(57)【要約】  二層錠剤など、第１組成物の第１層および第２組成物の第２層を含む経口製剤であって、各組成物が、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（「薬物」）、およびそのための医薬上許容される担体を含み、第１および第２組成物が、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように構成されている経口製剤；こうした製剤を製造する方法；および医薬におけるこうした製剤の使用。
2008543723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１組成物の第１層および第２組成物の第２層を含む経口製剤であって、各組成物が、化合物Ａ、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（「薬物」）、およびそのための医薬上許容される担体を含み、第１および第２組成物が、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように構成されている経口製剤。
【請求項２】
薬物の第１組成物からの放出速度が第２組成物からの放出速度よりも実質的に速いところの、請求項１記載の経口製剤。
【請求項３】
第１組成物が速放性組成物であるところの、請求項１または請求項２記載の経口製剤。
【請求項４】
第２組成物が放出制御性組成物であるところの、上記した請求項のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項５】
使用の際に第１組成物が胃にて化合物Ａあるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を実質的にすべて放出するようにその第１組成物が構成されているところの、請求項１記載の経口製剤。
【請求項６】
使用の際に第２組成物が小腸にて化合物Ａあるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を実質的にすべて放出するようにその第２組成物が構成されているところの、請求項１記載の経口製剤。
【請求項７】
薬物の平均最大血漿レベル濃度（「Ｃｍａｘ」）値が、使用中、食物と実質上無関係に維持されるように、経口製剤が化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を放出するよう構成されている、請求項１記載の経口製剤。
【請求項８】
定常状態における投与間隔の間の血漿濃度対時間曲線下の平均面積（「ＡＵＣ」）が、使用中、食物と実質上無関係に維持されるように、経口製剤が化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を放出するよう構成されている、請求項１記載の経口製剤。
【請求項９】
投与後に観察されるＣｍａｘ値およびＡＵＣの両方が、使用中、食物と実質的に無関係に維持されるように、経口製剤が化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を放出するよう構成されている、請求項１記載の経口製剤。
【請求項１０】
水性媒体と接触して第１組成物が化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の速放性を提供するように、その第１組成物が処方されているところの、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１１】
水性媒体と接触して第２組成物が化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の放出制御を提供するように、その第２組成物が処方されているところの、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１２】
製剤が錠剤形態であるところの、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１３】
３ｍｇ（ｐｆｂ）の化合物（Ａ）を含有する速放性組成物の第１層と、５ｍｇ（ｐｆｂ）の化合物（Ａ）を含有する放出制御性組成物の第２層とを含む、二層錠剤の形態である、請求項１２記載の経口製剤。
【請求項１４】
製剤が第１組成物および第２組成物を含み、各組成物が化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（「薬物」）、およびそのための医薬上許容される担体を含む経口製剤であり、ここで薬物の製剤からの放出速度が実質的にｐＨと無関係であるように、第１および第２組成物が投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように構成されている経口製剤を製造する方法であって；
連続または同時に
（ｉ）第１組成物中に薬物を処方する工程と、
（ｉｉ）第２組成物中に薬物を処方する工程とを含み、
連続または同時に
（ｉ）第１層中に第１組成物を形成する工程と、
（ｉｉ）第２層中に第２組成物を形成する工程と、
（ｉｉｉ）これらの層を、多層、特に二層製剤に組み合わせる工程とを含み、
これによって、第１および第２組成物が、投与時に、製剤からの薬物の放出速度がｐＨとは実質上無関係となるような、異なる放出速度で薬物を放出するように処方される、方法。
【請求項１５】
ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における本発明の障害を治療および／または予防する方法であって、化合物Ａあるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の経口製剤をその必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以下「化合物Ａ」と称す）またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む経口製剤、こうした製剤を製造する方法、および医薬におけるかかる製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
有効剤の放出速度の制御にコーティングを使用することは、かなり注目を集めており、多くの様々なデバイスが、こうした目的のために開発されている。例えば、国際特許出願公開ＷＯ０１／０５４３０号には、ｐＨ依存溶解性を示す薬物、特に、中性ｐＨレベル近傍（約ｐＨ５超）より低いｐＨレベル（ｐＨ２未満）でより可溶である化合物のデリバリーを可能にする薬物デリバリーデバイスが記載されている。こうしたデリバリーデバイスは、使用環境の流体において不浸透性および不溶性であるコーティングの存在を特徴とする。
【０００３】
国際特許出願公開ＷＯ９５／３０４２２号には、アジスロマイシンの一連の放出制御製剤が記載されている。具体的には、ｐＨ依存コーティングを使用することで、上部消化管（例えば胃）の高濃度のアジスロマイシンへの暴露を低下させる一連の製剤が記載されている。かかる製剤は、そこを通して薬物の放出が起こる可能性がある開口を特徴として有していない。
【０００４】
米国特許第６０９９８５９号は、浸透圧活性な薬物含有コアおよび半透膜を含む、高血糖症治療薬のデリバリーのための放出制御錠であって、この半透膜が、水および体液の通過に対し浸透性であり、薬物の通過に対しては不浸透性である放出制御錠を記載している。この半透膜は、高血糖症治療薬の放出のための少なくとも１種の通路を含む。
【０００５】
米国特許第５５４３１５５号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する１層または２層の錠剤コアを含む拡散浸透性が制御された薬物放出用医薬組成物であって、前記コアが、ポリメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含むフィルムコートを有する医薬組成物を記載している。
【０００６】
有効剤の放出速度を制御するのにコーティングを利用する追加デバイスは、米国特許第５００４６１４号に論じられている。この特許は、環境的流体を実質上通さない外部コーティングを備えた錠剤コアを記載している。前記外部コーティングは、環境的流体において不溶性または可溶性である材料から調製され得る。可溶性材料が使用される場合、コーティングは、有効剤の制御放出の所望期間が過ぎる前にコアが環境的流体に晒されない十分な厚さのものである。この不浸透性外部コーティングによって、１個または複数の開口は、環境的流体にコアへのアクセス経路を提供するように作製されている。したがって、コーティングされた錠剤の経口摂取時に、胃腸液は、開口に侵入し、コアに接触または浸透して、有効剤を放出させることができる。その結果、有効剤は、制御されて開口からのみ放出される。好ましい幾何形状は、コーティングされた錠剤の上面および底面に円形の穴があるような形状である。問題の穴は、コーティングされた錠剤の表面積の約１０〜６０％の面積を占める。薬物の放出速度は、開口の直径、ならびに母材コアおよび有効剤の溶解性と直接関係があり、それによって薬物放出プロファイルをゼロ次または一次放出にする種々の薬物放出プロファイルの可能性のあることが判明している。
【０００７】
米国特許第５００４６１４号の実質上不浸透性なコーティングは、すべての有効剤、特に、薬学的に有効な弱塩基、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物の制御放出には適していない。こうした有効剤は、顕著なｐＨ依存溶解性を示す、すなわち、それらは、小腸の略中性の条件である約ｐＨ７でのそれらの溶解性に比べて、胃に見られる領域に関連する約２のｐＨでより可溶である。
【０００８】
国際特許出願公開ＷＯ０３／０６８１９５号は、化合物Ａなどの薬学的に有効な弱塩基またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含有する浸食可能なコアを含む経口製剤であって、このコアが、コアに通じる１個または複数の開口を有するコーティングを有し、このコーティングが、所定のｐＨ条件下で浸食可能である経口製剤を開示している。これは、化合物Ａなどの薬学的に有効な弱塩基またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与のための有益な手段をもたらし、ここでは、有効化合物の放出が、コーティングがｐＨ依存した形で浸食可能または可溶であることも有益であるという知見に基づいて、複数のｐＨ環境で起こることが望ましい。
【０００９】
欧州特許出願公開第０  ３０６  ２２８  Ａ１号は、抗高血糖症活性および抗高脂血症活性を有するとして開示されているあるチアゾリジンジオン誘導体に関する。欧州特許出願公開第０  ３０６  ２２８  Ａ１号に開示されるある特定のチアゾリジンジオンは、化合物Ａである。国際特許出願公開ＷＯ９４／０５６５９号は、その実施例１のマレイン酸塩を含めた化合物Ａのある種の塩を開示している。化合物Ａ、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物は、既知の方法、例えば、欧州特許出願公開第０  ３０６  ２２８号および国際特許出願公開ＷＯ９４／０５６５９号に開示されたものを使用して調製することができる。欧州特許出願公開第０  ３０６  ２２８号および国際特許出願公開ＷＯ９４／０５６５９号の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００１０】
化合物Ａおよびその医薬上許容される塩または溶媒和物は、有用な薬剤性質を有する。具体的には、化合物Ａまたはその塩もしくは溶媒和物は、真性糖尿病、真性糖尿病に関連する病態、およびいくつかのその合併症；アルツハイマー病、軽度認知障害、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化、代謝異常症候群；耐糖能障害および空腹時血糖障害の治療および／または予防に有用であることが示されている。
【００１１】
国際特許出願公開ＷＯ００／２８９９０号は、化合物Ａおよびその医薬上許容される塩または溶媒和物を含めた、インスリン増感剤を含む様々な放出制御性医薬組成物を記載している。
【００１２】
国際特許出願公開ＷＯ００／２８９９０号は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の閾値血漿濃度をもたらす放出制御性組成物を含めたある種の医薬組成物を使用して、２型真性糖尿病および真性糖尿病に関連する病態を治療する方法を記載している。
【００１３】
国際特許出願公開ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８８４３号（ＷＯ０５／０１３９３５）は、第１組成物および第２組成物を含む経口製剤であって、各組成物が、医薬上許容される弱塩基、特に、化合物Ａ、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（「薬物」）、およびそのための医薬上許容される担体を含み、第１および第２組成物が、投与時に、製剤からの薬物の放出速度がｐＨとは実質上無関係となるような、異なる放出速度で薬物を放出するように構成されている経口製剤を記載している。
【００１４】
化合物Ａは、医薬上許容される弱塩基である。
【００１５】
化合物Ａ、およびその医薬上許容される塩または溶媒和物、特にマレイン酸塩は、顕著なｐＨ依存溶解性を示すことが判明しており、すなわち、それらは、下部腸のほぼ中性の条件（約ｐＨ７）よりも胃の酸性条件下（約ｐＨ２）でより可溶である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、長期にわたって、例えば血糖症制御に対して最大の有益な効果をもたらす、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む経口製剤を提供することである。かかる製剤は、１日１回の投与に適していると考えられる。かかる製剤はまた、臨床的に関連する食物効果は実質上ないので、絶食状態と食事を取っている状態のどちらでの投与においても必要とされる。
【００１７】
本発明は、本発明の１個または複数の目的を、層が投与時に異なる放出速度で薬物を放出する構成となっている二層経口製剤によって実現することができるという知見と、これを、放出制御コーティングの使用を回避しながら実現することができるというさらなる知見とに基づいている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
したがって、本発明は、第１組成物の第１層および第２組成物の第２層を含む経口製剤であって、各組成物が、化合物Ａ、またはその医薬上許容される（「薬物」の）塩もしくは溶媒和物、およびそのための医薬上許容される担体を含み、第１および第２組成物が、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように構成されている経口製剤を提供する。
【００１９】
好適には、製剤からの薬物の放出速度は、ｐＨとは実質上無関係である。
【００２０】
好適には、第１組成物からの薬物の放出速度は、第２組成物からよりも実質上速い。第１組成物は速放性組成物であることを意図とする。また、第２組成物は放出制御性組成物であることを意図とする。
【００２１】
一態様では、第１組成物は、使用中、化合物Ａ、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を実質上すべて胃中に放出するように構成されている。
【００２２】
別の態様では、第２組成物は、使用中、化合物Ａ、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を実質上すべて小腸中に放出するように構成されている。
【００２３】
好適には、製剤は、錠剤形態である。
【００２４】
一態様では、経口製剤は、薬物の平均最大血漿レベル濃度（「Ｃｍａｘ」）値が、使用中、食物と実質上無関係に維持されるような、すなわち、実測Ｃｍａｘ値が、使用中、絶食状態と食事を取っている状態のどちらでも実質上類似するような、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を放出する構成となっている。
【００２５】
別の態様では、経口製剤は、定常状態での投与間隔に関する血漿濃度対時間曲線下の平均面積（「ＡＵＣ」）が、使用中、食物と実質上無関係に維持されるような、すなわち、実測ＡＵＣが、使用中、絶食状態と食事を取っている状態のどちらでも実質上類似するような、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を放出する構成となっている。
【００２６】
したがって、実施の際の好ましい一態様では、経口製剤は、投与時の実測Ｃｍａｘ値とＡＵＣのどちらも、使用中、食物と実質上無関係に維持されるように、すなわち、実測Ｃｍａｘ値およびＡＵＣは、使用中、絶食状態と食事を取っている状態のどちらでも実質上類似するように、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を放出する。
【００２７】
好適には、第１組成物は、水性媒体と接触すると、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の速放を実現するように処方される。好適には、第２組成物は、水性媒体と接触すると、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の修飾放出を実現するように処方される。
【００２８】
これらの組成物を本発明の必要な目的を実現する任意の形または相互立体構造で形成することができるが、一般に、各組成物は、単層の薬物を含む。
【００２９】
最も適切には、製剤は、胃と腸のどちらでも実質上同じ程度で薬物を放出するように処方される、すなわち、製剤は、化合物ＡのｐＨ依存性を補うように処方される。
【００３０】
経口製剤の所望の放出プロファイルは、前述の一般に認められている従来技術で使用される腸溶コーティング、または開口型不浸透性もしくはｐＨ依存コーティングなしで実現可能である。
【００３１】
しかし、製剤の保護として、投与前の汚染を防ぐために、製剤に従来のシールコーティングを施すことが望ましい。
【００３２】
本発明のさらなる別の態様によれば、製剤が第１組成物および第２組成物を含む経口製剤を製造する方法であって、各組成物が、化合物Ａ、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（「薬物」）、およびそのための医薬上許容される担体を含み、第１および第２組成物が、投与時に、製剤からの薬物の放出速度がｐＨとは実質上無関係となるような、異なる放出速度で薬物を放出するように構成されており；
連続または同時に
（ｉ）第１組成物中に薬物を処方する工程と、
（ｉｉ）第２組成物中に薬物を処方する工程とを含み、
連続または同時に
（ｉ）第１層中に第１組成物を形成する工程と、
（ｉｉ）第２層中に第２組成物を形成する工程と、
（ｉｉｉ）これらの層を、多層、特に二層製剤に組み合わせる工程とを含み、
これによって、第１および第２組成物が、投与時に、製剤からの薬物の放出速度がｐＨとは実質上無関係となるような、異なる放出速度で薬物を放出するように処方される方法が提供される。
【００３３】
第１および第２組成物は、適切な諸成分を従来法で圧縮して、一般に錠剤としての製剤を含む多層状の圧縮塊を形成することによって調製され得る。製剤は、従来の錠剤型賦形剤および製剤圧縮法を使用して調製され得る。したがって、製剤は、一般に、希釈剤、結合剤、潤滑剤などの満足な加工および圧縮特性を与える賦形剤と共に一種または複数の活性剤を含む。製剤の一部を形成することができる別の賦形剤としては、崩壊剤、香味剤、着色剤、界面活性剤などの放出調節剤および／または可溶化剤、ｐＨ調整剤、ならびに複合体形成ビヒクルが挙げられる。一般に、有効剤および賦形剤は、完全に混合した後、多層、特に二層の錠剤に圧縮される。製剤は、湿式造粒法、乾式造粒法、または直接圧縮によって形成され得る。製剤は、両凸状、半球状、ほぼ半球状、円形、卵形、概ね楕円形、長楕円形、概ね円筒状、または多面体、例えば三角柱形状などの任意の所望の事前選択された形に従って製造され得る。「ほぼ半球状」という用語は、米国特許第５，００４，６１４号に記載される形で解釈されることを意図する。好適には、製剤は、例えば２個のドーム形の対向面を有する両凸形に処方される。
【００３４】
上記のように、本発明の経口製剤は、１日１回の投与に適していると考えられ、使用中、単位用量当たり最高２４時間など、例えば、最高で１２、１４、１６、１８、２０、および２４時間の長期にわたって治療効果をもたらすことが示されている。
【００３５】
本明細書では、「放出制御性」という用語は、処方の選択によって所望の薬物動態学プロファイルをもたらすように設計された組成物を意味する。放出制御性はまた、非放出制御性組成物と組み合わせた放出制御性組成物も含む。例えば、「放出制御性」という用語は、遅延放出、パルス放出、および徐放を単独でまたは任意の組合せで含むものである。
【００３６】
一態様では、放出制御性組成物は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の遅延放出を提供する。遅延放出は、好都合には、腸溶処方など胃に耐性のある処方を使用すると得られる。
【００３７】
別の態様では、放出制御性組成物は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の徐放を提供し、それによって、例えば最高２６時間、２４時間、１８時間、または１６時間；適切には４〜２４時間の範囲；好ましくは１２〜２４時間の範囲の時間にわたって有効剤の放出がもたらされる。
【００３８】
徐放性は、一般に、崩壊性、非崩壊性、または浸食性母材などの徐放用母材の使用によって提供される。
【００３９】
徐放性は、適切には、非崩壊性母材の錠剤処方を使用すると得られる。適切な非崩壊性母材の錠剤処方は、錠剤中にメタクリレート、酢酸セルロース、カルボマー、およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを組み込むことによって提供される。適切な材料の例としては、オイドラギット  ＲＳ（商標）（ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）１：２：０．１）、オイドラギット  ＲＬ（商標）（ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）１：２：０．２）、カルボポール  ９７１Ｐ（商標）（カルボマー）、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ−５５Ｓ（商標）（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が挙げられる。
【００４０】
徐放性はさらに、崩壊性母材の錠剤処方の使用によって、例えば、錠剤中にメタクリレート、メチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースを組み込むことによって得られる。適切な材料の例としては、オイドラギット  Ｌ（商標）（ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１）、およびＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ（商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が挙げられる。
【００４１】
さらに別の態様では、放出制御性組成物は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物のパルス型放出を提供し、それによって、例えば２４時間当たり有効剤が最高４、例えば２パルスもたらされる。
【００４２】
第１組成物などの速放性組成物に適した材料としては、ショ糖、例えば、ラクトースおよびマルトースが挙げられる。最も適切には、速放性組成物は、主にラクトースである。より適切には、速放性組成物は、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムから本質的になる。
【００４３】
化合物Ａまたは薬剤上のその塩もしくは溶媒和物に適する投与用量範囲は、最高１２ｍｇ、例えば１〜１２ｍｇである。したがって、適切な製剤は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ｍｇ含む。
【００４４】
特定の製剤は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を２〜４ｍｇ含む。
【００４５】
特定の製剤は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を４〜８ｍｇ含む。
【００４６】
特定の製剤は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を８〜１２ｍｇ含む。
【００４７】
ある製剤は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍｇ含む。
【００４８】
ある製剤は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を２ｍｇ含む。
【００４９】
好ましい製剤は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を４ｍｇ含む。
【００５０】
好ましい製剤は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を８ｍｇ含む。
【００５１】
第１組成物および第２組成物中に存在する化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の量を、所望の溶解プロファイルに従って変更することができる。
【００５２】
例えば、経口製剤が化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を８ｍｇ含む場合、製剤は、適切には、化合物Ａまたは薬剤上のその塩もしくは溶媒和物を１ｍｇ含む層と、化合物Ａまたは薬剤上のその塩もしくは溶媒和物を７ｍｇ含む層とを含む。あるいは、製剤は、化合物Ａまたは薬剤上のその塩もしくは溶媒和物を４ｍｇ含む層と、化合物Ａまたは薬剤上のその塩もしくは溶媒和物を４ｍｇ含む層とを含んでもよい。より適切には、製剤は、化合物Ａまたは薬剤上のその塩もしくは溶媒和物を２ｍｇ含む層と、化合物Ａまたは薬剤上のその塩もしくは溶媒和物を６ｍｇ含む層とを含む。好ましくは、製剤は、化合物Ａまたは薬剤上のその塩もしくは溶媒和物を３ｍｇ含む層と、化合物Ａまたは薬剤上のその塩もしくは溶媒和物を５ｍｇ含む層とを含む。
【００５３】
経口製剤が化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を２ｍｇ含む場合、製剤は、適切には、化合物Ａまたは薬剤上のその塩もしくは溶媒和物を０．７５ｍｇ含む層と、化合物Ａまたは薬剤上のその塩もしくは溶媒和物を１．２５ｍｇ含む層とを含む。
【００５４】
経口製剤が化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を４ｍｇ含む場合、製剤は、適切には、化合物Ａまたは薬剤上のその塩もしくは溶媒和物を１．５ｍｇ含む層と、化合物Ａまたは薬剤上のその塩もしくは溶媒和物を２．５ｍｇ含む層とを含む。
【００５５】
第１および第２組成物の放出速度を調整すること、ならびに前述の他の変数および製剤の表面積を調整することによって、様々な環境条件での放出速度は、様々な身体環境下で同等の放出速度が得られるように調和され、それによって患者へのより一定な投与が実現され得る。
【００５６】
好ましくは、本発明の経口製剤の溶解速度を、投与時の製剤が受ける様々なｐＨ環境において放出速度が実質上類似するように整える。溶解速度は、適切なｐＨの溶液におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験によって評価され得る。例えば、胃および腸での溶解を比較する場合、試験を最初はｐＨ１．５で行い、絶食状態および食事を取っている状態それぞれの理論上の患者の腸に流入する前に胃に滞留する推定時間としての２時間または４時間後にｐＨ６．８に移行させることができる。
【００５７】
前述のように、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の経口製剤で投与された場合、真性糖尿病、真性糖尿病に関連する病態、およびいくつかのその合併症；アルツハイマー病、軽度認知障害、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化、代謝異常症候群、耐糖能障害、および空腹時血糖障害（以下「本発明の障害」と呼ぶ）の治療および／または予防に有用であることが示されている。好適には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の経口製剤で投与された場合、真性糖尿病、真性糖尿病に関連する病態、およびいくつかのその合併症の治療および／または予防に有用であることが示されている。好適には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の経口製剤で投与された場合、アルツハイマー病の治療および／または予防に有用であることが示されている。好適には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の経口製剤で投与された場合、軽度認知障害の治療および／または予防に有用であることが示されている。好適には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の経口製剤で投与された場合、乾癬の治療および／または予防に有用であることが示されている。好適には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、喘息の治療および／または予防に有用であることが示されている。好適には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の経口製剤で投与された場合、アテローム性動脈硬化の治療および／または予防に有用であることが示されている。好適には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の経口製剤で投与された場合、代謝異常症候群の治療および／または予防に有用であることが示されている。好適には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、耐糖能障害の治療および／または予防に有用であることが示されている。好適には、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の経口製剤で投与された場合、空腹時血糖障害の治療および／または予防に有用であることが示されている。
【００５８】
好ましい実施形態では、本発明は、化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む本発明の経口製剤を、それを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを含む、本発明の障害の治療および／または予防のための方法を提供する。
【００５９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、本発明の障害の治療および／または予防で使用される化合物Ａまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む本発明の経口製剤を提供する。
【００６０】
本明細書では、「医薬上許容される」という用語は、ヒトおよび獣医学での使用の両方のための化合物、組成物、および成分を包含する。例えば、「医薬上許容される塩」という用語は、獣医学上許容される塩を包含する。具体的には、化合物Ａの適切な医薬上許容される塩形態としては、欧州特許第０  ３０６  ２２８号および国際特許出願公開ＷＯ９４／０５６５９号に記載されるものが挙げられる。化合物Ａの特に好ましい形態は、マレイン酸塩である。
【００６１】
適切な医薬上許容される溶媒和物としては、水和物が挙げられる。
【００６２】
本明細書では、「Ｃｍａｘ」なる語は、平均最大血漿レベル濃度を意味するものとする。
【００６３】
本明細書では、「ＡＵＣ」なる語は、定常状態における投与間隔の間の血漿濃度対時間曲線下の平均面積を意味するものとする。
【００６４】
有害な毒性効果は、前述の治療において示されていない。
【００６５】
本明細書に引用した特許および特許出願を含むがそれらだけに限らないすべての刊行物は、各個々の刊行物が、十分に説明するかのように具体的かつ個別に参照により本明細書に組み込まれるものと指示されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６６】
以下の実施例では、従来法で、有効成分を賦形剤と共に混合し、圧縮して多層製剤を形成することによって製剤を形成した。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、例示を意図するものである。
【実施例１】
【００６７】
二層錠剤を、化合物（Ａ）の非修飾放出（すなわち速放）をもたらす下記の層（Ａ）と、化合物（Ａ）の徐放をもたらす下記の層（Ｂ）とを組み合わせることによって処方した。
【００６８】
【表１】
2008543723.tif 000003
さらに、実施例１に記載されるような速放層を、以下に記載する修飾放出層と組み合わせることができる。
【実施例２】
【００６９】
母材層を使用することでの徐放性
母材層を以下の混合物から形成する。
ｍｇ／錠剤
化合物（Ａ）                                  ５（ｐｆｂ＊）
オイドラギット  Ｌ１００−５５            １５０
ラクトース一水和物                          ５０
オイドラギット  ＲＳ粉末                  ５００ｍｇまで適量
【実施例３】
【００７０】
混合オイドラギット母材層を使用することでの徐放性
母材層を以下の混合物から形成する。
ｍｇ／錠剤
化合物（Ａ）                                ５（ｐｆｂ＊）
オイドラギット  Ｌ１００−５５            ７４
オイドラギット  ＲＳ粉末                  １８．５
コロイド状二酸化ケイ素                      ０．６
ステアリン酸マグネシウム                    １．５
ラクトース一水和物                          １５０ｍｇまで適量
【実施例４】
【００７１】
混合カルボポール母材層を使用することでの徐放性
母材層を、以下の混合物から形成する。
ｍｇ／錠剤
化合物（Ａ）                                  ５（ｐｆｂ＊）
無水リン酸水素カルシウム                    ３５．７
カルボポール  ９７１Ｐ                      ２２．５
カルボポール  ９７４Ｐ                        ７．５
タルク                                        ０．７５
ラクトース一水和物                        １５０ｍｇまで適量
＊ｐｆｂ＝純粋な遊離塩基
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】実施例１による経口製剤の時間に対する溶解を示すグラフである。
【図１】
2008543723.tif 000004
【国際調査報告】
2008543723.tif 000005
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