(57)【要約】  本発明は、尋常性座瘡の維持療法のためにアダパレンを使用して、座瘡の再発を予防し、あるいは座瘡の再発の重症度を軽減する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者に適用する維持療法の方法であって、前記患者に抗菌剤を投与することなく、水性ゲル、クリーム、またはローションの形態の、治療に有効な量の皮膚科学用組成物を皮膚に定期的に適用する工程を含み、前記組成物が治療に有効な量のアダパレンを含む、方法。
【請求項２】
何らかの方法で座瘡を既に治療した患者を治療する方法であって、前記患者に抗菌剤を投与することなく、水性ゲル、クリーム、またはローションの形態の、治療に有効な量の皮膚科学用組成物を罹患した皮膚領域に定期的に適用する工程を含み、前記組成物が治療に有効な量のアダパレンを含む、方法。
【請求項３】
前記組成物を毎日投与する、請求項１または２の方法。
【請求項４】
前記組成物を一日おきに投与する、請求項１または２の方法。
【請求項５】
前記組成物を少なくとも16週間投与する、請求項１または２の方法。
【請求項６】
前記組成物が0.001重量%〜2重量%のアダパレンを含む、請求項１または２の方法。
【請求項７】
前記組成物が0.1重量%のアダパレンを含む、請求項１または２の方法。
【請求項８】
前記組成物が0.3重量%のアダパレンを含む、請求項１または２の方法。
【請求項９】
尋常性座瘡に罹患した患者を治療する方法であって、
最初に、定期的に、有効量の抗菌剤を前記患者に経口投与し、かつ、治療に有効な量のアダパレンを含む、治療に有効な量の第一の膚科学用組成物を前記患者の前記罹患した皮膚領域に局所的に適用する工程と、
その後、前記患者に抗菌剤を投与することなく、水性ゲル、クリーム、またはローション組成物の形態であり、治療に有効な量のアダパレンを含む、治療に有効な量の第二の皮膚科学用組成物を前記罹患した皮膚領域に定期的に適用する工程と
を含む、方法。
【請求項１０】
前記抗菌剤の経口投与および前記アダパレンの局所投与を毎日行う、請求項９の方法。
【請求項１１】
前記第一の製剤を少なくとも12週間適用する、請求項９の方法。
【請求項１２】
前記抗菌剤が、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、トリナトプリム、コトリモキサゾール、リメサイクリン、過酸化ベンゾイルからなる群から選択される、請求項９の方法。
【請求項１３】
前記第二の製剤を毎日または一日おきに適用する、請求項９の方法。
【請求項１４】
前記第二の製剤を少なくとも16週間適用する、請求項９の方法。
【請求項１５】
前記第二の製剤が0.001重量%〜2重量%のアダパレンを含む、請求項９の方法。
【請求項１６】
前記第二の製剤が0.1重量%のアダパレンを含む、請求項９の方法。
【請求項１７】
前記第二の製剤が0.3重量%のアダパレンを含む、請求項９の方法。
【請求項１８】
尋常性座瘡に関連する病態に罹患していた患者における尋常性座瘡の再発を予防するための方法であって、抗菌剤を投与することなく、前記患者の皮膚に治療に有効な量のアダパレンを含む局所用組成物を適用する工程を含む、方法。
【請求項１９】
前記局所用組成物を毎日適用する、請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記局所用組成物を一日おきに適用する、請求項１８の方法。
【請求項２１】
前記局所用組成物を少なくとも16週間適用する、請求項１８の方法。  
【請求項２２】
前記局所用組成物が0.001重量%〜2重量%のアダパレンを含む、請求項１８の方法。
【請求項２３】
前記局所用組成物が0.1重量%のアダパレンを含む、請求項１８の方法。  
【請求項２４】
前記局所用組成物が0.3重量%のアダパレンを含む、請求項１８の方法。
【請求項２５】
尋常性座瘡の再発および／または回帰および／または再起を治療または予防するための皮膚科学用組成物を製造するためのアダパレンの使用であって、前記組成物がいかなる抗菌剤も含有しない、使用。
【請求項２６】
請求項２５に記載の皮膚科学用組成物を製造するためのアダパレンの使用であって、前記組成物が、抗菌剤の経口投与とアダパレンの局所投与とを含む治療の直後に適用される、使用。
【請求項２７】
請求項２５に記載の皮膚科学用組成物を製造するためのアダパレンの使用であって、前記組成物が16週間適用される、使用。
【請求項２８】
請求項２５に記載の皮膚科学用組成物を製造するためのアダパレンの使用であって、前記組成物が毎日または一日おきに適用される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、維持療法として尋常性座瘡を治療して、座瘡の再発を予防し、あるいは座瘡の再発の重症度を軽減する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
尋常性座瘡は、非常に一般的な、再発性の疾患であり、過角化、脂漏を伴う皮脂腺過形成、プロピオニバクテリウム・アクネス（P. acnes）の増殖、および炎症を含む複数の病因的要素に関連する。（例えば、Thiboutot D.、J Invest Dermatol. 2004;123:l-12、Pawin Hら、Eur J Dermatol。2004;14(1):4-12、および、Leyden JJ、J Am Acad Dermatol. 2003;49(3 suppl):S200-S210を参照）。
【０００３】
座瘡の管理は、複雑になることがあり、積極的な併用療法および長期の治療方針を必要とすることが多い。（例えば、Thiboutot D.、Arch Family Med 2000;9:179-187、Gollnick Hら、J Am Acad Dermatol. 2003;49(l suppl):Sl-S37を参照）。アダパレンを重症の座瘡の被験者に経口のドキシサイクリンと併用して使用した場合の有効性と安全性を調査する最近の臨床研究により、アダパレン−ドキシサイクリンの組合せが抗生物質単独療法より優れていることが明らかになり、以前のアダパレン−抗生物質併用療法からの結果が確認された。（Thiboutot D.ら、”Combination therapy with adapalene gel 0.1% and doxycycline for severe acne vulgaris: a multicenter, investigator-blind, randomized, controlled study.” 投稿済み； Wolf JE Jr ら、J Am Acad Dermatol. 2003; 49(3 suppl):S211-S217；Cunliffe WJ ら、 J Am Acad Dermatol. 2003;49(3 suppl):S218-S226を参照）。座瘡病変は、成功した治療法を打ち切った後に元に戻ることが明らかになっているため、維持療法は多くの座瘡患者に必要である。（Gollnick H ら、J Am Acad Dermatol. 2003;49(l suppl):Sl-S37；Thielitz A ら、Br J Dermatol. 2001;145:19-27を参照）。急性の座瘡の治療のために様々な薬剤が利用できるにもかかわらず、予防の有効性の証拠を提供する十分に管理された研究はほとんど無い。  
【非特許文献１】J Am Acad Dermatol. 2003; 49(3 suppl):S211-S217
【非特許文献２】J Am Acad Dermatol. 2003;49(3 suppl):S218-S226
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
有効な維持療法は、面皰発生の初期段階および成熟した座瘡病変の前駆体である微小面皰を標的とすることによって座瘡の再発を予防しなけらばならない。（Gollnick H ら、J Am Acad Dermatol. 2003;49(l suppl):Sl-S37；WoIfJE.、SKINmed. 2004;3:23-26を参照）。現在のところ、最も有効なコメド溶解性薬は、経口のイソトレチノインおよび局所のレチノイド類である。（Cunliffe WJ ら、Br J Dermatol. 2000;142:1084-1091を参照）。長期の治療に経口のイソトレチノインを選択することは、毒性および催奇形性の可能性に起因して実際的ではない。例えばレチノイド類などの局所の座瘡用薬剤は、皮膚刺激の増加を伴う場合があり、したがって可能性がある維持療法についての認容性に対する熟慮が必要である。特に無症候性の状態を治療する場合に、皮膚の副作用が治療遵守の確度を低下しうる。（Koo J、SKINmed. 2003; 2:229-33；およびHaider ら、JAMA. 2004;292:726-735を参照）。
【０００５】
近年公表されたガイドラインは、抗菌剤との初期の併用療法の後に、過酸化ベンゾイルと共にまたは過酸化ベンゾイルなしでの局所のレチノイド類を推奨している。（Gollnick H ら、J Am Acad Dermatol. 2003 ;49 (1 suppl):Sl-S37を参照）。アダパレンは、単独療法で適用する場合に、他の局所のレチノイド類より好ましい認容性プロファイルを示している。（Dosik JSら、”Cumulative Irritation Potential of adapalene cream and gel, 0.1% compared to tazarotene cream, 0.05% and 0.1%.” Cutis.発行予定；Dosik JSら、”Cumulative irritation potential of adapalene cream and gel, 0.1% compared to tretinoin micro, 0.04% and tretinoin micro 0.1%.” Cutis. 発行予定；Greenspan Aら、Cutis. 2003;72:76-81；Haider Aら、JAMA. 2004;292:726-735；Dunlap FEら、Br J Dermatol. 1998;139:17-22；Caron Dら、J Am Acad Dermatol. 1997; 36: S110-S112；Egan Nら、Cutis. 2001;68(suppl 4):20-24；Brand Bら、J Am Acad Dermatol. 2003 Sep; 49(3 Suppl):S227-S232；Caron Dら、J Am Acad Dermatol 997;36: Sl 13-Sl 15を参照）。
【０００６】
有効性に加えて、アダパレンが、維持療法に必要とされる３つの重要な要件：変化した毛包角質化パターンの正常化、新たな座瘡病変の形成の最小化（より好ましい皮膚刺激プロファイル）、および使用の利便性を満たすことが記載されている。
【０００７】
驚くべきことに、維持療法においてアダパレンが、座瘡の再発を防止するため、または、特に尋常性座瘡に関連する病態が緩和した患者における座瘡の再発の重症度を軽減するために有効であることが実証された。実際に当業者は、維持療法としてのアダパレンでの継続的な治療が、座瘡病変の自然な再発を遅らせ、特に尋常性座瘡に関連する病態が緩和した患者に4月を超えて継続的な恩恵をもたらすことを予見できなかったであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、長期にわたって尋常性座瘡を治療して、座瘡の再発を予防し、あるいは座瘡の再発を抑える有効な方法を提供する。実際の発明は、尋常性座瘡の維持療法に関する。ここで「維持療法」は、慢性的な治療、長期治療、予防治療を意味する。維持療法の目的は、回帰の低減、回帰の重症度の軽減、座瘡の発生の重症度の軽減である。
【０００９】
一般に、本発明は、患者の尋常性座瘡を予防する方法であって、最初に、アダパレンと、抗生物質などの抗菌剤とを少なくとも12週間投与し、その後、抗生物質などの抗菌剤なしで座瘡低減成分であるアダパレンを投与する方法を提供する。
【００１０】
尋常性座瘡は、当分野で公知の何らかの方法で以前に緩和されたものであってもよい。本発明は、尋常性座瘡に関連する病態が緩和した患者において尋常性座瘡の再発を予防する方法を提供する。本方法は、患者の皮膚に、治療に有効な量のアダパレンを含み、抗生物質などの抗菌剤を含まない局所用組成物を適用する工程を含む。
【００１１】
本発明において、用語「尋常性座瘡」は、尋常性座瘡、面皰、多形性座瘡、結節嚢胞性座瘡、集簇性座瘡、続発性座瘡（例えば、日光性座瘡、薬物性座瘡または職業性座瘡など）も包含する。
【００１２】
より具体的には、本発明は、維持療法を必要とする患者に適用する維持療法の方法であって、前記患者に抗生物質などの抗菌剤を投与することなく、治療に有効な量のアダパレンを含む、水性ゲル、クリーム、またはローションの形態の皮膚科学用組成物を、治療に有効な量で定期的に適用する工程を含む維持療法の方法を提供する。
【００１３】
本発明は、既に何らかの方法で座瘡を治療した患者を治療する方法であって、前記患者に抗生物質などの抗菌剤を投与することなく、定期的に、治療に有効な量のアダパレンを含み、水性ゲル、クリーム、またはローション組成物の形態である、治療に有効な量の皮膚科学用組成物を前記罹患した皮膚領域に適用する工程を含む方法も提供する。
【００１４】
この皮膚科学用組成物は、毎日投与することができ、特に、毎日、または一日おきに適用することができる。前記前記皮膚科学用組成物は、少なくとも16週間適用することが好ましい。
【００１５】
この皮膚科学用組成物は、0.001重量%〜2重量%のアダパレン、好ましくは0.1重量%または0.3重量%のアダパレンを含んでいてよい。
【００１６】
アダパレンは、6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸として公知であり、アダパレンの製造方法は、十分に文書化されている（欧州特許第0199636号を参照）。
【００１７】
特定の態様では、本発明は、尋常性座瘡を予防する方法または尋常性座瘡に罹患した患者を治療する方法であって、
最初に、定期的に、治療に有効な量の抗生物質などの抗菌剤を前記患者に経口投与し、かつ、治療に有効な量のアダパレンを含む、治療に有効な量の第一の膚科学用組成物を前記患者の前記罹患した皮膚領域に、少なくとも12週間局所適用する工程と、
その後、前記患者に抗菌剤を投与することなく、治療に有効な量のアダパレンを含む、水性ゲル、クリーム、またはローション組成物の形態である、治療に有効な量の第二の皮膚科学用組成物を前記罹患した皮膚領域に定期的に適用する工程と
を含む、方法を提供する。
【００１８】
好ましくは、抗生物質は毎日経口投与され、かつ、第一の組成物は、それが用いられる期間、毎日適用される。さらに、この第一の組成物は、少なくとも12週間適用されることが好ましい。アダパレンと併用して使用することができる抗菌剤は、例えば、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、トリナトプリム、コトリモキサゾール、リメサイクリン、または過酸化ベンゾイルなどの抗生物質である。
【００１９】
アダパレンを含有し、抗菌剤を含まない第二の組成物は、毎日または一日おきに適用されることが好ましい。さらに、第二の組成物は、少なくとも16週間適用されることが好ましい。好ましくは、第二の組成物は、0.001重量%〜2重量%のアダパレン、最も好ましくは0.1重量%または0.3重量%のアダパレンを含んでいてよい。
【００２０】
本発明は、尋常性座瘡に関連する病態が緩和した患者における尋常性座瘡の再発を予防する方法であって、前記患者に抗菌剤を投与することなく、治療に有効な量のアダパレンを含む局所用組成物を前記患者の皮膚に適用する工程を含む方法も提供する。  
【００２１】
この局所用組成物は、毎日または一日おきに適用することができる。好ましくは、この局所用組成物は、少なくとも16週間適用される。
【００２２】
さらに、この局所用組成物は、0.001重量%〜2重量%のアダパレン、好ましくは0.1重量%または0.3重量%のアダパレンを含むことが好ましい。
【００２３】
本発明の別の態様は、尋常性座瘡の再発および／または回帰および／または再起を治療または予防するための皮膚科学用組成物を製造するためのアダパレンの使用である。この組成物は、いかなる抗菌剤も含有せず、あるいは抗菌剤を投与することなしに投与される。
【００２４】
他の実施例では、本組成物は、抗菌剤の経口投与と、アダパレンの局所投与とを含む治療の直後に適用される。この皮膚科学用組成物は、毎日または一日おきに適用することができる。好ましくは、この組成物は、少なくとも16週間適用される。
【００２５】
好ましくは、本皮膚科学組成物は、アダパレン 0.1%(1 mg)を、カーボマー940、エデト酸二ナトリウム、メチルパラベン、ポロキサマー182、プロピレングリコール、精製水、および水酸化ナトリウムからなる賦形剤中に含有する、0.1%アダパレンゲル（Galderma Laboratories, LP, Ft. Worth, TX）；または、以下の組成を有する水性ゲルである：
アダパレン      3 mg
カーボマー940（BF Goodrich Carbapol 980）    11 mg
エデト酸二ナトリウム      1 mg
メチルパラベン      2 mg
ポロキサマー124      2 mg
プロピレングリコール      40 mg
水酸化ナトリウム      pH 5.0+/- 0.3にするための必要量
精製水      1 gとするための残量。
【００２６】
本組成物は、以下の組成を有するクリームであってもよい：
アダパレン      3 mg
カーボマー934（BF Goodrich Carbapol 974）    4.5 mg
エデト酸二ナトリウム      1 mg
PEG 20メチルグルコースセスキステアレート      35 mg
メチルグルコースセスキステアレート      35 mg
グリセロール   30 mg
メチルパラベン      2 mg
シクロメチコーン      130 mg
ペルヒドロスクアレン      60 mg
フェノキシエタノール      5 mg
プロピルパラベン      1 mg
水酸化ナトリウム      pH 6.5+/- 0.3にするための必要量
精製水      1 gとするための残量。
【００２７】
本組成物は、以下の組成を有するローションであってもよい：
アダパレン      3 mg
PEG 400      700 mg
エタノール      1 gとするための残量。
【００２８】
当然ながら、当業者であれば、所望の割合のアダパレン量を採用するとともに、本発明に本質的に伴うアダパレンの特性に悪影響を及ぼさないか実質的に悪影響を及ぼさないようにこれらの組成物に添加する任意の化合物を選択するであろう。
【００２９】
本発明の新規な様々な特徴を、特に、開示の一部を構成する、添付の特許請求の範囲で指摘する。本発明、その実施の効果、およびその使用により得られる特定の目的物のさらなる理解のために、本発明の好ましい実施態様を説明し、記載した図および記載事項を参照されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明は、最初にアダパレン−ドキシサイクリン併用療法で治療し、続いて0.1%アダパレンゲルを使用することによる、尋常性座瘡の維持療法を提供する。以下に、座瘡の維持療法としての0.1%アダパレンゲルでの継続的治療の臨床的有益性を明らかに実証する研究を詳説する。
【００３１】
以前にアダパレン−ドキシサイクリン併用療法を受けた合計253名の被験者が、その後、アダパレンまたは賦形剤を毎日1回16週間受けた。有効性および安全性の基準には、維持率（以前の研究からの少なくとも50%の改善の維持）、病変数、皮膚耐性、および有害事象を含めた。アダパレンの維持療法は、賦形剤と比較して、有意に優れた維持率（全病変：75%対54%；P<0.001）、および有意に低い病変数（全[P=0.005]、炎症性[P=0.01]、および非炎症性[P=0.02]）をもたらした。アダパレンは、本研究において安全であり、認容性に優れていた。
【実施例】
【００３２】
〔実施例１〕
［研究デザインおよび被験者］
0.1%アダパレンゲル（Galderma Laboratories, LP, Ft. Worth, TX）の維持療法としての有効性および安全性を、米国の34施設において2003年11月13日から2004年5月25日までの間に行われた、無作為の、多施設共同、賦形剤−対照化、評価者盲検化、並行群間試験において、ゲル賦形剤と比較した。本研究は、成功を収めるための高い基準を設定してデザインされた。12歳から30歳の男性および女性の座瘡患者であって、以前に12週間の研究（Thiboutot Dら、”Combination therapy with adapalene gel 0.1% and doxycycline for severe acne vulgaris: a multicenter, investigator-blind, randomized, controlled study.” AAD Feb.2005）においてアダパレン＋ドキシサイクリンまたはドキシサイクリン＋ゲル賦形剤のいずれかで治療された後、ベースライン時（０[なし]から６[悪い]までのスケールにおいてスコアが３以下）から少なくとも適度に改善を示した者が、登録された。この被験者らは、再び無作為化され、引き続き1:1の比率で、1日1回夜に0.1%アダパレンゲルまたはアダパレンゲルの賦形剤のいずれかを、さらに16週間受けた。被験者を、音声自動応答装置システムを用いて、以前の研究で受けた治療指定により階層化した。無作為化スケジュールにより、研究の臨床治療の実施に関与する者を盲検化した。盲検化の完全性は、局所用薬剤を同一のチューブに包装し、治験担当医師／評価者以外の第三者に薬剤の分配を求めることによって確実にした。
【００３３】
イソトレチノイン治療を必要とする座瘡、または治療の中断を必要とする他の皮膚病変を有する被験者の登録は、除外基準により禁止した。妊娠中、授乳期、または妊娠計画のある女性、および評価を妨げる顔ひげを有する男性は除外した。被験者は、皮膚の乾燥または炎症の症状の緩和が必要とされる場合に、Cataphil（登録商標）デイリーフェイシャルモイスチャライザーSPF15（Galderma Laboratories, LP., Ft Worth, TX）を使用することを禁止された。
【００３４】
本研究の評価は、ベースライン時、ならびに4週目、8週目、12週目、および16週目に行った。以前の12週間の併用療法研究の最終診断を、今回の16週間の維持療法のためのベースライン時診断とした。
【００３５】
［有効性および安全性の評価］
第一の有効性の変数は、16週目における失敗率であり、以前の12週間の併用療法研究からの全病変数の改善が50%を維持できなかった被験者の割合として定義される（例えば、併用研究で40病変を消失した後に維持フェーズに入った患者は、維持研究で20病変をこえて増加がみられた場合に失敗とみなされる）。この評価からのデータを、本明細書では維持率（単純に100%から失敗率を引いた率）として図示した。第二の有効性の変数には、病変数（全病変数、炎症性病変数、非炎症性病変数）、炎症性病変および非炎症性病変に対する失敗率、ならびに、全体的な重症度および全体的な病気の改善が含まれる。最後の診断時には、被験者の満足度を5つの質問による調査で評価した。  
【００３６】
安全性および認容性は、局所的な顔面の認容性の評価および有害事象から評価した。各診断時に、評価者は、紅斑、落屑、乾燥、および刺激／灼熱感を０（なし）から３（重度）までの尺度で評価した。ベースライン時後の各診断時の平均スコアおよび最低スコア（基準事後の期間中で一被験者について記録された最低の所見）を記録した。
【００３７】
［統計分析］
全てのデータの分析は、事前に決められた分析計画にしたがって行われた。1群につき113被験者という標本の大きさは、α=0.5および90%の検出力を有する両側検定に基づく治療群間の失敗率における統計的に有意な差異、すなわち２つの治療群間の有効性の15%の有意差の推定および10%の中断率を検出するのに必要とみなされた。
３つの調査対象集団を分析した。安全集団は、無作為化され、少なくとも1回治療された全ての患者として定義した。包括解析（intent-to-treat:ITT）集団は、無作為化され、試験薬剤を調剤された被験者すべてを含む。試験実施計画適合（per-protocol:PP）集団は、主要なプロトコルからのいずれの逸脱もなく、無作為化された全ての被験者を含む。
【００３８】
本研究の目的は、ゲル賦形剤と比較して、アダパレンゲルを用いた維持療法の優れた有効性を明らかにすることであった。有効性の分析は、ITT集団およびPP集団に対する16週間のデータに基づいて行った。方法論を前進させる最後の診断（LOCF）は、ITT集団分析（病変数）において欠けているデータを明らかにするために用いた。加えて、16週目においてデータが欠けている全ての被験者は、失敗率分析（最低のケース）において失敗とみなした。年齢は、ベースライン時において、治療法、施設、およびこれらの相互関連を因子とする分散分析（AVOVA）モデルで評価した。他の変数は、Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 検定を用い、「分析センター」と、ITT集団およびPP集団の両方の以前の治療法とを管理して分析した。試験はいずれも、両側検定であり、有意性を示すための0.05レベルを用いた。重複度の調整は行わなかった。
【００３９】
〔結果〕
［被験者の性質およびベースライン特性］
合計253名の被験者が本研究に登録され、再び無作為化されて、0.1%アダパレンゲル（被験者126名）またはゲルの賦形剤（被験者127名；図１）のいずれかを与えられた。被験者の性質は、これらの２群間で同等であった。合計215名（85%）および合計219名（87%）からなるパー・プロトコール集団が試験を全て実行した。中止率は、アダパレン群（11.1%）と比較して賦形剤群でより高かった（15.8%）。両群における中止の最も多い理由は、被験者の要望である（アダパレン群および賦形剤群についてそれぞれ6.4%および7.9%）。
【００４０】
ITT集団のベースライン被験者の特性を、表1にまとめた。２つの治療群間の個体群統計学的特性およびベースライン皮膚科学スコアは同等であった。
【表１】
2008517031.tif 000002
【００４１】
［有効性評価］
全病変数、炎症性病変数、および非炎症性病変数に関する終了時における維持率（第16週、ITT集団、最低の症例）を、図２に示した。これらの比率は、以前の併用研究からの少なくとも50%の改善を維持している患者のパーセンテージを反映している。欠けているデータは、失敗例として扱った。0.1%アダパレンゲルで継続的に治療すると、賦形剤での治療と比較して有意に高い維持率が、全病変数（54%に対して75%；P<0.001）、炎症性病変数（57%に対して74%；P=0.003）、および非炎症性病変数（55%に対して71%；P=0.007）においてもたらされた（図２）。
【００４２】
研究の終了時（第16週、ITT、LOCF；図３）には、0.1%アダパレンゲルでの維持療法を受けた被験者に関して、賦形剤の被験者と比較して有意に低い全病変数（P=0.005）、炎症性病変数（P=0.01）、および非炎症性病変数（P=0.02）が観察された。研究の経過中、賦形剤群の病変数はベースラインの値から徐々に増加したのに対し、アダパレン群の病変数は不変であるかまたは減少した。アダパレン群および賦形剤群の全病変数の数字上の差は明らかであり、早くも第４週目に始まり、統計学的な有意差が第16週で観察された（P=0.001；図３）。類似した傾向が炎症性病変数（第16週；P=0.004）、および非炎症性病変数（第16週；P=0.009）で見られた。
【００４３】
全規模での重症度の全体評価を分析すると、重症度スコアの分布における有意差を分析すると、２つの治療群間に重症度スコアの分布においてアダパレン群に有利に働く有意差がみられ（P=0.005）、賦形剤の被験者と比較してアダパレン群ではより多くの被験者が「なし」または「ほとんどなし」であった（16%に対し27%）。
【００４４】
［安全性評価］
紅斑、落屑、乾燥、および刺激／灼熱感に関する重症度スコアを、グラフにより図４にまとめた。予想どうり、研究治療の局所的な皮膚耐性は両群で優れていた。紅斑、落屑、乾燥、および刺激／灼熱感に関する平均認容性スコアは、いずれの研究診断時においても1未満（軽度）であった。これらの認容性パラメータに関する、研究中の任意の時点における最低スコアも、いずれも1未満（軽度）であった。両群の被験者の大多数は、軽い炎症を経験するかまたは全く炎症を経験しなかった。
【００４５】
有害事象を経験した被験者の数は、両治療群で同等であり、アダパレン群および賦形剤群についてそれぞれ25%および23%が報告されている。研究の経過中、治療に関連した有害事象は、アダパレン被験者の3名（2.4%）および賦形剤被験者の1名（0.8%）で発現した。最も多い治療に関連した有害事象は、掻痒症であった（被験者2名、関連する可能性がある）。被験者1名は、研究治療と関係がないとみなされた重度の有害事象を経験した（うつ病の病歴のある被験者の自殺未遂）。研究の中断をもたらす有害事象は無く、治療に関連した有害事象はいずれも重症度が軽度であった。
【００４６】
［被験者の調査］
５つの質問による調査の結果を図５に示した。２つの治療群の大多数の被験者は、
有害事象に悩まされなかった（アダパレンの90%、賦形剤の90%、P=0.94）。賦形剤群と比較して、アダパレン群のより多くの被験者が、研究後に良くなったと感じたが、この差異は統計的有意性に到達しなかった（66%に対して73%；P=0.41）。賦形剤群より有意に多いアダパレン群の被験者が、治療の有効性（58%に対して75%；P=0.03）および全般的な維持療法（65%に対して76%；P=0.01）について「非常に満足」または「満足」であった。同様に、被験者らは、併用療法で開始された全般的な治療計画をどのように評価するかを聞かれた時に、賦形剤を受けている被験者と比較して、アダパレン維持療法を受けている被験者の有意により大きいパーセンテージが「非常に満足」または「満足」であった（73%に対して84%；P=0.02）。
【００４７】
［考察］
慢性化する座瘡の性質の観点から、維持療法が、無症状性の微少面皰の発達を抑制し、それによってこの疾患の再発を予防するために必須であると考えられる（Gollnick H et al, J Am Acad Dermatol. 2003;49(l suppl):Sl-S37、 Wolf JE、SKINmed. 2004;3:23-26）。この疾患の長期的な管理についての科学的根拠に基づいた判断を導くために利用可能な、維持療法の臨床的有用性を評価する、十分に管理された研究はほとんど無い。維持療法の潜在力についてのわれわれの現在の理解を深める目的で、今回の16週間の研究は、以前の12週間のアダパレン−ドキシサイクリン併用療法研究で重症の座瘡が少なくとも穏やかに改善した被験者において、維持療法としての0.1%アダパレンゲルを評価した。本研究の計画は、並行対照群、LOCF／最低例統計的手法、および以前の12週間の研究後の再無作為化の利用により、成功を収めるための高い閾値を設定する。
【００４８】
全体的に見れば、本研究の結果は、座瘡の維持療法としての継続的なアダパレンの使用が臨床的に有意に有用であることを実証し、および長期的な維持療法の成功のための治療の遵守の重要性を明らかにした。アダパレンは、ゲル賦形剤と比較して、全病変数（P=0.005）、炎症性病変数（P=0.01）、および非炎症性病変数（P=0.02）、ならびに維持率（全病変：P<0.001）を含む全ての有効性評価について有意に優れた結果をもたらした。同様に、全体的な重症度の評価（P=0.005）および全体的な改善の評価（P=0.01））についてのアダパレンの有意な優位性が観察された。興味深いことに、アダパレンと賦形剤との統計的な有意差は、数字上の差は4週間で見られたが、4ヶ月で初めて観察された。この観察結果は、治療しない場合に数ヶ月にわたって徐々に元の目に見える座瘡に再生する、面皰の自然のライフサイクルを反映している可能性がある。さらに、以前の研究における局所的なレチノイドと抗生物質との併用療法が、治療終了後に持続的な効果をもたらしている可能性があり（Thielitz Aら、Br J Dermatol. 2001; 145: 19-27、Thiboutot Dら、”Combination therapy with adapalene gel 0.1% and doxycycline for severe acne vulgaris: a multicenter, investigator-blind, randomized, controlled study”）、このことが座瘡病変の自然な再発を遅らせていると思われる。アダパレン群と賦形剤群との間の様々な病変数の差の傾向は、4ヶ月を超えて継続的な利益が得られることを示唆している；しかし、この観察結果を確認するにはより長期の継続期間の追加的な研究が必要であろう。
【００４９】
以前の研究から期待されたように、アダパレンは安全で認容性がある。アダパレンを受けた被験者3名（2.4%）のみが治療に関連した有害事象を経験し、それぞれの局所的な皮膚耐性変数の平均最低スコアは、アダパレン被験者の大多数がなしまたは軽度であった。さらに、被験者の満足度の質問からの結果は、医師の評価を支持し、被験者らは、副作用がかれらを患わせなかったこと、および全体として彼らがアダパレン維持療法（P=0.01）に有意により十分に満足したことを示した。
【００５０】
本研究は、局所的なレチノイドを座瘡の維持療法として評価する最初の厳格に管理された研究である。比較のために入手可能な他の局所的なレチノイドの維持研究記録文献は全くないが、本結果は、公知の面皰の性質だけでなく、十分に立証されたアダパレンの安全プロファイルとも一致している（Haiderら、JAMA. 2004;292:726-735、Cunliffe WJら、Br J Dermatol. 1998;139:48-56、Waugh Jら、Drugs. 2004;64: 1465-1478）。有効性に加えて、アダパレンは、維持療法の３つの要求を満たしている（Wolf JE、SKINmed 2004;3:23-26）。第一に、面皰を標的とする局所的なレチノイドであり、変化した毛包の角質化のパターンを正常化し、新たな座瘡病変の形成を極小化する（Gollnick Hら、J Am Acad Dermatol. 2003;49(l suppl):Sl-S37）。アダパレン親油性が、脂質に富む脂腺単位である微少面皰の形成部位に直接浸透することを可能にする (Shroot Bら、J Am Acad Dermatol. 1997;36(2 suppl):S96-S103、Allec Jら、J Am Acad Dermatol. 1997;36(2 suppl):S119-S125）。第二に、アダパレンは、最も認容性を示した局所用レチノイドであるとみなされていて‘（Haider Aら、JAMA. 2004;292:726-735）、全てのタザロテン製剤（Dosik JSら、”Cumulative Irritation Potential of adapalene cream and gel, 0.1% compared to tazarotene cream, 0.05% and 0.1%.” Cutis.発行中、Greenspan Aら、Cutis. 2003;72:76-81）およびトレチノイン製剤を含む他の局所用レチノイドより好ましい皮膚刺激プロファイルを一貫して示す（Dosik JSら、”Cumulative irritation potential of adapalene cream and gel, 0.1% compared to tretinoin micro, 0.04% and tretinoin micro 0.1%.” Cutis. 発行中、Greenspan A,ら、Cutis. 2003;72:76-81、Dunlap FEら、Br J Dermatol. 1998;139:17-22、Caron Dら、JAm Acad Dermatol. 1997; 36: S110-S112、Egan Nら、Cutis. 2001;68(suppl 4):20-24）。認容性は、皮膚刺激に対する潜在能力が低いと治療遵守の確度が改善するため、成功する維持処方計画に必須の特性である（Koo J. SKINmed. 2003;2:229-33）。最後に、患者の治療順守を確実にするために、利便性も重要である。アダパレンゲルは、洗顔直後に毎日1回適用することができ、したがって患者の毎日の日課への組み込みが容易である（Dunlap FE,ら、Br J Dermatol. 1998;139(suppl 52):23-25）。
【００５１】
まとめると、本維持療法研究、および以前の12週間のアダパレン−ドキシサイクリン併用療法研究の累積結果は、最近発行された座瘡のための総合指針の推奨を支持した（Gollnick H,ら、Management of acne. J Am Acad Dermatol. 2003;49(l suppl):Sl-S37）。この報告は、中等度から重度の座瘡に対して有効な方法は、治療開始時に局所的なレチノイドと（経口または局所の）抗生物質との両者による併用療法を相到程度の消失が見られれるまで利用することであると述べている。その後、この抗生物質療法を中止して抵抗力を発現させるための潜在力を低減し、局所的なレチノイドを継続して再発を予防する。これらの２つの研究は、7ヶ月にわたるこの推奨診療例の有益な例証を提供する。
【００５２】
要約すると、本研究は、維持療法として0.1%アダパレンゲルを使った継続的な治療の、抗菌剤との併用療法後における臨床的有益性を明確に実証する。したがって、アダパレンを、本疾患の長期的な管理のためにも使用して、座瘡病変が寛解状態にとどまることを確実にするべきである。
【００５３】
このように、本発明の基本的な新規な特徴を、その好適な実施態様に適用して示し、記述し、指摘してきたが、発明の形態および詳細についての様々な省略、置換、および変形、およびその運用が、本発明の本質から逸脱することなく当業者によってなされうることを理解されたい。例えば、実質的に同一の方法で実質的に同一の機能を発揮して同一の結果を達成する要素および／または方法の全ての組合せが本発明の範囲に包含されることが明示的に意図されている。さらに、開示された本発明の形態または実施例のいずれかに関連して示しかつ／あるいは記述された構造および／または要素および／または方法は、他の開示され、または記載され、または示唆された形態または実施例に一般的な設計上の選択として組み込まれうることが認識されるべきである。したがって、本明細書に添付した特許請求の範囲により示された範囲にのみ限られることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、以前にアダパレン−ドキシサイクリン併用療法を受け、その後アダパレンまたは賦形剤を毎日1回16週間受けた、患者の性質の概略フローチャートである。
【図２】図２は、患者が0.1%アダパレンゲルを使用した16週間の終了時における全病変数、炎症性病変数、および非炎症性病変数の維持率を、ゲル賦形剤を使用した患者の維持率と比較した、図示的なまとめである。
【図３】図３は、4週目、8週目、12週目、16週目、および終了時における、0.1%アダパレンゲルを使用した患者の中央病変数を、ゲル賦形剤を使用した患者の中央病変数と比較した、図示的なまとめである。図3(a)に全病変数、図3(b)に炎症性病変数、および図3(c)に非炎症性病変数を示す。
【図４】図４は、患者による治療の認容性を示す。様々な図は、4週目、8週目、12週目、および16週目、ならびに本研究中の最低のスコアの時点における、皮膚耐性の変数：(a)紅斑、(b) 落屑、(c)乾燥、および(d)刺激／灼熱感についての、アダパレンのゲル賦形剤に対する効果を示す。皮膚耐性の変数は、次の得点基準：なし＝０、軽度＝１、中等度＝２、および重度＝３にしたがって評価した。ベースライン時後の各診断時点の平均スコアおよび最低スコア（ベースライン時後の期間中の患者について記録された最低の所見）を図に含めた。
【図５】図５は、治療に関する患者からの調査回答の図示的なまとめである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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