(57)【要約】  本発明は、アンギオテンシンIIおよび／またはＮＥＰ活性が介在する疾患または病気の予防、発症の遅延および／または処置を目的とする、（ｉ）レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および、所望により、（ａ）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤を含む組合わせ剤に関するものである（該方法は、本発明の組合わせ剤の治療有効量を、それを必要とする温血動物に投与することを含む）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
（ii）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
および、所望により、
（ａ）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩;および
（ｂ）アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤
を含む組合わせ剤。
【請求項２】
レニン阻害剤が、ＲＯ６６−１１３２、ＲＯ６６−１１６８および式
【化１】
2008530101.tif 000023
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して分枝状Ｃ３−６アルキルであり、Ｒ５は、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１記載の組合わせ剤。
【請求項３】
レニン阻害剤が、式
【化２】
2008530101.tif 000024
［式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり、Ｒ２はメトキシであり、そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである］
を有する式（III）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２記載の組合わせ剤。
【請求項４】
式（ＩＶ）で示される化合物が、そのヘミ‐フマル酸塩形態である、請求項３記載の組合わせ剤。
【請求項５】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、ＳＱ２８６０３、Ｎ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン、（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサン−カルボン酸）、チオルファン、レトロ−チオルファン、ホスホルアミドン、ＳＱ ２９０７２、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニル−フェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、（Ｓ）−シス−４−［１−［２−（５−インダニルオキシ−カルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキサミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸、３−（１−［６−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ［２,２,１］ヘプタン−２−エキソ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸、Ｎ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル、４−［［２−（メルカプト−メチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸、３−［１−（シス−４−カルボキシカルボニル−シス−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル(carboamoyl)）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシ−メチル）プロパン酸、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン、Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルホスホン酸、（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）−プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール、β−アラニン、３−［１,１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル）−メチル］−Ｌ−アラニル、Ｎ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド、２−（２−メルカプト−メチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸、（Ｌ）−（１−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）− アラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−メチオニンエチルエステル、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）−プロピオニル）−（Ｓ）−4−（メチルメルカプト）−メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプト−メチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）−シクロペンタン−カルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル、３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタムおよびＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニンエチルエステル、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の組合わせ剤。
【請求項６】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか１項記載の組合わせ剤。
【請求項７】
利尿剤がヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項記載の組合わせ剤。
【請求項８】
アンギオテンシンII受容体がバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか１項記載の組合わせ剤。
【請求項９】
（ｉ）レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
（ii）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および、所望により、
（ａ）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤
および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
レニン阻害剤が、ＲＯ ６６−１１３２、ＲＯ ６６−１１６８および式
【化３】
2008530101.tif 000025
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して分枝状Ｃ３−６アルキルであり、Ｒ５は、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
レニン阻害剤が、式
【化４】
2008530101.tif 000026
［式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり、Ｒ２はメトキシであり、そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである］
を有する式（III）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式（IV）で示される化合物が、そのヘミ−フマル酸塩形態である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、ＳＱ２８６０３、Ｎ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン、（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサン−カルボン酸）、チオルファン、レトロ−チオルファン、ホスホルアミドン、ＳＱ ２９０７２、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニル−フェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、（Ｓ）−シス−４−［１−［２−（５−インダニルオキシ−カルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキサミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸、３−（１−［６−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ［２,２,１］ヘプタン−２−エキソ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸、Ｎ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル、４−［［２−（メルカプト−メチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸、３−［１−（シス−４−カルボキシカルボニル−シス−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル(carboamoyl)）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシ−メチル）プロパン酸、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン、Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルホスホン酸、（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）−プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール、β−アラニン、３−［１,１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル）−メチル］−Ｌ−アラニル、Ｎ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド、２−（２−メルカプト−メチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸、（Ｌ）−（１−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）− アラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチル−フェニル）プロピオニル］−メチオニンエチルエステル、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）−プロピオニル）−（Ｓ）−4−（メチルメルカプト）−メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）−シクロペンタン−カルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル、３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタムおよびＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニンエチルエステル、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項９〜１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項９〜１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
利尿剤が、ヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項９〜１４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
アンギオテンシンII受容体が、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項９〜１５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
アンギオテンシンIIおよび／または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態の予防、発症の遅延および／または処置を目的とする、請求項９〜１６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
アンギオテンシンIIおよび／または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態が、高血圧、心不全、左心室機能不全、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心臓線維症、心房粗動、有害な脈管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、腎不全、腎線維症、多発性のう胞腎疾患、２型糖尿病、メタボリック症候群、続発性アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、ネフローゼ症候群、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症、末期腎疾患、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知症、緑内障および脳血管疾患から成る群から選択される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
アンギオテンシンIIおよび／または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態の予防、発症の遅延および／または処置方法であって、それを必要とする患者に、
（ｉ）レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
（ii）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および、所望により、
（ａ）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤
、および薬学的に許容される担体を含む組合せ剤の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
アンギオテンシンIIおよび／または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態が、高血圧、心不全、左心室機能不全、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心臓線維症、心房粗動、有害な脈管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、腎不全、腎線維症、多発性のう胞腎疾患、２型糖尿病、メタボリック症候群、続発性アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、ネフローゼ症候群、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症、末期腎疾患、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知症、緑内障および脳血管疾患から成る群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
レニン阻害剤が、ＲＯ ６６−１１３２、ＲＯ ６６−１１６８および式
【化５】
2008530101.tif 000027
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して分枝状Ｃ３−６アルキルであり、Ｒ５は、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
レニン阻害剤が、式
【化６】
2008530101.tif 000028
［式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり、Ｒ２はメトキシであり、そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである］
を有する式（III）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
式（IV）で示される化合物がそのヘミ−フマル酸塩形態である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、ＳＱ２８６０３、Ｎ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン、（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサン−カルボン酸）、チオルファン、レトロ−チオルファン、ホスホルアミドン、ＳＱ ２９０７２、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニル−フェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、（Ｓ）−シス−４−［１−［２−（５−インダニルオキシ−カルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキサミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸、３−（１−［６−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ［２,２,１］ヘプタン−２−エキソ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸、Ｎ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル、４−［［２−（メルカプト−メチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸、３−［１−（シス−４−カルボキシカルボニル−シス−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル(carboamoyl)）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシ−メチル）プロパン酸、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン、Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルホスホン酸、（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）−プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール、β−アラニン、３−［１,１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル）−メチル］−Ｌ−アラニル、Ｎ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド、２−（２−メルカプト−メチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸、（Ｌ）−（１−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）− アラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチル−フェニル）プロピオニル］−メチオニンエチルエステル、Ｎ−［２−メルカプト−メチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）−プロピオニル）−（Ｓ）−４−（メチルメルカプト）−メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプト−メチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）−シクロペンタン−カルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル、３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタムおよびＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニンエチルエステル、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１９〜２３のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９〜２３のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
利尿剤が、ヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９〜２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
アンギオテンシンII受容体が、バルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９〜２６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
アンギオテンシンIIおよび／または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態の予防、発症の遅延および／または処置を目的とする医薬の製造についての
（ｉ）レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
（ii）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および、所望により、
（ａ）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤
および薬学的に許容される担体を含む組合せ剤の使用。
【請求項２９】
アンギオテンシンIIおよび／または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態が、高血圧、心不全、左心室機能不全、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心臓線維症、心房粗動、有害な脈管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、腎不全、腎線維症、多発性のう胞腎疾患、２型糖尿病、メタボリック症候群、続発性アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、ネフローゼ症候群、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症、末期腎疾患、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知症、緑内障および脳血管疾患から成る群から選択される、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
レニン阻害剤が、ＲＯ ６６−１１３２、ＲＯ ６６−１１６８および式
【化７】
2008530101.tif 000029
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して分枝状Ｃ３−６アルキルであり、Ｒ５は、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
レニン阻害剤が、式
【化８】
2008530101.tif 000030
［式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり、Ｒ２はメトキシであり、そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである］
を有する式（III）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
式（IV）で示される化合物がそのヘミ−フマル酸塩形態である、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、ＳＱ２８６０３、Ｎ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン、（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサン−カルボン酸）、チオルファン、レトロ−チオルファン、ホスホルアミドン、ＳＱ ２９０７２、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニル−フェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、（Ｓ）−シス−４−［１−［２−（５−インダニルオキシ−カルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキサミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸、３−（１−［６−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ［２,２,１］ヘプタン−２−エキソ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸、Ｎ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル、４−［［２−（メルカプト−メチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸、３−［１−（シス−４−カルボキシカルボニル−シス−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル(carboamoyl)）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシ−メチル）プロパン酸、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン、Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルホスホン酸、（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）−プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール、β−アラニン、３−［１,１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル）−メチル］−Ｌ−アラニル、Ｎ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド、２−（２−メルカプト−メチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸、（Ｌ）−（１−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチル−フェニル）プロピオニル］−メチオニンエチルエステル、Ｎ−［２−メルカプト−���チル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）−プロピオニル）−（Ｓ）−４−（メチルメルカプト）−メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプト−メチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）−シクロペンタン−カルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル、３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタムおよびＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニンエチルエステル、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項２８〜３２のいずれか１項記載の使用。
【請求項３４】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８〜３２のいずれか１項記載の使用。
【請求項３５】
利尿剤が、ヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８〜３４のいずれか１項記載の使用。
【請求項３６】
アンギオテンシンII受容体が、バルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８〜３５のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一つの特徴として、本発明は、
（ｉ）レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
（ii）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および、所望により、
（ａ）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩;および
（ｂ）アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤
を含む組合わせ剤に関するものである。
【０００２】
さらなる特徴として、本発明は、アンギオテンシンIIおよび／または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態の予防、発症の遅延および／または処置方法であって、それを必要とする、ヒトを含む温血動物に、
（ｉ）レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
（ii）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および、所望により、
（ａ）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤
および薬学的に許容される担体を含む組合せ剤の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
アンギオテンシンIIおよび／またはＮＥＰ活性が介在する疾患または状態には、高血圧（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、収縮期について、または他の二次型の高血圧症）、心不全、例えば拡張期およびうっ血性心不全（急性および慢性）、左心室機能不全、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動（ＡＦ）、心臓線維症、心房粗動、有害な脈管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）およびその続発症、冠動脈疾患（ＣＡＤ）を含むアテローム性動脈硬化症、狭心症（不安定性または安定性）、腎機能不全（糖尿病性または非糖尿病性）、腎線維症、多発性のう胞腎疾患（ＰＫＤ）、２型糖尿病、メタボリック症候群、続発性アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、腎不全状態、例えばネフローゼ症候群、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、治療を要する他の脈管疾患、例えば片頭痛、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、レイノー病、管腔過形成、認知症（例えばアルツハイマー病）、緑内障および脳血管疾患、例えば塞栓性または血栓性卒中があるが、これらに限定されるわけではない。
【０００４】
長期にわたり、放置された高血圧性血管疾患は、最終的に標的臓器、例えば心臓および腎臓に様々な病理学的変化をもたらす。さらに、高血圧状態の持続は、卒中発生の増加の誘因となり得る。従って、抗高血圧剤による処置がもたらす利益をさらに確実に見極めるためにも、血圧低下項目以外に、追加的心臓血管エンドポイントの検査により抗高血圧療法の効力を評価することが強く要望されている。
【０００５】
高血圧性血管疾患の性質は多因性であるため、ある種の環境下では、作用機構の異なる治療剤が組み合わされてきた。しかしながら、異なる作用モードを有する薬剤の組合わせ剤を考えるだけでは、必ずしも有益な効果を伴う薬剤組合わせ剤に至るとは限らない。従って、例えば本明細書における上記心臓血管および腎疾患の処置に伴う有害な副作用が少ないさらに有効な治療法、特に組合わせ剤治療を突きとめることは、緊急要件となっている。
【０００６】
腎臓から放出される天然酵素レニンは、循環系でアンギオテンシノーゲンを開裂することにより、アンギオテンシンＩと呼ばれるデカペプチドを形成する。次にこれは、肺、腎臓および他の臓器でアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により開裂され、アンギオテンシンIIと呼ばれるオクタペプチドを形成する。オクタペプチドは、標的細胞表面における特異的受容体とのその相互作用を通して、動脈血管収縮により直接的に、かつ細胞外液の体積増加を伴う、副腎からのナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンの放出により間接的に血圧を増加させる。例えばＡＴ１−およびＡＴ２−受容体と呼ばれる受容体サブタイプを同定することができた。
【０００７】
レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成の低減化をもたらす。その結果、アンギオテンシンIIの生産量は少なくなる。活性ペプチドホルモンの濃度低下が、例えばレニン阻害剤の抗高血圧効果の直接原因である。従って、レニン阻害剤またはその塩は、例えば抗高血圧剤として、またはうっ血性心不全の処置に使用され得る。
【０００８】
他方、最近ではＡＴ１受容体と拮抗する物質を同定するのに多大な努力が重ねられている。上記有効成分は、アンギオテンシンIIアンタゴニストまたはアンギオテンシンII遮断薬（ＡＲＢ）と呼ばれることが多い。ＡＴ１−受容体活性の阻害の結果として、上記アンタゴニストもまた、他の適応症の中でも、例えば抗高血圧剤として、またはうっ血性心不全の処置用に使用され得る。従って、アンギオテンシンII遮断薬は、ＡＴ１受容体サブタイプに結合はするが、受容体の活性化を誘発することはない活性剤であると理解される。
【０００９】
さらなる評価結果から、レニン阻害剤およびアンギオテンシンII遮断薬はまた、かなり広い範囲の治療適応症に使用され得ることが明らかにされた。
【００１０】
中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３.４.２４.１１；エンケファリナーゼ；アトリオペプチダーゼ；ＮＥＰ；Biochem.J.、２４１、２３７−２４７頁、１９８７）は、芳香族アミノ酸のアミノ末端側鎖における様々なペプチド基質を開裂する亜鉛含有メタロプロテアーゼである。この酵素についての基質には、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ、ＡＮＰとしても知られている）、脳ナトリウム利尿性ペプチド（ＢＮＰ）、ｍｅｔおよびｌｅｕエンケファリン、ブラジキニン、ニューロキニンＡ、および基質Ｐがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００１１】
ＡＮＰは、例えば Annu.Rev.Pharm.Tox.、２９、２３−５４、１９８９などの文献において最近多数の報告の主題となっている一群の血管拡張、利尿および抗高血圧ペプチドである。一形態、ＡＮＦ９９−１２６は、心臓拡張状態の間に心臓から放出される循環性ペプチドホルモンである。ＡＮＦの機能は、塩および水のホメオスタシスを維持すること、並びに血圧を調節することである。ＡＮＦは、少なくとも２つの過程：Am.J.Physiol.、２５６、Ｒ４６９−Ｒ４７５、１９８９で報告された受容体伝達クリアランス、およびBiochem.J.、２４３、１８３−１８７、１９８７で報告されているＮＥＰを介した酵素不活化により循環系で急速に不活化される。ＮＥＰの阻害剤が、実験動物においてＡＮＦの薬理学的注射に対する降圧、利尿、ナトリウム利尿および血漿ＡＮＦ応答を増強することは、以前に立証されている。２つの特異的ＮＥＰ阻害剤によるＡＮＦの増強作用は、Sybertz et al.、J.Pharmacol.Exp.Ther.２５０、２、６２４−６３１（１９８９）、および Hypertension、１５、２、１５２−１６１（１９９０）により報告されており、ＮＥＰ全般によるＡＮＦの増強作用は、米国特許第４７４９６８８号に開示されている。米国特許第４７４０４９９号において、Olinsは、チオルファンおよびケラトルファンの使用による心房性ペプチドの増強作用を開示している。さらに、ＮＥＰ阻害剤は、実験的高血圧形態において血圧を低下させ、ＡＮＦ様効果、例えば利尿および環状グアノシン３’,５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）の排出増大効果を発揮する。ＡＮＦに対する抗体は、血圧の低下を中和するため、ＮＥＰ阻害剤の抗高血圧作用はＡＮＦを通して伝達される。
【００１２】
本発明のある種の特徴を説明するために本明細書で使用されている追加的な様々な語の若干の定義を下記に列挙している。しかしながら、本明細書で使用されている定義は、例えば高血圧、心不全およびアテローム性動脈硬化といった当業界では公知のものであり、特定の場合において特に限定しなければ、本明細書全体を通して使用されている語に対しても適用される。
【００１３】
「予防」なる用語は、健康な受診者への予防的投与により、本明細書で挙げられている病気の発症を阻止することをいう。さらに、「予防」なる用語は、処置すべき状態の前段階にある患者への予防的投与を意味する。
【００１４】
本明細書で使用されている「（〜の）発症を遅延（させる）」なる用語は、処置すべき状態の前段階にあると診断された、該相当する状態の前段階にある患者への投与をいう。
【００１５】
「処置」なる用語は、疾患、病気または障害を治すことを目的とした患者の管理および治療をいうものとする。
【００１６】
「治療有効量」なる用語は、研究者または臨床医により探求されている、組織、系または動物（ヒトを含む）に対する、望む生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または治療剤の量をいう。
【００１７】
本明細書で使用されている「相乗的（な）」なる用語は、本発明の方法、組合わせ剤および医薬組成物により達成される効果が、本発明の有効成分を別々に含む個々の方法および組成物から得られる効果を合わせたものより大きいことを意味する。
【００１８】
「温血動物または患者」なる用語は、本明細書では互換的に使用されており、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物を包含するが、これらに限定されるわけではない。好ましい哺乳類はヒトである。
【００１９】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、製薬業界で常用される、当業界では周知の方法に従って製造され得る非毒性塩を包含する。
【００２０】
高血圧に伴う２型糖尿病を含む「２型糖尿病」なる用語は、膵臓ベータ細胞機能が損なわれたため膵臓が十分なインスリンを分泌せず、および／または生産されたインスリンに対して不応性（インスリン抵抗性）がある疾患をいう。典型的には、空腹時血糖が１２６ｍｇ／ｄＬ未満であり、糖尿病前症は例えば以下の条件の一つを特徴とする状態である：空腹時血糖異常（１１０−１２５ｍｇ／ｄＬ）および耐糖能異常（空腹時血糖レベル１２６ｍｇ／ｄＬ未満および食後血糖レベル１４０ｍｇ／ｄＬ〜１９９ｍｇ／ｄＬ）。２型真性糖尿病は、高血圧に随伴する場合もしない場合もあり得る。真性糖尿病は、例えばアフリカ系アメリカ人、ラテン／ヒスパニック系アメリカ人、アメリカ原住民、アジア系アメリカ人および太平洋諸島の島民に高頻度で発生する。インスリン抵抗性のマーカーには、ＨｂＡ１Ｃ、ＨＯＭＡ ＩＲ、測定コラーゲンフラグメント、尿中ＴＧＦ−β、ＰＡＩ−１およびプロレニンがある。
【００２１】
「高血圧」なる用語は、血液が体中に循環しているときに血管内の血圧が正常より高い状態をいう。持続した一定期間、収縮期圧が１５０ｍｍＨｇを越えるかまたは拡張期圧が９０ｍｍＨｇを越えると、身体に損傷を与える。例えば、過度の収縮期圧は、いかなる程度にせよ血管を破裂させ得、それが脳内で起こると、卒中を誘発する。高血圧はまた、最終的にはアテローム性動脈硬化に至り得る血管の肥厚化および狭窄をまねき得る。
【００２２】
「重症高血圧」なる用語は、１８０ｍｍＨｇ以上の収縮期圧および１１０ｍｍＨｇ以上の拡張期圧を特徴とする高血圧をいう。
【００２３】
「肺高血圧症」（ＰＨ）なる用語は、例えば肺へ血液を供給する小血管が収縮または引き締まっているため、肺動脈の血圧が２５／１０以下の正常レベルより上昇している肺の血管障害（特に一次および二次ＰＨ）をいう。ＷＨＯによると、ＰＨは５つの範ちゅうに分けられ得る：肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、既知誘因が存在しない場合に起こるＰＨは、一次肺高血圧症と称され、二次ＰＨは、例えば肺気腫、気管支炎、コラーゲン脈管疾患、例えば強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群または全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）から選択される状態により誘発される；呼吸器系の疾患に伴うＰＨ；慢性血栓性または塞栓性疾患に起因するＰＨ；肺血管に直接悪影響を及ぼす疾患に起因するＰＨ；および肺静脈高血圧症（ＰＶＨ）。
【００２４】
「悪性高血圧症」なる用語は、通常、乳頭浮腫（ＩＶ群キース‐ワグナー高血圧性網膜症）と呼ばれる、眼の後部にある視神経の腫脹を伴う非常に高い血圧として定義される。これはまた、幼少期の悪性ＨＴＮを含む。
【００２５】
「収縮期高血圧」なる用語は、１４０ｍｍＨｇ以上の収縮期圧および９０ｍｍＨｇ未満の拡張期圧を特徴とする高血圧症をいう。
【００２６】
「家族性脂質異常性高血圧」なる用語は、混合脂質異常性疾患を特徴とする。バイオマーカーには、酸化ＬＤＬ、ＨＤＬ、グルタチオンおよびホモシステインＬＰａがある。
【００２７】
「腎血管高血圧」（腎動脈狭窄）なる用語は、腎動脈の狭窄が著しいことから、腎臓により送り出されたシグナルから生じる血圧の増加が誘導される状態をいう。バイオマーカーには、レニン、ＰＲＡおよびプロレニンがある。
【００２８】
高血圧が存在する場合またはしない場合の「内皮機能不全」なる用語は、内皮由来血管拡張因子が欠如しているため血管の正常な拡張が損なわれている状態をいう。バイオマーカーには、ＣＲＰ、ＩＬ６、ＥＴ１、ＢＩＧ−ＥＴ１、ＶＣＡＭおよびＩＣＡＭがある。生存ＭＩ後バイオマーカーには、ＢＮＰおよびプロコラーゲン因子がある。
【００２９】
「拡張期機能不全」なる用語は、心臓の筋肉（心筋）の異常な機械的特性をいい、駆出率が正常であるか低下しているか、そして患者が無症候性であるか症候性であるかは関係無く、異常な左心室（ＬＶ）拡張期拡延性、流入障害および緩慢な弛緩またはその遅延を含む。無症候性拡張期機能不全は、駆出率が正常であり、例えば高血圧性心疾患の患者で見られることが多いＬＶ流入のエコー‐ドップラーパターンが異常である無症候患者を指すのに使用される。すなわち、心エコー図が正常な駆出率および異常な左心室血液流入を示す、高血圧性左心室肥大の無症候患者は、拡張期機能不全を有すると判断され得る。かかる患者が努力不耐性および呼吸困難の症状を呈する場合、特に静脈うっ血および肺水腫の証拠がある場合には、拡張期心不全の語を使用するのがより適切である。この用語は、ＬＶ収縮期機能不全の無症候および症候患者で使用される語と対応しており、症候性であろうと、無症候性であろうと、ＬＶ機能不全の患者を全て包含する病態生理学的、診断的および治療的枠組が使用され易くなる（William H. Gaaschおよび Michael R. Zile、Annu.Rev.Med.５５：３７３−９４、２００４；Gerard P.Aurigemma、William H.Gaasch、N.Engl.J.Med.３５１：１０９７−１０５、２００４）。
【００３０】
「心臓線維症」なる用語は、コラーゲンおよび他の細胞外マトリックスタンパク質の生産増加または分解の減少に起因するこれらのタンパク質の異常に高い蓄積として定義される。バイオマーカーには、ＢＮＰ、プロコラーゲン因子、ＬＶＨ、ＡＧＥ ＲＡＧＥおよびＣＡＧＥがある。
【００３１】
「末梢血管疾患」（ＰＶＤ）なる用語は、末梢血管の損傷または機能不全をいう。それには２タイプの末梢血管疾患：罹患末梢動脈をいう末梢動脈疾患（ＰＡＤ）および足関節上腕血圧比により測定され得る末梢静脈疾患がある。ＰＡＤは、徐々に沈着するプラークにより動脈の硬化および狭窄が進行する状態であり、血管、例えば体内における心臓の外側の動脈、静脈および毛細血管に変化をもたらす状態をいう。静脈に関する前記状態は末梢静脈疾患としても知られている。
【００３２】
「アテローム性動脈硬化（症）」なる用語は、ギリシア語のアテロ（粥またはペーストを意味する）および硬化症（硬化）から来ている。こなる用語は、脂肪性物質、コレステロール、細胞老廃物、カルシウムおよび他の物質が動脈の内側に沈積する過程の名称である。この沈着はプラークと呼ばれる。それは、通常大および中サイズの動脈を冒す。動脈硬化の中には加齢に応じて起こるものもある。プラークは、動脈を通る血流を著しく低下させるほど増大することもあり得る。しかしながら、血管が脆弱になり、破裂したときに損傷のほとんどは生じる。破裂したプラークは血餅を形成させ、それらが血流を遮断または決裂し、体の別の部分へ移動し得る。いずれかが起こり、心臓へ送り込む血管を遮断した場合、心臓発作が誘発される。それが脳へ送り込む血管を遮断した場合、脳卒中を誘発する。そして腕または足への血液供給が低減化されると、それは歩行困難を誘発し、最終的には壊疽に至り得る。
【００３３】
「冠動脈疾患」（ＣＡＤ）なる用語はまた、プラークが徐々に沈積するため動脈の硬化および狭窄が進行する状態をいい、血管、例えば心臓内の動脈に変化をもたらす状態をいう。ＣＡＤは、心筋に高酸素血液を供給する３本の小動脈で生じるアテローム性動脈硬化の独特の形態である。バイオマーカーには、ＣＰＫおよびトロポニンがある。
【００３４】
「脳血管疾患」なる用語は、卒中症状、例えば塞栓性および血栓性卒中、大血管血栓症および小血管疾患および出血性卒中を含む。
【００３５】
「塞栓性卒中」なる用語は、血餅が脳における血流を通って下行したときの例えば心臓における血餅の形成を特徴とする状態をいう。これは、小血管の遮断および卒中の誘発をまねき得る。
【００３６】
「血栓性卒中」なる用語は、脳へ血液を供給する動脈の一つまたはそれ以上に対する遮断故に血流が損なわれている状態をいう。この過程は、通常、血栓性卒中を誘発する血栓症に至り得る。バイオマーカーには、ＰＡ１、ＴＰＡおよび血小板機能がある。
【００３７】
「メタボリック症候群」（Ｘ症候群）なる用語は、以下の基準の３つまたはそれ以上を特徴とする全般的状態をいう：
１．腹部肥満：胴回りが男性では１０２ｃｍより大、および女性で８８ｃｍより大；
２．高トリグリセリド血症：１５０ｍｇ／ｄＬ（１.６９５ｍｍｏｌ／Ｌ）より大；
３．低ＨＤＬコレステロール：男性では４０ｍｇ／ｄＬ（１.０３６ｍｍｏｌ／Ｌ）より小、および女性では５０ｍｇ／ｄＬ（１.２９５ｍｍｏｌ／Ｌ）より小；
４．高血圧：１３０／８５ｍｍＨｇより大、および
５．高空腹時血糖：１１０ｍｇ／ｄＬより大（６.１ｍｍｏｌ／Ｌより大）。
【００３８】
メタボリック症候群はまた、以下の基準の３つまたはそれ以上を特徴とし得る：トリグリセリド＞１５０ｍｇ／ｄＬ、収縮期圧（ＢＰ）≧１３０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ≧８５ｍｍＨｇ、または抗高血圧治療で、高密度リポタンパク質コレステロール＜４０ｍｇ／ｄＬ、空腹時血糖（ＦＢＳ）＞１１０ｍｇ／ｄＬ、および体格指数（ＢＭＩ）＞２８.８ｋ／ｍ２。
【００３９】
メタボリック症候群はまた、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、またはインスリン抵抗性に以下の異常の２つまたはそれ以上を加えたものを特徴とし得る：
１．高血圧：≧１６０／９０ｍｍＨｇ；
２．高脂血症：トリグリセリド濃度≧１５０ｍｇ／ｄＬ（１.６９５ｍｍｏｌ／Ｌ）および／またはＨＤＬコレステロールが男性では３５ｍｇ／ｄＬ（０.９ｍｍｏｌ／Ｌ）より小、および女性では３９ｍｇ／ｄＬ（１.０ｍｍｏｌ／Ｌ）より小；
３．中心肥満：ウエスト‐ヒップ比が、男性では０.９０より大、および女性では０.８５より大、および／またはＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ２；および
４．微量アルブミン尿症：尿中アルブミン排出速度≧２０μｇ／分またはアルブミン対クレアチニン比≧２０ｍｇ／ｇ。バイオマーカーには、蛋白尿、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−αおよびアディポネクチンがある。
【００４０】
バイオマーカーには、ＬＤＬ、ＨＤＬおよび全内皮機能不全マーカーが含まれる。
【００４１】
「心房性細動」（ＡＦ）なる用語は、血液を心臓に集中させるため、脳へ移動し得ることにより卒中を誘発し得る血餅を形成させる可能性がある不規則で激しいタイプの拍動をいう。
【００４２】
「腎不全」、例えば慢性腎不全なる用語は、例えば蛋白尿および／または血漿クレアチニン濃度の僅かな上昇（１０６〜１７７ｍｍｏｌ／Ｌ、１.２〜２.０ｍｇ／ｄＬに対応）を特徴とする。
【００４３】
「糸球体腎炎」なる用語は、ネフローゼ症候群に随伴し得る状態、高血圧および腎機能低下、巣状、分節性糸球体腎炎、微細病変ネフロパシー、ループス腎炎、溶連菌感染後ＧＮおよびＩｇＡネフロパシーをいう。
【００４４】
「ネフローゼ症候群」なる用語は、高度の蛋白尿、浮腫および中枢神経系（ＣＮＳ）症状を含む状態の寄せ集めをいう。バイオマーカーには、尿蛋白排出がある。
【００４５】
「プラーク安定化」なる用語は、線維性被膜菲薄化／破裂、平滑筋細胞喪失および炎症性細胞蓄積を阻止することによりプラークを危険性の低いものにすることを意味する。
【００４６】
「腎線維症」なる用語は、腎機能の喪失をまねく、コラーゲンおよび他の細胞外マトリックスタンパク質の異常な蓄積をいう。バイオマーカーには、尿中コラーゲンフラグメントおよびＴＧＦ−βがある。
【００４７】
「末期腎疾患」（ＥＳＲＤ）なる用語は、透析または腎移植が必要とされる程度まで腎機能が失われていることをいう。バイオマーカーには、糸球体濾過速度およびクレアチニンクリアランスがある。
【００４８】
「多発性のう胞腎疾患」（ＰＫＤ）なる用語は、腎臓における非常に多くののう胞の成長を特徴とする遺伝性疾患をいう。ＰＫＤのう胞は、腎臓のかさのかなりの部分をゆっくりと縮小させ得るものであり、腎機能を低下させ、腎疾患に至らしめる。ＰＫＤは、常染色体優性ＰＫＤおよび常染色体劣性ＰＫＤである主要な２つの遺伝性形態として分類され得、非遺伝性ＰＫＤは後天性のう胞腎疾患と呼ばれ得る。バイオマーカーには、非侵襲性イメージングによる腎のう胞の縮小がある。
【００４９】
レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩と、ＮＥＰ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および、所望により、利尿剤またはその薬学的に許容される塩、ならびにアンギオテンシンII遮断薬またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤の「組合わせ剤」なる用語は、成分を医薬組成物として、または同単位用量形態の一部として投与し得ることを意味する。組合わせ剤はまた、レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、およびＮＥＰ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、並びに、所望により、利尿剤またはその薬学的に許容される塩、およびアンギオテンシンII遮断薬またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤を、各々別々ではあるが、同一治療法の一部として投与することを含む。これらの成分が別々に投与される場合、必ずしも本質的に同時投与される必要はないが、所望される場合には同時投与も可能である。故に、また、組合わせ剤とは、例えばレニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、およびＮＥＰ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、並びに、所望により、利尿剤またはその薬学的に許容される塩、およびアンギオテンシンII遮断薬またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤を、同時ではあるが個別用量または個別投薬形態として投与することもいう。組合わせ剤はまた、異なる時点および任意の順序での個別投与を含む。
【００５０】
本発明で適用されるレニン阻害剤は、インビボでのレニン阻害活性を有する任意の阻害剤、従って例えば高血圧（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、収縮期について、または他の二次型の高血圧症）、心不全、例えば拡張期およびうっ血性心不全（急性および慢性）、左心室機能不全、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動（ＡＦ）、心臓線維症、心房粗動、有害な脈管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）およびその続発症、冠動脈疾患（ＣＡＤ）を含むアテローム性動脈硬化症、狭心症（不安定性または安定性）、腎機能不全（糖尿病性または非糖尿病性）、腎線維症、多発性のう胞腎疾患（ＰＫＤ）、２型糖尿病、メタボリック症候群、続発性アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、腎不全状態、例えばネフローゼ症候群、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、治療を要する他の脈管疾患、例えば片頭痛、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、レイノー病、管腔過形成、認知症（例えばアルツハイマー病）、緑内障および脳血管疾患、例えば塞栓性または血栓性卒中の予防、発症の遅延および／または処置用の治療剤としての医薬有用性を有するものであればよい。
【００５１】
特に、本発明は、米国特許第５５５９１１１号、同第６１９７９５９号および同第６３７６６７２号で開示されたレニン阻害剤に関するものであり、それらの内容については、出典明示により援用する。
【００５２】
適当なレニン阻害剤には、異なる構造的特徴を有する化合物がある。例えば、ジテキレン（化学名：［１Ｓ−［１Ｒ＊,２Ｒ＊,４Ｒ＊（１Ｒ＊,２Ｒ＊）］］−１−［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎ−アルファ−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド）；テルラキレン（化学名：［Ｒ−（Ｒ＊,Ｓ＊）］−Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド）；およびザンキレン（化学名：［１Ｓ−［１Ｒ＊［Ｒ＊（Ｒ＊）］,２Ｓ＊,３Ｒ＊］］−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２,３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−アルファ−［［２−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］−４−チアゾールプロパンアミド）、好ましくはそれぞれの場合におけるその塩酸塩から成る群から選択される化合物を挙げることができる。
【００５３】
本発明の好ましいレニン阻害剤には、それぞれ式（Ｉ）および（II）
【化１】
2008530101.tif 000002
で示されるＲＯ６６−１１３２およびＲＯ６６−１１６８、またはその薬学的に許容される塩がある。
【００５４】
特に、本発明は、式
【化２】
2008530101.tif 000003
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して分枝状Ｃ３−６アルキルであり、Ｒ５は、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである］
で示されるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩であるレニン阻害剤に関するものである。
【００５５】
アルキルとして、Ｒ１は直鎖または分枝状であり得、好ましくは１〜６個の炭素原子、特に１または４個の炭素原子を含む。例としては、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルがある。
【００５６】
ハロゲンアルキルとして、Ｒ１は直鎖または分枝状であり得、好ましくは１〜４個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を含む。例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチルおよび２,２,２−トリフルオロエチルがある。
【００５７】
アルコキシとして、Ｒ１およびＲ２は、直鎖または分枝状であり得、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロピルオキシ、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシがある。
【００５８】
アルコキシアルキルとして、Ｒ１は直鎖または分枝状であり得る。アルコキシ基は、好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子を含み、アルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。例としては、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−プロピルオキシエチルおよび２−ブチルオキシエチルがある。
【００５９】
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシとして、Ｒ１は直鎖または分枝状であり得る。アルコキシ基は、好ましくは１〜４個および特に１または２個の炭素原子を含み、アルキルオキシ基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。例としては、メトキシメチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシ、４−メトキシブチルオキシ、５−メトキシペンチルオキシ、６−メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、２−エトキシエチルオキシ、３−エトキシプロピルオキシ、４−エトキシブチルオキシ、５−エトキシペンチルオキシ、６−エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、２−プロピルオキシエチルオキシおよび２−ブチルオキシエチルオキシがある。
【００６０】
好ましい態様では、Ｒ１は、メトキシ−またはエトキシ−Ｃ１−４アルキルオキシであり、Ｒ２は、好ましくはメトキシまたはエトキシである。特に好ましいのは、式（III）（式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり、Ｒ２はメトキシである）で示される化合物である。
【００６１】
分枝状アルキルとして、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む。例としては、ｉ−プロピル、ｉ−およびｔ−ブチル、およびペンチルおよびへキシルの分枝状異性体がある。好ましい態様では、式（III）で示される化合物におけるＲ３およびＲ４は、それぞれの場合においてｉ−プロピルである。
【００６２】
シクロアルキルとして、Ｒ５は、好ましくは３〜８個の環炭素原子を含み得、３または５個が特に好ましい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルがある。シクロアルキルは、所望により１個またはそれ以上の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリルなどにより置換され得る。
【００６３】
アルキルとして、Ｒ５は、アルキル形態での直鎖または分枝状であり、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み得る。アルキルの例は上記に列挙されている。メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルが好ましい。
【００６４】
Ｃ１−６ヒドロキシアルキルとして、Ｒ５は、直鎖または分枝状であり、好ましくは２〜６個の炭素原子を含み得る。例としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−、３−または４−ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルおよびヒドロキシヘキシルがある。
【００６５】
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝状であり得る。アルコキシ基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、アルキル基は、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む。例としては、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、２−、３−または４−メトキシブチル、２−エトキシエチル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピル、および２−、３−または４−エトキシブチルがある。
【００６６】
Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝状であり得る。アルカノイルオキシ基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、アルキル基は、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む。例としては、ホルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチルおよびブチロイルオキシエチルがある。
【００６７】
Ｃ１−６アミノアルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝状であり、好ましくは２〜４個の炭素原子を含み得る。例としては、２−アミノエチル、２−または３−アミノプロピルおよび２−、３−または４−アミノブチルがある。
【００６８】
Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝状であり得る。アルキルアミノ基は、好ましくはＣ１−４アルキル基を含み、アルキル基は、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する。例としては、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチルおよび４−ジメチルアミノブチルがある。
【００６９】
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝状であり得、アルキル基は、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む。例としては、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルおよびカルボキシブチルがある。
【００７０】
Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝状であり得、アルキル基は、好ましくは互いに独立して１〜４個の炭素原子を含む。例としては、メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、４−メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニルプロピル、および４−エトキシカルボニルブチルがある。
【００７１】
Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝状であり得、アルキル基は、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む。例としては、カルバミドメチル、２−カルバミドエチル、２−カルバミド−２,２−ジメチルエチル、２−または３−カルバミドプロピル、２−、３−または４−カルバミドブチル、３−カルバミド−２−メチルプロピル、３−カルバミド−１,２−ジメチルプロピル、３−カルバミド−３−エチルプロピル、３−カルバミド−２,２−ジメチルプロピル、２−、３−、４−または５−カルバミドペンチル、４−カルバミド−３,３−または−２,２−ジメチルブチルがある。好ましくは、Ｒ５は２−カルバミド−２,２−ジメチルエチルである。
【００７２】
従って、好ましいのは、式
【化３】
2008530101.tif 000004
（式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり、Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３およびＲ４はイソプロピルである）
を有する式（III）のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩であり、２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−（３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２,７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドとして化学的に定義されており、アリスキレンとしても知られている。
【００７３】
「アリスキレン」なる用語は、特記しない場合、遊離塩基およびその塩、特にその薬学的に許容される塩の両方として理解すべきであり、最も好ましくはそのヘミ−フマル酸塩である。
【００７４】
本発明の組合わせ剤で使用され得る適当なＮＥＰ阻害剤は、例えば式
【化４】
2008530101.tif 000005
[式中、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、トリフルオロメチル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは−（ＣＨ２）１−４−（所望により置換されていてもよいフェニル）であり、  Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、−（ＣＨ２）１−４−（所望により置換されていてもよいフェニル）であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシまたはＮＨ２であり、
ｎは１〜１５の整数である]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００７５】
「所望により置換されていてもよいフェニル」なる用語は、所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦから選択される置換基により置換され得るフェニル基をいう。
【００７６】
式（Ｖ）で示される好ましい選択的ＮＥＰ阻害剤は、Ｒ２がベンジルであり、Ｒ３が水素であり、ｎが１〜９の整数であり、Ｒ１がヒドロキシである化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７７】
さらに好ましいのは、ＳＱ２８６０３として文献で報告されている式（Ｖ）（ただし、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ３は水素であり、ｎは１であり、Ｒ１はヒドロキシである）で示される選択的ＮＥＰ阻害剤である。
【００７８】
式（Ｖ）（ただし、Ｒ２はトリフルオロメチル以外である）で示される選択的ＮＥＰ阻害剤の製造については、Delaney et al.、米国特許第４７２２８１０号に開示されている。式（ＶＩ）（ただし、Ｒ２はトリフルオロメチルである）で示される選択的ＮＥＰ阻害剤の製造については、Delaney et al.、米国特許第５２２３５１６号に開示されている。
【００７９】
本発明の範囲内に含まれるさらなるＮＥＰ阻害剤には、米国特許第４６１０８１６号（出典明示により援用する）に開示された化合物、特にＮ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロプリル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリンおよびＮ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン；米国特許第４９２９６４１号に開示された化合物、特にＮ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン；南アフリカ国特許出願第８４／０６７０号に開示された、ＳＱ２８６０３ （Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；英国特許出願第６９５７８号（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸）およびその活性鏡像体（複数も可）；チオルファンおよびその鏡像体；レトロ−チオルファン；ホスホルアミドン；およびＳＱ２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−ヘプタン酸）がある。また、上記で列挙したＮＥＰ阻害剤、例えば１個またはそれ以上のカルボン酸基がエステル化されている化合物のプロドラッグ形態も使用に適している。
【００８０】
また、本発明の範囲内に含まれるＮＥＰ阻害剤には、米国特許第５２１７９９６号に開示された化合物、特にＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルおよびＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ)−メチルブタン酸、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩、欧州特許出願第００３４２８５０号に開示された化合物、特に（Ｓ）−シス−４−［１−［２−（５−インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキサミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸；英国特許出願第０２２１８９８３号に開示された化合物、特に３−（１−［６−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ［２,２,１］ヘプタン−２−エキソ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸；国際公開第９２／１４７０６号に開示された化合物、特にＮ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロピルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）−シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル；ＥＰ００３４３９１１に開示された化合物；日本国特許出願第０６２３４７５４号に開示された化合物；欧州特許出願第００３６１３６５号に開示された化合物、特に４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸；国際公開第９０／０９３７４号に開示された化合物、特に３−［１−（シス−４−カルボキシカルボニル−シス−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシメチル）プロパン酸；日本国特許出願第０７１５７４５９号に開示された化合物、特にＮ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン；国際公開第９４／１５９０８号に開示された化合物、特にＮ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン；米国特許第５２７３９９０号に開示された化合物、特に（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルホスホン酸；米国特許第５２９４６３２号に開示された化合物、特に（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール；米国特許第５２５０５２２号に開示された化合物、特にβ−アラニン、３−［１,１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル）メチル］−Ｌ−アラニル；ＥＰ００６３６６２１に開示された化合物、特にＮ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド；国際公開第９３／０９１０１号に開示された化合物、特に２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸；欧州特許出願第００５９０４４２号に開示された化合物、特に（（Ｌ）−（１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキ���）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチル−フェニル）プロピオニル］−メチオニンエチルエステル、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）プロピオニル）−（Ｓ）−４−（メチルメルカプト）メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）−シクロペンタン−カルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル、３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタム；および国際公開第９３／１０７７３号に開示された化合物、特にＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニンエチルエステルがある。
【００８１】
特に適当なＮＥＰ阻害剤には、それぞれ式
【化５】
2008530101.tif 000006
で示されるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルおよびＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩がある。式（ＶＩ）で示される化合物の好ましい塩には、米国特許第５２１７９９６号に開示されたナトリウム塩、および国際公開第０３／０５９３４５号に開示されたトリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩があるが、これらに限定されるわけではない。
【００８２】
本明細書において上記、例えば米国特許および欧州、英国、日本国または国際公開特許出願で示したＮＥＰ阻害剤に関する内容、特にここで開示されているＮＥＰ阻害剤、およびその薬学的に許容される塩および医薬組成物に対応する内容については、出典明示により援用する。
【００８３】
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジドおよびクロロタリドンから成る群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましい利尿剤は、ヒドロクロロチアジドである。さらなる利尿剤は、カリウム保持性利尿剤、例えばアミロリドまたはトリアメテリン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
本発明の組合わせ剤で使用され得る適当なアンギオテンシンII受容体遮断薬には、異なる構造的特徴を有するＡＴ１−受容体アンタゴニストがあり、好ましいのは、非ペプチド構造をもつものである。例えば、バルサルタン（ＥＰ４４３９８３）、ロサルタン（ＥＰ２５３３１０）、カンデサルタン（ＥＰ４５９１３６）、エプロサルタン（ＥＰ４０３１５９）、イルベサルタン（ＥＰ４５４５１１）、オルメサルタン（ＥＰ５０３７８５）、タソサルタン（ＥＰ５３９０８６）、テルミサルタン（ＥＰ５２２３１４）、式
【化６】
2008530101.tif 000007
で示されるＥ−４１７７という名称の化合物、下式
【化７】
2008530101.tif 000008
で示されるＳＣ−５２４５８という名称の化合物および式
【化８】
2008530101.tif 000009
で示される化合物ＺＤ−８７３１という名称の化合物、
またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物を挙げることができる。
【００８５】
好ましいＡＴ１−受容体アンタゴニストは、既に流通している薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８６】
好ましくは、本発明による組合わせ剤は、レニン阻害剤、例えばアリスキレン、特にそのヘミ−フマル酸塩形態、およびＮＥＰ阻害剤、例えばＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩；またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８７】
また、好ましいのは、レニン阻害剤、例えばアリスキレン、特にそのヘミ−フマル酸塩形態、ＮＥＰ阻害剤、例えばＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその薬学的に許容される塩、および利尿剤、例えばヒドロクロロチアジドを含む本発明による組合わせ剤である。
【００８８】
また、好ましいのは、レニン阻害剤、例えばアリスキレン、特にそのヘミ−フマル酸塩形態、ＮＥＰ阻害剤、例えばＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその薬学的に許容される塩、およびアンギオテンシンII遮断薬、例えばバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含む本発明による組合わせ剤である。
【００８９】
また、好ましいのは、レニン阻害剤、例えばアリスキレン、特にそのヘミ−フマル酸塩形態、ＮＥＰ阻害剤、例えばＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその薬学的に許容される塩、利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、およびアンギオテンシンII遮断薬、例えばバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含む本発明による組合わせ剤である。
【００９０】
上記で示した通り、組合わされる化合物は、それらの薬学的に許容される塩として存在し得る。これらの化合物が例えば少なくとも１個の塩基性中心、例えばアミノ基を有する場合、それらはその酸付加塩を形成し得る。同様に、少なくとも１個の酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する化合物は、塩基との塩を形成し得る。さらに、化合物が例えばカルボキシおよびアミノ基の両方を含む場合、対応する内部塩も形成され得る。
【００９１】
対応する有効成分または薬学的に許容される塩はまた、溶媒和物、例えば水和物形態または例えばそれらの結晶化で使用される他の溶媒を含む形で使用され得る。
【００９２】
さらに本発明は、
（ｉ）レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；
（ii）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
および、所望により、
（ａ）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤
および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
上記開示によると、レニン阻害剤、特にアリスキレンの好ましくはそのヘミ−フマル酸塩形態、およびＮＥＰ阻害剤、例えばＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその薬学的に許容される塩、および、所望により、利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩、およびアンギオテンシンII遮断薬、例えばバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤は、医薬組成物として同時投与され得る。これらの成分は、慣用的用量形態で一緒に、通常は薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に投与され得る。
【００９４】
本発明による医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類への経腸、例えば経口または直腸、経皮および非経腸投与に適当なものである。経口投与の場合、レニン阻害剤、特にアリスキレンの好ましくはそのヘミ−フマル酸塩形態、およびＮＥＰ阻害剤、例えばＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその薬学的に許容される塩、および、所望により、利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩、およびアンギオテンシンII遮断薬、例えばバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤を含む医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル剤、散剤、ミクロエマルジョン、単位用量包装などの形態を取り得る。好ましいのは、有効成分を、ａ）希釈剤、例えば乳糖、デキストロース、しょ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール、また錠剤についてはｃ）結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、所望により、ｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、もしくは起沸性混合物、および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセル剤である。注射可能組成物は、好ましくは水性等張液または懸濁液であり、坐剤は、有利には脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造される。
【００９５】
上記組成物は、滅菌されており、および／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用の塩および／または緩衝液を含み得る。さらに、それらはまた他の治療上貴重な物質を含み得る。上記組成物は、それぞれ慣用的混合、造粒またはコーティング方法に従って製造され、約０.１〜９０％、好ましくは約１〜８０％の割合で有効成分を含む。
【００９６】
有効成分の用量は、様々な因子、例えば投与形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態により変動し得る。
【００９７】
本発明による医薬組合わせ剤の有効成分についての好ましい用量は、治療有効用量、特に商業的に利用可能なものである。
【００９８】
通常、経口投与の場合、例えば体重約７５ｋｇの患者については、約１ｍｇ〜約３６０ｍｇ程度の１日用量が見積もられる。
【００９９】
例えば、体重約７５ｋｇのヒトを含む温血動物に投与されるアリスキレンの用量、特に例えば血圧を下げる場合のレニン活性阻害に有効な用量は、約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇ、例えば２０〜２００ｍｇ／人／日であり、好ましくは例えば同じサイズであり得る単用量１〜４回分に分割される。通常、子供には成人用量の約半分を与える。各個体に必要な用量は、例えば有効成分の血清濃度を測定することによりモニターされ、最適レベルに調節され得る。単用量は、例えば１成人患者当たり７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇを含む。
【０１００】
ＮＥＰ阻害剤の場合、好ましい用量単位形態は、例えば約２０ｍｇ〜約８００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、さらに好ましくは約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、そして最も好ましくは約１００ｍｇ〜約３００ｍｇを含む、例えば錠剤またはカプセル剤であり、それらは１日１回投与される。
【０１０１】
利尿剤の場合、好ましい用量単位形態は、例えば約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約６.２５ｍｇ〜約２５ｍｇを含む、例えば錠剤またはカプセル剤である。１日用量６.２５ｍｇ、１２.５ｍｇまたは２５ｍｇのヒドロクロロチアジドが好ましくは１日１回投与される。
【０１０２】
アンギオテンシンII受容体遮断薬、例えばバルサルタンは、患者に適用され得るアンギオテンシンII受容体遮断薬の治療有効量、例えば約２０〜約３２０ｍｇのバルサルタンを含む、適当な単位用量形態、例えばカプセル剤または錠剤で供給される。有効成分の適用は、例えばアンギオテンシンII受容体遮断薬、例えばバルサルタン２０ｍｇまたは４０ｍｇの１日用量から出発し、１日８０ｍｇを経て、さらには１日１６０ｍｇ、そして最終的には１日３２０ｍｇまで増やす形で１日３回まで行われ得る。好ましくは、アンギオテンシンII受容体遮断薬、例えばバルサルタンは、１日１回または１日２回それぞれ８０ｍｇまたは１６０ｍｇの用量で適用される。相当する用量は、例えば午前、正午または午後に摂取され得る。
【０１０３】
上記用量は、本発明有効成分の治療有効量を包含する。
【０１０４】
本発明は、別々に投与され得る化合物の組合わせ剤による予防、発症遅延および／または処置方法に関する特徴を有することから、本発明はまた、個別の医薬組成物のキット形態による組合わせ剤に関するものである。キットは、例えば２種または３種の別々の医薬組成物：（１）レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物、（２）ＮＥＰ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物、および（３）所望により、利尿剤またはその薬学的に許容される塩、およびアンギオテンシンII遮断薬、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含み得る。（１）、（２）および（３）の量は、別々に同時投与されたとき、有効な治療効果（複数も可）が達成される量である。キットは、別々の組成物を入れる容器、例えば分割された瓶または分割されたホイル包装を含み、各区画は、例えば（１）、（２）または（３）を含む複数の用量形態（例、錠剤）を含む。別法として、有効成分含有用量形態を分けるのではなく、キットは、独立区画を含み得、その各々は全投薬量を含み、さらにはそれが個別用量形態を含んでいる。このタイプのキットの一例はブリスターパックであり、個々のブリスターは、各々２種または３種（またはそれ以上）の錠剤、医薬組成物（１）を含む１種（またはそれ以上）の錠剤（複数も可）、および医薬組成物（２）を含む第２（またはそれ以上）の錠剤（複数も可）、および所望による医薬組成物（３）を含む第３（またはそれ以上）の錠剤を含む。典型的には、キットは、独立成分の投与に関する指示書を含む。独立成分が好ましくは異なる用量形態（例、経口および非経口）で投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、または処方する医師が組合わせ剤の個々の成分の滴定を所望する場合、キット形態は特に有利である。本発明の場合、キットは例えば以下のものを含み得る：
（１）第１用量形態における、レニン阻害剤、特にアリスキレンの好ましくはそのヘミ‐フマル酸塩形態、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物の治療有効量；
（２）第２用量形態における、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えばＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその薬学的に許容される塩の、投与後に有益な治療効果（複数も可）が達成される量、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物；および
（３）第３用量形態における、利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩、およびアンギオテンシンII遮断薬、例えばバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される所望による少なくとも１種の治療剤、および薬学的に許容される担体または希釈剤、および
（４）上記第１、第２および所望による第３用量形態を含む容器。
【０１０５】
さらに本発明は、アンギオテンシンIIおよび／またはＮＥＰ活性が介在する疾患または状態の予防、発症の遅延および／または処置方法であって、それを必要とする温血動物、例えばヒトに、
（ｉ）レニン阻害剤、例えばアリスキレン、特にそのヘミ−フマル酸塩形態；
（ii）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えばＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩
を含み、所望により
（ａ）利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、例えばバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩
から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤
を含んでいてもよい医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法に関するものである。
【０１０６】
驚くべきことに、レニン阻害剤、特にアリスキレンの特にそのヘミ−フマル酸塩形態、およびＮＥＰ阻害剤、例えばＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその薬学的に許容される塩、および利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩、およびアンギオテンシンII遮断薬、例えばバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される所望による少なくとも１種の治療剤の組合わせ剤は、レニン阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、利尿剤またはアンギオテンシンII遮断薬を単独で投与した場合より大きな治療効果を達成することが見出された。効力が優ることは、作用持続時間の延長としても立証され得る。作用持続時間は、次回投薬前にベースラインに戻るまでの時間として、または曲線下領域（ＡＵＣ）としてモニターされ得、ミリメートルＨｇでの血圧変化（ｍｍＨｇでの変化）および効果持続時間（分、時間または日数）の積として表される。
【０１０７】
さらなる利点は、本発明により組合わされる個々の薬剤を低用量で使用することにより、投薬量が低減化され得ること、例えば投薬量が少なくてすむ場合が多いだけでなく、適用頻度も少なくてすむこと、または副作用の発生を減少させ得ることである。レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、およびＮＥＰ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、およびアンギオテンシンII遮断薬、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される所望による少なくとも１種の治療剤を組合わせて投与することにより、その状態の根底にある病因とは関係無く、高いパーセンテージの処置患者において顕著な応答をもたらす、すなわち応答率が大きくなる。これは、処置される患者の要望および必要条件に合致する。
【０１０８】
レニン阻害剤、特にアリスキレンの特にそのヘミ−フマル酸塩形態、およびＮＥＰ阻害剤、例えばＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその薬学的に許容される塩、および利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、およびアンギオテンシンII遮断薬、例えばバルサルタン、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される所望による少なくとも１種の治療剤による組合わせ剤療法は、効力の改良および応答率の増大を通じてより有効な抗高血圧治療（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、収縮期についても、または他の２次型高血圧症についても）をもたらすことが示され得る。本組合わせ剤はまた、心不全、例えば（急性および慢性）うっ血性心不全、左心室機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動（ＡＦ）、心房粗動、有害な脈管リモデリングまたはプラーク安定化の予防、発症の遅延および／または処置に有用である。さらに、所望により利尿剤、例えばヒドロクロロチアジドと組合わせてもよいレニン阻害剤およびＮＥＰ阻害剤療法は、心筋梗塞およびその続発症の処置および予防において有益であることが立証され得る。本発明の組合わせ剤はまた、冠動脈疾患（ＣＡＤ）を含むアテローム性動脈硬化症、狭心症（不安定または安定性）、腎機能障害（糖尿病性および非糖尿病性）、腎線維症、多発性のう胞腎疾患（ＰＫＤ）およびメタボリック症候群を処置するのにも有用である。さらに、本発明組合わせ剤を用いる組合わせ剤療法は、内皮機能不全を改善させ得ることにより、正常な内皮機能が破壊されている疾患、例えば心不全、狭心症および２型糖尿病に恩恵もたらす。さらに、本発明の組合わせ剤は、続発性アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、腎不全状態、例えばネフローゼ症候群、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、治療を要する他の脈管疾患、例えば片頭痛、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、レイノー病、管腔過形成、認知症（例えばアルツハイマー病）、緑内障および脳血管疾患、例えば塞栓性または血栓性卒中の予防、発症の遅延および／または処置に使用され得る。
【０１０９】
商品名または登録商標名またはコード番号により識別される活性成分の構造は、標準大要 The Merck Index の現行版から、またはデータベース、例えばLife Cycle Patents International（例、ＩＭＳ World Publications）から入手され得る。対応するその内容については出典明示により援用する。当業者であれば、十分に活性成分を同定し、これらの参考文献に基いて、同様にそれらを製造し、インビトロおよびインビボの両方での標準試験モデルにおいて医薬適応症および特性について試験できるはずである。
【０１１０】
さらに本発明は、アンギオテンシンIIおよび／またはＮＥＰ活性が介在する疾患または状態の予防、発症の遅延および／または処置用の医薬の製造を目的とする本発明組合わせ剤の使用に関するものである。
【０１１１】
従って、本発明の別の態様は、アンギオテンシンIIおよび／またはＮＥＰ活性が介在する疾患または状態、特に高血圧（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、収縮期について、または他の二次型の高血圧症）、心不全、例えば拡張期およびうっ血性心不全（急性および慢性）、左心室または内皮機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動（ＡＦ）、心臓線維症、心房粗動、有害な脈管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）およびその続発症、冠動脈疾患（ＣＡＤ）を含むアテローム性動脈硬化症、狭心症（不安定性または安定性）、腎機能不全（糖尿病性または非糖尿病性）、腎線維症、多発性のう胞腎疾患（ＰＫＤ）、２型糖尿病、メタボリック症候群、続発性アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、腎不全状態、例えばネフローゼ症候群、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、治療を要する他の脈管疾患、例えば片頭痛、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、レイノー病、管腔過形成、認知症（例えばアルツハイマー病）、緑内障および脳血管疾患、例えば塞栓性または血栓性卒中から成る群から選択される疾患または状態の予防、発症の遅延および／または処置用の医薬の製造を目的とする本発明による組合わせ剤の使用に関するものである。
【０１１２】
特に、本発明による組合わせ剤は、例えば上記で具体的に示した群から選択される疾患および状態、並びにそれらに関連、または遭遇または随伴する疾患、疾患、状態または症状の予防、発症の遅延および／または処置に使用され得る。
【０１１３】
好ましくは、本発明による組合わせ剤は、高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、内皮機能不全および腎機能障害の処置に使用され得る。
【０１１４】
特に、さらに驚くべきことは、本発明の組合わせ剤が、有益な、特に相乗的な治療効果をもたらすだけでなく、組合わせ剤処置から生じる恩恵、例えば効力の驚くべき延長、治療的処置の広範な多様性および前記または後記で具体的に示した疾患および状態に対する驚くべき有益な効果をもたらすという実験的発見である。
【０１１５】
レニン阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、利尿剤またはアンギオテンシンII遮断薬のそれぞれの投与により、または本発明に従って使用される治療剤の組合わせ剤の投与によりもたらされる医薬活性は、例えば当業者に周知の対応する薬理学的モデルを使用することにより立証され得る。当業者であれば、関連性のある試験モデルを選択することにより、十分に前記および後記の治療適応症および有益な効果を証明できるはずである。
【０１１６】
レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む本発明による組合わせ剤は、様々な投与経路により投与され得る。広範囲の投薬量にわたって各薬剤を試験することにより、特定組合わせ剤における各治療剤について最大応答を誘導させる最適薬剤レベルが決定され得る。これらの試験については、１群当たり少なくとも６動物から成る処置群を使用するのが好ましい。各試験は最善の形で遂行され、この場合個々の成分を評価するのと同時に組合わせ剤処置群の効果を測定する。薬剤効果は急性の投与により観察され得るが、慢性の設定で応答を観察するのが好ましい。長期試験は、代償応答の完全な発現を行わせるのに十分な持続時間で行なわれるため、観察される効果は、持続または永続効果を表す試験系の実際の応答を最も近い形で示している。
【０１１７】
代表的試験は、アリスキレンおよびＮＥＰ阻害剤、例えばＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、および、所望により、利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、およびアンギオテンシンII遮断薬、例えばバルサルタンから成る群から選択される少なくとも１種の治療剤の組合わせ剤により、例えば以下の方法を適用しながら実施され得る。
【０１１８】
薬効は、規定の塩食餌または塩ローディング（ラット食餌中４〜８％塩または飲用水として１％ＮａＣｌ）で維持した、デオキシコルチコステロン酢酸塩ラット（ＤＯＣＡ−塩）、ダール塩感受性（ＤＳ）および塩抵抗性（ＤＲ）ラット、および自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を含む様々な動物モデルで評価される。
【０１１９】
ＤＯＣＡ−塩試験モデルは、鋭敏または長期試験プロトコールを使用する。鋭敏試験手順では、内在型大腿動脈および静脈カテーテルを挿入したラットを用いて、６時間の実験期間にわたって様々な試験物質の効果を評価する。「鋭敏試験手順」では、ＤＯＣＡ−塩高血圧の確立期中における降圧能力について試験物質を評価する。対照的に、「長期試験手順」では、ＤＯＣＡ−塩高血圧の発生期中における血圧上昇の予防または遅延能力について試験物質を評価する。従って、長期試験手順では無線送信機手段により血圧をモニターする。ＤＯＣＡ塩処置の開始前、すなわち高血圧誘導前に無線送信機をラットの腹部大動脈へ外科的に内植する。６週間までの期間（ＤＯＣＡ−塩投与前約１週間およびその後５週間）血圧を長期モニターする。
【０１２０】
酸素吸入器中２〜３％のイソフルラン、次いでアミタルナトリウム（アモバルビタール）１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）によりラットに麻酔をかける。安定した律動的呼吸パターンにより、麻酔レベルを評価する。
【０１２１】
鋭敏試験手順：
ＤＯＣＡ移植の時点でラットに片腎摘出術を施す。左脇腹および首の後ろで、毛をクリップで留め、滅菌アルコール綿棒およびポビドン／ヨードによりこすり洗う。手術中ラットを加熱パッドに置くことにより体温を３７℃に維持する。
【０１２２】
皮膚およびその下の筋肉を通して２０ｍｍの切込みを入れ、左腎臓を露出させる。腎臓を周囲組織からはずして、体外に出し、２本の結紮糸（３−０絹糸）で、大動脈との接合点に近い腎動脈および静脈周囲を固く縛る。次いで、腎動脈および静脈を切断し、腎臓を摘出する。筋肉および皮膚の傷口を４−０絹縫糸およびステンレス鋼創傷用クリップでそれぞれ閉じる。同時に、首の後ろに１５ｍｍの切込みを入れ、酢酸デオキシコルチコステロン（１００ｍｇ／ｋｇ）を含む３週間放出ペレット（Innovative Research of America、サラソタ、フロリダ）を皮下植込みする。次いで、ステンレス鋼クリップで創傷を閉じ、両方の傷をポビドン／ヨードで処置する。ラットにプロカインペニシリンＧ（１０００００Ｕ）およびブプレノルフィン（０.０５−０.１ｍｇ／ｋｇ）の術後筋肉内注射（皮下）を施す。すぐにラットを１％ＮａＣｌ＋０.２％ＫＣｌ飲用水のところに入れる。動物が高血圧になり、実験に利用可能となる時点まで少なくとも３週間この処置を続行する。
【０１２３】
実験の４８時間前、動物にイソフルランで麻酔をかけ、動脈圧測定、採血および試験化合物投与のためカテーテルを大腿動脈および静脈に挿入する。ラットをプレキシグラス飼育ケージ中に閉じ込め、４８時間回復させ、このケージを実験チャンバーとしても使用する。
【０１２４】
長期試験手順：
この手順は、片腎摘出術およびＤＯＣＡおよび塩処置開始の７〜１０日前に無線送信機をラットに移植すること以外は、上記と同じである。さらに、ラットに対し大腿動脈および静脈カテーテルの設置手術は行わない。
【０１２５】
無線送信機は、M.K.Bazil、C.Krulanおよび R.L.Webb、J.Cardiovasc.Pharmacol.２２：８９７−９０５（１９９３）記載の要領で移植される。
【０１２６】
次いで、予め定められた時点での血圧、心拍などの測定についてコンピューターでプロトコールをセットアップする。ベースラインデータを様々な時点で、また様々な時間間隔にわたって集める。例えば、ベースラインまたは前投薬値は、通常データ収集および３連続の薬剤投与前２４時間の平均をとることにより構成される。
【０１２７】
血圧、心拍および活性を、薬剤投与の前、間および後の様々な予め選択された時点で測定する。測定は全て、抑制されていない平静状態の動物で実施される。電池の寿命により定められる最大試験時間は、９ヶ月程度であり得る。この継続時間の試験の場合、ラットには１日２回まで経口投与（１〜３ｍｌ／ｋｇ賦形剤）するかまたは飲用水を介して、または食物と混合して薬剤を投与する。短い継続時間、すなわち８週間以下の試験の場合、皮下植込みした浸透圧ミニポンプを介して薬剤を与える。薬剤送達速度および時間に基いて浸透圧ミニポンプを選択する。アリスキレン用量は、１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルは、１０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１２８】
ダール塩感受性（ＤＳＳ）および塩抵抗性（ＤＳＲ）ラットもまた、本発明による組合わせ剤の試験に使用され得る。ＤＳＲラットは、これらの試験についての正常血圧対照として常用される。様々な組合わせ剤の試験についての典型的プロトコールを以下に記載する：
【０１２９】
ダール塩感受性（ＤＳＳ）ラットは、我々の動物施設到着時には６週齢である。ダール塩感受性ラットには、７週齢目で無線送信機を植込む。全動物には、７〜８週齢の間高塩食餌（８％）を与える。薬剤処置を９週齢目で開始し、３週間続行する。１日１回薬剤を経口（胃管）栄養法により投与するが、他の経路（例、腹腔内、静脈内または皮下）により与える場合もあり得る。ダール塩感受性ラットに対し、上記で示した様々な処置の一つを無作為に施す。３週間１日１回午前に経口栄養法により薬剤を投与する。血圧（平均、収縮期および拡張期）および心拍を、生体遠隔測定法を用いて全試験継続期間中１日２４時間連続的にモニターする。値は全て、各動物に関する２４時間平均応答を示すが、データ要約は、他の時間間隔、例えば１時間ごとに取った平均を用いても実施され得る。体重を１週間間隔で記録する。試験完了時、全ラットを殺し、心臓を摘出し、切断し、秤量する。心臓の大きさ（cardiac mass）を、処置群内の各動物について左心室重量対体重比として測定する。限定はされないが腎臓を含む他の組織についても上記死亡時に取出すことにより、生化学マーカーを測定して組織損傷の程度を評価し（組織学、免疫組織化学など）、遺伝子発現プロファイリングに使用する。
【０１３０】
さらに、ＳＨＲを用いて、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルとの組合わせ剤におけるアリスキレンの効果を試験する。ＳＨＲの高血圧バックグラウンドを、ＳＨＲにおけるレニンアンギオテンシン系（ＲＡＳ）抑制に向けての長期塩負荷または慢性的塩枯渇によるＲＡＳの活性化により修飾する。これらの操作を実施することにより、様々な試験物質の効力をさらに徹底して評価する。自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）で実施される実験は、ニューヨーク、ジャーマンタウンのTaconic Farms（Ｔａｃ：Ｎ（ＳＨＲ）ｆＢＲ）により供給される。生体遠隔操作装置（Data Sciences International,Inc.、セントポール、ミネソタ）を、１４〜１６週齢の全試験動物の下行腹部大動脈中に挿入する。全ＳＨＲを、実験開始前に少なくとも２週間外科的挿入術から回復させる。無線送信機を介して心臓血管パラメーターを連続モニターし、レシーバーへ送信し、次いでコンピューター化データ捕捉システムを用いてデジタル化信号を集め、記憶させる。血圧（平均動脈圧、収縮期および拡張期圧）および心拍を、飼育ケージにおいて覚醒し、自由に動ける平静状態のＳＨＲでモニターする。動脈圧および心拍を１０分毎に１０秒間測定し、記録する。各ラットについて記録されたデータは、２４時間にわたって平均化された平均値を表し、各日に集められた１４４−１０分サンプルにより構成される。血圧および心拍に関するベースライン値は、薬剤処置開始前に読取られた３連続２４時間記録の平均により構成される。全ラットを個々に温度および湿度制御室に入れ、１２時間明暗サイクル体制で維持する。
【０１３１】
心臓血管パラメーターに加えて、体重の週ごとの測定結果を全ラットにおいて記録する。上記で述べた通り、飲用水に混入、毎日の経口栄養法により、または浸透圧ミニポンプにより処置を施す。飲用水に混入して与える場合、水の消費を１週間に５回測定する。次いで、個々のラットに関するアリスキレンおよびＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル用量を、各ラットに関する水消費、飲用水中における薬剤物質の濃度、および個々の体重に基いて計算する。飲用水中の薬剤溶液は全て、３〜４日毎に新しく取り換える。飲用水中のアリスキレンの典型的用量は、３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルの用量は、使用される治療剤（複数も可）に大きく左右される。ほとんどの状況において、単剤療法として投与されるとき、１日用量が５０ｍｇ／ｋｇ／日を越えることはない。組合わせる場合、各薬剤は低用量で使用され、それに応じて、アリスキレンは１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で与えられ、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルは５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で与えられる。しかしながら、応答率が組合わせ剤処置により高められている場合、用量は単剤療法として使用する用量と同一である。
【０１３２】
薬剤を経口栄養法により投与するとき、アリスキレンの用量は、１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルは１００ｍｇ／ｋｇ／日を越えない。
【０１３３】
長期試験の完了時、ＳＨＲまたはＤＯＣＡ−塩ラットに麻酔をかけ、心臓を迅速に摘出する。心耳を分離および除去後、左心室および左＋右心室（全体）を秤量し、記録する。次いで、左心室および心室全体量を体重に対し正規化し、記録する。血圧および心臓の大きさについて記録された値は全て群平均±標準誤差を表す。
【０１３４】
血管機能および構造を処置後に評価することにより、組合わせ剤の有益な効果を評定する。Intengan HD、Thibault G、Li JS、Schiffrin EL、Circulation １００（２２）：２２６７−２２７５（１９９９）により報告された方法に従ってＳＨＲを試験する。同様に、ＤＯＣＡ−塩ラットにおける血管機能評価方法は、Intengan HD、Park JB、Schiffrin,EL、Hypertension ３４（４パート２）：９０７−９１３（１９９９）に記載されている。
【０１３５】
上記の記載は、本発明をその好ましい態様を含め十分に開示している。本明細書で具体的に開示されている態様の修正および改良も請求の範囲内に含まれる。これ以上詳述せずとも、当業者であれば、上述の記載内容を用いることにより、本発明を最大限利用できると考えられる。従って、本明細書における実施例は、本発明のある種の特徴を単に説明するものとしてみなすべきであり、いかなる点でも本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０１３６】
実施例１：
アリスキレン１５０ｍｇ（遊離塩基）非コーティング錠剤の組成、ｍｇ／単位。
【表１】
2008530101.tif 000010
【０１３７】
アリスキレン１５０ｍｇ（遊離塩基）非コーティング錠剤の組成、重量％。
【表２】
2008530101.tif 000011
【０１３８】
アリスキレン１５０ｍｇ（遊離塩基）非コーティング錠剤の組成、ｍｇ／単位（内／外相に分割）。
【表３】
2008530101.tif 000012
【０１３９】
アリスキレン１５０ｍｇ（遊離塩基）非コーティング錠剤の組成、重量％（内／外相へ分割）。
【表４】
2008530101.tif 000013
【０１４０】
実施例２：
アリスキレン（用量形態３）フィルムコーティング錠剤の組成、ｍｇ／単位。
【表５】
2008530101.tif 000014
【０１４１】
用量形態１、２および３は、例えば以下の要領で製造され得る：
１）有効成分および添加物を混合し、上記成分を造粒液により粒状化し、
２）生成した顆粒を乾燥し、
３）乾燥顆粒を外相賦形剤と混合し、
４）得られた混合物を圧縮することにより、コア錠剤として固体経口用量を形成させ、そして
５）所望により生成したコア錠剤をコーティングすることにより、フィルム−コーティング錠剤を得る。
【０１４２】
造粒液は、エタノール、エタノールおよび水の混合物、エタノール、水およびイソプロパノールの混合物、または前記混合物中のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の溶液であり得る。エタノールおよび水の好ましい混合物は、約５０／５０〜約９９／１（％ｗ／ｗ）の範囲であり、最も好ましくは約９４／６（％ｗ／ｗ）である。エタノール、水およびイソプロパノールの好ましい混合物は、約４５／４５／５〜約９８／１／１（％ｗ／ｗ／ｗ）、最も好ましくは約８８.５／５.５／６.０〜約９１.５／４.５／４.０（％ｗ／ｗ／ｗ）の範囲である。上記混合物におけるＰＶＰの好ましい濃度は、約５〜約３０重量％、好ましくは約１５〜約２５％、さらに好ましくは約１６〜約２２％の範囲である。
【０１４３】
当業界で使用される多数の公知造粒、乾燥および混合方法、例えば流動床での噴霧造粒、高剪断ミキサーでの湿式造粒、溶融造粒、流動床乾燥機での乾燥、自由落下式または回転式ブレンダーでの混合、シングルパンチまたはロータリー錠剤押型機での錠剤への圧縮が注目される。
【０１４４】
顆粒の製造は、組織的造粒方法に適当な標準装置で実施され得る。最終混合物の製造および錠剤の圧縮もまた標準装置で遂行され得る。
【０１４５】
例えば、工程（１）は、高剪断式造粒機、例えばCollette Gralにより実施され得る。工程（２）は、流動床乾燥機で実施され得る。工程（３）は、自由落下式ミキサー（例、コンテナブレンダー、回転式ブレンダー）により実施され得、工程（４）は、乾燥圧縮方法、例えばロータリー錠剤押型機を用いて実施され得る。
【０１４６】
実施例３（フィルムコーティング錠剤）：
【表６】
2008530101.tif 000015
＊）処理中に除去される。
【０１４７】
フィルムコーティング錠剤は、例えば以下の要領で製造され得る：
バルサルタン、微晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化珪素／アエロジル２００の一部、二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウムの混合物を、拡散ミキサーで前混合し、次いでスクリーニングミルによりふるいにかける。得られた混合物を、再び拡散ミキサーで前混合し、ローラー圧縮機で圧縮し、次いでスクリーニングミルによりふるいにかける。生成した混合物に、コロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化珪素／アエロジル２００の残りを加え、最終ブレンドを拡散ミキサーで作る。混合物全体をロータリー錠剤製造機で圧縮し、穿孔パンで Diolack淡赤を用いることにより、錠剤をフィルムでコーティングする。
【０１４８】
実施例４（フィルムコーティング錠剤）：
【表７】
2008530101.tif 000016
フィルムコーティング錠剤は、例えば実施例３記載の要領で製造される。
【０１４９】
実施例５（フィルムコーティング錠剤）：
【表８】
2008530101.tif 000017
＊）Opadry（登録商標）ブラウンＯＯＦ１６７１１着色剤の組成は下表にまとめられている。
＊＊）処理中に除去される。
【０１５０】
Opadry（登録商標）組成：
【表９】
2008530101.tif 000018
フィルムコーティング錠剤は、例えば実施例３記載の要領で製造される。
【０１５１】
実施例６（カプセル剤）：
【表１０】
2008530101.tif 000019
【０１５２】
カプセル剤は、例えば以下の要領で製造され得る：
造粒／乾燥：
バルサルタンおよび微晶性セルロースを、精製水に溶かしたポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムから成る造粒液により流動床式造粒機で噴霧造粒する。得られた顆粒を流動床式乾燥機で乾燥する。
【０１５３】
粉砕／ブレンド：
乾燥した顆粒をクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと一緒に粉砕する。次いで、この塊を円錐スクリュー（srew）型ミキサー中で約１０分間ブレンドする。
【０１５４】
カプセル封入：
温度および湿度制御条件下、ブレンドした顆粒塊を空のハードゼラチンカプセルに充填する。充填されたカプセルは、ダスト除去され、視覚的に検査され、重量チェックされ、品質保証機関により検疫される。
【０１５５】
実施例７（カプセル剤）：
【表１１】
2008530101.tif 000020
カプセル剤は、例えば実施例６記載の要領で製造される。
【０１５６】
実施例８（ハードゼラチンカプセル剤）：
【表１２】
2008530101.tif 000021
【０１５７】
実施例９（ハードゼラチンカプセル剤）：
【表１３】
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【０１５８】
成分（１）および（２）を、成分（３）および（４）の水溶液により造粒する。成分（５）および（６）を乾燥顆粒に加え、混合物をサイズ１のハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１５９】
本明細書で挙げられている出版物および特許については全て、出典明示により援用する。
【国際調査報告】
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