(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩ）（式中、Ｒは、水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキルである）の化合物を水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属水溶液で加水分解する工程を含む、グルー−ジアミン（Ｇｒｅｗｅ−ｄｉａｍｉｎｅ）の新規の製造方法であって、加水分解は、有機溶媒の存在下で行われることを特徴とする方法に関する。2008528529.tif 000027【選択図】なし
2008528529.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ
【化１】
2008528529.tif 000022
（式中、Ｒは、水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキルである）
の化合物を水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属水溶液で加水分解する工程を含む、グルー−ジアミンの製造方法であって、
前記加水分解は、有機溶媒の存在下で行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記有機溶媒の誘電率が７〜３５の範囲内であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機溶媒が、脂肪族アルコ−ル、エーテルまたはそれらの任意の混合物であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が反応条件下では本質的に水に溶解しないことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記脂肪族アルコ−ルが、脂肪族Ｃ１〜４−アルコールまたはそれらの任意の混合物であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記脂肪族アルコ−ルが、好ましくは、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、ブタン−２−オール、および２−メチル−プロパン−２−オールからなる群から選択される、より好ましくは、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、およびブタン−２−オールからなる群から選択される、脂肪族Ｃ３〜４−アルコールであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記エーテルが、グルー−ジアミンが溶解するエ−テルであることを特徴とする請求項３または４に記載の方法。
【請求項８】
前記エーテルが、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒが水素またはメチル、好ましくは、水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記加水分解が２０〜１１０℃の範囲の温度で行われることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩＩ
【化２】
2008528529.tif 000023
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルカノイル、好ましくは、アセチルである）
の化合物の製造方法であって、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法によって得られるグルー−ジアミンは、二硫化炭素と、好ましくは、３−クロロ−５−ヒドロキシペンタン−２−オン、３−クロロ−５−アセトキシペンタン−２−オン、３−メルカプト−５−ヒドロキシペンタン−２−オン、３−メルカプト−５−アセトキシペンタン−２−オン、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択されるクロロケトン誘導体と反応されることを特徴とする方法。
【請求項１２】
式ＩＶ
【化３】
2008528529.tif 000024
の化合物の製造方法であって、
請求項１１に記載の方法において得られた式ＩＩＩの化合物を酸とさらに反応させることを特徴とする方法。
【請求項１３】
ビタミンＢ１の製造方法であって、式ＩＩ
【化４】
2008528529.tif 000025
（式中、Ｒは水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキルである）
の化合物は、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法によるグルー−ジアミンに加水分解され、得られた前記グルー−ジアミンをさらに反応させて、好ましくは、請求項１２に記載のように、式ＩＶ
【化５】
2008528529.tif 000026
の化合物にし、こうして得られた前記式ＩＶの化合物を、好ましくは、Ｈ２Ｏ２でさらに酸化させることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法によって得られたグルー−ジアミンの、ビタミンＢ１の調製方法における中間生成物としての使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属水溶液を用いた、Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イル−メチル）−アルカンアミドの加水分解による、式Ｉ
【化１】
2008528529.tif 000003
のグルー−ジアミン（Ｇｒｅｗｅ−ｄｉａｍｉｎｅ）（ＧＤＡ；５−アミノメチル−２−メチル−ピリミジン−４−イル−アミン）の、新規の製造方法に関する。より正確には、本発明は、このようなＮ−置換アルカンアミドの加水分解であって、有機溶媒の存在下で、好ましくは、誘電率が７〜３５の有機溶媒の存在下で、より好ましくは、反応条件下では本質的に水に溶解しない有機溶媒の存在下で、行われる加水分解に関する。
【０００２】
ＧＤＡは、ビタミンＢ１の合成にとって重要な前駆体である。例えば、Ｇ・モイン（Ｇ．Ｍｏｉｎｅ）およびＨ−Ｐ・ホーマン（Ｈ−Ｐ．Ｈｏｈｍａｎｎ）著、「ウルマンの工業化学百科事典（“Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”）」、ＶＣＨ、第Ａ２７巻、１９９６年、５１５〜５１７ページおよびその引用例を参照されたい。
【０００３】
従来技術（ＥＰ−Ａ  １  １３８  ６７５号明細書、ＤＥ−Ａ  ３５  １１  ３７３号明細書）に記載された方法、すなわち、Ｎ−アセチルＧＤＡまたはＮ−ホルミルＧＤＡの加水分解を行うには、厳しい反応条件が必要である。ＤＥ−Ａ  ３５  １１  ３７３号明細書に記載の方法には、全体の収率が低く、生成物を昇華によってさらに精製しなければならないという欠点がある。
【０００４】
したがって、生成物を高収率且つ高純度で得られる、ＧＤＡの製造方法が必要であった。
【０００５】
この必要性は、有機溶媒の存在下、水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属水溶液で式ＩＩ
【化２】
2008528529.tif 000004
（式中、Ｒは、水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキルである）の化合物を加水分解する工程（工程ａ）を含む、グルー−ジアミン（Ｇｒｅｗｅ−ｄｉａｍｉｎｅ）の製造方法によって達成される。
【０００６】
置換基Ｒについて：
置換基Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。好ましくは、Ｒは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり、より好ましくは、Ｒは水素またはメチルであり、最も好ましくは、Ｒは水素である。
【０００７】
式ＩＩの化合物の製造は、当業者には周知であり、例えば、特開昭５８−０６５２７９号明細書（公開番号。出願番号は第５６−１６２１０６号）、ＥＰ−Ａ  ０  １７２  ５１５号明細書、ＥＰ−Ａ  ０  ００１  ７６０号明細書、米国特許第４，２２６，７９９号明細書、およびＤＥ−Ａ  ３５  １１  ２７３号明細書のいずれかに記載の通り実行され得る。
【０００８】
有機溶媒について：
適切な有機溶媒の例として、誘電率（εｒ）が７〜３５の範囲である有機溶媒がある（Ｃ・ライヒャルト（Ｃ．  Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ）著、「有機化学における溶媒および溶媒効果（“Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”）」、ＶＣＨ、１９８８年、４０８〜４１０ページ参照）。好ましい溶媒の例には、脂肪族アルコ−ル、特に、脂肪族Ｃ１〜４−アルコール、エ−テルおよびそれらの混合物がある。より好ましい溶媒の例には、反応条件下では本質的に水に溶解しない有機溶媒がある。
【０００９】
「反応条件下では本質的に水に溶解しない」とは、二相液体系が生成されることを意味する。二相液体系は、例えば、脂肪族Ｃ３〜４−アルコール、エ−テルおよびそれらの混合物との反応条件下で生成される。
【００１０】
脂肪族Ｃ１〜４−アルコールの例として、メタノール、エタノ−ル、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、および２−メチル−プロパン−１−オールがある。
【００１１】
最も好ましい脂肪族Ｃ３〜４−アルコールは、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、ブタン−２−オール、および２−メチル−プロパン−２−オールからなる群から選択され、より好ましくは、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、およびブタン−２−オールからなる群から選択される。また、これらは、本発明に係る方法で使用される最も好ましい有機溶媒でもある。
【００１２】
好ましいエ−テルは、ＧＤＡが溶解するエーテルである。最も好ましいエ−テルは、テトラヒドロフランおよび１，２−ジメトキシエタンである。
【００１３】
水酸化アルカリおよびアルカリ土類金属について：
例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムがあり、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００１４】
水酸化アルカリおよびアルカリ土類金属溶液について：
好ましくは、溶液の濃度は、５〜３０重量％の範囲であり、より好ましくは、１５〜２８重量％の範囲である。
【００１５】
反応条件：
好都合なことに、加水分解（工程ａ）は、２０〜１１０℃の範囲の温度で、好ましくは、３０℃〜９０℃の範囲の温度で、より好ましくは、４０℃〜８５℃の範囲の温度で行われる。
【００１６】
好都合なことに、反応時間は、３０〜２４０分の範囲であり、好ましくは、３０〜１２０分の範囲である。
【００１７】
好都合なことに、反応は常圧で行われ、空気雰囲気下で行われてもよい。
【００１８】
本発明の特定の実施形態では、本方法はさらに複数の工程を含む。これらの工程は、（工程ａで）使用される有機溶媒によって決まる。
【００１９】
加水分解（工程ａ）が、例えば、反応条件下では本質的に水に溶解しない有機溶媒の存在下で行われる場合、本方法は追加工程ｂ１）、ｃ１）、ｄ１）およびｄ２）（下記参照）をさらに含み得る。
【００２０】
加水分解（工程ａ）が、メタノールの存在下で行われる場合、本方法は追加工程ｂ２）（下記参照）をさらに含み得る。
【００２１】
加水分解（工程ａ）が、エタノールの存在下で行われる場合、本方法は追加工程ｂ３）、ｃ３）およびｄ３）（下記参照）をさらに含み得る。
【００２２】
加水分解（工程ａ）が、反応条件下では本質的に水に溶解しない有機溶媒の存在下で行われる場合、本発明の方法は、以下の追加工程を含むことが好ましい。
ｂ１）水性相および有機相での反応終了後、反応混合物を相分離する工程、
ｃ１）場合によっては、本質的に水に溶解しない溶媒で水性相を抽出し、有機相と結合する工程。
【００２３】
工程ｂ１）：
水性相、すなわち、水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属水溶液と、本質的に水に溶解しない溶媒とは、二相液体系を生成する。反応終了後、すなわち、式ＩＩの化合物がＧＤＡに加水分解されると、この２つの相は互いに分離する。水性相は、反応中に生成されたギ酸アルカリまたはアルカリ土類金属塩を含有し、有機相は溶媒と生成物とを含有する。
【００２４】
好ましくは、相分離は、４０℃〜８０℃の範囲の温度で、より好ましくは、５０℃〜７０℃の範囲の温度で行われる。
【００２５】
本発明の好適な実施形態においては、工程ａ）、ｂ１）およびｃ１）は、（本発明の最良の形態である）所定の順序で順次行われる。
【００２６】
本発明の方法の他の特定の実施形態によると、生成物ＧＤＡの単離は、その処理に対して、２つの代替案ｄ１）およびｄ２）のいずれかによって行ってもよい。
【００２７】
代替案１（工程ｄ１））：
工程ａ）、ｂ１）およびｃ１）を行った後、本質的に水に溶解しない溶媒を有機相から蒸発させる。この蒸発は、好ましくは、４０℃〜８０℃の温度、および／または５〜３０ｍｂａｒの圧力で行われる。
【００２８】
代替案２（工程ｄ２））：
工程ａ）、ｂ１）およびｃ１）を行った後、分離した有機相からＧＤＡを結晶化させる。これは、好ましくは、２０〜−１０℃の温度まで、より好ましくは、５〜０℃の温度まで、有機相を冷却することによって達成され得る。母液からさらにＧＤＡを結晶化できる。その後、ＧＤＡ結晶を液体から分離する。
【００２９】
加水分解（工程ａ）がメタノールの存在下で行われる場合、本方法は、好ましくは、
ｂ２）グルー−ジアミン（Ｇｒｅｗｅ−ｄｉａｍｉｎｅ）を反応溶液から結晶化させる、
という工程ｂ２）をさらに含む。
【００３０】
これは、好ましくは、２０〜−１０℃の範囲の温度まで、より好ましくは、５〜０℃の範囲の温度まで、反応溶液を冷却することによって達成され得る。母液からさらにＧＤＡを結晶化できる。その後、ＧＤＡ結晶を液体から分離する。
【００３１】
加水分解（工程ａ）がエタノールの存在下で行われる場合、本方法は、好ましくは、
ｂ３）反応溶液から副生成物のギ酸アルカリまたはアルカリ土類塩を結晶化する工程、
ｃ３）結晶化されたギ酸アルカリまたはアルカリ土類塩を反応溶液から分離する工程、および
ｄ３）残った反応溶液から水とエタノールを蒸発させる工程、
という工程ｂ３）、ｃ３）およびｄ３）をさらに含む。
【００３２】
工程ｂ３）は、好ましくは、２０〜−１０℃の範囲の温度まで、より好ましくは、５〜０℃の範囲の温度まで、反応溶液を冷却することによって達成され得る。母液からさらにギ酸アルカリまたはアルカリ土類金属塩を結晶化できる。
【００３３】
本発明の方法のさらなる利点は、生成物の高収率（好ましくは、≧９８％）および高純度（好ましくは、≧９７％）に加え、得られたＧＤＡは、本質的にアニリン、２−クロロアニリン、および／または任意のギ酸アルカリまたはアルカリ土類金属塩を含んでいないことである。本発明の好適な実施形態では、２−クロロアニリンの含量は２５０ｐｐｍ未満であり、および／または加水分解中に生成された任意のギ酸アルカリまたはアルカリ土類金属塩の含量は２％未満である。
【００３４】
このように得られたＧＤＡは、例えば、二硫化炭素および３−クロロ−５−アセトキシペンタン−２−オン、または３−クロロ−５−ヒドロキシペンタン−２−オン、３−メルカプト−５−ヒドロキシペンタン−２−オン、または３−メルカプト−５−アセトキシペンタン−２−オンなどの別のクロロケトン誘導体とさらに反応して、式ＩＩＩ
【化３】
2008528529.tif 000005
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルカノイル、好ましくは、アセチルである）の化合物を生成し得る（例えば、Ｇ・モイン（Ｇ．Ｍｏｉｎｅ）およびＨ−Ｐ・ホーマン（Ｈ−Ｐ．Ｈｏｈｍａｎｎ）著、「ウルマンの工業化学百科事典（“Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”）」、ＶＣＨ、第Ａ２７巻、１９９６年、５１５〜５１７ページおよびその引用例を参照）。
【００３５】
したがって、このような式ＩＩＩの化合物の製造方法もまた本発明の一部である。
【００３６】
そして、式ＩＩＩの化合物は、酸とさらに反応して、式ＩＶの化合物を生成する。
【化４】
2008528529.tif 000006
（例えば、Ｇ・モイン（Ｇ．Ｍｏｉｎｅ）およびＨ−Ｐ・ホーマン（Ｈ−Ｐ．Ｈｏｈｍａｎｎ）著、「ウルマンの工業化学百科事典（“Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”）」、ＶＣＨ、第Ａ２７巻、１９９６年、５１５〜５１７ページおよびその引用例を参照）。
【００３７】
したがって、このような式ＩＶの化合物の製造方法もまた本発明の一部である。
【００３８】
そして、式ＩＶの化合物は、好ましくは、Ｈ２Ｏ２でさらに酸化されて、式ＶのビタミンＢ１になる。
【化５】
2008528529.tif 000007
（例えば、Ｇ・モイン（Ｇ．Ｍｏｉｎｅ）およびＨ−Ｐ・ホーマン（Ｈ−Ｐ．Ｈｏｈｍａｎｎ）著、「ウルマンの工業化学百科事典（“Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”）」、ＶＣＨ、第Ａ２７巻、１９９６年、５１５〜５１７ページおよびその引用例を参照）。
【００３９】
したがって、本発明は、ビタミンＢ１の製造方法を含み、式ＩＩ
【化６】
2008528529.tif 000008
（式中、Ｒは水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキルである）の化合物は、加水分解されて、上記で詳細に記載した本発明の方法に係るグルー−ジアミン（Ｇｒｅｗｅ−ｄｉａｍｉｎｅ）になり、得られたグルー−ジアミン（Ｇｒｅｗｅ−ｄｉａｍｉｎｅ）を、さらに反応させて、好ましくは、上記でより詳細に記載したように、式ＩＶ
【化７】
2008528529.tif 000009
の化合物にし、得られた式ＩＶの化合物を、好ましくは、Ｈ２Ｏ２でさらに酸化させて、ビタミンＢ１を得る。
【００４０】
最後に、本発明は、上述のように、本発明の方法によって得られたＧＤＡを、ビタミンＢ１の製造方法における中間生成物として使用することを含む。
【００４１】
図中、以下の略語を用いる。「ＮＦＧＤＡ」＝Ｎ−ホルミルＧＤＡ、「ＩＴ」＝内部温度、「ｗ／ｗ」＝重量／重量、「ｅｑ．」＝モル当量、「ｈ」＝時間。
【００４２】
図１は、メタノールまたはエタノールを式ＩＩの化合物を加水分解するための溶媒として用いる方法（左側）と、脂肪族Ｃ３−またはＣ４−アルコールを式ＩＩの化合物を加水分解するための溶媒として用いる方法（右側）の簡単な概略図を示す。
【００４３】
メタノールまたはエタノールを式ＩＩの化合物を加水分解するための溶媒として用いる場合、その反応溶液は均一反応系であり、一方、脂肪族Ｃ３−またはＣ４−アルコールを同じ目的で溶媒として用いる場合、その反応溶液は不均一反応系である。
【００４４】
メタノールを溶媒として用いる場合、ＧＤＡは、反応溶液からの結晶化によって得られ得る。
【００４５】
エタノールが溶媒として用いられる場合、副生成物のギ酸ナトリウムが、結晶化によって生成物ＧＤＡから分離される。その後、ＧＤＡ自体は、結晶性ギ酸ナトリウムの分離後、その溶液を濃縮することによって得られる（下記の表２を参照）。
【００４６】
脂肪族Ｃ３−もしくはＣ４−アルコールまたはその混合物が溶媒として用いられる場合、水相と有機相とが反応終了時に分離され、有機相の濃縮によって（上記代替案１を参照）か、または有機相からのＧＤＡの結晶化によって（上記代替案２を参照）、ＧＤＡが得られる。
【００４７】
図２は、加水分解が脂肪族Ｃ３−アルコールまたはその混合物で行われる場合の、本発明に係る加水分解されたＧＤＡの処理および単離の一例の図を示している。出発材料として、純度が９５％で２−クロロアニリンの含量が最大４０００ｐｐｍのＮＦＧＤＡが用いられる。（反応溶液の総量に対して）２０重量％のＮＦＧＤＡを含むＣ３−アルコール溶液を、（ＮＦＧＤＡのモル量に対して）１．０５モル当量のＮａＯＨを含むＮａＯＨ水溶液と、８０〜８５℃の温度で２〜５時間反応させることによって、加水分解を行う。その後、有機相および水性相を４０〜６０℃の温度で互いに分離させる。
【００４８】
水相をＣ３−アルコールで抽出し、その後蒸発させて、加水分解中に生成されたギ酸ナトリウムの量（＝ＮＦＧＤＡの使用量）に対して８０〜９０％の収率で、ギ酸ナトリウムを再度得る（図２の右側を参照）。
【００４９】
有機相の処理には２つの選択肢がある。
【００５０】
選択肢１（左側）によると、温度５０℃および圧力１０ｍｂａｒで、有機相を濃縮、すなわち溶媒を蒸発させる。こうして分離したＣ３−アルコールにおいて、出発材料に２−クロロアニリンが９０〜９５％含まれていることがわかる。このように単離したＧＤＡをさらに、温度６０℃および圧力２０ｍｂａｒで１２時間乾燥させる。こうして得られたＧＤＡの純度は９０〜９４％で、２−クロロアニリンの含量は２５０ｐｐｍ未満であり、ＧＤＡは、ギ酸ナトリウムを６〜１０％含み、単離したＧＤＡの収率は、（ＮＦＧＤＡの使用量に対して）９３〜９８％である。
【００５１】
選択肢２（中央）によると、有機相を、０℃の温度まで１２時間冷却し、それによってＧＤＡを結晶化させる。その後、分離結晶を、温度６０℃および圧力２０ｍｂａｒで１２時間乾燥させる。こうして得られたＧＤＡの純度は９４〜９６％で、２−クロロアニリンの含量は５０ｐｐｍ未満であり、ＧＤＡは、ギ酸ナトリウムを４〜６％含み、単離したＧＤＡの収率は、（ＮＦＧＤＡの使用量に対して）７５〜８０％である。
【００５２】
図３は、加水分解が脂肪族Ｃ４−アルコールまたはその混合物内で行われる場合の、本発明に係る加水分解されたＧＤＡの処理および単離の一例の図を示している。出発材料として、純度が９５％で２−クロロアニリンの含量が最大４０００ｐｐｍのＮＦＧＤＡが用いられる。（反応溶液の総量に対して）２０重量％のＮＦＧＤＡを含むＣ４−アルコール溶液を、（ＮＦＧＤＡのモル量に対して）１．０５モル当量のＮａＯＨを含むＮａＯＨ水溶液と、８０〜１００℃の温度で１〜４時間反応させることによって、加水分解を行う。その後、有機相および水性相を４０〜６０℃の温度で互いに分離させる。
【００５３】
水相をＣ４−アルコールで抽出し、その後蒸発させて、加水分解中に生成されたギ酸ナトリウムの量（＝ＮＦＧＤＡの使用量）に対して８０〜９０％の収率で、ギ酸ナトリウムを再度得る（図の右側を参照）。
【００５４】
有機相の処理には２つの選択肢がある。
【００５５】
選択肢１（左側）によると、温度６０℃および圧力２０ｍｂａｒで、有機相を濃縮、すなわち溶媒を蒸発させる。こうして分離したＣ４−アルコールにおいて、出発材料に２−クロロアニリンが９０〜９５％含まれていることがわかる。このように単離したＧＤＡをさらに、温度６０℃および圧力２０ｍｂａｒで１２時間乾燥させる。こうして得られたＧＤＡの純度は９３〜９５％で、２−クロロアニリンの含量は２５０ｐｐｍ未満であり、ＧＤＡは、ギ酸ナトリウムを２〜６％含み、単離したＧＤＡの収率は、（ＮＦＧＤＡの使用量に対して）９６〜９８％である。
【００５６】
選択肢２（中央）によると、有機相を、０℃の温度まで１２時間冷却し、それによってＧＤＡが結晶化させる。その後、分離結晶を、温度６０℃および圧力２０ｍｂａｒで１２時間乾燥させる。こうして得られたＧＤＡの純度は９４〜９７％で、２−クロロアニリンの含量は５０ｐｐｍ未満であり、ＧＤＡは、ギ酸ナトリウムを２〜４％含み、単離したＧＤＡの収率は、（ＮＦＧＤＡの使用量を対して）７５〜８０％である。
【００５７】
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【００５８】
実施例１〜３３の加水分解の条件、ＧＤＡの単離方法、およびギ酸ナトリウムの単離方法は、以下の表１〜９において簡単に説明する。実施例３〜８、１０、１１、１３、１５および１７〜３３については、これによってのみ簡単に説明する。
【００５９】
以下の略語を使用する。
「ＮＦＧＤＡ」は、Ｎ−ホルミルグルー−ジアミン（Ｇｒｅｗｅ−ｄｉａｍｉｎｅ）（化合物ＩＩ、Ｒ＝水素）を意味する、「ＭＬ」は、母液を意味する。「ｒｐｍ」は、１分間当たりの回転数を意味する。「ＧＣ」は、ガスクロマトグラフィを意味する。「ＨＰＬＣ」は、高性能／高圧液体クロマトグラフィを意味する。「ｉｎｔ．」は、内部を意味する。「ｅｘｔ．」は外部を意味する。「一晩」は１２時間を意味する。
【００６０】
【表１】
2008528529.tif 000010
【００６１】
【表２】
2008528529.tif 000011
【００６２】
【表３】
2008528529.tif 000012
【００６３】
【表４】
2008528529.tif 000013
【００６４】
【表５】
2008528529.tif 000014
【００６５】
【表６】
2008528529.tif 000015
【００６６】
【表７】
2008528529.tif 000016
【００６７】
【表８】
2008528529.tif 000017
【００６８】
【表９】
2008528529.tif 000018
【００６９】
実施例１、２、９、１２、１４および１６を以下により詳細に説明する。
【００７０】
実施例１：メタノールにおけるＧＤＡの調製
Ａｒ雰囲気下で、ＮＦＧＤＡ９．３６ｇ（５３．５ミリモル）をメタノール１６．６ｇに懸濁した。この懸濁液を４００ｒｐｍで撹拌し、３４０Ｋ（内部温度）まで加熱した。２５．１７重量％の水酸化ナトリウム溶液６．９７ｍｌ（５６．２ミリモル）を、３０分以内（０．２３ｍｌ／分）で添加した。この混合物を３４９Ｋで４時間撹拌した。この混合物を氷浴で０℃まで一晩冷却し、濾過した。その結晶を３３３Ｋ、２０ｍｂａｒで一晩乾燥させた。
【００７１】
純度が、ＧＤＡ６２．２５％（ＨＰＬＣ（内部標準）で分析）、２−クロロアニリン２０ｐｐｍ、ギ酸ナトリウム３６．８％（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）、水０．７％（カールフィッシャー滴定で分析）、メタノール４０ｐｐｍ（ヘッドスペースＧＣで分析）で、淡く黄色みがかった結晶４．２６ｇを得た。単離収率３５．９％はＮＦＧＤＡを基準にした。母液を減圧下（１０ｍｂａｒ、３２３Ｋ）で蒸発させ、３３３Ｋ、２０ｍｂａｒで一晩乾燥させた。７．８５ｇの黄色みがかった残留物は、ＧＤＡ５８．５６％（ＨＰＬＣ（内部標準）で分析）、ギ酸ナトリウム２７．０％、２−クロロアニリン８０ｐｐｍ（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）、水１１．４％（カールフィッシャー滴定で分析）、メタノール１ｐｐｍ（ヘッドスペースＧＣで分析）を含有していた。収率６０．０％はＮＦＧＤＡを基準にした。反応の化学収率は、ＮＦＧＤＡを基準にして９５．９％であった。母液残留物内でギ酸ナトリウム５６．３％を単離し、４３．１％を、その単離したＧＤＡの淡く黄色みがかった結晶内で検出した。
【００７２】
実施例２：エタノールにおけるＧＤＡの調製
Ａｒ雰囲気下で、ＮＦＧＤＡ１８．７２ｇ（１０７ミリモル）をエタノール４７．８ｇに懸濁した。この懸濁液を３５０ｒｐｍで撹拌し、３５３Ｋ（内部温度）まで加熱した。２４．１重量％の水酸化ナトリウム溶液１８．６４ｇ（１１２．３ミリモル）を、２０分以内で添加した。この混合物を３５３Ｋで３時間４０分間撹拌した。この反応中にギ酸ナトリウムが析出した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。ギ酸ナトリウムの結晶を３２３Ｋ、２０ｍｂａｒで一晩乾燥させた。純度が、ギ酸ナトリウム９４．０４％（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）、ＧＤＡ０．８８％（ＨＰＬＣ（内部標準）で分析）で、白色の結晶４．８６ｇを得た。ＮＦＧＤＡを基準にしてギ酸ナトリウム６２．８％を単離した。アルコール溶液を減圧下（１０ｍｂａｒ、３１３Ｋ）で蒸発させた。
【００７３】
純度が、ＧＤＡ６８．２８％（ＨＰＬＣ（内部標準）で分析）、ギ酸ナトリウム１２．１％、２−クロロアニリン６１０ｐｐｍ（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）、水１３．５％（カールフィッシャー滴定で分析）、エタノール２８０ｐｐｍ（ヘッドスペースＧＣで分析）で、黄色みがかった結晶１９．０３ｇを得た。単離収率８７．９％はＮＦＧＤＡを基準にした。反応の化学収率は、ＮＦＧＤＡを基準にして８８．２％であった。ギ酸ナトリウム３１．６％を、その単離したＧＤＡの淡く黄色みがかった結晶内で検出した。
【００７４】
実施例９：プロパン−２−オールにおけるＧＤＡの調製
（有機（アルコ−ル）相の濃縮によるＧＤＡの単離）
Ａｒ雰囲気下で、ＮＦＧＤＡ５２．５ｇ（３００ミリモル）をプロパン−２−オール１７５ｇで懸濁した。この懸濁液を４００ｒｐｍで撹拌し、３５５Ｋ（内部温度）まで加熱した。２５．３５重量％の水酸化ナトリウム溶液３８．９５ｍｌ（３１５ミリモル）を、３０分以内（１．３ｍｌ／分）で添加した。この混合物を３５６Ｋで５時間撹拌した。液体−液体相分離を３５３Ｋで行った。ギ酸ナトリウムの結晶化を避けるために、蒸留水１０ｍｌを水相に添加した。この水相を、室温で、３×１５ｍｌのプロパン−２−オールで抽出した。ギ酸ナトリウム２８．９２％（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）を含有する水相６０．８１ｇを得た。ＧＤＡおよび２−クロロアニリンは検出されなかった（ＨＰＬＣ（内部／外部標準）で分析）。合わせた有機相を減圧下（１０ｍｂａｒ、３２３Ｋ）で蒸発させ、３３３Ｋ、２０ｍｂａｒで一晩乾燥させた。２−クロロアニリン１４３０ｐｐｍを蒸留プロパン−２−オール内で検出した。
【００７５】
純度が、ＧＤＡ８７．０９％（ＨＰＬＣ（内部標準）で分析）、２−クロロアニリン３９０ｐｐｍ、ギ酸ナトリウム４．５％（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）、水８．３％（カールフィッシャー滴定で分析）、メタノール４２０ｐｐｍ（ヘッドスペースＧＣで分析）で、淡く黄色みがかった結晶４５．８４ｇを得た。単離収率９６．３％はＮＦＧＤＡを基準にした。水相でギ酸ナトリウム８６．２％を単離し、１０．１％を、その単離したＧＤＡの淡く黄色みがかった結晶内で検出した。
【００７６】
実施例１２：プロパン−２−オールにおけるＧＤＡの調製
（有機（アルコ−ル）相からの結晶化によるＧＤＡの単離）
Ａｒ雰囲気下で、ＮＦＧＤＡ５２．５ｇ（３００ミリモル）をプロパン−２−オール７２．１ｇで懸濁した。この懸濁液を５００ｒｐｍで撹拌し、３５６Ｋ（内部温度）まで加熱した。２５．１７重量％の水酸化ナトリウム溶液３９．１ｍｌ（３１５ミリモル）を、３０分以内（１．３ｍｌ／分）で添加した。この混合物を３５７Ｋで３．５時間撹拌した。液体−液体相分離を３４３Ｋで行った。ギ酸ナトリウムの結晶化を避けるために、蒸留水１０ｍｌを水相に添加した。この水相を、室温で、３×１５ｍｌのプロパン−２−オールで抽出した。ギ酸ナトリウム３３．２４％と、微量の２−クロロアニリン（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）と、ＧＤＡ０．１％未満（ＨＰＬＣ（内部標準）で分析）とを含有する水相５３．９７ｇを得た。合わせた有機相を氷浴で０℃まで一晩冷却し、濾過した。結晶を３３３Ｋ、２０ｍｂａｒで一晩乾燥させた。
【００７７】
純度が、ＧＤＡ９５．６０％（ＨＰＬＣ（内部標準）で分析）、２−クロロアニリン１３０ｐｐｍ、ギ酸ナトリウム４．４％（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）、水１．０％（カールフィッシャー滴定で分析）、微量のプロパン−２−オール（ヘッドスペースＧＣで分析）で、白色の結晶３３．２０ｇを得た。単離収率７６．６０％はＮＦＧＤＡを基準にした。母液を減圧下（１０ｍｂａｒ、３２３Ｋ）で蒸発させ、３３３Ｋ、２０ｍｂａｒで一晩乾燥させた。
【００７８】
黄色みがかった残留物８．７５ｇは、ＧＤＡ７９．６０％（ＨＰＬＣ（内部標準）で分析）、ギ酸ナトリウム６．１％、２−クロロアニリン１２５０ｐｐｍ（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）、水８．１％（カールフィッシャー滴定で分析）、プロパン−２−オール１１０ｐｐｍ（ヘッドスペースＧＣで分析）を含有していた。収率１６．８％はＮＦＧＤＡを基準にした。反応の化学収率は、ＮＦＧＤＡを基準にして９３．４％であった。水相でギ酸ナトリウム８７．８％を単離し、７．２％を、その単離したＧＤＡの白色の結晶内で検出した。
【００７９】
実施例１４：ブタン−１−オールにおけるＧＤＡの調製
（有機（アルコ−ル）相からの結晶化によるＧＤＡの単離）
Ａｒ雰囲気下で、ＮＦＧＤＡ３５．０ｇ（２００ミリモル）をブタン−１−オール１４９ｇで懸濁した。この懸濁液を４００ｒｐｍで撹拌し、３７３Ｋ（内部温度）まで加熱した。２５．１７重量％の水酸化ナトリウム溶液２６．１ｍｌ（２１０ミリモル）を、３０分以内（０．８７ｍｌ／分）で添加した。この混合物を３５３Ｋで１時間撹拌した。液体−液体相分離を２９７Ｋで行った。ギ酸ナトリウムの結晶化を避けるために、蒸留水１０ｍｌを水相に添加した。この水相を、室温で、３×１０ｍｌのブタン−１−オールで抽出した。ギ酸ナトリウム２４．６％とＧＤＡ０．３％（ＨＰＬＣ（内部標準）で分析）を含有する水相４７．８ｇを得た。合わせた有機相を氷浴で０℃まで一晩冷却し、濾過した。結晶を３３３Ｋ、２０ｍｂａｒで一晩乾燥させた。
【００８０】
純度が、ＧＤＡ９４．５０％（ＨＰＬＣ（内部標準）で分析）、２−クロロアニリン９５ｐｐｍ、ギ酸ナトリウム３．９％（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）、水１．０％（カールフィッシャー滴定で分析）、ブタン−１−オール４００ｐｐｍ（ヘッドスペースＧＣで分析）で、白色の結晶２４．２ｇを得た。単離収率８２．７％はＮＦＧＤＡを基準にした。母液を減圧下（１５ｍｂａｒ、３３３Ｋ）で蒸発させ、３３３Ｋ、２０ｍｂａｒで一晩乾燥させた。
【００８１】
黄色みがかった残留物３．１ｇは、ＧＤＡ９１．６０％（ＨＰＬＣ（内部標準）で分析）、ギ酸ナトリウム０．８％、２−クロロアニリン６５０ｐｐｍ（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）、水５．１％（カールフィッシャー滴定で分析）、ブタン−１−オール５００ｐｐｍ（ヘッドスペースＧＣで分析）を含有していた。収率１０．２％はＮＦＧＤＡを基準にした。反応の化学収率は、ＮＦＧＤＡを基準にして９２．９％であった。水相からギ酸ナトリウム８６．２％を単離し、６．９％を、その単離したＧＤＡの白色の結晶内で検出した。
【００８２】
実施例１６：ブタン−１−オールにおけるＧＤＡの調製
（有機（アルコ−ル）相の濃縮によるＧＤＡの単離）
アルゴンの雰囲気下で、ＮＦＧＤＡ１８６．９ｇ（１０００ミリモル）にブタン−１−オール８１０ｇを添加した。この懸濁液を４００ｒｐｍで撹拌し、３７３Ｋ（内部温度）まで加熱した。２５．３５重量％の水酸化ナトリウム溶液１２９．８ｍｌ（１０５０ミリモル）を、３０分以内（４．３３ｍｌ／分）で添加した。この反応溶液を３７３Ｋで３．５時間攪拌した。反応終了時、内部温度を３１３Ｋまで冷却した。液体−液体相分離を３１３Ｋで行った。ギ酸ナトリウムの結晶化を避けるために、蒸留水５０ｍｌを水相に添加した。この水相を、室温で、３×５０ｍｌのブタン−１−オールで抽出した。ギ酸ナトリウム３３．１％（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）とＧＤＡ０．１％未満（ＨＰＬＣ（内部標準）で分析）とを含有する水相１８６．６ｇを得た。２−クロロアニリンは、検出されなかった（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）。合わせた有機相を減圧下（２０ｍｂａｒ、３３３Ｋ）で蒸発させ、３３３Ｋ、２０ｍｂａｒで一晩乾燥させた。２−クロロアニリン５６５ｐｐｍを蒸留ブタン−１−オール内で検出した。
【００８３】
純度が、ＧＤＡ９５．２０％（ＨＰＬＣ（内部標準）で分析）、２−クロロアニリン２００ｐｐｍ、ギ酸ナトリウム３．６％（ＨＰＬＣ（外部標準）で分析）、水０．９％（カールフィッシャー滴定で分析）、ブタン−１−オール６５０ｐｐｍ（ヘッドスペースＧＣで分析）で、淡く黄色みがかった結晶１３９．７０ｇを得た。単離収率９６．２％はＮＦＧＤＡを基準にした。水相からギ酸ナトリウム９０．９％を単離し、７．４％を、その単離したＧＤＡの淡く黄色みがかった結晶内で検出した。
【００８４】
実施例１〜３３の収率および純度に関する結果を以下の表１０にまとめる。
【００８５】
【表１０】
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【００８６】
【表１１】
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【００８７】
【表１２】
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【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】単離方法の概略。
【図２】Ｃ３−アルコールにおけるＮＦＧＤＡ（＝Ｎ−ホルミルグルー−ジアミン（Ｇｒｅｗｅ−ｄｉａｍｉｎｅ）加水分解および廃棄物分離。
【図３】Ｃ４−アルコールにおけるＮＦＧＤＡ（＝Ｎ−ホルミルグルー−ジアミン（Ｇｒｅｗｅ−ｄｉａｍｉｎｅ）加水分解および廃棄物分離。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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