(57)【要約】血管の非熱電気的誘導一時的または永久的閉鎖のための方法およびデバイス。本発明の方法およびデバイスは、血管を加熱することなく、そして隣接する組織への最小の損傷で標的にされた血管の制御された閉塞を行うための規定されたレジメに従うパルス化電気エネルギーを採用する。血管閉塞の程度、すなわち、一時的（血管収縮）または永久的（血栓症）は、電気的刺激のレジメの種々のパラメーターの操作およびこのレジメを適用するために用いられる電極の形態に基づいて制御される。
2008514288.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者中の標的血管の閉塞を引き起こす方法であって：
患者の組織または皮膚表面を電気プローブと接触させる工程であって、該組織または皮膚表面が該標的血管に近接している工程；および
該標的血管に該電気プローブで電気パルスを付与する工程であって、該パルスの各々が所定時間について約０．０１μｓ〜約１ｍｓの持続時間を有し、ここで、該標的血管が、該組織への熱損傷なくして所望の程度の閉塞を達成する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記電気パルスが、約０．０１〜約１００Ｈｚの繰り返し度合で付与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記電気パルスが、約０．１〜約１０ＭＨｚの範囲の突発内のパルス頻度の群発で付与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
各突発が約０．１μｓ〜約１ｍｓの持続時間を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
パルスの少なくとも２つの突発が、０．０１〜１００Ｈｚの繰り返し度合で前記標的血管に付与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
処置の持続時間が約０．１ミリ秒〜１時間の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
約１〜約１００ＫＶ／ｃｍの強度を有する電場が、前記付与されるパルスから得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記パルスが、二相性である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記標的血管が、皮膚または皮下にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記標的血管が、固形腫瘍を支持する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記電気パルスを付与する前に前記組織または皮膚表面にカルシウムブロッカーを付与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記所望の程度の閉塞が、前記標的血管の可逆的血管収縮である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記所望の程度の閉塞が、前記標的血管の不可逆的血栓症である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記電気プローブが、電極のアレイを備える、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記電極が、個々に能動化される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記電極のアレイが、直線状形態を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記電極のアレイが、平面状形態を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記電極のアレイが、同軸形態を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記電極のアレイが能動電極を備え、そして前記プローブが該能動電極のアレイから遠隔に位置決めされる戻り電極をさらに備える、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記プローブが、少なくとも１つの能動電極、および該少なくとも１つの能動電極から遠隔に位置決めされる戻り電極を備え、該戻り電極を該少なくとも１つの能動電極から選択された距離で位置決めする工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記組織または皮膚表面上に伝導性流体を提供する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
患者中の標的血管の非熱閉塞を引き起こすためのデバイスであって：
標的血管に近接する組織または皮膚表面と接触するための形態である電極アセンブリを有する電気プローブ；および
該電気プローブに電気的に接続され、そして該組織または皮膚表面に、該皮膚の下の選択された深さまで電気パルスを付与するような形態であるパルス発生機であって、該電気パルスが、該血管を熱で凝固することなく該標的血管の閉塞を引き起こすパルス発生機、を備える、デバイス。
【請求項２３】
前記電極アセンブリが、能動電極のアレイ、および該能動電極から遠隔に位置されるより大きな戻り電極を備える、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記能動電極が、逐次的に能動化される形態である、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記電極アセンブリが、１つ以上の戻り電極によって取り囲まれる能動電極のアレイを備える、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記能動電極が、同時に能動化される形態である、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２７】
請求項２１に記載のデバイス；および
局所付与の形態であるカルシウムブロッカーの少なくとも１つの投薬量を備えるキット。
【請求項２８】
前記デバイスを、患者内の１つ以上の標的血管を選択的に収縮するように用いるための指示書をさらに備える、請求項２７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
種々の医療適用の目的は、血管機能を選択的に損なうか、または破壊することである。１つのこのような適用は、固形腫瘍の処置である。腫瘍血液流れにおける減少は、腫瘍への栄養分を減少し、そして異化産物の蓄積および細胞外酸性化を引き起こし、これらすべては、腫瘍細胞死のカスケードを生じる。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４。
【背景技術】
【０００２】
血管機能障害を生成する１つのアプローチは、腫瘍細胞への血液供給を遮断する腫瘍選択的血栓症を誘導することを含む（非特許文献５；非特許文献６）。このような血栓症を引き起すことが示されている多くの抗癌薬物および薬剤があり、サイトカイン（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）、セロトニン、フラボン酢酸（非特許文献１０）およびビンカアルカロイド（非特許文献１１）を含む。しかし、これらや薬剤の有効性は、その他の因子の中で、とりわけ、受容不能な系細胞傷害性のリスクによって制限されている（非特許文献１２）。
【０００３】
種々のその他のタイプの治療が、ある程度の腫瘍における血管機能障害に影響することが知られ、温熱療法（非特許文献１３）、光動力学療法（非特許文献１４）および高エネルギーショック波療法（非特許文献１５）を含む。しかし、完全および永久的な止血は、これらの方法によってはなお達成されていない。腫瘍を支持する血管系を機械的にクランプすることがまた提案されているが（非特許文献１６）、しかし、このような技法は、腫瘍血管系の極度にねじれ、そして分岐した性質に起因して実施不能であり得る。
【０００４】
血管機能の選択的破壊を含む別の適用は、毛細血管拡張症（「クモ状血管」として一般に知られる）のような皮膚血管障害に、そして皮膚血管損傷、例えば、（カフェオレスポットおよびポトワイン染みのような）毛細血管線維腫の除去にある。これらの症状はすべて、皮膚中の拡張または充血した毛細血管を含む。生理学的に重要であることはしばしばないが、それらは体裁が悪く、そして患者に情緒的苦痛を生じ得る。
【０００５】
皮膚血管損傷のために用いられる最も一般的な処置は硬化療法であり、これは、種々の薬剤の１つの異常血管中への血管内注入を必要とする。この注入された物質は、毛細血管の内壁を損傷し、それを収縮するか、または消滅させる。不幸なことに、この処置は、痛みをともない、部分的にのみ有効であり、そして改善が見られ得る前に通常約１〜２月を必要とする。さらに、反響動作症マークまたは色素過剰症マークのような所望されない副作用が生じ得、これは、完全に消え失せるのに数ヶ月を要し得る。
【０００６】
凍結、手術、照射、光治療およびレーザー治療のようなその他の治療が、皮下および皮膚血管症状のために採用されている。これらのうち、レーザーの使用が最も成功しており、加害毛細血管の破壊が、覆う皮膚への最小量の損傷で達成されるからである。しかし、レーザー治療は、その欠点なくしては存在しない。血液ヘモグロビンは、レーザー光を吸収し、そして得られる温熱療法は、皮膚の表面層にある血管内の血液の凝固に至る。影響された皮膚領域は比較的深く、より表面の毛細血管は、光エネルギーの大部分を吸収し、そして残りのエネルギーは、より深い血管を有効に処置するには不十分である（「シャドーイング」と称される）。この課題は、より吸収されない波長の使用によりある程度解決され得るが、これは熱を局在化する能力が減少し、これは、高価であり、そして時間を浪費する両方であるより長い処置および／または複数の処置を必要とし得る。
【０００７】
さらに、レーザー治療は、より暗い色素を有する患者と同様に作用しない。なぜなら、上皮メラニンが、それが曝される光の有意な部分を吸収し、それ故、血液に到達し得る光の量を減少するからである。組織およびメラニンからの妨害を補償するために必要なレーザーの強度の増加は、皮膚の熱損傷および炎症後色素変化に至り得る。
【０００８】
電気外科的技術、特に双極電気外科的デバイスにおける多くの最近の改良は、外科的およびその他の治療セッティングで用いることを容易にした。表向きは、電気外科は、腫瘍ならびに皮膚および皮下血管障害を処置するために上記に記載された治療法の適用の実行可能な代替であり得る。しかし、現在の電気外科用デバイスおよび手順は、熱変性および組織の凝固に基づき、そしてなお、周辺組織への顕著な熱損傷を受け、そして処置される組織中の壊死の深さを正確に制御する能力に苦しむ。さらに、組織への電流の付与は、周辺組織の細胞溶解を引き起こし得る電極上の毒性産物の蓄積に至る電気化学的反応を生じる（非特許文献１７）。さらに、電極上の加水分解は、電流伝達を妨害し得るガスを発し、処置を予測不能および不安定にする（非特許文献１８）。これらの欠点は、標的領域が極度に小さい、例えば、約１０μｍ〜約１００μｍまでの範囲にある直径を有する毛細血管である適用で特に顕著である。
【非特許文献１】Ｂｒｏｗｎ、Ｊ．Ｍ．、血管作用性薬物での生体還元性薬剤の開発、Ｆｉｅｄｌｅｎ  Ｅ．Ｍ．、Ｆｏｗｌｅｒ  Ｊ．Ｆ．、Ｈｅｎｄｒｙ  Ｊ．Ｈ．、Ｓｃｏｔｔ  Ｄ．、編、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  Ｅｉｇｈｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｅｄｉｎｂｕｒｇ  ＵＫ、第２巻、Ｌｏｎｄｏｎ、ＴａｙｌｅｒおよびＦｒａｎｃｉｓ、１９８７、７１９〜７２４
【非特許文献２】Ｃｈａｐｌｉｎ  ＤＪ、Ａｃｋｅｒ  Ｂ．、低酸素細胞細胞毒素ＲＳＵ−１０６９の腫瘍細胞傷害性に関するヒドララジンの効果：治療獲得のための証拠；Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｎｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  １９８７、１３、５７９〜５８５
【非特許文献３】Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ  Ｉ．Ｊ．、Ａｄａｍｓ  Ｇ．Ｅ．、Ｇｏｄｄｅｎ  Ｊ．、Ｎｏｌａｎ  Ｊ．、Ｈｏｗｅｌｌｓ  Ｎ．、Ｔｉｍｐｓｏｎ  Ｎ．；血管作用性薬剤、ヒドララジンによるメルファランの抗腫瘍効果の増強作用。Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９８８、５８、１２２〜１２７
【非特許文献４】Ｄｅｎｅｋａｍｐ  Ｊ、Ｈｉｌｌ  ＳＡ、Ｈｏｂｓｏｎ  Ｂ、血管閉塞および腫瘍細胞死滅、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８３、１９、２７１〜２７５
【非特許文献５】Ｓ．Ｒａｎ、Ｂ．Ｇａｏ、Ｓ．Ｄｕｆｆｙ、Ｌ．Ｗａｔｋｉｎｓ、Ｎ．Ｒｏｔｅ、Ｐ．Ｅ．Ｔｈｏｒｐｅ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８（１９９８）４６４６〜３６５３
【非特許文献６】Ｆ．Ｎｉｌｓｓｏｎ、Ｈ．Ｋｏｓｍｅｈｌ、Ｌ．Ｚａｒｄｉ、Ｄ．Ｎｅｒｉ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１（２００１）７１１〜７１６
【非特許文献７】Ｐ．Ｌ．Ｊ．Ｎａｒｅｄｉ、Ｐ．Ｇ．Ｌｉｎｄｅｒ、Ｓ．Ｂ．Ｈｏｌｍｂｅｒｇ、Ｕ．Ｓｔｅｒｎｒａｍ、Ａ．ＰｅｔｅｒｓｏｎおよびＬ．Ｒ．Ｈａｆｓｔｒｏｍ、実験的ラット肝癌中の血管床および血流に対する腫瘍壊死因子αの影響、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ５４（１９９３）、６４５〜６４９
【非特許文献８】Ｆ．Ｋａｌｌｉｎｏｗｓｋｉ、Ｃ．Ｓｃｈａｅｆｅｒ、Ｇ．ＴｙｌｅｒおよびＰ．Ｖａｕｐｅｌ、組換えヒト腫瘍壊死因子ａのインビボ標的：イソ移植されたラット腫瘍の血流、酸素消費および増殖；Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６０（１９８９）、５５５〜５６０頁
【非特許文献９】Ｐ．Ｇ．Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇｅｒ、Ｃ．Ｓ．Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｎ．Ｋｕｍａｒ、Ｖ．ＯｒｄおよびＰ．Ｆｕｒｍｏｎｓｋｉ、ＲＩＲ−１およびＰａｎｃＯ２固形腫瘍における組換えヒトインターロイキン１αの抗腫瘍効果、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４８（１９８８）、６０１１、６０１６ページ
【非特許文献１０】Ｄ．Ｊ．Ｃｈａｐｌｉｎ、腫瘍血管機能に対する治療の効果；Ｉｎｔ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．６０（１９９１）、３１１、３２５頁
【非特許文献１１】Ｓ．Ａ．Ｈｉｌｌ、Ｌ．Ｅ．ＳａｍｐｓｏｎおよびＤ．Ｊ．Ｃｈａｐｌｉｎ、固形腫瘍治療に対する抗血管アプローチ：ビンブラスチンおよびフラボン酢酸の評価；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６３（１９９５）、１１９〜１２３頁
【非特許文献１２】Ｇ．Ｓｅｒｓａ、Ｍ．Ｃｅｍａｓａｒ、Ｃ．Ｓ．ＰａｒｋｉｎｓおよびＤ．Ｊ．Ｃｈａｐｌｉｎ：電気パルスの付与により誘導される腫瘍血液流れ変化、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ３５、Ｎ４、（１９９９）６７２〜６７７頁
【非特許文献１３】Ｃ．Ｗ．Ｓｏｎｇ、血液流れおよび微小環境に対する局所的温熱療法の影響、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４（１９８４）、４７２１〜４７３０頁
【非特許文献１４】Ｖ．Ｈ．ＦｉｎｇａｒおよびＢ．Ｗ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、光動力学療法の薬物および光用量依存性：腫瘍および正常組織応答の研究。Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．４６（１９８７）、８３７〜８４１頁
【非特許文献１５】Ｆ．Ｇａｍｍａｒｒａ、Ｆ．Ｓｐｅｌｓｂｅｒｇ、Ｇ．Ｅ．Ｈ．ＫｕｈｎｌｅおよびＡ．Ｅ．Ｇｏｅｔｚ、高エネルギーショック波は、腫瘍における血流減少を誘導する、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３（１９９３）、１５９０〜１５９５頁
【非特許文献１６】Ｄｅｎｅｋａｍｐ  Ｊ、Ｈｉｌｌ  Ｓ．Ａ．、Ｈｏｂｓｏｎ  Ｂ．、血管閉塞および腫瘍細胞死滅、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８３、１９、２７１〜２７５
【非特許文献１７】Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｈ．Ｉ．、Ｔｕｍｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒｓ、Ｆｌｏｒｉｄａ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９７９、１〜２２９
【非特許文献１８】Ｓ．Ｇｕａｒｉｎｉ、ラットにおける動脈血栓症の高度に再現性のあるモデル、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｃａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、３５（１９９６）１０１〜１０５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、隣接する組織に損傷を引き起こすことなく血管内に止血を生成するための改良された方法のための必要性がなお存在する。特に、固形腫瘍ならびに皮膚および皮下血管障害を処置するより有効および安全な方法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、血管の非熱的であって、電気的に誘導された一時的または永久的な閉鎖のための方法およびデバイスを提供する。本発明の方法およびデバイスは、血管を加熱することなく、そして隣接組織への最小の電気化学的損傷とともに標的血管の制御された閉塞を行うための規定された養生法（レジメ）に従って、電流の短パルスを採用する。血管閉鎖の程度、すなわち、一時的（血管収縮）または永久的（閉塞）は、電気的刺激レジメの種々のパラメーターの操作、およびこのレジメを適用するために用いられる電極の形態に基づいて制御される。
【００１１】
本発明の方法は、短い持続時間の電気的パルスの付与を含み、標的血管（単数または複数）に電場を誘導し、そしてそれによってこの血管の閉塞を引き起こす。本発明の方法で採用される処置レジメは、この処置レジメの種々のパラメーターの選択によって特定の適用のために最適化され得る。これらのパラメーターは、制限されないで、パルス持続時間、これらパルスの極性、パルス頻度、突発内のパルスの頻度、突発の持続時間、処置レジメの持続時間、および処置レジメ内の群発のセットの数を含む。
【００１２】
本発明のデバイスは、標的組織領域への適用のために特異的に選択された幾何学的形状を有する電極形態を含み、ここで、影響される組織領域の深さおよび表面積は、最適電極形態を決定する考慮である。１つの改変例では、能動電極のアレイには、これら能動電極から遠隔に位置されるより大きな戻り電極が提供される。別の改変例では、各能動電極には、取り囲む戻り電極が提供される。
【００１３】
本発明の１つの目的は、最小の副作用、従来可能であったよりも、より少ないステップおよびより少ない不快感で血管内に血栓症を生成することによって血管内に止血を選択的に誘導することである。
【００１４】
本発明は、固形腫瘍、動脈瘤、血管奇形、動静脈痩管（フィステル）（例えば、頚動脈−海綿静脈洞、脊椎）、内部動脈出血部位、外傷などの後の損傷した血管、およびポートワイン染みのような皮膚および皮下血管症状を処置する際に有用である。
【００１５】
本発明のこれらおよびその他の目的、利点、ならびに特徴は、以下により詳細に記載されるような本発明の詳細を読む際に当業者に明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明のデバイス、システムおよび方法を説明する前に、本発明は、説明される特定の実施形態に制限されず、従って、もちろん、変動し得ることが理解されるべきである。本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、そして制限している意図はないことをまた理解すべきである。なぜなら、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるからである。
【００１７】
その他であることが規定されなければ、本明細書で用いられるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられるとき、単数形態「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈がその他であることを明確に指示しなければ、複数への参照を含むことを注記しなければならない。従って、例えば、「１つのパルス」への参照は、このようなパルスの複数を含み、そして「電極」への参照は、１つ以上の電極および当業者に公知のその等価物への参照を含み、以下同様である。
【００１８】
所定範囲の値が提供される場合、文脈がその他であることを明瞭に指示しなければ、その範囲の上限と下限との間で、下限の単位の１／１０まで介在する値の各々がまた、詳細に開示されていることが理解される。陳述された範囲内の任意の陳述された値または介在値と、その陳述された範囲内のその他の陳述された値または介在値とのより小さな範囲の各々は、本発明内に包含される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立に、この範囲内に含まれるか、または排除され得、そしていずれか１つを含むか、いずれも含まないか、または両方を含む各範囲がまた、上記より小さな範囲に含まれ、また本発明内に包含され、上記陳述された範囲内で任意の特異的に排除された限度の対象となる。上記陳述された範囲が、１つまたは両方の限度を含む場合、これらの含まれる限度のいずれかまたは両方を排除する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００１９】
本明細書中で述べられるすべての刊行物は、本明細書中に参考として援用され、これら刊行物が引用される方法および／または材料と組み合わせてこれらの方法および／または材料を開示および記載する。本明細書中で論議される刊行物は、本出願の出願日の前のそれらの開示のためにのみ提供される。本明細書中のなにも、本発明が、先行する発明によりこのような公開の日時を早める権利はないことの是認として解釈されるべきではない。さらに、提供される公開の日時は、実際の公開日とは異なり得、これは、独立に確認される必要があり得る。
【００２０】
一般に、本発明の方法は、標的組織領域または１つ以上の標的血管へのパルス波形を有する電流刺激レジメの付与を含み、そしてこれは、標的血管の閉塞を引き起こすに十分な、標的領域中の電場を生成する。
【００２１】
パルス波形は、標的組織を、受容可能な温度、すなわち、不可逆的組織破壊が生じる温度未満に維持しながら、標的血管（単数または複数）中で所望の閉塞を生成する単相または二相（交互する）極性の電流パルスを含む。従って、電気刺激手順の間に処置される組織領域中の平均温度上昇は、約１０℃を超えない。本発明の方法に従う二相パルスでのパルス化電気処置はまた、電極上の不可逆的電気化学反応を避け、それによって組織損傷を減少する。
【００２２】
特定の改変例では、上記処置レジメは、１つ以上のパルスまたはパルスの群発の付与を含む。代表的には、このレジメは、少なくとも２つのパルスまたは群発を含み、そしてより代表的には、数分間の間、周期的様式で複数のパルスまたは群発を付与し、ここで、標的血管（単数または複数）の永久的または不可逆的閉塞が所望される。
【００２３】
上記標的領域に付与されるべき電場の必要な範囲または深さは、それに対して電極が接触される組織または皮膚表面からの標的血管の深さに少なくとも一部は依存する。例えば、皮膚血管障害を処置するとき、比較的大きな表面積に亘る電場の浅い貫通のみが必要とされる場合、好ましい電極形態または幾何学的形状は、より大きな遠隔に位置決めされる戻り電極とともに逐次的に能動化される小さな能動電極のアレイ、または各々が緊密に間隔を置かれた戻り電極によって取り囲まれた能動電極のアレイ（双極幾何学的形状）のいずれかを含む。第２の改変例では、上記アレイ中の電極は、同時に能動化され得る。
【００２４】
本発明との使用のために適切なこのような電極形態の例は、図１Ａおよび１Ｂに示される。電極アセンブリ２は、シリコーンエラストマーのような、絶縁性基板または支持体材料８上に載せられたプローブ（図示せず）の遠位接触表面上に分配された能動電極４の胃平面状（二次元）アレイを含む。能動電極４は、基板８上で延びる単一のより大きな戻り電極６によって同軸で取り囲まれるが、それから間隔を置かれた隔離されたドットまたは点の形態にある。本発明との使用のために適切な別の電極形態は、図２Ａおよび２Ｂに示される。ここで、電極アセンブリ１０は、能動電極１２の平行ラインまたは細片および戻り電極１４のアレイを、これら能動電極および戻り電極が交互する様式で互いと間隔を置かれる場所の上に含む。
【００２５】
双極形態（図１および２）とともに、電極アセンブリの能動電極と戻り電極との間隔を置かれた関係は、平行、すなわち、同時の、電極の能動化を可能にする。能動電極と戻り電極との間に付与された電圧から得られる電場は、電場分布７によって示されるように、これら２つの間で濃縮される。能動電極と戻り電極との間の距離またはギャップを調節することにより、この電場の貫通深さが調節され得る。すなわち、このギャップが大きいほど、貫通の深さは大きい。
【００２６】
図３Ａおよび３Ｂは、絶縁基板または支持材料２４の上に載せられた能動電極２２のアレイを有する別の電極アセンブリ２０を示す。図１Ａおよび１Ｂの電極と同様に、能動電極２２は、ドットまたは点形態を有する。図４Ａおよび４Ｂは、絶縁基板または支持材料２４の上に載せられた能動電極３２のアレイを有する別の電極アセンブリ３０を示す。図２Ａおよび２Ｂの電極アセンブリと同様に、能動電極３２は、ラインの平行である細片の形態で提供される。図１および２の実施形態とは異なり、しかし、戻り電極（図示されず）は、個々の能動電極アレイから、プローブシャフトに沿って近位方向またはともにプローブから遠隔になど遠隔に提供される。これらの配列とともに、上記能動電極は、互いに逐次的におよび独立に能動化され得、ここで、１つ以上の能動電極が選択的に能動化され、組織中への電場の貫通深さを制御する。アレイ中の電極が同時に能動化されるとき、全体のアレイは、単一の大きな電極として作用し、それ故、アレイのサイズの大きさの電場の非常に深い貫通を生じる。これら電極の逐次的能動化は、それぞれ図３および４に示されるように、アレイ中の１つの電極の幅に電場２６および３６の貫通深さを制限することを可能にする。この電場の貫通深さは、サイズおよび電極間の分離に依存するので、それは、所望の処置領域を得るために必要に応じて選択および調節され得る。
【００２７】
本発明の電極アセンブリの能動電極は、互いから電気的に絶縁され得、ここでは、各電極は、その他の電極端子から隔離されている別個の電源に接続される。各個々の電極のための隔離された電源は、別個の電源供給回路であり得るか、または独立に作動可能なスイッチを通じこれら電極の各々に接続される単一の電源であり得る。代替の実施形態では、これら電極は、プローブの近位端または遠位端のいずれかで互いに接続され得、単一の電源に連結する単一のワイヤを形成する。
【００２８】
処置レジメの種々のパラメーターは、閉塞される血管の直径（単数または複数）、閉塞の程度（部分的閉塞、すなわち血管収縮、または完全閉塞、すなわち、血栓症）および閉塞の持続時間または可逆性に基づいて選択される。このようなパラメターターは、パルス持続時間、１つの突発（バースト）が複数のパルスを含む突発持続時間、突発内のパルス頻度、突発頻度または繰り返し度合、処理持続時間が複数の突発を含む総処置時間、および電場強度または電流密度を含む。約０．０５〜約５ｍｍまでの範囲の直径を有する動脈および静脈の両方の血管を含む適用には、これらパラメーターの代表的な値範囲は以下の通りである：
パルス持続時間                           約０．０１μｓ〜約１ｍｓ
突発持続時間                      約０．２μｓ〜約２ｍｓ
１つの突発内のパルス頻度           約０．１〜約１０ＭＨｚ
突発（またはパルス）繰り返し度合い 約０．０１〜約１００Ｈｚ
処置持続時間                      約０．１μｓ〜約１時間
電場                              約７〜約３５０００Ｖ／ｃｍ
電流密度                          約０．１〜約５００Ａ／ｃｍ２
本発明の方法は、組織中の血管の部分的または完全いずれかの電気的に誘導される閉塞を含む。上記に記載のような１つ以上の能動電極は、標的血管の上の皮膚の標的領域に緊密に近接して位置決めされる。上記電極アセンブリは、皮膚の外表面上に位置決めされ得るか、または外側皮膚表面中の皮下貫通を通って標的血管に導入され得る。後者の実施形態では、皮下貫通は、１つ以上のニードル電極を、皮膚の外表面を通じて血管の標的領域まで進行することによって形成され得る。あるいは、電気外科用器具は、患者の血管系中に導入され、そして標的部位に経管腔的に進行される。本発明の方法は、伝統的な開放手術技法を用いてさらに実施され得る。
【００２９】
一旦、上記電極が位置決めされると、十分な電圧、例えば、約１〜約３００Ｖが、上記電極にパルス化された波形で付与される。得られるパルス化された単相または二相電流は、上記組織を通って辿り、そしてともなう電場が、代表的には接触された表面から約０．１〜約５ｍｍまでの所望の組織深さで発生し、ここでこの深さは、皮膚の血管症状を処置するとき皮膚の表面の下、約０．１〜約５ｍｍであり、または固形腫瘍を処置するとき、接触された組織表面から約１〜約５０ｍｍである。
【００３０】
付与された電流は、生理学的媒体および組織中で熱エネルギー（ジュール）を生成する。抵抗σをもつ媒体中で時間ｔの間に付与される電場Ｅは、温度上昇ΔＴ＝ｔ・Ｅ２／（ρδｃ）を生じ、ここでρは組織密度であり、そしてｃは熱容量である。例えば、ｔ＝１μｓおよびＥ＝２０ｋＶ／ｃｍで、非常にわずかな温度変化ΔＴ＝１．４℃が、処置された組織領域内でパルスの間に生じ、これは、熱損傷を引き起こし得る温度のはるか下である。直径が１ｍｍの電極について特徴的な拡散時間は約１秒であり、それ故、０．１Ｈｚのパルス度合では、平均の温度上昇は、ΔＴＡＶＥ＝０．１４℃のオーダーである。従って、単一のパルスまたはパルスのシークエンスでは熱損傷は生じない。
【００３１】
電流波形は、上記で提供された範囲内でパルス持続時間および頻度を有する。パルス化波形の得られる電場または電流密度は、血管の収縮および閉塞（血栓症）を誘導するためには十分であり、この血管を通って流れる血流は制限されるか、または完全に中断される。この電気刺激処置の持続時間は、標的血管領域のサイズおよび密度に依存する。
【００３２】
周辺組織および血管の標的とされない部分が上記電気刺激によって影響されないか、または損傷されないことをさらに確実にするために、本発明の方法は、必要に応じて、患者の皮膚または組織表面の領域に種々の保護薬剤または医薬の１つの局所適用を提供する。これらの薬剤または医薬は、一般に、薬剤に曝される細胞膜および／または細胞小器官の膜中のイオンチャネルにおける遮断を生じるカルシウムブロッカーのカテゴリー内に入る。これらのカルシウムブロッカーは、電気的に誘導される血管収縮を減少または完全にブロック防ぐことが見出された。ポートワイン染み（Ｐｏｒｔ  Ｗｉｎｅ  Ｓｔａｉｎ）のような皮膚または皮下血管症状には、このカルシウムブロッカー薬剤は、電気刺激の前に血管損傷の境界を取り囲む皮膚に付与され得る。従って、この薬剤で覆われた領域中の皮膚および皮下血管は、この電気刺激によって影響されないままである。固形腫瘍適用には、このカルシウムブロッカー薬剤は、腫瘍の位置の上の皮膚に、腫瘍のみが付与された電気エネルギーによって影響され、そして皮膚またはそれらの間の組織には影響しないように付与される。従って、このカルシウムブロッカー薬剤は、本発明の電気刺激レジメと組み合わせて用いられ得、血管収縮の程度を化学的に調節する。本発明との使用のために適切なカルシウムブロッカーの例は、制限されないでテトラエチルアンモニウムを含む。用いられるこの薬剤の濃度は、通常、約１×１０−５〜約１×１０−３モル／Ｌの範囲であり、ここで、テトラエチルアンモニウムに対する例示の濃度は、約２．５×１０−４モル／Ｌである。
【実施例】
【００３３】
以下の実施例は、本発明を採用する方法の例示の開示および説明を当業者に提供するために提示され、そして本発明者が本発明者らの発明とみなす発明の範囲を制限する意図はなく、以下の実験は実施される実験のすべてまたはそれのみであることも意図されない。データの正確さを確実にする努力はなされているが、いくつかの実験誤差および偏差は考慮されるべきである。
【００３４】
インキュベーションサイクル中の１７日のニワトリ胎児の絨毛尿膜（ＣＡＭ）を、これらの実験を実施するために用いた。このＣＡＭの種々の血管（３つの動脈および３つの静脈）を処置のために選択し、ここで、これらの血管は、変動する直径であった。長さ２ｍｍ、幅３００μｍおよび厚み５０μｍの電極を用いた。電極アセンブリを用い、１００Ｖの選択された最小閾値電圧を二相（パルス中に正の相および負の相を有する）パルスで標的血管に付与した。合計の二相パルス持続時間は１μｓ、各相の持続時間は５００ｎｓ、繰り返し度合は１Ｈｚ（パルス間１秒）そして合計処置時間は３分であった。この時点で標的血管の各々内で血栓が形成された。これら血管は、膜の曝された表面の下でほぼ同じ深さであったので、達成された閾値電場値は、同一に付与された電圧に対して同じであった。各血管について隣接組織および非標的血管への熱損傷なくして血行停止が達成された。血管直径、閾値電圧および電場、ならびに完全血行停止における電圧値および電場値は、以下の表に要約される。
【００３５】
【表１】
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図６Ａ〜６Ｃは、血管収縮および血栓症の臨床外観を示すビデオスコープ視野である。図７Ａ〜７Ｃは、それに対し上記の実験が実施されたＣＡＭ血管の解剖学的視野を示す。図６Ａおよび７Ａは、本発明の方法に従う処理の前の標的血管の外観を示す。図６Ｂおよび７Ｂは、上記電気刺激プロトコールの付与の間に血管収縮を受けるときの血管を示す。図６Ｃおよび７は、標的血管を取り囲む組織に認知可能な損傷なくして血管の標的領域で血栓症が達成された後の血管を示す。
【００３６】
本発明は、２つ以上の上記に記載の電極アセンブリ、およびカテーテルアセンブリとともに用いられる種々のプローブを含み得るキットの形態にある本発明のデバイスの提供をさらに含む。この電極アセンブリは、サイズおよび／または幾何学的形状が変動し得、これは、手元での適用のために選択され得る。これらキットは、本発明の方法の実施を容易にするためのその他の器具をさらに含み得、制限されないでカテーテルを基礎にした器具を含み、標的部位への電極アセンブリの皮下送達を容易にする。これらキットは、１つ以上の上記に記載の医薬の予めパッケージされた投薬量をさらに含み得る。さらに、これらキットは、本発明の方法を実施するための種々のデバイスおよび／または医薬を用いるための指示書を含み得る。
【００３７】
先行する記載は、本発明の原理を単に例示するのみである。当業者は、本明細書中に明確には説明または示されていないが、本発明の原理を具現化する種々の配列を考案し得、そしてその思想および範囲内に含まれることが認識される。さらに、本明細書中に記載されるすべての例および条件付き言語は、本発明の原理、および本発明者らによって当該技術分野を進めることに寄与される思想を理解する際に読者を支援することが原理的に意図され、そしてこのような記載された例および条件に制限されることはないとして解釈されるべきである。さらに、本発明の原理、局面および実施形態を記載する本明細書中のすべての陳述、ならびにその特定の例は、それらの構造的等価物および機能的等価物の両方を包含することが意図される。さらに、このような等価物は、現在知られる等価物および将来開発される等価物、すなわち、構造にかかわらず同じ機能を実施する開発される任意の要素の両者を含むことが意図される。本発明の範囲は、従って、本明細書中に示され、そして説明される例示の実施形態に制限される意図はない。むしろ、本発明の範囲および思想は、添付の特許請求の範囲によって具現化される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
本発明は、以下の詳細な説明から、添付の図面と組み合わせて読まれるとき最良に理解される。慣行に従って、図面の種々の特徴は、スケール通りではないことが強調される。これとは反対に、種々の特徴の寸法は、明瞭さのために任意に拡大または減少されている。図面に含まれるのは以下の図である。
【図１Ａ】図１Ａは、本発明との使用のために適切な電極形態の断面図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明との使用のために適切な電極形態の平面図である。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明との使用のために適切な電極形態の別の実施形態の断面図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、本発明との使用のために適切な電極形態の別の実施形態の平面図である。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明との使用のために適切な電極形態の別の実施形態の断面図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明との使用のために適切な電極形態の別の実施形態の平面図である。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明との使用のために適切な電極形態の別の実施形態の断面図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本発明との使用のために適切な電極形態の別の実施形態の平面図である。
【図５】図５は、本発明の処置レジメの例示の波形のグラフである。
【図６】図６Ａ〜６Ｃは、本発明のデバイスおよび方法を採用する実験が行われた絨毛尿膜（ＣＡＭ）のビデオスコープの視野を示す。
【図７】図７Ａ〜７Ｃは、図６Ａ〜６Ｃ中の血管の解剖学的視野を示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【国際調査報告】
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