(57)【要約】  記載されている塩基で修飾されたヌクレオシド、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグをフラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスの処置上有効な量投与することを含む、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスに感染している宿主を治療するための方法及び組成物が提供される。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）で表される化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはエステル：
【化１】
2008514639.tif 000024
（式中、
Ｒ１は独立に、Ｈ、場合によって置換されているアルキル；アシル；リン酸；メタンスルホニル及びベンジルを含め、場合によって置換されているアルキルスルホニル若しくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルであって、本明細書のアリールの定義に記載されるように、フェニル基が場合によって１個若しくは複数個の置換基で置換されているスルホン酸エステル；リン脂質を含めた脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；又はインビボで投与した場合に、Ｒ１が独立にＨ若しくはリン酸であるような化合物を付与することができる、その他の医薬として許容し得る脱離基であり、
各Ａは独立に、直鎖、分枝鎖若しくは環状の場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルコキシアルキル、ＣＯＮＨＲ４、Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨ若しくはＳＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１個若しくは複数個のＯ、Ｓ若しくはＮ原子を有する−Ｃ−（５員複素環）、−Ｃ−イミダゾール；シクロアルキル、アシル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ−ジアルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アシル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−アラルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＦ３、−ＣＨｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ３又はＣ１−６アルコキシであり、
各Ｂは独立に、Ｈ、直鎖、分枝鎖若しくは環状の場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アリール、−ＣＯ−Ｏ−アルコキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ４、−Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨ若しくはＳＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ若しくはＮ原子を１個若しくは複数個有する−Ｃ−（５員複素環）、−Ｃ−イミダゾール；シクロアルキル、アシル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ−ジアルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アシル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−アラルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＦ３、−ＣＨｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ３又はＣ１−６アルコキシであり、
各Ｙ３は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
各Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、アシル、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルであり、
ＸはＯ又はＣＨであり、
各Ｒ６は独立に、場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はシアノであり、
各Ｒ７は独立に、ＯＨ、ＯＲ２、場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｓ（Ｒ４）、ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又はハロであり、
各Ｒ８及びＲ１１は独立に、水素、場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、アルケニル、アルキニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、シアノ、ＮＨ−アシル、又はＮ（アシル）２であり、
各Ｒ９及びＲ１０は独立に、水素、ＯＨ、ＯＲ２、場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｓ（Ｒ４）、ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アラルキル）、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又はハロであり、
各ｍは独立に１又は２であり、及び
あるいは、Ｒ６とＲ１０、Ｒ７とＲ９、Ｒ８とＲ７、又はＲ９とＲ１１は結合して、場合によって置換されている炭素環又は場合によって置換されている複素環からなる群から選択される橋かけ結合した化合物を形成することができ、又は
あるいは、Ｒ６とＲ７又はＲ９とＲ１０は結合して、場合によって置換されている炭素環又は場合によって置換されている複素環からなる群から選択されるスピロ化合物を形成することができ、
各Ｗは独立にＯ、Ｓ又はＣＨである。）。
【請求項２】
式Ｉで表される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
各Ｂが独立に、Ｈ又は直鎖、分枝鎖若しくは環状の、場合によって置換されているアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
各ＢがＨである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７及びＲ９が独立に、ＯＨ又はＯＲ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨ又はリン酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＣＯＮＨＲ４である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）で表される化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはエステル：
【化２】
2008514639.tif 000025
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、場合によって置換されているアルキル；アシル；リン酸；メタンスルホニル及びベンジルを含め、場合によって置換されているアルキルスルホニル若しくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルであって、本明細書のアリールの定義に記載されるように、フェニル基が場合によって１つ若しくは複数の置換基で置換されているスルホン酸エステル；リン脂質を含めた脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；又はインビボで投与した場合に、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３が独立にＨ若しくはリン酸であるような化合物を付与することができるその他の医薬として許容し得る脱離基であり、１つの実施態様ではＲ２及び／又はＲ３はリン酸ではなく、
各Ｒ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロ、アジド、アルケニル、アルキニル、場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はシアノであり、
Ｘ及びＸ＊は独立にＯ又はＣＨであり、
各Ｒ７はそれぞれ独立に、ＯＨ、ＯＲ２、場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｓ（Ｒ４）、ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又はハロであり、及び
あるいは、Ｒ６とＲ７は結合して、場合によって置換されている炭素環又は場合によって置換されている複素環からなる群から選択されるスピロ化合物を形成することができ、
各ｍは独立に１又は２であり、
塩基は独立に：
【化３】
2008514639.tif 000026
（式中、
各Ａは独立に、直鎖、分枝鎖若しくは環状の場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルコキシアルキル、ＣＯＮＨＲ４、Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨ若しくはＳＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１個若しくは複数個のＯ、Ｓ若しくはＮ原子を有する−Ｃ−（５員複素環）、−Ｃ−イミダゾール；シクロアルキル、アシル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ−ジアルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アシル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−アラルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＦ３、−ＣＨｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ３又はＣ１−６アルコキシであり、
各Ｂは独立に、Ｈ、直鎖、分枝鎖若しくは環状の場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アリール、−ＣＯ−Ｏ−アルコキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ４、−Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨ若しくはＳＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ若しくはＮ原子を１個若しくは複数個有する−Ｃ−（５員複素環）、−Ｃ−イミダゾール；シクロアルキル、アシル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ−ジアルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アシル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−アラルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＦ３、−ＣＨｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ３又はＣ１−６アルコキシであり、
各Ｗは独立にＯ、Ｓ又はＣＨである。）。）。
【請求項１０】
式（ＶＩ）で表される化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはエステル：
【化４】
2008514639.tif 000027
（式中、
Ｒ１は独立に、Ｈ、場合によって置換されているアルキル；アシル；リン酸；メタンスルホニル及びベンジルを含め、場合によって置換されているアルキルスルホニル若しくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルであって、本明細書のアリールの定義に記載されるように、フェニル基が場合によって１個若しくは複数個の置換基で置換されているスルホン酸エステル；リン脂質を含めた脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；又はインビボで投与した場合に、Ｒ１が独立にＨ若しくはリン酸であるような化合物を付与することができる、その他の医薬として許容し得る脱離基であり、
各Ａは独立に、直鎖、分枝鎖若しくは環状の場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルコキシアルキル、ＣＯＮＨＲ４、Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨ若しくはＳＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１個若しくは複数個のＯ、Ｓ若しくはＮ原子を有する−Ｃ−（５員複素環）、−Ｃ−イミダゾール；シクロアルキル、アシル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＦ３、ＣＨｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ３又はＣ１−６アルコキシであり、
各Ｂは独立に、Ｈ、直鎖、分枝鎖若しくは環状の場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルコキシアルキル、ＣＯＮＨＲ４、Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨ若しくはＳＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ若しくはＮ原子を１個若しくは複数個有する−Ｃ−（５員複素環）、−Ｃ−イミダゾール；シクロアルキル、アシル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＦ３、ＣＨｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ３又はＣ１−６アルコキシであり、
各Ｙ３は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
各Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、アシル、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルであり、
ＸはＯ又はＣＨであり、
各Ｒ６は独立に、場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はシアノであり、
各Ｒ７は独立に、ＯＨ、ＯＲ２、場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｓ（Ｒ４）、ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又はハロであり、
各Ｒ８及びＲ１１は独立に、水素、場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、アルケニル、アルキニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、シアノ、ＮＨ−アシル、又はＮ（アシル）２であり、
各Ｒ９及びＲ１０は独立に、水素、ＯＨ、ＯＲ２、場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｓ（Ｒ４）、ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アラルキル）、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又はハロであり、
各ｍは独立に１又は２であり、及び
あるいは、Ｒ６とＲ１０、Ｒ７とＲ９、Ｒ８とＲ７、又はＲ９とＲ１１は結合して、場合によって置換されている炭素環又は場合によって置換されている複素環からなる群から選択される橋かけ結合した化合物を形成していてよく、又は
あるいは、Ｒ６とＲ７又はＲ９とＲ１０は結合して、場合によって置換されている炭素環又は場合によって置換されている複素環からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していてよい。）。
【請求項１１】
ＸがＯである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ６が独立に、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ７が独立に、−ＯＨ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、場合によって置換されている３〜７員炭素環、並びにヘテロ原子として独立にＯ、Ｓ及び／又はＮを単独又は組み合わせて有する、場合によって置換されている３〜７員複素環である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ９が独立に、水素、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、場合によって置換されている３〜７員炭素環、並びにヘテロ原子として独立にＯ、Ｓ及び／又はＮを単独又は組み合わせて有する、場合によって置換されている３〜７員複素環である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ１０が独立に、水素、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ８及びＲ１１は独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２及びＮ−アシルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
ＡがＣＯＮＨ２である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１８】
各ｍが独立に１である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１９】
治療上有効量の請求項１、９又は１０記載の化合物を、場合によって医薬として許容し得る担体とともに宿主に投与することを含む、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスに感染した宿主を治療する又は予防する方法。
【請求項２０】
前記感染がＨＣＶ感染である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記感染がＨＣＶ感染ではない、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
前記宿主がフラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスに感染する危険にさらされている、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
さらに第２の抗ウイルス剤を少なくとも１つ投与することを含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の抗ウイルス剤が、インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤（基質に基づくＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、基質に基づかない阻害剤、プロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン及び選択的ＮＳ３阻害剤など）、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン及びベンズアニリド、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ阻害剤、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、ＩＲＥＳ依存的翻訳阻害剤、ヌクレアーゼ耐性リボザイム、ヌクレオシドアナログ、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン、アルキル脂質、ビタミンＥ及びその他の抗酸化剤、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンジカルボキシアミド、ポリアデニル酸誘導体、２’，３’−ジデオキシイノシン、ベンズイミダゾール、植物抽出物、並びにピペリデンからなる群から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
治療上有効量の請求項１、９又は１０記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩又はエステル、及び医薬として許容し得る担体を含む、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスに感染した宿主を治療するための医薬組成物。
【請求項２６】
さらに第２の抗ウイルス剤を少なくとも１つ含む、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
前記第２の抗ウイルス剤が、インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤（基質に基づくＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、基質に基づかない阻害剤、プロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン及び選択的ＮＳ３阻害剤など）、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン及びベンズアニリド、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ阻害剤、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、ＩＲＥＳ依存的翻訳阻害剤、ヌクレアーゼ耐性リボザイム、ヌクレオシドアナログ、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン、アルキル脂質、ビタミンＥ及びその他の抗酸化剤、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンジカルボキシアミド、ポリアデニル酸誘導体、２’，３’−ジデオキシイノシン、ベンズイミダゾール、植物抽出物、並びにピペリデンからなる群から選択される、請求項２６記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年９月２４日出願の米国特許予備出願第60/613,085への優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は薬化学の分野の発明であり、詳しくは、フラビウイルス、ペスチウイルス及びヘパシウイルス感染症、特にＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための化合物、方法及び組成物である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ペスチウイルス及びフラビウイルスは、Ｃ型肝炎ウイルスと共にフラビウイルス科のウイルスに属する。ペスチウイルス属には、牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、豚コレラウイルス（classical swine fever virus）（ＣＳＦＶ、豚コレラウイルス（hog cholera virus）とも呼ばれる）及び羊のボーダー病ウイルス（ＢＤＶ）が含まれる（Moenning, V.他、Adv. Vir. Res. 1992、41、53-98）。家畜類（牛、豚及び羊）のペスチウイルス感染症は、世界中にかなりの量の経済的損失を与えている。ＢＶＤＶは牛に粘膜病をもたらし、家畜産業にとっては経済上非常に重要な問題である（Meyers, G.及びThiel, H.-J.、Advances in Virus Research、1996、47、53-118; Moenning, V.他、Adv. Vir. Res. 1992、41、53-98）。
【０００３】
ヒトペスチウイルスはこれまで、動物ペスチウイルスほどには広く特徴づけがなされていなかった。しかし、血清学的調査から、ヒトのペスチウイルスへの曝露がかなりあることがわかっている。ヒトのペスチウイルス感染症は、先天性脳障害、乳児胃腸炎及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性患者における慢性の下痢などを含めたいくつかの疾患との関わりを示してきた。M. Giangaspero他、Arch. Virol. Suppl.、1993、7、53-62; M. Giangaspero他、Int. J. Std. Aids、1993、4(5): 300-302。
【０００４】
フラビウイルス属は、血清学的関連性に基づいて群別されている６８を上回るメンバーを含んでいる（Calisher他、J. Gen. Virol、1993、70、37-43）。臨床的症状は様々であって、熱、脳炎及び出血熱などが挙げられる。Fields Virology、Fields, B.N.、Knipe, D.M.及びHowley, P.M.編、Lippincott-Raven Publishers、ペンシルバニア州Philadelphia、1996、31章、931-959。全世界的関心事であるヒトの疾患に関連するフラビウイルス感染症としては、デング出血熱ウイルス（ＤＨＦ）感染症、黄熱病ウイルス感染症、ショック症候群、及び日本脳炎ウイルス感染症が挙げられる。Halstead, S.B.、Rev. Infect. Dis.、1984、6、251-264; Halstead, S. B.、Science、239: 476-481、1988; Monath, T. P.、New Eng. J. Med.、1988、319、641-643。
【０００５】
ペスチウイルスとヘパシウイルスは、フラビウイルス科の中で密接に関連したウイルス群である。この科の中でその他密接に関連しているウイルスとしては、ＧＢウイルスＡ、ＧＢウイルスＡ類似病原体、ＧＢウイルスＢ及びＧＢウイルスＣ（Ｇ型肝炎ウイルス、ＨＧＶとも呼ばれる）が挙げられる。ヘパシウイルス群（Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）は、密接に関連しているが遺伝子型で識別できるような、ヒトに感染する多くのウイルスから構成される。ＨＣＶには約６つの遺伝子型と５０を上回る亜型がある。ペスチウイルスとヘパシウイルスが類似していること、加えてヘパシウイルスが細胞培養において効率よく成長する能力に乏しいという理由で、ＨＣＶウイルスを研究するための代用ウイルスとして、牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）がよく使用されている。
【０００６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中で、慢性肝疾患の主たる原因となっている。（Boyer, N.他、J. Hepatol. 32:98-112、2000）。ＨＣＶは、ゆっくり増殖するウイルスの感染をもたらし、硬変及び肝細胞癌の主たる原因となっている（Di Besceglie, A. M.及びBacon, B. R.、Scientific American、10月号:80-85、(1999); Boyer, N.他、J. Hepatol. 32:98-112、2000）。世界中で推定１７，０００万人がＨＣＶの感染者である。（Boyer, N.他、J. Hepatol. 32: 98-112、2000）。米国においては、慢性Ｃ型肝炎感染が原因の硬変による死者は年に８，０００〜１２，０００人を占めており、ＨＣＶ感染が肝移植の主な適応となっている。
【０００７】
輸血後肝炎の少なくとも８０％、また、かなりの割合の散発性急性肝炎の原因がＨＣＶであることは知られている。予備的証拠も、「突発性」慢性肝炎、「潜在性」硬変、及び恐らくはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）などの他の肝炎ウイルスに無関係な肝細胞癌などの多くの場合において、ＨＣＶが原因であることを暗に示している。地理及びその他疫学的要因によって異なるが、健常人の中にも低い割合ながら慢性ＨＣＶキャリアであると思われる人々がいる。情報がいまだ予備的なものであるため、慢性ＨＣＶキャリアと思われる人々のうちどれくらいの数の人々が不顕性の慢性肝疾患であるかは明らかではなく予備情報でしかないが、その数は実質的にＨＢＶキャリアの数を上回っているかもしれない。（The Merch Manual、69章、p. 901、第16版 (1992)）。
【０００８】
ＨＣＶは、約９，４００塩基からなる一本鎖プラスセンスＲＮＡゲノムを有する、エンベロープで被われたウイルスである。このウイルスゲノムは、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、約３０１１個のアミノ酸からなるポリプロテイン前駆体をコードする１つの長い読み取り枠、及び１つの短い３’ＵＴＲからなる。５’ＵＴＲは、最も高度に塩基配列が保存されているＨＣＶゲノムの部分であり、ポリプロテインの翻訳の開始及び調節に重要な部分である。ＨＣＶゲノムの翻訳は、リボソーム内部侵入として知られているキャップ構造非依存的メカニズムによって開始される。このメカニズムには、リボソーム内部侵入部位（ＩＲＥＳ）として知られているＲＮＡ配列への、リボソームの結合が必然的に含まれる。最近、ＲＮＡシュードノット構造が、ＨＣＶのＩＲＥＳの必須構造要素であるということが明らかになった。ウイルス構造タンパク質には、ヌクレオキャプシドコアタンパク質（Ｃ）と２つのエンベロープ糖タンパク質Ｅ１及びＥ２が含まれる。ＨＣＶはまた、２つのプロテイナーゼ、即ちＮＳ２−ＮＳ３領域によってコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼとＮＳ３領域においてコードされるセリンプロテイナーゼをコードする。これらのプロテイナーゼは、前駆体ポリプロテインの特定の領域を分解して成熟ペプチドにするのに必要とされる。非構造タンパク質５であるＮＳ５Ｂ、のカルボキシル部分はＲＮＡ依存型ＲＮＡポリメラーゼを含む。残りの非構造タンパク質、ＮＳ４Ａ及びＮＳ４Ｂ、の機能並びにＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端部分）の機能については依然未知のままである。
【０００９】
現在の抗ウイルス研究は、ヒトの慢性ＨＣＶ感染の改良された治療法の開発に向けられている（Di Besceglie, A. M.及びBacon, B.R.、Scientific American、10月号: 80-85、(1999)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ペスチウイルス及びフラビウイルスに関連する疾患の苛酷さ、並びにそれら疾患が動物及びヒトに広がる傾向にあることを鑑み、本発明の目的は、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスに感染した宿主を治療するための化合物、方法及び組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される修飾されたヌクレオシド、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグを治療上有効な量含む、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスに感染した宿主を治療するための化合物、方法及び組成物が記載される。１つの実施態様において、前記ウイルスはＣ型肝炎ウイルスである。
【００１２】
要約すると、本発明は以下の特徴を有する。
（ａ）式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される修飾されたヌクレオシド、並びに医薬として許容し得るその塩、エステル及びプロドラッグ。
（ｂ）フラビウイルス、ペスチウイルス若しくはヘパシウイルス感染症の治療又は予防用の、特にフラビウイルス、ペスチウイルス若しくはヘパシウイルスに感染していると診断された人又はフラビウイルス、ペスチウイルス若しくはヘパシウイルスに感染する危険にさらされている人に使われる、式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される修飾されたヌクレオシド、並びに医薬として許容し得るその塩、エステル及びプロドラッグ。
（ｃ）フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルス感染症を治療するための薬剤の製造に、前記式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される修飾されたヌクレオシド、並びに医薬として許容し得るその塩、エステル及びプロドラッグを使用すること。
（ｄ）式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される修飾されたヌクレオシド、並びに医薬として許容し得るその塩、エステル及びプロドラッグを、医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に含む製剤。
（ｅ）そのエナンチオマーが実質上存在しない状態の又は他の化学物質から実質上分離された状態の式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される修飾されたヌクレオシド、並びに医薬として許容し得るその塩、エステル及びプロドラッグ。
（ｆ）式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される修飾されたヌクレオシド、並びに医薬として許容し得るその塩、エステル及びプロドラッグを調製する方法。
（ｇ）そのエナンチオマーが実質上存在しない状態の又は他の化学物質から実質上分離された状態の式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される修飾されたヌクレオシド、並びに医薬として許容し得るその塩、エステル及びプロドラッグを調製する方法。
【００１３】
第１の主要な実施態様では、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルス、特にＨＣＶに感染している宿主を治療する方法であって、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）で表される化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグを治療上有効な量投与することを含む方法が提供される：
【化１】
2008514639.tif 000002
（式中、
Ｒ１は独立に、Ｈ、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）；アシル（低級アシルを含む）；リン酸（一、二若しくは三リン酸又は安定化したリン酸プロドラッグを含む）；メタンスルホニル及びベンジルを含め、場合によって置換されているアルキルスルホニル若しくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルであって、本明細書のアリールの定義に記載されるように、フェニル基が場合によって１個若しくは複数個の置換基で置換されているスルホン酸エステル；リン脂質を含めた脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；又はインビボで投与した場合に、Ｒ１が独立にＨ若しくはリン酸（一、二若しくは三リン酸）であるような化合物を付与することができるその他の医薬として許容し得る脱離基であり、
各Ａは独立に、直鎖、分枝鎖若しくは環状の場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルコキシアルキル、ＣＯＮＨＲ４、Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨ若しくはＳＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１個若しくは複数個のＯ、Ｓ若しくはＮ原子を有する−Ｃ−（５員複素環）、−Ｃ−イミダゾール；シクロアルキル、アシル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ−ジアルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アシル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＦ３、−ＣＨｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ３又はＣ１−６アルコキシであり、
各Ｂは独立に、Ｈ、直鎖、分枝鎖若しくは環状の場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アリール、−ＣＯ−Ｏ−アルコキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ４、−Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨ若しくはＳＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ若しくはＮ原子を１個若しくは複数個有する−Ｃ−（５員複素環）、−Ｃ−イミダゾール；シクロアルキル、アシル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ−ジアルキル、−ＮＨ−アシル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アシル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＦ３、−ＣＨｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ３又はＣ１−６アルコキシであり、
各Ｙ３は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
各Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルを含む）、アルキル（メチル、エチル、プロピル及びシクロプロピルを含むがこれらに限定されない）、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルであり、
ＸはＯ又はＣＨであり、
各Ｒ６は独立に、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルを含む）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はシアノであり、
各Ｒ７は独立に、ＯＨ、ＯＲ２、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルを含む）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、場合によって置換されている炭素環（通常３〜７員炭素環）、場合によって置換されている複素環（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素環）、場合によって置換されているヘテロアリール（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素芳香環）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｓ（Ｒ４）、ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又はハロであり、
各Ｒ８及びＲ１１は独立に、水素、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルを含む）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、アルケニル、アルキニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、シアノ、ＮＨ−アシル、又はＮ（アシル）２であり、
各Ｒ９及びＲ１０は独立に、水素、ＯＨ、ＯＲ２、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルを含む）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、場合によって置換されている炭素環（通常３〜７員炭素環）、場合によって置換されている複素環（通常Ｏ、Ｓ及び／若しくはＮを１個若しくは複数個有する３〜７員複素環）、場合によって置換されているヘテロアリール（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素芳香環）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｓ（Ｒ４）、ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アラルキル）、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又はハロであり、
各ｍは独立に１又は２であり、並びに
あるいは、Ｒ６とＲ１０、Ｒ７とＲ９、Ｒ８とＲ７、又はＲ９とＲ１１は結合して、場合によって置換されている炭素環（通常３〜７員炭素環）又は場合によって置換されている複素環（通常Ｏ、Ｓ及び／若しくはＮを１個若しくは複数個有する３〜７員複素環）からなる群から選択される橋かけ結合した化合物を形成することができ、及び
あるいは、Ｒ６とＲ７又はＲ９とＲ１０は結合して、場合によって置換されている炭素環（通常３〜７員炭素環）又は場合によって置換されている複素環（通常Ｏ、Ｓ及び／若しくはＮを１個若しくは複数個有する３〜７員複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成することができ、及び
各Ｗは独立にＯ、Ｓ又はＣＨである。）。
【００１４】
別の主要な実施態様では、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルス、特にＨＣＶに感染している宿主を治療する方法であって、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）若しくは（Ｖ）で表される化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグを治療上有効な量投与することを含む方法が提供される：
【化２】
2008514639.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）；アシル（低級アシルを含む）；リン酸（一、二若しくは三リン酸又は安定化したリン酸プロドラッグを含む）；メタンスルホニル及びベンジルを含め、場合によって置換されているアルキルスルホニル若しくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルであって、本明細書のアリールの定義に記載されるように、フェニル基が場合によって１つ若しくは複数の置換基で置換されているスルホン酸エステル；リン脂質を含めた脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；又はインビボで投与した場合に、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３が独立にＨ若しくはリン酸（一、二若しくは三リン酸）であるような化合物を付与することができるその他の医薬として許容し得る脱離基であり、１つの実施態様ではＲ２及び／又はＲ３はリン酸（一、二若しくは三リン酸又は安定化したリン酸プロドラッグを含む）ではなく、
各Ｒ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロ、アジド、アルケニル、アルキニル、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルを含む）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はシアノであり、
Ｘ及びＸ＊は独立にＯ又はＣＨであり、
各Ｒ７はそれぞれ独立に、ＯＨ、ＯＲ２、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルを含む）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、場合によって置換されている炭素環（通常３〜７員炭素環）、場合によって置換されている複素環（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素環）、場合によって置換されているヘテロアリール（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素芳香環）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｓ（Ｒ４）、ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又はハロであり、並びに
あるいは、Ｒ６とＲ７は結合して、場合によって置換されている炭素環（通常３〜７員炭素環）又は場合によって置換されている複素環（通常Ｏ、Ｓ及び／若しくはＮを１個若しくは複数個有する３〜７員複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成することができ、
各ｍは独立に１又は２であり、
塩基は独立に、
【化３】
2008514639.tif 000004
（式中、
Ａ、Ｂ及びＷは先に定義したとおりである。）。）。
【００１５】
別の主要な実施態様では、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルス、特にＨＣＶに感染している宿主を治療する方法であって、式（ＶＩ）で表される化合物を治療上有効な量投与することを含む方法が提供される：
【化４】
2008514639.tif 000005
（式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は先に定義したとおりである。）
【００１６】
本発明の修飾されたヌクレオシドは、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスのポリメラーゼの活性を阻害することができる。これらヌクレオシドのインビトロにおけるフラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスポリメラーゼの活性阻害能は、標準的なスクリーニング法によって評価することができる。１つの実施態様では、抗フラビウイルス化合物、抗ペスチウイルス化合物又は抗ヘパシウイルス化合物の効力は、インビトロでウイルスのプラーク数を５０％減少させるのに必要な化合物の濃度（即ち化合物のＥＣ５０）によって測定される。１つの好ましい実施態様では、前記化合物のＥＣ５０は、インビトロで１５マイクロモル未満、通常１０マイクロモル未満である。
【００１７】
また別の実施態様では、前記活性な化合物を、他の抗フラビウイルス剤、抗ペスチウイルス剤又は抗ヘパシウイルス剤と併用又は交互に投与することができる。種々の知られている抗ウイルス剤を、本発明の化合物と併用又は交互に使用することができる。併用療法では、２つ以上の薬剤が同時に有効用量投与されるが、交替療法では各薬剤が順次有効用量投与される。
【００１８】
ＨＣＶは、フラビウイルス科に属するが、今日では、新規の単型属であるヘパシウイルス属に配属されている。したがって、１つの実施態様では、フラビウイルス又はペスチウイルスはＨＣＶではない。しかし、別の実施態様では、前記ウイルスはヘパシウイルスであり、１つの実施態様ではＨＣＶである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ヒト及びその他宿主動物のフラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症を治療するための化合物、方法及び組成物であって、本明細書に記載するような修飾されたヌクレオシド又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグを、場合によっては医薬として許容し得る担体中で、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルス感染症の治療に有効な量投与することを含む化合物、方法及び組成物である。本発明の化合物は、抗ウイルス（即ち、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルス、特にＨＣＶ）活性を有する、又は代謝されてそのような活性を発揮する化合物となるいずれかの化合物である。
【００２０】
Ｉ．活性化合物
第１の主要な実施態様では、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルス、特にＨＣＶに感染している宿主を治療するための化合物であって、式（Ｉ）で表される化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグが提供される：
【化５】
2008514639.tif 000006
（式中、
Ｒ１は独立に、Ｈ、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）；アシル（低級アシルを含む）；リン酸（一、二若しくは三リン酸又は安定化したリン酸プロドラッグを含む）；メタンスルホニル及びベンジルを含め、場合によって置換されているアルキルスルホニル若しくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルであって、本明細書のアリールの定義に記載されるように、フェニル基が場合によって１つ若しくは複数の置換基で置換されているスルホン酸エステル；リン脂質を含めた脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；又はインビボで投与した場合に、Ｒ１が独立にＨ若しくはリン酸（一、二若しくは三リン酸）であるような化合物を付与することができるその他の医薬として許容し得る脱離基であり、
各Ａは独立に、直鎖、分枝鎖若しくは環状の場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルコキシアルキル、ＣＯＮＨＲ４、Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨ若しくはＳＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ若しくはＮ原子を１個若しくは複数個有する−Ｃ−（５員複素環）、−Ｃ−イミダゾール、シクロアルキル、アシル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＦ３、ＣＨｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ３又はＣ１−６アルコキシであり、
各Ｂは独立に、Ｈ、直鎖、分枝鎖若しくは環状の場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルコキシアルキル、ＣＯＮＨＲ４、Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨ若しくはＳＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ若しくはＮ原子を１個若しくは複数個有する−Ｃ−（５員複素環）、−Ｃ−イミダゾール、シクロアルキル、アシル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＦ３、ＣＨｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ３又はＣ１−６アルコキシであり、
各Ｙ３は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
各Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルを含む）、アルキル（メチル、エチル、プロピル及びシクロプロピルを含むがこれらに限定されない）、低級アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルであり、
ＸはＯ又はＣＨであり、
各Ｒ６は独立に、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルを含む）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又はシアノであり、
各Ｒ７は独立に、ＯＨ、ＯＲ２、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルを含む）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、場合によって置換されている炭素環（通常３〜７員炭素環）、場合によって置換されている複素環（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素環）、場合によって置換されているヘテロアリール（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素芳香環）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｓ（Ｒ４）、ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ又はハロであり、
各Ｒ８及びＲ１１は独立に、水素、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルを含む）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、アルケニル、アルキニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、シアノ、ＮＨ−アシル又はＮ（アシル）２であり、
各Ｒ９及びＲ１０は独立に、水素、ＯＨ、ＯＲ２、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルを含む）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、場合によって置換されている炭素環（通常３〜７員炭素環）、場合によって置換されている複素環（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素環）、場合によって置換されているヘテロアリール（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素芳香環）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｓ（Ｒ４）、ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アラルキル）、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ又はハロであり、
各ｍは独立に１又は２であり、並びに
あるいは、Ｒ６とＲ１０、Ｒ７とＲ９、Ｒ８とＲ７、又はＲ９とＲ１１は結合して、場合によって置換されている炭素環（通常３〜７員炭素環）又は場合によって置換されている複素環（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素環）からなる群から選択される橋かけ結合した化合物を形成していてよく、
あるいは、Ｒ６とＲ７又はＲ９とＲ１０は結合して、場合によって置換されている炭素環（通常３〜７員炭素環）又は場合によって置換されている複素環（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していてよい、
ＷはＯ、Ｓ又はＣＨである。）。
【００２１】
１つの従属実施態様では、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルス、特にＨＣＶに感染している宿主を治療するための化合物であって、式（Ｉ）で表される化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグが提供される。
（式中、
Ｒ１は独立に、Ｈ、場合によって置換されているアルキル；アシル；リン酸；リン脂質を含めた脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；又はインビボで投与した場合に、Ｒ１が独立にＨ若しくはリン酸であるような化合物を付与することができるその他の医薬として許容し得る脱離基であり、
Ａは独立に、直鎖、分枝鎖若しくは環状の場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルコキシアルキル、ＣＯＮＨＲ４、Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１個若しくは複数個のＯ、Ｓ若しくはＮ原子を有する−Ｃ−（５員複素環）、アシル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、
各Ｂは独立に、Ｈ、直鎖、分枝鎖若しくは環状の場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルコキシアルキル、ＣＯＮＨＲ４、Ｃ（ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨ若しくはＳＲ５、ＣＦ３、ＣＨｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシであり、
各Ｙ３は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
各Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルであり、
ＸはＯであり、
各Ｒ６は独立に、場合によって置換されているアルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、又はシアノであり、
各Ｒ７は独立に、ＯＨ、ＯＲ２、場合によって置換されているアルキル又はハロであり、
各Ｒ８及びＲ１１は独立に、水素、場合によって置換されているアルキルであり、
各Ｒ９及びＲ１０は独立に、水素、ＯＨ、ＯＲ２、場合によって置換されているアルキル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素環）、場合によって置換されているヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｓ（Ｒ４）、ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アラルキル）、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ又はハロであり、
各ｍは独立に１又は２である。）。
【００２２】
１つの従属実施態様では、ＸはＯであり、各Ｂは独立に、Ｈ、又は直鎖、分枝鎖若しくは環状の場合によって置換されているアルキル、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）であり、各Ｒ７及びＲ９は独立に、ＯＨ又はＯＲ２であり、Ｒ１はＨ又はリン酸である。
別の従属実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグが提供される：
（式中、
Ｒ１はＨ又はリン酸であり、
ＡはＣＯＮＨＲ４であり、
ＢはＨである。）。
【００２３】
第２の主要な実施態様では、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルス、特にＨＣＶに感染している宿主を治療するための化合物であって、式（ＩＩ）で表される化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグが提供される：
【化６】
2008514639.tif 000007
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ、Ｂ及びＷは先に定義したとおりである。）。
【００２４】
１つの従属実施態様では、式（ＩＩ）で表される化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグが提供される：
（式中、
Ｒ１はＨ又はリン酸であり、
各Ａは独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨ３である。）。
【００２５】
第３の主要な実施態様では、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルス、特にＨＣＶに感染している宿主を治療するための化合物であって、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表される化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグが提供される：
【化７】
2008514639.tif 000008
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）；アシル（低級アシルを含む）；リン酸（一、二若しくは三リン酸又は安定化したリン酸プロドラッグを含む）；メタンスルホニル及びベンジルを含め、場合によって置換されているアルキルスルホニル若しくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルであって、本明細書のアリールの定義に記載されるように、フェニル基が場合によって１つ若しくは複数の置換基で置換されているスルホン酸エステル；リン脂質を含めた脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；又はインビボで投与した場合に、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３が独立にＨ若しくはリン酸（一、二若しくは三リン酸を含む）であるような、また１つの実施態様ではＲ２及び／又はＲ３はリン酸（一、二若しくは三リン酸又は安定化したリン酸プロドラッグを含む）でない化合物を付与することができるその他の医薬として許容し得る脱離基であり、
各Ｒ６は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロ、アジド、アルケニル及びアルキニル、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルを含む）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又はシアノであり、
Ｘ及びＸ＊は独立に、Ｏ又はＣＨであり、
各Ｒ７は独立に、ＯＨ、ＯＲ２、場合によって置換されているアルキル（低級アルキルを含む）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルを含む）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、場合によって置換されているアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、場合によって置換されているアルキニル、ハロアルキニル、場合によって置換されている炭素環（通常３〜７員炭素環）、場合によって置換されている複素環（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素環）、場合によって置換されているヘテロアリール（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素芳香環）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｓ（Ｒ４）、ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ又はハロであり、並びに
あるいは、Ｒ６とＲ７は結合して、場合によって置換されている炭素環（通常３〜７員炭素環）又は場合によって置換されている複素環（通常１個若しくは複数個のＯ、Ｓ及び／若しくはＮを有する３〜７員複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していてよく、
各ｍは独立に、１又は２であり、
塩基は独立に：
【化８】
2008514639.tif 000009
（式中、
Ａ、Ｂ及びＷは先に定義したとおりである。）。）。
【００２６】
別の実施態様では、式（ＩＶ）で表される化合物、又は医薬として許容し得るその塩又はプロドラッグが提供される：
【化９】
2008514639.tif 000010
（式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は先に定義したとおりである。）。
【００２７】
式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つで表される１つの実施態様では、Ｒ２及びＲ３は独立にアミノ酸である。式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つで表される１つの従属実施態様では、Ｒ２及びＲ３は独立にバリルである。
【００２８】
１つの特定の実施態様では、式（ＶＩ）で表される化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグが提供される：
（式中、
ＸはＯ、並びに／又は
各Ｒ６は独立に、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、並びに／又は
各Ｒ７は独立に、−ＯＨ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、場合によって置換されている３〜７員炭素環、場合によって置換されている、ヘテロ原子として独立してＯ、Ｓ及び／若しくはＮを単独で若しくは組合せで有する３〜７員複素環、並びに／又は
各Ｒ９は独立に、水素、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、場合によって置換されている３〜７員炭素環、及び場合によって置換されている、ヘテロ原子として独立してＯ、Ｓ及び／若しくはＮを単独で若しくは組合せで有する３〜７員複素環、並びに／又は
各Ｒ１０は独立に、水素、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ並びに／又は
各Ｒ８及びＲ１１は独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、及びＮ−アシル、並びに／又は
ＡはＣＯＮＨ２、並びに
各ｍは独立に１である。）。
【００２９】
ＩＩ．使用法
１つの実施態様では、フラビウイルス、ペスチウイルス若しくはヘパシウイルス感染症の治療又は予防用の、特にフラビウイルス、ペスチウイルス若しくはヘパシウイルスに感染していると診断された人又はフラビウイルス、ペスチウイルス若しくはヘパシウイルスに感染する危険にさらされている人用の、式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される修飾されたヌクレオシド、並びに医薬として許容し得るその塩、エステル及びプロドラッグが提供される。１つの実施態様では、フラビウイルス、ペスチウイルス若しくはヘパシウイルス、特にＨＣＶに感染している宿主又はフラビウイルス、ペスチウイルス若しくはヘパシウイルス、特にＨＣＶに感染する危険にさらされている宿主に対して、式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される化合物を治療上有効な量投与することを含む方法が提供される。１つの特定の実施態様では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している宿主を治療する方法が提供される。別の実施態様では、本発明の化合物を、フラビウイルス又はペスチウイルスに感染している宿主を治療するために使用することが提供される。ある実施態様においては、前記ウイルスはＨＣＶではない。
【００３０】
投与される化合物の量は、薬剤の吸収速度、不活化速度及び排泄速度、並びに当業者に知られているその他要因によって決まる。用量値が、緩和すべき状態の重症度によっても変わることは、留意すべきであろう。どのような対象の場合であっても、具体的な投与計画は、対象個人の必要、及び化合物を投与する者又は化合物の投与を監督する者の専門家としての判断に従って、時間をかけて調整すべきであることも理解されよう。いくつかの実施態様では、ＥＣ５０が１０〜１５μＭであるか、又は通常１〜５μＭ未満であるような抗ヘパシウイルス、抗ペスチウイルス又は抗フラビウイルス化合物が望ましい。
【００３１】
本発明の範囲内に含まれるフラビウイルスは、Fields Virology、Fields, B.N.、Knipe, D.M.及びHowley, P.M.編、Lippincott-Raven Publishers、Philadelphia、ペンシルバニア州、31章、1996に概して論じられている。具体的なフラビウイルスの例としては、アブセタロフ（Absettarov）、アルフイ（Alfuy）、アポイ(Apoi)、アロア（Aroa）、バガザ（Bagaza）、バンジ（Banzi）、ボウボウイ（Bouboui）、ブスクアラ（Bussuquara）、カシパコア（Cacipacore）、  キャリー島（Carey  Islanｄ）、  ダカルコウモリ（Dakar bat）、デング１型、デング２型、デング３型、デング４型、エッジヒル(Edge Hill)、エンテべコウモリ（Entebbe bat）、ガジェット峡谷（Gadgets Gully）、ハンザロバ（Hanzalova）、ハイプル（Hypr）、イルヘウス（Ilheus）、イスラエル七面鳥髄膜脳炎、日本脳炎、ジャグラ（Jugra）、ジュチアパ（Jutiapa）、カダム（Kadam）、カルシ（Karshi）、ケドウゴウ（Kedougou）、ココベラ（Kokobera）、コウタンゴ（Koutango）、クムリンゲ（Kumlinge）、クンジン（Kunjin）、キャサヌール森林病（Kyasanur Forest disease）、ランガット（Langat）、跳躍病（Louping ill）、メアバン（Meaban）、モデク（Modoc）、モンタナコウモリ白質脳炎（Montana myotis leukoencephalitis）、マレーバレー脳炎（Murray valley encephalitis）、ナランジャル（Naranjal）、ネギシ（Negishi）、ヌタヤ（Ntaya）、オムスク出血熱ウイルス（Omsk hemorrhagic fever）、プノンペンコウモリ（Phnom-Penh bat）、ポワサン（Powassan）、リオブラボー（Rio Bravo）、ロチオ（Rocio）、ロイヤルファーム（Royal Farm）、ロシア春夏脳炎、サボヤ（Saboya）、セントルイス脳炎、サルビエジャ（Sal Vieja）、サンぺルリータ（San Perlita）、ソーマレズリーフ（Saumarez Reef）、セピク（Sepik）、ソクルク（Sokuluk）、スポンドウェニ、（Stratford）、テムブス（Tembusu）、チュレニー（Tyuleniy）、ウガンダＳ（Uganda S）、ウスツ（Usutu）、ウェセルスブロン（Wesselsbron）、ウェストナイル熱ウイルス、（Yaounde）、黄熱及びジカ（Zika）の各ウイルスが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３２】
本発明の範囲内に含まれるペスチウイルスは、Fields Virology、Fields, B.N.、Knipe, D.M.及びHowley, P.M.編、Lippincott-Raven Publishers、Philadelphia、ペンシルバニア州、33章、1996に概して論じられている。具体的なペスチウイルスの例としては、牛ウイルス性下痢ウイルス（「ＢＶＤＶ」）、豚コレラウイルス（「ＣＳＦＶ」、豚コレラウイルスとも呼ばれる）及び羊のボーダー病ウイルス（「ＢＤＶ」）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３３】
ヘパシウイルス群（Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）は、密接に関連してはいるが遺伝子型で識別できる、ヒトに感染する多くのウイルスからなる。ＨＣＶには約６つの遺伝子型と５０を上回る亜型がある。ヘパシウイルスが細胞培養において効率よく成長する能力に乏しいことと、ペスチウイルスとヘパシウイルスが類似しているという理由で、ＨＣＶウイルスを研究するための代用ウイルスとして、牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）が使用されることが多い。
【００３４】
本発明の化合物は、好適な手段であればいずれの手段を介しても投与することができる。１つの実施態様では、本発明の化合物は経口投与される。別の実施態様では、化合物は非経口投与される。また別の実施態様では、化合物は静脈内注入によって投与される。
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は医薬として許容し得る担体又は賦形剤として投与される。このような担体又は賦形剤は有用である。
【００３５】
本発明の修飾されたヌクレオシドは、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスのポリメラーゼの活性を阻害することができる。これらヌクレオシドのインビトロにおけるフラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスポリメラーゼの活性阻害能は、本明細書でさらに詳しく説明するスクリーニング法によってスクリーニングすることができる。本明細書に記載するアッセイにおいて又は別の確証的なアッセイを使って本化合物を評価することによって、その活性のスペクトルを容易に測定することができる。
【００３６】
１つの実施態様では、抗フラビウイルス化合物、抗ペスチウイルス化合物又は抗ヘパシウイルス化合物の効力は、本明細書でさらに詳しく説明する方法によりインビトロでウイルスのプラーク数を５０％減少させるのに必要な化合物の濃度（即ち化合物のＥＣ５０）によって測定される。１つの好ましい実施態様では、前記化合物のＥＣ５０は、インビトロで１５マイクロモル未満、通常１０マイクロモル未満である。
【００３７】
前記活性化合物は、レシピエントに投与すると、直接若しくは間接にその親化合物を提供することができるような、又はそれ自身が活性を発揮するような塩又はプロドラッグとして投与することができる。本発明を制限しない例としては、医薬として許容し得る塩（或いはまた「生理学的に許容し得る塩」とも言う）、及び５’位置で又はプリン塩基若しくはピリミジン塩基上でアルキル化又はアシル化している化合物（１種の「医薬として許容し得るプロドラッグ」）が挙げられる。また、修飾によって化合物の生物学的活性に影響を及ぼすことができ、いくつかの例では、親化合物の活性を上回る程活性を高めることができる。このことは、本明細書に記載の方法又は当業者に知られているその他の方法に従って化合物の塩又はプロドラッグを調製し、その抗ウイルス活性を試験することによって容易に評価することができる。
【００３８】
ＩＩＩ．定義
本明細書で使用する術語「アルキル」とは、特に断りのない限り、飽和している直鎖、分枝鎖又は環状の、通常Ｃ１〜Ｃ１０の第一級、第二級又は第三級炭化水素のことを言い、その具体例としては、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル及び２，３−ジメチルブチルが挙げられる。この術語は置換及び非置換両アルキル基を含む。アルキル基の部分は、当業者に知られているように、例えば引用により本明細書に組み込まれているGreene他、『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第2版、1991に教示されているような、必要に応じて非保護又は保護されている、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ３）、ヒドロキシル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、アミノ（例えば、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３又はＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド（例えば、ＣＨ２Ｎ３）、シアノ（例えば、ＣＨ２ＣＮ）、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸又はホスホン酸エステルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい。
【００３９】
本明細書で範囲に言及する場合、言及した範囲は、独立にその範囲の構成部分すべてをもれなく含むことを意味する。本発明を限定しない例として、例えばＣ１−６アルキルと範囲が記載されている場合、その範囲は独立にＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキルを含んでいることを意味する。
【００４０】
本明細書で使用する術語「低級アルキル」とは、特に断りがない限り、置換の形態及び非置換の形態の両方を含めて、Ｃ１〜Ｃ４の飽和している直鎖、分枝鎖、又は妥当であれば、環状の（例えば、シクロプロピル）アルキル基のことを言う。本願で特に断りがない限り、アルキルが好ましい部分である場合、低級アルキルはその代表例である。同様に、アルキル又は低級アルキルが好ましい部分である場合、非置換のアルキル又は低級アルキルはその代表例である。
術語「アルキルアミノ」又は「アリールアミノ」とは、それぞれアルキル又はアリール置換基を１個又は２個有するアミノ基のことをいう。
【００４１】
術語「アミノ酸」とは、天然及び合成のα、β、γ又はδ−アミノ酸を含み、タンパク質中に見られるアミノ酸、即ちグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン及びヒスチジンを含むが、これに限定されるものではない。１つの実施態様では、アミノ酸はＬ配置である。また、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−スレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リシニル、β−アルギニニル又はβ−ヒスチジニルの誘導体であってもよい。術語「アミノ酸」を使用する場合、これに限定するわけではないが、Ｄ及びＬ配置のα、β、γ又はδ−グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン及びヒスチジンを含めた天然又は合成アミノ酸のエステルを、それぞれ具体的に且つ独立に開示しているものとみなす。
【００４２】
本明細書で使用する術語「保護された」とは、特に定義されない限り、反応の進行を防御する又はその他の目的で、酸素、窒素又はリン原子に付加される基のことを言う。有機合成の当業者には、多様な酸素及び窒素保護基が知られている。
本明細書で使用する術語「アリール」とは、特に断りのない限り、フェニル、ビフェニル又はナフチルのことを言い、通常はフェニルのことを言う。本術語は、置換部分及び非置換部分の両方を含む。このアリール基は、当業者に知られているように、例えばGreene他、『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第2版、1991に教示されているような、必要に応じて非保護又は保護されている、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸又はホスホン酸エステルからなる群から選択される１個又は複数個の部分で置換されていてよい。
【００４３】
術語「アルカリール」又は「アルキルアリール」とは、アリール置換基を有するアルキル基のことを言う。術語「アラルキル」又は「アリールアルキル」とは、アルキル置換基を有するアリール基のことを言う。
本明細書で使用する術語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを含む。
【００４４】
術語「アシル」とは、カルボン酸エステルであって、そのエステル基の非カルボニル部分が、直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル若しくは低級アルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル、場合によってハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されているフェニルを含むアリール、メタンスルホニルを含めたアルキルスルホニル若しくはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、一、二若しくは三リン酸、トリチル若しくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えば、ジメチル−ｔ−ブチルシリル）、又はジフェニルメチルシリルから選択されるようなカルボン酸エステルのことを言う。エステルにおけるアリール基は、最も望ましくはフェニル基である。術語「低級アシル」とは、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基のことを言う。
【００４５】
本明細で使用する術語「実質上ない」又は「実質上存在しない」とは、ヌクレオシドの指定のエナンチオマーを重量で少なくとも８５又は９０％、典型的な例では９５％〜９８％、さらに典型的な例では９９％〜１００％を含むヌクレオシド組成物のことを言う。１つの実施態様では、本発明の方法及び化合物において、化合物は実質上エナンチオマーがない。
同様に、術語「分離されている」とは、ヌクレオシドを重量で少なくとも８５又は９０％、典型的な例では９５％〜９８％、さらに典型的な例では９９％〜１００％を含み、残りは他の化学種又はエナンチオマーであるヌクレオシド組成物のことを言う。
【００４６】
本発明では、術語「独立に」は、独立に適用される変数が適用によって独立して異なることを示すために使用される。したがって、Ｒ”が「独立に炭素又は窒素」であるＲ”ＸＹＲ”などの化合物の場合、Ｒ”は両方とも炭素であってよく、Ｒ”は両方とも窒素であってもよく、又はＲ”の一方が炭素であって他方が窒素であってもよい。
【００４７】
本明細書で使用する術語「宿主」とは、細胞株及び動物を含めて、そこでウイルスが複製することができる単細胞生物又は多細胞生物のことを言い、典型的にはヒトのことを言う。あるいは、前記宿主は、その複製又は機能が本発明の化合物によって変化し得るようなフラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスのゲノムの一部を保有していることができる。術語「宿主」とは、特に、感染した細胞、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスのゲノムの全部又は一部をトランスフェクションした細胞、並びに動物、特に霊長類（チンパンジーを含む）及びヒトのことを言う。本発明の動物への使用においては、多くの場合、宿主はヒトの患者である。しかし、ある種の適応においては、獣医学における使用（チンパンジーなど）も本発明が明確に予想していることである。
【００４８】
術語「医薬として許容し得る塩又はプロドラッグ」は、患者に投与するとヌクレオシド化合物を付与するような、ヌクレオシド化合物の医薬として許容し得る全形態（エステル、リン酸エステル、エステル又は関連する基の塩）を記述するために本明細書を通して使用される。医薬として許容し得る塩には、医薬として許容し得る無機又は有機の塩基及び酸からの誘導される塩が含まれる。好適な塩の例としては、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導される塩、また医薬品の技術分野ではよく知られているその他多くの酸から誘導される塩が挙げられる。医薬として許容し得るプロドラッグとは、宿主内で、例えば加水分解又は酸化されるなどによって代謝されて、本発明の化合物を生成するような化合物のことを言う。プロドラッグの代表例としては、活性化合物の官能部分に生物学的に不安定な保護基を有しているような化合物が挙げられる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて活性化合物を生成するような化合物が含まれる。本発明の化合物は、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスに対して抗ウイルス作用を有する化合物、又は代謝されて抗ウイルス作用を示す化合物になる化合物である。
【００４９】
ＩＶ．ヌクレオチド塩又はプロドラッグ製剤
化合物が非毒性で安定な酸性又は塩基性塩を形成するのに十分な塩基性又は酸性である場合、そのような化合物を医薬として許容し得る塩として投与することは適当である。医薬として許容し得る塩の例としては、生理学的に許容し得るアニオンを形成するような酸と共に形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、□−ケトグルタル酸塩及び□−グリセロリン酸塩などが挙げられる。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩などを含めた好適な無機塩も形成することができる。
【００５０】
医薬として許容し得る塩は、当技術分野でよく知られている標準的な手順を使って、例えば、アミンなどの十分塩基性の化合物を、生理学的に許容し得るアニオンを与える好適な酸と反応させるなどによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム若しくはリチウム）塩又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩なども形成することができる。
【００５１】
本明細書に記載されるヌクレオシドのいずれも、ヌクレオチドプロドラッグとして投与することで、ヌクレオシドの活性、生物学的利用能、安定性を高めることができ、さもなければヌクレオシドの特性を変えることができる。数多くのヌクレオチドプロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオシドの一、二又は三リン酸をアルキル化、アシル化又はその他脂溶性修飾すると、ヌクレオシドの安定性が高まる。リン酸部分の水素１個又は複数個と置換することができる置換基の例としては、アルキル、アリール、ステロイド、糖、１，２−ジアシルグリセロール及びアルコールを含めた炭水化物が挙げられる。多くは、R. Jones及びN. Bischofberger、Antiviral Research、27 (1995) 1-17に記載されている。これらのいずれも、開示されているヌクレオシドと併用して所望の効果をうることができる。
【００５２】
活性なヌクレオシドは、引用によって本明細書に組み込まれる下記引用文献に開示されているように、５’−ホスホエーテル脂質又は５’−エーテル脂質として提供することもできる。Kucera, L.S.、N. Iyer、E. Leake、A. Raben、Modest E.K.、D.L.W.及びC. Piantadosiの論文、「感染性ＨＩＶ−１産生を阻害し欠陥ウイルス形成を誘導する新規膜相互作用エーテル脂質アナログ」（AIDS Res. Hum. Retro Viruses、1990、6、491-501）、Piantadosi, C.、J. Marasco C.J.、S.L. Morris-Natschke、K.L. Meyer、F. Gumus、J.R. Surles、K.S. Ishaq、L.S. Kucera、N. Iyer、C.A. Wallen、S. Piantadosi及びE.J. Modestの論文「新規エーテル脂質ヌクレオシド接合体の合成及びその抗ＨＩＶ作用の評価」（J. Med. Chem.、1991、34、1408-1414）、Hosteller, K.Y.、D.D. Richman、D.A. Carson、L.M. Stuhmiller、G.M. T. van Wijk及びH. van den Boschの論文「３’−デオキシチミジン二リン酸ジミリストイルグリセロール、即ち３’−デオキシチミジンの脂質プロドラッグによる、ＣＥＭ及びＨＴ４−６Ｃ細胞におけるヒト免疫不全ウイルス１型複製の阻害の飛躍的向上」（Antimicrob. Agents Chemother.、1992、36、2025-2029）、Hosetler, K.Y.、L.M. Stuhmiller、H.B. Lenting、H. van den Bosch及びD.D. Richmanの論文「アジドチミジンのリン脂質アナログ及びその他抗ウイルスヌクレオシドの合成及び抗レトロウイルス活性」（J. Biol. Chem.、1990、265、61127）。
【００５３】
共有結合によってヌクレオシド、通常ヌクレオシドの５’−ＯＨ位に組み込むことができる好適な親油性置換基又は親油性製剤を開示している米国特許の非限定的な例としては、米国特許第5,149,794号（1992年9月22日、Yatvin他）、米国特許第5,194,654号（1993年3月16日、Hostetler他）、米国特許第5,223,263号（1993年6月29日、Hostetler他）、米国特許第5,256,641号（1993年10月26日、Yatvin他）、米国特許第5,411,947号（1995年5月2日、Hostetler他）、米国特許第5,463,092号（1995年10月31日、Hostetler他）、米国特許第5,543,389号（1996年8月6日、Yatvin他）、米国特許第5,543,390号（1996年8月6日、Yatvin他）、米国特許第5,543,391号（1996年8月6日、Yatvin他）、及び米国特許第5,554,728号（1996年9月10日、Basava他）が挙げられるが、これらのすべてを引用によって本明細書に組み込む。本発明のヌクレオシドに結合することができる親油性置換基又は親油性製剤を開示している米国以外の特許出願の例としては、WO89/02733、WO90/00555、WO91/16920、WO91/18914、WO93/00910、WO94/26273、WO96/15132、EP0350287、EP93917054.4及びWO91/19721が挙げられる。
【００５４】
Ｖ．併用療法及び交替療法
抗ウイルス剤を使った治療が長期にわたるとＨＣＶの薬剤耐性変異が出現することがあることは、認められている。薬剤耐性は、最も一般的には、ウイルス複製に使われる酵素をコードしている遺伝子の突然変異によって起こる。ＨＣＶ感染に対する薬剤の効力は、その薬剤化合物を、その主たる薬剤が引き起こす変異とは異なる変異を誘発するような第２、そして恐らくは第３の抗ウイルス化合物と併用投与又は交替に投与することによって、長くつづかせ、高め又は復活させることができる。或いはまた、その薬剤の薬物動態、体内分布又は他のパラメータを、このような併用療法又は交替療法によって変えることができる。一般に、併用療法はウイルスに対して複数のストレスを同時に誘発するため、併用療法の方が交替療法より一般的である。
本明細書に記載する活性化合物のいずれも、別の抗ウイルス化合物と併用して又は交替で使用することができる。
【００５５】
本発明を制限しない例としては、以下の化合物が挙げられる。
（１）インターフェロン
インターフェロン（ＩＦＮ）は、慢性肝炎の治療用にほぼ１０年近く市販されてきた化合物である。ＩＦＮは、ウイルス感染に反応して免疫細胞が産生する糖タンパク質である。ＩＦＮは、ＨＣＶを含めた多くのウイルスの複製を阻害するが、Ｃ型肝炎感染症の単独療法として使用すると、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能レベルにまで阻害する。さらに、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。残念ながら、ＩＦＮの効果は一時的で、持続的反応はＨＣＶに慢性的に感染している患者のわずか８％〜９％にしか起きない（Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104-S114、2000）。
【００５６】
数多くの特許が、インターフェロンを中心とする療法を使ったＨＣＶの治療を開示している。例えば、Blatt他の米国特許第5,980,884号は、コンセンサスインターフェロンを使ってＨＣＶに苦しんでいる患者を再治療する方法を開示している。Bazer他の米国特許第5,942,223号は、ヒツジ又はウシインターフェロンタウを使った抗ＨＣＶ療法を開示している。Alber他の米国特許第5,928,636号は、ＨＣＶを含めた感染性疾患の治療にインターロイキン１２とインターフェロンアルファを併用することを開示している。Glue他の米国特許第5,908,621号は、ＨＣＶの治療にポリエチレングリコールで修飾したインターフェロンを使うことを開示している。Chretien他の米国特許第5,849,696号は、ＨＣＶの治療にサイモシンを単独で使う又はインターフェロンと併用することを開示している。Valtuena他の米国特許第5,830,455号は、インターフェロンとフリーラジカルスカベンジャーを使ったＨＣＶの併用療法を開示している。Imakawaの米国特許第5,738,845号は、ＨＣＶの治療にヒトインターフェロンタウタンパク質を使うことを開示している。その他のＨＣＶのインターフェロン療法は、Testa他の米国特許第5,676,942号、Blatt他の米国特許第5,372,808号及び米国特許第5,849,696号に開示されている。
【００５７】
（２）リバビリン（Battaglia, A.M.他、Ann. Pharmacother、2000、34、487-494）、Berenguer, M他、Antivir. Ther.、1998、3 (Suppl. 3)、125-136)。
リバビリン（１−□−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、非インターフェロン誘導性で広いスペクトラムを有する合成の抗ウイルスヌクレオシドアナログである。リバビリンは、商標名Ｖｉｒａｚｏｌｅ（商標）（The Merck Index、第11版、Budavari, S.編、Merck & Co., Inc.、ニュージャージー州Rahway、1304頁、1989）、Rebetol（Schering Plough）及びCo−Pegasus（Roche）で販売されている。米国特許第3,798,209号及びRE２９，８３５（ICN Pharmaceuticals）が、リバビリンについて開示しており、その特許を請求している。リバビリンは構造的にグアノシンに類似しており、インビトロでフラビウイルス科のウイルスを含めたいくつかのＤＮＡ及びＲＮＡウイルスに対して活性を有する（Gary L. Davis、Gastroenterology 118: S104-S114、2000）。米国特許第4,211,771号（ICN Pharmaceuticals）は、リバビリンを抗ウイルス剤として使うことを開示している。リバビリンは、患者の４０％において血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常まで低下させるが、血清ＨＣＶ−ＲＮＡレベルは低下しない（Gary L. Davis、Gastroenterology 118: S104-S114、2000）。したがって、リバビリン単独では、ウイルスＲＮＡレベルを低下させるには効果的でない。さらに、リバビリンは著しい毒性を有しており、貧血を誘発することも知られている。
【００５８】
インターフェロンとリバビリンの併用
Schering-Plough社は、ＨＣＶ患者への投与を目的として、リバビリンをＲｅｂｅｔｏｌ（登録商標）カプセル剤（２００ｍｇ）として販売している。米国食品医薬品局は、Ｒｅｂｅｔｏｌカプセル剤を、Schering社のインターフェロンアルファ−２ｂ製剤であるＩｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ、及びＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）と併用して慢性ＨＣＶ感染症の治療を行うことを承認している。ＩｎｔｒｏｎＡ及びＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎは単独療法（即ち、リバビリンなしで投与する療法）用として承認されているが、Ｒｅｂｅｔｏｌカプセル剤は、単独療法（即ち、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ又はＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎとは別個に使用する療法）用には承認されていない。Hoffman La Roche社は、やはりＨＣＶの治療を目的としてインターフェロンとの併用使用として、欧州及び米国でＣｏ−Ｐｅｇａｓｕｓの名でリバビリンを販売している。その他のインターフェロンアルファ製剤の例としては、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（Hoffman La Roche社）、Infergen（登録商標）（Intermune社、前Amgen社の製品）及びWellferon（登録商標）（Wellcome Foundation社）が挙げられるが、これらは現在ＨＣＶ単独療法用としてＦＤＡに承認されている。ＨＣＶ用として現在開発されているインターフェロン製剤としては、Roche社のＲｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ａ）、Roche社のＰＥＧＡＳＹＳ（ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−２ａ）、InterMune社のＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、Viragen社のＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、Human Genome Sciences社のＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、Ares-Serono社のＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、BioMedicine社のオメガインターフェロン、Amarillo Biosciences社の経口インターフェロンアルファ、及びInterMune社のインターフェロンガンマ-１bが挙げられる。
【００５９】
ＨＣＶ感染症の治療を目的としたＩＦＮとリバビリンの併用は、ＩＦＮの治療を始めて受ける患者の治療に有効であると報告されている（例えば、Battaglia, A.M.他、Ann. Pharmacother. 34: 487-494、2000）。併用療法は、肝炎が発現する前及び組織疾患が存在する場合のいずれにおいても有効である（例えば、Berenguer, M.他、Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136、1998）。現在、ＨＣＶの最も有効な療法は、ＰＥＧ化インターフェロンとリバビリンの併用療法である（2002 NIH Consensus Development Conference on the Management of Hepatitis C）。しかし、併用療法の副作用が時に著しいこともあり、そのような副作用としては溶血、流感様症状、貧血及び疲労が挙げられる（Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104-S114、2000）。
【００６０】
（３）プロテアーゼ阻害剤が、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を目的として開発されている。その例として下記の阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。
アルファケトアミド及びヒドラジノウレアを含めた、基質に基づくＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば、Attwood他、Antiviral peptide derivatives、PCT WO98/22496、1998; Attwood他、Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999、10、259-273; Attwood他、Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents、独特許公開DE 19914474; Tung他、Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease、PCT WO98/17679参照）、並びにボロン酸又はホスホン酸塩などの求電子剤の形で終わる阻害剤（例えば、Llinas-Brunet他、Hepatitis C inhibitor peptide analogues、PCT WO99/07734参照）。
【００６１】
ＲＤ３−４０８２及びＲＤ３−４０７８を含めた、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体などの基質に基づかない阻害剤（例えば、Sudo K.他、Biochemical and Biophysical Research Communications、1997、238、643-647; Sudo K.他、Antiviral Chemistry and Chemotherapy、1998、9、186参照）。ここで前者は炭素１４個からなる鎖を有するアミドに置換し、後者はｐ−フェノキシフェニル基を処理する。
【００６２】
例えば、ストレプトマイセスsp（Streptomyces sp.）の発酵培養ブロスから単離されるＳｃｈ６８６３１（例えば、Chu M.他、Tetrahedron Letters、1996、37、7229-7232参照）及びシンチレーション近接アッセイにおいて活性を示す、真菌ペニシリウムグリセオフルバム（Penicillium griseofulvuｍ）から単離されるＳｃｈ３５１６３３（例えば、Chu M.他、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9、1949-1952参照）などの、例えばＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び／又はオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン。
【００６３】
例えば、蛭から単離される巨大分子エルジンＣを基にした選択的ＮＳ３阻害剤（例えば、Qasim M.A.他、Biochemistry、1997、36、1598-1607参照）。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモル濃度のポテンシーが、巨大分子エルジンＣを基にして選択的阻害剤を設計することによって達成されている。蛭から単離される巨大分子エルジンＣは、Ｓ．グリセウスプロテアーゼＡ及びＢ、□−キモトリプシン、キマーゼ並びにサブチリシンなどのいくつかのセリンプロテアーゼの強力な阻害剤である。
【００６４】
いくつかの米国特許が、ＨＣＶ治療のためのプロテアーゼ阻害剤を開示している。本発明を制限しない例としては以下の阻害剤が挙げられるが、それらに限定されるものではない。Spruce他の米国特許第6,004,933号は、ＨＣＶエンドペプチダーゼを阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤群を開示している。Zhang他の米国特許第5,990,276号は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤を開示している。この阻害剤は、ＮＳ３プロテアーゼの基質又はＮＳ４Ａ補助因子の基質の部分配列である。ＨＣＶ治療のために制限酵素を使うことは、Reyes他の米国特許第5,538,865号に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのペプチドは、Corvas International,Inc.のWO02/008251及びSchering CorporationのWO02/08187及びWO02/008256に開示されている。ＨＣＶ阻害剤トリペプチドは、Boehringer Ingelheimの米国特許第6,534,523号、米国特第6,410,531号及び米国特第6,420,380号、並びにBristol Myers SquibbのWO02/060926に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドは、Schering  CorporationのWO02/48172に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノンは、Schering CorporationのWO02/08198及びBristol Myers SquibbのWO02/48157に開示されている。Vertex PharmaceuticalsのWO98/17679及びBristol Myers SquibbのWO02/48116もＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を開示している。
【００６５】
（４）例えば、ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質及びＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いた逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて、適切な阻害を示すチアゾリジン誘導体（例えば、Sudo K.他、Antiviral Research、1996、32、9-18参照）、特に、長アルキル鎖で置換された融合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、並びにＲＤ４６２０５及びＲＤ４６１９３。
【００６６】
（５）例えば、Kakiuchi N.他、J. EBS Letters 421、217-220、Takeshita N.他、Analytical Biochemistry、1997、247、242-246で同定されているようなチアゾリジン及びベンズアニリド。
【００６７】
（６）ヘリカーゼ阻害剤（例えば、Diana G.D.他、Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C、米国特許第5,633,358号、Diana G.D.他、Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C、PCT WO97/36554参照）。
【００６８】
（７）以下のポリメラーゼ阻害剤：
ｉ）グリオトキシンなどのヌクレオチドアナログ（例えば、Ferrari R.他、Journal of Virology、1999、73、1649-1654参照）、
ｉｉ）天然物セルレニン（例えば、Lohmann V.他、Virology、1998、249、108-118参照）、及び
ｉｉｉ）例えば、化合物Ｒ８０３（例えば、いずれもRigel Pharmaceuticals, Inc.のWO04/018463 A2及びWO03/040112 A1参照）、置換ジアミンピリミジン（例えば、Rigel Pharmaceuticals, Inc.のWO03/063794 A2参照）、ベンズイミダゾール誘導体（例えば、いずれもBoehringer Ingelheim CorporationのBioorg. Med. Chem. Lett.、2004、14: 119-124及びBioorg. Med. Chem. Lett.、2004、14: 967-971参照）、Ｎ，Ｎ−二置換フェニルアラニン（例えば、いずれもShire Biochem, Inc.のJ. Biol. Chem.、2003、278: 9495-98及びJ. Med. Chem.、2003、13: 1283-85参照）、置換トリオフェン−２−カルボン酸（例えば、いずれもShire Biochem, Inc.のBioorg. Med. Chem. Lett.、2004、14: 793-796及びBioorg. Med. Chem. Lett.、2004、14: 797-800参照）、□，□−ジケト酸（例えば、いずれもMerck & Co., Inc.のJ. Med. Chem.、2004、14-17及びWO00/006529 A1参照）、並びにメコン酸誘導体（例えば、いずれもIRBM Merck & Co., Inc.のBioorg. Med. Chem. Lett.、2004、3257-3261、WO02/006246 A1及びWO03/062211 A1参照）などを含む非ヌクレオシド系ポリメラーゼ阻害剤。
【００６９】
（８）例えば、ウイルスの５’非コード領域（ＮＣＲ）の配列のひと続きに相補的な（例えば、Alt M.他、Hepatology、1995、22、707-717参照）又はＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８とＨＣＶＲＮＡのコアコード領域に位置するヌクレオチド３７１〜３８８に相補的な（例えば、Alt M.他、Archives of Virology、1997、142、589-599; Galderisi U.他、Journal of Cellular Physiology、1999、181、251-257参照）アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）。
【００７０】
（９）ＩＲＥＳ依存的翻訳阻害剤（例えば、Ikeda N他、Agent for the prevention and treatment of hepatitis C、日本国特許公開JP-08268890、Kai Y.他、Prevention and treatment of viral diseases、日本国特許公開JP-10101591参照）。
【００７１】
（１０）ヌクレアーゼ耐性リボザイム（例えば、Maccjak, D.J.他、Hepatology、1999、30、abstract 995; Barber他の米国特許第6,043,077号、及びDraper他の米国特許第5,869,253号及び米国特許第5,610,054号参照)。
【００７２】
（１１）フラビウイルス科のウイルス感染の治療を目的としてヌクレオシドアナログも開発されている。
【００７３】
Idenix Pharmaceuticals,Ltd.社は、国際公開第01/90121号及び国際公開第01/92282号に相当する、２００５年７月５日発行の米国特許第6,914,054号及び２００４年１１月２日発行の米国特許第6,812,219号において、分枝ヌクレオシド、並びにそれら分枝ヌクレオシドをＨＣＶ及びフラビウイルス及びペスチウイルスの処置に使うことを開示している。生物活性な１’、２’、３’又は４’−分枝□−Ｄ若しくは□−Ｌヌクレオシド又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグを、単独又は併用で、場合によって医薬として許容し得る担体と有効量投与することを含む、ヒト及びその他の宿主動物のＣ型肝炎感染症（並びにフラビウイルス及びペスチウイルス）の治療方法が、Idenix社の刊行物に開示されている。米国特許公開第2004/0006002号及び米国特許公開第2004/0006007号並びに国際公開第03/026589号及び国際公開第03/026675号も参照されたい。Idenix Pharmaceuticals,Ltd.社はまた、米国特許公開第2004/0077587号に、医薬として許容し得る分枝ヌクレオシドのプロドラッグ、並びにプロドラッグとしてのそれらヌクレオシドをＨＣＶ及びフラビウイルス及びペスチウイルスの処置に使用することを開示している。PCT国際公開第04/002422号、PCT国際公開第04/002999号、PCT国際公開第04/003000号、PCT国際公開第04/024095号及びPCT国際公開第05/009418号も参照されたい。
【００７４】
Biota Inc.社は、国際特許公開第03/072757号において、Ｃ型肝炎感染症の治療を目的とした、１’、２’、３’又は４’−分枝□−Ｄ若しくは□−Ｌヌクレオシドを含めたヌクレオシドの様々なリン酸誘導体を開示している。
Emory Universityとthe University of Georgia Research Foundation,Inc.（UGARF）は、米国特許第6,348,587号において、ＨＣＶの処置を目的として２’−フルオロヌクレオシドを使用することを開示している。米国特許公開第2002/0198171号及び国際特許公開第99/43691号も参照されたい。
【００７５】
BioChem Pharma Inc.社（現在のShire Biochem,Inc.社）は、米国特許第6,566,365号において、フラビウイルス科のウイルス感染症の治療を目的として様々な１，３−ジオキシランヌクレオシドを使用することを開示している。米国特許第6,340,690号及び米国特許第6,605,614号、米国特許公開第2002/0099072号及び米国特許公開第2003/0225037号、並びに国際特許公開第01/32153号及び国際特許公開第00/50424号も参照されたい。
【００７６】
BioChem Pharma Inc.社（現在のShire Biochem,Inc.社）はまた、米国特許公開第2002/0019363号及び国際特許公開第01/60315号（PCT/CA01/00197、２００１年２月１９日提出）において、フラビウイルス科のウイルス感染症の治療を目的とするその他様々な２’−ハロ、２’−ヒドロキシ及び２’−アルコキシヌクレオシドを開示している。
【００７７】
ICN Pharmaceuticals,Inc.社は、米国特許第6,495,677号及び米国特許第6,573,248号において、免疫応答をモジュレートするのに有用な様々なヌクレオシドアナログを開示している。国際特許公開第98/16184号、国際特許公開第01/68663号及び国際特許公開第02/03997号も参照されたい。
Hoffmann-La Roche AG社提出の米国特許第6,660,721号、米国特許公開第2003/083307 A1号、米国特許公開第2003/008841 A1号及び米国特許公開第2004/0110718号、並びに国際特許公開第02/18404号、国際特許公開第02/100415号、国際特許公開第02/094289号及び国際特許公開第04/043159号は、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の処置を目的とした様々なヌクレオシドアナログを開示している。
【００７８】
Pharmasset Ltd.社は、米国特許公開第2003/0087873号、米国特許公開第2004/0067877号、米国特許公開第2004/0082574号、米国特許公開第2004/0067877号、米国特許公開第2004/002479号、米国特許公開第2003/0225029号及び米国特許公開第2002/00555483号、並びに国際特許公開第02/32920号、国際特許公開第01/79246号、国際特許公開第02/48165号、国際特許公開第03/068162号、国際特許公開第03/068164号及び国際特許公開第2004/013298号において、フラビウイルス科のウイルスを含めた種々のウイルス、特にＨＣＶを処置することを目的とした様々なヌクレオシド及び抗代謝物を開示している。
【００７９】
Merck ＆Co.,Inc.社とIsis  Pharmaceuticals社は、２００４年８月１７日発行の米国特許第6,777,395号、米国特許公開第2004/0072788号、米国特許公開第2004/0067901号及び米国特許公開第2004/0110717号、並びに相当する国際特許公開第02/057425号（PCT/US02/01531、２００２年１月１８日提出）及び国際特許公開第02/057287号（PCT/US02/03086、２００２年１月１８日提出）において、フラビウイルス科のウイルスを含めその複製がＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに依存しているウイルス、特にＨＣＶの処置を目的とする、種々のヌクレオシド、特にいくつかのピロロピリミジンヌクレオシドを開示している。国際特許公開第2004/000858号、国際特許公開第2004/003138号、国際特許公開第2004/007512号及び国際特許公開第2004/009020号も参照されたい。
【００８０】
Ribapharm社提出の米国特許公開第2003/028013A1号、並びに国際特許公開第03/051899号、国際特許公開第03/061576号、国際特許公開第03/062255号、国際特許公開第03/062256号、国際特許公開第03/062257号及び国際特許公開第03/061385号も、Ｃ型肝炎ウイルスを処置するためにある種のヌクレオシドアナログを使うことに関するものである。
【００８１】
Genelabs Technologies社は、米国特許公開第2004/0063658号、並びに国際特許公開第03/093290号及び国際特許公開第04/028481号において、Ｃ型肝炎感染症の治療を目的とした、１’、２’、３’又は４’−分枝□−Ｄ若しくは□−Ｌヌクレオシドを含めたヌクレオシドの種々の塩基修飾誘導体を開示している。
Eldrup他（Oral Session V、Hepatitis C Virus、Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27、2003、ジョージア州Savannah)  p. A75）は、ＨＣＶ阻害用２’−修飾ヌクレオシドの構造と活性の関係について述べている。
【００８２】
Bhat他（Oral Session V、Hepatitis C Virus、Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27、2003、ジョージア州Savannah)   p A75）は、可能なＨＣＶＲＮＡ複製阻害剤としてのヌクレオシドアナログの合成及び薬物動態特性について述べている。その著者らは、２’−修飾ヌクレオシドが細胞レプリコンアッセイにおいて強力な阻害活性を示すと報告している。
Olsen他（Oral Session V、Hepatitis C Virus、Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27、2003、ジョージア州Savannah)  p A76）もまた、ＨＣＶＲＮＡ複製に対する２’−修飾ヌクレオシドの効果を述べている。
【００８３】
非環式置換基を有する抗ウイルス性プリン体が知られており、様々なウイルス感染症の治療に使われてきた。この種類の化合物の例としては、アシクロビル、ガンシクロビル、ファミシクロビル、ペンシクロビル、アデフォビル及びアデフォビルジピボキシルが挙げられるが、これらのいずれもヒト合胞体ウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）及び水痘／帯状疱疹ウイルスの治療に有用である（ウマ鼻肺炎ウイルスの処置に関しては英国Wellcome Foundation Ltd.社の欧州特許第072027号、水痘／帯状疱疹ウイルス及びサイトメガロウイルスの処置に関しては味の素KK社の日本国特許第06227982号、ウシヘルペスウイルス１（ＢＨＶ−１）及びヒツジメディ／ビスナウイルス（ＭＶＶ）に関してはS. Vittori他の論文「デアザ及びデオキシアデノシン誘導体：ヒト感染モデルとしての動物ウイルスの合成及び阻害」（Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids (2003) 22 (5-8): 877-881）、ＨＳＶ−１及びＶＺＶの処置に関してはR. Wang他の論文「ヌクレオシドの２−アミノプリンメチレンシクロ−プロパンアナログの合成及び生物活性」（Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids (2003) 22 (2): 135-144）、ＨＩＶ及び／又はＨＢＶ感染症の治療に関してはカナダBioChem Pharma,Inc.社の米国特許第6,444,656号、並びに抗ＨＢＶ薬として使用する非環式ヌクレオシドホスホネート化合物に関してはLG  Chem Investment Ltd.社の国際特許公開第02/057288号参照）。
【００８４】
（１２）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（例えば、Gold他の米国特許第6,034,134号）、アルキル脂質（例えば、Chojkier他の米国特許第5,922,757号）、ビタミンＥ及びその他の抗酸化剤（例えば、Chojkier他の米国特許第5,922,757号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（例えば、Ozeki他の米国特許第5,846,964号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（例えば、Diana他の米国特許第5,830,905号）、ベンゼンジカルボキシアミド（例えば、Diana他の米国特許第5,633,388号）、ポリアデニル酸誘導体（例えば、Wang他の米国特許第5,496,546号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（例えば、Yarchoan他の米国特許第5,026,687号）、ベンズイミダゾール（例えば、Colacino他の米国特許第5.891,874号）、植物抽出物（例えば、Tsai他の米国特許第5,837,257号、Omer他の米国特許第5,725,859号及び米国特許第6,056,961号）、並びにピペリデン（Diana他の米国特許第5,830,905号）を含めたその他種々の化合物。
【００８５】
（１３）その他の化合物の例としては、Schering-Plough社製Interｌｅｕｋｉｎ−１０、Interneuron社製IP−501、Vertex社製Merimebodib  VX−4９７、Endo Labs Solvay社製AMAＮＴＡＤＩＮＥ（登録商標）（シンメトレル）、ＲＰＩ社製ＨＥＰＴＡＺＹＭＥ（登録商標）、Idun Pharma.社製ＩＤＮ−６５５６、ＸＴＬ．社製ＸＴＬ−００２、Chiron社製HCV／MF59、ＮＡＢＩ社製ＣＩＶＡＣＩＲ（登録商標）（Ｃ型肝炎免疫グロブリン）、ICN／Ripharm社製ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ（登録商標）、ICN／Ribapharm社製ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ（登録商標）、Sci Clone社製ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チモシンアルファ１）、Sci Clone社製チモシンプラスペグ化インターフェロン、Maxim社製CEPLENE（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、Vertex/Eli Lilly社製VX950／ＬＹ５７０３１０、Isis Pharmaceutical/Elan社製ISIS  14803、Idun Pharmaceuticals,Inc.社製IDN−6556、AKROS Pharma社製JTK  003、Boehringer Ingelheim社製ＢＩＬＮ−２０６１、Roche社製CellCept（マイコフェノレートモフェチル）、Tularik社製T67、□−チューブリン阻害剤、Innogenetics社製E2を対象とする治療用ワクチン、Fujisawa Healthcare,Inc.社製FK788、ViroPharma/Wyeth社製Idb1016（シリフォス、経口シリビン−ホスファチジルコリンファイトサム）、ViroPharma/Wyeth社製ＲＮＡ複製阻害剤（ＶＰ５０４０６）、Intercell社製治療用ワクチン、Epimmune/Genecor社製治療用ワクチン、Anadys社製IRES阻害剤、Anadys社製ANA245及びＡＮＡ２４６、Avant社製免疫療法（Therapore）、Corvas/Schering社製プロテアーゼ阻害剤、Ｖｅｒｔｅｘ社製ヘリカーゼ阻害剤、Ｔｒｉｍｅｒｉｓ社製融合阻害剤、ＣｅｌｌＥｘＳｙｓ社製Ｔ細胞療法、Biocryst社製ポリメラーゼ阻害剤、PTC Therapeutics社製標的RNA化学、Immtech,Int.社製Ｄｉｃａｔｉｏｎ、Agouron社製プロテアーゼ阻害剤、Chiron/Medivir社製プロテアーゼ阻害剤、AVI BioPharma社製アンチセンス療法、Hybridon社製アンチセンス療法、Aethlon Medical社製Hemopurifier、Merix社製治療用ワクチン、Bristol-Myers Squibb/Axys社製プロテアーゼ阻害剤、Tripep社製治療用ワクチンＣｈｒｏｎ−ＶａｃＣ、United Therapeutics社製ＵＴ２３１Ｂ、Genelabs Technologies社製プロテアーゼ、ヘリカーゼ及びポリメラーゼ阻害剤、Immusol社製IRES阻害剤、Rigel Pharmaceuticals社製Ｒ８０３、InterMune社製INFERGEN（登録商標）（インターフェロンアルファコン１）、Viragen社製OMNIFERON（登録商標）（天然インターフェロン）、Human Genome Sciences社製ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（登録商標）、Ares-Serono社製REBIF（登録商標）（インターフェロンベータ１ａ）、BioMedicine社製Omega Interferon、Amarillo Biosciences社製経口インターフェロンアルファ、InterMune社製インターフェロンガンマ、インターフェロンタウ及びインターフェロンガンマ１ｂなどが挙げられる。
【００８６】
ＶＩ．医薬組成物
ヒトを含め、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスに感染している宿主は、医薬として許容し得る担体又は希釈剤の存在下、活性化合物又は医薬として許容し得るそのプロドラッグ若しくは塩を有効量投与することによって治療することができる。活性物質は、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下又は局所など任意の適当な経路によって液体又は固体の形で投与することができる。
【００８７】
本発明を限定しない感染症用化合物の用量の例としては、１日１〜８０ｍｇ／ｋｇ体重、１〜７０ｍｇ／ｋｇ体重、１〜６０ｍｇ／ｋｇ体重、１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重又は１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が挙げられ、より一般的には１日にレシピエントの体重１キログラム当たり０．１〜約１００ｍｇである。医薬として許容し得る塩及びプロドラッグの有効量の範囲は、送達すべき親ヌクレオシドの重量に基づいて計算することができる。塩又はプロドラッグそれ自体が活性を示す場合には、有効量は、その塩又はプロドラッグの重量を使って又は当業者に知られているその他の手段によって上記のように概算することができる。
【００８８】
化合物は、これに限定されないが、単位剤形当たり７〜３０００ｍｇ、通常７０〜１４００ｍｇの有効成分を含むような任意の好適な単位剤形で投与すると好都合である。通常、５０〜１００ｍｇを経口投与すると好都合である。
理想的には、有効成分は、活性化合物のピーク血漿濃度が約０．２〜７０μＭ、通常約１．０〜１０μＭとなるように投与すべきである。このような濃度は、例えば、場合によって塩水溶液である有効成分の０．１〜５％溶液を静脈内注射すること、又は有効成分をボーラス投与することによって達成することができる。
【００８９】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収速度、不活化速度及び排泄速度、並びに当業者に知られているその他要因によって決まる。用量値が、緩和すべき状態の重症度によっても変わることは、留意すべきであろう。どのような対象の場合であっても、具体的な投与法は、対象個人の必要、及び化合物を投与する者又は化合物の投与を監督する者の専門家としての判断に従って、時間をかけて調整すべきであること、また、本明細書で述べる濃度範囲は、単に代表例として挙げるものであって特許請求の組成物の範囲又はその実施を限定するものでないことも理解されよう。有効成分は、一度に投与してもよいし、或いはまた何回分かの少量に分けて様々な時間間隔で投与するようにしてもよい。
【００９０】
活性化合物を投与する１つの方式は経口投与である。経口組成物は一般に不活性な希釈剤又は食用の担体を含む。そのような組成物はゼラチンカプセルに封入されていてもよいし、圧縮して錠剤にしてもよい。治療用に経口投与する目的で、活性組成物を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形で使用することもできる。医薬として適合性のある結合剤、及び／又は補助物質も組成物の一部として含むことができる。
【００９１】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、下記の材料又は類似の性質を有する化合物を含むことができる。即ち、微結晶セルロース、トラガントガム若しくはゼラチンなどの結合剤、デンプン若しくはラクトースなどの添加剤、アルギン酸、プリモゲル（Primogel）若しくはコーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはステロテス（Sterotes）などの滑沢剤、コロイド二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤、又はペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジ香料などの矯味矯臭剤である。用量単位形態がカプセルの場合、上記種類の材料の他に、脂肪油などの液状担体を含むこともできる。さらに、用量単位形態は用量単位の物理的形態に変更を加えるようなその他種々の材料、例えば、糖衣、セラック又はその他腸溶剤を含むこともできる。
化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシュ剤、チューインガム剤などの１成分として投与することもできる。シロップ剤は、活性化合物の他に、甘味剤としてのスクロース、並びにある種の保存剤、色素、着色剤及び香料を含んでいてよい。
【００９２】
化合物、又は医薬として許容し得るそのプロドラッグ若しくは塩はまた、その所望の作用を損なわないその他の活性材料と、又は抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤若しくはその他のヌクレオシド化合物含めた抗ウイルス剤などのその所望の作用を補足する材料と混合することもできる。非経口的、皮内、皮下又は局所に使用される液剤又は懸濁剤は下記の成分を含むことができる。即ち、注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒などの無菌希釈剤、ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、酢酸、クエン酸又はリン酸などの緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張度調整剤である。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス若しくはプラスチック製の多回用薬瓶などに封入することができる。
静脈内投与される場合、一般的な担体は生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
【００９３】
１つの実施態様では、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化された送達システムなどの制御放出製剤として、化合物が体内から急速に排除されるのを防ぐような担体と一緒に調製される。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。このような材料はALza Corporation社から入手できる。
【００９４】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む）も、医薬として許容し得る担体として一般的である。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号（その全体を引用によって本明細書に組み込む）に記載されているような、当業者に知られている方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適当な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン及びコレステロール）を無機溶媒に溶解した後蒸発させ、容器の表面に乾燥脂質の薄膜として残すことによって調製することができる。次いで、活性化合物、又はその一リン酸、二リン酸及び／若しくは三リン酸誘導体の水溶液を前記容器に導入する。容器を手で回転させて脂質分を容器の側面からはがし、また、脂質の凝集体を分散させると、リポソーム懸濁液が形成される。
【００９５】
ＶＩＩ．活性化合物の調製方法
本発明のヌクレオシドは、当技術分野で知られているいずれの手段によっても合成することができる。特に、本発明のヌクレオシドの合成は、適切に修飾された糖をアルキル化し、次いでグリコシル化するか、又はグリコシル化した後ヌクレオシドをアルキル化するかのいずれかによって達成することができる。本発明を限定しない下記の実施態様によって、本発明のヌクレオシドを得る方法を説明する。
【００９６】
１’−Ｃ−分枝鎖ヌクレオシドの一般的合成
下記の構造を有する１’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシド：
【化１０】
2008514639.tif 000011
（式中、塩基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は本明細書に定義したとおりであり、下記の一般的方法の１つによって調製することができる。）。
【００９７】
１）ラクトンの修飾
本方法において不可欠の出発原料は適切に置換されているラクトンである。このようなラクトンは購入することもできるし、また標準的エピマー化、置換法及び環化法を含めた任意の知られている手段によって調製することができる。ラクトンは、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法によって、場合によって好適な保護基、通常アシル又はシリル基で保護することができる。次いで、保護されたラクトンを、グリニャール試薬、有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、又はＲ６−ＳｉＭｅ３などの有機金属炭素求核剤である好適なカップリング剤と、好適な温度の非プロトン溶媒を使ってＴＢＡＦ存在下でカップリングさせ、１’−アルキル化糖を得ることができる。
【００９８】
場合によって活性化されている糖を、Townsendの『Chemistry of Nucleosides and Nucleotides』、Plenum Press、1994に教示されているような当業者によく知られている方法によって塩基に結合させることができる。例えば、アシル化糖を、好適な温度の適当な溶媒中で、四塩化スズ、四塩化チタン又はトリメチルシリルトリフレートなどのルイス酸を使ってシリル化塩基に結合させることができる。
その後、ヌクレオシドを、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法によって脱保護することができる。
【００９９】
１つの特定の実施態様では、１’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドが所望される。リボヌクレオシドの合成をスキーム１に示す。或いはまた、デオキシリボヌクレオシドが所望される。これらのヌクレオシドを得るために、生成されたリボヌクレオシドを、場合によって、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法により保護し、次いでその２’−ＯＨを、好適な還元剤を使って還元することができる。場合によって、その２’−ヒドロキシルを活性化して還元を促進、即ちＢａｒｔｏｎ還元反応によって還元することができる。
【化１１】
2008514639.tif 000012
【０１００】
２．１’−Ｃ−分枝鎖ヌクレオシドの代替の調製方法
本方法において不可欠の出発原料は適切に置換されているヘキソースである。このようなヘキソースは購入することもできるし、また標準的エピマー化（例えば、アルカリ処理による）、置換法及びカップリング法を含めた任意の知られている手段によって調製することができる。Townsendの『Chemistry of Nucleosides and Nucleotides』、Plenum Press、1994に教示されているように、ヘキソースを選択的に保護して、適当なヘキサフラノースを得ることができる。
【０１０１】
その１’−ヒドロキシルは、場合によって活性化して、例えば、アシル化又はハロゲン化によってそれぞれアシル基又はハロゲンなどの好適な脱離基にすることができる。場合によって活性化されている糖を、Townsendの『Chemistry of Nucleosides and Nucleotides』、Plenum Press、1994に教示されているような当業者によく知られている方法によって塩基に結合させることができる。例えば、アシル化糖を、好適な温度の適当な溶媒中で、四塩化スズ、四塩化チタン又はトリメチルシリルトリフレートなどのルイス酸を使ってシリル化塩基に結合させることができる。或いはまた、ハロ−糖を、トリメチルシリルトリフレートの存在下でシリル化塩基に結合させることができる。
【０１０２】
１’−ＣＨ２−ＯＨは、保護されている場合、当技術分野でよく知られている方法で選択的に脱保護することができる。得られる第一級ヒドロキシルを官能基化して、様々なＣ−分枝ヌクレオシドを生成することができる。例えば、好適な還元剤を使って第一級ヒドロキシルをメチル基に還元することができる。或いはまた、ヒドロキシルを還元する前に活性化して還元を促進、即ちＢａｒｔｏｎ還元反応によって還元することができる。代わりの実施態様では、第一級ヒドロキシルを酸化してアルデヒド基にし、次いでグリニャール試薬、有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、又はＲ６−ＳｉＭｅ３などの炭素求核剤と、好適な温度の非プロトン溶媒を使いＴＢＡＦ存在下でカップリングさせることができる。
【０１０３】
１つの特定の実施態様では、１’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドが所望される。リボヌクレオシドの合成をスキーム２に示す。或いはまた、デオキシリボヌクレオシドが所望される。これらのヌクレオシドを得るために、生成されたリボヌクレオシドを、場合によって、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法により保護し、次いでその２’−ＯＨを、好適な還元剤を使って還元することができる。場合によって、その２’−ヒドロキシルを活性化して還元を促進、即ちＢａｒｔｏｎ還元反応によって還元することができる。
【化１２】
2008514639.tif 000013
【０１０４】
さらに、本発明の化合物に対応するＬ−エナンチオマーを、出発原料として対応するＬ−糖又はヌクレオシド Ｌ−エナンチオマーを使うことから始めて、同じ一般的方法（１又は２）に従って調製することもできる。
【０１０５】
２’−Ｃ−分枝鎖ヌクレオシドの一般的合成
下記の構造を有する２’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシド：
【化１３】
2008514639.tif 000014
（式中、塩基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は本明細書に定義したとおりであり、下記の一般的方法の１つによって調製することができる。）。
【０１０６】
１．核酸塩基と適切に修飾されている糖とのグリコシル化
本方法において不可欠の出発原料は、２’−ＯＨ及び２’−Ｈを有し、また適当な脱離基（ＬＧ）、例えばアシル基又はハロゲンを有する適切に置換されている糖である。このような糖は購入することもできるし、また標準的エピマー化、置換法、酸化法及び還元法を含めた任意の知られている手段によって調製することができる。次いで、置換されている糖を、好適な温度の適合性の溶媒中で、適当な酸化剤を使って酸化し、２’−修飾糖を得ることができる。使用し得る酸化剤としては、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジン−酸化クロム（ＶＩ））、コーリーズ（Ｃｏｒｅｙ’ｓ）試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、二クロム酸ピリジニウム、酸性二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸又は過マンガン酸塩などの相転移触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＮａＯＣｌのＨＯＡｃ溶液、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メーヤワイン−ポンドルフ−バーレー試薬（別のケトンを含むアルミニウムｔ−ブトキシド）及びＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられる。
【０１０７】
次いで、グリニャール試薬、有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、又はＲ６−ＳｉＭｅ３などの有機金属炭素求核剤を、好適な温度の非プロトン溶媒とケトンを使いＴＢＡＦ存在下でカップリングさせて、２’−アルキル化糖を生成する。このアルキル化糖は、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法によって、場合によって好適な保護基、通常アシル又はシリル基で保護することができる。
【０１０８】
場合によって保護されている糖は、Townsendの『Chemistry of Nucleosides and Nucleotides』、Plenum Press、1994に教示されているような当業者によく知られている方法によって塩基に結合させることができる。例えば、アシル化糖を、好適な温度の適当な溶媒中で、四塩化スズ、四塩化チタン又はトリメチルシリルトリフレートなどのルイス酸を使ってシリル化塩基に結合させることができる。或いはまた、ハロ−糖を、トリメチルシリルトリフレートの存在下でシリル化塩基に結合させることができる。
その後、ヌクレオシドを、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法によって脱保護することができる。
【０１０９】
１つの特定の実施態様では、２’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドが所望される。リボヌクレオシドの合成をスキーム３に示す。或いはまた、デオキシリボヌクレオシドが所望される。これらのヌクレオシドを得るために、生成されたリボヌクレオシドを、場合によって、Greene他の『『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法により保護し、次いでその２’−ＯＨを、好適な還元剤を使って還元することができる。場合によって、その２’−ヒドロキシルを活性化して還元を促進、即ちＢａｒｔｏｎ還元反応によって還元することができる。
【化１４】
2008514639.tif 000015
【０１１０】
２．予め生成しておいたヌクレオシドの修飾
本方法において不可欠の出発原料は、２’−ＯＨ及び２’−Ｈを有し、適切に置換されているヌクレオシドである。このようなヌクレオシドは購入することもできるし、また標準的カップリング法を含めた任意の知られている手段によって調製することができる。このヌクレオシドは、場合によって、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法により、好適な保護基、通常アシル又はシリル基で保護することができる。
【０１１１】
次いで、適切に保護されたヌクレオシドを、好適な温度の適合性の溶媒中で、適当な酸化剤を使って酸化し、２’−修飾糖を得ることができる。使用し得る酸化剤としては、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジン−酸化クロム（ＶＩ））、コーリーズ（Ｃｏｒｅｙ’ｓ）試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、二クロム酸ピリジニウム、酸性二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸又は過マンガン酸塩などの相転移触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＮａＯＣｌのＨＯＡｃ溶液、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メーヤワイン−ポンドルフ−バーレー試薬（別のケトンを含むアルミニウムｔ−ブトキシド）及びＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられる。
【０１１２】
次いで、このヌクレオシドは、GreeneGreene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法によって、脱保護することができる。
【０１１３】
１つの特定の実施態様では、１’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドが所望される。リボヌクレオシドの合成をスキーム４に示す。或いはまた、デオキシリボヌクレオシドが所望される。これらのヌクレオシドを得るために、生成されたリボヌクレオシドを、場合によって、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法により保護し、次いでその２’−ＯＨを、好適な還元剤を使って還元することができる。場合によって、その２’−ヒドロキシルを活性化して還元を促進、即ちＢａｒｔｏｎ還元反応によって還元することができる。
【化１５】
2008514639.tif 000016
【０１１４】
本発明の別の実施態様では、Ｌ−エナンチオマーが所望される。したがって、本発明の化合物に対応するＬ−エナンチオマーを、出発原料として対応するＬ−糖又はヌクレオシドＬ−エナンチオマーを使うことから始めて、先に説明した同じ一般的方法に従って調製することができる。
【０１１５】
３’−Ｃ−分枝鎖ヌクレオシドの一般的合成
下記の構造を有する３’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシド：
【化１６】
2008514639.tif 000017
（式中、塩基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は本明細書に定義したとおりであり、下記の一般的方法の１つによって調製することができる。）。
【０１１６】
１．核酸塩基と適切に修飾されている糖とのグリコシル化
本方法において不可欠の出発原料は、３’−ＯＨ及び３’−Ｈを有し、また適当な脱離基（ＬＧ）、例えばアシル基又はハロゲンを有する適切に置換されている糖である。このような糖は購入することもできるし、また標準的エピマー化、置換法、酸化法及び還元法を含めた任意の知られている手段によって調製することができる。次いで、置換されている糖を、好適な温度の適合性の溶媒中で、適当な酸化剤を使って酸化し、３’−修飾糖を得ることができる。使用し得る酸化剤としては、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジン−酸化クロム（ＶＩ））、コーリーズ（Ｃｏｒｅｙ’ｓ）試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、二クロム酸ピリジニウム、酸性二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸又は過マンガン酸塩などの相転移触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＮａＯＣｌのＨＯＡｃ溶液、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メーヤワイン−ポンドルフ−バーレー試薬（別のケトンを含むアルミニウムｔ−ブトキシド）及びＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられる。
【０１１７】
次いで、グリニャール試薬、有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、又はＲ６−ＳｉＭｅ３などの有機金属炭素求核剤を、好適な温度の非プロトン溶媒とケトンを使いＴＢＡＦ存在下でカップリングさせて、３’−Ｃ−分枝鎖糖を生成する。この３’−Ｃ−分枝鎖糖は、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法によって、好適な保護基、通常アシル又はシリル基で場合によっては保護することができる。
【０１１８】
場合によって保護されている糖は、Townsendの『Chemistry of Nucleosides and Nucleotides』、Plenum Press、1994に教示されているような当業者によく知られている方法によって塩基に結合させることができる。例えば、アシル化糖を、好適な温度の適当な溶媒中で、四塩化スズ、四塩化チタン又はトリメチルシリルトリフレートなどのルイス酸を使ってシリル化塩基に結合させることができる。或いはまた、ハロ−糖を、トリメチルシリルトリフレートの存在下でシリル化塩基に結合させることができる。
その後、ヌクレオシドを、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法によって脱保護することができる。
【０１１９】
１つの特定の実施態様では、３’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドが所望される。リボヌクレオシドの合成をスキーム５に示す。或いはまた、デオキシリボヌクレオシドが所望される。これらのヌクレオシドを得るために、生成されたリボヌクレオシドを、場合によって、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法により保護し、次いでその２’−ＯＨを、好適な還元剤を使って還元することができる。場合によって、その２’−ヒドロキシルを活性化して還元を促進する、即ちＢａｒｔｏｎ還元反応によって還元することができる。
【化１７】
2008514639.tif 000018
【０１２０】
２．予め生成しておいたヌクレオシドの修飾
本方法において不可欠の出発原料は、３’−ＯＨ及び３’−Ｈを有し、適切に置換されているヌクレオシドである。このようなヌクレオシドは購入することもできるし、また標準的カップリング法を含めた任意の知られている手段によって調製することができる。このヌクレオシドは、場合によって、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法により、好適な保護基、通常アシル又はシリル基で保護することができる。
【０１２１】
次いで、適切に保護されたヌクレオシドを、好適な温度の適合性の溶媒中で、適当な酸化剤を使って酸化し、２’−修飾糖を得ることができる。使用し得る酸化剤としては、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジン−酸化クロム（ＶＩ））、コーリーズ（Ｃｏｒｅｙ’ｓ）試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、二クロム酸ピリジニウム、酸性二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸又は過マンガン酸塩などの相転移触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＮａＯＣｌのＨＯＡｃ溶液、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メーヤワイン−ポンドルフ−バーレー試薬（別のケトンを含むアルミニウムｔ−ブトキシド）及びＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられる。
【０１２２】
次いで、このヌクレオシドは、GreeneGreene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法によって、脱保護することができる。
【０１２３】
１つの特定の実施態様では、３’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドが所望される。リボヌクレオシドの合成をスキーム６に示す。或いはまた、デオキシリボヌクレオシドが所望される。これらのヌクレオシドを得るために、生成されたリボヌクレオシドを、場合によって、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法により保護し、次いでその２’−ＯＨを、好適な還元剤を使って還元することができる。場合によって、その２’−ヒドロキシルを活性化して還元を促進する、即ちＢａｒｔｏｎ還元反応によって還元することができる。
【化１８】
2008514639.tif 000019
【０１２４】
本発明の別の実施態様では、Ｌ−エナンチオマーが所望される。したがって、本発明の化合物に対応するＬ−エナンチオマーを、出発原料として対応するＬ−糖又はヌクレオシドＬ−エナンチオマーを使うことから始めて、先に説明した同じ一般的方法に従って調製することができる。
【０１２５】
４’−Ｃ−分枝鎖ヌクレオシドの一般的合成
下記の構造を有する４’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシド：
【化１９】
2008514639.tif 000020
（式中、塩基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は本明細書に定義したとおりであり、下記の一般的方法の１つによって調製することができる。）。
【０１２６】
１．ペントジアルドフラノースの修飾
本方法において不可欠の出発原料は、適切に置換されているペントジアルドフラノースである。このようなペントジアルドフラノースは購入することもできるし、また標準的エピマー化、置換法、環化法を含めた任意の知られている手段によって調製することができる。
【０１２７】
１つの実施態様では、ペントジアルドフラノースは適切に置換されているヘキソースから調製することができる。このようなヘキソースは購入することもできるし、また標準的エピマー化（例えば、アルカリ処理による）、置換法及びカップリング法を含めた任意の知られている手段によって調製することができる。ヘキソースはフラノースの形態をしていてもよいし、又はTownsendの『Chemistry of Nucleosides and Nucleotides』、Plenum Press、1994に教示されているような方法などの、当技術分野で知られている任意の手段により、通常ヘキソースを選択的に保護することによって環化され適当なヘキサフラノースを生成してもよい。
【０１２８】
次いで、ヘキサフラノースの４’−ヒドロキシメチレンを、好適な温度の適合性の溶媒中で、適当な酸化剤を使って酸化し、４’−アルド修飾糖を得ることができる。使用し得る酸化剤としては、スワン（Ｓｗｅｒｎ）試薬、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジン−酸化クロム（ＶＩ））、コーリーズ（Ｃｏｒｅｙ’ｓ）試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、二クロム酸ピリジニウム、酸性二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸又は過マンガン酸塩などの相転移触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＮａＯＣｌのＨＯＡｃ溶液、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メーヤワイン−ポンドルフ−バーレー試薬（別のケトンを含むアルミニウムｔ−ブトキシド）及びＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられるが、通常室温のベンゼン／ピリジン混合物中でＨ３ＰＯ４、ＤＭＳＯ及びＤＣＣを使用する。
【０１２９】
次いで、このペントジアルドフラノースは、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法によって、場合によって好適な保護基、通常アシル又はシリル基で保護することができる。保護されたペントジアルドフラノースを、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、好適な求電子アルキル、ハロゲノアルキル（即ちＣＦ３）、アルケニル又はアルキニル（即ち、アリル）とカップリングさせて、４’−アルキル化糖を生成することができる。或いはまた、保護されたペントジアルドフラノースを、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、好適な温度の適当な極性溶媒、例えばジオキサンを用いて、ホルムアルデヒドなどの対応するカルボニルとカップリングさせ、次いで適当な還元剤で還元して４’−アルキル化糖を生成することができる。１つの実施態様では、還元は、ＰｈＯＣ（Ｓ）Ｃｌ、ＤＭＡＰを用い、通常室温のアセトニトリル中で実施され、その後トルエン中で還流してＡＣＣＮとＴＭＳＳを処理する。
【０１３０】
場合によって活性化されている糖を、Townsendの『Chemistry of Nucleosides and Nucleotides』、Plenum Press、1994に教示されているような当業者によく知られている方法によって塩基に結合させることができる。例えば、アシル化糖を、好適な温度の適当な溶媒中で、四塩化スズ、四塩化チタン又はトリメチルシリルトリフレートなどのルイス酸を使ってシリル化塩基に結合させることができる。
その後、ヌクレオシドを、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法によって脱保護することができる。
【０１３１】
１つの特定の実施態様では、４’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドが所望される。或いはまた、デオキシリボヌクレオシドが所望される。これらのヌクレオシドを得るために、生成されたリボヌクレオシドを、場合によって、Greene他の『Protective Groups in Organic Synthesis』、John Wiley and Sons、第２版、1991に教示されているような当業者によく知られている方法により保護し、次いでその２’−ＯＨを、好適な還元剤を使って還元することができる。場合によって、その２’−ヒドロキシルを活性化して還元を促進、即ちＢａｒｔｏｎ還元反応によって還元することができる。
本発明の別の実施態様では、Ｌ−エナンチオマーが所望される。したがって、本発明の化合物に対応するＬ−エナンチオマーを、出発原料として対応するＬ−ペントジアルドフラノース使うことから始めて、先に説明した同じ一般的方法に従って調製することができる。
【０１３２】
下記表は、先に記載の手順を使って調製されたいくつかの化合物を示す。
【表１】
2008514639.tif 000021
2008514639.tif 000022
2008514639.tif 000023
【０１３３】
以下の実施例において、本発明を例として説明する。これら実施例は制限的なものでなく、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく細部に様々な変更を加えることができることを、当業者ならば理解するであろう。
【実施例】
【０１３４】
ＶＩＩＩ．抗フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルス活性
化合物は、フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルスポリメラーゼを阻害することによって、複製サイクルに必要とされるその他の酵素を阻害することによって、又はその他の経路によって抗フラビウイルス、ペスチウイルス又はヘパシウイルス活性を発揮することができる。
【０１３５】
（実施例１）
ヌクレオシドの活性三リン酸エステルへのリン酸化アッセイ
化合物の細胞代謝を測定するために、American Type CulturevCollection（メリーランド州ロックビル）からＨｅｐＧ２細胞を入手し、２２５ｃｍ２組織培養フラスコ中、非必須アミノ酸、１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補完した最小の基礎培地で増殖させる。培地を３日毎に新しくし、細胞を１週間に１回継代培養する。トリプシン−ＥＤＴＡ３０ｍＬに１０分間曝露した付着している一層の細胞層をはがし、培地で３回連続して洗浄した後、６ウェルプレートにおいて、各ウェルにつき２．５×１０６の細胞密度のコンフルエントなＨｅｐＧ２細胞を播種し、所定の時間、［３Ｈ］標識活性化合物（５００ｄｐｍ／ｐｍｏｌ）１０μＭに曝露する。細胞を５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で維持する。選択した時間点において、氷冷したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で細胞を３回洗浄する。細胞ペレットを６０％メタノール使って−２０℃で一晩インキュベートすることによって、細胞内活性化合物及びそれぞれの代謝物を抽出し、その後氷冷浴中で１時間、新たに冷メタノール２０μＬを使って抽出を行う。次いで、抽出物を混合し、フィルターを通した穏やかな風で乾燥し、ＨＰＬＣ分析を行うまで−２０℃で保管する。
【０１３６】
（実施例２）
カニクイザルにおける生物学的利用能アッセイ
研究開始前１週間以内に、カニクイザルに長期持続静脈カテーテル及び皮下静脈アクセスポート（ＶＡＰ）を外科的に埋め込んで採血を容易にし、血清学及び血清化学評価を含めた診察を行い、体重を記録する。各サル（総数６匹）に、急速静注（３匹のサル、ＩＶ）又は強制経口（３匹、ＰＯ）のいずれかによって、活性化合物の各用量において用量レベル１０ｍｇ／ｋｇ、濃度５ｍｇ／ｍＬで約２５０μＣｉの３Ｈ活性を投与する。投与する前に、各投与シリンジの重量を計っておき、投与された製剤の重量を測定する。尿サンプルを、指定された間隔（投与前約１８〜０時間、投与後０〜４、４〜８及び８〜１２時間）でパンキャッチによって採取し、処理する。血液サンプルを、長期持続静脈カテーテル及びＶＡＰを介して、又は長期持続静脈カテーテルの手法が不可能な場合には抹消血管から同様に（投与前、投与後０．２５、０．５、１、２、３、６、８、１２時間）採取する。血液サンプル及び尿サンプルそれぞれについて、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度に達した時間（Ｔｍａｘ）、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、投与濃度の半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態の分布容積（Ｖｓｓ）及び生物学的利用能（Ｆ）を分析する。
【０１３７】
（実施例３）
骨髄毒性アッセイ
健常人のヒト骨髄細胞を採取し、単核細胞固体群を、Sommadossi J-P、Carlisle R.の「インビトロでの３’−アジド−３’−デオキシチミジン及び９−（１，３’−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンの正常ヒト造血前駆細胞に対する毒性」（Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31: 452-454）、並びにSommadossi J-P、Schinazi RF、Chu CK、Xie M-Y.の「健常なヒト骨髄前駆細胞における２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシルチジンの（−）−及び（＋）−エナンチオマーの細胞毒性の比較」（Biochemical Pharmacology 1992; 44: 1921-1925）に先に記載されているようなＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配遠心分離法によって分離する。ＣＦＵ−ＧＭ及びＢＦＵ−Ｅの培養アッセイを、二重軟寒天法又はメチルセルロース法を使って実施する。薬剤を組織培養培地で希釈し濾過する。空気中５％ＣＯ２の加湿雰囲気下３７℃の温度で１４〜１８経過日後、５０細胞を上回るコロニーの数を、倒立顕微鏡を使って数えた。結果を、溶媒対照培養と比較した、薬剤存在下でのコロニー形成阻害をパーセントで示す。
【０１３８】
（実施例４）
ミトコンドリア毒性アッセイ
ＨｅｐＧ２細胞を、上記のように１２ウェルのプレートで培養し、Pan-ZhouX-R、Cui L、Zhou X-J、Sommadossi J-P、Darley-Usmer VM.の「ＨｅｐＧ２細胞における抗レトロウイルスヌクレオシドアナログのミトコンドリア機能への作動効果」（Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 496-503）に教示されているように、様々に濃度を変えた薬剤に曝露する。４日間薬剤に曝露した後の培養培地中の乳酸レベルを、Ｂｏｒｈｒｉｎｇｅｒ乳酸アッセイキットを使って測定する。乳酸レベルを、血球計数板で測定した細胞数でノーマライズする。
【０１３９】
（実施例５）
細胞毒性アッセイ
９６ウェルプレートの細胞培養培地に１ウェル当たり５×１０３及び５×１０４の範囲の割合で細胞を播種し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下３７℃の温度で１晩培養する。段階希釈した薬剤を含む新たな培養培地を添加する。４日間のインキュベーションの後、培養細胞を５０％ＴＣＡ中で固定し、スルホローダミンＢで染色する。５５０ｎｍで光学濃度を読み取る。細胞毒性濃度を、細胞数が５０％だけ減少するのに必要な濃度として表す（ＣＣ５０）。
【０１４０】
（実施例６）
細胞保護アッセイ（ＣＰＡ）
基本的に、Baginski, S.G.、 Pevear, D.C. 、 Seipel, M.; Sun, S.C.C. 、 Benetatos, C.A. 、Chunduru, S.K. 、Rice, C.M.及びM.S. Colletの「ペスチウイルス抗ウイルス化合物の作用機序」（PNAS USA 2000、97 (14)、7981-7986）に記載されているようにアッセイを実施する。ＭＤＢＫ細胞（ＡＴＣＣ）を、使用２４時間前に、９６ウェル培養プレートに播種する（１ウェル当たり細胞４，０００個）。１細胞当たり０．０２プラーク形成単位（ＰＦＵ）の重複感染度（ＭＯＩ）でＢＶＤＶ（ＮＡＤＬ菌株、ＡＴＣＣ）を感染させた後、試験化合物の段階希釈物を、培養培地のＤＭＳＯ最終濃度０．５％で、感染及び非感染細胞の両方に添加する。各希釈物を４連で試験する。実験期間中絶えず細胞が増殖するように、また感染４日後に非処置の対照においてウイルス誘発性の細胞破壊が９０％を上回るように、細胞密度及びウイルス接種材料の調整を行う。４日後、プレートを５０％ＴＣＡで固定し、スルホローダミンＢで染色する。各ウェルの光学濃度を、５５０ｎｍでマイクロプレートリーダーを使って読み取る。５０％有効濃度（ＥＣ５０）値は、ウイルスの細胞変性効果を５０％減少させる化合物の濃度として定義される。
【０１４１】
ブラーク減少法
各化合物に関して、その有効濃度を、２４ウェルプレートでプラーク減少法により２連で測定する。細胞の単層を、１００ＰＦＵ／ウェルのウイルスで感染する。次いで、２％不活化血清と０，７５％メチルセルロースで補完されたＭＥＭ培地の試験化合物の段階希釈物を前記単層に添加する。培養細胞を３７℃で３日間さらにインキュベートし、５０％エタノールと０．８％Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｖｉｏｌｅｔで固定し、洗浄したのち自然乾燥する。次いで、プラーク数を数え、９０％ウイルス抑制が得られる濃度を決定する。
【０１４２】
（実施例７）
収率減少法
各化合物に関して、ウイルス負荷の６−ログ減少が得られる濃度を、２４ウェルプレートで収率減少法により２連で測定する。このアッセイは、Baginski, S.G.、Pevear, D.C. 、Seipel, M. 、Sun, S.C.C. 、Benetatos, C.A. 、Chunduru, S.K. 、Rice, C.M.及びM.S. Colletの「ペスチウイルス抗ウイルス化合物の作用機序」（PNAS USA 2000、97 (14)、7981-7986）に記載されているものを一部変更して行う。つまり、１細胞当たり０．１プラーク形成単位（ＰＦＵ）の重複感染度（ＭＯＩ）で、ＢＶＤＶ（ＮＡＤＬ菌株）で感染させる２４時間前に、ＭＤＢＫ細胞を２４ウェル培養プレート（１ウェル当たり細胞２×１０５個）に播種する。試験化合物の段階希釈物を、培養培地のＤＭＳＯ最終濃度０．５％で、細胞に添加する。各希釈物を３組試験する。３日後、細胞培養（細胞単層と上澄み液）を３回の凍結融解サイクルで溶解し、ウイルスの収率をプラーク法で定量化する。簡単に言えば、ＭＤＢＫ細胞（ＡＴＣＣ）を、使用２４時間前に、６ウェル培養プレートに播種する（１ウェル当たり細胞５×１０５個）。細胞に０．２ｍＬの試験溶解物を１時間接種し、洗浄した後、培養培地にて０．５％アガロースで薄くおおう。３日後、細胞単層を３．５％ホルムアルデヒドで固定し、１％クリスタル紫（ｗ／ｖ、５０％エタノール中）で染色してプラークを可視化する。プラーク数を数え、ウイルス負荷の６−ログ減少が得られる濃度を決定する。
【０１４３】
本発明をいくつかの実施態様に関して説明してきた。本発明の前記詳しい説明から、当業者には、本発明に様々な変更及び修正が加えられることが明らかであろう。
【国際調査報告】
2008514639.tif 000028