(57)【要約】【課題】よりよいバイオアベイラビリティーまたはよりよい安定性を示す改善された薬物の処方が一貫して求められている。【解決手段】本発明は、例えば異常なレベルのエストロゲンに関する疾患の処置において有用であるエストロゲンレセプターモジュレーターである、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールの１水和物および無水結晶形態に関する。この１水和物および無水結晶形態は、本明細書中に提供される粉末Ｘ線回折データ、示差走査熱量計、熱重量分析、および動的蒸気吸着データに従って特徴付けられる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オール１水和物である、化合物。
【請求項２】
２θに関する約９．２°および約１２．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の１水和物。
【請求項３】
２θに関する約９．２°、約１２．２°および約１５．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の１水和物。
【請求項４】
２θに関する約９．２°、約１２．２°、約１５．２°および約２４．３°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の１水和物。
【請求項５】
２θに関する約９．２°、約１２．２°、約１５．２°、約２４．３°、約２５．４°および約２８．０°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の１水和物。
【請求項６】
図１（上側）に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の１水和物。
【請求項７】
脱水吸熱を含む示差走査熱量計トレースを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の１水和物。
【請求項８】
約９５℃〜約１２０℃において発生する脱水吸熱を含む示差走査熱量計トレースを有する、請求項７に記載の１水和物。
【請求項９】
約９５℃〜約１２０℃において発生する脱水吸熱および約２５０℃において発生する溶解吸熱を含む示差走査熱量計トレースを有する、請求項８に記載の１水和物。
【請求項１０】
図２に実質的に示される示差走査熱量計トレースを有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の１水和物。
【請求項１１】
約６０℃から約１５０℃までに約５％〜約７％の重量損失を示す熱重量分析プロフィールを有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の１水和物。
【請求項１２】
約６０℃から約１５０℃までに約５．９％〜約６．４％の重量損失を示す熱重量分析プロフィールを有する、請求項１１に記載の１水和物。
【請求項１３】
図３に実質的に示される熱重量分析プロフィールを有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１水和物。
【請求項１４】
２θに関する約８．２°、約１０．３°および約１４．６°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールの無水結晶形態。
【請求項１５】
２θに関する約８．２°、約１０．３°、約１４．６°、約１５．１°および約１６．３°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１４に記載の結晶状態。
【請求項１６】
２θに関する約８．２°、約１０．３°、約１４．６°、約１５．１°、約１６．３°、約２２．３°および約２４．８°および約２６．７°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１４に記載の結晶状態。
【請求項１７】
図１（下側）に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項１８】
約２５０℃において発生する溶解吸熱を含む示差走査熱量計トレースを有する、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項１９】
図４に実質的に示される示差走査熱量計トレースを有する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項２０】
約６０℃から約１５０℃まで、約１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロフィールを有する、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項２１】
図５に実質的に示される熱重量分析プロフィールを有する、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１水和物または請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の結晶形態を含む、組成物。
【請求項２３】
前記１水和物または前記結晶形態が前記組成物のうちの少なくとも約５０重量％を構成する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記１水和物または前記結晶形態が前記組成物のうちの少なくとも約８０重量％を構成する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記１水和物または前記結晶形態が前記組成物のうちの少なくとも約９０重量％を構成する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記１水和物または前記結晶形態が前記組成物のうちの少なくとも約９５重量％を構成する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記１水和物または前記結晶形態が前記組成物のうちの少なくとも約９８重量％を構成する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記１水和物または前記結晶形態が前記組成物のうちの少なくとも約９９重量％を構成する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の組成物であって、ここで前記結晶形態が、該組成物のうちの：
少なくとも約９９．５重量％、または
少なくとも約９９．６重量％、または
少なくとも約９９．７重量％、または
少なくとも約９９．８重量％、または
少なくとも約９９．９重量％、
を構成する、組成物。
【請求項３０】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１水和物または請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の結晶形態、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項３１】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１水和物を調製するためのプロセスであって、該１水和物を水を含む溶液から沈殿させる工程を包含する、プロセス。
【請求項３２】
前記溶液がさらにアルコールを含む、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記アルコールがエタノールを含む、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
アルコール  対  水の重量比が約１：１〜約３：１である、請求項３２または請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
アルコール  対  水の重量比が約２：１である、請求項３２または請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記沈殿させる工程が、前記溶液を冷却する工程、該溶液に貧溶媒を添加する工程、または該溶液のｐＨを変更する工程によってもたらされる、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３７】
請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の結晶形態を調製するためのプロセスであって、該結晶形態を無水溶液から沈殿させる工程を包含する、プロセス。
【請求項３８】
前記無水溶液が酢酸エチルを含む、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記溶液が炭化水素をさらに含む、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記炭化水素がヘプタンである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記沈殿させる工程が前記溶液を冷却する工程または該溶液に貧溶媒を添加する工程によってもたらされる、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載のプロセス
【請求項４２】
請求項３１〜４１のいずれか１項に記載のプロセスにより調製されるかまたは取得可能である、化合物。
【請求項４３】
エストロゲンレセプターを調節する方法であって、該方法は、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１水和物または請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の結晶形態と、該レセプターとを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４４】
必要とする哺乳動物において、前立腺炎、間質性膀胱炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性直腸炎、大腸炎、前立腺肥大、子宮平滑筋腫症、乳癌、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、子宮内膜症、良性の乳房の疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠星状芽細胞腫、フリーラジカル誘導性の疾患様態、膣または外陰部の萎縮症、萎縮性膣炎、膣の乾燥、掻痒、性交疼痛症、排尿障害、頻繁な排尿、尿失禁、尿路感染症、血管運動症候、関節炎、関節の腫脹または侵食、関節鏡検査または外科手術手段に続発的な関節損傷、乾癬、皮膚炎、虚血、再灌流障害、喘息、胸膜炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ブドウ膜炎、敗血症、出血性ショック、またはＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１水和物または請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の結晶形態の治療有効量を該哺乳動物に提供する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
必要とする哺乳動物において、コレステロールレベル、トリグリセリドレベル、Ｌｐ（ａ）レベルもしくはＬＤＬレベルを低下させる方法；高コレステロール血症、高脂血症、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、末梢血管疾患、再狭窄もしくは血管痙攣を阻害もしくは処置する方法；または免疫媒介性血管損傷を導く細胞性事象からの血管壁損傷を阻害する方法であって、該方法は、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１水和物または請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の結晶形態の治療有効量を該哺乳動物に提供する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
必要とする哺乳動物において、認識増強もしくは神経保護を提供する方法；または老人性痴呆、アルツハイマー病、認識低下、脳卒中、不安、もしくは神経変性障害を処置もしくは阻害する方法であって、該方法は、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１水和物または請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の結晶形態の有効量を該哺乳動物に提供する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
必要とする哺乳動物において受胎を阻害する方法であって、該方法は、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１水和物または請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の結晶形態の有効量を該哺乳動物に提供する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
医薬としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１水和物、または請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項４９】
必要とする哺乳動物における前立腺炎、間質性膀胱炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性直腸炎、大腸炎、前立腺肥大、子宮平滑筋腫症、乳癌、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、子宮内膜症、良性の乳房の疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠星状芽細胞腫、フリーラジカル誘導性の疾患様態、膣または外陰部の萎縮症、萎縮性膣炎、膣の乾燥、掻痒、性交疼痛症、排尿障害、頻繁な排尿、尿失禁、尿路感染症、血管運動症候、関節炎、関節の腫脹または侵食、関節鏡検査または外科手術手段に続発性の関節損傷、乾癬、皮膚炎、虚血、再灌流障害、喘息、胸膜炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ブドウ膜炎、敗血症、出血性ショック、またはＩＩ型糖尿病の処置のための医薬の調製における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１水和物または請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の結晶形態の、使用。
【請求項５０】
必要とする哺乳動物における、コレステロールレベル、トリグリセリドレベル、Ｌｐ（ａ）レベルもしくはＬＤＬレベルを低下させるための医薬；高コレステロール血症、高脂血症、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、末梢血管疾患、再狭窄もしくは血管痙攣を阻害もしくは処置するための医薬；または免疫媒介性血管損傷を導く細胞性事象からの血管壁損傷を阻害するための医薬の調製における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１水和物または請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の結晶形態の、使用。
【請求項５１】
必要とする哺乳動物における、認識増強もしくは神経保護を提供するための医薬；または老人性痴呆、アルツハイマー病、認識低下、脳卒中、不安、もしくは神経変性障害の処置もしくは阻害のための医薬の調製における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１水和物または請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の結晶形態の、使用。
【請求項５２】
必要とする哺乳動物における受胎の阻害のための医薬の調製における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１水和物または請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の結晶形態の、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、例えば異常なレベルのエストロゲンに関する疾患の処置に有用であるエストロゲンレセプター調節因子である、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールの結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
哺乳動物組織における多面発現性の効果は、十分に文書化されており、そして今日ではエストロゲンが多くの器官組織に影響を与えることが理解される。エストロゲンは、いくつかの方法において組織に対する効果を表すことができ、そして最も良く特徴付けられた作用機構は、エストロゲンレセプターとのエストロゲンの相互作用であり、遺伝子転写の変化を導く。エストロゲンレセプターは、リカンド活性化型転写因子であり、核内ホルモンレセプタースーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーとしては、プロゲステロンレセプター、アンドロゲンレセプター、グルココルチコイドレセプター、およびミネラルコルチコイドレセプターが挙げられる。リガンドを結合する際、これらのレセプターは二量体化し、ＤＮＡ上の特定の配列（応答エレメントとして公知）に直接結合することによるか、または他の転写因子（例えば、ＡＰ１）と相互作用し、これが次いで特異的なＤＮＡ配列への直接結合するかのいずれかによって、遺伝子の転写を活性化できる。「共同調節因子」タンパク質のクラスはまた、リガンドの結合したレセプターと相互作用することができ、そしてその転写活性をさらに調節する。エストロゲンレセプターがリガンド結合依存性様式およびリガンド結合非依存性様式の両方でＮＦκＢ媒介性転写を抑制できることも示されている。
【０００３】
従って、エストロゲンレセプターモジュレーターは、エストロゲンの欠乏もしくは過剰により少なくとも部分的に媒介される状態、障害もしくは疾患状態またはエストロゲン薬剤の使用を介して処置もしくは阻害が可能な状態、障害もしくは疾患状態の、処置または阻害に有用である。このような化合物は、内在エストロゲン産生レベルが大いに低減した更年期前、更年期、更年期後の患者を処置するのに有用である。例えば、エストロゲン性化合物はまた、顔面潮紅、膣萎縮症または外陰部萎縮症、萎縮性膣炎、膣の乾燥、掻痒、性交疼痛症、排尿障害、頻繁な排尿、尿失禁、および尿路感染症を阻害または処置するのに有用である。他の生殖管の使用としては、機能不全性の子宮の出血および子宮内膜症の処置または阻害が挙げられる。
【０００４】
特定の置換ベンゾキサゾール化合物は、効果的なエストロゲンレセプターモジュレーターであることが見出されている。１例のベンゾキサゾールは、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールであり、以下の式Ｉに示される。エストロゲンモジュレーターとしてのこの化合物の有効性およびその調製は、特許文献１（これは本明細書中でその全体が参考として援用される）に報告されている。
【０００５】
【化１】
2008533012.tif 000002
特定の薬物の結晶形態（例えば、水和物、溶媒和物、多形、など）は、しばしば、薬物の調製の容易さ、安定性、溶解性、保存安定性、処方の容易さおよびインビボの薬理学についての重要な決定要因である。異なる結晶形態は、異なる格子配置の化合物の結晶がその結晶中に組み込まれる場合、または溶媒分子（水分子が挙げられる）がその結晶中に組み込まれる場所において起こり、その特定の形態に特異的な異なる熱力学特性および安定性を有する固体を生じる。特定の局面（例えば、調製の容易さ、安定性、等）が重要であるとみなされる場合、１結晶形態が他のものよりも好ましいことが完全にあり得る。同様に、より大きな溶解性および／または優れた薬理動態が、所望の特性であり得る。
【特許文献１】米国特許第６，７９４，４０３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
例えば、よりよいバイオアベイラビリティーまたはよりよい安定性を示す改善された薬物の処方が一貫して求められているので、現存する薬物分子の新規またはより純粋な結晶形態について、今なお必要性が存在する。本明細書中に記載される２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールの結晶形態は、この目的に向けられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、本明細書中に提供される粉末Ｘ線回折データ、示差走査熱量計、熱重量分析、および動的蒸気吸着データに従って特徴付けられる、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールの無水物結晶形態および１水和物結晶形態を提供する。
【０００８】
本発明は、本発明の結晶形態を含む組成物をさらに提供する。
【０００９】
本発明は、本発明の１水和物結晶形態を調製する方法をさらに提供し、この方法は水を含む溶液から１水和物を沈殿させる工程を包含する。
【００１０】
本発明は、本発明の無水物結晶形態を調製する方法をさらに提供し、この方法は、無水の溶液から無水物を沈殿させる工程を包含する。
【００１１】
本発明は、上記方法により調製された化合物をさらに提供する。
【００１２】
本発明は、エストロゲンレセプターを調節する方法をさらに提供し、この方法は、本発明の結晶形態とそのレセプターとを接触させる工程を包含する。
【００１３】
本発明は、必要とする哺乳動物において、前立腺炎、間質性膀胱炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性直腸炎、大腸炎、前立腺肥大、子宮平滑筋腫症、乳癌、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、子宮内膜症、良性の乳房の疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠星状芽細胞腫、フリーラジカル誘導性の疾患様態、膣または外陰部の萎縮症、萎縮性膣炎、膣の乾燥、掻痒、性交疼痛症、排尿障害、頻繁な排尿、尿失禁、尿路感染症、血管運動症候、関節炎、関節の腫脹または侵食、関節鏡検査または外科手術手段に続発性の関節損傷、乾癬、皮膚炎、虚血、再灌流障害、喘息、胸膜炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ブドウ膜炎、敗血症、出血性ショック（ｈｅｍｍｏｒｈａｇｉｃ  ｓｈｏｃｋ）、またはＩＩ型糖尿病を処置する方法をさらに提供し、この方法は、本発明の結晶形態の治療有効量をその哺乳動物に提供する工程を包含する。
【００１４】
本発明は、必要とする哺乳動物において、コレステロールレベル、トリグリセリドレベル、Ｌｐ（ａ）レベルもしくはＬＤＬレベルを低下させる方法；高コレステロール血症、高脂血症、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、末梢血管疾患、再狭窄もしくは血管痙攣を阻害もしくは処置する方法；または免疫媒介性血管損傷を導く細胞性事象からの血管壁損傷を阻害する方法、をさらに提供し、この方法は、本発明の結晶形態の治療有効量をその哺乳動物に提供する工程を包含する。
【００１５】
本発明は、必要とする哺乳動物において、認識増強もしくは神経保護を提供する方法；または老人性痴呆、アルツハイマー病、認識低下、脳卒中、不安、もしくは神経変性障害を処置もしくは阻害する方法、をさらに提供し、この方法は、本発明の結晶形態の有効量をその哺乳動物に提供する工程を包含する。
【００１６】
本発明は、必要とする哺乳動物において受胎を阻害する方法をさらに提供し、この方法は、本発明の結晶形態の有効量をその哺乳動物に提供する工程を包含する。
【００１７】
本発明は、本発明の結晶形態を治療における使用のためにさらに提供する。
【００１８】
本発明は、本発明の結晶形態を、治療における使用のための医薬の調製における使用のためにさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（詳細な説明）
（結晶形態）
本発明は、とりわけ、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オール（Ｉ）の２つの結晶形態、無水形態および１水和形態を提供する。Ｉの結晶形態は、例えば、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、および他の固体状態方法に関して、特有の固体状態の特徴によって同定することができる。結晶形態の含水量または溶媒含量に関するさらなる特徴付けは、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）、ＤＳＣおよび他の技術のような種々の任意の慣用的方法によって、測定することができる。ＤＳＣに関して、観察される温度は、温度の変化率ならびにサンプルの調製技術および特定の使用器具に依存することが公知である。従って、ＤＳＣサーモグラフに関して本明細書中に報告される値は、約±４℃で変動可能となっている。ＸＲＰＤに関して、ピークの相対強度は、サンプルの調製技術、そのサンプルの設置手順および特定の使用器具に依存して変動することができる。さらに、器具のバリエーションおよび他の要因は、しばしば、２θの値に影響を与え得る。従って、回折パターンのピーク割付は、約±０．２°で変動可能となっている。本発明の結晶形態各々の物理的特性およびＸ線データの区別は、以下の表１および表２に要約される。
【００２０】
【表１】
2008533012.tif 000003
【００２１】
【表２】
2008533012.tif 000004
結晶形態の含水量に関する表２のデータは、１水和結晶形態が、ＴＧＡによると、理論量の水６．２３重量％に近い量を含むことが決定されたことを示す（例えば、図３を参照のこと）。ＤＳＣは、１水和物における水の存在を確認し、１００℃近辺の脱水事象を示す（これはサンプルによって変動する。例えば、図２を参照のこと）。対照的に、無水物は、本質的に含水量がなく、ＴＧＡによって０．０２％未満を示し（図５）、ＤＳＣにおいて脱水吸熱（ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｒｍ）がないことを示す（図５）。
【００２２】
ＤＳＣ分析およびＴＧＡ分析によって提供される際立った特徴に従って、本発明は、脱水吸熱を含む示差走査熱量計トレースを有する、式Ｉの化合物の１水和物を提供する。いくつかの実施形態において、この１水和物は、約９５℃〜約１２０℃、約９８℃〜約１１８℃、または約９５℃〜約１１５℃において発生する脱水吸熱を含む、示差走査熱量計トレースを有する。いくつかの実施形態において、この１水和物はＤＳＣにより特徴付けられ、脱水吸熱および溶解吸熱の両方を約２５０℃において発生することをさらに含む。さらなる実施形態において、この１水和物は、図２に実質的に示されるような示差走査熱量計トレースを有する。いくつかの実施形態において、この１水和物は、約６０℃から約１５０℃まで、約５．０％〜約７．０％、約５．５％〜約６．５％、または約５．９％〜約６．４％の重量損失をを示す熱重量分析プロフィールを有する。さらなる実施形態において、この１水和物は、図３に実質的に示される熱重量分析プロフィールを有する。
【００２３】
本発明は、約２５０℃において発生する溶解吸熱を含み、かつ脱水事象に対応する吸熱を実質的に欠いた示差走査熱量計トレースを有する、式Ｉの化合物の無水結晶形態をさらに提供する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、図４に実質的に示されるような示差走査熱量計トレースを有する。さらなる実施形態において、この結晶形態は、約６０℃から約１５０℃まで、約１％未満、約０．５％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、または約０．０５％未満の重量損失を示す熱重量分析プロフィールを有することができる。なおさらなる実施形態において、この結晶形態は、図５に実質的に示されるような熱重量分析プロフィールを有することができる。
【００２４】
表２のＤＶＳデータ（図６および図７を参照のこと）は、両方の結晶形態について重量の取得がほとんどないことを明らかにし、１水和形態および無水形態の両方が大部分が非吸湿性であることを示す。対照的に、表２に示される２つの形態の水溶解度は明確に異なり、１水和物は無水物よりも有意に低い溶解度を有する。
【００２５】
２つの結晶形態（例えば、図１を参照のこと）は、異なるＸＲＰＤパターンを有し、特有のスペクトル特徴に基づく各々の形態の特徴付けを可能にする。
【００２６】
従って、本発明は、式Ｉの化合物の１水和物を提供する。いくつかの実施形態において、この１水和物は、２θに関する約９．２°および約１２．２°におけるピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、１水和物は、２θに関する約９．２°、約１２．２°および約１５．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施形態において、この１水和物は、２θに関する約９．２°、約１２．２°、約１５．２°および約２４．３°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。なおさらなる実施形態において、この１水和物は、２θに関する約９．２°、約１２．２°、約１５．２°、約２４．３°、約２５．４°および約２８．０°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。なおさらなる実施形態において、この１水和物は、図１（上側）に実質的に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２７】
本発明は、２θに関する約８．２°、約１０．３°および約１４．６°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、式Ｉの化合物の無水結晶形態をさらに提供する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θに関する約８．２°、約１０．３°、約１４．６°、約１５．１°および約１６．３°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θに関する約８．２°、約１０．３°、約１４．６°、約１５．１°、約１６．３°、約２２．３°、約２４．８°および約２６．７°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施形態において、この結晶形態は、図１（下側）に実質的に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２８】
（組成物）
本発明は、本発明の２つの結晶形態の１つ以上を含む組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式Ｉの化合物の１水和結晶形態または無水結晶形態いずれかを、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、約９９．１重量％、約９９．２重量％、約９９．３重量％、約９９．４重量％、約９９．５重量％、約９９．６重量％、約９９．７重量％、約９９．８重量％、約９９．９重量％含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、１水和結晶形態と無水結晶形態との混合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、１水和物または無水物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態において、組成物はさらに、プロゲスチンのようなさらなる活性成分を含む。
【００２９】
（調製）
本発明の１水和物は、種々の適切な手段によって調製することができる。いくつかの実施形態において、本発明の１水和物を調製するプロセスは、水を含む溶液から１水和物を沈殿させる工程を包含する。この溶液は、１つ以上のさらなる溶液（例えば、水と混和性の溶液）をさらに含む。いくつかの実施形態において、この溶液は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコールを含む。いくつかの実施形態において、アルコールはエタノールである。この溶液は、任意の適切な含量でアルコールまたは水を含み得る。いくつかの実施形態において、アルコール  対  水の重量比は約１：１〜約３：１、約１．５：１〜約２．５：１、または約２：１である。この溶液は、水および任意の溶媒中で式Ｉの化合物を混合することによって調製することができる。この溶液は、必要に応じて、化合物を溶解させるのを助けるため、加熱および／または撹拌できる。沈殿は、任意の適切な手段によって達成でき、冷却、その溶液への貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）の添加、またはその溶液のｐＨの変更、またはこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶液は、約６５℃〜約９５℃、約７０℃〜約９０℃、または約７５℃〜約８０℃の温度から、約−２０℃〜約５０℃、約０℃〜約２０℃、約０℃〜約１０℃、または約０℃〜約５℃へと冷却される。いくつかの実施形態において、この溶液は、約７５℃〜約８０℃の温度から、約０℃〜約５℃の温度へと冷却される。いくつかの実施形態において、溶液は、最終冷却温度に達する前にある時間の間、中間の温度で保持される。いくつかの実施形態において、この中間温度は約４０℃〜約６０℃、約４５℃〜約５５℃、または約５０℃である。
【００３０】
代替の実施形態において、１水和物は、溶液のｐＨを調整することによって水を含む溶液から沈殿することができる。例えば、溶液のｐＨが上昇され得、これによって１水和物の沈殿を誘導する。いくつかの実施形態において、ｐＨは約７（またはそれ未満）から約９またはそれ以上に上昇される。ｐＨは、水酸化物（例えば、ＮａＯＨ）のような塩基の添加のような慣用的方法に従って調整できる。１水和物はまた、式Ｉの化合物が溶解される溶液への貧溶媒の添加によって沈殿することができる。適切な貧溶媒としては、水またはその種（ｓｏｒｔ）の他の液体が挙げられる。適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、もしくはこれらの混合物のようなアルコール、または他の水混和性溶媒が挙げられる。１水和物はまた、水または水を含む溶媒（例えば、エタノール／水の混合物）中で式Ｉの無水化合物をスラリー化すること（ｓｌｕｒｒｙｉｎｇ）によって調製できる。
【００３１】
無水物は、無水溶媒からの沈殿によって調製できる。無水溶液は、約１％未満、約０．５％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、または約０．０１％未満の水を含み得る。無水結晶形態を沈殿させるのに適切な溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどのような炭化水素、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、ベンゼンまたはトルエンなどのような芳香族、ジクロロメタンなどのような塩素化炭化水素、ならびに酢酸エチルなどのような他の有機物、ならびにこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、無水物は、酢酸エチルを含む溶媒から調製できる。いくつかの実施形態において、溶媒は、ヘプタンのような炭化水素をさらに含み得る。さらなる実施形態において、酢酸エチル  対  炭化水素の重量比は、約３：１〜約１：１、約１：１〜約１：１、または約１．５：１である。
【００３２】
無水物の沈殿は、任意の種々の周知沈殿方法によって誘導できる。例えば、沈殿は、溶媒を冷却することまたは貧溶媒の添加によって誘導できる。いくつかの実施形態において、この溶液は約６０℃〜約９０℃、約７０℃〜約８５℃、または約７５℃〜約８０℃の温度から、約−２０℃〜約３０℃、約０℃〜約１０℃、または約０℃〜約５℃の温度へと冷却される。冷却プロセスの間、この温度は、必要に応じて、約４０℃〜約６０℃のような中間温度（例えば、約４５℃〜約５０℃）にある時間の間、保持できる。貧溶媒方法は、炭化水素のような適切な貧溶媒（例えば、式Ｉの化合物がほとんど溶解しないペンタン、ヘキサン、ヘプタン）の、式Ｉの化合物が溶かされる溶媒への添加を包含することができる。適切な溶媒としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどのような、式Ｉの化合物を少なくとも部分的に溶解する溶媒、が挙げられる。
【００３３】
（使用方法および薬学的処方物）
本発明の結晶形態は、エストロゲンの欠乏もしくは過剰によって少なくとも部分的に媒介される状態、障害もしくは疾患状態の処置もしくは阻害、またはエストロゲン性薬剤の使用を介して処置もしくは阻害できる状態、障害もしくは疾患状態の処置もしくは阻害において有用である、エストロゲンレセプターモジュレーターである。従って、本発明は、本発明の結晶形態とレセプターとを接触させる工程を包含する、エストロゲンレセプターを調節する方法を提供する。本発明の結晶形態は、内在性エストロゲン産生レベルが大いに低減した更年期前、更年期、または更年期後の患者を処置するのに特に有用である。更年期とは一般に、最後の自然の月経期間として定義され、卵巣機能の停止によって特徴付けられ、これは血流中の循環性エストロゲンの実質的な減少を導く。本明細書中で使用される場合、更年期はまた、エストロゲン産生の低下状態を含み、この状態は、外科手術的に、化学的に、または卵巣機能の成熟前の減少もしくは停止を導く疾患状態によって、引き起こされ得る。
【００３４】
本発明の結晶形態はまた、エストロゲン喪失の他の効果を阻害または処置するのに有用であり、顔面潮紅、膣萎縮症または外陰部萎縮症、萎縮性膣炎、膣の乾燥、掻痒、性交疼痛症、排尿障害、頻繁な排尿、尿失禁、および尿路感染症が挙げられる。他の生殖管の使用としては、機能不全性の子宮の出血の処置または阻害が挙げられる。この結晶形態はまた、子宮内膜症を処置または阻害するのに有用である。
【００３５】
本発明の結晶形態はまた、脳において活性であり、従ってアルツハイマー病、認識低下、性欲減少、老人性痴呆、神経変性障害、うつ、不安、不眠症、統合失調症、および不妊症を阻害または処置するのに有用である。本発明の結晶形態はまた、良性または悪性の異常な組織成長を処置または阻害するのに有用であり、糸球体硬化症、前立腺肥大、子宮平滑筋腫症、乳癌、強皮症、線維腫症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性の乳房の疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、およびＣＮＳの癌（例えば、神経膠腫または神経膠星状芽細胞腫）が挙げられる。
【００３６】
本発明の結晶形態は、心臓血管保護性（ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）でありそして抗酸化物質であり、そしてコレステロールレベル、トリグリセリドレベル、Ｌｐ（ａ）レベルまたはＬＤＬレベルを低下させること；高コレステロール血症、高脂血症、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、再狭窄および血管痙攣を阻害または処置すること；および免疫媒介性血管損傷を導く細胞性事象からの血管壁損傷を阻害することにおいて、有用である。本発明の化合物はまた、炎症または自己免疫疾患を関係した障害を処置するのに有用であり、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性直腸炎、間質性大腸炎）、関節炎（慢性関節リウマチ、脊椎関節症、変形性関節症）、胸膜炎、虚血／再灌流傷害（例えば、発作、移植拒絶、心筋梗塞、など）、喘息、巨細胞性動脈炎、前立腺炎、ブドウ膜炎、乾癬、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、および敗血症が挙げられる。
【００３７】
本発明の結晶形態はまた、眼の障害を処置または阻害するのに有用であり、白内障、ブドウ膜炎、および黄斑変性が挙げられ、そして加齢、脱毛およびざ瘡のような皮膚の状態を処置するのに有用である。
【００３８】
本発明の結晶形態はまた、ＩＩ型糖尿病のような代謝障害、脂質代謝障害、および欲求の障害（例えば、神経性食欲不振および過食症）を処置または阻害するのに有用である。
【００３９】
本発明における結晶形態はまた、遺伝性出血性毛細管拡張症、機能不全性の子宮の出血、および戦場出血性ショックのような、出血性障害を処置または阻害するのに有用である。
【００４０】
本発明の結晶形態は、無月経が有利である疾患状態（例えば、白血病、内膜剥離術、慢性腎臓疾患もしくは慢性肝臓疾患、または凝固疾患もしくは凝固障害）において有用である。
【００４１】
本発明の結晶形態は、特にプロゲスチンと組み合わされる場合、トレース性因子として使用できる。
【００４２】
本発明の結晶形態は、医薬として使用できる。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される疾患または状態を処置する医薬としての使用のため、本明細書中に記載されるような結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される疾患または状態を処置する使用のための医薬の調製における使用のため、本明細書中に記載されるような結晶形態を提供する。
【００４３】
本明細書中に列挙される疾患および症候群を処置する方法は、本発明の結晶状態の治療有効量またはそれを含む組成物を、そのような処置を必要とする個体に投与する工程を包含することが理解される。本明細書中で使用される場合、疾患に関して用語「処置すること」は、その疾患を予防、阻害および／または改善することを指すように意味される。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、用語「個体」または「患者」は相互に交換可能に使用され、任意の動物を指し、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類が挙げられ、最も好ましくはヒトである。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、句「治療有効量」とは、組織、器官、動物、個体またはヒトにおいて生物学的応答または医学的応答を誘導する活性化合物または医薬の量を指し、この量は研究者、獣医、医者または他の臨床医によって求められ、この句は、以下のうちの１つ以上を含む：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすくされ得るが、その疾患の病理も症候学も未だ体験も表示もしない個体において、その疾患、状態または障害を予防すること；
（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病理学または症候学を体験または表示している個体において、その疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、その病理学および／または症候学のさらなる進歩を停止または遅延させること）；および
（３）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態または障害の病理学または症候学を体験または表示している個体において、その疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、その病理学および／または症候学を反転させること）。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、用語「接触させること」とは、インビトロ系またはインビボ系において指示される部分を一緒にさせることを指す。例えば、エストロゲンレセプターと本発明の結晶形態とを「接触させること」とは、エストロゲンレセプターを有する個体または患者（例えば、ヒト）に対する本発明の結晶形態の投与、および例えば、細胞を含むサンプルまたはエストロゲンレセプターを含む精製調製物に本発明の結晶形態を導入すること、を含む。
【００４７】
特定の疾患状態または障害の処置または阻害のために投与される場合、有効投薬量は、利用される特定の化合物、投与様式、処置される状態の状況およびその生存率、ならびに処置される個体に関する種々の物理的要因に依存して、変動可能なことが理解される。本発明の結晶形態の有効な投与は、約０．１ｍｇ／日〜約１，００００ｍｇ／日の経口用量で与えられ得る。好ましくは、投与は、単回の用量または２回以上に分けた用量での、約１０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、より好ましくは約５０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日である。計画された毎日の投薬量は、投与経路により変動すると予想される。
【００４８】
このような用量は、本明細書中の活性化合物をレシピエントの血流に指向するのに有用な任意の様式で投与でき、経口的、移植物を介して、非経口的（静脈内注射、腹腔内注射、関節内注射、および皮下注射が挙げられる）、直腸的、鼻腔内的、局所的、眼内（点眼液を介して）、経膣的、および経皮的が挙げられる。
【００４９】
本発明の活性な結晶形態を含む経口処方物は、任意の従来使用される経口形態を含み得、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジまたは経口の液体、懸濁物もしくは溶液が挙げられる。カプセルは、活性化合物と不活性な充填剤および／または希釈剤（例えば、薬学的に受容可能なデンプン（例えば、コーンデンプン、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン）、糖、人口甘味料、粉末セルロース（例えば、結晶セルロース、微結晶セルロース）、穀粉、ゼラチン、ガムなど）との混合物を含み得る。有用な錠剤処方物は、従来の圧縮方法、湿式造粒方法または乾式造粒方法により作製でき、そして薬学的に受容可能な希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改変剤（界面活性剤が挙げられる）、懸濁剤または安定化剤を利用でき、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、ケイ酸錯体、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉末糖が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい表面改変剤としては、非イオン性表面改変剤およびアニオン性表面改変剤が挙げられる。表面改変剤の代表例としては、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマグロゴール乳化ワックス（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ  ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｗａｘ）、ソルビタンエステル、リン酸塩（リン酸エステル）、コロイド状二酸化ケイ素、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中の経口処方物は、活性化合物の吸収を変更するため、標準的な遅延放出性処方物または時間放出性処方物を利用できる。経口処方物はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含んで、水または果物ジュース中に活性成分を投与することからなり得る。
【００５０】
いくつかの場合、エアロゾル形態で結晶形態を気道に直接投与することが望ましくあり得る。
【００５１】
本発明の結晶形態はまた、非経口的または腹腔内に投与できる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、遊離塩基または薬学的に受容可能な塩として、水中に界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）と適切に混合されて調製できる。分散物もまた、オイル中でのグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物において調製できる。保存および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を阻害するため防腐剤を含む。
【００５２】
注射可能な使用に適切な薬学的形態としては、滅菌の水溶液または分散物、および滅菌注射可能な溶液または分散物の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合、この形態は、滅菌でなければならず、そして容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する範囲まで液性でなければならない。これは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、そして細菌および真菌のような微生物の混入作用に対して保存されなければならない。キャリアは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの安定な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【００５３】
本開示の目的のため、経皮投与は、体表面および体内通路の内側裏打ち（上皮組織および粘膜組織が挙げられる）を横切る全ての投与を含むように理解される。このような投与は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を使用して、ローション、クリーム、泡沫物、パッチ、懸濁物、溶液および坐剤（直腸および膣のもの）において実行され得る。
【００５４】
経皮投与は、経皮パッチの使用を介して達成でき、このパッチは、活性化合物および、その活性化合物に対して不活性であり皮膚に対して無毒性であり皮膚を介した血流中への組織的吸収へとその薬剤の送達を可能にするキャリアを含む。このキャリアは、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、ならびに閉鎖性デバイスのような数多くの形態をとり得る。クリームおよび軟膏は、粘性液体であり得るか、または水中油型もしくは油中水型の半固形エマルジョンであり得る。活性成分を含んで石油中または疎水性石油中に分散された吸収性粉末を含むペーストもまた、適切であり得る。種々の閉鎖デバイスがこの活性成分を血流中に放出するために使用でき、例えば、活性成分をキャリアと共に、もしくはキャリアなしに収容するレザバを覆う半透膜、または活性成分を含むマトリクスである。他の閉鎖デバイスは、文献に公知である。
【００５５】
坐剤処方物は、伝統的な材料（ココアバターが挙げられる）から作製でき、その坐剤の融点を変更するためのろうまたはグリセリンの添加があってもなくてもよい。水溶性の坐剤の基材（例えば、種々の分子量のポリエチレングリコール）もまた使用できる。
【００５６】
本明細書中に開示される本発明がより効果的に理解されるため、実施例が以下に提供される。これらの実施例は例示の目的のみのためであり、本発明をいかようにも限定しないようにみなされるべきであることが、理解されるべきである。
【実施例】
【００５７】
（実施例１）
（無水結晶形態の調製）
固体の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オール（１７０ｇ、０．６２７モル）を、酢酸エチル（３９４６ｇ、２３容量）に７５℃〜８０℃にて溶解した。得られた溶液を、７５℃〜８０℃にてチャコール（１７ｇ）により処理した。次いで、ろ液を大気圧にて７容量まで濃縮し、７５℃〜８０℃に維持しながらそのスラリーにヘプタン（７９３ｇ、６容量）を添加し、次いで４５℃〜５０℃に冷却し、０．５時間保持し、次いで０℃〜５℃に冷却し、１時間保持した。固形物をろ過して除き、５５℃〜６５℃、５〜１０ｍｍＨｇにて乾燥させて、回収率８７％かつ純度９９．４％を得た。
【００５８】
（実施例２）
（１水和結晶形態の調製）
撹拌器、冷却器および温度プローブを取り付けた３Ｌのマルチネックフラスコを、２７４ｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールおよび１３７５ｍＬのろ過済みエタノールで満たした。この混合物を７５℃〜８０℃に加熱して、１０分後に溶液を生じた。この溶液に、７５℃〜８０℃にて０．５時間の経過にわたって水（６８８ｍＬ）を添加した。次いで、この溶液を０．５時間の経過にわたって５０℃に冷却し、続いてさらに０．５時間、５０℃に保持した（７４℃辺りで結晶が現れ始めた）。次いで、得られた懸濁物を０．５時間にわたって０℃〜５℃に冷却し、０℃〜５℃にて１時間保持した。この固形物をろ過により収集し、そのケークを、０℃〜５℃に予め冷却した３００ｍＬのエタノール：水（２：１  ｖ／ｖ）で２回洗浄した。洗浄したケークを３２℃〜３８℃、２０〜２５ｍｍＨｇにて２０時間乾燥させて、２８１．８ｇ（収率９６．１１％）の１水和の最終生成物を得た。含水量（ＫＦ）−６．５％；ＴＧＡ−６．３５％の水；ＤＳＣおよびＸＲＰＤは１水和物と一致した。
【００５９】
（実施例３）
（無水物から１水和物への転換）
（ｐＨ方法）
無水２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オール（７１ｍｇ）を、２ｍＬの水に添加し、この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨによりｐＨ１０にｐＨ調整した。このｐＨ点で溶液は清澄になった。２時間後、この溶液は淡黄色になり、濁った。この溶液を遠心分離し、上清をデカントし、沈殿物を大気中で乾燥させ、次いで真空乾燥させた。この生成物のＸＲＰＤおよびＴＧＡは、１水和物と一致した。
【００６０】
（溶媒／貧溶媒方法）
無水２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オール（約１００ｍｇ）を、３ｍＬのエタノール中に溶解し、その後４ｍＬの水を、その溶液が濁るまで徐々に添加した。この溶液を遠心分離し、上清をデカントし、沈殿物を大気中で乾燥させ、次いで真空乾燥させた。この生成物のＸＲＰＤおよびＴＧＡは、１水和物と一致した。
【００６１】
（水懸濁方法）
無水２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オール（８４ｍｇ）を、４．２ｍＬの水に懸濁し、室温で４０時間撹拌した。この溶液を遠心分離し、上清をデカントし、沈殿物を大気中で乾燥させ、次いで真空乾燥させた。ＸＲＰＤおよびＴＧＡは、無水物および１水和物と一致した（ＴＧＡにより含水量２．４％）。
【００６２】
（実施例４）
（安定性研究）
（短期間）
ＸＲＰＤ研究は、１水和物が７０℃で１時間安定であるが、９０℃で０．５時間後に部分的に脱水し、そして９０℃で１時間後に完全に脱水することを明らかにした。
【００６３】
（中期間）
１水和物サンプルを、室温、５６℃、および７０℃で１週間保存した。室温において、湿度は０％  ＲＨに維持した。より高い温度に対して、湿度を制御しかなった。
【００６４】
これらのサンプルをＸＲＰＤおよびＴＧＡにより分析した。室温および５６℃にて保存したサンプルは、１週間後に明確な脱水を示さなかった。７０℃のサンプルは、１日後には明確な脱水を示さなかったが、４日後にはサンプルは部分的に脱水されるようになった。７日後、７０℃のサンプルは大部分が脱水された。
【００６５】
（長期間）
１水和物の非微粉化サンプルおよび無水物の非微粉化サンプルを、３ヶ月間４０℃／７５％  ＲＨにて保存した。また、１水和物を湿度制御なしに４０℃で保存した。３ヶ月間、２週間後、１ヵ月後、２ヵ月後および３ヶ月後にこれらのサンプルを確認した。ＸＲＰＤおよびＴＧＡは、１水和物および無水物の両方とも３ヶ月後に転換しないことを明らかにした。そしてＨＰＬＣは、これらの試験条件下でこれらサンプルが化学的に安定であることを明らかにした。
【００６６】
別の研究において、ＸＲＰＤは、無水物の微粉化サンプルが３ヶ月間の２５℃／６０％  ＲＨにおける保存後、１水和物に転換しないこと；しかしながら微粉化サンプルが１ヶ月間の４０℃／７５％  ＲＨの後、実際に１水和物へと部分的に転換することを、明らかにした。対照的に、同一条件下（４０℃／７５％  ＲＨ）で保存した無水物の非微粉化サンプルは、明確な転換を全く示さなかった。
【００６７】
（実施例５）
（粉末Ｘ線回折データの取得）
Ｘ線データ（例えば、図１および表１を参照のこと）を、粉末Ｘ線回折計（Ｓｃｉｎｔａｇ  Ｉｎｃ．、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、ＣＡ）を使用して、以下のパラメータを用いて取得した：電圧４５ｋＶ、電流４０．０ｍＡ、電力１．８０ｋＷ、走査範囲（２θ）  ３°〜４０(、走査ステップサイズ０．０２(、全走査時間２２．６分。
【００６８】
（実施例６）
（示差走査熱量計データの取得）
示差走査熱量計データ（図２および図３を参照のこと）を、以下のパラメータの下でＤＳＣ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴ）を使用して収集した：２０ｍＬ／分のパージガス（Ｎ2）、走査範囲２５℃〜３００(Ｃ、走査速度１０(Ｃ／分。
【００６９】
（実施例７）
（熱重量分析データの取得）
熱重量分析データ（図４および図５を参照のこと）を、以下のパラメータの下でＴＧＡ機器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴ）を使用して収集した：２０ｍＬ／分のパージガス（Ｎ2）；走査範囲２５℃〜３００(Ｃ、走査速度１０(Ｃ／分。
【００７０】
（実施例８）
（動的蒸気吸着データ）
Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ（Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ、ＰＡ）を使用して、本発明の無水物および１水和物の吸湿性を測定した（図６および図７を参照のこと）。ステップ条件は、３時間、各々０％  ＲＨ、３０％  ＲＨ、５２．５％  ＲＨ、７５％  ＲＨおよび９０％  ＲＨを全て２サイクル、であった。
【００７１】
（実施例９）
（本発明の無水結晶形態を含む薬学的処方物および組成物の調製（単位用量７５ｍｇ／錠剤））
この薬学的処方物を、以下の手順の工程１〜７によって調製し、以下の表に示される成分の重量／重量パーセント（％  ｗｔ／ｗｔ）を利用した。錠剤を、以下の手順の工程８〜１０によって調製した。各錠剤は以下の表に示される単位用量を含んだ。
１．  精製水中にポリビニルピロリドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５）およびラウリル硫酸ナトリウムの水溶液を調製した。
２．２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールの無水結晶形態を、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２００ＳＤ）の一部と混合し、次いでこの混合物を適切な篩い（ｓｃｒｅｅｎ）に通し、高撹拌ミキサーボール（ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒ  ｍｉｘｅｒ  ｂｏｗｌ）に入れた。
３．  マンニトールの残分、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨ  １１３）、およびクロスカルメロースナトリウムを、適切なスクリーンに通過させてミキサーボールに入れ、混合した。
４．  工程３のブレンドを、工程１の溶液を用いて造粒し、続いて必要な場合に精製水を添加した。
５．  工程４の造粒物を乾燥させ、適切な篩いに通した。
６．  ステアリン酸マグネシウムを適切な篩いに通した。
７．  ステアリン酸マグネシウムを工程５の等量のブレンドと予備混合し、次いでこの予備混合物を工程５の材料の残分に添加し、ブレンダー中で混合した。
８．  工程７からの最終ブレンドを、適切な打錠機を使用して錠剤に圧縮した。
９．  Ｏｐａｇｌｏｓ  ２の７．５％固形分の溶液を調製した。
１０．  十分な量のコーティング溶液を錠剤に適用して、乾燥錠剤重量で３．０％  ｗｔ／ｗｔの増加をもたらした。
【００７２】
【表３】
2008533012.tif 000005
ａ．  分析物（ａｓｓａｙ）が１００．０％以外である場合、投入量をマンニトールに対して調整した。
ｂ．  プロセス中で使用したが、最終の錠剤製品には現れなかった。
【００７３】
（実施例１０）
（本発明の無水結晶形態を含む、薬学的処方物および組成物の調製（２５ｍｇ／錠の錠剤単位用量））
この薬学的処方物を、実施例９の工程１〜７の手順により、以下の表に示される成分の重量／重量パーセント（％  ｗｔ／ｗｔ）を利用して調製した。錠剤を実施例９の工程８〜１０の手順により調製した。各錠剤は以下の表に示される単位用量を含んだ。
【００７４】
【表４】
2008533012.tif 000006
ａ．  分析物が１００．０％以外である場合、投入量をマンニトールに対して調整した。
ｂ．  プロセス中で使用したが、最終の錠剤製品には現れなかった。
【００７５】
（実施例１１）
（本発明の無水結晶形態を含む、薬学的処方物および組成物の調製（５ｍｇ／錠の錠剤単位用量））
この薬学的処方物を、実施例９の工程１〜７の手順により、以下の表に示される成分の重量／重量パーセント（％  ｗｔ／ｗｔ）を利用して調製した。錠剤を実施例９の工程８〜１０の手順により調製した。各錠剤は以下の表に示される単位用量を含んだ。
【００７６】
【表５】
2008533012.tif 000007
ａ．  分析物が１００．０％以外である場合、投入量をマンニトールに対して調整した。
ｂ．  プロセス中で使用したが、最終の錠剤製品には現れなかった。
【００７７】
（実施例１２）
（本発明の無水結晶形態を含む、薬学的処方物および組成物の調製（１５０ｍｇ／錠の錠剤単位用量））
この薬学的処方物を、実施例９の工程１〜７の手順により、以下の表に示される成分の重量／重量パーセント（％  ｗｔ／ｗｔ）を利用して調製した。錠剤を実施例９の工程８〜１０の手順により調製した。各錠剤は以下の表に示される単位用量を含んだ。
【００７８】
【表６】
2008533012.tif 000008
ａ．  分析物が１００．０％以外である場合、投入量をマンニトールに対して調整した。
ｂ．  プロセス中で使用したが、最終の錠剤製品には現れなかった。
【００７９】
（実施例１３）
（本発明の無水結晶形態を含む、薬学的処方物および組成物の調製（７５ｍｇ／錠の単位用量））
この薬学的処方物および錠剤を、Ｏｐａｇｌｏｓ  ２（グリーン）に代えてＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ（イエロー）に置き換えたことを除き、実施例９の記載の通り調製した。
【００８０】
（実施例１４）
（本発明の無水結晶形態を含む、薬学的処方物および組成物の調製（２５ｍｇ／錠の単位用量））
この薬学的処方物および錠剤を、Ｏｐａｇｌｏｓ  ２（グリーン）に代えてＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ（イエロー）に置き換えたことを除き、実施例１０の記載の通り調製した。
【００８１】
（実施例１５）
（本発明の無水結晶形態を含む、薬学的処方物および組成物の調製（１５０ｍｇ／錠の単位用量））
この薬学的処方物および錠剤を、Ｏｐａｇｌｏｓ  ２（グリーン）に代えてＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ（イエロー）に置き換えたことを除き、実施例１２の記載の通り調製した。
【００８２】
本出願は、２００５年３月８日に出願された米国仮出願第６０／６５９，４５９号の優先権の利益を要求する。この出願の開示全体は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【００８３】
本発明の種々の改変が、本明細書に記載される改変に加えて、前述の記載から当業者に明らかであろう。このような改変もまた、添付の特許請求の範囲内に帰することが意図される。本出願に記載される各参考文献は、特許、公開された出願および雑誌の論説を含め、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１は、本発明の１水和結晶形態（上側）および無水結晶形態（下側）の両方に対する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】図２は、本発明の１水和結晶形態の示差走査熱量計（ＤＳＣ）のサーモグラフを示す。
【図３】図３は、本発明の１水和結晶形態の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図４】図４は、本発明の無水結晶形態の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラフを示す。
【図５】図５は、本発明の無水結晶形態の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図６】図６は、本発明の１水和結晶形態に対する動的蒸気吸着（ＤＶＳ）の等温プロットを示す。
【図７】図７は、本発明の無水結晶形態に対する動的蒸気吸着（ＤＶＳ）の等温プロットを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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