(57)【要約】  本発明は炎症性腸疾患の治療用及び結腸ガンの予防用薬剤の調製における、明細書中式（ＩＡ）で定義される化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）で表される化合物：
【化１】
2008533186.tif 000004
（式中、Ｒは水素又はメチルを示し、Ｒ1はＮ−（Ｃ1−Ｃ4）アシル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ基を示す）又はその医薬的に許容される塩の、炎症性腸疾患治療用薬剤の調製における使用。
【請求項２】
式（ＩＡ）で表される化合物は（９Ｓ）−Ｏ５−［３−（１−オキソエチル）−メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−３，４，６−トリデオキシ−ヘキサピラノシル］−９−ヒドロキシ−９−デオキソ−エリスロノライド−Ａ又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記炎症性腸疾患はクローン病である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項５】
請求項１に定義される式（ＩＡ）で表される化合物の結腸ガン予防のための使用。
【請求項６】
式（ＩＡ）で表される化合物は（９Ｓ）−Ｏ５−［３−（１−オキソエチル）−メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−３，４，６−トリデオキシ−ヘキサピラノシル］−９−ヒドロキシ−９−デオキソ−エリスロノライド−Ａ又はその医薬的に許容される塩である、請求項５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小腸及び大腸のいずれか又は両者を含む腸の炎症性疾患等の疾患に関連して腸組織で生じる炎症性反応の新規治療方法に関する。より詳細には、本発明は炎症性腸疾患治療のためのある種のマクロライド類の新規な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、大腸や小腸の慢性的炎症又は粘膜潰瘍をもたらす原因不明の疾患を指す一般的用語である。この炎症性腸疾患には、潰瘍性大腸炎やクローン病等の疾患が含まれる。
【０００３】
潰瘍性大腸炎は慢性的非特異的ＩＢＤであって、結腸の潰瘍性病変の原因となる大腸粘膜の瀰漫性炎症を伴う。クローン病は限局性肉芽腫性の腸炎又は大腸炎としても知られ、小腸、特に回腸に最も好発するが、直腸他、腸のどの部分にも影響を及ぼし得る。後者においてクローン病と潰瘍性大腸炎の鑑別は診断上の問題を引き起こす。一般にクローン病の炎症は粘膜下層に進行し上皮を侵すことはあまりないため、潰瘍性大腸炎の炎症とは異なる。両疾病とも特に先進国において増加傾向が見られる。従って、ＩＢＤの治療は現代医学の重要な問題となっている。
【０００４】
現在利用可能なＩＢＤの医学的治療法は一般に消化器の炎症抑制を指向した薬物治療を含む。ＩＢＤ治療に最も普通に使用される薬剤はサリチレート等の抗炎症薬である。サリチレート製剤は、軽度から中度の疾患の治療には有効である。サリチレートの例としては、スルファサラジンやオルサラジン、メサラミンが挙げられる。これら薬剤はいずれも、治療効果を最大とするために高用量で経口投与される。これら薬剤には胸焼け、悪心、嘔吐、下痢、頭痛等の副作用が無いわけではない。
【０００５】
より重度のＩＢＤ患者は、プレドニゾンやヒドロコルチゾン等のコルチコステロイドによって治療することができる。これらコルチコステロイドはＩＢＤ治療においてサリチレートよりも強力且つ速効性であるが、潜在的に重大な副作用がある。
【０００６】
サリチレートにもコルチコステロイドにも反応しないＩＢＤ患者には、免疫系抑制薬剤が使用される。しかし免疫抑制剤は、感染や腎不全のリスクを増大させ、入院の必要性を増加させる可能性がある。重度の疾患症例においては、患者の腸管の障害部を手術で切除する必要にせまられることもある。諸症状を和らげるため、下痢止め、緩下剤、鎮痛剤等の薬剤も投与することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これら利用可能なＩＢＤの医学的治療法はいずれもかなり不十分であるばかりか、無効であることもよくあるため、ＩＢＤの治療とその再発防止を可能とする新規医薬の必要性が非常に大きい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、国際特許出願公開ＷＯ２００４／０１３１５３に開示されている一般式（Ｉ）に包含され、特に皮膚や肺の炎症に対して抗炎症活性を有するある種のマクロライドが、驚くべきことに腸炎の治療にも有効であることを見出した。
【０００９】
従って本発明の第一の目的は式（ＩＡ）で表される化合物：
【００１０】
【化１】
2008533186.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒは水素又はメチルを示し、Ｒ1はＮ−（Ｃ1−Ｃ4）アシル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ基を示す）又はその医薬的に許容される塩の、ＩＢＤ治療用薬剤の調製における使用にある。
【００１２】
式（ＩＡ）で表される化合物の医薬的に許容される塩としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、コハク酸、グルタル酸等の有機酸又は鉱酸の塩が挙げられる。
【００１３】
式（ＩＡ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩は特に潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療に使用することができる。
【００１４】
本発明に係る式（ＩＡ）で表される化合物のうち特に好ましいものは式（ｉａ）で表される化合物：
【００１５】
【化２】
2008533186.tif 000003
【００１６】
即ち（９Ｓ）−Ｏ５−［３−（１−オキソエチル）−メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−３，４，６−トリデオキシ−ヘキサピラノシル］−９−ヒドロキシ−９−デオキソ−エリスロノライド−Ａ又はその医薬的に許容される塩である。
【００１７】
本明細書において、特に断りのない限り「治療」とは疾患又は症状の治療又は軽減のための治療と、疾患又は症状の発生又は再発の防止のための治療の両者を意味する。
また本明細書において「患者」とは本発明に係る治療を必要とするヒト又はヒト以外の哺乳動物のいずれも意味する。
【００１８】
ＩＢＤにおいて、炎症による傷害及び結腸内層（結腸粘膜）の修復の絶え間ないプロセスは当該個体をよりガン化しやすくすると考えられている。結腸ガンは、その進行時と寛解時の差がないため、症状が落ち着いている患者も、疾病が進行中の患者と同じリスクを有する。
【００１９】
例えば、長期間の潰瘍性大腸炎の患者は結腸ガン発生のリスクが高い。ガンのリスクは時間と結腸粘膜の関与の度合に従って増加する。例えば、下部結腸と直腸のみが関係しているならば、ガンのリスクは健常者より高くはない。しかし、結腸全体が関係していればガンのリスクは増加するであろう。
【００２０】
従って本発明の更なる目的は上に定義した式（ＩＡ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩の結腸ガン予防用薬剤の調製ための使用にある。
【００２１】
本発明はその更なる様相において、患者に治療有効量の式（ＩＡ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含むＩＢＤの治療方法に関する。
【００２２】
また、本発明はその更なる様相において、患者に治療有効量の式（ＩＡ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む結腸ガンの予防方法に関する。
【００２３】
後記実施例に報告した実験的証拠から、式（ＩＡ）で表される化合物、特に式（ｉａ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩がＩＢＤの治療及び結腸ガンの予防に効果的に用いることができるのは明らかである。
【００２４】
式（ＩＡ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は患者の年齢及び全体的な生理学的状態、投与経路及び用いる製剤組成に依存するが、その治療の用量は一般に約１０〜２０００ｍｇ／日で、約３０〜１５００ｍｇ／日が好ましい。
【００２５】
上述の疾病の治療及び／又は予防に用いる本発明化合物は、経口、直腸内、舌下、非経口、局所、経皮、吸入の各投与に適した医薬剤形として用いることが好ましい。従って、本発明の更なる目的は、治療有効量の式（ＩＡ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩と共に医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供することにある。
【００２６】
本発明の医薬組成物は経口及び／又は非経口投与に適した、例えば滴剤、シラップ、溶液、凍結乾燥体の希釈により用時調製できる注射溶液等の液体とすることができるが、好ましくは、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ペレット、ペッサリー、座剤、クリーム、ポマード、ゲル、軟膏等の固体とする。また、溶液、懸濁液、エマルジョン、他の剤形は吸入及び経皮投与に好ましい。
【００２７】
組成物の種類によっては、治療有効量の式（ＩＡ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩の他、医薬用の固体又は液体の補形剤又は希釈剤、更に医薬組成物の調製に通常用いられる、例えば増粘剤、凝集剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、着色剤等の他の添加剤を任意に含む。
【００２８】
本発明に係る医薬組成物は従来の技法により製造することができる。一例として、経口投与用の硬ゼラチンカプセルに１００ｍｇ〜３００ｍｇの本マクロライドと医薬的に許容される賦形剤を入れて調製し、患者に投与することができる。
【００２９】
本発明化合物の代表的な一例である式（ｉａ）で表される化合物の薬理学的活性は、次の「実施例」に記載したように腸炎のインビボモデルにて評価した。
【実施例】
【００３０】
実験方法
大腸炎の誘発
ジエチルエーテル軽微麻酔下、アルビノ雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重：２００〜２５０ｇ）の直腸内をＤＮＢＳ（２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸、３０ｍｇ／０．２５ｍＬ５０％エタノール）で処理した。対照実験として、同動物に０．２５ｍＬの食塩水（０．９％ＮａＣｌ）を投与した。各動物にＤＮＢＳで大腸炎を誘発させてから６日後に次の実験手順を行った（ブランディッチ（Blandizzi）ら、「実験的大腸炎存在下におけるα−２−アドレナリン受容体による腸コリン作動性及び腸ノルアドレナリン作動性経路の変更合流前調節」、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３９、３０９〜３２０、２００３）。
【００３１】
実験設計
式（ｉａ）で表される化合物（以下、マクロライドと称する）を１％メトセルに懸濁し胃管投与により０．５ｍＬを用量１００又は３００μｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙにて７日間連続投与した。上述のように２日目に大腸炎を誘発させた。７日目、マクロライド又は溶剤の最終用量の投与から４時間後各動物を次に実験に付した（図１）。
【００３２】
各実験系は次の処理群を含む。
１）対照（７日間薬剤溶剤を胃管投与と２日目に結腸内に食塩水）。
２）７日間マクロライド胃管投与と２日目に結腸内に食塩水。
３）７日間薬剤溶剤胃管投与と２日目に結腸内にＤＮＢＳ。
４）７日間マクロライド胃管投与と２日目に結腸内にＤＮＢＳ。
【００３３】
データ点はそれぞれ少なくとも６〜８匹の動物から得られた結果の平均値を表す。ＴＮＢＳ誘発大腸炎ラットモデルにおいて優れた抗炎症作用を示すことが知られている（ボビン・ドゥビジョンら、「ラットにおけるトリニトロベンゼンスルホン酸誘発慢性大腸炎への腫瘍ネクローシス因子α合成インヒビタの効果」、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４３１、１０３〜１１０、２００１）デキサメタゾン（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、経口）の効果とマクロライドの効果を比較した。
【００３４】
デキサメタゾンはマクロライドに適用した時間スケジュールと同様に一日一回投与した。
【００３５】
腸炎の巨視的組織学的評価
治療終了時に各動物を殺し、結腸炎の重度をワラス及びキーナンにより既に報告されている基準（Ｗａｌｌａｃｅ ＪＬ及びＫｅｅｎａｎ ＣＭ、「ロイコトリエン合成の経口活性インヒビタは大腸炎ラットモデルの治療を促進する」、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ、２５８、Ｇ５２７〜Ｇ５３４、１９９０）を多少改変した（ブランディッチら、２００３）基準に従い巨視的に評価した。即ち、この巨視的評価は次の基準；結腸と他の腹内器官の間の癒着の有無；結腸糞様物の堅さ（下痢の間接的マーカーとして）；結腸壁の肥厚；及び充血及び巨視的粘膜損傷の存在と進行（定規により評価）（図２）に従う。各ラットについて、前記処理について知らされていない二名の異なる観察者により巨視的ダメージの全パラメータを記録しスコア化した。
【００３６】
結果
得られた結果を図３に示す。コントロールラットの巨視的ダメージスコアは１．０±０．２であり無視できる程度であった。ＤＮＢＳ処理動物においては、炎症病変の程度はコントロールラットで観察される程度より顕著に高かった（１０．７±０．４）。このことは大腸炎発症を示している。本マクロライドは１００及び３００μｍｏｌ／ｋｇの両用量において顕著な抗炎症効果を示した（−２４％及び−５１％）。デキサメタゾンはマクロライド１００μｍｏｌ／ｋｇで観察された効果と同程度の抗炎症効果を誘起した。
【００３７】
結論
本研究で得られたデータは、実験的な大腸炎に対するマクロライドの抗炎症活性の好適な例を示している。この状況においてマクロライドの効果は、抗炎症剤としてよく知られているデキサメタゾンに匹敵すると思われる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】薬剤治療スキーム。経口剤を１％メトセルに懸濁し０．５ｍＬとした。
【図２】巨視的ダメージスコアの基準。最終スコアは全数値の合計である。
【図３】ラットにおけるＤＮＢＳ誘発大腸炎の重度を示す巨視的ダメージスコアの数値。各カラムは６〜８匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（縦線）。コントロール値からの有意差*Ｐ＜０．０５（一元ＡＮＯＶＡスチューデント・ニューマン・ケウルス検定）。
【図１】
2008533186.tif 000005
【図２】
2008533186.tif 000006
【図３】
2008533186.tif 000007
【国際調査報告】
2008533186.tif 000008
2008533186.tif 000009
2008533186.tif 000010