(57)【要約】本発明は構造式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグに関し、式中、Ra、Rb、およびR2は本明細書で規定される。これらの化合物は、チューブリン重合を阻害し、および/または脈管構造を標的とし、癌などの増殖性疾患の治療に有用である。2008530240.tif 000224
2008530240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の、式(I)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート（clathrate）、およびプロドラッグに、細胞を接触させる段階を含む、細胞におけるチューブリン重合を阻害する方法：
2008530240.tif 000184
式中、
RaまたはRbのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールであり；かつ
R2は置換されてもよいフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピロリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルである。
【請求項２】
細胞が被験体内にあり、チューブリン重合が、該被験体に有効量の化合物を投与することにより該被験体において阻害される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
有効量の、式(II)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグに、細胞を接触させる段階を含む、細胞におけるチューブリン重合を阻害する方法：
2008530240.tif 000185
式中、
RcまたはRdのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいヘテロアリール、非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニルであり：
2008530240.tif 000186
R4は置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；
R18、R19、R22、およびR23はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R20は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R21はハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；かつ
pは1または2である。
【請求項４】
細胞が被験体内にあり、チューブリン重合が、被験体に有効量の化合物を投与することにより被験体において阻害される、請求項3記載の方法。
【請求項５】
化合物が、式(IA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項2記載の方法：
2008530240.tif 000187
式中、
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項６】
化合物が、式(VA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項5記載の方法：
2008530240.tif 000188
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000189
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；かつ
pが1または2である。
【請求項７】
化合物が、式(IIA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項4記載の方法：
2008530240.tif 000190
式中、
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項８】
化合物が、式(IB)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項2記載の方法：
2008530240.tif 000191
式中、
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；かつ
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルである。
【請求項９】
化合物が、式(VB)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項8記載の方法：
2008530240.tif 000192
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000193
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；かつ
pが1または2である。
【請求項１０】
有効量の、式(III)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグを、被験体に投与する段階を含む、被験体において増殖性疾患を治療または予防する方法：
2008530240.tif 000194
式中、
ReまたはRfのうちの1つは-Hであり、もう一方は、置換されてもよいアリールまたは、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、もしくは置換されてもよいイミダゾールピリダジニルからなる群より選択される、置換されてもよいヘテロアリールであり；かつ
R2は置換されてもよいフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピロリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルである。
【請求項１１】
増殖性疾患が癌である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
有効量の、式(IV)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグを、被験体に投与する段階を含む、被験体において増殖性疾患を治療または予防する方法：
2008530240.tif 000195
式中、
RgまたはRhのうちの1つは-Hであり、もう一方は
i)非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニル：
2008530240.tif 000196
；または
ii)置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルからなる群より選択される、置換されてもよいヘテロアリール
であり；かつ、
R4は置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R18、R19、R22、およびR23はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R20は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R21はハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；かつ
pは1または2である。
【請求項１３】
増殖性疾患が癌である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、式(IIIA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項10記載の方法：
2008530240.tif 000197
式中、
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項１５】
化合物が、式(VA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項14記載の方法：
2008530240.tif 000198
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000199
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；かつ
pが1または2である。
【請求項１６】
化合物が、式(IVA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項12記載の方法：
2008530240.tif 000200
式中、
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項１７】
化合物が、式(IIIB)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項10記載の方法：
2008530240.tif 000201
式中、
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；かつ
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルである。
【請求項１８】
化合物が、式(VB)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項17記載の方法：
2008530240.tif 000202
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000203
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；かつ
pが1または2である。
【請求項１９】
有効量の、式(I)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグと、新生脈管構造（neovasculature）を接触させる段階を含む、新生脈管構造内での血流を遮断し、閉塞させ、またはそうでなければ阻止する方法：
2008530240.tif 000204
RaまたはRbのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールであり；かつ
R2は置換されてもよいフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピロリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルである。
【請求項２０】
新生脈管構造が被験体内にあり、新生脈管構造内の血流が、被験体に有効量の化合物を投与することにより、被験体において遮断され、閉塞され、そうでなければ阻止される、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
有効量の、式(II)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグと、新生脈管構造を接触させる段階を含む、新生脈管構造内での血流を遮断し、閉塞させ、またはそうでなければ阻止する方法：
2008530240.tif 000205
式中、
RcまたはRdのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいヘテロアリール、非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニルであり：
2008530240.tif 000206
R4は置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；
R18、R19、R22、およびR23はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R20は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R21はハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；かつ
pは1または2である。
【請求項２２】
新生脈管構造が被験体内にあり、新生脈管構造内の血流が、被験体に有効量の化合物を投与することにより、被験体において遮断され、閉塞され、そうでなければ阻止される、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
化合物が、式(IA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項20記載の方法：
2008530240.tif 000207
式中、
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項２４】
化合物が、式(VA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項23記載の方法：
2008530240.tif 000208
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000209
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；かつ
pが1または2である。
【請求項２５】
化合物が、式(IIA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項22記載の方法：
2008530240.tif 000210
式中、
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項２６】
化合物が、式(IB)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項20記載の方法：
2008530240.tif 000211
式中、
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；かつ
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルである。
【請求項２７】
化合物が、式(VB)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項26記載の方法：
2008530240.tif 000212
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000213
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；かつ
pが1または2である。
【請求項２８】
構造式(V)により表される化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、またはプロドラッグ：
2008530240.tif 000214
式中、
RiまたはRjのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000215
X1およびX2はそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R2は置換されてもよいフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピロリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルであり；かつ
R12、R13およびR14はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；および
pは1または2である。
【請求項２９】
X1およびX2がCHである、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルである、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
R12、R13およびR14がメトキシである、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
R2が、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、または置換されてもよいベンゾフラニルである、請求項30記載の化合物。
【請求項３３】
R2が置換されてもよいフェニルである、請求項30記載の化合物。
【請求項３４】
R2が、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H-テトラゾリル、1-メチル-1H-テトラゾリル、-OR24、-SR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR24C(O)R27、-NR24C(O)OR27、-OC(O)NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-NR24S(O)pR28、-S(O)pR28、-S(O)pOR27、-OS(O)pR28、-OS(O)pOR27、-OP(O)(OR27)2、または-SP(O)(OR27)2から選択される1〜5個の基で置換され、
R24およびR27が、各出現に対し、独立してH、アルキル、またはシクロアルキルであり；
R25およびR26が、各出現に対し、独立してH、アルキル、もしくはシクロアルキルであり；または、R25およびR26がそれらに結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールとなり；かつ、
R28が、各出現に対し、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
R2が、1つのアルコキシ基および1つのアミノ基で置換される、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
構造式(VI)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグ：
2008530240.tif 000216
式中、
RkまたはRlのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000217
点線は、結合が単結合または二重結合であることを示し；
X3およびX4はそれぞれ、独立して、CH、N、CH2、NR16、O、またはSであり；
X5およびX6はそれぞれ、独立して、CR29またはNであり；
R15はH、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R16はH、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、-C(O)Rであり、ここで、Rはアルキル、シクロアルキル、またはアラルキルであり；
R29は、各出現に対し、独立してHまたは置換基であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、
R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；かつ
pは1または2である。
【請求項３７】
構造式(VII)により表される化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、またはプロドラッグ：
2008530240.tif 000218
式中、
RmまたはRnのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000219
X1およびX2はそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R4は置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；
R18およびR19はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R20は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；かつ
pは1または2である。
【請求項３８】
R4が置換されてもよいフェニルである、請求項37記載の化合物。
【請求項３９】
R4が、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、または置換されてもよいベンゾフラニルである、請求項37記載の化合物。
【請求項４０】
構造式(VIII)により表される化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、またはプロドラッグ：
2008530240.tif 000220
式中、
RoまたはRpのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000221
X1およびX2はそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R4は置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；
R21はハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R22、およびR23はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；かつ
pは1または2である。
【請求項４１】
R4が置換されてもよいフェニルである、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
R4が、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、または置換されてもよいベンゾフラニルである、請求項40記載の化合物。
【請求項４３】
構造式(VA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項28記載の化合物：
2008530240.tif 000222
式中、
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項４４】
Riが-Hである、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
Rjが-Hである、請求項43記載の化合物。
【請求項４６】
X1およびX2がCHである、請求項43記載の化合物。
【請求項４７】
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルである、請求項46記載の化合物。
【請求項４８】
R12、R13およびR14がメトキシである、請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
Ryが-Hである、請求項47記載の化合物。
【請求項５０】
Rwがアルコキシである、請求項47記載の化合物。
【請求項５１】
Rwがメトキシである、請求項50記載の化合物。
【請求項５２】
RxがRaa、-C(O)YRz、または-C(O)NH-Raaである、請求項47記載の化合物。
【請求項５３】
RxがRaaである、請求項52記載の化合物。
【請求項５４】
Raaが、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リシン、またはプロリンである、請求項53記載の化合物。
【請求項５５】
Rxが-C(O)YRzである、請求項52記載の化合物。
【請求項５６】
RzがY1である、請求項55記載の化合物。
【請求項５７】
Y1が、PEG、HPMAコポリマー-メタクリロイル-Gly-Phe-Leu-Gly-エチレンジアミン、またはHPMAコポリマー-メタクリロイル-Gly-Phe-Leu-Gly-OHである、請求項56記載の化合物。
【請求項５８】
X1およびX2がCHであり；
R12、R13およびR14がメトキシであり；
Rjが-Hであり；
Rwがメトキシであり；
Ryが-Hであり；かつ
RxがRaaである、請求項43記載の化合物。
【請求項５９】
構造式(VB)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項28記載の化合物：
2008530240.tif 000223
式中、
Rwが、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルである。
【請求項６０】
Riが-Hである、請求項59記載の化合物。
【請求項６１】
Rjが-Hである、請求項59記載の化合物。
【請求項６２】
X1およびX2がCHである、請求項59記載の化合物。
【請求項６３】
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルである、請求項62記載の化合物。
【請求項６４】
R12、R13およびR14がメトキシである、請求項63記載の化合物。
【請求項６５】
Rwがアルコキシである、請求項64記載の化合物。
【請求項６６】
Rwがメトキシである、請求項65記載の化合物。
【請求項６７】
下記からなる群より選択される、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグである、請求項43記載の化合物：
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)アセトアミド塩酸塩；
2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-4-(メチルチオ)ブタンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)ブタンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-3-フェニルプロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-4-メチルペンタンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパンアミド塩酸塩；
1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-2-メチル-プロピル-アンモニウムクロリド；
1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-2-メチル-ブチル-アンモニウムクロリド；
2-ヒドロキシ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
C-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-C-フェニル-メチル-アンモニウムクロリド；
2-(1H-インドール-2-イル)-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-ベンゾフラン-2-イル-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-カルボキシ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
3-カルボキシ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
3-カルバモイル-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
2-カルバモイル-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-(3H-イミダゾール-4-イル)-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
5-アミノ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-ペンチル-アンモニウムクロリド；
4-グアニジノ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-ブチル-アンモニウムクロリド；
N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}スクシンアミド酸；
4-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-酪酸；
2-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
3-(2-メトキシ-エトキシ)-N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-プロピオンアミド；
3-(2-PEG)-N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-プロピオンアミド；
N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-3-(2-メチルアミノ-エチルアミノ)-プロピオンアミド；
3-PEG-N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-メチル)-プロピオンアミド；
N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-メチル)-スクシンアミド酸；
{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル；
2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルカルバメート-PEG；
3-アミノ-N-[4-グアナジノ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-ブチルカルバモイル)-メチル]-スクシンアミド酸；
3-アミノ-N-[4-グアナジノ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-ブチルカルバモイル)-メチル]-スクシンアミド酸；または
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-プロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)アセトアミド塩酸塩；
2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-4-(メチルチオ)ブタンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)ブタンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-3-フェニル-プロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-4-メチル-ペンタンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-プロパンアミド塩酸塩；
1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-2-メチル-プロピル-アンモニウムクロリド；
1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-2-メチル-ブチル-アンモニウムクロリド；
2-ヒドロキシ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
C-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-C-フェニル-メチル-アンモニウムクロリド；
2-(1H-インドール-2-イル)-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-ベンゾフラン-2-イル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-カルボキシル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
3-カルボキシル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
3-カルボキシル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
2-カルバモイル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-(3H-イミダゾール-4-イル)-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
5-アミノ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-ペンチル-アンモニウムクロリド；
4-グアニジノ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-ブチル-アンモニウムクロリド；
N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-スクシンアミド酸；
4-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-酪酸；
2-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
3-(2-メトキシ-エトキシ)-N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-プロピオンアミド；
3-(2-PEG)-N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-プロピオンアミド；
N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-3-(2-メチルアミノ-エチルアミノ)-プロピオンアミド；
3-PEG-N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-メチル)-プロピオンアミド；
N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-メチル)-スクシンアミド酸；
{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸-2-メトキシ-エチルエステル；
2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルカルバメート-PEG；
3-アミノ-N-[4-グアナジノ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-ブチルカルバモイル)-メチル]-スクシンアミド酸；
3-アミノ-N-[4-グアナジノ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-ブチルカルバモイル)-メチル]-スクシンアミド酸；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド塩酸塩；
メチル-2-(2-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)アセテート；
4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸塩酸塩；
3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩；
3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド塩酸塩；
メチル-2-(2-(2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)アセテート；
4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸塩酸塩；
3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩；および
3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド塩酸塩。
【請求項６８】
薬学的に許容される担体および請求項28記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６９】
1つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む、請求項68記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
追加の治療薬が抗癌剤である、請求項69記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2005年2月17日に出願された米国特許仮出願第60/653,890号；2005年3月8日に出願された米国特許仮出願第60/660,112号；および2005年11月4日に出願された米国特許仮出願第60/733,912号の恩典を主張する。これらの出願は参照により全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、生物学的に活性な化合物、すなわち、増殖性疾患の治療または予防のために使用される可能性のあるイソキサゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
多くの化学療法が、癌の治療において現在使用可能である。最も成功している方法の1つは、微小管の構築または解体を阻害する有糸分裂阻害剤の使用である。微小管の構築および解体は有糸分裂に必要であり、微小管の構築または解体のいずれかを阻害すると、細胞増殖が阻害される。このように、微小管の構築を阻害する化合物は、癌などの急激な、または異常な細胞増殖により引き起こされる、または悪化する疾患または状態の治療に有用である。
【０００４】
いくつかの有糸分裂阻害剤はかなり臨床的に成功している。例えば、微小管構築を阻害する下記ビンカアルカロイドは、臨床的に成功することが証明されており：ビンクリスチンは、血液悪性腫瘍および非小細胞肺癌を治療するのにうまく使用されており；ビンブラスチンは、血液悪性腫瘍、精巣癌および非小細胞肺癌を治療するのにうまく使用されており；かつ、ビノレルビンは血液悪性腫瘍、乳癌および非小細胞肺癌を治療するのにうまく使用されている。さらに、微小管解体を阻害するタキサンもまた、臨床的に成功していることが証明されている。例えば、パクリタキセルは、乳癌、卵巣癌および非小細胞肺癌の治療に成功しており；ドセタキセルは、乳癌および非小細胞肺癌の治療に成功している。
【０００５】
これらの成功にもかかわらず、入手可能な有糸分裂阻害剤は、多くの理由で不十分である。例えば、パクリタキセル、ドセタキセルおよびビンクリスチンは、有意の神経障害と関連し、このため、療法の反復過程ではそれらの使用が制限される可能性がある。さらに、ビンカアルカロイドおよびタキサンはどちらも、多剤耐性細胞のほとんどにおいて見られる、170kDaのP-糖タンパク質(Pgp)流出ポンプに対し良好な基質である。このタンパク質は薬物を腫瘍細胞から汲み出し、そのため、腫瘍細胞は治療に対し耐性となる。いったん、患者の癌が多剤耐性となると、疾患の更なる進行を中止させ、または遅延させるためにすることができることは典型的にはほとんどない。
【０００６】
そのため癌の治療において現在使用されている薬物の上記欠点の1つまたは複数を克服する新規薬物が依然として使用である。そのため、新規抗癌剤の望ましい特性としては、良好な治療指数、現在治療できない、または治療が不十分な腫瘍に対する効能、多剤耐性腫瘍に対する効能、および／または副作用の減少が挙げられる。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、チューブリン重合を阻害する一定のイソキサゾール誘導体を提供することにより上記要求を満たすものである。本発明の化合物はまた、血管標的する、特に、新生脈管構造（neovasculature）内での血流を遮断し、閉塞させ、またはそうでなければ阻止することができる。これらの化合物は特に、癌などの増殖性疾患の治療または予防のために有用である。
【０００８】
1つの態様では、本発明は式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート（clathrate）、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000003
式中、
RaまたはRbのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールであり；かつ
R2は置換されてもよいフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピロリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルである。
【０００９】
別の態様では、本発明は式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000004
式中、
RcまたはRdのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいヘテロアリール、非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニルであり：
2008530240.tif 000005
R4は置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；
R18、R19、R22、およびR23はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R20は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R21はハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；かつ
pは1または2である。
【００１０】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグは、チューブリン重合を阻害する強力な有糸分裂阻害剤であり、このように、微小管成長を阻害することができる。細胞が有糸分裂を受けるためには、微小管は動的不安定性として公知の過程において、構築および解体することができなければならない。このように、1つの態様では、本発明の化合物を使用して、細胞を有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグと接触させることにより、細胞内でチューブリン重合を阻害することができる。
【００１１】
別の態様では、本発明の化合物を使用して、被験体に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することにより被験体においてチューブリン重合を阻害することができる。
【００１２】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグは血管標的剤であり、新生脈管構造内の血流を遮断し、排除し、そうでなければ阻止するために使用することができ、こうして、脈管構造が破壊される。このように、1つの態様では、本発明の化合物を使用して、新生脈管構造を有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグと接触させることにより、新生脈管構造内の血流を遮断し、排除し、そうでなければ阻止することができる。
【００１３】
別の態様では、本発明の化合物を使用して、被験体に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することにより、被験体の新生脈管構造内の血流を遮断し、排除し、そうでなければ阻止することができる。
【００１４】
本発明の化合物は、チューブリン重合を阻害することにより有糸分裂を阻止するので、本発明の化合物は、癌などの増殖性疾患の治療または予防において特に有用である。そのため、1つの態様では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを使用して、被験体に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することにより、被験体において増殖性疾患を治療または予防することができる。
【００１５】
本発明の方法は全て、本発明の化合物のみを用いて、または他の薬剤、例えば他の抗癌剤と組み合わせて実施してもよい。
【００１６】
下記で詳細に記述されるように、本発明の化合物は公知の有糸分裂阻害剤の制限のいくつかを克服し、改善する。特に、本発明の化合物は、多剤耐性細胞において細胞毒性であり、このように、他の療法に対し耐性となった癌を治療するのに有益である可能性がある。
【００１７】
発明の詳細な説明
定義
特に記載がなければ、本明細書で使用する下記の用語は以下の通りに規定される。
【００１８】
本明細書で使用される、「芳香環」または「アリール」とは、炭素および水素原子を含む単環または多環式芳香環または環ラジカルを意味する。典型的には、アリール基は約6〜約14炭素原子環員を有する。適したアリール基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびに5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられるが、それらに限定されない。アリールは、非置換とすることができ、または1つもしくは複数の置換基(アルキル(好ましくは、低級アルキルまたは1つもしくは複数のハロにより置換されたアルキル)、ヒドロキシ、アルコキシ(好ましくは、低級アルコキシ)、アルキルスルファニル、シアノ、ハロ、アミノ、およびニトロ)により置換させることができる。ある態様では、アリール環は単環であり、ここで、環は6つの炭素原子を含む。
【００１９】
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、典型的には1〜10の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝非環状炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしてはメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニルおよびn-デシルが挙げられ；一方、飽和分枝アルキルとしてはイソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、2-メチル-4-エチルペンチル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2-メチル-4-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、3,3-ジエチルヘキシルなどが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、1つまたは複数の置換基により置換されてもよい。置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルファニル、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ、などが挙げられるが、それに限定されない。さらに、アルキル部分のいずれの炭素も、酸素(=O)、硫黄(=S)、または窒素(=NR32、ここで、R32は-H、アルキル、アセチル、またはアラルキルである)により置換される可能性がある。本発明の化合物に対しては、低級アルキルが典型的には好ましい。
【００２０】
アルキレンという用語は、2つの部分(例えば、{-CH2-}、-{CH2CH2-}、
2008530240.tif 000006
など、ここで、カッコは結合点を示す)への2つの結合点を有するアルキル基またはシクロアルキル基を示す。アルキレン基は1つまたは複数の置換基により置換されてもよい。
【００２１】
アラルキル基は、アルキレンリンカーにより別の部分に結合されたアリール基を示す。アラルキル基は、1つまたは複数の置換基により置換されてもよい。
【００２２】
本明細書で使用される、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して別の部分に結合されたアルキル基を示す。アルコキシ基は、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２３】
本明細書で使用される、「アルキルスルファニル」という用語は、二価硫黄原子を介して別の部分に結合されたアルキル基を示す。アルキルスルファニル基は1つまたは複数の置換基により置換されてもよい。
【００２４】
本明細書で使用される、「アリールスルファニル」という用語は、二価硫黄原子を介して別の部分に結合されたアリール基を示す。アリールスルファニル基は1つまたは複数の置換基により置換されてもよい。
【００２５】
本明細書で使用される、「アルキルエステル」という用語は、式-C(O)OR32により表される基を示し、ここで、R32はアルキル基である。低級アルキルエステルは、式-C(O)OR32により表される基であり、ここで、R32は低級アルキル基である。
【００２６】
本明細書で使用される、「ヘテロアルキル」という用語は、-O-、-S-または-NR33-により置換されたアルキル鎖中に1つまたは複数の炭素原子を有するアルキル基を示し、ここで、R33はHまたは低級アルキルである。ヘテロアルキル基は1つまたは複数の置換基により置換されてもよい。
【００２７】
本明細書で使用される、「アルキルアミノ」という用語は、窒素原子に結合されている1つの水素原子がアルキル基により置換されているアミノ基を示す。本明細書で使用される、「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素原子に結合されている2つの水素原子がアルキル基により置換されているアミノ基を示し、ここで、アルキル基は同じかまたは異なるものとすることができる。アルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基は1つまたは複数の置換基により置換されてもよい。
【００２８】
本明細書で使用される、「アルケニル」という用語は、典型的には、2〜10の炭素原子を有し、および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝、炭化水素ラジカルを意味する。代表的な直鎖および分枝アルケニルとしては、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル、3-デセニルなどが挙げられる。アルケニル基は1つまたは複数の置換基により置換されてもよい。
【００２９】
本明細書で使用される、「アルキニル」という用語は、典型的には、2〜10の炭素原子を有し、および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分枝、炭化水素ラジカルを意味する。代表的な直鎖および分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、4-ペンチル-1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-へプチニル、2-へプチニル、6-へプチニル、1-オクチニル、2-オクチニル、7-オクチニル、1-ノニニル、2-ノニニル、8-ノニニル、1-デジシル、2-デシニル、9-デシニルなどが挙げられる。アルキニル基は1つまたは複数の置換基により置換されてもよい。
【００３０】
本明細書で使用される、「シクロアルキニル」という用語は、典型的には、3〜14の炭素原子を有する飽和単環または多環アルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、デカヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、二環[1.1.1]ペンタニルなどが挙げられる。シクロアルキル基は1つまたは複数の置換基により置換されてもよい。
【００３１】
本明細書で使用される、「シクロアルケニル」という用語は、環構造内に少なくとも1つの炭素-炭素結合を有し、および典型的には、5〜14の炭素原子を有する環状非芳香族アルケニルラジカルを意味する。代表的なシクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は1つまたは複数の置換基により置換されてもよい。
【００３２】
本明細書で使用される、「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環または不飽和非芳香族環のいずれかである単環または多環複素環(典型手には3-〜14-員を有する)を意味する。3員複素環は、1〜3のヘテロ原子を含むことができ、4-〜14-員複素環は1〜約8つのヘテロ原子を含むことができる。各ヘテロ原子は、四級化することができる窒素；酸素；およびスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から独立して選択される。複素環は任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合させてもよい。代表的な複素環としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、4H-ピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、などが挙げられる。ヘテロ原子は当業者に公知の保護基により置換される可能性があり、例えば、窒素上の水素はtert-ブトキシカルボニル基で置換される可能性がある。さらに、ヘテロシクリルは1つまたは複数の置換基(ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアリールを含むがそれらに限定されない)により置換されてもよい。そのような置換された複素環基の安定な異性体のみがこの定義に含まれる。
【００３３】
本明細書で使用される、「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子環員および1つまたは複数のヘテロ原子環員(例えば、酸素、硫黄または窒素)を含む単環または多環芳香族複素環(またはそれらのラジカル)を意味する。典型的には、芳香族複素環は、少なくとも1つの環員が、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子である、5〜約14の環員を有する。別の態様では、芳香族複素環は5または6員環であり、1〜約4のヘテロ原子を含んでもよい。別の態様では、芳香族複素環構造は、7〜14の環員を有し、1〜約7のヘテロ原子を含んでもよい。代表的なヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、クニザオリニル、プリニル、ピロロ[2,3]ピリミジル、ピラゾロ[3,4]ピリミジルまたはベンゾ(b)チエニルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、1つまたは複数の置換基により置換されてもよい。
【００３４】
ヘテロアラルキル基は、アルキレンリンカーにより別の部分に結合されたヘテロアリール基を示す。ヘテロアラルキル基は1つまたは複数の置換基により置換することができ、または非置換とすることができる。
【００３５】
本明細書で使用される、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される、「ハロアルキル」という用語は、1つまたは複数の-Hがハロ基により置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、-CF3、-CHF2、-CCl3、-CH2CH2Br、-CH2CH(CH2CH2Br)CH3、-CHICH3などが挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用される、「ハロアルコキシ」という用語は、1つまたは複数の-Hがハロ基により置換されているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例としては、-OCF3および-OCHF2が挙げられる。
【００３８】
「生物学的等配性」および「生物学的等価性置換」という用語は、当技術分野で一般に認識されるものと同じ意味を有する。生物学的等配性は、電子の周辺層が実質的に同一であると考えることができる原子、イオン、または分子である。生物学的等配性という用語は、通常、全体の分子とは対照的に、全体の分子の一部を意味するために使用される。等価性置換は1つの生物学的等配性を使用して、最初の生物学的等配性の生物学的活性を維持する、またはわずかに修飾するという期待に添って、別の生物学的等配性と置換することを含む。このように、この場合の生物学的等配性は同様のサイズ、形状および電子密度を有する原子または原子の基である。エステル、アミドまたはカルボン酸の好ましい生物学的等配性は、水素結合受容のための2つの部位を含む化合物である。1つの態様では、エステル、アミドまたはカルボン酸生物学的等配性は、5-員単環ヘテロアリール環、例えば、置換されてもよい1H-イミダゾリル、置換されてもよいオキサゾリル、1H-テトラゾリル、[1,2,4]-トリアゾリル、または置換されてもよい[1,2,4]オキサジアゾリルである。
【００３９】
本明細書で使用される、「被験体」、「患者」および「動物」という用語は、同じ意味で使用され、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ミニブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい被験体、患者または動物はヒトである。
【００４０】
本明細書で使用される、「低級」という用語は、最大4までの炭素原子を有する基を示す。例えば、「低級アルキル」とは、1〜4の炭素原子を有するアルキルラジカルを示し、「低級アルケニル」または「低級アルキニル」はそれぞれ、2〜4の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニルラジカルを示す。低級アルコキシまたは低級アルキルスルファニルは、1〜4の炭素原子を有するアルコキシまたはアルキルスルファニルを示す。低級置換基が典型的には好ましい。
【００４１】
特別な置換基、例えばアルキル置換基が、ある構造または部分において複数回存在する場合、置換基の同一性は各々の場合において独立しており、その構造または部分中のその置換基の別の存在と同じであってもよく、または異なってもよい。さらに、特定の態様における個々の置換基および本発明の例示的な化合物は、そのような個々の置換基が好ましいと明確に記述されていなくても、または他の置換基と組み合わせて明確に示されていなくても、本発明の化合物中の他のそのような置換基と組み合わせると好ましい。
【００４２】
本発明の化合物は本明細書では、それらの化学構造および/または化学名により規定される。化合物が化学構造および化学名の両方により示され、化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。
【００４３】
アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル基に対する適した置換基は、本発明の安定な化合物を形成する任意の置換基を含む。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルに対する置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、-C(O)NR34R35、-NR36C(O)R37、ハロ、-OR36、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、-C(O)R36、-NR34R35、-SR36、-C(O)OR36、-OC(O)R36、-NR36C(O)NR34R35、-OC(O)NR34R35、-NR36C(O)OR37、-S(O)pR36、または-S(O)pNR34R35が挙げられ、ここで、R34およびR35は、各出現に対し、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであり；またはR34およびR35は、それらに結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールとなり；かつR36およびR37は、各出現に対し、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである。
【００４４】
さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、ならびにアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、およびヘテロアラルキル基の任意の飽和部分もまた、=O、=S、=N-R32で置換されてもよい。
【００４５】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基が窒素原子を含む場合、置換されてもよく、または非置換であってもよい。ヘテロアリール基の芳香環中の窒素原子が置換基を有する場合、窒素は4級窒素であってもよい。
【００４６】
本発明により想定される置換基および変数の選択および組み合わせは、安定な化合物が形成されるものに限られる。本明細書で使用される、「安定な」という用語は、製造できるほど十分な安定性を有し、本明細書で詳述した目的(例えば、被験体への治療的または予防的投与)に対し有用である十分な期間化合物の完全性を維持する化合物を示す。典型的には、そのような化合物は、40℃またはそれ以下の温度で、過剰な湿度がない場合、少なくとも1週間の間、安定である。そのような選択および組み合わせは、当業者には明らかであり、必要以上の実験無しに決定される可能性がある。
【００４７】
特に記載がなければ、反応性官能基(例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、およびアミノ部分であるが、それらに限定されない)を含む本発明の化合物また、それらの保護誘導体を含む。「保護誘導体」とは、1つまたは複数の反応性部位が1つまたは複数の保護基により遮断されている化合物である。カルボキシ部分に対する適した保護基としてはベンジル、tert-ブチルなどが挙げられる。アミノおよびアミド基に対する適した保護基としてはアセチル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、などが挙げられる。ヒドロキシに対する適した保護基としてはベンジル、トリメチルシリル(TMS)などが挙げられる。他の適した保護基は当業者に周知であり、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981において見出されるものが挙げられ、この教示全体が本明細書に参照により組み入れられる。
【００４８】
本明細書で使用される、「本発明の化合物」という用語および同様の用語は、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、または表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを示し、それらの保護誘導体も含む。
【００４９】
本明細書で使用される、「アミノ酸残基」という用語は、ペプチド結合の形成における、(窒素側からH+、カルボン酸側からOH-、または窒素側からH+およびカルボン酸側からOH-が失われた)アミノ酸の残りを示す。「アミノ酸類似体」は下記式を有するDまたはLアミノ酸を含み：NH2-CHR-C(O)OH、式中、Rは置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいヘテロアルキル基、置換されてもよい芳香族基、または置換されてもよい芳香族複素環基であり、ここで、Rは天然由来のアミノ酸の側鎖に対応しない。「アミノ酸残基類似体」とは、ペプチド結合の形成における、(窒素側からH+、カルボン酸側からOH-、または窒素側からH+およびカルボン酸側からOH-が失われた)アミノ酸類似体の残りを示す。
【００５０】
本明細書で使用される、特に記載がなければ、「プロドラッグ」という用語は、加水分解し、酸化し、またはそうでなければ生物学的条件下(インビトロまたはインビボ)で反応し、本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのそのような反応によって初めて活性になる可能性があるだけでなく、プロドラッグはそれらの未反応形態でも活性を有する可能性がある。本発明で企図されるプロドラッグの例としては、生物加水分解可能な部分、例えば、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なカルバメート、生物加水分解可能なカーボネート、生物加水分解可能なウレイド、および生物加水分解可能なホスフェート類似体を含む式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、または表1のいずれか1つの化合物の類似体または誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグの別の例としては、-NO、-NO2、-ONO、または-ONO2部分を含む式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、または表1のいずれか1つの化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは典型的には、周知の方法、例えば、1 BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)により記述されている方法を使用して調製することができ、この教示全体は参照により本明細書に組み入れられる。
【００５１】
本明細書で使用される、特に記載がなければ、「生物加水分解なアミド」、「生物加水分解なエステル」、「生物加水分解なカルバメート」、「生物加水分解なカーボネート」、「生物加水分解なウレイド」および「生物加水分解なホスフェート類似体」という用語は、それぞれ、1)化合物の生物学的活性を破壊せず、その化合物にインビボで好都合な特性、例えば、取り込み、作用期間、または作用開始を与える、または2)それ自体生物学的に不活性であるが、インビボで、生物学的に活性な化合物に変換される、のいずれかである、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、またはホスフェート類似体を意味する。生物加水分解可能なアミドの例としては、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、それらに限定されない。生物加水分解可能なエステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが挙げられるが、それらに限定されない。生物加水分解可能なカルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環および芳香族複素環アミン、およびポリエーテルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用される、「薬学的に許容される塩」という用語は、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、または表1のいずれか1つの化合物の1つの酸性および塩基性基から形成された塩である。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲニスチネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)が挙げられるが、それらに限定されない。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、酸性官能基、例えば、カルボン酸官能基を有する式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、または表1のいずれか1つの化合物、および薬学的に許容される無機または有機塩基から調製された塩を示す。適した塩基としては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および有機アミン、例えば非置換もしくはヒドロキシ置換モノ-、ジ-、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N-メチル,N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ-、ビス-、またはトリス-(2-ヒドロキシ-低級アルキルアミン)、例えばモノ-、ビス-、またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)-アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、またはトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N,-ジ-低級アルキル-N-(ヒドロキシ低級アルキル)-アミン、例えば、N,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-アミン、またはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン；N-メチル-D-グルカミン；ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどが挙げられるが、それらに限定されない。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、塩基性官能基、例えば、アミノ官能基を有する式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、または表1のいずれか1つの化合物、および薬学的に許容される無機または有機酸から調製された塩を示す。適した酸としては、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用される、「薬学的に許容される溶媒和物」とは、1つまたは複数の溶媒分子の、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、または表1のいずれか1つの化合物の1つまたは複数の分子への会合により形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語は、水和物(例えば、半水和物、1水和物、2水和物、3水和物、4水和物など)を含む。
【００５４】
本明細書で使用される、「クラスレート」という用語は、ゲスト分子(例えば、溶媒または水を中にトラップさせた空間(例えば、チャネル)を含む結晶格子の形態の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００５５】
チューブリン重合の阻害は、当業者に公知の任意の方法、例えば本明細書では実施例7において記述されている方法により決定することができる。さらに、阻害剤が存在しない場合に生じるチューブリン重合の50%を阻害するチューブリン重合阻害剤の量(すなわち、IC50)は、精製したチューブリンを様々な量の阻害剤と15分間37℃でプレインキュベートすることにより決定することができる。混合物をその後、室温まで冷却し、GTPを添加しチューブリン重合を誘発する。重合は分光光度計で350nmにおいてモニタすることができる。典型的な反応混合物(0.25mL)は1.5mg/mLのチューブリン、0.6mg/mLの微小管結合タンパク質(MAP)、0.5mMのGTP、0.5mIMのMgCl塩基性2,4%のDMSOおよび0.1Mの4-モルホリンエタンスルホン酸緩衝液(MES、pH6.4)を含む。
【００５６】
本明細書で使用される、「増殖性疾患」または「過剰増殖性疾患」、および他の等価の用語は、細胞の病的増殖が関係する疾患または医学的状態を意味する。増殖性疾患としては、癌、平滑筋細胞増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸促迫症候群、特発性心筋症、エリテマトーデス、網膜症(例えば、糖尿病性網膜症または他の網膜症)、脈絡膜血管新生、(例えば、黄斑変性症)、心臓過形成、生殖器系関連疾患、例えば良性前立腺肥大および卵巣嚢胞、肺線維症、子宮内膜症、線維症、血腫、リンパ管腫、サルコイドーシス、および類腱腫が挙げられる。
【００５７】
平滑筋細胞増殖としては、脈管構造の細胞の過剰増殖、例えば、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞、特に生物学的にまたは力学的に媒介された血管損傷、例えば血管形成術と関連する血管損傷後の狭窄が挙げられる。さらに、内膜平滑筋細胞過形成は、脈管構造以外の平滑筋、例えば、胆管封鎖、喘息患者における肺の気管支気道、間質性腎線維症患者の腎臓などの過形成を含むことができる。
【００５８】
非癌性増殖性疾患はまた、皮膚の細胞過剰増殖、例えば乾癬およびその様々な臨床形態、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、および角質化の過剰増殖性異型疾患(例えば、光線角化症、老人性角化症)、強皮症、などを含む。
【００５９】
好ましい態様では、増殖性疾患は癌である。本発明の方法により治療または予防することができる癌としては、ヒト肉腫および癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫；白血病、例えば急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病(骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄性単球、単球および赤白血病)；慢性白血病(慢性骨髄球性(顆粒球)白血病および慢性リンパ性白血病)；ならびに真性多血症、リンパ腫(ホジキン病および非ホジキン病)、多発性骨髄腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、および重鎖病が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６０】
白血病の他の例としては、急性および/または慢性白血病、例えば、リンパ性白血病(例えば、p388(マウス)細胞系により例示される)、大顆粒リンパ性白血病、およびリンパ芽球性白血病；T-細胞白血病、例えばT細胞白血病(例えば、CEM、ジャーカット、およびHSB-2(急性)、YAC-1(マウス)細胞系により例示される)、T-リンパ性白血病、およびT-リンパ芽球性白血病；B細胞白血病(例えば、SB(急性)細胞系により例示される)、およびB-リンパ性白血病；混合細胞型白血病、例えば、BおよびT細胞白血病ならびにBおよびTリンパ性白血病；骨髄性白血病、例えば、顆粒球白血病、骨髄性白血病(例えば、HL-60(前骨髄球)細胞系により例示される)、および骨髄性白血病(例えば、K562(慢性)細胞系により例示される)；好中球白血病；好酸球性白血病；単球性白血病(例えば、THP-1(急性)細胞系により例示される)；骨髄単球性白血病；Naegeli型骨髄性白血病；ならびに非リンパ球性白血病が挙げられる。白血病の他の例は、The Chemotherapy Sourcebook, Michael C. Perry Ed., Williams & Williams (1992)のChapter 60およびHolland Frie Cancer Medicine 5th Ed., Bast et al. Eds., B.C. Decker Inc.(2000)のSection 36において記述されている。前記参考文献の教示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００６１】
1つの態様では、本発明の化合物は、血液悪性腫瘍(例えば、ホジキン病、非ホジキン病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫)を患う被験体の治療において特に有効であると考えられる。別の態様では、本発明の化合物は、固形腫瘍において特に有用であると考えられる。
【００６２】
1つの態様では、本発明の化合物は、癌が「多剤耐性」となった被験体の治療で特に有効である。最初抗癌剤に応答していた癌が、抗癌剤に対し耐性となると、抗癌剤は癌を患う被験体の治療においてもはや有効でなくなる。例えば、多くの腫瘍は最初抗癌剤治療に応答し、サイズが減少し、または寛解さえおこし、薬剤に対しわずかに耐性を発現するにすぎない。薬剤耐性腫瘍は、抗癌剤の用量を増加させて投与したにも関わらず、一見寛解した後に、その増殖が再開および/または再出現することにより特徴づけられる。2つまたはそれ以上の抗癌剤に対し耐性を発現した癌は、「多剤耐性」と呼ばれる。例えば、癌が、3つまたはそれ以上の抗癌剤、しばしば5つまたはそれ以上の抗癌剤、時には10またはそれ以上の抗癌剤に対し耐性となるのは普通である。
【００６３】
「有効量」とは、化合物が被験体に投与されると有利な結果が達成される化合物の量、またはインビボもしくはインビトロで所望の活性を有する化合物の量である。増殖性疾患の場合、有利な臨床的結果は、治療無しの場合と比べた場合の、疾病または疾患に関連する症状の程度または重篤度の減少、および/または被験体の寿命および/または生活の質の増加を含む。例えば、癌を患う被験体では、「有利な臨床結果」は、治療無しの場合と比べた場合の、腫瘍体積の減少、腫瘍成長速度の減少、転移の減少、癌に関連する症状の重篤度の減少および/または被験体の寿命の増加を含む。被験体に投与される化合物の正確な量は、疾病または状態の型および重篤度、ならびに被験体の特徴、例えば、全体的な健康、年齢、性別、体重および薬剤耐性に依存する。増殖性疾患の程度、重篤度および型にも依存する。当業者は、これらのおよび他の因子によって適当な用量を決定することができる。開示した化合物の有効量は典型的には、約1mg/mm2/日〜約10g/mm2/日、好ましくは10mg/mm2/日と約1g/mm2との間の範囲である。
【００６４】
1つの態様では、本発明の化合物は血管標的剤である。1つの局面では、本発明の化合物は、「新生脈管構造」における血流を遮断し、閉塞させ、またはそうでなければ阻止するのに有効である。1つの局面では、本発明は新しい血管(「新生脈管構造」)の増殖が関与する疾患に対する新規治療を提供し、そのような疾患としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：癌；感染症；自己免疫疾患；良性腫瘍、例えば、血管腫、聴神経腫瘍、神経線維腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫；関節硬化症(artheroscleric)プラーク；眼血管新生疾患、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、網膜芽細胞腫、硝子体過形成遺残症候群、脈絡膜血管新生、ブドウ膜炎および目のPterygia(異常血管増殖)；関節リウマチ；乾癬；いぼ；アレルギー性皮膚炎；水疱形成疾患；カポジ肉腫；創傷治癒の遅延；子宮内膜症；子宮出血；卵巣嚢胞；卵巣過剰症候群；脈管形成；肉芽形成；肥厚性瘢痕(ケロイド)；癒着不能骨折；強皮症；トラコーマ；血管接着；血管形成異常；ディジョージ症候群；HHT；移植動脈症；再狭窄；肥満；心筋血管新生；冠動脈側枝；脳側枝；動静脈奇形；虚血肢血管新生；原発性肺高血圧症；喘息；鼻ポリープ；炎症性腸疾患；歯周病；腹水症；腹膜癒着；オスラー-ウェバー症候群；プラーク血管新生；毛細血管拡張症；血友病関節；滑膜炎；骨髄炎；骨棘形成；血管線維腫；線維筋性異形成；創傷肉芽形成；クローン病；およびアテローム性動脈硬化。
【００６５】
血管標的は、当業者に公知の任意の方法、例えば、本明細書では実施例11で記述されている方法により証明することができる。
【００６６】
本発明の化合物は1つまたは複数の不斉中心および/または二重結合を含んでもよく、そのため、立体異性体、例えば二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、鏡像異性体、またはジアステレオマーとして存在してもよい。本発明によれば、本発明の化合物を含む、本明細書で示した化学構造は、対応する化合物の鏡像異性体および立体異性体全て、すなわち、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋)ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体混合物を含む。いくつかの場合においては、1つの鏡像異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体は、他のものに比べ、優れた活性または改善された毒性もしくは動的プロファイルを有する。それらの場合において、本発明の化合物のそのような鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体が好ましい。
【００６７】
本明細書で使用される、「実質的に」化合物を含む組成物とは、組成物が約80重量%を超える、より好ましくは約90重量%を超える、さらにより好ましくは約95重量%を超える、最も好ましくは約97重量%を超える化合物を含むことを意味する。
【００６８】
本明細書で使用される、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、組成物が、約20重量%未満、より好ましくは約10重量%未満、さらにより好ましくは約5重量%未満、および最も好ましくは約3重量%未満の化合物を含むことを意味する。
【００６９】
本明細書で使用される、「実質的に完了した」反応とは、反応が約80重量%を超える所望の生成物、より好ましくは約90重量%を超える所望の生成物、さらにより好ましくは約95重量%を超える所望の生成物、および最も好ましくは約97重量%を超える所望の生成物を含むことを意味する。
【００７０】
本明細書で使用される、ラセミ混合物とは、約50%の1つの鏡像異性体および約50%の、分子中の全ての不斉中心に対する対応する鏡像異性体を意味する。本発明は、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、または表1のいずれか1つの化合物の、全ての鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に強化された、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に強化された、およびラセミ混合物を含む。
【００７１】
鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩錯体としての結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化により成分鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。鏡像異性体およびジアステレオマーはまた、ジアステレオマー的に、または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、および触媒から、周知の不斉合成法により得ることができる。
【００７２】
患者に、例えば、動物用用途のため、または家畜の改善のために非ヒト動物に、または臨床用途のためにヒトに投与する場合、本発明の化合物は典型的には単離形態で、または薬学的組成物中の単離形態として投与される。本明細書で使用される、「単離された」とは、本発明の化合物が(a)自然源、例えば植物または細胞、好ましくは細菌培養液、または(b)合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離されることを意味する。好ましくは、従来技術により、本発明の化合物は精製される。本明細書で使用される、「精製された」とは、単離された時に、単離物がその少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも98重量%の本発明の単一化合物を含むことを意味する。
【００７３】
安定な構造が得られる置換基の選択および組み合わせのみが企図される。そのような選択および組み合わせは当業者に明らかであり、必要以上の実験無しに決定される可能性がある。
【００７４】
本発明は、下記詳細な説明および例示的な実施例を参照することにより、より完全に理解することができ、それらは本発明の非制限的な態様を例示するものである。
【００７５】
特定の態様
本発明は、チューブリン重合を阻害するのに有用な化合物および薬学的組成物に関し、特に増殖性疾患、例えば癌の治療または予防において有用である。本発明はまた、血管標的薬剤として、特に、新生脈管構造における血流を遮断し、閉塞させ、そうでなければ阻止する際に有用である化合物および薬学的組成物に関する。
【００７６】
1つの態様では、本発明は式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000007
式中、
RaまたはRbのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールであり；かつ
R2は置換されてもよいフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピロリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルである。
【００７７】
別の態様では、本発明は式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000008
式中、
RcまたはRdのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいヘテロアリール、非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニルであり：
2008530240.tif 000009
R4は置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；
R18、R19、R22、およびR23はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R20は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R21はハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；かつ
pは1または2である。
【００７８】
別の態様では、本発明は式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000010
式中、
ReまたはRfのうちの1つは-Hであり、もう一方は、置換されてもよいアリールまたは、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルからなる群より選択される、置換されてもよいヘテロアリールであり；かつ
R2は式(I)で規定した通りである。
【００７９】
別の態様では、本発明は式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000011
式中、
RgまたはRhのうちの1つは-Hであり、もう一方は
i)非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニル：
2008530240.tif 000012
；または
ii)置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルからなる群より選択される、置換されてもよいヘテロアリール
であり；かつ、
R4、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は式(II)で規定した通りである。
【００８０】
別の態様では、本発明は式(V)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、またはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000013
式中、
RiまたはRjのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000014
X1およびX2はそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R2は式(I)で規定した通りであり；かつ
R7、R8、R10、R11、およびpは式(II)で規定した通りである。
【００８１】
別の態様では、本発明は式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000015
式中、
RkまたはRlのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000016
点線は、結合が単結合または二重結合であることを示し；
X3およびX4はそれぞれ、独立して、CH、N、CH2、NR16、O、またはSであり；
X5およびX6はそれぞれ、独立して、CR29またはNであり；
R15はH、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R16はH、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、-C(O)Rであり、ここで、Rはアルキル、シクロアルキル、またはアラルキルであり；
R29は、各出現に対し、独立してHまたは置換基であり；かつ
R7、R8、R10、R11、R17、およびpは式(II)で規定した通りである。
【００８２】
別の態様では、本発明は式(VII)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、またはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000017
式中、
RmまたはRnのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000018
R4、R18、R19、およびR20は式(II)で規定した通りであり；かつ
X1およびX2は式(V)で規定した通りである。
【００８３】
別の態様では、本発明は式(VIII)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、またはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000019
式中、
RoまたはRpのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000020
R4、R21、R22、およびR23は式(II)で規定した通りであり；かつ
X1およびX2は式(V)で規定した通りである。
【００８４】
別の態様では、本発明は式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000021
式中、
RqまたはRrのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000022
R4は式(II)で規定した通りであり；かつ
R15およびR29は式(VI)で規定した通りである。
【００８５】
別の態様では、本発明は式(X)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000023
式中、
RsまたはRtのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000024
R4は式(II)で規定した通りであり；かつ
R15、R16、およびR29は式(VI)で規定した通りである。
【００８６】
別の態様では、本発明は式(IA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000025
式中、
RaまたはRbのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールであり；かつ
Rxは(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa-、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryは-Hまたは低級アルキルであり；
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
R7は-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
Raaはアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YはCH2、O、またはNHであり；
RzはAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkは置換されてもよいアルキレンであり；
Hetは置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1は分子量が60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nは1、2、3、または4であり；
mは1〜10の整数であり；かつ
qは0または１である。
【００８７】
別の態様では、本発明は式(IIA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000026
式中、
RcまたはRdのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいヘテロアリール、非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニルであり：
2008530240.tif 000027
R18、R19、R22、およびR23はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R20は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R21はハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
pは1または2であり；かつ
Rx、Ry、およびRwは式(IA)で規定した通りである。
【００８８】
別の態様では、本発明は式(IIIA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000028
式中、
ReまたはRfのうちの1つは-Hであり、もう一方は、置換されてもよいアリールまたは、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾピリダジニルからなる群より選択される、置換されてもよいヘテロアリールであり；かつ
Rx、Ry、およびRwは式(IA)で規定した通りである。
【００８９】
別の態様では、本発明は式(IVA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000029
式中、
RgまたはRhのうちの1つは-Hであり、もう一方は
i)非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニル：
2008530240.tif 000030
；または
ii)置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルからなる群より選択される、置換されてもよいヘテロアリール
であり；かつ、
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；またはR10およびR11は、それらに結合している窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R18、R19、R22およびR23は式(IIA)で規定した通りであり；
pは1または2であり；かつ
Rx、Ry、およびRwは式(IA)で規定した通りである。
【００９０】
別の態様では、本発明は式(VA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000031
式中、
RiまたはRjのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000032
X1およびX2はそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7、R8、R10、R11、およびpは式(IIA)で規定した通りであり；かつ
Rx、Ry、およびRwは式(IA)で規定した通りである。
【００９１】
別の態様では、本発明は式(VIA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000033
式中、
RkまたはRlのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000034
点線は、結合が単結合または二重結合であることを示し；
X3およびX4はそれぞれ、独立して、CH、N、CH2、NR16、O、またはSであり；
X5およびX6はそれぞれ、独立して、CR29またはNであり；
R15はH、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R16はH、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、-C(O)Rであり、ここで、Rはアルキル、シクロアルキル、またはアラルキルであり；
R29は、各出現に対し、独立してHまたは置換基であり；
R7、R8、R10、R11、R17、およびpは式(IIA)で規定した通りであり；かつ
Rx、Ry、およびRwは式(IA)で規定した通りである。
【００９２】
別の態様では、本発明は式(VIIA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000035
式中、
RmまたはRnのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000036
X1およびX2はそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R18、R19、およびR20は式(IIA)で規定した通りであり；かつ
Rx、Ry、およびRwは式(IA)で規定した通りである。
【００９３】
別の態様では、本発明は式(VIIIA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000037
式中、
RoまたはRpのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000038
X1およびX2はそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R21、R22、およびR23は式(IIA)で規定した通りであり；かつ
Rx、Ry、およびRwは式(IA)で規定した通りである。
【００９４】
別の態様では、本発明は式(IXA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000039
式中、
RqまたはRrのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000040
R15およびR19は式(VIA)で規定した通りであり；かつ
Rx、Ry、およびRwは式(IA)で規定した通りである。
【００９５】
別の態様では、本発明は式(XA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000041
式中、
RsまたはRtのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000042
R15、R16、およびR29は式(VIA)で規定した通りであり；かつ
Rx、Ry、およびRwは式(IA)で規定した通りである。
【００９６】
別の態様では、本発明は式(IB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはクラスレートに関し：
2008530240.tif 000043
式中、
Rwは-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
R7は-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
RaまたはRbのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールである。
【００９７】
別の態様では、本発明は式(IIB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000044
式中、
RcまたはRdのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいヘテロアリール、非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニルであり：
2008530240.tif 000045
R18、R19、R22、およびR23はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R20は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R21はハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
pは1または2であり；かつ
Rwは式(IB)で規定した通りである。
【００９８】
別の態様では、本発明は式(IIIB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000046
式中、
ReまたはRfのうちの1つは-Hであり、もう一方は、置換されてもよいアリールまたは、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルからなる群より選択される、置換されてもよいヘテロアリールであり；かつ
Rwは式(IB)で規定した通りである。
【００９９】
別の態様では、本発明は式(IVB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000047
式中、
RgまたはRhのうちの1つは-Hであり、もう一方は
i)非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニル：
2008530240.tif 000048
；
ii)置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルからなる群より選択される、置換されてもよいヘテロアリール
であり；かつ
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；またはR10およびR11は、それらに結合している窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R18、R19、R20、R21、R22およびR23は式(IIB)で規定した通りであり；
Rwは式(IB)で規定した通りであり；かつ
pは1または2である。
【０１００】
別の態様では、本発明は式(VB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000049
式中、
RiまたはRjのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000050
X1およびX2はそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
Rwは式(IB)で規定した通りであり；かつ
R7、R8、R10、R11、およびpは式(IIB)で規定した通りである。
【０１０１】
別の態様では、本発明は式(VIB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000051
式中、
RkまたはRlのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000052
点線は、結合が単結合または二重結合であることを示し；
X3およびX4はそれぞれ、独立して、CH、N、CH2、NR16、O、またはSであり；
X5およびX6はそれぞれ、独立して、CR29またはNであり；
R15はH、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7、R8、R10、R11、R17、およびpは式(IIB)で規定した通りであり；
R16はH、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、-C(O)Rであり、ここで、Rはアルキル、シクロアルキル、またはアラルキルであり；
Rwは式(IB)で規定した通りであり；かつ
R29は、各出現に対し、独立してHまたは置換基である。
【０１０２】
別の態様では、本発明は式(VIIB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000053
式中、
RmまたはRnのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000054
X1およびX2はそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
Rwは式(IB)で規定した通りであり；かつ
R18、R19、およびR20は式(IIB)で規定した通りである。
【０１０３】
別の態様では、本発明は式(VIIIB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000055
式中、
RoまたはRpのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000056
X1およびX2はそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
Rwは式(IB)で規定した通りであり；かつ
R21、R22、およびR23は式(IIB)で規定した通りである。
【０１０４】
別の態様では、本発明は式(IXB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000057
式中、
RqまたはRrのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000058
Rwは式(IB)で規定した通りであり；かつ
R15およびR19は式(VIB)で規定した通りである。
【０１０５】
別の態様では、本発明は式(XB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し：
2008530240.tif 000059
式中、
RsまたはRtのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000060
Rwは式(IB)で規定した通りであり；かつ
R15、R16、およびR29は式(VIB)で規定した通りである。
【０１０６】
いくつかの態様では、式(I)、(IA)、または(IB)により表される化合物では、RaまたはRbのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいフェニルである。この態様の1つの局面では、RaまたはRbにより表されるフェニル基は非置換である。この態様の別の局面では、RaまたはRbにより表されるフェニル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1〜5個の基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、RaまたはRbにより表されるフェニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1〜5個の基で置換される。好ましくは、RaまたはRbにより表されるフェニル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、RaまたはRbにより表されるフェニル基は3つの置換基で置換される。
【０１０７】
いくつかの態様では、式(I)、(IA)、(IB)により表される化合物では、RaまたはRbのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいピリジニルである。この態様の1つの局面では、RaまたはRbにより表されるピリジニル基は非置換である。この態様の別の局面では、RaまたはRbにより表されるピリジニル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、RaまたはRbにより表されるピリジニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される。好ましくは、RaまたはRbにより表されるピリジニル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、RaまたはRbにより表されるピリジニル基は3つの置換基で置換される。
【０１０８】
いくつかの態様では、式(I)、(IA)、または(IB)により表される化合物では、RaまたはRbのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリルである。この態様の1つの局面では、RaまたはRbにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は非置換である。この態様の別の局面では、RaまたはRbにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、RaまたはRbにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される。好ましくは、RaまたはRbにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、RaまたはRbにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は1つの置換基で置換される。
【０１０９】
いくつかの態様では、式(I)、(IA)、または(IB)により表される化合物では、RaまたはRbは-Hであり、もう一方は置換されてもよい1H-インドリルである。この態様の1つの局面では、RaまたはRbにより表される1H-インドリル基は非置換である。この態様の別の局面では、RaまたはRbにより表される1H-インドリル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、RaまたはRbにより表される1H-インドリル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される。好ましくは、RaまたはRbにより表される1H-インドリル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、RaまたはRbにより表される1H-インドリル基は1つの置換基で置換される。
【０１１０】
いくつかの態様では、式(II)、(IIA)、または(IIB)により表される化合物では、RcまたはRdは-Hであり、もう一方は置換されてもよいピリジニルである。この態様の1つの局面では、RcまたはRdにより表されるピリジニル基は非置換である。この態様の別の局面では、RcまたはRdにより表されるピリジニル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、RcまたはRdにより表されるピリジニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される。好ましくは、RcまたはRdにより表されるピリジニル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、RcまたはRdにより表されるピリジニル基は3つの置換基で置換される。
【０１１１】
いくつかの態様では、式(II)、(IIA)、または(IIB)により表される化合物では、RcまたはRdは-Hであり、もう一方は置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリルである。この態様の1つの局面では、RcまたはRdにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は非置換である。この態様の別の局面では、RcまたはRdにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、RcまたはRdにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される。好ましくは、RcまたはRdにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、RcまたはRdにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は1つの置換基で置換される。
【０１１２】
いくつかの態様では、式(II)、(IIA)、または(IIB)により表される化合物では、RcまたはRdは-Hであり、もう一方は置換されてもよい1H-インドリルである。この態様の1つの局面では、RcまたはRdにより表される1H-インドリル基は非置換である。この態様の別の局面では、RcまたはRdにより表される1H-インドリル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、RcまたはRdにより表される1H-インドリル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される。好ましくは、RcまたはRdにより表される1H-インドリル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、RcまたはRdにより表される1H-インドリル基は1つの置換基で置換される。
【０１１３】
いくつかの態様では、式(III)、(IIIA)、または(IIIB)により表される化合物では、ReまたはRfは-Hであり、もう一方は置換されてもよいフェニルである。この態様の1つの局面では、ReまたはRfにより表されるフェニル基は非置換である。この態様の別の局面では、ReまたはRfにより表されるフェニル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1〜5個の基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、ReまたはRfにより表されるフェニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1〜5個の基で置換される。好ましくは、ReまたはRfにより表されるフェニル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、ReまたはRfにより表されるフェニル基は3つの置換基で置換される。
【０１１４】
いくつかの態様では、式(III)、(IIIA)、または(IIIB)により表される化合物では、ReまたはRfは-Hであり、もう一方は置換されてもよいピリジニルである。この態様の1つの局面では、ReまたはRfにより表されるピリジニル基は非置換である。この態様の別の局面では、ReまたはRfにより表されるピリジニル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、ReまたはRfにより表されるピリジニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される。好ましくは、ReまたはRfにより表されるピリジニル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、ReまたはRfにより表されるピリジニル基は3つの置換基で置換される。
【０１１５】
いくつかの態様では、式(III)、(IIIA)、または(IIIB)により表される化合物では、ReまたはRfは-Hであり、もう一方は置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリルである。この態様の1つの局面では、ReまたはRfにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は非置換である。この態様の別の局面では、ReまたはRfにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、ReまたはRfにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される。好ましくは、ReまたはRfにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、ReまたはRfにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は1つの置換基で置換される。
【０１１６】
いくつかの態様では、式(III)、(IIIA)、または(IIIB)により表される化合物では、ReまたはRfは-Hであり、もう一方は置換されてもよい1H-インドリルである。この態様の1つの局面では、ReまたはRfにより表される1H-インドリル基は非置換である。この態様の別の局面では、ReまたはRfにより表される1H-インドリル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、ReまたはRfにより表される1H-インドリル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される。好ましくは、ReまたはRfにより表される1H-インドリル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、ReまたはRfにより表される1H-インドリル基は1つの置換基で置換される。
【０１１７】
いくつかの態様では、式(IV)、(IVA)、または(IVB)により表される化合物では、RgまたはRhは-Hであり、もう一方は置換されてもよいピリジニルである。この態様の1つの局面では、RgまたはRhにより表されるピリジニル基は非置換である。この態様の別の局面では、RgまたはRhにより表されるピリジニル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、RgまたはRhにより表されるピリジニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される。好ましくは、RgまたはRhにより表されるピリジニル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、RgまたはRhにより表されるピリジニル基は3つの置換基で置換される。
【０１１８】
いくつかの態様では、式(IV)、(IVA)、または(IVB)により表される化合物では、RgまたはRhは-Hであり、もう一方は置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリルである。この態様の1つの局面では、RgまたはRhにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は非置換である。この態様の別の局面では、RgまたはRhにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、RgまたはRhにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される。好ましくは、RgまたはRhにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、RgまたはRhにより表されるベンゾ[1,3]ジオキソリル基は1つの置換基で置換される。
【０１１９】
いくつかの態様では、式(IV)、(IVA)、または(IVB)により表される化合物では、RgまたはRhは-Hであり、もう一方は置換されてもよい1H-インドリルである。この態様の1つの局面では、RgまたはRhにより表される1H-インドリル基は非置換である。この態様の別の局面では、RgまたはRhにより表される1H-インドリル基は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R7、R8、R10、R11、およびpは上記で規定した通りである。この態様の別の局面では、RgまたはRhにより表される1H-インドリル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される。好ましくは、RgまたはRhにより表される1H-インドリル基は1〜3つの置換基で置換される。より好ましくは、RgまたはRhにより表される1H-インドリル基は1つの置換基で置換される。
【０１２０】
いくつかの態様では、式(I)、(III)、または(V)により表される化合物では、R2は置換されてもよいフェニルである。この態様の1つの局面では、R2により表されるフェニル基は非置換である。この態様の別の局面では、R2により表されるフェニル基は、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H-テトラゾリル、1-メチル-1H-テトラゾリル、-OR24、-SR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR24C(O)R27、-NR24C(O)OR27、-OC(O)NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-NR24S(O)pR28、-S(O)pR28、-S(O)pOR27、-OS(O)pR28、-OS(O)pOR27、-OP(O)(OR27)2、または-SP(O)(OR27)2から独立して選択される1〜5つの基で置換され、
pは上記で規定した通りであり；
R24およびR27は、各出現に対し、独立してH、アルキル、またはシクロアルキルであり；
R25およびR26は、各出現に対し、独立してH、アルキル、もしくはシクロアルキルであり；または、R25およびR26はそれらに結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールとなり；かつ、
R28は、各出現に対し、アルキルまたはシクロアルキルである。
この態様の1つの局面では、R2により表されるフェニル基は、1〜3つの置換基で置換される。この態様の1つの局面では、R2により表されるフェニル基は、2つの置換基で置換される。1つの局面では、フェニルは1つのアミノ基および1つのアルコキシ基で置換される。この態様の1つの局面では、R2により表されるフェニル基は1つの置換基で置換される。
【０１２１】
いくつかの態様では、式(I)、(III)、または(V)により表される化合物では、R2は置換されてもよいピリジニルである。この態様の1つの局面では、R2により表されるピリジニル基は非置換である。この態様の別の局面では、R2により表されるピリジニル基は、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H-テトラゾリル、1-メチル-1H-テトラゾリル、-OR24、-SR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR24C(O)R27、-NR24C(O)OR27、-OC(O)NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-NR24S(O)pR28、-S(O)pR28、-S(O)pOR27、-OS(O)pR28、-OS(O)pOR27、-OP(O)(OR27)2、または-SP(O)(OR27)2から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R24、R25、R26、R27、R28およびpは上記で規定した通りである。この態様の1つの局面では、R2により表されるピリジニル基は、1〜3つの置換基で置換される。好ましくは、R2により表されるピリジニルは1つの置換基で置換される。
【０１２２】
いくつかの態様では、式(I)、(III)、または(V)により表される化合物では、R2は置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよいピリジニル-フェニル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、または置換されてもよいベンゾフラニルである。この態様の1つの局面では、R2は非置換である。この態様の別の局面では、R2は、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H-テトラゾリル、1-メチル-1H-テトラゾリル、-OR24、-SR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR24C(O)R27、-NR24C(O)OR27、-OC(O)NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-NR24S(O)pR28、-S(O)pR28、-S(O)pOR27、-OS(O)pR28、-OS(O)pOR27、-OP(O)(OR27)2、または-SP(O)(OR27)2から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R24、R25、R26、R27、R28およびpは上記で規定した通りである。この態様の1つの局面では、R2は、1〜3つの置換基で置換される。好ましくは、R2は1つの置換基で置換される。
【０１２３】
いくつかの態様では、式(II)、(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、または(X)により表される化合物では、R4は置換されてもよいフェニルである。この態様の1つの局面では、R4により表されるフェニル基は非置換である。この態様の別の局面では、R4により表されるフェニル基は、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H-テトラゾリル、1-メチル-1H-テトラゾリル、-OR24、-SR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR24C(O)R27、-NR24C(O)OR27、-OC(O)NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-NR24S(O)pR28、-S(O)pR28、-S(O)pOR27、-OS(O)pR28、-OS(O)pOR27、-OP(O)(OR27)2、または-SP(O)(OR27)2から独立して選択される1〜5つの基で置換され、ここで、R24、R25、R26、R27、R28およびpは上記で規定した通りである。この態様の1つの局面では、R4により表されるフェニル基は、1〜3つの置換基で置換される。この態様の1つの局面では、R4により表されるフェニル基は2つの置換基で置換される。1つの局面では、フェニルは1つのアミノ基および1つのアルコキシ基で置換される。1つの局面では、R4により表されるフェニル基は1つの置換基で置換される。
【０１２４】
いくつかの態様では、式(II)、(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、または(X)により表される化合物では、R4は置換されてもよいピリジニルである。この態様の1つの局面では、R4により表されるピリジニル基は非置換である。この態様の別の局面では、R4により表されるピリジニル基は、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H-テトラゾリル、1-メチル-1H-テトラゾリル、-OR24、-SR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR24C(O)R27、-NR24C(O)OR27、-OC(O)NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-NR24S(O)pR28、-S(O)pR28、-S(O)pOR27、-OS(O)pR28、-OS(O)pOR27、-OP(O)(OR27)2、または-SP(O)(OR27)2から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R24、R25、R26、R27、R28およびpは上記で規定した通りである。この態様の1つの局面では、R4により表されるピリジニル基は、1〜3つの置換基で置換される。好ましくは、R4により表されるピリジニルは1つの置換基で置換される。
【０１２５】
いくつかの態様では、式(II)、(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、または(X)により表される化合物では、R4は置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよいピリジニル-フェニル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、または置換されてもよいベンゾフラニルである。この態様の1つの局面では、R4は非置換である。この態様の別の局面では、R4は、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H-テトラゾリル、1-メチル-1H-テトラゾリル、-OR24、-SR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR24C(O)R27、-NR24C(O)OR27、-OC(O)NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-NR24S(O)pR28、-S(O)pR28、-S(O)pOR27、-OS(O)pR28、-OS(O)pOR27、-OP(O)(OR27)2、または-SP(O)(OR27)2から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、ここで、R24、R25、R26、R27、R28およびpは上記で規定した通りである。この態様の1つの局面では、R4は、1〜3つの置換基で置換される。好ましくは、R4は1つの置換基で置換される。
【０１２６】
いくつかの態様では、式(V)、(VA)、または(VB)により表される化合物では、R12、R13、およびR14はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルである。この態様の1つの局面では、R12、R13、およびR14はそれぞれ、独立して、アルコキシである。この態様の別の局面では、R12、R13、およびR14はそれぞれ、独立して、メトキシである。
【０１２７】
いくつかの態様では、式(V)、(VA)、(VB)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、（VIIIA）または（VIIIB）により表される化合物では、X1およびX2はCHである。
【０１２８】
いくつかの態様では、式(V)、(VA)、(VB)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、（VIIIA）または（VIIIB）により表される化合物では、X1およびX2はNである。
【０１２９】
いくつかの態様では、式(V)、(VA)、(VB)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、（VIIIA）または（VIIIB）により表される化合物では、X1はNであり、X2はCHである。
【０１３０】
いくつかの態様では、式(V)、(VA)、(VB)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、（VIIIA）または（VIIIB）により表される化合物では、X1はCHであり、X2はNである。
【０１３１】
いくつかの態様では、式(VI)、(VIA)、または(VIB)により表される化合物では、X3およびX4はOであり、ならびにX5およびX6はCHである。この態様の1つの局面では、X3およびX4はOであり；X5およびX6はCHであり；かつR15はアルコキシ、例えばメトキシである。
【０１３２】
いくつかの態様では、式(VI)、(VIA)、または(VIB)により表される化合物では、X3はCHであり；X4はNR16であり；かつX5およびX6はCHである。この態様の1つの局面では、X3はCHであり；X4はNR16であり；X5およびX6はCHであり；かつR16はHである。この態様の1つの局面では、X3はCHであり；X4はNR16であり；X5およびX6はCHであり；かつR16は低級アルキルである。
【０１３３】
いくつかの態様では、式(VI)、(VIA)、(VIB)、(IX)、(IXA)、(IXB)、(X)、（XA）または（XB）により表される化合物では、R15はH、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、-SR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR24C(O)R27、-NR24C(O)OR27、-OC(O)NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-NR24S(O)pR28、-S(O)pR28、-S(O)pOR27、-OS(O)pR28、-OS(O)pOR27、-OP(O)(OR27)2、または-SP(O)(OR27)2であり；ここで、R24、R25、R26、R27、R28およびpは上記で規定した通りである。
【０１３４】
いくつかの態様では、式(IX)、(IXA)、(IXB)、(X)、（XA）または（XB）により表される化合物では、R15はH、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、-SR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR24C(O)R27、-NR24C(O)OR27、-OC(O)NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-NR24S(O)pR28、-S(O)pR28、-S(O)pOR27、-OS(O)pR28、-OS(O)pOR27、-OP(O)(OR27)2、または-SP(O)(OR27)2であり；かつR29は、各出現に対し、独立して、H、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、-OR24、-SR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR24C(O)R27、-NR24C(O)OR27、-OC(O)NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-NR24S(O)pR28、-S(O)pR28、-S(O)pOR27、-OS(O)pR28、-OS(O)pOR27、-OP(O)(OR27)2、または-SP(O)(OR27)2であり；ここで、R24、R25、R26、R27、R28およびpは上記で規定した通りである。
【０１３５】
いくつかの態様では、式(VII)、(VIIA)、または(VIIB)により表される化合物では、R18およびR19はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；かつR20はアルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、またはアルキルエステルであり；ここで、R7は上記で規定した通りである。
【０１３６】
いくつかの態様では、式(II)、(IIA)、または(IIB)により表される化合物では、RcまたはRdは-Hであり、もう一方は下記構造式により表される置換フェニルであり：
2008530240.tif 000061
；かつ
R18およびR19はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり；かつR20はアルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、またはアルキルエステルであり；ここで、R7は上記で規定した通りであり、「}」は、フェニル環のイソキサゾール環への結合点を示す。
【０１３７】
いくつかの態様では、式(IV)、(IVA)、または(IVB)により表される化合物では、RgまたはRhは-Hであり、もう一方は下記構造式により表される置換フェニルであり：
2008530240.tif 000062
；かつ
R18およびR19はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり；かつR20はアルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、またはアルキルエステルであり；ここで、R7は上記で規定した通りであり、「}」は、フェニル環のイソキサゾール環への結合点を示す。
【０１３８】
いくつかの態様では、式(VIII)、(VIIIA)、または(VIIIB)により表される化合物では、R22およびR23はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり；かつR21はアルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、またはアルキルエステルであり、ここで、R7は上記で規定した通りである。
【０１３９】
いくつかの態様では、式(II)、(IIA)、または(IIB)により表される化合物では、RcまたはRdは-Hであり、もう一方は下記構造式により表される置換フェニルであり：
2008530240.tif 000063
；かつ
R22およびR23はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり；かつR21はアルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、またはアルキルエステルであり、ここで、R7は上記で規定した通りであり、「}」は、フェニル環のイソキサゾール環への結合点を示す。
【０１４０】
いくつかの態様では、式(IV)、(IVA)、または(IVB)により表される化合物では、RgまたはRhは-Hであり、もう一方は下記構造式により表される置換フェニルであり：
2008530240.tif 000064
；かつ
R22およびR23はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステルまたはヒドロキシルであり；かつR21はアルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、またはアルキルエステルであり、ここで、R7は上記で規定した通りであり、「}」は、フェニル環のイソキサゾール環への結合点を示す。
【０１４１】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、RxはRaa、-C(O)YRz、または-C(O)NH-Raaである。1つの局面では、RxはRaaである。別の局面では、Rxは-C(O)YRzである。Raa、Rz、およびYは式(IA)で規定した通りである。
【０１４２】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、Rxは(Raa)mである。1つの局面ではmは3である。
【０１４３】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、RxはRaaであり、Raaは式(IA)で規定した通りである。1つの局面では、Raaは、グリシン、セリン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、またはメチオニンである。
【０１４４】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、RxはRaaであり、RaaはD-アミノ酸残基またはD-アミノ酸残基類似体である。1つの局面では、RaaはD-アラニン、D-バリン、D-ロイシン、D-イソロイシン、D-セリン、D-トレオニン、D-システイン、D-メチオニン、D-フェニルアラニン、D-チロシン、D-トリプトファン、D-アスパラギン酸、D-アスパラギン、D-グルタミン酸、D-グルタミン、D-アルギニン、D-ヒスチジン、D-リシン、またはD-プロリンである。
【０１４５】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、RxはRaaであり、RaaはL-アミノ酸残基またはL-アミノ酸残基類似体である。1つの局面では、RaaはL-アラニン、L-バリン、L-ロイシン、L-イソロイシン、L-セリン、L-トレオニン、L-システイン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-チロシン、L-トリプトファン、L-アスパラギン酸、L-アスパラギン、L-グルタミン酸、L-グルタミン、L-アルギニン、L-ヒスチジン、L-リシン、またはL-プロリンである。
【０１４６】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、RxはRaaであり、およびRyは-Hであり、ここで、Raaは式(IA)で規定した通りである。1つの局面では、Raaはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リシン、またはプロリンである。別の局面では、Raaはグリシン、セリン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、またはメチオニンである。
【０１４７】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、Rxは-C(O)YRzであり、ならびにYおよびRzは式(IA)で規定した通りである。1つの局面では、YはCH2である。別の局面では、YはOである。別の局面では、YはNHである。1つの局面では、RzはY1であり、Y1は式(IA)で規定した通りである。別の局面では、RzはAlk-NH2である。別の局面では、RzはAlk-C(O)OHである。別の局面では、RzはHetである。AlkおよびHetは式(IA)で規定した通りである。
【０１４８】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、mは1、2または3である。
【０１４９】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、Y1はPEG、HPMAコポリマー-メタクリロイル-Gly-Phe-Leu-Gly-エチレンジアミン、またはHPMAコポリマー-メタクリロイル-Gly-Phe-Leu-Gly-OHである。1つの局面では、Y1はPEGである。。
【０１５０】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、Ryは-Hである。
【０１５１】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、Ryは低級アルキルである。
【０１５２】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、Y1は20,000ダルトンを超える分子量を有する。1つの局面では、Y1は40,000ダルトン未満であるが、25,000ダルトンを超える分子量を有する。
【０１５３】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、Alkは置換されてもよい低級アルキレンである。
【０１５４】
いくつかの態様では、式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、または（VIIIA）により表される化合物では、Hetは置換されてもよい低級へテロアルキルである。
【０１５５】
いくつかの態様では、式(VA)により表される化合物では、X1およびX2はCHであり、ならびにR12、R13、およびR14はそれぞれメトキシである。1つの局面では、RxはRaaである。別の局面では、Rxは(Raa)mである。別の局面では、Rxは-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OHである。別の局面では、Rxは-C(O)(CH2)nC(O)OHである。別の局面では、Rxは-C(O)YRzである。別の局面では、Rxは-C(O)NH-Raaである。別の局面では、Rxは-(Raa)qC(O)(Y1)である。Raa、Y、Rz、Y1、m、n、およびqは式(IA)で規定した通りである。
【０１５６】
いくつかの態様では、式(VA)により表される化合物では、X1およびX2はCHであり、ならびにR12、R13、およびR14はそれぞれメトキシである。1つの局面では、RxはRaaであり、およびRwはアルコキシである。別の局面では、RxはRaaであり、およびRyは-Hである。別の局面では、RxはRaaであり、Rwはアルコキシであり、およびRyは-Hである。別の局面では、RxはRaaであり、Rwはアルコキシであり、およびRyは-Hである。別の局面では、RxはRaaであり、Rwはメトキシであり、およびRyは-Hである。Raaは式(IA)で規定した通りである。
【０１５７】
いくつかの態様では、式(VA)により表される化合物では、X1およびX2はCHであり；R12、R13、およびR14はメトキシであり；Rjは-Hであり；Rwはメトキシであり；Ryは-Hであり；かつRxはRaaである。Raaは式(IA)で規定した通りである。
【０１５８】
いくつかの態様では、式(VB)により表される化合物では、X1およびX2はCHであり；R12、R13、およびR14はそれぞれメトキシであり；かつRwはアルコキシである。1つの局面では、Rwはメトキシである。
【０１５９】
いくつかの態様では、式(IAもしくはB)、(IIAもしくはB)、(IIIAもしくはB)、(IVAもしくはB)、(VAもしくはB)、(VIAもしくはB)、(VIIAもしくはB)、(VIIIAもしくはB)、(IXAもしくはB)、または(XAもしくはB)により表される化合物では、Rwはアルコキシである。1つの局面では、Rwはメトキシである。
【０１６０】
式(I)、(IA)、または(IB)により表されるいくつかの態様では、Raは-Hである。式(I)、(IA)、または(IB)により表されるいくつかの態様では、Rbは-Hである。式(V)、(VA)、または(VB)により表されるいくつかの態様では、Riは-Hである。式(V)、(VA)、または(VB)により表されるいくつかの態様では、Rjは-Hである。
【０１６１】
別の態様では、本発明は下記からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関する：
4-(4-ブロモ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ナフタレン-2-イル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヨード-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-フェニル-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-プロピル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブロモ-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジ-オキシン-6-イル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-プロピル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリヒドロキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヨード-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ニトロ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-アミノ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-3-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-4-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-2-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(キノリン-7-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリジン-4-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(イソキノリン-7-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(1-エチル-1H-インドール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-カルボキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヨード-フェニル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ニトロ-フェニル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-3-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-4-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-2-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(キノリン-7-イル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリジン-4-イル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(イソキノリン-7-イル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(1H-インドール-5-イル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-[1-イソプロピル-1H-インドール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[3-(エチル-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-4-メトキシ-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-イソプロピル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エチル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(2,3,4-トリメトキシ-ピリジン-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシカルボニル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(3,5-ジアセトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2-メトキシ-ピリジン-5-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(1-メチル-5-メトキシ-1H-インドール-7-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(1-エチル-1H-インドール-7-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-イソキサゾール；
4-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ)-イソキサゾール；
4-[2-(エチル-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-4-メトキシ-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリダジン-4-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリミジン-5-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリジン-3-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(3-メルカプト-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ホスホノスルファニル-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(3-アセチルアミノ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2-メトキシ-ピリジン-5-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-カルボキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(3-メトキシカルボニル-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-スルホオキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(2-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメトキシ-5-ホスホノオキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(2-ホスホノオキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(4-メチルスルファニル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ホスホノオキシ-4-メチルスルファニル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(3-アミノ-4-メチルスルファニル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(4-ホスホノオキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(4-1H-テトラゾール-5-イル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリダジン-4-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(ピリミジン-5-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(ピリジン-3-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(3-メルカプト-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-ホスホノスルファニル-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-アセチルアミノ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(2-メトキシ-ピリジン-5-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-カルボキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(3-メトキシカルボニル-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-スルホオキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメトキシ-5-ホスホノオキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(2-ホスホノオキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(4-メチルスルファニル-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-ホスホノオキシ-4-メチルスルファニル-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(3-アミノ-4-メチルスルファニル-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(4-ホスホノオキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-1H-テトラゾール-5-イル-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-ホスホノオキシ-4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-[3-(3-ヒドロキシ-2S-アミノ-プロピオンアミド)-4-メトキシ-フェニル]-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メチル-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エトキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エチル-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-プロポキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-プロピル-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブトキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブチル-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブロモ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-クロロ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-フルオロ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ニトロ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エトキシ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エチル-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-プロポキシ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-プロピル-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブトキシ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブチル-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブロモ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-クロロ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-フルオロ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ニトロ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメトキシロ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-メチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-プロポキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-プロピル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-ブトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-ブチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-ブロモ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-ニトロ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメチル-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-クロロ-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メチル-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-アミノ-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブロモ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ナフタレン-2-イル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヨード-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヨード-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ニトロ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-アミノ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-3-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-4-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-2-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(キノリン-7-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリジン-4-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(イソキノリン-7-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(1-エチル-1H-インドール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-カルボキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヨード-フェニル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ニトロ-フェニル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-3-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-4-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-2-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(キノリン-7-イル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリジン-4-イル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(イソキノリン-7-イル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(1H-インドール-5-イル)-5-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-[1-イソプロピル-1H-インドール-6-イル]-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[3-(エチル-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-4-メトキシ-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-イソプロピル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エチル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(2,3,4-トリメトキシ-ピリジン-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシカルボニル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(3,5-ジアセトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2-メトキシ-ピリジン-5-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(1-メチル-5-メトキシ-1H-インドール-7-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(1-エチル-1H-インドール-7-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-イソキサゾール；
4-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[2-(エチル-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-4-メトキシ-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリダジン-4-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリミジン-5-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリジン-3-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(3-メルカプト-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ホスホノスルファニル-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(3-アセチルアミノ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2-メトキシ-ピリジン-5-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-カルボキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(3-メトキシカルボニル-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-スルホオキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(2-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメトキシ-5-ホスホノオキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(2-ホスホノオキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(4-メチルスルファニル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ホスホノオキシ-4-メチルスルファニル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(3-アミノ-4-メチルスルファニル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(4-ホスホノオキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(4-1H-テトラゾール-5-イル-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリダジン-4-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(ピリミジン-5-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(ピリジン-3-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(3-メルカプト-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-ホスホノスルファニル-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-アセチルアミノ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-ピリジン-5-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-カルボキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(3-メトキシカルボニル-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-スルホオキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメトキシ-5-ホスホノオキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(2-ホスホノオキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(4-メチルスルファニル-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-ホスホノオキシ-4-メチルスルファニル-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(3-アミノ-4-メチルスルファニル-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-ホスホノオキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-1H-テトラゾール-5-イル-フェニル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-ホスホノオキシ-4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-[3-(3-ヒドロキシ-2S-アミノ-プロピオンアミド)-4-メトキシ-フェニル]-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メチル-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エトキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エチル-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-プロポキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-プロピル-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブトキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブチル-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブロモ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-クロロ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-フルオロ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ニトロ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メチル-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エトキシ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エチル-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-プロポキシ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-プロピル-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブトキシ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブチル-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブロモ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-クロロ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-フルオロ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ニトロ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-5-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-メチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-プロポキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-プロピル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-ブトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-ブチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-ブロモ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(4-ニトロ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメチル-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-クロロ-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メチル-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-アミノ-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；および
4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール。
【０１６２】
別の態様では、本発明は下記からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関する：
4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ナフタレン-2-イル)-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヨード-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-プロピル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジ-オキシン-6-イル)-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-プロピル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリヒドロキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヨード-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ニトロ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-アミノ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-3-イル)-フェニル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-2-イル)-フェニル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(キノリン-7-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリジン-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(イソキノリン-7-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1-エチル-1H-インドール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-カルボキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(オキサゾール-2-イル)-フェニル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヨード-フェニル)-3-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ニトロ-フェニル)-3-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-3-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-3-イル)-フェニル]-3-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(ピリジン-2-イル)-フェニル]-3-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(キノリン-7-イル)-3-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリジン-4-イル)-3-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(イソキノリン-7-イル)-3-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(1H-インドール-5-イル)-3-(3,4,5-トリエチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-[1-イソプロピル-1H-インドール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[3-(エチル-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-4-メトキシ-フェニル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-イソプロピル-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エチル-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(2,3,4-トリメトキシ-ピリジン-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシカルボニル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(3,5-ジアセトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2-メトキシ-ピリジン-5-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1-メチル-5-メトキシ-1H-インドール-7-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1-エチル-1H-インドール-7-イル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-イソキサゾール；
4-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ)-イソキサゾール；
4-[2-(エチル-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-4-メトキシ-フェニル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリダジン-4-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリミジン-5-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリジン-3-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(3-メルカプト-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ホスホノスルファニル-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(3-アセチルアミノ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2-メトキシ-ピリジン-5-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-カルボキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(3-メトキシカルボニル-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-スルホオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(2-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメトキシ-5-ホスホノオキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(2-ホスホノオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ホスホノオキシ-4-メチルスルファニル-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(3-アミノ-4-メチルスルファニル-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(4-ホスホノオキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(4-1H-テトラゾール-5-イル-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(ピリダジン-4-イル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(ピリミジン-5-イル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(ピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(3-メルカプト-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-ホスホノスルファニル-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-アセチルアミノ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(2-メトキシ-ピリジン-5-イル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-カルボキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(3-メトキシカルボニル-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-スルホオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメトキシ-5-ホスホノオキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(2-ホスホノオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3-ホスホノオキシ-4-メチルスルファニル-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(3-アミノ-4-メチルスルファニル-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール、ナトリウム塩；
4-(4-ホスホノオキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(4-1H-テトラゾール-5-イル-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-6-イル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-3-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-3-(3-ホスホノオキシ-4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾール、2ナトリウム塩；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-3-(N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-3-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-3-[3-(3-ヒドロキシ-2S-アミノ-プロピオンアミド)-4-メトキシ-フェニル]-イソキサゾール、塩酸塩；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メチル-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エトキシ-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エチル-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-プロポキシ-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-プロピル-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブトキシ-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブチル-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-クロロ-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ニトロ-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-3-(2,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メチル-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エトキシ-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-エチル-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-プロポキシ-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-プロピル-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブトキシ-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブチル-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-クロロ-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-ニトロ-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメトキシロ-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-3-(2,3,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(4-メチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(4-エトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(4-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(4-プロポキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(4-プロピル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(4-ブトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(4-ブチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(4-ブロモ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(4-ニトロ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-[4-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3,4,5-テトラメトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イソキサゾール；
4-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-クロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メチル-フェニル)3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-アミノ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；
4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール；および
4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-3-(4-ブロモ-フェニル)-イソキサゾール。
【０１６３】
別の態様では、本発明は下記からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関する：
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)アセトアミド塩酸塩；
2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-4-(メチルチオ)ブタンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)ブタンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-3-フェニルプロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-4-メチルペンタンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパンアミド塩酸塩；
1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-2-メチル-プロピル-アンモニウムクロリド；
1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-2-メチル-ブチル-アンモニウムクロリド；
2-ヒドロキシ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
C-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-C-フェニル-メチル-アンモニウムクロリド；
2-(1H-インドール-2-イル)-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-ベンゾフラン-2-イル-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-カルボキシ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
3-カルボキシ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
3-カルバモイル-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
2-カルバモイル-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-(3H-イミダゾール-4-イル)-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
5-アミノ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-ペンチル-アンモニウムクロリド；
4-グアニジノ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-ブチル-アンモニウムクロリド；
N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}スクシンアミド酸；
4-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-酪酸；
2-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
3-(2-メトキシ-エトキシ)-N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-プロピオンアミド；
3-(2-PEG)-N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-プロピオンアミド；
N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-3-(2-メチルアミノ-エチルアミノ)-プロピオンアミド；
3-PEG-N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-メチル)-プロピオンアミド；
N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-メチル)-スクシンアミド酸；
{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル；
2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルカルバメート-PEG；
3-アミノ-N-[4-グアナジノ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-ブチルカルバモイル]-メチル]-スクシンアミド酸；
3-アミノ-N-[4-グアナジノ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-ブチルカルバモイル]-メチル]-スクシンアミド酸；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-プロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)アセトアミド塩酸塩；
2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-4-(メチルチオ)ブタンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)ブタンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-3-フェニル-プロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-4-メチル-ペンタンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-プロパンアミド塩酸塩；
1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-2-メチル-プロピル-アンモニウムクロリド；
1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-2-メチル-ブチル-アンモニウムクロリド；
2-ヒドロキシ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
C-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-C-フェニル-メチル-アンモニウムクロリド；
2-(1H-インドール-2-イル)-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-ベンゾフラン-2-イル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-カルボキシル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
3-カルボキシル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
3-カルボキシル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
3-カルバモイル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
2-カルバモイル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-(3H-イミダゾール-4-イル)-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
5-アミノ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-ペンチル-アンモニウムクロリド；
4-グアニジノ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-ブチル-アンモニウムクロリド；
N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}スクシンアミド酸；
4-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-酪酸；
2-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
3-(2-メトキシ-エトキシ)-N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-プロピオンアミド；
3-(2-PEG)-N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-プロピオンアミド；
N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-3-(2-メチルアミノ-エチルアミノ)-プロピオンアミド；
3-PEG-N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-メチル)-プロピオンアミド；
N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-メチル)-スクシンアミド酸；
{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル；
2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルカルバメート-PEG；
3-アミノ-N-[4-グアナジノ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-ブチルカルバモイル)-メチル]-スクシンアミド酸；
3-アミノ-N-[4-グアナジノ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-ブチルカルバモイル)-メチル]-スクシンアミド酸；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド塩酸塩；
メチル-2-(2-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)アセテート；
4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸塩酸塩；
3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩；
3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド塩酸塩；
メチル-2-(2-(2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)アセテート；
4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸塩酸塩；
3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩；および
3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド塩酸塩。
【０１６４】
本明細書で開示した特徴、特定の態様および特別の置換基は全て、任意の組み合わせで組み合わせてもよい。本明細書で開示した各特徴、態様または置換基は、同じ、等価な、または同様の目的を果たす別の特徴、態様または置換基で置換してもよい。化合物の場合、本明細書で開示した任意の化学式中の変数に対する特定の値(例えば、本明細書で開示した例示的な化合物中で示した値)は任意の組み合わせで組み合わせることができ、安定した構造が得られる。さらに、1つの型の化学構造における置換基に対する特定の値(好ましい、好ましくないにかかわらず)は、同じまたは異なる型の化学構造における他の置換基に対する値(好ましい、好ましくないにかかわらず)と組み合わせてもよい。このように、特に明確な記載がなければ、開示した各特徴、態様または置換基は、一般的なシリーズの等価なまたは同様の特徴、態様または置換基の一例にすぎない。
【０１６５】
別の態様では、本発明は、活性成分として、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体または溶媒を含む薬学的組成物に関する。組成物は、癌または黄斑変性などの増殖性疾患の治療または予防のために有用である。
【０１６６】
別の態様では、本発明は、細胞を、有効量の、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグと接触させる段階を含む、細胞においてチューブリン重合を阻害するための方法に関する。
【０１６７】
別の態様では、本発明は、細胞を、有効量の、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグと接触させる段階を含む、細胞において微小管脱重合を促進するための方法に関する。
【０１６８】
別の態様では、本発明は、有効量の、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを、被験体に投与する段階を含む、被験体において微小管脱重合を促進するための方法に関する。
【０１６９】
別の態様では、本発明は、有効量の、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与する段階を含む、治療または予防の必要な被験体において増殖性疾患を治療または予防するための方法に関する。
【０１７０】
別の態様では、本発明は、有効量の、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与する段階を含む、治療の必要な被験体において癌を治療するための方法に関する。この態様の1つの局面では、本方法は、多剤耐性癌を患う被験体を治療することを含む。この態様の別の局面では、本方法は、固形腫瘍を患う被験体を治療することを含む。この態様の別の局面では、本方法は、血液悪性腫瘍を患う被験体を治療することを含む。
【０１７１】
別の態様では、本発明は、有効量の、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグ、および追加の治療薬を投与する段階を含む、治療の必要な被験体において癌を治療するための方法に関する。この態様の1つの局面では、追加の治療薬は別の抗癌剤である。
【０１７２】
別の態様では、本発明は、新生脈管構造を、有効量の、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグ、および追加の治療薬と接触させる段階を含む、新生脈管構造における血流を遮断し、閉塞させ、そうでなければ阻止するための方法に関する。
【０１７３】
別の態様では、本発明は、有効量の、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグ、および追加の治療薬を被験体に投与する段階を含む、被験体において、新生脈管構造における血流を遮断し、閉塞させ、そうでなければ阻止するための方法に関する。
【０１７４】
本発明の例示的な化合物
本発明の例示的な化合物を下記表1に示す。
【表１】
2008530240.tif 000065
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【０１７５】
発明の化合物の製造方法
本発明の化合物は本明細書で、実施例1において記述した方法により製造することができる。さらに、本発明の化合物は、Olivera, et al., J. Org. Chem. (2000), 65:6398-6411；Olivera, et al.,Tetrahedron(2002), 58:3021-3037；Dominguez, et al., J. Org. Chem. (1996), 61:5435-5439；Olivera, et al.,Tet. Let. (1999), 40:3479-3480；Khilya, et al., Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal (Russian Edition)(1990),56(3);280-286で記述されている方法を使用して調製することができる。これらの参考文献の教示全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７６】
治療および予防方法
1つの態様では、本発明は、細胞を、有効量の、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグ、あるいは式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグを含む薬学的組成物と接触させる段階を含む、細胞においてチューブリン重合を阻害する方法を提供する。チューブリン重合の阻害は、上記化合物に対するチューブリン重合阻害のIC50を決定することにより、または本明細書の実施例7および8で記述した方法を使用することにより決定することができる。
【０１７７】
別の態様では、本発明は、有効量の、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグ、あるいは式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグを含む薬学的組成物を被験体に投与する段階を含む、治療の必要な被験体において、癌などの増殖性疾患を治療する方法を提供する。そのような患者は、未処置であってもよく、または従来の療法に対し部分的に経験してもよく、もしくは反応を示さなくてもよい。
【０１７８】
別の態様では、本発明は、有効量の、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびはプロドラッグ、あるいは式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグを含む薬学的組成物を被験体に投与する段階を含む、治療の必要な被験体において、新生脈管構造における血流を遮断し、閉塞させ、そうでなければ阻止する方法を提供する。
【０１７９】
増殖性疾患の場合、本発明の化合物による治療に対する反応性は、治療なしと比べた場合の、疾病または疾患に関連する症状の程度もしくは重篤度の減少、ならびに/または被験体の寿命および/もしくは生活の質の増加により測定することができる。癌の場合の本発明の化合物による治療に対する反応性は、治療なしと比べた場合の、腫瘍体積の減少、腫瘍増殖速度の減少、転移の減少、癌に関連する症状の重篤度の減少、および/または被験体の寿命の増加により測定することができる。
【０１８０】
併用療法
本発明はまた、治療等の必要な被験体において、1つまたは複数の本発明の化合物および1つまたは複数の他の療法(例えば、癌などの増殖性疾患、または増殖性疾患に関連する1つもしくは複数の症状の予防、治療または寛解において、現在使用されている、使用されていた、有用であることがわかっている、または使用するために開発中の1つまたは複数の予防または治療薬)を投与する段階を含む、癌などの増殖性疾患、またはその1つのもしくは複数の症状を予防、治療、管理、または寛解する方法を提供する。
【０１８１】
本発明の併用療法の予防または治療薬は連続して、または同時に投与することができる。特定の態様では、本発明の併用療法は、1つまたは複数の化合物、およびその化合物(例えば、チューブリン重合を阻害する治療薬)と同じ作用機序を有する少なくとも1つの他の療法(例えば、別の予防または治療薬)を含む。別の特定の態様では、本発明の併用療法は、1つまたは複数の本発明の化合物およびその化合物とは異なる作用機序を有する少なくとも1つの他の療法(例えば、別の予防または治療薬)を含む。ある態様では、本発明の併用療法は、化合物と共に機能し、追加のまたは相乗的効果を提供することにより、本発明の1つまたは複数の化合物の予防または治療効果を改善する。ある態様では、本発明の併用療法は、療法(例えば、予防または治療薬)に関連する副作用を減少させる。ある態様では、本発明の併用療法は、1つまたは複数の療法の有効用量を減少させる。
【０１８２】
併用療法の予防または治療薬は、被験体、好ましくはヒト被験体に、同じ薬学的組成物中で投与することができる。別の態様では、併用療法の予防または治療薬は、同時に被験体に別個の薬学的組成物中で投与することができる。予防または治療薬は、被験体に同じまたは異なる投与経路により投与してもよい。
【０１８３】
特定の態様では、1つまたは複数の本発明の化合物を含む薬学的組成物が被験体、好ましくはヒトに投与され、癌などの増殖性疾患、またはその1つもしくは複数の症状が予防、治療、管理、または寛解される。本発明によれば、本発明の薬学的組成物はまた、1つまたは複数の他の薬剤(例えば、増殖性疾患またはその症状の予防、治療または寛解において、現在使用されている、使用されていた、または有用であることがわかっている予防または治療薬)を含んでもよい。
【０１８４】
本発明は、被験体に、有効用量の1つまたは複数の本発明の化合物および有効用量の1つまたは複数の療法(例えば、増殖性疾患またはその症状の予防、治療、管理、または寛解のために有用な1つまたは複数の予防または治療薬)を投与する段階を含む、増殖性疾患のための現在の薬物療法が(完全にまたは部分的に)無効である被験体において、癌などの増殖性疾患、またはその1つもしくは複数の症状を予防、治療または寛解するための方法を提供する。本発明はまた、1つまたは複数の本発明の化合物を任意の他の療法と組み合わせて、他の療法が無効であることが証明され、もはやこれらの療法がなされていない患者に投与することにより、増殖性疾患、またはその症状を予防、治療、管理または寛解するための方法を提供する。
【０１８５】
本発明の化合物および/または他の療法は、被験体に、当業者に公知の任意の経路により投与することができる。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、鼻内、経皮(局所)、経粘膜、および直腸投与が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８６】
本発明の化合物と併用するのに有用な薬剤
本発明の化合物と併用することができる抗癌剤としては、微小管形成を増強し、安定化させることにより作用する周知の抗癌剤である、「パクリタキセル」とも呼ばれるタキソール(商標)、およびタキソール(商標)の類似体、例えばタキソテール(商標)が挙げられる。共通の構造特徴としてタキサン基本骨格を有する化合物はまた、安定化した微小管によりG2-M期の細胞を静止させる能力を有することが示されており、本発明の化合物と組み合わせて癌を治療するのに有益である可能性がある。
【０１８７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる別の抗癌剤としては下記が挙げられる：アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾールヒドロクロリド；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロンアセテート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレンヒドロクロリド；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシンスルフェート；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシンヒドロクロリド；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダウノルビシンヒドロクロリド；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシンヒドロクロリド；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンシトレート；ドロモスタノロンプロピオネート；デュアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチンヒドロクロリド；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシンヒドロクロリド；エルブロゾール；エソルビシンヒドロクロリド；エストラムスチン；エストラムスチンホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドホスフェート；エトプリン；ファドロゾールヒドロクロリド；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンホスフェート；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビンヒドロクロリド；ヒドロキシ尿素；イダルビシンヒドロクロリド；イフォスファミド；イルモフォシン；インターロイキンII(組換えインターロイキンII、またはrlL2を含む)、インターフェロンα-2a；インターフェロンα-2b；インターフェロンα-n1；インターフェロンα-n3；インターフェロンβ-1a；インターフェロンγ-1b；イプロプラチン；イリノテカンヒドロクロリド；ランレオチドアセテート；レトロゾール；ロイプロリドアセテート；リアロゾールヒドロクロリド；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロンヒドロクロリド；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミンヒドロクロリド；メゲストールアセテート；メレンゲストールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスパー；ミトタン；ミトキサントロンヒドロクロリド；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシンスルフェート；パーフォスファミド；ピポブロマン；ピ��スルファン；ピロキサントロンヒドロクロリド；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジンヒドロクロリド；プロマイシン；プロマイシンヒドロクロリド；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴールヒドロクロリド；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウムヒドロクロリド；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロンヒドロクロリド；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンシトレート；トレストロンアセテート；トリシリビンフォスフェート；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロネート；トリプトレリン；ツブロゾールヒドロクロリド；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポリフィン；ビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチンスルフェート；ビンデシン；ビンデシンスルフェート；ビネピジンスルフェート；ビングリシネートスルフェート；ビンロイロシンスルフェート；酒石酸ビノレルビン；ビンロシジンスルフェート；ビンゾリジンスルフェート；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシンヒドロクロリド。
【０１８８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる別の抗癌剤としては下記が挙げられる：20-エピ-1,25-ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルブルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TK拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生抑制剤；拮抗薬D；拮抗薬G；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；アラ-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR/ABL拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β-アレシン；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンA；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンC；カンプトテシン誘導体；カナリポックスIL-2；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨誘導阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス-ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；クラシンA；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；サイペマイシン；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンB；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンB；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；9-ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エベセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作用薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシンヒドロクロリド；フォルフェニメクス；フォルメスタン；フ���ストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルブシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモッド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様成長因子-1受容体阻害剤；インターフェロン作用薬；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポミアノール,4-；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；ラメラリン-Nトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンスルフェート；レプトールスタチン；レトロゾール；ロイケミア抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン；ロイプロレイン；レバミソール；リアロゾール；直線ポリアニリン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド7；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン抑制薬；マトリクスメタロプロテアーゼ抑制薬；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニンアーゼ；メトクロプラミド；MIF抑制薬；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適正二本鎖RNA；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子1に基づく療法；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシドB；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン+ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パンキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチ���A；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインAに基づく免疫モジュレータ；プロテインキナーゼC阻害剤；プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類；チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；raf拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe186エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；RIIレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンB1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi1模倣薬；セムスチン；老化誘導阻害剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣薬；チマルファシン；サイモポエチン受容体作用薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプロテリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；UBC阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来の成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンB；ベクター系；赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー。好ましい抗癌剤は5-フルオロウラシルおよびロイコボリンである。
【０１８９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる別の化学療法薬としてはアルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物、またはホルモンが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の方法および組成物におけるT細胞悪性腫瘍の治療または予防のために有用なアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチン、など)、またはトリアゼン(デカルバジンなど)が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の方法および組成物におけるT細胞悪性腫瘍の治療または予防のために有用な代謝拮抗薬の例としては、葉酸類似体(例えば、メトトレキセート)、またはピリミジン類似体(例えば、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の方法および組成物におけるT細胞悪性腫瘍の治療または予防のために有用な天然物の例としては、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えば、L-アスパラギナーゼ)、または生物学的応答調節物質(例えば、インターフェロンα)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１９０】
本発明の化合物を組み合わせて使用することができるアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、など)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、など)、またはトリアゼン(デカルバジン、など)が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の方法および組成物において癌の治療または予防に有用な代謝拮抗薬の例としては、葉酸類似体(例えば、メトトレキセート)、またはピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フルオロウリジン、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の方法および組成物において癌の治療または予防に有用な天然物の例としては、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド、テニポシド)、抗生物質(例えば、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、ミトマイシン)、酵素(例えば、L-アスパラギナーゼ)、または生物学的応答調節物質(例えば、インターフェロンα)が挙げられるがそれらに限定されない。本発明の方法および組成物において癌の治療または予防に有用なホルモンおよび拮抗薬の例としては、アドレノコルチコステロイド(例えば、プレドニソン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、テストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド)、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体(例えば、ロイプロイド)が挙げられるが、それらに限定されない。癌の治療または予防のために本発明の方法および組成物において使用できる他の薬剤としては、白金配位錯体(例えば、シスプラチン、カルボブラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換尿素(例えば、ヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)、副腎皮質抑制薬(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)が挙げられる。
【０１９１】
安定化させた微小管のために細胞をG2-M期で停止させることにより作用し、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤の例としては、下記市販薬または開発中の薬物が挙げられるが、それらに限定されない：エルブロゾール(Erbulozole)(R-55104としても公知)、ダラスタチン(Dolastatin)10(DLS-10およびNSC-376128としても公知)、ミボブリン(Mivobulin)イセチオネート(Cl-980としても公知)、ビンクリスチン(Vincristine)、NSC-639829、ジスコデルマリド(Discodermolide)(NVP-XX-A-296としても公知)、ABT-751(Abbott、E-7010としても公知)、アルトリルチン(Altorhyrtin)(例えばAltorhytin AおよびAltorhytin C)、スポンジスタチン(Spongistatin)(例えば、Spongistatin 1、Spongistatin 2、Spongistatin 3、Spongistatin 4、Spongistatin 5、Spongistatin 6、Spongistatin 7、Spongistatin 8、およびSpongistatin 9)、セマドチン(Cemadotin)ヒドロクロリド(LU-103793およびNSC-D-669356としても公知)、エポチロン(Epothilone)(例えば、Epothilone A、Epothilone B、Epothilone C(デスオキシエポチロンAまたはdEpoAとしても公知)、Epothilone D(KOS-862、dEpoB、およびデスオキシエポチロンBとも呼ばれる)、Epothilone E、Epothilone F、Epothilone B N-オキシド、Epothilone A N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB(BMS-310705としても公知)、21-ヒドロキシエポチロンD(デスオキシエポチロンFおよびdEpoFとしても公知)、26-フルオロエポチロン)、アルリスタチン(Auristatin)PE(NSC-654663としても公知)、ソリドチン(Soblidotin)(TZT-1027としても公知)、LS-4559-P(Pharmacia、LS-4577としても公知)、LS-4578(Pharmacia、LS-477-Pとしても公知)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸ビンクリスチン、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa、WS-9885Bとしても公知)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Science)、BSF-223651(BASF、ILX-651およびLU-223651としても公知)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、クリプトフィシン(Cryptophycin)52(LY-355703としても公知)、AC-7739(Ajinomoto、AVE-8063AおよびCS-39.HClとしても公知)、AC-7700(Ajinomoto、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、およびRPR-258062Aとしても公知)、ビチレブアミド(Vitilevuamide)、ツブリシン(Tubulysin)A、カナデソール(Canadensol)、センタウレイジン(Centaureidin)(NSC-106969としても公知)、T-138067(Tularik、T-67、TL-138067およびTl-138067としても公知)、COBRA-1(Parker Hughes Institute、DDE-261およびWHI-261としても公知)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジン(Oncocidin)A1(BTO-956およびDIMEとしても公知)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、フジアノリド(Fijianolide)B、ラウリマリド(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute、SPIKET-Pとしても公知)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine、MF-569としても公知)、ナルコシン(Narcosine)(NSC-5366としても公知)、ナスカピン(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、ヘミアステルリン(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine、MF-191としても公知)、TMPN(Arizona State University)、バナドセン(Vanadocene)アチルアセトネート、T-138026(Tularik)、モンサトロール(Monsatrol)、イナノシン(Inanocine)(NSC-698666としても公知)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik、T-900607としても公知)、RPR-115781(Aventis)、エレウテロビン(Eleutherobin)(例えばデスメチルエレウエテロビン(Desmethyleleutherobin)、デスアエチルエレウテロビン(Desaetyleleutherobin)、イソエレウテロ��ン(Isoeleutherobin)A、およびZ-Eleutherobin)、カリバエオシド(Caribaeoside)、カリバエオリン(Caribaeolin)、ハリコンドリン(Halichondrin)B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、ジアゾナミド(Diazonamide)A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、Taccalonolide A、Tub-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、ジオゾスタチン(Diozostatin)、(-)-フェニルアヒスチン(Phenylahistin)(NSCL-96F037としても公知)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、ミオセベリン(Myoseverin)B、D-43411(Zentaris、D-81862としても公知)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(SPA-110としても公知、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCl)、レスベラスタチン(Resverastatin)リン酸ナトリウム、BPR-0Y-007(National Health Research Institutes)、およびSSR-254011(Sanofi)。
【０１９２】
薬学的組成物
本発明は、癌などの増殖性疾患の治療、予防、および寛解のための組成物を提供する。特定の態様では、組成物は1つまたは複数の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物もしくはプロドラッグを含む。別の態様では、本発明の組成物は本発明の化合物以外の1つまたは複数の予防もしくは治療薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、プロドラッグを含む。別の態様では、本発明の組成物は1つまたは複数の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物もしくはプロドラッグ、および1つまたは複数の他の予防もしくは治療薬を含む。別の態様では、組成物は本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【０１９３】
好ましい態様では、本発明の組成物は薬学的組成物または単回単位剤形である。本発明の薬学的組成物および剤形は相対量の1つまたは複数の活性成分を含み、ある薬学的組成物または剤形が癌などの増殖性疾患を治療または予防するために使用することができるように製剤化される。好ましい薬学的組成物および剤形は式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1の化合物、またはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、クラスレート、水和物もしくはプロドラッグを、任意で1つまたは複数の追加の活性成分と共に、含む。
【０１９４】
本発明の薬学的組成物は、その所期の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、鼻内、経皮(局所)、経粘膜および直腸投与が挙げられるが、それらに限定されない。特定の態様では、組成物は、ルーチン手順に従い、ヒトへの静脈内、皮下、筋内、経口、鼻内または局所投与のために適合された薬学的組成物として、製剤化される。好ましい態様では、薬学的組成物はルーチン手順に従い、ヒトへの皮下投与用に製剤化される。
【０１９５】
本発明の単回単位剤形は、患者への経口、粘膜(例えば、鼻、舌下、膣、頬側、または直腸)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス投与、筋内、または動脈内)、または経皮投与に適している。剤形の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：錠剤；カプレット；カプセル、例えばソフト弾性ゼラチンカプセル；カシェ；トローチ；ロゼンジ；分散物；坐薬；軟膏；バップ剤(湿布)；ペースト；粉末；包帯材；クリーム；硬膏剤；溶液；パッチ；エアロゾル(例えば、点鼻薬または吸入器)；ゲル；懸濁液を含む患者への経口または粘膜投与に適した液体剤形(例えば、水性または非水性懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョン)、溶液、およびエリキシル；患者への非経口投与に適した液体剤形；および患者への非経口投与に適した液体剤形を提供するのに再構成させることができる滅菌固体(例えば、結晶またはアモルファス固体)。
【０１９６】
本発明の剤形の組成物、形状、および型は典型的にはそれらの用途次第で変動する。例えば、粘膜投与に適している剤形は、同じ徴候を治療するのに使用される経口剤形よりも少ない量の活性成分を含んでいる可能性がある。本発明のこの局面は、当業者により容易に明確となるであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990)18th ed., Mack Publishing, Easton PAを参照されたい。
【０１９７】
典型的な薬学的組成物および剤形は1つまたは複数の賦形剤を含む。適した賦形剤は薬学分野の当業者二種うちであり、適した賦形剤の非制限的な例を本明細書で提供する。特別な賦形剤が、薬学的組成物または剤形中に組み入れられるのに適しているかどうかは、剤形が患者に投与される様式を含むが、それらに限定されない当技術分野において周知の様々な因子に依存ずる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形で使用するのに適していない賦形剤を含んでもよい。
【０１９８】
特別な賦形剤の適合性はまた、剤形中の特定の活性成分に依存する可能性がある。例えば、いくつかの活性成分の分解は、ラクトースなどのいくつかの賦形剤により、または水に暴露させると、促進させることができる。1級または2級アミン(例えば、N-デスメチルベンラファキシンおよびN,N-ジデスメチルベンラファクシン)を含む活性成分は特にそのような分解促進を受けやすい。その結果、本発明は、たとえあったとしても、ラクトースをほとんど含まない薬学的組成物および剤形を含む。本明細書で使用される、「ラクトースを含まない」という用語は、存在するラクトースの量が、たとえあったとしても、活性成分の分解速度を実質的に増加させるのに不十分であることを意味する。本発明のラクトースを含まない組成物は、当業者に周知の、例えば、米国Pharmocopia(USP)SP(XXI)/NF(XVI)において列挙されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含まない組成物は活性成分、結合剤/フィラー、および潤滑剤を薬学的に適合する、薬学的に許容される量で含む。好ましいラクトースを含まない剤形は活性成分、微結晶セルロース、予めゼラチン化したデンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１９９】
本発明はさらに、活性成分を有する無水薬学的組成物および剤形を含む。水はいくつかの化合物の分解を促進する可能性があるからである。例えば、水(例えば、5%)の添加は、寿命または製剤の時間に対する安定性などの特性を決定するために長期保存をシミュレートする手段として、薬学分野では広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen(1995) Drug Stability：Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 379-80を参照されたい。実際、水および熱はいくつかの化合物の分解を促進する。このように、製剤に対する水の影響は非常に重大である可能性がある。水分および/または湿度には、製剤の製造、取り扱い、パッケージング、貯蔵、出荷、および使用中に普通に直面するからである。
【０２００】
本発明の無水薬学的組成物および剤形は、活性成分を含む無水または低水分、および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースおよび1級または2級アミンを含む少なくとも1つの活性成分を有する薬学的組成物および剤形は、製造、パッケージング、および/または貯蔵中に水分および/または湿度と実質的に接触することが予測される場合、好ましくは無水である。
【０２０１】
無水薬学的組成物は、その無水の性質が維持されるように調製され、貯蔵されるべきである。したがって、無水組成物は好ましくは、水に暴露されないようにすることが知られている材料を用いてパッケージングされ、そのため適したフォーミュラリーキットに含ませることができる。適したパッケージングの例としては、密封箔、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２０２】
本発明はさらに、活性成分の分解速度を減少させる1つまたは複数の化合物を有する薬学的組成物および剤形を含む。そのような化合物は、本明細書では、「安定化剤」と呼ばれ、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２０３】
経口剤形
経口投与に適している本発明の薬学的組成物は、別々の剤形、例えば、限定されないが錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット、カプセル、および液体(例えば、香味シロップ)として提供することができる。そのような剤形は所定量の活性成分を含み、当業者に周知の薬学的方法により調製してもよい。一般的には、Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990)18th ed., Mack Publishing, Easton PAを参照されたい。
【０２０４】
本発明の典型的な経口剤形は、活性成分を、少なくとも1つの賦形剤と共に、従来の薬学的配合技術に従い、配合することにより調製される。賦形剤は、投与に望まれる調製物の形態により、非常に様々な形態をとることができる。例えば、経口液体またはエアロゾル剤形において使用するのに適した賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、および着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固体経口剤形(例えば、粉末、錠剤、カプセル、およびカプレット)において使用するのに適した賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられるがそれらに限定されない。
【０２０５】
投与の容易さのために、錠剤およびカプセルが、最も好都合な経口単位剤形であり、この場合、固体賦形剤が使用される。所望であれば、錠剤は標準水性または非水技術によりコートすることができる。そのような剤形は任意の薬学方法により調製することができる。一般に、薬学的組成物および剤形は、活性成分を液体担体、微粉化担体、または両方と均一にまたは完全に混合し、その後、必要であれば、生成物を所望の提示に成形することにより調製される。
【０２０６】
一般に、錠剤は圧縮または鋳造により調製することができる。圧縮錠剤は適した機械中で、粉末または顆粒などの自由に流れる活性成分を、任意で賦形剤と混合して、圧縮することにより調製することができる。鋳造錠剤は、適した機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物を鋳造することにより製造することができる。
【０２０７】
本発明の経口剤形で使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、フィラー、崩壊剤、および潤滑剤が挙げられるが、それらに限定されない。薬学的組成物および剤形において使用するのに適した結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギナート、粉末トラガカントガム、グアーガム、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、予めゼラチン化したデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、番号2208、2906、2910)、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２０８】
微結晶セルロースの適した形態としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook. PAから入手可能)として販売されている材料、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。1つの特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適した無水または低水分賦形剤または添加剤としてはAVICEL-PH-103JおよびStarch 1500LMが挙げられる。
【０２０９】
本明細書で開示されている薬学的組成物および剤形において使用するのに適したフィラーの例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、予めゼラチン化したデンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の薬学的組成物中の結合剤またはフィラーは典型的には、薬学的組成物または剤形の約50〜約99重量%で存在する。
【０２１０】
本発明の組成物中では、崩壊剤が使用され、水性環境に暴露されると崩壊する錠剤が提供される。含む崩壊剤が多すぎる錠剤は、貯蔵中に崩壊する可能性があり、少なすぎる錠剤は、所望の速度で、または所望の条件下で崩壊しない可能性がある。このように、活性成分の放出を有害に変化させてしまう多すぎたり少なすぎたりしない十分な量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成させるべきである。使用する崩壊剤の量は、製剤の型に基づき変動し、当業者であれば容易に理解できる。典型的な薬学的組成物は、約0.5〜約15重量%の崩壊剤、好ましくは約1〜約5重量%の崩壊剤を含む。
【０２１１】
本発明の薬学的組成物および剤形において使用することができる崩壊剤としては、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、予めゼラチン化したデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２１２】
本発明の薬学的組成物および剤形において使用することができる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。別の潤滑剤としては、例えば、シロイドシリカゲル(AEROSIL 200、W.R. Grace Co. of Baltimore, MDにより製造)、合成シリカの凝固エアロゾル(Degussa Co. of Plano, TXにより市販)、CAB-O-SIL(Cabot Co. of Boston, MAにより販売されている発熱二酸化ケイ素製品)、およびそれらの混合物が挙げられる。仮にも使用する場合、使用される潤滑剤は典型的には、それらが組み入れられる薬学的組成物または剤形の約1重量%未満の量である。
【０２１３】
放出制御剤形
本発明の活性成分は、当業者に周知の制御放出手段または送達装置により投与することができる。例としては、米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；ならびに同第4,008,719号；同第5,674,533号；同第5,059,595号；同第5,591,767号；同第5,120,548号；同第5,073,543号；同第5,639,476号；同第5,354,556号；および同第5,733,566号；が挙げられるが、それらに限定されず、それらの各々は参照により本明細書に組み入れられる。そのような剤形を使用すると、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、またはそれらを組み合わせて使用し、様々な割合の所望の放出プロファイルを提供することにより、1つまたは複数の活性成分の徐放または制御放出を提供することができる。本明細書で記述したものを含む当業者に公知の適した放出制御製剤は、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。このように、本発明は、例えば、放出制御のために適合された錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットであるが、それらに限定されない、経口投与に適した単回単位剤形を含む。
【０２１４】
放出制御薬学製品は、非制御対応物により達成されるものより、薬物療法を改善するという共通の目標を有する。理想的には、薬物療法における最適に設計された放出制御調製物の使用は、最小量の時間で状態を治癒または制御するのに使用される薬物の最小量により特徴づけられる。放出制御製剤の利点には、薬物の延長された活性、投与頻度の減少、および患者の服薬遵守の増加が含まれる。
【０２１５】
ほとんどの放出制御製剤は、即座に所望の治療効果を発生させる薬物(活性成分)の量を最初に放出し、徐々に、および連続して、この治療または予防効果レベルを延長された期間にわたり維持するように別の量の薬物を放出するように設計される。この一定の薬物レベルを体内で維持するために、薬物は剤形から、代謝され、身体から排出される薬物の量にとって代わる速度で放出されなければならない。活性成分の放出制御は、pH、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物を含むが、それらに限定されない、様々な条件により刺激することができる。
【０２１６】
本発明の特別な持続放出製剤は、治療的または予防的有効量の、式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを、微結晶セルロース、および任意でヒドロキシプロピルメチル-セルロースをさらに有し、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコートされた球状体中に含む。そのような持続放出製剤は、米国特許第6,274,171号に従い調製することができ、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２１７】
本発明の特定の放出制御製剤は、約6重量%〜約40重量%の式(I)〜(X)、(IA)〜(XA)、(IB)〜(XB)、もしくは表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、もしくはプロドラッグ、約50重量%〜約94重量%の微結晶セルロース、NF、および任意で、約0.25重量%〜約1重量%のヒドロキシプロピル-メチルセルロース、USP、を含み、ここで、球状体は、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる膜コーティング組成物でコートされる。
【０２１８】
非経口剤形
非経口剤形は、患者に、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋内、および動脈内を含むがそれらに限定されない様々な経路により投与することができる。それらの投与は典型的には、患者の汚染物質に対する自然防御を迂回するので、非経口剤形は好ましくは滅菌であり、または患者に投与する前に滅菌することができる。非経口剤形の例としては、いつでも注入できる溶液、注入のために薬学的に許容される溶媒にいつでも溶解または懸濁させることができる乾燥製品、いつでも注入できる懸濁液、およびエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２１９】
本発明の非経口剤形を提供するのに使用することができる適した溶媒は当業者には周知である。例としては、下記が挙げられるが、これらの限定されない：注入のための水USP；例えば、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース-塩化ナトリウム注射液、および乳酸化リンガー注射液であるが、それらに限定されない水性溶媒；例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールであるが、それらに限定されない水混和性溶媒；ならびに、例えば、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルであるがそれらに限定されない非水性溶媒。
【０２２０】
本明細書で開示した1つまたは複数の活性成分の溶解度を増加させる化合物もまた、本発明の非経口剤形中に組み入れることができる。
【０２２１】
経皮、局所、および粘膜剤形
本発明の経皮、局所、および粘膜剤形としては、点眼液、噴霧剤、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、または当業者に公知の他の形態が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980&1990)16thおよび18th ed., Mack Publishing, Easton PAおよびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms (1985) 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphiaを参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、うがい薬または経口ゲルとして製剤化することができる。さらに、経皮剤形としては、「リザーバ型」または「マトリクス型」パッチが挙げられ、これらは特定の時間、皮膚に塗布することができ、および着用させることができ、所望の量の活性成分が浸透できる。
【０２２２】
本発明に含まれる経皮、局所、および粘膜剤形を提供するために使用することができる適した賦形剤(例えば、担体および希釈剤)および他の材料は、薬学分野の当業者には周知であり、ある薬学的組成物または剤形が適用される特別な組織次第である。その事実を考慮すると、非毒性であり薬学的に許容されるローション、チンキ剤、クリーム、エマルジョン、ゲルまたは軟膏を形成するには、典型的な賦形剤として、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。保湿剤または湿潤剤もまた、所望であれば、薬学的組成物および剤形に添加することができる。そのような追加の成分の例は当技術分野において周知である。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980&1990)16thおよび18th ed., Mack Publishing, Easton PAを参照されたい。
【０２２３】
治療する特定の組織によっては、本発明の活性成分による処置の前に、処置と共に、または処置後に追加の成分を使用してもよい。例えば、浸透促進剤を使用して、活性成分の組織への送達を支援することができる。適した浸透促進剤としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルなどの様々なアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；Kollidonグレード(Povidone、Polyvidone)；尿素；および様々な水溶性または不溶性糖エステル、例えばTween 80(ポリソルベート80)およびSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)。
【０２２４】
薬学的組成物もしくは剤形、または薬学的組成物もしくは剤形が適用される組織のpHは、1つまたは複数の活性成分の送達を改善するように調節してもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または等張性(tonicity)は、送達を改善するように調節することができる。ステアレートなどの化合物もまた、薬学的組成物または剤形に添加することができ、都合よく、1つまたは複数の活性成分の親水性または親油性が変化し、これにより送達が改善される。この点において、ステアレートは、製剤のための脂質溶媒として、乳化剤または界面活性剤として、および送達増強または浸透促進剤として機能することができる。活性成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を使用して、得られた組成物の特性をさらに調節することができる。
【０２２５】
用量&投与頻度
癌などの増殖性疾患、またはその1つもしくは複数の症状の予防、治療、管理、または寛解において有効な本発明の化合物または組成物の量は、疾患または状態の性質および重篤度、ならびに活性成分が投与される経路によって変動する。頻度および用量はまた、投与した特定の療法(例えば、治療または予防薬)、疾患、疾病または状態の重篤度、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、応答、および過去の病歴に依存する各患者に対して特異的な因子に従い変動する。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導した用量-応答曲線から外挿してもよい。当業者であれば、そのような因子を考慮することにより、および、例えば、文献で報告され、Physician’s Desk Reference (57th ed., 2003)において推奨されている用量に従うことにより、適した投与計画を選択することができる。
【０２２６】
小分子の例示的な用量としては、被験体または試料の重さ1kgあたりmgまたはμg量の小分子が挙げられる(例えば、約1μg/kg〜約500mg/kg、約100μg/kg〜約5mg/kg、または約1μg/kg〜約50μg/kg)。
【０２２７】
一般に、本明細書で記述した状態に対する本発明の化合物の推奨される1日用量範囲は、約0.01mg〜約1000mg/日の範囲であり、1日1回の用量、または好ましくは1日を通して数回に分けられた用量として与えられる。1つの態様では、1日量は、1日2回、等量に分けられた量で投与される。特定的には、1日量の範囲は、約5mg〜約500mg/日、より特定的には約10mg〜約200mg/日の間であるべきである。患者を管理する場合、療法は低用量、おそらく約1mg〜約25mgで開始すべきであり、必要であれば、患者の全体的な応答次第で、単回投与または分割投与のいずれかとして、約200mg〜約1000mg/日まで増加させるべきである。場合によっては、本明細書で開示した範囲外の用量の活性成分を使用する必要がある可能性があるが、これは当業者には明らかであると考えられる。さらに、臨床医または処置医は、どのように、およびいつ、個々の患者の応答と連動して、療法を中断し、調節し、または中止するべきかを知っていることに注意すべきである。
【０２２８】
当業者には容易にわかるように、異なる治療的有効量を、異なる増殖性疾患に適用できる可能性がある。同様に、そのような増殖性疾患を予防、管理、治療または寛解するのに十分であるが、本発明の化合物に関連する副作用を引き起こすには不十分な、またはそのような副作用を減少させるのに十分な量もまた、上記用量および投与頻度計画に含まれる。さらに、患者に本発明の化合物を複数回投与する場合、用量は全て同じである必要はない。例えば、患者に投与される用量を増加させて化合物の予防または治療効果を改善してもよく、または、減少させて、特別な患者が経験する1つまたは複数の副作用を減少させてもよい。
【０２２９】
特定の態様では、患者において癌などの増殖性疾患、またはその1つもしくは複数の症状を予防、治療、管理、または寛解するために投与される本発明の組成物または本発明の化合物の用量は、150μg/kg、好ましくは250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、もしくは200mg/kgの患者の体重またはそれ以上である。別の態様では、患者において癌などの増殖性疾患、またはその1つもしくは複数の症状を予防、治療、管理、または寛解するために投与される本発明の組成物または本発明の化合物の用量は、0.1mg〜20mg、0.1mg〜15mg、0.1mg〜12mg、0.1mg〜10mg、0.1mg〜8mg、0.1mg〜7mg、0.1mg〜5mg、0.1mg〜2.5mg、0.25mg〜20mg、0.25mg〜15mg、0.25mg〜12mg、0.25mg〜10mg、0.25mg〜8mg、0.25mg〜7mg、0.25mg〜5mg、0.5mg〜2.5mg、1mg〜20mg、1mg〜15mg、1mg〜12mg、1mg〜10mg、1mg〜8mg、1mg〜7mg、1mg〜5mg、または1mg〜2.5mgの単位用量である。
【０２３０】
癌などの増殖性疾患、またはその1つもしくは複数の症状を予防、治療、管理するために使用されていた、または現在使用されている、本発明の化合物以外の予防または治療薬の用量を本発明の併用療法で使用することができる。好ましくは、増殖性疾患、またはその1つもしくは複数の症状を予防、治療、管理、または寛解するために使用されていた、または現在使用されているものよりも少ない用量を本発明の併用療法で使用する。癌などの増殖性疾患、またはその1つもしくは複数の症状を予防、治療、管理、または寛解するために現在使用されている薬剤の推奨される用量は、Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York；Physician’s Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJを含むがそれらに限定されない任意の参考文献から得ることができ、これらは全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２３１】
ある態様では、本発明の化合物を別の療法と組み合わせて投与する場合、療法(例えば、予防または治療薬)は、5分未満離して、30分未満離して、1時間離して、約1時間離して、約1〜約2時間離して、約2〜約3時間離して、約3〜約4時間離して、約4〜約5時間離して、約5〜約6時間離して、約6〜約7時間離して、約7〜約8時間離して、約8〜約9時間離して、約9〜約10時間離して、約10〜約11時間離して、約11〜約12時間離して、約12〜18時間離して、18〜24時間離して、24〜36時間離して、36〜48時間離して、48〜52時間離して、52〜60時間離して、60〜72時間離して、72〜84時間離して、84〜96時間離して、または96〜120時間離して、投与する。1つの態様では、2つまたはそれ以上の療法(例えば、予防または治療薬)が同じ患者の訪問内で投与される。
【０２３２】
ある態様では、1つまたは複数の本発明の化合物および1つまたは複数の他の療法(例えば、予防または治療薬)は、周期的に投与される。サイクリング療法は、一定期間の第1の療法(例えば、第1の予防または治療薬)の投与、続いて、一定期間の第2の療法(例えば、第2の予防または治療薬)の投与、続いて、一定期間の第3の療法(例えば、第3の予防または治療薬)の投与など、および、この逐次投与の繰り返し、すなわち、薬剤の1つに対する耐性の発現を減少させるため、薬剤の1つの副作用を回避もしくは減少させるために、および/または治療の有効性を改善するためのサイクルを含む。
【０２３３】
ある態様では、本発明の同じ化合物の投与を繰り返してもよく、投与は少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2か月、75日、3か月、または6か月だけ離してもよい。別の態様では、同じ予防または治療薬の投与を繰り返してもよく、投与は少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2か月、75日、3か月、または6か月だけ離してもよい。
【０２３４】
特定の態様では、本発明は、癌などの増殖性疾患、またはその1つもしくは複数の症状を予防、治療、管理、または寛解する方法を提供し、この方法は、予防等の必要な被験体に、少なくとも150μg/kg、好ましくは少なくとも250μg/kg、少なくとも500μg/kg、少なくとも1mg/kg、少なくとも5mg/kg、少なくとも10mg/kg、少なくとも25mg/kg、少なくとも50mg/kg、少なくとも75mg/kg、少なくとも100mg/kg、少なくとも125mg/kg、少なくとも150mg/kg、もしくは少なくとも200mg/kgまたはそれ以上の本発明の1つまたは複数の化合物を、毎日1回、好ましくは、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、7日に1回、8日に1回、10日に1回、2週間に1回、3週間に1回、または1月に1回の用量を投与する段階を含む。
【０２３５】
別の態様
本発明の化合物は、リサーチツールとして(例えば、新規薬剤の作用機序を評価するために、アフィニティクロマトグラフィーを用いた新規薬物発見標的を単離するために、ELISAまたはELISA-様アッセイ法における抗原として、またはインビトロもしくはインビボアッセイ法における標準として)使用してもよい。本発明の化合物および組成物のこれらのおよび他の用途および態様は当業者に明らかであると考えられる。
【０２３６】
本発明はさらに、本発明の化合物の調製を詳細に記述する下記実施例を参照することにより規定される。材料および方法の両方に対する、多くの改変が、本発明の目的および対象から逸脱せずに実施可能であることは、当業者には明らかであると考えられる。下記実施例は、本発明の理解を助けるために説明したものであり、本明細書で記述し、主張した本発明を特定的に制限するものと考えるべきではない。現在わかっている、または後に開発される全ての等価物の置換を含み、当業者の範囲内にあると考えられる本発明のそのような変化、ならびに製剤の変更または実験設計のわずかな変更は、本明細書で組み入れられている本発明の範囲内にあると考えるべきである。
【０２３７】
実施例
実験論拠
理論に縛られたくないが、本発明の化合物はチューブリン重合を阻害し、および/または脈管構造を標的とし、そのため、癌などの疾患における望ましくない細胞増殖を阻害するために使用することができると考えられる。下記実施例はこれらの特性を証明する。
【０２３８】
材料および一般法
下記で使用する試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wilconsin, USA)などの商業的供給源から入手することができる。1H-NMRおよび13C-NMRスペクトルを、Varian 300MHz NMR分光計で記録した。有意のピークを下記順で一覧にする：δ(ppm)；化学シフト、多重度(s、一重項；d、二重項；t、三重項；q、四重項；m、多重項；br s、ブロードな一重項)、ヘルツ(Hz)で表した結合定数およびプロトン数。
【０２３９】
実施例1：本発明の代表的な例示化合物の合成
化合物3：4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール
(1)3-(4-メトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-プロペノンの合成
2008530240.tif 000140
エチルアルコール(EtOH)(10mL)に溶解したp-アニスアルデヒド(1.36g、10mmol)および1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-エタノン(2.1g、10mmol)の撹拌溶液に、H2Oに溶解した50% NaOH溶液(1mL)を添加した。反応が進んで完了した後、減圧下で揮発成分を除去し、残渣を酢酸エチル(EtOAc)(50mL)と一緒にした。EtOAc層をH2O(2×30mL)で洗浄し、その後、Na2SO4を用いて乾燥させた。EtOAcを除去した後、生成物をEtOH/H2Oから沈殿させた。固体材料を濾過により収集し、H2O(20mL)および95%エチルアルコール(10mL)で洗浄した。生成物、3-(4-メトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-プロペノン(2.8g、収率85%)が黄色固体として得られた。
2008530240.tif 000141
【０２４０】
(2)[3-(4-メトキシ-フェニル)-オキシラニル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-メタノンの合成
2008530240.tif 000142
95% EtOH(22mL)に溶解した3-(4-メトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-プロペノン(1.64g、5mmol)および1N NaOH(2.52mL)の撹拌溶液に、室温で、30% H2O2(0.77mL)の冷溶液を添加した。72時間撹拌した後、沈殿材料を濾過により収集し、95% EtOHで洗浄すると、[3-(4-メトキシ-フェニル)-オキシラニル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-メタノンが白色固体として得られた(1.38g、収率80%)。
2008530240.tif 000143
【０２４１】
(3)4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾールの合成
2008530240.tif 000144
乾燥エーテル(15mL)に溶解した[3-(4-メトキシ-フェニル)-オキシラニル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-メタノン(0.5g、1.45mmol)の撹拌溶液に、BF3・Et2O(2.52mL)を徐々に添加した。添加後、1時間、加熱、還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、冷H2O(100mL)中に注ぎ入れた。エーテル層を分離し、水層をエーテル(10mL×3)で抽出した。エーテル層を合わせ、H2O(20mL×2)で洗浄し、濃縮乾燥させた。その後、残渣をEtOH(3mL)と共に、マイクロ波反応器に適したフラスコに移し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.32g、4.6mmol)およびピリジン(1mL)を添加した。混合物を加熱し、130℃のマイクロ波反応器中で30分間撹拌した。反応混合物をその後、室温まで冷却し、冷H2O(20mL)中に注ぎ入れた。固体材料を収集し、H2Oで洗浄した。分取HPLCまたは繰り返し溶媒和ガスクロマトグラフィー(SGC)(ヘキサン〜14%ヘキサン/EtOAc)後、生成物4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾールが淡黄色固体として得られた。
2008530240.tif 000145
【０２４２】
化合物1：4-(4-ブロモ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール
化合物1を化合物3に対し記述したのと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000146
【０２４３】
化合物46：4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール
化合物46を化合物3に対し記述したのと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000147
【０２４４】
化合物2：4-(ナフタレン-2-イル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール
2008530240.tif 000148
三フッ化ホウ素エーテル(20mL)に溶解した4-エチル-ベンゼン-1,3-ジオール(a、10mmol)およびナフタレン-2-イル-アセトニトリル(b、10mmol)の混合物に、ガス状HClを12時間バブリングした。形成した固体を濾過により収集し、6N HCl(100mL)およびEtOH(20mL)中で6時間、加熱した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させた。有機層を濃縮して得られた油をEtOAc/ヘキサン中で結晶化すると、1-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ナフタレン-2-イルエタノン(c、0.74g)が得られた。
【０２４５】
1-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-2-ナフタレン-2-イルエタノン(c、0.50g)に、ピリジン(2mL)、オルトギ酸トリメチル(2mL)およびピペリジン(2滴)を添加し、混合物を120℃で12時間、加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、その後、1N HCl(100mL)で洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。有機層を濃縮して得られた油をEtOAc/ヘキサン中で結晶化すると、6-エチル-7-ヒドロキシ-3-ナフタレン-2-イル-クロメン-4-オン(d、0.36g)が得られた。
【０２４６】
6-エチル-7-ヒドロキシ-3-ナフタレン-2-イル-クロメン-4-オン(d、0.36g)を乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)に溶解し、ヨードメタン(MeI)(0.5mL)および炭酸カリウム(1g)を用いて室温で2時間処理した。混合物を水(50mL)で希釈し、沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、6-エチル-7-メトキシ-3-ナフタレン-2-イル-クロメン-4-オン(e、0.36g)が得られた。
【０２４７】
EtOH(10mL)に溶解した、6-エチル-7-メトキシ-3-ナフタレン-2-イル-クロメン-4-オン(e、0.36g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.6g)、トリエチルアミン(0.5mL)の混合物を140℃のマイクロ波反応器内で4時間加熱した。混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥剤を用いて乾燥させた。濃縮して得られた油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけると、4-(ナフタレン-2-イル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾールが白色粉末(f、0.19g)として得られた。
2008530240.tif 000149
【０２４８】
化合物163：4-(4-クロロ-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール
化合物163を、化合物2に対して記述したのと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000150
【０２４９】
化合物164：4-(4-メチル-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール
化合物164を、化合物2に対して記述したのと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000151
【０２５０】
化合物165：4-(4-アミノ-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール
化合物165を、化合物2に対して記述したのと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000152
【０２５１】
化合物166：4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール
化合物166を、化合物2に対して記述したのと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000153
【０２５２】
化合物167：4-(4-メトキシ-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール
化合物167を、化合物2に対して記述したのと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000154
【０２５３】
化合物4：4-(4-ヨード-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール
化合物4を、化合物2に対して記述したのと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000155
【０２５４】
化合物162：4-(3,4-ジメチル-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-エチル-フェニル)-イソキサゾール
化合物162を、化合物2に対して記述したのと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000156
【０２５５】
化合物3b：4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール
(1)3-(4-メトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-プロペノンの合成
2008530240.tif 000157
エチルアルコール(EtOH)(10mL)に溶解したp-アニスアルデヒド(1.36g、10mmol)および1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-エタノン(2.1g、10mmol)の撹拌溶液に、H2Oに溶解した50% NaOH溶液(1mL)を添加した。反応が進んで完了した後、減圧下で揮発成分を除去し、残渣を酢酸エチル(EtOAc)(50mL)と一緒にした。EtOAc層をH2O(2×30mL)で洗浄し、その後、Na2SO4を用いて乾燥させた。EtOAcを除去した後、生成物をEtOH/H2Oから沈殿させた。固体材料を濾過により収集し、H2O(20mL)および95%エチルアルコール(10mL)で洗浄した。生成物、3-(4-メトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-プロペノン(2.8g、収率85%)が黄色固体として得られた。
2008530240.tif 000158
【０２５６】
(2)[3-(4-メトキシ-フェニル)-オキシラニル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-メタノンの合成
2008530240.tif 000159
95% EtOH(22mL)に溶解した3-(4-メトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-プロペノン(1.64g、5mmol)および1N NaOH(2.52mL)の撹拌溶液に、室温で、30% H2O2(0.77mL)の冷溶液を添加した。72時間撹拌した後、沈殿材料を濾過により収集し、95% EtOHで洗浄すると、[3-(4-メトキシ-フェニル)-オキシラニル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-メタノンが白色固体として得られた(1.38g、収率80%)。
2008530240.tif 000160
【０２５７】
(3)4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾールの合成
2008530240.tif 000161
乾燥エーテル(15mL)に溶解した[3-(4-メトキシ-フェニル)-オキシラニル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-メタノン(0.5g、1.45mmol)の撹拌溶液に、BF3・Et2O(2.52mL)を徐々に添加した。添加後、1時間、加熱、還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、冷H2O(100mL)中に注ぎ入れた。エーテル層を分離し、水層をエーテル(10mL×3)で抽出した。
エーテル層を合わせ、H2O(20mL×2)で洗浄し、濃縮乾燥させた。その後、残渣をEtOH(3mL)と共に、マイクロ波反応器に適したフラスコに移し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.32g、4.6mmol)およびピリジン(1mL)を添加した。混合物を加熱し、130℃のマイクロ波反応器中で30分間撹拌した。反応混合物をその後、室温まで冷却し、冷H2O(20mL)中に注ぎ入れた。固体材料を収集し、H2Oで洗浄した。分取HPLCまたは繰り返し溶媒和ガスクロマトグラフィー(SGC)(ヘキサン〜14%ヘキサン/EtOAc)後、生成物4-(4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾールが淡黄色固体として得られた。
2008530240.tif 000162
【０２５８】
化合物202：2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルカルバメート-PEG
2008530240.tif 000163
ジクロロメタン(3mL)に溶解した2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)アニリン塩酸塩(300mg、0.76mmol)およびトリエチルアミン(0.22mL、1.60mmol)の溶液を、0℃で窒素雰囲気下、ジクロロメタン(5mL)に溶解したトリホスゲン(77mg、0.26mmol)の溶液に徐々に添加した。反応混合物を30分間室温で撹拌し、その後、0℃まで冷却し、その後、ジクロロメタン2mLに溶解したPEG(1.53g、0.76mmol)およびトリエチルアミン(0.12mL、0.77mmol)を添加した。得られた反応混合物を3時間撹拌し、NaHCO3溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン(2X)で抽出し、有機層を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20% MeOHを含むEA)で精製すると、所望の生成物2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルカルバメート-PEG(130mg)が得られた。
2008530240.tif 000164
【０２５９】
アミノ酸誘導体の合成
2008530240.tif 000165
[ヒドロキシ-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル(1)
温度計、冷却器およびガス入口を備えた丸底フラスコにメタノール(150mL)およびナトリウムメトキシド(1.074g、20mmol)を入れ、窒素保護下で0℃まで冷却した。その後、撹拌溶液にリン酸ジメチル(19.52g、0.177mol)および3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド(30g、0.153mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、トリフルオロ酢酸(4.6ml)で処理した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(300mL)に溶解し、18%塩類溶液で1度、その後、飽和塩類溶液で1度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過溶液を、沈殿が始まるまで濃縮した。得られた懸濁液に、t-ブチルメチルエーテルおよびヘプタンの1:1混合物(50mL)を添加した。固体を濾過して除去し、2ポーション(20mL)の同じ溶媒混合物で洗浄し、真空乾燥させると、41.2g(88%)の1が得られ、LC純度は99.4%(AUC)、m.p. 103-104℃であった。
【０２６０】
2-(4-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-エタノン(2)
温度計、冷却器およびガス入口を備えた丸底フラスコを窒素下で、パージし、窒素下で維持し、ヒドロキシ-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル(10g、32.6mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(3.57g、42.4mmol)、トルエン(100mL)およびp-トルエンスルホン酸水和物(62.1mg、0.01当量)を入れた。得られた溶液を55℃で1.5時間撹拌した。TLC(EtOAc)により、最初の材料がより極性の低い化合物に完全に変換されたことが示された。反応混合物を-10℃まで冷却し、THFに溶解したナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M、33.3mL)の溶液、続いて、THF(20mL)に溶解した4-メトキシ-3-ニトロベンズアルデヒド(5.91g、32.6mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、室温まで温めた。TLC(Hx:EtOAc、2:1)により、2-[2-(4-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-ビニルオキシ]-テトラヒドロ-ピランのZ/E異性体の形成および微量の開始材料の残存が示された。反応を水(140mL)でクエンチし、EtOAc(60mL)で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水(2×50mL)、塩類溶液で洗浄し、濃縮した。残渣を活発な機械撹拌を用いてメタノール(100mL)に溶解し、1MのHCl水溶液(10mL)を添加した。生成物の沈殿が直ぐに始まり、得られた懸濁液を1時間撹拌した。固体を濾過して除去し、メタノール(50mL)、その後水(3×30mL)で洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、続いて一定重量となるまで60℃で真空乾燥させた。粗デオキシベンゾイン2、6.81g(58%)は?97%のLC純度を示し、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０２６１】
3-ジメチルアミノ-2-(4-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-プロペノン(3)
200mLの丸底フラスコに、2-(4-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-エタノン(6.81g、18.8mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(52mL)を入れ、75℃まで加熱した。全ての物質が溶解した後、15分間加熱を続けると、TLCにより反応の完了が示された。過剰のDMF-DMAを減圧下で除去すると、粗エナミン3が依然としていくらかの試薬を含む油状残渣として得られた(注意!生成物気泡およびクロッグアダプタ)。次の工程で精製せずに使用した。
【０２６２】
4-(4-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-イソキサゾール(4)
方法A.
粗エナミン3(〜18.8mmol)を含むフラスコに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.44g、20.7mmol)、酢酸ナトリウム(1.93g、23.6mmol)、エタノール(58mL)および水(29mL)を入れた。得られた透明溶液を酢酸で酸性化し、pH4〜5(〜11.2mL)とし、4時間還流させた。開鎖中間体のより極性の低いイソキサゾール誘導体への変換に対し、反応をTLCによりモニタした(ヘキサン/EtOAc、1:1)。氷水(59mL)を冷却反応混合物に添加し、1時間撹拌を続け、完全に沈殿させた。固体を濾過して除去し、水(2×20mL)、エタノール(15mL)で洗浄し、乾燥させると、粗イソキサゾール5.24g(72%)が得られた。EtOAc/2-ProOHから再結晶化すると、4.95g(68%)の4が得られ、純度は>99.2%(AUC)であった。
【０２６３】
方法B.
粗エナミン3(〜10mmol)を含むフラスコに、メタノール(23mL)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.39g、20mmol)およびトリエチルアミン(2.02g、20mmol)を入れ、1時間還流させた。TLCにより、微量の開始材料が残存していることが示された。反応混合物を、真空ポンプを使用して濃縮し、トリエチルアミンを除去した。残渣を水で倍散させ、水を油からデカントさせ、その操作をさらに2回繰り返した。油をその後、加熱しながらエタノールに溶解し、エタノールを溶液から部分的に除去し、固体を沈殿させた。粗生成物を濾過により単離し、EtOAc/2-プロパノールから再結晶化すると4が2.67g(69%)得られた。
【０２６４】
化合物64：2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルアミン塩酸塩(5)
水素バルーンに接続されたT-穴栓が備えられた200-mLの丸底フラスコに4(4.44g、11.5mmol)およびTHF(40mL)を入れ、混合物を撹拌して物質を溶解させた。メタノール(22mL)、HClのメタノール溶液(1M、22mL)および活性炭担持10wt%パラジウム(532mg、12wt%)をフラスコに添加し、系を排気し、水素雰囲気下で2時間撹拌した。TLCにより反応が完了したことが示された(ヘキサン/EtOAc、2:1、2度展開)。触媒を濾過して除去し、メタノール(15mL×3)で洗浄した。濾液を2-プロパノール(20mL)で希釈し、減圧下で〜20mL体積となるまで濃縮した。得られた懸濁液をEtOAc(20mL)で希釈し、固体を濾過して除去し、EtOAc(20×2)で洗浄し、乾燥させると粗アミン塩酸塩5が黄色固体、3,3g(80%)として得られ、LC純度は97.1%であった。固体をエタノール(50mL)中で15分間還流させ、着色不純物を溶解させた。冷却させた懸濁液を濾過し、EtOAc(20×2)で洗浄し、真空乾燥させると、クリーム状の着色固体、2.9g(70%)が得られ、LC純度は99.1%であった。
【０２６５】
({2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-メチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6)
氷で冷却したTHF(16mL)に溶解したN-t-Boc-グリシン(357mg、2mmol)およびN-メチル-イミダゾール(0.162mL、2mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.158mL、2mmol)を添加した。氷浴を除去し、化合物5(0.4g、1mmol)を固体として、続いてトリエチルアミン(0.144mL、2.02mmol)を添加し、反応混合物を40〜50℃で一晩中撹拌した。得られた溶液を固体からデカントし、フラスコをEtOAcですすぎ、有機溶液を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液、続いて水、塩類溶液で2度、洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮し、残渣を加熱しながら2-プロパノール(3mL)に溶解し、ヘキサン(1〜2mL)を滴下すると沈殿し始めた。1時間で、固体を濾過し、1:1ヘキサン:エーテル混合物(10mL×2)で洗浄し、真空乾燥させると、化合物6、0.49g(93.7%)が得られ、LC純度は99%であった。
2008530240.tif 000166
【０２６６】
化合物169：2-アミノ-N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-アセトアミド(7)
THF(6mL)に溶解した6の溶液に、1MのHClのエタノール溶液(17mL)を添加し、得られた溶液を一晩中室温で撹拌し、生成物が部分的に沈殿している懸濁液を形成させた。反応混合物を減圧下で、温度を45℃未満で維持しながら濃縮し〜10mL体積とした。固体を濾過し、エーテル(5ml×2)、ヘキサン(5mL)で洗浄し、真空乾燥させると、標題化合物7、353mg(84%)が得られ、LC純度は99%であった。
2008530240.tif 000167
【０２６７】
化合物173：2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)ブタンアミド塩酸塩
化合物173を、化合物169に対し記述したものと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000168
【０２６８】
化合物174：2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)-3-フェニルプロパンアミド塩酸塩
化合物174を、化合物169に対し記述したものと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000169
【０２６９】
化合物172：2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)-フェニル)-4-(メチルチオ)ブタンアミド塩酸塩
化合物172を、化合物169に対し記述したものと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000170
【０２７０】
化合物176：2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパンアミド
化合物176を、化合物169に対し記述したものと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000171
【０２７１】
化合物175：2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド塩酸塩
化合物175を、化合物169に対し記述したものと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000172
【０２７２】
化合物241：メチル2-(2-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)アセテート
化合物274を、化合物169に対し記述したものと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000173
【０２７３】
化合物242：4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸塩酸塩
化合物275を、化合物169に対し記述したものと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000174
【０２７４】
化合物243：3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩
化合物276を、化合物169に対し記述したものと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000175
【０２７５】
化合物244：3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド塩酸塩
化合物277を、化合物169に対し記述したものと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000176
【０２７６】
化合物204：2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩
化合物219を、化合物169に対し記述したものと同様の様式で合成した。
2008530240.tif 000177
【０２７７】
化合物249：2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)アニリン
2008530240.tif 000178
【０２７８】
実施例2：本発明の化合物の細胞毒性
腫瘍細胞系、MDA-435を96-ウエルプレートに、DMEM培地中1×104細胞/ウエルで播種し、異なる濃度の化合物で処置した。陽性対照としてタキソールを使用した。細胞を37℃で70時間、インキュベートした。細胞の生存率を細胞計数キット(Cell Counting Kit)8(Dojindo、Cat#CK04)を用いて測定した。化合物のIC50を、5パラメータロジスティック方程式(Five-Parameter Logistic equation)により決定した。表2からわかるように、本発明のいくつかの化合物は、タキソールに匹敵するIC50値を有する。
【表２】
2008530240.tif 000179
【０２７９】
実施例3：多剤耐性細胞系における本発明の化合物の細胞毒性
本発明の化合物のインビトロ細胞毒性を、下記ヒト細胞系で決定した：HL-60(T-細胞白血病)、MDA-435およびMCF-7(ヒト乳癌)、NCI-H460およびH29(結腸癌)、DU145(前立腺癌)、ならびにMES-SAおよびMES-SA/DX5(子宮肉腫)。MES-SAは子宮肉腫のモデルであり、細胞は、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ミトマイシンC、タキソールおよびブレオマイシンを含む多くの化学療法薬に対し感受性があるが、ビンブラスチンおよびシスプラチンに耐性である。MES-SA/Dx5はドキソルビシン濃度を増加させた場合に確立された。細胞は高レベルのmdr-1 mRNAおよびp-糖タンパク質を発現し、タキソール、エトポシド、ミトマイシンC、コルヒチン、ビンブラスチン、ダクチノマイシン、5-フルオロウラシル、メトトレキセートなどを含む15の化学療法薬に対し交差耐性を示す。細胞は全てATCCから購入した。
【０２８０】
細胞系を10% FCS、100単位/mLペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、および2mMのL-グルタミンを補充したRPMI1640(GIBCO)で維持した。細胞を3日毎に分割し、実験を実施する1日前に2×105細胞/mLの濃度に希釈した。実験は全て、指数関数的に増殖する細胞培養物に対し実施した。細胞密度は、全ての実験において2.5×104細胞/mLであった。
【０２８１】
本発明の化合物を、100%DMSOに10mMの濃度で化合物を溶解することにより調製した。原液を直接組織培地に希釈することにより、最終濃度10、1、0.1、0.01および0.001μMが得られた。細胞を様々な濃度の化合物と共に72時間インキュベートし、IC50をMTS(すなわち、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイ法により決定した。この文書ではIC50は50%の腫瘍細胞増殖を阻害するのに必要な化合物濃度を示す。表3および4からわかるように、本発明の化合物は、多剤耐性細胞系MES/DX5に対し、タキソールよりもずっと大きな活性を示した。
【表３】
2008530240.tif 000180
【表４】
2008530240.tif 000181
【０２８２】
実施例4：本発明の化合物によるアポトーシスの誘導
SB細胞(2×105細胞/mL)を12-ウエルプレート(2mL/ウエル)で培養し、24時間、37℃で、未処置のままとし(陰性対照)、タキソールで処置(陽性対照)、または本発明の化合物で処置した。処置後、細胞を1度1×PBSで洗浄し、FITC標識抗Annexin VおよびPI(10μg/ml)で15分間、室温で染色した。細胞をFACSCalibur(Becton Dickinson)により分析した。表5からわかるように、本発明の多くの化合物が、タキソールよりもSB細胞においてより強力なアポトーシス誘導物質であった。
【表５】
2008530240.tif 000182
【０２８３】
実施例5：肝細胞毒性
正常ラットから単離した肝細胞を、細胞外基質でコートした96-ウエルプレートに1.5×104細胞/ウエルで播種した。細胞は37℃で48時間、未処置(陰性対照)とし、17AAG(陽性対照)もしくはタキソール(陽性対照)で処置し、または異なる濃度の本発明の化合物で処置した。細胞の生存率をCell Counting Kit 8で測定した。図1および2は、本発明の化合物が1〜20μMでは、タキソールに比べ正常肝細胞に対し同様の細胞毒性効果を有すること、17AAGよりも細胞毒性活性が低いことを示す。
【０２８４】
実施例6：細胞周期分析
MDA-365細胞を6-ウエルプレートで1×106細胞/ウエルで培養し、37℃で20時間、未処置(陰性対照)とし、タキソール(陽性対照)で処置し、または本発明の化合物で処置した。細胞を1×トリプシンで剥離させ、PBSで1度洗浄した。Cycle TEST PLUSキット(BD PharMingen, Cat # 340242)を使用して細胞を染色した。細胞周期を、FACScompプログラム(BS PharMingen)を用いて分析した。表6からわかるように、本発明の化合物は未処置細胞に比べ、有糸分裂(G2/M期)に入る細胞の割合を減少させ、アポトーシス群を増加させる。
【表６】
2008530240.tif 000183
【０２８５】
実施例7：本発明の化合物によるチューブリン重合の阻害
材料および方法
野生型チャイニーズハムスター卵巣細胞(WT CHO)を、10%ウシ胎児血清(FBS；HyClone, Logan, UT)を補充したHam’s F-12培地で維持した。2-ウエルチャンバカバーガラス(Labtek(Campbell, CA)またはFisher Scientific)上で増殖する低密度(〜20%)の細胞に、製造者の指示に従い、FuGENE6(Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)を使用して、α-チューブリン-YFPコードする哺乳類発現ベクター(Clontech, Palo Alto, CA)をトランスフェクトした。トランスフェクション後24時間、細胞を400μg/ml G418(Invitrogen, Carlsbad, CA)含有選択培地で2週間培養した。生存細胞を、蛍光顕微鏡を用いてα-チューブリン-YFP発現に対し調べた。α-チューブリン-YFPで標識された微小管を含む単一コロニー中の細胞を取り出し、G418-含有培地で拡大させた。トランスフェクトしていない細胞の免疫染色した微小管パターンと同一のチューブリン-YFP標識微小管パターンの存在により、ならびに、細胞を抗-GFP抗体を用いたウエスタンブロット分析(Roche Molecular Biochemicals, Basel, Switzerland)にかけ、α-チューブリン-YFPキメラタンパク質の正確な量を確認することにより、α-チューブリン-YFPの発現を確認した。発現したチューブリン-YFPはウエスタンブロットでは単一バンドとして検出された。チューブリン-YFP発現細胞系(CHO-α-チューブリン-YFP細胞と呼ぶ)を下記研究で使用した。同様の方法を用いて、α-チューブリン-YFPを安定して発現するMCF-7細胞系(MCF7-α-チューブリン-YFP細胞と呼ぶ)を生成させた。
【０２８６】
CHO-α-チューブリン-YFPまたはMCF7-α-チューブリン-YFP細胞を2ウエルチャンバカバーガラス(Labtek(Campbell, CA)またはFisher Scientific)で24時間培養し、その後、本発明の化合物で処置した。α-チューブリン-YFP標識微小管に対する本発明の化合物による処置の効果を比較するために、CHO-α-チューブリン-YFPまたはMCF7-α-チューブリン-YFP細胞を本発明の化合物、タキソールまたは等濃度のDMSO-含有培地で様々な期間処置し、その後画像化した。生細胞または固定細胞中のチューブリン-YFP蛍光を、FITC用の標準フィルターおよび20×または60×倍率の対物レンズを用いて、Leica DC50カラーデジタルカメラ(Leica, Bannockburn, IL)またはCoolSnap HQモノクロCCDカメラ(Photonetrics, Tucson, AZ)を有するNikon TE300顕微鏡で獲得した。Leica DC50およびCoolSnap HQカメラはそれぞれ、Leica DC50ソフトウエアおよびMetaVue/MetaMorphソフトウエアを用いて制御した(Universal Imaging Corp, Downingtown, PA)。生細胞におけるチューブリン-YFPシグナルは、典型的な微小管ネットワーク(正常状態、図3を参照されたい、この図では、DMSO処置MCF-α-チューブリン-YFP細胞が示されている)、微小管束形成(安定化微小管、図4を参照されたい、この図では、0.1μMタキソールで処置したMCF7-α-チューブリン-YFP細胞が示されている)、または細胞質パターン(脱重合チューブリン-YFP、図5、6および7を参照されたい、これらの図には、それぞれ、1.0μMの本発明の化合物1、3および6で処置したMCF7-α-チューブリン-YFP細胞が示されている)として存在する。図からわかるように、本発明の化合物はチューブリン重合を阻害する。
【０２８７】
実施例8：コルヒチンおよびビンクリスチンの脱重合効果に耐性のある細胞において、本発明の化合物は微小管を破壊する
微小管に対する本発明の化合物の効果をCV-1細胞において研究した。CV-1細胞の微小管はコルヒチンおよびビンクリスチンの脱重合効果に耐性があることがわかっている。CV-1細胞を500nMの化合物3、ビンクリスチン、またはコルヒチンのいずれかで処置し、微小管を24、48および72時間で調べた(図8、9および10)。その後、細胞を固定し、染色して微小管構造を調べた。化合物3で24時間処置した細胞では、微小管構造は見られなかった(図8Bおよび8E)。しかしながら、解体しているが明確な微小管構造がビンクリスチン(図8D)またはコルヒチン(図8C)で処置した細胞で見られた。48時間では、化合物3で処置した細胞は依然として微小管構造を含まなかった(図9Bおよび9E)が、ビンクリスチン(図9D)、コルヒチン(図9C)およびDMSO(図9A)で処置した細胞では微小管構造が依然として見られた。最も興味深いことには、化合物3で72時間処置すると(図10Bおよび10E)、ほとんどの細胞は、断片化した、短い、強く染色された管状構造を細胞質中に含んだ。これらのデータから、化合物3がビンクリスチンまたはコルヒチンのいずれよりも微小管機能のより強力な攪乱物質であることが示唆される。
【０２８８】
実施例9：化合物3は、ヌードマウス異種移植モデルにおいてヒト腫瘍細胞系に対し抗腫瘍活性を示す
ヒト腫瘍細胞系、MDA-MB-435S(ATCC#HTB-129；G.Ellison, et al., Mol. Pathol. 55:294-299, 2002)をAmerican Type Culture Collection (ATCC;Manassas, Virginia, USA)から入手した。ヒト腫瘍細胞系、RERF-LC-AI （RCB0444；S. Kyoizumi, et al., Cancer. Res. 45:3274-3281, 1985）をRiken Cell Bank (RCB；Tsukuba, Ibaraki, Japan)から入手した。細胞系を、50%ダルベッコ変法イーグル培地(高グルコース)、50% RPMI培地1640、10%ウシ胎児血清(FBS)、1% 100×L-グルタミン、1% 100×ペニシリン-ストレプトマイシン、1% 100×ピルビン酸ナトリウムおよび1% 100×MEM非必須アミノ酸から調製した成長培地で培養した。FBSをATCCから入手し、他の試薬は全てInvitrogen Corp. (Carlsbad, California, USA)から入手した。液体窒素で凍結保存していた約4-5×10(6)細胞を37℃で急速に解凍し、50mlの成長培地を含む175cm2の組織培養フラスコに移し、その後、37℃の5% CO2インキュベータでインキュベートした。フラスコが90%集密となるまで、典型的には5〜7日で、成長培地を2〜3日毎に交換した。細胞系を継代させ、拡大させるために、90%集密のフラスコを10mLの室温リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、5mL 1×トリプシン-EDTA(Invitrogen)を添加し、細胞がフラスコ表面から脱離するまで37℃でインキュベートすることにより細胞を分離させた。トリプシンを不活性化するために、5mLの成長培地を添加し、その後、フラスコの内容物を遠心分離し、細胞をペレット化した。上清を吸引し、細胞ペレットを10mLの成長培地に再懸濁させ、細胞数を血球計数器を用いて決定した。約1〜3×10(6)細胞/フラスコを、50mLの成長培地を含む175cm2フラスコに播種し、37℃の5% CO2インキュベーターでインキュベートした。フラスコが90%集密に達すると、マウスへの移植に十分な細胞が得られるまで、上記継代過程を繰り返した。
【０２８９】
7〜8週齢の雌Crl：CD-1-nuBR(ヌード)マウスをCharles River Laboratories (Wilmington, Massachusetts, USA)から入手した。動物をミクロアイソレーター中4〜5/ケージで、12hr/12hr明/暗サイクルを使用して飼育し、使用前に少なくとも1週間順応させ、普通の飼料を無制限に与えた。移植時に7〜19週齢の間の動物に対し研究した。MDA-MB-435S腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、細胞を上記のようにトリプシン処理し、PBS中で洗浄し、50×10(6)細胞/mLの濃度でPBS中に再懸濁させた。27ゲージニードルおよび1ccシリンジを使用して、0.1mLの細胞懸濁液をヌードマウスの脂肪体に注入した。脂肪体(corpus adiposum)は、寛骨(骨盤)と大腿骨(大腿)の接合点の腹部の右四分の1の腹部内臓に位置する脂肪体(fat body)である。RERF-LC-AI腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、細胞を上記のようにトリプシン処理し、PBS中で洗浄し、50×10(6)細胞/mLの濃度で50%非補充RPMI培地1640および50% Matrigel Basement Membrane Matrix (#354234；BD Biosciences；Bedford, Massachusetts, USA)中に再懸濁させた。27ゲージニードルおよび1ccシリンジを使用して、0.1mLの細胞懸濁液をヌードマウスの横腹に皮下注入した。
【０２９０】
その後、腫瘍を、約100〜200mm3の体積に達するまでインビボで発達させたが、典型的には移植後2〜3週間必要であった。腫瘍体積(V)を、腫瘍の幅(W)、長さ(L)および厚さ(T)のノギス測定により、下記式を用いて計算した：V=0.5326×(L×W×T)。動物を無作為に処置群に入れ、そのため、各群の平均腫瘍体積は投与開始時には同様であった。
【０２９１】
被験物質の原液を、超音波水浴中での超音波処理により、適当な量の各化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解することにより調製した。原液は、研究開始時に調製し、-20℃で保存し、毎日投与のために希釈した。80% D5W (5%のデキストロース水溶液；Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, USA)に溶解した20% Cremophore RH40 (ポリオキシル40水素化ヒマシ油；BASF Corp., Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Germany)の溶液もまた、最初に100% Cremophore RH40を50〜60℃で液化し透明になるまで加熱し、1:5に100%D5Wで希釈し、再び透明になるまで再加熱し、その後、よく混合することにより調製した。この溶液を室温で、使用前、最大3か月まで保存した。1日の投与のための製剤を調製するために、DMSO原液を20% Cremophore RH40で1:10に希釈した。投与のための最終製剤は10% DMSO、18% Cremophore RH40、3.6%デキストロース、68.4% 水および適当な量の被験物質(化合物3またはパクリタキセル)を含んだ。動物にこの溶液を10ml/kg体重で、3日/週(月曜日、水曜日、金曜日であり、土曜日および日曜日には投与なし)のスケジュールで、総計9〜10用量、静脈(i.v)注入した。
【０２９２】
図11に示されるように、6.25、12.5および25mg/kg体重の化合物3で処置すると、ヌードマウスにおいてMDA-MB-435Sメラノーマ細胞の増殖速度が減少した。腫瘍縮小が、2つの最高用量レベルの化合物3で観察された。6.25mg/kgの化合物3または7.5mg/kgのパクリタキセル(ヒトの癌治療で使用される非関連薬物)による処置により、溶媒のみで処置した動物と比べて腫瘍増殖が減少した。この効果は、体重に対する最小効果により示されるように、化合物3の明白な毒性とは関連しなかった(図12)。
【０２９３】
図13に示されるように、25mg/kg体重の化合物3で処置すると、ヌードマウスにおいてRERF-LC-AI肺腫瘍細胞の増殖速度も減少した。この効果は、体重に対する最小効果により示されるように、化合物の明白な毒性とは関連しなかった(図14)。
【０２９４】
実施例10：化合物169、174、および178はヌードマウス異種移植モデルにおいてヒト腫瘍細胞系に対し抗腫瘍活性を示す
ヒト腫瘍細胞系、MDA-MB-435S (ATCC#HTB-129；G. Ellison, et al., Mol. Pathol. 55:294-299, 2002)を入手し、上記実施例9で記述したように培養した。
【０２９５】
7〜8週齢の雌Crl:CD-1-nuBR(ヌード)マウスをCharles River Laboratories (Wilmington, Massachusetts, USA)から入手した。動物をミクロアイソレーター中4〜5/ケージで、12hr/12hr明/暗サイクルを使用して飼育し、使用前に少なくとも1週間順応させ、普通の飼料を無制限に与えた。移植時に8〜10週齢の間の動物に対し研究した。MDA-MB-435S腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、細胞を上記のようにトリプシン処理し、PBS中で洗浄し、50×10(6)細胞/mLの濃度でPBS中に再懸濁させた。27ゲージニードルおよび1ccシリンジを使用して、0.1mLの細胞懸濁液をヌードマウスの脂肪体に注入した。脂肪体は、寛骨(骨盤)と大腿骨(大腿)の接合点の腹部の右四分の1の腹部内臓に位置する脂肪体である。
【０２９６】
その後、大部分が平均100〜200mm3の腫瘍体積に達するまで腫瘍をインビボで発達させたが、典型的には移植後2〜3週間必要であった。長方形の、非常に小さな、または大きな腫瘍を有する動物を処分し、一貫した増殖速度を示す腫瘍を有する動物のみを研究用に選択した。腫瘍細胞(V)を、腫瘍の幅(W)、長さ(L)および厚さ(T)のノギス測定により、下記式を用いて計算した：V=0.5236×(L×W×T)。動物を無作為に処置群に入れ、そのため、各群のメジアン腫瘍体積は投与開始時には同様であった。有効性の測定値として%T/C値を下記のように決定した：
(i)△T>0の場合：%T/C=(△T/□C)×100
(ii)△T<0の場合：%T/C=(△T/T0)×100
(iii)△T=投与開始時と研究終了時の間のメジアン腫瘍体積の変化
(iv)△C=投与開始時と研究終了時の間のメジアン腫瘍体積の変化
(v)T0=投与開始時のメジアン腫瘍体積
【０２９７】
化合物はD5W(化合物169および174)またはDRD(化合物178)のいずれか中で製剤化した。D5W中の製剤では、被験物質の溶液は、超音波水浴中での超音波処理により、適当な量の各化合物を5%デキストロースの水溶液(Abbotto Laboratories, North Chicago, Illinois, USA)中に溶解することにより調製した。DRD中の製剤では、被験物質の原液は、超音波水浴中での超音波処理により、適当な量の各化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解することにより調製した。原液は毎週調製し、-20℃で保存し、毎日、投与のために新たに希釈した。5%のデキストロース水溶液(Abbotto Laboratories, North Chicago, Illinois, USA)に溶解した20%のCremophore RH40(ポリオキシル40水素化ヒマシ油；BASF Corp., Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Germany)の溶液もまた、最初に100% Cremophore RH40を50〜60℃で液化し透明になるまで加熱し、1:5に100%D5Wで希釈し、再び透明になるまで再加熱し、その後、よく混合することにより調製した。この溶液を室温で、使用前、最大3か月まで保存した。1日の投与のためのDRD製剤を調製するために、DMSO原液を20% Cremophore RH40で1:10に希釈した。投与のための最終DRD製剤は10% DMSO、18% Cremophore RH40、3.6%デキストロース、68.4% 水および適当な量の被験物質を含んだ。動物にこれらの製剤を10ml/kg体重で、1日/週で総計3用量、または3日/週(月曜日、水曜日、金曜日であり、土曜日および日曜日には投与なし)のスケジュールで、総計9用量、静脈(i.v.)注入した。
【０２９８】
図15で示されるように、2mg/kg体重の化合物169および4.55mg/kg体重の化合物174の用量で1回/週、処置すると、ヌードマウスのMDA-MB-435S細胞の増殖速度が実質的に減少し、%T/C値はそれぞれ38および25であった。この効果は、体重に対する最小効果により示されるように、明確な毒性と関連しなかった(図16)。
【０２９９】
図17で示されるように、化合物178を用いて、3度/週、総計3用量、25mg/kg体重で、続いて、3度/週、総計3用量、37.5mg/kg体重、続いて、3度/週、総計3用量、50mg/kg体重(矢印)で処置すると、用量増大が37.5mg/kgに到達した後、適度な効力を示し始めた。この効果は、体重に対する最小効果(図18)により示されるように、明確な毒性と関連しなかった。
【０３００】
実施例11：化合物3はヌードマウス腫瘍モデルにおいて迅速に壊死を引き起こす
マウス乳癌細胞系、EMT6(ATCC#CRL-2755)をAmerican Type Culture Collection (ATCC;Manassas, Virginia, USA)から入手した。細胞系を、50%ダルベッコ変法イーグル培地(高グルコース)、50% RPMI培地1640、10%ウシ胎児血清(FBS)、1% 100×L-グルタミン、1% 100×ペニシリン-ストレプトマイシン、1% 100×ピルビン酸ナトリウムおよび1% 100×MEM非必須アミノ酸から調製した成長培地で培養した。FBSをATCCから入手し、他の試薬は全てInvitrogen Corp. (Carlsbad, California, USA)から入手した。液体窒素で凍結保存していた約4-5×10(6)細胞を37℃で急速に解凍し、50mlの成長培地を含む175cm2の組織培養フラスコに移し、その後、37℃の5% CO2インキュベータでインキュベートした。フラスコが90%集密となるまで、典型的には5〜7日で、成長培地を2〜3日毎に交換した。細胞系を継代させ、拡大させるために、90%集密のフラスコを10mLの室温リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、5mL 1×トリプシン-EDTA(Invitrogen)を添加し、細胞がフラスコ表面から脱離するまで37℃でインキュベートすることにより細胞を分離させた。トリプシンを不活性化するために、5mLの成長培地を添加し、その後、フラスコの内容物を遠心分離し、細胞をペレット化した。上清を吸引し、細胞ペレットを10mLの成長培地に再懸濁させ、細胞数を血球計数器を用いて決定した。約1〜3×10(6)細胞/フラスコを、50mLの成長培地を含む175cm2フラスコに播種し、37℃の5% CO2インキュベーターでインキュベートした。フラスコが90%集密に達すると、マウスへの移植に十分な細胞が得られるまで、上記継代過程を繰り返した。
【０３０１】
7〜8週齢の雌Crl：CD-1-nuBR(ヌード)マウスをCharles River Laboratories (Wilmington, Massachusetts, USA)から入手した。動物をミクロアイソレーター中4〜5/ケージで、12hr/12hr明/暗サイクルを使用して飼育し、使用前に少なくとも1週間順応させ、普通の飼料を無制限に与えた。移植時に8〜10週齢の間の動物に対し研究した。EMT6腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、細胞を上記のようにトリプシン処理し、PBS中で洗浄し、10×10(6)細胞/mLの濃度でPBS中に再懸濁させた。27ゲージニードルおよび1ccシリンジを使用して、0.1mLの細胞懸濁液を各ヌードマウスの横腹に皮下注入した。
【０３０２】
その後、大部分が75〜125mm3の腫瘍体積に達するまで腫瘍をインビボで発達させたが、典型的には移植後1週間必要であった。長方形の、非常に小さな、または大きな腫瘍を有する動物を処分し、一貫した増殖速度を示す腫瘍を有する動物のみを研究用に選択した。腫瘍体積(V)を、腫瘍の幅(W)、長さ(L)および厚さ(T)のノギス測定により、下記式を用いて計算した：V=0.5236×(L×W×T)。動物を無作為に処置群に入れ、そのため、各群は投与開始時に〜100mm3のメジアン腫瘍体積を有した。
【０３０３】
化合物3をDRD中で製剤化するために、被験物質の原液を、超音波水浴中での超音波処理により、適当な量の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解することにより調製した。5%のデキストロース水溶液(Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, USA)に溶解した20% Cremophore RH40 (ポリオキシル40水素化ヒマシ油；BASF Corp., Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Germany)の溶液もまた、最初に100% Cremophore RH40を50〜60℃で、液化し透明になるまで加熱し、100%D5Wで1:5に希釈し、再び透明になるまで再加熱し、その後、よく混合することにより調製した。この溶液を室温で、使用前、最大3か月まで保存した。投与のためのDRD製剤を調製するために、DMSO原液を20% Cremophore RH40で1:10に希釈した。投与のための最終DRD製剤は10% DMSO、18% Cremophore RH40、3.6%デキストロース、68.4% 水および適当な量の被験物質を含んだ。
【０３０４】
腫瘍を有する動物に、DRD溶媒またはDRD中で製剤化した化合物3のいずれかを、どちらも10mL/kg体重で、単回静脈内(i.v.)ボーラス注入した。その後、薬物処置後4〜24時間で、腫瘍を切除し、半分に切断し、一晩中、10%中性緩衝ホルマリン中で固定した。各腫瘍を、切断面が遮断の下方に位置するように、パラフィン中に埋め込み、完全な切片が得られるまで荒削りした。各腫瘍から、5μMの連続切片を調製し、ヘマトキシンおよびエオシンで染色した。スライドを、10×10正方格子レチクルを備えた光学顕微鏡を用いて手動で評価した。腫瘍中の壊死の割合を、200×倍率で、壊死を含む格子正方形の総数および生腫瘍細胞を含む格子正方形の総数をスコア化することにより定量化した。
【０３０５】
図19に示されるように、溶媒処置腫瘍で観察されるベースライン壊死に対し、25mg/kg体重の化合物3の単回ボーラス注入後には、EMT6腫瘍の中心の壊死組織の著しい増加が観察された。薬物処置後4時間で、最大2.4倍近くの壊死の増加が観察された。血管標的作用機序に対し予測されるように、そのように急速な壊死の発症は、腫瘍への血流が喪失し、低酸素および腫瘍細胞死に至ることと一致する。
【０３０６】
実施例12：化合物249はCV-1およびHUVEC細胞において微小管を脱重合する
微小管の脱重合は、分裂腫瘍細胞を殺すだけでなく、腫瘍中に新たに生成する血管の破壊を誘導する。微小管の脱重合における化合物249の効力を、アフリカミドリザル腎臓繊維芽細胞(CV1細胞)および一次ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC細胞)において調べた。細胞を薬物(CV-1に対しては1、10、100、および1000nMならびにHUVECに対しては1、5、10、50、100nM)で24時間処置し、3%パラホルムアルデヒドで固定し、続いて、冷メタノール処置を実施し、細胞質中の微小管構造および脱重合チューブリンの両方を保存した。細胞を抗チューブリン抗体で、その後、蛍光コンジュゲート二次抗体で染色し、蛍光顕微鏡を用い、微小管ネットワークまたは細胞質チューブリンを可視化した。図20および図21に示されるように、化合物249は、10nMでCV1細胞の、1nMでHUVEC細胞のかなりの割合でMTを完全に脱重合する(両方の細胞系に対し約10%；データ示さず)。CV1に対しては100nMおよびHUVEC細胞に対しては5nMで、微小管は100%近くの細胞で完全に脱重合された。これらの細胞におけるチューブリン染色は細胞質位置として示され、微小管構造はそれらの細胞では見られなかった。1nMの化合物249で処置したHUVEC細胞では断片化微小管が観察された(図21)。化合物249は強力な微小管脱重合薬であり、HUVEC細胞は化合物249の抗微小管効果に対し非常に感受性が高い。
【０３０７】
実施例13：化合物174はヌードマウス腫瘍モデルにおいて抗腫瘍および血管破壊活性を示す
マウス乳癌細胞系、EMT6(ATCC#CRL-2755)をAmerican Type Culture Collection (ATCC;Manassas, Virginia, USA)から入手した。細胞系を、50%ダルベッコ変法イーグル培地(高グルコース)、50% RPMI培地1640、10%ウシ胎児血清(FBS)、1% 100×L-グルタミン、1% 100×ペニシリン-ストレプトマイシン、1% 100×ピルビン酸ナトリウムおよび1% 100×MEM非必須アミノ酸から調製した成長培地で培養した。FBSをATCCから入手し、他の試薬は全てInvitrogen Corp. (Carlsbad, California, USA)から入手した。液体窒素で凍結保存していた約4-5×106細胞を37℃で急速に解凍し、50mlの成長培地を含む175cm2の組織培養フラスコに移し、その後、37℃の5% CO2インキュベータでインキュベートした。フラスコが90%集密となるまで、典型的には5〜7日で、成長培地を2〜3日毎に交換した。細胞系を継代させ、拡大させるために、90%集密のフラスコを10mLの室温リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、5mL 1×トリプシン-EDTA(Invitrogen)を添加し、細胞がフラスコ表面から脱離するまで37℃でインキュベートすることにより細胞を分離させた。トリプシンを不活性化するために、5mLの成長培地を添加し、その後、フラスコの内容物を遠心分離し、細胞をペレット化した。上清を吸引し、細胞ペレットを10mLの成長培地に再懸濁させ、細胞数を、血球計数器を用いて決定した。約1〜3×106細胞/フラスコを、50mLの成長培地を含む175cm2フラスコに播種し、37℃の5% CO2インキュベーターでインキュベートした。フラスコが90%集密に達すると、マウスへの移植に十分な細胞が得られるまで、上記継代過程を繰り返した。
【０３０８】
7〜8週齢の雌Crl：CD-1-nuBR(ヌード)マウスをCharles River Laboratories (Wilmington, Massachusetts, USA)から入手した。動物をミクロアイソレーター中4〜5/ケージで、12hr/12hr明/暗サイクルを使用して飼育し、使用前に少なくとも1週間順応させ、普通の飼料を無制限に与えた。移植時に8〜10週齢の間の動物に対し研究した。EMT6腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、細胞を上記のようにトリプシン処理し、PBS中で洗浄し、10×106細胞/mLの濃度でPBS中に再懸濁させた。27ゲージニードルおよび1ccシリンジを使用して、0.1mLの細胞懸濁液を各ヌードマウスの横腹に皮下注入した。
【０３０９】
腫瘍増殖遅延アッセイのために、大部分が約90〜200mm3の腫瘍体積に達するまで腫瘍をインビボで発達させたが、典型的には移植後1週間必要であった。また、エバンスブルー染料アッセイのために、大部分が約40〜90mm3の腫瘍体積に達するまで(腫瘍壊死の程度を最小に抑えるため)、腫瘍をインビボで発達させたが、典型的には移植後4〜6日必要であった。明白に壊死性で、長方形の、非常に小さな、または大きな腫瘍を有する動物を処分し、一貫した増殖速度を示す腫瘍を有する動物のみを研究用に選択した。腫瘍体積(V)を、腫瘍の幅(W)、長さ(L)および厚さ(T)のノギス測定により、下記式を用いて計算した：V=0.5236×(L×W×T)。動物を無作為に処置群に入れ、そのため、投与開始時に各群は腫瘍増殖遅延アッセイ法またはエバンスブルー染料アッセイ法に対し、それぞれ、〜125mm3または〜55mm3のメジアン腫瘍体積を有した。
【０３１０】
投与のために化合物174を製剤化するために、適当な量の化合物を5%のデキストロース水溶液(D5W；Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, USA)に溶解した。溶媒処置動物にはD5Wを投与した。
【０３１１】
腫瘍を有する動物に、溶媒または化合物174のいずれかを、10mL/kg体重で、単回静脈内(i.v.)ボーラス注入した。腫瘍増殖速度に対する薬物処置の効果を測定するために、腫瘍体積を投与後3日で測定した(図22)。
【０３１２】
エバンスブルー染料アッセイ法を実施するために(図23)、腫瘍を有する動物に溶媒または被験物質を0時間に投与し、その後、+1時間に、0.9% NaClに溶解した1%(w/v)のエバンスブルー染料(Sigma #E-2129；St. Louis, Missouri, USA)溶液100μLをi.v.注入した。腫瘍を+4時間に切除し、重量を量り、50μLの1N KOH中、60℃で16時間インキュベートすることにより組織を分離させた。染料を抽出するために、125μLの0.6Nリン酸および325μLのアセトンを添加し、試料を激しくボルテックスし、その後、微量遠心機に3000RPMで15分間かけ、細胞片をペレット化した。その後、200μLの上清の光学的吸光度を、Triad分光光度計(Dynex Technologies, Chantilly, Virginia, USA)において620nMで測定した。染料を注入していない溶媒または被験物質-処置動物の同様のサイズの群から得られたバックグラウンドOD620値をバックグラウンドして引き算した。その後、OD620値を腫瘍重量に対し正規化し、染料取り込みを溶媒処置腫瘍に対し計算した。
【０３１３】
ヌードマウスにおけるEMT6マウス乳癌腫瘍モデルは化合物174による処置対する感受性が高い。図22に示されるように、4.55または3.22mg/kg体重の化合物174の単回静脈内ボーラス注入により、溶媒処置動物に比べ、その後3日にわたり腫瘍増殖が実質的に減少した。
【０３１４】
化合物174の血管破壊活性を調べるために、エバンスブルー染料アッセイ法を腫瘍血液体積の測定として使用した(Graff et al., Eur J Cancer 36：1433-1440, 2000)。エバンスブルー染料は、染料のスルホン酸基とアルブミン中のリシン残基の末端カチオン窒素との間の静電相互作用により血清アルブミンと錯体を形成する。染料は、主に血管外組織中への拡散により、非常に徐々に循環から離れるが、依然としてアルブミンに結合している。腫瘍により取り込まれるアルブミン-染料錯体は、非壊死組織の細胞外空間に位置し、細胞内取り込みおよび壊死領域での取り込みは無視できる。腫瘍中に存在する染料の量は、腫瘍血液体積および微小血管透過性の測定値である。図23に示されるように、化合物174の4.55、3.22または2.28mg/kg体重の単回i.v.ボーラス注入により、溶媒処置動物に比べ腫瘍染料取り込みが実質的に減少した。そのような腫瘍への染料透過の減少は、腫瘍脈管構造の遮断による腫瘍への血流の喪失、血管破壊作用機序と一致する。
【０３１５】
本明細書で引用した全ての出版物、特許出願、特許、および他の文書は、全体が参照により本明細書に組み入れられる。一致しない場合、定義を含む本明細書が支配する。さらに、材料、方法および実施例は例示にすぎず、いかなる意味においても制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０３１６】
【図１】未処置細胞および公知の抗癌剤タキソールおよび17AAGと比較した、肝細胞に対する本発明の化合物の細胞毒性効果を示した図である。
【図２】未処置細胞および公知の抗癌剤17AAGと比較した、肝細胞に対する本発明の化合物の細胞毒性効果を示した図である。
【図３】DMSOで処置した後の、α-チューブリン-YFPをコードするベクターでトランスフェクトさせたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図４】0.1μMのタキソールで処置した後の、α-チューブリン-YFPをコードするベクターでトランスフェクトさせたCHO細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図５】0.1μMの化合物1で処置した後の、α-チューブリン-YFPをコードするベクターでトランスフェクトさせたCHO細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図６】0.1μMの化合物3で処置した後の、α-チューブリン-YFPをコードするベクターでトランスフェクトさせたCHO細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図７】0.1μMの化合物6で処置した後の、α-チューブリン-YFPをコードするベクターでトランスフェクトさせたCHO細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図８Ａ】DMSOで処置した後24時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。CV-1細胞は、コルヒチンおよびビンクリスチンの脱重合効果に対し耐性があることが知られている。
【図８Ｂ】化合物3で処置した後24時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図８Ｃ】コルヒチンで処置した後24時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図８Ｄ】ビンクリスチンで処置した後24時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図８Ｅ】化合物3で処置した後24時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークの拡大図である。
【図９Ａ】DMSOで処置した後48時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図９Ｂ】化合物3で処置した後48時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図９Ｃ】コルヒチンで処置した後48時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図９Ｄ】ビンクリスチンで処置した後48時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図９Ｅ】化合物3で処置した後48時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークの拡大図である。
【図１０Ａ】DMSOで処置した後72時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図１０Ｂ】化合物3で処置した後72時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図１０Ｃ】コルヒチンで処置した後72時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図１０Ｄ】ビンクリスチンで処置した後72時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図１０Ｅ】化合物3で処置した後72時間の、CV-1細胞の微小管ネットワークの拡大図である。
【図１１】ヒト腫瘍細胞系MDA-MB-435Sのインビボ増殖に対する、化合物3の効果を決定するためのヌードマウス異種移植研究結果を示す図である。担癌動物(10マウス/群)を、3度/週で総10用量(斜線バー)、静脈内注入し、各群に対する平均腫瘍体積(+/-SEM)を2〜4日毎に決定した。12.5および25mg/kg体重の化合物3の用量で処置すると、腫瘍の退行が引き起こされたが、7.5mg/kg体重のパクリタキセルの用量では引き起こされなかった。
【図１２】図11に示した研究中の動物の体重の%変化を示す図である。化合物3による処置では、ヒト腫瘍細胞系MDA-MB-435Sを用いたヌードマウス異種移植モデルにおいて明白な毒性は引き起こされなかった。担癌動物(10マウス/群)に、3度/週で総10用量(斜線バー)、静脈内注入し、投与開始に対する各群の体重の累積平均%変化(+/-SEM)を1〜3日毎に決定した。6.25、12.5および25mg/kg体重の化合物3の用量による処置では、被験物質処置群対溶媒処置群における動物体重に対する最小効果により示されるように、毒性は明らかにならなかった。
【図１３】ヒト腫瘍細胞系RERF-LC-AIのインビボ増殖速度に対する化合物3の効果を決定するためのヌードマウス異種移植研究結果を示す図である。担癌動物(8マウス/群)に、3度/週で総8用量(斜線バー)、静脈内注入し、各群に対する平均腫瘍体積(+/-SEM)を3〜4日毎に決定した。25mg/kg体重の化合物3で処置すると、腫瘍増殖が、12.5mg/kg体重のパクリタキセルの用量で観察されたものと同じ程度まで阻害された。
【図１４】図13で示した研究中の動物の体重の%変化を示す図である。化合物13による処置では、ヒト腫瘍細胞系RERF-LC-AIを用いたヌードマウス異種移植モデルでは明白な毒性は引き起こされなかった。担癌動物(8マウス/群)に、3度/週で総9用量(斜線バー)、静脈内注入し、投与開始に対する各群の体重の累積平均%変化(+/-SEM)を1〜3日毎に決定した。25mg/kg体重の化合物3の用量による処置では、被験物質処置群対溶媒処置群における動物体重に対する最小効果により示されるように、毒性は明らかにならなかった。
【図１５】ヒト腫瘍細胞系MDA-MB-435Sのインビボ増殖速度に対する化合物169および174の効果を決定するためのヌードマウス異種移植研究結果を示す図である。担癌動物(8マウス/群)に、1度/週で総3用量(矢印)、静脈内注入し、各群に対するメジアン腫瘍体積(エラーバーはSEMを示す)を3〜4日毎に決定した。2mg/kg体重の化合物169および4.55mg/kg体重の化合物174の用量で処置すると、腫瘍増殖が実質的に阻害された。
【図１６】図15で示した研究中の動物の体重の%変化を示す図である。化合物169および174を用いた処置では、ヒト腫瘍細胞系MDA-MB-435Sを用いたヌードマウス異種移植モデルでは明確な毒性は引き起こされなかった(データは、図15で示した同じ研究に由来する)。担癌動物(8マウス/群)に、1度/週で総3用量(矢印)、静脈内注入し、投与開始時と比較した、各群に対する体重の累積平均%変化を1〜4日毎に決定した(明確にするためにエラーバーを図示しない)。2および1mg/kg体重の化合物169ならびに4.55および2.28mg/kg体重の化合物174の用量を用いた処置は、被験物質処置群対溶媒処置群における動物体重に対する最小効果により示されるように、毒性は明らかにならなかった。
【図１７】ヒト腫瘍細胞系MDA-MB-435Sのインビボ増殖速度に対する化合物178の効果を決定するためのヌードマウス異種移植研究結果を示す図である。担癌動物(8マウス/群)に、化合物178を3度/週で総3用量、25mg/kg体重で(黒塗り矢印)、静脈内注入し、続いて、3度/週で総3用量、37.5mg/kg体重(白抜き矢印)で注入し、続いて、3度/週で総3用量、50mg/kg体重(矢印)で注入した。各群に対するメジアン腫瘍体積(エラーバーはSEMを示す)を3〜5日毎に決定した。化合物178は、37.5および50mg/kg体重の用量で中程度の効力を示し始めた。
【図１８】図17で示した研究中の動物の体重の%変化を示す図である。化合物178を用いた処置では、ヒト腫瘍細胞系MDA-MB-435Sを用いたヌードマウス異種移植モデルでは明確な毒性は引き起こされなかった(データは、図17で示した同じ研究に由来する)。化合物178を担癌動物(8マウス/群)に、3度/週で総3用量25mg/kg体重で(黒塗り矢印)、静脈内注入し、続いて、3度/週で総3用量、37.5mg/kg体重(白抜き矢印)で注入し、続いて、3度/週で総3用量、50mg/kg体重(矢印)で注入した。投与開始時と比較した、各群に対する体重の累積平均%変化を1〜3日毎に決定した(エラーバーはSEMを示す)。25、37.5、または50mg/kg体重の化合物178を用いた処置は、被験物質処置群対溶媒処置群における動物体重に対する最小効果により示されるように、毒性は明らかにならなかった。
【図１９】ヌードマウスでのEMT6マウス乳癌腫瘍モデルにおける腫瘍壊死インビボ誘導に対する化合物3の効果を示す図である。担癌動物(5マウス/群)に、溶媒または化合物3のいずれかの単回静脈内ボーラス注入を実施し、投与後示した時間点で、腫瘍を切除し、組織診断用に処理した。光学顕微鏡を使用して、各処置群由来の腫瘍切片内の総面積のパーセントとして壊死の平均面積を定量化した(エラーバーはSEMを示す)。25mg/kg体重の化合物の3の単回投与を用いた処置により、薬物処置後4時間で腫瘍壊死の約最大2.4倍の増加が得られた。
【図２０Ａ】DMSOによる処置後24時間のCV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図２０Ｂ】1nMの化合物249による処置後24時間のCV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図２０Ｃ】10nMの化合物249による処置後24時間のCV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図２０Ｄ】100nMの化合物249による処置後24時間のCV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図２０Ｅ】1000nMの化合物249による処置後24時間のCV-1細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図２１Ａ】DMSOによる処置後24時間のHUVEC細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図２１Ｂ】1nMの化合物249による処置後24時間のHUVEC細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図２１Ｃ】5nMの化合物249による処置後24時間のHUVEC細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図２１Ｄ】10nMの化合物249による処置後24時間のHUVEC細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図２１Ｅ】50nMの化合物249による処置後24時間のHUVEC細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図２１Ｆ】100nMの化合物249による処置後24時間のHUVEC細胞の微小管ネットワークを示す図である。
【図２２】同種マウス乳癌細胞系EMT6のインビボ増殖速度に対する化合物174の効果を決定するためのヌードマウス腫瘍研究を示す図である。担癌動物(15マウス/群)に、溶媒または化合物174のいずれかの単回静脈内ボーラス注入を実施し、各群に対するメジアン腫瘍体積変化(エラーバーはSEMを示す)を3日後に決定した。4.55および3.22mg/kg体重の化合物174による処置では、実質的に腫瘍増殖が阻害された。この研究における任意の群に対し観察された体重の最も大きな平均%変化は、化合物174を4.55mg/kg体重で投与した翌日、-7.3%(+/-0.9SEM)であった。いずれの個々の動物も、研究過程中のいずれの点においても>11%の体重を損失することはなかった。
【図２３】ヌードマウスで実施したEMT6マウス乳癌腫瘍モデルにおけるエバンスブルー染料アッセイ法により測定した、化合物174の血管破壊活性を調べる研究を示す図である。(上)担癌動物(8マウス/群)に、時間0時間に、溶媒または化合物174のいずれかの単回静脈内ボーラス注入を実施し、続いて、+1時間に、エバンスブルー染料の単回静脈内注入を実施した。+4時間に、腫瘍を切除し、腫瘍染料浸透を定量した。黒および白のマウスの表示は、それぞれ、エバンスブルー染料が注入されている、または注入されていない動物を示す。(下)4.55、3.22または2.28mg/kg体重の化合物174の単回投与による処置により、+4時間に腫瘍染料取込が実質的に減少した。+2時間での4.55mg/kg体重の化合物174の単回投与後も、同様の減少が観察された(データは示さず)。
【図１】
2008530240.tif 000225
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2008530240.tif 000242
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
2008530240.tif 000245
【図２２】
2008530240.tif 000246
【図２３】
2008530240.tif 000247
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月23日(2007.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の、式(I)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート（clathrate）、およびプロドラッグに、細胞を接触させる段階を含む、細胞におけるチューブリン重合を阻害する方法：
2008530240.tif 000248
式中、
RaまたはRbのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいフェニルであり；かつ
R2は置換されてもよいフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピロリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルである。
【請求項２】
細胞が被験体内にあり、チューブリン重合が、該被験体に有効量の化合物を投与することにより該被験体において阻害される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
有効量の、式(II)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグに、細胞を接触させる段階を含む、細胞におけるチューブリン重合を阻害する方法：
2008530240.tif 000249
式中、
RcまたはRdのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいヘテロアリール、非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニルであり：
2008530240.tif 000250
R4は置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；
R18、R19、R22、およびR23はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R20は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R21はハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；かつ
pは1または2である。
【請求項４】
細胞が被験体内にあり、チューブリン重合が、被験体に有効量の化合物を投与することにより被験体において阻害される、請求項3記載の方法。
【請求項５】
有効量の化合物に細胞を接触させる段階を含む、細胞におけるチューブリン重合を阻害する方法であって、該化合物が、式(IA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、方法：
2008530240.tif 000251
式中、
RaまたはRbのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールであり；
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項６】
化合物が、式(VA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項5記載の方法：
2008530240.tif 000252
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000253
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；かつ
pが1または2である。
【請求項７】
化合物が、式(IIA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項4記載の方法：
2008530240.tif 000254
式中、
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項８】
有効量の、式(IB)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに細胞を接触させる段階を含む、細胞におけるチューブリン重合を阻害する方法：
2008530240.tif 000255
式中、
RaまたはRbのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；かつ
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルである。
【請求項９】
化合物が、式(VB)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項8記載の方法：
2008530240.tif 000256
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000257
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；かつ
pが1または2である。
【請求項１０】
有効量の、式(V)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグを、被験体に投与する段階を含む、被験体において増殖性疾患を治療または予防する方法：
2008530240.tif 000258
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000259
X1およびX2がCHであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；かつ
R2は置換されてもよいフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピロリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルである。
【請求項１１】
増殖性疾患が癌である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
有効量の、式(IV)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグを、被験体に投与する段階を含む、被験体において増殖性疾患を治療または予防する方法：
2008530240.tif 000260
式中、
RgまたはRhのうちの1つは-Hであり、もう一方は
i)非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニル：
2008530240.tif 000261
；または
ii)置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、もしくは置換されてもよいイミダゾールピリダジニルからなる群より選択される、置換されてもよいヘテロアリールであり；かつ
R4は置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R18、R19、R22、およびR23はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R20は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R21は、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；かつ
pは1または2である。
【請求項１３】
増殖性疾患が癌である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
有効量の、式(IIIA)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを、被験体に投与する段階を含む、被験体において増殖性疾患を治療または予防する方法：
2008530240.tif 000262
式中、
ReまたはRfのうちの1つは-Hであり、もう一方は、置換されてもよいアリールまたは、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、もしくは置換されてもよいイミダゾールピリダジニルからなる群より選択される、置換されてもよいヘテロアリールであり；
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項１５】
化合物が、式(VA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項14記載の方法：
2008530240.tif 000263
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000264
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；かつ
pが1または2である。
【請求項１６】
化合物が、式(IVA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項14記載の方法：
2008530240.tif 000265
式中、
RgまたはRhのうちの1つは-Hであり、もう一方は
i)非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニル：
2008530240.tif 000266
；または
ii)置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルからなる群より選択される、置換されてもよいヘテロアリール
であり；かつ、
R4は置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R18、R19、R22、およびR23はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R20は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R21はハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
pは1または2であり；
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項１７】
有効量の、(IIIB)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを、被験体に投与する段階を含む、被験体において増殖性疾患を治療または予防する方法：
2008530240.tif 000267
式中、
ReまたはRfのうちの1つは-Hであり、もう一方は、置換されてもよいアリールまたは、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、もしくは置換されてもよいイミダゾールピリダジニルからなる群より選択される、置換されてもよいヘテロアリールであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；かつ
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルである。
【請求項１８】
化合物が、式(VB)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項17記載の方法：
2008530240.tif 000268
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000269
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；かつ
pが1または2である。
【請求項１９】
有効量の、式(I)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグと、新生脈管構造（neovasculature）を接触させる段階を含む、新生脈管構造内での血流を遮断し、閉塞させ、またはそうでなければ阻止する方法：
2008530240.tif 000270
RaまたはRbのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールであり；かつ
R2は置換されてもよいフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピロリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルである。
【請求項２０】
新生脈管構造が被験体内にあり、新生脈管構造内の血流が、被験体に有効量の化合物を投与することにより、被験体において遮断され、閉塞され、そうでなければ阻止される、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
有効量の、式(II)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグと、新生脈管構造を接触させる段階を含む、新生脈管構造内での血流を遮断し、閉塞させ、またはそうでなければ阻止する方法：
2008530240.tif 000271
式中、
RcまたはRdのうちの1つは-Hであり、もう一方は置換されてもよいヘテロアリール、非置換フェニル、または下記式の1つにより表される置換フェニルであり：
2008530240.tif 000272
R4は置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；
R18、R19、R22、およびR23はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R20は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R21はハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；かつ
pは1または2である。
【請求項２２】
新生脈管構造が被験体内にあり、新生脈管構造内の血流が、被験体に有効量の化合物を投与することにより、被験体において遮断され、閉塞され、そうでなければ阻止される、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
化合物が、式(IA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項20記載の方法：
2008530240.tif 000273
式中、
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項２４】
化合物が、式(VA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項23記載の方法：
2008530240.tif 000274
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000275
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；かつ
pが1または2である。
【請求項２５】
化合物が、式(IIA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項22記載の方法：
2008530240.tif 000276
式中、
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項２６】
化合物が、式(IB)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項20記載の方法：
2008530240.tif 000277
式中、
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；かつ
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルである。
【請求項２７】
化合物が、式(VB)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項26記載の方法：
2008530240.tif 000278
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000279
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；かつ
pが1または2である。
【請求項２８】
構造式(V)により表される化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、またはプロドラッグ：
2008530240.tif 000280
式中、
RiまたはRjのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000281
X1およびX2はそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R2は置換されてもよいフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換されてもよいチアゾリル、置換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよいピロリル、置換されてもよいピラゾリル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいチオフェニル、置換されてもよいチアジアゾリル、置換されてもよいオキサジアゾリル、置換されてもよいクロマニル、置換されてもよいイソクロマニル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、置換されてもよいピラジニル、置換されてもよいベンゾチオフェニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾチオフェニル、置換されてもよいベンゾフラニル、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、置換されてもよい1H-ベンゾイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾオキサゾリル、置換されてもよい1H-ベンゾトリアゾリル、置換されてもよい1H-インダゾリル、置換されてもよい9H-プリニル、置換されてもよいピロロピリミジニル、置換されてもよいピロロピラジニル、置換されてもよいピロロピリダジニル、置換されてもよいイミダゾピラジニル、または置換されてもよいイミダゾールピリダジニルであり；かつ
R12、R13およびR14はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；および
pは1または2である。
【請求項２９】
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルである、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
R12、R13およびR14がメトキシである、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
R2が、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、または置換されてもよいベンゾフラニルである、請求項29記載の化合物。
【請求項３２】
R2が置換されてもよいフェニルである、請求項29記載の化合物。
【請求項３３】
R2が、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H-テトラゾリル、1-メチル-1H-テトラゾリル、-OR24、-SR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR24C(O)R27、-NR24C(O)OR27、-OC(O)NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-NR24S(O)pR28、-S(O)pR28、-S(O)pOR27、-OS(O)pR28、-OS(O)pOR27、-OP(O)(OR27)2、または-SP(O)(OR27)2から選択される1〜5個の基で置換され、
R24およびR27が、各出現に対し、独立してH、アルキル、またはシクロアルキルであり；
R25およびR26が、各出現に対し、独立してH、アルキル、もしくはシクロアルキルであり；または、R25およびR26がそれらに結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールとなり；かつ、
R28が、各出現に対し、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
R2が、1つのアルコキシ基および1つのアミノ基で置換される、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
構造式(VI)により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグ：
2008530240.tif 000282
式中、
R4は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり：
RkまたはRlのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000283
点線は、結合が単結合または二重結合であることを示し；
X3およびX4はそれぞれ、独立して、CH、N、CH2、NR16、O、またはSであり；
X5およびX6はそれぞれ、独立して、CR29またはNであり；
R15はH、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R16はH、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、-C(O)Rであり、ここで、Rはアルキル、シクロアルキル、またはアラルキルであり；
R29は、各出現に対し、独立してHまたは置換基であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、
R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；かつ
pは1または2である。
【請求項３６】
構造式(VIII)により表される化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、またはプロドラッグ：
2008530240.tif 000284
式中、
RoまたはRpのうちの1つは-Hであり、もう一方は下記式により表され：
2008530240.tif 000285
X1はNであり、X2はCHまたはNであり；
R4は置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；
R21はハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR17、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R22、およびR23はそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11は、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11は、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
R17は、各出現に対し、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；かつ
pは1または2である。
【請求項３７】
R4が置換されてもよいフェニルである、請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
R4が、置換されてもよい2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されてもよいビフェニル、置換されてもよい4-ピリジニル-フェニル、置換されてもよいピリジニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよい1H-インドリル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されてもよいピリダジニル、置換されてもよいピリミジニル、または置換されてもよいベンゾフラニルである、請求項37記載の化合物。
【請求項３９】
構造式(VA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される化合物：
2008530240.tif 000286
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000287
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
pが1または2であり；
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項４０】
Riが-Hである、請求項39記載の化合物。
【請求項４１】
Rjが-Hである、請求項39記載の化合物。
【請求項４２】
X1およびX2がCHである、請求項39記載の化合物。
【請求項４３】
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルである、請求項42記載の化合物。
【請求項４４】
R12、R13およびR14がメトキシである、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
Ryが-Hである、請求項43記載の化合物。
【請求項４６】
Rwがアルコキシである、請求項43記載の化合物。
【請求項４７】
Rwがメトキシである、請求項46記載の化合物。
【請求項４８】
RxがRaa、-C(O)YRz、または-C(O)NH-Raaである、請求項43記載の化合物。
【請求項４９】
RxがRaaである、請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
Raaが、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リシン、またはプロリンである、請求項49記載の化合物。
【請求項５１】
Rxが-C(O)YRzである、請求項48記載の化合物。
【請求項５２】
RzがY1である、請求項51記載の化合物。
【請求項５３】
Y1が、PEG、HPMAコポリマー-メタクリロイル-Gly-Phe-Leu-Gly-エチレンジアミン、またはHPMAコポリマー-メタクリロイル-Gly-Phe-Leu-Gly-OHである、請求項52記載の化合物。
【請求項５４】
X1およびX2がCHであり；
R12、R13およびR14がメトキシであり；
Rjが-Hであり；
Rwがメトキシであり；
Ryが-Hであり；かつ
RxがRaaである、請求項39記載の化合物。
【請求項５５】
構造式(VB)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される化合物：
2008530240.tif 000288
式中、
RiまたはRjのうちの1つが-Hであり、もう一方が下記式により表され：
2008530240.tif 000289
X1およびX2がそれぞれ、独立して、CHまたはNであり；
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、ハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OR7、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11であり；
R7およびR8が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
R10およびR11が、各出現に対し、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、もしくは置換されてもよいヘテロアラルキルであり；または、R10およびR11が、それらに結合されている窒素と一緒に、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールを形成し；
pが1または2であり；
Rwが、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルである。
【請求項５６】
Riが-Hである、請求項55記載の化合物。
【請求項５７】
Rjが-Hである、請求項55記載の化合物。
【請求項５８】
X1およびX2がCHである、請求項55記載の化合物。
【請求項５９】
R12、R13およびR14がそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルである、請求項58記載の化合物。
【請求項６０】
R12、R13およびR14がメトキシである、請求項59記載の化合物。
【請求項６１】
Rwがアルコキシである、請求項60記載の化合物。
【請求項６２】
Rwがメトキシである、請求項61記載の化合物。
【請求項６３】
下記からなる群より選択される、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグである、請求項39記載の化合物：
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)アセトアミド塩酸塩；
2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-4-(メチルチオ)ブタンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)ブタンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-3-フェニルプロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-4-メチルペンタンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパンアミド塩酸塩；
1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-2-メチル-プロピル-アンモニウムクロリド；
1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-2-メチル-ブチル-アンモニウムクロリド；
2-ヒドロキシ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
C-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-C-フェニル-メチル-アンモニウムクロリド；
2-(1H-インドール-2-イル)-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-ベンゾフラン-2-イル-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-カルボキシ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
3-カルボキシ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
3-カルバモイル-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
2-カルバモイル-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-(3H-イミダゾール-4-イル)-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
5-アミノ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-ペンチル-アンモニウムクロリド；
4-グアニジノ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-ブチル-アンモニウムクロリド；
N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}スクシンアミド酸；
4-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-酪酸；
2-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
3-(2-メトキシ-エトキシ)-N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-プロピオンアミド；
3-(2-PEG)-N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-プロピオンアミド；
N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-3-(2-メチルアミノ-エチルアミノ)-プロピオンアミド；
3-PEG-N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-メチル)-プロピオンアミド；
N-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-メチル)-スクシンアミド酸；
{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル；
2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルカルバメート-PEG；
3-アミノ-N-[4-グアナジノ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-ブチルカルバモイル)-メチル]-スクシンアミド酸；
3-アミノ-N-[4-グアナジノ-1-{2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-ブチルカルバモイル)-メチル]-スクシンアミド酸；または
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[5-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-プロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)アセトアミド塩酸塩；
2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-4-(メチルチオ)ブタンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)ブタンアミド；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-3-フェニル-プロパンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-4-メチル-ペンタンアミド塩酸塩；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-プロパンアミド塩酸塩；
1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-2-メチル-プロピル-アンモニウムクロリド；
1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-2-メチル-ブチル-アンモニウムクロリド；
2-ヒドロキシ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
C-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-C-フェニル-メチル-アンモニウムクロリド；
2-(1H-インドール-2-イル)-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-ベンゾフラン-2-イル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-カルボキシル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
3-カルボキシル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
3-カルボキシル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-プロピル-アンモニウムクロリド；
2-カルバモイル-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
2-(3H-イミダゾール-4-イル)-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
5-アミノ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-ペンチル-アンモニウムクロリド；
4-グアニジノ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルボモイル}-ブチル-アンモニウムクロリド；
N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-スクシンアミド酸；
4-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-酪酸；
2-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-エチル-アンモニウムクロリド；
3-(2-メトキシ-エトキシ)-N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-プロピオンアミド；
3-(2-PEG)-N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-プロピオンアミド；
N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-3-(2-メチルアミノ-エチルアミノ)-プロピオンアミド；
3-PEG-N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-メチル)-プロピオンアミド；
N-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-メチル)-スクシンアミド酸；
{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸-2-メトキシ-エチルエステル；
2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルカルバメート-PEG；
3-アミノ-N-[4-グアナジノ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-ブチルカルバモイル)-メチル]-スクシンアミド酸；
3-アミノ-N-[4-グアナジノ-1-{2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニルカルバモイル}-ブチルカルバモイル)-メチル]-スクシンアミド酸；
2-アミノ-N-(2-メトキシ-5-[3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-イソキサゾール-4-イル]-フェニル)プロパンアミド塩酸塩；
メチル-2-(2-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)アセテート；
4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸塩酸塩；
3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩；
3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド塩酸塩；
メチル-2-(2-(2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)アセテート；
4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニルアミノ)-5-オキソペンタン酸塩酸塩；
3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩；および
3-アミノ-N-(2-メトキシ-5-(3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソキサゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド塩酸塩。
【請求項６４】
薬学的に許容される担体および請求項28記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６５】
1つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む、請求項64記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
追加の治療薬が抗癌剤である、請求項65記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
薬物が、被験体における黄斑変性症の治療または予防用である、請求項19記載の方法。
【請求項６８】
化合物が、式(IA)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項67記載の方法：
2008530240.tif 000290
式中、
Rxが(Raa)m、-Raa-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)(CH2)nC(O)OH、-C(O)YRz、-C(O)NH-Raa、または-(Raa)qC(O)(Y1)であり；
Ryが-Hまたは低級アルキルであり；
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり；
Raaがアミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
YがCH2、O、またはNHであり；
RzがAlk-NH2、Alk-C(O)OH、Het、またはY1であり；
Alkが置換されてもよいアルキレンであり；
Hetが置換されてもよいヘテロアルキルであり；
Y1が、分子量60,000ダルトン未満である水溶性ポリマーであり；
nが1、2、3、または4であり；
mが1〜10の整数であり；かつ
qが0または１である。
【請求項６９】
化合物が、式(IB)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグにより表される、請求項67記載の方法：
2008530240.tif 000291
式中、
Rwが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；かつ
R7が-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルである。
【国際調査報告】
2008530240.tif 000292
2008530240.tif 000293
2008530240.tif 000294