(57)【要約】本発明は、タキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物の注射可能な水中油型乳剤を提供する。本発明は、そのような水中油型乳剤を調製および使用する方法も提供する。2008514720.tif 000023
2008514720.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)濃度が少なくとも約0.03重量％のタキソイド系薬物、
(b)濃度が最大でも約6重量％の油成分であり、ここで油成分は植物油を含むもの、
(c)濃度が約1.2重量％〜約5重量％のリン脂質成分、および
(d)水
を含有する注射可能な水中油型乳剤。
【請求項２】
中鎖トリグリセリドを更に含有する、請求項1記載の注射可能な乳剤であって、
(i)油成分が中鎖トリグリセリドを更に含有し、かつ
(ii)植物油の中鎖トリグリセリドに対する重量比が約9:1〜約1:1である、注射可能な乳剤。
【請求項３】
タキソイド系薬物が、下記構造を有するドセタキセル：
2008514720.tif 000021
または、下記構造を有するパクリタキセル：
2008514720.tif 000022
である、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項４】
タキソイド系薬物が濃度約0.05重量％である、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項５】
植物油が、ダイズ油、アーモンド油、ルリヂサ油、クロフサスグリ種子油、ヒマシ油、トウモロコシ油、ベニバナ油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、オリーブ油、ナタネ油、ココナツ油、ヤシ油、またはカノーラ油である、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項６】
中鎖トリグリセリドが、Miglyol 210、Miglyol 812、Crodamol GTCC-PN、またはNeobees M-5油である、請求項2記載の注射可能な乳剤。
【請求項７】
リン脂質成分がダイズレシチンまたは卵レシチンを含む、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項８】
安定剤を更に含有する、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項９】
安定剤がグリシンであり、グリシンの濃度が約0.1重量％〜約2.5重量％である、請求項8記載の注射可能な乳剤。
【請求項１０】
安定剤がエチレンジアミン-四酢酸(EDTA)であり、EDTAの濃度が約0.001重量％〜約0.01重量％である、請求項8記載の注射可能な乳剤。
【請求項１１】
等張化剤を更に含有する、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項１２】
等張化剤がグリセロールであり、グリセロールの濃度が、約0.5重量％〜約2.5重量％である、請求項11記載の注射可能な乳剤。
【請求項１３】
乳剤中の油滴の平均直径が約200nm未満である、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項１４】
乳剤中の油滴の平均直径が、約2〜8℃で6ヶ月間貯蔵後に、25％よりも多く増加しない、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項１５】
タキソイド系薬物がパクリタキセルであり、乳剤中のパクリタキセルの濃度が、約2〜8℃で6ヶ月間貯蔵後に、10％よりも多く減少しない、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項１６】
(a)濃度が約0.03重量％またはそれよりも高いタキソイド系薬物、
(b)濃度が約1重量％〜約3重量％の中鎖トリグリセリド、
(c)濃度が約1重量％〜約3重量％のダイズ油、
(d)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチン、
(e)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、
(f)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、
(g)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、および
(h)水
を含有する、注射可能な水中油型乳剤。
【請求項１７】
(a)濃度が約0.05重量％のドセタキセル、
(b)濃度が約1重量％〜約3重量％の中鎖トリグリセリド、
(c)濃度が約1重量％〜約3重量％のダイズ油、
(d)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチン、
(e)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、
(f)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、
(g)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、
(h)pHを約3.5〜7.0に調節するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸、ならびに
(i)水
を含有する、注射可能な水中油型乳剤。
【請求項１８】
(a)濃度が約0.05重量％のパクリタキセル、
(b)濃度が約1重量％〜約3重量％の中鎖トリグリセリド、
(c)濃度が約1重量％〜約3重量％のダイズ油、
(d)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチン、
(e)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、
(f)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、
(g)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、
(h)pHを約6〜7に調節するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸、ならびに
(i)水
を含有する、注射可能な水中油型乳剤。
【請求項１９】
(a)濃度が約0.05重量％のドセタキセル、
(b)濃度が約1重量％〜約6重量％のダイズ油、
(c)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチン、
(d)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、
(e)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、
(f)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、
(g)pHを約3.5〜7.0に調節するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸、ならびに
(h)水
を含有する、注射可能な水中油型乳剤。
【請求項２０】
(a)濃度が約0.05重量％のパクリタキセル、
(b)濃度が約1重量％〜約6重量％のダイズ油、
(c)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチン、
(d)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、
(e)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、
(f)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、
(g)pHを約6〜7に調節するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸、ならびに
(h)水
を含有する、注射可能な水中油型乳剤。
【請求項２１】
(a)濃度が約0.03重量％またはそれよりも高く、最大500mgの治療的投与量である、水に不溶性の薬物、
(b)濃度が約1重量％〜約3重量％の中鎖トリグリセリド、
(c)濃度が約1重量％〜約3重量％のダイズ油、
(d)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチン、
(e)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、
(f)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、
(g)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、および
(h)水
を含有する、注射可能な水中油型乳剤。
【請求項２２】
乳剤が、希釈を必要とせず直接注射されるか、または、注射前に、水、デキストロース溶液、生理食塩水希釈剤、または他の静脈内希釈剤中に希釈される、請求項1記載の注射可能な水中油型乳剤。
【請求項２３】
薬物以外の乳剤の個々の成分全てが一般に、医薬品規制当局により静脈内注射における使用に関して安全であるとみなされている、請求項1記載の注射可能な水中油型乳剤。
【請求項２４】
乳剤が、凍結乾燥時に乳剤の油滴を安定化するのに十分な量の凍結保護剤を含有せず、かつ凍結乾燥されない、請求項1〜23のいずれか一項記載の注射可能な乳剤。
【請求項２５】
乳剤が、脂肪族または芳香族の酸、アミン、タンパク質、ポリエチレングリコールに連結した脂質、プロピレングリコール、n-メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールアミン、シクロデキストリン、トコフェロール、トコトリエノール、ならびにトコフェロールおよびトコトリエノールの誘導体からなる群の一つまたはいずれも含有しない、請求項1〜24のいずれか一項記載の注射可能な乳剤。
【請求項２６】
乳剤が、結晶薬物粒子またはリポソーム薬物粒子を含有しない、請求項1〜25のいずれか一項記載の注射可能な乳剤。
【請求項２７】
以下の工程を含む、請求項1または2記載の注射可能な水中油型乳剤の調製法：
(a)(i)タキソイド系薬物、
(ii)植物油、
(iii)任意に、中鎖トリグリセリド、および
(iv)リン脂質
を、適量含有する混合物を形成する工程；ならびに
(b)工程(a)の混合物および水溶液で水中油型乳剤を形成する工程。 
【請求項２８】
タキソイド系薬物がドセタキセルまたはパクリタキセルである、請求項29記載の方法。
【請求項２９】
乳剤のpHを、ドセタキセルについて約3.4〜約7.0、またはパクリタキセルについて約6〜約7に調節する工程を更に含む、請求項30記載の方法。
【請求項３０】
注射可能な乳剤中のタキソイド系薬物の濃度が約0.05重量％である、請求項28記載の方法。
【請求項３１】
工程(b)の乳剤を高剪断によりホモジナイズし、平均液滴直径が約200nm未満である乳剤を提供する工程を更に含む、請求項27記載の方法。
【請求項３２】
濾過により、平均液滴直径が約200nm未満である乳剤を滅菌する工程を更に含む、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
乳剤が中鎖トリグリセリドを含有し、植物油の中鎖トリグリセリドに対する比が約9:1〜約1:1である、請求項27記載の方法。
【請求項３４】
水溶液が安定剤を含有する、請求項27記載の方法。
【請求項３５】
安定剤がグリシンである、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
安定剤がEDTAである、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
水溶液が等張化剤を含有する、請求項27記載の方法。
【請求項３８】
等張化剤がグリセロールである、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
注射可能な乳剤が高アレルゲン性または静脈刺激性でない、請求項27記載の方法。
【請求項４０】
乳剤中の油滴の平均直径が、約2〜8℃で少なくとも6ヶ月間貯蔵後に、25％よりも多く増加しない、請求項27記載の方法。
【請求項４１】
乳剤中のタキソイド系薬物の濃度が、約2〜8℃で6ヶ月間貯蔵後に、10％よりも多く減少しない、請求項27記載の方法。
【請求項４２】
工程(a)が、以下の工程により行われる、請求項27記載の方法：
(i)タキソイド系薬物をエタノールで溶解する工程、
(ii)溶解したタキソイド系薬物を：
(1)植物油、
(2)任意に、中鎖トリグリセリド、および
(3)リン脂質
を含有する組成物と混合する工程、
(iii)タキソイド系薬物、植物油、中鎖トリグリセリド、およびリン脂質の合計重量の10％未満である残存量まで、エタノールを除去する工程。
【請求項４３】
工程(b)が、機械的ホモジナイゼーションによる、工程(a)の混合物への水溶液の添加により行われる、請求項27記載の方法。
【請求項４４】
請求項1〜26のいずれか一項記載の乳剤の薬学的有効量を、それが必要な対象へ投与することを含む、癌の治療法。
【請求項４５】
水中油型乳剤が静脈内投与される、請求項44記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、タキソイド系薬物または他の不溶性薬物の非経口投与に有用な薬学的組成物に関する。より詳細に述べると、本発明は、含油量が低く、液滴サイズが小さく、安定し、かつそのまま使用される(ready-to-use)ことを特徴とする、タキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物の注射可能な水中油型乳剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
関連技術の説明
タキソイド系薬物は、癌化学療法において広範に使用されている。タキソイド系薬物は毒性が高い傾向があるので、これらは、それらの血中濃度をより良く制御するために、ほとんどの場合溶液の注射または点滴により投与される。しかしタキソイド系薬物は非常に不溶性レベルが高いので、これらの薬物の静脈内注射または点滴は、重大な問題点を引き起こし、更に患者への重篤な副作用と共に、薬学者および医師にとって難問となっている。注射可能な製剤中に不溶性薬物を乳化、懸濁またはカプセル封入する様々な方法が、数十年間使用されているが、これらの方法でタキソイド系薬物にとって完全に満足できるものはなく、パクリタキセルおよびドセタキセル薬物の「最も利用可能な」製剤は、重大な問題点、リスクおよび欠点を有する。このような問題点は、例えばアレルギー反応および/または免疫反応の高い割合、注射部位での重度の疼痛、注射部位またはその近傍の血管への重篤なおよび潜在的に永久的損傷を含む。
【０００３】
全ての副作用の中でも、アレルギー反応および/または免疫反応は最も重篤であり、時には致死的リスクがあり、それを理由にFDAは、パクリタキセルおよびドセタキセルの製造業者に、これらの製品に「ブラックボックス」警告ラベルを添付することを求めている。例えばパクリタキセル(タキソール(商標))の「ブラックボックス」警告は、以下のように記載されている：
「治療を必要とする呼吸困難および低血圧、血管浮腫、および全身の蕁麻疹を特徴とする、アナフィラキシーおよび重度の過敏反応が、臨床試験においてタキソール(商標)を服用した患者の2％〜4％で発生した。前投薬を実施した患者においても、致死的反応が生じた。全ての患者に、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、およびH2アンタゴニストの前投薬を行わなければならない。」
【０００４】
ドセタキセル(タキソテール(商標))の「ブラックボックス」警告は、以下のように述べている：
「低血圧および/もしくは気管支痙攣または全身の発赤/紅斑を特徴とする重度の過敏反応が、推奨される3日間のデキサメタゾン前投薬を受けた患者の2.2％(2/92)で発生した。タキソテール(商標)点滴の中止を必要とするような過敏反応が、前投薬を受けなかった患者5名において報告された。これらの反応は、点滴の中断および適当な療法の投与後寛解した。タキソテール(商標)は、タキソテール(商標)またはポリソルベート80含有製剤である他の薬物に対する重度の過敏反応の既往歴のある患者へは投与してはならない。」
【０００５】
これら2種の重要な薬物の重度の副反応は、薬物それら自身に起因するものではなく、それらの製剤に使用される不活性成分に起因している。タキソール(商標)について、アナフィラキシーおよび重度の過敏症は、Cremophor(登録商標)EL(ポリオキシエチル化されたヒマシ油)により、およびタキソテール(商標)についてはポリソルベート80により引き起こされる。
【０００６】
従って不溶性タキソイド系薬物の注射に加え、他の種類の高度に不溶性の薬物の注射に関して、当該技術分野の現況において、重大な制限および欠点が存在することは明らかである。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、タキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物を送達するための薬学的組成物、ならびにそのような組成物を製造および使用する方法を提供する。本発明の組成物は、下記の特徴を一つまたは複数有する：(1)注射可能であること、(2)水中油型乳剤の形であること、(3)適当な貯蔵条件下で安定であること、(4)薬学的に有効量のタキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物を含有すること、(5)濾過滅菌可能であること、(6)規制当局(例えばFDA)により承認された成分を含有すること、(7)低い含油量であり、従って高脂血症を引き起こさないこと、(8)静脈非刺激性であること、(9)高アレルゲン性でないこと、(10)溶血性でないこと、および(11)現在利用可能なパクリタキセル(paclitaxol)製剤(例えばタキソール(商標))と比べて、毒性が低いこと(すなわち、より少ない副作用またはより重度の低い副作用を有する)。
【０００８】
一つの局面において、本発明は、(a)薬学的に有効量のタキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物、(b)濃度が最大でも約6重量％の油成分、(c)濃度が約1.2重量％〜5重量％のリン脂質成分(例えばダイズレシチンまたは卵レシチン)、および(d)水を含有するか、またはこれらから本質的になる、注射可能な水中油型乳剤を提供する。
【０００９】
ある態様において、この乳剤は、タキソイドを濃度少なくとも約0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、または0.1重量％含有する。
【００１０】
ある態様において、タキソイド系薬物は、パクリタキセルまたはドセタキセルである。
【００１１】
ある態様において、油成分は、植物油を含む。
【００１２】
ある態様において、油成分は、植物油および中鎖トリグリセロール(medium chain triglycerol)を含む。ある態様において、植物油の中鎖トリグリセロールに対する重量比は、約9:1〜約1:1である。
【００１３】
ある態様において、乳剤は更に、安定剤、例えばグリシン(例えば濃度約0.1重量％〜約2.5重量％で)および/またはEDTA(例えば濃度約0.001重量％〜約0.01重量％で)を含有する。
【００１４】
ある態様において、乳剤は更に、等張化剤、例えばグリセロール(例えば濃度約0.5重量％〜約2.5重量％で)を含有する。
【００１５】
ある態様において、乳剤中の油滴の平均直径は、約500nm、400nm、300nm、200nm、150nmまたは100nm未満である。
【００１６】
ある態様において、乳剤は、希釈を必要とせず直接注射されるか、または、注射前に、水、デキストロース溶液、生理食塩水希釈剤、または他の静脈内希釈剤中に希釈されてもよい。
【００１７】
別の局面において、本発明は、(a)濃度が約0.03重量％またはそれよりも高いタキソイド系薬物、(b)濃度が約1重量％〜約3重量％の中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol 812)、(c)濃度が約1重量％〜約3重量％の植物油(例えばダイズ油)、(d)濃度が約1重量％〜約5重量％のリン脂質(例えばダイズレシチンまたは卵レシチン)、 および(d)水を含有するか、またはこれらから本質的になる、注射可能な水中油型乳剤を提供する。
【００１８】
ある態様において、乳剤は、濃度約0.5％〜約1％のグリシン、濃度約1.5％〜2.5％の等張化剤(例えばグリセロール)、および/または濃度約0.005％のEDTAを更に含有してもよい。
【００１９】
別の局面において、本発明は、(a)タキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物を治療的有効濃度、(b)油成分、(c)乳化剤、および(d)水を含有するか、またはこれらから本質的になる、注射可能な水中油型乳剤であり、ここで乳剤は少なくとも6ヶ月安定しているものを提供する。
【００２０】
ある態様において、乳化剤は、リン脂質である。
【００２１】
ある態様において、乳剤は、希釈を必要とせず直接注射されてよい。
【００２２】
ある態様において、タキソイド系薬物または水に不溶性の薬物以外の乳剤の個々の成分の一部または全ては一般に、医薬品規制当局により静脈内注射における使用に関して安全であると見なされている。
【００２３】
ある態様において、注射可能な乳剤は、高アレルゲン性または静脈刺激性でもない。
【００２４】
ある態様において、乳剤中の油滴の平均直径は、約2〜8℃で少なくとも6ヶ月間貯蔵後に、25％よりも多く増加しない。
【００２５】
ある態様において、乳剤中のタキソイド系薬物の濃度は、約2〜8℃で6ヶ月間貯蔵後に、10％よりも多く低下しない。
【００２６】
ある態様において、乳剤は、凍結乾燥時に乳剤の油滴を安定化するのに十分な量(例えば再水和された乳剤の平均液滴サイズが、凍結乾燥前の乳剤の平均液滴サイズの約200％を超えないことを可能にするのに十分な量)の凍結保護剤を含有しない。
【００２７】
ある態様において、乳剤は凍結乾燥されない。
【００２８】
ある態様において、乳剤は、結晶薬物粒子またはリポソーム薬物粒子を含有しない。
【００２９】
ある態様において、乳剤は、脂肪族または芳香族の酸、アミン、タンパク質、ポリエチレングリコール-連結した脂質、n-メチルピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコール-修飾されたホスファチジルエタノールアミン、シクロデキストリン、トコフェロール、トコトリエノール、ならびにトコフェロールおよびトコトリエノールの誘導体からなる群の一つまたはいずれかを含有しない。
【００３０】
別の局面において、本発明は、(a)濃度が約0.03重量％またはそれよりも高く、最大500mgの治療的投与量である、水に不溶性の薬物、(b)濃度が約1重量％〜約3重量％の中鎖トリグリセリド、(c)濃度が約1重量％〜約3重量％のダイズ油、および(d)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチンを含有する、注射可能な水中油型乳剤を提供する。
【００３１】
ある態様において、前述の乳剤は更に、(e)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、(f)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、(g)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、および(h)水を含有してもよい。
【００３２】
別の局面において、本発明は、薬学的に有効量のタキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物を含有する注射可能な水中油型乳剤を調製する方法も提供する。この方法は、(a)適量の(i)タキソイド系薬物、(ii)油成分(例えば植物油、または植物油および中鎖トリグリセリドの組合せ)、および(iii)リン脂質；を含有する混合物を形成する工程と、(b)工程(a)の混合物および水溶液で水中油型乳剤を形成する工程とを含む。
【００３３】
ある態様において、タキソイド系薬物は、ドセタキセルまたはパクリタキセルである。
【００３４】
ある態様において、この方法は、(c)乳剤のpHを、ドセタキセルについて約3.4〜約7.0、またはパクリタキセルについて約6〜約7に調節する工程を更に含む。
【００３５】
ある態様において、工程(a)は、タキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物を、溶液(例えばエタノール)中に溶解し、ならびに溶解されたタキソイド系薬物または溶解された水に不溶性の薬物を、油成分およびリン脂質を含有する組成物と混合することにより実行されうる。
【００３６】
ある態様において、工程(b)は、この水溶液を、工程(a)の混合物へ、機械的ホモジナイゼーションにより添加することにより実行されうる。
【００３７】
ある態様において、本発明の方法は、工程(b)の乳剤を高剪断によりホモジナイズし、平均液滴直径が約200nm未満である乳剤を提供する工程を更に含む。ある態様において、本発明の方法は更に、得られる乳剤を濾過により滅菌する工程を含む。
【００３８】
別の局面において、本発明は、タキソイド系薬物を含有する本明細書に説明された注射可能な水中油型乳剤の薬学的有効量を、それを必要とする対象へ投与することにより、癌を治療する方法も提供する。
【００３９】
ある態様において、投与は、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、眼内、皮下、関節内および腹腔内であってよい。
【００４０】
発明の詳細な説明
本発明は、一つの局面において、タキソイド系薬物および他の水に不溶性の薬物を送達するための薬学的組成物を提供する。そのような組成物は、タキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物、油成分、乳化剤(例えばリン脂質成分)、および水を含有する、水中油型乳剤である。任意にこれらの組成物は更に、安定剤または等張化剤を含有することができる。本発明の組成物は、一つまたは複数の以下の特徴を有する：(1)注射可能であること、(2)適当な貯蔵条件下で安定であること、(3)薬学的に有効量のタキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物を含有すること、(4)濾過滅菌可能であること、(5)規制当局(例えばFDA)により承認された成分を含有すること、(6)低い含油量であり、従って高脂血症を引き起こさないこと、(7)静脈非刺激性であること、(8)高アレルゲン性でないこと、(9)溶血性でないこと、および(10)現在利用可能なパクリタキセル(paclitaxol)製剤(例えばタキソール(商標))と比べて、毒性が低いこと(すなわち、より少ない副作用またはより重度の低い副作用を有する)。本発明の組成物は、最低のそれらの油分濃度で薬物を非経口送達することに関して、先行技術において開示された乳剤とは異なる。より詳細に述べると、先行技術のほぼ全ての乳剤は、高い油分濃度、典型的には10％、15％または時には20％を含む。これらの乳剤は、本明細書において「高油乳剤」と称される。高油乳剤は、下記の大きい問題点および欠点を有することがある：
(1)液滴凝集に起因した乳剤の不安定性
高い含油量は、高い液滴密度(すなわち、単位容積当たりの液滴数)の乳剤を生じる。高い液滴密度は、液滴が、互いに衝突する機会を増加し、その結果凝集の機会を増大する。
(2)大きい液滴サイズ
高油乳剤は、大きい液滴(直径200nmよりも大きい)を有する傾向がある。ほとんどの市販されている非経口乳剤製品(栄養脂肪乳剤)は、平均直径約300nm〜約400nmの液滴を含有し、0.2ミクロンフィルターを通し濾過することができない。しかしタキソイド系薬物のような、いくつかの感熱性薬物は、0.2ミクロンのメンブレンを通る濾過により滅菌されなければならない。
(3)高脂血症は、高油乳剤からの過剰な油摂取から生じることがある。
【００４１】
薬物送達システムとして先行技術において通常使用される高油乳剤と比較して、本発明の乳剤の低含油量は、いくつかの追加の利点を提供する。第一に、これは、小型液滴サイズ(例えばわずか200nm)の乳剤の調製を可能にし、このことは結果として0.2μmフィルターを通る濾過による乳剤の滅菌、更には乳剤の投与の対象である動物またはヒト体内のより自在な循環を可能にする。第二に、低い含油量は、乳剤の安定性を増大する。いずれか特定の理論に結びつけられることを意図するものではないが、低い含油量は、油滴の互いに合体および凝集する機会を低下すると考えられる。第三に、得られる乳剤は、より高い含油量のものよりも粘度が低いので、低い含油量は、乳剤の調製を容易にする。
【００４２】
「水中油型乳剤」は、液体油分が、水性媒体(連続相、「水相」とも称される)中の小型の液滴(分離相、「油相」とも称される)中に分散されたコロイド分散システムを意味する。
【００４３】
ある態様において、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％または99％よりも多いタキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物が、油相に存在する。
【００４４】
「タキシン」は、抗癌性化合物のあるクラスを意味し、そのいくつかは癌化学療法において広範に使用されている。主な例は、パクリタキセルと称される抗癌化合物を含有する注射可能な製剤へ与えられた商品名タキソール(商標)として公知である。別のタキソイド系薬物は、商品名タキソテール(商標)を持つドセタキセルである。
【００４５】
パクリタキセルは通常、セイヨウイチイ(Taxus baccata)からの半合成法により得られる。パクリタキセルの化学名は、(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタキセ-11-エン-9-オン-4,10-ジアセテート,2-ベンゾエート,13-エステルである。パクリタキセルは、下記の構造式を有する：
2008514720.tif 000003
【００４６】
パクリタキセルは、高度に親油性であり、水に不溶性である。
【００４７】
ドセタキセルは、イチイ植物の再生可能な針状葉バイオマス(needle biomass)から抽出された前駆体で始まる半合成により調製される。ドセタキセルの化学名は、5(β)-20-エポキシ-1,2(α),4,7(β),10(β),13(α)-ヘキサヒドロキシタキセ-11-エン-9-オン4-アセテート2-ベンゾエート,三水和物との(2R,3S)-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン,N-tert-ブチルエステル,13-エステルである。ドセタキセルは、下記の構造式を有する：
2008514720.tif 000004
【００４８】
ドセタキセルも、高度に親油性であり、および事実上水に不溶性である。
【００４９】
合成化学者および他の研究者は、多くのタキシン化合物のアナログおよび誘導体を開発しており、および特定のアナログまたは誘導体は「タキシン」化合物の正式な定義におさまるかどうかは常に明らかではないので、用語「タキソイド系薬物」は本明細書において、タキシンに加え、タキシンに類似した分子構造を有するタキシンの異性体、アナログおよび誘導体を含むように使用される。しかし、本明細書において使用される用語「タキソイド系薬物」に含まれる、タキシン薬物、またはタキシン薬物の異性体、アナログ、もしくは誘導体は、薬理学的に許容され、かつ注射可能な製剤における治療的医学的利用性を有さなければならない。商業的に使用されるかまたは抗癌活性を有するとして科学文献において報告されている水-不溶性のタキソイドの例は、パクリタキセル；ドセタキセル；タキサン；スピカチン(spicatin)；ユナンキソール(yunnanxol)；アセトンまたはアセテートを伴う、タキサン-2,13-ジオン,5β,9β,10β-トリヒドロキシ-環式-9,10-アセタール；アセトンまたはアセテートを伴う、タキサン-2,13-ジオン,5β,9β,10β-トリヒドロキシ-環式-9,10-アセタール；アセトンまたはアセテートを伴う、タキサン-2β,15β,9β,10β-テトロール-環式-9,10-アセタール；N-デベンゾイルパクリタキセルA；セファロマンニン；セファロマンニン-7-キシロシド；7-エピ-10-デアセチル-セファロマンニン；10-デアセチル-セファロマンニン；バッカチン；バッカチンジアセテート；バッカチンIからVI；7-エピ-バッカチンIII；バッカチンA；7-(4-アジド-ベンゾイル)-バッカチンIII；O-アセチルバッカチンIV；7-(トリエチルシリル)-バッカチンIII；7,10-ジ-O-[(2,2,2-トリクロロエトキシ)-カルボニル]-バッカチンIII；13-(2',3'-ジヒドロキシ-3'-フェニルプロピオニル)-バッカチンIII；バッカチンIII 13-O-アセテート；パクリタキセルB；エピパクリタキセル；10-デアセチル-7-エピパクリタキセル；10-デアセチルパクリタキセル； 10-デアセチルパクリタキセルBまたはC；7-キシロシル-10-デアセチルパクリタキセル；および、10-デアセチルパクリタキセル-7-キシロシドを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
用語「不溶性」は、タキソイドまたは別の薬物の水溶液(例えば水、生理食塩水、注射用デキストロース溶液など)中への溶解度の欠如を意味する。USP/NFは一般に、特定の温度で薬物1gを溶解するために必要な溶媒の容積に関して、溶解度を表している(例えば25℃で、H2O 300ml中、エタノール5ml中へ、アスピリン1g)。「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Co.(Easton, PA)最新版からの下記表に示されたもののように、他の参考文献は、溶解度を説明するために、より主観的な用語を使用することがある。
【００５１】
2008514720.tif 000005
【００５２】
従って本発明の「水に不溶性の薬物」は、溶媒として水が使用される場合に、下側の4種の溶解度の範疇の薬物、すなわち「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」、「ほとんど溶けない」を含む。
【００５３】
用語「不溶性」は、疎水性、親脂質性、親油性、および同様の用語と互換的に使用することができる。パクリタキセルおよびドセタキセルの両方とも、不溶性薬物である。
【００５４】
先に示されたように、本出願は、タキソイド系薬物以外の水に不溶性の薬物を送達するための薬学的組成物も提供する。そのような薬物は、薬学的活性物質、診断用物質、栄養価のある物質などを含むが、これらに限定されるものではない。水に不溶性の薬物の例は以下を含む：
鎮痛薬/解熱剤(例えばアスピリン、アセトアミノフェン、イププロフェン、ナプロキセンナトリウム、塩酸ブプレノルフィン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン、塩酸メペリジン、塩酸ヒドロモルフォン、硫酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、リン酸コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ペンタゾシン、重酒石酸ヒドロコドン、酒石酸レボルファノール、ジフルニサール、トロラミンサリチル塩、塩酸ナルブフィン、メフェナム酸、酒石酸ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタルビタール、クエン酸フェニルトロキサミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、メトトリメプラジン、塩酸シンナメドリン、メプロバメートなど)；
麻酔薬(例えばシクロプロパン、エンフルラン、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、亜酸化窒素、プロポホルなど)；
抗喘息薬(例えばアゼラスチン、ケトチフェン、トラキサノクスなど)；
抗生物質(例えばネオマイシン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、アンピシリン、ペニシリン、テトラサイクリンなど)；
抗うつ薬(例えばネフォパム、オキシペルチン、塩酸ドクセピン、アモキサピン、塩酸トラゾドン、塩酸アミトリプチリン、塩酸マプロチリン、硫酸フェネルジン、塩酸デシプラミン、塩酸ノルトリプチリン、硫酸トラニルシプロミン、塩酸フルオキセチン、塩酸ドクサピン、塩酸イミプラミン、パモ酸イミプラミン、ノルトリプチリン、塩酸アミトリプチリン、イソカルボキサジド、塩酸デシプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸プロトリプチリンなど)；
糖尿病治療薬(例えばビグアニド、ホルモン、スルホニル尿素誘導体など)；
抗真菌薬(例えばグリセオフルビン、ケトコナゾール(keloconazole)、アンホテリシンB、ナイスタチン、カンジシジンなど)；
降圧薬(例えばプロパノロール、プロパフェノン、オキシプレノロール、ニフェジピン、レセルピン、カンシル酸トリメタファン、塩酸フェノキシベンザミン、塩酸パーギリン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチジン、ミノキシジル、レシナミン、ニトロプルシドナトリウム、ラウオルフィア、アルサーオキシロン、メシル酸フェントラミン、レセルピンなど)；
抗炎症薬(例えば(非ステロイド系)インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン、ピロキシカム、(ステロイド系)コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコルト、ヒドロコルチゾン、プレドニソロン、プレドニソンなど)；
抗新生物薬(例えばアドリアマイシン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン(BCNU)、メチル-CCNU、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシンおよびそれらの誘導体、フェネステリン、タキサンおよびそれらの誘導体(例えばパクリタキセルおよびそれらの誘導体、タキソテールおよびそれらの誘導体など)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、ピポスルファンなど)；
抗不安薬(例えばロラゼパム、塩酸ブスピロン、プラゼパム、塩酸クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼペート二カリウム、ジアゼパム、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、アルプラゾラム、ドロペリドール、ハラゼパム、クロルメザノン、ダントロレンなど)；
免疫抑制薬(例えばシクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン、FK506(タクロリマス)など)；
片頭痛治療薬(例えば酒石酸エルゴタミン、塩酸プロパノロール、イソメテプテンムケート、ジクロラルフェナゾンなど)；
鎮静薬/催眠薬(例えばバルビツレート(例えばペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウムなど)、ベンゾジアゼピン(例えば塩酸フルラゼパム、トリアゾラム、トマゼパム、塩酸ミダゾラムなど))；
狭心症治療薬(例えばβ-アドレナリン受容体阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬(例えばニフェジピン、塩酸ジルチアゼムなど)、硝酸塩(例えばニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、四硝酸エリスリチルなど) など)；
抗精神病薬(例えばハロペリドル、コハク酸ロキサピン、塩酸ロキサピン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、塩酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸クロルプロマジン、ペルフェナジン、クエン酸リチウム、プロクロルペラジンなど)；
抗躁病薬(例えば炭酸リチウムなど)；
不整脈治療薬(例えばトシル酸ブレチリウム、塩酸エスモロール、塩酸ベラパミル、アミオダロン、塩酸エンカイニド、ジゴキシン、ジギトキシン、塩酸メキシレチン、リン酸ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、硫酸キニジン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、酢酸フレカイニド、塩酸トカイニド、塩酸リドカインなど)；
関節炎治療薬(例えばフェニルブタゾン、スリンダク、ペニシラミン、サルサレート、ピロキシカム、アザチオプリン、インドメタシン、メクロフェナメイトナトリウム、金チオマレイン酸ナトリウム、ケトプロフェン、オーラノフィン、アウロチオグルコース、トルメチンナトリウムなど)；
抗痛風薬(例えばコルヒチン、アロプリノールなど)；
抗凝固薬(例えばヘパリン、ヘパリンナトリウム、ワルファリンナトリウムなど)；
血栓溶解薬(例えばウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アルトプラーセ(altoplase)など)；
抗線溶剤(例えばアミノカプロン酸など)；
血液レオロジー改善薬(例えばペントキシフィリンなど)；
血小板凝集阻害薬(例えばアスピリン、エムピリン、アスクリプティンなど)；
抗痙攣薬(例えばバルプロ酸、ジバロプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、クロナゼパム、プリミドン、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、カルバマゼピン、アモバルビタールナトリウム、メトスクシミド、メタルビタール、メフォバルビタール、メフェニトイン、フェンスクシミド、パラメタジオン、エトトイン、フェナセミド、セコバルビタールナトリウム、クロラゼペート二カリウム、トリメタジオンなど)；
パーキンソン病治療薬(例えばエトスクシミドなど)；
抗ヒスタミン薬/止痒薬(例えば塩酸ヒドロキシジン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミンン、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、フマル酸クレマスチン、塩酸トリプロリジン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸ジフェニルピラリン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸アザタジン、塩酸トリペレナミン、マレイン酸デキシクロルフェニラミン、塩酸メトジラジン、マレイン酸トリププラミンなど)；
カルシウム調節薬(例えばカルシトニン、副甲状腺ホルモンなど)；
抗菌薬(例えば硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、塩酸クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、硫酸ゲンタマイシン、塩酸リンコマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸バンコマイシン、硫酸ポリミキシンB、コリスチメタートナトリウム、硫酸コリスチンなど)；
抗ウイルス薬(例えばインターフェロンγ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、アシクロビルなど)；
抗微生物薬(例えばセファロスポリン(例えばセファゾリンナトリウム、セフラジン、セファクロール、セファピリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフトキシムアゾチル、セフォタキシムナトリウム、セファドロキシル一水和物、セフタジジム、セファレキシン、セファロチンナトリウム、塩酸セファレキシン一水和物、セファマンドールナファート、セフォキシチンナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォラニド、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セファドロキシル、セフラジン、セフロキシムナトリウムなど)、ペニシリン(例えばアンピシリン、アモキシシリン、ペニシリンGベンザチン、シクラシリン、アンピシリンナトリウム、ペニシリンGカリウム、ペニシリンVカリウム、ピベラシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、クロキサシリンナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、アズロシリンナトリウム、カルベニシリンインダニル ナトリウム、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGプロカイン、メチシリンナトリウム、ナフシリンナトリウムなど)、エリスロマイシン(例えばエリスロマイシンエチルコハク酸塩、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、エリスロマイシンシエアラート(siearate)、エチルコハク酸エリスロマイシンなど)、テトラサイクリン(例えば塩酸テトラサイクリン、ドキシサイクリンヒクレート、塩酸ミノサイクリンなど)など)；
気管支拡張薬(例えば交感神経作用薬(例えば塩酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、イソエタリン、メシル酸イソエタリン、塩酸イソエタリン、硫酸アルブテロール、アルブテロール、ビトルテロール、メシル酸塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、酒石酸水素エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、エピネフリン、酒石酸水素エピネフリンなど)、抗コリン作用薬(例えば臭化イプラトロピウムなど)、キサンチン(例えばアミノフィリン、ジフィリン、硫酸メタプロテレノール、アミノフィリンなど)、マスト細胞安定剤(例えばクロモリンナトリウムなど)、吸入抗原コルチコステロイド(例えばフリソリドジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物など)、サルブタモール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)、臭化イプラトロピウム、ブデソニド、ケトチフェン、キシナホ酸サルメテロール、硫酸テルブタリン、トリアムシノロン、テオフィリン、ネドクロミルナトリウム、硫酸メタプロテレノール、アルブテロール、フルニソリドなど)；
ホルモン(例えばアンドロゲン(例えばダナゾール、シピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、エチルテストステロン、エナント酸テストステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、シピオン酸テストステロンなど)、エストロゲン(例えばエストラジオール、エストロピペート、複合エストロゲンなど)、プロゲスチン(例えば酢酸メトキシプロゲステロン、酢酸ノルエチンドロンなど)、コルチコステロイド(例えばトリアムシノロン、ベタメタソン、ベタメタソンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン、酢酸メチルプレドニゾロン懸濁液、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニソロン、プレドニソロンリン酸ナトリウム、メチルプレドニソロンコハク酸ナトリウム、ヒドロコルチソンコハク酸ナトリウム、メチルプレドニソロンコハク酸ナトリウム、トリアムシノロンヘキサカトニド(hexacatonide)、ヒドロコルチソン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、プレドニソロン、酢酸フルオロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニソロンテビュレート(tebulate)、酢酸プレドニソロン、プレドニソロンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチソンコハク酸ナトリウムなど)、甲状腺ホルモン(例えばレボチロキシンナトリウムなど)など；
血糖降下薬(例えばヒトインスリン、精製したウシインスリン、精製したブタインスリン、グリブリド、クロロプロパミド、グリピジド、トルブタミド、トラザミドなど)；
脂質低下薬(例えばクロフィブレート、デキシトロサイロキシンナトリウム、プロブコール、ロバスタチン、ナイアシンなど)；
エリスロポイエチン刺激因子(例えばエリスロポエチンなど)；
潰瘍治療薬/逆流防止薬(例えばファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなど)；
抗悪心薬/制吐薬(例えば塩酸メクリジン、ナビロン、プロクロルペラジン、ジメンヒドリナート、塩酸プロメタジン、チエチルペラジン、スコポラミンなど)；
油溶性ビタミン(例えばビタミンA、D、E、Kなど)；
更にはミトタン、ビサジン、ハロニトロソ尿素、アントロサイクリン、エリプチシンなどの他の薬物。
【００５５】
薬学的活性物質の追加の例は、実質的に水に不溶性であり、およびその関連する内容全体は本明細書に参照として組入れられている「The Merck Index」(12版, 1996年)の「Therapeutic Category and Biological Activity Index」に収載された化合物を含む。
【００５６】
本発明の実践における使用が企図された診断用物質の例は、超音波造影剤、放射線造影剤(例えばヨード-オクタン、ハロカーボン、レノグラフィンなど)、造影剤(例えばフルオロカーボン、脂溶性常磁性化合物など)に加え、それらの実質的に水に不溶性の性質を伴うために、若干の物理的および/または化学的修飾を行わずには容易に送達することができない他の診断薬を含む。
【００５７】
本発明の実践における使用のために企図された栄養価のある物質の例は、アミノ酸、糖質、タンパク質、炭水化物、脂溶性ビタミン(例えばビタミンA、D、E、Kなど)もしくは脂肪、またはそれらの2種もしくはそれよりも多い組合せを含む。
【００５８】
「治療的有効濃度」(「薬学的有効濃度」と互換的に使用される)は、いずれかの医学的治療に適用可能な妥当なベネフィット/リスク比で、疾患または障害(例えば癌)を治療する上で効果がある薬物(例えばパクリタキセル)の濃度を意味する。タキソイド系薬物の治療的有効濃度の例は、約0.1mg/mL〜約0.5mg/mL(または約0.01％〜約0.05％)を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本明細書において使用される「重量濃度」は、特に別に記さない限りは、組成物(例えば低油乳剤)の成分(例えばタキソイド系薬物)の質量の、組成物の全質量に対する比(百分率)を意味する。
【００６０】
本明細書において用語「油分」は、一般的意味で、体温、例えば約37℃で液体であり、および注射可能な製剤中で薬理学的に許容できる、炭化水素誘導体、炭水化物誘導体、または同様の有機化合物を確定するために使用される。これは、グリセリドまたは非グリセリドを含む。
【００６１】
用語「油成分」または「油相」は、油分、または複数の油分の組合せを意味する。
【００６２】
ある態様において、本発明の油成分は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはそれらの混合物を含む。ある態様において、油成分は、1種または複数の脂肪酸とグリセロール以外のアルコールの間で形成されたエステルを含む。
【００６３】
ある態様において、油分は、「植物油」を意味する。植物油は、植物の種子または堅果由来の油分を意味する。植物油の例は、アーモンド油、ルリヂサ油、クロフサスグリ種子油、ヒマシ油、トウモロコシ油、ベニバナ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、オリーブ油、ナタネ油、ココナツ油、ヤシ油、またはカノーラ油などを含むが、これらに限定されるものではない。植物油は典型的には、3種の脂肪酸(通常長さは約14〜約22個の炭素であり、油の給源に応じて左右される、変動する数および位置の不飽和結合を伴う)が、グリセロール上の3個のヒドロキシル基とエステル結合を形成する場合に形成される、「長鎖トリグリセリド」である。ある態様において、高度に精製された等級の植物油(「超精製」とも称される)は一般に、水中油型乳剤の安全性および安定性を確実にするために使用される。ある態様において、植物油の制御された水素化により生成される、水素化された植物油が、本発明において使用される。
【００６４】
ある態様において、油分は、「中鎖トリグリセリド」を意味する。中鎖トリグリセリド(MCT)は、天然または合成のいずれかであることができるトリグリセリド油の別のクラスである。MCTは、通常長さが約8〜約12個の炭素である脂肪酸から生成される。植物油のように、MCTは、非経口栄養を必要とする患者のための、カロリー給源としての注射のためにデザインされた乳剤において専ら使用される。このような油分は、SASOL GmbH(独国)のMiglyol 210およびMiglyol 812、Croda Inc.(Parsippany, NJ)のCrodamol GTCC-PN、またはPVO International, Inc.(Boonton, NJ)のNeobees M-5油である。その他の低融点中鎖油類も、本発明において使用することができる。
【００６５】
「動物性脂肪」は、動物給源由来の油分を意味する。これは、トリグリセリドも含むが、3種の脂肪酸鎖の長さおよび不飽和結合は、植物油と比べて変動する。室温で固形である給源由来の動物性脂肪(獣脂、ラードなど)は、望ましいならばそれらを液体とするよう処理することができる。本来室温で液体であるその他の種類の動物脂肪は、様々な魚油などを含む。
【００６６】
ある態様において、植物油およびMCT油の組合せが、本発明において使用される。このような組合せは一般に、注射可能な乳剤における安全な組合せ使用が長い間記録されており、および本発明のコロイド状分散体または乾燥固形物のために優れた安定性を提供する。使用される植物油の具体的種類(すなわちダイズ油、トウモロコシ油、またはベニバナ油など)は、それが安全であり、忍容性が良好であり、薬学的に許容でき、化学的に安定であり、および所望のサイズ範囲を有する分散液滴を提供する限りは、重要ではない。
【００６７】
本発明の乳剤中の総油成分の含量は、約1重量％〜約6重量％の範囲内である。ある態様において油成分の総濃度は、約2％〜約4％の範囲内である。ある態様において油成分の総濃度は、ほぼ、または最大でも約1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％または6重量％である。ある態様において、これらの乳剤は、対象へ投与した場合に高脂血症を生じない量の油分を含有する。
【００６８】
ある態様において、乳剤中の植物油のMCT油に対する重量比は、約9:1〜約1:5である。ある態様において、植物油のMCT油に対する重量比は、約2:1〜約1:2である。ある態様において、植物油のMCT油に対する重量比は、約9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4または1:5である。
【００６９】
本発明において言及される非グリセリドは、主にコレステロールである。
【００７０】
ある態様において、本発明の製剤の油成分は、ダイズ油およびMCTを含む。
【００７１】
ある態様において、本発明の乳剤中のタキソイド系薬物(または別の不溶性薬物)の油成分(例えばトリグリセリド)に対する重量比は、約1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100または1:120である。
【００７２】
「乳化剤」は、注射可能な乳剤の個別の油相および水相への分離を防ぐ化合物を意味する。本発明において有用な乳化剤は一般に、(1)本発明の水中油型乳剤の他の構成成分と相溶性があり、(2)乳剤中のタキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物の安定性または効能を妨害することがなく、(3)この調製物を安定しかつ劣化せず、ならびに(4)無毒である。
【００７３】
適当な乳化剤は、プロピレングリコールモノ-およびジ-脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー、脂肪族アルコール硫酸塩、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレン-グリコールグリセロールエーテルのエステル、油およびワックスベースの乳化剤、グリセロールモノステアレート、グリセリンソルビタン脂肪酸エステルならびにリン脂質を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
「リン脂質成分」は、純粋なリン脂質または2種もしくはそれよりも多いリン脂質の混合物を含む。
【００７５】
「リン脂質」は、2個の脂肪酸および1個のリン酸イオンを伴うグリセロールのトリエステルを意味する。本発明において有用なリン脂質の例は、ホスファチジルコリン、レシチン(コリンエステルのリン酸化されたジアシルグリセリドとの混合)、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、約4〜約22個の炭素原子、より一般には約10〜約18個の炭素原子を有しおよび飽和度が変動するホスファチジン酸を含むが、これらに限定されるものではない。薬物送達組成物のリン脂質成分は、単独のリン脂質またはいくつかのリン脂質の混合物のいずれかであることができる。リン脂質は、選択された投与経路で許容できるものでなければならない。
【００７６】
本発明において有用なリン脂質は、天然起源であることができる。天然のリン脂質は、ダイズレシチン、卵レシチン、水素化されたダイズレシチン、水素化された卵レシチン、スフィンゴシン、ガングリオシド、およびフィトスフィンゴシンならびにそれらの組合せを含む。
【００７７】
天然のレシチンは、一般にホスファチジルコリンと称されるリン酸のコリンエステルへ連結された、ステアリン酸、パルミチン酸およびオレイン酸のジグリセリドの混合物であり、ならびに卵およびダイズ豆のような様々な供給源から得ることができる。ダイズレシチンおよび卵レシチン(これらの化合物の水素化された形を含む)は、安全性に関する長い歴史を有し、乳化および可溶化の組合せられた特性を有し、ならびにほとんどの合成界面活性剤よりもより迅速に無害の物質へ分解される傾向がある。市販されているダイズリン脂質は、Central Soyaから市場に出され販売されているCentrophaseおよびCentrolex製品、Phospholipid GmbH(独国)からのPhospholipon、Lipoid GmbH(独国)によるLipoid、およびDegussaによるEPIKURONがある。
【００７８】
水素化されたレシチンとは、レシチンが制御された水素化された製品である。これも本発明において使用することができる。
【００７９】
米国薬局方(USP)ではレシチンは主に、様々な量のトリグリセリド、脂肪酸および炭水化物などの他の物質と組合せられた、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールからなる、アセトン-不溶性リン脂質の複合混合物を説明する一般名である。
【００８０】
薬学的に、レシチンは主に、分散剤、乳化剤および安定剤として使用され、ならびに筋肉内および静脈内注射、非経口栄養製剤および外用製品に含まれる。レシチンは、吸入、IMおよびIV注射、経口カプセル剤、懸濁剤および錠剤、経直腸、外用および経膣用調製物における使用のための「FDA不活性成分」にも収載されている。
【００８１】
リン脂質は、合成することもでき、一般的合成リン脂質を以下に列記する：
ジアシルグリセロール
1,2-ジラウロイル-sn-グリセロール(DLG)
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロール(DMG)
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール (DPG)
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロール (DSG)
ホスファチジン酸
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸,ナトリウム塩(DMPA,Na)
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸,ナトリウム塩(DPPA,Na)
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸,ナトリウム塩(DSPA,Na)
ホスホコリン
1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)
ホスホエタノールアミン
1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DLPE)
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE)
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DPPE)
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DSPE)
ホスホグリセロール
1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール,ナトリウム塩(DLPG)
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール,ナトリウム塩(DMPG)
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-sn-1-グリセロール,アンモニウム塩(DMP-sn-1-G,NH4)
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール,ナトリウム塩(DPPG,Na)
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール,ナトリウム塩(DSPG,Na)
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-sn-1-グリセロール,ナトリウム塩(DSP-sn-1G,Na)
ホスホセリン
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリン,ナトリウム塩(DPPS,Na)
複合鎖リン脂質
1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)
1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール,ナトリウム塩(POPG,Na)
1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール,アンモニウム塩(POPG,NH4)
リゾリン脂質
1-パルミトイル-2-リゾ-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(P-lyso-PC)
1-ステアロイル-2-リゾ-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(S-lyso-PC)
ペグ化されたリン脂質
N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール2000)-MPEG-2000-DPPE
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン,ナトリウム塩
N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール 5000)-MPEG-5000-DSPE
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン,ナトリウム塩
N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール 5000)-MPEG-5000-DPPE
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン,ナトリウム塩
N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール 750)-MPEG-750-DSPE
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン,ナトリウム塩
N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール 2000)-MPEG-2000-DSPE
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン,ナトリウム塩
【００８２】
本発明の乳剤中のリン脂質の量は、約0.5重量％〜約6重量％の範囲内であってよい。ある態様において、リン脂質の量は、約1重量％〜約5重量％、または約2重量％〜約4重量％の範囲内である。ある態様において、リン脂質の量は、約0.5％、1％、2％、3％、4％、5％または6重量％である。
【００８３】
ある態様において、本発明の乳剤中の油成分のリン脂質に対する比は、約5:1〜約1:1(w/w)である。ある態様において、この重量比は、約5:1、4:1、3:1、2:1、または1:1である。
【００８４】
本発明の組成物は任意に、酸化剤、アルカリ剤、緩衝剤、キレート剤、複合体形成剤(complexing)および可溶化剤、酸化防止剤、および抗酸化剤、抗微生物保存剤、懸濁化剤および/または粘度調節剤、等張化剤などの添加剤、ならびに他の生体適合性物質または治療的物質を含んでもよい。このような物質は一般に、乳剤の水相中に存在する。ある態様においてこのような添加剤は、乳剤または乳剤中の薬物の安定化を補助し、ならびに本発明の製剤を生体適合性とすることを補助する。
【００８５】
水相は一般に、約300mOsmの浸透圧を有し、塩化カリウムまたは塩化ナトリウム、トレハロース、ショ糖、ソルビトール、グリセロール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルブミン、アミノ酸およびそれらの混合物を含有することができる。ある態様において、少なくとも250mOsmの張度が、ソルビトールまたはショ糖などの、粘度を増大する物質により実現される。本発明の乳剤の浸透圧を変更するために有用な化合物は、「等張化剤」または「浸透圧改善剤」と称される。
【００８６】
本発明において使用される「抗酸化剤」は主に、注射可能な製品内で使用する際に安全である金属イオンキレート剤および/または還元剤を意味する。金属イオンキレート剤は、金属イオンと結合し、これにより、薬物、油分またはリン脂質成分の酸化反応に対する金属イオンの触媒作用を低下することにより、抗酸化剤として機能する。本発明において有用な金属キレート剤は、EDTA、グリシンおよびクエン酸またはそれらの塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
ある態様において、本発明の乳剤中のエデト酸ニナトリウムの濃度は、約0.0001％〜約1％w/vであることができる。ある態様においてこの濃度は、約0.001％〜約0.1％w/v、または約0.001％〜約0.005％w/vである。
【００８８】
ある態様において、本発明の乳剤中の平均液滴は、約50〜約250nmである。ある態様において、油滴の平均直径は、約50〜約200nm、または約75nm〜約150nmの範囲内であることができる。ある態様において、平均液滴直径は、約70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190または200nmである。ある態様において、この乳剤は、0.2μmフィルターにより滅菌することができる。
【００８９】
ある態様において、水中油型乳剤中のタキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物以外の一部または全ての成分(例えば油成分、乳化剤、安定剤および等張化剤)は、安全であり、忍容性が良好であり、および静脈内注射に関しFDAにより承認されている。
【００９０】
水中油型乳剤の成分は、患者において望ましくない全身反応または局所反応(例えばアナフィラキシーショック)を引き起こすことがない場合に、「安全」と見なされる。
【００９１】
水中油型乳剤の成分は、静脈炎、静脈炎症または静脈刺激など、注射部位に実質的に有害作用を生じない場合に、「忍容性が良好」とみなされる。
【００９２】
水中油型乳剤の成分は、静脈内注射において、本出願の出願日の時点でFDAにより承認された製品が使用され、ならびにFDAに承認された製品において使用されるものと同等の濃度で使用される場合に、「FDAにより承認されている」とみなされる。
【００９３】
ある態様において、水中油型乳剤中のタキソイド系薬物または他の水に不溶性の薬物以外の一部または全ての成分(例えば油成分、乳化剤、安定剤および等張化剤)は、医薬品規制当局により静脈内注射における使用において安全であるとみなされる。
【００９４】
水中油型乳剤の成分は、静脈内注射において、本出願の出願日の時点でFDAまたは欧州の医薬品規制当局により承認された製品が使用され、ならびに米国FDAまたは欧州の医薬品規制当局により承認された製品において使用されるものと同等の濃度で使用される場合に、「一般に医薬品規制当局により静脈内注射における使用において安全であるとみなされる」。
【００９５】
ある態様において、本発明の水中油型乳剤は、静脈非刺激性である。「静脈非刺激性」とは、静脈内に投与された場合に、例えば肥厚した皮膚、皮膚の壊死、局所的発赤、局所的腫脹、血栓形成による静脈の拡張、または皮下炎症を伴う静脈栓塞などにより明らかになるように、注射部位を実質的に刺激しない化合物または組成物の特性を意味する。
【００９６】
ある態様において、本組成物は、化学的および物理的の両方で安定している。組成物中のタキソイド系薬物(または別の不溶性薬物)が、適当な条件下で少なくとも1ヶ月間貯蔵後に、実質的に化学的に分解されない場合に、組成物は「化学的に安定」している。ある態様において、組成物中の無傷のタキソイド系薬物(または別の不溶性薬物)の濃度は、適当な貯蔵条件(例えば2〜8℃または室温)下で、少なくとも1、2、3、4、5、6、9、12、15、18または24ヶ月間にわたり、約1％、3％、5％、8％、または10％未満低下する。
【００９７】
乳剤組成物は、その平均液滴サイズが100％を超えて増大しないか、または相分離、クリーム化もしくは粒子凝集の証拠がなく、適当な条件下で少なくとも1ヶ月間貯蔵することができる場合に、「物理的に安定」している。ある態様において、本発明の組成物の粒子の平均直径は、適当な貯蔵条件(例えば2〜8℃または室温)下で、少なくとも1、2、3、4、5、6、9、12、15、18または24ヶ月間にわたり、約10％、20％、25％、30％、40％、50％、75％または100％よりも大きく増大することはない。
【００９８】
更に別の局面において、本発明は、静脈内注射/点滴にすぐ使うことができる乳剤に関連している。用語「すぐ使うことができる」とは、薬学的組成物を、そのまま、または使用前にその組成の更なる希釈、混合もしくはその他の変更を必要としないで使用することができることを意味する。
【００９９】
ある態様において、本乳剤は、対象へ非経口投与することができる。「非経口」は、消化管を通らないあらゆる投与様式を含むが、皮膚貼付剤のような経膜送達は排除する。非経口投与は最も一般的には、血管への注射または点滴を意味する。
【０１００】
ある態様において、本乳剤の投与様式は、静脈内、動脈内、髄腔内、腹腔内、眼内、関節内、筋肉内または皮下注射を含む。
【０１０１】
ある態様において、本発明の水中油型乳剤は、凍結乾燥された製剤から再構成されたものは含まない。
【０１０２】
ある態様において、本発明の乳剤は、1種もしくは複数の凍結保護剤を含まないか、または凍結乾燥時に乳剤の油滴を安定化するのに十分な量(例えば再水和された乳剤の平均液滴サイズが、凍結乾燥する前の乳剤の平均液滴サイズの約200％を超えないようにするのに十分な量)の凍結保護剤を含有しない。ある態様において、本発明の乳剤は、再水和された乳剤の平均液滴サイズが、凍結乾燥する前の乳剤の平均液滴サイズの約150％または約125％を超えないようにするのに十分な量の凍結保護剤を含有しない。
【０１０３】
「凍結-乾燥助剤」または「凍結-乾燥バルク剤」としても公知である「凍結保護剤」は、凍結-乾燥プロセス時および、固形物中油型分散システムを形成するために、液滴を固形マトリックスとするための乳剤の水分の除去時に、乳剤の離散したサブミクロンの液滴を維持するために添加される構成成分を意味する。凍結保護剤の例は、ポリオール、単糖、二糖、多糖、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、および親水性ポリマー、またはそれらの混合物を含む。乳剤の油滴を安定化するのに十分な凍結保護剤の濃度は、典型的には約5重量％〜20重量％の範囲である。本発明において使用される安定剤(例えばグリシン)および等張化剤(例えばグリセロール)は、低油乳剤においては、凍結防止作用を発揮するのに十分に、すなわち凍結乾燥時に油滴が凝集することを防止するのに十分に高い濃度レベルでは使用されず；従ってこれらは、凍結保護剤とはみなされない。
【０１０４】
ある態様において、本発明の乳剤は、以下の化合物の1種またはいずれかを含有しない：脂肪族酸または芳香族の酸、アミン、タンパク質、ポリエチレングリコール-連結された脂質、プロピレングリコール、n-メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコール-修飾されたホスファチジルエタノールアミン、シクロデキストリン、トコフェロール、トコトリエノール、ならびにトコフェロールおよびトコトリエノールの誘導体(米国特許第5,478,860号；第4,816,247号；第5,750,142号；第5,977,172号；第6,245,349号；第6,348,491号；および、第6,458,373号；公開されたPCT出願WO 99/04787を参照のこと)。
【０１０５】
ある態様において、本発明の乳剤は、結晶薬物粒子またはリポソーム薬物粒子を含有しない。
【０１０６】
水中油型乳剤の例は、(a)濃度が約0.03重量％またはそれよりも高い、タキソイド系薬物、(b)濃度が約1重量％〜約3重量％の中鎖トリグリセリド、(c)濃度が約1重量％〜約3重量％のダイズ油、(d)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチン、(e)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、(f)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、(g)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、および(h)水；を含有する。
【０１０７】
別の水中油型乳剤の例は、(a)濃度が約0.05重量％の、ドセタキセル、(b)濃度が約1％〜約3重量％の、中鎖トリグリセリド、(c)濃度が約1重量％〜約3重量％の、ダイズ油、(d)濃度が約1重量％〜約5重量％の、ダイズレシチンまたは卵レシチン、(e)濃度が約0.5〜1重量％の、グリシン、(f)濃度が約1.5〜2.5重量％の、グリセロール、(g)任意に、濃度が約0.005重量％の、EDTA、(h)pHを約3.5〜7.0に調節するための、塩化ナトリウムおよび/または塩酸、および(i)水；を含有する。
【０１０８】
別の水中油型乳剤の例は、(a)濃度が約0.05重量％の、パクリタキセル、(b)濃度が約1重量％〜約3重量％の、中鎖トリグリセリド、(c)濃度が約1重量％〜約3重量％の、ダイズ油、(d)濃度が約1重量％〜約5重量％の、ダイズレシチンまたは卵レシチン、(e)濃度が約0.5〜1重量％の、グリシン、(f)濃度が約1.5〜2.5重量％の、グリセロール、(g)任意に、濃度が約0.005重量％の、EDTA、(h)pHを約6〜7に調節するための、塩化ナトリウムおよび/または塩酸、および(i)水；を含有する。
【０１０９】
別の水中油型乳剤の例は、(a)濃度が約0.05重量％の、ドセタキセル、(b)濃度が約1重量％〜約6重量％の、ダイズ油、(c)濃度が約1重量％〜約5重量％の、ダイズレシチンまたは卵レシチン、(d)濃度が約0.5〜1重量％の、グリシン、(e)濃度が約1.5〜2.5重量％の、グリセロール、(f)任意に、濃度が約0.005重量％の、EDTA、(g)pHを約3.5〜7.0に調節するための、塩化ナトリウムおよび/または塩酸、ならびに(h)水；を含有する。
【０１１０】
別の水中油型乳剤の例は、(a)濃度が約0.05重量％の、パクリタキセル、(b)濃度が約1重量％〜約6重量％の、ダイズ油、(c)濃度が約1重量％〜約5重量％の、ダイズレシチンまたは卵レシチン、(d)濃度が約0.5〜1重量％の、グリシン、(e)濃度が約1.5〜2.5重量％の、グリセロール、(f)任意に、濃度が約0.005重量％の、EDTA、および(g)pHを約6〜7に調節するための、塩化ナトリウムおよび/または塩酸、ならびに(h)水；を含有する。
【０１１１】
本発明は、本明細書に説明されたような、タキソイド系薬物および他の水に不溶性の薬物を送達するための、水中油型乳剤を調製する方法も提供する。このような乳剤は、(a)(i)タキソイド系薬物(または他の水に不溶性の薬物)、(ii)油成分(例えば植物油、または植物油および中鎖トリグリセリドの組合せ)、ならびに(iii)リン脂質を適量含有する混合物を形成する工程、ならびに(b)工程(a)の混合物および水溶液により、水中油型乳剤を形成する工程；を含む。この方法は更に、(A)乳剤のpHを望ましい範囲に調節する工程、(B)乳剤を高剪断でホモジナイズし、平均液滴直径が約200nm未満である乳剤を提供する工程、ならびに(C)乳剤を0.2μmフィルターを用い濾過することにより滅菌する工程；の一つまたは複数を含んでもよい。
【０１１２】
ある態様において、工程(a)は、(i)タキソイド系薬物をエタノールで溶解すること、(ii)溶解したタキソイド系薬物を、(1)植物油、(2)任意に中鎖トリグリセリド、および(3)リン脂質を含む組成物と混合すること、ならびに(iii)エタノールを残存量(すなわち、タキソイド系薬物、植物油、中鎖トリグリセリドおよびリン脂質を一緒にした質量の10％未満)まで除去することにより、実行される。
【０１１３】
本発明の乳剤を調製する方法の例は、以下の工程を一つまたは複数含んでもよい：
(1)薬物、油分、および乳化剤を、十分量の揮発溶媒、例えばエタノール、塩化メチレン、クロロホルム、イソプロパノール、メタノール、tert-ブチルアルコールなどに溶解し、透明な溶液を形成する工程、
(2)減圧によるか、または窒素もしくは空気流れによる溶液の吹きだし(blowing)により、溶媒を毒性が許容できる残渣レベルまで除去し、油相を得る工程、
(3)等張化剤、保存剤、凍結保護剤、および/または他の不活性構成成分を、水に溶解し、水相を形成する工程、
(4)任意に、油相および/または水相を個別に濾過し、粒子を除去する工程、
(5)水相を油相へ添加し、十分に混合し、粗水中油型乳剤を形成する工程、
(6)粗乳剤のpHを、所望のpH範囲に調節する工程、
(7)乳剤液滴が、望ましい平均直径範囲を有し、および乳剤が直径5ミクロンよりも大きい液滴を含まなくなるまで、粗乳剤を、圧力約18,000〜23,000psiで作動する、乳剤相互作用チャンバーを装備した、マイクロフルイダイザー(例えば、Model 110F、Microfluidics Corp, MAから入手)などの、高圧ホモジナイザーを2〜10回通過させる工程、
(8)乳剤を、滅菌した0.2ミクロン規定のメンブレンフィルターを無菌的に通過させ、乳剤を滅菌する工程、
(9)濾過した乳剤を、適当な滅菌容器に無菌的に充填し、この容器を適当な無菌ストッパーで密封する工程、ならびに
(10)最終乳剤について必要な試験を行う工程。
【０１１４】
本発明は、本明細書に説明された組成物を使用する方法も提供する。例えば、本発明は、本明細書に説明された不溶性抗新生物薬(例えばパクリタキセルまたはドセタキセル)を含有する組成物を、それが必要な患者へ投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。ある態様において、投与は、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、眼内、皮下、関節内および腹腔内であってよい。
【０１１５】
下記実施例は、本発明を例証することが意図されており、それらの実践を限定するものではない。
【０１１６】
実施例
実施例1
パクリタキセル低油乳剤(含油量3.1％、表1.1)を、以下に説明するように調製した。
【０１１７】
（表１．１）
2008514720.tif 000006
【０１１８】
3.1％油乳剤を、パクリタキセル、ダイズ油、中鎖トリグリセリド、卵レシチンおよび十分量のエタノールを一緒にしかつ混合することにより調製し、透明な黄色溶液を形成した。この溶液を、残留エタノール含量が他の成分の一緒にした質量の2％未満になるまで、回転蒸発器を用い減圧下で乾燥し、粘稠な黄色液体(すなわち油相)を得た。グリセリンおよびグリシンを秤量し、適量の水で溶解し、水相を形成した。水相を油相へ添加し、この混合物を、高剪断ミキサー(例えば、Ultra Turrax、Tekmar Companyより入手)を用いて激しく攪拌し、粗乳剤を得た。粗乳剤のpHを、1N NaOHまたは1N HCl溶液を用い6.5±0.2に調節した。pH調節した粗乳剤を、乳剤相互作用チャンバーを装備したマイクロフルイダイザー(Model 110F、Microfluidicsより入手)を、作動圧力18,000〜23,000psiで5回通した。得られた乳剤を、滅菌0.2ミクロンフィルターを通して濾過し、濾過した乳剤を次に、ガラスバイアルへ充填し、その後これをゴム栓で密封した。最終の低油乳剤は、半透明な明黄色液体であった。
【０１１９】
この3.1％油乳剤中のパクリタキセルの安定性(化学安定性)および乳剤それ自身の安定性(物理的安定性)を評価するために、試験を行った。化学安定性は、経時的乳剤中のパクリタキセル濃度を基に決定した。乳剤中のパクリタキセル濃度は、逆相高速液体クロマトグラフィー(Hewlett Parkard Model 1050 HPLC)により決定した。物理安定性は、平均油滴直径および大きい液滴の数(これは5ミクロンよりも大きい)を基に評価した。平均油滴直径は、レーザー光散乱光度計(Model 370 Submicron Particle sizer、Particle Sizing System, Santa Barbara, CAより入手)を用いて測定し；大きい液滴は、血球計(Bright-Line、Hausser Scientific, PAより入手)を装備した光学顕微鏡下で計測した。この乳剤の物理安定性データを、表1.2に示す。
【０１２０】
（表１．２）
2008514720.tif 000007
【０１２１】
化学安定性のデータは、表1.3に示す。
【０１２２】
（表１．３）
2008514720.tif 000008
【０１２３】
表1.2および1.3のデータは、新鮮な3.1％油乳剤は、非常に小さい平均液滴サイズ(100nm)を有し、および大きい液滴(5ミクロンよりも大きい)を含まないことを示している。通常の貯蔵条件(5℃および25℃)下で、乳剤は、そのような小さい液滴サイズを、長期間(10週間)維持し、大きい液滴(5ミクロンよりも大きい)は形成しなかった。パクリタキセルは、乳剤中でも安定しており；この薬物の検出可能な喪失は、5℃および25℃で10週間後に認められなかった。全般的に、この低油乳剤は、非常に小さい液滴サイズを伴い、優れた安定性を示した。
【０１２４】
実施例2
3種の他の低油乳剤を、実施例1に説明されたものと同様の調製法を用いて調製し、および同じ試験法を用いて、比較安定性を評価した。エタノールおよびプロピレングリコールの残留量(＜2％)を、これらの製剤中に含んだ。
【０１２５】
（表２．１）  1.85％油乳剤
2008514720.tif 000009
【０１２６】
（表２．２）  2.47％油乳剤
2008514720.tif 000010
【０１２７】
（表２．３）  3.09％油乳剤
2008514720.tif 000011
【０１２８】
乳剤液滴サイズ測定から得た物理安定性データは表2.4に、化学安定性データは表2.5に列記する。
【０１２９】
（表２．４）
2008514720.tif 000012
【０１３０】
（表２．５）
2008514720.tif 000013
【０１３１】
結論として、本実施例において明らかにされた別の3種の低油乳剤(総含油量1.85％、2.47％および3.09％)は、実施例1に説明された製剤と同等の良好な安定性を示した。
【０１３２】
実施例3
低油乳剤の高油乳剤(すなわち、総含油量10％超である乳剤)と比べた優れた安定性を明らかにするために、実施例1の油相を、水相と、様々な比率で混合し、表3.1に示したような31％、15.5％および10.3％油分を含む最終乳剤を得た。調製法は、実施例1に説明したものと同じであった。
【０１３３】
（表３．１）  高油乳剤
2008514720.tif 000014
【０１３４】
表3.1に従い調製した最終乳剤は、非常に粘稠であり、クリーム状であり、多くの大きい液滴/粒子を含んでいた。これらのクリーム状の乳剤は、0.2ミクロンフィルターを通して濾過することができず、注射することができない。含油量を10％またはそれを上回るように漸増することにより形成された乳剤は、安全な非経口薬物送達ビヒクルとして最早許容することができなかった。本実施例は、低い油分濃度は、小さい液滴サイズおよび良好な安定性の乳剤を得るためには、必須であることを示している。
【０１３５】
実施例4
ドセタキセルの低油分(3.1％)乳剤を、実施例1に説明されたものと同じ方法を用い、表4.1に従い調製した。ドセタキセルは、酸性pHにおいてより安定しているので、従ってこの乳剤のpHはpH4〜7.0に調節した。液滴サイズおよびドセタキセル安定性のデータは、実施例1に報告されたものに類似している。
【０１３６】
（表４．１）  ドセタキセルの3.1％油乳剤
2008514720.tif 000015
【０１３７】
実施例5
低油分パクリタキセル乳剤の長期安定性および予想される貯蔵寿命
パクリタキセルの低油分(3.1 ％) 乳剤のバッチ(ロット20031219F12)を、実施例1に従い調製し、標準貯蔵条件下での長期安定性について試験した(すなわち、国際医薬品規制調和会議(ICH)安定性ガイドラインに準拠)。物理および化学試験のパネルを、パクリタキセル濃度、乳剤液滴サイズおよび乳剤外観を含むように適用した。データを下記に列記する：
（表５．１）  低油乳剤中のパクリタキセルの長期化学安定性
2008514720.tif 000016
【０１３８】
結論：パクリタキセルの低油乳剤は、貯蔵温度2〜8℃(冷蔵)で安定していた。貯蔵寿命は、18ヶ月以上長いと推定された。
【０１３９】
実施例6
低油分パクリタキセル乳剤のモルモットにおける過敏症試験
概要
目的：
本試験は、パクリタキセル含有する低油乳剤により、モルモットにおいて過敏反応を誘導する可能性を評価した。
【０１４０】
方法：
実施例1で調製されたパクリタキセルの低油乳剤を、2種の投与量群(0.5mg/mlおよび0.25mg/ml)で、2日毎に0.5mlずつ3回腹腔内投与した。その後各投与量群は、2種の亜群(各亜群動物3匹)に分割した。モルモットには、パクリタキセル乳剤1.0mlを、最初に腹腔内投与した後14日(亜群1)または21日(亜群2)静脈内投与し、過敏反応について観察した。
【０１４１】
結果：
低油分パクリタキセル乳剤は、いずれの投与量レベルでも、静脈内注射後15分以内に、モルモットにおいて過敏反応を誘導しなかった。同じ条件下で、タキソール(商標)またはそのジェネリック医薬品は、報告されたように重度の過敏反応を引き起こし、これらの被験動物は死亡した(タキソール(商標)に関する「ブラックボックス」警告ラベル参照)
【０１４２】
材料および方法
動物：
モルモット(体重300±50g)は、Institute of Experimental Animalから供給された。これらは、試験前1週間、22±2℃の空調の効いた部屋で飼育し、標準の実験動物用飼料および水を自由に摂取させた。
【０１４３】
化学物質および薬物：
実施例1に従い調製した低油分パクリタキセル乳剤(ロット：8-2-22)を、この試験に使用した。この乳剤は、0.5mg/mlパクリタキセルを含有した。注射用0.9％NaCl溶液(500ml：4.5g, ロット03042881)を、希釈剤として使用した。卵白タンパク質は、SIGMA Chemicalから購入し、注射用0.9％生理食塩水溶液で0.4％溶液に希釈した。
【０１４４】
過敏症試験：
投与日に、パクリタキセル乳剤は、注射用0.9％NaCl溶液に濃度0.25mg/mlとなるよう希釈した。18匹のモルモット(体重300±50g, 9匹雄および9匹雌)を、3群へ無作為に割り当てた(モルモット6匹/群)。各群に、パクリタキセル乳剤0.5mg/ml、0.25mg/mlまたは0.4％卵白タンパク質溶液の0.5mlを、2日毎に1回ずつ3回腹腔内(IP)投与した。その後各群のモルモットを、2亜群に分割し(モルモット3匹/亜群)、1回目の腹腔内注射後、14日目(亜群1)または21日目(亜群2)に、0.5mg/ml IPを受け取る群については濃度0.5mg/mlの、0.25mg/ml IPを受け取る群については濃度0.25mg/mlの、1.0mlパクリタキセル乳剤を、ならびに卵白タンパク質溶液をIPで受け取る群については0.4％卵白タンパク質溶液を、静脈内注射(IV)で投与した。
【０１４５】
モルモットの過敏反応は、IV注射後15分以内に観察された。過敏反応は、毛の起立、呼吸困難、くしゃみ、嘔吐、咳、痙縮(twitching)、虚脱および死亡を含むアレルギー症状の2種またはそれよりも多くが観察された場合に、決定された。
【０１４６】
結果
パクリタキセル乳剤を0.5mg/mlまたは0.25mg/mlのいずれかの1ml IV注射を受け取るモルモット群において、初回IP注射後14または21日目のいずれにおいても、過敏症症状は認められなかったのに対し、卵白タンパク質の注射を受け取る対照群において、全ての動物が、呼吸困難、痙縮、アナフィラキシーショックおよび死亡を含む、アレルギー反応を示した。
【０１４７】
結論
この過敏症試験は、本明細書に明らかにされたパクリタキセルを含有する低油乳剤は、非アレルゲン性であり、未希釈の乳剤(0.5mg/mlパクリタキセル)または希釈された乳剤(0.25mg/mlパクリタキセル)を静脈内投与されたモルモットにおいて過敏反応を引き起こさなかったことを示した。
【０１４８】
実施例7
ウサギにおける低油分パクリタキセル乳剤の静脈刺激の可能性の試験
概要
実施例1において調製されたような低油分パクリタキセル乳剤の静脈刺激の可能性を、インビボウサギ辺縁耳静脈モデルを用い評価した。日本白ウサギ辺縁耳静脈へ、パクリタキセル乳剤の2種の投与量レベル(0.5mg/mlおよび0.25mg/ml)を速度1ml/分および容量8.0ml/kgで点滴した。点滴は、1日2回7日間投与した。7日目に点滴の4および24時間後、ウサギを、処置した耳の外観の変化について目視により評価し、その後静脈組織の組織学的試験を組織学的切片および電子顕微鏡を用いて評価した。結果は、本パクリタキセル乳剤の0.5mg/mlまたは0.25mg/mlの静脈内投与による血管または組織の刺激は存在しないのに対し、タキソール(商標)は、Bristol-myers Squibbのタキソール(商標)製品情報から、患者の13％が静脈刺激を引き起こしたことを示した。
【０１４９】
材料および方法
動物：
日本白ウサギ(体重2.3〜2.9kg、証明番号(certificate No.)syxk2004-0034)は、Institute of Controlled Pharmaceutical Productsより供給された。
【０１５０】
化学物質および薬物：
実施例1において調製された低油分パクリタキセル乳剤(0.5mg/mLパクリタキセル、ロット番号03042881)を使用した。注射用0.9％NaCl溶液を、希釈剤として使用した。
【０１５１】
刺激試験：
12匹のウサギ(6M/6F)を、3群(1群に2M/2Fの4匹のウサギ)に無作為に割り当てた。7日間にわたり1日2回、各ウサギの右側耳へ、被験物質を辺縁静脈の遠位点に注射し、および左側耳は処置しなかった。第1群(高投与量)はパクリタキセル乳剤を0.5mg/mlで受け取り、第2群(低投与量)はパクリタキセル乳剤を0.25mg/mlで受け取り、第3群(対照群)は0.9％塩化ナトリウム溶液を受け取った。投与日に、パクリタキセル乳剤を、0.9％NaClで濃度0.25mg/mlに希釈した。静脈内点滴速度は、約1ml/分であり、投与容量は8.0ml/kgであった。対照群は、他の2群と同じ容量の0.9％NaClを受け取った。
【０１５２】
7日目の点滴の約4時間後、各群の2匹のウサギを、最初に目視により試験し、処置した耳の静脈および周囲の組織を、他方の耳(lateral ear)および対照と比較した。その後ウサギを屠殺し；血管組織試料を、注射部位の1〜2cm下方から採取した。血管組織を、10％ホルマリン溶液へ直ぐに入れ、組織学的切片および電子顕微鏡を用い、静脈の病理学的評価を行った。残りの2匹のウサギは、点滴の24時間後に同様の様式で処置した。
【０１５３】
結果
投与の最終日の点滴後4または24時間のいずれかの時点で、いずれの処置群も対照群も、耳内の注目すべき刺激の徴候は示さなかった。群間で目視による差異は認められなかった。
【０１５４】
代表的組織学的結果を、図1に示し、観察を以下に説明する：対照群試料は、 正常な耳毛細血管、透明で境界が明瞭な静脈内皮を示し、腫脹は示さなかった。毛細血管動脈内皮および内側の弾性膜を認めることができた。血管を取り囲む組織内の腫脹および炎症細胞の浸潤も認められなかった。7日目の点滴の4または24時間後の低投与量群試料は、毛細血管の異常な成長はなく、静脈または動脈の明確に認めることができる層があり、内皮の腫脹がなく、および血管を取り囲む組織での炎症細胞の浸潤もなかった。7日目の点滴の4または24時間後の高投与量群試料は、毛細血管の異常な成長はなく、内皮の腫脹がなく、血管を取り囲む組織での腫脹がなく、および慢性的な炎症細胞の浸潤もなかった。
【０１５５】
結論
濃度0.5mg/ml、0.25mg/mlで低油分パクリタキセル乳剤8.0ml/kgを1日2回7日間受け取ったウサギ群において、7日目の点滴の4または24時間後の外観および組織学的試験は、ウサギ耳の静脈の刺激を示さなかった。
【０１５６】
実施例8
溶血評価
概要
本試験の目的は、低油分パクリタキセル乳剤は、ウサギ赤血球の溶血をインビトロにおいて引き起こすかどうかを調べることであった。低油分パクリタキセル乳剤は、0.9％NaClで、濃度0.5mg/mlおよび0.25mg/mlに希釈し、その後ウサギ赤血球と混合した。赤血球の溶血および凝集の観察を行った。結果は、このパクリタキセル乳剤は、試験濃度0.5mg/mlまたは0.25mg/mlで、溶血または凝集を引き起こさないことを示した。
【０１５７】
材料および方法
動物：
日本白ウサギ(体重2.3〜2.9kg、証明番号syxk2004-0034)は、Institute of Controlled Pharmaceutical Productsより供給された。
【０１５８】
化学物質および薬物：
実施例1において調製された低油分パクリタキセル乳剤(ロット番号03042881)を使用した。注射用0.9％NaCl溶液を、希釈剤として使用した。
【０１５９】
1. 2％赤血球懸濁液の調製
血液試料30mlを、体重2.7kgのウサギの心臓から得、この血液試料を、ガラスビーズの入った三角フラスコに収集し、10分間攪拌し、フィブリノゲンを除去した。残存する試料を、0.9％NaClで10倍希釈し、赤血球を遠心により収集した。赤血球を、0.9％NaClで洗浄し、上清層が最早赤色でなくなるまで、4回遠心した。収集した赤血球を、0.9％NaClで濃度2容量％へ懸濁した。
【０１６０】
2. 薬物被験試料の調製
パクリタキセル乳剤を、0.9％NaClで濃度0.25mg/mlに希釈した。
【０１６１】
3. 溶血試験
下記表8.1および8.2に従い、2％赤血球懸濁液を、7本のチューブ(各2.5ml)へ添加した。懸濁液を、変動量の0.9％NaClで希釈し、混合物を37℃で30分から1時間インキュベーションした。パクリタキセル乳剤0.5mg/mlまたは0.25mg/mlを、最初の5本のチューブへ添加した。6番目のチューブには、陰性対照として0.9％NaClを2.5ml添加し、7番目のチューブには、陽性対照として蒸留水2.5mlを添加した。混合後、全てのチューブを、37℃でインキュベーションし、15分、30分、45分、1時間、2時間、3時間、および4時間目に、溶血および凝集の証拠を観察した。
【０１６２】
懸濁液が赤色および透明に変化した場合には、薬物が誘導した溶血を記録した。懸濁液中に赤茶色の集塊(flocculate)の沈積が形成される場合には、赤血球の凝集が認められた。
【０１６３】
凝集は、(1)集塊の沈積が、攪拌時に均一に再分散する場合、またはガラス製マイクロスライド上に配置し顕微鏡下で観察する場合に、集塊沈積が、0.9％NaClの2滴の添加時にカバーガラスの縁に再分散することができる場合には、陰性(偽凝集)と等級化した。
【０１６４】
結果
（表８．１）  パクリタキセル乳剤0.5mg/ml濃度を受け取る試験管
2008514720.tif 000017
【０１６５】
（表８．２）  パクリタキセル乳剤0.25mg/ml濃度を受け取る試験管
2008514720.tif 000018
【０１６６】
（表８．３）  パクリタキセル乳剤0.5mg/ml濃度を受け取る試験管の溶血観察結果
2008514720.tif 000019
【０１６７】
（表８．４）  パクリタキセル乳剤0.25mg/ml濃度を受け取る試験管の溶血観察結果
2008514720.tif 000020
注記：(+)は、溶血または赤血球凝集を意味する。(-)は、溶血または赤血球凝集が生じないことを意味する。
【０１６８】
観察結果
チューブ番号7：赤色および透明な溶液、溶血が認められた。
チューブ番号6：4時間後に溶血/凝集の徴候は認められなかった。
チューブ番号1〜5：溶血の徴候は認められず、赤色または赤茶色の集塊は認められず、チューブ番号6との有意差はなかった。
前述の方法の試験は、再度繰り返し、同じ結果が認められた。
【０１６９】
結論
結論は、本低油分パクリタキセル乳剤は、試験濃度0.5mg/mlまたは0.25mg/mlで、溶血または凝集を引き起こさないことを示した。
【０１７０】
実施例9
反復投与後毒性
概要
本試験は、毎日反復投与されたマウスにおける低油分パクリタキセル乳剤の忍容性を決定するために行った。測定した健康作用は、死亡率、体重および食欲(飼料および水の摂取)を含んだ。比較のために、タキソール(商標)製剤中のパクリタキセル製品(Bedford Labsから得たジェネリック製品タキソール(商標))も、同じ投与様式で使用した。この試験は、本低油分パクリタキセル乳剤は、タキソール(商標)製剤よりも、有意に毒性が低いことを示唆した。
【０１７１】
材料および方法
動物：
5〜6週齢のBALB/cマウスを使用した。
【０１７２】
被験物質：
実施例1のように調製した低油分パクリタキセル乳剤を使用した。この乳剤およびジェネリックタキソール(商標)は、全ての処置群が同じ注射容量を受け取るような濃度へ、通常の生理食塩水で希釈した。通常の生理食塩水溶液を、陰性対照として使用した。
【０１７３】
処置：5〜6週齢のBALB/c型マウス50匹を、各群5匹の雄および5匹の雌を含み、下記の処置を受ける、5群に分割した：
第1群：生理食塩水注射
第2群：ジェネリックタキソール(商標)、20mg/kg
第3群：低油分パクリタキセル乳剤、20mg/kg
第4群：低油分パクリタキセル乳剤、26mg/kg
第5群：低油分パクリタキセル乳剤、35mg/kg。
【０１７４】
これらの処置を、1日1回7日間尾静脈経由で投与した。体重、飼料および水の摂取を、2週間にわたり毎週2回測定した。動物は、少なくとも1日1回観察した。
【０１７５】
結果
雄マウスにおいて、タキソール(商標)製剤中20mg/kgパクリタキセルは、死亡率40％を生じた(図2)のに対し、低油分パクリタキセル乳剤の20または26mg/kgは、試験終了時に死亡例を示さず、これは本乳剤製剤は、タキソール(商標)よりも有意に毒性が低いことを示唆している。雌のマウスにおいて、20mg/kgタキソール(商標)製剤または26mg/kgパクリタキセル乳剤について死亡例は認められなかった(図3)。このことは、パクリタキセルは、雄マウスよりも雌マウスにおいて毒性が低いことを示唆しているように見える。
【０１７６】
他の細胞毒性薬物薬同様、パクリタキセルは、反復投与後、マウスにおいて体重減少を示した。両製剤は、体重減少について同様の傾向を示した(図4および5)。しかしタキソール(商標)製剤中の20mg/kgパクリタキセルによる体重減少は、雄(図4)および雌マウス(図5)の両方における26mg/kg乳剤によるものと同様であった。体重の変化は、動物による飼料および水摂取の減少に対応していた。
【０１７７】
死亡率および体重の変化を基に、パクリタキセルの反復投与後の最大耐量(MTD)は、本乳剤製剤について≧26mg/kgおよびタキソール(商標)製剤について≦20mg/kgであると概算された。
【０１７８】
パクリタキセルは、反復投与様式後に発症した臨床的に重度のニューロパシー症状を伴い、CNSに対し毒性があることもわかっている。この試験において、第2群(タキソール(商標)20mg/kg)のマウスは、8日目に後肢に非調和運動(uncoordinated movement)を発生し、かつバランスを失い、ならびに11日目に後肢が完全に麻痺し始めたことが認められた。対照的に、第3群(乳剤20mg/kg)および第4群(乳剤26mg/kg)では14日目に、後肢に非調和運動のごくわずかな徴候が観察された。第5群(乳剤35mg/kg)については、後肢の完全な麻痺が8日目に生じた。この観察結果は、本乳剤製剤は、パクリタキセルの神経毒性を軽減することを示唆しているように見える。
【０１７９】
結論
本発明のパクリタキセル低油乳剤は、タキソール(商標)製剤よりも有意に毒性が低かった。この乳剤製剤を使用することにより、毒性を増大することなく、パクリタキセル投与量を30％超増すことが可能であった。このことは、追加投与量が、癌患者へ著しい効能の恩恵に加え、神経毒性の低下の可能性をもたらすことを可能にする。
【０１８０】
本明細書において言及されおよび/または出願データシートに列記された前記米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献は全て、それらの全体が本明細書に参照として組入れられている。
【０１８１】
前述のことより、例証を目的として本発明の特定の態様が本明細書において説明されているが、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りは、様々な変更を行うことができることは理解されるであろう。従って本発明は、添付された「特許請求の範囲」以外は限定されない。
【図面の簡単な説明】
【０１８２】
【図１】低油分のパクリタキセル乳剤を受け取った後の、ウサギ耳静脈の組織学を示す。
【図２】タキソール(商標)および低油乳剤製剤中でパクリタキセルを受け取った後の、雄マウスの生存を示す。
【図３】タキソール(商標)および低油乳剤製剤中でパクリタキセルを受け取った後の、雌マウスの生存を示す。
【図４】タキソール(商標)および低油乳剤製剤中でパクリタキセルを受け取った後の、雄マウスの体重を示す。
【図５】タキソール(商標)および低油乳剤製剤中でパクリタキセルを受け取った後の、雌マウスの体重を示す。
【図１】
2008514720.tif 000024
【図２】
2008514720.tif 000025
【図３】
2008514720.tif 000026
【図４】
2008514720.tif 000027
【図５】
2008514720.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月29日(2007.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)濃度が少なくとも約0.03重量％のタキソイド系薬物、
(b)濃度が最大でも約6重量％の油成分であり、ここで油成分は植物油を含むもの、
(c)濃度が約1.2重量％〜約5重量％のリン脂質成分、および
(d)水
を含有する注射可能な水中油型乳剤。
【請求項２】
中鎖トリグリセリドを更に含有する、請求項1記載の注射可能な乳剤であって、
(i)油成分が中鎖トリグリセリドを更に含有し、かつ
(ii)植物油の中鎖トリグリセリドに対する重量比が約9:1〜約1:1である、注射可能な乳剤。
【請求項３】
タキソイド系薬物が、下記構造を有するドセタキセル：
2008514720.tif 000029
または、下記構造を有するパクリタキセル：
2008514720.tif 000030
である、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項４】
タキソイド系薬物が濃度約0.05重量％である、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項５】
植物油が、ダイズ油、アーモンド油、ルリヂサ油、クロフサスグリ種子油、ヒマシ油、トウモロコシ油、ベニバナ油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、オリーブ油、ナタネ油、ココナツ油、ヤシ油、またはカノーラ油である、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項６】
中鎖トリグリセリドが、Miglyol 210、Miglyol 812、Crodamol GTCC-PN、またはNeobees M-5油である、請求項2記載の注射可能な乳剤。
【請求項７】
リン脂質成分がダイズレシチンまたは卵レシチンを含む、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項８】
安定剤を更に含有する、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項９】
安定剤がグリシンであり、グリシンの濃度が約0.1重量％〜約2.5重量％である、請求項8記載の注射可能な乳剤。
【請求項１０】
安定剤がエチレンジアミン-四酢酸(EDTA)であり、EDTAの濃度が約0.001重量％〜約0.01重量％である、請求項8記載の注射可能な乳剤。
【請求項１１】
等張化剤を更に含有する、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項１２】
等張化剤がグリセロールであり、グリセロールの濃度が、約0.5重量％〜約2.5重量％である、請求項11記載の注射可能な乳剤。
【請求項１３】
乳剤中の油滴の平均直径が約200nm未満である、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項１４】
乳剤中の油滴の平均直径が、約2〜8℃で6ヶ月間貯蔵後に、25％よりも多く増加しない、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項１５】
タキソイド系薬物がパクリタキセルであり、乳剤中のパクリタキセルの濃度が、約2〜8℃で6ヶ月間貯蔵後に、10％よりも多く減少しない、請求項1記載の注射可能な乳剤。
【請求項１６】
(a)濃度が約0.03重量％またはそれよりも高いタキソイド系薬物、
(b)濃度が約1重量％〜約3重量％の中鎖トリグリセリド、
(c)濃度が約1重量％〜約3重量％のダイズ油、
(d)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチン、
(e)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、
(f)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、
(g)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、および
(h)水
を含有する、注射可能な水中油型乳剤。
【請求項１７】
(a)濃度が約0.05重量％のドセタキセル、
(b)濃度が約1重量％〜約3重量％の中鎖トリグリセリド、
(c)濃度が約1重量％〜約3重量％のダイズ油、
(d)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチン、
(e)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、
(f)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、
(g)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、
(h)pHを約3.5〜7.0に調節するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸、ならびに
(i)水
を含有する、注射可能な水中油型乳剤。
【請求項１８】
(a)濃度が約0.05重量％のパクリタキセル、
(b)濃度が約1重量％〜約3重量％の中鎖トリグリセリド、
(c)濃度が約1重量％〜約3重量％のダイズ油、
(d)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチン、
(e)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、
(f)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、
(g)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、
(h)pHを約6〜7に調節するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸、ならびに
(i)水
を含有する、注射可能な水中油型乳剤。
【請求項１９】
(a)濃度が約0.05重量％のドセタキセル、
(b)濃度が約1重量％〜約6重量％のダイズ油、
(c)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチン、
(d)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、
(e)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、
(f)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、
(g)pHを約3.5〜7.0に調節するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸、ならびに
(h)水
を含有する、注射可能な水中油型乳剤。
【請求項２０】
(a)濃度が約0.05重量％のパクリタキセル、
(b)濃度が約1重量％〜約6重量％のダイズ油、
(c)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチン、
(d)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、
(e)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、
(f)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、
(g)pHを約6〜7に調節するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸、ならびに
(h)水
を含有する、注射可能な水中油型乳剤。
【請求項２１】
(a)濃度が約0.03重量％またはそれよりも高く、最大500mgの治療的投与量である、水に不溶性の薬物、
(b)濃度が約1重量％〜約3重量％の中鎖トリグリセリド、
(c)濃度が約1重量％〜約3重量％のダイズ油、
(d)濃度が約1重量％〜約5重量％のダイズレシチンまたは卵レシチン、
(e)濃度が約0.5〜1重量％のグリシン、
(f)濃度が約1.5〜2.5重量％のグリセロール、
(g)任意に、濃度が約0.005重量％のEDTA、および
(h)水
を含有する、注射可能な水中油型乳剤。
【請求項２２】
乳剤が、希釈を必要とせず直接注射されるか、または、注射前に、水、デキストロース溶液、生理食塩水希釈剤、または他の静脈内希釈剤中に希釈される、請求項1記載の注射可能な水中油型乳剤。
【請求項２３】
薬物以外の乳剤の個々の成分全てが一般に、医薬品規制当局により静脈内注射における使用に関して安全であるとみなされている、請求項1記載の注射可能な水中油型乳剤。
【請求項２４】
乳剤が、凍結乾燥時に乳剤の油滴を安定化するのに十分な量の凍結保護剤を含有せず、かつ凍結乾燥されない、請求項1〜23のいずれか一項記載の注射可能な乳剤。
【請求項２５】
乳剤が、脂肪族または芳香族の酸、アミン、タンパク質、ポリエチレングリコールに連結した脂質、プロピレングリコール、n-メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールアミン、シクロデキストリン、トコフェロール、トコトリエノール、ならびにトコフェロールおよびトコトリエノールの誘導体からなる群の一つまたはいずれも含有しない、請求項1〜24のいずれか一項記載の注射可能な乳剤。
【請求項２６】
乳剤が、結晶薬物粒子またはリポソーム薬物粒子を含有しない、請求項1〜25のいずれか一項記載の注射可能な乳剤。
【請求項２７】
以下の工程を含む、請求項1または2記載の注射可能な水中油型乳剤の調製法：
(a)(i)タキソイド系薬物、
(ii)植物油、
(iii)任意に、中鎖トリグリセリド、および
(iv)リン脂質
を、適量含有する混合物を形成する工程；ならびに
(b)工程(a)の混合物および水溶液で水中油型乳剤を形成する工程。 
【請求項２８】
タキソイド系薬物がドセタキセルまたはパクリタキセルである、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
乳剤のpHを、ドセタキセルについて約3.4〜約7.0、またはパクリタキセルについて約6〜約7に調節する工程を更に含む、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
注射可能な乳剤中のタキソイド系薬物の濃度が約0.05重量％である、請求項27記載の方法。
【請求項３１】
工程(b)の乳剤を高剪断によりホモジナイズし、平均液滴直径が約200nm未満である乳剤を提供する工程を更に含む、請求項27記載の方法。
【請求項３２】
濾過により、平均液滴直径が約200nm未満である乳剤を滅菌する工程を更に含む、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
乳剤が中鎖トリグリセリドを含有し、植物油の中鎖トリグリセリドに対する比が約9:1〜約1:1である、請求項27記載の方法。
【請求項３４】
水溶液が安定剤を含有する、請求項27記載の方法。
【請求項３５】
安定剤がグリシンである、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
安定剤がEDTAである、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
水溶液が等張化剤を含有する、請求項27記載の方法。
【請求項３８】
等張化剤がグリセロールである、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
注射可能な乳剤が高アレルゲン性または静脈刺激性でない、請求項27記載の方法。
【請求項４０】
乳剤中の油滴の平均直径が、約2〜8℃で少なくとも6ヶ月間貯蔵後に、25％よりも多く増加しない、請求項27記載の方法。
【請求項４１】
乳剤中のタキソイド系薬物の濃度が、約2〜8℃で6ヶ月間貯蔵後に、10％よりも多く減少しない、請求項27記載の方法。
【請求項４２】
工程(a)が、以下の工程により行われる、請求項27記載の方法：
(i)タキソイド系薬物をエタノールで溶解する工程、
(ii)溶解したタキソイド系薬物を：
(1)植物油、
(2)任意に、中鎖トリグリセリド、および
(3)リン脂質
を含有する組成物と混合する工程、
(iii)タキソイド系薬物、植物油、中鎖トリグリセリド、およびリン脂質の合計重量の10％未満である残存量まで、エタノールを除去する工程。
【請求項４３】
工程(b)が、機械的ホモジナイゼーションによる、工程(a)の混合物への水溶液の添加により行われる、請求項27記載の方法。
【請求項４４】
請求項1〜26のいずれか一項記載の乳剤の薬学的有効量を、それが必要な対象へ投与することを含む、癌の治療法。
【請求項４５】
水中油型乳剤が静脈内投与される、請求項44記載の方法。
【国際調査報告】
2008514720.tif 000031
2008514720.tif 000032