(57)【要約】  本発明は、（ｉ）（ａ）水性溶媒、例えば水、（ｂ）（ａ）中に分散性または可溶性である担体物質（前記担体物質は常温にて固体であり、好ましくはポリマー及び無機塩、または界面活性剤である）、（ｃ）（ａ）と混和性ではない揮発性第二液相（例えばクロロホルム）、及び（ｄ）（ｃ）中に分散性または可溶性であるが（ａ）中には分散性でも可溶性でもない物質、のエマルションを準備する工程；（ii）常温よりも高温にて前記エマルションを(好ましくはスプレー乾燥により)乾燥させて（ａ）及び（ｃ）を同時に除去し、これによって物質（ｂ）をその内部に（ｄ）が分散した固体形態で得る工程；を含む方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）（ａ）水性溶媒、
（ｂ）（ａ）中に分散性または可溶性である担体物質、
（ｃ）（ａ）と混和性ではない揮発性第二液相、及び
（ｄ）（ｃ）中に分散性または可溶性であるが（ａ）中には分散性でも可溶性でもない物質、
のエマルションを準備する工程；
（ii）常温よりも高温にて前記エマルションを乾燥させて（ａ）及び（ｃ）を同時に除去し、これにより（ｄ）が内部に分散した固体形態で物質（ｂ）を得る工程；
を含む方法。
【請求項２】
前記水性溶媒（ａ）が水である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記担体物質（ｂ）がポリマーを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記担体物質がポリビニルアルコールである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記担体物質（ｂ）が界面活性剤を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記担体物質（ｂ）がアニオン性界面活性剤を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記揮発性第二液相（ｃ）が、１５０℃未満、好ましくは１００℃未満の沸点を有する、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記揮発性第二液相（ｃ）が、アルカン、塩化溶媒、エーテル、環状溶媒、エステル、及び芳香族溶媒から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記揮発性第二液相が、１０乃至９５体積％、好ましくは２０乃至６８体積％のエマルションを含む、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記乾燥方法が、スプレー乾燥である、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか一項の方法によって得られる生成物。
【請求項１２】
水不溶性の製薬活性物質と水溶性の生理学的に許容される担体とを含む、請求項１１に記載の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水中に迅速に溶解する乾燥組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの有用な物質は水溶性である。これらには、以下に限定されるものではないが、多数の染料（すなわち顔料）、幾つかの蛍光性剤、及び多数の製薬物質が含まれる。所定の状況下では、これらの物質は、微細粉砕を含む処理によって水中に分散させることができるが、これは高価であり且つ多大な時間を必要としうる。
【０００３】
本出願人による、同じく継続中の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０３／０３２２６には、水溶性ポリマー物質の三次元開放気泡格子を含む、固形の多孔質ビーズの形成が開示されている。これらは典型的には、水性相中に溶解させたポリマーを有する高内部相エマルション（HIPE）から、水と非水性分散相との両方を除去することにより形成される「テンプレート」物質である。前記ビーズは、低温液体、例えば液体窒素の中にHIPEエマルションを滴下し、その後、生成した粒子を凍結乾燥して水性相及び分散相の大部分を除去することによって形成される。これによりポリマーが「骨格」構造の形態で残される。
【０００４】
前記ビーズは、水中に迅速に溶解し、且つ、凍結及び乾燥の前にエマルションの分散相中に分散された水不溶性成分がビーズのポリマー骨格の溶液の状態で水中に分散することも可能であるという著しい特性を有する。
【特許文献１】国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０３／０３２２６
【特許文献２】US3998753
【特許文献３】US4213900
【非特許文献１】Pamujulaら（Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2004, 56: 1119-1125）
【非特許文献２】Dolloら（Eur. J. Pharmaceutical Sciences, 19, issue 4 pages 273-280）
【非特許文献３】Hansen, Holm, 及びSchultz（Int J. Pharmaceutics, 287, issue 1-2, 9th December 2004, pages 55-66）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
前記ビーズ及び関連物質の製造方法は複雑である。これには、液体ガスと真空装置との使用が必要である。スループットは比較的に低い。より簡便且つ安価な方法の開発が明らかに求められている。
【０００６】
過去の研究者は、水不溶性物質、例えばカロテノイドなどの送達方法を検討してきた。US3998753（Antoshkiwら、1974）は、揮発性溶媒（例えばクロロホルム）中のカロテノイド及び水中の様々な構造化剤（例えばゼラチン）のエマルションを形成する工程を含む、水分散性カロテノイド組成物の調製方法を開示している。このエマルションは高速撹拌を行いつつ加熱して揮発性溶媒を除去し、得られるエマルション生成物をそのまま使用することができる。任意に、溶媒を含まない生成物を更にスプレー乾燥によって処理して水を除去し、乾燥生成物を得ても良い。
【０００７】
US4213900（Daubachら、1978）は異なるアプローチをとる。ここでは、蟻酸、ホルムアルデヒド、N-メチルホルムアミド、ブチロラクタム、エチレンもしくはプロピレングリコールが水不溶性染料の可溶化剤として使用される。溶液が形成されたところで、これをスプレー乾燥し、水中に分散させることが可能な微細粉末を生成させる。
【０００８】
Pamujulaら（Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2004, 56: 1119-1125）は、細胞保護性薬剤アミフォスチンを含有するスプレー乾燥ポリ（ラクチド−コ−グリコライド（PLGA）担体粒子の製造方法が開示している。開示された処理においては、薬剤を水に溶解させ、水非混和性溶媒（ジクロロメタン）中のPLGA担体の溶液を用いて乳化させた。これをスプレー乾燥し、溶媒の大部分を除去してナノ粒子を得たが、これをその後凍結乾燥して残留溶媒を全て除去した。該処理の最終生成物は、240-257nmの平均径を有するナノ粒子の形態であった。
【０００９】
「乾燥エマルション」をもたらす幾つかの別の方法が知られている。例えば、Dolloら（Eur. J. Pharmaceutical Sciences, 19, issue 4 pages 273-280）は、油相中に溶解した親油性薬剤で乳化された、物理的に安定化された乾燥エマルションを開示する。
【００１０】
Hansen, Holm, 及びSchultz（Int J. Pharmaceutics, 287, issue 1-2, 9th December 2004, pages 55-66）は、o/wエマルションをスプレー乾燥させることによる、（不揮発性）中鎖トリグリセリド中に溶解した水溶性に乏しい薬剤を含む粉末の調製方法を開示している。この方法の生成物は、依然として前記薬剤の「溶媒」、すなわち不揮発性中鎖トリグリセリドを含んでいる。然るにスプレー乾燥方法の生成物は、水の添加により当初のエマルションを再生成する「乾燥エマルション」と説明することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、固形の、迅速に溶解する物質を、エマルションから直接得るために、凍結乾燥に代えてスプレー乾燥を使用可能であることを、ここに究明した。
【００１２】
かくして、本発明の第1の態様は、
（ｉ）（ａ）水性溶媒、
（ｂ）（ａ）中に分散性または可溶性である担体物質、
（ｃ）（ａ）と混和性ではない揮発性第二液相、及び
（ｄ）（ｃ）中に分散性または可溶性であるが（ａ）中には分散性でも可溶性でもない物質、
のエマルションを準備する工程；
（ii）常温よりも高温にて前記エマルションを乾燥させて（ａ）及び（ｃ）を同時に除去し、これによって（ｄ）が内部に分散した固体形態で物質（ｂ）を得る工程；
を含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
水性溶媒（ａ）は一般的に、また好ましくは水であるが、電解質溶液または親水性溶媒の混合物を含んでも良い。
【００１４】
有利には、水性溶媒（ａ）と揮発性の水混和性第二液相（ｃ）との両方が、乾燥工程中に同時に除去され、第二液相（例えばこれを煮沸除去することによる）または水性溶媒（例えば凍結乾燥による）のいずれにも別途の除去工程が必要とされない。本明細書中における「揮発性」とは第二液相が十分に揮発性であって乾燥処理の際に気相として除去されることを意味する。溶媒のいずれかの「加熱除去」は、本発明の方法においては必要とされない。
【００１５】
中間エマルションを乾燥させるための格別に好ましい方法は、スプレー乾燥である。これは、水性成分及び非水性揮発性成分の両方を除去して担体及び「ペイロード」物質を微細な粒子形態で残すために特に有効である。
【００１６】
乾燥は、好ましくは常温（25℃とする）よりも十分高温にて行われる。特に、乾燥が８０℃より高温、より好ましくは約１００℃より高温で行われることが好ましい。スプレー乾燥器具の場合には、これは前記スプレー乾燥器具の内部温度が、例えば１００℃より高温であることを意味する。特に好ましい乾燥条件は、乾燥温度が水の沸点及び揮発性第二液相の沸点のいずれよりも高温のものである。
【００１７】
得られる物質の最終構造は、十分に理解されていない。しかしながら、水性溶媒及び第二液相の乾燥による除去によって、水溶性担体物質（ｂ）中に水不溶性物質（ｄ）の非常に微細な、おそらくはナノスケールのまたは「固体−溶液」分散が得られると考えられている。水不混和性物質（ｄ）の別個の塊が乾燥生成物中に存在しないことから、生成する乾燥物質はカプセル封入物ではないと考えられている。乾燥工程の後には、エマルションの「油」相を含む揮発性溶媒が全く残らないかまたは僅しか残らないため、前記いずれも乾燥物質の「乾燥エマルション」ではない。前記乾燥物質に水を添加しても、「乾燥エマルション」であれば起こるようなエマルションの再生成は見られない。
【００１８】
担体物質を水と混合すると、担体（ｂ）は溶解し、また水不溶性物質（ｄ）は水中に十分に微細な形態で分散し、多くの面で可溶性物質のように作用する。驚くべきことに、この方法で送達される物質の有効性は、エマルションをテンプレートする、凍結乾燥調製方法を利用して送達される物質と比較して、ほとんど低減されない。
【００１９】
本発明がよりよく理解され、且つ実施されるために、様々な好ましい特徴及び特段の実施態様を参照して以下に説明する。
【００２０】
（担体物質）
担体物質は、水溶性であり、これには構造化水性相の構造並びに分子状の単分散種の真のイオン性溶液が含まれる。担体物質は、好ましくは無機物質、界面活性剤、ポリマー、またはこれらの2つ以上の混合物を含む。別の非ポリマー性、有機、水溶性の物質、例えば糖が担体として使用可能であることも想定される。しかしながら、本明細書中に具体的に言及した担体物質が好ましい。
【００２１】
（ポリマー性担体物質）
存在する場合には、ポリマー性担体物質は当業者よって、すなわち水中の均一な溶液を形成するならば「水溶性」と見なされるであろう物質である。水溶性ポリマーは一般的にペンダントの極性またはイオン性基（例えば、-C=O、-OH、-N(R1)(R2）（式中R1及びR2は同一又は相違して良く、個別にHまたは（C1乃至C4）アルキルを表す）、-N(R3)(R4)(R5)+（式中R3、R4、及びR5は同一又は相違して良く、個別にHまたは（C1乃至C4）アルキルを表す）、-CON(R6)(R7)（式中R6及びR7は同一又は相違して良く、個別にHまたは（C1乃至C4）アルキル、-CH2CH2O-、-CO2Hもしくはその塩、-SO3Hもしくはその塩を表す）を、疎水性であってよい骨格鎖上に有する。
【００２２】
水溶性ポリマー性担体物質を本発明の生成物に導入するならば、前記生成物の溶解にかかる時間は、ポリマー性担体物質の市販の試料と比べて著しく短縮される。これは、特にスプレー乾燥方法の構造的結果によると考えられている。同様のことが別の担体物質についても該当すると考えられている。生成物の性質は、該生成物の大過剰の水中への溶解または分散が、３分間以内、好ましくは２分間以内、最も好ましくは１分間以内に起こるようなものであるべきである。
【００２３】
「ペイロード」物質の粒径及び分布は、様々な水溶性ポリマー及び様々な分子量を有するポリマーを選択することによって調整可能である。これにより、「ペイロード」物質の活性／利用可能性に幾分の制御が可能である。
【００２４】
適当な水溶性ポリマー性担体物質の例には、
（ａ）天然ポリマー（例えばグアーガムまたはローカストビーンガム等の天然産生ゴム、あるいはデキストラン等の多糖類）；
（ｂ）セルロース誘導体、例えばキサンタンガム、キシログルカン、セルロースアセテート、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩（例えばナトリウム塩、SCMC）、またはカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース及びその塩（例えばナトリウム塩）；
（ｃ）下記の表１に挙げたあらゆるモノマーのホモポリマー；
（ｄ）下記の表１に挙げた2つ以上のモノマーから調製されるコポリマー；
（ｅ）これらの混合物；
が含まれる。
【００２５】
（表１）
ビニルアルコール
アクリル酸
メタクリル酸
アクリルアミド
メタクリルアミド
アクリルアミドメチルプロパンスルホネート
アミノアルキルアクリレート
アミノアルキルメタクリレート
ヒドロキシエチルアクリレート
ヒドロキシエチルメタクリレート
ビニルピロリドン
ビニルイミダゾール
ビニルアミン
ビニルピリジン
エチレングリコール及び別のアルキレングリコール
エチレンオキシド及び別のアルキレンオキシド
エチレンイミン
スチレンスルホネート
エチレングリコールアクリレート
エチレングリコールメタクリレート
【００２６】
ポリマー性物質がコポリマーである場合は、これは統計的コポリマー（従来はランダムコポリマーとしても既知）、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー、または高度分枝化コポリマーであってよい。表１に挙げたもの以外のコモノマーもまた、その存在が生成するポリマー性物質の水溶性または水分散性の性質を損なわない限りは、挙げたものに加えて含めても良い。
【００２７】
適当なホモポリマーの例には、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド（例えばポリ-N-イソプロピルアクリルアミド）、ポリメタクリルアミド；ポリアクリルアミン、ポリメタクリルアミン、例えばポリジメチルアミノエチルメタアクリレート及びポリ-N-モルホリノエチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピリジン、ポリエチレンイミン、及びこれらのエトキシル化誘導体が含まれる。
【００２８】
（界面活性剤担体物質）
担体物質が界面活性剤である場合、前記界面活性剤は非イオン性、アニオン性、カチオン性、両性、または双性イオン性であってよい。
【００２９】
適当な非イオン性界面活性剤の例には、エトキシル化トリグリセリド；脂肪アルコールエトキシレート；アルキルフェノールエトキシレート；脂肪酸エトキシレート；脂肪アミドエトキシレート；脂肪アミンエトキシレート；ソルビタンアルカノーエート；エチル化ソルビタンアルカノエート；アルキルエトキシレート；Pluronics(登録商標)；アルキルポリグリコシド；ステアロールエトキシレート；アルキルポリグリコシドが含まれる。
【００３０】
適当なアニオン性界面活性剤の例には、アルキルエーテルサルフェート；アルキルエーテルカルボキシレート；アルキルベンゼンスルホネート；アルキルエーテルホスフェート；ジアルキルスルホスクシネート；アルキルスルホネート；石鹸；アルキルサルフェート；アルキルカルボキシレート；アルキルホスフェート；パラフィンスルホネート；第二級n-アルカンスルホネート；アルファ-オレフィンスルホネート；イセチオネートスルホネートが含まれる。
【００３１】
適当なカチオン性界面活性剤の例には、脂肪アミン塩；脂肪ジアミン塩；第四級アンモニウム化合物；ホスホニウム界面活性剤；スルホニウム界面活性剤；スルホキソニウム界面活性剤が含まれる。
【００３２】
適当な双イオン性界面活性剤の例には、アミノ酸（例えばグリシン、ベタイン、アミノプロピオン酸）のN-アルキル誘導体；イミダゾリン界面活性剤；アミンオキシド；アミドベタインが含まれる。
【００３３】
界面活性剤の混合物を使用して良い。こうした混合物中には、担体物質全体が固体であることを条件として、液体である別個の成分が存在して良い。
【００３４】
アニオン性界面活性剤が、担体物質として特に好ましい。
【００３５】
（無機担体物質）
担体物質はまた、界面活性剤でもポリマーでもない水溶性無機物質であってよい。単純アミノ酸塩が、特に上述のようなポリマー性の及び／または界面活性剤の担体物質との混合物とした場合に、適当であることが判明している。適当な塩には、炭酸塩、重炭酸塩、ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、及び酢酸塩、特にナトリウム、カリウム、及びマグネシウムの可溶性塩が含まれる。好ましい物質には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及び硫酸ナトリウムが含まれる。これらの物質は、安価であり且つ生理学的に許容されるという利点を有する。これらはまた、比較的に不活性であると共に家庭用及び製薬品中に見られる多数の物質と適合性である。一般的に、無機担体物質を含む、スプレー乾燥された試料は、凍結乾燥された試料と比較して再溶解の際にはより小さな粒径をもたらす。
【００３６】
担体物質の混合物が有利である。好ましい混合物には、無機塩と界面活性剤及びポリマーと界面活性剤が含まれる。無機塩が存在する場合には、担体物質は典型的には10-50体積%の界面活性剤及び50-90体積%の無機塩を含む。
【００３７】
（第二液相）
本発明の組成物には、水性溶媒と混和性でない、揮発性の第二液相が含まれる。
【００３８】
前記エマルションの第二液相は、下記の揮発性有機溶媒：
・アルカン、例えばヘプタン、n-ヘキサン、イソオクタン、ドデカン、デカン；
・環状炭化水素、例えばトルエン、キシレン、シクロヘキサン；
・ハロゲン化アルカン、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン（クロロホルム）、フルオロトリクロロメタン、及びテトラクロロエタン；
・エステル、例えば酢酸エチル；
・ケトン、例えば2-ブタノン；
・エーテル、例えばジエチルエーテル；
・揮発性環状シリコーン、例えば4乃至6のケイ素単位を含む直鎖状または環状のメチコーン；
の群中の1つ以上から選択して良い。適当な例には、DC245及びDC345が含まれ、これらいずれもがDow Corning Inc.から入手可能である。
【００３９】
好ましい第二液相は、150℃未満の沸点を有し、より好ましくは100℃未満の沸点を有して、乾燥を、特に実際条件下における特段の装置を使用しないスプレー乾燥を促進する。好ましい第二液相物質は、不燃性であるかまたは、本発明の方法において遭遇する温度よりも高い引火点を有する。
【００４０】
好ましくは、第二液相は約10乃至約95体積%、より好ましくは約20乃至約80体積%のエマルションを含む。
【００４１】
特に好ましい溶媒は、ハロゲン化溶媒であり、特に好ましくは塩素含有溶媒であり、最も好ましくはジ-またはトリ-クロロメタンから選択される溶媒である。
【００４２】
（担体としての物質）
本発明の生成物は、該生成物が水性媒質中に部分的に溶解する際に分散する、「ペイロード」物質を含む。これらは水不溶性物質であり、第二液相中に可溶性である。こうした疎水性物質の水性媒質中への分散が、本発明の生成物において格段に改善される。これらの疎水性物質は、乾燥前にエマルションの非連続相中に溶解される。
【００４３】
本発明にはまた、別の態様として、担体（好ましくは界面活性剤、ポリマー、または無機塩）及び本発明による生成物を水性媒質に暴露することによって形成される疎水性物質を含む溶液または分散物が含まれる。ここでは前記生成物は疎水性物質を含み、本発明の方法によって得られるものである。
【００４４】
本発明は、担持させようとする疎水性物質の選択に関して非常に広範囲な応用を許容する。以下に言及する実施態様は、家庭用及びパーソナルケア用の製品、農薬及び製薬品、香料及び風味剤、インク及び染料、並びに別の応用を含む広範な応用から選択される。列挙は限定を企図するものではない。
【００４５】
例えば、パーソナルケア用製品、例えばデオドラント、皮膚及び髪の清浄化またはケア用製品において、または家庭用製品、例えば洗濯洗剤及びケア用の製品、あるいは硬質及び軟質の表面向けの家庭用清掃用またはケア用の製品において、水性環境中に疎水性物質を投与することが望まれる場合が多くある。これら物質の疎水性の性質のため、これらを水性環境中に分散することはしばしば困難である。本発明の生成物の使用によればこの分散が促進され、また多くの場合において疎水性物質を従前よりも有効に分散させることができる。
【００４６】
製剤が使用される時点で疎水性物質を分散させることが必要とされることもある。この場合は、本発明の物質は水性環境に暴露することによって使用されるまでは製剤中に含有されており、使用時に前記生成物を成す水溶性／水分散性の担体が疎水性物質を放出する。
【００４７】
本発明による特に好ましい生成物は、水不溶性の製薬用有効物質及び水溶性の生理学的に許容される担体を含む。
【００４８】
使用時点に有利な応用を見い出すと共に、本発明の生成物は製剤中に、例えばこれら製剤の製造過程で液体製剤中に、疎水性物質を導入するために使用して良い。この場合、本発明の生成物は、水性環境と接触すると、製造しようとする生成物中により容易に導入可能な形態で疎水性物質を放出する。
【００４９】
本発明の生成物は、物質を製剤中に導入可能な位置まで前記物質を輸送するために使用してよい。液体を本発明による生成物に変換することによれば、多量の液体を輸送する必要性を回避することができ、著しいコスト削減及び物質のいっそう安全な輸送がもたらされるが、こうしたことは液体形態で輸送された場合には保証されない可能性がある。液体形態で貯蔵または輸送された場合には不安定となりうる物質は、本発明の生成物中に導入してより低い変性の危険性をもって貯蔵または輸送してよい。
【００５０】
おそらくは不安定である組成物質、例えばワクチン、ビタミン、または香料成分は、これらの本発明の生成物中への導入により、使用前の貯蔵中の変性から保護される。例えば、いわゆる本発明による乾燥担体物質中に導入されるプロフレグランスは、溶解状態または湿気を含む空気に暴露された場合の同一の物質と比べて軽度の加水分解を示すことが予想される。
【００５１】
本発明の生成物を使用して良い具体的な製品の例の幾つかを以下に示す。これらは例示のみのために挙げられて、本発明の実施可能性の制限を企図するものではない。しかし、当業者であれば、本発明の物質が、本明細書中に具体的には例示されない別領域においても有用性を有することを認識するであろう。
【００５２】
使用時に本発明の生成物から放出される疎水性物質は、以下：
・抗菌剤、例えばトリクロサン(登録商標)、クリンバゾール、オクタピロクス、ケトコニゾール、フタルイミドペルオキシヘキサン酸（PAP）、第四級アンモニウム化合物；
・フケ防止剤、例えばジンクピリチオン；
・皮膚明色化剤、例えば4-エチルレゾルシノール；
・蛍光剤、例えば洗濯用製品中として生地（例えば綿、ナイロン、ポリコットン、またはポリエステル）に使用するための2,5-ビス(2-ベンゾキサゾリル)チオフェン；
・皮膚コンディショニング剤、例えばコレステロール；
・起泡防止剤、例えばイソパラフィン；
・髪コンディショニング剤、例えば第四級アンモニウム化合物、タンパク質加水分解物、ペプチド、セラミド、及び疎水性コンディショニングオイル、例えばパラフィンオイル及び／または鉱物油等の炭化水素油、モノ-、ジ-、トリ-グリセリド等の脂肪エステル、ポリジメチルシロキサン（例えばジメチコーン）等のシリコーンオイル、並びにこれらの混合物；
・生地コンディショニング剤、例えば1つ以上のエステル基によって窒素原子に結合した、1乃至3、好ましくは2つの任意に置換された（C8-C24）アルキル（アルケニル）鎖を有する第四級アンモニウム化合物；蔗糖ポリエステル等の疎水性単粒子、例えば蔗糖４牛脂脂肪酸塩；シリコーン、例えばポリジメチルシロキサン；
・増粘剤、例えば変性ヒドロキシエチルセルロース等の疎水変性セルロースエーテル；
・染料、例えば生地、繊維、皮膚、または髪の色を変化させることを企図する染料；
・サンスクリーン等のUV保護剤、例えばオクチルメトキシシンナメート（Parsol MCX）、ブチルメトキシジベンゾイルメタン（Parsol 1789）及びベンゾフェノン-3（Uvinul M-40）、フェルラ酸；
・漂白剤または漂白前駆体、例えば6-N-フタルイミドペルオキシヘキサン酸（PAP）または光漂白化合物（本発明の多孔質物体から漂白剤を分散させることにより該漂白剤はより綿密に分散され、漂白剤のより大きな粒子が生地と接触した場合に見られるシミ状損傷を低減する）；
・酸化防止剤、例えばビタミンE、レチノール等の疎水性ビタミン、Irganox(登録商標)等のヒドロキシトルエンに基づく酸化防止剤、またはTrollox(登録商標)シリーズ等の市販の酸化防止剤；
・殺虫剤、農薬、除草剤、及び別の農薬、例えば使用前には固体組成物として貯蔵されるが、動物または農作物へのスプレー（または別の適用）のために液体として製造されるもの；
・香料または風味剤、あるいはこれらの前駆体；
・製薬用または獣医用の活性物質；
を含んで良い。
【００５３】
本発明の組成物は、さらに特定の利点を有しうる。例えば、消費者が水等の飲料と共に摂取する必要なく服用することのできる、製薬組成物が求められている。これら組成物は口腔中の湿分と相互作用して活性成分を放出し、その後これが消費者によって摂取されることになる。本発明の生成物中に製薬品としてまたは獣医用として活性な分子を導入することにより、この要望に応える製薬組成物が調製可能である。上述の方法と同様に、製薬用及び獣医用の活性成分を、該活性物質が鼻腔、眼、肺、または直腸中あるいは皮膚表面に放出されるように製剤化してよい。前記物質は局所的に作用しても、あるいは経皮吸収されて全身的に作用しても良い。
【００５４】
本発明の生成物中に適当なポリマー物質を使用することによって、条件（例えば温度またはpH）が分散を生じうるものに変化するまでは完全に維持される物質を製造することができる。然るに、所定の温度に達するまで、またはpHが例えば該生成物が胃腸管を通過する際に経るような適当な値に変化するまで、分散を遅延することができる。
【００５５】
胃腸管中の酸性度は、胃腸管を下ると低下する。pHの高い条件に暴露された時に初めて疎水性活性剤を放出する物質によれば、製薬用または獣医用の活性物質が完全な状態で胃を通過した後に、腸内で初めて放出されるようにすることができる。
【００５６】
本発明の生成物が該生成物の製造の過程で処方中に疎水性物質を導入するために使用される状況の更なる例には、下記：
・洗濯用製品への疎水性物質、例えば蛍光性剤；酵素；漂白剤；疎水性ポリマー、例えば疎水変性ポリアクリレート、シリコーン、疎水変性ポリビニルピロリドン、サルファアルキルポリサッカライド、Jaguar及びJRポリマー；脂肪アルコールまたは酸；染料、例えば色の回復のための色直し染料（shading dyes）または黒色染料の導入；
・疎水性染料を含む本発明の生成物の、水溶性インクジェット組成物の製造における使用；
・製造者が、本発明の適当な生成物の使用によって所望の疎水性物質を導入しうるシングルベース製剤を製造することを可能にする、様々な疎水性物質を含む生成物の導入；
・水中に分散してラッテクスを形成する、疎水性ポリマーを含む生成物の使用；
が含まれる。生地表面に付着する適当な疎水性ポリマーを含む、こうしたラテックスの使用によれば、生地に防しわ性またはアイロンかけし易い特性が付与される。
【００５７】
本発明の物質は、物体を水性媒質中に分散させる際に分散する、水溶性物質を担体物質中に含んで良い。前記水溶性物質は、その原料である液体媒質中に溶解させることによって格子中に導入して良い。
【００５８】
適当な水溶性物質の例には、下記：
・水溶性ビタミン、例えばビタミンC；
・水溶性蛍光性剤、例えば4,4'-ビス(スルホスチリル)ビフェニル二ナトリウム塩（Tinopal CBS-Xの商品名で市販）；
・活性化アルミニウムクロロハイドレート；
・漂白触媒として使用される遷移金属錯体；
・水溶性ポリマー及びオリゴマー、例えばポリエステルイソフタル酸、ゲロール、キサンタンガム、またはポリアクリレート；ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）；及び
・これらの混合物；
が含まれる。
【００５９】
水溶性担体物質自体が不活性ではないばかりか、有用な活性を有する場合がある。例えば、上述の担体は、洗浄力強化剤（炭酸ナトリウム）としてまたは制酸剤として活性であることが既知である物質を含む。
【００６０】
（調製方法）
上述の通り、本発明の生成物の調製方法には、「ペイロード」物質を含む揮発性「油」相及び担体を含む水性相を含むエマルションを乾燥させる工程が含まれる。上述の通り、乾燥工程の好ましい方法はスプレー乾燥である。
【００６１】
好ましくは、揮発性油相は約10乃至約95体積%、より好ましくは約20乃至約68体積%のエマルションを含む。
【００６２】
エマルションは、典型的には当業者には周知の条件下で、例えばマグネチックスターラーバー、ホモジェナイザー、または回転式メカニカルスターラーを使用して調製される。該エマルションは、乾燥工程の前に大々的な相分離を起こさないことを前提として、特段に安定である必要はない。
【００６３】
高剪断撹拌装置を使用するホモジェナイゼーションは、水性相が連続相であるエマルションの製造のためには、特に好ましい方法である。こうした粗粒エマルションの回避及びエマルションの分散相の液滴サイズの低減が、乾燥生成物中における「ペイロード」物質の分散の改善をもたらすと考えられている。本発明による好ましい方法において、500nm乃至3000nmの分散相平均液滴サイズ（Malvernピーク強度を利用）をもつ水連続性エマルションが調製される。発明者は「Ultra-Turrux」T25タイプの実験室用ホモジェナイザー（または同等のもの）を1分間以上に亘り10,000回転/分にて作動させた際に適当なエマルションが得られることを見いだした。
【００６４】
本発明の好ましい実施態様においては、エマルションの液滴サイズと「ペイロード」物質の粒径との間に指向性関係があり、これは水性溶液中に本発明の物質を分散させた後に検出することができる。前駆体エマルションのホモジェナイゼーション速度の増大が、再溶解後の最終粒径を縮小しうることを見いだした。
【００６５】
再溶解された粒子の粒径は、ホモジェナイゼーション速度が13,500回転/分から21,500回転/分に増大された場合に半分近く縮小されると考えられる。再溶解粒径の制御においては、ホモジェナイゼーション時間もまた重要な役割を果たす。ホモジェナイゼーション時間を延長した場合にも粒径は縮小し、同時に粒径分布はより広範になる。
【００６６】
500-3000nmの中間エマルションサイズ範囲については、再分散させた粒径の範囲は典型的には180-300nmである。
【００６７】
エマルション乾燥の最も好ましい方法であるスプレー乾燥は、当業者には周知である。本発明の場合には、乾燥させようとするエマルション中に揮発性の非水性溶媒が存在するために、幾分の注意を払わねばならない。可燃性溶媒が使用されている場合には爆発の危険性を低減するために、不活性ガス、例えば窒素を、いわゆる密閉系スプレー乾燥システム内において乾燥媒質として使用することができる。前記溶媒は回収して再利用することができる。
【００６８】
発明者は、「Buchi」B-290タイプの実験室用スプレー乾燥装置が適当であることを見いだした。好ましいスプレー乾燥処理により得られる生成物形態は、粉末である。上述の通り、この粉末の正確な微小構造は不明である。この粉末は、単純な打錠により（担体物質が十分に粘性である場合）、あるいは賦形剤及び／または錠剤化剤の添加を行って、錠剤に導入することができる。
【００６９】
本発明をここに、例示の目的のみのために添付の実施例を参照していっそう詳細に説明する。
【実施例】
【００７０】
（粒度測定）
以下の実施例において使用される本発明の分散生成物についての粒度測定方法では、動的光散乱装置（Nano S, Malvern Instruments(UK)製）を使用する。透過電子顕微鏡画像及び場流動分画技術を利用して幾つかの粒度測定データを確認した。とりわけ、前記Malvern Instruments Nano Sは、物質の懸濁物を入れた標準光学品質UVキュベットを照射するために赤色（633nm）の4mWヘリウム-ネオンレーザーを利用する。前記試料の粘度は、Malvern Instruments Nano Sによる分析の前にViscolite 700ポータブル粘度計（Hydramotion(UK)製）で測定することができる。
【００７１】
（実施例１）
本実施例においてスプレー乾燥したエマルションは、水不溶性染料「スダンレッド7b」(CI26050)を含んでおり、水溶性構造化剤はポリビニルアルコール（PVA）及びナトリウムドデシルスルホネート(SDS)であった。エマルションは、下記の表のように製造された。
【００７２】
【表１】
2008528524.tif 000002
【００７３】
PVAを撹拌しつつ40mlの水に溶解させ、前記ポリマー全体が溶解したところでSDSを添加した。赤色染料／シクロヘキサン溶液を別途準備し、前記水溶液に10分間かけてゆっくりと加えた。全ての染料が添加されたところで、撹拌をさらに5分間継続した。撹拌及び乳化は、マグネチックスターラーバー及びスターラーを用いて行った。
【００７４】
エマルションを、実験用通風室に設置したBuchi（登録商標）実験室用スプレー乾燥器（Schlick(登録商標)ノズルを装備）を使用してスプレー乾燥させた。前記エマルションは、スプレー乾燥させる一方でマグネチックスターラーを使用して継続的に撹拌した。下記のスプレー乾燥条件を採用した。
【００７５】
入口温度                    120℃
噴霧圧                      3.0バール
液体供給速度                3.0mL/分
出口温度（開始時）          60℃
濾過バッグ圧（開始時）    -40ミリバール
【００７６】
(実施例２)
本実施例においてスプレー乾燥したエマルションは、水不溶性抗菌剤「トリクロサン（登録商標）」及び水溶性構造化剤であるポリビニルアルコールを含んでいた。エマルションは、下記の表のように製造された。
【００７７】
【表２】
2008528524.tif 000003
【００７８】
PVAを脱塩水に溶解させた。トリクロサンをシクロヘキサンに溶解させた。トリクロサン溶液を、ホモジェナイゼーション（6000回転/分にてIKA ultra-Turrax(登録商標)T25ホモジェナイザーを使用）を継続しつつ１分間の時間をかけてPVA溶液に添加し、その後さらに２分間に亘りホモジェナイゼーションを行った（合計３分間）。
【００７９】
エマルションを、実験用通風室に設置したBuchi（登録商標）実験室用スプレー乾燥器（Schlick(登録商標)ノズルを装備）を使用してスプレー乾燥させた。前記エマルションは、スプレー乾燥させる一方でマグネチックスターラーを使用して継続的に撹拌した。下記のスプレー乾燥条件を採用した。
【００８０】
入口温度                    90℃
噴霧圧                      4.0バール
液体供給速度                3.0mL/分
出口温度（開始時）          60℃
濾過バッグ圧（開始時）    -40ミリバール
【００８１】
31.7グラムの物質を回収した。この場合は、スプレー乾燥物質を水に加えたところ、濁った分散物が生成する。数時間後に、光学的に透明且つ無色の分散物が得られる。
【００８２】
（実施例３）
本実施例においてスプレー乾燥したエマルションは、水不溶性抗菌剤「トリクロサン（登録商標）」及び水溶性構造化剤であるポリビニルアルコール及びBrij 78(登録商標)を含んでいた。エマルションは、下記の表のように製造された。
【００８３】
【表３】
2008528524.tif 000004
【００８４】
PVAを脱塩水に溶解させた。PVAが溶解したところでBrij 78(登録商標)を加えて溶解させた。トリクロサンをシクロヘキサンに溶解させた。トリクロサン溶液を、ホモジェナイゼーション（6000回転/分にてIKA ultra-Turrax(登録商標)T25ホモジェナイザーを使用）を継続しつつ（30秒間で）PVA/Brij 78の溶液に添加した。該エマルションをさらに30秒間に亘りさらにホモジェナイゼーションした（合計１分間）。
【００８５】
エマルションを、実験用通風室に設置したBuchi（登録商標）実験室用スプレー乾燥器（Schlick(登録商標)ノズルを装備）を使用してスプレー乾燥させた。前記エマルションは、スプレー乾燥させる一方でマグネチックスターラーを使用して継続的に撹拌した。下記のスプレー乾燥条件を採用した。
【００８６】
入口温度                    85℃
噴霧圧                      4.0バール
液体供給速度                3.0mL/分
出口温度（開始時）          55℃
濾過バッグ圧（開始時）    -40ミリバール
32.4グラムの物質が回収された。
【００８７】
（実施例４−１３）
本実施例においてスプレー乾燥したエマルションは、水不溶性抗菌剤「トリクロサン（登録商標）」及び水溶性構造化剤であるSDSを含んでいた。以下に列挙した通り、広範な溶媒を使用した。
【００８８】
【表４】
2008528524.tif 000005
【００８９】
下記の溶液を準備した。
SDS8.9gを125mlの水に溶解させたもの、
トリクロサン1.1gを125mlの有機溶媒に溶解させたもの。
【００９０】
トリクロサン溶液を、IKA ultra-Turrax(登録商標)T25ホモジェナイザー（6000回転/分）を使用してホモジェナイゼーションを継続しつつ、30秒間の時間をかけてゆっくりとSDS溶液に添加した。添加後さらに90秒間に亘りホモジェナイゼーションを継続した（合計２分間）。
【００９１】
各エマルションを、実験用通風室に設置したBuchi（登録商標）実験室用スプレー乾燥器（Schlick(登録商標)ノズルを装備）を使用してスプレー乾燥させた。スプレー乾燥の間中、前記エマルションをマグネチックスターラーを使用して継続的に撹拌した。下記のスプレー乾燥条件を採用した。
【００９２】
入口温度                    90℃
噴霧圧                      3.0バール
液体供給速度                3.0mL/分
出口温度（開始時）          溶媒により様々
濾過バッグ圧（開始時）    -40ミリバール
【００９３】
（実施例１４）
本実施例においてスプレー乾燥したエマルションは、水不溶性蛍光性剤「Tinopal SOP（登録商標）」及び水溶性構造化剤であるCocoPAS（ナトリウムラウリルサルフェート、EMAL 10PHD, 株式会社花王製）を含んでいた。エマルションは、下記の表のように製造された。
【００９４】
【表５】
2008528524.tif 000006
【００９５】
CocoPASは脱塩水に溶解させた。Tinopal SOP（登録商標）はジクロロメタンに溶解させた。
【００９６】
ジクロロメタン溶液を、ホモジェナイゼーション（6000回転/分にてIKA ultra-Turrax(登録商標)T25ホモジェナイザーを使用）を継続しつつ（合計１分間）、cocoPASの水溶液に（30秒間かけて）添加した。
【００９７】
得られたエマルションを、実験用通風室に設置したBuchi（登録商標）実験室用スプレー乾燥器（Schlick(登録商標)ノズルを装備）を使用してスプレー乾燥させた。スプレー乾燥する一方、前記エマルションをマグネチックスターラーを使用して継続的に撹拌した。下記のスプレー乾燥条件を採用した。
【００９８】
入口温度                    120℃
噴霧圧                      3.0バール
液体供給速度                4.0mL/分
出口温度（開始時）          66℃
濾過バッグ圧（開始時）    -40ミリバール
3.84gの物質が回収された。
【００９９】
（実施例１５）
本発明の組成物の有効性を凍結乾燥法によって調製されたものと比較するために、実施例１４で得られた生成物の性能を凍結乾燥法によって得られた生成物と比較した。
【０１００】
凍結乾燥生成物を調製するために、9gのcocoPAS（ナトリウムラウリルサルフェート、EMAL 10PHD, 株式会社花王製）を120mlの水に溶解させた。この水溶液に、120mlのジクロロメタン中のTinopal（登録商標）SOP1.0gを、激しく撹拌させつつ溶解させた。生成するエマルションを、トリガースプレーを使用して液体窒素中にスプレーし、生成する凍結粉末を凍結乾燥させて（Edwards Supermodulyo、0.2ミリバールの平均真空圧及び-50℃にて操作）粉末を生成させた。
【０１０１】
10%ロードした生成物の試料をBrilhante(登録商標)（株式会社Gessy Lever製、2004）ベース製剤に、蛍光性剤の非存在下で添加した。こうして得られた組成物を、未処理の布地モニターの洗浄に使用した。布地モニターにおけるGanz白さ(Delta G)の変化を、各洗浄後に測定した。測定は、綿、ナイロン、及びポリエステルについて行った。本発明の方法（太字、「スプレー乾燥」と表示）及び比較試験（「凍結乾燥」と表示）についての結果を、以下の表に示す。
【０１０２】
【表６】
2008528524.tif 000007
【０１０３】
蛍光性剤がより有効に付着した場合により高い「Ganz」数が得られる。本発明の方法によって調製される生成物は、凍結乾燥法によって調製されるものよりも優れた性能を示す。
【０１０４】
（実施例１６）
水溶性ポリマーの選択が粒子のサイズ及び分布に及ぼす効果を示すために、ポリビニルアルコール（PVA）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、及びポリビニルピロリドン（PVP）を含む、様々な分子量を有する幾つかの異なる水溶性ポリマーを使用した。下記の表にポリマーを列挙する。
【０１０５】
【表７】
2008528524.tif 000008
【０１０６】
本実施例においては、オイルレッドO(OR)を活性化合物のモデルとして使用し、ナトリウムドデシルサルフェート（SDS）を界面活性剤担体として使用した。
【０１０７】
0.25gのORを油相としてのクロロホルム50ml中に溶解させ、1.0gのSDS及び1.0gのPVPを水性相としての水50mlに溶解させた。600回転/分にて2分間に亘りオーバーヘッド撹拌しながら（IKA EUROSTAR）油相を水性相中に滴下した。
【０１０８】
その後、粗粒エマルションを更に17500回転/分のホモジェナイザー（IKA T25 basic Ultra-Turrax）で5分間に亘り処理した。生成した微細なエマルションを、その後Buchi Miniスプレー乾燥器B-290を用いて125℃にてスプレー乾燥させ、本発明による生成物を得た。スプレー乾燥条件は、入口温度：125℃；吸引速度：100%；ポンプ速度：3.62ml/分であった。
【０１０９】
乾燥粉末の試料をその後蒸留水中に分散させ、ナノ粒子のサイズをMalvern Nano-Sで測定した。これら実験に関する詳細及びその結果を以下の表にまとめる。
PhR＝相比率、油相／水性相
PS＝平均粒径
PDI＝多分散性指数
【０１１０】
【表８】
2008528524.tif 000009
【０１１１】
別の実施例では、0.25gのORを油相としてのクロロホルム50mlに溶解させ、1.0gのSDS及び1.0gの水溶性ポリマー（PVP（Mw29,000）、PVA、HPMC、またはHEC）を水性相としての水50mlに溶解させた。600回転/分にて2分間に亘りオーバーヘッド撹拌しながら油相を水性相中に滴下した。粗粒エマルションを更に17500回転/分のホモジェナイザーで5分間に亘り処理した。生成した微細なエマルションを、その後Buchi Miniスプレー乾燥器B-290を用いて125℃にてスプレー乾燥させた（入口温度：125℃；吸引速度：100%；ポンプ速度：3.62ml/分）。
【０１１２】
乾燥粉末の試料をその後蒸留水中に分散させ、ナノ粒子のサイズをMalvern Nano-Sで測定した。これら実験に関する詳細及びその結果を以下の表にまとめる。
【０１１３】
【表９】
2008528524.tif 000010
【０１１４】
この実施例においては、HPMC（Mw10,000）が最も小さな粒径及び最も狭い多分散性をもたらし、PVA（9-10k MW）はPVPと同等の粒径をもたらしたがより広い粒径分布をもたらし、さらにHEC（MW 90k）は最も大きな粒径及び最も広い粒径分布をもたらした。
【０１１５】
更に別の実施例においては、0.25gのORを油相としてのクロロホルム50mlに溶解させ、1.0gのSDSを様々な水溶性ポリマー（PVP（Mw29,000）、PVA（Mw10,000）、及びHPMC（Mw10,000））を様々な濃度（20mg/ml、15mg/ml、10mg/ml、及び5mg/ml）で含む水性相としての水50ml中に溶解させた。600回転/分にて2分間に亘りオーバーヘッド撹拌しながら油相を水性相中に滴下した。粗粒エマルションを更に17500回転/分のホモジェナイザーで5分間に亘り処理した。
【０１１６】
生成した微細なエマルションを、その後Buchi Miniスプレー乾燥器B-290を用いて125℃にてスプレー乾燥させた（入口温度：125℃；吸引速度：100%；ポンプ速度：3.62ml/分）。
【０１１７】
乾燥粉末の試料をその後蒸留水中に分散させ、ナノ粒子のサイズをMalvern Nano-Sで測定した。これら実験に関する詳細及びその結果を以下の表にまとめる。
【０１１８】
【表１０】
2008528524.tif 000011
【０１１９】
（実施例１７）
0.25gのORを油相としてのクロロホルム60mlに溶解させ、4.05gのSDS及び7.0gのPVA（Mw10,000）を水性相としての水140ml中に溶解させた。600回転/分にて20分間に亘りオーバーヘッド撹拌しながら油相を水性相中に滴下した。得られた粗粒エマルションの半量を更に17500回転/分のホモジェナイザーで5分間に亘り処理した。
【０１２０】
粗粒エマルション及び微細エマルションをその後それぞれBuchi Miniスプレー乾燥器B-290を用いて120℃にてスプレー乾燥させた（入口温度：120℃；吸引速度：100%；ポンプ速度：5.90ml/分）。乾燥粉末の試料をその後蒸留水中に分散させ、粒径をMalvern Nano-Sで測定した。これら実験に関する詳細及びその結果を以下の表にまとめる。
【０１２１】
別の調製において、0.20gのORを油相としてのクロロホルム50mlに溶解させ、1.45gのSDS及び2.50gのPVA（Mw10,000）を水性相としての水50ml中に溶解させた。600回転/分にて2分間に亘りオーバーヘッド撹拌しながら油相を水性相中に滴下した。粗粒エマルションを更に17500回転/分のホモジェナイザーで5分間に亘り処理した。
【０１２２】
この微細エマルションをBuchi Miniスプレー乾燥器B-290を用いて120℃にてスプレー乾燥させた（入口温度：120℃；吸引速度：100%；ポンプ速度：5.90ml/分）。乾燥粉末の試料をその後蒸留水中に分散させ、粒径をMalvern Nano-Sで測定した。これら実験に関する詳細及びその結果を以下の表にまとめる。
【０１２３】
【表１１】
2008528524.tif 000012
【０１２４】
（実施例１８）
0.25gのORを油相としてのクロロホルム50mlに溶解させ、1.0gのSDS及び1.0gのPVP（Mw29,000）を水性相としての水50ml中に溶解させた。600回転/分にて2分間に亘りオーバーヘッド撹拌しながら油相を水性相中に滴下した。
【０１２５】
粗粒エマルションを様々な速度のホモジェナイザーでさらに処理して一連のより微細なエマルションを得た。これらのより微細なエマルションをBuchi Miniスプレー乾燥器B-290を用いて125℃にてスプレー乾燥させた（入口温度：125℃；吸引速度：100%；ポンプ速度：3.62ml/分）。
【０１２６】
乾燥粉末をその後蒸留水中に分散させ、粒径をMalvern Nano-Sで測定した。これら実験に関する詳細及びその結果を以下の表にまとめる（HS＝ホモジェナイゼーション速度、Ht＝ホモジェナイゼーション時間）。
【０１２７】
【表１２】
2008528524.tif 000013
【０１２８】
（実施例１９）
調製物を4つの部品を備えた錠剤製造機によって錠剤に加工した。3つの部品は錠剤成形に使用され、１つは圧縮を達成するために使用された。錠剤形成に使用された部品は、上部に穴のある逆「U」型であり、この内部に嵌合する、上部にアームを備えた円筒体及び前記逆U内に嵌合する直方体である。前記Uと直方体とを組み合わせ、粉末を逆Uの穴から加え、注意深く前記円筒体を穴の中に入れることにより錠剤を形成する。前記組み合わせを次いで圧縮部に配置するが、ここではねじ山が前記粉末を圧縮するシリンダーに作用する。直方体及び円筒体のブロックを除去することによって錠剤を取り出す。
【０１２９】
cocoPASから調製したスプレー乾燥粉末、硫酸ナトリウム、及びfat red染料を、この装置を用いて0.5gの錠剤に加工した。類似の凍結乾燥粉末（cocoPAS、塩化ナトリウム、fat red染料）を使用した場合には、0.06gの錠剤が形成された。
【０１３０】
錠剤と粉末とは、溶解時間及び溶液の透明性において異なる挙動を示す。
【０１３１】
（実施例２０）
硫酸ナトリウムを含む生成物を、12mlの水中に0.5gのCocoPASを溶解させ、0.5gの硫酸ナトリウムを加えることによって準備した。0.01gのFat red 7B染料をシクロヘキサンに溶解させ、前記水溶液に加えてエマルションを生成させ、凍結乾燥させて粉末とした。CocoPASに代えた別の類似の粉末：硫酸ナトリウムの比を60:40乃至90:10に傾斜させて、同様に準備した。炭酸ナトリウムを含む同様の試料セットも準備した。全ての粉末を水中に再溶解させて透明な溶液を得た。炭酸ナトリウムのない場合は再溶解には約20秒間かかり、炭酸ナトリウムを使用した場合には再溶解時間は1乃至2分間に延長された。
【０１３２】
CocoPAS：NaSO4の比が50：50である粉末を準備したが、この場合はホモジェナイザーを使用してエマルションを生成させ、且つスプレー乾燥を利用した。粒径の比較のためには、これは57.3のZ(Malvern)平均及び0.39の多分散性をもたらした。CocoPAS：Na2SO4の比が20:80である試料については、粒径Z(Malvern)平均が115であり、多分散性が0.126であった。
【０１３３】
凍結乾燥した試料については、フィラーの量が増大するにつれて粒径が縮小するようである。硫酸ナトリウムについては、粒径Z(Malvern)平均が2000、多分散性が0.746（50:50）から粒径Z(Malvern)平均が609、多分散性が0.492（10:90）であった。
【０１３４】
別の無機フィラーには、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、塩化カルシウム、及び蔗糖が含まれていたが、これらは、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び硫酸ナトリウムが（50:50の場合に）透明な再分散物をもたらす一方で、透明な溶液をもたらさない傾向を有していた。これら全てをPVA/SDS系中で調製した。粒径は、ナトリウム塩フィラーについて、Z平均1380、多分散性0.6乃至Z平均771、多分散性0.48で様々であった。
【０１３５】
PVA/SDS中に50:50にてマグネシウム塩を含有する調製物は、Z平均72.9、多分散性0.402乃至Z平均672、多分散性0.655の範囲の粒径をもたらした。硫酸マグネシウムもまた比率20:80で準備したが、硫酸ナトリウムとは違って透明な溶液が得られないため、粒径はZ平均255、多分散性0.375は比率50:50のZ平均72.9、多分散性0.402よりも大きかった。酢酸塩を除く全てのマグネシウム塩についての粒径データは、複数のピークサイズを示した。
【０１３６】
塩化カルシウム及び蔗糖もまた、充填剤として使用した。これらによりそれぞれZ平均892、多分散性0.593及びZ平均338、多分散性0.489の粒径が得られた。
【０１３７】
ポリマーのみのもの、すなわちPVAと硫酸ナトリウムフィラー（50:50）を含むものを凍結乾燥粉末として調製した。これは再溶解が遅く、７分間かけて透明な溶液をもたらし、粒径はZ平均467、多分散性0.557であり、2つのピークを示した。
【０１３８】
（実施例２１）
0.037gの疎水性ポリマーポリカプロラクトンを油相としてのクロロホルム15mlに溶解させ、0.26gのSDS及び0.45gのPVA（Mw10,000）を水性相としての水15mlに溶解させた。油相を水性相中に滴下して、2分間に亘りホモジェナイズした。
【０１３９】
エマルションをそれぞれBuchi Miniスプレー乾燥器B-290を用いて150℃にてスプレー乾燥させた（入口温度：150℃；吸引速度：100%；ポンプ速度：7.20ml/分）。乾燥粉末の試料をその後蒸留水（10mg/ml）中に分散させ、得られる粒径をMalvern Nano-Sで測定した。粒子は162nm（標準偏差2.14nm）であり、0.131の多分散性を有していた。
【０１４０】
（実施例２２）
0.5gの疎水性ポリマーEudragit(登録商標)EPOを油相としてのクロロホルム60mlに溶解させ、10gのPVA(Mw10,000)を水性相としての水120mlに溶解させた。油相を水性相中に滴下して、1分間に亘りホモジェナイズした。
【０１４１】
エマルションをそれぞれBuchi Miniスプレー乾燥器B-290を用いて90℃にてスプレー乾燥させた（入口温度：90℃；吸引速度：100%；ポンプ速度：3ml/分）。乾燥粉末の試料をその後蒸留水（10mg/ml）中に分散させ、得られる粒径をMalvern Nano-Sで測定した。粒子は520nmであった。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月22日(2006.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）（ａ）水性溶媒、
（ｂ）（ａ）中に分散性または可溶性である担体物質、
（ｃ）（ａ）と混和性ではない揮発性第二液相、及び
（ｄ）（ｃ）中に分散性または可溶性であるが（ａ）中には分散性でも可溶性でもない物質、
のエマルションを準備する工程；
（ii）常温よりも高温にて前記エマルションを乾燥させて（ａ）及び（ｃ）を同時に除去し、これによって、（ｄ）が好ましくは最大で615nmの最大粒径をもって内部に分散した固体形態で物質（ｂ）を得る工程；
を含む方法。
【請求項２】
前記水性溶媒（ａ）が水である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記担体物質（ｂ）がポリマーを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記担体物質がポリビニルアルコールである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記担体物質（ｂ）が界面活性剤を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記担体物質（ｂ）がアニオン性界面活性剤を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記揮発性第二液相（ｃ）が、１５０℃未満、好ましくは１００℃未満の沸点を有する、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記揮発性第二液相（ｃ）が、アルカン、塩化溶媒、エーテル、環状溶媒、エステル、及び芳香族溶媒から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記揮発性第二液相が、１０乃至９５体積％、好ましくは２０乃至６８体積％のエマルションを含む、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記乾燥方法が、スプレー乾燥である、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか一項の方法によって得られる生成物。
【請求項１２】
前記（ｄ）として水不溶性の製薬活性物質と、前記（ｂ）として水溶性の生理学的に許容される担体とを含む、請求項１１に記載の生成物。
【請求項１３】
前記物質（ｄ）が、300nm以下の、好ましくは180-300nmの粒径を有する、請求項１１または１２に記載の生成物。
【請求項１４】
前記（ｄ）として抗菌剤、フケ防止剤、皮膚明色化剤、蛍光剤、皮膚コンディショニング剤、起泡防止剤、髪コンディショニング剤、生地コンディショニング剤、増粘剤、UV保護剤、漂白剤または漂白前駆体、酸化防止剤、殺虫剤、農薬、除草剤、もしくは別の農薬、香料もしくは風味剤を含む、請求項１１に記載の生成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
Hansen, Holm, 及びSchultz（Int J. Pharmaceutics, 287, issue 1-2, 9th December 2004, pages 55-66）は、o/wエマルションをスプレー乾燥させることによる、（不揮発性）中鎖トリグリセリド中に溶解した水溶性に乏しい薬剤を含む粉末の調製方法を開示している。この方法の生成物は、依然として前記薬剤の「溶媒」、すなわち不揮発性中鎖トリグリセリドを含んでいる。然るにスプレー乾燥方法の生成物は、水の添加により当初のエマルションを再生成する「乾燥エマルション」と説明することができる。
DE 2122662(BASF, 1972)は、水不溶性染料の湿式摩砕により製造されるものと実際上同程度の分散を示す、前記水不溶性染料の分散物を得るための方法を開示している。この方法には、染料を界面活性剤、水、及び水非混和性溶媒と混合する工程、該混合物を熱及び／または圧力に暴露する工程、更に前記処理を施した混合物をスプレー乾燥する工程を含む。
【課題を解決するための手段】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
かくして、本発明の第1の態様は、
（ｉ）（ａ）水性溶媒、
（ｂ）（ａ）中に分散性または可溶性である担体物質、
（ｃ）（ａ）と混和性ではない揮発性第二液相、及び
（ｄ）（ｃ）中に分散性または可溶性であるが（ａ）中には分散性でも可溶性でもない物質、
のエマルションを準備する工程；
（ii）常温よりも高温にて前記エマルションを乾燥させて（ａ）及び（ｃ）を同時に除去し、これによって、（ｄ）が好ましくは最大で615nmの最大粒径をもって内部に分散した固体形態で物質（ｂ）を得る工程；
を含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
得られる物質の最終構造は、十分に理解されていない。しかしながら、水性溶媒及び第二液相の乾燥による除去によって、水溶性担体物質（ｂ）中に水不溶性物質（ｄ）の非常に微細な、ナノスケールの分散が得られると考えられている。水不混和性物質（ｄ）の別個の塊が乾燥生成物中に存在しないことから、生成する乾燥物質はカプセル封入物ではないと考えられている。乾燥工程の後には、エマルションの「油」相を含む揮発性溶媒が全く残らないかまたは僅しか残らないため、前記いずれも乾燥物質の「乾燥エマルション」ではない。前記乾燥物質に水を添加しても、「乾燥エマルション」であれば起こるようなエマルションの再生成は見られない。
【国際調査報告】
2008528524.tif 000014
2008528524.tif 000015