(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物及びその医薬組成物、並びに腫瘍を処置するための化合物及び医薬組成物を使用するための方法を提供する。当該化合物を処置に用いることができる具体的な腫瘍タイプの例としては、肉腫、黒色腫、神経芽腫、癌腫（肺癌、腎細胞癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、及び膵臓癌が挙げられるが、これらに限定されない）、及び中皮腫が挙げられるが、これらに限定されない。
2008515979.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物
【化１】
2008515979.tif 000021
又は、それらの医薬として許容される誘導体
｛式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲであり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができ；
Ｒ及びＲ1は、独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ5は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができ；
Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり；
Ｒ10は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；且つ
Ｒ’は、水素又は低級アルキルである｝。
【請求項２】
Ｒ2がアリール又はシクロアルキルであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ及びＲ1が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5が、アリール又はヘテロアリールであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＮＲ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物
【化２】
2008515979.tif 000022
｛式中、
Ｒ15及びＲ15'は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから選択される｝。
【請求項７】
Ｒ1が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が、アリール又はヘテロアリールであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ15及びＲ15が、独立に、水素、トリフルオロメチル、ニトロ、低級アルコキシ、ハロ又は低級アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式を有する請求項１に記載の化合物
【化３】
2008515979.tif 000023
｛式中、
Ｒ15及びＲ15'は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから選択される｝。
【請求項１１】
Ｒ1が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が、アリール又はヘテロアリールであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ15が、独立に、水素、トリフルオロメチル、ニトロ、低級アルコキシ、ハロ又は低級アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物
【化４】
2008515979.tif 000024
｛式中、
Ｒ16及びＲ16'は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮであるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる｝。
【請求項１５】
Ｒ及びＲ1が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2がアリール又はシクロアルキルであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ16'が、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換された水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロ又はアリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物
【化５】
2008515979.tif 000025
｛式中、
Ｒ16及びＲ16'は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮであるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる｝。
【請求項１９】
Ｒ及びＲ1が水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2がアリール又はシクロアルキルであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ16及びＲ16'が、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換された水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロ又はアリールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
６−（２−（（フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（２−ヨードフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
６−（２−（（５−メチルフラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
６−（２−（（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
６−（２−（（フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−ｍ−トリル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
６−（２−（（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル−１−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
６−（２−（（２−ヒドロキシ−５−ブロモ−フェニル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
６−（２−（（５−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−シクロヘキシル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
６−（２−（（フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−シクロヘキシル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
６−（２−（（５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
６−（（Ｅ）−２−（（５−（４−ブロモフェニル）フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−ｐ−トリル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；及び
６−（２−（（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の式の化合物
【化６】
2008515979.tif 000026
又は、その医薬として許容される誘導体
｛式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ1であり；
Ｒ及びＲ1は、独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができ、或いは
Ｒ2は、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＯＲ6、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から独立に選択される１、２又は３つの基により任意に置換された低級アルキルであり、或いは
Ｒ2は、ヘテロアリールアルキルであり、或いは
Ｒ及びＲ2は、Ｙが−ＮＲ1である場合に、それらが結合する窒素原子と共に、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、オキソ、アリール、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＮＲ7Ｒ8及び低級アルコキシから選択される１又は２つの基により任意に置換された５〜７員複素環を形成し、或いは
Ｒ3は水素であり、或いは
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、オキソ、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができ、或いは
Ｒ3は、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ5であり、或いは
Ｒ3は、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＯＲ6、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から独立に選択される１、２又は３つの基により任意に置換された低級アルキルであり、或いは 
Ｒ1及びＲ3は、Ｙが−ＮＲ1である場合に、それらが結合する窒素原子と共に、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、オキソ、アリール、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＮＲ7Ｒ8及び低級アルコキシから選択される１又は２つの基により任意に置換される５〜７員複素環を形成し、或いは
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合するヘテロ原子と共に、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、オキソ、アリール、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＮＲ7Ｒ8及び低級アルコキシから選択される１又は２つの基により任意に置換された５〜２０員複素環を形成し；
Ｒ5は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができ；
Ｒ6は、ヒドロキシル及び低級アルコキシから選択される１又は２つの基により任意に置換された低級アルキルであり、
Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、或いは
Ｒ7及びＲ8は、独立に、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであって、それらはそれぞれ低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ヒドロキシル又はアミノから選択される１又は２つの基により任意に置換されることができ；
Ｒ10は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；且つ、
Ｒ’は水素又は低級アルキルである｝、及びそれらの医薬として許容される誘導体。
【請求項２４】
以下の式を有する、請求項２３に記載の化合物
【化７】
2008515979.tif 000027
｛式中、
Ｘ1はＯ又は−ＮＲ−であり；且つ
Ｒ15及びＲ15'は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから選択される｝。
【請求項２５】
以下の式を有する、請求項２３に記載の化合物
【化８】
2008515979.tif 000028
｛式中、
Ｘ1はＯ又は−ＮＲ−であり；
Ｒ15及びＲ15'は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから選択され、且つ
ｃ−環は、それが結合するフェニル環と共に、９〜１１員アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基である｝。
【請求項２６】
以下の式を有する、請求項２３に記載の化合物
【化９】
2008515979.tif 000029
｛式中、
Ｘ1はＯ又は−ＮＲ−であり；
Ｒ15及びＲ15'は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから選択され、且つ
Ａ，Ｂ及びＣの１つはＮである｝。
【請求項２７】
以下の式を有する、請求項２３に記載の化合物
【化１０】
2008515979.tif 000030
｛式中、
Ｘ1はＯ又は−ＮＲ−であり；
Ｒ15及びＲ15'は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから選択され、且つ
Ｚは、ヒドロキシル、低級アルコキシ、又はハロから選択される１又は２つの基により任意に置換された低級アルキルであり、且つＲ20は、無し又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ7Ｒ8、アリール若しくはヘテロアリールである｝。
【請求項２８】
以下の式を有する、請求項２３に記載の化合物
【化１１】
2008515979.tif 000031
｛式中、
Ｒ15及びＲ15'は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから選択され；
Ｒ25及びＲ26は、独立に、水素、アリール又は低級アルキルであり；且つ
ｂ−環は、５〜２０員複素環である｝。
【請求項２９】
以下の式を有する、請求項２３に記載の化合物
【化１２】
2008515979.tif 000032
｛式中、
ａ−環は、窒素原子を含み、１又は２つの基（これは、独立にＲ15又はＲ15'である）により任意に置換された５〜７員複素環であり；且つ
Ｒ15及びＲ15'は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから選択される｝。
【請求項３０】
以下の式を有する、請求項２３に記載の化合物
【化１３】
2008515979.tif 000033
【請求項３１】
以下の式を有する、請求項２３に記載の化合物
【化１４】
2008515979.tif 000034
｛式中、
Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''及びＲ15'''は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから選択される｝。
【請求項３２】
以下の式を有する、請求項２３に記載の化合物
【化１５】
2008515979.tif 000035
｛式中、
Ｒ15及びＲ15'は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから選択され；且つ
Ｒ30及びＲ30'は、独立に、水素、アリールアルキル又は低級アルキルであり、且つＲ35は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＲ7Ｒ8、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである｝。
【請求項３３】
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−クロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（４−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−トリフルオロメチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−ブチル−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（２−クロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−クロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（３−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−クロロ−３−メチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（Ｓ）−ｔｅｒｔブチル−２−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−３−メチルブタノエート；
Ｎ５−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−（２−クロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸塩；
Ｎ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（３−ブロモフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（（フラン−２−イル）メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−メチル−２−ニトロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−２−メチルプロピルカルバミン酸塩；
６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ６−（３−メチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（Ｓ）−メチル ２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸塩；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−モルホリノ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−ニトロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−メチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
エチル ４−（５−（（フラン−２−イル）メチルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）安息香酸塩；
Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ５−（４−クロロフェニル）−Ｎ５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−エチル−Ｎ６−フェニル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（Ｓ）−２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−３−メチル−１−モルホリノブタン−１−オン；
Ｎ５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−イソブチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−メチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（ｐ−トリルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−３−メチルブタノエート；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）−Ｎ６−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（２−メトキシエチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
５，６−ビス（３，４−ジクロロフェノキシ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−メチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
４−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）安息香酸；
（Ｓ）−エチル ２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）プロピオン酸塩；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
メチル ２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸塩；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（６−クロロピリジン−３−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（５−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ６−（ナフタレン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（ナフタレン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（２−（（ピリジン−４−イル）メチルアミノ）エチル）−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
３−（３−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）プロポキシ）プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（（ピペリジン−４−イル）メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−イソプロピル−Ｎ６−フェニル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
４−（５−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−２，３−ジメチル−１−フェニルピラゾール−５−オン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（（フラン−２−イル）メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
６−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール；
４−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−２，３−ジメチル−１−フェニルピラゾール−５−オン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−ブロモフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２，５−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（ピペリジン−４−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
５，８−ジイソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール；
５，８−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（ｐ−トリルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸塩；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（ナフタレン−１−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸塩
Ｎ−（２−（５−ヒドロキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）エチル）アセトアミド；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルメチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−モルホリノ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
５，７−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
１−（４−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
５，６−ジモルホリノ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
６−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
６−（ナフタレン−１−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール；
Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
２−［６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔブチルエステル；
（６Ｒ，７Ｓ）−６，７−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
（６Ｒ，７Ｒ）−６，７−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
（１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−１−（カルボキシ）−２−メチルプロピルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−３−メチル酪酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（ナフタレン−１−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸塩；
（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
６−モルホリノ−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
１，２−ビス−（６−ヒドロキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）−エタン−１，２−ジオール；
Ｎ５，Ｎ６−ジメチル−Ｎ５，Ｎ６−ジフェニル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
２−（５−（カルボキシメチルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸；
２−（５−（ｐ−トリルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸；
（６Ｓ，７Ｒ）−６，７−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
５，６−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
５，１０−ジヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，１０，１１−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］アントラセン；
９，１５−ジヒドロジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，２，５］オキサジアゾロ［３’，４’：５，６］ピラジノ［２，３−ｂ］キノキサリン；
６，７−ジカルボキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−（ジメチルアミノ）エチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
４−（５−（４−ヨードフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−２，３−ジメチル−１−フェニルピラゾール−５−オン；
Ｎ５，Ｎ５，Ｎ６，Ｎ６−テトラメチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
Ｎ−（２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−２−メチルプロピル）−５−（（４Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド；及び
４−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−２，３−ジメチル−１−フェニルピラゾール−５−オン
から成る群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含んで成る、医薬組成物。
【請求項３５】
腫瘍を処置するための医薬組成物の調製のための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
腫瘍が肉腫である、請求項３５に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
腫瘍が黒色腫である、請求項３５に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
腫瘍が神経芽腫である、請求項３５に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
腫瘍が癌腫である、請求項３５に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
腫瘍が中皮腫である、請求項３５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、２００４年１０月１４日付けで出願された米国特許仮出願第６０／６１８,８００号（本明細書中で引用文献により組み込まれる）の利益を主張する。
【０００２】
アメリカ合衆国における全ての原因の死のおよそ２０パーセントは、癌に関連する。化学療法が癌の処置の主な手段であるが、新規の薬剤が癌化学療法における使用に対して利用可能となる割合は増加していない（Ｈｏｒｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．２，ｐｐ．３０８−３１４（１９８８））。長年の有望な新規の治療にも関わらず、癌は依然として疾病及び死亡の主な原因である（Ｂａｉｌａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６：１５６９−１５７４，１９９７）。従って、腫瘍の成長の阻害に効果的な新規の薬剤に対する実質的な必要性が存在する。
【発明の開示】
【０００３】
発明の概要
本発明は、新規の化合物及びその医薬組成物、並びに腫瘍の処置のための当該化合物及び当該医薬組成物を使用するための方法を提供する。処置するのに用いることのできる当該化合物の具体的な腫瘍のタイプの例としては、肉腫、黒色腫、神経芽腫、癌腫（肺癌、腎細胞癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、及び膵臓癌が挙げられるが、これらに限定されない）、及び中皮腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００４】
一つの側面において、本発明は一般式Ｉの新規の化合物
【化１】
2008515979.tif 000003
｛式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲであり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができ；
Ｒ及びＲ1は、独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ5は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができ；
Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり；
Ｒ10は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；且つ
Ｒ’は、水素又は低級アルキルである｝
及び、それらの医薬として許容される誘導体を提供する。
【０００５】
別の側面において、本発明は、１つ以上の本発明の化合物及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【０００６】
別の側面において、本発明は、有効量の式ＩＩの化合物
【化２】
2008515979.tif 000004
｛式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ1であり；
Ｒ及びＲ1は、独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができ、或いは
Ｒ2は、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＯＲ6、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から独立に選択される１、２又は３つの基により任意に置換された低級アルキルであり、或いは
Ｒ2は、ヘテロアリールアルキルであり、或いは
Ｒ及びＲ2は、Ｙが−ＮＲ1である場合に、それらが結合する窒素原子と共に、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、オキソ、アリール、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＮＲ7Ｒ8及び低級アルコキシから選択される１又は２つの基により任意に置換された５〜７員複素環を形成し、或いは
Ｒ3は水素であり、或いは
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、オキソ、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができ、或いは
Ｒ3は、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ5であり、或いは
Ｒ3は、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＯＲ6、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から独立に選択される１、２又は３つの基により任意に置換された低級アルキルであり、或いは 
Ｒ1及びＲ3は、Ｙが−ＮＲ1である場合に、それらが結合する窒素原子と共に、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、オキソ、アリール、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＮＲ7Ｒ8及び低級アルコキシから選択される１又は２つの基により任意に置換される５〜７員複素環を形成し、或いは
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合するヘテロ原子と共に、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、オキソ、アリール、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＮＲ7Ｒ8及び低級アルコキシから選択される１又は２つの基により任意に置換された５〜２０員複素環を形成し；
Ｒ5は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができ；
Ｒ6は、ヒドロキシル及び低級アルコキシから選択される１又は２つの基により任意に置換された低級アルキルであり、
Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、或いは
Ｒ7及びＲ8は、独立に、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであって、それらはそれぞれ低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ヒドロキシル又はアミノから選択される１又は２つの基により任意に置換されることができ；
Ｒ10は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；且つ、
Ｒ’は水素又は低級アルキルである｝、及びそれらの医薬として許容される誘導体を対象に投与することを含んで成る、腫瘍を有する対象を処置するための方法を提供する。
【０００７】
全ての引用文献は、それらの全てが引用文献により組み込まれる。
【０００８】
１つの側面において、本発明は、一般式Ｉの新規の化合物
【化３】
2008515979.tif 000005
｛式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲであり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができ；
Ｒ及びＲ1は、独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ5は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができ；
Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり；
Ｒ10は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；且つ
Ｒ’は、水素又は低級アルキルである｝、
及びそれらの医薬として許容される誘導体を提供する。
【０００９】
本発明は、置換ヒドラゾンがシス幾何異性体である、式Ｉの化合物にも関する。
【００１０】
本発明は、置換ヒドラゾンがトランス幾何異性体である、式Ｉの化合物にも関する。
【００１１】
１つの実施態様において、Ｒ2はアリール又はシクロアルキルであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる、式Ｉの化合物に関する。
【００１２】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ及びＲ1が水素である式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ5が、アリール又はヘテロアリールであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる、式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
更に別の実施態様において、本発明は、Ｘが−ＮＲ−である式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
本発明は、式Ｉａの化合物にも関する
【化４】
2008515979.tif 000006
｛Ｒ1及びＲ5は、式Ｉに対して上記で定義した通りであり、且つＲ15及びＲ15'は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮである｝。
【００１６】
本発明は、置換ヒドラゾンがシス幾何異性体である、式Ｉａの化合物にも関する。
【００１７】
本発明は、置換ヒドラゾンがトランス幾何異性体である、式Ｉａの化合物にも関する。
【００１８】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ1が水素である式Ｉａの化合物に関する。
【００１９】
更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ5が、アリール又はヘテロアリールであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる、式Ｉａの化合物に関する。
【００２０】
更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ15及びＲ15が、独立に、水素、トリフルオロメチル、ニトロ、低級アルコキシ、ハロ又は低級アルキルである、式Ｉａの化合物に関する。
【００２１】
本発明は、式Ｉｂの化合物にも関する
【化５】
2008515979.tif 000007
｛式中、Ｒ1及びＲ5は、式Ｉに対して上記で定義した通りであり、且つＲ15及びＲ15'は、式Ｉａに対して上記で定義した通りである｝。
【００２２】
本発明は、置換ヒドラゾンがシス幾何異性体である、式Ｉｂの化合物にも関する。
【００２３】
本発明は、置換ヒドラゾンがトランス幾何異性体である、式Ｉｂの化合物にも関する。
【００２４】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ1が水素である式Ｉｂの化合物に関する。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ5が、アリール又はヘテロアリールであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらがそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる、式Ｉｂの化合物に関する。
【００２６】
更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ15及びＲ15が、独立に、水素、トリフルオロメチル、ニトロ、低級アルコキシ、ハロ又は低級アルキルである、式Ｉｂの化合物に関する。
【００２７】
本発明は、式Ｉｃの化合物にも関する
【化６】
2008515979.tif 000008
｛式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、式Ｉに対して上記で定義した通りであり、且つＲ16及びＲ16'は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮであるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる｝。
【００２８】
本発明は、置換ヒドラゾンがシス幾何異性体である、式Ｉｃの化合物にも関する。
【００２９】
本発明は、置換ヒドラゾンがトランス幾何異性体である、式Ｉｃの化合物にも関する。
【００３０】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ及びＲ1が水素である式Ｉｃの化合物に関する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ2が、アリール又はシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる、式Ｉｃの化合物に関する。
【００３２】
更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ16及びＲ16'が、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換された水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロ又はアリールである、式Ｉｃの化合物に関する。
【００３３】
本発明は、式Ｉｄの化合物にも関する
【化７】
2008515979.tif 000009
｛式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、式Ｉに対して上記で定義した通りであり、且つＲ16及びＲ16'は、式Ｉｃに対して上記で定義した通りである｝。
【００３４】
本発明は、置換ヒドラゾンがシス幾何異性体である、式Ｉｄの化合物にも関する。
【００３５】
本発明は、置換ヒドラゾンがトランス幾何異性体である、式Ｉｄの化合物にも関する。
【００３６】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ及びＲ1が水素である式Ｉｄの化合物に関する。
【００３７】
更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ2が、アリール又はシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができる、式Ｉｄの化合物に関する。
【００３８】
更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ16及びＲ16'が、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換された水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロ又はアリールである、式Ｉｄの化合物に関する。
【００３９】
式Ｉの中で特に着目の具体的な化合物のファミリーは、以下の化合物及びそれらの医薬として許容される塩から成る（全ての化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ６．０又は８．０への構造ネーミング（ｎａｍｉｎｇ）プラグイン（ｐｌｕｇ−ｉｎ）に命名する）：
（ａ）６−（２−（（フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（２−ヨードフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｂ）６−（２−（（５−メチルフラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｃ）６−（２−（（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｄ）６−（２−（（フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−ｍ−トリル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｅ）６−（２−（（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル−１−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｆ）６−（２−（（２−ヒドロキシ−５−ブロモ−フェニル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｇ）６−（２−（（５−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−シクロヘキシル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｈ）６−（２−（（フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−シクロヘキシル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｉ）６−（２−（（５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｊ）６−（（Ｅ）−２−（（５−（４−ブロモフェニル）フラン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−ｐ−トリル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；及び
（ｋ）６−（２−（（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）メチレン）ヒドラジニル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン。
【００４０】
本発明の化合物は、それらの医薬として許容される塩、エステル、アミド、及びプロドラッグが挙げられ、例えば適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有さない、患者の組織との接触に適しており、合理的な利益／危険性の割合と釣り合いのとれた、意図した使用に効果的な本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、及びプロドラッグ、並びに可能な場合は本発明の化合物の双性イオン形態が挙げられるが、これらに限定されない。「塩」という用語は、比較的無毒性の本発明の化合物の無機酸付加塩及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、或いは遊離塩基形態の精製した化合物を適切な有機酸又は無機酸と別々に反応させ、形成した塩を単離することにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどベースとしたカチオン、並びに無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど（これらに限定されない）を含むことができる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９を参照のこと。これは引用文献により本明細書中に組み込まれる）。
【００４１】
本発明の化合物の医薬として許容される無毒性のエステルの例としては、Ｃ1〜Ｃ6アルキルエステル（ここで、アルキル基は、直線又は分岐の、置換又は非置換Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルエステル、並びにアリールアルキルエステル、例えばベンジル及びトリフェニルメチル）が挙げられる。Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステル、例えばメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来の方法により調製することができる。
【００４２】
本発明の化合物の医薬として許容される無毒性のアミドの例としては、アンモニア、一級Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミン及び二級Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミン（ここで、アルキル基は、直線又は分岐である）からの誘導体が挙げられる。二級アミンの場合、アミンは１つの窒素原子を含む５又は６員複素環の形態であることもできる。アンモニアからのアミド誘導体、Ｃ1〜Ｃ3アルキル一級アミン及びＣ1〜Ｃ2ジアルキル二級アミンが好ましい。本発明の化合物のアミンは、従来の方法により調製することができる。
【００４３】
「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解により、インビボで急速に変換されて上記の式の親化合物を生成する化合物を指す。プロドラッグに関する完全な考察が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ（「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７）において提供されている。それらは両方とも、引用文献により本明細書中に組み込まれている。
【００４４】
これらの化合物は、個々に又は組み合わせて、通常は医薬組成物の形態で投与することができる。このような組成物は、医薬分野で周知の方法において調製され、少なくとも１つの活性化合物を含んで成る。従って、本発明の更なる側面は、医薬として許容される担体と共に、上記に開示した１つ以上の本発明の化合物を含んで成る医薬組成物を含む。投与のために、化合物は通常、示唆された投与経路に適した１つ以上のアジュバントと組み合わせる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合し、そして通常の投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。或いは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、コーンオイル、ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、トラガカント・ゴム、及び／又は様々なバッファーに溶解することができる。他のアジュバント及び投与様式は、医薬分野で周知である。担体又は希釈剤は、時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアリン酸塩又はグリセリルジステアリン酸塩単独又はワックスと共に含むことができ、或いは当業界で周知の他の物質を含むことができる。
【００４５】
別の側面において、本発明は、有効量の式ＩＩの化合物
【化８】
2008515979.tif 000010
｛式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ1であり；
Ｒ及びＲ1は、独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができ、或いは
Ｒ2は、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＯＲ6、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から独立に選択される１、２又は３つの基により任意に置換された低級アルキルであり、或いは
Ｒ2は、ヘテロアリールアルキルであり、或いは
Ｒ及びＲ2は、Ｙが−ＮＲ1である場合に、それらが結合する窒素原子と共に、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、オキソ、アリール、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＮＲ7Ｒ8及び低級アルコキシから選択される１又は２つの基により任意に置換された５〜７員複素環を形成し、或いは
Ｒ3は水素であり、或いは
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、オキソ、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10及び−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができ、或いは
Ｒ3は、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ5であり、或いは
Ｒ3は、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＯＲ6、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ10から独立に選択される１、２又は３つの基により任意に置換された低級アルキルであり、或いは 
Ｒ1及びＲ3は、Ｙが−ＮＲ1である場合に、それらが結合する窒素原子と共に、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、オキソ、アリール、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＮＲ7Ｒ8及び低級アルコキシから選択される１又は２つの基により任意に置換される５〜７員複素環を形成し、或いは
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合するヘテロ原子と共に、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、オキソ、アリール、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、−ＮＲ7Ｒ8及び低級アルコキシから選択される１又は２つの基により任意に置換された５〜２０員複素環を形成し；
Ｒ5は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＮから独立に選択される１、２、３又は４つの基により任意に置換されることができるか、或いはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、それらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、ニトロ及び−ＣＮから独立に選択される１又は２つの基により任意に置換されることができ；
Ｒ6は、ヒドロキシル及び低級アルコキシから選択される１又は２つの基により任意に置換された低級アルキルであり、
Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、或いは
Ｒ7及びＲ8は、独立に、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであって、それらはそれぞれ低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ヒドロキシル又はアミノから選択される１又は２つの基により任意に置換されることができ；
Ｒ10は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；且つ、
Ｒ’は水素又は低級アルキルである｝、及びそれらの医薬として許容される誘導体を対象に投与することを含んで成る、腫瘍を有する対象を処置するための方法を提供する。
【００４６】
本発明は、有効量の式ＩＩａの化合物を対象に投与することを含んで成る、腫瘍を有する対象を処置するための方法にも関する
【化９】
2008515979.tif 000011
｛式中、Ｙ及びＲ3は、式ＩＩに対して上記で定義した通りであり、Ｒ15及びＲ15'は、式Ｉａに対して上記で定義した通りであり、Ｘ1はＯ又は−ＮＲ−であり、且つＲは式ＩＩに対して上記で定義した通りである｝。
【００４７】
本発明は、有効量の式ＩＩａの化合物を対象に投与することを含んで成る、腫瘍を有する対象を処置するための方法にも関する
【化１０】
2008515979.tif 000012
｛式中、Ｙ及びＲ3は、式ＩＩに対して上記で定義した通りであり、Ｒ15及びＲ15'は、式Ｉａに対して上記で定義した通りであり、Ｘ1は式ＩＩａに対して上記で定義した通りであり、Ｒは式ＩＩに対して上記で定義した通りであり、且つｃ−環は、それが結合するフェニル環と共に、９〜１１員アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基である｝。
【００４８】
本発明は、有効量の式ＩＩｃの化合物を対象に投与することを含んで成る、腫瘍を有する対象を処置するための方法にも関する
【化１１】
2008515979.tif 000013
｛式中、Ｙ及びＲ3は、式ＩＩに対して上記で定義した通りであり、Ｒ15及びＲ15'は、式Ｉａに対して上記で定義した通りであり、Ｘ1は式Ｉａに対して上記で定義した通りであり、Ｒは式ＩＩに対して上記で定義した通りであり、且つＡ，Ｂ及びＣの１つはＮである｝。
【００４９】
本発明は、有効量の式ＩＩｄの化合物を対象に投与することを含んで成る、腫瘍を有する対象を処置するための方法にも関する
【化１２】
2008515979.tif 000014
｛式中、Ｙ及びＲ3は、式ＩＩに対して上記で定義した通りであり、Ｘ1は式Ｉａに対して上記で定義した通りであり、Ｚは、ヒドロキシル、低級アルコキシ、又はハロから選択される１又は２つの基により任意に置換された低級アルキルであり、且つＲ20は、無し又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ7Ｒ8、アリール若しくはヘテロアリールである（ここで、Ｒ7及びＲ8は、式ＩＩに対して上記で定義した通りである）｝。
【００５０】
本発明は、有効量の式ＩＩｅの化合物を対象に投与することを含んで成る、腫瘍を有する対象を処置するための方法にも関する
【化１３】
2008515979.tif 000015
｛式中、Ｒ15及びＲ15'は、式Ｉａに対して上記で定義した通りであり、Ｒ25及びＲ26は、独立に、水素、アリール又は低級アルキルであり、且つｂ−環は、５〜２０員複素環である｝。
【００５１】
本発明は、有効量の式ＩＩｆの化合物を対象に投与することを含んで成る、腫瘍を有する対象を処置するための方法にも関する
【化１４】
2008515979.tif 000016
［式中、Ｙ及びＲ3は、式ＩＩに対して上記で定義した通りであり、且つ窒素原子を含むａ−環は、１又は２つの基｛これは、独立にＲ15又はＲ15'である（ここで、Ｒ15又はＲ15'は、式Ｉａにおいて定義した通りである）｝により任意に置換された５〜７員複素環である］。
【００５２】
本発明は、有効量の式ＩＩｇの化合物を対象に投与することを含んで成る、腫瘍を有する対象を処置するための方法にも関する
【化１５】
2008515979.tif 000017
｛式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、式Ｉに対して定義した通りである｝。
【００５３】
本発明は、有効量の式ＩＩｈの化合物を対象に投与することを含んで成る、腫瘍を有する対象を処置するための方法にも関する
【化１６】
2008515979.tif 000018
｛式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ15及びＲ15'は、上記で定義した通りであり、且つＲ15''及びＲ15'''は、Ｒ15及びＲ15'に対して上記で定義した通りである｝。
【００５４】
本発明は、有効量の式ＩＩｉの化合物を対象に投与することを含んで成る、腫瘍を有する対象を処置するための方法にも関する
【化１７】
2008515979.tif 000019
｛式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ15及びＲ15'は、上記で定義した通りであり、Ｒ30及びＲ30'は、独立に、水素、アリールアルキル又は低級アルキルであり、且つＲ35は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＲ7Ｒ8、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである｝。
【００５５】
本発明は、以下の化合物、及び以下の化合物を対象に投与することにより、腫瘍を有する対象を処置するための方法にも関する（全ての化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ６．０又は８．０への構造ネーミング（ｎａｍｉｎｇ）プラグイン（ｐｌｕｇ−ｉｎ）に命名する）：
（ａ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−クロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｂ）Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（４−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｃ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−トリフルオロメチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｄ）Ｎ５−ブチル−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｅ）Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（２−クロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｆ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−クロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｇ）Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（３−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｈ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−クロロ−３−メチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｉ）（Ｓ）−ｔｅｒｔブチル−２−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（ｊ）Ｎ５−（４−クロロフェニル）−Ｎ６−（２−クロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｋ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｌ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸塩；
（ｍ）Ｎ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（３−ブロモフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｎ）Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（（フラン−２−イル）メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｏ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｐ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−メチル−２−ニトロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｑ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−２−メチルプロピルカルバミン酸塩；
（ｒ）６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（Ｓ）Ｎ５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ６−（３−メチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｔ）（Ｓ）−メチル ２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸塩；
（ｕ）Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−モルホリノ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｖ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−ニトロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｗ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−メチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｘ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｙ）エチル ４−（５−（（フラン−２−イル）メチルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）安息香酸塩；
（ｚ）Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ５−（４−クロロフェニル）−Ｎ５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ａａ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｂｂ）Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−エチル−Ｎ６−フェニル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｃｃ）（Ｓ）−２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−３−メチル−１−モルホリノブタン−１−オン；
（ｄｄ）Ｎ５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｅｅ）Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−イソブチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｆｆ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−メチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｇｇ）Ｎ５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｈｈ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（ｐ−トリルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（ｉｉ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｊｊ）Ｎ５−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）−Ｎ６−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｋｋ）Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（２−メトキシエチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｌｌ）５，６−ビス（３，４−ジクロロフェノキシ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
（ｍｍ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−メチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｎｎ）４−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）安息香酸；
（ｏｏ）（Ｓ）−エチル ２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）プロピオン酸塩；
（ｐｐ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｑｑ）メチル ２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸塩；
（ｒｒ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（６−クロロピリジン−３−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｓｓ）Ｎ５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｔｔ）Ｎ５−（５−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ６−（ナフタレン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（uｕ）Ｎ５−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（vv）Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（ナフタレン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｗｗ）Ｎ５−（２−（（ピリジン−４−イル）メチルアミノ）エチル）−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｘｘ）Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｙｙ）３−（３−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）プロポキシ）プロパン−１，２−ジオール；
（ｚｚ）Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（（ピペリジン−４−イル）メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ａａａ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｂｂｂ）Ｎ５−イソプロピル−Ｎ６−フェニル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｃｃｃ）４−（５−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−２，３−ジメチル−１−フェニルピラゾール−５−オン；
（ｄｄｄ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（（フラン−２−イル）メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｅｅｅ）６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｆｆｆ）６−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール；
（ｇｇｇ）４−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−２，３−ジメチル−１−フェニルピラゾール−５−オン；
（ｈｈｈ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−ブロモフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｉｉｉ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（２，５−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｊｊｊ）Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−（ピペリジン−４−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｋｋｋ）Ｎ５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（３，４−ジクロロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｌｌｌ）５，８−ジイソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
（ｍｍｍ）６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｎｎｎ）５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
（ｏｏｏ）６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール；
（ｐｐｐ）５，８−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
（ｑｑｑ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（ｐ−トリルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸塩；
（ｒｒｒ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（ナフタレン−１−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸塩
（ｓｓｓ）Ｎ−（２−（５−ヒドロキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）エチル）アセトアミド；
（ｔｔｔ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルメチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｕｕｕ）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−モルホリノ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｖｖｖ）５，７−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
（ｗｗｗ）１−（４−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（ｘｘｘ）５，６−ジモルホリノ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
（ｙｙｙ）６−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｚｚｚ）６−（ナフタレン−１−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール；
（ａａａａ）Ｎ５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｂｂｂｂ）２−［６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔブチルエステル；
（ｃｃｃｃ）（６Ｒ，７Ｓ）−６，７−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
（ｄｄｄｄ）（６Ｒ，７Ｒ）−６，７−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
（ｅｅｅｅ）（１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｆｆｆｆ）（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−１−（カルボキシ）−２−メチルプロピルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−３−メチル酪酸；
（ｇｇｇｇ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（ナフタレン−１−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸塩；
（ｈｈｈｈ）（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
（ｉｉｉｉ）６−モルホリノ−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（ｊｊｊｊ）１，２−ビス−（６−ヒドロキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ）−エタン−１，２−ジオール；
（ｋｋｋｋ）Ｎ５，Ｎ６−ジメチル−Ｎ５，Ｎ６−ジフェニル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｌｌｌｌ）２−（５−（カルボキシメチルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸；
（ｍｍｍｍ）２−（５−（ｐ−トリルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）酢酸；
（ｎｎｎｎ）（６Ｓ，７Ｒ）−６，７−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
（ｏｏｏｏ）５，６−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
（ｐｐｐｐ）５，１０−ジヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，１０，１１−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］アントラセン；
（ｑｑｑｑ）９，１５−ジヒドロジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，２，５］オキサジアゾロ［３’，４’：５，６］ピラジノ［２，３−ｂ］キノキサリン；
（ｒｒｒｒ）６，７−ジカルボキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−オキサ−１，３，４，５，８，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン；
（ｓｓｓｓ）Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−（ジメチルアミノ）エチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｔｔｔｔ）４−（５−（４−ヨードフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−２，３−ジメチル−１−フェニルピラゾール−５−オン；
（ｕｕｕｕ）Ｎ５，Ｎ５，Ｎ６，Ｎ６−テトラメチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｖｖｖｖ）Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
（ｗｗｗｗ）Ｎ−（２−（５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−２−メチルプロピル）−５−（（４Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド；及び
（ｘｘｘｘ）４−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−２，３−ジメチル−１−フェニルピラゾール−５−オン。
【００５６】
本発明においては、「アルキル」及び「低級アルキル」（単独又は他の「アルキルアミノ」のような用語の中で）は、１〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルを意味する。置換基（例えば、アルキル基、アルコキシ基又はアルケニル基）のアルキル鎖は、異なる範囲の中にある場合、それは、例えば「Ｃ1〜Ｃ6」が最大で６つの炭素を示唆するように、第二の「Ｃ」において示唆されると理解される。本明細書中のアルキル基は、１つ以上の置換可能な位置において、様々な基に置換されることができる。例えば、このようなアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は＝Ｏにより任意に置換されることができる。
【００５７】
本発明においては、「アルコキシ」及び「低級アルコキシ」は、少なくとも１つの二価の酸素原子により結合した、１〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ（ｈｅｘｏｘｙ）、及び３−メチルペントキシを意味する。本明細書中のアルコキシ基は、１つ以上の置換可能な位置において、様々な基に置換されることができる。例えば、このようなアルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は＝Ｏによりにより任意に置換されることができる。
【００５８】
「アルケニル」又は「低級アルケニル」という用語は、２〜１２の炭素原子の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、線状又は分岐の基を包含する。より好ましくは、アルケニル基は、２〜約４の炭素原子を有する基である。アルケニル基の例としては、エテニル、２−プロペニル、アリル、ブテニル及び４−メチルブテニルが挙げられる。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」配向、或いは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を包含する。本明細書中のアルケニル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は＝Ｏにより任意に置換されることができる。
【００５９】
「アルキニル」という用語は、２〜１２炭素原子の少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、線状又は分岐の基を包含する。より好ましくは、アルキニル基は、２〜約４の炭素原子を有する基である。アルキニル基の例としては、エチニル、２−プロピニル、及び４−メチルブチニルが挙げられる。本明細書中のアルキニル基は、１つ以上の適切な位置において、様々な基により置換されることができる。例えば、このようなアルキニル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は＝Ｏにより任意に置換されることができる。
【００６０】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００６１】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、又は少なくとも１つが芳香族である多縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する芳香族炭素環基を意味し、このような環はペンダント様式で互いに結合し、又は縮合することができる。「アリール」という用語は、芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルを包含する。本明細書中のアリール基は、１つ以上の適切な位置において、様々な基により置換されることができる。例えば、このようなアリール基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は＝Ｏにより任意に置換されることができる。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素又は硫黄から選択される少なくとも１から最大で４つのヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系を含む、５−、６−、又は７−員環の１つ以上の芳香環系を意味する。例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中のヘテロアリール基は、１つ以上の適切な位置において、様々な基により置換されることができる。例えば、このようなヘテロアリール基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は＝Ｏにより任意に置換されることができる。
【００６３】
本明細書中で用いる場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環又は多環縮合系であることができ、二重結合を任意に含むことができる。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。本明細書中のシクロアルキル基は、非置換であるか、又は規定されているように、１つ以上の適切な位置において、様々な基により置換されることができる。例えば、このようなシクロアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルにより任意に置換されることができる。
【００６４】
「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素又は硫黄から選択される少なくとも１つから最大で４つのヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系を含む１つ以上の炭素環系を意味する。複素環は、二重結合を任意に含むことができる。本発明の複素環の例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル Ｓ−酸化物、チオモルホリニル Ｓ，Ｓ−二酸化物、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル Ｓ，Ｓ−二酸化物、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル Ｓ−酸化物、テトラヒドロチエニル Ｓ，Ｓ−二酸化物及びホモチオモルホリニル Ｓ−酸化物が挙げられる。本明細書中の複素環基は、１つ以上の適切な位置において、様々な基により置換されることができる。例えば、このような複素環基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は＝Ｏにより任意に置換されることができる。
【００６５】
例えば「アリールアルキル」などの２つの基を含む任意の用語は、第一の基、又は例におけるような結びの基に結合したアリール、又は例におけるようなアルキルを意味する。結びの基は、問題の置換基に結合している。
【００６６】
本発明の化合物は、一般的に１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、それにより、光学異性体の形態及びそれらのラセミ又は非ラセミ混合物の形態で存在することができる。別段示唆されない限り、本発明の化合物は、表現又は命名されているように、ラセミ酸塩、単一の鏡像異性体、又は鏡像異性体の任意の不均一な（すなわち、５０／５０でない）混合物として存在することができる。光学異性体は、従来の方法、例えば鏡像異性体塩の形成、光学活性な酸又は塩による処理によるラセミ混合物の分解により得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸であり、次いで結晶化によりジアステレオ異性体の混合物を分離し、その後これらの塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法は、キラルクロマトグラフィーカラム、例えばＣＨＩＲＡＬ−ＡＧＰカラム（鏡像異性体の分離を最大化するように最適に選択された）の使用に関連する。更に別の利用可能な方法は、本発明の化合物を、活性化形態の光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成に関連する。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華により分離することができ、その後加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を得る。同様に、本発明の光学活性化合物は、光学活性出発物質を用いることにより得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態であることができる。
【００６７】
本化合物を処置するのに用いることができる具体的な腫瘍のタイプの非制限的な例としては、肉腫、黒色腫、神経芽腫、癌腫（肺癌、腎細胞癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、及び膵臓癌が挙げられるが、これらに限定されない）、及び中皮腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書中で用いる場合、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な用量を意味する。所望の結果は、投与の受容者における自覚的又は他覚的な改善であることができる；腫瘍サイズ、疾患の進行の時間、及び／又は生存における減少；腫瘍サイズの増大の阻害；転移の減少；及び／又は、以前腫瘍を有していた対象における腫瘍の再発の制限又は予防。
【００６９】
１つの実施態様において、本発明の方法は、対象において手術と組み合わせて用いることができる。ここで、手術としては、１つ以上の腫瘍を除去するための最初の手術、第二の腫瘍縮小手術、及び苦痛緩和的な第二の手術が挙げられる。
【００７０】
更なる実施態様において、本発明の方法は、化学療法及び／又は放射線治療により対象を治療することを更に含んで成る。このような方法の１つの利点は、本化合物の使用が、腫瘍成長及び／又は転移を阻害するのに必要な化学療法及び／又は線量を減少させることである。本明細書中で用いる場合、「放射線治療」としては、腫瘍細胞を標的にする放射線標識化合物の使用が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法又は線量における任意の減少は、標準的な化学療法及び／又は放射線治療処置と比較して、より少ない又は減少した副作用をもたらすことにより患者の利益となる。この実施態様において、化学療法及び／又は放射線治療による所定の一連の処置の前、又はそれと同時、又はその直後に、１つ以上の化合物を投与することができる。好ましい実施態様においては、１つ以上の化合物は、所定の一連の化学療法及び／又は放射線療法の前に、又はそれと同時に投与する。最も好ましい実施態様においては、１つ以上の化合物は、各一連の化学療法及び／又は放射線治療の前に、又はそれと同時に投与する。化合物投与の厳密なタイミングは、多くの要素に基づいて主治医により決定されるが、その化合物は、一般的には、所定の一連の化学療法及び／又は放射線治療の前の２４時間の間、及び所定の一連の化学療法及び／又は放射線治療と同時に投与される。
【００７１】
本発明の方法は、１つ以上の細胞毒性薬（すなわち、化学療法）を用いた化学療法との使用に適している。細胞毒性薬としては、シクロホスファミド、タキソール、５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、シスプラチン、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、マイトマイシンＣ、プレドニゾン、ビンデシン、カルボプラチン（ｃａｒｂａｐｌａｔｉｎｕｍ）、及びビンクリスチンが挙げられるが、これらに限定されない。細胞毒性薬は、増殖細胞を破壊することのできる抗ウイルス化合物であることもできる。化学療法に用いられる細胞毒性薬の一般的な議論に関しては、Ｓａｔｈｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ：Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄａｔａ（１９７８）を参照のこと（これは、引用文献により本明細書中に組み込まれる）。組み合わせとして投与される場合は、治療剤は、同時又は異なる時に与えられる別々の組成物として製剤化することができ、或いは治療剤は単一の組成物として与えることができる。
【００７２】
本発明の方法はまた、繰り返しの又は高用量の化学療法及び／又は放射線治療が必要な患者に特に適している。
【００７３】
投与のための実際の化合物の用量範囲は、様々な要素、例えば年齢、体重、性別、個々の病状、症状の重度、及び投与経路に基づいている。従って、用量は広く変わり得るが、標準的な方法を用いる医師により決定されることができる。用いることのできる有効量の１つ以上の化合物は、一般的に０．０１μｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重、更により好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【００７４】
本化合物は、固体形態（例えば、顆粒、粉末又は坐剤）又は液体形態（例えば、液体、懸濁液、又はエマルジョン）において製造することができる。本発明の化合物は、様々な溶液中に適用することができ、通常の薬学的操作、例えば滅菌にかけることができ、そして／或いは通常のアジュバント、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液を含むことができる。本発明の化合物は、通常の医薬として許容される担体、アジュバント及び賦形剤（例えば、リポソーム）を含む用量単位製剤において、任意の適切な形態、例えば経口、非経口、吸入剤により又は経直腸により投与することができる。本明細書中で用いる場合、非経口という用語としては、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、胸骨内、腱内、髄腔内、頭蓋内、胸郭内、輸液技術、腔内、又は腹腔内が挙げられる。
【００７５】
更なる側面において、本発明は、包装物質及び上記の医薬組成物を含んで成る製造の項目を提供する。
【００７６】
本発明は、他の形態で具体化し、又はその精神又は必須の特徴から逸脱することなく他の方法において実施することができる。従って、本開示及び列挙した実施例は、全ての観点において例示的であるが制限的でないものとして考慮されるべきであり、全ての等価のものが本明細書中に包含されることが意図されている。当業者は、本発明の等価の実施態様を認識することができ、本開示の教示及び単なるありきたりの実験を用いて、このような実施態様を実施することができるであろう。
【実施例】
【００７７】
化合物の合成
本発明の化合物は、当業界において既知の手順により合成することができる。例えば、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４３，４７４１−４５（２００２）及びＳｔａｒｃｈｅｎｋｏｖ，Ｉ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｎｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１０，１２１９−３３（１９９７）を参照のこと。代表的な実施例は、実施例１で与えられる。
【００７８】
実施例１
【化１８】
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Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン
乾燥した丸底フラスコに、Ａと酢酸エチル（８０ｍｌ）を添加した。−６０℃の窒素雰囲気下で撹拌したこの溶液に、酢酸エチル中のＢとＮ，Ｎ’−ジエチルアニリンの溶液を液滴により添加した。添加の間に、直ちに紫色の溶液が形成された。冷却槽を取り除き、反応混合物を一晩で室温まで温めた。反応混合物を水に対して分配し、生理食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。乾燥するまで溶媒を蒸発させ、固体を得た。この固体をヘキサンで洗い、ほとんどの不純物を除去した。この固体をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解しようとしたが、オフホワイトの固体は溶解せず、ろ過された。ジクロロメタンを１００ｍｌまで減少させる際に、二番目のバッチのオフホワイトの固体をろ過した。最終的に、体積を５０ｍｌまで減少させて、三番目のバッチのオフホワイトの固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲによれば、全てのバッチは純粋であった。（ＮＭＲ ｎｒ．：９００００１３１５２０９４）。純粋な化合物の収量は、２４６９ｍｇ（６．６２ｍｍｏｌ、７４％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．０７（２Ｈ，ｓ）；８．００（２Ｈ，ｓ）；７．７８（１Ｈ，ｄ）；７．５２（２Ｈ，ｄｄ）；７．３１（２Ｈ，ｄ）；ＮＭＲ ＩＤ−ｎｒ．：Ｈ＿ＲＲ＿２０３４４１６；融点：２３７．８−２３８．５℃。
【００７９】
実施例２  組織の処理
器官及び組織、例えば肺及び睾丸から得られた過剰の組織標本が、手術の際に新鮮に得られ、試料を病理試験に送った。組織試料の診断及び評価のために（すなわち、処理の前）、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した組織切片は、病理学者により検査された。組織の診断及び評価が、その組織を提供した外科病理学者によりなされた決定により同意された場合、その組織をスクリーンに用いた。同意がない場合には、二人の追加の病理学者が審査員として務めた。合意に達しない場合は、その組織は廃棄した。
【００８０】
残りの組織を、細胞懸濁液を調製するのに用いた。初めに、未消化物質が残るほんの少し前まで、その組織を標準的な方法により酵素学的に処理した。消化した細胞懸濁液を、４０ミクロン〜１００ミクロンの多孔率の１つ以上のふるいに通してろ過した。得られた細胞懸濁液を、等速の密度遠心分離により更に精製した。
【００８１】
追加の標準的な細胞を、磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ）に結合したモノクローナル抗体の組み合わせによる免疫選択により、細胞懸濁液から取り除いた。磁気ビーズは、製造業者の説明書に従って用いた。残った細胞を、適切な培地に置き、１．０ｍＬのアリコートにおいて凍結し、使用するまで保存した。
【００８２】
実施例３  一般的なスクリーン／バイオアッセイ手順
組織処理後に、比較的純粋な得られた細胞懸濁液を、パップ（ｐａｐ）染色後に細胞学的検査により決定した。８０％超の腫瘍細胞の細胞調製物のみを、候補化合物の試験に用いた。細胞調製物中の腫瘍細胞の割合について何らかの疑いが存在する場合には、追加の病理学者が、決定をする審査員として務めた。
【００８３】
診断、評価のための組織学的及び細胞学的な検査を通過した細胞調製物、及び細胞純粋物（ｐｕｒｉｔｙ）を、３７℃で解凍し、インキュベーション期間の間に細胞を保持しておくことを目的とした組織培養培地に懸濁した。生細胞及び死細胞をカウントし、腫瘍細胞に関しては、１．０×１０3生細胞／試験ウエルまで、正常細胞に関しては、３．３×１０3生細胞／試験ウエルまで細胞を培地中に希釈した。
【００８４】
細胞をマイクロタイタープレートに添加し、細胞懸濁液の１／１０体積で添加した１０μＭの候補化合物と共に、３７℃で一晩インキュベートした。その後、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（Ａｃｃｕｍｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｗｅｓｔｌａｋｅ  ＯＨ）を、ウエルの１／１０体積で細胞に添加し、細胞を３７℃において様々な時間でインキュベートした。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ色素は、細胞性酸化還元反応（すなわち、呼吸）を測定し、それにより色素の還元においてスペクトルシフトが生じる（励起  ５３０ｎｍ；放射  ５９０ｎｍ）。
【００８５】
その後、細胞性酸化還元反応の動態を、様々な時間（例えば、色素添加後、３時間、３日間、及び５日間）測定した。コントロール細胞（化合物により処理していない）及び培地コントロール（細胞を含まない試験ウエル）との比較におけるこれらの測定は、候補化合物処理の結果として細胞性ミトコンドリア呼吸の阻害の比率、並びにＩＣ50測定を提供する。
【００８６】
その後、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅのデータを、顕微鏡観察、及びカルセインＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）、エステラーゼ活性及び細胞膜活性の双方を測定する細胞透過性エステラーゼ基質の使用により確認した。細胞が生きていれば、色素は細胞内エステラーゼにより蛍光性基質へと変換され、細胞により保持される（励起  ４８５ｎｍ；放射  ５３０ｎｍ）。細胞が死んでいれば、カルセインＡＭは直ちに細胞から漏出し、蛍光性色素へと変換されない。従って、この試験は、細胞毒性試験に有用である。
【００８７】
実施例３  抗腫瘍スクリーン
ブラインド（ｂｌｉｎｄｅｄ）様式において、軟組織肉腫に対して１つの実施セット（ｒｕｎ ｓｅｔ）あたり１，０００〜４，０００個の化合物の割合で、およそ３４０，０００個の試料（およそ５百万個の化合物に相当する）を試験し、一方およそ１０，０００個の化合物を、結腸腫瘍及び肺腫瘍に対して試験した。用いた抗腫瘍スクリーンは、以下の４つの段階から構成される。スクリーン１において、候補試料を用いて、患者の腫瘍細胞を単一に（ｉｎ ｓｉｎｇｌｅｓ）試験した。少なくとも８０％の阻害及び／又はプレート試料の平均から少なくとも２つの標準偏差を示した試料を次に進めた。第二試験（スクリーン２）においては、患者の腫瘍の連続希釈により、反復して再試験を行い、有効性（ＩＣ50）を測定した。精製した化合物に対してｎＭの有効性、又は天然物の抽出物に対してマイクログラム／ｍｌの有効性を示した試料を、第三試験（スクリーン３）に進めた。スクリーン３では、用量反応様式において、患者の腫瘍細胞及び正常細胞に双方に関して、試料を試験した。正常細胞より腫瘍細胞において有効性が３倍以上の試料を、第四試験に進めた（スクリーン４）。スクリーン４では、異なる解剖学的部位及び組織学的起源の様々な範囲の患者腫瘍細胞（肉腫、黒色腫、神経芽腫、中皮腫、及び癌腫、例えば肺、腎臓、卵巣、肝臓、膀胱、及び膵臓）及び異なる解剖学的部位（肺、腎臓、肝臓、脾臓、卵巣、末梢血単核細胞及び心臓）からの正常細胞に対して、化合物を試験した。正常細胞より大部分の腫瘍細胞に対して３〜４倍以上の有効性を示す化合物を、更なる評価及び試験に進めた。
【００８８】
上記で開示したスクリーンを用いて、多くの化合物を、それらの抗腫瘍活性に関して試験した（Ｔ−肉腫；Ｔ−卵巣：卵巣癌；及びＴ−肺：非小細胞肺癌）。試験した少なくとも１つの腫瘍タイプに対して活性を有する本発明の化合物を、別表Ａに示す。本明細書において開示した方法により、指定した腫瘍タイプに関して、ＩＣ50値を報告する。
【００８９】
ＩＣ50値はマイクロモル濃度であり、表中で用いた頭文字語は以下の通りである：
Ｔ＝腫瘍
ＮＴ＝試験していない
ＮＴ*＝化合物が１つ以上の濃度で活性を示したが、ＩＣ50は測定しなかった；これらの化合物は「活性」であると見なされる。
ＮＡ＝活性が観測されなかった
【００９０】
これらのデータは、本発明の化合物が様々な腫瘍タイプに対する抗腫瘍薬として用いることができることを明確に示す。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１−１】図１−１は、本発明の代表的な化合物に関するデータの表である。
【図１−２】図１−１と同じ。
【図１−３】図１−１と同じ。
【図１−４】図１−１と同じ。
【図１−５】図１−１と同じ。
【図１−６】図１−１と同じ。
【図１−７】図１−１と同じ。
【図１−８】図１−１と同じ。
【図１−９】図１−１と同じ。
【図１−１０】図１−１と同じ。
【図１−１１】図１−１と同じ。
【図１−１２】図１−１と同じ。
【図１−１３】図１−１と同じ。
【図１−１４】図１−１と同じ。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【国際調査報告】
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