(57)【要約】
2008515960.tif 000020  本発明は、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれが説明中で定義される意味のいずれかを有する式（Ｉ）のキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ；その調製のための方法、これを含有する医薬組成物、及び細胞増殖性疾患の治療、或いは血管新生及び／又は血管透過性を伴う疾病状態の治療において使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。
2008515960.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2008515960.tif 000014
［式中、Ｘ１は、Ｏ又はＮ（Ｒ７）であり、ここでＲ７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
それぞれのＲ１基は、同一であるか又は異なっていることができ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、又は以下の式：
Ｑ１−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＯＣ（Ｒ８）２及びＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）２から選択され、ここにおいてそれぞれのＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択され
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ３−Ｒ９
｛式中、Ｘ３は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１０）から選択され、ここにおいてＲ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ９は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から、或いは以下の式：
−Ｘ４−Ｑ２
｛式中、Ｘ４は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され、ここにおいてＲ１１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であるか、又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよいアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される、同一であるか又は異なっていることができる、１、２若しくは３個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を所望により保有していてもよく
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖中への挿入によって、所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入された基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもでき；
ｑは、０、１又は２であり；
それぞれのＲ２基は、同一であるか又は異なっていることができ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択され；
Ｒ３は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニルであり；
Ｒ４は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
或いはＲ３及びＲ４は、これらが接続している炭素原子といっしょに、（３−８Ｃ）シクロアルキル基を形成し；
Ｒ５は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニルであるか、或いは以下の式：
−Ｘ５−Ｒ１３
｛式中、Ｘ５は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１４）から選択され、ここにおいてＲ１４は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１３は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル又はシアノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基であり；
環Ａは、酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ、６−員の単環式又は１０−員の二環式アリール環であるか、或いは５−若しくは６−員の単環式又は９−若しくは１０−員の二環式ヘテロアリール環であり；
ｒは、０、１、２又は３であり；そして
それぞれのＲ６は、同一であるか又は異なっていることができ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
｛式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から、或いは以下の式：
−Ｘ７−Ｑ３
｛式中、Ｘ７は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮ（Ｒ１７）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ及びＣ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）から選択され、ここにおいてそれぞれのＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択され、
或いは二つのＲ６基は、いっしょに、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２、ＣＯ・Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ・Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２ＣＯ、ＣＯ・Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ・Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ・ＣＯ・Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ・ＣＯ・Ｃ（Ｒ１８）２及びＣＯ・ＯＣ（Ｒ１８）２から選択される、環Ａ上の隣接する環の位置にまたがる二価の基を形成し、ここにおいてそれぞれのＲ１８は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニルであり、そしてここにおいて、Ｒ１９は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、或いは以下の式：
−Ｘ８−Ｒ２０
｛式中、Ｘ８は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ２１）から選択され、ここにおいてＲ２１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ２０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から、或いは以下の式：
−Ｘ９−Ｑ４
｛式中、Ｘ９は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ２２）から選択され、ここにおいてＲ２２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよいアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル或いはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択される、同一であるか又は異なっていることができる、１、２若しくは３個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、一つの（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯＮ（Ｒ２３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって、所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ２３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、又は挿入される基がＮ（Ｒ２３）である場合、Ｒ２３は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもできる；］
のキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項２】
ｐが２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基が、６−及び７−位に位置し、そして６−位のＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、そして７−位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい、請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体。
【請求項３】
環Ａが、酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ６−員の単環式アリール環或いは５−又は６員の単環式ヘテロアリール環である、請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体。
【請求項４】
ｒが１、２又は３であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される、請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体。
【請求項５】
二つのＲ６基が、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２及びＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２から選択される、環Ａ上の隣接する環の位置にまたがる二価の基をいっしょに形成し、ここにおいてそれぞれのＲ１８及びＲ１９は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニルである、請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体。
【請求項６】
Ｘ１がＯ又はＮＨであり；
ｐは２であり、そして同一であるか又は異なっていることができる、Ｒ１基は、６−位及び７−位に位置し、そして６−位のＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、そして７−位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく；
ｑは０であるか、又はｑは１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環であり；そして
ｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され、
或いは、第１のＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そして以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、
式中、Ｘ６は、直接結合であるか又はＯであり、そしてＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６がＯである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間に少なくとも二つの炭素原子があることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ６基内のいずれものこのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される一つの更なる置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項７】
Ｘ１がＯであり；
ｐは２であり、そして第１のＲ１基は、６−シアノ又は６−メトキシ基であり、そして第２のＲ１基は、７−位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ及び２−メトキシエトキシから選択され；
ｑは０であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、フェニルであり；そして
ｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され、
或いは第１のＲ６基は、３−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そしてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル及び１−ジメチルアミノエチルから選択され、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項８】
Ｘ１がＯであり；
ｐは２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１は、６−位及び７−位に位置し、そしてシアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑは０であるか又はｑは１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、フェニルであり；そして
ｒは、１又は２であり、そして第１のＲ６基は、３−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そしてフルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、メチル、エチル又はヒドロキシメチル置換基を所望により保有していてもよい；
請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項９】
Ｘ１がＯであり；
ｐは２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１は、６−位及び７−位に位置し、そしてシアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑは０であるか又はｑは１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、ピリジルであり；そして
ｒは１又は２であり、そして存在するそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン−１−イルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、メチル又はエチル置換基を所望により保有していてもよい；
請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｘ１がＯであり；
ｐは２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１は、６−位及び７−位に位置し、そしてシアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑは０であるか又はｑは１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択され；そして
ｒは、０、１又は２であり、そして存在するそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン−１−イルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、メチル又はエチル置換基を所望により保有していてもよい；
請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１１】
（ａ）式ＩＩのキノリン：
【化２】
2008515960.tif 000015
｛式中、Ｌが、置換可能な基であり、そしてｐ及びＲ１が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する｝と、式ＩＩＩのピラゾール：
【化３】
2008515960.tif 000016
｛式中、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する｝との反応、その後存在するいずれもの保護基が除去される；
（ｂ）式ＶＩＩのキノリン：
【化４】
2008515960.tif 000017
又はその反応性の誘導体｛式中、ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する｝と、以下の式ＶＩのアミン：
【化５】
2008515960.tif 000018
｛式中、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ７が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する｝とのカップリング、その後存在するいずれもの保護基が除去される；
（ｃ）少なくとも一つのＲ１基が、以下の式
Ｑ１−Ｘ２−
の基｛式中、Ｑ１が、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基であるか、或いは所望により置換されていてもよいアルキル基であり、そしてＸ２が、酸素原子である｝である式Ｉの化合物の製造のための、式ＶＩＩＩのキノリン
【化６】
2008515960.tif 000019
｛式中、ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する｝と、いずれもの官能基が必要な場合保護されている適当なアルコールとのカップリング、その後存在するいずれもの保護基が除去される；
（ｄ）Ｒ６が式−Ｘ６−Ｒ１５の基であってＸ６が請求項１において定義した意味のいずれかを有し、且つＲ１５がアミノ置換（１−６Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ６基が式−Ｘ６−Ｒ１５の基であってＲ１５がハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物と、適当なアミン又は窒素含有ヘテロシクリル化合物との反応；又は
（ｅ）Ｒ６が式−Ｘ６−Ｒ１５の基であってＸ６が請求項１において定義した意味のいずれかを有し、且つＲ１５がアミノ置換（１−６Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ６基が式−Ｘ６−Ｒ１５の基であってＲ１５がホルミル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基である式Ｉの化合物の還元的アミノ化；
を含んでなり；
そして、式Ｉのキノリン誘導体の医薬的に受容可能な塩が必要な場合、これは、前記キノリン誘導体と好適な酸との反応によって得ることができ；
そして、式Ｉのキノリン誘導体の医薬的に受容可能なプロドラッグが必要な場合、これは、慣用的な方法を使用して得ることができる；
請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグの調製のための方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
細胞増殖性疾患の治療或いは血管新生及び／又は血管透過性に伴う疾病状態の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用。
【請求項１４】
細胞増殖性疾患の治療のための、そのような治療を必要とする温血動物における、或いは血管新生及び／又は血管透過性に伴う疾病状態の治療のための、そのような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグを、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌活性を保有し、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である、ある種の新規なキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩に関する。本発明は、更に前記のキノリン誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物及び治療的方法、例えば固形腫瘍性疾病の予防又は治療における使用を含む、ヒトのような温血動物における癌の予防又は治療における使用ための医薬の製造におけるこれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬及び癌のような細胞増殖性疾病において見出される異常な細胞の増殖のための現時点の多くの治療管理は、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を使用している。このような化合物は、一般的に細胞に対して毒性であるが、しかし腫瘍細胞のような急速に分裂する細胞に対するその毒性の効果は、利益があることであることができる。ＤＮＡ合成の阻害以外の機構によって作用する抗癌剤に対する別の方法は、作用の向上された選択性を示す潜在性を有する。
【０００３】
真核細胞は、生物体内の細胞間の連絡を可能にする多くの多様な細胞外シグナルに連続的に反応している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス及び運動を含む細胞中の広い範囲の物理的反応を調節する。細胞外シグナルは、成長因子、並びにパラ分泌、自己分泌及び内分泌因子を含む可溶性因子の多様な変種の形態をとる。特異的膜貫通型受容体に結合することによって、成長因子リガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナル経路と連絡し、これによって個々の細胞が細胞外シグナルに反応することを起こす。これらのシグナル伝達過程の多くは、特異的キナーゼ及びホスファターゼに関係するタンパク質のリン酸化の可逆性過程を使用している。
【０００４】
リン酸化が、シグナル伝達過程においてこのように重要な調節的機構であるために、過程の異常が、異常な細胞の分化、形質転換及び成長となることは驚くことではない。例えば、細胞が、そのＤＮＡの一部の、癌遺伝子への形質転換の効力によって、癌となることができることが発見されている。いくつかのこのような癌遺伝子は、成長因子に対する受容体であるタンパク質、例えばチロシンキナーゼ酵素をコードする。チロシンキナーゼは、更に各種のヒトの細胞の形質転換となる恒常的に活性な形態に変異することもできる。別の場合、正常なチロシンキナーゼ酵素の過剰発現は、更に異常な細胞の増殖となることもできる。
【０００５】
チロシンキナーゼ酵素は、二つの群：−受容体型チロシンキナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼに分割することができる。ヒトゲノム中の約９０種類のチロシンキナーゼが同定され、その約６０種類が受容体型であり、そして約３０種類が非受容体型である。これらは、これらが結合する成長因子のファミリーによって２０種類の受容体型チロシンキナーゼサブファミリー及び１０種類の非受容体型チロシンキナーゼサブファミリーに分類することができる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎ，２０００，１９，５５４８−５５５７）。分類は、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ及びｅｒｂＢ受容体のような受容体型チロシンキナーゼのＥＧＦファミリー、インスリン及びＩＧＦ１受容体並びにインスリン関連受容体（ＩＲＲ）のような受容体型チロシンキナーゼのインスリンファミリー、並びに血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体型チロシンキナーゼ、例えばＰＤＧＦα及びＰＤＧＦβ受容体のような受容体型チロシンキナーゼのクラスＩＩＩファミリー、幹細胞因子受容体型チロシンキナーゼ（ＳＣＦ  ＲＴＫ（普通ｃ−Ｋｉｔとして知られる）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）受容体型チロシンキナーゼ並びにコロニー刺激因子１受容体型（ＣＳＦ−１Ｒ）チロシンキナーゼを含む。
【０００６】
このようなチロシンキナーゼの変異した及び過剰発現した形態が、白血病、乳癌、前立腺癌、肺の腺癌及び扁平上皮癌を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、大腸、直腸及び胃癌を含む胃腸癌、膀胱癌、食道癌、卵巣癌並びに膵臓癌のような普通のヒトの癌の大部分に存在することが発見されている。更なるヒトの腫瘍組織が試験されているので、チロシンキナーゼの広範な罹病率及び関連が更に確立されることが予想される。例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼが、変異し、及び／又は肺、頭部及び頚部、胃腸管、乳房、食道、卵巣、子宮、膀胱及び甲状腺の腫瘍中を含むいくつかのヒトの癌中で過剰発現していることが示されている。
【０００７】
血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）は、結合組織細胞及び他の細胞型に対する主要な分裂促進因子である。ＰＤＧＦα及びＰＤＧＦβ受容体アイソザイムを含んでなるＰＤＧＦ受容体は、血管性疾病における向上された活性を示す（例えばアテローム性硬化症及び再狭窄、例えばバルーン血管形成術及び心臓動脈バイパス手術後の再狭窄の過程中）。このような向上されたＰＤＧＦ受容体型キナーゼ活性は、更に線維性疾病（例えば腎線維症、肝硬変、肺線維症及び多嚢胞性腎形成異常）、糸球体腎炎、炎症性疾病（例えばリウマチ様関節炎及び炎症性大腸炎）、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏反応、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症のような他の細胞増殖性疾患においても観察される。
【０００８】
ＰＤＧＦ受容体は、更に細胞増殖の自己分泌刺激による癌及び白血病の細胞の形質転換にも寄与する。ＰＤＧＦ受容体型キナーゼが、肺（非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、胃腸（大腸、直腸及び胃の腫瘍）、前立腺、乳房、腎臓、肝臓、脳（神経膠芽腫のような）、食道、卵巣、膵臓及び皮膚（隆起性皮膚線維肉腫のような）の腫瘍中、並びに慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及び多発性骨髄種のような白血病及びリンパ腫中を含むいくつかのヒトの癌において変異及び過剰発現することが示されている。ＰＤＧＦ受容体型チロシンキナーゼによって向上された細胞のシグナル伝達は、細胞の増殖、細胞の運動性及び浸潤性、細胞の透過性並びに細胞のアポトーシスを含む各種の細胞の効果に寄与することができる。
【０００９】
従って、ＰＤＧＦ受容体型キナーゼの活性の拮抗作用は、癌のような多くの細胞増殖性疾患の治療、特に腫瘍の成長及び転移を阻害し、そして白血病の進行を阻害することにおいて利益があることが予想される。
【００１０】
更に、ＰＤＧＦは、腫瘍の成長を継続するために重要である新しい血管を形成する過程である血管新生に関係する。正常には、血管新生は、胚発生、創傷治癒及び女性の性機能のいくつかの要素のような過程において重要な役割を演じる。然しながら、好ましくない又は病理学的血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫を含む多くの疾病状態に伴われる。血管新生は、内皮細胞の成長の促進によって刺激される。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの内皮細胞の成長を促進する活性を伴ういくつかのポリペプチドは、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）並びに血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を含んで同定されている。その受容体の制限された発現の効力によって、ＶＥＧＦの成長因子活性は、ａＦＧＦ及びｂＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して相対的に特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが、正常な及び病理学的な血管新生並びに血管の透過性の両方の重要な刺激物質であることを示す。このサイトカインは、その後病理学的血管新生の特徴である高透過性の未成熟な血管の網状構造の形成を促進する毛細管の形成に導く、内皮細胞の増殖、プロテアーゼの発現及び浸潤を誘導することによって血管発芽の表現型を誘導する。ＶＥＧＦを結合する受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーは、キナーゼ挿入領域を含有する受容体型ＫＤＲ（更にＦｌｋ−１とも呼ばれる）、ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１及びｆｍｓ−様チロシンキナーゼＦｌｔ−４を含んでなる。これらの関連するＲＴＫの二つ、即ちＦｌｔ−１及びＫＤＲは、ＶＥＧＦに高い親和性で結合することを示している。
【００１１】
従って、ＶＥＧＦの活性の拮抗作用は、癌のような血管新生及び／又は増加した血管の透過性を伴う多くの疾病状態の治療、特に腫瘍の発生を阻害することにおいて利益があることが予想される。
【００１２】
ある種の４−（３−ピラゾリルオキシ）−及び４−（３−ピラゾリルアミノ）−キナゾリン誘導体が、ＶＥＧＦ活性の拮抗作用に基づく抗血管新生及び／又は血管透過性減少活性を保有することが国際特許出願ＷＯ００／２１９５５中に開示されている。その中に、４−（４−ピラゾリルオキシ）キノリン誘導体の記述はない。
【００１３】
ＰＤＧＦ受容体型キナーゼ阻害活性を持ついくつかの化合物が、臨床の開発に対して進行していることは知られている。イマチニブ（ＳＴＩ５７１；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００２，１，４９３−５０２；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６，５６，１００−１０４）としても知られる２−アニリノピリミジン誘導体は、ＰＤＧＦ受容体型キナーゼ活性を阻害することが示されているが、これの現時点の臨床的使用は、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害剤としてのその付加的な活性に基づくＣＭＬの治療のためである。ＳＴＩ５７１は、ヒト神経膠芽腫系Ｕ３４３及びＵ８７の、ヌードマウスの脳への注射から起こった神経膠芽腫瘍の成長を阻害する（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０００，６０，５１４３−５１５０）。この化合物は、更に隆起性皮膚線維肉腫細胞培養物のｉｎ  ｖｉｖｏの成長も阻害する（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，５７７８−５７８３）。化合物のＰＤＧＦ受容体型キナーゼ阻害活性に基づき、臨床の試行が、神経膠芽腫及び前立腺癌において行われている。いくつかの他のＰＤＧＦ受容体型キナーゼ阻害剤が、キノリン、キナゾリン及びキノキサリン誘導体を含んで調査されている（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，１５，２２９−２３５）。
【００１４】
国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２から、ある種のアリール及びヘテロアリール化合物が、ＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体型チロシンキナーゼを阻害することが更に知られている。その中にある種のキナゾリン誘導体の開示があるが、４−（４−ピラゾリルオキシ）キノリン誘導体の記述はない。
【００１５】
米国特許第５，４７６，８５１号中に、ある種のピラゾロ［３，４−ｇ］キノキサリン誘導体が、ＰＤＧＦ受容体型キナーゼ阻害活性を保有することが述べられている。
【００１６】
国際特許出願ＷＯ０１／４０２１７中に、ある種のＮ−（２−キノリル）ベンゾイミダゾール誘導体が、細胞増殖性疾患の治療において有用であるＰＤＧＦ受容体型キナーゼの選択的阻害剤であることが述べられている。
【００１７】
国際特許出願ＷＯ０２／１２２４２中に、ある種の二環式ピラゾール誘導体が、調節不全のタンパク質キナーゼに連結した疾病を治療するために有用であることが、そして国際特許出願ＷＯ０３／０９７６０９中で、ある種の三環式３−アミノピラゾール誘導体が、ＰＤＧＦ受容体型キナーゼ阻害活性を保有することが述べられている。
【００１８】
多くの公開された特許出願中に、４−アニリノキノリン及び４−アリールオキシキノリンが、チロシンキナーゼ酵素阻害活性を保有することが開示されている。然しながら、その中で、４−（４−ピラゾリルオキシ）キノリン誘導体の具体的な記述はなく；特に、その中で、ピラゾール環上にアセトアミド置換基を保有する化合物のようなものの具体的な記述はない。
【発明の開示】
【００１９】
先に述べたように、ＳＴＩ５７１が、既に市場に達したように見受けられる、ＰＤＧＦ受容体型キナーゼ阻害活性を持つ唯一の化合物であるが、この化合物は、各種の他のキナーゼ酵素に対して概ね等しい効力の活性を保有する。癌のような細胞増殖性疾患の治療のために有用である、ＰＤＦＧ受容体型キナーゼ阻害活性を持つ更なる化合物に対する必要性が、なお存在する。
【００２０】
本出願人等は、いまやある種の新規なピラゾール環上にアセトアミド置換基を保有する４−（４−ピラゾリルオキシ）キノリン誘導体が、細胞増殖性疾患に対する強力な活性を保有することを驚くべきことに見出した。この化合物が、細胞増殖性疾患の有用な治療を提供する、例えばＰＤＧＦ受容体型チロシンキナーゼの阻害からの寄与による抗腫瘍効果を提供することが信じられる。
【００２１】
癌のような高増殖性疾病の更なる特徴は、正常な真核細胞においてタンパク質のリン酸化の秩序だったカスケードを含む細胞周期による進行を制御する、細胞の経路に対する損傷である。シグナル伝達機構において、タンパク質キナーゼのいくつかのファミリーが、細胞周期のカスケードにおいて重要な役割を演じているように見受けられる。これらの細胞周期の調節物質の最も広く研究されているものは、サイクリン依存性キナーゼのファミリー（ＣＤＫ）である。特定のＣＤＫの特定の時間の活性は、細胞周期を開始し、そしてそれを通して進行を協調するための両方において必須である。例えば、ＣＤＫ４タンパク質は、細胞周期への進入（Ｇ０−Ｇ１−Ｓ移行期）を、網膜芽細胞腫遺伝子産物ｐＲｂをリン酸化することによって制御するように見受けられ、これは、次にＳ期への進入のために必要な遺伝子の転写を増加するために作用するｐＲｂからの転写因子Ｅ２Ｆの放出を刺激する。ＣＤＫ４の触媒活性は、パートナータンパク質、サイクリンＤへ結合することによって刺激される。癌及び細胞周期間の直接連結の最初の証明の一つは、サイクリンＤ１遺伝子が増幅され、そしてサイクリンＤタンパク質の水準が多くのヒトの腫瘍において増加したことの観察によって行われた。
【００２２】
更に最近になって、細胞周期を調節することにおいて重要な役割を演じ、そして更に発癌において重要であるようにも見受けられる、ＣＤＫファミリーとは構造的に別個であるタンパク質キナーゼが同定されている。これらは、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ａｕｒｏｒａ及びＳ．ｃｅｖｅｖｉｓｉａｅ  Ｉｐｌ１タンパク質のヒト同族体を含む。これらの遺伝子Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ及びＡｕｒｏｒａ−Ｃの三つのヒト同族体は、Ｇ２及び有糸分裂を通して発現のピーク並びにキナーゼ活性を示す細胞周期で調節されたセリン−トレオニンタンパク質キナーゼをコードする。いくつかの観察は、ヒトａｕｒｏｒａタンパク質、特にＡｕｒｏｒａ−Ａ及びＡｕｒｏｒａ−Ｂの癌における関与を関係付ける。ヒト腫瘍細胞系のアンチセンスオリゴヌクレオチド治療によるＡｕｒｏｒａ−Ａの発現及び機能の抑止は、細胞周期の停止に導き、そして抗増殖効果を発揮する。更に、Ａｕｒｏｒａ−Ａ及びＡｕｒｏｒａ−Ｂの小分子阻害剤は、ヒト腫瘍細胞における抗増殖効果を有することを証明している。
【００２３】
国際特許出願ＷＯ０２／００６４９中で、キナゾリン環の４−位に、ＮＨ基によって連結された５−員のヘテロアリール基を保持するある種のキナゾリン誘導体が、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害活性を保有することが開示されている。その中に、４−（４−ピラゾリルオキシ）キノリン誘導体の記述はない。
【００２４】
国際特許出願ＷＯ０３／０５５４９１及びＷＯ０４／０５８７８１中で、ある種の４−（３−ピラゾリルアミノ）キナゾリン誘導体が、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害活性を保有することが開示されている。その中に、４−（４−ピラゾリルオキシ）キノリン誘導体の記述はない。
【００２５】
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００１６１４（その後ＷＯ２００４／０９４４１０として公開）中で、ある種の４−（４−ピラゾリルアミノ）キナゾリン誘導体が、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害活性を保有することが述べられている。その中に、４−（４−ピラゾリルオキシ）キノリン誘導体の開示はない。
【００２６】
先に記述したように、本出願人等は、驚くべきことにピラゾール環上にアセトアミド置換基を保有するある種の新規な４−（４−ピラゾリルオキシ）キノリン誘導体が、細胞増殖性疾患に対する強力な活性を保有することをいまや見出した。本発明において開示される化合物が、一つ又は二つの生物学的過程の効果の効力のみによって、薬理学的活性を保有することを意味することを望むものではないが、化合物が、細胞増殖性疾患の有用な治療を提供すること、例えばＰＤＧＦ受容体型チロシンキナーゼの阻害からの寄与による抗腫瘍効果を提供することが信じられる。特に、本発明の化合物が、ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼの阻害からの寄与によって細胞増殖性疾患の有用な治療を提供することが信じられる。
【００２７】
一般的に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼのＰＤＧＦ受容体型ファミリー、例えばＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼに対して強力な阻害活性を保有し、一方ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ並びにＫＤＲ及びＦｌｔ−１のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼ酵素に対して、より強力ではない阻害活性を保有する。更に、本発明のある種の化合物は、チロシンキナーゼのＰＤＧＦ受容体型ファミリーに対して、特にＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼに対して、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ又はＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼに対するより、実質的に良好な効力を保有する。このような化合物は、チロシンキナーゼのＰＤＧＦ受容体型ファミリー、特にＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼを阻害するために十分な量で使用することができ、一方ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼに対する、又はＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼに対するわずかな活性を証明するために十分な効力を保有する。
【００２８】
本発明の一つの側面によれば、以下の式Ｉ：
【００２９】
【化１】
2008515960.tif 000003
［式中、Ｘ１は、Ｏ又はＮ（Ｒ７）であり、ここでＲ７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、又は以下の式：
Ｑ１−Ｘ２−
の基から選択され、
式中、Ｘ２は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＯＣ（Ｒ８）２及びＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）２から選択され、ここにおいてそれぞれのＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、以下から選択される、同一であるか又は異なっていることができる、１、２若しくは３個の置換基を所望により保有していてもよい：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、又は以下の式の基：
−Ｘ３−Ｒ９
式中、Ｘ３は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１０）から選択され、ここにおいてＲ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ９は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである、或いは以下の式の基：
−Ｘ４−Ｑ２
式中、Ｘ４は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され、ここにおいてＲ１１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であるか、又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよいアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖中への挿入によって、所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入された基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもでき；
ｑは、０、１又は２であり；
同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択され；
Ｒ３は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニルであり；
Ｒ４は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
或いはＲ３及びＲ４は、これらが接続している炭素原子といっしょに、（３−８Ｃ）シクロアルキル基を形成し；
Ｒ５は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニルであるか、或いは以下の式：
−Ｘ５−Ｒ１３
の基であり、
式中、Ｘ５は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１４）から選択され、ここにおいてＲ１４は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１３は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル又はシアノ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
環Ａは、酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ、６−員の単環式又は１０−員の二環式アリール環であるか、或いは５−若しくは６−員の単環式又は９−若しくは１０−員の二環式ヘテロアリール環であり；
ｒは、０、１、２又は３であり；そして
同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６は以下から選択される：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、又は以下の式の基：
−Ｘ６−Ｒ１５
式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、或いは以下の式の基：
−Ｘ７−Ｑ３
式中、Ｘ７は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮ（Ｒ１７）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ及びＣ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）から選択され、ここにおいてそれぞれのＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである、
或いは二つのＲ６基は、いっしょに、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２、ＣＯ・Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ・Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２ＣＯ、ＣＯ・Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ・Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ・ＣＯ・Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ・ＣＯ・Ｃ（Ｒ１８）２及びＣＯ・ＯＣ（Ｒ１８）２から選択される、環Ａ上の隣接する環の位置にまたがる二価の基を形成し、ここにおいてそれぞれのＲ１８は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニルであり、そしてここにおいて、Ｒ１９は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、以下から選択される、同一であるか又は異なっていることができる、１、２若しくは３個の置換基を所望により保有していてもよい：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、或いは以下の式の基：
−Ｘ８−Ｒ２０
式中、Ｘ８は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ２１）から選択され、ここにおいてＲ２１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ２０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、或いは以下の式の基：
−Ｘ９−Ｑ４
式中、Ｘ９は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ２２）から選択され、ここにおいてＲ２２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよいアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル或いはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、一つの（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯＮ（Ｒ２３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって、所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ２３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、又は挿入される基がＮ（Ｒ２３）である場合、Ｒ２３は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもできる］
のキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグが提供される。
【００３０】
本明細書中で、一般的用語“（１−８Ｃ）アルキル”は、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を、そして更にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような（３−８Ｃ）シクロアルキル基を、そして更にシクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル及び２−シクロヘキシルエチルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基を含む。然しながら、“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は、直鎖の変種のみに対して特定的であり、“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖の変種のみに対して特定的であり、そして“シクロペンチル”のような個々のシクロアルキル基への言及は、５−員の環のみに対して特定的である。類似の慣例は、他の一般的用語に対して適用され、例えば（１−６Ｃ）アルコキシは、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ基及び（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシ及びシクロペンチルメトキシを含み；（１−６Ｃ）アルキルアミノは、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基及び（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノ及びシクロペンチルメチルアミノを含み；そしてジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノは、ジ−［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基及びジ−［（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノを含む。
【００３１】
上記で定義された式Ｉの化合物のあるものが、一つ又はそれより多い不斉炭素原子の効力によって光学的に活性な又はラセミの形態で存在することができる限り、本発明は、先に記述した活性を保有するいずれものこのような光学的に活性な又はラセミの形態を、その定義中に含むことは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術によって、例えば光学的に活性な出発物質からの合成又はラセミの形態の分割によって行うことができる。同様に、先に記述した活性は、本明細書中で以下で言及される標準的な研究室の技術を使用して評価することができる。
【００３２】
上記で定義された式Ｉのある種の化合物が、互変異性の現象を示すことができることは理解されることである。特に、互変異性は、環Ａの定義内のヘテロアリール環、或いは１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を保有するＲ１及びＲ６基内の複素環基に影響することができる。本発明が、先に記述した活性を保有するいずれものこのような互変異性の形態、又はその混合物をその定義中に含み、そして式の図面内で使用され、或いは実施例中で命名されたいずれか一つの互変異性の形態に単に制約されるものではないことは理解されることである。
【００３３】
構造式Ｉにおいて、キノリン環の２−位に、水素原子があることは理解されることである。これによってＲ１置換基が、キノリン環の３−、５−、６−、７−又は８−位のみに位置することができる、即ち２−位が未置換のままであることは理解されることである。都合よくは、キノリン環の３−位も更に未置換のままであるか、又はキノリン環の３−位のＲ１置換基がシアノ基である。都合よくは、他のＲ１置換基は、キノリン環の５−、６−又は７−位にのみに位置することができる。
【００３４】
構造式Ｉにおいて、ピラゾリル基上に存在することができるいずれものＲ２基が、いずれもの利用可能な位置に位置することができることは更に理解されることである。都合よくは、一つのＲ２基がある。更に都合よくは、Ｒ２基は存在しない（ｑ＝０）。
【００３５】
構造式Ｉにおいて、いずれものＲ６基が、環Ａ上のいずれもの利用可能な位置に位置することができることは理解されることである。例えば、Ｒ６基は、環Ａが６−員の環である場合、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置することができ、或いは例えば、環Ａが５−員の環である場合、これは、３−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置することができる。
【００３６】
上記で言及した一般的なラジカルのための適した意義は、以下に記載するものを含む。
【００３７】
‘Ｑ’基がアリールである場合、Ｒ１又はＲ６基内の‘Ｑ’基（Ｑ１ないしＱ４）のいずれか一つのために、或いはいずれもの‘Ｑ’基内のアリール基のために適した意義は、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
【００３８】
‘Ｑ’基が（３−８Ｃ）シクロアルキルである場合、Ｒ１又はＲ６基内の‘Ｑ’基（Ｑ１又はＱ３）のいずれか一つのために、或いはいずれもの‘Ｑ’基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基のために適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル又はシクロオクチルである。
【００３９】
Ｒ３及びＲ４が、これらが接続している炭素原子といっしょに、（３−８Ｃ）シクロアルキル基を形成する場合、形成された（３−８Ｃ）シクロアルキルのために適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
【００４０】
‘Ｑ’基が（３−８Ｃ）シクロアルケニルである場合、Ｒ１又はＲ６基内の‘Ｑ’基（Ｑ１又はＱ３）のいずれか一つのために、或いはいずれもの‘Ｑ’基内の（３−８Ｃ）シクロアルケニル基のために適した意義は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又はシクロオクテニルである。
【００４１】
‘Ｑ’基がヘテロアリールである場合、Ｒ１又はＲ６基内の‘Ｑ’基（Ｑ１ないしＱ４）のいずれか一つのために、或いはいずれもの‘Ｑ’基内のヘテロアリール基のために適した意義は、例えば、酸素、窒素及び硫黄から選択される五つまでの環の異種原子を持つ芳香族の５−又は６員の単環式環或いは９−又は１０員の二環式環、例えばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル又はナフチリジニルである。
【００４２】
‘Ｑ’基がヘテロシクリルである場合、Ｒ１又はＲ６基内の‘Ｑ’基（Ｑ１ないしＱ４）のいずれか一つのために、或いはいずれもの‘Ｑ’基内のヘテロシクリル基のために適した意義は、例えば、酸素、窒素及び硫黄から選択される五つまでの環の異種原子を持つ非芳香族の飽和又は部分的に飽和の３ないし１０員の単環式或いは二環式環、例えばオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル又はテトラヒドロピリミジニル、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル又はイソインドリニルである。１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を保有するような基のために適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００４３】
いずれもの‘Ｑ’基のために適した意義は、これがヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル及び３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えばヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基ではなく、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合の‘Ｑ’基に対して対応する適した意義を含んでなる。
【００４４】
環Ａのために適した意義は、これが、６−員の単環式又は１０−員の二環式アリール環或いは酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ５−若しくは６−員の単環式又は９−若しくは１０−員の二環式ヘテロアリール環である場合、例えば、フェニル、ナフチル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル又はナフチリジニルである。都合よくは、環Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環である。更に都合よくは、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環である。
【００４５】
‘Ｒ’基（Ｒ１ないしＲ２３）のいずれものために、或いはＲ１、Ｒ２又はＲ６置換基内の各種の基のために適した意義としては以下が挙げられる：−
ハロゲノのために  フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
（１−８Ｃ）アルキルのために：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及び２−シクロプロピルエチル；
（２−８Ｃ）アルケニルのために：ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルのために：エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシのために：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシのために：ビニルオキシ及びアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシのために：エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオのために：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルのために：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルのために：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノのために：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノのために：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルのために：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルのために：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルのために：アセチル、プロピオニル及びイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシのために：アセトキシ及びプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノのために：アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノのために：Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイドのために：Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−エチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドのために：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイドのために；Ｎ−メチルウレイド及びＮ−エチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドのために；Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレイド及びＮ−エチル−Ｎ’−メチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドのために：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルのために：Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノのために：メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノのために：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル及び３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルのために：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；
メルカプト−（１−６Ｃ）アルキルのために：メルカプトメチル、２−メルカプトエチル、１−メルカプトエチル及び３−メルカプトプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３−メトキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル及び３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルのために：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチル及び３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルのために：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチル及び３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル及び３−シアノプロピル；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル及び５−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル及び３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために；ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル及び３−ジメチルアミノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチル及び１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル及び１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル及び２−メトキシカルボニルアミノエチル。
【００４６】
ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルのために：ウレイドメチル、２−ウレイドエチル及び１−ウレイドエチル；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ’−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ−メチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ−メチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル；
カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルのために：カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル及び４−カルボキシブチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルのために：メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル及び３−エトキシカルボニルプロピル；
カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル及び３−カルバモイルプロピル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル及び３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチル；
スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：スルファモイルメチル、１−スルファモイルエチル、２−スルファモイルエチル及び３−スルファモイルプロピル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ−メチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、及び３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）プロピル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メタンスルホニルアミノメチル、２−（メタンスルホニルアミノ）エチル及び１−（メタンスルホニルアミノ）エチル；そして
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル及び１−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル。
【００４７】
Ｒ１又はＲ６基内に存在することができる（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基のために適した意義は、例えば、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシ又はエチレンジオキシ及び隣接する環の位置を占めるその酸素原子である。
【００４８】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１基が式Ｑ１−Ｘ２−の基を形成し、そして例えば、Ｘ２がＯＣ（Ｒ８）２連結基である場合、キノリン環に接続するのは、ＯＣ（Ｒ８）２連結基の酸素原子ではなく、炭素原子であり、そして酸素原子はＱ１基に接続する。同様に、本明細書中で先に定義したように、Ｒ６基が式−Ｘ７−Ｑ３の基を形成し、そして例えば、Ｘ７がＣ（Ｒ１７）２Ｏ連結基である場合、Ｑ３基に連結するのはＣ（Ｒ１７）２Ｏ連結基の酸素原子である。
【００４９】
Ｒ１又はＲ６基内の適した（２−６Ｃ）アルキレン鎖は、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン又はペンタメチレン鎖である。
【００５０】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１又はＲ６基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、それぞれＣＯＮ（Ｒ１２）又はＣＯＮ（Ｒ２３）、及びＣ≡Ｃのような基の鎖への挿入によって所望により分離されていることができる。例えば、４−メトキシブトキシ基内のアルキレン鎖へのＯ原子の挿入は、例えば２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基を与え、例えば、２−ヒドロキシエトキシ基内のエチレン鎖へのＣ≡Ｃ基の挿入は、４−ヒドロキシブタ−２−イニルオキシ基を与え、そして例えば、３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を与える。
【００５１】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１又はＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を所望により保有する場合、適当にはそれぞれの前記ＣＨ基上に存在する１個のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基があり、適当にはそれぞれの前記ＣＨ２基上に存在する１又は２個のこのような置換基があり、そして適当にはそれぞれの前記ＣＨ３基上に存在する１、２又は３個のこのような置換基がある。
【００５２】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１又はＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、本明細書中で先に定義したような置換基を所望により保有する場合、このようにして形成された適したＲ１又はＲ６基は、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ置換（１−８Ｃ）アルキル基、２−ヒドロキシプロポキシ及び３−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メトキシエトキシ及び３−エトキシプロポキシのような（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基並びに３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基を含む。
【００５３】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１又はＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、本明細書中で先に定義したような置換基を所望により保有する場合、このようにして形成された適したＲ１又はＲ６基は、更に例えば、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル及び２−ヒドロキシエチルアミノメチルのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基、並びに３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル及びジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基を含む。
【００５４】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１又はＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３において、本明細書中で先に定義したような置換基を所望により保有する場合、このような所望による置換基は、Ｒ１又はＲ６基内のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基上に存在することができる本明細書中で先に定義した置換基内の、ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３上に存在することができることは更に理解されることである。例えば、Ｒ１又はＲ６基が（１−８Ｃ）アルキル基によって置換されているアリール又はヘテロアリール基を含む場合、（１−８Ｃ）アルキル基は、その中のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、そのために本明細書中で先に定義された置換基の一つによって所望により置換されていることができる。例えば、Ｒ１又はＲ６基が、例えば（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基によって置換されたヘテロアリール基を含む場合、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基の末端のＣＨ３基は、例えば（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基又は（２−６Ｃ）アルカノイル基によって更に置換されていることができる。例えば、Ｒ１又はＲ６基は、Ｒ１又はＲ６が、例えば５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基であるように、Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル基によって置換されたチエニル基のようなヘテロアリール基であることができる。更に、例えば、Ｒ１又はＲ６基が、例えば（２−６Ｃ）アルカノイル基によってその窒素原子において置換されたピペリジニル又はピペラジニル基のようなヘテロシクリル基を含む場合、（２−６Ｃ）アルカノイル基の末端のＣＨ３基は、例えばジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基によって更に置換されていることができる。例えば、Ｒ１又はＲ６基は、Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基又は４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基であることができる。更に、例えば、Ｒ１又はＲ６基が、例えば（２−６Ｃ）アルカノイル基によってその窒素原子において置換されているアゼチジニル、ピペリジニル又はピペラジニル基のようなヘテロシクリル基を含む場合、（２−６Ｃ）アルカノイル基のＣＨ２基は、例えばヒドロキシ基によって更に置換されていることができる。例えば、Ｒ１又はＲ６基は、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル基であることができる。
【００５５】
本明細書中で先に定義したように、二つのＲ６基がいっしょに、環Ａ上の隣接する環の位置にまたがる二価の基、例えばＯＣ（Ｒ１８）２Ｏを形成することができる。環Ａが、例えばフェニル基である場合、このようにして形成された適した基は、２，３−メチレンジオキシフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニル基である。更なる所望によるＲ６基、例えばハロゲノ基が存在する場合、このようにして形成された適した基は、例えば６−フルオロ−２，３−メチレンジオキシフェニル基である。更に、環Ａが、例えばフェニル基であり、そして二つのＲ６基がいっしょに、例えばＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２基を形成する場合、このようにして形成された適した基は、例えば２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基又は２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基である。更に、環Ａが、例えばフェニル基であり、そして二つのＲ６基がいっしょに、例えばＮ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２基を形成する場合、このようにして形成された適した基は、例えばインドリン−５−イル基又はインドリン−６−イル基である。更に、環Ａが、例えばフェニル基であり、そして二つのＲ６基がいっしょに、例えばＮ（Ｒ１８）ＣＯ・Ｃ（Ｒ１８）２基を形成する場合、このようにして形成された適した基は、例えば２−オキソインドリン−５−イル基又は２−オキソインドリン−６−イル基である。
【００５６】
式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩；或いは例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、或いはアンモニウム塩、或いはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。式Ｉの化合物の更なる適した医薬的に受容可能な塩は、例えば式Ｉの化合物の投与後の、ヒト又は動物の身体内で形成される塩である。
【００５７】
式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能な溶媒和物は、例えば半水和物、一水和物、二水和物又は三水和物のような、或いはその別の量の水和物である。
【００５８】
本発明の化合物は、プロドラッグ、即ちヒト又は動物の身体中で分解して、本発明の化合物を放出する化合物の形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性及び／又は薬物動態学的特性を変更するために使用することができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性を調節する基を接続することができる適した基又は置換基を含有する場合に形成することができる。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基において形成することができるｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステル誘導体、及び式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はアミノ基において形成することができるｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なアミド誘導体を含む。
【００５９】
従って、本発明は、有機合成によって利用可能となった場合の、及びそのプロドラッグの開裂によってヒト又は動物の身体内で利用可能となった場合の、本明細書中で先に定義されたような式Ｉの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成の手段によって製造された、そして更に前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物の身体中で製造された化合物のような式Ｉの化合物を含み、即ち、式Ｉの化合物は、合成的に製造された化合物又は代謝的に製造された化合物であることができる。
【００６０】
式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、所望しない薬理学的活性を伴わず、そして不都合な毒性を伴わずに、ヒト又は動物の身体に投与するために適しているという妥当な医学的判断に基づいたものである。
【００６１】
プロドラッグの各種の形態は、例えば、以下の文書中に記載されている：−
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇａｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；及び
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【００６２】
カルボキシ基を保有する式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えばｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なそのエステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えばヒト又は動物の身体中で開裂されて、母体酸を製造する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのための適した医薬的に受容可能なエステルは、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルのような（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルのような（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルのような２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル並びにメトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルを含む。
【００６３】
ヒドロキシ基を保有する式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えばｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なそのエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステル又はエーテルは、例えばヒト又は動物の身体中で開裂して、母体ヒドロキシ化合物を製造する医薬的に受容可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基のための適した医薬的に受容可能なエステル形成基は、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環式エステルを含む）のような無機エステルを含む。ヒドロキシ基のために更なる適した医薬的に受容可能なエステル形成基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニルのような（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル及び２−カルボキシアセチル基を含む。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環の置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルを含む。ヒドロキシ基のための適した医薬的に受容可能なエーテル形成基は、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基のようなα−アシルオキシアルキル基を含む。
【００６４】
カルボキシ基を保有する式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えばｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なそのアミド、例えば、アンモニア、メチルアミンのような（１−４Ｃ）アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン又はジエチルアミンのようなジ−（１−４Ｃ）アルキルアミン、２−メトキシエチルアミンのような（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキルアミン、ベンジルアミンのようなフェニル−（１−４Ｃ）アルキルアミンのようなアミン、並びにグリシンのようなアミノ酸又はそのエステルと形成されたアミドである。
【００６５】
アミノ基を保有する式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えばｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なそのアミド誘導体である。アミノ基からの適した医薬的に受容可能なアミドは、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基と形成されたアミドを含む。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環の置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルを含む。
【００６６】
式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏにおける効果は、式Ｉの化合物の投与後の、ヒト又は動物の身体内で形成される一つ又はそれより多い代謝産物によって一部、発揮されることができる。本明細書中で先に述べたように、式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの効果は、更に前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮されることもできる。
【００６７】
本発明の特別な新規の化合物としては、例えば、式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、他に記述しない限り、Ｘ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれが、本明細書中で先に定義された、又は本明細書中の以下の項目（ａ）ないし（ｗｗ）で定義される意味のいずれかを有するものが挙げられる：−
（ａ）Ｘ１は、Ｏ又はＮＨである；
（ｂ）Ｘ１は、Ｏである；
（ｃ）Ｘ１は、ＮＨである；
（ｄ）ｐは、１、２又は３であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、又は以下の式：
Ｑ１−Ｘ２−
の基から選択され、
式中、Ｘ２は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ及びＯＣ（Ｒ８）２から選択され、ここにおいてＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、以下から選択される、同一であるか又は異なっていることができる、１、２若しくは３個の置換基を所望により保有していてもよい：ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ３−Ｒ９
の基から、
式中、Ｘ３は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１０）から選択され、ここにおいてＲ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ９は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、或いは以下の式：
−Ｘ４−Ｑ２
の基から、
式中、Ｘ４は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され、ここにおいてＲ１１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、ハロゲノ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる、１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよいヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖中への挿入によって、所望により分離されていてもよく、ここにおいてＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入された基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもできる；
（ｅ）ｐは、１又は２であり、そして一つのＲ１基は、３−シアノ基であることができ、そして他方のＲ１基は、５−、６−又は７−位に位置することができるか、或いはｐは、２又は３であり、そして一つのＲ１基は、３−シアノ基であることができ、そして同一であるか又は異なっていることができる他方のＲ１基は、５−及び７−位に、又は６−及び７−位に位置し、そしてそれぞれの他方のＲ１基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブタ−３−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブタ−３−イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アリルオキシ、ブタ−３−エニルオキシ、エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ、ブタ−３−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジプロピルアミノから、或いは以下の式：
Ｑ１−Ｘ２−
の基から選択され、
式中、Ｘ２は、直接結合であるか、又はＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ及びＯＣＨ２から選択され、そしてＱ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、２−チエニル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−，３−又は４−ピリジル、２−イミダゾール−１−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、２−（１，２，３−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，３−トリアゾリル）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾリル）プロピル、２−，３−又は４−ピリジルメチル、２−（２−，３−又は４−ピリジル）エチル、３−（２−，３−又は４−ピリジル）プロピル、テトラヒドロフラン−３−イル、３−又は４−テトラヒドロピラニル、１−，２−又は３−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−，３−又は４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−，２−又は３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−又は４−ピペリジニルメチル、１−，３−又は４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリニルブチル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチル又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、２−プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１、２若しくは３個の置換基を所望により保有していてもよいか、或いは以下の式の基：
−Ｘ３−Ｒ９
式中、Ｘ３は、直接結合であるか、又はＯ及びＮＨから選択され、そしてＲ９は、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル又はＮ−メチルアセトアミドメチルである、及び以下の式の基：
−Ｘ４−Ｑ２
式中、Ｘ４は、直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮＨから選択され、そしてＱ２は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル又は３−ピペラジン−１−イルプロピルであり、このそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよい、から選択される１個の置換基を所望により保有していてもよく
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いフルオロ、クロロ又はメチル基を、或いはヒドロキシ、アミノ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＯＭｅ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよい；
（ｆ）ｐ及びＲ１のそれぞれは、Ｒ１が以下の式：
Ｑ１−Ｘ２−
の基であるときＸ２が直接結合ではありえないという点を除き、先に項目（ｄ）及び（ｅ）中で定義した意味のいずれかを有する；
（ｇ）ｐは、１又は２であり、そして一つのＲ１基は、３−シアノ基であることができ、そして他方のＲ１基は、５−、６−又は７−位に位置することができるか、或いはｐは、２又は３であり、そして一つのＲ１基は、３−シアノ基であることができ、そして同一であるか又は異なっていることができる他方のＲ１基は、５−及び７−位、又は６−及び７−位に位置し、そしてそれぞれの他方のＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブタ−３−エニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ  ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピ���アミノ、４−ピロリジン−１−イルブチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノ又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル又は３−ピペラジン−１−イルプロピルで所望によりＮ−置換されていてもよく、これらの置換基の最後の八つは、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基をそれぞれ所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いフルオロ、クロロ又はメチル基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよい；
（ｈ）ｐは、１又は２であり、そして一つのＲ１基は、３−シアノ基であることができ、そして他方のＲ１基は、７−位に位置するか、或いはｐは、２又は３であり、そして一つのＲ１基は、３−シアノ基であることができ、そして同一であるか又は異なっていることができる他方のＲ１基は、６−及び７−位に位置し、そしてそれぞれの他方のＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよい；
（ｉ）ｐは、１又は２であり、そして一つのＲ１基は、３−シアノ基であることができ、そして他方のＲ１基は、５−位に位置するか、或いはｐは、２又は３であり、そして一つのＲ１基は、３−シアノ基であることができ、そして同一であるか又は異なっていることができる他方のＲ１基は、５−及び７−位に位置し、そしてそれぞれの他方のＲ１基は、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよい；
（ｊ）ｐは、２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、６−及び７−位に位置し、そして６−位のＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、そして７−位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｋ）ｐは２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、５−及び７−位に位置し、そして５−位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、そして７−位のＲ１基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｌ）ｑは、０である；
（ｍ）ｑは、１又は２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される；
（ｎ）ｑは、１又は２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｏ）ｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｐ）Ｒ３は、水素、メチル又はエチルである；
（ｑ）Ｒ３は、水素である；
（ｒ）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル又はＮ−メチルアセトアミドメチルである；
（ｓ）Ｒ４は、水素、メチル又はエチルである；
（ｔ）Ｒ４は、水素である；
（ｕ）Ｒ３及びＲ４は、これらが接続している炭素原子といっしょに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成する；
（ｖ）Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル又は３−シアノプロピルである；
（ｗ）Ｒ５は、水素、メチル又はエチルである；
（ｘ）Ｒ５は、水素である；
（ｙ）環Ａは、６−員の単環式アリール環であるか、或いは酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ５−又は６員の単環式ヘテロアリール環である；
（ｚ）環Ａは、フェニル環である；
（ａａ）環Ａは、三つまでの窒素異種原子を持つ６−員の単環式ヘテロアリール環である；
（ｂｂ）環Ａは、酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ５−員の単環式ヘテロアリール環である；
（ｃｃ）環Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環である；
（ｄｄ）環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環である；
（ｅｅ）環Ａが６員の環であり、そして一つ又は二つのＲ６基が存在する場合、一つのＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置する；
（ｆｆ）環Ａが５員の環であり、そして一つ又は二つのＲ６基が存在する場合、一つのＲ６基は、３−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置する；
（ｇｇ）環Ａは、一つ又は二つのＲ６基を保有し、そして一つのＲ６基が３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置する、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環である；
（ｈｈ）環Ａは、酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ９−又は１０−員の二環式ヘテロアリール環である；
（ｉｉ）環Ａは、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル又はナフチリジニル環である；
（ｊｊ）環Ａは、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル又はナフチリジニル環である；
（ｋｋ）ｒは、１、２又は３であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される；
（ｌｌ）ｒは、１又は２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｍｍ）ｒは、１であり、そしてＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｎｎ）ｒは、１、２又は３であり、そして一つのＲ６基は、以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、
式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルであり、但し、Ｘ６がＯ又はＮ（Ｒ１６）である場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間に少なくとも二つの炭素原子があることを条件とし、或いは一つのＲ６基は、以下の式：
−Ｘ７−Ｑ３
の基であり、
式中、Ｘ７は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ及びＣ（Ｒ１７）２Ｏから選択され、ここにおいてそれぞれのＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、但し、Ｘ７が、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）又はＣ（Ｒ１７）２Ｏから選択される場合、Ｘ７及びヘテロアリール環ではないＱ３中のいずれもの異種原子間には、少なくとも二つの炭素原子があることを条件とし、
そして存在するいずれもの他のＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、或いは以下の式：
−Ｘ８−Ｒ２０
の基から選択される同一であるか又は異なっていることができる１、２若しくは３個の置換基を所望により保有していてもよく、
式中、Ｘ８は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ２１）から選択され、ここにおいてＲ２１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ２０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｏｏ）ｒは、１、２又は３であり、そして一つのＲ６基は、以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、
式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１５は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、但し、Ｘ６がＯ又はＮ（Ｒ１６）である場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間には少なくとも二つの炭素原子があることを条件とし、
そして存在するいずれもの他のＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、或いは以下の式：
−Ｘ８−Ｒ２０
の基から選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、
式中、Ｘ８は、直接結合であり、そしてＲ２０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、１、２若しくは３個のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、（３−８Ｃ）アルケニル、（３−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい；
（ｐｐ）ｒは、１、２又は３であり、そして一つのＲ６基は、以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、
式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいてＲ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１５は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、但し、Ｘ６がＯ又はＮ（Ｒ１６）である場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間には少なくとも二つの炭素原子があることを条件とし、
そして存在するいずれもの他のＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよい；
（ｑｑ）ｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、
式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＯ及びＮＨ及びＮ（Ｍｅ）から選択され、そしてＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、１−シアノ−１−メチルエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、１−ジメチルアミノ−１−メチルエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、２−ピロリジニルエチル、３−ピロリジニルプロピル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、３−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６がＯ、ＮＨ又はＮ（Ｍｅ）である場合、Ｘ６及びＲ１５基内のいずれもの異種原子間に少なくとも二つの炭素原子があることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル及び３−ジメチルアミノプロピルから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの他のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｒｒ）ｒは、１又は２であり、そして第１のＲ６基は、以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、
式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＯであり、そしてＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６がＯである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間に少なくとも二つの炭素原子があることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ６基内のいずれものこのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される一つの更なる置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｓｓ）ｒは、１又は２であり、そして第１のＲ６基は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ６基内のいずれものこのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される一つの更なる置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｔｔ）二つのＲ６基は、いっしょに、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２及びＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２から選択される、環Ａ上の隣接する環の位置にまたがる二価の基を形成し、ここにおいてＲ１８及びＲ１９のそれぞれは、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニルである；
（ｕｕ）二つのＲ６基は、いっしょに、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）及びＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２から選択される、環Ａ上の隣接する環の位置にまたがる二価の基を形成し、ここにおいてＲ１８及びＲ１９のそれぞれは、水素、メチル、エチル又はプロピルである；
（ｖｖ）二つのＲ６基は、いっしょに、ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２ＮＨ及びＣＨ２ＮＨＣＨ２から選択される、環Ａ上の隣接する環の位置にまたがる二価の基を形成する；そして
（ｗｗ）二つのＲ６基は、いっしょに、ＯＣＨ２Ｏ及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される、環Ａ上の隣接する環の位置にまたがる二価の基を形成する。
【００６８】
本発明の特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏ又はＮＨであり；
ｐは、２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、６−及び７−位に位置し、そして６−位のＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、そして７−位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環であり；そして
ｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
或いは第１のＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そして以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、
式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＯであり、そしてＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６がＯである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間に少なくとも二つの炭素原子があることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ６基内のいずれものこのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される一つの更なる置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００６９】
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏ又はＮＨであり；
ｐは、２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、６−及び７−位に位置し、そして６−位のＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、そして７−位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環であり；そして
ｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
或いは第１のＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そしてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ６基内のいずれものこのようなヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される一つの更なる置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００７０】
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして第１のＲ１基は、６−シアノ又は６−メトキシ基であり、そして第２のＲ１基は、７−位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ、４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ、４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジル−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシ及び２−シアノピリド−４−イルメトキシから選択され；
ｑは、０であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、フェニル又はピリジル環であり；そして
ｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
或いは第１のＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そしてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００７１】
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして第１のＲ１基は、６−シアノ又は６−メトキシ基であり、そして第２のＲ１基は、７−位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ及び２−メトキシエトキシから選択され；
ｑは、０であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、フェニルであり；そして
ｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
或いは第１のＲ６基は、３−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そしてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル及び１−ジメチルアミノエチルから選択され；
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００７２】
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏ又はＮＨであり；
ｐは、２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、５−及び７−位に位置し、そして５−位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、そして７−位のＲ１基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環であり；そして
ｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
或いは第１のＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そして以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、
式中、Ｘ６は、直接結合であるか、又はＯであり、そしてＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６がＯである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間に少なくとも二つの炭素原子があることを条件とし、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ６基内のいずれものこのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される一つの更なる置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００７３】
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏ又はＮＨであり；
ｐは、２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、５−及び７−位に位置し、そして５−位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、そして７−位のＲ１基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一であるか又は異なっていることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環であり；そして
ｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
或いは第１のＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そしてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ６基内のいずれものこのようなヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される一つの更なる置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００７４】
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、１であり、そしてＲ１基は、５−位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、４−ピペリジニルオキシ及びＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシから選択されるか、或いはｐは、２であり、そして第１のＲ１基は、５−位に位置し、そして直ぐ上に収載した置換基の群から選択され、そして第２のＲ１基は、７−位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ、４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ、４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ及び３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシから選択され；
ｑは、０であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、フェニル又はピリジル環であり；そして
ｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
或いは第１のＲ６基は、３−又は４−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そしてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００７５】
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして第１のＲ１基は、５−メトキシ基であり、そして第２のＲ１基は、７−位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ及び２−メトキシエトキシから選択され；
ｑは、０であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、フェニルであり；そして
ｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
或いは第１のＲ６基は、３−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そしてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル及び１−ジメチルアミノエチルから選択され、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００７６】
本発明の更なる特別な化合物は、ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び環Ａのそれぞれが、本発明の特別な化合物の各種の定義において本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、但し、二つのＲ６基が、いっしょに、ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２ＮＨ及びＣＨ２ＮＨＣＨ２から選択される環Ａ上の隣接する環の位置にまたがる二価の基を形成することを条件とする、式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００７７】
本発明の更なる特別な化合物は、ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれが、本発明の特別な化合物の各種の定義において本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、但し、環Ａがフェニルであり、そして二つのＲ６基がいっしょに、前記フェニル環の２、３−位又は３、４−位にまたがる二価の基ＯＣＨ２Ｏを形成することを条件とする、式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００７８】
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、６−及び７−位に位置し、そしてシアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、フェニルであり；そして
ｒは、１又は２であり、そして第１のＲ６基は、３−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そしてフルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、一つのメチル、エチル又はヒドロキシメチル置換基を所望により保有していてもよい；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００７９】
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして第１のＲ１基は、６−シアノ又は６−メトキシ基であり、そして第２のＲ１基は、７−位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ及び２−メトキシエトキシから選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、フェニルであり；そして
ｒは、１又は２であり、そして第１のＲ６基は、３−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そしてフルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン−１−イルメチルから選択され、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、一つのメチル、エチル又はヒドロキシメチル置換基を所望により保有していてもよい；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００８０】
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、６−及び７−位に位置し、そしてシアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、ピリジルであり；そして
ｒは、０、１又は２であり、そして存在するそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン−１−イルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、一つのメチル又はエチル置換基を所望により保有していてもよい；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００８１】
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして第１のＲ１基は、６−シアノ又は６−メトキシ基であり、そして第２のＲ１基は、７−位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ及び２−メトキシエトキシ選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、２−ピリジルであり；そして
ｒは、１又は２であり、そして第１のＲ６基は、３−位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置し、そしてメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ及びピペラジン−１−イルから選択され、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、一つのメチル又はエチル置換基を所望により保有していてもよい；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００８２】
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、６−及び７−位に位置し、そしてシアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択され；そして
ｒは、０、１又は２であり、そして存在するそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン−１−イルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、一つのメチル又はエチル置換基を所望により保有していてもよい；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００８３】
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして第１のＲ１基は、６−シアノ又は６−メトキシ基であり、そして第２のＲ１基は、７−位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ及び２−メトキシエトキシから選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり；
環Ａは、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、３−ピラゾリル又は４−ピラゾリルであり；そして
ｒは、０、１又は２であり、そして存在するそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ及びアセチルから選択される；
である式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００８４】
本発明の特別な化合物は、例えば、本明細書中で以下に記載される実施例１内に、そして実施例２内に化合物１番として開示される式Ｉのキノリン誘導体である。
【００８５】
本発明の更なる特別な化合物は、例えば、本明細書中で以下に記載される実施例２内の化合物７番として、実施例３内の化合物８番として、そして実施例４及び５内に開示される式Ｉのキノリン誘導体である。
【００８６】
式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグは、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られているいずれもの方法によって調製することができる。このような方法が、式Ｉのキノリン誘導体の調製のために使用される場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的な方法の変法によって例示され、その中で、他に記述しない限り、Ｘ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。このような出発物質の調製は、以下の代表的な方法の変法に関連して、そして付属する実施例内で記載される。別の方法として、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術の範囲内である、例示されたものと類似の方法によって得られる。
【００８７】
（ａ）Ｌが、置換可能な基であり、そしてｐ及びＲ１が、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する、以下の式ＩＩ：
【００８８】
【化２】
2008515960.tif 000004
のキノリンの、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６が、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する、以下の式ＩＩＩ：
【００８９】
【化３】
2008515960.tif 000005
のピラゾールとの、その後存在するいずれもの保護基が除去される反応。
【００９０】
反応は、都合よくは、適した酸の存在中で、又は適した塩基の存在中で行うことができる。適した酸は、例えば、例えば塩酸又は臭化水素酸のような無機酸である。適した塩基は、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、或いは、例えば、アルカリ金属アミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン、或いは、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
【００９１】
適した置換可能な基Ｌは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール或いはエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば、０ないし２５０℃の範囲の、好ましくは０ないし１２０℃の範囲の温度で行われる。
【００９２】
典型的には、式ＩＩのキノリンは、式ＩＩＩの化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒の存在中で、都合よくは塩基、例えば炭酸カリウム又はナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在中で、そして例えば、０ないし１５０℃の範囲の、好ましくは、例えば０ないし７０℃の範囲の温度で反応させることができる。
【００９３】
式Ｉのキノリン誘導体は、この方法から遊離塩基の形態で得ることができ、或いは別の方法として、これは、Ｌが本明細書中で先に定義した意味を有する式Ｈ−Ｌの酸との塩の形態で得ることができる。塩から遊離塩基を得ることが所望される場合、塩を適した塩基、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理することができる。
【００９４】
保護基は、一般的に文献中に記載されている、又は当該基の保護のために適当であるとして当業者に知られた基のいずれかから選択することができ、そして慣用的な方法によって導入することができる。保護基は、文献に記載されているような、又は当該保護基の除去のために適当であるとして当業者に知られたいずれもの都合のよい方法によって除去することができ、このような方法は、保護基の除去が、分子の他の場所の基の最小の妨害を伴って行われるように選択される。
【００９５】
保護基の具体的な例は、便宜のために以下に与えるが、その中で、例えば、低級アルキル、におけるような“低級”は、これが適用された基が、好ましくは１−４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が網羅的ではないことは、理解されるものである。保護基の除去のための方法の具体的な例が以下に与えられた場合、これらは同様に網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用及び脱保護の方法も、もちろん更に本発明の範囲内である。
【００９６】
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又はアリール脂肪族アルコールの、又はエステル形成シラノールの残基であることができる（前記のアルコール又はシラノールは、好ましくは１−２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例は、直鎖又は分枝鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリル）を含む。カルボキシ保護基の除去のために特に適当な方法は、例えば酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された開裂を含む。
【００９７】
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）及びアリール−低級アルキル（例えばベンジル）基を含む。
【００９８】
アミノ保護基の例は、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えばベンジル及び置換されたベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル及び２，４−ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）並びにベンジリデン及び置換されたベンジリデン基を含む。
【００９９】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のための適当な方法は、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された加水分解、ベンジルのような基に対する水素化、及び２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する光分解を含む。
【０１００】
読者は、反応条件及び試薬の一般的指導に対して、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓによって１９９２年に刊行されたＪ．Ｍａｒｃｈによる、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎを、そして保護基の一般的指導に対して、これもＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓによって刊行されたＴ．Ｇｒｅｅｎ等による、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎを参照されたい。
【０１０１】
式ＩＩのキノリン出発物質は、国際特許出願ＷＯ９８／１３３５０及びＷＯ０２／１２２２６中に開示されているもののような慣用的な方法によって得ることができる。例えば、ｐ及びＲ１が、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する、以下の式ＩＶ：
【０１０２】
【化４】
2008515960.tif 000006
の１，４−ジヒドロキノリン−４−オンを、塩化チオニル、塩化ホスホリル又は四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンの混合物のようなハロゲン化剤と反応させることができ、その後存在するいずれもの保護基が除去される。
【０１０３】
このようにして得られた４−クロロキノリンは、必要な場合、４−ペンタフルオロフェノキシキノリンに、ペンタフルオロフェニルとの、炭酸カリウムのような適した塩基の存在中の、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒の存在中の反応によって転換することができる。
【０１０４】
式ＩＩＩのピラゾール出発物質は、慣用的な方法によって、例えば国際特許出願ＷＯ０２／００６４９、ＷＯ０３／０５５４９１及びＰＣＴ／ＧＢ２００４／００１６１４（その後ＷＯ２００４／０９４４１０として公開）に記載されているものと類似の方法を使用して得ることができる。例えば、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する、以下の式Ｖ：
【０１０５】
【化５】
2008515960.tif 000007
の酢酸又はその反応性の誘導体を、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６が、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する、以下の式ＶＩ：
【０１０６】
【化６】
2008515960.tif 000008
のアミンと反応させることができ、その後、存在するいずれもの保護基を慣用的な手段によって除去する。
【０１０７】
式Ｖの酢酸の適した反応性の誘導体は、例えば、酸の、アシルハロゲン化物、例えば無機酸塩化物、例えば塩化チオニルと反応によって形成されるアシル塩化物；混合された酸無水物、例えば酸の、クロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸塩との反応によって形成された酸無水物；活性なエステル、例えば酸の、ペンタフルオロフェノールのようなフェノールとの、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステルとの、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールとの反応によって形成されたエステル；アシルアジ化物、例えば酸の、アジ化ジフェニルホスホリルのようなアジ化物との反応によって形成されたアジ化物；アシルシアン化物、例えば酸の、シアン化ジエチルホスホリルのようなシアン化物との反応によって形成されたシアン化物；或いは酸の、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドとの、或いはヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（Ｖ）又はテトラフルオロホウ酸２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムのようなウロニウム化合物との反応の生成物である。
【０１０８】
反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在中で行われる。都合よくは、反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で都合よく行われる。反応は、都合よくは、例えば０ないし１２０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度又はその近辺で行われる。
【０１０９】
式Ｖの酢酸誘導体及び式ＶＩのアミンは、本明細書中で以下に記載される実施例中で開示されるもののような慣用的な方法によって得ることができる。
【０１１０】
（ｂ）ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する、以下の式ＶＩＩ：
【０１１１】
【化７】
2008515960.tif 000009
のキノリン又は本明細書中で先に定義したとおりのその反応性の誘導体の、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ７が、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する、以下の式ＶＩ：
【０１１２】
【化８】
2008515960.tif 000010
のアミンとの、都合よくは、適した塩基の存在中の、その後存在するいずれもの保護基が除去されるカップリング。
【０１１３】
適した塩基は、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、或いは、例えば、アルカリ金属アミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン、或いは、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
【０１１４】
反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール或いはエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化された溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在中で行われる。都合よくは、反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で都合よく行われる。反応は、都合よくは、例えば０ないし１２０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度又はその近辺で行われる。
【０１１５】
式ＶＩＩのキノリン誘導体及び式ＶＩのアミンは、本明細書中で以下に記載される実施例中で開示されるもののような慣用的な方法によって得ることができる。
【０１１６】
（ｃ）少なくとも一つのＲ１基が、Ｑ１が、アリール（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基であるか、或いは所望により置換されていてもよいアルキル基であり、そしてＸ２が、酸素原子である以下の式：
Ｑ１−Ｘ２−
の基である式Ｉの化合物の製造のための、ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれが、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する、以下の式ＶＩＩＩ：
【０１１７】
【化９】
2008515960.tif 000011
のキノリンの、必要な場合いずれもの官能基が保護されている適当なアルコールとの、都合よくは、適した脱水剤の存在中の、その後存在するいずれもの保護基が除去されるカップリング。
【０１１８】
適した脱水剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド或いはアゾジカルボン酸ジエチル又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルのようなアゾ化合物及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの混合物のようなカルボジイミド試薬である。反応は、都合よくは、適した不活性の溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒の存在中で、そして例えば、１０ないし１５０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度又はその近辺で行われる。
【０１１９】
式ＶＩＩＩのキノリン誘導体は、慣用的な方法によって得ることができる。
【０１２０】
（ｄ）Ｒ６基が、Ｘ６が本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、そしてＲ１５が、アミノ置換（１−６Ｃ）アルキル基（ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル又は４−メチルピペラジン−１−イルメチル基のような）である式−Ｘ６−Ｒ１５の基である、式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ６基が、Ｒ１５がハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルキル基である式−Ｘ６−Ｒ１５の基である式Ｉの化合物の、都合よくは、本明細書中で先に定義したとおりの適した塩基の存在中の、適当なアミンとの又は窒素含有ヘテロシクリル化合物との反応。
【０１２１】
反応は、都合よくは、本明細書中で先に定義したとおりの適した不活性溶媒又は希釈剤の存在中で、そして例えば、１０ないし１８０℃の範囲、都合よくは２０ないし１２０℃の範囲の温度で、更に都合よくは周囲温度又はその近辺で行われる。
【０１２２】
Ｒ６基が、Ｒ１５がハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルキル基である式−Ｘ６−Ｒ１５の基である式Ｉの化合物は、本明細書中で先に記載した代表的な方法の変法（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかによって得ることができる。
【０１２３】
（ｅ）Ｒ６基が、Ｘ６が本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、そしてＲ１５がアミノ置換（１−６Ｃ）アルキル基（メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル又は２−ヒドロキシエチルアミノメチル基のような）である式−Ｘ６−Ｒ１５の基である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ６基が、Ｒ１５がホルミル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基である式−Ｘ６−Ｒ１５の基である式Ｉの化合物の還元的アミノ化。
【０１２４】
還元的アミノ化反応のために適した還元剤は、例えば、水素化物還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属水素化アルミニウム化合物、或いは好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属水素化ホウ素化合物である。反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば水素化アルミニウムリチウムのようなより強力な還元剤のために、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル中で、そして例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム及び水素化シアノホウ素ナトリウムのようなあまり強力でない還元剤のために、塩化メチレン又はメタノール及びエタノールのようなプロトン性溶媒中で行われる。反応は、例えば１０ないし８０℃の範囲の温度で、都合よくは周囲温度又はその近辺で行われる。
【０１２５】
Ｒ６が、Ｒ１５がホルミル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基である式−Ｘ６−Ｒ１５の基である式Ｉの化合物は、本明細書中で先に記載した代表的な方法の変法（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかの慣用的な適合によって得ることができる。
【０１２６】
式Ｉのキノリン誘導体の医薬的に受容可能な塩、例えば酸付加塩が必要な場合、これは、例えば、前記のキノリン誘導体の、好適な酸との反応によって得ることができる。
【０１２７】
式Ｉのキノリン誘導体の医薬的に受容可能なプロドラッグが必要な場合、これは、慣用的な方法を使用して得ることができる。例えば、式Ｉのキノリン誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えばカルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の、医薬的に受容可能なアルコールとの反応によって、又はヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の、医薬的に受容可能なカルボン酸との反応によって得ることができる。例えば、式Ｉのキノリン誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なアミドは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の、医薬的に受容可能なアミンとの反応によって、又はアミノ基を含有する式Ｉの化合物の、医薬的に受容可能なカルボン酸との反応によって得ることができる。
【０１２８】
本明細書中で定義された中間体の多くは、新規であり、そしてこれらは、本発明の更なる特徴を提供する。例えば、式ＩＩＩ、ＶＩ及びＶＩＩの多くの化合物は、新規な化合物である。
【０１２９】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ及びＫＤＲチロシンキナーゼ酵素の阻害剤としての、ＭＧ６３骨肉腫細胞上に発現したＰＤＧＦＲのリン酸化のｉｎ  ｖｉｔｒｏの阻害剤としての、ＭＧ６３骨肉腫細胞の増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏの阻害剤としての、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏの阻害剤としての、そしてＣａＬｕ−６及びＣｏｌｏ２０５のようなヒト腫瘍組織の異種移植片のヌードマウス中の成長のｉｎ  ｖｉｖｏの阻害剤としての、本発明の化合物の効果を測定するために使用することができる。
【０１３０】
（ａ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの酵素アッセイ
チロシンキナーゼ酵素ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ及びＫＤＲによる、チロシンを含有するポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を、慣用的なＥＬＩＳＡアッセイを使用して評価した。
【０１３１】
ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ又はＫＤＲ受容体の細胞質領域をコードするＤＮＡは、全遺伝子合成（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌａｂ．，１９８７，５（３），１９−２５）又はクローニングによって得ることができる。ＤＮＡの断片を、チロシンキナーゼ活性を持つポリペプチドを得るために適した発現系中で発現させることができる。例えば、昆虫細胞中の組換えタンパク質の発現によって得られたＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ及びＫＤＲ受容体の細胞質領域は、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことを示すことができる。ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲ（遺伝子銀行登録番号Ｌ０４９４７）の場合、メチオニン８０６に始まり、そして末端コドンを含む細胞質領域のほとんどをコードするＤＮＡ断片は、バキュロウイルス置換ベクター中にクローン化することができる［例えば、ｐＡｃＹＭ１（Ｔｈｅ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｇｕｉｄｅ，Ｌ．Ａ．Ｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒ．Ｄ．Ｐｏｓｓｅｅ，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，１９９２を参照）又はｐＡｃ３６０或いはｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）］。この組替え構築物は、昆虫細胞［例えばＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ２１（Ｓｆ２１）又はＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ９（Ｓｆ９）］に、ウイルスのＤＮＡ（例えばＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）と同時形質移入して、組替えバキュロウイルスを調製することができる。組替えＤＮＡ分子の組立てのための方法の詳細並びに組替えバキュロウイルスの調製及び使用は、標準的な教本、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｕｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ及びＯ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）中に見出すことができる。
【０１３２】
発現のために、Ｓｆ９細胞を、純粋プラークのＫＤＲ組替えウイルスで感染し、そして４８時間後に回収した。回収した細胞を、１０ｍＭのｐＨ７．４のリン酸ナトリウム緩衝液、１３８ｍＭの塩化ナトリウム及び２．７ｍＭの塩化カリウム、を含有する氷冷のリン酸緩衝生理食塩水溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、そして２０ｍＭのｐＨ７．５のＨｅｐｅｓ緩衝液、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、１０容量／容量％のグリセロール、１容量／容量％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、１．５ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのエチレングリコール−ビス（βアミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）及び１ｍＭのＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）［ＰＭＳＦは、新しく調製したメタノール中の１００ｍＭ溶液から、使用の直前に加える］を含んでなる氷冷細胞希釈液中に、１千万個の細胞当り１ｍｌの細胞希釈液を使用して再懸濁した。懸濁液を１０分間１３，０００ｒｐｍで４℃で遠心した。上清（原液酵素溶液）を取出し、そしてアリコートとして−７０℃で保存した。
【０１３３】
基質溶液［１００μｌの、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中のポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１のポリ−アミノ酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ；カタログ番号Ｐ３８９９）の２μｇ／ｍｌの溶液］を、多くのＮｕｎｃの９６ウェルＭａｘｉＳｏｒｐ免疫プレート（Ｎｕｎｃ，Ｒｏｓｋｉｌｄｅ，Ｄｅｎｍａｒｋ；カタログ番号４３９４５４）のそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを密封し、そして４℃で１６時間保存した。過剰の基質溶液を捨て、そしてウェルを、今度は０．０５容量／容量％のＴｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ；３００μｌ／ウェル）で、そしてｐＨ７．４のＨｅｐｅｓ緩衝液（５０ｍＭ、３００μｌ／ウェル）で２回洗浄してから、乾燥ブロットした。
【０１３４】
それぞれの試験化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解し、そして蒸留水中のＤＭＳＯの１０％溶液で希釈して、一連の希釈物（４０μＭないし０．００１２μＭ）を得た。試験化合物のそれぞれの希釈物のアリコート（２５μｌ）を洗浄されたアッセイプレートのウェルに移した。“最大”対照ウェルは、化合物の代わりに希釈されたＤＭＳＯを含有していた。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する塩化マグネシウム水溶液（４０ｍＭ）のアリコート（２５μｌ）を、ＡＴＰを含まない塩化マグネシウムを含有する“ブランク”対照ウェルを除く全ての試験ウェルに加えた。ＰＤＧＦＲα酵素に対して、１４μＭのＡＴＰ濃度を使用し；ＰＤＧＦＲβ酵素に対して、２．８μＭのＡＴＰ濃度を使用し、そしてＫＤＲ酵素に対して、８μＭのＡＴＰ濃度を使用した。
【０１３５】
Ｓｆ９昆虫細胞中に発現した活性なヒトＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβ組替え酵素を、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｔｏｎ  Ｋｅｙｎｅｓ，ＵＫ（ＰＤＧＦＲαに対して製品１４−４６７、ＰＤＧＦＲβに対して製品１４−４６３）から得た。活性なヒトＫＤＲ組替え酵素は、先に記載したようにＳｆ９昆虫細胞中で発現させた。
【０１３６】
それぞれのキナーゼ酵素を、１００ｍＭのｐＨ７．４のＨｅｐｅｓ緩衝液、０．１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００及び０．２ｍＭのジチオトレイトールを含んでなる酵素希釈液で、使用の直前に希釈した。新しく希釈した酵素のアリコート（５０μｌ）を、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを周囲温度で２０分間攪拌した。それぞれのウェル中の溶液を捨て、そしてウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．；製品０５−３２１；１００μｌ）を、０．５重量／容量％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで、１：３６６７の係数によって希釈し、そしてアリコートをそれぞれのウェルに加えた。プレートを周囲温度で１．５時間攪拌した。上清の液体を捨て、そしてそれぞれのウェルをＰＢＳＴ（×２）で洗浄した。西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−連結ヒツジ抗−マウスＩｇ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｃｈａｌｆｏｎｔ  Ｓｔ  Ｇｉｌｅｓ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ；カタログ番号ＮＸＡ９３１；１００μｌ）を、０．５重量／容量％のＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：５５０の係数によって希釈し、そしてそれぞれのウェルに加えた。プレートを周囲温度で１．５時間攪拌した。上清の液体を捨て、そしてウェルをＰＢＳＴ（×２）で洗浄した。過ホウ酸ナトリウム（ＰＣＳＢ）カプセル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ；カタログ番号Ｐ４９２２）を、蒸留水（１００ｍｌ）中に溶解して、０．０３％の過ホウ酸ナトリウムを含有するｐＨ５のリン酸−クエン酸緩衝液（５０ｍＭ）を得た。この緩衝液のアリコート（５０ｍｌ）を、２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）の５０ｍｇの錠剤（ＡＢＴＳ；Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．，Ｌｅｗｅｓ，Ｅａｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，ＵＫ；カタログ番号１２０４  ５２１）と混合した。得られた溶液のアリコート（１００μｌ）を、それぞれのウェルに加えた。プレートを周囲温度で約２０分間、プレート読取り分光光度形を使用する４０５ｎｍにおいて測定された“最大”対照ウェルの光学密度値が、概略１．０となるまで攪拌した。“ブランク”（ＡＴＰ無し）及び“最大”（化合物無し）対照の値を、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために使用した。
【０１３７】
（ｂ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのホスホ−Ｔｙｒ７５１ＰＤＧＦＲβＥＬＩＳＡアッセイ
このアッセイは、ＰＤＧＦＲβ中のチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定するための慣用的なＥＬＩＳＡ法を使用する。
【０１３８】
ＭＧ６３骨肉腫細胞系［アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）ＣＣＬ１４２７］を、１０％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ；Ｓａｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｆ７５２４）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ．，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ；カタログ番号２５０３０−０２４）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｄ６５４６）中で、７．５％のＣＯ２で３７℃で日常的に維持した。
【０１３９】
アッセイのために、細胞を、トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ．；カタログ番号１５４００−０５４）を使用して培養フラスコから剥がし、そして１％の活性炭処理胎児ウシ血清（ＦＣＳ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｆ７５２４；デキストランで被覆された活性炭との５５℃で３０分間連続撹拌しながらのインキュベーション、それに続く遠心による活性炭の除去及びフィルター滅菌により処理）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ．，；カタログ番号２５０３０−０２４）を含有する、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｄ５９２１）を含んでなる試験培地中に再懸濁して、ｍｌ当り６×１０４の細胞を得た。アリコート（１００μｌ）を、透明な９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｋｏｏｌｈｏｖｅｎｌａａｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ；カタログ番号３５９５）の列２−１２（列１を除く）及び行Ｂ−Ｇ（行Ａ及びＨを除く）のウェルのそれぞれに播種して、ウェル当り約６０００細胞の密度を得た。培養培地のアリコート（１００μｌ）を、外側のウェルに入れて、エッジ効果を最小にした。細胞を一晩３７℃で７．５％のＣＯ２でインキュベートして、細胞を壁面に付着させた。
【０１４０】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製し、そして必要に応じて試験培地で連続的に希釈して、ある範囲の濃度を得た。それぞれの化合物濃度のアリコート（５０μｌ）を、それぞれのウェル中の細胞に加えた。対照細胞は、ＤＭＳＯのみの希釈物を受けた。細胞を、９０分間３７℃で７．５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０１４１】
得られた細胞を、以下の方法を使用してＰＤＧＦＢＢで刺激した。ＰＤＧＦＢＢの凍結乾燥した粉末（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｐ４３０６）を、０．１％のフィルター滅菌したＢＳＡを含有する４ｍＭの塩酸水溶液と混合して、ＰＤＧＦＢＢの１０μｇ／ｍｌの原液を得た。この原液の試験培地への希釈により、２００ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢ溶液を得た。これのアリコート（５０μｌ）を、化合物で処理された細胞及び一組の対照ウェルに加えて、“最大”対照を得た。“最小”対照は、培地のみを受けた。細胞を、３７℃で７．５％のＣＯ２で５分間インキュベートした。ウェルからの溶液を除去し、そして細胞を、６０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（トリス−ＨＣｌ）、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡ、１容量／容量％のＩｇｅｐａｌ  ＣＡ−６３０、０．２５％のデオキシコール酸ナトリウム、１容量／容量％のホスファターゼ阻害剤カクテル１  Ｐ２８５０、１％のホスファターゼ阻害剤カクテル２  Ｐ５７２６及び０．５容量／容量％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＰ８３４０（全ての化学薬品及び阻害剤カクテルは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．から入手可能である）を含んでなる、１２０μｌ／ウェルのＲＩＰＡ緩衝液の添加によって溶菌した。得られた組織培養プレートを５分間周囲温度で震盪して、完全な溶菌を確実にし、そして次いで必要になるまで−２０℃で冷凍した。
【０１４２】
ＭａｘｉＳｏｒｐのＥＬＩＡＺプレート（Ｎｕｎｃ；カタログ番号４３９４５４）を、ＰＤＧＦβ抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；カタログ番号ＡＦ３８５、１００μｌのＰＢＳで１００μｌ／ｍｌの最終濃度にされた凍結乾燥抗体を含んでなる）で被覆した。抗体を１：４０で炭酸−重炭酸緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｃ３０４１；１００ｍｌの蒸留水中に一つのカプセルを溶解）中で希釈して、２．５μｇ／ｍｌの溶液を得た。アリコート（１００μｌ）を、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを、４℃で１６時間おいた。ウェルを５回（それぞれ１分間浸漬）、ウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで洗浄した。ウェルを、５０μｌの、ＰＢＳＴ中の３％のＢＳＡで周囲温度で１時間処理し、そしてその後、ウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで２回洗浄した。
【０１４３】
冷凍された細胞溶菌液を伴う組織培養プレートを、０℃まで温まらせた。ＭＧ６３細胞溶菌液のアリコート（５０μｌ）を、ＥＬＩＳＡプレートに加えた。それぞれの試料を、別個のプレート上で二重化した。ＥＬＩＳＡプレートを、周囲温度で２時間攪拌した。ウェルを、ウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで２回洗浄した。全ＰＤＧＦＲβ抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．；カタログ番号０６−４９８）及びホスホＰＤＧＦＲβ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｒｖｅｒｌｅｙ，ＭＡ，ＵＳＡ；カタログ番号３１６１）の両方の１：１０００希釈を、ＰＢＳＴ中の１％のＢＳＡ中で行った。抗体溶液のアリコート（５０μｌ）を、それぞれのウェルに加えた。全抗体を受けたプレートを、‘全抗体対照’プレートと標識し、そしてホスホ特異的抗体を受けたプレートを‘ホスホ抗体’プレートと標識した。プレートを、周囲温度で１時間攪拌した。プレートを、ウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで２回洗浄した。抗ウサギ西洋わさびペルオキシダーゼ結合二次抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；カタログ番号７０７４）の１；２０００の希釈を、ＰＢＳＴ中の１％ＢＳＡ中で行った。得られた希釈物のアリコート（５０μｌ）を、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを、周囲温度で１時間攪拌した。プレートを、ウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで５回洗浄した。化学発光基質を、製造業者（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ，ＵＳＡ；カタログ番号３４０８０）の説明書によって製造した。化学発光基質溶液のアリコート（５０μｌ）を、それぞれのウェルに加え、プレートを２分間撹拌し、そして発光を、ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  ＵＫ  Ｌｔｄ．，Ｒｅａｄｉｎｇ，Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ，ＵＫ）で読取った。それぞれの化合物に対する分析を、‘ホスホ抗体’プレートの読みと、それぞれの試験試料に対する‘全抗体’プレートの読みの比を決定し、そしてこれらの比をプロットして、それぞれの試験化合物のＩＣ５０値を決定することによって完了した。
【０１４４】
（ｃ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＭＧ６３骨肉腫増殖アッセイ
このアッセイは、ＭＧ６３骨肉腫細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１４２７）の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０１４５】
ＭＧ６３細胞を、ウェル当り１．５×１０３細胞で、予めウェル当り６０μｌの、フェノールレッド抜きのＤＭＥＭ、１％の活性炭処理ＦＣＳ及び２ｍＭのグルタミンを含む試験培地を加えた９６ウェル透明組織培養処理済みアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；カタログ番号３５９５）に播種し、そして細胞を一晩３７℃で７．５％のＣＯ２でインキュベートした。
【０１４６】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中で可溶化して、１０ｍＭの原液を得た。原液のアリコートを、先に記載した試験培地で希釈し、そしてそれぞれの希釈物の２０μｌのアリコートを、適当なウェルに加えた。一連の希釈を行って、ある範囲の試験濃度を得た。ＤＭＳＯ溶液のみが加えられた対照ウェルを、それぞれのプレートに含めた。それぞれのプレートを二重化した。ＰＤＧＦＢＢの凍結乾燥した粉末を、０．１％のフィルター滅菌したＢＳＡを含有する４ｍＭの塩酸水溶液と混合して、１０μｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢの原液を得た。この原液の試験培地への希釈により、２５０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢ溶液を得た。これのアリコート（２０μｌ）を、一組の対照ウェルに加えて、“最大”対照を得た。これのアリコート（２０μｌ）を、一組の二重化した化合物処理済みプレートに加え、そしてこれらを“ＰＤＧＦＢＢ刺激”プレートと表示した。二重化した化合物処理済みプレートの第２の組は、培地のみを受け、そしてこれらを“基礎”プレートと表示した。“最小”対照は、培地のみを受けた。プレートを３７℃で７．５％のＣＯ２で７２時間インキュベートした。
【０１４７】
ＢｒｄＵ標識試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．，Ｌｅｗｅｓ，Ｅａｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，ＵＫ；カタログ番号６４７  ２２９）を、１％の活性炭処理ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培地中に１：１００の係数によって希釈し、そしてアリコート（１０μｌ）をそれぞれのウェルに加えて、１０μＭの最終濃度を得た。プレートを３７℃で２時間インキュベートした。培地をデカントした。変性溶液（ＦｉｘＤｅｎａｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．；カタログ番号６４７  ２２９；２００μｌ）を、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを、周囲温度で３０分間攪拌した。上清をデカントし、そしてウェルを、ＰＢＳ（ウェル当り２００μｌ）で洗浄した。抗−ＢｒｄＵ−ペルオキシダーゼ溶液（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．；カタログ番号６４７  ２２９）を、抗体希釈物（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．；カタログ番号６４７  ２２９）中に１：１００の係数によって希釈し、そして１００μｌの得られた溶液を、それぞれのウェルに加えた。プレートを、周囲温度で９０分間攪拌した。ウェルを、ＰＢＳ（×３；３００μｌ）で洗浄して、非結合抗体複合物の除去を確実にした。プレートを乾燥ブロットし、そしてテトラメチルベンジジン基質溶液（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．；カタログ番号６４７  ２２９；１００μｌ）をそれぞれのウェルに加えた。プレートを、プレート震盪機上で穏やかに撹拌し、この間に１０ないし２０分の間に色が発色した。硫酸水溶液（１Ｍ；５０μｌ）を、適当なウェルに加えて、いずれもの更なる反応を停止し、そしてウェルの吸光度を４５０ｎｍで測定した。それぞれの試験化合物のある範囲の濃度における細胞の増殖の阻害の程度を決定し、そして抗増殖のＩＣ５０値を誘導した。
【０１４８】
（ｄ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
このアッセイは、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子で刺激された増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１４９】
ＨＵＶＥＣを、ＭＣＤＢ  １３１（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）及び７．５容量／容量％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ）中で単離し、そして１０００細胞／ウェルの濃度で、ＭＣＤＢ  １３１、２容量／容量％のＦＣＳ、３μｇ／ｍｌのヘパリン及び１μｇ／ｍｌのヒドロコルチゾンの混合物中の９６ウェルプレートのプレートに移した（２ないし８の経代で）。最低４時間後、細胞に適当な増殖因子（例えばＶＥＧＦ）及び試験化合物を投与した。培養物を、４日間３７℃で７．５％のＣＯ２下でインキュベートした。４日目に、細胞培養物を、１μＣｉ／ウェルのトリチウム標識チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ製品ＴＲＡ  ６１）でパルスし、そして４時間インキュベートした。細胞を、９６ウェルプレート収穫機（Ｔｏｍｔｅｋ）を使用して回収し、そしてＢｅｔａプレートカウンターでトリチウムの組込みに対して分析した。毎分のカウント数（ｃｐｍ）で表示される放射能の細胞への組込みを、増殖因子で刺激された細胞増殖の、それぞれの試験化合物による阻害を測定するために使用した。
【０１５０】
（ｅ）Ｉｎ  ｖｉｖｏの固形腫瘍疾病モデル
この試験は、固形腫瘍の成長を阻害する化合物の能力を測定する。
【０１５１】
ＣａＬｕ−６腫瘍異種移植を、１００μｌの、血清を含まない培養培地中のマトリゲルの５０％（容量／容量）溶液中の、１×１０６細胞／マウスのＣａＬｕ−６の皮下注射によって、メスの胸腺欠損スイスｎｕ／ｎｕマウスの側腹部に確立した。細胞移植の１０日後、マウスを、群の匹敵する平均腫瘍体積を有する８−１０匹のマウスの群に割当てた。腫瘍を、バーニアキャリパーを使用して測定し、そして体積を以下の式：
（ｌ×ｗ）×√（ｌ×ｗ）×（π／６）
を使用して計算し、式中、ｌは、最長の直径であり、そしてｗは、最長と直交する直径である。試験化合物を経口的に一日１回、最短２１日間投与し、そして対照マウスは、化合物の希釈剤のみが投与された。腫瘍を週２回測定した。成長の阻害の水準を、処理群に対する対照群の平均腫瘍体積の比較によって、スチューデントＴ検定及び／又はマン−ホイットニー順位和検定を使用して計算した。
【０１５２】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予想されるように、構造の変化に伴って変化するが、一般的に、式Ｉの化合物によって保有される活性は、一つ又はそれより多い上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）における以下の濃度又は投与量で証明することができる：−
試験（ａ）：−  例えば、０．１ｎＭ−５μＭの範囲のＰＤＧＦＲαチロシンキナーゼに対する、ＩＣ５０；
例えば、０．１ｎＭ−５μＭの範囲のＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼに対する、ＩＣ５０；
試験（ｂ）：−  例えば、０．１ｎＭ−１μＭの範囲のホスホ−Ｔｙｒ７５１  ＰＤＧＦＲβに対する、ＩＣ５０；
試験（ｃ）：−  例えば、１ｎＭ−５μＭの範囲のＭＧ６３骨肉腫の増殖に対する、ＩＣ５０；
試験（ｄ）：−  例えば、１μＭ−２５μＭの範囲のＶＥＧＦで刺激されたＨＵＶＥＣの増殖に対する、ＩＣ５０；
試験（ｅ）：−  例えば、１−２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の異種移植活性；
例えば、実施例１内で開示されるキノリン化合物は、試験（ａ）において、概略０．５μＭのＰＤＧＦＲαチロシンキナーゼに対するＩＣ５０を持ち、概略０．１μＭのＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼに対するＩＣ５０を持ち、そして概略６μＭのＫＤＲチロシンキナーゼに対するＩＣ５０を持つ活性を；そして試験（ｂ）において概略２ｎＭのホスホ−Ｔｙｒ７５１  ＰＤＧＦＲβに対するＩＣ５０を持つ活性を保有する。
【０１５３】
例えば、実施例２内で化合物７番として開示されているキノリン化合物は、試験（ａ）において、概略０．１μＭのＰＤＧＦＲαチロシンキナーゼに対するＩＣ５０を持ち、概略０．０２μＭのＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼに対するＩＣ５０を持ち、そして概略１．３μＭのＫＤＲチロシンキナーゼに対するＩＣ５０を持つ活性を；そして試験（ｂ）において、１μＭより少ないホスホ−Ｔｙｒ７５１  ＰＤＧＦＲβに対するＩＣ５０を持つ活性を保有する。
【０１５４】
例えば、実施例３内で化合物８番として開示されているキノリン化合物は、試験（ａ）において、概略３μＭのＫＤＲチロシンキナーゼに対するＩＣ５０を持つ活性を；そして試験（ｂ）において、概略１０ｎＭのホスホ−Ｔｙｒ７５１  ＰＤＧＦＲβに対するＩＣ５０を持つ活性を保有する。
【０１５５】
本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が、本明細書中で以下に定義されるような投与量の範囲で投与された場合、有害な毒物学的影響はないことが予想される。
【０１５６】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５７】
本発明の組成物は、経口使用のために（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用のために（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性の溶液又は懸濁液として）、吸入による投与のために（例えば微細に分割した粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与のために（例えば微細に分割した粉末として）又は非経口投与のために（例えば静脈内、皮下、腹膜内又は筋肉内投与のための、滅菌水性又は油性溶液として或いは直腸投与のための座薬として）適した形態であることができる。
【０１５８】
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して慣用的な方法によって得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１５９】
単一の剤形を製造するために一つ又はそれより多い賦形剤と組合わせられる活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、一般的に、例えば１ｍｇないし１ｇの活性成分（更に適切には１ないし２５０ｍｇ、例えば１ないし１００ｍｇ）を、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして好都合な量の賦形剤と配合されて含有するものである。
【０１６０】
式Ｉの化合物の治療的又は予防的な目的のための投与量の大きさは、疾病状態の特質及び重度、動物又は患者の年齢及び性別並びに投与の経路によって、医学の公知の原理に従って当然変化するものである。
【０１６１】
式Ｉの化合物を、治療又は予防の目的で使用する場合、これは、例えば１ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の日量が、必要な場合分割投与で投与されるように一般的に投与されるものである。一般的に、非経口経路が使用される場合、より低い投与量が投与されるものである。従って、例えば静脈内投与のために、例えば１ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与のために、例えば１ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が、一般的に使用されるものである。然しながら、特に錠剤の形態の経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇないし０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０１６２】
先に述べたように、ＰＤＧＦ受容体型キナーゼの活性の拮抗作用、特にＰＵＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼの阻害は、癌のような多くの細胞増殖性疾患の治療において、特に腫瘍の成長及び転移を阻害し、そして白血病の進行を阻害することにおいて利益があることが予想される。
【０１６３】
本出願人等は、本明細書中に記載された新規なキノリン誘導体が、細胞増殖性疾患に対して強力な活性を保有することをいまや見出した。化合物が、細胞増殖性疾患の有用な治療を提供すると、例えばＰＤＧＦ受容体型チロシンキナーゼの阻害からの寄与による抗腫瘍効果を提供すると信じられる。更に、本明細書中で先に述べたように、ＰＤＧＦは、腫瘍の成長を継続するために重要である新しい血管を形成する過程である、血管新生に関係する。従って、本発明の化合物が、癌のような血管新生及び／又は増加した血管透過性が伴う多くの疾病状態の治療において、特に腫瘍の発生を阻害することにおいて利益があることが予想されると信じられる。
【０１６４】
本発明のこの更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグが提供される。
【０１６５】
本発明の更なる側面によれば、細胞増殖性疾患の治療（又は予防）において、或いは血管新生及び／又は血管透過性に伴う疾病状態の治療（又は予防）において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグが提供される。
【０１６６】
本発明の更なる側面によれば、細胞増殖性疾患の治療（又は予防）において、或いは血管新生及び／又は血管透過性に伴う疾病状態の治療（又は予防）において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用が提供される。
【０１６７】
本発明のこの側面によれば、細胞増殖性疾患の治療（又は予防）のための、このような治療（又は予防）を必要とする温血動物における、或いは血管新生及び／又は血管透過性に伴う疾病状態の治療（又は予防）のための、このような治療（又は予防）を必要とする温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグを前記温血動物に投与することを含んでなる方法も更に提供される。
【０１６８】
適した細胞増殖性疾患は、腫瘍性疾患、例えば、肺（非小細胞肺癌、小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌）、胃腸管（大腸、直腸及び胃の腫瘍のような）、前立腺、乳房、腎臓、肝臓、脳（神経膠芽腫のような）、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、食道、卵巣、膵臓、精巣、甲状腺、子宮頚部及び外陰部並びに皮膚（隆起性皮膚線維肉腫のような）の、並びに慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び多発性骨髄種のような白血病及びリンパ腫中の癌を含む。
【０１６９】
本発明のこの側面によれば、細胞増殖性疾患（固形腫瘍性疾病のような）を治療するための、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグを前記温血動物に投与することを含んでなる方法も更に提供される。
【０１７０】
他の適した細胞増殖性疾患は、血管性疾病（例えばアテローム性硬化症及び再狭窄、例えばバルーン血管形成術及び心臓動脈バイパス手術後の再狭窄の過程中）、線維性疾病（例えば腎線維症、肝硬変、肺線維症及び多嚢胞性腎形成異常）、糸球体腎炎、良性前立腺肥大症、炎症性疾病（例えばリウマチ様関節炎及び炎症性大腸炎）、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏反応、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症のような非悪性疾患を含む。
【０１７１】
血管新生及び／又は血管透過性に伴う適した疾病状態は、例えば、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫において見られる好ましくない又は病理学的血管新生を含む。
【０１７２】
本発明の更なる側面によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤及び遊走能力に導くシグナル伝達段階に関係するＰＤＧＦ受容体型酵素（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼ）の阻害に対して敏感である腫瘍の治療（又は予防）において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグが提供される。
【０１７３】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤及び遊走能力に導くシグナル伝達段階に関係するＰＤＧＦ受容体型酵素（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼのような）の阻害に対して敏感である腫瘍の治療（又は予防）において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用が提供される。
【０１７４】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤及び遊走能力に導くシグナル伝達段階に関係するＰＤＧＦ受容体型酵素（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼのような）の阻害に対して敏感である腫瘍を有する温血動物の治療（又は予防）のための、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１７５】
本発明の更なる側面によれば、ＰＤＧＦ受容体型酵素阻害効果（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼ阻害効果のような）を得ることにおいて使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグが提供される。
【０１７６】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ＰＤＧＦ受容体型酵素阻害効果（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼ阻害効果のような）を得ることにおいて使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用が提供される。
【０１７７】
本発明の更なる側面によれば、ＰＤＧＦ受容体型酵素（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼのような）を阻害するための、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含んでなる方法も更に提供される。
【０１７８】
本明細書中で先に定義した抗癌治療は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の範疇の抗腫瘍剤を含むことができる：−
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）のような、医学の腫瘍学において使用されるような他の抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））；抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような細胞分裂停止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、並びにウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］及び抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）を含み；このような阻害剤は、更に例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤及びラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６））及びＭＥＫ、ＡＫＴ及び／又はＰＩ３Ｋキナーゼを経由する細胞のシグナル伝達の阻害剤を含む。
【０１７９】
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤［例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、並びに他の機構によって作用する化合物（例えばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような上記に収載した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む遺伝子療法的アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ。
【０１８０】
このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中で先に記載した投与量の範囲内の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０１８１】
本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体及び癌の連合治療のために本明細書中で先に定義したような更なる抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品が提供される。
【０１８２】
式Ｉの化合物は、温血動物（ヒトを含む）における使用のための治療剤として主として価値があるが、これらは、更にＰＤＧＦ受容体型チロシンキナーゼ酵素の影響を阻害することが必要である如何なる場合にも有用である。従って、これらは、新しい生物学的試験の開発において、そして新しい薬理学的薬剤の探求において使用するための薬理学的標準として有用である。
【実施例】
【０１８３】
本発明は、ここに、以下の実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、一般的に：
（ｉ）操作は、周囲温度、即ち１７ないし２５℃の範囲で、そして他に記述しない限り、窒素又はアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉ）一般的に、反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって追跡した；与えられた反応時間は、必ずしも達成可能な最小ではない；
（ｉｉｉ）必要な場合、有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、仕上げ方法は、残留固体の濾過による除去後に行い、蒸発は、真空中で回転蒸発によって行った；
（ｉｖ）与えられた場合、収率は、必ずしも達成可能な最大ではなく、そして必要な場合、より大量の反応生成物が必要な場合、反応を繰り返した；
（ｖ）一般的に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル技術によって確認した；エレクトロスプレー質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ又は正及び負のイオンデータを獲得するＷａｔｅｒｓ  ＺＱのＬＣ／質量分光器を使用して得て、一般的に母体構造に関係するイオンのみが報告されている；プロトンＮＭＲの化学シフト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で操作されるＢｒｕｋｅｒのＳｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ  ＤＰＸ３００分光計を使用して、デルタスケールで測定した；次の略語：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線を使用している；
（ｖｉ）他に記述しない限り、不斉炭素及び／又は硫黄原子を含有する化合物は、分割されていない；
（ｖｉｉ）中間体は、必ずしも完全に精製されていないが、しかしその構造及び純度は、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）他に記述しない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で行った；
（ｉｘ）分離用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ上で、例えばＷａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’分離用逆相カラム（５ミクロンのシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）で、減少する極性の混合物、例えば１％の酢酸水溶液又は１％の水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）水溶液及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して行った；
（ｘ）ある化合物が酸付加塩、例えば一塩酸塩又は二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量論性は、化合物の塩基性基の数及び性質に基づいている；一般的に、塩の正確な化学量論性を決定するための元素分析データは得られていない；
（ｘｉ）  以下の略語：
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
が使用されている。
【０１８４】
実施例１
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｇ）及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．１５９ｇ）を、次に２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．１２３ｇ）、３−フルオロアニリン（０．０５１ｇ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）の撹拌された混合物に加え、そして得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。水を加え、そして沈殿物を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥した。このようにして、表題化合物（０．１３６ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）４．０７（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４１８。
【０１８５】
出発物質として使用した２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸は、以下のようにして調製した：−
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（欧州特許出願０９２１１２０、その３４−３５頁；２．７７ｇ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８７ｇ）、炭酸カリウム（３．８６ｇ）及びＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２１時間攪拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを、淡黄色の液体（４．３７ｇ）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）０．１６（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３１３。
【０１８６】
次に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．１Ｍ；１．１ｍｌ）及び酢酸（０．１４４ｇ）を、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１２ｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の５℃に冷却された溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。このようにして、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６５ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４（ｓ，９Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．１６３ｇ）を、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３３ｇ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）の撹拌された混合物に分割して加え、そして得られた混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。４−クロロ−６−シアノ−７−メトキシキノリン（０．８８ｇ；国際特許出願ＷＯ０２／１２２２６、その実施例１、これは、国際特許出願ＷＯ９８／１３３５０の実施例１中の出発物質のために記載されているものと類似の方法に関するが、しかしここでは、メタノールが２−メトキシエタノールの代わりに使用されている）を分割して加え、そして得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、今度は塩化メチレン及びジエチルエーテルの１：１の混合物、並びに塩化メチレン、ジエチルエーテル及びメタノールの１０：９：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．５４（ｓ，９Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３８１。
【０１８８】
このようにして得た物質の一部（１．２８ｇ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）及び塩化メチレン（２．５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、塩化メチレン中に懸濁し、そしてジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｌ）で処理した。得られた溶液を蒸発し、そして残留油状物をジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合物下で摩砕した。このようにして得た固体を真空下で乾燥した。このようにして、２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．８０２ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）４．０７（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ）。
【０１８９】
実施例２
実施例１に記載したものと類似の方法を使用して、適当な２−（ピラゾール−１−イル）酢酸を、適当なアニリンと反応させて、表Ｉに記載した化合物を得た。他に記述しない限り、それぞれのアニリンは、商業的に入手可能な物質である。
【０１９０】
【表１】
2008515960.tif 000012
注記  生成物は、以下に示す特徴付けデータを与えた。
【０１９１】
［１］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３０。
【０１９２】
［２］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３０。
【０１９３】
［３］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６０。
【０１９４】
［４］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３５。
【０１９５】
出発物質として使用した２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸は、以下のようにして調製した：−
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１．４ｇ；国際特許出願ＷＯ９８／１３３５０、その実施例２）、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ）、炭酸カリウム（１．３ｇ）及びＤＭＦ（２５ｍｌ）の混合物を、１２０℃で１８時間撹拌し、そして加熱した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの３：２から３：７への混合物の溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを、固体（０．７３１ｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４５（ｓ，９Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３８６。
【０１９６】
このようにして得た物質、トリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）及び塩化メチレン（３．５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４時間攪拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物を酢酸エチル下で摩砕した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、塩化メチレン中に懸濁し、そしてジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた溶液を蒸発し、そして残留油状物を塩化メチレン及び酢酸エチルの混合物下で摩砕した。このようにして得た固体を真空下で乾燥した。このようにして、２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．５７３ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．９４（ｓ，６Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３３０。
【０１９７】
［５］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．８８（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４３。
【０１９８】
［６］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．８６（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４３。
【０１９９】
［７］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．８８（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ．１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４８。
【０２００】
［８］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）４．０８（ｓ，３Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．７９−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４４。
【０２０１】
［９］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）４．０８（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．０（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４４。
【０２０２】
［１０］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）４．０８（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，  １Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３０。
【０２０３】
［１１］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．６７（ｓ，６Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５７。
【０２０４】
出発物質として使用した３−ジメチルアミノメチルアニリンは、以下のようにして調製した：−
トリエチルアミン（３．６４ｇ）を、臭化３−ニトロベンジル（２．６ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．９６ｇ）及び塩化メチレン（２６ｍｌ）の混合物に滴下により加え、そして得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミン（１．６ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１８（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  １８１。
【０２０５】
ラネーニッケル（０．８ｇ）を、エタノールで２回洗浄し、そしてＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミン（１．６ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）の混合物中の溶液に加えた。混合物を１．８気圧の水素の下で周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの１９：１から９：１の混合物、続いて塩化メチレン及び７Ｍのメタノール性アンモニア溶液の９：１から１８：３の混合物の溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、３−ジメチルアミノメチルアニリン（０．８５ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１１（ｓ，６Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４１（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  １５１。
【０２０６】
［１２］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．４６（ｂｒｓ，６Ｈ），３．６７−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５７。
【０２０７】
出発物質として使用した４−ジメチルアミノメチルアニリンは、臭化４−ニトロベンジルから、３−ジメチルアミノメチルアニリンの調製のために上記の注記［１１］中に記載したものと類似の方法を使用して調製した。所望するアニリン物質は、次の特徴付けデータを与えた：１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０７（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  １５１。
【０２０８】
［１３］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．７６（ｂｒｓ，６Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），３．１−３．２３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７１。
【０２０９】
出発物質として使用した３−（２−ジメチルアミノエチル）アニリンは、以下のようにして調製した：−
上記の注記［１１］の部分に、出発物質の調製に関して記載されたものと類似の方法を使用して、臭化２−（３−ニトロフェニル）エチルを、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミンに転換した；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，６Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ）；これを次に３−（２−ジメチルアミノエチル）アニリンに転換した；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  １６５。
【０２１０】
実施例３
実施例１に記載したものと類似の方法を使用して、適当な２−（ピラゾール−１−イル）酢酸を、適当なヘテロアリールアミンと反応させて、表ＩＩに記載した化合物を得た。
【０２１１】
【表２】
2008515960.tif 000013
注記  生成物は、以下に示す特徴付けデータを与えた。
【０２１２】
［１］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）４．０７（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０１。
【０２１３】
［２］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３１。
【０２１４】
［３］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６１。
【０２１５】
［４］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．１（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−  ４４２。
【０２１６】
出発物質として使用した３−アミノ−６−ジメチルアミノピリジンは、ジメチルアミンをトリメチルアミンの代わりに使用したことを除き、国際特許出願ＷＯ９４／０４５００、その実施例１１に記載されているものと同様な方法を使用して調製した。
【０２１７】
［５］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．９９（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−  ４４２。
【０２１８】
出発物質として使用した４−アミノ−２−ジメチルアミノピリジンは、国際特許出願ＷＯ９８／０２４３８、その４４頁に記載されているものと類似の方法を使用して調製した。
【０２１９】
［６］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．３８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ．１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４１０。
【０２２０】
［７］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）４．０８（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４０。
【０２２１】
［８］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．９（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４４。
【０２２２】
出発物質として使用した２−アミノ−５−ジメチルアミノピリジンは、以下のようにして調製した：−
ジメチルアミンの水溶液（４０％、１１．３ｍｌ）を、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（６．１ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に加え、そして得られた混合物を還流で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして固体を単離し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、５−ジメチルアミノ−２−ニトロピリジン（４ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）３．１６（ｓ，６Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  １６８。
【０２２３】
このようにして得た物質、酸化白金触媒（０．２７ｇ）エタノール（６０ｍｌ）及び酢酸エチル（６０ｍｌ）の混合物を、５気圧の水素下で３時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を蒸発した。このようにして、２−アミノ−５−ジメチルアミノピリジン（３ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．８３（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  １３８。
【０２２４】
［９］１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），１０．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４４。
【０２２５】
出発物質として使用した２−アミノ−４−ジメチルアミノピリジンは、以下のようにして調製した：−
２−アミノ−４−クロロピリジン（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ，１９９７，２９，１１７−１２２；０．４ｇ）及びジメチルアミンの水溶液（４０％、１．４ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして１７５℃で３５分間マイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そしてＷａｔｅｒｓの‘β  Ｂａｓｉｃ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ’逆相分離用ＨＰＬＣカラム（５ミクロンのシリカ、３０ｍｍ直径、２５０ｍｍ長さ）に移し、これを水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として溶出した。このようにして、必要な出発物質を９４％の収率で得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．９５（ｓ，６Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  １３８。
【０２２６】
実施例４
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３９３ｇ）を、２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．３ｇ）、２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール（０．１９１ｇ）、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（０．２２８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５７ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）中の撹拌された混合物に加え、そして得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。水を加え、そして沈殿物を濾過によって回収し、ＤＭＦ及びメタノールの混合物で洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、表題化合物（０．２ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３５。
【０２２７】
実施例５
Ｎ−［３−（Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．２ｇ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）及び塩化メチレン（９ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１２時間攪拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物（０．１ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）０．２４（ｍ，２Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），１０．１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８３。
【０２２８】
出発物質として使用したＮ−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、以下のようにして調製した：−
１，３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（１５．１５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．４８４ｇ）及び四塩化炭素（２５０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして還流で加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの更なる部分（合計２１ｇ）を加熱された反応混合物中に４時間の間に分割して加えた。混合物を周囲温度に冷却した。石油エーテル（沸点６０−８０℃）を加えた。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発して、油状物（２５ｇ）を得て、これは、ＮＭＲ分析によって、臭化３−メチル−５−ニトロベンジル（７６％）、未反応出発物質（約１９％）及び臭化３−ブロモメチル−５−ニトロベンジル（約１５％）の混合物であることを示した。この混合物を次の工程で使用した。
【０２２９】
実施例２の表Ｉの下の注記［１１］の部分に、出発物質の調製に関して記載されているものと類似の方法を使用して、臭化３−メチル−５−ニトロベンジルを、シクロプロピルアミンと反応させて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを、５２％の収率で得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）０．２４（ｍ，２Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミン（１ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ）及び塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミン（１．３ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）０．６（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０２３１】
このようにして得た物質、酸化白金（０．２ｇ）及び酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物を、２気圧の水素下で３０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。このようにして、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルアニリン（１．１ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２７７。
【０２３２】
実施例４に記載したものと類似の方法を使用して、２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルアニリンと反応させた。このようにして得た物質を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、必要な出発物質を５０％の収率で得た。
【国際調査報告】
2008515960.tif 000021
2008515960.tif 000022
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