(57)【要約】
2008514711.tif 000031本発明は、1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミドの結晶フォームおよびその溶媒和物、; 該結晶フォームの調製方法、;該結晶フォームを含む医薬組成物、; および該結晶フォームまたは該医薬組成物による血栓塞栓性疾患の治療方法を提供する。
2008514711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
図1に示されるSSNMRに実質的に一致することを特徴とする、1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶のフォームN-3。
【請求項２】
実質的に純粋なフォームである請求項1に記載のフォームN-3。
【請求項３】
純度90パーセント以上の実質的に純粋な請求項1に記載のフォームN-3。
【請求項４】
図2に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする請求項1に記載のフォームN-3。
【請求項５】
以下の2θ値(CuKαλ= 1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターンを有する請求項1に記載のフォームN-3: 8.6±0.2、11.4±0.2、12.3±0.2および15.6±0.2（約22℃）。
【請求項６】
約245-253℃にピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする請求項1に記載のフォームN-3。
【請求項７】
実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを示すことを特徴とする1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶のフォームN-1:
2008514711.tif 000027
【請求項８】
表3に示される分別原子座標を実質的に特徴とする請求項7に記載のフォームN-1。
【請求項９】
図3に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする請求項7に記載のフォームN-1。
【請求項１０】
以下の2θ値(CuKαλ= 1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターンを有する請求項7に記載のフォームN-1: 4.3±0.2、10.1±0.2、14.3±0.2および17.1±0.2（約22℃）。
【請求項１１】
実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを示すことを特徴とする1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶のフォームN-2:
2008514711.tif 000028
【請求項１２】
表4に示される分別原子座標を実質的に特徴とする請求項11に記載のフォームN-2。
【請求項１３】
図4に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする請求項11に記載のフォームN-2。
【請求項１４】
以下の2θ値(CuKαλ= 1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターンを有する請求項11に記載のフォームN-2: 8.8±0.2、11.4±0.2、13.9±0.2、15.7±0.2および22.4.±0.2（約22℃）
【請求項１５】
約254-258℃にピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする請求項11に記載のフォームN-2。
【請求項１６】
図5に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする、1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶のP-1フォーム。
【請求項１７】
以下の2θ値(CuKαλ= 1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターンを有する請求項16に記載のP-1フォーム: 5.5±0.2、11.1±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2（約22℃）。
【請求項１８】
約217℃から約223℃に吸熱ピーク、および約 222℃から225℃に発熱ピーク、続いて255℃から約259℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする請求項16に記載のP-1フォーム。
【請求項１９】
実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを示すことを特徴とする、1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶のフォーム.5SBu-4:
2008514711.tif 000029
【請求項２０】
表5に示される分別原子座標を実質的に特徴とする請求項19に記載のフォーム.5SBu-4。
【請求項２１】
図6に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする請求項19に記載のフォーム.5SBu-4。
【請求項２２】
以下の2θ値(CuKαλ= 1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターンを有する請求項19に記載のフォーム.5SBu-4: 6.1±0.2、8.1±0.2、12.9±0.2、13.4±0.2および18.5.±0.2（約22℃）。
【請求項２３】
治療に効果的な量の請求項1の化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
治療に効果的な量の請求項1の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする血栓塞栓性疾患の治療方法。
【請求項２５】
血栓塞栓性疾患が、動脈心臓血管血栓塞栓性疾患、静脈心臓血管血栓塞栓性疾患、および心室の血栓塞栓性疾患からなる群から選ばれる請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
血栓塞栓性疾患が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房性細動、第一心筋梗塞, 再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、静脈血栓症、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓、腎塞栓、肺塞栓、および(a) 人工弁または他のインプラント、(b) 留置カテーテル、(c) ステント、(d) 心肺バイパス、(e) 血液透析、または(f) 血液を人工表面にさらして、血栓症を促進する他の手段がもたらす血栓症から選ばれる、請求項24に記載の方法。
【請求項２７】
アセトン、ACN、DMSO、DMF、NMP、MEK、2-BuOH、IPA、IpOAc、MTBE、およびBuOAcから選ばれる溶媒中、化合物(I)をスラリーにする工程を含む化合物(I)の結晶フォームの調製方法。
【請求項２８】
アセトン中、フォームN-1、フォームN-2またはP-1をスラリーにする工程を含む請求項1のフォームN-3の調製方法。
【請求項２９】
20-60℃で、アセトン中、スラリーにする工程を含む請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
25-55℃でアセトン中、スラリーにする工程を含む請求項28に記載の方法。
【請求項３１】
更に以下の工程:
(a) MeONaの存在下、化合物(II)をHCONH2と接触させて、化合物(I)を調製する;
【化１】
2008514711.tif 000030
(b) 50℃で水酸化アンモニウムをゆっくりと加え、真空下で乾燥し、化合物(I)のP-1フォームを得る;
(c)アセトン中、P-1をスラリーにしてフォームN-3を得る
を含む請求項1のフォームN-3の調製方法。
【請求項３２】
(b) 50から55℃で水酸化アンモニウムをゆっくりと加え、化合物(I)のP-1フォームを得る;
(c) 25-55℃でアセトン中、P-1をスラリーにしてフォームN-3を得る
請求項31に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミドの結晶フォームおよびその溶媒和物; その製造方法; その医薬組成物; およびその血栓塞栓性疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性化因子Xaの主な実質的役割は、プロトロンビンの制限タンパク質分解によるトロンビンの生成であり、最終共通血液凝固経路の内因性および外因性活性化機序を結ぶ、中心的役割を果たす。トロンビンの生成はフィブリン塊を生じる経路での最終セリンプロテアーゼであり、プロトロンビナーゼ複合体(Xa因子、V因子、Ca2+およびリン脂質)の形成によってその前駆体から生じる。計算では、１分子のXa因子から138分子のトロンビンが生じる(Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629)ので、血液凝固システムを阻害するには、Xa因子の阻害がトロンビンの不活性化に比べ効率的である。 
【０００３】
本明細書に引用する米国特許出願公報2003／0191115号に1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミドが開示されている(以下、“化合物(I)”とする):
【化１】
2008514711.tif 000003
化合物(I)は強力で高い選択性を有する凝固Xa因子の阻害剤であり、血栓塞栓性疾患の予防と治療に有用である。
【０００４】
前記疾患の治療または予防には、該治療または予防を必要とするヒト検体または動物検体に、治療効果のある量の化合物(I)を、投与して行う。化合物(I)での治療は、それを単一化合物として、医薬組成物の成分として、または他の治療薬と組み合わせて行う。化合物(I)は、プロトロンビンからのトロンビンの形成を誘導するXa因子を阻害するという所望の効果を、好ましい程度に達成するように、経口投与、持続静脈注射、静脈内ボーラス投与または他の適当な手段により投与される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
化合物(I)の結晶フォームの存在は、これまで知られていなかった。望ましい有益な化学的および物理的性質を示す結晶フォームが求められている。また、信頼性があり再現可能であり、商業化の実現可能な化合物(I)の製造、精製、および製剤化方法が求められている。本発明はこれらについて、および他の重要な性質に関する。
【０００６】
本発明の概要
【０００７】
本発明は、化合物(I)の結晶フォーム:
【化２】
2008514711.tif 000004
該フォームの製造方法; 該フォームを含む医薬組成物; および該結晶フォームまたは該医薬組成物による血栓塞栓性疾患の治療方法を提供する。これらの結晶フォームの態様には、本明細書においてフォームN-3、N-1およびN-2,.5SBu-4およびフェーズP-1およびP-3と記載されるそれらを含む。本明細書で特定のフォームを特定するのに使用される名称、例えば、“N-3”等は、同様のまたは同一の物理的および化学的特性を有する他の物質に対して限定するものと考えるべきでなく、むしろ、これらの指定は、本明細書に記載される特性の情報に従って説明される識別にすぎないと理解すべきである。
【０００８】
本発明のこれらのおよび他の態様を、以下の詳細な説明で明らかとする。
【０００９】
本発明を、以下に示した添付図面を参照することにより説明する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の詳細な説明
【００１１】
本発明は、少なくとも一部において、特に医薬的に許容しうるフォームにおける新規な物質としての化合物(I)の結晶フォームを提供する。本明細書で使用される、語句”医薬的に許容しうる”は、それらの化合物、物質、組成物、および／または製剤が、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または妥当な利点／危険比に相当する他の問題がなく、ヒトおよび動物の組織との接触に適することをいう。ある好ましい態様において、化合物(I)は実質的に純粋なフォームであり、本明細書で使用する語句”実質的に純粋”とは、化合物の純度が約90％以上であることであり、該化合物の重量に対し化合物(I)が、90、91、92、93、94、95、96、97、98、および99 重量％以上であることを含み、また、約100重量％相当を含み、残物質は、その調製から生じた、該化合物の他のフォーム、および／または反応不純物および／または処理不純物を含む。例えば、化合物(I)の結晶フォームは、当該分野で現時点に知られており一般的に認められた方法により測定したとき、純度が90重量％より高く、化合物(I)の他のフォームおよび／または反応不純物および／または処理不純物を含む残りの物質が10重量％未満である場合は、実質的に純粋と見なす。
【００１２】
本明細書で使用する語句“多形相”は、同一の化学的組成であるが、結晶を構成する分子、原子、および／またはイオンが、異なる空間的配置である結晶フォームをいう。
【００１３】
本明細書で使用する“溶媒和物”は、結晶構造に組み込まれない溶媒の分子を更に含む分子、原子、および／またはイオンの結晶フォームをいう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または不規則的配列で存在する。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒分子を含む。例えば、非化学量論的量の溶媒分子を有する溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の部分的喪失に起因する。
【００１４】
本明細書で使用する“非晶質”は、結晶質でない分子、原子、および／またはイオンの固体フォームをいう。非晶質固体は、特有のX-線回折パターンを呈さない。
【００１５】
化合物(I)は、有機合成分野の当業者に知られる方法、および一般に引用され、その全ての開示内容をここに引用する出願公開公報番号2003／0191115、米国仮出願60／613,754、60／637,623、60／613,943、および60／613,982、並びに同時に提出した出願(10066-NP、10067-NPおよび10381-NP)に記載される方法を用いて調製する。
【化３】
2008514711.tif 000005
【００１６】
化合物(I)は、50℃から55℃で、DMF中、ホルムアミドおよびナトリウムメトキシドを使用して、エチルエステル(II)から調製される。50から55℃で水酸化アンモニウムをゆっくり加える。該スラリーを20から25°に少なくとも1時間かけて冷却し、20から25℃で少なくとも1時間維持する。該スラリーをその後ろ過し、水(WPUR)で２回およびアセトンで１回洗浄する。その後該生成物を、窒素放出しながら真空下50℃で乾燥し、フォームP-1を得る。
【００１７】
主要な単一多形相および任意に少量の１以上の他の多形相の存在を示す、実質的に純粋な相均一である該結晶フォームの試料を提供する。試料内の複数の多形相の存在は、粉末X-線回折(XRPD)または固体核磁気共鳴分光法(SSNMR)のような技術により測定される。例えば、実験的に測定したXRPDパターンを模擬XRPDパターンと比較して、余分なピークがある場合、試料中に複数の多形相があることを示す。模擬XRPDは、単結晶X-線データから計算される（see Smith, D.K.,“A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,”Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196, April 1963）。好ましくは、該結晶フォームは、模擬XRPDパターンにはない余分なピークが認められる実測XRPDパターンの全ピーク面積の10％未満、好ましくは5％未満、更に好ましくは2％未満であることから示される、実質的に純粋な相均一である。最も好ましくは、結晶フォームは、模擬XRPDパターンにはない余分なピークが認められる実測XRPDパターンの全ピーク面積の1％未満であることから示される、実質的に純粋な相均一である。
【００１８】
結晶フォームの調製方法は当該技術分野において既知である。該結晶フォームは様々な方法で調製される。例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの結晶成長、別の相からの固体転換、超臨界流体からの結晶化、ジェット噴霧が含まれる。溶媒混合液からの結晶フォームの結晶化または再結晶化技術には、例えば、溶媒の蒸散、溶媒混合液の低温化、該分子および／または塩過飽和溶媒混合液への結晶シーディング、溶媒混合液の凍結乾燥、および溶媒混合液への貧溶媒(カウンターソルベント)の添加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形相を含む結晶フォームの調製に用いられる。
【００１９】
多形相を含む結晶薬剤、調製方法、および結晶薬剤の特性について、（Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999.）に記載がある。
【００２０】
溶媒を使用する結晶化技術においては、溶媒の選択は、概して、化合物の溶解性、結晶化技術、および溶媒の蒸気圧のような１以上の因子に依存する。溶媒を組み合わせて使用する。例えば、化合物を第一溶媒に溶かして溶液とし、貧溶媒を加えて化合物の溶液への溶解性を下げ、結晶を形成する。貧溶媒は、化合物のそれへの溶解性が低い溶媒である。結晶の調製に適当な溶媒には、極性および非極性溶媒が含まれる。
【００２１】
結晶調製方法において、化合物(I)を適当な溶媒に懸濁し、および／または攪拌して、スラリーが得られ、これを加熱して溶解を促進する。本明細書に使用される語句”スラリー”は、化合物(I)の飽和溶液を意味し、また所定の温度で化合物(I)を更に加えて、化合物(I)と溶媒の不均一混合物を得ることも含まれる。この点に関し、適当な溶媒には、例えば、極性非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒、非極性溶媒、およびこれらの２以上の混合液が含まれる。
【００２２】
適当な極性非プロトン性溶媒には、例えば、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(DMPU)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)、N-メチルピロリジノン(NMP)、N-メチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル(IpOAc)、酢酸ブチル(BuOAc)、酢酸t-ブチル、ヘキサクロロアセトン、ジオキサン、スルホラン、N,N-ジメチルプロピオンアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼン、およびヘキサメチルホスホルアミドが含まれる。
【００２３】
適当な極性プロトン性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、イソプロパノール(IPA)、1-ブタノール(1-BuOH)、2-ブタノール(2-BuOH)、i-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、2-ニトロエタノール、2-フルオロエタノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、エチレングリコール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、ジエチレングリコール、1-、2-、または3-ペンタノール、ネオ-ペンチルアルコール、t-ペニルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノールおよびグリセロールなどのアルコールおよびグリコールが含まれる。
【００２４】
適当な非極性溶媒には、例えば、メチルターシャリーブチルエーテル(MTBE)、ヘキサンおよびヘプタンが含まれる。
【００２５】
好ましい溶媒には、例えば、アセトン、ACN、DMSO、DMF、NMP、MEK、2-BuOH、IPA、IpOAc、MTBE、およびBuOAcが含まれる。
【００２６】
上記の例示に加え、化合物(I)のスラリーの調製に適した他の溶媒は、本開示事項に基づき、当該技術分野の当業者にとって明らかである。
【００２７】
種晶を結晶化混合物に加えて結晶化を促進する。当業者に明らかなように、シーディングは、特定の多形相の成長を調節する手段、または結晶性生成物の特定のサイズ分布を調節する手段として用いられる。従って、必要なシード量の計算は、例えば、”Programmed cooling of batch crystallizers,” J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377.に記載されるように、使用するシードのサイズ、および所望の平均生成物粒子のサイズに依存する。概して、小型のシードは、バッチ中の結晶成長を効果的に調節するのに必要である。小型のシードは、大きい結晶のふるい分け、粉砕、若しくは微粉末化によって、または溶液の微結晶化によって得られる。結晶の粉砕または微粉末化の結果、所望の結晶フォームから結晶化度が変化しないように注意する必要がある(すなわち非晶質または他の多形相に変化する)。
【００２８】
冷却した混合物を真空下でろ過し、単離した固体を、冷却した再結晶化溶媒のような適当な溶媒で洗浄し、窒素でパージしながら乾燥し、所望の結晶フォームを得る。該単離した固体を適当な、例えばSSNMR、DSC、XRPD、または同種の分光学的または分析的技術で分析し、生成物が所望の結晶フォームの構造であることを確認する。生じた結晶フォームは概して、結晶化方法に最初に用いた化合物(I)の重量に対し、単離収率が約70重量％以上で生成されるが、好ましくは90重量％以上である。必要であれば、生成物を粉砕しまたはふるいに通して生成物を砕塊する。
【００２９】
結晶フォームは、化合物(I)調製の最終工程の反応媒質から直接調製される。これは、例えば、最終工程において、化合物(I)を結晶化する溶媒または溶媒混合液を使用することでなされる。別法として、蒸留または溶媒添加技術により、結晶フォームを得る。この目的に適した溶媒には、アルコールのようなプロトン性極性溶媒、ケトンのような非プロトン性極性溶媒を含む、本明細書記載の溶媒が含まれる。
【００３０】
一般的な方法に従って、反応混合物をろ過して、無機塩等の不要な不純物を除去し、反応または結晶化溶媒で洗浄する。得られた溶液を濃縮して余分な溶媒またはガス状の成分を除去する。蒸留する場合、最終蒸留収量は、例えば、容器サイズ、攪拌性能等を含むプロセス因子に依存して変動するが、一般的な方法に従って、該反応溶液を蒸留して、溶媒を除去する前の元の体積の約{留分(1／10)}にする。該反応物を採取し、標準的な工程技術に従って、反応の進行および生成物のwt％を測定するため分析をする。必要であれば、反応溶媒を更に加え、または除去して、反応物濃度を最適化する。好ましくは、該最終濃度を通常スラリーとなる点である約50wt％に調製する。
【００３１】
好ましくは、反応混合物を蒸留することなく、溶媒を反応容器に直接加える。本目的に好ましい溶媒は、溶媒転換に関して、上述したように、最終的に結晶格子に含まれる溶媒である。最終濃度は所望の純度、再生などに依存して変動するが、溶液中の化合物(I)の最終濃度は、好ましくは約4％から約7％である。該反応混合物を同時に加温しながら、攪拌し、溶媒を加える。実例として、反応混合物を約70℃に加温しながら約1時間攪拌する。該反応物を好ましくは熱時ろ過し、反応溶媒、加えた溶媒、またはそれらの組み合わせで洗浄する。種晶を結晶化溶液に加え、結晶化を開始させる。
【００３２】
本明細書に記載の様々なフォームは、当該技術分野の当業者に知られた様々な分析技術を使用して、他のフォームと区別できる。該技術には、固体核磁気共鳴分光法(SSNMR)、粉末X-線回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、および／または熱重量分析(TGA)が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
化合物(I)は、ニートフォーム、溶媒和物および／または水和物としての新規な結晶フォームである。化合物(I)の溶媒和物の調製には広く様々な溶媒が使用される。好ましい溶媒には、例えば、極性プロトン性および極性非プロトン性溶媒を含む極性溶媒が含まれる。好ましいフォームにおいて、調製に使用される該溶媒は、例えば、DMFまたはアセトン、好ましくはアセトンを含む。溶媒和物中、化合物(I)の溶媒に対する比率は、例えば、溶媒選択した所定の溶媒および溶媒和物調製方法に依存して変動する。
【００３４】
３ニート結晶フォーム、N-3(またはP-2として知られる)、N-1およびN-2(またはP-4として知られる)、脱溶媒和相、P-1、ヘミsec-BuOH溶媒和フォーム.5SBu-4を同定した。
【００３５】
フォームN-3はニート、結晶性で非吸湿性のフォームである。本発明の態様において、化合物(I)のフォームN-3は、図1のC-13 SSNMRスペクトルを特徴とする。
【００３６】
別の態様において、フォームN-3は、図2に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする. 
【００３７】
別の態様において、フォームN-3は、以下の2θ値(CuKαλ= 1.5418Å)を含む、粉末X-線回折パターンを特徴とする: 8.6±0.2、11.4±0.2、12.3±0.2および15.6±0.2（約22℃）
【００３８】
別の態様において、フォームN-3は、約245-253℃にピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム(図7)を特徴とする。
【００３９】
SSNMRおよびXRPDの解析により、 フォームN-3が単一相であることが分かった。約250℃までのTGA分析において、有意な減量はなかった。40℃／75％RH／開放／4週間および50℃／密閉／4週間の条件での加速安定性試験の結果、フォームN-3の構造は物理的に安定であることが示された。95％RH・25℃までの吸湿および脱湿試験において、吸湿は0.4％であり、ヒステリシスは観測されなかったことから、フォームN-3は非吸湿性であることが示された。フォームN-3は、針状または棒状の小さな一次粒子(<10μm)を形成する傾向がある。フォームN-3は、多形相N-1およびN-2と比較して、25℃から60℃において、熱力学的に安定である。
【００４０】
フォームN-1は約60℃でヘプタン／2-ブタノールから結晶化されたニート結晶フォームである。本発明の態様において、化合物(I)のフォームN-1は、以下の単位格子パラメーターに実質的に一致することを特徴とする。:
2008514711.tif 000006
【００４１】
別の態様において、フォームN-1は、表3に示される分別原子座標を実質的に特徴とする。
【００４２】
別の態様において、フォームN-1は、表3aに示される分別原子座標を実質的に特徴とする。
【００４３】
別の態様において、フォームN-1は、図3に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする。
【００４４】
別の態様において、フォームN-1は、以下の2θ値(CuKαλ= 1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターンを特徴とする: 4.3±0.2、10.1±0.2、14.3±0.2および17.1±0.2（約22℃）。
【００４５】
40℃／75％RH／開放／4週間および50℃／密閉／4週間の条件の安定性試験試料のXRPDパターンに有意に変化があり、フォームN-1は物理的に不安定であることが示された。高温顕微鏡での研究から明らかなように、フォームN-1は、約90℃で固体転移が起こり、約90℃でフォームN-2に変換することが単結晶XRPDの結果から確認された。DSC(図8)による熱分析およびTGAにおいて、約113℃で若干の発熱が示され、これはフォームN-2への固体転移に起因するもので、フォームN-2の融解範囲と同様の約255から約259℃に融解による吸熱が認められた。
【００４６】
フォームN-2はニート結晶フォームであり、その単結晶は、約250℃でのフォームN-1またはフォームN-3の部分融解により得られる。N-2のバルク粉末は、約230℃でP-1の固体を加熱して調製する。本発明の態様において、化合物(I)のフォームN-2は以下の単位格子パラメーターに実質的に一致することを特徴とする:
2008514711.tif 000007
【００４７】
別の態様において、フォームN-2は、実質的に表4に示される分別原子座標を特徴とする。
【００４８】
別の態様において、フォームN-2は、図4に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする。
【００４９】
別の態様において、フォームN-2は、以下の2θ値(CuKαλ= 1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターンを特徴とする。: 8.8±0.2、11.4±0.2、13.9±0.2、15.7±0.2および22.4.±0.2（約22℃）。
【００５０】
別の態様において、フォームN-2は、約254-258℃にピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム(図9)を特徴とする.
【００５１】
安定性試験の結果、フォームN-2は物理的に安定であり、40℃／75％RH／開放／5週間および50℃／密閉／4週間の保存条件のフォームN-2試料については、有意な物理的変化はなかった。吸湿および脱湿試験により、フォームN-2は非吸湿性であり、本試験において、有意な吸湿(〜1.2％吸湿、90％RH・25℃)はなかった。N-2は多形相N-3と比較して熱力学的な安定性は低く、25および60℃のスラリー中、N-3に変換されることが示された。
【００５２】
P-1は、反応混合物から結晶化した初期物質(潜在的溶媒和物)を乾燥して得られた脱溶媒和物化相である。よって、P-1はスラリー中には決して見られず、P-1が反応混合物から直接結晶化した単一のニート相であるとの指摘を指示する証拠はない。SSNMR分析結果より、P-1が単一相物質でないことが示唆された。P-1は溶媒(例えば、アセトン)中、フォームN-3に変換され、また、様々な溶媒系のスラリー中の多くの潜在的溶媒和物に変換される。P-1は、また固体状態で230℃に加熱してフォームN-2に変換される。40℃／75％RH／開放の3週間の保存で、P-1の有意な物理的変化がXRPD分析により明らかとなり、P-1は、該加速試験により物理的に不安定であることが示された。DSC熱分析(図10)により、P-1は〜223℃で融解し、〜225℃でフォームN-2に再結晶し、その後、255-259℃の間で融解することが示された。P-1物質の吸湿および脱湿試験により、90％RHまでで〜16％を吸湿し、P-1は吸湿性であることを示された。
【００５３】
一態様において、P-1は、図5に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする。
【００５４】
別の態様において、P-1は、以下の2θ値(CuKαλ= 1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターンを特徴とする: 5.5±0.2、11.1±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2（約22℃）。
【００５５】
スキーム1において、特定の条件での化合物(I)の異なる結晶フォームへの変換を説明する。
【化４】
2008514711.tif 000008
【００５６】
P-1は、約50℃で、異なる溶媒(例えば、アセトン、ACN、DMSO／MTBE)中スラリーで、熱力学的により安定なニートフォームであるフォームN-3に直ちに変換する。フォームN-3の医薬品安全性試験実施基準におけるバッチ(〜550 g)を、約50℃アセトン中のスラリー法を使用するP-1物質の変換により、成功裏に調製した。フォームP-1のアセトンスラリーに約50℃に水1％加えて、フォームN-3を得たが、該スラリーに、5％および10％水の添加ではP-3(溶媒和された)物質となった。P-1はまた、固体状態で約230℃に加熱して物理的に安定なニートフォームであるフォームN-2に変換する。次に、RTまたは約50℃でアセトン中スラリーにおいてフォームN-2はフォームN-3に直ちに変換する。ヘミsec-BuOH溶媒和物であるフォーム.5SBU-4は、加熱によりフォームN-2に変換する。P-1の約60℃でのsec-ブタノール／ヘプタン(1:2)中、希釈濃度での再結晶化により、フォームN-1を得る。フォームN-1は不安定なニートフォームであり、アセトン中スラリーにおいて、直ちにN-3に変換する。フォームN-1はまた、約90から130℃での加熱によりフォームN-2に固体転移する。加えて、P-1は、例えば、室温でまたは約50℃での、MeOH／EtOAc、DMF／H2O、DMSO／H2O、NMP／H2Oの、異なる溶媒系でスラリー形成することで潜在的溶媒和物／水和物フォームに変換する。スラリー中、P-1、フォームN-1およびフォームN-2は全てフォームN-3に変換する事実は、フォームN-3が室温から60℃において熱力学的により安定な多形相であり、好ましいフォームであることを示唆する。
【００５７】
別の態様において、化合物(I)のフォーム.5SBu-4は、以下の単位格子パラメーターに実質的に一致することを特徴とする。:
2008514711.tif 000009
【００５８】
別の態様において、フォーム.5SBu-4は、表5に示される分別原子座標を実質的に特徴とする。
【００５９】
別の態様において、フォーム.5SBu-4は、表5aに示される分別原子座標を実質的に特徴とする。
【００６０】
別の態様において、フォーム.5SBu-4は、図6に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする。
【００６１】
別の態様において、フォーム.5SBu-4は、以下の2θ値(CuKαλ= 1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターンを特徴とする: 6.1±0.2、8.1±0.2、12.9±0.2、13.4±0.2および18.5.±0.2（約22℃）
【００６２】
別の態様において、フォーム.5SBu-4は、約150-200℃にピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム(図11)特徴とする。
【００６３】
別の態様において、フォーム.5SBu-4は、約200℃で約7.5％の質量減量を有する熱重量曲線(図16)を特徴とする。
【００６４】
P-3は、同様の粉末パターン、従って同様の結晶構造を有する溶媒和フェーズ群を示す。様々な溶媒(例えば、ETOH、MEOH、ETOAC)から結晶化されたP-3 は、単離されおよび高温下で乾燥されP-1に変換する。そのような場合、P-3は、スラリーでしか認められない。他の溶媒(例えば、DMF／水、NMP／水)から結晶化したP-3は、単離および乾燥後も残る。
【００６５】
一態様において、P-3は、図17に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする。
【００６６】
別の態様において、P-3は、以下の2θ値(CuKαλ= 1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターンを特徴とする: 4.9±0.8、5.6±0.8、9.8±0.8、15.4±0.8、17.0±0.8および23±0.8（約22℃）。
【００６７】
本明細書に記載される化合物(I)の結晶フォームは、医薬組成物に処方され、および／または治療法および／または予防法に使用される。これらの方法には、単独または本明細書に記載する疾患の治療に有用な薬剤を含む１以上の他の医薬有効成分と組み合わせた結晶性の化合物(I)の投与を含むが、これに限定されない。
【００６８】
”治療的に有効な量”とは、単独でまたは組み合わせて投与した場合、Xa因子を阻害するのに有効である量の化合物(I)の結晶フォームを含むことをいう。化合物(I)は他の医薬と組み合わせて使用され、本明細書に記載する該化合物の組み合わせは、相乗効果を有する組み合わせである。ChouおよびTalalay（Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55）による実施例に記載されるように、相乗効果は、該化合物の効果が、組み合わせて投与したとき、該化合物の単一の成分として単独で投与したときの相加効果より優れていることをいう。一般的に、相乗効果は大抵、化合物の最適濃度で明確となる。相乗効果は、個々の成分と比較した、細胞毒性の低下、抗血栓作用効果の増大または、組み合わせの他の有益な効果に関連する。
【００６９】
本明細書に記載するように、 “治療処置”または“治療”は、ほ乳類、特にヒトの病状の治療を含み、および:(a) ほ乳類に、特に、該ほ乳類が該疾患にかかりやすいが、まだそれを有するとは診断されていない場合、発症するのを予防する;(b)病状を抑制し、すなわち、その進行を止める; および／または(c)病状の緩和、すなわち、病状の退行をもたらすことを含む。
【００７０】
化合物(I)の結晶フォームおよびその医薬組成物は、Xa因子の阻害に有用である。従って、本発明はほ乳類の血栓塞栓性疾患(すなわち、Xa因子-関連疾患)の治療および／または予防のための方法を提供する。一般的に、血栓塞栓性疾患は、循環器系統の病気であり、血栓により引き起こされる(すなわち、フィブリン形成, 血小板活性化、および／または血小板凝集を伴う疾患)。本明細書で使用する語句”血栓塞栓性疾患”は、動脈心臓血管血栓塞栓性疾患、静脈心臓血管血栓塞栓性疾患、および心室の血栓塞栓性疾患を含む。本明細書で使用する語”血栓塞栓性疾患”はまた、不安定狭心症または他の急性冠症候群、心房性細動、最初のまたは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、静脈血栓症、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓、腎塞栓、肺塞栓、および(a) 人工弁または他のインプラント、(b) 留置カテーテル、(c) ステント、(d) 心肺バイパス、(e) 血液透析、または(f) 血液を人工表面にさらして、血栓症を促進する他の手段、がもたらす血栓症、から選ばれる特殊な疾患を含むが、これらに限られない。血栓症には、閉塞(例えば、バイパス形成手術の後)および再閉塞(例えば、経皮経管冠動脈形成術の間または後)が含まれる。血栓塞栓性疾患は、それらに制限されないが、アテローム性動脈硬化、手術または外科合併症、持続的な固定化、動脈の細動、先天性血栓性素因、癌、糖尿病、薬物またはホルモンの作用、および妊娠合併症を含む条件から生じる。本発明の化合物の抗凝固作用は、Xa因子またはトロンビンを阻害するためと考えられる。
【００７１】
前記方法は、好ましくは、医薬的に効果のある量の本発明の新規な結晶を、好ましくは１以上の医薬的に許容しうる担体および／または賦形剤と組み合わせて、患者に投与することを含む。有効成分および担体および／または賦形剤の相対比率は、例えば、該物質の溶解性および化学的性質、選定した投与手段、および薬務基準より決定される。
【００７２】
化合物(I)の結晶フォームは、タブレット、カプセル(それぞれ、持続放出または除放製剤を含む)、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ、および乳剤のような経口投薬の剤型で患者に投与される。また、それらは、静脈(ボーラスまたは注射)、腹腔内、皮下、または筋肉投与剤型で投与され、使用される全ての投与剤型は医薬分野の当業者によく知られる。それらは、単独で投与されうるが、概して、選定した投与手段および薬務基準に基づいて選定された医薬担体とともに投与される。
【００７３】
化合物(I)の結晶フォームの用法用量は当然ながら、特定の薬剤の薬力学的特性、並びに、その投与形態および方法; 受容者の種、年齢、性別、健康状態、病状、および体重; 症状の性質および程度; 同時に行う治療の種類; 治療の頻度; 投与方法、患者の腎臓および肝臓機能、および所望の作用、のような既知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は、血栓塞栓性疾患の進行を予防、退行または阻止するのに必要な医薬の有効量を決定および指示する。いくつかの投与製剤の一群は、ほぼ同時に投与される。大抵の予防または治療に適する化合物(I)の結晶フォームの投与量は、投与の形態、選択した個々の化合物の結晶フォーム、および治療中の特定の患者の生理的特徴によって異なる。概して、はじめ少量を投与し、必要ならば、その状態で、所望の効果が得られるまで、少量ずつ増加する。
【００７４】
一般的な説明においては、成人に対する適当な投与量は、約0.001から約1000mg／Kg体重の範囲、並びにその範囲とその特定の投与量との全組み合わせおよび副組み合わせからなる。好ましい投与量は、吸入で一日あたり約0.01から約100mg／kg体重であり、好ましくは0.1から70であり、さらに好ましくは経口投与で一日あたり0.5から20mg／Kg体重、および静脈内投与で一日あたり約0.01から約50、好ましくは0.01から10mg／Kg体重である。それぞれの場合において、投与量は年齢、体重、全身の健康状態および医薬生成物の効力に影響する他の性質のような、治療対象の独自の因子に従って決定される。化合物(I)の結晶フォームは、一日一回の投与、または一日あたりの全投与量を２、３または４に分けて投与する。
【００７５】
タブレットまたはカプセルのような固体製剤の経口投与のために、化合物(I)の結晶フォームを、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような無毒の、医薬的に許容しうる不活性担体と結合させる。
【００７６】
好ましくは、有効成分に加え、固体製剤には、”賦形剤”として本明細書で記載する多くの添加成分が含まれる。これらの賦形剤は、特に 希釈剤、結合剤、潤沢剤、流動促進剤および崩壊剤を含む。着色剤もまた含まれる。本明細書で使用する”希釈剤”は所定のサイズのタブレットを製する処方において、圧縮打錠するためのバルクを提供する成分である。希釈剤の例は、ラクトースおよびセルロースである。本明細書で使用する”結合剤”は、タブレット圧縮後、傷が付かないように、粉末化物質を凝集する性質にし、また、粉末の流動性質を向上するのに使用する成分である。代表的な結合剤の例はラクトース、スターチおよびあらゆる糖である。本明細書で使用する”潤沢剤”は、タブレットが打錠機に密着するのを防ぎ、圧縮またはカプセル化の前に、顆粒の流量を向上させることを含む様々な機能を有する。潤沢剤は大抵、疎水性物質である。潤沢剤の過剰使用は不要であるが、製剤の崩壊を減らし、および／または薬物の溶解を遅らせる結果となる。本明細書で使用する”流動促進剤”は、顆粒物質の流量を向上する物質をいう。流動促進剤の例は、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。本明細書で使用する”崩壊剤”は、投薬の後、固体製剤の破砕または崩壊を促進するために処方に加える物質または混合物質である。崩壊剤として使用される物質には、スターチ、クレイ、セルロース、アルギン、ゴムおよび架橋ポリマーを含む。”超-崩壊剤”と称される崩壊剤の群は、一般的に固体製剤中、低量で使用され、概して全投与量の1％から10％である。クロスカルメロース、クロスポビドンおよびスターチグリコール酸ナトリウムはそれぞれ、架橋セルロース、架橋ポリマーおよび架橋スターチの例である。スターチグリコール酸ナトリウムは、30秒間未満で7から12倍に膨張し、それを含む顆粒を効果的に崩壊する。
【００７７】
本発明で好ましく使用される崩壊剤は、変性スターチ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドンを含む群から選ばれる。本発明の更に好ましい崩壊剤は、スターチグリコール酸ナトリウムのような変性スターチである。
【００７８】
好ましい担体は、本明細書に記載する固体医薬製剤に含まれるカプセルまたは圧縮タブレットを含む。好ましいカプセルまたは圧縮タブレット剤型は、概して治療効果のある量の化合物(I)の結晶フォーム、およびカプセルの内容物の全重量またはタブレットの全重量に対して、約10重量％以上の１以上の崩壊剤を含む。
【００７９】
好ましいカプセル製剤は、カプセル中、化合物(I)の結晶フォームを約5から約1000mg含む。好ましい圧縮タブレット製剤は、タブレット中、化合物(I)の結晶フォームを約5mgから約800mg含む。更に好ましい製剤は、カプセルまたは圧縮タブレット中、約50から約200mgを含む。好ましくは、カプセルまたは圧縮タブレット医薬製剤が、治療有効量の化合物(I)のフォームN-1; 界面活性剤; 崩壊剤; 結合剤; 潤沢剤;および任意に、希釈剤、流動促進剤等の医薬的に許容しうる賦形剤を添加し; 崩壊剤は、変性スターチ; クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドンから選ばれる。
【００８０】
液剤の経口投与のため、化合物(I)の結晶フォームは、エタノール、グリセロール、水等の、経口、無毒の医薬的に許容しうる不活性担体と結合される。該液体組成物は、味の良い組成物とするため、甘味剤を含む。甘味剤は、スクロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース等の糖、またはチクロ、サッカリン、アスパルテーム等の糖代用品から選ばれる。甘味剤に糖代用品を選んだ場合、本発明の組成物中の該量は、糖を使用した場合に比べ、 実質的に少なくなる。これを考慮して、甘味剤の含量は、約0.1から約50重量％の範囲、および該範囲と特定用量との全組み合わせおよび副組み合わせであり、好ましくは、約0.5から約30重量％である。
【００８１】
より好ましい甘味剤は、糖、特にスクロースである。使用する粉末化スクロースの粒径は、完成した処方物の物理的外観、および究極的には、その味が受け入れられるかに重大な影響を有することが明らかとなった。使用するスクロー成分の好ましい粒径は、200から325メッシュ未満（米国標準ふるい）の範囲、および該範囲および特定の粒径の全組み合わせおよび副組み合わせである。
【００８２】
無菌注射剤溶液は、必要量の化合物(I)の結晶フォームを、本明細書に列挙する他の様々な成分とともに、適当な溶媒と合わせ、必要であればろ過滅菌して調製する。概して、滅菌した有効成分を、分散媒およびその他の必要な成分を含む滅菌賦形剤に合わせて、分散させる。無菌注射剤溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術して有効成分の粉末を得て、添加する所望の成分を予め滅菌-ろ過したその溶液から加えることからなる。
【００８３】
本開示の教示を手にした当業者にとって明らかなように、溶解したとき、化合物(I)はその結晶構造を失い、よって、化合物(I)の溶液となると考えられる。しかしながら、本発明の全フォームは、化合物(I)を例えば、溶解しまたは懸濁した液剤の調製に使用される。更に、化合物(I)の結晶フォームを固体製剤に合わせる。
【００８４】
液体組成物はまた、医薬組成物の処方に通常使用される他の成分を含む。該成分の例はレシチンである。本発明の組成物中、乳化剤として0.05から1重量％の範囲、および該範囲と特定用量との全組み合わせおよび副組み合わせで使用する。更に好ましくは、乳化剤は約0.1から約0.5重量％使用する。使用される成分の他の例は、安息香酸またはパラベンのような抗菌性保存剤、; コロイド状二酸化ケイ素のような懸濁化剤、; 酸化防止剤、; 局所経口麻酔、; 香料、; および着色料である。
【００８５】
本発明の組成物の任意の成分およびそれらの使用量の選定は、当業者の技術範囲内であり、および以下に記載する実施例から更に明らかにする。
【００８６】
化合物(I)の結晶フォームを、目標を設定可能な医薬担体として可溶性ポリマーと結合させる。該ポリマーは、ポリビニルピロリジンピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノ−ル、ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミドフェノ−ルまたはポリエチレンオキシド-ポリリシンのパルミトール残基置換を含む。更に、結晶性の化合物(I)を、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーのような、薬剤制御放出をならしめる有用な生分解性ポリマー類と結合する。
【００８７】
化合物(I)の結晶フォームゼラチンカプセルは、結晶性の化合物(I)および本明細書記載の液体または固体組成物を含む。ゼラチンカプセルはまた、ラクトース、スターチ、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム 、ステアリン酸等の粉末化担体を含む。同様の希釈剤を圧縮タブレットの調製に使用する。タブレットおよびカプセルの両方とも、時間経過とともに薬物を継続して放出する持続放出製剤として、製造される。タブレットは、嫌な味をマスクするため、および環境からタブレットを保護するため糖衣またはフィルムコートをし、または胃腸の中で選択的に崩壊するため腸溶性のコートをする。
【００８８】
一般的に、水、適当なオイル、生理食塩水、水性デキストロース(グルコース)、および類似糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールは非経口溶液に適当な担体である。非経口溶液用の溶液は、必要ならば緩衝物質を添加して、結晶性の化合物(I)を担体中に溶解して調製する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独でまたは組み合わせて使用して、適当な分解防止剤である。クエン酸およびその塩およびEDTAナトリウムもまた使用される。非経口溶液はまた、塩化ベンザルコニウム、メチル-またはプロピル-パラベンおよびクロロブタノールのような保存剤を含む。
【００８９】
適当な医薬担体は、（Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.）に記載されており、その全ての開示内容をここに引用する。本発明の化合物の投与に有用な医薬製剤を以下に説明する。:
【００９０】
カプセル
多くのカプセルユニットは、標準的な2部分のハードゼラチンカプセルに、粉末化した有効成分(すなわち、ファクターXa阻害剤) 100mg、ラクトース150mg、セルロース50mg、およびステアリン酸マグネシウム6mgをそれぞれ充填して調製する。
【００９１】
ソフトゼラチンカプセル
大豆油、綿実油またはオリーブ油のような可消化油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、有効成分100mgを含むフォームソフトゼラチンカプセルを調製する。その後、カプセルを洗浄し、乾燥する。
【００９２】
タブレット
多くのタブレットは、投与構成単位は、有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg 、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶性セルロース275mg、スターチ11mgおよびラクトース98.8mgであり、伝統的な手法で調製される。嗜好性を向上するまたは吸収を遅らせるために、適当なコーティングを施す。
【００９３】
懸濁液
水性懸濁液は、5mL中に、微粉化した有効成分25mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム200mg、安息香酸ナトリウム5mg、ソルビトール溶液（U.S.P.）1.0g、およびバニリン0.025mgを含み、経口投与用に調製する。
【００９４】
注射剤
注射による投与に適した非経口組成物は、プロピレングリコール10体積％および水中、有効成分1.5重量％を攪拌して調製される。該溶液を一般的な方法で滅菌する。
【００９５】
スプレー式点鼻薬
1mL中、有効成分10mg、メチルパラベン1.8mg、プロピルパラベン0.2mgおよびメチルセルロース10mg含む水性溶液を調製する。該溶液を1mLバイアルに分注する。
【００９６】
肺吸入剤
ポリソルベート80中有効成分の均一混合物を、容器中、有効成分の最終濃度10mgおよび容器中、ポリソルベート80の最終濃度は1重量％となるよう調製する。該混合物を各缶に分注し、缶のバルブを閉め、減圧下、ジクロロテトラフルオロエタンを必要量加える。
【００９７】
好ましい化合物(I)の結晶フォームは、本発明の成分(a)として使用され、上述するようないずれの剤型にも無関係であり、上述するように様々な組み合わせで投与することができる。以下の記載中、成分(b)は、併用療法に適する本明細書に記載の１以上の試薬であると理解される。
【００９８】
従って、化合物(I)の結晶フォームは単独で、または他の診断薬、抗凝血薬、抗血小板薬、線維素溶解薬、抗血栓症薬、および／またはプロフィブリン溶解薬の試薬とくみあわせて使用される。例えば、標準ヘパリン、低分子量ヘパリン、直接的トロンビン阻害剤(すなわち ヒルジン)、アスピリン、フィブリノゲン受容体拮抗薬、ストレプトキナーゼ 、ウロキナーゼおよび／または 組織プラスミノゲン活性化因子のファクターXa阻害剤の補助的投与により、抗血栓症または血栓溶解効果または効率は向上する。本明細書に記載する結晶は、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ラットおよびネズミを含む霊長類のような、あらゆる動物の血栓性合併症の治療に投与される。Xa因子の阻害は、血栓症を持つ患者の抗凝血性治療だけでなく、貯蔵全血の凝固阻止および試験または保管のための他の生物試料の凝固阻止といった、血液凝固の防止が必要なときにも有用である。従って、本明細書に記載する化合物(I)の結晶フォームを含むいずれのXa因子阻害剤も、Xa因子を含むまたは含むと疑われる媒体に加えまたは接触させることができ、血液凝固を阻害すると考えられる。
【００９９】
化合物(I)の結晶フォームは、血圧降下薬またはコレステロールまたは脂質調整薬と組み合わせて、または再狭窄、アテローム性動脈硬化または高血圧の治療と同時に使用される。本発明の化合物(I)の新規なフォームと組み合わせて高血圧の治療に有用な薬剤の例は、例えば、以下の種類の化合物: ベータ-ブロッカー、ACE阻害剤、カルシウムチャネル拮抗薬およびアルファ-受容体拮抗薬を含む。本発明の化合物と組み合わせてコレステロール値の上昇または脂質値の異常の治療に有用な薬剤の例には、HMGCoAレダクターゼ阻害剤として知られる化合物、またはフィブラート系の化合物を含む。
【０１００】
従って、本発明の成分(a)および(b)を、コンビネーション製剤として、ともに単一の投与物に、処方する(すなわち一つのカプセル、タブレット、粉体、または液体等に組み込まれる)。成分(a)および(b)を単一の投与物に処方しない場合、成分(a)を成分(b)と同時にまたは任意の順序で投与する。; 例えば本発明の成分(a)を最初に投与し、次に成分(b)を投与する、またはそれらを逆の順序で投与する。 成分(b)が複数の薬剤を含む場合は、これらの薬剤をともにまたは任意の順序で投与するする。同時に投与をしない場合は、好ましくは、成分(a)と(b)の投与を約１時間未満内に行う。好ましくは、成分(a)および(b)を経口投与する。望ましくは成分(a)および成分(b)をともに、同一経路(すなわち例えば、ともに経口で)または同一剤型で投与し、必要に応じて、それらをそれぞれ異なる経路で(すなわち例えば、コンビネーション製剤の１成分を経口投与し、および他の成分を静脈投与する)または異なる剤型で投与する。
【０１０１】
様々な疾患の治療に有用であり、および１以上の滅菌容器に治療有効量の新規な化合物(I)のフォームを含む医薬組成物を含む、医薬品キットもまた本発明の範囲内である。該キットはさらに、本開示事項に基づき当該技術分野の当業者にとって直ちに明らかとなる従来の医薬品キット成分を含む。容器の滅菌は当業者に知られる従来の滅菌方法を用いて行う。
【０１０２】
以下の実施例において、本発明について更に言及する。全実施例は、具体例である。これらの実施例を、添付の特許請求の範囲を制限するものとして解釈しない。
【実施例１】
【０１０３】
実施例1
1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルからのP-1の調製
1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル0.690Kgを室温で20Lの反応装置に加えた。DMF 6.514Kgおよびホルムアミド1.565Kgを室温で20Lの該反応装置に加えた。続いて該バッチを50から55℃に加熱し、50から55℃で少なくとも10分間維持した。該バッチを50から55℃に維持しながら、メタノール中25％ナトリウムメトキシド0.320Kgを加えた。ナトリウムメトキシドを加えた後、該バッチを50から55℃で少なくとも15分間維持した。処理中の試料を採取し、反応完了を確認した。反応完了後、該バッチを50から55℃に維持しながら、10％水酸化アンモニウムを少なくとも1時間かけて加えた。その後、該バッチを少なくとも1時間かけて20から25℃に冷却し、20から25℃で少なくとも1時間維持した。その後、該スラリーをろ過し、USPバルク水6.90Kgで洗浄し、更にUSPバルク水6.90Kgで洗浄した。最後に、該固形をアセトン5.458Kgで洗浄し、該固体を少なくとも1時間吸引した。該湿潤した固体を50℃真空下で窒素放出しながら、LOD< 2.0％を得るまで乾燥した。
【０１０４】
実施例2
フォームN-1の調製
1リットルの三角フラスコに、2.2gの実施例1を加え、その後sec-ブタノール250mLを加えた。該混合物を加熱(〜80℃)して溶解し、その後600mL粗ガラスロートでろ過し、sec-ブタノール1000mLを加え、加熱してフラスコ壁のいずれの膜も溶解させる。n-ヘプタン530mLを15分間かけて滴下して加える。該溶液に既存のバッチのフォームN-1をシードした。それを攪拌せず、40と50℃の間のホットプレート上に24時間放置し、その後、徐々に冷却し、20-25℃で少なくとも24時間放置した。
【０１０５】
実施例3
フォームN-2の調製
635.2mgの実施例1をるつぼに量り入れた。該るつぼを230℃の加熱炉に設置し、2時間またはXRPDおよびDSCによりフォームP-1が検出されなくなるまで、230℃で維持した。その後、フォームN-2を室温に冷却した。624.7mgのフォームN-2を得た。
【０１０６】
実施例4
フォームN-3の調製
0.615Kgの実施例1を20Lの反応装置に室温で加えた。その後、9.730Kgのアセトンを20Lの反応装置に室温で加えた。該スラリーを50から55℃に加熱した。一旦該バッチを50から55℃にし、アセトン150.0g中、10.0gのフォームN-3(既存のバッチから)を該反応装置に加えた。該反応装置をラマン法により測定して、P-1からフォームN-3へのフォーム変換を観察した。該バッチを50と55℃の間で、変換の完了がXRPDで確認されるまで、攪拌した。その後、該バッチを20から25℃に少なくとも1時間かけて冷却し、20から25℃で少なくとも1時間維持した。その後、該スラリーをろ過し、アセトン6.50Kgで洗浄し、該固形を少なくとも1時間吸引した。該湿潤した固体を窒素放出しながら真空下50℃で、乾燥減量< 0.5％となるまで乾燥した。
【０１０７】
実施例5
フォーム.5SBu-4の調製
長時間放置後、結晶フォーム.5SBu-4をN-1の母液から結晶化した。該母液のおおよその溶媒組成は30％n-ヘプタン、70％sec-ブタノールであった。
【０１０８】
全固体C-13 NMR(SSNMR)測定は、すべてBruker DSX-400、400 MHz NMR 分光計で行った。高分解能分光は、ハイパワープロトンデカップリングおよびTPPMパルスシーケンスおよび約12kHzのマジックアングルスピニング(MAS)での傾斜振幅交差分極(RAMP-CP)を用いて得た(A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys.,1995, 103, 6951),(G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227)。キャニスター型ジルコニアローターに入れた試料約70mgを各実験に使用した。別に、化学シフト(δ)を38.56ppmの高周波数共鳴を有するアダマンタンを基準にした(W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54)。
【０１０９】
当該技術分野の当業者であれば、X-線回折パターンに、使用した測定条件に依存する測定誤差が含まれることを理解しうる。特に、X-線回折パターンの強度は使用した測定条件に依存して変動することは一般に知られている。更に、相対強度もまた実験条件により変動し、従って、精密な強度のオーダーを考慮しないと理解される。加えて。従来のX-線回折パターンの回折角の測定誤差は、通常約5％以下であり、測定誤差の該範囲は前記回折角に付随するものと考慮される。従って、本発明の結晶フォームは、本明細書で開示される添付図面に描かれるX-線回折パターンに完全に一致するX-線回折パターンを呈する結晶フォームに限られないと理解される。添付図面に開示されるそれらに実質的に一致するX-線回折パターンを呈するいずれの結晶フォームも本発明の範囲内に含まれる。X-線回折パターンの実質的な同一性の確定能力は、当該技術分野の当業者にとって可能な範囲である。
【０１１０】
粉末X-線回折(PXRD)データ取得には、Bruker C2 GADDS(General Area Detector Diffraction System)を使用した。該放射線源はCuKα(40KV、50mA)であった。試料-検出器の距離は15cmであった。粉末試料を直径1mm以下の密閉ガラスキャピラリーに設置し; 該キャピラリーをデータ収集間、回転させる。少なくとも2000秒間の試料曝露時間で、3≦2θ≦35°のデータを収集した。3から35度2θの範囲で、0.02 度2θ毎に伝統的な1-次元PXRDパターンを作成し、得られた2-次元回折像をインテグレイトした。別法として、約200mgをバックローディング法によりPhilips powder X-ray diffraction(PXRD)のサンプルホルダーに入れた。該試料をPhilips MPD unit(45  KV, 40 mA,CuKα1)に移した。データを室温で2から32 2-θの範囲で収集し、(連続スキャンモード、スキャン率 0.03 度／秒、自動発散および、散乱線除去スリット、受信スリット: 0.2mm、試料スピナー: ON)。
【０１１１】
単結晶X-線データをBruker-Nonius CAD4 serial diffractometer(Bruker Axs, Inc., Madison WI)で収集した。単位格子パラメーターを25広角反射にセットした実験的回折計の最小二乗法解析により得た。強度を一定温度でのθ-2θ可変スキャン技術により、CuKα放射(λ= 1.5418Å)を用いて測定し、Lorentz-polarizationファクターに対してのみ訂正した。バックグラウンド計数を、スキャンの半分の時間で極度のスキャンにて収集した。別法として、単一結晶データを、CuKα放射(λ= 1.5418Å)を使用して、Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 systemで収集した。測定した強度データの指標および加工は、HKL2000 software package in the Collect program suite R. Hooft, Nonius B.V.(1998)で行った。データ収集中、指示があった場合は、オックスフォード低温システムの冷却流で結晶を冷却した。
【０１１２】
該構造を、直接法で解析し、SDPソフトウエアパッケージSDP、構造決定パッケージ、（Enraf-Nonius, Bohemia, N.Y.）を若干の部分的な変更とともに、または結晶学パッケージMAXUS(maXus solution and refinement software suit: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, and K. Shankland）を使用した測定リフレクションに基づき、精密化した。maXusは、回折データからの結晶構造の解析および精密化のためのコンピュータープログラムである。
【０１１３】
誘導原子パラメーター(座標と温度因子)は、最小二乗フルマトリクスにより精密化した。精密化の関数の最小化は、Σw(|Fo|−|Fc|)2であった。Rは、Σ||F|−|F||／Σ|Fo|として定義され、一方、Rw＝[Σw(|Fo|−|Fc|)2／Σw|Fo|2]1／2であり、wは、測定強度の誤差に基づく適当な重み関数である。差分布図を、全ての精密化の段階で調べた。水素原子を、等方性近似温度係数の理想位置に導入したが、水素パラメーターに変化はなかった。
【０１１４】
示差走査熱量測定(DSC)実験は、TA InstrumentsTM model Q1000で行った。試料(約2-6mg)アルミ皿に量り、100分の1ミリグラムまで正確に記録し、DSCに移した。該装置を窒素ガス50mL／分でパージした。加熱速度10℃／分の室温および300℃間のデータを測定した。吸熱ピークが下方向いたプロットを作成した。
【０１１５】
熱重量分析(TGA)実験は、TA InstrumentsTM model Q500で行った。試料(約10-30mg)予め風袋を測定した白金皿に入れた。試料の重量を機器で精密の測定し、1000分の1ミリグラムまで記録した。加熱炉を窒素ガス100mL／分でパージした。加熱速度10℃／分の室温および300℃間のデータを測定した。
【０１１６】
様々な化合物(I)の結晶フォームおよびその溶媒和物を調製し、表1に示した。これらの例の単位格子データおよび他の性質は表2aおよび2bに示される。該単位格子パラメーターは、単一結晶X-線結晶学分析から得た。単位格子の詳細な説明は、（Chapter 3 of Stout & Jensen, “X-Ray Structure Determination: A Practical Guide”,(MacMillian, 1968)）に記載される。
【表１】
2008514711.tif 000010
【表２ａ】
2008514711.tif 000011
【表２ｂ】
2008514711.tif 000012
【０１１７】
様々な結晶フォームの分別原子座標は表3から5aに示される。
【０１１８】
表3    フォームN-1の位置パラメーターおよび等方性近似温度係数（室温）
【表３−１】
2008514711.tif 000013
【表３−２】
2008514711.tif 000014
【表３−３】
2008514711.tif 000015
【０１１９】
表3a    フォームN-1の位置パラメーターおよび等方性近似温度係数（-50℃）
【表３ａ−１】
2008514711.tif 000016
【表３ａ−２】
2008514711.tif 000017
【表３ａ−３】
2008514711.tif 000018
【０１２０】
表4    フォームN-2の位置パラメーターおよび等方性近似温度係数（室温）
【表４−１】
2008514711.tif 000019
【表４−２】
2008514711.tif 000020
【０１２１】
表5    
フォーム.5SBU-4の位置パラメーター、占有係数および等方性近似温度係数（+22℃）
【表５−１】
2008514711.tif 000021
【表５−２】
2008514711.tif 000022
【表５−３】
2008514711.tif 000023
【０１２２】
表5a    
フォーム.5SBU-4の位置パラメーター、占有係数および等方性近似温度係数（-50℃）
【表５ａ−１】
2008514711.tif 000024
【表５ａ−２】
2008514711.tif 000025
【表５ａ−３】
2008514711.tif 000026
【０１２３】
本発明の各種修正および変更は、上記技術に照らして可能である。従って、本明細書に特に記載するより他に実施された本発明も、添付の特許請求の範囲内と考える。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フォームN-3のC-13 CP-MAS SSNMRスペクトルを示す。
【０１２５】
【図２】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フォームN-3の測定粉末X-線回折パターン(CuKαλ=1.5418Å)(室温)を示す。
【０１２６】
【図３】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フォームN-1の計算値(22℃)および実測値(室温)粉末X-線回折パターン(CuKαλ=1.5418Å) を示す。
【０１２７】
【図４】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フォームN-2の計算値(22℃)および実測値(室温)粉末X-線回折パターン(CuKαλ=1.5418Å)を示す。
【０１２８】
【図５】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フェーズP-1の測定(室温)粉末X-線回折パターン(CuKαλ=1.5418Å)を示す。
【０１２９】
【図６】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フォーム.5SBu-4の計算値(22℃)および実測値(室温)粉末X-線回折パターン(CuKαλ=1.5418Å)を示す。
【０１３０】
【図７】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フォームN-3の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【０１３１】
【図８】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フォームN-1の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【０１３２】
【図９】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フォームN-2の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【０１３３】
【図１０】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フェーズP-1の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【０１３４】
【図１１】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フォーム.5SBu-4の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【０１３５】
【図１２】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フォームN-3の熱重量分析サーモグラムを示す。
【０１３６】
【図１３】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フォームN-1の熱重量分析サーモグラムを示す。
【０１３７】
【図１４】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フォームN-2の熱重量分析サーモグラムを示す。
【０１３８】
【図１５】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フェーズP-1の熱重量分析サーモグラムを示す。
【０１３９】
【図１６】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フォーム.5SBu-4の熱重量分析サーモグラムを示す。
【０１４０】
【図１７】1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1(2H)ピリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシアミド結晶フェーズP-3の測定(室温)粉末X-線回折パターン(CuKαλ=1.5418Å)を示す。
【図１】
2008514711.tif 000032
【図２】
2008514711.tif 000033
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2008514711.tif 000038
【図８】
2008514711.tif 000039
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2008514711.tif 000043
【図１３】
2008514711.tif 000044
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2008514711.tif 000047
【図１７】
2008514711.tif 000048
【国際調査報告】
2008514711.tif 000049
2008514711.tif 000050