(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の置換トリアゾール、その使用、その製造の方法、及び前記化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの阻害剤は、性機能不全が含まれる多様な治療領域で有用である。
2008528476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008528476.tif 000181
［式中：
ｍは、１〜４の範囲にあり、ｎは、１又は２であり（但し、ｍ＋ｎは、２〜５の範囲にある）；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｓ、及びＳＯ２より選択され；
Ｒ１は：
（ｉ）フェニル又はナフチル環；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環とそのＮ−オキシド；
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する９〜１０員の二環系芳香族複素環式環とそのＮ−オキシド；及び
（ｉｖ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（ｉ）Ｈ及びヒドロキシ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフェニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛前記アルキル基は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２｛前記アルキル基の一方又は両方は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５〜８員のＮ連結飽和又は一部飽和複素環｛ここで少なくとも１つのヘテロ原子はＮであり、前記環は、１又は２のカルボニル基を取り込んでいてよく；前記環は、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈより選択される１以上の基で置換されていてもよい｝；及び
（ｖｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５〜７員のＮ連結芳香族複素環｛ここで少なくとも１つのヘテロ原子はＮであり、前記環は、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈより選択される１以上の基で置換されていてもよい｝より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２より選択される］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形。
【請求項２】
ｍが１又は２であり、ｎが１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍとｎがともに１である、又はｍとｎがともに２である、又はｍが１でありｎが２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＮ（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯ又はＮＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が：
（ｉ）フェニル又はナフチル環；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環とそのＮ−オキシド；
（ｉｉｉ）１〜４の窒素原子を含有する９〜１０員の二環系芳香族複素環式環；及び
（ｉｖ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が：
（ｉ）フェニル環；
（ｉｉ）１〜３の窒素原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環；及び
（ｉｉｉ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び２−ピリドニルより選択され、そのそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び２−ピリドニルより選択され、そのそれぞれは、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が：
（ｉ）Ｈ又はヒドロキシ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛前記アルキル基は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２｛前記アルキル基の一方又は両方は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖｉ）１〜２の窒素原子を含有する、５〜６員のＮ連結飽和複素環｛前記環は、１又は２のカルボニル基を取り込んでいてよく；前記環は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈにより置換されていてもよい｝；及び
（ｖｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子（ここで少なくとも１つのヘテロ原子は、Ｎである）を含有する、５〜６員のＮ連結芳香族複素環より選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が：
（ｉ）Ｈ又はヒドロキシ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及びエトキシより選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＨ又はＣＨ３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルよりそれぞれ独立して選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がＨ又はメチルであり；Ｒ５がヒドロキシ又はメトキシであり；そして、Ｒ６とＲ７がともにＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２より選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びＣＮより選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
５−［３−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
２−メトキシ−５−｛３−（メトキシメチル）−５−［４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ピリジン；
５−［３−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−［３−［４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
３−｛３−［３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−６−メトキシ−２−メチルピリジン；
５−［３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
２−メトキシ−５−｛３−メチル−５−［４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ピリジン；
５−｛３−［４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−［３−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［３−（２−エチル−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−［３−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−［３−［３−（２，３−ジメチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−［３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［３−（２，３−ジメチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
２−メトキシ−５−（３−（メトキシメチル）−５−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン；
５−｛３−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
２−メトキシ−５−（３−（メトキシメチル）−５−｛４−［（３−メチルピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン；
３−（｛１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−｛３−［４−（３−メトキシ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ピリジン；及び
５−［３−［３−（３−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジンより選択される請求項１に記載の化合物、その互変異性体；及び、前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び多形。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
【化２】
2008528476.tif 000182
［式中：
ｍは、１又は２であり、ｎは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ及びＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ１は：
（ｉ）フェニル環；
（ｉｉ）１〜３の窒素原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環；及び
（ｉｉｉ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される］の化合物、その互変異性体、又は、前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形。
【請求項２１】
式：
【化３】
2008528476.tif 000183
の化合物、その互変異性体、又は、前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形と、医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
医薬品として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形。
【請求項２４】
オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の哺乳動物における治療の方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の哺乳動物における治療の方法であって、請求項２１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２６】
オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の治療用医薬品の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形の使用。
【請求項２７】
請求項２１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形の、オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の治療のための医薬品の製造における使用。
【請求項２８】
障害又は状態が、性機能不全、男性の性機能不全、女性の性機能不全、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期分娩、出産合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大症、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈高血圧、肝硬変、腎性高血圧、眼圧亢進、強迫異常症、及び神経精神系障害より選択される、請求項２４又は２５に記載の方法、又は請求項２６又は２７に記載の使用。
【請求項２９】
障害又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、及び早漏より選択される、請求項２８に記載の方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、オキシトシンアンタゴニストとしての活性がある一群の置換トリアゾール、その使用、その製造の方法、そして前記阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、性機能不全、特に早漏（Ｐ．Ｅ．）が含まれる多様な治療領域に有用性がある。
【０００２】
本発明は、  式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2008528476.tif 000003
【０００４】
［式中：
ｍは、１〜４の範囲にあり、ｎは、１又は２であり（但し、ｍ＋ｎは、２〜５の範囲にある）；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｓ、及びＳＯ２より選択され；
Ｒ１は：
（ｉ）フェニル又はナフチル環；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環とそのＮ−オキシド；
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する９〜１０員の二環系芳香族複素環式環とそのＮ−オキシド；及び
（ｉｖ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（ｉ）Ｈ及びヒドロキシ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフェニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛前記アルキル基は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２｛前記アルキル基の一方又は両方は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５〜８員のＮ連結飽和又は一部飽和複素環｛ここで少なくとも１つのヘテロ原子はＮであり、前記環は、１又は２のカルボニル基を取り込んでいてよく；前記環は、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈより選択される１以上の基で置換されていてもよい｝；及び
（ｖｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５〜７員のＮ連結芳香族複素環｛ここで少なくとも１つのヘテロ原子はＮであり、前記環は、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈより選択される１以上の基で置換されていてもよい｝より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２より選択される］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を提供する。
【０００５】
他に示さなければ、アルキル及びアルコキシ基は、直鎖でも分岐鎖でもよく、１〜６の炭素原子、そして典型的には１〜４の炭素原子を含有する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びｎ−ブトキシが含まれる。
【０００６】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味して、特に、フルオロ又はクロロである。
複素環は、飽和、一部飽和、又は芳香族であってよい。飽和複素環式基の例は、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、スルホラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、チアゾリニル、及びジアザパニルである。芳香族の複素環式基の例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルである。二環系の芳香族複素環式基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、及びイソキノリニルである。
【０００７】
Ｐｈは、フェニルを意味する。
他に示さなければ、用語「置換」は、１以上の定義された基により置換されることを意味する。基をいくつかの代替可能な基より選択してよい場合、選択される基は、同じであっても異なってもよい。
【０００８】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、ｍは、１〜４の範囲にあり、ｎは、１又は２であり（但し、ｍ＋ｎは、２〜５の範囲にある）；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＮ（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）より選択され；
Ｒ１は：
（ｉ）フェニル環；
（ｉｉ）１〜３の窒素原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環；及び
（ｉｉｉ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（ｉ）Ｈ又はヒドロキシ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛前記アルキル基は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２｛前記アルキル基の一方又は両方は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖｉ）１〜２の窒素原子を含有する、５〜６員のＮ連結飽和複素環｛前記環は、１又は２のカルボニル基を取り込んでいてよく；前記環は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈにより置換されていてもよい｝；及び
（ｖｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５〜６員のＮ連結芳香族複素環｛ここで少なくとも１つのヘテロ原子はＮである｝より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２より選択される］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を提供する。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、ｍは、１〜３の範囲にあり、ｎは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＮ（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）より選択され；
Ｒ１は：
（ｉ）フェニル環；
（ｉｉ）１〜３の窒素原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環；及び
（ｉｉｉ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（ｉ）Ｈ又はヒドロキシ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛前記アルキル基は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい｝；及び
（ｖ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２｛前記アルキル基の一方又は両方は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい｝より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２より選択される］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を提供する。
【００１０】
なおさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、ｍは、１又は２であり、ｎは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、及びＮ（ＳＯ２ＣＨ３）より選択され；
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び２−ピリドニルより選択され、このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（ｉ）Ｈ又はヒドロキシ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシよりそれぞれ独立して選択され；そして
Ｒ８は、Ｈ又はメチルである］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を提供する。
【００１１】
なおさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、ｍとｎは、ともに１である、又はｍとｎは、ともに２である、又はｍは１であって、ｎは２である；
Ｘは、Ｏ又はＮＣＨ３であり；
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び２−ピリドニルより選択され、このそれぞれは、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、及びエトキシより選択され；
Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ又はメトキシであり；
Ｒ６とＲ７は、ともにＨであり；そして
Ｒ８は、Ｈ又はメチルである］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を提供する。
【００１２】
なおさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、ｍとｎは、ともに１である、又はｍとｎは、ともに２である、又はｍは１であって、ｎは２である；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び２−ピリドニルより選択され、このそれぞれは、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、メトキシ、及びエトキシより選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈであり；そして
Ｒ５は、メトキシである］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を提供する。
【００１３】
１つの態様において、ｍは、１〜３の範囲にあり、ｎは、１又は２である。さらなる態様において、ｍは、１又は２であり、ｎは、１又は２である。なおさらなる態様において、ｍとｎは、ともに１である、又はｍとｎは、ともに２である、又はｍは１であって、ｎは２である。
【００１４】
１つの態様において、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＮ（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）より選択される。さらなる態様において、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＮ（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）より選択される。なおさらなる態様において、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、及びＮ（ＳＯ２ＣＨ３）より選択される。なおさらなる態様において、Ｘは、Ｏ又はＣＨ３である。なおさらなる態様において、Ｘは、Ｏである。
【００１５】
１つの態様において、Ｒ１は：
（ｉ）フェニル又はナフチル環；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環とそのＮ−オキシド；
（ｉｉｉ）１〜４の窒素原子を含有する９〜１０員の二環系芳香族複素環式環；及び
（ｉｖ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
さらなる態様において、Ｒ１は：
（ｉ）フェニル環；
（ｉｉ）１〜３の窒素原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環；及び
（ｉｉｉ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
なおさらなる態様において、Ｒ１は：
（ｉ）フェニル環；
（ｉｉ）１〜３の窒素原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環；及び
（ｉｉｉ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
なおさらなる態様において、Ｒ１は：
（ｉ）フェニル環；
（ｉｉ）１〜３の窒素原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環；及び
（ｉｉｉ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
なおさらなる態様において、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び２−ピリドニルより選択され、このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
なおさらなる態様において、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び２−ピリドニルより選択され、このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
なおさらなる態様において、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び２−ピリドニルより選択され、このそれぞれは、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
なおさらなる態様において、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、及び２−ピリドニルより選択され、このそれぞれは、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
１つの態様において、Ｒ２は：
（ｉ）Ｈ又はヒドロキシ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｖ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｖ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛前記アルキル基は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖｉ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２｛前記アルキル基の一方又は両方は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖｉｉ）１〜２の窒素原子を含有する、５〜６員のＮ連結飽和複素環｛前記環は、１又は２のカルボニル基を取り込んでいてよく；前記環は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈにより置換されていてもよい｝；及び
（ｖｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５〜６員のＮ連結芳香族複素環（ここで少なくとも１つのヘテロ原子は、Ｎである）より選択される。
【００２４】
なおさらなる態様において、Ｒ２は：
（ｉ）Ｈ又はヒドロキシ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛前記アルキル基は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい｝；及び
（ｖ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２｛前記アルキル基の一方又は両方は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい｝より選択される。
【００２５】
なおさらなる態様において、Ｒ２は：
（ｉ）Ｈ又はヒドロキシ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される。
【００２６】
なおさらなる態様において、Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、及びエトキシより選択される。なおさらなる態様において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、メトキシ、及びエトキシより選択される。
【００２７】
１つの態様において、Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらなる態様において、Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３である。なおさらなる態様において、Ｒ３は、Ｈである。
１つの態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりそれぞれ独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルよりそれぞれ独立して選択される。なおさらなる態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシよりそれぞれ独立して選択される。なおさらなる態様において、Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；Ｒ５は、ヒドロキシ又はメトキシであり；そしてＲ６とＲ７は、ともにＨである。なおさらなる態様において、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈであり、Ｒ５は、メトキシである。
【００２８】
１つの態様において、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２より選択される。なおさらなる態様において、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２より選択される。なおさらなる態様において、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、及びＣＮより選択される。なおさらなる態様において、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである。なおさらなる態様において、Ｒ８は、Ｈである。
【００２９】
本発明には、式（Ｉ）の化合物の定義と一致した、上記に記載する本発明の特別な態様のすべての組合せが含まれると理解されたい。式（Ｉ）の代表的な化合物は：
５−［３−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
２−メトキシ−５−｛３−（メトキシメチル）−５−［４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ピリジン；
５−［３−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−［３−［４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
３−｛３−［３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−６−メトキシ−２−メチルピリジン；
５−［３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
２−メトキシ−５−｛３−メチル−５−［４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ピリジン；
５−｛３−［４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−［３−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［３−（２−エチル−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−［３−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−［３−［３−（２，３−ジメチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−［３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［３−（２，３−ジメチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
２−メトキシ−５−（３−（メトキシメチル）−５−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン；
５−｛３−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
２−メトキシ−５−（３−（メトキシメチル）−５−｛４−［（３−メチルピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン；
３−（｛１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−｛３−［４−（３−メトキシ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ピリジン；及び
５−［３−［３−（３−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン
とその互変異性体、及び前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び多形である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、その酸付加塩と塩基性塩を含む。
好適な酸付加塩は、無毒の塩を生成する酸より生成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシラート、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシラート、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシレート、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩（hibenzate）、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（palmoate）、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラート、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩の塩が含まれる。
【００３１】
好適な塩基性塩は、無毒の塩を生成する塩基より形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれる。
【００３２】
酸及び塩のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も生成してよい。
好適な塩に関する概説については、Stahl and Wermuth による「医薬塩の手引き：性質、選択、及び使用（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）」（Wiley-VCH, ワインハイム、ドイツ、2002）を参照のこと。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、３つの方法の１以上により製造してよい：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を望まれる酸又は塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）望まれる酸又は塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の好適な前駆体より酸又は塩基に不安定な保護基を外すことによる；又は
（ｉｉｉ）適切な酸又は塩基との反応によるか、又は好適なイオン交換カラムにより、式（Ｉ）の化合物のある塩を別の塩へ変換することによる。
【００３４】
上記３つの反応は、いずれも典型的には、溶液中で行う。生じる塩は析出されてよく、濾過により採取しても、溶媒の蒸発により回収してもよい。
生じる塩におけるイオン化の度合いは、完全にイオン化〜ほとんど非イオン化まで変動する場合がある。
【００３５】
本発明の化合物は、非溶媒和型と溶媒和型の両方で存在してよい。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と１以上の医薬的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含んでなる分子複合体について記載するために使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに利用する。
【００３６】
本発明の範囲内に含まれるのは、クラスレート、薬物−ホスト（host）封入複合体のような複合体であり、ここでは、薬物とホストが化学量論又は非化学量論量で存在する。また含まれるのは、化学量論量でも非化学量論でも存在し得る２以上の有機及び／又は無機成分を含有する薬物の複合体である。生じる複合体は、イオン化、一部イオン化、又は非イオン化であってよい。このような複合体の概説については、Haleblian による J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288（1975年8月）を参照のこと。
【００３７】
以下、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及には、その塩、溶媒和物、及び複合体とその塩の溶媒和物及び複合体への言及が含まれる。
本発明の化合物には、上記に定義される式（Ｉ）の化合物が含まれ、そのすべての多形及び晶癖、上記に定義されるそのプロドラッグ及び異性体（光学、幾何、及び互変異性体が含まれる）、及び式（Ｉ）の同位体標識化合物が含まれる。
【００３８】
示すように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。従って、それ自身では薬理活性をほとんど又はまったく有し得ない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体中又は身体上への投与時に、例えば、加水分解的な切断により、望ましい活性を有する式（Ｉ）の化合物へ変換され得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」１４巻、ＡＣＳシンポジウム・シリーズ（T. Higuchi and W. Stella）、及び「ドラッグデザインにおける生可逆担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」、ペルガモン・プレス、1987（E. B. Roche 監修、米国製薬協会）に見出すことができる。
【００３９】
本発明によるプロドラッグは、例えば H Bundgaard による「プロドラッグの設計（Design of Prodrug）」（エルセヴィエ、1985）に記載のように、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分で置き換えることによって生成することができる。本発明によるプロドラッグのいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、そのエステル（例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１−Ｃ８）アルキルに置き換わっている化合物）；及び
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が一級又は二級のアミノ官能基を含有する場合、そのアミド（例えば、場合により、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方又は両方の水素が（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルに置き換わっている化合物）が含まれる。
【００４０】
先述の例による置換基のさらなる例と他のプロドラッグ種の例は、上記の参考文献に見出すことができる。さらに、式（Ｉ）のある化合物は、それ自体が式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
【００４１】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の代謝産物、即ち、薬物の投与時にin vivo で生成される化合物も含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）：
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が三級アミノ基を含有する場合、その二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１又は−ＮＨＲ２）；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が二級アミノ基を含有する場合、その一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；及び
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）が含まれる。
【００４２】
１以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２以上の光学異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁により相互変換可能である場合は、互変異性の異性（「互変異性」）が生じる場合がある。これは、例えば、ケト基を含有する式（Ｉ）の化合物においてはプロトン互変異性の形態を、又は、芳香族部分を含有する化合物においてはいわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。単一の化合物が１より多い種類の異性を明示する場合があることになる。
【００４３】
本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性型であり、１より多い種類の異性を明示する化合物とそれらの１以上の混合物が含まれる。また含まれるのは、対イオンが光学活性である酸付加塩、例えば、ｄ−乳酸塩又はｌ−リジン、又はラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸塩又はｄｌ−アルギンである。
【００４４】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られた慣用技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化によって分離してよい。
個別のエナンチオマーの製造／単離の慣用技術には、光学的に純粋な好適な前駆体からのキラル合成、又は、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（又は、塩又は誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００４５】
あるいは、ラセミ体（又は、ラセミ前駆体）は、好適な光学活性の化合物、例えば、アルコールと、又は、式（Ｉ）の化合物が酸性又は塩基性の部分を含有する場合は、１−フェニルエチルアミン又は酒石酸のような塩基又は酸と反応させてよい。生じるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分画結晶化によって分離させてよく、このジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者によく知られた手段により、対応する純粋なエナンチオマーへ変換してよい。
【００４６】
本発明のキラル化合物（及び、そのキラル前駆体）は、０〜５０容量％（典型的には、２％〜２０％）のイソプロパノールと０〜５容量％のアルキルアミン（典型的には、０．１％ジアルキルアミン）を含有する炭水化物（典型的には、ヘプタン又はヘキサン）からなる移動相を伴う不斉樹脂でクロマトグラフィー（典型的にはＨＰＬＣ）を使用して、エナンチオマー濃縮型で入手してよい。
【００４７】
本発明には、式（Ｉ）の化合物のすべての結晶形が含まれ、そのラセミ体及びラセミ混合物（集成体）が含まれる。立体異性の集成体は、当業者に知られた慣用技術によって分離させてよい。例えば、E. L. Eliel and S. H. Wilen による「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」（ウィリー、ニューヨーク、1994）を参照のこと。
【００４８】
本発明には、１以上の原子が、同じ原子数を有するが、天然で優勢である原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子に置き換わっている、式（Ｉ）のすべての医薬的に許容される同位体標識化合物が含まれる。
【００４９】
本発明の化合物における包含に適した同位体の例には、２Ｈ及び３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、そして３５Ｓのようなイオウの同位体が含まれる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物のある種の同位体標識化合物、例えば、放射活性同位体を取り込むものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験に有用である。放射活性同位体のトリチウム、即ち３Ｈと炭素−１４、即ち１４Ｃは、その取込みの容易さと容易な検出手段に照らして、この目的に特に有用である。
【００５１】
重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位体で置換すると、より大きな代謝安定性より生じるある種の治療上の利点（例えば、in vivo 半減期の増加、又は投与必要量の減少）をもたらす場合があり、それ故にある状況において好ましい場合がある。
【００５２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎのような陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有期間を試験するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。
【００５３】
一般に、式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物は、先に利用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られた慣用技術により製造しても、付帯の「実施例」及び「製法」の記載に類似した方法により製造してもよい。
【００５４】
本発明による医薬的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換され得るもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）が含まれる。
また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されるように、上記に定義される中間化合物、そのすべての塩、溶媒和物、及び複合体、そして、その塩のすべての溶媒和物及び複合体が含まれる。本発明には、上記の分子種のすべての多形とその晶癖が含まれる。
【００５５】
本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するとき、当業者には、この目的に最良の特徴の組合せを提供する中間体の形態を定型的に選択することが自由である。そのような特徴には、中間形態の融点、溶解度、製造可能性、及び収率と、生成物を単離時に精製し得るにあたっての容易さが含まれる。
【００５６】
医薬使用に企図される本発明の化合物は、結晶性又は非結晶性の生成物として投与しても、完全に非結晶性〜完全に結晶性に及ぶ連続した固体状態で存在してもよい。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥、又は蒸発乾燥のような方法によって、固体プラグ剤、散剤、又はフィルム剤として入手してよい。この目的にマイクロ波又は高周波乾燥を使用してよい。
【００５７】
それらは、単独で、又は本発明の１以上の他の化合物と組み合わせて、又は１以上の他の薬物と組み合わせて（又はそれらのあらゆる組合せとして）投与してよい。一般に、それらは、１以上の医薬的に許容される賦形剤と一緒の製剤として投与されるものである。用語「賦形剤」は、本明細書において、本発明の化合物以外のあらゆる成分を記載するために使用する。賦形剤の選択は、投与の特別な形式、溶解度及び安定性に及ぼす賦形剤の効果、及び剤形の性質といった要因に大いに依存する。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物とその製造の方法には、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物とその製造の方法は、例えば、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第19版（マック・パブリッシング・カンパニー、1995）に見出すことができる。
【００５８】
本発明の化合物は、経口投与してよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴っても、又は化合物が口から直接血流に入る頬内又は舌下投与を利用してもよい。経口投与に適した製剤には、錠剤、粒子を含有するカプセル剤、液剤、又は散剤、甘味入り錠剤（液体充填剤が含まれる）、噛み剤（chews）、多粒子剤及びナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、丸剤（ovules）、スプレー剤のような固体製剤と液体製剤が含まれる。
【００５９】
液体製剤には、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟又は硬カプセル剤中の充填剤として利用してよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適なオイルと、１以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、例えば、サシェ剤からの固形物の復元によって調製してもよい。
【００６０】
本発明の化合物は、Liang and Chen による Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 (2001) に記載されるような速溶解性、速崩壊性の剤形で使用してもよい。
【００６１】
錠剤の剤形では、用量に依存して、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を構成してよい。薬物に加えて、錠剤は、一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコグリコラート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ゼラチン化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を含むものである。
【００６２】
一般に、結合剤は、錠剤製剤へ凝集特性を付与するために使用する。好適な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、乳糖（一水和物、スプレー乾燥一水和物、無水物、等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤も含有してよい。
【００６３】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤と、二酸化シリコン及びタルクのような流動化剤も含んでいてよい。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を含んでよく、そして流動化剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を含んでよい。
【００６４】
一般に、錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムの混合物のような滑沢剤も含有する。一般に、滑沢剤は、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を含む。他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、芳香剤、保存剤、及び味マスキング剤が含まれる。
【００６５】
例示の錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。錠剤混和物は、直接的に、又はローラーにより圧縮して錠剤としてよい。あるいは、錠剤混和物又は混和物の一部を錠剤化の前に湿式、乾式、又は溶解造粒、溶解凝固、又は押出し成形してよい。最終製剤は、１以上の層を含んでよく、コートされてもコートされなくてもよく；それは、被包化されてもよい。錠剤の製剤化については、H. Lieberman and L. Lachman による「医薬剤形：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets）」第１巻（マーセルデッカー、ニューヨーク、1980）に考察されている。
【００６６】
ヒト又は家畜への使用に消費可能な経口フィルム剤は、典型的には、速やかに溶解又は粘膜吸着し得る柔軟な水溶性又は水膨潤性の薄膜剤形であり、典型的には、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤又は乳化剤、粘度改善剤、及び溶媒を含む。この製剤の成分には、１より多い機能を担い得るものがある。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性でも、不溶性でもよい。水溶性化合物は、典型的には、１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％の溶質を含む。より溶けない化合物は、組成物のより高い比率、典型的には８８重量％までの溶質を含んでよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
【００６８】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、又は合成の親水コロイドより選択してよく、典型的には０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【００６９】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、芳香剤及び芳香エンハンサー、保存剤、唾液刺激剤、清涼剤、共溶媒（オイルが含まれる）、皮膚軟化剤、増嵩剤、消泡剤、界面活性剤、及び味マスキング剤が含まれる。
【００７０】
本発明によるフィルム剤は、典型的には、剥離可能な裏打ちサポート又は紙へコートした薄い水性膜の蒸発乾燥によって調製する。これは、乾燥オーブン又は円筒（tunnel）、典型的には、複合コーター乾燥機において、又は凍結乾燥又は真空化により行ってよい。
【００７１】
経口投与用の固体製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラムされた放出が含まれる。
【００７２】
本発明の目的に適した修飾放出製剤については、米国特許第６，１０６，８６４に記載されている。高エネルギー分散液剤と浸透及びコート化粒子のような他の好適な放出技術の詳細については、Verma et al による「Pharmaceutical Technology On-line」25(2):1-14 (2001) に見出すことができる。制御放出を達成するチューインガム剤の使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００７３】
本発明の化合物は、血流、筋肉、又は内臓へ直接投与してもよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下の投与が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（ミクロ針が含まれる）注射器、無針注射器、及び注入技術が含まれる。非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨへ）のような賦形剤を含有し得る水溶液剤であるが、ある応用では、それらは、より好適にも、無菌の非水系溶液剤として、又は発熱物質を含まない滅菌水のような好適な担体とともに使用すべき乾燥型として製剤化してよい。例えば、凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られた標準の製剤技術を使用して、容易に達成することができる。
【００７４】
非経口溶液剤の調製に使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解増強剤の取込みのような、適切な製剤化技術の使用により高めてよい。非経口投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラムされた放出が含まれる。このように、本発明の化合物は、活性化合物の修飾放出をもたらす埋込みデポー剤として投与用の、固体、半固体、又は揺変性の液体として製剤化してよい。そのような製剤の例には、薬物コートしたステントとポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）ミクロスフェア剤が含まれる。
【００７５】
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜へ、即ち、皮内又は経皮的に局所投与してもよい。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、微細散剤、包帯剤、泡沫剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェファー剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、バンデージ、及びミクロエマルジョンが含まれる。リポソーム剤も使用してよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールが含まれる。浸透エンハンサーも取り込んでよい。例えば、Finnin and Morgan による J Pharm Sci, 88(10): 955-958 (1999年10月) を参照のこと。局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、及びマイクロ針注射又は無針（例、ＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔＴＭ、ＢｉｏｊｅｔＴＭ、等）による送達が含まれる。局所投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラムされた放出が含まれる。
【００７６】
本発明の化合物はまた、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態で（例えば、乳糖との乾燥混和物中の混合物として単独で、又は、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合した混合成分粒子として）、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微霧を産生するアトマイザー）又はネブライザーからのエアゾールスプレー剤として、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような好適な推進剤の使用を伴うか又は伴わずに、鼻腔内又は吸入により投与してもよい。鼻腔内の使用では、散剤は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含んでよい。
【００７７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、又は活性化合物の分散、可溶化、又はその延長放出に適した代わりの薬剤、溶媒としての推進剤（複数）、及び、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸のような随意の界面活性剤を含んでなる、本発明の化合物（複数）の溶液剤又は懸濁液剤を含有する。
【００７８】
乾燥粉末又は懸濁液の製剤での使用に先立って、医薬品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満）へ微小化する。これは、螺旋ジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成する超臨界流体加工、高圧ホモジェナイゼーション、又はスプレー乾燥のような、どの適切な粉砕法によって達成してもよい。
【００７９】
吸入器又は通気器での使用のためのカプセル剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースより作製する）、ブリスター剤、及びカートリッジ剤は、本発明の化合物、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤、及びｌ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような機能改善剤の粉末ミックスを含有するように製剤化してよい。乳糖は、無水物であっても、一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖、及びトレハロースが含まれる。
【００８０】
電気水力学を使用して微霧を産生するアトマイザーにおける使用に適した溶液製剤は、１回の作動につき本発明の化合物の１μｇ〜２０ｍｇを含有してよく、作動量は、１μｌ〜１００μｌで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代替溶媒には、グリセロールとポリエチレングリコールが含まれる。
【００８１】
吸入／鼻腔内投与に企図される本発明の製剤には、メントール及びレボメントールのような好適な芳香剤、又はサッカリン又はサッカリンナトリウムのような甘味剤も加えてよい。
【００８２】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラムされた放出が含まれる。
【００８３】
乾燥粉末吸入剤及びエアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛量を送達する栓の手段により定量される。本発明による単位は、典型的には、２〜３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する目盛量又は「パフ」を投与するように設定される。全体の１日量は、典型的には、５０〜１００ｍｇの範囲にあり、これは、単回用量で投与しても、より通常は、１日を通した分割用量として投与してもよい。
【００８４】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー剤、又は浣腸剤の形態で、直腸又は膣より投与してよい。ココア脂が従来の坐剤基剤であるが、様々な代替品も適宜使用してよい。直腸／膣投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラムされた放出が含まれる。
【００８５】
本発明の化合物は、典型的には、等張のｐＨ調整された無菌生理食塩水中の微小化懸濁液又は溶液の滴剤の形態で、目又は耳へ直接投与してもよい。目又は耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収可能ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生物分解性（例、シリコーン）インプラント、ウェファー剤、レンズ、及びニオソーム又はリポソームのような粒子又は小胞系が含まれる。架橋連結ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸のようなポリマー、セルロースポリマー（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロース）、又はヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゲランゴム）も、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と一緒に取り込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達してもよい。目／耳への投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラムされた放出が含まれる。
【００８６】
本発明の化合物は、上記の投与形式のいずれの使用でも、その溶解性、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリンとその好適な誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性の高分子実体と組み合わせてよい。薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、ほとんどの剤形及び投与経路に概ね有用であることがわかっている。封入複合体と非封入複合体のいずれも使用してよい。薬物との直接の複合化に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、即ち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用してよい。これらの目的に最も一般的に使用されるのは、α、β、及びγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、及びＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【００８７】
例えば、特別な疾患又は状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるので、２以上の医薬組成物（このうち少なくとも１つは、本発明による化合物を含む）を簡便にも該組成物の同時投与に適したキットの形態で組み合わせてよいことは、本発明の範囲内にある。このように、本発明のキットは、２以上の別々の医薬組成物（このうち少なくとも１つは、本発明による式（Ｉ）の化合物を含む）と、前記組成物を別々に保持するための、容器、分割ボトル、又は分割ホイルパケットのような手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤、等の包装に使用される馴染みのブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）を投与すること、別々の組成物を異なる投与間隔で投与すること、又は別々の組成物を互いに対して増減させることに特に適している。コンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には、投与の指示書を含み、いわゆる記憶支援とともに提供してよい。
【００８８】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全１日量は、当然ながら、投与の形式と効力に依存して、典型的には５０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲にある。例えば、経口投与では、５０ｍｇ〜１００ｍｇの全１日量が必要とされる場合がある。全１日量は、単回量又は分割量で投与してよく、医師の裁量により、本明細書に示す典型的な範囲から外れてもよい。これらの投与量は、約６０〜７０ｋｇの体重を有する平均のヒト被検者に基づく。医師は、幼児や高齢者のように、体重がこの範囲の外側に該当する被検者の用量を容易に決定することができるものである。
【００８９】
疑念の回避のために言えば、本明細書における「治療」への言及には、治癒的、一次緩和的、及び予防的な治療への言及が含まれる。
【００９０】
方法
一般式（Ｉ）（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、及びＲ１〜Ｒ８は、本明細書に記載の通りである）の化合物は、スキーム１に記載のように製造することができる。
【００９１】
【化２】
2008528476.tif 000004
【００９２】
ＬＧは、メシレート又はトシラートのような好適な脱離基を表し、典型的には、メシレートである。ＬＧがメシレートであるとき、一般式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ９７／２５３２２，６４頁に記載のように製造することができる。
【００９３】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物より、方法工程（ｉ）によって製造することができる｛ここでは、１’１−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（J. Org. Chem. 1986, 51, 2613）又は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールのような好適なチオカルボニル転移剤、典型的には１’１−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドンと、トリエチルアミン、ピリジン、又はヒューニッヒ塩基のような好適な塩基の存在下に、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒における、周囲条件下で１８〜２４時間の好適なアミノピリジンと化合物（ＩＩ）の反応によってチオ尿素形成を達成する｝。典型的な条件は：
ａ）１当量の好適なアミノピリジンと１当量の１’１−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドンをジクロロメタンにおいて０〜２５℃で１時間反応させること、次いで
ｂ）ジクロロメタン中に１当量の化合物（ＩＩ）と１当量のトリエチルアミンを加えて、周囲条件下で１８時間撹拌することを含む。
【００９４】
あるいは、方法工程（ｉ）は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのような好適なカルボニル転移剤の存在下での化合物（ＩＩ）の好適なアミノピリジンとのカップリングに続く、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬のような好適なスルホン化剤を使用する後続のスルホン化による尿素の形成を伴ってよい。
【００９５】
さらなる態様において、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に記載のように製造することができる。一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物より方法工程（ｉｉ）によって製造することができる（これは、ヨウ化メチル又はｐ−トルエンスルホン酸メチルのような好適なメチル化剤を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような好適な塩基の存在下にテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような好適な溶媒において０℃と溶媒の還流温度の間で約１８時間使用する、チオ尿素（ＩＩＩ）のメチル化を含む）。典型的な条件は、１当量の化合物（ＩＩＩ）、１〜１．２当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１〜１．２当量のｐ−トルエンスルホン酸メチルをテトラヒドロフランにおいて周囲条件下で１〜１８時間反応させることを含む。
【００９６】
一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物より、方法工程（ｉｉｉ）によって製造することができる（これは、場合によってトリフルオロ酢酸又はパラ−トルエンスルホン酸のような好適な酸触媒の存在下に、テトラヒドロフラン又はｎ−ブタノールのような好適な溶媒における、室温と溶媒の還流温度の間の温度での好適なヒドラジド：Ｒ２Ｒ３ＣＨＣＯＮＨＮＨ２と一般式（ＩＶ）の化合物の反応を含む）。典型的な条件は、１当量の化合物（ＩＶ）、過剰のヒドラジド：Ｒ２Ｒ３ＣＨＣＯＮＨＮＨ２、及びトリフルオロ酢酸（触媒量）をテトラヒドロフラン中で還流下に１〜１８時間加熱して反応させることを含む。
【００９７】
あるいは、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物より、方法工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）をワンポット合成として使用して製造してよい。
式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、又は文献に知られている。
【００９８】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物より、方法工程（ｉｖ）によって製造することができる（ここでは、化合物（ＶＩ）を水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような好適な強塩基で処理して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような好適な溶媒における、室温と溶媒の還流温度の間の温度で１８〜４０時間の化合物（Ｖ）との反応を続ける）。典型的な条件は、２当量の化合物（ＶＩ）、２当量の水素化ナトリウム、及び１当量の化合物（Ｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に１００℃で４０時間まで加熱して反応させることを含む。
【００９９】
【化３】
2008528476.tif 000005
【０１００】
式（ＶＩＩ）の化合物は、J. Org. Chem. (1980), 45, 4219 に記載のように製造することができる。式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ９７／２５３２２，６４頁に記載のように製造することができる。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物より、方法工程（ｖ）によって製造することができる（ここでは、化合物（ＶＩＩ）及び（ＩＩ）を、場合によってトリエチルアミン、ピリジン、又はヒューニッヒ塩基のような好適な塩基の存在下に、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒において、周囲条件下で２〜２４時間一緒に反応させる）。典型的な条件は、１当量の化合物（ＶＩ）と１当量の化合物（ＩＩ）をジクロロメタン中に周囲条件下で２〜２４時間反応させることを含む。
【０１０２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に記載のように製造することもできる。
【０１０３】
【化４】
2008528476.tif 000006
【０１０４】
Ｙは、Ｏ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
Ｚは、ＯＨ又はハロゲンのような好適な官能基を表す。Ｙ＝Ｏであるとき、Ｚは、典型的には、ＯＨであり；Ｙ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるとき、Ｚは、典型的には、ハロゲン、特にクロロ又はブロモである。
【０１０５】
ＰＧは、好適な保護基を表す。Ｙ＝Ｏであるとき、ＰＧは、典型的には、アシル又はベンジルである。Ｙ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるとき、ＰＧは、典型的には、Ｂｏｃ又はＣＢｚである。
【０１０６】
ＰＧ’は、ベンジル又はＢｏｃのような好適なアミン保護基を表す。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、M. G. Banwell (J. Org. Chem. 2003, 68, 613) により使用される方法との類似によって製造することができる。
【０１０７】
一般式（ＩＸ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物より、方法工程（ｖｉ）によって製造することができる（これは、T. W. Greene and P. Wutz による「有機合成の保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」に記載される標準法を使用する、アミノ基の脱保護を含む）。典型的な条件は、１当量の化合物（ＶＩＩＩ）を、１０％  Ｐｄ／Ｃのような好適な触媒の存在下に、エタノール／水（９０：１０）又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒中で、６０ｐｓｉの水素下に室温で２〜１８時間反応させることを含む。
【０１０８】
一般式（Ｘ）の化合物は、一般式（ＩＸ）の化合物より、スキーム１に記載の方法工程（ｉ）によって製造することができる。
あるいは、式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）及び（ＶＩＩ）の化合物より、スキーム２に記載の方法工程（ｖ）によって製造することができる。
【０１０９】
一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（Ｘ）の化合物より、スキーム１に記載の方法工程（ｉｉ）によって製造することができる。
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＩ）の化合物より、スキーム１に記載の方法工程（ｉｉｉ）によって製造することができる。
【０１１０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＩ）の化合物より、T. W. Greene and P. Wutz による「有機合成の保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」に記載される標準法を使用する、Ｙの脱保護化を含む方法工程（ｖｉｉ）によって製造してよい。
【０１１１】
ＰＧ＝アシルであるとき、典型的な条件は、１当量の化合物（ＸＩ）と２．５〜３当量の炭酸カリウムをジクロロメタンにおいて周囲条件下で１８時間反応させることを含む。
ＰＧ＝ベンジルであるとき、典型的な条件は、１当量の化合物（ＸＩ）を１０％  Ｐｄ／Ｃのような好適な触媒の存在下に、エタノール／水（９０：１０）又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒において、６０ｐｓｉの水素下に室温で２〜１８時間反応させることを含む。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）及びＲ１Ｚ（ＸＩＶ）の化合物より、方法工程（ｖｉｉｉ）によって製造することができる。
Ｚ＝ＯＨであるとき、式（Ｉ）の化合物は、トリ−ｎ−ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンのような好適なホスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルのような好適なアゾ化合物の存在下に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒における２５〜１１５℃の間の温度で１〜４８時間の化合物（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の間の好適な反応、典型的には Mitsunobu（光延）反応によって入手することができる。典型的な条件は、１当量の化合物（Ｉ）、２当量の化合物（ＸＩＶ）、３当量のトリフェニルホスフィン、及び２当量のアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルをジクロロメタンにおいて２５℃で４時間反応させることを含む。
【０１１３】
Ｘ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、Ｚ＝ハロゲン（例、Ｃｌ）であるとき、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような好適な溶媒における上昇温度で１〜１８時間の、化合物（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の間の好適な反応、典型的にはＮ−アルキル化によって入手することができる。典型的な条件は、１当量の化合物（ＸＩＩＩ）、１〜１．２当量の化合物（ＸＩＶ）、及び１〜２当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをジメチルスルホキシドにおいて上昇温度で１６時間反応させることを含む。
【０１１４】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に記載のように製造することもできる。
【０１１５】
【化５】
2008528476.tif 000007
【０１１６】
Ｙは、Ｏ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
ＰＧ”は、好適なアミン保護基、典型的にはベンジルを表す。
Ｙ＝Ｏであるとき、一般式（ＸＶ）の化合物は、市販されている。
【０１１７】
Ｙ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるとき、式（ＸＶ）の化合物は、ＷＯ０３／０８９４１２，２２頁に記載のように製造することができる。
一般式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）及び（ＶＩ）の化合物より、スキーム３に記載の方法工程（ｖｉｉｉ）によって製造してよい。
【０１１８】
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物より、スキーム３に記載の方法工程（ｖｉ）によって製造してよい。
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物より、スキーム１に記載の方法工程（ｉ）によって製造してよい。
【０１１９】
あるいは、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物より、スキーム２に記載の方法工程（ｖ）によって製造することができる。
一般式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物より、スキーム１に記載の方法工程（ｉｉ）によって製造してよい。
【０１２０】
一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物より、スキーム１に記載の方法工程（ｉｉｉ）によって製造してよい。
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物より、スキーム１に記載のように、方法工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の組合せによってワンポット合成で製造してよい。
【０１２１】
さらなる態様において、Ｘ＝Ｏであり、ｍ、ｎ、及びＲ１〜Ｒ８が本明細書に記載の通りである場合、式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に記載のように製造することができる。
【０１２２】
【化６】
2008528476.tif 000008
【０１２３】
ＰＧ”’は、好適なアミン保護基、典型的にはジフェニルメチルである。
式（ＸＸ）の化合物は、市販されている。
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物より、方法工程（ｉｘ）によって製造してよく、これは、「活性化」アルキル（Ｒ８ＭｇＩ、Ｒ８ＭｇＣｌ、又はＲ８Ｌｉのような有機金属アルキル）とケトン（ＸＸ）の反応により、式（ＸＸＩ）の対応する三級アルコールを得ることを含む。典型的な条件は、１当量の化合物（ＸＸ）と２〜２．５当量のＲ８ＭｇＩをテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような好適な溶媒において０〜２５℃で１〜８時間反応させることを含む。
【０１２４】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）及び（ＶＩ）の化合物より、スキーム３に記載の方法工程（ｖｉｉｉ）によって製造してよい。
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物より、スキーム３に記載の方法工程（ｖｉ）によって製造してよい。
【０１２５】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物より、スキーム１に記載の方法工程（ｉ）によって製造してよい。
式（ＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物より、スキーム１に記載の方法工程（ｉｉ）によって製造してよい。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物より、スキーム１に記載の方法工程（ｉｉｉ）によって製造してよい。
あるいは、スキーム６は、式（Ｉ）の化合物の製造への経路を提供する。
【０１２７】
【化７】
2008528476.tif 000009
【０１２８】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、ＷＯ０４／０６２６６５，４６頁に記載のように製造してよい。
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）の化合物より、方法工程（ｘ）によって製造してよく、これは、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒において周囲条件下で１〜１８時間、好適なチオカルボニル転移剤、１’１−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（J. Org. Chem. 1986, 51, 2613）のようなチオ尿素での化合物（ＸＸＶＩ）の処理を含む。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＸＶＩ）と１．０当量の１’１−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドンをジクロロメタンにおいて室温で１８時間反応させることを含む。
【０１２９】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物より、スキーム１に記載の方法工程（ｉ）によって製造することができる。
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物より、スキーム１に記載の方法工程（ｉｉ）によって製造することができる。
【０１３０】
式（ＸＸＸ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＸ）の化合物より、スキーム１に記載の方法工程（ｉｉ）によって製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＸＸ）及び（ＶＩ）の化合物より、スキーム１に記載の方法工程（ｉｖ）によって製造することができる。
【０１３１】
上記の反応と上述の方法に開示した新規出発材料の製法はいずれも慣用的であり、それらの実施又は製造に適した試薬及び反応条件は、望まれる生成物を単離する手順とともに、先行文献とその実施例及び製法に関連して、当業者にはよく知られているものである。
【０１３２】
本発明の化合物は、ヒトが含まれる哺乳動物において薬理活性を有するので、有用である。より特別には、それらは、オキシトシンのレベルの変調が有益な効果を提供し得る障害の治療又は予防に有用である。言及し得る疾患状態には、性機能不全（特に、早漏）、早期分娩、出産合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大症、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈高血圧、肝硬変、腎性高血圧、眼圧亢進、強迫異常症、及び神経精神系障害が含まれる。
【０１３３】
性機能不全（ＳＤ）は、男性と女性の両方が罹患し得る重大な臨床上の問題である。ＳＤの原因は、器質性であると同時に心因性であり得る。ＳＤの器質的な側面は、典型的には、高血圧や糖尿病に関連するような、根底にある血管系疾患により、処方医薬品により、及び／又はうつ病のような精神医学系の疾患により引き起こされる。心因性の要因には、恐怖、行為への不安、及び個人間の葛藤が含まれる。ＳＤは、性的機能を妨げ、自己尊厳を失わせ、人的関係を壊すことによって、人格上の苦痛を招く。臨床では、ＳＤ障害は、女性の性機能不全（ＦＳＤ）障害と男性の性機能不全（ＭＳＤ）障害へ分類されている（Melman et al, J. Urology, 1999, 161, 5-11）。
【０１３４】
ＦＳＤは、女性が性的発露において満足を見出すことが困難であるか又はできないことと定義することができる。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性の性的障害の総称である（Leiblum, S. R. (1998).「女性の性的障害の定義及び分類（Definition and Classification of female sexual disorders）」Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J. R., Berman, L & Goldstein, I. (1999).「女性の性機能不全：発症、病態生理、評価、及び治療選択肢（Female sexual dysfunction: Incidence, pathology, evaluations and treatment options）」Urology, 54, 385-391）。前記の女性は、欲望の不足、興奮又はオルガスムの困難さ、性交時の疼痛、又はこれらの問題の組合せを有する場合がある。いくつかの種類の疾患、医薬品、損傷、又は心理学的な問題がＦＳＤを引き起こす場合がある。開発中の治療法は、特定のＦＳＤのサブタイプ、主として欲望及び興奮の障害を治療することを目標としている。
【０１３５】
ＦＳＤのカテゴリーは、正常な女性の性的応答：欲望、興奮、及びオルガスムの諸相へそれらを対比することによって最もよく定義される（Leiblum, S. R. (1998).「女性の性的障害の定義及び分類（Definition and Classification of female sexual disorders）」Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106）。欲望又はリビドーは、性的発露の推進力である。その表出には、しばしば、関心のあるパートナーと交際中にあるとき、又は他の性愛刺激へ曝されるときの性的思考が含まれる。興奮は、性的刺激に対する血管系の応答（その重要な構成要素は、性器の充血である）であり、膣潤滑の増加、膣の拡張、及び性器の感覚／感受性の増加が含まれる。オルガスムは、興奮の間に最高潮に達した性的緊張の放出である。
【０１３６】
従って、ＦＳＤが生じるのは、これらの相のいずれか、通常は欲望、興奮、又はオルガスムにおいて女性が不十分又は不満足な応答を有するときである。ＦＳＤのカテゴリーには、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、及び性的疼痛障害が含まれる。本発明の化合物は、性的刺激に対する性器の応答（女性の性的興奮障害にあるような）を改善するが、そうするときには、性交に関連した疼痛、不安、及び不快感も改善して、他の女性の性的障害も治療する可能性がある。
【０１３７】
従って、本発明のさらなる側面では、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、及び性的疼痛障害の治療又は予防のため、より好ましくは、性的興奮障害、オルガスム障害、及び性的疼痛障害の治療又は予防のため、そして最も好ましくは性的興奮障害の治療又は予防のための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３８】
性欲低下障害が存在するのは、女性がセクシュアルであろうとする欲望を全く又はほとんど有さず、性的な思考や幻想を全く又はほとんど有さない場合である。この種のＦＳＤは、自然閉経又は外科的閉経のいずれかによる低テストステロンレベルにより引き起こされる場合がある。他の原因には、病気、医薬品、疲労、うつ病、及び不安が含まれる。
【０１３９】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激に対する不十分な性器応答を特徴とする。性器は、正常な性的興奮を特徴づける充血に至らない。膣壁がほとんど潤滑化しないので、性交は苦痛になる。オルガスムも妨げられる場合がある。興奮障害は、閉経時又は出産後、及び授乳期の、並びに糖尿病や動脈硬化症のような血管系の構成要素を伴う病気によるエストロゲン低下により引き起こされる場合がある。他の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬（例、ＳＳＲＩ）、又は降圧剤での治療より生じる。
【０１４０】
性的疼痛障害（性交疼痛症と膣痙が含まれる）は、挿入より生じる疼痛を特徴とし、潤滑を抑制する医薬品、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患、又は尿路の問題によって引き起こされる場合がある。
【０１４１】
ＦＳＤの罹患率は、この用語にいくつかの種類の問題（その中には測定することが困難なものがある）が含まれるために、そしてＦＳＤを治療することへの関心が比較的最近のことであるために、評価することが困難である。多くの女性の性的問題は、女性の老化プロセスに直接関連しているか、又は糖尿病及び高血圧のような慢性疾患のいずれかに関連している。
【０１４２】
ＦＳＤは、性的応答サイクルの別々の相で症状を発現するいくつかのサブタイプからなるので、単一の療法はない。ＦＳＤの現行の治療法は、主に、心理学的課題や（人間）関係の課題に集中している。この医学的問題の検討へより多くの臨床及び基礎科学の研究が注がれるにつれて、ＦＳＤの治療法は徐々に進歩している。女性の性的不満は、必ずしも病態生理において心因性ではなく、女性の性的不満の全体に貢献する血管形成の機能不全（例、ＦＳＡＤ）という構成要素を有する可能性がある個人では特にそうである。現在、ＦＳＤの治療用に認可された薬物はない。経験的な薬物療法には、エストロゲン投与（局所的、又はホルモン置換療法として）、アンドロゲン、又はブスピロンやトラゾドンのような気分転換薬が含まれる。これらの治療選択肢は、低い効力又は受け容れ難い副作用のためにしばしば不満足である。
【０１４３】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、米国精神医学会の診断及び統計マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶにより「性的活動の完了までに性的興奮の十分な潤滑−膨張応答を達成又は維持することの継続性又は再発性の不能状態」と定義されている。「この障害は、著しい不安感や個人間の難題を引き起こさざるを得ない」。
【０１４４】
興奮応答は、骨盤における血管鬱血、膣の潤滑、及び外性器の拡張及び膨張からなる。この障害は、著しい不安感、及び／又は個人間の難題を引き起こす。
ＦＳＡＤは、閉経の前、間、及び後の（±ＨＲＴ）女性が罹患する、きわめて蔓延した性的障害である。これは、うつ病、心臓血管系疾患、糖尿病、及びＵＧ障害のような併発疾患に関連する。
【０１４５】
ＦＳＡＤの一次結果は、充血／膨張の不足、潤滑の不足、及び享楽し得る性器感覚の不足である。ＦＳＡＤの二次結果は、性的欲望の低下、性交時の疼痛、及びオルガスムに到達することの困難である。
【０１４６】
男性の性機能不全（ＭＳＤ）は、一般に、男性の勃起不全（ＭＥＤ）としても知られる勃起不全、及び／又は早漏のような射精障害、不感症（オルガスムに達することができない）、又は性欲低下障害（セックスへの関心の不足）のいずれかと関連付けられている。
【０１４７】
ＰＥは、男性では比較的によくある性機能不全である。これは、いくつかの異なるやり方で定義されてきたが、最も広く受容れられているのは、精神障害の診断及び統計マニュアルＩＶの定義であり、「ＰＥは、挿入の前、挿入時、又はその直後に、そして患者がそれを望まないうちに、わずかな性的刺激で起こる、終生続くか又は再発性の射精である。臨床医は、年齢、性的パートナー又は刺激の新奇性、及び性的活動の頻度といった、興奮期の時間に影響を及ぼす要因を考慮に容れなければならない。この障害は、個人間の難題の著しい不安を引き起こす」と述べられている。
【０１４８】
「疾患の国際分類」１０の定義は：「セックスを楽しむのに十分射精を遅らせる能力がないことであり、以下のいずれかとして顕示される：（１）性交の開始前、又はごく直後の射精の発生（時間枠が求められるならば：性交の前、又は開始から１５秒以内）；（２）性交を可能にするに十分な勃起のないままに射精が起こること。この問題は、性的活動の長期節制の結果ではない」と述べている。
【０１４９】
使用されてきた他の定義には、以下の判定基準での分類が含まれる：
・パートナーのオルガスムとの関連
・挿入と射精の間の時間
・突きの回数と随意コントロールの能力
ＰＥには心因性の要因が絡む場合があり、関係の問題、不安、うつ病、過去のセックスの失敗がいずれもある役割を担っている。
【０１５０】
射精は、交感及び副交感神経系に依存している。交感神経系を経由した精管及び精巣上体への遠心性の刺激が平滑筋収縮をもたらして、精子を後部尿道へ移動させる。精嚢、前立腺、及び尿道後部腺の同様の収縮により、精液の量及び液体含量が高まる。精液の放出は、腰仙脊髄中の腰脊髄視床細胞の集団より発生する遠心性の刺激により仲介され（Coolen & Truitt, Science, 2002, 297, 1566）、これは副交感神経系を経由して通過して、球海綿体、坐骨海綿体、及び骨盤底の筋肉の律動的な収縮を引き起こす。射精の皮質性の制御は、ヒトでは依然として議論が分かれている。ラットでは、視床下部の内側視神経交差前領域及び室傍核が射精に関連しているらしい。
【０１５１】
射精は、２つの別々の要素、流出と射精を含む。流出は、精液と精子が、遠位精巣上体、精管、精嚢、及び前立腺より前立腺の尿道へ貯留することである。この貯留に続くのが、精液内容物の尿道からの強制的な放出である。射精は、純粋に脳内のイベントであるオルガスムとは区別される。この２つのプロセスは、しばしば同時に起こる。
【０１５２】
哺乳動物では、末梢血でのオキシトシンのパルスが射精に伴う。男性では、バソプレッシンではなくオキシトシンの血漿濃度が射精時、又はその付近で有意に上昇する。オキシトシンは、射精そのものを誘発しない。このプロセスは、脊髄の腰部より発生するα１−アドレナリン受容体／交感神経を介した神経制御を１００％受けている。オキシトシンの全身性のパルスは、末梢の射精応答にある役割を担う可能性がある。それは、男性の生殖路全体で精管及び腺小葉の収縮を変調させて、それにより、例えば様々な射精液成分の液体量に影響を及ぼすことに役立つかもしれない。中枢的に脳へ放出されたオキシトシンは、性的行動、興奮（オルガスム）の主観的な賞味、及び後続の射精への潜伏に影響を及ぼす可能性がある。
【０１５３】
故に、本発明の１つの側面は、性機能不全、好ましくは、男性の性機能不全、最も好ましくは、早漏の予防又は治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を、条件付けなしに提供する。
【０１５４】
科学文献では、子宮中のオキシトシン受容体の数が妊娠の間に、最も顕著には出産の開始前に上昇することが実証されている（Gimpl & Fahrenholz, 2001, Physiological Reviews, 81 (2), 629-683）。どの理論にも束縛されることなく、オキシトシンの阻害は、早期分娩を予防することと出産合併症を消散させることに役立ち得ることが知られている。      
【０１５５】
故に、本発明の別の側面は、早期分娩と出産合併症の予防又は治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を、条件付けなしに提供する。
オキシトシンは、摂食においてある役割を担っていて、それは食欲を低下させる（Arletti et al., Peptides, 1989, 10, 89）。オキシトシンを阻害することによって、食欲を高めることが可能である。故に、オキシトシン阻害剤は、食欲及び摂食の障害を治療するのに有益である。
【０１５６】
故に、本発明のさらなる側面は、食欲及び摂食の障害の予防又は治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を、条件付けなしに提供する。
オキシトシンは、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の原因の１つとして示唆されている。前立腺組織の分析により、ＢＰＨの患者がオキシトシンの増加レベルを有することが示された（Nicholson & Jenkin, Adv. Exp. Med. & Biol., 1995, 395, 529）。オキシトシンアンタゴニストには、この状態を治療することに役立つ可能性がある。
【０１５７】
故に、本発明の別の側面は、良性前立腺肥大症の予防又は治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を、条件付けなしに提供する。
オキシトシンは、子宮血管収縮因子としてのその活性により、月経困難症の原因においてある役割を担っている（Akerlund, Ann. NY Acad. Sci., 1994, 734, 47）。オキシトシンアンタゴニストには、この状態に対して治療効果を及ぼす可能性がある。
【０１５８】
故に、本発明のさらなる側面は、月経困難症の予防又は治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を、条件付けなしに提供する。
本明細書における治療への言及には、治癒的、一次緩和的、及び予防的な治療が含まれると理解されたい。
【０１５９】
本発明の化合物は、以下より選択される１以上の薬剤と同時投与してよい：
１）ダポキセチン、パロキセチン、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例２８，ＷＯ０１７２６８７）、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２，ＷＯ０２１８３３３）、Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−４−ピリジニル｝メチル）アミン（実施例３８，ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１０３２）のような、１以上の選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；
２）１以上の局所麻酔薬；
３）１以上のα−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト（α−アドレナリン受容体ブロッカー、α−受容体ブロッカー、又はα−ブロッカーとしても知られる）；好適なα１−アドレナリン受容体アンタゴニストには、フェントラミン、プラゾシン、メシル酸フェントラミン、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンズアミン、ラウオルフィアアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ  １５／２７３９、ＳＮＡＰ  １０６９、ＳＮＡＰ  ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ  ８９．０５９１、ドキサゾシン、ＷＯ９８３０５６０の実施例１９、テラゾシン、及びアバノキルが含まれ；好適なα２−アドレナリン受容体アンタゴニストには、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒンビン、イダゾキサン、クロニジン、及びジベナルニンが含まれ；好適な非選択的α−アドレナリン作用性受容体アンタゴニストには、ダピプラゾールが含まれ；さらなるα−アドレナリン作用性受容体アンタゴニストは、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／３０６９７（１９９８年６月１４日公開）と米国特許第４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７２１、及び２，５９９，０００号（このいずれも参照により本明細書に組み込まれる）に記載される；
４）スタチン（例、アトルバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標））及びフィブラートのような、１以上のコレステロール低下剤；
５）ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０、及び／又はＷＯ−０００２８９９３号に記載されるものが含まれる、１以上のセロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター、より特別には、例えば、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、５ＨＴ６、及び／又は５ＨＴ７受容体のアゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター；
６）１以上のＮＥＰ阻害剤、好ましくは、ここで前記ＮＥＰは、ＥＣ３．４．２４．１１であり、より好ましくは、ここで前記ＮＥＰ阻害剤は、ＥＣ３．４．２４．１１の選択阻害剤であり、より好ましくは、ＮＥＰ選択阻害剤は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有するＥＣ３．４．２４．１１の選択阻害剤である（例、オムパトリラト、サムパトリラト）。好適なＮＥＰ阻害化合物は、ＥＰ−Ａ−１０９７７１９に記載され；ＮＥＰ及びＡＣＥに対するＩＣ５０値は、特許出願公開公報ＥＰ１０９７７１９−Ａ１，パラグラフ［０３６８］〜［０３７６］に記載の方法を使用して決定してよい；
７）レルコバプタン（ＳＲ４９０５９）、コニバプタン、アトシバン、ＶＰＡ−９８５、ＣＬ−３８５００４、Ｖａｓｏｔｏｃｉｎのような、バソプレッシン受容体の１以上のアンタゴニスト又はモジュレーター；
８）アポモルヒネ−アポモルヒネの医薬品としての使用に関する教示は、ＵＳ−Ａ−５９４５１１７に見出し得る；
９）Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ（ファルマシア・アップジョン、化合物番号ＰＮＵ９５６６６）、ロピニロール、アポモルヒネ、スルマニロール、キネロラン、ＰＮＵ−１４２７７４、ブロモクリプチン、カルベルゴリン、Ｌｉｓｕｒｉｄｅのようなドパミンアゴニスト（特に、選択的Ｄ２、選択的Ｄ３、選択的Ｄ４、及び選択的Ｄ２様剤）；
１０）メラノコルチン受容体アゴニスト（例、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ及びＰＴ１４１）と選択的ＭＣ３及びＭＣ４アゴニスト（例、ＴＨＩＱ）；
１１）ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害剤（ＮＲＩ）［具体的には、レボキセチン、そのラセミ（Ｒ，Ｒ／Ｓ，Ｓ）型又は光学的に純粋な（Ｓ，Ｓ）エナンチーマー型のいずれか一方、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン］、他のセロトニン再取込み阻害剤（ＳＲＩ）（例、パロキセチン、ダポキセチン）、又はドパミン再取込み阻害剤（ＤＲＩ）のようなモノアミン輸送阻害剤；
１２）５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト（例、ロバルゾタン）；及び
１３）ＰＤＥ２のようなＰＤＥ阻害剤（例、エリスロ−９−（２−ヒドロキシル−３−ノニル）−アデニン）、及び、参照により本明細書に組み込まれるＥＰ０７７１７９９の実施例１００と、特に、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０６１０４に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０７１４９に開示される異性体のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９３／１２０９５に開示されるキナゾリン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９４／０５６６１に開示されるピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９４／００４５３に開示されるプリン−６−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９８／４９１６６に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９９／５４３３３に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ００／２４７４５に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９５／１９９７８に開示される化合物；国際特許出願公開公報ＷＯ９９／２４４３３に開示される化合物、及び国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０７１２４に開示される化合物；国際特許出願公開公報ＷＯ０１／２７１１２に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ０１／２７１１３に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８に開示される化合物、及びＥＰ−Ａ−１０９２７１９に開示される化合物のような、ＰＤＥ５阻害剤。
【０１６０】
本発明での使用に好ましいＰＤＥ５阻害剤には：
１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照のこと）；
５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照のこと）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照のこと）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照のこと）；
３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られる（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照のこと）；
１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジニルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３，実施例８を参照のこと）；
５−［２−イソブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３，実施例１５を参照のこと）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３，実施例６６を参照のこと）；
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２，実施例１２４を参照のこと）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２，実施例１３２を参照のこと）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）、即ち国際特許出願公開公報ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８及び９５の化合物、並びに実施例１、３、７、及び８の化合物；
１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られる２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、即ち国際特許出願公開公報ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７、及び３３６の化合物；及び、国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０７１２４（エーザイ）の実施例１１の化合物；及び、Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257 からの化合物３及び１４が含まれる。
【０１６１】
本発明での使用のためのなおさらなるＰＤＥ５阻害剤には：４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩；（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４５１６（グラクソウェルカム）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０５１（バイエル）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６４（協和発酵；ＷＯ９６／２６９４０を参照のこと）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６９（シェーリングプラウ）；ＧＦ−１９６９６０（グラクソウェルカム）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（エーザイ）；Ｂａｙ−３８−３０４５及び３８−９４５６（バイエル）、及びＳｃｈ−５１８６６が含まれる。
【０１６２】
公知の特許出願及び雑誌記事の内容、特に、その特許請求項の治療活性化合物の一般式と例示の化合物は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６３】
本発明での使用により好ましいＰＤＥ５阻害剤は、以下の群：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；及び
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、又は５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとこれらの医薬的に許容される塩より選択される。
【０１６４】
特に好ましいＰＤＥ５阻害剤は、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる）とその医薬的に許容される塩である。クエン酸シルデナフィルが好ましい塩である。
【０１６５】
本発明の化合物との同時投与に好ましい薬剤は、上記に記載するような、ＰＤＥ５阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、バソプレッシンＶ１Ａアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ阻害剤、ドパミンアゴニスト、及びメラノコルチン受容体アゴニストである。同時投与に特に好ましい薬剤は、本明細書に記載するような、ＰＤＥ５阻害剤、ＳＳＲＩ、及びＶ１Ａアンタゴニストである。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物は、単独で投与することができるが、一般には、企図される投与経路と標準の製剤実践に関して選択される好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与されるものである。
【０１６７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる組成物を提供する。
化合物のオキシトシンアンタゴニスト活性を定量するのに適したアッセイを下記に詳述する。
【０１６８】
オキシトシン受容体β−ラクタマーゼアッセイ：
材料
細胞培養／試薬
Ａ：細胞培養
栄養混合物（Nutrition Mix）
ハムＦ１２
胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）
ジェネティシン
ゼオシン
トリプシン／ＥＤＴＡ
ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）
ＨＥＰＥＳ
Ｂ：試薬
オキシトシン
ＯＴ受容体特異アンタゴニスト
分子生物学用グレードのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
トリパンブルー溶液（０．４％）
ＣＣＦ４−ＡＭ（溶液Ａ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７ｓ（溶液Ｂ）
２４％  ＰＥＧ，１８％  ＴＲ４０（溶液Ｃ）
プロベネシド（２００ｍＭ  ＮａＯＨに２００ｍＭで溶かす、溶液Ｄ）。
【０１６９】
方法：
細胞培養：使用する細胞は、ＣＨＯ−ＯＴＲ／ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼである。ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼ発現構築体をＣＨＯ−ＯＴＲ細胞系へトランスフェクトして、クローン集団を蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）により単離した。このアッセイを進展させるのに適したクローンを選択した。
増殖培地
９０％  Ｆ１２栄養混合物、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
１０％  ＦＢＳ
ジェネティシン  ４００μｇ／ｍｌ
ゼオシン  ２００μｇ／ｍｌ
２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
アッセイ培地
９９．５％  Ｆ１２栄養混合物、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
０．５％  ＦＢＳ。
【０１７０】
細胞の回収：バイアルの凍結細胞を３７℃水浴中で速やかに融かし、この細胞懸濁液を、５０ｍｌの新鮮な増殖培地の入ったＴ２２５フラスコへ移してから、インキュベーターにおいて３７℃，５％  ＣＯ２でインキュベートして、細胞をフラスコへ付着させる。翌日、培地を５０ｍｌの新鮮な増殖培地に交換する。
【０１７１】
細胞の培養：ＣＨＯ−ＯＴＲ−ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼ細胞を増殖培地で増殖させた。８０〜９０％の集密度に達したときに細胞を採取して、培地を除去して、予め温めたＰＢＳで洗浄した。次いで、ＰＢＳを除去して、トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｔ２２５ｃｍ２フラスコにつき３ｍｌ）を加えた後で、３７℃／５％  ＣＯ２インキュベーターにおいて５分間インキュベートした。細胞が剥離したとき、予め温めた増殖培地（Ｔ２２５ｃｍ２フラスコにつき７ｍｌ）を加えて細胞を再懸濁させて、ピペッティングにより穏やかに混合して、単一の細胞懸濁液とした。この細胞を３５ｍｌの増殖培地に対して１：１０（３日間の増殖用）及び１：３０（５日間の増殖用）の比でＴ２２５フラスコへ分割した。
【０１７２】
β−ラクタマーゼアッセイ法：
１日目：細胞プレート調製
８０〜９０％の集密度で増殖した細胞を採取して、計数した。増殖培地１ｍｌにつき２ｘ１０５細胞の細胞懸濁液を調製して、３０μｌの細胞懸濁液を３８４ウェル、黒色、透明底のプレートに加えた。各試薬由来の希釈剤を含有するブランクプレートをバックグランド控除に使用した。プレートを３７℃，５％  ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０１７３】
２日目：細胞刺激
・１０μｌのアンタゴニスト／化合物（１．２５％  ＤＭＳＯを含有するアッセイ培地＝アンタゴニスト希釈液で希釈する）を適切なウェルへ加えて、３７℃，５％  ＣＯ２で１５分間インキュベートした。
・アッセイ培地で作製した１０μｌオキシトシンをすべてのウェルへ加えて、３７℃，５％  ＣＯ２で４時間インキュベートした。
・別の３８４ウェル細胞プレートを使用して、オキシトシン用量応答曲線を作成した。（各ウェルへ１０μｌアンタゴニスト希釈液を加えた。次いで、１０μｌのオキシトシンを加えた。次いで、この細胞をアンタゴニスト／化合物細胞プレートと同様に処理した）。
【０１７４】
増強ローディングプロトコールでの、１ｍｌの６ｘローディング緩衝液の調製（これには、スクリーニングするプレートの数に従うスケールアップを必要とする）。
・１２μｌの溶液Ａ（乾燥ＤＭＳＯ中１ｍＭ  ＣＣＦ４−ＡＭ）を６０μｌの溶液Ｂ（ＤＭＳＯ中１００ｍｇ／ｍｌ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ−Ｆ１２７＋０．１％酢酸）へ加えて、激しく撹拌した。
・生じる溶液を９２５μｌの溶液Ｃ（水中２４％（ｗ／ｗ）ＰＥＧ４００，１８％（ｖ／ｖ））ＴＲ４０へ加えた。
・７５μｌの溶液Ｄ（２００ｍＭ  ＮａＯＨ中２００ｍＭプロベネシド）を加えた。
・すべてのウェルへ
１０μｌの６ｘローディング緩衝液を加えて、暗所において室温で１．５時間〜２時間インキュベートした。
・ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ（励起４０５ｎｍ，放射４５０ｎｍ及び５３０ｎｍ、最適ゲイン、ラグタイム０．４０μｓインテグレーション、４フラッシュ、ボトム読取り）を使用して、プレートを読取った。
【０１７５】
上記に記載のアッセイを使用すると、本発明の化合物は、いずれも、Ｋｉ値として表現される１μＭ未満のオキシトシンアンタゴニスト活性を明示する。好ましい実施例は、２００ｎＭ未満のＫｉ値を有し、特に好ましい実施例は、５０ｎＭ未満のＫｉ値を有する。実施例４８の化合物は、１．８ｎＭのＫｉ値を有する。実施例４３の化合物は、４．２ｎＭのＫｉ値を有する。実施例２５の化合物は、９ｎＭのＫｉ値を有する。実施例２８の化合物は、１３．８ｎＭのＫｉ値を有する。
【０１７６】
本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、ここでは以下の略語及び定義を使用する：
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）  濾過剤、J. Rettenmaier & Sohne（ドイツ）製
ＡＰＣＩ＋                  大気圧化学イオン化（ポジティブスキャン）
ＣＤＣｌ３                  クロロホルム−ｄ１
ｄ                          二重項
ｄｄ                        二重項の二重項
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋                      エレクトロスプレーイオン化、ポジティブスキャン
ｅｑ                        当量
１Ｈ  ＮＭＲ                プロトン核磁気共鳴分光法
ＨＲＭＳ                    高解像質量スペクトル
ＬＣＭＳ                    液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＬＲＭＳ                    低解像質量スペクトル
ＭＳ                        （低解像）質量分析法
ｍ                          多重項
ＰＸＲＤ                    粉末Ｘ線回折
ｍ／ｚ                      質量スペクトルピーク
ｑ                          四重項
ｓ                          一重項
ｔ                          三重項
δ                          化学シフト
【０１７７】
製法(preparation)１：メタンスルホン酸アゼチジン−３−イル塩酸塩
【０１７８】
【化８】
2008528476.tif 000010
【０１７９】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル（ＷＯ９７／２５３２２，ｐ６４）（２０ｇ，６３ミリモル）及びクロロエチルクロロホルメート（１０ｍＬ，９５ミリモル）の混合物を還流で２．５時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をメタノール（１００ｍＬ）に再び溶かして、還流でさらに２．５時間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やし、真空で濃縮して、表題化合物（定量的な収率、９．６ｇ）を白い固形物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.28(s, 3H), 4.06(m, 2H), 4.31(m, 2H), 5.34(m, 1H)。
【０１８０】
製法２：メタンスルホン酸１−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］カルボノチオイル｝アゼチジン−３−イル
【０１８１】
【化９】
2008528476.tif 000011
【０１８２】
５−アミノ−２−メトキシピリジン（６．４ｇ，５１．５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を１’１−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１２．０５ｇ，５１．５ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）氷冷溶液へ加えて、この混合物を１時間撹拌した。次いで、製法１の生成物（９．６ｇ，５１．５ミリモル）とトリエチルアミン（７．２４ｍＬ，５１．５ミリモル）を加えて、この混合物を１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過して、濾液を１０％クエン酸、炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率２９％，４．７ｇ）をピンク色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.48(s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.17(m, 2H), 4.48(m, 2H), 5.35(m, 1H), 6.78(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 8.08(d, 1H); LRMS APCI m/z 318 [M+H]+。
【０１８３】
製法３：
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルビミドチオ酸メチル
【０１８４】
【化１０】
2008528476.tif 000012
【０１８５】
製法２の生成物（４．３ｇ，１３．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８ｇ，１６．３ミリモル）を加えて、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（３．６３ｇ，１６．３ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水と塩水で希釈して、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率８２％，３．７６ｇ）を赤いオイルとして得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.20(s, 3H), 3.05(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.18(m, 2H), 4.35(m, 2H), 5.23(m, 1H), 6.65(d, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.75(d, 1H); LRMS APCI m/z 332 [M+H]+。
【０１８６】
製法４：メタンスルホン酸１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−３−イル
【０１８７】
【化１１】
2008528476.tif 000013
【０１８８】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の製法３の生成物（１．５ｇ，４．５ミリモル）、アセトヒドラジド（６７１ｍｇ，９ミリモル）、及びトリフルオロ酢酸（３滴、触媒）の混合物を還流で４時間加熱した。次いで、冷やした混合物を水と塩水（３０：７０）の混合物で希釈して、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９７．５：２．５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率５０％，７２０ｍｇ）を薄褐色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.24(s, 3H), 3.04(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.14(m, 2H), 4.37(m, 2H), 5.30(m, 1H), 6.91(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.18(d, 1H); LRMS APCI m/z 340 [M+H]+。
【０１８９】
製法５：２−メトキシアセチルヒドラジド
【０１９０】
【化１２】
2008528476.tif 000014
【０１９１】
メトキシ酢酸メチル（１０ｍＬ，１０１ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液へヒドラジン一水和物（９．８５ｍＬ，２０２ミリモル）を加えて、この混合物を７０℃で１８時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をトルエン（ｘ２）と共沸させて、白い固形物を得た。この固形物をジエチルエーテルで摩砕して、生じる固形物を５０℃で３０分間真空乾燥させて、表題化合物（収率９５％，９．９８ｇ）を白い固形物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.26(s, 3H), 3.79(s, 2H), 4.22(bs, 2H), 8.97(bs, 1H)。
【０１９２】
製法６：メタンスルホン酸１−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−３−イル
【０１９３】
【化１３】
2008528476.tif 000015
【０１９４】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の製法３の生成物（１ｇ，３ミリモル）、製法５の生成物（６２９ｍｇ，６ミリモル）、及びトリフルオロ酢酸（３滴）の混合物を還流で８時間加熱した。次いで、冷やした混合物を水と塩水（３０：７０）の混合物で希釈して、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率７２％，８００ｍｇ）を薄褐色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.03(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.06(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.32(s, 2H), 5.23(m, 1H), 6.84(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 8.17(d, 1H); LRMS APCI m/z 370 [M+H]+。
【０１９５】
製法７：メタンスルホン酸１−［５−イソプロピル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−３−イル
【０１９６】
【化１４】
2008528476.tif 000016
【０１９７】
表題化合物は、製法３の生成物と２−メチルプロパン酸ヒドラジド（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, 11, 1381）より、製法６の記載と同じ方法を使用して製造した（収率３０％）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, 6H), 2.67(m, 1H), 3.02(s, 3H), 3.97(m, 2H), 3.99(s, 3H), 4.06(m, 2H), 5.18(m, 1H), 6.87(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 8.08(d, 1H); LRMS APCI m/z 368[M+H]+。
【０１９８】
製法８：１−（ジフェニルメチル）−３−メチルアゼチジン−３−オール
【０１９９】
【化１５】
2008528476.tif 000017
【０２００】
１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノン（１ｇ，４．２０ミリモル）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）氷冷溶液へヨウ化マグネシウムメチル（ジエチルエーテル中３Ｍ，１．４ｍＬ，４．２ミリモル）を滴下して、この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この粗製の反応混合物をジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物（収率６８％，７３０ｍｇ）を薄黄色のオイルとして得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.54(s, 3H), 3.02(m, 2H), 3.22(m, 2H), 4.39(s, 1H), 7.20(m, 4H), 7.26 (m, 4H), 7.41(m, 2H); LRMS ESI+ m/z 254 [M+H]+。
【０２０１】
製法９：１−（ジフェニルメチル）−３−（３−フルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン
【０２０２】
【化１６】
2008528476.tif 000018
【０２０３】
トルエン（８ｍＬ）中の３−フルオロフェノール（０．２ｍＬ，２．２ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（６４８ｍｇ，２．５ミリモル）の混合物を９５℃へ温めた。次いで、トルエン（４ｍＬ）中の製法８の生成物（５００ｍｇ，２ミリモル）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５ｍＬ，２．４７ミリモル）の混合物を加えて、反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。次いで、冷やした反応混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を黄色いオイルとして収率９３％で得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.77(s, 3H), 3.25(m, 2H), 3.50(m, 2H), 4.45(s, 1H), 6.40(d, 1H), 6.46(d, 1H), 6.63(t, 1H), 6.98(m, 1H), 7.19(m, 4H), 7.32(m, 4H), 7.48(m, 2H); LRMS APCI+ m/z 348 [M+H]+。
【０２０４】
製法１０：３−（３−フルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン塩酸塩
【０２０５】
【化１７】
2008528476.tif 000019
【０２０６】
製法９の生成物（１．３４ｇ，４．４３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）氷冷溶液へクロロギ酸１−クロロエチル（０．３ｍＬ，２．７６ミリモル）を加えて、この混合物を還流で３時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をメタノールに再び溶かした。次いで、この溶液を還流で３時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やし、真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率６０％，２００ｍｇ）を結晶性の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.35(s, 3H), 4.18(m, 4H), 6.65(m, 2H), 6.84(t, 1H), 7.35(m, 1H); LRMS ESI+ m/z 182 [M+H]+。
【０２０７】
製法１１：３−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボチオアミド
【０２０８】
【化１８】
2008528476.tif 000020
【０２０９】
製法１０の生成物（２００ｍｇ，１．０４ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液へ５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン［（１７２．９ｍｇ，１．０４ミリモル），J. Org. Chem. (1980), 45, 4219］を加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、粗製の表題化合物を定量的な収率で得た。この材料を精製せずにさらなる反応に使用した。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.77(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.33(m, 2H), 4.50(m, 2H), 6.50(m, 2H), 6.74(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.44(dd, 1H), 8.10(m, 1H); LRMS ESI+ m/z 348 [M+H]+。
【０２１０】
製法１２：３−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−１−カルビミドチオ酸メチル
【０２１１】
【化１９】
2008528476.tif 000021
【０２１２】
表題化合物は、製法１１の生成物より、製法３の記載と同じ方法を使用して、薄黄色のオイルとして収率４６％で製造した。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.78(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.30(m, 2H), 4.58(m, 2H), 6.43(m, 2H), 6.75(m, 2H), 7.17(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.78(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 362 [M+H]+。
【０２１３】
製法１３：３−イソチオシアネート−６−メトキシ−２−メチルピリジン
【０２１４】
【化２０】
2008528476.tif 000022
【０２１５】
１’１−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（８４０ｍｇ，３．６ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）氷冷溶液へ６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジルアミン［（５００ｍｇ，３．６ミリモル），ＷＯ０４／０６２６６５，ｐ４６］のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えて、この混合物を１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を黄色い固形物として収率７９％で得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.52(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.56(d, 1H), 7.38(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 181 [M+H]+。
【０２１６】
製法１４：メタンスルホン酸１−｛［（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）アミノ］カルボノチオイル｝アゼチジン−３−イル
【０２１７】
【化２１】
2008528476.tif 000023
【０２１８】
ジクロロメタン中の製法１の生成物（５３５ｍｇ，２．８４ミリモル）、製法１３（５１５ｍｇ，２．８４ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ，２．８４ミリモル）の混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過して、残渣を酢酸エチルと塩水の間に分画した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（収率７１％，６７０ｍｇ）を薄黄色い固形物として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.44(s, 3H), 3.08(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.20(m, 2H), 4.40(m, 2H), 5.20(m, 1H), 6.62(d, 1H), 7.49(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 332 [M+H]+。
【０２１９】
製法１５：Ｎ−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルビミドチオ酸メチル
【０２２０】
【化２２】
2008528476.tif 000024
【０２２１】
表題化合物は、製法１４のの生成物より、製法３の記載と同じ方法を使用して、褐色のオイルとして収率９８％で製造した。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.34(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.06(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.16(m, 2H), 4.30(m, 2H), 5.20(m, 1H), 6.53(d, 1H), 7.10(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 346 [M+H]+。
【０２２２】
製法１６：メタンスルホン酸１−［４−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−３−イル
【０２２３】
【化２３】
2008528476.tif 000025
【０２２４】
表題化合物は、製法１５の生成物とアセトヒドラジドより、製法４の記載と同じ方法を使用して製造した（収率３５％）。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.12(s, 3H), 2.22(s, 3H), 3.06(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.03(m, 2H), 4.10(m, 2H), 5.20(m, 1H), 6.70(d, 1H), 7.37(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 346 [M+H]+。
【０２２５】
製法１７：酢酸ピペリジン−４−イル
【０２２６】
【化２４】
2008528476.tif 000026
【０２２７】
エタノール及び水（９０：１０，１１０ｍＬ）の混合物中の酢酸１−ベンジルピペリジン−４−イル［（１１ｇ，４７ミリモル），J. Org. Chem. 68(2), 613-616; 2003］の溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えて、この混合物を６０ｐｓｉの水素ガス下に６０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題生成物（収率９２％，７．２ｇ）を得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.60(m, 2H), 1.81-2.18(m, 5H), 2.78(m, 2H), 2.95-3.18(m, 2H), 4.82(m, 1H); LRMS APCI+ m/z 145 [M+H]+。
【０２２８】
製法１８：酢酸１−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］カルボノチオイル｝ピペリジン−４−イル
【０２２９】
【化２５】
2008528476.tif 000027
【０２３０】
表題化合物は、５−アミノ−２−メトキシピリジン、１’１−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン、及び製法１７の生成物より、製法２の記載と同じ方法を使用して製造した（収率１９％）。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.78-1.85(m, 2H), 1.98-2.08(m, 2H), 2.18(s, 3H), 3.79-3.87(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.02-4.12(m, 2H), 5.01-5.09(m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.99(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.97(s, 1H); LRMS APCI m/z 310 [M+H]+。
【０２３１】
製法１９：４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０２３２】
【化２６】
2008528476.tif 000028
【０２３３】
表題化合物は、ピペリジン−４−オール、５−アミノ−２−メトキシピリジン、及び１’１−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドンより、製法２の記載と同じ方法を使用して製造した（収率６７％）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.59-1.79(m, 2H), 1.90-2.04(m, 2H), 3.64-3.76(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.00-4.10(m, 1H), 4.14-4.22(m, 1H), 6.78(d, 1H), 7.04-7.20(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.98(s, 1H) LRMS APCI m/z 268 [M+H]+。
【０２３４】
製法２０：酢酸１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル
【０２３５】
【化２７】
2008528476.tif 000029
【０２３６】
製法１８の生成物（２．２８ｇ，７．３６ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９１ｇ，８．１０ミリモル）を加えて、この混合物を室温で３０分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸メチル（１．８１ｇ，８．１０ミリモル）を加えて、この混合物を１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をジクロロメタンに再び溶かした。この溶液を炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、オイルを得た。このオイルをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ，３．６８ミリモル）とアセトヒドラジド（１．０９ｇ，１４．７ミリモル）を加えて、この混合物を還流で１８時間加熱した。次いで、冷やした反応混合物を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かして、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（収率４９％，１．２ｇ）をオイルとして得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.57-1.70(m, 2H), 1.79-1.90(m, 2H), 2.01(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.94-3.01(m, 2H), 3.22-3.31(m, 2H), 3.99(s, 3H), 4.80-4.92(m, 1H), 6.89(d, 1H), 7.52(d, 1H), 8.12(s, 1H)。
【０２３７】
製法２１：１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−オール
【０２３８】
【化２８】
2008528476.tif 000030
【０２３９】
メタノール（２０ｍＬ）中の製法２０の生成物（１．２ｇ，３．６２ミリモル）と１Ｍ炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ，１０ミリモル）の混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、水性の残渣をジクロロメタンで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（収率４５％，４７２．５ｍｇ）を固形物として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.41-1.55(m, 2H), 1.71(s, 1H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.85-2.94(m, 2H), 3.22-3.31(m, 2H), 3.77-3.82(m, 1H), 3.99(s, 3H), 6.89(d, 1H), 7.52(d, 1H), 8.12(s, 1H); LRMS APCI m/z 332 [M+H]+。
【０２４０】
製法２２：３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−メチルピリジン
【０２４１】
【化２９】
2008528476.tif 000031
【０２４２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のポリマー支持化トリフェニルホスフィン（１ｇ，３ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．６１ｇ，１６ミリモル）の混合物へ１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（１．５ｇ，７．８ミリモル）と３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１．７５ｇ，１６ミリモル）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）を加えて、この混合物をさらに１時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに懸濁させて、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で塩基性にした。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題化合物（収率５１％，１．１２ｇ）を液体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.79-1.88(m, 2H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.25-2.41(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.64-2.78(m, 2H), 3.53(s, 2H), 4.28-4.39(m, 1H), 7.00-7.09(m, 2H), 7.19-7.38(m, 5H), 8.14(m, 1H); LRMS APCI m/z 283 [M+H]+。
【０２４３】
製法２３：２−メチル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン
【０２４４】
【化３０】
2008528476.tif 000032
【０２４５】
エタノール及び水の混合物（９０：１０，１１ｍＬ）中の製法２２の生成物（１．１２ｇ，３．９６ミリモル）の溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，触媒）を加えて、この混合物を６０ｐｓｉの水素ガス下に６０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をエタノール／水（９０：１０，１１ｍＬ）に再び溶かして、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，触媒）を加えた。次いで、この反応混合物を６０ｐｓｉの水素ガス下に６０℃で撹拌した。１８時間後、この混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、エタノールで洗浄して、濾液を真空で濃縮した。残渣のジエチルエーテルでの摩砕によって、表題化合物（収率７４％，５６５ｍｇ）を固形物として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.10-2.20(m, 2H), 2.30-2.41(m, 2H), 2.49(s, 3H), 3.29-3.40(m, 4H), 4.61-4.70(m, 1H), 7.02-7.13(m, 2H), 8.12(m, 1H); LRMS APCI+ m/z 193 [M+H]+。
【０２４６】
製法２４：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０２４７】
【化３１】
2008528476.tif 000033
【０２４８】
製法２３の生成物（２００ｍｇ，１．０４ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液へ５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン［（１７２．９ｍｇ，１．０４ミリモル），J. Org. Chem. (1980), 45, 4219］を加えて、この混合物を室温で７２時間間撹拌した。生じる沈殿を濾過して取り、水、ジクロロメタン、及びジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物の一部を得た。次いで、濾液を水で希釈して、１０％クエン酸で酸性化した。水層を分離させ、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、さらなる表題化合物を白い固形物として得た。上記２つの固形物を合わせて、４８％の全体収率（１８０ｍｇ）を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.69-1.81(m, 2H), 1.95-2.09(m, 2H), 2.48(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.87-3.98(m, 2H), 4.05-4.19(m, 2H), 4.83-4.90(m, 1H), 7.44-7.51(m, 1H), 7.56-7.62(m, 1H), 7.79-7.85(m, 1H), 7.93(s, 1H), 8.19(d, 1H), 9.32(s, 1H); LRMS APCI m/z 359 [M+H]+。
【０２４９】
製法２５：２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−メチルピリジン
【０２５０】
【化３２】
2008528476.tif 000034
【０２５１】
１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（１．５ｇ，７．８４ミリモル）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０８ｇ，８．６２ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２−フルオロ−３−メチルピリジン（９５７ｍｇ，８．６２ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水の間に分画し、有機層を分離させて、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄した。次いで、この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜７０：３０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率８５％，１．９ｇ）を固形物として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.79-1.94(m, 2H), 1.98-2.09(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.37-2.47 (m, 2H), 2.68-2.77(m, 2H), 3.61-3.51(bs, 2H), 5.12-5.20(m, 1H), 6.74(m, 1H), 7.24-7.37(m, 6H), 7.95(m, 1H); LRMS APCI m/z 283 [M+H]+。
【０２５２】
製法２６：４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン
【０２５３】
【化３３】
2008528476.tif 000035
【０２５４】
表題化合物は、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンと４−クロロピリジン（９７９ｍｇ，８．６２ミリモルより、製法２５の記載と同じ方法を使用して、オイルとして収率５２％で製造した。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.81-1.96(m, 2H), 1.98-2.18(m, 2H), 2.30-2.48 (m, 2H), 2.70-2.83(m, 2H), 3.52-3.70(m, 2H), 4.40-4.50(m, 1H), 6.72-6.80(m, 2H), 7.22-7.39(m, 5H), 8.40(m, 2H); LRMS APCI m/z 269 [M+H]+。
【０２５５】
製法２７：４−［（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５６】
【化３４】
2008528476.tif 000036
【０２５７】
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（４．０５ｇ，２０．１ミリモル）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．７０ｇ，４２ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、４−クロロ−２，３−ジメチルピリジン（３．５８ｇ，２０．１ミリモル）を加えて、この反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水の間に分画し、有機層を分離させて、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄した。次いで、この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９４：６：０．６）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率３９％，２．４ｇ）をオイルとして得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.44(s, 9H), 1.75-1.85(m, 2H), 1.87-1.95(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.42-3.53(m, 2H), 3.56-3.65(m, 2H), 4.57-4.62(m, 1H), 6.64(d, 1H), 8.21(d, 1H); LRMS APCI m/z 307 [M+H]+。
【０２５８】
製法２８：４−［（３−メチルピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５９】
【化３５】
2008528476.tif 000037
【０２６０】
表題化合物は、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンと４−クロロ−３−メチルピリジン塩酸塩より、製法２７に類似した方法を使用して製造した。この反応混合物を７２時間撹拌して、表題化合物を所望の生成物として収率８７％で得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.44(s, 9H), 1.75-1.85(m, 2H), 1.87-1.97(m, 2H), 2.18(s, 3H), 3.42-3.53(m, 2H), 3.56-3.65(m, 2H), 4.57-4.65(m, 1H), 6.72(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.35(d, 1H); LRMS APCI m/z 293 [M+H]+。
【０２６１】
製法２９：３−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン
【０２６２】
【化３６】
2008528476.tif 000038
【０２６３】
表題化合物は、製法２５の生成物より、製法１７と同じ方法を使用して、ゴムとして収率６２％で製造した。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.79-1.94(m, 2H), 1.96-2.20(m, 5H), 2.89-3.00(m, 2H), 3.18-3.26(m, 2H), 5.24-5.35(m, 1H), 6.74(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.95(m, 1H); LRMS APCI m/z 193 [M+H]+。
【０２６４】
製法３０：４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン
【０２６５】
【化３７】
2008528476.tif 000039
【０２６６】
表題化合物は、製法２６の生成物より、製法２３の記載と同じ方法を使用して、固形物として収率８２％で製造した。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.94-2.02(m, 2H), 2.20-2.29(m, 2H), 3.06-3.18(m, 2H), 3.22-3.32(m, 2H), 4.60-4.67(m, 1H), 6.80(d, 2H), 8.43(d, 2H); LRMS APCI+ m/z 179 [M+H]+。
【０２６７】
製法３１：２，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン二塩酸塩
【０２６８】
【化３８】
2008528476.tif 000040
【０２６９】
製法２７の生成物（１．３ｇ，４．２４ミリモル）の塩酸（ジオキサン中４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて、表題化合物（収率９１％，８００ｍｇ）を白い固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.91-2.02(m, 2H), 2.15-2.24(m, 5H), 2.48(s, 3H), 3.09-3.17(m, 2H), 3.18-3.24(m, 2H), 5.09-5.15(m, 1H), 7.59(d, 1H), 8.58(d, 1H), 9.19-9.38(m, 2H); LRMS APCI+ m/z 207 [M+H]+。
【０２７０】
製法３２：３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン二塩酸塩
【０２７１】
【化３９】
2008528476.tif 000041
【０２７２】
表題化合物は、製法２８の生成物より、製法３１の記載と同じ方法を使用して、白い固形物として収率８２％で製造した。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.92-2.05(m, 2H), 2.16-2.24(m, 5H), 3.11-3.19(m, 4H), 5.15-5.17(m, 1H), 7.73(d, 1H), 8.64(s, 1H), 8.72(m, 1H), 9.39-9.57(m, 2H); LRMS APCI+m/z 193 [M+H]+。
【０２７３】
製法３３：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−［（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０２７４】
【化４０】
2008528476.tif 000042
【０２７５】
表題化合物は、製法２９の生成物と５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン（J. Org. Chem. (1980), 45, 4219）より、製法２４に類似した方法を使用して製造した。Ｔｌｃ分析は、この反応が１８時間後に完了していることを示し（比較：製法２４では、７２時間）、望まれる生成物を固形物として収率５８％で得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.93-2.00(m, 2H), 2.05-2.18(m, 2H), 2.20(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.02-4.09(m, 4H), 5.40-5.45(m, 1H), 6.72-6.81(m, 2H), 7.01 (bs, 1H), 7.40(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.95-7.99(m, 2H); LRMS APCI m/z 359 [M+H]+。
【０２７６】
製法３４：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０２７７】
【化４１】
2008528476.tif 000043
【０２７８】
製法３０の生成物（８９０ｍｇ，４．９９ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン［（８２９ｍｇ，４．９９ミリモル），J. Org. Chem. (1980), 45, 4219］を加えて、この混合物を室温で２０時間撹拌した。生じる沈殿を濾過して取り、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（収率４３％，７３８ｍｇ）を白い固形物として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.95-2.05(m, 2H), 2.06-2.15(m, 2H), 3.93-4.01(m, 5H), 4.03-4.12(m, 2H), 4.72-4.79(m, 1H), 6.75-6.85(m, 3H), 7.12(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.98(m, 1H), 8.40-8.44(m, 2H); LRMS APCI m/z 345 [M+H]+。
【０２７９】
製法３５：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０２８０】
【化４２】
2008528476.tif 000044
【０２８１】
４−（２−メチルフェノキシ）−ピペリジン塩酸塩［（９９０ｍｇ，４．３ミリモル），J. Med. Chem.  (1978), 21, 309］及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ，４．７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン［（８２９ｍｇ，４．９９ミリモル），J. Org. Chem. (1980), 45, 4219］を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この有機溶液をジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣のジエチルエーテルでの摩砕によって、表題化合物（収率８５％，１．３ｇ）を固形物として得た。LRMS APCI m/z 358 [M+H]+。
【０２８２】
製法３６：４−［（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０２８３】
【化４３】
2008528476.tif 000045
【０２８４】
製法３１の生成物（８００ｍｇ，２．８６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ，８．５８ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン［（４７６ｍｇ，２．８６ミリモル），J. Org. Chem. (1980), 45, 4219］を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタンと水の間に分画し、有機層を分離させて、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣のジエチルエーテルでの摩砕によって、表題化合物（収率８０％，８５７ｍｇ）を固形物として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.92-2.13(m, 4H), 1.97(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.88-3.97(m, 5H), 4.10-4.19(m, 2H), 4.69-4.75(m, 1H), 6.61(d, 1H), 6.77(m, 1H), 7.10(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.98(m, 1H), 8.22(m, 1H); LRMS APCI m/z 373 [M+H]+。
【０２８５】
製法３７：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−［（３−メチルピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０２８６】
【化４４】
2008528476.tif 000046
【０２８７】
表題化合物は、製法３２の生成物より、製法３６の記載と同じ方法を使用して、白い固形物として収率６３％で製造した。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.94-2.01(m, 2H), 2.02-2.13(m, 2H), 2.19(s, 3H), 3.85-3.97(m, 5H), 4.08-4.15(m, 2H), 4.72-4.79(m, 1H), 6.71-6.6.74(m, 2H), 7.16(m, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.95(m, 1H), 8.25(m, 1H), 8.34(m, 1H); LRMS APCI m/z 359 [M+H]+。
【０２８８】
製法３８：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−［（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルビミドチオ酸メチル
【０２８９】
【化４５】
2008528476.tif 000047
【０２９０】
製法３３の生成物（４６５ｍｇ，１．３０ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６０ｍｇ，１．４３ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（２７１ｍｇ，１．４３ミリモル）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を水とジクロロメタンの間に分画した。有機層を分離させて、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄した。次いで、この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（収率９３％，４５０ｍｇ）を黄色いオイルとして得た。
【０２９１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.81-1.95(m, 2H), 2.05-2.15(m, 5H), 2.20(s, 3H), 3.59-3.65(m, 2H), 3.72-3.79(m, 2H), 3.95(s, 3H), 5.38-5.43(m, 1H), 6.69-6.81(m, 1H), 6.77-7.01(m, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.40(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.79(m, 1H); LRMS APCI m/z 373 [M+H]+。
【０２９２】
製法３９：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルビミドチオ酸メチル
【０２９３】
【化４６】
2008528476.tif 000048
【０２９４】
表題化合物は、製法３５の生成物とトルエンスルホン酸メチルより、（３８）の記載と同じ方法を使用して、オイルとして定量的な収率で製造した。LRMS ESI m/z 394 [M+H]+。
【０２９５】
製法４０：４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルビミドチオ酸メチル
【０２９６】
【化４７】
2008528476.tif 000049
【０２９７】
表題化合物は、製法１９の生成物より、製法３８と同じ方法を使用して製造した。粗製の化合物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のオイルとして収率５７％で得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.50(d, 1H), 1.55-1.65(m, 2H), 1.92-2.00(m, 2H), 2.10(s, 3H), 3.21-3.29(m, 2H), 3.89-3.99(m, 4H), 4.00-4.09(m, 2H), 6.65(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.71(s, 1H); LRMS APCI m/z 282 [M+H]+。
【０２９８】
製法４１：４−［（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルビミドチオ酸メチル
【０２９９】
【化４８】
2008528476.tif 000050
【０３００】
表題化合物は、製法３６の生成物より、製法３８と同じ方法を使用して、無色のオイルとして定量的な収率で製造した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.82-1.95(m, 2H), 2.01-2.10(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.65-3.82(m, 4H), 3.82(s, 3H), 4.63-4.69(m, 1H), 6.62(d, 1H), 6.69(d, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.76(m, 1H), 8.22(m, 1H); LRMS APCI m/z 387 [M+H]+。
【０３０１】
製法４２：１−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−オール
【０３０２】
【化４９】
2008528476.tif 000051
【０３０３】
表題化合物は、製法４０の生成物より、製法４の記載と同じ方法を使用して製造した（収率５５％）。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.41(d, 1H), 1.47-1.55(m, 2H), 1.77-1.85(m, 2H), 2.84-2.95(m, 2H), 3.28-3.35(m, 5H), 3.73-4.01(m, 1H), 3.98(s, 3H), 4.30(s, 2H), 6.82(d, 1H), 7.62(m, 1H), 8.22(m, 1H); LRMS APCI m/z 320 [M+H]+。
【０３０４】
製法４３：１−ベンジル−４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン
【０３０５】
【化５０】
2008528476.tif 000052
【０３０６】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４８ｇ，７．３１ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）氷冷溶液へトリフェニルホスフィン（１．９１ｇ，７．３１ミリモル）を加えて、この混合物を１０分間撹拌した。次いで、この氷冷した反応混合物へ２−クロロフェノール（８０６ｍｇ，６．２７ミリモル）及び１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（１ｇ，５．２２ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下して、撹拌をさらに７２時間続けた。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテルに溶かして、飽和クエン酸溶液（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた水溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にして、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（収率８９％，１．４ｇ）を澄明なオイルとして得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.85-1.95(m, 2H), 1.97-2.08(m, 2H), 2.32-2.47(m, 2H), 3.58(s, 2H), 4.46-4.34(m, 1H), 6.87-6.95(m, 2H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.26-7.37(m, 6H)。
【０３０７】
製法４４：１−ベンジル−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン
【０３０８】
【化５１】
2008528476.tif 000053
【０３０９】
表題化合物は、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンと３，５−ジフルオロフェノールより、製法４３の記載と同じ方法を使用して製造した。粗製の化合物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、望まれる生成物を収率６３％で得た。LRMS APCI m/z 304 [M+H]+。
【０３１０】
製法４５：４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩
【０３１１】
【化５２】
2008528476.tif 000054
【０３１２】
製法４３の生成物（１．３４ｇ，４．４３ミリモル）及び「プロトンスポンジ」、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（９５１ｍｇ，４．４３ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）氷冷溶液へクロロギ酸１−クロロエチル（０．９５ｇ，６．６５ミリモル）を加えて、この混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、この反応混合物を１０％クエン酸溶液（２ｘ５ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。次いで、残渣をメタノールに溶かして、還流で３０分間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（収率６９％，８９０ｍｇ）を白い固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.80-1.95(m, 2H), 2.05-2.20(m, 2H), 3.05-3.30(m, 4H), 4.70-4.85(m, 1H), 6.90-7.00(m, 1H), 7.15-7.30(m, 2H), 7.35-7.45(m, 1H), 8.70-9.20(brm, 2H); LRMS APCI m/z 212/248 [M+H]+。
【０３１３】
製法４６：４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩
【０３１４】
【化５３】
2008528476.tif 000055
【０３１５】
表題化合物は、製法４４の生成物より、製法４５の記載と同じ方法を使用して、白い固形物として定量的な収率で製造した。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.77-1.88(m, 2H), 2.02-2.18(m, 2H), 2.95-3.10(m, 2H), 3.13-3.23(m, 2H), 4.62-4.71(m, 1H), 6.73-6.82(m, 3H), 9.00-9.19(brm, 2H); LRMS APCI m/z 214 [M+H]+。
【０３１６】
製法４７：４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０３１７】
【化５４】
2008528476.tif 000056
【０３１８】
表題化合物は、製法４５の生成物と５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン［（８２９ｍｇ，４．９９ミリモル），J. Org. Chem. (1980), 45, 4219］より、（３５）の記載と同じ手順を使用して製造した。粗製の化合物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９９：１：０．５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白い固形物として収率７４％で得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ:1.95-2.10(m, 4H), 3.90-4.10(m, 5H), 4.20-4.30(m, 2H), 4.65-4.75(m, 1H), 6.80(d, 1H), 6.90-7.05(m, 3H), 7.15-7.30(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.75-7.90(m, 1H), 8.05(s, 1H)。
【０３１９】
製法４８：４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０３２０】
【化５５】
2008528476.tif 000057
【０３２１】
表題化合物は、製法４６の生成物と５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン［（８２９ｍｇ，４．９９ミリモル），J. Org. Chem. (1980), 45, 4219］より、（３５）の記載と同じ手順を使用して、固形物として収率８５％で製造した。LRMS APCI m/z 380 [M+H]+。
【０３２２】
製法４９：４−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２３】
【化５６】
2008528476.tif 000058
【０３２４】
４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ０３／０８９４１２，ｐ２２）（２ｇ，９．３３ミリモル）、２−ブロモピリジン（１．３５ｍＬ，１３．９９ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ，１３．９９ミリモル）の混合物を１３０℃で３時間加熱した。炭酸カリウム（２ｇ，１４ミリモル）を加えて、この反応混合物を１３０℃でさらに８時間加熱した。次いで、この混合物へ２−ブロモピリジン（１ｍＬ，１０．３６ミリモル）を加えて、加熱を１３０℃で３６時間続けた。次いで、この反応混合物を冷やして、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、飽和クエン酸溶液（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた水溶液を炭酸水素ナトリウムで塩基性にして、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、酢酸エチル：ペンタン（０：１００〜５０：５０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率２４％，６４６ｍｇ）を得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ:1.45(s, 9H), 1.55-1.70(m, 4H), 2.78-2.90(m, 5H), 4.10-4.30(m, 2H), 4.65-4.80(m, 1H), 6.45-6.55(m, 2H), 7.40-7.45(m, 1H), 8.10-8.15(m, 1H); LRMS APCI m/z 292 [M+H]+。
【０３２５】
製法５０：Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン二塩酸塩
【０３２６】
【化５７】
2008528476.tif 000059
【０３２７】
製法４９の生成物（６４０ｍｇ，２．１９ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）氷冷溶液に、塩化水素ガスを飽和に達するまで通した。次いで、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した後で、溶媒を減圧で除去した。残渣をジクロロメタン（ｘ３）と共沸させ、メタノールに溶かして、還流で５分間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、６０℃で真空乾燥させて、表題化合物（収率９５％，５５０ｍｇ）を固形物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.70-1.90(m, 2H), 2.00-2.20(m, 2H), 2.70-3.20(m, 5H), 3.25-3.80(m, 2H), 4.50-4.70(m, 1H), 6.80-7.00(m, 1H), 7.20-7.50(m, 1H), 7.90-8.20(m, 1H), 8.90-9.40(m, 2H); LRMS APCI m/z 192 [M+H]+。
【０３２８】
製法５１：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０３２９】
【化５８】
2008528476.tif 000060
【０３３０】
表題化合物は、５−アミノ−２−メトキシピリジン、１’１−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン、及び製法５０の生成物より、製法２の記載と同じ方法を使用して、定量的な収率で製造した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.78-2.10(m, 4H), 2.84(s, 3H), 3.19-3.31(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.77-4.85(m, 2H), 4.96-5.15(m, 1H), 6.50(d, 1H), 6.58(m, 1H), 6.74(d, 1H), 7.04(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.99(m, 1H), 8.15(m, 1H); LRMS APCI m/z 358 [M+H]+。
【０３３１】
製法５２：４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３２】
【化５９】
2008528476.tif 000061
【０３３３】
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ，１００ミリモル）のメチルアミン（エタノール中３３％，１０ｍＬ）溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を加えて、この混合物を６０ｐｓｉの水素下に室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（ｘ３）と共沸させ、７２時間真空乾燥させて、表題化合物（収率９８％，２１．１ｇ）を固形物として得た。LRMS APCI m/z 215 [M+H]+。
【０３３４】
製法５３：４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３５】
【化６０】
2008528476.tif 000062
【０３３６】
製法５２の生成物（５ｇ，２３．３３ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液へＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（５．５ｇ，２２．１６ミリモル）を少量ずつ加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（２ｘ２０ｍＬ）、飽和クエン酸溶液（２０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をペンタン中で摩砕して、表題化合物（収率８１％，６．６３ｇ）を固形物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.40-1.80(m, 13H), 2.60-3.00(m, 5H), 3.95-4.40(m, 3H), 5.15(s, 2H), 7.20-7.50(m, 5H)。
【０３３７】
製法５４：メチル（ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル
【０３３８】
【化６１】
2008528476.tif 000063
【０３３９】
製法５３の生成物（６．６ｇ，１９ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）氷冷溶液へトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えて、この反応物を１時間撹拌し、そのまま温度を２５℃へ上昇させた。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、、飽和１Ｍ水酸化ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。次いで、残渣をトルエン（ｘ２）と共沸させて、表題化合物（４．６４ｇ）をオイルとして定量的な収率で得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.55-1.75(m, 4H), 2.15-2.55(brm, 1H), 2.60-2.90(m, 5H), 3.10-3.25(m, 2H), 3.80-4.40(m, 1H), 5.15(s, 2H), 7.20-7.45(m, 5H); LRMS APCI m/z 249 [M+H]+。
【０３４０】
製法５５：（１−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］カルボノチオイル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ベンジル
【０３４１】
【化６２】
2008528476.tif 000064
【０３４２】
表題化合物は、５−アミノ−２−メトキシピリジン、１’１−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン、及び製法５４の生成物より、製法２の記載と同じ方法を使用して製造した（収率％７７）。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.70-1.90(m, 4H), 2.75-2.90(brs, 3H), 3.00-3.20(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.05-4.50(m, 1H), 4.70-4.90(m, 2H) 5.15(s, 2H), 6.70-6.80(d, 1H), 7.05-7.15(brs, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.50-7.60(d, 1H), 7.95(s, 1H);LRMS APCI m/z 415 [M+H]+。
【０３４３】
製法５６：｛１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチルカルバミン酸ベンジル
【０３４４】
【化６３】
2008528476.tif 000065
【０３４５】
表題化合物は、製法５５の生成物、メチルトシラート、及びアセトヒドラジドより、製法２０の記載と同じ手順を使用して製造した。粗製の化合物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９３：７）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を収率６７％で得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.50-1.80(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.70-3.00(m, 5H), 3.30-3.45(m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.05-4.20(m, 1H), 5.10(s, 2H), 6.85-6.95(m, 1H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.45-7.55(m, 1H), 8.10(s, 1H);LRMS APCI m/z 437 [M+H]+。
【０３４６】
製法５７：１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン
【０３４７】
【化６４】
2008528476.tif 000066
【０３４８】
エタノール（２５ｍＬ）及び塩酸（２．５ｍＬ）の混合物中の製法５６の生成物（２．１３ｇ，４．８８ミリモル）の溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えて、この反応混合物を６０ｐｓｉの水素下に室温で８０時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）の間に分画し、水層を分離させて、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（収率８７％，１．２８ｇ）をフォームとして得た。
LRMS APCI m/z 303 [M+H]+。
【０３４９】
製法５８：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルビミドチオ酸メチル
【０３５０】
【化６５】
2008528476.tif 000067
【０３５１】
表題化合物は、製法３４の生成物とトルエンスルホン酸メチルより、（３８）の記載と同じ方法を使用して、オイルとして収率９９％で製造した。LRMS APCI m/z 359 [M+H]+。      
【０３５２】
製法５９：２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３５３】
【化６６】
2008528476.tif 000068
【０３５４】
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２６．０６ｇ，９９．３５ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１９．５６ｍＬ，９９．３５ミリモル）の混合物へ１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（２０ｇ，９９．３５ミリモル）と２−シアノフェノール（１１．８２ｇ，９９．３５ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を塩酸（ジオキサン中４Ｍ，３００ｍＬ）に取った。この反応混合物を室温で１８時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間に分画し、水層を分離させて、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、この水溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしてから、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を白い固形物として定量的な収率で得た。LRMS ESI m/z 203 [M+H]+。
【０３５５】
製法６０：４−（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０３５６】
【化６７】
2008528476.tif 000069
【０３５７】
表題化合物は、製法５９の生成物と５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン（J. Org. Chem. (1980), 45, 4219）より、製法３５の記載と同じ方法を使用して、白い固形物として収率７５％で製造した。LRMS APCI m/z 369 [M+H]+。
【０３５８】
製法６１：４−（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルビミドチオ酸メチル
【０３５９】
【化６８】
2008528476.tif 000070
【０３６０】
表題化合物は、製法６０の生成物とトルエンスルホン酸メチルより、（３８）の記載と同じ方法を使用して製造した。この粗生成物を摩砕して、表題化合物を白い固形物として収率７３％で得た。LRMS APCI m/z 383 [M+H]+。
【０３６１】
製法６２：１−（ジフェニルメチル）−３−フェノキシアゼチジン
【０３６２】
【化６９】
2008528476.tif 000071
【０３６３】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２．８２ｇ，７５ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）懸濁液へフェノール（６．６８ｇ，７５ミリモル）を加えて、この混合物を６０℃で２時間加熱した。次いで、温度を８０℃へ高めて、メタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル（１５ｇ，４７モル）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷やしてから、水と希釈水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を水／イソプロパノールより再結晶させて、表題化合物（収率８４％，１２．４ｇ）を固形物として得た。LRMS APCI m/z 316 [M+H]+。
【０３６４】
製法６３：３−フェノキシアゼチジン
【０３６５】
【化７０】
2008528476.tif 000072
【０３６６】
製法６２の生成物（１０ｇ，３７ミリモル）のエタノール（１６０ｍＬ）溶液へ１０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）を加えて、この混合物を４５ｐｓｉの水素ガス下に８０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、エタノールで洗浄して、濾液を真空で濃縮した。残留ペンタンの摩砕により、表題化合物（収率６９％，３．８１ｇ）を得た。LRMS APCI m/z 150 [M+H]+。
【０３６７】
製法６４：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェノキシアゼチジン−１−カルボチオアミド
【０３６８】
【化７１】
2008528476.tif 000073
【０３６９】
表題化合物は、製法６３の生成物と５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン（J. Org. Chem. (1980), 45, 4219）より、製法３５の記載と同じ方法を使用して製造した（収率７７％）。LRMS ESI m/z 316 [M+H]+。
【０３７０】
製法６５：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェノキシアゼチジン−１−カルビミドチオ酸メチル
【０３７１】
【化７２】
2008528476.tif 000074
【０３７２】
表題化合物は、製法６４の生成物とｐ−トルエンスルホン酸メチルより製法３の記載と同じ方法を使用して製造した（収率４４％）。LRMS ESI m/z 330 [M+H]+。
【０３７３】
製法６６：２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジフルオロフェノール
【０３７４】
【化７３】
2008528476.tif 000075
【０３７５】
３，５−ジフルオロフェノール（４．９２ｇ，３７．８２ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（７．８２ｇ，５６．７３ミリモル）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウム・ヨウ化物（７．３４ｇ，３９．７１ミリモル）を加えて、この混合物を室温で２時間撹拌した。生じる沈殿を濾過して取り、酢酸エチルで洗浄して、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させて、飽和クエン酸溶液（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた水溶液を固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨ７へ塩基性にして、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（収率５４％，３．８ｇ）を澄明なオイルとして得た。LRMS APCI m/z 188 [M+H]+。
【０３７６】
製法６７：酢酸２−（アセチルオキシ）−４，６−ジフルオロベンジル
【０３７７】
【化７４】
2008528476.tif 000076
【０３７８】
製法６６の生成物（３．８０ｇ，２０．３０ミリモル）のトルエン（２５ｍＬ）溶液へ無水酢酸（５．１８ｇ，５０．７５ミリモル）を加えて、この混合物を還流で１時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、水（ｘ２）と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題化合物（収率６１％，３ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.05(s, 3H), 2.35(s, 3H), 5.08(s, 2H), 6.70-6.80(m, 2H); LRMS APCI m/z 262 [M+NH4]+。
【０３７９】
製法６８：３，５−ジフルオロ−２−メチルフェノール
【０３８０】
【化７５】
2008528476.tif 000077
【０３８１】
製法６７の生成物（２．８５ｇ，１２．０８ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）溶液へホウ水素化ナトリウム（２．２８ｇ，６０．４０ミリモル）を加えて、この混合物を４５℃で１８時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷／アセトン浴で冷やして、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。この混合物をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（収率７５％，１．３ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.10(s, 3H), 5.10-5.20(brs, 1H), 6.35-6.45(m, 2H)。
【０３８２】
製法６９：２−ヒドロキシアセトヒドラジド
【０３８３】
【化７６】
2008528476.tif 000078
【０３８４】
グリコール酸メチル（０．８４ｍＬ，１１．１ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へヒドラジン一水和物（１．０８ｇ，２２．２ミリモル）を加えて、この混合物を還流で２時間加熱して、室温で７２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を白い固形物として定量的な収率で得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.04(s, 2H)。
【０３８５】
製法７０：４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル
【０３８６】
【化７７】
2008528476.tif 000079
【０３８７】
酢酸（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（５３０ｍｇ，３．９１ミリモル）及びヒドロキシル塩化アンモニウム（４０６ｍｇ，５．８１ミリモル）の混合物を還流で９０分間加熱した。次いで、冷やした反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈して、水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９７．５：２．５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率６６％，３４５ｍｇ）を薄黄色のオイルとして得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:  2.25(s, 3H), 6.84(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.40(s, 1H)。
【０３８８】
製法７１：３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
【０３８９】
【化７８】
2008528476.tif 000080
【０３９０】
表題化合物は、３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドとヒドロキシル塩化アンモニウムより、製法７０の記載と同じ方法を使用して製造した。ペンタン：酢酸エチル（１００：０〜９０：１０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物を精製して、表題化合物を白い固形物として収率７６％で得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.10(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.66(s, 1H)。
【０３９１】
製法７２：２−クロロ−３−ヒドロキシベンゾニトリル
【０３９２】
【化７９】
2008528476.tif 000081
【０３９３】
酢酸（２０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド［（２ｇ，１２．８ミリモル）ＷＯ２００５００７６３３，ｐ３４］及びヒドロキシル塩化アンモニウム（１．３３ｇ，１９．６ミリモル）の混合物を還流で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やして、ジエチルエーテルと水の間に分画した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、白い固形物を得た。次いで、この固形物を酢酸エチルに溶かし、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を固形物として定量的な収率で得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ:  7.18(d, 1H), 7.26(m, 2H)。
【０３９４】
製法７３：３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノール
【０３９５】
【化８０】
2008528476.tif 000082
【０３９６】
３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（１ｇ，４．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液をｎブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，３．２ｍＬ，８ミリモル）へ−７８℃で滴下して、この混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（１．８４ｍＬ，１６．４ミリモル）を加えて、この反応混合物を−７８℃でさらに３０分間、そして室温で１８時間撹拌した。次いで、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）と３５％過酸化水素溶液（２ｍＬ）を加えて、この混合物を還流で３時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離させて、有機溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた塩基性の洗液を２Ｍ塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、この有機溶液を真空で濃縮して、表題化合物（収率４０％，３００ｍｇ）を黄色いオイルとして得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ: 6.64(m, 1H), 6.75(d, 1H), 7.36(q, 1H)。
【０３９７】
製法７４：３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル
【０３９８】
【化８１】
2008528476.tif 000083
【０３９９】
３−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル［（１ｇ，６．７９ミリモル），ＵＳ５９６５７６６，ｐ６］及びヨウ化ｎテトラブチルアンモニウム（４．１２ｇ，１７ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を−７８℃へ冷やして、窒素でパージした。三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ，１７ｍＬ，１７ミリモル）を滴下して、この混合物を−７８℃で１５分間、そして室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、３０分間撹拌して、真空で濃縮した。水性の残渣をジエチルエーテルで抽出し、有機溶液を水（ｘ５）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（収率９１％，８２６ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.20 (s, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 10.10 (s, 1H); LRMS APCI m/z 132 [M-H]-。
【０４００】
製法７５：３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド
【０４０１】
【化８２】
2008528476.tif 000084
【０４０２】
３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（３．６２ｇ，２４ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）氷冷溶液へ塩化オキサリル（４．１９ｍｌ，４８ミリモル）を加えた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をトルエンより真空で３回濃縮した。次いで、この残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷０．８８アンモニア溶液（１０ｍＬ）へ加え、２．５時間時間撹拌して、そのまま温度を周囲温度へ上昇させた。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をアセトンより真空で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物を固形物として収率４５％で得た。LRMS APCI m/z 152 [M+H]+。
【０４０３】
製法７６：３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルベンズアミド
【０４０４】
【化８３】
2008528476.tif 000085
【０４０５】
表題化合物は、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸とジメチルアミンより、製法７５の記載と同じ方法を使用して、固形物として収率４２％で製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:  1.95(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.95(s, 3H), 6.55(d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.00(m, 1H), 9.50(s, 1H); LRMS APCI m/z 180 [M+H]+。
【０４０６】
製法７７：２−（メトキシメチル）フェノール
【０４０７】
【化８４】
2008528476.tif 000086
【０４０８】
２−ヒドロキシベンジルアルコール（５ｇ，４０ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を密封容器において１５０℃で４時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分別蒸留（９０℃／１０ｍｍＨｇ）により精製して、表題化合物（収率５８％，３．２２ｇ）を無色の液体として得た。LRMS APCI m/z 137 [M-H]-。
【０４０９】
製法７８：３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン
【０４１０】
【化８５】
2008528476.tif 000087
【０４１１】
アセトニトリル（２．５Ｌ）中のメタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル（３６３．８ｇ，１．１５モル）、炭酸カリウム（３３０ｇ，２．３８モル）、及び２−クロロ−４−フルオロフェノール（１４０ｇ，０．９６モル）の混合物を還流で４．５時間加熱した。次いで、冷やした反応混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（１Ｌ）と水（５００ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ペンタン／ジクロロメタン（９０：１０：１）で摩砕して、表題化合物（３５０ｇ，定量的な収率）を白い固形物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:  3.19(m, 2H), 3.75(m, 2H), 4.45(m, 1H), 4.78(m, 1H), 6.60(m, 1H), 6.83(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.18-7.50(m, 10H)。
【０４１２】
製法７９：３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
【０４１３】
【化８６】
2008528476.tif 000088
【０４１４】
製法７８の生成物（５ｇ，１３．５９ミリモル）及び１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（２．９１ｇ，１３．５９ミリモル）のジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液をクロロギ酸クロロエチル（４．０８ｇ，２８．５４ミリモル）で処理してから、この混合物を還流で２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。次いで、残渣をトルエン及びジクロロメタンと共沸させ、ジエチルエーテルで摩砕し、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出させるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを使用するＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（収率５２％，１．６９ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ:  4.22(m, 2H), 4.58(m, 2H), 5.18(m, 1H), 6.92(m, 1H), 7.04(m, 1H), 7.30(m, 1H); LRMS ESI m/z 202 [M+H]+。
【０４１５】
製法８０：３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボチオアミド
【０４１６】
【化８７】
2008528476.tif 000089
【０４１７】
製法７９の生成物（２９．９３ｇ，１２５．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）氷冷懸濁液へＮ−メチルモルホリン（１６．６ｍＬ，１５０．８ミリモル）と５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン［（２０．９ｇ，１２５．７ミリモル），J. Org. Chem. (1980), 45, 4219］を少量ずつ加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を水より再結晶させた。生じる固形物を濾過し、水とジエチルエーテルで洗浄し、４５℃で１８時間真空乾燥させて、表題化合物（収率７４％，３４ｇ）を固形物として得た。LRMS APCI m/z 368 [M+H]+。
【０４１８】
製法８１：３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルビミドチオ酸メチル
【０４１９】
【化８８】
2008528476.tif 000090
【０４２０】
表題化合物は、製法８０の生成物とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドより、製法３の記載と同じ方法を使用して定量的な収率で製造した。LRMS APCI m/z 382 [M+H]+。
【０４２１】
製法８２：１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−３−オール
【０４２２】
【化８９】
2008528476.tif 000091
【０４２３】
エタノール（２０ｍＬ）中の製法４の生成物（１ｇ，２．９５ミリモル）及び２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の混合物を還流で２４時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、塩酸でｐＨ６へ酸性化して、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜５０：５０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率２６％，２００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.17(s, 3H), 3.80(m, 2H), 3.95(m, 2H), 4.03(s, 3H), 4.57(m, 1H), 6.88(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.11(d, 1H); LRMS ESI m/z 262 [M+H]+。
【０４２４】
製法８３：３−メトキシ−４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ベンゾニトリル
【０４２５】
【化９０】
2008528476.tif 000092
【０４２６】
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ，８０．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）氷冷溶液へ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（１２ｇ，８０．２ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２１ｇ，８０．２ミリモル）を少量ずつ加えた。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６．２ｇ，８０．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下して、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を塩酸（ジオキサン中４Ｍ，２５０ｍＬ）で処理した。この混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を分離させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水溶液を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、固体炭酸カリウムでｐＨ１０へ塩基性にして、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（収率６７％，１１．８ｇ）をクリーム色の固形物として得た。LRMS ESI m/z 219 [M+H]+。
【０４２７】
製法８４：（３Ｒ）−３−（２−クロロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩
【０４２８】
【化９１】
2008528476.tif 000093
【０４２９】
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ，１０７ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（２８．１ｇ，１０７ミリモル）のテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）氷冷溶液へジイソプロピルアゾジカルボン酸（２１ｍＬ，１０７ミリモル）と４−ヒドロキシ−３−クロロフェノール（１１．１ｍＬ，１０７ミリモル）を少量ずつ加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を塩酸（ジオキサン中４Ｍ，２５０ｍＬ）で処理した。この混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水溶液を酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、固体炭酸カリウムでｐＨ９へ塩基性にして、酢酸エチル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機溶液を水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残留オイルをジエチルエーテル（６０ｍＬ）に溶かし、塩酸（ジオキサン中４Ｍ，２５ｍＬ）で滴下処理し、生じる沈殿を濾過して取り、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（収率５５％，１３．６９ｇ）を白い固形物として得た。LRMS APCI m/z 198 [M+H]+。
【０４３０】
製法８５：（３Ｒ）−３−（２−メトキシフェノキシ）ピロリジン塩酸塩
【０４３１】
【化９２】
2008528476.tif 000094
【０４３２】
表題化合物は、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−メトキシフェノールより、製法８４の記載と同じ方法を使用して、白い固形物として収率４５％で製造した。微量元素分析：実測値（％）Ｃ（５７．４３），Ｈ（７．０５），Ｎ（６．０８）；Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２の理論値：（％）Ｃ（５７．５０），Ｈ（６．９６），Ｎ（６．０９）。
【０４３３】
製法８６：（３Ｒ）−３−（２−メチルフェノキシ）ピロリジン塩酸塩
【０４３４】
【化９３】
2008528476.tif 000095
【０４３５】
表題化合物は、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとｏ−クレゾールより、製法８４の記載と同じ方法を使用して、ピンク色の固形物として収率５４％で製造した。LRMS APCI m/z 178 [M+H]+。
【０４３６】
製法８７：２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ベンゾニトリルマレイン酸塩
【０４３７】
【化９４】
2008528476.tif 000096
【０４３８】
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ，８０．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）氷冷溶液へ２−ヒドロキシベンゾニトリル（９．５ｇ，８０．２ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２１ｇ，８０．２ミリモル）を少量ずつ加えた。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６．２ｇ，８０．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下して、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を塩酸（ジオキサン中４Ｍ，２５０ｍＬ）で処理した。この混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を分離させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水溶液を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、固体炭酸カリウムでｐＨ１０へ塩基性にして、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、マレイン酸（６．５ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液で処理して、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、生じる沈殿を濾過して取り、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（収率４９％，１２ｇ）をクリーム色の固形物として得た。LRMS ESI m/z 189 [M+H]+。
【０４３９】
製法８８：４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ベンゾニトリルマレイン酸塩
【０４４０】
【化９５】
2008528476.tif 000097
【０４４１】
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ，８０．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）氷冷溶液へ４−ヒドロキシベンゾニトリル（９．５ｇ，８０．２ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２１ｇ，８０．２ミリモル）を少量ずつ加えた。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６．２ｇ，８０．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下して、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を塩酸（ジオキサン中４Ｍ，２５０ｍＬ）で処理した。この混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を分離させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水溶液を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、固体炭酸カリウムでｐＨ１０へ塩基性にして、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：１〜９０：１０：１）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈して、マレイン酸（５ｇ）の酢酸エチル（１４０ｍＬ）溶液で処理した。次いで、生じる沈殿を濾過して取り、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（収率６５％，９．８７ｇ）をクリーム色の固形物として得た。LRMS ESI m/z 189 [M+H]+。
【０４４２】
製法８９：（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピロリジン
【０４４３】
【化９６】
2008528476.tif 000098
【０４４４】
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ピロリジノール（５６．７２ｇ，３２０ミリモル）、４−フルオロフェノール（３９．４５ｇ，３５２ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（１００．７ｇ，３８４ミリモル）の氷冷混合物へアゾジカルボン酸ジエチル（６０．５ｍＬ，３８４ミリモル）を加えて、この混合物を１８時間撹拌し、そのまま温度を周囲温度へ上昇させた。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をペンタン：ジクロロメタン（９０：１０）に取った。生じる沈殿を濾過して取り、濾液を真空で濃縮した。次いで、ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を減圧で蒸発させて、残渣の一部（５ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）とギ酸アンモニウム（５．８ｇ，９２ミリモル）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空で濃縮し、ジクロロメタン；メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜９０：１０：１）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.03(m, 2H), 3.10-3.29(m, 3H), 3.36(m, 1H), 5.01(m, 1H), 6.96(m, 2H), 7.08(m, 2H)。
【０４４５】
製法９０：（３Ｓ）−３−（２−メトキシフェノキシ）ピロリジン塩酸塩
【０４４６】
【化９７】
2008528476.tif 000099
【０４４７】
表題化合物は、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−メトキシフェノールより、製法８４の記載と同じ方法を使用して、薄ピンク色の固形物として収率４０％で製造した。LCMS APCI m/z 194 [M+H]+。
【０４４８】
製法９１：（３Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩
【０４４９】
【化９８】
2008528476.tif 000100
【０４５０】
表題化合物は、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−クロロフェノールより、製法８４の記載と同じ方法を使用して、薄ピンク色の固形物として収率５４％で製造した。LCMS APCI m/z 198 [M+H]+。
【０４５１】
製法９２：（３Ｓ）−３−（２−メチルフェノキシ）ピロリジン塩酸塩
【０４５２】
【化９９】
2008528476.tif 000101
【０４５３】
表題化合物は、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−メチルフェノールより、製法８４の記載と同じ方法を使用して、白い固形物として収率４０％で製造した。LCMS APCI m/z 178 [M+H]+。
【０４５４】
製法９３：（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
【０４５５】
【化１００】
2008528476.tif 000102
【０４５６】
表題化合物は、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンと５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン（J. Org. Chem. (1980), 45, 4219）より、製法３５の記載と同じ方法を使用して製造した（収率９９％）。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.91-2.22(m, 2H), 3.69-3.81(m, 4H), 3.88(s, 3H), 4.40-4.52(m, 1H), 6.78(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 8.00(m, 1H); LCMS m/z 254 [M+H]+。
【０４５７】
製法９４〜１００
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法８３〜８９の生成物と５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン（J. Org. Chem. (1980), 45, 4219）を使用して、製法３５の記載と同じ方法を使用して製造した。
【０４５８】
【化１０１】
2008528476.tif 000103
【０４５９】
【表１】
2008528476.tif 000104
【０４６０】
製法１０１：（３Ｓ）−３−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
【０４６１】
【化１０２】
2008528476.tif 000105
【０４６２】
表題化合物は、製法９０の生成物と５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン（J. Org. Chem. (1980), 45, 4219）より、製法３５の記載と同じ方法を使用して製造した（収率９０％）。LRMS APCI m/z 360 [M+H]+。
【０４６３】
製法１０２：（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルビミドチオ酸メチル
【０４６４】
【化１０３】
2008528476.tif 000106
【０４６５】
表題化合物は、製法９３の生成物とｐ−トルエンスルホン酸メチルより、製法３の記載と同じ方法を使用して製造した。粗製の化合物をジエチルエーテル／シクロヘキサンより再結晶させて、望まれる生成物を固形物として収率９４％で得た。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.91-2.20(m, 2H), 2.01(s, 3H), 3.58(m, 1H), 3.63-3.75(m, 3H), 3.83(s, 3H), 4.40(m, 1H), 6.77(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.68(m, 1H); LCMS m/z 268 [M+H]+。
【０４６６】
製法１０３〜１０９
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法９４〜１００の生成物とｐ−トルエンスルホン酸メチルを使用して、製法３の記載と同じ方法を使用して製造した。
【０４６７】
【化１０４】
2008528476.tif 000107
【０４６８】
【表２】
2008528476.tif 000108
【０４６９】
製法１１０：（３Ｓ）−１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピロリジン−３−オール
【０４７０】
【化１０５】
2008528476.tif 000109
【０４７１】
表題化合物は、製法１０２の生成物とアセチルヒドラジドより、製法４の記載と同じ方法を使用して製造した。粗製の化合物をペンタンで摩砕して、望まれる生成物を収率４４％で得た。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.78-1.87(m, 1H), 1.90-2.02(m, 1H), 2.15(s, 3H), 3.03(m, 1H), 3.18-3.30(m, 3H), 4.01(s, 3H), 4.33(m, 1H), 6.98(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 8.23(m, 1H); LCMS m/z 276 [M+H]+。
【０４７２】
製法１１１：２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロピリジン
【０４７３】
【化１０６】
2008528476.tif 000110
【０４７４】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４５８ｍｇ，１９．１１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液へベンジルアルコール（１．８８ｇ，１７．３８ミリモル）を加えて、この混合物を５０℃まで４５分間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、２，６−ジフルオロピリジン（２ｇ，１７．３８ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下して、この混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタンより真空で濃縮して、表題化合物（収率９８％，３．４８ｇ）を澄明なオイルとして得た。LRMS APCI m/z 204 [M+H]+。
【０４７５】
製法１１２：４−｛［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７６】
【化１０７】
2008528476.tif 000111
【０４７７】
１−ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（５０１ｍｇ，２．４９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６５ｍｇ，２．７４ミリモル）の懸濁液へ滴下して、この混合物を５５℃で１時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、製法１１１の生成物（５０６ｍｇ，２．４９ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下して、この混合物を室温で４５分間、そして７０℃で１８時間撹拌した。冷やした反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間に分画し、有機層を分離させ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（１００：０〜９０：１０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題化合物（収率４９％，４７０ｍｇ）を白い固形物として得た。LRMS APCI m/z 385 [M+H]+。
【０４７８】
製法１１３：４−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７９】
【化１０８】
2008528476.tif 000112
【０４８０】
表題化合物は、製法１１２の生成物より、製法１７の記載と同じ方法を使用して製造した（収率９６％）。LRMS APCI m/z 295 [M+H]+。
【０４８１】
製法１１４：４−［（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８２】
【化１０９】
2008528476.tif 000113
【０４８３】
製法１１３の生成物（２７６ｍｇ，０．９３ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２７ｍｇ，１．１２ミリモル）を加えて、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（１９２ｍｇ，１．０３ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。さらなるｐ−トルエンスルホン酸メチル（８７．３ｍｇ，０．４７ミリモル）を加えて、この混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９７：３）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題化合物（収率５９％，１７０ｍｇ）を得た。LRMS APCI m/z 309 [M+H]+。
【０４８４】
製法１１５：１−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【０４８５】
【化１１０】
2008528476.tif 000114
【０４８６】
表題化合物は、製法１１４の生成物より、製法５０の記載と同じ方法を使用して、固形物として定量的な収率で製造した。LRMS APCI m/z 209 [M+H]+。
【０４８７】
製法１１６：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−［（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボチオアミド
【０４８８】
【化１１１】
2008528476.tif 000115
【０４８９】
表題化合物は、製法１１５の生成物と５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン（J. Org. Chem. (1980), 45, 4219）より、製法３５の記載と同じ方法を使用して製造した（収率５０％）。LRMS APCI m/z 375 [M+H]+。
【０４９０】
製法１１７：１−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピロリジン−３−オール
【０４９１】
【化１１２】
2008528476.tif 000116
【０４９２】
表題化合物は、製法１０２の生成物と製法５の化合物より、製法４の記載と同じ方法を使用して製造した。粗製の化合物をペンタンで摩砕して、望まれる生成物を収率５８％で得た。LCMS m/z 306 [M+H]+。
【０４９３】
製法１１８：１−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−３−オール
【０４９４】
【化１１３】
2008528476.tif 000117
【０４９５】
表題化合物は、製法６の化合物より、製法８２の記載と同じ方法を使用して製造した（収率６８％）。LRMS ESI m/z 292 [M+H]+。
【０４９６】
実施例１：５−｛３−［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン
【０４９７】
【化１１４】
2008528476.tif 000118
【０４９８】
４−フルオロフェノール（３３ｍｇ，０．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１２ｍｇ，０．３ミリモル）を加えて、発泡が止むまで、この混合物を室温で撹拌した。次いで、製法４の生成物（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えて、この混合物を１００℃で４０時間加熱した。次いで、冷やした反応混合物を水とジクロロメタンの間に分画し、有機層を分離させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率４１％，２１．８ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.18(s, 3H), 3.91(m, 2H), 3.99(s, 3H), 4.12(m, 2H), 4.84(m, 1H), 6.63(m, 2H), 6.91(m, 3H), 7.50(dd, 1H), 8.10(d, 1H); LRMS ESI m/z 356 [M+H]+。
【０４９９】
実施例２〜３１
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法４の生成物（実施例２〜１４）又は製法６の生成物（１５〜３１）のいずれかと市販のフェノール類、又は下記に概説される文献で知られた化合物を使用して、実施例１の記載と同じ方法を使用して製造した。
【０５００】
【化１１５】
2008528476.tif 000119
【０５０１】
【表３】
2008528476.tif 000120
【０５０２】
【表４】
2008528476.tif 000121
【０５０３】
【表５】
2008528476.tif 000122
【０５０４】
実施例３：４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾニトリルは、J.Med.Chem.; 1999, 42, 3572 に記載のように製造することができる。
実施例３１：３−メトキシ−２−メチル−フェノールは、J. Org. Chem., 1990, 55(5), 1466-71 に記載のように製造することができる。
【０５０５】
実施例２５Ａ（実施例２５の結晶化）
実施例２５の化合物を温酢酸エチルに溶かして、穏やかに撹拌しながら、そのまま室温へ冷やした。結晶材料を濾過により単離した。
【０５０６】
単結晶Ｘ線回折実験
Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ  ＡＰＥＸ単結晶Ｘ線回折計とＭｏ  Ｋα照射を使用する、室温と周囲の相対湿度での単結晶Ｘ線回折によって、結晶構造を決定した。数系列の曝露（ここで各曝露は、０．３°のωを網羅し、曝露時間は３０秒で、全体のデータセットは、球面以上である）より強度を積分した（ＳＭＡＲＴ  ｖ５．６２２（対照）及びＳＡＩＮＴ  ｖ６．０２（積分）ソフトウェア、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ社、ウィスコンシン州マジソン、１９９４）。データは、マルチスキャン法を使用して吸収を補正した（ＳＡＤＡＢＳ，エリア検出データのスケーリング及び補正用プログラム，G. M. Sheldrick, ゲッチンゲン大学、1997（R. H. Blessing, Acta Cryst. 1995, A51, 33-38 の方法に基づく））。
【０５０７】
結晶構造は、ＳＨＥＬＸＳ−９７（ＳＨＥＬＸＳ−９７，結晶構造解析用プログラム、G. M. Sheldrick, ゲッチンゲン大学、ドイツ、１９９７、リリース９７−２）を使用する直接法によって、空間群ｐ１で首尾よく解明され、ＳＨＥＬＸＬ−９７（ＳＨＥＬＸＬ−９７，結晶構造精密化プログラム、G. M. Sheldrick, ゲッチンゲン大学、ドイツ、１９９７、リリース９７−２）を使用する最小二乗法によって、５．１６％（Ｉ＞３σＩ）の最終精密化Ｒ因子へ精密化した。
【０５０８】
粉末Ｘ線回折
Ｘ線回折データは、自動試料チェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、二次モノクロメーター、及びシンチレーションカウンターを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ４粉末Ｘ線回折計（Ｃｕ  Ｋα照射）を使用して、室温で収集した。粉末は、１２ｍｍ径のシリコンウェーハー標本ホルダー上に載せた。Ｘ線管を４０ｋＶ／４０ｍＡで操作しながら銅Ｋα１  Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）で照射する間に、試料を回転させた。ゴニオメーターを２°〜５５°の２θ範囲で０．０２°幅につき５秒のカウントを設定した連続モードで操作して、解析を実施した。実施例２５ＡのＰＸＲＤパターンは、以下の特徴的な回折ピークを明示した。
【０５０９】
【表６】
2008528476.tif 000123
【０５１０】
粉末Ｘ線回折パターンの結晶構造からの計算
Ａｃｃｅｌｒｙｓ  ＭＳ  ＭｏｄｅｌｌｉｎｇＴＭ［バージョン３．０］の「Ｒｅｆｌｅｘ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ」モジュールを使用して、実施例２５Ａの単結晶構造より２θ角、格子面間隔、及び相対強度を計算した（表Ｉ）。関連するシミュレーション変数は：
波長＝１．５４０６オングストローム（Ｃｕ  Ｋα）
偏光因子＝０．５
擬フォークトプロファイル（Ｕ＝０．０１，Ｖ＝−０．００１，Ｗ＝０．００２）であった。
【０５１１】
上記の計算パターンは、実施例２５Ａの純粋相が単結晶構造に由来することを表す。測定パターンと計算パターンの比較を図１に示し、大部分が単結晶構造により表されることを示す。ピーク強度間のわずかな差異は、測定パターンでの好ましい配向効果に帰すことができる。
【０５１２】
【表７】
2008528476.tif 000124
【０５１３】
実施例３２：メタンスルホン酸１−［５−イソプロピル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−３−イル
【０５１４】
【化１１６】
2008528476.tif 000125
【０５１５】
表題化合物は、製法７の生成物と３−フルオロフェノールより、実施例１に類似した方法を使用して製造した。１６時間（参照、実施例１では４０時間）後、ｔｌｃ分析は、この反応が完了していることを示し、望まれる生成物を収率３８％で得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.23(d, 6H), 2.67(m, 1H), 3.92(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.12(m, 2H), 4.85(m, 1H), 6.38(d, 1H), 6.44(dd, 1H), 6.66(m, 1H), 6.91(d, 1H), 7.18(m, 1H), 7.49(dd, 1H), 8.11(d, 1H); LRMS ESI m/z 384 [M+H]+。
【０５１６】
実施例３３：３−｛３−［３−（５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−６−メトキシ−２−メチルピリジン
【０５１７】
【化１１７】
2008528476.tif 000126
【０５１８】
５−フルオロフェノール（６２．８ｍｇ，０．５６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２２．４ｍｇ，０．５６ミリモル）を加えて、発泡が止むまで、この混合物を室温で撹拌した。次いで、製法１６の生成物（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えて、この混合物を１００℃で１８時間加熱した。次いで、さらなる水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１１．２ｍｇ，０．２８ミリモル）及び５−フルオロフェノール（３１．４ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えて、加熱をさらに２４時間続けた。次いで、冷やした反応混合物を水（２０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率２７％，３０ｍｇ）を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.15(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.92(m, 2H), 3.98(s, 3H), 4.14(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.90(m, 1H), 6.40(m, 1H), 6.44(d, 1H), 6.70(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.41(d, 1H); LRMS ESI+m/z 369 [M+H]+。
【０５１９】
実施例３４：３−｛３−［３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−６−メトキシ−２−メチルピリジン
【０５２０】
【化１１８】
2008528476.tif 000127
【０５２１】
表題化合物は、製法１６の生成物と４−フルオロ−３−メチルフェノールより、実施例３３の記載と同じ方法を使用して製造した（収率３４％）。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.13(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.91(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.99(s, 3H), 4.04(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.85(m, 1H), 6.32(m, 1H), 6.75(m, 2H), 6.84(m, 1H), 7.39(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 383 [M+H]+。
【０５２２】
実施例３５：５−｛３−［３−（３−フルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン
【０５２３】
【化１１９】
2008528476.tif 000128
【０５２４】
製法１２の生成物（７５ｍｇ，０．２ミリモル）、アセチルヒドラジド（４４．４ｍｇ，０．６ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）溶液を４Ａ（オングストローム）分子篩い上で、５０℃で１８時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を収率２６％で得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.65(s, 3H), 2.21(s, 3H), 3.82(d, 2H), 4.04(s, 3H), 4.18(d, 2H), 6.40(m, 2H), 6.66(t, 1H), 6.92(d, 1H), 7.19(m, 1H), 7.59(m, 1H), 8.16(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 369 [M+H]+。
【０５２５】
実施例３６：５−［３−［３−（３−フルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン
【０５２６】
【化１２０】
2008528476.tif 000129
【０５２７】
表題化合物は、製法１２及び５の生成物より、実施例３５の記載と同じ方法を使用して製造した（収率２７％）。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.63(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.84(d, 2H), 3.99(s, 3H), 4.18(d, 2H), 4.30(s, 2H), 6.38(m, 2H), 6.65(t, 1H), 6.86(d, 1H), 7.17(m, 1H), 7.62(m, 1H), 8.21(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 400 [M+H]+。
【０５２８】
実施例３７：５−｛３−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン
【０５２９】
【化１２１】
2008528476.tif 000130
【０５３０】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のポリマー支持化トリフェニルホスフィン（４０３ｍｇ，０．６１ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ，０．４７ミリモル）の混合物へ製法２１の生成物（６７．４ｍｇ，０．２３ミリモル）と３，４−ジフルオロフェノール（５０．８５ｍｇ，０．４７ミリモル）を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸（０．７８ｍＬ）を加えて、この混合物をさらに１時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で塩基性にして有機層を分離させて、真空で濃縮した。水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出させるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを使用するＨＰＬＣによる残渣の精製によって、表題化合物（収率３２％，２９．８ｍｇ）をゴムとして得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.69-1.80(m, 2H), 1.89-1.95(m, 2H), 2.31(s, 3H), 3.02-3.12(m, 2H), 3.31-3.40(m, 2H), 4.01(s, 3H), 4.30-4.80(m, 1H), 6.52-6.60(m, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H), 6.80(d, 1H), 6.98-7.02(m, 1H), 7.56(dd, 1H), 8.08(s, 1H); LRMS ESI m/z 402 [M+H]+。
【０５３１】
実施例３８〜５３
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法２１の生成物（実施例３８〜４５）と製法４２の生成物（実施例３９〜５３）と適切な市販のフェノール、又は下記に概説される文献で知られたフェノールより、実施例３７の記載と同じ方法を使用して製造した。
【０５３２】
【化１２２】
2008528476.tif 000131
【０５３３】
【表８】
2008528476.tif 000132
【０５３４】
実施例４０：アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルの代わりにアゾジカルボン酸ジイソプロピルを使用した。
実施例４３：０．１％ギ酸（水溶液）：０．１％ギ酸／アセトニトリル（１００：０〜２：９８）で溶出させるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを使用するＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。
実施例４４：３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾニトリルは、ＷＯ９６／２４６０９，ｐ２０に記載のように製造することができる。
実施例４５：３−フルオロ−２−メチル−フェノールは、ＥＰ５１１０３６，ｐ３２に記載のように製造することができる。
実施例４６〜５２：０．１％ギ酸（水溶液）：０．１％ギ酸／アセトニトリル（１００：０〜２：９８）で溶出させるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを使用するＨＰＬＣにより粗製の化合物を精製した。
【０５３５】
実施例５４：２−メトキシ−５−｛３−［４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ピリジン
【０５３６】
【化１２３】
2008528476.tif 000133
【０５３７】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）／ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中の製法２１の生成物（２００ｍｇ，０．６９ミリモル）、２−メトキシフェノール（８６ｍｇ，０．６９ミリモル）、及びポリマー支持化トリフェニルホスフィン（２３８ｍｇ，０．８３ミリモル）の氷冷混合物へテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１７６μＬ，０．６９ミリモル）を加えて、この混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして、相分離管に通した。有機溶液を真空で濃縮して、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９：１：０．１〜９５：５：０．５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を減圧で蒸発させて、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出させるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを使用するＨＰＬＣによって残渣をさらに精製した。適切な分画を減圧で蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、ジクロロメタンで抽出した。次いで、この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、オイルを得た。このオイルの摩砕によって、表題化合物（収率２１％，５８ｍｇ）を固形物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.70-1.79(m, 2H), 1.90-1.97(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.94-3.00(m, 2H), 3.34-3.40(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.29-4.35 (m, 1H), 6.82-6.96(m, 5H), 7.55(dd, 1H), 8.12(m, 1H); LRMS APCI m/z 396 [M+H]+。
【０５３８】
実施例５５：３−（｛１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−２−メチルピリジン
【０５３９】
【化１２４】
2008528476.tif 000134
【０５４０】
製法２４の生成物（９０．１ｍｇ，０．２５ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えて、この反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（５１．４ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えて、この混合物を３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、ジクロロメタンに再び溶かした。有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に再び溶かして、トリフルオロ酢酸（１滴）とアセトヒドラジド（４２ｍｇ，０．５６ミリモル）を加えて、この混合物を還流で４時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、ジクロロメタンに再び溶かした。有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、オイルを得た。このオイルをジクロロメタン：メタノール（９０：１０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（収率５２％，４６．５ｍｇ）を赤いオイルとして得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.69-1.81(m, 2H), 1.90-2.02(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.00-3.10(m, 2H), 3.30-3.39(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.40(m, 1H), 6.90(d, 1H), 7.12(m, 2H), 7.55(d, 1H), 8.10(m, 1H), 8.15(m, 1H); LRMS APCI m/z 381 [M+H]+。
【０５４１】
実施例５６〜６３
下記に示す一般式の以下の化合物は、実施例５５の記載と同じ方法を使用して製造した。製法３７、４７、及び５１の生成物をアセトヒドラジドで処理して、実施例５６〜５８を得た。同様に、製法３５、３７、４７、４８、及び５１の生成物を２−メトキシアセチルヒドラジド（製法５）で処理して、実施例５９〜６３を得た。
【０５４２】
【化１２５】
2008528476.tif 000135
【０５４３】
【表９】
2008528476.tif 000136
【０５４４】
【表１０】
2008528476.tif 000137
【０５４５】
実施例５８：還流で２時間加熱後、さらなるトリフルオロ酢酸（数滴）と２．０当量のアセトヒドラジド。
実施例６３：還流で２時間加熱後、さらなるトリフルオロ酢酸（数滴）と２．０当量の２−メトキシアセチルヒドラジド（製法５）。
【０５４６】
実施例６４〜７２
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法４の記載と同じ方法を使用して製造した。製法３８、３９、４１、５８、及び６１の生成物をアセトヒドラジドで処理して、実施例６４〜６８を得た。同様に、製法３８、４１、５８、及び６１の生成物を２−メトキシアセチルヒドラジド（製法５）で処理して、実施例６９〜７２を得た。
【０５４７】
【化１２６】
2008528476.tif 000138
【０５４８】
【表１１】
2008528476.tif 000139
【０５４９】
実施例７３：Ｎ−｛１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【０５５０】
【化１２７】
2008528476.tif 000140
【０５５１】
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の製法５７の生成物（１０１ｍｇ，０．３３ミリモル）、２−クロロピリミジン（４６ｍｇ，０．４０ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ，０．５ミリモル）の混合物を１００℃で２時間加熱した。さらなる２−クロロピリミジン（４６ｍｇ，０．４ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ，０．５ミリモル）を加えて、加熱を１００℃で４時間、そして１２０℃で１２時間続けた。次いで、この反応混合物をジクロロメタンと水の間に分画し、有機層を分離させて、１０％クエン酸（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。水溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にして、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９：１：０．１〜９５：５：０．５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率５６％，７０ｍｇ）をフォームとして得た。LRMS APCI 381 [M+H]+。
【０５５２】
実施例７４〜１０８
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法４の生成物（実施例７４〜９１）又は製法６の生成物（実施例９２〜１０８）のいずれかを３〜５当量の市販のフェノール類、又は下記に概説される文献で知られた化合物とともに使用して、実施例１の記載と同じ方法を使用して製造した。
【０５５３】
【化１２８】
2008528476.tif 000141
【０５５４】
【表１２】
2008528476.tif 000142
【０５５５】
【表１３】
2008528476.tif 000143
【０５５６】
【表１４】
2008528476.tif 000144
【０５５７】
【表１５】
2008528476.tif 000145
【０５５８】
実施例８４：３−メトキシ−２−メチル−フェノールは、J. Med. Chem. 1990, 33, 614 に記載のように製造することができる。
実施例９５〜９８：粗製の化合物をジエチルエーテルで摩砕した。
実施例１０６：１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オールは、Tetrahedron, 1998, 54, 9393 に記載のように製造することができる。
【０５５９】
実施例１０９：４−（｛１−［４−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−３−メチルベンゾニトリル
【０５６０】
【化１２９】
2008528476.tif 000146
【０５６１】
表題化合物は、製法１６及び７０の生成物より、実施例１の記載と同じ方法を使用して、薄褐色の固形物として収率５１％で製造した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.12(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.23(s, 3H), 3.88(s, 1H), 3.95(s, 4H), 4.06(s, 1H), 4.15(s, 1H), 4.93(s, 1H), 6.41(d, 1H), 6.69(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.40(m, 2H)。
【０５６２】
実施例１１０：２−メトキシ−５−［３−メチル−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ピリジン
【０５６３】
【化１３０】
2008528476.tif 000147
【０５６４】
表題化合物は、製法６５の生成物とアセチルヒドラジドより、製法４の記載と同じ方法を使用して製造した（収率８９％）。LRMS ESI m/z 358 [M+H]+。
【０５６５】
実施例１１１：［５−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール
【０５６６】
【化１３１】
2008528476.tif 000148
【０５６７】
ブタノール（５ｍＬ）中の製法８１（３００ｍｇ，０．８ミリモル）及び８０（３６０ｍｇ，４ミリモル）の生成物の混合物を還流で１８時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、真空で濃縮し、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出させるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを使用するＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物を澄明なオイルとして収率６％で得た。LRMS ESI m/z 406 [M+H]+。
【０５６８】
実施例１１２：５−［３−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン
【０５６９】
【化１３２】
2008528476.tif 000149
【０５７０】
製法８０の生成物（１０．８６ｇ，２９．５２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）氷冷溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４ｇ，３５．４２ミリモル）を少量ずつ加えて、この反応物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（５１．４ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えて、この混合物を４０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に再び溶かして、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）、２−メトキシアセチルヒドラジド（製法５，６．１５ｇ，５９．０４ミリモル）を加えて、この混合物を還流で９０分間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、酢酸エチルに再び溶かした。有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、オイルを得た。次いで、このオイルをジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（収率５２％，６．５ｇ）を固形物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.29(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.05(dd, 2H), 4.18(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.92(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.85(m, 2H), 7.15(dd, 1H), 7.61(dd, 1H), 8.22(d, 1H); LRMS APCI m/z 420/422 [M+H]+。
【０５７１】
実施例１１３〜１２４
【０５７２】
【化１３３】
2008528476.tif 000150
【０５７３】
アセトニトリル（２ｍＬ）中の適切なフェノール［下記に述べなければ、市販品（１当量）］、炭酸セシウム（４当量）、及び製法４（１当量）又は製法６（１当量）のいずれかの生成物の混合物を窒素の雰囲気下に還流で２４時間加熱した。次いで、粗製の混合物をジクロロメタンと水の間に分画して、相分離管に通した。この有機溶液を真空で濃縮し、水／０．１％ギ酸：アセトニトリル／０．１％ギ酸（９５：５〜５：９５）で溶出させるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラムを使用するＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物を得た。
【０５７４】
【表１６】
2008528476.tif 000151
【０５７５】
【表１７】
2008528476.tif 000152
【０５７６】
実施例１２０：３，５−ジフルオロ−２−メチルフェノールは、製法６８の記載のように製造した。
実施例１２１：２−クロロ−３−ヒドロキシベンゾニトリルは、製法７２の記載のように製造した。
実施例１２２：３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルは、製法７１の記載のように製造した。
実施例１２３：３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノールは、製法７３の記載のように製造した。
【０５７７】
実施例１２５：１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−３−オール
【０５７８】
【化１３４】
2008528476.tif 000153
【０５７９】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の製法８２の生成物（１３５ｍｇ，０．５２ミリモル）と３，４，５−トリクロロピリジン（９４ｍｇ，０．５２ミリモル）の混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタンと水の間に分画し、有機層を分離させ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題化合物（収率４３％，９０ｍｇ）を結晶性の固形物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.21(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.07(m, 2H), 4.14(m, 2H), 4.96(m, 1H), 6.88(d, 1H), 7.50(dd, 1H), 8.10(d, 1H); LRMS ESI m/z 409 [M+H]+。
【０５８０】
実施例１２６〜１２８
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法８２の生成物を市販のフェノール類、又は下記に概説される文献で知られた化合物とともに使用して、実施例１２５の記載と同じ方法を使用して製造した。
【０５８１】
【化１３５】
2008528476.tif 000154
【０５８２】
【表１８】
2008528476.tif 000155
【０５８３】
実施例１２７：粗製の化合物をジエチルエーテルで２回摩砕した。
【０５８４】
実施例１２９〜１３８
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法２１（実施例１２９〜１３３）及び製法４２（実施例１３４〜１３８）の生成物と１〜２当量の適切な市販フェノール（又は、下記に概説される文献で知られたフェノール）より、実施例３７の記載と同じ方法を使用して製造した。
【０５８５】
【化１３６】
2008528476.tif 000156
【０５８６】
【表１９】
2008528476.tif 000157
【０５８７】
実施例１２９：３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリルは、製法７４の記載のように製造した。
実施例１３１：３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミドは、製法７５の記載のように製造した。
実施例１３２及び１３５：３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルベンズアミドは、製法７６の記載のように製造した。
実施例１３３：２−（メトキシメチル）フェノールは、製法７７の記載のように製造した。
実施例１３６：２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−５−ピリミジノールは、ＥＰ１３８４６４，ｐ２２に記載のように製造してよい。
【０５８８】
実施例１３９：５−｛３−［（３Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン
【０５８９】
【化１３７】
2008528476.tif 000158
【０５９０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の製法１１０の生成物（２００ｍｇ，０．７３ミリモル）、２−クロロフェノール（１１２ｍｇ，０．８７ミリモル）、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２３５ｍｇ，１．０２ミリモル）、及びポリマー支持化トリフェニルホスフィン（６１０ｍｇ，１．８３ミリモル）の混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９２：８）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率７４％，２０９ｍｇ）をガラスとして得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.10(m, 5H) 3.20(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.50(m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.80(m, 1H), 6.80(m, 3H), 7.15(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.50(d, 1H), 8.10(s, 1H); LRMS APCI m/z 386 [M+H]+。
【０５９１】
実施例１４０：２−メトキシ−５−｛３−メチル−５−［（３Ｓ）−３−（２−メチルフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ピリジン
【０５９２】
【化１３８】
2008528476.tif 000159
【０５９３】
表題化合物は、製法１１０の生成物と２−メチルフェノールより、実施例１３９の記載と同じ方法を使用して製造した。粗製の化合物を、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出させるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを使用するＨＰＬＣによって精製して、望まれる生成物を収率３１％で得た。LRMS APCI m/z 367 [M+H]+。
【０５９４】
実施例１４１：３−（｛１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フタロニトリル
【０５９５】
【化１３９】
2008528476.tif 000160
【０５９６】
製法２１の生成物（１５０ｍｇ，０．５２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ，０．５７ミリモル）を加えて、この混合物を室温で３０分間撹拌した。３−フルオロフタロニトリル（７６ｍｇ，０．５２ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルと水の間に分画し、有機層を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題化合物（収率３７％，７９ｍｇ）を固形物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.80(m, 2H) 2.10(m, 2H), 2.25(s, 3H), 3.10(m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.60(m, 1H), 6.95(d, 1H), 7.20(m, 1H), 7.35(d, 1H), 7.60(m, 2H), 8.15(s, 1H); LRMS APCI m/z 416 [M+H]+。
【０５９７】
実施例１４２：３−（｛１−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フタロニトリル
【０５９８】
【化１４０】
2008528476.tif 000161
【０５９９】
表題化合物は、製法４２の生成物と３−フルオロフタロニトリルより、実施例１４１の記載と同じ方法を使用して、オイルとして収率３１％で製造した。LRMS APCI m/z 446 [M+H]+。
【０６００】
実施例１４３：６−（｛１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０６０１】
【化１４１】
2008528476.tif 000162
【０６０２】
表題化合物は、実施例５５の記載と同じ方法を使用して、製法１１６の生成物のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとアセチルヒドラジドでの連続処理により、固形物として収率７６％で製造した。LRMS APCI m/z 397 [M+H]+。
【０６０３】
実施例１４４：６−（｛１−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０６０４】
【化１４２】
2008528476.tif 000163
【０６０５】
表題化合物は、実施例５５の記載と同じ方法を使用して、製法１１６の生成物のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと２−メトキシアセチルヒドラジド（製法５）での連続処理により、固形物として収率６２％で製造した。LRMS APCI m/z 427 [M+H]+。
【０６０６】
実施例１４５〜１５７
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法４の記載と同じ方法を使用して製造した。製法１０３〜１０９の生成物をアセチルヒドラジドで処理して実施例１４５〜１５０を得て、２−メトキシアセチルヒドラジド（製法５）で処理して実施例１５１〜１５７を得た。
【０６０７】
【化１４３】
2008528476.tif 000164
【０６０８】
【表２０】
2008528476.tif 000165
【０６０９】
【表２１】
2008528476.tif 000166
【０６１０】
実施例１５８〜１５９
下記に示す一般式の以下の化合物は、実施例５５の記載と同じ方法を使用して製造した。製法１０１の生成物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと、アセチルヒドラジド又は２−メトキシアセチルヒドラジド（製法５）のいずれかで連続的に処理して、それぞれ実施例１５８又は実施例１５９を得た。粗製の化合物をジエチルエーテルで摩砕して、望まれる生成物を得た。
【０６１１】
【化１４４】
2008528476.tif 000167
【０６１２】
【表２２】
2008528476.tif 000168
【０６１３】
実施例１６０：５−［３−［（３Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン
【０６１４】
【化１４５】
2008528476.tif 000169
【０６１５】
製法９１の生成物（３８７ｍｇ，１．９５ミリモル）及びＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ，１．８４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液へ５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン［（３０６ｍｇ，１．８４ミリモル），J. Org. Chem. (1980), 45, 4219］を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（５ｍＬ）、飽和クエン酸溶液（５ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１７ｍｇ，１．９３ミリモル）を加えて、この反応物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（３６０ｍｇ，１．９３ミリモル）を加えて、この混合物を室温で４５分間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、ジクロロメタンに再び溶かした。この有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に再び溶かし、トリフルオロ酢酸（６７μＬ）と２−メトキシアセチルヒドラジド（１８３ｍｇ，１．７６ミリモル）を加えて、この混合物を還流で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、酢酸エチルと水の間に分画した。有機溶液を分離させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題化合物（収率２５％，１９１ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.10(m, 2H), 3.20-3.60(m, 7H), 3.98(s, 3H), 4.25(s, 2H), 4.85-4.90(m, 1H), 6.78-6.90(m, 3H), 7.10-7.18(m, 1H), 7.30-7.35(d, 1H), 7.55-7.60(d, 1H), 8.20(s, 1H); APCI m/z 416 [M+H]+。
【０６１６】
実施例１６１：２−メトキシ−５−｛３−（メトキシメチル）−５−［（３Ｓ）−３−（２−メチルフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ピリジン
【０６１７】
【化１４６】
2008528476.tif 000170
【０６１８】
表題化合物は、製法９２の生成物、５−イソチオシアネート−２−メトキシピリジン（J. Org. Chem. (1980), 45, 4219）、及び２−メトキシアセチルヒドラジド（製法５）より、実施例１６０の記載と同じ方法を使用してフォームとして収率５２％で製造した。LRMS APCI m/z 396 [M+H]+。
【０６１９】
実施例１６２：５−（｛１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−４−メチルピリミジン
【０６２０】
【化１４７】
2008528476.tif 000171
【０６２１】
表題化合物は、製法２１の生成物と４−メチルピリミジン−５−オール［Chem.Heterocycl.Compd. (Engl.Transl), 1989, 25, 530］より、実施例３７の記載と同じ方法を使用して製造した（収率４１％）。LRMS APCI m/z 382 [M+H]+。
【０６２２】
実施例１６３：５−（｛１−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−４−メチルピリミジン
【０６２３】
【化１４８】
2008528476.tif 000172
【０６２４】
表題化合物は、製法４２の生成物と４−メチルピリミジン−５−オール［Chem.Heterocycl.Compd. (Engl.Transl), 1989, 25, 530］より、実施例３７の記載と同じ方法を使用して製造した（収率２４％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.90(m, 2H), 1.95-2.10(m, 2H), 2.45(s, 3H), 3.12-3.25(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.38-3.50(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.35(s, 2H), 4.50-4.62(m, 1H), 6.88-6.92(d, 1H), 7.70-7.76(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.25-8.30(s, 1H), 8.70(s, 1H); LRMS APCI m/z 412 [M+H]+。
【０６２５】
実施例１６４：５−｛３−［４−（３，５−ジフルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン
【０６２６】
【化１４９】
2008528476.tif 000173
【０６２７】
表題化合物は、製法２１及び６８の生成物より、実施例３７の記載と同じ方法を使用して製造した（収率４８％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.70-1.85(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 3.00-3.08(m, 2H), 3.28-3.38(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.35-4.40(m, 1H), 6.30-6.42(m, 2H), 6.88-6.92(d, 1H), 7.50-7.55(d, 1H), 8.12(s, 1H); LRMS APCI m/z 416 [M+H]+。
【０６２８】
実施例１６５：５−［３−［４−（３，５−ジフルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン
【０６２９】
【化１５０】
2008528476.tif 000174
【０６３０】
表題化合物は、製法４２及び６８の生成物より、実施例３７の記載と同じ方法を使用して製造した（収率３２％）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.85(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.05(s, 3H), 3.05-3.12(m, 2H), 3.30-3.40(m, 5H), 4.00(s, 3H), 4.35(s, 2H), 4.38-4.42(m, 1H), 6.30-6.42(m, 2H), 6.87(d, 1H), 7.67(d, 1H), 8.25(s, 1H); LRMS APCI m/z 446 [M+H]+。
【０６３１】
実施例１６６〜１７１
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法１１７の生成物を市販のフェノール類とともに使用して、実施例１３９の記載と同じ方法を使用して製造した。
【０６３２】
【化１５１】
2008528476.tif 000175
【０６３３】
【表２３】
2008528476.tif 000176
【０６３４】
実施例１７２：４−クロロ−６−｛１−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−３−イルオキシ｝−５−メチル−ピリミジン
【０６３５】
【化１５２】
2008528476.tif 000177
【０６３６】
表題化合物は、製法１１８の生成物と４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジンより、実施例５５の記載と同じ方法を使用して製造した（収率１００％）。LRMS APCI m/z 418 [M+H]+。
【０６３７】
実施例１７３〜１７７
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法１１７の生成物を市販のフェノール類とともに使用して、実施例１３９の記載と同じ方法を使用して製造した。
【０６３８】
【化１５３】
2008528476.tif 000178
【０６３９】
【表２４】
2008528476.tif 000179
【０６４０】
実施例１７８：５−｛３−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−オール
【０６４１】
【化１５４】
2008528476.tif 000180
【０６４２】
実施例２５の生成物（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液へヨウ化トリメチルシリル（８６μＬ，０．２９ミリモル）を室温で加えた。次いで、この反応混合物を７０℃で１８時間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈してから、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）と塩水で洗浄した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）、次いで純正ＭｅＯＨ、次いでジクロロメタン：メタノール：ＮＨ３（１００：１０：１）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題化合物（収率１５％，１５ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.35 (s, 3H), 4.10-4.20(m, 2H), 4.30-4.40(m, 4H), 4.95-5.00(m, 1H), 6.50-6.60(m, 1H), 6.70-6.75(m, 1H), 6.85-6.95(m, 1H), 7.10-7.20(m, 1H), 7.50-7.55(m, 1H), 7.65-7.80(m, 1H), 8.10-8.15(s, 1H); APCI m/z 406 [M+H]+。
【図面の簡単な説明】
【０６４３】
【図１】図１は、実施例２５ＡのＰＸＲＤパターンである。上−測定パターン。下−計算パターン（単結晶構造より）。
【図１】
2008528476.tif 000184
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月10日(2008.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008528476.tif 000185
［式中：
ｍは、１〜４の範囲にあり、ｎは、１又は２であり（但し、ｍ＋ｎは、２〜５の範囲にある）；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｓ、及びＳＯ２より選択され；
Ｒ１は：
（ｉ）フェニル又はナフチル環；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環とそのＮ−オキシド；
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する９〜１０員の二環系芳香族複素環式環とそのＮ−オキシド；及び
（ｉｖ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（ｉ）Ｈ及びヒドロキシ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフェニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛前記アルキル基は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２｛前記アルキル基の一方又は両方は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５〜８員のＮ連結飽和又は一部飽和複素環｛ここで少なくとも１つのヘテロ原子はＮであり、前記環は、１又は２のカルボニル基を取り込んでいてよく；前記環は、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈより選択される１以上の基で置換されていてもよい｝；及び
（ｖｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５〜７員のＮ連結芳香族複素環｛ここで少なくとも１つのヘテロ原子はＮであり、前記環は、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈより選択される１以上の基で置換されていてもよい｝より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２より選択される］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形。
【請求項２】
ｍが１又は２であり、ｎが１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍとｎがともに１である、又はｍとｎがともに２である、又はｍが１でありｎが２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＮ（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯ又はＮＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が：
（ｉ）フェニル又はナフチル環；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環とそのＮ−オキシド；
（ｉｉｉ）１〜４の窒素原子を含有する９〜１０員の二環系芳香族複素環式環；及び
（ｉｖ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が：
（ｉ）フェニル環；
（ｉｉ）１〜３の窒素原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環；及び
（ｉｉｉ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び２−ピリドニルより選択され、そのそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び２−ピリドニルより選択され、そのそれぞれは、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シアノ、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が：
（ｉ）Ｈ又はヒドロキシ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛前記アルキル基は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２｛前記アルキル基の一方又は両方は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖｉ）１〜２の窒素原子を含有する、５〜６員のＮ連結飽和複素環｛前記環は、１又は２のカルボニル基を取り込んでいてよく；前記環は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈにより置換されていてもよい｝；及び
（ｖｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子（ここで少なくとも１つのヘテロ原子は、Ｎである）を含有する、５〜６員のＮ連結芳香族複素環より選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が：
（ｉ）Ｈ又はヒドロキシ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及びエトキシより選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＨ又はＣＨ３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルよりそれぞれ独立して選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がＨ又はメチルであり；Ｒ５がヒドロキシ又はメトキシであり；そして、Ｒ６とＲ７がともにＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２より選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びＣＮより選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
５−［３−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
２−メトキシ−５−｛３−（メトキシメチル）−５−［４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ピリジン；
５−［３−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−［３−［４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
３−｛３−［３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−６−メトキシ−２−メチルピリジン；
５−［３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
２−メトキシ−５−｛３−メチル−５−［４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ピリジン；
５−｛３−［４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−［３−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［３−（２−エチル−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−［３−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−［３−［３−（２，３−ジメチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−［３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
５−｛３−［３−（２，３−ジメチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
２−メトキシ−５−（３−（メトキシメチル）−５−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン；
５−｛３−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−メトキシピリジン；
２−メトキシ−５−（３−（メトキシメチル）−５−｛４−［（３−メチルピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン；
３−（｛１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−｛３−［４−（３−メトキシ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ピリジン；及び
５−［３−［３−（３−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジンより選択される請求項１に記載の化合物、その互変異性体；及び、前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び多形。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
【化２】
2008528476.tif 000186
［式中：
ｍは、１又は２であり、ｎは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ及びＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ１は：
（ｉ）フェニル環；
（ｉｉ）１〜３の窒素原子を含有する５〜６員の芳香族複素環式環；及び
（ｉｉｉ）２−ピリドニルより選択され；
このそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される］の化合物、その互変異性体、又は、前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形。
【請求項２１】
式：
【化３】
2008528476.tif 000187
の化合物、その互変異性体、又は、前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形と、医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
医薬品として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形。
【請求項２４】
オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の哺乳動物における治療のための医薬組成物であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を含んでなる、前記医薬組成物。
【請求項２５】
オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の哺乳動物における治療のための医薬組成物であって、請求項２１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を含んでなる、前記医薬組成物。
【請求項２６】
オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の治療用医薬品の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形の使用。
【請求項２７】
請求項２１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形の、オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の治療のための医薬品の製造における使用。
【請求項２８】
障害又は状態が、性機能不全、男性の性機能不全、女性の性機能不全、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期分娩、出産合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大症、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈高血圧、肝硬変、腎性高血圧、眼圧亢進、強迫異常症、及び神経精神系障害より選択される、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
障害又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、及び早漏より選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
障害又は状態が、性機能不全、男性の性機能不全、女性の性機能不全、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期分娩、出産合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大症、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈高血圧、肝硬変、腎性高血圧、眼圧亢進、強迫異常症、及び神経精神系障害より選択される、請求項２６又は２７に記載の使用。
【請求項３１】
障害又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、及び早漏より選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
障害又は状態が、良性前立腺肥大症である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
障害又は状態が、良性前立腺肥大症である、請求項３０に記載の使用。
【国際調査報告】
2008528476.tif 000188
2008528476.tif 000189
2008528476.tif 000190