(57)【要約】  本発明の実施例は、（１）複数のセンサ信号値及び／又は毛細管血グルコース値などの複数の直接的にサンプリング及び測定された値を利用することによって、及び／又は（２）キャリブレーション中に毛細管血グルコース値などの直接的にサンプリング及び測定された値と比較されるセンサ出力値の取得を遅延させることによって、バイオセンサの生体内キャリブレーション及び測定の精度を向上させる。本発明の実施例では、測定された数値系列の中央値、各中央値の中央値又は平均値の中央値が、より整合的かつ正確な測定データを提供し、及び／又はエラーやアーチファクトを補償するため利用されるかもしれない。
2008542764.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検体を測定するバイオセンサをキャリブレートする方法であって、
血液検体濃度を取得するステップと、
複数のバイオセンサ出力信号値を取得するステップと、
センサ出力値中間値を取得するため、前記複数のバイオセンサ出力信号値にメディアンフィルタを適用するステップと、
センサ感度を取得するため、前記血液検体濃度と前記センサ出力値中間値とを比較するステップと、
前記センサ感度を使用して、前記バイオセンサの信号出力をキャリブレートするステップと、
を有する方法。
【請求項２】
前記複数のバイオセンサ出力信号値の少なくとも１つが、前記血液検体濃度を取得した後の４〜１０分間に取得される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記複数のバイオセンサ出力信号値の少なくとも１つが、前記血液検体濃度を取得した後の約５分間に取得される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記血液検体濃度を取得するステップは、指先を介し血液サンプルを取得し、外部の検体メータを使用して前記血液サンプルの血液検体濃度を測定する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記複数のバイオセンサ出力信号値は、１分間のインターバル中に取得される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記複数のバイオセンサ出力信号値は、複数のインターバル中に取得される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記メディアンフィルタは、まず前記複数のインターバルのそれぞれのインターバルセンサ出力値中央値を取得し、その後に前記インターバルセンサ出力値中央値からセンサ出力値中央値を取得する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
まず前記複数のインターバルのそれぞれのインターバルセンサ出力値平均値を取得するミーンフィルタをさらに有し、
前記メディアンフィルタが、その後に前記インターバルセンサ出力値平均値からセンサ出力値中央値を取得する、請求項６記載の方法。
【請求項９】
血液検体濃度を取得するステップは、複数の血液検体濃度を取得する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
取得した各血液検体濃度についてセンサ感度を取得するステップをさらに有し、
前記センサ感度は時間加重される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記信号出力は、電子モニタリングユニット上に値として表示される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記バイオセンサのバックグラウンド電流の値を取得し、前記センサ感度を取得する前に、前記複数のバイオセンサ出力信号値又は前記センサ出力値中央値から前記バックグラウンド電流の値を減ずるステップをさらに有する、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記複数のバイオセンサ出力信号値に生理的フィルタを適用するステップをさらに有する、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記バイオセンサは、経皮性のグルコースセンサを有する、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記検体はグルコースである、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記センサ感度は、ゼロのグルコースにおける固定されたバックグラウンド電流に直線又は曲線を外挿することによって取得される、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記バックグラウンド電流は、ゼロのグルコースにおける前記バイオセンサ出力信号値の一部又は倍数となるよう計算される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
検体を測定するバイオセンサをキャリブレートするシステムであって、
皮膚上のセンサコントロールユニットと、
前記皮膚上のセンサコントロールユニットに接続されるバイオセンサと、
を有し、
前記皮膚上のセンサコントロールユニットは、血液検体濃度を受け付け、複数のバイオセンサ出力信号値を受け付け、センサ出力値中間値を取得するため、前記複数のバイオセンサ出力信号値にメディアンフィルタを適用し、センサ感度を取得するため、前記血液検体濃度と前記センサ出力値中間値とを比較し、前記センサ感度を使用して、前記バイオセンサの信号出力をキャリブレートするよう構成されるプログラミング命令を有するシステム。
【請求項１９】
前記複数のバイオセンサ出力信号値は、複数のインターバル中に取得され、
前記プログラミング命令はさらに、まず前記複数のインターバルのそれぞれのインターバルセンサ出力値中央値を取得し、その後に前記インターバルセンサ出力値中央値からセンサ出力値中央値を取得するメディアンセンサを適用するよう構成される、請求項１８記載のシステム。
【請求項２０】
前記複数のバイオセンサ出力信号値は、複数のインターバル中に取得され、
前記プログラミング命令はさらに、前記メディアンフィルタがインターバルセンサ出力値平均値からセンサ出力値中央値を取得する前に、まず前記複数のインターバルのそれぞれのインターバルセンサ出力値平均値を取得するミーンフィルタを適用するよう構成される、請求項１８記載のシステム。
【請求項２１】
バイオセンサを使用して検体を検知する方法であって、
複数の未処理バイオセンサ出力信号値を取得するステップと、
精緻化されたセンサ出力値中央値を取得するため、前記複数の未処理バイオセンサ出力信号値にメディアンフィルタを適用するステップと、
前記バイオセンサに接続される電子モニタリングユニット上に前記精緻化されたセンサ出力値中央値を表示するステップと、
を有する方法。
【請求項２２】
前記複数の未処理バイオセンサ出力信号値は、１分間のインターバル中に取得される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記複数の未処理バイオセンサ出力信号値は、複数のインターバル中に取得される、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
前記メディアンフィルタは、まず前記複数のインターバルのそれぞれのインターバルセンサ出力値中央値を取得し、その後に、前記インターバルセンサ出力値中央値から精緻化されたセンサ出力値中央値を取得する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
まず前記複数のインターバルのそれぞれのインターバルセンサ出力値平均値を取得するミーンフィルタをさらに有し、
前記メディアンフィルタは、その後に前記インターバルセンサ出力値平均値から精緻化されたセンサ出力値中央値を取得する、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前記バイオセンサのバックグラウンド電流の値を取得し、前記精緻化されたセンサ出力値中央値を表示する前に、前記複数の未処理バイオセンサ出力信号値又は前記精緻化されたセンサ出力値中央値から前記バックグラウンド電流の値を減ずるステップをさらに有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
前記複数の未処理バイオセンサ出力信号値に生理的フィルタを適用するステップをさらに有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
前記バイオセンサは、経皮性のグルコースセンサを有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２９】
前記検体はグルコースである、請求項２１記載の方法。
【請求項３０】
バイオセンサを使用して検体を検知するシステムであって、
皮膚上のセンサコントロールユニットと、
前記皮膚上のセンサコントロールユニットに接続されるバイオセンサと、
を有し、
前記皮膚上のセンサコントロールユニットは、複数の未処理バイオセンサ出力信号値を受け付け、精緻化されたセンサ出力値中央値を取得するため、前記複数の未処理バイオセンサ出力信号値にメディアンフィルタを適用し、前記バイオセンサに接続される電子モニタリングユニット上に前記精緻化されたセンサ出力値中央値を表示するよう構成されるプログラミング命令を有するシステム。
【請求項３１】
前記複数の未処理バイオセンサ出力信号値は、複数のインターバル中に取得され、
前記プログラミング命令はさらに、前記インターバルセンサ出力値中央値から精緻化されたセンサ出力値中央値を取得する前に、まず前記複数のインターバルのそれぞれのインターバルセンサ出力値中央値を取得するメディアンフィルタを適用するよう構成される、請求項３０記載のシステム。
【請求項３２】
前記複数の未処理バイオセンサ出力信号値は、複数のインターバル中に取得され、
前記プログラミング命令はさらに、前記メディアンフィルタがインターバルセンサ出力値平均値から精緻化されたセンサ出力値中央値を取得する前に、まず前記複数のインターバルのそれぞれのインターバルセンサ出力値平均値を取得するミーンフィルタを適用するよう構成される、請求項３０記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、その開示のすべてが参照することによりここに含まれる、２００５年６月２日に出願された米国仮特許出願第６０／６８７，１９９号“Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｄａｔａ  Ｐｏｉｎｔｓ  ｔｏ  Ｐｅｒｆｏｒｍ  ａ  Ｆｉｒｓｔ  Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｎ  Ａｎａｌｙｔｅ  Ｓｅｎｓｏｒ”及び２００６年６月１日に出願された米国特許出願第１１／４２１，５６４号“Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｄａｔａ  Ｐｏｉｎｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ  ｉｎ  ａｎ  Ａｎａｌｙｔｅ  Ｓｅｎｓｏｒ”の優先権を主張する。
［技術分野］
本発明の実施例は、医療装置の分野に関し、より詳細には、データ取得、検体検知並びに関連する測定及びキャリブレーション方法に関する。
［背景］
糖尿病疾患を有すること以外の望ましくない点のうち、血液のグルコース濃度を頻繁に検査する必要があるというものがある。現在の技術によると、糖尿病患者は血液を抽出するため自らの指先や他の体の部分を刺す必要がある。
【０００２】
この不快を軽減し、継続的なグルコースモニタリングのため、移植可能又は挿入可能なセンサを使用することによって、モニタリング及びコントロールを向上させるためのいくつかの手段が提供されてきた。使用を容易にすることは、患者の快適性の観点からだけでなく、患者の健康の観点からも重要な考慮すべき事項である。患者が自らの血液のグルコースレベルの読み取ることをより容易にするほど、患者はより頻繁にそうする可能性がある。さらに、より頻繁な測定によって、患者は、自らのグルコースレベルをより良く制限する可能性があり、これにより、体内組織が有毒なグルコースレベルによりダメージを受ける慢性合併症や、患者が低血糖ショック状態に入る危険がある急性合併症を回避することができる。さらに、自らのグルコースレベルをより頻繁に測定することによって、患者は変化する食事のタイプや変化する身体運動の程度の消費に対する自分の体の反応をより良く理解することができるかもしれない。患者が自分の体の反応の特徴をより良く理解するに従って、患者は食事、運動及びインシュリン注射又は摂取計画をカスタマイズすることが可能になる。測定の頻度に加えて、測定の精度もまた重要である。
［発明の実施例の詳細な説明］
以下の詳細な説明では、同様の番号が同様の部分を示す各部分を構成し、本発明が実現可能な実施例を例示的に示す添付された図面が参照される。本発明の範囲から逸脱することなく、他の実施例もまた利用可能であり、構造的又は論理的変更が可能であるということが理解されるべきである。従って、以下の詳細な説明は限定的な意味でとられるべきでなく、本発明による実施例の範囲は、添付した請求項とその均等なものにより画定される。
【０００３】
また、本発明の実施例の理解に資する方法により、各種処理が複数の個別の処理として説明されるが、その記載の順序は、これらの処理が順序に依存すること意味すると解釈されるべきでない。
【０００４】
本記載は、アップ／ダウン、バック／フロント及びトップ／ボトムなどの投影的記載を使用するかもしれない。このような記載は、単に説明を容易にするため使用され、本発明の実施例の適用を制限することを意図したものでない。
【０００５】
本発明では、“Ａ／Ｂ”というフレーズは、Ａ又はＢを意味する。本発明では、“Ａ及び／又はＢ”というフレーズは、“（Ａ）、（Ｂ）又は（Ａ及びＢ）”を意味する。本発明では、“Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも１つ”というフレーズは、“（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ａ及びＢ）、（Ａ及びＣ）、（Ｂ及びＣ）又は（Ａ、Ｂ及びＣ）”を意味する。本発明では、“（Ａ）Ｂ”というフレーズは、“（Ｂ）又は（ＡＢ）”を意味し、すなわち、Ａは任意的要素である。
【０００６】
本記載は、同一の又は異なる実施例の１以上を参照する“実施例では”というフレーズを使用するかもしれない。さらに、本発明の実施例に関して使用される“構成する”、“含む”、“有する”などの用語は、同義的なものである。
【０００７】
本発明の実施例は、（１）複数のセンサ信号値及び／又は複数の毛細管血グルコース値を利用することによって、及び／又は（２）キャリブレーション中に毛細管血グルコース値と比較されるセンサ出力値の取得を遅延させることによって、バイオセンサの生体内キャリブレーションの精度を向上させる。本発明の実施例では、測定された数値系列の中央値（ｍｅｄｉａｎ）、各中央値の中央値又は平均値（ｍｅａｎ）の中央値が、より整合的かつ正確な測定データを提供し、及び／又はエラーやアーチファクトを補償するため利用されるかもしれない。フィルタが、キャリブレーション方法において使用可能であり、及び／又はキャリブレーション後の検体検知中のエラーを補償するのに使用可能である。
【０００８】
一例となる検体として上述され、ここで使用される対象となる検体はグルコースであるが、本発明の実施例は他の検体の測定に関しても利用可能である。さらに、バイオセンサにおいて複数の酵素を使用することによって、複数の検体が同一の装置を用いて測定され、及び／又は本発明の実施例によりキャリブレートされるかもしれない。
【０００９】
本発明の実施例では、キャリブレーションを行うため、センサ出力の遅延が考慮されるかもしれない。さらなる実施例では、キャリブレーション方法は、センサ出力遅延を説明することと独立に又はそれと共に、シングルポイント又はマルチポイント方法を利用してもよい。実施例では、センサ出力における遅延を説明するためのグルコース値の高い変動レートに対してタイムシフトキャリブレーション方法を利用することは、タイムシフトのないキャリブレーションと比較して、グルコースのセンサ推定の精度を向上させるかもしれない。
【００１０】
本発明の実施例によるシングルポイントキャリブレーションシステムに相対するマルチポイントキャリブレーションシステムの使用は、ユーザに何らかの効果を提供する。バイオセンサが哺乳動物内に存在する期間中に、ますます多くのデータが収集されるため、多数のデータは、装置の適切なキャリブレーションを支援する貴重な情報を提供するかもしれない。
【００１１】
例えば、被検者が毎日２回、指先の毛細血管の血液サンプルを採取し、５日間内在するグルコースセンサを装着すると仮定する。３日目の始めの午前のキャリブレーション後、被検者は合計で５つのキャリブレーション値を有している。しばしば、これらのキャリブレーション値は、大きく異なるグルコース濃度により取得されるかもしれず、貴重な情報を提供する。
【００１２】
本発明の実施例では、これら血液のグルコース値の１つのみを使用する代わりに（以降の数分間に取得されたセンサ信号を伴う）、血液グルコース及びセンサ信号ペアリングのすべて又は少なくのいくつかが使用されるかもしれないマルチポイントキャリブレーションを実行可能である。実施例によると、これらのデータのすべてを、Ｙ軸上にプロットされたセンサ信号とＸ軸上にプロットされた毛細血管血グルコース値とを関連付ける回帰線が計算されるかもしれない。実施例では、回帰線が描写され、当該回帰線の傾きがキャリブレーションに使用される感度となる。実施例では、ゼロのグルコースにおけるセンサ信号値が、回帰線の方程式のＹ切片として使用されるかもしれない。（標準的なリニアな回帰線の方程式は、Ｓ＝ｍＧ＋ｂであり、Ｓは計算されたセンサ信号であり、ｍは傾き又は感度であり、Ｇはグルコース値であり、ｂはＹ切片（オフセット又はバックグラウンド電流とも呼ばれる）である。）実施例では、ゼロのグルコースにおいて注入する前に生体内で取得されるセンサ信号値は、ｂの値を適切に推定するための追加的な値を提供するのに使用されてもよい。
【００１３】
本発明の実施例では、最近のキャリブレーション値を以前の値より大きな重み付けをしてもよい（時間加重）。これについて多数のポイントを使用することは貴重であるかもしれない。なぜなら、特に単一のポイント（センサ信号又は血液検体測定からの）は、例えば、グルコースメータ、センサ自体又は他のエラーやアーチファクトからの不正確さによる問題があるかもしれない。実施例では、重み付けは、複数のキャリブレーションの感度を取得し、例えば、時間的にこれらの感度を重み付けすることによって、実現されるかもしれない。
【００１４】
バイオセンサのジオメトリは、直接的に測定されるサンプルと比較して、検体レベルの測定において時間的な遅延を生じさせるかもしれない。皮下スペースに配置されるバイオセンサは、間質液（ＩＳＦ）における検体（グルコースなど）を測定する。ＩＳＦは、脂肪細胞などの細胞を浸す構成におけるプラズマと同様に液体である。一例となるバイオセンサは、貴金属電極などの電極上に印加される複数の膜又はレイヤを有するかもしれない。実施例では、最外部の膜は、グルコースなどの検体の酵素（検知）レイヤへの大量の移転の速度を制限するための選択透過性膜であってもよく、それは選択透過性膜の下方にあり、すなわち、電極の近くにあるかもしれない。実施例では、酵素レイヤの下方には、妨害化合物が電極に浸透することを排除しながら、同時に過酸化水素が電極に浸透し、電極により酸化されることを可能にするための選択性膜であるかもしれない。
【００１５】
典型的には、グルコースなどの検体の正確な測定をユーザに提供するため、皮下バイオセンサが生体内でキャリブレートされる必要がある。ＩＳＦは容易にアクセス可能ではないため、検体の血液測定は、典型的には、このようなキャリブレーションのため使用される。
【００１６】
しかしながら、例えば、グルコースの血液濃度の変化とバイオセンサがこの検波を記録する時間との間には遅延があるかもしれない。この遅延は、複数のファクタから構成される。第１に、血液毛細血管からＩＳＦへのグルコースの移転には遅延があるかもしれない。この移転は、１分未満から５分以上となることが推定されており、これらの相違はおそらく方法の相違によるものである。第２に、グルコースの大量の移転を制限し、酸素の透過を可能にする外側の膜へのグルコースの透過には遅延があるかもしれない。第３に、グルコースがグルコース酸化酵素を含む検知（酵素）レイヤに到達した後、グルコースと酸素がグルコン酸と過酸化水素に変換される間には短い遅延があるかもしれない。第４に、過酸化水素が検知（酵素含有）レイヤと指示電極との間に配置される選択性膜を透過する快打には遅延があるかもしれない。第５に、ソフトウェア又はファームウェアフィルタの使用から生ずる数学的遅延があるかもしれない。
【００１７】
実施例では、例えば、４〜８分間などに取得される数値系列にメディアン又はミーンフィルタを適用することが効果的であるかもしれない。実施例では、このようなフィルタは、センサが移植される患者の急激な動きによって生じるものなど、急激なアーチファクトを良好にフィルタリングするかもしれない。実施例では、このようなフィルタが招く数分単位の遅延は、（ｎ−１）／２に等しい（ｎは、分単位によるフィルタ長である）。このようなフィルタが、進行中の検体検知中及び／又はキャリブレーション中に適用されてもよい。
【００１８】
本発明の実施例では、測定時間の遅延は、キャリブレーション精度を向上させるよう管理されるかもしれない。実施例では、キャリブレーションプロセス中、毛細血管血グルコース（ＣＢＧ）値が、ある感度に到達するためにセンサ出力値と比較され、その後、以降におけるセンサ出力値を解釈するのに利用されるかもしれない。この解釈プロセスは、グルコース濃度を推定するセンサの読み取りから求められる数値をもたらす。
【００１９】
実施例では、キャリブレーション精度は、その各種ソースが上述された遅延が考慮される場合に向上するかもしれない。キャリブレーションを実行する１つの方法は、ＣＢＧ値と同時に取得されるセンサ出力値とを比較することである。しかしながら、この方法は、それが測定遅延を考慮しないため、問題がある。この問題は、グルコース値が急激に変化する場合に特に問題となるかもしれない。
【００２０】
図１は、実線の点による毛細血管血グルコース値（ＣＢＧ）と、実線の曲線によるセンサ出力値とのプロットを示す。図１は、グルコースが急激に減少する時点に行われるキャリブレーションポイント（破線）を示す。この場合、１ｎＡのバックグラウンド電流が仮定されるべきである。遅延が導入されている。すなわり、センサ曲線がＣＢＧ値の後方に遅延していることを確認することができる。
【００２１】
図２は、この明らかな感度（ここでは遅延によるエラーを含む）が、どのようにしてグルコースが急激に上昇した時点におけるグルコースの以降のキャリブレーション中に誤った情報を提供する可能性があるか示す。
【００２２】
図２において、実際のＣＢＧは１５０ｍｇ／ｄｌであるが、センサは６６ｍｇ／ｄｌの誤った値を計算することに留意されたい。実際、多くのシナリオの計算は、センサ遅延を考慮しないとき、グルコース減少中にキャリブレーションをした場合、グルコースレベルをシステマティックに下方評価することを示している。エラーがない唯一の時点は、グルコースの変化レートがキャリブレーション中に起こった変化レートと完全に同一となっている場合に限られる。
【００２３】
その反対に、グルコースが急激に増加している間にキャリブレーションが行われた場合、グルコースレベルをシステマティックに過大評価することとなる。再び、エラーが生じない唯一の時点は、変化レートがキャリブレーション中のレートと同一となるときに限られる。本発明の実施例によるより良好な方法は、現在のＣＢＧ値と以降の数分間に取得されたセンサ出力値とを比較することである、当該期間が遅延と同一となる。
【００２４】
実施例では、このような遅延を考慮するため使用されるかもしれない１つの方法は、以下のようなものである。すなわち、ＣＢＧ値が午後６時に取得されたと仮定する。センサの電子モニタリングユニット（ＥＭＵ）には、患者がグルコースメータに現れたＣＢＧ値を入力し、又はグルコースメータがその値をＥＭＵに自動入力することによって、ＣＢＧ値が与えられる。この時点では、ＥＭＵはキャリブレーションを実行せず、例えば、５分間などの遅延時間に等しい時間だけ単に待機する。その後、６時５分に、ＥＭＵはバイオセンサから信号（又は信号系列から取得したフィルタリングされた読み取り）を抽出し、遅延信号を以前に取得したＣＢＧレベルと比較する。実施例では、この比較はシンプルなリニア回帰方程式を利用してもよく（ゼロのグルコースにおける適切なバックグラウンド電流値を使用して）、又はＣＢＧとセンサ出力との間の非線形な関係を表す曲線の適合方程式を使用してもよい。
【００２５】
この遅延を考慮することは、グルコース信号が急激に変化しているときに特に重要となる。このコンセプトは、タイプ１の糖尿病を有する１３人の患者から取得したデータのサンプルにおいてテストされたものである。これらのセンサは、５日間だけ皮下に配置されたものである。各センサは、毎分１回（１位日に１４４０回）電気電流出力の読み取りを取得し、この出力値を電子モニタリングユニットに送信している。さらに、被検者は、携帯グルコースメータを使用することによって、毎日１７〜２２回指先の毛細血管血グルコース（ＣＢＧ）を測定した。毛細血管血はまた、ＳＵＰＥＲ  ＧＬグルコースアナライザなどの高い精度のベンチトップマシーンを使用して測定されたものである。
【００２６】
毎日取得された多数のＣＢＧ値があるため、グルコースレベルが急激に変動する間におけるキャリブレーションの効果は、容易にテストすることができる。このシナリオのため、データが遡及的に調べられ、グルコースレベルがかなり高いレート（平均的に毎分２．４ｍｇ／ｄｌ）により低下するときに限って、キャリブレーションポイントが１日に２回生成された。図３は、遅延に対してデータが訂正され、また訂正されないことによるこのようなキャリブレーション方法を使用した結果を示す。図３は、センサ出力が５分だけ遅延されたとき、遅延が利用されないときと、１０分間の遅延が使用されたときより精度は高くなることを示している。実施例では、４〜１０分間の遅延が利用されるかもしれない。精度は、Ｃｌａｒｋｅ  Ｅｒｒｏｒ  Ｇｒｉｄ  Ｒｅｇｉｏｎ  Ａに属したデータペアのパーセンテージと、Ｍｅａｎ  Ａｂｓｏｌｕｔｅ  Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｅｒｒｏｒ（ＭＡＲＥ）の両方として測定された。各ペアのＡｂｓｏｌｕｔｅ  Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｅｒｒｏｒは、ＣＢＧのパーセンテージとして表される、ＣＢＧとセンサグルコース推定との間の差分の絶対値として計算される。これらの計算に対して、逐次的なワンポイントキャリブレーションが、１日に２回利用された。
【００２７】
実施例では、キャリブレーションはまた、直近のもの以外の多数のデータペアの使用によって実行されるかもしれない。このような方法では、データの履歴が、現在のデータを使用することに加えて利用されてもよい。
【００２８】
以下のテーブルは、マルチポイントキャリブレーションがシングルポイントキャリブレーションより良好な精度をもたらす可能性がある状況の具体例を表す。
【００２９】
【表１】
2008542764.tif 000003
テーブル１は、７つの連続するキャリブレーションからのデータを表す。最後のキャリブレーションを除くすべてのケースにおいて、測定されたＣＢＧは正確なものであると仮定される。最後のキャリブレーション（＃７）では、ＣＢＧの測定について３０％のエラーがある。
【００３０】
実施例では、連続するオールポイントキャリブレーションのそれぞれに対して、すべてのポイントが回帰線を計算するのに利用されるかもしれない。具体的には、実施例では、直近のデータペア（センサ出力とＣＢＧ）が２倍に重み付けされ、バックグラウンド電流（ここでは図示せず）が２倍に重み付けされ、他のすべてのデータペアは１倍に重み付けされるかもしれない。
【００３１】
最初の６つのキャリブレーションに対して計算された感度は、マルチポイント方法又はシングルポイント方法（キャリブレーションを実行するのに現在のデータペアのみが使用される）の何れが使用されているかに関係なく、大変類似している。キャリブレーション１〜６の方法を使用する感度は、０．０９ｎＡ／（ｍｇ／ｄｌ）に極めて近い。しかしながら、誤ったＣＢＧ値が存在すると（例えば、グルコースメータのエラー又は不適切な使用による）、キャリブレーション７と同様に、実質的なエラーが生ずる可能性がある。
【００３２】
実施例では、上記重み付けによるマルチポイントキャリブレーションを使用すると、感度は０．０９２ｎＡ／（ｍｇ／ｄｌ）と計算される。他方、１ｎＡであると仮定されるバックグラウンド電流によるシングルポイント方法を使用すると、キャリブレーション７における感度は０．０７７ｎＡ／（ｍｇ／ｄｌ）と計算される。実施例では、この誤った感度を未知に適用した場合、センサエラーがないと仮定すると、エラーは１５％のＡｂｓｏｌｕｔｅ  Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｅｒｒｏｒをもたらす。
【００３３】
図４において、上述したデータを使用して計算された感度の比較が示される。図４において、７番目のデータペアのデータペアが丸印のポイントとして示されている。マルチポイント感度（傾き）が実線として示され、シングルポイント感度が破線として示されている。
【００３４】
本発明の実施例では、モニタリング／検知中及び／又はキャリブレーション中に表示されたデータポイントに到着するため、複数のポイントを使用する他の機構は、複数のデータ測定を取得し、その後、これらのデータにミーン又はメディアンフィルタを適用するものであるかもしれない。
【００３５】
実施例では、偶発的なエラー（アーチファクト）によって特徴付けされるバイオセンサにおける平均値ベースの統計量と比較して、中央値ベースの統計量を使用することが効果的である。
【００３６】
図５は、３６０秒の間に１０秒ごとの一例となるセンサ測定を示すテーブルである。第１行は、秒単位による経過時間を表示する。第２行は、バイオセンサの未処理の電気電流出力（アンペロメトリックグルコースセンサの出力など）を示す。ボールド体とイタリック体のエラー値の存在に留意されたい。
【００３７】
第４行は、毎分取得される６つの未処理の値の中央値を示し、第５行は、毎分取得される６つの未処理の値の平均値を示す。実施例では、図５に示されるように、インターバル中央値の計算は、より良好にエラー値を補償する。
【００３８】
本発明の実施例によるさらなる例では、以下のデータテーブル（テーブル２）が、インターバル値の中央値、特に中央値の中央値又は平均値の中央値を利用することによる影響を示すため与えられている。
【００３９】
【表２】
2008542764.tif 000004
テーブル２に示されるように、図示される中央値と平均値（インターバル値）が、例えば、より大きなサンプルセットを提供するため、６分毎に繰り返される。図６は、中央値と平均値の各計算アプローチを区別したデータのプロットを提供する。“表示された値”という表現がテーブル２において使用されているが、本発明の実施例では、未処理データ又はインターバルデータがまた、表示されたデータと共に又はそれなしに表示されるかもしれない。表示されたデータという表現は、３つの選択（未処理、インターバル、表示された）から最も精緻化されたデータを特定するのに使用され、このため、実施例では、表示用の好ましいデータであるかもしれない。
【００４０】
本発明の実施例では、ＥＭＵに値を表示する前に、さらなる計算が実行されてもよく、直近５分間のセグメントの移動中央値（中央値の中央値）が計算されてもよい。このような計算は、例えば、３〜１０分間など５分以外の様々な以前の時間について実行されてもよい。
【００４１】
他の実施例では、平均値の移動中央値が計算され、それは、平均値において検出されたエラーの訂正を提供する。
【００４２】
上記テーブル２と図７において、中央値の移動中央値は比較的スムースなデータセットを提供するが、平均値の移動中央値はもとのアーチファクトの証拠を表示し続けることに留意されたい。
【００４３】
実施例では、キャリブレーションのため、中央値の中央値が利用されてもよく、エラーデータをより良好に排除するかもしれない。平均値の中央値（又は平均値の平均値（図示せず））が使用される場合、もとのアーチファクトの効果は完全には排除されないかもしれない。テーブル２からのデータを利用して、例えば、１１分、１２分又は１３分にキャリブレーションが実行される場合、平均値の中央値が使用されたとしても、キャリブレーション値は正確なものとなるが、８分、９分又は１０分にキャリブレーションが実行される場合、キャリブレーションは当初のエラーを含む。テーブル２に示されるように、中央値方法（フィルタ）が使用されると、当該方法はトレーシングを通じてデータを低血糖（７０ｍｇ／ｄｌ未満）と正しく分類するが、平均値を利用すると、時間の約５０％において、システムは値を正常血糖と誤った分類をする。
【００４４】
キャリブレーションエラーは、それが次のキャリブレーションまで続くため、重大なエラーである。キャリブレーションにおけるエラーは、以前のキャリブレーションのすべて又は多くを利用することによって、及び／又は中央値又は中央値の中央値を利用することによって、最小化されるかもしれない。実施例では、平均値の移動中央値を利用することは、平均値の移動平均を利用することより良好であるかもしれないが、中央値の移動中央値を利用することほどは正確ではないかもしれない。実施例では、複数のデータポイントを利用するのに、さらなる精度の向上のため、より離れたキャリブレーションは下方評価されるかもしれない。
【００４５】
実施例では、上述されたような測定されたデータポイントのすべて又は大部分を利用することは、１以上のデータポイントを排除することより良好であるかもしれない。例えば、未処理データポイントの最高のものと最低のものが毎分排除されたとしても、アーチファクトは持続するかもしれない。１分間に複数の低いエラー値が存在するとき、又は１分間に複数の高いエラー値が存在するとき、この高い及び／又は低いデータポイントを排除することは、エラー値を完全には排除しない。
【００４６】
本発明の実施例では、生理的フィルタがまたデータストリームに適用されるかもしれない。生理的フィルタは検体測定の許容範囲及び／又はこのような検体の許容変動レートを認識するようプログラムされている。例えば、体内のグルコースレベルは、グリコーゲンの摂取後の腸から又は肝臓におけるグリコーゲンのグルコースへの変換からの炭水化物の吸収と、その後の絶食状態中の肝臓から血流へのリリースによって、毎分約６〜１０ｍｇ／ｄｌ以上は増加しないことが知られている。さらに、体内のグルコースレベルは、一般に毎分約６〜１０ｍｇ／ｄｌより速くは低下しない。なぜなら、グルコースを低下させるには一般に筋細胞、脂肪細胞又は脳細胞による使用が必要であり、細胞による吸収には限界があるためである。従って、グルコースレベルが生理的限界より速く上昇又は低下するようであるとき、生理的フィルタが、これらの値を排除し、許容範囲の限界値を使用するため利用されるかもしれない。
【００４７】
本発明の実施例では、ここに記載された方法を実現するためのシステム又は装置が提供される。実施例では、皮膚上のコントロールユニットがバイオセンサに接続されるかもしれない。皮膚上のセンサのコントロールユニットは、本発明の実施例の方法を実現するよう構成されるプログラミング命令を有するプロセッサを含むかもしれない。
【００４８】
好適な実施例を説明するため、特定の実施例が図示及び説明されたが、同一の目的を達成するため計算される広範な他の及び／又は均等な実施例又は実現形態が、本発明の範囲を逸脱することなく図示及び説明された実施例に置換可能であるということは、当業者により理解されるであろう。当業者は、本発明による実施例が広範な方法により実現可能であるということを容易に理解するであろう。本出願は、ここに記載された実施例の何れかの適応又は変形をカバーすることを意図している。従って、本発明による実施例が請求項とその均等なものによってのみ限定されることが明らかに意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、グルコースが急激に低下するときに行われたキャリブレーションポイントによるセンサ出力値と毛細血管血グルコース（ＣＢＧ）値のグラフを示す。
【図２】図２は、グルコースが急激に上昇するときに行われたキャリブレーションポイントによるセンサ出力値と毛細血管血グルコース（ＣＢＧ）値のグラフを示す。
【図３】図３は、本発明の各種実施例による遅延に対して訂正された及び訂正されないデータによるグルコースレベルの急激な変動中のキャリブレートの効果を示すグラフを示す。
【図４】図４は、本発明の実施例によるマルチポイント及びシングルポイントキャリブレーション方法の相対的な感度を示す毛細血管血グルコース値とセンサ出力のグラフを示す。
【図５】図５は、本発明の実施例による未処理電流値系列のインターバル中間値とインターバル平均値を示すデータのテーブルを示す。
【図６】図６は、本発明の実施例によるインターバル中間値とインターバル平均値のグラフを示す。
【図７】図７は、本発明の実施例による中間値の中間値と平均値の中間値のグラフを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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