(57)【要約】本発明は、化学式（Ｉ）のアミノピリジン化合物を提供する。本発明は、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）を抑制し、β−アミロイドの沈着および神経原線維のもつれを処置するために式（Ｉ）のアミノピリジン化合物を使用する方法も提供する。本発明は、ＢＡＣＥを調節し、アルツハイマー病、トリソミ２１（ダウン症）、オランダ型アミロイド沈着症の遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、およびその他の神経変性障害などの疾患および障害と関連した神経原線維のもつれおよびβ−アミロイド沈着症を治療、予防または改善する方法を提供する。2008528622.tif 000062
2008528622.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物であって、
【化１】
2008528622.tif 000060
式中、
ＸはＣＨ２またはＮＲであり、
ＲはＨまたはアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は独立に、それぞれ、各基が必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ８、あるいは各基が必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキルまたはアリール基であり、
Ｒ５は、Ｈあるいは、それぞれが必要に応じて置換されたアルキルまたはハロアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、および
Ｒ８は、Ｈあるいは、各基が必要に応じて置換されたアルキルまたはアルケニル基である化合物、またはこれらの立体異性体または薬学的に受容可能なこれらの塩である、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ＸがＣＨ２である、化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ１が必要に応じて置換されたシクロアルキルまたはフェニル基である、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、Ｒ１が、ハロゲン、ＯＲ１３、アルキルまたはハロアルキルから選択される１つまたは２つの置換基により必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である、化合物。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１つに記載の化合物であって、Ｒ２が必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリール基である、化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、Ｒ２が、ハロゲン、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＮＨＣＯＲ１２、あるいはそれぞれが必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択された置換基により必要に応じて置換されたフェニルである、化合物。
【請求項７】
化学式Ｉａの構造を有する請求項１に記載の化合物であって、
【化２】
2008528622.tif 000061
式中、
ＹはＣＲ１２またはＮであり、
Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は、化学式Ｉについて上で規定されたとおりであり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＮＨＣＯＲ１２、あるいは各基が必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立にそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１3、あるいは各基が必要に応じて置換されたアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立にそれぞれ、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基はそれぞれ必要に応じて置換される、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ１０がＨ、ハロゲン、ＯＲ１３または必要に応じて置換されたアルキル基である、化合物。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ１０がＨ、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、Ｒ１１がＨである、化合物。
【請求項１０】
請求項７から９までのいずれか１つに記載の化合物であって、ＹがＣＨである、化合物。
【請求項１１】
請求項７から１０までのいずれか１つに記載の化合物であって、Ｒ９がＨ、ＯＲ１２あるいは各基が必要に応じて置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である、化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１までのいずれか１つに記載の化合物であって、Ｒ３がＨ、ＯＲ８またはアルキルである、化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２までのいずれか１つに記載の化合物であって、Ｒ３がＮＨＲ５基に対してオルの環位置で結合し、Ｒ４がＨである、化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか１つに記載の化合物であって、Ｒ５がＨである、化合物。
【請求項１５】
請求項７に記載の化合物であって、
Ｎ−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−３−ブロモ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、
６−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン、
４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェノール、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−プロポキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
４−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェノキシ｝−ブチロニトリル塩酸塩、
５−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェノキシ｝−ペンタンニトリル塩酸塩、
６−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェノキシ｝−ヘキサンニトリル塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［２−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−［２−ビフェニル−４−イル−５−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（チアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
１−（４−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−エタノン塩酸塩、
６−［２−［４−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニル］−５−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−３−メトキシ−２−ニトロピリジン、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
３−｛６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１−オール塩酸塩、
２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−オール塩酸塩、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２，３−ジアミン塩酸塩、
３−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１−オール塩酸塩、
４−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−ブチロニトリル塩酸塩、
２−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルアミノ｝−エタノール塩酸塩、
３−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルアミノ｝−プロパン−１−オール塩酸塩、
２−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エタノール塩酸塩、
２−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エタノール塩酸塩、
２−｛２−アミノ−６−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エタノール、
｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イルアミン、
２−（２−アミノ−６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノール、
２−（２−アミノ−６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−３−イルアミノ）−エタノール、
ペンタン酸｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−アミド、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルアミノ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
２−［（２−アミノ−６−｛２−（２−クロロフェニル）−５−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）オキシ］−エタノール、
６−［２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ピリジン−２−アミン、
６−｛［２−フェニル−５−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−アミン、
エチル４−［１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ベンゾエート、
エチル４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンゾエート、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド、
４−［１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−エチルベンズアミド、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−ブチルベンズアミド、
Ｎ−アリル−４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−プロピルベンズアミド、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−シクロブチルベンズアミド、
これらの立体異性体、および
これらの薬学的に受容可能な塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項１６】
過剰なＢＡＣＥ活性に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者における該疾患または障害を治療する方法であって、該患者に、請求項１から１５までのいずれか１つに記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記疾患または障害がβ−アミロイドの沈積または神経原線維のもつれの産生により特徴づけられる、方法。
【請求項１８】
請求項１６または１７に記載の方法であって、前記疾患または障害が、アルツハイマー病、認識障害、ダウン症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識力の衰退、老年性認知症、脳アミロイド・アンギオパチー、および神経変性病からなる群から選択される、方法。
【請求項１９】
ＢＡＣＥの活性を調節する方法であって、ＢＡＣＥの受容体を請求項１から１５までのいずれか１つに記載の化合物の有効量と接触させることを含む、方法。
【請求項２０】
薬剤組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアと請求項１から１５までのいずれか１つに記載の化合物の有効量とを含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アミノピリジン化合物類およびβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）を調節し（および、好ましくは、抑制し）、およびβ−アミロイドの沈着および神経原線維のもつれを処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
β−アミロイドの沈着および神経原線維のもつれは、アルツハイマー病（ＡＤ）の２つの主な病理学的特性である。臨床的には、ＡＤは記憶力、認識力、種々の判断力および適応力の喪失により特徴づけられる。病気が進行すると、複数の認識機能の広範囲機能障害が起きるまでに、運動能力、感覚能力および言語能力も影響を受ける。これらの認識機能の喪失は、徐々に起きるが、通常機能障害が重篤化し、ついには４〜１２年で死亡する。
【０００３】
アミロイド生成プラークおよび血管アミロイド障害も、トリソミ２１（ダウン症）、オランダ型アミロイド沈着症の遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害の患者の脳の特徴である。神経原線維のもつれは、認知症誘発障害を含む他の神経変性障害の患者においても起きる（非特許文献１）。
【０００４】
β−アミロイドの沈着は、主として、Ａβペプチドの凝集体であり、このペプチドは同様にアミロイド前駆体たんぱく質（ＡＰＰ）のたんぱく質分解の生成物である。より具体的には、Ａβペプチドは、ＡＰＰが１つまたはそれ以上のβ−セクレターゼによってＡＰＰのＣ末端側が切断され、β−アミロイド生成経路の一部としてアスパルチル・プロテアーゼとしも知られているβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）によってＮ末端側が切断されることにより生じる。
【０００５】
ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの生成に直接相関づけられ（非特許文献２）、ＢＡＣＥの抑制がＡβペプチドの産生を抑制する（非特許文献３）ことが次第に明らかになっている。
【０００６】
したがって、β−セクレターゼの抑制剤であり、患者のβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドのレベルの上昇により特徴づけられる疾患または障害を治療、予防または改善する治療薬として有用な化合物を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
患者のβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドのレベルの上昇により特徴づけられる疾患または障害を治療、予防または改善する治療方法および薬剤組成物を提供することが本発明の別の目的である。
【０００８】
提供されたこれらの化合物が、β−セクレターゼ酵素を、さらに、調査・解明するために役立たせることも本発明の特徴である。
【０００９】
本発明のこれらおよびその他の目的および特徴は、以下に説明する詳細な説明により一層明確になるであろう。
【非特許文献１】Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４６，４６２５−４６３０
【非特許文献２】Ｓｉｎｈａ，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７−５４０
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，１０，１３１７−１３２４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、化学式（Ｉ）の化合物を提供し、
【００１１】
【化３】
2008528622.tif 000003
式中、
ＸはＣＨ２またはＮＲであり、
ＲはＨまたはアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ８、または必要に応じて置換されアルキル、ハロアルキルまたはアリール基であり、
Ｒ５は、Ｈまたは必要に応じて置換されアルキルまたはハロアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、および
Ｒ８は、Ｈまたは必要に応じて置換されアルキルまたはアルケニル基であり、またはこれらの立体異性体または薬学的に受容可能なこれらの塩である。
【００１２】
本発明は、アミロイドの沈着および神経原線維のもつれを処置するための化学式Ｉのアミノピリジン化合物の使用にも関する。本発明の化合物は、アルツハイマー病、認識障害、ダウン症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識力の衰退、老年性認知症、脳アミロイド・アンギオパチー、変性認知症、またはその他の神経変性障害の治療に特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶力、認識力、種々の判断力および情緒的安定性が次第に失われ、徐々に知的な衰えが深刻になり、ついには死に至る、脳の主要な変性疾患である。ＡＤの正確な原因は不明であるが、アミロイド・ベータ・ペプチド（Ａ−ベータ）がこの疾患の発症において中心的役割を果たしていることを示す証拠が増えつつある。（Ｄ．Ｂ．Ｓｃｈｅｎｋ；Ｒ．Ｅ．Ｒｙｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２１，４１４１およびＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，２００１，８１，７４１）。ＡＤの患者は、老人斑（およびβ−アミロイド・アンギオパチー、即ち脳血管における沈着）、並びに病理解剖において脳内で検出された神経原線維のもつれなどの、特有の神経病理学的マーカーを示す。Ａ−ベータは、ＡＤ脳の老人斑の主要な成分である。さらに、β−アミロイド沈着および血管β−アミロイド・アンギオパチーは、ダウン症、オランダ型アミロイド沈着症の遺伝性脳出血およびその他の神経変性障害および認知症を含む障害を有する患者の特徴でもある。アミロイド前駆体たんぱく質（ＡＰＰ）が過剰に発現すると、ＡＰＰのＡ−ベータへの切断を変えるか、患者の脳からのＡ−ベータのクリアランスの低下が脳内Ａ−ベータの可溶性または線維形のレベルを増加させる可能性がある。メマンシン−２またはＡｓｐ−２とも呼ばれるβ−サイトＡＰＰ切断酵素、ＢＡＣＥ１は、１９９９年に確認された（Ｒ．Ｖａｓｓａｒ，Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７）。ＢＡＣＥ１は、β−セクレターゼの既知の機能と特徴をすべて有する膜に結合されたアスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１またはβ−セクレターゼの低分子量、非ペプチド、非基質関連抑制剤が、β−セクレターゼ酵素の研究を助長するものとして、および潜在的治療薬として、両面から熱心に追求されている。
【００１４】
驚いたことに、化学式Ｉのアミノピリジン化合物は、β−セクレターゼの抑制およびＢＡＣＥ１の選択的抑制をはっきり示すことが、今では判明している。有利なことに、これらのアミノピリジン化合物は、患者のβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドのレベルの上昇により特徴づけられる疾患または障害を、治療、予防または改善する有効な治療薬として使える。したがって、本発明は式Ｉの化合物を提供し、
【００１５】
【化４】
2008528622.tif 000004
式中、
ＸはＣＨ２またはＮＲであり、
ＲはＨまたはアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ８、または必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキルまたはアリール基であり、
Ｒ５は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルまたはハロアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、および
Ｒ８は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルまたはアルケニル基であり、またはこれらの立体異性体または薬学的に受容可能なこれらの塩である。
【００１６】
化学式Ｉの好ましい化合物は、化学式Ｉａの構造を有する化合物であり、
【００１７】
【化５】
2008528622.tif 000005
式中、
ＹはＣＲ１２またはＮであり、
Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は、化学式Ｉについて上で規定されたとおりであり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＮＨＣＯＲ１２、または必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１２、または必要に応じて置換されアルキル、ハロアルキルであり、および
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である。
【００１８】
これらの主張は、可能性のある立体異性体およびプロドラッグをすべて含むものと考えられる。その上、特に明記しない限り、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルシクロヘテロアルキル、アリール（フェニル基を含む）またはヘテロアリール基は、必要に応じて、置換されるものと考えられる。
【００１９】
必要に応じて置換された部分は、１つまたはそれ以上の置換基により置換されうる。必要に応じて存在しうる置換基は、薬剤化合物の開発またはこれらの化合物の構造/活性、持続性、吸収、安定性またはその他の有益な特性を変えるためにこれらの化合物を修正する場合に通常使われる置換基の１つまたはそれ以上のものである。この種の置換基の具体的な例には、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアネート、シアネート、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、複素環（ヘテロアリールおよびシクロヘテロアルキル）またはシクロヘテロアルキルの各基があり、ハロゲン原子または低級アルキル基または低級アルコキシ基が好ましい。特に明記しない限り、通常、０−４個の置換基が存在しうる。前述の置換基のいずれかが、アルキル置換基を表すか、含む場合は、これは線状または分岐アルキル基であり、１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含む。
【００２０】
本明細書で使われている用語「アルキル」には、（特に明記しない限り）（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖および（Ｃ３−Ｃ１２）分岐鎖の両方の１価飽和炭化水素基が含まれる。飽和炭化水素アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの高級同族体が含まれるが、これらに限定されない。具体的には、「アルキル」の定義には必要に応じて置換されるアルキル基が含まれる。アルキルの適切な置換基には、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシまたはアリールオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で使われている用語「ハロアルキル」は、同じか異なる１から２ｎ＋１個までのハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を意味している。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２、などが含まれる。
【００２２】
本明細書で使われている用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む（Ｃ２−Ｃ８）直鎖または（Ｃ３−Ｃ１０）分岐鎖の１価炭化水素基を指している。この種の炭化水素アルケニル基は、モノまたはポリ不飽和であり、ＥまたはＺ配置にて存在することができる。本発明の化合物は、可能なＥおよびＺ配置を含むものとされている。モノまたはポリ不飽和炭化水素アルケニル基の例には、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）などの化学基、および高級同族体、異性体、などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使われている用語「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、３−１０個の炭素原子からなる単環式、二環式、三環式、縮合環式、架橋環式、またはスピロ式１価飽和炭化水素基を指し、これらの炭素原子はこの環状システムの内側または外側に配置されている。このシクロアルキル環の適切な位置は、規定された化学構造に共有結合される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４，５］デカニルなどの化学基、および同族体、異性体、などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使われている用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、同じか異なる１、２または３個のヘテロ原子を含み、必要に応じて１つの二重結合を含む５〜７員環シクロアルキル環システムを意味している。本明細書で指定された用語に含まれるシクロヘテロアルキル環状システムの例には、下記のような環状体があり、式中Ｘ１はＮＲ’、ＯまたはＳであり、ＲはＨまたは本明細書で規定された任意の置換基である。
【００２５】
【化６】
2008528622.tif 000006
本明細書で使われている用語「アリール」は、炭素原子数２０個までの芳香族炭素環状基を意味し、この環状基は、単一環（単環）または共に縮合または共有結合した多重環（二環、最高三環まで）である。アリール基は環の適切な位置で共有結合して規定された化学構造を形成することができる。アリール基の例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニル、などの化学基があるがこれらに限定されない。用語「アリール」には、さらに、非置換炭素環基、および１−５個の置換基を含む炭素環基がある。
【００２６】
本明細書で使われている用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環システムを意味し、この環システムは、単一環（単環）または、例えば、５−２０個の環が共に縮合または共有結合した多重環（二環、最高三環まで）である。好ましくは、ヘテロアリールは５員環または６員環である。これらの環は、窒素、酸素、または硫黄から選択された１−４個のヘテロ原子を含み、窒素または硫黄原子は必要に応じて酸化され、あるいは窒素原子は必要に応じて４級化される。ヘテロアリール基は環の適切な位置で共有結合して規定された化学構造を形成することができる。ヘテロアリール基の例には、フラン、チオフェン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−メチル−１，３，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ベンゾイミダゾール、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、９Ｈ−カルバゾール、α−カルボリン、などの複素環化合物があるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使われている用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味している。
【００２８】
本発明の化合物は、当該技術分野で認められている手順を用いて、塩類、特に薬学的に受容可能な塩類に転化することができる。塩基類との適切な塩類は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩類などの金属塩類、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミンなどの有機アミンまたはアンモニアとの塩類である。ここで低級は、１−６個の炭素原子、例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、またはジメチルプロピルアミン、またはモノ−、ジ−またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミンを意味する。さらに、内部塩類も形成されうる。薬学的な使用には不適切であるが、例えば、遊離化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩類の単離または精製には用いることができる塩類も含まれる。本明細書で使われている用語「薬学的に受容可能な塩」は、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、りんご酸、フタル酸、塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機および無機酸類、および本発明の化合物が塩基部分を含む場合は同様に周知の受容可能な酸類から導かれた塩類を意味する。本発明の化合物がカルボキシレートまたはフェノール系部分、または塩基付加塩類を形成しうる同様の部分を含む場合は、塩類は、有機および無機塩基類、好ましくはアルカリ金属塩類、例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムからも形成することができる。
【００２９】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含み、本発明の化合物の一部は１つまたはそれ以上の不斉中心を含み、したがって、光学異性体およびジアステレオマを生じさせる。化学式Ｉでは立体化学を考慮せずに示しているが、本発明は、この種の光学異性体およびジアステレオマ、並びにラセミ体および分割された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、並びにＲおよびＳ立体異性体のその他の混合物および薬学的に受容可能なこれらの塩類を含む。立体異性体が好ましい場合は、一部の実施形態では、対応する鏡像異性体を実質的に含まないものが提供される。したがって、対応する鏡像異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、分離技法により分離されるか、対応する鏡像異性体を含まずに調製される化合物を意味している。本明細書で使われている「実質的に含まない」は、この化合物が、好ましくは約５０％未満、より好ましくは約７５％未満、より一層好ましくは約９０％未満という、かなり大きな比率の１つの立体異性体から構成されていることを意味している。
【００３０】
化学式Ｉの好ましい化合物は、ＸがＣＨ２であり、Ｒ５がＨである化合物である。好ましい化合物の別の基は、Ｒ１が必要に応じて置換されたシクロアルキルまたはフェニルであり、Ｒ２が必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリール基である、化学式Ｉの化合物である。化学式Ｉａの構造を有する化学式Ｉの化合物も好ましい
【００３１】
【化７】
2008528622.tif 000007
式中、
ＹはＣＲ１２またはＮであり、
Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は、化学式Ｉについて上で規定されたとおりであり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＮＨＣＯＲ１２、または必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１２、または必要に応じて置換されたアルキルまたはハロアルキルであり、および
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル、ハロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である。
【００３２】
本発明のより好ましい化合物は、化学式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ３はＮＨＲ５基に対してオルソの位置で環に結合し、Ｒ４およびＲ５はＨである。本発明のより好ましい化合物の別の群は、化学式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ１０はＨ、ハロゲンまたは必要に応じて置換されたアルキルまたはアルコキシ基であり、Ｒ４，Ｒ５およびＲ１１はＨである。本発明のより好ましい化合物のさらに別の群は、化学式Ｉａの化合物であり、式中、ＹはＣＨであり、Ｒ４，Ｒ５およびＲ１１はＨであり、Ｒ３はＨ、ＯＲ８または必要に応じて置換されたアルキル基であり、Ｒ９はＨ、ＯＲ１２または必要に応じて置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、およびＲ１０はＨ、ハロゲン、ＯＲ１３または必要に応じて置換されたアルキル基である。
【００３３】
化学式ＩまたはＩａの変形例は次のとおりで、
Ｘの１例はＣＨ２である。
【００３４】
Ｒ１の例は、シクロアルキルまたは必要に応じて置換されたフェニル、例えば、ハロゲン、ＯＲ１３、アルキルまたはハロアルキルから選択された１つまたは２つの置換基により必要に応じて置換されたフェニル、式中、Ｒ１３はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、例えば、Ｒ１はクロロフェニルである。
【００３５】
Ｒ２の例は、必要に応じて置換された基、例えば、フェニルまたはヘテロアリール（ピリジルなどの）基などのＲ９により必要に応じて置換された基である。Ｒ２の例には、ハロゲン、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＮＨＣＯＲ１２、アリール（フェニルなどの）またはヘテロアリール（ピリジル、ピリミジニルなどの）から選択された置換基により必要に応じて置換されたフェニルがある。
【００３６】
Ｒ９は、例えば、Ｈ、ハロゲン（臭素などの）、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＮＨＣＯＲ１２、−ＮＨアルキル、−ＮＨヘテロアリール（ＮＨ−ピリミジニルなどの）、アリール（フェニルなどの）またはヘテロアリール（ピリジル、ピリミジニルなどの）である。
【００３７】
Ｒ１２の例は、Ｈ、アルキル（メチル、エチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどの）、アルケニル、シアノアルキル（シアノプロピル、シアノブチル、シアノペンチルなどの）、シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル）、ヘテロアリール、（例えば、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル）、ヘテロアリールアルキル（フリルメチルなどの）、必要に応じて置換されたフェニル、例えば、アルキルフェニル、ハロフェニル、アルカノイルフェニル（ウセチルフェニルなどの）である。
【００３８】
Ｒ１０の例は、Ｈ、ハロゲン（塩素、フッ素などの）、アルキルまたはＯＲ１３であり、式中Ｒ１３はアルキルである。
【００３９】
Ｒ１１の１例はＨである。
【００４０】
Ｙの１例はＣＨである。
【００４１】
Ｒ３またはＲ４の例は、Ｈ、ＮＨＲ６、ＯＲ６またはアルキルである。
【００４２】
Ｒ６またはＲ７の例は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルである。
【００４３】
Ｒ８の例は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルである。
【００４４】
Ｒ５の１例はＨである。
【００４５】
本発明の好ましい化合物には、
Ｎ−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−３−ブロモ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、
６−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン、
４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェノール、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−プロポキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
４−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェノキシ｝−ブチロニトリル塩酸塩、
５−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェノキシ｝−ペンタンニトリル塩酸塩、
６−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェノキシ｝−ヘキサンニトリル塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［２−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−［２−ビフェニル−４−イル−５−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（チアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
１−（４−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−エタノン塩酸塩、
６−［２−［４−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニル］−５−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−３−メトキシ−２−ニトロピリジン、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
３−｛６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１−オール塩酸塩、
２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−オール塩酸塩、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２，３−ジアミン塩酸塩、
３−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１−オール塩酸塩、
４−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−ブチロニトリル塩酸塩、
２−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルアミノ｝−エタノール塩酸塩、
３−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルアミノ｝−プロパン−１−オール塩酸塩、
２−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エタノール塩酸塩、
２−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エタノール塩酸塩、
２−｛２−アミノ−６−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エタノール、
｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イルアミン、
２−（２−アミノ−６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノール、
２−（２−アミノ−６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−３−イルアミノ）−エタノール、
ペンタン酸｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−アミド、
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルアミノ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩、
２−［（２−アミノ−６−｛２−（２−クロロフェニル）−５−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）オキシ］−エタノール、
６−［２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ピリジン−２−アミン、
６−｛［２−フェニル−５−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−アミン、
エチル４−［１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ベンゾエート、
エチル４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンゾエート、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド、
４−［１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−エチルベンズアミド、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−ブチルベンズアミド、
Ｎ−アリル−４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−プロピルベンズアミド、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド、
４−｛１−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−シクロブチルベンズアミド、
またはこれらの立体異性体または薬学的に受容可能な塩類がある。
【００４６】
本発明の化合物は、容易に入手できる試薬および出発物質を用いる普通の方法を用いて調製することができる。本発明の化合物の調製において使われる試薬は、市販されているものか、文献に記載されている標準的な手順により調製することができる。本発明の代表的な化合物は、次のような合成スキームを用いて調製することができる。熟練した実行者は、これらの反応順序の変形態様を使用する方法を知っており、変形態様自体が当該技術分野で周知のものである。例えば、ＸがＣＨ２である化学式Ｉの化合物は、下のスキーム１に示したように調製することができる。
【００４７】
（スキーム１）
【００４８】
【化８】
2008528622.tif 000008
スキーム１では、トルエンのような溶媒とｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）などの触媒量の酸の存在下でジケトン（ＩＩ）をアミノメチルピリジン（ＩＩＩ）と反応させると化学式１ｂの所望の化合物が得られる。
【００４９】
Ｒ９がＨ以外の置換基である化学式Ｉａの化合物（１ｃ）は、下のスキーム２に示したように調製することができ、式中ＨａｌはＣｌまたはＢｒを表す。
【００５０】
（スキーム２）
【００５１】
【化９】
2008528622.tif 000009
スキーム２では、上のスキーム１に示したように、ジケトン（ＩＶ）をアミノメチルピリジン（ＩＩＩ）と反応させると化合物Ｖが得られる。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下でＲ９がＨ以外の置換基である、適切なボロン酸Ｒ９Ｂ（ＯＨ）２と化合物Ｖと反応させると、Ｒ９がＨ以外の置換基である化学式Ｉａの所望の化合物（Ｉｃ）が得られる。
【００５２】
同様に、ＸがＮＲ（Ｉｄ）である化学式Ｉの化合物は、下のスキーム３に示したように調製することができる。
【００５３】
（スキーム３）
【００５４】
【化１０】
2008528622.tif 000010
スキーム３では、トルエンのような溶媒とｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）などの触媒量の酸の存在下でジケトン（ＩＩ）を保護された２，６−ジアミノピリジンと反応させ、次いで、保護基を外すと化学式Ｉｄの所望の化合物が得られる。
【００５５】
有利なことに、アルツハイマー病、トリソミ２１（ダウン症）、オランダ型アミロイド沈着症の遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、およびその他の神経変性障害などの疾患と関連した神経原線維のもつれおよびβ−アミロイド沈着症の治療の場合、化学式Ｉの化合物はＢＡＣＥ抑制剤として作用する。したがって、本発明は、ＢＡＣＥを調節し、アルツハイマー病、トリソミ２１（ダウン症）、オランダ型アミロイド沈着症の遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、およびその他の神経変性障害などの疾患および障害と関連した神経原線維のもつれおよびβ−アミロイド沈着症を治療、予防または改善する方法を提供する。この種の方法は、一般に、この疾患または傷害に罹患しているか、感染しているおそれのある患者に化学式Ｉの化合物を有効量投与することを含む。また、本発明によりヒトまたはその他の哺乳類のアルツハイマー病および関連老年性認知症を治療する方法が提供され、この方法は有効量の本発明の化合物をヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む。
【００５６】
本発明は、過剰のＢＡＣＥ活性に関連した疾患に罹患しているおそれのある患者を治療する方法も提供し、この方法は、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量をこの患者に投与するステップを含む。代表的な疾患には、アルツハイマー病、認識障害、ダウン症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識力の衰退、老年性認知症、脳アミロイド・アンギオパチー、変性認知症、またはその他の神経変性障害がある。これらの疾患の内特定の疾患は、β−アミロイド沈着症または神経原線維のもつれの産生により特徴づけられる。
【００５７】
本発明は、ＢＡＣＥの活性を調節する（および、好ましくは抑制する）方法も提供し、これらの方法は化学式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を患者に投与するかその受容体に接触させることを含む。特定の方法には、接触ステップの前か後にＢＡＣＥ活性の測定が含まれる。
【００５８】
本発明は、哺乳類のβ−アミロイド沈着症を改善する方法も提供し、この方法は、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量をこの哺乳類に投与することを含む。哺乳類の神経原線維のもつれを改善する別の方法もあり、この方法は、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量をこの哺乳類に投与することを含む。
【００５９】
哺乳類のアルツハイマー病、認識障害、ダウン症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識力の衰退、老年性認知症、脳アミロイド・アンギオパチー、変性認知症、またはその他の神経変性障害の症状を改善する方法も提供され、この方法は、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量をこの哺乳類に投与することを含む。
【００６０】
この種の疾患に罹患していることが分かっているか、罹患するおそれのある哺乳類のアルツハイマー病、認識障害、ダウン症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識力の衰退、老年性認知症、脳アミロイド・アンギオパチー、変性認知症、またはその他の神経変性障害を、別の方法が防止する。これらの方法は、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物を、この種の疾患を防止するのに有効な量だけ、これらの哺乳類に投与することを含む。
【００６１】
本発明により使われている、本発明により保護された化合物または物質の提供に関する「提供する」という用語は、この種の化合物または物質を直接投与するか、生体内でこの化合物または物質の有効量を形成するプロドラッグ、誘導体または類似体を投与することを意味する。本発明は、これらの化合物が治療に有用であることが本明細書で開示された疾患状態を治療するために本発明の化合物を提供することも含んでいる。
【００６２】
本明細書で使われている用語「患者」は、哺乳類、好ましくはヒトを意味している。
【００６３】
本明細書で使われている用語「投与する」、「投与している」、または「投与」は、化合物または組成物を患者に直接投与するか、または患者の体内で等価量の活性化合物または物質を形成するプロドラッグ誘導体または類似体を投与することを意味している。
【００６４】
本明細書で使われている用語「有効量」、「治療有効量」および「有効用量」は、患者に投与した場合、その患者が罹患しているおそれのある身体の状態を少なくとも部分的に改善する（および好ましい実施形態では治療する）効果があることを意味している。
【００６５】
本発明の活性化合物の有効用量は、用いた個々の化合物、投与の様式、治療を受ける病気の状態およびその重篤度、並びに治療を受ける患者に関連した種々の身体的要因により変わる。アルツハイマー病およびその他の関連老年性認知症の治療では、一般に、本発明の化合物を、体重キログラムあたり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇの１日用量にて必要な患者に投与し、好ましくは１日に２〜６回に分割投与、または持続的に投与する場合に、満足な結果が得られる。大抵の大型哺乳類では、１日の総投与量は、約３．５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、好ましくは約３．５〜約５ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、１日の総投与量は、一般に、約７ｍｇ〜約７０ｍｇであり、最高の治療結果が得られるように調節することができる。この投薬計画は、調整すると、最高の治療反応を得ることができる。
【００６６】
１つの態様では、本発明は化学式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物および１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物に関する。
【００６７】
本発明は、上で述べた化学式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬剤組成物を含む。
【００６８】
本発明で使われている用語「キャリア」は、キャリア、賦形剤、および希釈剤を包含する。キャリアの例は、当業者には周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載された手順などの薬学的に受容可能な手順により調製される。薬学的に受容可能なキャリアは、配合においてその他の成分と混合することができ、生物学的に受容可能なものである。
【００６９】
本発明の化合物は、経口または非経口で投与され、普通の薬剤キャリアと併用するか、混ぜものなしの純粋な形で投与される。適切な固体キャリアは、着香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤または封入材料としても作用する１つまたはそれ以上の物質を含むことができる。これらは、普通の方法、例えば、周知の血圧降下薬、利尿薬およびβ−遮断薬の場合に使われる方法と類似な方法で処方される。本発明の活性化合物を含む経口製剤は、錠剤、カプセル、口腔剤型、トローチ、トローチ剤および経口液体、懸濁液または溶液を含む普通に使われる経口剤型をすべて含むことができる。粉末では、キャリアは、微粉砕された活性成分との混ぜ物である微粉砕固体である。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有するキャリアと適切な比率で混合し、所望の形とサイズに圧縮する。粉末および錠剤は、活性成分を９９％まで含むものが好ましい。
【００７０】
カプセルは、薬学的に受容可能な澱粉（例えば、コーン、ポテトまたはタピオカの澱粉）、砂糖、人工甘味剤、結晶性およびミクロ結晶性セルロースなどの粉末セルロース、ホタル石、ゼラチン、ゴムなどの不活性充填剤および／または希釈剤と活性化合物との混合物を含むことができる。
【００７１】
有用な錠剤製剤は、普通の圧縮、湿式造粒または乾式造粒方法により作ることができ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ミクロ結晶性セルロース、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギニン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含むが、これらに限定されない懸濁剤または安定剤、薬学的に受容可能な希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）を利用する。好ましい表面修飾剤には、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤がある。表面修飾剤の代表的な例には、ポロキサマ１８８、塩化ベンズアルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアール・アルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタン・エステル、コリオドル二酸化珪素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、珪酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンがあるが、これらに限定されない。本明細書の経口製剤は、活性化合物の吸収を変えるために標準遅延処方または時間放出処方を利用できる。経口製剤は、必要ならば適切な可溶化剤または乳化剤を含む水またはフルーツジュースに活性成分を溶かして作ることもできる。
【００７２】
液体キャリアは、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシル剤の調製に使える。本発明の活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物または薬学的に受容可能な油脂類などの薬学的に受容可能な液体キャリアに溶解または懸濁させることができる。液体キャリアは、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、着香剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などのその他の適切な薬学的添加剤を含むことができる。経口および非経口の両投与に適した例には、水（特に、例えば、上のセルロース誘導体のような添加剤を含み、好ましくはカルボキシメチルセルロース・ナトリウム溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびこれらの誘導体、および油類（例えば、分別ココナッツ油およびラッカセイ油がある。非経口投与では、キャリアは、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状のエステルでもよい。非経口投与用の殺菌液状組成物では、殺菌液体キャリアが使われる。加圧組成物用液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素またはその他の薬学的に受容可能な発射薬でよい。
【００７３】
殺菌溶液または懸濁液である液状薬剤組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射により利用することができる。殺菌溶液は、静脈内にも投与することができる。経口投与用組成物は、液体でも固体でもよい。
【００７４】
薬剤組成物は、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒または坐薬であることが好ましい。この種の形態では、この組成物は、適量の活性成分を含む単位用量に再分割され、この単位投薬形態は、包装された組成物、例えば、小さく包まれた粉末、小瓶、アンプル、液体を含む予め充填されたシリンジまたは小袋でよい。この単位投薬形態は、例えば、カプセルまたは錠剤自身でもよく、またはこの種の組成物を適切な数に包装した形でもよい。この種の単位投薬形態は、約１ｍｇ/ｋｇ〜約２５０ｍｇ/ｋｇを含み、単回投与または２回またはそれ以上の投与にて与えられる。この種の投与は、本明細書の活性化合物を、経口、移植経由、非経口（静脈注射、筋肉内注射、腹腔内注射および皮下注射を含む）、直腸から、膣から、および経皮的を含む受容者の血流に向けた場合に有用な様式で投与される。この種の投与は、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液、および坐薬（直腸および膣）中で本発明の化合物および本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩類を用いて行われる。
【００７５】
個々の疾患または障害を治療または抑制のために投与した場合、本発明の活性化合物の有効用量は、用いた個々の化合物、投与の様式、治療を受ける病気の状態およびその重篤度、並びに治療を受ける患者に関連した種々の身体的要因により変わるものと考えられている。治療に用いた場合、すでに罹患している患者には、この疾患およびその合併症の症状を治療または少なくとも部分的に改善するのに十分な量の本発明の化合物が与えられる。これを達成するのに十分な量は、「治療に有効な量」と規定される。具体的なケースの治療に使われる用量は、担当医が主観的に決めねばならない。含まれる変数には、患者の具体的な状態およびサイズ、年齢および応答パターンがある。
【００７６】
一部のケースでは、この化合物をエアロゾルの形で気道に直接投与するのが望ましい。鼻腔内または気管支内吸入による投与では、本発明の化合物は、水溶液または部分的水溶液として処方される。
【００７７】
本発明の化合物は、非経口、即ち腹腔内に投与することができる。遊離塩基または薬学的に受容可能な塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシル−プロピルセルロースなどの界面活性剤と水中で適切に混合して調製することができる。グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびオイル中のこれらの混合物においては、分散体も調製することができる。普通の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を抑制するために保存剤を含む。
【００７８】
注射で使用するのに適した薬剤の形態には、殺菌水溶液または分散体、および注射可能な殺菌溶液または分散体の即時調製用の殺菌粉末がある。すべての場合、これらの形態の薬剤は、殺菌され、注射針が簡単に通れる範囲で流動性であらねばならない。これらの形態の薬剤は、製造および貯蔵条件下で安定であり、バクテリアおよび菌類などの微生物の汚染作用に対して保護されねばならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレン・グリコールおよび液状ポリエチレン・グリコール）、これらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体である。
【００７９】
本発明の化合物は、経皮パッチを使用して経皮投与することができる。この開示では、経皮投与は、身体の表面および上皮組織および粘膜組織を含む体内通路の内層を通過するすべての投与を含むものと考えられる。この種の投与は、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液、および坐薬（直腸および膣）中で本発明の化合物および本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩類を用いて行われる。
【００８０】
経皮投与は、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して毒性がなく、皮膚を介して血流中に体内吸収させるために薬剤を供給できるキャリアおよび活性化合物を含む経皮パッチを用いて達成される。キャリアは、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび密封装置などの多数の形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、油中水または水中油型いずれかの粘性液体または半固体状エマルジョンである。活性成分を含む、石油または親水性石油に分散させた吸収性粉末を含むペーストも適切である。キャリア有無の活性成分を含む容器をカバーする半透膜、または活性成分を含むマトリックスなど種々の密封装置が活性成分を血流中に放出するために使われる。文献では、その他の密封装置も知られている。
【００８１】
本発明の化合物は、普通の坐薬の形で直腸または膣から投与される。坐薬製剤は、坐薬の融点を変えるためにワックスを入れる場合もあるが、ココアバターおよびグリセリンを含む従来の材料から作ることができる。種々の分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐薬基剤も使用される。
【００８２】
特定の実施形態では、本発明はプロドラッグに関する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；ａｎｄ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔａｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）で論じられているように種々の形態のプロドラッグが当該技術分野では知られている。
【００８３】
これらの化合物の用量、投薬計画および投薬方法は、疾患および治療を受ける患者により変わり、担当医の判断に左右される。本明細書の１つまたはそれ以上の化合物の投与は、低用量で開始し、望ましい効果がえられるまで増やしていくのが好ましい。
【００８４】
これらの化合物については、以下の実施例でさらに説明する。以下の略語を用いる。ＤＭＳＯはジメチルスルホキサイドであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＨＮＭＲはプロトン核磁気共鳴であり、およびＭＳは質量分析であり、（＋）は、Ｍが分子質量であるＭ＋１（またはＭ＋Ｈ）の吸収を与える正のモードを意味している。化合物は、すべて、少なくともＭＳおよびＮＭＲにより分析した。
【００８５】
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００分析計により３００ＭＨｚにて得られた。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）単位、結合定数、Ｊ値は、ヘルツ単位で報告されている。内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。ＩＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓ  ４７０（ＡＴＲ）分析計により得られた。質量スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  １００常圧イオン化（ＡＰＣＩ）質量分析計、またはＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ＬＣＭＳイオントラップ・エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）質量分析計で得られた。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、Ａｎａｌｔｅｃｈシリカゲル・プレートを用いて行い、ＵＶ光またはヨウ素により可視化した。ＨＰＬＣ分析は、ＵＶ検出器付き  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）を用いて２５４ｎｍにて、標準溶媒勾配プログラム（方法１および方法２）を用いて得られた。分取ＨＰＬＣによる精製は、ＵＶ検出器付き  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８カラム（２１．２×１５０ｍｍ）を用いて２５４ｎｍにて、標準溶媒勾配プログラム（方法３）を用いて行われた。元素分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪ）により行われた。
【００８６】
方法１：
【００８７】
【化１１−１】
2008528622.tif 000011
Ａ＝０．０５容量％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ＝０．０５容量％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
方法２：
【００８８】
【化１１−２】
2008528622.tif 000012
Ａ＝０．０５容量％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ＝０．０５容量％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
方法３：
【００８９】
【化１１−３】
2008528622.tif 000013
Ａ＝０．０５容量％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ＝０．０５容量％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
（実施例１  Ｎ−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミドの調製）
【００９０】
【化１２】
2008528622.tif 000014
（ステップ１：中間体３の調製）
方法Ａ：塩化亜鉛（２４．５ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を、２００℃で１５分間真空下で乾燥した。室温まで冷却後、ベンゼン（９０ｍＬ）、トリエチルアミン（１３．７ｇ，１３５ｍｍｏｌ）、次いでｔ−ブタノール（１０．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。３時間後、化合物１（２１．９ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）および化合物２（２０．９ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を添加し、５日間撹拌を続けた。５％硫酸水溶液（２００ｍＬ）を用いてこの反応を停止させ、酢酸エチル（１５００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、３４．６ｇの淡黄色の固体を得た。酢酸エチルから再結晶すると、中間体３（１６．５ｇ，５８％）が黄褐色の固体として得られた: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.45-7.36 (m,3H), 3.51-3.43 (m, 4H)。
【００９１】
方法Ｂ：エチルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中８．００ｍＬの３．０Ｍ溶液，２４．０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１．７５ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（６０ｍＬ）中室温で撹拌した。１５分後この混合物を氷水で冷却し、化合物１（４．８８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）および化合物２（３．７１ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の混合物とともにトルエン中（３０ｍＬ）で処理した。この混合物を氷水浴の温度で１時間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ，４０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、トリエチルアミン（２．０３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩放置し、水（２０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し５．３８ｇの暗赤色のシロップを得た。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：５酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、中間体３（０．９０ｇ，１４％）を黄褐色の固体として得た。この物質は、プロトンＮＭＲによる分析では、方法Ａを用いて作ったものと同一であった。
【００９２】
（ステップ２：中間体４の調製）
化合物３（１．５０ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．３２ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．８９ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１：１水/エタノール（９０ｍＬ）中で２時間加熱還流させた。この混合物を室温まで冷却し、鉄粉末（０．４０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．３９ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）を追加し、さらに、１．５時間還流を続けた。室温で一晩放置し、酢酸エチル（４５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（４ｇ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、珪藻土を通してろ過し、得られた固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、中間体４（１．０８ｇ，８０％）を黄色固体として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.12 (br s,2H), 3.40-3.33 (m, 4H); ESI MS m/z 388 [C16H14ClNO2+ H]+。
【００９３】
ステップ３：中間体６の調製
ＴＨＦ（６ｍＬ）中で４（０．３０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌、氷冷混合物に、塩化ｍ−トルオイル（０．１６ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。氷水浴温度で１．５時間撹拌後、さらに、室温で１時間撹拌し、得られた反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し中間体６が淡い黄褐色固体として得られる: 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.40-3.36(m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
【００９４】
（ステップ４：Ｎ−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミドの調製）
６（０．２０ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、６−アミノメチル−ピリジン−２−イルアミン（０．０６ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．００５ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１２ｍＬ）中で、１１０℃で２２時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮すると０．２６ｇの黄色の固体が得られる。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：１酢酸エチル/ヘキサン類）により精製すると、８ａ（０．０７５ｇ，３１％）が白色固体として得られた：Ｒｆ０．３１（１：１酢酸エチル/ヘキサン類），融点１０８−１１８℃:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.59 (m,3H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H),6.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); IR (ATR) 1655, 1610,1585, 1514, 1484 cm-1; ESI MS m/z 493 [C30H25ClN4O+ H]+; HPLC (方法 1) >99% (AUC), tR =13.74 分.  分析.  C30H25ClN4O・0.5H2Oに対する計算値:C, 71.78; H, 5.22; N, 11.16.  実測値: C, 71.47; H, 5.06; N, 10.93。
【００９５】
（実施例２  Ｎ−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−３−ブロモ−ベンズアミドの調製）
【００９６】
【化１３】
2008528622.tif 000015
７と６ａとの反応は、本質的には、実施例１、ステップ４に記載のとおりに行った。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、２：３酢酸エチル/ヘキサン類）による精製により、表題の化合物（５３．０ｍｇ，１７％）が純白でない固体として得られた：Ｒｆ０．４４（１：４酢酸エチル/ヘキサン類），融点１１６−１２２℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.80-7.50 (m, 5H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.30-7.20 (m,4H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H). 6.21 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.36 (s,2H); IR (ATR) 1522, 1461, 1316 cm-1; ESI MS m/z 559 [C29H22BrClN4O+ H]+; HPLC (方法 1) >99% (AUC), tR =14.31 分.  分析.  C29H22BrClN4Oに対する計算値:C, 62.44; H, 3.97; N, 10.04.  実測値: C, 62.05; H, 4.04; N, 9.51。
【００９７】
（実施例３  Ｎ−｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミドの調製）
【００９８】
【化１４】
2008528622.tif 000016
７と６ｂとの反応は、本質的には、実施例１、ステップ４に記載のとおりに行った。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：１酢酸エチル/ヘキサン類）による精製により、表題の化合物（１２１ｍｇ，３１％）が淡黄色の固体として得られた：Ｒｆ０．３１（１：１酢酸エチル/ヘキサン類），融点１９６−１９８℃、;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.62-7.21 (m, 12H),6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); IR(ATR) 1576, 1517, 1462 cm-1; ESI MS m/z 479 [C29H23ClN4O+ H]+; HPLC (方法 1) 98.8% (AUC), tR =13.39 分。
【００９９】
（実施例４  ６−［２−（４−ブロム−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミンの調製）
【０１００】
【化１５】
2008528622.tif 000017
（ステップ１：中間体１０の調製）
方法Ａ：９と２との反応は、本質的には、実施例１、ステップ１、方法Ａに記載のとおりに行った。エーテルを用いた粉砕による精製により、１０（４．５０ｇ，７１％）が白色固体として得られた: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.64-7.61 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 3H), 3.44-3.85 (m, 4H)。
方法Ｂ：９と２との反応は、本質的には、実施例１、ステップ１、方法Ａに記載のとおりに行った。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：１０酢酸エチル/ヘキサン類）による精製により、１０（１．０２ｇ，４０％）が純白でない固体として得られた。この物質は、プロトンＮＭＲ分析によると、方法Ａを用いて調製されたものと同一であった。
【０１０１】
（ステップ２：６−［２−（４−ブロム−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミンの調製）
７と１０との反応は、本質的には、実施例１、ステップ４に記載のとおりに行った。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：４酢酸エチル/ヘキサン類次いで、１：３酢酸エチル/ヘキサン類）による精製により、表題の化合物（８１．０ｍｇ，２３％）が淡黄色の固体として得られた：Ｒｆ０．２３（１：４酢酸エチル/ヘキサン類），融点１５４−１５８℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.39 (m, 3H), 7.28-7.15 (m, 6H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz,1H), 6.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.72 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.21 (br s, 2H); IR (ATR) 1638, 1603,1574 cm-1; ESI MS m/z 440 [C22H17BrClN3+ H]+; HPLC (方法 1) 96.3% (AUC), tR =14.02 分.  分析.  C22H17BrClN3・0.5H2Oに対する計算値:C, 59.01; H, 4.05; N, 9.38.  実測値: C, 59.31; H, 3.67; N, 9.06。
【０１０２】
（実施例５  ６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミンの調製）
【０１０３】
【化１６】
2008528622.tif 000018
（ステップ１：中間体１３の調製）
（ａ）塩化亜鉛（５．７２ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）を、２５０℃で３０分間真空下で乾燥した。室温まで冷却後、トリエチルアミン（３．２２ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）次いでｔ−ブタノール（２．３７ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、固体の大部分を溶解した。この反応物を室温まで冷却し、２’−クロロアセトフェノン（５．００ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）および４−臭化メトキシフェナシル（４．９４ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４日間撹拌し、６ＮＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加えて、急冷し・反応を停止し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：９酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、表題の化合物（２．５５ｇ，４０％）を無色のシロップとして得た: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.30-7.50(m, 3H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
【０１０４】
（ｂ）エチルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中６．４６ｍＬの３．０Ｍ溶液，１９．４ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１．４２ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２５ｍＬ）中室温で撹拌した。１５分後この混合物を冷却浴で冷却し、２’−クロロアセトフェノン（３．００ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）および４−臭化メトキシフェナシル（３．７１ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液で処理した。冷却浴を取り外し、反応物を加温し、室温で１時間撹拌した。この反応物を６ＮＨＣｌ（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：９酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、１３（２．６４ｇ，５４％）を無色のオイルとして得た: 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ8.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.30-7.50(m, 3H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 303 [C17H15ClO3+ H]+。
【０１０５】
（ステップ２：６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミンの調製）
３：１トルエン/エタノール（１２０ｍＬ）中７（０．９０ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）、１３（１．１１ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１８ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流させた。この反応物を冷却、濃縮し、塩化メチレン（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ，９９．５：０．５塩化メチレン/メタノール）により精製し、表題の化合物（０．６６ｇ，４６％）をピンク色の固体として得た、Ｒｆ０．６０（５０：５０酢酸エチル/ヘキサン類），融点１４７−１４８℃:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.20-7.50 (m, 7H), 6.85 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz,1H), 6.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s,2H), 4.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H);  IR (ATR) 3476, 3146, 2935, 1609, 1574,1485, 1460, 1288, 1245, 883, 758 cm-1; ESI MS m/z 390 [C23H20ClN3O+ H]+; HPLC (方法 1) 97.8% (AUC), tR = 13.13 分. 分析. C23H20ClN3Oに対する計算値 : C, 70.85; H, 5.17; N,10.78.  実測値: C, 70.17; H, 5.26; N, 10.78。
【０１０６】
（実施例６  ４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェノールの調製）
【０１０７】
【化１７】
2008528622.tif 000019
１４（０．５０ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１６ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、３臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液６．４２ｍＬ，６．４２ｍｍｏｌ）を滴下処理した。この反応混合物を室温まで温めながら一晩撹拌し、氷水で急冷して反応を止め、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、９７．５：２．５塩化メチレン/メタノール）により精製し、表題の化合物（０．４０ｇ，８３％）が純白でない固体として得られた：Ｒｆ０．２５（５０：５０ヘキサン類/酢酸エチル），融点１７０−１７２℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.20-7.50 (m, 7H), 6.68 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.32 (s, 2H), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.22 (s, 2H); IR (ATR) 3485, 3375, 3058, 2565, 1619,1576, 1468, 1266, 1235, 835, 752, 732 cm-1; ESI MS m/z 376 [C22H18ClN3O+ H]+; HPLC (方法 1) 97.5% (AUC), tR = 12.19 分. 分析.  C22H18ClN3Oに対する計算値: C, 70.30; H,4.83; N, 11.18.  実測値: C, 69.45; H, 4.66; N, 10.45。
【０１０８】
（実施例７  ６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−プロポキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミンの調製）
【０１０９】
【化１８】
2008528622.tif 000020
１５（０．１２ｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．０４ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）との混合物をアセトン（２５ｍＬ）中で１０分間加熱還流させ、１−ヨードプロパン（０．０６４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、さらに、３０分加熱を続けた。この混合物を室温まで冷却し、濃縮し、塩化メチレン（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、９９．５：０．５塩化メチレン/メタノール）により精製し、表題の化合物（０．１４ｇ，定量的）を無色のシロップとして得た: 1H NMR (300MHz, CDCl3) d 7.20-7.50 (m, 7H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H),6.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.23 (s, 2H),3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.76 (tq, J = 7.3, 6.6 Hz, 2H), 0.95(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０１１０】
（実施例８−１３  ６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−アルコキシフェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン誘導体の調製）
【０１１１】
【化１９】
2008528622.tif 000021
実施例７において上に記載した手順と本質的には同じ手順および適切なヨウ化アルキルを用いると、表Ｉに示した化合物が得られ、プロトンＮＭＲと質量スペクトル分析とにより確認される。
【０１１２】
【化２０】
2008528622.tif 000022
（実施例１４  ６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−プロポキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩の調製）
【０１１３】
【化２１】
2008528622.tif 000023
６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−プロポキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（５０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（２．０Ｍジエチルエーテル溶液を０．０６ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）とのジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた固体をヘキサン類とともに粉砕すると、表題の化合物（４８．０ｍｇ，８８％）が純白でない固体として得られた：Ｒｆ０．６５（５０：５０ヘキサン類/酢酸エチル），融点６８−７６℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.60 (m, 7H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.65 (br  s, 1H), 6.45(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.93 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.80 (tq, J = 7.5, 6.6 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.5Hz, 3H); IR (ATR) 3292, 3105, 2964, 2711, 1661, 1628, 1486, 1244, 1174, 833,755, 722 cm-1; ESI MS m/z 418 [C25H24ClN3O+ H]+;  HPLC (方法 1) 97.1% (AUC), tR = 14.53 分. 分析.  C25H24ClN3O・HCl・0.5H2Oに対する計算値：C, 64.80; H, 5.66; N, 9.07.  実測値: C, 64.63; H, 5.50; N, 8.65。
【０１１４】
（実施例１５−２０  ６−［２−（４−アルコキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−２−イルアミン塩酸塩の調製）
【０１１５】
【化２２】
2008528622.tif 000024
実施例１４に記載した手順と本質的に同じ手順および適切な基質を用いると、表ＩＩに示した塩酸塩が得られ、プロトンＮＭＲと質量スペクトル分析とにより確認された。
【０１１６】
【化２３】
2008528622.tif 000025
（実施例２１  ６−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミンの調製）
【０１１７】
【化２４】
2008528622.tif 000026
ジメチルスルホキサイド（２ｍＬ）中の１５（０．０５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および４−ブロモピリジン塩酸塩（０．０３９ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、１６０℃、１５０Ｗで２０分間マイクロ波を照射した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法３）による精製により、表題の生成物（０．０４１ｇ，６８％）が無色のシロップとして得られ: ESI MS m/z 453 [C27H21ClN4O+ H]+。
【０１１８】
（実施例２２  ６−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミンの調製）
【０１１９】
【化２５】
2008528622.tif 000027
実施例２１に記載した手順と本質的には同じ手順および２−ブロモピリジンを用いると、表題の生成物が得られた。分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製すると、表題の生成物（２７．０ｍｇ，２２％）が無色のシロップとして得られた: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.50 (m, 10H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz,1H), 6.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (s,2H), 4.23 (s, 2H); ESI MS m/z 453 [C27H21ClN4O+ H]+。
【０１２０】
（実施例２３  ６−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の調製）
【０１２１】
【化２６】
2008528622.tif 000028
実施例１４に記載した手順と本質的に同じ手順および６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミンを用いると、表題の化合物（６１．０ｍｇ，８６％）が純白でない固体として得られた：融点１８０−１８５℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.20-7.70 (m, 11H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.1 Hz,1H), 5.22 (s, 2H); IR (ATR) 3483, 3432, 3144, 2644, 1661, 1630, 1479, 1285,1193, 1168, 830, 780, 755 cm-1; ESI MS m/z 453 [C27H21ClN4O+ H]+; HPLC (方法 1) >99% (AUC), tR = 10.79 分. 分析. C27H21ClN4O・2HCl・1.5H2Oに対する計算値: C, 58.65; H, 4.74; N, 10.13.  実測値: C, 58.80; H, 4.50; N, 10.08。
【０１２２】
（実施例２４  ６−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の調製）
【０１２３】
【化２７】
2008528622.tif 000029
実施例１４に記載した手順と本質的に同じ手順および６−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミンを用いると、表題の化合物（２５．０ｍｇ，８０％）が純白でない固体として得られた：Ｒｆ０．４５（９７．５：２．５塩化メチレン/メタノール）、融点１５０−１５５℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.50 (m, 9H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.6 Hz,1H), 5.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H); IR (ATR) 3300, 3089, 2921,2709, 1661, 1627, 1483, 1466, 1427, 1242, 1163, 766, 722 cm-1; ESIMS m/z 453 [C27H21ClN4O + H]+; HPLC (方法 1) 93.7% (AUC), tR = 13.38 分。
【０１２４】
（実施例２５  ６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−２−イルアミンの調製）
【０１２５】
【化２８】
2008528622.tif 000030
（ステップ１：中間体２０の調製）
１０（０．３５２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００５ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００９ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４２４ｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．１１０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３ｍＬ）中１１０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、エーテル（４０ｍＬ）で希釈し、１ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、琥珀色のシロップを得た。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：１０酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、２０（０．１３２ｇ，３６％）を無色のシロップとして得た: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.43-7.20 (m, 6H),7.08 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.45-3.36(m, 4H); ESI MS m/z 365 [C22H17ClO3 +H]+。
【０１２６】
（ステップ２：６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−２−イルアミンの調製）
２０（０．１２９ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、７（０．０４４ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．００４ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１０ｍＬ）中１１０℃で加熱した。１５時間後、６−アミノメチル−ピリジン−２−イルアミン（０．０４４ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を追加し、還流をさらに２４時間続けた。次いで、この混合物を冷却し、濃縮した。この残留物を、フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：３酢酸エチル/ヘキサン類）により精製して、表題の化合物（０．０７５ｇ，５１％）を黄色のシロップとして得た: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.10 (m, 10H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.5 Hz,1H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.99 (s,2H), 4.22 (s, 2H)。
【０１２７】
（実施例２６  ６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−２−イルアミン塩酸塩の調製）
【０１２８】
【化２９】
2008528622.tif 000031
６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−２−イルアミン（０．０７１ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（０．１６ｍＬの１．０Ｍジエチルエーテル溶液、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（３ｍＬ）中室温で８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、エーテルとともに粉砕して精製し、表題の化合物（０．０６０ｇ，７８％）を淡黄色の固体として得た、Ｒｆ０．２２（１：３酢酸エチル/ヘキサン類），融点１４５−１４８℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.64 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz,1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 7H), 7.13 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.3 Hz,1H), 5.14 (s, 2H); IR (ATR) 3081, 1660, 1481, 1231 cm-1; ESI MS m/z452 [C28H22ClN3O + H]+; HPLC(方法 1) 98.6% (AUC), tR = 14.99 分.  分析. C28H22ClN3O・HCl・0.25H2Oに対する計算値: C, 68.23; H, 4.60; N, 8.52.  実測値: C,68.29; H, 4.79; N, 8.34。
【０１２９】
（実施例２７  ６−［２−ビフェニル−４−イル−５−（２−クロロフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−２−イルアミンの調製）
【０１３０】
【化３０】
2008528622.tif 000032
化合物１１（０．０４８ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（０．０１６ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（０）（０．００６ｇ，０．００５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、２：１ＤＭＥ/水（３ｍＬ）中８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：３酢酸エチル/ヘキサン類）により精製して、表題の化合物（０．０２７ｇ，５６％）を純白でない固体として得た、Ｒｆ０．２１（１：３酢酸エチル/ヘキサン類），融点１８１−１８５℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.18 (m, 14H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.4 Hz,1H), 5.06 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); IR (ATR) 1639, 1605, 1574 cm-1; ESIMS m/z 436 [C28H22ClN3 + H]+;HPLC (方法 1) >99% (AUC), tR = 14.99 分。
【０１３１】
（実施例２８  ６−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝ピリジン−２−イルアミンの調製）
【０１３２】
【化３１】
2008528622.tif 000033
実施例２７に記載した手順と本質的に同じ手順および３−ピリジニルボロン酸を用いて、表題の生成物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、２：１酢酸エチル/ヘキサン類）により精製して、表題の化合物（０．０６９ｇ，６３％）を白色固体として得た、Ｒｆ０．２９（２：１酢酸エチル/ヘキサン類），融点１６３−１６６℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J =1.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz,1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55-7.17 (m, 10H), 6.47 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H),5.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.22 (s, 2H); IR (ATR) 1607,1572, 1464 cm-1; ESI MS m/z 437 [C27H21ClN4+ H]+; HPLC (方法 1) >99% (AUC), tR= 10.91 分.  分析. C27H21ClN4・0.25H2Oに対する計算値: C, 73.46; H, 4.91; N, 12.69.  実測値: C, 73.35; H, 4.90; N, 12.33。
【０１３３】
（実施例２９  ６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミンの調製）
【０１３４】
【化３２】
2008528622.tif 000034
実施例２７に記載した手順と本質的に同じ手順および５−ピリミジニルボロン酸を用いて、表題の生成物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、３：１酢酸エチル/ヘキサン類）により精製して、表題の化合物（０．０６１ｇ，５５％）を白色固体として得た、Ｒｆ０．２２（３：１酢酸エチル/ヘキサン類），融点１６３−１６４℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.56 (s, 4H), 7.41 (m, 1H), 7.25-7.12(m, 4H), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.22(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.23(s, 2H); IR (ATR) 1637, 1603, 1409 cm-1; ESI MS m/z 438 [C26H20ClN5+ H]+; HPLC (方法 1) >99% (AUC), tR= 12.31 分。
【０１３５】
（実施例３０  ６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミンの調製）
【０１３６】
【化３３】
2008528622.tif 000035
（ステップ１：中間体２５の調製）
塩化メチレン中で撹拌しているＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１３ｇ，６２．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１７．５ｇ，１２６ｍｍｏｌ）との氷冷混合物に、２−クロロベンゾイル・クロライド溶液（１０．０ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。冷却浴を取り外し、この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、２５（１０．７ｇ，９４％）を無色の液体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ  7.43-7.28 (m, 4H), 3.47 (s, 3H),3.93 (s, 3H); ESI MS m/z 200 [C9H10ClNO2+ H]+。
【０１３７】
（ステップ２：中間体２７の調製）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で撹拌している２５（１０．７ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中で２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン（２６，１１．６ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）とマグネシウム（１．５６ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）とから調製したグリニャール試薬の溶液を１０分間かけて加えた。室温で２０時間撹拌後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）と１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）との間に分配させた。有機層を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し黄色の液体を得た。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：４酢酸エチル/ヘキサン類）により精製して、２７（３．７２ｇ，２９％）を無色の液体として得た: 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.49-7.29 (m, 4H), 4.99 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.97-3.82 (m,4H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H)。
【０１３８】
（ステップ３：中間体２８の調製）
エタノール（１５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との中で２７（０．７５０ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）と蓚酸（０．７００ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）との混合物を７５℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、２８（０．５８０ｇ，９５％）を黄色の液体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 7.59-7.31 (m, 4H),3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
【０１３９】
（ステップ４：中間体２９の調製）
５：１トルエン/エタノール（７５ｍＬ）中、２８（０．５７０ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、７（０．３６０ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０２８ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１５時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：２酢酸エチル/ヘキサン類）により精製して、２９（０．４８９ｇ，６０％）が純白でない固体として得られ、Ｒｆ０．３１（１：２酢酸エチル/ヘキサン類），融点７３−７６℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 4H), 6.83 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 6.31-6.23 (m, 3H), 5.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89 (s,2H), 4.33 (s, 2H); IR (ATR) 1600, 1469, 1454 cm-1; ESI MS m/z284 [C16H14ClN3 + H]+; HPLC(方法 1) 98.5% (AUC), tR = 11.56 分.  分析. C16H14ClN3に対する計算値: C, 67.72; H, 4.97; N, 14.81.  実測値: C, 67.35; H, 4.90; N, 14.64。
【０１４０】
（ステップ５：中間体３０の調製）
２９（０．４２１ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌、氷冷ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２６４ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を２分間で滴下した。さらに２０分間撹拌後、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、５％塩化リチウム水溶液（３０ｍＬ）、および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し琥珀色のシロップを得た。この物質を別のラン、ＡＭＲＩ  ｌｏｔ＃ＫＤＢ−Ｅ８８、からの粗製品と合体させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：３酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、３０（０．５０１ｇ，７９％）が純白でない固体として得られ、Ｒｆ０．２９（１：３酢酸エチル/ヘキサン類），融点９１−９２℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.16 (m, 5H), 6.36 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.5 Hz,1H), 4.96 (s, 2H), 4.32 (s, 2H); IR (ATR) 1639, 1602, 1567, 1446 cm-1;ESI MS m/z 362 [C16H13BrClN3 + H]+;HPLC (方法 1) >99% (AUC), tR = 12.32 分.  分析. C16H13BrClN3に対する計算値: C, 52.99; H, 3.61; N, 11.59.  実測値: C, 52.94; H, 3.57; N, 11.24。
【０１４１】
（ステップ６：６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミンの調製）
３０（０．１００ｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．０４１ｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（０）（０．０１６ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０８８ｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）の混合物を、２：１ＤＭＥ/水（６ｍＬ）中８０℃で３０時間加熱した。次いで、ピリジン−３−ボロン酸（０．０２１ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（０）（０．０１６ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１６時間８０℃で加熱を続けた。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、４：１酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、表題の化合物（０．０１７ｇ，１７％）が淡黄色の固体として得られた、Ｒｆ０．２３（４：１酢酸エチル/ヘキサン類），融点１３９−１４５℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.26-7.18 (m, 5H), 6.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.5 Hz,1H), 4.97 (s, 2H), 4.24 (s, 2H); ESI MS m/z 361 [C21H17ClN4+ H]+; HPLC (方法 1) >99% (AUC), tR= 10.12 分。
【０１４２】
（実施例３１  ６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−ピリミジン−２−イルオキシ−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩の調製）
【０１４３】
【化３４】
2008528622.tif 000036
１５（０．０６０ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０５６ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−メチレンピロリドン（１ｍＬ）中で脱気し、２−ブロモピリミジン（０．０２５ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（０．００３ｇ，０．０１６０ｍｍｏｌ）、および塩化銅（Ｉ）（０．００８ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を再び脱気し、窒素雰囲気下１２０℃で一晩加熱した。この反応物を次いで室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（３×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ，９８：２塩化メチレン/メタノール）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法３）により、表題の生成物の遊離アミン（０．０３２ｇ，４４％）を無色のシロップとして得た:1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 4.8 Hz,2H), 7.50-7.00 (m, 10H), 6.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H),5.02 (s, 2H)。
【０１４４】
６−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−ピリミジン−２−イルオキシ−フェニル］ピロール−１−イルメチル｝ピリジン−２−イルアミン（０．０３２ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１ｍＬ）に、２．０ＭのＨＣｌ（０．０３５ｍＬ，０．０７０ｍｍｏｌ）ジエチルエーテル溶液を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この懸濁液を濃縮し、得られた固体をヘキサン類とともに粉砕し、表題の化合物（０．０３２ｇ，８６％）を純白でない固体として得た、Ｒｆ０．３８（９７．５：２．５塩化メチレン/メタノール），融点１３５−１４０℃;1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz,2H), 7.50-7.00 (m, 10H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H),5.16 (s, 2H); IR (ATR) 3303, 3086, 2714, 1662, 1628, 1567, 1484, 1401, 1300,1211, 902, 855, 757 cm-1; ESI MS m/z 454 [C26H20ClN5O+ H]+; HPLC (方法 1) 95.7% (AUC), tR = 12.48 分. 分析. C26H20ClN5O ・HCl・1.25H2Oに対する計算値: C, 60.88; H, 4.62; N, 13.65.  実測値: C, 61.12; H, 4.54; N, 13.31.
（実施例３２−３６
６−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［ヘテロアリールオキシ−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩誘導体の調製）
【０１４５】
【化３５】
2008528622.tif 000037
実施例３１において上に記載した手順と本質的には同じ手順および適切なヨウ化または臭化ヘテロアリールを用いると、表ＩＩＩに示した化合物が得られ、プロトンＮＭＲと質量スペクトル分析とにより確認される。
【０１４６】
【化３６】
2008528622.tif 000038
（実施例３７  １−（４−｛４−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−フェニル）エタノン塩酸塩の調製）
【０１４７】
【化３７】
2008528622.tif 000039
１５（０．０５０ｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、４’−フルオロアセトフェノン（０．０１８ｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０７０ｇ，０．２００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中で、２時間加熱還流した。この反応物を次いで室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（３×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ，９８：２塩化メチレン/メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製し、表題の生成物の遊離アミン（０．０１９ｇ，２９％）を無色のシロップとして得た: 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.50-6.90(m, 11H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H),6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H),4.25 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)。
【０１４８】
１−（４−｛４−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝フェニル）エタノンの塩酸塩の転化は、実施例３１に記載の方法と本質的には同じ方法で行い、表題の化合物（０．０１９ｇ，８９％）を純白でない固体として得た、Ｒｆ０．７５（９７．５：２．５塩化メチレン/メタノール）、融点１２５−１３０℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75-7.00 (m, 11H), 6.70 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.88(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); IR (ATR) 3295, 3081,1660, 1593, 1481, 1235, 1165, 872, 835, 757, 720 cm-1; ESI MS m/z494 [C30H24ClN3O2 + H]+;HPLC (方法 1) 91.4% (AUC), tR = 14.19 分。
【０１４９】
（実施例３８  ６−［２−［４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］−５−（２−クロロフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−２−イルアミン塩酸塩の調製）
【０１５０】
【化３８】
2008528622.tif 000040
（ステップ１：中間体３７の調製）
４−ブロモフェノール（２．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、４’−フルオロアセトフェノン３６（１．６０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中で、２時間加熱還流した。この反応物を次いで室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（３×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、褐色の残留物を得た。この残留物を水（１００ｍＬ）中で粉砕し、ろ過して固体を集め、乾燥して３７（４．０２ｇ，定量的）を褐色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz,2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H)。
【０１５１】
（ステップ２：中間体３８の調製）
３７（１．６６ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に、臭素（０．８７０ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）、次いで４０％臭化水素（０．０５ｍＬ）を滴下処理した。室温で一晩、次いで５０℃で１時間撹拌後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、２：９８酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、３８（０．９４ｇ，６９％）を白色固体として得た: 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6.9Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.40(s, 2H)。
【０１５２】
（ステップ３：中間体３９の調製）
エチルマグネシウムブロマイド（０．４７ｍＬの３．０Ｍジエチルエーテル溶液、１．４０ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（０．１０３ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３ｍＬ）中室温で撹拌した。１５分後この混合物を氷水浴に入れ、２’−クロロアセトフェノン（０．２２０ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）と３８（０．４２０ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）とのトルエン（２ｍＬ）溶液で処理した。この反応物を室温まで１時間で加温し、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、０．５：９９．５〜５：９５酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、３９（０．２２０ｇ，４３％）を無色のオイルとして得た: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.70-6.90 (m, 11H),3.44 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 4.2 Hz, 2H)。
【０１５３】
（ステップ４：６−［２−［４−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニル］−５−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩の調製）
３９（０．２２０ｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）、７（０．０６１ｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．００９ｇ，０．０４９６ｍｍｏｌ）の混合物を５：１トルエン/エタノール（６ｍＬ）中で１晩加熱還流させた。この反応物を室温まで冷却し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：９〜１：４酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、表題の化合物の遊離アミン（０．１２０ｇ，４６％）を無色のシロップとして得た:ESI MS m/z 530 [C28H21BrClN3O + H]+。
【０１５４】
この遊離アミンの塩酸塩への転化は、実施例３１に記載の方法と本質的には同じ方法で行い、表題の化合物（０．０９０ｇ，７０％）を純白でない固体として得た、Ｒｆ０．８８（９７．５：２．５塩化メチレン/メタノール）、融点１３０−１３８℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ  7.20-7.70 (m, 9H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz,2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H); IR (ATR)3290, 3085, 1661, 1477, 1232, 1067, 828, 756, 722 cm-1; ESI MS m/z530 [C28H21BrClN3O + H]+; HPLC (方法1) >99% (AUC), tR = 16.19 分.  分析. C28H21BrClN3O・HCl・0.5H2Oに対する計算値 : C, 58.35; H, 4.02; N, 7.29.  実測値: C,58.22; H, 3.96; N, 7.09。
【０１５５】
（実施例４０  ６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ペンチルオキシフェニル）−ピロール−１−イルメチル］−３−メトキシピリジン−２−イルアミン塩酸塩の調製）
【０１５６】
【化３９】
2008528622.tif 000041
（ステップ１：中間体４８の調製）
３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン４７（１５．０ｇ，９７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．２ｇ，１４６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１３．８ｇ，９７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチルスルホキサイド（１５０ｍＬ）中で１晩室温で撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、４８（１５．９ｇ，９７％）を白色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); ESIMS m/z 169 [C7H8N2O3 + H]+。
【０１５７】
（ステップ２：中間体４９の調製）
４８（１１．０ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．８ｇ，７２．０ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１．０８ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．６０ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、四塩化炭素（１１０ｍＬ）中で１晩加熱還流した。この混合物を冷却、濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製臭化物を得た。この粗製臭化物とフタルイミドカリウム（１２．８ｇ，６９．３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中で１晩、室温で撹拌した。この反応物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。７０：３０酢酸エチル/ヘキサン類の混合物から、再結晶により残留物を精製し、４９（１１．０ｇ，６８％）を白色固体として得た: 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); ESIMS m/z 314 [C15H11N3O5 + H]+。
【０１５８】
（ステップ３：中間体５０の調製）
４９（１１．０ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１．８５ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）との混合物を、エタノール（１００ｍＬ）中で２時間加熱還流した。室温まで冷却後、２ＮＨＣｌ（１９．３ｍＬ，３８．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分間続けた。得られた混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）を加えた。ろ過して不溶分を除去し、ろ液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、重炭酸ナトリウム（３．２８ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮すると固体残留物が得られる。この残留物にエタノール（２００ｍＬ）を加え、ろ過して不溶分を除去した。ろ液を濃縮すると、５０（４．６２ｇ，７２％）を白色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 2H); ESIMS m/z 184 [C7H9N3O3 + H]+。
【０１５９】
（ステップ４：中間体５１の調製）
５０（０．８４０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、３５（０．４３０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４５ｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）の混合物を５：１トルエン／エタノール（１２ｍＬ）中で１晩加熱還流した。反応が不完全な場合は、混合物を密封管に移し、１５０℃で７時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：１９〜１：４酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、表題の中間体（０．２８０ｇ，２４％）を黄色のオイルとして得た、Ｒｆ０．７９（５０：５０酢酸エチル/ヘキサン類）;1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.20 (m, 7H), 6.91 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.6 Hz,1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz,2H), 3.86 (s, 3H), 1.77 (tt, J = 7.2, 6.6 Hz, 2H), 1.60-1.30 (m, 4H),0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); APCI MS m/z 506 [C28H28ClN3O4+ H]+; HPLC (方法 1) 98.3% (AUC), tR = 27.96 分。
【０１６０】
（ステップ５：６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩の調製）
５１（０．０５０ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０５３ｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）および鉄粉末（０．０３９ｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１：１水/メタノール（２０ｍＬ）中で１晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：１９〜２：３酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、表題の化合物の遊離アミン（０．０３０ｇ，６４％）を無色のオイルとして得たl:1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.00 (m, 6H), 6.74 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.6 Hz,1H), 6.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.77 (s,2H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.50-1.20(m, 4H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 476 [C28H30ClN3O2+ H]+。
【０１６１】
この遊離アミンの塩酸塩への転化は、実施例３１に記載の方法と本質的には同じ方法で行い、表題の化合物（０．０２８ｇ，８７％）を純白でない固体として得た、Ｒｆ０．７１（５０：５０ヘキサン類/酢酸エチル），融点５５−６０℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.20-7.50 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz,2H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89 (s,3H), 1.77 (tt, J = 6.9, 6.3 Hz, 2H), 1.20-1.50 (m, 4H), 0.94 (t, J= 6.9 Hz, 3H); IR (ATR) 3303, 3149, 2931, 2868, 1661, 1610, 1572, 1484, 1271,1245, 1011, 833, 758 cm-1; ESI MS m/z 476 [C28H30ClN3O2+ H]+; HPLC (方法 1) 98.7% (AUC), tR = 16.68 分. 分析. C28H30ClN3O2・HCl・H2Oに対する計算値: C, 63.39; H, 6.27; N, 7.92.  実測値: C, 63.87; H, 6.07; N, 7.54。
【０１６２】
（実施例４１  ３−｛６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１−オール塩酸塩の調製）
【０１６３】
【化４０】
2008528622.tif 000042
５１（０．１５０ｇ，０．３００ｍｍｏｌ）と３−アミノ−１−プロパノール（０．０７０ｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）との混合物をエタノール（２０ｍＬ）中密封管内１２５℃で１晩、次いで、密封管内１７５℃で２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、３：７〜１：１酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、表題の生成物の遊離アミン（０．０７９１ｇ，４９％）を光沢のある黄色のシロップとして得た: 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.10 (m, 6H), 6.83 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.29(d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.80-4.70(br s, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.50-3.30 (m, 4H),1.50-1.90 (m, 4H), 1.20-1.50 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z534 [C31H36ClN3O3 + H]+。
【０１６４】
この遊離アミンの塩酸塩への転化は、実施例３１に記載の方法と本質的には同じ方法で行い、表題の化合物（０．０７０ｇ，８３％）を純白でない固体として得た、Ｒｆ０．５７（５０：５０ヘキサン類/酢酸エチル），融点８６−８８℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz,2H), 6.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.69 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s,3H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.90-1.50(m, 4H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H); IR (ATR) 3256,2931, 2868, 1637, 1580, 1485, 1459, 1268, 1245, 1011, 833, 757 cm-1;ESI MS m/z 534 [C31H36ClN3O3 +H]+; HPLC (方法 1) 98.0% (AUC), tR = 15.79 分.  分析.C31H36ClN3O3・HCl・H2Oに対する計算値: C, 63.26; H, 6.68; N, 7.14; 実測値: C, 63.09; H, 6.60; N, 6.89。
【０１６５】
（実施例４２Ａおよび４２Ｂ  ２−アミノ−６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ペンチルオキシフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−３−オール塩酸塩（Ａ）および６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ペンチルオキシフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−２，３−ジアミン塩酸塩（Ｂ）の調製）
【０１６６】
【化４１】
2008528622.tif 000043
（ステップ１：中間体５６ａおよび５６ｂの調製）
３０％アンモニア水（５０ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）中で化合物５１（０．８００ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を、密封管内１３０℃で１晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ，１：１塩化メチレン/ヘキサン類）により精製し、５６ａ（０．３２２ｇ，４１％）を黄色のシロップとして得た: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 7.50-7.10 (m, 7H), 6.86 (d, J =8.7 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.93(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.90-1.20 (m, 6H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H);ESI MS m/z 492 [C27H26ClN3O4 +H]+.さらに、溶離を行い、５６ｂ(0.267 g, 34%)を黄色のシロップとして得た: 1H NMR (300MHz, CDCl3) d 7.50-7.10 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H),6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H),5.76 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.90-1.20 (m, 6H),0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 491 [C27H27ClN4O3+ H]+。
【０１６７】
（ステップ２：２−アミノ−６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ペンチルオキシフェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−オール塩酸塩４２（Ａ）の調製）
５６ａの還元は、実施例４０、ステップ５に記載の方法と本質的には同じ方法で行った。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、９９：１〜９７：３塩化メチレン/メタノール）により精製し、２−アミノ−６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ペンチルオキシフェニル）−ピロール−１−イルメチル］ピリジン−３−オール（Ａ）（０．０１５ｇ，１８％）を無色のシロップとして得た:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 6.86 (m,2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.19 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.95 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H), 0.94 (t, J= 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 462 [C27H28ClN3O2+ H]+。
【０１６８】
Ａの塩酸塩への転化は、実施例３１に記載の方法と本質的には同じ方法で行い、表題の化合物（０．０１３ｇ，８０％）を純白でない固体として得た、Ｒｆ０．６４（９５：５塩化メチレン/メタノール），融点９２−９５℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 6.95 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.0 Hz,1H), 5.03 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.20(m, 4H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI MS m/z 462 [C27H28ClN3O2+ H]+; HPLC (方法 1) >99% (AUC), tR = 15.30分。
【０１６９】
（ステップ３：６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ペンチルオキシフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−２，３−ジアミン塩酸塩（４２Ｂ）の調製）
５６ｂの還元は、実施例４０、ステップ５に記載の方法と本質的には同じ方法で行った。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、９８：２塩化メチレン/メタノール）により精製し、６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ペンチルオキシフェニル）−ピロール−１−イルメチル］ピリジン−２，３−ジアミン（Ｂ）（０．０１４ｇ，７４％）を無色のシロップとして得た:1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.3 Hz,1H), 6.19 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.87 (s,2H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H),0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 461 [C27H29ClN4O+ H]+。
【０１７０】
Ｂの塩酸塩への転化は、実施例３１に記載の方法と本質的には同じ方法で行い、表題の化合物（０．０１３ｇ，８６％）を純白でない固体として得た、Ｒｆ０．４５（９７．５：２．５塩化メチレン/メタノール），融点９５−１００℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz,1H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.60(m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z461 [C27H29ClN4O + H]+; HPLC (方法 1)96.6% (AUC), tR = 15.80 分。
【０１７１】
（実施例４３Ａおよび４３Ｂ  ３−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ペンチルオキシフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−３−イルオキシ｝プロパン−１−オール塩酸塩（４３Ａ）および４−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ペンチルオキシフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−３−イルオキシ｝ブチロニトリル塩酸塩（４３Ｂ）の調製）
【０１７２】
【化４２】
2008528622.tif 000044
（ステップ１：中間体５９ａの調製）
５６ａ（０．０５０ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３０ｇ，０．２００ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．０１５ｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルスルホキサイド（３ｍＬ）中７０℃で１．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、９８：２塩化メチレン/メタノール）により精製し、５９ａ（０．０３５ｇ，６４％）を黄色のシロップとして得た: 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ7.60-7.20 (m, 7H), 6.88 (m, 2H), 6.47 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.30-4.30 (m, 6H), 2.20-1.00 (m, 8H),0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 550 [C30H32ClN3O5+ H]+。
【０１７３】
（ステップ２：３−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１−オール塩酸塩の調製）
５９ａの還元は、実施例４０、ステップ５に記載の方法と本質的には同じ方法で行った。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、９８：２塩化メチレン/メタノール）により精製し、３−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１−オール（０．０３３ｇ，定量的）を無色のシロップとして得た:1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 6.85 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz,1H), 6.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.85 (s,2H), 3.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H),1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 520 [C30H34ClN3O3+ H]+。
【０１７４】
３−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１−オールの塩酸塩への転化は、実施例３１に記載の方法と本質的には同じ方法で行い、表題の化合物（０．０３０ｇ，８５％）を純白でない固体として得た、Ｒｆ０．７５（９５：５塩化メチレン/メタノール），融点１２０−１３０℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz,2H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10-1.70 (m, 4H),1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); IR (ATR) 3299, 3155, 2931,2870, 1660, 1570, 1486, 1467, 1270, 1245, 1176, 1041, 831, 759 cm-1;ESI MS m/z 520 [C30H34ClN3O3 +H]+; HPLC (方法 1) 96.8% (AUC), tR = 15.49 分.  分析.C30H34ClN3O3・HCl・1.5H2Oに対する計算値: C, 61.75; H, 6.56; N, 7.20.  実測値: C, 61.94; H, 6.34; N, 6.86。
【０１７５】
（ステップ３：中間体５９ｂの調製）
４−ブロモブチロニトリルと５６ａとの反応は、上のステップ１に記載した方法と同じ方法で行った。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、５９ｂ（０．１０ｇ，９８％）を黄色のシロップとして得た: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.20 (m, 7H),6.87 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.10-4.00(m, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-1.20(m, 8H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 559 [C31H31ClN4O4+ H]+。
【０１７６】
（ステップ４：４−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ペンチルオキシ−フェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−３−イルオキシ｝ブチロニトリル塩酸塩（４３Ｂ）の調製）
５９ｂの還元は、実施例４０、ステップ５に記載の方法と本質的には同じ方法で行った。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、９９．５：０．５塩化メチレン/メタノール）により精製し、４−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ペンチルオキシフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−３−イルオキシ｝−ブチロニトリルを無色のシロップとして得た:1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 6.85 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz,1H), 6.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.85 (s,2H), 3.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H),1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 529 [C31H33ClN4O2+H]+。
【０１７７】
４−｛２−アミノ−６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−ペンチルオキシフェニル）ピロール−１−イルメチル］ピリジン−３−イルオキシ｝ブチロニトリルの塩酸塩の転化は、実施例３１に記載の方法と本質的には同じ方法で行い、表題の化合物（０．０７０ｇ，９４％）を純白でない固体として得た、Ｒｆ０．６９（９７．５：２．５塩化メチレン/メタノール），融点６５−７３℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz,2H), 6.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H),1.80-1.60 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H); IR (ATR)3298, 3142, 2931, 2869, 2679, 2245, 1660, 1571, 1486, 1270, 1245, 1176, 1036,834, 758, 718 cm-1; ESI MS m/z 529 [C31H33ClN4O2+ H]+; HPLC (方法 1) 98.6% (AUC), tR = 16.73 分. 分析. C31H33ClN4O2・HCl・0.5H2Oに対する計算値: C, 64.81; H, 6.14; N, 9.75.  実測値: C, 64.65; H, 5.99; N, 9.54。
【０１７８】
（実施例４４−４７  １−（２−アミノ−６−ピリジニルメチル）−２，５−イフェニルピロール誘導体）
【０１７９】
【化４３】
2008528622.tif 000045
実施例４４および４５では、上に記載した手順と本質的には同じ手順および適切な基質および適切なハロアルカノールまたはアミノアルカノールを用いると、表ＩＶに示した化合物が得られ、プロトンＮＭＲと質量スペクトル分析とにより確認される。
【０１８０】
【化４４】
2008528622.tif 000046
（実施例４８  ｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イル−アミンの調製）
【０１８１】
【化４５】
2008528622.tif 000047
１１（０．２６９ｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（０．２００ｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）との混合物をトルエン（４０ｍＬ）中で脱気し、５−アミノピリミジン（０．０５８ｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、およびラセミ性−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０５７ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を再び脱気し、密封管内で１晩１２０℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を、フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、９６：４塩化メチレン/メタノール）により、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製すると、表題の化合物０．０６０ｇ（２２％）が純白でない固体として得られた、Ｒｆ０．３２（９５：５塩化メチレン/メタノール），融点８８−９０℃;1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 2H),7.46-7.13 (m, 9H), 6.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.1 Hz,1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.94 (s,2H); IR (ATR) 3472, 3316, 3041, 1611, 1571, 1528, 1460, 1417, 1315, 1159, 754,718 cm-1; ESI MS m/z 453 [C26H21ClN6+ H]+; HPLC (方法 1) >99% (AUC), tR = 11.96分.  分析. C26H21ClN6・1.5H2Oに対する計算値: C, 65.06; H, 5.04; N, 17.51.  実測値: C, 64.83; H, 4.32; N, 16.97。
【０１８２】
（実施例４９  ６−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）フェニル］ピロール−１−イルメチル｝−３−メトキシ−２−ニトロピリジンの調製）
【０１８３】
【化４６】
2008528622.tif 000048
（ステップ１：中間体７７の調製）
メタノール（１００ｍＬ）にナトリウム（１．４５ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、均一な溶液が得られるまで室温で撹拌した。この溶液を５−ブロモピリジン７６（５．００ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）で処理し、密封管内で１晩１１０℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下、４０℃未満の温度で容積が約２０ｍＬになるまで濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、７７（２．９９ｇ，８６％）が白色固体として得られた: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.86 (s, 1H), 8.42(s, 2H), 3.93 (s, 3H)。
【０１８４】
（ステップ２：中間体７８の調製）
７７（２．９９ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）と粉末状の水酸化カリウム（８．９６ｇの８５％，１３６ｍｍｏｌ）との混合物を、メタノール（５０ｍＬ）中、密封管内で１晩１５０℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸を加えて中和し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を熱したアセトニトリル（２×１００ｍＬ）とともに粉砕し、アセトニトリル抽出物を減圧下で濃縮すると、７．５１ｇの純白でない固体が得られる。この固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）とともに粉砕し、酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮すると、１．８１ｇの純白でない固体が得られる。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、９：１塩化メチレン/メタノール）により、さらに精製すると、７８（１．１１ｇ，４３％）が純白でない固体として得られた: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ10.45 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (s,2H)。
【０１８５】
（ステップ３：中間体７９の調製）
４’−フルオロアセトフェノン（０．３６ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、７８（０．２５ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）および粉末状の炭酸カリウム（０．４３ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中で１晩１２０℃で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：１酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、７９（０．２１ｇ，３８％）を白色固体として得た: 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d 9.07 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.02 (dd, J = 6.9, 1.8Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); ESI MS m/z215 [C12H10N2O2 + H]+。
【０１８６】
（ステップ４：中間体８１の調製）
塩化亜鉛（１．７３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を真空中２００℃で３０分間乾燥した。室温まで冷却後、ベンゼン（６．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９６ｇ，９．５２ｍｍｏｌ）、次いでｔ−ブタノール（０．７０ｇ，９．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、７９（１．３６ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）および２−臭化クロロフェナシル８０（１．４８ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で７日間撹拌を続けた。この反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：１酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、１．２４ｇの黄色の固体を得た。プロトンＮＭＲにより分析すると、この固体は、８１と７９との６：４混合物であることが判明した。それ以上精製せずに、この物質を次の工程に用いた。
【０１８７】
（ステップ５：６−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）フェニル］ピロール−１−イルメチル｝−３−メトキシ−２−ニトロピリジンの調製）
８１（１．２３ｇ，純度約６０％）、５０（０．６１ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３２ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の混合物を、５：１トルエン/エタノール（９０ｍＬ）中で７日間加熱還流した。この混合物を冷却し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：１酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、表題の化合物（０．４６ｇ，２ステップを経て１４％）を黄色の固体として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ9.00 (s, 1H), 8.51 (s, 2H),7.42-7.37 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.52 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); ESI MS m/z514 [C27H20ClN5O4 + H]+.
（実施例５０  ２−（２−アミノ−６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノールの調製）
【０１８８】
【化４７】
2008528622.tif 000049
（ステップ１：中間体８３の調製）
８２（０．１５０ｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（０．０１４ｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）との混合物を、ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中１５５℃で５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）と１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、８３（０．１５０ｇ，１００％）を黄色のオイルとして得た: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.91 (s, 1H), 8.41(s, 2H), 7.37-6.96 (m, 9H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H); ESI MS m/z500 [C26H18ClN5O4 + H]+。
【０１８９】
（ステップ２：中間体８４の調製）
８３（０．１５０ｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６２ｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（０．０５６ｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチルスルホキサイド（５ｍＬ）中７０℃で３．５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、７：３ヘキサン類/酢酸エチル）により精製し、８４（０．１１ｇ，６７％）を黄色のオイルとして得た: 1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.60-7.11 (m, 9H), 6.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.6 Hz,1H), 5.11 (s, 2H), 4.13 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 4.8 Hz,2H); ESI MS m/z 544 [C28H22ClN5O5+ H]+。
【０１９０】
（ステップ３：２−（２−アミノ−６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノールの調製）
８４の還元は、方法Ａに記載したとおりに行った。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、９７．５：２．５〜９０：１０塩化メチレン/メタノール）により精製して、表題の化合物（０．１０ｇ，９６％）を白色固体として得た、Ｒｆ０．３６（９５：５塩化メチレン/メタノール）、融点７８−８１℃;1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.52 (s, 2H),7.47-7.09 (m, 8H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz,1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.90 (s,2H), 3.95 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.2 Hz, 2H); IR (ATR)3338, 2924, 1615, 1560, 1475, 1407, 1251, 1185, 1035, 757, 717 cm-1;ESI MS m/z 514 [C28H24ClN5O3 +H]+; HPLC (方法 1) 95.1% (AUC), tR = 12.16 分.  分析.C28H24ClN5O3・0.25H2Oに対する計算値: C, 64.86; H, 4.76; N, 13.51.  実測値: C, 64.73; H, 4.57; N, 13.14。
【０１９１】
（実施例５１  ２−（２−アミノ−６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−３−イルアミノ）−エタノールの調製）
【０１９２】
【化４８】
2008528622.tif 000050
（ステップ１：中間体８６の調製）
８２（０．１５０ｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）およびエタノール（２．０ｍＬ）の混合物を、密封管中１２０℃で６時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：９酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、０．１０ｇの黄色のオイルが得られ、このオイルは、８６とプロトンＮＭＲにより特定されたニトロ置換副産物との２：１混合物であった。この物質は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１９３】
（ステップ２：２−（２−アミノ−６−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン−３−イルアミノ）−エタノールの調製）
８６の還元は、実施例４０、ステップ５に記載した方法と本質的には同じ方法で行った。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、９５：５塩化メチレン/メタノール）により精製して、表題の化合物（０．０６０ｇ）を純白でない固体として得た、Ｒｆ０．２３（９５：５塩化メチレン/メタノール）、融点７８−８２℃;1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.51 (s, 2H),7.46-7.08 (m, 8H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz,1H), 6.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.90 (s,2H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H); IR (ATR)3349, 2924, 1676, 1580, 1560, 1481, 1407, 1252, 1200, 757, 717 cm-1;ESI MS m/z 513 [C28H25ClN6O2 +H]+; HPLC (方法 1) >99% (AUC), tR = 12.16 分. 分析. C28H25ClN6O2・1.25H2Oに対する計算値: C, 62.80; H, 5.18; N, 15.69.  実測値: C, 63.05; H, 4.76; N, 14.82。
【０１９４】
（実施例５２  ペンタン酸｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−アミドの調製）
【０１９５】
【化４９】
2008528622.tif 000051
（ステップ１：中間体８８の調製）
４（０．２０ｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）、無水バレリン酸（０．１５５ｇ，０．８３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８４ｇ，０．８３４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０８５ｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中５０℃で４時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：９〜１：１酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、８８（０．２２ｇ，８５％）を白色固体として得た: 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.93 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.47-7.33 (m, 3H), 3.45-3.42(m, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 372 [C21H22ClNO3+ H]+。
【０１９６】
（ステップ２：ペンタン酸｛４−［１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−アミドの調製）
８８（０．２２ｇ，０．５９２ｍｍｏｌ）、７（０．０７３ｇ，０．５９２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１１ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物を、５：１トルエン/エタノール（６ｍＬ）中１２０℃で１晩加熱した。この混合物を冷却し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、１：１酢酸エチル/ヘキサン類）により精製し、表題の化合物（０．１６１ｇ，５９％）を白色固体として得た、Ｒｆ０．０９（９７．５：２．５塩化メチレン/メタノール）、融点１４５−１５０℃;1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.54-7.15 (m, 9H), 6.31 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz,1H), 5.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.36 (t, J = 7.8 Hz,2H), 1.66 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H); IR (ATR)3385, 3174, 2956, 2929, 1658, 1596, 1528, 1463, 1307, 1184, 837, 756, 720 cm-1;ESI MS m/z 459 [C27H27ClN4O +H]+; HPLC (方法 1) >99% (AUC), tR = 13.19 分. 分析.  C27H27ClN4Oに対する計算値: C, 69.29; H,6.03; N, 11.97.  実測値: C, 69.68; H, 5.93; N, 11.63。
【０１９７】
（実施例５３  ６−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ペンチルアミノ−フェニル）−ピロール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩の調製）
【０１９８】
【化５０】
2008528622.tif 000052
８９（０．０６０ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）およびボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液０．６６ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中室温で５時間加熱し、次いで、１晩加熱還流させた。この反応物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（６．０Ｍ水溶液８ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、この混合物を還流させながら２時間加熱し、室温まで冷却し、固体の重炭酸ナトリウム（４．０３ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、３：１酢酸エチル/ヘキサン類，次いで、１００：０〜９９：１塩化メチレン/メタノール）により精製し、表題の生成物の遊離アミン（０．０２２ｇ，３８％）を淡黄色のシロップとして得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.10 (m, 8H), 6.55 (m,2H), 6.29 (s, 2H), 6.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz,1H), 4.98 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H),1.25-1.46 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 445 [C27H29ClN4+ H]+。
【０１９９】
この遊離アミンの塩酸塩の転化は、実施例３１に記載した方法と本質的には同じ方法で行い、９１（０．０２５ｇ，１００％）を純白でない固体として得た、Ｒｆ０．３３、（２：１ヘキサン類/酢酸エチル）、融点１４５−１４７℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67-7.19 (m, 9H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.37 (s, 1H),5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.45-1.35(m, 4H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); IR (ATR) 3295, 3088, 2858, 2669,2461, 1660, 1627, 1486, 1387, 1345, 1170, 994, 760 cm-1; ESI MS m/z445 [C27H29ClN4 + H]+; HPLC (方法 1)98.8% (AUC), tR = 12.94 分.  分析. C27H29ClN4・2HCl・1.5H2Oに対する計算値: C, 59.51; H, 6.29; N, 10.28.  実測値: C,60.10; H, 5.97; N, 9.69.
（実施例５４  ２−［（２−アミノ−６−｛［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イルメチル｝ピリジン−３−イル）オキシ］エタノールの調製）
【０２００】
【化５１】
2008528622.tif 000053
（ステップ１：１−（２−クロロフェニル）−５−（４−プロポキシフェニル）−ブタン−１，４−ジオン（中間体１０１）の調製）
溶融ＺｎＣｌ２（１１．７ｇ，８５．６ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８．５０ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）およびの乾燥ｔ−ブタノール（６．１２ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）を加えた。１−（４−プロポキシフェニル）エタノン１００と２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン９９（１０．０ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）とを室温で溶解後、得られた混合物を室温で６日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１００ｍＬ）に加えた。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２度抽出した。有機層を１つにし、水（１５０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。２％−４％−８％酢酸エチル−ヘキサン類を用いた残留物のカラム・クロマトグラフィにより、淡黄色の固体（５．３ｇ，３７％）を得た。これを、熱したヘキサン類−酢酸エチルから再結晶した.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.04 (t, 3H, J=7.42Hz), 1.82 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.98 (t, 2H, J= 6.5 Hz),6.92 (d, 2H J=8.9 Hz), 7.38 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.97 (m, 2H)。
【０２０１】
（ステップ２：酢酸２−（６−メチル−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−エチルエステル（中間体９４）の調製）
３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン１（５．０ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液にＫＦ（５．６５ｇ，９７．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液に、酢酸２−ブロモエチルエステル９３（５．９５ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この不均一な混合物を、室温で７２時間撹拌した。この溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で２度抽出した。１つにした有機層を水（３００ｍＬ）、飽和食塩水で２度洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。溶離剤として１０％−２０％の酢酸エチル−ヘキサン類を用いた残留物のカラム・クロマトグラフィにより、黄色のオイル（４．５ｇ，５８％収率）を得た. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.07 (s, 3H),2.52 (s, 3H), 4.28 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.40 (t, 2H, J= 4.8 Hz),7.35 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.4 (d, 2H J=8.5 Hz)。
【０２０２】
（ステップ３：酢酸２−（６−ブロモメチル−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−エチルエステル（中間体９５）の調製）
酢酸２−（６−メチル−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−エチルエステル９４（２．１６ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７６ｇ，９．９ｍｍｏｌ）の１２５ｍＬ四塩化炭素溶液にＡＩＢＮ（０．０７４ｇ，４４．９μｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間加熱還流した。１時間後、５００ワットの太陽灯を用いて、さらに、４時間還流液を照射した。この混合物を四塩化炭素（３００ｍＬ）に注ぎ、水（１５０ｍＬ）で２度、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下で除去した。５０％−３０％−１０％の塩化メチレン−ヘキサン類を用いた残留物のカラム・クロマトグラフィにより、淡黄色の固体（１．０６ｇ，３７％）が得られた. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.06 (s, 3H),4.31 (t, 2H, J=4.1 Hz), 4.41 (t, 2H, J= 4.1 Hz), 4.48 (s, 2H),7.49 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.65 (d, 2H J=8.5 Hz)。
【０２０３】
（ステップ４：酢酸２−［（６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ］−エチルエステル（中間体９７）の調製）
（０．３１ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、フタルイミドカリウム９６（０．１８９ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。固体をろ過し、ヘキサン類で洗浄すると白色固体（０．３５ｇ，９４％）が得られる. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.03 (s, 3H),4.26 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.94 (s, 3H), 7.44 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.48(d, 2H J=8.6 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.85 (m, 2H)。
【０２０４】
（ステップ５：酢酸２−（６−アミノメチル−２−ニトロピリジン−３−イルオキシ）−エチルエステル（中間体９８）の調製）
酢酸２−［（６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ］−エチルエステル９７（０．３５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．０５１ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を４時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルを用いて移動させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水で２度洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下で除去した。これは、それ以上精製したり、キャラクテリゼーションを行うことなくそのまま使用した。
【０２０５】
（ステップ６：２−｛６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−プロポキシフェニル）−ピロール−１−イルメチル］−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ｝−エタノール（中間体１０２）の調製）
酢酸２−（６−アミノメチル−２−ニトロピリジン−３−イルオキシ）−エチルエステル（０．２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）の５：１トルエン−エタノール（３ｍＬ）溶液に、０．２ｇの１−（２−クロロフェニル）−４−（４−プロポキシフェニル）−ブタン−１，４−ジオンおよび１０ｍｇのｐ−ＴｓＯＨを加えた。この反応混合物を１００℃で７２時間撹拌した。この反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）に注ぎ、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水で２度洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下で除去した。残留物を溶離液として４％メタノール−クロロホルムを用いたカラム・クロマトグラフィにより精製し、１００ｍｇ（収率２５％）のオイルを得た。これは、それ以上精製したり、キャラクテリゼーションを行うことなくそのまま使用した。
【０２０６】
（ステップ７：２−［（２−アミノ−６−｛２−（２−クロロフェニル）−５−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）オキシ］エタノールの調製）
２−｛６−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−プロポキシフェニル）−ピロール−１−イルメチル］−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ｝−エタノール（０．１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の１：１エタノール−酢酸（４ｍＬ）溶液に、０．５５ｇの鉄粉末を加えた。この反応混合物を９６℃で２時間撹拌した。この混合物を冷却し、１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、塩化メチレンで２度抽出した。１つにした有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、溶離液として１％−２％メタノール−クロロホルム−０．５％トリエチルアミンを用いたカラム・クロマトグラフィにより精製し、０．０３７ｇ（収率３９％）の固体を得た、融点８９−９２℃. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.00 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.23 (br s, 3H), 1.77 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.98 (t, 2H, J= 4.3Hz), 4.99 (s, 2H), 5.65 (d, 1H, J=8.05 Hz), 6.29 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J=8.05Hz), 6.84 (d, 1H, J=8.78 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.36 (m,1H);  MS (ES) m/z 478.2 ([M+H]+)。
【０２０７】
（実施例５５  ６−［２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ピリジン−２−アミンの調製）
【０２０８】
【化５２】
2008528622.tif 000054
６−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（０．０５０ｇ，０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、トルエン（１０ｍＬ）を加えた。この混合物にｐＴＳＡ（５ｍｇ）と１，４−ジフェニル１，４−ブタンジオン（０．１２４ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１晩加熱、還流させた。溶媒を除去し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（２０：１クロロホルム/メタノール）により精製し、６−［２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ピリジン−２−アミンを白色固体、融点１４３−１４４℃、として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 5.06 (s, 2H),5.50 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 5.82 (s, 2H), 6.16 (d, 1H, J= 8.1 Hz),6.34 (s, 2H), 7.18 (t, 1H, J=  7.47 Hz), 7.28 (t, 2H, J=8.5Hz), 7.36 (m, 4H), 7.40 (m, 4H); MS (ES) m/z 326.3。
【０２０９】
（実施例５６−６７  ６−［２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ピリジン−２−アミン誘導体の調製）
【０２１０】
【化５３】
2008528622.tif 000055
実施例５５に記載した手順と本質的には同じ手順および反応物として適切に置換された１，４−ジフェニルブタンジオンを用いると、表Ｖに示した化合物が得られ、プロトンＮＭＲと質量スペクトル分析とにより確認された。
【０２１１】
【化５４】
2008528622.tif 000056
（実施例６８  テスト化合物のＢＡＣＥ−１結合親和力の評価）
蛍光動態検査
最終検査条件：１０ｎＭのヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭのマウスＢＡＣＥ１）、２５μＭの基質（ＡｎａＳｐｅｃからのＷＡＢＣ−６，分子量１５４９．６）、緩衝液：５０ｍＭの酢酸ナトリウム，ｐＨ４．５，０．０５％のＣＨＡＰＳ，２５％ＰＢＳ，室温。酢酸ナトリウムはＡｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｔ．＃２４，１２４−５から、ＣＨＡＰＳはＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｃａｔ．＃１３０４Ｃ１Ｘから、ＰＢＳはＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ），Ｃａｔ．＃２１−０３１−ＣＶから、ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａはＡｎａＳｐｅｃからで、ペプチド名：ＷＡＢＣ−６であった。
【０２１２】
ストック基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）濃度の測定：約２５ｍＭのストック液は、このペプチドの質量と分子量を用いてＤＭＳＯ中で作り、１ＸＰＢＳ中約２５μＭ（１：１０００）に希釈する。濃度は、１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の減衰係数εを用いて３５４ｎｍの吸光度により測定し、ストック基質の濃度を補正し、基質ストックを小さなアリコートに−８０℃で貯蔵した。
［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ＊１０６/１８１７２（ｍＭとして）
減衰係数ε３５４ｎｍは、同じ消光剤と蛍光プローブのペアを有するＴＡＣＥペプチド基質から適合させた。
【０２１３】
ストック酵素濃度の測定：各酵素のストック濃度は、６Ｍグアニジニウム塩酸塩（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｃａｔ．＃５１３４Ｇ−２から）のｐＨ約６におけるｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１に関する６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１の減衰係数εを用いて２８０ｎｍにおける吸光度により測定する。各酵素の減衰係数ε２８０ｎｍは、周知のアミノ酸組成物およびＴｒｐ（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）残基について公表された減衰係数（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２，３１９−３２６）に基づいて計算した。
【０２１４】
希釈および混合ステップ：総反応容積：１００μＬ
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ酢酸ナトリウム，ｐＨ４．５，０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中で２Ｘ抑制剤希釈液を調製した、
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ酢酸ナトリウム，ｐＨ４．５，０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中で４Ｘ酵素希釈液を調製した、
１００μＭ基質希釈液を１ＸＰＢＳ中で調製し、
５０μＬの２Ｘ抑制剤、２５μＬの１００μＭ基質を９６のくぼみがあるプレート（ＤＹＮＥＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから，ＶＷＲ＃：１１３１１−０４６）の各くぼみに入れ、直ぐに２５μＬの４Ｘ酵素が続き（抑制剤と基質との混合物に入れた）、蛍光測定値を示す。
【０２１５】
蛍光測定値：λｅｘ３２０ｎｍおよびλｅｍ４２０ｎｍにおける測定値を、室温で３０分間毎に４０秒とり、基質切断速度（Ｖｉ）の線の勾配を測定した。
【０２１６】
抑制率％の計算：
抑制率％＝１００＊（１−Ｖｉ/Ｖｏ）
Ｖｉ：抑制剤が存在する場合の基質切断速度
Ｖｏ：抑制剤が存在しない場合の基質切断速度
【０２１７】
ＩＣ５０の測定：
抑制率％＝（（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ））/（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）
（エクセルのＬＳＷツールバーからのモデル＃３９、式中Ｂは酵素調節からの抑制率％であり、０に近いはずである。）抑制率％を抑制剤濃度（Ｉ０）に対してプロットすると、データは上の式に一致し、各化合物についてＩＣ５０値およびＨｉｌｌ数（ｎ）が得られる。少なくとも１０種類の抑制剤濃度でテストするのが好ましい。得られたデータを下の表ＶＩに示す。
【０２１８】
【化５５】
2008528622.tif 000057
【０２１９】
【化５６】
2008528622.tif 000058
【０２２０】
【化５７】
2008528622.tif 000059
【国際調査報告】
2008528622.tif 000063
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