(57)【要約】  本発明は、特にジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）が介在する状態、特に糖尿病、さらに特定すれば２型真性糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）状態、空腹時高血糖状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満およびオステオポローシスの特に予防、進行遅延または処置において、同時、個別または連続使用される、それぞれ１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、２）チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択される一ＰＰＡＲ抗糖尿病薬、および３）メトホルミンを含む組合わせ剤、例えば組合わせ調製物または医薬組成物、上記状態の予防、進行遅延または処置用の医薬調製物の製造に関する上記組合わせ剤の使用、美容上有益な体重減量を果たすための哺乳類の美容的処置を目的とする上記組合わせ剤の使用、ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態の予防、進行遅延または処置方法、温血動物の身体的外観の改善方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時、個別または連続使用される、
ｉ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、
ii）チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択される１種のＰＰＡＲ抗糖尿病薬、および
iii）メトホルミン、
または上記化合物いずれかの医薬上許容される塩および所望により少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む組合わせ剤。
【請求項２】
固定した組合わせ剤の形態である、請求項１記載の組合わせ剤。
【請求項３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＰＰＡＲ抗糖尿病薬およびメトホルミンが、慣用的即時放出型である、請求項２記載の固定した組合わせ剤。
【請求項４】
ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＰＰＡＲ抗糖尿病薬が慣用的即時放出型であり、そして
ii）メトホルミンが持続放出型である、
請求項２記載の固定した組合わせ剤。
【請求項５】
ＰＰＡＲ抗糖尿病薬が、化合物Ｌ、ピオグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはロシグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、または上記化合物いずれかの医薬上許容される塩から選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の組合わせ剤。
【請求項６】
ＤＤＰ−ＩＶ阻害剤が、１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジン二塩酸塩（ＤＰＰ７２８）、特にその二塩酸塩、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（ＬＡＦ２３７）、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン（プロバイオドラッグによる化合物コード：明細書記載のＰ３２／９８）、ＭＫ−０４３１、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドおよび所望により何らかの医薬的塩類から選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の組合わせ剤。
【請求項７】
ＤＤＰ−ＩＶ阻害剤が、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（ＬＡＦ２３７）であり、ＰＰＡＲ抗糖尿病薬が、化合物Ｌ、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン、または上記化合物いずれかの医薬上許容される塩から選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の組合わせ剤。
【請求項８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶが介在する状態の予防、進行遅延または処置を目的とする医薬の製造についての
ｉ）メトホルミンまたはその塩、および
ii）ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンまたは何らかの医薬的塩類
と組合わせた、ＬＡＦ２３７またはその医薬的塩の使用。
【請求項９】
ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態の処置方法であって、処置を必要とする温血動物に
ｉ）メトホルミンまたはその塩、および
ii）ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンまたは何らかの医薬的塩類
と組合わせて、併用で治療有効量のＬＡＦ２３７またはその医薬的塩を投与することを含む方法。
【請求項１０】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶが介在する状態が、糖尿病、２型真性糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）状態、空腹時高血糖状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満およびオステオポローシスから選択される、請求項８記載の使用または請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ＬＡＦ２３７またはその医薬的塩の５０ｍｇまたは１００ｍｇの１日用量を、好ましくは食事と共にまたは食前に投与する、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１２】
ＬＡＦ２３７またはその医薬的塩の１日用量１００ｍｇを、好ましくは食事と共にまたは食前に１日１回投与する、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１３】
ＬＡＦ２３７またはその医薬的塩の１日用量１００ｍｇを、好ましくは個々の食事と共にまたは食前に、５０ｍｇで２回の個別投与量に分割して投与する、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１４】
１５、３０または４５ｍｇの１日用量のピオグリタゾンまたはその医薬的塩を投与する、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１５】
ピオグリタゾンまたはその医薬的塩１５または３０ｍｇの１日用量を、好ましくはＬＡＦ２３７またはその医薬的塩と同時に、１日１回投与する、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１６】
ロシグリタゾンまたはマレイン酸ロシグリタゾンまたはそのいずれかの医薬的塩４または８ｍｇの１日用量を投与する、請求項８〜１５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１７】
ロシグリタゾンまたはマレイン酸ロシグリタゾンまたはそのいずれかの医薬的塩４または８ｍｇの１日用量を、単回用量または１日２回の分割用量として投与する、請求項８〜１６のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１８】
ロシグリタゾンまたはマレイン酸ロシグリタゾン４または８ｍｇの１日用量を、好ましくはＬＡＦ２３７またはその医薬的塩と同時に投与する、請求項８〜１７のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１９】
メトホルミンまたはその医薬的塩の２５０、５００、７５０、８５０、１０００、１５００、２０００または２５５０ｍｇの１日用量を投与する、請求項８〜１８のいずれかに記載の方法または使用。
（請求項１９）
メトホルミンまたはその塩２５５０ｍｇの１日用量を、好ましくは各食事と共にまたは各食前に、１日８５０ｍｇで３回の投与に分割して投与する、請求項８〜１８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項２０】
メトホルミンまたはその塩２０００ｍｇの１日用量を、好ましくは食事と共にまたは食前に、１日１０００ｍｇで２回の投与に分割して投与する、請求項８〜１８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項２１】
メトホルミンまたはその塩１５００ｍｇの１日用量を、好ましくは食事と共にまたは食前に、１日に７５０ｍｇで２回の投与、または１日に５００ｍｇで３回の投与に分割して投与する、請求項８〜１８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項２２】
メトホルミンまたはその塩１０００ｍｇの１日用量を、好ましくは食事と共にまたは食前に、１日１回または１日５００ｍｇで２回の投与に分割して投与する、請求項８〜１８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項２３】
メトホルミンまたはその塩７５０ｍｇの１日用量を、好ましくは食事と共に、または食前に、１日１回、または１日に２５０ｍｇで３回の投与に分割して投与する、請求項８〜１８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項２４】
メトホルミンまたはその塩５００ｍｇの１日用量を、好ましくは食事と共にまたは食前に、１日１回または１日に２５０ｍｇで２回の投与に分割して投与する、請求項８〜１８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項２５】
少なくとも１個の錠剤が、
ｉ）ＬＡＦ２３７およびメトホルミンまたは何らかの塩、
ii）ピオグリタゾンおよびメトホルミンまたは何らかの塩、
iii）ロシグリタゾンおよびメトホルミンまたは何らかの塩、
iv）ＬＡＦ２３７およびピオグリタゾンまたは何らかの塩、
ｖ）ＬＡＦ２３７およびロシグリタゾンまたは何らかの塩、
vi）ＬＡＦ２３７およびピオグリタゾンおよびメトホルミンまたは何らかの塩、または
vii）ＬＡＦ２３７およびロシグリタゾンおよびメトホルミンまたは何らかの塩
を含む固定した組合わせ剤の形態で投与される、請求項８〜２４のいずれかに記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）が介在する状態、特に糖尿病、さらに特定すれば２型真性糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）状態、空腹時高血糖状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満およびオステオポローシスの予防、進行遅延または処置において、同時、個別または連続使用される、ｉ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、ii）チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択される１種のＰＰＡＲ抗糖尿病薬、およびiii）メトホルミンを含む組合わせ剤、特に医薬的組合わせ剤、例えばそれぞれ組合わせ調製物または医薬組成物；上記状態の予防、進行遅延または処置用医薬調製物の製造についての上記組合わせ剤の使用；美容上有益な体重減量を果たすための哺乳類の美容的処置を目的とする上記組合わせ剤の使用；ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態の予防、進行遅延または処置方法；温血動物の身体的外観の改善方法に関するものである。
【０００２】
ＰＰＡＲ抗糖尿病薬：チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択された抗糖尿病薬を、以後「ＰＰＡＲ抗糖尿病薬」と称す。
【背景技術】
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１の不活化に関与する。さらに具体的には、ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを生じることにより、ＧＬＰ−１に対する生理学的応答を短くする。ＧＬＰ−１は、膵臓インスリン分泌の主たる刺激因子であり、グルコース消費に対して直接的な有益な効果を有する。
【０００４】
非インスリン依存性真性糖尿病（２型真性糖尿病）は、末梢インスリン抵抗の増加および異常なインスリン分泌を特徴とする。少なくとも３つのインスリン分泌異常が認識されている：第１相では、インスリン分泌は失われ、第２相において、インスリン分泌は循環グルコースレベル上昇にもかかわらず遅延し、かつ不十分である。幾つかの代謝性、ホルモンおよび薬理学的物質が、グルコース、アミノ酸、および胃腸ペプチドを含むインスリン分泌を刺激することが知られている。糖尿病のコントロールと合併症に関する試験（ＤＣＣＴ）は、血中グルコースの低下が、糖尿病性微小血管合併症の開始および進行の減少と関連していることを確立した（Diabetes Control and Complications Trial Research Group；N.Engl.J.Med.１９９３、３２９、９７７−９８６）。ＩＧＴは、２型真性糖尿病に密接に関連したグルコースホメオスタシスの異常である。両方の状態が、大血管疾患の危険性を高める。従って、治療の一焦点は、２型真性糖尿病、空腹時高血糖状態、またはＩＧＴを患う対象において血糖症コントロールを最適化し、潜在的に正常化することに集中する。現時点で利用可能な薬剤は、この治療的挑戦により良く対処できるように改良される必要がある。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、同時、個別または連続使用される、１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、２）１種のＰＰＡＲ抗糖尿病薬、および３）メトホルミン、または上記化合物いずれかの医薬上許容される塩および所望による少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む組合わせ剤に関するものである。この組合わせ剤を、以後「本発明組合わせ剤」と称する。
【０００６】
本明細書における「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」はまた、活性代謝産物およびそのプロドラッグ、例えばＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性代謝産物およびプロドラッグを包含するものとする。「代謝産物」は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が代謝されるときに生成されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性誘導体である。「プロドラッグ」は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に代謝されるかまたはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と同じ代謝産物（複数も可）に代謝される化合物である。
【０００７】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は当業界では公知である。例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれの場合において、例えば国際公開第９８／１９９９８号、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、国際公開第００／３４２４１号、国際公開第９５／１５３０９号、国際公開第０１／７２２９０号、国際公開第０１／５２８２５号、国際公開第９３１０１２７号、国際公開第９９２５７１９号、国際公開第９９３８５０１号、国際公開第９９４６２７２号、国際公開第９９６７２７８号および国際公開第９９６７２７９号に包括的および具体的に開示されている。
【０００８】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、以下の特許出願：国際公開第０２０５３５４８号、特に化合物１００１〜１２９３および実施例１〜１２４、国際公開第０２０６７９１８号、特に化合物１０００〜１２７８および２００１〜２１５９、国際公開第０２０６６６２７号、特に記載されている実施例、国際公開第０２／０６８４２０号、特に実施例Ｉ〜LXIIIで具体的に列挙されている全化合物および記載されている対応する類似体に記載されており、さらに好ましい化合物は、ＩＣ５０を記録している表に記載された２（２８）、２（８８）、２（１１９）、２（１３６）であり、国際公開第０２０８３１２８号、特に実施例１〜１３、米国特許出願２００３０９６８４６号、特に具体的に記載されている化合物、国際公開第２００４／０３７１８１号、特に実施例１〜３３、国際公開第０１６８６０３号、特に実施例１〜１０９の化合物、欧州特許第１２５８４８０号、特に実施例１〜６０の化合物、国際公開第０１８１３３７号、特に実施例１〜１１８、国際公開第０２０８３１０９号、特に実施例１Ａ〜１Ｄ、国際公開第０３０００３２５０号、特に実施例１〜１６６の化合物、最も好ましくは１〜８、国際公開第０３０３５０６７号、特に実施例記載の化合物、国際公開第０３／０３５０５７号、特に実施例記載の化合物、米国特許出願第２００３２１６４５０号、特に実施例１〜４５０、国際公開第９９／４６２７２号、特に請求項１２、１４、１５および１７の化合物、国際公開第０１９７８０８号、特に請求項２の化合物、国際公開第０３００２５５３号、特に実施例１〜３３の化合物、国際公開第０１／３４５９４号、特に実施例１〜４記載の化合物、国際公開第０２０５１８３６号、特に実施例１〜７１２、欧州特許第１２４５５６８号、特に実施例１〜７、欧州特許第１２５８４７６号、特に実施例１〜３２、米国特許出願第２００３０８７９５０号、特に記載された実施例、国際公開第０２／０７６４５０号、特に実施例１〜１２８、国際公開第０３０００１８０号、特に実施例１〜１６２、国際公開第０３０００１８１号、特に実施例１〜６６、国際公開第０３００４４９８号、特に実施例１〜３３、国際公開第０３０２９４２号、特に実施例１〜６８、米国特許第６４８２８４４号、特に記載された実施例、国際公開第０１５５１０５号、特に実施例１および２に列挙された化合物、国際公開第０２０２５６０号、特に実施例１〜１６６、国際公開第０３００４４９６号、特に実施例１〜１０３、国際公開第０３／０２４９６５号、特に実施例１〜５４、国際公開第０３０３７２７号、特に実施例１〜２０９、
【０００９】
国際公開第０３６８７５７号、特に実施例１〜８８、国際公開第０３０７４５００号、特に実施例１〜７２、実施例４.１〜４.２３、実施例５.１〜５.１０、実施例６.１〜６.３０、実施例７.１〜７.２３、実施例８.１〜８.１０、実施例９.１〜９.３０、国際公開第０２０３８５４１号、特に実施例１〜５３、国際公開第０２０６２７６４号、特に実施例１〜２９３、好ましくは実施例９５の化合物（２−｛｛３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−ネオペンチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリニル｝オキシ｝アセトアミド塩酸塩）、国際公開第０２３０８９０号、特に実施例１−１〜１−１０９、実施例２−１〜２−９、実施例３、実施例４−１〜４−１９、実施例５−１〜５−３９、実施例６−１〜６−４、実施例７−１〜７−１０、実施例８−１〜８−８、９０頁の実施例７−１〜７−７、９１〜９５頁の実施例８−１〜８−５９、実施例９−１〜９−３３、実施例１０−１〜１０−２０、米国特許出願第２００３２２５１０２号、特に化合物１〜１１５、実施例１〜１２１の化合物、好ましくは化合物ａ）〜ｚ）、ａａ）〜ａｚ）、ｂａ）〜ｂｚ）、ｃａ）〜ｃｚ）およびｄａ）〜ｄｋ）、国際公開第０２１４２７１号、特に実施例１〜３２０および米国特許出願第２００３０９６８５７号、国際公開第２００４／０５２８５０号、特に具体的に記載されている化合物、例えば実施例１〜４２および請求項１の化合物、ＤＥ１０２５６２６４Ａ１、特に例えば実施例１〜１８１に記載されている化合物および請求項５の化合物、国際公開第０４／０７６４３３号、特に例えば表Ａに列挙された、具体的に記載されている化合物、好ましくは表Ｂに列挙されている化合物、好ましくは化合物Ｉ〜ＸＸＸＸＶＩＩ、または請求項６〜４９の化合物、国際公開第０４／０７１４５４号、特に具体的に記載されている化合物、例えば化合物１〜５３または表１ａ〜１ｆの化合物、または請求項２〜５５の化合物、国際公開第０２／０６８４２０号、特に具体的に記載されている化合物、例えば化合物Ｉ〜ＬＸＩＩＩまたは実例１および類似体１〜１４０または実例２および類似体１〜１７４または実例３および類似体１、または実例４〜５、または実例６および類似体１〜５、または実例７および類似体１−３、または実例８および類似体１、または実例９、または実例１０および類似体１〜５３１、さらに好ましいのは請求項１３の化合物であり、
【００１０】
国際公開第０３／０００２５０号、特に具体的に記載されている化合物、例えば化合物１〜１６６、好ましくは実施例１〜９の化合物、国際公開第０３／０２４９４２号、特に具体的に記載されている化合物、例えば化合物１〜５９、表１の化合物（１〜６８）、請求項６、７、８、９の化合物、国際公開第０３０２４９６５０２４９４２号、特に具体的に記載されている化合物、例えば化合物１〜５４、国際公開第０３００２５９３号、特に具体的に記載されている化合物、例えば表１または請求項２〜１５の化合物、国際公開第０３０３７３２７号、特に具体的に記載されている化合物、例えば実施例１〜２０９の化合物、国際公開第０３／０００２５０号、特に具体的に記載されている化合物、例えば化合物１〜１６６、好ましくは実施例１〜９の化合物、国際公開第０３／０２４９４２号、特に具体的に記載されている化合物、例えば化合物１〜５９、表１の化合物（１〜６８）、化合物６、７、８、９の化合物、国際公開第０３０２４９６５０２４９４２号、特に具体的に記載されている化合物、例えば化合物１〜５４、国際公開第０３００２５９３号、特に具体的に記載されている化合物、例えば表１または請求項２〜１５の化合物、国際公開第０３０３７３２７号、特に具体的に記載されている化合物、例えば実施例１〜２０９の化合物、国際公開第０２３８５４１号、国際公開第０２３０８９０号、国際公開第０３／０００２５０号、特に具体的に記載されている化合物、例えば化合物１〜１６６、好ましくは実施例１〜９の化合物、国際公開第０３／０２４９４２号、特に具体的に記載されている化合物、例えば化合物１〜５９、表１の化合物（１〜６８）、化合物６、７、８、９の化合物、国際公開第０３０２４９６５号、特に具体的に記載されている化合物、例えば化合物１〜５４、国際公開第０３００２５９３号、特に具体的に記載されている化合物、例えば表１または請求項２〜１５の化合物、国際公開第０３０３７３２７号、特に具体的に記載されている化合物、例えば実施例１〜２０９の化合物、国際公開第０２３８５４１号、特に具体的に記載されている化合物、例えば実施例１〜５３の化合物。
【００１１】
それぞれの場合で、特に化合物の請求項および実施例の最終生成物において、最終生成物、医薬調製物および請求項の内容については、これらの文書を出典明示により本明細書において引用する。
【００１２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチド性または非ペプチド性であり得る。好ましくは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は非ペプチド性である。
【００１３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれの場合において包括的および具体的に国際公開第９８／１９９９８号、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、国際公開第００／３４２４１号および国際公開第９５／１５３０９号に開示されており、それぞれの場合で、特に化合物の請求項および実施例の最終生成物において、最終生成物、医薬調製物および請求項の内容については、これらの出版物を出典明示により本明細書において引用する。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、国際公開第９８／１９９９８号の実施例３および国際公開第００／３４２４１号の実施例１にそれぞれ具体的に開示されている。式ＶＩのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（上記参照）は、Diabetes １９９８、４７、１２５３−１２５８に具体的に記載されている。ＤＰＰ７２８は、国際公開第９８／１９９９８号の２０頁に記載されている要領で処方され得る。
【００１４】
さらなる好ましい実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンまたはその医薬上許容される塩である。アロイルは、例えばナフチルカルボニル、または非置換または例えば低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたは好ましくはニトロによりモノ−もしくはジ置換されているベンゾイルである。ペプチジル部分は、好ましくは２個のα−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、リシンまたはプロリンを含み、ヒドロキシルアミン窒素原子に直接結合している方は、好ましくはプロリンである。
【００１５】
国際公開第９８１９９９８号は、Ｎ−（Ｎ'−置換グリシル）−２−シアノピロリジンを開示しており、好ましい化合物は、実施例１〜６６および請求項２〜５、特に請求項５に記載され、特に１−［２−［５−シアノピリジン−２−イル］アミノ］−エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＤＰＰ７２８）である。
【００１６】
国際公開第０３／００２５５３号に記載された好ましい化合物は、９〜１１頁に列挙されており、本願明細書においては出典明示により引用する。
【００１７】
ＤＥ１９６１６４８６Ａ１は、ｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジド、およびイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリジドのフマル酸塩を開示している。
【００１８】
公開特許出願の国際公開第００３４２４１号および公開特許の米国特許第６１１０９４９号は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジンおよびＮ−（置換グリシル）−４−シアノピロリジンをそれぞれ開示している。興味の対象であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特に請求項１〜４で挙げられたものである。特にこれらの出願は、化合物１−［［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＬＡＦ２３７としても知られている）を記載している。
【００１９】
国際公開第９５１５３０９号は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としてアミノ酸２−シアノピロリジンアミドを開示しており、国際公開第９５２９６９１号は、アルファ−アミノアルキルホスホン酸のジエステルのペプチジル誘導体、特にプロリンまたは関連構造を伴うものを開示している。興味の対象であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特に表１〜８に挙げられたものである。
【００２０】
国際公開第０１／７２２９０号において、興味の対象であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特に実施例１および請求項１、４および６で挙げられたものである。
【００２１】
国際公開第０１／５２８２５号はまた、（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２−イル］アミノ｝エチル−アミノアセチル）−２−シアノピロリジンまたは（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（ＬＡＦ２３７）を開示している。
【００２２】
国際公開第９３１０１２７号は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用なプロリンボロン酸エステルを開示している。興味の対象であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特に実施例１〜１９に挙げられたものである。
【００２３】
公開特許出願の国際公開第９９２５７１９号は、ストレプトマイセス（Streptomyces）微生物を培養することにより製造されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、スルホスチンを開示している。
【００２４】
国際公開第９９３８５０１号は、Ｎ−置換４−〜８−員複素環を開示している。興味の対象であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特に請求項１５〜２０で挙げられたものである。
【００２５】
国際公開第９９４６２７２号は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としてリン酸化合物を開示している。興味の対象であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特に請求項１〜２３で挙げられたものである。
【００２６】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特許出願の国際公開第０３／０５７２００号、１４〜２７頁に開示された式Ｉ、IIまたはIIIの化合物である。最も好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、２８および２９頁に具体的に記載された化合物である。
【００２７】
公開特許出願の国際公開第９９６７２７８号および国際公開第９９６７２７９号は、Ａ−Ｂ−Ｃ（ここで、ＣはＤＰＰ−ＩＶの安定または不安定阻害剤である）形態で示されるＤＰＰ−ＩＶプロドラッグおよび阻害剤を開示している。
【００２８】
好ましくは、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式（ＶＩＩ）
【化１】
2008517921.tif 000002
［式中、
ｊは、０、１または２であり、
Ｒε１は、天然アミノ酸の側鎖を表し、そして
Ｒε２は、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２９】
本発明の非常に好ましい実施態様において、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式（ＶＩＩａ）
【化２】
2008517921.tif 000003
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３０】
例えば式（VII）または（VIIａ）で示されるＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンおよびそれらの製法は、H.U.Demuth et al.により、J.Enzyme Inhibition １９８８、第２巻、１２９〜１４２頁、特に１３０〜１３２頁に報告されている。
【００３１】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Mona Patelおよび共同研究者により（Expert Opinion Investig Drugs、２００３年４月；１２（４）：６２３−３３）５節で報告されたもの、特にＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８などであり、特に報告されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤についてこの出版物を出典明示により引用する。
【００３２】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ（置換グリシル）−４−シアノピロリジン、Ｎ−（Ｎ'−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−アロ−イソロイシルピロリジン、１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジンおよびその医薬的塩である。
【００３３】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Mona Patelおよび共同研究者により（Expert Opinion Investig Drugs、２００３年４月；１２（４）：６２３−３３）５節で報告されたもの、特にＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８などであり、特に報告されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤についてこの出版物を出典明示により引用する。
【００３４】
別の好ましい阻害剤は、特許出願国際公開第２００４／０５２８５０号２頁の式Ｍで示される（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシトリシクロ［３.３.１.１３,７］デカ−１−イル）−１−オキソエチル］−２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボニトリル、安息香酸塩（１：１）としても知られている国際公開第２００１０６８６０３号または米国特許第６３９５７６７号で開示された化合物（実施例６０の化合物）ＢＭＳ−４７７１１８、および対応する遊離塩基、特許出願国際公開第２００４／０５２８５０号の３頁に式Ｍで示されている（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−トリシクロ［３.３.１.１３,７］デカ−１−イル）−１−オキソエチル］−２−アザビシクロ−［３.１.０］ヘキサン−３−カルボニトリル（Ｍ'）およびその一水和物（Ｍ”）である。化合物ＢＭＳ−４７７１１８はまた、サクサグリプチンとしても知られている。
【００３５】
別の好ましい阻害剤は、（２Ｓ,４Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−３−メチルブタノイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩としても知られている国際公開第０３／００２５３１号に開示されている化合物ＧＳＫ２３Ａ（実施例９）である。
【００３６】
ＦＥ−９９９０１１は、特許出願国際公開第９５／１５３０９号１４頁に化合物番号１８として記載されている。
【００３７】
本発明の他の非常に好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、国際特許出願の国際公開第０２／０７６４５０号（特に実施例１〜１２８）および Wallace T.Ashton（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters １４（２００４）８５９−８６３）に記載されており、特に化合物１および表１および２に列挙された化合物である。好ましい化合物は、式
【化３】
2008517921.tif 000004
で示される化合物２１ｅ（表１）である。
【００３８】
３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル］チアゾリジンとしても知られているＰ３２／９８またはＰ３２９８（ＣＡＳ番号：２５１５７２−８６−８）は、例えば下記
【化４】
2008517921.tif 000005
に示されている３−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル］チアゾリジンおよび（２Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）混合物として使用され得、Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇの名で、国際公開第９９／６１４３１号および Diabetes １９９８、４７、１２５３−１２５８に記載されており、また化合物Ｐ９３／０１も同社により報告されている。
【００３９】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特許出願の国際公開第０２／０８３１２８号の例えば請求項１〜５に開示されている化合物である。最も好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、実施例１〜１３および請求項６〜１０に具体的に記載されている化合物である。
【００４０】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特許出願の国際公開第２００４／０３７１６９号特に実施例１〜４８に記載されているもの、および国際公開第０２／０６２７６４号、特に実施例１〜２９３に記載されているものであり、さらに好ましいのは、７頁および同じく特許出願の国際公開第２００４／０２４１８４号、特に参考例１〜４に記載された化合物３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドである。
【００４１】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特許出願の国際公開第０３／００４４９８号、特に実施例１〜３３に記載されており、最も好ましくは、実施例７に記載され、ＭＫ−０４３１またはシタグリプチンとしても知られている式
【化５】
2008517921.tif 000006
で示される化合物である。
【００４２】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、特許出願の国際公開第２００４／０３７１８１号、特に実施例１〜３３に記載されており、最も好ましいのは、請求項３〜５に記載された化合物である。好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ（置換グリシル）−４−シアノピロリジン、Ｎ−（Ｎ'−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−アロ−イソロイシルピロリジン、１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン、ＭＫ−４３１およびその医薬的塩である。
【００４３】
最も好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、［Ｓ］−１−［２−（５−シアノ−２−ピリジニルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンおよびＬ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇによる化合物コード：上記Ｐ３２／９８）、ＭＫ−０４３１、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドおよび所望によりその医薬的塩から選択される。
【００４４】
特に好ましいのは、式
【化６】
2008517921.tif 000007
で示される１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジン二塩酸塩（ＤＰＰ７２８）（［Ｓ］−１−［２−（５−シアノ−２−ピリジニルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩とも称す）、特にその二塩酸塩および一塩酸塩、および式
【化７】
2008517921.tif 000008
で示される１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−、（Ｓ）（（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン、ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチンとも称す）およびＬ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇによる化合物コード：上記Ｐ３２／９８）、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドおよびその所望による医薬的塩である。
【００４５】
ＤＰＰ７２８およびビルダグリプチンは、国際公開第９８／１９９９８号の実施例３および国際公開第００／３４２４１号の実施例１にそれぞれ具体的に開示されている。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤Ｐ３２／９８（上記参照）は、Diabetes １９９８、４７、１２５３−１２５８に具体的に記載されている。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、国際公開第００／３４２４１号の２０頁または国際公開第００／３４２４１号または国際特許出願番号ＥＰ２００５／０００４００（出願番号）に記載された要領で処方され得る。
【００４６】
特に好ましいのは、経口活性ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。さらなる実施態様において、好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、好ましくはジペプチド性化合物および誘導体ではない。
【００４７】
上記で挙げられている特許文献（出典明示により引用する）に開示されている物質はいずれも、本発明の実施の際に使用されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として潜在的に有用であると考えられる。
【００４８】
本発明により単独で使用されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、担体と共に使用され得る。
【００４９】
本明細書における担体は、特異物質をそれが埋封されている細胞膜を通って細胞中へ輸送する道具（天然、合成、ペプチド性、非ペプチド性）、例えばタンパク質である。担体は各々、唯一の物質、または類似物質の群を認識するように設計されているため、物質によってそれを輸送するのに必要とされる担体（天然、合成、ペプチド性、非ペプチド性）も異なる。
【００５０】
例えば担体を標識することにより、ＤＰＰ−ＩＶと担体の結合を検出するのに、当業者に周知のものであれば、いずれの検出手段でも使用され得る。
【００５１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチド性または、好ましくは、非ペプチド性のものであり得る。
【００５２】
最も好ましいのは、経口活性ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびその医薬的塩である。
【００５３】
本発明による有効成分またはその医薬上許容される塩はまた、結晶化に使用される、溶媒和物、例えば水和物または他の溶媒を含む形態で使用され得る。
【００５４】
例えば体重約７０ｋｇの温血動物、例えばヒトに投与されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の用量、特にＤＰＰ−ＩＶ酵素の阻害に、例えば血圧の低下および／または緑内障の症状の改善に有効な用量は、１人１日当たり、好ましくは例えば同一サイズであり得る単用量１〜４回に分割され、約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇ、例えば約２０ｍｇ〜２００ｍｇである。通常、子供には成人用量の約半分が投与される。各個体に必要な用量は、例えば有効成分の血清濃度を測定することによりモニターされ、最適レベルに調節され得る。単回用量は、例えば、１成人患者の場合１０、４０または１００ｍｇを含有する。
【００５５】
（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンの用量は、好ましくは１日１０〜１５０ｍｇの間、最も好ましくは１日２５〜１００ｍｇの間または２５および５０ｍｇまたは２５〜１００ｍｇである。１日経口用量の好ましい例は、２５、３０、３５、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇである。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１回または２回行われ得る。
【００５６】
メトホルミンは、ＮＩＤＤＭ患者において血糖値を下げるのに広く処方されており、５００、７５０、８５０および１０００ｍｇ強度で市販されている。しかしながら、作用時間の短い薬剤であるため、メトホルミンは、１日２回または１日３回の服用（５００〜８５０ｍｇ２〜３錠／日または１０００ｍｇ、食事と共に１日２回）を必要とする。米国特許番号第３１７４９０１号に開示されたビグアニド抗高血糖薬メトホルミンは、その塩酸塩形態で米国において現在市販されている（（グルコファージ（Glucophage）＠）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニー）。メトホルミン（ジメチルジグアニド）およびその塩酸塩の製造については、最先端技術が用いられており、Emil A.WernerおよびJames Bell、J.Chem.Soc.１２１、１９２２、１７９０−１７９４により初めて開示された。メトホルミンは、例えば登録商標ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）として市販されている形態で投与され得る。
【００５７】
メトホルミンは、宿主の末梢組織においてインスリンに対する感受性を高める。メトホルミンはまた、小腸からのグルコース吸収の阻害、肝臓糖新生の抑制、および脂肪酸酸化の阻害に関与する。メトホルミンの適切な用量の摂取法は、５００ｍｇの単位用量１日２〜３回を含み、１日５回まで、または８５０ｍｇ、１日１回または２回に増やすことがでる。［Martindale、The Compete Drug Reference］。
【００５８】
抗高血糖薬、例えば塩酸メトホルミンを用いるある種の放出制御または持続放出製剤は、用量形態からの薬剤放出を制御するための増量またはゲル化剤の使用に制限されてきた。この研究は、国際公開第９６／０８２４３号の開示内容、およびブリストル−マイヤーズ・スクイブから市販されている放出制御型メトホルミン製品であるＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ ＸＲ製品挿入物により具体的に示されている。ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（メトホルミン塩酸塩錠剤）は、食事と共に分割して投与されるべきであり、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ ＸＲ（塩酸メトホルミン持続放出錠剤）は、一般的に１日１回夕食と共に投与されるべきである。メトホルミンは、好ましくはメトホルミンＨＣｌ形態である。
【００５９】
本明細書で使用されている「メトホルミン」の語は、メトホルミンまたはその医薬上許容される塩、例えば塩酸塩、メトホルミン（２：１）フマル酸塩、および１９９９年３月４日付け米国出願番号０９／２６２５２６号に開示されたメトホルミン（２：１）コハク酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩またはエンボン酸塩、および一および二塩基性カルボン酸の他の公知メトホルミン塩、例えば米国特許第３１７４９０１号に開示されたものをいい、これらの塩を全て一まとめにしてメトホルミンと称す。本明細書で使用されているメトホルミンは、メトホルミン塩酸塩、すなわちＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ−ＤまたはＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ ＸＲ（ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニーの登録商標）として市販されているものであるのが好ましい。
【００６０】
本明細書において、「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」、「メトホルミン」、「グリタゾン」または特異的グリタゾン様「ピオグリタゾン」、「ロシグリタゾン」もまた、その医薬上許容される塩、その結晶形態、水和物、溶媒和物、ジアステレオアイソマーまたは鏡像体を全て包含するものとする。
【００６１】
ＰＰＡＲ抗糖尿病薬は、チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択される。
【００６２】
抗糖尿病薬チアゾリジンジオン（グリタゾン）は、例えば、（Ｓ）−（（３,４−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＢＭ−１３.１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンジル］−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＤＮ−１０８）、５−｛［４−（２−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２,４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２,４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−｛［４−（（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（トログリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−｛［２−（２−ナフチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（Ｔ−１７４）および５−（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）である。
【００６３】
好ましくは、抗糖尿病薬チアゾリジンジオンは、式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2008517921.tif 000009
［式中、
Ｍは、ナフチル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾピラニル、インドール、フェニル（所望により、ハロゲンにより置換されていてもよい）またはフェニルエチニル（所望により、ハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、
Ｒβ１は、ハロゲンまたは基−ＱＲβ４を表し、
Ｑは、酸素、低級アルキレン、カルボニルまたは−ＮＨ−であり得、
Ｒβ４は、ナフチル、
非置換または２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニルにより置換されたフェ            ニル、または
非置換または
ａ）インドールまたは２,３−ジヒドロインドール、
ｂ）ピリジル、低級アルキル−ピリジル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ピリジルアミノまたはハロゲンフェニル、
ｃ）非置換またはヒドロキシおよび低級アルキルにより置換された、ジヒドロベンゾピラニル、
ｄ）低級アルキルおよびフェニルにより置換された、オキサゾリル
ｅ）非置換または低級アルキルにより置換されたシクロアルキル、または
ｆ）アリールシクロアルキルカルボニル
により置換された低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであり、
Ｒβ２は、水素またはトリフルオロメチルフェニル−低級アルキルカルバモイルを表し、そして
Ｒβ３は、水素またはアリールスルホニルを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００６４】
好ましくは、式（VIII）の化合物は、（Ｓ）−（（３,４−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＢＭ−１３.１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＤＮ−１０８）、５−｛［４−（２−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２,４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２,４−ジオン、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−｛［２−（２−ナフチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（Ｔ−１７４）および５−（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）またはその医薬上許容される塩から成る群から選択される。
【００６５】
さらに好ましくは、式（VIII）の化合物は、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（ピオグリタゾン）および５−｛［４−（（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（トログリタゾン）、ＭＣＣ５５５、Ｔ−１７４およびＫＲＰ２９７、特にロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびトログリタゾン、またはその医薬上許容される塩から成る群から選択される。
【００６６】
開発下にある他の好ましい抗糖尿病薬チアゾリジンジオンは、ＡＺ２４２（アストラゼネカ(AstraZeneca)）フェーズ２；ＫＲＰ−２９７（キョーリン、メルクとライセンス契約）フェーズ１−２；ＭＣＣ５５５（三菱化学、Ｊ＆Ｊとライセンス契約）フェーズ２；ＪＴＴ−５０１（日本たばこ、ファルマシアとライセンス契約）フェーズ２である。
【００６７】
グリタゾン類５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（ピオグリタゾン、ＥＰ０１９３２５６Ａ１）、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（ロシグリタゾン、ＥＰ０３０６２２８Ａ１）、５−｛［４−（（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（トログリタゾン、ＥＰ０１３９４２１）、（Ｓ）−（（３,４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン（エングリタゾン、ＥＰ０２０７６０５Ｂ１）、５−（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７、ＪＰ１００８７６４１−Ａ）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］チアゾリジン−２,４−ジオン（ＭＣＣ５５５、ＥＰ０６０４９８３Ｂ１）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ダルグリタゾン、ＥＰ０３３２３３２）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＡＹ−３１６３７、米国特許第４９９７９４８号）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（シグリタゾン、米国特許第４２８７２００号）は、それぞれの場合において各物質の後に括弧内に挙げた文書に包括的および具体的に開示されている。それぞれの場合において、特に化合物の請求項および実施例の最終生成物では、最終生成物、医薬調製物および請求項の内容については、これらの文書を出典明示により本明細書において引用する。ＤＲＦ２１８９および５−｛［４−（２−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオンの製法は、B.B.Lohray et al.、J.Med.Chem. １９９８、４１、１６１９−１６３０；１６２７および１６２８頁の実施例２ｄおよび３ｇに記載されている。本明細書で挙げている５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２,４−ジオンおよび他の化合物（ただし、Ａはフェニルエチニルである）の製造は、J.Wrobel et al.、J.Med.Chem. １９９８、４１、１０８４−１０９１に記載された方法に従って実施され得る。
【００６８】
特に、ＭＣＣ５５５は、ＥＰ０６０４９８３Ｂ１の４９頁３０〜４５行に開示されている要領で処方され得る。エングリタゾンは、ＥＰ０２０７６０５Ｂ１の６頁５２行〜７頁６行に開示された要領で、または２４頁の実施例２７または２８と同様にして処方され得る。そしてダルグリタゾンおよび５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）は、ＥＰ０３３２３３２Ｂ１の８頁４２行〜５４行に開示されている要領で処方され得る。ＡＹ−３１６３７は、米国特許第４９９７９４８号の４欄３２〜５１行に開示されている要領で投与され得、ロシグリタゾンは、ＥＰ０３０６２２８Ａ１の９頁３２〜４０行に開示されている要領で投与され得、後者は、好ましくはそのマレイン酸塩として投与され得る。ロシグリタゾンは、例えば登録商標ＡＶＡＮＤＩＡ（商標）で市販されている形態で投与され得る。トログリタゾンは、例えば登録商標ＲｅＺｕｌｉｎ（商標）、ＰＲＥＬＡＹ（商標）、ＲＯＭＯＺＩＮ（商標）（英国で）またはＮＯＳＣＡＬ（商標）（日本で）で市販されている形態で投与され得る。ピオグリタゾンは、ＥＰ０１９３２５６Ａ１の実施例２に開示された要領で、好ましくは一塩酸塩形態で投与され得る。単独患者の要望に応じて、例えば登録商標ＡＣＴＯＳ（商標）として市販されている形態でピオグリタゾンを投与することが可能であり得る。シグリタゾンは、例えば米国特許第４２８７２００号の実施例１３に開示されている要領で処方され得る。
【００６９】
成人糖尿病患者（体重：５０ｋｇ）へのＰＰＡＲ抗糖尿病薬、特にグリタゾンの投与については、例えば、１日当たりの用量は、通常０.０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０.１〜５００ｍｇである。この用量は、１日１回〜数回投与され得る。特に、ピオグリタゾン塩酸塩をインスリン増感剤として使用するとき、１日当たりのピオグリタゾン塩酸塩の用量は、通常７.５〜６０ｍｇ、好ましくは１５〜４５ｍｇである。トログリタゾンをインスリン増感剤として使用するとき、１日当たりのトログリタゾンの用量は、通常１００〜１０００ｍｇ、好ましくは２００〜６００ｍｇである。ロシグリタゾン（またはそのマレイン酸塩）をインスリン増感剤として使用するとき、１日当たりのロシグリタゾンの用量は、通常１〜１２ｍｇ、好ましくは２〜１２ｍｇである。
【００７０】
グリタゾンは、好ましくはピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩、トログリタゾンまたはロシグリタゾン（またはそのマレイン酸塩）、特に好ましくはピオグリタゾン塩酸塩である。
【００７１】
抗高血糖薬およびチアゾリジンジオン誘導体の組合わせ剤を含む医薬適用形態は、当業界では既に提案されている。例えば、ＥＰＯ０７４９７５１は、他の抗糖尿病薬と組合わせて、チアゾリジンジオン化合物であり得る、インスリン感受性エンハンサーを含む医薬組成物を開示している。さらに具体的には、ＥＰＯ０７４９７５１は、好ましいインスリン感受性エンハンサーがピオグリタゾンであり、他の抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、フェンホルミンまたはブホルミンと組合わせられ得ること、さらにこれらの薬剤を、慣用的賦形剤と組合わせる（混合および／またはコーティングする）ことにより、味覚遮断または持続放出させ得ることを開示している。抗高血糖薬およびチアゾリジンジオン誘導体の組合わせ剤の別の例は、米国特許第６０１１０４９号である。この特許は、緩効性形態、例えば浸透ポンプまたは皮膚パッチでのピオグリタゾンまたはトログリタゾンおよびメトホルミンを含む単一医薬組成物を開示している。抗高血糖薬およびチアゾリジンジオン誘導体の他の組合わせ剤は、米国特許第６５２４６２１、６４７５５２１、６４５１３４２および６１５３６３２号およびＰＣＴ特許出願国際公開第０１／３５９４号および国際公開第０１／３５９４号から見出され得、これらの文書は出典明示で引用する。
【００７２】
当業界ではまた、抗高血糖薬または血糖降下薬を含む即時放出コーティングでコーティングしたメトホルミン浸透錠剤を開示している国際公開第９９／４７１２５号および米国特許第６０９９８６２号も知られている。
【００７３】
先行技術文献は、抗高血糖化合物およびチアゾリジンジオン誘導体の両方を含む医薬用量製剤を開示しているが、本発明は、下記に示す通り先行技術の内容を凌ぐ多数の利点を提供する。
【００７４】
ＡＣＴＯＳ（登録商標）（ピオグリタゾン）の用量は、単剤療法またはスルホニル尿素、メトホルミンまたはインスリンとの組合わせ剤において１日１回４５ｍｇを越えるべきではない。メトホルミンと組合わせたＡＣＴＯＳは、１日１回１５ｍｇまたは３０ｍｇから開始され得る。現メトホルミン用量は、ＡＣＴＯＳ治療開始時に続行され得る。メトホルミンの用量が、ＡＣＴＯＳとの併用療法中に低血糖症故の調節を必要とするとは考えられない。ＡＣＴＯＳは、１５ｍｇ、３０ｍｇおよび４５ｍｇ錠剤で利用可能である。
【００７５】
ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）（ロシグリタゾン）は、４ｍｇの出発用量で単一１日用量としてまたは分割して投与され、その場合朝と夜に投与され得る。ＦＰＧの減少により測定したところ、８〜１２週間の処置後に応答が不十分である患者の場合、用量は、単剤療法として、またはメトホルミンと組合わせた場合１日８ｍｇまで増やされ得る。ＡＶＡＮＤＩＡの用量は、単一用量または１日２回の分割用量として、１日８ｍｇを越えるべきではない。ＡＶＡＮＤＩＡは、２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇ錠剤で利用可能である。
【００７６】
メトホルミンおよびチアゾリジンジオン誘導体を含む市販の組合わせ剤もまた本発明に従って使用され得る。特に、例えばＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（商標）という登録商標名で市販されている形態でメトホルミンと組合わせてロシグリタゾンを投与することが可能であり得る。ＡＶＡＮＤＡＭＥＴとの抗糖尿病薬療法の投与量については、有効性および耐容性に基いて個別に取り扱われるべきであるが、８ｍｇ／２０００ｍｇの最大推奨１日用量を越えるべきではない。ＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（商標）は、異なる種類の錠剤を提供している。各錠剤は、マレイン酸塩としてのロシグリタゾンおよびメトホルミン塩酸塩を以下の通り含有する：１ｍｇ／５００ｍｇ、２ｍｇ／５００ｍｇ、４ｍｇ／５００ｍｇ、２ｍｇ／１０００ｍｇ、４ｍｇ／１０００ｍｇ。
【００７７】
非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニストは、特にＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシン類似体、例えばＧＩ−２６２５７０およびＪＴＴ５０１である。
【００７８】
本明細書で使用されている「二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニスト」の語は、同時にＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαアゴニストである化合物をいう。好ましい二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストは、国際公開第９９／０８５０１号に記載された、特にω−［（オキソキナゾリニルアルコキシ）フェニル］アルカノエートおよびその類似体、特に限定すれば化合物ＤＲＦ−５５４１５８および Fukui、Diabetes ２０００、４９（５）、７５９−７６７に記載された化合物ＮＣ−２１００である。
【００７９】
二重作用性ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストには、特に、２００３年５月３０日付け共同所有の国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／１３０２５号、公開番号第ＷＯ０３／０４３９８５号に開示された、式
【化９】
2008517921.tif 000010
の化合物４〜１９として示されたもの、特に請求項１９の化合物、最も好ましくは実施例４の化合物１９があり、以後、これを化合物Ｌと称す。
【００８０】
別の好ましいＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストは、３−イソブチル−８−（６−メトキシ−イソキノリン−４−イルメチル）−１−メチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオンである。
【００８１】
好ましいＰＰＡＲ抗糖尿病薬は、チアゾリジンジオン（グリタゾン）または二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択され、最も好ましくはチアゾリジンジオンから選択される。
【００８２】
好ましいＰＰＡＲ抗糖尿病薬は、化合物Ｌ、ピオグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはロシグリタゾンまたはマレイン酸ロシグリタゾン、または上記化合物のそれぞれの医薬上許容される塩から選択される。
【００８３】
大量服用、用量依存的吸収、低い生物学的利用能を伴う多用量型摂取法は、患者の不服薬順守、副作用および過剰服用の危険に陥る可能性があるため、好ましいものではない。従って、多用量型摂取法から新しい理想的な１日１回または１日２回用量摂取法への移行が不可避である。従って、出願人は、治療の質を改善するための新規な、患者にとって都合の良い、費用の面でも効果的な医薬用量形態を開発した。
【００８４】
すなわち、さらなる一面において、本発明はまた、本明細書で既に記載した利点をもたらし、病気、特に２型糖尿病およびＩＧＴの治療法を改良するための好ましい医薬用量形態に関するものである。
【００８５】
好ましくは、組合わせ剤は、固定した組合わせ用量形態の剤型をとり、例えば３有効成分は、下記の通り、同一錠剤またはカプセル剤中に含まれる：
−ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＰＰＡＲ抗糖尿病薬およびメトホルミンが慣用的即効剤形態である用量形態
−１）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＰＰＡＲ抗糖尿病薬が慣用的即時放出剤の形態であり、２）メトホルミンが持続放出剤である用量形態。
−１）ＰＰＡＲ抗糖尿病薬が慣用的即時放出剤の形態であり、２）メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が持続放出剤である用量形態。
−１）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＰＰＡＲ抗糖尿病薬が慣用的即時放出剤の形態であり、２）メトホルミンが一部慣用的即時放出剤および一部持続放出剤である用量形態。
−１）ＰＰＡＲ抗糖尿病薬が慣用的即時放出剤形態であり、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が一部慣用的即時放出剤および一部持続放出剤である用量形態。
【００８６】
用量形態は、好ましくは経口投与用の固体医薬用量形態である。
【００８７】
用量形態は、錠剤またはカプセル剤であり得る。錠剤は、多層または二層錠剤の形態である。錠剤はコーティングを含み得る。
【００８８】
カプセル剤は、１種またはそれ以上のペレット、ビーズ、顆粒、多微粒子(multiparticulate)、錠剤および散剤を含み得る。
【００８９】
用量形態は、メトホルミンの持続放出コアおよびＰＰＡＲ抗糖尿病薬およびＤＤＰ−ＩＶ阻害剤の即時放出層を含み得る。
【００９０】
用量形態は、ＰＰＡＲ抗糖尿病薬およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（同一または別々の顆粒、ペレットまたは多微粒子で）の即時放出顆粒（または下記のペレットまたは多微粒子など）およびメトホルミンの持続放出顆粒（または下記のペレットまたは多微粒子など）を含むカプセル剤であり得る。
【００９１】
用量形態は、ＰＰＡＲ抗糖尿病薬およびＤＤＰ−ＩＶ阻害剤を含む即時放出層、およびメトホルミンを含有する持続放出層を含む錠剤であり得る。用量形態はまた、ＰＰＡＲ抗糖尿病薬を含有する即時放出層、ＤＤＰ−ＩＶ阻害剤を含有する第２即時放出層およびメトホルミンを含有する持続放出層を含む錠剤であり得る。
【００９２】
持続放出層はコアであり得、即時放出層はコアの少なくとも一部を被覆し得る。用量形態は、多層または二層用量形態であり得る。コアはマトリックスであり得、マトリックスはメトホルミンおよび１種またはそれ以上の速度制御型ポリマーの均一混合物であり得、さらに１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含み得る。即時放出外層は、さらにフィルム形成ポリマーおよび所望により他の医薬上許容される賦形剤を含み得る。フィルム形成ポリマーは、水溶性ポリマーであり得る。医薬上許容される賦形剤は、１種またはそれ以上の可塑剤、乳白剤および着色剤であり得る。
【００９３】
経口投与後、メトホルミンは、約４〜約３６時間にわたって、さらに特定すれば、約８〜約２４時間にわたって放出され得る
【００９４】
持続放出製剤は、医薬上許容される賦形剤（持続放出層または顆粒または錠剤で使用される）を含み、当業者にはよく知られており、例えば本明細書で挙げられている先行技術文献に記載されている。持続放出層はマトリックスであり得、マトリックスは、メトホルミンおよび１種またはそれ以上の速度制御型ポリマーの均一混合物を有し得る。１種またはそれ以上の速度制御型ポリマーは、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、またはその組合わせであり得る。マトリックスは、さらに１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含み得る。医薬上許容される賦形剤は、１種またはそれ以上の希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、着色剤および調味剤であり得る。好ましくは、例えばメトホルミン含有顆粒形態の処方物は、メトホルミンのｐＨ非依存的持続放出性を呈する単一錠剤系に有効な形で圧縮され得る。
【００９５】
即持続放出製剤は、医薬上許容される賦形剤（持続放出層または顆粒または錠剤で使用される）を含み、当業者にはよく知られており、例えば本明細書で挙げられている先行技術文献に記載されている。しかしながら、即持続放出製剤は、一または複数有効成分にのみ限定され、さらなる医薬上許容される賦形剤は追加され得ない。
【００９６】
本明細書で使用されている「二層（の）」の語は、一表面のみで互いに接触している、別々の２薬剤層がある固体用量形態を包含するものとする。これらは、例えば、先に圧縮した造粒生成物上に追加の造粒生成物を圧縮するか、または別法として先に圧縮した錠剤を機械に送り込み、前形成錠剤の周囲に別の造粒層を圧縮することにより製造され得る。
【００９７】
二層錠剤製造方法の一例は、（１）一定量のＰＰＡＲ抗糖尿病薬およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を様々な賦形剤、着色剤、および／または他の医薬上許容される賦形剤および添加物と混合することにより、即持続放出製剤を形成させ、（２）一定量のメトホルミンを速度制御型ポリマー、および様々な賦形剤、着色剤、および／または他の医薬添加物と混合することにより、持続放出製剤を形成させ、そして（３）ＰＰＡＲ抗糖尿病薬およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の一定量の即持続放出製剤を、一定量のメトホルミン持続放出製剤と圧縮することにより、二層錠剤を形成させる工程を含む。
【００９８】
本製造方法はまた、メトホルミン、ＰＰＡＲ抗糖尿病薬およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む特別に処方された顆粒を別々に製造し、次いでそれら（３種の別々の顆粒）を、メトホルミンの持続放出性（好ましくはインビトロでｐＨ非依存的）およびＰＰＡＲ抗糖尿病薬およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の即持続放出性を呈する多層錠剤に圧縮する工程を含み得る。好ましくは、メトホルミンのｐＨ非依存的インビトロ放出は、８〜１２時間までである。
【００９９】
実施態様の一つでは、持続放出性および即持続放出性の層の間に親水性ポリマーの密閉コートを施す。
【０１００】
他の実施態様では、薬剤の放出を修飾するためにポリマーによる錠剤のコーティングに関する修飾を加える。固体用量形態は、所望により当業界で公知の非官能性コーティングにより、または用量形態からの薬剤の放出をさらに修飾するコーティングにより被覆され得る。当業者により実施および理解され得る上記修飾も全て、本発明の範囲内に包含される。例えば、上記の一修飾では、組成物を、組成物が複数の治療剤の持続放出性、または治療剤のうちの１種の持続放出性および他の治療剤（複数も可）の即持続放出性または持続放出性を呈する層状錠剤に製剤化する。
【０１０１】
本発明はまた、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）が介在する状態、特に糖尿病、さらに特定すれば２型真性糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）状態、空腹時高血糖状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満およびオステオポローシスを予防、進行遅延または処置するための医薬の製造についての上記用量形態のいずれか一つの使用に関するものである。
【０１０２】
メトホルミン（ジメチルジグアニド）およびその塩酸塩の製造については、最先端技術が用いられており、Emil A.WernerおよびJames Bell、J.Chem.Soc.１２１、１９２２、１７９０−１７９４により初めて開示された。メトホルミンは、例えば登録商標ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）として市販されている形態で投与され得る。
【０１０３】
同様に、引用特許文献に開示されている、対応する立体異性体および対応する多型、例えば結晶修飾型も含まれる。
【０１０４】
本発明の非常に好ましい実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンおよび（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジンから選択され、ＰＰＡＲ抗糖尿病薬は、化合物Ｌ、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンから成る群から選択され、第３化合物はメトホルミンであり、または上記化合物いずれかの医薬上許容される塩である。
【０１０５】
本発明の第２の非常に好ましい実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、ＭＫ−０４３１、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドであり、ＰＰＡＲ抗糖尿病薬は、化合物Ｌ、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンから成る群から選択され、第３化合物はメトホルミンであり、または上記化合物いずれかの医薬上許容される塩である。
【０１０６】
「予防」の語は、本明細書で挙げた状態の発生を阻止するための未発症患者への組合わせ剤の予防的投与をいう。さらに、「予防」の語は、処置すべき状態、特に糖尿病の前段階にある患者への上記組合わせ剤の予防的投与をいう。
【０１０７】
本明細書で使用されている「進行（の）遅延」の語は、処置すべき状態、特に糖尿病の前段階にある患者、すなわち対応する状態の前形態が診断されている患者への組合わせ剤、例えば組合わせ調製物または医薬組成物としての投与をいう。
【０１０８】
コード番号、一般名または商標名により同定される有効成分の構造は、The Merck Index 標準大要の現行版からまたはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から入手され得る。その対応する内容については、出典明示により引用する。当業者であれば、十分に有効成分を同定できるはずであり、これらの参考文献に基いて、同じく製造し、標準試験モデルにおいてインビトロおよびインビボの両方で医薬適応症および特性を試験することができるはずである。
【０１０９】
組合わされる化合物は、医薬上許容される塩として存在し得る。これらの化合物が例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩はまた、所望ならば、追加的に存在する塩基性中心を有する形で形成され得る。酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する化合物はまた、塩基との塩を形成し得る。例えば、組合わされる化合物は、ナトリウム塩として、マレイン酸塩として、または二塩酸塩として存在し得る。有効成分またはその医薬上許容される塩はまた、水和物の形態で使用されるかまたは結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
【０１１０】
組合わせ調製物は、同時、個別または連続使用される、
１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、
２）チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択される１種の抗糖尿病薬、および
３）メトホルミン、
または上記化合物いずれかの医薬上許容される塩および所望による少なくとも１種の、すなわち１種またはそれ以上の、例えば２種の医薬上許容される担体を含む。
【０１１１】
特に、成分、
１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、
２）チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択される１種の抗糖尿病薬、および
３）メトホルミン、
または上記化合物いずれかの医薬上許容される塩が、独立して、または異なる量の成分との異なる固定的組合わせ剤の使用により、すなわち異なる時点で、または同時に投薬され得るという意味で「パーツのキット」も包含される。そして、パーツのキットのパーツは、例えば同時に、または部分的に順に時間をずらして投与され得、すなわちパーツのキットのいずれかのパーツについて異なる時点で、そして同一または異なる時間間隔で投与される。好ましくは、時間間隔は、パーツの併用で処置される病気または状態に対する効果が、成分のいずれか１つのみの使用により得られる効果よりも大きくなるように選択される。好ましくは、少なくとも１つの有益な効果、例えば抗糖尿病薬２）および３）または上記化合物いずれかの医薬上許容される塩と組合わせた場合のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の効果の相互的向上、追加の有益な効果、少ない副作用、一成分または各成分の非有効用量を組合わせた場合の治療効果、そして特に抗糖尿病薬２）および３）または上記化合物いずれかの医薬上許容される塩と組合わせたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤における薬効の増強または相乗作用、例えばさらなる追加的効果が存在する。
【０１１２】
ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態、特に糖尿病、空腹時高血糖状態、およびＩＧＴの性質は、多くの要素から成る。ある種の環境下では、異なる作用機序の薬剤が組合わせられ得る。しかしながら、異なる作用モードを有するが、類似分野で作用する薬剤の組合わせを考慮するだけでは、有益な効果をもつ組合わせに必ずしも至るとは限らない。
【０１１３】
さらに驚くべきことは、
１）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、
２）チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択される１種の抗糖尿病薬、および
３）メトホルミン
の組合わせ投与が、有益な、特異相乗的治療効果をもたらすだけでなく、組合わせ処置から生じる追加的利点、例えば驚くべき効力延長、糖尿病に随伴する病気および状態、例えば体重減少に対する広く多様な治療的処置法および驚くべき有益な効果をもたらすという実験的発見である。
【０１１４】
さらなる利点は、本発明に従って組合わされる個々の薬剤を低用量で用いることにより、投薬量を減少させ得ること、例えば投与量が多くの場合少なくてすむだけでなく、適用頻度も減らすことができるか、または低投与量を用いることにより副作用の発生を減少させ得ることである。これは、処置される患者の要望および必要条件と合致する。
【０１１５】
１）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、特に（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン（ＤＰＰ７２８）または（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（ＬＡＦ２３７）、および２）チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択される１抗糖尿病薬、および３）メトホルミンの組合わせ剤が、ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態、特に糖尿病、特に２型真性糖尿病、空腹時高血糖状態およびＩＧＴ状態のより有効な（例、薬効の増強または相乗効果）予防または好ましくは処置法をもたらすことは、確立された試験モデルおよび特に本明細書記載の試験モデルにより示され得る。
【０１１６】
「薬効の増強」の語は、対応する薬理学的活性または治療効果のそれぞれの増加を意味する。本発明による他成分との併用投与による本発明組合わせ剤の一成分の薬効の増強は、効果が一成分単独で達成されるのより大きいか、または各成分の効果を合わせたものより大きい効果が達成されていることを意味する。
【０１１７】
「相乗的」の語は、薬剤を一緒に摂取したとき、各薬剤を単独で摂取した場合の効果を合わせたものより大きい合同効果を生じることを意味する。
【０１１８】
当業者であれば、関連性のある動物試験モデルを選択することにより、前記および後記の治療適応症および有益な効果を十分に立証できるはずである。薬理学的活性は、例えば、本質的にマウスにおけるインビボ試験手順後または後記の臨床試験で立証され得る。
【０１１９】
血糖コントロールに関するマウスにおけるインビボ試験
ＩＣＲ−ＣＤＩマウス（雄、５週令、体重：約２０ｇ）を１８時間絶食させ、次いで試験対象として使用する。本発明組合わせ剤および有効成分単独を、０.５％ＣＭＣ−０.１４Ｍ塩化ナトリウム緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁する。かくして得られた溶液を、一定容量で試験対象に経口投与する。予め定められた時間後、対照群に対する血糖値の減少パーセンテージを測定する。
【０１２０】
食餌療法単独では制御が不十分であった２型真性糖尿病対象における臨床二重盲検無作為平行群試験
この試験は、特に請求項記載の組合わせ調製物または医薬組成物の相乗作用をそれぞれ証明している。ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態、特に２型真性糖尿病に対する有益な効果は、この試験の結果を通して直接的に、または当業者には自体公知である試験デザインの変化により測定され得る。
【０１２１】
この試験は、特に、血糖コントロールに対する本発明の組合わせ相手物質による単剤療法の効果を、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤＋これらの化合物の一つの組合わせの効果と比較するのに適切である。
【０１２２】
「本発明の組合わせ相手物質」の語は、１）チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択される抗糖尿病薬、および２）メトホルミンを意味する。
【０１２３】
食餌療法のみで正常血糖値（ＨｂＡ１ｃ＜６.８％）近くに達しなかった２型真性糖尿病であると診断された対象をこの治験に選択する。ＤＰＰ−ＩＶ単剤療法、チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択される一抗糖尿病薬による単剤療法、またはメトホルミン単剤療法、および１）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤＋２）チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択される抗糖尿病薬、および３）メトホルミンの組合わせ療法により達成された血糖コントロールに対する効果を、偽薬で達成された効果を対照として２４週間後にこの試験で測定し、全対象には処置前期間と同じ食餌療法を続行する。血糖コントロールの測定値は、糖尿病治療について認められた代替エンドポイントである。ＨｂＡ１ｃは、血糖コントロールを評価するための１つの最も信頼できる尺度であり（D.Goldstein et al.、Tests of Glycemia in Diabetes；Diabetes Care １９９５、１８（６）、８９６−９０９）、この試験における一次応答変数である。ヘモグロビンのグリコシル化は、各赤血球が作られる時点でのグルコース濃度により測定されるため、ＨｂＡ１ｃは先の３ヶ月間の平均血糖値の評価を提供する。
【０１２４】
２４週間二重盲検処置の開始前、対象に４週間、朝食、昼食および夕食前に１）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７に相当する偽薬、および２）チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択される一抗糖尿病薬、および３）メトホルミンに相当する偽薬を投与する（期間１）。例えば、抗糖尿病薬チアゾリジンジオンピオグリタゾンを試験に選択する場合、ピオグリタゾンに相当する偽薬を、好ましくは期間１で朝食のみと投与する。メトホルミンを試験に選択する場合、相当する偽薬を好ましくは朝食および夕食前に投与する。
【０１２５】
次いで、対象を、表１〜１１に示されている２４週間二重盲検試験（期間２）用に４処置群に分け（別の組合わせ剤の選択肢を含む）、その場合ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としてＤＰＰ７２８を選択し、組合わせ相手物質として抗糖尿病薬チアゾリジンジオンピオグリタゾンまたはロシグリタゾン、およびメトホルミンを選択する。
【０１２６】
投与される組合わせ剤についての実施例および処置法
３有効成分を１日１回投与しなければならない場合、上記用量形態が好ましい実施態様である。
【０１２７】
本発明による好ましい処置法は下記の通りである。下記実施例において、ロシグリタゾンは、マレイン酸ロシグリタゾン形態である。
【０１２８】
表１：ＬＡＦ２３７＋ロシグリタゾン＋メトホルミン
【表１】
2008517921.tif 000011
＊１日１回または２回投与、すなわち５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは２×５０ｍｇ
＊＊１日１回好ましくはＬＡＦ２３７と共に投与
＊＊＊持続放出性錠剤形態の場合好ましくは夕食またはＬＡＦおよびロシグリタゾンと共に１日１回、または持続放出性錠剤形態ではない場合好ましくは食事と共に１日２回（２５０ｍｇ×２）投与。
【０１２９】
表２：ＬＡＦ２３７＋ロシグリタゾン＋メトホルミン
【表２】
2008517921.tif 000012
＊１日１回または２回投与、すなわち５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは２×５０ｍｇ
＊＊１日１回好ましくはＬＡＦ２３７と共に投与
＊＊＊持続放出性錠剤形態の場合好ましくは夕食またはＬＡＦおよびロシグリタゾンと共に１日１回、または持続放出性錠剤形態ではない場合好ましくは食事と共に１日２回（２５０ｍｇ×２）投与。
【０１３０】
表３：ＬＡＦ２３７＋ロシグリタゾン＋メトホルミン
【表３】
2008517921.tif 000013
＊１日１回または２回投与、すなわち５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは２×５０ｍｇ
＊＊１日１回、例えば朝食と共に投与、または分割し、１日２回、例えば朝と夜に好ましくはＬＡＦ２３７と共に投与
＊＊＊食事、例えば朝食と共に、またはＬＡＦおよびロシグリタゾンと共に１日１回投与
【０１３１】
表４：ＬＡＦ２３７＋ロシグリタゾン＋メトホルミン
【表４】
2008517921.tif 000014
＊１日１回例えば朝食と共に、または１日２回投与、すなわち５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは２×５０ｍｇ
＊＊１日１回、例えば朝食と共に投与、または分割し、１日２回、すなわち２×２ｍｇ、例えば朝と夜に好ましくはＬＡＦ２３７と共に投与
＊＊＊食事、例えば朝食と共に、またはＬＡＦおよびロシグリタゾンと共に１日１回投与
【０１３２】
表５：ＬＡＦ２３７＋ロシグリタゾン＋メトホルミン
【表５】
2008517921.tif 000015
＊１日１回例えば朝食と共に、または１日２回投与、すなわち５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは２×５０ｍｇ
＊＊１日１回、好ましくはＬＡＦ２３７と共に投与
＊＊＊１日２回食事と共に（２×５００ｍｇ）、または持続放出性錠剤形態の場合、好ましくは夕食と共に、またはＬＡＦおよびロシグリタゾンと共に１日１回投与
【０１３３】
表６：ＬＡＦ２３７＋ロシグリタゾン＋メトホルミン
【表６】
2008517921.tif 000016
＊１日１回例えば朝食と共に、または１日２回投与、すなわち５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは２×５０ｍｇ
＊＊１日１回、例えば朝食と共に投与、または分割し、１日２回、すなわち２×２ｍｇ、例えば朝と夜に、好ましくはＬＡＦ２３７と共に投与
＊＊＊１日２回食事と共に（２×５００ｍｇ）、または持続放出性錠剤形態の場合、好ましくは夕食と共に、またはＬＡＦおよびロシグリタゾンと共に１日１回投与
【０１３４】
表７：ＬＡＦ２３７＋ピオグリタゾン＋メトホルミン
【表７】
2008517921.tif 000017
＊１日１回例えば朝食と共に、または１日２回投与、すなわち５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは２×５０ｍｇ
＊＊１日１回好ましくはＬＡＦ２３７と共に投与
＊＊＊持続放出性錠剤形態の場合好ましくは夕食またはＬＡＦおよびロシグリタゾンと共に１日１回、または持続放出性錠剤形態ではない場合好ましくは食事と共に１日２回（２５０ｍｇ×２）投与。
【０１３５】
表８：ＬＡＦ２３７＋ピオグリタゾン＋メトホルミン
【表８】
2008517921.tif 000018
＊１日１回例えば朝食と共に、または１日２回投与、すなわち５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは２×５０ｍｇ
＊＊１日１回、好ましくは１日１回ＬＡＦ２３７と共に投与
＊＊＊１日１回食事、例えば朝食と共に、またはＬＡＦおよびピオグリタゾンと共に投与。
【０１３６】
表９：ＬＡＦ２３７＋ピオグリタゾン＋メトホルミン
【表９】
2008517921.tif 000019
＊１日１回例えば朝食と共に、または１日２回投与、すなわち５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは２×５０ｍｇ
＊＊１日１回、好ましくは１日１回ＬＡＦ２３７と共に投与
＊＊＊持続放出性錠剤形態の場合好ましくは夕食と共に、またはＬＡＦおよびピオグリタゾンと共に１日１回、または持続放出性錠剤形態ではない場合好ましくは食事と共に１日２回（２５０ｍｇ×２）投与。
【０１３７】
表１０：ＬＡＦ２３７＋ピオグリタゾン＋メトホルミン
【表１０】
2008517921.tif 000020
＊１日１回例えば朝食と共に、または１日２回投与、すなわち５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは２×５０ｍｇ
＊＊１日１回、好ましくは１日１回ＬＡＦ２３７と共に投与
＊＊＊１日２回食事と共に（２×５００ｍｇ）、または持続放出性錠剤形態の場合、好ましくは夕食と共に、またはＬＡＦおよびピオグリタゾンと共に１日１回投与
【０１３８】
表１１：ＬＡＦ２３７＋ピオグリタゾン＋メトホルミン
【表１１】
2008517921.tif 000021
＊１日１回例えば朝食と共に、または１日２回投与、すなわち５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは２×５０ｍｇ
＊＊１日１回、好ましくは１日１回ＬＡＦ２３７と共に投与
＊＊＊持続放出性錠剤形態の場合好ましくは夕食と共に、またはＬＡＦおよびピオグリタゾンと共に１日１回、または持続放出性錠剤形態ではない場合好ましくは食事と共に１日２回（２５０ｍｇ×２）投与。
【０１３９】
ＬＡＦ錠剤は、５０ｍｇの化合物または相当偽薬を含有する。ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン錠剤、およびメトホルミン錠剤は、市販されており、それらを多重封入することにより、対応する偽薬カプセルと適合させ得る。
【０１４０】
１日用量１００ｍｇのＬＡＦ２３７またはその医薬的塩を、１日１回投与または個別に５０ｍｇずつ２回に分割して好ましくはそれぞれの食事と共にまたはその前に投与する。
【０１４１】
別法として、本発明はまた、ロシグリタゾンまたはマレイン酸ロシグリタゾンまたは他の塩８ｍｇの１日用量を１日１回または１日２回、すなわち２×４ｍｇに分割投与する上記多剤併用療法に関するものである。
【０１４２】
別法として、本発明はまた、メトホルミン２５５０ｍｇを１日３回、すなわち３×８５０ｍｇ投与するか、または２０００ｍｇのメトホルミンを１日２回、すなわち２×１０００ｍｇ投与するか、または１５００ｍｇを１日２回、すなわち２×７５０または１日３回すなわち３×５００ｍｇ投与する、上記多剤併用療法に関するものである。
【０１４３】
本発明による組合わせ剤では、３有効成分の用量は上表１〜１１（上記の２５５０ｍｇ、２０００ｍｇまたは１５００ｍｇといったメトホルミンの代替的投与を含む）に示した通りである。
【０１４４】
ＬＡＦ２３７は、好ましくは食事と共に、または食前に、例えば食事の３０分前に投与される。
【０１４５】
次いで、対象を、表１に示した２４週間二重盲検試験（期間２）用の４処置群に分ける。約１７０名の対象を１処置群ごとに無作為に分ける。各対象についての導入期間を含む全試験続行期間は２８週間である。当業界で公知の方法により統計解析が実施され得る。
【０１４６】
対象には、予定された試験来訪日に試験薬の午前用量を摂取したり、朝食を食べることのないように勧告する。全絶食時研究試料の採取および全試験手順の完了後、午前用量を担当サイトにより投与する。来訪は、期間１の間は２週間隔、および期間２の間は４〜８週間隔で実施されることが予定されている。対象を各来訪時に少なくとも７時間絶食させた。実験評価用の全血液試料を、午前７時および午前１０時の間に採取する。当業界で公知の手順に従いGood Laboratory Practice principlesに準拠して全試験を実施する。
【０１４７】
Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｄｉａｍａｔ分析器でのイオン交換方法を用いて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりＨｂＡ１ｃを測定する。ヘモグロビン変異型またはヘモグロビン分解ピークが観察される場合、バックアップ・アフィニティー方法を使用する。
【０１４８】
測定すべきさらなるパラメーターは、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、空腹時脂質（合計、ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）−およびＬＤＬ（低密度リポタンパク質）−コレステロール、およびトリグリセリド）および体重である。ＦＰＧは、ヘキソキナーゼ方法を用いて測定され、トリグリセリドが４００ｍｇ／ｄＬ（４.５ｍｍｏｌ／ｌ）未満である場合、ＬＤＬ−コレステロールは、フリーデワルド（Friedewald）式を用いて計算される。
【０１４９】
上記試験の様々なパラメーターは、例えば本明細書記載の特殊な病気または適応症に対して用量を最適化するため、試験中における耐容性問題とうまく対処するため、または少ない労力で同様または同一の結果を得るために修正され得る。例えば、異なる対象集団、例えば、食餌療法単独で正常血糖値（ＨｂＡ１ｃ＜６.８％）近くに達した２型真性糖尿病と診断されている対象、真性糖尿病以外の病気、例えば他の代謝障害に罹患している対象、または他の基準、例えば年齢または性別により選択された対象が上記臨床試験に含まれ得る。対象数は、１処置群当たり例えば７０〜１５０の間、特に１００または１２０対象まで減らされ得る。処置群（例、表１に列挙）は、例えばＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および本発明の組合わせ相手物質の組合わせ対ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤単独またはメトホルミン単独またはピオグリタゾン単独またはロシグリタゾン単独または二重組合わせ、すなわち本発明の組合わせ相手物質（例、メトホルミン＋ピオグリタゾン）単独との比較を伴う試験を実施するために削除され得る。偽薬導入期間（期間１）の期間は変更され得、すなわち、期間は延長、短縮または削除され得る。来訪スケジュールは、例えば１０、１２または１４週間ごとに延長され得る。来訪指示、例えば実験評価用の血液試料を午前７時と午前１０時の間に採取しなければならないという指示は変更され得る。ＨｂＡ１ｃは他の手段により測定され得る。または上記の試験中に測定されるべきパラメーター、例えばＦＰＧまたは絶食時脂質の１つまたはそれ以上は削除され得るか、または追加パラメーター（下記参照）の測定が付加され得る。
【０１５０】
追加パラメーターは、例えば追加試験により試験過程中に測定され得る。上記追加試験は、パラメーター、例えば下記に列挙したものについての量または数を測定するため体液の分析を含み得、例えば投与された有効成分の耐容性を測定する目的に役立ち得る：ヘマトクリットおよびヘモグロビン、血小板数、赤血球数、合計および特異的白血球数（好塩基性細胞、好酸球、リンパ球、単球、セグメント化好中球および全好中球）の測定；血液中におけるアルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）、血中尿素窒素または尿素、重炭酸塩、カルシウム、塩化物、総クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、クレアチンホスホキナーゼ筋肉−脳フラクションイソ酵素（ＣＰＫが高い場合）、直接ビリルビン、クレアチニン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、全タンパク質および尿酸の測定；対象尿におけるビリルビン、グルコース、ケトン類、ｐＨ、タンパク質、および比重の測定；体重、血圧（収縮期および拡張期、３分座った後）および橈骨動脈波（３分座った後）の測定。
【０１５１】
試験結果は、本発明組合わせ剤が、ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態、特に２型真性糖尿病の予防および好ましくは処置に使用され得ることを示す。本発明組合わせ剤はまた、ＤＰＰ−ＩＶが介在する他の状態の予防および好ましくは処置にも使用され得る。
【０１５２】
さらに、本明細書に開示されている若干の組合わせ剤では、驚くべきことに成分の一つにより観察される副作用が組合わせ剤の適用時に蓄積することはない。
【０１５３】
好ましくは、遊離または医薬上許容される塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物を合わせた治療有効量を、同時にまたは任意の順序で連続的に、別々にまたは固定した組合わせ剤で投与する。
【０１５４】
ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態は、好ましくは糖尿病、空腹時高血糖、耐糖能異常、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満およびオステオポローシスから成る群から選択される。
【０１５５】
非常に好ましくは、ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態は、２型真性糖尿病である。
【０１５６】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ｉ）またはその医薬上許容される塩および（ii）本発明の組合わせ相手物質を合わせて、ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態、特に糖尿病、さらに特定すれば２型真性糖尿病、空腹時高血糖状態、およびＩＧＴの状態に対し治療上有効である量および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供することが、本発明の一目的である。
【０１５７】
本発明医薬組成物は、自体公知の方法で製造され得、治療有効量の薬理活性化合物を単独で、または特に腸溶または非経口適用に適した、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組合わせて含む、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への腸溶、例えば経口または直腸、および非経口投与に適切なものである。
【０１５８】
新規医薬調製物は、例えば約１０％〜約１００％、例えば８０％または９０％、好ましくは約２０％〜約６０％の割合で有効成分を含有する。経腸または非経腸投与用の本発明による医薬調製物は、例えば、単位用量形態のもの、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにはアンプルである。これらは、例えば慣用的混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程による、自体公知の方法で製造される。すなわち、経口用医薬調製物は、有効成分を固体担体と合わせ、所望ならば得られた混合物を造粒し、所望または必要ならば、適切な賦形剤を加えた後、混合物または顆粒を加工処理して錠剤または糖衣錠コアを形成することにより得られる。
【０１５９】
この組成物では、成分（ｉ）および（ii）は、一緒に、一つずつ、または１つの組合わせ単位用量形態または２もしくは３つの個別単位用量形態（例、１単位用量形態でのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤＋メトホルミンおよび１個別単位用量形態でのＰＰＡＲ抗糖尿病薬、または１単位用量形態でのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤＋ＰＰＡＲ抗糖尿病薬および１個別単位用量形態でのメトホルミンまたは１個別単位用量形態での各化合物）で別々に投与され得る。本発明の好ましい一実施態様では、単位用量形態は固定した組合わせ剤である。固定した組合わせ剤では、成分、例えばＤＰＰ−ＩＶ阻害剤＋メトホルミンまたはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤＋ＰＰＡＲ抗糖尿病薬またはメトホルミン＋ＰＰＡＲ抗糖尿病薬または、好ましくは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤＋メトホルミン＋ＰＰＡＲ抗糖尿病薬は、単一製剤形態、例えば単一錠剤または単一注入物で投与される。
【０１６０】
本発明のさらなる一面は、ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態、特に糖尿病、さらに特定すれば２型真性糖尿病、空腹時高血糖状態およびＩＧＴ状態の予防または処置用の医薬調製物の製造に関するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および少なくとも１種のさらなる本発明の組合わせ相手物質のそれぞれの場合における遊離形態またはその医薬上許容される塩形態を含む医薬組成物の使用である。
【０１６１】
本発明組合わせ剤の各成分の治療有効量は、同時に、または任意の順序で連続的に投与され得、成分は別々に、または固定した組合わせ剤として投与され得る。例えば、本発明の処置方法は、合算した治療有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば本明細書記載の割合に相当する１日用量で、同時または任意の順序で連続的に行なわれる、（ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の遊離またはその医薬上許容される塩形態の投与および（ii）本発明の組合わせ相手物質の投与を含み得る。
【０１６２】
対応する有効成分またはその医薬上許容される塩もまた、水和物形態で使用されるかまたは結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
【０１６３】
さらに、「投与する」の語はまた、選択的抗糖尿病薬にインビボで変換する抗糖尿病薬のいずれかのプロドラッグの使用を包含する。従って、本発明は、上記の同時または代替処置法を全て包含するものとして理解すべきであり、「投与する」の語はそれに応じて解釈されるべきである。
【０１６４】
本発明は、特に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の遊離または医薬上許容される塩形態、および本発明の組合わせ相手物質の合算した治療有効量を、ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態、特に糖尿病、さらに特定すれば２型真性糖尿病、空腹時高血糖状態およびＩＧＴ状態の処置におけるその使用説明書と共に含む市販パッケージに関するものである。
【０１６５】
使用＋方法
本発明のさらなる一面は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）が介在する状態、特に糖尿病、さらに特定すれば２型真性糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）状態、空腹時高血糖状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満およびオステオポローシスを予防、進行遅延または処置する医薬の製造に関する、ｉ）チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストまたは二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストから選択される一抗糖尿病薬およびii）メトホルミン、または上記化合物いずれかの医薬上許容される塩と組合わせた、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤の使用に関するものである。
【０１６６】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）が介在する状態、特に糖尿病、さらに特定すれば２型真性糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）状態、空腹時高血糖状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満およびオステオポローシスを予防、進行遅延または処置する医薬の製造に関する
ｉ）メトホルミンまたはその塩、および
ii）ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンまたは何らかの医薬的塩
と組合わせた、ＬＡＦ２３７またはその医薬的塩の使用であって、上記処置スケジュールが表１〜１１に示した通りに使用される（上記の２５５０ｍｇ、２０００ｍｇまたは１５００ｍｇといったメトホルミンの代替的投与を含む）使用に関するものである。
【０１６７】
本発明のさらなる一面は、ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態、特に２型真性糖尿病の処置方法であって、処置を必要とする温血動物に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の遊離または医薬上許容される塩形態、および本発明の組合わせ相手物質の合算した治療有効量を投与することを含む方法である。好ましくは、この処置方法では、有効成分を同時または任意の順序で連続的に、個別にまたは固定した組合わせ剤で投与する。上記方法の好ましい一実施態様では、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤の遊離または医薬上許容される塩形態および本発明の組合わせ相手物質の合算した治療有効量は、組合わせ調製物として提供される。
【０１６８】
ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態、特に２型真性糖尿病の処置方法であって、処置を必要とする温血動物に、ＬＡＦ２３７またはその医薬的塩と
ｉ）メトホルミンまたはその塩、および
ii）ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンまたは何らかの医薬的塩
との組合わせの合算した治療有効量を投与することを含む方法。
【０１６９】
上記方法または使用では、５０ｍｇまたは１００ｍｇのＬＡＦ２３７またはその医薬的塩の１日用量が投与される。
【０１７０】
上記方法または使用では、１日用量１００ｍｇのＬＡＦ２３７またはその医薬的塩が投与され、好ましくは個々の食事と共に、または食前での５０ｍｇの２回個別投与に分割される。
【０１７１】
上記方法または使用では、ピオグリタゾンまたはその医薬的塩１５、３０または４５ｍｇの１日用量が投与される。
【０１７２】
上記方法または使用では、ロシグリタゾンまたはマレイン酸ロシグリタゾンまたはその医薬的塩４または８ｍｇの１日用量が投与される。上記方法または使用では、ロシグリタゾンまたはマレイン酸ロシグリタゾンまたはその医薬的塩４または８ｍｇの１日用量が、単用量または１日２回の分割用量、例えば２×２ｍｇまたは２×４ｍｇとして投与される。
【０１７３】
上記方法または使用では、２５０、５００、７５０、８５０、１０００、１５００、２０００または２５５０ｍｇのメトホルミンまたはその医薬的塩の１日用量が投与される。
【０１７４】
上記方法または使用では、少なくとも１個の錠剤が、
ｉ）ＬＡＦ２３７およびメトホルミンまたは何らかの塩、
ii）ピオグリタゾンおよびメトホルミンまたは何らかの塩、
iii）ロシグリタゾンおよびメトホルミンまたは何らかの塩、
iv）ＬＡＦ２３７およびピオグリタゾンまたは何らかの塩、
ｖ）ＬＡＦ２３７およびロシグリタゾンまたは何らかの塩、
vi）ＬＡＦ２３７およびピオグリタゾンおよびメトホルミンまたは何らかの塩、または
vii）ＬＡＦ２３７およびロシグリタゾンおよびメトホルミンまたは何らかの塩
を含む固定した組合わせ剤の形態で投与される。
【０１７５】
さらに、本発明は、耐糖能異常および空腹時高血糖状態の処置方法であって、処置を必要とする温血動物に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の遊離または医薬上許容される塩形態、および本発明の組合わせ相手物質の合算した治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１７６】
さらに、本発明は、哺乳類の身体的外観の改善方法であって、ヒト、特に代謝性障害、特に２型糖尿病に罹患したヒトを含む哺乳類に、本明細書記載の組合わせ調製物または医薬組成物を、グルコース代謝に影響を及ぼす、例えばそれを増加または減少させるか、または他の機構により体重に影響を及ぼすのに有効な量で経口投与し、美容上有益な体重減量が達成されるまで上記投与量を反復することを含む方法に関するものである。本明細書記載の上記組合わせ剤はまた、美容上の理由から、体重増加を経験しているヒトにおいてそのさらなる増加を阻止するのに使用され得る。さらに、本発明は、哺乳類、特に人間の身体的外観の改善に有用な本明細書記載の組合わせ剤、および哺乳類、特に人間の身体的外観を改善するための上記組合わせ剤の使用に関するものである。太り過ぎは、代謝性障害、特に２型糖尿病発現についての危険因子の一つであると同時に、上記代謝性障害、特に２型糖尿病の結果であることが多い。さらに、若干の抗糖尿病薬は、体重増加を誘発することが知られている。このため、代謝性障害、特に２型糖尿病に罹患しているヒトは、太り過ぎに直面していることが多い。従って、美容上有益な体重の減量は、特に代謝性障害、例えば２型糖尿病に罹患したヒトにおいて実施され得る。本明細書記載の組合わせ剤はまた、美容上の理由からさらなる体重増加を阻止するために、２型糖尿病に罹患しているヒトが摂取している抗糖尿病薬と置き換えるかまたはそれを補うのに使用され得る。
【０１７７】
使用されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および本発明の組合わせ相手物質の組合わせの用量範囲は、温血動物の種、体重および年齢、処置される状態の性質および重症度、投与方法および使用される特定物質を含む、当業者には公知の因子により変動する。本明細書において特記しない場合、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および本発明の組合わせ相手物質は、好ましくは１日当たり１〜４回に好ましくは分割および投与される。
【０１７８】
ＤＰＰ７２８またはＬＡＦ２３７またはその医薬上許容される塩対本発明の組合わせ相手物質の１日用量の重量比は、特に試験されている温血動物の必要性に応じて広い範囲内で変動し得る。
【０１７９】
本発明のさらに好ましい実施態様において、成分の相乗効果を達成するためには、ＤＰＰ７２８またはＬＡＦ２３７またはその医薬上許容される塩対本発明の組合わせ相手物質の以下の重量割合が投与されるべきである：
【表１２】
2008517921.tif 000022
【０１８０】
温血動物が体重約７０ｋｇのヒトである場合、少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物の用量は、好ましくは以下の通りである：
【表１３】
2008517921.tif 000023
【０１８１】
以下、実施例により、さらに上記発明を説明する。しかしながら、それらは、いかなる意味にせよ、本発明の範囲の限定を意図したものではない。
【０１８２】
本発明による組合わせ剤、組合わせ調製物、医薬調製物または製剤、用量形態、処置方法、使用、パーツのキットまたは市販キットでは、
−好ましいＰＰＡＲ抗糖尿病薬は、化合物Ｌ、ピオグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはロシグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、または上記化合物いずれかの医薬上許容される塩から選択される。
−好ましいＤＤＰ−ＩＶ阻害剤は、１−｛２−［５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジン二塩酸塩（ＤＰＰ７２８）、特にその二塩酸塩、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（ＬＡＦ２３７）、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン（プロバイオドラッグによる化合物コード：上記Ｐ３２／９８）、ＭＫ−０４３１、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドおよび所望による何らかの医薬的塩類から選択される。
−好ましいＤＤＰ−ＩＶ阻害剤は、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（ＬＡＦ２３７）およびＭＫ−０４３１および所望による何らかの医薬的塩から選択される。
【実施例】
【０１８３】
実施例：二層錠剤（メトホルミンの一層および（ＤＰＰ−４阻害剤およびピオグリタゾン）を含む一層）の製造：
成分：Ｍｇ／錠剤；塩酸メトホルミン５００；微晶性セルロース２４５；カルボキシメチルセルロースナトリウム１５０；ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００；ステアリン酸マグネシウム；ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５ １５.６；シールコートポリエチレングリコール４０００ ４.８；二酸化チタン２.４；ピオグリタゾン（３０ｍａ）に相当する塩酸ピオグリタゾン３９.６７２ ピオグリタゾン；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤５０；ラクトース８０；アオサヒドロキシプロピルセルロース２.４；カルボキシメチルセルロースカルシウム３.６；ステアリン酸マグネシウム１.２；精製水適量。
【０１８４】
手順：
１．塩酸メトホルミンを粉砕し、微晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合した。混合物をふるいにかけた。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、別々にふるい分けし、低剪断ミキサー中で工程１の混合物と混合した。次いで、混合物をステアリン酸マグネシウムと混合し、回転圧縮機に通し、次いで再び粉砕して、顆粒を形成させた。
３．ピオグリタゾン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを混合し、精製水で造粒した。
４．工程３の湿った塊を顆粒状にし、乾燥し、ふるい分けした。
５．メトホルミンおよび（ピオグリタゾン＋ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）の滑沢した顆粒を、回転圧縮機を用いて二層錠剤、すなわちメトホルミンの１層および（ＤＰＰ−４阻害剤およびピオグリタゾン）を含む１層の錠剤に圧縮した。
【０１８５】
さらに、本明細書に記載された発明の変形の一つの特徴または所望の特徴の組合わせ剤は、具体的には請求の範囲記載の発明からは除外されており、消極的限定として記載され得るものとする。従って、本発明は、添付の請求の範囲によってのみ限定されるものとする。
【０１８６】
上記特許文書または文献に開示されている物質、例えば化合物または製剤はいずれも、出典明示により引用する。
【国際調査報告】
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2008517921.tif 000026
2008517921.tif 000027
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