(57)【要約】本発明は、β−アドレナリン作用性受容体およびホスホジエステラーゼ（ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ−３）を含めて）に対して阻害活性を持つ化合物を提供する。本発明は、さらに、このような化合物を含有する医薬組成物；このような化合物を使用して、循環器病、卒中、てんかん、眼科障害または片頭痛を治療する方法；およびβ−アドレナリン作用性受容体およびＰＤＥに対する阻害活性を持つ医薬組成物および化合物を調製する方法を提供する。
2008521806.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な同等物、異性体または異性体混合物、ここで：
β−（Ａｒ）ｎ−（Ｌ）ｍ−Ｘ
ｍは、０または１である；
ｎは、０または１である；
βは、２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、Ｎ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカル、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカル、またはＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカルである；
Ａｒは、各存在において、同一または異なり、個々に、アリールラジカルおよびヘテロアリールラジカルから選択され、該アリールおよびヘテロアリールラジカルは、非置換であるか、あるいは、別個に、置換基で置換されており、該置換基は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択される；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキニルラジカル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロラジカル、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ５Ｒ６基、アシルアミノアルキルラジカル、−ＮＨＳＯ２Ｒ１基または−ＮＨＣＯＮＨＲ１基であり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で置き換えられており、そして該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソ基およびヒドロキシル基から選択される；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、孤立電子対、水素ラジカル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは、非置換であるか、あるいはフェニルラジカルまたは置換フェニルラジカルで置換されている；
Ｒ１は、水素ラジカル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルラジカルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキニルラジカルである；
Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンラジカル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンラジカルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンラジカルであり、ここで、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられており、そして該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンラジカルは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソ基およびヒドロキシル基から選択される；そして
Ｘは、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＹの部分である：
【化１】
2008521806.tif 000024
【化２】
2008521806.tif 000025
Ｘは、いずれか１個のＲを介して、Ｌに結合される；そして
ここで、部分Ａ〜Ｙの１個のＲ基は、ｍが１であるとき、ＸとＬとの間で共有結合を形成し、あるいはｎが１であり、そしてｍが０であるとき、ＸとＡｒとの間で共有結合を形成し、あるいはｎが０であり、そしてｍが０であるとき、Ｘとβとの間で共有結合を形成する；そして部分Ａ〜Ｙの残りの各Ｒ基は、別個に、水素ラジカル、ハロラジカル、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ＮＲ５Ｒ６基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシラジカル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオラジカル、ＣＯＯＲ１ラジカル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルラジカルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニルラジカルから選択され、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で置き換えられており、そして該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソ基およびヒドロキシル基から選択され、
ここで、該化合物は、以下の１つまたはそれ以上を含む：
（ｉ）１個またはそれ以上のＲ２、Ｒ３またはＲ４は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキニルラジカル、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、およびトリフルオロメトキシ基から選択される；
（ｉｉ）Ｌは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンから選択される；そして
（ｉｉｉ）Ｘは、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹから選択される、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な同等物、異性体または異性体混合物。
【請求項２】
式（Ｉ）のＡｒが、それぞれ別個に、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５、Ａｒ６およびＡｒ７基から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2008521806.tif 000026
ここで、αは、Ａｒがβ、ＬおよびＸに結合し得る位置を示す、
化合物。
【請求項３】
Ｘが、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹの部分から選択され、ここで、Ａｒが、Ａｒ７基であり、そしてＺが、結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）のＡｒが、フェニルラジカルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記フェニルラジカルが、非置換である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）のＡｒが、Ａｒ７基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ７基のＺが、結合である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ７のＵ１が、−ＮＨ−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）のβ、前記Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、前記Ｎ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、前記Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカル、または前記Ｎ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカルが、このようなラジカルに結合できる任意の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）のβが、式（β１）のラジカルおよび式（β２）のラジカルから選択される、請求項１に記載の化合物：
−ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２          （β１）；および
−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２    （β２）；
ここで、Ｚ１およびＺ２は、別個に、水素ラジカル、Ｒ１ラジカル、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ１−Ｒ１ラジカルから選択される；そして、ここで、Ｙ１は、−ＮＨＣＯ−ラジカル、−ＮＨＣＯＮＨ−ラジカル、および−ＮＨＳＯ２−ラジカルから選択される、
化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）のβが、−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）のＺ１およびＺ２が、別個に、水素ラジカルおよびＲ１ラジカルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１が、水素であり、そしてＺ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ２が、イソプロピルまたは第三級ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）のＬが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンラジカルから選択され、ここで、該アルキレンラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基が、−Ｏ−および／または−ＮＲ５−で置き換えられているか、および／または該アルキレンラジカルが、１個またはそれ以上のオキソ基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｑＯ−および−（ＣＨ２）ｐ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｒＯ−から選択され、ここで、ｐ、ｑおよびｒが、別個に、０、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯ−であり、そして、ここで、ｑが、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ｐが、０または１である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌが、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｐＯ−であり、そして、ここで、ｐが、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌが、−（ＣＨ２）２Ｏ−である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｑＯ−であり、ここで、ｐおよびｑが、別個に、１、２、３または４であり、さらなる実施態様では、ｐが、０または１であり、さらに他の実施態様では、Ｌが、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−または−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｒＯ−であり、そして、ここで、ｑおよびｒが、別個に、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｐが、０または１である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌが、−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−、または−（ＣＨ２）２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンラジカル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンラジカルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニレンラジカルからなる群から選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基が、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式（Ｉ）のＸが、式Ｒ、ＳおよびＴ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹの部分からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
式（Ｉ）のＸが、式Ｓの部分から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉ）のＸが、式Ｊの部分から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
式（Ｉ）の部分Ａ〜ＹのＲ基が、別個に、水素ラジカル；Ｃ１〜Ｃ１２アルキルラジカル；Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルラジカル；Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルラジカル、ハロラジカルおよびシアノ基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉ）の部分Ａ〜ＹのＲ基が、別個に、水素ラジカルおよびハロラジカルから選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式（Ｉ）の部分Ａ〜ＹのＲ基が、別個に、水素ラジカルおよびクロロラジカルから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式（Ｉ）のＲ１が、水素ラジカル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルラジカル、Ｃ２〜Ｃ６シクロアルケニルラジカル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルラジカルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
式（Ｉ）のＲ２、Ｒ３およびＲ４が、別個に、シアノ基；ニトロ基；ハロラジカル；水素ラジカル；トリフルオロメチル基；アシルアミノアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル；Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカル；およびＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記アシルアミノアルキルラジカルが、Ｃ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
式（Ｉ）のＲ５およびＲ６が、別個に、孤立電子対；水素ラジカル；Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル；Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカル；およびＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フェニル］−アセトアミド（７）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド（１２ｂ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フェニル］−ベンズアミド（１２ａ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−ベンズアミド（１３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−アセトアミド（１７ａ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、Ｎ−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（１７ｂ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド（１７ｃ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、Ｎ−｛２−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（１７ｄ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２−［４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（２１）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、６−（３−クロロ−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１ａ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が、６−（４−｛３−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１ｂ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が、６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３７ａ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、６−（４−｛２−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３７ｂ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、６−［３−クロロ−４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６ａ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、６−［４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６ｂ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、２’｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、６’−｛３−［４−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、６−［３−クロロ−４−（２−｛［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−イル］−メチル−アミノ］−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、６−［４−（２−｛［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−イル］−メチル−アミノ｝−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物が、６−（３−クロロ−４−｛２−［（４−｛２−ヒドロキシル−３−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−プロポキシ｝−９Ｈ−カルバゾール−１−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、医薬組成物。
【請求項５８】
前記組成物が、静脈投与のために処方されている、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記組成物が、経口投与のために処方されている、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
β−アドレナリン作用性受容体を阻害するかおよび／またはホスホジエステラーゼを阻害する方法であって、このような治療を必要とする動物に、請求項５７に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
カルシウム恒常性を制御する方法であって、このような制御を必要とする動物に、請求項５７に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６２】
カルシウム恒常性の無制御が関係している疾患、障害または病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする動物に、請求項５７に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６３】
前記疾患、障害または病態が、以下：循環器病、卒中、てんかん、眼科障害および片頭痛からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記循環器病が、以下：心不全、高血圧症、ＳＡ／ＡＶ結節障害、不整脈、肥大性大動脈弁下狭窄、狭心症、慢性心不全、および鬱血性心不全からなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
鬱血性心不全を治療する方法であって、このような治療を必要とする動物に、請求項５７に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
高血圧症を治療する方法であって、このような治療を必要とする動物に、請求項５７に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＰＤＥ−阻害活性およびβ−アドレナリン作用性受容体アゴニスト活性の両方を持つ新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
推定で４８０万人のアメリカ人が鬱血性心不全に冒されており、毎年、４０万の新たな症例が診断されている。薬剤療法がますます進歩しているにもかかわらず、進行した心不全に罹った患者の予後は、虚弱なままであり、毎年の死亡率は、４０パーセントを超える。進行した心不全に罹った患者には、心臓移植が有効な治療法ではあるものの、ドナー臓器の供給が限られていることから、毎年、２２００未満の心臓移植が実行されているにすぎない。最近の分析では、進行した心不全の発生率および罹患率がさらに増加しそうであることが明らかとなっており、このことは、新規で有効な治療戦略が緊急に必要であることを強調している。
【０００３】
心不全の間には、カルシウム恒常性の変化があり、これには、筋小胞体のカルシウム摂取の障害、基底（弛緩期）カルシウムレベルの増加、ピーク（収縮期）カルシウムの減少およびカルシウム過渡応答速度の低下が挙げられ、その結果、収縮力の低下および弛緩の遅延が起こる。カルシウム恒常性のこれらの異常の結末は、収縮機能の低下（収縮性および心拍出量の減少）、心室弛緩の障害、ならびに虚血および／またはアポトーシス機構による筋細胞の損失である。カルシウム恒常性の無制御はまた、多数の他の疾患状態（卒中、てんかん、眼科障害、および片頭痛を含めて）に関係している。
【０００４】
β−アドレナリン作用性遮断薬は、軽いから中程度の慢性心不全（ＣＨＦ）に罹った患者に一般的な治療法である。しかしながら、β−遮断薬を投与した患者の何人かは、引き続いて補償作用が働かない場合があり、そして陽性変力剤を使う急性療法が必要である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥＩ）（例えば、ミルリノンまたはエノキシモン）は、ＰＤＥＩ作用部位（ｃＡＭＰ）がβ−アドレナリン作用性受容体の下流にあるので、また、β−アンタゴニズムが受容体経路の脱感作変化（これは、ホスホジエステラーゼ応答に有害である）を逆にするので、β−遮断に直面して、それらの完全な血行動態効果を保持する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、β−アドレナリン作用性受容体およびホスホジエステラーゼＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ−３）を含めて）に対して阻害活性を持つ化合物を提供する。本発明は、さらに、このような化合物を含有する医薬組成物；このような化合物を使用して循環器病、卒中、てんかん、眼科障害または片頭痛を治療する方法；およびβ−アドレナリン作用性受容体およびＰＤＥに対する阻害活性を持つ医薬組成物および化合物を調製する方法を提供する。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害活性およびβ−アドレナリン作用性受容体阻害活性の両方を持つ新規二重ファルマコフォア小分子化合物の開発に基づいている。本発明の化合物は、β−アドレナリン作用性受容体およびホスホジエステラーゼ−３の両方を同時にアンタゴナイズすることにより、心血管機能の低下を生じることなく、β−アドレナリン作用性受容体アンタゴニズムのプラスとなる属性を保持する。本明細書中で記述するように、本発明の化合物は、イソプロテレノールの非存在下にて細胞の収縮性を増大させること、およびインビボ動物モデルにおいて、イソプロテレノールの効果をアンタゴナイズする強力なβ−遮断効果を誘発することが発見されている。それゆえ、これらの化合物は、正常な心筋収縮性を維持しつつ、β−アドレナリン作用性受容体の情報伝達を正規化でき、従って、心不全および高血圧症を治療するための新しい種類の薬剤に相当する。
【０００７】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、リンカーによりβ−アドレナリン作用性受容体阻害剤につながれたホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する。一実施態様では、このリンカーは、インビボで実質的に開裂されて、生物活性であるデグラダント（ｄｅｇｒａｄａｎｔ）代謝物を生成する。他の実施態様では、このリンカーは、インビボで実質的に安定であり、すなわち、開裂されないかまたは相当な程度までは開裂されず、この化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤およびβ−アドレナリン作用性受容体阻害剤活性の両方を持つ。いずれかの実施態様では、本発明の化合物は、一部には、二重ファルマコフォアが、同じ位置、組織または細胞に両方の活性剤を送達する（それにより、β−アドレナリン作用性遮断薬での治療により悪影響を与えられる同じ細胞および組織が陽性変力支持と共に提供されることを保証する）能力があるために、別々のホスホジエステラーゼ阻害剤およびβ−アドレナリン作用性遮断薬での患者の同時治療を伴う治療法よりも有利な薬物動態を提供する。
【０００８】
（定義）
「アルキルラジカル」とは、指定数の炭素原子を含む分枝または非分枝飽和炭化水素鎖のラジカルを意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ９アルキルラジカルは、１個〜９個の炭素原子を含有する直鎖および分枝炭化水素鎖のラジカルを指定し、そして全ての異性体を含む。本発明のいくつかの実施態様では、これらのアルキルラジカルは、Ｃ１〜Ｃ１２ラジカルであり、他の実施態様では、それらは、Ｃ１〜Ｃ６ラジカルである。さらに他の実施態様では、これらのアルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルから選択される。
【０００９】
「アルケニルラジカル」とは、指定数の炭素原子を含む分枝または非分枝不飽和炭化水素鎖のラジカルを意味する。例えば、Ｃ２〜Ｃ９アルケニルラジカルは、少なくとも１個の二重結合を有する２個〜９個の炭素原子を含有する直鎖および分枝炭化水素鎖のラジカルを指定し、そして全ての異性体を含む。本発明のいくつかの実施態様では、これらのアルケニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ６であり、他では、それらは、Ｃ３〜Ｃ９である。さらに他の実施態様では、これらのアルケニルラジカルは、エテニル、プロペニル、イソ−プロペニル、ブテニル、イソ−ブテニル、第三級ブテニル、ｎ−ペンテニル、およびｎ−ヘキセニルから選択される。
【００１０】
「アルキニルラジカル」とは、少なくとも２個の炭素原子の間に三重結合を含有する指定数の炭素原子を含む分枝または非分枝不飽和炭化水素鎖のラジカルを意味し、これは、全ての異性体を含む。例えば、Ｃ２〜Ｃ９アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を有する２個〜９個の炭素原子を含有する直鎖および分枝炭化水素鎖を指定し、そして全ての異性体を含む。本発明のいくつかの実施態様では、これらのアルキニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ６であり、他では、それらは、Ｃ３〜Ｃ９である。いくつかの実施態様では、これらのアルキニルラジカルは、エチニル、プロピニル、イソ−プロピニル、ブチニル、イソ−ブチニル、第三級ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルから選択される。
【００１１】
「アルキレンラジカル」とは、アルカンの二価ラジカルを意味し、そして全ての異性体を含む。
【００１２】
「アルケニレンラジカル」とは、少なくとも１個の二重結合を有するアルケンの二価ラジカルを意味し、そして全ての異性体を含む。
【００１３】
「アルキニレンラジカル」とは、少なくとも２個の炭素原子の間に三重結合を有するアルキンの二価ラジカルを意味し、そして全ての異性体を含む。
【００１４】
「シクロアルキルラジカル」とは、指定数の炭素原子を有する単環式または多環式アルキルラジカルを意味する。例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカルは、３個〜８個の炭素原子を含有する直鎖および分枝炭化水素鎖のラジカルを指定し、そして全ての異性体を含む。本発明のいくつかの実施態様では、これらのシクロアルキルラジカルは、Ｃ５〜Ｃ８ラジカルである。さらに他の実施態様では、これらのシクロアルキルラジカルは、メチルシクロプロパン、エチルシクロプロパン、プロピルシクロプロパン、ブチルシクロプロパン、ペンチルシクロプロパン、メチルシクロブタン、エチルシクロブタン、プロピルシクロブタン、ブチルシクロブタン、メチルシクロペンタン、エチルシクロペンタン、プロピルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択される。
【００１５】
「シクロアルケニルラジカル」とは、指定数の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する単環式または多環式アルキルラジカルを意味する。例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルラジカルは、少なくとも１個の二重結合を有する３個〜８個の炭素原子を含有する直鎖および分枝炭化水素鎖のラジカルを指定し、そして全ての異性体を含む。本発明のいくつかの実施態様では、これらのシクロアルケニルラジカルは、Ｃ５〜Ｃ８ラジカルである。さらに他の実施態様では、これらのシクロアルケニルラジカルは、メチルシクロペンテン、エチルシクロペンテン、プロピルシクロペンテン、メチルシクロヘキセン、エチルシクロヘキセン、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルから選択される。
【００１６】
「シクロアルキニルラジカル」とは、指定数の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有する環式アルキルラジカルを意味する。例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキニルラジカルは、少なくとも１個の三重結合を有する３個〜８個の炭素原子を含有する直鎖および分枝炭化水素鎖のラジカルを指定し、そして全ての異性体を含む。本発明のいくつかの実施態様では、これらのシクロアルキニルラジカルは、Ｃ５〜Ｃ８ラジカルである。さらに他の実施態様では、これらのアルキルラジカルは、メチルシクロヘキシン、エチルシクロヘキシン、シクロヘキシニル、シクロヘプチニル、およびシクロオクチニルから選択される。
【００１７】
「シクロアルキレンラジカル」とは、二価シクロアルキルラジカルを意味する。
【００１８】
「ヘテロシクロアルキレンラジカル」とは、二価飽和単環式または多環式アルキルラジカルを意味し、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、窒素、リン、酸素、イオウ、ケイ素、ゲルマニウム、セレンおよび／またはホウ素）で置き換えられている。いくつかの実施態様では、このヘテロ原子は、窒素である。ヘテロシクロアルキレンラジカルの非限定的な例には、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルおよびピロリジニルが挙げられる。
【００１９】
「アルキルチオ」とは、イオウ置換アルキルラジカルを意味する。
【００２０】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、上で定義したようなアルキルラジカルである。本発明のいくつかの実施態様では、Ｒは、１個〜９個の炭素原子を含有する分枝または非分枝飽和鎖から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ３〜Ｃ９のようなアルキルラジカルから選択される。さらに他の実施態様では、これらのアルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルから選択される。
【００２１】
「アリール」とは、１個またはそれ以上の閉環を有する芳香族炭化水素環式部分を意味する。例えば、アリールは、Ｃ６〜Ｃ２４およびＣ１０〜Ｃ１８芳香族炭化水素環式部分から選択され得る。いくつかの実施態様では、アリールは、フェニル、ベンジル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、およびビフェニルから選択される。さらに他の実施態様では、アリールは、フェニル、ベンジル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、ａｎおよびビフェニルから選択される。
【００２２】
「ヘテロアリール」とは、環の少なくとも１個の１個またはそれ以上のヘテロ原子を備えた１個またはそれ以上の閉環を有する芳香族環式部分を意味する。例えば、ヘテロアリールは、炭素原子と１個、２個、３個または４個のヘテロ原子（これは、別個に、窒素原子、酸素原子、およびイオウ原子から選択される）とを含有する５員〜７員単環式および二環式または７員〜１４員二環式環系から選択され得る。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールラジカルは、ピロール、フラニル、チオフェン、ピリジンおよびイソオキサゾールから選択される。さらに他の実施態様では、ヘテロアリールは、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、チアゾール、ベンゾピランおよびカルバゾールのラジカルから選択される。
【００２３】
「ハロラジカル」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードラジカルを意味する。
【００２４】
「置換フェニル」とは、１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルを意味する。例えば、これらの置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルラジカル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシラジカル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシラジカル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロペルオキシ、カルバミド、カルバモイル、カルバミル、カルボニル、カルボゾイル、アミノ、ヒドロキシアミノ、ホルムアミド、ホルミル、グアニル、シアノ、シアノアミノ、イソシアノ、イソシアナト、ジアゾ、アジド、ヒドラジノ、チアザノ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、イソニトロソ、ニトロソアミノ、イミノ、ニトロソイミノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、スルホアミノ、スルファモイル、スルフェノ、スルフヒドリル、スルフィニル、スルホ、スルホニル、チオカルボキシ、チオシアノ、イソチオシアノ、チオホルムアミド、ハロ、ハロアルキル、クロロシル、クロリル、ペルクロリル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヨードシル、ヨージル、ホスフィノ、ホスフィニル、ホスホ、ホスホノ、アルシノ、セラニル、ジシラニル、シロキシ、シリル、シリレン、ならびに炭素環および複素環部分から選択され得る。
【００２５】
「有効量」とは、所望の効果を生じるのに十分な量を意味する。例えば、心不全を治療する有効量は、心不全を治療するのに十分な量である；慢性心不全を治療する有効量は、慢性心不全を治療するのに十分な量である；ＰＤＥを阻害する有効量は、ＰＤＥを阻害するのに十分な量である；ＰＤＥ３を阻害する有効量は、ＰＤＥ３を阻害するのに十分な量である；そしてβ−アドレナリン作用性受容体を阻害する有効量は、β−アドレナリン作用性受容体を阻害するのに十分な量である。
【００２６】
「代謝物」とは、代謝または代謝プロセスにより生成される物質を意味する。
【００２７】
「薬学的に受容可能なキャリア」とは、１つの臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部へと対象化合物を運ぶか輸送する際に関与している薬学的に受容可能な物質、組成物およびビヒクル（例えば、液体および固体充填剤、希釈剤、賦形剤および溶媒をカプセル化する物質）を意味する。各キャリアは、その処方の他の成分と適合性であって患者に使用するのに適切であるという意味で、「受容可能」である。薬学的に受容可能なキャリアは、患者に関して活性または不活性であり得る。いくつかの実施態様では、薬学的に受容可能なキャリアは、以下から選択される：（１）糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；（３）セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐薬ワックス）；（９）オイル（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質なし水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；ならびに（２２）医薬処方で使用される他の無毒の適合性物質。
【００２８】
「薬学的に受容可能な同等物」には、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよびアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。多くの薬学的に受容可能な同等物は、本発明の化合物と同じまたは類似のインビトロまたはインビボ活性を有すると予想される。
【００２９】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の酸塩または塩基塩を意味し、これらの塩は、生物学的にもそれ以外でも有害ではない。いくつかの実施態様では、これらの塩は、酸で形成でき、いくつかの実施態様では、これらの塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩から形成できる。いくつかの実施態様では、これらの塩は、塩基性塩から形成でき、他の実施態様では、これらの塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸との塩（例えば、アルギニンおよびリシン）から形成できる。いくつかの実施態様では、その塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）；長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）；ならびにハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「プロドラッグ」とは、その薬理学的効果を示す前に、生体内変換（例えば、代謝）を受ける本発明の化合物の誘導体を意味する。このプロドラッグは、化学安定性を向上させる目的、バイオアベイラビリティーを向上させる目的、作用持続時間を延ばす目的、臓器選択性を向上させる目的、処方を向上させる目的（例えば、高いヒドロ溶解性（ｈｙｄｒｏｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ））および／または副作用（例えば、毒性）を低下させる目的で、処方される。このプロドラッグは、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（５ｔｈ  ｅｄ．），ｖｏｌｕｍｅ  １  ａｔ  ｐａｇｅｓ  １７２−１７８，９４９−９８２（１９９５）（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記載された通常の方法を使用して、本発明の化合物から容易に調製できる。
【００３１】
「アイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）」とは、異なる分子式を有するが類似または同一の物理的特性を示す元素、官能基、置換基、分子またはイオンを意味する。例えば、テトラゾールは、たとえ異なる分子式を有していても、カルボン酸の特性によく似ているので、カルボン酸のアイソスターである。典型的には、２つの等配電子分子は、類似または同一の容量および形状を有する。理想的には、等配電子化合物は、同一構造であるべきであり、そして共に結晶化できるべきである。等配電子化合物が、しばしば、共有する他の物理的特性には、沸点、密度、粘度および熱伝導率が挙げられる。しかしながら、ある種の特性（例えば、双極子モーメント、極性、分極および形状）は、外部軌道が異なってハイブリダイズされ得るので、異なり得る。「アイソスター」との用語は、「バイオアイソスター」を包含し、これは、それらの物理的類似性に加えて、いくつかの生物学的特性を共有するアイソスターである。典型的には、バイオアイソスターは、同じ認識部位と相互作用するか、あるいは広く類似した生物学的効果を生じる。
【００３２】
「立体異性体」とは、空間における原子の配列だけが異なる異性体である。
【００３３】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。
【００３４】
「鏡像異性体に富んだ」とは、１つの鏡像異性体が優勢である混合物を示す相である。
【００３５】
「動物」とは、感覚および随意運動力を有する生物であって、その存在のために酸素および有機食物を必要とするものを意味する。例には、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、イヌおよびネコの種のメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。ヒトの場合、「動物」はまた、「患者」を意味し得る。「哺乳動物」とは、温血脊椎動物を意味する。
【００３６】
「治療する」とは、以下を意味する：（ｉ）疾患、障害および／または病態に感染し易いがまだ罹ったとは診断されていない動物において、その疾患、障害または病態が起こるのを予防すること；（ｉｉ）疾患、障害または病態を阻止すること、すなわち、その発症を抑えること；および／または（ｉｉｉ）疾患、障害または病態を軽減すること、すなわち、疾患、障害および／または病態の退行を引き起こすこと。
【００３７】
「心不全」とは、心臓機能の異常が原因で組織を代謝させる要件に釣り合った速度で心臓が血液をポンプ上げできない病態生理学的状態を意味する。
【００３８】
「鬱血性心不全」とは、組織を代謝する際に鬱血および浮腫の発生を引き起こす心不全を意味する。
【００３９】
「高血圧症」とは、全身の血圧の上昇を意味する。
【００４０】
「ＳＡ／ＡＶ結節障害」とは、洞房（ＳＡ）結節および／または房室（ＡＶ）結節に関連した異常または不規則な伝導および／またはリズムを意味する。
【００４１】
「不整脈」とは、異常な心臓の鼓動を意味する。不整脈では、心臓の鼓動は、遅すぎ得るか、速すぎ得るか、不規則すぎ得るか、あるいは早すぎ得る。不整脈の例には、徐脈、細動（心房または心室）および早発性収縮が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「肥大性大動脈弁下狭窄」とは、大動脈の部分的な詰まりから生じる左心室の圧力過負荷を原因とする心筋の拡張を意味する。
【００４３】
「狭心症」とは、心臓における１本またはそれ以上の冠状動脈の部分的または完全な閉塞に関連した胸痛を意味する。
【００４４】
文脈において明らかに指示されていないなら、単数の用語の定義は、本願で明らかなように、それらの複数の対応物に適用するように推定され得る；同様に、複数の用語の定義は、本願で明らかなように、それらの単数の対応物に適用するように推定され得る。
【００４５】
（化合物）
本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な同等物、異性体または異性体混合物を提供し、ここで：
β−（Ａｒ）ｎ−（Ｌ）ｍ−Ｘ        （Ｉ）
ｍは、０および１から選択される；
ｎは、０および１から選択される；
βは、２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、Ｎ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカル、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカル、およびＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカルから選択される；
Ａｒは、アリールラジカルおよびヘテロアリールラジカルから選択され、該アリールおよびヘテロアリールラジカルは、非置換であるか、あるいは、別個に、置換基で置換されており、該置換基は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択される；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキニルラジカル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロラジカル、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ５Ｒ６基、アシルアミノアルキルラジカル、−ＮＨＳＯ２Ｒ１基および−ＮＨＣＯＮＨＲ１基から選択され、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で置き換えられており、そして該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソ基およびヒドロキシル基から選択される；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、孤立電子対、水素ラジカル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカルから選択され、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは、非置換であるか、あるいはフェニルラジカルおよび置換フェニルラジカルから選択される置換基で置換されている；
Ｒ１は、水素ラジカル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルラジカルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキニルラジカルから選択される；
Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンラジカル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンラジカルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニレンラジカルから選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられており、そして該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンラジカルは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソ基およびヒドロキシル基から選択される；そして
Ｘは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＹの部分から選択される：
【００４６】
【化４】
2008521806.tif 000003
【００４７】
【化５】
2008521806.tif 000004
Ｘは、いずれか１個のＲを介して、Ｌに結合される；そして
ここで、部分Ａ〜Ｙの１個のＲ基は、ｍが１であるとき、ＸとＬとの間で共有結合を形成し、あるいはｎが１であり、そしてｍが０であるとき、ＸとＡｒとの間で共有結合を形成し、あるいはｎが０であり、そしてｍが０であるとき、Ｘとβとの間で共有結合を形成する；そして部分Ａ〜Ｙの残りの各Ｒ基は、別個に、水素ラジカル、ハロラジカル、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ＮＲ５Ｒ６基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシラジカル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオラジカル、ＣＯＯＲ１ラジカル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルラジカルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニルラジカルから選択され、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で置き換えられており、そして該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソ基およびヒドロキシル基から選択される。
【００４８】
どの可変置換基も、各存在において、別個に、定義される。それゆえ、式のある部分における可変置換基の定義は、その式の他の場所でのその定義および他の式のその定義とは無関係である。
【００４９】
式（Ｉ）では、部分Ａ、Ｇ、Ｊ〜Ｌ、Ｏ〜ＵおよびＹは、それぞれの構造内に点線を含む。これらの点線は、飽和が任意であることを示す。
【００５０】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のＡｒは、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５、Ａｒ６およびＡｒ７基から選択される：
【００５１】
【化６】
2008521806.tif 000005
ここで、Ａｒがβ、ＬおよびＸに結合し得る位置を示す。いくつかの実施態様では、Ｘが、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹの部分から選択されるとき、Ａｒは、Ａｒ７基であり、ここで、Ｚは、結合である。
【００５２】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のＡｒは、フェニルラジカルである。さらなる実施態様では、前記フェニルラジカルは、非置換である。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のＡｒは、Ａｒ７基から選択される。さらなる実施態様では、Ａｒ７基のＺは、結合である。さらに他の実施態様では、Ａｒ７基のＵ１は、−ＮＨ−である。
【００５３】
式（Ｉ）のβでは、前記Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、前記Ｎ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、前記Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカル、および前記Ｎ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカルは、このようなラジカルに結合できる任意の基で置換され得る。
【００５４】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のβは、式（β１）のラジカルおよび式（β２）のラジカルから選択される：
−ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２          （β１）；および
−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２    （β２）；
ここで、Ｚ１およびＺ２は、別個に、水素ラジカル、Ｒ１ラジカル、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ１−Ｒ１ラジカルから選択される；そして、ここで、Ｙ１は、−ＮＨＣＯ−ラジカル、−ＮＨＣＯＮＨ−ラジカル、および−ＮＨＳＯ２−ラジカルから選択される。
【００５５】
さらなる実施態様では、式（Ｉ）のβは、−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２である。さらに他の実施態様では、式（Ｉ）のＺ１およびＺ２は、別個に、水素ラジカルおよびＲ１ラジカルから選択される。なおさらに他の実施態様では、Ｚ１は、水素であり、そしてＺ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。なおさらに他の実施態様では、Ｚ２は、イソプロピルまたは第三級ブチルである。
【００５６】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のＬは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンラジカルから選択され、ここで、該アルキレンラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−および／または−ＮＲ５−で置き換えられているか、および／または該アルキレンラジカルは、１個またはそれ以上のオキソ基で置換されている。さらなる実施態様では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｑＯ−および−（ＣＨ２）ｐ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｒＯ−から選択され、ここで、ｐ、ｑおよびｒは、別個に、０、１、２、３または４である。
【００５７】
いくつかの実施態様では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯ−であり、ここで、ｑは、１、２、３または４である。さらなる実施態様では、ｐは、０または１である。さらに他の実施態様では、Ｌは、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−である。
【００５８】
いくつかの実施態様では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｐＯ−であり、ここで、ｐは、１、２、３または４である。さらなる実施態様では、Ｌは、−（ＣＨ２）２Ｏ−である。
【００５９】
いくつかの実施態様では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｑＯ−であり、ここで、ｐおよびｑは、別個に、１、２、３または４である。さらなる実施態様では、ｐは、０または１である。さらに他の実施態様では、Ｌは、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−または−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−である。
【００６０】
いくつかの実施態様では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｒＯ−であり、ここで、ｑおよびｒは、別個に、１、２、３または４である。さらなる実施態様では、ｐは、０または１である。さらに他の実施態様では、Ｌは、−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−、または−（ＣＨ２）２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−である。
【００６１】
いくつかの実施態様では、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンラジカル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンラジカルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニレンラジカルから選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられている。
【００６２】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のＸは、式Ｒ、ＳおよびＴ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹの部分から選択される。他の実施態様では、式（Ｉ）のＸは、式Ｓの部分から選択される。さらに他の実施態様では、式（Ｉ）のＸは、式Ｊの部分から選択される。
【００６３】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の部分Ａ〜ＹのＲ基は、別個に、水素ラジカル；Ｃ１〜Ｃ１２アルキルラジカル；Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルラジカル；Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルラジカル、ハロラジカルおよびシアノ基から選択される。さらなる実施態様では、式（Ｉ）の部分Ａ〜ＹのＲ基は、別個に、水素ラジカルおよびハロラジカルから選択される。さらに他の実施態様では、式（Ｉ）の部分Ａ〜ＹのＲ基は、別個に、水素ラジカルおよびクロロラジカルから選択される。
【００６４】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のＲ１は、水素ラジカル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルラジカル、Ｃ２〜Ｃ６シクロアルケニルラジカル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルラジカルから選択される。
【００６５】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のＲ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、シアノ基；ニトロ基；ハロラジカル；水素ラジカル；トリフルオロメチル基；アシルアミノアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル；Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカル；およびＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカルから選択される。いくつかの実施態様では、前記アシルアミノアルキルラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含有する。
【００６６】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のＲ５およびＲ６は、別個に、孤立電子対；水素ラジカル；Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル；Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカル；およびＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカルから選択される。
【００６７】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の非対称炭素中心を有し得るので、それらは、光学異性体の形状だけでなく光学異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物の形状で、存在でき得る。これらの光学異性体は、通常のプロセスに従って、これらのラセミ混合物の分割により、得ることができる。１つのこのようなプロセスは、光学活性の酸または塩基で処理することにより、次いで、結晶化によってジアステレオマーの混合物を分離することにより、続いて、これらの塩から光学活性塩基を遊離することにより、ジアステレオマー塩の形成を伴う。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸がある。
【００６８】
光学異性体を分離する異なるプロセスは、これらの鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を伴う。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を、活性形状の光学活性酸、光学活性ジオールまたは光学活性イソシアネートと反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子（例えば、エステル、アミド、アセタールおよびケタール）の合成を伴う。合成されたジアステレオ異性体は、通常の手段（例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華）により分離でき、次いで、加水分解でき、鏡像異性的に純粋な化合物が送達される。いくつかの場合では、この化合物がプロドラッグとして挙動できるので、「親」光学活性薬剤への加水分解は、必ずしも、患者への投薬の前ではない。本発明の光学活性化合物は、同様に、光学活性出発物質を利用することにより、得ることができる。
【００６９】
本発明の化合物は、個々の光学異性体だけでなくラセミ混合物および非ラセミ混合物を包含することが理解される。いくつかの非ラセミ混合物では、Ｒ立体配置に富み得るのに対して、他の非ラセミ混合物では、Ｓ立体配置に富み得る。
【００７０】
従って、いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のβは、２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、およびＮ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカルから選択され、ここで、各ラジカルの１位置にある炭素は、その鏡像対応物よりも富んでいる。いくつかの実施態様では、そのＲ立体配置に、富んでいる。
【００７１】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のβは、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカル、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカル、およびＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカルから選択され、ここで、各ラジカルの２位置にある炭素は、その鏡像対応物よりも富んでいる。いくつかの実施態様では、そのＳ立体配置に、富んでいる。
【００７２】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のβは、式（β１＊）のラジカルおよび式（β２＊）のラジカルから選択される：
−Ｃ＊ＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２            （β１＊）；および
−ＯＣＨ２Ｃ＊ＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２    （β２＊）；
ここで、β１＊およびβ２＊におけるＣ上の＊は、それぞれの鏡像対応物よりも富んでいるキラル中心を示す。いくつかの実施態様では、β１＊におけるＣ上の式（Ｉ）の＊は、そのＲ立体配置に富んでいるキラル炭素中心を示す。いくつかの実施態様では、β２＊におけるＣ上の式（Ｉ）の＊は、そのＳ立体配置に富んでいるキラル炭素中心を示す。
【００７３】
いくつかの実施態様では、ｍ＋ｎは、０である。他の実施態様では、ｍ＋ｎは、１である。他の実施態様では、ｍ＋ｎは、２である。
【００７４】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩から選択される。
【００７５】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物の水和物から選択される。
【００７６】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物から選択される。
【００７７】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代謝物から選択される。
【００７８】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグから選択される。
【００７９】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物のアイソスターから選択される。
【００８０】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、上で定義したような式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な同等物および立体異性体から選択され、ここで：
ｍは、１である；
ｎは、１である；
βは、−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２である；
Ａｒは、フェニルである；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｑＯ−および−（ＣＨ２）ｐ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｒＯ−から選択され、ここで、ｐ、ｑおよびｒは、別個に、０、１、２、３または４である；そして
Ｘは、式Ｊの部分から選択される。さらなる実施態様では、式Ｊの部分のＲ基は、別個に、水素ラジカルおよびハロラジカルから選択される。さらに他の実施態様では、Ｘは、
【００８１】
【化７】
2008521806.tif 000006
である。
【００８２】
さらに他の実施態様では、Ｌは、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−．−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−、または−（ＣＨ２）２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−から選択される。さらに他の実施態様では、Ｚ１およびＺ２は、別個に、水素ラジカルおよびＲ１ラジカルから選択される。さらに他の実施態様では、Ｚ１は、水素であり、そしてＺ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに他の実施態様では、Ｚ２は、イソプロピルまたは第三級ブチルである。なおさらに他の実施態様では、本発明の化合物は、非ラセミ混合物である。
【００８３】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、上で定義したような式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な同等物および立体異性体から選択され、ここで：
ｍは、１である；
ｎは、１である；
βは、上で定義したとおりである；
Ａｒは、上で定義したとおりである；
Ｌは、上で定義したとおりである；そして
Ｘは、上で定義したとおりである；
但し、Ｘが、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱの部分から選択されるとき、Ａｒは、Ａｒ７基であり、ここで、Ｚは、結合である。さらなる実施態様では、βは、−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２であり、そしてＸは、式Ｊの部分から選択される。さらに他の実施態様では、Ｊ部分のＲ基は、別個に、水素ラジカルおよびハロラジカルから選択される。さらに他の実施態様では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｑＯ−および−（ＣＨ２）ｐ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｒＯ−から選択され、ここで、ｐ、ｑおよびｒは、別個に、０、１、２、３または４である。さらに他の実施態様では、Ｚ１およびＺ２は、別個に、水素ラジカルおよびＲ１ラジカルから選択される。さらに他の実施態様では、Ｚ１は、水素であり、そしてＺ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに他の実施態様では、Ｚ２は、イソプロピルまたは第三級ブチルである。なおさらに他の実施態様では、本発明の化合物は、非ラセミ混合物である。
【００８４】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、上で定義したような式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な同等物および立体異性体から選択され、ここで：
ｍは、１である；
ｎは、１である；
βは、上で定義したとおりである；
Ａｒは、上で定義したとおりである；
Ｌは、上で定義したとおりである；そして
Ｘは、式Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹの部分から選択される。さらなる実施態様では、Ｘは、式Ｓの部分から選択される。さらに他の実施態様では、βは、−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２である。さらに他の実施態様では、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹ部分のＲ基は、別個に、水素ラジカルおよびハロラジカルから選択され、そしてＬは、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｑＯ−および−（ＣＨ２）ｐ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｒＯ−から選択され、ここで、ｐ、ｑおよびｒは、別個に、０、１、２、３または４である。さらに他の実施態様では、Ｚ１およびＺ２は、別個に、水素ラジカルおよびＲ１ラジカルから選択される。さらに他の実施態様では、Ｚ１は、水素であり、そしてＺ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに他の実施態様では、Ｚ２は、イソプロピルまたは第三級ブチルである。なおさらに他の実施態様では、本発明の化合物は、非ラセミ混合物である。
【００８５】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、上で定義したような式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な同等物および立体異性体から選択され、ここで：
ｍは、１である；
ｎは、１である；
βは、上で定義したとおりである；
Ａｒは、上で定義したとおりである；
Ｌは、上で定義したとおりである；そして
Ｘは、上で定義したとおりであるが、但し、Ｘが、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱの部分から選択されるとき、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンラジカル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンラジカルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニレンラジカルから選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられている。さらなる実施態様では、Ｘは、式Ｊ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹの部分から選択される。さらに他の実施態様では、βは、−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２である。さらに他の実施態様では、Ｒ基のＲ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹ部分は、別個に、水素ラジカルおよびハロラジカルから選択され、そしてＬは、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｑＯ−および−（ＣＨ２）ｐ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｒＯ−から選択され、ここで、ｐ、ｑおよびｒは、別個に、０、１、２、３または４である。さらに他の実施態様では、Ｚ１およびＺ２は、別個に、水素ラジカルおよびＲ１ラジカルから選択される。さらに他の実施態様では、Ｚ１は、水素およびＺ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに他の実施態様では、Ｚ２は、イソプロピルまたは第三級ブチルである。なおさらに他の実施態様では、本発明の化合物は、非ラセミ混合物である。
【００８６】
本発明の化合物の非限定的な例には、以下が挙げられる：
Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フェニル］−アセトアミド（７）；
Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド（１２ｂ）；
Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フェニル］−ベンズアミド（１２ａ）；
４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−ベンズアミド（１３）；
２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−アセトアミド（１７ａ）；
Ｎ−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（１７ｂ）；
２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド（１７ｃ）；
Ｎ−｛２−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（１７ｄ）；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２−［４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（２１）；
６−（３−クロロ−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１ａ）；
６−（４−｛３−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１ｂ）；
６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３７ａ）；
６−（４−｛２−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３７ｂ）；
６−［３−クロロ−４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６ａ）；
６−［４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６ｂ）；
２’｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル；
６’−｛３−［４−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル；
６−［３−クロロ−４−（２−｛［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−イル］−メチル−アミノ］−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−［４−（２−｛［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−イル］−メチル−アミノ｝−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および
６−（３−クロロ−４−｛２−［（４−｛２−ヒドロキシル−３−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−プロポキシ｝−９Ｈ−カルバゾール−１−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
【００８７】
一実施態様では、本発明の化合物は、１μＭ未満のホスホジエステラーゼ−３阻害ＩＣ５０値を有するのに対して、他の実施態様では、本発明の化合物は、５００ｎＭ未満または１００ｎＭ未満のホスホジエステラーゼ−３阻害ＩＣ５０値を有する。
【００８８】
一実施態様では、本発明の化合物は、１μＭ未満の非特異的β−アドレナリン作用性遮断ＩＣ５０値を有するのに対して、他の実施態様では、本発明の化合物は、５００ｎＭ未満または１００ｎＭ未満の非特異的β−アドレナリン作用性遮断ＩＣ５０値を有する。
【００８９】
（医薬組成物）
本発明は、さらに、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。一実施態様では、この医薬組成物は、以下を含有する：
（ｉ）本発明の化合物の有効量；および
（ｉｉ）薬剤的に受容可能なキャリア。
【００９０】
いくつかの実施態様では、この薬学的に受容可能なキャリアは、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、香料、甘味料、および本発明の化合物以外の追加治療薬から選択される。
【００９１】
いくつかの実施態様では、この薬学的に受容可能なキャリアは、充填剤、希釈剤、賦形剤、および溶媒カプセル化物質から選択される。いくつかの実施態様では、この薬学的に受容可能なキャリアは、患者に対して活性である。いくつかの実施態様では、この薬学的に受容可能なキャリアは、以下から選択される：（１）糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；（３）セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐薬ワックス）；（９）オイル（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質なし水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；ならびに（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物。
【００９２】
いくつかの実施態様では、この薬学的に受容可能なキャリアは、液体であり、他の場合、それは、固体である。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、以下に適合されたものを含めて、固体または液体の形状で、投与のために処方され得る：（１）経口投与（例えば、浸す（例えば、水性または非水性溶液または懸濁液））、錠剤（例えば、口内、舌下および全身吸収のために標的化されたもの）、巨丸剤、粉末、顆粒、舌に適用するペースト、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、口への噴霧、乳濁液およびマイクロエマルジョン；（２）非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による）、例えば、無菌溶液または懸濁液、あるいは徐放性処方；（３）局所適用（例えば、クリーム、軟膏、または徐放性パッチとして）、あるいは皮膚に適用される噴霧；（４）膣内または直腸内（例えば、膣坐薬、クリームまたは発泡体）；（５）舌下；（６）眼内；（７）経皮的；または（８）経鼻。
【００９４】
（使用方法）
本発明は、さらに、カルシウム恒常性を制御する方法を提供し、該方法は、このような制御を必要とする動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。動物には、ヒトおよびヒト以外の動物（これには、哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない）の両方が挙げられる。
【００９５】
本発明はまた、カルシウム恒常性の無制御が関係している疾患、障害または病態を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００９６】
本発明は、さらに、循環器病、卒中、てんかん、眼科障害または片頭痛を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００９７】
本発明の方法のいくつかの実施態様では、この循環器病は、心不全、高血圧症、ＳＡ／ＡＶ結節障害、不整脈、肥大性大動脈弁下狭窄または狭心症である。本発明の方法の他の実施態様では、この心不全は、慢性心不全または鬱血性心不全である。
【００９８】
本発明は、さらに、β−アドレナリン作用性受容体および／またはホスホジエステラーゼＰＤＥ（ＰＤＥ３を含めて）を阻害する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００９９】
本発明の化合物は、当業者に公知の任意の手段により、投与され得る。例えば、本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸的に、経鼻的に、舌下的に、膣内的に、あるいは移植されたレザバを経由して、投与され得る。本明細書中で使用する「非経口」との用語は、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、ならびに骨内注射および注入技術が挙げられる。その正確な投与プロトコルは、種々の要因に依存しており、これらには、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食に依存して、変わる；特定の投与手順の決定は、常套的である。
【０１００】
本発明の化合物は、単一用量、複数の別個の用量または連続注入により、投与され得る。ポンプ手段（特に、皮下ポンプ手段）は、連続注入に有用である。
【０１０１】
本発明の方法には、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄ程度の本発明の化合物の用量レベルが有用であり、好ましいレベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄであり、さらに好ましいレベルは、約１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、種々の要因（これには、使用する特定の化合物の活性および潜在的な毒性；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；薬剤の組み合わせ；鬱血性心不全の重症度；ならびに投与の形式が挙げられる）に依存して、変わる。典型的には、インビトロ投薬効果は、患者の投与に適切な用量の有用な指針を与える。動物モデルでの研究もまた、役に立つ。適切な用量レベルを決定する要件は、当該技術分野で周知であり、そして医師の技術の範囲内である。
【０１０２】
薬剤送達のタイミングおよび順序を調節するための当業者に周知の任意の投与レジメンが使用でき、そして必要に応じて、本発明の方法での治療を行うために、繰り返すことができる。さらなるレジメンには、前処理および／または追加治療薬との同時投与が挙げられ得る。
【０１０３】
本発明の化合物は、同時、別々または逐次の使用のために、単独で、あるいは１種またはそれ以上の追加治療薬と併用して、投与できる。これらの追加治療薬は、任意の治療薬であり得、これらには、本発明の１種またはそれ以上の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、（ｉ）単一処方で一緒に、あるいは（ｉｉ）それぞれの活性剤の最適な放出速度のために設計された個々の処方で別々に、いずれかで、１種またはそれ以上の治療薬と同時投与できる。
【０１０４】
本発明の化合物は、容易に製造され得る。例えば、ｍ＋ｎが０であり、そしてβおよびＸが直接結合されているとき、本発明の化合物は、当業者に公知の標準的な芳香族化学反応を使用して、調製され得る。以下の一般スキーム１で示されているように、Ｘ部分の保護されたアリールヒドロキシル前駆体（Ｐ１は、例えば、アセチル、ベンジル、アルキルシリル、または他の適切な保護基であり得、そしてＱ１、Ｒ７、Ｓ１、Ｔ１は、特定の部分Ｘに達するように選択される）は、脱保護され得、次いで、エピクロロヒドリンと反応され得、エポキシド中間体が生じ、これは、アミンと反応され得、最終生成物が生じる。
【０１０５】
さらに、このようなスキームは、Ａｒをβに連結するか、あるいはＡｒをＬに連結するか、あるいはＡｒをＸに連結するように、容易に適合できる。
【０１０６】
（スキーム１）
【０１０７】
【化８】
2008521806.tif 000007
ｍが１である場合、ここで、ＸおよびβまたはＸおよびＡｒは、１個またはそれ以上の原子のリンカーにより連結され、このリンカーは、β、ＡｒまたはＸに結合され得、そして中間体部分β−ＬまたはＸ−ＬまたはＬ−Ａｒは、次いで、それぞれ、ＸまたはＡｒ／βまたはβ／Ｘに連結され得、β−（Ａｒ）ｎ−Ｌ−Ｘを形成する。
【０１０８】
例えば、β−（Ａｒ）ｎ−Ｌを調製する一般方法は、以下のようにして進行し得る。一般スキーム２において以下で描写する種類の保護されたフェノールは、適切に保護されたリンカー鎖Ｌと反応され得る。このスキームにおける「Ｊ２」は、ヒドロキシル基と反応できる当業者に公知の種々の種のいずれかであり得る。例えば、Ｊ２は、臭素原子であり得、これは、このフェノールのアニオンとの反応により置換できるか、あるいはＪ２は、アルコール基であり得、これは、光延反応条件下にて、このフェノールと反応できる。Ｐ２は、適切な保護基であり得、これは、Ｐ１を開裂する条件とは異なる条件下にて、除去できる。部分的に保護された化合物は、一般スキーム４で描写されているように、残留しているβ成分を結合する前に、Ｘ部分の前駆体またはＡｒの前駆体と反応され得る。このようなスキームは、当業者により、ＬをＡｒに連結するか、あるいはβ−ＬをＡｒに連結するように容易に適合できる。
【０１０９】
（スキーム２）
【０１１０】
【化９】
2008521806.tif 000008
それに加えて、Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｌを調製する一般方法は、β−（Ａｒ）ｎ−Ｌの方法と類似しており、以下のようにして進行し得る。環の１個にヒドロキシル基を有するＸ部分の前駆体は、上記スキーム２で描写されているように、保護されたリンカー基と反応され得、引き続いて、脱保護され得る。このようなスキームは、当業者により、ＸをＡｒに連結するか、あるいはＸをＬ−（Ａｒ）ｎ−βに連結するか、あるいはＸをＡｒ−βに連結するように、容易に適合できる。
【０１１１】
（スキーム３）
【０１１２】
【化１０】
2008521806.tif 000009
Ａｒ−ＬまたはＸ−ＬとＸまたはＡｒとを反応させてＡｒ−Ｌ−Ｘを製造する一般方法は、以下のようにして、進行し得る。一般スキーム２から結果として生じる化合物は、スキーム４において以下で示すように、標準的な光延化学反応により、Ｘ部分のアリールヒドロキシル前駆体と反応され得る。残留しているヒドロキシル基の脱保護に続いて、エピクロロヒドリンおよび置換との連続反応により、最終生成物が送達され得る。
【０１１３】
（スキーム４）
【０１１４】
【化１１】
2008521806.tif 000010
実際、一般スキーム１〜４は、当業者により、Ｘ−（Ｌ）ｍ−（Ａｒ）ｎ−βを製造するように、容易に適合できる。
【０１１５】
一般スキーム３に由来の化合物は、同様に、スキーム５において以下で示すように、保護フェノールと反応され得、そのカップリング生成物は、先に記述したように、同じ脱保護／エピクロロヒドリンとの反応／ＲＮＨ２配列との反応により、最終化合物に変換され得る。
【０１１６】
（スキーム５）
【０１１７】
【化１２】
2008521806.tif 000011
【実施例】
【０１１８】
（実施例１）
（Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フェニル］−アセトアミド（７）の合成）
スキームＩに従って、Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フェニル］−アセトアミド（７）を合成した。
【０１１９】
（スキームＩ）
【０１２０】
【化１３】
2008521806.tif 000012
（｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２）の合成）
４−ヒドロキシフェニルプロパン酸（１）（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、２．１５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ、０．５５６ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＮ−（第三級ブチルオキシカルボニル）エチレンジアミン（１．７６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌し、次いで、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（６０ｍｌ）上に注いだ。次いで、この混合物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、そして１Ｍクエン酸水溶液（２×４０ｍｌ）、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）、水（２×４０ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、この溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、無色発泡体（２．７９ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳにより９７％純粋、および１Ｈ−ｎｍｒにより＞９０％純粋。
【０１２１】
（｛２−［３−（４−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４）の合成）
｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２）（１．２２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液）（１８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、周囲温度で、２０分間撹拌した。これに続いて、（２Ｓ）−３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチルエステル（３、１．２０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌した。これに続いて、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１００ｍｌ）を加え、次いで、その混合物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出し、そして有機抽出物を、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（３０ｍｌ）、５０％飽和ブライン水溶液（３×３０ｍｌ）および飽和ブライン水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物として、無色固形物が残った。この固形物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液＝ジクロロメタン中の０〜６５％酢酸エチル）で精製して、淡黄色固形物（１．２５ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによる純度＞９５％。
【０１２２】
（Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−［４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオンアミド（５）の合成）
｛２−［３−（４−（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４）（１．２５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、エタノール（３５ｍｌ）に懸濁し、そしてイソプロピルアミン（３ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで加熱し、この温度で、２時間撹拌した。これに続いて、この反応混合物を冷却させ、そして減圧下にて濃縮した。次いで、残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却し、次いで、これに、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、２時間撹拌した。次いで、この溶液を減圧下にて濃縮し、次いで、メタノール（３５ｍｌ）に溶解した。次いで、Ａ２７カーボネート樹脂（２３．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、周囲温度で、１時間撹拌した後、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲによる純度＞９０％の無色固形物（８４８ｍｇ、収率８４％）を得た。
【０１２３】
（Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フェニル］−プロピオンアミド（７）の合成）
丸底フラスコに、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、０．２７３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ、０．１１９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（６、０．１９８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、その溶液を、周囲温度で、１時間撹拌した。次いで、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−［４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオンアミド（５）（０．２８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）懸濁液を加え、その反応混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌した。これに続いて、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）を加え、２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）を使用して、そのｐＨをｐＨ１１に調節した、次いで、この混合物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、５０％飽和ブライン（４×３０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物を得た。この生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、灰白色粉末（２８ｍｇ、６％ｙｉｅｌｄ）を得、これは、１０分間のＬＣＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝３．２７分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５８８．３（１００％）および５９０．３（４５％））により、１００％純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ４］−ＭｅＯＨ，δ  単位ｐｐｍ）：７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．０１−６．９３（４Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７８−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．００（６Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
（実施例２）
（Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド（１２ｂ）の合成）
スキームＩＩに従って、Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド（１２ｂ）を合成した。
【０１２５】
（スキームＩＩ）
【０１２６】
【化１４】
2008521806.tif 000013
（Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−アセトアミド塩酸塩（９ｂ）の合成）
４−ヒドロキシフェニルプロパン酸（１）に代えて、４−ヒドロキシフェニル酢酸（８ｂ）を使用したこと以外は、上記（２）についての手順に従って、この合成の第一段階を実行した。このカップリング段階から得た粗生成物は、ＬＣＭＳによる純度７０％の無色固形物（２．４５ｇ、補正した収率５８％）として、得た。次いで、この生成物（１．１６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）に溶解し、その反応混合物を、この温度で、２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、得られた固形物を濾過し、そして吸引乾燥して、ＨＣｌ塩（これは、次の段階に直接持ち込んだ）を得た。
【０１２７】
（Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド（１０ｂ）の合成）
丸底フラスコに、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、０．８９１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ、０．６２１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（６、１．１７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を加えた。次いで、この混合物を、周囲温度で、窒素下にて、１時間撹拌した後、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−アセトアミド塩酸塩（９ｂ）（０．９０７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６ｍｌ、３９．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加えた。次いで、その混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌し、次いで、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１２０ｍｌ）を加えた。次いで、この混合物を酢酸エチル（４×３０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、沈澱物を得、これを、濾過した。集めた固形物をエタノールから再結晶して、無色固形物（０．９２８ｇ、収率５１％）を得、これは、ＬＣＭＳ（ＵＶ）により、９８％純粋であった。
【０１２８】
（Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−アセトアミド（１１ｂ）の合成）
出発物質として、Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド（１０ｂ）を使用したこと以外は、上記（４）と類似の様式で、これを合成した。生成物は、ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによる純度＞９５％の無色固形物（０．３９２ｇ、収率４２％）として、得られた。
【０１２９】
（Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド（１２ｂ）の合成）
Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−アセトアミド（１１ｂ）（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、エタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、そしてイソプロピルアミン（１ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで加熱し、この温度で、７時間撹拌した。これに続いて、この反応混合物を冷却し、そして減圧下にて濃縮した。次いで、残渣をエタノールから再結晶して、無色発泡体（１３０ｍｇ、収率５８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９６％純粋）として、１２ｂを得た。１０分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝３．２８分間、ピーク面積＝９６％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５７４．２８（１００％）および５７６．２９（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１０．８６（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．０７−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｓ），３．２７−３．１７（４Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８１−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ）。
【０１３０】
（Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フェニル］−ベンズアミド（１２ａ）の合成）
第一工程において、８ｂに代えて、４−ヒドロキシ安息香酸（８ａ）を使用したこと以外は、上記１２ｂと同じ手順を使用して、これを合成した。１２ａは、無色発泡体（２１０ｍｇ、収率３７％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）として、得た。１０分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝３．１０分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５６０．４３（１００％）および５６２．４０（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１０．９８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．８４（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８２−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０１３１】
【化１５】
2008521806.tif 000014
（４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−ベンズアミド（１３）の合成）
最終工程において、イソ−プロピルアミンに代えて、第三級ブチルアミンを使用したこと以外は、上記１２ａと同じ手順を使用して、これを合成した。１３は、無色発泡体（１９０ｍｇ、２工程にわたる収率４１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）として、得た。１０分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝３．２５分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５７４．５６（１００％）および５７６．５２（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１０．７２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｍ），７．５８（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．４Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．５１−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），０．８３（９Ｈ，ｓ）。
【０１３２】
（実施例３）
（２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−アセトアミド；Ｎ−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド；２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド；およびＮ−｛２−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（１７ａ、１７ｂ、１７ｃ、および１７ｄ）の合成）
（スキームＩＩＩ）
【０１３３】
【化１６】
2008521806.tif 000015
（２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−アセトアミド（１５ａ）の合成）
［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（３、７００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）撹拌溶液に、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、４７５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ、３３７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で、透明な溶液となるまで、３０分間撹拌し、次いで、４−アミノメチル−フェノール臭化水素酸塩（１４ａ、５０５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１５μｌ、２．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を、周囲温度で、５時間撹拌し、水（１００ｍｌ）を加え、その懸濁液を、周囲温度で、１６時間放置したままにした。沈殿物を濾過して除き、水（２×１０ｍｌ）でリンスし、そして減圧下にて、４０〜５０℃で乾燥して、淡褐色粉末（５３７ｍｇ、収率５６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９２％純粋）として、２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−アセトアミド（１５ａ）を得た。
【０１３４】
（２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（１５ｂ）の合成）
［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（２、７００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）撹拌溶液に、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、４７５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ、３３７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で、透明な溶液となるまで、３０分間撹拌し、次いで、４−（２−アミノ−エチル）−フェノール（１４ｂ、３４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌し、水（１００ｍｌ）を加え、その懸濁液を、周囲温度で、１６時間放置したままにした。沈殿物を濾過して除き、水（２×１０ｍｌ）でリンスし、そして減圧下にて、４０〜５０℃で乾燥して、灰白色粉末（４３８ｍｇ、収率４４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより＞９５％純粋）として、２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（１５ｂ）を得た。
【０１３５】
（２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−オキシラニルメトキシ−ベンジル）−アセトアミド（１６ａ）の合成）
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）撹拌懸濁液に、Ｎ２下にて、０℃で、２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−アセトアミド（１５ａ、５３７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加え、その反応混合物を、周囲温度で、２０分間撹拌した。次いで、０℃で、（２Ｓ）−３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチルエステル（５、３５８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌し、氷−水（１５ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）の混合物に注ぎ、そして酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×３０ｍｌ）および飽和ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−オキシラニルメトキシ−ベンジル）−アセトアミド（１６ａ）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応工程に使用した。
【０１３６】
（２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−［２−（４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（１６ｂ）の合成）
１６ａについて記述した手順を使用して、１５ｂから、１６ｂを合成した。淡黄色固形物として、２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−［２−（４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（１６ｂ）を単離し、これを、さらに精製することなく、次の反応工程に使用した。
【０１３７】
（２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−アセトアミド（１７ａ）の合成）
最後の工程から得た粗２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−オキシラニルメトキシ−ベンジル）−アセトアミド（１６ａ）のエタノール（２０ｍｌ）撹拌溶液に、イソ−プロピルアミン（５６２μｌ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、３時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）からシリカ（５００ｍｇ）に吸収させ、乾燥装填し、そしてシリカゲル（１０ｇ）フラッシュクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールの勾配で溶出する）で精製して、無色固形物（１６２ｍｇ、２工程にわたる収率２３％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９８％純粋）として、２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−アセトアミド（１７ａ）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．１１分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５０２（１００％）および５０４（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１０．９１（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６９Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），０．９７（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝６．２２Ｈｚ，Ｊ２＝１．７４Ｈｚ）。
【０１３８】
（Ｎ−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（１７ｂ）の合成）
１７ａについて記述した手順を使用して、１６ａから、１７ｂを合成した。最終反応工程において、イソ−プロピルアミンに代えて、第三級ブチルアミンを使用した。無色粉末（１８４ｍｇ、２工程にわたる収率２６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９８％純粋）として、Ｎ−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（１７ｂ）を単離した。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．１１分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５１６（１００％）および５１８（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１０．９０（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６９Ｈｚ，Ｊ２＝２．２９Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ），２．６７−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），１．０１（９Ｈ，ｓ）。
【０１３９】
（２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド（１７ｃ）の合成）
１２ａについて記述した手順を使用して、１６ｂから、１７ｃを合成した。無色粉末（１４０ｍｇ、２工程にわたる収率２５％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９８％純粋）として、２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド（１７ｃ）を単離した。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．０２分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５１７（１００％）および５１９（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準として），δ  単位ｐｐｍ）：８．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６０Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），６．８２（３Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．８２−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ），１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ）。
【０１４０】
（Ｎ−｛２−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（１７ｄ）の合成）
１７ａについて記述した手順を使用して、１６ｂから、１７ｄを合成した。最終反応工程において、イソ−プロピルアミンに代えて、第三級ブチルアミンを使用した。淡黄色発泡体（１２２ｍｇ、２工程にわたる収率２１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９５％純粋）として、Ｎ−｛２−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（１７ｄ）を単離した。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．０６分間、ピーク面積＝９５％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５３１（１００％）および５３３（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準として），δ  単位ｐｐｍ）：８．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６８Ｈｚ，Ｊ２＝２．３２Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），６．８３（３Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．０１−３．９３（３Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），２．９１−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ），２．７３−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ），１．１５（９Ｈ，ｓ）。
【０１４１】
（実施例４）
（Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２−［４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（２１）の合成）
スキームＩＶに従って、Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２−［４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（２１）を合成した。
【０１４２】
（スキームＩＶ）
【０１４３】
【化１７】
2008521806.tif 000016
（［４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（１８）の合成）
第一工程において、２−クロロフェノールに代えて、フェノールを使用したこと以外は、［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（６）についての手順と同じ手順を使用して、（１８）を合成した。淡黄色粉末（１３．４ｇ、３０％全収率、ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより９９％純粋）として、（１８）を得た。
【０１４４】
（Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２−［４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（２１）の合成）
第一工程において、［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（６）に代えて、［４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（１３）を使用したこと以外は、Ｎ−｛２−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（１７ｄ）についての手順と同じ手順を使用して、２１を合成した。灰白色粉末（全収率＝１６％）として、９８ｍｇの２１を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより１００％純粋。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．６０分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４９７．２９（１００％）および４９８．３０（３０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準として），δ  単位ｐｐｍ）：８．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６７（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｍ），６．８３（４Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．０２−３．９２（３Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．１４（９Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
（実施例５）
（ピリダジノングリコール（２７）の合成）
スキームＶに従って、ピリダジノングリコールを合成した。
【０１４６】
（スキームＶ）
【０１４７】
【化１８】
2008521806.tif 000017
（酢酸３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピルエステル（２４）の合成）
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、７．４０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）撹拌懸濁液に、窒素下にて、０℃で、２−クロロフェノール（２２、１６．０ｍｌ、１５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を少しずつ加えた。その反応混合物を、周囲温度で、３０分間撹拌し、そして酢酸３−クロロ−プロピルエステル（２３、２１．０ｍｌ、１７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を、周囲温度で、３０分間、次いで、５０℃で、１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、この反応混合物を、氷および飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍｌ）の混合物に注ぎ、そして酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１００ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させて、淡橙色油状物（３１．８ｇ、収率９０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９３％純粋）として、酢酸３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピルエステル（２４）を得た。
【０１４８】
（４−［４−（３−アセトキシ−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４−オキソ−酪酸（２５）の合成）
酢酸３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピルエステル（２４、３１．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）撹拌溶液に、周囲温度で、窒素下にて、無水コハク酸（２０．８ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を氷−水で冷却し、その温度を２０℃未満で維持しつつ、三塩化アルミニウム（５５．６ｇ、４１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その黄色懸濁液を、周囲温度で、２０分間、次いで、５０℃で、１６時間撹拌した。得られた暗紫色で非常に粘稠な油状物を周囲温度まで冷却し、次いで、氷−水（１００ｍｌ）および氷−塩酸水溶液（１０Ｎ、１００ｍｌ）で慎重に加水分解した。水層を酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、橙色油状物を得た。残渣を熱酢酸エチル（５０ｍｌ）に再溶解し、ヘキサン（２００ｍｌ）を加え、その混合物を、１０分間振盪した。周囲温度で、１時間放置した後、上澄み液をデカントした。残渣をヘキサン１００ｍＬでリンスし、そして減圧下にて、５０℃で乾燥して、黄色粘性物質（４２．７ｇ、収率９３％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９０％純粋）として、４−［４−（３−アセトキシ−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４−オキソ−酪酸（２５）を得た。
【０１４９】
（酢酸３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピルエステル（２６）の合成）
４−［４−（３−アセトキシ−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４−オキソ−酪酸（２５、４２．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）撹拌懸濁液に、０℃で、ヒドラジン一水和物（５．７４ｍｌ、１１７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を加えた。その反応混合物を周囲温度まで温め、この温度で、１５分間撹拌した後、還流状態まで加熱し、この温度で、３時間撹拌した。この熱溶液に、酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え、その混合物を周囲温度まで冷却した。形成された沈殿物を濾過して除き、水（２×１００ｍｌ）および冷エタノール（２×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、吸引に次いで高真空下にて乾燥して、淡黄色粉末（２４．５ｇ、収率５８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９７％純粋）として、酢酸３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピルエステル（２６）を得た。
【０１５０】
（６−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２７）の合成）
酢酸３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピルエステル（２６、２４．５ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２５ｍｌ）撹拌懸濁液に、周囲温度で、水（１２５ｍｌ）および水酸化リチウム（１２．７ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度で、３時間撹拌し、次いで、撹拌しつつ、塩酸水溶液（５Ｎ、１００ｍｌ）で、ｐＨ１〜２まで酸性化した。周囲温度で、１時間放置した後、沈殿物を濾過して除き、そして水（２×１００ｍｌ）および冷エタノール（２×１００ｍｌ）で洗浄した。固形物を、減圧下にて、４５℃で乾燥して、灰白色粉末（１９．２ｇ、収率９０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９９％純粋）として、６−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２７）を得た。
【０１５１】
（実施例６）
（６−（３−クロロ−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび６−（４−｛３−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１ａおよび３１ｂ）の合成）
スキームＶＩに従って、６−（３−クロロ−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび６−（４−｛３−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１ａおよび３１ｂ）を合成した。
【０１５２】
（スキームＶＩ）
【０１５３】
【化１９】
2008521806.tif 000018
（６−｛３−クロロ−４−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２９）の合成）
４−ヒドロキシメチル−フェノール（２８、２２０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および６−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２７、５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）撹拌溶液に、トリフリック酸イットリウム（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）を加え、そして水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、酢酸エチルから、シリカゲル（１ｇ）に乾燥装填し、そしてシリカゲル（３０ｇ）フラッシュクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル／ヘプタン（８０：２０）で溶出する）で精製して、無色粉末（２２６ｍｇ、収率３３％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより＞９５％純粋）として、６−｛３−クロロ−４−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２９）を得た。
【０１５４】
（６−（３−クロロ−４−｛３−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３０）の合成）
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、２６ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）撹拌懸濁液に、Ｎ２下にて、０℃で、６−｛３−クロロ−４−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２９、２２６ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加え、その反応混合物を、周囲温度で、２０分間撹拌した。次いで、０℃で、（２Ｓ）−３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチルエステル（３、１５１ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌し、氷−水（１５ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）の混合物に注ぎ、そして酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×３０ｍｌ）、５０％飽和ブライン水溶液（２×３０ｍｌ）および飽和ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色の粘稠な油状物として、６−｛３−クロロ−４−［３−（４−オキシラニルメトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３０）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応工程に使用した。
【０１５５】
（６−（３−クロロ−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１ａ）の合成）
最後の反応工程から得た粗６−｛３−クロロ−４−［３−（４−オキシラニルメトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３０）のエタノール（６ｍｌ）撹拌溶液に、イソ−プロピルアミン（５００μｌ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、３時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をシリカゲル（８ｇ）フラッシュクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールの勾配で溶出する）で精製した。無色発泡体（１４４ｍｇ、２工程にわたる収率４９％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９７％純粋）として、６−（３−クロロ−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１ａ）を得た。１０分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝４．５３分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５０４（１００％）および５０６（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１０．８９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６９Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．１８（３Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ），２．７６−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ），１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９８（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝６．２２Ｈｚ，Ｊ２＝１．３７Ｈｚ）。
【０１５６】
（６−（４−｛３−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１ｂ）の合成）
最後の反応工程において、イソ−プロピルアミンに代えて、第三級ブチルアミンを使用して、３１ａについて記述した手順によって、３１ｂを合成した。淡黄色粘性物質（１１０ｍｇ、最後の２工程にわたる収率２９％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９８％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．４９分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５１８（１００％）および５２０（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１０．８９（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．５６Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．１９（３Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ），２．６５−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），１．９９（２Ｈ，ｍ），１．０１（９Ｈ，ｓ）。
【０１５７】
（実施例７）
（Ｃ−２連結類似物の合成）
スキームＶＩＩに従って、Ｃ−２連結類似物を合成した。
【０１５８】
（スキームＶＩＩ）
【０１５９】
【化２０】
2008521806.tif 000019
（２，２−ジメチル−プロピオン酸４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルエステル（３３）の合成）
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（３２、５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１０．１ｍｌ、７２．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、塩化ピバロイル（４．４１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、次いで、その混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌した。この混合物を氷−水（１００ｍｌ）に注ぎ、相分離し、そして水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。残渣をシリカゲル（２００ｇ）フラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘプタン中の１０〜２５％酢酸エチルで溶出する）で精製した。無色固形物（６．５ｇ、収率８１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９５％純粋）として、２，２−ジメチル−プロピオン酸４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルエステル（３３）を得た。
【０１６０】
（２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−フェニルエステル（３５）の合成）
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルエステル（３３、２９７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３４、２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および重合体支持トリフェニルホスフィン（１．４８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）懸濁液を、周囲温度で、１０分間激しく撹拌した。この懸濁液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２８５μｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、その混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌し、次いで、濾過した。フィルター残渣をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）でリンスした。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させた。残渣をシリカゲル（１００ｇ）フラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘプタン中の２０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出する）で精製して、無色粉末（８４０ｍｇ、収率７４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより＞９５％純粋）として、２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−フェニルエステル（３５）を得た。
【０１６１】
（６−｛３−クロロ−４−［２−（４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３６）の合成）
４−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−フェニルエステル（３５、８４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）撹拌溶液に、水酸化リチウム（３２９ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ６まで酸性化し、そして第三級ブチルメチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。残渣をブタン−２−オン（２０ｍｌ）に溶解し、そして（Ｓ）−３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチルエステル（３、４８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、１６時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（６０ｍｌ）に再溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２×５０ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。粘稠な黄色油状物として、６−｛３−クロロ−４−［２−（４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３６）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応工程で使用した。
【０１６２】
（６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３７ａ）の合成）
最後の工程から得た粗６−｛３−クロロ−４−［２−（４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３６）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、そしてイソ−プロピルアミン（１．５ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、４時間加熱し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣を、シリカゲル（８ｇ）フラッシュクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出する）で精製して、淡黄色発泡体（２７９ｍｇ、３工程にわたる収率３１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９９％純粋）として、６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３７ａ）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．２５分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４６０（１００％）および４６２（５０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準として），δ  単位ｐｐｍ）：８．６４（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．５６Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ），６．８８（３Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ），４．０５−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ）。
【０１６３】
（６−（４−｛２−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３７ｂ）の合成）
最後の反応工程において、イソ−プロピルアミンに代えて、第三級ブチルアミンを使用して、３７ａについて記述した手順によって、３７ｂを合成した。淡黄色発泡体（２００ｍｇ、最後の２工程にわたる収率４７％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９９％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．１５分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４７４（１００％）および４７６（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準として），δ  単位ｐｐｍ）：８．６３（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．５６Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），６．８８（３Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ），４．０２−３．９２（３Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ），２．８９−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．１２（９Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
（実施例８）
（６−［３−クロロ−４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび６−［４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３７ａおよび３７ｂ）の合成）
スキームＶＩＩＩに従って、６−［３−クロロ−４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび６−［４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６ａおよび４６ｂ）を合成した。
【０１６５】
（スキームＶＩＩＩ）
【０１６６】
【化２１】
2008521806.tif 000020
（１−ベンジルオキシ−４−［２−（３−クロロ−プロポキシ）−エチル］−ベンゼン（３９）の合成）
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液）（７０３ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）（６ｍｌ）撹拌懸濁液に、窒素下にて、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、そして得られた反応混合物を、周囲温度で、３０分間撹拌した。これに続いて、追加部分のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加え、その反応混合物を、窒素下にて、さらに３時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．７ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１４５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応混合物を７０℃まで加熱し、この温度で、２０時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。次いで、この反応混合物に、第三級ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を加えた。得られた２−相混合物を振盪し、分離し、そして水相を第三級ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を飽和ブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、橙色固形物を得た。この固形物に、ヘプタン（３ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、その混合物を１０分間超音波処理し、次いで、１８時間放置した。次いで、この固形物を濾過し、濾液を取り出し、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物として、黄色油性固形物を得た。この生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘプタン中の５〜１０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用する）で精製して、無色油状物（５１８ｍｇ、収率１９％）として、（３９）を得た。
【０１６７】
（４−［２−（３−クロロ−プロポキシ）−エチル］−フェノール（４０）の合成）
１−ベンジルオキシ−４−［２−（３−クロロ−プロポキシ）−エチル］−ベンゼン（３９）（５１８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）撹拌溶液に、Ｃ上の１０％Ｐｄ（１８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた撹拌懸濁液を真空下に置き、次いで、窒素雰囲気下に置き（２回繰り返した）、次いで、水素雰囲気下に置いた（２回繰り返した）。次いで、その反応混合物を、周囲温度で、水素雰囲気下にて、９時間撹拌し、次いで、セライト床で濾過し、濾液を取り出し、そして減圧下にて濃縮して、淡褐色油状物（２８７ｍｇ、収率７９％）として、（４０）を得、これは、１Ｈ  ＮＭＲにより、＞９０％純粋であった。
【０１６８】
（２，２−ジメチル−プロピオン酸４−［２−（３−クロロ−プロポキシ）−エチル］−フェニルエステル（４１）の合成）
４−［２−（３−クロロ−プロポキシ）−エチル］−フェノール（４０）（２８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．３７３ｍｌ、２．６６ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（０．１６５ｍｌ、１．３３ｍｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を、周囲温度で、２０時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。次いで、得られた２相系を、疎水性濾過膜を使用して分離し、有機溶液を取り出し、そして減圧下にて濃縮して、無色油状物（４２７ｍｇ、ＬＣＭＳにより７８％純粋、補正した収率８３％）として、（４１）を得た。
【０１６９】
（２，２−ジメチル−プロピオン酸４−［２−（３−ヨード−プロポキシ）−エチル］−フェニルエステル（４２）の合成）
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−［２−（３−クロロ−プロポキシ）−エチル］−フェニルエステル（４１）（４２７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍｌ）撹拌溶液に、周囲温度で、ヨウ化ナトリウム（１．０７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応混合物を還流状態まで加熱し、この温度で、１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、追加部分のアセトン（１５ｍｌ）を加え、その反応混合物を、撹拌しつつ、還流状態までさらに２４時間加熱した。これに続いて、追加部分のヨウ化ナトリウム（１．０７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびアセトン（２５ｍｌ）を加え、この反応混合物を、撹拌しつつ、還流状態までさらに２４時間加熱した。冷却した後、この反応混合物を濾過し、そして集めた固形物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、濾液を取り出し、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物として、黄色固形物を得、これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタンを使用する）で精製した。淡黄色油状物（４３０ｍｇ、７８％純粋、補正した収率６０％）として、（４２）を得た。
【０１７０】
（２，２−ジメチル−プロピオン酸４−［２−｛３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−エチル）−フェニルエステル（４３）の合成）
６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３４、１９３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、撹拌しつつ、周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、この溶液に、２，２−ジメチル−プロピオン酸４−［２−（３−ヨード−プロポキシ）−エチル］−フェニルエステル（４２）（４３０ｍｇ、７８％純粋、０．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を加え、その反応混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、酢酸エチル（５ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を加え、得られた２相系を振盪し、そして分離した。次いで、水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×２５ｍｌ）、ブライン飽和水溶液（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、黄色油状物として、粗生成物を得た。次いで、この生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の０〜１０％酢酸エチルを使用する）で精製した。無色油状物（２２８ｍｇ、収率３３％、ＬＣＭＳにより＞９０％純粋）として、（４３）を得た。
【０１７１】
（６−（３−クロロ−４−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４４）の合成）
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−［２−｛３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−エチル）−フェニルエステル（４３）（２２８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）撹拌溶液に、水酸化リチウム（７９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を加えた。次いで、その反応混合物を、周囲温度で、７２時間撹拌した後、第三級ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、１Ｎ  ＨＣｌを使用して、そのｐＨをｐＨ６〜７に調節した。次いで、２相系を振盪し、分離し、そして水相を第三級ブチルメチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、黄色油状物（２０５ｍｇ、収率９７％、ＬＣＭＳにより＞９０％純粋）として、（４４）を得た。
【０１７２】
（６−（３−クロロ−４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４５））
出発物質として、｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２）に代えて、６−（３−クロロ−４−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４４）を使用したこと以外は、（４）についての手順と同じ手順を使用して、（４５）を合成した。ＬＣＭＳ（補正した収率＝６３％）による純度６１％の黄色油状物（２２４ｍｇ）として、（４５）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０１７３】
（６−［３−クロロ−４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６ａ）の合成）
出発物質として、（２−｛２−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４）に代えて、６−（３−クロロ−４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４５）を使用したこと以外は、（５）についての手順と同じ手順を使用して、（４６ａ）を合成した。粗生成物をシリカゲル（４ｇ）フラッシュクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の５〜７％メタノールの勾配溶離液で溶出する）で精製して、淡黄色発泡体（２４ｍｇ、収率１９％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）として、６−［３−クロロ−４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６ａ）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．２７分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５１８．２９（１００％）および５２０．３０（５０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準として），δ  単位ｐｐｍ）：９．０６（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６７−３．６１（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９１−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１７４】
（６−［４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６ｂ）の合成）
最後の反応工程において、イソ−プロピルアミンに代えて、第三級ブチルアミンを使用して、４６ａについて記述した手順によって、４６ｂを合成した。淡黄色発泡体（２５ｍｇ、収率２０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）として、６−［４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６ｂ）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．８６分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５３２．３１（１００％）および５３４．３３（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準として），δ  単位ｐｐｍ）：９．００（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．６１（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８４−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．１４（９Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
（実施例９）
（２’｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリルの合成）
スキームＩＸに従って、２’｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリルを合成する。
【０１７６】
（スキームＩＸ）
【０１７７】
【化２２】
2008521806.tif 000021
（実施例１０）
（６’−｛３−［４−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリルの合成）
スキームＸの方法に従って、
６’−｛３−［４−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリルを合成する。
【０１７８】
（スキームＸ）
【０１７９】
【化２３】
2008521806.tif 000022
（実施例１１）
（６−［３−クロロ−４−（２−｛［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−イル］−メチル−アミノ］−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−［４−（２−｛［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−イル］−メチル−アミノ｝−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および６−（３−クロロ−４−｛２−［（４−｛２−ヒドロキシル−３−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−プロポキシ｝−９Ｈ−カルバゾール−１−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの合成）
スキームＸＩの方法に従って、６−［３−クロロ−４−（２−｛［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−イル］−メチル−アミノ］−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−［４−（２−｛［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−イル］−メチル−アミノ｝−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および６−（３−クロロ−４−｛２−［（４−｛２−ヒドロキシル−３−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−プロポキシ｝−９Ｈ−カルバゾール−１−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを合成する。
【０１８０】
（スキームＸＩ）
【０１８１】
【化２４】
2008521806.tif 000023
（実施例１２）
（ＰＤＥ−３阻害活性）
（ｃＡＭＰ  ＰＤＥ−３阻害活性を測定するインビトロアッセイ）
Ａｌｖａｒｅｚら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：５５４（１９８６）の方法に従って、ヒト血小板環状ＡＭＰホスホジエステラーゼを調製した。そのＰＤＥインキュベーション媒体は、１．０ｍＬの全容量で、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）、１０ｍＭのＭｇＳＯ４、および１μＭの［３Ｈ］ＡＭＰ（０．２μＣｉ）を含有していた。このインキュベーション媒体を加えた直後に、試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、そして得られた混合物を、酵素を加える前に、１０分間放置した。ＰＤＥの添加に続いて、内容物を混合し、そして３０℃で、１０分間インキュベートした。これらのアッセイを、それぞれ、５つの試験化合物濃度の各々について実行し、各濃度での定量（ｎ＝３）の平均をプロットし、そしてＩＣ５０値を図式的に測定した。試験した全ての化合物（これには、化合物７、１２ａ、１２ｂ、１３、１７ａ、１７ｂ、１７ｃ、１７ｄ、２１、３１ａ、３１ｂ、３７ａ、３７ｂ、４６ａ、および４６ｂが挙げられる）は、１μＭ未満のＰＤＥ３阻害ＩＣ５０値を有していた。それに加えて、化合物７、１２ｂ、１７ｃ、１７ｄ、３１ｂ、３７ａ、３７ｂ、４６ａ、および４６ｂは、１００ｎＭ未満のＰＤＥ３阻害ＩＣ５０値を有していた。
【０１８２】
（実施例１３）
（β−アドレナリン作用性受容体の結合および遮断活性）
以下の方法の１つまたはそれ以上により、β−アドレナリン作用性受容体の結合および遮断活性を評価した。
【０１８３】
（非特異的β−受容体活性を測定するための放射性リガンド）
Ｒｉｖａ  ａｎｄ  Ｃｒｅｅｓｅ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：２１１（１９８９）ａｎｄ  Ａｒａｎｇｏら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，５１６：１１３（１９９０）で記載されているように、放射性リガンドとして［３Ｈ］ＤＨＡを使用して、ラットの皮質膜に由来のβ−受容体に対して、試験化合物の各々について、非特異的受容体の結合を測定した。化合物１３、１７ａ、１７ｂ、１７ｃ、１７ｄ、２１、３１ａ、３１ｂ、３７ａ、３７ｂ、４６ａ、および４６ｂについての非特異的β−アドレナリン作用性受容体ＩＣ５０値は、１μＭ未満であった。それに加えて、化合物１３、１７ｄ、３１ａ、３１ｂ、４６ａ、および４６ｂについての非特異的β−アドレナリン作用性受容体ＩＣ５０値は、１００ｎＭ未満であった。
【０１８４】
（β１−受容体のアフィニティーを測定するための放射性リガンド）
Ｋａｌａｒｉａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５３：１７７２−８１（１９９８）、およびＭｉｎｎｅｍａｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６：３４−４６（１９７９）で記載されているように、放射性リガンドとして［１２５Ｉ］（−）ヨードシアノピンドロール（ｉｏｄｏｃｙａｎｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して、ＣＨＯ−ＲＥＸ１６細胞で発現されるヒト組換えβ−１受容体において、β１−アドレナリン受容体の結合を測定した。化合物１７ｄ、２１、３１ｂ、４６ａ、および４６ｂは、それぞれ、１００ｎＭの濃度で、２５％より高いβ１−アドレナリン結合を阻害した。
【０１８５】
（β２−受容体のアフィニティーを測定するための放射性リガンド）
Ｋａｌａｒｉａら、（１９９８）およびＭｉｎｎｅｍａｎら、（１９７９）（上記）で記載されているように、放射性リガンドとして［１２５Ｉ］（−）ヨードシアノピンドロール（ｉｏｄｏｃｙａｎｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して、ＣＨＯ−ＷＴ２１細胞で発現されるヒト組換えβ−２受容体において、β２−アドレナリン受容体の結合を測定した。化合物１７ｄ、２１、３１ｂ、４６ａ、および４６ｂは、それぞれ、１００ｎＭの濃度で、２５％より高いβ１−アドレナリン結合を阻害した。
【０１８６】
（β２−アドレナリン遮断活性に対する効果）
Ｃａｓｔｉｌｌｏ  ａｎｄ  ＤｅＢｅｅｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．９０：１０４（１９４７）で記載されているように、気管鎖を作成し、３７℃で維持した組織浴（これは、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２の気体を供給したタイロード液を含有する）に懸濁させ、そして等尺力転位トランスデューサー（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ  ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に装着する。２時間の平衡期間の後、これらの調製物をカルバコール（３×１０−７Ｍ）と接触するように誘導し、そして最初は、試験化合物の非存在下にて、次いで、試験化合物の存在下にて、イソプロテレノールに対する蓄積用量応答曲線で、緩和を誘導する。全ての試験化合物について、１０分間の接触時間を可能にする。各試験化合物に対する用量応答曲線のシフトとイソプロテレノールのそれとを比較することにより、アフィニティー定数を測定する（ＥＣ５０＝２．３×０．２×１０−８Ｍ）。
【０１８７】
（実施例１４）
（心臓組織におけるカルシウム恒常性の回復）
（モルモットの乳頭筋における収縮−弛緩に対する効果）
頸部を脱臼させることにより、雄モルモット（４００〜５００ｇ）を殺し、心臓を素早く取り出し、氷冷溶液に浸け、そしてクレブス液（これは、１１３．１ｍＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、２．４５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、２２．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、および１０．０ｍＭののグルコースを含有する；９５％Ｏ２〜５％ＣＯ２でｐＨ７．４）にて酸素化する。心室を開き、そして腱索と共に乳頭筋を取り出すが、周囲組織の基部は無傷にする。これらの筋肉の腱末端を絹糸で縛り、そして筋肉を垂直二重ジャケット臓器浴（これは、３７℃で保持した酸素化クレブス液１０ｍＬを含有する）に取り付ける。この腱末端をＧｒａｓｓ等尺力トランスデューサーに取り付けるつつ、金属フックを筋肉の基部に挿入する。
【０１８８】
１グラムの張力下での４５分間の平衡期間に続いて、１．０Ｈｚの周波数、２．０ｍｓの持続時間で、ステンレス鋼フィールド電極を使用して、筋肉を刺激することにより、対照収縮を誘発させる。この刺激の振幅を、組織の収縮を誘発するのに十分な閾値振幅のおよそ１．５倍に調節する。３０秒間にわたって、連続して、対照収縮−緩和サイクルを記録する。次いで、組織を刺激させつつ、この浴に、累積試験薬剤濃度を直接注入する。１つの試験化合物濃度あたり、３０秒間にわたって、収縮−緩和記録を連続して行う。溶液の変化に続いて、一連のウォッシュアウト濃度を記録する。収縮の振幅が対照条件で測定した値に戻るという条件で、次いで、単一濃度の正対照を、試験化合物と同じ様式で、組織に対して試験する。
【０１８９】
収縮の振幅だけでなく、収縮および緩和の時間経過を定量する。対照値に対して、全ての記録を正規化する；ｔ−試験またはＡＮＯＶＡを使用して、これらの結果の統計的な分析を行う。
【０１９０】
（収縮性に対するインビトロ効果）
ウサギの心臓から単離した心室の筋細胞において、単独でまたは１００ｎＭイソプロテレノールと併用して投与したときの単離した心筋細胞に対する本発明の化合物の効果を試験する。イソプロテレノール（これは、強力なβ−アドレナリン作用性アゴニストである）は、心臓の収縮、カルシウムの一時的振幅、および緩和速度（緩和の加速または変弛緩効果）に大きな増加を生じ得る。次いで、イソプロテレノールの効果を、異なる濃度の本発明の化合物でアンタゴナイズする。
【０１９１】
健康な白色ニュージーランド雄ウサギ（３〜５ｌｂｓ）からの心臓の筋細胞を、酵素消化で消化する。要約すると、各動物を、後足に、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）でＩＭ注射して、麻酔する。一旦、この動物が鎮静すると（約１０〜１５分間）、耳の静脈に、０．１〜０．３ｍｌのペントバルビタールを注入する。胸郭のすぐ下を切断してバイラテラル開胸術により心臓を露出させ、そして大動脈が無傷のままであることを確認して、素早く取り出す。この心臓を、直ちに、血液をリンスして除くために氷の上に置いたＣａ２＋と共に、酸素化ＮＴに置き、血管および心膜から取り除き、カニューレを挿入し、そして３７℃で維持する。この心臓を逆行的に灌流し、そして組織をコラゲナーゼおよびプロテアーゼで消化させる。引き続いて、消化した筋細胞を、さらなる分析のために、０．１ｍＭ  Ｃａ２＋正常チロード（ｎｏｒｍａｌ  ｔｙｒｏｄｅｓ）で保存する。２ｍＭのカルシウムの存在下にて、３７℃で、サルコメアの長さの変化を記録し、そしてＩｏｎＯｐｔｉｘシステムで分析する。サルコメアの長さのデータは、１、２および３Ｈｚのペイシング速度で、各筋細胞について、平均して１０回の拍動の持続時間にわたって、獲得する。各筋細胞の基底パーセントのサルコメアの短縮および長さ−周波数の関係を評価し、そして細胞生存度の尺度として供する。
【０１９２】
（収縮性およびβ−アドレナリン作用性アンタゴニスト活性に対するインビボ効果）
白色ニュージーランド雄ウサギ（体重２〜３ｋｇ）に対して、研究を実行した。動物を、最初に、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ；ＩＭ）およびキシラジン（６ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）で麻酔した。引き続いて、動物に挿管し（気管切開術によって；３ｍｍのチューブ）、そして２％イソフルレン（９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２中で混合した）で換気した。各ウサギに、右頸動脈を通るＬＶ圧力（３Ｆ  Ｍｉｌｌａｒカテーテル）、左大腿動脈を通る動脈圧（３Ｆカテーテル、Ｃｏｏｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）のための機器を取り付け、これを、流体を満たした圧力トランスデューサー（ＢＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、およびＥＣＧに連結した。両方の圧力トランスデューサーを、大気圧に対してゼロに合わせ、そして各研究の前に、類似のマノメーターを使用して、較正した。計装が完了すると、イソフルランを１．２５％まで減らし、そして動物を、身体コア温度の維持のために、覆った。動脈およびＬＶの血圧（ＬＶＰ）ならびにＥＣＧの信号を、ＰＣにて、デジタル形式で、同時に記録した。この記録システム（Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）および対応するソフトウェア（Ｐｏｎｅｍａ，Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）は、全ての信号直接由来する種々のパラメータの詳細な計算を促進し、そして１秒間の変換で別のファイルに記録した。この研究プロトコルが完了すると、ウサギを、イソフルランの過量（少なくとも１分間にわたって、５％）および３モル塩化カリウム５ｍｌのＩＶ注入による心不全によって、安楽死させた。
【０１９３】
一旦、生理学的な変数が安定化すると、以下の２つの異なるプロトコルに基づいて、血行動態およびＥＣＧに対する各化合物の効果を測定した：１）本発明の化合物それ自体の主に収縮性および他の血行動態指数に対する効果を決定するための本発明の化合物の注入；および２）系を０．５ｕｇ／ｋｇのイソプロテレノールで攻撃して、各試験化合物のβ−アドレナリン作用性アンタゴニズム特性を決定しつつ、本発明の化合物の注入。化合物１３を使用して実行した収縮性研究から得られた結果は、図１で示す。
【０１９４】
上で確認した全ての刊行物、特許および特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている
それように記述されている本発明は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多くの様式で変えられ得ることが当業者に明らかである。このような変更は、請求された本発明の範囲内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１９５】
【図１】図１は、麻酔したウサギを種々の用量の化合物１３で処理した際の左心室収縮性の増加パーセントを描写しているグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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