摂取抑制および体重減少における活性を有するＮＰＹ２受容体アゴニストも含まれる。本発明に有用な神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニストには、例えばＢａｔｔｅｒｈａｍら，Ｎａｔｕｒｅ．４１８：６５０−６５４（２００３）に記載のＰＹＹ３−３６、ＮＰＹ３−３６および他のＹ２アゴニスト、例えばＮアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６（Ｗｈｉｔｅ−ＳｍｉｔｈおよびＰｏｔｔｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ３３：５２６−３３（１９９９））、ＴＡＳＰ−Ｖ（Ｍａｌｉｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２６：９８９−９６（１９９９））、シクロ−（２８／３２）−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ（ＣａｂｒｅｌｅおよびＢｅｃｋ−Ｓｉｃｋｉｎｇｅｒ，Ｊ−Ｐｅｐｔ−Ｓｃｉ．６：９７−１２２（２０００））のような化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
ＰＹＹアゴニストには、種々の種からのＰＹＹリガンド、ペプチドＰＹＹアゴニスト（ＰＹＹ３−３６変異体、ＮＰＹ変異体、ＮＰＹアゴニスト、ＮＰＹアナログ、ＰＰ変異体を含む）、保存的アミノ酸置換体（ＰＹＹおよびＰＹＹ３−３６断片の単一および二重点突然変異を含む）；向神経性Ｙ  Ｙ２受容体特異的ペプチド、ＰＹＹ修飾体およびＰＹＹアゴニスト修飾体、ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの修飾誘導体、ならびに薬物担体コンジュゲート、例えばＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０３／０２６５９１に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本発明の治療方法を実施するために使用されうる他のＰＹＹアゴニストには、以下の刊行物に具体的に列挙されているものが含まれるが、それらに限定されるものではない：Ｕ．Ｓ．５，６０４，２０３および５，５７４，０１０（これらを参照により本明細書に組み入れることとする）；Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｍら，Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １：３２（１９８８）；日本国特許出願２，２２５，４９７（１９９０）；Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｍら，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １４：１０１１，１９９３；Ｇｒａｎｄｔら，Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ５１，１５１，（１９９４）；ならびにＰＣＴ国際出願ＷＯ  ９４／０３３８０、ＷＯ  ９４／２２４６７およびＷＯ  ９８／２０８８５。
【００３８】
当業者は、Ｇｅｈｌｅｒｔ，Ｄ．Ｒ．ら，Ｍｏｌ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：２２４−８，（１９９６）；およびＮａｋａｍｕｒａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１２８４：１３４−７（１９９８）に記載の結合アッセイおよび機能アッセイを用いて、本発明の組成物および方法において有用なＰＹＹアゴニストを容易に特定することが可能である。本発明において有用なＰＹＹアゴニストは一般には、Ｇｅｈｌｅｒｔ，Ｄ．Ｒ．ら，Ｍｏｌ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：２２４−８，（１９９６）に記載のＮＰＹ  Ｙ２結合アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明において好ましいＮＰＹ２アゴニストは一般には、ＮＰＹ  Ｙ２結合アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０、最も好ましくは１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００３９】
本発明の方法および組成物は抗肥満物質を含む。本発明の組成物において有用な抗肥満物質には、５ＨＴ輸送体インヒビター；ＮＥ輸送体インヒビター；グレリンアンタゴニスト；Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；ＭＣ３Ｒアゴニスト；ＮＰＹｌアンタゴニスト；ＮＰＹ４アゴニスト；ＮＰＹ５アンタゴニスト；レプチン；レプチンアゴニスト／モジュレーター；レプチン誘導体；オピオイドアンタゴニスト；オレキシンアンタゴニスト；ＢＲＳ３アゴニスト；ｌｌβＨＳＤ−１インヒビター、ＣＣＫ−Ａアゴニスト；ＣＮＴＦ；ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター；ＣＮＴＦ誘導体；Ｃｏｘ−２インヒビター；ＧＨＳアゴニスト；５ＨＴ２Ｃアゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；モノアミン再取込みインヒビター；ＵＣＰ−１、２および３アクチベーター；β３アゴニスト；甲状腺ホルモンβアゴニスト；ＰＤＥインヒビター；ＦＡＳインヒビター；ＤＧＡＴｌインヒビター；ＤＧＡＴ２インヒビター；ＡＣＣ２インヒビター；グルココルチコイドアンタゴニスト；アシル−エストロゲン；リパーゼインヒビター；脂肪酸輸送体インヒビター；ジカルボン酸輸送体インヒビター；グルコース輸送体インヒビター；およびセロトニン再取込みインヒビター；ならびにそれらの医薬上許容される塩およびエステルが含まれる。
【００４０】
本発明の１つの実施形態においては、該組成物はＰＹＹまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルを含む。本発明のもう１つの実施形態においては、該組成物はＰＹＹ３−３６またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを含む。本発明のもう１つの実施形態においては、該組成物はＰＹＹアゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルを含む。
【００４１】
本発明のもう１つの実施形態においては、抗肥満物質は、ＮＥ輸送体インヒビター；グレリンアンタゴニスト；Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；ＭＣ３Ｒアゴニスト；ＮＰＹｌアンタゴニスト；ＮＰＹ４アゴニスト；ＮＰＹ５アンタゴニスト；オレキシンアンタゴニスト；ＢＲＳ３アゴニスト；ｌｌβＨＳＤ−１インヒビター；ＣＮＴＦ；ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター；ＣＮＴＦ誘導体；Ｃｏｘ−２インヒビター；ＧＨＳアゴニスト；モノアミン再取込みインヒビター；ＵＣＰ−１、２および３アクチベーター；甲状腺ホルモンβアゴニスト；ＰＤＥインヒビター；ＦＡＳインヒビター；ＤＧＡＴｌインヒビター；ＤＧＡＴ２インヒビター；ＡＣＣ２インヒビター；グルココルチコイドアンタゴニスト；アシル−エストロゲン；リパーゼインヒビター；脂肪酸輸送体インヒビター；およびジカルボン酸輸送体インヒビター；ならびにそれらの医薬上許容される塩およびエステルよりなる群から選ばれる。
【００４２】
本発明の１つのクラスのこの実施形態においては、抗肥満物質は、アミノレクス（ａｍｉｎｏｒｅｘ）；アンフェクロラール（ａｍｐｈｅｃｈｌｏｒａｌ）；アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）；クロベンゾレクス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）；クロフォレクス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）；クロミノレクス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）；クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）；シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）；デクストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルアンフェタミン（Ｎ−ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；フェンブトラゼート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）；フェニソレクス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）；フェンプロポレクス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）；フルドレクス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）；フルミノレクス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）；フルフリルメチルアンフェタミン（ｆｕｒｆｕｒｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）；レボファアセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）；メフェノレクス（ｍｅｆｅｎｏｒｅｘ）；メタンフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）；メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ノルシュードエフェドリン（ｎｏｒｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）；オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）；ペントレクス（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）；フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）；フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７；ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）；およびトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）；ならびにそれらの医薬上許容される塩およびエステルよりなる群から選ばれる。
【００４３】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、抗肥満物質は、アシル−エストロゲン；オピオイドアンタゴニスト；モノアミン再取込みインヒビター；リパーゼインヒビター；レプチン；ＣＮＴＦ；ＣＮＴＦ誘導体；およびＮＰＹ５アンタゴニストならびにそれらの医薬上許容される塩およびエステルよりなる群から選ばれる。
【００４４】
もう１つのクラスにおいては、該アシル−エストロゲンはオレオイル−エストロゲンおよびその医薬上許容される塩から選ばれる。
【００４５】
もう１つのクラスにおいては、該モノアミン再取込みインヒビターはシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）およびその医薬上許容される塩から選ばれる。
【００４６】
もう１つのクラスにおいては、該ＣＮＴＦ誘導体はアクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）およびその医薬上許容される塩から選ばれる。
【００４７】
もう１つのクラスにおいては、該リパーゼインヒビターはオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）およびその医薬上許容される塩から選ばれる。
【００４８】
もう１つのクラスにおいては、抗肥満物質はレプチンおよびその医薬上許容される塩から選ばれる。
【００４９】
もう１つのクラスにおいては、該オピオイドアンタゴニストはナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）およびその医薬上許容される塩から選ばれる。
【００５０】
もう１つのクラスにおいては、抗肥満物質は、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）およびフェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）ならびにそれらの医薬上許容される塩よりなる群から選ばれる。
【００５１】
もう１つのクラスにおいては、抗肥満物質はフィトファーム（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７（ＣＰ  ６４４，６７３）である。
【００５２】
もう１つのクラスにおいては、抗肥満物質は、ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）ならびにその医薬上許容される塩およびエステルよりなる群から選ばれる。もう１つのクラスにおいては、抗肥満物質はトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）およびその医薬上許容される塩から選ばれる。
【００５３】
もう１つのクラスにおいては、抗肥満物質はメトフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）およびその医薬上許容される塩から選ばれる。
【００５４】
本発明のもう１つの実施形態においては、抗肥満物質はＭｃ４ｒアゴニストならびにその医薬上許容される塩およびエステルから選ばれる。
【００５５】
この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｍｃ４ｒアゴニストは化合物Ａである。化合物Ａは以下の構造：
【００５６】
【化２】
2008514616.tif 000004
を有し、その医薬上許容される塩、エステルおよび互変異性体を包含する。化合物Ａおよびその製造はＷＯ  ０２／０６８３８８に開示されている。
【００５７】
このクラスのサブクラスにおいては、該組成物はＰＹＹ３−３６またはその塩もしくはエステルと、
【００５８】
【化３】
2008514616.tif 000005
ならびにその医薬上許容される塩およびエステルよりなる群から選ばれるＭｃ４ｒアゴニストとを含む。
【００５９】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、抗肥満物質は、以下のものよりなる群から選ばれるＭｃ４ｒアゴニスト、ならびに該Ｍｃ４ｒアゴニストの医薬上許容される塩である：
（１）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（２）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（３）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（４）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（５）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（６）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（７）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（８）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（９）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１３）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１４）Ｎ−｛（ｌＲ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１５）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（１６）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１７）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（１８）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（１９）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２０）メチル−２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート、
（２１）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（２２）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２３）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（２４）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（２５）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（２６）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド、および
（２７）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド。
【００６０】
このクラスのサブクラスにおいては、抗肥満物質は、以下のものよりなる群から選ばれるＭｃ４ｒアゴニスト、ならびに該Ｍｃ４ｒアゴニストの医薬上許容される塩である：
（１）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（２）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド、
（３）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（４）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（５）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド、および
（６）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン。
【００６１】
本発明のもう１つの実施形態においては、抗肥満物質はＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニスト、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルである。
【００６２】
この実施形態の１つのクラスにおいては、ＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストは、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）およびその医薬上許容される塩から選ばれる。このクラスのサブクラスにおいては、該組成物はＰＹＹ３−３６またはその医薬上許容される塩もしくはエステルと、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）またはその医薬上許容される塩もしくはエステルとを含む。
【００６３】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストはＡＭ２５１およびその医薬上許容される塩から選ばれる。このクラスのサブクラスにおいては、該組成物はＰＹＹ３−３６またはその医薬上許容される塩もしくはエステルと、ＡＭ２５１またはその医薬上許容される塩もしくはエステルとを含む。
【００６４】
ＡＭ−２５１はＳＲ  １４１７１６Ａとしても公知であり、以下の構造：
【００６５】
【化４】
2008514616.tif 000006
を有し、その医薬上許容される塩、エステルおよび互変異性体を包含する。
【００６６】
この実施形態の１つのクラスにおいては、該組成物はＰＹＹ３−３６またはその塩もしくはエステルと、ＡＭ２５１またはその塩もしくはエステルとを含む。
【００６７】
本発明のもう１つの実施形態においては、抗肥満物質はＮＰＹ５アンタゴニストならびにその医薬上許容される塩およびエステルから選ばれる。
【００６８】
本発明のこの実施形態の１つのクラスにおいては、抗肥満物質は、構造式Ｉ：
【００６９】
【化５】
2008514616.tif 000007
のＮＰＹ５アンタゴニストならびにその医薬上許容される塩、エステルおよび互変異性体であり、ここで、
Ａｒ１は、
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリール
よりなる群から選ばれ、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基は非置換であっても、あるいは、所望により、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）シクロ（低級）アルキル、
（ｇ）低級アルケニル、
（ｈ）低級アルコキシ、
（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｊ）低級アルキルチオ、
（ｋ）カルボキシル、
（１）低級アルカノイル、
（ｍ）低級アルコキシカルボニル、
（ｎ）所望によりオキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および
（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２
よりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ２は、
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリール
よりなる群から選ばれ、ここで、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であっても、あるいは、所望により、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ，
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）低級アルコキシ、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、
（ｉ）低級アルキルアミノ、
（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、
（ｋ）低級アルカノイル、および
（ｌ）アリール
よりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい；
ｎは０または１である；
Ｑは、単結合またはカルボニルよりなる群から選ばれる；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ独立して、
（１）窒素、および
（２）メチン
よりなる群から選ばれ、ここで、該メチン基は非置換であっても、あるいは、所望により、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）低級アルコキシ
よりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｔ，Ｕ、ＶおよびＷのうちの少なくとも２つはメチンである；
Ｘは、
（１）窒素、および
（２）メチン
よりなる群から選ばれる；
Ｙは、
（１）非置換であっても、あるいは所望により低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および
（２）酸素
よりなる群から選ばれる。
【００７０】
このクラスのサブクラスにおいては、抗肥満物質は、以下のものよりなる群から選ばれるＮＰＹ５アンタゴニスト、ならびに該ＮＰＹ５アンタゴニストの医薬上許容され塩およびエステルである：
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（４）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（５）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−［ｌ−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−ｌ，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（６）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），ｌ’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（７）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（８）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（９）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１０）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１１）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［ｌ−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１２）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、および
（１３）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド。
【００７１】
このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストは、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドに相当する化合物Ｂ、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、該組成物はＰＹＹ３−３６またはその塩もしくはエステルと、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドならびにその医薬上許容される塩およびエステルとを含む。
【００７２】
このクラスの更にもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストは３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。このクラスの更にもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストはＮ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。このクラスの更にもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストはｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−ｌ，ｌ’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。このクラスの更にもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストはｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−［ｌ−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ−［シクロヘキサン−ｌ，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。このクラスの更にもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストはｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。このクラスの更にもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストはｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。このクラスの更にもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストはｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。このクラスの更にもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストはｔｒａｎｓ−Ｎ−［ｌ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），ｌ’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。このクラスの更にもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストはｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。このクラスの更にもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストはｔｒａｎｓ−Ｎ−［ｌ−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），ｌ’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。このクラスの更にもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストはｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。このクラスの更にもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストはｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−ｌ，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。このクラスの更にもう１つのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストは３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、ならびにその医薬上許容される塩およびエステルである。
【００７３】
化合物Ｂを含む式ＩのＮＰＹ５アンタゴニストおよびそれらの製造は米国特許第６，３２６，３７５号、第６，３３５，３４５号および国際公開番号ＷＯ  ０１／１４３７６に開示されている。
【００７４】
本発明のもう１つの実施形態においては、抗肥満物質はＮＰＹ４アゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルである。この実施形態の１つのクラスにおいては、ＮＰＹ４アゴニストは、膵ペプチドおよびその医薬上許容される塩またはエステルよりなる群から選ばれる。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、該組成物はＰＹＹ３−３６またはその塩もしくはエステルと、膵ペプチドまたはその塩もしくはエステルとを含む。
【００７５】
本発明は更に、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質とを投与することによる、肥満の治療または予防を要する対象における肥満の治療または予防方法に関する。投与は、固定された組合せにおけるもの、または別々の組成物もしくは製剤の共投与によるものでありうる。本発明はまた、これらの方法の実施に有用な医薬組成物および医薬に関する。
【００７６】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、過剰な食物摂取に関連した障害を有する対象の治療方法であり、これは、（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルと、（ｂ）５ＨＴ輸送体インヒビター；ＮＥ輸送体インヒビター；グレリンアンタゴニスト；Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；ＭＣ３Ｒアゴニスト；ＮＰＹｌアンタゴニスト；ＮＰＹ４アゴニスト；ＮＰＹ５アンタゴニスト；レプチン；レプチンアゴニスト／モジュレーター；レプチン誘導体；オピオイドアンタゴニスト；オレキシンアンタゴニスト；ＢＲＳ３アゴニスト；ｌｌβＨＳＤ−１インヒビター、ＣＣＫ−Ａアゴニスト；ＣＮＴＦ；ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター；ＣＮＴＦ誘導体；Ｃｏｘ−２インヒビター；ＧＨＳアゴニスト；５ＨＴ２Ｃアゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；モノアミン再取込みインヒビター；ＵＣＰ−１、２および３アクチベーター；β３アゴニスト；甲状腺ホルモンβアゴニスト；ＰＤＥインヒビター；ＦＡＳインヒビター；ＤＧＡＴｌインヒビター；ＤＧＡＴ２インヒビター；ＡＣＣ２インヒビター；グルココルチコイドアンタゴニスト；アシル−エストロゲン；リパーゼインヒビター；脂肪酸輸送体インヒビター；ジカルボン酸輸送体インヒビター；グルコース輸送体インヒビター；セロトニン再取込みインヒビター；アミノレクス（ａｍｉｎｏｒｅｘ）；アンフェクロラール（ａｍｐｈｅｃｈｌｏｒａｌ）；アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；アクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）；ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）；クロベンゾレクス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）；クロフォレクス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）；クロミノレクス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）；クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）；シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）；デクストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルアンフェタミン（Ｎ−ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；フェンブトラゼート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）；フェニソレクス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）；フェンプロポレクス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）；フルドレクス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）；フルミノレクス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）；フルフリルメチルアンフェタミン（ｆｕｒｆｕｒｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）；レボファアセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）；メフェノレクス（ｍｅｆｅｎｏｒｅｘ）；メタンフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）；メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）；ノルシュードエフェドリン（ｎｏｒｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）；ペントレクス（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）；フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）；フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）；フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７；ピシロレクス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）；ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）；およびトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）；よりなる群から選ばれる抗肥満物質ならびに該抗肥満物質の塩およびエステルの治療的有効量とを、そのような治療を要する対象投与することを含む。
【００７７】
この実施形態の１つのクラスにおいては、該方法は、治療的有効量のＰＹＹ３−３６またはその医薬上許容される塩もしくはエステルと、抗肥満剤物質またはその医薬上許容される塩もしくはエステルとの投与を含む。
【００７８】
このクラスのサブクラスにおいては、抗肥満物質は、ＮＰＹ５アンタゴニストおよびその医薬上許容される塩またはエステルよりなる群から選ばれる。
【００７９】
このクラスのサブクラスにおいては、ＮＰＹ５アンタゴニストは、以下のものよりなる群から選ばれる：
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（４）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（５）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−［ｌ−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−ｌ，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（６）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），ｌ’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（７）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（８）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（９）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１０）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１１）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［ｌ−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１２）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、および
（１３）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ならびにそれらの医薬上許容される塩およびエステル。
【００８０】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、過剰な食物摂取に関連した障害は肥満である。
【００８１】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、過剰な食物摂取に関連した障害は、過食；過食症；高血圧；糖尿病、血漿中インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；脂質異常症；高脂質血症；子宮内膜、乳、前立腺および結腸癌；骨関節症；閉塞性睡眠時無呼吸；胆石症；胆石；冠状動脈心疾患；異常心拍；不整脈；心筋梗塞；多嚢胞性卵巣疾患；頭蓋咽頭腫；プレーダー・ウィリィ症候群；フレーリッヒ症候群；ＧＨ欠損患者；正常変異体低身長；ターナー症候群；メタボリック・シンドローム（代謝症候群）；および急性リンパ芽球性白血病から選ばれる肥満関連障害である。
【００８２】
このクラスのサブクラスにおいては、肥満関連障害は糖尿病である。
【００８３】
このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、肥満関連障害はメタボリック・シンドローム（代謝症候群）である。
【００８４】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルと、（ｂ）以下のものよりなる群から選ばれるＭＣ４Ｒアゴニストである抗肥満物質ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩の治療的有効量との投与を含む、過剰な食物摂取に関連した障害を有する対象の治療方法を含む：
（１）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（２）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（３）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（４）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（５）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（６）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（７）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（８）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（９）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１３）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１４）Ｎ−｛（ｌＲ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１５）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（１６）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１７）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（１８）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（１９）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２０）メチル−２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート、
（２１）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（２２）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２３）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（２４）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（２５）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（２６）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド、および
（２７）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド。
【００８５】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、過剰な食物摂取に関連した障害は肥満である。
【００８６】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、過剰な食物摂取に関連した障害は、過食；過食症；高血圧；糖尿病、血漿中インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；脂質異常症；高脂質血症；子宮内膜、乳、前立腺および結腸癌；骨関節症；閉塞性睡眠時無呼吸；胆石症；胆石；冠状動脈心疾患；異常心拍；不整脈；心筋梗塞；多嚢胞性卵巣疾患；頭蓋咽頭腫；プレーダー・ウィリィ症候群；フレーリッヒ症候群；ＧＨ欠損患者；正常変異体低身長；ターナー症候群；メタボリック・シンドローム（代謝症候群）；および急性リンパ芽球性白血病から選ばれる肥満関連障害である。
【００８７】
このクラスのサブクラスにおいては、肥満関連障害は糖尿病である。
【００８８】
このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、肥満関連障害はメタボリック・シンドローム（代謝症候群）である。
【００８９】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルと、（ｂ）以下のものよりなる群から選ばれるＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストである抗肥満物質ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩およびエステルの治療的有効量との投与を含む、過剰な食物摂取に関連した障害を有する対象の治療方法を含む：
（１）ＡＭ２５１、および
（２）リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）。
【００９０】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、過剰な食物摂取に関連した障害は肥満である。
【００９１】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、過剰な食物摂取に関連した障害は、過食；過食症；高血圧；糖尿病、血漿中インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；脂質異常症；高脂質血症；子宮内膜、乳、前立腺および結腸癌；骨関節症；閉塞性睡眠時無呼吸；胆石症；胆石；冠状動脈心疾患；異常心拍；不整脈；心筋梗塞；多嚢胞性卵巣疾患；頭蓋咽頭腫；プレーダー・ウィリィ症候群；フレーリッヒ症候群；ＧＨ欠損患者；正常変異体低身長；ターナー症候群；メタボリック・シンドローム（代謝症候群）；および急性リンパ芽球性白血病から選ばれる肥満関連障害である。
【００９２】
このクラスのサブクラスにおいては、肥満関連障害は糖尿病である。
【００９３】
このクラスのもう１つのサブクラスにおいては、肥満関連障害はメタボリック・シンドローム（代謝症候群）である。
【００９４】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、対象における体重減少を維持するための方法を含み、これは、（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルの治療的有効量と、（ｂ）以下のものよりなる群から選ばれる抗肥満物質、ならびに該抗肥満物質の塩およびエステルの治療的有効量とを、そのような治療を要する対象に投与することを含む：５ＨＴ輸送体インヒビター；ＮＥ輸送体インヒビター；グレリンアンタゴニスト；Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；ＭＣ３Ｒアゴニスト；ＮＰＹｌアンタゴニスト；ＮＰＹ４アゴニスト；ＮＰＹ５アンタゴニスト；レプチン；レプチンアゴニスト／モジュレーター；レプチン誘導体；オピオイドアンタゴニスト；オレキシンアンタゴニスト；ＢＲＳ３アゴニスト；ｌｌβＨＳＤ−１インヒビター；ＣＣＫ−Ａアゴニスト；ＣＮＴＦ；ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター；ＣＮＴＦ誘導体；Ｃｏｘ−２インヒビター；ＧＨＳアゴニスト；５ＨＴ２Ｃアゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；モノアミン再取込みインヒビター；ＵＣＰ−１、２および３アクチベーター；β３アゴニスト；甲状腺ホルモンβアゴニスト；ＰＤＥインヒビター；ＦＡＳインヒビター；ＤＧＡＴｌインヒビター；ＤＧＡＴ２インヒビター；ＡＣＣ２インヒビター；グルココルチコイドアンタゴニスト；アシル−エストロゲン；リパーゼインヒビター；脂肪酸輸送体インヒビター；ジカルボン酸輸送体インヒビター；グルコース輸送体インヒビター；セロトニン再取込みインヒビター；アミノレクス（ａｍｉｎｏｒｅｘ）；アンフェクロラール（ａｍｐｈｅｃｈｌｏｒａｌ）；アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；アクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）；ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）；クロベンゾレクス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）；クロフォレクス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）；クロミノレクス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）；クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）；シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）；デクストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルアンフェタミン（Ｎ−ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；フェンブトラゼート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）；フェニソレクス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）；フェンプロポレクス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）；フルドレクス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）；フルミノレクス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）；フルフリルメチルアンフェタミン（ｆｕｒｆｕｒｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）；レボファアセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）；メフェノレクス（ｍｅｆｅｎｏｒｅｘ）；メタンフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）；メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）；ノルシュードエフェドリン（ｎｏｒｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）；ペントレクス（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）；フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）；フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）；フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７；ピシロレクス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）；ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）；およびトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）。
【００９５】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、体重減少の維持を要する対象における体重減少を維持するための方法を含み、これは、（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルの治療的有効量と、（ｂ）以下のものよりなる群から選ばれるＭＣ４Ｒアゴニストである抗肥満物質、ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩の治療的有効量とを該対象に投与することを含む：
（１）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（２）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（３）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（４）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（５）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（６）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（７）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（８）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（９）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１３）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１４）Ｎ−｛（ｌＲ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１５）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（１６）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１７）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（１８）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（１９）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２０）メチル−２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート、
（２１）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（２２）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２３）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（２４）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（２５）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（２６）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド、および
（２７）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド。
【００９６】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、体重減少の維持を要する対象における体重減少を維持するための方法を含み、これは、（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルの治療的有効量と、（ｂ）以下のものよりなる群から選ばれるＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストである抗肥満物質、ならびにそれらの医薬上許容される塩およびエステルの治療的有効量とを該対象に投与することを含む：
（１）ＡＭ２５１、および
（２）リモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）。
【００９７】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、肥満のリスクを有する対象における肥満の予防方法を含み、これは、（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルの予防的有効量と、（ｂ）以下のものよりなる群から選ばれる抗肥満物質、ならびに該抗肥満物質の塩およびエステルの予防的有効量とを該対象に投与することを含む：５ＨＴ輸送体インヒビター；ＮＥ輸送体インヒビター；グレリンアンタゴニスト；Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；ＭＣ３Ｒアゴニスト；ＮＰＹｌアンタゴニスト；ＮＰＹ４アゴニスト；ＮＰＹ５アンタゴニスト；レプチン；レプチンアゴニスト／モジュレーター；レプチン誘導体；オピオイドアンタゴニスト；オレキシンアンタゴニスト；ＢＲＳ３アゴニスト；ｌｌβＨＳＤ−１インヒビター；ＣＣＫ−Ａアゴニスト；ＣＮＴＦ；ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター；ＣＮＴＦ誘導体；Ｃｏｘ−２インヒビター；ＧＨＳアゴニスト；５ＨＴ２Ｃアゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；モノアミン再取込みインヒビター；ＵＣＰ−１、２および３アクチベーター；β３アゴニスト；甲状腺ホルモンβアゴニスト；ＰＤＥインヒビター；ＦＡＳインヒビター；ＤＧＡＴｌインヒビター；ＤＧＡＴ２インヒビター；ＡＣＣ２インヒビター；グルココルチコイドアンタゴニスト；アシル−エストロゲン；リパーゼインヒビター；脂肪酸輸送体インヒビター；ジカルボン酸輸送体インヒビター；グルコース輸送体インヒビター；セロトニン再取込みインヒビター；アミノレクス（ａｍｉｎｏｒｅｘ）；アンフェクロラール（ａｍｐｈｅｃｈｌｏｒａｌ）；アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；アクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）；ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）；クロベンゾレクス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）；クロフォレクス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）；クロミノレクス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）；クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）；シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）；デクストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルアンフェタミン（Ｎ−ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；フェンブトラゼート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）；フェニソレクス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）；フェンプロポレクス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）；フルドレクス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）；フルミノレクス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）；フルフリルメチルアンフェタミン（ｆｕｒｆｕｒｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）；レボファアセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）；メフェノレクス（ｍｅｆｅｎｏｒｅｘ）；メタンフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）；メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）；ノルシュードエフェドリン（ｎｏｒｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）；ペントレクス（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）；フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）；フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）；フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７；ピシロレクス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）；ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）；およびトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）。
【００９８】
この実施形態の１つのクラスにおいては、肥満のリスクを有する対象における肥満の予防方法は、ＰＹＹ３−３６またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを含む組成物の投与を含む。
【００９９】
この実施形態のもう１つのクラスにおいては、肥満のリスクを有する対象における肥満の予防方法は、以下のものよりなる群から選ばれるＮＰＹ５アンタゴニストである抗肥満物質、ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩およびエステルを含む組成物の投与を含む：
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（４）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（５）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−［ｌ−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−ｌ，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（７）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），ｌ’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（８）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（９）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１０）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１１）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１２）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［ｌ−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１３）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、および
（１４）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド。
【０１００】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、肥満のリスクを有する対象における肥満の予防方法を含み、これは、
（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルの予防的有効量と、
（ｂ）以下のものよりなる群から選ばれるＭＣ４Ｒアゴニストである抗肥満物質、ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩の予防的有効量とを該対象に投与することを含む：
（１）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（２）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（３）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（４）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（５）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（６）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（７）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（８）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（９）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１３）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１４）Ｎ−｛（ｌＲ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１５）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（１６）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１７）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（１８）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（１９）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２０）メチル−２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート、
（２１）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（２２）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２３）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（２４）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（２５）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（２６）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド、および
（２７）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド。
【０１０１】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、肥満のリスクを有する対象における肥満の予防方法を含み、これは、体重減少の維持を要する対象における体重減少を維持するための方法を含み、これは、（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルの治療的有効量と、（ｂ）以下のものよりなる群から選ばれるＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストである抗肥満物質、ならびにそれらの医薬上許容される塩またはエステルの予防的有効量とを該対象に投与することを含む：
（１）ＡＭ２５１、および
（２）リモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）。
【０１０２】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストの有効量と抗肥満物質の有効量とを一緒に又は別々に含む肥満治療薬の製造のための、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルと、以下のものよりなる群から選ばれる抗肥満物質、または該抗肥満物質の塩もしくはエステルとの使用を含む：５ＨＴ輸送体インヒビター；ＮＥ輸送体インヒビター；グレリンアンタゴニスト；Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；ＭＣ３Ｒアゴニスト；ＮＰＹｌアンタゴニスト；ＮＰＹ４アゴニスト；ＮＰＹ５アンタゴニスト；レプチン；レプチンアゴニスト／モジュレーター；レプチン誘導体；オピオイドアンタゴニスト；オレキシンアンタゴニスト；ＢＲＳ３アゴニスト；ｌｌβＨＳＤ−１インヒビター；ＣＣＫ−Ａアゴニスト；ＣＮＴＦ；ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター；ＣＮＴＦ誘導体；Ｃｏｘ−２インヒビター；ＧＨＳアゴニスト；５ＨＴ２Ｃアゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；モノアミン再取込みインヒビター；ＵＣＰ−１、２および３アクチベーター；β３アゴニスト；甲状腺ホルモンβアゴニスト；ＰＤＥインヒビター；ＦＡＳインヒビター；ＤＧＡＴｌインヒビター；ＤＧＡＴ２インヒビター；ＡＣＣ２インヒビター；グルココルチコイドアンタゴニスト；アシル−エストロゲン；リパーゼインヒビター；脂肪酸輸送体インヒビター；ジカルボン酸輸送体インヒビター；グルコース輸送体インヒビター；セロトニン再取込みインヒビター；アミノレクス（ａｍｉｎｏｒｅｘ）；アンフェクロラール（ａｍｐｈｅｃｈｌｏｒａｌ）；アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；アクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）；ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）；クロベンゾレクス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）；クロフォレクス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）；クロミノレクス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）；クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）；シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）；デクストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルアンフェタミン（Ｎ−ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；フェンブトラゼート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）；フェニソレクス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）；フェンプロポレクス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）；フルドレクス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）；フルミノレクス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）；フルフリルメチルアンフェタミン（ｆｕｒｆｕｒｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）；レボファアセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）；メフェノレクス（ｍｅｆｅｎｏｒｅｘ）；メタンフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）；メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）；ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）；ノルシュードエフェドリン（ｎｏｒｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）；ペントレクス（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）；フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）；フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）；フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７；ピシロレクス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）；ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）；およびトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）。
【０１０３】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストの有効量とＭＣ４Ｒアゴニストの有効量とを一緒に又は別々に含む肥満治療薬の製造のための、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルと、以下のものよりなる群から選ばれるＭＣ４Ｒアゴニストである抗肥満物質、ならびに該抗肥満物質の医薬上許容される塩との使用を含む：
（１）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（２）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（３）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（４）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（５）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（６）２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（７）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｓ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（８）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ（Ｒ）−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（９）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１０）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１１）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ，ｌ−ジメチル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１２）４−［２−（２−アゼチジン−ｌ−イル−ｌ−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル］−ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン、
（１３）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１４）Ｎ−｛（ｌＲ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１５）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（１６）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（１７）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（１８）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（１９）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２０）メチル−２−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−２−メチルプロパノアート、
（２１）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］−ｌ−メチルエチル｝アセトアミド、
（２２）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル尿素、
（２３）Ν−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド、
（２４）Ｎ−｛ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝プロパンアミド、
（２５）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロフェニル］エチル｝アセトアミド、
（２６）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミド、および
（２７）Ｎ−｛（ｌＳ）−ｌ−［２−（ｌ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド。
【０１０４】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明は、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストの有効量とＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストの有効量とを一緒に又は別々に含む肥満治療薬の製造のための、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルと、以下のものよりなる群から選ばれるＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストである抗肥満物質、ならびにそれらの医薬上許容される塩およびエステルとの使用を含む：
（１）ＡＭ２５１、および
（２）リモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）。
【０１０５】
本発明は更に、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストの有効量と抗肥満物質の有効量とを一緒に又は別々に含む肥満治療薬の製造のための、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと抗肥満物質との使用に関する。
【０１０６】
本発明は更に、肥満における同時使用、別々の使用または逐次的使用のための組合せ製剤としての、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと抗肥満物質とを含有する製品に関する。
【０１０７】
本明細書中で用いる「抗肥満物質」なる語は、総食物摂取を５〜３０％減少させる又はカロリー摂取を減少させる又は食物中の特定の成分（例えば、炭水化物または脂肪）の摂取を選択的に５〜３０％減少させる化合物；対象に投与されると、該対象の代謝速度を増加させるよう作用する化合物、特に、対象に投与された場合の２４時間のエネルギー消費において、代謝速度を少なくとも５％、好ましくは１０％、最も好ましくは２０％増加させる物質；および栄養の１０〜５０％の吸収を抑制する化合物を含む。
【０１０８】
当業者は、本発明の組成物および方法において有用な抗肥満物質を容易に特定することが可能である。食物摂取を減少させる抗肥満物質は、Ｄａｎｉｅｌｓ，ＡＪ．ら，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１０６：４７−５４（２００２）；Ｈａｌａａｓ，Ｊ．Ｌ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：５４３−５４６（１９９５）；およびＳｔｒａｃｋ，Ａ．Ｍ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０：１７３−８１（２００２）に記載の方法により、げっ歯類において評価されうる。代謝速度を増加させる抗肥満物質は通常は、げっ歯類において評価され（Ａｔｇｉｅ，Ｃ，Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ａ．ＭｏＩ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１１９：６２９−３６（１９９８）；Ｈｉｍｍｓ−Ｈａｇａｎ，Ｊ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２６６：Ｒ１３７１−８２（１９９４））、げっ歯類において不活性な場合であっても、最終的にヒトで試験される前に例えばイヌおよびサルのような他の種において試験される（Ｃｏｎｎａｃｈｅｒ，Ａ．Ａ．ら，Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１６：６８５−６９４（１９９２）；Ｃｏｎｎａｃｈｅｒ，Ａ．Ａ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，５５：２５８Ｓ−２６１Ｓ（１９９２）；Ｃｏｎｎａｃｈｅｒ，Ａ．Ａ．ら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２９６：１２１７−１２２０（１９９８））。代謝速度を増加させる抗肥満物質の有用性は、食餌誘発肥満に抵抗性であることを示すＲＩＩ−β遺伝子欠失マウスでの実験により裏付けられる（Ｄ．Ｅ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓら  Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：６２２−６２６（１９９６））。栄養吸収を抑制する抗肥満物質は、Ｂａｄｒ  Ｍ．Ｚ．およびＣｈｅｎ，Ｔ．Ｓ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，３４：３３３−４０（１９８５）；Ｓｏｒｒｉｂａｓ，Ｖ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４：１０３０−２（１９９２）において評価されうる。
【０１０９】
本発明で有用なセロトニン（５ＨＴ）輸送インヒビターには、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）およびイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
本発明で有用なノルエピネフリン（ＮＥ）輸送インヒビターには、ＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）およびノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
本発明で有用なカンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／逆アゴニストには、米国特許第５，５３２，２３７号、第４，９７３，５８７号、第５，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２，７３６号、第５，６２４，９４１号およびＵＳ６，０２８，０８４；米国特許公開番号ＵＳ２００４／０４８３１７およびＵＳ２００４／００５８８２０（これらを参照により本明細書に組み入れることとする）；ならびにＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１．９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／０７７８４７；ＷＯ０３／００７８８７およびＷＯ２００４／０４８３１７；ならびにＥＰＯ出願番号ＥＰ−６５８５４６に開示されているものが含まれる。本発明で有用な具体的なＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストには、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）およびＳＬＶ  ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
本発明で有用なグレリンアンタゴニストには、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
本発明で有用なヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニストには、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１５９０５；およびＯ−［３−（ｌＨ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバマート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバマート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））およびプロキシファン（ｐｒｏｘｉｆａｎ）誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用な具体的なＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストには、チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、３−（ｌＨ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−フェンテニル）カルバマート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット（ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ）、イモプロキシファン（ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ）およびＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
本発明で有用なメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニストには、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７ならびに日本国特許出願番号ＪＰ  １３２２６２６９、およびＪＰ  ２００４−１３９９０９に開示されている化合物のようなメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨｌＲ）アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
本発明で有用な神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニストには、米国特許第６，００１，８３６；ならびにＰＣＴ出願番号ＷＯ  ９６／１４３０７、ＷＯ  ０１／２３３８７、ＷＯ  ９９／５１６００、ＷＯ  ０１／８５６９０、ＷＯ  ０１／８５０９８、ＷＯ  ０１／８５１７３およびＷＯ  ０１／８９５２８が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用なＮＰＹ１アンタゴニストの具体例には、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
本発明で有用な他のＮＰＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，０５７，３３５号、第６，０４３，２４６号、第６，１４０，３５４号、第６，１６６，０３８号、第６，１８０，６５３号、第６，１９１，１６０号、第６，３１３，２９８号、第６，３３５，３４５号、第６，３３７，３３２号、第６，３２６，３７５号、第６，３２９，３９５号、第６，３４０，６８３号、第６，３８８，０７７号、第６，４６２，０５３号、第６，６４９，６２４号および第６，７２３，８４７号（それらの全体を参照により本明細書に組み入れることとする）；欧州特許番号ＥＰ−０１０１０６９１およびＥＰ−０１０４４９７０；ならびにＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ  ９７／１９６８２、ＷＯ  ９７／２０８２０、ＷＯ  ９７／２０８２１、ＷＯ  ９７／２０８２２、ＷＯ  ９７／２０８２３、ＷＯ  ９８／２４７６８、ＷＯ  ９８／２５９０７、ＷＯ  ９８／２５９０８、ＷＯ  ９８／２７０６３、ＷＯ  ９８／４７５０５、ＷＯ  ９８／４０３５６、ＷＯ  ９９／１５５１６、ＷＯ  ９９／２７９６５、ＷＯ  ００／６４８８０、ＷＯ  ００／６８１９７、ＷＯ  ００／６９８４９、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ０１／１４３７６、ＷＯ  ０１／８５７１４、ＷＯ  ０１／８５７３０、ＷＯ  ０１／０７４０９、ＷＯ  ０１／０２３７９、ＷＯ  ０１／０２３７９、ＷＯ  ０１／２３３８８、ＷＯ  ０１／２３３８９、ＷＯ  ０１／４４２０１、ＷＯ  ０１／６２７３７、ＷＯ  ０１／６２７３８、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ０２／２２５９２、ＷＯ  ０２４８１５２およびＷＯ  ０２／４９６４８、ＷＯ  ０２／０９４８２５、ＷＯ  ０３／０１４０８３、ＷＯ  ０３／１０１９１、ＷＯ  ０３／０９２８８９、ＷＯ  ０４／００２９８６およびＷＯ  ０４／０３１１７５に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の組合せにおいて有用な具体的なＮＰＹ５アンタゴニストには、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ  ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の組合せにおいて有用な他の具体的なＮＰＹ５アンタゴニストには、Ｎｏｒｍａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に記載の化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
当業者は、ＷＯ  ９６／１６５４２に記載の方法を用いて、本発明の組成物および方法において有用な他のＮＰＹ５アンタゴニスト化合物を容易に特定することが可能である。本発明で有用なＮＰＹ５アンタゴニストは一般には、Ｋａｎａｔａｎｉら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７２：１６９−１７３（２０００）に記載のＮＰＹ  Ｙ５結合アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明において好ましいＮＰＹ５アンタゴニストは一般には、該ＮＰＹ  Ｙ５結合アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１１８】
本発明で有用な神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニストには、Ｂａｔｔｅｒｈａｍら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に記載の膵ペプチド（ＰＰ）のような化合物、および１２２９Ｕ９１（Ｒａｐｏｓｉｎｈｏら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．７１：２−７（２０００））のような他のＹ４アゴニストが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
レプチンには、組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用なレプチン誘導体（例えば、レプチンのトランケート化形態）には、特許第５，５５２，５２４号、第５，５５２，５２３号、第５，５５２，５２２号、第５，５２１，２８３号ならびにＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ９６／２３５１３、ＷＯ  ９６／２３５１４、ＷＯ  ９６／２３５１５、ＷＯ  ９６／２３５１６、ＷＯ  ９６／２３５１７、ＷＯ  ９６／２３５１８、ＷＯ  ９６／２３５１９およびＷＯ  ９６／２３５２０に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
本発明で有用なオピオイドアンタゴニストには、ＰＣＴ出願番号ＷＯ  ００／２１５０９に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用な具体的なオピオイドアンタゴニストには、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン（３−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）およびナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
本発明で有用なオレキシンアンタゴニストには、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ  ０１／９６３０２、ＷＯ  ０１／６８６０９、ＷＯ  ０２／５１２３２およびＷＯ  ０２／５１８３８に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用な具体的なオレキシンアンタゴニストには、ＳＢ−３３４８６７−Ａが含まれるが、これに限定されるものではない。
【０１２２】
本発明で有用なアシル−エストロゲンには、オレオイル−エストロン（ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１））が含まれる。
【０１２３】
本発明で有用な１１β  ＨＳＤ−１（１１−β  ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）インヒビターには、ＢＶＴ  ３４９８、ＢＶＴ  ２７３３ならびにＷＯ  ０１／９００９１、ＷＯ  ０１／９００９０、ＷＯ  ０１／９００９２および米国特許第６，７３０，６９０号および米国公開番号ＵＳ  ２００４−０１３３０１１（それらの全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
本発明で有用なコレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニストには、米国特許第５，７３９，１０６号に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。具体的なＣＣＫ−Ａアゴニストには、ＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
本発明で有用な具体的な毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）には、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用なＣＮＴＦ誘導体には、アクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）ならびにＰＣＴ出願番号ＷＯ  ９４／０９１３４、ＷＯ  ９８／２２１２８およびＷＯ  ９９／４３８１３に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
本発明で有用な特異的Ｃｏｘ−２インヒビターには、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（ＶＩＯＸＸ（登録商標）；米国特許第５，４７４，９９５号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）（ＡＲＣＯＸＩＡ（商標）；米国特許第５，８６１，４１９号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする））、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）；米国特許第５，４６６，８２３号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）（Ｕ．Ｓ．Ｎｏ．６，６３３，２７２（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）（Ｕ．Ｓ．Ｎｏ．５，９３２，５９８（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）（ＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ３４７０７０（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、チラコキシブ（ｔｉｒａｃｏｘｉｂ）またはＪＴＥ５２２（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＡＢＴ９６３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＣＳ５０２（Ｓａｎｋｙｏ）およびＧＷ４０６３８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびそれらの医薬上許容される塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
本発明で有用なＤＰ−ＩＶインヒビターには、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４；ならびに米国特許第６，６９９，８７１号（これを参照により本明細書に組み入れることとする）および国際特許出願番号ＷＯ  ０３／００４４９８、ＷＯ  ０３／００４４９６、ＥＰ  １  ２５８４７６、ＷＯ  ０２／０８３１２８、ＷＯ  ０２／０６２７６４、ＷＯ  ０３／０００２５０、ＷＯ  ０３／００２５３０、ＷＯ  ０３／００２５３１、ＷＯ  ０３／００２５５３、ＷＯ  ０３／００２５９３、ＷＯ  ０３／０００１８０およびＷＯ  ０３／０００１８１に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
本発明で有用な成長ホルモン分泌促進物質（ＧＨＳ）アゴニストには、米国特許第６３５８９５１号ならびに米国特許出願番号２００２／０４９１９６および２００２／０２２６３７、ならびにＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０１／５６５９２およびＷＯ  ０２／３２８８８が含まれるが、これらに限定されるものではない。具体的なＧＨＳアゴニストには、ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
本発明で有用な５ＨＴ２Ｃアゴニストには、米国特許第３，９１４，２５０号ならびにＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０２／３６５９６、ＷＯ  ０２／４８１２４、ＷＯ  ０２／１０１６９、ＷＯ  ０１／６６５４８、ＷＯ  ０２／４４１５２、ＷＯ  Ｏ２／５１８４４、ＷＯ  ０２／４０４５６およびＷＯ  ０２／４０４５７が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用な具体的な５ＨＴ２Ｃアゴニストには、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３およびＲ−１０６５が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
本発明で有用なＭｃ４ｒアゴニストには、米国特許第６，４１０，５４８号、第６，２９４，５３４号、第６，３５０，７６０号、第６，４５８，７９０号、第６，４７２，３９８号および第６，３７６，５０９号ならびにＰＣＴ出願番号ＷＯ  ９９／６４００２、ＷＯ  ００／７４６７９、ＷＯ  ０１／７０７０８、ＷＯ  ０１／７０３３７、ＷＯ  ０１／９１７５２、ＷＯ  ０２／０５９０９５、ＷＯ  ０２／０５９１０７、ＷＯ  ０２／０５９１０８、ＷＯ  ０２／０５９１１７、ＷＯ  ０２／０６８３８７、ＷＯ  ０２／０６８３８８、ＷＯ  ０２／０６７８６９、ＷＯ  ０３／００７９４９、ＷＯ  ０３／００９８４７、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０８９３Ｏ７およびＷＯ２００５／００９９５０が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用な具体的なＭｃ４ｒアゴニストには、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＴ−ＩＩ，ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）が含まれる。
【０１３１】
本発明で有用なモノアミン再取込みインヒビターには、ＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０１／２７０６８およびＷＯ  ０１／６２３４１に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用な具体的なモノアミン再取込みインヒビターには、米国特許第４，７４６，６８０号、第４，８０６，５７０号および第５，４３６，２７２号ならびに米国特許公開番号２００２／０００６９６４に開示されているシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な異性体（＋）および（−）またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物またはプロドラッグ、特にシブトラミン塩酸塩一水和物としてのシブトラミンを包含する。
【０１３２】
本発明で有用なセロトニン再取込みインヒビターには、米国特許出願番号６，３６５，６３３ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ  ０１／２７０６０およびＷＯ  ０１／１６２３４１が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
本発明で有用な脱共役タンパク質（ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２およびＵＣＰ−３）アクチベーターには、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ  ９９／００１２３に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用な具体的な脱共役タンパク質（ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２およびＵＣＰ−３）アクチベーターには、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−ｌ−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）およびレチノイン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
本発明で有用なβ３アドレナリン作動性受容体（β３）アゴニストには、米国特許出願第５，７０５，５１５号およびＵＳ  ５，４５１６７７、ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ  ０１／７４７８２およびＷＯ  ０２／３２８９７に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用な具体的なβ３アゴニストには、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−  ３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ゼネカ（Ｚｅｎｅｃａ）Ｄ７１１４およびＳＲ  ５９１１９Ａが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
本発明で有用な甲状腺ホルモンβアゴニストには、ＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０２／１５８４５および日本国特許出願番号ＪＰ  ２０００２５６１９０に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用な具体的な甲状腺ホルモンβアゴニストには、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３６】
本発明で有用な特異的脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）インヒビターには、セルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）およびＣ７５が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３７】
本発明で有用な特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターには、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アムリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）およびシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３８】
本発明で有用なリパーゼインヒビターには、ＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０１／７７０９４に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用な具体的なリパーゼインヒビターには、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン（ｔｅａｓａｐｏｎｉｎ）およびジエチルウンベリフェリルホスファートが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
抗痙攣物質として適応となるトピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））は体重減少を促進することが示されている。メトフォルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））は、非インスリン依存性糖尿病の患者、特に治療抵抗性肥満の患者に適応となる（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標），ｐ．１０８０−１０８６，（５６ｔｈｅｄ．２００２））。
【０１４０】
本発明で有用な特異的ボンベシン（ｂｏｍｂｅｓｉｎ）（ＢＲＳ−３）アゴニストには、［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａｌｌ，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、ならびにＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
ナトリウムおよびカルシウムチャンネルを遮断する能力に加えてセロトニン作動性およびドーパミン作動性活性を有する市販の抗てんかん薬であるゾニサミドは、てんかんの成人および肥満の成人において体重減少をもたらすことが示されている。
【０１４２】
前記化合物は、本発明の組成物において使用されうるＰＹＹアゴニストおよび抗肥満物質の例示に過ぎない。化合物のこのような列挙は網羅的なものではないため、本発明の方法は任意のＰＹＹアゴニストおよび任意の抗肥満物質を使用することが可能であり、いずれの特定の化合物構造クラスにも限定されない。
【０１４３】
本発明はまた、別々に投与されうるＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと抗肥満物質との組合せでの肥満の治療に関する。したがって、本発明はまた、別々の医薬組成物または製剤をキット形態として組合せることに関する。本発明のキットは、２つの別々の医薬組成物を含み、第１の単位投与形は予防的または治療的有効量のＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルと医薬上許容される担体または希釈剤とを含み、第２の単位投与形は、予防的または治療的有効量のもう１つの抗肥満物質またはその医薬上許容される塩もしくはエステルと医薬上許容される担体または希釈剤、および容器を含む。該キットにおける単位投与形の投与経路は互いに異なりうる。例えば、第１の単位投与形中のＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストは、鼻腔内噴霧剤を用いる吸入により又はシリンジを介した注射により投与されることが可能であり、一方、第２の単位投与形中の抗肥満物質は経口投与されることが可能である。本発明はまた、異なる時点および頻度での投与を含む。該キットは更に容器を含む。そのようなキットは、固体経口形態、例えば錠剤またはカプセル剤ならびに鼻腔内噴霧剤および注射剤の運搬に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、いくつかの単位投与形を含む。そのようなキットは、その意図される使用の順序に向けられた投与を示すカードを含みうる。そのようなキットの一例は、「ブリスター包装」である。ブリスター包装は包装業においてよく知られており、医薬単位投与形を包装するために広く用いられている。キットのもう１つの例は、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストを含有する鼻腔内噴霧剤ボトルと、第２の抗肥満物質を含有する経口投与単位（例えば、錠剤またはカプセル剤）とを有する多容器キットである。所望により、投与を行いうる治療スケジュールの日または時間を示すカレンダー挿入物で、あるいは数字、文字または他の目印の形態で、記憶の補助を提供することが可能である。
【０１４４】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。
【０１４５】
「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを意味する。
【０１４６】
「ハロ（低級）アルキル」は、置換可能な任意の位置において同一または異なって１以上、好ましくは１〜３個の前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、クロロメチル、２−クロロエチル、１，２−ジクロロエチル、ブロモメチル、ヨードメチルなどを意味する。
【０１４７】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」は、置換可能な任意の位置で１以上、好ましくは１個または２個のヒドロキシ基で置換された前記低級アルキル、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどを意味する。
【０１４８】
「シクロ（低級）アルキル」は、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。
【０１４９】
「低級アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖アルケニル基、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−エチル−ｌ−エテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−メチル−ｌ−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル、４−ペンテニルなどを意味する。
【０１５０】
「低級アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどを意味する。
【０１５１】
「ハロ（低級）アルコキシ」は、置換されうる任意の位置で同一または異なって１以上、好ましくは１〜３個の前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルコキシ、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、クロロメトキシ、２−クロロエトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、ブロモメトキシ、ヨードメトキシなどを意味する。
【０１５２】
「低級アルキルチオ」は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオなどを意味する。
【０１５３】
「低級アルカノイル」は、前記低級アルキルを含有するアルカノイル基、すなわち、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなどを意味する。
【０１５４】
「低級アルコキシカルボニル」は、前記低級アルコキシを含有するアルコキシカルボニル基、すなわち、Ｃ２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルなどを意味する。
【０１５５】
「所望によりオキソで置換されていてもよい低級アルキレン」は、置換されうる任意の位置で１以上、好ましくは１個のオキソ基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖アルキレン基、例えばエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−オキソエチレン、１−オキソトリメチレン、２−オキソトリメチレン、１−オキソテトラメチレン、２−オキソテトラメチレンなどを意味する。
【０１５６】
「アリール」はフェニル、ナフチルなどを包含する。
【０１５７】
「ヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子よりなる群から同一または異なって選ばれる１以上、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する５員または６員単環性ヘテロ芳香族基、あるいは、前記単環性へテロ芳香族基が前記アリール基または互いに同一もしくは異なる前記単環性へテロ芳香族基と縮合している縮合ヘテロ芳香族基、例えばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジルなどを意味する。
【０１５８】
「低級アルキルアミノ」は、前記低級アルキルでモノ置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどを意味する。
【０１５９】
「ジ低級アルキルアミノ」は、同一または異なる前記低級アルキルでジ置換されたアミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノなどを意味する。
【０１６０】
一般式（Ｉ）の前記化合物をより詳細に開示するために、式（Ｉ）において用いる種々の記号を、好ましい実施形態を用いて、より詳細に説明する。
【０１６１】
Ａｒ１は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、所望によりオキソで置換されていてもよい低級アルキレンおよび式−Ｑ−Ａｒ２で表される基よりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表す。
【０１６２】
「ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、所望によりオキソで置換されていてもよい低級アルキレンおよび式−Ｑ−Ａｒ２で表される基よりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール」は、非置換の前記アリールまたは前記ヘテロアリール、あるいは置換されうる任意の位置に置換基を有する前記アリールまたは前記ヘテロアリールを意味する。前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、所望によりオキソで置換されていてもよい低級アルキレンおよび式−Ｑ−Ａｒ２で表される基よりなる群から選ばれる同一または異なる１以上、好ましくは１個または２個の置換基でありうる。
【０１６３】
前記置換基としてのハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子などを包含する。
【０１６４】
前記置換基としての低級アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどを包含する。
【０１６５】
前記置換基としてのハロ（低級）アルキルは、好ましくは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどを包含する。
【０１６６】
前記置換基としてのヒドロキシ（低級）アルキルは、好ましくは、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルなどを包含する。
【０１６７】
前記置換基としてのシクロ（低級）アルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチルなどを包含する。
【０１６８】
前記置換基としての低級アルケニルは、好ましくは、ビニル、１−プロペニル、２−メチル−ｌ−プロペニルを包含する。
【０１６９】
前記置換基としての低級アルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシなどを包含する。
【０１７０】
前記置換基としてのハロ（低級）アルコキシは、好ましくは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどを包含する。
【０１７１】
前記置換基としての低級アルキルチオは、好ましくは、メチルチオ、エチルチオなどを包含する。
【０１７２】
前記置換基としての低級アルカノイルは、好ましくは、アセチル、プロピオニルなどを包含する。
【０１７３】
前記置換基としての低級アルコキシカルボニルは、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを包含する。
【０１７４】
前記置換基としての、所望によりオキソで置換されていてもよい低級アルキレンは、好ましくは、１−オキソテトラメチレンを包含する。
【０１７５】
前記置換基としての式：−Ｑ−Ａｒ２の基においては、Ａｒ２は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルおよびアリールよりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表す。
【０１７６】
Ｑは単結合またはカルボニルを表す。
【０１７７】
「ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルおよびアリールよりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール」は、非置換の前記アリールまたは前記ヘテロアリール、あるいは置換されうる任意の位置に置換基を有する前記アリールまたは前記ヘテロアリールを意味する。前記置換基は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルおよびアリールよりなる群から選ばれる同一または異なる１以上、好ましくは１個または２個の置換基でありうる。
【０１７８】
前記置換基としてのハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子などを包含する。
【０１７９】
前記置換基としての低級アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどを包含する。
【０１８０】
前記置換基としてのハロ（低級）アルキルは、好ましくは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどを包含する。
【０１８１】
前記置換基としてのヒドロキシ（低級）アルキルは、好ましくは、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルなどを包含する。
【０１８２】
前記置換基としての低級アルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシなどを包含する。
【０１８３】
前記置換基としてのハロ（低級）アルコキシは、好ましくは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどを包含する。
【０１８４】
前記置換基としての低級アルキルアミノは、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノなどを包含する。
【０１８５】
前記置換基としてのジ−低級アルキルアミノは、好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどを包含する。
【０１８６】
前記置換基としての低級アルカノイルは、好ましくは、アセチル、プロピオニルなどを包含する。
【０１８７】
前記置換基としてのアリールは、好ましくは、フェニルなどを包含する。
【０１８８】
Ａｒ２の置換基は、好ましくは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（低級）アルコキシなどを包含する。
【０１８９】
Ａｒ２におけるアリールは、好ましくは、フェニルなどを包含し、ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾフラニル、キノリルなどを包含する。したがって、式：−Ｑ−Ａｒ２の基は、例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、３−フルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−フルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、３−（ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチルエチル）フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−イミダゾリル、ｌ−エチル−２−イミダゾリル、ｌ，２，４−チアジアゾール−５−イル、ｌ，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−エチル−４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、８−キノリル、ベンゾイル、２−ピリジルカルボニルなど、好ましくは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−エチル−２−イミダゾリル、２−ピリジル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル、２−キノリル、３−キノリル、ベンゾイル、２−ピリジルカルボニルなどを包含する。
【０１９０】
Ａｒ１の置換基は、好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルカノイル、所望によりオキソで置換されていてもよい低級アルキレンおよび式：−Ｑ−Ａｒ２の基などを包含する。
【０１９１】
Ａｒ１におけるアリールは、好ましくは、フェニルなどを包含し、Ａｒ１のヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジルなどを包含する。したがって、Ａｒ１は、例えば、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−アセチルフェニル、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル、４−（ｌ−エチル−２−イミダゾリル）フェニル、３−（２−ピリジル）フェニル、３−（４−ピリジル）フェニル、４−（２−ピリジル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（２−エチル−４−ピリジル）フェニル、４−（４−ピリミジニル）フェニル、４−ベンゾイルフェニル、４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル、ｌ−フェニル−３−ピロリル、ｌ−フェニル−４−イミダゾリル、ｌ−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（３−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（４−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（２−シアノフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（４−シアノフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−イミダゾリル、１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリル、ｌ−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−４−イミダゾリル、１−（３−メトキシフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（２−ピリジル）−４−イミダゾリル、ｌ−（４−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（５−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（２−キノリル）−４−イミダゾリル、ｌ−（３−キノリル）−４−イミダゾリル、ｌ−（４−キノリル）−４−イミダゾリル、ｌ−（５−キノリル）−４−イミダゾリル、ｌ−（６−キノリル）−４−イミダゾリル、ｌ−（８−キノリル）−４−イミダゾリル、ｌ−フェニル−３−ピラゾリル、５−フェニル−３−ピラゾリル、ｌ−フェニル−４−ピラゾリル、ｌ−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル、ｌ−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル、ｌ−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（２−クロロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（３−クロロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル、５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル、２−メチル−５−フェニル−３−ピラゾリル、５−（２−ピリジル）−３−ピラゾリル、５−（２−キノリル）−３−ピラゾリル、５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル、４−フェニル−２−チアゾリル、５−フェニル−２−チアゾリル、５−（３−クロロフェニル）−２−チアゾリル、５−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル、５−（２−ピリジル）−２−チアゾリル、２−フェニル−４−チアゾリル、４−フェニル−２−オキサゾリル、５−フェニル−２−オキサゾリル、４−（２−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル、４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル、５−フェニル−３−イソオキサゾリル、３−フェニル−５−イソオキサゾリル、３−（２−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル、３−（３−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル、３−（４−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル、３−（２−ピリジル）−５−イソオキサゾリル、２−フェニル−ｌ，２，３−トリアゾール−４−イル、５−フェニル−ｌ，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−フェニル−ｌ，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−（３−クロロフェニル）−ｌ，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−（２−ピリジル）−ｌ，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−（２−エチル−４−ピリジル）−ｌ，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−フェニル−２−ピリジル、６−フェニル−３−ピリジル、２−フェニル−４−ピリジル、５−（２−ピリジル）−２−ピリジル、５−ベンゾイル−２−ピリジル、６−ベンゾイル−３−ピリジル、５−クロロ−２−ピラジニル、５−（２−メチル−ｌ−プロペニル）−２−ピラジニル、５−アセチル−２−ピラジニル、５−プロピオニル−２−ピラジニル、５−フェニル−２−ピラジニル、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル、５−（ｌ，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル、５−（ｌ，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−ピラジニル、５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル、５−（３−ピリジル）−２−ピラジニル、５−（５−ピリミジニル）−２−ピラジニル、５−（３−キノリル）−２−ピラジニル、５−ベンゾイル−２−ピラジニル、５−（２−ピリジルカルボニル）−２−ピラジニル、５−アセチル−２−ピリミジニル、５−アセチル−３−メチル−２−ピリミジニル、４−フェニル−２−ピリミジニル、５−フェニル−２−ピリミジニル、６−フェニル−４−ピリミジニル、２−フェニル−５−ピリミジニル、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−クロロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（４−クロロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル、５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル、６−フェニル−３−ピリダジニル、６−フェニル−ｌ，２，４−トリアジン−３−イル、５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、４−メチル−２−ベンゾチアゾリル、２−メチル−５−ベンゾチアゾリル、４−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル、３−キノリル、６−キノリル、７−メチル−２−キノリル、２−メチル−６−キノリル、６−クロロ−２−キノキサリニル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、７−クロロピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、７−メチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、７−ジフルオロメトキシピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、７−アセチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルなど、好ましくは、３，４−ジクロロフェニル、４−アセチルフェニル、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル、４−（ｌ−エチル−２−イミダゾリル）フェニル、４−ベンゾイルフェニル、４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル、１−フェニル−３−ピロリル、ｌ−フェニル−４−イミダゾリル、ｌ−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリル、ｌ−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル、ｌ−（２−キノリル）−４−イミダゾリル、ｌ−（３−キノリル）−４−イミダゾリル、ｌ−フェニル−３−ピラゾリル、５−フェニル−３−ピラゾリル、ｌ−フェニル−４−ピラゾリル、ｌ−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル、ｌ−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル、５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル、５−フェニル−２−チアゾリル、３−フェニル−５−イソオキサゾリル、５−（２−メチル−ｌ−プロペニル）−２−ピラジニル、５−フェニル−２−ピラジニル、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル、５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル、５−ベンゾイル−２−ピラジニル、５−フェニル−２−ピリミジニル、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル、５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル、４−メチル−２−ベンゾチアゾリル、７−メチル−２−キノリル、７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルなど、特に、ｌ−フェニル−３−ピラゾリル、５−フェニル−３−ピラゾリル、５−フェニル−２−ピラジニル、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル、５−フェニル−２−ピリミジニル、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル、７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルなどを包含する。
【０１９２】
ｎは０または１を表し、０が好ましい。
【０１９３】
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、独立して、窒素原子を表すか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシよりなる群から選ばれる置換基を有していてもよいメチンを表し、それらのうちの少なくとも２つは該メチン基を表す。
【０１９４】
「ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシよりなる群から選ばれる置換基を有していてもよいメチン」は、非置換メチン、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシよりなる群から選ばれうる置換基を有するメチンを意味する。
【０１９５】
前記置換基としてのハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子などを包含する。
【０１９６】
前記置換基としての低級アルキルは、好ましくは、メチル、エチルなどを包含する。
【０１９７】
前記置換基としての低級アルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシなどを包含する。
【０１９８】
前記置換基は、好ましくは、ハロゲンなどを包含する。
【０１９９】
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの好ましい態様は、例えば、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷが、独立して、所望により前記置換基、好ましくはハロゲンを有していてもよいメチンであること、またはＴ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの１つが窒素原子であることである。
【０２００】
Ｘはメチンまたは窒素を表す。
【０２０１】
Ｙは、低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、または酸素を表す。
【０２０２】
「低級アルキルで置換されていてもよいイミノ」は、非置換のイミノ、または低級アルキルで置換されているイミノを意味する。
【０２０３】
前記低級アルキルは、好ましくは、メチル、エチルなどを包含する。
【０２０４】
Ｙは、好ましくは、非置換イミノまたは酸素、特に酸素である。
【０２０５】
「医薬上許容される塩」なる語は、医薬上許容される無毒性の塩基または酸（無機または有機塩基および無機または有機酸を包含する）から調製される、医薬上許容される一般的な塩、例えば、化合物がカルボキシル基を有する場合にはカルボキシル基に対する塩基付加塩、または化合物がアミノもしくは塩基性ヘテロシクリル基を有する場合にはアミノもしくは塩基性ヘテロシクリルに対する酸付加塩、例えば第四級アンモニウム塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン酸、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン、例えば天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを包含する。「医薬上許容される塩」なる語は更に、溶解度または加水分解性を修飾するために剤形として使用されうる或いは徐放またはプロドラッグ製剤において使用されうる全ての許容される塩、例えばアセタート、ラクトビオナート、ベンゼンスルホナート、ラウラート、ベンゾアート、マラート、ビカルボナート、マレアート、ビスルファート、マノデラート、ビタルトラート、メシラート、ボラート、メチルブロミド、ブロミド、メチルニトラート、カルシウムエデタート、メチルスルファート、カムシラート、ムカート、カルボナート、ナプシラート、クロリド、ニトラート、クラブラナート、Ｎ−メチルグルカミン、シトラート、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレアート、エデタート、オキサラート、エジシラート、パモアート（エンボナート）、エストラート、パルミタート、エシラート、パントテナート、フマラート、ホスファート／ジホスファート、グルセプタート、ポリガラクツロナート、グルコナート、サリシラート、グルタマート、ステアラート、グリコリルアルサニラート、スルファート、ヘキシルレソルシナート、スバセタート、ヒドラバミン、スクシナート、臭化水素酸塩、タンナート、塩酸塩、タルトラート、ヒドロキシナフトアート、テオクラート、ヨージド、トシラート、トリフルオロアセタート、イソチオナート、トリエチオジド、ラクタート、パノアート、バレラートなどを包含する。
【０２０６】
本明細書におけるＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストおよび抗肥満物質に対する言及は、それらの医薬上許容される塩およびエステルをも包含する意であると理解されるであろう。
【０２０７】
本発明の組成物の医薬上許容される塩は、該組成物の個々の成分の１つが医薬上許容される塩の形態である組成物、または個々の成分の全てが医薬上許容される塩（ここで、該成分のそれぞれの塩は同一または異なりうる）もしくは組合された成分の医薬上許容される塩（すなわち、該組成物の塩）の形態である組成物を包含する。
【０２０８】
本発明における「医薬上許容されるエステル」は、無毒性エステル、例えば、化合物がカルボキシル基を有する場合にはカルボキシル基上の医薬上許容される一般的なエステル、例えば、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、アルアルキル（例えば、ベンジル、フェネチル）、低級アルケニル（例えば、アリル、２−ブテニル）、低級アルコキシ（低級）アルキル（例えば、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル）、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシ−メチル、１−ピバロイルオキシエチル）、低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル（例えば、メトキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル）、カルボキシ−（低級）アルキル（例えば、カルボキシメチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ−（低級）アルキル（例えば、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、ｌ−（シクロヘキシル−オキシカルボニルオキシ）エチル）、カルバモイルオキシ（低級）アルキル（例えば、カルバモイルオキシメチル）、フタリジル基、（５−置換−２−オキソ−ｌ，３−ジオキソール−４−イル）メチル（例えば、（５−メチル−２−オキソ−ｌ，３−ジオキソール−４−イル）メチル）などとのエステルを意味する。
【０２０９】
本発明の組成物中の化合物は立体異性体を含み、例えば、置換の様態に応じて、光学異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体、または互変異性体を含む。該化合物は１以上のキラル中心を有することが可能であり、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマー、エナンチオマー混合物または単一のエナンチオマー、または互変異性体として存在することが可能であり、すべての異性体が本発明に含まれる。本発明は、本発明の組成物中の化合物の全てのそのような異性体およびそれらの混合物を包含する意である。したがって、化合物がキラルである場合には、他方を実質的に含有しない別々のエナンチオマーが本発明の範囲内に含まれ、さらに、それらの２つのエナンチオマーの全ての混合物が含まれる。本発明の化合物の多形体、水和物および溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
【０２１０】
本発明はその範囲内に、本発明の組成物中の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へインビボで容易に変換されうる、これらの組成物中の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法においては、「投与」なる語は、該組成物の要素として具体的に開示されている化合物での、または具体的には開示されていないかもしれないが患者への投与後にインビボで開示化合物へ変換される化合物での、肥満および肥満関連障害の治療を含むものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための通常の方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０２１１】
本発明の組成物は、過剰な食物摂取の障害、例えば肥満および肥満関連障害の治療または予防に有用である。本発明における肥満は、遺伝的または環境的原因を含むあらゆる原因によるものでありうる。
【０２１２】
本発明における肥満関連障害は、肥満に関連しているか、または肥満により引き起こされるか、または肥満から生じる。肥満関連障害の具体例には、過食および過食症、高血圧、糖尿病、血漿中インスリン濃度の上昇およびインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂質血症、子宮内膜、乳、前立腺および結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石心臓疾患、異常心拍および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損患者、正常変異体低身長、ターナー症候群、ならびに全除脂肪体重に対する割合としての代謝活性の低下または安静時エネルギー消費の低下を示す他の病態、例えば、急性リンパ芽球性白血病の小児が含まれる。肥満関連障害の他の具体例としては、シンドロームＸとしても公知のメタボリック・シンドローム（代謝症候群）、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、性的および生殖機能不全、例えば受精障害、不妊、男性における性機能低下および女性における多毛症、母体肥満に関連した胎児障害、胃腸運動障害、例えば肥満関連胃食道逆流、呼吸障害、例えば肥満−低換気症候群（ピクウィック症候群）、息切れ、心血管障害、炎症、例えば脈管系の全身性炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎癌および麻酔リスクの増大が挙げられる。本発明の組成物は、肥満に続発する結果のリスクの軽減、例えば左心室肥大のリスクの軽減にも有用である。本発明の組成物はアルツハイマー病の治療にも有用である。
【０２１３】
「メタボリック・シンドローム（代謝症候群）」はシンドロームＸとしても公知であり、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＡＪＴＰ−ＩＩＩ）．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄら，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ  ３５６−３５９において定義されている。簡潔に説明すると、以下の症状のうちの３以上を有する場合に、メタボリック・シンドロームを有すると定義される：異常肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧および空腹時血漿中グルコースの高値。これらに関する基準はＡＴＰ−ＩＩＩにおいて定義されている。
【０２１４】
本明細書中で用いる「糖尿病」なる語は、インスリン依存性糖尿病（すなわち、Ｉ型糖尿病としても公知のＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＩ型糖尿病としても公知のＮＩＤＤＭ）の両方を含む。Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病は、グルコースの利用性を調節するホルモンであるインスリンの絶対量の不足から生じる。ＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（すなわち、非インスリン依存性糖尿病）は、しばしば、正常な又は更には上昇したインスリンレベルにもかかわらずに生じ、インスリンに対して組織が適切に応答し得ないことにより生じるらしい。本発明の組成物はＩ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病の両方の治療に有用である。該組成物は特にＩＩ型糖尿病の治療に有効である。本発明の化合物または組合せは妊娠性糖尿病の治療および／または予防にも有用である。
【０２１５】
「肥満」は、過剰の体脂肪が存在する状態である。肥満の実施上の定義はボディ・マス指数（体型指数）（ＢＭＩ）に基づくものであり、これは、メートル単位の身長の２乗当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される。「肥満」は、他の点では健康な対象が３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス指数（ＢＭＩ）を有する状態、または少なくとも１つの同時罹患状態の対象が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。「肥満患者（肥満対象）」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス指数（ＢＭＩ）を有する、他の点では健康な患者（対象）、または２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、少なくとも１つの同時罹患状態の患者（対象）である。「肥満のリスクを有する対象」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、他の点では健康な対象、または２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、少なくとも１つの同時罹病状態の対象である。
【０２１６】
肥満に関連したリスクの増大は、アジア人においては、それより低いボディ・マス指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国では、「肥満」は、体重の減少を要する、または体重の減少により改善されるであろう、少なくとも１つの肥満誘発性または肥満関連同時罹病状態を伴う対象が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジア諸国では、「肥満」は、体重の減少を要する、または体重の減少により改善されるであろう、少なくとも１つの肥満誘発性または肥満関連同時罹病状態を伴う対象が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。アジア−太平洋地域では、「肥満のリスクを有する対象」は、２３ｋｇ／ｍ２を超え２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。
【０２１７】
本明細書中で用いる「肥満」なる語は、肥満の前記定義の全てを包含する意である。
【０２１８】
肥満誘発または肥満関連同時罹病状態には、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病ＩＩ型（２）、糖耐性異常、空腹時グルコース異常、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、過尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピクウィック症候群、メタボリック・シンドローム（代謝症候群）、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科的障害、変形関節炎、腰痛、月経異常および不妊が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に、同時罹患疾患には、高血圧、高脂質血症、脂質異常症、糖耐性、心血管疾患、睡眠無呼吸、糖尿病および他の肥満関連状態が含まれる。
【０２１９】
（肥満および肥満関連障害の）「治療」は、肥満対象の食物摂取を減少させるための、または体重を減少させるための、または体重を維持するための、本発明の化合物または組合せの投与を意味する。１つの治療効果は、本発明の化合物または組合せの投与の直前の肥満対象の体重と比較した場合の該肥満対象の体重の減少でありうる。もう１つの治療効果は、ダイエット、運動または薬物療法により既に減少している体重の再増加の予防でありうる。もう１つの治療効果は、肥満関連疾患の発生および／または重症度の軽減でありうる。もう１つの治療効果は体重減少の維持でありうる。該治療は、適切には、該対象による食物またはカロリー摂取の減少、例えば総食物摂取の減少、または例えば炭水化物もしくは脂肪のような食物の特定の成分の摂取の減少、および／または栄養吸収の抑制、および／または代謝速度の減少の抑制、および体重減少を、それらを要する患者においてもたらしうる。該治療はまた、例えば、代謝速度の減少の抑制ではなく又はそれに加えて代謝速度の増加のような代謝速度の改変をもたらすことが可能であり、および／または、体重減少から正常に生じる代謝抵抗性の最小化をもたらしうる。
【０２２０】
（肥満および肥満関連障害の）「予防」は、肥満のリスクを有する対象の食物摂取を減少させるための、または体重を減少させるための、または体重を維持するための、本発明の化合物または組合せの投与を意味する。１つの予防効果は、本発明の化合物または組合せの投与の直前の、肥満のリスクを有する対象の体重と比較した場合の、該対象の体重の減少でありうる。もう１つの予防効果は、ダイエット、運動または薬物療法により既に減少している体重の再増加の予防でありうる。もう１つの予防効果は、肥満のリスクを有する対象において肥満発生の前に治療を行う場合の、肥満の発生の予防でありうる。もう１つの予防効果は、肥満のリスクを有する対象において肥満発生の前に治療を行う場合の、肥満関連障害の発生および／または重症度の軽減でありうる。もう１つの予防効果は体重増加に対する抵抗性の維持でありうる。もう１つの予防効果は体重の再増加の予防でありうる。さらに、既に肥満である対象において治療を開始する場合には、そのような治療は、限定的なものではないが例えば動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、骨関節症、皮膚科学的障害、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック・シンドローム（代謝症候群）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症のような肥満関連障害の発生、進行または重症化を予防しうる。
【０２２１】
組成物の「投与」または組成物を「投与する」なる語は、治療または予防を要する対象に本発明の組成物を与えることを意味すると理解されるべきである。
【０２２２】
本組成物は、第２の抗肥満物質と組合されたＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストを含有する１回投与製剤の投与、および２つの活性物質（ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニスト、および抗肥満物質）のそれぞれの、それ自身の別々の投与製剤での投与を含む。１回投与製剤は患者にとって簡便であり、これは、複数の投薬を要する肥満患者または糖尿病患者にとって特に重要な考慮事項である。しかし、別々の投与製剤および投与経路が要求される場合もある。本発明は、２つの別々の投与製剤を、異なる時点で、異なる投与量で、異なる頻度で投与することをも含む。また、別々の投与製剤は、個々の成分の作用の持続時間に応じて、１日のうちの異なる時点で投与されうる。別々の投与製剤を使用する場合には、該組成物の個々の成分を、実質的に同じ時点で（すなわち、同時に）またはずらされた時点で（すなわち、該組成物の他方の成分の投与の前または後に逐次的に）投与することが可能である。ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質との組合せの有益な医薬効果が実質的に同時に患者により達成される限り、これらの種々の方法での投与が本組成物に適している。そのような有益な効果は、好ましくは、各活性薬の目標血中レベル濃度が実質的に同時に維持される場合に達成される。ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと第２の抗肥満物質との組合せを１日１回の投与計画で同時に共投与することが好ましいが、異なる様々な投与計画（例えば、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストを１日１回、２回、３回またはそれ以上で、抗肥満物質を１日１回、２回、３回またはそれ以上）も本発明に含まれる。例えば、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストを各食事の前または後の２時間以内に１日１〜６回投与することが可能であり、一方、抗肥満物質を１日１回、２回または３回投与することが可能である。ＰＹＹまたはそのアゴニストの有効量は、治療の経過中に、１回量で、または複数回量で、例えば１日２〜６回の投与で投与されうる。もう１つの実施形態においては、ＰＹＹは、効果（例えば、食物摂取または体重の減少）が望まれる場合にはいつでも投与される。もう１つの実施形態においては、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストは、効果が望まれる時点の少し前、例えば限定的なものではないが効果が望まれる時点の役１０分前、約１５分前、約３０分前、約４５分前、約６０分前、約９０分前または約１２０分前に投与される。もう１つの実施形態においては、時間放出製剤を使用する。もう１つの実施形態においては、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストの治療的有効量を１回パルス量として、ボーラス量として、または時間経過と共に投与される複数のパルス量として投与される。したがって、パルス量投与においては、ＰＹＹ３−３６のボーラス投与を行い、ついでＰＹＹ３−３６を該対象に投与しない時間をもうけ、ついで第２のボーラス投与を行う。特定の非限定的な具体例においては、ＰＹＹ３−３６のパルス量を１日の間に、１週間の間に又は１ヶ月の間に投与する。
【０２２３】
したがって、本医薬組成物は、同時または交互治療の全てのそのような計画、ならびに異なる投与経路を要する２つの投与製剤の使用を包含すると理解されるべきであり、「投与」および「投与する」なる語はそれに応じて解釈されるべきである。例えば、第１単位投与形中のＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストを、鼻腔内噴霧剤を用いる吸入により、あるいはシリンジを介した注射により投与することが可能であり、第２単位投与形中の抗肥満物質を経口投与することが可能である。
【０２２４】
本明細書中で用いる「投与」なる語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮内、舌下、頬側、吸入、皮下および関節内注射、注入および鼻腔内投与を含む非経口および末梢経路の投与を意味する。
【０２２５】
本明細書中で用いる「対象」（「患者」）なる語は、治療、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。１つの実施形態においては、対象を順化する。もう１つの実施形態においては、対象はストレス下にない。
【０２２６】
「それを要する対象」なる語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家の判断により治療または予防を要する対象を意味する。１つの実施形態においては、治療を要する対象は肥満哺乳動物である。もう１つの実施形態においては、治療を要する対象は、１以上の肥満関連同時罹患疾患を有する肥満のヒトである。もう１つの実施形態においては、治療を要する対象は、肥満関連同時罹患疾患を有さない肥満のヒトである。
【０２２７】
本発明の治療方法を実施するための本発明の組成物の投与は、該組成物中の化合物の治療的有効量を、そのような治療または予防を要する対象に投与することにより行う。本発明の方法による予防的投与の必要性は、よく知られたリスク因子を用いて決定される。個々の化合物の有効量は、そのケースを担当する医師により、最終的な分析において決定されるが、例えば、治療すべき詳細な疾患、疾患の重症度および患者が罹患している他の疾患または状態、選択した投与経路、患者に同時に必要となりうる他の薬物および治療、ならびに医師の判断における他の要因のような要因に左右される。
【０２２８】
本明細書中で用いる「治療的有効量」なる語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められる組織、系、対象またはヒトにおける生物学的または医学的応答（治療している障害の症状の改善を含む）を惹起する、該組成物中の活性化合物の量を意味する。本発明の新規治療方法は、当業者に公知の障害に対するものである。
【０２２９】
本明細書中で用いる「予防的有効量」なる語は、肥満または肥満関連障害のリスクを有する対象における肥満または肥満関連障害の発生を予防するための、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められる組織、系、対象またはヒトにおける生物学的または医学的応答を惹起する、該組成物中の活性化合物の量を意味する。
【０２３０】
該組成物中の有効成分（例えば、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹアゴニスト、抗肥満物質）の予防的または治療的用量の大きさは、勿論、治療すべき状態の重症度の性質ならびに該組成物中の個々の化合物およびその投与経路によって様々となろう。それは個々の患者の年齢、体重および応答によっても様々となろう。
【０２３１】
一般に、食物摂取の減少、体重の減少、体重減少の維持、肥満および／または肥満関連障害（例えば、糖尿病および／またはメタボリック・シンドローム）の治療のためのＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニスト製剤の１日量の範囲は約１０μｇ〜約１ｇ／日の投与量範囲内であり、これは、好ましくは、１回量もしくは分割量（１日１〜６回）または徐放形態で投与される。例えば、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストの治療的有効量は約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の様々な値となりうる。
【０２３２】
あるいは、本発明の方法および製剤におけるＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストの治療的有効量または用量の非限定的範囲は約０．００１ｐmol（ピコモル）／ｋｇ〜約１０ｐmol／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｐmol／ｋｇ〜約１３５ｐmol／ｋｇ体重、より好ましくは約０．５ｐmol／ｋｇ〜約１３５ｐmol／ｋｇ体重または約７２ｐmol／ｋｇ体重である。本明細書に開示されているすべての方法に関しては、ＰＹＹまたはＰＹＹ３−３６の用量は、食後に観察される生理的レベルに基づくものでありうる。ＰＹＹ３−３６の正常な循環レベルは約８ｐmol／リットル（ｐＭ）である、食後には典型的には約４０〜６０ｐmol／リットルに上昇する。選択した用量を、例えば、皮下注射を含む注射により投与することが可能である。１つの実施形態においては、ＰＹＹの食後レベルに類似した用量を達成するために、体重１ｋｇ当たり０．１４３ｎモル（１モルの１／７）のＰＹＹまたはＰＹＹ３−３６の用量を投与する。用量の非限定的具体例には、ＰＹＹの血清中レベルが約４０ｐＭ〜約５０ｐＭまたは約４０ｐＭ〜約４５ｐＭまたは約４３ｐＭである場合に示される効果をもたらす用量が含まれるが、これらに限定されるものではない。ＰＹＹアゴニストは、これに類似した用量で使用されうる。アゴニストの用量はＰＹＹまたはＰＹＹ３−３６の治療的有効量のモル当量でありうるが、場合によっては、これらの範囲の範囲外の投与量を用いることが必要かもしれない。
【０２３３】
鼻腔内投与のためにＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニスト製剤を使用する場合には、適当な投与量範囲はＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストの約０．０１μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、好ましくは約１μｇ／ｋｇ〜約１０μｇ／ｋｇ体重であり、これは１回量もしくは分割量（１日１〜６回）または徐放形態で投与される。標準用量においては、対象は約１０μｇ〜約１６００μｇ、好ましくは約７５μｇ〜約８００μｇ、より好ましくは約１００μｇ〜約４００μｇ、最も好ましくは約１００μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇの投与を受けることになろう。鼻腔内投与の場合には、適当な鼻腔内用量は、１日約６用量までの投与頻度、好ましくは、毎食後または毎食前に１日約３用量の投与頻度で、約５、１０、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１４００、１６００μｇ／用量である。各投与の間隔が約５分〜約２４時間、好ましくは約１０分〜約６時間の投与計画での本発明の組成物の反復鼻腔内投与を１日数回、好ましくは食事の３０分前または空腹時に行うことが可能である。
【０２３４】
静脈内投与のためにＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニスト製剤を使用する場合には、適当な投与量範囲は、１回量または分割量（１日１〜６回）で、好ましくは１日３回まで投与される該組成物中のＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストの約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態においては、該投与量範囲は、１回量もしくは分割量（１日１〜６回）または徐放形態で投与されるＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストの約０．５ｐＭ（ピコモル濃度）〜約１３５ｐＭ／ｋｇ体重、好ましくは約７２ｐＭ／ｋｇ体重である。
【０２３５】
一般に、食物摂取の減少、体重の減少、体重減少の維持、肥満および／または肥満関連障害（例えば、糖尿病および／またはメタボリック・シンドローム）の治療のためには、化合物Ａを包含する本発明のＭｃ４ｒアゴニストは約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日量で投与され、これは、好ましくは、１回量もしくは分割量（１日２〜６回）または徐放形態で投与される。
【０２３６】
一般に、食物摂取の減少、体重の減少、体重減少の維持、肥満および／または肥満関連障害（例えば、糖尿病および／またはメタボリック・シンドローム）の治療のためには、ＡＭ−２５１を包含するＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストは約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日量で経口投与される。一般には、ＣＢ−１逆アゴニスト／アンタゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステル（例えば、ＡＭ−２５１）が、１回量もしくは分割量（１日２〜６回）または徐放形態で投与される約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日経口量で投与される場合に、本発明の方法に関する満足しうる結果が達成されうる。
【０２３７】
一般に、食物摂取の減少、体重の減少、体重減少の維持、肥満および／または肥満関連障害（例えば、糖尿病および／またはメタボリック・シンドローム）の治療のためには、例えば化合物ＢのようなＮＰＹ５アンタゴニストは約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日量で経口投与される。より詳しくは、肥満および／または肥満関連障害を治療する場合には、化合物Ｂを包含する式ＩのＮＰＹ５アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルが、１回量もしくは分割量（１日２〜６回）または徐放形態で投与される約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日経口量で投与される場合に、一般に満足しうる結果が達成されうる。
【０２３８】
セレコキシブ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）は約１００ｍｇまたは約２００ｍｇまたは約４００ｍｇの用量で、好ましくは１回量または分割量で経口投与されうる。エトリコキシブ（Ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）は、約６０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１２０ｍｇの用量で、好ましくは１回量または分割量で経口投与されうる。ロフェコキシブ（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）は、約１２．５ｍｇまたは約２５ｍｇの用量で、好ましくは１回量または分割量で経口投与されうる。バルデコキシブ（Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）は、約１０ｍｇまたは約２０ｍｇの用量で、好ましくは１回量または分割量で経口投与されうる。
【０２３９】
レプチンは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇの１日量で、好ましくは１回量または分割量で注射投与されうる。
【０２４０】
メトフォルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの１日量で、１回量もしくは分割量（１日２〜３回）または徐放形態で投与されることが可能であり、より好ましくは、１日量は、１回量または分割量（１日２〜３回）で経口投与される５００ｍｇ、８５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇまたは２５５０ｍｇである。
【０２４１】
ナルメフェン（Ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１〜約０．０５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与されうる。
【０２４２】
オルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）は、約２０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、好ましくは約１２０ｍｇ〜４００ｍｇの１日量で、１回量もしくは分割量（１日２〜３回）または徐放形態で投与されることが可能であり、より好ましくは、１２０ｍｇの１回量で１日３回、または徐放形態で投与されうる。
【０２４３】
シブトラミン（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの１日量で、１回量もしくは分割量（１日２〜３回）または分割量で投与されることが可能であり、より好ましくは、シブトラミンの１回の１日経口量は５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇである。
【０２４４】
リモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重の１日量で、１回量もしくは分割量（１日２〜３回）または徐放形態で投与されうる。
【０２４５】
トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））は、約１０ｍｇ〜約１，６００ｍｇ／日、好ましくは約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ／日の１日量で、１回量もしくは分割量または徐放形態で投与されうる。
【０２４６】
ゾナサミド（Ｚｏｎａｓａｍｉｄｅ）は、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ／日、好ましくは約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ／日の１日量で、１回量もしくは分割量または徐放形態で投与されうる。より好ましくは、ゾナサミドは約１００ｍｇ／日の１日量で経口投与されることが可能であり、１２週の終了時の体重減少が５％未満の患者では、それは４００ｍｇ／日へ徐々に増加され、さらに６００ｍｇ／日に増加される。
【０２４７】
該組成物中で使用する有効成分のそれぞれの有効量は、使用する個々の化合物、投与方法、治療する状態および治療する状態の重症度によって様々となりうる。したがって、本発明の組成物を使用する投与計画は、対象のタイプ、種、年齢、全身健康状態、体重、食事、性別および医学的状態；治療すべき状態の重症度；患者の腎および肝機能；薬物の組合せ；ならびに使用する個々の化合物およびそれらの投与経路を含む種々の要因に応じて選択される。通常の技量を有する医師、臨床家または獣医は、該状態の進行を予防し妨げ又は阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定し処方することが可能である。
【０２４８】
第２の抗肥満物質に対するＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストの重量比は様々な値をとることが可能であり、各成分の有効量に左右されるであろう。したがって、例えば、ＰＹＹ３−３６をＮＰＹ５アンタゴニストのような第２の抗肥満物質と組合せる場合には、ＮＰＹ５アンタゴニストに対するＰＹＹ３−３６の重量比は一般には約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲となろう。ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストと他の抗肥満物質との組成物も一般には前記範囲内となるが、各場合に、各有効成分の有効量を用いるべきである。
【０２４９】
本発明のもう１つの態様は、本発明の組成物中に医薬担体と治療的有効量の各化合物とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物における「組成物」なる語は、有効成分と不活性成分とを含む産物（製品）、および該成分の任意の２以上の組合せ、複合体化もしくは凝集から又は該成分の１以上の解離から又は該成分の１以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生じる任意の産物（製品）を包含すると意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニスト、追加的な有効成分（例えば、第２の抗肥満物質）および医薬上許容される賦形剤を混合することにより製造される任意の組成物を包含する。
【０２５０】
本発明の組成物の有効量を対象（特にヒト）に与えるためには、任意の適当な投与経路を用いることが可能である。例えば、経口、直腸、局所、非経口（皮下注射、筋肉内、ＩＶ注入）、眼（眼内）、肺（エアゾール吸入）、鼻腔内投与などを用いることが可能である。投与経路は、単一ボーラス運搬、長期にわたる連続的運搬（例えば、連続的な経皮、粘膜または静脈内運搬）または反復投与プロトコール（例えば、時間単位、日単位、週単位または月単位）によるものでありうる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、鼻腔内噴霧剤、注射溶液、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。
【０２５１】
本発明の医薬組成物は、有効成分としてのＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストおよび第２の抗肥満物質またはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルを含み、医薬上許容される担体および場合によっては他の治療用成分をも含有しうる。「医薬上許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が該製剤のその他の成分に適合しうるものでなければならないこと、およびその被投与体に有害でないことを意味する。ＰＹＹおよびＰＹＹ３−３６は両性であり、したがってそれらは遊離塩基として及び医薬上許容される塩（酸または金属塩を含む）として使用されうる。金属塩には、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばカリウムまたはナトリウム塩が含まれる。特に、「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む医薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。
【０２５２】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有する例えばカプセル剤（時限放出および徐放製剤を含む）、丸剤、カシェ剤、散剤、顆粒剤または錠剤のような分離した単位として、あるいは散剤または顆粒剤として、あるいは水性液、非水性液、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルション中の溶液または懸濁剤、例えばエリキシル剤、チンキ剤、水剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤として提供されうる。そのような組成物は薬学の任意の方法により製造されうるが、すべての方法は、有効成分を、１以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に、該組成物は、有効成分を液体担体または微細固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に混合し、ついで必要に応じて、該産物を所望の形状に成型することにより製造される。例えば、錠剤は、場合によっては１以上の補助成分と共に、圧縮またはすりこみを行うことにより製造されうる。圧縮錠剤は、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合された、例えば粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を適当な装置内で圧縮することにより製造されうる。すりこみ錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適当な装置内ですりこみに付すことにより製造されうる。
【０２５３】
例えば、錠剤、カプセル剤、ペレット剤または散剤の形態としての経口投与の場合には、有効成分を、経口用の無毒性の医薬上許容される不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロースナトリウムなどと一緒にすることが可能である。液体形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、スラリー、乳剤、懸濁剤、水剤および起泡性組成物としての経口投与の場合には、経口薬物成分を任意の経口用の無毒性の医薬上許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水、油などと一緒にすることが可能である。さらに、所望により又は必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング剤および着色剤を加えることも可能である。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコース、無水ラクトース、自由流動性ラクトース、β−ラクトースおよびトウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、例えばアカシア、グアー、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれうる。これらの剤形において使用する滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。種々の他の物質が、コーティング剤として又は投与単位の物理的形態を修飾するために存在しうる。例えば、錠剤はセラック、糖またはそれらの両方でコーティングされうる。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素および香味剤、例えばチェリーまたはオレンジ香味剤を含有しうる。投与単位形がカプセル剤である場合には、それは、前記タイプの物質に加えて、液体担体、例えば脂肪油を含有しうる。
【０２５４】
吸入による投与の場合には、本開示による使用のための本発明のＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６もしくはＰＹＹアゴニストまたは組成物は、適当なプロペラント（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体）を使用して、加圧パックまたはネビュライザーから、エアゾール噴霧剤の形態で簡便に運搬される。該組成物は、製剤化されうる散剤としても運搬されることが可能であり、散剤組成物（粉末組成物）は、通気粉末吸入装置の補助により吸入されうる。吸入のための好ましい運搬系は、適当なプロペラント（例えば、フルオロカーボンまたは炭化水素）中の本組成物の懸濁液または溶液として製剤化されうる定量吸入（ＭＤＩ）エアゾール剤、および追加的な賦形剤の存在下または非存在下で該組成物の乾燥粉末として製剤化される乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアゾール剤である。加圧エアゾール剤の場合には、投与単位は、一定量を運搬するための弁を設けることにより決定されうる。吸入器または通気器において使用する例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ剤は、該化合物と例えばラクトースまたはデンプンのような適当な散剤基剤との粉末混合物を含有するよう製剤化されうる。吸入の場合には、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストを担体中のエアゾール剤または分散剤として投与する。１つの非限定的具体例においては、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはそれらのアゴニストを、アクチュエーターとしても公知のエアゾールアダプターを介して、通常の弁（例えば、限定的なものではないが定量弁）からエアゾール形態として投与する。該製剤中には、適当な流体担体、例えば、限定的なものではないが空気、炭化水素、例えばとりわけｅ−ブタン、プロパン、イソペンタン、またはプロペラント、例えば限定的なものではないがフルオロカーボンも含まれうる。場合によっては、安定剤も含まれ、および／または深部肺運搬のための多孔性粒子も含まれる（例えば、米国特許第６，４４７，７４３号を参照されたい）。水性系中で低い溶解度を有する化合物は、可溶化剤、例えばイオン性界面活性剤、キレート剤、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エタノール、または吸入のために使用された場合に望ましくない効果を有しうる他の物質を使用する製剤化を要する。また、下部肺領域の肺胞内へ成功裏に運搬することを要する治療の場合には、ある刺激物質、例えばクロロフルオロカーボンを該製剤中で使用することを避けることがあり、必要最小量を使用すべきである。あるいは、そのような制限を避けるために、リポソームまたは疎水性粒子を使用することが可能である。１つの実施形態においては、徐放用の吸入製剤は、約１〜２．１μｍのサイズまたは１μｍ未満のサイズのエアゾール滴粒子を使用することを含む。医学用の小粒子エアゾールリポソームおよびリポソーム薬複合体は既に記載されている（例えば、ＥＰ８７３０９８５４を参照されたい）。鼻腔内投与の場合には、任意の噴霧剤ボトルまたはシリンジを使用して鼻腔内製剤を投与することが可能である。本発明の組成物の、あるいは本組成物のＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニスト有効成分の適当な鼻腔内噴霧製剤には��ＵＳ  ２００４／０１１５１３５およびＷＯ  ２００４／０５６３１４に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２５５】
本開示の方法において有用なＰＹＹ、ＰＹＹアゴニストおよびＰＹＹアンタゴニストは、例えば注射または注入のための非経口組成物として提供されうる。例えば、非経口製剤は通常は、医薬上および生理的に許容される流体ビヒクルである注射用流体、例えば水、生理食塩水、他の平衡塩溶液、水性デキストロース、グリセロールなどを含む。含まれうる賦形剤としては、例えば、他のタンパク質、例えばヒト血清アルブミンまたは血漿調製物が挙げられる。所望により、投与する医薬組成物は、少量の無毒性補助物質、例えば湿潤または乳化剤、保存剤およびｐＨ緩衝化剤など、例えばナトリウムアセタートまたはソルビタンをも含有しうる。好ましくは、それらを水性担体、例えば、約３．０〜約８．０のｐＨ、好ましくは約３．５〜１０、約７．４、３．５〜６．０または約５．０のｐＨの等張バッファー溶液に懸濁させる。有用なバッファーには、クエン酸ナトリウム−クエン酸およびリン酸ナトリウム−リン酸および酢酸ナトリウム／酢酸バッファーが含まれる。非経口投与用組成物には、水溶性形態、例えば水溶性塩の形態の有効成分の適当な水溶液、または水性注射懸濁液（これは、粘度改変物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン、ならびに所望により安定剤を含有する）が含まれる。有効成分は、場合によっては賦形剤と一緒になって、凍結乾燥形態であることも可能であり、適当な溶媒の添加により非経口投与前に溶液状態にされうる。溶液、例えば非経口投与に使用される溶液は、注入溶液としても使用されうる。経皮注射または運搬後に何時間または何日間にもわたって該製剤の治療的有効量を血流内に運搬するために、貯留または「デポ」徐放製剤の形態を使用することが可能である。
【０２５６】
種々の医薬上許容される担体およびそれらの製剤は、標準的な専門書、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ）に記載されている。Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｊ．およびＨａｎｓｏｎ，Ｍ．Ａ．．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ５  Ｎｏ．１０，Ｓｕｐｐ．４２：２Ｓ，１９８８も参照されたい。該製剤は、好ましくは、酸化剤、およびＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストに有害であることが知られている他の化合物を含まない。一般には、該製剤は、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６およびＰＹＹアゴニストを液体担体または微細固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に接触させることにより製造される。好ましくは、該担体は非経口担体、より好ましくは、被投与体の血液に対して等張である溶液である。そのような担体ビヒクルの具体例には、水、塩類液、リンゲル液およびデキストロース溶液が含まれる。不揮発性油およびオレイン酸エチルのような非水性ビヒクルならびにリポソームも本発明において有用である。また、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストは、適切には、徐放系により投与される。
【０２５７】
ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストの徐放製剤の適当な具体例には、適当な重合性物質（例えば、フィルムまたはマイクロカプセルのような、成型物品のロラン（Ｌｏｒａｎ）における半浸透性重合体マトリックス）、適当な疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルション）またはイオン交換樹脂、および難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）が含まれる。徐放性ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニスト組成物は、経口的、直腸内、非経口的、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、ゲル剤、滴剤または経皮パッチとして）、頬側に、あるいは経口または鼻腔内噴霧剤として投与されうる。徐放マトリックスには、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号、ＥＰ  ５８，４８１）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタマートとの共重合体（Ｓｉｄｅｍａｎら，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７−５５６，１９８３，ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート））；（Ｌａｒｇｅｒら，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７，１９８１；Ｌａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５，１９８２、エチレンビニルアセタート（Ｌａｒｇｅｒら，同誌）またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ  １３３，９８８）が含まれる。徐放性ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストには、リポソームＰＰＹおよびＰＹＹアゴニストが含まれる（全般的には、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３，１９９０；Ｔｒｅａｔら，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ（編），３１７−２７；３５３−６５，（１９８９）を参照されたい）。ＰＹＹおよびＰＹＹアナログを含有するリポソームは自体公知の方法（ＤＥ  ３，２１８，１２１；Ｅｐｓｔｅｉｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８  ３６９２，１９８５；Ｈｗａｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０−４０３４，１９８０；ＥＰ  ５２，３２２；ＥＰ  ３６，６７６；ＥＰ  ８８，０４６；ＥＰ  １４３，９４９；ＥＰ  １４２，６４１；日本国特許出願番号８３−１１８００８；米国特許第４，４８５，０４５号、米国特許第４，５４４，５４５号およびＥＰ  １０２，３２４）により製造される。通常、該リポソームは、小さな（約２００〜８００オングストロームの）単層型のものであり、その脂質含量はコレステロールとして約３０モル％以上であり、選択される比率は、最適な性質が得られるよう調節される。投与用製剤は、適切には、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６またはＰＹＹアゴニストのコントロールリリースをもたらすよう製剤化されうる。例えば、医薬組成物は、生分解性重合体および／またはゼリー状になる多糖および／または生物接着性重合体、両親媒性重合体、粒子の界面特性を修飾する物質ならびに薬理学的に活性な物質を含む粒子の形態でありうる。これらの組成物は、活性物質のコントロールリリースを可能にする或る生体適合性を示す。米国特許第５，７００，４８６号を参照されたい。さらにもう１つの実施形態においては、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６およびＰＹＹアゴニストをポンプにより（Ｌａｎｇｅｒ，前掲；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１，１９８７；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７，１９８０；Ｓａｕｄｅｋら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４，１９８９を参照されたい）または例えばミニポンプを使用する連続的皮下注入により運搬する。静脈内バッグ溶液を使用することも可能である。他のコントロールリリース系はＬａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３，１９９０）による総説において考察されている。本開示のもう１つの態様においては、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６およびＰＹＹアゴニストを、例えば米国特許第６，４３６，０９１号、米国特許第５，９３９，３８０号、米国特許第５，９９３，４１４号に記載の埋め込み（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ）ポンプにより運搬する。薬物または任意の他の治療物質の一定かつ長期的な投与または注入を患者にもたらすためには、埋め込み可能な薬物注入装置を使用する。現在入手可能なそのような活性薬物注入装置の一例はＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄプログラム可能ポンプである。そのようなポンプの一例は米国特許第５，７２８，３９６号に列挙記載されている。
【０２５８】
本発明の組成物の適当な局所用製剤には、経皮装置、エアゾール剤、クリーム剤、溶液、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、散布剤などが含まれる。本発明の組成物を含有する局所用医薬組成物は、通常、医薬上許容されるビヒクルと混合された約０．００５％〜５重量％の活性化合物を含む。本発明の組成物を投与するのに有用な経皮皮膚パッチには、当業者によく知られているものが含まれる。経皮運搬系の形態で投与するためには、投与は、勿論、投与計画の全体にわたって、断続的ではなく連続的となろう。
【０２５９】
また、本発明の組成物は、例えば小単層小胞、大単層小胞および多層小胞のようなリポソーム運搬系の形態で投与されうる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成されうる。
【０２６０】
化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによっても、本発明の組成物を運搬することが可能である。また、これらの組成物中の化合物は、例えば標的化可能な薬物担体のような可溶性重合体に結合されうる。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルアミドフェオンまたはポリエチレンオキシドポリリシン（パルミトイル残基で置換されているもの）が含まれうる。さらに、本発明の組成物は、薬物のコントロールリリースを達成するのに有用な生分解性重合体のクラス、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体に結合されうる。
【０２６１】
本発明の組成物は、例えばのようなカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような基剤を使用する坐剤としても運搬されうる。
【０２６２】
実際の使用においては、本発明の組成物中の有効成分としての各化合物（例えば、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹアゴニストおよび抗肥満物質）を、通常の医薬調剤技術により、医薬担体と密接に混合させて一緒にすることが可能である。該担体は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）投与のような投与に望ましい製剤形態に応じて、多種多様な形態をとりうる。経口剤形用に該組成物を製造する場合には、任意の通常の医薬媒体、例えば、経口液体製剤（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および水剤）の場合には水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など、あるいは経口固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤、ペレット剤、粉末および錠剤）の場合にはデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を使用することが可能であり、液体製剤よりは固体経口製剤が好ましい。投与の容易さにより、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口投与単位形を代表するものであり、これらの場合、固体医薬担体を使用するのは明らかである。所望により、錠剤を標準的な水性または非水性技術によりコーティングすることが可能である。
【０２６３】
前記の一般的な剤形に加えて、該組成物は、コントロールリリース手段および／または運搬装置（例えば、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第３，６３０，２００号および第４，００８，７１９号に記載されているもの）によっても投与されうる。
【０２６４】
望ましくは、各錠剤、カシェ剤、カプセル剤または液体製剤は、治療すべき対象への投与量の症候的調節のために、１０μｇ〜約１ｇ、特に１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０μｇおよび１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、７５０、８５０および１，０００ミリグラムのＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹアゴニストを含有する。各錠剤、カシェ剤、カプセル剤または液体製剤は、治療すべき対象への投与量の症候的調節のために、約０．００１〜１，０００ｍｇ、特に、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０および１，０００ミリグラムの抗肥満物質（例えば、ＮＰＹ５アンタゴニスト、メラノコルチン４Ｒアゴニスト、ＣＢ−１逆アゴニスト／アンタゴニスト）を含有する。
【０２６５】
本発明を例示するものとして、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹアゴニストと、前記の第２の抗肥満剤と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物が挙げられる。また、本発明を例示するものとして、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹアゴニストと、前記の第２の抗肥満剤と、医薬上許容される担体とを組合せることにより製造される医薬組成物も挙げられる。本発明の一例は、前記の任意のＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹアゴニストと、前記の第２の抗肥満剤と、医薬上許容される担体とを組合せることを含む、医薬組成物の製造方法である。
【０２６６】
用量を１回１日量で投与することが可能であり、あるいは合計１日量を１日２〜６回の分割量で投与することが可能である。さらに、投与のために選択される個々の化合物の特性に基づき、用量を、より低い頻度、例えば週１回、週２回、月１回などで投与することが可能である。より低い頻度の投与の場合には、それに応じて、単位投与量は勿論、より大きくなるであろう。
【０２６７】
鼻腔内経路、経皮経路、直腸もしくは膣坐剤、または連続的静脈内溶液により投与する場合には、投与は勿論、投与計画の全体にわたって、断続的ではなく連続的なものとなろう。
【０２６８】
以下は、本発明の組成物に関する代表的な医薬投与形態の具体例である。
【０２６９】
【表２】
2008514616.tif 000008
2008514616.tif 000009
【０２７０】
肥満および肥満関連状態の治療または予防に有用な他の物質を伴う本発明の化合物の組成物の範囲は、原則として、肥満および肥満関連障害の治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むと理解されるであろう。
【０２７１】
本発明を例示するために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は本発明を限定するものではない。それらは、本発明を実施に導く方法を示唆するものであるに過ぎない。当業者は、当業者に容易に理解される、本発明を実施するための他の方法を見出すことが可能であろう。一方、それらの方法も本発明の範囲内であるとみなされる。
【実施例１】
【０２７２】
ＤＩＯマウスにおける４時間および１６時間の食物摂取および体重増加に対するＰＹＹ３−３６の効果のインビボ研究
材料および方法
ＰＹＹ３−３６をＰｅｐｔｉｄｏＧｅｎｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）から入手し、ＣＢ１アンタゴニストＡＭ２５１をＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ（Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ）から入手した。
【０２７３】
マウスをマイクロアイソレーターケージ（Ｌａｂｐｒｏｄｕｃｔｓ（商標））に１匹ずつ収容した。その動物用の部屋を１２時間の明期、１２時間の暗期の周期（午前７：００に明るくする）に設定し、温度および相対湿度をそれぞれ２３±２℃および５５±１５％に維持した。食餌誘発肥満（ＤＩＯ）を発生させるために、雄Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍ）に８週齢の時点でＭＨＦ餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ餌１２４５１，脂肪からの４５％ｋｃａｌ）で飼育した。この実験で使用したＤＩＯマウスは１３月齢であり、１１ヶ月間、ＭＨＦ餌で維持した。該マウスの平均体重は５５〜５６グラムであった。任意量の餌で飼育したＤＩＯマウスに、暗くする前に、食塩水（ｎ＝１２）およびヒトＰＹＹ３−３６（０．０３、０．１、０．５、１．０、２．０、５．０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１０／群）を腹腔内（ＩＰ）投与した。投与後は、予め秤量した餌を与えた。４時間、１６時間の食物摂取（ＦＩ）および１６時間の体重（ＢＷ）増加を測定した。
【０２７４】
結果
０．５ｍｇ／ｋｇを超える用量のＰＹＹ３−３６は４時間および１６時間の食物摂取を有意に抑制した。５ｍｇ／ｋｇのＰＹＹ３−３６は１６時間の体重増加を抑制した。図１および図２は、０．５、１．０、２．０および５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＹＹ３−３６が急性の４時間および１６時間の食物摂取を有意に減少させることを示している。図３は、５ｍｇ／ｋｇのＰＹＹ３−３６が体重増加を有意に減少させたことを示している。このデータは、ＰＹＹ３−３６がＤＩＯマウスにおいて食欲抑制効果を有することを証明している。
【０２７５】
これらの結果は、ＰＹＹ３−３６が肥満の治療に有効であることを示唆している。
【実施例２】
【０２７６】
食物摂取および体重に対するＰＹＹ３−３６とＣＢ−１逆アゴニストＡＭ−２５１との組合せの効果のインビボ研究
材料および方法
ＰＹＹ３−３６をＰｅｐｔｉｄｏＧｅｎｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）から入手し、ＣＢ１アンタゴニストＡＭ２５１をＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ（Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ）から入手した。
【０２７７】
食餌誘発肥満（ＤＩＯ）を発生させるために、雄Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍ）に８週齢の時点でＭＨＦ餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ餌１２４５１，脂肪からの４５％ｋｃａｌ）で飼育した。この実験で使用したＤＩＯマウスは１０月齢であり、８ヶ月間、ＭＨＦ餌で維持した。該マウスの平均体重は５７〜５８グラムであった。任意量のＭＨＦ餌で飼育したＤＩＯマウスを、ビヒクル（５％  Ｔｗｅｅｎ８０および０．５％  メチルセルロース）での経口ガバージュ（ＰＯ）および食塩水でのＩＰ注射により順化させた。該マウスをランダム化し、４群に分け、それらにビヒクル；ＰＹＹ３−３６（１ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ）；ＡＭ２５１（１ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ）；およびＰＹＹ３−３６（１ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ）＋ＡＭ２５１（１ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ）を投与した。サンプルサイズは、ビヒクル群ではｎ＝１２、および薬物群ではｎ＝１０であった。化合物の投与は、体重測定後、暗周期の１時間前に行った。
【０２７８】
結果
この研究は、ＰＹＹ３−３６とＡＭ２５１との組合せが、４時間の食物摂取に対して、ＰＹＹ３−３６またはＡＭ２５１の単独投与の場合より大きな食欲抑制効果を有することを示している（図４）。ＰＹＹ３−３６とＡＭ２５１との共投与は、１６時間の食物摂取に対しても、ＰＹＹ３−３６単独の場合より大きな減少を示した。
【０２７９】
これらの結果は、ＰＹＹ３−３６とＣＢ−１逆アゴニストとの組合せが、肥満の治療に対して、いずれかの化合物単独での単独療法より有効であることを示唆している。
【実施例３】
【０２８０】
食物摂取に対するＰＹＹ３−３６とメラノコルチン４受容体アゴニスト化合物Ａとの組合せの効果のインビボ研究
材料および方法
ＰＹＹ３−３６をＰｅｐｔｉｄｏＧｅｎｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）から入手し、化合物ＡをＭｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにおいて合成した。
【０２８１】
食餌誘発肥満（ＤＩＯ）を発生させるために、雄Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍ）に８週齢の時点でＭＨＦ餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ餌１２４５１，脂肪からの４５％ｋｃａｌ）で飼育した。この実験で使用したＤＩＯマウスは１０月齢であり、８ヶ月間、ＭＨＦ餌で維持した。該マウスの平均体重は５７〜５８グラムであった。任意量で飼育したＤＩＯマウスを、ビヒクル（５％  Ｔｗｅｅｎ８０および０．５％  メチルセルロース）での経口ガバージュ（ＰＯ）および食塩水でのＩＰ注射により順化させた。該マウスをランダム化し、４群に分け、それらにビヒクル；ＰＹＹ３−３６（１ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ）；化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ）；およびＰＹＹ３−３６（１ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ）＋化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ）を投与した。サンプルサイズは、ビヒクル群ではｎ＝１２、および薬物群ではｎ＝１０であった。化合物の投与は、体重測定後、暗周期の１時間前に行った。
【０２８２】
結果
食物摂取の最大抑制がＰＹＹ３−３６と化合物Ａとの組合せ投与で観察された（図６）。
【０２８３】
これらの結果は、ＰＹＹ３−３６とメラノコルチン４受容体アゴニストとの組合せが、肥満の治療に対して、いずれかの化合物単独での単独療法より有効であることを示唆している。
【０２８４】
有効な抗肥満組合せ体は、ＰＹＹ３−３６（またはＰＹＹもしくはＰＹＹアゴニスト）と第２の抗肥満物質を一緒に投与した場合に、いずれかの化合物を単独投与した場合に見られる体重変化より大きな体重変化を与える。
【実施例４】
【０２８５】
食物摂取および体重に対するＰＹＹ３−３６と神経ペプチドＹ５Ａアンタゴニスト化合物Ｂとの組合せの効果のインビボ研究
材料および方法
ＰＹＹ３−３６および化合物ＢをＢａｎｙｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．で合成した。雄の痩せ及びＤＩＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用した。ＤＩＯマウス（実験時に１７月齢）は、薬物投与の開始前の１年間にわたり、やや高脂肪（ＭＨＦ）の餌（Ｏｒｉｅｎｔａｌ  ＢｉｏＳｅｒｖｉｃｅ  Ｋａｎｔｏ  Ｉｎｃ．，Ｉｂａｒａｋｉ，Ｊａｐａｎ）で飼育することにより調製した。該マウスの平均体重は５７グラムであった（ｎ＝１２）。任意量で飼育したＤＩＯマウスを、ビヒクル（５％  Ｔｗｅｅｎ８０および０．５％  メチルセルロース）での経口ガバージュ（ＰＯ）および食塩水での腹腔内（ＩＰ）注射により順化させた。該マウスをランダム化し、４群に分け、それらにビヒクル；ＰＹＹ３−３６（１ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ）；化合物Ｂ（３０ｍｇ／ｋｇ，経口）；およびＰＹＹ３−３６（１ｍｇ／ｋｇ，ＳＣ）＋化合物Ｂ（３０ｍｇ／ｋｇ，経口）を投与した。化合物の投与は、体重測定後、暗周期の１時間前に行った。該マウスを２週間モニターした。
【０２８６】
結果
食物摂取の最大抑制（図９）および体重の減少（図１０）がＰＹＹ３−３６と化合物Ｂとの組合せ投与で観察された。ＮＭＲで測定した該マウスの身体組成は、該組合せ療法の場合に、各化合物単独の場合より大きな、脂肪質量の減少を示した。これらの結果は、ＰＹＹ３−３６と神経ペプチドＹ５受容体アンタゴニストとの組合せが、肥満の治療に対して、いずれかの化合物単独での単独療法より有効であることを示唆している。
【０２８７】
有効な抗肥満組合せ体は、ＰＹＹ３−３６（またはＰＹＹもしくはＰＹＹアゴニスト）と第２の抗肥満物質を一緒に投与した場合に、いずれかの化合物を単独投与した場合に見られる食物摂取減少および体重減少より大きな、食物摂取および体重の減少を与える。
【実施例５】
【０２８８】
ＰＹＹ３−３６とＮＰＹ５アンタゴニスト化合物Ｂのような第２の抗肥満物質とでの組合せ療法に関するヒトにおける研究
材料および方法
３０を超えるＢＭＩを有する８００人に、ダイエットし身体活動を増進するよう伝えた。ダイエット、身体活動および生活習慣の変化の標準化プログラムを含む２週間のプラセボ実施期間の後、患者を以下の４つの治療群にランダム化した：１）プラセボ；１）ＰＹＹ３−３６の有効量、例えば２００μｇ／用量を各食事の３０分前に投与；３）第２の抗肥満物質の有効量、例えばＮＰＹ５アンタゴニスト化合物Ｂの１ｍｇを１日１回投与；および４）ＰＹＹ３−３６の有効量＋有効量のＮＰＹ５アンタゴニスト化合物Ｂ。ＰＹＹ３−３６は、有効であると予め判定されたとおりに各食事の４５分前に鼻腔内投与する。ＮＰＹ５アンタゴニストは、有効であると予め判定されたとおりに１日１回、錠剤形態で投与する。患者を６ヶ月間治療し、体重を毎週測定し、標準的な質問票を使用して食欲、空腹感、満腹感を毎週測定する。
【０２８９】
有効な抗肥満組合せ体は、ＰＹＹ３−３６とＮＰＹ５アンタゴニストのような第２の抗肥満物質とを一緒に投与した場合に、いずれかの化合物を単独投与した場合に見られる体重変化より大きな体重変化を与える。
【０２９０】
本発明はその或る特定の実施形態に関して記載され例示されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更、修飾および置換をそれに施しうると当業者は認識するであろう。例えば、前記の本発明の化合物の任意の適応症についての治療対象の応答性における変動の結果、本明細書に記載の特定の投与量以外の有効量が適用可能であろう。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択する個々の活性化合物、または医薬担体の有無、ならびに用いる製剤のタイプおよび投与経路に応じて変動しうる。結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的および実施に従って予想される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲により定義され、そのような特許請求の範囲は合理的に広義に解釈されると意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２９１】
【図１】食塩水を与えた対照群と比較した場合の、ＰＹＹ３−３６（０．０３〜５ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｐ．）により誘発された、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおける４時間の食物摂取の抑制を示す。
【図２】食塩水を与えた対照群と比較した場合の、ＰＹＹ３−３６（０．０３〜５ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｐ．）により誘発された、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおける１６時間の食物摂取の抑制を示す。
【図３】食塩水のみを与えた対照群と比較した場合の、ＰＹＹ３−３６（０．０３〜５ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｐ．）の投与後の、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおける一晩（１６時間）の体重増加の抑制を示す。
【図４】食塩水のみ、ＰＹＹ３−３６のみ及びＡＭ２５１のみを与えた対照群と比較した場合の、ＰＹＹ３−３６（１ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｐ．）とカンナビノイド１受容体逆アゴニストＡＭ２５１（１ｍｇ／ｋｇ；Ｐ．Ｏ．）との組合せの投与後の、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおける食物摂取の抑制の増強を示す。
【図５】食塩水のみ、ＰＹＹ３−３６のみ及びＡＭ２５１のみを与えた対照群と比較した場合の、ＰＹＹ３−３６（１ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｐ．）とカンナビノイド１受容体逆アゴニストＡＭ２５１（１ｍｇ／ｋｇ；Ｐ．Ｏ．）との組合せの投与後の、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおける一晩の体重増加における、より大きな減少を示す。
【図６】食塩水のみ、ＰＹＹ３−３６のみ及び化合物Ａのみを与えた対照群と比較した場合の、ＰＹＹ３−３６（１ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｐ．）とメラノコルチン４アゴニスト化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ；Ｐ．Ｏ．）との組合せの投与後の、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおける４時間の食物摂取における、より大きな減少を示す。
【図７】ヒトペプチドＹＹの配列表［配列番号１］を示す。
【図８】ヒトペプチドＹＹ３−３６の配列表［配列番号２］を示す。
【図９】食塩水のみ、ＰＹＹ３−３６のみ及び化合物Ｂのみを与えた対照群と比較した場合の、ＰＹＹ３−３６（１ｍｇ／ｋｇ；Ｓ．Ｃ．）とＮＰＹ５アンタゴニスト化合物Ｂ（３０ｍｇ／ｋｇ；経口）との組合せの投与後の、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおける２週間の食物摂取における、より大きな減少を示す。
【図１０】食塩水のみ、ＰＹＹ３−３６のみ及び化合物Ｂのみを与えた対照群と比較した場合の、ＰＹＹ３−３６（１ｍｇ／ｋｇ；Ｓ．Ｃ．）とＮＰＹ５アンタゴニスト化合物Ｂ（３０ｍｇ／ｋｇ；経口）との組合せの投与後の、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおける２週間の体重増加における、より大きな減少を示す。
【図１】
2008514616.tif 000011
【図２】
2008514616.tif 000012
【図３】
2008514616.tif 000013
【図４】
2008514616.tif 000014
【図５】
2008514616.tif 000015
【図６】
2008514616.tif 000016
【図７】
2008514616.tif 000017
【図８】
2008514616.tif 000018
【図９】
2008514616.tif 000019
【図１０】
2008514616.tif 000020
【配列表】
2008514616000001.app
【国際調査報告】
2008514616.tif 000021
2008514616.tif 000022