(57)【要約】  薬学上許容される塩およびそのプロドラッグを含む、縮環ピリジン環を持つ二環式化合物は、Ｇタンパク質共役型受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストであり、特に、２型糖尿病、およびしばしばこの疾患に伴う病状、たとえば、肥満、混合性または糖尿病性脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症のような脂質障害の治療において治療用化合物として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化１】
2008528590.tif 000064
式中、Ｚは、−ＣＲ３Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＲ３Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ(Ｒ６)ＣＲ３Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、−ＳＣＲ３Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、テトラゾール；および以下の複素環ＩＩからなる群から選択され；
【化２】
2008528590.tif 000065
式中、Ａは、−Ｎ−または−ＣＲ９−であり；
Ｂは、Ｓ、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−およびＯから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−Ｃ(＝Ｏ)−および−ＮＲ６−からなる群から選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−および−ＮＲ６−から選択され；
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキノリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓオキシドおよびジオキシドを含む）、フロ(２，３−ｂ)ピリジル、キノリル、インドリル、キナゾリニル、およびジベンゾゾフラニルからなる群から選択される環式置換基であり、上記Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｓ(Ｏ)ｑＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されていてよく、ここでＣ１−Ｃ３アルキル、ならびに−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｓ(Ｏ)ｑＣ１−Ｃ３アルキルのアルキル基は、１乃至３個のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルのアルキル基は、１乃至３個のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、および１乃至３個のＦで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、および１乃至３個のＦで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択され；
ｎは、１乃至３の整数であり；
ｐは、０、１または２であり；そして
ｑは、０、１または２である。
【請求項２】
Ｒ１は、フェニル、２−ピリジニル、キノリル、インダニルおよびナフチルからなる群から選択され、上記Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｓ(Ｏ)ｑＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されていてよく、ここでＣ１−Ｃ３アルキル、ならびに−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｓ(Ｏ)ｑＣ１−Ｃ３アルキルのアルキル基は、１乃至３個のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｒ７およびＲ８は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択され；
Ｒ９は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；そして
ｐは、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７およびＲ８がＨであり；Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＯＨから独立して選択される１乃至３個の基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび以下の複素環ＩＩａから選択され：
【化３】
2008528590.tif 000066
式中、Ｒ９は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｂは、Ｓ、Ｏおよび−ＮＨ−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが−ＣＨ２−であり；ｎは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化４】
2008528590.tif 000067
式中、Ｚは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５および以下の複素環ＩＩａからなる群から選択され：
【化５】
2008528590.tif 000068
式中、ＢはＳ、Ｏおよび−ＮＨ−から選択され；
Ｒ１は、フェニル、２−ピリジニル、インダニル、キノリルまたはナフチルであり、ここでＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＯＨから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は、Ｈ、および１乃至３個のＦで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；そして
ｎは、１または２である。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ９はＨであり；ＢはＳまたはＯである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、フェニルまたは２−ピリジニルであり、そしてＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＦ３から独立して選択される２個の置換基で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化６】
2008528590.tif 000069
式中、Ｒ１はフェニル、２−ピリジニル、インダニル、キノリルまたはナフチルであり、ここでＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＯＨから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されていてよく；
Ｂは、Ｓ、Ｏおよび−ＮＨ−から選択され；そして
ｎは、１または２である。
【請求項１３】
ＢはＳまたはＯであり；Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルである、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【請求項１４】
以下からなる化合物群から選択される、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化７】
2008528590.tif 000070
【化８】
2008528590.tif 000071
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を包含する医薬組成物。
【請求項１６】
２型糖尿病の治療用医薬の製造のための請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１７】
以下を包含する医薬組成物：
（１）  請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩；
（２）  以下の化合物からなる群から選択される１つ以上の化合物：
（ａ）ＰＰＡＲ−γ−アゴニストおよび部分アゴニスト；
（ｂ）ビグアナイド剤；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）インスリンまたはインスリン模擬薬；
（ｆ）スルホニル尿素剤；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｈ）患者の脂質プロフィールを改善する薬剤であって、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、および（ｖｉｉｉ）フェノール系抗酸化剤からなる群から選択される薬剤；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト；
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｋ）抗肥満化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｍ）抗炎症剤；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；
（ｑ）ＧＬＰ−１類縁体；および
（ｒ）ＨＳＤ−１阻害剤；ならびに
（３）  薬学的に許容される担体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学上許容されるその塩およびプロドラッグを含む、縮環ピリジン環を持つ二環式化合物に関し、Ｇタンパク質共役型受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストであり、治療用化合物として有用であり、特に２型糖尿病、および肥満や脂質障害を含むしばしばこの疾患に伴う病状の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は多くの原因因子に由来する疾患であり、絶食状態において、または経口ブドウ糖負荷試験におけるブドウ糖投与後、血漿中ブドウ糖が高値（高血糖）になることにより特徴づけられる。糖尿病には一般的に２つの型が認められている。１型糖尿病またはインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、インスリンは依然として体内で産生されている。２型糖尿病の患者は、筋、肝臓、脂肪組織といった主なインスリン感受性組織におけるグルコースや脂質の代謝を促進するというインスリンの作用に対し抵抗性を示す。これらの患者は、インスリンが正常値であることが多く、インスリンの分泌量を増加することでインスリンの低い効き目を補うため、高インスリン血症（高い血漿中インスリン濃度）を示すことがある。インスリン抵抗性は、主としてインスリン受容体数の低下により引き起こされるのではなく、未だ完全には判っていないインスリン受容体への結合後の欠陥（post-insulin  receptor  binding  defect）により引き起こされる。このインスリンに対する応答性の欠如は、インスリンを介する筋でのグルコースの取込み、酸化、貯蔵の活性化を不十分にし、インスリンを介する脂肪組織での脂肪分解の抑制を不十分にし、インスリンを介する肝でのグルコース産生・分泌の抑制を不十分にする。
【０００３】
糖尿病で起こる持続的または未制御の高血糖は、早期に罹病し死亡する率の増大と関係する。しばしば、異常な糖恒常性は、肥満、高血圧、脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質の代謝の変調、その他の代謝性疾患、血行動態疾患と直接間接に関係する。２型糖尿病患者は、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害、網膜症を含む大血管および微小血管合併症の危険性が有意に高くなる。したがって、糖の恒常性、脂質代謝、肥満および高血圧の治療的制御は、糖尿病を臨床的に管理、治療する上で決定的に重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性を示す患者は、集合的にＸ症候群またはメタボリック症候群と呼ばれる幾つかの症状を持つことが多い。一つの広く用いられている定義によれば、メタボリック症候群を示す患者は、以下の５つの症状からなる群から選択される３つ以上の症状を持つという特徴がある：（１）腹部の肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）の低下；（４）高い血圧；（５）高い空腹時血糖値。患者が糖尿病も持っていれば、これらの症状は２型糖尿病に特有の範囲内にあると思われる。これらの症状の各々は、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ  （Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ）（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０）において臨床的に定義されている。メタボリック症候群の患者は、明白な糖尿病を示すか発症しているかに係らず、アテローム硬化症、冠状動脈疾患のような２型糖尿病で起こる大血管および微小血管合併症を発症する危険が高い。
【０００５】
２型糖尿病には幾つか治療法があるが、それらは各々それ自体の限界や潜在的リスクがある。運動や食事からのカロリー摂取の減少は、糖尿病の病状を劇的に改善することが多く、２型糖尿病およびインスリン抵抗性に伴う前糖尿病状態に通常推奨される第一線の治療法である。しかしながら、強固に根づいた座り癖の生活様式および過剰な食物消費、特に、多量の脂肪や炭水化物を含有する食物の過度の消費が原因で、この治療法への遵守はきわめて悪い。薬物治療は以下の３つの病態分野に集中している：（１）肝でのグルコース産生（ビグアナイド系）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト）、（３）インスリン分泌。
【０００６】
ビグアナイド剤は、２型糖尿病の治療に広く用いられている薬剤群である。最もよく知られているビグアナイド剤２剤、すなわちフェンホルミンとメトホルミンは高血糖をある程度是正する。ビグアナイド剤は、主として肝での糖産生を阻害することにより働き、インスリン感受性をわずかに改善するとも考えられている。ビグアナイド剤は、単独療法としてまたは低血糖の危険を高めないインスリンまたはインスリン分泌促進薬のような他の糖尿病剤と併用して使用できる。しかしながら、フェンホルミンとメトホルミンは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を誘発する可能性がある。メトホルミンはフェンホルミンより副作用の危険は少ないので、２型糖尿病の治療には広く処方される。
【０００７】
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２、４−ジオン類）は、高血糖や２型糖尿病の他の症状を改善することができる新しい化合物群である。現在市販されているグリタゾン類（ロシグリタゾンとピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ；peroxisome proliferator activated receptor）ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−γ−アゴニストは、２型糖尿病の幾つかの動物モデルの筋、肝、脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に高め、低血糖を起こすことなく高血糖値を部分的または完全に是正する。ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト作用は、グリタゾン類で治療中のヒト患者で認められるインスリン感受性の改善の原因となっていると考えられる。新しいＰＰＡＲアゴニストが現在開発中である。新しいＰＰＡＲ化合物の多くは、ＰＰＡＲ−α−、γ−およびδ−サブタイプ類の１種以上のアゴニストである。ＰＰＡＲ−α−サブタイプおよびＰＰＡＲ−γ−サブタイプの両方のアゴニスト（ＰＰＡＲ−α／γ−二重アゴニスト）である化合物は、高血糖を低下し、脂質代謝も改善するので有望である。現在市販されているＰＰＡＲ−γ−アゴニストは、血漿中グルコースおよびヘモグロビンＡ１Ｃを低下させるのにわずかに有効である。これらの現在市販されている化合物は、脂質代謝を大きくは改善せず、実際には脂質プロフィールに対しマイナスの影響を及ぼすことがある。したがって、これらのＰＰＡＲ化合物は糖尿病治療の重要な進歩を表すものであるが、いっそうの改善が依然として必要である。
【０００８】
もう一つの広く用いられている薬物治療には、スルホニル尿素剤（例えばトルブタミドとグリピジド）のようなインスリン分泌促進剤の投与がある。これらの薬剤は、膵臓β細胞を刺激して、より多くのインスリンを分泌させることにより、インスリンの血中濃度を高める。膵臓β細胞におけるインスリン分泌は、グルコースおよび様々な代謝信号、神経信号、ホルモン信号により厳しく制御されている。グルコースは、代謝を通してインスリン産生および分泌を刺激し、ＡＴＰその他の信号伝達分子を生成する。一方、他の細胞外信号は、細胞膜上に存在するＰＧＣＲを介してインスリン分泌の賦活剤または阻害剤として作用する。スルホニル尿素剤および関連のインスリン分泌促進剤は、インスリン放出の刺激と共に細胞の脱分極および電圧依存性Ｃａ２＋チャンネルの開放を起こすβ細胞のＡＴＰ依存性Ｋ＋チャンネルを遮断することにより作用する。このメカニズムはグルコース依存性でないので、インスリン分泌は周囲のグルコース濃度に係らず起こりうる。これは、グルコース濃度が低くともインスリン分泌を引き起こすことが出来るので、低血糖をもたらし、重症例では命にかかわることがある。したがって、インスリン分泌促進剤の投与は慎重に制御しなければならない。インスリン分泌促進剤は、しばしば２型糖尿病の第一線薬物療法として用いられる。
【０００９】
グルコース依存性インスリン分泌により制御される膵島系のインスリン分泌に新たな注目が集まっている。このアプローチは、β細胞機能を安定化させ回復させる能力がある。この点について、幾つかのオーファンＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）が最近同定されており、これらはβ細胞で優先的に発現され、グルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）に関係している。ＧＰＲ４０は細胞表面ＧＰＣＲであり、これは、インスリン分泌性細胞系だけでなく、ヒト（およびげっ歯類）の膵島でも高度に発現されている。チアゾリジンジオン群のＰＰＡＲγアゴニストの数種を含む、合成化合物だけでなく天然の中鎖ないし長鎖脂肪酸（ＦＡ）の数種は、最近ＧＰＲ４０のリガンドと同定されている（Ｉｔｏｈ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．４２２：１７３［２００３］；Ｂｒｉｓｃｏｅ，Ｃ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１１３０３［２００３］；Ｋｏｔａｒｓｋｙ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３０１：４０６［２００３］）。高血糖条件下では、ＧＰＲ４０アゴニストは膵島細胞からのインスリン放出を強めることができる。この応答の特異性は、ｓｉＲＮＡによるＧＰＲ４０活性の阻害がＦＡ誘発のＧＳＩＳ増幅を減衰させるという結果により示唆される。これらの知見は、インスリン放出を促進させると考えられるＦＡの脂質誘導体の細胞内生成に加え、ＦＡ（および他の合成ＧＰＲ４０アゴニスト）も、ＦＡ誘発インスリン分泌を仲介する際にＧＰＲ４０に結合する細胞外リガンドとして作用することがあることを示している。ＧＰＲ４０が、２型糖尿病の治療する際の標的となりうることについて幾つかの利点が考えられる。第一に、ＧＰＲ４０を介するインスリン分泌はグルコース依存性であり、低血糖の恐れは少ないか全くない。第二に、ＧＰＲ４０の限られた組織分布（主に膵島で）は、他の組織においてＧＲＰ４０活性に伴う副作用の危険がより少ないことを示唆している。第三に、膵島で活性のＧＰＲ４０アゴニストは、膵島機能を回復または保持する能力があると思われる。これは極めて好都合であろう。何故なら長期の糖尿病治療は膵島活性を次第に弱めることが多いので、長期治療の後には、２型糖尿病患者を毎日のインスリン注射で治療することがしばしば必要になるからである。ＧＰＲ４０アゴニストは、膵島機能を回復または保持することにより２型糖尿病患者の膵島機能の低下または喪失を遅らせるか防止すると思われる。
【００１０】
（発明の要約）
本明細書中に記載した化合物類は、新しいＧＰＲ４０アゴニスト類である。これらの化合物は、ＧＰＲ４０アゴニストにより調節される疾患、すなわち、２型糖尿病、２型糖尿病または前糖尿病性インスリン抵抗性に関連すると思われる高血糖、妊娠性糖尿病、および肥満を含む疾患の治療に有用である。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、以下の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩（その個々のジアステレオマー類、鏡像異性体類、またはジアステレオマー類および／または鏡像異性体類の混合物を含む）を導く：
【００１２】
【化１】
2008528590.tif 000002
式中、Ｚは、−ＣＲ３Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＲ３Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ(Ｒ６)(ＣＲ３Ｒ４ＣＯ２Ｒ５)、−ＳＣＲ３Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、テトラゾール、および以下の複素環ＩＩからなる群から選択され：
【００１３】
【化２】
2008528590.tif 000003
式中、Ａは、−Ｎ−または−ＣＲ９−であり；
Ｂは、Ｓ、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−およびＯから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−Ｃ(＝Ｏ)−および−ＮＲ６−からなる群から選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−および−ＮＲ６−から選択され；
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキノリン、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、チエン、ピリダジン、ピラジン、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン（Ｓオキシドおよびジオキシドを含む）、フロ(２，３−ｂ)ピリド、キノール、インドール、イソキノール、キナゾリン、およびジベンゾゾフランからなる群から選択される環式置換基であり、上記Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｓ(Ｏ)ｑＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されていてよく、ここでＣ１−Ｃ３アルキル、ならびに−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｓ(Ｏ)ｑＣ１−Ｃ３アルキルのアルキル基は、１乃至３個のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルのアルキル基は、１乃至３個のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、および１乃至３個のＦで置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、および１乃至３個のＦで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択され；
ｎは、１乃至３の整数であり；
ｐは、０、１または２であり；そして
ｑは、０、１または２である。
【００１４】
上記の定義および以下の定義において、アルキル基は特に明記しない限り直鎖状または分岐鎖状でよい。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下に要約した多数の実施形態を有する。これらの実施形態は、化合物、これらの化合物の薬学的に許容される塩、これらの化合物と薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物を含む。これらの実施形態は、インスリン抵抗性、２型糖尿病、２型糖尿病とインスリン抵抗性に関連する脂質異常症の治療に特に有用であろう。
【００１６】
式Ｉの化合物の好ましいサブグループにおいては、Ｒ１は、フェニルまたは２−ピリジニルであり、ここでＲ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｓ(Ｏ)ｑＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されていてよく、ここでＣ１−Ｃ３アルキル、ならびに−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｓ(Ｏ)ｑＣ１−Ｃ３アルキルのアルキル基は、１乃至３個のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ９は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
ｐは、０である。
【００１７】
多くの好ましい式Ｉの化合物においては、Ｒ７およびＲ８はＨであり；Ｒ９はＨおよびＣＨ３から選択される。
【００１８】
さらに細分化した多くの好ましい群は、Ｒ９がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００１９】
多くの好ましいより細分化した群は、Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＯＨから独立して選択される１乃至３個の基で置換されている式Ｉの化合物を含む。
【００２０】
式Ｉで表される多くの好ましい化合物において、Ｚは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび以下の複素環ＩＩａから選択される：
【００２１】
【化３】
2008528590.tif 000004
式中、Ｒ９は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｂは、Ｓ、Ｏおよび−ＮＨ−から選択される。
【００２２】
式Ｉで表される多くの好ましい化合物において、ＹはＯである。
【００２３】
式Ｉで表される多くの好ましい化合物において、Ｗは−ＣＨ２−であり、ｎは１または２である。
【００２４】
式Ｉで表される化合物のより細分化した好ましい群は、以下の式Ｉａを持ち、
【００２５】
【化４】
2008528590.tif 000005
薬学的に許容されるその塩類、およびそのジアステレオマー類、鏡像異性体類、またはジアステレオマー類および／または鏡像異性体類の混合物を含み、
式中、Ｚは−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５および以下の複素環ＩＩａからなる群から選択され：
【００２６】
【化５】
2008528590.tif 000006
式中、Ｂは、Ｓ、Ｏおよび−ＮＨ−から選択され；
Ｒ１は、フェニルまたは２−ピリジニルであり、ここでＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＯＨから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ５は、Ｈ、または１乃至３個のＦで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
ｎは１または２である。
【００２７】
式ＩまたはＩａの好ましい化合物においては、Ｒ５およびＲ９は、Ｈである。
【００２８】
式ＩまたはＩａの好ましい化合物においては、ＢはＳであり；
Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、ここでＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＦ３から独立して選択される２個の置換基で置換されている。
【００２９】
式Ｉで表される化合物の、より細分化した非常に好ましい群は、以下の式Ｉｂを持ち、薬学的に許容されるその塩を含み、
【００３０】
【化６】
2008528590.tif 000007
式中、Ｒ１はフェニル、２−ピリジニル、インダニル、ナフチルまたはキノリルであり、これらはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＯＨから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されていてよく；
Ｂは、Ｓ、Ｏおよび−ＮＨ−から選択され；
ｎは、１または２である。
【００３１】
上記の式Ｉｂの化合物は、個々のジアステレオマー類、鏡像異性体類またはジアステレオマー類および／または鏡像異性体類の混合物でよい。
【００３２】
式Ｉｂのサブグループにおいて、Ｒ１はフェニルまたは２−ピリジニルであり、これらはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＯＨから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されていてよい。
【００３３】
上に述べ、本明細書中他の箇所にも述べた化合物およびより細分化した群の化合物の全てにおいて、“化合物”とは、その化合物の薬学的に許容される塩を含み、立体化学的データが示されていない場合、当該化合物の個々のジアステレオマー類、または鏡像異性体類、およびジアステレオマー類および／または鏡像異性体類の全ての混合物も含む。
【００３４】
特定の化合物の構造、およびこれらの化合物を製造するための合成方法を実施例に開示する。本発明の特定の例の構造および名称を以下の表１に開示する。追加の化合物は実施例８〜１３に示す。表１中の化合物および他の例も、その化合物の薬学的に許容される塩を含み、立体化学的データが示されていない場合、当該化合物の個々のジアステレオマー類および鏡像異性体類、またはジアステレオマー類および／または鏡像異性体類の混合物も含む。
【００３５】
【表１】
2008528590.tif 000008
【００３６】
本発明の化合物は、上記化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として用いられてよい。本発明の化合物は、活性のある１つ以上の他の医薬品成分を含む医薬組成物として用いられてよい。本発明の化合物は、式１の化合物または薬学的に許容されるその塩が唯一の有効成分である医薬組成物として用いられてもよい。
【００３７】
式１の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ヒトまたは他の哺乳類の患者における２型糖尿病の治療薬の製造に用いられてよい。
【００３８】
２型糖尿病の治療法は、式１の化合物または薬学的に許容されるその塩、もしくは当該化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む。式１の化合物の他の医学的用途を以下に説明する。
【００３９】
定義
“Ａｃ”はアセチルであり、ＣＨ３Ｃ(＝Ｏ)−である。
“アルキル”は、直鎖状または分岐鎖状、またはそれらの組み合わせでよい飽和炭素鎖を意味するが、炭素鎖が他の定義を持つ場合には、この限りでない。アルコキシおよびアルカノイルのような、接頭辞“アルク”（ａｌｋ）を持つ他の基も、直鎖状または分岐鎖状、またはそれらの組み合わせでよいが、炭素鎖が他の定義を持つ場合には、この限りでない。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００４０】
“アルケニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持ち、直鎖状または分岐鎖状、またはそれらの組み合わせでよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００４１】
“アルキニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を持ち、直鎖状または分岐鎖状、またはそれらの組み合わせでよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００４２】
“シクロアルキル”は飽和炭素環を意味し、特定の数の炭素原子を持つ。この用語は、アリール基に縮環した炭素環を説明する場合にも用いられる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。“シクロアルケニル”環は、１つの二重結合を有するシクロアルキルである。
【００４３】
構造中の置換基または基を説明するのに用いられる“アリール”（および“アリーレン”）は、単環式、二環式または三環式化合物を意味し、全ての環は芳香環であり、この化合物には炭素環原子だけが含まれている（但し、他の定義を持つ場合には、この限りでない）。“ヘテロシクリル”、“複素環”および“複素環式”は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を持つ、全体的または部分的に飽和された単環式、二環式または三環式環系を意味し、これら環の各々は３〜１０個の原子を持ち、当該環系は縮環されたアリール環を含むこともある。アリール置換基の例には、フェニルとナフチルが含まれる。シクロアルキルまたはシクロアルケニルに縮環されたアリール環は、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルに認められる。複素環基に縮環されたアリールの例は、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等に認められる。複素環の例には、テトラヒドロフラン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンが含まれる。好ましいアリール基はフェニルまたはナフチルである。フェニルが一般的に最も好ましいアリール基である。
【００４４】
“ヘテロアリール”（およびヘテロアリーレン）は、Ｎ、ＯおよびＳ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）から選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を持つ、単環式、二環式または三環式芳香環を意味し、各々の環は５〜６個の原子を持つが、他の定義を持つ場合には、この限りでない。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓオキシドおよびジオキシドを含む）、フロ(２，３−ｂ)ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾゾフラニル等が含まれる。
【００４５】
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含む。
【００４６】
“Ｍｅ”はメチルを表す。
【００４７】
“薬学的に許容される”という表現は、本明細書中では、健全な医学的判断を用い、全ての該当する政府の規則に従えば、安全であり、人類または動物への投与に適した化合物、材料、組成物、塩および／または剤形を表すのに用いられる。
【００４８】
医薬組成物における“組成物”という用語は、有効成分、および担体を構成する不活性な成分、さらにこれら成分のうち２種以上の成分の組み合わせ、複合化、または集合から、またはこれら成分のうち１種以上の成分の解離から、またはこれら成分のうち１種以上の成分の他の種類の反応または相互作用から、直接または間接に生じる産物からなる製品を包含するものである。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより調製された組成物を包含する。
【００４９】
置換基である“テトラゾール”は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基およびその互変異性体を意味する。
【００５０】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１つ以上の不斉中心を持つことがあるので、ラセミ体、ラセミ体混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生ずる可能性がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような異性体形態の全てを含むものとする。特に、本発明の化合物は少なくとも１つの不斉中心を持ち、この不斉中心は、Ｚ基が環に結合している点においてピリジン環に縮環した環上に位置する。チアゾリジンジオンやオキサゾリジンジオンのような複素環式酸官能基を持つ化合物では、複素環の結合点に第２の不斉中心もある。分子上の様々な置換基の性質によっては、更なる不斉中心が存在することもある。そのような各々の不斉中心は、独立して２つの光学異性体を作るであろうから、混合物中のおよび純粋の化合物としての、又は部分的に精製された化合物としての考えられる光学異性体、立体異性体、ジアステレオマーの全て（すなわち、純粋の化合物としての、または混合物としての不斉中心を持つ全ての可能性のある組み合わせ）が本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００５１】
本明細書中に記載された化合物の幾つかは、オレフィン性の二重結合を持つことがあり、特に明記しない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００５２】
本明細書中に記載された化合物の幾つかは、水素の結合点が異なっていることがあり、互変異性体と呼ぶ。一例はケトンとそのエノール形であり、ケト−エノール互変異性体として知られている。式Ｉの化合物には、個々の互変異性体ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００５３】
１つ以上の不斉中心を持つ式Ｉの化合物は、当業界で周知の方法によりジアステレオマー、鏡像異性体等に分離されてよい。
【００５４】
または、キラル中心を持つ鏡像異性体その他の化合物は、光学的に純粋な出発物質および／または既知の立体配置を持つ試薬を用いて立体特異的合成により合成してもよい。
【００５５】
塩
“薬学的に許容される塩”という用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む薬学的に許容される無毒な塩基または酸から調製された塩を表す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。固体形状の塩は１つより多い結晶構造で存在することがあり、水和物の形態にあることもある。薬学的に許容される無毒な有機塩基に由来する塩は、第一、第二および第三アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、そしてアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【００５６】
本発明の化合物が塩基性であるか、またはその構造中に塩基性の置換基を持っている場合、無機および有機酸を含む薬学的に許容される無毒な酸から塩を調製してもよい。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、燐酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、燐酸、硫酸および酒石酸である。
【００５７】
本明細書中で用いられるように式Ｉの化合物について言及した場合には、その薬学的に許容される塩も含むものとする。
【００５８】
代謝物−プロドラッグ
治療に有効な代謝物自身が本願に請求された発明の範囲に該当する場合、これらの代謝物も本発明の化合物である。患者に投与されているとき、または患者に投与された後、本願に請求された化合物に変換される化合物であるプロドラッグも、本発明の化合物である。
【００５９】
実用性
本発明の化合物はＧＰＲ４０受容体の強力なリガンドであり、ＧＰＲ４０受容体のアゴニストである。本発明の化合物および薬学的に許容されるその塩は、ＧＰＲ４０リガンドおよびアゴニストにより調節される疾患の治療に有効であると思われる。これらの疾患の多くを以下に要約する。
【００６０】
以下の疾患の１つ以上は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を治療を必要とする患者に投与することにより治療されうる。本発明の化合物は、これらの疾患の１つ以上を治療するための薬物の製造に用いられうる。
（１）インスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖；
（３）メタボリック症候群；
（４）肥満；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症（トリグリセリドに富んだリポタンパク質の高値）；
（７）混合性または糖尿病性脂質異常症；
（８）低ＨＤＬコレステロール；
（９）高ＬＤＬコレステロール；
（１０）高アポＢリポタンパク質血症；および
（１１）アテローム硬化症。
【００６１】
本化合物の好ましい用途は、治療を必要とする患者に治療有効量を投与することにより以下の疾患の１つ以上を治療することである。これらの化合物は、これらの疾患の１つ以上を治療するための薬物の製造に用いられうる。
【００６２】
（１）２型糖尿病、特に高血糖；
（２）メタボリック症候群；
（３）肥満；および
（４）高コレステロール血症。
【００６３】
上記化合物は、糖尿病患者ならびに耐糖能が障害されている、および／または前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、糖、脂質およびインスリンを低下させるのに有効であることが期待される。これらの化合物は、糖尿病患者または前糖尿病患者でしばしば起こる血清中グルコース濃度の周期的変化を調節することにより、これらの患者にしばしば見られる高インスリン血症を改善すると思われる。これらの化合物は、インスリン抵抗性を治療または低下させるのにも有効であろう。さらに、これらの化合物は、妊娠性糖尿病を治療または防止するのに有効であろう。
【００６４】
本明細書中で説明した上記化合物、組成物および薬物はまた、メタボリック症候群に伴う有害な後遺症の危険性を低下させ、アテローム硬化症を発症する危険性を低下し、アテローム硬化症の発症を遅らせ、および／またはアテローム硬化症の後遺症の危険性を低下させるのにも有効であろう。アテローム硬化症の後遺症には、狭心症、跛行、心臓発作、脳卒中、その他が含まれる。
【００６５】
高血糖を制御することにより、上記の化合物は、血管再狭窄および糖尿病性網膜症を遅延または防止するにも有効であろう。
【００６６】
本発明の化合物は、β細胞機能を改善または回復する活性がありうるので、１型糖尿病を治療するか、または２型糖尿病患者がインスリン療法の必要性を遅らせるか防止するのに有用であろう。
【００６７】
一般的に、上記化合物は以下の疾患の１つ以上を治療するのに有効であろう：（１）２型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病またはＮＩＤＤＭとしても知られている）；（２）高血糖、（３）低耐糖能、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ値、（１２）高ＬＤＬ値、（１３）アテローム硬化症およびその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）腹部肥満、（１６）網膜症、（１７）メタボリック症候群、（１８）高い血圧、そして、（１９）インスリン抵抗性。
【００６８】
本発明の１局面は、混合性または糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症および／または高トリグリセリド血症の治療および制御方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方法を提供することである。この化合物は、単独で用いられるか、またはコレステロール生合成阻害剤、特に、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、またはＺＤ−４５２２のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とともに投与されるのが好都合であろう。上記化合物は、コレステロール吸収阻害剤（例えばスタノールエステル、チケシドのようなステロールグリコシド、エゼチミベのようなアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（アバシミベ等）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えばトルセトラピブ）、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、および胆汁酸再取込阻害剤のような他の脂質降下剤と併用しても有利であろう。これらの併用療法は、高コレステロール血症、アテローム硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ値、および低ＨＤＬ値からなる群から選択される１つ以上の関連病状の治療または制御に有効であろう。
【００６９】
投与および用量範囲
本発明の化合物の有効用量を哺乳類、特にヒトに提供するには、どの適当な投与経路を用いてもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等を用いてよい。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物は経口投与される。
【００７０】
用いられる有効成分の有効な投与量は、用いられる特定の化合物、投与法、治療する病状、治療する病状の重症度により異なることがある。このような投与は、当業者により容易に確かめられる。
【００７１】
糖尿病および／または高血糖または高トリグリセリド血症または式Ｉの化合物が適応となるその他の疾患を治療または制御する場合、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの日用量、好ましくは１日１回投与または１日２〜６回の分割投与、または徐放型で投与すると一般的に満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳類では、合計の日用量は約１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。７０ｋｇの成人男性の場合、日用量の合計は一般的に約１ｍｇ〜約３５０ｍｇであろう。特に強力な化合物では、成人男性の用量は０．１ｍｇという少量でもよい。投与レジメは、最適な治療反応を得るために上記の範囲内でまたはこの範囲外で調節してよい。
【００７２】
経口投与は通常、錠剤またはカプセルを用いて実施される。錠剤およびカプセルでの投与の例は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇおよび３５０ｍｇである。その他の経口形式も、これと同一のまたは類似した用量であろう。
【００７３】
医薬組成物
本発明の他の局面は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含み、その他の治療成分を含んでいてもよい。“薬学的に許容される塩”という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む薬学的に許容される無毒な塩基または酸から調製された塩を示す。プロドラッグが投与されるならば、医薬組成物は、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【００７４】
上記組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）、眼（眼科）、肺（鼻または口腔吸入）、または経鼻投与に適した組成物を含むが、どの場合でも最も適切な投与経路は、治療している病状の性質と重症度および有効成分の性質により異なるであろう。これらの組成物は、適宜、単一の剤形で提供され、製剤分野で周知の方法により調製してよい。
【００７５】
実用上、式Ｉの化合物は、従来の製薬配合技術に従い製薬用担体と均質に混合させた有効成分として併用されうる。この担体は、投与に望ましい製剤形態、例えば経口または非経口（静脈内を含む）に依存した広範な形態を取ってよい。経口剤形用の組成物を調製する場合、通常の製薬用媒体のいずれを用いてもよい。例えば、懸濁液、エリキシル剤、溶液等の経口用液剤の場合、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤等であり；例えば、散剤、硬カプセル剤や軟カプセル剤、錠剤等の経口用固形製剤の場合、澱粉、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤のような担体であり、固形の経口剤は液剤より好ましい。
【００７６】
投与を容易にするため、錠剤とカプセル剤は最も有利な経口の投与単位形態であり、この場合には、明らかに固形の製薬用担体が用いられる。所望ならば、錠剤は標準的な水性または非水性技術によりコーティングしてもよい。このような組成物や製剤は、少なくとも０．１％の有効成分である化合物を含むこととする。これらの組成物における有効化合物の比率はもちろん変えてよく、当該単位の重量の約２％〜約６０％が都合がよい。そのような治療に有用な組成物における有効化合物の量は、有効な投与が得られるような量である。この有効化合物は、例えば点鼻剤やスプレー剤として鼻腔内に投与してもよい。
【００７７】
錠剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガント、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合剤；リン酸水素カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味料を含有していてもよい。投与単位形態がカプセル剤の場合、上述の種類の材料に加え、脂肪油のような液状担体を含有してもよい。
【００７８】
他の様々な材料はコーティング剤としてあるいは投与単位の物理的形状を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤はセラック、砂糖またはその両者でコーティングしてよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加え、甘味料としてショ糖を、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベンを、染料およびチェリー味またはオレンジ味のような香味料を含有してもよい。
【００７９】
式Ｉの化合物は非経口的に投与してもよい。これらの有効化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適宜混合した水で調製できる。分散液もグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびそれらの油中混合物で調製できる。通常の保存および使用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐため保存剤を含有している。
【００８０】
注射可能な用途にふさわしい製剤形態は、無菌水溶液または分散液、および注射用無菌溶液または分散液の用時調製用の無菌粉剤を含む。どの場合でも、このような形態は無菌でなければならず、容易にシリンジで注入可能な程度に流動性がなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌や真菌のような微生物の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含有する溶剤または分散媒であろう。
【００８１】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用であるような疾患または病状の治療もしくは改善に有用でありえる他の薬剤と併用してよい。そのような他の薬剤は、通常用いられる経路および量で式Ｉの化合物と同時または順次に投与してよい。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、メタボリック症候群、およびこれらの疾患に伴う共存症の患者の治療においては、１を超える薬剤が通常投与される。本発明の化合物は、一般的には、これらの病状に対し１つ以上の他剤を既に投与されている患者に投与されうる。
【００８２】
式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、そのような他剤と式Ｉの化合物を含有する単一の投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法には、式Ｉの化合物と１種以上の他剤が様々に重複するスケジュールで投与される療法も含まれる。１種以上の他の有効成分と併用される場合、本発明の化合物と他の有効成分は、各々が単独で用いられる場合より低い用量で用いることも考えられる。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加え１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。
【００８３】
式Ｉの化合物と組み合わせて、別個にまたは同一の医薬組成物中で投与されてよい他の有効成分の例には以下の薬剤が含まれるが、これらに限定されることはない：
（ａ）グリタゾン類と非グリタゾン類（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８）を含むＰＰＡＲ−γ−アゴニストおよび部分アゴニスト；
（ｂ）メトホルミンとフェンホルミンのようなビグアナイド剤；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ＭＫ−０４３１やＬＡＦ−２３７のようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）インスリンまたはインスリン模擬薬；
（ｆ）トルブタミドとグリピジドまたは関連物質のようなスルホニル尿素剤；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース等）；
（ｈ）患者の脂質プロフィールを改善する薬剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）エゼチミベのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）トルセトラピブのようなＣＥＴＰ阻害剤、（ｖｉｉｉ）プロブコールのようなフェノール系抗酸化剤；
（ｉ）ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザール、ＪＴ−５０１のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト；
（ｊ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されたようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｋ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤、Ｍｃ４ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｍ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド、アズフィジン、シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤のような炎症状態における使用を意図した薬剤；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−１、
（ｑ）エキセンジン類、例えばエキセニチドのようなＧＬＰ−１類縁体、および
（ｒ）ヒドロキシステロールデヒドロゲナーゼ−１（ＨＳＤ−１）阻害剤。
【００８４】
上記の組み合わせには、本発明の化合物と１種の他の有効化合物だけでなく、２種以上の他の有効化合物との組み合わせも含まれる。非限定的な例には、式Ｉの化合物と、ビグアナイド剤、スルホニル尿素剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、および抗肥満化合物から選択される２種以上の有効化合物との組み合わせが含まれる。
【００８５】
生物学的アッセイ
ＧＰＲ４０発現細胞の生成
ヒトおよびマウスＧＰＲ４０安定細胞系を、ＮＦＡＴ  ＢＬＡ（ベータラクタマーゼ）を安定して発現するＣＨＯ細胞で生成した。ヒトＧＰＲ４０安定細胞系は、エクオリン発現リポーターを安定して発現するＨＥＫ細胞で生成した。発現プラスミドは、リポフェクタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用い、メーカーの指示に従ってトランスフェクトした。安定な細胞系は薬剤選択により生成した。
【００８６】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）アッセイを実施して、安定なクローンのアゴニスト誘発カルシウム流動を測定した。ＦＬＩＰＲアッセイには、アッセイの１日前にＧＰＲ４０／ＣＨＯ  ＮＦＡＴ  ＢＬＡ細胞を黒い壁で透明底の３８４個のウエルを持つプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に１．４×１０ｅ４細胞／２０μｌ培地／ウエルの割合で播種した。細胞は、８μＭのフロ−４，ＡＭ，０．０８％プルロニック酸を含有する２０μｌ／ウエルのアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４）とともに室温で１００分間培養した。蛍光出力はＦＬＩＰＲを用いて測定した。化合物はＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液で所望の濃度に希釈した。１３．３μｌ／ウエルの化合物溶液を添加した。
【００８７】
イノシトールリン酸代謝回転アッセイ
９６ウエル形式でアッセイを行う。ヒトＧＰＲ４０を安定して発現するＨＥＫ細胞を平板培養し、７２時間以内に６０〜８０％集密にする。７２時間後、プレートを吸引し、イノシトールを含有しないＤＭＥＭ（ＩＣＮ）で細胞を洗浄する。洗浄媒体を１５０μｌの３Ｈ−イノシトール標識培地（０．４％のヒトアルブミンまたは０．４％のマウスアルブミン、１倍のペニシリン／ストレプトマイシン抗生剤、グルタミン、２５ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するイノシトール非含有培地に３Ｈ−ｍｙｏ−イノシトールＮＥＮ＃ＮＥＴ１１４Ａ  １ｍＣｉ／ｍＬを加えたもの、２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、充填媒体で１５０倍希釈し最終比放射能１μＣｉ／１５０μＬとした）に交換する。あるいは、ヒトおよびマウスアルブミンを一晩の標識工程の後、ＬｉＣｌの添加前に添加できる。
【００８８】
このアッセイは、１８時間の標識の翌日に行うのが典型的である。アッセイの当日、３００ｍＭのＬｉＣｌの５μｌを全てのウエルに加え、３７℃で２０分間インキュベートする。２００倍の化合物０．７５μｌを加え、細胞と共に６０分間３７℃でインキュベートする。その後、培地を吸引して捨て、１０ｍＭの蟻酸６０μｌを添加してアッセイを終わらせる。細胞は室温で６０分間溶解させる。溶解産物の１５〜３０μｌをＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）７０μｌ／１ｍｇと透明底のイソプレート（Ｉｓｏｐｌａｔｅ）中で混合する。プレートを室温で２時間振とうする。ビーズを沈降させ、プレートをワリックマイクロベータ（Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）でカウントする。
【００８９】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ試験
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（７〜１２週齢）を１ケージ当たり１０匹収容し、通常食であるげっ歯類の餌と水を自由に与える。マウスは無作為に治療群に振り分け、４〜６時間絶食させる。基礎血糖値を尾の切り込みからの血からグルコース計で決める。その後、動物にビヒクル（０．２５％メチルセルロース）または試験化合物を経口投与する。血糖値を投与時（ｔ＝０分）から所定の時点で測定し、その後マウスにデキストロース（２ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与する。ビヒクル投与マウスの１群には、ネガティブコントロールとして生理食塩水を投与する。血糖値をデキストロース投与から２０、４０、６０分後に採取した尾出血から決定する。ｔ＝０からｔ＝６０までの血糖値変動曲線を用いて、各投与群での血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を積分する。各投与群での阻害率（％）を、生理食塩水投与対照群に対し正規化させたＡＵＣデータから得る。
【実施例】
【００９０】
実施例
以下の実施例は本発明を例示するために示すものであり、発明を限定するものと解釈すべきではない。発明の範囲は添付の請求範囲により規定する。
【００９１】
【化７】
2008528590.tif 000009
【００９２】
中間体５−１
【００９３】
【化８】
2008528590.tif 000010
【００９４】
工程Ａ
【００９５】
【化９】
2008528590.tif 000011
１−メチル−３，５−ジニトロ−２−ピリドン（１１．７ｇ、５９ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン酢酸エチル（１０ｇ、５９ｍｍｏｌ）との混合物の２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液を一晩還流させ、その後、室温まで冷やした。メタノールを真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分配した。水層はさらにＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶離）で精製し、純粋な生成物を淡黄色の油状で得た。Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値２５１．１、実測値２５１．２。
【００９６】
工程Ｂ
【００９７】
【化１０】
2008528590.tif 000012
工程Ａの生成物（９．６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を添加した。反応系をパーシェーカー中３０ｐｓｉで１時間水素添加させた。その後、混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して純粋な生成物を黄色固体として得た。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値２２１．１、実測値２２１．２。
【００９８】
工程Ｃ
【００９９】
【化１１】
2008528590.tif 000013
工程Ｂの生成物（２．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の２０％Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）溶液に、氷浴下、ＮａＮＯ２（１３．２ｍｍｏｌ、９１１ｍｇ）の水（５ｍＬ）溶液を緩徐に添加した。添加中、少量の砕いた氷を加えて反応温度を慎重に４℃より低く調節した。添加後、ＮａＩ（１５ｍｍｏｌ、２．２５ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を加える前に、反応系を０℃で３０分間さらに攪拌した。さらに３０分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、反応系を固形のＮａＨＣＯ３で慎重に中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層はさらにＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶離）で精製し、純粋な生成物を淡黄色油状で得た。Ｃ１２Ｈ１５ＩＮＯ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３３２．０１、実測値３３２．０。
【０１００】
工程Ｄ
【０１０１】
【化１２】
2008528590.tif 000014
工程Ｃの生成物（１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９８ｇ）を添加した。反応系を室温で一晩攪拌し、次に真空中で濃縮した。残渣を水（４００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）とで分配した。水層を分離し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製し、純粋な生成物を淡黄色固体として得た。Ｃ１０Ｈ１１ＩＮＯ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３０４．０、実測値３０４．０。
【０１０２】
工程Ｅ
【０１０３】
【化１３】
2008528590.tif 000015
工程Ｄの生成物（４．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（４５．５ｍｍｏｌ、６．４ｍＬ）、さらにＰｉｖＣｌ（２３ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）を添加した。反応系を３０分かけて室温まで温まるように放置した。その後、反応系に固形のＬｉＣｌ（２４．３ｍｍｏｌ、１．０３ｇ）を添加し、さらに（ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジオン（２２．８ｍｍｏｌ、４．００ｇ）を添加した。混合物をさらに室温で２時間攪拌した。次に、反応系をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分配した。水層はさらにＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製し、異性体Ａ（より極性の低い異性体）と異性体Ｂ（より極性の高い異性体）をいずれも淡黄色油状で得た。Ｃ２０Ｈ２０ＩＮ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４６３．０、実測値４６３．０。
【０１０４】
工程Ｆ
【０１０５】
【化１４】
2008528590.tif 000016
工程Ｅの異性体Ｂ（２．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）および水（８ｍＬ）の溶液を氷浴中０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２．６ｍｍｏｌ、５３０ｍｇ）を添加し、その後すぐにＨ２Ｏ２（３０％水溶液２．１０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をＴＬＣにより監視した。０℃で４時間後、反応が完了した。水（１２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水で抽出した（１×５０ｍＬ）。水層を合わせ、６ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ３まで）、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗化合物は、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。Ｃ１０Ｈ１１ＩＮＯ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３０４．０、実測値３０４．０。
【０１０６】
工程Ｇ
【０１０７】
【化１５】
2008528590.tif 000017
工程Ｆの粗生成物（〜６．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌのジオキサン（８ｍＬ）溶液を添加した。反応系を１．５時間還流し、その後冷却した。次に、反応系を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とで分配した。水層はさらにＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、中間体５−１を淡黄色油状で得た。Ｃ１２Ｈ１５ＩＮＯ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３３２．０１、実測値３３２．０。
【０１０８】
中間体５−２
【０１０９】
【化１６】
2008528590.tif 000018
【０１１０】
工程Ａ
【０１１１】
【化１７】
2008528590.tif 000019
中間体５−１（３１５ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．１９ｍｍｏｌ、３４ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９０ｍｍｏｌ、６２０ｍｇ）およびＣｕＩ（０．０９５２ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）の混合物にＢｎＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応系を１２０℃で４時間加熱し、その後冷却した。その後、反応系をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配した。水層を分離し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄した（２×２０ｍＬ）。有機層を合わせ、水で抽出した（１×２０ｍＬ）。水層を合わせ、６ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値２８４．１、実測値２８４．１。
【０１１２】
工程Ｂ
【０１１３】
【化１８】
2008528590.tif 000020
工程Ａの粗生成物のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に４ＮのＨＣｌのジオキサン（３ｍＬ）溶液を添加した。反応系を２時間還流し、冷却し、その後真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とで分配した。水層はさらにＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、１４８ｍｇ（２工程で５０％）の中間体５−２を淡黄色油状で得た。Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ３のＬＣ−ＭＳ：計算値３１２．１、実測値３１２．１。
【０１１４】
中間体５−３
【０１１５】
【化１９】
2008528590.tif 000021
工程Ａ
ＮａＨＭＤＳ（１．２４ｍｍｏｌ、１Ｍ−ＴＨＦ溶液１．２４ｍＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に中間体５−１（３４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。３０分後、ＴＭＳＣＩ（１Ｍ−ＴＨＦ溶液、１．２４ｍＬ）を添加した。−７８℃でさらに３０分後、ＮＢＳ（１．２ｍｍｏｌ、２３１ｍｇ）を一度に添加した。反応系を４０分かけて０℃まで放置して昇温し、その後ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この物質は次の工程に直接使用した。Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＩＮＯ２のＬＣ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：計算値４０９．９、実測値４０９．８。
【０１１６】
工程Ｂ
工程Ａの粗生成物（１．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に、チオ尿素（１．４ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）とＮａＯＡｃ（２ｍｍｏｌ、１６４ｍｇ）を添加した。反応系を８５℃で一晩加熱し、濃縮した。次に、この残渣にＥｔＯＨ（６ｍＬ）と６ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。反応系を８５℃で一晩加熱した。次に、反応系を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８、５ミクロン、２０％〜８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製し、中間体５−３を固体として得た。Ｃ１１Ｈ１０ＩＮ２Ｏ２ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３６０．９９、実測値３６１．０。
【０１１７】
中間体５−４
【０１１８】
【化２０】
2008528590.tif 000022
これは、中間体５−３の手順に従い中間体５−２から調製した。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３４１．１、実測値３４１．１。
【０１１９】
中間体５−５
【０１２０】
【化２１】
2008528590.tif 000023
中間体５−４（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に４ＮのＨＣｌ−ジオキサン（５００μＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。反応系を１気圧のＨ２で２時間水素添加し、反応を終了させた。次に、混合物をセライトでろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、中間体５−５を黄色固体として得た。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値２５１．０、実測値２５１．０。
【０１２１】
中間体５−６
【０１２２】
【化２２】
2008528590.tif 000024
これは、中間体５−５の手順に従い中間体５−２から調製した。Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値２２２．１、実測値２２２．１。
【０１２３】
実施例１
【０１２４】
【化２３】
2008528590.tif 000025
中間体５−３（０．１ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）、ＣｕＩ（０．０２ｍｍｏｌ、４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ塩（０．０６ｍｍｏｌ、８．４ｍｇ）、２−メチル−４−フルオロ−フェノール（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４７ｍｍｏｌ、１５３ｍｇ）の混合物にジオキサン（１ｍＬ）を添加した。反応系を９５℃で一晩加熱し、次にろ過した。ろ液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で酸性化し、次に濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８、５ミクロン、２０％〜８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製し、純粋な生成物を固体として得た。Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３５９．１、実測値３５９．０。
【０１２５】
実施例２
【０１２６】
【化２４】
2008528590.tif 000026
中間体５−３（０．１ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）、ＣｕＩ（０．０２ｍｍｏｌ、４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ塩（０．０６ｍｍｏｌ、８．４ｍｇ）、２，４−ジクロロ−フェノール（０．１５ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４７ｍｍｏｌ、１５３ｍｇ）の混合物にジオキサン（１ｍＬ）を添加した。反応系を９５℃で一晩加熱し、次にろ過した。ろ液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で酸性化し、次に濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８、５ミクロン、２０％〜８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製し、純粋な生成物を固体として得た。Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３９５．０、実測値３９４．９。
【０１２７】
実施例３
【０１２８】
【化２５】
2008528590.tif 000027
中間体５−５（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．３ｍｍｏｌ、９８ｍｇ）を添加し、次に３−クロロ−２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン（０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を５０℃で１時間加熱し、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）で希釈し、次にトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）で酸性化した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８、５ミクロン、２０％〜８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製し、純粋な生成物を固体として得た。Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４３０．０、実測値４３０．０。
【０１２９】
中間体６−１
【０１３０】
【化２６】
2008528590.tif 000028
これは、中間体５−１の手順に従いシクロヘキサノン酢酸エチルから調製した。Ｃ１３Ｈ１７ＩＮＯ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３４６．０、実測値３４６．０。
【０１３１】
中間体６−２
【０１３２】
【化２７】
2008528590.tif 000029
これは、中間体５−１を５−２に変換するのに用いられる手順を用いて、中間体６−１から調製する。
【０１３３】
反応式Ｂ
【０１３４】
【化２８】
2008528590.tif 000030
【０１３５】
中間体６−６
【０１３６】
【化２９】
2008528590.tif 000031
【０１３７】
工程Ａ
【０１３８】
【化３０】
2008528590.tif 000032
３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に３−クロロ過オキシ安息香酸（最大７７％、３１．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を２時間還流下に攪拌した。冷却した反応混合物に水酸化カルシウム（２１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を一晩攪拌した。固体を真空ろ過により除去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液と洗液を真空中で濃縮した。粗生成物は次の反応に直接付した。Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値２２８．０、実測値２２８．０。
【０１３９】
工程Ｂ
【０１４０】
【化３１】
2008528590.tif 000033
工程Ａの粗生成物（約７０ｍｍｏｌ）に無水酢酸（７５ｍＬ）を添加した。反応系を５５℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物は次の反応に直接付した。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値２７０．０、実測値２７０．２。
【０１４１】
工程Ｃ
【０１４２】
【化３２】
2008528590.tif 000034
工程Ｂの粗生成物（約７０ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（７５０ｍＬ）との間で分配した。水層は酢酸エチル（７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）４０＋Ｍシリカカラム、２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。合わせた生成物の画分を真空中で濃縮し、純粋な生成物を得た。Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値２２８．０、実測値２２８．０。
【０１４３】
工程Ｄ
【０１４４】
【化３３】
2008528590.tif 000035
工程Ｃの生成物（１．３９ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にデスマーチンペリヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１５重量％のＣＨ２Ｃｌ２溶液、３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を周囲温度で２．５時間攪拌した。反応系を真空中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）４０＋Ｍシリカカラム、０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。合わせた生成物画分を真空中で濃縮し、中間体６−６を得た。Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値２２６．０、実測値２２６．１。
【０１４５】
中間体６−７
【０１４６】
【化３４】
2008528590.tif 000036
中間体６−６の手順に従い３−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンから調製した。Ｃ１６Ｈ１６ＮＯ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値２５４．１、実測値２５４．１。
【０１４７】
実施例４
【０１４８】
【化３５】
2008528590.tif 000037
【０１４９】
工程Ａ
【０１５０】
【化３６】
2008528590.tif 000038
中間体６−６（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロフェノール（３２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を添加した。反応容器を排気し、窒素で満たした。反応系を１４０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、その後、水（１００ｍＬ）に注入した。生成物を酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）２５＋Ｍシリカカラム、０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。合わせた生成物の画分を真空中で濃縮し、純粋な生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３０８．０、実測値３０８．１。
【０１５１】
工程Ｂ
【０１５２】
【化３７】
2008528590.tif 000039
工程Ａの生成物（１４６．７ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）に、２，４−チアゾリジンジオン（５５．８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（７８．１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を添加した。これらの試薬を混合し、均質な粉末とした。反応系を真空下（１００ｍｍＨｇ）に置き、１６０℃で１．５時間加熱した。残渣を水（３０ｍＬ）と酢酸エチルとの間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）２５＋Ｍシリカカラム、０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。合わせた生成物の画分を真空中で濃縮し、純粋な生成物を得た。Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４０７．０、実測値４０７．２。
【０１５３】
工程Ｃ
【０１５４】
【化３８】
2008528590.tif 000040
工程Ｂの生成物（１００．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）および水素化ホウ素リチウム溶液（２Ｍ−ＴＨＦ溶液、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を排気し、窒素で置換し、９０℃で６時間加熱した。反応系を冷却し、次にメタノールでクエンチした。反応系を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８、５ミクロン、４０％〜１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物の画分を真空中で濃縮した。その後、粗生成物を分取ＴＬＣ（１，０００ミクロン、シリカ、１５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、純粋な生成物をジアステレオマーの混合物として得た。この混合物をさらにキラルＨＰＬＣ（キラルパックプロＯＤ、２５％のＥｔＯＨ／ヘプタン、イソクラティック溶離）で精製し、純粋な生成物（より極性の高い主ピーク、８ｍｇ、８％）を単一の鏡像異性体として得た。Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４０９．０、実測値４０９．０。
【０１５５】
実施例５
【０１５６】
【化３９】
2008528590.tif 000041
【０１５７】
工程Ａ
【０１５８】
【化４０】
2008528590.tif 000042
実施例４における工程Ａの生成物（７０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（油中６０％、２７．３ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびホスホノ酢酸トリエチル（１３７μＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を排気し、窒素で満たした。反応系を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１，０００ミクロン、シリカ、４％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、純粋な生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３７８．１、実測値３７８．１。
【０１５９】
工程Ｂ
【０１６０】
【化４１】
2008528590.tif 000043
工程Ｂの生成物（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（４５ｍｇ）を添加した。反応容器を排気し、水素を充填した（１気圧）。反応系を周囲温度で３０分間攪拌した。その後、触媒を真空ろ過で除去した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８、５ミクロン、４０％〜１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製した。合わせた純粋な画分を一晩凍結乾燥し、純粋な生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３８０．１、実測値３８０．３。
【０１６１】
工程Ｃ
【０１６２】
【化４２】
2008528590.tif 000044
工程Ｂの生成物（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との混合物にメタノール／テトラヒドロフラン／水（２：２：１混合物、８ｍＬ）を添加した。反応系を周囲条件下で一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８、５ミクロン、２０％〜８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製した。合わせた純粋な画分を一晩凍結乾燥し、純粋な生成物を得た。
Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３５２．１、実測値３５２．１。
【０１６３】
実施例６
【０１６４】
【化４３】
2008528590.tif 000045
【０１６５】
工程Ａ
【０１６６】
【化４４】
2008528590.tif 000046
実施例４における工程Ａの生成物についての手順に従い中間体６−６と３，５−ジメチル−フェノールから調製した。Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値２６８．１、実測値２６８．２。
【０１６７】
工程Ｂ
【０１６８】
【化４５】
2008528590.tif 000047
実施例５の手順に従い工程Ａの生成物から調製した。Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３１２．１、実測値３１２．２。
【０１６９】
実施例７
【０１７０】
【化４６】
2008528590.tif 000048
【０１７１】
工程Ａ
【０１７２】
【化４７】
2008528590.tif 000049
中間体６−６（１．１３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）に、２，４−チアゾリジンジオン（５５１ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（３８５．５ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。これらの試薬を混合し、均質な粉末とした。反応系を窒素雰囲気下１６０℃で一晩加熱した。残渣を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機画分を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空中で濃縮した。粗固形物をジクロロメタンおよび酢酸エチルとともに研和し、粗生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３５３．１、実測値３５３．３。
【０１７３】
工程Ｂ
【０１７４】
【化４８】
2008528590.tif 000050
工程Ａの粗生成物（４００ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中で、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）と塩酸（２Ｍ−ＴＨＦ、１．１４ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を排気し、水素を充填した（１気圧）。反応系を周囲温度で３時間攪拌した。反応系を脱ガスし、触媒をセライトで真空ろ過により除去した。ろ液を真空中で濃縮し、純粋な生成物を得た。Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値２６３．１、実測値２６３．２。
【０１７５】
工程Ｃ
【０１７６】
【化４９】
2008528590.tif 000051
工程Ｂの生成物（３０１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（２１４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加した。反応系を窒素雰囲気下１４０℃で４時間加熱した。過剰の塩基をシリンジろ過により除去し、ろ液に酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。ろ液を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８、５ミクロン、４０％〜１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥し、純粋な生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４４１．０、実測値４４１．３。
【０１７７】
工程Ｄ
【０１７８】
【化５０】
2008528590.tif 000052
工程Ｃの生成物（２７０．０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）に、ピリジン（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水素化ホウ素リチウム溶液（２Ｍ−ＴＨＦ、３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を排気し、窒素で置換し、８０℃で一晩加熱した。反応系を冷却し、次にメタノールでクエンチした。反応系を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８、５ミクロン、４０％〜１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物の画分を凍結乾燥し、純粋な生成物をジアステレオマーの混合物として得た。この混合物をキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＳ、３０％のＩＰＡ／ヘプタン、イソクラティック溶離）で精製した。より極性の低い主ピークを集め、所望の生成物を単一の鏡像異性体として得た。
Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４４３．０、実測値４４３．０。
【０１７９】
中間体７
【０１８０】
【化５１】
2008528590.tif 000053
【０１８１】
工程Ａ
【０１８２】
【化５２】
2008528590.tif 000054
中間体６−２（１１０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にＮａＨＭＤＳを−７８℃で添加した。３０分後、デービスの酸化体（１２８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ｊ．ｏｆ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８０，１０２，２００４に報告されたように調製）を１回で添加し、反応系を１時間かけて室温まで昇温するように放置し、その後飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×８０ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し（１×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８、５ミクロン、１０％〜１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。Ｃ２０Ｈ２４ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３４２、実測値３４２。
【０１８３】
工程Ｂ
【０１８４】
【化５３】
2008528590.tif 000055
工程Ａのヒドロキシエステル（７０ｍｇ）を７Ｎのアンモニア−メタノール（１０ｍＬ）と混合し、封管中５５℃で５日間加熱した。次に、反応系を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８、５ミクロン、１０％〜１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３１２、実測値３１２。
【０１８５】
工程Ｃ
【０１８６】
【化５４】
2008528590.tif 000056
工程Ｂのヒドロキシアミド（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と炭酸ジエチル（７４７ｍｇ、６．３３５ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド（３４５ｍｇ、６．３３５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）と混合した。混合物を３時間還流し、その後蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８、５ミクロン、１０％〜１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳでＣ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４の計算値：３３８；実測値：３３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
工程Ｄ
【０１８８】
【化５５】
2008528590.tif 000057
工程Ｃの生成物（１８０ｍｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、次に４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。反応系をパーシェーカー中５０ｐｓｉで２時間水素化した。次に、混合物をセライトのパッドでろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、白色固体をＨＣｌ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ４の計算値：２４８；実測値：２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例８
【０１９０】
【化５６】
2008528590.tif 000058
中間体７（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に、３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（７０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７２ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加した。反応系を窒素雰囲気下１１０℃で２３時間加熱した。過剰の塩基をシリンジろ過により除去し、ろ液に酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。ろ液を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８、５ミクロン、４０％〜１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥し、純粋な生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４２６、実測値４２７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９１】
実施例９
【０１９２】
【化５７】
2008528590.tif 000059
実施例８の手順に従い中間体７と４，７−ジクロロキノリンから調製した。Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値４０９、実測値４１０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９３】
実施例１０
【０１９４】
【化５８】
2008528590.tif 000060
実施例８の手順に従い中間体７と１−シアノ−４−フルオロナフタレンから調製した。Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値３９９、実測値４００［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９５】
実施例１１
【０１９６】
【化５９】
2008528590.tif 000061
実施例８の手順に従い中間体７と１，３−ジクロロ−４−フルオロベンゼンから調製した。Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値３９２、実測値３９３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９７】
実施例１２
【０１９８】
【化６０】
2008528590.tif 000062
実施例８の手順に従い中間体７と４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルから調製した。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値３６３、実測値３６４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９９】
実施例１３
【０２００】
【化６１】
2008528590.tif 000063
実施例８の手順に従い中間体７と１−クロロインダンから調製した。
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値３６４、実測値３６５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【国際調査報告】
2008528590.tif 000072