(57)【要約】  本発明は、ＣＨＫ１活性を阻害する置換インドリルインダゾールを含んでなる組成物を提供する。本化合物は、予想外の有利な特性をもつ新規な作用機構を提供する；かかる予想外の有利な特性は、増大された細胞薬効／可溶性、より大きい選択性、増強された薬物動態特性、およびオフターゲット活性の欠如などを含んでよい。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物および、該化合物を癌の治療を必要とする患者へ投与することによりＣＨＫ１活性を阻害する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
2008530018.tif 000056
［式中：
ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ｍは０、１、または２であり；ｎは１、２、３、または４であり；ｐは１、２、３、または４であり；
Ｒ１は：（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ヘテロシクリル、および（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−へテロシクリルから選ばれ、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびへテロシクリルは、Ｒ６から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は：（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、および（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−へテロシクリルから選ばれ、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびへテロシクリルは、Ｒ６から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３は：Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびハロゲンから選ばれ；
Ｒ６は：（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−へテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ６ａから選ばれる１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６ａは：（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、ＣＦ３、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、および（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選ばれ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびへテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＮ（Ｒｂ）２から選ばれる３個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して：Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ、および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ６ａから選ばれる１以上の置換基で置換されてもよいか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に各環４〜７員の単環または二環のヘテロ環（該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個の付加的なヘテロ原子を任意に含有している）を形成してもよく、前記単環式または二環式ヘテロ環は、Ｒ６ａから選ばれる１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、オキソ、およびＮＨ２から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒｂは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、アリール、へテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒａであって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、オキソ、およびＮＨ２から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよい］で表される化合物（ただし、３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル、および３−｛４−［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−酪酸は含まれない）、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式Ｂ：
【化２】
2008530018.tif 000057
［式中、
Ｒ３は：ＨおよびＦから選ばれ；
他の全ての置換基および条件は、請求項１に定義された通りである］で表される請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（４−メチル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
４−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
３−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［６−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［５−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（４−グリシルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
エチル  １−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−３−オキソピペラジン−２−カルボキシレート；
３−（４−｛［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛メチル［２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［メチル（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１ーイル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２Ｓ）−２−イソプロピル−４−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［５−（｛［１−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジル−１−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛６−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［６−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（ベンジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
エチル  １’−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート；
３−（４−｛［４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛４−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
４−クロロ−Ｎ−（１−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド；
３−（４−｛［（１Ｒ，４Ｒ）−５−（３−メトキシベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］へプタ−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［７−（４−メトキシフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド；
３−｛４−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（｛［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
メチル  ３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（５−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（４−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（４−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（５−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
３−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−（５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−（５−｛［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−［５−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−３−｛５−［（４−メチル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
１−（｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オル；
６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−（５−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−［４−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−イソチアゾール−４−イル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
６−（３−フルオロフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
６−フェニル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
２−メトキシ−４−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝フェノール；
（５−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール；
（５−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール；
（５−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール；
［５−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタノール；
［５−（３−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタノール；
｛５−［３−（５−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メタノール；
（５−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−メチル−１−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
３−（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
２−オキソ−２−［４−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタノール；
３−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−［１−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
１−｛２−［６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）メタンアミン；
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−［５−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタンアミン；
１−［５−（３−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタンアミン；
［２−（６−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノール；
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；および
３−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドから選ばれる請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［３−（アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（４−アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［６−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［５−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（４−グリシルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
エチル  １−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル}−３−オキソピペラジン−２−カルボキシレート；
３−（４−｛［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛メチル［２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［メチル（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２Ｓ）−２−イソプロピル−４−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［５−（｛［１−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジル−１−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛６−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［６−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（ベンジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
エチル  １’−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４イル］メチル｝−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート；
３−（４−｛［４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛４−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
４−クロロ−Ｎ−（１−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド；
３−（４−｛［（１Ｒ，４Ｒ）−５−（３−メトキシベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］へプタ−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［７−（４−メトキシフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド；
３−｛４−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（｛［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
メチル  ３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（５−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（４−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（４−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（５−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−（５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−（５−｛［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−［５−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−３−｛５−［（４−メチル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
１−（｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オール；
６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
Ｎ−メチル−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−（５−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３ーフルオロ−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−［４−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−イソチアゾール−４−イル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
（５−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール；
（５−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール；
４−メチル−１−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
３−（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
２−オキソ−２−［４−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタノール；
３−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−［１−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
１−｛２−［６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）メタンアミン；
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
［５−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタノール；
［５−（３−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタノール；
２−メトキシ−４−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝フェノール；
１−［５−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタンアミン；
１−［５−（３−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタンアミン；
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
から選ばれる請求項１記載の化合物のＴＦＡ塩またはそれらの立体異性体。
【請求項５】
製薬上の担体と、それに分散された、治療上有効な量の請求項１の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項６】
癌の治療を必要とする哺乳類における癌の治療または予防において有用な医薬の製造のための、請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
細胞周期チェックポイントは、細胞周期移行の順序およびタイミングを制御する調節経路である。それらは、ＤＮＡ複製および染色体分離といった重大な事象が、高い正確度で確実に完成されるようにする。これらの細胞周期チェックポイントの調節は、腫瘍細胞が多くの化学療法および放射線に対して応答する様式に関する重大な決定因子である。多くの有効な癌療法は、ＤＮＡ損傷を引き起こすことによって作用する；しかしながら、これらの薬剤に対する抵抗性は、癌の治療における有意な限界であり続けている。薬剤耐性のいくつかの機構のうち、一つの重要なものは、チェックポイント経路の決定的な活性化の制御による細胞周期進行の防止にあるとされる。これは、細胞周期を止めて修復のための時間を与え、修復を促進するための遺伝子の転写を誘導し、それにより即座の細胞死を回避する。チェックポイント停止を、たとえばＧ２チェックポイントにおいて廃棄することにより、ＤＮＡ損傷によって誘導される腫瘍細胞死を相乗的に増大すること、および耐性を回避することが可能と思われる。
【０００２】
ヒトＣＨＫ１は、ホスファターゼｃｄｃ２５のセリン２１６上でリン酸化することにより、細胞周期停止の調節に役割を果たしており、そのことがｃｄｃ２／サイクリンＢの活性化の防止と有糸分裂の開始に関与しているといってよい。それゆえ、ＣＨＫ１の阻害は、ＤＮＡ修復が完了する前に有糸分裂を開始することによってＤＮＡ損傷剤を増強し、それにより腫瘍細胞死を引き起こすはずである。
【０００３】
本発明の目的は、ＣＨＫ１（Ｃｈｅｋ１とも呼ばれる）の阻害剤である新規な化合物を提供することである。
【０００４】
本発明の目的はまた、ＣＨＫ１の阻害剤である新規な化合物を含んでなる医薬組成物を提供することである。
【０００５】
本発明の目的はまた、かかるＣＨＫ１活性の阻害剤を投与することを含んでなる、癌の治療方法を提供することである。
【０００６】
置換インドリルインダゾールは、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／０２４９６９においてＫＤＲ阻害剤として記述されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＨＫ１活性を阻害する置換インドリルインダゾールを含む化合物を提供する。本化合物は、予想外の有利な特性をもつ新規な作用機構を提供する；かかる予想外の有利な特性は、増大された細胞薬効／可溶性、より大きい選択性、増強された薬物動態特性、およびオフターゲット活性の欠如などを含み得る。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物および、該化合物を癌の治療を必要とする患者へ投与することによりＣＨＫ１活性を阻害する方法も提供する。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、ＣＨＫ１の活性の阻害において有用である。本発明の第１の態様においては、ＣＨＫ１活性の阻害剤は式Ａ：
【０００９】
【化１】
2008530018.tif 000002
【００１０】
［式中：
ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ｍは０、１、または２であり；ｎは１、２、３、または４であり；ｐは１、２、３、または４であり；
Ｒ１は：（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ヘテロシクリル、および（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−へテロシクリルから選ばれ、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびへテロシクリルは、Ｒ６から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は：（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、および（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−へテロシクリルから選ばれ、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびへテロシクリルは、Ｒ６から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３は：Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびハロゲンから選ばれ；
【００１１】
Ｒ６は：（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−へテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ６ａから選ばれる１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６ａは：（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、ＣＦ３、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、および（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選ばれ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびへテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＮ（Ｒｂ）２から選ばれる３個までの置換基で置換されてもよく；
【００１２】
Ｒ７およびＲ８は、独立して：Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ、および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ６ａから選ばれる１以上の置換基で置換されてもよいか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に各環４〜７員の単環または二環のヘテロ環（該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個の付加的なヘテロ原子を任意に含有している）を形成してもよく、前記単環式または二環式ヘテロ環は、Ｒ６ａから選ばれる１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、オキソ、およびＮＨ２から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒｂは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、アリール、へテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒａであって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、オキソ、およびＮＨ２から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよい］（ただし、３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル、および３−｛４−［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−酪酸は含まれない）か、
または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体によって例示される。
【００１３】
本発明の第２の態様においては、ＣＨＫ活性の阻害剤は式Ｂ：
【００１４】
【化２】
2008530018.tif 000003
【００１５】
［式中、
Ｒ３は：ＨおよびＦから選ばれ；
他の全ての置換基および条件は、第１の態様において定義された通りである］か、
または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体によって例示される。
【００１６】
本発明の具体的な化合物は：
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−１０）；
３−｛５−［（４−メチル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−１１）；
４−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（１−１２）；
３−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−１３）；
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−１４）；
３−｛５−［（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−１５）；
３−｛５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−１６）；
３−（５−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−１７）；
３−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−１８）；
３−（５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−１９）；
３−（４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−２０）；
【００１７】
３−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−２１）；
３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−２２）；
３−［６−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−２３）；
３−（６−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−２４）；
３−｛５−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−２５）；
３−（５−｛［（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−２６）；
３−［５−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−２７）；
３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−２８）；
３−（５−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−２９）；
３−｛５−［（４−グリシルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３０）；
３−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３１）；
３−（５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３２）；
３−｛５−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３３）；
３−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３４）；
３−（４−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３５）；
３−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３６）；
３−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３７）；
３−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３８）；
３−（４−｛［（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３９）；
３−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−４０）；
【００１８】
３−（４−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−４１）；
３−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−４２）；
３−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−４３）；
３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−４４）；
３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−４５）；
３−（４−｛［２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−４６）；
エチル  １−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４イル］メチル｝−３−オキソピペラジン−２−カルボキシレート（１−４７）；
３−（４−｛［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−４８）；
３−［４−（｛［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−４９）；
３−［４−（｛メチル［２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−５０）；
３−（４−｛［メチル（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−５１）；
３−｛４−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−５２）；
３−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−５３）；
３−（４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１ーイル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−５４）；
３−（４−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−５５）；
３−（４−｛［（２Ｓ）−２−イソプロピル−４−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−５６）；
３−（４−｛［４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−５７）；
３−［４−（｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−５８）；
３−［５−（｛［１−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−５９）；
３−［４−（｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジル−１−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−６０）；
【００１９】
３−｛４−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−６１）；
３−（４−｛［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１ーイル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−６２）；
３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−６３）；
３−（６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−６４）；
３−（６−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−６５）；
３−（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−６６）；
３−｛６−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−６７）；
３−｛６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−６８）；
３−（６−｛［３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−６９）；
３−（６−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−７０）；
３−（６−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−７１）；
３−（６−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−７２）；
３−［６−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−７３）；
３−（４−｛［４−（３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−７４）；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−７５）；
３−｛５−［（ベンジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−７６）；
３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−７７）；
３−（４−｛［（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−７８）；
エチル  １’−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート（１−７９）；
３−（４−｛［４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−８０）；
【００２０】
３−（４−｛［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−８１）；
３−｛４−［（｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−８２）；
３−［４−（｛［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−８３）；
３−（４−｛［２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−８４）；
３−［４−（｛４−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−８５）；
４−クロロ−Ｎ−（１−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（１−８６）；
３−（４−｛［（１Ｒ，４Ｒ）−５−（３−メトキシベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］へプタ−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−８７）；
３−（４−｛［３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−８８）；
３−（４−｛［７−（４−メトキシフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−８９）；
３−（４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−９０）；
３−（４−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−９１）；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド（１−９２）；
３−｛４−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−９３）；
３−｛４−［（｛［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−９４）；
３−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−９５）；
３−（４−｛［４−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−９６）；
３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−９７）；
３−｛５−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−９８）；
３−（５−｛［（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−９９）；
【００２１】
メチル  ３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−６）；
メチル  ３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−７）；
メチル  ３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−８）；
メチル  ３−｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−９）；
メチル  ３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１０）；
メチル  ３−（５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１１）；
メチル  ３−（５−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１２）；
メチル  ３−（４−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１３）；
メチル  ３−（４−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１４）；
メチル  ３−（５−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１５）；
メチル  ３−｛５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１６）；
メチル  ３−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１７）；
メチル  ３−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１８）；
メチル  ３−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１９）；
メチル  ３−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−２０）；
【００２２】
３−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−５）；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−６）；
３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−７）；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−８）；
３−（５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−９）；
３−（５−｛［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−１０）；
３−［５−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−１１）；
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−６）；
Ｎ−エチル−３−｛５−［（４−メチル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−７）；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−８）；
１−（｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オル（４−９）；
６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（４−１０）；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１１）；
Ｎ−イソプロピル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１２）；
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１３）；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１４）；
Ｎ−メチル−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１５）；
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１６）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１８）；
３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１９）；
３−（５−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３ーフルオロ−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−２０）；
【００２３】
Ｎ−メチル−３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（５−６）；
３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（５−７）；
３−［４−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（５−８）；
３−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（５−９）；
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６−７）；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６−８）；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６−９）；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（６−１０）；
６−イソチアゾール−４−イル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（６−１１）；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６−１２）；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（６−１３）；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（６−１４）；
６−（３−フルオロフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（６−１５）；
６−フェニル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（６−１６）；
２−メトキシ−４−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝フェノール（６−１７）；
（５−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（７−３）；
（５−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（７−４）；
（５−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（７−５）；
［５−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタノール（７−６）；
［５−（３−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタノール（７−７）；
｛５−［３−（５−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メタノール（７−８）；
（５−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（７−９）；
【００２４】
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８−２）；
４−メチル−１−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン−５−オン（８−３）；
３−（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８−４）；
２−オキソ−２−［４−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタノール（８−５）；
３−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８−６）；
１−［１−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン（８−７）；
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２イル］−１Ｈ−インダゾール（８−８）；
１−｛２−［６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）メタンアミン（８−９）；
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８
−１０）；
６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（９−２）；
６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（９−３）；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９−４）；
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０−１）；
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０−２）；
１−［５−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタンアミン（１１−３）；
１−［５−（３−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタンアミン（１１−４）；
［２−（６−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノール（１１−５）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−８）；
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−９）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−１０）；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−１１）；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−カルボキサミド（１２−１２）；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−１３）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−１４）；および
３−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１３−１）；
または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体を含む。
【００２５】
本発明の化合物のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩は：
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［３−（アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（４−アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［６−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［５−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（４−グリシルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
【００２６】
３−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
エチル  １−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−３−オキソピペラジン−２−カルボキシレート；
３−（４−｛［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛メチル［２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［メチル（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
【００２７】
３−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２Ｓ）−２−イソプロピル−４−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［５−（｛［１−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジル−１−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛６−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（３−アミノメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（６−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
【００２８】
３−［６−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（ベンジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
エチル  １’−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート；
３−（４−｛［４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛４−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
４−クロロ−Ｎ−（１−｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド；
３−（４−｛［（１Ｒ，４Ｒ）−５−（３−メトキシベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］へプタ−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［７−（４−メトキシフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
【００２９】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（｛［２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド；
３−｛４−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛４−［（｛［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−｛５−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
３−（５−｛［（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
メチル  ３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（５−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（４−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（４−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（５−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
メチル  ３−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート；
【００３０】
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−（５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−（５−｛［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−［５−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−３−｛５−［（４−メチル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
１−（｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オール；
６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−（５−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
【００３１】
３−［４−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−イソチアゾール−４−イル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
（５−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール；
（５−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール；
４−メチル−１−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
３−（５−｛［（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
２−オキソ−２−［４−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタノール；
３−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−［１−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
１−｛２−［６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）メタンアミン；
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
【００３２】
［５−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタノール；
［５−（３−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタノール；
２−メトキシ−４−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝フェノール；
１−［５−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタンアミン；
１−［５−（３−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタンアミン；
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
またはそれらの立体異性体を含む。
【００３３】
本発明のさらなる具体的な化合物は；
メチル  ３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−６）；
メチル  ３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−７）；
メチル  ３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−８）；
メチル  ３−｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−９）；
メチル  ３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１０）；
メチル  ３−（５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１１）；
メチル  ３−（５−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１２）；
メチル  ３−（４−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１３）；
メチル  ３−（４−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１４）；
メチル  ３−（５−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１５）；
メチル  ３−｛５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１６）；
メチル  ３−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１７）；
メチル  ３−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１８）；
メチル  ３−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−１９）；
メチル  ３−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−２０）；
３−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−５）；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−６）；
３−（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−７）；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−８）；
３−（５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−９）；
３−（５−｛［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−１０）；
３−［５−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−１１）；
【００３４】
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−６）；
Ｎ−エチル−３−｛５−［（４−メチル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−７）；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−８）；
１−（｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オール（４−９）；
６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（４−１０）；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１１）；
Ｎ−イソプロピル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１２）；
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１３）；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１４）；
Ｎ−メチル−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１５）；
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１６）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１８）；
３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−１９）；
３−（５−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−２０）；
Ｎ−メチル−３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（５−６）；
３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（５−７）；
３−［４−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（５−８）；
３−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（５−９）；
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６−７）；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６−８）；
【００３５】
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６−９）；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（６−１０）；
６−イソチアゾール−４−イル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（６−１１）；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６−１２）；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（６−１３）；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（６−１４）；
６−（３−フルオロフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（６−１５）；
６−フェニル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（６−１６）；
２−メトキシ−４−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝フェノール（６−１７）；
（５−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（７−３）；
（５−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（７−４）；
（５−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（７−５）；
［５−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタノール（７−６）；
［５−（３−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタノール（７−７）；
｛５−［３−（５−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メタノール（７−８）；
（５−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（７−９）；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８−２）；
４−メチル−１−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−１，４−ジアゼパン−５−オン（８−３）；
３−（５−｛［（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８−４）；
【００３６】
２−オキソ−２−［４−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタノール（８−５）；
３−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８−６）；
１−［１−（｛２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン（８−７）；
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（８−８）；
１−｛２−［６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）メタンアミン（８−９）；
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８
−１０）；
６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（９−２）；
６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（９−３）；
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９−４）；
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０−１）；
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０−２）；
１−［５−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタンアミン（１１−３）；
１−［５−（３−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタンアミン（１１−４）；
［２−（６−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノール（１１−５）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−８）；
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−９）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−１０）；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−１１）；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−カルボキサミド（１２−１２）；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−１３）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−１４）；および
３−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１３−１）；
または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体を含む。
【００３７】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有してもよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）およびウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「ステレオケミストリー・オブ・カーボン・コンパウンズ（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０、に記述されたように）、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして生じており、全ての可能な異性体およびそれらの混合物は、光学異性体を含めて本発明に含まれる。さらに、本文に開示された化合物は互変異性体として存在してもよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描写されていたとしても、双方の互変異性型が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００３８】
任意の変数（たとえば、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ６ａなど）が任意の構成要素中に１回以上出現する場合、各々の出現に対する定義は、他の全ての出現に対する定義とは無関係である。また、置換基および変数は、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを示している。もし環系が二環式であれば、結合は二環式成分のいずれかの環上の適当な原子へ結合されることが意図される。
【００３９】
本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、当業者により、化学的に安定な化合物であり、かつこの技術分野において公知の技術ならびに以下に示された方法により、容易に入手可能な出発物質から容易に合成可能である化合物、を提供するべく選択可能であることが理解される。もし置換基それ自体が１以上の基により置換されているなら、これらの多数の基は、結果として安定な構造を生じる限り、同じ炭素または異なる炭素上にあってよいことが理解される。句「１以上の置換基により置換されてもよい」は、「少なくとも一つの置換基で置換されてもよい」と同等であるとみなされるべきであり、かかる場合、好ましい態様はゼロから３個までの置換基を有す。
【００４０】
１以上のＳｉ原子が、当業者により本発明の化合物へ取込まれ、化学的に安定でありかつ、この技術分野において公知の方法により、容易に入手可能な出発物質から容易に合成可能である化合物を提供することが理解される。
【００４１】
本明細書において使用されるように、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図されている。たとえば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、直鎖または分枝鎖の配列にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素を有する基を含むと定義される。たとえば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルなどを含む。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。たとえば、「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどを含む。
【００４２】
「アルコキシ」は、酸素架橋を通して結合された、表示された数の炭素原子からなる環式または非環式のアルキル基を表す。「アルコキシ」はそれゆえ、上記のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【００４３】
もし炭素原子の数が何ら特定されていなければ、用語「アルケニル」は、２から１０個までの炭素原子と、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合とを含有する、直鎖、分枝鎖、または環式の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、一つの炭素−炭素二重結合が存在し、４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２から６個までの炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、およびシクロヘキセニルを含む。アルケニル基の直鎖、分枝鎖、または環式部分が二重結合を含有してよく、もし置換アルケニル基が指示されれば置換されてもよい。
【００４４】
用語「アルキニル」は、２から１０個までの炭素原子と、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合とを含有する、直鎖、分枝鎖、または環式の炭化水素基を指す。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在してよい。したがって、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、２から６個までの炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、および３−メチルブチニルなどを含む。アルキニル基の直鎖、分枝鎖、または環式部分が三重結合を含有してよく、もし置換アルキニル基が指示されれば置換されてもよい。
【００４５】
いくつかの実例では、置換基は（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのような、ゼロを含む炭素の範囲で定義されてもよい。アリールがフェニルとみなされる場合には、この定義はフェニル自身、ならびに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、およびＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含むこととなる。
【００４６】
本明細書において用いられるように、「アリール」は、各環７原子までの、任意の安定な単環式または二環式の炭素環であって、少なくとも一つの環が芳香族である炭素環を意味することが意図される。かかるアリール成分の実例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、またはアセナフチルを含む。アリール置換基が二環式であり、かつ一つの環が非芳香族である場合には、結合は芳香環を介することが理解される。
【００４７】
用語へテロアリールは、本明細書において用いられるように、各環７原子までの、安定な単環式または二環式の環であって、少なくとも一つの環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選ばれる１から４個までのヘテロ原子を含有する環を表す。本定義の範囲内のヘテロアリール基は、これに制限されないが：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含む。以下のヘテロ環の定義についてと同様、「ヘテロアリール」はまた、任意の含窒素へテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことが理解される。へテロアリール置換基が二環式であり、かつ一つの環が非芳香族か、または何らヘテロ原子を含有しないで場合には、結合は各々、芳香環を介するか、またはヘテロ原子を含有する環を経ると理解される。
【００４８】
当業者に認識される通り、「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において用いられるように、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含むことが意図される。用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書において用いられるように、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選ばれる１から４個までのヘテロ原子を含有する、４〜１０員の芳香族または非芳香族へテロ環を意味し、二環基を含む。「ヘテロシクリル」はそれゆえ、上述のへテロアリール、ならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」のさらなる実例は、これに制限されないが、以下のもの：ベンゾイミダゾール、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、およびそれらのＮ−オキシド、を含む。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して起こることが可能である。
【００４９】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル置換基は、他に定義されない限り、未置換または未置換でよい。たとえば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、または、モルホリニル、およびピペリジニルなどといった、ヘテロシクリルから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されてもよい。この場合、もし一つの置換基がオキソであり、その他がＯＨであれば、以下のもの：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、および−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）など、が定義に含まれる。
【００５０】
いくつかの実例では、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合されている窒素と一緒にされ、窒素に加えて任意にＮ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個の付加的なヘテロ原子を含有する、各環４〜７員の単環または二環式のヘテロ環を形成してもよく、前記へテロ環は任意に、Ｒ６ａから選ばれる１以上の置換基により置換されてもよいように定義されている。このようにして形成されることが可能なヘテロ環の実例は、これに制限されないが、該へテロ環がＲ６ａから選ばれる１以上の置換基により置換されてもよいことを留意して、以下のものから選ばれる：
【００５１】
【化３】
2008530018.tif 000004
【００５２】
一つの態様においては、ｎは１である。
【００５３】
一つの態様においては、ｐは１である。
【００５４】
一つの態様においては、Ｒ３は：ＨおよびＦから選ばれる。
【００５５】
式Ａの一つの態様においては、Ｒ２は：（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、および（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−へテロシクリルから選ばれ、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、Ｒ６から選ばれる１以上の置換基により置換されてもよく；Ｒ３は：ＨおよびＦから選ばれ；式Ａの他の全ての置換基は、前記に定義された通りである。
【００５６】
式Ｂの一つの態様においては、Ｒ２は：フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれ、前記フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルは：ハロ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲｂ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、およびＯＨから選ばれる１から３個までの置換基により置換されてもよく；Ｒｂは：Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選ばれ、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは：−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１から３個までの置換基で置換されてもよく；Ｒ３は：ＨおよびＦから選ばれ；他の全ての置換基は、式Ａの態様に定義された通りであり；あるいはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００５７】
式Ｂの一つの態様においては、Ｒ２は：フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれ、前記フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル（前記へテロシクリルは：
【００５８】
【化４】
2008530018.tif 000005
【００５９】
から選ばれる）は：−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、およびＯＨから選ばれる１から３個までの置換基で置換されてもよく；Ｒｂは独立して：Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意に：−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１から３個までの置換基で置換され；Ｒ３は：ＨおよびＦから選ばれ；他の全ての置換基は、式Ａの態様に定義された通りであり；あるいはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００６０】
式Ｂの一つの態様においては、Ｒ２は：−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれ、前記−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルは：−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、およびＯＨから選ばれる１から３個までの置換基で置換されてもよく；Ｒｂは：Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選ばれ、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは：−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１から３個までの置換基で置換されてもよく；Ｒ３は：ＨおよびＦから選ばれ；他の全ての置換基は、式Ａの態様に定義された通りであるか；またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００６１】
式Ｂの一つの態様においては、Ｒ２は：−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれ、前記−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル（前記へテロシクリルは：
【００６２】
【化５】
2008530018.tif 000006
【００６３】
から選ばれる）は任意に：−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、およびＯＨから選ばれる１から３個までの置換基で置換され；Ｒｂは独立して：Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意に；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１から３個までの置換基で置換され；Ｒ３は：ＨおよびＦから選ばれ；他の全ての置換基は、式Ａの態様に定義された通りであり；あるいはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００６４】
本発明に含まれるのは、遊離型の式Ａの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および立体異性体である。本明細書において例示された単離された特定の化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離型」は、非塩の形状のアミン化合物を指す。包まれる薬学的に許容される塩は、本明細書に記述された特定の化合物に関して例示された単離された塩を含むばかりでなく、式Ａの遊離型の化合物の全ての典型的な薬学的に許容される塩も含む。記述された遊離型の特定の塩化合物は、この技術分野において公知の技術を用いて単離され得る。たとえば遊離型は、希釈ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、および炭酸水素ナトリウム水といった適当な希釈塩基水溶液で、塩を処理することにより再生されてもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のようないくつかの物理的特性において、各々の塩の形状とは多少異なってもよいが、本発明の目的のためには、酸性および塩基性塩は、その他の点では、各々の遊離型と薬学的に同等である。
【００６５】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性成分を含有する本発明の化合物から、通常の化学的方法によって合成されることが可能である。一般に塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、または、適当な溶媒または溶媒の種々の組合せの中で、遊離塩基を、理論量または過剰の、所望の塩形成性の無機または有機酸と反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機または有機塩基との反応により形成される。
【００６６】
したがって、本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性の本発明の化合物を、無機または有機酸と反応させることにより形成されるような、本発明の化合物の通常の非毒性塩を含む。たとえば、通常の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などといった無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などといった有機酸から調製される塩を含む。
【００６７】
本発明の化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含めた薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、および、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどといった塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【００６８】
上記の薬学的に許容される塩および他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら、「ファーマシューティカル・ソルツ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（製薬用塩類））」、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９、によりさらに完全に記述されている。
【００６９】
生理的条件下では、カルボキシル基のような、化合物中の脱プロトン化された酸性成分が陰イオン性であってもよく、この電子電荷が次に、四級窒素原子のような、プロトン化されるかまたはアルキル化された塩基性成分の陽イオン電荷に対して内部で平衡化されてもよいことから、本発明の化合物が潜在的に内塩または両性イオンであることも注目されよう。
【００７０】
（有用性）
ここにおいて提供される化合物、組成物、および方法は、特に癌の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、および方法により治療され得る癌は、これに制限されないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原生癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞上皮（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺腫、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫  脊索腫、ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ（外骨腫症）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄  神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学的：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頚異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性膿胞腺癌、粘液性膿胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜包膜膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球生白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄種、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、形成異常毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫を含む。したがって、本明細書における用語「癌性細胞」は、上記の任意の一つの同定された症状にかかっている細胞を含む。
【００７１】
本発明の化合物、組成物、および方法によって処理され得る癌は、これに制限されないが：乳房、前立腺、結腸、肺、脳、精巣、胃、膵臓、皮膚、小腸、大腸、咽頭、頭頸部、口、骨、肝臓、膀胱、腎臓、甲状腺、および血液を含む。
【００７２】
本発明の化合物はまた、癌の治療において有用な医薬品の製造においても有用である。
【００７３】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類に対し、単独で、または医薬組成物において薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と組合せて、標準的な薬学的慣例にしたがって投与され得る。化合物は経口的に、または、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、および局所の投与経路を含めて非経口的に投与可能である。
【００７４】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に好適な、たとえば、タブレット、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、または、シロップまたはエリキシルのような形状であってよい。経口使用に意図された組成物は、医薬組成物の製造のためのこの技術分野において公知の任意の方法にしたがって調製されてよく、かかる組成物は、薬剤的に上品で味のよい製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群より選ばれる１以上の薬剤を含有してもよい。タブレットは、活性成分を、タブレットの製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムといった不活性希釈剤；たとえば、微結晶セルロース、カルメロースナトリウム架橋重合物、コーンスターチ、またはアルギン酸等の顆粒化剤または崩壊剤；たとえばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、またはアラビアゴム等の結合剤；およびたとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の潤滑剤であってもよい。タブレットはコートされないでよく、あるいは公知の技術によりコートされて、薬物の不快な味をマスクするか、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより、持続性の作用
をより長期間にわたって提供するようにしてもよい。たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性の味のマスキング剤か、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースのような遅延物質が使用されてもよい。
【００７５】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固形希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分が、ポリエチレングリコールのような水溶性担体か、または油性媒体、たとえばラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
【００７６】
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムであり；分散または湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、たとえばレシチンか、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレンか、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、たとえば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、または、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合産物、またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合産物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１以上の保存剤、たとえば、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の着香剤、および、スクロース、サッカリン、またはアスパルテームのような１以上の甘味剤も含有してよい。
【００７７】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、または、流動パラフィンのような鉱物油中に懸濁することにより製剤されてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有してもよい。前記に示されたような甘味剤、および着香剤は、味のよい経口用製剤を提供するべく添加されてよい。これらの組成物は、ブチルヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールといった酸化防止剤の添加により保存されてもよい。
【００７８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を、分散または湿潤剤、懸濁剤、および１以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散または湿潤剤、および懸濁剤は、すでに前述されたものによって例示されている。付加的な賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤、および着色剤もまた存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存されてもよい。
【００７９】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態にあってもよい。油性相は、植物油、たとえばオリーブ油またはラッカセイ油、または鉱物油、たとえば流動パラフィンか、またはこれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は、天然に生じるホスファチド、たとえば大豆レシチン、および、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、および酸化防止剤を含有してもよい。
【００８０】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて製剤されてよい。かかる製剤はまた、粘滑薬、保存剤、着香剤、および着色剤、および酸化防止剤も含有してよい。
【００８１】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形態であってもよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、および等張食塩水がある。
【００８２】
無菌の注射可能な製剤はまた、活性成分が油性相の中に溶解されている、無菌の水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。たとえば、活性成分はまず、大豆油およびレシチンの混合物中に溶解されてよい。油剤は次に、水およびグリセロール混合物中へ投入され、マイクロエマルジョンを形成するべく加工される。
【００８３】
注射可能な溶液またはマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により患者の血流内へ投入され得る。別法として、溶液またはマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で投与することが有利なことがある。かかる一定の濃度を維持するため、連続的な静脈内デリバリー装置が利用されてもよい。かかる装置の一つの実例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである。
【００８４】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用には、無菌の注射可能な水溶性または油脂性の懸濁液であってもよい。この懸濁液は、公知の技術にしたがって、前述の適当な分散または湿潤剤と懸濁剤とを用いて製剤されてよい。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の薬学的に許容される希釈剤または溶媒、たとえば１，３−ブタンジオール中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的のためには、合成モノ−またはジグリセリドを含め、任意の刺激の少ない不揮発性油が使用されてよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能なものの製剤において用途がある。
【００８５】
式Ａの化合物はまた、薬物の直腸投与のため、坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であって、それゆえ直腸内では溶解して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製可能である。かかる物質は、カカオバター、グリセロゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。
【００８６】
局所使用には、式Ａの化合物を含有する、クリーム、軟膏、ジェリー、溶液、または懸濁液などが用いられる。（この適用を目的として、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい剤を含むものとする）。
【００８７】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルおよびデリバリー装置の局所使用により、鼻腔内形状において、あるいは当業者によく知られた経皮パッチの形状のものを用いて、経皮経路により、投与されることが可能である。経皮デリバリー系の形状で投与されるためには、用量投与は、投薬計画を通じて、もちろん、間欠的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明の化合物はまた、カカオバター、グリセロゼラチン、水素化された植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルといった基剤を用いて、坐剤として送達されてもよい。
【００８８】
本発明による組成物がヒトの被験者に投与される場合、日用量は通常、処方する医師により、年齢、体重、および個々の患者の反応、ならびに患者の症状の重さによって一般的に異なる用量をもって決定されよう。
【００８９】
一つの態様においては、適当な量のＣＨＫ１阻害剤が、癌の治療を受けている哺乳類へ投与される。投与は、１日あたり、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重の間か、または１日あたり、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の間の阻害剤の量で行なわれる。本発明の組成物を含んでなるもう一つの治療用量は、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇのＣＨＫ１阻害剤を含む。もう一つの態様においては、用量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇのＣＨＫ１阻害剤を含む。
【００９０】
本化合物はまた、既知の治療薬および抗癌剤との併用においても有用である。たとえば、本発明の化合物は既知の抗癌剤との併用において有用である。ここに開示された化合物の、他の抗癌剤または化学療法薬との併用は、本発明の範囲内にある。かかる薬剤の実例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）およびヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）編、「キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｓｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理と腫瘍学の実際）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、に見出すことができる。当業者は、薬物および関係する癌の個々の特徴に基づき、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、以下のもの：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転酵素阻害剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、および細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、を含む。本発明の化合物は、放射線療法と同時に投与された場合特に有効である。
【００９１】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、エストロゲンの受容体への結合に干渉または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの実例は、これに制限されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６を含む。
【００９２】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合に干渉または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの実例は、フィナステリド、および他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンを含む。
【００９３】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、レチノイドの受容体への結合に干渉または阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの実例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドを含む。
【００９４】
「細胞毒性／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能に直接干渉することにより、細胞死を引き起こすか、または細胞増殖を阻害するか、または細胞分裂を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、ヒポキシア活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン・デアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子およびサイトカインシグナルトランスダクション経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生体応答調節物質、ホルモン／抗ホルモン療法薬、造血因子、モノクローナル抗体ターゲット治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、およびオーロラキナーゼ阻害剤を含む。
【００９５】
細胞毒性／細胞増殖抑制剤は、これに制限されないが、セレテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファン、トシラート、トロフォスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロライド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ−（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナファイド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）、Ｒａｆ−キナーゼ阻害剤（Ｂａｙ４３−９００６のような）、およびｍＴＯＲ阻害剤（ワイス（Ｗｙｅｔｈ）のＣＣＩ−７７９）を含む。
【００９６】
ヒポキシア活性化化合物の実例はチラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【００９７】
プロテオソーム阻害剤の実例は、これに制限されないが、ラクタシスチンおよびＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を含む。
【００９８】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の実例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソル、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（たとえば、米国特許第６，２８４，７８１および６，２８８，２３７号参照）、およびＢＭＳ１８８７９７を含む。一つの態様においては、エポチロン類は微小管阻害剤／微小管安定化剤に含まれない。
【００９９】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの実例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋ１］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ロートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【０１００】
有糸分裂キネシン、および特にヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の実例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、およびＷＯ０３／３９４６０、係属中のＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）、およびＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記述されている。一つの態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、これに制限されないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を含む。
【０１０１】
「ヒストン・デアセチラーゼ阻害剤」の実例は、これに制限されないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、およびスクリプタイドを含む。他のヒストン・デアセチラーゼ阻害剤に対するさらなる参照は、以下の文書に見出される；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．）ら著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【０１０２】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、これに制限されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を含む。「オーロラキナーゼ阻害剤」の実例は、ＶＸ−６８０である。
【０１０３】
「抗増殖剤」は、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１といったアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、およびエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン・ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナ−ゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、およびトラツズマブのような代謝拮抗物質を含む。
【０１０４】
モノクローナル抗体ターゲット治療薬は、癌細胞特異またはターゲット細胞特異モノクローナル抗体へ結合された、細胞毒剤または放射性同位元素を有する治療薬を含む。実例は、ベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）を含む。
【０１０５】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用されてよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の実例は、これに制限されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６および４，３１９，０３９号参照）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０および４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７，４，５３７，８５９，４，４１０，６２９，５，０３０，４４７、および５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２，４，９１１，１６５，４，９２９，４３７，５，１８９，１６４，５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、および５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３，５，４８９，６９１、および５，３４２，９５２号参照）、およびセリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても知られる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を含む。本発明の方法において使用されてよい、これらのおよび付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤールパニ（Ｍ．  Ｙａｌｐａｎｉ）著、「コレステロール・ロワリング・ドラッグズ（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、および、米国特許第４，７８２，０８４、および４，８８５，３１４号に記述されている。本明細書において用いられる用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン、およびオープンアシド型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成するもの）、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステルであり、それゆえ、かかる塩、エステル、オープンアシド、およびラクトン型の使用は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０６】
「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含めた、任意の一つまたは任意の組合せのプレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を指す。
【０１０７】
プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の実例は、以下の公開公報および特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報０  ６１８  ２２１、欧州特許公報０  ６７５  １１２、欧州特許公報０  ６０４  １８１、欧州特許公報０  ６９６  ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、および米国特許第５，５３２，３５９号。プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の、血管形成に対する役割の一つの実例については、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４１４０１参照のこと。
【０１０８】
「血管形成阻害剤」は、機構にかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の実例は、これに制限されないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤といった、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）ならびに、セレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクオロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含めた、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（ＰＮＡＳ）、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；アーカイブズ・オブ・オフサロモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；ジ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；クリニカル・オルトポロジー（Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．）、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；セル（Ｃｅｌｌ）、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディスン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベータメタゾンのような）、カルボキシアミドトリアゾール、コンプレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら著、ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ  Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５）、およびＶＥＧＦに対する抗体（ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６参照）を含む。
【０１０９】
血管形成を調整または阻害し、かつ本発明の化合物と組合せて使用されてもよい他の治療薬は、凝固およびフィブリン溶解系を調整または阻害する薬剤を含む（クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固およびフィブリン溶解経路を調整または阻害する、かかる薬剤の実例は、これに制限されないが、ヘパリン（トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３参照）、低分子ヘパリン、およびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型トロンビン活性化フィブリン溶解阻害因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）（トロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．）、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９３５４参照）を含む。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国出願番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）および６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）に記述されている。
【０１１０】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより、癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対して増感する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１およびＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤、およびｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤を含み、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される。
【０１１１】
「細胞増殖および生存情報伝達経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流の、情報伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（これに制限されないが、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＷＯ０２／０８３１３８、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０４／０４１１６２に記述されたようなＡｋｔの阻害剤を含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（たとえば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（たとえば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（たとえばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）、およびＰＩ３Ｋの阻害剤（たとえばＬＹ２９４００２）を含む。
【０１１２】
上記のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害剤剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けられている。本明細書の目的のためには、もしそれが、細胞またはミクロゾームのアッセイにより測定されるような、１μＭ以下のＩＣ５０をＣＯＸ−２の阻害に関してもつなら、ＮＳＡＩＤは効力がある。
【０１１３】
本発明はまた、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。この明細書の目的のためには、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロゾームアッセイによって評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０を超えるＣＯＸ−２のＩＣ５０の比による測定で、ＣＯＸ−１を少なくとも１００倍超えてＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、これに制限されないが、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号、および米国特許第５，９３２，５９８号に開示されたものを含んでおり、これらは全て参照することにより本明細書に含まれる。
【０１１４】
本発明の治療法において特に有用なＣＯＸ−２の阻害剤は：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；または、薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０１１５】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記述されており、それゆえ本発明において有用な化合物は、これに制限されないが、以下のものを含む：パレコキシブ、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）およびＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）か、または薬学的に許容されるそれらの塩。
【０１１６】
血管形成阻害剤の他の実例は、これに制限されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を含む。
【０１１７】
前記で使用されたように、「インテグリン遮断薬」は、αｖβ３インテグリンに対する生理的リガンドの結合を、選択的にアンタゴナイズするか、阻害するか、または打消す化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理的リガンドの結合を、選択的にアンタゴナイズするか、阻害するか、または打消す化合物、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンに対する生理的リガンドの結合を、アンタゴナイズするか、阻害するか、または打消す化合物、および毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を、アンタゴナイズするか、阻害するか、または打消す化合物を指す。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、およびα６β４インテグリンのアンタゴニストを指す。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、およびα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストを指す。
【０１１８】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの特別の実例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデンイル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−ジメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、およびＥＭＤ１２１９７４を含む。
【０１１９】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。たとえば、本願においてクレームされた化合物の、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム成長因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞上のＰＰＡＲ−γの発現、および血管形成におけるその関与は、文献に報告されている（ジャーナル・オブ・カルディオバスク・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示されている；トログリタゾンおよびマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて網膜の血管新生の発生を阻害する。（アーカイブズ・オブ・オフサロモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの実例は、これに制限されないが、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンのような）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国出願番号０９／７８２，８５６に開示）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国出願番号６０／２３５，７０８および６０／２４４，６９７に開示）を含む。
【０１２０】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に開示された化合物の、癌の治療のための遺伝子療法との併用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要については、ホール（Ｈａｌｌ）ら著（アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．）１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、およびクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら著（「キャンサー・メディスン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を配送するべく使用可能である。かかる遺伝子の実例は、これに制限されないが、組換えウイルス介在性遺伝子移入によって配送可能であるｐ５３（たとえば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｕｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス介在性の配送は、血管形成依存性の腫瘍増殖および播種をマウスにおいて抑制する）」、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、およびインターフェロンガンマ（ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を含む。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータータンパク質の発現に関連するＭＤＲの阻害剤と組合せて投与されてもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、ＰＳＣ８３３（バルスポダー（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））といったｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤を含む。
【０１２２】
本発明の化合物は、単独で、または放射線療法と併用して、本発明の化合物の使用から結果として生じるかもしれない急性、続発性、遅発相、予想できる嘔吐を含めた、悪心または嘔吐を治療するための抗嘔吐剤とともに使用されてもよい。嘔吐の防止または治療のためには、本発明の化合物は、他の抗嘔吐剤、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセトロンといった、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、バクロフェンのようなＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナーサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、または他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６および３，７４９，７１２号に開示されたようなもの、フェノチアジン（たとえば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、およびメソリダジン）のような抗ドーパミン作動薬、メトクロプラミド、またはドロナビノールと一緒に使用されてもよい。もう一つの態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、およびコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐剤との併用療法が、本化合物の投与の結果生じるかもしれない嘔吐の治療または防止用に開示される。
【０１２３】
本発明の化合物と併用した使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、たとえば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３，５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７；欧州特許公開番号ＥＰ  ０３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、  ０  ５３３  ２８０、  ０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、  ０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、  ０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、および０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６���１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、および９７／２１７０２；および英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、２  ３０２  ６８９、において完全に記述されている。かかる化合物の調製は、前述の特許および公開公報において完全に記述されており、それらは参照することにより本明細書に含まれる。
【０１２４】
一つの態様においては、本発明の化合物と一緒に使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、または薬学的に許容されるそれらの塩から選ばれ、米国特許第５，７１９，１４７号に記述されている。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。かかる貧血症治療薬は、たとえば、持続性赤血球形成受容体活性化剤（エポエチン・アルファのような）である。
【０１２６】
本発明の化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。かかる好中球減少症治療薬は、たとえば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生および機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの実例は、フィルグラスチムを含む。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、レバミソール、イソプリノシン、およびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）といった、免疫増進薬とともに投与されてもよい。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、骨癌を含めた癌を治療または予防するため、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、およびジホスホン酸を含むと解釈される）と組合せて使用されてもよい。ビスホスホネートの実例は、これに制限されないが：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖｅ））、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート、およびチルドロネートを含み、任意のおよび全ての薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、およびそれらの混合物を包含する。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、アロマターゼ阻害剤との併用において、乳癌の治療また予防に有用であってよい。アロマターゼ阻害剤の実例は、これに制限されないが：アナストロゾール、レトロゾール、およびエクセメスタンを含む。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬との併用において、癌の治療または予防に有用であってよい。
【０１３１】
したがって、本発明の範囲は、本願においてクレームされた化合物の：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫増進薬、細胞増殖および生存情報伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、および細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選ばれる、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０１３２】
用語「投与」およびその変形体（たとえば、化合物を「投与する」）は、本発明の化合物に関し、化合物または化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系に投入することを意味する。本発明の化合物またはそれらのプロドラッグが、１以上の他の薬剤（たとえば、細胞毒性薬など）と組合せて提供される場合、「投与」およびその変形体は、各々、化合物またはそれらのプロドラッグと他の薬剤との、同時および逐次の投入を含むものと理解される。
【０１３３】
本文において使用されるように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含んでなる製品、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから、直接的または間接的に結果として生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１３４】
本明細書において使用される用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって探求されている、組織、系、動物、またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を引き起こす活性化合物または医薬品の量を意味する。
【０１３５】
用語「癌を治療する」または「癌の治療」は、癌性症状に苦しむ哺乳類に対する投与を指し、かつ、癌性細胞を殺すことにより癌性症状を緩和させる効果を指すが、結果として癌の増殖および／または転移の阻害を生じる効果も指す。
【０１３６】
一つの態様においては、第２の化合物として使用されるべき血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体、から選ばれる。一つの態様において、エストロゲン受容体モジュレータはタモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１３７】
またクレームの範囲内に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ａの化合物を、放射線療法と組合せて、および／または、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫増進薬、細胞増殖および生存情報伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、および細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、から選ばれる第２の化合物と組合せて投与することを含んでなる方法である。
【０１３８】
本発明のさらにもう一つの態様は、治療上有効な量の式Ａの化合物を、パクリタキセルまたはトラツズマブと組合せて投与することを含んでなる、癌を治療する方法である。
【０１３９】
本発明はさらに、治療上有効な量の式Ａの化合物を、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて投与することを含んでなる、癌を治療または予防する方法を包含する。
【０１４０】
本発明はまた、治療上有効な量の式Ａの化合物と、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤から選ばれる第２の化合物とを含んでなる、癌を治療または予防するための医薬組成物を包含する。
【０１４１】
グリコール−四酢酸）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量スペクトル）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフ−質量分析器）；ＬＨＭＤＳ（リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド）；ＬＲＭＳ（低分解能質量スペクトル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＰ−Ｂ（ＣＮ）Ｈ３（マクロポーラス・シアノボロハイドライド）：ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）：ＮＨ４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンアミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム）；Ｐｄ（Ｐｈ３）４（パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン）；ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）；ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレン・ジイソプロピルエチルアミン）；ＰＳ−ＰＰｈ３（ポリスチレン・トリフェニルホスフィン）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；およびＴＭＳＣＨ２Ｎ２（トリメチルシリルジアゾメタン）。
【０１４２】
本発明の化合物は、文献公知または実験手順に例示された、他の標準的な操作に加えて、以下の反応スキームに示された反応を用いて製造され得る。例証となる以下の反応スキームはそれゆえ、リストされた化合物により、または例証を目的として使用された任意の特定の置換基によって制限されない。反応スキームに示された置換基の番号付けは、クレームにおいて使用されたものと必ずしも相関せず、上記の式Ａの定義のもとに多数の置換基が任意に許容される場合には、明確さのため、しばしば単一の置換基が化合物に結合して示されている。
【０１４３】
本発明の化合物を生成するべく使用される反応は、エステル加水分解、保護基の開裂等、文献公知または実験手順に例示されることがある他の標準的な操作に加えて、反応スキームＩ〜ＩＩに示されたような反応を用いることにより調製される。
【０１４４】
（反応スキームの要約）
反応スキーム１：メチルアニリンＡ−１の、亜硝酸ナトリウムによる処理、および結果として生じるジアゾニウム塩の、酢酸カリウムによる環化は、インダゾールＡ−２を与える。Ａ−２の水酸化カリウム存在下でのヨウ素に対する暴露は、ヨードインダゾールＡ−３を与える。スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）の条件下、パラジウム介在のＡ−３とボロン酸Ａ−４とのクロスカップリングは、インドリルインダゾールＡ−５を与える。あるセットの実例においては、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩によるＡ−５の脱シリル化は、アルコールＡ−６を与える。酸化マンガン（ＩＶ）によるＡ−６の酸化は、アルデヒドＡ−７を与える。標準的条件下での第一級アミンおよび第二級アミンによるＡ−７の還元的アルキル化およびそれに続くトリフルオロ酢酸に対する暴露は、ベンジルアミンＡ−８を生じる。
【０１４５】
反応スキームＩＩ：Ａ−２（Ｂ−１）においてＲ２＝ＣＮであるもう一つのセットの実例では、水酸化ナトリウム水溶液を用いた処理は、第一級アミドＢ−２およびカルボン酸Ｂ−３を与える。ＰｙＢＯＰを用いたＢ−３の第一級および第二級アミンとのカップリングは、Ｂ−４を与える。化合物Ｂ−２およびＢ−４は、スキームＩに記述されたように進められ、各々Ｒ２＝ＣＯＮＨ２およびＣＯＮＲ７Ｒ８であるＡ−８を与える。
【０１４６】
反応スキームＩＩＩ：Ａ−５（Ｃ−１）においてＲ２＝Ｂｒであるもう一つのセットの実例においては、スズキおよびスティレ（Ｓｔｉｌｌｅ）の条件下、ヘテロアリールボロン酸／ピナコールエステル、およびヘテロアリールスタンナンとの、パラジウムに触媒されるクロスカップリングは、各々Ｃ−２を与える。化合物Ｃ−２は、スキームＩに記述されたように進められ、Ｒ２＝ヘテロアリールであるＡ−８を与える。
【０１４７】
【化６】
2008530018.tif 000007
【０１４８】
【化７】
2008530018.tif 000008
【０１４９】
実施例
提供された実施例は、本発明をさらなる理解の助けとなるべく意図されている。用いた特定の物質、種類、および条件は、本発明のさらなる例証たるべく意図されたものであり、それらの妥当な範囲を制限するものではない。以下の表に描かれた化合物の合成において利用される試薬は、市販されているか、または当業者により容易に調製される。
【０１５０】
【化８】
2008530018.tif 000009
【０１５１】
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−１０）
３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（１−２）
エタノール（１００ｍＬ）中の３−ニトロ−ｐ−トルニトリル（９．３０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、１当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４．００ｇ３．７６ｍｍｏｌ、０．０６６当量）の混合物は、水素バルーン下に２３℃において２０時間撹拌された。触媒はパッド、セライト上に濾別され、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄された。濾液は濃縮されて３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（１−２）をオフホワイトの固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）１７４．２検出量、１７４．１必要量。
【０１５２】
１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３）
水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液は、予冷された（−１０℃）、３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（１−２、７．２ｇ、５４．５ｍｍｏｌ、１当量）、および濃塩酸水溶液（１２Ｍ、１３．６ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ、３．００当量）の、水（５０ｍＬ）中の混合物に対し、反応混合物の温度を０℃より低く保つ速度で徐々に添加された。添加に続き、反応混合物は−５℃で３０分間撹拌され、次いで濾過された。水（１００ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸ナトリウム（１７．９ｇ、１６３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液が、冷却された濾液へ直ちに添加された。沈殿は濾別され、氷冷水（３０ｍＬ）で洗浄された。残った固体は空気乾燥され、５−シアノ−２−メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートを白色固体として与えた。この生成物（１１．７ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（１２．４ｇ、１２７ｍｍｏｌ、２．５０当量）、および１８−クラウン−６（１．３４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、０．１００当量）の、クロロホルム（１５０ｍＬ）中の懸濁液は、２３℃で２０時間撹拌された。反応混合物は濾過され、濃縮された。残渣は、水とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間で分配された。有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３）を淡黄色の固体として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）１８５．１検出量、１８５．０必要量。
【０１５３】
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−４）
１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３、４．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ素（１８．３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ、２．２０当量）、および水酸化カリウム（４．４２ｇ、７８．８ｍｍｏｌ、２．４０当量）の、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の混合物は、２３℃で５時間撹拌された。反応混合物は、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液の１：１混合水溶液と、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は水で、次に食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮され、３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−４）を淡黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）３１１．１検出量、３１１．０必要量。
【０１５４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−６）
ＴＨＦ中のリチウムアルミニウムヒドリドの溶液（１．０Ｍ、１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）は、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチル  １Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１−５、２１．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に対し、０℃で２０分間にわたり添加された。反応混合物は２３℃まで温められ、次いで４０℃で２時間加熱された。反応混合物は氷水（１リットル）へ注入され、次に酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて１Ｈ−インドール−５−イルメタノールを白色固体として与えた。１Ｈ−インドール−５−イルメタノール（１８．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２０．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリエチルアミン（４３．４ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ、２．００当量）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．４９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、０．１００当量）の、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の溶液は、２３℃で２時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル（４００ｍＬ）の間で分配された。有機層は０．５Ｎ塩酸水溶液で、次いで食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残存する油（５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２９．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．１０当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．４９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、０．１００当量）の、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の溶液は、２３℃で３時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン、徐々にヘキサン中２０％酢酸エチルへ変化）により精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−６）を無色の油として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ＣＨＣｌ３  ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．８２（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０１５５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−７）
ＴＨＦ中のＬＤＡの−７８℃の溶液（０．７７３Ｍ、２００ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ、１．３０当量）はカニューレを通し、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−６、４３．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１当量）の、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液へ−７８℃において添加され、結果として生じた混合物は４５分間撹拌された。トリメチルボレート（２７．０ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ、２．００当量）が添加され、結果として生じた混合物は０℃に温められ、その温度に３０分間保持された。反応混合物は、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル（２×２００ｍＬ）との間に分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−７）をオフホワイトの固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０１５６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−カルボキシレート（１−８）
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−４、５．００ｇ、１８．６ｍｏｌ、１当量）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−７、９．０４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、塩化リチウム（２．３６ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４６．５ｍＬ、９２．９ｍｍｏｌ、５．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０７ｇ、０．９２９ｍｏｌ、０．０５０当量）の、ジオキサン（３００ｍＬ）中の脱酸素混合物は、窒素下に９０℃で２０時間加熱された。追加の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−７、３．７７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、０．５００当量）が添加され、加熱は５時間続けられた。反応混合物は、半飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２×３００ｍＬ）との間に分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣および、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１５．４ｍＬ、９２．９ｍｍｏｌ、５．００当量）の、アセトニトリル（３００ｍＬ）中の溶液は、５０℃で３時間加熱された。反応混合物は濃縮され、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２×３００ｍＬ）との間に分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン、徐々にヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃへ変化）により精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−カルボキシレート（１−８）を橙色の泡沫として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）３３３．３検出量、３３３．１必要量。
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−９）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−８、４．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）、および酸化マンガン（ＩＶ）（４．４８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、５．００当量）の、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の混合物は、４０℃で２時間加熱された。追加のＭｎＯ２（４．４８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、５．００当量）が添加され、加熱は２時間続けられた。固体は瀘取され、ジクロロメタン（全４００ｍＬ）および酢酸エチル（全４００ｍＬ）で反復洗浄された。合わされた濾液は濃縮され、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン、徐々にヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃへ変化）により精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−９）をオフホワイトの固体として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ），７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），６．９１（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）３３１．２検出量、３３１．１必要量。
【０１５８】
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−１０）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−９、９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、１−アセチルピペラジン（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）の、１，２−ジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物は、２３℃で４０分間撹拌された。追加の１−アセチルピペラジン（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）が添加され、撹拌は２時間続けられた。反応は、炭酸水素ナトリウム希釈水溶液でクエンチされ、水と酢酸エチル（３×５０ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残留した油は、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物中に溶解され、３時間静置された。溶液は濃縮され、残渣は逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）で精製された。所望の分画は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間に分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて、３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−１０）を遊離塩基（淡褐色の固体）として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９９．４検出量、３９９．２必要量。
【０１５９】
以下の表１の化合物は、上記の方法を簡単に変更することにより製造された。
【０１６０】
【化９】
2008530018.tif 000010
【０１６１】
【表１】
2008530018.tif 000011
【０１６２】
【表２】
2008530018.tif 000012
【０１６３】
【表３】
2008530018.tif 000013
【０１６４】
【表４】
2008530018.tif 000014
【０１６５】
【表５】
2008530018.tif 000015
【０１６６】
【表６】
2008530018.tif 000016
【０１６７】
【表７】
2008530018.tif 000017
【０１６８】
【表８】
2008530018.tif 000018
【０１６９】
【表９】
2008530018.tif 000019
【０１７０】
【表１０】
2008530018.tif 000020
【０１７１】
【化１０】
2008530018.tif 000021
【０１７２】
メチル  ３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−６）
メチル  １Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−２）
水（２５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４．１８ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液は、予冷された（−１０℃）、メチル  ３−アミノ−４−メチルベンゾエート（２−１、５．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）および濃塩酸水溶液（１２Ｍ、７．６ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ、３．００当量）の、水（５０ｍＬ）中の混合物に対し、反応混合物の温度を０℃より低く保つ速度で徐々に添加された。添加に続き、反応混合物は−５℃で３０分間撹拌され、次いで濾過された。水（４０ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸ナトリウム（９．９７ｇ、９０．８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液が、冷却された濾液へ直ちに添加された。沈殿は瀘取され、氷冷水（５０ｍＬ）で洗浄された。残った固体は空気乾燥され、５−（メトキシカルボニル）−２−メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートを白色固体として与えた。この生成物（５．００ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（６．９２ｇ、７０．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、および１８−クラウン−６（７４６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、０．１００当量）の、クロロホルム（７５ｍＬ）中の懸濁液は、２３℃で７２時間撹拌された。反応混合物は濾過され、濃縮された。残渣は、水とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間に分配された。有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されてメチル  １Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−２）を橙色の固体として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，８．５Ｈｚ），７．６８，（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７７．１検出量、１７７．１必要量。
【０１７３】
メチル  ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−３）
メチル  １Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−２、３．９９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ素（１２．６ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、２．２０当量）、および水酸化カリウム（３．０５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、２．４０当量）の、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の混合物は、２３℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液の１：１混合水溶液と、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は水で、次に食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮され、メチル  ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−３）を黄色の固体として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０３．１検出量、３０３．０必要量。
【０１７４】
メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−４）
メチル  ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−３、２．１１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１当量）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−７、３．３９ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、塩化リチウム（８８７ｍｇ、２０．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１７．４ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ、５．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０３ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、０．０５０当量）の、ジオキサン（２０ｍＬ）中の脱酸素混合物は、窒素下に９０℃で２０時間加熱された。反応混合物は、半飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２×２００ｍＬ）との間に分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣および、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５．６８ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ、５．００当量）の、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液は、５０℃で６時間加熱された。反応混合物は濃縮され、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２×２００ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン、徐々にヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃへ変化）により精製され、メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−４）を暗色の固体として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）３６６．３検出量、３６６．２必要量。
【０１７５】
メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−５）
メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−４、１．６９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１当量）および酸化マンガン（ＩＶ）（１．７４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、５．００当量）の、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の混合物は、４０℃で２時間加熱された。追加のＭｎＯ２（１．０５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．００当量）が添加され、加熱は２時間続けられた。固体は瀘取され、ジクロロメタン（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）で反復洗浄された。合わされた濾液は、半飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２×２００ｍＬ）との間に分配された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて、メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−５）を暗色の固体として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）３６４．３検出量、３６４．２必要量。
【０１７６】
メチル  ３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−６）
メチル３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−５、９５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）、モルホリン（０．７９０ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ、４．００当量）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、４．００当量）の、１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の混合物は、窒素下に２３℃で１４時間撹拌された。反応物は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル（３×１００ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣は、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物中に溶解され、３時間静置された。溶液は濃縮され、残渣は逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）で精製され、メチル  ３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２−６）をＴＦＡ塩（淡褐色の固体）としてとして与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，１．２Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１．  １．２Ｈｚ），４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ  ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｂｙ  Ｈ２Ｏ  ｐｅａｋ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９１．５検出量、３９１．２必要量。
【０１７７】
以下の表２の化合物は、上記の方法を簡単に変更することにより製造された。
【０１７８】
【表１１】
2008530018.tif 000022
【０１７９】
【表１２】
2008530018.tif 000023
【０１８０】
【化１１】
2008530018.tif 000024
【０１８１】
３−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−５）
１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−１）
エタノールおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の１：１混合物中（５ｍＬ）の、１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３、１．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液は、８０℃で３時間加熱された。過剰の水酸化ナトリウム（２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、０．７１６当量）が添加され、加熱は４８時間続けられた。反応混合物は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル（４×５０ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて黄色の固体とした。固体は次にアセトニトリルで粉砕され、１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−１）を淡黄色の固体として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１６２．１検出値、１６２．１必要量。
【０１８２】
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−２）
１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−１、４５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ素（１．５６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、２．２０当量）および水酸化カリウム（３７６ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ、２．４０当量）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物は、２３℃で３時間撹拌された。反応混合物は、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液の１：１混合水溶液と、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は水で、次に食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて、３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−２）を褐色の固体として与えた。水性層は１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５まで酸性化され、次いで熱ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて、さらなる３−２を与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８８．１検出量、２８８．０必要量。
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［６−（アミノカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３−３）
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−２、１３０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、１当量）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−７、３６７ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、２．００当量）、塩化リチウム（５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．６８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０５０当量）の、ジオキサン（２０ｍＬ）中の脱酸素混合物は、窒素下に９０℃で２．０時間加熱された。反応混合物は、食塩水と酢酸エチル（２×７５ｍＬ）との間に分配された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン、徐々に１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［６−（アミノカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３−３）を、淡黄色の油として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５２１．６検出量、５２１．２必要量。
【０１８４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［６−（アミノカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３−４）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［６−（アミノカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３−３、１６０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１当量）およ
びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．２５０ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ、５．００当量）の、アセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液は、２３℃で２０時間撹拌された。反応混合物は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣および酸化マグネシウム（ＩＶ）（２６７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１０．０当量）の、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物は、４０℃で３時間加熱された。追加のＭｎＯ２（２６７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１０．０当量）が添加され、加熱は２時間続けられた。固体は瀘取され、酢酸エチル（全２００ｍＬ）で反復洗浄された。合わされた濾液は濃縮され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［６−（アミノカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３−４）を褐色の油として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）検出量、４０５．２必要量。
【０１８５】
３−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−５）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［６−（アミノカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３−４、３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０４８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、５．０当量）、酢酸（０．０５０ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５．０当量）の、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の混合物は、２３℃で２時間撹拌された。反応混合物は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣の、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物（５ｍＬ）中の溶液は１時間静置され、次に濃縮された。残渣は逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）で精製され、３−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３−５）をＴＦＡ塩として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７７．５検出量、３７７．２必要量。
【０１８６】
以下の表３の化合物は、上記の方法を簡単に変更することにより製造された。
【０１８７】
【表１３】
2008530018.tif 000025
【０１８８】
【化１２】
2008530018.tif 000026
【０１８９】
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−６）
１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（４−１）
エタノールおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の１：１混合物（５ｍＬ）中の、１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３、１．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、および水酸化ナトリウム（１．２６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物は、８０℃で４時間加熱された。反応混合物は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル（４×５０ｍＬ）との間で分配された。有機層は捨てられ、水性層はｐＨ５まで酸性化され、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮され、１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（４−１）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１６３．１検出量、１６３．０必要量。
【０１９０】
Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−２）
１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（４−１、１．１１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｂｏｐ、５．３４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびメチルアミン（１０．３ｍＬ（ＴＨＦ中２Ｍ）、
２０．５ｍｍｏｌ、３．００当量）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物は、２３℃で１４時間撹拌された。反応混合物は、塩化ナトリウム溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液の１：１混合水溶液と、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間に分配された。水性層は次にｐＨ５まで酸性化され、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン、徐々に１００％ＥｔＯＡｃへ変化、次いでＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）により精製され、Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−２）を淡褐色の固体として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７６．２検出量、１７６．１必要量。
【０１９１】
３−ヨード−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−３）
Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−２、３．３０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ素（１０．５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、２．２０当量）および水酸化カリウム（２．５４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、２．４０当量）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物は、２３℃で１５時間撹拌された。反応混合物は、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の１：１混合水溶液と、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）との間に分配された。合わされた有機層は水で、次に食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣はアセトニトリルで粉砕され、３−ヨード−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−３）を淡褐色の固体として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０２．２検出量、３０２．０必要量。
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４−４）
３−ヨード−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−３、１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１当量）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−７、２６９ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、２．００当量）、塩化リチウム（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０５０当量）の、ジオキサン（２０ｍＬ）中の脱酸素混合物は、窒素下に９０℃で２．０時間加熱された。反応混合物は、食塩水と酢酸エチル（２×７５ｍＬ）との間に分配された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン、徐々に１００％ＥｔＯＡｃへ、次いでＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨへ変化）により精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４−４）を淡黄色の油として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．１４（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５３５．６検出量、５３５．３必要量。
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ホルミル−２−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４−５）
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４−４、４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０６９ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、５．００当量）の、アセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液は、２３℃で２０時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、残渣は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣および酸化マグネシウム（ＩＶ）（７３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１０．０当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物は、４０℃で３時間加熱された。固体は瀘取され、ジクロロメタン（全１００ｍＬ）および酢酸エチル（全１００ｍＬ）で反復洗浄された。合わされた濾液は濃縮され、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ホルミル−２−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４−５）を褐色の油として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）検出量、４１９．２必要量。
【０１９４】
Ｎ−メチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−６）
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ホルミル−２−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４−５、３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）、ピペリジン（０．０３５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、５．０当量）、酢酸（０．０２１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５．０当量）の、１，２−ジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物は、２３℃で２時間撹拌された。反応混合物は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣の、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物（２ｍＬ）中の溶液は、１．５時間静置され、次いで濃縮された。残渣は逆相液体クロマトグラフィーＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）で精製され、Ｎ−メチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−６）を、ＴＦＡ塩として与えた（白色固体）。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８８．５検出量、３８８．２必要量。
【０１９５】
以下の表４の化合物は、上記の方法を簡単に変更することにより製造された。
【０１９６】
【表１４】
2008530018.tif 000027
【０１９７】
【表１５】
2008530018.tif 000028
【０１９８】
【化１３】
2008530018.tif 000029
【０１９９】
Ｎ−メチル−３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（５−６）
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−１）
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１−６、１３．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５．８６ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の溶液は、２３℃で２０時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、残渣は炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル（２×２００ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン、徐々にヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃへ変化）により精製され、中間体アルコールを与えた。アルコールと酸化マンガン（ＩＶ）（６．２５ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、２．００当量）の、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の混合物は、４０℃で２０時間加熱された。追加の酸化マンガン（ＩＶ）（３．１３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、１．００当量）が添加され、加熱は５時間続けられた。固体は瀘取され、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）
で洗浄された。合わされた濾液は濃縮され、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−１）を無色の油として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，０．６Ｈｚ），１．７０（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３）２３１．２検出量、２３１．１必要量。
【０２００】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（１Ｅ）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロプ−１−エニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−２）
ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、９．１７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ、１．２０当量）は、［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］トリフェニルホスホニウムブロミド（７．０５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．３０当量）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の懸濁液に対し、−７８℃で添加され、結果として得られた混合物は３０分間撹拌され、次いで、カニューレを通し、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−１、３．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液へ−７８℃において添加された。混合物は１０分間撹拌され、次いで０℃に温められ、その温度で３０分間保持された。反応混合物は、食塩水と酢酸エチル（２×２００ｍＬ）との間に分配され、合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン、徐々に１００％ＥｔＯＡｃへ変化）により精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（１Ｅ）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロプ−１−エニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−２）を無色の油として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３０．３検出量、３３０．２必要量。
【０２０１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−３）
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（１Ｅ）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロプ−１−エニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−２、２．２０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．３５当量）の、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の混合物は、水素バルーン下に３０分間撹拌された。触媒は濾別され、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄された。合わされた濾液は濃縮され、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初は１００％ヘキサン、徐々にヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃへ変化）により精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−３）を無色の油として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）。
【０２０２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（５−４）
ＴＨＦ中の−７８℃のＬＤＡの溶液（０．１３６Ｍ、５０ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）は、カニューレを通し、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−３、１．５０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液へ−７８℃において添加され、結果として生じた混合物は１５分間撹拌された。トリメチルボレート（１．０３ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）が添加され、結果として得られた混合物は０℃に温められ、その温度で１５分間保持された。反応混合物は、塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配された。有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（５−４）を淡黄色の油として与えた。貯蔵に対するその乏しい安定性の結果として、５−４は次の工程に直ちに使用された。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ＢｕおよびＯ（ＣＨ２）２Ｏ））２５８．３検出量、２５８．１必要量。
【０２０３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−５）
３−ヨード−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−３、２００ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、１当量）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（５−４、４９８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）、塩化リチウム（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．０５０当量）の、ジオキサン（２０ｍＬ）中の脱酸素混合物は、窒素下に９０℃で１．５時間加熱された。反応混合物は、食塩水と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン、徐々に１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−５）を、オフホワイトの泡沫として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）  ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０５．６検出量、５０５．２必要量。
【０２０４】
Ｎ−メチル−３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（５−６）
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−５、２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１当量）の、１０％ｐ−トルエンスルホン酸水溶液とＴＨＦとの１：１混合物中の溶液は、５０℃で２時間加熱された。反応混合物は、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮され、アルデヒド中間体を黄色の固体として与えた。アルデヒド中間体（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、ピペリジン（０．０４３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）の、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の混合物は、２３℃で２時間撹拌された。反応混合物は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣の、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物（２ｍＬ）中の溶液は、２時間静置され、次いで濃縮された。残渣は逆相液体クロマトグラフィーＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）で精製され、Ｎ−メチル−３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（５−６）をＴＦＡ塩（黄色の固体）として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １１．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３０．６検出量、４３０．３必要量
【０２０５】
以下の表５の化合物は、上記の方法を簡単に変更することにより製造された。
【０２０６】
【表１６】
2008530018.tif 000030
【０２０７】
【化１４】
2008530018.tif 000031
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６−５）およびｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［６−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６−６）
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（６−２）
水（４０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４．０８ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液は、水（７０ｍＬ）中の、微粉末化された５−ブロモ−２−メチルアニリン（６−１、１０．０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ、１当量）および濃塩酸水溶液（１２Ｍ、１３．４ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ、３．００当量）の、予冷された（−１０℃）の混合物に対し、反応混合物の温度を０℃より低く保つ速度で徐々に添加された。添加に続き、反応混合物は−５℃で３０分間撹拌され、次いで濾過された。水（５０ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸ナトリウム（１７．７ｇ、１６１ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液が、冷却された濾液へ直ちに添加された。沈殿は濾別され、氷冷水（３０ｍＬ）で洗浄された。残った固体は空気乾燥され、５−ブロモ−２−メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートを白色固体として与えた。この生成物（１５．０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（１２．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、および１８−クラウン−６（１．３９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、０．１００当量）の、クロロホルム（３００ｍＬ）中の懸濁液は、２３℃で２０時間撹拌された。反応混合物は濾過され、濃縮された。残渣は、水とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の間に分配された。有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（６−２）を淡褐色の固体として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）。
【０２０９】
６−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（６−３）
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（６−２、２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ素（５．６７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、２．２０当量）および水酸化カリウム（１．３７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、２．４０当量）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物は、２３℃で３時間撹拌された。反応混合物は、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液の１：１混合水溶液と、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は水で、次に食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて、６−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（６−３）を黄褐色の固体として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）３２３．０検出量、３２２．９必要量。
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６−４）
６−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（６−３、２．９０ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１当量）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−７、４．３７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、塩化リチウム（１．１４ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１３．５ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５１９ｍｇ、０．４４９ｍｏｌ、０．０５０当量）の、ジオキサン（３００ｍＬ）中の脱酸素混合物は、窒素下に９０℃で１６時間加熱された。追加の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−７、３．６４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１３．５ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９０ｍｏｌ、０．０１０当量）が添加され、加熱は４時間続けられた。反応混合物は、半飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２×３００ｍＬ）との間に分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン、徐々にヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃへ変化）により精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６−４）を橙色の泡沫として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５６．２検出量、５５６．２必要量。
【０２１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６−５）およびｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［６−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６−６）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６−４）、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、２−（トリメチルスタニル）−１，３−チアゾール（「シンセシス・コミニュケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）」、１９８６年、ｐ．７５７−７６０、に報告された方法により調製された、８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０５０当量）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の脱酸素溶液は、窒素下に９０℃で３０分間加熱された。追加の２−（トリメチルスタニル）−１，３−チアゾール（８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０５０当量）が添加され、加熱は１．５時間続けられた。反応混合物は、飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチル（２×１００ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン、徐々にヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃへ変化）により精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６−５）、およびｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［６−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６−６）を、淡黄色の油として与えた。６−５に対する１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５６１．７検出量、５６１．２必要量。６−６に対する１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５６１．７検出量、５６１．２必要量。
【０２１２】
化合物６−５および６−６は、各々上記の脱シリル化、酸化、および還元的アミノ化法を用いて、化合物６−７〜６−１０（表６）へ変換された。同様に、化合物６−１１〜６−１４は、化合物６−４の、対応するボロン酸またはエステルとのパラジウム触媒カップリング反応、およびそれに続く、上記の脱シリル化、酸化、および還元的アミノ化によって製造された。
【０２１３】
【表１７】
2008530018.tif 000032
【０２１４】
【表１８】
2008530018.tif 000033
【０２１５】
【表１９】
2008530018.tif 000034
【０２１６】
【化１５】
2008530018.tif 000035
【０２１７】
（５−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（７−３）
３−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝プロプ−２−イン−１−オール（７−２）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７−１、６−４から上記の脱シリル化、酸化、および還元的アミノ化法により調製された、４００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、１当量）、プロパルギルアルコール（０．１８３ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ、４．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．０５０当量）の、ピロリジン（３ｍＬ）中の脱酸素溶液は、窒素下に８０℃で１．５時間加熱された。残渣は、逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）で精製された。所望の分画は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル（３×１００ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて、３−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝プロプ−２−イン−１−オール（７−２）を淡褐色の固体（遊離塩基）として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４３（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８５．１検出量、３８５．２必要量。
【０２１８】
（５−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（７−３）
３−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝プロプ−２−イン−１−オール（７−２、１３５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、１当量）およびＭｎＯ２（３０５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１０．０当量）の、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、２ｍＬ）中の混合物は、４８℃で２時間加熱された。追加のＭｎＯ２（３０５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１０．０当量）が添加され、加熱は１時間続けられた。固体は濾別され、ＮＭＰ（１ｍＬ）で洗浄された。濾液に対し、アジ化ナトリウム（１１４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、５．００当量）が添加された。２３℃で１５分間の撹拌の後、水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１０．０当量）が添加され、撹拌は１０分間続けられた。反応混合物は濾過され、次に逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）により精製され、（５−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（７−３）をＴＦＡ塩（淡黄色の固体）として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），７．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８９（Ｈ２０ピークによって隠されたｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２８．４検出量、４２８．２必要量。
【０２１９】
以下の表７の化合物は、上記の方法を簡単に変更することにより製造された。
【０２２０】
【表２０】
2008530018.tif 000036
【０２２１】
【表２１】
2008530018.tif 000037
【０２２２】
【化１６】
2008530018.tif 000038
【０２２３】
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８−２）
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８−１）
ジメチルアセトアミドおよびトルエンの１：５混合物中の、３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−１０、９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、およびアジドトリメチルスズ（４７９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物は、１１０℃で１８時間加熱された。反応混合物は濃縮され、残渣は逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）により精製され、３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８−１）を、ＴＦＡ塩（淡黄色の固体）として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４２．６検出量、４４２．２必要量。
【０２２４】
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８−２）
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８−１、１２６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１当量）、およびヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（２．０Ｍ、２．３３ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ、２０．０当量）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物は、２３℃で１８時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、残渣は逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）により精製され、３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（８−２）をＴＦＡ塩（褐色の固体）として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５６．４検出量、４５６．２必要量。
【０２２５】
以下の表８の化合物は、上記の方法を簡単に変更することにより製造された。
【０２２６】
【表２２】
2008530018.tif 000039
【０２２７】
【表２３】
2008530018.tif 000040
【０２２８】
【化１７】
2008530018.tif 000041
【０２２９】
６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９−１）
１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１−３、１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１当量）、エタノールアミン（０．２１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、５．００当量）、および乾燥酢酸カドミウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０３当量）の混合物は、正味（ｎｅａｔ）１４０℃で２時間加熱された。反応混合物は、水と酢酸エチルとの間で、激しい撹拌および加熱により補助されて分配された。有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて、６−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９−１）を褐色の固体として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）１８８．２検出量、１８８．１必要量
【０２３０】
化合物９−１は、上記の方法にしたがって、９−２〜９−４（表９）の化合物へ変換された。
【０２３１】
【表２４】
2008530018.tif 000042
【０２３２】
【化１８】
2008530018.tif 000043
【０２３３】
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０−１）および
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０−２）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７−１、６−４から、上記の脱シリル化、酸化、および還元アミノ化法により調製された、５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびヨウ化第一銅（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）の、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、２ｍＬ）中の混合物は、マイクロ波照射下に２００℃において３０分間加熱された。追加の１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）が添加され、加熱は１時間続けられた。反応混合物は逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）により精製され、３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０−１）および３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０−２）を、ＴＦＡ塩（褐色の油）として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９８．２検出量、３９８．２必要量。
【０２３４】
【化１９】
2008530018.tif 000044
【０２３５】
１−［５−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタンアミン（１１−３）
３−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−オール（１１−２）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（４−フルオロピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１１−１、６−４から、上記の脱シリル化、酸化、および還元アミノ化法により調製された、５００ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、１当量）、プロパルギルアルコール（０．２２１ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ、４．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．０５０当量）の、ピロリジン（４ｍＬ）中の脱酸素溶液は、窒素下に８０℃で２時間加熱された。残渣は、逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）で精製された。所望の分画は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル（３×１００ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて、３−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−オル（１１−２）を淡褐色の固体（遊離塩基）として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．３３（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１．  １．７Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．６７（ｄ  ｍ，１Ｈ，Ｊ＝５５Ｈｚ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７０−１．８０（ｍ，８Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０３．５検出量、４０３．２必要量。
【０２３６】
１−［５−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタンアミン（１１−３）
３−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−オール（１１−２、２３５ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、１当量）およびＭｎＯ２（５０８ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１０．０当量）の、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、３ｍＬ）中の混合物は、５０℃で２時間加熱された。追加のＭｎＯ２（５０８ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１０．０当量）が添加され、加熱は１時間続けられた。固体は濾別され、ＮＭＰ（１ｍＬ）で洗浄された。濾液に対し、アジ化ナトリウム（１９０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５．００当量）が添加された。２３℃で３０分間の撹拌の後、反応混合物の約半分が移された。酢酸アンモニウム（３４８ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、２０．０当量）および、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５．００当量）が、反応混合物の残り半分へ添加され、撹拌は１．５時間続けられた。反応混合物は濾過され、次いで逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）により精製され、１−［５−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタンアミン（１１−３）をＴＦＡ塩（濃黄緑色の固体）として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｍ  ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｂｙ  Ｈ２Ｏ  ｐｅａｋ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．４０−１．８５（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４５．４検出量、４４５．２必要量。
【０２３７】
以下の表１０の化合物は、上記の方法を簡単に変更することにより製造された。
【０２３８】
【表２５】
2008530018.tif 000045
【０２３９】
【化２０】
2008530018.tif 000046
【０２４０】
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−８）
メチル  １Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−２）
水（５０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４．６０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液は、水（７５ｍＬ）中の、メチル  ４−アミノ−３−メチルベンゾエート（１２−１、１０．０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１当量）および濃塩酸水溶液（１２Ｍ、１５．１ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ、３．００当量）の、予冷された（−１０℃）混合物に対し、反応混合物の温度を０℃より低く保つ速度で徐々に添加された。添加に続き、反応混合物は−５℃で３０分間撹拌され、次いで濾過された。水（１００ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸ナトリウム（２０．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液が、冷却された濾液へ直ちに添加された。沈殿は濾別され、氷冷水（７０ｍＬ）で洗浄された。残った固体は空気乾燥され、４−（メトキシカルボニル）−２−メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートを白色の固体として与えた。この生成物（１６．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（１４．９ｇ、１５２ｍｍｏｌ、２．５０当量）および１８−クラウン−６（１．６０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、０．１００当量）の、クロロホルム（３００ｍＬ）中の懸濁液は、２３℃で５時間撹拌された。反応混合物は濾過され、濃縮された。残渣は、水とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間に分配された。有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮されて、メチル  １Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−２）を淡橙色の固体として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７７．１検出量、１７７．１必要量。
【０２４１】
メチル  ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−３）
メチル  １Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−２、７．０２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ素（２２．２ｇ、８７．４ｍｍｏｌ、２．２０当量）および水酸化カリウム（５．３５ｇ、９５．４ｍｍｏｌ、２．４０当量）の、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の混合物は、２３℃で４時間撹拌された。反応混合物は、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液の１：１混合水溶液と、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）との間に分配された。合わされた有機層は水で、次に食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮され、メチル  ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−３）を淡赤色の固体として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ））３０３．１検出量、３０３．０必要量。
【０２４２】
メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−４）
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１２−４、１１．０ｇ、３６．４ｍｏｌ、１当量）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−７、１７．７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、塩化リチウム（４．６３ｇ、１０９ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、９１．０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ、５．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．１０ｇ、１．８２ｍｏｌ、０．０５０当量）の、ジオキサン（１００ｍＬ）中の脱酸素混合物は、窒素下に９０℃で２０時間加熱された。追加の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１−７、８．８６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、０．６００当量）が添加され、加熱は３時間続けられた。反応混合物は、半食塩水と酢酸エチル（２×５００ｍＬ）との間に分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１９．３ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ、５．００当量）の、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の溶液は、４０℃で１８時間加熱された。反応混合物は濃縮され、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２×３００ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン、徐々にヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃへ変化）により精製され、メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−４）を赤色の泡沫として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）３６６．３検出量、３６６．１必要量。
【０２４３】
メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−５）
ｔｅｒｔ  メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−４、９．０６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１当量）および酸化マンガン（ＩＶ）（９．３５ｇ、１０８ｍｍｏｌ、５．００当量）の、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の混合物は、４０℃で１８時間加熱された。固体は瀘取され、ジクロロメタン（全４００ｍＬ）および酢酸エチル（全４００ｍＬ）で反復洗浄された。合わされた濾液は濃縮され、メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−５）を暗赤色の固体として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋２Ｈ−ｔ−Ｂｕ）３６４．３検出量、３６４．１必要量。
【０２４４】
メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−６）
ｔｅｒｔ−メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−５、２．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１当量）、ピペリジン（１．４２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、３．００当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、３．００当量）の、１，２−ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の混合物は、２３℃で１８時間撹拌された。反応は、炭酸水素ナトリウム希釈水溶液でクエンチされ、水と酢酸エチル（３×１００ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣は逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）により精製され、メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−６）を、錆茶色の固体として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８９．６検出値、４８９．２必要量。
【０２４５】
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１２−７）
エタノーおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の１：１混合物（全２０ｍＬ）中の、メチル  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１２−６、２．３０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液は、７５℃で１６時間加熱された。固形水酸化ナトリウム（２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．１０当量）が反応混合物へ添加され、加熱は２時間続けられた。反応混合物は、食塩水と酢酸エチル（２×１００ｍＬ）との間で分配された。合わされた有機層中に懸濁された固体は、濾過によって集められ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥された。その固体は最小限のＤＭＦに溶解され、逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）により精製され、３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１２−７）を、褐色の固体として与えた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７５．４検出量、３７５．２必要量。
【０２４６】
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−８）
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１２−７、２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、１当量）、エタン−１，２−ジアミン（７２１μＬ、１０．７ｍｍｏｌ、２０．０当量）、ＰｙＢｏｐ（４１７ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２８０μＬ、１．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物は、２３℃で１８時間撹拌された。反応混合物は、食塩水と酢酸エチル（４×５０ｍＬ）との間で分配された。水性層は酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮された。残渣は逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ存在）により精製され、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（１２−８）を黄色の固体として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．４５（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１７．５検出量、４１７．２必要量。
【０２４７】
以下の表１１の化合物は、上記の方法を簡単に変更することにより製造された。
【０２４８】
【表２６】
2008530018.tif 000047
【０２４９】
【表２７】
2008530018.tif 000048
【０２５０】
【化２１】
2008530018.tif 000049
【０２５１】
３−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１３−１）
セレクトフルオール（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．２５当量）は、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルの１：１混合物（全体積６ｍＬ）中の、Ｎ−メチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−６、６５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１当量）の予冷された（０℃）溶液へ添加された。反応混合物は２３℃まで温められ、撹拌は４０分間続けられた。セレクトフルオールは、Ｎ−メチル−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４−６）の３０％が消費されるまで、この様式で添加された。反応混合物は、水と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間で分配された。水性層はクロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄された。水性層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にされ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄された。合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で脱水され、濃縮乾燥された。残渣は逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、ＮＨ４ＯＨ存在）により精製され、３−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１３−１）を淡褐色の固体として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．３５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０６．５検出量、４０６．２必要量。
【０２５２】
実施例１−７
以下の実施例は、本発明の別の特徴および利点をさらに説明するべく提供される。その実施例はまた、本発明の実施に役立つ方法を説明する。これらの実施例は、クレームされた本発明を制限するものではない。
【０２５３】
実施例１：リアルタイムＰＣＲを用いたＣＨＫ１ｓｖ１の同定
化合物の阻害特性の測定を容易にするためには、ＣＨＫ１をコードしているエクソン領域の、「正常な」スプライシングの変異体を同定することが望ましい。特に、ＣＨＫ１のＣ−末端調節ドメインの喪失を生じる結果となる、天然に生じるスプライシング変異が探し求められた。Ｃ−末端の欠失は、より大きいキナーゼ活性をＣＨＫ１に与える（チェン（Ｃｈｅｎ）ら著、「セル（Ｃｅｌｌ）」、２０００年、第１００巻、ｐ．６８１−６９２；カツラギ（Ｋａｔｓｕｒａｇｉ）およびサガタ（Ｓａｇａｔａ）著、「モレキュラー・バイオロジー・オブ・ザ・セル（Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ）」、２００４年、第１５巻、ｐ．１６８０−１６８９）。エクソン２−８は触媒キナーゼドメインを、エクソン９はリンカー領域をコードする。ＳＱおよびＣ−末端調節ドメインは、エクソン１０１３内にある（サンチェス（Ｓａｎｃｈｅｚ）ら著、１９９７年、第２７７巻、ｐ．１４９７−１５０１；カツラギ（Ｋａｔｓｕｒａｇｉ）およびサガタ（Ｓａｇａｔａ）著、「モレキュラー・バイオロジー・オブ・ザ・セル（Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ）」、２００４年、第１５巻、ｐ．１６８０−１６８９）。リアルタイムＰＣＲ実験およびＲＴ−ＰＣＲ実験は、ヒトＣＨＫ１ｍＲＮＡの新規なスプライス変異体の存在を同定および確認するべく使用された。ＣＨＫ１阻害性ドメインのＣ−末端トランケーションをコードする、天然に生じるスプライス変異体が同定され、クローニングされ、発現され、化合物の阻害特性測定のためのＣＨＫ１キナーゼアッセイでの使用に向けて精製された。
【０２５４】
ＲＴ−ＰＣＲ
エクソン８〜１１に対応する領域におけるＣＨＫ１ｍＲＮＡの構造は、ＲＴ−ＰＣＲに基づくアッセイを用いて、ヒト精巣から抽出されたＲＮＡについて測定された。ヒト精巣から単離された全ＲＮＡは、ＢＤバイオサイエンシズ・クロンテック（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カリフォルニア州パロアルト）から入手された。ＲＴ−ＰＣＲプライマーは、ＣＨＫ１のリファレンスエクソンコーディング配列（ＮＭ ００１２７４）の、エクソン８およびエクソン１１の配列に対し相補的なものが選ばれた。ＣＨＫ１ｍＲＮＡのヌクレオチド配列に基づき、ＣＨＫ１エクソン８およびエクソン１１プライマーセット（以下ＣＨＫ１８１１プライマーセット）は、「リファレンス」ＣＨＫ１ｍＲＮＡ領域を表す４７８塩基対のアンプリコンを増幅することが予想された。ＣＨＫ１８１１プライマーセットは、エクソン９〜エクソン１１の選択的スプライシングを有する転写物では、３００塩基対のアンプリコンを増幅することが予想された。ＣＨＫ１エクソン８の前向きのプライマーは、配列：５’ＡＴＣＡＧＣＡＡＧＡＡＴＴＡＣＣＡＴＴＣＣＡＧＡＣＡＴＣ３’（配列番号１）を有し、ＣＨＫ１エクソン１１の逆向きプライマーは、配列：５’ＣＡＴＡＣＡＡＣＴＴＴＴＣＴＴＣＣＡＴＴＧＡＴＡＧＣＣＣ３’（配列番号２）を有する。
【０２５５】
ヒト精巣からの全ＲＮＡは、キアゲン・インク（Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州バレンシア）ワンッステップＲＴ−ＰＣＲキットを使用し、以下のサイクリング条件：
１）５０℃３０分間；
２）９５℃１５分間；
３）３５サイクルの：
９４℃３０秒間；
６３．５℃４０秒間；
７２℃５０秒間；次に、
７２℃１０分間、
を用いて、一段階ＲＴ−ＰＣＲ増幅プロトコールに付された。
【０２５６】
ＲＴ−ＰＣＲ増幅産物（アンプリコン）は、２％アガロースゲルでサイズ分画された。２５０〜３５０塩基対のアンプリコンを表している選ばれたフラグメントは、手動によりゲルから抽出され、キアゲン・ゲル抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ）で精製された。精製されたアンプリコンフラグメントは、ＣＨＫ１８１１プライマーセットを用いて再増幅され、これらのアンプリコンはアガロースゲルでサイズ分画された。２５０〜３５０塩基対のアンプリコンを表しているフラグメントは手動によりゲルから抽出され、キアゲン・ゲル抽出キットで精製された。精製されたアンプリコンフラグメントは、ＣＨＫ１８１１プライマーセットを用いてもう一度再増幅された。２５０〜３５０塩基対アンプリコンの、アガロースゲルでのサイズ分画および手動抽出に続き、精製されたアンプリコンフラグメント（キアゲン・ゲル抽出キット）はインビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ｐＣＲ２．１ベクターへ、ＴＯＰＯ  ＴＡクローニングキット（インビトロジェン、カリフォルニア州カールスバット）とともに提供された試薬および説明書を用いてクローニングされた。クローンは次に、全６６００クローン用に、１５プレートに対し、プレート当たり４４０クローンのプールに播種された。ＤＮＡは、各プレートにプールされた４４０クローンから抽出され、リアルタイムＰＣＲ用の鋳型として使用された。
【０２５７】
リアルタイムＰＣＲ／ＴＡＱｍａｎ
ＣＨＫ１リファレンスタンパク質（ＮＰ ００１２６５）に対し、選択的スプライスされたアイソフォームの存在を測定するべく、リアルタイムＰＣＲアッセイが使用された。
【０２５８】
ＣＨＫ１アイソフォームを検出するべく使用されたＴＡＱｍａｎプライマーおよびプローブは、プリセット混合物としてデザインおよび合成された（アプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、カリフォルニア州フォスターシティ）。ＣＨＫ１リファレンス型（配列番号３、４、および５）およびＣＨＫ１ｓｖ１アイソフォーム（配列番号６、７、および８）を検出するべく使用されたＴＡＱｍａｎプライマーおよびプローブは、表１に示されている。スプライスジャンクション特異プローブは、５’末端では６−ＦＡＭフルオロフォア（ＦＡＭ）で、３’末端では非蛍光クエンチャー（ＮＦＱ）で標識された。リアルタイムＰＣＲは、ヒト精巣ｃＤＮＡについて、タクマン・ユニバーサルＰＣＲマスター・ミックス（ＴａｑＭａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ）（アプライド・バイオシステムズ、カリフォルニア州フォスターシティ）を用いて行なわれた。ＴＡＱｍａｎ反応は：
【０２５９】
【表２８】
2008530018.tif 000050
【０２６０】
を含有していた。
【０２６１】
表１．ＣＨＫ１アイソフォームを検出するべく使用されたプライマーおよびプローブ
【０２６２】
【表２９】
2008530018.tif 000051
【０２６３】
ＴＡＱｍａｎ反応は、ＡＢＩプリズム７９００ＨＴシーケンス・ディテクション・システム（ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（アプライド・バイオシステムズ、カリフォルニア州フォスターシティ）で行なわれた。熱サイクリング条件は、５０℃で２分間、９５℃で１０分間、および、９５℃１５秒間および６０℃１分間の４０サイクルであった。蛍光発光のデータ分析は、シーケンス・ディテクタ・ソフトウェア（ＳＤＳ）（アプライド・バイオシステムズ、カリフォルニア州フォスターシティ）により行なわれた。
【０２６４】
ＴＡＱｍａｎアッセイの結果は、１５プレートのうち１３プレートからのプールＤＮＡが、選択的なエクソン９〜エクソン１１スプライスジャンクションを表すクローンを有するように見えることを示した。４４０コロニーを代表する、これらの陽性プールの一つからのＤＮＡが、細菌宿主細胞を形質転換するべく使用された。クローンは、プレートあたり５５コロニーのプールで全１２プレートへ播種された。各々の１２プレート上のコロニーは再度プールされ、ＴＡＱｍａｎアッセイに使用された。１２プレートのうちの１つからプールされたＤＮＡが、選択的エクソン９〜エクソン１１スプライスジャンクションを表すクローンを有するように見えた。この陽性プレート上の５５コロニーは、ＴＡＱｍａｎアッセイを用いて個々にスクリーンされ、１つのクローンが選択的エクソン９〜エクソン１１スプライスジャンクションを有するものと同定された。この陽性クローンは次に、各々の末端から、ＣＨＫ１エクソン８前向きプライマー（配列番号１）および、配列５’ＴＧＣＡＴＣＣＡＡＴＴＴＧＧＴＡＡＡＧＡＡＴＣＧ３’（配列番号９）をもつ別のエクソン１１逆向きプライマーを用いて、シーケンスされた。
【０２６５】
クローンの配列分析は、それがＣＨＫ１へテロ核ＲＮＡのエクソン９〜エクソン１１の選択的スプライシングの予想された配列に合致することを示した；すなわち、エクソン１０のコーディング配列は完全に欠如している。
【０２６６】
実施例２：ＣＨＫ１ｓｖ１のクローニング
リアルタイムＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、およびシーケンシングデータは、ＣＨＫ１タンパク質、ＮＰ ００１２６５をコードしている正常なＣＨＫ１リファレンスｍＲＮＡ配列、ＮＭ ００１２７４に加えて、ＣＨＫ１ｍＲＮＡの新規なスプライス変異形もまた、精巣組織、ＭＯＬＴ−４、およびＤａｕｄｉ細胞系に存在することを示している。
【０２６７】
実施例１で同定された、ＣＨＫ１ｓｖ１スプライス変異体を含んでなるヌクレオチド配列を有するクローンは、組換え介在性のプラスミド構築を用いて酵母において単離された。１セットの二つのプライマーペアが、ＣＨＫ１ｓｖ１の全ｍＲＮＡコーディング配列を増幅およびクローンするべく使用された。ＣＨＫ１ｓｖ１の場合、リアルタイム定量ＰＣＲ分析は、このスプライス変異形の転写物もまた、非常に低レベルで存在したことを示した。ＣＨＫ１ｓｖ１をクローニングするため、リファレンスＣＨＫ１のコーディング配列（ＮＭ ００１２７４）を含有するクローンは、所望のエクソン９〜エクソン１１スプライスジャンクションを生成するべくデザインされた８０塩基対リンカーを用いた、酵母における付加的な組換え段階により変異された。
【０２６８】
５’「前向き」プライマー、および３’「逆向き」プライマーは、ＣＨＫ１ｓｖ１に対応する完全長のクローンの単離のためにデザインされた。５’「前向き」ＣＨＫ１ｓｖ１プライマーは、５’▲ＴＴＡＣＴＧＧＣＴＴＡＴＣＧＡＡＡＴＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＧ  ＧＧＡＧ▼ＧＡＧＴＣＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＣＣＴＴＴＧＴ３’（配列番号１０）のヌクレオチド配列をもつべく、かつＣＨＫ１ｍＲＮＡ（ＮＭ ００１２７４）のエクソン２に対し相補的な配列をもつべくデザインされた。３’「逆向き」ＣＨＫ１ｓｖ１プライマーは、５’▲ＴＡＧＡＡＧＧＣＡＣＡＧＴＣＧＡＧＧＣＴＧＡ  ＴＣＡＧＣＧＧＧＴＴＴＡＡＡＣＴＣＡ▼ＴＧＣＡＴＣＣＡＡＴＴＴＧＧＴＡＡＡＧＡＡＴＣＧ３’（配列番号１１）のヌクレオチド配列をもつべく、かつＣＨＫ１ｍＲＮＡ（ＮＭ ００１２７４）のエクソン１１に対し相補的な配列をもつべくデザインされた。プライマー配列の５’末端の、イタリック体で示された４０ヌクレオチドは、「テール」であり、ＰＣＲアンプリコン内へ取込まれ、次に続くプラスミド組換え事象を酵母において促進する。これらのＣＨＫ１ｓｖ１「前向き」および「逆向き」プライマーは、リファレンスＣＨＫ１ｍＲＮＡ（ＮＭ  ００１２７４）のコーディング配列を増幅すると予想されており、これは次に、ＣＨＫ１ｓｖ１特異配列を生成するための後の組換えクローニング段階において使用された。
【０２６９】
ＲＴ−ＰＣＲ
ＣＨＫ１ｓｖ１ｃＤＮＡ配列は、逆転写（ＲＴ）とポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）との組合せを用いてクローニングされた、さらに具体的には、約２５ｎｇのＭＯＬＴ−４細胞系ｍＲＮＡ（ＢＤバイオサイエンシズ・クロンテック（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、カリフォルニア州パロアルト）が、スーパースクリプトＩＩ（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ）（ギブコ／インビトロジェン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、カリフォルニア州カールスバッド）およびオリゴｄ（Ｔ）プライマー（ＲＥＳＧＥＮ／インビトロジェン、アラバマ州ハンツビル）を用いて、スーパースクリプトＩＩの製造業者の指示に従って逆転写された。ＰＣＲ用には、１μｌの完成されたＲＴ反応物が、４０μｌの水、５μｌの１０倍緩衝液、１μｌのｄＮＴＰ、および、クロンテック（カリフォルニア州パロアルト）アドバンテージ（Ａｄｖａｎｔａｇｅ）２ＰＣＲキットからの１μｌの酵素へ添加された。ＰＣＲは、ジーン・アンプ（Ｇｅｎｅ  Ａｍｐ）ＰＣＲシステム９７００（アプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、カリフォルニア州フォスターシティ）において、ＣＨＫ１ｓｖ１「前向き」および「逆向き」ＣＨＫ１ｓｖ１用プライマー（配列番号１０、１１）を用いて行なわれた。最初の９４℃１分間の変性の後、９４℃３０秒間の変性およびそれに続く６３．５℃４０秒間のアニーリングと７２℃５０秒間の合成とを用いて、３５サイクルの増幅が行なわれた。３５サイクルのＰＣＲの後に、７２℃１０分間の伸長が続けられた。５０μｌの反応物は、次に４℃まで冷却された。結果として得られた反応産物の１０μｌは、１％アガロースゲル（インビトロジェン、ウルトラ・ピュア（Ｕｌｔｒａ  ｐｕｒｅ））上を流され、０．３μｇ／ｍＬのエチジウムブロミド（フィッシャー・バイオテック（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ニュージャージー州フェアローン）で染色された。ゲル中の核酸のバンドは紫外線ボックス上で可視化され、写真撮影され、ＰＣＲが予想されたサイズの産物、ＣＨＫ１ｍＲＮＡの場合には約１２４３塩基対の産物をもたらしたかどうかを測定した。ＭＯＬＴ−４細胞からの残りの５０μｌのＰＣＲ反応物は、キアクイック（ＱＩＡｑｕｉｋ）・ゲル抽出キット（キアゲン、カリフォルニア州バレンシア）を用いて、キットとともに提供されたキアクイックＰＣＲ精製プロトコールに従って精製された。精製プロトコールから得られた約５０μｌの産物は、ユニバーサル・バキューム・システム（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｖａｃｕｕｍ  Ｓｙｓｔｅｍ）４００（サバント（Ｓａｖａｎｔ））へ取付けられた、スピード・バキュ・プラス（Ｓｐｅｅｄ  Ｖａｃ  Ｐｌｕｓ）（ＳＣ１１０Ａ、サバント（Ｓａｖａｎｔ）、ニューヨーク州ホールブルック（Ｈｏｌｂｒｏｏｌ，ＮＹ））内の、中温で約３０分間の乾燥により、約６μｌへ濃縮された。
【０２７０】
ＣＨＫ１ｓｖ１完全長クローンのクローニングおよびアセンブリと酵母形質転換
酵母における相同組換えクローニングによる、完全長ＣＨＫ１ｓｖ１クローニングのアセンブリは、レイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）ら（「ゲノム・リサーチ（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．）」２００２年、第１２巻、ｐ．１９０−１９７）により、先に記述されたものと類似の、シクロヘキシミドに基づく対抗選択スキームを用いて行なわれた。
【０２７１】
先に記述されたＣＨＫ１ｓｖ１前向きおよび逆向き「テールド」プライマーを用いて産生された、１２４３塩基対のＣＨＫ１アンプリコンと、発現ベクターとの間の相同組換えによる、完全長ＣＨＫ１ｓｖ１完全長クローンのアセンブリは、これらのピースの、酵母内への同時形質転換によって行なわれた。８０塩基対のオリゴヌクレオチドリンカーを用いた、次に続く組換え段階は、ＣＨＫ１ｓｖ１エクソン９〜エクソン１１スプライスジャンクションを生成した。以下の段落において記述された全ての酵母形質転換の段階は、エレクトロポレーションによって行なわれた（レイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）ら（「ゲノム・リサーチ（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．）」２００２年、第１２巻、ｐ．１９０−１９７））。
【０２７２】
１μｇの１２４３塩基対ＣＨＫ１精製アンプリコンは、１００μｌの酵母株ＣＭＹ１−５（Ｍａｔａ，ＵＲＡ３Δ，ＣＹＨ２Ｒ）の同時形質転換により、１００ｎｇのｓｒｆＩ消化ｐＣＭＲ１１中へ直接クローニングされた。Ｕｒａ＋、シクロヘキシミド抵抗性クローンは、１μｇ／ｍｌのシクロヘキシミドを含有するＵｒａ欠損培地プレート上で選択された（シグマ、モンタナ州セントルイス）。標準的な酵母培地が使用された（シャーマン（Ｓｈｅｒｍａｎ）著、「メソズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．）」、１９９１年、第１９４巻、ｐ．３−２１）。ＣＨＫ１クローンを含有する酵母細胞培養物からの全ＤＮＡは、ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎ）およびウィンストン（Ｗｉｎｓｔｏｎ）（「ジーン（Ｇｅｎｅ）」、１９８７年、第５７巻、ｐ．２６７−７２）に記述されたように、大腸菌をクロラムフェニコール（シグマ、モンタナ州セントルイス）耐性に形質転換して大量の組換えプラスミドを調製するべく使用された。コロニーはプレートから２ｍｌの２倍ＬＢ培地中へピックされた。これらの液体培養物は、３７℃で一晩インキュベートされた。プラスミドＤＮＡは、これらの培養物から、キアゲン（カリフォルニア州バレンシア）、キアクイック・スピン・ミニプレプ（Ｑｉａｑｕｉｋ  Ｓｐｉｎ  Ｍｉｎｉｐｒｅｐ）キットを用いて抽出された。
【０２７３】
【表３０】
2008530018.tif 000052
【０２７４】
ＣＨＫ１ｓｖ１クローンを構築するべく、エクソン９〜エクソン１１の選択的スプライシングの領域にわたる、表３に示された１μｇの８０塩基対リンカー（配列番号１２、１３）、および１００ｎｇのＢａｍＨＩ消化ＣＨＫ１／ｐＣＭＲ１１クローンが、１００μｌのシクロヘキシミド感受性酵母株を同時形質転換するべく使用された。リンカーとＣＨＫ１／ｐＣＭＲ１１クローンとの間の重複するＤＮＡは、ほとんどの酵母形質転換体が正確に組立てられた構築物をもつように指示する。Ｕｒａ＋、シクロヘキシミド抵抗性クローンは、次に続く大腸菌の調製および形質転換のために選択された。大腸菌から抽出されたプラスミドＤＮＡは、ＣＨＫ１ｓｖ１クローン中のエクソン９〜エクソン１１の選択的スプライシングの存在を確認するべく、制限消化により分析された。８つのＣＨＫ１ｓｖ１クローンが相同性を確認するべくシーケンスされ、適当な配列をもつクローンが、多数の系におけるタンパク質発現用に使用された。
【０２７５】
表３．ＣＨＫ１ｓｖ１クローン用のエクソン９〜エクソン１１スプライスジャンクションを作成するべく使用されるリンカー
【０２７６】
【表３１】
2008530018.tif 000053
【０２７７】
ＣＨＫ１ｓｖ１ポリヌクレオチドの要約
ＣＨＫ１ｓｖ１ｍＲＮＡのポリヌクレオチドコーディング配列（配列番号１４）は、リファレンスＣＨＫ１タンパク質（ＮＰ ００１２６５）に類似のＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質（配列番号１５）をコードするオープンリーディングフレームを含有するが、リファレンスＣＨＫ１ｍＲＮＡ（ＮＭ ００１２７４）の完全長のコーディング配列のエクソン１０に対応する、１７８塩基対領域によってコードされるアミノ酸配列を欠いている。１７８塩基対領域の欠失は、リファレンスＣＨＫ１タンパク質のリーディングフレームに比較して、タンパク質翻訳リーディングフレームのシフトを生じる結果となり、ＣＨＫ１ｓｖ１に固有のカルボキシ末端ペプチド領域を生成する（配列１５においてイタリック体で表記）。フレームシフトはまた、エクソン９／エクソン１１スプライスジャンクションの２９ヌクレオチド下流に、未成熟の停止コドンを生成する。それゆえ、ＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質は、エクソン１０によってコードされたアミノ酸領域に対応する、内部５９アミノ酸領域が欠失しており、リファレンスＣＨＫ１（ＮＰ ００１２６５）に比較して、未成熟停止コドンの下流のヌクレオチドによってコードされるアミノ酸も欠いている。エクソン１０は、ＣＨＫ１のＳＱ／ＴＱドメインをコードしており、エクソン１１〜１３は、自己阻害領域をコードする（サンチェス（Ｓａｎｃｈｅｚ）著、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、１９９７年、第２７７巻、ｐ．１４９７−１５０１；カツラギ（Ｋａｔｓｕｒａｇｉ）およびサガタ（Ｓａｇａｔａ）著、「モレキュラー・バイオロジー・オブ・ザ・セル（Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ）」、２００４年、第１５巻、ｐ．１６８０−１６８９）。自己阻害領域の欠失はＣＨＫ１キナーゼドメインに構造上、活性を与えるが、ＳＱ／ＴＱドメインも除去される場合には、ＣＨＫ１酵素活性は低減される（ウー（Ｎｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」２００４年、第２７９巻、ｐ．８８０８−８８１９）。
【０２７８】
表４．ＣＨＫ１ｓｖ１のヌクレオチドコーディング配列およびコードされたポリペプチド
【０２７９】
【表３２】
2008530018.tif 000054
【０２８０】
実施例３：ＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質の発現
バキュロウイルス遺伝子発現ベクター系は、安価で維持が容易な昆虫細胞タンパク質発現を可能にする。産生されたタンパク質は、哺乳類細胞におけるものと同様の品質である（ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）著、「バイオテクノロジー（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９８８年、第１０巻、ｐ．４５７−４６５；ミラー著、「バイオエッセイズ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）」、１９８９年、第１１巻、ｐ．９１−９５）。昆虫細胞内での、バキュロウイルスを用いたタンパク質発現の方法は、この技術において周知であり、技術は、オーライリ（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ）ら著、「バキュロウイルス・エクスプレッション・ベクターズ−アラボラトリー・マニュアル（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒ  Ｍａｎｕａｌ）」、Ｗ．Ｈ．フリーマン・アンド・カンパニー（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．）、ニューヨーク、１９９２年、および、「バキュロウイルス・エクスプレッション・ベクタ・システム・インストラクション・マニュアル（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  Ｍａｎｕａｌ）」、第６版、ファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、サンディエゴ、１９９９年、において議論されている。
【０２８１】
昆虫細胞発現のためのＣＨＫ１ｓｖ１クローニング
ＣＨＫ１ｓｖ１／バキュロウイルストランスファーベクター構築物を生成するべく、ＣＨＫ１ｓｖ１／ｐＣＭＲ１１クローン（実施例２参照）が、表５にリストされたプライマー（配列番号１６、１７）を用いてＣＨＫ１ｓｖ１のコーディング配列（配列番号１４）を増幅するためのＰＣＲ用の鋳型として使用された。配列番号１６によって表されるプライマーは、ＡＴＧ開始コドンのすぐ上流に、最適の翻訳開始配列を、また上流に、アンプリコンへ取込まれていくＥｃｏＲＩ制限部位を含有する。配列番号１７によって表されるプライマーは、ＣＨＫ１ｓｖ１コーディング配列に対し６つのヒスチジン残基のＣ−末端をコードする配列、ならびにＣＨＫ１ｓｖ１アンプリコンへ取込まれて行くＥａｇＩ制限部位を含有する。ＣＨＫ１ｓｖ１アンプリコンは、１％アガロースゲル上で流された。予想されたサイズの選ばれたアンプリコンフラグメント、ＣＨＫ１ｓｖ１の場合には約９９４塩基対の産物が、手動によりゲルから抽出され、キアゲン・ゲル抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ）で精製された。精製されたアンプリコンフラグメントは、ＥｃｏＲＩおよびＥａｇＩで消化された。ＥｃｏＲＩ／ＥａｇＩ消化アンプリコンは、ＥｃｏＲＩおよびＥａｇＩで消化されかつアルカリホスファターゼで脱リン酸化されていた、バキュロウイルストランスファーベクターｐＶＬ１３９３（ファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、カリフォルニア州サンディエゴ）へライゲートされた。ＣＨＫ１ｓｖ１／ｐＶＬ１３９３構築物は、次に大腸菌株ＤＨ５αへ形質転換された。選択されたアンピシリン耐性コロニーから抽出されたプラスミドＤＮＡは、同一性を確認するべくシーケンスされ、適当な配列を有するクローンが、昆虫細胞におけるタンパク質発現用に使用された。
【０２８２】
表５．ＣＨＫ１ｓｖ１をバキュロウイルストランスファーベクターｐＶＬ１３９３へクローン化するべく使用されたプライマー
【０２８３】
【表３３】
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【０２８４】
ＣＨＫ１ｓｖ１の昆虫細胞発現
ＣＨＫ１ｓｖ１／ｐＶＬ１３９３構築物は、直鎖化されたＡｃＮＰＶＢａｃｕｌｏＧｏｌｄＤＮＡ（ファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、カリフォルニア州サンディエゴ）とともに、ＳＦ９昆虫細胞（インビトロジェン、カリフォルニア州カールスバッド）へ同時トランスフェクトされた。個々の組換えウイルスは、エンドポイント希釈により選択された。ウイルスクローンは、高タイターのストックを得るべく増幅された。これらのウイルスストックは、ＣＨＫ１ｓｖ１組換えタンパク質の産生を検証するべく、小スケールのＳＦ９培養物におけるタンパク質発現試験に使用された。トランスフェクトされたＳＦ９細胞溶解物は、ＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質発現についてポリアクリルアミドゲル電気泳動により分析された。ＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質は、クーマシー染色によるか、または抗ＣＨＫ１抗体（Ｇ４抗体；サンタ・クルーズ・バイオテクノロジー社（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ））を用いたウェスタンブロッティングにより可視化された。発現に基づき、個々のウイルスがより大きいスケールのＣＨＫ１ｓｖ１発現用に選ばれた。リットルスケールの組換えタンパク質発現用には、ＳＦ９懸濁培養物は、Ｅｘ−ｃｅｌｌ４０１無血清培地（ＪＲＨサイエンティフィック（ＪＲＨ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、カンザス州レネクサ）中で２７℃において増殖され、細胞あたり０．３ウイルスの感染多重度を用いて、組換えウイルスストックにより感染された。感染されたＳＦ９培養物は、ウイルストランスフェクションの７２時間後に収穫され、遠心分離によりペレット化された。ペレットは−７０℃で貯蔵された。
【０２８５】
ＣＨＫ１ｓｖ１組換えタンパク質の精製
昆虫細胞ペレットは、１μＭのミクロシスチン（シグマ、モンタナ州セントルイス）、１０μＭのシペルメトリン（ＥＭＤバイオサイエンシズ（ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、カリフォルニア州サンディエゴ）、およびＥＤＴＡフリーのプロテアーゼ・インヒビター・カクテル（Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ）（ロシュ・ダイアグノスティクス（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、ドイツ、マンハイム）（１タブレット／５０ｍｌ溶解緩衝液）を含有するＢ−ＰＥＲタンパク質抽出試薬（ピアーズ（Ｐｉｅｒｃｅ）、イリノイ州ロックフォード）により溶解された。タンパク質精製を通じた全ての操作は、４℃で行なわれた。溶解緩衝液中に再懸濁された細胞は、４５分間撹拌された。次いで、ＤＮＡｓｅＩ（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ））が、２００Ｕ／ｍｌの終濃度まで添加され、細胞懸濁液はさらに３０分間撹拌された。溶解された細胞の懸濁液は、３０，０００ｇで３０分間遠心分離された。溶解物上清はデカントされ、３０，０００ｇで３０分間遠心分離された。透明な上清の各１０ｍｌにつき、１ｍｌのベッド体積のタロン（Ｔａｌｏｎ）メタルアフィニティー樹脂（クロンテック、カリフォルニア州パロアルト）が添加され、上清は４５分間撹拌された。アフィニティ樹脂／溶解物上清は、５０００ｇで３分間遠心分離され、次いで上清は捨てられた。アフィニティ樹脂は、緩衝液Ａ（５０μＭトリス、ｐＨ８．０；２５０ｍＭ  ＮａＣｌ）により、樹脂の５倍の体積を用いて４回洗浄された。洗浄された樹脂は、緩衝液Ａ中の２倍のスラリーとして再懸濁され、クロマトグラフィーカラムへ充填された。樹脂の充填されたカラムは、ベッド体積の６倍の緩衝液Ａで洗浄された。ＣＨＫ１ｓｖ１−Ｈｉｓタグされたタンパク質は、緩衝液Ａ中のイミダゾールの段階的勾配を用いて、カラムから溶出された。ベッド体積の２倍の分画中のイミダゾール濃度は、５、１０、２０、３０、４０、５０、および６０ｍＭであった。溶出分画は、アミコンウルトラ１５セントリフューガル・フィルタ・デバイス（Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ  １５  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）、３０，０００規格分子量限界（ミリポア、マサチューセッツ州ビレリカ）を用いて濃縮された。濃縮された酵素分画は、グリセロール中５０％に希釈され、−２０℃で貯蔵された。分画は、ＣＨＫ１ｓｖ１−Ｈｉｓタグされたタンパク質の存在について、ポリアクリルアミドゲル電気泳動およびそれに続くクーマシー染色、および抗ＣＨＫ１抗体（Ｇ４抗体；サンタ・クルーズ・バイオテクノロジー社）を用いたウェスタンブロッティングを用いて分析された。カラム分画のＣＨＫ１ｓｖ１キナーゼ活性は、以下の段落に記述されたキナーゼアッセイを用いて測定された。
【０２８６】
実施例４：ＣＨＫ１ｓｖ１キナーゼアッセイ
ＣＨＫ１ｓｖ１活性は、合成ペプチド基質を用いてインビトロでアッセイされた。ホスホペプチド産物は、時間分解蛍光（ホモジニアス・タイム・リゾルブド・フルオレセンス（ＨｏｍｏｇｅｎｏｕｓＴｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ））アッセイ系を用いて定量された（パーク（Ｐａｒｋ）ら著、「アナリティカル・バイオケミストリ−（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２６９巻、ｐ．９４−１０４）。反応混合物は、４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３；１００ｍＭ  ＮａＣｌ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２ｍＭ  ジチオスレイトール；０．１％  ＢＳＡ；０．１ｍＭ  ＡＴＰ；０．５μＭ  ペプチド基質；および０．１ｎＭ  ＣＨＫ１ｓｖ１酵素を、最終体積４０μｌ中に含有していた。ペプチド基質は、アミノ酸配列、アミノ末端−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ−カルボキシル末端（シンペップ（ＳｙｎＰｅｐ）、カリフォルニア州ダブリン）（配列番号１８）を有しており、Ｎ末端においてビオチン化されている。キナーゼ反応物は、２２℃で３０分間インキュベートされ、次いで６０μｌの停止／検出・緩衝液（４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３；１０ｍＭ  ＥＤＴＡ；０．１２５％トリトンＸ−１００；１．２５％ＢＳＡ；２５０ｎＭ  フィコリンク・ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＡＰＣ）コンジュゲート（ＰｈｙｃｏＬｉｎｋ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ（ＡＰＣ）Ｃｏｎｊｕｇａｔｔｅ）（プロザイム（Ｐｒｏｚｙｍｅ）、カリフォルニア州サンレアンドロ）；および、ユーロピウムキレート（パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、マサチューセッツ州ボストン）で標識された０．７５ｎＭ  ＧＳＫ３α抗ホスホセリン抗体（セル・シグナリング・テクノロジーズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、マサチューセッツ州ベバリー；カタログ番号９３３８）で終了された。反応物は２２℃で２時間静置されて平衡化され、相対蛍光単位がディスカバリ（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）プレートリーダー（パッカード・バイオサイエンシズ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））で読取られた。阻害化合物は、上記の反応においてアッセイされ、化合物のＩＣ５０が測定された。ＤＭＳＯ中に溶解された化合物１μｌは、各４０μｌの反応物に対し、１ｎＭ〜１００μＭをカバーする１／２対数希釈シリーズで添加された。ＨＴＲＦ蛍光単位として読取られた相対的なリン酸基質形成は、化合物の濃度範囲にわたって測定され、４パラメータシグモイドフィットを用いて滴定曲線が作成された。
【０２８７】
本発明の特定の化合物は、上記のアッセイにおいて試験され、基質に対し＜５０μＭのＩＣ５０をもつことが見出された。
【０２８８】
実施例５：細胞におけるＣＨＫ１自己リン酸化の阻害
阻害化合物は、細胞内でＣＨＫ１を阻害するその能力について、ＤＮＡ損傷に応答したＣＨＫ１自己リン酸化をモニターすることによりアッセイされる。Ｈ１２９９細胞（ＡＴＣＣ、バージニア州マナッサス）は、培地：１０％ウシ胎児血清；１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；２ｍＭ  Ｌ−グルタミン；１倍の非必須アミノ酸；およびペニシリン−ストレプトマイシンが補足されたＲＰＭＩ１６４０中で増殖される。Ｔ−７５フラスコからの細胞はプールされ、計数され、６穴ディッシュに、ウェルあたり２００，０００細胞で培地２ｍｌ中に播種され、インキュベートされる。化合物のＤＭＳＯ中の一連の希釈シリーズ、またはＤＭＳＯ対照が、ＤＭＳＯ中１０００倍のワーキングストックから各ウェルへ添加され、３７℃で２時間インキュベートされる。２時間のインキュベーション時間に続き、１００ｎＭのカンプトテシン（ＥＭＤバイオサイエンシズ、カリフォルニア州サンディエゴ）が、ＰＢＳ中の２００倍のワーキングストックから、全ての薬物処理細胞（高用量のウェルの一つを除いて）、および一つのＤＭＳＯ対照ウェルへ添加される。カンプトテシンを用いた４時間のインキュベーションの後、各ウェルは氷冷されたＰＢＳで１回洗浄され、３００μｌの溶解緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭＮａＦ、１％ＮＰ−４０、０．５％デオキシコール酸、０．１％ＳＤＳ、０．５μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、および、ＥＤＴＡのない１倍のプロテアーゼ・インヒビター・カクテル・コンプリート（Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）（ロシュ・ダイアグノスティクス（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、ドイツ、マンハイム））が、各ウェルへ添加される。プレートは４℃で１０〜１５分間振盪され、溶解物は次に１．５ｍｌの微小遠心管へ移され、−８０℃で凍結される。溶解は氷上で融解され、１５，０００×ｇで２０分間の遠心分離により透明化され、上清は清潔なチューブへ移される。
【０２８９】
試料（２０μｌ）は、５μｌの、５倍の試料負荷緩衝液の添加によりゲル電気泳動用に調製され、１００℃で５分間熱変性される。試料は、トリス／グリシンＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル（１０％）で電気泳動され、タンパク質はＰＶＤＦ上へ移される。ブロットは次に、ＴＢＳ中３％ＢＳＡの中で１時間ブロックされ、ホスホ−Ｓｅｒ−２９６ＣＨＫ１に対する抗体（セル・シグナリング・テクノロジーズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）−カタログ番号２３４６）を用いてプローブされる。結合した抗体は、西洋ワサビペルオキシダーゼをコンジュゲートされた二次抗体（ヤギ抗ウサギ、ジャクソン・ラボズ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）カタログ番号１１１−０３５−０４６）、および増強されたケミルミネセンス（ＥＬＣ−プラス（ＥＬＣ−ｐｌｕｓ）、アマーシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、ニュージャージー州ピスカタウェイ）を用いて可視化される。６２．５ｍＭトリスＨＣｌｐＨ６．７、２％ＳＤＳ、および１００μＭまでの２−メルカプトエタノール中で、５５℃で３０分間のインキュベーションにより一次抗体セットをはがした後、ブロットはＣＨＫ１モノクローナル抗体（サンタ・クルーズ・バイオテクノロジー社（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、カタログ番号ＳＣ−８４０８）を用いて、全ＣＨＫ１用に再プローブされる。ＣＨＫ１モノクローナルは、西洋ワサビペルオキシダーゼへ連結された、ヒツジ抗マウスＩｇＧ（アマーシャム  バイオサイエンシズ、ニュージャージー州ピスカタウェイ、カタログ番号ＮＡ９３１）、および増強されたケミルミネセンス（ＥＬＣ−プラス、アマーシャム）を用いて検出される。ＥＣＬ暴露されたフィルムはスキャンされ、特定のバンドの強度はイメージクワント（ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ）ソフトウェアにより定量化される。滴定は、全ＣＨＫ１に対し標準化された、ホスホ−ＣＨＫ１（Ｓｅｒ２９６）シグナルのレベルについて評価され、ＩＣ５０値が計算される。
【０２９０】
実施例６：細胞周期逸脱アッセイにおける阻害剤の機能的活性
ＤＮＡ損傷停止
ＣＨＫ１阻害剤の、細胞における機能的活性を測定するべく、化合物は、ＤＮＡ損傷誘導性の細胞周期停止を廃棄するその能力についてアッセイされる。アッセイは、細胞のホスホヌクレオリンのレベルを、ＤＮＡ損傷剤カンプトテシンによってもたらされる細胞周期停止後にＭ期に入る細胞の量の測定値として測定する。
【０２９１】
Ｈ１２９９細胞（ＡＴＣＣ、バージニア州マナッサス）は、１０％ウシ胎児血清を補足されたＲＰＭＩ６４０培地中に、５０００細胞／ウェルの密度で播種される。３７℃５％ＣＯ２で２４時間のインキュベーションの後、カンプトテシンが終濃度２００ｎＭまで添加され、１６時間インキュベートされる。同体積の、増殖培地中の一連の試験化合物の希釈シリーズ、プラス、２００ｎＭのカンプトテシンおよび３３２ｎＭのノコドゾール（ｎｏｃｏｄｏｚｏｌｅ）（終濃度：５０ｎｇ／ｍｌ）が添加され、３７℃におけるインキュベーションが８時間続けられる。培地はウェルから除去され、５０μＬの溶解緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；５０ｍＭＮａＦ、１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、１倍のプロテアーゼ・インヒビター・カクテル（Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ）（ロシュ・ダイアグノスティクス、ドイツ、マンハイム）、１μｇ／ｍｌ  ＤＮアーゼＩ（ロシュ・ダイアグノスティクス）、３００μＭオルトバナジン酸ナトリウム、１μＭミクロシスチン（シグマ、モンタナ州セントルイス））が、各ウェルへ添加される。溶解緩衝液入りのプレートは、４℃で３０分間振盪され、２０分間凍結される（−７０℃）。細胞溶解物中のホスホヌクレオリンのレベルは、ＩＧＥＮオリゲン・テクノロジー（ＩＧＥＮ  Ｏｒｉｇｅｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（バイオベリス社（ＢｉｏＶｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、メリーランド州ゲイザースバーグ）を用いて測定される。
【０２９２】
細胞溶解物中のホスホヌクレオリンの検出
４Ｅ２抗ヌクレオリン抗体（リサーチ・ダイアグノスティクス社（ニュージャージー州フランダース）は、オリゲン・ビオチン・ＬＣＮＨＳエステル（バイオベリス社）を使用し、製造業者によって記述されたプロトコールを用いてビオチン化された。ヤギ抗マウス抗体（ジャクソン・イムノ・リサーチ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ペンシルベニア州ウェスト・グローブ）は、ルテニレーションキット（バイオベリス社、カタログ番号１１００３４）を用いて、製造業者によって記述されたプロトコールに従ってルテニレートされた。９６穴プレートの各ウェルに対し、２μｇ／ｍｌのビオチニル化された４Ｅ２抗ヌクレオリン抗体と、０．４ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンでコートされた常磁性ダイナビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（バイオベリス社））とを含有する２５μＬの抗体緩衝液（リン酸緩衝食塩水ｐＨ７．２、１％ウシ血清アルブミン、０．５％ツイーン２０）が、２５μＬの細胞溶解物（上記）とともに添加される。抗体および溶解物は、室温で１時間振盪しつつインキュベートされる。次に、５０μＬ体積の抗体緩衝液（上記）中の、５０ｎｇの抗ホスホヌクレオリンＴＧ３抗体（アプライド・ニューロソリューションズ社（Ａｐｐｌｉｅｄ  ＮｅｕｒｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．）、イリノイ州バーノンヒルズ）が、溶解混合物の各ウェルへ添加され、インキュベーションは室温で３０分間続けられる。最後に、２５μＬの、抗体緩衝液中のルテニレートされたヤギ抗マウス抗体の２４０ｎｇ／ｍｌ溶液が各ウェルへ添加され、インキュベーションは室温で３時間続けられる。溶解物抗体混合物は、バイオベリスＭシリーズＭ８アナライザ（ＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ｍ−ｓｅｒｉｅｓ  Ｍ８  ａｎａｌｙｓｅｒ）で読取られ、蛍光体（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）−ヌクレオリンにおける化合物依存性の増加についてＥＣ５０が測定される。
【０２９３】
実施例７：他の生物学的アッセイ
本発明の化合物の生物学的活性を測定するべく利用され得る他のアッセイは、以下の公開物：ＷＯ０４／０８０９７３、ＷＯ０２／０７０４９４、およびＷＯ０３／１０１４４４に見出されるアッセイを含む。
【配列表】
2008530018000001.app
【国際調査報告】
2008530018.tif 000058
2008530018.tif 000059
2008530018.tif 000060