(57)【要約】  肺疾患、特に持続性の咳によって特徴付けられる肺疾患の処置のための組成物および方法が開示される。組成物および方法は、同時にまたは連続的のいずれかで肺に投与される少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つの局所麻酔薬を使用する。組成物は、散剤または液体形態であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つの局所麻酔薬を含む肺疾患を治療するための組成物。
【請求項２】
肺疾患が持続性の咳によって特徴付けられる、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
肺疾患が、急性疾患、亜急性疾患および慢性疾患からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
肺疾患が変性疾患である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
肺疾患が、急性呼吸促迫症候群（ARDS）、α−１アンチトリプシン欠乏症、石綿症／粉塵疾患、喘息、気管支拡張症、気管支肺形成異常(BPD)、挿管法によって誘導される気管支収縮、肺の癌、慢性気管支炎、慢性の咳、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、感冒、嚢胞性線維症、気腫、農夫肺（外因性アレルギー性肺胞炎、過敏性肺炎および生物学的塵の吸入に関連する他の免疫学的に媒介される終末気道を含む肺の炎症性疾患としても公知）、ハンタウイルス、ヒストプラスマ症、インフルエンザ、レジオネラ症、肺癌、リンパ管平滑筋肉腫症、肺移植、臓器提供、百日咳、胸膜炎、肺炎、気胸症、原発性肺胞換気過少症候群、肺胞蛋白症、肺塞栓症、肺線維症、肺高血圧症、呼吸窮迫症候群、RSウイルス、サルコイドーシス、重症急性呼吸器症候群（SARS）、喫煙者の咳、自然気胸または結核からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストが、臭化イプラトロピウム、塩化トロスピウムおよびチオトロピウムからなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つの局所麻酔薬が、N-アリールアミド、アミノアルキル安息香酸、ベノキシネート（benoxinate）、ブピバカイン、クロロプロカイン、ジブカイン、ジクロニン、エチドカイン、リドカイン、塩酸リドカイン、プロパラカイン、メピバカイン、メプリルカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン、テトレカイン（tetrecaine）およびこれらの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
肺疾患に対するさらなる治療をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が肺投与に適切である、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が肺投与を介して同時に投与される、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が同時に投与される、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が散剤中に存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記散剤が、乾燥粒子、微粉化された粒子またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が同じ乾燥粒子中に存在する、請求項１２記載の組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が同じ微粉化された粒子中に存在する、請求項１２記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が別々の乾燥粒子中に存在する、請求項１２記載の組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が別々の微粉化された粒子中に存在する、請求項１２記載の組成物。
【請求項１８】
前記別々の乾燥粒子がブレンドされている、請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
前記別々の微粉化された粒子がブレンドされている、請求項１７記載の組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が液体処方物として調製される、請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
液体処方物が肺投与される、請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
肺投与が噴霧化およびスプレーからなる群から選択される、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
投与が繰り返される、請求項２１記載の組成物。
【請求項２４】
少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つの局所麻酔薬を投与する工程を包含する、肺疾患を処置するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、2004年12月16日に出願された米国仮出願第60/636,755号の恩恵を主張する。上記出願の全教示は参照によって本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
持続性の咳、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような肺疾患の成功した処置は、連続的な困難をもたらす。少なくとも１つの研究の方針が、不快および症状を抑えるために局所麻酔薬の投与を示唆している。例えば、Gleichらは、局所麻酔薬を局所的に投与することによって、気管支喘息のような好酸球関連過敏症疾患を処置する方法を提案している（1996年4月23日に発行されたGleichら, US Patent 5,510,339）。Gleichらは、N-アリールアミド、アミノアルキル安息香酸（aminoalkylbenzoate）、リドカイン、塩酸リドカイン、プリロカイン、エチドカインおよびこれらの薬学的に許容され得る塩のような局所麻酔薬がこの目的のために適切であることを提案している。Gleichらは、疾患が、鼻腔内炎症、鼻ポリープ、副鼻腔内炎症、アレルギー性鼻炎および他の疾患である場合、更なる局所麻酔薬が好酸球活性サイトカインの活性を阻害することによって疾患を処置することを提案している。Gleichらによって主張されたかかる更なる提案された局所麻酔薬としては、プロカイン、クロロプロカイン、ジクロニン(dyclonine)、テトレカイン(tetrecaine)、ベノキシネート（benoxinate）、プロパラカイン、メプリルカイン(meprylcaine)、およびピペロカインが挙げられる（1997年5月20日に発行されたGleichら, U.S. Patent 5,631,267）。
【０００３】
Gleichはまた、局所麻酔薬およびグルココルチコイドを共投与することで、気管支喘息のような好酸球関連病理を処置する方法を提案した。示唆されたなお更なる局所麻酔薬は、ブピバカインおよびジブカインである。示唆されたグルココルチコイドとしては、ベクロメタゾン、コルチソル、コルチゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン(flumethosone)、フルオシノロン、フルチカゾン、メプレドニゾン(meprednisone)、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アムシノニド、デソニド、デスオキシメタソン、またはこれらの薬学的な塩が挙げられる（1998年11月17日に発行されたGleichら, US Patent 5,837,713）。
【０００４】
Gleichらはまた、局所麻酔薬の局所的な投与によって、COPD、慢性気管支炎（CB）、嚢胞性線維症、α-1アンチトリプシン欠乏症、肺気腫、成人呼吸促進症候群(ARDS)または特発性肺線維症のような好中球関連肺疾患を処置する方法を提案している(Gleichら, US Publication No. 20030171402)。気道への局所麻酔薬の直接適用が、喘息、咳および挿管法によって誘導される気管支収縮を処置するために調査されている。これらの薬剤は反射気管支収縮を防止することに効果的であるように思われるが、一方でこれらはまた、気管支収縮を誘導し得る。この逆説的な効果が、特に喘息患者における咳および局所気道炎症の処置においてこれらの薬剤の有用性を制限する。アドレナリン作動性β-アゴニスト（エピネフリンおよびアルブテロール等）は、局所麻酔薬と共に使用されている。アドレナリン作動性β-アゴニストは気管支拡張を起こすが、一方で文献において報告されたデータは、局所麻酔薬での短い（数分以内）処置で生じる気管支収縮へのこの種の薬剤の効果を扱っていない。さらに、最近の研究は、喘息治療のかなめであるβ-アゴニストが、標準的な基準で使用される場合、いくらかの患者においてその有効性を損失するように思われることを示す。結果は、気管支収縮を和らげるために作用しないで、これらの薬物によって気管支過応答を増大するということである。過去に、研究者は、β-アゴニストへの脱感作がこの有害な効果の原因であることを示唆している。このように、β-アゴニストに対する代替物が必要とされる。
【０００５】
比較的長期間、麻酔薬は肺系の麻酔に十分作用するが、一方で投与後の第一の重大な時に、麻酔薬は実際に気管支収縮（bronchoconstriction）を起こし、不快が実際にひどくなると感じる患者において実際に不快を増大させ、時々パニックを起こす。
【０００６】
従って、局所麻酔薬の有害な効果を回避する、即ち、局所麻酔薬の投与後の第一の時の疾患を悪化させることなく、肺疾患に悩む患者を処置する処置に対する必要がある。
【０００７】
患者の独特な生理学的応答に調整され得、それによってその患者に対する成果を最適化する、個別的に考慮される治療に対する必要もある。
【０００８】
発明の概要
本発明は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび局所麻酔薬の組み合わせを用いて、肺疾患、特に持続性の咳によって特徴付けられる肺疾患のための組成物および方法を含む。持続性の咳は、変性疾患を含む、急性、亜急性および慢性疾患を伴い得る。本発明の組成物および方法は、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、α-1アンチトリプシン欠乏症、石綿症/粉塵疾患（dust disease）、喘息、気管支拡張症、気管支肺形成異常(BPD)、挿管法によって誘導される気管支収縮、肺の癌、慢性気管支炎、慢性の咳、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、感冒、嚢胞性線維症、気腫、農夫肺（外因性アレルギー性肺胞炎、過敏性肺炎および生物学的塵の吸入に関連する他の免疫学的に媒介される終末気道を含む肺の炎症性疾患としても公知）、ハンタウイルス、ヒストプラズマ症、インフルエンザ、レジオネラ症、肺癌、リンパ管平滑筋肉腫症、肺移植、臓器提供、百日咳、胸膜炎、肺炎、気胸症、原発性肺胞換気過少症候群、肺胞蛋白症、肺塞栓症、肺線維症、肺高血圧症、呼吸窮迫症候群、RSウイルス、サルコイドーシス、重症急性呼吸器症候群(SARS)、喫煙者の咳、自然気胸、または結核を含むがこれらに限定されない、多くの肺疾患の処置において有用である。本発明の組成物および方法は、単独または肺疾患のための他の治療と一緒のいずれかで用いられ得る。
【０００９】
1つの態様において、同じ粒子中の組み合わせを有する乾燥粒子が、調製される。他の態様において、乾燥粒子のブレンドが、肺に同時に使用および投与され得る。なお別の態様において、乾燥粒子のブレンドが、連続して使用および投与され得る。なお別の態様において、ムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび局所麻酔薬の組み合わせを含む液体処方物が使用される。かかる態様において、液体処方物は、例えば、噴霧化、スプレーまたは当業者に公知の他の手段によって、肺投与される。該組み合わせが、同時にまたは連続して投与される。連続して投与される場合、ムスカリン性レセプターアンタゴニストが局所麻酔薬の前に投与される。ムスカリン性レセプターアンタゴニストが局所麻酔薬の前に投与される特定の態様において、ムスカリン性レセプターアンタゴニストが局所麻酔薬の投与の約数秒から約15分前に投与される。投与は、疾患が必要を示す場合に繰り返され得る。投与は、他の処置で交替され得る。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび局所麻酔薬の組み合わせを用いて、肺疾患、特に持続性の咳によって特徴付けられる肺疾患のための組成物および方法に関する。持続性の咳は、変性疾患を含む、急性、亜急性および慢性疾患を伴い得る。本発明の組成物および方法は、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、α-1アンチトリプシン欠乏症、石綿症/粉塵疾患、喘息、気管支拡張症、気管支肺形成異常(BPD)、挿管法によって誘導される気管支収縮、肺の癌、慢性気管支炎、慢性の咳、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、感冒、嚢胞性線維症、気腫、農夫肺（外因性アレルギー性肺胞炎、過敏性肺炎および生物学的塵の吸入に関連する他の免疫学的に媒介される終末気道を含む肺の炎症性疾患としても公知）、ハンタウイルス、ヒストプラズマ症、インフルエンザ、レジオネラ症、肺癌、リンパ管平滑筋肉腫症、肺移植、臓器提供、百日咳、胸膜炎、肺炎、気胸症、原発性肺胞換気過少症候群、肺胞蛋白症、肺塞栓症、肺線維症、肺高血圧症、呼吸窮迫症候群、RSウイルス、サルコイドーシス、重症急性呼吸器症候群(SARS)、喫煙者の咳、自然気胸、または結核を含むがこれらに限定されない、多くの肺疾患の処置において有用である。本発明の組成物および方法は、単独または肺疾患のための他の治療と一緒のいずれかで用いられ得る。例えば、特定の肺疾患の処置は、特定時に湿性咳を誘導することと他の時に咳を抑制することの間に交替を必要とする。例えば、本発明の組成物および方法は、胸の打診、背中をたたくことならびに嚢胞性線維症およびCOPDのような、しかしこれらに限定されない肺疾患における肺分泌物を排出するための体の正しい位置決定と共に択一的に用いられ得る。
【００１１】
1つの態様において、同じ粒子中の組み合わせを有する乾燥粒子が、調製される。他の態様において、乾燥粒子のブレンドが、一方で同時に肺に使用および投与され得る。なお別の態様において、乾燥粒子のブレンドが、連続して使用および投与され得る。さらに別の態様において、ムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび局所麻酔薬の組み合わせを含む液体処方物が使用される。かかる態様において、液体処方物は、例えば、噴霧化、スプレーまたは当業者に公知の他の手段によって、肺投与される。該組み合わせが同時にまたは連続して投与される。連続して投与される場合、ムスカリン性レセプターアンタゴニストが、局所麻酔薬の前に投与される。ムスカリン性レセプターアンタゴニストが、局所麻酔薬の前に投与される特定の態様において、ムスカリン性レセプターアンタゴニストが局所麻酔薬の投与の約5〜約15分前に投与される。投与は、疾患が必要を示す場合に繰り返され得る。適切なムスカリン性レセプターアンタゴニストの例としては、臭化イプラトロピウム、塩化トロスピウムおよびチオトロピウムが挙げられるが、これらに限定されない。適切な局所麻酔薬としては、N-アリールアミド、アミノアルキル安息香酸、ベノキシネート、ブピバカイン、クロロプロカイン、ジブカイン、ジクロニン、エチドカイン、リドカイン、塩酸リドカイン、プロパラカイン、メピバカイン、メプリルカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン、テトレカインおよびこれらの薬学的に許容され得る塩が挙げられるが、これらに限定されない。多くの他の適切な局所麻酔薬が利用可能である。表１は、具体例としての局所麻酔薬および投薬情報を列挙するが、限定されることを意図しない。
【００１２】
【表１】
2008514648.tif 000002
【００１３】
ムスカリン性レセプターアンタゴニスト(MRA)は、規定される条件下で気管支拡張を生じると示された種の化合物である。この薬剤種は、COPDおよび喘息を処置するために臨床的に用いられる。しかしながら、これらの薬剤は気管支収縮の迅速な緩和のためのレスキュー薬物として用いられないし、または認識されない。単一の理論に限定されることを望まないが、一方で出願人は、局所麻酔薬（LA;リドカイン（リグノカインとしても公知）、ブピバカイン、メピバカイン、およびプロカイン等）が、気管支平滑筋近傍でアセチルコリン(ACH)レベルを上昇させることで気管支収縮を起こし、ムスカリン性レセプターの活性化によって気管支収縮を生じると信じる。ムスカリン性レセプターアンタゴニストとリドカインとの同時投与によって、ムスカリン性レセプターを直接阻害することで気管支収縮を迅速に防止することが発見された。局所麻酔薬の前または局所麻酔薬と同時のいずれかのムスカリン性レセプターアンタゴニスト(MRA)の投与が、局所麻酔薬で誘導される気管支収縮を防止することを示すために、動物モデルが用いられる。例えば、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト(MRA)の共投与が、局所麻酔薬で誘導される気管支収縮を防止することを示すために、動物モデルが用いられる。それゆえに、該組み合わせが、上記に列挙された任意の肺疾患、特に慢性持続性の咳、喘息およびCOPDの処置における局所麻酔薬の使用を可能にする。試験として、出願人はモルモットにおけるリドカインの効果を研究した。実施例の部分でより詳細に議論される1つの研究において、ヒト喘息のモルモットモデルが、原型MRAとしての臭化イプラトロピウム(IpBr)および原型局所麻酔薬としてのリドカインを試験するために使用された。上記のように、リドカインは、喘息のヒトにおいて気管支収縮を起こし得る。モルモットを感作し、麻酔し、約2分間続くPenHの一過性増加に寄与する液体を気道へ投与した。リドカインの投与によって、増加したPenHの持続期間を増加させ、リドカイン誘導性PenH増加の大きさは用量依存性であった。なお、IpBrの同時投与がPenHへのリドカインの効果をブロックした。（詳細のための実施例１および図の記載を参照）。
【００１４】
もちろん、肺疾患の最適な処置のために、選ばれた薬物が肺における適切な位置に到達されなければならない。従って、1つの薬物または複数の薬物が、噴霧化、計器で調節された用量の吸入器、乾燥散剤吸入器等によって肺送達される。
【００１５】
1つの態様において、薬物、例えば、ムスカリン性レセプターアンタゴニアスト(MRA)および局所麻酔薬が、乾燥粒子に処方される。出願人の譲受人は、乾燥粒子の製造の改善に関連するようなスプレー乾燥技術における様々な革新に引きつけられた多くの特許出願を出願している。例えば、「乾燥粒子製造のための方法および装置」と名づけられた同じ題名のPCT/US03/08398(WO03/080028として公開）を有するPCT出願と関連する、「乾燥粒子製造のための方法および装置」と名づけられた2003年9月25日に公開されたU.S. Publication No. 20030180283、「多孔粒子を製造するための湿度プロセスの調節」と名づけられた2003年1月23日に公開されたU.S. Publication No.20030017113、および2003年12月4日に公開された同じ題名を有するU.S. Publication No. 2003222364を参照。例えば、上記のU.S. Publication No.20030017113において、出願人は、乾燥しているガスの湿度量を調節し、形成される液体の滴を乾燥しているガスと接触させ、それによって液体の滴を乾燥させ、スプレー乾燥粒子を形成することで標的とされる空気動力学的特性を有する粒子が形成され得ることを見出した。全ての参照される特許出願、特許公開公報、雑誌および本出願の全体を通しての任意の他の参照の全教示は、参照によって本明細書中に援用される。局所麻酔薬およびMRAが同じ粒子(LA-MRA組み合わせ)中に組み合わされる乾燥粒子技術を使用する場合、肺への局所麻酔薬-MRA組み合わせの同時でかつ効率的な送達が達成される。LA-MRA組み合わせ粒子が単一の処方物において１つの薬物または複数の薬物および賦形剤からなるという事実のために、LA-MRA組み合わせが、組み合わせ薬物の処方物の製造に十分適している。好ましい態様において、単純な1段階ユニット操作プロセス（スプレー乾燥）によって製造されたLA-MRA組み合わせ粒子は、各粒子内で同じ割合の１つの薬物または複数の薬物および賦形剤を含む。製造の利点に加えて、これによって、LA-MRA組み合わせ粒子内に埋め込まれた１つの薬物または複数の薬物が、肺の同じ微小環境部位へ同時に送達され、相乗効果を可能にすることが保証される。LA-MRA組み合わせ粒子は、散剤分散の容易さおよび送達の効率のような利点を有し、単一の吸入における広範な吸入流入速度および吸入容積にわたって70パーセントを超える名目用量において肺に送達し得る、単純な呼吸作動性の吸入器の使用を可能にする。最終的に、砂糖、アミノ酸、界面活性剤等の吸入について認められているおよび／または安全である様々な賦形剤を利用して、親水性および疎水性のような広範な化学特性を有するLA-MRA組み合わせ粒子が、容易に処方され得る。1つの態様において、微粒子画分で測定される場合、粒子はサイズにおいて相対的に均一である。
【００１６】
他の態様において、局所麻酔薬、MRAおよび／またはLA-MRA組み合わせは、不活性担体と組み合わせられる。適切な不活性担体は、単純な炭水化物または多糖類を含む。例えば、局所麻酔薬、MRAおよび／またはLA-MRA組み合わせは、分散を補助するための粗いラクトース粒子とブレンドされた、微粉化された異なる粒子からなる、組み合わせられたラクトースブレンドであり得る。かかる態様において、粒子ブレンドは、所望される不均一性または相対的な均一性を有するように設計される。そのような粒子の設計において、投与に使用される装置は、粒子の性能を最適化するように考慮される。他の組み合わせは当業者に明らかである。
【００１７】
さらなる態様において、局所麻酔薬、MRAおよび／またはLA-MRA組み合わせは、粒子以外の形態、乾燥または微粉化された形態のいずれかで不活性担体と合わせられる。
【００１８】
（実施例）
（実施例１）
本出願人らは卵感作モルモットにおけるリドカインの効果を研究した。オボアルブミンに対する感作モルモットは、気道組織において好酸球の数の増加を導き、ヒト喘息のモデル系として使用されてきた。この研究について、臭化イプラトロピウム（IpBr）を原型MRAとして使用し、リドカインを原型局所麻酔薬として使用した。この研究は、リドカインによって引き起こされる気管支収縮を調査した。モルモットをオボアルブミンに対して免疫した。このモデルにおけるリドカインの誘導された気管支収縮に対する能力を評価するために、モルモットをａ）麻酔のみ（コントロール）、ｂ）麻酔および２００μLの生理食塩水で点滴、またはｃ）麻酔および２００μLの生理食塩水中１．２５もしくは２．５ｍｇのリドカインで点滴した。投薬の直後、動物をBUXCO全身プレチスモグラフチャンバーに配置し、肺機能をモニターした。動物を麻酔することおよび気道へ液体を投与することのプロセスは、各々約２分続くPenHの一時的な増加に寄与する（図１；コントロール処置に対するデータは示さず）。リドカインの投与によって上昇したPenHの持続時間が約６分まで増加した。さらにリドカイン誘導性のPenHの増加の大きさは、用量依存性であった（オボアルブミンに対して免疫されたモルモットにおける生理食塩水またはリドカイン（１．２５または２．５ｍｇ）の投与後のPenHの増加を示す図１を参照）。IpBrの同時の投与によってPenHに対するリドカインの効果がブロックされ、PenH値は、生理食塩水のみを受けた動物において観察されるものと同様であった（PenHのリドカイン誘導性増加をブロックするムスカリン性レセプターアンタゴニストIpBrの能力を示す図２を参照）。
【００１９】
（実施例２）
本出願人らはさらなる研究を実施した。小さな齧歯類動物およびモルモットの気道に直接液体または乾燥散剤を投与するために、これらを軽く麻酔しなければならない。
【００２０】
吸入された麻酔薬がPenHの短く一時的な増加を引き起こし得、その一方で、本出願人らは、イソフルランがメタコリンの気管支収縮効果を短い時間−約２０〜３０分、逆説的に減少することを観察した（図３を参照）。これらの調査の過程の間、本出願人らはまた、イソフルラン麻酔の終了の後、リドカインがモルモットにおけるメタコリンの気管支収縮作用を増強する短い時間間隔（１５および３０分）を発見した。このモデルは、リドカインの効果をブロックし、ムスカリンアゴニストメタコリンの効果を迅速に阻害するMRAの能力を評価するために使用された。
【００２１】
リドカイン対リドカインおよびIpBr
モルモットをイソフルランで麻酔し、以下の処置の１つを液体点滴のために設計されたPenn  Century装置を使用して気道に点滴した：ａ）生理食塩水；ｂ）リドカイン；ｃ）IpBrまたはｄ）リドカインおよびIpBr。点滴された液体の体積は各処置群に対して２００〜３００μLの間であった。処置後２０分と３０分との間、全ての動物は、噴霧化によってメタコリンを受けた。リドカインでの処置によって、生理食塩水のみを受けたモルモットに比べてPenHの増加が引き起こされた。IpBrは、リドカインを受けたモルモットに含まれるメタコリン誘導性気管支収縮のブロックに有効であった（IpBrがメタコリン誘導性気管支収縮を増強するリドカインの能力を弱めることを示す図３を参照）。
【００２２】
リドカイン対リドカインおよびIpBr対リドカインおよびエピネフリン
メタコリン誘導性気管支収縮およびリドカイン誘導性気管支収縮をブロックするIpBrの相対的能力が、気管支拡張を引き起こすことが公知であるアドレナリン作動性アゴニストであるエピネフリンと比較された。この研究について、動物を麻酔し、以下の１つを気道に点滴した：ａ）リドカイン、ｂ）リドカインおよびエピネフリン、またはｃ）リドカインおよびIpBr。次いで、モルモットを麻酔終了後２０〜３０分以内にメタコリンに曝した。この研究からの結果を、エピネフリンではなくIpBrが処置の３０分までメタコリン誘導性気管支収縮をブロックすることを示す図４に示す。リドカイン、リドカインおよびエピネフリンならびに生理食塩水の間でPenHに違いはない（示さず）。
【００２３】
第２の研究を、イソフルランの終了に比べてより早くリドカイン／メタコリン誘導性気管支収縮を減少するIpBrおよびエピネフリンの能力を評価するために実施した。生理食塩水、リドカインならびにリドカインおよびエピネフリンの全ては、ベースラインを越えるPenHの増加となる。以前の実験において見られたように、生理食塩水に比べてリドカイン単独によって引き起こされるPenHの増加は、典型的には１５分後には観察されない。従って、IpBrは、リドカイン投与を伴っていてもPenHをベースラインレベルまで大いに減少し得る。モルモットをイソフルランで麻酔し、ａ）生理食塩水；ｂ）リドカイン；ｃ）リドカインおよびエピネフリン；またはｄ）リドカインおよびIpBrで処置した。約１０〜１５分後各モルモットを噴霧化によってメタコリンに曝した。結果を、モルモットにおける麻酔の終了直後の気管支収縮に対するリドカイン、リドカインおよびエピネフリンならびにリドカインおよびIpBrの比較を示す図５に示す。エピネフリンは、生理食塩水処置動物において観察されるのと同様のレベルまでPenHを減少し、その一方で、IpBrは、リドカインのみを受けた動物に比べて約９０％、さらにより効果的にPenHを減少した。
【００２４】
（実施例３）
局所麻酔薬（例えば、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン）およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト（例えば、トロスピウムおよびIpBr）に対する初期の処方努力は、以下の表に要約される。これらの結果および以前の散剤を生成する努力に基づいて、約９０％までの局所麻酔薬および約８％までのMRAを含む組み合わせ処方物が適当である。
【００２５】
【表２】
2008514648.tif 000003
【００２６】
【表３】
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【００２７】
【表４】
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【００２８】
【表５】
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【００２９】
Ｅ１＝７０：２０：１０  DPPC：クエン酸ナトリウム：塩化カルシウム
Ｅ２＝６０：２０：２０  DPPC：DPPE：ラクトース
Ｅ３＝３５：３５：３０  DPPC：DSPC：ロイシン
【００３０】
本発明における使用に適合され得る他の適切な処方物は、USSN１０／３９２，３３３に見出され得、その全教示は参照によって本明細書中に援用される。
【００３１】
【表６】
2008514648.tif 000007
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、オボアルブミンに対して免疫されたモルモットにおいて、食塩水またはリドカイン（1.25または2.5 mg）の投与に続く、投薬後の時間(分)に対するPenHレベルを示すグラフである。
【図２】図２は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストIpBrのPenHにおけるリドカイン誘導性増加をブロックする能力を示す、投薬後の時間(分)に対するPenHレベルを示すグラフである。
【図３】図３は、a)食塩水、b)リドカイン、c)IpBrならびにd)リドカインおよびIpBrのメタコリン誘導性気管支収縮を増強する能力の指標としてのPenHレベルを示す棒グラフである。
【図４】図４は、a)リドカインのみ、b)リドカインおよびIpBr、ならびにc)リドカインおよびエピネフリンの処置30分以内でメタコリン誘導性気管支収縮をブロックする能力の指標としてのPenHレベルを示す棒グラフである。
【図５】図５は、モルモットにおいて麻酔終了の約10〜約15分後におけるa)食塩水、b)リドカイン、c)リドカインおよびエピネフリン、ならびにd)リドカインおよびIpBrの投与後の気管支収縮の指標としてのPenHレベルを示す棒グラフである。
【図１】
2008514648.tif 000008
【図２】
2008514648.tif 000009
【図３】
2008514648.tif 000010
【図４】
2008514648.tif 000011
【図５】
2008514648.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月27日(2007.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つの局所麻酔薬を含む肺疾患を治療するための組成物。
【請求項２】
肺疾患が持続性の咳によって特徴付けられる、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
肺疾患が、変性疾患、急性疾患、亜急性疾患および慢性疾患からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
肺疾患が、急性呼吸促迫症候群（ARDS）、α−１アンチトリプシン欠乏症、石綿症／粉塵疾患、喘息、気管支拡張症、気管支肺形成異常(BPD)、挿管法によって誘導される気管支収縮、肺の癌、慢性気管支炎、慢性の咳、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、感冒、嚢胞性線維症、気腫、農夫肺（外因性アレルギー性肺胞炎、過敏性肺炎および生物学的塵の吸入に関連する他の免疫学的に媒介される終末気道を含む肺の炎症性疾患としても公知）、ハンタウイルス、ヒストプラスマ症、インフルエンザ、レジオネラ症、肺癌、リンパ管平滑筋肉腫症、肺移植、臓器提供、百日咳、胸膜炎、肺炎、気胸症、原発性肺胞換気過少症候群、肺胞蛋白症、肺塞栓症、肺線維症、肺高血圧症、呼吸窮迫症候群、RSウイルス、サルコイドーシス、重症急性呼吸器症候群（SARS）、喫煙者の咳、自然気胸または結核からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストが、臭化イプラトロピウム、塩化トロスピウムおよびチオトロピウムからなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの局所麻酔薬が、N-アリールアミド、アミノアルキル安息香酸、ベノキシネート（benoxinate）、ブピバカイン、クロロプロカイン、ジブカイン、ジクロニン、エチドカイン、リドカイン、塩酸リドカイン、プロパラカイン、メピバカイン、メプリルカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン、テトレカイン（tetrecaine）およびこれらの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
肺疾患に対するさらなる治療をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が肺投与に適切である、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が肺投与を介して同時に投与される、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が同時に投与される、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が散剤中に存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記散剤が、乾燥粒子、微粉化された粒子またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が同じ乾燥粒子または同じ微粉化された粒子中に存在する、請求項１１記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が別々の乾燥粒子または別々の微粉化された粒子中に存在する、請求項１１記載の組成物。
【請求項１５】
前記別々の乾燥粒子または別々の微粉化された粒子がブレンドされている、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび前記少なくとも１つの局所麻酔薬が液体処方物として調製される、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
液体処方物が肺投与される、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
肺投与が噴霧化およびスプレーからなる群から選択される、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
投与が繰り返される、請求項１７記載の組成物。
【請求項２０】
肺疾患を処置するための医薬の製造における、少なくとも１つのムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つの局所麻酔薬の使用。
【国際調査報告】
2008514648.tif 000013