(57)【要約】炎症および自己免疫応答などの疾患病態に対する治療薬として有用な、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤である式（Ｉ）のイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾールの効率的な合成経路を記載する。一実施形態において、本発明は、例えば、抗癌剤およびｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として使用できる、例えば、式Ｉおよび式Ｚの化合物などのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール化合物調製の高収率法を提供する。別の実施形態において、例えば、式Ｉまたは式Ｚの化合物を調製する方法など、化合物を調製する本発明のいずれの方法も、該化合物の製薬的に許容できる塩類、プロドラッグ類、代謝物、類縁体または誘導体を調製するために使用できる。2008517064.tif 000276
2008517064.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008517064.tif 000245
の化合物または製薬的に許容できるその塩あるいはプロドラッグを調製する方法であって：
（ａ）式ＩＩＩ
【化２】
2008517064.tif 000246
の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて式ＩＶ
【化３】
2008517064.tif 000247
の化合物を形成すること、および
（ｂ）式ＩＶの前記化合物と式Ｖ：
【化４】
2008517064.tif 000248
のグアニジノ化合物とを反応させて前記式Ｉの化合物を形成することを含んでなり、式中：
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
アリール基；または
ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール；−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル；−Ｏ−（アリール）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２により任意に独立して置換されるアリール）；−ＮＲ８Ｒ９；−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）であって、前記−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）の前記アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されるもの；エステル結合アミノ酸；およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されるアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され；前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は：ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、シアノ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換してもよく；
Ｒ２がアリールである場合、前記１つまたは複数のＲ２置換基としては、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ；
Ｒ２が１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は：水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換してもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【化５】
2008517064.tif 000249
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルとなり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される、
方法。
【請求項２】
前記式Ｖのグアニジノ化合物が、式Ｒ２−ＮＨ２のアミン、またはその塩と、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミドとの反応により調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｒ２−ＮＨ２のアミン、またはその塩が、１つまたは複数のキラル中心を含有し、前記アミンの単一立体異性体、および前記アミンの立体異性体の混合物よりなる群から独立して選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式Ｒ２−ＮＨ２のアミン、またはその塩が、（Ｒ）体の単一キラル中心、または（Ｓ）体の単一キラル中心を含有し、前記式Ｉの化合物が、９８％超の鏡像異性体過剰率を有して得られる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｒ２−ＮＨ２、またはその塩が、１つまたは複数のキラル中心を含有し、前記式Ｉの化合物が、立体異性体の混合物として調製される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
約９８％超の化学純度を有する前記式Ｉの化合物を生じさせるために結晶化をさらに含んでなる、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記式ＩＩＩの化合物は、Ｘが酸素である式ＩＩ
【化６】
2008517064.tif 000250
の化合物と、式Ｏ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ３）２を有する無水物とを反応させることにより調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３がＨであり、前記無水物が無水酢酸である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＡ
【化７】
2008517064.tif 000251
の化合物、またはその塩であり、
前記式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩＡ
【化８】
2008517064.tif 000252
の化合物であり；
前記式ＩＶの化合物が、式ＩＶＡ
【化９】
2008517064.tif 000253
の化合物であり；
前記式Ｖの化合物が、式ＶＡ
【化１０】
2008517064.tif 000254
の３−グアニジノキヌクリジン化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記式ＶＡの３−グアニジノキヌクリジン化合物が、３−アミノキヌクリジンと１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミドとの反応により調製される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記３−アミノキヌクリジンが、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン、および（Ｒ）−３−アミノキヌクリジンと（Ｓ）−３−アミノキヌクリジンとの混合物よりなる群から独立して選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記３−アミノキヌクリジンが、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジンであり、前記式Ｉの化合物が、９９％超の鏡像異性体過剰率を有して得られる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記３−アミノキヌクリジンが、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジンであり、前記式Ｉの化合物が、９９％超の鏡像異性体過剰率を有して得られる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
約９８％超の化学純度を有する前記式Ｉの化合物を生じさせるために遊離塩基として、またはその塩としての結晶化をさらに含んでなる、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記式ＩＩＩＡの化合物が、式ＩＩＡ
【化１１】
2008517064.tif 000255
の化合物と無水酢酸とを反応させることにより調製される請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
式ＩＡ
【化１２】
2008517064.tif 000256
の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩＡ
【化１３】
2008517064.tif 000257
の化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて式ＩＶＡ
【化１４】
2008517064.tif 000258
の化合物を形成すること、
（ｂ）式ＩＶＡの化合物と、式ＶＡ
【化１５】
2008517064.tif 000259
の３−グアニジノキヌクリジンとを反応させて前記式ＩＡの化合物を形成することを含んでなり；
式中、前記式ＩＩＩＡの化合物は：
（ｉ）前記２−アミノ−１，３−オキサゾール：
【化１６】
2008517064.tif 000260
と、臭化４−フルオロフェナシルとを反応させて式：
【化１７】
2008517064.tif 000261
を有するケト−オキサゾール−イミンを形成すること、
（ｉｉ）１種または複数種の脱水試薬の存在下、式ＩＩＡ：
【化１８】
2008517064.tif 000262
の対応するイミダゾール［２，１−ｂ］オキサゾールを形成すること、
（ｉｉｉ）式ＩＩＡの化合物と無水酢酸とを反応させて前記式ＩＩＩＡの化合物を形成することによって調製される、方法。
【請求項１７】
式Ｉ
【化１９】
2008517064.tif 000263
の化合物、またはその塩あるいはプロドラッグを調製する方法であって、
（ａ）式ＩＶ
【化２０】
2008517064.tif 000264
の化合物と、式Ｖ
【化２１】
2008517064.tif 000265
のグアニジノ化合物とを反応させて前記式Ｉの化合物を形成することを含んでなり、式中：
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
アリール基；または
ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール；−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル；−Ｏ−（アリール）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２により任意に独立して置換されているアリール）；−ＮＲ８Ｒ９；−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）であって、前記−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）の前記アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されるもの；エステル結合アミノ酸；およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されているアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され；前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は：ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、シアノ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換してもよく；
Ｒ２がアリールである場合、前記１つまたは複数のＲ２置換基としては、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ；
Ｒ２が１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は：水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換してもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【化２２】
2008517064.tif 000266
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルとなり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される、
方法。
【請求項１８】
式Ｚ
【化２３】
2008517064.tif 000267
の化合物またはその塩あるいはプロドラッグを調製する方法であって：
（ａ）式ＩＩＩ
【化２４】
2008517064.tif 000268
の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて式ＩＶ
【化２５】
2008517064.tif 000269
の化合物を形成すること；
（ｂ）前記式ＩＶの化合物と式Ｖ：
【化２６】
2008517064.tif 000270
ただし、前記式Ｖの化合物のＲ２置換基は、水素原子を持つ１個の環内窒素原子を有するヘテロ環、または水素原子を持つ少なくとも１つの窒素と共に複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環であるグアニジノ化合物とを反応させ、式
【化２７】
2008517064.tif 000271
ただし、
【化２８】
2008517064.tif 000272
は、水素原子を持つ１個の環内窒素原子を有するヘテロ環、または水素原子を持つ少なくとも１つの窒素と共に複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環を表す、中間体を形成すること；
（ｃ）前記中間体と、式Ｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルの塩化スルホニル、式Ｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２−（Ｒ１３）０〜４の塩化スルホニル、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７−Ｒ１８のイソシアネート、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７−Ｒ１８のクロロホルメート、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−Ｒ１７−Ｒ１８のクロロチオホルメート、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５の酸クロリド、および式ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５のカルボン酸よりなる群から選択される化合物とを反応させて；
式Ｚの化合物を形成することを含んでなり、式中
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
アリール基；または
ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール；−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル；−Ｏ−（アリール）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２により任意に独立して置換されているアリール）；−ＮＲ８Ｒ９；−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）であって、前記−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）の前記アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されるもの；エステル結合アミノ酸；およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
ＲＺは、１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲＺ置換基により置換してもよく；
前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｒ１０およびＲ１１よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【化２９】
2008517064.tif 000273
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルとなり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ１０は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２−（Ｒ１３）０〜４であり；
Ｒ１１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１２は、フェニルまたは５〜６員環の窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１５は、−ＣＨ（ＮＨ２）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＯＨ）；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−（ＮＨ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ２、および−Ｎ（ＣＨ３）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ヘテロシクリル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール；１つまたは複数の独立して選択される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意に置換されている−Ｓ−アリール；ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、Ｏ、−（ＮＨ）−、およびＳよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；ヘテロシクリル；およびハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されるアリール、よりなる群から独立して選択される、
方法。
【請求項１９】
前記中間体は、式Ｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルの塩化スルホニルと反応させられる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記中間体は、式Ｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２−（Ｒ１３）０〜４の塩化スルホニルと反応させられる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記中間体は、式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５の酸クロリドまたは式ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５のカルボン酸と反応させられる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記中間体は、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７−Ｒ１８のイソシアネートと反応させられる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１８に記載の方法により調製される、化合物。
【請求項２４】
請求項１９に記載の方法により調製される、化合物。
【請求項２５】
請求項２０に記載の方法により調製される、化合物。
【請求項２６】
請求項２１に記載の方法により調製される、化合物。
【請求項２７】
請求項２２に記載の方法により調製される、化合物。
【請求項２８】
式Ｚ：
【化３０】
2008517064.tif 000274
の化合物であって、
式中：
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
アリール基；または
ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール；−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル；−Ｏ−（アリール）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２により任意に独立して置換されているアリール）；−ＮＲ８Ｒ９；−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）であって、前記−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）の前記アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの；エステル結合アミノ酸；およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
ＲＺは、１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲＺ置換基により置換してもよく；
前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｒ１０およびＲ１１よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【化３１】
2008517064.tif 000275
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルとなり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ１０は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２−（Ｒ１３）０〜４であり；
Ｒ１１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１２は、フェニルまたは５〜６員環の窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１５は、−ＣＨ（ＮＨ２）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＯＨ）；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−（ＮＨ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ２、および−Ｎ（ＣＨ３）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ヘテロシクリル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されるアリール；１つまたは複数の独立して選択される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意に置換されている−Ｓ−アリール；ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、Ｏ、−（ＮＨ）−、およびＳよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；ヘテロシクリル；およびハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール、よりなる群から独立して選択される、
化合物または製薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体または誘導体。
【請求項２９】
前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子が、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル置換基により置換されている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子が、１つまたは複数のＲ１０置換基により置換されている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子が、１つまたは複数のＲ１１置換基により置換されている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子が、１つまたは複数の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５置換基により置換されている、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子が、１つまたは複数の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８置換基により置換されている、請求項３１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本願は、２００４年１０月１９日に出願された米国仮特許出願第６０／６１９，８７６号に対する優先権および利益を主張する。米国仮特許出願第６０／６１９，８７６号は、本明細書中にその全体が参考として援用される。
【０００２】
発明の背景
慢性および急性病態の多くは、炎症応答の乱れに関係している。限定はしないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦαなど、多数のサイトカイン類がこの応答に関与している。これらのサイトカイン類は、通常、多くの生理的刺激に応答して発現するが、これらのサイトカイン類の過剰な無調節、または過剰かつ無調節な産生は、炎症および組織損傷をもたらすことが多い。これは、リウマチ様関節炎などの疾患が、罹病を媒介する１つの機構である（Ｋｅｆｆｅｒ，Ｊ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１３：４０２５−４０３１頁、１９９１年、Ｆｅｌｄｍａｎｎ，Ｍ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４：３９７−４４０頁、１９９６年およびＢｉｎｇｈａｍ，Ｃ．Ｏ．、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．、６５：３〜９頁、２００２年）。現在、ＴＮＦαなどの炎症誘発性サイトカイン類の全身レベルを減少させることを目的とする幾つかの治療剤があり（Ｐｕｇｓｌｅｙ，Ｍ．Ｋ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２：１７２５−１７３１頁、２００１年およびＢｏｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．およびＭａｉｎｉ，Ｒ．Ｎ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．、５５：２１１−２１６頁、２００１年）、該疾患を寛解する。これらの治療剤は直接作用して、サイトカインの循環レベルを減少させるか、または活性を中和させる。しかしながら、炎症誘発性サイトカイン類の発現および分泌を調節するか、または炎症および組織破壊の他のメディエータの発現を調節する細胞内タンパク質を、これらの治療剤が直接ブロックすることはしていない。
【０００３】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８、ＣＳＢＰまたはＳＡＰＫ）シグナル伝達経路は、多くの炎症疾患および自己免疫疾患において上昇する炎症誘発性サイトカイン類の発現の原因となっていることが報告されている（例えば、Ｄｏｎｇ，Ｃ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０：５５−７２頁、２００２年およびそれに引用されている文献を参照）。したがって、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路の何らかの部分の阻害剤またはｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路を調節する経路の阻害剤は、炎症または自己免疫応答が関与する疾患または病態に対する治療剤として有用であり得る。（Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ、４７：１８５−２０１頁、２０００年）。この経路は、細胞ストレッサー、幾つかを挙げれば、浸透圧性ショック、ＵＶ光、フリーラジカル、細菌毒素、ウィルス、サイトカインおよびケモカインなどにより活性化することが示されており、応答において、限定はしないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦαなど、幾つかのサイトカイン類の発現を媒介する（Ｏｎｏ，Ｋ．およびＨａｎ，Ｊ．、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ、１２：１−１３頁、２０００年およびそれに引用されている文献）。
【０００４】
典型的にｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路は、特異的リガンド、例えば、同族受容体に結合するサイトカイン、ケモカインまたはリポ多糖類（ＬＰＳ）により活性化された受容体チロシンキナーゼ、ケモカインまたはＧタンパク質結合受容体などの細胞表面受容体により直接的または間接的に活性化される。引き続き、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、トレオニン１８０残基およびチロシン１８２残基上のリン酸化により活性化される。活性化後、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、タンパク質キナーゼなど、他の細胞内タンパク質をリン酸化でき、また細胞核に転座でき、そこでｐ３８ＭＡＰキナーゼは転写因子をリン酸化し、活性化して、炎症誘発性サイトカインおよび炎症応答、細胞接着、およびタンパク質分解に寄与する他のタンパク質の発現に至らしめる。例えば、マクロファージおよび単球などの骨髄性系列の細胞において、ＩＬ−１およびＴＮＦαの双方が、ｐ３８活性化に応答して転写される。引き続く翻訳およびこれらならびに他のサイトカイン類の分泌によって、隣接組織において、また白血球の浸潤を介して局所的または全身的炎症応答が開始される。この応答は、細胞ストレスに対する生理的応答の正常な一部であるが、急性または慢性細胞ストレスにより、炎症誘発性サイトカイン類の過剰で無調節、または過剰かつ無調節な発現に至る。次にこれは組織破壊へと至り、疼痛および衰弱をもたらすことが多い。ｐ３８ＭＡＰキナーゼには、各々が異なる発現レベル、組織分布および調節を示すこと、４種の公知イソ体（ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８δおよびｐ３８γ）があるという事実は、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼが多くの疾患および生理的障害の病因または続発症に関与しているという概念を支持している。
【０００５】
実際、多くの自己免疫疾患および慢性炎症に関連する疾患、ならびに急性応答は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化および炎症性サイトカイン類の過剰発現または調節不全に関連している。これらの疾患としては、限定はしないが：リウマチ様関節炎；リウマチ様脊椎炎；骨関節炎；痛風、他の関節炎病態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素ショック；グラム陰性敗血症；毒物ショック症候群；喘息；成人呼吸困難症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵臓線維症；肝臓線維症；急性および慢性腎疾患；過敏性腸症候群；ピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）；再狭窄；大脳マラリア；脳卒中および虚血傷害；神経性外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；レーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性症、滑液嚢炎；腱炎；腱鞘炎；ヘルニア様破裂、または脱出性椎間板症候群；骨化石症；血栓症；癌；再狭窄；ケイ肺症；肺筋肉の多発性増殖；骨粗しょう症などの骨吸収疾患；移植片対宿主反応；多発性強化症、狼蒼および線維筋痛などの自己免疫疾患；帯状ヘルペス、Ｉ型またはＩＩ型単純ヘルペス、インフルエンザウィルスおよびサイトメガロウィルスなどのＡＩＤＳおよび他のウィルス性疾患；および真性糖尿病が挙げられる。
【０００６】
多くの研究において、遺伝子または化学的手段を介してｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性、その上流アクチベーターまたはその下流エフェクターを減少させることにより、炎症応答が鈍り、組織損傷が防止されるか、または最少にされることが示されている（例えば、非特許文献１；および非特許文献２を参照）。したがって、過剰または無調節サイトカイン産生を阻害し、また、１つ以上の炎症誘発性サイトカインも阻害し得るｐ３８活性の阻害剤が、抗炎症薬および治療剤として有用であり得る。さらに、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ関連炎症性応答に関連する多数の疾患により、これらの病態を治療するために有効な方法が必要であることが示されている。しかしながら、本出願の出願日現在、承認された利用できる薬物で、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ酵素ファミリーを直接阻害することが知られているものは存在せず、サイトカインに対する結合によってサイトカインレベルを減少させるか、または中和することにより作用するこれらの承認された薬物は、一般に経口による生物学的利用ができず、したがって注射などの方法により投与しなければならない。
【０００７】
本発明の化合物は、癌の治療またはｐ３８ＭＡＰキナーゼおよびサイトカイン関連病態を治療する方法に有用である。ｐ３８ＭＡＰキナーゼおよびサイトカイン関連病態を治療するための化合物および方法は、２００４年５月１４日に出願された同時係属ＰＣＴ出願国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／１５３６８号に記載されており、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている。イミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾールのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の効率的な合成法が、本明細書に記載されている。
【非特許文献１】Ｅｎｇｌｉｓｈ，Ｊ．Ｍ．およびＣｏｂｂ，Ｍ．Ｈ．、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２３：４０−４５頁、２００２年
【非特許文献２】Ｄｏｎｇ，Ｃ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０：５５−７２頁、２００２年
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【０００９】
【化３２】
2008517064.tif 000003
のイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール化合物または製薬的に許容できるその塩あるいはプロドラッグを調製するための合成ルートに関するものであって：
（ａ）式ＩＩＩ
【００１０】
【化３３】
2008517064.tif 000004
の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて式ＩＶ
【００１１】
【化３４】
2008517064.tif 000005
の化合物を形成すること、および
（ｂ）式ＩＶの前記化合物と式Ｖ：
【００１２】
【化３５】
2008517064.tif 000006
のグアニジノ化合物とを反応させて前記式Ｉの化合物を形成することを含んでなり、式中：
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
アリール基；または
ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール；−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル；−Ｏ−（アリール）；−ＣＯ（＝Ｏ）−（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２により任意に独立して置換されるアリール）；−ＮＲ８Ｒ９；−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）であって、前記−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）の前記アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されるもの；エステル結合アミノ酸；およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されるアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され；前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は：ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、シアノ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換でき；
Ｒ２がアリールである場合、前記１つまたは複数のＲ２置換基は、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ；
Ｒ２が１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は：水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換してもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【００１３】
【化３６】
2008517064.tif 000007
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルとなり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される。
【００１４】
本発明はまた、式ＩＡ
【００１５】
【化３７】
2008517064.tif 000008
の化合物、またはその塩あるいはプロドラッグを調製する方法に関するものであって、
（ａ）式ＩＩＩＡ
【００１６】
【化３８】
2008517064.tif 000009
の化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて式ＩＶＡ
【００１７】
【化３９】
2008517064.tif 000010
の化合物を形成すること、
（ｂ）式ＩＶＡの化合物と、式ＶＡ
【００１８】
【化４０】
2008517064.tif 000011
の３−グアニジノキヌクリジンとを反応させて前記式ＩＡの化合物を形成することを含んでなり；
式中、前記式ＩＩＩＡの化合物は：
（ｉ）前記２−アミノ−１，３−オアキサゾール：
【００１９】
【化４１】
2008517064.tif 000012
と、臭化４−フルオロフェナシルとを反応させて式：
【００２０】
【化４２】
2008517064.tif 000013
を有するケト−オキサゾール−イミンを形成すること、
（ｉｉ）１種または複数種の存在下、式ＩＩＡ：
【００２１】
【化４３】
2008517064.tif 000014
の対応するイミダゾール［２，１−ｂ］オキサゾールを形成すること、
（ｉｉｉ）式ＩＩＡの化合物と無水酢酸とを反応させて前記式ＩＩＩＡの化合物を形成するによって調製される。
【００２２】
本発明はまた、式Ｉ
【００２３】
【化４４】
2008517064.tif 000015
の化合物、またはその塩あるいはプロドラッグを調製する方法であって、
（ａ）式ＩＶ
【００２４】
【化４５】
2008517064.tif 000016
の化合物と、式Ｖ
【００２５】
【化４６】
2008517064.tif 000017
のグアニジノ化合物とを反応させて前記式Ｉの化合物を形成することを含んでなり、式中：
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
アリール基；または
ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されたアリール；−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル；−Ｏ−（アリール）；−ＣＯ（＝Ｏ）−（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２により任意に独立して置換されているアリール）；−ＮＲ８Ｒ９；−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）であって、前記−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）の前記アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの；エステル結合アミノ酸；およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されているアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され；前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は：ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、シアノ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換してもよく；
Ｒ２がアリールである場合、前記１つまたは複数のＲ２置換基は、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ；
Ｒ２が１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は：水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換でき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【００２６】
【化４７】
2008517064.tif 000018
のように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される。
【００２７】
本発明はさらに、式Ｚ
【００２８】
【化４８】
2008517064.tif 000019
の化合物またはその塩あるいはプロドラッグを調製する方法であって：
（ａ）式ＩＩＩ
【００２９】
【化４９】
2008517064.tif 000020
の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて式ＩＶ
【００３０】
【化５０】
2008517064.tif 000021
の化合物を形成すること；
（ｂ）前記式ＩＶの前記化合物と式Ｖ：
【００３１】
【化５１】
2008517064.tif 000022
ただし、前記式Ｖの化合物のＲ２置換基は、水素原子を持つ１個の環内窒素原子を有するヘテロ環、または水素原子を持つ少なくとも１つの窒素と共に複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環であるグアニジノ化合物とを反応させ、式
【００３２】
【化５２】
2008517064.tif 000023
ただし、
【００３３】
【化５３】
2008517064.tif 000024
は、水素原子を持つ１個の環内窒素原子を有するヘテロ環、または水素原子を持つ少なくとも１つの窒素と共に複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環を表す、中間体を形成すること；
（ｃ）前記中間体と、式Ｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルの塩化スルホニル、式Ｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２−（Ｒ１３）０〜４の塩化スルホニル、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７−Ｒ１８のイソシアネート、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７−Ｒ１８のクロロホルメート、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−Ｒ１７−Ｒ１８のクロロチオホルメート、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５の酸クロリド、および式ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５のカルボン酸よりなる群から選択される化合物とを反応させて；
式Ｚの化合物を形成することを含み、式中
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
アリール基；または
ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール；−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル；−Ｏ−（アリール）；−ＣＯ（＝Ｏ）−（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２により任意に独立して置換されているアリール）；−ＮＲ８Ｒ９；−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）であって、前記−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）の前記アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの；エステル結合アミノ酸；およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
ＲＺは、１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換してもよく；
前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｒ１０およびＲ１１よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【００３４】
【化５４】
2008517064.tif 000025
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルとなり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ１０は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２−（Ｒ１３）０〜４であり；
Ｒ１１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１２は、フェニルまたは５〜６員環の窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１５は、−ＣＨ（ＮＨ２）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＯＨ）；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−（ＮＨ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ２、および−Ｎ（ＣＨ３）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ヘテロシクリル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール；１つまたは複数の独立して選択される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意に置換されている−Ｓ−アリール；ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、Ｏ、−（ＮＨ）−、およびＳよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；ヘテロシクリル；およびハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール、よりなる群から独立して選択される。
【００３５】
本発明はさらに、式Ｚ：
【００３６】
【化５５】
2008517064.tif 000026
の化合物に関するものであって、
式中：
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
アリール基；または
ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール；−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル；−Ｏ−（アリール）；−ＣＯ（＝Ｏ）−（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２により任意に独立して置換されているアリール）；−ＮＲ８Ｒ９；−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）であって、前記−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）の前記アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの；エステル結合アミノ酸；およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
ＲＺは、１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換してもよく；
前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｒ１０およびＲ１１よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【００３７】
【化５６】
2008517064.tif 000027
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルとなり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ１０は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２−（Ｒ１３）０〜４であり；
Ｒ１１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１２は、フェニルまたは５〜６員環の窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１５は、−ＣＨ（ＮＨ２）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＯＨ）；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−（ＮＨ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ２、および−Ｎ（ＣＨ３）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ヘテロシクリル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール；１つまたは複数の独立して選択される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意に置換されている−Ｓ−アリール；ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、Ｏ、−（ＮＨ）−、およびＳよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；ヘテロシクリル；およびハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されるアリール、よりなる群から独立して選択される、
化合物または製薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体または誘導体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
一実施形態において、本発明は、例えば、抗癌剤およびｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として使用できる、例えば、式Ｉおよび式Ｚの化合物などのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール化合物調製の高収率法を提供する。別の実施形態において、例えば、式Ｉまたは式Ｚの化合物を調製する方法など、化合物を調製する本発明のいずれの方法も、該化合物の製薬的に許容できる塩類、プロドラッグ類、代謝物、類縁体または誘導体を調製するために使用できる。
【００３９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ
【００４０】
【化５７】
2008517064.tif 000028
の化合物またはその塩あるいはプロドラッグを調製する方法を提供するものであって：
（ａ）式ＩＩＩ
【００４１】
【化５８】
2008517064.tif 000029
の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて式ＩＶ
【００４２】
【化５９】
2008517064.tif 000030
の化合物を形成すること、および
（ｂ）式ＩＶの前記化合物と式Ｖ：
【００４３】
【化６０】
2008517064.tif 000031
のグアニジノ化合物とを反応させて前記式Ｉの化合物を形成することを含んでなり、式中：
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
アリール基；または
ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール；−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル；−Ｏ−（アリール）；−ＣＯ（＝Ｏ）−（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２により任意に独立して置換されているアリール）；−ＮＲ８Ｒ９；−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）であって、前記−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）の前記アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの；エステル結合アミノ酸；およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されているアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され；前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は：ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換してもよく；
Ｒ２がアリールである場合、前記１つまたは複数のＲ２置換基は、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ；
Ｒ２が１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は：水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換してもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【００４４】
【化６１】
2008517064.tif 000032
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルとなり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される。
【００４５】
本発明はまた、式ＩＡ
【００４６】
【化６２】
2008517064.tif 000033
の化合物、またはその塩あるいはプロドラッグを調製する方法に関するものであって、
（ａ）式ＩＩＩＡ
【００４７】
【化６３】
2008517064.tif 000034
の化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて式ＩＶＡ
【００４８】
【化６４】
2008517064.tif 000035
の化合物を形成すること、
（ｂ）式ＩＶＡの化合物と、式ＶＡ
【００４９】
【化６５】
2008517064.tif 000036
の３−グアニジノキヌクリジンとを反応させて前記式ＩＡの化合物を形成することを含み；
式中、前記式ＩＩＩＡの化合物は：
（ｉ）前記２−アミノ−１，３−オアキサゾール：
【００５０】
【化６６】
2008517064.tif 000037
と、臭化４−フルオロフェナシルとを反応させて式：
【００５１】
【化６７】
2008517064.tif 000038
を有するケト−オキサゾール−イミンを形成すること、
（ｉｉ）１種または複数種の存在下、式ＩＩＡ：
【００５２】
【化６８】
2008517064.tif 000039
の対応するイミダゾール［２，１−ｂ］オキサゾールを形成すること、
（ｉｉｉ）式ＩＩＡの化合物と無水酢酸とを反応させて前記式ＩＩＩＡの化合物を形成するによって調製される。
【００５３】
本発明はまた、式Ｉ
【００５４】
【化６９】
2008517064.tif 000040
の化合物、またはその塩あるいはプロドラッグを調製する方法に関するものであって、
（ａ）式ＩＶ
【００５５】
【化７０】
2008517064.tif 000041
の化合物と、式Ｖ
【００５６】
【化７１】
2008517064.tif 000042
のグアニジノ化合物とを反応させて前記式Ｉの化合物を形成することを含んでなり、式中：
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
アリール基；または
ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール；−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル；−Ｏ−（アリール）；−ＣＯ（＝Ｏ）−（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２により任意に独立して置換されているアリール）；−ＮＲ８Ｒ９；−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）であって、前記−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）の前記アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの；エステル結合アミノ酸；およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されているアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され；前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は：ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換してもよく；
Ｒ２がアリールである場合、前記１つまたは複数のＲ２置換基は、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ；
Ｒ２が１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は：水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換してもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【００５７】
【化７２】
2008517064.tif 000043
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルとなり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される。
【００５８】
式Ｉの合成の一実施形態において、式Ｉ（ｉ）
【００５９】
【化７３】
2008517064.tif 000044
の化合物の調製方法に関するものであって：
（ａ）式ＩＩＩ
【００６０】
【化７４】
2008517064.tif 000045
の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて式ＩＶ
【００６１】
【化７５】
2008517064.tif 000046
の化合物を形成すること；
（ｂ）前記式ＩＶの前記化合物と式Ｖ：
【００６２】
【化７６】
2008517064.tif 000047
のグアニジノ化合物とを反応させて前記式Ｉ（ｉ）の化合物を形成することを含んでなり、式中：
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、アリール基、またはハロゲン、−ＣＮ、ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され；前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は：ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換してもよく；
Ｒ２がアリールである場合、前記１つまたは複数のＲ２置換基は、塩素、臭素およびヨウ素をさらに含み；
Ｒ２が１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は：水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換でき；；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【００６３】
【化７７】
2008517064.tif 000048
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される。
【００６４】
別の実施形態において、式Ｉの化合物の合成法は、式Ｉ（ｉ）
【００６５】
【化７８】
2008517064.tif 000049
の化合物またはその塩を調製する方法に関するものであって：（ａ）式ＩＶ
【００６６】
【化７９】
2008517064.tif 000050
の化合物と式Ｖ：
【００６７】
【化８０】
2008517064.tif 000051
のグアニジノ化合物とを反応させて前記式Ｉ（ｉ）の化合物を形成する、ステップを含み、式中：
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、アリール基、またはハロゲン、−ＣＮ、ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されるアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され；前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は：ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換してもよく；
Ｒ２がアリールである場合、前記１つまたは複数のＲ２置換基は、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ；
Ｒ２が１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は：水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換してもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【００６８】
【化８１】
2008517064.tif 000052
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルとなり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される。
【００６９】
一実施形態において、本明細書に記載された１つまたは複数の合成法は、式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物を調製するために使用でき、式中Ａｒは、任意に置換されたフェニル環であり；Ｘは、ＯまたはＳであり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキルから独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキルから独立して選択され；Ｒ２は、任意に置換されたへテロ環である。別の好ましい実施形態において、式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物を調製でき、式中Ｒ２は、任意に置換された単環式または二環式へテロ環であるか、または別の実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたアザ環である。
【００７０】
別の実施形態において、本明細書に記載された合成法は、式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物を調製するために使用でき、式中Ａｒは：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されたフェニル環であり；Ｘは、ＯまたはＳであり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキルから独立して選択され；Ｒ２は、１つまたは複数の置換基を任意に有するアザ環である。別の好ましい実施形態において、式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物を合成し、Ｒ２アザ環の任意の置換基は：Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルから独立して選択され、アザ環内の環内窒素原子の置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルから独立して選択される。
【００７１】
別の実施形態において、本明細書に記載された合成法は、式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物を調製するために使用でき、式中Ａｒは：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されたフェニル環であり；Ｘは、ＯまたはＳであり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキルから独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキルから選択され；Ｒ２は、１つまたは複数の置換基を任意に有するアザ環である。別の好ましい実施形態において、Ｒ２アザ環の任意の置換基は：Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルから独立して選択され、アザ環内の環内窒素原子の置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルから独立して選択される。
【００７２】
別の実施形態において、本明細書に記載された合成法は、式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物を調製するために使用でき、式中Ａｒは：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されたフェニル環であり；Ｘは、Ｏであり；Ｒ１置換基は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキルから独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキルから選択され；Ｒ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、アゼピニル、キヌクリジニル（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル）またはトロパニル（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）から選択される任意に置換されたアザ環であり、Ｒ２アザ環の任意の置換基は：Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルから独立して選択され、アザ環内の環内窒素原子の置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルから独立して選択される。
【００７３】
別の実施形態において、本明細書に記載された合成法は、式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物を調製するために使用でき、式中Ｒ２は、窒素含有へテロ環式置換基である。好ましい実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ２は、２−アゼチジニルまたは３−アゼチジニルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ２は、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ２は、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、または４−ピペリジニルである。
【００７４】
好ましい実施形態において、本明細書に記載された合成法は、式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物を調製するために使用でき、式中Ｒ２は、アザ環である。より好ましい実施形態において、該合成法は、式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物を調製するために使用でき、式中Ｒ２は、置換アゼチジニル基、ピロリジニル基、またはピペリジニル基である。他のより好ましい実施形態において、該合成法は、式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物を調製するために使用でき、式中Ｒ２は、置換２−アゼチジニルまたは置換３−アゼチジニルである。他のより好ましい実施形態において、式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物が調製され、式中Ｒ２は、置換２−ピロリジニルまたは置換３−ピロリジニルである。他のより好ましい実施形態において、Ｒ２は、置換２−ピペリジニル、置換３−ピペリジニル、または置換４−ピペリジニルである。
【００７５】
一実施形態において、本明細書に記載された合成法は、式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物を調製するために使用でき、式中、ＸはＯであり、Ｒ２は、窒素含有へテロ環式置換基である。好ましい実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ２は、置換アゼチジニル、置換ピロリジニル、または置換ピペリジニルである。他の好ましい実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ２は、置換２−アゼチジニルまたは置換３−アゼチジニルである。他の好ましい実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ２は、置換２−ピロリジニルまたは置換３−ピロリジニルである。他の好ましい実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ２は、置換２−ピペリジニル、置換３−ピペリジニル、または置換４−ピペリジニルである。
【００７６】
一実施形態において、本明細書に記載された合成法は、式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物を調製するために使用でき、式中、ＸはＳであり、Ｒ２は、窒素含有へテロ環式置換基である。さらに好ましい実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ２は、窒素含有へテロ環式置換基である。さらに好ましい実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ２は、置換アゼチジニル、置換ピロリジニル、または置換ピペリジニルである。他の好ましい実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ２は、置換２−アゼチジニルまたは置換３−アゼチジニルである。他の好ましい実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ２は、置換２−ピロリジニルまたは置換３−ピロリジニルである。他の好ましい実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ２は、置換２−ピペリジニル、置換３−ピペリジニル、または置換４−ピペリジニルである。
【００７７】
本発明はさらに、式Ｚ
【００７８】
【化８２】
2008517064.tif 000053
の化合物またはその塩あるいはプロドラッグを調製する方法に関するものであって：
（ａ）式ＩＩＩ
【００７９】
【化８３】
2008517064.tif 000054
の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて式ＩＶ
【００８０】
【化８４】
2008517064.tif 000055
の化合物を形成すること；
（ｂ）前記式ＩＶの前記化合物と式Ｖ：
【００８１】
【化８５】
2008517064.tif 000056
ただし、前記式Ｖの化合物のＲ２置換基は、水素原子を持つ１個の環内窒素原子を有するヘテロ環、または水素原子を持つ少なくとも１つの窒素と共に複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環であるグアニジノ化合物とを反応させ、式
【００８２】
【化８６】
2008517064.tif 000057
ただし、
【００８３】
【化８７】
2008517064.tif 000058
は、水素原子を持つ１個の環内窒素原子を有するヘテロ環、または水素原子を持つ少なくとも１つの窒素と共に複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環を表す、中間体を形成すること；
（ｃ）前記中間体と、式Ｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルの塩化スルホニル、式Ｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２−（Ｒ１３）０〜４の塩化スルホニル、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７−Ｒ１８のイソシアネート、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７−Ｒ１８のクロロホルメート、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−Ｒ１７−Ｒ１８のクロロチオホルメート、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５の酸クロリド、および式ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５のカルボン酸よりなる群から選択される化合物とを反応させて；
式Ｚの化合物を形成することを含んでなり、式中
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
アリール基；または
ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール；−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル；−Ｏ−（アリール）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２により任意に独立して置換されているアリール）；−ＮＲ８Ｒ９；−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）であって、前記−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）の前記アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの；エステル結合アミノ酸；およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
ＲＺは、１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換してもよく；
前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｒ１０およびＲ１１よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【００８４】
【化８８】
2008517064.tif 000059
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルとなり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ１０は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２−（Ｒ１３）０〜４であり；
Ｒ１１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１２は、フェニルまたは５〜６員環の窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１５は、−ＣＨ（ＮＨ２）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＯＨ）；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−（ＮＨ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ２、および−Ｎ（ＣＨ３）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ヘテロシクリル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール；１つまたは複数の独立して選択される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意に置換されている−Ｓ−アリール；ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、Ｏ、−（ＮＨ）−、およびＳよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；ヘテロシクリル；およびハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール、よりなる群から独立して選択される。
【００８５】
本発明はさらに、式Ｚ
【００８６】
【化８９】
2008517064.tif 000060
の化合物またはその塩あるいはプロドラッグを調製する方法に関するものであって：
（ａ）式ＩＶ
【００８７】
【化９０】
2008517064.tif 000061
の化合物と式Ｖ：
【００８８】
【化９１】
2008517064.tif 000062
ただし、前記式Ｖの化合物のＲ２置換基は、水素原子を持つ１個の環内窒素原子を有するヘテロ環、または水素原子を持つ少なくとも１つの窒素と共に複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環であるグアニジノ化合物とを反応させ、式
【００８９】
【化９２】
2008517064.tif 000063
ただし、
【００９０】
【化９３】
2008517064.tif 000064
は、水素原子を持つ１個の環内窒素原子を有するヘテロ環、または水素原子を持つ少なくとも１つの窒素と共に複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環を表す、中間体を形成すること；
（ｃ）前記中間体と、式Ｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルの塩化スルホニル、式Ｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２−（Ｒ１３）０〜４の塩化スルホニル、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７−Ｒ１８のイソシアネート、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７−Ｒ１８のクロロホルメート、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−Ｒ１７−Ｒ１８のクロロチオホルメート、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５の酸クロリド、および式ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５のカルボン酸よりなる群から選択される化合物とを反応させて；
式Ｚの化合物を形成することを含み、式中：
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
アリール基または
ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール；−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル；−Ｏ−（アリール）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２により任意に独立して置換されているアリール）；−ＮＲ８Ｒ９；−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）であって、前記−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）の前記アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの；エステル結合アミノ酸；およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
ＲＺは、１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換してもよく；
前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｒ１０およびＲ１１よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【００９１】
【化９４】
2008517064.tif 000065
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルとなり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ１０は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２−（Ｒ１３）０〜４であり；
Ｒ１１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１２は、フェニルまたは５〜６員環の窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１５は、−ＣＨ（ＮＨ２）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＯＨ）；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−（ＮＨ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ２、および−Ｎ（ＣＨ３）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ヘテロシクリル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール；１つまたは複数の独立して選択される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意に置換されている−Ｓ−アリール；ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、Ｏ、−（ＮＨ）−、およびＳよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；ヘテロシクリル；およびハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール、よりなる群から独立して選択される。
【００９２】
一実施形態において、以後の節「ＩＩＩ．式Ｚの化合物」に例示される好ましい実施形態など、式Ｚの化合物は、式Ｚの種々の実施形態を製造するために本明細書の方法により合成できる。
【００９３】
１．定義
用語の「アルキル」とは、不飽和のない炭素および水素を含有する基を称す。アルキル基は、直鎖状または分枝状であり得る。代表的なアルキル基としては、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、範囲によって示すことができ、したがって、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、直鎖状または分枝状アルキル主鎖における１個から６個の炭素原子を有するアルキル基である。置換および非置換アルキル基は、独立してＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ５〜Ｃ１０アルキルであり得る。特別に述べない限り、用語の「アルキル」は、「シクロアルキル」を含まない。
【００９４】
「シクロアルキル」基とは、「環部分」における示された炭素原子数を有する環式アルキル基を称し、「環部分」は、縮合、スピロ、または架橋環構造として１つまたは複数の環構造からなり得る。例えば、Ｃ３からＣ６のシクロアルキル基（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）は、環内に３個から６個の間の炭素原子を有する環構造である。範囲が与えられない場合はしたがって、シクロアルキルは、環部分において３個から８個の間の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）を有する。代表的なシクロアルキル基としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチルが挙げられる。好ましいシクロアルキル基は、環構造において３個、４個、５個、６個、７個、または８個、あるいは４個から８個の炭素原子を有する。
【００９５】
用語の「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素基を称す。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基は、直鎖または分枝状アルケニル主鎖において２個から６個の炭素原子を有するアルケニル基である。代表的なアルケニル基としては、限定はしないが、ビニル、プロペニル、２−ブテニルなどが挙げられる。
【００９６】
本明細書に用いられる用語の「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基を称す。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基は、直鎖または分枝状アルキニル主鎖において２個から６個の炭素原子を有するアルキニル基である。代表的なアルキニル部分としては、プロピニル、３−ヘキシニルなどが挙げられる。
【００９７】
用語の「アリール」とは、１つ、２つ、または３つの環を有する芳香族炭素環式部分またはヘテロ芳香族部分を称す。アリール基は、炭素環式であり得るか、または芳香族環において１〜４個のヘテロ原子（窒素、硫黄、または酸素）を任意に含有し得る。代表的なアリール基としては、限定はしないが、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、フラニル、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００９８】
用語の「ヘテロシクリル」または「へテロ環」とは、安定な非芳香族３〜７員環の単環式へテロ環式環または８〜１１員環の二環式へテロ環式環を称し、これらは、飽和または不飽和であり、さらなる環を形成するために縮合、スピロまたは架橋し得る。各ヘテロ環は、１個または複数個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなる。ヘテロシクリル基は、安定な構造生成を生じる任意の環内炭素に結合し得る。好ましいへテロ環としては、３〜７員環の単環式へテロ環（より好ましくは、５〜７員環の単環式へテロ環）および８〜１０員環の二環式へテロ環が挙げられる。このような基の例としては、アゼチジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホン、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキソゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロ−フラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。へテロ環は、環内酸素原子および環内窒素原子以外の原子において、１つまたは複数の独立して選択された置換基により任意に置換できる。環内酸素は置換できないが、環内窒素原子は置換できる。本明細書に用いられる用語の「アザ環」とは、上記のとおり環内窒素含有へテロ環を称す。好ましいアザ環としては、（限定はしないが）、置換または非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼピニル、キヌクリジニル（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル）およびトロパニル（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）が挙げられる。
【００９９】
用語の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を称す。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素、および臭素である。
【０１００】
本発明の目的のために、ハロゲン置換とは、１つまたは複数の独立して選択されたハロゲン原子により置換されることを意味し、フルオロ置換とは、１つまたは複数のフッ素原子により置換されることを意味する。
【０１０１】
用語のアルコキシ、およびフルオロ置換アルコキシとは、アルキルが上記に定義されるとおりであり、それぞれ官能基−Ｏ−（アルキル）および−Ｏ−（フルオロ置換アルキル）を称す。１つ以上のアルキルオキシ基またはフルオロ置換アルキルオキシ基が存在する場合、各々が独立して選択できる。幾つかの実施形態において、アルコキシおよびフッ素置換アルコキシは、１個から６個の炭素原子を有し；他の実施形態において、それらは、２個から６個の炭素原子を有し、他の実施形態において、それらは、５個から８個の炭素原子を有し得る。
【０１０２】
用語のシクロアルキルオキシおよびフルオロ置換シクロアルキルオキシとは、シクロアルキルが上記に定義されるとおりであり、アルキル基およびシクロアルキル基に関して記載されているとおりに置換し得る、それぞれ官能基−Ｏ−（シクロアルキル）および−Ｏ−（フルオロ置換シクロアルキル）を称す。１つ以上のシクロアルキルオキシ基またはフルオロ置換シクロアルキルオキシ基が存在する場合、各々が独立して選択できる。幾つかの実施形態において、シクロアルコキシ基およびフッ素置換シクロアルコキシ基は、炭素環式環において３個から９個の間の炭素原子を有し得る。幾つかの好ましい実施形態において、シクロアルコキシ基およびフッ素置換シクロアルコキシ基は、環構造において４個から９個または４個から６個の炭素原子を有する。他の好ましい実施形態において、それらは、環構造において４個、５個、６個、７個、８個、または９個の炭素原子を有するように選択し得る。
【０１０３】
用語のシクロアルキルオキシカルボニル、フルオロ置換シクロアルキルオキシカルボニルとは、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが上記に定義されるとおりであり、それぞれ官能基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（シクロアルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（フルオロ置換シクロアルキル）を称す。シクロアルキルオキシカルボニルの好ましい実施形態において、シクロアルキル部分は、炭素環式環において３個から９個の間の炭素原子を有し得る。他の好ましい実施形態において、シクロアルキルオキシカルボニル基のシクロアルキル部分は、環構造において３個、４個、５個、６個、７個、８個、または９個の炭素原子を有する。
【０１０４】
用語のアルコキシカルボニル、フルオロ置換アルコキシカルボニルとは、それぞれ官能基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（フルオロ置換アルキル）を称す。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基およびＣ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル基は、アルキルまたはフルオロ置換アルキル部分において３個から６個の炭素原子を有し得る。
【０１０５】
本発明の化合物上の置換基の目的のために、アミノ酸とは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、プロリン、またはヒスチジンから選択されるアミノ酸を意味する。置換基として存在するアミノ酸類は、アミノ酸のカルボン酸基を介して、またはアミノ酸のアミノ基を介して結合できる。この結合が、酸素原子を経てアミノ酸のカルボキシル基を介する場合、それは、エステル結合アミノ酸を意味し得る。したがって、グリシンなどのエステル結合アミノ酸は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＨ２基として出現するであろう。この結合が、窒素原子を経てアミノ酸のカルボキシル基を介する場合、それは、アミド結合アミノ酸と称することができる。グリシンなどのアミド結合アミノ酸は、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＨ２基として出現するであろう。
【０１０６】
ＩＩ．イミダゾ阻害剤の合成
一般に、本明細書に記載された合成法は、本明細書に示される式Ａ−Ｃの前駆体を含む種々の市販出発物質、文献上既知の化合物、標準的合成法および製法を使用することにより調製される易調製中間体を使用できる。有機分子の調製および官能基変換ならびに操作のための標準的合成法および製法は、関連する科学文献または本分野における標準的参照教科書から得ることができる。任意の１つまたは幾つかの出典に限定はしないが、有機合成の公認参照教科書としては：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：ニューヨーク、２００１年；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：ニューヨーク、１９９９年が挙げられる。合成法の以下の記載は、限定はしないが、本発明の化合物調製の一般的製法を例証するためにデザインされる。
【０１０７】
当該方法に従って式Ｉおよび式Ｚの化合物合成は、図１に説明される収束合成ルートを経て進行し、式ＩＶの独立して調製されるイミダゾオキサゾール化合物またはイミダゾチアゾール化合物（スキームＩを参照）を調製し、式Ｖの独立して調製されたグアニジノ化合物（スキームＩＩを参照）と反応させて式Ｉの生成物を生じる（スキームＩＩＩを参照）。式ＩＶの化合物の調製は、スキームＩに例示している。式Ｖの化合物の調製は、例えば、スキームＩＩに例証している。化合物ＩＶとＶとのカップリングは、例えば、図１およびスキームＩＩＩに例証している。ＲＺが、環内窒素原子上に１つまたは複数のアルキルスルホニル、Ｒ１０、またはＲ１１置換基を有する窒素含有へテロ環である式Ｚの化合物の調製ルートは、ＩＩ（ｄ）（２）節に例示されている。
【０１０８】
式ＩＶの化合物の調製は、例えば、種々の合成ルートを介して一般に到達できる式ＩＩの化合物を出発してスキームＩに例示されている。
【０１０９】
スキームＩ
【０１１０】
【化９５】
2008517064.tif 000066
ＩＩ（ａ）式ＩＩを有する化合物の調製
多くのルートが、式ＩＩの化合物調製に利用できる。式ＩＩの化合物調製のうちの１つのルートは、式Ａ：
【０１１１】
【化９６】
2008517064.tif 000067
を有する適切に置換された前駆体分子と、式Ｂ：
【０１１２】
【化９７】
2008517064.tif 000068
前駆体のアリールアシルハライドとのカップリングを介して、構造：
【０１１３】
【化９８】
2008517064.tif 000069
の中間体を形成し、
式中、Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり、Ａｒは、上記のとおりの芳香族基であり、Ｒ１は、上記のとおり独立して選択され、Ｚはハロゲン原子である。前駆体ＡとＢとのカップリングは、好適な溶媒中、種々の条件下で実施できる。代表的な反応条件は、オキサゾール類のカップリングのために室温で、またチアゾール類のカップリングために還流下、無水エタノール中またはテトラヒドロフランおよびアセトニトリルの容量対容量（ｖ／ｖ）が７：１３から１：４ｖ／ｖの混液中で化合物を反応させることを含む。他の好適な溶媒としては、低沸点アルコール類などの極性プロトン性溶媒またはそれらの混液、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサンが挙げられる。
【０１１４】
式ＩＩの化合物を形成するために前駆体ＡとＢとのカップリングにより誘導された中間体の引き続く脱水は、好適な条件下で種々の試薬を用いて達成できる。１つの好ましい方法は、還流下でＴｉＣｌ４：トルエンが１５：８５ｖ／ｖを用いる反応である。他の好適なルイス酸としては、チタニウムテトライソプロポキシド、ＺｎＣｌ２、ＭｇＢｒ２などが挙げられる。
【０１１５】
好ましい実施形態において、式Ａの前駆体は、２−アミノ−オキサゾール（Ｘは酸素である）である。種々の２−アミノ−オキサゾール類は、記載された合成工程に使用するために市販されている。２−アミノ−オキサゾール類の調製はまた、Ｃｏｃｋｅｒｉｌｌら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ９：５９１−９３頁（１９７６）に記載されているＨａｒｒｉｓｏｎの製法またはＬｉｎｄｓｅｙら、Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  Ｉｎａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ  ２−ａｍｉｎｏ−４−ｂｅｎｚｙｌ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｏｘａｚｏｌｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４５：８６７−６８頁（２００４）など、公知の方法により達成することができる。さらに、２−アミノオキサゾールは市販されているが（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、それは、同時係属出願の国際出願ＰＣＴ／米国０４／１５３６８号および実施例３５に記載されている、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のシアナミドを２−ヒドロキシアセトアルデヒドの水溶液と反応させることによって調製できる。
【０１１６】
別の好ましい実施形態において、式Ｂの前駆体は、フェニル環（Ａｒはフェニルまたは置換フェニルである）上に１つまたは複数の置換基を有し得るフェニルアシルハライドである。２’−ブロモアセトフェノン、２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン、および２−ブロモ−２’，４’−ジフルオロアセトフェノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）など多くのフェニルアシルハライドは市販されている。あるいは、所望のフェナシルハライドは、適切に置換されたベンゼン分子とアシルハライドとのフリーデル−クラフツアシル化（例えば、ＡｌＣｌ３の存在下、フルオロ−ベンゼンと臭化ブロモアセチルとの反応によって２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンを製造する）など、他の好適な手段により調製できる。
【０１１７】
好ましい一実施形態において、式Ａの前駆体は、２−アミノ−オキサゾールであり、式Ｂの前駆体は、フェニル環上に１つまたは複数の置換基を有するフェニルアシルハライド（例えば、２’−ブロモアセトフェノンまたは２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン）である。これらの前駆体と脱水によるカップリングは、式Ｉの化合物調製のために式ＩＩの好ましい化合物の一群に導く。関連する好ましい実施形態において、式Ａの前駆体は２−アミノ−オキサゾールであり、式Ｂの前駆体は、フェニル環上の１つまたは複数の独立して選択されたハロゲンまたはアルキル置換基を有するフェニルアシルハライド（Ａｒはフェニルである）である。例として、２−アミノ−オキサゾールと２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（また、臭化４−フルオロフェナシルまたは２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−エタノン）との反応は、上記のとおりテトラヒドロフランおよびアセトニトリルの混液中で実施して中間体：
【０１１８】
【化９９】
2008517064.tif 000070
を形成できる。１５：８５のＴｉＣｌ４：トルエン中で上記の中間体の脱水後、Ｘ＝酸素である式ＩＩの化合物：
【０１１９】
【化１００】
2008517064.tif 000071
を形成する。
【０１２０】
他の好ましい実施形態において、ＸがＳ（Ｏ）ｍであり、ｍが０、１、または２であり、１−３−チアゾール−２−アミン、４−メチル−１−３−チアゾール−２−アミン、５−メチル−１−３−チアゾール−２−アミン、および４，５−ジメチル−１−３−チアゾール−２−アミンなどの前駆体チアゾールは、商品として購入できる。チアゾール類は、それらを２−アミノ−オキサゾール類のために上記の式Ｂの前駆体と反応させることによってＸが硫黄である式ＩＩの化合物に変換できる。このような反応が、無水アルコール中で実施される場合、引き続く脱水剤との反応を必要とせずに、式ＩＩの化合物を形成できる。したがって例として、無水エタノール中、２−アミノ−チアゾールと２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンとの反応により：
【０１２１】
【化１０１】
2008517064.tif 000072
実施例３６に記載されているように所望の式ＩＩの生成物：６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを生成する。
【０１２２】
ＩＩ（ｂ）式ＩＩを有する化合物の式ＩＶを有する化合物への変換
式ＩＩの化合物から式ＩＶの化合物の調製は、濃Ｈ２ＳＯ４中、式ＩＩの化合物と式Ｏ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ３）２の酸無水物との反応により達成して式ＩＩＩの化合物を形成できる。引き続き式ＩＩＩの化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて所望の式ＩＶの化合物を生成する。
【０１２３】
式ＩＩＩの化合物の調製のための典型的な条件は、濃硫酸（濃Ｈ２ＳＯ４）の存在下、１３５℃で１．５時間、式ＩＩの化合物と式Ｏ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ３）２を有する無水物との反応である。好ましい式Ｏ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ３）２の酸無水物は、限定はしないが、Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択されるものが挙げられる。好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルよりなる群から独立して選択され、別の好ましい実施形態において、Ｒ３はＨであり、酸無水物は無水酢酸である。
【０１２４】
使用される化合物ＩＩのモル数に基づく典型的な反応条件下、式ＩＩＩを有する化合物の収率は、約６０％から約９０％の範囲であり、より頻繁には、約７０％から約８０％の範囲である。反応温度および反応時間は、必要な場合、式ＩＩの特定の化合物を適応させるために変えることができる。一般に用いられる温度の最大範囲は、約２５℃から還流（凡そ１３８℃）、より好ましくは、約３５℃から還流、より好ましくは、約６５℃から還流、さらにより好ましくは、約１００℃から還流までである。低温における反応時間は、約２４時間から約４８時間であり得る。温度が上昇すると、反応時間は短くなり得る；このような短い反応時間としては、好ましくは、約１２時間から約２４時間、より好ましくは、約３時間から約６時間、より好ましくは、約１時間から約２時間が挙げられる。
【０１２５】
式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換は、一般にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中、該化合物を還流することにより実施される。使用される化合物ＩＩＩの量に基づいて８５％の反応収率は、典型的に２４時間の還流後に達成される。温度感受性置換基が存在する場合、またはより長い反応時間、あるいはより高い反応温度が、生成物の好適な収率を達成するために不必要である場合、反応時間、温度、または双方とも減じることができる。したがって、反応時間は、約２時間から約４８時間までと容易に変えることができるが、約３時間から約６時間まで、または約６時間から約１２時間まで、または約１２時間から約２４時間までなど、より短い反応時間を使用できる。同様に、反応は、還流条件下で実施できるが、例えば：約８０℃から約１００℃まで、または約６０℃から約８０℃まで、または約４０℃から約６０℃までの温度での反応など、より低い温度を使用できる。上記の温度範囲および上記の時間範囲の任意の組合せは、本開示の範囲内にあり、調製される特定の化合物に従って熟練技術者により選択できる。あるいは、マイクロ波化学を使用して必要な反応時間を減じることができる。
【０１２６】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物の調製において使用される式ＩＩＩの化合物は、Ｘが酸素である式ＩＩの化合物と、Ｒ３が上記のとおりである式Ｏ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ３）２の酸無水物とを反応させることによって調製される。
【０１２７】
【化１０２】
2008517064.tif 000073
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物の調製において使用される式ＩＩＩＩの化合物は、Ｘが酸素である式ＩＩの化合物と、Ｒ３がＨである式Ｏ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ３）２の酸無水物（酸無水物は無水酢酸である）とを反応させることによって調製される。
【０１２８】
ＩＩ（ｃ）式Ｖを有する化合物の調製
式Ｉまたは式Ｉ（ｉ）の生成物を形成するために（下記のスキームＩＩＩを参照）式ＩＶの化合物と反応させる式Ｖの化合物の調製は、種々の好適なルートにより達成できる。
【０１２９】
スキームＩＩ
【０１３０】
【化１０３】
2008517064.tif 000074
スキームＩＩは、式Ｖの化合物の調製のために１つの好ましいルートが、Ｈｕｎｉｇ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）中、式Ｃの第一級アミン前駆体と、塩酸１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミドまたはこのタイプの他の市販試薬（例えば、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミド）との反応であることを例証している。
【０１３１】
式Ｒ２−ＮＨ２の好適な第一級アミンとしては、限定はしないが、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択される第一級アミンが挙げられ；前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、シアノ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換でき；Ｒ２がアリールである場合、前記１つまたは複数のＲ２置換基は、塩素、臭素およびヨウ素をさらに含み；Ｒ２が１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換でき；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上記に定義されたとおりである。
【０１３２】
Ｈｕｎｉｇ塩基による第一級アミン類の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、約６０℃、約７０℃、約８０℃、または約６０℃から約８０℃までの温度で実施されるが、熟練技術者は、他の好適な溶媒および反応温度が使用できることを認識するであろう。ＤＭＦに加えて、限定はしないが、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、およびＴＨＦなど、他の好適な極性非プロトン性溶媒を使用できる。反応温度は、選択された溶媒と試薬の組合せに関して約２５℃から還流温度まで調整できる。好ましい反応温度は約５０℃から約１００℃まで、より好ましくは約５０℃から約９０℃まで、より好ましくは約６０℃から約８０℃までの範囲である。式Ｖのグアニジノ化合物の収率は典型的に、反応に使用される第一級アミンの量を基準にして８０％から９０％の範囲である。グアニジノ生成物の所望の収率を達成するために必要な反応時間の長さは、反応温度で変わる。８０％から９０％の収率は一般に、反応が、ＤＭＦ中約６０℃と約８０℃との間で約６時間実施される。反応時間は、約１時間から約１０時間まで、より好ましくは約４時間から約８時間まで容易に変えることができる。温度、反応時間、またはそれらの組合せは、生成物形成を最大にするために好適な範囲に亘って変えることができる。
【０１３３】
ＩＩ（ｄ）式ＩＶおよび式Ｖを有する化合物のカップリングならびにＲ２に存在する環内窒素を有するへテロ環の修飾
ＩＩ（ｄ）（１）式ＩＶおよび式Ｖを有する化合物のカップリング
式Ｉの化合物の収束合成を完了するために式ＩＶと式Ｖの独立して調製された化合物のカップリングは、スキームＩＩＩに描かれているように、短鎖（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族アルコールおよびそのアルカリ金属塩の混合物を還流することにより実施できる。
【０１３４】
種々のアルコール類は、式ＩＶおよび式Ｖの化合物のカップリングに使用できるが、該アルコール類は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアルコール類がより好ましい。使用できる代表的なアルコール類としては、限定はしないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、およびそれらの混合物が挙げられる。アルコール類の塩類を形成するために使用できる代表的なアルカリ金属類としては、限定はしないが、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩が挙げられる。好ましい一実施形態において、該アルコールはメタノールまたはエタノールであり、該アルカリ金属はナトリウムまたはカリウムである。別の好ましい実施形態において、該アルコールはメタノールであり、該アルカリ金属はナトリウムであり、したがって該反応は、エタノールおよびナトリウムエトキシドの還流混合物中で実施される。
【０１３５】
異なる沸点を有するアルコール類を使用することにより、または所望の温度で還流するために選択されたアルコール類の混合物を使用することにより、還流を達成するために必要な温度未満に反応を加熱することにより反応温度を変えることができる。式ＩＶおよび式Ｖの化合物間のカップリング反応は典型的に、該反応に使用される化合物ＩＶの量を基準にして約４０％から約６０％の収率で進行する。これらの収率は、少なくとも約４０％、より好ましくは少なくとも約６０％、より好ましくは少なくとも約８０％の化学純度で達成できる。より好ましい実施形態において、式Ｉの所望の生成物の収率は、少なくとも約９０％から少なくとも約９８％である。
【０１３６】
ＩＩ（ｄ）（２）式Ｚの化合物の調製
Ｒ２が、１つまたは複数の環内窒素原子を有するへテロ環である式Ｉの化合物を修飾して、塩化アルキルスルホニル、塩化アリールスルホニル、イソシアネート、クロロホルメート、クロロチオホルメート、酸クロリド、またはカルボン酸と反応させることにより式Ｚの化合物を調製できる。式Ｚの幾つかの化合物は、式Ｉの化合物と重ねることができる。さらに、式Ｚの種々の化合物は、式Ｉの化合物に関する合成法また式Ｚの化合物に関する合成法の双方により合成できる。
【０１３７】
一実施形態において、式Ｚの化合物は、Ｒ２が、水素原子を有する１個の環内窒素原子または複数の環内窒素原子を持つへテロ環である式ＩまたはＩ（ｉ）の化合物から出発して合成できる。別の実施形態において、水素を有する１個の環内窒素原子または複数の環内窒素原子を持つ式Ｚの化合物は、所望の１個または複数の環内窒素原子上に保護基を使用することにより調製でき、脱保護することにより水素を有する１個の環内窒素原子または複数の環内窒素原子を持つ化合物を提供できる。
【０１３８】
ＲＺが、環内窒素原子上に１つまたは複数のＲ１０置換基を有する窒素含有へテロ環である式Ｚの化合物は、式Ｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２−（Ｒ１３）０〜４の所望の塩化スルホニルと、１個の水素原子を有する１個の環内窒素原子または複数の環内窒素原子を持つ式Ｉの化合物とを反応させることにより調製できる。これは、図式的に下記の
【０１３９】
【化１０４】
2008517064.tif 000075
に例示される。塩化スルホニルと、１個の水素原子を有する１個の環内窒素原子または複数の環内窒素原子を持つ式Ｉの化合物との反応は、実施例３９の３−｛５−［２−（｛（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル｝フェノールの調製によりさらに例示される。実施例３９において、式Ｉの非置換化合物は、１個の環内窒素上の保護基を用いて調製される（３９ａ〜３９ｅを参照）。環内窒素原子は、３９ｆにおいて脱保護され、３９ｇにおいて所望の塩化スルホニルと反応させる。３９ｈにおけるアリールヒドロキシル基の引き続く脱保護により該生成物を得る。
【０１４０】
好ましい実施形態において、ＲＺが、複数の環内窒素原子上に１つまたは複数のＲ１１置換基を有する窒素含有へテロ環である式Ｚの化合物は、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７−Ｒ１８のイソシアネートと、１個の水素原子を有する１個の環内窒素原子または複数の環内窒素原子を持つ式Ｉの化合物とを反応させることにより調製できる。これは、図式的に下記の
【０１４１】
【化１０５】
2008517064.tif 000076
に例示される。４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾ−５−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−アミン（ビスＨＣｌ塩）と、ブチルイソシアネートとを反応させることによるＮ−ブチル−４−（｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−１−カルボキサミドの調製はまた、実施例４０に例示されている。
【０１４２】
好ましい実施形態において、イソシアネートの反応は、塩基存在下、極性非プロトン性溶媒中で実施する。より好ましい実施形態において、該反応は、Ｈｕｎｉｇ塩基存在下、テトラヒドロフランなどのアルキルエーテル中で実施される。
【０１４３】
別の実施形態において、ＲＺが、複数の環内窒素原子上に１つまたは複数のＲ１１置換基を有する窒素含有へテロ環である式Ｚの化合物は、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７−Ｒ１８のクロロホルメートと、１個の水素原子を有する１個の環内窒素原子または複数の環内窒素原子を持つ式Ｉの化合物とを反応させることにより調製できる。これは、図式的に下記の
【０１４４】
【化１０６】
2008517064.tif 000077
に例示される。該反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの種々の極性非プロトン性溶媒中で実施できる。
【０１４５】
さらなる実施形態において、ＲＺが、複数の環内窒素原子上に１つまたは複数のＲ１１置換基を有する窒素含有へテロ環である式Ｚの化合物は、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−Ｒ１７−Ｒ１８のクロロチオホルメートと、１個の水素原子を有する１個の環内窒素原子または複数の環内窒素原子を持つ式Ｉの化合物とを反応させることにより調製できる。これは、図式的に下記の
【０１４６】
【化１０７】
2008517064.tif 000078
に例示される。該反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの種々の極性非プロトン性溶媒中で実施できる。
【０１４７】
一実施形態において、ＲＺが、環内窒素原子上に１つまたは複数のＲ１１置換基を有する窒素含有へテロ環である式Ｚの化合物は、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５の所望の酸クロリドまたはＨＯ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５のカルボン酸と、１個の水素原子を有する１個の環内窒素原子または複数の環内窒素原子を持つ式Ｉの化合物とを反応させることにより調製できる。これは、図式的に下記の
【０１４８】
【化１０８】
2008517064.tif 000079
に例示される。該反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの種々の極性非プロトン性溶媒中で実施できる。Ｎ−｛２−［４−（｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミドの調製はまた、実施例４１に例示されている。
【０１４９】
好ましい実施形態において、式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５の酸クロリドの反応を、極性非プロトン性溶媒中０℃で実施する。より好ましい実施形態において、溶媒は、塩素化炭化水素であり、より好ましくは、ジクロロメタン（ＤＣＭ、メチレンクロリド）である。
【０１５０】
好ましい実施形態において、式Ｉの化合物とＨＯ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５のカルボン酸との反応は、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中で実施される。より好ましい実施形態において、該反応を、カルボジイミド（例えば、ジクロロヘキシルカルボジイミド）またはＨＢＴＵなどの脱水剤の存在下で実施する。より好ましい実施形態において、該反応を、脱水剤および触媒またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの超求核性触媒双方の存在下で実施する。
【０１５１】
ＩＩ（ｅ）Ａｒ上に存在するヒドロキシル基を有する化合物の調製
Ａｒが、ヒドロキシルで置換されたアリール基である本発明の化合物は、合成時にＡｒヒドロキシルを保護するために保護基を使用することにより調製できる。種々の保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに検討されているものなどが使用できる。本発明の好ましい実施形態において、合成法はメトキシエーテルとしてヒドロキシルを保護する。ＲＺが、置換窒素含有へテロ環である式Ｚの化合物を合成するより好ましい方法において、Ａｒヒドロキシルは、メトキシエーテルとして保護できる。ＲＺが、へテロ環の１個の環内窒素原子上にＲ１０またはＲ１１置換基を有する窒素含有へテロ環である式Ｚの化合物を合成するさらにより好ましい方法において、Ａｒヒドロキシルは、メトキシエーテルとして保護されることが好ましい。Ａｒヒドロキシルが、メトキシエーテルとして保護される上記の場合の各々において、脱保護の好ましい方法は、ＭｅＣｌ２中ＢＢｒ３により約−７８℃であることが好ましい。
【０１５２】
本明細書に記載された方法は、式Ｉおよび式Ｚの本質的に純粋な中間体および最終生成物の容易な調製および高収率を提供するが、必要な場合、望ましくない不純物を除くために、または中間体および生成物を評価するために、さらなる再結晶またはクロマトグラフィを使用できる。クロマトグラフィを使用する場合、中間体または生成物の性質、もしあれば不純物の性質により、クロマトグラフィの媒体の選択に影響を及ぼすであろう。好適なクロマトグラフィ媒体としては、限定はしないが、シリカゲル、キラルクロマトグラフィ媒体、逆相クロマトグラフィ媒体、アニオン交換媒体、およびカチオン交換媒体などが使用できる。クロマトグラフィは、図２および図３に記載されるようなＨＰＬＣ、および調製または分析スケールに対して低圧カラムクロマトグラフィ（例えば、フラッシュクロマトグラフィ）などの種々のフォーマットで実施できる。図３に記載されるようなキラル媒体上のクロマトグラフィは、生成物の立体化学純度の分析など、立体異性体から生成物イミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾールを分離することが望ましい場合に特に有用である。
【０１５３】
記載された収束合成ルートは、種々の置換基を収容でき、生成物の精製を困難にさせるか、または治療使用に不適切にさせる不純物なしの高収率の所望の生成物を製造できる強固な化学の利点を提供する。該方法は、上記に列挙された１つまたは複数の反応ステップについて反応時間を調整する手段としてマイクロ波化学の適用など、種々の合成法に適応できる。当該方法は、該反応に委ねられた化合物ＩＶの量を基準にして少なくとも約３５％、より好ましより好ましくは少なくとも約４０％、より好ましくは少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約６０％の式Ｉまたは式Ｚの生成物の収率を提供する。これらの収率は、少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも約９０％、およびより好ましくは少なくとも約９８％の化学純度で達成できる。例えば、実施例３４における（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピペリジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの調製において、該反応に委ねられた３−（ジメチルアミノ）−１−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オンの量を基準にして４６％の収率が達成される。図２に示されるように、最終生成物の化学純度は、９８％超である。
【０１５４】
種々の置換基を収容しながら、高収率の生成物を製造する能力に加えて、本明細書に記載された方法は、種々のさらなる利点を提供する。これらの利点としては、官能基および立体化学を保持したキラル中心の双方を導入し易くさせる、特に式ＩＶおよびＶの化合物間で緩和なカップリング条件が挙げられる。該方法は、特にキラルアミン前駆体のグアニジノ誘導体を介して達成できる、ペンダント基Ｒ２に立体化学中心を導入することができる。Ｒ２ペンダント基に導入されたキラル中心における立体化学の完全な、または実質的に完全な保持を達成できる。キラル置換基の、式Ｉおよび式Ｚの化合物、特にそれぞれ置換基Ｒ２およびＲＺ内にキラル置換基を導入する場合、鏡像異性体過剰率（ｅｅ）パーセントが、少なくとも約７５％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％、または少なくとも約９９．９％を達成することが可能であり；該ｅｅパーセントは、（（鏡像異性体Ｍ％）−（鏡像異性体Ｎ％））：の絶対値として鏡像異性体「Ｍ」および「Ｎ」の対に関して定義される。
【０１５５】
該合成法はまた、検出可能な標識の取込み可能である。このような標識としては、放射性および他の同位元素標識（例えば、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｏ１６、Ｏ１７、Ｏ１８、Ｎ１５、Ｂｒ７７、Ｉ１２５など）が挙げられる。さらに、該化合物自体は、分子、ペンダント官能基、またはいずれかの部分が蛍光性を有する（例えば、Ａｒは蛍光ナフチル基である）蛍光標識として寄与できる。本明細書に記載された調製法はまた、生成物の単離および溶出双方を複雑にし得る、代替塩形態が存在しない単結晶形態を生成する利点を提供する。
【０１５６】
ＩＩＩ．式Ｚの化合物
本発明はまた、式Ｚ：
【０１５７】
【化１０９】
2008517064.tif 000080
の化合物を含み、
式中：
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、ｍは、０、１、または２であり；
Ａｒは、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
アリール基；または
ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール；−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル；−Ｏ−（アリール）；−ＯＣ（＝Ｏ）−（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２により任意に独立して置換されているアリール）；−ＮＲ８Ｒ９；−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキル）；−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）であって、前記−（ＮＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）の前記アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの；エステル結合アミノ酸；およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり；
Ｒ１基は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−（ハロゲン置換アリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立して選択され；
ＲＺは、１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＨ、オキソ、フッ素、チオール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルコキシ、−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロ置換アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲ２置換基により置換してもよく；
前記１個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｒ１０およびＲ１１よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ８フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ４、Ｒ５、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５のアミド窒素が環式構造を形成し、Ｒ１が式：
【０１５８】
【化１１０】
2008517064.tif 000081
であるように、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ７フルオロ置換アルキルとなり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル  −ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ１０は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１２−（Ｒ１３）０〜４であり；
Ｒ１１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１２は、フェニルまたは５〜６員環の窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１５は、−ＣＨ（ＮＨ２）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＯＨ）；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−（ＮＨ）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ２、および−Ｎ（ＣＨ３）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ヘテロシクリル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール；１つまたは複数の独立して選択される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意に置換されている−Ｓ−アリール；ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、Ｏ、−（ＮＨ）−、およびＳよりなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；ヘテロシクリル；およびハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロゲン置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２よりなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール、よりなる群から独立して選択される、
化合物または製薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体または誘導体を提供する。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、Ａｒが、フェニル環または１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニル環であり；Ｘが、ＯまたはＳであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキルから独立して選択され；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ１〜Ｃ８フルオロ置換アルキルから選択される式Ｚの化合物を提供する。
【０１６０】
一実施形態において、Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニル環であり；Ｘが、ＯまたはＳであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキルから独立して選択され；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキルから選択され；ＲＺが、１つまたは複数のＲ１０またはＲ１１置換基を任意に有する５員環または６員環のアザ環である式Ｚの化合物を提供する。
【０１６１】
別の実施形態において、Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニル環であり；Ｘが、ＯまたはＳであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキルから独立して選択され；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキルから選択され；ＲＺが、１つまたは複数のＲ１０置換基で置換される５員環または６員環のアザ環である式Ｚの化合物を提供する。別の実施形態において、Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６フルオロ置換アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニル環であり；Ｘが、ＯまたはＳであり；Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキルから独立して選択され；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４フルオロ置換アルキルから選択され；ＲＺが、１つまたは複数のＲ１０置換基で置換されている５員環または６員環のアザ環である式Ｚの化合物を提供する。
【０１６２】
別の実施形態において、ＲＺが、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルよりなる群から選択される窒素含有ヘテロ環式置換基である式Ｚの化合物を提供する。式Ｚの他の好ましい実施形態において、ＲＺは、２−アゼチジニルまたは３−アゼチジニルである。式Ｚの他の好ましい実施形態において、ＲＺは、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニルである。他の好ましい実施形態において、ＲＺが、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、または４−ピペリジニルである式Ｚの化合物を提供する。
【０１６３】
式Ｚの好ましい実施形態において、ＲＺは、式Ｉのように窒素含有へテロ環式置換基である。より好ましい実施形態において、ＲＺは、置換アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。他のより好ましい実施形態において、ＲＺは、置換２−アゼチジニルまたは置換３−アゼチジニルである。他のより好ましい実施形態において、ＲＺは、置換２−ピロリジニルまたは置換３−ピロリジニルである。他のより好ましい実施形態において、ＲＺは、置換２−ピペリジニル、置換３−ピペリジニル、または置換４−ピペリジニルである。
【０１６４】
幾つかの好ましい実施形態において、式Ｚの化合物に関して、ＲＺは、２−アゼチジニルまたは３−アゼチジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１０基を有する。他の好ましい実施形態において、ＲＺは、置換２−ピペリジニル、置換３−ピペリジニル、または置換４−ピペリジニルであり、それらの各々が、その環内窒素原子上にＲ１０基を有する。
【０１６５】
幾つかの好ましい実施形態において、式Ｚの化合物に関して、ＸはＯであり、ＲＺは、２−アゼチジニルまたは３−アゼチジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１０基を有する。他の好ましい実施形態において、ＸはＯであり、ＲＺは、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１０基を有する。他の好ましい実施形態において、ＸはＯであり、ＲＺは、置換２−ピペリジニル、置換３−ピペリジニル、または置換４−ピペリジニルであり、それらの各々が、その環内窒素原子上にＲ１０基を有する。
【０１６６】
幾つかの好ましい実施形態において、式Ｚの化合物に関して、ＸはＳであり、ＲＺは、２−アゼチジニルまたは３−アゼチジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１０基を有する。他の好ましい実施形態において、ＸはＳであり、ＲＺは、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１０基を有する。他の好ましい実施形態において、ＸはＳであり、ＲＺは、置換２−ピペリジニル、置換３−ピペリジニル、または置換４−ピペリジニルであり、それらの各々が、その環内窒素原子上にＲ１０基を有する。
【０１６７】
式Ｚの幾つかの好ましい実施形態において、ＲＺは、２−アゼチジニルまたは３−アゼチジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１１基を有する。他の好ましい実施形態において、ＲＺは、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１１基を有する。他の好ましい実施形態において、ＲＺは、置換２−ピペリジニル、置換３−ピペリジニル、または置換４−ピペリジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１１基を有する。
【０１６８】
式Ｚの幾つかの好ましい実施形態において、ＸはＯであり、ＲＺは、２−アゼチジニルまたは３−アゼチジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１１基を有する。他の好ましい実施形態において、ＸはＯであり、ＲＺは、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１１基を有する。他の好ましい実施形態において、ＸはＯであり、ＲＺは、置換２−ピペリジニル、置換３−ピペリジニル、または置換４−ピペリジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１１基を有する。
【０１６９】
式Ｚの幾つかの好ましい実施形態において、ＸはＳであり、ＲＺは、２−アゼチジニルまたは３−アゼチジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１１基を有する。他の好ましい実施形態において、ＸはＳであり、ＲＺは、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１１基を有する。他の好ましい実施形態において、ＸはＳであり、ＲＺは、置換２−ピペリジニル、置換３−ピペリジニル、または置換４−ピペリジニルであり、各々が、その環内窒素原子上にＲ１１基を有する。
【０１７０】
好ましい一実施形態において、ＲＺは、窒素含有へテロ環式置換基であり、該窒素含有へテロ環式置換基上の環内窒素原子は、Ｒ１０スルホニル基により置換されている。式Ｚのより好ましい実施形態において、窒素含有へテロ環式基は、ピロリジニル基またはピペリジニル基から選択され、該環内窒素原子上の置換基は、Ｒ１０スルホニル基である。
【０１７１】
好ましい一実施形態において、ＸはＯであり、ＲＺは、窒素含有へテロ環式置換基であり、該窒素含有へテロ環式置換基上の環内窒素原子は、Ｒ１０スルホニル基により置換されている。式Ｚのより好ましい実施形態において、該窒素含有へテロ環式基は、ピロリジニル基またはピペリジニル基から選択され、該環内窒素原子上の置換基は、Ｒ１０スルホニル基である。
【０１７２】
好ましい一実施形態において、ＸはＳであり、ＲＺは、窒素含有へテロ環式置換基であり、該窒素含有へテロ環式置換基上の環内窒素原子は、Ｒ１０スルホニル基により置換されている。式Ｚのより好ましい実施形態において、窒素含有へテロ環式基は、ピロリジニル基またはピペリジニル基から選択され、該環内窒素原子上の置換基は、Ｒ１０スルホニル基である。
【０１７３】
式Ｚの好ましい実施形態において、ＲＺは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５のＲ１１基により置換されている窒素含有へテロ環式置換基上に環内窒素原子を有する窒素含有へテロ環式置換基である。式Ｚのより好ましい実施形態において、該窒素含有へテロ環式基は、ピロリジニル基およびピペリジニル基から選択され、該環内窒素原子上の置換基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５基である。
【０１７４】
式Ｚの好ましい実施形態において、ＸはＯであり、ＲＺは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５のＲ１１基により置換されている窒素含有へテロ環上に環内窒素原子を有する窒素含有へテロ環式置換基である。式Ｚのより好ましい実施形態において、該窒素含有へテロ環式基は、ピロリジニル基およびピペリジニル基から選択され、該環内窒素原子上の置換基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５基である。
【０１７５】
式Ｚの好ましい実施形態において、ＸはＳであり、ＲＺは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５のＲ１１基により置換されている窒素含有へテロ環上に環内窒素原子を有する窒素含有へテロ環式置換基である。式Ｚのより好ましい実施形態において、該窒素含有へテロ環式基は、ピロリジニル基およびピペリジニル基から選択され、該環内窒素原子上の置換基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４−Ｒ１５基である。
【０１７６】
式Ｚの別の好ましい実施形態において、ＲＺは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８のＲ１１基により置換されている窒素含有へテロ環上に環内窒素原子を有する窒素含有へテロ環式置換基である。式Ｚのより好ましい実施形態において、該窒素含有へテロ環は、ピロリジニル基およびピペリジニル基から選択され、該環内窒素原子上の置換基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８のＲ１１基である。
【０１７７】
式Ｚの別の好ましい実施形態において、ＸはＯであり、ＲＺは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８のＲ１１基により置換されている窒素含有へテロ環上に環内窒素原子を有する窒素含有へテロ環式置換基である。式Ｚのより好ましい実施形態において、該窒素含有へテロ環は、ピロリジニル基およびピペリジニル基から選択され、該環内窒素原子上の置換基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８のＲ１１基である。
【０１７８】
式Ｚの別の好ましい実施形態において、ＸはＳであり、ＲＺは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８のＲ１１基により置換されている窒素含有へテロ環上に環内窒素原子を有する窒素含有へテロ環式置換基である。式Ｚのより好ましい実施形態において、該窒素含有へテロ環は、ピロリジニル基およびピペリジニル基から選択され、該環内窒素原子上の置換基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８のＲ１１基である。
【０１７９】
ＩＶ．製薬組成物
例えば、式Ｉまたは式Ｚの化合物、または製薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体または誘導体などの本発明の化合物は、投与に好適な製薬組成物に組入れることができる。このような組成物は、典型的に化合物（すなわち、活性化合物など）、および製薬的に許容できる賦形剤または担体を含んでなる。本明細書に用いられる「製薬的に許容できる賦形剤」または「製薬的に許容できる担体」は、製薬投与に適合する任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むように意図されている。
【０１８０】
好適な担体は、本分野の標準的参考教科書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。このような担体または希釈剤の好ましい例としては、限定はしないが、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。製薬的に許容できる担体としては、ラクトース、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの固形担体が挙げられる。代表的な液体担体としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。担体または希釈剤は、単独またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと共に、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当業界に公知の任意の時間遅延材料を含むことができる。
【０１８１】
当業界に公知であるような他の充填剤、賦形剤、風味剤、および他の添加物はまた、本発明による製薬組成物に含まれ得る。リポソームおよび不揮発性油などの非水媒体もまた使用できる。このような媒体および製薬的に活性な物質の薬剤の使用は、当業界に周知である。任意の従来の媒体または薬剤は、活性化合物と不適合である限りのものを除いて、該組成物においてそれらの使用が考慮されている。補足的活性化合物もまた、本発明の組成物に組み入れることができる。
【０１８２】
例えば、式Ｉまたは式Ｚの化合物を含んでなる組成物などの製薬組成物は、固体、半固体、または例えば、懸濁液、エーロゾルなどの液体としての剤形に存在し得る。該組成物を、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形で投与することが好ましい。該組成物はまた、所望の製剤に依って、動物またはヒト用に製薬組成物を製剤化するために通常使用される媒体として定義される製薬的に許容できる非毒性担体または希釈剤を含むことができる。該希釈剤は、組合せの生物活性に影響を及ぼさないように選択される。このような希釈剤の例としては、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース液、およびハンクス液である。限定はしないが、例えば、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、ツイーン８０、エタノール、クレモホル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）／エタノール、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコールおよびトラップゾル（Ｔｒａｐｐｓｏｌ）などの水可溶化剤が考慮されている。さらに、リピドールおよびピーナッツ油などの油ベース可溶化剤もまた使用できる。
【０１８３】
さらに、該製薬組成物または製剤はまた、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療的、非免疫原性安定化剤などを含むことができる。このような希釈剤または担体の有効量とは、成分の溶解性、または生物活性などの点から製薬的に許容できる製剤を得るための有効な量である。リポソーム製剤もまた本発明により考慮されており、記載されている。例えば、米国特許第５，４２４，０７３号を参照されたい。
【０１８４】
本発明の目的のために、本明細書に記載された本発明の化合物は、製薬的に許容できる塩類、好ましくはナトリウム；ハロゲン置換基、好ましくは、塩素またはフッ素を含有する類縁体；アンモニウムまたは置換アンモニウム塩類、好ましくは、第二級または第三級アンモニウム塩類を含有する類縁体；アルキル、アルケニル、アリールまたはそれらのアルキル、アルケニル、アリール、ハロ、アルコキシ、アルケニルオキシ置換誘導体、好ましくは、メチル、メトキシ、エトキシ、またはフェニルアセテートを含有する類縁体；ナフチルアセテートなどの天然類縁体を含む。本明細書に記載された本発明の化合物または誘導体または類縁体は、水溶性ポリマーに結合し得るか、または水溶性キレート化剤または放射性核種により誘導化し得る。水溶性ポリマーの例としては、限定はしないが：ポリグルタミン酸ポリマー、ポリカプロラクトンとのコポリマー類、ポリグリコール酸、ポリ酢酸、ポリアクリル酸、ポリ（２−ヒドロキシエチル１−グルタミン）、カルボキシメチルデキストラン、ヒアルロン酸、ヒト血清アルブミン、ポリアルギン酸またはそれらの組合せである。水溶性キレート化剤の例としては、限定はしないが：ＤＩＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＥＤＴＡ、ＤＴＴＰ、ＤＯＴＡまたはそれらの水溶性塩類などである。放射性核種の例としては、限定はしないが：１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１６６Ｈｏ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃなどが挙げられる。
【０１８５】
一態様において、本発明の化合物、または製薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体または誘導体は、本発明の化合物、または製薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体または誘導体（活性成分として）の治療的有効量（例えば、腫瘍成長の阻止、殺腫瘍細胞、細胞増殖障害の治療または予防などを達成するのに十分な有効濃度）と、従来の製法に従って標準的な製薬担体または希釈剤（すなわち、本発明の製薬組成物を製造することにより）とを組合わせることにより調製された好適な剤形で投与される。これらの製法は、所望の製剤を達成するために適切な成分を混合し、顆粒化し、および圧縮または溶解することを含む。
【０１８６】
本発明の製薬組成物は、その投与予定経路に適合させるために製剤化される。代表的な非限定投与経路としては、非経口投与、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。本発明の化合物は、当業界に公知の任意の手段により投与できる。このような手段としては、経口、直腸、経鼻、局所（頬側、舌下など）または非経口（皮下、筋内、静脈内および皮内など）投与が挙げられる。患者への投与の容易さおよび快適性を考えると、一般に経口投与が好ましい。しかしながら、経口投与は、静脈内投与よりも高用量の投与を必要とし得るので、静脈内投与が好ましいと言える。熟練当業者は、特定の場合においてどの投与形態が最良であるかを判定でき、月当りの投与回数に対して必要な釣合のとれた用量が必要である。
【０１８７】
非経口、皮内または皮下適用に用いられる溶液または懸濁液には、以下の成分を含むことができる：注射用水、生理食塩液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン類などの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張調整化剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整できる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスまたはプラスチックで作製された頻回投与量用バイアルに封入できる。
【０１８８】
本発明の化合物または製薬組成物は、治療のために現在使用されている多くの周知の方法で対象に投与できる。代表的な実施形態において、癌治療のために使用される本発明の化合物は、直接腫瘍に注入するか、血流または体腔に注入するか、あるいは経口摂取またはパッチによる皮膚を介して適用できる。選択された用量は、有効な治療を成すのに十分な用量であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高用量であってはならない。疾患病態（例えば、癌、前癌など）および患者の健康状態は、好ましくは、治療中および治療後の妥当な期間、密にモニターする必要がある。
【０１８９】
本明細書に用いられる用語の「治療的有効量」とは、確認された疾患または病態を治療、改善、あるいは予防し、または検出可能な治療効果または阻害効果を示す薬剤量を称す。該効果は、当業界に公知の任意のアッセイ法により検出できる。対象にとって正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康；病態の性質および程度；ならびに投与に選択される治療剤または治療剤の組合せ、に依存する。投与局面での治療的有効量は、臨床医の手腕および判定内にあるルーチン実験法により判定できる。好ましい態様において、治療を受ける疾患または病態は、癌である。別の態様において、治療を受ける疾患または病態は、細胞増殖障害である。
【０１９０】
いずれの化合物にとって、治療的有効量は、例えば、新生細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタにおいて最初に推定できる。該動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を判定するために使用できる。次にヒトにおける投与のための有用な用量および経路を判定するために、このような情報を使用できる。治療的／予防的有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬剤手法、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％に治療的有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）により判定できる。毒性と治療的効果との間の用量比は、治療的指標であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療指標を示す製薬組成物が好ましい。該投与量は、使用される剤形、患者の感受性、および投与経路に依ってこの範囲内で変わり得る。
【０１９１】
投与量および投与は、活性剤の十分な濃度を提供するために、または所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る因子としては、疾患状態の重症度、対象の全身の健康状態、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間と回数、薬物の組合せ、反応感受性、および療法に対する耐容性／応答性が挙げられる。長期作用製薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に依って、３日から４日毎に、週毎にまたは２週毎に１回投与できる。
【０１９２】
本発明の活性化合物を含有する製薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣丸作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、エントラップ、または凍結乾燥工程により一般的に公知である様式で製造できる。製薬組成物は、製薬的に使用できる製剤に活性化合物の処理を促進する賦形剤および／または助剤を含んでなる１種または複数種の製薬的に許容できる担体を用いて、従来の様式で製剤化できる。もちろん、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
【０１９３】
注射剤使用に好適な製薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および滅菌注射剤溶液または分散剤の即時調合用の滅菌粉末を含む。静脈内投与用に、好適な担体としては、生理食塩水、静菌性水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ニュージャージー州）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合、該組成物は、無菌でなければならず、注入性が容易である範囲の液体である必要がある。該組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の混入作用に対して保存しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、および好適なそれらの混液を含有する溶媒または分散液媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散液の場合、必要な粒径の維持により、界面活性剤の使用によって維持できる。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成できる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール類、塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましいであろう。注射剤組成物の持続性吸収は、吸収を遅らせる試剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを該組成物に含ませることによって成し遂げることができる。
【０１９４】
滅菌注射剤溶液は、上記に挙げた成分の１種または組合せと共に必要な量の活性化合物を適切な溶媒に組入れることによって調製できる。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的分散液媒体および上記に掲げたものから必要な他の成分を含有する滅菌媒体に組入れることによって調製される。滅菌注射剤液調製のための滅菌粉末の場合、真空乾燥し、凍結乾燥する調製法により得た活性成分プラス任意の所望の追加成分の粉末を、予め滅菌ろ過したそれらの溶液から該注射剤を生成する。
【０１９５】
経口用組成物は、一般に不活性希釈剤または食用の製薬的に許容できる担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入できるか、または錠剤に圧縮できる。経口用治療剤の投与目的のために、活性化合物は、賦形剤と共に組入れることができ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用できる。経口用組成物はまた、含そう剤として使用のための液体担体を用いて調製でき、液体担体中の化合物は、経口的に適用され、スイッシュされ、嚥下される。製薬的に適合性結合剤、および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれも、または同様の性質の化合物を含むことができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；澱粉またはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、またはトウモロコシ澱粉などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステローツ（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの潤滑剤；コロイド状二酸化シリコンなどのグリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）；ショ糖またはサッカリンなどの甘味剤；またはハッカ、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味剤などの風味剤。
【０１９６】
吸入による投与に関して、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガス、またはネブライザーを含有する加圧容器またはディスペンサーからのエーロゾルスプレーの形態で送達される。
【０１９７】
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によりあり得る。経粘膜または経皮投与に関して、浸透バリヤーに適切な浸透剤が、製剤に使用される。このような浸透剤としては、一般に当業界に公知であり、例えば、経粘膜投与に関して、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸塩が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは座薬の使用により達成できる。経皮投与に関して、活性化合物を、一般に当業界に公知の軟膏剤、軟膏、ゲル剤、またはクリーム剤に製剤化する。
【０１９８】
一態様において、活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル送達系を含む制御放出製剤など、該化合物を体内からの急速な排泄を防止する製薬的に許容できる担体と共に調製される。生分解性、生体適合性ポリマーは、酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類、およびポリ酢酸などを使用できる。このような製剤の調製法は、当業者にとって明らかとなろう。該材料はまた、Ａｌｚａ社およびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から商品として入手できる。リポソーム懸濁液（ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞を標的にするリポソーム）もまた、製薬的に許容できる担体として使用できる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に公知の方法に従って調製できる。
【０１９９】
投与の容易性および投与量の均一性のために、単位剤形で経口用または非経口用組成物を製剤化することは特に有利である。本明細書に用いられる単位剤形とは、治療を受ける対象に対する単位投与量として適する物理的に個別の単位を称し、各単位は、必要な製薬担体と共に所望の治療効果を生じるように算出された予め決められた量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形に関する明細書は、活性化合物のユニークな特性および達成される特定の治療効果により、またそれらに直接依存して規定される。
【０２００】
治療適用において、選択投与量に影響を及ぼす他の因子の中で、本発明に従って使用される製薬組成物の投与量は、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床病態、臨床医または療法管理担当医の経験および判定に依って変わる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅らせ、好ましくは、退縮させ、また好ましくは、癌の完全退縮を生じさせるのに十分である必要がある。投与量は、１日当り約０．０１ｍｇ／ｋｇから１日当り約３０００ｍｇ／ｋｇまでの範囲であり得る。好ましい態様において、投与量は、１日当り約１ｍｇ／ｋｇから１日当り約１０００ｍｇ／ｋｇまでの範囲であり得る。一態様において、用量は、単一用量、分割用量、または連続用量（用量は、患者のｋｇ体重、ｍ２の体表面積、および年齢に関して調整できる）で、約０．１ｍｇ／日から約７０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日から約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日から約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日から約３ｇ／日；約０．１ｍｇ／日から約１ｇ／日の範囲である。薬剤の有効量は、臨床医または他の有資格観察者により注意深く観察され、客観的に認識し得る改善を提供するものである。例えば、患者における腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を参照にして測定できる。退縮はまた、治療を中止した後、腫瘍が再発生していないことによっても示される。本明細書に用いられている用語「用量効果様式」とは、対象または細胞において所望の生物学的効果を生じさせるための活性化合物量を称す。
【０２０１】
本発明の化合物は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５９版、Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ（２００５）（「ＰＤＲ」）に記載されているものなど、一般に許容される有効用量範囲において臨床医により適切と見られる任意の様式で、別の製薬組成物と組合わせて投与できる。一実施形態において、用量の投与は、例えば、週１回、好ましくは、約１週間から６週間反復できる。用量は、約３０分から約６時間までの時間に亘って、典型的には約３時間に亘って投与されることが好ましい。
【０２０２】
本明細書に記載された製薬組成物は、単独および順次に、または限定はしないが、免疫抑制剤、増強剤および副作用軽減剤など、他の治療剤と両薬剤または１つの薬剤を含有するカクテルまたは組合せで投与できる。
【実施例】
【０２０３】
実施例１：１−［６−（アリール）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］エタノンの調製
１（ａ）１−［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］エタノンの調製
【０２０４】
【化１１１】
2008517064.tif 000082
６−（２−クロロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２３ｍｌ）の混合物に、３滴の濃硫酸を加える。この反応混合物を１３５℃で１時間加熱する。次に反応混合物を、５０ｍｌの氷に注ぎ、１００ｍｌの水で希釈し、生じた混合物を、各７５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して褐色油を得る。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製し、９９４ｍｇの灰白色固体（８３％）を得る。Ｍ．ｐ．＝１２１−１２２℃；
【０２０５】
【化１１２】
2008517064.tif 000083
ＬＣＭＳ：２６１［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２に関する理論値：Ｃ  ５９．８４、Ｈ  ３．４８、Ｎ  １０．７４；実測値Ｃ  ６０．１８、Ｈ  ３．１６、Ｎ  １０．６１。
【０２０６】
１（ｂ）１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］エタノンの調製
【０２０７】
【化１１３】
2008517064.tif 000084
実施例１（ａ）に記載されたとおりに調製
Ｍ．ｐ．＝１０５−１０７℃；
【０２０８】
【化１１４】
2008517064.tif 000085
ＬＣＭＳ：２６３［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ１３Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ２に関する理論値：Ｃ  ５９．５５、Ｈ  ３．０８、Ｎ  １０．６８；実測値Ｃ  ５９．４１、Ｈ  ３．０４、Ｎ  １０．７１。
【０２０９】
１（ｃ）１−［６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］エタノンの調製
【０２１０】
【化１１５】
2008517064.tif 000086
実施例１（ａ）に記載されたとおりに調製
Ｍ．ｐ．＝１０５−１０７℃；
【０２１１】
【化１１６】
2008517064.tif 000087
ＬＣＭＳ：２６３［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ１３Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ２に関する理論値：Ｃ  ５９．５５、Ｈ  ３．０８、Ｎ  １０．６８；実測値Ｃ  ５９．４１、Ｈ  ３．０４、Ｎ  １０．７１。
【０２１２】
１（ｄ）１−［６−（２−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］エタノンの調製
【０２１３】
【化１１７】
2008517064.tif 000088
実施例１（ａ）に記載されたとおりに調製
Ｍ．ｐ．＝７４℃；
【０２１４】
【化１１８】
2008517064.tif 000089
ＬＣＭＳ：２４１［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２・０．０２Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ６９．８２、Ｈ  ５．０４、Ｎ  １１．６４；実測値Ｃ  ６９．８７、Ｈ  ５．０９、Ｎ  １１．５７。
【０２１５】
１（ｅ）１−［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］エタノンの調製
【０２１６】
【化１１９】
2008517064.tif 000090
実施例１（ａ）に記載されたとおりに調製
Ｍ．ｐ．＝１１３℃；
【０２１７】
【化１２０】
2008517064.tif 000091
ＬＣＭＳ：２９５［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２に関する理論値：Ｃ  ５７．１０、Ｈ  ３．０８、Ｎ  ９．５２；実測値Ｃ  ５７．３４、Ｈ  ３．２５、Ｎ  ９．５５。
【０２１８】
実施例２：３−（ジメチルアミノ）−１−［６−アリールイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
２（ａ）３−（ジメチルアミノ）−１−［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０２１９】
【化１２１】
2008517064.tif 000092
５０ｍｌの丸底フラスコに、１−［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］エタノン（９５２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２２ｍｌ）を充填する。この混合物を５時間還流してから、室温に冷却する。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、各１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム液で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して褐色油を得る。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）により精製すると、６０４ｍｇの淡褐色固体（５２％）を得る。Ｍ．ｐ．＝１８７−１８９℃；
【０２２０】
【化１２２】
2008517064.tif 000093
ＬＣＭＳ：３１６［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２に関する理論値：Ｃ  ６０．７６、Ｈ  ４．４９、Ｎ  １３．２８；実測値Ｃ  ６０．８１、Ｈ  ４．３９、Ｎ  １３．３５。
【０２２１】
２（ｂ）３−（ジメチルアミノ）−１−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０２２２】
【化１２３】
2008517064.tif 000094
実施例２（ａ）に記載されたとおりに調製
Ｍ．ｐ．＝１８８−１８９℃；
【０２２３】
【化１２４】
2008517064.tif 000095
ＬＣＭＳ：３１８［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２に関する理論値：Ｃ  ６０．５７、Ｈ  ４．１３、Ｎ  １３．２４；実測値Ｃ  ６０．２９、Ｈ  ４．１４、Ｎ  １３．２３。
【０２２４】
２（ｃ）３−（ジメチルアミノ）−１−［６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０２２５】
【化１２５】
2008517064.tif 000096
実施例２（ａ）に記載されたとおりに調製
Ｍ．ｐ．＝１６１℃；
【０２２６】
【化１２６】
2008517064.tif 000097
ＬＣＭＳ：３３４［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２・０．０３Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ５７．４４、Ｈ  ３．９４、Ｎ  １２．５７；実測値Ｃ  ５７．４８、Ｈ  ３．９２、Ｎ  １２．６６。
【０２２７】
２（ｄ）３−（ジメチルアミノ）−１−［６−（２−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０２２８】
【化１２７】
2008517064.tif 000098
実施例２（ａ）に記載されたとおりに調製
Ｍ．ｐ．＝１８８−１８９℃；
【０２２９】
【化１２８】
2008517064.tif 000099
ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２・０．０１ＭｅＯＨ・０．０４ＥｔＯＡｃに関する理論値：Ｃ  ６８．８７、Ｈ  ５．８５、Ｎ  １４．０４；実測値Ｃ  ６８．９４、Ｈ  ５．７７、Ｎ  １４．０６。
【０２３０】
２（ｅ）３−（ジメチルアミノ）−１−［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０２３１】
【化１２９】
2008517064.tif 000100
実施例２（ａ）に記載されたとおりに調製
Ｍ．ｐ．＝１５１−１５２℃；
【０２３２】
【化１３０】
2008517064.tif 000101
ＬＣＭＳ：３５０［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２に関する理論値：Ｃ  ５８．４０、Ｈ  ４．０４、Ｎ  １２．０３；実測値Ｃ  ５８．４４、Ｈ  ４．１０、Ｎ  １２．０５。
【０２３３】
実施例３：塩酸アルキルグアニジンの調製
３（ａ）塩酸（Ｒ）−Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルグアニジンの調製
【０２３４】
【化１３１】
2008517064.tif 000102
（Ｒ）−３−アミノグアニジン（５．８５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）および塩酸ピラゾールカルボキサミジン（６．８０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈｕｎｉｇ塩基（８．０７ｍｌ、４６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）を加える。この反応液を７０℃で４０時間加熱する。次に反応液を室温に冷却し、４００ｍｌのジエチルエーテルを加えることによってクエンチし、室温で２時間攪拌する。生成物を白色固体として分離し、これをろ過、洗浄し、乾燥する（８．９４ｇ、９４％）。
【０２３５】
【化１３２】
2008517064.tif 000103
ＬＣＭＳ：１６９［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ８Ｈ１６Ｎ４・１ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ４４．９２、Ｈ  ８．４９、Ｎ  ２６．２１；実測値Ｃ  ４４．７４、Ｈ  ８．１９、Ｎ  ２６．６２。
【０２３６】
３（ｂ）塩酸（Ｓ）−Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルグアニジンの調製
【０２３７】
【化１３３】
2008517064.tif 000104
実施例３（ａ）に記載されたとおりに調製
【０２３８】
【化１３４】
2008517064.tif 000105
ＬＣＭＳ：１６９［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ８Ｈ１６Ｎ４・１ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ４５．６９、Ｈ  ８．４４、Ｎ  ２６．６６；実測値Ｃ  ４５．２８、Ｈ  ８．２６、Ｎ  ２７．０４。
【０２３９】
３（ｃ）塩酸（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）グアニジンの調製
【０２４０】
【化１３５】
2008517064.tif 000106
攪拌前のジエチルエーテルクエンチに１モル当量のＨＣｌを添加し、実施例３（ａ）に記載されたとおりに調製
Ｍ．ｐ．＝２４０−２４４℃：
【０２４１】
【化１３６】
2008517064.tif 000107
ＬＣＭＳ：１８３［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ９Ｈ１８Ｎ４・２ＨＣｌに関する理論値：Ｃ  ４２．３４、Ｈ  ７．９０、Ｎ  ２１．９５；実測値Ｃ  ３９．７８、Ｈ  ７．９１、Ｎ  ２２．４４。
【０２４２】
３（ｄ）塩酸Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］グアニジンの調製
【０２４３】
【化１３７】
2008517064.tif 000108
実施例３（ａ）に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝７１−７４℃；
【０２４４】
【化１３８】
2008517064.tif 000109
ＬＣＭＳ：１７３［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ８Ｈ２０Ｎ４・１．０５ＨＣｌに関する理論値：Ｃ  ４５．５９、Ｈ  １０．０８、Ｎ  ２６．６０；実測値Ｃ  ４５．６４、Ｈ  ９．８０、Ｎ  ２７．３５。
【０２４５】
３（ｅ）塩酸ｔ−ブチル−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２４６】
【化１３９】
2008517064.tif 000110
実施例３（ａ）に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１６９−１７２℃；
【０２４７】
【化１４０】
2008517064.tif 000111
ＬＣＭＳ：２４３［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ１１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・１．０６ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ４６．３９、Ｈ  ８．３１、Ｎ  １９．６８；実測値Ｃ  ４６．４３、Ｈ  ８．３１、Ｎ  ２０．６８。
【０２４８】
実施例４：（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの調製
【０２４９】
【化１４１】
2008517064.tif 000112
３−（ジメチルアミノ）−１−［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（３１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および塩酸（Ｒ）−Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルグアニジン（４２７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、５ｍｌの無水エタノールで希釈し、１．８当量のエタノール（０．６ｍｌ）中ナトリウムエトキシドの２１重量％溶液で処理して反応混合物を形成する。反応混合物を２４時間還流する。揮発性成分を減圧留去し、残渣を１２ｍｌの酢酸エチルとメタノールの５：１混液に溶解し、各５ｍｌの水で２回洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して褐色油を得る。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム液、２０：４：１）により精製して３２９ｍｇの淡黄色固体（７８％）を得る。Ｍ．ｐ．＝１３２−１３４℃；
【０２５０】
【化１４２】
2008517064.tif 000113
ＬＣＭＳ：４２１［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ・０．１ＥｔＯＡｃ・０．７５Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ６０．７０、Ｈ  ５．３０、Ｎ  １８．９８；実測値Ｃ  ６１．１７、Ｈ  ５．２１、Ｎ  １８．６８。
【０２５１】
実施例５：（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの調製
【０２５２】
【化１４３】
2008517064.tif 000114
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１７９−１８１℃；
【０２５３】
【化１４４】
2008517064.tif 000115
ＬＣＭＳ：４２１［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ・０．２７ＥｔＯＡｃ・０．３６ＨＣｌに関する理論値：Ｃ  ６０．５５、Ｈ  ５．１８、Ｎ  １８．３６；実測値Ｃ  ６０．５４、Ｈ  ４．９０、Ｎ  １８．３４。
【０２５４】
実施例６：（３−エンド）−Ｎ−｛４−［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンの調製
【０２５５】
【化１４５】
2008517064.tif 000116
実施例４に記載されたとおりに調製
Ｍ．ｐ．＝１７９℃；
【０２５６】
【化１４６】
2008517064.tif 000117
ＬＣＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ・０．４４Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ６２．３４、Ｈ  ５．４３、Ｎ  １８．９８；実測値Ｃ  ６２．２９、Ｈ  ５．２３、Ｎ  １９．０２。
【０２５７】
実施例７：Ｎ’−｛４−［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミンの調製
【０２５８】
【化１４７】
2008517064.tif 000118
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１３３−１３５℃；
【０２５９】
【化１４８】
2008517064.tif 000119
４２５［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏに関する理論値：Ｃ  ６２．１３、Ｈ  ５．９３、Ｎ  １９．７７；実測値Ｃ  ６２．２６、Ｈ  ５．８１、Ｎ  １９．７３。
【０２６０】
実施例８：ｔ−ブチル４−（｛４−［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２６１】
【化１４９】
2008517064.tif 000120
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝２４０−２４１℃；
【０２６２】
【化１５０】
2008517064.tif 000121
ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３に関する理論値：Ｃ  ６０．６１、Ｈ  ５．５０、Ｎ  １６．９７；実測値Ｃ  ６０．５１、Ｈ  ５．３８、Ｎ  １６．８８。
【０２６３】
実施例９：塩酸４−［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−アミンの調製
【０２６４】
【化１５１】
2008517064.tif 000122
ｔ−ブチル４−（｛４−［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのジオキサンに溶解し、４０ｍｌの無水ジオキサン中４モルのＨＣｌにより室温（ＲＴ）で処理する。反応混合物を室温で３時間攪拌する。次いで該混合物を１００ｍｌのエーテルで希釈し、生成物が固体として分離するまで攪拌する。固体生成物をろ過し、エーテルで洗浄する。生成物を高度真空で乾燥すると１．３ｇの淡黄色固体（９４％）を得る。
Ｍ．ｐ．＝２１６−２２０℃；
【０２６５】
【化１５２】
2008517064.tif 000123
ＬＣＭＳ：３９５［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ・２．８ＨＣｌ・０．５６ジオキサンに関する理論値：Ｃ  ４８．７０、Ｈ  ４．８４、Ｎ  １５．３２；実測値Ｃ  ４８．７２、Ｈ  ４．６７、Ｎ  １５．３２。
【０２６６】
実施例１０：（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの調製
【０２６７】
【化１５３】
2008517064.tif 000124
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１８４−１８６℃；
【０２６８】
【化１５４】
2008517064.tif 000125
ＬＣＭＳ：４２３［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ・０．９２Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ６０．１４、Ｈ  ５．０１、Ｎ  １９．１４；実測値Ｃ  ６０．３４、Ｈ  ５．１１、Ｎ  １８．７７。
【０２６９】
実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの調製
【０２７０】
【化１５５】
2008517064.tif 000126
実施例４に記載されたとおりに調製、
Ｍ．ｐ．＝１８４−１８６℃；
【０２７１】
【化１５６】
2008517064.tif 000127
ＬＣＭＳ：４２３［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ・０．９２Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ６０．１４、Ｈ  ５．０１、Ｎ  １９．１４；実測値Ｃ  ６０．３４、Ｈ  ５．１１、Ｎ  １８．７７。
【０２７２】
実施例１２：（３−エンド）−Ｎ−｛４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンの調製
【０２７３】
【化１５７】
2008517064.tif 000128
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝２８１−２８３℃；
【０２７４】
【化１５８】
2008517064.tif 000129
ＬＣＭＳ：４３７［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ・０．４１Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ６２．１８、Ｈ  ５．１８、Ｎ  １８．９３；実測値Ｃ  ６１．９８、Ｈ  ４．７９、Ｎ  １８．７６。
【０２７５】
実施例１３：Ｎ’−｛４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミンの調製
【０２７６】
【化１５９】
2008517064.tif 000130
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１２２−１２３℃；
【０２７７】
【化１６０】
2008517064.tif 000131
ＬＣＭＳ：４２７［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ・０．３Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ６１．１７、Ｈ  ５．７４、Ｎ  １９．４７；実測値Ｃ  ６１．２２、Ｈ  ５．６５、Ｎ  １９．６８。
【０２７８】
実施例１４：ｔ−ブチル４−（｛４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２７９】
【化１６１】
2008517064.tif 000132
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝２１３−２１４℃；
【０２８０】
【化１６２】
2008517064.tif 000133
ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ３・０．０８Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ６０．２５、Ｈ  ５．２９、Ｎ  １６．８７；実測値Ｃ  ５９．９９、Ｈ  ４．９１、Ｎ  １６．８０。
【０２８１】
実施例１５：塩酸４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−アミンの調製
【０２８２】
【化１６３】
2008517064.tif 000134
実施例９に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝２１２−２１５℃；
【０２８３】
【化１６４】
2008517064.tif 000135
ＬＣＭＳ：３９７［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ・２．６ＨＣｌ・０．４Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ４９．２９、Ｈ  ４．５６、Ｎ  １５．９７；実測値Ｃ  ４９．１３、Ｈ  ４．７５、Ｎ  １５．９９。
【０２８４】
実施例１６：（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの調製
【０２８５】
【化１６５】
2008517064.tif 000136
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝２０４−２０６℃；
【０２８６】
【化１６６】
2008517064.tif 000137
ＬＣＭＳ：４３９［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ・１．１８Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ５７．３７、Ｈ  ４．９０、Ｎ  １８．２６；実測値Ｃ  ５７．５９、Ｈ  ４．８７、Ｎ  １８．０６。
【０２８７】
実施例１７：（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの調製
【０２８８】
【化１６７】
2008517064.tif 000138
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝２０１−２０３℃；
【０２８９】
【化１６８】
2008517064.tif 000139
ＬＣＭＳ：４３９［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ・１．０２Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ５７．７３、Ｈ  ４．８６、Ｎ  １８．３７；実測値Ｃ  ５７．７９、Ｈ  ４．９０、Ｎ  １８．１５。
【０２９０】
実施例１８：（３−エンド）−Ｎ−｛４−［６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンの調製
【０２９１】
【化１６９】
2008517064.tif 000140
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝２４１℃；
【０２９２】
【化１７０】
2008517064.tif 000141
ＬＣＭＳ：４５３［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ・０．３１Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ６０．２０、Ｈ  ４．９７、Ｎ  １８．３２；実測値Ｃ  ６０．２５、Ｈ  ４．８４、Ｎ  １８．４４。
【０２９３】
実施例１９：Ｎ’−｛４−［６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミンの調製
【０２９４】
【化１７１】
2008517064.tif 000142
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１２４−１２６℃；
【０２９５】
【化１７２】
2008517064.tif 000143
ＬＣＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ・０．４９ＭｅＯＨに関する理論値：Ｃ  ５８．９０、Ｈ  ５．７１、Ｎ  １８．３２；実測値Ｃ  ５８．９０、Ｈ  ５．１９、Ｎ  １８．２７。
【０２９６】
実施例２０：ｔ−ブチル４−（｛４−［６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２９７】
【化１７３】
2008517064.tif 000144
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝２４２−２４４℃；
【０２９８】
【化１７４】
2008517064.tif 000145
；Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ３に関する理論値：Ｃ  ５８．４８、Ｈ  ５．１１、Ｎ  １６．３８；実測値Ｃ  ５８．４９、Ｈ  ４．６９、Ｎ  １６．３２。
【０２９９】
実施例２１：塩酸４−［６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−アミンの調製
【０３００】
【化１７５】
2008517064.tif 000146
実施例９に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝２１６−２１８℃；
【０３０１】
【化１７６】
2008517064.tif 000147
ＬＣＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ・２．５５ＨＣｌ・０．７２ジオキサンに関する理論値：Ｃ  ４８．２７、Ｈ  ４．６６、Ｎ  １４．７６；実測値Ｃ  ４８．２６、Ｈ  ４．５９、Ｎ  １４．７７。
【０３０２】
実施例２２：（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（２−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの調製
【０３０３】
【化１７７】
2008517064.tif 000148
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１０８−１１０℃；
【０３０４】
【化１７８】
2008517064.tif 000149
ＬＣＭＳ：４０１［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ・０．１ＥｔＯＡｃ・０．８Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ６６．３３、Ｈ  ６．２８、Ｎ  １９．８３；実測値Ｃ  ６６．５１、Ｈ  ５．８８、Ｎ  １９．４０。
【０３０５】
実施例２３：（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの調製
【０３０６】
【化１７９】
2008517064.tif 000150
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１９８−２００℃；
【０３０７】
【化１８０】
2008517064.tif 000151
ＬＣＭＳ：４０１［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ・１．３５Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ６４．９７、Ｈ  ６．３３、Ｎ  １９．７８；実測値Ｃ  ６５．０３、Ｈ  ６．４７、Ｎ  １９．７６。
【０３０８】
実施例２４：（３−エンド）−Ｎ−｛４−［６−（２−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンの調製
【０３０９】
【化１８１】
2008517064.tif 000152
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１６６−１６７℃；
【０３１０】
【化１８２】
2008517064.tif 000153
ＬＣＭＳ：４１５［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ・０．７３ＨＣｌ・０．２４ＥｔＯＡｃに関する理論値：Ｃ  ６４．８５、Ｈ  ６．２５、Ｎ  １８．１８；実測値Ｃ  ６４．８６、Ｈ  ５．７９、Ｎ  １８．１８。
【０３１１】
実施例２５：Ｎ’−｛４−［６−（２−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミンの調製
【０３１２】
【化１８３】
2008517064.tif 000154
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１０５−１０６℃；
【０３１３】
【化１８４】
2008517064.tif 000155
ＬＣＭＳ：４０５［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ・０．２４ＥｔＯＡｃに関する理論値：Ｃ  ６７．８６、Ｈ  ７．０５、Ｎ  ２０．１２；実測値Ｃ  ６７．７７、Ｈ  ６．８０、Ｎ  ２０．１２。
【０３１４】
実施例２６：ｔ−ブチル４−（｛４−［６−（２−メチルフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３１５】
【化１８５】
2008517064.tif 000156
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝２３７−２４２℃；
【０３１６】
【化１８６】
2008517064.tif 000157
ＬＣＭＳ：４７５［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ３に関する理論値：Ｃ  ６５．７４、Ｈ  ６．３７、Ｎ  １７．７０；実測値Ｃ  ６５．９４、Ｈ  ６．３２、Ｎ  １７．７１。
【０３１７】
実施例２７：塩酸４−［６−（２−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−アミンの調製
【０３１８】
【化１８７】
2008517064.tif 000158
実施例９に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝２１６−２１８℃；
【０３１９】
【化１８８】
2008517064.tif 000159
ＬＣＭＳ：３７５［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ・２．５ＨＣｌ・０．９８ジオキサンに関する理論値：Ｃ  ５４．１８、Ｈ  ５．９１、Ｎ  １５．２２；実測値Ｃ  ５４．５１、Ｈ  ６．１１、Ｎ  １５．２３。
【０３２０】
実施例２８：（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの調製
【０３２１】
【化１８９】
2008517064.tif 000160
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１２４−１２５℃；
【０３２２】
【化１９０】
2008517064.tif 000161
ＬＣＭＳ：４５５［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ・０．７６Ｈ２Ｏ・０．１９Ｅｔ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ５９．１８、Ｈ  ５．１０、Ｎ  １７．４３；実測値Ｃ  ５９．１９、Ｈ  ５．００、Ｎ  １７．４３。
【０３２３】
実施例２９：（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの調製
【０３２４】
【化１９１】
2008517064.tif 000162
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１２６−１２８℃；
【０３２５】
【化１９２】
2008517064.tif 000163
ＬＣＭＳ：４５５［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ・０．９４Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ５８．５５、Ｈ  ４．８９、Ｎ  １７．８２；実測値Ｃ  ５８．８５、Ｈ  ４．９１、Ｎ  １７．５３。
【０３２６】
実施例３０：（３−エンド）−Ｎ−｛４−［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンの調製
【０３２７】
【化１９３】
2008517064.tif 000164
実施例４に記載されたとおりに調製
Ｍ．ｐ．＝１８３℃；
【０３２８】
【化１９４】
2008517064.tif 000165
ＬＣＭＳ：４６９［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ・０．７９Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ５９．６６、Ｈ  ５．１３、Ｎ  １７．４１；実測値Ｃ  ５９．４３、Ｈ  ４．６９、Ｎ  １７．２３。
【０３２９】
実施例３１：Ｎ’−｛４−［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミンの調製
【０３３０】
【化１９５】
2008517064.tif 000166
実施例４に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１３１−１３３℃；
【０３３１】
【化１９６】
2008517064.tif 000167
ＬＣＭＳ：４５９［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ・０．３３Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ５９．４３、Ｈ  ５．５７、Ｎ  １８．０９；実測値Ｃ  ５９．４８、Ｈ  ５．３９、Ｎ  １７．８２。
【０３３２】
実施例３２：ｔ−ブチル４−（｛４−［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３３３】
【化１９７】
2008517064.tif 000168
実施例４に記載されたとおりに調製
Ｍ．ｐ．＝２０５℃；
【０３３４】
【化１９８】
2008517064.tif 000169
ＬＣＭＳ：５２９［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ３・０．０５Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ５８．９３、Ｈ  ５．１６、Ｎ  １５．８７；実測値Ｃ  ５８．９９、Ｈ  ５．４３、Ｎ  １５．７０。
【０３３５】
実施例３３：塩酸４−［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−アミンの調製
【０３３６】
【化１９９】
2008517064.tif 000170
実施例９に記載されたとおりに調製。
Ｍ．ｐ．＝１７６−１８０℃；
【０３３７】
【化２００】
2008517064.tif 000171
ＬＣＭＳ：４２９［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ・２．３３ＨＣｌ・０．０２Ｈ２Ｏ・０．２ジオキサンに関する理論値：Ｃ  ４９．２８、Ｈ  ４．３６、Ｎ  １５．８２；実測値Ｃ  ４９．２８、Ｈ  ４．０７、Ｎ  １５．８２。
【０３３８】
実施例３４：（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの調製
３４（ａ）１−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］エタノンの調製
【０３３９】
【化２０１】
2008517064.tif 000172
６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（２６７５ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６．３５  ｌ）の混合物に、１６０ｍｌの濃硫酸を加える。反応混合物を１３５℃で１．５時間加熱してから氷浴で８０℃に冷却する。反応混合物を１２．５  ｌの水によりゆっくりとクエンチする。この固体を一晩攪拌し、ろ過し、風乾した。この固体を水（１５  ｌ）に再懸濁し、一晩攪拌、ろ過、水（４  ｌ）で洗浄してから次にトルエン（４  ｌ）で洗浄した。この固体を６０℃で減圧乾燥して２７７１ｇ（８６％）の暗褐色固体を得る：Ｍ．ｐ．＝１７３℃；
【０３４０】
【化２０２】
2008517064.tif 000173
ＬＣＭＳ：２４５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４１】
３４（ｂ）３−（ジメチルアミノ）−１−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０３４２】
【化２０３】
2008517064.tif 000174
２Ｌの３頚丸底フラスコに、１−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］エタノン（２１５ｇ、０．８８ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１Ｌ）を充填する。この混合物を５時間還流してから、室温に冷却する。溶媒を減圧留去し、生じた固体をろ過し、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）で洗浄すると、所望の生成物（２２９．０ｇ）を８７％の収率で淡黄色固体として得る。Ｍ．ｐ．＝１８７−１８９℃；
【０３４３】
【化２０４】
2008517064.tif 000175
ＬＣＭＳ：３００［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２に関する理論値：Ｃ  ６４．２１、Ｈ  ４．７１、Ｎ  １４．０４；実測値Ｃ  ６４．２２、Ｈ  ４．３１、Ｎ  １４．１０。
【０３４４】
３４（ｃ）塩酸（Ｒ）−Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルグアニジンの調製
【０３４５】
【化２０５】
2008517064.tif 000176
３−アミノキヌクリジン（５．８５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）およびピラゾールカルボキサミジン（６．８０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈｕｎｉｇ塩基（８．０７ｍｌ、４６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）を加える。反応液をを７０℃で４０時間加熱する。次いで反応液を室温に冷却し、４００ｍｌのジエチルエーテルを加えることによってクエンチし、室温で２時間攪拌する。白色固体として分離した生成物をろ過し、洗浄し、乾燥して９４％の収率（８．９４ｇ）を生じる。
【０３４６】
【化２０６】
2008517064.tif 000177
ＬＣＭＳ：１６９［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ８Ｈ１６ＦＮ４・１ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ４４．９２、Ｈ  ８．４９、Ｎ  ２６．２１；実測値Ｃ  ４４．７４、Ｈ  ８．１９、Ｎ  ２６．６２。
【０３４７】
３４（ｄ）（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの調製
【０３４８】
【化２０７】
2008517064.tif 000178
５Ｌの３頚丸底フラスコに、塩酸Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルグアニジン（２６１．５ｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）および無水エタノールを充填する。ナトリウムメトキシド（２１重量％）（４０５ｍｌ、１．０８ｍｏｌ）を１５分かけて滴下により加える。次に３−（ジメチルアミノ）−１−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２３２．１ｇ、０．７７６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた結果、反応混合物の温度変化は観察されない。次いで反応混合物を５時間還流し、室温に冷却する。溶媒を減圧留去し、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨと酢酸エチルとに分配する。生じた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄してから乾燥する。次いでこの固体を、熱イソプロピルアルコールに大部分を溶解し、熱時セライトを通してろ過する。イソプロピルアルコール溶液を濃縮乾固し、固体を減圧乾燥すると所望のピリミジン化合物（１４３．８ｇ）を４６％の収率で黄褐色固体として得る。
Ｍ．ｐ．＝２１７−２１８℃；
【０３４９】
【化２０８】
2008517064.tif 000179
ＬＣＭＳ：４０５［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ６Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏに関する理論値：Ｃ  ６４．５６、Ｈ  ５．３０、Ｎ  ２０．５４；実測値Ｃ  ６４．７７、Ｈ  ５．２０、Ｎ  ２０．４２。
【０３５０】
実施例３５：２−アミノ−オキサゾールの調製
【０３５１】
【化２０９】
2008517064.tif 000180
シアナミド（３３ｍｌ、水中５０重量％、０．４１６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、水（４０ｍｌ）中、２−ヒドロキシアセトアルデヒド（２５ｇ、０．４１６ｍｏｌ）の水溶液を加え、次いで２Ｍの水酸化ナトリウム（４２ｍｌ、０．０８３ｍｏｌ）を０℃で滴下により加える。全部で２４時間攪拌を続ける。次に、反応混合物を減圧濃縮して大部分のＴＨＦを除く。残りの水層を、各２００ｍｌの酢酸エチルにより４回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸発させる。これにより、白色固体生成物（２３ｇ、６６％）を得る。
【０３５２】
実施例３６：６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの調製
【０３５３】
【化２１０】
2008517064.tif 000181
２−アミノチアゾール（２３．７ｇ、０．２３ｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（別名：２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−エタノン）（５０ｇ、０．２３ｍｏｌ）の混合物に、無水エタノール（６００ｍｌ）を添加する。反応液を、激しく攪拌しながら１６時間還流させる。反応混合物を、その元の容量の半分に減圧減少させる。残りの液体を氷に注ぎ、水酸化アンモニウム液（３０％）の添加により塩基性にする。生じた微細固体をろ過し、水で洗浄する。そのようにして得られた暗黄色固体を、真空オーブン内で５０℃で乾燥し、６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（４３．０ｇ、８６％）を得る。
ＥＳＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９；
【０３５４】
【化２１１】
2008517064.tif 000182
実施例３７：（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンおよびその調製に含まれる合成中間体のクロマトグラフィ分析
（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンおよびその調製に調製された中間体のクロマトグラフィは、２５０×４．６ｍｍ  Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｔｅｒｓｉｌ（登録商標）フェニル−３カラム、２３０ｎｍで検出および１．０ｍｌ／分の流速を使用するＡｌｉｇｅｎｔ  １１００／１０５０ＨＰＬＣシステム上で実施する。移動相成分Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水からなり、移動相成分Ｂは、５０％アセトニトリル（ＡＣＮ）および５０％０．１％ＴＦＡ水からなる。７０％Ａおよび３０％Ｂからなる移動相によるカラム平衡後、サンプルを充填し、移動相組成物を４分間維持する。開始４分のカラムを、３０％Ｂから１００％Ｂの最終値の移動相で成分Ｂの割合を増す線形勾配で３０分間溶出させる。１００％成分Ｂのからなる移動相により３０秒間カラムを溶出後、移動相を、平衡状態（７０％Ａと３０％Ｂ）に戻す。積算ピーク面積を含む生じたクロマトグラフィプロフィルを、図２Ａ−２Ｉに示している。図２Ｉは、単離された物質が、ピーク面積対全ピーク面積の測定に基づいて標題化合物の９９．７％超であることを示している。
【０３５５】
実施例３８：（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンおよび（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンのクロマトグラフィ分析
示された立体異性体のクロマトグラフィは、２３５ｎｍでの検出による２５０×４．６ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラムを使用するＡｌｉｇｅｎｔ  １１００／１０５０ＨＰＬＣシステム上で実施する。全てのＨＰＬＣ測定は、エタノール中０．１％イソプロピルアミンからなる移動相による定組成条件下で１ｍｌ／分の流速で実施する。積算ピーク面積を含む生じたクロマトグラフィプロフィルの結果を、図３に示している。それぞれの鏡像異性体の合成調製は、検出レベルにおいて対抗光学異性体によるもので不純物が無く、鏡像異性体過剰率（ｅｅ）が、９９．９９％に接近しているか、またはそれに等しいことが、分析によって示されている。
【０３５６】
実施例３９：３−｛５−［２−（｛（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル｝フェノールの調製
３９ａ：６−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの調製
【０３５７】
【化２１２】
2008517064.tif 000183
２−アミノチアゾール（２．７ｇ、０．０２６７ｍｏｌ）および２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（６．０ｇ、０，０２６２ｍｏｌ）の混合物に、無水エタノール（１００ｍｌ）を添加する。反応液を、激しく攪拌しながら１８時間還流させる（ＨＰＬＣによりチェック）。反応混合物を、その元の容量の半分に減圧減少させる。残りの液体を氷に注ぎ、水酸化アンモニウム液（３０％）の添加により塩基性にする。生じた微細固体をろ過し、水で洗浄すると、暗黄色固体生成物を生じる。この固体生成物は、真空オーブン内で５０℃で乾燥すると６−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（５．０ｇ、８１％）を得る。
【０３５８】
【化２１３】
2008517064.tif 000184
ＬＣＭＳ：２３１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５９】
３９ｂ：１−［６−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］エタノンの調製
【０３６０】
【化２１４】
2008517064.tif 000185
６−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（１４．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２５０ｍｌ）の混合物に、１ｍｌの濃硫酸を加える。反応混合物を１４０℃で４時間加熱する。次いで反応混合物を、５００ｍｌの氷に注ぎ、５００ｍｌの水で希釈し、生じた混合物を各３００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を合わせて、１００ｍｌの水で３回に分けて洗浄し、２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で一度に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると、褐色油（１７．９５ｇ）を得る。生成物、１−［６−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］エタノンは、次のステップに直接用いる。
【０３６１】
【化２１５】
2008517064.tif 000186
３９ｃ：３−（ジメチルアミノ）−１−［６−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０３６２】
【化２１６】
2008517064.tif 000187
１００ｍｌの丸底フラスコに、１−［６−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］エタノン（１７．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２０ｍｌ）を充填する。この混合物を７２時間還流してから室温に冷却する。混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）により精製すると、淡黄色固体（１６．８２３ｇ）を得る。
【０３６３】
【化２１７】
2008517064.tif 000188
３９ｄ：塩酸ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（Ｚ）−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３６４】
【化２１８】
2008517064.tif 000189
ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）および塩酸ピラゾールカルボキサミジン（７．３１ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈｕｎｉｇ塩基（８．７２ｍｌ、４９．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）を加える。反応液を７０℃で１８時間加熱する。次に反応液を室温に冷却し、７００ｍｌのジエチルエーテルを加えることによってクエンチし、室温で２４時間攪拌する。白色固体として分離した生成物をろ過し、洗浄し、乾燥する（１３ｇ、９４％）。
【０３６５】
【化２１９】
2008517064.tif 000190
ＬＣＭＳ：２４３［Ｍ＋Ｈ］。
３９ｅ：ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛４−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３６６】
【化２２０】
2008517064.tif 000191
３−（ジメチルアミノ）−１−［６−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および塩酸ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（Ｚ）−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５．２８ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０ｍｌの無水エタノールで希釈し、１．１５当量の２１重量％のエタノール（６．５６ｍｌ）中ナトリウムエトキシド溶液で処理して反応混合物を形成する。該反応混合物を２４時間加熱還流する。揮発物を減圧留去し、残渣を２５０ｍｌの酢酸エチルと２５０ｍｌの水に溶解する。相を分離し、水相を２５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を合わせて各２５０ｍｌの水で洗浄してから飽和塩化ナトリウム液（２５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると黄色油を得る。生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン類、５０％）により精製すると７．２ｇの淡黄色固体（９３％）を得る。
【０３６７】
【化２２１】
2008517064.tif 000192
ＬＣＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６８】
３９ｆ：塩酸４−［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミンの調製
【０３６９】
【化２２２】
2008517064.tif 000193
ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛４−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌのジオキサンに溶解し、７５ｍｌの無水ジオキサン中４モルのＨＣｌにより室温（ＲＴ）で処理する。反応混合物を室温で３時間攪拌する。次に混合物を３５０ｍｌのエーテルで希釈し、生成物が固体として分離するまで攪拌する。固体生成物をろ過し、エーテルで洗浄する。この固体をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、２回濃縮乾固する。生成物を高度真空で乾燥すると２０．２７５ｇの黄色固体（トリスＫＣｌ塩）（９０％）を得る。Ｍ．ｐ．＝２２０−２２５℃；
【０３７０】
【化２２３】
2008517064.tif 000194
ＬＣＭＳ：１６９［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６ＯＳ・３．３ＨＣｌ・０．０５ジオキサン・０．３メタノールに関する理論値：Ｃ  ４７．７５、Ｈ  ５．０１、Ｎ  １５．５４；実測値Ｃ  ４７．７３、Ｈ  ５．２６、Ｎ  １５．５５。
３９ｇ：Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−イル｝−４−［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミンの調製
【０３７１】
【化２２４】
2008517064.tif 000195
メチレンクロリド（ＤＣＭ）（６０ｍｌ）中、塩酸４−［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミンを０℃に冷却し、Ｈｕｎｉｇ塩基（９．９ｍｌ、５６．８ｍｍｏｌ）で処理する。この混合物を０℃で３０分間維持してから、塩化４−クロロフェニルスルホニル（３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。混合物をメチレンクロリド（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗製物を、勾配（酢酸エチル／ヘキサン類、４０〜１００％）を用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製して、６．９８ｇ（８５％）の標題化合物を淡黄色固体として得る。
【０３７２】
【化２２５】
2008517064.tif 000196
ＬＣＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］。
３９ｈ：３−｛５−［２−（｛（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル｝フェノールの調製
【０３７３】
【化２２６】
2008517064.tif 000197
メチレンクロリド（１００ｍｌ）中、Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−イル｝−４−［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（６．９８ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、メチレンクロリド（６５ｍｌ）中の三臭化ホウ素の１モル溶液で緩やかに処理する。反応混合物を−７８℃に１時間維持してから、２時間室温に温める。該混合物を、メタノール（２５ｍｌ）を０℃で加えてクエンチし、室温でさらに１時間攪拌する。該混合物をメチレンクロリド（５００ｍｌ）で希釈し、１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム液で３回に分けて、１００ｍｌの水を２回に分けて、１００ｍｌの飽和塩化ナトリウムを２回に分けて洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色泡状物を得る。粗製物を黄色固体（４．８５ｇ、７１％）としてメタノールから再結晶する。Ｍ．ｐ．＝１７４−１７７℃。
【０３７４】
【化２２７】
2008517064.tif 000198
ＬＣＭＳ：５６７［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ６Ｏ３Ｓ２ＣｌＳ・０．５水・１．０メタノールに関する理論値：Ｃ  ５３．３３、Ｈ  ４．６４、Ｎ  １３．３２；実測値Ｃ  ５３．３２、Ｈ  ４．６４、Ｎ  １３．８２。
【０３７５】
実施例４０：Ｎ−ブチル−４−（｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３７６】
【化２２８】
2008517064.tif 000199
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−アミン（ビスＨＣｌ塩）（１００ｍｇ、０．２２２ｍｏｌ）を、Ｈｕｎｉｇ塩基（２４０μｌ）に次いでブチルイソシアネート（３０μｌ）で処理する。反応混合物を室温で１８時間攪拌する。該混合物を水（１５ｍｌ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出する。有機相を１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム液で一度に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。生成物をエーテル中粉砕して、８９ｍｇの淡黄色固体（８４％）を得る。Ｍ．ｐ．＝１５５−１５６℃。
【０３７７】
【化２２９】
2008517064.tif 000200
ＬＣＭＳ：４７８［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ７Ｏ２Ｆ・０．０２水・０．３４エーテルに関する理論値：Ｃ  ６２．９３、Ｈ  ６．３０、Ｎ  １９．４９；実測値Ｃ  ６２．９２、Ｈ  ６．５５、Ｎ  １９．４９。
【０３７８】
実施例４１：Ｎ−｛２−［４−（｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミドの調製
【０３７９】
【化２３０】
2008517064.tif 000201
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中、４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−アミン（ビスＨＣｌ塩）（１００ｍｇ、０．２２２ｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２２０μｌ）で処理し、全ての固体が溶解するまで攪拌する。この混合物を、順次アセトアミドグリシン（２６ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８４ｍｇ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ）で処理する。反応混合物を室温で１５時間攪拌する。相を分離し、有機相を飽和炭酸ナトリウム液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム液（１０ｍｌ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗製物を、分取用クロマトグラフィプレート（１５％メタノール／酢酸エチル）により精製して７８ｍｇの淡黄色固体（７４％）を得る。Ｍ．ｐ．＝２３５−２３７℃。
【０３８０】
【化２３１】
2008517064.tif 000202
ＬＣＭＳ：４７８［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ７Ｏ３Ｆ・０．４４水に関する理論値：Ｃ  ５９．３８、Ｈ  ５．１７、Ｎ  ２０．２０；実測値Ｃ  ５９．３８、Ｈ  ４．９３、Ｎ  ２０．４７。
【０３８１】
上記に示された本発明の方法により調製された化合物のこれらの実施例に加えて、本発明の方法により調製された化合物について非限定リストを以下の表Ｉに示す。
本発明の代表的な化合物としては表Ｉに掲げたものが挙げられる。
【０３８２】
【化２３２】
2008517064.tif 000203
【０３８３】
【化２３３】
2008517064.tif 000204
【０３８４】
【化２３４】
2008517064.tif 000205
【０３８５】
【化２３５】
2008517064.tif 000206
【０３８６】
【化２３６】
2008517064.tif 000207
【０３８７】
【化２３７】
2008517064.tif 000208
【０３８８】
【化２３８】
2008517064.tif 000209
【０３８９】
【化２３９】
2008517064.tif 000210
【０３９０】
【化２４０】
2008517064.tif 000211
【０３９１】
【化２４１】
2008517064.tif 000212
【０３９２】
【化２４２】
2008517064.tif 000213
【０３９３】
【化２４３】
2008517064.tif 000214
【０３９４】
【化２４４】
2008517064.tif 000215
【０３９５】
【化２４５】
2008517064.tif 000216
【０３９６】
【化２４６】
2008517064.tif 000217
【０３９７】
【化２４７】
2008517064.tif 000218
【０３９８】
【化２４８】
2008517064.tif 000219
【０３９９】
【化２４９】
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【０４００】
【化２５０】
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【０４０１】
【化２５１】
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【０４０２】
【化２５２】
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【０４０３】
【化２５３】
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【０４０４】
【化２５４】
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【０４０５】
【化２５５】
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【０４０６】
【化２５６】
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【０４０７】
【化２５７】
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【０４０８】
【化２５８】
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【０４０９】
【化２５９】
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【０４１０】
【化２６０】
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【０４１１】
【化２６１】
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【０４１２】
【化２６２】
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【０４１３】
【化２６３】
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【０４１４】
【化２６４】
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【０４１５】
【化２６５】
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【０４１６】
【化２６６】
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【０４１７】
【化２６７】
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【０４１８】
【化２６８】
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【０４１９】
【化２６９】
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【０４２０】
【化２７０】
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【０４２１】
【化２７１】
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【０４２２】
【化２７２】
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【０４２３】
【化２７３】
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当業者は、本明細書に記載された本発明の具体的な実施形態に対して多数の等価物があることを、通常の実験だけを用いて認識するか、または確認できるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０４２４】
【図１】図１は、式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物から式Ｉおよび式Ｚの化合物の収束合成を図示している。さらに図１は、式の化合物から式ＩＶの化合物の調製、および第一級アミンから出発して式Ｖの化合物の調製ルートを示している。さらに、この図は、式Ｉの選択された化合物から式Ｚの化合物の調製を示している。
【図２】図２Ａ〜２Ｉは、（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１．３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンおよびその調製に関与する合成中間体のクロマトグラフィ分析を示している。図２Ａは、ブランク操作の形態を示している。図２Ｂ〜２Ｈは、示された化合物のクロマトグラムである。図２Ｉは、実施例３４の方法に従って調製された（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１．３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンの代表的なクロマトグラムである。このクロマトグラフィ法の詳細は、実施例３７に記載している。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｄは、（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１．３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンおよび（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１．３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンのキラルクロマトグラフィ分析を示している。図３Ａ〜３Ｄは、サンプルブランク、５μｇのＲ鏡像体、５μｇのＳ鏡像体、それぞれ４．９０２μｇのＲ鏡像体と０．０９８μｇのＳ鏡像体との混合物のクロマトグラフィプロフィルを図示している。このクロマトグラフィ法の詳細は、実施例３８に記載している。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｄは、（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１．３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンおよび（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１．３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンのキラルクロマトグラフィ分析を示している。図３Ａ〜３Ｄは、サンプルブランク、５μｇのＲ鏡像体、５μｇのＳ鏡像体、それぞれ４．９０２μｇのＲ鏡像体と０．０９８μｇのＳ鏡像体との混合物のクロマトグラフィプロフィルを図示している。このクロマトグラフィ法の詳細は、実施例３８に記載している。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｄは、（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１．３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンおよび（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１．３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンのキラルクロマトグラフィ分析を示している。図３Ａ〜３Ｄは、サンプルブランク、５μｇのＲ鏡像体、５μｇのＳ鏡像体、それぞれ４．９０２μｇのＲ鏡像体と０．０９８μｇのＳ鏡像体との混合物のクロマトグラフィプロフィルを図示している。このクロマトグラフィ法の詳細は、実施例３８に記載している。
【図３Ｄ】図３Ａ〜３Ｄは、（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１．３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンおよび（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１．３］オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝キヌクリジン−３−アミンのキラルクロマトグラフィ分析を示している。図３Ａ〜３Ｄは、サンプルブランク、５μｇのＲ鏡像体、５μｇのＳ鏡像体、それぞれ４．９０２μｇのＲ鏡像体と０．０９８μｇのＳ鏡像体との混合物のクロマトグラフィプロフィルを図示している。このクロマトグラフィ法の詳細は、実施例３８に記載している。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図２Ｉ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【国際調査報告】
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