(57)【要約】  本発明は、下記一般式I:で表されるピラゾロピリジン類及びそれらの塩、ピラゾロピリジン類を含んで成る医薬組成物、及びピラゾロピリジン類の調製方法、並びに異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のための医薬組成物（ここで、前記化合物類は、アンジオポイエチンを効果的に妨げ、そして従って、Tie2シグナル化に影響を及ぼす）の製造のためへのその使用に関する。2008528458.tif 000146
2008528458.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）：
【化１】
2008528458.tif 000118
[式中、R1は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらはKにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され、ここで、C3-C10-ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そしてC3-C10−シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は、基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そしてC3-C10-シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、１又は複数の二重結合を含み；
Kは、水素、ヒドロキシ、又は-OR3又は-NR5R6を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し、又はLにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ここで、C3-C10-ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そしてC3-C10−シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は、基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そしてC3-C10-シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、１又は複数の二重結合を含み；
Lは、-C(O)R4又は-NR5R6を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又は基-NR5R6又は-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し；
RAは、水素を表わすか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又は基-NR5R6又は-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し；
R2は、-C(O)-NR7R7a、 -S(O)2-R7、 -S(O)2NR7R7a、 -S(O)(NH)R7、 -C(O)R7 又は-C(O)OR7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し；
R3は、C1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールを表し、ここでC1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
R4は、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6−ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR5R6を表し；
R5及びR6はお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、アリール、-(CH2)n-アリール、又は基-C(O)R4を表し、ここでC1-C6-アルキル又はアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；又は
R5及びR6は、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル環自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そして基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
R7及びR7aはお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、Mにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得、それによりC3-C10-ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そしてC3-C10−シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は、基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そしてC3-C10-シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、１又は複数の二重結合を含み；又は
R7及びR7aは、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そして基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C3-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
Y1, Y2, Y3, Y4及びY5はお互い独立して、-CH=, -CZ=又は-N=を表し、そして-N=は環原子としてO, 1, 2又は３度、存在ことができ；
Zは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は-NR5R6、-OR3、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7a、 -S(O)R7 又は-S(O)2R7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC3-C10-シクロアルキルを表し、それによりC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC3-C10-シクロアルキルは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、-OR3又は-NR5R6より同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
ｍは、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｎは、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｐは、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；そして
ｑは、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し]で表される化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項２】
R1が、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらはKにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され、ここで、C3-C10-ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そしてC3-C10−シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は、基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そしてC3-C10-シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、１又は複数の二重結合を含み；
Kが、水素、ヒドロキシ、又は-OR3又は-NR5R6を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し、又はLにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ここで、C3-C10-ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そしてC3-C10−シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は、基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そしてC3-C10-シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、１又は複数の二重結合を含み；
Lが、-C(O)R4又は-NR5R6を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し；
RAが、水素を表わすか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又は基-NR5R6又は-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し；
R2が、-C(O)-NR7R7a、 -S(O)2-R7、 -S(O)2NR7R7a、 -S(O)(NH)R7、 -C(O)R7 又は-C(O)OR7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し；
R3が、C1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールを表し、ここでC1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
R4は、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6−ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR5R6を表し；
R5及びR6がお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、アリール、-(CH2)n-アリール、又は基-C(O)R4を表し、ここでC1-C6-アルキル又はアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；又は
R5及びR6が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル環自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そして基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
R7及びR7aがお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、Mにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得、それによりC3-C10-ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そしてC3-C10−シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は、基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そしてC3-C10-シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、１又は複数の二重結合を含み；又は
R7及びR7aが、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そして基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
Mが、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
下記式：
【化２】
2008528458.tif 000119
で表される構造成分が、下記式：
【化３】
2008528458.tif 000120
から成る群から選択され；
Zが、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は-NR5R6、-OR3、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7a、 -S(O)R7 又は-S(O)2R7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC3-C10-シクロアルキルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC3-C10-シクロアルキルは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、-OR3又は-NR5R6より同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
ｍが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｎが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｐが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；そして
ｑが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表す、
請求項１記載の一般式（I）の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項３】
R1が、Kにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Kが、ハロゲン又はヒドロキシを表すか、又はLにより任意に置換される、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はフェノキシを表し；
Lが、C1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルを表し、ここでC1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルは、ハロゲンにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
RAは、水素を表わすか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し；
R2は、-C(O)-NR7R7a、 -S(O)2-R7、 -S(O)2NR7R7a、 -S(O)(NH)R7、 -C(O)R7 又は-C(O)OR7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し；
R3は、C1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールを表し、ここでC1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
R4は、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6−ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR5R6を表し；
R5及びR6はお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、アリール、又は基-C(O)R4を表し、ここでC1-C6-アルキル又はアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
R7及びR7aはお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、Mにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、又はC1-C6-アルコキシを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
下記式：
【化４】
2008528458.tif 000121
で表される構造成分が、下記式：
【化５】
2008528458.tif 000122
から成る群から選択され；
Zが、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は-NR5R6、-OR3、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7a、 -S(O)R7 又は-S(O)2R7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC3-C10-シクロアルキルを表し、ここで、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル又はC3-C10-シクロアルキルは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、-OR3又は-NR5R6より同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
ｍが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｎが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｐが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；そして
ｑが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表す、
請求項１又は２記載の一般式（I）の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項４】
R1が、Kにより置換されたC1-C6-アルキル、Kにより置換されたC3-C10-シクロアルキル、置換されていないC1-C6-アルキル、特にtert−ブチル又はイソプロピル、又は置換されていないC3-C10-シクロアルキル、特にシクロプロピルを表し；
Kが、ハロゲン又はヒドロキシを表すか、又はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、又はフェノキシを表し；
Lが、C1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルを表し、ここでC1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルは、ハロゲンにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
RAは、水素を表し；
R2は、-C(O)-NH-R7、 -S(O)2-R7、 又は-C(O)R7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し；
R3は、C1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールを表し、ここでC1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
R4は、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6−ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR5R6を表し；
R5及びR6はお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、アリール、又は基-C(O)R4を表し、ここでC1-C6-アルキル又はアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR7R7aもしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
R7及びR7aがお互い独立して、C1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルを表し、ここでC1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルは、Mにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はC1-C6-アルコキシを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
下記式：
【化６】
2008528458.tif 000123
で表される構造成分が、下記式：
【化７】
2008528458.tif 000124
から成る群から選択され；
Zが、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は-NR5R6、-OR3、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7a、 -S(O)R7 又は-S(O)2R7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC3-C10-シクロアルキルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル又はC3-C10-シクロアルキルは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、-OR3又は-NR5R6より同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
ｍが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｎが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｐが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；そして
ｑが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表す、
請求項１〜３のいずれか1項記載の一般式（I）の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項５】
R1が、Kにより置換されたC1-C6-アルキル、Kにより置換されたC3-C10-シクロアルキル、置換されていないC1-C6-アルキル、特にtert−ブチル又はイソプロピル、又は置換されていないC3-C10-シクロアルキル、特にシクロプロピルを表し；
Kが、ハロゲン又はヒドロキシを表すか、又はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はフェノキシを表し；
Lが、C1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルを表し、ここでC1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルは、ハロゲンにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
RAは、水素を表し；
R2は、-C(O)-NH-R7、 -S(O)2-R7、 又は-C(O)R7を含んで成る群の置換基を表し；
R7が、C1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルを表し、ここでC1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルは、Mにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、又はC1-C6-アルコキシを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
下記式：
【化８】
2008528458.tif 000125
で表される構造成分が、下記式：
【化９】
2008528458.tif 000126
から成る群から選択され；
ｍが、0又は１を表し；
ｎが、0又は１を表し；
ｐが、0又は１を表し；そして
ｑが、0又は１を表す、
請求項１〜４のいずれか1項記載の一般式（I）の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項６】
R1が、tert−ブチル、イソプロピル又はシクロプロピルを表し；
RAが、水素を表し；
R2が、-C(O)-NH-R7、 -S(O)2-R7、 又は-C(O)R7を含んで成る、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し；
R7が、C1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルを表し、ここでC1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルは、Mにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
Mが、フェニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1-C2−ハロアルキル、C1-C2-アルコキシ、C1-C2-ハロアルコキシ、-(CH2)m-フェニル又は（CH2）ｍ−O-(CH2)qフェニルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C2-アルキルを表し、ここで、フェニル置換基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1-C2-ハロアルキル、C1-C2-アルコキシ、C1-C2-ハロアルコキシ又はC1-C2-アルキルにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
下記式：
【化１０】
2008528458.tif 000127
で表される構造成分が、下記式：
【化１１】
2008528458.tif 000128
から成る群から選択され；
ｍが、0又は１を表し；
ｎが、0又は１を表し；
ｐが、0又は１を表し；そして
ｑが、0又は１を表す、
請求項１〜５のいずれか1項記載の一般式（I）の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項７】
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フェニル- ウレア ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- ベンゼンスルホンアミド ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-フルオロ- フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-フルオロ- フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,5- ジフルオロフェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,4- ジフルオロフェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ナフタレン-1-イル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ナフタレン-2-イル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-m-トリル- ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-ニトロ- フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,4- ジフルオロフェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-フルオロ- フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フェニル- ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4- メチル-ベンズアミド ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ベンジル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1 H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- フェネチル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- イソプロピル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- シクロペンチル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- シクロヘキシル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-エチル- フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-o-トリル- ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- ベンジル-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロ-メチル-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- シアノ-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-p-トリル- ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- メトキシ-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- フェノキシ-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- メトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-ニトロ- フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ビフェニル-4-イル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- エトキシ-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,5- ジメチルフェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,4- ジメチルフェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,3- ジメチルフェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,5- ジメチルフェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-((S)-1-フェニル-エチル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-((R)-1-フェニル-エチル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-m- トリル-ウレア ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-メトキシ- ベンズアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-フェニル- アセトアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-o-トリル- アセトアミド ; 
1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-(3- メトキシ-フェニル)-アセトアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-フェニル- イソブチルアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-(4- クロロ-フェニル)-アセトアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-(4- メトキシ-フェニル)-アセトアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-メチル- ベンズアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-フェニル- ブチルアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-ニトロ- ベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フルオロ- ベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3,5- ジフルオロベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4-メチル- ベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-メチル- ベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- ベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-ニトロ- ベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4- メチル-ベンゼンスルホンアミド ; 及び 
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- メチル-ベンゼンスルホンアミド、
から成る群から選択される請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製方法であって、
下記一般式６：
【化１２】
2008528458.tif 000129
で表される中間体化合物を、例えばヒドラジンの添加により、下記一般式（I）：
【化１３】
2008528458.tif 000130
[式中、YはC1-C4-アルキルを表し、Xはハロゲン又はペルフルオロ-C1-C4-アルキルスルホニルを表し、そしてRA, R1, R2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5及びｐは請求項１〜６のいずれか１項記載の意味を有する]で表される化合物、並びにそのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩に転換する方法。
【請求項９】
前記一般式６の中間体化合物が、下記一般式５：
【化１４】
2008528458.tif 000131
で表される中間体化合物の転換により調製される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記一般式５の中間体化合物が、下記一般式４：
【化１５】
2008528458.tif 000132
で表される中間体化合物の還元による転換により調製される請求項８又は９記載の方法。
【請求項１１】
前記一般式４の中間体化合物が、下記一般式３：
【化１６】
2008528458.tif 000133
で表される中間体化合物の転換により調製される請求項８〜10のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記一般式３の中間体が、下記一般式１：
【化１７】
2008528458.tif 000134
で表されるアルデヒドと、下記一般式２：
【化１８】
2008528458.tif 000135
で表されるメチルケトン；下記式：
【化１９】
2008528458.tif 000136
で表されるアルキルシアノアセテート；及び適切なアンモニウム塩、好ましくはNH4OAcとを反応することにより、アルデヒドから調製される請求項８〜11のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
下記一般式６：
【化２０】
2008528458.tif 000137
で表される中間体化合物の調製方法であって、下記一般式10：
【化２１】
2008528458.tif 000138
で表される中間体化合物の転換による方法。
【請求項１４】
一般式10の中間体化合物が、下記一般式７：
【化２２】
2008528458.tif 000139
で表されるアルデヒドと、下記一般式２：
【化２３】
2008528458.tif 000140
で表されるメチルケトン；下記式；
【化２４】
2008528458.tif 000141
で表されるアルキルシアノアセテート；及び適切なアンモニウム塩、好ましくはNH4OAcとを反応することにより調製される請求項13記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製方法であって、
下記一般式９：
【化２５】
2008528458.tif 000142
で表される中間体化合物を、下記一般式（I）：
【化２６】
2008528458.tif 000143
[式中、YはC1-C4-アルキルを表し、Xはハロゲン又はペルフルオロ-C1-C4-アルキルスルホニルを表し、そしてRA, R1, R2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5及びｐは請求項１〜７のいずれか１項記載の意味を有する]
で表される化合物、並びにそのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩に転換する方法。
【請求項１６】
下記段階：
【化２７】
2008528458.tif 000144
に従って、一般式９の前記中間体化合物が、一般式８の中間体化合物の転換により調整される請求項15記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか１項記載の式Iの化合物、又はその医薬的に許容できる塩又はインビボ加水分解可能エステル、及び医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項１８】
異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のための医薬組成物の製造のためへの請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記疾病が、腫瘍及び/又はその転移である請求項18記載の使用。
【請求項２０】
前記疾病が、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾患、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患である請求項18記載の使用。
【請求項２１】
前記眼の脈管形成依存性疾患が、角膜移植片拒絶、年齢関連の黄斑変性である請求項20記載の使用。
【請求項２２】
前記疾病が冠状及び抹消動脈疾患である請求項21記載の使用。
【請求項２３】
前記脈管形成に関連する炎症性疾患が、乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧、卒中、及び腸の疾患である請求項21記載の使用。
【請求項２４】
前記疾病が、腹水、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高所トラウマ、低酸素誘発された脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は火傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸困難症候群、骨吸収及び良性増殖性疾患、例えば筋腫、良性前立腺過形成、及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形の低下、子宮内膜症、前子癇、閉経後出血及び卵巣過剰刺激である請求項18記載の使用。
【請求項２５】
有効量の請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の投与による、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理方法。
【請求項２６】
前記疾病が、腫瘍及び/又はその転移である請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記疾病が、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾患、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患である請求項25記載の方法。
【請求項２８】
前記眼の脈管形成依存性疾患が、角膜移植片拒絶、年齢関連の黄斑変性である請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記疾病が冠状及び抹消動脈疾患である請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記脈管形成に関連する炎症性疾患が、乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧、卒中、及び腸の疾患である請求項27記載の方法。
【請求項３１】
前記疾病が、腹水、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高所トラウマ、低酸素誘発された脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は火傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸困難症候群、骨吸収及び良性増殖性疾患、例えば筋腫、良性前立腺過形成、及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形の低下、子宮内膜症、前子癇、閉経後出血及び卵巣過剰刺激である請求項25記載の方法。
【請求項３２】
下記一般式６：
【化２８】
2008528458.tif 000145
[式中、YはC1-C4-アルキルを表し、Xはハロゲン又はペルフルオロ-C1-C4-アルキルスルホニルを表し、そしてRA, R1, R2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5及びｐは請求項１〜７のいずれか１項記載の意味を有し、但し、XがClを表す場合、R1はｐ−クロロフェニルではなく、そしてRA及びR2は両者ともCH3ではない]で表される化合物。
【請求項３３】
請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製のためへの、請求項32記載の一般式６の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（I）のピラゾロピリジン化合物類及びそれらの塩、前記ピラゾロピリジン化合物類を含んで成る医薬組成物、前記ピラゾロピリジン化合物類の調製方法及びそれらの使用に関する。
異常調節された血管増殖を有する疾病、例えば癌を打破するために、種々の方法が開発された。１つの可能な方法は、腫瘍脈管形成が固形腫瘍の増殖のための必要条件であるので、腫瘍組織への脈管形成の遮断である。
【０００２】
脈管形成は、血管形成の他に、血管形成の間、２種の基本的工程の１つを表す。血管形成は、胚増殖の間、血管の新形成を示し、ここで脈管形成は存在する脈管構造の成長又は分裂による脈管構造の新形成を記載する。内皮細胞上に発現される２種の受容体、すなわちVEGF−（血管内皮増殖因子）及びTie−受容体（また、tekと呼ばれる）は、血管のような脈管組織の通常の成長のために必須であることが見出されている（Dumontなど. : "Dominant-negative and targeted null mutations in the endothelial receptor tyrosine kinase Tie-2 reveal acritical role in vasculogenesis of the embryo" Genes Dev. 1994, 8:1897-909; Sato など.: "Distinct roles of the receptor tyrosine kinases Tie-1 and Tie-2 in blood vessel formation" Nature. 1995, Jul 6; 376(6535):70-4.）。
【０００３】
Tie2シグナル化の機構は、異なった研究者により特徴づけられており、ここで異なったアンジオポイエチンが関与することが見出されている。その結果、アンジオポイエチン−１は、Tie2−受容体の細胞外ドメインに結合される場合、自己リン酸化を刺激し、そして細胞内キナーゼドメインを活性化することが説明され得る。しかしながら、Tie2のアンジオポイエチン−１活性化は、有糸分裂を刺激しないが、しかしむしろ移動を刺激する。アンジオポイエチン−２は、アンジオポイエチン−１介在性Tie2活性化及びその得られる内皮移動を阻止する。
【０００４】
これは、アンジオポイエチン−２がTie2活性化の天然に存在するインヒビターであることを示す（Maisonpierre など. ： "Angiopoietin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis". Science. 1997, JuI 4; 277(5322):55-60; Witzenbichler など.："Chemotactic properties of angiopoietin-1 and -2, ligands for the endothelial-specific receptor tyrosine kinase Tie2". J Biol Chem. 1998, JuI 17; 273(29): 18514-21）。全体的には、Peters など. (Peters など. : "Functional significance of Tie2 signalling in the adult vasculature". Recent Prog Horm Res. 2004; 59:51 -71. Review.)により改良された図１を参照のこと。
【０００５】
受容体二量体化は、特定のチロシン残基上での交差−リン酸化をもたらす。受容体交差−リン酸化は次の２重効果を有する：1つは受容体のキナーゼ活性を増強し、そして他の１つはリンチロシン結合ドメイン（SH2及びPTBドメイン）を有する分子のシグナル化のための結合部位を提供する（Pawson T.: "Regulation and targets of receptor tyrosine kinases". Eur J Cancer. 2002, Sep, 38 Suppl 5:S3-10. Review）。
【０００６】
PI3−K経路とDok-R経路との間のシグナル化クロストークが、Tie2の下流の最適な走化性応答のために必要とされる。他の最近の研究は、PI3−K/Akt経路のTie2介在性活性化が内皮酸化窒素シンターゼ（eNOS）活性化、集中性付着キナーゼ活性化、及びプロテアーゼ分泌（それらのすべては、脈管形成の間、重要なことには、Tie2機能に寄与することができる）のために必要とされることを示している（Kim I. など.: "Angiopoietin-1 regulates endothelial cell survival through the phosphatidylinositol 3'-Kinase/Akt signal transduction pathway". Circ Res.2000, Jan 7-21 ; 86(1 ):24-9; Babaeiなど. : "Angiogenic actions of angiopoietin-1 require endothelium-derived nitric oxide". Am J Pathol. 2003,Jun; 162(6):1927-36）。
【０００７】
通常の開発に関しては、受容体と、いわゆるリガンドとの間の平衡化された相互作用が必要である。特に、Tie2受容体を通してシグナルを送るアンジオポイエチンは、脈管形成において重要な役割を演じる（Babaeiなど., 2003）。
【０００８】
成人脈管構造におけるTie2の広い発現が、Tie2プロモーター駆動のレポーターを用いて、トランスジェニックマウスにおいて確かめられている（Schlaeger など. : "Uniform vascular-endothelial-cell-specific gene expression in both embryonic and adult transgenic mice". Proc Natl Acad Sci U S A. 1997, Apr 1 ; 94(7):3058-63; Motoike など. : "Universal GFP reporter for the study of vascular development". Genesis. 2000, Oct; 28(2):75-81）。免疫組織化学分析は、脈管形成を受ける成熟ラット組織におけるTie2の発現を示した。
【０００９】
卵巣卵胞形成の間、Tie2は、成長する黄体の新生脈管において発現された。アンジオポイエチン−１及びアンジオポイエチン−２はまた、黄体において発現され、そしてアンジオポイエチン−２は、増殖する血管の進行性端に局在化し、そしてアンジオポイエチン−１は前記進行性端の後部で拡散的に局在化した（Maisonpierreなど., 1997）。Tie2活性化のアンジオポイエチン−２−介在性阻害が血管を“不安定化する”よう作用し、それを他の脈管形成増殖因子、例えばVEGFに対して応答性にすることが示唆された。従って、Tie2のアンジオポイエチン−1介在性活性化が新生脈管構造の安定化を誘発する。
【００１０】
Tie2機能の破壊は、血管異常性の結果として初期の胚の致死をもたらすトランスジェニックマウスにおける新生脈管形成についてのTie2の関連性を示す（Dumontなど., 1994; Satoなど., 1995）。Tie2-/-胚は、血管の枝分かれ及び分化の失敗を示す、正常血管段階に成長しなかった。Tie2-/-胚は、減少する内皮細胞、及びさらに、内皮細胞とその下層の周皮細胞/平滑筋細胞との間の低い接触性を有する。これは、新しく形成される脈管構造の成熟及び安定における役割を意味する。
【００１１】
トランスジェニック又は切除されたTie2遺伝子を有するマウスにおける研究は、胚及び成熟脈管構造における血管成長の成熟におけるTie2についての決定的役割を示す。Tie2ヌル対立遺伝子に対してホモ接合性であるマウスの内皮におけるTie2の条件発現は、Tie2のヌル表現型の胚致死性を助けた（Jones N など. : "Tie receptors: new modulators of angiogenic and lymphangiogenic responses." Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 Apr; 2(4):257-67. Review）。機能的アンジオポイエチン−１発現を欠いているマウス及びアンジオポイエチン−２を過剰発現するマウスは両者とも、Tie2-/-マウスに類似する表現型を示した（Suri など.: "Requisite role of angiopoietin-1 , a ligand for the Tie2 receptor, during embryonic angiogenesis." Cell. 1996 Dec 27; 87(7): 1171 -80; Maisonpierre PC など.: "Angiopoietin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis. Science. 1997 Jul 4; 277(5322):55-60）。
【００１２】
アンジオポイエチン-2-/-マウスは、リンパ管構造の増殖及びパターン化において十分な欠陥を有し、そして新生児レンズのヒアリン脈管構造を再造形せず、そして退行する（Gale など. : "Angiopoietin 2 is required for postnatal angiogenesis and lymphatic patterning, and only the latter role is rescued by Angiopoietin-1 ". Dev Cell. 2002, Sep; 3(3):411 -23）。アンジオポイエチン−１は、リンパ欠陥を助けるが、しかし血管再造形欠陥は助けなかった。従って、アンジオポイエチン−２は、血管においてはTie2アンタゴニストとして機能するが、しかし成長するリンパ管においてはTie2アゴニストとして機能する。
【００１３】
Tie2はまた、病理学的脈管形成において役割を演じる。Tie2における突然変異は遺伝により受け継がれた静脈奇形を引き起こし、そしてリガンド依存性及びリガンド無関係Tie2キナーゼ活性の両者を増強することが示されている（Vikkula など. : "Dysmorphogenesis caused by an activating mutation in the receptor tyrosine kinase Tie2". Cell. 1996, Dec 27; 87(7): 1181 -90）。Tie2発現は、ヒト乳癌腫瘍検体において調べられ、そしてTie2発現は、正常乳組織及び乳癌組織の両者において、血管内皮に見出された。Tie2−陽性腫瘍微小血管の割合は、正常な乳組織に比較して、腫瘍において高められた（Peters など. : "Expression of Tie2/Tek in breast tumour vasculature provides a new marker for evaluation of tumour angiogenesis. Br J Cancer. 1998, 77(1 ):51 -6）。
【００１４】
腫瘍モデルにおけるアンジオポイエチン−１の過剰発現は、低められた腫瘍増殖をもたらした。その効果は、脈管形成刺激に対して血管を耐性にする、腫瘍脈管構造のアンジオポイエチン−１介在性安定化にたぶん関連している（Hayes など. : "Expression and function of angiopoietin-1 in breast cancer". Br J Cancer. 2000, Nov; 83(9):1154-60; Shim など. : "Inhibition of angiopoietin-1 expression in tumour cells by an antisense RNA approach inhibited xenograft tumour growth in immunodeficient mice", lnt J Cancer. 2001 , Oct 1 ; 94(1 ):6-15; Shim など. : "Angiopoietin 1 promotes tumour angiogenesis and tumour vessel plasticity of human cervical cancer in mice". Exp Cell Res. 2002, Oct 1; 279(2):299-309; Hawighorst など. : "Activation of the Tie2 receptor by angiopoietin-1 enhances tumour vessel maturation and impairs squamous cell carcinoma growth". Am J Pathol. 2002, Apr;160(4):1381 -92.; Stoeltzing など．："Angiopoietin-1 inhibits vascular permeability, angiogenesis, and growth of hepatic colon cancer tumours". Cancer Res. 2003, Jun 15; 63(12):3370-7）。
【００１５】
腫瘍細胞ならし培地により誘発された角膜脈管形成が、VEGFの存在にもかかわらず、組換えsTieにより阻害された。乳癌増殖は、組換えsTie2により、皮膚チャンバー腫瘍モデルにおいて有意に阻害された（Lin など. : "Inhibition of tumour angiogenesis using a soluble receptor establishes a role for Tie2 in pathologic vascular growth". J Clin Invest. 1997,Oct 15;100(8):2072-8; Lin など. : "Antiangiogenic gene therapy targeting the endothelium-specific receptor tyrosine kinase Tie2". Proc Natl Acad Sci U S A. 1998, Jul 21 ; 95(15):8829-34）。
【００１６】
類似するsTie構造体は、異なった腫瘍モデルにおいて比較できる効果を示した（Siemeisterなど. : "Two independent mechanisms essential for tumour angiogenesis: inhibition of human melanoma xenograft growth by interfering with either the vascular endothelial growth factor receptor pathway or the Tie-2 pathway". Cancer Res. 1999, Jul 1 ; 59(13):3185-91 ; Stratmann など.: "Differential inhibition of tumour angiogenesis by Tie2 and vascular endothelial growth factor receptor-2 dominant-negative receptor mutants". lnt J Cancer. 2001 , Feb 1 ; 91 (3):273-82; Tanaka など. : "Tie2 vascular endothelial receptor expression and function in hepatocellular carcinoma". Hepatology. 2002, Apr; 35(4):861 -7）。
【００１７】
アンジオポイエチン−２とその受容体との相互作用が中和化抗−アンジオポイエチン−２モノクローナル抗体の適用により阻止される場合、実験腫瘍の増殖が再び効果的に阻害され得、これは、腫瘍脈管形成及び増殖におけるTie2の重要な役割を示唆する（Olinerなど. : "Suppression of angiogenesis and tumour growth by selective inhibition of angiopoietin-2". Cancer Cell. 2004, Nov; 6(5):507-16）。従って、Tie2経路の阻害が、病理学的脈管形成を阻害するであろう。
【００１８】
受容体とリガンドとの相互作用に影響を与えるために、脈管形成が、遮断薬、例えば内皮細胞へのVEGFシグナルトランスダクションを妨げるアバスチン（Avastin）により阻止され得ることが示されている。
【００１９】
アバスチンは、VEGFR介在性脈管形成シグナル化の遮断により腫瘍増殖インヒビターとして機能する、臨床学的に効果的な抗体である。従って、VEGFシグナル化による阻止が証明された臨床学的原理である。VEGF-Cは、VEGFR3を通してリンパ脈管形成を誘発する分子である。このシグナル経路の遮断は、リンパ水腫及び関連する疾病のように、リンパ脈管形成に関連する疾病を阻害する（Saharinen など.: "Lymphatic vasculature: development, molecular regulation and role in tumour metastasis and inflammation." Trends Immunol. 2004, Jul:25(7): 387-95. Review）。
【００２０】
ピラゾロピリジンは、抗菌物質として開示されている（例えば、Attaby など., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the related Elements (1999), 149, 49-64; 前記. (1999), 155, 253-270）。
アメリカ特許第5,478,830号はさらに、アテローム硬化症の処理のための融合された複素環を開示する。
【００２１】
WO01/19828号は、受容体及び非受容体チロシン及びセリン/トレオニンキナーゼの活性のモジュレーターとして、ピラゾロピリジンを包含する125の鋳型を開示する。
WO04/113304号は、タンパク質チロシンキナーゼのインヒビターとして、インダゾール、ベンズイソキサゾール、及びベンズイソチアゾールを開示する。
【００２２】
Tie2及び/又はVEGFR−2のインヒビターとして、及び異常調節された血管成長の疾病、又は異常調節された血管成長に付随する疾病、特に固形腫瘍及びその転移の処理に使用され得る活性化合物についての高い要求が存在する。しかしながら、適切なキナーゼ、例えばTie2のより選択的阻害を示す、自由な使用の化合物を有することが所望される。より特定には、Tie-2及びVEGF−R2の両者の強い阻害を示す化合物を有することが所望され、ここでTie-2又はVEGFR−２のいずれかのそれぞれの阻害が適切な治療必要性に従って調製され得る。
【００２３】
驚くべきことには、本発明の化合物は、他のキナーゼに比較して、Tie-2のより選択的阻害を示す。さらにより驚くべき適切な修飾がTie-2及びVEGF−R2の両者のより強い阻害を示す化合物を生成し、ここでTie-2又はVEGFR−２のいずれかのそれぞれの阻害が適切な治療必要性に従って調製され得る。そのような薬理学的プロフィールは、異常調節された血管成長の疾病又は異常調節された血管成長に付随する疾病、特に固形腫瘍及びその転移を処理するためのみならず、また異常調節された血管成長の非腫瘍性疾病又は異常調節された血管成長に付随する非腫瘍性疾病、例えば網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾患、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧、卒中、及び腸の疾患、疾病、例えば冠状及び抹消動脈疾患の処理のために高く所望され、ここで前記非腫瘍性疾病の処理は、腫瘍性疾患の処理においてよりも、低い副作用を伴う。
【００２４】
上記新規技法の問題に対する解決は、ピラゾロピリジン由来の化合物及びその塩、ピラゾロピリジンの調製方法、前記ピラゾロピリジンを含む医薬組成物、薬剤としての前記ピラゾロピリジンの使用、及び前記ピラゾロピリジンによる疾病の処理方法を提供することにより達成される。
【００２５】
従って、本発明は、下記一般式（I）：
【化１】
2008528458.tif 000003
【００２６】
[式中、R1は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらはKにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され、それにより、C3-C10-ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そしてC3-C10−シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は、基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そしてC3-C10-シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、１又は複数の二重結合を含み；
【００２７】
Kは、水素、ヒドロキシ、又は-OR3又は-NR5R6を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し、又はLにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ここで、C3-C10-ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そしてC3-C10−シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は、基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そしてC3-C10-シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、１又は複数の二重結合を含み；
【００２８】
Lは、-C(O)R4又は-NR5R6を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し；
RAは、水素を表わすか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し；
R2は、-C(O)-NR7R7a、 -S(O)2-R7、 -S(O)2NR7R7a、 -S(O)(NH)R7、 -C(O)R7 又は-C(O)OR7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し；
【００２９】
R3は、C1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールを表し、ここでC1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
R4は、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6−ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR5R6を表し；
R5及びR6はお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、アリール、-(CH2)n-アリール、又は基-C(O)R4を表し、ここでC1-C6-アルキル又はアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR7R7aもしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；又は
【００３０】
R5及びR6は、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル環自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そして基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
【００３１】
R7及びR7aはお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、Mにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得、それによりC3-C10-ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そしてC3-C10−シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は、基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そしてC3-C10-シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、１又は複数の二重結合を含み；又は
【００３２】
R7及びR7aは、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そして基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
【００３３】
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【００３４】
Y1, Y2, Y3, Y4及びY5はお互い独立して、-CH=, -CZ=又は-N=を表し、そして-N=は環原子としてO, 1, 2又は３度、存在ことができ；
【００３５】
Zは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は-NR5R6、-OR3、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7a、 -S(O)R7 又は-S(O)2R7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC3-C10-シクロアルキルを表し、それによりC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC3-C10-シクロアルキルは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、-OR3又は-NR5R6より同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
ｍは、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｎは、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｐは、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；そして
ｑは、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し]で表される化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩に関する。
【００３６】
本明細書において使用される場合、下記に及び請求の範囲に言及されるような用語は好ましくは、次の意味を有する：
用語“アルキル”とは、好ましくは枝分かれ鎖及び枝なしのアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル、並びにそれらの異性体として理解されるべきである。
【００３７】
用語“アルコキシ”とは、好ましくは枝分かれ鎖及び枝なしのアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ及びドデシルオキシ、並びにそれらの異性体として理解されるべきである。
【００３８】
用語“ハロアルキル”とは、枝分かれ鎖及び枝なしのアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ及びドデシルオキシ、並びにそれらの異性体を意味し、ここで１又は複数の水素置換基がハロゲンにより、同じ手段で又は異なって置換されている。より好ましくは、ハロゲンは弗素である。特に好ましくは、ハロアルコキシは、-OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3又は-OCH2CF3である。
【００３９】
用語“ハロアルキル”とは、枝分かれ鎖及び枝なしのアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル、並びにそれらの異性体を意味し、ここで１又は複数の水素置換基がハロゲンにより、同じ手段で又は異なって置換されている。より好ましくは、ハロゲンは弗素である。特に好ましくは、ハロアルキルは、-CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3又は-CH2CF3から選択される。
【００４０】
用語“C3-C10-シクロアルキル”とは、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルを意味する。C3-C10-シクロアルキル環は、任意には、基-C(O)-, -S(O)-又は-S(O)2-により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み、そして例えばシクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル及びシクロデセニルを包含し、ここで結合は、二重又は単結合に供給され得る。
【００４１】
用語“C3-C10-ヘテロシクロアルキル”とは好ましくは、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群の原子により、同じ手段で又は異なって、少なくとも１度、中断されるC3-C10-シクロアルキル基、例えばオキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル及びキヌクリジニルである。C3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、基-C(O)-, -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、中断され得、そしてC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ、そしてそれらは、4H−ピラン、2H−ピラン、3H−ジアジリン、２，５−ジヒドロ−1H−ピロール、[１，３]ジオキソール、4H−[１，３，４]チアジアジン、２，５−ジヒドロフラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロチオフェン、２，３−ジヒドロチオフェン、４，５−ジヒドロオキサゾール、又は4H−[１，４]チアジンを包含する。
【００４２】
用語“ハロゲン”又は”hal”とは、好ましくは弗素、塩素、臭素又はヨウ素として理解されるべきである。
【００４３】
用語“アルケニル”とは、好ましくは枝分かれ鎖及び枝なしのアルケニル、例えばビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブト−１−エン−３−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル及び２−メチル−プロプ−１−エン−イルとして理解されるべきである。
【００４４】
用語“アルキニル”とは、好ましくは枝かわれ鎖及び枝なしのアルキニル、例えばエチニル、プロプ−１−イル−１−イル、ブト−１−イル−１−イル、ブト−２−イル−１−イル及びブト−３−イル−１−イルとして理解されるべきである。
【００４５】
本明細書において使用される場合、用語“アリール”とは、個々の場合、３〜12個の炭素原子、好ましくは６〜12個の炭素原子を有する基、例えばシクロプロペニル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、等として定義され、フェニルが好ましい。
【００４６】
本明細書において使用される場合、用語“ヘテロアリール”とは、３〜16個の環原子、好ましくは５又は６又は９又は10個の原子を含んで成り、同一であっても又は異なっていても良い、少なくとも１つの酸素、窒素又は硫黄を含み、そして単環式、二環式又は三環式であり得、そしてさらに、個々の場合、ベンゾ縮合され得る、芳香族環系として理解される。
【００４７】
好ましくは、ヘテロアリールは次のものから選択される：チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４H−ピラゾリル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、等；又はピリジル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、イソキノリニル、等；又はアゾシニル、インドリジニル、プリニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体；又はシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチピリジニル、プテリジニル、カルバゾイル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、又はオキセピニル、等。
【００４８】
同様に、本明細書において使用される場合、“C1-C6−アルキル”、“C1-C6−ハロアルキル”、“C1-C6−アルコキシ”又は“C1-C6−ハロアルコキシ”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C1-C6”とは、１〜６個の有限数の炭素原子、すなわち１，２，３，４，５又は６個の炭素原子を有するアルキル基として理解されるべきである。前記用語“C1-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C1-C6 、C2-C5 、C3-C4、C1- C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;好ましくはC1-C2 、C1-C3 、C1-C4、C1- C5、C1-C6；より好ましくは、C1-C4；“C1-C6−ハロアルキル”又は“C1-C6−ハロアルコキシ”の場合、さらに好ましくはC1-C2。
【００４９】
同様に、本明細書において使用される場合、用語“C2-C6”とは、本明細書を通して使用される場合、例えば“C2-C6−アルケニル”及び“C2-C6−アルキニル”の定義においては、２〜６個の有限数の炭素原子、すなわち2, 3, 4, 5又は6個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C2-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C2-C6 , C3-C5 , C3-C4 , C2- C3 , C2-C4 , C2-C5、 好ましくは C2-C3。
【００５０】
さらに、本明細書において使用される場合、“C3−C10−シクロアルキル”又は“C3−C10−ヘテロシクロアルキル”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C3-C10”とは、３〜10個の有限数の炭素原子、すなわち３，４，５，６，７，８，９又は10個の炭素原子、好ましくは３，４，５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル基として理解されるべきである。前記用語“C3-C10”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C3-C10 , C4-C9 , C5-C8 , C6- C7 ；好ましくは C3-C6。
【００５１】
さらに、本明細書において使用される場合、本発明の一般式（I）に含まれるような、構造成分：
【００５２】
【化２】
2008528458.tif 000004
【００５３】
は、下記式：
【化３】
2008528458.tif 000005
【００５４】
で表される置換基（式中、ｐ、RA及びR2は前記の通りである）により、いずれかの位置で置換され、本発明の一般式（I）（ここで、Y1, Y2, Y3, Y4及びY5は、お互い独立して、-CH=, -CZ=又は-N=を表し、そして-N=は環原子として０，１，２又は３度、存在することができる）のピラゾロピリジン成分の４−位置に、その上に示される低い結合を通して結合される、６員の芳香族“スペーサー”環系を意味するものとして理解される。好ましくは、前記６員の芳香族“スペーサー”環系は、下記式：
【００５５】
【化４】
2008528458.tif 000006
【００５６】
から成る群から選択され、ここでZは、本発明に一般式（I）について定義される通りである。
【００５７】
より好ましくは、前記６員の芳香族“スペーサー”環系は、下記式：
【化５】
2008528458.tif 000007
【００５８】
により表され、ここでZは、本発明の一般式（I）について定義される通りである。
【００５９】
さらにより好ましくは、前記６員の芳香族“スペーサー”環系は、下記式：
【化６】
2008528458.tif 000008
により表され、ここでZは、本発明の一般式（I）について定義される通りである。
【００６０】
本明細書において使用される場合、用語“異性体”とは、他の化合物種と同じ数及びタイプの原子を有する化合物を言及する。２種の主要種類の異性体、構造異性体及び立体異性体が存在する。
本明細書において使用される場合、用語“構造異性体”とは、同じ数及びタイプの原子を有するが、しかし異なった順応で結合される化合物を言及する。機能的異性体、構造異性体、互変異体、原子価変異体が存在する。
【００６１】
立体異性体においては、２種の異性体分子についての縮合される式が同一であるよう、原子は同じ手段で連続的に結合される。しかしながら、異性体は、原子が空間的に配置される手段において異なる。次の２種の主要サブクラスの立体異性体が存在する：単結合の回りでの回転を通して相互転換する配座異性体、及び容易に相互転換できない形状異性体。
【００６２】
形状異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーから成る。鏡像異性体は、鏡像としてお互い関連する立体異性体である。鏡像異性体は、個々の中心が他の分子におけるその対応する中心の正確な鏡像である限り、いずれの数の立体中心でも含むことができる。それらの中心の１又は複数の中心が形状において異なる場合、それらの２種の分子はもはや鏡像ではない。鏡像異性体でない立体異性体は、ジアステレオマーと呼ばれる。異なった構成をまだ有するジアステレオマーは、もう１つのサンプルクラスのジアステレオマーであり、それらの最良に知られているものは単純なシス−トランス異性体である。
お互い異なったタイプの異性体を制限するためには、IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)を参照のこと。
【００６３】
式Iの化合物は、遊離形又は塩形で存在することができる。本発明のピラゾロピリジンの適切な医薬的に許容できる塩は例えば、十分に塩基性である本発明のピラゾロピリジンの酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、メタフルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸又はマレイン酸による酸付加塩を包含する。さらに、十分に酢酸である本発明のピラゾロピリジンの適切な医薬的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容できるカチオンを付与する有機塩基との塩、例えばN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak−塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。
【００６４】
式Iの化合物は、一般式Iの化合物中の少なくとも１つの窒素が酸化され得ることにおいて、定義されるN−酸化物として存在することができる。
式Iの化合物は、溶媒化合物、特に水和物として存在することができ、ここで式Iの化合物は、化合物の結合格子の構造要素として、極性触媒、特に水を含むことができる。前記極性溶媒、特に水の量は、理論又は非理論比で存在することができる。理論的溶媒、例えば水和物の場合、それぞれ半（hemi）、半（semi）、一、1/2、二、三、四、五、等の溶媒化合物又は水和物が可能である。
【００６５】
本明細書において使用される場合、用語“インビボ加水分解可能エステル”とは、カルボキシ又はヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のインビボ加水分解可能エステルが例えば親酸又はアルコールを生成するためにヒト又は動物身体において加水分解される医薬的に許容できるエステルであるものとして理解される。
【００６６】
カルボキシについての適切な医薬的に許容できるエステルは例えば、アルキル、シクロアルキル及び任意に置換されたフェニルアルキル、特にベンジルエステル、C1-C6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、C1-C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-C8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−C1-C6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びC1-C6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルを包含し、そして本発明の化合物におけるいずれかのカルボキシ基で形成され得る。
【００６７】
ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のインビボ加水分解エステルは、無機エステル、例えばホスフェートエステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル、及びエステルのインビボ加水分解の結果として、親ヒドロキシ基を付与するために分解する関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを包含する。ヒドロキシのための基を形成するインビボ加水分解可能エステルの選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを得るための）、ジアルキルカルバモイル及びN−（ジアルキルアミノエチル）−N−アルキルカルバモイル（カルバメートを得るための）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを包含する。
【００６８】
R1が、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらはKにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され、ここで、C3-C10-ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そしてC3-C10−シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は、基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そしてC3-C10-シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、１又は複数の二重結合を含み；
【００６９】
Kが、水素、ヒドロキシ、又は-OR3又は-NR5R6を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し、又はLにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ここで、C3-C10-ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そしてC3-C10−シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は、基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そしてC3-C10-シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、１又は複数の二重結合を含み；
【００７０】
Lが、-C(O)R4又は-NR5R6を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又は基-NR5R6又は-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し；
【００７１】
RAが、水素を表すか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又は基-NR5R6又は-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し；
R2が、-C(O)-NR7R7a、 -S(O)2-R7、 -S(O)2NR7R7a、 -S(O)(NH)R7、 -C(O)R7 又は-C(O)OR7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し；
【００７２】
R3が、C1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールを表し、ここでC1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
R4は、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6−ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR5R6を表し；
【００７３】
R5及びR6がお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、アリール、-(CH2)n-アリール、又は基-C(O)R4を表し、ここでC1-C6-アルキル又はアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR7R7aもしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；又は
R5及びR6が、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル環自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そして基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
【００７４】
R7及びR7aがお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、Mにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得、それによりC3-C10-ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そしてC3-C10−シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は、基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そしてC3-C10-シクロアルキル環及び/又はC3-C10-ヘテロシクロアルキル環は任意には、１又は複数の二重結合を含み；又は
【００７５】
R7及びR7aが、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル自体は、窒素、酸素及び/又は硫黄を含んで成り、好ましくはそれらから成る群からの原子により、少なくとも１度、中断されるべきであり、そして基-C(O)-、 -S(O)-又は-S(O)2-により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
【００７６】
Mが、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【００７７】
下記式：
【化７】
2008528458.tif 000009
【００７８】
で表される構造成分が、下記式：
【化８】
2008528458.tif 000010
から成る群から選択され；
【００７９】
Zが、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は-NR5R6、-OR3、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7a、 -S(O)R7 又は-S(O)2R7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC3-C10-シクロアルキルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC3-C10-シクロアルキルは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、-OR3又は-NR5R6より同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【００８０】
ｍが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｎが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｐが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；そして
ｑが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表す、
本発明の一般式（I）の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が好ましい。
【００８１】
R1が、Kにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Kが、ハロゲン又はヒドロキシを表すか、又はLにより任意に置換される、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はフェノキシを表し；
Lが、C1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルを表し、ここでC1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルは、ハロゲンにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【００８２】
RAは、水素を表わすか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又は基-NR5R6又は-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し；
R2は、-C(O)-NR7R7a、 -S(O)2-R7、 -S(O)2NR7R7a、 -S(O)(NH)R7、 -C(O)R7 又は-C(O)OR7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し；
【００８３】
R3は、C1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールを表し、ここでC1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR5R6又は-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
R4は、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6−ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR5R6を表し；
【００８４】
R5及びR6はお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、アリール、又は基-C(O)R4を表し、ここでC1-C6-アルキル又はアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR7R7aもしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
R7及びR7aはお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、Mにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【００８５】
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、又はC1-C6-アルコキシを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【００８６】
下記式：
【化９】
2008528458.tif 000011
【００８７】
で表される構造成分が、下記式：
【化１０】
2008528458.tif 000012
から成る群から選択され；
【００８８】
Zが、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は-NR5R6、-OR3、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7a、 -S(O)R7 又は-S(O)2R7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC3-C10-シクロアルキルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC3-C10-シクロアルキルは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、-OR3又は-NR5R6より同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【００８９】
ｍが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｎが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｐが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；そして
ｑが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表す、
本発明の一般式（I）の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が好ましい。
【００９０】
R1が、Kにより置換されたC1-C6-アルキル、Kにより置換されたC3-C10-シクロアルキル、置換されていないC1-C6-アルキル、特にtert−ブチル又はイソプロピル、又は置換されていないC3-C10-シクロアルキル、特にシクロプロピルを表し；
Kが、ハロゲン又はヒドロキシを表すか、又はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、又はフェノキシを表し；
Lが、C1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルを表し、ここでC1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルは、ハロゲンにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【００９１】
RAは、水素を表し；
R2は、-C(O)-NH-R7、 -S(O)2-R7、 又は-C(O)R7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し；
R3は、C1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールを表し、ここでC1-C6−アルキル、アリール又は-(CH2)n-アリールは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR5R6もしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【００９２】
R4は、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6−ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR5R6を表し；
R5及びR6はお互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、アリール、又は基-C(O)R4を表し、ここでC1-C6-アルキル又はアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は基-NR7R7aもしくは-C(O)R4により同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【００９３】
R7及びR7aがお互い独立して、C1-C2アルキル、シクロプロピル又はフェニルを表し、ここでC1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルは、Mにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【００９４】
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はC1-C6-アルコキシを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【００９５】
下記式：
【化１１】
2008528458.tif 000013
【００９６】
で表される構造成分が、下記式：
【化１２】
2008528458.tif 000014
から成る群から選択され；
【００９７】
Zが、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は-NR5R6、-OR3、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7a、 -S(O)R7 又は-S(O)2R7を含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又はC3-C10-シクロアルキルを表し、それによりC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル又はC3-C10-シクロアルキルは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、-OR3又は-NR5R6より同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【００９８】
ｍが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｎが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；
ｐが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表し；そして
ｑが、0, 1, 2, 3又は４の整数を表す、
本発明の一般式（I）の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が好ましい。
【００９９】
R1が、Kにより置換されたC1-C6-アルキル、Kにより置換されたC3-C10-シクロアルキル、置換されていないC1-C6-アルキル、特にtert−ブチル又はイソプロピル、又は置換されていないC3-C10-シクロアルキル、特にシクロプロピルを表し；
Kが、ハロゲン又はヒドロキシを表すか、又はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はフェノキシを表し；
Lが、C1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルを表し、ここでC1-C6−アルキル又は-C(O)O-C1-C6アルキルは、ハロゲンにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【０１００】
RAは、水素を表し；
R2は、-C(O)-NH-R7、 -S(O)2-R7、 又は-C(O)R7を含んで成る群の置換基を表し；
R7が、C1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルを表し、ここでC1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルは、Mにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【０１０１】
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、あるいはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルを表し、ここでC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ、アリール、C3-C10-ヘテロアリール、-(CH2)m-フェニル又は-(CH2)m-O-(CH2)qフェニルは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はC1-C6-アルコキシを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【０１０２】
下記式：
【化１３】
2008528458.tif 000015
【０１０３】
で表される構造成分が、下記式：
【化１４】
2008528458.tif 000016
から成る群から選択され；
【０１０４】
ｍが、0又は１を表し；
ｎが、0又は１を表し；
ｐが、0又は１を表し；そして
ｑが、0又は１を表す、
本発明の一般式（I）の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が好ましい。
【０１０５】
R1が、tert−ブチル、イソプロピル又はシクロプロピルを表し；
RAが、水素を表し；
R2が、-C(O)-NH-R7、 -S(O)2-R7、 又は-C(O)R7を含んで成る、好ましくはそれらから成る群の置換基を表し；
R7が、C1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルを表し、ここでC1-C2-アルキル、シクロプロピル又はフェニルは、Mにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【０１０６】
Mが、フェニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1-C2−ハロアルキル、C1-C2-アルコキシ、C1-C2-ハロアルコキシ、-(CH2)m-フェニル又は（CH2）m−O-(CH2)qフェニルを含んで成り、好ましくはそれらから成る群の置換基を表すか、又はC1-C2-アルキルを表し、ここで、フェニル置換基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1-C2-ハロアルキル、C1-C2-アルコキシ、C1-C2-ハロアルコキシ又はC1-C2-アルキルにより同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され得；
【０１０７】
下記式：
【化１５】
2008528458.tif 000017
【０１０８】
で表される構造成分が、下記式：
【化１６】
2008528458.tif 000018
から成る群から選択され；
【０１０９】
ｍが、0又は１を表し；
ｎが、0又は１を表し；
ｐが、0又は１を表し；そして
ｑが、0又は１を表す、
本発明の一般式（I）の化合物、並びにTie2キナーゼの効果的インヒビターである、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が好ましい。
【０１１０】
好都合には、次の化合物がさらに特に好ましい：
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フェニル- ウレア ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- ベンゼンスルホンアミド ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-フルオロ- フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-フルオロ- フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,5- ジフルオロフェニル)-ウレア ; 
【０１１１】
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,4- ジフルオロフェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ナフタレン-1-イル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ナフタレン-2-イル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-m-トリル- ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-ニトロ- フェニル)-ウレア ; 
【０１１２】
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,4- ジフルオロフェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-フルオロ- フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル)-3-フェニル- ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-フェニル)-ウレア ; 
【０１１３】
1-[4-(3-アミノ-6-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4- メチル-ベンズアミド ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ベンジル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- フェネチル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- イソプロピル-ウレア ; 
【０１１４】
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- シクロペンチル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- シクロヘキシル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-エチル- フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-o-トリル- ウレア ; 
【０１１５】
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- ベンジル-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロ-メチル-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- シアノ-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-p-トリル- ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- メトキシ-フェニル)-ウレア ; 
【０１１６】
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- フェノキシ-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- メトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-ニトロ- フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ; 
【０１１７】
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ビフェニル4-イル-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- エトキシ-フェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,5- ジメチルフェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,4- ジメチルフェニル)-ウレア ; 
【０１１８】
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,3- ジメチルフェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,5- ジメチルフェニル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-((S)-1-フェニル-エチル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-((R)-1-フェニル-エチル)-ウレア ; 
1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-m- トリル-ウレア ; 
【０１１９】
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-メトキシ- ベンズアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-フェニル- アセトアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-o-トリル- アセトアミド ; 
1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H- ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-(3- メトキシ-フェニル)-アセトアミド ; 
【０１２０】
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-フェニル- イソブチルアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-(4- クロロ-フェニル)-アセトアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-(4- メトキシ-フェニル)-アセトアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-メチル- ベンズアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2-フェニル- ブチルアミド ; 
【０１２１】
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-ニトロ- ベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フルオロ- ベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3,5- ジフルオロベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4-メチル- ベンゼンスルホンアミド ; 
【０１２２】
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-メチル- ベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- ベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-ニトロ- ベンゼンスルホンアミド ; 
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4- メチル-ベンゼンスルホンアミド ; 及び 
N-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ-[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- メチル-ベンゼンスルホンアミド。
【０１２３】
本発明のもう１つの観点は、前記一般式（I）のピラゾロピリジンの調製方法であり、前記方法は、次の段階を包含する：
A）一般式１のアルデヒドが、一般式２のメチルケトン、アルキルシアノアセテート及び適切なアンモニウム塩、好ましくは酢酸アンモニウムと反応せしめられ、一般式３の中間体化合物が生成され：
【０１２４】
【化１７】
2008528458.tif 000019
【０１２５】
B)一般式３の中間体化合物が、一般式４の中間体化合物に転換され：
【化１８】
2008528458.tif 000020
【０１２６】
C)一般式４の中間体化合物が、例えば、一般式５の中間体化合物に、還元により転換され：
【化１９】
2008528458.tif 000021
【０１２７】
D)一般式５の中間体化合物が、一般式６の中間体化合物に転換され：
【化２０】
2008528458.tif 000022
【０１２８】
E)一般式６の中間体化合物が、例えば一般式（I）の化合物、並びにそのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩に、適切な形のヒドラジンの添加により転換される：
【０１２９】
【化２１】
2008528458.tif 000023
【０１３０】
前記式中、YはC1-C4-アルキルを表し、Xはハロゲン又はペルフルオロ-C1-C4-アルキルスルホニルを表し、そしてRA, R1, R2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5及びｐは前記一般式（I）についての意味を有する。
【０１３１】
前記一般式（I）の化合物のさらなる調製方法は、次の段階を包含する：
A)一般式（７）のアルデヒドが、一般式（２）のメチルケトン、アルキルシアノアセテート及び適切なアンモニウム塩、好ましくは酢酸アンモニウムと反応せしめ、一般式（10）の中間体化合物が得られ
【０１３２】
【化２２】
2008528458.tif 000024
【０１３３】
B)一般式（10）の中間体化合物が、一般式（６）の中間体化合物に転換され：
【化２３】
2008528458.tif 000025
【０１３４】
C)一般式（６）の中間体化合物が、上記のような一般式（I）の化合物、並びにそのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩に転換される：
【０１３５】
【化２４】
2008528458.tif 000026
【０１３６】
前記式中、YはC1-C4-アルキルを表し、Xはハロゲン又はペルフルオロ-C1-C4-アルキルスルホニルを表し、そしてRA, R1, R2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5及びｐは前記一般式（I）についての意味を有する。
【０１３７】
前記一般式（I）のピラゾロピリジンのさらなる調製方法は、次の段階を包含する：
A)一般式８の中間体化合物が、一般式９の中間体化合物に転換され：
【０１３８】
【化２５】
2008528458.tif 000027
【０１３９】
B)一般式９の中間体化合物が、一般式（I）の化合物、並びにそのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩に転換される：
【０１４０】
【化２６】
2008528458.tif 000028
【０１４１】
前記式中、RA, R1, R2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5及びｐは前記一般式（I）についての意味を有する。
【０１４２】
さらなる態様によれば、本発明は、下記一般式（６）：
【化２７】
2008528458.tif 000029
【０１４３】
[式中、YはC1-C4-アルキルを表し、Xはハロゲン又はペルフルオロ-C1-C4-アルキルスルホニルを表し、そしてRA, R1, R2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5及びｐは前記一般式（I）についての意味を有し、ここでXがClを表す場合、R1はｐ−クロロフェニルではなく、そしてRA及びR2は両者ともCH3でない]で表される化合物に関する。
【０１４４】
本発明のさらなるもう１つの態様は、上記に定義されるような一般式（I）の化合物の調製のためへの、上記に言及されるような一般式（６）の化合物の使用に関する。
【０１４５】
本発明の化合物は、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理に使用され得る。特に、前記化合物は、脈管形成を効果的に妨げ、そして従って、Tie2シグナル化に影響を及ぼす。驚くべきことには、前記化合物はTie2シグナル化を阻止し、ところが低い有害な薬理学的活性を示す。従って、この効果は、良好な耐性及び高い抗−脈管形成効能を提供する化合物による患者の延長された処理を可能にし、ここで持続的脈管形成が病理学的役割を演じる。
【０１４６】
従って、本発明のもう１つの観点は、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のための医薬組成物の製造のためへの前記一般式（I）の化合物の使用である。
好ましくは、前記使用は、腫瘍及び/又はその転移である疾病の処理においてである。
【０１４７】
もう１つの使用は、疾病の処理においてであり、ここで前記疾病は、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾患、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧、卒中、及び腸の疾患である。
さらなる使用は、冠状及び抹消動脈疾患の処理においてである。
【０１４８】
もう１つの使用は、次の疾病の処理においてである：腹水、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高所トラウマ、低酸素誘発された脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は火傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸困難症候群、骨吸収及び良性増殖性疾患、例えば筋腫、良性前立腺過形成、及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形の低下、子宮内膜症、前子癇、閉経後出血及び卵巣過剰刺激。
【０１４９】
もう１つの使用は、次の疾病の処理においてである：網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾患、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患。
本発明のさらにもう１つの観点は、有効量の上記一般式（Ｉ）の化合物の投与による、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理方法である。
【０１５０】
好ましくは、前記方法の疾病は、腫瘍及び/又はその転移である。
また、前記方法の疾病は、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾患、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧、卒中、及び腸の疾患である。
さらに、前記方法の疾病は、冠状及び抹消動脈疾患である。
【０１５１】
前記方法の他の疾病は、腹水、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高所トラウマ、低酸素誘発された脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は火傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸困難症候群、骨吸収及び良性増殖性疾患、例えば筋腫、良性前立腺過形成、及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形の低下、子宮内膜症、前子癇、閉経後出血及び卵巣過剰刺激である。
【０１５２】
従って、本発明の化合物は、新生脈管形成により付随する疾病の処理のために適用され得る。これは、すべての固形腫瘍、例えば乳、結腸、腎臓、肺及び/又は脳腫瘍を主に抑制し、そして広範囲の疾病に拡張され得、ここで病理学的脈管形成が持続する。これは、炎症関連の疾病、種々の形の水腫に関連する疾病、及び間質増殖及び病理学的間質反応に広く関連する疾病に適用される。脈管形成性炎症及び病理学的特長を有する間質工程が阻害され得る、婦人科疾患についての処理が特に好都合である。同時に、正常な増殖組織に対する毒性副作用は低い。従って、この処理は、新生脈管形成に関連する疾病を処理するために存在する防護への付加である。
【０１５３】
本発明の化合物は、腫瘍増殖が持続した脈管形成を伴う場合、前処理を伴って又はそれを伴わないで、特にすべての指標及び段階の固形腫瘍における腫瘍増殖及び転移の治療及び予防に使用され得る。しかしながら、それは腫瘍治療だけには制限されず、それはまた、異常調節された血管増殖を有する他の疾病の処理のためにも非常に価値がある。これは、網膜症及び眼の他の脈管形成依存性疾患（例えば、角膜移植片拒絶、年齢関連の黄斑変性）、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、例えば乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧、卒中、及び腸の疾患、例えばクローン病を包含する。それは、冠状及び抹消動脈疾患を包含する。
【０１５４】
それは、疾病状態、例えば腹水、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高所トラウマ、低酸素誘発された脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は火傷及び外傷に続く水腫のために適用され得る。さらに、それは、慢性肺疾患、成人性呼吸困難症候群のために有用である。また、骨吸収及び良性増殖性疾患、例えば筋腫、良性前立腺過形成、及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒のためにも有用である。それは、フィブリン又は細胞外マトリックスの沈着が打膿であり、そして間質増殖が促進される疾病（例えば、繊維症、線維称、硬変手根トンネル症候群、等）の処理のために治療的に価値がある。さらに、それは、軸索の再結合を可能にする、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形の低下のために使用され得る。さらに、子宮内膜症、前子癇、閉経後出血及び卵巣過剰刺激のために使用される。
【０１５５】
本発明のもう１つの観点は、式Iの化合物、又は医薬的に許容できるその塩、そのN−酸化物、溶媒化合物、水和物、異性体、又は鏡像異性体、並びに１又は複数の適切な賦形剤を含む医薬組成物である。この組成物は、上記に説明されるように、異常調節された血管増殖の疾病又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のために特に適切である。
【０１５６】
本発明の化合物が医薬製品として使用されるためには、前記化合物又はその混合物が、腸内、経口、又は非経口投与のための本発明の化合物に関しては、適切な医薬的に許容できる有機又は無機不活性塩基材料、例えば精製された水、ゼラチン、アラビアガム、ラクテート、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、等を含む医薬組成物に供給され得る。
【０１５７】
本発明の医薬組成物は、固体形で、例えば錠剤、糖剤、座剤、カプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして供給され得る。さらに、医薬組成物は、補助物質、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調節するための塩又は緩衝液を含むことができる。
【０１５８】
非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を包含する）に関しては、無菌注射溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシ含有ヒマシ油中、前記化合物の水溶液が好ましい。
本発明の医薬組成物はさらに、界面活性剤、例えば胆汁酸、動物又は植物起源のリン脂質、それらの混合物、及びリポソーム及びその一部を含むことができる。
【０１５９】
経口投与に関しては、タルク及び/又は炭化水素含有キャリヤー及び結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ及びジャガイモ澱粉を含む錠剤、糖剤又はカプセルが好ましい。溶液形でのさらなる投与は、例えば必要な場合、甘味剤を含むジュースとして可能である。
【０１６０】
投与量は、投与の経路、患者の年齢、体重、処理される疾病の種類及び重症度、及び類似する要因に依存して変更されるであろう。毎日の用量は、0.5〜1,500mgの範囲である。用量は、単位用量として、又はその一部により投与され得、そして一定期間、分配され得る。従って、最適な投与は、いずれかの特定の患者を処理する実施者により決定され得る。
【０１６１】
本発明のもう１つの観点は、本発明の化合物を調製するために使用され得る方法である。
次の表は、この段落に及び例のセクションに使用される略語を列挙する。NMRピーク形は、それらがスペクトルにおいて出現するように言及され、それよりも高い可能な程度の効果は考慮されなかった。
【０１６２】
【表１】
2008528458.tif 000030
【０１６３】
次のスキーム及び一般方法は、本発明の化合物への一般的な合成路を示し、そしてそれらは制限するものではない。特定の例が続く段落に記載されている。
第１の反応スキームが、下記に概略される：
一般式（I）の化合物の合成：
【０１６４】
【化２８】
2008528458.tif 000031
【０１６５】
式中、YはC1-C4-アルキルを表し、Xはハロゲン又はペルフルオロ-C1-C4-アルキルスルホニルを表し、そしてRA, R1, R2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5及びｐは一般式（I）について与えられる意味を有する。
【０１６６】
式（I）の化合物は、スキーム１に示される方法に従って合成され得る。適切な溶媒、例えばエタノールにおいて、溶媒の沸点までの温度で（エタノールの場合、80℃が好ましい）。一般式１のアルデヒドと、一般式２のメチルケトン、アルキルシアノアセテート及び適切なアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムとの反応が、一般式３の中間体化合物を生成する。一般式３の中間体化合物の一般式４の中間体への転換は、種々の方法により達成され得、例えば、XがClである場合、任意には、DMFの存在下でオキシ塩化リンとの反応が使用されるか；又は例えば、Xがトリフルオロメタンスルホニル（TfO-）である場合、適切な塩基、例えば溶媒としても使用され得るピリジンの存在下で、任意には、不活性溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で、-20℃〜室温の範囲の温度（これによれば、0℃〜室温が好ましい）でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応が使用され得る。
【０１６７】
一般式（４）の中間体化合物におけるニトロ基の還元は、一般式（５）の中間体化合物を与える。当業者は、ニトロ基還元においての多くの方法を良く知っており、ここで適切な溶媒、例えばエタノールにおいて、室温〜溶媒の沸点の温度で（エタノールの場合、80℃が好ましい）、塩化錫（II）二水和物による一般式（４）の中間体化合物の還元が好ましい。一般式（６）の中間体化合物は、必要とされる場合、適切な溶媒、例えば溶媒としても使用され得るピリジンの存在下で、任意には不活性溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で、-20℃〜室温の範囲の温度で（室温が好ましい）、適切に官能化されたイソシアネート、塩化スルホニル又は酸性塩化物との反応により、一般式（５）の中間体化合物から形成される。
【０１６８】
当業者は、ウレア、スルホンアミド又はアミドを形成する他の方法を十分に知っている。ウレアの場合、塩化カルバモイル又はアリールカルバメートが、有用な出発材料を提供する。ウレアはまた、適切に官能化されたアミン及び適切なホスゲン同等物からも形成され得、これにより、カルボニルジイミダゾール化学がまた使用され得る。アミド形成の場合、その対応するエステルから出発することが可能である。前記エステルは、J. Org. Chem. 1995, 8414に記載される方法に従って、適切な溶媒、例えばトルエンにおいて、0℃〜溶媒の沸点の温度で、トリメチルアルミニウム及びその対応するアミンと反応せしめられ得る。分子が２つのエステル基を含む場合、両者は同じアミドに転換される。トリメチルアルミニウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジドがまた使用され得る。
【０１６９】
しかしながら、アミド形成に関しては、ペプチド化学から知られているすべての方法がまた利用できる。例えば、鹸化により、その対応するエステルから得られるその対応する酸は、非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドにおいて、入手できる活性化された酸誘導体を通して、アミンと、例えば0℃〜溶媒の沸点の温度、好ましくは80℃でヒドロキシベンゾトリアゾールと、又は予備形成された試薬、例えばO-(7-アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフェート（HATU）(Chem. Camm. 1994, 201)と、0℃〜溶媒の沸点の温度、好ましくは室温で反応せしめられ得る。
【０１７０】
適切な塩基、例えばN−メチルモルホリンの添加が必要である。アミド形成はまた、酸ハロゲン化物、混合された酸無水物、イミダゾリド又はアジドを通して達成され得る。室温〜溶媒の沸点（ｎ−PrOHの場合、100℃が好ましい）の温度で、適切な溶媒、例えばｎ−プロパノール中、ヒドラジン水和物と、一般式（６）の中間体化合物との反応が、一般式（I）の化合物を誘導する。
【０１７１】
置換基Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, R1, RA, R2はさらに、個々の段階（一般式３〜６）上で、又は最後の段階（一般式（I））において変性され得る。それらの変性は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元又は酸化、置換又は他の反応を包含する。適切な保護基、それらの導入は、当業者に良く知られている。スキーム１に示される順序はまた、置換基の変性又は導入が初期に又は後期に実施されるような手段で変更され得る。
【０１７２】
特に、置換基RA及びR2の導入は、前期又は後期で行われ得る。例えば、一般式１のアルデヒドはすでに、(CH2)pNO2の代わりに基(CH2)pNRAR2を含むことが可能である。他方では、例えば、ピラゾール環が形成された後、R2を導入することも可能である。ある場合、二重の付加が生じ、そして一般式９の化合物（スキーム２）が得られる。それらの場合、ピラゾールの窒素１で基R2の選択的切断が、例えばメタノール中、炭酸カリウムによる一般式９の化合物の処理により達成され、一般式（I）の化合物が得られる。
【０１７３】
特に、一般式（I）の化合物の生成においては、置換基RA及びR2の導入が初期に実施され得る。そのような場合、スキーム１における一般式（１）のアルデヒドが一般式（７）のアルデヒドにより置換され、そして類似する化学が一般式（I）の化合物を導く：
【０１７４】
【化２９】
2008528458.tif 000032
【０１７５】
式中、RA, R2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5及びpは、一般式（I）について与えられる通りである。
【０１７６】
第２の反応スキームが下記に概略される：
一般式（I）の化合物の合成：
【０１７７】
【化３０】
2008528458.tif 000033
【０１７８】
置換基Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, R1, RA, R2及びｐは、一般式１について与えられる意味と同じ意味を有する。さらに、官能基は保護され得る。可能な保護基は、ケタール/アセタール、エステル、アミド、ニトロ基、カルバメート、アルキルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル又はシリルエーテル、例えばトリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリルである。
【０１７９】
スキーム２は、ピラゾール環が形成された後、R2が導入されている一般式（I）の化合物の合成のためのもう１つの方法を例示する。ある場合、二重付加が生じ、そして一般式（９）の化合物（スキーム２）が得られることは、当業者に明らかであろう。それらの場合、ピラゾール窒素１での基R2の選択的切断が、適切な溶媒、例えばメタノールにおいて、適切な塩基、例えば炭酸カリウムによる一般式（９）の中間体化合物の処理により達成され得る、一般式（I）の化合物が得られる。
【０１８０】
本発明の方法に従って生成される化合物及び中間体は、精製を必要とする。有機化合物の精製は、当業者に良く知られており、そして同じ化合物を精製するいくつかの手段が存在する。ある場合、精製は必要とされない。ある場合、化合物は、結晶化により精製され得る。ある場合、不純物は、適切な溶媒を用いて撹拌除去され得る。ある場合、化合物は、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーにより、例えばSepartis、例えばIsolute（商標）フラッシュシリカゲル又はIsolute（商標）フラッシュNH2シリカゲルからの予備パックされたシリカゲルカートリッジを、Flashmaster II自動精製機（Biotage）及び溶離剤、例えばヘキサン/EtOAc又はDCM/エタノールのグラジエントを組合して精製され得る。
【０１８１】
ある場合、化合物は、適切な予備パックされた逆相カラム及び溶離剤、例えば添加剤、例えばトリフルオロ酢酸又は水性アンモニウムを含む、水及びアセトニトリルのグラジエントを組合し、ダイオードアレイ検出器及び/又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分光計を備えたWaters自動精製機を用いて、分離用HPLCにより精製され得る。
【実施例】
【０１８２】
例１：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フェニル- ウレアの調製：
【化３１】
2008528458.tif 000034
【０１８３】
例1a：１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−フェニルウレアの調製：
【化３２】
2008528458.tif 000035
【０１８４】
120mlのジクロロメタン中、3.75gの４−アミノベンジルアルコール及び3.3mlのイソシアネート−ベンゼンの溶液を、23℃で２時間、撹拌した。その後、その反応混合物を濾過した。結晶性生成物を、ジエチルエーテルにより洗浄した。6.82gの生成物を得、これを、さらなる精製を行わないで使用した。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 4.40 (2H); 5.06 (1 H); 6.96 (1 H); 7.16-7.32 (4H); 7.35- 7.52 (4H); 8.63 (2H) ppm。
【０１８５】
例1b：１−（４−ホルミル−フェニル）−３−フェニル−ウレアの調製：
【化３３】
2008528458.tif 000036
【０１８６】
トルエン中、3.41gの1a及び10gの二酸化マンガンの溶液を、23℃で20時間、撹拌した。その後、反応混合物をセライトを通して濾過し、そして真空下で蒸発した。粗生成物（2.57g）を、さらに精製しないで使用した。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 7.00 (1H); 7.30 (2H); 7.48 (2H); 7.67 (2H); 7.84 (2H); 8.87 (1H); 9.21 (1 H) 9.85 (1H) ppm。
【０１８７】
例1c：１−[４−（６−tert−ブチル−３−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−フェニル]−３−フェニル−ウレアの調製：
【化３４】
2008528458.tif 000037
【０１８８】
100mlのエタノール中、6.66gの酢酸アンモニウム、1.14mlのメチルシアノアセテート、1.32mlの３，３−ジメチルブタン−２−オン及び2.57gの1bの溶液を、80℃で６時間、撹拌した。その後、それを23℃に冷却し、そして沈殿した生成物を、濾過により得た。生成物を、塩化メチレン/メタノールからの再結晶化により精製した。1.44gの生成物を単離した。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 1.30 (9H); 6.25 (2H); 6.99 (1H); 7.29 (2H); 7.46 (2H);7.13 (4H); 8.79 (1H); 9.02 (1H); 12.18 (1H) ppm。
【０１８９】
例1d：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４−[４−（３−フェニル−ウレイド）−フェニル]−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化３５】
2008528458.tif 000038
【０１９０】
ピリジン中、340mgの1c及び300μlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を、0℃で３時間、撹拌した。その後、反応混合物を、飽和炭酸水素カリウム水溶液中に注いだ。それを、酢酸エチルにより抽出し、そして有機層をブラインにより洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。116mgの生成物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 1.36 (9H); 7.00 (1H); 7.29 (2H); 7.47 (2H);7.65-7.85 (5H); 8.80 (1 H); 9.07 (1H) ppm。
【０１９１】
例1e：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フェニル- ウレアの調製：
【化３６】
2008528458.tif 000039
【０１９２】
プロパノール中、78mgの1ｄ及び30μlのヒドラジン水和物（80％）の溶液を、100℃で３時間、撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、そしてこの温度で２時間、放置した。次に、沈殿した生成物を、濾過により単離した。生成物を、氷冷却されたプロパノールにより洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。25mgの生成物を単離した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.39 (9H); 4.52 (2H); 6.93-7.03 (2H); 7.29 (2H); 7.44- 7.58 (4H); 7.65 (2H); 8.81 (1H); 8.99 (1H); 12.12 (1H) ppm。
【０１９３】
例２：N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- ベンゼンスルホンアミドの調製：
【化３７】
2008528458.tif 000040
【０１９４】
例2a：N−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの調製：
【化３８】
2008528458.tif 000041
【０１９５】
10mlのテトラヒドロフラン中、500mgの（４−アミノフェニル）−メタノール、1.7mlのトリエチルアミン及び780μlのベンゼンスルホニルクロリドの溶液を、23℃で17時間、撹拌した。その後、反応混合物を、氷冷却された塩酸中に注いだ。それを10分間、撹拌し、そして次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。572mgの生成物を単離した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 4.62 (2H); 6.68 (2H); 7.05 (2H); 7.24 (2H); 7.40-7.48 (2H); 7.54 (1H); 7.77 (2H) ppm。
【０１９６】
例2b：N−（４−ホルミル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの調製：
【化３９】
2008528458.tif 000042
【０１９７】
ジクロロメタン中、303mgの2a、260mgの４−メチル−モルホリン−４−オキシド及び22mgのテトラプロピルアンモニウムペルルテネートの溶液を、23℃で17時間、分子篩（4Å）と共に撹拌した。その後、それを濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。234mgの生成物を単離した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.23 (2H); 7.35-7.65 (4H); 7.78 (2H); 7.89 (2H); 9.89 (1 H) ppm。
【０１９８】
例2c：N−[４−（６−tert−ブチル−３−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドの調製：
【化４０】
2008528458.tif 000043
【０１９９】
例1cについて記載される方法に類似して、1.16gの酢酸アンモニウム、200μlのメチルシアノアセテート、235μlの３，３−ジメチルブタン−２−オン及び492mgの2bの反応は、237mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 1.26 (9H); 6.18 (1H); 7.23 (2H); 7.52-7.70 (5H); 7.86 (2H); 10.80 (1H); 12.22 (1H) ppm。
【０２００】
例2d：トリフルオロメタンスルホン酸４−（４−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−６−tert−ブチル−３−シアノ−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化４１】
2008528458.tif 000044
【０２０１】
例1dについて記載される方法に類似して、ピリジン中、193mgの2c及び240μlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の反応は、219mgの生成物を生成した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.36 (9H); 7.22-7.35 (4H); 7.45-7.60 (2H); 7.69 (1H); 7.86 (1H); 8.62 (2H) ppm。
【０２０２】
例2e：N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]- ベンゼンスルホンアミドの調整：
【化４２】
2008528458.tif 000045
【０２０３】
例1eについて記載される方法に類似して、プロパノール中、212mgの2d及び72μlのヒドラジン水和物の反応は、69mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 1.33 (9H); 4.40 (2H); 6.89 (1H); 7.25 (2H); 7.46 (2H); 7.52-7.68 (3H); 7.84 (2H); 10.52 (1H); 12.12 (1H) ppm。
【０２０４】
例３：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-フルオロ- フェニル)-ウレアの調製：
【化４３】
2008528458.tif 000046
【０２０５】
例3a：６−tert−ブチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの調製：
【化４４】
2008528458.tif 000047
【０２０６】
例1cについて記載される方法に類似して、41gの酢酸アンモニウム、7mlのメチルアセテート、8.2mlの３，３−ジメチルブタン−２−オン及び10gの４−ニトロベンズアルデヒドの反応は、4.71gの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.32 (9H); 6.30 (1H); 7.92 (2H); 8.39 (2H) ppm。
【０２０７】
例3b：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化４５】
2008528458.tif 000048
【０２０８】
例1dについて記載される方法に類似して、ピリジン中、2.5gの3a及び4.25mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の反応が、3.01gの生成物を生成した。
1H-NMR (CDCl3):δ= 1.41 (9H); 7.48 (1H); 7.78 (2H); 8.42 (2H) ppm。
【０２０９】
例3c：トリフルオロメタンスルホン酸４−（４−アミノ−フェニル）−６−tert−ブチル−３−シアノ−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化４６】
2008528458.tif 000049
【０２１０】
50mlのエタノール中、3gの3b及び8gの塩化錫（II）二水和物の溶液を、70℃で10分間、撹拌した。その後、その反応混合物を、120mlのアンモニア水溶液（33％）中に注いだ。それを、23℃で45分間、撹拌した。その後、それを酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発した。粗生成物（2.6g）を、さらに精製しないで使用した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.32 (9H); 5.96 (2H); 6.71 (2H); 7.54 (2H); 7.65 (1 H) ppm。
【０２１１】
例3d：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４−｛４−[３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド]−フェニル｝−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化４７】
2008528458.tif 000050
【０２１２】
例1aについて記載される方法に類似して、200mgの3c及び60μlの１−フルオロ−３−イソシアネート−ベンゼンの反応が260mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 1.35 (9H); 6.80 (1H); 7.14 (1H); 7.30 (1H); 7.49 (1H); 7.66-7.85 (5H); 8.96 (1H); 9.13 (1H) ppm。
【０２１３】
例3e：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3-フルオロ- フェニル)-ウレアの調製：
【化４８】
2008528458.tif 000051
【０２１４】
例1eについて記載される方法に類似して、プロパノール中、260mgの3d及び91μlのヒドラジン水和物の反応は、141mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 1.38 (9H); 4.50 (2H); 6.79 (1H); 6.96 (1H); 7.15 (1H);7.31 (1H); 7.49-7.60 (3H); 7.65 (2H); 8.98 (2H); 12.11 (1H) ppm。
【０２１５】
例４：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-フルオロ- フェニル)-ウレアの調製：
【化４９】
2008528458.tif 000052
【０２１６】
例4a：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４−｛４−[３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレイド]−フェニル｝−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化５０】
2008528458.tif 000053
【０２１７】
例1aについて記載される方法に類似して、200mgの3c及び60μlの１−フルオロ−２−イソシアネート−ベンゼンの反応が201mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.35 (9H); 7.03 (1H); 7.10-7.30 (2H); 7.69 (2H); 7.78 (3H); 8.16 (1H); 8.70 (1H); 9.45 (1H) ppm。
【０２１８】
例4b：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-フルオロ- フェニル)-ウレアの調製：
【化５１】
2008528458.tif 000054
【０２１９】
例1eについて記載される方法に類似して、プロパノール中、196mgの4ａ及び70μlのヒドラジン水和物の反応は、61mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.38 (9H); 4.50 (2H); 6.95 (1H); 7.04 (1 H); 7.16 (1H); 7.26 (1H); 7.55 (2H); 7.66 (2H); 8.18 (1H); 8.62 (1 H); 9.31 (1H); 12.10 (1H) ppm。
【０２２０】
例５：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,5- ジフルオロフェニル)-ウレアの調製：
【化５２】
2008528458.tif 000055
【０２２１】
例5a：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４−｛４−[３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド]−フェニル｝−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化５３】
2008528458.tif 000056
【０２２２】
例1aについて記載される方法に類似して、200mgの3c及び71μlの１−１，４−ジフルオロ−２−イソシアネート−ベンゼンの反応が264mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.36 (9H); 6.85 (1H); 7.31 (1H); 7.70 (2H); 7.79 (3H); 8.04 (1H); 8.90 (1H); 9.50 (1H) ppm。
【０２２３】
例5b：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,5- ジフルオロフェニル)-ウレアの調製：
【化５４】
2008528458.tif 000057
【０２２４】
例1eについて記載される方法に類似して、プロパノール中、261mgの5ａ及び90μlのヒドラジン水和物の反応は、63mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.39 (9H); 4.51 (2H); 6.84 (1H); 6.96 (1H); 7.31 (1H); 7.58 (2H); 7.66 (2H); 8.06 (1H); 8.84 (1H); 9.38 (1H); 12.10 (1H) ppm。
【０２２５】
例６：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,4- ジフルオロフェニル)-ウレアの調製：
【化５５】
2008528458.tif 000058
【０２２６】
例6a：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４−｛４−[３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド]−フェニル｝−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化５６】
2008528458.tif 000059
【０２２７】
例1aについて記載される方法に類似して、200mgの3c及び71μlの１，２−ジフルオロ−４−イソシアネート−ベンゼンの反応が275mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.31 (9H); 7.12 (1H); 7.32 (1H); 7.60-7.78 (6H); 9.02 (1H); 9.14 (1H) ppm。
【０２２８】
例6b：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3,4- ジフルオロ‐フェニル)-ウレアの調製：
【化５７】
2008528458.tif 000060
【０２２９】
例1eについて記載される方法に類似して、プロパノール中、270mgの6ａ及び9１μlのヒドラジン水和物の反応は、153mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.32 (9H); 4.46 (2H); 6.91 (1H); 7.11 (1 H); 7.31 (1H); 7.50 (2H); 7.58-7.70 (3H) 8.95 (2H) ppm。
【０２３０】
例７：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ナフタレン-1-イル-ウレアの調製：
【化５８】
2008528458.tif 000061
【０２３１】
例7a：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４− [４−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−フェニル]−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化５９】
2008528458.tif 000062
【０２３２】
例1aについて記載される方法に類似して、200mgの3c及び80μlの１−イソシアネート−ナフタレンの反応が283mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.31 (9H); 7.45 (1H); 7.50-7.62 (2H); 7.65 (1H);7.70- 7.80 (5H); 7.91 (1H); 7.98 (1H); 8.10 (1 H); 8.88 (1H); 9.41 (1 H) ppm。
【０２３３】
例7b：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-ナフタレン-1-イル‐ウレアの調製：
【化６０】
2008528458.tif 000063
【０２３４】
例1eについて記載される方法に類似して、プロパノール中、280mgの7ａ及び9１μlのヒドラジン水和物の反応は、137mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.39 (9H); 4.51 (2H); 6.98 (1H); 7.45-7.78 (8H); 7.95 (1H); 8.02 (1H); 8.16 (1H); 8.84 (1H); 9.30 (1H); 12.12 (1H) ppm。
【０２３５】
例８：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ナフタレン-2-イル-ウレアの調製：
【化６１】
2008528458.tif 000064
【０２３６】
例8a：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４− [４−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−フェニル]−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化６２】
2008528458.tif 000065
【０２３７】
例1aについて記載される方法に類似して、200mgの3c及び93mgの２−イソシアネート−ナフタレンの反応が234mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.32 (9H); 7.36 (1 H); 7.45 (1H); 7.51 (1 H); 7.70-7.90 (8H); 8.12 (1H); 9.06 (1 H); 9.19 (1H) ppm。
【０２３８】
例8b：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3- ナフタレン-2-イル-ウレアの調製：
【化６３】
2008528458.tif 000066
【０２３９】
例1eについて記載される方法に類似して、プロパノール中、227mgの8ａ及び75μlのヒドラジン水和物の反応は、131mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.40 (9H); 4.52 (2H); 6.98 (1H); 7.38 (1H); 7.48 (1H); 7.56 (3H); 7.70 (2H); 7.78-7.90 (3H); 8.13 (1H); 9.00 (1 H); 9.05 (1H); 12.12 (1 H) ppm。
【０２４０】
例９：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-m-トリル- ウレアの調製：
【化６４】
2008528458.tif 000067
【０２４１】
例9a：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４− [４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−フェニル]−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化６５】
2008528458.tif 000068
【０２４２】
例1aについて記載される方法に類似して、200mgの3c及び70μlの１−イソシアネート−３−メチル−ベンゼンの反応が244mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.38 (9H); 2.30 (3H); 6.71 (1 H); 7.12-7.28 (2H); 7.32 (1 H); 7.64-7.83 (5H); 8.71 (1 H); 9.03 (1H) ppm。
【０２４３】
例9b：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-m-トリル- ウレアの調製：
【化６６】
2008528458.tif 000069
【０２４４】
例1eについて記載される方法に類似して、プロパノール中、237mgの9ａ及び81μlのヒドラジン水和物の反応は、113mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.32 (9H); 2.23 (3H); 4.48 (2H); 6.77 (1H); 6.91 (1H); 7.12 (1H); 7.22 (1H); 7.28 (1H); 7.50 (2H); 7.60 (2H); 8.64 (1H); 8.89 (1H); 12.08 (1H) ppm。
【０２４５】
例10：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-ニトロ- フェニル)-ウレアの調製：
【化６７】
2008528458.tif 000070
【０２４６】
例10a：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４−｛４− [３−（２−ニトロ−フェニル）−ウレイド]−フェニル｝−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化６８】
2008528458.tif 000071
【０２４７】
例1aについて記載される方法に類似して、200mgの3c及び91mgの１−イソシアネート−２−ニトロ−ベンゼンの反応が275mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.35 (9H); 7.23 (1H); 7.70-7.86 (6H); 8.11 (1H); 8.30 (1H); 9.67 (1H); 10.17 (1H) ppm。
【０２４８】
例10b：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2-ニトロ- フェニル)-ウレアの調製：
【化６９】
2008528458.tif 000072
【０２４９】
例1eについて記載される方法に類似して、プロパノール中、270mgの10ａ及び88μlのヒドラジン水和物の反応は、97mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.38 (9H); 4.50 (2H); 6.97 (1H); 7.22 (1H); 7.56 (2H); 7.66-7.78 (3H); 8.11 (1H); 8.31 (1H); 9.65 (1H); 10.06 (1H); 12.10 (1H) ppm。
【０２５０】
例11：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,4- ジフルオロフェニル)-ウレアの調製：
【化７０】
2008528458.tif 000073
【０２５１】
例11a：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４−｛４− [３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド]−フェニル｝−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化７１】
2008528458.tif 000074
【０２５２】
例1aについて記載される方法に類似して、200mgの3c及び71μlの２，４−ジフルオロ−１−イソシアネート−ベンゼンの反応が259mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.35 (9H); 7.08 (1 H); 7.32 (1H); 7.69 (2H); 7.78 (3H); 8.09 (1H); 8.65 (1H); 9.40 (1H) ppm。
【０２５３】
例11b：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2,4- ジフルオロフェニル)-ウレアの調製：
【化７２】
2008528458.tif 000075
【０２５４】
例1eについて記載される方法に類似して、プロパノール中、254mgの11ａ及び85μlのヒドラジン水和物の反応は、58mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.37 (9H); 4.50 (2H); 6.96 (1 H); 7.07 (1H); 7.32 (1 H); 7.55 (2H); 7.63 (2H); 8.10 (1 H); 8.57 (1H); 9.22 (1 H); 12.10 (1H) ppm。
【０２５５】
例12：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-フルオロ- フェニル)-ウレアの調製：
【化７３】
2008528458.tif 000076
【０２５６】
例12a：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４−｛４− [３−（４−フルオロフェニル）−ウレイド]−フェニル｝−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化７４】
2008528458.tif 000077
【０２５７】
例1aについて記載される方法に類似して、200mgの3c及び70μlの４−フルオロ−１−イソシアネート−ベンゼンの反応が264mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.34 (9H); 7.14 (2H); 7.48 (2H); 7.65-7.82 (5H);8.83 (1H); 9.06 (1H) ppm。
【０２５８】
例12b：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-フルオロ- フェニル)-ウレアの調製：
【化７５】
2008528458.tif 000078
【０２５９】
例1eについて記載される方法に類似して、プロパノール中、259mgの12ａ及び88μlのヒドラジン水和物の反応は、127mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.36 (9H); 4.46 (2H); 6.91 (1H); 7.10 (2H); 7.40-7.53 (4H); 7.60 (2H); 8.74 (1H); 8.86 (1H); 12.08 (1H) ppm。
【０２６０】
例13：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレアの調製：
【化７６】
2008528458.tif 000079
【０２６１】
例13a：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４−｛４− [３−（４−シアノ−フェニル）−ウレイド]−フェニル｝−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化７７】
2008528458.tif 000080
【０２６２】
例1aについて記載される方法に類似して、200mgの3c及び90μlの４−イソシアネート−ベンゾニトリルの反応が142mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.35 (9H); 7.62-7.83 (9H); 9.23 (1H); 9.32 (1H) ppm.。
【０２６３】
例13b：1-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(4-シアノ- フェニル)-ウレアの調製：
【化７８】
2008528458.tif 000081
【０２６４】
例1eについて記載される方法に類似して、プロパノール中、259mgの13ａ及び50μlのヒドラジン水和物の反応は、53mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMS0): δ= 1.32 (9H); 4.48 (2H); 6.91 (1H); 7.51 (2H); 7.61 (4H); 7.70 (2H); 9.07 (1H); 9.24 (1H); 12.10 (1H) ppm。
【０２６５】
例14：1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル)-3-フェニル- ウレアの調製：
【化７９】
2008528458.tif 000082
【０２６６】
例14a：６−シクロプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
【化８０】
2008528458.tif 000083
【０２６７】
例3aについて記載される方法に類似して、17.9g酢酸アンモニウム、3.5ｍｌのメチルシアノアセテート、3.8mlの１−シクロプロピル−エタノン、及び５ｇの４−ニトロベンズアルデヒドの反応が3.23ｇの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.00-1.25 (4H); 2.00 (1H); 6.10 (1H); 7.88 (2H);
8.37 (2H); 12.82 (1H) ppm。
【０２６８】
例14b：トリフルオロメタンスルホン酸３−シアノ−６−シクロプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化８１】
2008528458.tif 000084
【０２６９】
例3bについて記載される方法に類似して、ピリジン中、1.5gの14a及び2.69mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の反応が、1.49gの生成物を生成した。
1H-NMR (CDCl3):δ=1.26 (4H); 2.15 (1H); 7.40 (1H); 7.78 (2H); 8.41 (2H) ppm。
【０２７０】
例14c：トリフルオロメタンスルホン酸４−（４−アミノ−フェニル）−３−シアノ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化８２】
2008528458.tif 000085
【０２７１】
例3cについて記載される方法に類似して、エタノール中、1.49gの14b及び4.1gの塩化錫（II）二水和物の反応が、1.2gの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 0.98 (2H); 1.17 (2H); 2.31 (1H); 5.92 (2H); 6.70 (2H);7.51 (2H); 7.76 (1H) ppm。
【０２７２】
例14d：トリフルオロメタンスルホン酸３−シアノ−６−シクロプロピル−４−[４−（３−フェニル−ウレイド）−フェニル]−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化８３】
2008528458.tif 000086
【０２７３】
例3dについて記載される方法に類似して、250mgの14c及び70μlのイソシアネート−ベンゼンの反応が266mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 1.03 (2H); 1.21 (2H); 2.37 (1H); 6.99 (1H); 7.30 (2H); 7.48 (2H); 7.65-7.77 (4H); 7.86 (1H); 8.86 (1H); 9.10 (1 H); 1.36 (9H); 7.22-7.35 (4H); 7.45-7.60 (2H); 7.69 (1H); 7.86 (1 H); 8.62 (2H) ppm。
【０２７４】
例14e：1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-フェニル-ウレアの調製：
【化８４】
2008528458.tif 000087
【０２７５】
例3eについて記載される方法に類似して、プロパノール中、261mgの14d及び95μlのヒドラジン水和物の反応は、78mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ=1.00 (4H); 2.19 (1H); 4.48 (2H); 6.86 (1H); 6.99 (1H);7.30 (2H); 7.45-7.59 (4H); 7.63 (2H); 8.78 (1H); 8.91 (1H); 11.97 (1 H) ppm。
【０２７６】
例15：1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(2- フルオロ-フェニル)-ウレアの調製：
【化８５】
2008528458.tif 000088
【０２７７】
例15ａ：トリフルオロメタンスルホン酸３−シアノ−６−シクロプロピル−４−｛４−[３−（２−フルオロフェニル）−ウレイド]−フェニル｝−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化８６】
2008528458.tif 000089
【０２７８】
例3dについて記載される方法に類似して、250mgの14c及び7１μlの１−フルオロ−２−イソシアネート−ベンゼンの反応が179mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO):δ= 0.99 (2H); 1.19 (2H); 2.32 (1H); 7.00 (1H); 7.11 (1H);7.21 (1H); 7.61 -7.74 (4H); 7.83 (1H); 8.10 (1H); 8.69 (1H); 9.42 (1H) ppm。
【０２７９】
例15ｂ：1-[4-(3-アミノ-6-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-（2−フルオロ‐フェニル）-ウレアの調製：
【化８７】
2008528458.tif 000090
【０２８０】
例3ａについて記載される方法に類似して、プロパノール中、175mgの15ａ及び62μlのヒドラジン水和物の反応は、35mgの生成物を生成した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ=0.94 (4H); 2.15 (1H); 4.45 (2H); 6.80 (1H); 6.99 (1H); 7.10 (1H); 7.20 (1H); 7.50 (2H); 7.59 (2H); 8.12 (1H); 8.60 (1H); 9.26 (1H); 11.95 (1H) ppm。
【０２８１】
例16：1-[4-(3-アミノ-6-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3- トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの調製：
【化８８】
2008528458.tif 000091
【０２８２】
例16a：６−イソプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
【化８９】
2008528458.tif 000092
【０２８３】
例3aについて記載される方法に類似して、61.7gの酢酸アンモニウム、10.67mlのメチルシアノアセテート、10.71mlの３−メチル−ブタン−２−オン、及び15.12ｇの４−ニトロベンズアルデヒドの反応が4.24gの生成物を生成した。
1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ = 1.20 (6H, d); 2.87 (1 H, hep); 6.35 (1H, s);
7.87 (2H, d); 8.34 (2H, d); 12.62 (1H, br s) ppm。
【０２８４】
例16b：トリフルオロメタンスルホン酸３−シアノ−６−イソプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化９０】
2008528458.tif 000093
【０２８５】
4.19ｇの16aを、110mlのDCMに懸濁し、そして1.79mlのピリジンを添加し、続いて3.7mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下した。反応を30分間、撹拌し、水により希釈し、そしてDCMにより抽出した。有機相をシリコーン処理されたフィルター紙を通して乾燥し、そして真空下で濃縮した。精製により、5.6gの生成物を得た。
1H-NMR(300 MHz; d6-DMSO): δ = 1.24 (6H, d); 3.20 (1H hep); 7.87 (1H, s); 
8.01 (2H, d); 8.42 (2H, d) ppm。
【０２８６】
例16c：トリフルオロメタンスルホン酸４−（４−アミノ−フェニル）−３−シアノ−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化９１】
2008528458.tif 000094
【０２８７】
例3cについて記載される方法に類似して、98mlのエタノール中、5.6gの16b及び15.6gの塩化錫（II）二水和物の反応が、5.39gの生成物を生成した。
1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO):δ= 1.20 (6H, d); 3.10 (1H, hep); 5.91 (2H, s);6.67 (2H, d); 7.50 (2H, d); 7.63 (1H, s) ppm。
【０２８８】
例16d：トリフルオロメタンスルホン酸３−シアノ−６−イソプロピル−４−｛４−[３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド]−フェニル｝−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化９２】
2008528458.tif 000095
【０２８９】
例3dについて記載される方法に類似して、5.4gの16c及び3.15ｇの１−イソシアネート−３−トリフルオロメチル−ベンゼンの反応が8.5gの生成物を生成した。
1H-NMR(300 MHz; d6-DMSO):δ = 1.23 (6H, d); 3.17 (1 H, hep); 7.30 (1H, d); 7.50 (1H, t); 7.58 (1 H, d); 7.66 - 7.73 (4H, m); 7.76 (1 H, s); 8.00 (1H, br s); 9.17 (2H, s) ppm。
【０２９０】
例16e：1-[4-(3-アミノ-6-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-(3−トリフルオロメチル‐フェニル)-ウレアの調製：
【化９３】
2008528458.tif 000096
【０２９１】
例3eについて記載される方法に類似して、7.5mlのプロパノール中、286mgの16d及び9１μlのヒドラジン水和物の反応、続く精製は、70mgの生成物を生成した。
1H-NMR (300 MHz; d6-DMSO): δ= 1.25 (6H, d); 3.07 (1H, hep); 4.48 (2H, br s); 6.78 (1H, br s); 7.29 (1H, d), 7.47 - 7.64 (6H, m); 8.01 (1H, s); 9.00 (1 H, s); 9.10 (1H, s), 12.07 (1H, br s) ppm。
【０２９２】
例17：N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4- メチル-ベンズアミドの調製：
【化９４】
2008528458.tif 000097
【０２９３】
例16ａ：トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４− [４−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル]−ピリジン−２−イルエステルの調製：
【化９５】
2008528458.tif 000098
【０２９４】
3.6mlのDCM中、120mgの3c及び40μlのピリジンの混合物を、50μlの４−メチル−ベンゾイルクロリドと反応せしめた。反応を２時間、撹拌し、その後、水と追加のDCMとの間に分けた。分離された有機相を、シリコーン処理されたフィルター紙を通して乾燥し、そして真空下で濃縮した。精製により、140mgの生成物を得た。
1H-NMR(300 MHz; d6-DMSO):δ = 1.33 (9H, s); 2.37 (3H, s); 7.33 (2H, d);7.76 - 7.81 (4H, m); 7.88 (2H d); 8.00 (2H, d), 10.44 (1H, s) ppm。
【０２９５】
例17ｂ：N-[4-(3-アミノ-6-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-4-メチル−ベンズアミドの調製：
【化９６】
2008528458.tif 000099
【０２９６】
例1eについて記載される方法に類似して、3.89ｍｌのプロパノール中、134mgの17ａ及び20μlのヒドラジン水和物の反応が精製により、26mgの生成物を生成した。
1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ= 1.35 (9H, s); 2.37 (3H, s); 4.48 (2H, br s); 6.96 (1H, s); 7.33 (2H, d); 7.56 (2H, d); 7.87 (2H, d); 7.96 (2H, d); 10.34 (1H, s); 12.12 (1H, br s) ppm。
【０２９７】
次の例を、まず中間体3ｃと適切なイソシアネートとを、例3ｄに類似して反応し、つづいて得られる粗中間体と、ヒドラジル水和物とを、例3ｅに類似して反応することにより調製した：
【０２９８】
【表２】
2008528458.tif 000100
【０２９９】
【表３】
2008528458.tif 000101
【０３００】
【表４】
2008528458.tif 000102
【０３０１】
【表５】
2008528458.tif 000103
【０３０２】
【表６】
2008528458.tif 000104
【０３０３】
【表７】
2008528458.tif 000105
【０３０４】
【表８】
2008528458.tif 000106
【０３０５】
【表９】
2008528458.tif 000107
【０３０６】
【表１０】
2008528458.tif 000108
【０３０７】
次の例を、まず中間体14ｃと、１−イソシアネート−３−メチル−ベンゼンとを、例14ｄに類似して、つづいて得られる粗中間体と、ヒドラジル水和物とを、例14ｅに類似して反応することにより調製した：
【０３０８】
【表１１】
2008528458.tif 000109
【０３０９】
次の例を、まず中間体3ｃと、適切な酸性塩化物とを、例17ａに類似して、つづいて得られる粗中間体と、ヒドラジル水和物とを、例17ｂに類似して反応することにより調製した：
【０３１０】
【表１２】
2008528458.tif 000110
【０３１１】
【表１３】
2008528458.tif 000111
【０３１２】
【表１４】
2008528458.tif 000112
【０３１３】
次の例を、まず中間体3ｃと、適切な塩化スルホニルとを、例２ａに類似して、つづいて得られる粗中間体と、ヒドラジル水和物とを、例２ｅに類似して反応することにより調製した：
【０３１４】
【表１５】
2008528458.tif 000113
【０３１５】
【表１６】
2008528458.tif 000114
【０３１６】
次の例を、まず中間体１４ｃと、適切な塩化スルホニルとを、例２ａに類似して、つづいて得られる粗中間体と、ヒドラジル水和物とを、例２ｅに類似して反応することにより調製した：
【０３１７】
【表１７】
2008528458.tif 000115
【０３１８】
【表１８】
2008528458.tif 000116
【０３１９】
特定の薬理学的性質についての試験方法は、当業者に良く知られている。例えば、次のチロシンキナーゼ試験方法の修飾は、適切なチロシンキナーゼ、適切な基質（例えば、ビオチニル化されたペプチド又はビオチニル化されたポリマー）、及び適切なアッセイ緩衝条件を使用することにより達成され得る。本明細書に記載される試験の実験例は、本発明を例示するためであって、本発明を制限するためではない。
【０３２０】
生物学的実験１：ELISA−アッセイ：
本発明の化合物の有効性を証明するために、次のELISA方法を確立し、そして使用した。
【０３２１】
選択マーカーとしてDHFR欠失を用いて、Tie2による既知技法により安定してトランスフェクトされるCHO細胞培養物を、アンジオポイエチン−２により刺激する。Tie2受容体の特異的自己リン酸化は、捕獲のための抗−Tie2抗体及び検出としてHRPに結合されるリン酸チロシン抗体を用いてのサンドイッチ−ELISAにより定量化する。
【０３２２】
材料：
無菌の96ウェル組織培養プレート、Greiner；
96ウェルFluoroNuncプレート MaxiSorp Surface C, Nunc；
DMSOにおける化合物希釈のための96ウェルプレートポリプロピレン；
CHO Tie2/DHFR（トランスフェクトされた細胞）；
PBS−；PBS＋＋、DMSO；
リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドを有さないGlutamax-Iを含むMEMα培地（Gibco #32561-029）（透析の後、10％FCS及び１％PenStrepを含む）；
【０３２３】
溶解緩衝液：１錠剤“完全”プロテアーゼインヒビター
１カップバナデート（1ml＞40mg/ml；作業溶液2mM）
Duschl-Pufferを添加し、50mlにする
pH7.6
被覆緩衝液（pH9.6）中、抗−TIE−II抗体（1：425）
原液：1.275mg/ml＞作業：3μg/ml
PBST：２本のボトルPBS（10×）＋10mlのTween, VE−水により満たす；
VE−水中、RotiBlock（１：10）
【０３２４】
３％TopBlackにおいて１：10000で接合された抗−ホスホチロシンHRP
PBST中、３％TopBlock
BM化学発光ELISA基質（POD）
溶液B：溶液A(１：100)
SF9細胞培養培地
SF9細胞培養培地中、Ang2-Fc
【０３２５】
細胞実験：
96ウェル組織培養プレートにおいて５×104個の細胞/ウェル/98μlで分散する、
37℃/5％CO2でインキュベートする、
24時間後、所望する濃度に従って化合物を添加する、
また、化合物を有さない対照及び刺激された値に、２μlのDMSOを添加し、
そして室温で数分間、混合し、
100μlのAng2-Fcをすべてのウェルに添加し、但し昆虫培地を受ける対照を除き、
37℃で20分間インキュベートし、
PBS＋＋により３度、洗浄し、
ウェル当たり100μlの溶解緩衝液を添加し、そして室温で数分間、振盪し、
ELISAのために使用する前、溶解物を20℃で貯蔵する。
【０３２６】
サンドイッチ−ELISAの性能：
96ウェルFluoroNunc プレート MaxiSorp Surface Cを、被覆緩衝液（pH9.6）中、抗−Tie2 Mab (1:425)により、4℃で一晩、100μl/ウェルで被覆し、
PBSTにより２度、洗浄し、
VE−水中、RotiBlock（１：10）により、250μl/ウェルでプレートを阻止し、
振盪しながら、室温で２時間、又は４℃で一晩インキュベートし、
PBSTにより２度、洗浄し、
【０３２７】
融解された溶解物をウェルに添加し、そして４℃で一晩、振盪しながらインキュベートし、
PBSTにより２度、洗浄し、
３％TopBlock（PBST中、3％ TopBlock）において１：10000で接合された抗−ホスホチロシンHRPを、100μl/ウェルで添加し、そして振盪下で一晩インキュベートし、
PBSTにより６度、洗浄し、
BM 化学発光 ELISA 基質(POD)溶液１及び２（１：100）を、100μl/ウェルで添加し、
LumiCountにより発光を決定する。
【０３２８】
生物学的実験２：Tie−２−キナーゼHTRF−アッセイ：
本発明の化合物の有効性を証明するために、Tie−２−キナーゼHTRF−アッセイを確立した。
Tie−２は、人工基質polyGAT（ビオキニル化されたpolyGluAlaTyr）のチロシン残基をリン酸化する。リン酸化された生成物の検出を、リン酸化された基質、ビオチンに結合するストレプタビジン−XLent（SA−XLent）、及びリン酸化されたチロシンに結合する、ユーロピウムクリプテート−ラベル抗−ホスホチロシン抗体PT66から成るトリマー検出複合体により特異的に達成する。
【０３２９】
337nmでの光を有するユーロピウム蛍光の励起は、620nmを有する長期生存する光の発光をもたらす。トリマー検出複合体が形成した場合、エネルギーの一部が、665nmの長期生存する光をそれ自体発光するSA−XLent蛍光団に移行されるであろう（FRET：蛍光共鳴エネルギー移行）。リン酸化されていない基質は、FRET−コンピテントトリマー検出複合体が形成されないので、665nmで光を発光しない。測定を、Packard Discovery又はBMG Rubystar計測器において行う。A−係数（665nmでの発光）がB−係数（620nmでの発光）により割り算され、そして10000の因子により掛け算されるであろう。得られる数は、サンプルの“ウェル比率”と呼ばれる。
【０３３０】
材料：
酸素：実験室において−80℃で貯蔵されたTie−2−キナーゼのアリコート（12×10ml）。
基質：ビオチン（1000μg/ml）によりラベルされたPalyGAT；CIS Bio; #61GATBLB；-20℃で貯蔵されたアリコート。
ATP：Amersham Pharmacia Biotech Inc. # 27-2056-01; 100 mM；-20℃で貯蔵される。
抗体：PT66−Euクリプテート；CIS Bio; #61T66KLB；30μg/ml；-20℃で貯蔵されたアリコート。
SA−XLent：CIS Bio; #611SAXLB; 1000μg/ml；-80℃で貯蔵されたアリコート。
マイクロプレート：384ウエル black, SV, Greiner, # 784076。
【０３３１】
溶液：
アッセイ緩衝液：50 mM のHEPES (pH 7.0), 25 mMの MgCl2, 5 mMの MnCl2, 1 mMの DTT, 0.5 mMの Na3VO4, 0.01% (v/v)の NP40, 1x 完全EDTAフリー。
【０３３２】
酵素作用溶液：Tie-2原液を、アッセイ緩衝液により1：250に希釈する。
基質作用溶液：PolyGAT（1000μg/ml；36.23μM）を１：90.6〜400nM又は77.3ng/ウェルに希釈し、ATP（100mM）を１：5000＝20.0μMに希釈する。アッセイ緩衝液における両希釈溶液。最終アッセイ濃度：ポリ−GAT：200nM又は5.25μg/ml、ATP：10μM（それぞれ１×Km）。
検出溶液：50nMのHEPES（pH7.0）、BSA 0.2％、0.6MのKF、200ｍMのEDTA、PT66−ユーロピウムクリプテート 2.5ng/ウェル、SA−XLent Cis Bio 90ng/ウェル。
【０３３３】
アッセイ段階：すべての段階は20℃で存在する：
１．30％（v/v）DMSO中、0.75μlの化合物溶液。
２．7μlの基質作用溶液を添加する。
３．7μlの酵素作用溶液を添加する。
４．75分間インキュベートする（反応体積：14.75μl）。
５．8μlの検出溶液を添加する。
６．4℃で180分又は一晩以上インキュベートする（合計体積：22.75μl）。
７．Packard Discovery又はBMG Rubystar計測器においてHTRFを測定する（遅延50μs、統合時間400μs）。
【０３３４】
最終濃度（14.75μlの反応体積における）：
酵素：未知
polyGAT（１×Km）：200nM（77.3ng）
ATP（１×Km）：10μM
DMSO：1.5％（v/v）
緩衝液条件：50 mM のHEPES (pH 7.0), 25 mM のMgCl2, 5 mM のMnCl2, 1 mMの DTT, 0.5 mMの NaVO4, 0.01 % (v/v) のNP40, 1 x 完全。
対照：
Co：阻害されていない反応（DMSOのみ）
C1：20μMのスタウロスポリンにより阻害された反応
【０３３５】
生物学的実験３：キナーゼの前活性化を伴わないでのTie−２キナーゼアッセイ：
昆虫細胞（Hi-5）において発現され、そしてグルタチオン−セファロース親和性クロマトグラフィーにより精製される、GST、及びTie-2の細胞内ドメインの組換え融合タンパク質をキナーゼとして使用した。他方では、市販のGST−Tie2−融合タンパク質（Upstate Biotechnology, Dundee, Scotland）も使用され得る。キナーゼ反応のための基質として、Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)から購入され得るビオチニルカされたペプチドビオチン−Ahx- EPKDDAYPLYSDFG（アミド形でのC−末端）を使用した。
【０３３６】
Tie-2（3.5ng/測定点）を、5μlのアッセイ緩衝液[50 mMの Hepes/NaOH pH 7, 1O mMの MgCl2, 0.5 mM のMnCl2, 1.0 mM のジチオトレイトール, 0.01% のNP40, プロテアーゼインヒビター混合物 (Roche からの"完全 w/o EDTA", 2.5 ml 当たり1 錠剤), 1 % (v/v)の ジメチルスルホキシド]において、10μMのアデノシン−三リン酸（ATP）及び１μMの基質ペプチド（ビオチン-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2）の存在下で、異なった濃度の試験化合物（0μM、及び0.001〜20μMの範囲での濃度）と共に22℃で60分間インキュベートした。
【０３３７】
酵素を安定化するために、ウシ血清アルブミン（0.1%、w/v）を添加することができる。反応を、EDTA（90mM）及びHTRF（均質の時間決定された蛍光）検出試験ストレプタビジン−XLent（0.2μM、Cis Biointernational, Marcoule, Franceからの）を含む水性緩衝液（25mMのHepes/MaOH、pH7.5、0.28％（w/v）のウシ血清アルブミン）５μl及びPT66−Eu−キレート（0.3ng/μl；Perkin Elmerからのユーロピウム−キレートによりラベルされた抗−ホスホチロシン抗体）の添加により停止した。
【０３３８】
得られる混合物を、22℃で１時間インキュベートし、ストレプタビジン−XLent及びPT66−Eu−キレートへのビオチニル化されたリン酸化されたペプチドの結合を可能にした。続いて、リン酸化された基質ペプチドの量を、PT66−Eu−キレートからストレプタビジン−XLentへの共鳴エネルギー移行の測定により評価した。従って、350nmでの励起の後、620nm及び665nmでの蛍光の発光を、HTRFリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)又はViewlux (Perkin-Elmer)により測定した。665nm及び622nmでの発光の比率を、リン酸化された基質ペプチドの量についての尺度として採用した。データを標準化し（インヒビターを含まない酵素反応＝0％阻害、すべての他のアッセイ成分が、しかし酵素を含まない酵素反応＝100％阻害）、そしてIC50値を、内部でのソフトウェアを用いて、４種のパラメーターの適合により計算した。
【０３３９】
生物学的実験４：キナーゼの前活性化を伴ってのTie−２キナーゼアッセイ：
昆虫細胞（Hi-5）において発現され、そしてグルタチオン−セファロース親和性クロマトグラフィーにより精製される、GST、及びTie-2の細胞内ドメインの組換え融合タンパク質をキナーゼとして使用した。キナーゼ反応のための基質として、Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)から購入され得るビオチニルカされたペプチドビオチン−Ahx- EPKDDAYPLYSDFG（アミド形でのC−末端）を使用した。
【０３４０】
活性化に関しては、Tie-2を、アッセイ緩衝液[50 mMの Hepes/NaOH pH 7, 1O mMの MgCl2, 0.5 mM のMnCl2, 1.0 mM のジチオトレイトール, 0.01% のNP40, プロテアーゼインヒビター混合物 (Roche からの"完全 w/o EDTA", 2.5 ml 当たり1 錠剤)]において、250μMのアデノシン−三リン酸（ATP）の存在下で、濃度12.5ng/μlで22℃で20分間インキュベートした。
【０３４１】
続くキナーゼ反応に関しては、前活性化されたTie-2（0.5ng/測定点）を、5μlのアッセイ緩衝液[50 mMの Hepes/NaOH pH 7, 1O mMの MgCl2, 0.5 mM のMnCl2, 0.1mMのナトリウムオルト−バナデート、1.0 mM のジチオトレイトール, 0.01% のNP40, プロテアーゼインヒビター混合物 (Roche からの"完全 w/o EDTA", 2.5 ml 当たり1 錠剤), 1 % (v/v)の ジメチルスルホキシド]において、10μMのアデノシン−三リン酸（ATP）及び１μMの基質ペプチド（ビオチン-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2）の存在下で、異なった濃度の試験化合物（0μM、及び0.001〜20μMの範囲での濃度）と共に22℃で20分間インキュベートした。
【０３４２】
反応を、EDTA（90mM）及びHTRF（均質の時間決定された蛍光）検出試験ストレプタビジン−XLent（0.2μM、Cis Biointernational, Marcoule, Franceからの）を含む水性緩衝液（25mMのHepes/MaOH、pH7.5、0.28％（w/v）のウシ血清アルブミン）５μl及びPT66−Eu−キレート（0.3ng/μl；Perkin Elmerからのユーロピウム−キレートによりラベルされた抗−ホスホチロシン抗体）の添加により停止した。得られる混合物を、22℃で１時間インキュベートし、ストレプタビジン−XLent及びPT66−Eu−キレートへのビオチニル化されたリン酸化されたペプチドの結合を可能にした。続いて、リン酸化された基質ペプチドの量を、PT66−Eu−キレートからストレプタビジン−XLentへの共鳴エネルギー移行の測定により評価した。
【０３４３】
従って、350nmでの励起の後、620nm及び665nmでの蛍光の発光を、HTRFリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)又はViewlux (Perkin-Elmer)により測定した。665nm及び622nmでの発光の比率を、リン酸化された基質ペプチドの量についての尺度として採用した。データを標準化し（インヒビターを含まない酵素反応＝0％阻害、すべての他のアッセイ成分が、しかし酵素を含まない酵素反応＝100％阻害）、そしてIC50値を、内部でのソフトウェアを用いて、４種のパラメーターの適合により計算した。
【０３４４】
生物学的実験５：VEGFR−2キナーゼアッセイ：
本発明の化合物の有効性を証明するために、次のVEGFR−２キナーゼアッセイを確立し、そして使用した。
組換えVEGFR-2タンパク質を、E. コリにおいて発現し、そして精製した。キナーゼ基質として、Biosynthanから得られた、アミノ酸配列ビオチン−DFGLARDMYDKEYYSVGを有するビオチニル化されたペプチドを使用した。
【０３４５】
VEGFR-2[試験体積5μl]を、アッセイ緩衝液[50mMのHEPES、pH7.0, 25.0mMのMgCl2、5mMのMnCl2, 0.1mMのNaオルト−バナデート、1.0mMのジチオトレイトール、0.001％のNP40, 10μMのATP、1.2μMのペプチド基質、1.0％のDMSO]において、種々の濃度の試験物質（0μM、２重反復して、0.001〜20μMの範囲内に10のデータ点を含む）の存在下で、22℃で45分間インキュベートした。反応を、5μlのEDTA/検出−溶液[50mMのHEPES, pH7.5、125mMのEDTA、0.2％のBSA、0.1μMのストレプタビジン−XLent（CisBioから得られる）、1nMのPT66-Eu（PerkinElmerから得られる）]の添加により停止した。波長350nmの光による励起を通して620nmでの蛍光発光の測定を、BMG Labsystemsから得られたRubystar HTRF-測定計測器において行った。
【０３４６】
データ（665nmでの発光/620nmでの発光×10000の比）を、0％阻害（インヒビターを伴わない酵素反応）及び100％阻害（酵素を伴わないでのすべてのアッセイ成分）に対して標準化した。IC50値の決定を、内部でのソフトウェアを用いて、４種のパラメーターの適合により計算した。
選択された結果は、次の表に示される：
【０３４７】
【表１９】
2008528458.tif 000117
【０３４８】
得られる結果から、本発明の化合物がTie-2の有能な阻害を表すことが明確に見出され得る。さらにより驚くべきことには、適切な修飾が、Tie-2及びVEGF-R2の両者のより強い阻害を示す化合物を生成し、ここでTie2又はVEGFR-2のそれぞれの阻害が調整され：そのような薬理学的プロフィールは、異常調節された血管成長の疾病、又は異常調節された血管成長を伴う疾病、特に固形腫瘍及びその転移を処理するためのみならず、また異常調節された血管成長の非腫瘍性疾病、又は異常調節された血管成長に付随する非腫瘍病性疾病、例えば次の疾病を処理するために高く所望される：網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾患、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧、卒中、及び腸の疾患、疾病、例えば冠状及び抹消動脈疾患、ここで前記非腫瘍性疾病の処理は、腫瘍性疾患の処理においてよりも、低い副作用を伴う。
【図面の簡単な説明】
【０３４９】
（原文記載なし）
【図１】
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【国際調査報告】
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