(57)【要約】  本発明は、オピオイド調節物質（アゴニストおよびアンタゴニスト）ならびにそれらの合成での中間体の新規製造方法に関する。オピオイド調節物質は疼痛および胃腸障害等の処置および予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）
【化１】
2008533141.tif 000092
［式中
【化２】
2008533141.tif 000093
は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルよりなる群から選択されるＣ６−１０アリール若しくはヘテロアリールであり；
各Ｒ４１ＰはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはフルオロから独立に選択され；
ＲＪおよびＲＫは、水素若しくはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＪおよびＲＫはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｘは、Ｏ；Ｓ；Ｎ（Ｒ１４）；および−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−よりなる群から選択され、式中：
ｍは０から２までの整数であり、ならびに
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールよりなる群から独立に選択されるが；但し、Ｒ１５若しくはＲ１６の一方のみがＣ１−４アルキル若しくはアリールであり得；
ならびに、Ｘを含有する環の核環全体の大きさは８員環より大きくないことができ；
Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、フェニル、
【化３】
2008533141.tif 000094
よりなる群から選択され、
式中、
Ａ−ＢはＮ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｎ−ＮおよびＣ−Ｃよりなる群から選択され；
Ｄ−ＥはＯ−Ｃ、Ｓ−ＣおよびＯ−Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ２２は環窒素に結合されている置換基であり、かつ、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２３は、水素、ハロゲン、アミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のようなアミノ酸残基およびＣ１−６アルキル｛前記アルキルは、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、アリール、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１置換基で場合によっては置換される｝よりなる群から独立に選択される１ないし２置換基であり；
Ｒ４０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、前記ベンズイミダゾールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換されるが、但し、Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、ｒ、ｓおよびｐは０であり、ｎは０若しくは１であり、ＬはＯであり、かつ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は全部水素であり、
【化４】
2008533141.tif 000095
は（４−ＯＨ）フェニル若しくは（４−ＯＨ−２，６−ジＭｅ）フェニルでなく；
Ｒ２は、ハロゲンおよびフェニルメチルよりなる群から選択される置換基で場合によっては置換されている二価の基−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、若しくは、式
【化５】
2008533141.tif 000096
の二価の基の群から選択され、
前記基−ＣＨ２ＣＨ２−、ｂ−１およびｂ−２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換され；
かつ、基ｂ−３は未置換であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択されるが；但し、Ｒ３若しくはＲ４の一方のみがＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり得；
Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択されるが；但し、Ｒ５若しくはＲ６の一方のみがＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり得；
ｎおよびｒは０から２までの整数であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１２およびＲ１３がＣ１−６アルキルから選択される場合、Ｒ１２およびＲ１３は、場合によっては
【化６】
2008533141.tif 000097
に縮合されうる］
の化合物またはその製薬学的に許容できる鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは塩
の製造方法であって、
【化７】
2008533141.tif 000098
ＸＰがＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルから選択され、かつ、ＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成すること；
【化８】
2008533141.tif 000099
式（ＸＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下；有機若しくは無機塩基の存在下；有機溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；Ｐｇ１が窒素保護基である式（ＸＶＩＩＩ）の適当に置換されている化合物と反応させて；式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成すること；
【化９】
2008533141.tif 000100
式（ＸＩＸ）の化合物を、触媒の存在下；溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；水素若しくは水素の供給源と反応させて；式（ＸＸ）の対応する化合物を生成すること；
【化１０】
2008533141.tif 000101
式（ＸＸ）の化合物を；有機溶媒中；水性塩基と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成すること；
【化１１】
2008533141.tif 000102
式（Ｉ）の化合物を反応させて、式（ＩＩＩ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、上記製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）
【化１２】
2008533141.tif 000103
［式中
【化１３】
2008533141.tif 000104
は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルよりなる群から選択されるＣ６−１０アリール若しくはヘテロアリールであり；
各Ｒ４１ＰはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはフルオロから独立に選択され；
ＲＪおよびＲＫは、水素若しくはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＪおよびＲＫはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｘは、Ｏ；Ｓ；Ｎ（Ｒ１４）；および−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−よりなる群から選択され、式中：
ｍは０から２までの整数であり、ならびに
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールよりなる群から独立に選択されるが；但し、Ｒ１５若しくはＲ１６の一方のみがＣ１−４アルキル若しくはアリールであり得；
ならびに、Ｘを含有する環の核環全体の大きさは８員環より大きくないことができ；
Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、フェニル、
【化１４】
2008533141.tif 000105
よりなる群から選択され、
式中、
Ａ−ＢはＮ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｎ−ＮおよびＣ−Ｃよりなる群から選択され；
Ｄ−ＥはＯ−Ｃ、Ｓ−ＣおよびＯ−Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ２２は環窒素に結合されている置換基であり、かつ、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２３は、水素、ハロゲン、アミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のようなアミノ酸残基およびＣ１−６アルキル｛前記アルキルは、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、アリール、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１置換基で場合によっ
ては置換される｝よりなる群から独立に選択される１ないし２置換基であり；
Ｒ４０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、前記ベンズイミダゾールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換されるが、但し、Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、ｒ、ｓおよびｐは０であり、ｎは０若しくは１であり、ＬはＯであり、かつ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は全部水素であり、
【化１５】
2008533141.tif 000106
は（４−ＯＨ）フェニル若しくは（４−ＯＨ−２，６−ジＭｅ）フェニルでなく；
Ｒ２は、ハロゲンおよびフェニルメチルよりなる群から選択される置換基で場合によっては置換されている二価の基−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、若しくは、式
【化１６】
2008533141.tif 000107
の二価の基の群から選択され、
前記基−ＣＨ２ＣＨ２−、ｂ−１およびｂ−２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換され；
かつ、基ｂ−３は未置換であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択されるが；但し、Ｒ３若しくはＲ４の一方のみがＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり得；
Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択されるが；但し、Ｒ５若しくはＲ６の一方のみがＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり得；
ｎおよびｒは０から２までの整数であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１２およびＲ１３がＣ１−６アルキルから選択される場合、Ｒ１２およびＲ１３は、場合によっては
【化１７】
2008533141.tif 000108
に縮合されうる］
の化合物またはその製薬学的に許容できる鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは塩
の製造方法であって、
【化１８】
2008533141.tif 000109
Ｐｇ１が窒素保護基である式（ＸＩＸ）の化合物を、触媒の存在下；溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；水素若しくは水素の供給源と反応させて；式（ＸＸ）の対応する化合物を生成すること；
【化１９】
2008533141.tif 000110
式（ＸＸ）の化合物を、有機溶媒中で；水性塩基と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成すること；
【化２０】
2008533141.tif 000111
式（Ｉ）の化合物を反応させて、式（ＩＩＩ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、上記製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法により製造される生成物。
【請求項４】
請求項２に記載の方法により製造される生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との関係
本出願は、２００５年３月１４日出願の米国仮出願第６０／６６１，７８４号（そっくりそのまま本明細書に引用することにより組み込まれる）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、オピオイド調節物質（アゴニストおよびアンタゴニスト）ならびにそれらの合成での中間体の新規製造方法に向けられる。オピオイド調節物質は、疼痛、術後疼痛を包含する内臓痛、下痢症候群を包含する胃腸障害、術後イレウス、便秘、過敏性腸症候群を包含する消化管運動機能障害、および炎症性腸障害のような障害の処置および予防で有用である。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、新規オピオイド受容体調節物質およびそれらの合成での中間体の製造法に向けられる。より具体的には、本発明はさらに、２００３年３月２６日に出願されかつ米国特許公開第ＵＳ−２００４−００１００１４−Ａ１号（２００４年９月２６日）として公開された特許文献１（ここに引用することにより組み込まれる）に開示されている、式（ＩＩＩ）
【０００４】
【化１】
2008533141.tif 000002
【０００５】
［式中、全部の変数は下で定義されるとおりである］の化合物の製造方法に向けられる。
【０００６】
本明細書に定義されるところの式（ＩＩＩ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の既知の製造方法は、高価でありかつ従って大スケール合成に適しないジメチルチロシンの使用を必要とする。従って、大スケール生産に適当な式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法に対する必要性が存続する。
【特許文献１】米国特許出願第１０／４００，００６号
【発明の開示】
【０００７】
［発明の要約］
本発明は、
【０００８】
【化２】
2008533141.tif 000003
【０００９】
ＸＰがＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルから選択され、かつ、ＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成すること；
【００１０】
【化３】
2008533141.tif 000004
【００１１】
式（ＸＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下；有機若しくは無機塩基の存在下；有機溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；式（ＸＶＩＩＩ）の適当に置換されている化合物と反応させて；式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成すること；
【００１２】
【化４】
2008533141.tif 000005
【００１３】
式（ＸＩＸ）の化合物を、触媒の存在下；溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；水素若しくは水素の供給源と反応させて；式（ＸＸ）の対応する化合物を生成すること；
【００１４】
【化５】
2008533141.tif 000006
【００１５】
式（ＸＸ）の化合物を、有機溶媒中；水性塩基と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、式（Ｉ）
【００１６】
【化６】
2008533141.tif 000007
【００１７】
［式中
【００１８】
【化７】
2008533141.tif 000008
【００１９】
は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルよりなる群から選択されるＣ６−１０アリール若しくはヘテロアリールであり；
各Ｒ４１ＰはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはフルオロから独立に選択され；
ＲＪおよびＲＫは、水素若しくはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＪおよびＲＫはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｐｇ１は窒素保護基である］
の化合物の製造方法に向けられる。
【００２０】
本発明は、さらに、
【００２１】
【化８】
2008533141.tif 000009
【００２２】
式（ＸＩＸ）の化合物を、触媒の存在下；溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；水素若しくは水素の供給源と反応させて；式（ＸＸ）の対応する化合物を生成すること；
【００２３】
【化９】
2008533141.tif 000010
【００２４】
式（ＸＸ）の化合物を、有機溶媒中で；水性塩基と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、式（Ｉ）
【００２５】
【化１０】
2008533141.tif 000011
【００２６】
［式中
【００２７】
【化１１】
2008533141.tif 000012
【００２８】
は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルよりなる群から選択されるＣ６−１０アリール若しくはヘテロアリールであり；
各Ｒ４１ＰはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはフルオロから独立に選択され；
ＲＪおよびＲＫは、水素若しくはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あ
るいは、ＲＪおよびＲＫはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｐｇ１は窒素保護基である］
の化合物の製造方法に向けられる。
【００２９】
本発明は、さらに、
【００３０】
【化１２】
2008533141.tif 000013
【００３１】
ＸＰがＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルから選択され、かつ、ＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成すること；
【００３２】
【化１３】
2008533141.tif 000014
【００３３】
式（ＸＩＩａ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下；有機若しくは無機塩基の存在下；有機溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；式（ＸＶＩＩＩａ）の適当に置換されている化合物と反応させて；式（ＸＩＸａ）の対応する化合物を生成すること；
【００３４】
【化１４】
2008533141.tif 000015
【００３５】
式（ＸＩＸａ）の化合物を、適当なキラル触媒の存在下；ほぼ室温以上の温度で；有機溶媒中；水素化するのに十分な圧の水素ガスと反応させて；式（ＸＸａ）の対応する化合物を生成すること；
【００３６】
【化１５】
2008533141.tif 000016
【００３７】
式（ＸＸａ）の化合物を、有機溶媒中；水性塩基と反応させて；式（Ｉａ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、式（Ｉａ）
【００３８】
【化１６】
2008533141.tif 000017
【００３９】
の化合物（４−（アミノカルボニル）−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２，６−ジメチル−Ｌ−フェニルアラニンとしてもまた知られる）の製造方法に向けられる。
【００４０】
本発明は、さらに、
【００４１】
【化１７】
2008533141.tif 000018
【００４２】
式（ＸＩＸａ）の化合物を、適当なキラルな触媒の存在下；ほぼ室温以上の温度で；有機溶媒中；水素化するのに十分な圧の水素ガスと反応させて；式（ＸＸａ）の対応する化合物を生成すること；
【００４３】
【化１８】
2008533141.tif 000019
【００４４】
式（ＸＸａ）の化合物を、有機溶媒中；水性塩基と反応させて；式（Ｉａ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、式（Ｉａ）
【００４５】
【化１９】
2008533141.tif 000020
【００４６】
の化合物の製造方法に向けられる。
【００４７】
本発明は、さらに、式（ＸＩＸ）
【００４８】
【化２０】
2008533141.tif 000021
【００４９】
の化合物の製造方法に向けられる。
【００５０】
本発明は、さらに、式（ＸＩＸｂ）
【００５１】
【化２１】
2008533141.tif 000022
【００５２】
の化合物の製造方法に向けられる。
【００５３】
本発明は、さらに、
【００５４】
【化２２】
2008533141.tif 000023
【００５５】
ＸＰがＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルから選択され、かつ、ＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成すること；
【００５６】
【化２３】
2008533141.tif 000024
【００５７】
式（ＸＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下；有機若しくは無機塩基の存在下；有機溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；Ｐｇ１が窒素保護基である式（ＸＶＩＩＩ）の適当に置換されている化合物と反応させて；式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成すること；
【００５８】
【化２４】
2008533141.tif 000025
【００５９】
式（ＸＩＸ）の化合物を、触媒の存在下；溶媒中；ほぼ室温以上の温度で；水素若しくは水素の供給源と反応させて；式（ＸＸ）の対応する化合物を生成すること；
【００６０】
【化２５】
2008533141.tif 000026
【００６１】
式（ＸＸ）の化合物を、有機溶媒中；水性塩基と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成すること；
【００６２】
【化２６】
2008533141.tif 000027
【００６３】
式（Ｉ）の化合物を反応させて、式（ＩＩＩ）の対応する化合物を生成すること
を含んでなる、
式（ＩＩＩ）
【００６４】
【化２７】
2008533141.tif 000028
【００６５】
［式中
【００６６】
【化２８】
2008533141.tif 000029
【００６７】
は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルよりなる群
から選択されるＣ６−１０アリール若しくはヘテロアリールであり；
各Ｒ４１ＰはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはフルオロから独立に選択され；
ＲＪおよびＲＫは、水素若しくはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、ＲＪおよびＲＫはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、５ないし７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｘは、Ｏ；Ｓ；Ｎ（Ｒ１４）；および−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−よりなる群から選択され、式中：
ｍは０から２までの整数であり、ならびに
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールよりなる群から独立に選択されるが；但し、Ｒ１５若しくはＲ１６の一方のみがＣ１−４アルキル若しくはアリールであり得；
ならびに、Ｘを含有する環の核環全体の大きさは８員環より大きくないことができ；
Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、フェニル、
【００６８】
【化２９】
2008533141.tif 000030
【００６９】
よりなる群から選択され、
式中、
Ａ−ＢはＮ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｎ−ＮおよびＣ−Ｃよりなる群から選択され；
Ｄ−ＥはＯ−Ｃ、Ｓ−ＣおよびＯ−Ｎよりなる群から選択され；
Ｒ２２は環窒素に結合されている置換基であり、かつ、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２３は、水素、ハロゲン、アミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のようなアミノ酸残基およびＣ１−６アルキル｛前記アルキルは、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、アリール、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１置換基で場合によっては置換される｝よりなる群から独立に選択される１ないし２置換基であり；
Ｒ４０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、前記ベンズイミダゾールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし２置換基で場合によっては置換されるが、但し、Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、ｒ、ｓおよびｐは０であり、ｎは０若しくは１であり、ＬはＯであり、かつ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は全部水素であり、
【００７０】
【化３０】
2008533141.tif 000031
【００７１】
は（４−ＯＨ）フェニル若しくは（４−ＯＨ−２，６−ジＭｅ）フェニルでなく；
Ｒ２は、ハロゲンおよびフェニルメチルよりなる群から選択される置換基で場合によっては置換されている二価の基−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、若しくは、式
【００７２】
【化３１】
2008533141.tif 000032
【００７３】
の二価の基の群から選択され、
前記基−ＣＨ２ＣＨ２−、ｂ−１およびｂ−２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換され；
かつ、基ｂ−３は未置換であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択されるが；但し、Ｒ３若しくはＲ４の一方のみがＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり得；
Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択されるが；但し、Ｒ５若しくはＲ６の一方のみがＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり得；
ｎおよびｒは０から２までの整数であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１２およびＲ１３がＣ１−６アルキルから選択される場合、Ｒ１２およびＲ１３は、場合によっては
【００７４】
【化３２】
2008533141.tif 000033
【００７５】
に縮合されうる］
の化合物
ならびにそれらの製薬学的に許容できる鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは塩
の製造方法に向けられる。
【００７６】
本発明はさらに、本明細書に記述される方法のいずれかにより製造される生成物に向けられる。
【００７７】
製薬学的に許容できる担体および本明細書に記述される方法により製造される１種の生成物を含んでなる製薬学的組成物が、本発明を具体的に説明する。本発明の一具体的説明は、本明細書に記述される方法により製造される生成物および製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物である。本明細書に記述される方法により製造される生成物および製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の作成方法が本発明を具体的に説明する。
【００７８】
治療上有効な量の上述されたとおり製造される化合物若しくは製薬学的組成物のいずれかを被験体に投与することを含んでなる、それの必要な被験体における、疼痛および胃腸障害よりなる群から選択される、最低１種のオピオイド受容体、好ましくはδ若しくはμオピオイド受容体により媒介される障害の処置若しくは予防方法が本発明を例示する。
【００７９】
［発明の詳細な記述］
本発明は、式（Ｉ）
【００８０】
【化３３】
2008533141.tif 000034
【００８１】
［式中、Ｐｇ１、
【００８２】
【化３４】
2008533141.tif 000035
【００８３】
、ＲＪ、ＲＫおよびＲ４１Ｐは本明細書に定義されるとおりである］
の化合物の製造方法に向けられる。式（Ｉ）の化合物は、オピオイド受容体調節物質すなわち式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物の製造で有用である。本発明はさらに、オピオイド受容体調節物質の合成での中間体として有用な、本明細書で定義されるところの式（Ｉａ）の化合物の製造方法に向けられる。
【００８４】
一態様において、本発明は、
【００８５】
【化３５】
2008533141.tif 000036
【００８６】
環が未置換である化合物の製造方法に向けられる。本発明の一態様において、
【００８７】
【化３６】
2008533141.tif 000037
【００８８】
環は２若しくは６位で結合されている１個のＲ４１Ｐ基で置換されている。別の態様において、本発明は、
【００８９】
【化３７】
2008533141.tif 000038
【００９０】
環が２および６位で結合されている２個のＲ４１Ｐ基で置換されている化合物の製造方法に向けられる。例えば、
【００９１】
【化３８】
2008533141.tif 000039
【００９２】
環がフェニルである方法、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【００９３】
【化３９】
2008533141.tif 000040
【００９４】
のものである。
【００９５】
一態様において、本発明は、式（Ｉｃ）
【００９６】
【化４０】
2008533141.tif 000041
【００９７】
［式中、Ｒ４１Ｑはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはフルオロから選択され、ならびに、ＲＪ、ＲＫおよびＰｇ１は本明細書に定義されるとおりである］
の化合物の製造方法に向けられる。
【００９８】
別の態様において、本発明は、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸としてもまた知られる、式（Ｉｂ）
【００９９】
【化４１】
2008533141.tif 000042
【０１００】
の化合物（すなわち、
【０１０１】
【化４２】
2008533141.tif 000043
【０１０２】
がフェニルであり；ＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素であり；フェニル環がそれぞれメチルである２個のＲ４１Ｐ基でさらに置換され、かつ、Ｐｇ１がＢｏｃである式（Ｉ）の化合物）の製造方法に向けられる。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）
【０１０４】
【化４３】
2008533141.tif 000044
【０１０５】
の化合物の製造方法に向けられる。
【０１０６】
本発明は、さらに、式（ＸＩＸ）
【０１０７】
【化４４】
2008533141.tif 000045
【０１０８】
の化合物の製造方法に向けられる。
【０１０９】
一態様において、本発明は、式（ＸＩＸｂ）
【０１１０】
【化４５】
2008533141.tif 000046
【０１１１】
の化合物の製造方法に向けられる。
【０１１２】
好ましくは、本発明は、式（ＸＩＸａ）
【０１１３】
【化４６】
2008533141.tif 000047
【０１１４】
の化合物の製造方法に向けられる。
【０１１５】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の合成で中間体として有用である。
【０１１６】
本発明の態様は、
【０１１７】
【化４７】
2008533141.tif 000048
【０１１８】
がＣ６−１０アリールである化合物の製造方法を包含する。
本発明の態様は、さらに、
【０１１９】
【化４８】
2008533141.tif 000049
【０１２０】
がフェニルである化合物の製造方法を包含する。
【０１２１】
本発明の態様は、Ｒ４１Ｐが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ若しくはフルオロから選択される化合物の製造方法を包含する。本発明の態様は、さらに、Ｒ４１ＰがＣ１−３アルキル若しくはＣ１−３アルコキシから選択される化合物の製造方法を包含する。本発明の態様は、さらに、Ｒ４１Ｐがメチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはフルオロから選択される化合物の製造方法を包含する。本発明の態様は、さらに、Ｒ４１Ｐ
がメチル若しくはメトキシから選択される化合物の製造方法を包含する。
【０１２２】
本発明の態様は、下に示されるところの《＊》で示される立体中心
【０１２３】
【化４９】
2008533141.tif 000050
【０１２４】
がＳ配置である式（Ｉ）の化合物の製造方法を包含する。別の態様においては、式（Ｉ）の化合物の《＊》で示される立体中心がＲ配置である式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【０１２５】
本発明は、さらに、式（ＩＩＩ）
【０１２６】
【化５０】
2008533141.tif 000051
【０１２７】
［式中、
【０１２８】
【化５１】
2008533141.tif 000052
【０１２９】
、ＲＪ、ＲＫ、Ｒ４１Ｐ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎおよびｒは本明細書に定義されるとおりである］
の化合物の製造方法に向けられる。本発明の化合物は、限定されるものでないが疼痛および胃腸障害を挙げることができる、最低１種のオピオイド受容体により媒介される障害の処置で有用なオピオイド受容体調節物質である。
【０１３０】
本発明の態様は、さらに、好ましくはＸが−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−である式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。
【０１３１】
本発明の態様は、さらに、好ましくはｍが１から２までの整数である式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。より好ましくは、ｍは１である。
【０１３２】
本発明の態様は、さらに、好ましくはＲ１５およびＲ１６がそれぞれ水素である式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。
【０１３３】
本発明の態様は、さらに、好ましくはＲ１がａ−１である式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。
【０１３４】
本発明の態様は、さらに、好ましくはＡ−ＢがＮ−Ｃである式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。
【０１３５】
本発明の態様は、さらに、好ましくはＲ２２が水素である式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。
【０１３６】
本発明の態様は、さらに、好ましくはＲ２３がフェニルである式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。
【０１３７】
本発明の態様は、さらに、好ましくはＲ２が−ＣＨ２ＣＨ２−およびｂ−１よりなる群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。
【０１３８】
本発明の態様は、さらに、好ましくはＲ３が水素である式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。
【０１３９】
本発明の態様は、さらに、好ましくはＲ４が水素である式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。
【０１４０】
本発明の態様は、さらに、好ましくはｎが０から１までの整数である式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。より好ましくは、ｎは１である。
【０１４１】
本発明の態様は、さらに、好ましくはｒが０である式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。
【０１４２】
本発明の態様は、さらに、Ｒ１２が水素およびメチルよりなる群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。より好ましくは、Ｒ１２は水素である。
【０１４３】
本発明の態様は、さらに、好ましくはＲ１３が水素およびメチルよりなる群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を包含する。より好ましくは、Ｒ１３は水素である。
【０１４４】
本発明の付加的な態様は、本明細書で定義される変数（すなわち
【０１４５】
【化５２】
2008533141.tif 000053
【０１４６】
、ＲＪ、ＲＫ、Ｒ４１Ｐ、Ｐｇ１など）の１種若しくはそれ以上の置換基が、本明細書で定義されるところの完全な一覧から選択されるいずれかの個別の置換基若しくは置換基のいずれかの小集団であるように独立に選択される化合物の製造方法を包含する。
【０１４７】
本明細書で描かれ若しくは示される二価の置換基は、左から右に基礎構造に読み込まれ
る。
【０１４８】
本発明の記述において使用される用語は、一般に使用されかつ当業者に既知である。しかしながら、他の意味を有し得る用語を下で定義する。これらの定義は、個別に若しくはより大きな基の一部としてのいずれかで特殊な例に別の方法で限定されない限り、本明細を通じてそれらが使用されるところの用語に当てはまる。
【０１４９】
別の方法で明記されない限り、「アルキル」という用語は、１〜８個の水素置換炭素原子、若しくは、各炭素原子上に１〜３個のフッ素原子が存在しうるが、但しフッ素原子の総数は３を越えずかつ炭素原子の総数は８を越えない、水素置換およびフッ素置換炭素原子の混合物；好ましくは、１〜６個の水素置換炭素原子、若しくは、各炭素原子上に１〜３個のフッ素原子が存在しうるが、但しフッ素原子の総数が３を越えずかつ炭素原子の総数が６を越えない、水素置換およびフッ素置換炭素原子の混合物；ならびに、最も好ましくは、１〜４個の水素置換炭素原子、若しくは、各炭素原子上に１〜３個のフッ素原子が存在しうるが、但しフッ素原子の総数が３を越えずかつ炭素原子の総数が４を越えない、水素置換およびフッ素置換炭素原子の混合物より単になる飽和直鎖若しくは分枝状鎖を指す。「アルコキシ」という用語は、アルキルが上で定義されたとおりである−Ｏ−アルキルを指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキルが上で定義されたとおりである、式ＨＯ−アルキルのヒドロキシ基でアルキル鎖が終端する基を指す。アルキル鎖は、場合によっては、アルキル鎖内で若しくは末端炭素原子で置換されている。
【０１５０】
「ヘテロシクリル」という用語は、その最低１メンバーがＮ、Ｏ若しくはＳ原子でありかつ場合によっては付加的なＮ、Ｏ若しくはＳ原子を含有する５若しくは６員を有する飽和若しくは部分的不飽和環；その最低１メンバーがＮ、Ｏ若しくはＳ原子でありかつ場合によっては付加的なＮ、Ｏ若しくはＳ原子を含有する９若しくは１０員を有する飽和若しくは部分的不飽和二環式環を指す。例は、限定されるものでないが、ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニルを挙げることができる。
【０１５１】
「アリール」という用語はフェニル若しくはナフチル基を指す。
【０１５２】
「ヘテロアリール」という用語は、その最低１メンバーがＮ、Ｏ若しくはＳ原子でありかつ場合によっては付加的なＮ、Ｓ若しくはＯ原子を含有する５若しくは６員を含有する芳香族単環式環系；その最低１メンバーがＮ、Ｏ若しくはＳ原子でありかつ場合によっては付加的なＮ、Ｓ若しくはＯ原子を含有する９若しくは１０員を有する芳香族二環式環を指す。例は、限定されるものでないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニル、イソキノリニル若しくはキナゾリニルを挙げることができる。
【０１５３】
「アリール」および「ヘテロアリール」という用語が単独で若しくはある置換基用語（例えばアリールオキシ、ヘテロアリールオキシなど）の一部としてのいずれかで使用される場合、前記アリール若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびニトロよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換されることができ；加えて、アリール若しくはヘテロアリールは、アリール若しくはヘテロアリール基上の置換基が別の方法で明記されない場合は、１個のフェニル基（ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびニトロよりなる群から独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換されうる）でもまた置換されうる。
【０１５４】
「アルキル」、「アリール」若しくは「ヘテロアリール」という用語またはそれらの接頭辞語根（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔ）のいずれかが置換基の名称中に出現する場合（例えばヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル）はいつも、それは「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」について上に示された制限を包含すると解釈されるべきである。炭素原子の指定される数（例えばＣ１−６）は、アルキル若しくはシクロアルキル部分中の炭素原子の数、またはアルキルがその接頭辞語根として出現するより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。
【０１５５】
「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を包含する。
【０１５６】
本発明の化合物が最低１個のキラル中心を有する場合、それらは従って鏡像異性体として存在しうる。化合物が２個若しくはそれ以上のキラル中心を有する場合、それらは加えてジアステレオマーとして存在しうる。全部のこうした異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。さらに、化合物の結晶形のいくつかは多形として存在することがあり、そして、こうしたものは本発明に包含されることを意図している。加えて、化合物のいくつかは水（すなわち水和物）若しくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することがあり、そして、こうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【０１５７】
「独立に」選択された置換基は置換基の一群を指し、該置換基は異なってもよい。従って、炭素原子の指定される数（例えばＣ１−８）は、アルキル若しくはシクロアルキル部分中の炭素原子の数、またはアルキルがその接頭辞語根として出現するより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。
【０１５８】
分子中の特定の場所のいずれかの置換基若しくは変数の定義はその分子中の別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示される方法により容易に合成し得る化合物を提供するように、当業者により選択され得ることが理解される。
【０１５９】
本開示を通じて使用される標準的命名法のもとで、指定される側鎖の末端部分が最初に、次いで結合の点に向かい隣接する官能基が記述される。従って、例えば、「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ−カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は、式
【０１６０】
【化５３】
2008533141.tif 000054
【０１６１】
の基を指す。
【０１６２】
本明細、とりわけスキームおよび実施例で使用される略語は後に続くとおりである。
【０１６３】
【表１】
2008533141.tif 000055
【０１６４】
【表２】
2008533141.tif 000056
【０１６５】
本明細書で使用されるところの「疼痛」という用語は、中枢性に媒介される疼痛、末梢性に媒介される疼痛、構造若しくは軟組織の傷害に関係する疼痛、炎症に関係する疼痛、進行性疾患に関係する疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛および慢性疼痛を包含する。さらに、「慢性疼痛」という用語は、神経因性疼痛の状態、糖尿病性末梢ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、卒中後疼痛症候群、および群発頭痛若しくは偏頭痛を包含する。
【０１６６】
本明細書で使用されるところの「胃腸障害」という用語は、下痢症候群、下痢優勢、便秘優勢、交代性の過敏性腸症候群、術後イレウスおよび便秘のような消化管運動機能障害、ならびに炎症性腸疾患を包含する。さらに「炎症性腸疾患」という用語は潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する。
【０１６７】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、処置、観察若しくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１６８】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、処置されている疾患若しくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探求されている組織系、動物若しくはヒトでの生物学的若しくは医学的応答を導き出す有
効成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。
【０１６９】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、指定される量の指定される成分を含んでなる生成物、ならびに、指定される量の指定される成分の組合せから直接若しくは間接的に生成するいかなる生成物も包含することを意図している。
【０１７０】
より正確な記述を提供するために、本明細書に示される量的表現のいくつかは「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が経験的に使用されようとそうでなかろうと、本明細書に示されるすべての量は実際の示される値を指すことを意味しており、かつ、それは、こうした示される値の実験および／若しくは測定条件による近似を包含する当該技術分野の通常の熟練に基づき合理的に推論されるであろうこうした示される値に対する近似を指すこともまた意味していることが理解される。
【０１７１】
別の方法で示されない限り、本明細書で示されるところの「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトンを生じないいかなる溶媒も意味している。適当な例は、限定されるものでないがＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエンなどを挙げることができる。
【０１７２】
当業者は、本発明の反応段階を多様な溶媒若しくは溶媒系中で実施しうる場合は、前記反応段階を適当な溶媒若しくは溶媒系の混合物中でもまた実施しうることを認識するであろう。
【０１７３】
本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生成する場合、これらの異性体は調製的クロマトグラフィーのような慣習的技術により分離しうる。化合物はラセミ化合物の形態で製造しうるか、または、個々の鏡像異性体を鏡像特異的合成若しくは分割いずれかにより製造しうる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／若しくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性の酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次いで分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的技術により、それらの成分の鏡像異性体に分割しうる。化合物は、ジアステレオマーのエステル若しくはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離およびキラル補助物質の除去によってもまた分割しうる。あるいは、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割しうる。
【０１７４】
本発明の化合物の製造工程のいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性すなわち反応性の基を保護することが必要でありかつ／若しくは望ましいことができる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されるもののような慣習的保護基によって達成しうる。保護基は、便宜的な後の段階で、当該技術分野から既知の方法を使用して除去しうる。
【０１７５】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「窒素保護基」という用語は、窒素原子が反応に参画することから保護するために前記窒素原子に結合することができかつ該反応後に容易に除去しうる基を意味している。適当な窒素保護基は、限定されるものでないが、カルバメート（Ｒが例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−などである式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒの基）；アミド（Ｒ’が例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基）；Ｎ−スルホニル誘導体（Ｒ”が例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである式−ＳＯ２−Ｒ”の基）を挙げることができる。他の適当な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１のような教科書に見出しうる。
【０１７６】
医薬品での使用のため、本発明の化合物の塩は非毒性の製薬学的に許容できる塩を指す。
【０１７７】
本発明は、下のスキーム１に概説されるところの式（Ｉ）の化合物の製造方法に向けられる。
段階１：Ｘが−ＯＨでありかつＹがＢｒ若しくはＣｌから選択される式（ＸＩＩ）の化合物の製造
【０１７８】
【化５４】
2008533141.tif 000057
【０１７９】
または
段階１：Ｘが−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルでありかつＹがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（ＸＩＩ）の化合物の製造
【０１８０】
【化５５】
2008533141.tif 000058
【０１８１】
または
段階１：Ｘが−ＣＮでありかつＹがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（ＸＩＩ）の化合物の製造
【０１８２】
【化５６】
2008533141.tif 000059
【０１８３】
段階２：式（ＸＩＸ）の化合物の製造
【０１８４】
【化５７】
2008533141.tif 000060
【０１８５】
段階３：式（ＸＸ）の化合物の製造
【０１８６】
【化５８】
2008533141.tif 000061
【０１８７】
段階４：式（Ｉ）の化合物の製造
【０１８８】
【化５９】
2008533141.tif 000062
【０１８９】
段階１：ＸがＯＨでありかつＹがＢｒ若しくはＣｌから選択される場合
従って、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＯＨでありかつＹＰがＢｒ若しくはＣｌであり、好ましくはＹＰがＢｒである式（Ｘ）の適当に置換されている化合物は、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などのような有機若しくは無機塩基の存在下；場合によっては、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；無水トリフル酸、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのようなトリフレート化試薬と反応させて；式（ＸＩ）の対応する化合物を生成する。
【０１９０】
式（ＸＩ）の化合物は、適当なリガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約１２０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）および適当に置換されているアミンすなわち式ＮＲＪＲＫの化合物（式（ＸＩＶ）の化合物）、若しくはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合はＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０１９１】
あるいは、式（ＸＩ）の化合物は、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０１９２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基、または塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）の式（ＸＩＶ）の化合物若しくはアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０１９３】
あるいは、式（ＸＩ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０１９４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＤＣＭ、クロロホルムなどのような有機溶媒中、好ましくはほぼ室温以上の温度で、より好ましくは約３５℃ないし約６０℃の範囲の温度で；塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化オキザリル、ＤＭＦ中塩化オキザリルなどのような塩素の適当には供給源と反応させて；式（ＸＶ）の対応する化合物を生成する。
【０１９５】
式（ＸＶ）の化合物は、好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基、または塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）の式（ＸＩＶ）の化合物若しくはアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合には塩化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ、ＮＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくは塩化アンモニウムと反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０１９６】
あるいは、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基の存在下；好ましくはほぼ室温未満の温度、より好ましくは約０℃からの範囲の温度で；ＤＭＦ、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中、クロロギ酸Ｃ１−４アルキル、好ましくはクロロギ酸メチルと反応させて；Ａ１が対応するＣ１−４アルキル、好ましくはメチルである式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０１９７】
式（ＸＶＩ）の化合物は、適当なリガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で、式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、若しくはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合にはＮＨ４ＯＨ、ＮＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＮＨ４ＯＨと反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０１９８】
当業者は、式（ＸＩ）の化合物を既知の方法に従って反応させて、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル若しくはＣＮである式（Ｘ）の対応する化合物を生じうることをさらに認識するであろう。
【０１９９】
段階１：Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩである場合
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の適当に置換されている化合物を、室温以上の温度、好ましくはほぼ還流温度で；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２００】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の適当に置換されている化合物は、トリメチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウムなどのような活性化剤の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ＤＣＭなどのような非プロトン性有機溶媒中；好ましくは約０℃ないしほぼ還流温度の範囲の温度で、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０１】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の適当に置換されている化合物は、既知の方法に従って、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどのような塩基と反応させることにより、若しくはＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などのような酸と反応させることにより加水分解し；好ましくは、式（Ｘ）の化合物は、ほぼ室温以上の温度、好ましくは約６０℃から約１２０℃までの範囲の温度、より好ましくは約１００℃の温度で酸と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基の存在下、または塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）の式（ＸＩＶ）の化合物若しくはアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０３】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の化合物は、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＤＣＭ、クロロホルムなどのような有機溶媒中、好ましくはほぼ室温以上の温度、より好ましくは約３５℃ないし約６０℃の範囲の温度で、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化オキザリル、ＤＭＦ中塩化オキザリルなどのような塩素の適当な供給源と反応させて、式（ＸＶ）の対応する化合物を生成する。
【０２０５】
式（ＸＶ）の化合物は、好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基の存在下、または塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）の式（ＸＩＶ）の化合物若しくはアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、塩化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくは塩化アンモニウムと反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０６】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の化合物は、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０７】
あるいは、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基の存在下；好ましくはほぼ室温未満の温度、より好ましくは約０℃の温度で；ＤＭＦ、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；クロロギ酸Ｃ１−４アルキル、好ましくはクロロギ酸メチルと反応させて；Ａ１が対応するＣ１−４アルキル、好ましくはメチルである式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０８】
式（ＸＶＩ）の化合物は、リガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＮＨ４ＯＨと反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２０９】
段階１：Ｘが−ＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩである場合
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の適当に置換されている化合物は、既知の化合物、若しくは既知の方法（例えば、Ｐａｒｒｉｓ，Ｃ．Ｌ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．、（１９７３）、５、ｐ７３；Ｌｉｎ，Ｓ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（Ａｐｒｉｌ  １９７８）、ｐ．３３０；Ｍｕｒａｈａｓｈｉ，Ｓ．、Ｔａｋｅｓｈｉ  Ｎａｏｔａ，Ｔ．とＥｉｉｃｈｉｒｏ  Ｓａｉｔｏ，Ｅ．、ＪＡＣＳ、（１９８６）、１０８（２４）、ｐ７８４６に記述されるところの）に従った既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２１０】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の適当に置換されている化合物を、ほぼ室温以上の温度、好ましくは還流温度で；濃硫酸などのような酸と反応させて；式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２１１】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘ）の適当に置換されている化合物を、ほぼ室温以上の温度、好ましくはほぼ還流温度で；ＮａＯＨ、ＫＯＨなどのような無機塩基と反応させて；式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２１２】
式（ＸＶＩ）の化合物は、既知の方法に従って反応させて、例えば、塩基の存在下でアルキル化することにより、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２１３】
段階２：
式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２などのようなパラジウム触媒、好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下；および、好ましくはＰ（ｏ−トルエン）３、Ｐ（Ｐｈ）３、Ｐ（ｔ−ブチル）３、ＤＰＰＥなどのようなリンリガンド、好ましくはＰ（ｔ−ブチル）３若しくはＰ（ｏ−トルエン）３の存在下；またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機若しくは無機塩基、好ましくはＴＥＡの存在下；ＤＭＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；ほぼ室温以上の温度、好ましくは約６０℃ないし約１２０℃の範囲の温度で、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、Ｐｇ１がＢｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、アセチルなどのような適当な窒素保護基であり、好ましくはＰｇ１がＢｏｃである式（ＸＶＩＩ）の適当に置換されている化合物と反応させて；式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２１４】
段階３：
式（ＸＩＸ）の化合物は、酸化パラジウム、炭上パラジウム、ニッケル、ＣｌＲｈ（ＰＰｈ３）３、ＲｕＣｌ２などのような触媒、好ましくは炭上パラジウムの存在下；メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどのような有機溶媒、好ましくはメタノール中；室温以上の温度、好ましくは約６０℃ないし約１２０℃の範囲の温度で、既知の方法に従って；例えば、水素若しくは水素の供給源（シクロヘキサジエンなどのような）と反応させることにより；水素化して、式（ＸＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２１５】
当業者は、式（ＸＩＸ）の化合物を場合によってはキラルな触媒の存在下で反応させて、１種の立体異性体が鏡像異性体過剰で存在する式（ＸＸ）の対応する化合物を生じうることを認識するであろう。
【０２１６】
段階４：
式（ＸＸ）の化合物は、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどのような水性塩基と；メタノール、ＴＨＦ、エタノールなどのような有機溶媒中で反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成する。
【０２１７】
一態様において、本発明は式（Ｉｃ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０２１８】
一態様において、本発明は、上のスキーム１に記述されるところの、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸としてもまた知られる式（Ｉｂ）の化合物、すなわち
【０２１９】
【化６０】
2008533141.tif 000063
【０２２０】
がフェニルであり；ＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素であり；フェニル環がそれぞれメチルである２個のＲ４１Ｐ基でさらに置換され、かつ、Ｐｇ１がＢｏｃである式（Ｉ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０２２１】
本発明は、さらに、下のスキーム２に概説されるところの式（Ｉａ）の化合物の製造方法に向けられる。
段階１ａ：Ｘが−ＯＨでありかつＹがＢｒ若しくはＣｌから選択される式（ＸＩＩａ）の化合物の製造
【０２２２】
【化６１】
2008533141.tif 000064
【０２２３】
または
段階１ａ：Ｘが−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルでありかつＹがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（ＸＩＩａ）の化合物の製造
【０２２４】
【化６２】
2008533141.tif 000065
【０２２５】
または
段階１ａ：Ｘが−ＣＮでありかつＹがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（ＸＩＩａ）の化合物の製造
【０２２６】
【化６３】
2008533141.tif 000066
【０２２７】
段階２ａ：式（ＸＩＸａ）の化合物の製造
【０２２８】
【化６４】
2008533141.tif 000067
【０２２９】
段階３ａ：式（ＸＸａ）の化合物の製造
【０２３０】
【化６５】
2008533141.tif 000068
【０２３１】
段階４ａ：式（Ｉａ）の化合物の製造
【０２３２】
【化６６】
2008533141.tif 000069
【０２３３】
段階１ａ：Ｘが−ＯＨでありかつＹがＢｒ若しくはＣｌから選択される場合
従って、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＯＨでありかつＹＰがＢｒ若しくはＣｌであり、好ましくはＹＰがＢｒである式（Ｘａ）の適当に置換されている化合物は、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などのような有機若しくは無機塩基、好ましくはピリジンの存在下；場合によっては、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中で、無水トリフル酸、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのようなトリフレート化試薬と反応させて、式（ＸＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２３４】
式（ＸＩａ）の化合物は、リガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下：若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約１２０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃ
ａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）およびＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２３５】
あるいは、式（ＸＩａ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２３６】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基の存在下、若しくは塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）のアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；ＨＤＭＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＤＭＳと反応させて、式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２３７】
あるいは、式（ＸＩａ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２３８】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、ＤＣＭ、クロロホルムなどのような有機溶媒中；好ましくはほぼ室温以上の温度、より好ましくは約３５℃ないし約６０℃の範囲の温度で；塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化オキザリル、ＤＭＦ中塩化オキザリルなどのような塩素の適当な供給源と反応させて；式（ＸＶａ）の対応する化合物を生成する。
【０２３９】
式（ＸＶａ）の化合物は、好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基の存在下、若しくは塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）のアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；塩化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくは塩化アンモニウムと反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２４０】
あるいは、式（ＸＩａ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２４１】
あるいは、式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基の存在下；好ましくはほぼ室温未満の温度、より好ましくは約０℃の温度で；Ｄ
ＭＦ、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；クロロギ酸Ｃ１−４アルキル、好ましくはクロロギ酸メチルと反応させて；Ａ１が対応するＣ１−４アルキル、好ましくはメチルである式（ＸＶＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２４２】
式（ＸＶＩａ）の化合物は、リガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＮＨ４ＯＨと反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２４３】
当業者は、式（ＸＩａ）の化合物を既知の方法に従って反応させて、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル若しくはＣＮである式（Ｘａ）の対応する化合物を生じうることをさらに認識するであろう。
【０２４４】
段階１ａ：Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩである場合
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の適当に置換されている化合物は、室温以上の温度、好ましくはほぼ還流温度で、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２４５】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の適当に置換されている化合物は、トリメチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウムなどのような活性化剤の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ＤＣＭなどのような非プロトン性有機溶媒中；好ましくは約０℃ないし還流温度の範囲の温度で；ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２４６】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の適当に置換されている化合物は、既知の方法に従って；例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどのような塩基と反応させることにより、若しくはＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などのような酸と反応させることにより加水分解し；好ましくは、式（Ｘａ）の化合物は、ほぼ室温以上の温度、好ましくは約６０℃から約１２０℃までの範囲の温度、好ましくは約１００℃の温度で酸と反応させて；式（ＸＩＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２４７】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基の存在下、若しくは塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）のアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて、式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２４８】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温
度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２４９】
式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、ＤＣＭ、クロロホルムなどのような有機溶媒中；好ましくはほぼ室温以上の温度、より好ましくは約３５℃ないし約６０℃の範囲の温度で、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化オキザリル、ＤＭＦ中塩化オキザリルなどのような塩素の適当な供給源と反応させて、式（ＸＶａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５０】
式（ＸＶａ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基の存在下；若しくは塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）のアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；塩化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくは塩化アンモニウムと反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５１】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰが−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下；ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）と反応させて；式（ＸＩＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５２】
あるいは、式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基の存在下；好ましくはほぼ室温未満の温度、より好ましくは約０℃の温度で；ＤＭＦ、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；クロロギ酸Ｃ１−４アルキル、好ましくはクロロギ酸メチルと反応させて；Ａ１が対応するＣ１−４アルキル、好ましくはメチルである式（ＸＶＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５３】
式（ＸＶＩａ）の化合物は、リガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲の温度で；ＮＨ４ＯＨ、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＮＨ４ＯＨと反応させて；式（ＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５４】
段階１ａ：Ｘが−ＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩである場合
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の適当に置換されている化合物は、ほぼ室温以上の温度、好ましくはほぼ還流温度で；濃硫酸などのような酸と反応させて；式（ＸＶＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５５】
あるいは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、ＸＰがＣＮでありかつＹＰがＢｒ、Ｃｌ若しくはＩから選択される式（Ｘａ）の適当に置換されている化合物は、ほぼ室温以上の温度、好ましくはほぼ還流温度で；ＮａＯＨ、ＫＯＨなど
のような無機塩基と反応させて；式（ＸＶＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５６】
好ましくは、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（Ｘａ）の適当に置換されている化合物は、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などのような有機若しくは無機塩基、好ましくはピリジンの存在下；場合によってはＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；無水トリフル酸、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのようなトリフレート化試薬、好ましくは無水トリフル酸と反応させて；式（ＸＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５７】
式（ＸＩａ）の化合物は、一酸化炭素若しくはＨＣＯＯＮａと組合せのＡｃ２Ｏのような一酸化炭素の供給源（例えば、Ｓ．Ｃａｃｃｈｉ、Ｇ．Ｆａｂｒｉｚｉ、Ａ．Ｇｏｇｇｉａｍａｎｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５（２３）、ｐｐ４２６９−４２７２を参照されたい）、およびＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源と反応させ；好ましくは、式（ＸＩａ）の化合物は、適当なリガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；好ましくはＤＰＰＰと組合せのＰｄＣｌ２の存在下；約５０℃から約１６０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃から約１２０℃までの範囲の温度、より好ましくは約１００℃の温度で；ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中；一酸化炭素およびＨＭＤＳと反応させて；式（ＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２５８】
段階２ａ：
式（ＸＩＩａ）の化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２などのようなパラジウム触媒、好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下；および、好ましくはＰ（ｏ−トルエン）３、Ｐ（Ｐｈ）３、Ｐ（ｔ−ブチル）３、ＤＰＰＥなどのようなリンリガンド、好ましくはＰ（ｏ−トルエン）３の存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機若しくは無機塩基、好ましくはＴＥＡの存在下；ＤＭＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中；ほぼ室温以上の温度、好ましくは約６０℃ないし約１２０℃の範囲の温度、好ましくは約１２０℃で；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＶＩＩＩａ）の適当に置換されている化合物と反応させて；式（ＸＩＸａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５９】
段階３ａ：
式（ＸＩＸａ）の化合物は、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｒ，Ｒ−ＤＩＰＡＭＰ）＋ＢＦ４−、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｒ，Ｒ−ＤＩＰＡＭＰ）］＋ＳＯ２ＣＦ３−などのような適当なキラルな触媒（ここで、該キラルな触媒は、好ましくは約０．０１等量以上の量、より好ましくは約０．０４等量の量で存在する）の存在下；ほぼ室温以上の温度、好ましくは約６０℃ないし約１００℃の範囲の温度、より好ましくは約６０℃の温度で；メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどのような有機溶媒、好ましくはメタノール中；好ましくは真空下でなく；水素化するのに十分な圧、好ましくは約５００ｐｓｉ以上の圧、より好ましくは約８００ｐｓｉ以上の圧、より好ましくはなお約１０００ｐｓｉの圧の水素ガスと反応させて；Ｓ鏡像異性体が約８０％以上の鏡像異性体過剰、好ましくは約９０％以上の鏡像異性体過剰、より好ましくは約９５％以上の鏡像異性体過剰、より好ましくは約９８％以上の鏡像異性体過剰、最も好ましくは約９９％以上の鏡像異性体過剰で存在する式（ＸＸａ）の対応する化合物を生成する。
【０２６０】
当業者は、キラルな触媒が酸素感受性である場合には、水素化反応容器に該酸素感受性
触媒試薬および水素ガスを充填する前に、アルゴン、窒素などのような不活性ガスで該容器をパージすることを認識するであろう。
【０２６１】
当業者は、式（ＸＩＸａ）の化合物は、場合によっては、既知の方法に従って式（ＸＩＸａ）の化合物を水素化することにより、例えば、酸化パラジウム、炭上パラジウム、ニッケル、ＣｌＲｈ（ＰＰｈ３）３、ＲｕＣｌ２などのような触媒、好ましくは炭上パラジウムの存在下；メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどのような溶媒中；メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどのような有機溶媒、好ましくはメタノール中；室温以上の温度、好ましくは約６０℃ないし約１２０℃の範囲の温度で；水素若しくは水素の供給源（シクロヘキサジエンなどのような）と反応させることにより、下のスキーム
【０２６２】
【化６７】
2008533141.tif 000070
【０２６３】
に概説されるとおり、式（ＸＸｂ）の対応するラセミ化合物を生成するよう反応させうることを認識するであろう。
【０２６４】
好ましくは、式（Ｉｂ）の化合物の製造のために、式（ＸＩＸａ）の化合物を、メタノール、エタノール、ＴＨＦなどのような溶媒、好ましくはメタノール中；好ましくはほぼ室温で；水素化するのに十分な圧、好ましくは約４０ｐｓｉ以上の圧、より好ましくは約５１ｐｓｉの圧の水素ガスと反応させて；式（ＸＸｂ）の対応する化合物を生成する。
【０２６５】
式（ＸＸｂ）の化合物は、その後、下の段階４ａに記述される方法に従って反応させて、式（Ｉｂ）の対応する化合物を生成する。
【０２６６】
段階４ａ：
式（ＸＸａ）の化合物は、メタノール、ＴＨＦ、エタノールなどのような有機溶媒、好ましくはＴＨＦ中で；ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどのような水性塩基、好ましくはＬｉＯＨと反応させて；式（Ｉａ）の対応する化合物を生成する。
【０２６７】
本発明は、さらに、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０２６８】
本明細書に開示されるところの方法のいずれかに従って製造される式（Ｉ）の化合物は、例えば、２００３年３月２６日に出願されかつ米国特許公開第ＵＳ−２００４−００１００１４−Ａ１号（２００４年９月２６日）として公開された米国特許出願第１０／４００，００６号明細書に開示されるところの既知の方法に従ってさらに反応させて、下のスキーム３に示されるとおり式（ＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２６９】
【化６８】
2008533141.tif 000071
【０２７０】
従って、式（Ｉ）の適当に置換されている化合物は、標準的なペプチドカップリング条件下、例えばＥＤＣ、ＰｙＢｏｐなどのようなカップリング試薬の存在下、またＨＯＢＴなどのようなカップリング添加物の存在下で、既知の化合物若しくは既知の方法により（例えば、２００３年３月２６日に出願されかつ米国特許公開第ＵＳ−２００４−００１００１４−Ａ１号（２００４年９月２６日）として公開された米国特許出願第１０／４００，００６号明細書のスキームＡ−Ｇに従って）製造される化合物、式（ＸＸＸ）の適当に置換されている化合物とカップリングさせて、式（ＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２７１】
本発明は、さらに、式（ＸＩＸ）の化合物の製造方法に向けられる。より具体的には、一態様において、本発明は、スキーム４に概説されるところの式（ＸＩＸ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０２７２】
【化６９】
2008533141.tif 000072
【０２７３】
従って、ＹＰがＢｒ若しくはＣｌである式（ＸＩＩＩ）の適当に置換されている化合物は、ｎ−ブチルリチウム、ＮａＨなどのような塩基の存在下；ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；ほぼ室温未満の温度、好ましくは約−１３０℃ないし約０℃の範囲の温度、より好ましくは約−１００℃で；ＤＭＦ、ＨＣ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）などのようなホルミル化試薬と反応させて；式（ＸＸＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２７４】
式（ＸＸＩ）の化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基、または塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）の式（ＸＩＶ）の化合物若しくはアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合にはＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて；式（ＸＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２７５】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ＤＢＵ、カリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨなどのような塩基の存在下；ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；好ましくはほぼ室温で、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＸＩＩＩ）の適当に選択された化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２７６】
別の態様において、本発明は、スキーム５に概説されるところの式（ＸＩＸ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０２７７】
【化７０】
2008533141.tif 000073
【０２７８】
従って、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＸＩＶ）の適当に置換されている化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基、または塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）の式（ＸＩＶ）の化合物若しくはアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＩＶ）の適当に置換されている化合物、またはＲＪおよびＲＫがそれぞれ水素である場合は、ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて；式（ＸＸＶ）の対応する化合物を生成する。
【０２７９】
式（ＸＸＶ）の化合物は、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などのような有機若しくは無機塩基の存在下；場合によってはＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；無水トリフル酸、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのようなトリフレート化試薬と反応させて；式（ＸＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２８０】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、適当なリガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基の存在下；（アルキル）３ＳｉＨの存在下；ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；一酸化炭素と反応させて；式（ＸＸＶＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２８１】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、ＤＢＵ、カリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨなどのような
塩基の存在下；ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；好ましくはほぼ室温で、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＸＩＩＩ）の適当に選択された化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２８２】
一態様において、本発明は式（ＸＩＸ）の化合物の製造方法に向けられる。より具体的には、一態様において、本発明は、スキーム６に概説されるところの式（ＸＩＸａ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０２８３】
【化７１】
2008533141.tif 000074
【０２８４】
従って、ＹＰがＢｒ若しくはＣｌである式（ＸＩＩＩａ）の適当に置換されている化合物は、ｎ−ブチルリチウム、ＮａＨなどのような塩基の存在下；ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；ほぼ室温未満の温度、好ましくは約−１３０℃ないし約０℃の範囲の温度、より好ましくは約−１００℃で；ＤＭＦ、ＨＣ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）などのようなホルミル化試薬と反応させて；式（ＸＸＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２８５】
式（ＸＸＩａ）の化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基、若しくは塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）のアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて；式（ＸＸＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２８６】
式（ＸＸＩＩａ）の化合物は、ＤＢＵ、カリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨなどのような塩基の存在下；ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；好ましくはほぼ室温で；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、Ｐｇ１がＢｏｃ、Ｃｂｚなどのような適当な窒素保護基である式（ＸＸＩＩＩａ）の適当に選択された化合物と反応させて、式（ＸＩＸｂ）の対応する化合物を生成する。
【０２８７】
別の態様において、本発明は、スキーム７に概説されるところの式（ＸＩＸａ）の化合物の製造方法に向けられる。
【０２８８】
【化７２】
2008533141.tif 000075
【０２８９】
従って、既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物、式（ＸＸＩＶａ）の適当に置換されている化合物は、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどのようなカップリング剤の存在下；好ましくはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、類似物のような有機塩基の存在下、若しくは塩基として作用するのに十分な量（好ましくは約２等量以上）のアンモニアの供給源の存在下；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなどのような有機溶媒中；ＨＭＤＳ、アンモニアガスなどのようなアンモニアの適当な供給源、好ましくはＨＭＤＳと反応させて；式（ＸＸＶａ）の対応する化合物を生成する。
【０２９０】
式（ＸＸＶａ）の化合物は、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などのような有機若しくは無機塩基の存在下；場合によってはＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦなどのような有機溶媒中；無水トリフル酸、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのようなトリフレート化試薬と反応させて；式（ＸＸＶＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２９１】
式（ＸＸＶＩａ）の化合物は、適当なリガンド、こうしたＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（Ｐｈ）３などと組合せのパラジウム触媒、こうしたＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２などの存在下；若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのようなパラジウム：リガンド錯体の存在下；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基の存在下；（アルキル）３ＳｉＨの存在下；ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；一酸化炭素と反応させて；式（ＸＸＶＩＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０２９２】
式（ＸＸＶＩＩａ）の化合物は、ＤＢＵ、カリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨなどのような塩基の存在下；ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中；好ましくはほぼ室温で；既知の化合物若しくは既知の方法により製造される化合物である、Ｐｇ１がＢｏｃ、Ｃｂ
ｚなどのような適当な窒素保護基である式（ＸＸＩＩＩａ）の適当に選択された化合物と反応させて、式（ＸＩＸｂ）の対応する化合物を生成する。
【０２９３】
本発明は、さらに、本明細書に記述される方法のいずれかに従って製造された１種若しくはそれ以上の化合物を製薬学的に許容できる担体とともに含有する製薬学的組成物を含んでなる。有効成分として本明細書に記述される本発明の化合物の１種若しくはそれ以上を含有する製薬学的組成物は、該化合物（１種若しくは複数）を、慣習的製薬学的調合技術に従い製薬学的担体と緊密に混合することにより製造し得る。担体は、所望の投与経路（例えば経口、非経口）に依存して多様な形態をとりうる。従って、懸濁剤、エリキシル剤および溶液のような液体の経口製剤については、適当な担体および添加物は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、安定剤、着色剤などを包含し；散剤、カプセル剤および錠剤のような固体の経口製剤については、適当な担体および添加物は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。固体の経口製剤は、糖のような物質で被覆もまたしうるか、若しくは主吸収部位を調節するように腸溶コーティングしうる。非経口投与のためには、担体は通常、滅菌水よりなることができ、そして、溶解性若しくは保存を増大させるために他成分を添加しうる。注入可能な懸濁剤若しくは溶液もまた、適切な添加物と一緒に水性担体を利用して製造しうる。
【０２９４】
投与されるべき至適の投薬量は当業者により容易に決定されることができ、そして、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の濃度、投与様式、および疾患状態の進行とともに変動することができる。加えて、患者の齢、重量、食餌および投与時間を包含する処置されている特定の患者に関連する因子が、投薬量を調節する必要性をもたらすことができる。
【０２９５】
以下の実施例は、本発明の理解において補助するため示され、そして、その後に続く請求の範囲で示される本発明をいずれかの方法で制限するように解釈されるべきでない。
【０２９６】
後に続く実施例において、若干の合成生成物を残渣として単離されたとして列挙する。「残渣」という用語は、該生成物が単離された物理状態に制限されず、かつ、例えば固体、油状物、泡状物、ガム、シロップなどを包含しうることが、当業者により理解されるであろう。
［実施例］
【実施例１】
【０２９７】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸
【０２９８】
【化７３】
2008533141.tif 000076
【０２９９】
段階Ａ：トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルエステル
ピリジン（８ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３．０５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加完了後に、生成する混合物を０℃で１５分間、そしてその後室温で一夜攪拌した。反応を水の添加によりクエンチし、そしてその後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水、２Ｎ  ＨＣｌ（２回）、塩水で順次洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および乾固までの蒸発が化合物１ｂを無色油状物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（６Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｓ）。
【０３００】
段階Ｂ：４−ブロモ−３，５−ジメチル安息香酸
ＤＭＦ（６５ｍＬ）中の化合物１ｂ（６．５７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．１ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．２９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物に気体ＣＯを１０分間起泡し、そしてＣＯ（ｇ）バルーンを伴い６０℃に７．５時間加熱した。冷却した混合物を水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配し、そして濾過した。水層を分離し、水性６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濾液の濃縮が粗化合物１ｃを褐色残渣として生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０３０１】
段階Ｃ：方法Ａ：４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンズアミド
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物１ｃの懸濁液にＳＯＣｌ２（３．１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ
）を添加し、そして混合物を還流で２時間加熱した。蒸発による溶媒の除去に際して、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、そしてその後水酸化アンモニウム（水中２８％ＮＨ３、２．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱しそして濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１ｄを灰白色固形物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ２．４５（６Ｈ、ｓ）、５．９４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．５７（２Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２２８．０（１００％）（Ｍ＋１）。
【０３０２】
段階Ｃ：方法Ｂ：４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンズアミド
化合物１ｂ（３．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（０．０５３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、８．４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を気体ＣＯで５分間起泡し、そしてその後ＣＯバルーン中８０℃で４時間攪拌した。反応混合物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）で希釈し、そしてその後ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、そしてその後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および生成する濾液の蒸発が残渣を生じ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１ｄを白色固形物として生じた。
【０３０３】
段階Ｄ：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアクリル酸メチルエステル
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−セリンメチルエステル（化合物１ｅ、２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２．０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＣｕＣｌ（１．０４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒の除去に際して残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で順次洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１：４）により精製して、化合物１ｆを無色油状物として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．１６（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｓ）。
【０３０４】
段階Ｅ：（Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル
化合物１ｄ（０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、化合物１ｆ（０．８０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０９８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を充填したフラスコをＮ２（ｇ）で３回パージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．２ｍｏｌ）の添加後に、反応混合物を１１０℃で２４時間加熱した。その時間の後に、反応を水の添加によりクエンチし、そしてその後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を残渣まで濃縮し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１：１ないしＥｔＯＡｃのみ）により精製して、化合物１ｇを白色固形物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、２．２６（６Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．５６（２Ｈ、ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７．６、２５．７、５０．２、７８．７、１２４．９、１２６．４、１２８．３、１３１．２、１３５．２、１３５．５、１５２．８、１６４．３、１６９．６；
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：３４９．１（３８％）（Ｍ＋１）。
【０３０５】
段階Ｆ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
脱気したＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の化合物１ｇ（０．５６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を充填した反応器に、アルゴン流下に［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｒ，Ｒ−ＤＩＰＡＭＰ）］＋ＢＦ４−を添加した。反応器を封止しかつＨ２で洗い流し、６０℃で１０００ｐｓｉのＨ２下１４日間攪拌した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１：１）により精製して、化合物１ｈを白色固形物として生じた。
ｅｅ：＞９９％；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、２．３９（６Ｈ、ｓ）、３．１１（２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、４．５３−４．５６（１Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．０９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｓ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２５０．９（１００）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０３０６】
段階Ｇ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の化合物１ｈ（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水性ＬｉＯＨ溶液（１Ｎ、３．５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を０℃で攪拌した。反応の完了に際して、反応混合物を濃縮し、そして冷却した水性１Ｎ  ＨＣｌで水層を０℃で中和し、そしてその後ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および濾液の乾固までの蒸発が、化合物１ｊを白色固形物として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（９Ｈ、ｓ）、２．３２（６Ｈ、ｓ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１３．９Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．２、１４．０Ｈｚ）、４．０２−４．１２（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２３６．９（６）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【実施例２】
【０３０７】
ラセミ化合物の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸
【０３０８】
【化７４】
2008533141.tif 000077
【０３０９】
段階Ａ：ラセミ化合物の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の化合物１ｇ（０．６８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を充填
した反応器に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）を添加した。反応器を水素化装置に接続し、そして５１ｐｓｉのＨ２下で一夜振とうした。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、そして濾液を乾固まで濃縮して化合物２ａを白色固形物として生じた。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル、化合物１ｈのものに同一であった。
【０３１１】
段階Ｂ：ラセミ化合物の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸
実施例１、段階Ｇ（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸の製造）について記述された手順に従い、化合物２ｂ（ラセミ化合物の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）プロピオン酸）を製造した。
【実施例３】
【０３１２】
２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−プロピオンアミド
【０３１３】
【化７５】
2008533141.tif 000078
【０３１４】
段階Ａ．［１−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル。
【０３１５】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の商業的に入手可能なＮ−α−ＣＢＺ−Ｌ−アラニン（２．１１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸２−アミノアセトフェノン（１．６２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。生成する溶液を０℃に冷却し、そして、Ｎ−メチルモルホリン（１．１５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．５５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（２．３５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をその順序でアルゴン雰囲気下に添加した。反応混合物を室温に加温しかつ一夜攪拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし；分離した有機層を２Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および濃縮後に、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１：１）により精製して、表題の化合物［１−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（３Ｈ、ｄ）、４．３９（１Ｈ、ｍ）、４．７５（２Ｈ、ｄ）、５．１３（２Ｈ、ｄ）、５．４０（１Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｍ）、７．３６（５Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．９７（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．１（１００％）。
【０３１６】
段階Ｂ．［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル。
【０３１７】
キシレン（６０ｍＬ）中の［１−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．６０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１０．３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。生成する混合物を還流で７時間加熱した。室温に冷却した後に塩水を添加し、そして混合物を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および濃縮後に、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１：１）により精製して表題の化合物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５（３Ｈ、ｄ）、５．０６（１Ｈ、ｍ）、５．１４（２Ｈ、ｑ）、５．９４（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１０Ｈ、ｍ）、７．５９（２Ｈ、ｄ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２．２（１００％）。
【０３１８】
段階Ｃ．１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチルアミン
メタノール（２５ｍＬ）中の［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％炭上パラジウム（０．１６ｇ）を添加した。混合物を、水素化装置中、ｒｔで水素雰囲気（１０ｐｓｉ）下８時間振とうした。濾過、次いで減圧下乾固までの蒸発が、粗生成物１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチルアミンを生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５３（３Ｈ、ｄ）、４．３３（１Ｈ、ｑ）、７．２３（３Ｈ、ｍ）、７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：１８８．１（３８％）。
【０３１９】
段階Ｄ．イソプロピル−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミン
１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチルアミン（０．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．０６２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中で混合し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物をｒｔで３時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過、次いで減圧下乾固までの蒸発がイソプロピル−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミンを生じ、これをさらなる精製なしに次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（３Ｈ、ｄ）、１．１８（３Ｈ、ｄ）、１．５７（３Ｈ、ｄ）、２．８６（１Ｈ、ｍ）、４．３２（１Ｈ、ｍ）、７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．６９（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：２３０．２（１００％）。
【０３２０】
段階Ｅ．（２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１−｛イソプロピル−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピル−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミン（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物をアルゴン雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出液を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で順次洗浄した。有機層をその後ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。生成する残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１−｛イソプロピル−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：５２１．５（１００％）。
【０３２１】
段階Ｆ．２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−プロピオンアミド
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の（２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１−｛イソプロピル−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−カルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒の除去に際して、残渣を調製的ＬＣにより精製しかつ凍結乾燥して、表題の化合物のＴＦＡ塩を白色粉末として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．４８（３Ｈ、ｄ）、１．１７（３Ｈ、ｄ）、１．７６（３Ｈ、ｄ）、２．２８（６Ｈ、ｓ）、３．１９（２Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｍ）、４．８２（１Ｈ、ｑ）、６．５６（２Ｈ、ｓ）、７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．７４（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２１．２（１００％）。
【実施例４】
【０３２２】
（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミン
【０３２３】
【化７６】
2008533141.tif 000079
【０３２４】
５ｍＬの無水メタノール中の実施例３の１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−
イル）−エチルアミン（０．０６１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および０．５５ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの溶液を室温で１時間攪拌し、そしてその後、氷浴中で約０〜１０℃に１時間冷却した。反応を一部分の０．０１９ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムで慎重に処理し、そして約０〜１０℃に２１時間維持した。冷２Ｍ水性ＨＣｌを一滴ずつ添加し（３０滴）、混合物を５分間攪拌し、そしてその後真空中で加熱せずに部分的に濃縮した。残渣物質をＥｔＯＡｃに溶解して懸濁液を生じ、これを５ｍＬの冷３Ｍ水性ＮａＯＨで処理しかつ澄明まで活発に攪拌した。層を分離し、そして水層を追加で３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−アミンを淡黄色油状物（ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで８７％および２１４ｎｍで６６％）として生じた。
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：３３８．１（１００）（Ｍ＋１）
本サンプルはさらなる精製なしに次の反応で使用するのに十分な質のものであった。
【実施例５】
【０３２５】
４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−ベンズアミドのＳ，Ｓ異性体
【０３２６】
【化７７】
2008533141.tif 000080
【０３２７】
段階Ａ：｛１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２８】
【化７８】
2008533141.tif 000081
【０３２９】
２２０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、２６９ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸、２１６ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１８４ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドの混合物に、３ｍＬのジメチルホルムアミドを添加しうる。生成する混合物をその後アルゴン下室温で一夜攪拌させうる。生成する混合物をその後、酢酸エチルと水の間で分配しうる。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥しかつ濃縮して、｛１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生じうる。
【０３３０】
段階Ｂ．４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−ベンズアミドのＳ，Ｓ異性体
【０３３１】
【化７９】
2008533141.tif 000082
【０３３２】
アルゴン下氷浴中で冷却した０．８ｍｍｏｌの｛１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加しうる。３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮しかつＧｉｌｓｏｎ調製的ＬＣ装置で精製して、４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−ベンズアミドのＳ，Ｓ異性体をジアステレオマーの混合物で生じうる。
【実施例６】
【０３３３】
４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−ベンズアミド
【０３３４】
【化８０】
2008533141.tif 000083
【０３３５】
段階Ａ：｛１−（４−カルバモイル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【０３３６】
【化８１】
2008533141.tif 000084
【０３３７】
１３８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン、２１５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３−（４−カルバモイル−フェニル）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸、１３５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１１５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドの混合物に、２ｍＬのジメチルホルムアミドを添加しうる。生成する混合物をその後アルゴン下室温で一夜攪拌させうる。生成する混合物をその後、酢酸エチルと水の間で分配しうる。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ濃縮して、｛１−（４−カルバモイル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを生じうる。
段階Ｂ：４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−ベンズアミド
【０３３８】
【化８２】
2008533141.tif 000085
【０３３９】
４ｍＬのクロロホルム中の段階Ａからの生成物（前段階に基づき０．５ｍｍｏｌであると推定される）の溶液に１ｍＬのピペリジンを添加しうる。混合物をその後アルゴン下室温で一夜攪拌させうる。混合物をその後濃縮し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ調製的ＬＣ装置で精製して、４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−ベンズアミドをジアステレオマーの混合物で生じうる。
【実施例７】
【０３４０】
４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチル−ベンズアミド
【０３４１】
【化８３】
2008533141.tif 000086
【０３４２】
段階Ａ：｛１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４３】
【化８４】
2008533141.tif 000087
【０３４４】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸（０．４２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解することができ、そして生成する溶液をその後０℃に冷却しうる。生成するものにその後、２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン（０．３１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、次いで（４−ジメチルアミノ−ブチル）−エチル−カルボジイミド（０．３４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加しうる。反応をその後室温に加温しかつ１６時間攪拌しうる。反応混合物をその後２Ｎクエン酸と合わせ、そして酢酸エチルで複数回洗浄しうる。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で｛１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに濃縮しうる。
段階Ｂ：４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチルベンズアミド
【０３４５】
【化８５】
2008533141.tif 000088
【０３４６】
｛１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）に、０℃のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加しうる。生成する溶液をその後室温に加温することができ、そして３０分後に、過剰のトリフルオロ酢酸を窒素流下で除去しうる。生成する物質をその後、Ｇｉｌｓｏｎ調製的ＨＰＬＣを介して精製して、４−｛２−アミノ−３−オキソ−３−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３，５−ジメチルベンズアミドを生じうる。
【実施例８】
【０３４７】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０３４８】
【化８６】
2008533141.tif 000089
【０３４９】
段階Ａ．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−（２，６−ジＭｅ）Ｔｙｒ−ＯＭｅ（７．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ；供給源：Ｃｈｉｒａｍｅｒ若しくはＲＳＰ  ＡｍｉｎｏＡｃｉｄＡｎａｌｏｇｕｅｓ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７．９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の冷溶液にトリエチルアミン（３．２５ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。生成する溶液を０℃で１時間攪拌し、そして室温にゆっくりと加温した。完了に際して水の添加により反応をクエンチした。分離した有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液、水で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および蒸発後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン：３：７）により精製して、所望の生成物を澄明な油状物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、２．３９（６Ｈ、ｓ）、３．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、４．５１−４．５９（１Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：３５５．８（１００）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０３５０】
段階Ｂ．（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルエチル）−３，５−ジメチル安息香酸
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（９．６８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．１ｇ、０．１０２ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．５６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、気体ＣＯを１５分間起泡させた。混合物を、ＣＯバルーンを伴い６０℃に８時間加熱した。冷混合物をＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配しそして濾過した。水層を分離し、１０％クエン酸水性溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濾液の濃縮が残渣をもたらした。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して所望の生成物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、２．４２（６Ｈ、ｓ）、３．１４（２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、４．５７−４．５９（１Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２５１．９（１００）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０３５１】
段階Ｃ．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル
ＤＭＦ（３６ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルエチル）−３，５−ジメチル安息香酸（３．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６．６８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．７４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．９６ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．９２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃの間で分配する前にｒｔで４０分間攪拌した。分離した有機層を２Ｎクエン酸水性溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で順次洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および濃縮後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、２．３９（６Ｈ、ｓ）、３．１１（２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、４．５３−４．５６（１Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．０９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２５０．９（１００）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０３５２】
段階Ｄ．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロピオン酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の段階Ｃからのメチルエステル（２．９９ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水性ＬｉＯＨ溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）を添加し、そして０℃で攪拌した。出発原料の消費に際して有機溶媒を除去し、そして水層を冷１Ｎ  ＨＣｌで０℃で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出しかつＮａ２ＳＯ４で一夜乾燥した。濾過および乾固までの蒸発が、表題の酸、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）プロピオン酸を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（９Ｈ、ｓ）、２．３２（６Ｈ、ｓ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１３．９Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．２、１４．０Ｈｚ）、４．０２−４．１２（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２３６．９（６）（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【実施例９】
【０３５３】
（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル
【０３５４】
【化８７】
2008533141.tif 000090
【０３５５】
段階Ａ．トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルエステル
ピリジン（８ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３．０５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加の完了後に、生成する混合物を０℃で１５分間および室温で一夜攪拌した。反応をその後水の添加によりクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を水、２Ｎ  ＨＣｌ（２回）、塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および乾固までの蒸発は生成物（９ａ）を無色油状物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（６Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｓ）。
【０３５６】
段階Ｂ．４−ブロモ−３，５−ジメチル安息香酸
ＤＭＦ（６５ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルエステル（６．５７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．１ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．２９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物に気体ＣＯを１０分間起泡し、そしてその後ＣＯバルーンを伴い６０℃に７．５時間加熱した。冷却した混合物を水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配しそして濾過した。水層を分離し、水性６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濾液の濃縮が粗生成物（９ｂ）を褐色残渣としてもたらし、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０３５７】
段階Ｃ．４−ホルミル−３，５−ジメチル安息香酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチル安息香酸（０．９２ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２（Ｉ）−Ｅｔ２Ｏ浴で−１００Ｃに冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加の完了後に反応混合物を−７８℃に加温し、そしてＤＭＦ（０．７４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生成する混合物を−７８℃で１．５時間攪拌しかつ−２０℃に温まらせ、次いで２Ｎ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、そして生成する残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−１：１）により精製して、４−ホルミル−３，５−ジメチル安息香酸（９ｃ）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６５（６Ｈ、ｓ）、７．８２（２Ｈ、ｓ）、１０．６７（１Ｈ、ｓ）。
【０３５８】
段階Ｄ．４−ホルミル−３，５−ジメチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−ホルミル−３，５−ジメチル安息香酸（０．１５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．１４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を室温で１時間攪拌し、そして塩水の添加によりクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｎ水性ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物（９ｄ）を生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０３５９】
段階Ｅ．（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−ａ−ホスフィノグリシントリメチルエステル（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（０．２１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上で作成した４−ホルミル−３，５−ジメチルベンズアミドの溶液を一滴ずつ添加した。生成する混合物を室温で５．５時間攪拌し、そして溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１Ｎ水性ＨＣｌ、塩水で洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−１：１）により精製して、（Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル（９ｅ）を白色固形物として生じた。
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：３８３．４（１０％）（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【０３６０】
（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル
【０３６１】
【化８８】
2008533141.tif 000091
【０３６２】
段階Ａ．４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミド
実施例９、段階Ｄに記述された手順を使用して、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミド（１０ａ）を帯黄色固形物として製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８２（６Ｈ、ｓ）、５．５１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．９０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．４８（２Ｈ、ｓ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：１６６．２（８％）（Ｍ＋１）。
【０３６３】
段階Ｂ．トリフルオロメタンスルホン酸４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニルエステル
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミド（３．７２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホニウニミド（９．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（３．４８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後、生成する混合物を室温で一夜攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした後に、分離した有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、水で洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−１：１）により精製して、トリフルオロメタンスルホン酸４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルエステル（１０ｂ）を白色固形物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４２（６Ｈ、ｓ）、６．２８（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．５７（２Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）（相対強度）：２９８．１（６３％）（Ｍ＋１）。
【０３６４】
段階Ｃ．４−ホルミル−３，５−ジメチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニルエステル（１．４９ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（０．０６２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＯ（気体）を１０分間起泡させ、その後トリエチルシラン（１．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物をＣＯガスバルーン下７５℃で６．５時間攪拌した。室温に冷却した後に、水の添加により反応をクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を水、塩水で洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−１：１）により精製して、４−ホルミル−３，５−ジメチル−ベンズアミド（１０ｃ）を帯黄色固形物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６５（６Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．１３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．５２（２Ｈ、ｓ）、１０．６４（１Ｈ、ｓ）。
【０３６５】
段階Ｄ．（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル
表題の化合物は実施例９、段階Ｅに記述されたとおり製造した。
【実施例１１】
【０３６６】
旋光度測定
実施例１でのとおり製造した式（Ｉａ）の化合物の代表的サンプルの旋光度は、［α］Ｄ＝−１２（ｃ  １．５、ＭｅＯＨ）として測定された。
【０３６７】
商業的に購入した（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−Ｔｙｒ−ＯＭｅから実施例８でのとおり製造した式（Ｉａ）の化合物の代表的サンプルの旋光度は、［α］Ｄ＝−１０．８（ｃ  １．７、ＭｅＯＨ）として測定された。
【０３６８】
前述の明細は本発明の原理を教示し、実施例は具体的説明の目的上提供される一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形物、翻案および／若しくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2008533141.tif 000112
2008533141.tif 000113