(57)【要約】生体中のグルコース濃度の非侵襲的測定のためのシステムが開示される。該システムは代謝熱整合法を活用し、前記生体に関する体熱を測定する温度感知手段と、前記生体の血液中のヘモグロビンおよび酸素化ヘモグロビンの濃度を測定する手段とを有する。該システムはさらに、前記生体の一部を照射する照射手段と、前記生体によって反射された測定ビーム放射を収集する検出器と、前記反射された測定ビーム放射から前記生体に関する血流速度を決定する手段と、前記生体中のグルコース濃度を前記体熱、前記ヘモグロビンおよび酸素化ヘモグロビンの濃度ならびに前記血流速度の関数として決定する手段とをさらに有する。
2008541823.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体におけるグルコース濃度の非侵襲的測定のためのシステムであって、前記生体に関する体熱を測定する温度感知手段と、前記生体の血液中のヘモグロビンおよび酸素化ヘモグロビンの濃度を測定する手段と、測定ビームを発生させてそれにより前記生体の一部を照射する照射手段と、前記生体によって反射された測定ビーム放射を収集する検出器手段と、前記反射された測定ビーム放射から前記生体に関する血流速度を決定する手段と、前記生体中のグルコース濃度を前記体熱、前記ヘモグロビンおよび酸素化ヘモグロビンの濃度ならびに前記血流速度の関数として決定する手段とを有するシステム。
【請求項２】
血流速度を決定する前記手段が自己混合干渉法を含む、請求項１記載のシステム。
【請求項３】
血流速度を決定する前記手段が光ドップラー断層撮影法を含む、請求項１記載のシステム。
【請求項４】
前記生体における心拍および血液速度が実質的に同時に測定される、請求項１ないし３のうちいずれか一項記載のシステム。
【請求項５】
ヘモグロビンおよび酸素化ヘモグロビンの濃度を測定する手段が光学的手段を有する、請求項１ないし４のうちいずれか一項記載のシステム。
【請求項６】
前記光学的手段が、スペクトル反射率分光手段、ラマン分光手段、光音響分光手段、熱放出分光または光コヒーレンス断層撮影手段のうちの一つまたは複数を含む、請求項５記載のシステム。
【請求項７】
前記照射手段がレーザー空洞を含む、請求項１ないし６のうちいずれか一項記載のシステム。
【請求項８】
前記測定ビームがレーザー・ビームを含む、請求項１ないし７のうちいずれか一項記載のシステム。
【請求項９】
前記検出器手段がレーザー空洞および／または光検出器を含む、請求項１ないし８のうちいずれか一項記載のシステム。
【請求項１０】
前記生体の前記部分が、レーザー・ビームの焦点面に位置される、請求項１ないし９のうちいずれか一項記載のシステム。
【請求項１１】
前記組織標本が指先である、請求項１ないし１０のうちいずれか一項記載のシステム。
【請求項１２】
前記測定ビーム放射が、実質的に470〜950nmの範囲内の波長を有する、請求項１ないし１１のうちいずれか一項記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体中のグルコース濃度の非侵襲的測定に、より詳細にはいわゆる代謝熱整合法を使った血中グルコース濃度の非侵襲的測定に関する。
【背景技術】
【０００２】
既知の代謝熱整合（MHC:  Metabolic  Heat  Conformation）法を使った血中グルコース濃度の決定は、グルコースの酸化的代謝を測定し、それから血中グルコース濃度を推定できることに依拠している。グルコース酸化によって生成される体熱は、毛細血管グルコースと組織細胞への酸素供給との微妙なバランスに基づいている。MHC法はこの関係を活用して、体熱と酸素供給とを測定することにより血中グルコースを推定する。関係は次の式で表せる：
［グルコース濃度］＝Function[生成熱，血流速度，Hb，HbO2]
ここで、HbおよびH2O2はそれぞれヘモグロビンおよび酸素化ヘモグロビンの濃度を表す。
【０００３】
生成熱（すなわち体熱）は温度計で測定され、HbおよびHbO2の濃度は典型的には皮膚のスペクトル反射性から決定される。既知のMHC法を使うと、血流速度は皮膚の熱伝導度から推定され、この熱伝導度は、指先のような組織標本から皮膚を通って二つのサーミスタに輸送される熱を測定することによって検出される。
【０００４】
Cho  et  al.（“Non-invasive  Measurement  of  Glucose  by  Metabolic  Heat  Conformation  Method”,  Clinical  Chemistry,  50(10),  pp.1894-1898,  (2004)）は、MHC法が実際に非侵襲的なグルコース検出のために使えることを実証した。血流速度は、熱伝導度と対流を決定することによって決定される。だが、熱伝導度の測定は組織標本の含水率に依存する。含水率が先に決定されない限り、計算された血流速度にまつわる誤差はきわめて大きなものとなりうる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
組織標本の水の濃度は、接触の最初の2秒間の熱伝導度の変動を見ることで測定できる。だが、その際、血流速度を決定する問題は、二つ以上のパラメータを精密に決定する問題となる。よって、生体中のグルコース濃度の非侵襲的な測定のためのシステムであって、血流速度の決定が直接なされ、単独のパラメータに依存することで、MHC法を使ったグルコース濃度の測定の精度を改善するようなシステムを提供することが本発明の一つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、生体におけるグルコース濃度の非侵襲的測定のためのシステムであって、前記生体に関する体熱を測定する温度感知手段と、前記生体の血液中のヘモグロビンおよび酸素化ヘモグロビンの濃度を測定する手段と、測定ビームを発生させてそれにより前記生体の一部を照射する照射手段と、前記生体によって反射された測定ビーム放射を収集する検出器手段と、前記反射された測定ビーム放射から前記生体に関する血流速度を決定する手段と、前記生体中のグルコース濃度を前記体熱、前記ヘモグロビンおよび酸素化ヘモグロビンの濃度ならびに前記血流速度の関数として決定する手段とを有するシステムが提供される。
【０００７】
本発明のある第一の例示的な実施形態では、血流速度を決定する前記手段は、自己混合干渉測定手段を有する。自己混合干渉測定においては、前記血流速度は、前記生体の前記部分に入射する放射の該部分から反射される放射との干渉に基づいて決定される。
【０００８】
本発明の一つの好ましい実施形態では、自己混合干渉測定手段を使って、前記検出器手段によって収集される測定ビーム放射から導出される信号の振動のレートを決定する手段が設けられうる。該振動のレートは、前記検出器手段によって収集される前記測定ビーム放射から導出されるスペックル・パターンの変化に依存し、前記生体の心拍を表すものである。よって、有益にも、心拍および血液速度が実質的に同時に測定される。この場合、グルコース測定は、時間平均されたビュー（血流速度を決定するために熱拡散法が使用される従来技術のMHC法でのような）の代わりにリアルタイムで変動する血流が見られるので、グルコース測定はより正確となりうる。
【０００９】
本発明のある代替的な例示的な実施形態では、血流速度を決定する前記手段は、光ドップラー断層撮影測定手段を有する。光ドップラー断層撮影法では、前記血流速度は、前記生体の前記部分から反射される放射の周波数の変化に基づいて決定される。
【００１０】
有益には、ヘモグロビンおよび酸素化ヘモグロビンの濃度を測定する前記手段は、光学的手段を含む。該光学的手段は、スペクトル反射率分光手段、ラマン分光手段、光音響分光手段、熱放出分光または光コヒーレンス断層撮影手段のうちの一つまたは複数を含みうる。
【００１１】
こうして、血流速度は、光学的手段によって決定されるので、単一のパラメータすなわち検出信号に依存する。それにより、血流速度、よってグルコース濃度がより迅速かつ正確に測定できる。
【００１２】
好ましくは、前記照射手段はレーザー空洞を含む。
【００１３】
好ましくは、前記測定ビームはレーザー・ビームを含む。
【００１４】
好ましくは、前記検出器手段は、レーザー空洞および／または光検出器を含む。
【００１５】
好ましくは、前記生体の前記部分は、レーザー・ビームの焦点面に位置される。
【００１６】
好ましくは、前記組織標本は指先である。
【００１７】
好ましくは、前記測定ビーム放射は、実質的に470〜950nmの範囲内の波長を有する。
【００１８】
本発明のこれらの側面およびその他の側面は、ここに記載される実施形態から明らかとなり、明快にされるであろう。
【００１９】
これからあくまでも例として、付属の図面を参照しつつ、本発明の実施形態について述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
図面の図１を参照すると、生体中の血中グルコース濃度の非侵襲的な測定を実行するシステム１０が概略的に示されている。生成される熱を決定するために、サーミスタＤ１およびＤ４ならびに熱電堆Ｄ３を使って、指先表面１１の温度が測定できる。発光ダイオード（LED）Ｌ１〜Ｌ６およびフォトダイオードＤ５〜Ｄ７がスペクトル反射率分光法を使ってHbおよびHbO2濃度を測定するために使われる。ただし、ラマン分光法、光音響分光法、熱放出分光法および光コヒーレンス断層撮影法を使うこともできる。
【００２１】
LED  Ｌ１〜Ｌ６によって発生される光は、光ファイバー１２の組を使って指の表面１１に伝えられ、指の表面から反射された光が光ファイバー１３の第二の組を使ってフォトダイオードＤ５〜Ｄ７に戻される。HbおよびHbO2濃度の決定において使用される光の波長は典型的には470nm〜950nmの範囲にある――電磁スペクトルの可視領域および赤外領域を含む範囲である。
【００２２】
血流速度は例えば、自己混合干渉法（self-mixing  interferometry）または光ドップラー断層撮影法（optical  Doppler  tomography）の手段によって直接決定できる。
【００２３】
Koelink  et  al.（“Signal  Processing  for  a  Laser-Doppler  Blood  Perfusion  Meter”,  Signal  Processing,  38,  pp  239-252  (1994)）は、自己混合干渉法の血液速度の直接測定のための応用を実証している。Zhao  et  al.（“Phase-Resolved  Optical  Coherence  Tomography  and  Optical  Doppler  Tomography  for  Imaging  Blood  Flow  in  Human  Skin  with  Fast  Scanning  Speed  and  High  Velocity  Sensitivity”,  Opt.  Lett.,  25(2),  pp.114-116  (2000)）は、ドップラー断層撮影の血流速度を直接決定するための使用を実証している。
【００２４】
自己混合干渉法および光ドップラー断層撮影法はいずれも、血流速度の直接的な光学的測定に関わる。前者に関しては、光学的解析は、組織標本に入射した放射の組織標本から反射された放射との干渉に依拠する。だが、光ドップラー断層撮影法は、動いている物体から反射された放射が受ける周波数変化を活用する。
【００２５】
図面の図１に示される実施形態では、血流速度は、自己混合干渉法ユニット１９を使って決定される。該ユニットは図２により詳細に示されるが、レーザー空洞１４、レーザー・ビーム１６を組織標本すなわち指先表面１１の上に焦点を合わせるレンズ・システム１５および光検出器１７を有する。レーザー・ビーム１６は、指１１があてがわれる表面１８を含む焦点面上に焦点を合わせられる。表面１８は、指１１の表面が、レンズ・システム１５の焦点面に好適に位置されることを保証する。
【００２６】
レーザー空洞１４から発するビームは、指１１の表面から反射し、レンズ・システム１５によってレーザー空洞１４に引き戻される。レーザー空洞１４内でのレーザー・ビーム１６と反射ビームとの干渉はレーザー出力のパワーゆらぎを創設し、これが光検出器１７を使って測定される。この技術が自己混合干渉法という名を帯びているゆえんは、レーザー空洞１４に反射して戻された光が空洞内で共振している光と干渉するという事実のためである。
【００２７】
指１１の中で血液が流れておらず、指１１が動いていなければ、万事は静的であり、光検出器１７からの結果として得られる信号は時間的に一定（DCフィルタ処理すれば0）になる。指１１が動くか、指１１内の血液の量が変化するかすれば、反射される光の量が変化し、これはレーザー１４のゆらぎを生成する。測定されたゆらぎはこれらの動きを反映し、よって心拍が信号の暗示的な部分となる。
【００２８】
光検出器１７上の信号は、血液が流れるときのスペックル・パターンに基づいても理解できる。指１１の中で血液が流れていなければ、スペックル・パターンは一定のままであり、信号は一定になる。血液が流れるときは、スペックル・パターンは血流速度に比例して変化する。血液の速度が大きいほど、スペックル・パターンの変化が速くなり、光検出器１７上の信号は速く振動する（振動周期は典型的には0.1msから2msまでの間）。よって、パターンをフーリエ変換すれば、信号の振動レートが増すにつれて、変換における高周波成分の数も増す。
【００２９】
光検出器１７からの信号を測定することによって、心拍および血液速度が同時に測定できる。これは、熱拡散法でのような時間平均されたビューの代わりにリアルタイムで変動する血流速度を見ることができるようにする。だが、より重要なことには、血液速度の直接的な光学的決定は、MHC法に関連する既知の熱拡散法よりも血液速度のより正確な決定を提供し、より高速な測定をも可能にする。
【００３０】
こうして、生成される熱、HbおよびHbO2の濃度および血液速度を決定すれば、血中グルコース濃度が決定できる。ただし、血液速度の測定について、ここでは自己混合干渉法を使って記載してきたが、光ドップラー断層撮影法も等しく用いることができる。この技法は、組織標本の照射と、後方散乱された放射の検出器における収集に関わる。動いている物体からの波の反射は周波数偏移を引き起こすことが知られている（典型例はパトカーのサイレンの音色が近づいてくるときと遠ざかるときとで変わることである）。この周波数偏移から動いている物体のスピードが決定できる。こうして、放射が、照射された組織標本内の動いている赤血球および可能性としては組織標本の拍動表面と相互作用するため、放射のいくつかの領域は周波数偏移を受け、後方散乱された光の強度のゆらぎを引き起こす。ここで、このゆらぎは、血流速度を決定するために使われることができる。
【００３１】
血流速度を測定するための、よく知られた熱拡散法に対する自己混合干渉法ならびにHbおよびHbO2濃度を測定するためのその他の分光学的諸方法の使用は、血中グルコースレベルの決定をスピードアップする。さらに、血流速度の測定が一つのパラメータ（つまり、自己混合干渉信号）にしか依存しないので、システムはMHC法の精度をも改善する。
【００３２】
上記の諸実施形態は本発明を限定するのではなく解説するものであり、当業者は付属の請求項によって定義される本発明の範囲から外れることなく数多くの代替的な実施形態を設計できるであろうことは注意しておくべきである。請求項において、括弧内に参照符号があったとしてもその請求項を限定するものと解釈してはならない。「有する」「有している」などの語は請求項または明細書全体において挙げられている以外の要素またはステップの存在を排除しない。要素の単数形の言及はそのような要素の複数の存在を排除せず、逆もまたしかりである。本発明は、いくつかの相異なる要素を有するハードウェアによって、および好適にプログラミングされたコンピュータによって実装されてもよい。いくつかの手段を列挙している装置請求項においては、それらの手段のいくつかが同一のハードウェア項目によって具現されてもよい。ある種の施策が互いに異なる従属請求項において言及されているというだけの事実がそれらの施策の組み合わせが有利に使用できないことを示すものではない。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明に基づく、血中グルコース濃度を決定する装置の概略図である。
【図２】自己混合干渉装置の概略図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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