(57)【要約】  免疫不全疾患又は障害を治療、予防及び／又は管理する方法を開示する。具体的な方法は、免疫調節化合物単独又は第２の活性剤と組み合わせて投与することを含む。また、体液性免疫を追加刺激する方法も開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫不全疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、当該治療、管理又は予防を必要とする対象に対して、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
免疫不全疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、当該治療、管理又は予防を必要とする対象に対して、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、及び治療又は予防有効量の第２の活性剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
前記免疫不全疾患又は障害が、原発性免疫不全又は続発性免疫不全である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記免疫不全疾患又は障害が原発性免疫不全である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記免疫不全疾患又は障害が、アデノシンデアミナーゼ欠乏症、正常なＩｇ又はＩｇの上昇を伴う抗体欠乏症、毛細血管拡張性運動失調症、不全リンパ球症候群、分類不能型免疫不全症、ディジョージ症候群、高ＩｇＭを伴うＩｇ欠乏症、Ｉｇ重鎖欠損症、ＩｇＡ欠乏症、胸腺腫を伴う免疫不全、網状変性、ネゼロフ症候群、選択的ＩｇＧサブクラス欠乏症、新生児一過性低ガンマグロブリン血症、ウィルスコット-アルドリッチ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、又はＸ連鎖重症複合型免疫不全症である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
前記免疫不全疾患又は障害がＸ連鎖無ガンマグロブリン血症である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記第２の活性剤が抗生物質、抗ウイルス薬、免疫グロブリン、血漿、免疫増強薬、生物製剤、又はホルモンである、請求項２記載の方法。
【請求項８】
前記抗生物質がアンピシリン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン、又はエリスロマイシンである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記抗ウイルス薬がアマンタジン、リマンタジン、アシクロビル、又はリバビリンである、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫増強薬がレバミゾール又はイソプリノシンである、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記生物製剤が転写因子、インターロイキン、又はインターフェロンである、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
前記ホルモンが胸腺ホルモンである、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
免疫原に対する免疫応答を増強する方法であって、それを必要とする対象に対して、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
前記免疫調節化合物が対象の免疫原暴露の前に投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫調節化合物が対象の免疫原暴露中に投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫調節化合物が対象の免疫原暴露の後に投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記免疫調節化合物が４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンである、請求項１、２、又は１３記載の方法。
【請求項１８】
前記免疫調節化合物が鏡像異性的に純粋である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記免疫調節化合物が３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである、請求項１、２、又は１３記載の方法。
【請求項２０】
前記免疫調節化合物が鏡像異性的に純粋である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記免疫調節化合物が式（Ｉ）である、請求項１、２、又は３のいずれか一項記載の方法：
【化１】
2008521916.tif 000030
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、Ｒ２は、水素又は低級アルキルである。）。
【請求項２２】
前記免疫調節化合物が鏡像異性的に純粋である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記免疫調節化合物が式（ＩＩ）である、請求項１、２、又は３のいずれか一項記載の方法：
【化２】
2008521916.tif 000031
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方は、ＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ３及びＲ３’は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、又は（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ６の各基は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール又は（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であり、或いはＲ６基が結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｎは、０又は１であり；
＊は、キラル−炭素中心を表す。）。
【請求項２４】
前記免疫調節化合物が鏡像異性的に純粋である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、及び第２の有効成分を含み、該第２の有効成分が抗生物質、抗ウイルス薬、免疫グロブリン、血漿、免疫増強薬、生物製剤、又はホルモンである、医薬組成物。
【請求項２６】
前記抗生物質がアンピシリン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン、又はエリスロマイシンである、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記抗ウイルス薬がアマンタジン、リマンタジン、アシクロビル、又はリバビリンである、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記免疫増強薬がレバミゾール又はイソプリノシンである、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記生物製剤が転写因子、インターロイキン、又はインターフェロンである、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ホルモンが胸腺ホルモンである、請求項２５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．本発明の分野）
本発明は、１種以上の免疫調節化合物単独の投与又は他の療法と組み合わせた投与により免疫不全障害を治療、予防及び／又は管理する方法に関する。特に本発明は、薬剤及び他の慣例の療法の特定の組合せ、又は「カクテル」の使用を包含する。本発明はまた、医薬組成物及び投与計画に関する。
【背景技術】
【０００２】
（２．発明の背景）
（２．１  免疫不全障害）
免疫不全障害は一般に、原発性と続発性の２つのカテゴリーのうち１つに分類される。続発性免疫不全障害は基礎にある疾患の結果として起こる。典型的には、その基礎にある疾患が治療されれば、免疫不全は回復する。原発性免疫不全障害は基礎にある疾患の不在下、又は基礎にある疾患とは独立に起こる。欠陥のあるＢ細胞又は抗体によって起こる免疫グロブリン欠乏症候群は全原発性免疫不全症の約５０％を占める。
【０００３】
Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症は遺伝病である。この欠陥は女性よりも男性に見られることが多い。成熟したＢ細胞は抗体を生産することができ、そのＢ細胞が次に遭遇した時に感染性病原体を即座に認識し、応答する特徴を「記憶」することができる。無ガンマグロブリン血症では、全ての抗体種が減少することが知られている。
【０００４】
ＩｇＡ欠乏症は、感染感受性の増大を特徴とする、免疫系の障害である。この疾患を有する患者は、正常な量のＩｇＡを生成することができない。ＩｇＡは、肺、腸、口腔、泌尿生殖路、及びその他内面が粘膜で覆われた領域の感染から身体の内面を防護する第一線となる。ＩｇＡ欠乏症は、Ｂリンパ球がＩｇＡ抗体を生成する形質細胞へと成熟することができないことを原因とすると考えられている。ＩｇＡ欠乏症は最も一般的な抗体系の障害である。症候性患者は、消化管、肺及び洞の感染症を含む再発性の重篤な感染、並びにアレルギー障害、癲癇及び癌に罹患している。現在のところ、ＩｇＡ欠乏症の基礎にある原因に取り組む既知の療法はない。
【０００５】
一過性新生児低ガンマグロブリン血症は、原因が知られていない一過性の疾患である。外来抗原を認識し、免疫応答においてＴ細胞及びＢ細胞を活性化するＴヘルパー細胞の発達の欠陥によるものと考えられている。患者の年齢とともに、Ｔヘルパー細胞の数及び状態は改善する場合がある。低ガンマグロブリン血症は血中の抗体レベルが低いことを特徴とする。罹患期間中、患者のＩｇＧ及びＩｇＡ抗体のレベルは低く、感染性病原体と十分反応することができない。
【０００６】
分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）は、Ｂ細胞の免疫性が異常な一連の免疫不全症候群である。ほとんどの患者は正常又は正常に近い数の循環Ｂ細胞を持つが、これらの細胞は有効な形質Ｂ細胞へ分化することができない。その結果、患者の血清抗体の量は少ないか、又は検出できないほどである。この症状は、Ｂ細胞固有の障害というよりむしろＢ細胞の刺激が不十分なことによるものであり得る。欧米には数千人のＣＶＩＤ患者がおり、ＣＶＩＤは両性に等しく起こる。ほとんどの患者は、肺炎、気管支炎、及び副鼻腔炎を含む急性再発性の細菌感染を受ける。現行の治療は、数千人の個々のドナーからの血液サンプルをプールしたものから調製される静脈内抗体を定期的に投与することを含む。
【０００７】
Ｉｇ重鎖欠損は抗体分子の一部が生成されない遺伝病である。これは大部分のＩｇＧ抗体並びに全ＩｇＡ及びＩｇＥ抗体をはじめとする、重大な抗体クラス及びサブクラスの欠損を招く。この疾患は重鎖に関する遺伝子の一部が欠失しているために起こると考えられている。
【０００８】
選択的ＩｇＧサブクラス欠乏症は、ＩｇＧのサブクラスのいくつかが生成されない一連の遺伝病である。ＩｇＧクラスの抗体には４つのサブクラスがある。Ｂ細胞が成熟するにつれ、これら４つのサブクラスはあるものから別のものへ切り替わることができる。これらの疾患では、切り替えの欠如によるＢ細胞の成熟の欠陥がある。
【０００９】
高ＩｇＭを伴うＩｇＧ欠乏症は、Ｂ細胞がＩｇＭからＩｇＧへ切り替えることができない場合に起こる疾患である。これによりＩｇＭの存在量が増え、ＩｇＧ抗体の量が減る。この疾患は遺伝的突然変異の結果である。
現在、免疫不全疾患には様々な常套療法が考えられているが、これらの疾患の安全、有効且つ便宜な療法の必要性がなお存在する。
【００１０】
（２．２  ＩＭＩＤＳ（商標））
ＴＮＦ−αの異常な生成に関連する疾患を処置するのに安全且つ有効に使用することができる化合物を提供する目的でいくつかの研究が行われている。例えば、Marriott, J.B.ら, Expert Opin. Biol Ther. 1(4):1-8 (2001); G.W. Mullerら, Journal of Medicinal Chemistry, 39(17): 3238-3240 (1996);及びG.W. Mullerら, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8: 2669-2674 (1998)参照。ＬＰＳにより刺激されるＰＢＭＣによってＴＮＦ−α生成を強く阻害する能力に関して選択された化合物群に着目した研究がいくつかある。L.G. Corralら, Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1 113 (1999)。これらの化合物はＩＭｉＤ（商標）(Celgene Corporation)又は免疫調節薬と呼ばれ、ＴＮＦ−αの強力な阻害を示すだけでなく、ＬＰＳ誘発単球ＩＬ１β及びＩＬ１２の生成に著しい阻害を示す。ＬＰＳ誘発ＩＬ６も免疫調節化合物によって、部分的にではあるが、阻害される。これらの化合物は、ＬＰＳ誘発ＩＬ１０の強力な刺激剤である（同上）。ＩＭｉＤ（商標）の特定の例としては、米国特許第6,281,230号及び第6,316,471号（双方ともG.W. Mullerらのもの）に記載されている置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールが挙げられるが、それらに限定されない。
【発明の開示】
【００１１】
（３．本発明の要旨）
本発明は免疫不全疾患又は障害を治療、予防及び／又は管理する方法を包含する。該方法は、当該治療、予防又は管理を必要とする患者に対して、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物（例えば、水和物）、立体異性体、若しくはプロドラッグを投与することを含む。
いくつかの実施態様では、免疫調節化合物は免疫不全疾患又は障害を治療、予防又は管理するために便宜に用いられる療法と組み合わせて投与される。
【００１２】
本発明はまた、追加免疫を必要とする患者（例えば、病原体に曝される可能性のある者）において体液性免疫を追加刺激する方法も包含する。免疫原に対する免疫応答の増強は、患者が免疫原に曝される前に、その患者に対して、予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを投与することにより得ることができると考えられる。
本発明の他の方法では、免疫調節化合物は、免疫不全疾患又は障害を治療、予防又は管理するために便宜に用いられる療法と組み合わせて投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（５．本発明の詳細な説明）
本発明の第一の実施態様は、免疫不全疾患又は障害を治療、管理及び／又は予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して、治療又は予防有効量の本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００１４】
本態様に包含される特定の方法では、前記免疫調節化合物は、免疫不全疾患又は障害を治療、管理、及び／又は予防する別の薬剤（「第２の活性剤」）或いは方法と組み合わせて投与される。第２の活性剤としては小分子及び大分子（例えばタンパク質及び抗体）（その例は本明細書に示されている）、並びに幹細胞が挙げられる。該免疫調節化合物の投与と組み合わせて使用可能な方法又は療法としては、抗体注射又は注入、及び幹細胞移植が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１５】
免疫不全疾患又は障害の例としては、アデノシンデアミナーゼ欠乏症、正常なＩｇ又はＩｇの上昇を伴う抗体欠乏症、毛細血管拡張性運動失調症(ataxia-tenlangiectasia)、不全リンパ球症候群、分類不能型免疫不全症、高ＩｇＭを伴うＩｇ欠乏症、Ｉｇ重鎖欠損症、ＩｇＡ欠乏症、胸腺腫を伴う免疫不全、網状変性、ネゼロフ症候群、選択的ＩｇＧサブクラス欠乏症、新生児一過性低ガンマグロブリン血症、ウィルスコット-アルドリッチ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖重症複合型免疫不全症が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１６】
（５．１  定義）
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「医薬として許容し得る塩」という用語は、医薬として許容され得る無毒な酸（無機酸及び有機酸を含む）から調製される塩を指す。好適な無毒な酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸(glucorenic)、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられるが、それらに限定されない。好適なものとして、塩酸、臭化水素酸、リン酸、及び硫酸がある。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「溶媒和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合された化学量又は非化学量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００１７】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「プロドラッグ」という用語は、加水分解し、酸化し、或いは生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で反応して、該化合物を提供することが可能である化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバミン酸塩、生物加水分解性炭酸塩、生物加水分解性ウレイド及び生物加水分解性リン酸塩類似体などの生物加水分解性成分を含む化合物が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ又は−ＯＮＯ２成分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、「バージャーの医化学、及び創薬（Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery）」, 172-178, 949-982（Manfred E. Wolff編, 第5版, 1995）、及び「プロドラッグのデザイン（Design of Prodrugs）」（H. Bundgaard編, Elselvier、New York 1985）に記載されている方法などのよく知られている方法を用いて調製され得る。
【００１８】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「生物加水分解性カルバミン酸塩」、「生物加水分解性炭酸塩」、「生物加水分解性ウレイド」及び「生物加水分解性リン酸塩」という用語は、１）化合物の生物学的活性に干渉せず、摂取、作用の持続又は作用の発生などのインビボの有益な特性をその化合物に付与することができ、或いは２）生物学的に不活性であるが、生物学的に活性な化合物にインビボで変換される化合物のカルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド又はリン酸塩をそれぞれ意味する。生物加水分解性カルバミン酸塩の例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン及び複素芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１９】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「立体異性体」という用語は、鏡像異性的／立体異性的に純粋な本発明の化合物及び鏡像異性的／立体異性的に富化された本発明の化合物の全てを包含する。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「立体異性的に純粋」又は「鏡像異性的に純粋」という用語は、化合物が１つの立体異性体を含み、その対となる立体異性体又は鏡像異性体を実質的に含まないことを意味する。例えば化合物が８０％、９０％、又は９５％以上のある立体異性体と、２０％、１０％又は５％未満の対となる立体異性体とを含む場合に、その化合物は立体異性的又は鏡像異性的に純粋である。特定の場合において、本発明の化合物は、化合物が約８０％ｅｅ（鏡像異性体過剰率）以上、好ましくは特定のキラル中心に関して９０％ｅｅ以上、より好ましくは特定のキラル中心に関して９５％ｅｅである場合に、光学的に活性である、或いはキラル中心に関して立体異性的／鏡像異性的に純粋（すなわち、実質的にＲ型又は実質的にＳ型）であるとみなされる。
【００２０】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「立体異性的に富化された」又は「鏡像異性的に富化された」という用語は、本発明の化合物のラセミ混合物並びに他の立体異性体混合物（例えばＲ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５及び７０／３０）を包含する。
【００２１】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「治療する」、「治療している」、及び「治療」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している際に起こる、疾患若しくは障害の重篤度を軽減する、或いは疾患若しくは障害の進行を遅延させる、又は緩慢にする作用を意図する。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「予防する」、「予防している」、及び「予防」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に起こる、該疾患若しくは障害の重篤度を阻害又は軽減する作用を意図する。
【００２２】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「管理する」、「管理している」、及び「管理」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患したことがある患者において、その疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患した患者が緩解状態を維持する時間を長くすることを包含する。この用語は、該疾患若しくは障害の閾値、発達及び／又は持続時間を調整すること、或いは患者が該疾患若しくは障害に応答する途上を変化させることを含む。
【００２３】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、化合物の「治療有効量」という用語は、該疾患若しくは障害の治療又は管理に治療利益をもたらすのに、或いは該疾患若しくは障害に関連する１以上の症状を遅延又は最小限とするのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、該疾患若しくは障害の治療又は管理に治療利益をもたらす、単独又は他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を向上させる、疾患若しくは障害の症状若しくは原因を軽減若しくは回避する、又は別の治療薬の治療効力を増強する量を含み得る。
【００２４】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、化合物の「予防的有効量」は、疾患若しくは障害、又は該疾患若しくは障害に関連する１以上の症状を予防する、或いはその再発を予防するのに有効な量である。化合物の予防有効量とは、該疾患の予防に予防利益をもたらす、単独又は他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を向上させる、又は別の予防薬の予防効力を増強する量を含み得る。
【００２５】
（５．２  免疫調節化合物）
本発明の化合物は商業的に購入することができるか、又は本明細書に開示されている特許又は特許公開に記載されている方法に従って調製することができる。さらに、既知の分解剤又はキラルカラム、並びに他の標準的な合成有機化学技術を用いて、光学的に純粋な組成物を非対称的に合成又は分割することが可能である。本発明に使用される化合物は、ラセミ体であるか、立体異性的に富化されているか、或いは立体異性的に純粋な免疫調節化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグを含んでもよい。
【００２６】
本発明に使用される化合物は、分子量が約１，０００ｇ／モル未満の小有機分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖又は他の巨大分子ではない。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「免疫調節化合物」及び「ＩＭｉＤ（商標）」（Celgene Corporation）という用語は、ＴＮＦ−α、ＬＰＳ誘発単球ＩＬ１β及びＩＬ１２を顕著に阻害し、ＩＬ６生成を部分的に阻害する小有機分子を包含する。具体的な免疫調節化合物について以下に説明する。
【００２７】
ＴＮＦ−αは、急性炎症時にマクロファージ及び単球によって生成される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、細胞内の広範な伝達事象に関与する。理論に制限されることなく、本発明の免疫調節化合物によって発揮される生物学的効果の１つは、ＴＮＦ−αの合成を低減することである。本発明の免疫調節化合物は、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの分解を促進させる。
【００２８】
さらに、理論に制限されることなく、本発明に使用される免疫調節化合物は、Ｔ細胞の強力な共刺激剤でもあり、用量依存的に細胞増殖を著しく増強することがある。本発明の免疫調節化合物は、また、ＣＤ４＋Ｔ細胞部分集合体よりＣＤ８＋Ｔ細胞部分集合体に対してより高い共刺激効果を有することがある。加えて、それらの化合物は、好ましくは抗炎症特性を有し、Ｔ細胞を効率的に共刺激する。さらに、理論に制限されることなく、本発明に使用される免疫調節化合物は、サイトカインの活性化を介して間接的に、またナチュラルキラー（「ＮＫ」）細胞に対して直接的に、という双方で作用し得る可能性があり、限定されるものではないが、ＩＦＮ−γなどの有益なサイトカインを生成するＮＫ細胞の能力を増強する。
【００２９】
免疫調節化合物の具体的な例としては、米国特許第5,929,117号に開示されているような置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体；米国特許第5,874,448号及び同第5,955,476号に開示されているような１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン；米国特許第5,798,368号に記載されている四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン；米国特許第5,635,517号、同第6,476,052号、同第6,555,554号及び同第6,403,613号に開示されている化合物を含むが、それらに限定されない１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（例えばサリドマイドの４−メチル誘導体）；米国特許第6,380,239号に記載されているインドリン環の４位又は５位が置換された１−オキソ及び１，３−ジオキソイソインドリン（例えば４−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−カルバモイルブタン酸；米国特許6,458,810号に記載されている２位が２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルで置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオン（例えば２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン）；米国特許第5,698,579号及び同第5,877,200号に開示されている一群の非ポリペプチド環状アミド；米国特許第6,281,230号及び同第6,316,471号に記載されているようなアミノサリドマイド、並びにアミノサリドマイドの類似体、加水分解生成物、代謝物質、誘導体及び前駆体、及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドール；並びに２００１年１０月５日に出願された米国特許出願第09/972,487号、２００１年１２月２１日に出願された米国特許出願第10/032,286号、及び国際出願第PCT/US01/50401号（国際公開第WO 02/059106号）に示されているようなイソインドール−イミド化合物が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書中に特定されている特許及び特許出願の各々の全体は、引用により本明細書中に組み込まれている。免疫調節化合物は、サリドマイドを含まない。
【００３０】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物としては、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,635,517号に記載されているベンゾ環がアミノに置換された１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。これらの化合物は構造Ｉを有する：
【化１】
2008521916.tif 000002
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり、Ｒ２は、水素又は低級アルキル、特にメチルである。）。具体的な免疫調節化合物としては：
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン；
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン；
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン；
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；及び
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれが引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,281,230号、同第6,316,471号、同第6,335,349号及び同第6,476,052号並びに国際特許出願第PCT/US97/13375号（国際公開第WO 98/03502号）に記載されているような一群の置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールに属する。代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
【化２】
2008521916.tif 000003
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、又は炭素原子数１〜４のアルコキシであるか、或いは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りは水素であり；
Ｒ５は水素、又は炭素原子数１〜８のアルキルであり；
Ｒ６は水素、炭素原子数１〜８のアルキル、ベンジル又はハロであり；
Ｒ６は、Ｘ及びＹがＣ＝Ｏであり、且つ（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々がフルオロであるか、或いは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つがアミノである場合は、水素以外である。）。
【００３２】
この群を代表する化合物は、以下の式の化合物である：
【化３】
2008521916.tif 000004
（式中、Ｒ１は、水素又はメチルである。）。個別の実施態様において、本発明は、これらの化合物の鏡像異性的に純粋な形態（例えば光学的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像体）の使用を包含する。
【００３３】
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれが引用により本明細書中に組み込まれている米国特許出願公開第2003/0096841号及び第2003/0045552号、並びに国際出願第PCT/US01/50401号（国際公開第WO 02/059106号）に開示されている一群のイソインドール−イミドに属する。代表的な化合物は、式ＩＩの化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である：
【化４】
2008521916.tif 000005
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方は、ＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ３及びＲ３’は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、又は（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；
Ｒ６の各基は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール又は（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であるか、或いはＲ６基が結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成することが可能であり；
ｎは、０又は１であり；
＊は、キラル−炭素中心を表す。）。
【００３４】
式ＩＩの具体的な化合物において、ｎが０の場合は、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、他の可変部分も同じ定義を有する。
【００３５】
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又はベンジルである。
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は
【化５】
2008521916.tif 000006
である。
【００３６】
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ１は、
【化６】
2008521916.tif 000007
である
（式中、ＱはＯ又はＳであり、Ｒ７の各基は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（ＣＯ）Ｒ５又はＣ（Ｏ）Ｒ５、或いはＲ７の隣接基を合わせて、二環式アルキル又はアリール環を形成することが可能である。）。
【００３７】
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｒ３である。
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ３は、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５である。
【００３８】
式ＩＩの他の具体的な化合物において、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル又はチエニルである。
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＲ４である。
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）のＨを（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール又はベンジルで置換することが可能である。
【００３９】
また、この群の化合物の例としては、［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−アミド；（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（アミノメチル）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−アセトアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝シクロプロピル−カルボキサミド；２−クロロ−Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝アセトアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−ピリジルカルボキサミド；３−｛１−オキソ−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−２−イル｝ピペリジン−２，６−ジオン；２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝プロパンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−３−ピリジルカルボキサミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝ヘプタンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−２−フリルカルボキサミド；｛Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバモイル｝メチル酢酸；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ペンタンアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−チエニルカルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ブチルアミノ）カルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝（オクチルアミノ）カルボキサミド；及びＮ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ベンジルアミノ）カルボキサミドが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４０】
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれが引用により本明細書中に組み込まれている米国特許出願公開第2002/0045643号、国際公開第WO 98/54170号及び米国特許第6,395,754号に開示されている一群のイソインドール−イミドに属する。代表的な化合物は、式ＩＩＩの化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である：
【化７】
2008521916.tif 000008
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方は、ＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
Ｒは、Ｈ又はＣＨ２ＯＣＯＲ’であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、又は炭素原子数１〜４のアルコキシであるか、或いは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の１つは、ニトロ又は−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の残りは水素であり；
Ｒ５は、水素、又は炭素原子数１〜８のアルキルであり；
Ｒ６は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ’は、Ｒ７−ＣＨＲ１０−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であり；
Ｒ７は、ｍ−フェニレン又はｐ−フェニレン又は−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、ｎは、０から４の値であり；
互いに独立にとらえたＲ８及びＲ９の各々は、水素、又は炭素原子数１〜８のアルキルであるか、或いは合わせてとらえたＲ８及びＲ９は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、水素、炭素原子数〜８のアルキル、又はフェニルであり；
＊は、キラル−炭素中心を表す。）。
【００４１】
他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
【化８】
2008521916.tif 000009
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、又は炭素原子数１〜４のアルコキシであるか、或いは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りは水素であり；
Ｒ５は水素、又は炭素原子数１〜８のアルキルであり；
Ｒ６は水素、炭素原子数１〜８のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロであり；
Ｒ７は、ｍ−フェニレン又はｐ−フェニレン又は−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、ｎは、０から４の値であり；
互いに独立にとらえたＲ８及びＲ９の各々は、水素、又は炭素原子数１〜８アルキルであり、或いは合わせてとらえたＲ８及びＲ９は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、水素、炭素原子数〜８のアルキル、又はフェニルである。）。
【００４２】
他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
【化９】
2008521916.tif 000010
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、又は炭素原子数１〜４のアルコキシであるか、或いは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、ニトロ又は保護アミノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りは、水素であり；
Ｒ６は水素、炭素原子数１〜８のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロである。）。
【００４３】
他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
【化１０】
2008521916.tif 000011
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、又は炭素原子数１〜４のアルコキシであるか、或いは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りは水素であり；
Ｒ５は水素、炭素原子数１〜８のアルキル、又はＣＯ−Ｒ７−ＣＨ（Ｒ１０）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々は、本明細書に定められている通りであり；
Ｒ６は、炭素原子数１〜８のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロである。）。
【００４４】
それらの化合物の具体的な例は、以下の式の化合物である：
【化１１】
2008521916.tif 000012
（式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ６は水素、炭素原子数１〜８のアルキル、ベンジル、クロロ又はフルオロであり；
Ｒ７は、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン又は−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、ｎは、０から４の値であり；
互いに独立にとらえたＲ８及びＲ９の各々は、水素、又は炭素原子数１〜８のアルキルであり、或いは合わせてとらえたＲ８及びＲ９は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、又はフェニルである。）。
【００４５】
本発明の最も好ましい免疫調節化合物は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオン及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである。それらの化合物は、標準的な合成法（例えば引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,635,517号を参照）により得ることが可能である。それらの化合物は、Celgene Corporation（ニュージャージー州Warren）から入手可能である。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは、以下の化学構造を有する。
【化１２】
2008521916.tif 000013
【００４６】
化合物３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、以下の化学構造を有する。
【化１３】
2008521916.tif 000014
【００４７】
他の実施態様において、本発明の具体的な免疫調節化合物は、引用により本明細書中に組み込まれている、２００３年９月４日に出願された米国仮出願第60/499,723号、及び２００４年９月３日に出願された、それに対応する本出願に開示されている形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨなどの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの多型形態を包含する。例えば３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ａは、非水性溶媒系から得ることが可能である非溶媒和結晶性物質である。形態Ａは、約８、１４．５、１６、１７．５、２０．５、２４及び２６度（２θ）に大きなピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約２７０℃である。形態Ａは弱い吸湿性か、又は非吸湿性であり、これまでに開示されている３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの、最も熱力学的に安定な無水多型であることが明らかである。
【００４８】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｂは、限定されるものではないがヘキサン、トルエン及び水を含む様々な溶媒系から得ることが可能である半水和結晶性物質である。形態Ｂは、約１６、１８、２２及び２７度（２θ）に大きなピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、かつＤＳＣ曲線からの吸熱は約１４６及び２６８℃であり、脱水と特定され、高温顕微鏡検査によって融解する。相互変換研究によれば、水性溶媒系において形態Ｂは形態Ｅへ変換し、アセトン及び他の無水系においては他の形態へ変換することが示されている。
【００４９】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｃは、限定されるものではないがアセトンなどの溶媒から得ることが可能である半溶媒和結晶性物質である。形態Ｃは、約１５．５及び２５度（２θ）に大きなピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約２６９℃である。形態Ｃは吸湿性でなく、ＲＨは約８５％以下であるが、より高い相対的吸湿性の形態Ｂに変換することが可能である。
【００５０】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｄは、アセトニトリルと水との混合物から調製された結晶性の溶媒和多型である。形態Ｄは、約２７及び２８度（２θ）に大きなピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約２７０℃である。形態Ｄは弱い吸湿性か、又は非吸湿性であり、典型的にストレスを受けるとより高い相対的吸湿性の形態Ｂに変換することが可能である。
【００５１】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｅは、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを水中でスラリー化したり、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをアセトンと水の割合が約９：１の溶媒系においてゆっくり蒸発させることによって得ることが可能である二水和結晶性物質である。形態Ｅは、約２０、２４．５及び２９度（２θ）に大きなピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約２６９℃である。形態Ｅはアセトン溶媒系において形態Ｃに変換し、ＴＨＦ溶媒系においては形態Ｇに変換する。水性溶媒系では、形態Ｅは最も安定な形態であることが明らかである。形態Ｅに対して行った脱溶媒和実験では、約１２５℃で約５分間加熱した際、形態Ｅは形態Ｂへ変換可能であることが示されている。１７５℃で約５分間加熱した場合は、形態Ｂは形態Ｆに変換することが可能である。
【００５２】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｆは、形態Ｅの脱水により得ることが可能である非溶媒和結晶性物質である。形態Ｆは、約１９、１９．５及び２５度（２θ）に大きなピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約２６９℃である。
【００５３】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｇは、限定されるものではないがテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中で形態Ｂ及びＥをスラリー化することにより得ることが可能である非溶媒和結晶性物質である。形態Ｇは、約２１、２３及び２４．５度（２θ）に大きなピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約２６７℃である。
【００５４】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｈは、形態Ｅを０％の相対湿度に曝すことによって得ることが可能である部分水和（約０．２５モル）結晶性物質である。形態Ｈは、約１５、２６及び３１度（２θ）に大きなピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約２６９℃である。
【００５５】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物としては、それぞれが引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,874,448号及び5,955,476号に開示されているような１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は以下の式の化合物である：
【化１４】
2008521916.tif 000015
（式中、Ｙは、酸素又はＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、互いに独立に、水素、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、又はアミノである。）。
【００５６】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,798,368号に記載されている四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
【化１５】
2008521916.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、又は炭素原子数１〜４のアルコキシである。）。
【００５７】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,403,613号に記載されている１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
【化１６】
2008521916.tif 000017
（式中、Ｙは、酸素又はＨ２であり；
Ｒ１及びＲ２の第１の基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり、Ｒ１及びＲ２の第２の基は、第１の基とは独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル又はベンジルである。）。
【００５８】
具体的な化合物の例は、以下の式の化合物である：
【化１７】
2008521916.tif 000018
（式中、Ｒ１及びＲ２の第１の基は、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、各アルキルの炭素原子数が１〜４のジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり；
Ｒ１及びＲ２の第２の基は、第１の基とは独立に、水素、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、アルキルの炭素原子数が１〜４のアルキルアミノ、各アルキルの炭素原子数が１〜４のジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、炭素原子数１〜４のアルキル、又はベンジルである。）。具体的な例としては、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５９】
他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
【化１８】
2008521916.tif 000019
（式中、Ｒ１及びＲ２の第１の基は、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、各アルキルの炭素原子数が１〜４のジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり；
Ｒ１及びＲ２の第２の基は、第１の基とは独立に、水素、ハロ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、アルキルの炭素原子数が１〜４のアルキルアミノ、各アルキルの炭素原子数が１〜４のジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、炭素原子数１〜４のアルキル、又はベンジルである。）。
【００６０】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物としては、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,380,239号及び２００４年７月２８日に出願された同時係属米国出願第10/900,270号に記載されているインドリン環の４位又は５位が置換された１−オキソ及び１，３−ジオキソイソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びその塩である：
【化１９】
2008521916.tif 000020
（式中、Ｃ＊で示される炭素原子は、（ｎが０でなく、Ｒ１がＲ２と同じでない場合に）キラル中心を構成し；Ｘ１及びＸ２の一方は、アミノ、ニトロ、炭素原子数１〜６のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、水素であり；Ｒ１及びＲ２の各々は、互いに独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、ハロ又はハロアルキルであり；Ｚは水素、アリール、炭素原子数１〜６のアルキル、ホルミル、又は炭素原子数１〜６のアシルであり；ｎは、０、１又は２の値を有し；Ｘ１がアミノであり、ｎが１又は２である場合は、Ｒ１及びＲ２は、共にヒドロキシではない。）。
【００６１】
さらなる代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
【化２０】
2008521916.tif 000021
（式中、Ｃ＊で示される炭素原子は、ｎが０でなく、Ｒ１がＲ２でない場合にキラル中心を構成し；Ｘ１及びＸ２の一方は、アミノ、ニトロ、炭素原子数１〜６のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、水素であり；Ｒ１及びＲ２の各々は、互いに独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は、炭素原子数１〜６のアルキル、ハロ又は水素であり；Ｚは水素、アリール、又は炭素原子数１〜６のアルキル若しくはアシルであり；ｎは、０、１又は２の値を有する。）。
【００６２】
具体的な例としては、それぞれ以下の構造を有する２−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル−酪酸及び４−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル−酪酸、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ及び立体異性体が挙げられるが、それらに限定されない。
【化２１】
2008521916.tif 000022
【００６３】
他の代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びその塩である：
【化２２】
2008521916.tif 000023
（式中、Ｃ＊で示される炭素原子は、ｎが０でなく、Ｒ１がＲ２でない場合にキラル中心を構成し；Ｘ１及びＸ２の一方は、アミノ、ニトロ、炭素原子数１〜６のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、水素であり；Ｒ１及びＲ２の各々は、互いに独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は、炭素原子数１〜６のアルキル、ハロ又は水素であり；Ｚは水素、アリール、又は炭素原子数１〜６のアルキル若しくはアシルであり；ｎは、０、１又は２の値を有する。）。
【００６４】
具体的な例としては、それぞれ以下の構造を有する４−カルバモイル−４−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、４−カルバモイル−２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−４−フェニルカルバモイル−酪酸、及び２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ペンタン二酸、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ及び立体異性体が挙げられるが、それらに限定されない。
【化２３】
2008521916.tif 000024
【００６５】
それらの化合物の他の具体的な例は、以下の式の化合物である：
【化２４】
2008521916.tif 000025
（式中、Ｘ１及びＸ２の一方は、ニトロ又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、水素であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、互いに独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；
Ｒ３は、炭素原子数１〜６のアルキル、ハロ又は水素であり；
Ｚは、水素、フェニル、炭素原子数１〜６のアシル、又は炭素原子数１〜６のアルキルであり；
ｎは、０、１又は２の値を有し；
Ｘ１及びＸ２の一方がニトロであり、ｎが１又は２である場合は、Ｒ１及びＲ２は、ヒドロキシ以外であり；
−ＣＯＲ２及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１が異なる場合は、Ｃ＊で示される炭素原子は、キラル中心を構成する。）。他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
【化２５】
2008521916.tif 000026
（式中、Ｘ１及びＸ２の一方は、炭素原子数１〜６のアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、互いに独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり；
Ｒ３は、炭素原子数１〜６のアルキル、ハロ又は水素であり；
Ｚは、水素、フェニル、炭素原子数１〜６のアシル、又は炭素原子数１〜６のアルキルであり；
ｎは、０、１又は２の値を有し；
−ＣＯＲ２及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１が異なる場合は、Ｃ＊で示される炭素原子は、キラル中心を構成する。）。
【００６６】
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物としては、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,458,810号に記載されている２位が２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルで置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
【化２６】
2008521916.tif 000027
（式中、＊で示される炭素原子は、キラル中心を構成し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、炭素原子数１〜８のアルキル、又は−ＮＨＲ３であり；
Ｒ２は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり；
無置換の炭素原子数１〜８のアルキル、又は炭素原子数１〜８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数１〜４のアルキルアミノで置換された、炭素原子数１〜８のアルキル；
炭素原子数３〜１８のシクロアルキル；
無置換フェニル、又は炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜８のアルコキシ、ハロ、アミノ、又は炭素原子数１〜４のアルキルアミノで置換されたフェニル；
無置換ベンジル、又は炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数１〜４のアルキルアミノで置換されたベンジル、或いは−ＣＯＲ４であり；
Ｒ４は、水素であり；
無置換の炭素原子数１〜８のアルキル、又は炭素原子数１〜８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数１〜４のアルキルアミノで置換された、炭素原子数１〜８のアルキル；
炭素原子数３〜１８のシクロアルキル；
無置換フェニル、又は炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜８のアルコキシ、ハロ、アミノ、又は炭素原子数１〜４のアルキルアミノで置換されたフェニル；或いは
無置換ベンジル、又は炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数１〜４のアルキルアミノで置換されたベンジルである。）。
【００６７】
本発明の化合物は商業的に購入するか、又は本明細書に開示されている特許又は特許公開に記載されている方法に従って調製することが可能である。さらに、公知の分割剤又はキラルカラム、並びに他の標準的な合成有機化学技術を用いて、光学的に純粋な化合物を非対称的に合成又は分割することが可能である。
【００６８】
本発明の様々な免疫調節化合物は、１つ以上のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物又はジアステレオ異性体の混合物として存在することが可能である。本発明は、当該化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、並びにそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば等量又は不等量の本発明の特定の免疫調節化合物の鏡像異性体を含む混合物を本発明の方法及び組成物に使用することができる。キラルカラム又はキラル分割剤などの標準的な技術を使用してこれらの異性体を非対称的に合成又は分解することができる。例えばJacques, J.らの文献、「鏡像異性体、ラセミ体、及び分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions）」（Wiley-Interscience, New York, 1981）、Wilen, S. H.らの論文, Tetrahedron 33:2725（1977）、Eliel, E.L.の文献, 「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）」（McGraw-Hill, NY, 1962）及びWilen, S.H.の文献, 「分割剤、及び光学分割の表（Tables of Resolving Agents and optical Resolutions）」, 268頁（E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。
【００６９】
描写の構造とその構造に与えられた名称との間に相違がある場合は、描写の構造がより重要視されることに留意されたい。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は点線で示されていない場合は、その構造又は構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈される。
【００７０】
（５．３  第２の活性剤）
本発明の方法では、免疫調節化合物を他の薬理活性化合物（第２の活性剤）と併用することが可能である。特定の組合せは、免疫不全障害の治療、予防及び／又は管理に相乗的に作用すると考えられている。また、免疫調節化合物は特定の第２の活性剤に伴う有害作用を軽減する働きをすることが可能であり、いくつかの第２の活性剤は免疫調節化合物に伴う有害作用を軽減するために使用可能である。
【００７１】
本発明の方法においては、１以上の第２の有効成分又は薬剤を免疫調節化合物とともに使用することが可能である。第２の活性剤は、大分子（例えばタンパク質）又は小分子（例えば合成無機、有機金属、又は有機分子）であり得る。
本発明はまた、天然タンパク質、天然に存在するタンパク質、及び組換えタンパク質の使用を包含する。
【００７２】
本発明はさらに、それらの基礎となるタンパク質の薬理活性の少なくともいくらかをインビボで示す天然に存在するタンパク質の突然変異体及び誘導体（例えば修飾型）を包含する。変異体の例としては、タンパク質の天然形態における対応する残基と異なる１つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。それらの天然形態（例えば非グリコシル化形態）に通常存在する炭水化物成分を欠いたタンパク質も「変異体」という用語に包含される。誘導体の例としては、ペギル化誘導体、及びＩｇＧ１又はＩｇＧ３をタンパク質又は当該タンパク質の活性部位に融合することによって形成されるタンパク質などの融合タンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。例えばPenichet, M.L.及びMorrison, S.L., J Immunol. Methods 248:91-101 (2001)を参照されたい。
【００７３】
本発明の一実施態様では、大分子活性剤は免疫調節化合物の投与に伴う有害作用を軽減、除去又は防止する。特定の免疫調節化合物及び治療される疾患又は障害によって、有害作用としては、傾眠及び催眠、めまい及び起立性低血圧症、好中球減少症；好中球減少症、ＨＩＶウイルス量の増加、徐脈、スチィーヴンズ−ジョンソン症候群及び毒性表皮壊死症を原因とする感染、並びに発作（例えば大発作痙攣）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７４】
また、小分子である第２の活性剤も、免疫調節化合物の投与に伴う有害作用を軽減するために使用可能である。しかしながら、いくつかの大分子と同様に、多くが免疫調節化合物とともに（例えば前、後又は同時に）投与した場合に相乗効果をもたらし得ると考えられている。
【００７５】
具体的な第２の活性剤としては、限定されるものではないがアンピシリン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン及びエリスロマイシンなどの抗生物質（治療用又は予防用）；限定されるものではないがアマンタジン、リマンタジン、アシクロビル及びリバビリンなどの抗ウイルス薬；免疫グロブリン；血漿；限定されるものではないがレバミゾール及びイソプリノシンなどの免疫増強薬；限定されるものではないがガンマグロブリン、転写因子、インターロイキン及びインターフェロンなどの生物製剤；限定されるものではないが胸腺分泌物などのホルモン；並びに限定されるものではないがＢ細胞刺激剤（例えばＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ）、サイトカイン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−４及びＩＬ−５）、増殖因子（例えばＴＧＦ−β）、抗体（例えば抗ＣＤ４０及びＩｇＭ）、非メチル化ＣｐＧモチーフを含むオリゴヌクレオチド（例えばTCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT）、及びワクチン（例えばウイルス及び腫瘍ペプチドワクチン）などの他の免疫剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７６】
もう１つの実施態様では、本発明の方法は、免疫不全疾患又は障害の治療、予防及び／又は管理に使用される他の方法と併用することが可能である。他の方法の例としては、幹細胞移植、例えばポリエチレングリコールに結合されたウシアデノシンデアミナーゼ（ＰＥＧ−ＡＤＡ）を用いた酵素置換療法、胎児胸腺移植、培養新生児胸腺移植、胸腺上皮細胞移植、及び胎児肝臓移植が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７７】
（５．４  治療及び予防の方法）
本発明の方法は、様々な免疫不全疾患又は障害を治療、予防及び／又は管理する方法を包含する。当該疾患又は障害の例としては、アデノシンデアミナーゼ欠乏症、正常なＩｇ又はＩｇの上昇を伴う抗体欠乏症、毛細血管拡張性運動失調症(ataxia-tenlangiectasia)、不全リンパ球症候群、分類不能型免疫不全症、ディジョージ症候群、高ＩｇＭを伴うＩｇ欠乏症、Ｉｇ重鎖欠損症、ＩｇＡ欠乏症、胸腺腫を伴う免疫不全、網状変性、ネゼロフ症候群、選択的ＩｇＧサブクラス欠乏症、新生児一過性低ガンマグロブリン血症、ウィルスコット-アルドリッチ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、及びＸ連鎖重症複合型免疫不全症が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７８】
本発明により包含される方法は、免疫不全疾患又は障害を罹患している、又は罹患しているおそれのある患者（例えばヒト）に対して、本発明の１以上の免疫調節化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００７９】
本発明の一実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、約０．１０から約１５０ｍｇ／日の量を経口で、単一又は分割した日用量で投与され得る。特定の実施態様において、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソインドリン−１，３−ジオンは、約０．１から約１ｍｇ／日の量、或いは一日おきに約０．１から約５ｍｇの量で投与され得る。特定の実施態様において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは約１から約２５ｍｇ／日に量、或いは一日おきに約１０から約５０ｍｇの量で投与され得る。別の実施態様において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、約５０ｍｇ／日の量で投与され得る。別の実施態様において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、約２５ｍｇ／日の量で投与され得る。別の実施態様において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、約１０ｍｇ／日の量で投与され得る。
【００８０】
本発明の免疫調節化合物は患者の体液性免疫を追加刺激する上で有効であると考えられている。よって、別の実施態様において、本発明は免疫原に対する免疫応答を増強する方法であって、当該増強を必要とする患者に対して、治療又は予防有効量の本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。該免疫調節化合物は患者を免疫原に曝す前、曝している間、又は曝した後に投与することができる。
【００８１】
特定の実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、限定されるものではないが病的障害、癌、及び自己免疫疾患用のワクチンなどのワクチンの作用を増強するために使用可能である。ワクチンの目的の１つは、免疫原に対する免疫応答を誘導し、それにより特定の免疫原に対して親和性を有するメモリーＢ細胞（及びＴ細胞）の集団を形成することである。理論に制限されることなく、本発明に使用される免疫調節化合物はＢ細胞ＴＬＲ９のレベル、増殖及び活性化を増強することが示されていることから、このメモリー細胞の形成は増強され、その免疫原に対する免疫防護が向上され得ると考えられる。よって、本発明はまた、患者において免疫原に対する免疫応答を増強する方法であって、当該増強を必要とする患者に対して、免疫調節化合物及び免疫原を含むワクチンを投与することを含む方法を包含する。該免疫調節化合物はワクチンの投与前、投与と同時、又は投与後に投与することが可能である。
【００８２】
免疫調節化合物とともに使用することが可能な好適なワクチンとしては、動物、植物、細菌、原虫、寄生虫、ウイルスに由来する抗原、又はそれらの組合せを含むものが挙げられるが、それらに限定されない。該抗原性又は免疫原性の薬剤は、限定されるものではないが、ＲＳＶウイルスタンパク質、例えばＲＳＶ  Ｆ糖タンパク質、ＲＳＶ  Ｇ糖タンパク質；インフルエンザウイルスタンパク質、例えばインフルエンザウイルスノイラミダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集素；単純ヘルペスウイルスタンパク質、例えば単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えばｇＢ、ｇＣ、ｇＤ及びｇＥを含む）をはじめとする、ウイルスに由来するペプチド、タンパク質、ポリペプチド又はそのフラグメントのいずれであってもよい。本発明の組成物において使用するための抗原性又は免疫原性の薬剤は、アデノウイルス科（例えばマストアデノウイルス及びアビアデノウイルス）、ヘルペスウイルス科（例えば単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、単純ヘルペスウイルス５、及び単純ヘルペスウイルス６）、レビウイルス科（例えばレビウイルス、腸内細菌ＭＳ２期、アロレビウイルス）、ポックスウイルス科（例えばコルドポックスウイルス亜科、パラポックスウイルス、アビポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、豚痘ポックスウイルス、モラシポックスウイルス、及びエントモポックスウイルス）、パポバウイルス科（例えばポリオーマウイルス及びパピローマウイルス）、パポバウイルス科（例えばパラミクソウイルス、パラインフルエンザウイルス１、モボリウイルス（例えば麻疹ウイルス）、ルブラウイルス（例えば流行性耳下腺炎ウイルス）、ニューモノウイルス科(pneumonovirinae)（例えばニューモウイルス、ヒト呼吸器合胞体ウイルス）、メタニューモウイルス（例えば鳥類ニューモウイルス及びヒトメタニューモウイルス）、ピコルナウイルス科（例えばエンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルス（例えばヒトＡ型肝炎ウイルス）、カルジオウイルス、及びアプトウイルス）、レオウイルス科（例えばオルトレオウイルス、オルビウイルス、ロタウイルス、シポウイルス、フィジウイルス、フィトレオウイルス、及びオリザウイルス）、レトロウイルス科（例えば哺乳類Ｂ型レトロウイルス、哺乳類Ｃ型レトロウイルス、鳥類Ｃ型レトロウイルス、Ｄ型レトロウイルス群、ＢＬＶ−ＨＴＬＶレトロウイルス）、レンチウイルス（例えばヒト免疫不全ウイルス１及びヒト免疫不全ウイルス２）、スプーマウイルス、フラビウイルス科（例えばＣ型肝炎ウイルス）、ヒパドナウイルス（例えばＢ型肝炎ウイルス）、トガウイルス（例えばアルファウイルス（例えばシンドビスウイルス）及びルビウイルス（例えば風疹ウイルス）、ラブドウイルス科（例えばベシクロウイルス、リッサウイルス、エフェメロウイルス、シトラブドウイルス、及びネクレオラブドウイルス）、アレナウイルス科（例えばアレナウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、イッピーウイルス及びラッサ熱ウイルス）、及びコロナウイルス科（例えばコロナウイルス、及びロトウイルス）の抗原などの、病原性ウイルスの抗原であり得る。
【００８３】
一実施態様において、前記ワクチンは、下記のものをはじめとする癌又は腫瘍抗原を含むものであり得るが、それらに限定されない：ＫＳ１／４パン癌腫抗原、卵巣癌抗原（ＣＡ  １２５）、前立腺酸性ホスフェート(prostatic acid phosphate）、前立腺特異的抗原、黒色腫関連抗原ｐ９７、黒色腫抗原ｇｐ７５、高分子量黒色腫抗原（ＨＭＷ−ＭＡＡ）、前立腺特異的メンブラン抗原、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、多型性上皮ムチン抗原、ヒト乳脂肪球抗原、結腸直腸腫瘍関連抗原（ＣＥＡ、ＴＡＧ−７２、ＣＯ１７−１Ａ、ＧＩＣＡ  １９−９、ＣＴＡ−１及びＬＥＡなど）、バーキットリンパ腫抗原−３８．１３、ＣＤ１９、ヒトＢリンパ腫抗原−ＣＤ２０、ＣＤ３３、黒色腫特異的抗原（ガングリオシドＧＤ２、ガングリオシドＧＤ３、ガングリオシドＧＭ２、ガングリオシドＧＭ３、腫瘍特異的移植型の細胞特異的抗原（ＴＳＴＡ）（Ｔ−抗原ＤＮＡ腫瘍ウイルス及びＲＮＡ腫瘍ウイルスのエンベロープ抗原を含むウイルス誘発性の腫瘍抗原など）、癌胎児性抗原−α−フェトタンパク質（結腸、膀胱腫瘍癌胎児性抗原のＣＥＡなど）、ヒト肺癌抗原Ｌ６、Ｌ２０などの分化抗原、繊維肉腫抗原、ヒト白血病Ｔ細胞抗原−Ｇｐ３７、ネオ糖タンパク質、スフィンゴ脂質、ＥＧＦＲ（上皮細胞増殖因子受容体）などの乳癌抗原、ＨＥＲ２抗原（ｐｌ８５ＨＥＲ２）、多型性上皮ムチン（ＰＥＭ）、悪性ヒトリンパ球抗原−ＡＰＯ−１、胎児赤血球、一次内胚葉に見られるＩ抗原などの分化抗原、成人赤血球、移植前胚に見られるＩ抗原、胃腺癌に見られるＩ（Ｍａ）、乳房上皮に見られるＭ１８、Ｍ３９、骨髄細胞に見られるＳＳＥＡ−１、結腸直腸癌に見られるＶＥＰ８、ＶＥＰ９、Ｍｙｌ、ＶＩＭ−Ｄ５、Ｄ１５６−２２、ＴＲＡ−１−８５（血液型Ｈ）、結腸腺癌に見られるＣ１４、肺腺癌に見られるＦ３、胃癌に見られるＡＨ６、Ｙハプテン、胚性癌腫に見られるＬｅｙ、ＴＬ５（血液型Ａ）、Ａ４３１細胞に見られるＥＧＦ受容体、膵臓癌に見られるＥ１系（血液型Ｂ）、胚性癌腫細胞に見られるＦＣ１０．２、胃腺癌抗原、ＣＯ−５１４（血液型Ｌｅａ）、腺癌に見られるＮＳ−１０、ＣＯ−４３（血液型Ｌｅｂ）、Ａ４３１細胞のＥＧＦ受容体に見られるＧ４９、結腸腺癌に見られるＭＨ２（血液型ＡＬｅｂ／Ｌｅｙ）、結腸癌に見られる１９．９、胃癌ムチン、骨髄細胞に見られるＴ５Ａ７、黒色腫に見られるＲ２４、胚性癌腫細胞に見られる４．２、ＧＤ３、Ｄ１．１、ＯＦＡ−１、ＧＭ２、ＯＦＡ−２、ＧＤ２、及びＭ１：２２：２５：８、並びに４から８細胞期の胚に見られるＳＳＥＡ−３及びＳＳＥＡ−４、並びに皮膚Ｔ細胞リンパ腫由来の、Ｔ細胞受容体由来ペプチドである。
【００８４】
ワクチンに使用するための免疫原は、限定されるものではないが、ポリペプチド、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、脂質、核酸及び多糖類を含む、適当な条件下で対象において免疫応答をもたらすいずれの物質であってもよい。ワクチン中の免疫原の濃度は、当業者に知られている標準的な方法を用いて決定することができ、その免疫原の効力及び性質によって異なる。
【００８５】
体液性免疫の追加刺激を必要とする患者は限定されるものではないが、人口統計、遺伝因子、及び実施環境をはじめとする様々な因子に基づいて決定することができる。高レベルの病原体に曝される地域に居住する、又は旅行する者が当該患者の一例であり得る。遺伝的に伝わる免疫障害の家族歴を有する者がもう１つの例である。さらに、高レベルの病原体に典型的に曝される者（例えば医療従事者）が当該患者のさらにもう１つの例である。
【００８６】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、免疫応答に関して使用する場合、「増強する」という用語は、抗原性又は免疫原性の薬剤が、免疫調節化合物で処理された、又は処理される対象に投与される場合に、当技術分野で公知の抗体濃度測定の常法、例えば比濁分析、免疫電気泳動法、ラジオイムノアッセイ及びＥＬＩＳＡにより測定した際に、法同量のその抗原性又は免疫原性薬剤単独が投与される対象に比べて抗体の形成が増強されることを意味する。いくつかの実施態様において、本発明の方法が使用される場合、抗体の形成は、当該方法が使用されない場合に見られる抗体形成と比べて約５％、１０％、２０％、５０％又は１００％増加する。
【００８７】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「免疫原」という用語は、対象において免疫応答、すなわち、抗体の形成を誘発することが可能である外来の対象物を意味する。免疫原としては、動物、植物、細菌、原虫、寄生虫、ウイルス由来の抗原、又はそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。抗原は、限定されるものではないがポリペプチド、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質及び多糖類をはじめとする、対象において免疫応答をもたらす物質であり得る。
【００８８】
（５．４．１  第２の活性剤又は療法を用いる組合せ療法組合せ）
本発明の具体的な方法は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを、１以上の第２の活性剤又は他の療法と組み合わせて投与することを含む。本発明の免疫調節剤の例は、本明細書に開示されている（例えば、５．２の項を参照されたい）。第２の活性剤及び他の療法の例も本明細書に開示されている（例えば、５．３の項を参照されたい）。
【００８９】
患者への免疫調節化合物及び第２の活性剤の投与を、同一又は異なる投与経路により同時に又は順次に行うことが可能である。特定の活性剤に対して採用される特定の投与経路の適合性は、活性剤自体（例えば血液流に入る前に分解することなく経口投与できるかどうか）、及び治療される疾病に依存することになる。本発明の免疫調節化合物の好ましい投与経路は、経口である。本発明の第２の活性剤又は成分の好ましい投与経路は、当業者によく知られている。例えば、「メルクマニュアル（The Merck Manual）」, 1023-1041 (第17版, 1999)を参照されたい。
【００９０】
投与される第２の活性剤の量は、使用される特定の薬剤、治療又は管理される疾病の種類、疾病の重篤度及び病期、並びに患者に対して同時投与される本発明の免疫調節化合物及び任意の随意の追加的な活性剤の量に基づいて決定することができる。当業者ならば、当技術分野で公知の常法に従って具体的な量を決定することができる。最初はその療法に通常使用される第２の活性剤の量から始め、前記の因子に従って量を調整する。例えば、「医師用卓上参考書（Physician 's Desk Reference）」(第56版, 2004)を参照されたい。
【００９１】
本発明の一実施態様において、第２の活性剤は静脈又は皮下投与され、約１から約１０００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、約１０から約３５０ｍｇ、又は約５０又は約２００ｍｇの量を毎日１回又は２回投与される。第２の活性剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理される疾病の種類、疾病の重篤度及び病期、並びに患者に対して同時に投与される本発明の免疫調節化合物及び任意の随意の追加的な活性剤の量に依存することになる。
【００９２】
一実施態様において、免疫調節化合物は約０．１から約１５０ｍｇ、好ましくは約１から約２５ｍｇ、より好ましくは約２から約１０ｍｇの量で、単独又は本明細書に開示されている第２の活性剤（例えば、５．３の項を参照されたい）と組み合わせて、通常の療法の前、最中、又は後に毎日経口投与することができる。
【００９３】
（５．４．２  繰り返し療法）
特定の実施態様において、本発明の予防又は治療薬剤が患者に繰り返して投与される。繰返し療法は、一定期間にわたって活性剤を投与した後に、一定期間休止し、この一連の投与を繰り返すことを含む。繰り返し療法は、１つ以上の療法に対する抵抗の発生を抑え、療法の１つの副作用を回避又は低減し、且つ／又は治療の効果を向上させることが可能である。
【００９４】
その結果、本発明の１つの具体的な実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、約１週間又は２週間の休止期間を含む４から６週間サイクルで、単一又は分割用量を毎日投与される。本発明は、さらに、投与サイクルの頻度、数及び長さを増加させることを可能にする。したがって、本発明の他の具体的な実施態様は、単独で投与する場合に、典型的な場合に比べてより多くのサイクルに対して本発明の免疫調節化合物を投与することを包含する。さらに他の具体的な実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、通常第２の活性成分が投与されていない患者では容量規定毒性を引き起こすであろう、より多くのサイクルについて投与される。
【００９５】
一実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、毎日、又は約０．１から約１５０ｍｇの用量で３から４週間連続的に投与された後に１から２週間休止される。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは、好ましくは、初期用量を０．１から５ｍｇ／日として、療法に絶えられる限り（毎週）１から１０ｍｇ／日ずつ最大５０ｍｇ／日まで増加させながら毎日且つ連続的に投与される。特定の実施態様において、３−（４−アミノ−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、約１、５、１０又は２５ｍｇ／日、好ましくは約１０ｍｇ／日の用量で３から４週間にわたって投与された後に、４から６週間サイクルのうち１から２週間休止される。
【００９６】
本発明の一実施態様において、本発明の免疫調節化合物及び第２の活性成分は、４から６週間のサイクルを通じて、第２の活性成分の前に本発明の免疫調節化合物を３０から６０分間投与する形で経口投与される。本発明の他の実施態様において、本発明の免疫調節化合物と第２の活性成分の組合せが、サイクル毎に約９０分間にわたって静脈注射される。具体的な実施態様において、１サイクルは、約１から約２５ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン及び約５０から約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分を３から４週間にわたって毎日投与した後に１から２週間休止することを含む。他の具体的な実施態様において、各サイクルは、約５から約１０ｍｇ／日の４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオン及び約５０から約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分を３から４週間にわたって毎日投与した後に１から２週間休止することを含む。典型的には、組合せ治療が患者に投与される間のサイクルの数は、約１から約２４サイクル、より典型的には約２から約１６サイクル、さらにより典型的には４から８サイクルである。
【００９７】
（５．５  医薬組成物及び単位投与形態）
個別の単一単位投与形態の調製に医薬組成物を使用することが可能である。本発明の医薬組成物及び投与形態は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び投与形態は、１つ以上の賦形剤をさらに含むことが可能である。
【００９８】
本発明の医薬組成物及び投与形態は、１つ以上のさらなる活性成分を含むことも可能である。結果として、本発明の医薬組成物及び投与形態は、本明細書に開示されている活性成分（例えば免疫調節化合物及び第２の活性剤）を含む。随意の第２の、又は追加的な活性成分の例は本明細書に開示されている（例えば、５．３の項を参照されたい）。
【００９９】
本発明の単一単位投与形態は、患者に対する経口、粘膜（例えば経鼻、舌下、腔口、頬又は直腸）、非経口（例えば皮下、静脈、静脈内ボーラス、筋肉内又は動脈内）、局所（例えば点眼剤又は他の眼科製剤）、経皮投与に好適である。投与形態の例としては、下記のものが挙げられるが、それらに限定されない：錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼシジ；分散液；坐薬；粉末；煙霧剤（例えば経鼻スプレー又は吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば水性又は非水性懸濁液、水中油エマルジョン又は油中水液体エマルジョン）、溶液及びエリキシルを含む、患者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体投与形態；患者に対する非経口投与に好適な液体投与形態；局所投与に好適な点眼剤又は他の眼科製剤；並びに患者に対する非経口投与に好適な液体投与形態を提供するように復元できる無菌固形物（例えば結晶又は非結晶固形物）である。
【０１００】
本発明の投与形態の組成、形状及び種類は、典型的にはそれらの用途に応じて変わることになる。例えば、疾病の急性治療に使用される投与形態は、同じ疾病の慢性治療に使用される投与形態よりも１つ以上の活性成分をより多く含有することができる。同様に、非経口投与形態は、同じ疾病を治療するのに使用される経口投与形態よりも１つ以上の活性成分をより少なく含有することができる。本発明に包含される具体的な投与形態が互いに異なるこれら及び他の様式は、当業者に容易に理解されるであろう。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」, 第18版, Mack Publishing, ペンシルバニア州Easton（1990）を参照されたい。
【０１０１】
典型的な医薬組成物及び投与形態は、１つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、製薬業の当業者によく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例が本明細書に提示されている。特定の賦形剤が、医薬組成物又は投与形態への導入に好適であるかどうかは、その投与形態が患者に投与される方式を含むが、それに限定されない、当該技術分野でよく知られている様々な因子に依存する。例えば、錠剤などの経口投与形態は、非経口投与形態での使用に適さない賦形剤を含有することができる。特定の賦形剤の適合性は、投与形態における具体的な活性成分にも依存し得る。例えば、乳糖などのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝露した場合に、いくつかの活性成分の分解が加速され得る。１級又は２級アミンを含む活性成分は、特にこうした加速分解をしやすい。結果的に、本発明は、乳糖及び他の単糖又は二糖類を含有していてもごくわずかしか含まない医薬組成物及び投与形態を包含する。本明細書に用いられているように、「無乳糖」という用語は、乳糖が存在しているとしても、その量は、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分なものであることを意味する。
【０１０２】
本発明の無乳糖組成物は、当該技術分野でよく知られており、例えば米国薬局方 (USP) 25-NF20 (2002)に列記されている賦形剤を含むことが可能である。概して、無乳糖組成物は、医薬として適合可能且つ医薬として許容し得る量の活性成分、結合剤／充填剤及び潤滑剤を含む。好ましい無乳糖投与形態は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１０３】
本発明は、水はいくつかの化合物の分解を促進させうるため、活性成分を含む無水医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。例えば、水を（例えば５％）添加することは、保存寿命、又は調合物の経時的安定性等の特性を決定付けるために長期保存をシミュレートする手段として医薬技術分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, 「薬剤安定性：原理及び実際（Drug Stability: Principles & Practice）」, 第2版, ニューヨーク州ニューヨークMarcel Dekker, 1995年, 379-80頁を参照されたい。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。したがって、調合物の製造、処理、梱包、保管、出荷及び使用時に水分及び／又は湿気に触れることが多いため、調合物に対する水の影響は、極めて大きいことがある。
【０１０４】
本発明の無水医薬組成物及び投与形態は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を用いて調製され得る。乳糖、及び１級又は２級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物及び投与形態は、製造、梱包及び／又は保管時に水分及び／又は湿気との実質的な接触が想定される場合は、無水であることが好ましい。
【０１０５】
無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように調製、かつ保管されるべきである。よって、無水組成物は、それらを好適な調合キットに含むことができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して梱包されるのが好ましい。好適な梱包の例としては、気密密封箔、プラスチック、単位容量容器（例えばバイアル）、ブリスタ包装及びストリップ包装が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０６】
本発明は、活性成分が分解する速度を低減する１つ以上の化合物を含む医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。本明細書において「安定剤」と称する当該化合物としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０７】
賦形剤の量及び種類と同様に、投与形態における活性成分の量及び具体的な種類は、患者に投与される経路を含むが、それらに限定されない要因に応じて異なることもある。しかし、本発明の典型的な投与形態は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを約０．１０から約１５０ｍｇ含む。典型的な投与形態は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０又は２００ｍｇ含む。特定の実施態様において、投与形態は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを約１、２、５、１０、２５又は５０ｍｇ含む。特定の実施態様において、投与形態は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを５、１０、２５又は５０ｍｇ含む。典型的な投与形態は、第２の活性成分を１から約１０００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、約１０から約３５０ｍｇ、又は約５０から約２００ｍｇ含む。勿論、前記薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾病及び障害の種類、並びに患者に対して同時に投与される本発明の免疫調節化合物及び任意の随意の追加的な活性剤の量に依存することになる。
【０１０８】
（５．５．１  経口投与形態）
経口投与に好適である本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば咀嚼性錠剤）、カプレット、カプセル及び液体（例えば矯味シロップ）を含むが、それらに限定されない個別の投与形態として提供され得る。当該投与形態は、所定量の活性成分を含有し、当業者によく知られている製薬方法で調製され得る。概略的に、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」, 第18版, Mack Publishing, Easton PA（1990）を参照されたい。
【０１０９】
本発明の典型的な経口投与形態は、均質混和剤中の活性成分と少なくとも１つの賦形剤とを従来の医薬調合技術に従って混合させることによって調製される。賦形剤は、投与に望まれる製剤の形態に応じて広範な形態をとることができる。例えば、経口液体又は噴霧投与形態での使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤及び着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固形経口投与形態（例えば粉末、錠剤、カプセル及びカプレット）での使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤及び崩壊剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１０】
錠剤及びカプセルは、投与が容易であるために、最も有利な経口投与形態であり、その場合は固形賦形剤が採用される。望まれる場合は、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤にコーティングすることが可能である。当該投与形態は、製薬方法のいずれかによって調製され得る。概して、医薬組成物及び投与形態は、活性成分と、液体担体、微粉化固体担体、又はその両方とを均一且つ密に混合し、次いでその生成物を必要に応じて所望の形に成形することによって調製される。
【０１１１】
例えば、錠剤を圧縮又は成形によって調製することが可能である。任意に賦形剤と混合された粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって、圧縮錠剤を調製することが可能である。不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって成形錠剤を製造することが可能である。
【０１１２】
本発明の経口投与形態に使用できる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び投与形態での使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又は他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガカント、グアールガム、セルロース及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニル、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば第２２０８、２９０６及び２９１０）、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１３】
微結晶セルロースの好適な形態としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales、ペンシルバニア州Marcus Hookより入手可能）、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ１５００ＬＭが挙げられる。
【０１１４】
本明細書に開示されている医薬組成物及び投与形態での使用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物における結合剤又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は投与形態の約５０から約９９重量％存在する。
【０１１５】
水性環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に崩壊剤が使用される。過大量の崩壊剤を含有する錠剤は、保管時に崩壊することがあり、過小量の崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、活性成分の放出を不利に変化させるほど過大でもなく過小でもない十分量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口投与形態を形成するべきである。使用される崩壊剤の量は、調合物の種類によって異なり、当業者にとって容易に区別可能である。典型的な医薬組成物は、約０．５から約１５重量％の崩壊剤、好ましくは約１から約５重量％の崩壊剤を含む。
【０１１６】
本発明の医薬組成物及び投与形態に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１７】
本発明の医薬組成物及び投与形態に使用できる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる潤滑剤としては、例えば、シロイドシリカゲル（W.R. Grace Co.（メリーランド州Baltimore）製ＡＥＲＯＳＩＬ２００）、合成シリカの凝集噴霧剤（Degussa Co.（テキサス州Plano）により市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Cabot Co.（マサチューセッツBoston）が販売する焼成二酸化ケイ素生成物）、及びそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、使用されるとしても、典型的には、それらが導入される医薬組成物又は投与形態の約１重量％未満の量で使用される。
本発明の好ましい固形経口投与形態は、本発明の免疫調節化合物、無水乳糖、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水シリカ及びゼラチンを含む。
【０１１８】
（５．５．２  遅延放出投与形態）
本発明の活性成分は、当業者によく知られている制御放出手段又は送達デバイスによって投与され得る。例としては、それぞれ引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第3,845,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号、並びに4,008,719号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,354,556号及び5,733,566号に記載されている活性成分が挙げられるが、それらに限定されない。前記投与形態は、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、ゲル、透析膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はそれらの組合せを用いて、１以上の活性成分の徐放又は放出制御を提供するように使用され、様々な比率の所望の放出プロファイルで提供することができる。本明細書に記載されている制御放出調合物を含む、当業者に知られている好適な制御放出調合物を、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することが可能である。したがって、本発明は、制御放出に向けて構成された錠剤、カプセル、ジェルキャップ及びカプレットを含むが、それらに限定されない経口投与に好適な単一単位投与形態を包含する。
【０１１９】
すべての制御放出医薬製品は、非制御放出性製品と比較して薬物療法を向上させるという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御放出性製剤の使用は、最短時間で状態を治癒又は抑制するのに最小量の薬物を採用することによって特徴付けられる。制御放出性調合物の利点としては、薬物の活性の延長、投与頻度の低減、患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御放出性調合物を使用して、作用の発生時間、又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができるため、副作用（例えば有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１２０】
たいていの制御放出性調合物は、所望の治療効果を即座にもたらす一定量の薬剤（活性成分）を最初に放出し、別の量の薬剤を徐々に且つ連続的に放出して、長期間にわたってこの治療又は予防効果のレベルを維持するように設計される。体内でこの一定の薬剤レベルを維持するために、代謝され、体内から排泄される薬剤の量に匹敵する速度で薬剤を剤形から放出させなければならない。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理的条件又は化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって刺激され得る。
【０１２１】
（５．５．３  非経口投与形態）
非経口投与形態は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内及び動脈内を含むが、それらに限定されない様々な経路によって患者に投与することができる。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然防御を回避するので、非経口投与形態は、好ましくは、無菌であるか、又は患者への投与前に滅菌することが可能である。非経口投与の例としては、注射用溶液、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁させる乾燥製品、注射用懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２２】
本発明の非経口投与形態を提供するのに使用できる好適なビヒクルは、当業者によく知られている。例としては、注射用水ＵＳＰ；限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液などの水性ビヒクル；限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの水和性ビヒクル；並びに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２３】
また、本明細書に開示されている１以上の活性成分の溶解度を高める化合物を本発明の非経口投与形態に配合することも可能である。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本発明の免疫調節化合物及びその誘導体の溶解度を高めることが可能である。例えば、引用により本明細書に組み込まれている米国特許第5,134,127号を参照されたい。
【０１２４】
（５．５．４  局所及び粘膜投与形態）
本発明の局所及び粘膜投与形態としては、噴霧剤、煙霧剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、点眼剤若しくは他の眼科製剤又は当業者に知られている他の形態が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」, 第16及び18版, Mack Publishing, Easton, PA（1980 & 1990）、及び「医薬投与形態概論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia（1985）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な投与形態を洗口液又は経口ゲルとして調合することが可能である。
【０１２５】
本発明に包含される局所及び粘膜投与形態を提供するのに使用できる好適な賦形剤（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、製薬業界の当業者によく知られており、所定の医薬組成物又は投与形態が適用される特定の組織に依存する。この事実を考慮すると、非毒性でかつ医薬として許容し得る溶液、乳剤、又はゲルを形成するのに典型的な賦形剤には、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。望まれる場合は、保湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び投与形態に添加することが可能である。こうした追加的な成分の例は当技術分野でよく知られている。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」, 第16及び18版, Mack Publishing, Easton, PA（1980 & 1990）を参照されたい。
【０１２６】
医薬組成物又は剤形のｐＨを調節して、１つ以上の活性成分の送達を向上させることもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張度を調節して、送達を向上させることが可能である。ステアリン酸塩などの化合物を添加して、送達を向上させるように、１つ以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させることも可能である。この点において、ステアリン酸塩は、調合物の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、且つ送達促進剤又は浸透促進剤として機能することが可能である。活性成分の異なる塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調節することが可能である。
【０１２７】
（５．５．５  キット）
典型的には、本発明の活性成分は、同時に、又は同一の投与経路で患者に投与されないのが好ましい。したがって、本発明は、医療実務者によって使用されると、患者に対する適切な量の活性成分の投与を簡潔化することが可能であるキットを包含する。
【０１２８】
本発明の典型的なキットは、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグの投与形態を含む。本発明に包含されるキットは、追加的な活性成分をさらに含むことが可能である。追加的な活性成分の例としては、本明細書に開示されている活性成分（例えば、５．３の項を参照されたい）が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットは、活性成分を投与するのに使用されるデバイスをさらに含むことが可能である。当該デバイスの例としては、シリンジ、点滴バッグ、貼付剤及び吸入器が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２９】
本発明のキットは、移植用細胞又は血液、並びに１つ以上の活性成分を投与するのに使用できる医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことが可能である。例えば、活性成分が、非経口投与に向けて再構成しなければならない固体形態で提供される場合は、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与に好適である無粒子の無菌溶液を形成することができる好適なビヒクルの密封容器を含むことが可能である。医薬として許容し得るビヒクルとしては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液を含むが、それらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールを含むが、それらに限定されない水和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルを含むが、それらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、それらに限定されない。
【実施例】
【０１３０】
（６．実施例）
以下、実施例により本発明の特定の実施態様を示すが、本発明はそれらに限定するものではない。
【０１３１】
（６．１  材料及び方法）
（６．１．１  材料）
健康なドナー由来の軟膜（５０ｍｌ）をSan Diego Blood Bankから入手した。抗ＣＤ４０（＃５５５５５８７）、ＦＩＴＣ結合抗ヒトＣＤ６９（＃５５５５５３０）、ＦＩＴＣ結合抗ヒトＣＤ４０（＃５５５５８８）、ＰＥ結合抗ヒトＣＤ８０（＃５５７２２７）、ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５結合抗ヒトＨＬＡ−ＤＲ（＃５５２７６４）ＣＤ４０リガンド（ＣＤ１５４，＃５５５６９８）をBD Pharmingenから購入した。大腸菌(E.coli) （＃Ｌ６５２９）由来のＬＰＳをSigmaから購入した。組換えヒトＩＬ−４（＃２００−０４）をPepro Techから購入した。ヤギ抗ヒトＩｇＭ（Ｆｃ５ｕフラグメント，＃１０９−００６−１２９）をJackson Immuno Research, Lab Inc.から購入した。細胞増殖ＥＬＩＳＡ（ＢｒｄＵ，＃１−６４７−２２９）をRoche Applied Scienceから購入した。ＰＥ抗ヒトＴＬＲ９（＃１２−９０９９，クローン＃ｅＢ７２−１６６５）をeBioscienceから購入した。リン酸化−ＳＴＡＴ６（＃９３６１）をCell Signalingから購入した。
【０１３２】
（６．１．２  ＨＰＢＭＣの精製及びＣＤ１９＋細胞の単離）
ヒト軟膜（５０ｍｌ）を５０ｍｌの無菌ＰＢＳ（Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋フリー）で希釈し、穏やかに混合した。希釈軟膜の２５ｍｌアリコートを各５０ｍｌの遠沈管に移し、この管の底にＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７（１４ｍｌ，＃１０７７−１，Sigma）を静かに層化した。このサンプルを室温、２，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。単核細胞を含む界面を５０ｍｌの遠沈管に移し、ＰＢＳで１回洗浄した（１２００ｒｐｍ，５分）。上清を廃棄した。細胞ペレットをＭｉｌｔｅｎｙｉバッファーに再懸濁させた。この懸濁液に抗ＣＤ１９＋マイクロビーズを加え（バッファー８０μｌ中１０７細胞、１０７細胞に対して２０μｌ抗体ビーズ）、４℃で１５分間インキュベートした。細胞ペレットを１回洗浄し、１ｍｌのＭｉｌｔｅｎｙｉバッファーに再懸濁させた。この細胞懸濁液を磁気カラムに加え、カラム内を１０ｍｌのＭｉｌｔｅｎｙｉバッファーで洗浄した。ＣＤ１９＋細胞を、磁場を用いずに１ｍｌのＭｉｌｔｅｎｙｉバッファーにより遊離させる。ＣＤ１９＋細胞をＲＰＭＩ完全培地で２回洗浄した。Ｂ細胞（２×１０５）を９６ウェルプレートにプレーティングした。
【０１３３】
（６．１．３  抗ＩｇＭ、抗ＣＤ４０、ＬＰＳ、ＢＡＦＦ及びＩＬ−４によるＢ細胞の刺激）
Ｂ細胞を、濃度６０μＭ、６μＭ、０．６μＭ、０．０６μＭ、０．００６μＭ、及び０．０００６μＭの１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン又は１−オキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンで３０分間前処理した後、２μｇ／ｍｌの抗ＩｇＭ、２μｇ／ｍｌの抗ＣＤ４０、４０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−４、１００ｎｇ／ｍｌの組換えＢＡＦＦ、及び／又は０．５μｇ／ｍｌのＬＰＳを加えた。Ｂ細胞を典型的には免疫調節化合物単独で、又は１以上の前記刺激の存在下で３日間処理した。免疫調節化合物で処理した、又は処理しない刺激Ｂ細胞を細胞増殖アッセイ及びサイトカイン分析に用いた。
【０１３４】
（６．１．４  ＩｇＥ  ＥＬＩＳＡ）
ヒトＰＢＭＣ（１×１０６／ｍｌ）を、抗ＣＤ４０（２μｇ／ｍｌ）及びＩＬ−４（４０ｎｇ／ｍｌ）の存在下、免疫調節化合物で３週間処理した。製造業者の説明書に従い、上清５０μｌをＩｇＥ  ＥＬＩＳＡに使用した。吸光度をＥＬＩＳＡリーダーによりＯＤ＝４５０ｎｍで読み取った。
【０１３５】
（６．１．５  ウエスタンブロット法）
ＣＤ−１９Ｂ細胞（２×１０６／ｍｌ）を１０μＭ及び１μＭの１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンで３０分間前処理した。細胞懸濁液にＩＬ−４（１００ｎｇ／ｍｌ）を３０分間加え、細胞ペレットをＰＢＳで１回洗浄し、５０μｌのサンプルバッファーを用いて溶解した。細胞溶解液を１００℃で５分間加熱し、２０μｌの細胞溶解液を４〜２０％のＴｒｉｓ−グリシン  ＳＤＳ−ＰＡＧＥ(Invitrogen)にロードした。移したメンブランを４℃で一晩、１：１０００抗リン酸化ＳＴＡＴ６抗体(Cell signaling)でブロットした後、ＨＲＰ結合抗ウサギ  二次抗体でブロットした。このメンブランのシグナルを、製造業者の説明書に従い、ＥＣＬキットにより現像した。
【０１３６】
（６．２  ＣＤ８０、ＣＤ４０及びＨＬＡ−ＤＲ発現のＦＡＣＳ分析）
Ｂ細胞を、ＬＰＳ；ＣＤ４０リガンド及びＩＬ−４；又はＢＡＦＦの存在下、１μＭの１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンで３日間処理した。このＢ細胞懸濁液をＰＢＳで１回洗浄し、暗所で、ＦＩＴＣ結合抗ヒトＣＤ４０、ＰＥ結合抗ヒトＣＤ８０、又はＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５結合抗ヒトＨＬＡ−ＤＲとともに３０分間インキュベートした。Ｂ細胞に対してＢＤ  ＦＡＣＳＡｒｉａ(BD biosciences)を用いてＦＡＣＳ分析を行った。
【０１３７】
ＣＤ８０、ＣＤ４０及びＨＬＡ−ＤＲはＢ細胞活性化の分子マーカーである。図１Ａに示されているように、ＣＤ４０リガンドとＩＬ−４の存在下で１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンで処理されたＢ細胞は、ＣＤ８０発現の増強を示した。さらに、図１Ｂで示されるように、細胞を１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンで処理した場合、ＣＤ８０を発現するＢ細胞の数もまた増加した。ＣＤ４０（図２Ａ）及びＨＬＡ−ＤＲの発現もまた、ＢＡＦＦ又はＬＰＳで処理したＢ細胞における１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンによりアップレギュレートされた。これらの結果は、本発明の免疫調節化合物はＢ細胞の活性化を刺激し得ることを示す。
【０１３８】
（６．３  ＣＤ６９発現のＦＡＣＳ分析）
Ｂ細胞を、抗ＩｇＭ、抗ＣＤ４０及びＩＬ−４の存在下で３日間、１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン（図３Ａ）又は１−オキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン（図３Ｂ）で処理した。Ｂ細胞の懸濁液をＰＢＳで１回洗浄し、ＦＩＴＣ結合抗ヒトＣＤ６９とともに暗所にて３０分間インキュベートした。Ｂ細胞に対して、フローサイトメーター(EPICS XL-MCL, Beckman Coulter Company)を用い、ＦＡＣＳ分析を行った。
ＣＤ６９はＢ細胞の活性化のもう１つの分子マーカーである。図３Ａ及び３Ｂに示されるように、抗ヒトＩｇＭ、抗ヒトＣＤ４０、及び組換えヒトＩＬ−４で処理したＣＤ１９＋Ｂ細胞において、１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン及び１−オキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンの双方は、ＣＤ６９発現を用量依存的に増強した。これらの結果は、本発明の免疫調節化合物はＢ細胞の活性化を増強し得ることを示す。
【０１３９】
（６．４  ＴＮＦα発現に対するＩＭｉＤに効果）
１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン又は１−オキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンで処理されたＢ細胞におけるＴＮＦαレベルを、ＴＮＦα  ＥＬＩＳＡを用いて測定した。図４に示されるように、１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン及び１−オキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンは、Ｂ細胞においてＴＮＦαの生成を用量依存的に増強する。
【０１４０】
（６．５  ルミネックスによるサイトカインＩＬ−６の測定）
Ｂ細胞を、抗ＩｇＭ、抗ＣＤ４０及びＩＬ−４の存在下、６０μＭ、６μＭ、０．６μＭ、０．０６μＭ、０．００６μＭ及び０．０００６μＭの１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンで３日間処理した。上清（２５μｌ）を採取し、２５μｌの抗ＩＬ−６ビーズとともに約１時間インキュベートした。これらのビーズを３回洗浄した後、２５μｌの検出抗体、次いでストレプトアビジン−フィコエリトリンとともに１時間インキュベートした。これらのビーズを３回洗浄した後、１００μｌのシース液（Sheath Fluided）中に再懸濁させた。このプレートをBio-Plex機器(Bio-Rad)にて読み取った。図５に示されるように、１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンは、抗ＩｇＭ、抗ＣＤ４０及びＩＬ−４と組み合わせた場合には免疫調節化合物によるＩＬ−６発現を用量依存的に増強したが（図５Ｂ）、単独ではＩＬ−６の発現を増強しなかった（図５Ａ）。
【０１４１】
（６．６  活性化Ｂ細胞の形態学的変化）
Ｂ細胞を、抗ＩｇＭ、抗ＣＤ４０及びＩＬ−４の存在下で３日間、１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンで処理した（図６）。位相差顕微鏡をＭｅｔａＭｏｒｐｈソフトウエアとともに用いて画像を取り込んだ。
【０１４２】
（６．７  ＢｒｄＵ  ＥＬＩＳＡによる細胞増殖）
Ｂ細胞受容体抗原（「ＢＣＲ」）の架橋は、抗原に応答したＢ細胞活性化の主要なシグナルであり、それに続くＢ細胞活性化、増殖、及び分化の誘発に重要である。Ｂ細胞の活性化を評価するため、Ｂ細胞を、刺激の存在下で３日間、１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン又は１−オキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンで処理した。細胞を採取する２４時間前に２５０μｌの細胞培養に２５μｌのＢｒｄＵを加えた。標識上清を除去した後、Ｂ細胞を６０℃で乾燥させた。１００μｌのＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を加え、細胞を室温で３０分間固定した。プレート軽くたたいてＦｉｘＤｅｎａｔ  溶液を除去した後、室温で９０分間、各ウェルに１００μｌの抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤを加え、プレートを３回洗浄した。プレートに１０分間１００μｌの基質を加えた後、１００μｌの停止溶液を加えた。ＥＬＩＳＡマイクロプレートリーダー(Molecular Devices)を用い、ＯＤ４５０ｎｍで吸光度を測定した。図７Ａに示されるように、両免疫調節化合物とも、単独ではＢ細胞の活性化には最小の作用しか示さないが、Ｂ細胞表面上のＢＣＲの架橋剤として働くＩｇＭと組み合わせた場合にはＢ細胞の増殖を増強し、その結果Ｂ細胞の活性化をもたらす。
【０１４３】
また、形態学的変化も、Ｂ細胞の増殖を誘発するＩＭｉＤのＢ細胞共刺激を裏付ける。図７Bに示されるように、１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン及び抗ＩｇＭによって処理した場合、Ｂ細胞は大きな凝集塊を形成し、これは刺激されていないＢ細胞又は１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン単独、若しくは抗ＣＤ４０及びＩＬ−４を伴う１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンで処理されたＢ細胞とは著しく異なる。明らかにＩＭｉＤはＢＣＲに対してＢ細胞増殖を促進する共刺激因子として働いている。
【０１４４】
他の因子もまた、Ｂ細胞の活性化及び増殖をもたらし得る。これに関して、ＬＰＳ及びＢＡＦＦシグナル伝達を媒介とするＢ細胞増殖も検討した。図７Ｃに示されるように、１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンは抗ＩｇＭと類似の作用を示した。ＬＰＳはＢＣＲと結合してＢ細胞を活性化するが、ＢＡＦＦはＢＡＦＦ受容体を介して独特なＢ細胞応答を誘発する。１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンによるＢＣＲ及びＢＡＦＦ細胞シグナル伝達の調節は、ＩＭｉＤが体液性の免疫応答、特に胸腺依存性の応答を誘発する可能性があることを示唆する。
【０１４５】
（６．８  ＦＡＣＳアレイによるＴＬＲ９の発現）
Ｂ細胞を９６ウェルプレートに平板培養し、刺激の存在下で３日間、濃度６０μＭ、６μＭ、０．６μＭ、０．０６μＭ、０．００６μＭ及び０．０００６μＭの１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンで処理した。Ｂ細胞を１％パラホルムアルデヒドで３０分間固定した後、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で３０分間細胞を透過処理した。Ｂ細胞を抗ヒトＴＬＲ９抗体Ｒ−フィコエリトリン（ＰＥ）結合抗ヒトＴＬＲ９抗体とともに暗所で１時間インキュベートした（０．５μｇ／１０６細胞）。次に、Ｂ細胞をＰＢＳで１回洗浄した。Ｂ細胞を、１％ＢＳＡを含有する１５０μｌのＰＢＳに再懸濁させ、ＦＡＣＳアレイ機器(BD Bioscience)で読み取った。図８Ａ〜８Ｄは、免疫調節化合物が、他の刺激、特にＩｇＭとの組合せにおいてＴＬＲ発現を増強し得ることを示す。
【０１４６】
（６．９  サイトカインシグナル伝達に対する効果）
Ｂ細胞の増殖に影響を及ぼすサイトカインシグナル伝達に対する免疫調節化合物の効果を、６．１．３の項に記載されている手順を用いて検討した。図９Ａ〜９Ｃに示されるように、免疫調節化合物は、ＩＬ−４誘発細胞増殖に対して阻害効果を示したが、ＩＬ−２、ＩＬ−５、及びＩＦＮ−γ誘発細胞増殖に対しては促進効果が見られた。結果を図９Ｄに要約する。
【０１４７】
（６．９．１  ＩＬ−４媒介Ｂ細胞活性化に対する効果）
ＩＬ−４シグナル伝達に対する免疫調節化合物の効果がＩＬ−４媒介Ｂ細胞活性化に影響を及ぼすかどうかを評価するため、三反復、６用量の前初期発現マーカーＣＤ６９発現のＦＡＣＳアレイを、１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン又は１−オキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンを用いて検討した。図１０Ａ及びＢに示されるように、いずれの免疫調節化合物も、ＩＬ−４刺激ＣＤ１９＋Ｂ細胞におけるＣＤ６９発現を阻害しなかった。よって、免疫調節化合物はこのプロセスには影響を及ぼさないことが明らかである。
【０１４８】
（６．９．２  ＩＭｉＤはＳＴＡＴ６シグナル伝達を介してＩｇＥ合成を阻害する）
ＩＬ−４は、免疫グロブリンクラスの切り替えの際にＩｇＥを生成する、Ｂ細胞に対する独特なシグナルである。免疫調節化合物がＩｇＥ合成を調節することが可能であったかどうかを評価するため、１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン又は１−オキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンを、ＣＤ４０＋ＩＬ−４の存在下で３週間、ヒトＰＢＭＣとともにインキュベートした。このデータは、これらの化合物が実際にＩｇＥ合成を、ＩＣ５０  ０．１μＭ〜０．３μＭ前後で用量依存的に阻害したことを示した（図１１Ａ及びＢ）。
【０１４９】
免疫調節化合物はまた、同様にＩＬ−４シグナル伝達により媒介されるＩｇＧ１合成も阻害した（図１１Ｃ）。ＩＬ−４はこの受容体と結合し、ＩｇＥ遺伝子の転写を促進するＳＴＡＴ６シグナル伝達を誘発することが示された。ＳＴＡＴ６の活性化はＩＬ−４により誘発されるＩｇＥ及びＩｇＧ１クラスの切り替えに重要であることから、免疫調節化合物がＳＴＡＴ６のリン酸化を阻害することが可能であったかどうかを検討した。Ｂ細胞を１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンで３０分間前処理した後、１００ｎｇ／ｍｌのＩＬ−４で３０分間刺激した。ＳＴＡＴ６の活性化を抗リン酸化−ＳＴＡＴ６（Ｔｙｒ６４１）により評価した。このデータは、免疫調節化合物がＳＴＡＴ６のリン酸化を遮断することが可能であることを示す（図１１Ｄ）。
【０１５０】
ＩＬ−４誘発増殖の抑制に加え、ＣＤ４０＋ＩＬ−４誘発ＨＬＡ−ＤＲ発現も検討した。Ｂ細胞を、ＣＤ４０Ｌ＋ＩＬ−４とともに１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンで７２時間処理し、細胞表面発現マーカーＣＤ４０及びＨＬＡ−ＤＲをＦＡＣＳにより測定した。このデータは、Ｂ細胞が単独で刺激に応答して活性化され得るが、免疫調節化合物による増強は見られなかったことを示した（図１１Ｅ）。これに対し、ＢＡＦＦで処理されたＢ細胞では、１，３−ジオキソ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンはＣＤ４０発現を６０％、ＨＬＡ−ＤＲ発現を８６％高めた（図１１Ｆ）。このデータは、免疫調節化合物がＣＤ４０＋ＩＬ−４シグナル伝達に対して効果がなかったという従前の知見と一致している。よって、免疫調節化合物はＢ細胞増殖の阻害に関連したＣＤ４０／ＩＬ−４／ＩｇＥシグナル伝達を遮断することが示された。
【０１５１】
（６．１０  様々なＩＭｉＤによるＩｇＥ生成の阻害）
（６．１０．１  手順）
ＰＢＭＣの処理：２００μｌの１×１０６／ｍｌヒトＰＢＭＣを９６ウェルプレートにプレーティングし、これらの細胞を示された濃度（６０、６、０．６、０．０６、０．００６、０．０００６μＭ）のＩＭｉＤで３０分間前処理した。抗ＣＤ４０（＃ＡＨＳ４００２，  Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ，  ２μｇ／ｍｌ）及びＩＬ−４（＃２００−０４，  Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ，  ４０ｎｇ／ｍｌ）を各ウェルに加えた。ヒトＰＢＭＣをＩＭｉＤ、抗ＣＤ４０及びＩＬ−４の存在下で３週間インキュベートした。５０μｌの上清に対してＩｇＥ  ＥＬＩＳＡを行った。
【０１５２】
ＩｇＥ  ＥＬＩＳＡ：ＩｇＥ  ＥＬＩＳＡ定量キットをBethyl Laboratories,Inc.(#E80-108)から購入した。Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏ  ＥＬＩＳＡプレート(Nalge Nunc International)を室温で１時間、１：１０００ヤギ抗ヒトＩｇＥでコーティングし、このプレートを１％ＢＳＡで３０分間遮断した。５０μｌの上清と１００μｌのＩｇＥ標品を各ウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。次に、このプレートをＰＢＳで３回洗浄した。１００μｌのヤギ抗ヒトＩｇＥ−ＨＲＰ結合抗体を各ウェルに加え、６０分間インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートを、ＥＬＩＳＡプレートリーダーにてＯＤ＝４５０ｎｍで読み取った。
【０１５３】
（６．１０．２  結果）
下記表１に示されるように、ＩｇＥ合成の阻害において供試した１２のＩＭｉＤのうち５つが特に有効な特徴を示した。このＩｇＥの阻害はＩＭｉＤの抗炎症特性と相関していた。表２は、ＩＦＮ−γ及びＩＬ−２に関するＩＭｉＤのＩｇＥ阻害とＥＣ５０の間の相関を示す。ＩＦＮ−γはＩＬ−４／ＩｇＥシグナル伝達の強力なアンタゴニストであることから、これらの結果は、この系におけるＩＦＮ−γの潜在的刺激がＩｇＥ阻害の機構に関与する可能性があることを示唆する。これらの結果はアレルギー疾患におけるＩＭｉＤの治療効力の指標となる。
【０１５４】
【表１】
2008521916.tif 000028
【０１５５】
【表２】
2008521916.tif 000029
【０１５６】
本明細書に引用されている参照文献はすべて、引用により本明細書中に組み込まれている。本発明を特定の実施態様に関して記載してきたが、当業者には添付の特許請求の範囲に記載されている本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び改良が行えることが明らかであろう。
【０１５７】
前記の本発明の実施態様は例示に過ぎず、当業者ならば通常の実験で、具体的な化合物、材料及び手順の多くの等価物を認識し、或いは確認することができるであろう。このような等価物は本発明の範囲内にあるものと考えられ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【０１５８】
（４．図面の簡単な説明）
【図１Ａ】ＣＤ４０Ｌ及びＩＬ−４で処理された正常Ｂ細胞に対する、免疫調節化合物によるＣＤ８０発現のアップレギュレーションを示すフローサイトメトリー分析の結果を示す。
【図１Ｂ】免疫調節化合物により処理された場合の、ＣＤ８０を発現するＢ細胞の数の増加を示す。
【図２Ａ】ＢＡＦＦ（ＴＡＬＬ−１、ｚＴＮＦ４、ＴＨＡＮＫ、ＢｌｙＳ、又はＴＮＦＳＦ−２０としても知られる）又はＬＰＳ（リポ多糖）で処理された正常Ｂ細胞に対する、免疫調節化合物によるＣＤ４０のアップレギュレーションを示す。
【図２Ｂ】ＢＡＦＦ又はＬＰＳで処理された正常Ｂ細胞に対する、免疫調節化合物によるＨＬＡ−ＤＲのアップレギュレーションを示す。
【図３Ａ】免疫調節化合物で処理されたＣＤ１９＋Ｂ細胞におけるＣＤ６９発現の上昇を示すＦＡＣＳ分析を示す。
【図３Ｂ】別の免疫調節化合物で処理されたＣＤ１９＋Ｂ細胞におけるＣＤ６９発現の上昇を示すＦＡＣＳ分析を示す。
【図４】種々の免疫調節化合物で処理された活性化ＣＤ１９＋細胞におけるＴＮＦα生成の増加を示す。
【図５】免疫調節化合物によるＩＬ−６発現における用量依存的増強を示す。
【図６】免疫調節化合物で同時活性化されたＢリンパ球における形態学的変化を示す。
【図７Ａ】免疫調節化合物によるＢ細胞増殖の共刺激を示す。
【図７Ｂ】刺激されたＢ細胞における形態学的変化の比較を示す。
【図７Ｃ】免疫調節化合物による、ＬＰＳ及びＢＡＦＦにより刺激される細胞増殖の促進を示す。
【図８Ａ】免疫調節化合物で共刺激されたＢ細胞におけるＴＬＲ９(Toll-Like receptor 9)発現の増強を示す。
【図８Ｂ】免疫調節化合物、抗ＣＤ４０、及びＩＬ−４で刺激されたＢ細胞におけるＴＬＲ９発現の増強を示す。
【図８Ｃ−Ｄ】免疫調節化合物及び抗ＩｇＭで刺激されたＢ細胞におけるＴＬＲ９発現の増強を示す。
【図９Ａ】免疫調節化合物によるＩＬ−４伝達の阻害を示す。
【図９Ｂ】免疫調節化合物によるＩＬ−４又は（抗ＣＤ４０＋ＩＬ−４）に媒介されるＢ細胞増殖の阻害を示す。
【図９Ｃ】種々のサイトカインに媒介されるＢ細胞増殖に対する免疫調節化合物の促進効果を示す。
【図９Ｄ】サイトカインに媒介されるＢ細胞増殖に対する免疫調節化合物の作用の要約を示す。
【図１０Ａ−Ｂ】ＩＬ−４により刺激されたＢ細胞におけるＣＤ６９発現に対して免疫調節化合物の阻害効果はないことを示す。
【図１１Ａ−Ｂ】免疫調節化合物によるＩｇＥ合成の阻害を示す。
【図１１Ｃ】免疫調節化合物によるＩｇＧ１合成の阻害を示す。
【図１１Ｄ】ＩＬ−４により刺激されたＢ細胞における免疫調節化合物によるリン酸化−ＳＴＡＴ６の阻害を示す。
【図１１Ｅ】ＣＤ４０＋ＩＬ−４に媒介されるＨＬＡ−ＤＲ発現に対して免疫調節化合物による効果はないことを示す。
【図１１Ｆ】ＢＡＦＦで処理されたＢ細胞におけるＣＤ４０及びＨＬＡ−ＤＲ発現に対する免疫調節化合物の促進効果を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月22日(2007.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
具体的な第２の活性剤としては、限定されるものではないがアンピシリン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン及びエリスロマイシンなどの抗生物質（治療用又は予防用）；限定されるものではないがアマンタジン、リマンタジン、アシクロビル及びリバビリンなどの抗ウイルス薬；免疫グロブリン；血漿；限定されるものではないがレバミゾール及びイソプリノシンなどの免疫増強薬；限定されるものではないがガンマグロブリン、転写因子、インターロイキン及びインターフェロンなどの生物製剤；限定されるものではないが胸腺分泌物などのホルモン；並びに限定されるものではないがＢ細胞刺激剤（例えばＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ）、サイトカイン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−４及びＩＬ−５）、増殖因子（例えばＴＧＦ−β）、抗体（例えば抗ＣＤ４０及びＩｇＭ）、非メチル化ＣｐＧモチーフを含むオリゴヌクレオチド（例えばTCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT(配列番号：１)）、及びワクチン（例えばウイルス及び腫瘍ペプチドワクチン）などの他の免疫剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2008521916000001.app
【国際調査報告】
2008521916.tif 000032
2008521916.tif 000033
2008521916.tif 000034
2008521916.tif 000035