(57)【要約】  本発明は、７−アザインドールをベースとした化合物、その調製方法、それを含む薬剤組成物、ＭＴＰおよびＡｐｏＢ分泌の阻害剤として有用な医薬品の調製におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−アザインドールをベースとした式（Ｉ）の化合物、およびその塩、Ｎ−オキシド、立体異性体、立体異性体の混合物
【化１】
2008508198.tif 000095
［式中、Ｖは直鎖または分岐の飽和炭化水素ベース鎖であり、ｎは−ＣＨ2−基の数を表し、前記鎖は１個または複数のヘテロ原子、特に酸素によって任意選択で介在されており、
Ｚ１は水素原子または基−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は独立に水素原子またはアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、好ましくは、−ＮＲ１１Ｒ１２は−ＮＭｅ2などの基−Ｎ(アルキル)2または−Ｎ(Ｍｅ)(フェニル)などの基−Ｎ(アルキル)(アリール)を表す）を表し、
Ｚ２は水素原子、または−ＯＭｅなどの基−Ｏアルキルを表し、
ＸおよびＹは、互いに独立に、
水素原子、
任意選択で置換された(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、特にメチル、イソプロピルまたはｎ−ヘキシル、
任意選択で置換された(Ｃ１〜Ｃ６)アルケニル、特にトランス−１−ヘキセン−１−イルまたはトランス−２−(４−フルオロフェニル)ビニル、
ハロゲン原子、特に臭素、
ニトリロまたはニトロソ、
トランス−β−スチレニル、
４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)、
任意選択で置換されたアリール、特にナフチル、好ましくはフェニル、あるいは、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、メチルチオ、メチルスルホニル、エチルチオ、アセチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ビニル、カルボキシル、ニトロ、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、フェニル、エチル、アセテート、カーボネートなどの少なくとも１つの基で置換されたフェニル、
特にクロロもしくはアセチルで任意選択で置換されたヘテロアリール、特にチエニル、フラニル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、ピリジルまたはチアナフチル、
３,４−メチレンジオキシフェニルであり、
ＸとＹは一緒に環または複素環を形成することはなく、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、
水素原子、
任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、特にメチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルまたはトランス−２−フェニルシクロプロピル、
−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、
特にベンゼン核で任意選択で置換されており、かつ／またはそれと縮合しているシクロアルキル、特にシクロヘキシル、
インダニル、ベンゾシクロペンチル、
任意選択で置換されたアルケニル、好ましくはアリル、または任意選択で置換された非環式テルペン基、好ましくはゲラニル、
任意選択で置換されたアリール、特にフェニル、特にイソプロピル、ＯＭｅ、ＣＯＯＭｅ、ＥｔＯＣＯもしくはＭｅＣＯでパラ置換されるか、またはメチルでメタ置換もしくはパラ置換されたフェニル、あるいは(ジＥｔＯ)ＰＯ−ＣＨ2−Ｐｈ、
任意選択で置換されたヘテロアリール、特に、イミダゾリル、特に３−(１−ベンジル)イミダゾリル、５−(２−メチル−４−メトキシフェニル)イミダゾリル；チアゾリル、ピリジル、ピペリジル、特に２−アミノピペリジル、４−(１−エトキシカルボニル)ピペリジル、４−カルボエトキシアミノピペリジル；ピリミジニル；ピロリジニル、特に２−アミノ−エチルピロリジニル、３−(１−ベンジル)ピロリジニル；ピペラジニル、特に３−(アミノ−プロピルアミノメチル)ピペラジニル；ピラゾリル、特に３−(１−Ｍｅ−４ＭｅＯＰｈ)ピラゾリル；キノリル、
任意選択で置換された飽和複素環、特にピペリジノ、特にベンジルピペリジノ、６−フルオロキノリルメチルピペリジノであるか、
あるいは、式−ＣＨ(Ｒ５)(Ｒ６)の基
（式中、Ｒ５はＭｅ、ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2ＯＨ、ＥｔＯＣＯ、Ｐｈであり、
Ｒ６は−(ＣＨ2)3−ＣＨ(Ｍｅ)2、Ｐｈ、ＣＨ2−Ｐｈ、(４')ＦＰｈ、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｐｈ、−ＣＨ2−(４')ＯＨＰｈ、−ＣＨ2ＣＯＣＨ2Ｐｈ、−ＣＨ2−Ｏ−(２',６')ＭｅＰｈ、−(ＣＨ2)3−ＣＨ(ジＭｅ)である）であるか、
あるいは、基−Ｃ(Ｍｅ)(ジＣＨ2ＯＨ)であるか、
あるいは、式−ＣＨ2−Ｒ７の基
（式中、Ｒ７は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリール、特にピリジルであってよく、
Ｒ７は、任意選択でアルキル、特にＭｅによってオルト−、メタ−もしくはパラ−置換された、または特にオルトもしくはメタ位がＣＦ3であり、特にパラ位がＯＨ、ハロゲン原子、ブチル、−ＯＭｅ、ＭｅＯ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯアリル、−ＮＯ2、−ＯＥｔ、−Ｎ(アルキル)2、−ＣＯＮＨ−ＳＯ2ＯＨ、−ＳＯ2、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、−ＣＯ−Ｓ−Ｅｔ、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨ2であるフェニル、
あるいは、式−ＣＯＯ−ＣＨ2−Ｒ８（式中、Ｒ８は−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｓｉ(Ｍｅ)3、−Ｓｉ(Ｍｅ)3、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2−ピリジル、ＣＯＮＨ2である）の化合物でパラ置換されたフェニルであってよく、
Ｒ７は−ＣＨ(ＯＨ)Ｐｈ、−Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)Ｐｈ2、−Ｃ(ＯＭｅ)Ｐｈ2、−ＣＯ−ＮＨＰｈ、−ＣＯＮＨ−(２')ＣＯＯＥｔＰｈ、シクロペンチリデニル−ＣＨ2−Ｐｈ、シクロペンチリデニル−ＣＨ2−(４'−ＥｔＯＨ)Ｐｈでもあり、
Ｒ７がヘテロアリールである場合、それは特にピリジル、ピリミジン、ピリジンＮ−オキシドであってよく、
あるいは、Ｒ７は
(２')ＯＨナフチル、
Ｍｅで任意選択で置換されたフルフリル、
２−(１−Ｅｔ)イミダゾリジニル、
２−(１−Ｅｔ)ピロリジニル、
クロマニル、
−ＣＨ2−(ｐ−ＯＭｅ)Ｐｈで任意選択で置換されたトリアゾリルである）であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２はやはり互いに独立に、式−(ＣＨ2)2−Ｒ８の基（式中、Ｒ８は、
ＯＨ、−Ｏ−(４')ＣＯＯＭｅＰｈ、−Ｏ−ＣＯ−(Ｅ)−(ＣＨ＝ＣＨ)Ｐｈ、−(ＣＨ)Ｐｈ2、
任意選択で、臭素原子でオルト置換されたか、またはＯＭｅでメタ置換されたか、またはＯＨ、ＯＭｅもしくはＣＯＯＭｅでパラ置換されたか、またはＭｅＯもしくはＯＭｅでメタ置換およびパラ置換されたフェニル、
チエニル、ピリジルである）であるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２はやはり互いに独立に、式−(ＣＨ2)3−Ｒ９の基（式中、Ｒ９は
−Ｎ(Ｅｔ)2、
(２')Ｍｅで任意選択で置換されたイミダゾリル、モルホリノ、ピロリジニル、ピペリジノである）であるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含む、任意選択で置換された５員〜１０員の飽和または不飽和の複素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、または
アルキル、特に(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、特にメチル、イソプロピル、２−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル；
アルケニル、特に(Ｃ１〜Ｃ６)アルケニル、特にアリル；
(Ｃ５〜Ｃ８)シクロアルキル；(Ｃ５〜Ｃ８)シクロアルケニル、特に２',３'−シクロペンテニル；
インダニル；
アリール、例えばフェニル；
Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５員〜１０員の飽和または不飽和の複素環
であり、
Ｒ３は場合により、アルキル基、特に(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、特にＥｔ、またはアルケニル、特に(Ｃ１〜Ｃ６)アルケニル、特にアリル、またはＯ、ＮおよびＳなど１個または複数のヘテロ原子を場合により含む複素環によって任意選択で置換されたアミノ、酸素またはイオウ基（前記複素環自体任意選択で縮合している）であり、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒に、１個または複数のアルキル基(Ｍｅ)で任意選択で置換されたシクロヘキサン、あるいはモノスピラン化合物(スピロ[３,４]オクタン）、あるいは構成要素の少なくとも１つが縮合多環系であるモノスピラン化合物(スピロ[シクロブタン−１：１'−インダン])を形成しているか、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒に、任意選択で縮合したシクロペンチリデンを形成する］。
【請求項２】
Ｚ１が水素原子を表し、
かつ／またはＺ２が水素原子を表し、
Ｘがフェニル、または（特に、ＯＨ、Ｐｙ(２−、３−または４）、Ｂｒによって置換された）置換フェニルであり、
かつ／またはＹ＝Ｈであり、
かつ／またはｎ＝３または４であり、
かつ／またはＲ２がＨであり、
かつ／またはＲ１がＣＨ2Ａｒ（アリールは好ましくは置換または非置換のフェニルである）、ＣＨ2−ヘテロアリール（ヘテロアリールは好ましくはピリジル、ピリミジンまたはピリジン−Ｎ−オキシドである）であり、
かつ／またはＲ３がシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、
かつ／またはＲ４がＨである
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１が水素原子を表し、
Ｚ２が水素原子を表し、
Ｘがフェニル、または（特に、ＯＨ、Ｐｙ（２−、３−または４）、Ｂｒによって置換された）置換フェニルであり、
Ｙ＝Ｈであり、
ｎ＝３または４であり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ１がＣＨ2Ａｒ（アリールは好ましくは置換または非置換のフェニルである）、ＣＨ2−ヘテロアリール（ヘテロアリールは好ましくはピリジル、ピリミジンまたはピリジン−Ｎ−オキシドである）であり、
Ｒ３がシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、
Ｒ４がＨである
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式（Ｉ）の化合物、
Ｎ−（４−メチルスルホニル）フェニルメチル−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−ベンジル−２−シクロペンチル−７−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−メトキシカルボニル）フェニル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−メチルスルホニル）フェニルメチル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（４−ｎ−ブチル）フェニルメチル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（４−メチルスルホニル）フェニルメチル−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−ベンジル−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−ベンジル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド（ＥＭＤ＝４８００３０）
Ｎ−（４−メチルスルホニル）フェニルメチル−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−アミノスルホニル）フェニルメチル−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（４−メトキシカルボニル）フェニル−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−ピリジル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２−フルオロ）フェニルメチル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（６−フルオロキノール−２−イルメチルピペリジノ）−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２−ピリジル）−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−ピリジル）−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）オクタンアミド
Ｎ−ベンジル−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２−ピリジル）−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）オクタンアミド
Ｎ−（４−ピリジル）−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−メチルスルホニル）フェニルメチル−２−（２，３−シクロペンテニル）−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド（一方の鏡像異性体）
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド（上記化合物の鏡像異性体）
Ｎ−（２−ピリジル）−２−シクロペンチル−６−［３−（ピリド−３−イル）−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（２−ピリジル）−２−シクロペンチル−６−［３−（ピリド−４−イル）−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）メチル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２’−ピリジノ）メチル−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−６−メトキシ−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４’−ピリジノ）メチル−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−６−メトキシ−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
ならびに、その塩、Ｎ−オキシド、立体異性体、および立体異性体の混合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（ｉ）式ＩＶのエステル
【化２】
2008508198.tif 000096
のα−アルキル化を実施するステップと、
（ｉｉ）得られた式ＩＩＩのブロモエステル
【化３】
2008508198.tif 000097
のアザインドールアルキル化を実施するステップと、
（ｉｉｉ）得られた式ＩＩのエステル
【化４】
2008508198.tif 000098
の加水分解を実施するステップと、
（ｉｖ）得られた式Ｉａの酸
【化５】
2008508198.tif 000099
のアミド化を実施するステップと
を含むことを特徴とする請求項１から４の一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項６】
（ｉ）式
【化６】
2008508198.tif 000100
（式中、Ｗは好ましくはＣＯＯＭｅまたはＣＮ基を表す）
のブロモエステルのアザインドールアルキル化を実施するステップと、
（ｉｉ）得られた式ＶＩ
【化７】
2008508198.tif 000101
のエステルまたはニトリルの加水分解を実施するステップと、
（ｉｉｉ）得られた式Ｖ
【化８】
2008508198.tif 000102
の酸のα−アルキル化を実施するステップと、
（ｉｖ）得られた式Ｉａ
【化９】
2008508198.tif 000103
の酸のアミド化を実施するステップと
を含むことを特徴とする請求項１から４の一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項７】
（ｉ）式Ｘのブロモアルカノイルクロリド
【化１０】
2008508198.tif 000104
を２−オキサゾリジノンと反応させるステップと、
（ｉｉ）得られた式ＩＸのブロミド
【化１１】
2008508198.tif 000105
のアザインドールアルキル化を実施するステップと、
（ｉｉｉ）得られた式ＶＩＩＩの化合物
【化１２】
2008508198.tif 000106
のオキサゾリジノンアルキル化を実施するステップと、
（ｉｖ）得られた化合物ＶＩＩのオキサゾリジノン
【化１３】
2008508198.tif 000107
の加水分解を実施するステップと、
（ｖ）得られたＩａの酸
【化１４】
2008508198.tif 000108
のアミド化を実施するステップと
を含むことを特徴とする請求項１から４の一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項８】
前記アミド化ステップをＥＤＣｌまたは酸塩化物を用いて実施することを特徴とする請求項６および７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
薬剤として許容される少なくとも１種の媒体と合わせて、請求項１から４のいずれか一項に記載の、または請求項６から８のいずれか一項に記載の方法によって得られる少なくとも１つの化合物を有効量で含む薬剤組成物。
【請求項１０】
以下の疾患すなわち、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、膵炎、高血糖症、肥満症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病関連異常脂質血症を治療または予防するための、ＭＴＰおよびＡｐｏＢ分泌の阻害剤として有用である医薬品の調製のための請求項１から４のいずれか一項に記載の、または、請求項５から８のいずれか一項に記載の方法によって得られる化合物の使用。
【請求項１１】
次式
【化１５】
2008508198.tif 000109
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１と同じ意味を有する）
を有する請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の酸前駆体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−アザインドールをベースとした化合物、その調製方法、それらを含む薬剤組成物、ＭＴＰおよびアポＢ分泌の阻害剤として有用な医薬品の調製におけるその使用に関する。
【０００２】
(従来技術)
ＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質）は、トリグリセリドを輸送する生体分子であるアポＢリポタンパク質の集合を触媒する、肝細胞や腸細胞の網状組織に位置する転送タンパク質である。
【０００３】
ＡｐｏＢという用語はより具体的には、腸のアポタンパク質Ｂ４８および肝臓のアポタンパク質Ｂ１００を意味する。
【０００４】
ＭＴＰまたはアポタンパク質Ｂにおける突然変異は、ヒトにおいて、ＡｐｏＢリポタンパク質のレベルが非常に低いかまたはそれが存在しないということに反映される。ＡｐｏＢ（キロミクロン、非常に低密度のリポタンパク質）を含むリポタンパク質およびその代謝残留物（キロミクロン残遺物、低密度リポタンパク質）は、先進工業国における死亡の主な原因であるアテローム性動脈硬化症の進行の主要危険因子と考えられている。これらの突然変異に対してヘテロ接合性である個体において、平均して半分にそのレベルが低下すると、心血管の危険性の低下に関係することが確認されている（ＣＪ.Ｇｌｕｅｃｋ、Ｐ.Ｓ.Ｇａｒｔｓｉｄｅ、Ｍ.Ｊ.Ｍｅｌｌｉｅｓ、Ｐ.Ｍ.Ｓｔｅｉｎｅｒ、Ｔｒａｎｓ.Ａｓｓｏｃ.Ａｍ.Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ、９０、１８４頁（１９７７））。このことは、ＭＴＰ拮抗薬および／またはＡｐｏＢ分泌によるトリグリセリド豊富なリポタンパク質の分泌の調節が、アテローム性動脈硬化症、より広くはＡｐｏＢリポタンパク質の増大を特徴とする病理の治療に有用であることを示唆している。
【０００５】
したがって、ＭＴＰおよび／またはアポＢの分泌を阻害する分子は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および糖尿病関連の異常脂質血症の治療に有用であり、また、肥満症の予防と治療にも有用である。
【０００６】
抗アテローム性動脈硬化症化合物は、特にＢａｙｅｒによる欧州特許第８０２１８８号に記載されているが、これは本発明の化合物に類似した化学構造は含んでいない。
【０００７】
Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎによる米国特許第６３３５３４２号は７−アザインドールをベースとした化合物を記載している。これらの誘導体は、本発明の化合物とは異なる化学構造を有しており、さらに抗腫瘍性なものである。
【０００８】
本発明者らはここに、その構造が上記の従来文献に記載されているものとは異なる一群の化合物を発見した。これらの化合物は、特に効果的なＭＴＰの阻害をもたらし、また、アポタンパク質Ｂ(ＡｐｏＢ)分泌の優れた阻害ももたらす。
【０００９】
(本発明の概要)
本発明は、一般式（Ｉ）の７−アザインドールをベースとした化合物、その酸性前駆体およびその調製方法に関する。
【００１０】
本発明は、薬剤として許容される媒体と合わせて、これらの化合物の少なくとも１つを有効量で含む薬剤組成物も対象とする。
【００１１】
本発明は、ＭＴＰおよびアポＢ分泌の阻害剤として有用であり、以下の疾患：高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、膵炎、高血糖症、肥満症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病関連異常脂質血症の治療に特に有用である医薬品の調製におけるその使用または前記組成物の使用にも関する。
【００１２】
次に、表と付属の図面を参照して具体的な実施例を用いて本発明を説明する
図１は本発明の化合物のための合成経路Ａの概略スキームである
図２は本発明の化合物のための合成経路Ｂのスキームである
図３は本発明の化合物のための合成経路Ｃのスキームである
図４は本発明の化合物のための合成経路Ｄのスキームである。
【００１３】
（本発明の詳細な説明）
より具体的には、本発明は、以下の式（Ｉ）の７−アザインドールをベースとした化合物、およびその塩、Ｎ−酸化物、立体異性体、立体異性体の混合物に関する。
【００１４】
【化１】
2008508198.tif 000002
【００１５】
［式中、Ｖは直鎖または分岐の飽和炭化水素ベース鎖であり、ｎは−ＣＨ2−基の数を表し、前記鎖は１個または複数のヘテロ原子、特に酸素によって任意選択で介在されており、
Ｚ１は、水素原子または基−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は独立に水素原子またはアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、好ましくは、−ＮＲ１１Ｒ１２は−ＮＭｅ2などの基−Ｎ(アルキル)2または−Ｎ(Ｍｅ)(フェニル)などの基−Ｎ(アルキル)(アリール)を表す)を表し、
Ｚ２は、水素原子、または−ＯＭｅ等の基−Ｏアルキルを表し、
ＸおよびＹは、互いに独立に、
水素原子、
任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にメチル、イソプロピルまたはｎ−ヘキシル、
任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、特にトランス−１−ヘキセン−１−イルまたはトランス−２−（４−フルオロフェニル）ビニル、
ハロゲン原子、特に臭素、
ニトリロまたはニトロソ、
トランス−β−スチレニル、
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）、
任意選択で置換されたアリール、特にナフチル、好ましくはフェニル、あるいは、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、メチルチオ、メチルスルホニル、エチルチオ、アセチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ビニル、カルボキシル、ニトロ、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、フェニル、エチル、アセテート、カーボネートなどの少なくとも１つの基で置換されたフェニル、
特にクロロ、メチルまたはアセチルで任意選択で置換されたヘテロアリール、特にチエニル、フラニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、ピリジルまたはチアナフチル、
３，４−メチレンジオキシフェニルであり、
ＸとＹは一緒に環または複素環を形成することはなく、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、
水素原子、
任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、特にメチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルまたはトランス−２−フェニルシクロプロピル、
−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、
特にベンゼン核で任意選択で置換されており、かつ／またはそれと縮合しているシクロアルキル、特にシクロヘキシル、
インダニル、ベンゾシクロペンチル、
任意選択で置換されたアルケニル、好ましくはアリル、または任意選択で置換された非環式テルペン基、好ましくはゲラニル、
任意選択で置換されたアリール、特にフェニル、特にイソプロピル、ＯＭｅ、ＣＯＯＭｅ、ＥｔＯＣＯもしくはＭｅＣＯでパラ置換されるか、またはメチルでメタ置換もしくはパラ置換されたフェニル；あるいは(ジＥｔＯ)ＰＯ−ＣＨ2−フェニル、
任意選択で置換されたヘテロアリール、特に、イミダゾリル、特に３−(１−ベンジル)イミダゾリル、５−(２−メチル−４−メトキシフェニル)イミダゾリル；チアゾリル、ピリジル、ピペリジル、特に２−アミノピペリジル、４−(１−エトキシカルボニル)ピペリジル、４−カルボエトキシアミノピペリジル；ピリミジニル；ピロリジニル、特に２−アミノ−エチルピロリジニル、３−(１−ベンジル)ピロリジニル；ピペラジニル、特に３−(アミノ−プロピルアミノメチル)ピペラジニル；ピラゾリル、特に３−(１−Ｍｅ−４ＭｅＯＰｈ)−ピラゾリル；キノリル、
任意選択で置換された飽和複素環、特にピペリジノ、特にベンジルピペリジノ、６−フルオロキノリルメチルピペリジノであるか、
あるいは、式−ＣＨ(Ｒ５)(Ｒ６)の基（式中、Ｒ５は、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2ＯＨ、ＥｔＯＣＯＰｈであり、Ｒ６は、−(ＣＨ2)3−ＣＨ(Ｍｅ)2、Ｐｈ、ＣＨ2−Ｐｈ、(４')ＦＰｈ、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｐｈ、−ＣＨ2−(４')ＯＨＰｈ、−ＣＨ2ＣＯＣＨ2Ｐｈ、−ＣＨ2−Ｏ−(２'６')ＭｅＰｈ、−(ＣＨ2)3−ＣＨ(ジＭｅ)である)であるか、
あるいは、基−Ｃ(Ｍｅ)(ジＣＨ2ＯＨ)であるか、
あるいは、式−ＣＨ2−Ｒ７の基（式中、Ｒ７は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリール、特にピリジルであってよい。Ｒ７がＰｈである場合、任意選択でアルキル、特にＭｅによってオルト−、メタ−もしくはパラ−置換された、または特にオルトもしくはメタ位がＣＦ3であり、特にパラ位がＯＨ、ハロゲン原子、ブチル、−ＯＭｅ、ＭｅＯ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯアリル、−ＮＯ2、−ＯＥｔ、−Ｎ(アルキル)2、−ＣＯＮＨ−ＳＯ2ＯＨ、−ＳＯ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＣＯ−Ｓ−Ｅｔ、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨ2であるか、
あるいは、式−ＣＯＯ−ＣＨ2−Ｒ８（式中、Ｒ８は−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｓｉ(Ｍｅ)3、−Ｓｉ(Ｍｅ)3、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2−ピリジル、ＣＯＮＨ2である)の化合物でパラ置換されているフェニルでよく、Ｒ７は−ＣＨ(ＯＨ)Ｐｈ、−Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)Ｐｈ2、−Ｃ(ＯＭｅ)Ｐｈ2、−ＣＯ−ＮＨＰｈ、−ＣＯＮＨ−(２')ＣＯＯＥｔＰｈ、シクロペンチリデニル−ＣＨ2−Ｐｈ、シクロペンチリデニル−ＣＨ2−(４'−ＥｔＯＨ)Ｐｈでもあり、Ｒ７がヘテロアリールである場合、それは特にピリジル、ピリミジン、ピリジンＮ−酸化物であってよく、
あるいは、Ｒ７は、(２’)ＯＨナフチル、Ｍｅで任意で置換されたフルフリル、２−(１−Ｅｔ)イミダゾリジニル、２−(１−Ｅｔ)ピロリジニル、クロマニルまたは−ＣＨ2−(ｐ−ＯＭｅ)Ｐｈで任意選択で置換されたトリアゾリルである）であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２はやはり互いに独立に、式−(ＣＨ2)2−Ｒ８の基（式中、Ｒ８は、ＯＨ、−Ｏ−(４')ＣＯＯＭｅＰｈ、−Ｏ−ＣＯ−(Ｅ)−(ＣＨ＝ＣＨ)Ｐｈ、−(ＣＨ)Ｐｈ2、任意選択で、臭素原子でオルト置換されたか、またはＯＭｅでメタ置換されたか、またはＯＨ、ＯＭｅもしくはＣＯＯＭｅでパラ置換されたか、またはＭｅＯもしくはＯＭｅでメタ置換およびパラ置換されたフェニル、チエニル、ピリジル、ピペリジノである）であるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２はやはり互いに独立に、式−(ＣＨ2)3−Ｒ９の基（式中、Ｒ９は−Ｎ(Ｅｔ)2、(２')Ｍｅで任意選択で置換されたイミダゾリル、モルホリノ、ピロリジニル、ピペリジノである）であるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含む、任意選択で置換された５員〜１０員の飽和または不飽和の複素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、または
アルキル、特に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にメチル、イソプロピル、２−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル；アルケニル、特に（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、特にアリル；（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、特に２',３'−シクロペンテニル；インダニル；アリール、例えばフェニル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５員〜１０員の飽和または不飽和の複素環であり、
Ｒ３は場合により、アルキル基、特に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にＥｔ、またはアルケニル、特に（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、特にアリル、によって任意選択で置換された、またはＯ、ＮおよびＳなど１個または複数のヘテロ原子を場合により含む複素環（前記複素環自体任意選択で縮合している）と一緒になったアミノ、酸素またはイオウ基であり、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒に、１個または複数のアルキル基(Ｍｅ)で任意選択で置換されたシクロヘキサン、あるいはモノスピラン化合物(スピロ[３,４]オクタン）、あるいは構成要素の少なくとも１つが縮合多環系であるモノスピラン化合物(スピロ[シクロブタン−１：１'−インダン])を形成しているか、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒に、任意選択で縮合したシクロペンチリデンを形成する］。
【００１６】
特に好ましい化合物は、
Ｚ１が水素原子を表し、
Ｚ２が水素原子を表し、
Ｘがフェニルまたは（特にＯＨ、Ｐｙ（２−、３−または４）、Ｂｒで置換された）置換されたフェニルであり、
Ｙ＝Ｈであり、
ｎ＝３または４であり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ１がＣＨ2Ａｒ（アリールは好ましくは置換または非置換のフェニルである）、ＣＨ2−ヘテロアリール（ヘテロアリールは好ましくはピリジル、ピリミジンまたはピリジン−Ｎ−酸化物である）であり、
Ｒ３がシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、
Ｒ４がＨ
である化合物である。
【００１７】
特に好ましい化合物は、記号Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上記の意味を有している化合物、ならびにその塩、Ｎ−酸化物、立体異性体および立体異性体の混合物である。
【００１８】
本発明によれば、アルキル基は、直鎖または分岐鎖の１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ベースの基を表す。
【００１９】
それらが直鎖である場合、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシル基を挙げることができる。
【００２０】
それらが分岐鎖であるか、または１個または複数のアルキル基で置換されている場合、特にイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、２−メチル−ペンチル、１−メチルペンチルおよび３−メチルヘプチル基を挙げることができる。
【００２１】
本発明によるアルコキシ基は式−Ｏ−アルキルの基（アルキルは上記定義と同様である）である。
【００２２】
ハロゲン原子は、特にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子、好ましくはフッ素原子である。
【００２３】
アルケニル基は直鎖または分岐鎖の炭化水素ベースの基を表し、１つまたは複数のエチレン不飽和を含む。特に挙げられるアルケニル基は、アリル基またはビニル基である。
【００２４】
アルキニル基は直鎖または分岐鎖の炭化水素ベースの基を表し、１つまたは複数のアセチレン不飽和を含む。アルキニル基の中では、特にアセチレンを挙げることができる。
【００２５】
シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和の３〜１０個の炭素原子の非芳香族単環、二環、三環の炭化水素ベースの基、特に例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはアダマンチルであり、また、１つまたは複数の不飽和を含む対応する環である。
【００２６】
アリールは６〜１０個の炭素原子の単環または二環炭化水素ベースの芳香族系を意味する。アリール基の中では、特にフェニルまたはナフチル基を挙げることができる。
【００２７】
アルキルアリール基の中では、特にベンジルまたはフェネチル基を挙げることができる。
【００２８】
ヘテロアリール基は、窒素、酸素およびイオウから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５〜１０個の炭素原子の単環または二環の芳香族系を意味する。挙げられるヘテロアリール基は、ピラジニル、チエニル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリル、１,２,４−チアジアゾリル、ナフチリジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、シンノリニル、トリアジニル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンズアザインドール、１,２,４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリルおよびカルバゾリル基があり、また、その縮合体またはフェニル核との縮合により得られる対応する基もある。好ましいヘテロアリール基には、チエニル、ピロリル、キノキサリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、カルバゾリルおよびチアジアゾリル基、ならびに、フェニル核との縮合により得られる基、特にキノリル、カルバゾリルおよびチアジアゾリルを含む。
【００２９】
複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の５〜１０個の炭素原子の非芳香族単環または二環系を意味する。複素環の中では、特にエポキシエチル、オキシラニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ジヒドロフラニル、２−イミダゾリニル、２,３−ピロリニル、ピラゾリニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリニジニルおよびジヒドロチオピラニル、ならびにフェニル核との縮合により得られる対応する基、特にモルホリニル、ジオキサラニル、ベンゾチアゾリジニル、ピロリジニルおよびベンゾピロリジニル環を挙げることができる。
【００３０】
「薬剤として許容される塩」という表現は、本発明の化合物の比較的毒性のない無機酸および有機酸付加塩、ならびにその塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にその場で調製することができる。特に、酸付加塩は、精製した形態の高純度化合物を有機酸または無機酸と別個に反応させ、生成した塩を単離して調製することができる。酸付加塩の例には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サルチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレンビス−ｂ−ヒドロキシナフトアート酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナートラウリルスルホン酸塩および類似物がある（例えば、Ｓ.Ｍ.Ｂｅｒｇｅらの‘‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’’、Ｊ.Ｐｈａｒｍ.Ｓｃｉ、６６：１〜１９頁(１９７７)を参照されたい。これを参照により本明細書に組み込む）。酸付加塩は、精製した形態の高純度化合物を有機塩基または無機塩基と別個に反応させ、生成した塩を単離して調製することもできる。酸付加塩はアミンおよび金属塩を含む。適切な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウム塩が含まれる。アンモニウム、ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。適切な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化亜鉛を含む金属塩基から調製することができる。適切なアミン塩基付加塩は、その塩基性度が安定した塩を形成するのに十分であるアミンから調製され、それには、好ましくは、その毒性が低いことおよびその医薬用の使用への許容性によって、医薬品化学においてしばしば用いられるアミンが含まれる。すなわち、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン(ephenamine)、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジンやアルギニン、およびジシクロヘキシルアミンならびに類似物である。
【００３１】
好ましい塩には酸および塩基との塩が含まれる。
【００３２】
式Ｉの化合物の塩の生成に使用できる酸は、無機酸および有機酸である。得られる塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸ニ水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびパラトルエンスルホン酸塩である。
【００３３】
式Ｉの化合物の塩の生成に使用できる塩基は、有機塩基および無機塩基である。得られる塩は、例えば金属、特に、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなど）、あるいは塩基、例えばアンモニアまたは第二もしくは第三アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンなど）、あるいは塩基性アミノ酸、あるいはオサミン（メグルミンなど）、あるいはアミノアルコール(３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど)で形成された塩である。
【００３４】
本発明は、特に、薬剤として許容される塩に関するが、キラルアミンで得られる塩などの式Ｉの化合物の適切な分離や結晶化を可能にする塩にも関する。
【００３５】
本発明は、式Ｉの化合物の立体異性体も対象にし、また立体異性体のあらゆる割合での混合物も対象にする。
【００３６】
本発明で有用な化合物は不斉中心を含むことができることを理解されたい。これらの不斉中心は独立にＲまたはＳ構造からなってよい。本発明で有用な特定の化合物が幾何異性も有することができることは当業者に明らかであろう。本発明は、上記式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物を含む個々の幾何異性体および立体異性体ならびにその混合物を含むことを理解されたい。この種の異性体は、既知の方法、例えばクロマトグラフィー技術または再結晶化技術を適用または適合させることによって、その混合物から分離することができる。あるいは、その中間体の適当な異性体から個別に調製することができる。
【００３７】
本発明の一般式（Ｉ）の特定の化合物のための合成経路を、以下の「実施例」の部と本明細書に添付の書類において明確に述べる。
【００３８】
本明細書では、当業者に一般に受け入れられているいくつかの略号（Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル、Ｐｈ＝フェニル；ｐｙｒ＝ピリジル等）を用いる。
【００３９】
Ｃ５鎖、シクロペンチル（すなわち、ｎ＝２、すなわちＶ＝−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｒ３＝シクロペンチルおよびＲ４＝Ｈ、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈである）を含む好ましい式（Ｉ）の化合物は特に以下の通りである。
【００４０】
【表１】
2008508198.tif 000003
【００４１】
Ｃ６鎖（ｎ＝３、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈである）を含む好ましい式（Ｉ）の化合物は特に以下の通りである。
【００４２】
【表２．１】
2008508198.tif 000004
【００４３】
【表２．２】
2008508198.tif 000005
【００４４】
【表２．３】
2008508198.tif 000006
【００４５】
【表２．４】
2008508198.tif 000007
【００４６】
【表２．５】
2008508198.tif 000008
【００４７】
【表２．６】
2008508198.tif 000009
【００４８】
【表２．７】
2008508198.tif 000010
【００４９】
【表２．８】
2008508198.tif 000011
【００５０】
【表２．９】
2008508198.tif 000012
【００５１】
【表２．１０】
2008508198.tif 000013
【００５２】
【表２．１１】
2008508198.tif 000014
【００５３】
【表２．１２】
2008508198.tif 000015
【００５４】
【表２．１３】
2008508198.tif 000016
【００５５】
【表２．１４】
2008508198.tif 000017
【００５６】
【表２．１５】
2008508198.tif 000018
【００５７】
【表２．１６】
2008508198.tif 000019
【００５８】
【表２．１７】
2008508198.tif 000020
【００５９】
【表２．１８】
2008508198.tif 000021
【００６０】
【表２．１９】
2008508198.tif 000022
【００６１】
【表２．２０】
2008508198.tif 000023
【００６２】
【表２．２１】
2008508198.tif 000024
【００６３】
【表２．２２】
2008508198.tif 000025
【００６４】
【表２．２３】
2008508198.tif 000026
【００６５】
ｎ＝３、すなわち、Ｖ＝ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2（Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈである）であるＣ６鎖を含む他の化合物として以下の表の化合物を挙げることができる。
【００６６】
必要に応じて、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ(ＥｔＯＨ溶媒)を用いてＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離し、αＤ値を測定した。
【００６７】
【表３．１】
2008508198.tif 000027
【００６８】
【表３．２】
2008508198.tif 000028
【００６９】
【表３．３】
2008508198.tif 000029
【００７０】
【表３．４】
2008508198.tif 000030
【００７１】
【表３．５】
2008508198.tif 000031
【００７２】
【表３．６】
2008508198.tif 000032
【００７３】
【表３．７】
2008508198.tif 000033
【００７４】
【表３．８】
2008508198.tif 000034
【００７５】
【表３．９】
2008508198.tif 000035
【００７６】
【表３．１０】
2008508198.tif 000036
【００７７】
【表３．１１】
2008508198.tif 000037
【００７８】
ｎ＝３である本発明による他の化合物として以下の化合物を挙げることができる。
【００７９】
【表４．１】
2008508198.tif 000038
【００８０】
【表４．２】
2008508198.tif 000039
【００８１】
Ｃ６鎖、シクロヘプチル（すなわち、ｎ＝３であり、Ｒ３＝シクロヘプチルであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈである）を含む本発明による他の化合物：
【００８２】
【表５．１】
2008508198.tif 000040
【００８３】
【表５．２】
2008508198.tif 000041
【００８４】
【表５．３】
2008508198.tif 000042
【００８５】
【表５．４】
2008508198.tif 000043
【００８６】
【表５．５】
2008508198.tif 000044
【００８７】
Ｃ７鎖（ｎ＝４であり、Ｒ４＝Ｈである）を含む好ましい式（１）の化合物を以下の表に示す。ここで、Ｚは−(Ｖ)ｎ−の４つのメチレンのうちの１つまたは酸素原子（−(Ｖ)ｎ−、すなわち−(ＣＨ2)ｎ−で表される一般式（Ｉ）の炭化水素鎖が酸素によって介在されている場合）を表し、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈである。
【００８８】
【表６．１】
2008508198.tif 000045
【００８９】
【表６．２】
2008508198.tif 000046
【００９０】
【表６．３】
2008508198.tif 000047
【００９１】
【表６．４】
2008508198.tif 000048
【００９２】
【表６．５】
2008508198.tif 000049
【００９３】
【表６．６】
2008508198.tif 000050
【００９４】
【表６．７】
2008508198.tif 000051
【００９５】
Ｃ８鎖（ｎ＝５であり、Ｒ４＝Ｈであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈである）を含む好ましい式（Ｉ）の化合物は以下の通りである。
【００９６】
【表７】
2008508198.tif 000052
【００９７】
より好ましい化合物は以下の化合物、ならびにその塩、Ｎ−酸化物、立体異性体および立体異性体の混合物である。
【００９８】
Ｎ−（４−メチルスルホニル）フェニルメチル−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−ベンジル−２−シクロペンチル−７−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−メトキシカルボニル）フェニル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−メチルスルホニル）フェニルメチル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（４−ｎ−ブチル）フェニルメチル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（４−メチルスルホニル）フェニルメチル−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−ベンジル−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−ベンジル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−メチルスルホニル）フェニルメチル−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−アミノスルホニル）フェニルメチル−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（４−メトキシカルボニル）フェニル−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−ピリジル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２−フルオロ）フェニルメチル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）−ヘキサンアミド
Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（６−フルオロキノール−２−イルメチルピペリジノ）−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２−ピリジル）−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−ピリジル）−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）オクタンアミド
Ｎ−ベンジル−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２−ピリジル）−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）オクタンアミド
Ｎ−（４−ピリジル）−２−シクロペンチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−メチルスルホニル）フェニルメチル−２−（２，３−シクロペンテニル）−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド（一方の鏡像異性体）
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド（上記化合物の鏡像異性体）
Ｎ−（２−ピリジル）−２−シクロペンチル−６−［３−（ピリド−３−イル）−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（２−ピリジル）−２−シクロペンチル−６−［３−（ピリド−４−イル）−７−アザインドール−１−イル）ヘプタンアミド
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）メチル−２−シクロヘプチル−６−（３−フェニル−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２'−ピリジノ）メチル−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−６−メトキシ−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４'−ピリジノ）メチル−２−シクロヘキシル−６−（３−フェニル−６−メトキシ−７−アザインドール−１−イル）ヘキサンアミド
式（Ｉ）の本発明による化合物は、式（Ｉａ）のその前駆体の酸のＥＤＣｌまたは酸塩化物（後者は添付した図の合成経路Ａ、ＢまたはＣに記載のうちの１つによって得られる）によるアミド化によって調製することができる。
【００９９】
本発明は、以下のステップを含むことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法（合成経路Ａと呼ぶ）にも関する。すなわち、
（ｉ）適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、特にＬＤＡ／ＤＭＰＵの存在下、好ましくはジブロモアルキルＢｒ−ＣＨ2−[Ｖ]n-1−ＣＨ2−Ｂｒを用いて、式ＩＶのエステル：
【０１００】
【化２】
2008508198.tif 000053
【０１０１】
のα−アルキル化を実施する。
（ｉｉ）式（Ａ）のアザインドール
【０１０２】
【化３】
2008508198.tif 000054
【０１０３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は上記定義と同様である）
のアルキル化を、
ＤＭＦなどの溶媒中、特にＮａＨの存在下で得られた式ＩＩＩのブロモエステル
【０１０４】
【化４】
2008508198.tif 000055
【０１０５】
を用いて実施する。
（ｉｉｉ）溶媒、例えばエタノール／水混合物中、特にＫＯＨなどの塩基の存在下で、得られた式ＩＩのエステル
【０１０６】
【化５】
2008508198.tif 000056
【０１０７】
の加水分解を実施し、
（ｉｖ）ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中、特にＤＭＡＰの存在下で、ＥＤＣｌまたは酸塩化物によって対応するアミンと反応させて得られた式Ｉａの酸
【０１０８】
【化６】
2008508198.tif 000057
【０１０９】
のアミド化を実施する。
【０１１０】
本発明は、以下のステップを含むことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法（合成経路Ｂと呼ぶ）にも関する。すなわち、
（ｉ）上記式（Ａ）の化合物のアザインドールＮ−アルキル化を、次式の化合物
【０１１１】
【化７】
2008508198.tif 000058
【０１１２】
（Ｗは好ましくはＣＯＯＭｅまたはＣＮ基を表す）
を用いて、ＮａＨなどの塩基の存在下で実施し、
（ｉｉ）得られた式ＶＩのエステルまたはニトリル
【０１１３】
【化８】
2008508198.tif 000059
【０１１４】
の加水分解を、例えば水性エタノール中でＫＯＨを用いて実施し、
（ｉｉｉ）好ましくはＬＤＡなどの塩基の存在下、特に式Ｒ３ＢｒまたはＲ４Ｂｒの化合物をそれぞれ用いて、得られた式Ｖの酸
【０１１５】
【化９】
2008508198.tif 000060
【０１１６】
のα−アルキル化を実施して式（Ｉａ）の化合物
【０１１７】
【化１０】
2008508198.tif 000061
【０１１８】
を得る。これは、合成経路Ａで述べたようにしてアミドに転化することができる。
【０１１９】
本発明は、以下のステップを含むことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法（合成経路Ｃと呼ぶ）にも関する。すなわち、
（ｉ）式Ｘのブロモアルカノイルクロリド
【０１２０】
【化１１】
2008508198.tif 000062
【０１２１】
を、ＴＨＦなどの溶媒中、特にＢｕＬｉなどの塩基の存在下、
以下の式を有する２−オキサゾリジノン：
【０１２２】
【化１２】
2008508198.tif 000063
【０１２３】
（式中、ＵはＣＨ２Ｐｈ（ＲまたはＳ）または任意選択でｉ−Ｐｒである）
と反応させ、
（ｉ）上記式（Ａ）の化合物のアザインドールアルキル化を、
得られた式ＩＸのブロミド
【０１２４】
【化１３】
2008508198.tif 000064
【０１２５】
を用いて実施し、
（ｉｉｉ）得られた式ＶＩＩＩの化合物
【０１２６】
【化１４】
2008508198.tif 000065
【０１２７】
の好ましくはＲ構造の立体特異的α−オキサゾリジノンアルキル化を、ＴＨＦなどの溶媒中、ＬＤＡなどの塩基の存在下で、特にヨウ化メチルを用いて実施し、
（ｉｖ）得られた化合物ＶＩＩ
【０１２８】
【化１５】
2008508198.tif 000066
【０１２９】
のオキサゾリジノン加水分解を、例えば３０％ＬｉＯＨ／Ｈ2Ｏ2を用いて実施し、および
（ｖ）得られた式Ｉａの酸
【０１３０】
【化１６】
2008508198.tif 000067
【０１３１】
（式中、Ｒ４＝Ｈである）
のアミド化のアミド化をＥＤＣｌまたは酸塩化物を用いて実施する。
【０１３２】
この方法は、式（Ｉ）の化合物の立体特異的な調製を非常に満足すべき収率で可能にする。
【０１３３】
本発明は、経路Ａ、ＢまたはＣのうちの１つによって調製できる式（ＸＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物
【０１３４】
【化１７】
2008508198.tif 000068
【０１３５】
を、弱い塩基とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどのパラジウム(０)誘導体の存在下で、カップリングすることを含むステップ（経路Ｄ）を含む式（Ｉ）による化合物の調製のための方法にも関する。
【０１３６】
式（ＸＩ）中、Ｈａｌはハロゲン原子、特に臭素を表し、
式（ＸＩＩ）中、ＸＢ(ＯＲ)2型の化合物では、ＲはＨまたはアルキルであってよく、ＸＢ(ＣＨ2Ｒ)2型の化合物では、Ｒはメチルなどのアルキルであってよく、あるいは、ＸＳｎＲ3型の化合物では、Ｒはブチルなどのアルキルであってよい。
【０１３７】
プロセスＤから得られる化合物は、所望の生成物（１）を得るために、自ら周知であるかまたは実施例８に記載の方法の適用または適合によって改変することができる。
【０１３８】
本発明による方法の様々な経路において、上記アミド化反応に使用できるアミンは、所望の最終生成物に対応する任意のアミンから選択することができる。適切なアミンは、特に市販されているかまたは自ら周知の方法の適用または適合によって合成することができる。
【０１３９】
より具体的には、本発明による化合物の代表的例の調製に適したアミンは、以下の方法によって調製することができる。
１）Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇ Ａｎｎ.Ｃｈｅｍ. １９７０、７３７,３９〜４４頁およびＢｕｌｌ.Ｓｏｃ.Ｃｈｉｍ.Ｂｅｌｇ. １９８２,９１(２),１５３に記載の方法による：
【０１４０】
【化１８】
2008508198.tif 000069
【０１４１】
２）および、ＪＯＣ１９７３,３８,２０４９およびＪ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９６８,１１,９１１に記載の方法による。
【０１４２】
【化１９】
2008508198.tif 000070
【０１４３】
式（Ａ）
【０１４４】
【化２０】
2008508198.tif 000071
【０１４５】
（式中、Ｚ１、Ｚ２およびＸは上記定義と同様であり、ＹはＨではない）
の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２,４８(５),９３９〜９５２頁に記載の方法を適用または適合して調製することができる。
【０１４６】
式（Ａ）
【０１４７】
【化２１】
2008508198.tif 000072
【０１４８】
（式中、Ｚ１、Ｚ２およびＸは上記定義と同様であり、ＹはＨを表す）
の化合物は、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９６６,４４,２４５５〜２４５７頁に記載の方法を適用または適合して調製することができる。これらは、特にジエチレングリコールの存在下式（Ｂ）の化合物
【０１４９】
【化２２】
2008508198.tif 000073
【０１５０】
から得ることができる。
【０１５１】
式（Ｂ）の化合物自体は、式（Ｃ）の化合物を式（Ｄ）の化合物と
【０１５２】
【化２３】
2008508198.tif 000074
【０１５３】
カップリングすることによって得ることができる。
【０１５４】
化合物Ｃはヒドラジンを対応する化合物（Ｅ）：
【０１５５】
【化２４】
2008508198.tif 000075
【０１５６】
に作用させて調製することができる。
【０１５７】
出発物質および試薬は、市販されているか自ら周知の方法の適用または適合によって調製することができる。
【０１５８】
Ｎ−酸化物化合物は、式（Ｉ）の化合物から、特に酸化剤、例えばクロロ過安息香酸による反応によって得ることができる。
【０１５９】
本発明は、１種または複数の賦形剤と一緒に、本発明による１つまたは複数の式Ｉの化合物を含む薬剤組成物にも関する。
【０１６０】
これらの組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤または顆粒剤の形態で即時放出または制御放出を用いて経口投与するか、注射可能な溶液の形態で静脈内投与するか、接着性経皮デバイスの形態で経皮投与するか、あるいは液剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与することができる。
【０１６１】
経口投与用の固体組成物は、有効成分に、フィラー、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑剤、染料または香味調整剤を加え、その混合物を錠剤、コーティング錠剤、顆粒剤、粉剤またはカプセル剤に成形して調製する。
【０１６２】
使用できるフィラーの例には、ラクトース、とうもろこしデンプン、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルエーテル)、エチルセルロース、メチルセルロース、アカシア、トラガカントゴム、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。染料は医薬品での使用に許容されるどの染料であってもよい。香味調整剤の例には、カカオ粉末、ハーブ様のミント、芳香性粉末、油状のミント、ボルネオールおよびシナモン粉末が含まれる。いうまでもなく、錠剤または顆粒剤は糖、ゼラチン等で適切にコーティングすることができる。
【０１６３】
有効成分として本発明の化合物を含む注射可能な形態は、必要に応じて、前記化合物を、ｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、等張化剤および／または保存剤と混合し、その混合物を標準的方法により静脈内、皮下または筋肉内注入用の形態に転換することによって調製する。必要に応じて、得られた注射可能な形態を標準的方法により凍結乾燥することができる。
【０１６４】
使用可能な懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア、トラガカントゴム粉末、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびポリエトキシ化ソルビタンモノラウレートが含まれる。
【０１６５】
使用できる可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンで固化させたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレートおよびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【０１６６】
さらに、使用できる安定剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが含まれ、使用できる保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールが含まれる。
【０１６７】
投与量は、治療適応症および投与の経路、また個体の年齢や体重にも応じて広い範囲（０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ）で変わる。
【０１６８】
本発明の式Ｉの化合物および薬剤組成物はミクロソームトリグリセリド転送タンパク質(ＭＴＰ)阻害剤として有用である。したがって、これらは、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、膵炎、高血糖症、肥満症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病関連異常脂質血症の治療に用いることができる。
【０１６９】
したがって、本発明の他の態様によれば、本発明は、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質を阻害する医薬品の調製のための本発明による化合物または薬剤組成物の使用に関する。
【０１７０】
本発明の化合物はアポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌の阻害も可能にする。
【０１７１】
本発明の化合物は、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の分泌の阻害によるその活性も示す。ＶＬＤＬ分泌の阻害を実証することによって、インビボでの本発明の化合物の活性の実証が可能になる。
【０１７２】
インビボでの活性は、以下の操作プロトコルを実施することによって、ウィスター系ラットで簡単に実証することができる。肝臓のＶＬＤＬ分泌の測定は、２時間断食させた後４００ｍｇ／ｋｇでＴｒｉｔｏｎ(Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）を静脈内注射(ｉ.ｖ.)により注入して、ＶＬＤＬの分解を阻止することによって実施した。ＶＬＤＬ分泌の評価は、血流中におけるトリグリセリドとコレステロールの蓄積を５時間にわたって測定して実施する。本発明の化合物はこのＶＬＤＬの肝臓の分泌を低下させる。
【０１７３】
実施例では、さらにＭＴＰ阻害とアポＢ分泌の阻害を実証するための２つの操作プロトコルを提示する。
【０１７４】
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明する。
【０１７５】
核磁気共鳴スペクトルは３００ＭＨｚ、室温で得たプロトンスペクトルである。化学シフトはｐｐｍで表し、その標準はそれぞれの場合、重水素化溶媒のシグナルを用いる（７．２５ｐｐｍのクロロホルムまたは２．５ｐｐｍのジメチルスルホキシド）。
【０１７６】
シグナルは以下の略号を用いて記載する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ｔｄ＝三重の二重線、ｍ＝多重線。
【０１７７】
質量分析はＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ  ＬＣ／ＭＳ装置を用いて、陽電子スプレーモードで、２０ボルトのコーン電圧で実施する
Ｍｐは融点を表す
ＭＳは質量分析のデータを表す
ＮＭＲは核磁気共鳴のデータを表す。
【実施例】
【０１７８】
本発明の化合物の調製方法の代表的実施例
例示として以下に示す化合物のいくつかでは、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈである。言うまでもなく以下に述べる手順は、Ｚ１とＺ２が上記に定義した化合物についても同じ方法で実施することができる。
【０１７９】
実施例１：式（Ｉ）の「Ｃ８鎖、シクロペンチルを含む」本発明の化合物の経路Ａによる調製。但し、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈ、ｎ＝５、すなわちＶ＝−(ＣＨ２)５−、Ｘ＝Ｐｈ、Ｙ＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝−ＣＨ２−Ａｒ（Ａｒ＝(２')ｐｙｒまたは(４')ｐｙｒである）であり、Ｒ３＝Ｒ＝シクロペンチルおよびＲ４＝Ｈである。
【０１８０】
以下の式を有する本発明の化合物は、
【０１８１】
【化２５】
2008508198.tif 000076
【０１８２】
以下に詳細を述べる次の反応スキームによって得ることができる。
【０１８３】
【化２６】
2008508198.tif 000077
【０１８４】
１．１  エステルＩＶの合成：５．１５ｇ(３９ｍｍｏｌ)のシクロペンチル酢酸、２．４５ｍｌ(５９ｍｍｏｌ)のメタノールおよび２．５２ｍｌ(２０ｍｍｏｌ)のトリメチルシリルクロリドを、５０ｍｌのなし型フラスコ中に仕込む。反応混合物を室温で終夜撹拌する。２つの相が形成される。ＮａＨＣＯ3を加えてアルカリ性のｐＨにし、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、蒸発させる(５０℃/８０ｍｍＨｇ）。５．５ｇ(９９％)のエステル３００ＤＮ４１ＩＶを油状物で得る
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：１．０２〜１．２９(２Ｈ，ｍ）；１．４３〜１．９９(６Ｈ，ｍ）；２．０９〜２．４６(３Ｈ，ｍ）；３．６４(３Ｈ，ｓ）。
【０１８５】
他の出発酸として、シクロヘキシル酢酸、３−メチル吉草酸、２−シクロペンテン−１−酢酸、フェニル酢酸、イソ吉草酸、３,３−ジメチル酪酸、シクロペンチル酢酸およびシクロヘプチル酢酸を挙げることができる。
【０１８６】
１．２  ブロモエステルＩＩＩの合成：１９．３ｍｌ(３９ｍｍｏｌ)のＬＤＡを、Ｎ2雰囲気下で２５０ｍｌ反応器中の４５ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、−７０℃に冷却する。５．４８ｇ(３９ｍｍｏｌ)のエステルＩＶを加え、−７０℃で１時間撹拌を続行する。次いで、１２ｍｌ(７７ｍｍｏｌ)のジブロモヘキサンを滴下し、反応混合物を−７０℃で３時間撹拌する。２０ｍｌの水を徐々に加え、温度を室温に上げる。１９５ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で脱水し、ろ過して蒸発させる。生成物を０．１ｍｍＨｇで蒸留し、１１５〜１１８℃で２．８ｇのブロモエステルＩＩＩ  ３００ＤＮ４７を得る。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3)：０．８５〜２．３４(２Ｈ，ｍ)；２．３４〜２．６４(１Ｈ，ｍ)；３．２２〜３．４６(１Ｈ，ｍ）；３．６５(３Ｈ，ｓ)。
【０１８８】
挙げることができる他のアルキル化剤には、１,４−ジブロモブタン；１,５−ジブロモペンタン；１,６−ジブロモヘキサン；２−ブロモエチルエーテルがある。
【０１８９】
挙げることができる別の出発エステル(Ｈ以外のＲ４）は、シクロペンタンカルボン酸メチルである。
【０１９０】
１．３  エステルＩＩの合成：０．３６ｇ(９ｍｍｏｌ)の６０％ＮａＨを、Ｎ２雰囲気下で１００ｍｌ三ッ口フラスコ中の２０ｍｌのＤＭＦ中に溶解する。２０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した１．５７ｇ(８ｍｍｏｌ)の３−フェニルピロロ[２,３−ｂ]ピリジンを滴下する。混合物を５０℃で１時間加熱する。次いで、ブロモエステルＩＩＩを５ｍｌのＤＭＦ中の溶液として室温で加え、撹拌を終夜続行する。
【０１９１】
水を滴下し、次いで、混合物を過剰の水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出してＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、ろ過して蒸発させる。１／３ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１．６４ｇの生成物ＩＩ ３００ＤＮ４８を得る
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６)：０．８８〜２．２０(２Ｈ，ｍ)；３．５４(３Ｈ，ｓ)；４．１７〜４．４１(２Ｈ，ｍ)；７．０９〜７．３２(２Ｈ，ｍ)；７．３５〜７．５１(１Ｈ，ｍ)；７．６３〜７．７８(２Ｈ，ｍ)；７．９６(１Ｈ，ｓ)；８．２１〜８．３７(２Ｈ，ｍ）。
【０１９２】
挙げることができる他の出発アザインドールには、２−フェニルピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよびピロロ[２,３−ｂ]ピリジンが含まれる。
【０１９３】
１．４．  酸Ｉの合成：４０ｍｌのＥｔＯＨと１３ｍｌの水に溶解した１．２ｇ(２０．５ｍｍｏｌ)のＫＯＨを１．５６ｇ(３．７３ｍｍｏｌ)のエステルＩＩに加える。反応混合物を終夜還流させる。これを室温に冷却し、１６％ＨＣｌ、続いてＮＨＣｌで酸性化させてｐＨ＝約４．５(ｐＨ計)にする。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出してＮａ2ＳＯ4で脱水し、蒸発させる。１．２９ｇの酸ＩＩを得る
３００ＤＮ０５０：１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６)：０．９０〜２．０８(２Ｈ，ｍ)；４．１５〜４．４１(２Ｈ，ｍ)；７．０６〜７．３３(２Ｈ，ｍ)；７．６１〜７．８０(２Ｈ，ｍ)；７．９７(１Ｈ，ｓ)；８．１６〜８．４０(２Ｈ，ｍ)；１１．９７(１Ｈ，広幅ｓ)
この実施例はＣ８鎖を含む化合物の調製のステップを説明する
最後のステップで、酸前駆体Ｉをアミド化して本発明の化合物を得る。
【０１９４】
経路Ａによって得ることができる化合物の他の例として、Ｒ３が場合によりシクロヘキシル、２−ブチル、(２',３')−シクロペンテニル、フェニル、イソプロピル、シクロヘプチル、ｔｅｒｔ−ブチルであるＣ６鎖を含む化合物；Ｒ３＝シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであるＣ７鎖を含む化合物；Ｒ３＝シクロペンチルであるエーテル鎖を含む化合物を挙げることができる。その合成経路スキームを示す本明細書に添付した対応する図を参照されたい。
【０１９５】
実施例２：Ｘ＝Ｐｈｅ、Ｙ＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈであり、Ｗ＝ＣＯ２Ｅｔである、Ｃ６鎖、シクロペンチル(すなわち、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈ、ｎ＝３すなわちＶ＝−(ＣＨ２)３−であり、Ｒ３＝シクロペンチルである)を含む式（Ｉ）の本発明の化合物の酸前駆体の経路Ｂによる調製
Ｃ６鎖、シクロペンチルを含むこの化合物の経路Ｂによる合成に対応する反応スキームを以下に示す。以下の化合物に参照のために付けた番号と収率はＺ１＝Ｚ２＝Ｈの場合について示す。
【０１９６】
【化２７】
2008508198.tif 000078
【０１９７】
２．１  エステルＶＩの合成：３５０ｍｌのＤＭＦ中の５０．５ｇ(０．２６ｍｏｌ)の３−フェニルピロロ[２,３−ｂ]ピリジンを、１３０ｍｌのＤＭＦ中の１１．４ｇ(０．２８ｍｏｌ)の水素化ナトリウム(オイル中の６０％懸濁液)の懸濁液に滴下する。混合物を４０℃で１時間加熱し、次いで６０．７ｇ(０．２７ｍｏｌ)の６−ブロモヘキサン酸エチルの溶液を１０℃で加える。得られた混合物を室温で５日間撹拌し、次いで、冷却しながら水(５００ｍｌ)を滴下して処理する。ジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸塩で脱水して蒸発させた後、８７．２ｇ(９９％)の油状物ＶＩを得る。
【０１９８】
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０３〜１．１７(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ)；１．１９〜１．４０(２Ｈ，ｍ)；１．４４〜１．６３(２Ｈ，ｍ)；１．７５〜１．９４(２Ｈ，ｍ)；２．１８〜２．３３(２Ｈ，ｍ)；３．９０〜４．１１(２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ)；４．１８〜４．３８(２Ｈ，ｍ)；７．１０〜７．３４(２Ｈ，ｍ)；７．３５〜７．５０(２Ｈ，ｍ）；７．６３〜７．７７(２Ｈ，ｍ)；７．９７(１Ｈ，ｓ)；８．２３〜８．３７(２Ｈ，ｍ)
挙げることができる他の出発アザインドールには、２−フェニルピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよびピロロ[２,３−ｂ]ピリジンが含まれる。
【０１９９】
２．２  酸Ｖの合成：４２．０ｇ(１８５ｍｍｏｌ)の６−(３−フェニルピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)ヘキサン酸メチルＶＩ、１．４Ｌのエタノール中の０．５Ｎ ＫＯＨおよび７００ｍｌの水の混合物を３．５時間還流させる。混合物を１６％ＨＣｌ、次いで１Ｎ ＨＣｌで酸性化処理してｐＨ４〜５(ｐＨ計)にする。撹拌し、沈殿物を吸引ろ別した後、水で洗浄して乾燥し、３４ｇ(８８％)の白色固形物Ｖ２０３ＧＲ６４を得る。ｍ.ｐ.＝１１８℃；
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：１．１２〜１．４０(２Ｈ，ｍ)；１．４３〜１．６４(２Ｈ，ｍ）；１．７２〜１．９６(２Ｈ，ｍ)；２．０８〜２．２８(２Ｈ，ｍ)；４．１４〜４．４４(２Ｈ，ｍ)；７．０６〜７．３４(２Ｈ，ｍ)；７．３４〜７．５２(２Ｈ，ｍ)；７．５９〜７．７７(２Ｈ，ｍ)；７．９８(１Ｈ，ｓ)；８．１６〜８．３７(２Ｈ，ｍ)；１１．９８(１Ｈ，広幅ｓ）。
【０２００】
２．３  酸Ｉの合成(Ｒ３＝シクロペンチル、Ｒ４＝Ｈ、Ｗ＝ＣＯ２Ｅｔ)：８０ｍｌのＴＨＦ中の７．７ｇ(０．０２５ｍｏｌ)の６−(３−フェニルピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)ヘキサン酸Ｖの溶液を、６０ｍｌのＴＨＦ中の３１．２ｍｌ(０．０５ｍｏｌ)のＬＤＡの溶液に窒素雰囲気下、−１５℃〜−２０℃で加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで−３０℃に冷却する。次いで１１ｍｌ(０．１ｍｏｌ)のシクロペンチルブロミドを加える。混合物を室温に加温し、撹拌を終夜続行する。得られた混合物を水で処理し、次いで０．５Ｎ ＨＣｌ、続いて１Ｎ ＨＣｌで酸性化させてｐＨ４〜５(ｐＨ計)にする。抽出(ＣＨ2Ｃｌ2)した後、硫酸塩で脱水して蒸発させ、８ｇの固形物を得る。これをクロマトグラフィー(４００ｇのＳｉＯ2、１／１ 酢酸エチル／ヘプタン)で精製して２ｇの油状物Ｉ ２０３ＧＲ７４を得る。２１％の収率；１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：０．９３〜２．０９(１５Ｈ，ｍ)；３．９２〜４．１１(２Ｈ，ｍ)；７．６１〜７．８２(２Ｈ，ｍ)；７．９６(１Ｈ，ｓ)；８．２０〜８．３７(２Ｈ，ｍ)；１１．９９(１Ｈ，広幅ｓ)。
【０２０１】
挙げることができる他のアルキル化剤には、６−ブロモ−ヘキサンニトリル、アリルブロミドおよびヨードシクロペンチルブロミドが含まれる。
【０２０２】
式（Ｉ）の本発明の対応する化合物は、得られた酸前駆体のアミド化によって得られる。
【０２０３】
同じ経路Ｂによって得られる本発明の他の化合物の例として、Ｒ３＝シクロペンチルであるＣ５鎖を含む化合物、およびＲ３＝ｒａｃ−アリルであるＣ６鎖を含む化合物を挙げることができる。本発明の説明に添付した対応する図を参照されたい。
【０２０４】
実施例３：Ｘ＝Ｐｈｅ、Ｙ＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈであり、Ｕ＝−ＣＨ2−ＰｈであるＣ６鎖、Ｒ＝メチル（すなわち、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈ、ｎ＝３、すなわちＶ＝−(ＣＨ２)３−であり、Ｒ３＝Ｒ−Ｍｅである）を含む式（Ｉ）の本発明の化合物の経路Ｃによる調製
経路Ｃに対応する反応スキームを特に以下のスキームに示す。このスキームに関して以下の化合物に付けた番号と示した収率はＺ１＝Ｚ２＝Ｈの場合に対応する。
【０２０５】
【化２８】
2008508198.tif 000079
【０２０６】
３．１  ブロミドＩＸ(Ｕ＝ＣＨ２Ｐｈ)の合成：３４．６ｍｌ(５５ｍｍｏｌ)の１．６Ｎ溶液のブチルリチウムを、４００ｍｌのＴＨＦ中の１０ｇ(５５ｍｍｏｌ)の(Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンに−７０℃で加える。反応混合物を−７０℃で１５分間撹拌し、次いで１０．４８ｍｌ(６６ｍｍｏｌ)の６−ブロモヘキサノイルクロリドを滴下する。反応混合物を−７０℃で１５分間撹拌し、次いで０℃で３０分間撹拌する。３００ｍｌの水を加えて混合物を加水分解し、Ｅｔ2Ｏで抽出してＮａ2ＳＯ4で脱水してろ過し、蒸発させて乾燥する。
【０２０７】
生成物を１／２ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにかける。２０．９ｇの生成物ＩＸを油状物で得る
３００ＤＮ００５ １Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６)：１．２３〜１．９７(６Ｈ，ｍ)；２．６５〜３．１３(４Ｈ，ｍ)；３．４４〜３．７０(２Ｈ，ｍ)；４．０６〜４．４７(２Ｈ，ｍ)；４．５２〜４．７９(１Ｈ，ｍ）；７．０２〜７．５１(５Ｈ，ｍ)。
【０２０８】
使用できる別のオキサゾリジノンは(Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンである
使用できる別のアルキル化剤はアリルブロミドである。
【０２０９】
３．２  オキサゾリジノンＶＩＩＩの合成：２．２ｇ(５７ｍｍｏｌ)の６０％ＮａＨをＮ2雰囲気下で１００ｍｌ三ッ口フラスコ中の１００ｍｌのＤＭＦの中に溶解する。１００ｍｌのＤＭＦ中に溶解した９．６ｇ(４９ｍｍｏｌ)の３−フェニルピロロ[２,３−ｂ]ピリジンを滴下する。混合物を５０℃で１時間加熱する。次いで２０．９ｇ(５９ｍｍｏｌ)のブロミドＩＸを１０ｍｌのＤＭＦ中の溶液として室温で加え、撹拌を終夜続行する。水を滴下し、次いで混合物を過剰の水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄してＮａ2ＳＯ4で脱水し、ろ過して蒸発させる。１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１３．３ｇの生成物ＶＩＩＩを油状物で得る
３００ＤＮ０１４、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１〜２．０５(６Ｈ，ｍ)；２．６５〜３．１７(４Ｈ，ｍ)；４．０６〜４．５０(４Ｈ，ｍ)；４．５０〜４．７４(１Ｈ，ｍ)；７．０６〜７．６０(９Ｈ，ｍ)；７．６２〜７．８７(２Ｈ，ｍ)；７．９８(１Ｈ，ｓ)；８．２０〜８．４７(２Ｈ，ｍ)。
【０２１０】
３．３  オキサゾリジノンＶＩＩの合成：５．５ｍｌのＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液を、Ｎ2雰囲気下、−７０℃で、１２０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した２．５ｇ(５．３５ｍｍｏｌ)のオキサゾリジノンＶＩＩＩに加える。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで１．６６ｍｌ(２６．７４ｍｍｏｌ)のヨウ化メチルを加え、−２０℃〜−３０℃で撹拌を終夜続行する。
【０２１１】
飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えて混合物を加水分解する。温度を室温に戻し、ＴＨＦを蒸発させる。残留物を、１００ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ3溶液、続いてＨ2Ｏで洗浄し、Ｅｔ2Ｏで抽出してＮａ2ＳＯ4で脱水し、ろ過して蒸発させる。シリカゲルを用い、２／１ ヘプタン／酢酸エチルで溶出させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけて１．２ｇの生成物ＶＩＩを油状物で得る。
【０２１２】
３００ＤＮ０１４、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６)：１．２１〜２．０５(６Ｈ，ｍ)；２．６５〜３．１７(４Ｈ，ｍ)；４．０６〜４．５０(４Ｈ，ｍ)；４．５０〜４．７４(１Ｈ，ｍ)；７．０６〜７．６０(９Ｈ，ｍ)；７．６２〜７．８７(２Ｈ，ｍ)；７．９８(１Ｈ，ｓ)；８．２０〜８．４７(２Ｈ，ｍ)
使用できる別のアルキル化剤はアリルブロミドである。
【０２１３】
３．３  酸Ｉの合成：０．８７２ｍｌ(９．９６７ｍｍｏｌ)の３５％Ｈ2Ｏ2、次いで５．４ｍｌの水中に溶解した９７．４３ｍｇのＬｉＯＨを、０〜＋５℃で、１３ｍｌのＴＨＦと３．５ｍｌの水混合液中の１．２ｇ(２．４９ｍｍｏｌ)のＶＩＩに加える。反応混合物をその温度で１時間３０分間撹拌し、次いで８ｍｌの水中に溶解した１．２６ｇ(９．９６７ｍｍｏｌ）のＮａ2ＳＯ3を加える。過酸化物が存在しないことを確認した後、ＴＨＦを蒸発させる。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、１６％ＨＣｌ、続いて１Ｎ ＨＣｌで酸性化させてｐＨ４．５にする。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した後、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、５５０ｍｇの酸Ｉを白色結晶で得る
３００ＤＮ０２８、１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６)：０．９２〜１．０９(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ)；１．１５〜１．７０(４Ｈ，ｍ)；１．７３〜１．９５(２Ｈ，ｍ)；２．１８〜２．４０(１Ｈ，ｍ)；４．１６〜４．４５(２Ｈ，ｍ)；７．０７〜７．８１(６Ｈ，ｍ)；７．９７(１ＨＹ，ｓ)；７．８９〜８．０７(２Ｈ，ｍ)；１１．０３(１Ｈ，広幅ｓ)。
【０２１４】
本発明の化合物を酸前駆体のアミド化によって得る
前記経路Ｃによっても得られる本発明の他の化合物として、Ｒ３＝Ｓ−メチルおよびＲ−アリルであるＣ６鎖を含む化合物を挙げることができる。本明細書に添付した対応する図を参照することができる。
【０２１５】
実施例４：ＥＤＣｌによる対応する酸前駆体のアミド化による、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｐｈｅ、Ｙ＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝−ＣＨ２−(２)ｐｙｒであり、Ｒ４＝Ｈである、Ｃ８鎖、シクロペンチル（すなわち、ｎ＝５であり、Ｒ３＝シクロペンチルである）を含む式（Ｉ）の本発明の化合物の調製
以下の化合物を以下に概要を示すようにして調製した。
【０２１６】
【化２９】
2008508198.tif 000080
【０２１７】
１２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１００ｍｇ(０．２５ｍｍｏｌ)の対応する酸前駆体を、９ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の２７ｍｇ(０．２５ｍｍｏｌ)の２−(アミノメチル)ピリジン、３０．５ｍｇ(０．２５ｍｍｏｌ)のＤＭＡＰおよび４８．３６ｍｇ(０．２５ｍｍｏｌ)の(３−ジメチルアミノプロピル)−２−エチルカルボジイミドヒドロクロリドの溶液に加える。混合物を室温で終夜撹拌する。
【０２１８】
溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製する。溶離液：１／１ ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル、次いで９０／１０ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ。１０４ｍｇ(８５％）の本発明のアミドを結晶の形態で得る
１Ｈ  ＮＭＲ：(ＤＭＳＯ−ｄ６)：０．７８〜２．１４(２０Ｈ，ｍ)；４．１０〜４．６２(４Ｈ，ｍ）；７．０３〜７．８４(９Ｈ，ｍ)；７．９７(１Ｈ，ｓ)；８．２１〜８．５８(４Ｈ，ｍ）。
【０２１９】
使用できる別のアミンは以下のアミン、すなわち、
ベンジルアミン、４−メチルスルホニルベンジルアミンヒドロクロリド、４−(アミノメチル)ピリジン、(６−メチルピリジン−２−イル)メチルアミン、４−カルボメトキシベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、４−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミドまたはＣ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチルアミンのうちの１つである。
【０２２０】
実施例５：酸塩化物による本発明の化合物の酸前駆体のアミド化
【０２２１】
【化３０】
2008508198.tif 000081
【０２２２】
その合成は好ましくは以下の２つのステップを含む
ステップ１：
用いる反応プロトコルの詳細を以下に示す（試薬を添加する順番、撹拌、加熱、温度、時間等）
ＴＨＦを蒸発させ（Ｇｅｎｅｖａｃ）、
以下のプロトコルによって、自動ろ過して、ラベル付きの開栓したＷｈｅａｔｏｎ管中に入れ、
計量テーブルで約２１０μｍｏｌのアミンを正確に計量し、１６ｍｌ反応器(＋マグネチックスターラー)に加え、
Ａｒｇｏｎａｕｔ計量さじを用いて３当量(１１８ｍｇ±１０％）の担持されたＮＭＭを加え、
２．５ｍｌのＴＨＦで希釈し（ディスペンサ）、
５０℃で３０分間撹拌し(樹脂の膨張）、
新規に作製した１．５ｍｌのＴＨＦ中の酸塩化物(ＣＶＩ)の０．１Ｍ溶液を加え、５０℃で３時間撹拌する。
【０２２３】
【化３１】
2008508198.tif 000082
【０２２４】
ステップ２：
濃縮ステップから反応器中へ、
Ａｒｇｏｎａｕｔ計量さじを用いて６当量(２６５ｍｇ±１０％）のポリアミン樹脂を加える。
５ｍｌのＤＣＭで希釈する(ディスペンサ）。
室温で４時間撹拌する。
以下のプロトコルによって、自動ろ過して、風袋をとったＣｏｒｎｉｎｇ管中に入れる。
ＬＣ／ＭＳ用の試料をとる。
蒸発させる(Ｇｅｎｅｖａｃ）。
【０２２５】
実施例６：対応する酸塩化物の合成
０．１４ｍｌ(１．８ｍｍｏｌ)のＤＭＦを、２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の６．８ｇ(１８ｍｍｏｌ)の酸Ｉの溶液に加え、続いて３．２ｍｌ(３６ｍｍｏｌ)の塩化オキサリルを加える。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発させて乾燥し、自動調製用に１８０．６ｍｌのＴＨＦ中に溶解する
酸塩化物を作製するために、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物、Ｅｔ3Ｎを用い、０℃で加えて室温で終夜撹拌することも可能である。
【０２２６】
実施例７：パラジウム媒介カップリング（経路Ｄ）
【０２２７】
【化３２】
2008508198.tif 000083
【０２２８】
２．７ｇ(５．７１ｍｍｏｌ)のＸＩ、１．７３ｇ(６．８５ｍｍｏｌ)の３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸、３．６３ｇ(３４．２５ｍｍｏｌ)のＮａ2ＣＯ3および０．１９８ｇのテトラキス(ジフェニルホスフィン)パラジウムを、８５ｍｌの１,２−ジメトキシエタンと１３ｍｌの水の混合物中に溶解させる。
【０２２９】
反応混合物を８時間還流させる。次いで、酢酸エチル中に希釈して水を加える。有機相を水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で脱水し、生成物を蒸発させて乾燥する
シリカゲルを用い、１／１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2に続いて８０／２０ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶出させてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１．０８ｇの油状シリル生成物を得る。また３７５ｍｇの脱シリル化生成物も得る。
１Ｈ ＮＭＲシリル生成物：
(ＤＭＳＯ−ｄ６)：０．００(６Ｈ，ｓ）；０．７４(９Ｈ，ｓ）；０．８７〜１．８０(１８Ｈ，ｍ）；４．００〜４．２０(４Ｈ，ｍ）；６．４８〜６．５８(１Ｈ，ｍ）；６．８６〜７．２０(６Ｈ，ｍ)；７．４５〜７．５２(１Ｈ，ｍ）；７．７４(１Ｈ，ｓ）；７．９７〜８．２９(４Ｈ，ｍ）。
１Ｈ  ＮＭＲ脱保護した生成物：
(ＤＭＳＯ−ｄ６)；０．８０〜１．８５(１８Ｈ，ｍ)；４．００〜４．２０(４Ｈ，ｍ)；６．４０〜６．４７(１Ｈ，ｍ)；６．８５〜７．１０(６Ｈ，ｍ）；７．４５〜７．５２(１Ｈ，ｍ)；７．６６(１Ｈ，ｓ)；７．９７〜８．２９(４Ｈ，ｍ)；９．１７(１Ｈ，ｓ)。
【０２３０】
この方法を適用して、以下の化合物も調製した。
【０２３１】
【化３３】
2008508198.tif 000084
【０２３２】
【化３４】
2008508198.tif 000085
【０２３３】
化合物ＸＩのためのデータを説明する。化合物ＸＩは、以下の化合物から出発して、自ら周知の方法の適用によって得ることができる。
【０２３４】
【化３５】
2008508198.tif 000086
【０２３５】
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６)δ ｐｐｍ １．１(ｍ，６Ｈ)１．５(ｍ，７Ｈ)１．８(ｍ，４Ｈ)２．０(ｍ，１Ｈ)３．６(ｓ，３Ｈ)４．２(ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ)７．２(ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ)７．８(ｓ，１Ｈ)７．８(ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ)８．３(ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ)
および
【０２３６】
【化３６】
2008508198.tif 000087
【０２３７】
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６)１．３(ｍ，１３Ｈ)１．８(ｍ，４Ｈ)２．０(ｍ，１Ｈ)４．２(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)４．３(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ)７．２(ｍ，３Ｈ)７．７(ｍ，１Ｈ）７．８(ｓ，１Ｈ)７．９(ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ)８．３(ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４(ｍ，１Ｈ)８．５(ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３８】
実施例８：経路Ｄから得られる生成物の誘導体の調製
【０２３９】
【化３７】
2008508198.tif 000088
【０２４０】
ＴＨＦ中の６．７８ｍｌ(６．７８ｍｍｏｌ)のＴＢＡＦの１Ｍ溶液を、実施例７を適用して得られた２１ｍｌのＴＨＦ中の２．１５ｇ(３．３９ｍｍｏｌ)のシリル誘導体の溶液に加え、０℃に冷却する。混合物を室温に加温し、次いで６０時間撹拌する。水系で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した後、有機溶液を(Ｎａ2ＳＯ4)で脱水する。ろ過し、蒸発させた後、２．０２ｇの油状物を得る。これを、クロマトグラフィー(ＳｉＯ2、９８／２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、次いで９５／５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)で精製して９７７ｍｇ(５８％)の白色結晶を得る。
【０２４１】
【化３８】
2008508198.tif 000089
【０２４２】
ａ：１ｍｌのＴＨＦ中の２０２μｌ(１．２５ｍｍｏｌ)のアゾジカルボン酸ジエチルの溶液を、５ｍｌのＴＨＦ中の３１０ｍｇ(０．６２４ｍｍｏｌ)のフェノール、９４．９ｍｇ(１．２５ｍｍｏｌ)のメトキシエタノールおよび３２７ｍｇ(１．２５ｍｍｏｌ)のトリフェニルホスフィンの混合物に加え、氷浴中で冷却する。混合物を室温に加温し、次いで終夜撹拌し、５０℃で６時間加熱し、次いで室温で６０時間放置する。蒸発させて乾燥した後、１．０２ｇの油状物を得る。これをクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、９７／３ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)で精製して１４９ｍｇ(４３％)の油状物を得る。
ｂ：ａと同じ手順。
【０２４３】
実施例９：Ｎ−酸化物化合物の調製
【０２４４】
【化３９】
2008508198.tif 000090
【０２４５】
１．７ｇ(３．５４ｍｍｏｌ)のアミドを３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、０．５℃に冷却する。
【０２４６】
次いで、０．８７ｇ(３０５４ｍｍｏｌ)の３−クロロ過安息香酸をこの温度で加え、０．５℃で１時間、次いで室温で終夜撹拌を続行する。
【０２４７】
反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2中に希釈し、Ｎａ2ＳＯ3溶液、蒸留水、最後にＮａＨＣＯ3溶液で順次洗浄する。
【０２４８】
次いで、有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、生成物を蒸発させて乾燥する。
【０２４９】
１／１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、続いて９５／５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶出させ、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１．０７ｇのＮ−酸化物を結晶の形態で得る
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０〜２．２０(１８Ｈ，ｍ）；４．１５〜４．４０(４Ｈ，ｍ）；７．１８〜７．４５(５Ｈ，ｍ）；７．４６〜７．５９(２Ｈ，ｍ）；７．７０〜７．８５(２Ｈ，ｍ）；８．０２(１Ｈ，ｓ）；８．２９〜８．５０(４Ｈ，ｍ）。
【０２５０】
実施例１０：アザインドール（Ａ）は以下の方法によって調製することができる。
【０２５１】
【化４０】
2008508198.tif 000091
【０２５２】
ヒドラジン１の合成：７９ｇのヒドラジン一水和物(１．５８ｍｏｌ)を、強く撹拌しながら２５０ｍｌ丸底フラスコ中の３０．６ｇの２−ブロモ−６−メトキシピリジン(０．１６３ｍｏｌ)に加える。５時間還流させた後、過剰のヒドラジンを蒸発させる。その媒体を２０ｍｌの水と５０ｍｌの酢酸エチルに分配させ、次いで酢酸エチルで再抽出する。有機相をＮａＨＣＯ3で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で脱水して濃縮し、得られた油状物を真空下で蒸留する。１１．６ｇの黄色油状物を得る(０．５ミリバールでｂ.ｐ.＝７０〜８５℃）
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)３．７(ｓ，２Ｈ)３．８(ｓ，３Ｈ)５．８(ｓ，１Ｈ)６．１(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)６．２(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)７．４(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５３】
ヒドラジド２の合成：１０．５ｇのフェニルアセトアルデヒド(８７ｍｍｏｌ)を、ディーンスターク(Dean−Stark)装置を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ中の８３ｍｌトルエン中の１１．６ｇのヒドラジン１(８３ｍｍｏｌ)の溶液に加える。理論容積の水を除去した後、媒体を濃縮し、シリカ(ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させて)を用いてクロマトグラフィーにかけて精製する。１２．５ｇの生成物を得る
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)３．６(ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ)３．８(ｓ，３Ｈ)６．１(ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ)６．７(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)７．１(ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ)７．２(ｍ，５Ｈ)７．４(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)７．７(ｓ，１Ｈ）。
【０２５４】
アザインドール３の合成：５０ｍｌのジエチレングリコール中に溶解した１２．４ｇのヒドラジド２(５１ｍｍｏｌ)を、Ｖｉｇｒｅｕｘカラムを備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ中で１時間還流させる。約９０℃に冷却した後、２５０ｍｌの氷を加える。沈殿物を吸引してろ別し、６０ｍｌのエタノールから再結晶化させる。３．５ｇのアザインドール３を得る
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)４．０(ｓ，３Ｈ)６．７(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)７．３(ｍ，２Ｈ)７．５(ｍ，２Ｈ)７．６(ｍ，２Ｈ)８．１(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)８．７(ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
代替のアザインドールは：
【０２５６】
【化４１】
2008508198.tif 000092
【０２５７】
から選択することができる。
【０２５８】
４−ジメチルアミノ−７−アザインドール４と４−(Ｎ−メチルアニリノ)−７−アザインドール５は、Ｎ．ＧｉｒｇｉｓらのＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ.,１９８９,２６,３１７〜３２５頁に記載の手順によって調製した。
【０２５９】
化合物６は、Ｃａｎ.Ｊ.Ｃｈｅｍ.,１９６６,４４,２４５５〜２４５７頁に記載の方法により調製することができる。得られた生成物は以下のデータを示す
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ)１．４(ｍ，１．６Ｈｚ，６Ｈ)３．２(ｍ，１Ｈ)７．１(ｍ，１Ｈ)７．１(ｓ，１Ｈ)８．０(ｍ，１Ｈ)８．３(ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ)１０．４(ｓ，１Ｈ）。
【０２６０】
Ｒ２にエステルまたは酸官能基を含む得られた誘導体は、Ｒ２の所望の最終的な官能基に応じて改変することができる。
【０２６１】
以下のスキームは、非限定的な形で、Ｘ＝Ｐｈ、Ｙ＝Ｈであり、Ｃ6鎖、Ｒ３＝(ｒａｃ)シクロヘプチル、Ｒ４＝Ｈである酸誘導体の代表的例に対する可能性のある改変を示す。
【０２６２】
【化４２】
2008508198.tif 000093
【０２６３】
実施例１１
４０ｍｌのＤＣＭ中の１３４ｍｇ(０．２５ｍｍｏｌ)の酸と４２μｌ(０．３ｍｍｏｌ)のトリエチルアミンの混合物を氷冷水浴中で冷却する。２３μｌ(０．３ｍｍｏｌ)のクロロ誘導体をそれに加える。混合物を室温に加温し、２０時間撹拌する。水で洗浄し、(Ｎａ2ＳＯ4)で脱水して蒸発させた後、ペースト状の油状物を得る。これを、クロマトグラフィー(ＳｉＯ2、１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して１０１ｍｇ(６９％)の油状物を得る。これは結晶化する。
【０２６４】
実施例１２
４３．７μｌ(０．５ｍｍｏｌ)のアリルブロミドを、１５ｍｌのＤＭＦ中の１３４ｍｇ(０．２５ｍｍｏｌ)の酸と６９ｍｇ(０．５ｍｍｏｌ)のＫ2ＣＯ3の混合物に室温で加える。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで蒸発させて乾燥する。残留物をＤＣＭにとり、水で洗浄する。脱水(Ｎａ2ＳＯ4)し蒸発させた後、ペースト状の油状物を得る。これをクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、２／３ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して１３３ｍｇ(９２％)のペースト状の油状物を得る。
【０２６５】
実施例１３
５０ｍｌのＤＣＭ中の１０７．５ｍｇ(０．２ｍｍｏｌ)の酸、４５．８ｍｇ(０．２２ｍｍｏｌ)のＤＣＣおよび６．９ｍｇ(０．０５ｍｍｏｌ)のＨＯＢｔの混合物を氷冷水浴中で冷却する。７５．４ｍｇ(０．６ｍｍｏｌ)の所要のアルコールをそれに加える。混合物を室温に加温し、２０時間撹拌する。水で洗浄し、脱水(Ｎａ2ＳＯ4)し蒸発させた後、ペースト状の生成物を得る。これをクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して６０ｍｇ(４６％）のペースト状生成物を得る。
【０２６６】
実施例１４
３８ｍｇ(０．２５ｍｍｏｌ)の所要のアルコールの溶液を、室温で３０ｍｌのＤＣＭ中の１３４ｍｇ(０．２５ｍｍｏｌ)の酸、３０．８ｍｇ(０．２５ｍｍｏｌ)のＤＭＡＰおよび４９ｍｇ(０．２５ｍｍｏｌ)のＥＤＣｌの混合物に加える。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで蒸発させて乾燥する。ペースト状の油状物を得る。これをクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、２／３ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して１２７ｍｇ(７６％)のペースト状生成物を得る。
【０２６７】
実施例１５：ＭＴＰ活性の阻害の分析
以下の操作プロトコルを用いて、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質(ＭＴＰ)の活性の阻害を試験した。
【０２６８】
ある化合物によるＭＴＰ活性の阻害は、ＭＴＰの存在下での供与体粒子から受容体粒子への標識化トリグリセリドの移動の阻害を観察することによって定量することができる。ＭＴＰの調製手順は、ＷｅｔｔｅｒａｕおよびＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔ(Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｂｉｏｐｈｙｓ.Ａｃｔａ(１９８６)８７５,６１０)の方法に基づく。数グラムのゴールデンハムスターの肝臓をとり、次いで、２５０ｍＭスクロース溶液で０℃で数回濯ぐ。以下のすべてのステップは＋４℃で実施する。テフロン(Teflon)ミルを用いて、２５０ｍＭスクロース中に５０％の濃度のホモジネートを調製し、次いで１００００×ｇ、＋４℃で１０分間遠心分離にかける。次いで上澄みを１０５０００×ｇ、＋４℃で７５分間遠心分離にかける。上澄みを廃棄してミクロソームペレットを３ｍｌ(出発肝臓のｇ当たり)のトリス／ＨＣｌ １５０ｍＭ(ｐＨ８．０)にとる。複数の１ｍｌ分量の画分に保存し、使用する時まで−８０℃で保存する。
【０２６９】
ミクロソームの画分(１ｍｌ)を解凍した後、１２ｍｌの冷蔵したトリス／ＨＣｌ ５０ｍＭ、ＫＣｌ ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ2 ５ｍＭ ｐＨ７．４緩衝剤と１．２ｍｌのデオキシコール酸塩(水に０．５４％)を加える。緩やかに撹拌しながら＋４℃で３０分間インキュベーションした後、懸濁液を１０５０００×ｇで７５分間遠心分離にかける。可溶性ＭＴＰを含む上澄みを、トリス／ＨＣｌ １５０ｍＭ、ＮａＣｌ ４０ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、０．０２％ナトリウムアジド ｐＨ７．４緩衝剤(１リットルで５回、２〜３日間にわたって)で透析させる。＋４℃で保存したＭＴＰは少なくとも３０日間安定であり、試験で改変しない形で用いる。
【０２７０】
供与体粒子(リポソーム)を、クロロホルム中に１０ｍｇ/ｍｌの濃度の２０８μｌのＬ−ホスファチジルコリンと、トルエン中に０．５ｍＣｉ/ｍｌの濃度の４８０μｌの[３Ｈ]−トリオレインから調製する。撹拌した後、溶液を窒素雰囲気下で蒸発させ、６ｍｌのトリス／ＨＣｌ ５０ｍＭ、ＫＣｌ ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ2 ５ｍＭ ｐＨ７．４緩衝剤にとり、超音波浴中、室温で３０分間インキュベートする。リポソームを＋４℃で保存し、毎回各使用前に１０分間再度超音波にかける。
【０２７１】
受容体粒子はビオチニル化された低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−ｂｉｏｔ)である。これらの粒子はＡｍｅｒｓｈａｍ社より供給されたものである。
【０２７２】
反応混合物は、未処理の１／２ウェル白色プレート(Corning Costar)に、以下の順番、すなわち：５μｌのＨＥＰＥＳ ５０ｍＭ、ＮａＣｌ １５０ｍＭ、ＢＳＡ ０．１％(ｗ/ｖ)、０．０５％(ｗ/ｖ)ナトリウムアジド、ｐＨ７．４緩衝剤；５μｌのリポソーム；５μｌのＬＤＬ−ｂｉｏｔ；５μｌのＤＭＳＯ中の試験生成物；５μｌのＭＴＰを加えて調製する。３７℃で１８〜２４時間インキュベートした後、１００μｌのストレプトアビジンに結合させたＡｍｅｒｓｈａｍ ＳＰＡ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ）ビーズを加えて反応を停止させ、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ(Packard)装置で少なくとも１時間後に放射能を測定する。化合物によるトリグリセリド輸送の阻害は、輸送された放射能の低下に反映される。所与の化合物に対する阻害の割合を、反応混合物中に化合物を含まない対照と比較して決定する。
【０２７３】
結果をＩＣ50、すなわちＭＴＰの５０％阻害を可能にする濃度で表す。これらの結果を、本発明の代表的ないくつかの化合物について以下の表５にまとめる。
【０２７４】
実施例１６：ＡｐｏＢ分泌の阻害の分析
本発明による化合物の活性は、ＨｅｐＧ２細胞におけるＡｐｏＢ分泌の阻害を測定することによって評価することができる。
【０２７５】
ＨｅｐＧ２細胞(ＥＣＡＣＣ Ｎｏ.８５０１１４３０)は、インビトロでのリポタンパク質の肝臓分泌の研究におけるモデルとして用いられている(Ｄｉｘｏｎ Ｊ.およびＧｉｎｓｂｅｒｇ Ｈ．，Ｊ.Ｌｉｐｉｄ.Ｒｅｓ., １９９３,３４,１６７〜１７９頁）。
【０２７６】
ＨｅｐＧ２細胞を、９６ウェルプレート中、１０％胎児子ウシ血清(ＤＭＥＭおよびＦＢＳ−Ｇｉｂｃｏ)を含むダルベッコ変法イーグル培地で、５％二酸化炭素雰囲気下で２４時間培養する(集密度約７０％）。
【０２７７】
試験化合物を２ｍＭまたは１０ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解する。ＤＭＳＯ中で連続希釈物を作製し(１：３．１６)、これを増殖培地(２００μＬ)に加え(１：２００−Ｒｏｂｏｔ Ｍｕｌｔｉｍｅｋ Ｂｅｃｋｍａｎ）、次いでＨｅｐＧ２細胞を含む種々のウェル中で最終的に２４時間インキュベートする。
【０２７８】
１：５(リン酸塩で緩衝化した生理食塩水：１％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ)に希釈した２４時間培養上澄みを、ヒトのＡｐｏＢに特異的なサンドイッチ−ＥＬＩＳＡ法により試験する。
【０２７９】
結果をＩＣ50、すなわちＨｅｐＧ２細胞中においてＡｐｏＢ分泌の５０％阻害をもたらす濃度で表す。
【０２８０】
これらの結果を、本発明の代表的な複数の化合物について以下の表５にまとめる。
【０２８１】
【表８】
2008508198.tif 000094
【図面の簡単な説明】
【０２８２】
【図１】本発明の化合物のための合成経路Ａの概略スキームである。
【図２】本発明の化合物のための合成経路Ｂのスキームである。
【図３】本発明の化合物のための合成経路Ｃのスキームである。
【図４】本発明の化合物のための合成経路Ｄのスキームである。
【図１】
2008508198.tif 000110
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2008508198.tif 000116
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