(57)【要約】本明細書中で、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な、以下の化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩について記載されており、式中、環Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｕ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２及びＬは、本明細書に定義される通りである。これらの化合物及びその薬学的に許容される組成物は、例えば、卒中、アルツハイマー病、免疫不全疾患、炎症性疾病、アレルギー疾病、自己免疫疾病、炎症性疾患、例えば癌等の増殖性疾患、並びに臓器移植に関連した症状を含む様々な疾患を処置する、又はその重症度を軽減するのに有用である。2008523103.tif 000026
2008523103.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式Ｉ：
【化１】
2008523103.tif 000020
又はその薬学的に許容される塩の化合物であって、式中、
Ｚ１は窒素又はＣＲＸであり；
Ｒｘは、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくはＣＯ２Ｒから選択されるか、又は：
Ｒｘ及びＵ−Ｒ１が一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、場合により置換される５〜７員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和環を形成し；
Ｚ２は窒素又はＣ−Ｔ（ｍ）Ｒｙであり；
Ｌは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここで：
該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替され、ここで：
各Ｒ’は、水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基から独立して選択され；
Ｌの同一炭素原子上の２個のＲ’は、場合により、前記炭素原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成するか；又は、
Ｌの異なる原子上の２個のＲ’、２個のＲ、若しくはＲ基とＲ’基が、場合により、前記原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成するが；
但し、Ｌは、環Ａに直接結合した飽和環を含まないことを条件とし；
Ｔ及びＱは、各々独立して、飽和又は不飽和のＣ１−６アルキリデン鎖から選択され、
ここで：
該鎖の最高２個のメチレン単位は、場合により独立して、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替され；
ｍは０又は１であり；
各Ｒは、水素、若しくは場合により置換されるＣ１−６脂肪族基から独立して選択されるか、又は：
同一窒素上の２個のＲは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒｙは、ＣＮ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、Ｒ又はＡｒから選択され；
各Ａｒは、６〜１０員アリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環から選択される、場合により置換される環であり；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）Ｒ４又は−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（Ｒ４）２から選択され；
各ｙは独立して０〜６であり；
Ｕは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−又はＣ１−６アルキリデン鎖から選択され、ここでＵの最高２個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｏ−、−Ｓ、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−で代替され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２又は（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ３は、Ｒ、（ＣＨ２）ＷＯＲ、（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２又は（ＣＨ２）ＷＳＲから選択され；
各ｗは独立して０〜４であり；
各Ｒ４は、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、Ａｒ、（ＣＨ２）ＷＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ａｒ）（Ｒ）、（ＣＨ２）ＷＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択され；ここで
任意のアリール基及びヘテロアリール基上の場合による各置換基は、独立して：
ハロゲン、−Ｒ°、−ＯＲ°、−ＳＲ°、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、アシルオキシ、フェニル（Ｐｈ）、Ｒ°で置換されるＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ°で置換されるＯ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒ°で置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒ°で置換される−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２又は−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°から選択され、ここでｙは０〜６であり、各Ｒ°は、水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、未置換の５〜６員ヘテロアリール若しくは複素環、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）、又は−ＣＨ２（Ｐｈ）−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択され、脂肪族基のＲ°上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族））、又はハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され；並びに
任意の脂肪族、ハロゲン化脂肪族、環式脂肪族、及びヘテロシクリル基上の場合による各置換基は、独立して、前記アリール及びヘテロアリール基に定義される通りであり、更に：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、又は＝ＮＲ＊からなり、ここで各Ｒ＊は、水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族から独立して選択され、前記脂肪族基のＲ＊上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロ−Ｃ１−４脂肪族）、及びハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここで前述のＲ＊の各Ｃ１−４脂肪族基は未置換である、化合物。
【請求項２】
Ｌが、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４のアルキリデン鎖であり、該鎖の最高３個のメチレン単位が、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４のアルキリデン鎖であり、該鎖の最高３個のメチレン単位が、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−で代替されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−３アルキリデン鎖であり、該鎖の最高３個のメチレン単位が、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２又は−ＮＲ−で代替されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ’）２−又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ’）２（ＣＲ’）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2008523103.tif 000021
【化３】
2008523103.tif 000022
【化４】
2008523103.tif 000023
。
【請求項７】
（Ｔ）ｍＲｙが、水素；Ｎ（Ｒ）２；ハロゲン；ＯＨ；３〜６員カルボシクリル；又はＣ１−６脂肪族、６員アリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される、場合により置換される基から選択され；
Ｒ１が、水素、Ｒ、場合により置換される３〜７員カルボシクリル、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、若しくは５〜６員アリール若しくは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環から選択される、場合により置換される基から選択され；
Ｕが、原子価結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣＯ２−から選択され；
ＱがＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここでＱの１個又は２個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−又は−ＮＨＳＯ２−で独立して代替され；
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２であり；並びに
各Ｒ４基が、場合により置換されるＣ１−４脂肪族、Ｃ５−６シクロアルキル、フェニル、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜９員ヘテロアリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が以下の化学式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ又はＩＩ−ｄの化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2008523103.tif 000024
。
【請求項９】
（Ｔ）ｍＲｙが、水素；Ｎ（Ｒ）２；ハロゲン；ＯＨ；３〜６員カルボシクリル；又はＣ１−６脂肪族、６員アリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される、場合により置換される基から選択され；
Ｒ１が、水素、Ｒ、場合により置換される３〜７員カルボシクリル、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、若しくは５〜６員アリール若しくは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３ヘテロ原子を有するヘテロアリール環から選択される、場合により置換される基から選択され；
Ｕが、原子価結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣＯ２−から選択され；並びに
各Ｒ４基が、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２又は−Ｎ（Ａｒ）（Ｒ）から独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｔ）ｍＲｙが、水素；Ｎ（Ｒ）２；ハロゲン；ＯＨ；３〜６員カルボシクリル；又はＣ１−６脂肪族、６員アリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される、場合により置換される基から選択され；
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２であり；
Ｕが、原子価結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣＯ２−から選択され；
各Ｒ４基が、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２又は−Ｎ（Ａｒ）（Ｒ）から独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2008523103.tif 000025
。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、アジュバンド又はビヒクルからなる組成物。
【請求項１３】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏで生物学的試料中のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を請求項１に記載の化合物と接触させる手順からなる方法。
【請求項１４】
患者のプロテインキナーゼ活性を阻害する医薬品の調製における、請求項１に記載の化合物又は請求項１２に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
前記患者の癌、卒中、糖尿病、肝腫瘍、心血管系疾病、アルツハイマー病、嚢胞性繊維症、ウイルス疾病、自己免疫疾病、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー疾患、炎症、神経疾患又はホルモン関連疾病を処置する、又はその重症度を軽減するための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記癌が、腺腫；腺癌；膀胱癌；骨癌；脳癌；乳癌；頬側口腔の癌；結腸癌；結腸直腸癌；癌腫；食道癌；濾胞腺癌；泌尿生殖器癌；神経膠芽腫；毛様細胞癌腫；ホジキン病；角化棘細胞腫；腎臓癌；大細胞癌；大腸癌；喉頭癌；白血病；肝癌；肺腺癌；肺癌；リンパ球疾患；黒色腫及び非黒色腫皮膚癌；骨髄増殖性疾患；神経芽腫；卵巣癌；乳頭癌；膵臓癌；前立腺癌、直腸癌；肉腫；精上皮腫；小細胞癌；小腸癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；又は未分化癌から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記癌が、黒色腫、乳癌、結腸癌又は膵臓癌から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
更に、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管系疾病を処置する薬剤、肝疾病を処置する薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置する薬剤、糖尿病を処置する薬剤、又は免疫不全疾患を処置する薬剤から選択される治療薬からなる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
患者のプロテインキナーゼ活性を阻害する医薬品の調製における、請求項１８に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターであるヘテロアリール化合物、その化合物を含有する組成物、及びそれらの使用方法に関する。本発明の化合物及び組成物は、癌、神経疾患、自己免疫疾患、及びプロテインキナーゼインヒビターにより緩和されるその他の疾病の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞は、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ及びｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）を含むマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーにより媒介される情報伝達カスケードを活性化することによって、細胞外刺激に応答する。ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、増殖因子、サイトカイン、ＵＶ照射、及びストレス誘導物質を含む多様なシグナルによって活性化される。ＭＡＰＫは、セリン／スレオニンキナーゼであり、その活性化は、活性化ループ内のＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒセグメントのスレオニン及びチロシンの二重リン酸化により起こる。ＭＡＰＫは、転写因子を含む様々な基質をリン酸化し、ひいてはこれらの基質が特定の遺伝子セットの発現を調節することで、刺激に対する特定の応答を媒介する。
【０００３】
ＥＲＫ２は、上流のＭＡＰキナーゼであるＭＥＫ１によりＴｈｒ１８３及びＴｙｒ１８５の両方がリン酸化されると最大限の活性を達成する、広く分布したプロテインキナーゼである。活性化により、ＥＲＫ２は、プロテインキナーゼＲｓｋ９０及びＭＡＰＫＡＰ２を含む多数の調節タンパク質、並びに例えばＡＴＦ２、Ｅｌｋ−１、ｃ−Ｆｏｓ及びｃ−Ｍｙｃのような転写因子をリン酸化する。ＥＲＫ２は、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流標的でもあり、これらの潜在的な発癌性タンパク質からのシグナルを中継する。ＥＲＫ２は、乳癌細胞の負の増殖制御において役割を果たすことが証明されており、ヒト乳癌内におけるＥＲＫ２の高発現が報告されている。活性化ＥＲＫ２は、エンドセリン刺激による気道平滑筋細胞の増殖にも関与しており、このキナーゼの喘息における役割が示唆されている。
【０００４】
例えばＥＧＦＲ及びＥｒｂＢ２のような受容体チロシンキナーゼの過剰発現は、Ｒａｓ  ＧＴＰａｓｅタンパク質又はＢ−Ｒａｆ変異体における突然変異の活性化と共に、ヒトの癌の主な要因である。これらの遺伝子変化は、乏しい臨床的予後と関係しており、ヒト腫瘍の広範なパネル内でＲａｆ−１／２／３−ＭＥＫ１／２−ＥＲＫ１／２シグナル伝達カスケードの活性化を引き起こす。活性化ＥＲＫ（即ち、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２）は、増殖、分化、足場非依存性細胞生存、及び血管形成の制御に関連した中心の情報伝達分子であり、悪性腫瘍の形成及び進行に重要となる幾つかのプロセスに寄与している。これらのデータは、ＥＲＫ１／２インヒビターが、アポトーシス促進性、抗増殖性、抗転移及び抗血管形成作用を含む多面的な活性を発揮し、ヒト腫瘍の極めて広範なパネルに対する治療的機会を提供するであろうことを示唆している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
例えば、自己免疫疾病、炎症性疾病、骨疾患、代謝疾患、神経疾患及び神経変性疾患、癌、心血管系疾病、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、並びにホルモン関連疾病等の多くの疾病が、プロテインキナーゼにより媒介される事象により引き起こされる異常な細胞応答に関連している。従って、医薬品化学においては、治療薬として有効なプロテインキナーゼインヒビターを見出すための相当の努力が払われており、これらのタンパク質標的を阻害する新しい治療薬は、今尚必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
現在、本発明の化合物、及びその組成物が、例えばＥＲＫ２のようなプロテインキナーゼインヒビターとして有効であることが見出されている。これらの化合物は、以下の一般化学式：
【０００７】
【化７】
2008523103.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩を有しており、式中、環Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｕ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２及びＬは、以下に定義する通りとなる。
【０００８】
これらの化合物、及びその薬学的に許容される組成物は、多様な疾患、例えば、卒中、アルツハイマー病、免疫不全疾患、炎症性疾病、アレルギー疾病、自己免疫疾病、炎症性疾患、例えば癌等の増殖性疾患、並びに臓器移植に関連した症状を処置する、又はその重症度を軽減するのに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
（本発明の化合物）
本発明は、以下の化学式：
【００１０】
【化８】
2008523103.tif 000004
又はその薬学的に許容される塩を有する化合物を提供するものであり、式中、
Ｚ１は窒素又はＣＲＸであり；
Ｒｘは、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくはＣＯ２Ｒから選択されるか、又は：
Ｒｘ及びＵ−Ｒ１が一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、場合により置換される５〜７員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和環を形成し；
Ｚ２は窒素又はＣ−Ｔ（ｍ）Ｒｙであり；
Ｌは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここで：
該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替され、ここで：
各Ｒ’は、水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基から独立して選択され；且つ
Ｌの同一炭素原子上の２個のＲ’は、場合により、介在する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成するか；又は、
Ｌの異なる原子上の２個のＲ’、２個のＲ、若しくはＲ基とＲ’基が、場合により、介在する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成するが；
但し、Ｌは、環Ａに直接結合した飽和環を含まないことを条件とし；
Ｔ及びＱは、各々独立して、飽和又は不飽和のＣ１−６アルキリデン鎖から選択され、
ここで：
該鎖の最高２個のメチレン単位は、場合により独立して、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替され；
ｍは０又は１であり；
各Ｒは、水素、若しくは場合により置換されるＣ１−６脂肪族基から独立して選択されるか、又は：
同一窒素上の２個のＲは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒｙは、ＣＮ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、Ｒ又はＡｒから選択され；
各Ａｒは、６〜１０員アリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環から選択される、場合により置換される環であり；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）Ｒ４又は−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（Ｒ４）２から選択され；
各ｙは独立して０〜６であり；
Ｕは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−又はＣ１−６アルキリデン鎖から選択され、ここでＵの最高２個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−で代替され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２又は（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ３は、Ｒ、（ＣＨ２）ＷＯＲ、（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２又は（ＣＨ２）ＷＳＲから選択され；
各ｗは独立して０〜４であり；並びに
各Ｒ４は、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、Ａｒ、（ＣＨ２）ＷＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ａｒ）（Ｒ）、（ＣＨ２）ＷＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される。
【００１１】
本明細書で使用される通り、特に言及がない限りは、以下の定義が適用される。本明細書に記載の通り、本発明の化合物又は化合物のクラスは、場合により１個以上の置換基、例えば、１、２、３、４又は５個の置換基で置換される場合がある。「場合により置換される」という表現は、「置換又は未置換の」という表現と交換可能に使用されることを理解されたい。一般的に、「置換される」という用語は、「場合により」という用語が先行するか否かにかかわらず、所定の構造において１個以上の水素基が特定の置換基で代替されることを指す。特に言及がない限り、場合により置換される基は、該基の置換可能な各位置に置換基を有する場合がある。所定の構造内の複数の位置が特定の群から選択される複数の置換基で置換される場合、置換基は各位置で同じである場合もあれば、異なる場合もある。
【００１２】
本明細書に記載の通り、「場合により置換される」という用語が一覧に先行する場合、この用語は、その一覧内の後続する置換可能な基の全てを指す。例えば、Ｘがハロゲン；場合により置換されるＣ１−３アルキル又はフェニルの場合；Ｘは、場合により置換されるアルキル又は場合により置換されるフェニルの何れかになる場合がある。同様に、「場合により置換される」という用語が一覧に後続する場合も、この用語は又、特に言及がない限り、先行する一覧内の置換可能な基の全てを指す。例えば：Ｘがハロゲン、Ｃ１−３アルキル、又はフェニルであり、ここでＸは、場合によりＪｘで置換されている場合、Ｃ１−３アルキル及びフェニルは何れも場合によりＪｘで置換される場合がある。当業者に明らかなように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ又はＯＣＦ３等の基は、これらが置換可能な基でないために含まれない。置換基又は構造が「場合により置換される」として同定又は定義されない場合、置換基又は構造は未置換である。
【００１３】
本明細書に使用される「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、完全に飽和されているか若しくは１個以上の不飽和単位を含む直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ１２炭化水素鎖、又は完全に飽和されているか若しくは１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく（本明細書では「カルボシクリル」又は「シクロアルキル」とも称される）、残りの分子と１点で結合している単環のＣ３−Ｃ８炭化水素、若しくは二環のＣ８−Ｃ１２の炭化水素を意味し、ここで二環系中の個々の環は何れも３〜７員である。例えば、適切な脂肪族基には、直鎖又は分岐鎖又はアルキル、アルケニル、アルキニル基及びそれらの複合型、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
単独で、又はより大きな部分の一部として使用される「アルキル」、「アルキコシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、及び「アルコキシカルボニル」という用語には、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の両方が含まれる。単独で、又はより大きな部分の一部として使用される「アルケニル」及び「アルキニル」という用語には、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の両方が含まれるものとする。
【００１５】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、又は「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって、１個以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニル又はアルキコシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００１６】
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素又は硫黄を意味し、窒素及び硫黄の任意の酸化形態、並びに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。又、「窒素」という用語には、複素環の置換可能な窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和又は部分不飽和環において、窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）Ｎ、（ピロリジニル中のような）ＮＨ又は（Ｎ置換ピロリジニル中のような）ＮＲ＋となる場合がある。
【００１７】
単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」中のようなより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環、二環及び三環系を指し、ここで系中の少なくとも一個の環は芳香族であり、系中の各環は３〜７個の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用される場合がある。
【００１８】
本明細書に使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、５〜１４個の環員を有する非芳香族の単環、二環又は三環系を意味し、ここで１個以上の環員はヘテロ原子であり、系中の各環は３〜７個の環員を含む。
【００１９】
単独で、又は「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」中のようなより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環、二環及び三環系を指し、ここで系中の少なくとも１個の環は芳香族であり、系中の少なくとも１個の環は１個以上のヘテロ原子を含み、系中の各環は３〜７個の環員を含む。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」又は「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用される場合がある。
【００２０】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、１個以上の置換基を含み場合がある。アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ°、−ＯＲ°、−ＳＲ°、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護ＯＨ（例えば、当該技術分野で−ＯＣ（Ｏ）Ｒ°と認識されているアシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、Ｒ°で置換されるＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ°で置換される−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒ°で置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒ°で置換される−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２又は−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°から選択され、ここでｙは０〜６であり、各Ｒ°は、水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、未置換の５〜６員ヘテロアリール若しくは複素環、Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、又は−ＣＨ２（Ｐｈ）−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択される。脂肪族基のＲ°上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族））、又はハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択される。
【００２１】
加えて、アリール又はヘテロアリール基は、場合によりＲ°で置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−Ｂ（ＯＲ°）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（＝ＮＯＲ°）Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｌ’−Ｒ°；−Ｌ’−Ｎ（Ｒ°）２；−Ｌ’−ＳＲ°；−Ｌ’−ＯＲ°；−Ｌ’−（Ｃ３−１０環式脂肪族）、−Ｌ’−（Ｃ６−１０アリール）、−Ｌ’−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｌ’−（５〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｌ’−ＮＯ２、−Ｌ’−ＣＮ、−Ｌ’−ＯＨ、−Ｌ’−ＣＦ３から選択される１個以上の置換基を含む場合があり；ここでＬ’は、最高３個のメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲ°−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ°−、−（Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ°ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ°−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ°ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ°−、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）ＮＲ°、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ°ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ°−、−ＮＲ°ＳＯ２ＮＲ°−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−で代替されるＣ１−６アルキレン基であり、又Ｒ°の各存在は、水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、未置換の５〜６員ヘテロアリール若しくは複素環、フェニル、若しくは−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択され、又は、同一の置換基若しくは異なる置換基上の２個のＲ°の独立した存在は、各Ｒ°基が結合する原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール環、又は３〜８員シクロアルキル環を形成し、ここでヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、脂肪族基のＲ°上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）又はハロＣ１−４脂肪族から選択され、ここでＲ°の各Ｃ１−４脂肪族基は未置換である。
【００２２】
脂肪族基又は非芳香族複素環は、１個以上の置換基を含む場合がある。脂肪族基の又は非芳香族複素環の飽和炭素上の好適な置換基は、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素の上述の置換基、及び以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）又は＝ＮＲ＊から選択され、ここで各Ｒ＊は、水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族から独立して選択され、又脂肪族基のＲ＊上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロ−Ｃ１−４脂肪族）、及びハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここでＲ＊の前述の各Ｃ１−４脂肪族基は未置換である。
【００２３】
非芳香族複素環の窒素上の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２又は−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；ここでＲ＋は、水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、場合により置換されるフェニル（Ｐｈ）、場合により置換される−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換される−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、又は未置換の５〜６員ヘテロアリール若しくは複素環である。脂肪族基又はフェニル環のＲ＋上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族））、又はハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択される。
【００２４】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和しているか、又は１個以上の不飽和単位を有する場合があり、且つ残りの分子と２点で結合している、直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を指す。
【００２５】
本発明の化合物は、化学的に実行可能な、及び安定した化合物に限定される。本明細書に使用される「安定した」という用語は、本明細書に開示される一つ以上の目的のためにそれらの生成、検出、並びに好ましくはそれらの回収、精製及び使用を可能にする条件に付した際に、実質的に変化しない化合物を指す。従って、上述の化合物の置換基又は変更物の組み合わせは、その組み合わせが、安定した又は化学的に実行可能な化合物を形成する場合にのみ許容される。特定の実施形態において、安定した化合物又は化学的に実行可能な化合物は、湿気又はその他の化学反応性の高い条件の非存在下で、４０℃以下の温度に少なくとも一週間保存した場合でも化学構造が実質的に変化しない化合物である。
【００２６】
特に言及がない限り、本明細書に図示する構造は又、その構造の立体化学的形態の全て；即ち、各不斉中心のＲ及びＳ立体配置を含むものとして意図される。従って、本化合物の一つの立体化学的異性体、並びにエナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の適用範囲に含まれる。特に言及がない限り、本明細書に図示する構造は、同位体に富んだ１個以上の原子の存在下でのみ異なる化合物を含むものとして意図される。例えば、重水素若しくは三重水素による水素の代替、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃに富んだ炭素による炭素の代替を除いて本構造を有する化合物は、本発明の適用範囲に含まれる。
【００２７】
本発明の化合物は、何れか一方の互変異性形態で存在する場合がある。特に言及がない限り、何れかの互換異性体の表現は、他方を含むものとして意図される。
【００２８】
本発明の一実施形態は、化学式Ｉの化合物に関し、式中、（Ｔ）ｍＲｙは、存在する場合、水素；Ｎ（Ｒ）２；ハロゲン；ＯＨ；３〜６員カルボシクリル；又はＣ１−６脂肪族、６員アリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される、場合により置換される基から選択される。Ｒｙが、場合により置換されるフェニル又は脂肪族基である場合、フェニル又は脂肪族基上の好ましい置換基はＲ°であり、ここでＲ°は、本明細書に定義される通りであり；ハロ；ニトロ；アルキコシ；及びアミノである。このような（Ｔ）ｍＲｙ基の例には、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、及びＣＨ２ＮＨＣＨ３が含まれる。
【００２９】
別の実施形態によれば、本発明は、化学式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１は、水素、Ｒ、場合により置換される３〜７員カルボシクリル、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、若しくは５〜６員アリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環から選択される、場合により置換される基から選択される。このような基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、ベンジル、イソオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、エチル、メチル、イソプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、イソオキサゾール−３−イル、ピリジル、及びイソプロピルが含まれる。Ｒ１が場合により置換されるフェニルである場合、フェニル環上の置換基には、ハロゲン、Ｒ°、ＯＲ°、Ｎ（Ｒ°）２、ＣＯ２Ｒ°及びＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２が含まれる。このような置換基の例には、フルオロ、ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ２フェニル、モルホリン−４−イル、ＣＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２及び１，２−メチレンジオキシが含まれる。Ｒ１が−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ５）２である場合、このような基の例には、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−エチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−イソプロピル及び−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−シクロプロピルが含まれる。
【００３０】
一実施形態において、Ｕは、原子価結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣＯ２−である。
【００３１】
別の実施形態によれば、Ｕは−ＮＲ−である。
【００３２】
別の実施形態によれば、Ｕは原子価結合である。
【００３３】
本発明の更に別の実施形態は、Ｕが−Ｏ−である化学式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
一実施形態において、ＱはＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここでＱの１個又は２個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−又は−ＮＨＳＯ２−で独立して代替される。
【００３５】
別の実施形態によれば、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＳＯ２ＮＨ−である。
【００３６】
別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である化学式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
本発明の更に別の実施形態は、ＱがＮＨＣ（Ｏ）である化学式Ｉの化合物に関する。
【００３８】
別の実施形態によれば、化学式ＩのＲ２が−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２である場合、各Ｒ４基は、場合により置換されるＣ１−４脂肪族、Ｃ５−６シクロアルキル、フェニル、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜９員ヘテロアリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環から独立して選択される。このようなＲ４基には、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、及びイソプロピルから独立して選択される基が含まれ、ここで各基は場合により置換される。Ｒ４上のこのような置換基には、ハロゲン、Ｒ°、ＮＯ２、ＯＲ°、又はＳＲ°を含み、ここでＲ°は本明細書に定義される通りである。このような置換基の例には、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＳＣＨ３、ピリジル、ピペリジニル、及び場合により置換されるフェニルがある。
【００３９】
更に別の実施形態によれば、化学式ＩのＲ２が−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ４）２である場合、Ｒ４基は、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２又は−Ｎ（Ａｒ）（Ｒ）から選択され、ここで各Ｒは、水素又は場合により置換されるＣ１−４脂肪族基から独立して選択され、ＡｒはＣ５−６シクロアルキル、フェニル、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜９員ヘテロアリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環である。Ｒ上の置換基には、ＯＲ°、−ＳＲ°、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、−Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｒ°又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２が含まれ、ここで各Ｒ°は、水素、Ｃ１−４脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する未置換の５〜６員ヘテロアリール若しくは複素環、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）、又は−ＣＨ２（Ｐｈ）−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択される。脂肪族基のＲ°上の置換基には、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族））、又はハロ（Ｃ１−４脂肪族）が含まれる。
【００４０】
本発明の別の一実施形態は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（Ｒ４）２でる化学式Ｉの化合物に関し、ここでＲ３は、Ｒ又はＯＲ、例えばＯＨ又はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は、本明細書に定義される通りである。化学式Ｉのこのような−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（Ｒ４）２基には、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−フェニル及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）−フェニルが含まれる。その他のＲ２基には、表２に列挙するものが含まれる。
【００４１】
化学式Ｉの化合物に関して、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルであってもよい。従って、本発明は、以下の化学式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物に関する：
【００４２】
【化９】
2008523103.tif 000005
上に概略を定義した通り、化学式ＩのＬ基は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替され、ここで各Ｒ’は、水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基から独立して選択される。或いは、Ｌの同一の炭素原子上の２個のＲ’は、場合により、介在する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成するか；又は、Ｌの異なる原子上の２個のＲ’、２個のＲ、若しくはＲ基とＲ’基は、場合により、介在する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。
【００４３】
特定の実施形態において、化学式ＩのＬ基は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替される。他の実施形態において、化学式ＩのＬ基は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−で代替される。更に他の実施形態において、化学式ＩのＬ基は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−３アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２又は−ＮＲ−で代替される。化学式Ｉの代表的なＬ基を表１に示す。
【００４４】
一実施形態によれば、本発明は化学式Ｉの化合物を提供し、ここでＬは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−で代替され、且つ同一炭素原子上の２個のＲ’基は、該炭素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。このようなＬ基には、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ’）２（ＣＲ’）２−、及び表１に示したものが含まれる。
【００４５】
別の実施形態によれば、本発明は化学式Ｉの化合物を提供し、ここでＬは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−で代替され、且つＬの異なる原子上の２個のＲ’、２個のＲ、又はＲ基とＲ’基は、該原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。このようなＬ基には、表１に示すものが含まれる。
【００４６】
更に別の実施形態によれば、本発明は化学式Ｉの化合物を提供し、ここでＬは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２で代替され、且つ隣接する炭素原子上の２個のＲ’基は、該炭素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。このようなＬ基には、表１に示すものが含まれる。
【００４７】
一実施形態によれば、本発明は、Ｌが−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−である化学式Ｉの化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、Ｌが−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２−である化学式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
本発明の別の実施形態は、Ｌが表１に示すＬ部分の何れか一つである化学式Ｉの化合物に関する。
表１  代表的なＬ部分
【００４９】
【化１０】
2008523103.tif 000006
【００５０】
【化１１】
2008523103.tif 000007
【００５１】
【化１２】
2008523103.tif 000008
本発明により想定される他の実施形態は、表１に図示する何れかのＬ部分が、化学式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄに図示する何れかの環Ａ部分と組み合わされている、化学式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、以下の化学式：
【００５３】
【化１３】
2008523103.tif 000009
又はその薬学的に許容される塩を有する化合物に関し、式中、
Ｚ１は窒素又はＣＲＸであり；
Ｒｘは、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくはＣＯ２Ｒから選択されるか、又は：
Ｒｘ及びＵ−Ｒ１が一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、場合により置換される５〜７員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和環を形成し；
Ｚ２は窒素又はＣ−Ｔ（ｍ）Ｒｙであり；
Ｔは、飽和又は不飽和のＣ１−６アルキリデン鎖から選択され、ここで：
該鎖の最高２個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替され；
ｍは０又は１であり；
Ｌは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここで：
該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替され、ここで：
各Ｒ’は、水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基から独立して選択され；且つ
Ｌの同一炭素原子上の２個のＲ’は、場合により、該炭素原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成するか；又は
Ｌの異なる原子上の２個のＲ’、２個のＲ、若しくはＲ基とＲ’基は、場合により、該原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成するが、
但し、Ｌは、環Ａに直接結合した飽和環を含まないことを条件とし；
各Ｒは、水素、若しくは場合により置換されるＣ１−６脂肪族基から独立して選択されるか、又は：
同一窒素上の２個のＲは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒｙは、Ｒ又はＡｒから選択され；
各Ａｒは、６〜１０員アリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環から選択される、場合により置換される環であり；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）Ｒ４又は−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（Ｒ４）２から選択され；
各ｙは独立して０〜６であり；
Ｕは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−又はＣ１−６アルキリデン鎖から選択され、ここでＵの最高２個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−で代替され；
Ｒ３は、Ｒ、（ＣＨ２）ｗＯＲ、（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２又は（ＣＨ２）ＷＳＲから選択され；
ｗは０〜４であり；並びに
各Ｒ４は、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、Ａｒ、（ＣＨ２）ｗＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ａｒ）（Ｒ）、（ＣＨ２）ＷＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される。
【００５４】
化学式ＩＩの化合物に関して、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルであってもよい。従って、本発明は、以下の化学式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ及びＩＩ−ｄの化合物に関する：
【００５５】
【化１４】
2008523103.tif 000010
特定の実施形態において、化学式ＩＩのＬ基は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替される。他の実施形態において、化学式ＩＩのＬ基は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−で代替される。更に他の実施形態において、化学式ＩＩのＬ基は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−３アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２又は−ＮＲ−で代替される。化学式ＩＩの代表的なＬ基を、表１に示す。
【００５６】
一実施形態によれば、本発明は化学式ＩＩの化合物を提供し、ここでＬは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−で代替され、且つ同一炭素原子上の２個のＲ’基は、該炭素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。このようなＬ基には、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ’）２（ＣＲ’）２−、及び表１に示すものが含まれる。
【００５７】
別の実施形態によれば、本発明は化学式ＩＩの化合物を提供し、ここでＬは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−で代替され、且つＬの異なる原子上の２個のＲ’、２個のＲ、又はＲ基とＲ’基は、該原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。このようなＬ基には、表１に示すものが含まれる。
【００５８】
更に別の実施形態によれば、本発明は化学式ＩＩの化合物を提供し、ここでＬは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２で代替され、且つ隣接する炭素原子上の２個のＲ’基は、該炭素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。このようなＬ基には、表１に示すものが含まれる。
【００５９】
一実施形態によれば、本発明は、Ｌが−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−である化学式ＩＩの化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、Ｌが−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２−である化学式ＩＩの化合物に関する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、以下の化学式：
【００６１】
【化１５】
2008523103.tif 000011
又はその薬学的に許容される塩を有する化合物に関し、式中、
Ｚ１は窒素又はＣＲＸであり；
Ｒｘは、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくはＣＯ２Ｒから選択されるか、又は：
Ｒｘ及びＵ−Ｒ１が一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、場合により置換される５〜７員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和環を形成し；
Ｚ２は窒素又はＣ−Ｔ（ｍ）Ｒｙであり；
Ｔは、飽和又は不飽和のＣ１−６アルキリデン鎖から選択され、ここで：
該鎖の最高２個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替され；
ｍは０又は１であり；
Ｌは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここで：
該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替され、ここで：
各Ｒ’は、水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基から独立して選択され；且つ
Ｌの同一炭素原子上の２個のＲ’は、場合により、該炭素原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成するか；又は
Ｌの異なる原子上の２個のＲ’、２個のＲ、若しくはＲ基とＲ’基は、場合により、該原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成するが；
但し、Ｌは、環Ａに直接結合した飽和環を含まないことを条件とし；
各Ｒは、水素、若しくは場合により置換されるＣ１−６脂肪族基から独立して選択されるか、又は：
同一窒素上の２個のＲは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒｙは、Ｒ又はＡｒから選択され；
各Ａｒは、６〜１０員アリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環から選択される、場合により置換される環であり；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）Ｒ４又は−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（Ｒ４）２から選択され；
各ｙは独立して０〜６であり；
Ｕは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−又はＣ１−６アルキリデン鎖から選択され、ここでＵの最高２個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−で代替され；
Ｒ３は、Ｒ、（ＣＨ２）ｗＯＲ、（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２又は（ＣＨ２）ＷＳＲから選択され；
ｗは０〜４であり；並びに
各Ｒ４は、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、Ａｒ、（ＣＨ２）ｗＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ａｒ）（Ｒ）、（ＣＨ２）ＷＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される。
【００６２】
化学式ＩＩＩの化合物に関して、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルであってもよい。従って、本発明は、以下の化学式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ及びＩＩＩ−ｄの化合物に関する：
【００６３】
【化１６】
2008523103.tif 000012
特定の実施形態において、化学式ＩＩＩのＬ基は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替される。他の実施形態において、化学式ＩＩＩのＬ基は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−で代替される。更に他の実施形態において、化学式ＩＩＩのＬ基は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−３アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２又は−ＮＲ−で代替される。化学式ＩＩＩの代表的なＬ基を、表１に示す。
【００６４】
一実施形態によれば、本発明は化学式ＩＩＩの化合物を提供し、ここでＬは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−で代替され、且つ同一炭素原子上の２個のＲ’基は、該炭素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。このようなＬ基には、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ’）２（ＣＲ’）２−、及び表１に示すものが含まれる。
【００６５】
別の実施形態によれば、本発明は化学式ＩＩＩの化合物を提供し、ここでＬは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−で代替され、且つＬの異なる原子上の２個のＲ’、２個のＲ、又はＲ基とＲ’基は、該原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。このようなＬ基には、表１に示すものが含まれる。
【００６６】
更に別の実施形態によれば、本発明は化学式ＩＩＩの化合物を提供し、ここでＬは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２で代替され、且つ隣接する炭素原子上の２個のＲ’基は、該炭素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。そのようなＬ基には、表１に示すものが含まれる。
【００６７】
一実施形態によれば、本発明は、Ｌが−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−である化学式ＩＩＩの化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、Ｌが−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２−である化学式ＩＩＩの化合物に関する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、以下の化学式：
【００６９】
【化１７】
2008523103.tif 000013
又はその薬学的に許容される塩を有する化合物に関し、式中、
Ｚ１は窒素又はＣＲＸであり；
Ｒｘは、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくはＣＯ２Ｒであるか、又は：
Ｒｘ及びＵ−Ｒ１が一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、場合により置換される５〜７員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和環を形成し；
Ｚ２は窒素又はＣ−Ｔ（ｍ）Ｒｙであり；
Ｑは、ＮＲＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＮＲＳＯ２又はＳＯ２ＮＲであり；
Ｔは、飽和又は不飽和のＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここで：
該鎖の最高２個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替され；
ｍは０又は１であり；
Ｌは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここで：
該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替され、ここで：
各Ｒ’は、水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基から独立して選択され；且つ
Ｌの同一炭素原子上の２個のＲ’は、場合により、該炭素原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成するか；又は
Ｌの異なる原子上の２個のＲ’、２個のＲ、若しくはＲ基とＲ’基は、場合により、該原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成するが、
但し、Ｌは、環Ａに直接結合した飽和環を含まないことを条件とし；
各Ｒは、水素、若しくは場合により置換されるＣ１−６脂肪族基から独立して選択されるか、又は：
同一窒素上の２個のＲは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒｙは、Ｒ又はＡｒから選択され；
各Ａｒは、６〜１０員アリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環から選択される、場合により置換される環であり；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）Ｒ４又は−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（Ｒ４）２から選択され；
各ｙは独立して０〜６であり；
Ｕは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−又はＣ１−６アルキリデン鎖から選択され、ここでＵの最高２個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−で代替され；
Ｒ３は、Ｒ、（ＣＨ２）ｗＯＲ、（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２又は（ＣＨ２）ＷＳＲから選択され；
ｗは０〜４であり；並びに
各Ｒ４は、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、Ａｒ、（ＣＨ２）ｗＯＲ、ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＷＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ａｒ）（Ｒ）、（ＣＨ２）ＷＳＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＮ、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される。
【００７０】
化学式ＩＶの化合物に関して、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルであってもよい。従って、本発明は、以下の化学式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ及びＩＶ−ｄの化合物に関する：
【００７１】
【化１８】
2008523103.tif 000014
特定の実施形態において、化学式ＩＶのＬ基は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で代替される。他の実施形態において、化学式ＩＶのＬ基は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−で代替される。更に他の実施形態において、化学式ＩＶのＬ基は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−３アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２又は−ＮＲ−で代替される。化学式ＩＶの代表的なＬ基を、上記の表１に示す。
【００７２】
一実施形態によれば、本発明は化学式ＩＶの化合物を提供し、ここでＬは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−で代替され、且つ同一炭素原子上の２個のＲ’基が、該炭素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。このようなＬ基には、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ’）２（ＣＲ’）２−、及び上記の表１に示すものが含まれる。
【００７３】
別の実施形態によれば、本発明は化学式ＩＶの化合物を提供し、ここでＬは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−で代替され、且つＬの異なる原子上の２個のＲ’、２個のＲ、又はＲ基とＲ’基は、該原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。このようなＬ基には、上記の表１に示すものが含まれる。
【００７４】
更に別の実施形態によれば、本発明は化学式ＩＶの化合物を提供し、ここでＬは、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位は、場合により独立して、−Ｃ（Ｒ’）２で代替され、且つ隣接する炭素原子上の２個のＲ’基は、該炭素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。このようなＬ基には、上記の表１に示すものが含まれる。
【００７５】
一実施形態によれば、本発明は、Ｌが−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−である化学式ＩＶの化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、Ｌが−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２−である化学式ＩＶの化合物に関する。
【００７６】
化学式Ｉの化合物の代表的な構造を、以下の表２に示す。
表２
【００７７】
【化１９】
2008523103.tif 000015
【００７８】
【化２０】
2008523103.tif 000016
本発明の化合物は、一般的に、類似した化合物に関して当業者に周知の、又、以下に続く一般的なスキーム及び調製に関する実施例に示す合成方法によって、調製又は単離される場合がある。
【００７９】
特定の代表的な実施形態を上に及び本明細書に図示及び記載しているが、本発明の化合物は、上に概説する方法に従って、適切な出発原料を使用して、当業者が一般的に利用可能な方法により調製できることを理解されたい。更なる実施形態を、本明細書により詳細に例示する。
【００８０】
（処方、使用及び投与）
本明細書に記載される化合物及び組成物は、一般的に、１種以上の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害に有用である。特定の一実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、ＥＲＫ２のインヒビターであり、したがって、ＥＲＫ２に伴う疾病又は疾病の兆候を処置する、又はその重症度を軽減するのに特に有用である。
【００８１】
本発明で使用される化合物が持つ、ＥＲＫ２のインヒビターとしての活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、又は細胞系で評価される場合がある。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、活性化ＥＲＫ２のリン酸化活性又はＡＴＰａｓｅ活性の何れかの阻害を測定するアッセイが含まれる。別のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、このインヒビターがＥＲＫ２と結合する能力を定量する。インヒビターの結合は、結合前にインヒビターを放射標識し、インヒビター／ＥＲＫ２複合体を単離し、結合した放射標識の量を判定することにより測定される場合がある。或いは、インヒビターの結合は、既知の放射性リガンドと結合するＥＲＫ２と共に新しいインヒビターをインキュベートさせる競合実験を行うことによっても測定される場合がある。本発明にて使用される化合物をＥＲＫ２キナーゼインヒビターとして評価する条件の詳細については、以下の実施例に示す。
【００８２】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体、及び薬学的に許容される担体、アジュバンド又はビヒクルからなる組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者において、プロテインキナーゼ、特にＥＲＫ２を検出可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、その組成物を必要とする患者へ投与するために処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【００８３】
本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００８４】
上述の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバンド又はビヒクルを更に含有し、これらには、本明細書で使用される通り、所望の特定の剤形に適した任意の及び全ての溶媒、希釈剤、若しくはその他の液状ビヒクル、分散剤若しくは縣濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤等が含まれる。それぞれの内容が参考として本明細書に盛り込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００５，  ｅｄ．  Ｄ．Ｂ．  Ｔｒｏｙ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｅｄｓ．  Ｊ．  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｃ．  Ｂｏｙｌａｎ，  １９８８−１９９９，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋには、薬学的に許容される組成物の処方に使用される種々の担体、及びその調製のための既知の技術が開示されている。任意の従来の担体媒体は、例えば何らかの望ましくない生物学的作用を生じるか、又は別様に薬学的に許容される組成物のその他何れかの成分と有害に相互作用する等により、本発明の化合物に適合しない場合を除き、該媒体の使用は、本発明の適用範囲に含まれることが想定される。
【００８５】
「薬学的に許容される担体、アジュバンド又はビヒクル」という用語は、その処方に使用される化合物の薬理学的活性を損なわない無毒の担体、アジュバンド又はビヒクルを指す。本発明の組成物中に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバンド又はビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、例えばヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、例えばリン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書に使用される「検出可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物又は組成物及びＥＲＫ２キナーゼを含む試料と、化合物又は組成物の非存在下でＥＲＫ２キナーゼを含む同等の試料の間で、ＥＲＫ２活性が測定可能に変化することを意味する。
【００８７】
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与されると、本発明の化合物又はその阻害活性を有する代謝物若しくは残基を直接又は間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の無毒の塩、エステル、エステルの塩、又はその他の誘導体を意味する。
【００８８】
本明細書に使用される「その阻害活性を有する代謝物若しくは残基」は、その代謝物若しくは残基が又ＥＲＫ２のインヒビターでもあることを意味する。
【００８９】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基から誘導される塩が含まれる。適切な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。例えばシュウ酸等のその他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないものの、塩の調製において中間体として使用され、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩が得られる場合がある。
【００９０】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、並びにＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。本発明は又、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。こうした四級化によって、水溶性若しくは油溶性又は分散性の生成物が得られる場合がある。
【００９１】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、鼻腔内、頬内、経膣又は移植リザーバを介して投与される場合がある。本明細書に使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内の注射又は注入技法が含まれる。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内又は静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注射用形態は、水性又は油性の縣濁液となる場合がある。これら縣濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野にて周知の技法に従って処方される場合がある。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液となる、無毒の、非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌注射用溶液又は懸濁液となる場合がある。使用される可能性がある許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として使用されている。
【００９２】
この目的においては、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、刺激の少ない任意の不揮発性油が使用される場合がある。例えばオレイン酸等の脂肪酸、及びそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油又はヒマシ油のように、特にそのポリオキシエチル化形態にて注射用製剤の調製に有用である。これらの油溶液又は縣濁液は又、乳剤及び縣濁剤を含む薬学的に許容される剤形の処方に通常使用されている、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤も含有する場合がある。その他の通常使用されている界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ及びその他の乳化剤、又は薬学的に許容される固体、液体若しくはその他の剤形の製造に通常使用されているバイオアベイラビリティエンハンサーも、処方目的のために使用される場合がある。
【００９３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性縣濁剤、又は液剤を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容される剤形にて、経口投与される場合がある。経口用の錠剤の場合、通常使用される担体には、乳糖及びコーンスターチが含まれる。通常、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤は、乳糖及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口用途にて水性縣濁剤が必要な場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と混合される。所望であれば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤又は着色剤が添加される場合がある。
【００９４】
或いは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐薬の形態でも投与される場合がある。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であるために、直腸内で溶解して薬物を放出する好適な無刺激の賦形剤と該薬剤とを混合することにより調製することができる。そのような材料には、ココアバター、密ロウ及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００９５】
本発明の薬学的に許容される組成物は又、特に、眼、皮膚又は下部腸管の疾病を含む、局所投与により容易に到達し得る範囲又は器官が処置標的に含まれる場合に、局所投与される場合もある。好適な局所製剤は、これらの各範囲又は器官用に容易に調製される。
【００９６】
下部腸管の局所適用は、直腸坐薬製剤（上記を参照）、又は適切な浣腸製剤にて行うことができる。局所経皮パッチが使用される場合もある。
【００９７】
局所適用において、薬学的に許容される組成物は、一種以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含有する好適な軟膏に処方される場合がある。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ及び水が含まれるが、これらに限定されない。或いは、薬学的に許容される組成物は、一種以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解される活性成分を含有する好適なローション又はクリームに処方することができる。好適な担体には、鉱油、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含むが、これらに限定されない。
【００９８】
眼科使用において、薬学的に許容される組成物は、等張ｐＨ調整無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、等張ｐＨ調整無菌生理食塩水中の溶液として、例えば塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤を含むか、含まずに処方される場合がある。或いは、眼科使用において、薬学的に許容される組成物は、例えばワセリンのような軟膏にて処方される場合がある。
【００９９】
本発明の薬学的に許容される組成物は又、鼻腔内エアゾール又は吸入によっても投与される場合がある。そのような組成物は、医薬製剤の分野にて既知の技法に従って、ベンジルアルコール若しくはその他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又はその他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水溶液として調製される場合がある。
【０１００】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。
【０１０１】
担体材料と組み合わせて単一剤形の組成物を生成する場合がある本発明の化合物の量は、処置する宿主、特定の投与モデルに応じて変動する。好ましくは、組成物は、これらの組成物を受容する患者に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日のインヒビターの用量を投与できるように、処方する必要がある。
【０１０２】
任意の特定の患者にとっての具体的な用量及び処置計画は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び処置する医師の判断、並びに治療対象となる特定の疾病の重症度を含む多様な因子によって異なることも理解するべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
【０１０３】
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるプロテインキナーゼ活性の阻害方法に関し、該方法は、本発明の化合物、又は該化合物を含有する組成物と生物学的試料を接触させる手順からなる。
【０１０４】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるＥＲＫ２キナーゼ活性の阻害方法に関し、該方法は、本発明の化合物、又は該化合物を含有する組成物と生物学的試料を接触させる手順からなる。
【０１０５】
本明細書に使用される「生物学的試料」という用語は、動物の外部の試料を意味し、細胞培養物又はその抽出物；動物から採取した生検材料又はその抽出物；並びに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙若しくは他の体液又はその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。生物学的試料におけるキナーゼ活性、特にＥＲＫキナーゼ活性を阻害することは、当業者に既知の種々の目的に有用である。こうした目的の例には、輸血、臓器移植、生物学的標本の保存及び生物学的アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
生物学的試料におけるプロテインキナーゼ、又はＥＲＫ２キナーゼから選択されるプロテインキナーゼの活性を阻害することは、当業者に既知の種々の目的に有用である。こうした目的の例には、輸血、臓器移植、生物学的標本の保存及び生物学的アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本発明の別の一実施形態は、患者におけるプロテインキナーゼ活性の阻害方法に関し、該方法は、本発明の化合物、又は該化合物を含有する組成物を患者に投与する手順からなる。
【０１０８】
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＥＲＫ２キナーゼ活性の阻害方法に関し、該方法は、本発明の化合物、又は該化合物を含有する組成物を患者に投与する手順からなる。
【０１０９】
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＥＲＫ２媒介による疾病又は症状を処置する、又はその重症度を軽減する方法を提供し、該方法は、本発明に従い組成物を患者に投与する手順からなる。
【０１１０】
本明細書に使用される「ＥＲＫ媒介による疾病」又は「病態」という用語は、ＥＲＫが作用することが知られる任意の疾病又はその他の有害な病態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＥＲＫが作用することが知られる、１個以上の疾病を処置する、又はその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は、癌、卒中、糖尿病、肝腫瘍、心臓肥大を含む心血管系疾病、アルツハイマー病、嚢胞性繊維症、ウイルス疾病、自己免疫疾病、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、喘息を含むアレルギー疾患、炎症、神経疾患、並びにホルモン関連疾病から選択される疾病又は病態を処置する、又はその重症度を軽減する方法に関し、該方法は、該処置又は軽減を必要とする患者に、組成物を本発明に従って投与することからなる。望ましくは、処置する疾病又は病態は癌である。「癌」及び「癌性」という用語は、通常、無秩序な細胞成長／増殖により特徴付けられる哺乳動物の生理的状態を指す又は説明する。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病が含まれるが、これらに限定されない。こうした癌のより詳細な例としては、腺癌；腺腫；副腎皮質癌；膀胱癌；骨癌；脳癌；乳癌；頬側口腔の癌；子宮頸癌；結腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜若しくは子宮癌；類表皮癌；食道癌；眼癌；濾胞腺癌；胆嚢癌；胃腸癌；泌尿生殖器癌；神経膠芽腫；毛様細胞癌腫；頭部及び頸部の種々の癌；肝細胞癌；肝細胞癌；ホジキン病；角化棘細胞腫；腎臓癌；大細胞癌；大腸癌；喉頭癌；肝癌；例えば肺の腺癌、小細胞肺癌、肺の扁平上皮眼、非小細胞肺癌等の肺癌；黒色腫及び非黒色腫皮膚癌；リンパ球疾患；例えば真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性突発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、非定型ＣＭＬ、又は若年性慢性骨髄単球性白血病等の骨髄増殖性疾患；神経芽腫；卵巣癌；乳頭癌；膵臓癌；腹膜癌；良性前立腺肥大を含む前立腺癌；直腸癌；唾液腺癌；肉腫；精上皮腫；扁平上皮細胞癌；小細胞癌；小腸癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；未分化癌；並びに外陰癌が含まれる。望ましくは、処置する癌は、黒色腫、乳癌、結腸癌又は膵臓癌である。
【０１１１】
本発明のＥＲＫインヒビターを投与することが含まれる処置方法には更に、化学療法剤若しくは抗増殖剤又は抗炎症剤から選択される追加の治療薬を患者に投与すること（併用療法）が含まれてもよく、ここで追加の治療薬は、処置する疾病に適切であり、又本発明の化合物若しくは組成物と共に単一の剤形で、又は該化合物若しくは組成物とは別個に複数の剤形の一部として投与される。追加の治療薬は、本発明の化合物と同時に、又は異なる時間に投与される場合がある。後者の場合、投与は、通常５時間以内に行われるか、又は互いに、例えば、６時間、１２時間、１日、２日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月又は２ヶ月ずらす場合がある。本発明の化合物と組み合わせる化学療法薬又はその他の抗増殖剤の非限定的な例には、アドリアマイシン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、フルオロウラシル、グリーベックＴＭ、インターフェロン、白金誘導体、例えばカルボプラチン、トポテカン、タキソール、ビンブラスチン、及びビンクリスチンが含まれる。
【０１１２】
担体材料と組み合わせて単一剤形を生成する、（上述の追加の治療薬を含有する組成物中の）本発明の化合物の量、又は該化合物と追加の治療薬の量は、処置する宿主及び特定の投与態様に応じて変動する。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化学式Ｉの化合物の用量を投与できるように処方する必要がある。
【０１１３】
これらの追加の治療薬を含有する組成物においては、追加の治療薬と本発明の化合物が相乗的に作用する場合がある。従って、このような組成物中の追加の治療薬の量は、その治療薬のみを使用する単剤療法に要するよりも少なくなる。このような組成物では、０．０１〜１００μｇ／ｋｇ体重／日の追加の治療薬の用量を投与することができる。
【０１１４】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含有する組成物中で通常投与される量よりも少なくなる。好ましくは、現在開示されている組成物中の追加の治療薬の量は、その薬剤を治療活性を有する唯一の薬剤として含有する組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となる。
【０１１５】
本発明の化合物又はその医薬組成物は又、例えば補綴具、人工弁、血管移植片、ステント及びカテーテル等の植込み医療デバイスをコーティングする組成物中にも組み込まれる場合がある。例えば、血管ステントは、再狭窄（外傷後の血管壁の再狭窄）の克服に使用されてきた。しかし、ステント又はその他の植込みデバイスを使用する患者には、血栓形成又は血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼインヒビターからなる薬学的に許容される組成物でデバイスを予めコーティングすることにより、予防又は緩和することができる。コーティングされた植込みデバイスの適切なコーティング剤及び一般的な調剤については、米国特許第６，０９９，５６２号；米国特許第５，８８６，０２６号；及び米国特許第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティング剤とは一般的に、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸、エチレンビニルアセテート、及びそれらの混合物等の生体適合性ポリマー材料である。コーティング剤は、組成物の放出性を制御するために、場合により、フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、又はそれらの組み合わせの好適なトップコートで更に被覆される場合がある。本発明の化合物でコーティングされた植込みデバイスは、本発明の別の実施形態である。
【０１１６】
本明細書に記載される本発明をより深く理解するために、以下の実施例を提示する。これらの実施例は、単なる例示を目的としたものであり、本発明を如何様にも限定するものとして解釈するべきでないことを理解されたい。
【実施例】
【０１１７】
以下の実施例に、本発明の代表的な化合物を調製する詳細な方法を提供する。本発明の他の化合物は、本明細書に提示する教示、及び当業者に既知の方法に従って調製されることを理解されたい。
【０１１８】
以下の定義に、本明細書で使用される用語及び略語を記載する。
ＡＴＰ  アデノシン三リン酸
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＭＳ  エレクトロスプレー質量分析
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＡＤＨ  還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
Ｐｈ  フェニル
ｔＢｕ  第三級ブチル
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
Ｔｆ  トリフルオロスルホニル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
本明細書に使用される「Ｒｔ」という用語は、特に言及がない限り、以下のＨＰＬＣ法を使用して特定の化合物に関して得られた、分で表す保持時間を指す。
【０１１９】
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  ＡＱ、３×１５０ｍｍ、Ｃ１８、５ｍｍ
傾斜：９０％水／１０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ〜０％水／１００％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ、８分間
波長：２１４ｎＭ
流速：１ｍＬ／分
特に言及がない限り、各１Ｈ  ＮＭＲは、５００ＭＨｚで採取されている。
【０１２０】
【化２１】
2008523103.tif 000017
（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）酢酸、メチルエステルの合成
スキーム１に提示する一般的な手順の後、２，４，５−トリクロロピリミジン（３０７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０等量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５８５μＬ、３．４ｍｍｏｌ、２．０等量）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（２３３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、表題の化合物を無色液体（３９２ｍｇ）として単離した；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６分；ＭＳ  ＦＩＡ：２３７．９（ＥＳ＋）、２３４．０（ＥＳ−）（塩化物パターン）。
【０１２１】
（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）酢酸の合成
（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）酢酸、メチルエステル（１４９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０等量）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌを使用して混合物を酸性化し、揮発性物質を減圧除去した。生成物を更に精製することなく、次の反応に直接使用した；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５２６分。
【０１２２】
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）アセトアミドの合成
（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）酢酸（粗、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁させた。ＥＤＣＩ（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１等量）、ＨＯＢｔ（８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０等量）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（１４３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加した後、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、得られた縣濁液を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質を減圧除去し、粗生成物を更に精製することなく、次の反応に直接使用した；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．００９分；ＭＳ  ＦＩＡ：３７６．９（ＥＳ＋）、３７３．１（ＥＳ−）。
【０１２３】
２−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド（Ｉ−２）の合成
粗Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）アセトアミド（０．２１ｍｍｏｌ、１．０等量）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．０９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、５．０等量）を添加した。この溶液を８５℃で１６時間還流した。混合物をメタノール中で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／ｌ％ＴＦＡ）で精製して、表題の化合物Ｉ−２を白色固体（４．７ｍｇ）として得た；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４８４分；ＭＳ  ＦＩＡ：４１５．０（ＥＳ＋）、４１２．２（ＥＳ−）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１（ｂｓ、３Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｂｓ、１Ｈ）、４．２（ｓ、２Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）。
【０１２４】
（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）シクロプロパンカルボン酸、メチルエステルの合成
２，４，５−トリクロロピリミジン（３６６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０等量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加した後、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸、メチルエステル（２２９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、混合物をメタノール中で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１％ＴＦＡ）で精製して、表題の化合物を白色固体（１００ｍｇ、収率１９．３％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１５分；ＭＳ  ＦＩＡ：２６１．９、２６３．８（ＥＳ＋）。
【０１２５】
１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）シクロプロパンカルボン酸の合成
（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）シクロプロパンカルボン酸、メチルエステル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０等量）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの第二部（２．０等量）を添加して、反応を完了させた。２時間後、混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、揮発性物質を減圧除去した。生成物を更に精製することなく、次の反応に直接使用した；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７２分；ＭＳ  ＦＩＡ：２４７．８９（ＥＳ＋）、２４６．０２（ＥＳ−）。
【０１２６】
１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）シクロプロパンカルボン酸［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミドの合成
１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（前の反応由来の粗、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁させた。ＥＤＣＩ（１４６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０等量）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．５等量）、及び（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加した後、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、得られた縣濁液を酢酸エチル中で希釈して、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質を減圧除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１％ＴＦＡ）で精製して、表題の化合物を白色固体（７７ｍｇ、収率５１％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３４分；ＭＳ  ＦＩＡ：４０３．０（ＥＳ＋）；３９９．１（ＥＳ−）。
【０１２７】
１−（５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミド（Ｉ−５）の合成
１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）シクロプロパンカルボン酸［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミド（３８．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．０等量）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．０４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、５．０等量）を添加した。この溶液にマイクロ波を１８０℃で２０分間照射した。混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質を減圧除去した後、生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／ｌ％ＴＦＡ）で精製して、表題の化合物Ｉ−５を白色固体（１２．７ｍｇ）として得た；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５４分；ＭＳ  ＦＩＡ：４４０．０（ＥＳ＋）、４３８．２（ＥＳ−）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．２（ｍ、５Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｂｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｂｓ、１Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）。
【０１２８】
【化２２】
2008523103.tif 000018
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ）アセトアミドの合成
スキーム２に提示した一般的な手順の後、２，４，５−トリクロロピリミジン（３６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０等量）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１．０等量）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、サルコシン（１７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．２８２分）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁させた。ＥＤＣＩ（７６６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０等量）、ＨＯＢｔ（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．５等量）、及び（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（４５７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加した後、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、揮発性物質を減圧除去し、得られた油状物を逆相ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を白色固体（１５ｍｇ）として単離した；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．４０；ＭＳ  ＦＩＡ：３９０．９（ＥＳ＋）；３８９．１（ＥＳ−）。
【０１２９】
２−｛［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−メチルアミノ｝−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド（Ｉ−７）の合成
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０等量）の１−ブタノール（１ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．０１４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、５．０等量）を添加した。この溶液にマイクロ波を１９０℃で２０分間照射した。混合物をメタノール中で希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製した後、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製した。化合物Ｉ−７を白色固体（９．４ｍｇ）として単離した；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７７３分；ＭＳ  ＦＩＡ：４２８．０（ＥＳ＋）；４２６．２（ＥＳ−）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１５（ｄ、３Ｈ）、３．３（ｄ残留溶媒と重複  ｓ、３Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｂｓ、２Ｈ）、５．１（ｔ、１Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。
【０１３０】
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ）−アセトアミドの合成
スキーム２に提示した一般的な手順の後、２，４−ジクロロピリミジン（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０等量）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１．０等量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、サルコシン（１７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．１７６分、ＭＳ  ＦＩＡ：２０１．９７（ＥＳ＋）；２００．１２（ＥＳ−））をＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁させた。ＥＤＣＩ（７６６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０等量）、ＨＯＢｔ（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．５等量）、及び（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（４５７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加した後、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、揮発性物質を減圧除去し、得られた油状物を逆相ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を白色固体（６０ｍｇ）として単離した；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．７３３；ＭＳ  ＦＩＡ：３５５．０（ＥＳ＋）；３５３．２（ＥＳ−）。
【０１３１】
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ）アセトアミド（Ｉ−８）の合成
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０等量）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．０６５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、５．０等量）を添加した。この溶液にマイクロ波を１７０℃で２０分間照射した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発性物質を減圧除去した後、生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製して、化合物Ｉ−８を白色固体（９．１ｍｇ）として単離した；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５４１分；ＭＳ  ＦＩＡ：３９５．０（ＥＳ＋）；３９２．２（ＥＳ−）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２（ｄ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｂｍ、１Ｈ）、４．４（ｂｓ、２Ｈ）、５．１（ｔ、１Ｈ）、６．２（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）。
【０１３２】
ＥＲＫ２阻害アッセイ
分光光度計と結合した酵素アッセイにより、ＥＲＫ２の阻害に関して化合物を測定した（Ｆｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．  ７：２２４９，  １９９８）。このアッセイでは、固定濃度の活性化ＥＲＫ２（１０ｎＭ）を、ＤＭＳＯ（２．５％）中の様々な濃度の本発明の化合物と共に、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸塩、２００μＭ  ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼ、及び２００μＭ  ｅｒｋｔｉｄｅペプチドを含有する０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中にて、３０℃で１０分間インキュベートした。反応は６５μＭ  ＡＴＰを添加することで開始させた。３４０ｎＭにおける吸収の低下速度を監視し、この速度データからインヒビター濃度の関数として決定したＫｉ値を、本発明の代表的な化合物に関して表３に提示する。表中、Ａは０．７μＭ以下のＫｉを示し、Ｂは０．７μＭを超えるＫｉを示している。
【０１３３】
ＥＲＫ２阻害：細胞増殖アッセイ
細胞増殖アッセイにより、ＥＲＫ２の阻害に関して化合物を測定する場合がある。このアッセイでは、１０％ウシ胎児血清及びペニシリン／ストレプトマイシン溶液をＲＰＭＩ  １６４０培地（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に添加することにより、完全培地を調製する。９６ウェルプレートの８４ウェルの各々に、１０，０００細胞／ウェル／１５０μＬの播種密度で結腸癌細胞（ＨＴ−２９細胞株）を添加する。この細胞を３７℃で２時間インキュベートして、プレートに付着させる。試験化合物の溶液を連続希釈法により完全培地中で調製して、以下の濃度：２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ及び０．０８μＭを得る。この試験化合物溶液（５０μＬ）を、７２の細胞含有ウェルの各々に添加する。残った１２の細胞含有ウェルには完全培地（２００μＬ）のみを添加して対照グループを作り、最大増殖を測定する。更に残った１２の空のウェルには完全培地を添加して、ビヒクル対照グループを作り、バックグラウンドを測定する。これらのプレートを３７℃で３日間インキュベートする。３Ｈ−チミジンの原液（１ｍＣｉ／ｍＬ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、  Ｂｏｓｔｏｎ、  ＭＡ）を、ＲＰＭＩ培地中で２０μＣｉ／ｍＬに希釈した後、該溶液２０μＬを各ウェルに添加する。これらのプレートを更に３７℃で８時間インキュベートした後、回収して、液体シンチレーションカウンターを使用して３Ｈ−チミジン取込みに関して分析する。
【０１３４】
ＥＲＫ１阻害アッセイ
分光光度計と結合した酵素アッセイにより、ＥＲＫ１の阻害に関して化合物を測定する（Ｆｏｘ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．  ７，  ２２４９）。このアッセイでは、固定濃度の活性化ＥＲＫ１（２０ｎＭ）を、ＤＭＳＯ（２．０％）中の様々な濃度の化合物と共に、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸塩、２００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ、１０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼ、及び１５０μＭ  ｅｒｋｔｉｄｅペプチドを含有する０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．６中にて、３０℃で１０分間インキュベートする。反応は１４０μＭ  ＡＴＰ（２０μＬ）を添加することで開始させる。３４０ｎＭにおける吸収の低下速度を監視し、この速度データからインヒビター濃度の関数としてＫｉを評価する。
【０１３５】
表３
【０１３６】
【化２３】
2008523103.tif 000019
本明細書中に引用した全ての刊行物及び特許は、あたかも個々の各刊行物又は特許が参考として盛り込まれるものとして具体的に及び個別に示されるが如く、参考として本明細書に盛り込まれる。前述の本発明は、説明のために、並びに理解を深めるために、ある程度詳細に記載されているが、添付の特許請求の趣旨又は範囲から逸脱することなく、本発明の所定の変更及び改良が行われることが、本発明の教示内容に照らして当業者に容易に理解される。
【国際調査報告】
2008523103.tif 000027
2008523103.tif 000028
2008523103.tif 000029
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