(57)【要約】  式（Ｉ）の選択化合物は、癌その他のＨＧＦ媒介性疾患などの予防及び治療に有効である。本発明は、かかる化合物を製造する方法及びかかる方法に有用である中間体にも関する。Ｒ−Ｘ−Ｗ−Ａ−Ｙ−Ｒ式（Ｉ）（ＲはＸはＯ、Ｓ、ＮＲ２又はＣＲ３Ｒ４、Ｗは置換又は非置換のアリールあるいは置換又は非置換の５−６員へテロアリールである。）2008521900.tif 000135
2008521900.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
Ｒ１−Ｘ−Ｗ−Ａ−Ｙ−Ｒ        Ｉ
（式中、Ｒは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、Ｈ、−ＯＨ、アルキルアミノ、置換又は非置換のアルキル、及び置換又は非置換のアルケニル及び置換又は非置換のアルキニルから選択され、
Ｒ１は、
【化１】
2008521900.tif 000121
（環Ｔはフェニル及び５−６員ヘテロアリールから選択され、ＺはＮ又はＣＨから選択され、Ｒ１０はＣ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、シクロアルキル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、アリール−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−６−アルコキシアルコキシ、アリールオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びシクロアルキルオキシから選択される１個以上の置換基である。）
であり、
Ｗは、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換の５−６員ヘテロアリールであり、
Ａは、置換又は非置換の５−７員含窒素ヘテロシクリルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２及びＣＲ３Ｒ４から選択され、
Ｙは、直接の結合、−ＮＲａ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−から選択され、Ｙは、どちらかの方向を向いており、
Ｒａは、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ５Ｒ５Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−及びＲ５−（＝Ｏ）−から選択され、Ｒａは、置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル及びＲ５−カルボニルから選択され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ６及びＲ６で置換されたアルキルから各々独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ５ａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ６は、シアノ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、ハロ、−ＳＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ５及び−ＮＲ２Ｒ５から選択され、
Ｒ６ａは、シアノ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、ハロ、−ＳＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ５及び−ＮＲ２Ｒ５から選択され、
ｐは０、１、２又は３であり、及び
ｔは０、１又は２であり、
いずれのＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲａの各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ部分は、ハロ、Ｒ６ａ、−ＮＨ２、−ＯＲ５ａ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル及びヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
但し、化合物は、６，７−ジメトキシ−４−［［６−メチル−２−（３−チエニル）−３−ピリジニル］オキシ］−キノリンではなく、
Ａがピペラジン−４−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒが３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、及びＲ１が６，７−ジメトキシキノリン−４−イルであるときには、Ｗはチアジアゾール−３−イルではなく、
Ａがピリダ−２−イル又はピリダ−３−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲがメチル又はＨであるときには、Ｗは２，３−ジメチルピリジルではなく、
Ａがチアゾル−２−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲがメチル又はＨであるときには、Ｗは２，３−ジメチルピリジルではなく、
Ａがチアゾル−２−イル又は３−チエニルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲがＨであるときには、Ｗは２−メチルピリジルではなく、
Ａがピリダ−３−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及び及びＲがＨであるときには、Ｗは２−メチルチオピリジルではなく、
Ａがピラゾル−４−イル、ピラゾル−３−イル、イソオキサゾル−５−イル又はピラゾル−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲがメチルであるときには、Ｗは２−メチルピリジルではなく、
Ａがピラゾル−４−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲがＨであるときには、Ｗは２，３−ジメチルピリジルではなく、
Ａが６−オキソ−ピリダ−３−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲがＨであるときには、Ｗは２，３−ジメチルピリジルではなく、
Ａがピリミジン−２−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲがＨであるときには、Ｗは２，３−ジメチルピリジルではなく、
Ａがピリミジン−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲがＨであるときには、Ｗは２−メチルピリジルではなく、
Ａがピリジルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲがＨであるときには、Ｗは２−メチルピリジルではなく、
Ａがイミダゾル−１−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲがＨであるときには、Ｗは２−ヨードフェニルではなく、
Ａがピリダ−３−イル、ピリダ−２−イル又はイソオキサゾル−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲがＨであるときには、Ｗはジメチルフェニル又はメチルフェニルではなく、
Ａがピロル−１−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲがＨであるときには、Ｗはエトキシカルボニルフェニルではなく、
Ｗがフェニルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲがＨであるときには、Ａは３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリン−３−イル、モルホリン−１−イル又は１−イミダゾリルではなく、
Ｗがフェニルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、及びＲが置換されていてもよいフェニルであるときには、Ａは２−アミノ−３−シアノ−ピリダ−６−イル、２−オキソ−３−シアノ−ピリダ−６−イル又は２−チオ−３−シアノ−ピリダ−６−イルではない。）
【請求項２】
【化２】
2008521900.tif 000122
Ｒが、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、Ｈ、−ＯＨ、アルキルアミノ、置換又は非置換のアルキル、及び置換又は非置換のアルケニル及び置換又は非置換のアルキニルから選択され、
Ｒ１が、
【化３】
2008521900.tif 000123
（環Ｔはフェニル及び５−６員ヘテロアリールから選択され、ＺはＮ又はＣＨから選択され、Ｒ１０はＣ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、シクロアルキル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、アリール−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−６−アルコキシアルコキシ、アリールオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びシクロアルキルオキシから選択される１個以上の置換基である。）
であり、
Ａが、置換又は非置換の５−７員含窒素ヘテロシクリルであり、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２及びＣＲ３Ｒ４から選択され、
Ｙが、直接の結合、−ＮＲａ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−から選択され、Ｙが、どちらかの方向を向いており、
Ｒａが、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ５Ｒ５Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−及びＲ５−（＝Ｏ）−から選択され、Ｒａが、置換されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル及びＲ５−カルボニルから選択され、
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ６及びＲ６で置換されたアルキルから各々独立に選択され、
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ６が、シアノ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、ハロ、−ＳＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ５及び−ＮＲ２Ｒ５から選択され、
Ｒｘが、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され、
ｐが０、１、２又は３であり、及び
ｔが０、１又は２であり、
いずれのＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲａの各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ部分は、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｒ６ａ、ＯＲ５ａ  （Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル及びヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
請求項１の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３】
Ｒが、Ｈ、６−１０員アリール、４−１０員ヘテロシクリル、４−６員シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル及びＣ２−６−アルキニルから選択され、Ｒが、置換又は非置換である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒが、置換されていてもよいフェニルである、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される、置換又は非置換のヘテロシクリル環である、請求項２の化合物。
【請求項６】
Ｒが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される４−６員シクロアルキルである、請求項２の化合物。
【請求項７】
Ｒが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３，３−ジメチルプロピル及びペンチルから選択される、請求項２の化合物。
【請求項８】
Ａが、
【化４】
2008521900.tif 000124
（式中、Ｒ２はＨ、Ｃ１−３−アルキル、アリール−Ｃ１−３−アルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルから選択され、及びＲ２ａはＨ及びメチルから選択される。）
から選択される、請求項２の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項９】
Ａが、
【化５】
2008521900.tif 000125
から選択される、請求項２の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１０】
Ａが、
【化６】
2008521900.tif 000126
である、請求項２の化合物。
【請求項１１】
Ａが、
【化７】
2008521900.tif 000127
である、請求項２の化合物。
【請求項１２】
Ａが、
【化８】
2008521900.tif 000128
である、請求項２の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
【化９】
2008521900.tif 000129
から選択され、
ここでＲ１０は、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ４−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−３アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ及びＣ３−６−シクロアルキルオキシから選択される、請求項２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、６，７−ジメトキシ−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（ジメチルアミノプロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−４−キノリニル、６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル及び６−メトキシ−７−（ジメチルアミノプロポキシ）−４−キナゾリニルから選択される、請求項２の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、直接の結合、−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−及び−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−から選択され、及びｐが０又は１である、請求項２の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、直接の結合、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−及び−ＣＨ２−から選択される、請求項２の化合物。
【請求項１７】
Ｒが、から選択され、Ｒが、Ｈ、エチル、イソプロピル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、エテニル並びにフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソル−４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、Ｘが−Ｏ−であり、及びＹが直接の結合、−ＣＨ２−及び−ＮＨ−から選択される、請求項２の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１８】
Ｗがフェニルである、請求項２の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項１９】
２−ベンジル−５−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−６−（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−（メチルオキシ）−７−（（３−（１−ピロリジニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−シクロペンチル−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（４−メチルフェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
２−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アミノ）−５−（３−フルオロ−４−（（６−（メチルオキシ）−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
２−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（２−メチルプロピル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（１−フェニルエチル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（１−ピロリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（３−メチルブチル）（フェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（フェニルメトキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（フェニルメチル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（７−（３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（（４−メチルフェニル）メチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（７−（（３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）プロピル）オキシ）−６−メトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
１−ベンジル−４−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２，５−ジオン、
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−（アミノ−フェニル−メチル）−５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−メチル−２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−メチル−２−（１−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
３−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（３−ピリジニルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（シクロヘキシルアミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−（メトキシ）−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（２−フェニルエチル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−（メチルオキシ）−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−（メトキシ）−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（（４−（メトキシ）フェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−５−（３−フルオロ−４−（（６−（メトキシ）−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（７−ヒドロキシ−６−（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−（メトキシ）−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルカルボニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
｛２−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−フェニルアミン、
２−（４−（６，７−ジメトキシナフタレン−１−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−イソペンチル−Ｎ−フェニルピリミジン−５−アミン、
｛６−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル−アミン、
４−［４−（６−ベンジル−ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−６，７−ジメトキシ−キノリン、
４−［２−フルオロ−４−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−６，７−ジメトキシ−キノリン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリダジンアミン、
４−（（４−（６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−３−ピリダジニル）−２−フルオロフェニル）オキシ）−６，７−ビス（メトキシ）キノリンｓ、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メトキシ）フェニル）−３−ピリダジンアミン、
６−（３−フルオロ−４−（（６−（メトキシ）−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−ピリダジンアミン、
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（フェノキシメチル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−ベンゾイル−１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３  フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン、
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（メトキシ（フェニル）メチル）ピロリジン−２−オン、
１−ベンジル−３−（４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノ−プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−（３−フルオロ−４−（（６−（メトキシ）−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−イミダゾリジノン、
１−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（（エトキシ）（フェニル）メチル）−２−ピロリジノン、
１−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（フェニル（プロポキシ）メチル）−２−ピロリジノン、
３−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（フェニルメチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、
１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−４−（メトキシ−フェニル−メチル）−ピロリジン−２−オン、
３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５−ベンジル−３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−（フェニル−プロポキシ−メチル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−（フェニル−プロポキシ−メチル）−ピロリジン−２−オン、
３−［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−１−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５−ベンジル−３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−１−フェネチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−（フェニル−プロポキシ−メチル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−（フェニル−プロポキシ−メチル）−ピロリジン−２−オン、
４−ベンジル−１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン、
４−ベンジル−１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
３−ベンジル−１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン及び
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−フェノキシメチル−ピロリジン−２−オン
から選択される、請求項２の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項２０】
式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【化１０】
2008521900.tif 000130
（式中、Ｙａは、結合、−ＮＲｂ（ＣＨ２）ｐ−及び−ＣＨ２−から選択され、
ｐは０、１、２又は３であり、ＲｂはＨ又はＣ１−３−アルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−３−アルキルアミノ並びにフェニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、メチル及びフルオロから選択され、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ４−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、フェニル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−３アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ及びＣ３−６−シクロアルキルオキシから各々独立に選択され、及び
Ｒ１１はＨ又はメチルである。）
【請求項２１】
ＺがＣＨであり、Ｙａが、直接の結合、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２−から選択され、Ｒ’が、エチル、イソプロピル、イソブチル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ジメチルアミノ並びにフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソル−４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、Ｒ１０ａとＲ１０ｄはどちらもＨである、請求項２０の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２２】
Ｒ１１がメチルである、請求項２０の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２３】
Ｒ’が、イソブチル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、１−ピロリジニル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル及び４−（ジメチルアミノ）フェニルから選択される、請求項２０の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２４】
Ｒ８がＨである、請求項２０の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２５】
Ｒ９がＨ、メチル又はフルオロである、請求項２０の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２６】
Ｒ１０ａとＲ１０ｄがどちらもＨであり、並びにＲ１０ｂ及びＲ１０ｃが、４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、請求項２０の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項２７】
２−ベンジル−５−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−６−メトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（１−ピロリジニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
２−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アミノ）−５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
２−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（７−（３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（（４−メチルフェニル）メチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（７−（（３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）プロピル）オキシ）−６−メトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン及び
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
から選択される、請求項２０の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項２８】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【化１１】
2008521900.tif 000131
（式中、Ｙａは、結合、−ＮＲｂ（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−から選択され、ｐは０、１、２又は３であり、ＲｂはＨ又はＣ１−３−アルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−３−アルキルアミノ並びにフェニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、メチル及びフルオロから選択され、及び
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ４−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、フェニル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−３アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ及びＣ３−６−シクロアルキルオキシから各々独立に選択される。）
【請求項２９】
Ｒ’が、Ｈ、エチル、イソプロピル、イソブチル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ジメチルアミノ並びにフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソル−４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選択される非置換又は置換の環から選択される、請求項２８の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３０】
Ｒ’が、Ｈ、イソブチル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、１−ピロリジニル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル及び４−（ジメチルアミノ）フェニルから選択される、請求項２８の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３１】
Ｒ８がＨであり、及びＲ９がＨ、メチル又はフルオロである、請求項２８の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３２】
Ｒ１０ａとＲ１０ｄがどちらもＨであり、並びにＲ１０ｂ及びＲ１０ｃが、４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、請求項２８の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項３３】
ＺがＣＨであり、及びＹａが、直接の結合、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２−から選択される、請求項２８の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項３４】
５−ベンジル−３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５−ベンジル−３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン及び
３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−１−フェネチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
から選択される、請求項２８の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項３５】
式ＩＶの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【化１２】
2008521900.tif 000132
（式中、Ｙａは、直接の結合、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−  ＮＲｂ（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｏ−、
【化１３】
2008521900.tif 000133
及び−ＣＨ２−から選択され、ｐは０、１、２又は３であり、ＲｂはＨ又はＣ１−３−アルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−３−アルキルアミノ並びにフェニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、メチル及びフルオロから選択され、及び
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ４−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、フェニル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−３アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ及びＣ３−６−シクロアルキルオキシから各々独立に選択される。）
【請求項３６】
ＺがＣＨであり、Ｙａが直接の結合、−ＣＯ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択される、請求項３５の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３７】
Ｒ’が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ジメチルアミノ並びにフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソル−４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選択される非置換又は置換の環から選択される、請求項３５の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３８】
Ｒ’が、メチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル及び４−（ジメチルアミノ）フェニルから選択される、請求項３５の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項３９】
Ｒ８がＨであり、及びＲ９がＨ、メチル又はフルオロである、請求項３５の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【請求項４０】
Ｒ１０ａとＲ１０ｄがどちらもＨであり、及びＲ１０ｂ及びＲ１０ｃが、４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、請求項３５の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項４１】
１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−４−（メトキシ−フェニル−メチル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−（フェニル−プロポキシ−メチル）−ピロリジン−２−オン及び
４−ベンジル−１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン
から選択される、請求項３５の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項４２】
式Ｖの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
【化１４】
2008521900.tif 000134
（式中、Ｙａは、直接の結合、−ＮＲｂ（ＣＨ２）ｐ−又は−ＣＨ２−であり、ｐは０、１、２又は３であり、ＲｂはＨ又はＣ１−３−アルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−３−アルキルアミノ並びにフェニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、メチル及びフルオロから選択され、及び
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ４−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ及びＣ３−６−シクロアルキルオキシから各々独立に選択される。）
【請求項４３】
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−ピリダジンアミン及び
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ピリダジンアミン
から選択される、請求項４２の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項４４】
薬剤として許容される担体及び請求項１から４３のいずれかに記載の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項４５】
請求項１から４３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における癌を治療する方法。
【請求項４６】
抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤及び種々の薬剤から選択される化合物との組み合わせを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１から４３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における血管新生を治療する方法。
【請求項４８】
請求項１から４３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における腫ようの転移を抑制する方法。
【請求項４９】
請求項１から４３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における腫ようを縮小させる方法。
【請求項５０】
請求項１から４３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象におけるＨＧＦ媒介性障害を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤の分野に属し、詳細には、癌を治療するための化合物、組成物、使用及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、多種多様な細胞プロセスの調節において中心的役割を果たし、細胞プロセスの制御を維持する、大きなタンパク質ファミリーである。かかるキナーゼの一群には、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ及びＺａｐ７０が含まれる。かかるキナーゼの阻害は重要な治療標的になっている。
【０００３】
ある種の疾患は、調節が効かない血管新生、例えば、（糖尿病性網膜症を含めた）網膜症などの眼球の新血管新生、加齢黄斑変性症、乾せん、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、リウマチ様若しくはリウマチ性炎症性疾患、特に（リウマチ様関節炎を含めた）関節炎などの炎症性疾患又は慢性喘息、動脈性若しくは移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、腫よう性疾患、例えば、いわゆる固形腫よう及び（白血病などの）液状腫ようなどの他の慢性炎症性障害に付随することが知られている。
【０００４】
胚発生中と正常な成長中の両方並びに多数の病理学的異常及び疾患における脈管系及びその構成要素の成長及び分化を調節するネットワークの中央には、血管内皮増殖因子」（ＶＥＧＦ。当初は「血管透過性因子」、ＶＰＦと称した。）として知られる血管新生因子とその細胞の受容体がある（Ｇ．  Ｂｒｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ６：４５４−４５６  （１９９６）参照）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来増殖因子」（ＰＤＧＦ）に関係する二量体ジスルフィド架橋４６ｋＤａ糖タンパク質である。ＶＥＧＦは、正常細胞系及び腫よう細胞系によって産生され、内皮細胞特異的分裂促進因子であり、インビボ試験系（例えば、ウサギ角膜）において血管新生活性を示し、内皮細胞及び単球に対して走化性であり、毛細血管新生中の細胞外基質のタンパク質分解に関与するプラスミノゲンアクチベータを内皮細胞において誘導する。幾つかのＶＥＧＦアイソフォームが知られており、これらは類似の生物活性を示すが、これらを分泌する細胞のタイプ及びそのヘパリン結合能が異なる。また、「胎盤増殖因子」（ＰｌＧＦ）、ＶＥＧＦ−ＣなどのＶＥＧＦファミリーの他のメンバーもある。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は膜貫通受容体チロシンキナーゼである。ＶＥＧＦ受容体は、７つの免疫グロブリン様ドメインを含む細胞外ドメイン及び細胞内チロシンキナーゼドメインを特徴とする。種々のＶＥＧＦ受容体タイプ、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても知られる。）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても知られる。）及びＶＥＧＦＲ−３が知られている。
【０００７】
多数のヒト腫よう、特に神経こう腫及び癌腫は、高レベルのＶＥＧＦ及びその受容体を発現する。そのため、腫よう細胞によって放出されるＶＥＧＦが毛細血管の成長及び腫よう内皮の増殖をパラクリン様式で、また、血液供給を改善することによって刺激し、腫よう成長を促進するという仮説が導かれた。ＶＥＧＦ発現の増加によって、神経こう腫患者における脳浮腫の発生を説明することができる。インビボでの腫よう血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割の直接的証拠は、ＶＥＧＦ発現又はＶＥＧＦ活性が阻害された研究において見られる。この直接的証拠は、抗ＶＥＧＦ抗体、シグナル伝達を阻害する顕性不活性ＶＥＧＦＲ−２変異体及びアンチセンス−ＶＥＧＦ  ＲＮＡ技術を用いて得られた。全ての手法で、腫よう血管新生が阻害された結果として、神経こう腫細胞系又は他の腫よう細胞系のインビボでの成長が抑制された。
【０００８】
血管新生は、約１から２ｍｍの直径を超えて成長する腫ようにとって絶対的必要条件とみなされている。この限界までは、酸素及び栄養素が拡散によって腫よう細胞に供給されると考えられる。したがって、あらゆる腫ようは、その起源及び原因にかかわらず、あるサイズに達した後はその成長を血管新生に依存する。
【０００９】
３つの主要な機序が、腫ように対する血管新生阻害剤の活性に重要な役割を果たす。すなわち、１）血管、特に毛細血管の成長が抑制されて、無血管性の休眠腫ようとなり、その結果、細胞死と増殖が平衡しているために正味の腫よう成長がなく、２）腫ようへの血流及び腫ようからの血流がないために腫よう細胞の移動が防止され、３）内皮細胞増殖が阻害され、したがって血管の内側を通常はおおう内皮細胞によって周囲組織に作用するパラクリン成長刺激効果が回避される。Ｒ．  Ｃｏｎｎｅｌｌ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｂｅｅｂｅ，  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １１：７７−１１４（２００１）を参照されたい。
【００１０】
ＶＥＧＦは、血管透過性亢進及び浮腫形成の一因となることが知られている唯一の血管新生増殖因子である点で独特である。実際、多数の他の増殖因子の発現又は投与と関連する血管透過性亢進及び浮腫がＶＥＧＦ産生によって媒介されると考えられる。
【００１１】
炎症性サイトカインはＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素によって、多数の組織においてＶＥＧＦが顕著に増加する。したがって、梗塞、閉塞、虚血、貧血又は循環機能障害を含む状態は、ＶＥＧＦ／ＶＰＦ媒介性応答を一般に引き起こす。血管透過性亢進、関連する浮腫、経内皮交換の変化及び漏出性出血を伴うことが多い巨大分子の血管外遊走は、過剰なマトリックス堆積、異常なストローマ増殖、線維症などをもたらし得る。したがって、ＶＥＧＦによって媒介される透過性亢進は、これらの病因的特徴を有する障害に大きく寄与し得る。したがって、血管新生の制御因子は、重要な治療標的となっている。
【００１２】
肝細胞増殖因子受容体（「ｃ−Ｍｅｔ」）は、種々の悪性度で過剰発現されることが判明している独特な受容体チロシンキナーゼである。ｃ−Ｍｅｔは、典型的には、その自然な形態において、１９０ｋＤａのヘテロ２量体（ジスルフィドに連結した５０ｋＤａのα鎖と１４５ｋＤａのβ鎖）膜貫通チロシンキナーゼタンパク質を含む（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８４：６３７９−６３８３（１９８７））。ｃ−Ｍｅｔは、主に上皮細胞において発現される。ｃ−Ｍｅｔが刺激されると、散乱、血管新生、増殖及び転移がもたらされる。（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １３：４１−５９（２００２）参照）。
【００１３】
ｃ−Ｍｅｔのリガンドは、（散乱因子ＨＧＦ及びＳＦとしても知られる）肝細胞増殖因子である。ＨＧＦは、中胚葉起源の細胞によって分泌されるヘテロ２量体タンパク質である（Ｎａｔｕｒｅ，  ３２７：２３９−２４２（１９８７）；Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １１１：２０９７−２１０８（１９９０））。
【００１４】
ｃ−ｍｅｔとの相互作用を介したＨＧＦの多様な生物活性が記述されている（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ  （ＨＧＦ−ＳＦ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃ−Ｍｅｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，  ｅｄｓ．，  Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ，  ６７−７９（１９９３）。ＨＧＦ／ＳＦの生物学的効果は、標的細胞にある程度左右され得る。ＨＧＦは、上皮細胞において、有糸分裂誘発、細胞運動性の刺激及びマトリックス侵入の促進を含めて、一連の生物活性を惹起する（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．，  １２２：１４５０−１４５９（１９８４）；Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  ８８：４１５−４１９（１９９１））。ＨＧＦは、癌細胞の運動性及び侵襲性を刺激する。癌細胞の運動性は、転移に必要な細胞移動と関係している。ＨＧＦは「散乱因子」としても作用し得る。「散乱因子」は、上皮細胞及び血管内皮細胞の解離を促進する活性である（Ｎａｔｕｒｅ，  ３２７：２３９−２４２（１９８７）；Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １１１：２０９７−２１０８（１９９０）；ＥＭＢＯ  Ｊ．，  １０：２８６７−２８７８（１９９１）；Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９０：６４９−６５３（１９９３））。したがって、ＨＧＦは、腫よう浸潤に重要であると考えられる（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ  （ＨＧＦ−ＳＦ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃ−Ｍｅｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，  ｅｄｓ．，  Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ，  １３１−１６５（１９９３））。
【００１５】
ＨＧＦ及びｃ−Ｍｅｔは、多種多様な固形腫ようにおいて異常な高レベルで発現される。高レベルのＨＧＦ及び／又はｃ−Ｍｅｔは、肝臓、乳房、すい臓、肺、腎臓、ぼうこう、卵巣、脳、前立腺、胆嚢及び骨髄の腫よう並びに多数の他の腫ようにおいて認められている。転移におけるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔは、マウスにおいて、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔで形質転換された細胞系を用いて検討された（Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．，  ７４：５０５−５１３（１９９６））。ｃ−Ｍｅｔ発癌遺伝子の過剰発現は、ろ胞上皮に由来する甲状腺腫ようの原因及び進行にもある役割を果たすことが示唆された（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ７：２５４９−２５５３（１９９２））。ＨＧＦはモルフォゲンであり（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  １１０：１２７１−１２８４（１９９０）；Ｃｅｌｌ，  ６６：６９７−７１１（１９９１））、強力な血管新生因子である（Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １１９：６２９−６４１（１９９２））。
【００１６】
血管新生阻害と腫よう進行の抑制又は反転との関係についての最近の研究によれば、癌の治療（Ｎａｔｕｒｅ，  ３９０：４０４−４０７（１９９７））、特に単一の阻害剤の効果と比較して、複数の血管新生阻害剤の使用は大いに有望である。血管新生は、ＨＧＦ並びに血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及び塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）によって刺激することができる。
【００１７】
既存の血管構造から新しい血管を成長させるプロセスである血管新生と、小血管をより大きな導血管に再構築する動脈形成とは、成体組織における血管成長の生理学的に重要な側面である。これらの血管成長プロセスは、組織修復、創傷治癒、組織虚血からの回復、月経周期などの有益なプロセスに必要である。これらの血管成長プロセスは、新形成の成長、糖尿病性網膜症、リウマチ様関節炎、乾せん、ある形態の黄斑変性症、ある種の炎症性症状などの病的症状の発生にも必要とされる。これらの状況における血管成長阻害も、前臨床の動物モデルにおいて有益な効果を示した。例えば、血管内皮増殖因子又はその受容体を遮断することによって血管新生を阻害すると、腫よう成長が阻害され、網膜症をもたらした。また、リウマチ様関節炎における病理学的パンヌス組織の発生は、血管新生を必要とし、血管新生阻害剤によって遮断できるかもしれない。
【００１８】
血管成長刺激能力は、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管疾患、脳卒中など虚血により誘導された症状の治療に有用となり得る。新血管の成長及び／又は虚血性組織における小血管の拡張は、虚血性の組織死を防止し、組織修復をもたらす。ある種の疾患は、調節が効かない血管新生、例えば、（糖尿病性網膜症を含めた）網膜症などの眼球の新血管新生、加齢黄斑変性症、乾せん、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、リウマチ様若しくはリウマチ性炎症性疾患、特に（リウマチ様関節炎を含めた）関節炎などの炎症性疾患又は慢性喘息、動脈性若しくは移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、腫よう性疾患、例えば、いわゆる固形腫よう及び（白血病などの）液状腫ようなどの他の慢性炎症性障害に付随することが知られている。マラリア及び関連ウイルス性疾患の治療も、ＨＧＦ及びｃＭｅｔによって左右され得る。
【００１９】
高レベルのＨＧＦ及びｃ−Ｍｅｔは、高血圧症、心筋梗塞、リウマチ様関節炎などの非腫よう学的状況においても認められた。ＨＧＦレベルは、肝不全患者の血しょう中で（Ｇｏｈｄａ  ｅｔ  ａｌ．，同上）及び実験的に誘導された肝障害を有する動物の血しょう中で（Ｈｅｐａｔｏｌ．，  １３：７３４−７５０（１９９１））又は血清中で（Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １０９：８−１３（１９９１））増加が認められた。ＨＧＦは、メラニン細胞、尿細管細胞、ケラチン生成細胞、ある種の内皮細胞及び上皮起源の細胞を含めて、ある細胞タイプの分裂促進因子であることも示された（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １７６：４５−５１（１９９１）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １７４：８３１−８３８（１９９１）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ３０：９７６８−９７８０（１９９１）；Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８８：４１５−４１９（１９９１））。ＨＧＦとｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーンのどちらも、ＣＮＳ損傷に対するミクログリア反応にある役割を果たすと推定された（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ８：２１９−２２２（１９９３））。
【００２０】
転移性ＳＣＣ細胞は、ｃ−Ｍｅｔを過剰発現し、腫よう形成（ｔｕｍｏｒｅｇｅｎｅｓｉｓ）及び転移をインビボで促進した［Ｇ．  Ｇｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２３：６１９９−６２０８（２００４）］。Ｃ−Ｍｅｔは、腫よう細胞の生存に必要である［Ｎ．  Ｓｈｉｎｏｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ６４：７９６２−７０（２００４）］。総説として、Ｃ．  Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：９１５−９２５（２００３）を参照されたい。
【００２１】
かかる疾患又は病的症状の増悪又は促進におけるＨＧＦ及び／又はｃ−Ｍｅｔの役割を考慮すると、ＨＧＦ及びその受容体の生物学的効果の１つ以上を実質的に抑制又は阻害する手段を有することは有用である。したがって、ＨＧＦの効果を抑制する化合物は有用な化合物である。本発明の化合物は、癌治療用などの血管新生阻害剤としてまだ記述されていない。
【００２２】
１９９７年１１月２８日に公開された麒麟麦酒株式会社の日本国特許出願第１１１５８１４９号は、置換フェニル化合物を記載している。麒麟麦酒株式会社の国際公開第００／４３３６６号は、置換フェニル化合物を記載している。麒麟麦酒株式会社の国際公開第０３／０００６６０号は、置換フェニル化合物を記載している。置換キノリンは、米国特許第６，１４３，７６４号に記載されている。国際公開第０２／３２８７２号は、置換キノリンを記載している。国際公開第００／４７２１２号は、置換キナゾリン誘導体を記載している。国際公開第９８／３７０７９号は、置換Ｎ−複素環式化合物を記載している。Ｋｕｂｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １１：５１１７−３３（２００３）は、フェノキシキノリン誘導体を記載している。２００４年６月３日に公開された国際公開第０４／４６１３３号は、とう痛を治療するアミノ−複素環を記載している。２００３年１月１６日に公開された国際公開第０３／００４４７２号は、ピラジン−２−カルボキサミドを記載している。１９８８年６月１７日に公開されたＪＰ６３１４５２７２は、４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンを記載している。Ｋａｍｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，  ３８：６１−６９（１９９７）は、４−置換フェノキシキノリンを記載している。２００４年３月４日に公開された国際公開第０４／１８４３０号は、キノリン誘導体を記載している。２００２年４月２５日に公開された国際公開第０２／３２８７２号は、尿素誘導体を記載している。２００４年５月６日に公開された国際公開第０４／３７７８４号は、置換ピロリドンを記載している。２０００年８月３１日に公開された国際公開第００／５０４０５号は、キノリン−６−カルボキサミドを記載している。２００４年９月３０日に公開された国際公開第０４／０８３２３５号は、アザヘテロシクリル芳香族化合物を記載している。
【００２３】
本発明の化合物は、癌治療用などのｃ−Ｍｅｔ阻害剤として記載されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
癌及び血管新生の治療に有用な化合物の１クラスは式Ｉ及び薬剤として許容されるその誘導体によって定義される。
【００２５】
Ｒ１−Ｘ−Ｗ−Ａ−Ｙ−Ｒ        Ｉ
式中、Ｒは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、Ｈ、−ＯＨ、アルキルアミノ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル及び置換又は非置換のアルキニルから選択され、
Ｒ１は、
【００２６】
【化１５】
2008521900.tif 000003
（式中、環Ｔはフェニル及び５−６員ヘテロアリールから選択され、ＺはＮ又はＣＨから選択され、Ｒ１０はＣ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、シクロアルキル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、アリール−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−６−アルコキシアルコキシ、アリールオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びシクロアルキルオキシから選択される１個以上の置換基である。）
であり、
Ｗは、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換の５−６員ヘテロアリールであり、
Ａは、置換又は非置換の５−７員含窒素ヘテロシクリルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２及びＣＲ３Ｒ４から選択され、
Ｙは、直接の結合、−ＮＲａ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−から選択され、どちらかの方向を向いており、
Ｒａは、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ５Ｒ５Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−及びＲ５−（＝Ｏ）−から選択され、置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル及びＲ５−カルボニルから選択され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ６及びＲ６で置換されたアルキルから各々独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ５ａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ６は、シアノ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、ハロ、−ＳＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ５及び−ＮＲ２Ｒ５から選択され、
Ｒ６ａは、シアノ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、ハロ、−ＳＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ５及び−ＮＲ２Ｒ５から選択され、
ｐは０、１、２又は３であり、
ｔは０、１又は２であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲａの各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ部分は、ハロ、Ｒ６ａ、−ＮＨ２、−ＯＲ５ａ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル及びヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００２７】
本発明は、前記化合物が、６，７−ジメトキシ−４−［［６−メチル−２−（３−チエニル）−３−ピリジニル］オキシ］−キノリンではなく、
Ａがピペラジン−４−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒが３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ１が６，７−ジメトキシキノリン−４−イルであるときには、Ｗはチアジアゾール−３−イルではなく、
Ａがピリダ−２−イル又はピリダ−３−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、Ｒがメチル又はＨであるときには、Ｗは２，３−ジメチルピリジルではなく、
Ａがチアゾル−２−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、Ｒがメチル又はＨであるときには、Ｗは２，３−ジメチルピリジルではなく、
Ａがチアゾル−２−イル又は３−チエニルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、ＲがＨであるときには、Ｗは２−メチルピリジルではなく、
Ａがピリダ−３−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、ＲがＨであるときには、Ｗは２−メチルチオピリジルではなく、
Ａがピラゾル−４−イル、ピラゾル−３−イル、イソオキサゾル−５−イル又はピラゾル−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、Ｒがメチルであるときには、Ｗは２−メチルピリジルではなく、
Ａがピラゾル−４−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、ＲがＨであるときには、Ｗは２，３−ジメチルピリジルではなく、
Ａが６−オキソ−ピリダ−３−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、ＲがＨであるときには、Ｗは２，３−ジメチルピリジルではなく、
Ａがピリミジン−２−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、ＲがＨであるときには、Ｗは２，３−ジメチルピリジルではなく、
Ａがピリミジン−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、ＲがＨであるときには、Ｗは２−メチルピリジルではなく、
Ａがピリジルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、ＲがＨであるときには、Ｗは２−メチルピリジルではなく、
Ａがイミダゾル−１−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、ＲがＨであるときには、Ｗは２−ヨードフェニルではなく、
Ａがピリダ−３−イル、ピリダ−２−イル又はイソオキサゾル−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、ＲがＨであるときには、Ｗはジメチルフェニルでもメチルフェニルでもなく、
Ａがピロル−１−イルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、ＲがＨであるときには、Ｗはエトキシカルボニルフェニルではなく、
Ｗがフェニルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、ＲがＨであるときには、Ａは３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリン−３−イルでも、モルホリン−１−イルでも、１−イミダゾリルでもなく、
Ｗがフェニルであり、ＸがＯであり、Ｙが直接の結合であり、Ｒが置換されていてもよいフェニルであるときには、Ａは２−アミノ−３−シアノ−ピリダ−６−イルでも、２−オキソ−３−シアノ−ピリダ−６−イルでも、２−チオ−３−シアノ−ピリダ−６−イルでもない、
式Ｉの化合物にも関する。
【００２８】
本発明は、式Ｉ’の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００２９】
【化１６】
2008521900.tif 000004
式中、Ｒは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、Ｈ、−ＯＨ、アルキルアミノ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル及び置換又は非置換のアルキニルから選択され、
Ｒ１は、
【００３０】
【化１７】
2008521900.tif 000005
（式中、環Ｔはフェニル及び５−６員ヘテロアリールから選択され、ＺはＮ又はＣＨから選択され、Ｒ１０はＣ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、シクロアルキル−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、アリール−Ｃ１−６−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−６−アルコキシアルコキシ、アリールオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びシクロアルキルオキシから選択される１個以上の置換基である。）
であり、
Ａは、置換又は非置換の５−７員含窒素ヘテロシクリルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２及びＣＲ３Ｒ４から選択され、
Ｙは、直接の結合、−ＮＲａ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−から選択され、どちらかの方向を向いており、
Ｒａは、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ５Ｒ５Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−及びＲ５−（＝Ｏ）−から選択され、置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル及びＲ５−カルボニルから選択され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ６及びＲ６で置換されたアルキルから各々独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ６は、シアノ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、ハロ、−ＳＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ５及び−ＮＲ２Ｒ５から選択され、
Ｒｘは、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され、
ｐは０、１、２又は３であり、
ｔは０、１又は２であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲａの各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ部分は、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル及びヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００３１】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒが、Ｈ、６−１０員アリール、４−１０員ヘテロシクリル、４−６員シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル及びＣ２−６−アルキニルから選択され、置換又は非置換である、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００３２】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒが、置換されていてもよいフェニルである、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００３３】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒが、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル又は４−（ジメチルアミノ）フェニルである、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００３４】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される置換又は非置換のヘテロシクリル環である、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００３５】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される３−６員シクロアルキルである、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００３６】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３，３−ジメチルプロピル及びペンチルから選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００３７】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒが、エテニル及びプロペニルから選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００３８】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、ＲがＨである、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００３９】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ａが、
【００４０】
【化１８】
2008521900.tif 000006
（式中、Ａはどちらかの向きで結合しており、Ｒ２はＨ、Ｃ１−３−アルキル、アリール−Ｃ１−３−アルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルから選択され、Ｒ２ａはＨ及びメチルから選択される。）
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００４１】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ａが、
【００４２】
【化１９】
2008521900.tif 000007
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００４３】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ａが、
【００４４】
【化２０】
2008521900.tif 000008
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００４５】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ａが、
【００４６】
【化２１】
2008521900.tif 000009
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００４７】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ａが、
【００４８】
【化２２】
2008521900.tif 000010
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００４９】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ａが、
【００５０】
【化２３】
2008521900.tif 000011
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００５１】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ａが、
【００５２】
【化２４】
2008521900.tif 000012
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００５３】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ａが、
【００５４】
【化２５】
2008521900.tif 000013
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００５５】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ａが、
【００５６】
【化２６】
2008521900.tif 000014
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００５７】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ａが、
【００５８】
【化２７】
2008521900.tif 000015
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００５９】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ａが、
【００６０】
【化２８】
2008521900.tif 000016
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００６１】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ａが、
【００６２】
【化２９】
2008521900.tif 000017
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００６３】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ａが、
【００６４】
【化３０】
2008521900.tif 000018
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００６５】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１が９−１０員の二環式含窒素ヘテロシクリルから選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００６６】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１が
【００６７】
【化３１】
2008521900.tif 000019
（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ４−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−３アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ及びＣ３−６−シクロアルキルオキシから選択される。）
から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００６８】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１が、６，７−ジメトキシ−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（ジメチルアミノプロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−キノリニル、６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−４−キノリニル、６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル及び６−メトキシ−７−（ジメチルアミノプロポキシ）−４−キナゾリニルから選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００６９】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１が６−メトキシ−７−（３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ）−４−キノリニルから選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００７０】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１が６，７−ジメトキシ−４−キノリニルである、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００７１】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｙが、直接の結合、−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−及び−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−から選択され、ｐが０又は１である、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００７２】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｙが、直接の結合、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−及び−ＣＨ２−から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００７３】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｙが−ＣＨ２−である、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００７４】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｙが直接の結合である、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００７５】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｙが−ＮＨ−である、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００７６】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｙが−Ｎ（ＣＨ３）−である、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００７７】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−である、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００７８】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒが、Ｈ、エチル、イソプロピル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、エテニル並びにフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソル−４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選択される非置換又は置換の環から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００７９】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒｘが、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ及びＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００８０】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロシクリル、フェニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｒ５Ｒ５Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−及びＲ５−（＝Ｏ）−から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００８１】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル、フェニル、５−６員ヘテロシクリル、フェニル−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルから選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００８２】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、フェニル、５−６員ヘテロシクリル、フェニル−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｒ６及びＲ６で置換されたＣ１−３−アルキルから選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００８３】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、フェニル、５−６員ヘテロシクリル、フェニル−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｒ６及びＲ６で置換されたＣ１−３−アルキルから選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００８４】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、フェニル、５−６員ヘテロシクリル及びＣ３−６−シクロアルキルから選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００８５】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ６が、−ＯＲ２、ハロ、−ＳＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ５及び−ＮＲ２Ｒ５から選択される、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００８６】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、ＸがＯである、式Ｉ又はＩ’の化合物にも関する。
【００８７】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｗがフェニルである式Ｉの化合物にも関する。
【００８８】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Ｗがフルオロフェニルである式Ｉの化合物にも関する。
【００８９】
本発明は、
２−ベンジル−５−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−６−メトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（１−ピロリジニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−シクロペンチル−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（４−メチルフェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
２−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アミノ）−５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
２−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（２−メチルプロピル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（１−フェニルエチル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（１−ピロリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（３−メチルブチル）（フェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（フェニルメトキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（フェニルメチル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（７−（３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（（４−メチルフェニル）メチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（７−（（３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）プロピル）オキシ）−６−メトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
１−ベンジル−４−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２，５−ジオン、
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−（アミノ−フェニル−メチル）−５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−メチル−２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−メチル−２−（１−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
３−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（３−ピリジニルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（シクロヘキシルアミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（２−フェニルエチル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−（メトキシ）−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−（３−フルオロ−４−（（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルカルボニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
｛２−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−フェニルアミン、
２−（４−（６，７−ジメトキシナフタレン−１−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−イソペンチル−Ｎ−フェニルピリミジン−５−アミン、
｛６−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル−アミン、
４−［４−（６−ベンジル−ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−６，７−ジメトキシ−キノリン、
４−［２−フルオロ−４−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−６，７−ジメトキシ−キノリン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリダジンアミン、
４−（（４−（６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−３−ピリダジニル）−２−フルオロフェニル）オキシ）−６，７−ビス（メトキシ）キノリン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−ピリダジンアミン、
６−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−３−ピリダジンアミン、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−ピリダジンアミン、
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（フェノキシメチル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−ベンゾイル−１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３  フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン、
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（メトキシ（フェニル）メチル）ピロリジン−２−オン、
１−ベンジル−３−（４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノ−プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−イミダゾリジノン、
１−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（（エトキシ）（フェニル）メチル）−２−ピロリジノン、
１−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（フェニル（プロポキシ）メチル）−２−ピロリジノン、
３−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（フェニルメチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、
１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−４−（メトキシ−フェニル−メチル）−ピロリジン−２−オン、
３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５−ベンジル−３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−（フェニル−プロポキシ−メチル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−（フェニル−プロポキシ−メチル）−ピロリジン−２−オン、
３−［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−１−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−１−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５−ベンジル−３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−１−フェネチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−（フェニル−プロポキシ−メチル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−（フェニル−プロポキシ−メチル）−ピロリジン−２−オン、
４−ベンジル−１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン、
４−ベンジル−１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
３−ベンジル−１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン及び
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−フェノキシメチル−ピロリジン−２−オン
から選択される、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
【００９０】
本発明は、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【００９１】
【化３２】
2008521900.tif 000020
式中、Ｙａは、直接の結合、−ＮＲｂ（ＣＨ２）ｐ−及び−ＣＨ２−から選択され、ｐは０、１、２又は３であり、ＲｂはＨ又はＣ１−３−アルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−３−アルキルアミノ並びにフェニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、メチル及びフルオロから選択され、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ４−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−３アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ及びＣ３−６−シクロアルキルオキシから各々独立に選択され、
Ｒ１１はＨ又はメチルである。
【００９２】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、ＺがＣＨである式ＩＩの化合物にも関する。
【００９３】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｙａが、直接の結合、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２−から選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００９４】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１１がメチルである式ＩＩの化合物にも関する。
【００９５】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、エチル、イソプロピル、イソブチル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−及びジメチルアミノから選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００９６】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００９７】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’がシクロプロピル又はシクロペンチルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００９８】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、１−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソル−４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００９９】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル及び４−（ジメチルアミノ）フェニルから選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【０１００】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ８がＨである式ＩＩの化合物にも関する。
【０１０１】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ９がＨ、メチル又はフルオロである、式ＩＩの化合物にも関する。
【０１０２】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１０ａとＲ１０ｄがどちらもＨであり、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃが、４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【０１０３】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１０ｃがメトキシである、式ＩＩの化合物にも関する。
【０１０４】
本発明は、
２−ベンジル−５−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−６−メトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（１−ピロリジニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
２−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アミノ）−５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
２−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（７−（３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（（４−メチルフェニル）メチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（７−（（３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）プロピル）オキシ）−６−メトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（フェニルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−５−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン及び
５−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
から選択される、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
【０１０５】
本発明は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【０１０６】
【化３３】
2008521900.tif 000021
式中、Ｙａは、直接の結合、−ＮＲｂ（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−から選択され、ｐは０、１、２又は３であり、ＲｂはＨ又はＣ１−３−アルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−３−アルキルアミノ並びにフェニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、メチル及びフルオロから選択され、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ４−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−３アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ及びＣ３−６−シクロアルキルオキシから各々独立に選択される。
【０１０７】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、ＺがＣＨである、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物にも関する。
【０１０８】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｙａが、直接の結合、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２−から選択される、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物にも関する。
【０１０９】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、エチル、イソプロピル、イソブチル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−及びジメチルアミノから選択される、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物にも関する。
【０１１０】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物にも関する。
【０１１１】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’がシクロプロピル又はシクロペンチルである、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物にも関する。
【０１１２】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、１−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソル−４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選択される、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物にも関する。
【０１１３】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル及び４−（ジメチルアミノ）フェニルから選択される、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物にも関する。
【０１１４】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ８がＨである、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物にも関する。
【０１１５】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ９がＨ、メチル又はフルオロである、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物にも関する。
【０１１６】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１０ａとＲ１０ｄがどちらもＨであり、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃが、４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物にも関する。
【０１１７】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１０ｃがメトキシである、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物にも関する。
【０１１８】
本発明は、
５−ベンジル−３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５−ベンジル−３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン及び
３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−１−フェネチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
から選択される、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
【０１１９】
本発明は、式ＩＶの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【０１２０】
【化３４】
2008521900.tif 000022
式中、Ｙａは、直接の結合、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−  ＮＲｂ（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｏ−、
【０１２１】
【化３５】
2008521900.tif 000023
及び−ＣＨ２−から選択され、ｐは０、１、２又は３であり、ＲｂはＨ又はＣ１−３−アルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−３−アルキルアミノ並びにフェニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、メチル及びフルオロから選択され、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ４−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−３アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ及びＣ３−６−シクロアルキルオキシから各々独立に選択される。
【０１２２】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、ＺがＣＨである式ＩＶの化合物にも関する。
【０１２３】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｙａが、直接の結合、−ＣＯ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【０１２４】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、エチル、イソプロピル、イソブチル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−及びジメチルアミノから選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【０１２５】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【０１２６】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’がシクロプロピル又はシクロペンチルである、式ＩＶの化合物にも関する。
【０１２７】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、１−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソル−４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【０１２８】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル及び４−（ジメチルアミノ）フェニルから選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【０１２９】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ８がＨである式ＩＶの化合物にも関する。
【０１３０】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ９がＨ、メチル又はフルオロである、式ＩＶの化合物にも関する。
【０１３１】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１０ａとＲ１０ｄがどちらもＨであり、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃが、４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【０１３２】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１０ｃがメトキシである、式ＩＶの化合物にも関する。
【０１３３】
本発明は、
１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−４−（メトキシ−フェニル−メチル）−ピロリジン−２−オン、
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−（フェニル−プロポキシ−メチル）−ピロリジン−２−オン及び
４−ベンジル−１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン
から選択される、式ＩＶの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
【０１３４】
本発明は、式Ｖの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
【０１３５】
【化３６】
2008521900.tif 000024
式中、Ｙａは、直接の結合、−ＮＲｂ（ＣＨ２）ｐ−又は−ＣＨ２−であり、ｐは０、１、２又は３であり、ＲｂはＨ又はＣ１−３−アルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ジ−Ｃ１−３−アルキルアミノ並びにフェニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、メチル及びフルオロから選択され、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ４−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−（ヒドロキシアルコキシ）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−３アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、５−６員ヘテロシクリルオキシ及びＣ３−６−シクロアルキルオキシから各々独立に選択される。
【０１３６】
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、ＺがＣＨである式Ｖの化合物にも関する。
【０１３７】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｙａが、直接の結合、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２−から選択される、式Ｖの化合物にも関する。
【０１３８】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、エチル、イソプロピル、イソブチル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−及びジメチルアミノから選択される、式Ｖの化合物にも関する。
【０１３９】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、式Ｖの化合物にも関する。
【０１４０】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’がシクロプロピル又はシクロペンチルである、式Ｖの化合物にも関する。
【０１４１】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、１−ピロリジニル、２−ピロリル、５−イミダゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、８−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソル−４−イル、４−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、３−チエニル及び２−チエニルから選択される、式Ｖの化合物にも関する。
【０１４２】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ’が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル及び４−（ジメチルアミノ）フェニルから選択される、式Ｖの化合物にも関する。
【０１４３】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ８がＨである式Ｖの化合物にも関する。
【０１４４】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ９がＨ、メチル又はフルオロである、式Ｖの化合物にも関する。
【０１４５】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１０ａとＲ１０ｄがどちらもＨであり、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃが、４−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、ピロリジン−１−イルプロポキシ、１−ピロリジニルエトキシ、４−ピペリジニルオキシプロポキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、式Ｖの化合物にも関する。
【０１４６】
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Ｒ１０ｃがメトキシである、式Ｖの化合物にも関する。
【０１４７】
本発明は、
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−ピリダジンアミン及び
６−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ピリダジンアミン
から選択される、式Ｖの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
【０１４８】
適応症
本発明の化合物は、これだけに限定されないが、血管新生関連疾患の予防又は治療に有用である。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ及び／又はｃ−Ｍｅｔ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗腫よう形成剤として療法に有用であり、又はＶＥＧＦ及び／又はＨＧＦの有害効果を最小にするのに有用である。
【０１４９】
本発明の化合物は、ぼうこう癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、（小細胞肺癌を含めた肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、すい臓癌、胃癌、頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌及び（へん平上皮癌を含めた）皮膚癌などの癌腫、（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫を含めた）リンパ球系列の造血器腫よう、（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含めた）ミエロイド系列の造血器腫よう、（線維肉腫及び横紋筋肉腫並びに他の、例えば、軟部組織及び骨の肉腫を含めた）間充織由来の腫よう、（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経こう腫及びシュワン腫を含めた）中枢及び末梢神経系の腫よう、（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺ろ胞癌及びカポジ肉腫を含めた）他の腫ようなどを含めて、但しこれらだけに限定されない、癌を含めた新形成及び転移の治療に有用である。
【０１５０】
本化合物は、肺癌、結腸癌及び乳癌から選択される腫よう形成の治療に有用であることが好ましい。
【０１５１】
本化合物は、角膜移植片拒絶、眼球新血管新生、傷害又は感染後の新血管新生を含めた網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障などの眼の症状；網膜虚血；硝子体出血；胃潰ようなどの潰よう性疾患；小児血管腫を含めた血管腫、上咽頭の血管線維腫、阻血性骨壊死などの病的であるが非悪性の症状及び子宮内膜症などの女性生殖器系の障害の治療にも有用である。本化合物は、浮腫及び血管透過性亢進の症状の治療にも有用である。
【０１５２】
本発明の化合物は増殖性疾患の療法に有用である。本発明の化合物は、種々の炎症性リウマチ様疾患、特にリウマチ様関節炎を含めた慢性多発性関節炎、若年性関節炎、関節症性乾せん（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）など、特に移動装置における徴候の炎症性リウマチ様若しくはリウマチ性疾患；腫よう随伴症候群若しくは腫よう性炎症性疾患、濁った浸出液、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症、混合性こう原病などのこう原病；（体の患部でも患部内でも生きた病原体を見つけることができない）感染後の関節炎、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；血管炎、サルコイドーシス若しくは関節症又はこれらの任意の組み合わせの治療に使用することができる。炎症関連障害の例は、結晶性でない限り、滑膜の炎症、例えば、滑膜炎の個々の形態のいずれかを含めた滑膜炎、特に滑液嚢滑膜炎及び化膿性滑膜炎である。かかる滑膜の炎症は、例えば、疾患、例えば、関節炎、例えば、骨関節炎、リウマチ様関節炎又は変形性関節炎の結果又はそれに付随して起こり得る。本発明は、さらに、腱画（ｔｅｎｄｏｎ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ）及び腱鞘の領域における関節又は移動装置の炎症、例えば、炎症性疾患又は症状の全身的治療に適用可能である。かかる炎症は、特に付着点内因症（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、筋筋膜症候群及び腱筋炎（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）などの症状を含めて、例えば、疾患の結果又は疾患に付随して、さらに（本発明の広義には）外科的介入に付随して起こり得る。本発明は、さらに、皮膚筋炎及び筋炎を含めた結合組織の炎症、例えば、炎症性疾患又は症状の治療に特に適用可能である。
【０１５３】
本発明の化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾せん、血管腫、心筋の血管新生、冠血管及び大脳の側枝、虚血性肢血管新生（ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｌｉｍｂ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、創傷治癒、消化性潰ようヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症又は黄斑変性症に付随する網膜症などの網膜症などの病態に対する活性薬剤として使用することができる。また、本発明の化合物の一部は、固形腫よう、悪性腹水、造血器癌及び甲状腺の過形成（特にグレーブス病）などの過剰増殖性障害並びに（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管像分布過多などの）嚢胞に対する活性薬剤として使用することができる。というのは、かかる疾患は、成長及び／又は転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
【０１５４】
また、本発明の化合物の一部は、火傷、慢性肺疾患、脳卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性及びアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫ように付随する脳浮腫、高度病（ｈｉｇｈ−ａｌｔｉｔｕｄｅ）、外傷又は低酸素症によって誘発される大脳又は肺の浮腫、眼球及び黄斑の浮腫、腹水並びに血管透過性亢進、浸出（ｅｆｆｕｓｉｏｎ）、しん出（ｅｘｕｄａｔｅ）、タンパク質の血管外遊出又は浮腫が疾患の徴候である他の疾患に対する活性薬剤として使用することができる。本化合物は、タンパク質の血管外遊出がフィブリン及び細胞外基質の沈着をもたらし、間質の増殖を促進する障害（例えば、線維症、硬変及び手根管症候群）の治療にも有用である。
【０１５５】
本発明の化合物は、細菌性、真菌性、モーレン潰よう及び潰よう性大腸炎を含めた潰ようの治療にも有用である。
【０１５６】
本発明の化合物は、外傷、照射、脳卒中、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性ループス、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天ほうそう、パジェット病、過粘ちゅう度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び炎症性リウマチ様又はリウマチ性疾患後の、単純ヘルペス、帯状ほう疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫感染症、トキソプラスマ症などのウイルス感染において望ましくない血管新生、浮腫又は間質の沈着が起こる症状の治療にも有用である。
【０１５７】
本化合物は、皮下脂肪の減少及び肥満の治療にも有用である。本発明の化合物は、網膜症及び黄斑変性症に加えて、眼球及び黄斑浮腫、眼球の新生血管疾患、強膜炎、放射状角膜切開術、ブドウ膜炎、硝子体炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、近視、乳頭小窩（ｏｐｔｉｃ  ｐｉｔ）、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、スタルガルド病、イールズ病などの眼球の症状の治療にも有用である。
【０１５８】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、動脈硬化症、血管閉塞、頚動脈閉塞性疾患などの心血管の症状の治療にも有用である。
【０１５９】
本発明の化合物は、固形腫よう、肉腫（特にユーイング肉腫及び骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病及びリンパ腫を含めた造血器悪性腫よう、腫ようによって誘発される胸水又は心嚢液貯留、悪性腹水などの癌に関係する徴候の治療にも有用である。
【０１６０】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症、微小血管障害などの糖尿病性症状の治療にも有用である。
【０１６１】
本発明の化合物は、対象における腫よう中の血流の減少にも有用である。
【０１６２】
本発明の化合物は、対象における腫ようの転移の抑制にも有用である。
【０１６３】
本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えば、ｔｉｅ−２、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ｆｇｆ、ｃ−Ｍｅｔ、ｒｏｎ、ｃｋｉｔ及びｒｅｔの阻害剤としても作用することができ、したがって他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療に有効となり得る。
【０１６４】
本発明の化合物は、ヒトの治療に有用であるのに加えて、哺乳動物、げっ歯類などを含めた伴侶動物、外来動物及び家畜の獣医学的治療にも有用である。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、ネコなどが挙げられる。
【０１６５】
本明細書では、本発明の化合物は薬剤として許容されるその誘導体を含む。
【０１６６】
化合物、塩などに対して複数形を使用する場合には、単一の化合物、塩なども意味すると解釈される。
【０１６７】
定義
「血管新生」は、組織潅流（ｐｅｒｆａｓｉｏｎ）のためになる既存の血管床の変化又は新血管構造の形成と定義される。血管新生は、既存の血管からの内皮細胞の成長による新血管の形成、又はサイズ、成熟度、方向若しくは流動性を変化させて組織の血液潅流を改善する、既存の血管の再構築を含む。
【０１６８】
本明細書では、「ＨＧＦ」は肝細胞増殖因子／散乱因子を指す。ＨＧＦとしては、精製肝細胞増殖因子／散乱因子、肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の化学合成断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の誘導体又は変異体、肝細胞増殖因子／散乱因子と別のタンパク質とを含む融合タンパク質などが挙げられる。本明細書では「ＨＧＦ」は、ヒト以外の種から単離された肝細胞増殖因子／散乱因子も含む。
【０１６９】
本明細書では「ｃ−Ｍｅｔ」は、ＨＧＦ受容体を指す。ｃ−Ｍｅｔとしては、精製受容体、受容体断片、受容体の化学合成断片、受容体の誘導体又は変異体、受容体と別のタンパク質とを含む融合タンパク質などが挙げられる。本明細書では「ｃ−Ｍｅｔ」は、ヒト以外の種から単離されたＨＧＦ受容体も含む。
【０１７０】
本明細書では「ＨＧＦ」は肝細胞増殖因子／散乱因子を指す。ＨＧＦとしては、精製肝細胞増殖因子／散乱因子、肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の化学合成断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の誘導体又は変異体、肝細胞増殖因子／散乱因子と別のタンパク質とを含む融合タンパク質などが挙げられる。本明細書では「ＨＧＦ」は、ヒト以外の種から単離された肝細胞増殖因子／散乱因子も含む。
【０１７１】
本明細書では「ｃ−Ｍｅｔ」は、ＨＧＦ受容体を指す。ｃ−Ｍｅｔとしては、精製受容体、受容体断片、受容体の化学合成断片、受容体の誘導体又は変異体、受容体と別のタンパク質とを含む融合タンパク質などが挙げられる。本明細書では「ｃ−Ｍｅｔ」は、ヒト以外の種から単離されたＨＧＦ受容体も含む。
【０１７２】
本明細書では「肝細胞増殖因子」及び「ＨＧＦ」という用語は、典型的には６個のドメイン（フィンガー、Ｋｒｉｎｇｌｅ  １、Ｋｒｉｎｇｌｅ  ２、Ｋｒｉｎｇｌｅ  ３、Ｋｒｉｎｇｌｅ  ４及びセリンプロテアーゼドメイン）を含む構造を有する増殖因子を指す。ＨＧＦ断片は、より少数のドメインを含むＨＧＦを構成し、ＨＧＦ変異体は、ＨＧＦのドメインの一部を繰り返して有することができる。どちらも、ＨＧＦ受容体に結合するそれぞれの能力を依然として維持していれば、含まれる。「肝細胞増殖因子」及び「ＨＧＦ」という用語は、ヒト（「ｈｕＨＧＦ」）及び任意の非ヒト哺乳動物種由来の肝細胞増殖因子、特にラットＨＧＦを含む。本明細書ではこれらの用語は、自然源から精製された、化学合成された又は組換えによって産生された、成熟、プレ、プレプロ及びプロ体を含む。ヒトＨＧＦは、Ｍｉｙａｚａｗａ等（１９８９）前出、又はＮａｋａｍｕｒａ等（１９８９）前出、によって公開されたｃＤＮＡ配列によってコードされる。Ｍｉｙａｚａｗａ等及びＮａｋａｍｕｒａ等によって報告された配列は１４アミノ酸だけ異なる。この相違の理由は、完全には明らかになっていない。多型又はクローニング人工産物は可能性の１つである。両方の配列は、上記用語によって明確に包含される。各個体のアミノ酸配列における１個以上のアミノ酸の相違によって示されるように、天然の対立遺伝子のバラツキが存在し、個体間で起こり得ることを理解されたい。「肝細胞増殖因子」及び「ＨＧＦ」という用語は、Ｓｅｋｉ等、同上によって開示されているデルタ５  ｈｕＨＧＦを明確に含む。
【０１７３】
本明細書において使用する「ＨＧＦ受容体」及び「ｃ−Ｍｅｔ」という用語は、細胞外ドメイン、膜貫通領域及び細胞内ドメインを典型的には含むＨＧＦの細胞受容体並びにＨＧＦへの結合能力を保持する変異体及びその断片を指す。「ＨＧＦ受容体」及び「ｃ−Ｍｅｔ」という用語は、ｐ１９０．ｓｕｐ．ＭＥＴとして種々知られる遺伝子によってコードされる完全長未変性アミノ酸配列を含むポリペプチド分子を含む。本定義は、インビトロでの合成によって産生される、又は組換えＤＮＡ技術の方法を含めた遺伝子操作によって得られる、ＨＧＦ受容体の可溶形態及び自然源からのＨＧＦ受容体を明確に包含する。ＨＧＦ受容体の変異体又は断片は、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  １１：２９６２−２９７０（１９９１）；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ８４：６３７９−６３８３（１９８７）又はＰｏｎｚｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ６：５５３−５５９（１９９１）に公開されたヒトｃ−Ｍｅｔアミノ酸配列の任意のドメインと、好ましくは少なくとも約６５％の配列相同性、より好ましくは少なくとも約７５％の配列相同性を共有する。
【０１７４】
本明細書において使用する「作動物質」及び「作動物質の」という用語は、ＨＧＦ生物活性又はＨＧＦ受容体活性化を、直接的又は間接的に、実質的に誘導、促進又は増強することができる分子を指し、又は記述する。
【０１７５】
本明細書において使用する「癌」及び「癌性」という用語は、哺乳動物における典型的には未制御の細胞増殖を特徴とする生理的症状を指し、又は記述する。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫及び白血病が挙げられるが、これらだけに限定されない。かかる癌のより詳細な例としては、へん平上皮癌、肺癌、すい癌、子宮頚癌、ぼうこう癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌及び頭頚部癌が挙げられる。本明細書では「癌」という用語は任意の１つの特定の疾患形態に限定されないが、本発明の方法は、哺乳動物における高レベルのＨＧＦを、又はｃ−Ｍｅｔの発現を伴うことが判明した癌に特に有効であると考えられる。
【０１７６】
本明細書では「治療すること」、「治療」及び「療法」という用語は、治療療法、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）療法及び防止（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）治療を指す。
【０１７７】
本明細書では「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ及びネコを含めて、哺乳動物として分類される任意の哺乳動物を指す。本発明の好ましい実施形態においては、哺乳動物はヒトである。
【０１７８】
高レベルのｃ−Ｍｅｔ及びＨＧＦが高血圧症、動脈硬化症、心筋梗塞及びリウマチ様関節炎において認められることを考えると、核酸リガンドは、これらの疾患の有用な治療薬として役立つはずである。
【０１７９】
「治療」という用語は、療法的治療及び（個体における障害全体の発症を防止する、又は前臨床的に明白な障害段階の開始を遅延させる）予防的治療を含む。
【０１８０】
「薬剤として許容される誘導体」とは、本発明の化合物の任意の塩、エステル又は患者に投与すると、血管新生阻害能力を特徴とする本発明の化合物、その代謝産物若しくは残渣を（直接的又は間接的に）与えることができる任意の他の化合物を意味する。
【０１８１】
「療法上有効な」という句は、各薬剤単独での治療によって、代替療法に一般に付随する副作用を回避しつつ、障害の重症度及び発生頻度における改善目標が達成される各薬剤の量を表すものとする。例えば、有効な新生物治療薬は、患者を延命し、新生物に関連して急速に増殖する細胞増殖を阻害し、又は新生物の退行をもたらす。
【０１８２】
「Ｈ」という用語は単一の水素原子を表す。この基は、例えば、酸素原子と結合してヒドロキシル基を形成することができる。
【０１８３】
「アルキル」という用語を単独で、又は「ハロアルキル」、「アルキルアミノ」などの他の用語内で使用する場合には、「アルキル」という用語は、１から約１２個の炭素原子を有する線状又は分枝基を包含する。より好ましいアルキル基は、１から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。さらにより好ましいのは、１個又は２個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「アルキレニル」という用語は、メチレニル、エチレニルなどの二価の架橋アルキル基を包含する。「Ｒ２で置換された低級アルキル」という用語はアセタール部分を含まない。
【０１８４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２から約１２個の炭素原子の線状又は分枝基を包含する。より好ましいアルケニル基は、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、２から約４個の炭素原子を有する基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、４−メチルブテニルなどが挙げられる。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」配向又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【０１８５】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、２から約１２個の炭素原子を有する線状又は分枝基を指す。より好ましいアルキニル基は、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましい低級アルキニル基は、２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。かかる基の例としては、プロパルギル、ブチニルなどが挙げられる。
【０１８６】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１８７】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子のいずれか１個以上が上記ハロで置換された基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びパーハロアルキルを含めたポリハロアルキル基が包含される。一例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有することができる。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じハロ原子の２個以上又は異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、１から６個の炭素原子を有する基を包含する。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」は、全水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。
【０１８８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、そのいずれか１個を１個以上のヒドロキシル基で置換することができる１から約１０個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子と１個以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。かかる基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
【０１８９】
「アルコキシ」という用語は、１から約１０個の炭素原子のアルキル部分を各々が有する線状又は分枝状含酸素基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。アルコキシ基は、フルオロ、クロロ、ブロモなどの１個以上のハロ原子でさらに置換して「ハロアルコキシ」基とすることができる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。かかる基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが挙げられる。
【０１９０】
「アリール」という用語は、単独で、又は組み合わせて、１又は２個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、かかる環は融合していてもよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの芳香族基を包含する。より好ましいアリールはフェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【０１９１】
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和、部分飽和及び不飽和のヘテロ原子含有環基を包含する。ヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択することができる。「ヘテロシクリル」は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を含まい。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有することができる。
【０１９２】
飽和複素環式基の例としては、１から４個の窒素原子を含む３から６員の飽和複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］、１から２個の酸素原子と１から３個の窒素原子とを含む３から６員の飽和複素単環式基［例えば、モルホリニル］、１から２個の硫黄原子と１から３個の窒素原子とを含む３から６員の飽和複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【０１９３】
また、「ヘテロアリール」基と呼ばれる不飽和複素環式基の例としては、１から４個の窒素原子を含む５から６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］、酸素原子を含む５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど、硫黄原子を含む５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど、１から２個の酸素原子と１から３個の窒素原子とを含む５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］、１から２個の硫黄原子と１から３個の窒素原子とを含む５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【０１９４】
ヘテロシクリルという用語は、複素環式基がアリール基と融合／縮合した基、１から５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］、１から２個の酸素原子と１から３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］、１から２個の硫黄原子と１から３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］並びに１から２個の酸素又は硫黄原子を含む飽和、部分不飽和及び不飽和の縮合複素環式基［例えばベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及びジヒドロベンゾフリル］も包含する。好ましい複素環式基としては、５から１０員の縮合又は非縮合の基などが挙げられる。ヘテロアリール基のより好ましい例としては、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル及びピラジニルが挙げられる。他の好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル及びピラジニルから選択される、硫黄、窒素及び酸素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリールである。
【０１９５】
非含窒素ヘテロアリールの特定の例としては、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。
【０１９６】
部分飽和及び飽和のヘテロシクリルの特定の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどが挙げられる。
【０１９７】
「スルホニル」という用語は、単独で使用しても、アルキルスルホニルなど他の用語と連結して使用しても、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を表す。
【０１９８】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」という用語は、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成する、アミン基で置換されたスルホニル基を表す。
【０１９９】
「アルキルアミノスルホニル」という用語は、スルファミル基が１又は２個のアルキル基で独立に置換された「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」を含む。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニル基である。かかる低級アルキルアミノスルホニル基の例としては、Ｎ−メチルアミノスルホニル及びＮ−エチルアミノスルホニルが挙げられる。
【０２００】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用しても、「カルボキシアルキル」など他の用語と一緒に使用しても、−ＣＯ２Ｈを表す。
【０２０１】
「カルボニル」という用語は、単独で使用しても、「アミノカルボニル」など他の用語と一緒に使用しても、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。
【０２０２】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表す。
【０２０３】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ１又は２個のアルキル基で独立に置換されたアミノカルボニル基を表す。より好ましいのは、アミノカルボニル基に結合した上記低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【０２０４】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、１個のアリール基で、又は１個のアルキルと１個のアリール基でそれぞれ置換されたアミノカルボニル基を表す。
【０２０５】
「ヘテロシクリルアルキレニル」及び「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環式置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル部分と５又は６員のヘテロアリール基とを有する「５又は６員のヘテロアリールアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例としては、ピリジルメチル、チエニルメチルなどの基が挙げられる。
【０２０６】
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「フェニールアルキレニル」である。かかる基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル（ｈａｌｋｏａｌｋｙｌ）及びハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【０２０７】
「アルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した１から１０個の炭素原子の線状又は分枝状のアルキル基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例はメチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０２０８】
「ハロアルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した１から１０個の炭素原子のハロアルキル基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。
【０２０９】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基がそれぞれ１個のアルキル基及び２個のアルキル基で独立に置換された「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、１から６個の炭素原子の１又は２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノ又はジアルキルアミノとすることができる。
【０２１０】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノなど１又は２個のアリール基で置換されたアミノ基を表す。アリールアミノ基は、基のアリール環部分がさらに置換されていてもよい。
【０２１１】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノなど１又は２個のヘテロアリール基で置換されたアミノ基を表す。「ヘテロアリールアミノ」基は、基のヘテロアリール環部分がさらに置換されていてもよい。
【０２１２】
「アラルキルアミノ」という用語は、１又は２個のアラルキル基で置換されたアミノ基を表す。より好ましいのは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、アリール環部分がさらに置換されていてもよい。
【０２１３】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」及び「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、アミノ基に対して、１個のアラルキルと１個のアルキル基で、又は１個のアリールと１個のアルキル基でそれぞれ独立に置換されたアミノ基を表す。
【０２１４】
「アミノアルキル」という用語は、そのいずれか１個を１個以上のアミノ基で置換することができる１から約１０個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子と１個以上のアミノ基とを有する「低級アミノアルキル」基である。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【０２１５】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。適切なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなど、モノ又はジアルキル置換することができる。
【０２１６】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなど、モノ又はジアルキル置換することができる。
【０２１７】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」という用語は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなど、モノ又はジアルキル置換することができる。
【０２１８】
「カルボキシアルキル」という用語は、そのいずれか１個を１個以上のカルボキシ基で置換することができる１から約１０個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキル基を包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１から６個の炭素原子と１個のカルボキシ基とを有する「低級カルボキシアルキル」基である。かかる基の例としては、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどが挙げられる。さらにより好ましいのは、１から３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。
【０２１９】
「ハロスルホニル」という用語は、ハロゲン基で置換されたスルホニル基を包含する。かかるハロスルホニル基の例としては、クロロスルホニル及びフルオロスルホニルが挙げられる。
【０２２０】
「アリールチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した６から１０個の炭素原子のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例はフェニルチオである。
【０２２１】
「アラルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した上記アラルキル基を包含する。より好ましいのはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例はベンジルチオである。
【０２２２】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、置換されていてもよい上記アリール基を包含する。かかる基の例としてはフェノキシが挙げられる。
【０２２３】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合した含酸素アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上記低級アルコキシ基に結合した、置換されていてもよいフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０２２４】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、置換されていてもよい上記ヘテロアリール基を包含する。
【０２２５】
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合した含酸素ヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上記低級アルコキシ基に結合した、置換されていてもよいヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０２２６】
「シクロアルキル」という用語は飽和炭素環式基を含む。好ましいシクロアルキル基としてはＣ３−Ｃ６環などが挙げられる。より好ましい化合物としては、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【０２２７】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換アルキル基を包含する。好ましいシクロアルキルアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「５−６員シクロアルキルアルキル」である。かかる基の例としては、シクロヘキシルメチルが挙げられる。前記基中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシ及びヒドロキシでさらに置換されていてもよい。
【０２２８】
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物を含めて、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基を含む。好ましいシクロアルケニル基はＣ３−Ｃ６環を含む。より好ましい化合物としては、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプタジエニルが挙げられる。
【０２２９】
「含む」という用語は、範囲が限定されないことを意味し、示した成分を含むが、他の要素を除外しない。
【０２３０】
「式ＩからＶ」という用語は、あらゆる下位の式を含む。
【０２３１】
本発明の化合物は、ＫＤＲ及び／又はｃ−Ｍｅｔ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。
【０２３２】
本発明は、上述のものを含めて、血管新生によって媒介される病態の急性期又は慢性期の治療用医薬品の製造における、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用も含む。本発明の化合物は抗癌薬の製造に有用である。本発明の化合物は、ＫＤＲ及び／又はｃ−Ｍｅｔを阻害することによって障害を軽減又は防止する医薬品の製造にも有用である。
【０２３３】
本発明は、式ＩからＶの化合物の治療有効量と薬剤として許容される少なくとも１種類の担体、アジュバント又は希釈剤とを含む薬剤組成物を含む。
【０２３４】
本発明は、式ＩからＶの化合物の治療有効量を用いて、血管新生関連障害を有する対象又は該障害に感受性の高い対象を治療することを含む、該対象における該障害を治療する方法も含む。
【０２３５】
併用
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができるが、本発明の１種類以上の化合物又は他の薬剤と併用することもできる。治療薬は、組み合わせとして投与するときには、同時に投与する、若しくは異なる時間で逐次投与する、別個の組成物として処方することができ、又は単一組成物として投与することができる。
【０２３６】
本発明の化合物と別の薬剤の使用を規定する際の「併用療法」という句は、一定比率のこれらの活性薬剤を含む単一カプセル剤、各薬剤に対する複数の別個のカプセル剤など、薬物組み合わせの有益な効果をもたらす投薬計画における各薬剤の逐次投与を包含し、これらの薬剤の実質的な同時投与も包含するものとする。
【０２３７】
具体的には、本発明の化合物の投与は、腫よう形成の防止又は治療において、放射線療法、細胞分裂抑制剤又は細胞毒性薬などの当業者に公知のさらに別の療法と併用することができる。
【０２３８】
一定用量として処方する場合には、かかる組み合わせ生成物は、許容される投与量範囲内の本発明の化合物を使用する。式Ｉの化合物は、組み合わせ処方が不適当であるときには、公知の抗癌剤又は細胞毒性薬と逐次的に投与することもできる。本発明は、投与順序を限定しない。すなわち、本発明の化合物は、公知の抗癌剤又は細胞毒性薬の投与前、投与と同時又は投与後に投与することができる。
【０２３９】
現在、原発腫ようの標準治療は、外科的切除とそれに続く照射又はＩＶ投与による化学療法からなる。典型的な化学療法（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｇｉｍｅ）は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤又は微小管毒からなる。使用する化学療法用量は最大耐量の直前であり、したがって用量制限毒性としては、一般に、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などが挙げられる。
【０２４０】
複合薬化学療法による腫よう形成の治療に選択される、商業用途、臨床評価及び前臨床の開発において利用可能な抗悪性腫よう薬は多数ある。かかる抗悪性腫よう薬は、幾つかの主要な分類、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤及び種々の薬剤の分類に属する。
【０２４１】
本発明の化合物と併用することができる第１の抗悪性腫よう薬ファミリーは、代謝拮抗剤タイプ／チミジレートシンターゼ阻害抗悪性腫よう薬からなる。適切な代謝拮抗抗悪性腫よう薬は、これらだけに限定されないが、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチフォリック酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアラート、シタラビン複合体、リリーＤＡＴＨＦ、メレル  ダウＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ｄｉｄｏｘ、吉冨ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカムＥＨＮＡ、メルクＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＭＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナーランバートＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴ及びウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択することができる。
【０２４２】
本発明の化合物と併用することができる第２の抗悪性腫よう薬ファミリーは、アルキル化タイプ抗悪性腫よう薬からなる。適切なアルキル化タイプ抗悪性腫よう薬は、これらだけに限定されないが、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミドアナログ、アルトレタミン、アナキシロン、ベーリンガーマンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン−１３９、キノイン−１５３、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカンサイアナミッドＣＬ−２８６５５８、サノフィＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、デグッサＤ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、ジプラチナム（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ）細胞分裂抑制剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、キノイン  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプサル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチン及びトリメラモル（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群から選択することができる。
【０２４３】
本発明の化合物と併用することができる第３の抗悪性腫よう薬ファミリーは、抗生物質タイプ抗悪性腫よう薬からなる。適切な抗生物質タイプ抗悪性腫よう薬は、これらだけに限定されないが、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、ブリストルマイヤーズＢＬ−６８５９、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、フォストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジンズ（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、アメリカンサイアナミッドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキザウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダナイシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、スラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉冨Ｙ−２５０２４及びゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）からなる群から選択することができる。
【０２４４】
本発明の化合物と併用することができる第４の抗悪性腫よう薬ファミリーは、これらだけに限定されないが、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アムフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、アンギオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、ヘンケルＡＰＤ、アフィジコリングリシナート、アスパラギナーゼ、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ｂｏｒｏｎ−１０、ブロモフォスファミド（ｂｒｏｍｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、ワーナーランバートＣＩ−９２１、ワーナーランバートＣＩ−９３７、ワーナーランバートＣＩ−９４１、ワーナーランバートＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレート、ダカルバジン、デートリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ディデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーＤＭ−３４１、東洋ファルマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセル  エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）アセタート、ツムラＥＰＭＴＣ、エポシロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、アメリカンサイアナミッドＬ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、ルンドベックＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、メレル  ダウＭＤＬ−２７０４８、メドコＭＥＤＲ−３４０、マーバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、メトナフィド、ミトキドン  モピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサング（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、アクゾＯｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ワーナーランバートＰＤ−１１１７０７、ワーナーランバートＰＤ−１１５９３４、ワーナーランバートＰＤ−１３１１４１、ピエール  ファーブルＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、ローヌプーランＲＰ−４９５３２、ローヌプーランＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、スティポルジオン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、サントリーＳＵＮ  ０２３７、サントリーＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、イーストマンコダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン（Ｔｏｐｏｓｔｉｎ）、帝人ＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、イーストマンコダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィザノライド及び山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択される、チューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤及びホルモン剤を含めて、種々の抗悪性腫よう薬ファミリーからなる。
【０２４５】
或いは、本発明の化合物は、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレライド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化二ひ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクフォスファート、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキサカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンホスフェート、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブ  ゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、ナチュラル（ｎａｔｕｒａｌ）、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナンスルファート、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテフォシン、ミリモスチム、不適性二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球形成促進タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０  オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリス���ファートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ  １８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、レキシドロナムサマリウム（１５３  Ｓｍ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツヅマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、腫よう壊死因子アルファ、ナチュラル、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー又はゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（アムジェン）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ、ＣＡ  １２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ  ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（田辺）、テトラチオモリブダート、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（ニューヨーク大学）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫オンコライセート（ｏｎｃｏｌｙｓａｔｅ）ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、バルスポダールなどの他の抗新生物剤との併用療法においても使用することもできる。
【０２４６】
或いは、本発明の化合物は、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン、
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドル−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン、
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾル−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン、
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド．
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾル−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド及び
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
を含めたＶＥＧＦＲ阻害剤との同時療法に使用することもできる。
【０２４７】
以下の特許及び特許出願に記載の他の化合物を併用療法に使用することができる：米国特許第６，２５８，８１２号、米国公開特許第２００３／０１０５０９１号、国際公開第０１／３７８２０号、米国特許第６，２３５，７６４号、国際公開第０１／３２６５１号、米国特許第６，６３０，５００号、米国特許第６，５１５，００４号、米国特許第６，７１３，４８５号、米国特許第５，５２１，１８４号、米国特許第５，７７０，５９９号、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第０２／６８４０６号、国際公開第０２／６６４７０号、国際公開第０２／５５５０１号、国際公開第０４／０５２７９号、国際公開第０４／０７４８１号、国際公開第０４／０７４５８号、国際公開第０４／０９７８４号、国際公開第０２／５９１１０号、国際公開第９９／４５００９号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９９／６１４２２号、米国特許第５，９９０，１４１号、国際公開第００／１２０８９号及び国際公開第００／０２８７１号。
【０２４８】
一部の実施形態においては、組み合わせは、少なくとも１個の抗血管新生剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤は、これらだけに限定されないが、インビトロで合成した化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種並びにこれらの組み合わせ及び複合体を含む。薬剤は、作動物質、拮抗物質、アロステリックモジュレーター、毒素とすることができ、又はより一般的に、その標的を阻害若しくは刺激するように作用し（例えば、受容体又は酵素の活性化又は阻害）、それによって細胞死を促進し、若しくは細胞増殖を停止させることができる。
【０２４９】
例示的な抗腫よう剤としては、乳癌及び他の形態の癌の治療に使用することができるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツヅマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、非ホジキンリンパ腫及び他の形態の癌の治療に使用することができるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（エピラツズマブ）、慢性骨髄性白血病及び消化管間質腫ようの治療に使用することができるＧＬＥＥＶＡＣ（商標）並びに非ホジキンリンパ腫の治療に使用することができるＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）が挙げられる。
【０２５０】
例示的な抗血管新生剤としては、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）、ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体若しくは抗原結合領域、又は可溶なＶＥＧＦ受容体若しくはそのリガンド結合領域）、抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）、イレッサ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それに、又はその受容体に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）並びに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が挙げられる。本発明の薬剤組成物は、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、散乱因子としても知られる。）の拮抗物質など増殖因子に特異的に結合し、その活性を阻害する１種類以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）及び肝細胞増殖因子の受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域を含むこともできる。
【０２５１】
他の抗血管新生剤としては、キャンパス、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗物質（Ｃｅｒｅｔｔｉ他、米国特許公開第２００３／０１６２７１２号、米国特許第６，４１３，９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体若しくは抗原結合領域又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗物質。Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号参照）、インテグリンとそのリガンドとの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリン（ｄｉｓｔｉｎｔｅｇｒｉｎ）ドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗ他、米国特許公開第２００２／００４２３６８号）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／又は抗エフリン抗体若しくは抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同５，７２８，８１３号、同５，９６９，１１０号、同６，５９６，８５２号、同６，２３２，４４７号、同６，０５７，１２４号及びその対応特許群）、抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗物質（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、ＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）などが挙げられる。
【０２５２】
さらに別の抗血管新生／抗腫よう剤としては、ＳＤ−７７８４（ファイザー、米国）；シレンギチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）（メルクＫＧａＡ、ドイツ、ＥＰＯ  ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；アルファスタチン（Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ）、（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）；Ｍ−ＰＧＡ、（セルジーン、米国、ＵＳ  ５７１２２９１）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、米国、ＵＳ  ５８９２１１２）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）、（ファイザー、米国、ＵＳ  ５７９２７８３）；バタラニブ、（ノバルティス、スイス）；２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２、（Ｅｌａｎ、アイルランド）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、米国）；アルファ−Ｄ１４８  Ｍａｂ、（アムジェン、米国）；ＣＥＰ−７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；抗Ｖｎ  Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）ＤＡＣ：抗血管新生、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、米国）；ＫＭ−２５５０、（協和発酵、日本）；ＳＵ−０８７９、（ファイザー、米国）；ＣＧＰ−７９７８７、（ノバルティス、スイス、ＥＰ  ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ａｒｉａｄ、米国）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ、（ジョンソン＆ジョンソン、米国）；フィブリノーゲン−Ｅ断片、（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）；血管新生阻害剤、（Ｔｒｉｇｅｎ、英国）；ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；ＳＣ−２３６、（ファイザー、米国）；ＡＢＴ−５６７、（アボット、米国）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；血管新生阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）；マスピン、（そーせい、日本）；２−メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）；ＥＲ−６８２０３−００、（ＩＶＡＸ、米国）；Ｂｅｎｅｆｉｎ、（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、米国）；Ｔｚ−９３、（ツムラ、日本）；ＴＡＮ−１１２０、（武田、日本）；ＦＲ−１１１１４２、（藤沢、日本、ＪＰ  ０２２３３６１０）；血小板因子４、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、米国、ＥＰ  ４０７１２２）；血管内皮増殖因子拮抗物質、（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）；癌治療、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（ジェネンテック、米国）；血管新生阻害剤、（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＸＬ  ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＸＬ  ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第二世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、米国及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、米国）；遺伝子療法、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、英国）；エンザスタウリン塩酸塩（米国Ｎ）、（リリー、米国）；ＣＥＰ  ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国及びＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）；ＢＣ  １、（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）；血管新生阻害剤、（Ａｌ���ｈｅｍｉａ、オーストラリア）；ＶＥＧＦ拮抗物質、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）；ｒＢＰＩ  ２１及びＢＰＩから誘導される抗血管新生剤、（ＸＯＭＡ、米国）；ＰＩ  ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）；シレンギチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）、（メルクＫＧａＡ、ドイツ；Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（アベンティス、フランス）；ＡＶＥ  ８０６２、（味の素、日本）；ＡＳ  １４０４、（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）；ＳＧ  ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、米国）；エンドスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＡＴＮ  １６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、米国）；アンギオスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；２−メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＺＤ  ６４７４、（アストラゼネカ、英国）；ＺＤ  ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、英国）；ＰＰＩ  ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、米国）；ＡＺＤ  ９９３５、（アストラゼネカ、英国）；ＡＺＤ  ２１７１、（アストラゼネカ、英国）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（ノバルティス、スイス及びシェリングＡＧ、ドイツ）；組織因子経路阻害因子、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）；ワクチン、遺伝子ベース、ＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）；ＳＤＸ  １０３、（カリフォルニア大学サンディエゴ校、米国）；ＰＸ  ４７８、（ＰｒｏｌＸ、米国）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；トロポニンＩ、（ハーバード大学、米国）；ＳＵ  ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＯＸＩ  ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、米国）；ｏ−グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；モツポラミン（ｍｏｔｕｐｏｒａｍｉｎｅ）Ｃ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）；ＣＤＰ  ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、英国）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（グラクソスミスクライン、英国）；Ｅ  ７８２０、（エーザイ、日本）；ＣＹＣ  ３８１、（ハーバード大学、米国）；ＡＥ  ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）；ワクチン、血管新生、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、米国）；オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、米国）；ＨＩＦ−１アルファ阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；ＣＥＰ  ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６２２、（バイエル、ドイツ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、（ＩｎＫｉｎｅ、米国）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、米国）；ＫＲ  ３１���７２、（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）；ＧＷ  ２２８６、（グラクソスミスクライン、英国）；ＥＨＴ  ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ  ８６８５９６、（ファイザー、米国）；ＣＰ  ５６４９５９、（ＯＳＩ、米国）；ＣＰ  ５４７６３２、（ファイザー、米国）；７８６０３４、（グラクソスミスクライン、英国）；ＫＲＮ  ６３３、（麒麟麦酒、日本）；薬物送達システム、眼内、２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；アンジネックス（ａｎｇｉｎｅｘ）、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＡＢＴ  ５１０、（アボット、米国）；ＡＡＬ  ９９３、（ノバルティス、スイス）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、米国）；腫よう壊死因子−アルファ阻害剤、（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ、米国）；ＳＵ  １１２４８、（ファイザー、米国及びＳＵＧＥＮ  米国）；ＡＢＴ  ５１８、（アボット、米国）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；ＭＡｂ、アルファ５  ベータ１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、米国）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、英国及びジョンソン＆ジョンソン、米国）；ＧＦＢ  １１６、（南フロリダ大学、米国及びイェール大学、米国）；ＣＳ  ７０６、（三共、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（アリゾナ州立大学、米国）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ、（ＩＢＥＸ、カナダ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６９０、（バイエル、ドイツ）；ＡＧＭ  １４７０、（ハーバード大学、米国、武田、日本及びＴＡＰ、米国）；ＡＧ  １３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、米国）；テトラチオモリブダート、（ミシガン大学、米国）；ＧＣＳ  １００、（ウェイン州立大学、米国）  ＣＶ  ２４７、（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、英国）；ＣＫＤ  ７３２、（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子、（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（日本新薬、日本）；ＲＧ  １３５７７、（アベンティス、フランス）；ＷＸ  ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、米国）；ＲＰＩ  ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、米国）；癌治療、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）；ＫＬ  ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、韓国）；ホノキオール、（エモリー大学、米国）；ＺＫ  ＣＤＫ、（シェリングＡＧ、ドイツ）；ＺＫ  Ａｎｇｉｏ、（シェリングＡＧ、ドイツ）；ＺＫ  ２２９５６１、（ノバルティス、スイス及びシェリングＡＧ、ドイツ）；ＸＭＰ  ３００、（ＸＯＭＡ、米国）；ＶＧＡ  １１０２、（大正、日本）；ＶＥＧＦ受容体モジュレーター、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、米国）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗物質、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；バソスタチン、（国立衛生研究所、米国）；ワクチ���、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；ＴＺ  ９３、（ツムラ、日本）；タムスタチン、（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；切断型可溶性ＦＬＴ  １（血管内皮増殖因子受容体１）、（メルク、米国）；Ｔｉｅ−２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）及びトロンボスポンジン１阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）などが挙げられる。
【０２５３】
或いは、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ拮抗物質などの他の抗新生物剤、ｐ３８阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤及びＣＤＫ阻害剤を含めた他のキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、金属マトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、セレコキシブを含めたＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、αｖβ３阻害剤との同時療法にも使用することができる。
【０２５４】
本発明は、式ＩからＶの化合物の調製方法を含む。
【０２５５】
式ＩからＶの化合物群には、薬剤として許容されるその塩も含まれる。「薬剤として許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために、また、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために、通常使用される塩を包含する。塩は、薬剤として許容される限り、その性質は重要ではない。薬剤として許容される、式ＩからＶの化合物の適切な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。かかる無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボキシル及びスルホン酸の各クラスから選択することができ、その例はギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸（ｍｅｓｙｌｉｃ）、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモイック（ｐａｌｍｏｉｃ）酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸  プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。薬剤として許容される、式ＩからＶの化合物の適切な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製された塩などの金属塩、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、環式アミンを含めた置換アミンを含めて有機塩基から調製された塩などが挙げられる。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸又は塩基を式ＩからＶの化合物と反応させることによって、対応する本発明の化合物から従来の手段によって調製することができる。塩基基と酸基が同じ分子内に存在するときには、式ＩからＶの化合物は内部塩を形成することもできる。
【０２５６】
一般的合成手順
本発明の化合物は、以下のスキーム１から１３の手順に従って合成することができる。置換基は、特段の記載がない限り、上記式ＩからＶに対して定義したとおりである。
【０２５７】
本明細書を通して以下の略語を使用する。
【０２５８】
【表１】
2008521900.tif 000025
2008521900.tif 000026
2008521900.tif 000027
【０２５９】
スキーム１
【０２６０】
【化３７】
2008521900.tif 000028
【０２６１】
置換ピリミジノン６は、スキーム１に概説する方法によって調製することができる。（国際公開第９４／２６７１５号に記載のものと同様にして調製した）ピリミジノン１を塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３又はＬｉＨＭＤＳ）の存在下でほぼ室温でハロゲン化アルキルなどでアルキル化すると、３−アルキルピリミジノン２が生成する。３−アルキルピリミジノン２を塩基（例えばＮａＨＣＯ３）の存在下でほぼ室温でＢｒ２などで臭素化すると、５−ブロモ−３−アルキルピリミジノン３が生成する。ＸがＯである本発明の化合物の場合には、５−ブロモ−３−アルキルピリミジノン３を鈴木カップリングなどによって適切なボロン酸とカップリングさせると、５−フェニルピリジノン４が生成する。反応物を温度＞約５０℃、好ましくは約７５℃を超える温度、より好ましくは約９０℃で維持する。５−（４−メトキシフェニル）ピリジノン４を約１００℃を超える温度で、好ましくは約１３０℃で、ＨＢｒなどで処理して脱アルキルすることによってフェノール５を調製する。フェノール５を、ハロで置換された環で、ＤＭＡＰ及びＮＭＰの存在下などで処理すると、化合物６が生成する。好ましくは、反応は室温を超える温度であり、好ましくは約５０℃を超える温度であり、より好ましくは約９０℃である。より好ましくは、反応物をマイクロ波（１５０Ｗ）で加熱する。
【０２６２】
スキーム２
【０２６３】
【化３８】
2008521900.tif 000029
【０２６４】
或いは、ＹがＳである本発明の化合物は、スキーム２に記載の方法によって調製することができる。（Ｊ．  Ｓｐｙｃｈａｌａ，  Ｓｙｎ．  Ｃｏｍｍ．，  ２７（１１）：１９４３−１９４９（１９９７）の手順に従って調製したチオン７をアルキル化すると、２−アルキルチオピリミジノン８が生成する。スキーム１に記載の後続段階と類似の後続段階によって、２−置換チオ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジノン１２が生成する。ハロゲン化物でさらに処理すると、化合物１３が生成する。
【０２６５】
スキーム３
【０２６６】
【化３９】
2008521900.tif 000030
【０２６７】
Ｙが−ＮＨ−であり、ＸがＯである本発明の化合物は、スキーム３に示すように調製することができる。２−メチルチオピリミジノン（ｐｙｒｉｍｄｉｎｏｎｅ）１２を酸（例えばＨＣｌ）の存在下などで適切なアミンで処理し、約５０℃を超える温度で、好ましくは約１００℃を超える温度で、より好ましくは約１２０℃で加熱する。反応物をマイクロ波（１００Ｗ）で加熱してアミン１４を形成することができる。スキーム１に記載の方法と同様にして、アミン１４を適切な塩化物とカップリングさせると、化合物１５が生成する。
【０２６８】
スキーム４
【０２６９】
【化４０】
2008521900.tif 000031
【０２７０】
或いは、Ｙが−ＮＨ−であり、ＸがＯである本発明の化合物は、スキーム４に示すように調製することができる。２−メチルチオピリミジノン（ｐｙｒｉｍｄｉｎｏｎｅ）１３（ＲはＣＨ３である。）を、好ましくはほぼ室温で、過酸化尿素及びＴＦＡＡで処理し、続いてＰＯＣｌ３及び塩基で処理して、ヒドロキシ中間体１６を介して２−クロロピリミジノン１７に誘導体化する。塩素化を約５０℃を超える温度で、好ましくは約１００℃を超える温度で、より好ましくは約１２０℃で実施する。２−クロロピリミジノン１７を、酸（例えばＨＣｌ）の存在下などで、好ましくは約５０℃を超える温度で、より好ましくは約６０℃で、適切なアミンで処理すると、化合物１７が生成する。或いは、反応物をマイクロ波（６０Ｗ）で加熱する。
【０２７１】
スキーム５
【０２７２】
【化４１】
2008521900.tif 000032
【０２７３】
本発明のピリミジン化合物は、スキーム５に記載の方法などによって調製することができる。ボロン酸１９を、Ｐｄ触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ）４）の存在下などで、約５０℃を超える温度で、好ましくは約８０℃で、２−アミノ−５−ハロピリミジン２０と鈴木カップリングさせると、二環式化合物２１が生成する。アミン２１を、Ｐｄ触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２）、２−ビスシクロヘキシル１，１−ビフェニルホスフィン及びＫＯｔＢｕの存在下で、ジメチルアセトアミド及びトルエンなどの適切な溶媒中で、ヨードベンゼン、ブロモ誘導体などの適切なハロ化合物で処理すると、置換アミン２２が生成する。反応を約１００℃を超える温度で、好ましくは約２００℃で、好ましくはマイクロ波加熱して、維持する。メトキシ化合物２２を、ＮＭＰなどの溶媒中で、約１００℃を超える温度で、好ましくは約１２０℃で、チオフェノール及び塩基（例えばＫ２ＣＯ３）などで脱アルキルすると、フェノール２３が生成する。フェノール２３を、触媒作用量のＤＭＡＰなどを用いて、約１００℃を超える温度で、好ましくは約１８０℃で、より好ましくはマイクロ波加熱して、ハロで置換された環とカップリングさせると、ピリジン２４が生成する。アミンをさらに置換して、化合物２５を得ることができる。
【０２７４】
スキーム６
【０２７５】
【化４２】
2008521900.tif 000033
【０２７６】
スキーム５に記載の方法のようにして、本発明のピリミジン化合物を、スキーム６に記載の方法などによって調製することができる。ボロン酸１９を、Ｐｄ触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下などで、約５０℃を超える温度で、好ましくは約８０℃で、２，５−ジハロピリミジン２６と鈴木カップリングさせると、二環式化合物２７が生成する。ハロ化合物２７を、Ｐｄ触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２）、ＢＩＮＡＰ及びＮａＯｔＢｕの存在下で、トルエンなどの適切な溶媒中で、約５０℃を超える温度で、好ましくは約１００℃で、アニリンなどの適切なアミンで処理すると、置換アミン２８が生成する。メトキシ化合物２８を、チオフェノール及びＫ２ＣＯ３などを用いて、ＮＭＰなどの溶媒中で、約１００℃を超える温度で、好ましくは約１２０℃で、脱アルキルすると、フェノール２９が生成する。フェノール２９を、触媒作用量のＤＭＡＰなどを用いて、約５０℃を超える温度で、好ましくは約１１０℃で、ハロで置換された環とカップリングさせると、ピリジン３０を得ることができる。ピリジン３０を、ほぼ室温を超える温度で、好ましくは約５０℃で、強塩基（例えばＮａＨ）を用いて脱プロトンし、ほぼ室温を超える温度で、好ましくは約５０℃で、ハロアルキル（Ｒｂ−ＬＧ）で処理するなどしてさらにアルキル化して、化合物３１を得ることができる。
【０２７７】
スキーム７
【０２７８】
【化４３】
2008521900.tif 000034
【０２７９】
上記方法のようにして、本発明のピリダジン化合物を、スキーム７に記載の方法などによって調製することができる。ボロン酸３２を、Ｐｄ触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下などで、約５０℃を超える温度で、好ましくは約８０℃で、２，５−ジハロピリミジン３３と鈴木カップリングさせると、二環式化合物３４が生成する。メトキシ化合物３４を、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中で、ほぼ室温で、ＢＢｒ３（例えば１Ｍ）などで脱アルキルすると、フェノール３５が生成する。Ｙが−ＮＨ−である場合には、クロロ化合物３４を、酸（例えばＴＦＡ）の存在下で、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で、約５０℃を超える温度で、好ましくは約８０℃で、アニリンなどの適切なアミンでアミノ化すると、置換アミン３６が生成する。置換アミン３６を、Ｃｕ粉末及び塩基（例えばＮａＯＨ）などを用いて、約５０℃を超える温度で、好ましくは約１２０℃で、より好ましくはマイクロ波（６０Ｗ）中で、ハロで置換された環とカップリングさせて、ピリダジン３７を得ることができる。
【０２８０】
Ｙが−ＣＨ２−である場合には、クロロ化合物３４を、Ｂ−ベンジル−９−ＢＢＮ及びＫ２ＣＯ３などを用いて、Ｐｄ触媒、好ましくはＰｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２の存在下で、約５０℃を超える温度で、好ましくは約６５℃で、アルキル化して、アルキル置換ピリダジン化合物を得ることができる。
【０２８１】
Ｙが−Ｏ−である場合には、クロロ化合物３４を、Ｃｓ２ＣＯ３などを用いて、ＤＭＦの存在下で、約１００℃を超える温度で、好ましくは約１５０℃で、より好ましくはマイクロ波中で、アルコール置換して、オキシ置換ピリダジン化合物を得ることができる。メトキシ化合物は、約１００℃を超える温度で、好ましくは約１５０℃を超える温度で、より好ましくは約１７０℃で、ピリジン塩酸塩で処理して、フェノールに転化することもできる。
【０２８２】
スキーム８
【０２８３】
【化４４】
2008521900.tif 000035
【０２８４】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である本発明の化合物は、スキーム８に記載の方法などによって調製することができる。１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル４０を、４−アミノ−フェノール３８及び２−メチレン−コハク酸ジメチルエステル３９から、約５０℃を超える温度で、好ましくは約１００℃を超える温度で、より好ましくは約１１０℃で調製する。フェノール４０を、スキーム３に記載のハロゲン化物と類似したハロゲン化物とカップリングさせると、エーテル４１が生成する。塩基処理などによって４１を脱エステルすると、カルボン酸４２が生成する。酸４２は、カップリング試薬（例えばＥＤＣ及びＨＯＢＴ）の存在下で、アミンで処理するなどしてアミノ化して、アミド４３を得ることができる。
【０２８５】
スキーム９
【０２８６】
【化４５】
2008521900.tif 000036
【０２８７】
Ｙが−ＯＣＨ２−である本発明の化合物は、スキーム９に記載の方法などによって調製することができる。５−オキソピロリジン−３−カルボン酸４６は、３−フルオロ−４−メトキシベンゼンアミン４４とイタコン酸４５との反応によって、約５０℃を超える温度で、好ましくは約１００℃を超える温度で、より好ましくは約１１０℃で調製することができる。アルコール４７は、ＴＥＡなどの塩基の存在下で、室温未満の温度で、好ましくは約０℃で、酸４６をまずクロロギ酸イソブチルで処理し、続いてＮａＢＨ４などで還元することによって形成される。アルコール４７を、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ３の存在下などで、ほぼ室温でＲ’ＯＨで処理すると、エーテル４８が生成した。スキーム７に記載の方法と類似した方法によってメトキシ化合物４８を転化すると、フェノール４９が生成した。フェノール４９を、ＤＭＡＰの存在下で、約１００℃を超える温度で、好ましくは約１８０℃で、より好ましくはマイクロ波中で、適切なハロゲン化物で処理すると、所望のエーテル５０が生成する。
【０２８８】
スキーム１０
【０２８９】
【化４６】
2008521900.tif 000037
【０２９０】
ＹＲがＨである本発明の化合物は、スキーム１０に記載の方法などによって調製することができる。適切なハロゲン化物５１の処理は、ＤＭＡＰなどを用いて、約１００℃を超える温度で、好ましくは約１６０℃で、より好ましくはマイクロ波中で、アルコール５２とカップリングさせると、所望のエーテル５３が生成する。ハロ化合物５３を、ＴＥＡＣ、８−ヒドロキシキノリン及びＣｕＩの存在下で、約１００℃を超える温度で、好ましくは約１５０℃で、より好ましくはマイクロ波中で、ピロリジン−２−オンなどの所望の環式アミンで処理すると、所望の化合物５４が生成する。
【０２９１】
スキーム１１
【０２９２】
【化４７】
2008521900.tif 000038
【０２９３】
Ｙが−ＮＨＣ（Ｏ）−である本発明の化合物は、スキーム１１に記載の方法などによって調製することができる。カルボン酸５５を、ＤＰＰＡの存在下で、約５０℃を超える温度で、好ましくは約１００℃を超える温度で、より好ましくは約１２０℃で、ＴＥＡ及びアルコールなどで処理すると、保護されたアミン５６が形成される。Ｐｄ／Ｃ及びＨ２などを用いて脱保護するとアミン５７が生成する。Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、酸塩化物（ａｃｉｄ  ｃｈｏｌｉｄｅ）などの適切なカルボニル試薬とカップリングさせると、所望のアミド５８が生成する。スキーム７に記載の手順と類似した手順によってエーテル５８をアルコール５９に転化し、続いて適切なハロゲン化物とカップリングさせると、本発明のピロリドン６０が生成する。
【０２９４】
スキーム１２
【０２９５】
【化４８】
2008521900.tif 000039
【０２９６】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＨ（ＯＭｅ）−である本発明のピロリドンは、スキーム１２に記載の方法などによって調製することができる。アミン４４を、Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下で、イタコン酸及びＮ−メトキシメタナミン塩酸塩及びＨＯＢｔで処理するなどして、保護されたカルボニル６１をほぼ室温で調製することができる。所望の置換カルボニル化合物６２は、ほぼ室温を超える温度で、好ましくは約５０℃で、グリニャール試薬（例えばＲ’ＭｇＣｌ）で処理するなどしてアルキル化して得られる。スキーム７に記載の手順と類似した手順によってエーテル６２をアルコール６３に転化し、続いて適切なハロゲン化物とカップリングさせると、本発明のカルボニル化合物６４が生成する。カルボニル６４を、ほぼ室温でＮａＢＨ４で処理するなどして還元すると、アルコール６５が形成される。アルコール６５を、塩基（例えばＮａＨ）で処理し、続いて適切なハロゲン化アルキルと反応させるなどしてアルキル化すると、所望のエーテル６６が生成する。
【０２９７】
スキーム１３
【０２９８】
【化４９】
2008521900.tif 000040
【０２９９】
本発明のヒダントイン化合物は、スキーム１３に記載の方法などによって調製することができる。アルコール６７と適切なハロベンゼン化合物とのＣｓ２ＣＯ３によって媒介される反応などによって、ほぼ室温を超える温度で、好ましくは約４０℃で、キノリニルエーテル６８を調製し、続いて触媒（例えばラネーニッケル）の存在下でヒドラジンで処理するなどしてニトロ基を還元すると、アミン６９が生成する。ヒダントイン７０は、イソシアナト酢酸エチルを添加し、ＤＢＵで処理するなどして形成される。ハロゲン化アルキル及びＬｉＨＭＤＳで処理するなどしてアルキル化して置換ヒダントイン７１が形成される。ほぼ室温を超える温度で、好ましくは約５０℃を超える温度で、より好ましくは約６０℃で、アルコール（例えばＭｅＯＨ）などの適切な溶媒中でＰｄＯＨ／Ｃで処理し、塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３）及びジハロアルキルと反応させ、生成したハロアルキル−エーテルをアミン（環式、分枝又は直鎖）で処理するなどによって、より不安定な基（例えばベンジル基）を除去するなどして、キノリン環を代替置換すると、所望の化合物７２が生成する。
【０３００】
スキーム１から１３に示した出発化合物は、必要に応じて保護された官能基を有することもでき、及び／又は塩形成基が存在し、塩の形の反応が可能であるならば塩の形の官能基を有することもできる。それが所望の場合には、式Ｉの一化合物を式Ｉの別の化合物又はそのＮ−酸化物に転化することができ、式Ｉの化合物を塩に転化することができ、式Ｉの化合物の塩を遊離化合物又は別の塩に転化することができ、及び／又は式Ｉの異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離することができる。
【０３０１】
Ｎ−酸化物は、不活性溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２又はＨ２ＯとＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどのアルコールとの混合物中で、約０℃から室温などの約−１０から３５℃の温度で式Ｉの化合物を過酸化水素、オキソン（ｏｘｏｎｅ）又は過酸、例えば、ｍＣＰＢＡと反応させることによって公知物質（ｋｎｏｗｎ  ｍａｔｔｅｒ）中で得ることができる。
【０３０２】
１個以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプトが、式Ｉの化合物において、又は式Ｉの化合物の調製において、保護されている、又は保護される必要がある場合には、これらの官能基は反応に関与すべきではないので、これらの官能基は、ペプチド化合物、さらにセファロスポリン及びペニシリン並びに核酸誘導体及び糖の合成に通常使用される基である。
【０３０３】
保護基は、前駆体中にすでに存在することができ、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、類似の反応などの望ましくない二次的反応から当該官能基を保護すべきである。一般に加溶媒分解、還元、光分解によって、又は例えば生理学的条件に類似した条件下での、酵素活性によっても、容易に、すなわち望ましくない二次的反応なしに除去され、最終生成物中に残らないことが保護基の特徴である。専門家は、上記及び下記反応に適切である保護基を承知しており、又は容易に確定することができる。
【０３０４】
かかる保護基によるかかる官能基の保護、保護基自体及びその除去反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７３）、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）、”Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，  Ｖｏｌｕｍｅ  ３，  Ｅ．  Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）、”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），  Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １５／１，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）、Ｈ．−Ｄ．  Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，  ”Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，  ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ｐｒｏｔｅｉｎｓ），  Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，  ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ（１９８２）、Ｊｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，  ”Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：  Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：  ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）などの標準的参考資料に記載されている。
【０３０５】
要望どおりに実施される追加のプロセス段階においては、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、保護されずに存在してもよいし、例えば「保護基」で上述した保護基の１個以上によって保護されていてもよい。次いで、保護基を、そこに記載した方法の１つによって、完全に、又は部分的に、除去する。
【０３０６】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体が公知である方法で調製することができる。したがって、式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸又は適切な陰イオン交換試薬で処理して得ることができる。２分子の酸との塩（例えば、式Ｉの化合物のジハロゲン化物）は、化合物１分子当たり１分子の酸との塩（例えば、モノハロゲン化物）に転化することもできる。これは、加熱溶融することによって、又は例えば高温、例えば１３０℃から１７０℃の高真空下で固体として加熱することによって、実施することができ、式Ｉの化合物１分子当たり酸１分子が放出される。
【０３０７】
塩は、通常、例えば、適切な塩基性試薬、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属水酸化物、一般に炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離化合物に転化することができる。
【０３０８】
本明細書に記載する全てのプロセス段階は、公知の反応条件下で、好ましくは具体的に述べられた条件下で、溶媒又は希釈剤の非存在下又は通常は存在下で、好ましくは、使用する試薬に不活性であり、これらの試薬を溶解することができる溶媒又は希釈剤の非存在下又は通常は存在下で、反応のタイプ及び／又は反応物に応じて、触媒、縮合剤又は中和剤、例えば、イオン交換体、一般に例えばＨ＋型の陽イオン交換体の非存在下又は存在下で、低温、常温又は高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば約−８０℃から約６０℃、室温、約−２０℃から約４０℃又は使用溶媒の沸点で、大気圧下又は密閉容器中で、必要に応じて加圧下で、及び／又は不活性雰囲気中、例えば、アルゴン又は窒素下で実施することができる。
【０３０９】
塩は、塩形成基を含む場合には、全ての出発化合物及び過渡的化合物（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）中に存在することができる。塩は、それによって反応が妨害されない限り、かかる化合物の反応中に存在することもできる。
【０３１０】
一般に水素化プロセスにおいては、例えば個々の異性体を容易に回収することができる、立体選択的反応を実施できる場合もある。
【０３１１】
当該反応に適切である溶媒を選択することができる溶媒としては、方法に関して別段の記載がないかぎり、例えばＨ２Ｏ、エステル、一般に低級アルキル−低級アルカノアート、例えばＥｔＯＡｃ、エーテル、一般に脂肪族エーテル、例えばＥｔ２Ｏ、又は環式エーテル、例えばＴＨＦ、液体芳香族炭化水素、一般にベンゼン若しくはトルエン、アルコール、一般にＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ若しくは１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ニトリル、一般にＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、一般にＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド、一般にＤＭＦ、塩基、一般に複素環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、一般に低級アルカンカルボン酸、例えば、ＡｃＯＨ、カルボン酸無水物、一般に低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環式、線状若しくは分枝状の炭化水素、一般にシクロヘキサン、へキサン若しくはイソペンタン、これらの溶媒、例えば水溶液の混合物などが挙げられる。かかる溶媒混合物は処理、例えば、クロマトグラフィーに使用することもできる。
【０３１２】
本発明は、任意の時期に過渡的化合物として得ることができる化合物から出発し、欠損段階を実行し、又は任意の時期に方法を中止し、又は反応条件下で出発材料を形成し、又は反応性誘導体若しくは塩の形で前記出発材料を使用し、又は本発明による方法によって得ることができる化合物を生成し、前記化合物をその場で加工する方法形式にも関する。好ましい実施態様においては、上記好ましい化合物をもたらす出発材料から出発する。
【０３１３】
式Ｉの化合物は、その塩を含めて、水和物の形で得ることもでき、又はその結晶は、例えば、結晶化に使用する溶媒を含む（溶媒和化合物として存在する。）ことができる。
【０３１４】
新出発材料及び／又は中間体並びにその調製方法も同様に本発明の主題である。好ましい実施態様においては、かかる出発材料を使用し、好ましい化合物が得られるように反応条件を選択する。
【０３１５】
本発明の出発材料は、公知であり、市販されており、又は当分野で公知の方法と同様に、若しくは当分野で公知の方法によって合成することができる。
【０３１６】
出発材料の調製においては、反応に関与しない既存の官能基を必要に応じて保護すべきである。好ましい保護基、その導入及びその除去を上に、又は実施例に記載する。
【０３１７】
残りの全ての出発材料は、公知であり、公知の方法によって調製することができ、又は市販されており、特に、実施例に記載した方法によって調製することができる。
【０３１８】
本発明の化合物は、一般に、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形で、また、そのラセミ又は非ラセミ混合物の形で存在することができる。光学異性体は、従来の方法に従って、例えば、ジアステレオ異性体の塩の形成によって、光学活性な酸又は塩基を用いた処理によって、ラセミ混合物を分割して得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によってジアステレオ異性体混合物を分離し、続いてこれらの塩から光学活性な塩基を遊離させる。光学異性体を分離する異なる方法は、鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムを使用するものである。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を光学的に純粋な活性型の酸又は光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによって共有結合性ジアステレオ異性体分子を合成するものである。合成したジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、昇華などの従来の手段によって分離することができ、次いで加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発材料を用いることによっても同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形とすることができる。
【０３１９】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、鏡像異性体の不均一混合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として存在することができる。これらの化合物のかかる全異性体は、本発明に明確に含まれる。
【０３２０】
本発明の化合物は、例えば以下に示す複数の互変異性型であってもよい。
【０３２１】
【化５０】
2008521900.tif 000041
【０３２２】
本発明は、本明細書に記載した化合物の全互変異性型を明確に含む。
【０３２３】
これらの化合物は、シス若しくはトランス又はＥ若しくはＺ二重結合異性体としても存在し得る。かかる化合物のかかる全異性体は本発明に明確に含まれる。本明細書に記載する化合物の全結晶形は、本発明に明確に含まれる。
【０３２４】
環部分（例えば、フェニル、チエニルなど）の置換基は特定の原子に結合し、それによって置換基をその原子に固定することができ、又は置換基は特定の原子に結合しておらず、Ｈ（水素）以外の原子でまだ置換されていない任意の利用可能な原子において結合させることができる。
【０３２５】
本発明の化合物は、別の環構造に結合した複素環構造を含むことができる。かかる複素環構造は、環構造中の炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる。
【０３２６】
或いは、本明細書に示す式のいずれの化合物も、本明細書に示す方法のいずれかによって合成することができる。本明細書に示す方法においては、各段階は、代わりの順序で実施することができ、必要に応じて追加の保護／脱保護段階が先行又は後続することができる。これらのプロセスは、さらに、不活性溶媒、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）、触媒、上記形態の塩などの追加の試薬を含めて、適切な反応条件の使用を含むことができる。中間体は、精製し、又は精製せずに、単離することができ、又はそのまま続行することができる。精製方法は当分野で公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相、気相など）、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣなどが挙げられる。温度、期間、圧力、（不活性ガス、周囲）雰囲気などの反応条件は、当分野で公知であり、反応に対して適宜調節することができる。
【０３２７】
上記合成スキームは、本願に記載し、特許請求する化合物を合成することができる全ての手段の包括的な一覧を含むものではないことを当業者は理解されたい。さらに別の方法が当業者には明らかなはずである。また、上記の種々の合成段階は、所望の化合物を生成するために、代わりの配列又は順序で実施することができる。本明細書に記載した阻害化合物の合成に有用である合成化学変換及び保護基方法（保護及び脱保護）は、当分野で公知であり、例えば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，  ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  ”Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）、Ａ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，  ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）、Ｍ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，  Ａ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，  ”Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）、Ｊ．  Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，  ”Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９７）及びＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  ｅｄｉｔｏｒ，  ”Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）などに記載のものを含む。
【０３２８】
本発明の化合物は、適切な官能基を付加して選択的な生物学的諸特性を増強することによって改変することができる。かかる改変は当分野で公知であり、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大させる改変、経口利用能を増大させる改変、溶解性を増大させて注射投与を可能にする改変、代謝を変える改変、排出速度を変える改変などが挙げられる。
【実施例】
【０３２９】
これらの詳細な説明は、本発明の範囲内にあり、本発明の一部を成す上記一般的合成手順を例示するものである。これらの詳細な説明は、説明のためのみにあり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０３３０】
他に断らない限り、全材料を供給業者から入手し、さらに精製せずに使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどの無水溶媒をとりわけＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ＥＭＤから得た。
【０３３１】
（実施例１）
【０３３２】
【化５１】
2008521900.tif 000042
【０３３３】
２−ベンジル−５−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
段階１：２−ベンジル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
２−ベンジル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを国際公開第９４／２６７１５号に記載のように調製した。
【０３３４】
段階２：２−ベンジル−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
Ｃｓ２ＣＯ３（２４．６ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）を２−ベンジル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（段階１、１２．８ｇ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。１０分後、ＭｅＩ（４．３ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温した。３時間後、反応物をデカントし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏとへキサン（１：１）を添加し、溶媒を蒸発させて、褐色固体を得た。この固体を３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いてすり潰して、標記化合物を淡褐色固体として得た。ろ液を０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いたクロマトグラフィーによって精製して、追加の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２０１．０。（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏの計算値：２００．０９。
【０３３５】
段階３：２−ベンジル−５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
Ｂｒ２（２．６２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を２−ベンジル−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（段階２、９．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に添加した。３０分後、有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカの詰め物を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、ＣＨＣｌ３（２×）と共沸させた。粗製化合物を高真空下で１６時間乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２７９．０，  ２８１．１。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏの計算値：２７８．０１。
【０３３６】
段階４：２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
２−ベンジル−５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（段階３、１１．１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−フルオロフェニルボロン酸（１０．１２ｇ、５９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）とジオキサン（１５０ｍＬ）の溶液を９０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカの詰め物を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ／へキサン（１：１）を添加し、反応物を減圧濃縮して褐色固体とした。この固体を２０％Ｅｔ２Ｏ／へキサンを用いてすり潰して、標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：３２５．２。Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２の計算値：３２４．１３。
【０３３７】
段階５：２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
ＨＢｒ（４０％、ＡＣＳ試薬等級）を２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（段階４、９ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（９０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を１３０℃に加熱し、ＨＰＬＣでモニターした。３時間後、反応物を室温に冷却し、固体をろ過によって収集した。固体をＨ２Ｏ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：３１１．１。Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２の計算値：３１０．１１。
【０３３８】
段階６：２−ベンジル−５−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（段階５、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（２１７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．５ｍＬ）とＮＭＰ（１．２ｍＬ）の溶液をＣＥＭマイクロ波装置（１５０Ｗ、１０ｍｉｎ、ｐｏｗｅｒｍａｘ）中で９０℃に加熱した。ジオキサンを蒸発させ、粗製物をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（１−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩を黄色ガラスとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：６１１．２。Ｃ３５Ｈ３５ＦＮ４Ｏ５の計算値：６１０．２６。
【０３３９】
表１中の以下の実施例を、実施例１に記載の手順と同様にして調製した。
【０３４０】
【表２】
2008521900.tif 000043
2008521900.tif 000044
【０３４１】
（実施例１０）
【化５２】
2008521900.tif 000045
【０３４２】
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
段階１：２−メチルチオ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
この化合物をＪ．  Ｓｐｙｃｈａｌａ，  Ｓｙｎ．  Ｃｏｍｍ．，  ２７（１１）：１９４３−１９４９（１９９７）の手順に従って調製した。
【０３４３】
段階２：３−メチル−２−メチルチオ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
２−メチルチオ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（段階１、６．２９ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却し、追加のＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加した。固体ＬｉＨＭＤＳ（９．５８ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を一括添加し、反応物を０℃で撹拌した。ＭｅＩ（３．６ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、反応物を室温に加温し、２０．７５時間撹拌した。この時点で、混合物をＨ２Ｏ  ３００ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃで徹底的に抽出した。有機抽出物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル（３：１→３：２→１：１  へキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：１５７。Ｃ６Ｈ８Ｎ２ＯＳの計算値：１５６．０４。
【０３４４】
段階３：５−ブロモ−３−メチル−２−メチルチオ−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
３−メチル−２−メチルチオ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（段階２、３．３１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に溶解し、Ａｒ下で０℃に冷却した。Ｂｒ２（１．２５ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、反応物を０℃で３５分間撹拌した。この時点で、出発材料が完全に消費されたことがＴＬＣ分析によって示された。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３  ４０ｍＬでクエンチし、室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た。標記化合物をさらに精製する必要はなかった。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２３６。Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２ＯＳの計算値：２３３．９５。
【０３４５】
段階４：５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
５−ブロモ−３−メチル−２−メチルチオ−４（３Ｈ）−ピリミジノン（段階３、１４．７７ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２０．１１ｇ、１１８．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８６９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓリガンド（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、３．４５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４２．２７ｇ、１９９．１ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に懸濁させた。溶液にＡｒを５分間バブリングさせ、反応物を油浴（１００℃）に置き、６．２５時間撹拌した。この時点で、反応が完結したことをＬＣＭＳ分析で確認した。反応物を室温に冷却し、終夜静置した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、１インチのシリカゲルの詰め物を通してろ過し、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄した。（これとは別に、フラスコに付着した一部の固体材料を水にとり、ＥｔＯＡｃで抽出しなければならなかった。）ろ液（及びＥｔＯＡｃ抽出物）を全て混合し、濃縮して、オレンジ色の固体を得た。この固体をへキサンで処理し、ろ過した。得られた淡黄色固体をへキサンで繰り返し洗浄し、次いで高真空に終夜放置した。標記化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２８１。Ｃ１３Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値：２８０．０７。
【０３４６】
段階５：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（段階４、１０．０５ｇ、３５．８５ｍｍｏｌ）を氷ＨＯＡｃ（６０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＢｒ（２４０ｍＬ、４８％）を添加した。反応物を油浴（１１０℃）に置き、１．５時間撹拌した。反応物を１２０℃に加熱し、さらに１．５時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳによれば、出発材料は殆どなかった。反応物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。飽和ＮａＨＣＯ３（０．２Ｌ）を添加し、反応物を２Ｌ三角フラスコに移し、飽和ＮａＨＣＯ３  ０．８３Ｌを添加した。反応物を終夜撹拌し、次いでさらにＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）及び５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液のｐＨを５Ｎ  ＮａＯＨで約５に調節しながら固体を収集し、再度ろ過した。両方のろ過から得られた固体を混合し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２６７。Ｃ１２Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２Ｓ分子量の計算値：２６６．０５。
【０３４７】
段階６：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（段階５、０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をｐ−フルオロアニリン３．６ｍＬに懸濁させ、濃ＨＣｌ（１滴）を添加した。反応物を（ＣＥＭマイクロ波装置のＰｏｗｅｒｍａｘ機能を用いて）１２０℃で１００Ｗで１０分間マイクロ波加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（３×１５ｍＬ）で抽出し、抽出水溶液を濃ＨＣｌで中和した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：３３０。Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値：３２９．１０。
【０３４８】
段階７：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（段階６、２９６．７ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシ（ｄｉｍｅｔｈｏｃｙ）キノリンクロリド（３１３．９ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）に懸濁させ、１２０℃で３００Ｗで２０分間マイクロ波加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。混合物をまず逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０％→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、次いでＥｔＯＡを用いて０．５インチから１インチのシリカゲルの詰め物を通して２回ろ過して精製した。純粋な化合物を含む画分を収集し、濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：５１７。Ｃ２８Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５１６．１６。
【０３４９】
（実施例１１）
【０３５０】
【化５３】
2008521900.tif 000046
【０３５１】
５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
段階１：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−４（３Ｈ）−ピリミジノン（実施例１２、５２２．７ｍｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシ（ｄｉｍｅｔｈｏｃｙ）キノリンクロリド（５９１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７２ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン４．０ｍＬに懸濁させ、３００Ｗで１２０℃で２０分間マイクロ波加熱した。このプロセスを、出発材料５２８ｍｇ、５２８ｍｇ及び５３６ｍｇを用いて３回繰り返した。全４つの反応物を混合し、濃縮し、シリカゲルの詰め物（３：１  ＥｔＯＡｃ／へキサン）に通してろ過して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４５４。Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：４５３．１２。
【０３５２】
段階２：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（段階１、１．０４８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）とＴＦＡ（１．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。過酸化尿素（２９０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌した。無水トリフルオロ酢酸（０．４３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温し、４０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）でクエンチし、終夜静置した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを添加し、層分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ→１：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４１１。Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ３Ｏ５の計算値：４１０．３９。
【０３５３】
段階３：２−クロロ−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（段階２、６７８．８ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１６ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．６ｍｌ）に溶解し、１２５℃で８．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ、１７ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。標記化合物は加水分解する傾向にあるので、粗製塩化物を次の反応に使用した。
【０３５４】
段階４：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
段階３から得られた粗製２−クロロ−５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを１，４−ジオキサン１５ｍＬに溶解した。この溶液５ｍＬにｍ−フルオロアニリン（０．２ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１滴）を添加した。反応物を６０℃で６０Ｗで５分間マイクロ波加熱した後、室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ→２：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ→３：２  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて１インチのシリカゲルの詰め物を通してろ過した。ろ液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０％→９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。最後に、ＥｔＯＡｃを用いてピペットカラム中の１インチのシリカゲルの詰め物に化合物を通して再度ろ過して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：５１７。Ｃ２８Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５１６．１６。
【０３５５】
表２中の以下の実施例を、実施例１０又は実施例１１に記載の手順と同様にして調製した。
【０３５６】
【表３】
2008521900.tif 000047
2008521900.tif 000048
2008521900.tif 000049
2008521900.tif 000050
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2008521900.tif 000053
2008521900.tif 000054
2008521900.tif 000055
【０３５７】
表３中の以下の実施例を、上記実施例に記載の手順と同様にして調製した。
【０３５８】
【表４】
2008521900.tif 000056
2008521900.tif 000057
2008521900.tif 000058
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2008521900.tif 000064
2008521900.tif 000065
【０３５９】
（実施例３８）
【化５４】
2008521900.tif 000066
【０３６０】
５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン
段階１：５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
Ｎ２下の５００ｍＬ丸底フラスコ中で、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（５．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）と５−ヨードピリミジン−２−アミン（５．５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を混合した。トルエン（１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、続いてＮａ２ＣＯ３（３．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ２気流を５分間バブリングさせた後、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ）４（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で８０℃で２０時間加熱し、それによって混合物を室温に冷却した。ＮａＯＨ（５Ｎ、１０ｍＬ）溶液を混合物に添加し、１０分間撹拌した。混合物をろ過し、固体をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、続いてへキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１、３０ｍＬ）の混合物で洗浄した。固体を風乾して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２２０。Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３Ｏの計算値：２１９．０８。
【０３６１】
段階２：５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミンの調製
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（段階１、０．４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とブロモベンゼン（０．６０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）とトルエン（１．０ｍＬ）の溶液をマイクロ波管中に置き、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ビスシクロヘキシル１，１−ビフェニルホスフィン（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、０．０７０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（０．４４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２（２×）で脱気し、２００℃で合計２０分間マイクロ波加熱した。混合物を室温に冷却した後、セライト（登録商標）の詰め物に通してろ過した。固体をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、混合有機相をＨ２Ｏ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、オイルにした。へキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いてシリカによって精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２９６。Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏの計算値：２９５．１１。
【０３６２】
段階３：２−フルオロ−４−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェノールの調製
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（段階２、０．０６６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、チオフェノール（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を１２０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈した。１０分間撹拌後、生成した懸濁液をろ過し、固体をさらにＨ２Ｏで洗浄した。固体をへキサンで洗浄して、標記化合物を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２８２。Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏの計算値：２８１．１０。
【０３６３】
段階４：５−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミンの調製
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（０．０６４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェノール（段階３、０．４８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（１．０ｍＬ）とピリジン（０．５ｍＬ）の溶液を触媒作用量のＤＭＡＰ（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波照射によって１８０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、混合物をＮａＯＨ（０．２Ｎ、６ｍＬ）で希釈し、懸濁液をろ過した。生成した固体を０−５％（ＮＨ３−ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を用いたシリカによってさらに精製して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４６９。Ｃ２７Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３の計算値：４６８．１６。
【０３６４】
（実施例３９）
【０３６５】
【化５５】
2008521900.tif 000067
【０３６６】
｛２−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−フェニル−アミン
段階１：５−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジンの調製
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、さらに８０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製残渣を１：１  エーテル−ＣＨ２Ｃｌ２に分配し、ろ過して、標記化合物を薄片として得た。ろ液を濃縮し、ＭｅＯＨを用いてすり潰して、生成物固体の第２のバッチを得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２８３，  ２８５。Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦＮ２Ｏの計算値：２８１．９８。
【０３６７】
段階２：２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−５−アミンの調製
窒素下の５０ｍＬ丸底フラスコに５−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン（段階１、０．４０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、アニリン（０．２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（０．０１５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０９０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（０．２７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を充填した。トルエン（５．０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いたシリカで精製して、標記化合物を紫色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２９６。Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏの計算値：２９５．１１。
【０３６８】
段階３：｛２−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−フェニル−アミンの調製
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（段階２、０．２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、チオフェノール（０．５０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物のＮＭＰ（１．５ｍＬ）溶液を１２０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、続いてシリカ（１％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望のフェノールを暗橙色膜として得た。  （Ｍ＋１／ｅ：２８２）  フェノールを４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）とジオキサン（１．０ｍＬ）の溶液と混合した。混合物を１１０℃で１４時間加熱し、濃縮し、トルエン（５ｍＬ）中でさらに加熱した。残渣をＭｅＯＨのＣＨＣｌ３（０−３％）溶液を用いたシリカによって精製した。生成物画分の一部をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ、２×）で洗浄して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４６９。Ｃ２７Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３の計算値：４６８．１６。
【０３６９】
（実施例４０）
【０３７０】
【化５６】
2008521900.tif 000068
【０３７１】
２−（４−（６，７−ジメトキシナフタレン−１−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−イソペンチル−Ｎ−フェニルピリミジン−５−アミン
撹拌子を備えた１０ｍＬ乾燥フラスコに｛２−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−フェニル−アミン（実施例３９、０．０３０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ２下で充填した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を添加し、続いてＮａＨ（６０％分散体、０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した黄色混合物を５０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷却した。１−ブロモ−３−メチルブタン（０．２０ｍＬ）を添加し、生成した黄色混合物を５０℃で４．５時間加熱した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（半飽和）でクエンチし、スラリーをろ過し、次いでＨ２Ｏで洗浄した。褐色固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカ（５０％−１００％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）で精製して、標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：５３９。Ｃ３２Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３の計算値：５３８．２４。
【０３７２】
（実施例４１）
【０３７３】
【化５７】
2008521900.tif 000069
【０３７４】
｛６−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル−アミン
段階１：３−クロロ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジンの調製
４−メトキシフェニルボロン酸（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）と３，６−ジクロロ−ピリダジン（３．５８ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の混合物の２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３／ＥｔＯＨ  トルエン（４０ｍＬ／２０ｍＬ／１００ｍＬ）溶液にＮ２を５分間バブリングさせた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１５ｇ、０．００１ｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応物を８０℃に１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬ及び水２０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、塩水５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。得られた固体を５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで洗浄して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２２１．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏの正確な分子量計算値：２２０．６５。
【０３７５】
段階２：４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−フェノールの調製
３−クロロ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン（段階１、２．５ｇ、０．０１１３ｍｏｌ）の１Ｍ  ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬに再溶解させた。有機相を水４０ｍＬ、続いて塩水４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。固体を５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン混合物で洗浄して、標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２０７．２（Ｍ＋Ｈ）  Ｃ１０Ｈ７ＣｌＮ２Ｏの正確な分子量計算値：２０６．６３。
【０３７６】
段階３：４−（６−フェニルアミノ−ピリダジン−３−イル）−フェノールの調製
４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−フェノール（段階２、１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）とアニリン（１．３５ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ  ２０ｍＬ溶液にＴＦＡを５滴添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈した。有機相を水４０ｍＬ、塩水４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２６４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏの正確な分子量計算値：２６３．２９。
【０３７７】
段階４：｛６−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル−アミンの調製
４−（６−フェニルアミノ−ピリダジン−３−イル）−フェノール（段階３、０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（０．２１２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ粉末０．１ｇ）及びＮａＯＨペレット（０．１ｇ）の混合物のＤＭＦ／ピリジン（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波装置中で加熱した（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、６０Ｗ、１２０℃、傾斜１２ｍｉｎ、保持１８ｍｉｎ）。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈し、水２０ｍＬ、続いて塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２３Ｎ４Ｏ３の正確な分子量計算値：４５０．４９。
【０３７８】
（実施例４２）
【０３７９】
【化５８】
2008521900.tif 000070
【０３８０】
４−［４−（６−ベンジル−ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−６，７−ジメトキシ−キノリン
段階１：３−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリダジンの調製
３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（１０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）と３，６−ジクロロ−ピリダジン（８．７９ｇ、０．０５９ｍｏｌ）の混合物の２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３／ＥｔＯＨ／トルエン（８０ｍＬ／４０ｍＬ／２００ｍＬ）溶液にＮ２を５分間バブリングさせた。触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．４７ｇ、０．００３ｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応物を８０℃に１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬ及び水４０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、塩水８０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。得られた固体を５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで洗浄して、オフホワイト固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２３９．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏの正確な分子量計算値：２３８．６５。
【０３８１】
段階２：３−ベンジル−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリダジンの調製
３−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン（段階１、２．０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、Ｂ−ベンジル−９−ＢＢＮ（ＴＨＦ溶液０．５ｍＬ、２０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＤＭＦ溶液をＮ２で５分間脱気した。次いで、触媒Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（７３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃で３時間加熱した（予熱した油浴）。混合物を氷水中にあけ、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで２回抽出した。混合有機相を塩水５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶液を減圧濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２９５．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ２Ｏの正確な分子量計算値：２９４．３２。
【０３８２】
段階３：４−（６−ベンジル−ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノールの調製
３−ベンジル−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン（段階２、１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２  ２５ｍＬの溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬに再溶解させた。有機相を水４０ｍＬ、続いて塩水４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。固体は、ＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２への溶解性が低く、５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで洗浄し、次の段階に使用した（黄色固体）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２８１．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ２Ｏの正確な分子量計算値：２８０．３０。
【０３８３】
段階４：４−［４−（６−ベンジル−ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（０．１９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４−（６−ベンジル−ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノール（段階３、０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物の６ｍＬトルエン溶液をマイクロ波装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬで希釈した。溶液を塩水２０ｍＬで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％から１００％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によってさらに精製して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４８７．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３の正確な分子量計算値：４６７．４９。
【０３８４】
（実施例４３）
【０３８５】
【化５９】
2008521900.tif 000071
【０３８６】
４−［２−フルオロ−４−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−６，７−ジメトキシ−キノリン
段階１：３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−フェノキシ−ピリダジンの調製
（マイクロ波管中の）３−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン（１．０ｇ、４０１９ｍｍｏｌ）、フェノール（０．２６ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の混合物の１５ｍＬ  ＤＭＦ溶液をマイクロ波装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で１５０℃で１５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬ、続いて塩水２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。固体を５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで洗浄して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２９７．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２の正確な分子量計算値：２９６．３０。
【０３８７】
段階２：２−フルオロ−４−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−フェノールの調製
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−フェノキシ−ピリダジン（段階１、０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（３ｇ）の混合物を油浴中で１７０℃で８時間加熱した。反応フラスコの頭部の昇華したピリジン塩酸塩を除去し、残渣（０．６５ｇ）を次の段階にさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２の正確な分子量計算値：２８２．２７。
【０３８８】
段階３：４−［２−フルオロ−４−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
（マイクロ波管中の）４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（０．４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（６−フェノキシ−ピリダジン−３−イル）−フェノール（段階２、０．５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物の６ｍＬトルエン溶液をマイクロ波装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で１８０℃で１時間加熱した。
【０３８９】
表４中の以下の実施例を、上記実施例に記載の手順と同様にして調製した。
【０３９０】
【表５】
2008521900.tif 000072
2008521900.tif 000073
2008521900.tif 000074
2008521900.tif 000075
2008521900.tif 000076
【０３９１】
（実施例４４）
【化６０】
2008521900.tif 000077
【０３９２】
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド
段階１：１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
４−アミノ−フェノール（３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）と２−メチレン−コハク酸ジメチルエステル（４．３５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の混合物を１１０℃に１６時間加熱した。暗褐色ガラスをＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２３６．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ４の正確な分子量計算値：２３５．２４。
【０３９３】
段階２：メチル１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシラートの調製
（５本のマイクロ波管中の）４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（１．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（段階１、１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の混合物の３０ｍＬトルエン溶液をマイクロ波装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で１８０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬ、続いて塩水２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃから１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）でさらに精製して、標記化合物を無色のガラスとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６の正確な分子量計算値：４２２．４３。
【０３９４】
段階３：１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の調製
メチル１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシラート（段階２、０．５ｎｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ：２ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ  １．７７ｍＬを添加した。反応物を室温で８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。白色沈殿をろ過によって収集し、５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで洗浄して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４０９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ６の正確な分子量計算値：４０８．４。
【０３９５】
段階４：１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミドの調製
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（段階３、１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アニリン（５５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の６ｍＬ  ＤＭＦ溶液にＥＤＣ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈し、生成した溶液を飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬ、続いて塩水２０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％から１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４８４．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ５の正確な分子量計算値：４８３．５２。
【０３９６】
（実施例４５）
【０３９７】
【化６１】
2008521900.tif 000078
【０３９８】
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（フェノキシメチル）ピロリジン−２−オン
段階１：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の調製
３−フルオロ−４−メトキシベンゼンアミン（７．５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）とイタコン酸（６．９ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に２時間加熱した。黄色固体をＭｅＯＨ  １００ｍＬに溶解し、減圧濃縮した。生成した固体を５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで洗浄して、標記化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２５４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ４の正確な分子量計算値：２５３．２３。
【０３９９】
段階２：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンの調製
０℃の１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（段階１、２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．６５ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液にクロロギ酸イソブチル（１．２３ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。白色沈殿をろ過除去した。ろ液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を反応物に添加した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液３０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、塩水３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（５％から８０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によるクロマトグラフにかけて、標題を無色のガラスとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２４０．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯ３：２３９．２４の正確な分子量計算値。
【０４００】
段階３：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（フェノキシメチル）ピロリジン−２−オンの調製
０℃の１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（段階２、１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、フェノール（０．７８６ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．４１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液にＤＩＡＤ（１．６５ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて徐々に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（へキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：３１６．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ３の正確な分子量計算値：３１５．３４。
【０４０１】
段階４：１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（フェノキシメチル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（フェノキシメチル）ピロリジン−２−オン（段階３、１．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２  １５．８５ｍＬの溶液を室温で１０時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３  ４０ｍＬ、続いて塩水４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（５％から６０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、標記化合物を淡黄色発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：３０２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＯ３の正確な分子量計算値：３０１．３１。
【０４０２】
段階５：１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（フェノキシメチル）ピロリジン−２−オンの調製
（マイクロ波管中の）４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（０．１８５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（フェノキシメチル）ピロリジン−２−オン（段階４、２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物の８ｍＬトルエン溶液をマイクロ波装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で１８０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬ、続いて塩水２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４８９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５の正確な分子量計算値：４８８．５１。
【０４０３】
（実施例４６）
【０４０４】
【化６２】
2008521900.tif 000079
【０４０５】
Ｎ−（１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアミド
段階１：ベンジル１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イルカルバメートの調製
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１．５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、ＢｎＯＨ（１．９２ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２４ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１．８４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の１００ｍＬトルエン溶液を１２０℃に６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０％から７０％ＥｔＯＡＣ／へキサン）クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：３５９．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４の正確な分子量計算値：３５８．３６。
【０４０６】
段階２：４−アミノ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ＥｔＯＡｃ  １００ｍＬ中のベンジル１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イルカルバメート（段階１、１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ２００ｍｇの混合物を含む丸底フラスコにＨ２風船を適用した。反応物を室温で８時間撹拌し、セライト（登録商標）を用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２２５．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２の正確な分子量計算値：２２４．２３。
【０４０７】
段階３：Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
４−アミノ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ピロリジン−２−オン（段階２、０．８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の混合物の２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に塩化ベンゾイル（０．７５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物中の固体をろ過除去し、ろ液をＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬで希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬ、続いて塩水２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３０％から１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：３２９．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３の正確な分子量計算値：３２８．３４。
【０４０８】
段階４：Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアミド（段階３、０．９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２  １４ｍＬの混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨ  ５０ｍＬで希釈し、再度減圧濃縮した。生成した黄色固体を５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで洗浄して、黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：３１５．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３の正確な分子量計算値：３１４．３１。
【０４０９】
段階５：Ｎ−（１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
（マイクロ波管中の）４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（０．１４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアミド（段階４、０．２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物の２ｍＬジオキサン溶液をマイクロ波装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で１６０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬ、続いて塩水２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（５０％から１００％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５の正確な分子量計算値：５０１．５１。
【０４１０】
（実施例４７）
【０４１１】
【化６３】
2008521900.tif 000080
【０４１２】
４−ベンゾイル−１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３  フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
段階１：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボサミドの調製
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシメタナミン塩酸塩（２．１８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．２ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の６０ｍＬ  ＤＭＦ溶液にＥＤＣ（５．７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温に１時間加温し、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、生成した溶液を飽和ＮａＨＣＯ３  ５０ｍＬ、続いて塩水５０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製残渣を８０％ＥｔＯＡｃ／へキサン中で再結晶化させて、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２９７．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４の正確な分子量計算値：２９６．２９。
【０４１３】
段階２：４−ベンゾイル−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（段階１、２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＴＨＦ溶液に２ＭフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ（６．７５ｍＬ）溶液をシリンジを用いて室温で添加した。溶液を５０℃に２時間加熱した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬにあけた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで抽出した。有機相を塩水５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ３の正確な分子量計算値：３１３．３２。
【０４１４】
段階３：４−ベンゾイル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
４−ベンゾイル−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（段階２、１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬの混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨ  ５０ｍＬで希釈し、再度減圧濃縮した。生成した白色固体を５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで洗浄して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：３００．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ３の正確な分子量計算値：２９９．３。
【０４１５】
段階４：４−ベンゾイル−１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３  フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
（マイクロ波管中の）４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（０．３８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、４−ベンゾイル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−オン（段階３、０．４０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２０４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物の４ｍＬジオキサン溶液をマイクロ波装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で１６０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬ、続いて塩水２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（５０％から１００％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４８７．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５の正確な分子量計算値：４８６．４９。
【０４１６】
（実施例４８）
【０４１７】
【化６４】
2008521900.tif 000081
【０４１８】
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピロリジン−２−オン
４−ベンゾイル−１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（実施例４７、０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液に固体ＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１０ｍＬでクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ  ３０ｍＬ、続いて塩水３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製固体をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の膜を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４８９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５の正確な分子量計算値：４８８．５１。
【０４１９】
（実施例４９）
【０４２０】
【化６５】
2008521900.tif 000082
【０４２１】
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（メトキシ（フェニル）メチル）ピロリジン−２−オン
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピロリジン−２−オン（実施例４８、０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（１ｍＬ：１ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の固体を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＩ（０．１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１０ｍＬ及び水１０ｍＬでクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、塩水３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製オイルをクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／へキサンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の膜を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：５０３．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ２Ｏ５の正確な分子量計算値：５０２．５３。
【０４２２】
（実施例５０）
【０４２３】
【化６６】
2008521900.tif 000083
【０４２４】
３−（４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階１：７−（ベンジルオキシ）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリンの調製
Ｎ２下で４０℃の７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−オール（４．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１１．５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌懸濁液に３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．６ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を４０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルで精製して、標記化合物を得た。Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ２Ｏ５の計算分子量、４２０、ＭＳ（Ｍ＋１）４２１。
【０４２５】
段階２：４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンの調製
７−（ベンジルオキシ）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン（段階１、４．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（２ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液にＲａｎｅｙ  ２４００ニッケル（１ｍＬ水スラリー）を添加した。懸濁液を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、次いで溶媒を減圧除去して標記化合物を得た。Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３の計算分子量、３９０、ＭＳ（Ｍ＋１）３９１。
【０４２６】
段階３：３−（４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製
４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（段階２、１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液にイソシアナト酢酸（ｉｓｏｃｙａｎｏｔｏａｃｅｔａｔｅ）エチル（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間後、溶媒を減圧除去し、生成した残渣をシリカゲルによって精製して、白色固体を得た。（Ｍ＋１）＝５２０。
【０４２７】
白色固体（７００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液にＤＢＵ（０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去して、標記化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５の計算分子量、４７３、ＭＳ（Ｍ＋１）４７４。
【０４２８】
（実施例５１）
【０４２９】
【化６７】
2008521900.tif 000084
【０４３０】
１−ベンジル−３−（４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
３−（４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（実施例５０、２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（０．０６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌懸濁液に１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（０．５１ｍＬ）溶液を添加した。室温で３時間後、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルによって精製して、標記化合物を得た。Ｃ３３Ｈ２５ＦＮ３Ｏ５の計算分子量、５６３、ＭＳ（Ｍ＋１）５６４。
【０４３１】
（実施例５２）
【０４３２】
【化６８】
2008521900.tif 000085
【０４３３】
１−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−モルホリノ−プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
アルゴン雰囲気の１−ベンジル−３−（４−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（実施例５１、０．２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）の撹拌溶液に炭素担持２０％水酸化パラジウム（２０ｍｇ）を添加した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）層を通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、溶媒を減圧除去した。生成した残渣をシリカゲルによって精製して無色の膜を得た。膜（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａＩ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、生成した残渣をシリカゲルによって精製して標記化合物を得た。Ｃ３３Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５の計算分子量、６００、ＭＳ（Ｍ＋１）６０１。
【０４３４】
（実施例５３）
【０４３５】
【化６９】
2008521900.tif 000086
【０４３６】
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド
段階１：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
４−アミノ−フェノール（３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）と２−メチレン−コハク酸ジメチルエステル（４．３５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の混合物を１１０℃に１６時間加熱した。暗褐色ガラスをＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、オレンジ色のオイルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：２３６．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ４の正確な分子量計算値：２３５．２４。
【０４３７】
段階２：メチル１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシラートの調製
（５本のマイクロ波管中の）４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（１．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の混合物の３０ｍＬトルエン溶液をマイクロ波装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で１８０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬ、続いて塩水２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃから１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）でさらに精製して、無色のガラスを得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６の正確な分子量計算値：４２２．４３。
【０４３８】
段階３：１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の調製
メチル１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシラート（段階２、０．５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ：２ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ  １．７７ｍＬを添加した。反応物を室温で８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。白色沈殿をろ過によって収集し、５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで洗浄して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４０９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ６の正確な分子量計算値：４０８．４。
【０４３９】
段階４：１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミドの調製
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（段階３、１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アニリン（５５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の６ｍＬ  ＤＭＦ溶液にＥＤＣＩ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈し、生成した溶液を飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬ、続いて塩水２０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％から１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４８４．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ５の正確な分子量計算値：４８３．５２。
【０４４０】
（実施例５４）
【０４４１】
【化７０】
2008521900.tif 000087
【０４４２】
メチル（３Ｒ）−１−（４−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシラート
【０４４３】
（実施例５５）
【０４４４】
【化７１】
2008521900.tif 000088
【０４４５】
１−（３−フルオロ−４−（（６−（メトキシ）−７−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−イミダゾリジノン
【０４４６】
表５中の以下の実施例を、上記実施例に記載の手順と同様にして調製した。
【０４４７】
【表６】
2008521900.tif 000089
2008521900.tif 000090
2008521900.tif 000091
2008521900.tif 000092
2008521900.tif 000093
2008521900.tif 000094
2008521900.tif 000095
2008521900.tif 000096
2008521900.tif 000097
【０４４８】
本発明に含まれる他の化合物を下記表６−８に示す。
【０４４９】
【表７】
2008521900.tif 000098
【０４５０】
【表８】
2008521900.tif 000099
【０４５１】
【表９】
2008521900.tif 000100
【０４５２】
【表１０】
2008521900.tif 000101
2008521900.tif 000102
2008521900.tif 000103
2008521900.tif 000104
2008521900.tif 000105
2008521900.tif 000106
2008521900.tif 000107
2008521900.tif 000108
2008521900.tif 000109
2008521900.tif 000110
2008521900.tif 000111
2008521900.tif 000112
2008521900.tif 000113
2008521900.tif 000114
2008521900.tif 000115
【０４５３】
以下の追加の化合物は、当業者に公知の手順によって合成することができる。
【０４５４】
【化７２】
2008521900.tif 000116
2008521900.tif 000117
【０４５５】
式ＩからＶの化合物の薬理学的諸特性は構造変化とともに変わるが、一般に式ＩからＶの化合物が有する活性はインビボで実証することができる。本発明の化合物の薬理学的諸特性は、幾つかの薬理学的インビトロアッセイによって確認することができる。以下に例示する薬理学的アッセイを本発明による化合物及びその塩を用いて実施した。本発明の化合物は、２μＭ未満の用量でｃ−Ｍｅｔキナーゼを阻害した。
【０４５６】
生物学的試験
ＨＧＦに関係する活性の阻害剤としての本発明の化合物の効力は以下の通りである。
【０４５７】
ｃ−Ｍｅｔ受容体アッセイ
ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメインのクローニング、発現及び精製
ｃ−Ｍｅｔの残基１０５８−１３６５（ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン）を包含するＰＣＲ産物を、Ｈｕｍａｎ  Ｌｉｖｅｒ  ＱｕｉｃｋＣｌｏｎｅ（商標）ｃＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から順方向プライマー５’−ＡＴＴＧＡＣＧＧＡＴＣＣＡＴＧＣＴＡＡＡＴＣＣＡＧＡＧＣＴＧＧＴＣＣＡＧＧＣＡ−３’（配列番号１）と逆方向プライマー５’−ＡＣＡＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＡＴＡＣＧＧＡＧＣＧＡＣＡＣＡＴＴＴＴＡＣＧＴＴ−３’（配列番号２）とを用いて生成する。ＰＣＲ産物を（マルチクローニング部位のすぐ上流に日本住血吸虫（Ｓ．  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）グルタチオンＳ−トランスフェラーゼの遺伝子を含む）改変ｐＦａｓｔＢａｃ１発現ベクターに標準の分子生物学的技術によってクローン化する。ＧＳＴ−ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン融合（ＧＳＴ−Ｍｅｔ）遺伝子をＢａｃＴｏＢａｃ（商標）システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって完全長バキュロウイルスＤＮＡに転移させる。Ｈｉｇｈ５細胞を組換えバキュロウイルスに２７℃で７２時間感染させる。感染細胞を遠心分離によって収集し、ペレットを−８０℃で保存する。ペレットを緩衝剤Ａ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１０％（ｗ／ｖ）グリセリン、０．５％（ｖ／ｖ）プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ  Ｐ８３４０）に再懸濁させ、４℃で均一に撹拌し、細胞を微少溶液操作（マイクロフルイディクス）によって１０，０００ｐｓｉ（７０ＭＰａ）で粉砕する。生成した溶解物を５０，０００×ｇで４℃で９０分間遠心分離し、上清をグルタチオンセファロース（商標）４Ｂ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１０ｍＬにバッチ法によって吸着させる。スラリーを４℃で終夜軽く揺動させる。グルタチオン樹脂を遠心分離によって収集し、バッチ法によって緩衝剤Ａ  ４０ｍＬで３回洗浄する。グルタチオン樹脂を緩衝剤Ｂ（０．１Ｍ  ＮａＣｌに調節し、プロテアーゼ阻害剤のない緩衝剤Ａ）で３回洗浄する。２５ｍＭ還元型グルタチオンを含む緩衝剤Ｂで、タンパク質を溶出させる。溶出画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析し、＜１０ｍＬ（約１０ｍｇ／ｍＬ総タンパク質量）に濃縮する。濃縮タンパク質をＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標）２００（Ａｍｅｒｓｈａｍ）サイズ排除クロマトグラフィーによって緩衝剤Ｃ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１０％グリセリン）を用いて分離させる。各画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析し、適切な画分をプールし、約１ｍｇ／ｍＬに濃縮する。タンパク質を等分し、−８０℃で保存する。
【０４５８】
バキュロウイルス細胞からのヒトＧＳＴ−ｃＭＥＴの別の精製
バキュロウイルス細胞を溶解緩衝剤（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセリン＋Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（Ｒｏｃｈｅ（＃１００１９６００）、１錠／緩衝剤５０ｍＬ）５ｘ（体積／重量）を用いて破壊する。溶解細胞懸濁液をＢｅｃｋｍａｎ超遠心Ｔｉ４５ローターによって１００，０００×ｇ（２９，３００ｒｐｍ）で１時間遠心分離する。上清をＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製グルタチオンセファロース４Ｂ（＃２７−４５７４−０１）１０ｍｌと一緒にインキュベートする。インキュベーションを低温室（約８℃）で終夜実施する。樹脂及び上清を適切な大きさの使い捨てカラムに注ぎ、流出する上清を収集した。樹脂を溶解緩衝剤１０カラム体積（１００ｍＬ）で洗浄する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを１０ｍＭグルタチオン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｇ−４２５１）溶解緩衝剤溶液４５ｍＬによって溶出させる。溶出物（ｅｌｕｔｉｏｎ）を１５ｍＬ画分として収集する。溶出画分の一定分量をＳＤＳ  ＰＡＧＥ（１２％トリスグリシンゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＥＣ６００５ＢＯＸ）上で泳動させる。ゲルを０．２５％クーマシーブルー染色によって染色する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含む画分をＶｉｖａｓｐｉｎ  ２０ｍＬ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ（＃ＶＳ２００２、１０，００ＭＷカットオフ）によって最終体積２．０ｍｌ未満に濃縮する。濃縮ＧＳＴ−ｃＭＥＴ溶液を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセリンで平衡にしたＳｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  １６／６０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃１７−１０６８−０１）にかける。上記緩衝剤を無勾配で流してＧＳＴ−ｃＭＥＴを溶出させ、溶出物（ｅｌｕｅｎｔ）を１．０ｍＬ画分で収集する。ＯＤ２８０の読みが大きい画分は、別の１２％トリスグリシンゲル上を泳動させる。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含むピークチューブ（ｐｅａｋ  ｔｕｂｅ）をプールし、上記カラム緩衝剤をブランク緩衝剤として用いてＯＤ２８０を読み取る。
【０４５９】
精製ＧＳＴ−ｃＭＥＴを以下のものと一緒に室温で３時間インキュベートすることによってリン酸化する。
【０４６０】
最終濃度
ａ）１００ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ７６９９）              ２５ｍＭ
ｂ）１．０Ｍ  ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｍ−０２５０）        １００ｍＭ
ｃ）２００ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｓ−６５０８）  １５ｍＭ
ｄ）１．０Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．００（社内）              ５０ｍＭ
ｅ）Ｈ２Ｏ
ｆ）ＧＳＴ−ｃＭＥＴ                            ０．２−０．５ｍｇ／ｍＬ
【０４６１】
インキュベーション後、溶液をＶｉｖａｓｐｉｎ  ２０ｍＬ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒによって体積２．００ｍＬ未満に濃縮する。上で使用した再平衡後の同じＳｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  １６／６０カラムに溶液を流す。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを上述したように溶出させる。クロマトグラムの最初の溶出ピークに対応する溶出画分を、上記のように１２％トリスグリシンゲル上で泳動させて、ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含む画分を特定する。画分をプールし、カラム緩衝剤をブランクとして用いてＯＤ２８０を読み取る。
【０４６２】
キナーゼ反応緩衝剤を以下の通り調製する。
【０４６３】
【表１１】
2008521900.tif 000118
【０４６４】
アッセイを実施するときには、新たに以下のものを添加する。
【０４６５】
【表１２】
2008521900.tif 000119
【０４６６】
ＨＴＲＦ緩衝剤は以下のものを含む。
【０４６７】
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、５ｍＭ  ＥＤＴＡ
ＳＡ−ＡＰＣ（ＰＪ２５Ｓ  Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ、Ｐｒｏｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．）及びＥｕ−ＰＴ６６（Ｅｕ−Ｗ１０２４標識抗ホスホロチロシン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｙｒｏｓｉｎｅ）抗体ＰＴ６６、ＡＤ００６９、Ｌｏｔ  １６８４６５、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．）を新たに添加して以下の最終濃度にする。
０．１ｎＭ  最終Ｅｕ−ＰＴ６６
１１ｎＭ  最終ＳＡ−ＡＰＣ
【０４６８】
方法：
１．  ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素を以下の通りキナーゼ緩衝剤で希釈する。
８ｎＭ  ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）使用溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（７．３２μＭから８ｎＭ、９１５Ｘ、１０μＬから９．１５ｍＬ）を調製する。９６ウェル透明プレート［Ｃｏｓｔａｒ  ＃  ３３６５］において、１１カラムに１００μＬ添加し、１カラムにキナーゼ反応緩衝剤のみ１００μＬを添加する。
【０４６９】
２．  アッセイプレート調製
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて、８ｎＭ  ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素１０μＬ、キナーゼ反応緩衝剤４８．４μＬ、化合物（ＤＭＳＯ溶液）１．６μＬ（出発濃度１０ｍＭ、１ｍＭ及び０．１ｍＭ、逐次希釈１：３から１０試験点まで）を９６ウェルｃｏｓｔａｒ透明プレート［Ｃｏｓｔａｒ  ＃  ３３６５］に移し、数回混合する。次いで、プレートを室温で３０分間インキュベートする。
【０４７０】
３．  ガストリンとＡＴＰのキナーゼ反応緩衝剤使用溶液を以下の通り調製する。
４μＭガストリンと１６μＭ  ＡＴＰの使用溶液を調製する。
【０４７１】
【表１３】
2008521900.tif 000120
【０４７２】
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いてＡＴＰ  ２０μｌ及びガストリン使用溶液をアッセイプレートに添加して、反応を開始し、プレートを室温で１時間インキュベートする。
【０４７３】
４．  １時間の最後に反応生成物５μＬをブランクプレート［Ｃｏｓｔａｒ  ＃  ３３５６］中のＨＴＲＦ緩衝剤８０μＬに移し、３０分のインキュベーション後、Ｄｉｓｃｏｖｅｒで読み取る。
【０４７４】
アッセイ条件の要約：
ＫＭ  ＡＴＰ  ＊              −  ６μＭ
［ＡＴＰ］                  −  ４μＭ
ＫＭガストリン／ｐ（ＥＹ）  −  ３．８μＭ
［ガストリン］              −  １μＭ
［酵素］                    −  １ｎＭ
種々の酵素のＫＭ  ＡＴＰ、ＫＭガストリンをＨＴＲＦ／３３Ｐ標識及びＨＴＲＦ方法によって求めた。
【０４７５】
実施例１−３、６、８−３１、３３−３７、３７ｂ、３７ｄ、３７ｆ、３７ｈ−３７ｊ、３７ｏ−３７ｐ、３７ｓ−３７ｖ、３７ｘ−３７ｚ、３７ａｂ−３７ａｈ、３９−４３、４３ａ−４３ｉ、４３ｋ−４３ｎ、４５−４７、４９、５１−５２、５５−５６、６０、６３−６４、６６−６９、７１−７３、７５、７８−８１、８３及び８６は、ＩＣ５０値が０．５μＭ未満の活性を示した。
【０４７６】
ｃ−Ｍｅｔ細胞を用いた自己リン酸化アッセイ
ヒトＰＣ３及びマウスＣＴ２６細胞はＡＴＣＣから利用可能である。これらの細胞を、ＲＰＭＩ  １６４０、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（１Ｘ）及び５％ＦＢＳを含む増殖培地中で培養した。培地中２×１０４個の細胞を９６ウェルプレートのウェル毎に蒔き、３７℃で終夜インキュベートした。増殖培地を基本培地（ｂａｓｉｃ  ｍｅｄｉｕｍ）（ＤＭＥＭ  低グルコース＋０．１  ＢＳＡ、１２０μＬ／ウェル）で３７℃で１６時間置換することによって、細胞を血清不足とした。化合物（１ｍＭ及び０．２ｍＭ）の１００％ＤＭＳＯ溶液を９６ウェルプレート上で３３３３倍段階希釈（１：３）し、カラム１から１１までＤＭＳＯで１：３希釈した（カラム６及び１２は化合物を含まない。）化合物試料（２．４μＬ／ウェル）を、９６ウェルプレート中で基本培地（２４０μＬ）で希釈した。細胞を基本培地（ＧＩＢＣＯ、ＤＭＥＭ  １１８８５−０７６）で１回洗浄し、次いで化合物溶液を添加した（１００μＬ）。細胞を３７℃で１時間インキュベートした。ＣＨＯ−ＨＧＦ（７．５μＬ）の（２ｍｇ／ｍＬ）溶液を基本培地３０ｍＬで希釈して、最終濃度５００ｎｇ／ｍＬとした。このＨＧＦ含有培地（１２０μＬ）を９６ウェルプレートに移した。化合物（１．２μＬ）をＨＧＦ含有培地に添加し、十分混合した。培地／ＨＧＦ／化合物の混合物（１００μＬ）を細胞に添加し（最終ＨＧＦ濃度  −  ２５０ｎｇ／ｍＬ）、次いで３７℃で１０分間インキュベートした。１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、プロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ−８３４０）２００μＬ、Ｒｏｃｈｅプロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、＃  １−６９７−４９８）２錠、ホスファターゼ阻害剤ＩＩ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ−５７２６）２００μＬ及び（ＰＢＳ  ９００μＬ、３００ｍＭ  ＮａＶＯ３  １００μＬ、Ｈ２Ｏ２（３０％原液）６μＬを含み、室温で１５分間撹拌した）バナジン酸ナトリウム溶液（９０μＬ）を含む細胞溶解物緩衝剤（２０ｍＬ）を調製した。細胞を氷冷１Ｘ  ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ、＃１４１９０−１３６）で１回洗浄し、次いで溶解緩衝剤（６０μＬ）を添加し、細胞を氷上で２０分間インキュベートした。
【０４７７】
ＩＧＥＮアッセイを以下の通り実施した。すなわち、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍ−２８０ストレプトアビジンビーズをビオチン化抗ヒトＨＧＦＲ（１００μｇ／ｍＬ抗ヒト−ＨＧＦＲ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ、ＢＡＦ５２７又はＢＡＦ３２８）２４０μＬ＋ビーズ（ＩＧＥＮ  ＃１００２９＋５．４μＬ緩衝剤−ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）３６０μＬと一緒に室温で３０分間回転させてプレインキュベートした。抗体ビーズ（２５μＬ）を９６ウェルプレートに移した。細胞溶解物溶液（２５μＬ）を移して添加し、プレートを室温で１時間振とうした。抗ホスホチロシン４Ｇ１０（Ｕｐｓｔａｔｅ  ０５−３２１）（抗体１９．７μＬ＋１Ｘ  ＰＢＳ  ６ｍＬ）（１２．５μＬ）を各ウェルに添加し、次いで室温で１時間インキュベートした。抗マウスＩｇＧ  ＯＲＩ−Ｔａｇ（ＯＲＩＧＥＮ  ＃１１００８７）（抗体２４μＬ＋緩衝剤６ｍＬ）（１２．５μＬ）を各ウェルに添加し、次いで室温で３０分間インキュベートした。１Ｘ  ＰＢＳ（１７５μＬ）を各ウェルに添加し、電気化学発光をＩＧＥＮ  Ｍ８によって読み取った。生データをＸＬＦｉｔ中の４パラメータ一致式を用いて分析した。次いで、ＩＣ５０値をＧｒａｆｉｔソフトウエアによって求める。実施例１、６、８−１０、１３、１５、１７、２０−２２、２８、３０、３５−３７、３７ｓ、３７ｕ、３７ｙ、３７ａｂ、３７ａｃ−３７ａｅ、３７ａｈ、４３ｃ、４３ｆ、６４、６７、７３、７５、７８及び８０は、ＰＣ３細胞においてＩＣ５０値が１．０μＭ未満の活性を示した。実施例１、６、９−１０、１３、１５、１７、２０−２２、２８、３０、３５−３７、３７ｓ、３７ｕ、３７ｙ、３７ａｃ−３７ａｅ、３７ａｈ、４３ｃ、４３ｆ、６４、６７、７３、７５及び８０は、ＣＴ２６細胞においてＩＣ５０値が１．０μＭ未満の活性を示した。
【０４７８】
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒトさい静脈内皮細胞を、ドナーのプールから収集された凍結保存細胞としてＣｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から購入する。継代１の細胞を解凍し、ＥＢＭ−２完全培地に継代２又は３まで増殖させる。細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。細胞を遠心分離する前に、少量を採取して細胞をカウントする。遠心分離後、培地を廃棄し、細胞を適切な体積のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質に再懸濁させて、３×１０５細胞／ｍＬの濃度にする。さらに細胞を数えて細胞濃度を確認する。細胞をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で３×１０４細胞／ｍＬに希釈し、細胞１００μＬを９６ウェルプレートに添加する。細胞を３７℃で２２時間インキュベートする。
【０４７９】
インキュベーション期間終了前に、希釈化合物を調製する。５点の５倍段階希釈物を、ＤＭＳＯを用いて所望の最終濃度の４００倍の濃度で調製する。各希釈化合物２．５μＬをＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質の合計１ｍＬでさらに希釈する（４００×希釈）。０．２５％ＤＭＳＯを含む培地も０μＭ化合物試料用に調製する。２２時間目に培地を細胞から除去し、各希釈化合物１００μＬを添加する。細胞を３７℃で２−３時間インキュベートする。
【０４８０】
化合物のプレインキュベーション期間中に、増殖因子を適切な濃度に希釈する。濃度５０、１０、２、０．４、０．０８及び０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ又はｂＦＧＦを含むＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質の溶液を調製する。化合物で処理する細胞の場合には、各１０μＬを細胞に添加する（最終体積１１０μＬ）ので、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ又は２０ｎｇ／ｍＬ用のそれぞれ５５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液又は２２０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦ溶液を調製する。化合物添加後の適切な時間に増殖因子を添加する。ＶＥＧＦをプレート１セットに添加し、ｂＦＧＦを別のプレート１セットに添加する。増殖因子対照曲線用に、プレート１及び２のウェルＢ４−Ｇ６上の培地を、濃度の異なる（５０−０ｎｇ／ｍＬ）ＶＥＧＦ又はｂＦＧＦを含む培地で置換する。細胞を３７℃でさらに７２時間インキュベートする。
【０４８１】
７２時間のインキュベーション期間終了時に培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳで２回洗浄した後、プレートを静かにたたいて過剰のＰＢＳを除去し、細胞を−７０℃で少なくとも３０分間置く。細胞を解凍し、ＣｙＱｕａｎｔ蛍光色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−７０２６）を用いて製造者の推奨に従って分析する。Ｖｉｃｔｏｒ／Ｗａｌｌａｃ  １４２０ワークステーションを用いて４８５ｎｍ／５３０ｎｍ（励起／発光）においてプレートを読み取る。生データを収集し、ＸＬＦｉｔ中の４パラメータ一致式を用いて分析する。次いでＩＣ５０値を求める。
【０４８２】
ラット角膜新血管新生マイクロポケットモデル
生存中の状況：体重約２５０ｇのメスのスプレーグドーリーラットを５つの投与群の１つに無作為化した。ビヒクル又は化合物を用いた前処理を手術の２４時間前に経口投与し、さらに７日間１日に１回続けた。手術当日、ラットに（酸素＋５％イソフルオラン２．５リットル／分を供給した）イソフルオランガス室中で一時的に麻酔をかけた。次いでｏｔｈｏｓｃｏｐｅを動物の口内に配置して声帯を可視化した。先端を丸めたワイヤーを声帯の間に進め、気管内テフロンチューブの配置用ガイドとした（Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ  Ｉｎｃ．  ＴＦＥ−ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｗａｌｌ  Ｒ−ＳＷＴＴ−１８）。従量式人工呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．  Ｍｏｄｅｌ  ６８３）を気管内チューブに接続して酸素と３％イソフルオランの混合物を送った。麻酔が十分効いた後に、ひげを短く切り、眼の領域と眼をベタジン石けんで軽く洗浄し、無菌食塩水でリンスした。角膜を１、２滴のプロパラカインＨＣｌ眼局所麻酔液（０．５％）（Ｂａｕｓｃｈ  ａｎｄ  Ｌｏｍｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｔａｍｐａ  ＦＬ）でかん注した。次いで、ラットを解剖顕微鏡下に配置し、角膜表面に焦点を合わせた。ダイアモンドブレードナイフを用いて角膜の正中線上を垂直に切開した。微細なはさみを用いてポケットを作製して間質の結合組織層を分離し、角膜縁方向に穴を開けた。ポケット先端と角膜縁の距離は約１．５ｍｍであった。ポケットを形成した後に、浸漬したニトロセルロースディスクフィルター（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ  ＭＩ．）をポケットの縁部の下に挿入した。この外科的処置を両眼に実施した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦに浸漬したディスクを右眼に入れ、ｒＨｕ−ＶＥＧＦに浸漬したディスクを左眼に入れた。ビヒクルに浸漬したディスクを両眼に入れた。辺縁血管から所望の距離の位置にディスクを押し込んだ。眼用抗生物質軟膏剤を眼に塗布して、乾燥及び感染を防止した。７日後、ラットをＣＯ２窒息によって安楽死させ、両眼を摘出した。眼の網膜半球に開口部を設けて固定しやすくし、眼をホルマリンに終夜浸漬した。
【０４８３】
屠殺後の状況：固定液中で２４時間後、目的とする角膜領域を、微細なかん子及びかみそりの刃を用いて眼から摘出した。網膜半球を切り取り、水晶体を抜き取り、廃棄した。角膜の半球体（ｄｏｍｅ）を二分し、余分な角膜を切り取った。次いで、虹彩、結膜及び付随する辺縁の腺を慎重に切除した。最後に、ディスク、角膜縁及び新血管新生全域を含む３×３ｍｍの正方形を切り取った。
【０４８４】
全体画像記録：角膜検体を、Ｎｉｋｏｎ  ＳＭＺ−Ｕ立体顕微鏡（Ａ．Ｇ．  Ｈｅｉｎｚ）に取り付けられたＳｏｎｙ  ＣａｔｓＥｙｅ  ＤＫＣ５０００カメラ（Ａ．Ｇ．  Ｈｅｉｎｚ，  Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡ）を用いてデジタル撮影した。角膜を蒸留水に浸し、約５．０直径倍率（ｄｉａｍｅｔｅｒｓ  ｍａｇｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）で透照して撮影した。
【０４８５】
画像解析：切り取り後、取り付けた角膜全体から収集したデジタル顕微鏡写真を用いて数値指標を作成し、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ画像解析システム（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）による画像解析に使用した。３つの測定値、すなわち、角膜縁からのディスク配置距離、ディスク配置距離の中間点における２．０ｍｍの垂線を横断する血管数及びいき値化によって決定される血管の拡散域の割合を測定した。
【０４８６】
一般処方：
０．１％ＢＳＡのＰＢＳビヒクル溶液：ＢＳＡ  ０．０２５ｇを無菌１×リン酸緩衝食塩水２５．０ｍＬに添加し、完全に溶解するまで静かに振とうし、０．２μＭでろ過した。個々の試料１．０ｍＬを２５個の使い捨てバイアルに等分し、使用するまで−２０℃で保存した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦディスクの場合には、この０．１％ＢＳＡ溶液のバイアルを室温で解凍した。解凍後、１００ｍＭ  ＤＴＴ原液１０μＬを１ｍｌ  ＢＳＡバイアルに添加して、０．１％ＢＳＡ中のＤＴＴの最終濃度を１ｍＭにした。
【０４８７】
ｒＨｕ−ＶＥＧＦ希釈物：ディスク移植手術の前に、上記０．１％ＢＳＡビヒクル２３．８μＬを１０μｇ  ｒＨｕ−ＶＥＧＦ凍結乾燥バイアルに添加して、最終濃度を１０μＭにした。
【０４８８】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：原液濃度１８０ｎｇ／μＬ：Ｒ＆Ｄ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：上記適切なビヒクル１３９μＬを２５μｇバイアル凍結乾燥バイアルに添加。［１８０ｎｇ／μＬ］原液バイアル１３．３μＬ、及びビヒクル２６．６μＬを添加して最終濃度を３．７５μＭ濃度にする。
【０４８９】
ニトロ−セルロースディスク調製：２０ゲージ針の先端を正方形に切断し、エメリー研磨紙で斜角をつけて穴を開けた。次いで、この先端を使用して約０．５ｍｍ直径のディスクをニトロセルロースろ紙シート（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から切り取った。次いで、調製したディスクを０．１％ＢＳＡのＰＢＳビヒクル溶液、１０μＭ  ｒＨｕ−ＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，  ＭＮ）又は３．７５μＭ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，  ＭＮ）のいずれかの溶液を含むエッペンドルフ微量遠心管に入れ、使用前に４５−６０分間浸漬した。各ニトロセルロースフィルターディスクは、溶液約０．１μＬを吸収する。
【０４９０】
ラットマイクロポケットアッセイにおいては、本発明の化合物は５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で血管新生を阻害する。
【０４９１】
腫ようモデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培養増殖させ、収集し、５−８週齢のメスのヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝５−１５）に皮下注射する。経口胃管栄養法による後続の化合物投与（１０−２００ｍｐｋ／回）は、腫よう細胞投与後０日から２９日のいつでも開始され、一般に、実験期間１日に１回又は２回続けられる。腫よう成長の進行を３次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期統計解析を、反復測定による分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、それに続く多重比較のためのシェフェの事後検定によって実施する。ビヒクル単体（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ、ｐＨ２．０）を負の対照とする。本発明の化合物は１５０ｍｐｋ未満の用量で活性である。
【０４９２】
腫ようモデル
ヒト神経こう腫腫よう細胞（Ｕ８７ＭＧ細胞、ＡＴＣＣ）を培養増殖させ、収集し、５−８週齢のメスのヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝１０）に皮下注射する。経口胃管栄養法又はＩＰによる後続の化合物投与（１０−１００ｍｐｋ／回）は、腫よう細胞投与後０日から２９日のいつでも開始され、一般に、実験期間１日に１回又は２回続けられる。腫よう成長の進行を３次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期統計解析を、反復測定による分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、それに続く多重比較のためのシェフェの事後検定によって実施する。ビヒクル単体（ｃａｐｔｉｓｏｌなど）を負の対照とする。本発明の化合物は１５０ｍｐｋで活性である。
【０４９３】
ヒト胃腺癌腫よう細胞（ＭＫＮ４５細胞、ＡＴＣＣ）を培養増殖させ、収集し、５−８週齢のメスのヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝１０）に皮下注射する。経口胃管栄養法又はＩＰによる後続の化合物投与（１０−１００ｍｐｋ／回）は、腫よう細胞投与後０日から２９日のいつでも開始され、一般に、実験期間１日に１回又は２回続けられる。腫よう成長の進行を３次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期統計解析を、反復測定による分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、それに続く多重比較のためのシェフェの事後検定によって実施する。ビヒクル単体（ｃａｐｔｉｓｏｌなど）を負の対照とする。本発明の化合物は１５０ｍｐｋで活性である。
【０４９４】
処方
式ＩからＶの活性化合物と、１種類以上の無毒の、薬剤として許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント（本明細書では「担体」材料と総称する。）とを含み、他の活性成分を必要に応じて含む薬剤組成物の一クラスも本発明に包含される。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはかかる経路に適合した薬剤組成物の形で、かつ意図する治療に有効な用量で、投与することができる。本発明の化合物及び組成物は、例えば、薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位用量製剤として、経口、粘膜、局所、直腸投与することができ、吸入スプレーなどによって肺投与することができ、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内  胸骨内を含めて非経口（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与することができ、注入技術によって投与することができる。
【０４９５】
本発明の薬剤的に活性な化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含めて、患者に投与する薬剤を製造するために、従来の薬学方法に従って加工することができる。
【０４９６】
経口投与の場合には、本薬剤組成物を、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液剤とすることができる。本薬剤組成物は、活性成分の特定量を含む単位用量の形で好ましくは調製される。かかる単位用量の例は錠剤又はカプセル剤である。例えば、錠剤又はカプセル剤は、活性成分を約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ含むことができる。ヒト又は他の哺乳動物に適切な１日量は、患者の症状や他の要因に応じて広範に変わり得るが、やはり常法によって決定することができる。
【０４９７】
投与する化合物の量並びに本発明の化合物及び／又は組成物を用いて症状を治療する投与計画は、対象の年齢、体重、性別及び健康状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路及び頻度並びに使用する個々の化合物を含めて種々の要因に応じて決まる。したがって、投与計画は、広範に変わり得るが、常法に従い標準方法によって決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１及び約３０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が適切となり得る。１日量は１日当たり１から４回投与することができる。
【０４９８】
治療のため、本発明の活性化合物を、通常は、示した投与経路に適切な１種類以上のアジュバントと組み合わせる。経口投与の場合には、本化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカンカルボン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合することができ、次いで都合良く投与するために錠剤化又はカプセル化することができる。かかるカプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散されていてもよい制御放出製剤を含むことができる。
【０４９９】
乾せんや他の皮膚症状の場合には、本発明の化合物の局所用製剤を患部に１日２回から４回塗布することが好ましいことがある。
【０５００】
局所投与に適切な剤形としては、皮膚への浸透に適切な液体又は半液体製剤（例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤又はペースト剤）、眼、耳又は鼻への投与に適切な滴薬などが挙げられる。本発明の化合物の活性成分の適切な局所投与量は０．１ｍｇから１５０ｍｇであり、１日１回から４回、好ましくは１回又は２回投与される。局所投与の場合、活性成分は、製剤の０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％から２重量％とすることができる。活性成分は、１０％ｗ／ｗとすることもできるが、好ましくは製剤の５％ｗ／ｗ以下であり、より好ましくは０．１％から１％である。
【０５０１】
活性成分は、軟膏剤として処方するときには、パラフィン又は水溶性軟膏基剤と一緒に使用することができる。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と一緒にクリーム剤として処方することができる。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、これらの混合物などの多価アルコールの少なくとも３０％ｗ／ｗを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、活性成分を皮膚又は他の患部を通して吸収又は浸透し易くする化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ＤＭＳＯ及び関係する類似体が挙げられる。
【０５０２】
本発明の化合物は、経皮装置によって投与することもできる。経皮投与は、貯蔵・多孔質膜タイプ又は固体マトリックスタイプのパッチを用いて実施することが好ましい。どちらの場合も、活性剤は、貯蔵部又はマイクロカプセルから膜を経由して、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触している活性剤浸透性接着剤中に連続して送達される。活性剤が皮膚を通して吸収される場合には、制御された所定流量の活性剤がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、封入剤は膜としても機能し得る。
【０５０３】
本発明のエマルジョン剤の油相は、公知成分から公知の方法で構成することができる。油相は単に乳化剤しか含まなくてもよいが、少なくとも１種類の乳化剤と、脂肪、油又は脂肪と油の両方との混合物を含むこともできる。親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれることが好ましい。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。全体として、安定剤を含む乳化剤も安定剤を含まない乳化剤もいわゆる乳化ロウを形成し、このロウは油及び脂肪と一緒に、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適切な乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリン単体若しくはワックスとの組み合わせ、当分野で周知の他の材料などが挙げられる。
【０５０４】
薬剤エマルジョン製剤に使用される可能性がある大部分の油に対する本活性化合物の溶解性は極めて低いので、本製剤に適切な油又は脂肪は、所望の表面特性が得られるかどうかに基づいて選択される。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器から漏れないように適切な粘ちゅう性を有し、脂じみておらず、非汚染性であり、洗浄可能な製品とすべきである。ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、分枝鎖エステルの混合物など、直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性のアルキルエステルを使用することができる。これらのアルキルエステルは、必要な諸特性に応じて、単独で、又は組み合わせて、使用することができる。或いは、白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱物油などの高融点脂質を使用することができる。
【０５０５】
眼への局所投与に適切な製剤としては、適切な担体中に、特に活性成分用の水系溶媒中に、活性成分が溶解又は懸濁した点眼薬も含まれる。活性成分は、かかる製剤中に好ましくは０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０５０６】
非経口投与製剤は、水性又は非水性の等張性無菌注射溶液又は懸濁液の形とすることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与製剤用に挙げた担体若しくは希釈剤の１種類以上を用いて、又は他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて、無菌粉末若しくは顆粒から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／又は種々の緩衝剤に溶解させることができる。他のアジュバント及び投与形態も薬剤技術では周知である。活性成分は、食塩水、デキストロース若しくは水を含めた適切な担体又はシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）若しくはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）と一緒の組成物として注射投与することもできる。
【０５０７】
無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の無菌注射液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用することができる。
【０５０８】
肺投与の場合には、薬剤組成物は、乾燥粉末エアゾール剤を含めて、エアゾール剤の形で、又は吸入器を用いて投与することができる。
【０５０９】
薬物の直腸投与用坐剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
【０５１０】
本薬剤組成物は、滅菌などの従来の製薬操作に供することができ、及び／又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含むことができる。さらに、錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングによって調製することができる。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味料、芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０５１１】
上記は、本発明の単なる説明であり、開示した化合物に本発明を限定するものではない。当業者に明白な変形形態及び変更形態も、添付した特許請求の範囲に規定される本発明の範囲及び本質に包含されるものとする。
【０５１２】
当業者は、本発明の基本的特徴を上記説明から容易に確認することができ、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明を種々変更及び改変して多様な用途及び条件に適合させることができる。
【０５１３】
本発明の化合物を本発明に従って投与するときには、容認できない毒性効果は予想されない。
【０５１４】
全ての上記参考文献、特許、出願及び刊行物を、本明細書に記載した如く、参照によりその全体を援用する。
【国際調査報告】
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