(57)【要約】本発明は、概して、ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドールおよび関連類似体、それらの合成、および、単独または放射線および／または他の抗癌薬物と組み合わせた、癌治療のための低酸素選択的薬物および放射線増感剤としてのそれらの使用に関する。
2008517905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008517905.tif 000053
（式中、Ｘ、ＹおよびＷは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択され、ここで、ＸおよびＹは、空いている６−９位の任意の一つに位置し、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよく、
Ｚは、構造（Ｉａ〜Ｉｃ）：
【化２】
2008517905.tif 000054
から選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝から選択されてよく、Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されてよく、Ｑは、独立して、Ｒ２、ＯＲ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、ＮＲ２２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２ＣＯＲ２の１〜３から選択されてよく、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよい低級Ｃ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基によって置換されてよく、各アミノ基は、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよく；ＣＹＣは、５または６員環の、炭素環、またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１または２の原子を含有するヘテロ環を示してよい）
の化合物およびそれらの生理学的に機能性のある塩誘導体（ただし、ＷがＨを示す場合には、ＸおよびＹは、それぞれ、Ｈを示さない）。
【請求項２】
Ｚが、
【化３】
2008517905.tif 000055
から選択される、請求項１に記載の式Iの化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式Iの化合物であって、
１−（クロロメチル）−５，６−ジニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，６−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
６−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
６−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
７−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシ−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
７−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）インドール−２−カルボニル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−５，７−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５，９−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，９−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−［５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］−インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
８−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）―５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド；
７−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホノヒドラジド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−Ｎ−プロピオニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；および
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド
から選択される、化合物。
【請求項４】
Ｘ、Ｙ、ＷおよびＱのうちの少なくとも１つが、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基によって置換される、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の式Iの化合物であって、
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；および
リン酸二水素２−（｛２−［７−（アミノスルホニル）−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル］インドール−５−イル｝オキシ）エチル
から選択される、化合物。
【請求項６】
式II：
【化４】
2008517905.tif 000056
（式中、Ｘ、ＹおよびＷは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択され、ここで、ＸおよびＹは、空いている６〜９位の任意の一つに位置し、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてもよいＣ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基により置換されてよく、
Ｚは、構造（Ｉａ〜Ｉｃ）：
【化５】
2008517905.tif 000057
から選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝から選択されてよく、Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されてよく、Ｑは、独立して、Ｒ２、ＯＲ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、ＮＲ２２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２ＣＯＲ２の１〜３から選択されてよく、ここで、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてもよい低級Ｃ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、１または２のＣ１−４アルキル基により置換されてもよく、ＣＹＣは、５または６員環の、炭素環または、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２原子を含むヘテロ環を示してよい）
の化合物およびおよびそれらの生理学的に機能性のある塩誘導体（ただし、ＷがＨを示す場合には、ＸおよびＹは、それぞれ、Ｈを示さない）。
【請求項７】
Ｚは、
【化６】
2008517905.tif 000058
から選択される、請求項６に記載の式IIの化合物。
【請求項８】
請求項６または７に記載の式IIの化合物であって、
７−アセチル−５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−２−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；および
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
から選択される、化合物。
【請求項１０】
癌治療を必要とする対象に、請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量を投与する工程を包含する、癌治療を提供する方法。
【請求項１１】
対象は、低酸素環境中の腫瘍細胞を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
腫瘍細胞は、白血病細胞、乳癌、腸癌および肺腫瘍細胞を含む固形癌の細胞および／または小細胞性肺腫瘍細胞である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式Iの化合物を投与する前、その最中、またはその後に、対象に放射線治療を施す工程をさらに包含する、請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
式Iの化合物を投与する前、その最中またはその後に、１以上の化学療法剤を対象に投与する工程をさらに包含する、請求項１０〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
１以上の化学療法剤は、シスプラチンまたは他の白金ベースの誘導体、テモゾロマイドまたは他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキスルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤、メトトレキサート、ゲムシタビンまたは他の代謝拮抗剤、パクリタキセル、ドセタキセルまたは他のチューブリン修飾剤、チラパザミン、ブレオマイシンまたは他のＤＮＡ切断剤から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
対象は、ヒトまたは温血動物である、請求項１０〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量と、製薬上許容される賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤または安定剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
ＡＤＥＰＴおよび／またはＧＤＥＰＴ療法の方法における１以上のニトロリダクターゼ酵素のための基質としての請求項１に記載の式Iの化合物の使用。
【請求項１９】
ニトロリダクターゼ酵素は、大腸菌のｎｆｓＢ遺伝子によってコードされる好気性ニトロリダクターゼである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
癌治療を必要とする対象を治療する際の使用のための、請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量の、医薬の製造における使用。
【請求項２１】
低酸素環境中の腫瘍細胞を処理するために前記医薬が製造される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
腫瘍細胞は、白血病細胞、乳癌、腸癌および肺腫瘍細胞を含む固形癌の細胞および／または小細胞性肺腫瘍細胞である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
式III：
【化７】
2008517905.tif 000059
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記に定義された通りである）
の化合物を製造する方法であって、
第１のハロゲン化工程において、式IV：
【化８】
2008517905.tif 000060
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、請求項１において式Iの化合物について定義された通りである）
の化合物を、ハロゲン化剤の有効量と反応させて、式V：
【化９】
2008517905.tif 000061
（式中、Ｕは、ＢｒまたはＩであり、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記に定義された通りである）
の化合物を得る工程と、
第２の工程において、式Vの化合物を、強塩基の有効量、続いて、１，３−ジクロロプロペンと反応させて、式VI：
【化１０】
2008517905.tif 000062
（式中、ＵはＢｒまたはＩであり、Ｗ、ＸおよびＹは、請求項１において式Iの化合物について定義された通りである）
の化合物を得る工程と、
第３の工程において、環化反応を経て、上記に定義された式IIIの化合物を得る工程と
を包含する、方法。
【請求項２４】
ハロゲン化工程は、Ｍ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドの有効量を用いて達成される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
第２工程において用いられる強塩基は、水素化ナトリウムである、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
環化工程は、トリブチルスズヒドリドの有効量およびアゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤を用いて達成される、請求項２３〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
式VIII：
【化１１】
2008517905.tif 000063
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iについて上記に定義された通りであり、Ｊは、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルを示す）
化合物をニトロ化して、式IX：
【化１２】
2008517905.tif 000064
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iについて上記に定義された通りであり、Ｊは、Ｈまたはトリフルオロアセチルを示す）
の化合物を得る方法。
【請求項２８】
ニトロ化は、ＫＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４または任意の他の適切なニトロ化剤により達成される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
還元工程を包含し、該工程により、還元条件下に、請求項１に記載の式Iの化合物が還元されて、請求項６に記載される式IIの化合物を得る、方法。
【請求項３０】
化学還元または低酸素代謝によって還元が行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
還元工程は、インビボ低酸素条件で行われる、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンソ［ｅ］インドールおよび関連類似体、それらの合成、および、単独または放射線および／または他の抗癌剤と組み合わされる癌治療のための低酸素症選択的薬物および放射線増感剤としてのそれらの使用、および遺伝子使用酵素−プロドラッグ療法（gene-directed enzyme-prodrug therapy：ＧＤＥＰＴ）および抗体使用酵素プロドラッグ療法（antibody-directed enzyme-prodrug therapy：ＡＤＥＰＴ）のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くのヒト腫瘍が低酸素性細胞（hypoxic cell）を有意な比率で含むことが確立された（非特許文献１〜２）。腫瘍内のカオス的成長および非効率的な微小血管系のために、低酸素細胞が出現し、その結果、腫瘍は、しばしば、大きな毛細血管間距離および可変の血流を示す。腫瘍における酸素圧の低下は放射線抵抗性につながる。無酸素性腫瘍細胞を殺すために放射線量の３倍の増加が必要とされ得る。放射線治療により腫瘍低酸素症の存在と局所的制御の障害との間に関連が識別された（非特許文献３〜４）。腫瘍低酸素症のこの現象は、「低酸素症−活性化プロドラッグ」と称される一群の抗癌剤の開発に生かされた。「低酸素症−活性化プロドラッグ」は、時には、「生物還元性剤」とも呼ばれるが、この用語はまた、有酸素条件下での還元によって活性化されるプロドラッグをも包含する（非特許文献５〜７）。
【０００３】
種々のニトロ（ヘテロ）芳香族化合物が低酸素−活性化プロドラッグとして報告された。これらは、下記を含む。
【０００４】
・ニトロイミダゾール（i）。これは、内因性細胞ニトロリダクターゼ酵素によるニトロ基還元に続いてフラグメンテーションを経ることが提案される（非特許文献８）；
・ジニトロベンズアミド・マスタード（ii）および類似体。ここでは、ニトロ基の同様の還元が、マスタードを活性化する（非特許文献９〜１０およびデニー（Denny）らの特許文献１）；
・ニトロベンズインドリン（iii）および類似体；これらは、大腸菌ＮＴＲ酵素によって活性化される潜在的な生物還元薬物として報告された（デニー（Denny）らの特許文献２および非特許文献１１〜１２）。
【０００５】
【化１】
2008517905.tif 000003
【０００６】
【特許文献１】ニュージーランド仮出願第５２９２４９号
【特許文献２】国際公開第９８／１１１０１号パンフレット
【非特許文献１】ケネディー（Kennedy）ら著，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys．，１９９７年，第３７号，ｐ．８９７−９０５
【非特許文献２】ヴォーペル（Vaupel）ら著，Semin.Oncol．，２００１年，第２８号，ｐ．２５−３５
【非特許文献３】ノードスマーク（Nordsmark）ら著，Radiother．Oncol．，１９９６年，第４１号，ｐ．３１−３９
【非特許文献４】ブリゼル（Brizel）ら著，Radiother．Oncol．，１９９９年，第５３巻，ｐ．１１３−１１７
【非特許文献５】ブラウン（Brown）ら著，Semin.Radiat.Oncol．，１９６６年，第６巻，ｐ．２２−３６
【非特許文献６】デニー（Denny）ら著，Br.J.Cancer，１９９６年，第４巻（増補XXVII），ｐ．３２−３８
【非特許文献７】ストラトフォード（Stratford）およびワークマン（Workman）著，Anti-Cancer Drug Des．，１９９８年，第１３巻，ｐ．５１９−５２８
【非特許文献８】マクレランド（McClelland）ら著，BioChem.Pharmacol．，１９８４年，第３３巻，ｐ．３０３−３０９
【非特許文献９】パルマー（Palmer）ら著，J.Med.Chem．，１９９６年，第３９巻，ｐ．２５１８
【非特許文献１０】ヘルスビー（Helsby）ら著，Chem.Res.Toxicol．，２００３年，第１６巻，ｐ．４６９−４７８
【非特許文献１１】アトウェル（Atwell）ら著，J.Org.Chem．，１９９８年，第６３巻，ｐ．９４１４−９４２０
【非特許文献１２】アトウェル（Atwell）ら著，Bioorg.Med.Chem.Lett．，１９９７年，第７巻，ｐ．１４９３−１４９６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、特定の集合のニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドールおよびそれらの対応するホスファートを、癌治療での使用のための生物還元性プロドラッグとして提供することまたは公衆に有用な代替物を少なくとも提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の態様では、本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化２】
2008517905.tif 000004
【００１０】
の化合物および生理学的に機能性のある塩およびそれらの誘導体を提供する。
【００１１】
式中、Ｘ、ＹおよびＷは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択され、ここで、ＸおよびＹは、空いている位置６〜９の任意の１つに位置し、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてもよいＣ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてもよく、各アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基により置換されてもよく、
Ｚは、構造（Ｉａ−Ｉｃ）：
【００１２】
【化３】
2008517905.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｅは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝から選択されてよく、Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されてよく、Ｑは、独立して、Ｒ２、ＯＲ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、ＮＲ２２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２ＣＯＲ２の１〜３から選択されてよく、ここで、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてもよい低級Ｃ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、１以上のＣ１−４アルキル基により置換されてよく、ＣＹＣは、５または６員の、炭素環またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２原子を含むヘテロ環を示し得る）
から選択され得るが、ただし、ＷがＨを示す場合、ＸおよびＹは、それぞれ、Ｈを示さない。
【００１４】
好ましくは、式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｚは、
【００１５】
【化４】
2008517905.tif 000006
【００１６】
から選択される。
【００１７】
好ましくは、式Ｉの化合物は、下記のうちの一つから選択される；
１−（クロロメチル）−５，６−ジニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，６−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
６−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
６−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
７−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
７−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）インドール−２−カルボニル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−５，７−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５，９−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，９−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−［５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサキド；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシ−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］−インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
８−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド；
７−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンヒドラジド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−Ｎ−プロピオニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；および
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド。
【００１８】
好ましくは、式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｘ、Ｙ、ＷおよびＱの少なくとも１つは、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換される。
【００１９】
好ましくは、式Ｉの化合物は、下記のうち１つから選択される；
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；
リン酸二水素２−（｛２−［７−（アミノスルホニル）−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル］インドール−５−イル｝オキシ）エチル。
【００２０】
第２の態様では、本発明は、式ＩＩ：
【００２１】
【化５】
2008517905.tif 000007
【００２２】
の化合物およびそれらの生理学的に機能性のある塩誘導体を提供する。式中、Ｘ、ＹおよびＷは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択され、ここで、ＸおよびＹは、空いている位置６−９の任意の１つに位置し、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてよいＣ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基により置換されてよく、
Ｚは、構造（Ｉａ−Ｉｃ）：
【００２３】
【化６】
2008517905.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｅは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝から選択されてよく、Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されてよく、Ｑは、独立して、Ｒ２、ＯＲ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、ＮＲ２２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２ＣＯＲ２のうちの１〜３から選択されてよく、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてよい低級Ｃ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、１または２のＣ１−４アルキル基により置換されてよく；ＣＹＣは、５または６員の、炭素環またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２原子を含むヘテロ環を示してよい）
から選択されてよいが、ただし、ＷがＨを示す場合、ＸおよびＹは、それぞれ、Ｈを示さない。
【００２５】
好ましくは、式ＩＩの化合物の一実施形態において、Ｚは、下記から選択される：
【００２６】
【化７】
2008517905.tif 000009
【００２７】
好ましくは、式ＩＩの化合物は、以下から選択される；
７−アセチル−５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドールおよび
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール。
【００２８】
第３の態様では、本発明は、癌治療を提供する方法であって、癌治療を必要とする対象に、上記に定義された式Ｉの化合物の治療上有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
【００２９】
好ましくは、対象は、低酸素環境にある腫瘍細胞を有する。
【００３０】
好ましくは、腫瘍細胞は、白血病細胞、乳癌、腸癌および肺腫瘍細胞を含む固形癌の細胞および／または小細胞性肺腫瘍細胞（small cell lung tumour cell）である。
【００３１】
好ましくは、本方法は、式Ｉの化合物を投与する前、その最中またはその後に、対象に放射線治療を施す工程をさらに包含する。
【００３２】
本治療方法が、上記に定義された式Ｉの化合物を腫瘍細胞に投与する前、その最中またはその後、対象に１種以上の化学療法剤を投与する工程をさらに包含することがさらに好ましい。
【００３３】
これらの化合物が典型的には対象がヒトである癌治療において用いられるだろう一方で、それらは、対象が他の温血動物、例えば、他の霊長類、家畜（例えば牛）、競技用の動物およびペット（例えば馬、犬、猫等）であり、その腫瘍細胞をターゲットとするために用いられ得る。
【００３４】
式Ｉの化合物が、単独で、または他の化学療法剤または治療、特に、放射線療法と組み合わせて、治療されるべき状態に応じて同時にまたは順番に投与され得ることが理解されるべきである。
【００３５】
好ましい化学療法剤は、下記から選択され得る。
【００３６】
シスプラチンまたは他の白金をベースとする誘導体、
テモゾロマイドまたは他のＤＮＡメチル化剤。
【００３７】
シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、
ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤、
メトトレキサート、ゲムシタビンまたは他の代謝拮抗剤、
パクリタキセル、ドセタキセルまたは他のチューブリン修飾剤、
チラパザミン、ブレオマイシンまたは他のＤＮＡ切断剤。
【００３８】
本発明の第４の態様では、式Ｉの化合物の治療上有効量と、製薬上許容される賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤または安定剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００３９】
製薬上許容される賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤または安定剤は、非毒性でなければならず、かつ、活性成分の有効性に干渉するべきではない。担体または他の材料の厳格な性質は、経口であるか、注射（例えば、皮膚、皮下、静脈注射）によるかの投与ルートによって決まる。
【００４０】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤状、カプセル剤状、粉末剤状または液剤状であり得る。錠剤は、固形担体またはアジュバントを含んでよい。液状の医薬組成物は、一般的に、液状担体、例えば、水、石油、動物または植物油、鉱油または合成油を含む。生理食塩水、デキストランまたは他の多糖溶液またはグリコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）が含まれてよい。カプセル剤は、固形担体、例えば、ゼラチンを含んでよい。
【００４１】
静脈、皮膚または皮下注射用に、活性成分は、非経口で許容される水溶液の形態であって、発熱物質不含有であり、適切なｐＨ、等張性および安定性を有するものであるだろう。当業者は、例えば、等張賦形剤（塩化ナトリウム液、リンゲル液、乳酸リンゲル液等）を用いて適切な溶液を十分に調製することができる。防腐剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤および／または他の添加剤が必要に応じて含まれてよい。
【００４２】
さらなる態様では、本発明は、さらに、ニトロリダクターゼ酵素（例えば、大腸菌のｎｆｓＢ遺伝子によってコードされる好気性ニトロリダクターゼ）の基質として適した上記化合物のＡＤＥＰＴおよびＧＤＥＰＴ療法の使用における使用に関する。
【００４３】
さらなる態様では、本発明は、癌治療が必要な対象を治療する際に使用するための式Ｉの化合物の有効量の、医薬の製造における使用を提供する。
【００４４】
好ましくは、医薬は、低酸素環境にある腫瘍細胞を処理するために製造される。
【００４５】
好ましくは、医薬は、低酸素腫瘍細胞、例えば白血病、固形癌（乳癌、腸癌および小細胞肺腫瘍を含む肺癌の腫瘍を含む）をターゲットにするために製造される。
【００４６】
上記に定義された式Ｉの化合物を投与する前、その最中またはその後に腫瘍細胞に放射線治療を施すことができるように、医薬が製造されることが好ましい。
【００４７】
上記に定義された式Ｉの化合物を投与する前、その最中またはその後に腫瘍細胞に１以上の化学療法剤が投与され得るように、医薬が製造されることがさらに好ましい。
【００４８】
これらの医薬は、典型的には、ヒトが対象である癌治療において用いられる一方で、それらは、対象が他の温血動物、例えば、他の霊長類、牛等の家畜、および競技用動物およびペット（馬、犬、猫等）であり、その腫瘍細胞をターゲットにするために用いられ得る。
【００４９】
「治療上有効量」は、癌治療を必要とする対象に効果を示すために十分な、上記に定義された式Ｉの化合物の量として理解されるべきである。投与の実際の量、速度および時間経過は、治療される疾患の性質および重篤度によって決まるだろう。治療の処方は、一般開業医および他の医師の責任の範囲内である。
【００５０】
低酸素環境は、通常組織より低い酸素分圧を有するインビトロまたはインビボ環境のいずれかとして理解されるべきである。
【００５１】
上記に定義された化合物の生理的に機能性のある塩誘導体は、生理的に許容される塩基塩、例えば適切な塩基（アルカリ金属（Ｎａ等）、アルカリ土類金属（マグネシウム等）の塩、アンモニウムおよびＮＲ４”（ここでＲ４”はＣ１−４アルキル）塩等）から誘導されるものを含むように理解されるべきである。他の塩は、塩酸塩および酢酸塩を含む酸付加塩を含む。このような塩は、本来的に当該技術において知られる技術によって調製され得る。
【００５２】
さらなる態様では、本発明は、式III：
【００５３】
【化８】
2008517905.tif 000010
【００５４】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について定義された通りである）
の化合物を製造する方法であって、該方法は、第１工程において、式IV：
【００５５】
【化９】
2008517905.tif 000011
【００５６】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について定義された通りである）
の化合物をハロゲン化剤の有効量と反応させて、式V：
【００５７】
【化１０】
2008517905.tif 000012
【００５８】
（式中、Ｕは、ＢｒまたはＩであり、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記のように定義された通りである）
の化合物を得る工程と、
第２工程において、式Vの化合物を、強塩基の有効量、続いて、１，３−ジクロロプロパンと反応させて、式VI：
【００５９】
【化１１】
2008517905.tif 000013
【００６０】
（式中、ＵはＢｒまたはＩであり、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記のように定義された通りである）
の化合物を得る工程と、
第３の工程において、環化反応を経て、上記に定義された式IIIの化合物を得る工程と
を包含する方法を提供する。
【００６１】
好ましくは、ハロゲン化工程は、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドの有効量を用いて達成される。
【００６２】
好ましくは、第２工程において用いられる強塩基は、水素化ナトリウムである。
【００６３】
好ましくは、環化工程は、トリブチルスズヒドリドの有効量と、アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤とを用いて達成される。
【００６４】
好ましくは、本方法は、式VII：
【００６５】
【化１２】
2008517905.tif 000014
【００６６】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記に定義された通りである）
の化合物を、ｔ−ＢｕＯＨおよびＥｔ３Ｎの有効量、続いて、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させることによって式IVの化合物を製造する工程をさらに包含する。
【００６７】
さらなる態様では、本発明は、式VIII：
【００６８】
【化１３】
2008517905.tif 000015
【００６９】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、化合物Iについて上記に定義された通りであり、Ｊは、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルを示す）
の化合物をニトロ化して、式IX：
【００７０】
【化１４】
2008517905.tif 000016
【００７１】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、化合物Iについて上記に定義された通りであり、Ｊは、Ｈまたはトリフルオロアセチルを示す）
の化合物を得る方法を提供する。
【００７２】
好ましくは、ニトロ化は、ＫＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４または任意の他の適切なニトロ化剤により達成される。
【００７３】
さらなる態様では、本発明は、還元条件下に上記に定義された式Iの化合物を還元して、上記に定義された式IIの化合物を得る方法を提供する。好ましくは、還元は、化学還元または低酸素代謝によって行われる。最も好ましくは、還元工程は、インビボの低酸素条件下に行われる。
【００７４】
最後の態様では、本発明は、上記に定義された一般式IおよびIIの化合物を合成する方法を提供する。このような方法は下記に記載される。
【００７５】
上記に定義される本発明の化合物は、様々なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー体で存在し得ることが認識されるべきである。このような場合、式Iが、あらゆる可能なエナンチオマーまたはジアステレオマー体またはこのようなもののあらゆる混合物さらにはそれらのあらゆる生理的に機能性のある塩誘導体を示し得ることが理解されるべきである。
【００７６】
本発明が幅広く上記に定義される一方で、当業者によって、以下の記載、スキーム、実施例および図１を参照しながら本発明のさらなる態様が明らかになることが認識されることになるが、以下の記載、スキーム、実施例および図１の全ては、例としてのみ与えられる。
【００７７】
（本発明の詳細な説明）
上記に定義されるように、本発明は、ニトロベンズインドールおよびそれらの生理的に機能性のある塩誘導体を提供し、特に、低酸素条件下に活性化されるこれらの化合物の、または、酵素または治療の電離放射線（ionising radiation）によって活性化されるプロドラッグとしての、癌の治療における使用に関する。特に、本発明は、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドールコア上の種々の位置への種々の置換基の付加が、改善された低酸素症選択性を化合物に提供する点で、以前に記載されたもの（Denny et al., PCT Int.Appl.WO98/11101 A2、Ｗ、ＸおよびＹはＨを示す、式Ｉの化合物）より優れたニトロベンズインドールを提供する。置換基が７位のカルボキサミドまたはスルホンアミドである例は、特に高い低酸素選択性を示す。
【００７８】
下記表１および２は、本発明の多くの典型的化合物を示す。
【００７９】
【表１Ａ】
2008517905.tif 000017
【００８０】
【表１Ｂ】
2008517905.tif 000018
【００８１】
【表１Ｃ】
2008517905.tif 000019
【００８２】
【表２】
2008517905.tif 000020
【００８３】
以下のスキームは、本発明の式IおよびIIの化合物を合成する方法を模式的に示す。また、スキームに含まれているのは、合成工程のそれぞれを達成するために用いられる合成試薬の詳細である。スキームに続く実施例には、実際の合成工程および合成条件が十分詳細に記載される。
【００８４】
【化１５】
2008517905.tif 000021
【００８５】
（i）ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン；
（ii）濃Ｈ２ＳＯ４／ＫＮＯ３；
（iii）５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル  クロリド／ＤＭＡＰ／ピリジン；
（iv）５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸／ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ／ＤＭＦ
下記スキームＢに示されるような式（IV）の化合物（１０４）の合成は、ＷＯ０２／０６７９３０（本明細書は、ここにその全体を援用する）に記載されるように２−ナフトエ酸の化合物からなされ得る。
【００８６】
【化１６】
2008517905.tif 000022
【００８７】
（i）ＮＢＳ／ＭｅＣＮ；
（ii）ＮａＨ／ＤＭＦ、次いで１，３−ジクロロプロペン；
（iii）Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ／ベンゼン；
（iv）ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン、次いで（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ／ピリジン；
（v）ＡｌＣｌ３／ＡｃＣｌ／ＣＳ２またはＰｈＮＯ２
（vi）ｆ．ＨＮＯ３／ＣＨ２Ｃｌ２；
（vii）濃Ｈ２ＳＯ４／ＫＮＯ３；
（viii）Ｃｓ２ＣＯ３／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、次いで５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル  クロリド／ピリジンまたは５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸／ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ／ＤＭＡ
【００８８】
【化１７】
2008517905.tif 000023
【００８９】
（i）ＣｌＳＯ３Ｈ；
（ii）濃Ｈ２ＳＯ４／ＫＮＯ３；
（iii）ＲＮＨ２／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ、次いでＣｓ２ＣＯ３、次いでＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ／留去、次いでＲＣＯ２Ｈ／ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ／ＤＭＡ；
（iv）ＮＨ３、次いでＣｓ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ；
（v）ＲＣＯ２Ｈ／ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ／ＤＭＡ；
（vi）ＮＨ２ＯＨ、次いでＣｓ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ；
（vii）ＢＯＣＮＨＮＨ２、次いでＣｓ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ；
（viii）ＨＣｌ／ジオキサン；
（ix）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＨ、次いでＣｓ２ＣＯ３；
（x）Ｍｅ２ＮＨ、次いでＣｓ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ；
（xi）ＮＨ３／ＴＨＦ／−７８℃；
（xii）（ＥｔＣＯ）２Ｏ／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＡＰ、次いでＣｓ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ
【００９０】
【化１８】
2008517905.tif 000024
【００９１】
（i）ＺｎＩ２／ＬｉＣｌ／ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２／Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４／ジグライム；
（ii）ＫＣＮ／Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＩ；
（iii）ｆ．ＨＮＯ３／ＣＨ２Ｃｌ２；
（iv）Ｃｓ２ＣＯ３／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、次いでＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン、留去、次いで５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸／ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ；
（v）９０％Ｈ２ＳＯ４
【００９２】
【化１９】
2008517905.tif 000025
【００９３】
（i）ｆ．ＨＮＯ３／ＣＨ２Ｃｌ２；
（ii）Ｃｓ２ＣＯ３／ジオキサン／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；
（iii）濃Ｈ２ＳＯ４／ＫＮＯ３；
（iv）５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル  クロリド／ＤＭＡＰ／ピリジンまたは５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸／ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ／ＤＭＡ
【００９４】
【化２０】
2008517905.tif 000026
【００９５】
（i）ＤＰＰＡ／Ｅｔ３Ｎ／ｔ−ＢｕＯＨ；
（ii）ＮＢＳ／ＭｅＣＮ；
（iii）ＮａＨ／ＤＭＦ、次いで１，３−ジクロロプロペン；
（iv）Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ／ベンゼン；
（v）濃Ｈ２ＳＯ４、次いでＫＮＯ３；
（vi）ａｑ．Ｈ２ＳＯ４；
（vii）５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル  クロリド／ＤＭＡＰ／ピリジンまたは５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸／ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ／ＤＭＡ
【００９６】
【化２１】
2008517905.tif 000027
【００９７】
（i）ＤＰＰＡ／Ｅｔ３Ｎ／ｔ−ＢｕＯＨ；
（ii）ＮＢＳ／ＭｅＣＮ；
（iii）ＮａＨ／ＤＭＦ、次いで１，３−ジクロロプロペン；
（iv）Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ／ベンゼン；
（v）濃Ｈ２ＳＯ４、次いでＫＮＯ３；
（vi）濃ＨＣｌ；
（vii）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン／ＤＭＦ、次いでＤＥＣＰ；
（viii）５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル  クロリド／ＤＭＦ／ＤＭＡＰ／ピリジンまたはＲＣＯ２Ｈ／ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ／ＤＭＡ；
（ix）Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＯＨ／ＰｙＢＯＰ／ＴＨＦ
【００９８】
【化２２】
2008517905.tif 000028
【００９９】
（i）（Ｍｅ）２ＮＣＳＣｌ／ＤＡＢＣＯ／ＤＭＦ；
（ii）２２５℃；
（iii）ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、次いでＭｅ２ＳＯ４；
（iv）ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ；
（v）ＤＰＰＡ／Ｅｔ３Ｎ／ｔ−ＢｕＯＨ；
（vi）ＮＢＳ／ＭｅＣＮ；
（vii）ＮａＨ／ＤＭＦ、次いで１，３−ジクロロプロペン；
（viii）Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ／ベンゼン；
（ix）濃Ｈ２ＳＯ４、次いでＫＮＯ３；
（x）５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸または５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸／ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ／ＤＭＡ
【０１００】
【化２３】
2008517905.tif 000029
【０１０１】
（i）Ａｃ２Ｏ／ＡｌＣｌ３／ＣＨ２Ｃｌ２；
（ii）Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＤＰＰＰ／ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎ、次いでＣＯ（ｇ）；
（iii）ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ；
（iv）ＤＰＰＡ／ｔＢｕＯＨ／Ｅｔ３Ｎ；
（v）ＮＢＳ／Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＣＮ；
（vi）ＮａＨ／ＤＭＦ、次いで１，３−ジクロロプロペン；
（vii）Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ／ベンゼン；
（viii）ＨＣｌ／ジオキサン、次いでＴＦＡＡ／ピリジン；
（ix）濃Ｈ２ＳＯ４／ＫＮＯ３；
（x）Ｃｓ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン；
（xi）５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸／ＥＤＣＩ／ＤＭＡ
【０１０２】
【化２４】
2008517905.tif 000030
【０１０３】
（i）ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ；
（ii）ＤＰＰＡ／ｔＢｕＯＨ／Ｅｔ３Ｎ；
（iii）ＮＢＳ／Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＣＮ；
（iv）ＮａＨ／ＤＭＦ、次いで１，３−ジクロロプロペン；
（v）Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ／ベンゼン；
（vi）ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン、次いでＴＦＡＡ／ピリジン；
（vii）濃Ｈ２ＳＯ４／ＫＮＯ３；
（viii）Ｃｓ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
（ix）ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン、次いでＲＣＯ２Ｈ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡ；
（x）９０％Ｈ２ＳＯ４；
（xi）Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン／ＤＭＡ、次いでＤＥＣＰ
【０１０４】
【化２５】
2008517905.tif 000031
【０１０５】
（i）ＣｕＣＮ／ＮＭＰ；
（ii）Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＤＰＰＰ／ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎ、次いでＣＯ（ｇ）；
（iii）ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ；
（iv）ＤＰＰＡ／ｔＢｕＯＨ／Ｅｔ３Ｎ；
（v）ＮＢＳ／Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＣＮ；
（vi）ＮａＨ／ＤＭＦ、次いで１，３−ジクロロプロペン；
（vii）Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ／ベンゼン；
（viii）ＨＣｌ／ジオキサン、留去、次いで、濃Ｈ２ＳＯ４／ＫＮＯ３；
（ix）ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン、次いで５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸／ＥＤＣＩ／ＤＭＡ；
（x）９０％Ｈ２ＳＯ４
【０１０６】
【化２６】
2008517905.tif 000032
【０１０７】
（i）ＢｕＬｉ／ＴＨＦ、次いでＭｅＳＳＭｅ；
（ii）ＢｕＬｉ／ＴＨＦ、次いでＣＯ２；
（iii）ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ；
（iv）ＤＰＰＡ／Ｅｔ３Ｎ／ｔ−ＢｕＯＨ；
（v）ＮＢＳ／ＭｅＣＮ；
（vi）ＮａＨ／ＤＭＦ、次いで１，３−ジクロロプロペン；
（vii）Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ／ベンゼン；
（viii）濃Ｈ２ＳＯ４、次いでＫＮＯ３；
（ix）５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル  クロリド／ＤＭＡＰ／ピリジン；
（x）５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸／ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ／ＤＭＡ
【０１０８】
【化２７】
2008517905.tif 000033
【０１０９】
（i）ＢｕＬｉ／ＴＨＦ、次いでＳＯ２（ｇ）、次いでＮＣＳ／ＣＨ２Ｃｌ２；
（ii）Ｂｎ２ＮＨ／Ｅｔ３Ｎ／ＴＨＦ；
（iii）Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＤＰＰＰ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＳＯ／ＣＯ（ｇ）；
（iv）ＫＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
（v）ＤＰＰＡ／ｔ−ＢｕＯＨ／Ｅｔ３Ｎ；
（vi）ＮＢＳ／Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＣＮ；
（vii）ＮａＨ／ＤＭＦ、次いで１，３−ジクロロプロペン；
（viii）Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡＩＢＮ／ベンゼン；
（ix）ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン、次いで（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ／ピリジン；
（x）濃Ｈ２ＳＯ４；
（xi）濃Ｈ２ＳＯ４／ＫＮＯ３；
（xii）Ｃｓ２ＣＯ３、次いでＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン、次いでＲＣＯ２Ｈ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡ
【０１１０】
【化２８】
2008517905.tif 000034
【０１１１】
（i）ＴＦＡＡ／ＴＨＦ；
（ii）（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＦ、次いでＮａＮ３、次いでトルエン環流、次いでｔＢｕＯＨ；
（iii）Ｃｓ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ；
（iv）５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸／ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ／ＤＭＡ；
（v）ＴＦＡ、次いでＮＨ３
【０１１２】
【化２９】
2008517905.tif 000035
【０１１３】
（i）ｉＰｒ２ＮＰ（ＯｔＢｕ）２／テトラゾール／ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ、次いでＨ２Ｏ２；
（ii）Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ；
（iii）Ｅｔ３Ｎ／ＴＨＦ、次いでＣｓ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ；
（iv）５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸／ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ／ＤＭＡ；
（v）５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸／ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ／ＤＭＡ；
（vi）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２
【０１１４】
【化３０】
2008517905.tif 000036
【０１１５】
（i）Ｂｕ２ＳｎＯ／ＢｕＯＨ；
（ii）ｉＰｒ２ＮＰ（ＯｔＢｕ）２／テトラゾール／ＣＨ３ＣＮ、次いでＨ２Ｏ２、次いでＨ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ；
（iii）ＥＤＣＩ／ＴｓＯＨ／ＤＭＡ；
（iv）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２
【０１１６】
【化３１】
2008517905.tif 000037
【０１１７】
（i）Ｈ２／ＰｔＯ２／ＴＨＦ
（本発明の化合物の適用）
本発明の式Iの化合物は、ヒトまたは動物の体の癌の治療方法において用いられ得る。このような治療は、癌患者における低酸素環境での癌細胞の生育を治療する方法であって、治療を必要とする患者に本発明の式Iの化合物を投与する工程を包含する方法を含む。式Iの化合物は、この関連で、単剤としてまたは他の細胞毒性薬または他の治療剤／治療法、特には放射線療法等の低酸素細胞に対して比較的効果が薄いものと組み合わせて用いられ得る。放射線前に式Iの化合物が投与される場合、（Wardman，Radiat．Phys．Chem．，１９８７，３０，４２３−４３２によって記載されるように）この化合物の放射線誘導化ＤＮＡラジカルとの反応に由来する低酸素細胞の放射線増感作用のため、またはWilson et al．，Anticancer Drug Design  １９９８，１３，６６３−６８５によって記載されるように低酸素組織における放射線による化合物の還元の結果として、治療の相乗効果も生じ得る。これらのアプローチは、低酸素領域を示すあらゆる癌のタイプに適用可能である。また、式Iの化合物は、癌療法において後述のＡＤＥＰＴまたはＧＤＥＰＴ治療システムの一環として用いられ得る。癌の治療は、白血病、固形癌（乳癌、腸癌、肺癌（小細胞性肺癌腫を含む））、他の癌種等の状態を含む。
【０１１８】
腫瘍の治療が関係する所で、治療は、患者における腫瘍の影響を軽減するために医師によって採用されるあらゆる処置を含むことが理解されるだろう。それ故に、腫瘍の完全な寛解が望ましい目的であるけれども、効果的な治療は、腫瘍の部分的な寛解を達成すること並びに転移を含む腫瘍の成長率のダウンを示すことが可能なあらゆる処置も含むことになる。このような処置は、延命しおよび／または生活の質を向上させ、かつ、疾患の症状を取り除く際に効果的であり得る。
【０１１９】
（i）本発明の式Iの化合物
本発明の式Iの化合物は、患者における癌の治療方法であって、治療を必要とする患者に式Iの化合物の有効量を投与する工程を包含する方法において用いられ得る。本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。
【０１２０】
化合物の正確な量は医師の裁量であるが、患者の状態および必要性を考慮すると、典型的な量および投与スケジュールは、臨床試験における経験によって決定されるだろう。全量は、対象当たり約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは対象当たり約１０ｍｇ／ｋｇであると予想される。
【０１２１】
（ｉ）ＧＤＥＰＴ療法
ＧＤＥＰＴ（癌の遺伝子使用酵素プロドラッグ療法）は、本発明の化合物を伴う使用に適しているとして想定されるツールである。ＧＤＥＰＴ治療は、腫瘍中に、プロドラッグを活性化する酵素を発現させることができるベクター（核酸、ウイルス、細菌または細菌胞子）の投与を必要とする。このようなプロドラッグ活性化酵素は、ニトロリダクターゼを含む。ニトロリダクターゼは、式Iの化合物のニトロ基を還元することができ、これにより、これらをＧＤＥＰＴプロドラッグとして活性化することができる。このような酵素の例は、大腸菌のｎｆｓＢ遺伝子の産物であり、これは、ニトロリダクターゼ（ＮＴＲ）をコードする。このニトロリダクターゼは、有酸素および低酸素の両方の条件下に芳香族ニトロ基を還元することができる（Anlezark et al．，Biochem.Pharmacol．，１９９２，４４，２２８９−２２９５）。ＧＤＥＰＴのためのプロドラッグ活性化ニトロリダクターゼ酵素のさらなる例は、ヒト・シトクロムＰ４５０オキシドリダクターゼである（Patterson et al．，Gene Ther．，２００２，９，９４６−９５４）。ＧＤＥＰＴに適したベクターは、ＮＴＲを発現する複製欠陥性アデノウイルスによって示されるようなヒト・アデノウイルス（Chen et al．，Gene Ther．，２００４，１１，１１２６−１１３６）およびプロドラッグ活性化酵素シトシンデアミナーゼを発現する条件付き複製アデノウイルス（Zhan，Cancer Gene Ther．，２００５，１２，１９−２５）を含む。ＧＤＥＰＴベクター系として用いられ得る細菌胞子の例は、組換え型Clostridia sp．によって提供される。これは、腫瘍の低酸素領域での発芽の際にＮＴＲを発現する（Lemmon et al．，Gene Ther．，１９９７，４，７９１−７９６）。
【０１２２】
好ましくは、ＧＤＥＰＴ酵素は、非哺乳類のニトロリダクターゼ酵素、例えば、細菌ニトロリダクターゼである。ＷＯ９３／０８２８８に開示されるような、大腸菌ニトロリダクターゼは、適切であり得る。酵素は、標準的な組換えＤＮＡ技術、例えば、酵素をクローニングし、その遺伝子配列を決定し、かつ、配列の切断、置換、削除、挿入等の方法、例えば、部位特異的突然変異により遺伝子配列を変えることによって改変され得る。標準的組換えＤＮＡ技術の議論のためにSambrookらによる「Molecular Cloning」（１９８９，Cold Spring Harbor）が参照され得る。なされた改変は、依然として、式Iのニトロ基を還元する能力を有する酵素を残すが、酵素の他の特性、例えば、その反応速度、選択性等を変えるいずれであってもよい。
【０１２３】
また、Ｎ−および／またはＣ−末端配列における小さな切断は、酵素をエンコードする核酸配列が種々の他のベクター配列に連結されるベクターを生じさせるために必要とされる処置の結果として起こり得る。
【０１２４】
一つの適切な投与ルートは、無菌液中の粒子の注射によるものである。ウイルス、例えば、パッケージング細胞系から単離されたものも、局所かん流または直接腫瘍内使用、または体腔への直接注射（腔内投与）、例えば、腹腔内注射によって投与され得る。
【０１２５】
ＧＤＥＰＴシステムを用いる際、通常、酵素をエンコードするベクターが投与された後に、プロドラッグが投与される。プロドラッグの全用量は、対象当たり約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であることが期待される。
【０１２６】
（iii）ＡＤＥＰＴ療法
ＡＤＥＰＴ（癌の抗体使用酵素プロドラッグ療法）は、本発明のいくつかの化合物を伴う使用に適したツールである。
【０１２７】
ＡＤＥＰＴシステムでの適用のために、腫瘍特異的マーカーに対して使用される抗体は、ニトロリダクターゼ酵素に結合させられる。このニトロリダクターゼ酵素は、上記のように改変されてよい。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであってよい。本発明の目的のために、用語「抗体」は、反対に特定されない限り、腫瘍ターゲット抗原に対するそれらの結合活性を保持する全体的な抗体のフラグメントを含む。このようなフラグメントは、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）およびＦ（ａｂ’）２フラグメント並びに単一鎖抗体を含む。さらに、抗体およびそのフラグメントは、ヒト化抗体、例えば、ＥＰ−Ａ−２３９４００に記載されたようなものであってよい。
【０１２８】
抗体は、従来のハイブリドーマ技術によって、または、改変された抗体またはフラグメントの場合には組換えＤＮＡ技術、例えば、プロモーターに操作可能に結合した改変抗体またはフラグメントをエンコードするＤＮＡ構築物の適切なホストベクターにおける発現によって産生させられ得る。適切なホスト細胞は、細菌（大腸菌等）、酵母、昆虫および哺乳類を含む。このような組換え技術によって抗体が産生された場合、酵素は、酵素（場合によっては上記のように改変されたもの）をエンコードする核酸配列を、抗体またはそのフラグメントをエンコードする構築物の配列の３’または５’末端に結合させることによって産生され得る。
【０１２９】
ＡＤＥＰＴのための抗体／酵素複合体は同時に投与さてよいが、しばしば、臨床診療において、酵素／試薬複合体の後に、プロドラッグを、例えば７２時間後さらには１週間後に投与し、酵素／試薬複合体に、腫瘍ターゲットの領域内に局在化する機会を与えることが好ましく見出される。このような方法で操作することによって、プロドラッグが投与された時に、プロドラッグの細胞毒性剤への転換は、酵素／試薬複合体が局在化された領域、すなわち、ターゲット腫瘍の領域に制限され、かつ、式Iの毒性フラグメントの早過ぎる放出が最小にされる傾向がある。
【０１３０】
ＡＤＥＰＴにおいて、酵素／試薬複合体の局在化の程度（自由に流通する活性複合体に対する局在化されたものの比に関する）は、ＷＯ８９／１０１４０に記載されたクリアランスおよび／または不活性化系を用いてさらに増大させられ得る。これは、通常は、複合物の投与に続いて、および、プロドラッグの投与前に、複合体の部分に結合して、酵素を不活性化し、かつ／または血液からの複合体のクリアランスを加速させることができる成分（「第二成分」）の投与を含む。このような成分は、酵素を不活性化することが可能である系の酵素成分に対する抗体を含み得る。
【０１３１】
第二成分は、デキストラン、リポソーム、アルブミン、マクログロブリン、血液型Ｏ赤血球等のマクロ分子に連結されて、第二成分は、血管区画を離れることを抑制され得る。さらにまたはあるいは、第二成分は、十分な数の共有結合されたガラクトース残基または他の糖（例えば、ラクトースまたはマンノース）の残基を含み得、その結果、それは、血漿内で複合体に結合し得るが、複合体と一緒に血漿から肝臓内のガラクトースまたは他の糖の受容体によって除去され得る。第二成分は、いかなる相当の範囲でも、プロドラッグの投与の前または最中に局在化した複合体を不活性化し得る腫瘍の血管外のスペースに入らないように使用のために投与され、かつ、設計されるべきである。
【０１３２】
ＡＤＥＰＴシステムにおいて、プロドラッグおよび複合体の用量は、最終的には、医師の裁量であり、その医師は、患者の年齢、体重およびコンディション等の要因を考慮する。プロドラッグおよび複合体の適切な用量は、Bagshaweらにおいて与えられる（Antibody,Immunoconjugates,and Radiopharmaceuticals（１９９１），４，９１５−９２２）。複合体の適切な用量は、５００〜２００，０００酵素ユニット／ｍ２（例えば、２００，０００酵素ユニット／ｍ２）であり得、プロドラッグの適切な用量は、患者当たりかつ１日当たり約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１３３】
所望処置の部位における複合体の最大濃縮を確実にするために、少なくとも４時間だけ２成分の投与の間に間隔を置くことが通常は望ましい。正確な管理は、ターゲットにされる腫瘍の性質およびプロドラッグの性質を含む種々の要因によって影響されるが、通常は、４８時間内に所望処置の部位における複合体の十分な濃縮がある。
【０１３４】
ＡＤＥＰＴシステムはまた、ニトロリダクターゼと共に用いられた場合、好ましくは、酵素の適切な補因子を含む。適切な補因子は、ニコチン酸またはニコチンアミドのリボシドまたはリボチドを含む。
【０１３５】
抗体／酵素複合体は、ＡＤＥＰＴ療法において通常に用いられるあらゆる適切なルートによって投与され得る。
【０１３６】
ＡＤＥＰＴの正確な用量管理は、当然、個々の臨床医によって個々の患者毎に決定されることが必要であり、これは、次には、プロドラッグおよびプロドラッグから放出されるべき細胞毒性剤の正確な性質によって制御されるが、いくつかの一般的な指導は与えられ得る。このタイプの化学療法は、通常、改変ウイルスの非経口投与を必要とし、静脈内ルートによる投与が、しばしば、最も実際的であることが分かる。
【０１３７】
以下の実施例は、本発明の代表であり、本発明の化合物を合成する詳細な方法を提供する。これらの実施例において、元素分析は、Microchemical Laboratory，オタゴ大学，Dunedin，ニュージーランドにおいて行われた。融点は、Electrothermal 2300Melting Point Apparatusを用いて測定された。ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance-400スペクトロメータを用いて、１Ｈについて４００ＭＨｚおよび１３Ｃスペクトルについて１００ＭＨｚにおいて、Ｍｅ４Ｓｉを基準として得られた。質量スペクトルは、VG-70SEマススペクトロメータ上で７０ｅＶのイオン化電位を用いて、１０００の公称分解能において測定された。高分解能スペクトルは、適宜、３０００、５０００または１００００の公称分解能において得られた。全スペクトルは、特に明記しない限り、ＰＦＫを基準として用いる電子衝撃（electron impact：ＥＩ）として得られた。カラムクロマトグラフィーは、特に他のように説明されない限り、シリカゲル（Merck 230-400メッシュ）を用いて行われた。
【０１３８】
（実施例１）
１−（クロロメチル）−５，６−ジニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１）（スキームＡ）
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［J.Org.Chem.,1998,63,9414-9420］（１０１）（６００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１５ｍｌ）が、無水ＨＣｌにより飽和させられ、２０℃で１時間にわたり攪拌され、次いで、減圧下に３０℃以下で溶媒留去させられた。残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２と希ＫＨＣＯ３水溶液との間で分液され、有機相は、水により洗浄され、乾燥させられ、次いで、シリカゲルのカラムによりろ過され、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１０２）を赤色固体として得た（３７２ｍｇ，８６％）。
【０１３９】
融点(CH2Cl2/石油エーテル)100-101℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.55(ddd,J=8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.40(ddd,J=8.7,6.8,1.0Hz,1H),6.27(br s,1H),4.23-4.15(m,1H),3.89(dd,J=11.0,3.7Hz,1H),3.81(t,J=9.7Hz,1H),3.78-3.66(m,2H).元素分析(C13H11ClN2O2)C,H,N.
（１０２）（５００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の攪拌された濃Ｈ２ＳＯ４溶液（５ｍＬ）が、−５℃に冷却され、粉末状ＫＮＯ３（２８８ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）により処理された。混合物は、さらに１５分間にわたり０℃で攪拌され、次いで、氷水に注がれ、固体は集められ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられた。溶液は、シリカゲルのカラムによりろ過され、生成物は、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒ２Ｏから再結晶され、１−（クロロメチル）−５，６−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１０３）を赤色固体として得た（４４６ｍｇ，７６％）。
【０１４０】
融点206-207℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.23(dd,J=8.7,1.0Hz,1H),8.00(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),6.72(s,1H),4.32-4.22(m,1H),3.94-3.83(m,2H),3.83-3.75(m,2H)．元素分析(C13H10ClN3O4)C,H,N.
５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（１２２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の懸濁液が、塩化オキサリル（０．１３ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１０μＬ）により処理された。混合物は、室温で１５分間にわたり攪拌され、次いで、減圧下に溶媒留去させられ、無水ベンゼンと共沸させられた。得られた酸クロリドは、−５℃に冷却され、アミン（１０３）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の氷冷のＤＭＡＰ（５ｍｇ）含有無水ピリジン溶液（２ｍＬ）により処理された。攪拌された混合物は、３０分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、希ＫＨＣＯ３水溶液に注がれた。固体は集められ、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１９：１）で溶出するクロマトグラフィーによって精製され、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃから結晶化させられ、（１）を黄色固体として得た（８４ｍｇ，４８％）。
【０１４１】
融点278-279℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ11.67(s,1H),9.16(s,1H),8.61(d,J=8.0Hz,1H),8.38(d,J=7.4Hz,1H),7.92(t,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=1.9Hz,1H),6.99(s,1H),4.94(t,J=10.6Hz,1H),4.73-4.60(m,2H),4.19-4.05(m,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H)．HRMS(FAB):C25H2135ClN4O8(M+) m/zについての計算値540.1048,実測値 540.1051.元素分析(C25H21ClN4O8)C,H,N.
（実施例２）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，６−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（２）（スキームＡ）
アミン（１０３）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（１１１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩］（２４９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）および無水ＴｓＯＨ（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２下室温で３時間にわたり攪拌され、次いで、希ＮＨ３水に注がれた。固体は集められ、室温でＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられ、乾燥させられ、３０℃以下で減圧下に濃縮された。残渣はＥｔＯＡｃにより粉体状にされ、粗生成物（２）を得た。フリーな塩基のＣＨ２Ｃｌ２溶液のＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる処理、続く、ＭｅＯＨ／Ｍｅ２ＣＯ／ＥｔＯＡｃからの結晶化により、（２）・ＨＣｌを黄色固体として得た（１２９ｍｇ，６９％）。
【０１４２】
融点225-226℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ11.88(d,J=1.6Hz,1H),10.12(brs,1H),9.22(s,1H),8.63(d,J=7.9Hz,1H),8.40(dd,J=7.6,0.6Hz,1H),7.93(t,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.27(d,J=2.3Hz,1H),7.26(d,J=1.6Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.99(t,J=10.2Hz,1H),4.79-4.66(m,2H),4.36(t,J=4.4Hz,2H),4.20-4.07(m,2H),3.53(t,J=5.0Hz,2H),2.87(s,6H).元素分析(C26H24ClN5O6・HCl・1 1/2H2O)C,H,N.
（実施例３）
６−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（３）（スキームＢ）
２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４）［PCT Int.Appl.(2002)WO02/06730,Searcey,M.,Patterson,L.H.］（２０．３ｇ，８３ｍｍｏｌ）の攪拌されたＭｅＣＮ溶液（１５０ｍＬ）が０℃でＮＢＳ（１７．８２ｇ，１００ｍｍｏｌ）により滴下処理され、次いで、さらに２時間にわたり０℃で攪拌された。混合物は、減圧下に濃縮され、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられた。溶液は、シリカゲルのショートカラムによりろ過され、生成物は、ＭｅＯＨから再結晶され、１−ブロモ−２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５）を白色固体として得た（２４．０９ｇ，９０％）。
【０１４３】
融点90-91℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.82(s,1H),8.15(d,J=8.5Hz,1H),7.96(d,J=9.6Hz,1H),7.93(d,J=9.3Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.66(t,J=7.7Hz,1H),7.56(t,J=7.4Hz,1H),1.49(s,9H);元素分析(C15H16BrNO2)C,H,N,Br
（１０５）（８００ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）の攪拌されたＤＭＦ溶液（６ｍＬ）は、０℃でＮａＨ（１１９ｍｇ，６０％（油中），２．９８ｍｍｏｌ）により滴下処理された。混合物は、３０分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、０℃に冷却され、１，３−ジクロロプロペン（０．７２ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ，混合異性体）により処理された。混合物は、さらに４時間にわたり室温で攪拌され、次いで、１０％ＮａＣｌ水溶液により希釈され、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×２）。合わされた有機抽出物は、水により洗浄され（×３）、乾燥させられ、１００℃で減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル（７：３）により溶出するクロマトグラフィーに付され、、１−ブロモ−２−ナフチル−（３−クロロ−２−プロペン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０６）をオイルとして得た（９５８ｍｇ，９７％）。
【０１４４】
1H NMR[(CD3)2SO](回転異性体とEおよびZ体の混合物)δ 8.23(d,J=8.4Hz,1H),8.07-7.94(m,2H),7.71(t,J=7.5Hz,1H),7.65(t,J=7.4Hz,1H),7.51,7,45(2d,J=8.6Hz,1H),6.44-6.26(m,1H),6.21-5.99(m,1H),4.58-4.46,4.44-4.17,4.14-3.96(3m,2H),1.50,1.26(2s,9H).HRMS (EI) C18H1979Br35ClNO2 (M+) m/zについての計算値 395.0288,実測値 395.0261.
（１０６）（２３．０ｇ，５８ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（１６．４ｍＬ，６１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（２００ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２下２時間にわたって還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルにより溶出するクロマトグラフィーに付され、オイルを得た。これは、ＭｅＯＨに溶解させられ、続いて、長期にわたる冷蔵に付され、沈殿は集められ、石油エーテルから再結晶され、１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７）を白色固体として得た（１３．６ｇ，７４％）。
【０１４５】
融点107-108℃;1H NMR [(CD3)2SO]δ 8.07(v br,1H),7.94-7.80(m,3H),7.52(t,J=7.4Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),4.29-4.11(m,2H),4.08(dd,J=11.1,2.3Hz,1H),4.03(dd,J=11.1,2.9Hz,1H),3.88(dd,J=11.0,7.1Hz,1H),1.55(s,9H).元素分析(C18H20ClNO2)C,H,N.
（１０７）（４００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１５ｍＬ）が、無水ＨＣｌにより飽和させられ、室温で１時間にわたり攪拌され、次いで、３０℃以下で減圧下に溶媒留去された。残渣はがピリジン（３ｍＬ）中に溶解させられ、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（０．２１ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）により滴下処理された。混合物は、５分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、水により希釈され、沈殿固体は集められ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられ、シリカゲルのカラムによりろ過され、１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１０８）を白色固体として得た（３６３ｍｇ，９２％）。
【０１４６】
融点(CH2Cl2/石油エーテル)157℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.32(d,J=9.0Hz,1H),8.07-7.96(m,3H),7.62(ddd,J=8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.53(ddd,J=8.1,6.9,1.1Hz,1H),4.61-4.52(m,1H),4.51-4.39(m,2H),4.15(dd,J=11.3,3.0Hz,1H),4.04(dd,J=11.3,5.9Hz,1H).元素分析(C15H11ClF3NO)C,H,N.
固体（１０８）（４．７ｇ，１５ｍｍｏｌ）が、ＡｌＣｌ３（７．０ｇ，５２ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（２．５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）のＣＳ２（６０ｍＬ）中の混合物に０℃で加えられ、攪拌された混合物は、３時間にわたり７０℃に加熱された。溶媒は、６０℃で沸騰蒸発させられ、黒色残渣は冷却され、氷および濃ＨＣｌにより処理された。混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（３×１００ｍＬ）。抽出物は乾燥させられ、減圧下に濃縮され、残渣は、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付された。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）による溶出により、生成物を得た（３．９ｇ，７３％）。これは、ＮＭＲによって、６４％の６−アセチル−１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１０９）および２３％の７−アセチル−１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１１０）の混合物であり、残りの物質は、他のアセチル化された生成物の混合物であることが示された。純粋物（１０９）は、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルからの結晶化によって白色固体として得られた。
【０１４７】
融点121-123℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.72(d,J=1.6Hz,1H),8.60(d,J=9.4Hz,1H),8.38(d,J=9.3Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.00(dd,J=7.1,0.9Hz,1H),7.70(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),4.60-4.40(m,3H),4.18-4.10(m,1H),4.07-3.99(m,1H),2.76(s,3H);13C NMR δ 201.8,153.2(q,JC-F 36.9Hz),139.9,136.1,129.6,128.1,127.8,127.5,127.2,126.8,126.3,124.9,116.1(q,JC-F 288Hz),52.5,47.6,41.1,30.0.元素分析(C17H13ClF3NO2)C,H,N.
（１０９）（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）が、発煙ＨＮＯ３（６ｍＬ）により処理された。混合物は、３０分間にわたり室温で攪拌され、氷によりクエンチされた。混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出され（３×５０ｍＬ）、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４から１：１に）により溶出するクロマトグラィーに付され、６−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１１１）を茶色固体として得た（６４０ｍｇ，５７％）。
【０１４８】
融点182-184℃(EtOAc/石油エーテル);1HNMR(CDCl3)δ 9.18(s,1H),9.06(d,J=1.4Hz,1H),8.28(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),4.68-4.63(m,1H),4.57-4.49(m,1H),4.48-4.30(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.65-3.58(m,1H),2.70(s,3H);13C NMR δ 200.4,154.7(q,JC-F 39.2Hz),148.7,139.2,138.2,130.9,130.4,127.7,127.5,125.9,119.6,115.7,115.6(q,JC-F 288 Hz),52.7,45.4,42,7,28.5.元素分析(C17H12ClF3N2O4)C,H,N.
（１１１）（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）溶液（２０ｍＬ）が、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）により処理され、混合物は、室温で１５分間にわたり攪拌され、次いで、水（１００ｍＬ）に注がれ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（３×５０ｍＬ）。抽出物は乾燥させられ、減圧下に濃縮され、残渣はＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させられた。５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸クロリド［上記の（１）の合成において記載されたようにして５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から合成された］のピリジン溶液（０．１ｍＬ）が加えられ、混合物は、３０分間にわたり室温で攪拌され、次いで、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。生成物は、シリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルから結晶化させられ、（３）を黄色固体として得た（４０ｍｇ，５７％）。
【０１４９】
融点180-183℃;1H NMR (CDCl3)δ 9.41(s,1H),9.11(s,1H),7.89(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),7.72(dd,J=6.9,0.9Hz,1H),7.61(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),7.00(d,J=2.4Hz,1H),6.86(s,1H),4.85-4.80(m,1H),4.74-4.67(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.08(s,3H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.93-3.87(m,1H),3.59-3.51(m,1H),2.70(s,3H);13C NMR δ 200.5,160.5,150.5,148.6,141.4,140.9,138.9,138.3,130.6,129.7,128.7,127.2,126.6,126.0,125.7,123.5,118.8,116.6,107.1,97.7,61.5,61.1,56.3,54.7,45.6,43.4,28.5.元素分析(C27H24ClN3O7・1/2H2O)C,H,N.
（実施例４）
６−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（４）（スキームＢ）
（１１１）（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）溶液（５０ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）が、室温で１５分間にわたり攪拌され、次いで、水（１００ｍＬ）に注がれた。混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出され（３×５０ｍＬ）、抽出物は乾燥させられ、無水ＨＣｌのジオキサン溶液が加えられた。１５分後に、混合物は、減圧下に濃縮され、残渣に、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（１８０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、無水ＴｓＯＨ（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３ｍＬ）が順次加えられた。反応物は、室温で１６時間にわたり攪拌され、次いで、氷冷の希ＮａＨＣＯ３水溶液に注がれ、ＥｔＯＡｃにより抽出された（３×５０ｍＬ）。合わされた有機相は、水により洗浄され（３×３０ｍＬ）、次いで、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮され、（４）を得た（２００ｍｇ，７５％）。
【０１５０】
融点(CH2Cl2/MeOH)>300℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.71(s,1H),9.01(s,1H),8.35(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),8.13(dd,J=7.2,0.8Hz,1H),7.80(dd,J=8.5,7.2Hz,IH),7.41(d,J=8.9Hz,1H),7.20-7.15 (m,2H),6.94(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.98-4.89(m,1H),4.73-4.68(m,1H),4.67-4.60(m,1H),4.16-4.04(m,4H),2.69(s,3H),2.68-2.63(m,2H),2.24(s,6H);13C NMR δ 200.7,200.6,160.5,153.0,147.2,141.3,136.8,131.9,131.7,130.3,129.7,127.6,127.4,127.0,117.4,116.3,115.7,113.2,106.1,103.1,66.1,57.7,54.7,47.7,45.4,41.5,28.5.元素分析(C28H27ClN4O5・1/2H2O)C,H,N,Cl.
（実施例５）
７−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１１）（スキームＢ）
ＰｈＮＯ２中の（１０８）（０．８８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ３およびＡｃＣｌによる０℃でのアシル化、室温での１６時間にわたる攪拌、および上記処理により、粗生成物を得た。シリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０：１から１：３へ）により溶出するクロマトグラフィーにより、７−アセチル−１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１１０）を得た（１９６ｍｇ，３３％（出発材料の消費に基づく））。
【０１５１】
融点(EtOAc/石油エーテル)168-170℃;1HNMR (CDCl3)δ 8.52(d,J=8.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.14(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),4.68-4.62(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.28-4.19(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.61-3.55(m,1H),2.74(s,3H);13C NMR δ 197.6,182.8,154.9(q, JC-F 38.4Hz),142.1,134.1,132.2,131.3,131.1,125.7,125.5,131.1,118.1,116.0(q, JC-F 288 Hz),52.7,45.4,42.6,26.6.元素分析(C17H13ClF3NO2)C,H,N.
さらなる溶出により（１０８）が回収された（３６０ｍｇ，４０％）
（１１０）（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）が５℃に冷却され、一度に加えるＫＮＯ３（６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）により処理された。混合物は、５℃で３０分間にわたり激しく攪拌された。反応物は、冷水によりクエンチされ、混合物は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（３×５０ｍＬ）。抽出物は乾燥させられ、減圧下に濃縮された。シリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４から１：１へ）により溶出する残渣のクロマトグラフィーにより、７−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１１２）オレンジ色固体をとして得た（１７７ｍｇ，８６％）。
【０１５２】
融点(EtOAc/石油エーテル)158-160℃;1H NMR(CDCl3)δ 9.18(s,1H),9.06(d,J=1.4,Hz,1H),8.28(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.58-4.51(m,1H),4.40-4.31(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.74-3.66(m,1H),2.75(s,3H);13C NMR δ 196.9,149.1(q,JC-F 38.8Hz),140.7,136.5,131.5,130.9,130.8,127.0,126.5,123.6,123.1,115.7(q,JC-F 288Hz),115.5,52.8,45.3,42.7,26.5.元素分析(C17H12ClF3N2O4)C,H,N.
（１１２）（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の脱保護および上記の５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸クロリドとの反応、およびクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、（１１）を得た（６０ｍｇ，５６％）。
【０１５３】
融点(CH2Cl2/石油エーテル)257-260℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.58(s,1H),9.17(s,1H),8.96(d,J=1.4Hz,1H),8.29(d,J=8.8Hz,1H),8.15(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.18(d,J=2.2Hz,1H),6.97(s,1H),4.95-4.87(m,1H),4.67-4.58(m,2H),4.17-4.05(m,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),2.75(s,3H);13C NMR δ 197.2,160.6,149.3,147.5,142.6,140.3,139.0,134.9,131.8,131.3,129.6,126.0,125.8,125.1,124.5,123.1,120.9,115.5,107.2,98.0,61.0,60.8,55.9,54.9,47.5,41.2,26.6.元素分析(C27H24ClN3O7)C,H,N.
（実施例６）
７−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１２）（スキームＢ）
（１１２）（１７７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の類似の脱保護および５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩との反応により、（１２）を得た（２３０ｍｇ，９８％）。
【０１５４】
融点(CH2Cl2/MeOH)>350℃;1H NMR [(CD3)2SO]δ 11.71(s,1H),9.23(s,1H),8.97(d,J=1.3Hz,1H),8.33(d,J=8.8Hz,1H),8.16(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.20(d,J=1.7Hz,1H),7.18(d,J=2.3Hz,1H),6.94(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.92-4.80(m,1H),4.74-4.60(m,2H),4.18-4.03(m,4H),2.73(s,3H),2.66(t,J=7.8Hz,2H),2.24(s,6H).元素分析(C28H27ClN4O5・H2O)C,H,N,Cl.
（実施例７）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−スルホンアミド（７）（スキームＣ）
固体（１０８）（１．６ｇ，５．１ｍｏｌ）が、氷浴冷却しながらクロロスルホン酸（６．０ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）に徐々に加えられた。次いで、混合物は、２時間にわたり６０℃に加熱され、反応物は、攪拌しながら、氷水をゆっくりと注ぐことによってクエンチされた。沈殿固体は集められ、水により洗浄され、乾燥させられ、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーに付された。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４から１：１へ）による溶出により、１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホニルクロリド（１１３）を淡黄色固体として得た（０．５３ｇ，２５％）。
【０１５５】
融点(EtOAc/石油エーテル)189-192℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.70-8.64(m,2H),8.13-8.08(m,2H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),4.72-4.68(m,1H),4.55-4.48(m,1H),4.33-4.25(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.68-3.61(m,1H);13C NMR δ 154.9(q, JC-F 38.4Hz),143.9,140.7,132.7,131.8,130.1,130.0,125.8,124.8,123.2,119.6,115.9(q,JC-F 288Hz),52.8,45.4,42.4.元素分析(C15H10Cl2F3NO3S)C,H,N,Cl.
後の溶出により、１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−スルホニルクロリド（１１４）を得た（１．５４ｇ，７３％）。
【０１５６】
融点(EtOAc/石油エーテル)181-183℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.87(d,J=9.5Hz,1H),8.73(d,J=9.5Hz,1H),8.36(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.72(dd,J=8.3,7.5Hz,1H),4.72-4.66(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.31-4.23(m,1H),3.95-3.81(m,1H),3.63-3.56(m,1H);13C NMR δ 154.8(q,JC-F 38.3Hz),141.5,140.9,131.0,130.6,128.6,126.7,126.5,125.8,125.5,120.3,115.9(q,JC-F 288Hz),52.6,45.4,43.0.元素分析(C15H1OCl2F3NO3S）C,H,N,Cl.
６−スルホニルクロリド（１１４）（７５０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）は、濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）に溶解させられ、溶液は、氷浴において冷却され、ＫＮＯ３（１９５ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４溶液（５ｍＬ）がゆっくりと加えられた。混合物は、３０分間にわたり激しく攪拌され、冷水によりクエンチされ、ＥｔＯＡｃにより抽出された（３×５０ｍＬ）。抽出物は乾燥させられ、減圧下に濃縮され、得られた固体は、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって分離された。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４から１：１へ）による溶出により、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−スルホニルクロリド（１１５）を得た（２０２ｍｇ，５９％（出発材料の消費に基づく））。
【０１５７】
融点(EtOAc/石油エーテル)169℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.63(s,1H),8.22(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),8.13(dd,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),4.66-4.56(m,2H),4.49-4.43(m,1H),4.17-4.02(m,2H);13C NMR δ 153.4(q, JC-F 37.4Hz),149.2,145.2,137.7,131.4,130.5,129.9,127.7,124.9,118.6,115.6(q,JC-F 288Hz),114.3,52.6,47.5,41.4.元素分析(C15H9Cl2F3N2O5S)C,H,N.
（１１４）も回収された（４５７ｍｇ，６１％）。
【０１５８】
（１１５）（３００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（１：１）溶液（５０ｍＬ）が、室温で３０分間にわたり濃アンモニア（０．５ｍＬ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）により処理され、さらに１５分間にわたり攪拌した。混合物は、水（１００ｍＬ）に注がれ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出され（３×５０ｍＬ）、抽出物は乾燥させられた。この溶液に、無水メタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）の溶液が加えられた。１０分後に、混合物は、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられた。残渣に、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（１６０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、無水ＴｓＯＨ（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５ｍＬ）が加えられた。混合物は、室温で終夜攪拌され、次いで、希ＮａＨＣＯ３氷水溶液に注がれ、ＥｔＯＡｃにより抽出された（３×５０ｍＬ）。合わされた有機相は、水により洗浄され（３×３０ｍＬ）、次いで食塩水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮され、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから結晶化させられ、（７）を得た（２００ｍｇ，５３％）。
【０１５９】
融点>320℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 11.73(s,1H),9.03(s,1H),8.44(d,J=7.5Hz,1H),8.40(d,J=8.3Hz,1H),7.92(dd,J=8.0,7.8Hz,1H),7.47(s,2H),7.41(d,J=8.9Hz,1H),7.16-7.21(m,2H),6.95(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.98-4.89(m,1H),4.73-4.61(m,2H),4.17-4.02(m,4H),2.68-2.63(m,2H),2.24(s,6H);13C NMR δ 160.4,153.0,147.3,141.1,140.8,131.9,131.5,130.6,130.3,129.7,127.8,127.5,127.4,116.8,116.7,116.4,113.2,106.1,103.1,66.0,57.7,54.7,47.8,45.4,41.6.元素分析(C26H26ClN5O6S)C,H,N,Cl.
（実施例８）
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（２５）（スキームＣ）
（１１３）（２５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）が、上記のようにＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）中のＫＮＯ３（６５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）によりニトロ化され、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホニルクロリド（１１６）を赤色固体として得た（１９２ｍｇ，６７％）。
【０１６０】
融点(EtOAc/石油エーテル)184-189℃;1H NMR[(CDCl3)]δ 9.34(s,1H),9.28(d,J=1.8Hz,1H),8.22(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),8.11(d,J=9.0Hz,1H),4.77-4.71(m,1H),4.58(dd,J=11.5,8.8Hz,1H),4.42-4.33(m,1H),3.95(dd,J=11.7,3.5Hz,1H),3.73(dd,J=11.7,7.7Hz,1H);13C NMR δ 153.4(q,JC-F 38Hz),153.0,148.2,147.0,138.7,133.2,129.1,126.7,124.5,122.0,119.3,115.9(q, JC-F 288Hz),52.6,47.3,41.2.元素分析(C15H9Cl2F3N2O5S)C,H,N,Cl.
濃ＮＨ３水溶液（０．５ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）が、０℃で（１１６）（２２９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加えられ、氷浴が取り除かれた。混合物は、７分間にわたり攪拌され、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）が加えられた。さらに１５分間にわたり攪拌した後、混合物は、食塩水により希釈され、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（×３）。合わされた抽出物は、乾燥させられ、溶媒留去させられ、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（１１７）をオレンジ色固体として得た（２１４ｍｇ，９６％）。サンプル量が、ＥｔＯＡｃにより粉体状にされた。
【０１６１】
融点183-187℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.59(d,J=1.7Hz,1H),8.03 d,J=8.9Hz,1H),7.85(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.42(s,2H),6.68(s,1H),4.28-4.21(m,1H),3.95-3.85(m,2H),3.81(dd,J=11.2,8.3Hz,1H),3.73(dd,J=10.4,3.0Hz,1H).元素分析(C13H12ClN3O4S)C,H,N.
（１１７）（１６１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（１５４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６１ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中の混合物が、室温で２２時間にわたり攪拌され、次いで、０℃に冷却された。氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液が加えられた。沈殿固体は、ろ取され、ＮａＨＣＯ３水溶液、水により洗浄され、次いで、真空デシケーターにおいて乾燥させられた。粗生成物は、ＥｔＯＡｃにより粉体状にされ、（２５）を、黄茶色固体として得た（２２８ｍｇ，８４％）。
【０１６２】
融点280-285℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.60(d,J=1.7Hz,1H),9.23(s,1H),8.87(d,J=1.7Hz,1H),8.43(d,J=8.9Hz,1H),8.06(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.62(s,2H),7.19(d,J=2.2Hz,1H),6.98(s,1H),4.93(dd,J=11.1,10.0Hz,1H),4.68-4.59(m,2H),4.17-4.09(m,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).元素分析(C25H23ClN4O8S)C,H,N.
（実施例９）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（２６）（スキームＣ）
アミン（１１７）が、実施例７において記載されるように、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸と反応させられた。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから結晶化させられ、（２６）を得た。これは、フリーな塩基として不安定であることが分かり、すぐにＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１，２０ｍＬ）に溶解させられ、メタノール性ＨＣｌ（５ｍＬ）により処理され、続いて、石油エーテルにより沈殿を生じさせた。固体がろ過により集められ、空気乾燥させられ、（２６）・ＨＣｌを得た（１１０ｍｇ，５９％）。
【０１６３】
融点>350℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.82(s,1H),10.05(br,1H),9.28(s,1H),8.85(d,J=1.7Hz,1H),8.44(d,J=8.9Hz,1H),8.06(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.63(s,2H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),4.74-4.62(m,2H),4.38-4.33(m,2H),4.18-4.12(m,2H),3.57-3.51(m,2H),2.88(s,6H);13C NMR δ 160.6,152.1,147.0,142.6,142.5,132.3,132.2,130.4,130.0,127.3,125.6,124.4,121.3,120.5,116.2,116.0,113.4,106.0,104.0,62.7,55.5,54.8,47.6,42.8,41.4.元素分析(C26H26ClN5O6S・HCl・1/2H2O)C,H,N.
（実施例１０）
１−（クロロメチル）−３−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（２７）（スキームＣ）
アミン（１１７）が、実施例７に記載されるように、（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン酸と反応させられた。粗生成物は、シリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１から１：０へ）により溶出するクロマトグラフィーに付され、（２７）を得た（８２％）。
【０１６４】
融点(EtOAc/石油エーテル)220-225℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 9.33(s,1H),9.12(s,1H),8.84(d,J=1.7Hz,1H),8.38(d,J=8.9Hz,1H),8.04(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.68-7.60(m,3H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.02-6.96(m,2H),4.70-4.58(m,3H),4.11-4.07(m,2H),3.88(s,3H);13C NMR δ 164.7,150.0,147.1,146.6,144.1,142.4,142.3,131.9,130.4,127.4,125.4,124.3,121.6,121.3,120.2,115.9,115.5,114.4,111.9,55.6,52.8,47.7,40.8.元素分析(C23H20ClN3O7S・1/2H2O)C,H,N.
（実施例１１）
１−（クロロメチル）−３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）インドール−２−カルボニル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（２８）（スキームＣ）
アミン（１１７）が、実施例７に記載されるように、５−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と反応させられた。反応混合物は、氷水に注がれ、沈殿物が集められ、（２８）を得た（８８％）。
【０１６５】
融点(EtOAc)231-234℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.72(s,1H),9.28(s,1H),8.87(d,J=1.6Hz,1H),8.44(d,J=8.9Hz,1H),7.97(dd,J=8.9,1.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.42(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=1.7Hz,1H),7.17(d,J=2.2Hz,1H),6.97(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),4.88-4.81(m,1H),4.74-4.70(m,1H),4.69-4.60(m,1H),4.19-4.12(m,2H),4.05-3.98(m,2H),3.79-3.71(m,2H),2.94(s,1H),2.79(s,1H),1.95(s,1H);13C NMR δ 160.6,153.2,147.0,142.6,142.5,132.2,131.9,130.4,129.7,127.4,125.6,124.4,121.3,120.5,116.5,116.1,113.2,106.3,103.1,69.8,59.6,54.8,47.6,41.4.元素分析(C24H21ClN4O7S・1/2H2O)C,H,N.
（実施例１２）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド塩酸塩（３０）（スキームＣ）
塩酸ヒドロキシルアミン（５５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）、次いで、ＮａＨＣＯ３（１３２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）が、０℃で（１１６）（９０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に加えられた。オレンジ色の溶液が０℃で１０分間にわたり攪拌され、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１２ｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）が加えられた。冷浴が取り除かれ、混合物は、さらに１時間にわたり攪拌された。混合物は、食塩水により希釈され、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（×４）。合わされた抽出物は乾燥させられ、溶媒留去させられ、１−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−ニトロ−１，２−ジヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（１１８）を赤茶色固体として得た（４３ｍｇ，６１％）。サンプル量が、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルからオレンジ色固体として再結晶された。
【０１６６】
融点170-175℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 9.63-9.58(m,2H),8.63(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=8.9Hz,1H),7.82(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.78(s,1H),6.80(s,1H),4.30-4.22(m,1H),3.95-3.87(m,2H),3.82(dd,J=11.0,8.2Hz,1H),3.75(dd,J=10.5,3.1Hz,1H).元素分析(C13H12ClN3O5S)C,H,N.
（１１８）（２８ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（２９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の混合物が、室温で４時間にわたり攪拌され、次いで、０℃に冷却された。氷冷のＮａＨＣＯ３水溶液が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×３）。合わされた抽出物は、水により洗浄され、乾燥させられ、ＥｔＯＡｃ溶液は、溶媒留去させられ、シリカを用い、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１次いで４：１次いで３：２）により溶出するクロマトグラフィーに付され、粗生成物（３０）を得た（２４ｍｇ，５２％）。粗生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に懸濁状にされ、メタノール性ＨＣｌ（１ｍＬ）により処理された。９０分後、沈殿物がろ取され、乾燥させられ、（３０）・ＨＣｌを黄色固体として得た（１８ｍｇ，３７％）。
【０１６７】
融点260-265℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.83(s,1H),9.90(br s,1H),9.86(d,J=3.3Hz,1H),9.76(d,J=3.2Hz,1H),9.31(s,1H),8.92(d,J=1.6Hz,1H),8.47(d,J=8.9Hz,1H),8.05(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.28(d,J=2.2Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.05(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.04-4.96(m,1H),4.72(dd,J=10.9,2.4Hz,1H),4.70-4.64(m,1H),4.40-4.34(m,2H),4.20-4.11(m,2H),3.59-3.50(m,2H),2.89(s,6H).元素分析(C26H26ClN5O7S・HCl・H2O)C,H. HRMS (FAB) C26H2735ClN5O7S(MR+) m/zについての計算値 588.1320,実測値 588.1334.
（実施例１３）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンヒドラジド二塩酸塩（３１）（スキームＣ）
カルバジン酸ｔ−ブチル（８６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）が、（１１６）（１０７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に加えられ、混合物は、室温で１６時間にわたり攪拌された。Ｃｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）が加えられ、混合物は、さらに２時間にわたり攪拌された。混合物は、水により希釈され、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（×２）。合わされた抽出物は乾燥させられ、溶媒留去させられ、残渣は、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４次いで２：３）により溶出するクロマトグラフィーによって精製された。生成物は、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶され、２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１９）をオレンジ色結晶固体として得た（７２ｍｇ，６７％）。
【０１６８】
融点179℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 9.60(brs,1H),9.18(v br S,1H),8.54(d,J=1.4 Hz,1H),8.00(d,J=8.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.74(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),6.74(s,1H),4.29-4.22(m,1H),3.94-3.85(m,2H),3.80(dd,J=11.0,8.0Hz,1H),3.74(dd,J=10.5,3.0Hz,1H),1.10(br s,9H).HRMS (FAB) C18H2135ClN4O6S (M+) m/zについての計算値 456.0870,実測値 456.0877.
（１１９）（５９．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（４８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（４．５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の混合物が、室温で４．５時間にわたり攪拌され、次いで、０℃に冷却された。氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液が加えられ、沈殿物がろ取され、水により洗浄され、乾燥させられ、２−｛［１−（クロロメチル）−３−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−イル｝カルボニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０）を黄色固体として得た（８４ｍｇ，９４％）。
【０１６９】
融点175-180℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.72(d,J=1.8Hz,1H),9.85(br s,1H),9.30(v br s,1H),9.29(s,1H),8.83(d,J=1.5Hz,1H),8.44(d,J=8.9Hz,1H),7.98(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.42(d,J=8.9Hz,1H),7.21(d,J=1.6Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),6.95(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.02-4.96(m,1H),4.72(dd,J=10.9,2.4Hz,1H),4.70-4.64(m,1H),4.17-4.09(m,2H),4.07(t,J=5.9Hz,2H),2.66(t,J=5.7Hz,2H),2.25(s,6H),1.10(br s,9H).HRMS (FAB) C31H3635ClN6O8S(MH+) m/zについての計算値 687.2004,実測値687.2002.
化合物（１２０）（７７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）が、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，２．５ｍＬ）と共に１６時間にわたり攪拌され、溶媒は留去された。残渣は、ＥｔＯＡｃにより粉体状にされ、（３１）を黄色固体として得た（７４ｍｇ，１００％）。
【０１７０】
融点280-285℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.82(d,J=1.7Hz,1H),10.02(br s,1H),9.29(s,1H),8.88(d,J=1.7Hz,1H),8.74(br s,1H),8.45(d,J=8.9Hz,1H),8.02(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.28(d,J=2.3Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.02-4.96(m,1H),4.73(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),4.69-4.64(m,1H),4.37(t,J=5.0Hz,2H),4.20-4.11(m,2H),3.51(t,J=5.0Hz,2H),2.88(d,J=4.9Hz,6H).
（実施例１４）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（３２）（スキームＣ）
（１１６）（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のメチルアミン水溶液による処理、続く、上記（７）の合成に関する処理により、（３２）のフリーの塩基を得た。これは、すぐにＨＣｌ塩に変えられた（５１ｍｇ，７５％）。
【０１７１】
融点>350℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.81(s,1H),9.9(br s,1H),9.29(s,1H),8.85(d,J=1.7Hz,1H),8.44(d,J=8.9Hz,1H),8.01(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.76(m,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.02-4.93(m,1H),4.74-4.61(m,2H),4.39-4.32(m,2H),4.17-4.12(m,2H),3.55-3.50(m,2H),2.87(s,6H),2.48(s,3H);13C NMR δ (1つのCは観察されなかった)160.7,152.2,147.0,142.8,138.0,132.4,130.7,130.1,127.3,125.9,124.7,123.3,120.7,116.4,116.3,113.4,106.4,104.1,62.8,55.6,54.9,47.7,42.9,41.4,28.6.元素分析(C27H28ClF3N5O6S・HCl・3/4H2O)C,H,N.
（実施例１５）
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（３３）（スキームＣ）
（１１６）（４５６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液が、０℃でエタノールアミン（１３４ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）により処理された。混合物は、０℃で５分間にわたり攪拌され、次いで、１０分間にわたり室温に昇温させられ、Ｃｓ２ＣＯ３（９８０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）により処理された。室温でさらに１０分間にわたり攪拌した後、混合物は、水により希釈され、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×２）。合わされた有機層は水により洗浄され（×２）、乾燥させられ、シリカゲルのショートカラムによりろ過され、次いで、小容積に濃縮され、ｉ−Ｐｒ２Ｏ／ヘキサンにより希釈され、１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（１２１）を得た（３４６ｍｇ，９０％）。
【０１７２】
融点173-174℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.57(d,J=1.6Hz,1H),8.03(d,J=8.9Hz,1H),7.80(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.69(br s,1H),6.73(s,1H),4.64(t,J=5.6Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),3.95-3.84(m,2H),3.80(dd,J=11.0,8.4Hz,1H),3.74(dd,J=10.4,3.3Hz,1H),3.35(D2O交換後,t,J=6.3Hz,2H),2.81(t,J=6.3Hz,2H).元素分析(C15H16ClN3O5S)C,H,N.
アミン（１２１）（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）は、室温でＭｅＯＨ／ＨＣｌ（ｇ）に溶解させられ、溶液は、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられた。次いで、５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（５９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、無水ＴｓＯＨ（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＡ（３ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で１時間にわたり攪拌された。混合物は、水に注がれ、沈殿物は、集められ、水により洗浄され、乾燥させられ、室温で最小量のＤＭＦに溶解させられた。溶液はＥｔＯＡｃにより希釈され、ろ過され、次いで、ヘキサンにより希釈され、冷蔵され、（３３）を得た（８９ｍｇ，７４％）。
【０１７３】
融点257-258℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.61(s,1H),9.24(s,1H),8.86(d,J=1.6Hz,1H),8.43(d,J=8.9Hz,1H),8.02(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.91(t,J=5.7Hz,1H),7.20(d,J=2.1Hz,1H),6.99(s,1H),4.93(t,J=10.1Hz,1H),4.70-4.58(m,3H),4.18-4.07(m,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.39(q,J=6.0Hz,2H),2.88(q,J=6.1Hz,2H).元素分析(C27H27ClN4O9S)C,H,N.
（実施例１６）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（３５）（スキームＣ）
化合物（１２１）（４６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（３７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２雰囲気下に４時間にわたり攪拌された。次いで、混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２および冷（０℃）５％ＫＨＣＯ３水溶液との間で分液された。水性部は、冷ＣＨ２Ｃｌ２により抽出され（×４）、合わされた抽出物は、Ｈ２Ｏ（×２）、食塩水（×２）により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解させられ、溶媒は減圧下に沈殿が生じ始めるまで留去された。沈殿物は、ろ取され、ＭｅＯＨにより洗浄され、（３５）を得た（１４ｍｇ，２１％）。
【０１７４】
融点205-210℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.73(s,1H),9.30(s,1H),8.85(d,J=1.6Hz,1H),8.43(d,J=8.9Hz,1H),8.03(dd,J=8.9,1.6Hz,1H),7.92(t,J=5.4Hz,1H),7.41(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=1.4Hz,1H),7.21(d,J=2.3Hz,1H),6.94(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.97(t,J=10.3Hz,1H),4.74(dd,J=10.9,2.3Hz,1H),4.68-4.61(m,2H),4.19-4.09(m,2H),4.07(t,J=5.9Hz,2H),3.43-3.35(m,2H),2.88(q,J=5.8Hz,2H),2.66(t,J=5.8Hz,2H),2.24(s,6H).HRMS (FAB) C28H3035ClN5O7S (MH+) m/zについての計算値 616.1633,実測値 616.1630.
（実施例１７）
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（３７）（スキームＣ）
アミン（１２１）（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）が、室温でＭｅＯＨ／ＨＣｌ（ｇ）に溶解させられ、溶液は、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられた。次いで、（Ｅ）−４−メトキシケイ皮酸（４１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、無水ＴｓＯＨ（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＡ（３ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で２時間にわたり攪拌された。混合物は、水に注がれ、沈殿物が集められ、水により洗浄され、乾燥させられ、室温で最少容量のＤＭＦに溶解させられた。溶液は、ＥｔＯＡｃにより希釈され、ろ過され、次いで、ヘキサンにより希釈され、冷蔵され、（３７）を得た（６８ｍｇ，６４％）。
【０１７５】
融点250-251℃;1H NMR[(CD3)2SO)]δ 9.35(s,1H),8.83(d,J=1.6Hz,1H),8.38(d,J=8.9Hz,1H),8.00(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.90(t,J=5.8Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.74(d,J=15.3Hz,1H),7.10(d,J=15.3Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.72-4.48(m,4H),4.13-4.06(m,2H),3.83(s,3H),3.38(q,J=6.0Hz,2H),2.87(q,J=6.1Hz,2H).元素分析(C25H24ClN3O7S)C,H,N.
（実施例１８）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（３８）（スキームＣ）
ジメチルアミン（４０％ｗ／ｗ水溶液、０．１２ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）が、０℃で（１１６）（１０４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に加えられた。１０分後、冷浴が取り除かれ、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）が加えられた。３０分後、混合物は、水により希釈され、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（×２）。合わされた抽出物は、乾燥させられ、溶媒留去させられ、得られた赤色オイルは、ＥｔＯＡｃから結晶化させられ、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−ジメチルスルホンアミド（１２２）を赤色粉体として得た（５７ｍｇ，６８％）。
【０１７６】
融点170-172℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.54(d,J=1.6Hz,1H),8.05(d,J=9.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.73(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),6.81(s,1H),4.30-4.22(m,1H),3.95-3.86(m,2H),3.83-3.73(m,2H),2.66(s,6H).元素分析(C15H16ClN3O4S)C,H,N.
母液が蒸発させられ、残渣が、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：７）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、より多くの（１２２）を得た（１８ｍｇ，２１％）。
【０１７７】
上記（７）の合成のために記載されたような（１２２）の５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩との反応により、（３８）のフリーの塩基を得た（９７％）。これは、すぐにＨＣｌ塩に変えられた。
【０１７８】
融点>350℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.83(s,1H),9.88(br,1H),9.33(s,1H),8.82(d,J=1.7Hz,1H),8.46(d,J=8.9Hz,1H),7.97(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.02-4.93(m,1H),4.77-4.62(m,2H),4.38-4.31(m,2H),4.20-4.08(m,2H),3.56-3.46(m,2H),2.87(s,6H),2.73(s,6H).13C NMR δ 160.6,152.1,147.0,142.9,138.0,133.9,132.3,130.8,130.1,127.2,125.7,125.0,124.3,120.7,116.5,116.3,113.4,106.3,104.0,62.8,55.6.54.8,47.5,42.9,41.4,37.4.元素分析(C28H30ClN5O6S・HCl・1/2H2O)C,H,N.
（実施例１９）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（３９）（スキームＣ）
（１１６）（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（１：１）溶液（２０ｍＬ）が、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）により処理され、室温で３０分間にわたり攪拌された。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、室温でさらに１５分間にわたり攪拌され、次いで、水（１００ｍＬ）に注がれ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（３×５０ｍＬ）。合わされた有機層は乾燥させられ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）が加えられ、溶液は、減圧下に溶媒留去させられた。残渣、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、無水ＴｓＯＨ（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３ｍＬ）が混合され、室温で終夜攪拌された。混合物は、０℃で希ＮａＨＣＯ３に注がれ、ＥｔＯＡｃにより抽出された（３×５０ｍＬ）。合わされた有機相は、水（３×３０ｍＬ）および食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから結晶化させられ、不安定な（３９）を得た。これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１，２０ｍＬ）に溶解させられ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）が加えられた。石油エーテルによる沈殿により、（３９）・ＨＣｌを得た（５４ｍｇ，６９％）。
【０１７９】
融点>350℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.83(s,1H),10.25(br,1H),10.11(br,1H),9.31(s,1H),8.90(d,J=1.7Hz,1H),8.48(d,J=8.9Hz,1H),8.44-8.38(m,1H),8.06(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.03-4.95(m,1H),4.77-4.64(m,2H),4.41-4.33(m,2H),4.19-4.10(m,2H),3.59-3.50(m,2H),3.19-3.16(m,4H),2.89(s,3H),2.87(s,3H),2.78(s,6H),2.77(s,3H);13C NMR δ (一つのCは観測されない)160.6,152.1,147.0,143.0,138.0,132.3,130.8,130.0,127.3,126.0,124.4,123.4,120.6,116.3,116.2,113.4,106.3,104.0,62.7,55.6,55.4,54.8,47.6,42.7,42.3,41.3,37.5.元素分析(C3OH35ClN6O5S・3HCl・1/2H2O)C,H,N.
（実施例２０）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−Ｎ−プロピオニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（４０）（スキームＣ）
濃ＮＨ３水（０．３２ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）が、−７８℃で（１１６）（２１５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加えられた。１０分後に、水（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ，５ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温まで昇温することが可能にされた。食塩水が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×２）。合わされた抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、ＥｔＯＡｃ溶液は溶媒留去させられ、シリカを用い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０次いで１：３次いで２：１）により溶出するクロマトグラフィーに付され、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（１２３）を淡黄色固体として得た（１５８ｍｇ，７７％）。
【０１８０】
融点274-278℃(分解);1H NMR [(CD3)2SO]δ 9.11(s,1H),8.89(d,J=1.6Hz,1H),8.50(d,J=8.9Hz,1H),8.11(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.66(s,1H),4.73-4.64(m,2H),4.57-4.49(m,1H),4.24-4.11(m,2H).元素分析(C15H11ClF3N3O5S)C,H,N.
無水プロピオン酸（８３μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）が、（１２３）（１４１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えられ、混合物は、室温で１．５時間にわたり攪拌された。Ｃｓ２ＣＯ３（０．２１ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）が加えられ、混合物はさらに１６時間にわたり攪拌された。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ，４ｍＬ）が加えられ、有機溶媒は減圧下に留去された。水性の残渣は、食塩水により希釈され、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×２）。合わせた抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルにより粉体状にされ、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−プロピオニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（１２４）を赤茶色固体として得た（１００ｍｇ，７８％）。
【０１８１】
融点173-177℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 12.06(s,1H),8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),7.86(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.80(s,1H),6.85(s,1H),4.28-4.21(m,1H),3.95-3.86(m,2H),3.81(dd,J=11.1,8.2Hz,1H),3.75(dd,J=10.5,3.1Hz,1H),2.22(q,J=7.5Hz,2H),0.88(t,J=7.5Hz,3H).元素分析(C16H16ClN3O5S・1/2EtOAc)C,H,N.
（１２４）（８９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（８３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（７．７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の混合物が、室温で４．５時間にわたり攪拌され、次いで、０℃に冷却された。氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液が加えられ、微細な沈殿物を生じさせて分離した。混合物は、０℃で遠心分離にかけられ（３０００ｒｐｍ，１０分）、得られたペレット状物は、最初にＮａＨＣＯ３水溶液次いで水を用いて再懸濁させられ、再遠遠心分離にかけられた。得られた固体は、乾燥させられ、次いで、ＥｔＯＡｃにより粉体状にされ、（４０）をオレンジ色固体として得た（１１６ｍｇ，８３％）。
【０１８２】
融点221-225℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.75(d,J=2.0Hz,1H),9.21(s,1H),8.78(d,J=1.1Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.04(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.43(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=2.3Hz,1H),7.20(d,J=1.8Hz,1H),6.97(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.98-4.91(m,1H),4.70(dd,J=10.9,2.4Hz,1H),4.65-4.58(m,1H),4.19(t,J=5.5Hz,2H),4.17-4.09(m,2H),3.06(br s,2H),2.54(s,6H),2.03(q,J=7.5Hz,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).HRMS (FAB) C29H3135ClN5O7S (MH+) m/zについての計算値 628.1633,実測値 628.1634.
（実施例２１）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボニトリル（６）（スキームＤ）
ジグライム（１０ｍＬ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）が、Ｎ２下に、（１１４）（６６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＺｎＩ２（６５３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６３ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２（１６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に加えられ、混合物は攪拌され、３０分間にわたり１５５℃に加熱された。反応混合物は、ＨＣｌ水溶液（０．０５Ｍ，５０ｍＬ）に注がれ、セライト層を通してろ過された。ろ過ケーキ状物は、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、次いで３×３０ｍＬ）と混合され、回毎に混合物はろ過された。ろ液は、乾燥させられ、濃縮され、残渣は、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付された。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５から１：２へ）による溶出により、１−（クロロメチル）−６−ヨード−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１２５）を淡黄色固体として得た（６３０ｍｇ，９０％）。
【０１８３】
融点(EtOAc/石油エーテル)174-177℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.48(d,J=9.3Hz,1H),8.14(d,J=9.3Hz,1H),8.08(d,J=7.3Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),4.70-4.62(m,1H),4.48-4.39(m,1H),4.21-4.13(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.56-3.48(m,1H);13C NMR δ 154.6(q,JC-F 38.3Hz),140.8,137.3,135.0,132.8,129.5,128.4,125.8,123.4,118.6,116.0(q,JC-F 288Hz),100.6,52.8,45.4,42.8.元素分析(C15H10ClF3INO)C,H,N.
（１２５）（１４８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１２０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２下、激しく攪拌しながら３０分間にわたり還流加熱された。混合物は、室温に冷却され、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈され、次いで、セライトによりろ過された。ろ液は、水および食塩水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。シリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５から１：２へ）により溶出する残渣のクロマトグラフィーにより、１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボニトリル（１２６）を得た（９７ｍｇ，８５％）。
【０１８４】
融点(EtOAc/石油エーテル)158-160℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.63(d,J=9.1Hz,1H),8.26(d,J=9.2Hz,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.90(dd,J=7.2,1.0Hz,1H),7.64(dd,J=8.2,7.2Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.28-4.20(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.64-3.55(m,1H);13C NMR δ 154.7(q,JC-F 38.3Hz),141.5,132.0,130.7,129.0,127.7,127.5,126.7,119.7,117.2,115.9(q,JC-F 288Hz),111.7,52.7,45.4,42.6.元素分析(C16H10ClF3N2O・1/3H2O)C,H,N.
（１２６）（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）が、発煙ＨＮＯ３（１．５ｍＬ）により処理され、室温で３０分間にわたり攪拌された。反応物は、氷によりクエンチされ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（３×５０ｍＬ）。抽出物は、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４から１：１へ）により溶出するクロマトグラフィーに付され、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボニトリル（１２７）を茶色固体として得た（２８ｍｇ，４１％）。
【０１８５】
融点(EtOAc/石油エーテル)201-205℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.87(s,1H),8.63(dd,J=8.5,1.1Hz,1H),8.40(dd,J=7.3,1.0Hz,1H),7.93(dd,J=8.5,7.3Hz,1H),4.73-4.61(m,2H),4.55-4.49(m,1H),4.22-4.15(m,1H),4.12-4.07(m,1H);13C NMR δ 153.8(q, JC-F 37.6Hz),146.8,139.8,137.7,132.6,130.3,129.4,128.3,118.7,115.4(q, JC-F 288Hz),115.1,114.8,105.4,52.7,47.4,41.1.元素分析(C16H9ClF3N3O3)C,H,N.
Ｃｓ２ＣＯ３（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）が、（１２７）（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）溶液（２０ｍＬ）に加えられた。混合物は、室温で１５分間にわたり攪拌され、次いで、水（１００ｍＬ）に注がれ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（３×５０ｍＬ）。抽出物は、乾燥させられ、溶液は、無水ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）と混合された。３０分後、混合物は、減圧下に溶媒留去させられた。残渣に、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）が加えられ、続いて、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、無水ＴｓＯＨ（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で終夜攪拌された。混合物は、氷冷の希ＮａＨＣＯ３水溶液に注がれ、ＥｔＯＡｃにより抽出された（３×５０ｍＬ）。合わされた有機相は、水により洗浄され（３×３０ｍＬ）、次いで、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられ、（６）を得た（８８ｍｇ，６６％）。
【０１８６】
融点(CH2Cl2/MeOH)>300℃;1H NMR(CDCl3)δ 9.26(br,1H),9.10(s,1H),8.14(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),8.02(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,7.3Hz,1H),7.38(d,J=8.9Hz,1H),7.15-7.05(m,3H),4.95-4.90(m,1H),4.84-4.77(m,1H),4.37-4.29(m,1H),4.17-4.11(m,2H),3.96-3.90(m,1H),3.67-3.58(m,1H),2.81-2.76(m,2H),2.37(s,6H);13C NMR δ 160.7,154.3,148.3,142.4,135.9,131.7,130.2,129.1,128.7,128.2,127.9,127.6,119.2,118.3,116.3,115.2,112.8,107.9,106.8,103.7,66.8,58.5,54.8,46.0,45.5,43.4.元素分析(C27H24ClN5O4・1/4H2O)C,H,N.
（実施例２２）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボキサミド（５）（スキームＤ）
固体（１２６）（５００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）が、９０％Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）に加えられ、１時間にわたり７０℃に加熱された。室温に冷却した後、混合物は、氷水に注がれ、ＥｔＯＡｃにより抽出された（３×５０ｍＬ）。抽出物は乾燥させられ、減圧下に濃縮された。シリカゲルを用いた残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／石油エーテル，１：１から１：０へ）により、１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボキサミド（１２８）を白色固体として得た（４１０ｍｇ，７８％）。
【０１８７】
融点(EtOAc/石油エーテル)190-193℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.54-8.45(m,2H),7.89(d,J=5.8Hz,1H),7.69(dd,J=7.1,1.1Hz,1H),7.59(dd,J=8.4,7.1Hz,1H),5.91(br,2H),4.69-4.61(m,1H),4.48-4.40(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.58-3.50(m,1H);13C NMR δ 170.7,153.8(q,JC-F 38.0Hz),140.5,134.6,129.7,128.6,126.5,125.6,125.4,124.8,118.4,115.4(q,JC-F 288Hz),53.4,45.4,43.0.元素分析(C16H12ClF3N2O2)C,H,N,Cl.
（１２８）（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の攪拌されたＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）が、室温で３０分間にわたり発煙ＨＮＯ３（２ｍＬ）により処理され、次いで、氷によりクエンチされ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（３×５０ｍＬ）。抽出物は、乾燥させられ、減圧下に濃縮され、残渣は、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付された。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル／メタノール（５：１：０から９：０：１へ）による溶出により、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボキサミド（１２９）を黄色固体として得た（１５０ｍｇ，４５％）。
【０１８８】
融点272-277℃(EtOAc/石油エーテル);1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.78(s,1H),8.30(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.91(dd,J=7.1,1.0Hz,1H),7.80(dd,J=8.4,7.1Hz,1H),7.57(s,1H),4.69-4.61(m,2H),4.52-4.47(m,1H),4.21-4.15(m,1H),4.13-4.07(m,1H);13C NMR δ 169.3,153.6(q,JC-F 37.8Hz),148.1,138.6,133.4,132.4,130.1,128.7,127.9,126.1,119.3,115.6(q, JC-F 288Hz),114.4,52.7,47.5,41.2.元素分析(C16H11ClF3N3O4)C,H,N,Cl.
さらなる溶出により、１−（クロロメチル）−９−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボキサミド（１３０）を得た（１００ｍｇ，３０％）。これは、ＮＭＲのみによって特徴付けられた。
【０１８９】
1H NMR(CDCl3)δ 8.71(d,J=9.2Hz,1H),8.49(d,J=9.2Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),6.30(br,1H),6.13(br,1H),4.57-4.50(m,1H),4.47-4.39(m,1H),4.02(s,1H),3.59-3.57(m,1H),3.33-3.25(m,1H).
Ｃｓ２ＣＯ３（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）が、（１２９）（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の攪拌されたＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）溶液（２０ｍＬ）に加えられ、１５分後、室温で、混合物は、水（１００ｍＬ）に注がれ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（３×５０ｍＬ）。抽出物は乾燥させられ、溶液は、無水ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）と混合された。１５分後に、減圧下に溶媒が除かれた。残渣に、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、無水ＴｓＯＨ（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３ｍＬ）が順番に加えられた。混合物は、１６時間にわたり室温で攪拌され、次いで、ＮａＨＣＯ３の氷水中の希釈溶液に注がれ、ＥｔＯＡｃにより抽出された（３×５０ｍＬ）。合わされた有機抽出物は、水により洗浄され（３×３０ｍＬ）、次いで、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に溶媒留去させられ、（５）を得た（４８ｍｇ，７２％）。
【０１９０】
融点(CH2Cl2/MeOH)>350℃;1HNMR [(CD3)2SO]δ 11.7(s,1H),8.95(s,1H),8.26(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.84(dd,J=7.1,1.0Hz,1H),7.76(dd,J=8.3,7.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.18(d,J=2.1Hz,2H),6.95(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.97-4.90(m,1H),4.72-4.58(m,2H),4.16-4.04(m,4H),2.68-2.63(m,2H),2.24(s,6H);13C NMR δ (1つのCは観測されなかった)169.5,160.4,153.0,147.9,140.8,133.4,131.8,131.0,130.3,129.9,127.7,127.4,125.7,118.3,116.3,115.2,113.2,106.0,103.1,66.2,57.7,54.7,47.8,45.5,41.5.元素分析(C27H26ClN5O5)C,H,N,Cl.
（実施例２３）
１−（クロロメチル）−５，７−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（８）（スキームＥ）
（１０８）（５．２４ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）の攪拌された無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（７０ｍＬ）が、１０℃で発煙ＨＮＯ３（２．０ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）により滴下処理され、次いで、５分間にわたり室温に昇温させられた。混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）により希釈され、得られた溶液は、水により洗浄され、乾燥させられ、シリカゲルのカラムによりろ過され、次いで、２５ｍＬに濃縮され、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈された。続く冷蔵により沈殿物を生じさせ、この沈殿物は、集められ、ＥｔＯＡｃにより洗浄され、１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−７−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１３１）を淡黄色固体として得た（２．３１ｇ，３９％）。
【０１９１】
融点(CH2Cl2/iPr2O)213-214℃;1H NMR [(CD3)2SO]δ 9.06(s,1H),8.48(d,J=9.0Hz,1H),8.36(d,J=9.1Hz,1H),8.33-8.25(m,2H),4.67-4.51(m,2H),4.46(br d,J=10.6Hz,1H),4.17(dd,J=11.3,3.0Hz,1H),4.07(dd,J=11.3,5.5Hz,1H).元素分析(C15H10ClF3N2O3)C,H,N.
上記結晶化からの母液が減圧下に蒸発させられ、残渣は、シリカゲルを用いてクロマトグラフィーに付された。ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル（１：１）による溶出により、１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−９−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１３２）を淡黄色固体として得た（１．６７ｇ，２８％）。
【０１９２】
融点(EtOAc/石油エーテル)139-140℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.58(d,J=9.1Hz,1H),8.39(d,J=8.1Hz,1H),8.30(d,J=9.1Hz,1H),8.20(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.69(t,J=7.9Hz,1H),4.60(dd,J=11.1,8.7Hz,1H),4.33(d,J=11.3Hz,1H),4.03-3.90(m,1H),3.73(dd,J=11.4,3.3Hz,1H),3.51(dd,J=11.4,6.8Hz,1H).元素分析(C15H10ClF3N2O3)C,H,N.
さらなる溶出により、１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１３３）を得た（１６５ｍｇ，３％）［J.Med.Chem.,1999,42,3400-3411］。
【０１９３】
（１３１）（１．００ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３０ｍＬ）が、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ，１０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１７ｍＬ）の溶液により処理され、混合物は、１５分間にわたり室温で激しく攪拌された。得られた溶液は、ＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）により処理され、次いで、減圧下に小容積に濃縮され、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分液された。有機相は、水により洗浄され（×２）、乾燥させられ、シリカゲルのカラムによりろ過された。溶媒留去および石油エーテル／ｉＰｒ２Ｏによる粉体化により、１−（クロロメチル）−７−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１３４）をオレンジ−赤色固体として得た（７０２ｍｇ，９６％）。
【０１９４】
融点(CH2Cl2/石油エーテル)121-122℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.76(d,J=2.2Hz,1H),8.05(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.76(d,J=9.3Hz,1H),7.09(d,J=8.7Hz,1H),6.79(s,1H),4.17-4.04(m,1H),3.95-3.78(m,2H),3.76-3.63(m,2H).元素分析(C13H11ClN2O2)C,H,N.
（１３４）（９０１ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）の攪拌された濃Ｈ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）が、−５℃に冷却され、粉末ＫＮＯ３（５２０ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）により処理された。混合物は、さらに１５分間にわたって０℃で攪拌され、次いで、氷水に注がれ、固体が集められた。これは、温ＥｔＯＡｃに溶解させられ、溶液は、等容積のＣＨ２Ｃｌ２により希釈され、シリカゲルのショートカラムによりろ過された。溶出物は、小容積に濃縮され、ＭｅＯＨが加えられ、１−（クロロメチル）−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１３５）を赤色固体として沈殿させた（８２４ｍｇ，７８％）。
【０１９５】
融点(EtOAc/iPr2O)239-240℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 9.06(d,J=2.3Hz,1H),8.17(dd,J=9.3,2.2Hz,1H),8.00(d,J=9.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.14(s,1H),4.33-4.24(m,1H),3.98-3.88(m,2H),3.84(dd,J=11.1,7.9Hz,1H),3.77(dd,J=10.7,3.2Hz,1H).元素分析(C13H10ClN3O4)C,H,N,Cl.
５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（１２２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の懸濁液が、塩化オキサリル（０．１３ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（１０μＬ）により処理された。混合物は、１５分間にわたり室温で攪拌され、次いで、減圧下に溶媒留去させられ、無水ベンゼンと共沸させられた。得られた酸クロリドは、−５℃に冷却され、アミン（１３５）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の氷冷のＤＭＡＰ（５ｍｇ）含有無水ピリジン溶液（２ｍＬ）により処理された。攪拌された混合物は、３０分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、希釈ＫＨＣＯ３水溶液に注がれた。沈殿物が集められ、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１９：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃから結晶化させられ、（８）をオレンジ色固体として得た（１２４ｍｇ，７１％）。
【０１９６】
融点251-252℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.66(d,J=1.6Hz,1H),9.33(d,J=2.2Hz,1H),9.31(s,1H),8.45(d,J=9.3Hz,1H),8.39(dd,J=9.3,2.2Hz,1H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),6.97(s,1H),4.95(dd,J=11.1,10.3Hz,1H),4.72-4.58(m,2H),4.18-4.06(m,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).HRMS (FAB) C25H2135ClN4O8 (M+)m/z についての計算値 540.1048,実測値 540.1043.元素分析(C25H21ClN4O8)C,H,N.
（実施例２４）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（９）（スキームＥ）
アミン（１３５）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（１１１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）および無水ＴｓＯＨ（４．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（８ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２下室温で６時間にわたり攪拌され、次いで、希ＮＨ３水に注がれた。塩基性の混合物は、１時間にわたり攪拌され、次いで、沈殿物が集められ、室温でＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させられた。溶液は、水により洗浄され、乾燥させられ、次いで、減圧下、３０℃以下で１０ｍＬに濃縮され、祖生成物（９）を得た。フリーな塩基のＭｅＯＨ中の懸濁液のＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃによる処理、続いて、ＭｅＯＨ／Ｍｅ２ＣＯ／ＥｔＯＡｃからの結晶化により、（９）・ＨＣｌを黄色固体として得た（１１４ｍｇ，６０％）。
【０１９７】
融点263-264℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.88(s,1H),10.15(br s,1H),9.36(s,1H),9.34(d,J=2.2Hz,1H),8.48(d,J=9.3Hz,1H),8.41(dd,J=9.3,2.2Hz,1H),7.46(d,J=8.9Hz,1H),7.26(s,2H),7.03(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),5.00(t,J=10.5Hz,1H),4.78-4.65(m,2H),4.36(t,J=4.9Hz,2H),4.22-4.09(m,2H),3.52(t,J=4.5Hz,2H),2.80(s,6H).元素分析(C26H24ClN5O6・HCl)C,H,N.
（実施例２５）
１−（クロロメチル）−５，９−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシ−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（５１）（スキームＥ）
（１３２）（１．５４ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）が、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ，１０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）の溶液により処理され、混合物は、室温で１０分間にわたり攪拌された。混合物は、ＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）により処理され、次いで、小容積に減圧下に濃縮され、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分液された。有機相は、水により洗浄され（×２）、乾燥させられ、シリカゲルのカラムによりろ過された。得られたオイルは、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから結晶化させられ、１−（クロロメチル）−９−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１３６）を赤色固体として得た（１．０３ｇ，９１％）。
【０１９８】
融点100℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.07(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.94(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),6.63(s,1H),3.81-3.71(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.33-3.25(m,2H).元素分析(C13H11ClN2O2)C,H,N
アミン（１３６）（９００ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）の攪拌された濃Ｈ２ＳＯ４溶液（９ｍＬ）が、−５℃に冷却され、粉末ＫＮＯ３（５２０ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）により処理された。混合物は、さらに１５分間にわたり０℃に攪拌され、次いで、氷水に注がれ、固体が集められた。シリカゲルを用い、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）により溶出するクロマトグラフィー、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒ２Ｏからの２回の再結晶により、１−（クロロメチル）−５，９−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１３７）を赤色固体として得た（３９４ｍｇ，３７％）。
【０１９９】
融点130-131℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.21(dd,J=8.6,1.1Hz,1H),8.10(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.44(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.02(s,1H),3.89-3.81(m,1H),3.72-3.62(m,2H),3.41-3.35(m,2H).元素分析(C13H10ClN3O4)C,H,N,Cl.
石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）によるさらなる溶出により、１−（クロロメチル）−７，９−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１３８）を赤色固体として得た（１２２ｍｇ，１２％）。
【０２００】
融点(EtOAc/iPr2O)216-218℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 9.00(d,J=2.4Hz,1H),8.65(d,J=2.5Hz,1H),8.19(d,J=8.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.24(d,J=8.9Hz,1H),3.93(dd,J=10.8,9.0Hz,1H),3.76-3.68(m,1H),3.67(dd,J=11.0,2.4Hz,1H),3.38-3.24(D2O交換後,m,2H).元素分析(C13H10C1N3O4)C,H,N,Cl.
５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（１２２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の懸濁液が、塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）続いてＤＭＦ（１０μＬ）により処理された。混合物は、室温で１５分間にわたり攪拌され、次いで、減圧下に溶媒留去させられ、無水ベンゼンと共沸させられた。得られた酸クロリドは、−５℃に冷却され、アミン（１３７）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の氷冷のＤＭＡＰ（５ｍｇ）含有無水ピリジン溶液（２ｍＬ）により処理された。攪拌された混合物は、３０分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、希ＫＨＣＯ３水溶液に注がれた。沈殿物が集められ、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１９：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃから結晶化させられ、（５１）を黄色固体として得た（１０６ｍｇ，６０％）。
【０２０１】
融点270-271℃;1H NMR [(CD3)2SO]δ 11.67(d,J=1.0Hz,1H),9.22(s,1H),8.53(dd,J=8.8,0.9Hz,1H),8.34(dd,J=7.4,0.9Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.17(d,J=2.1Hz,1H),6.99(s,1H),4.93(dd,J=10.9,9.0Hz,1H),4.53(dd,J=11.0,1.8Hz,1H),3.99-3.89(m,4H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.70(dd,J=11.5,3.3Hz,1H),3.55(dd,J=11.5,7.0Hz,1H).HRMS (FAB) C25H2135ClN4O8 (M+)m/zについての計算値 540.1048,実測値 540.1034.元素分析(C25H21ClN4O8)C,H,N.
（実施例２６）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，９−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（５２）（スキームＥ）
アミン（１３７）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（１１１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）および無水ＴｓＯＨ（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（６ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２下室温で６時間にわたり攪拌され、次いで、希ＮＨ３水に注がれた。固体が集められ、室温でＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられ、乾燥させられ、減圧下３０℃以下で小容積に濃縮され、ＥｔＯＡＣ／ｉＰｒ２Ｏにより希釈され、（５２）を得た。フリーな塩基のＣＨ２Ｃｌ２溶液のＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる処理、その後のＭｅＯＨ／Ｍｅ２ＣＯ／ＥｔＯＡｃからの結晶化により、（５２）・ＨＣｌを黄色固体として得た（９９ｍｇ，５３％）。
【０２０２】
融点187-191℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.87(d,J=1.6Hz,1H),10.01(br s,1H),9.28(s,1H),8.53(dd,J=8.8,1.0Hz,1H),8.36(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.46(d,J=8.9Hz,1H),7.28(d,J=2.3Hz,1H),7.21(d,J=1.6Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.99(dd,J=10.8,9.0Hz,1H),4.60(dd,J=10.9,1.7Hz,1H),4.35(t,J=5.0Hz,2H),4.02-3.92(m,1H),3.70(dd,J=11.4,3.3Hz,1H),3.58(dd,J=11.4,7.2Hz,1H),3.52(t,J=4.8Hz,2H),2.87(s,6H).元素分析(C26H24ClN5O6・HCl)C,H,N.
（実施例２７）
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−［５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド（１５）（スキームＦ）
６−シアノ−２−ナフトエ酸［J.Med.Chem.,2004,47,303-324］（１３９）（４．６２ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）の無水ｔ−ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）中の粉体状のモレキュラーシーブ（２ｇ）を含有する懸濁液が、Ｅｔ３Ｎ（３．９１ｍＬ，２８．１ｍｍｏｌ）により処理され、混合物は、Ｎ２下室温で３０分間にわたり攪拌された。ＤＰＰＡ（５．５５ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、６時間にわたり還流攪拌され、次いで、半分の容積まで濃縮され、希ＮａＨＣＯ３水溶液に注がれた。得られた固体は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、６−シアノ−２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０）を得た（４．６８ｇ，７４％）。
【０２０３】
融点(MeOH/H2O)135-136℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 9.85(s,1H),8.42(d,J=0.9Hz,1H),8.23(d,J=1.0Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,2H),7.68(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.64(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),1.52(s,9H).元素分析(C16H16N2O2)C,H,N.
（１４０）（４．４８ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（３．８５ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（８０ｍＬ）が、１時間にわたり還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられ、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液、水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、１−ブロモ−６−シアノ−２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４１）を得た（５．６９ｇ，９１％）。
【０２０４】
融点(iPr2O/ヘキサン)164-166℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 9.01(s,1H),8.63(d,J=1.5Hz,1H),8.27(d,J=9.0Hz,1H),8.07(d,J=9.0Hz,1H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),7.93(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),1.50(s,9H).元素分析(C16H15BrN2O2)C,H,N,Br.
ニトリル（１４１）（５．７８ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）の攪拌された無水ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）が、０℃でＮａＨ（０．８０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ，６０％（油中））により処理された。得られた懸濁液は、３０分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、再度０℃に冷却され、１，３−ジクロロプロペン（４．８ｍＬ，５２ｍｍｏｌ，混合異性体）により処理された。室温でさらに６時間にわたり攪拌した後、混合物は、水により希釈され、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×３）。合わされた有機抽出物は、水により洗浄され（×３）、乾燥させられ、高真空下に８０℃で乾燥するまで濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するクロマトグラフィーに付され、１−ブロモ−６−シアノ−２−ナフチル−（３−クロロ−２−プロペニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２）を発泡体として得た（６．７７ｇ，９６％）。
【０２０５】
1H NMR [(CD3)2SO](回転異性体と、EおよびZ体との混合物)δ 8.69(s,1H),8.35(d,J=8.8Hz,1H),8.13,8.12(2d,J=8.6Hz,1H),7.96(d,J=8.9Hz,1H),7.69,7.63(2d,J=8.7Hz,1H),6.42-6.29(m,1H),6.17-5.99(m,1H),4.55-4.45,4.40-4.19,4.15-3.98(3m,2H),1.48,1.24(2s,9H).HRMS (FAB) C19H1979Br35ClN2O2 (MH+) m/zについての計算値 421.0318,実測値 421.0306.
（１４２）（６．７８ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン溶液（８０ｍＬ）が、Ｂｕ３ＳｎＨ（４．３３ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ）、続いて、ＡＩＢＮ（０．３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）により処理された。混合物は、Ｎ２下２時間にわたった還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮され、残渣は、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付された。ＣＨ２Ｃｌ２による溶出により、オイル状物を得た。これは、ｉＰｒ２Ｏにより粉体状にされ、７−シアノ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルにより汚染された（１４３）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒ２Ｏからの２回の再結晶により、純粋な１−（クロロメチル）−７−シアノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４３）を得た（４．４９ｇ，８１％）。
【０２０６】
融点171-172℃;1HNMR[(CD3)2SO]δ 8.55(d,J=1.4Hz,1H),8.18(v br,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.75(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),4.34-4.25(m,1H),4.21(t,J=10.5Hz,1H),4.09(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),4.03(dd,J=11.1,3.1Hz,1H),3.93(dd,J=11.1,6.7Hz,1H),1.55(s,9H).元素分析(C19H19ClN2O2・1/4H2O)C,H,N.
粉体状のカルバミン酸（１４３）（１．００ｇ，２．９ｍｍｏｌ）が、攪拌された濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）に０℃で滴下により加えられ、混合物は、１０分間にわたって室温に昇温させられた。得られた溶液は、−５℃に冷却され、ＫＮＯ３（３２４ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液（２ｍＬ）により滴下処理された。０℃でさらに５分間にわたって攪拌した後、混合物は、氷／水に注がれ、希ＮＨ３水により中和された。得られた固体は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＥｔＯＡｃから再結晶され、１−（クロロメチル）−７−シアノ−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１４４）を赤色固体として得た（５２２ｍｇ，６２％）。
【０２０７】
融点237-238℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.55(d,J=1.4Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.74(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),6.87(s,1H),4.29-4.21(m,1H),3.94-3.85(m,2H),3.80(dd,J=11.1,8.1Hz,1H),3.75(dd,J=10.6,3.1Hz,1H).元素分析(C14H10ClN3O2)C,H,N,Cl
（１００）（１４４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合溶液が、１時間にわたって６５℃に加熱され、次いで、冷却され、飽和ＫＨＣＯ３水溶液により中和された。沈殿物が集められ、水により洗浄され、温ＥｔＯＡｃに溶解させられた。溶液は、シリカゲルと用いたカラムによりろ過され、次いで、濃縮され、ｉＰｒ２Ｏにより希釈され、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド（１４５）を赤色固体として得た（９２ｍｇ，８６％）。
【０２０８】
融点(EtOAc/iPr2O)>300℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.61(d,J=1.3Hz,1H),8.09,7.39(2 br s,2H),7.95(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.66(s,1H),6.54(s,1H),4.26-4.18(m,1H),3.91(dd,J=11.0,3.8Hz,1H),3.86(td,J=9.9,2.3Hz,1H),3.78(dd,J=11.0,8.5Hz,1H),3.72(dd,J=10.3,2.6Hz,1H).元素分析(C14H12ClN3O3)C,H,N.
５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（６３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の懸濁液が、塩化オキサリル（６５μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（１０μＬ）により処理され、混合物は、室温で３０分間にわたり攪拌された。混合物は、減圧下に溶媒留去させられ、次いで、ベンゼンと共沸させられた。得られた酸クロリドは、−５℃に冷却され、アミン（１４５）（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の氷冷のＤＮＡＰ（４ｍｇ）含有無水ピリジン溶液（１ｍＬ）により処理された。室温で３０分間にわたり攪拌した後、混合物は、希ＫＨＣＯ３水溶液に注がれ、沈殿物が集められ、水により洗浄され、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（４：１）に溶解させられた。この溶液は、シリカゲルのカラムによりろ過され、次いで、濃縮され、（１５）を黄色固体として得た（７４ｍｇ，８４％）。
【０２０９】
融点(THF/EtOAc)287-289℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.58(d,J=1.6Hz,1H),9.12(s,1H),8.85(d,J=1.4Hz,1H),8.28(d,J=8.7Hz,1H),8.27,7.60(2s,2H),8.15(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.18(d,J=2.2Hz,1H),6.99(s,1H),4.92(dd,J=10.7,9.5Hz,1H),4.68-4.56(m,2H),4.18-4.06(m,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).元素分析(C26H23ClN4O7)C,H,N.
（実施例２８）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド（１６）（スキームＦ）
（１４５）（８６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（９６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）および無水ＴｓＯＨ（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２下室温で２時間にわたり攪拌され、次いで、希ＮＨ３水に注がれた。沈殿物が集められ、水により洗浄され、１時間にわたりＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の懸濁液として攪拌され、次いで、再び集められ、祖生成物（１６）を得た。フリーな塩基のＭｅＯＨ中の懸濁液のＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる処理、その後のＭｅＯＨからの結晶化により、（１６）・ＨＣｌを黄色固体として得た（１０９ｍｇ，６８％）。
【０２１０】
融点>300℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.80(d,J=1.7Hz,1H),10.09(br s,1H),9.16(s,1H),8.85(d,J=1.5Hz,1H),8.30(d,J=8.7Hz,1H),8.29,7.61(2 br s,2H),8.16(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.23(d,J=1.7Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.96(dd,J=10.7,9.7Hz,1H),4.70(dd,J=10.9,2.5Hz,1H),4.68-4.59(m,1H),4.36(t,J=5.1Hz,2H),4.20-4.07(m,2H),3.50(t,J=4.9Hz,2H),2.87(s,6H).元素分析(C26H26ClN5O5・HCl・H2O)C,H,N.
（実施例２９）
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル（２１）（スキームＦ）
５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（７９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の懸濁液が、塩化オキサリル（８０μＬ，０．９２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１０μＬ）により処理された。混合物は、室温で３０分間にわたり攪拌され、次いで、減圧下に乾燥するまで溶媒留去させられ、ベンゼンを加えた後に再度溶媒留去させられた。得られた酸クロリドは、−５℃に冷却され、アミン（１４４）（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＭＡＰ（５ｍｇ）含有無水ピリジン溶液（１．５ｍＬ）により処理された。混合物は、室温で１５分間にわたって攪拌され、次いで、希ＫＨＣＯ３水溶液に注がれた。得られた固体は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、（２１）を黄色固体として得た（８１ｍｇ，７５％）。
【０２１１】
融点(CH2Cl2/EtOAc)257-258℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.62(s,1H),9.23(s,1H),8.86(d,J=1.4Hz,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H),8.02(dd,J=8.8,1.4Hz,1H),7.19(d,J=2.1Hz,1H),6.98(s,1H),4.93(t,J=10.6Hz,1H),4.69-4.59(m,2H),4.16-4.05(m,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).元素分析(C26H21ClN4O6)C,H,N.
（実施例３０）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル（２２）（スキームＦ）
アミン（１４４）（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（７１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）および無水ＴｓＯＨ（２５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（３ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２下に室温で６時間にわたり攪拌され、次いで、希ＮＨ３水に注がれた。沈殿固体が集められ、水により洗浄され、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられた。乾燥溶液が、減圧下に２５℃以下で小容積まで濃縮され、ｉＰｒ２Ｏにより希釈され、粗生成物（２２）を得た。フリーな塩基のＣＨ２Ｃｌ２溶液のＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる処理により、（２２）・ＨＣｌを黄色固体として得た（９４ｍｇ，８１％）。
【０２１２】
融点(MeOH/EtOAc)>300℃;1H NMR [(CD3)2SO]δ 11.86(S,1H),10.04(v br s,1H),9.31(s,1H),8.90(d,J=1.2Hz,1H),8.44(d,J=8.8Hz,1H),8.06(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.50(d,J=8.9Hz,1H),7.31(d,J=2.3Hz,1H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),7.08(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.00(t,J=10.2Hz,1H),4.79-4.65(m,2H),4.39(t,J=5.1Hz,2H),4.21-4.10(m,2H),3.56(t,J=5.0Hz,2H),2.90(s,6H).元素分析(C27H24ClN5O4・HCl)C,H,N.
（実施例３１）
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド（１７）（スキームＧ）
（１５３）［合成のためには、実施例３６を参照］（１７８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌された無水ＴＨＦ溶液（６ｍＬ）が、０℃でエタノールアミン（１４２ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、続いて、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム（３９４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）により処理された。混合物は、１０分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、水により希釈され、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×２）。合わされた有機層は、１Ｍ  ＡｃＯＨ水溶液、１０％ＫＨＣＯ３水溶液および温水により洗浄され、次いで、乾燥させられ、シリカゲルショートカラムによりろ過された。溶媒除去、その後のＥｔＯＡｃからの２回の再結晶により、１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド（１５５）を得た（１６６ｍｇ，８２％）。
【０２１３】
融点150-151℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.60-8.52(m,2H),7.95(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.65(S,1H),6.53(s,1H),4.73(t,J=5.5Hz,1H),4.27-4.17(m,1H),3.93-3.81(m,2H),3.78(dd,J=11.0,8.6Hz,1H),3.72(dd,J=10.4,2.8Hz,1H),3.54(q,J=5.9Hz,2H),3.36(D2O交換後,t,J=5.9Hz,2H).元素分析(C16H16ClN3O4)C,H,N.
アミン（１５５）（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）が、ＭｅＯＨ／ＫＣｌ（ｇ）に室温で溶解させられ、溶液は、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられた。５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（６５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、無水ＴｓＯＨ（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＡ（３ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で３時間にわたり攪拌された。混合物は、１０％ＮａＣｌ水溶液に注がれ、沈殿物が集められ、水により洗浄され、乾燥させられ、次いで、最少量のＤＭＦに室温で溶解させられた。溶液は、ＥｔＯＡｃにより希釈され、ろ過され、次いで、ヘキサンにより希釈され、冷蔵され、（１７）を得た（７６ｍｇ，６１％）。
【０２１４】
融点244-245℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.57(s,1H),9.11(s,1H),8.81(s,1H),8.76(t,J=5.5Hz,1H),8.28(d,J=8.8Hz,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),6.98(s,1H),4.91(t,J=10.1Hz,1H),4.77(t,J=5.5Hz,1H),4.67-4.56(m,2H),4.17-4.06(m,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.57(q,J=5.9Hz,2H),3.39(D2O交換後,t,J=5.9Hz,2H).元素分析(C28H27ClN4O8)C,H,N.
（実施例３２）
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド（１８）（スキームＧ）
アミン（１５５）（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）が、塩酸塩に変えられ、次いで、（Ｅ）−４−メトキシケイ皮酸、ＥＤＣＩおよびＴｓＯＨと反応させられ、実施例３１におけるのと同じように処理され、（１８）を得た（６９ｍｇ，６３％）。
【０２１５】
融点240-241℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 9.22(s,1H),8.79(s,1H),8.75(t,J=5.5Hz,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.72(d,J=15.3Hz,1H),7.09(d,J=15.3Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),4.76(t,J=5.5Hz,1H),4.70-4.56(m,3H),4.13-4.04(m,2H),3.83(s,3H),3.56(q,J=5.9Hz,2H),3.39(D2O交換後,t,J=6.0Hz,2H).元素分析(C26H24ClN3O6)C,H,N.
（実施例３３）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド（１９）（スキームＧ）
アミン（１５５）（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）が、塩酸塩に変えられ、次いで、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩と実施例３１におけるのと同様に反応させられた。混合物は、１０％ＫＨＣＯ３水溶液に注がれ、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×２）。合わされた有機層は、１０％ＫＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水により洗浄され、次いで、乾燥させられ、減圧下３０℃以下で濃縮され、粗生成物（１９）を得た。これは、ＭｅＯＨに溶解させられ、過剰のＥｔＯＡｃにより希釈され、ろ過され、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＨＣｌ（ｇ）により処理された。得られた沈殿物は、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化させられ、（１９）・ＨＣｌを得た（６８ｍｇ，５１％）。
【０２１６】
融点231-233℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.80(s,1H),9.98(v br,1H),9.16(s,1H),8.83(s,1H),8.78(t,J=5.5Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.28(d,J=1.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.04(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),4.96(t,J=10.2Hz,1H),4.78(t,J=5.3Hz,1H),4.74-4.59(m,2H),4.35(t,J=4.9Hz,2H),4.19-4.07(m,2H),3.57(q,J=5.7Hz,2H),3.46-3.36(D2O交換後,m,4H),2.86(s,6H).元素分析(C29H30ClN5O6・HCl)C,H,N,Cl.
（実施例３４）
１−（クロロメチル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル（１３）（スキームＧ）
６−（メトキシカルボニル）−２−ナフトエ酸［J.Med.Chem.,2004,47,303-324］（１４６）（１．２１ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）の無水ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の粉体状のモレキュラーシーブ（１ｇ）を含有する懸濁液が、Ｅｔ３Ｎ（０．８８ｍＬ，６．３１ｍｍｏｌ）により処理され、Ｎ２下室温で３０分間にわたり攪拌された。ＤＰＰＡ（１．２５ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、７時間にわたり還流攪拌され、次いで、冷却され、希ＮａＨＣＯ３水溶液に注がれた。得られた固体は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、ｉＰｒ２Ｏにより粉体化され、ＥｔＯＡｃから再結晶され、６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトエ酸メチル（１４７）を白色固体として得た（１．２４ｇ，７８％）。
【０２１７】
融点178-180℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 9.76(s,1H),8.51(s,1H),8.19(s,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.90(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.59(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),3.89(s,3H),1.52(s,9H).元素分析(C17H19NO4)C,H,N.
エステル（１４７）（９７７ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（６６４ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の混合物が、４５分間にわたり還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられ、溶液は、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液および水（×２）により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ブロモーナフトエ酸メチル（１４８）を白色固体として得た（１．１２ｍｇ，９１％）。
【０２１８】
融点(石油エーテル)130-131℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.93(s,1H),8.65(d,J=1.6Hz,1H),8.64(d,J=8.9Hz,1H),8.16(d,J=8.9Hz,1H),8.11(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.86(d,J=8.9Hz,1H),3.93(s,3H),1.50(s,9H).元素分析(C17H18BrNO4)C,H,N,Br.
ブロミド（１４８）（１．０５ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）の攪拌された無水ＤＭＦ溶液（８ｍＬ）が、０℃でＮａＨ（１３２ｍｇ，６０％（油中），３．３０ｍｍｏｌ）により処理された。得られた懸濁液は、３０分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、０℃に冷却され、１，３−ジクロロプロペン（０．８０ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ，混合異性体）により処理された。混合物は、室温でさらに４時間にわたって攪拌され、次いで、希ＡｃＯＨ水溶液に注がれ、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×２）。合わされた有機層は、希ＮａＨＣＯ３水溶液および水（×２）により洗浄され、乾燥させられ、乾燥するまで減圧下に１００℃で濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１９：１）により溶出するクロマトグラフィーに付され、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（３−クロロ−２−プロペン−１−イル）アミノ］−１−ブロモ−６−ナフトエ酸メチル（１４９）をガム状物として得た（１．１９ｇ，９５％）。
【０２１９】
1H NMR[(CD3)2SO](回転異性体とEおよびZ体の混合物)δ 8.73(s,1H),8.34(d,J=8.9Hz,1H),8.16(d,J=8.9Hz,1H),7.63,7.58(2d,J=8.7Hz,1H),8.25,8.24(2d,J=8.6Hz,1H),6.45-6.31(m,1H),6.20-6.00(m,1H),4.58-4.48,4.43-4.21,4.16-4.00(3m,2H),3.95(s,3H),1.50,1.27(2s,9H).HRMS (FAB) C20H2279Br35ClNO4 (MH+)m/z についての計算値 454.0421,実測値 454.0410.
（１４９）（１．１６ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．６９ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１５ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２下、２時間にわたって還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、ｉＰｒ２Ｏにより粉体状にされ、得られた固体は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１９：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル（１５０）を白色固体として得た（８１７ｍｇ，８５％）。
【０２２０】
融点(EtOAc)187-189℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.60(d,J=1.2Hz,1H),8.1(v br,1H),8.09(d,J=8.6Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.97(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),4.31-4.23(m,1H),4.20(t,J=10.4Hz,1H),4.09(dd,J=11.2,2.5Hz,1H),4.04(dd,J=11.1,3.1Hz,1H),3.96-3.88(m,4H),1.55(s,9H).元素分析(C20H22ClNO4)C,H,N.
粉体物（１５０）（９００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）が、攪拌された濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）に０℃で加えられ、混合物は、１５分間にわたって室温に昇温させられた。得られた溶液は、−５℃に冷却され、ＫＮＯ３（２６６ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液（１．５ｍＬ）により滴下処理された。混合物は、−５℃でさらに５分間にわたり攪拌され、次いで、氷／水に注がれ、希ＮＨ３水により中和された。得られた固体は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するクロマトグラフィーに付され、１−（クロロメチル）−９−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル（１５１）の粗生成物をオレンジ−茶色固体として得た（１０２ｍｇ，１３％）。
【０２２１】
1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.66(d,J=1.7Hz,1H),8.30(d,J=1.7Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),3.92-3.83(m,4H),3.74-3.67(m,1H),3.63(dd,J=10.6,2.3Hz,1H),3.39-3.28(m,2H).
ＣＨ２Ｃｌ２によるさらなる溶出により、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル（１５２）を赤色固体として得た（２２８ｍｇ，３０％）。
【０２２２】
融点(CH2Cl2/iPr2O)191-192℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.77(s,1H),7.96(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),7.93(dd,J=8.9,0.7Hz,1H),7.73(s,1H),6.74(s,1H),4.27-4.19(m,1H),3.94-3.85(m,5H),3.79(dd,J=11.0,8.4Hz,1H),3.74(dd,J=10.5,3.1Hz,1H).元素分析(C15H13ClN2O4)C,H,N,Cl.
５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（４７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の懸濁液が、塩化オキサリル（５０μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１０μＬ）により処理された。混合物は、室温で３０分間にわたり攪拌され、次いで、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられ、ベンゼンを加えた後に再溶媒留去させられた。得られた酸クロリドは、−５℃に冷却され、アミン（１５２）（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の氷冷のＤＭＡＰ（４ｍｇ）含有無水ピリジン溶液（１ｍＬ）により処理された。混合物は、室温で１５分間にわたり攪拌され、次いで、希ＫＨＣＯ３水溶液に注がれた。沈殿固体は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、（１３）をオレンジ色固体として得た（４９ｍｇ，７１％）。
【０２２３】
融点(CH2Cl2/iPr2O)256-257℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.60(d,J=1.8Hz,1H),9.19(s,1H),9.03(d,J=1.5Hz,1H),8.34(d,J=8.8Hz,1H),8.16(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.19(d,J=2.2Hz,1H),6.98(s,1H),4.92(dd,J=10.6,9.6Hz,1H),4.69-4.57(m,2H),4.18-4.05(m,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).元素分析(C27H24ClN3O8)C,H,N.
（実施例３５）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル（１４）（スキームＧ）
アミン（１５２）（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（８５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および無水ＴｓＯＨ（２５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２下室温で７時間にわたり攪拌され、次いで、希ＮＨ３水に注がれた。得られた固体は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒ２Ｏから２回再結晶され、（１４）を得た。（１４）のＣＨ２Ｃｌ２溶液のＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる処理により、（１４）・ＨＣｌを黄色固体として得た（１０６ｍｇ，７２％）。
【０２２４】
融点>300℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.82(d,J=1.8Hz,1H),10.14(br s,1H),9.24(S,1H),9.03(d,J=1.4Hz,1H),8.35(d,J=8.7Hz,1H),8.17(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.24(d,J=1.6Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.97(dd,J=10.7,9.7Hz,1H),4.71(dd,J=10.9,2.4Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),4.37(t,J=5.1Hz,2H),4.18-4.08(m,2H),3.96(s,3H),3.53(t,J=5.0Hz,2H),2.87(s,6H).元素分析(C28H27ClN4O6・HCl・0.5H2O)C,H,N.
（実施例３６）
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド（２０）（スキームＧ）
（１５２）（１４２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）が、１時間にわたり還流加熱され、次いで、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられ、水を加えた後に再溶媒留去させられた。残渣は、水により粉体状にされ、集められた固体は、ＥｔＯＡｃに溶解させられた。溶液は、シリカゲルを用いたカラムによりろ過され、生成物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２回再結晶され、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸（１５３）を赤色固体として得た（１０６ｍｇ，７８％）。
【０２２５】
融点214-217℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 13.0(v br,1H),8.75(d,J=1.1Hz,1H),7.96(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),7.71(s,1H),6.68(s,1H),4.27-4.18(m,1H),3.94-3.83(m,2H),3.78(dd,J=11.1,8.6Hz,1H),3.73(dd,J=10.5,3.1Hz,1H).元素分析(C14H11ClN2O4)C,H,N.
（１５３）（１２４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌された無水ＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）が、０℃でＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１１１μＬ，１．０１ｍｍｏｌ）により処理され、続いて、シアノリン酸ジエチル（１３２μＬ，９３％，０．８１ｍｍｏｌ）が滴下により添加された。混合物は、３０分間にわたり室温に昇温させられ、次いで、ＮａＣｌにより飽和された希ＮＨ３水に注がれた。沈殿固体が集められ、水により洗浄され、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒ２Ｏから２回再結晶され、１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド（１５４）を赤色固体として得た（１０２ｍｇ，６７％）。
【０２２６】
融点155-158℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.57(d,J=0.7Hz,1H),8.51(t,J=5.6Hz,1H),7.93(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.66(s,1H),6.54(s,1H),4.26-4.18(m,1H),3.91(dd,J=11.0,3.8Hz,1H),3.86(td,J=9.8,2.3Hz,1H),3.78(dd,J=11.0,8.6Hz,1H),3.72(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),3.39(q,J=6.5Hz,2H),2.42(t,J=6.9Hz,2H),2.49(s,6H).元素分析(C18H21ClN4O3・1/2H2O)C,H,N.
（１５４）（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の懸濁液が、２０℃でＨＣｌガスにより無色になるまで処理され、次いで、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられた。得られた二塩酸塩に、５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（３６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＡ（１ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で２時間にわたり攪拌され、次いで、飽和ＫＨＣＯ３水溶液に注がれた。沈殿固体が集められ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられ、溶液は、水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下２５℃以下で濃縮された。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒ２Ｏにより粉体状にされ、粗生成物（２０）を得た。フリーの塩基のＣＨ２Ｃｌ２溶液のＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる処理、その後のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの結晶化により、（２０）・ＨＣｌを黄色固体として得た（６１ｍｇ，７９％）。
【０２２７】
融点246-248℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.58(d,J=1.8Hz,1H),9.84(br s,1H),9.14(s,1H),9.07(t,J=5.5Hz,1H),8.86(d,J=1.4Hz,1H),8.33(d,J=8.8Hz,1H),8.19(dd,J=8.9,1.6Hz,1H),7.19(d,J=2.2Hz,1H),6.98(s,1H),4.93(t,J=10.6Hz,1H),4.68-4.57(m,2H),4.18-4.07(m,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.69(q,J=5.8Hz,2H),3.23(D2O交換後,t,J=5.7Hz,2H),2.85(s,6H).元素分析(C30H32ClN5O7・HCl)C,H,N.
（実施例３７）
１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（２３）（スキームＨ）
６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル［J.Med.Chem.,2001,44,2869-2878］（１５６）（５．９５ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（６．６１ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）およびジメチルチオカルバモイルクロリド（５．４６ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物が、室温で８時間にわたって攪拌された。沈殿固体が集められ、水により洗浄され、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられた。溶液は、シリカゲルのカラムによりろ過され、生成物は、ｉＰｒ２Ｏにより粉体状にされ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶され、６−｛［（ジメチルアミノ）カルボチオイル］オキシ｝−２−ナフトエ酸メチル（１５７）を白色固体として得た（７．４７ｇ，８８％）。
【０２２８】
融点144-147℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.66(s,1H),8.16(d,J=9.0Hz,1H),8.03(d,J=8.7Hz,1H),8.00(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),3.93(s,3H),3.40(s,3H),3.38(s,3H).元素分析(C15H15NO3S)C,H,N.
チオカルバマート（１５７）（８．１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）が、Ｎ２下に２２５℃で３時間にわたり加熱された。冷却された混合物は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃにより溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、ｉＰｒ２Ｏにより粉体化され、６−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］スルファニル｝−２−ナフトエ酸メチル（１５８）を白色固体として得た（６．９１ｇ，８５％）。
【０２２９】
融点(CH2Cl2/石油エーテル)130-132℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.67(s,1H),8.17(d,J=0.8Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),8.03(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.60(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.09(br s,3H),2.97(br s,3H).元素分析(C15H15NO3S)C,H,N.
（１５８）（６．３６ｇ，２２ｍｍｏｌ）のＫＯＨ水溶液（５Ｎ，３４０ｍＬ，１．７ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０５ｍＬ）の混合液中の懸濁液が、３時間にわたり還流攪拌され、次いで、５℃に冷却され、Ｍｅ２ＳＯ４（２６ｍＬ，２７５ｍｍｏｌ）により滴下処理された。室温でさらに４時間にわたり攪拌した後、混合物は、半分の容積に濃縮され、希ＨＣｌ水溶液により酸性にされ、沈殿生成物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させられ、６−（メチルスルファニル）−２−ナフトエ酸（１５９）を白色固体として得た（４．３９ｇ，９１％）。
【０２３０】
融点(MeOH)231-233℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ (CO2Hは観測されず)8.53(s,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.96(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.77(d,J=1.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),2.61(s,3H).元素分析(C12H10O2S)C,H.
（１５９）（４．２４ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（２０．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物が、５５℃で２時間にわたり攪拌された。さらなるＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（５．４ｇ，３５ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、５５℃でさらに２時間にわたり攪拌され、次いで、水（１Ｌ）により希釈された。沈殿固体が集められ、水により洗浄され、ＭｅＯＨ次いでＤＭＦ／Ｈ２Ｏから再結晶され、６−（メチルスルホニル）−２−ナフトエ酸（１６０）を白色結晶として得た（３．９８ｇ，８２％）。
【０２３１】
融点301-304℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ (CO2Hは観察されなかった)8.74(s,1H),8.66(s,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.13(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),3.32(s,3H).元素分析 Anal.(C12H10O4S)C,H.
酸（１６０）（４．０８ｇ，１６．３０ｍｍｏｌ）の無水ｔ−ＢｕＯＨ（７０ｍＬ）中の粉体のモレキュラーシーブ（２ｇ）を含有する懸濁液は、Ｅｔ３Ｎ（２．７３ｍＬ，１９．５９ｍｍｏｌ）により処理され、Ｎ２下に室温で３０分間にわたり攪拌された。ＤＰＰＡ（３．８７ｍＬ，１７．９６ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、６時間にわたり還流攪拌され、次いで、減圧下に小容積に濃縮され、希ＮａＨＣＯ３水溶液に注がれた。得られた固体は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、６−（メチルスルホニル）−２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１）を白色固体として得た（４．５７ｇ，８７％）。
【０２３２】
融点(EtOAc/ヘキサン)203-204℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 9.81(s,1H),8.44(d,J=1.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.66(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),3.25(s,3H),1.52(s,9H).元素分析(C16H19NO4S)C,H,N..
（１６１）（４．４７ｇ，１３．９１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２．７２ｇ，１５．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の混合物が、３時間にわたって還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられ、溶液は、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液および水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、１−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２）を白色固体として得た（４．７９ｇ，８６％）。
【０２３３】
融点(MeOH)190℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.95(s,1H),8.61(d,J=1.8Hz,1H),8.36(d,J=9.0Hz,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),8.08(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),7.96(d,J=8.9Hz,1H),3.25(D2O交換後,s,3H),1.50(s,9H).元素分析(C16H18BrNO4S)C,H,N.
（１６２）（４．７０ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）の攪拌された無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液が、０℃でＮａＨ（５６４ｍｇ，６０％（油中），１４．１０ｍｍｏｌ）により滴下処理された。混合物は、１時間にわたって室温に昇温させられ、次いで、０℃に冷却され、１，３−ジクロロプロペン（３．４ｍＬ，３７ｍｍｏｌ，混合異性体）により処理された。混合物は、さらに６時間にわたって室温で攪拌され、次いで、１０％ＮａＣｌ水溶液により希釈され、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×２）。合わされた有機層は、水により洗浄され（×２）、乾燥させられ、乾燥するまで減圧下に１００℃で濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９：１）により溶出するクロマトグラフィーに付され、１−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−２−ナフチル−（３−クロロ−２−プロペン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６３）を発泡体として得た（５．４１ｇ，９７％）。
【０２３４】
1H NMR[(CD3)2SO](回転異性体と、EおよびZ体の混合物)δ 8.73-8.69(m,1H),8.46(d,J=9.0Hz,1H),8.30,8.29(2d,J=8.6Hz,1H),8.14(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.71,7.68(2 d,J=8.6Hz,1H),6.43-6.28(m,1H),6.19-6.01(m,1H),4.59-4.48,4.44-4.23,4.19-4.05(3 m,2H),3.27(D2O交換後,s,3H),1.50,1.26(2 s,9H).HRMS (FAB) C19H2279Br35ClNO4S (MH+) m/zについての計算値 474.0141,実測値 474.0142.
（１６３）（５．３８ｇ，１１．３３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（３．０５ｍＬ，１１．３４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．２５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（８０ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２下に２時間にわたり還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられ、溶液は、過剰のヘキサンにより希釈され、冷蔵された。沈殿半固体は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１９：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４）を白色固体として得た（３．５３ｇ，７９％）。
【０２３５】
融点(iPr2O)125-126℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.54(d,J=1.8Hz,1H),8.25-8.05(m,3H),7.91(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.23(t,J=10.5Hz,1H),4.10(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),4.05(dd,J=11.1,3.2Hz,1H),3.94(dd,J=11.1,6.7Hz,1H),3.21(D2O交換後,s,3H),1.56(s,9H).元素分析(C19H22ClNO4S)C,H,N.
粉体物（１６４）（１．５０ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）が、攪拌された濃Ｈ２ＳＯ４（１６ｍＬ）に０℃で加えられ、混合物は、３０分間にわたり室温に昇温させられた。得られた溶液は、−５℃に冷却され、ＫＮＯ３（４２１ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液（３ｍＬ）により滴下処理された。混合物は、さらに１０分間にわたって０℃で攪拌され、次いで、氷／水に注がれ、ＮＨ３水により中和された。得られた固体は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１６５）を赤色固体として得た（９２６ｍｇ，７２％）。
【０２３６】
融点(EtOAc)199-200℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.68(d,J=1.6Hz,1H),8.06(dd,J=8.9,0.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.79(s,1H),6.83(s,1H),4.31-4.23(m,1H),3.95-3.86(m,2H),3.82(dd,J=11.1,8.1Hz,1H),3.76(dd,J=10.1,3.1Hz,1H),3.25(s,3H).元素分析(C14H13ClN2O4S)C,H,N,Cl
アミン（１６５）（２５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（２２１ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５６３ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）および無水ＴｓＯＨ（１００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（８ｍＬ）中の混合物が、室温で４時間にわたり攪拌され、次いで、希ＫＨＣＯ３水溶液に注がれた。沈殿物が集められ、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏから結晶化させられ、（２３）を黄色固体として得た（３５３ｍｇ，８４％）。
【０２３７】
融点296-297℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.62(s,1H),9.27(s,1H),8.98(d,J=1.7Hz,1H),8.48(d,J=8.9Hz,1H),8.15(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.21(d,J=2.2Hz,1H),6.99(s,1H),4.95(t,J=10.7Hz,1H),4.70-4.61(m,2H),4.20-4.06(m,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.28(s,3H).元素分析(C26H24ClN3O8S・1/2H2O)C,H,N.
（実施例３８）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（２４）（スキームＨ）
アミン（１６５）（３５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（３５１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７８８ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）および無水ＴｓＯＨ（１４０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２下室温で６時間にわたり攪拌され、次いで、希ＮＨ３水に注がれた。沈殿固体が集められ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられ、乾燥させられた溶液は、ＥｔＯＡｃにより希釈され、減圧下に２５℃以下で小容積まで濃縮され、粗生成物（２４）を得た。フリーな塩基のＭｅＯＨ懸濁液のＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる処理、その後のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの結晶化により、（２４）・ＨＣｌを黄色固体として得た（４８４ｍｇ，７８％）。
【０２３８】
融点250-252℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.83(d,J=1.7Hz,1H),10.19(br s,1H),9.32(s,1H),8.98(d,J=1.7Hz,1H),8.50(d,J=8.9Hz,1H),8.17(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.27(d,J=2.3Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.00(t,J=10.1Hz,1H),4.77-4.65(m,2H),4.37(t,J=5.0Hz,2H),4.20-4.09(m,2H),3.51(br s,2H),3.36(s,3H),2.86(s,6H).元素分析(C27H27ClN4O6S・HCl)C,H,N.
（実施例３９）
８−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（４１）（スキームＩ）
Ａｃ２Ｏ（３４０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．５ｍＬ）が、ＡｌＣｌ３（４９０ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ，９９．９９％）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の懸濁液に０℃で滴下により加えられた。７−ブロモ−２−（トリメチルシリル）ナフタレン［J.Am.Chem.,1993,115,3182］（１６６）（８５０ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．５ｍＬ）が、滴下により加えられた。１５分後、混合物は、氷水に注がれ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（×３）。合わされた有機抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。セライトによるろ過、その後の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９５：５次いで４：１）により溶出するクロマトグラフィーにより、２−アセチル−７−ブロモナフタレン（１６７）を無色固体として得た（１２０ｍｇ，８８％）。
【０２３９】
1H NMR(CDCl3)δ 8.36(d,J=0.9Hz,1H),8.13(d,J=1.7Hz,1H),8.04(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.67(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),2.72(s,3H)
［報告されたものと同一である：Bull.Soc.Chem.Japan,1979,52,3033］
（１６７）（７５０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物が、Berghof反応器（ＨＲ−２００）中に置かれ、５分間にわたりＣＯ（ｇ）によりパージされた。次いで、反応器は、ＣＯ（ｇ）（２５バール）により加圧され、１５時間にわたり７０℃に加熱された。冷却後、ＥｔＯＡｃが加えられ、混合物は、セライト／シリカゲルによりろ過された。減圧下に溶媒が除かれ、ＣＨ２Ｃｌ２および水が加えられた。混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出され（×３）、合わされた有機抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。シリカゲルによるろ過、その後の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１次いで１：１次いで２：３）により溶出するクロマトグラフィーにより、７−アセチル−２−ナフトエ酸メチル（１６８）を白色固体として得た（６４０ｍｇ，９３％）。サンプル量が、石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶された。
【０２４０】
融点103-105℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.72(s,1H),8.55(s,1H),8.18(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),8.13(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.93(d,J=8.6Hz,1H),7.92(d,J=8.6Hz,1H),4.00(s,3H),2.74(s,3H);13C NMR δ 197.5,166.7,137.5,135.2,132.4,131.8,131.3,128.5,128.3,128.1,127.8,126.2,52.4,26.6.元素分析(C14H12O3)C,H.
ＫＯＨ（５７０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）の水溶液（３．５ｍＬ）が、エステル（１６８）（６４０ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の冷却されたＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に０℃で滴下により加えられた。混合物が室温に昇温することを可能にし、９６時間にわたり攪拌した後、過剰のＣＨ２Ｃｌ２および水が加えられた。水相は、２Ｎ  ＨＣｌにより酸性にされ（ｐＨ２）、得られた白色沈殿物は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×２）。合わされたＥｔＯＡｃ抽出物は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、７−アセチル−２−ナフトエ酸（１６９）を無色固体として得た（５７５ｍｇ，９６％）。サンプル量が、石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから再結晶された。
【０２４１】
融点224-228℃;1H NMR(CDCl3)δ (CO2Hは観測されない)8.82(s,1H),8.60(s,1H),8.23(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),8.18(dd,J=8.7,1.7Hz,IH),7.97(d,J=8.7Hz,2H),2.76(s,3H).元素分析(C13H10O3)C,H.
酸（１６９）（５５０ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（８５０ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５７０ｍｇ，５．６５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ溶液（２０ｍＬ）が、１５時間にわたり還流加熱された。混合物は、ＥｔＯＡｃに注がれ、セライトによりろ過された。シリカゲルを用い、石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８：１：１）により溶出するクロマトグラフィーにより、７−アセチル−２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０）を無色固体として得た（４５１ｍｇ，６２％）。
【０２４２】
融点(EtOAc)161-163℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.38(br s,1H),8.16(br s,1H),7.91(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.68(br s,1H),2.70(s,3H),1.55(s,9H);13C NMR δ 198.2,152.7,136.7,135.0,133.2,132.0,129.7,128.5,128.0,122.4,121.6,115.8,81.0,28.3,26.6.元素分析(C17H19NO3)C,H,N.
カルバマート（１７０）（４２０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２９２ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４４ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物が、４０℃でＮ２下に３０分間にわたって加熱され、次いで、減圧下に濃縮された。ＥｔＯＡｃおよび水が残渣に加えられ、ＥｔＯＡｃ層が、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、７−アセチル−１−ブロモ−２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７１）を無色固体として得た（５３０ｍｇ，９９％）。
【０２４３】
融点(石油エーテル/EtOAc)114-117℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.70(s,1H),8.50(d,J=9.0Hz,1H),7.97(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.81(d,J=9.6Hz,1H),7.34(br s,1H),2.76(s,3H),1.58(s,9H);13C NMR δ 197.9,152.4,136.0,135.8,133.0,131.5,128.7,128.5,128.0,123.1,122.0,111.0,81.6,28.3,26.7.元素分析(C17H18BrNO3)C,H,N.
ＮａＨ（７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，６０％（油中））が、（１７１）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に−４０℃で加えられた。１，３−ジクロロプロペン（２５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、１時間にわたって室温に昇温することを可能にされ、次いで、減圧下に濃縮された。ＣＨ２Ｃｌ２および水が加えられ、有機層は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）により溶出するクロマトグラフィーにより、７−アセチル−１−ブロモ−２−ナフチル−（３−クロロ−２−プロペン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７２）を黄色オイルとして得た（５５ｍｇ，９２％）。
【０２４４】
1H NMR(CDCl3)(回転異性体と、EおよびZ体の混合物)δ 8.94(s,1H),8.13-8.07(m,1H),7.94-7.79(m,2H),7.50-7.35(m,1H),6.15-6.02(m,2H),4.66-4.28,4.02-3.91(2 m,2H),2.78(s,3H),1.34(s,9H).HRMS (CI) C20H2179Br35ClNO3 (MH+) m/zについての計算値 438.0472,実測値 438.0460.
（１７２）（４７０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（３８０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）中の混合物が、１５時間にわたり還流加熱され、次いで、減圧下に濃縮された。ＥｔＯＡｃおよび水が加えられ、ＥｔＯＡｃ層は、水（×２）、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）により溶出するクロマトグラフィー、その後の再結晶（ＭｅＯＨ）により、８−アセチル−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７３）を無色針状物として得た（３２０ｍｇ，８２％）。
【０２４５】
融点98-100℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s,1H),8.26(br s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),4.36-4.28(m,1H),4.21-4.09(m,2H),3.97-3.90(m,1H),3.59-3.51(m,1H),2.72(s,3H),1.61(s,9H);13C NMR δ (1つのCは観察されなかった)198.0,142.4,135.4,132.2,129.7,129.5,129.2,123.6,122.2,119.1,118.2,68.2,52.7,46.5,28.5,26.9,25.2.元素分析(C20H22ClNO3)C,H,N.
（１７３）（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）飽和ジオキサン溶液（１０ｍＬ）が、４時間にわたって攪拌された。減圧下に溶媒が除かれ、粗アミン塩酸塩を得た（８２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１００％）。これは、すぐにピリジン（５ｍＬ）に溶解させられ、冷却され（０℃）、ＴＦＡＡ（８８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）により処理された。１時間後、混合物は、氷水に注がれ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（×３）。合わされた有機抽出物は、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，×３）、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）により溶出するクロマトグラフィーにより、８−アセチル−１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１７４）を無色固体として得た（９２ｍｇ，９３％）。
【０２４６】
融点(石油エーテル/Et2O)161-163℃;1H NMR (CDCl3)δ 8.55(d,J=9.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.02-7.95(m,2H),7.92(d,J=9.0Hz,1H),4.68(dt,J=11.5,1.4Hz,1H),4.47(dd,J=11.4,8.6Hz,1H),4.34-4.26(m,1H),3.98(dd,J=11.5,3.5Hz,1H),3.63(dd,J=11.5,8.9Hz,1H),2.74(s,3H);13C NMR δ 197.7,154.6(q,JC-F 37.8Hz),140.9,135.8,134.0,130.2,129.7,128.6,127.1,124.0,123.8,119.5,116.1(q, JC-F 288Hz),52.6(q,JC-F 4.1Hz),45.7,42.7,26.9.元素分析(C17H13ClF3NO2) C,H,N.
固体（１７４）（５７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）が、０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）に溶解させられ、次いで、ＫＮＯ３（１６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の冷脚された（０℃）濃Ｈ２ＳＯ４溶液（０．５ｍＬ）により滴下処理された。１５分後に、混合物は、氷水に注がれ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（×６）。合わされた有機抽出物は、水（×２）、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（７：３）により溶出するクロマトグラフィーにより、８−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１７５）をオレンジ色粉体として得た（２５ｍｇ，３９％）。
【０２４７】
融点(石油エーテル/EtOAc)196-198℃;1H NMR(CDCl3)δ 9.23(s,1H),8.58(d,J=9.1Hz,1H),8.49(d,J=1.3Hz,1H),8.17(dd,J=9.1,1.6Hz,1H),4.73(d,J=11.5Hz,1H),4.56(dd,J=11.4,8.8Hz,1H),4.47-4.39(m,1H),3.98(dd,J=11.6,3.6Hz,1H),3.77(dd,J=11.6,7.8Hz,1H),2.78(s,3H).元素分析(C17H12ClF3N2O4)C,H,N.
（１７５）（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の溶液が、１５分にわたり攪拌された。水が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×３）。合わされたＥｔＯＡｃ抽出物は、水（×２）、食塩水（×３）により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、ＨＣｌ（ｇ）飽和ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させられ、１時間にわたり攪拌された。ジオキサンが留去され、８−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール塩酸塩（１７６）を得た（３８ｍｇ，１００％）。
【０２４８】
融点>300℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ (2つのHが観測されなかった)8.42(d,J=1.3Hz,1H),8.19(d,J=9.1Hz,1H),7.80(dd,J=9.1,1.7Hz,1H),7.77(s,1H),4.41-4.33(m,1H),3.96(dd,J=11.0,4.1Hz,1H),3.85(t,J=10.1Hz,1H),3.77(dd,J=11.0,2.6Hz,1H),3.73(dd,J=10.3,2.7Hz,1H),2.74(s,3H);13C NMR δ 197.9,150.0,147.1,135.3,130.0,127.1,124.3,123.6,121.6,119.8,111.0,50.8,46.6,42.7,26.8.
この物質は、次の工程において直接的に用いられた。
【０２４９】
（１７６）（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２雰囲気下に１５時間にわたり攪拌された。次いで、混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２と冷（０℃）５％ＫＨＣＯ３水溶液との間で分液された。水層は、冷ＣＨ２Ｃｌ２により抽出され（×４）、合わされた抽出物は、水（×３）、食塩水（×２）により洗浄され、乾燥させられた。溶媒が留去され、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解させられ、沈殿が生じ始めるまで溶媒が留去された。沈殿物は、ろ取され、ＭｅＯＨにより洗浄され、（４１）をオレンジ色粉体として得た（３８ｍｇ，６９％）。
【０２５０】
融点210-215℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.71(s,1H),9.26(s,1H),8.73(s,1H),8.45(d,J=9.1Hz,1H),8.12(dd,J=9.1,1.5Hz,1H),7.41(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=1.4Hz,1H),7.18(d,J=2.2Hz,1H),6.95(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.97(t,J=10.1Hz,1H),4.87-4.78(m,1H),4.74(dd,J=10.8,2.0Hz,1H),4.22-4.12(m,2H),4.08(t,J=5.9Hz,2H),2.81(s,3H),2.66(t,J=5.8Hz,2H),2.25(s,6H);13C NMR δ 197.7,160.5,153.0,146.3,141.5,135.6,133.9,131.9,129.8,129.0,127.4,125.7,125.2,123.9,123.4,116.4,116.3,113.2,106.1,103.2,66.1,57.6,54.7,48.1,45.3,41.2,27.0.元素分析(C28H27ClN4O5・1/2H2O)C,H,N.
（実施例４０）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル（４２）（スキームＪ）
ＫＯＨ（３４０ｍｇ，６．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液が、２，７−ナフタレンジカルボン酸ジメチル［Bioorg.Med.Chem.,1998,6,1799］（１７７）（１．５２ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）の溶液に滴下により加えられた。２０時間後、さらにＣＨ２Ｃｌ２および水が加えられ、分離された水相は、２Ｎ  ＨＣｌにより酸性にされた（ｐＨ２）。得られた白色沈殿物は、ろ取され、水により洗浄され、真空デシケータの中で乾燥させられた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１次いで４：１）により溶出するクロマトグラフィーにより、回収（１７７）（０．５０ｇ，３３％）および７−（メトキシカルボニル）−２−ナフトエ酸（１７８）（６７２ｍｇ，４７％）を無色結晶として得た。
【０２５１】
融点(MeOH)262-264℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 13.0(br s,1H),8.802(s,1H),8.796(s,1H),8.17-8.05(m,4H),3.95(s,3H);13C NMR δ (1つのCは観察されなかった)167.0,166.0,136.8,131.8,131.3,129.2,128.3,128.1,127.7,127.6,126.9,52.3.元素分析(C13H10O4)C,H.
酸（１７８）（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（７２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ溶液（５ｍＬ）が、２０時間にわたって還流加熱された。減圧下に溶媒は除かれ、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４９：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、次いで、再結晶され（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトエ酸メチル（１７９）を無色針状物として得た（５２ｍｇ，８０％）。サンプル量が再結晶された。
【０２５２】
融点(CH2Cl2/n−ヘキサン)181-183℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.52(br s,1H),8.05(br s,1H),7.94(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,2H),7.51(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),6.67(br s,1H),3.97(s,3H),1.56(s,9H);13C NMR δ 167.3,152.7,136.6,133.1,132.0,130.4,128.6,127.9,127.8,123.8,121.5,115.6,80.9,52.2,28.3.元素分析(C17H19NO4)C,H,N.
（１７９）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の混合物が、６０℃でＮ２下に３０分間にわたって加熱された。減圧下に溶媒は除かれ、残渣は、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、再結晶（石油エーテル）され、８−ブロモ−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトエ酸メチル（１８０）を無色結晶として得た（５７ｍｇ，９０％）。
【０２５３】
融点137-140℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.89(d,J=1.2Hz,1H),8.49(d,J=9.1Hz,1H),8.01(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.83(d,J=8.6Hz,1H),7.82(d,J=9.0Hz,1H),7.35(br s,1H),4.00(s,3H),1.57(s,9H).元素分析(C17H18BrNO4)C,H,N,Br.
ＮａＨ（５７ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，６０％（油中））が、ブロミド（１８０）（４５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に０℃で加えられた。１，３−ジクロロプロペン（２６０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、１時間にわたり室温に昇温することを可能にされ、次いで、減圧下に濃縮された。ＣＨ２Ｃｌ２および水が加えられ、有機相は、水（×２）、食塩水（×２）により洗浄され、乾燥させられ、シリカゲルによりろ過され、８−ブロモ−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（３−クロロ−２−プロペン−１−イル）アミノ］−２−ナフトエ酸メチル（１８１）を黄色オイルとして得た（５２０ｍｇ，９７％）。
【０２５４】
1H NMR(CDCl3)(回転異性体と、EおよびZ体の混合物)δ 9.07(s,1H),8.18-8.08(m,1H),7.93-7.78(m,2H),7.42-7.32(m,1H),6.15-5.98(m,2H),4.01(s,3H),4.63-4.48(m,2H),1.26,1.24(2s,9H).HRMS (FAB) C20H2179Br35ClNO4 (MH+) m/zについての計算値 454.0421,実測値 454.0421.
（１８１）（５００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（３５０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のベンゼン（８ｍＬ）中の混合物が、１．５時間にわたって還流加熱された。減圧下にベンゼンが除かれ、残渣は、ペンタンにより粉体状にされ、得られた固体は、再結晶され（ＭｅＯＨ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル（１８２）を無色針状物として得た（３６９ｍｇ，７８％）。
【０２５５】
融点143-145℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.45(s,1H),8.31(br s,1H),7.93(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.82(d,J=8.9Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.20-4.08(m,2H),4.00(s,3H),3.99-3.92(m,1H),3.57-3.48(m,1H),1.61(s,9H);13C NMR δ 167.1,152.4,142.0,132.1,129.6,129.2,129.0,128.4,124.9,124.1,123.2,118.0,81.4,52.6,52.3,46.5,41.6,28.4.元素分析(C20H22ClNO4)C,H,N,Cl.
エステル（１８２）（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）飽和ジオキサン溶液（１０ｍＬ）が、４時間にわたって攪拌され、溶媒留去させられ、アミン塩酸塩（１６９ｍｇ，１００％）を得た。これ（８５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ピリジン溶液（４ｍＬ）が、ＴＦＡＡ（６６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）により処理された。０℃で３０分後、混合物は、氷水に注がれ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（×３）。合わされた有機抽出物は、ＨＣｌ（１Ｎ，×２）、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（７：２：１次いで８：１：１）により溶出するクロマトグラフィー、その後のｎ−ヘキサンによる粉体化によって、１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル（１８３）を無色結晶として得た（８８ｍｇ，８７％）。
【０２５６】
融点161-163℃;1H NMR (CDCl3)δ 8.55(d,J=9.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.07(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.95(d,J=8.6Hz,1H),7.92(d,J=9.0Hz,1H),4.68(dt,J=11.5,1.4Hz,1H),4.45(dd,J=11.4,8.6Hz,1H),4.32-4.27(m,1H),4.02(s,3H),4.00(dd,J=11.6,3.3Hz,1H),3.62(dd,J=11.5,9.2Hz,1H);13C NMR δ 166.7,154.8(q,JC-F 37.4Hz),140.7,134.0,130.2,129.4,129.1,128.4,126.8,125.4,125.0,119.4,116.0(q,JC-F 288Hz),76.7,52.6(q,JC-F 4.0Hz),45.7,42.6.元素分析(C17H13ClF3NO3)C,H,N.
冷（０℃）濃Ｈ２ＳＯ４（８ｍＬ）が、冷却された（０℃）（１８３）（３５０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）に加えられた。次いで、ＫＮＯ３（９５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）９８％Ｈ２ＳＯ４溶液（０．５ｍＬ）が滴下により加えられた。１５分後、混合物は、氷水に注がれ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（×３）。合わされたＣＨ２Ｃｌ２抽出物は、水（×２）、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：１）により溶出するクロマトグラフィーにより、１−（クロロメチル）−７−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル（１８５）を茶色粉体として得た（１３６ｍｇ，３６％）。
【０２５７】
融点(CH2Cl2/MeOH)165-168℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.69(d,J=9.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J=9.0Hz,1H),4.69(d,J=11.5Hz,1H),4.52(dd,J=11.5,8.6Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),3.99(s,3H),3.95(dd,J=11.6,3.5Hz,1H),3.66(dd,J=11.6,8.5Hz,1H);13C NMR δ 165.9,154.9(q,JC-F 38.4Hz),144.8,143.8,132.1,131.0,130.0,126.7,126.11,126.05,125.7,120.7,115.8(q,JC-F 288Hz),53.5,52.8,45.6,42.3.元素分析(C17H12ClF3N2O5・1/4EtOAc)C,H,N.
さらなる溶出により、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル（１８４）をクリーム色粉体として得た（１４０ｍｇ，３６％）。サンプル量がＭｅＯＨにより粉体状にされ、無色結晶を得た。
【０２５８】
融点243-245℃;1H NMR [(CD3)2SO]δ 9.09(s,1H),8.75(d,J=1.2Hz,1H),8.51(d,J=9.2Hz,1H),8.22(dd,J=9.1,1.6Hz,1H),4.86-4.79(m,1H),4.68-4.61(m,1H),4.55-4.49(m,1H),4.19(dd,J=11.5,3.5Hz,1H),4.08(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),3.97(s,3H);13C NMR δ 165.5,150.3,146.6,139.3,139.2,134.8,129.6,128.7,127.5,126.3,124.5,123.0,116.0,52.8,52.7,47.6,40.9.元素分析(C17H12ClF3N2O5)C,H,N.
（１８４）（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）の溶液が、１．５時間にわたり攪拌された。水が加えられ、混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（×３）。合わされた有機抽出物は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。溶媒は留去され、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解させられ、溶媒は減圧下に沈殿物が生じ始めるまで留去された。沈殿物は、ろ取され、ＭｅＯＨにより洗浄され、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル（１８６）を得た（７６ｍｇ，１００％）。
【０２５９】
融点161-163℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.40(dd,J=1.6,0.6Hz,1H),8.22(dd,J=9.1,0.4Hz,1H),7.82(dd,J=9.1,1.7Hz,1H),7.78(s,1H),6.49(d,J=1.6Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),3.93(s,3H),3.89-3.82(m,2H),3.79-3.69(m,2H).HRMS (CI) C15H1335ClN2O4 (M+) m/zについての計算値 320.0534,実測値 320.0563.
アミン（１８６）（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）飽和ジオキサン溶液（５ｍＬ）が、２時間にわたって攪拌された。ジオキサンは、減圧下に除かれ、塩酸塩（７８ｍｇ，１００％）を得た。５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５ｍＬ）が加えられ、混合物は、Ｎ２雰囲気下に５時間にわたって攪拌された。混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２と氷冷５％ＫＨＣＯ３水溶液との間で分液された。水層は、冷ＣＨ２Ｃｌ２により抽出され（×３）、合わされた抽出物は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。溶媒は留去され、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解させられ、溶媒は減圧下に沈殿物が生じ始めるまで濃縮された。沈殿物は、ろ過取され、ＭｅＯＨにより洗浄され、粗生成物（４２）をオレンジ色粉体として得た（１０１ｍｇ，８４％）。ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）  Ｃ２８Ｈ２７３５ＣｌＮ４Ｏ６  （ＭＨ＋）  ｍ／ｚについての計算値  ５５１．１６９７，実測値  ５５１．１６９６。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、このサンプルが８％の対応するエクソメチレン化合物（３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１−メチレン−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル）を含んでいたことを示した。サンプル量が、ＨＰＬＣ（Synergi MAXカラム，ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ，ｐＨ２．５）によって精製され、（４２）・ＴＦＡをオレンジ色粉体として得た（３８ｍｇ，９９％純度（ＨＰＬＣ分析による））。
【０２６０】
融点>320℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.80(d,J=1.8Hz,1H),9.63(br s,1H),9.26(s,1H),8.74(d,J=1.1Hz,1H),8.49(d,J=9.4Hz,1H),8.17(dd,J=9.1,1.7Hz,1H),7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.25(d,J=1.6Hz,1H),7.05(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.96(dd,J=10.6,9.4Hz,1H),4.83-4.74(m,1H),4.70(dd,J=10.8,2.3Hz,1H),4.35(t,J=4.8Hz,2H),4.14(dd,J=11.4,3.4Hz,1H),4.05(dd,J=11.4,5.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.57(br S,2H),2.91(br s,6H);13C NMR δ 165.5,160.5,152.0,146.3,141.5,133.5,132.3,130.1,129.1,128.9,127.3,126.5,125.9,124.3,123.5,116.6,116.1,113.3,106.2,104.0,62.6,55.6,54.8,52.6,47.8,42.8,41.4.
（実施例４１）
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド（４４）（スキームＪ）
（１８４）（３１４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（４．５ｍｌ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中の懸濁液が、９０℃で３時間にわたり攪拌され、次いで、冷却され、水（８０ｍＬ）により希釈された。溶液は、ろ過により浄化され、ＮＨ３水によりｐＨ４に調整された。得られた沈殿物が集められ、ＥｔＯＡｃに溶解させられ、次いで、溶液はろ過され、減圧下に小容積に濃縮され、ヘキサンにより希釈され、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸（１８７）を赤色固体として得た（２２６ｍｇ，９５％）。
【０２６１】
融点205-208℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 13.3(v br,1H),8.38(d,J=1.3Hz,1H),8.19(d,J=9.1Hz,1H),7.82(dd,J=9.1,1.6Hz,1H),7.76(s,1H),6.45(s,1H),4.35-4.25(m,1H),3.91-3.80(m,2H),3.76(dd,J=11.2,8.5Hz,1H),3.72(dd,J=10.3,2.8Hz,1H).元素分析(C14H11ClN2O4)C,H,N.
（１８７）（１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌された無水ＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）が、０℃でＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１０７μＬ，０．９７ｍｍｏｌ）により処理され、続いて、シアノリン酸ジエチル（１２８μＬ，９３％，０．７８ｍｍｏｌ）が滴下により加えられた。混合物は、４５分間にわたって室温に昇温させられ、次いで、ＮａＣｌに飽和された希ＮＨ３水に注がれた。得られた固体は、集められ、水により洗浄され、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒ２Ｏから２回再結晶され、１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド（１８８）を赤色固体として得た（８８ｍｇ，６０％）。
【０２６２】
融点178-180℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.68(t,J=5.7Hz,1H),8.22(d,J=1.2Hz,1H),8.16(d,J=9.1Hz,1H),7.77(dd,J=9.1,1.7Hz,1H),7.72(s,1H),6.41(d,J=1.7Hz,1H),4.28-4.18(m,1H),3.98(dd,J=10.9,3.7Hz,1H),3.84(td,J=9.7,2.4Hz,1H),3.75(dd,J=11.0,9.0Hz,2H),3.49-3.37(m,2H),2.45(t,J=7.0Hz,2H),2.21(s,6H).元素分析(C18H21ClN4O3)C,H,N.
（１８８）（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の懸濁液が、２０℃でＨＣｌ（ｇ）により無色になるまで処理され、次いで、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられた。得られた二塩酸塩に、５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（５８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＡ（２．０ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で１．５時間にわたり攪拌された。混合物は、飽和ＫＨＣＯ３水溶液に注がれ、沈殿固体が集められ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられた。溶液は、水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に２５℃以下で濃縮され、次いで、ヘキサンにより希釈され、粗生成物（４４）を得た。（４４）のＣＨ２Ｃｌ２溶液のＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる処理、その後のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの結晶化により、（４４）・ＨＣｌを黄色固体として得た（７１ｍｇ，５７％）。
【０２６３】
融点228-229(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.58(d,J=1.7Hz,1H),9.87(v br s,1H),9.28-9.14(m,2H),8.71(s,1H),8.46(d,J=9.1Hz,1H),8.14(dd,J=9.1,1.5Hz,1H),7.19(d,J=2.2Hz,1H),6.98(s,1H),4.94(t,J=10.7Hz,1H),4.72-4.61(m,2H),4.25-4.15(m,2H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.76-3.68(m,2H),3.26(D2O交換後,t,J=5.7Hz,2H),2.87(br s,6H).元素分析(C3OH32ClN5O7・HCl)C,H,N.
（実施例４２）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド（４３）（スキームＫ）
２，７−ジブロモナフタレン（１８９）（２０．０ｇ，０．０７ｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン溶液（６０ｍＬ）が、Ｎ２により１０分間にわたりパージされた。ＣｕＣＮ（７．５２ｇ，０．０９ｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）が加えられ、混合物は、１．５時間にわたりＮ２下に１８０℃で加熱された。８０℃に冷却した後、ＦｅＣｌ３（４０ｇ）、水（２００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）が加えられ、混合物は、１時間にわたり８０℃で攪拌された。混合物は冷却され、食塩水が加えられ、混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（×３）。有機抽出物は、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ，×２）、水、１０％ＮａＯＨ水溶液、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル（１：１次いで４：１）により溶出するクロマトグラフィーにより、７−ブロモ−２−ナフトニトリル（１９０）をクリーム色粉体として得た（６．４０ｇ，３９％）。サンプル量が再結晶され（石油エーテル）、無色針状物を得た。
【０２６４】
融点126-128℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.13(s,1H),8.06(d,J=1.5Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.71(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.62(dd,J=8.4,1.5Hz,1H);13C NMR δ 133.2,133.0,132.4,130.6,130.3,129.6,129.2,126.8,121.9,118.7,110.6.元素分析(C11H6BrN)C,H,N,Br.
ニトリル（１９０）（６．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５８ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．０７ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）がBerghof反応器（ＨＲ−２００）内に置かれ、ＣＯ（ｇ）により５分間にわたりパージされた。次いで、反応器は、ＣＯ（ｇ）により加圧され（１５バール）、２０時間にわたり７０℃で加熱された。冷却後、ＥｔＯＡｃが加えられ、混合物は、セライト／シリカゲルによりろ過された。減圧下に溶媒が除かれ、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２と食塩水との間で分液された。有機層が乾燥させられ、溶媒留去させられ、残渣は、再結晶され（ＭｅＯＨ）、７−シアノ−２−ナフトエ酸メチル（１９１）を無色固体として得た（５．１５ｇ，９２％）。
【０２６５】
融点136-136.5℃;文献の融点[Aust.J.Chem.,1965,18,1351]137-139℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.34(s,1H),8.22(d,J=8.2Hz,1H),7.97(d,J=8.9Hz,1H),7.95(d,J=8.9Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),4.01(s, 3 H).
ＮａＯＨ（１．３６ｇ，３４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）が、（１９１）（４．９５ｇ，２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の溶液に滴下により加えられ、混合物は、１５時間にわたって攪拌された。水が加えられて白色固体が溶解させられ、混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）およびＥｔＯＡｃにより抽出された。水層が、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）により酸性にされ（ｐＨ２）、得られた沈殿物は、ろ取され、水により洗浄され、真空デシケータにおいて乾燥させられ、７−シアノ−ナフトエ酸（１９２）を無色粉体として得た（４．６０ｇ，９９％）。
【０２６６】
融点279-283℃;文献の融点[Aust.J.Chem.,1965,18,1351]286-288℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 13.25(br s,1H),8.81(s,1H),8.75(s,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),8.17(d,J=8.5Hz,2H),8.15(d,J=8.5Hz,2H),7.92(dd,J=8.5,1.3Hz,1H).
酸（１９２）（６．６０ｇ，２３ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（７．７１ｇ，２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．１９ｇ，５１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ溶液（５０ｍＬ）が、６時間にわたって還流加熱された。混合物は、ＥｔＯＡｃと食塩水との間で分液された。ＥｔＯＡｃ層は乾燥させられ、シリカゲルによりろ過された。ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル／ＭｅＯＨ（２５：２４：１）により溶出するクロマトグラフィー、その後の再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル）により、７−シアノ−２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９３）を無色針状物として得た（５．３０ｇ，８５％）。サンプル量が再結晶された（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２６７】
融点126-128℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.13(s,1H),8.07(s,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),6.71(br s,1H),1.56(s,9H);13C NMR δ 152.5,137.5,133.4,133.1,131.0,128.9,128.8,124.9,122.0,119.3,114.4,110.0,81.3,28.3.元素分析(C16H16N2O2)C,H,N.
（１９３）（１．９０ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．４１ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１１ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２下３０分間にわたり６０℃で加熱された。減圧下に溶媒が除かれ、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分液された。有機層は、水（×２）、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。シリカゲルによるろ過により、１−ブロモ−７−シアノ−２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９４）を無色粉体として得た（２．４５ｇ，１００％）。サンプル量が再結晶され（石油エーテル）、無色針状物を得た。
【０２６８】
融点139-141℃;1H NMR (CDCl3)δ 8.58(d,J=9.1Hz,1H),8.54(d,J=1.0Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.56(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.36(br s,1H),1.57(s,9H);13C NMR δ 152.3,136.7,132.5,132.0,131.4,129.4,128.3,125.6,122.4,119.0,111.3,109.4,81.9,28.3.元素分析(C16H15BrN2O2)C,H,N,Br.
（１９４）（２．５０ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）が、ＮａＨ（３５０ｍｇ，８．６５ｍｍｏｌ，６０％（油中））のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液に０℃で加えられた。１，３−ジクロロプロペン（１．６０ｇ，１４ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、２時間にわたって室温に昇温することが可能にされた。減圧下にＤＭＦが除かれ、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分液された。有機層は、水（×２）、食塩水（×２）により洗浄され、乾燥させられた。シリカゲルによるろ過により、１−ブロモ−７−シアノ−２−ナフチル−（３−クロロ−２−プロペン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９５）を淡黄色オイルとして得た（３．２８ｇ，１００％）。
【０２６９】
1H NMR(CDCl3)(回転異性体と、EおよびZ体との混合物)δ 8.73(s,1H),7.93-7.96(m,1H),7.83-7.87(m,1H),7.68-7.70(m,1H),7.39-7.46(m,1H),6.00-6.11(m,2H),4.49-4.62(m,1H),4.33-4.43(m,1H),1.33,1.32(2s,9H).HRMS (FAB) C19H1879Br35ClN2O2 (MH+) m/zについての計算値 421.0318,実測値 421.0330.
（１９５）（３．００ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（２．４９ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１２０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）中の混合物が、１．５時間にわたって還流加熱された。減圧下にベンゼンが除かれ、残渣は、ペンタンにより粉体化され（×４）、再結晶され（ＭｅＯＨ）、１−（クロロメチル）−８−シアノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９６）を無色針状物として得た（２．２４ｇ，９２％）。
【０２７０】
融点138-140℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.35(br s,1H),8.09(s,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.82(d,J=9.0Hz,1H),7.48(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),4.30(br d,J=11.2Hz,1H),4.18(dd,J=11.8,8.7Hz,1H),4.50(tt,J=9.3,3.0Hz,1H),3.87(dd,J=11.3,3.3Hz,1H),3.53(dd,J=11.2,9.6Hz,1H),1.61(s,9H);13C NMR δ 152.3,142.9,131.2,130.2,130.0,128.9,128.2,124.2,123.3,119.2,118.8,110.5,81.8,52.8,46.2,41.5,28.4.元素分析(C19H19ClN2O2)C,H,N.
（１９６）（３０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）飽和ジオキサン溶液（３ｍＬ）が、１時間にわたって攪拌された。溶媒が留去され、粗アミン塩酸塩を得た（２４ｍｇ，１００％）。この固体は、０℃に冷却され、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）により処理された。次いで、ＫＮＯ３（９ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）濃Ｈ２ＳＯ４溶液（０．５ｍＬ）が滴下により加えられた。１５分後、混合物は、氷水に注がれ、濃アンモニア水が、混合物のｐＨが３〜４になるまで注意しながら加えられた。次いで、固体のＫＨＣＯ３が、混合物のｐＨが８になるまで注意しながら加えられた。混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分液され、水層は、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（×３）。合わされた有機抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。減圧下にＣＨ２Ｃｌ２は除かれ、残渣は、ＭｅＯＨにより粉体状にされ、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボニトリル（１９７）を赤色結晶として得た（１８ｍｇ，７２％）。
【０２７１】
融点231-234℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.54(dd,J=1.5,0.5Hz,1H),8.22(dd,J=9.0,0.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.59(dd,J=9.0,1.6Hz,1H),6.63(d,J=1.3Hz,1H),4.32-4.23(m,1H),3.95(dd,J=11.0,3.8Hz,1H),3.84(td,J=10.3,2.3Hz,1H),3.79-3.70(m,2H);13C NMR δ 151.8,148.1,130.6,129.9,126.8,125.7,125.0,120.0,119.6,112.8,111.4,51.8,47.5,43.5.元素分析(C14H10ClN3O2)C,H,N.
（１９７）・ＨＣｌ（８１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液が、１時間にわたって６０℃で加熱され、次いで、冷水に注がれた。濃ＮＨ３水が、混合物のｐＨが３になるまで注意しながら加えられ、続いて、固体のＫＨＣＯ３が混合物のｐＨが８になるまで注意しながら加えられた。混合物は、冷ＣＨ２Ｃｌ２により抽出され（×３）、合わされた有機抽出物は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。溶媒が留去され、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解させられた。沈殿が生じ始めるまで溶媒が濃縮された。沈殿物は、ろ取され、ＭｅＯＨにより洗浄され、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド（１９８）の粗生成物を赤色結晶として得た（３７ｍｇ，４８％）。
【０２７２】
融点>300℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ (2つのHは観察されなかった)8.32(d,J=1.3Hz,1H),8.17(d,J=9.1Hz,1H),7.80(dd,J=9.1,1.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.53(br s,1H),4.26-4.18(m,1H),3.99(dd,J=10.9,3.8Hz,1H),3.83(t,J=10.1Hz,1H),3.77-3.69(m,2H).
１Ｈ  ＮＭＲはまた、未確認の不純物の存在を示した（約１０％）。これは、クロマトグラフィーによって除去されなかった。
【０２７３】
HRMS (CI) C14H1235ClN3O3 (M+) m/zについての計算値 305.0567,実測値 305.0564.
（１９８）（３０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）飽和ジオキサン溶液（５ｍＬ）が、１時間にわたって攪拌され、次いで、溶媒留去させられ、アミン塩酸塩を得た（３４ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，１００％）。５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（３４ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（４ｍＬ）が加えられ、混合物は、Ｎ２雰囲気下に１５時間にわたって攪拌された。混合物は、ＥｔＯＡｃと冷（０℃）の５％ＫＨＣＯ３水との間で分液された。水層は、冷ＥｔＯＡＣにより抽出され（×３）、合わされた抽出物は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。溶媒が留去され、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解させられ、溶媒は、沈殿が生じ始めるまで濃縮された。沈殿物は、ろ取され、ＭｅＯＨにより洗浄され、粗生成物（４３）をオレンジ色粉体として得た（３５ｍｇ，６６％）。HRMS (FAB) C27H2635ClN5O5 (MH+) m/zについての計算値 536.1701,実測値 536.1710.１Ｈ  ＮＭＲ分析は、このサンプルが、１３％の対応するエクソメチレン化合物（３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１−メチレン−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド）を含むこと示した。サンプル量が、ＨＰＬＣ（Synergi MAXカラム，ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ，ｐＨ２．５）によって精製され、（４３）・ＴＦＡをオレンジ色粉体として得た（３８ｍｇ）。
【０２７４】
融点>320℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.71(d,J=1.7Hz,1H),9.60(br s,1H),9.21(s,1H),8.62(d,J=1.2Hz,1H),8.43(d,J=9.1Hz,1H),8.40(s,1H),8.14(dd,J=7.3,1.7Hz,1H),7.70(br s,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.23(d,J=1.7Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.97(dd,J=10.8,9.5Hz,1H),4.72(dd,J=10.8,2.2Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),4.33(t,J=5.0Hz,2H),4.21(dd,J=11.3,3.2Hz,1H),4.13(dd,J=11.1,6.1Hz,1H),3.48(br s,2H),2.85(s,6H);13C NMR δ 166.9,160.5,152.1,146.3,141.1,133.6,133.2,132.2,130.2,129.0,127.3,126.5,123.6,123.0,122.8,116.1,115.8,113.3,106.0,104.0,63.0,55.8,54.7,47.7,43.0,41.5.元素分析(C27H26ClN5O6・TFA・1 1/2H2O)C,H.
（実施例４３）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボニトリル（４５）（スキームＫ）
ニトリル（１９７）（１６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）飽和ジオキサン溶液（１５ｍＬ）が、１時間にわたって攪拌され、次いで、減圧下にジオキサンが除かれ、粗アミン塩酸塩を得た（１８０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１００％）。５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（１９０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１９ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５ｍＬ）が加えられ、混合物は、Ｎ２雰囲気下に４時間にわたって攪拌された。次いで、混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２と冷（０℃）の５％ＫＨＣＯ３水溶液との間で分液された。水層は、冷ＣＨ２Ｃｌ２により抽出され（×４）、合わされた抽出物は、水（×３）、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。溶媒は留去され、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解させられ、溶媒は減圧下に沈殿が生じ始めるまで濃縮された。沈殿物は、ろ取され、ＭｅＯＨにより洗浄され、（４５）をオレインジ色粉体として得た（２５６ｍｇ，８９％）。
【０２７５】
融点>340℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.67(d,J=1.5Hz,1H),9.29(s,1H),8.91(d,J=1.0Hz,1H),8.49(d,J=9.1Hz,1H),7.97(dd,J=9.1,1.5Hz,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.20(d,J=1.7Hz,1H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),6.95(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.95(dd,J=10.6,9.5Hz,1H),4.75-4.63(m,2H),4.19-4.09(m,2H),4.07(t,J=5.9Hz,2H),2.67(t,J=5.9Hz,2H),2.25(s,6H);13C NMR δ 160.5,152.9,146.2,142.1,133.0,131.9,130.5,129.6,128.5,127.9,127.3,124.9,122.8,118.2,117.3,116.4,113.2,111.0,106.2,103.1,65.9,57.6,54.7,47.9,45.3,41.2.元素分析(C27H24ClN5O4)C,H,N.
（実施例４４）
１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（４６）（スキームＬ）
（１８９）（５．７２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の攪拌されたＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）が、Ｎ２下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ（ヘキサン中），８．４０ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）により滴下処理された。混合物は、−７８℃で２０分間にわたり攪拌され、次いで、ジメチルジスルフィド（２．１６ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）によりゆっくり処理され、室温に昇温することを可能にされた。減圧下に溶媒が除かれ、残渣を得た。残渣は、水により振り混ぜられ、得られた固体は、石油エーテルから結晶化させられ、２−ブロモ−７−（メチルスルファニル）ナフタレン（１９９）を得た（４．１４ｇ，８２％）。
【０２７６】
融点80-81℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.11(d,J=1.9Hz,1H),7.86(d,J=9.1Hz,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.54(dd,J=8.72,2.0Hz,1H),7.44(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),2.58(s,3H).元素分析(C11H9BrS)C,H,S.
（１９９）（８５０ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の攪拌されたＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）が、Ｎ２下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ（ヘキサン中），１．４８ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）により処理された。混合物は、−７８℃で１５分間にわたって攪拌され、次いで、過剰のＣＯ２（ｇ）により処理され、室温に昇温することを可能にされた。減圧下に溶媒が除かれ、残渣は、水とＥｔＯＡｃとの間で分液された。水層は酸性にされ、得られた固体は、ＭｅＯＨから結晶化させられ、７−（メチルスルファニル）−２−ナフトエ酸（２００）を得た（５７７ｍｇ，７９％）。
【０２７７】
融点217℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 13.0(v br,1H),8.53(d,J=0.7Hz,1H),7.98-7.87(m,4H),7.53(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),2.60(s,3H).元素分析(C12H10O2S)C,H.
（２００）（２．００ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（８．００ｇ，５２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物が、５５℃で２時間にわたり攪拌され、次いで、冷却され、水により希釈された。得られた固体は、ＥｔＯＡｃから２回再結晶され、７−（メチルスルホニル）−２−ナフトエ酸（２０１）を白色固体として得た（２．０２ｇ，８８％）。
【０２７８】
融点273-274℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 13.3(br s,1H),8.85(d,J=0.5Hz,1H),8.79(d,J=1.8Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),8.18(2 S,2H),8.08(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),3.25(D2O交換後,s,3H).元素分析(C12H10O4S)C,H.
酸（２０１）（２．０８ｇ，８．３１ｍｏｌ）の無水ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の粉体状モレキュラーシーブ（１ｇ）を含む懸濁液が、Ｅｔ３Ｎ（１．３９ｍＬ，９．９７ｍｍｏｌ）により処理され、Ｎ２下に室温で３０分間にわたり攪拌された。ＤＰＰＡ（１．９７ｍＬ，９．１４ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、７時間にわたり還流攪拌され、次いで、減圧下に半分の容積に濃縮され、希ＫＨＣＯ３水溶液に注がれた。得られた固体は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１９：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒ２Ｏから再結晶され、７−（メチルスルホニル）−２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２）を白色固体として得た（２．１１ｇ，７９％）。
【０２７９】
融点179-180℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 9.76(s,1H),8.39(d,J=1.5Hz,1H),8.28(d,J=1.5Hz,1H),8.06(d,J=8.6Hz,1H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),7.77(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.74(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),3.27(s,3H),1.52(s,9H).元素分析(C16H19NO4S)C,H,N.
（２０２）（２．０５ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．３１ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の混合物が、２時間にわたり還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられ、溶液は、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液および水により洗浄され、乾燥させられ、減圧下に濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１９：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、ＭｅＯＨから再結晶され、１−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０３）を白色固体として得た（２．３７ｇ，９３％）。
【０２８０】
融点166-167℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.99(s,1H),8.70(d,J=1.7Hz,1H),8.25(d,J=8.5Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),8.00(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.97(d,J=8.9Hz,1H),3.32(s,3H),1.50(s,9H).元素分析(C16H18BrNO4S)C,H,N.
（２０３）（２．２９ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）の攪拌された無水ＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）が、０℃でＮａＨ（２７５ｍｇ，６０％（油中），６．８８ｍｍｏｌ）により滴下処理された。混合物は、３０分間にわたって室温に昇温させられ、次いで、０℃に冷却され、１，３−ジクロロプロペン（１．６６ｍＬ，１８ｍｍｏｌ，混合異性体）により処理された。混合物は、さらに６時間にわたって室温で攪拌され、次いで、１０％ＮａＣｌ水溶液により希釈され、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×２）。合わされた有機層は、水により洗浄され（×２）、乾燥させられ、乾燥するまで減圧下に１００℃で濃縮された。残渣は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１９：１）により溶出するクロマトグラフィーに付され、１−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−２−ナフチル−（３−クロロ−２−プロペン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０４）の粗生成物を発泡体として得た（２．６３ｇ，９７％）。
【０２８１】
1H NMR[(CD3)2SO](回転異性体と、EおよびZ体との混合物)δ 8.78(s,1H),8.32(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),8.18,8.17(2d,J=8.7Hz,1H),8.13-8.06(m,1H),7.75,7.70(2 d,J=8.7Hz,1H),6.44-6.29(m,1H),6.20-6.01(m,1H),4.58-4.48,4.43-4.22,4.16-4.05(3 m,2H),3.35(s,3H),1.50,1.27(2 s,9H). HRMS (FAB) C19H2279Br35ClNO4S (MH+) m/zについての計算値 474.0141,実測値 474.0143.
（２０４）（１．６０ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン溶液（３０ｍＬ）が、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．９１ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）、続いて、ＡＩＢＮ（０．１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）により処理された。混合物は、Ｎ２下に２時間にわたって還流攪拌され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、ＥｔＯＡｃに溶解させられ、溶液は、ヘキサンにより希釈され、冷蔵された。得られた半固体は、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１９：１）により溶出するクロマトグラフィーに付され、生成物は、ｉＰｒ２Ｏ／ヘキサンにより粉体化され、１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０５）を非晶質固体として得た（０．８８ｇ，６６％）。
【０２８２】
1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.41(d,J=1.6Hz,1H),8.2(v br,1H),8.17(d,J=8.6Hz,1H),8.03(d,J=8.9Hz,1H),7.80(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),4.42-4.33(m,1H),4.21(t,J=10.4Hz,1H),4.12(dd,J=11.6,2.9Hz,1H),4.07(dd,J=11.2,3.4Hz,1H),3.89(dd,J=11.2,7.1Hz,1H),3.33(s,3H),1.55(s,9H).元素分析(C19H22ClNO4S・1/2i-Pr2O)C,H,N.
粉体物（２０５）（３５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）が、攪拌された濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）に０℃で加えられ、混合物は、２０分間にわたり室温に昇温させられた。得られたアミン溶液は、−５℃に冷却され、ＫＮＯ３（９８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液（１ｍＬ）により滴下処理された。混合物は、さらに５分間にわたって０℃で攪拌され、次いで、氷／水に注がれ、希ＮＨ３水により中和された。得られた固体は、ろ取され、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられ、溶液は、シリカゲルのカラムによりろ過され、乾燥するまで溶媒留去させられた。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−Ｐｒ２Ｏ、続いてＥｔＯＡからの再結晶により、１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（２０６）を赤色固体として得た（２０７ｍｇ，６９％）。
【０２８３】
融点193-194℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.34(d,J=1.5Hz,1H),8.31(d,J=9.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.76(dd,J=9.1,1.9Hz,1H),6.62(br s,1H),4.37-4.28(m,1H),3.93(dd,J=11.1,4.1Hz,1H),3.87(td,J=9.8,2.3Hz,1H),3.80-3.70(m,2H),3.33(s,3H).元素分析(C14H13ClN2O4S)C,H,N.
（２０６）の構造は、ｘ線結晶学によって確認された。図１参照。
【０２８４】
５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（７７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の懸濁液が、塩化オキサリル（８０μＬ，０．９２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（１０μＬ）により処理された。混合物は、室温で３０分間にわたり攪拌され、次いで、乾燥するまで減圧下に溶媒留去させられ、ベンゼンを加えた後に再溶媒留去させられた。得られた酸クロリドは、−５℃に冷却され、アミン（２０６）（７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の氷冷のＤＭＡＰ（５ｍｇ）含有無水ピリジン溶液（２ｍＬ）により処理された。混合物は、１５分間にわたって室温に昇温させられ、次いで、希ＫＨＣＯ３水溶液に注がれ、沈殿固体は、集められ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８：１）に溶解させられた。溶液は、シリカゲルのカラムによりろ過され、生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃから再結晶され、（４６）をオレンジ色固体として得た（７８ｍｇ，６６％）。
【０２８５】
融点265℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.61(d,J=1.8Hz,1H),9.26(s,1H),8.69(d,J=1.5Hz,1H),8.59(d,J=9.2Hz,1H),8.13(dd,J=9.2,1.8Hz,1H),7.21(d,J=2.2Hz,1H),6.98(s,1H),4.93(dd,J=10.7,9.4Hz,1H),4.78-4.70(m,1H),4.66(dd,J=10.9,2.1Hz,1H),4.16(dd,J=11.3,3.5Hz,1H),4.07(t,J=5.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.42(s,3H).元素分析(C26H24ClN3O8S)C,H,N.
（実施例４５）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（４７）（スキームＬ）
アミン（２０６）（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）および無水ＴｓＯＨ（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（５ｍＬ）中の混合物が、Ｎ２下室温で３時間にわたり攪拌され、次いで、希ＮＨ３水に注がれた。沈殿固体が集められ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液として１５分間にわたり攪拌され、０℃に冷却され、次いで、再度集められ、粗生成物（４７）を得た。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の（４７）のＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる処理、その後のＭｅＯＨからの結晶化により、（４７）・ＨＣｌを黄色固体として得た（７１ｍｇ，５０％）。
【０２８６】
融点>300℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.82(s,1H),10.0(v br,1H),9.31(s,1H),8.70(d,J=1.5Hz,1H),8.60(d,J=9.2Hz,1H),8.14(dd,J=9.2,1.8Hz,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.27(d,J=2.3Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.97(t,J=9.8Hz,1H),4.82-4.69(m,2H),4.35(t,J=5.0Hz,2H),4.18(dd,J=11.3,3.2Hz,1H),4.08(dd,J=11.4,5.7Hz,1H),3.52(br s,2H),3.42(s,3H),2.87(s,6H).元素分析(C27H27ClN4O6S・HCl)C,H,N.
（実施例４６）
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド（４８）（スキームＭ）
ｎ−ＢｕＬｉ（１．５０ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ，２．３Ｍ溶液（ヘキサン中））が、（１８９）（１．００ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に窒素下−７８℃で加えられた。２０分後、ＳＯ２（ｇ）が、溶媒にバブリングされ、得られた混合物は、室温に昇温することを可能にされ、１２時間にわたって攪拌された。ＴＨＦが留去され、得られた固体は、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に０℃で懸濁状にされ、ＮＣＳ（０．４７ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）が加えられた。１時間後、混合物は、セライトによりろ過され、シリカゲルを用い、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９５：５）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、再結晶され（石油エーテル／Ｅｔ２Ｏ）、７−ブロモ−２−ナフタレンスルホニルクロリド（２０７）を無色結晶として得た（１．８６ｇ，８７％）。
【０２８７】
融点100-101℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.51(d,J=1.3Hz,1H),8.21(d,J=1.2Hz,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),8.01(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,1.8Hz,1H).元素分析(C10H6BrClO2S)C,H.
（２０７）（１．５０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（１．４５ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７５ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物が、室温で４８時間にわたって攪拌された。減圧下に溶媒が留去され、残渣は、ＥｔＯＡｃにより抽出された。ＥｔＯＡｃ抽出物は、水および食塩水により洗浄され、次いで、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９５：５次いで１：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−７−ブロモ−２−ナフタレンスルホンアミド（２０８）を得た（２．１１ｇ，９２％）。サンプル量が、石油エーテル／ＥｔＯＡｃから無色結晶として再結晶された。
【０２８８】
融点127-129℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.25(d,J=1.4Hz,1H),8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.71(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.22-7.15(m,6H),7.09-7.04(m,4H),4.39(s,4H);13C NMR δ 138.9,135.4,133.3,133.0,132.1,131.2,129.4,129.3,128.6,128.5,127.8,127.3,123.0,121.6,50.6.元素分析(C24H20BrNO2S・1/10Bn2NH)C,H,N.
（２０８）（２．１０ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物が、圧力容器内に置かれ、ＣＯ（ｇ）により５分間にわたりパージされた。次いで、反応器は、ＣＯ（ｇ）により加圧され（５０バール）、１２時間にわたって７０℃に加熱された。冷却後、ＥｔＯＡｃが加えられ、混合物は、セライトによりろ過された。減圧下に溶媒が除かれ、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２と食塩水との間で分液された。ＣＨ２Ｃｌ２層は、乾燥させられ、溶媒留去させられ、残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（７：１：２）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、７−［（ジベンジルアミノ）スルホニル］−２−ナフトエ酸メチル（２０９）を得た（１．７５ｇ，８７％）。サンプル量が、石油エーテル／ＥｔＯＡｃから無色結晶として再結晶された。
【０２８９】
融点141-142℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.64(s,1H),8.45(s,1H),8.22(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=7.0Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.22-7.15(m,6H),7.10-7.04(m,4H),4.40(s,4H),4.01(s,3H);13C NMR δ 166.5,138.7,136.6,135.4,132.0,131.5,129.6,129.2,129.1,128.6,128.5,128.2,128.1,127.8,124.8,52.5,50.6.元素分析(C26H23NO4S)C,H,N.
ＫＯＨ（７２０ｍｇ，１２，８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液が、（２０９）（１．９０ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）の溶液に滴下により加えられた。４８時間後、室温でＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏが加えられた。水層が分離され、２Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ２に酸性にされた。得られた白色沈殿物が集められ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられ、溶液は、Ｈ２Ｏおよび食塩水により洗浄された。ＣＨ２Ｃｌ２層が乾燥させられ、溶媒が留去され、残渣は、真空デシケータにおいて乾燥させられた。ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルからの再結晶により、７−［（ジベンジルアミノ）スルホニル］−２−ナフトエ酸（２１０）を無色結晶として得た（２．００ｇ，９９％）。
【０２９０】
融点189-190℃;1H NMR(CDCl3)δ(CO2Hは観測されなかった)8.76(s,1H),8.47(s,1H),8.29(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.92(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.23-7.15(m,6H),7.12-7.05(m,4H),5.29(s,1H),4.42(s,4H);13C NMR δ 170.8,139.0,137.0,135.4,133.1,131.4,129.7,129.3,128.6,128.5,128.4,128.2,128.1,127.8,125.3,50.7.元素分析(C25H21NO4S)C,H,N.
（２１０）（１．９５ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１．４９ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０１ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ溶液（４０ｍＬ）が、１５時間にわたって還流加熱された。減圧下に溶媒は除かれ、残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、７−［（ジベンジルアミノ）スルホニル］−２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１１）を得た（１．３７ｇ，６２％）。サンプル量が、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルから無色針状物として再結晶された。
【０２９１】
融点139-140℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.51(d,J=1.2Hz,1H),8.03(d,J=1.3Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.82(d,J=8.9Hz,1H),7.68(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.57(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.22-7.12(m,6H),7.08-7.01(m,4H),6.75(s,1H),4.37(s,4H),1.56(s,9H);13C NMR δ 152.1,137.7,137.0,135.1,132.5,130.6,128.5,128.2,128.1,127.9,127.2,127.1,121.3,120.6,114.9,80.6,50.1,27.8.元素分析(C29H30N2O4S)C,H,N.
（２１１）（１．１５ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４５０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の混合物が、４０℃で窒素下３０分間にわたり攪拌された。減圧下に溶媒は除かれ、残渣は、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分液された。ＥｔＯＡｃ層は、Ｈ２Ｏ、食塩水により洗浄され、次いで、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルから再結晶され、１−ブロモ−７−［（ジベンジルアミノ）スルホニル］−２−ナフチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１２）を無色結晶として得た。
【０２９２】
融点150-151℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.69(d,J=1.6Hz,1H),8.57(d,J=9.1Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.85(d,J=9.1Hz,1H),7.74(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.22-7.15(m,6H),7.12-7.05(m,4H),4.40(s,4H),1.58(s,9H);13C NMR δ 152.4,139.6,136.5,135.5,132.0,131.5,129.7,128.6,128.5,128.1,127.7,126.8,122.1,121.8,110.4,81.8,50.6,28.3.元素分析(C29H29BrN2O4S)C,H,N.
ＮａＨ（１０７ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ，６０％（油中））が、（２１２）（１．３ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に０℃で加えられた。１，３−ジクロロプロペン（４１４ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ，混合異性体）が加えられ、混合物は、１２時間にわたって室温に昇温することを可能にされた。減圧下にＤＭＦは留去され、残渣は、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分液された。ＥｔＯＡｃ層は、Ｈ２Ｏ、食塩水により洗浄され、次いで、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、１−ブロモ−７−［（ジベンジルアミノ）スルホニル］−２−ナフチル（３−クロロ−プロペン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１３）を黄色発泡体として得た（１．３９ｇ，９５％）。
【０２９３】
1H NMR(CDCl3)(回転異性体と、EおよびZ体との混合物)δ 8.86(s,1H),7.97-7.91(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.51-7.31,7.26-7.16(2 m,7H),7.13-7.06(m,4H),6.14-6.01(m,2H),4.64-4.48,4.02-3.90(2 m,2H),4.43(s,4H),1.56,1.33(2 s,9H). HRMS (FAB) C32H3279Br35ClN2O4S (MH+)についての計算値 655.1033,実測値 655.1032.
（２１３）（１．００ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（５５０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５ｍＬ）中の混合物が、１５分間にわたって還流加熱され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分液され、ＥｔＯＡｃ層は、Ｈ２Ｏ、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、１−（クロロメチル）−８−［（ジベンジルアミノ）スルホニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１４）を得た（８５０ｍｇ，９７％）。サンプル量が、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルから無色針状物として再結晶された。
【０２９４】
融点131-133℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.30(br s,1H),8.29(d,J=1.5Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.66(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.23-7.15(m,6H),7.09-7.03(m,4H),4.41(s,4H),4.28(d,J=11.5Hz,1H),4.15(dd,J=11.6,9.0Hz,1H),4.02(tt,J=9.0,2.9Hz,1H),3.75(dd,J=11.3,3.5Hz,1H),3.48(dd,J=11.2,9.3Hz,1H),1.61(s,9H);13C NMR δ 152.4,142.7,138.9,135.5,131.3,130.5,129.8,128.9,128.50,128.46,127.7,124.3,122.4,120.3,118.4,81.8,52.7,50.5,46.4,41.4,28.4.元素分析(C32H33ClN2O4S)C,H,N.
（２１４）（８５０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）飽和ジオキサン溶液（１０ｍＬ）が、４時間にわたって室温で攪拌された。減圧下ジオキサンは留去され、得られた淡黄色固体は、ピリジン（１０ｍＬ）に０℃で溶解させられた。無水トリフルオロ酢酸（４７０ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、０℃で３０分間にわたり攪拌され、次いで、氷水に注がれ、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×３）。合わされたＥｔＯＡｃ抽出物は、１Ｍ  ＨＣｌ（×３）、Ｈ２Ｏおよび食塩水により洗浄され、次いで、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド（２１５）を得た（８４０ｍｇ，９９％）。サンプル量が、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルから無色結晶として再結晶された。
【０２９５】
融点119-121℃;1H NMR(CDCl3)δ 8.60(d,J=9.0Hz,1H),8.25(d,J=1.7Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),7.78(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.23-7.16(m,6H),7.10-7.04(m,4H),4.65(d,J=11.6Hz,1H),4.48-4.37(m,5H),4.22-4.16(m,1H),3.78(dd,J=11.5,3.5Hz,1H),3.54(dd,J=11.5,8.5Hz,1H).元素分析(C29H24ClF3N2O3S)C,H,N.
スルホンアミド（２１５）（７５０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）が、０℃に冷却され、濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）に０℃で溶解させられ、溶液は、この温度で２時間にわたって攪拌された。氷水およびＥｔＯＡｃが加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×３）。合わされた抽出物は、食塩水により洗浄され（×３）、乾燥させられ、溶媒留去させられ、１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド（２１６）を得た（４９０ｍｇ，９６％）。サンプル量が、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃから黄色結晶として再結晶された。
【０２９６】
融点229-231℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.45(d,J=9.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.21(d,J=8.7Hz,1H),8.11(d,J=9.0Hz,1H),7.87(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.51(s,2H),4.65-4.57(m,1H),4.57-4.50(m,1H),4.44(d,J=10.8Hz,1H),4.18(dd,J=11.3,3.1Hz,1H),4.05(dd,J=11.3,5.9Hz,1H).元素分析(C15H12ClF3N2O3S・1/2H2O)C,H,N.
氷冷濃Ｈ２ＳＯ４（１４ｍＬ）が（２１６）（４５０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）に０℃で攪拌しながら加えられた。次いで、ＫＮＯ３（１２８ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液（１ｍＬ）が、０℃で滴下により加えられた。１５分後、混合物は、氷水に注がれ、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×３）。合わされた抽出物は、Ｈ２Ｏ、食塩水により洗浄され、減圧下に溶媒留去させられた。残渣は、シリカゲルを用い、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：２）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、１−（クロロメチル）−７−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド（２１８）を得た（７６ｍｇ，１５％）。サンプル量が、石油エーテル／ＥｔＯＡｃから黄色結晶として再結晶された。
【０２９７】
融点192-195℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.79(s,1H),8.65(s,1H),8.59(d,J=9.0Hz,1H),8.31(d,J=9.1Hz,1H),7.88(s,2H),4.66(dd,J=10.5,9.3Hz,1H),4.58-4.51(m,1H),4.47(d,J=11.1Hz,1H),4.19(dd,J=11.3,3.3Hz,1H),4.08(dd,J=11.3,5.9Hz,1H).元素分析(C15H11ClF3N3O5S)C,H,N.
さらなる溶出により、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド（２１７）を得た（３８３ｍｇ，７７％）。サンプル量が、石油エーテル／ＥｔＯＡｃからオレンジ色結晶として再結晶された。
【０２９８】
融点251-254℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 9.09(s,1H),8.58(d,J=8.9Hz,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.11(dd,J=9.4,1.6Hz,1H),7.66(s,2H),4.76-4.63(m,2H),4.52(d,J=10.5Hz,1H),4.22(dd,J=11.3,3.1Hz,1H),4.11(dd,J=11.4,5.3Hz,1H).元素分析(C15H11ClF3N3O5S)C,H,N.
（２１７）（５０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液が、室温で１５分間にわたって攪拌された。水が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×３）。合わされたＥｔＯＡｃ抽出物は、Ｈ２Ｏ（×２）、食塩水（×３）により洗浄され、次いで、乾燥させられ、減圧下に溶媒留去させられた。得られた赤色固体は、ＨＣｌ（ｇ）飽和ジオキサン（５ｍＬ）において３０分間にわたり攪拌され、次いで、減圧下に溶媒留去させられた。５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（３４ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８７ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３ｍＬ）が加えられ、混合物は、窒素下に室温で１５時間にわたって攪拌された。混合物は、ＥｔＯＡｃと氷冷５％ＫＨＣＯ３水溶液との間で分液された。水層が冷ＥｔＯＡｃにより抽出され（×４）、合わされた抽出物は、Ｈ２Ｏ（×３）、食塩水（×２）により洗浄され、乾燥させられた。Ｅｔ２Ｏが加えられ、（４８）の沈殿物を赤色粉体として得た（４３ｍｇ，６６％）。
【０２９９】
融点264-266℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.60(s,1H),9.21(s,1H),8.54(d,J=9.4Hz,1 ), 8.53(d,J=2.3Hz,1H),8.04(dd,J=9.2,1.8Hz,1H),7.64(s,2H),7.19(d,J=1.9Hz,1H),6.98(s,1H),4.94(dd,J=11.1,9.9Hz,1H),4.70-4.60(m,2H),4.17(dd,J=11.4,3.4Hz,1H),4.08(dd,J=11.4,5.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).HRMS (FAB) C25H2335ClN4O8S (MH+)についての計算値 575.1003,実測値 575.0989.元素分析(C25H23ClN4O8S・1/2EtOAc)C,H,N.
（実施例４７）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド（４９）（スキームＭ）
（２１７）（５０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液が、室温で１５分間にわたり攪拌された。水が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×３）。合わされたＥｔＯＡｃ抽出物は、Ｈ２Ｏ（×２）、食塩水（×３）により洗浄され、次いで、乾燥させられ、減圧下に溶媒留去させられた。得られた赤色固体は、ＨＣｌ（ｇ）飽和ジオキサン（５ｍＬ）において３０分間にわたり攪拌され、次いで、減圧下に溶媒留去させられた。５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（３９ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８７ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で窒素下に１５時間にわたり攪拌された。混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２と氷冷５％ＫＨＣＯ３水溶液との間で分液された。水層は、冷ＣＨ２Ｃｌ２により抽出され（×４）、合わされた抽出物は、Ｈ２Ｏ（×３）、食塩水（×２）により洗浄され、乾燥させられた。Ｅｔ２Ｏが加えられ、（４９）の沈殿物をオレンジ色粉体として得た（４３ｍｇ，６６％）。
【０３００】
融点260-265℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.71(d,J=1.7Hz,1H),9.26(s,1H),8.55(d,J=8.9Hz,1H),8.53(d,J=2.1Hz,1H),8.04(dd,J=9.3,1.7Hz,1H),7.64(s,2H),7.42(d,J=8.9Hz,1H),7.19(dd,J=10.2,1.7Hz,2H),6.95(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.98(dd,J=10.1,9.6Hz,1H),4.72(dd,J=11.0,2.4Hz,1H),4.71-4.63(m,1H),4.18(dd,J=11.5,3.4Hz,1H),4.10(dd,J=11.4,5.9Hz,1H),4.08(t,J=5.9Hz,2H),2.66(t,J=5.8Hz,2H),2.24(s,6H).HRMS (FAB) C26H2635ClN5O6S (MH+) m/z についての計算値 572.1371,実測値 572.1362.元素分析(C26H26ClN5O6S・1/2H2O)C,H,N.
（実施例４８）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド（５０）（スキームＭ）
氷冷濃Ｈ２ＳＯ４（９８％，５ｍＬ）が、（２１８）（３０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）に０℃で攪拌しながら加えられた。次いで、ＫＮＯ３（９ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）の氷冷Ｈ２ＳＯ４（９８％）溶液（１ｍＬ）が、滴下により加えられた。１時間後、混合物は、氷水に注がれ、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×３）。合わされたＥｔＯＡｃ抽出物は、Ｈ２Ｏ、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）により溶出するクロマトグラフィーにより、１−（クロロメチル）−５，７−ジニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド（２１９）をオレンジ色粉体として得た（７ｍｇ，２１％）。
【０３０１】
融点201-204℃;1H NMR(CDCl3)δ 9.49(s,1H),9.29(s,1H),8.71(s,1H),5.67(s,2H),4.73(d,J=10.8Hz,1H),4.62(dd,J=11.3,8.8Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),3.97(dd,J=11.8,3.5Hz,1H),3.85(dd,J=11.8,6.3Hz,1H).HRMS (FAB) C15H1135ClF3N4O7S (MH+) m/zについての計算値 482.9989,実測値 482.9988.
（２１９）（１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液が、１５分間にわたって攪拌された。水が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×３）。合わされた抽出物は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。得られた赤色固体は、ＨＣｌ（ｇ）飽和ジオキサン（３ｍＬ）おいて３０分間にわたり攪拌された。減圧下にジオキサンは除かれた。ＤＭＡ（１ｍＬ）中の５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（７ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（１ｍｇ）およびＥＤＣＩ（１６ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、Ｎ２下に５６時間にわたって攪拌された。次いで、混合物は、ＥｔＯＡｃと氷冷ＫＨＣＯ３水溶液（５％）との間で分液された。水層は、冷ＥｔＯＡｃにより抽出され（×４）、合わされた抽出物は、水（×３）、食塩水（×２）により洗浄され、乾燥させられ、（５０）（２０％の脱離生成物を含む）をオレンジ色粉体として得た（３ｍｇ，２５％）。
【０３０２】
1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.78(d,J=1.2Hz,1H),9.44(s,1H),9.02(s,1H),8.75(s,1H),8.02(s,2H),7.42(d,J=8.9Hz,1H),7.24(d,J=1.8Hz,1H),7.19(d,J=2.2Hz,1H),6.95(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.03(t,J=9.9Hz,1H),4.75(dd,J=10.9,2.5Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),4.19(dd,J=11.5,3.5Hz,1H),4.12(dd,J=11.4,5.9Hz,1H),4.08(t,J=5.8Hz,2H),2.68(t,J=5.8Hz,2H),2.25(s,6H).HRMS (FAB) C26H2635ClN6O8S (MH+) m/zについての計算値 617.1221,実測値 617.1219.
（実施例４９）
７−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１０）（スキームＮ）
（１５３）（４００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の攪拌されたＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）が、ＴＦＡＡ（０．７４ｍＬ，５．２４ｍｍｏｌ）により処理され、２０℃で３０分間にわたって攪拌された。減圧下での濃縮し、残渣が水と振り混ぜられ、得られた固体が集められ、ＥｔＯＡｃ／ｉ−Ｐｒ２Ｏから結晶化させられ、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸（２２０）を褐色固体として得た（４８４ｍｇ，９２％）。
【０３０３】
融点246-247℃;1H NMR [(CD3)2SO]δ 13.3(br s,1H),9.06(s,1H),9.02(d,J=1.1Hz,1H),8.37(d,J=8.8Hz,1H),8.20(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),4.72-4.62(m,2H),4.56-4.48(m,1H),4.20(dd,J=11.2,2.6Hz,1H),4.17-4.09(m,1H).元素分析(C16H1OClF3N2O5)C,H,N.
（２２０）（４１０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＤＭＦ（１滴）を含有する懸濁液が、塩化オキサリル（０．２７ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ）により処理され、室温で３０分間にわたって攪拌された。混合物は、減圧下に溶媒留去させられ、無水ベンゼンと共沸させられた。得られた酸クロリドは、アセトン（５ｍＬ）に溶解させられ、０℃でＮａＮ３（３００ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）により処理された。混合物は、室温で１分間にわたって振り混ぜられ、沈殿物は、集められ、乾燥させられ、トルエン（１５ｍＬ）中で１．５時間にわたって還流攪拌された。ｔ−ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）が加えられた後、混合物は、５分間にわたって還流加熱され、次いで、減圧下に濃縮された。残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化させられ、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２１）をオレンジ色固体として得た（３４７ｍｇ，７２％）。
【０３０４】
融点219-220℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 9.93(s,1H),8.94(s,1H),8.71(d,J=1.9Hz,1H),8.19(d,J=9.2Hz,1H),7.82(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),4.65-4.42(m,3H),4.17(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),4.09(dd,J=11.3,5.2Hz,1H),1.52(s,9H).元素分析(C20H19ClF3N3O5)C,H,N.
（２２１）（２１８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の懸濁液が、室温でＣｓ２ＣＯ３（０．３３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９ｍＬ）の溶液により処理された。混合物は、室温で５分間にわたって攪拌され、次いで、ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）により処理され、水により希釈された。沈殿物は、集められ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化させられ、１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２２）を赤色固体として得た（１６４ｍｇ，９４％）。
【０３０５】
融点162-163℃(分解);1H NMR [(CD3)2SO]δ 9.57(s,1H),8.46(d,J=1.7Hz,1H),7.81(d,J=9.1Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),6.09(d,J=2.1Hz,1H),4.19-4.10(m,1H),3.88(dd,J=10.9,3.7Hz,1H),3.81-3.63(m,3H),1.50(s,9H).元素分析(C18H20ClN3O4)C,H,N.
（２２２）（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸無水物（７３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の混合物が、室温で１時間にわたって攪拌され、次いで、希ＮＨ３水に注がれた。沈殿物は、集められ、水により洗浄され、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解させられた。溶液は、乾燥させられ、ろ過され、減圧下に小容積に濃縮され、次いで、ｉ−Ｐｒ２Ｏにより希釈され、１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２３）を黄色固体として得た（９１ｍｇ，７５％）。
【０３０６】
融点(THF/CH2Cl2/ヘキサン)>250℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.67(d,J=1.6Hz,1H),9.85(s,1H),9.12(s,1H),8.69(d,J=1.9Hz,1H),8.14(d,J=9.2Hz,1H),7.79(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.9Hz,1H),7.18(d,J=2.3Hz,1H),7.15(d,J=1.7Hz,1H),6.93(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.90(t,J=10.2Hz,1H),4.67(dd,J=10.9,2.4Hz,1H),4.58-4.51(m,1H),4.16-4.03(m,4H),2.66(t,J=5.8Hz,2H),2.24(s,6H),1.53(s,9H).元素分析(C31H34ClN5O6)C,H,N.
（２２３）（７２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の懸濁液が、室温で３０分間にわたって攪拌され、得られた溶液は、乾燥するまで減圧下に３０℃以下で溶媒留去させられた。残渣は、希ＮＨ３水中、室温で３０分間にわたって攪拌され、得られた塩基は、集められ、水により洗浄され、乾燥させられた。これは、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解させられ、溶液は、過剰のＣＨ２Ｃｌ２により希釈され、ろ過により浄化され、次いで、冷蔵され、（１０）を赤色固体として得た（５４ｍｇ，９０％）。
【０３０７】
融点>300℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.62(d,J=1.4Hz,1H),9.09(s,1H),7.93(d,J=9.1Hz,1H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),7.11(d,J=1.7Hz,1H),6.93(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.12(s,2H),4.83(dd,J=10.8,9.4Hz,1H),4.62(dd,J=11.0,2.2Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),4.13-3.97(m,4H),2.66(t,J=5.9Hz,2H),2.24(s,6H).元素分析 (C26H26C1N5O4・1 1/2H2O)C,H.
（実施例５０）
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル（３４）（スキームＯ）
テトラゾール（３重量％のＣＨ３ＣＮ溶液，３２ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミダイト（９５％，２．７３ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）が、Ｎ−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ベンジル（２２４）（１．０７ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に加えられ、混合物は、室温で１６時間にわたって攪拌された。混合物は、０℃に冷却され、Ｈ２Ｏ２（７０％水溶液、１．０ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）が加えられた。１５分後、冷浴が取り除かれ、混合物は、さらに６時間にわたって攪拌され、次いで、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０％，５０ｍＬ）が、水浴で冷却しながら加えられた。２５分後、減圧下にオレンジ色溶媒が除かれ、水性残渣は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×２）。合わされた抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、２−｛［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］オキシ｝エチルカルバミン酸ベンジル（２２５）を無色オイルとして得た（１．３６ｇ，６４％）。
【０３０８】
1H NMR [CDCl3]δ 7.37-7.28(m,5H),5.43(br s,1H),5.11(s,2H),4.07-4.00(m,2H),3.46(q,J=5.1Hz,2H),1.47(s,18H).HRMS (FAB) C18H31NO6P (MH+) m/zについての計算値 388.1889,実測値 388.1889.
（２２５）（１．１７ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）が、Ｐｄ／Ｃ（５％，０．２１ｇ）により５０ｐｓｉで２．５時間にわたって水素化された。混合物は、セライトによりろ過され、ＭｅＯＨにより洗浄され、ろ液は、溶媒留去させられた。残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させられ、溶液は、再度ろ過され、次いで、溶媒留去させられ、２−アミノエチル  ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスファート（２２６）を無色オイルとして得た（６０４ｍｇ，７９％）。
【０３０９】
1H NMR[CDCl3]δ 4.01-3.94(m,2H),2.96-2.90(m,2H),1.58(br s,2H),1.49(s,18H).HRMS (FAB) C10H25NO4P (MH+) m/zについての計算値 254.1521,実測値 254.1519.
アミン（２２６）（２０３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）が、（１１６）（３０６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に０℃で加えられた。５分後に、冷浴が取り除かれ、１０分後に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）が加えられた。さらに２５分後に、混合物は、水により希釈され、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出された（×３）。合わされた抽出物は、乾燥させられ、溶媒留去させられ、残渣は、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１次いで２：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）  ２−（｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノ）エチル  ホスファート（２２７）を赤色−オレンジ色発泡体として得た（３５１ｍｇ，９１％）。
【０３１０】
1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.59(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=8.9Hz,1H),7.95(br s,1H),7.79(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.77(s,1H),6.74(s,1H),4.28-4.20(m,1H),3.95-3.86(m,2H),3.83-3.72(m,4H),2.99(t,J=6.0Hz,2H),1.35(s,18H).HRMS (FAB) C23H3335ClN3O8PS (M+) m/zについての計算値 577.1415,実測値 577.1412.
（２２７）（７７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（４４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の混合物が、室温で２時間にわたって攪拌された。氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×２）。合わされた抽出物は、食塩水により洗浄され（×２）、乾燥させられ、溶液は溶媒留去させられた。シリカを用い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：２次いで４：１次いでＥｔＯＡｃのみ）により溶出するクロマトグラフィーにより、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）  ２−［（｛１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル｝スルホニル）アミノ］エチル  ホスファート（２２８）を黄色固体として得た（７１ｍｇ，６６％）。サンプル量が、ＣＨ２Ｃｌ２により粉体化された。
【０３１１】
融点231-236℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.60(d,J=1.6Hz,1H),9.24(s,1H),8.87(d,J=1.7Hz,1H),8.44(d,J=8.9Hz,1H),8.15(br s,1H),8.01(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.20(d,J=2.1Hz,1H),6.98(s,1H),4.96-4.90(m,1H),4.68-4.59(m,2H),4.18-4.07(m,2H),3.95(s,3H),3.87-3.82(m,2H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.10-3.04(m,2H),1.36(s,18H).元素分析(C35H44ClN4O12PS)C,H,N.
ＴＦＡ（０．０６ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）が、（２２８）（６０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に加えられ、溶液は、１６時間にわたって室温に立ち上がるのを可能にされた。混合物は、溶媒留去させられ、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させられ、再度溶媒留去させられ、残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨにより粉体化され、（３４）を黄色固体として得た（４５ｍｇ，８７％）。
【０３１２】
融点228-233℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.60(d,J=1.6Hz,1H),9.24(s,1H),8.87(d,J=1.7Hz,1H),8.43(d,J=8.9Hz,1H),8.17(br s,1H),8.02(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),6.99(s,1H),4.96-4.89(m,1H),4.68-4.58(m,2H),4.17-4.06(m,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.82-3.78(m,2H),3.04(br s,2H).元素分析(C27H28ClN4012PS)C,H,N.
（実施例５１）
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル・トリフルオロ酢酸塩（３６）（スキームＯ）
（２２７）（３５１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（２２５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中の混合物が、室温で３．５時間にわたって攪拌され、次いで、０℃に冷却された。氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液が加えられ、得られた沈殿物は、ろ取され、ＮａＨＣＯ３水溶液および水により洗浄され、乾燥させられた。アセトンによる粉体化により、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）  ２−（｛［１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノ）エチル  ホスファート（２２９）を黄色固体として得た（４３３ｍｇ，８８％）。
【０３１３】
融点220-225℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.73(s,1H),9.30(s,1H),8.87(d,J=1.7Hz,1H),8.45(d,J=8.9Hz,1H),8.16(br s,1H),8.02(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.42(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=1.6Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),6.96(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),4.73(dd,J=11.0,2.4Hz,1H),4.68-4.62(m,1H),4.19-4.11(m,2H),4.07(t,J=5.9Hz,2H),3.87-3.80(m,2H),3.08-3.03(m,2H),2.66(t,J=5.9Hz,2H),2.24(s,6H),1.36(s,18H).元素分析(C36H47ClN5O10PS・1/2H2O)C,H,N.
ＴＦＡ（０．４１ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）が、（２２９）（４３３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に加えられ、溶液は、室温で１６時間にわたって攪拌された。混合物は、溶媒留去させられ、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させられ、再度溶媒留去させられ、残渣は、ＥｔＯＡｃにより粉体化され、（３６）を黄色固体として得た（４１７ｍｇ，９６％）。
【０３１４】
融点171-174℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.77(s,1H),9.25(s,1H),8.85(d,J=1.6Hz,1H),8.45(v br s,1H),8.40(d,J=8.9Hz,1H),8.02(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),6.93(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.98-4.90(m,1H),4.77-4.66(m,1H),4.64-4.56(m,1H),4.30(t,J=5.1Hz,2H),4.17-4.06(m,2H),3.85-3.76(m,2H),3.55-3.50(m,2H),3.07-3.03(m,2H),2.83(s,6H).元素分析(C28H31ClN5O10PS・TFA)C,H,N.
（実施例５２）
リン酸二水素２−（｛２−［７−（アミノスルホニル）−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル］インドール−５−イル｝オキシ）エチル（２９）（スキームＰ）
５−（２−ヒドロキシエチル）インドール−２−カルボン酸エチル（２３０）（１．２２ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびジブチルスズオキシド（０．１２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール（１２ｍＬ）中の混合物が、２０時間にわたって１１０℃に加熱された。ベンジルアルコールは留去され、残渣は、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、５−（２−ヒドロキシエチル）インドール−２−カルボン酸ベンジル（２３１）を白色固体として得た（１．３４ｇ，８８％）。
【０３１５】
融点(PhH)107-108℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.74(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.44-7.33(m,4H),7.12-7.09(m,2H),6.94(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),5.37(s,2H),4.81(t,J=5.6Hz,1H),3.97(t,J=5.1Hz,2H),3.73(q,J=5.2Hz,2H).元素分析(C18H17NO4・1/4PhH)C,H,N.
テトラゾール（３重量％のＣＨ３ＣＮ溶液，１０．２ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミダイト（９５％，０．８６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）が、（２３１）（４３２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加えられ、混合物は、１７時間にわたって室温で攪拌された。混合物は、０℃に冷却され、Ｈ２Ｏ２（３５％水溶液，０．６３ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）が加えられた。１５分後、冷浴が取り除かれ、混合物は、さらに５０分間にわたって攪拌され、次いで、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０％，２０ｍＬ）が加えられた。１５分後、減圧下に有機溶媒は除かれ、水性残渣は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×２）。合わされた抽出物は、食塩水により洗浄され、乾燥させられ、溶媒留去させられた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、粗５−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］オキシ｝エトキシ）インドール−２−カルボン酸ベンジルを得た（６３０ｍｇ）。この生成物は、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させられ、Ｐｄ／Ｃ（５％，１７０ｍｇ）により５０ｐｓｉで２時間にわたって水素化された。混合物は、セライトによりろ過され、ろ液は、溶媒留去させられた。残渣は、ＥｔＯＡｃに溶解させられ、この溶液は、ＮａＨＣＯ３水溶液により抽出された（×２）。合わされた抽出物は、０℃に冷却され、氷冷ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）により酸性にされた。沈殿固体は、ろ取され、乾燥させられ、ＥｔＯＡｃにより粉体化され、５−（２−｛［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］オキシ｝エトキシ）インドール−２−カルボン酸（２３２）を白色固体として得た（２７８ｍｇ，４９％（２３１から））。
【０３１６】
融点197-201℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 12.5(v br s,1H),11.59(s,1H),7.34(d,J=8.9Hz,1H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),6.98(dd,J=2.1,0.7Hz,1H),6.90(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.20-4.12(m,4H),1.42(s,18H).元素分析(C19H28NO7P)C,H,N.
（１１７）（１４５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、（２３２）（２１０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中の混合物が、室温で２．５時間にわたって攪拌され、次いで、０℃に冷却された。氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（×４）。合わされた抽出物は、ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水により洗浄され、次いで、乾燥させられた。ＥｔＯＡｃ溶液は、溶媒留去させられた。シリカを用い、ＥｔＯＡｃにより溶出するクロマトグラフィー、その後のＥｔＯＡｃによる粉体化により、２−［（２−｛［７−（アミノスルホニル）−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）エチル  ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスファート（２３３）を黄色粉体として得た（２４７ｍｇ，７９％）。
【０３１７】
融点133℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.76(d,J=2Hz,1H),9.29(s,1H),8.87(d,J=1.7Hz,1H),8.45(d,J=8.9Hz,1H),8.08(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.62(s,2H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.23(d,J=1.8Hz,1H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),6.97(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),4.73(dd,J=10.9,2.4Hz,1H),4.69-4.63(m,1H),4.24-4.11(m,6H),1.44(s,18H).元素分析(C32H38ClN4O10PS・DMA)C,H,N.
ＴＦＡ（０．２３ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）が（２３３）（２１８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３５ｍＬ）に加えられ、混合物は、室温で２４時間にわたって攪拌された。混合物は、溶媒留去させられ、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させられ、再度溶媒留去させられ、残渣は、ＥｔＯＡｃにより粉体化され、（２９）を黄色粉体として得た（１６１ｍｇ，８７％）。
【０３１８】
融点207-211℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.75(d,J=1.6Hz,1H),9.29(s,1H),8.87(d,J=1.7Hz,1H),8.44(d,J=8.9Hz,1H),8.07(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.63(s,2H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.23(d,J=1.7Hz,1H),7.20(d,J=2.3Hz,1H),6.99(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.01-4.95(m,1H),4.73(dd,J=10.9,2.5Hz,1H),4.69-4.63(m,1H),4.20-4.11(m,6H).元素分析(C24H22ClN4O10PS・1/2H2O)C,H,N.
（実施例５３）
７−アセチル−５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（５３）（スキームＱ）
（１２）（２４ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）が、ＰｔＯ２（２５ｍｇ）により、５０ｐｓｉで２０分間にわたって水素化された。混合物は、セライトによりろ過され、ろ液は、減圧下に溶媒留去させられた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）により溶出するクロマトグラフィーによって精製され、粗生成物は、ＥｔＯＡｃにより粉体化され、（５３）を黄色固体として得た（７ｍｇ，３１％）。
【０３１９】
融点220-224℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.56(s,1H),8.78(d,J=1.2Hz,1H),7.88(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.38(d,J=8.9Hz,1H),7.16(d,J=2.3Hz,1H),7.08(d,J=1.5Hz,1H),6.92(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.43(s,2H),4.75(dd,J=10.8,9.0Hz,1H),4.51(dd,J=10.9,1.9Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),4.07(t,J=5.9Hz,2H),3.97(dd,J=10.9,3.1Hz,1H),3.81-3.75(m,1H),2.68(s,3H),2.65(t,J=5.9Hz,2H),2.24(s,6H).HRMS (FAB) C28H3035ClN4O3 (MH+) m/zについての計算値 505.2006,実測値 505.1999.
（実施例５４）
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル（５４）（スキームＱ）
化合物（１４）（フリーな塩基として）が、実施例５３において記載されるようにして水素化され（４５分間にわたって５０ｐｓｉ）、（５４）を黄色固体として得た（８２％）。
【０３２０】
融点225-230℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.57(d,J=1.6Hz,1H),8.80(d,J=1.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),7.08(d,J=1.5Hz,1H),6.91(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.34(s,2H),4.75(dd,J=10.8,8.9Hz,1H),4.52(dd,J=10.9,1.8Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),4.06(t,J=5.9Hz,2H),3.98(dd,J=11.0,3.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.78(dd,J=11.0,7.9Hz,1H),2.65(t,J=5.9Hz,2H),2.23(s,6H).元素分析(C28H29ClN4O4)C,H,N.
（実施例５５）
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド（５５）（スキームＱ）
化合物（１６）（フリーな塩基として）が、実施例５３に記載されたようにして水素化され（４５分間にわたって５０ｐｓｉ）、（５５）を緑色固体として得た（７０％）。
【０３２１】
融点232-236℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.55(d,J=1.6Hz,1H),8.66(s,1H),7.90(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.83(br s,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.39(d,J=8.9Hz,1H),7.32(br s,1H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),7.07(d,J=1.4Hz,1H),6.91(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.11(s,2H),4.75(dd,J=10.8,9.0Hz,1H),4.51(dd,J=10.9,1.8Hz,1H),4.18-4.12(m,1H),4.06(t,J=5.9Hz,2H),3.98(dd,J=10.9,3.1Hz,1H),3.78(dd,J=11.0,7.9Hz,1H),2.65(t,J=5.9Hz,2H),2.24(s,6H).元素分析(C27H28ClN5O3・1/2H2O)C,H,N.
（実施例５６）
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル（５６）（スキームＱ）
化合物（２２）（フリーな塩基として）が、実施例５３に記載されたようにして水素化され（６０分間にわたって５０ｐｓｉ）、（５６）を黄色固体として得た（４８％）。
【０３２２】
融点250-255℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.57(d,J=1.5Hz,1H),8.67(s,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.64(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.39(d,J=8.9Hz,1H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.91(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.40(s,2H),4.75(dd,J=10.7,9.1Hz,1H),4.52(dd,J=10.9,1.8Hz,1H),4.20-4.14(m,1H),4.06(t,J=5.9Hz,2H),3.96(dd,J=11.0,3.1Hz,1H),3.77(dd,J=11.0,7.6Hz,1H),2.65(t,J=5.9Hz,2H),2.24(s,6H).HRMS (FAB) C27H2735ClN5O2 (MH+) m/zについての計算値 488.1853,実測値 488.1847.
（実施例５７）
５−アミノ−１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（５７）（スキームＱ）
化合物（２３）が、実施例５３に記載されたようにして水素化され（９０分間にわたって４５ｐｓｉ）、（５７）を黄色固体として得た（４２％）。
【０３２３】
融点266-268℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.42(s,1H),8.69(d,J=1.7Hz,1H),7.96(d,J=8.9Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.40(s,2H),4.71(dd,J=10.9,9.0Hz,1H),4.44(dd,J=11.0,1.8Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),3.97(dd,J=11.0,3.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.78(dd,J=11.0,7.6Hz,1H),3.25(s,3H).元素分析(C26H26ClN3O6S)C,H,N.
（実施例５８）
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（５８）（スキームＱ）
化合物（２４）（フリーな塩基として）が、実施例５３において記載されたようにして水素化され（６０分間にわたって４５ｐｓｉ）、（５８）を黄色固体として得た（８１％）。
【０３２４】
融点(iPr2O/THF)280-285℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.57(s,1H),8.70(d,J=1.6Hz,1H),7.97(d,J=8.9Hz,1H),7.85-7.79(m,2H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),7.10(d,J=1.7Hz,1H),6.93(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.40(s,2H),4.77(dd,J=10.8,9.0Hz,1H),4.54(dd,J=10.9,1.8Hz,1H),4.24-4.16(m,1H),4.06(t,J=5.9Hz,2H),3.99(dd,J=11.0,3.0Hz,1H),3.81(dd,J=11.0,7.5Hz,1H),3.26(s,3H),2.65(t,J=5.9Hz,2H),2.24(s,6H).元素分析(C27H29ClN4O4S)C,H,N,Cl.
（実施例５９）
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（５９）（スキームＱ）
化合物（２５）が、実施例５３に記載されたようにして水素化され（６０分間にわたって５０ｐｓｉ）、（５９）を黄色粉体として得た（６５％）。
【０３２５】
融点240-245℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.40(s,1H),8.55(d,J=1.6Hz,1H),7.92(d,J=8.9Hz,1H),7.80(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.24(s,2H),7.06(s,1H),6.97(s,1H),6.21(s,2H),4.70(dd,J=10.9,9.0Hz,1H),4.43(dd,J=11.0,1.8Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),3.98(dd,J=11.0,3.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.76(dd,J=11.0,7.9Hz,1H).元素分析(C25H25ClN4O6S)C,H,N.
（実施例６０）
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２―ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（６０）（スキームＱ）
化合物（２６）（フリーな塩基として）が、実施例５３に記載されたようにして水素化され（６０分間にわたって５０ｐｓｉ）、（６０）を黄色固体として得た（４３％）。
【０３２６】
融点260-266℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.56(s,1H),8.56(d,J=1.5Hz,1H),7.93(d,J=8.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.80(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.24(s,2H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),7.08(s,1H),6.91(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.22(s,2H),4.77(dd,J=10.8,9.1Hz,1H),4.53(dd,J=10.9,1.8Hz,1H),4.22-4.14(m,1H),4.06(t,J=5.9Hz,2H),3.99(dd,J=11.0,3.0Hz,1H),3.80(dd,J=10.9,7.7Hz,1H),2.65(t,J=5.8Hz,2H),2.24(s,6H). HRMS (FAB) C26H2935ClN5O4S (MH+) m/zについての計算値 542.1629,実測値 542.1625.
（実施例６１）
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（６１）（スキームＱ）
化合物（３２）（フリーな塩基として）が、実施例５３に記載されるようにして水素化され（３５分間にわたって５０ｐｓｉ）、（６１）を黄色固体として得た（８３％）。
【０３２７】
融点260-265℃(分解);1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.57(s,1H),8.53(d,J=1.5Hz,1H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.16(d,J=2.3Hz,1H),7.09,(s,1H),6.92(dd,J=8,9,2.4Hz,1H),6.31,(s,2H),4.76(dd,J=10.8,9.1Hz,1H),4.53(dd,J=10.8,1.8Hz,1H),4.21-4.15,(m,1H),4.07(t,J=5.9Hz,2H),4,00(dd,J=11.0,3.0Hz,1H),3.81(dd,J=11.0,7.7Hz,1H),2.65(t,J=5.9Hz,2H),2.45(br d,J=4.2Hz,3H),2.24(s,6H).元素分析(C27H30ClN5O4S・1/2H2O・1/2EtOAc)C,H,N.
（実施例６２）
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド（６２）（スキームＱ）
化合物（３５）が、実施例５３に記載されたようにして水素化され（３０分間にわたり５０ｐｓｉ）、（６２）を黄色固体として得た（７４％）。
【０３２８】
融点225-230℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.57(d,J=1.7Hz,1H),8.54(d,J=1.5Hz,1H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.44(t,J=5.9Hz,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),7.09(d,J=1.5Hz,1H),6.91(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.30(s,2H),4.76(dd,J=10.8,9.0Hz,1H),4.65(t,J=5.6Hz,1H),4.54(dd,J=10.9,1.8Hz,1H),4.22-4.13(m,1H),4.07(t,J=5.9Hz,2H),4.00(dd,J=11.0,3.1Hz,1H),3.81(dd,J=11.0,7.7Hz,1H),3.39(q,J=6.1Hz,2H),2.84(q,J=6.2Hz,2H),2.65(t,J=5.9Hz,2H),2.24(s,6H).元素分析(C28H32ClN5O5S・1/2H2O)C,H,N.
（実施例６３）
５−アミノ−１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（６３）（スキームＱ）
化合物（４６）が、実施例５３に記載されたようにして水素化され（９０分間にわたって４５ｐｓｉ）、（６３）を黄色固体として得た（８４％）。
【０３２９】
融点(iPr2O/THF)165-170℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.41(d,J=2.0Hz,1H),8.33(d,J=8.9Hz,1H),8.26(d,J=1.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.66(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.08(d,J=2.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.26(s,2H),4.71(dd,J=10.9,8.8Hz,1H),4.45(dd,J=11.0,1.6Hz,1H),4.24-4.17(m,1H),4.00(dd,J=11.0,3.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.74(dd,J=11.0,7.9Hz,1H),3.32(s,3H).元素分析(C26H26ClN3O6S・1/2H2O)C,H,N.
（実施例６４）
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（６４）（スキームＱ）
化合物（４７）（フリーな塩基として）が、実施例５３に記載されたようにして水素化され（６０分間にわたって５０ｐｓｉ）、（６４）を淡黄色固体として得た。
【０３３０】
融点(iPr2O/THF)235-240℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.56(d,J=1.6Hz,1H),8.33(d,J=8.9Hz,1H),8.26(d,J=1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.67(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),7.10(d,J=1.4Hz,1H),6.92(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.26(s,2H),4.76(dd,J=10.8,8.9Hz,1H),4.55(dd,J=10.9,1.6Hz,1H),4.28-4.21(m,1H),4.06(t,J=5.9Hz,2H),4.01(dd,J=11.0,3.3Hz,1H),3.78(dd,J=11.1,7.8Hz,1H),3.32(s,3H),2.65(t,J=5.9Hz,2H),2.23(s,6H).元素分析(C27H29ClN4O4S・1/2H2O)C,H,N.
（表３：表１の選択された化合物の活性）
下記表は、集合としての本発明の式Iの化合物が、低酸素性細胞に対して選択毒性であることを示し、それらのほぼ全部が、増殖ＩＣ５０アッセイにおいて細胞系（ＳＫＯＶ３およびＨＴ２９）の一方または両方に対してある程度の低酸素症の選択性を示し（ＨＣＲ≧３）、いくつかは、＞２００倍の選択性を有している。クローン形成アッセイ（clonogenic assay）において評価された選択された化合物も、相当な低酸素症選択性を示す。一般的に、最も選択的な化合物は、７位ＳＯ２ＮＨＲまたは７位ＣＯＮＨＲ置換基を有するものである。この活性は、これらの化合物の高い有効性と共に、それらが、低酸素症選択的細胞毒素としての有用性を有することを示唆する。表はまた、式Iの化合物が、既知の化合物Ｒ１およびＲ２（ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール構造が６−９位に置換基を持たない）より選択的に低酸素性細胞に対して毒性であることを示す。これらの参照化合物の両方は、このアッセイにおいてＨＣＲｓ≦３を示す。
【０３３１】
【表３Ａ】
2008517905.tif 000038
【０３３２】
【表３Ｂ】
2008517905.tif 000039
【０３３３】
【表３Ｃ】
2008517905.tif 000040
【０３３４】
（表３の脚注）
ａＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、表１において、式Ｉの化合物について定義された通りである。
【０３３５】
ｂＥ（１）：パルス放射線分解によって測定される１電子還元電位。
【０３３６】
ｃＩＣ５０：有酸素条件下に４時間露出後に、同一の９６ウェルプレート上でコントロールに対して５０％まで細胞数を低減させる薬物濃度。
【０３３７】
ｄＣ１０：有酸素条件下に４時間露出後に、コントロールの１０％にＨＴ２９増殖性細胞（clonogen）の数を低減させる薬物濃度。
【０３３８】
ｅＳＫＯＶ３：ヒト卵巣カルシノーマ細胞系。
【０３３９】
ｆＨＴ２９：ヒト結腸癌細胞系。
【０３４０】
ｇＨＣＲ：低酸素細胞毒性比＝ＩＣ５０（有酸素）／ＩＣ５０（低酸素）
ｈＨＣＲ：低酸素細胞毒性比＝Ｃ１０（有酸素）／Ｃ１０（低酸素）
ｉ参照化合物Ｒ１およびＲ２（Denny et al.,PCT Int.Appl.WO98/11101 A2,1998）は、下記に示される構造を有している。
【０３４１】
【化３２】
2008517905.tif 000041
【０３４２】
（表４  表２の化合物の活性）
下記の表は、集合としての本発明の式IIの化合物が、強力な細胞毒素であり、両細胞増殖アッセイにおいて低ナノモラー範囲のＩＣ５０を有していることを示す。表はまた、式IIの化合物のいずれも、低酸素細胞に対して有意な選択毒性を有していないことを示す（全化合物についてＨＣＲ≦３）。
【０３４３】
【表４】
2008517905.tif 000042
【０３４４】
表４のための脚注
ａＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、表２において式IIの化合物について定義された通りである。
【０３４５】
ｂＩＣ５０：有酸素条件下に４時間露出後に、５０％まで細胞数を低減させる薬物濃度。
【０３４６】
ｃＳＫＯＶ３：ヒト卵巣カルシノーマ細胞系。
【０３４７】
ｄＨＴ２９：ヒト結腸癌細胞系。
【０３４８】
ｅＨＣＲ：低酸素細胞毒性比＝ＩＣ５０（有酸素）／ＩＣ５０（低酸素）
（グラフ１および表５：式Iの化合物の低酸素代謝）
式Iの化合物の代謝が、ＣＤ−１マウスにおいて異種移植片として生育されたＨＴ２９腫瘍からのＳ９動物標本（preparation）を用いて調査された。下記グラフは、Ｓ９（１２ｍｇ／ｍＬタンパク質）と共に、３７℃でリン酸緩衝液（６７ｍＭ，ｐＨ７．４，１ｍＭでＮＡＤＰＨを含む）中において２時間にわたり、有酸素または低酸素条件下に、１０μＭでインキュベートされた化合物（２６）のＨＰＬＣクロマトグラムの代表例を示す。このグラフは、真正標準との比較によって識別された化合物（６０）が、低酸素代謝の主要生成物であることを示す。有酸素条件では、（６０）は検出されなかった。
【０３４９】
【化３３】
2008517905.tif 000043
【０３５０】
（表５）
下記表は、腫瘍Ｓ９（１２ｍｇ／ｍＬタンパク質）と共に、３７℃で、リン酸緩衝液（６７ｍＭ，ｐＨ７．４，１ｍＭでＮＡＤＰＨを含有する）中で２時間にわたって低酸素条件下に１０μＭで式Iの化合物がインキュベートされた中での式Iの化合物からの式IIの化合物の形成速度を示す。この表は、低酸素性腫瘍が式Iの化合物を式IIの化合物に代謝することができること、および、式IIの化合物の形成速度が、置換基Ｘの性質に依存するようであることを示す。
【０３５１】
【表５】
2008517905.tif 000044
【０３５２】
（表５のための脚注）
ａ式Iの化合物（または表３におけるような化合物Ｒ２）
ｂ置換基Ｘは、表１において定義された通りである
ｃＨＣＲ：表３において定義されたようなＨＴ２９細胞系の低酸素毒性比。
【０３５３】
ｄ低酸素代謝によって生じさせられた式IIの化合物（または示された構造の化合物Ｒ３）。真正標準に対する比較によって同一性は確認された。
【０３５４】
ｅ式IIの化合物の形成速度。
【０３５５】
（グラフ２および表６：マウスにおけるホスファート（３６）の薬物動態特性）
下記グラフは、式Iの高水溶性ホスファートの代表例としての化合物（３６）が、充分な耐量（４２．１μｍｏｌ／ｋｇ；静脈内投与後の最大耐量は１００μｍｏｌ／ｋｇである）でＣＤ−１マウス（ｎｕ／＋ヘテロ接合体）に静脈内投与した後に対応するアルコール（この例では（３５））に加水分解されることを示す。化合物（３６）は、２当量のＮａＨＣＯ３，ｐＨ７．５を含有するリン酸緩衝食塩水において注射用に調剤される（この媒体における溶解性の限界は２５ｍＭ）。化合物は、メタノールによりタンパク質が沈殿した後に、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（三連四重極質量分析計）を用いて、血漿中でアッセイされた。
【０３５６】
【化３４】
2008517905.tif 000045
【０３５７】
（３６）および（３５）のための非コンパートメント血漿薬物動態学的パラメータが下記表に示される。データは、（３６）から誘導された（３５）が、好ましい薬物動態特性を呈し、適度に長い最終半減期（４３分）および約７００μＭ・分のＡＵＣを有することを示す。後者のＡＵＣ値は、インビトロで低酸素腫瘍細胞を殺すのに必要とされるＡＵＣ値より大きい（例えば、低酸素条件下にＨＴ２９細胞を９０％殺すためのＡＵＣは、表３の（３５）のクローン形成アッセイデータから３７１μＭ・分に見積もられる）。
【０３５８】
【表６】
2008517905.tif 000046
【０３５９】
（表６のための脚注）
ａ誘導された薬物動態学的パラメータ：ＡＵＣ：area under concentration-time curve（濃度−時間曲線下面積）、Ｔ1/2：最終半減期、Ｖｄ：最終期に基づく分布容積、Ｃ１：クリアランス
ｂ値は、１グループ当たり３匹マウスである
【０３６０】
【表７Ａ】
2008517905.tif 000047
【０３６１】
【表７Ｂ】
2008517905.tif 000048
【０３６２】
中間体のための燃焼分析
下記は、文献から知られる：１０１、１０４、１３３、１３９、１４６、１５６、１６６、１６７、１９１，１９２、２２４、２３０
【０３６３】
【表８Ａ】
2008517905.tif 000049
【０３６４】
【表８Ｂ】
2008517905.tif 000050
【０３６５】
【表８Ｃ】
2008517905.tif 000051
【０３６６】
【表８Ｄ】
2008517905.tif 000052
【０３６７】
前述の記載において、参照は、試薬、または、既知のそれらの等価体を有する完全体に対してなされ、そして、それらの等価体は、本明細書において、個々に説明されたかのように援用される。
【０３６８】
本発明は、所定の実施形態および実施例を参考にしながら記載されたが、本発明の範囲を逸脱することなく、さらなる改変および変形が実施の形態および実施例になされ得ることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０３６９】
【図１】図１は、１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（２０６）の結晶構造のOak Ridge Thermal Ellipsoid Plot（ＯＲＴＥＰ）表示を示す。
【図１】
2008517905.tif 000065
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月22日(2006.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008517905.tif 000066
（式中、Ｘ、ＹおよびＷは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択され、ここで、ＸおよびＹは、空いている６−９位の任意の一つに位置し、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよく、
Ｚは、構造（Ｉａ〜Ｉｃ）：
【化２】
2008517905.tif 000067
から選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝から選択されてよく、Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されてよく、Ｑは、独立して、Ｒ２、ＯＲ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、ＮＲ２２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２ＣＯＲ２の１〜３から選択されてよく、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよい低級Ｃ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基によって置換されてよく、各アミノ基は、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよく；ＣＹＣは、５または６員環の、炭素環、またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１または２の原子を含有するヘテロ環を示してよい）
の化合物およびそれらの生理学的に機能性のある塩誘導体（ただし、ＷがＨを示す場合には、ＸおよびＹは、それぞれ、Ｈを示さない）。
【請求項２】
Ｚが、
【化３】
2008517905.tif 000068
から選択される、請求項１に記載の式Iの化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式Iの化合物であって、
１−（クロロメチル）−５，６−ジニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，６−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
６−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
６−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
７−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシ−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
７−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）インドール−２−カルボニル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−５，７−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５，９−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，９−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−［５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］−インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
８−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）―５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド；
７−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホノヒドラジド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−Ｎ−プロピオニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；および
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド
から選択される、化合物。
【請求項４】
Ｘ、Ｙ、ＷおよびＱのうちの少なくとも１つが、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基によって置換される、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の式Iの化合物であって、
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；および
リン酸二水素２−（｛２−［７−（アミノスルホニル）−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル］インドール−５−イル｝オキシ）エチル
から選択される、化合物。
【請求項６】
式II：
【化４】
2008517905.tif 000069
（式中、Ｘ、ＹおよびＷは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択され、ここで、ＸおよびＹは、空いている６〜９位の任意の一つに位置し、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてもよいＣ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基により置換されてよく、
Ｚは、構造（Ｉａ〜Ｉｃ）：
【化５】
2008517905.tif 000070
から選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝から選択されてよく、Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されてよく、Ｑは、独立して、Ｒ２、ＯＲ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、ＮＲ２２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２ＣＯＲ２の１〜３から選択されてよく、ここで、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてもよい低級Ｃ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、１または２のＣ１−４アルキル基により置換されてもよく、ＣＹＣは、５または６員環の、炭素環または、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２原子を含むヘテロ環を示してよい）
の化合物およびそれらの生理学的に機能性のある塩誘導体（ただし、ＷがＨを示す場合には、ＸおよびＹは、それぞれ、Ｈを示さない）。
【請求項７】
Ｚは、
【化６】
2008517905.tif 000071
から選択される、請求項６に記載の式IIの化合物。
【請求項８】
請求項６または７に記載の式IIの化合物であって、
７−アセチル−５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−２−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；および
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
から選択される、化合物。
【請求項９】
癌治療を必要とする対象に、請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量を投与する工程を包含する、癌治療を提供する方法。
【請求項１０】
対象は、低酸素環境中の腫瘍細胞を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
腫瘍細胞は、白血病細胞、乳癌、腸癌および肺腫瘍細胞を含む固形癌の細胞および／または小細胞性肺腫瘍細胞である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式Iの化合物を投与する前、その最中、またはその後に、対象に放射線治療を施す工程をさらに包含する、請求項９〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
式Iの化合物を投与する前、その最中またはその後に、１以上の化学療法剤を対象に投与する工程をさらに包含する、請求項９〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
１以上の化学療法剤は、シスプラチンまたは他の白金ベースの誘導体、テモゾロマイドまたは他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキスルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤、メトトレキサート、ゲムシタビンまたは他の代謝拮抗剤、パクリタキセル、ドセタキセルまたは他のチューブリン修飾剤、チラパザミン、ブレオマイシンまたは他のＤＮＡ切断剤から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象は、ヒトまたは温血動物である、請求項９〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量と、製薬上許容される賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤または安定剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＡＤＥＰＴおよび／またはＧＤＥＰＴ療法の方法における１以上のニトロリダクターゼ酵素のための基質としての請求項１に記載の式Iの化合物の使用。
【請求項１８】
ニトロリダクターゼ酵素は、大腸菌のｎｆｓＢ遺伝子によってコードされる好気性ニトロリダクターゼである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
癌治療を必要とする対象を治療する際の使用のための、請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量の、医薬の製造における使用。
【請求項２０】
低酸素環境中の腫瘍細胞を処理するために前記医薬が製造される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
腫瘍細胞は、白血病細胞、乳癌、腸癌および肺腫瘍細胞を含む固形癌の細胞および／または小細胞性肺腫瘍細胞である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
式III：
【化７】
2008517905.tif 000072
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記に定義された通りである）
の化合物を製造する方法であって、
第１のハロゲン化工程において、式IV：
【化８】
2008517905.tif 000073
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、請求項１において式Iの化合物について定義された通りである）
の化合物を、ハロゲン化剤の有効量と反応させて、式V：
【化９】
2008517905.tif 000074
（式中、Ｕは、ＢｒまたはＩであり、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記に定義された通りである）
の化合物を得る工程と、
第２の工程において、式Vの化合物を、強塩基の有効量、続いて、１，３−ジクロロプロペンと反応させて、式VI：
【化１０】
2008517905.tif 000075
（式中、ＵはＢｒまたはＩであり、Ｗ、ＸおよびＹは、請求項１において式Iの化合物について定義された通りである）
の化合物を得る工程と、
第３の工程において、環化反応を経て、上記に定義された式IIIの化合物を得る工程と
を包含する、方法。
【請求項２３】
ハロゲン化工程は、Ｍ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドの有効量を用いて達成される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
第２工程において用いられる強塩基は、水素化ナトリウムである、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
環化工程は、トリブチルスズヒドリドの有効量およびアゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤を用いて達成される、請求項２２〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
式VIII：
【化１１】
2008517905.tif 000076
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iについて上記に定義された通りであり、Ｊは、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルを示す）
化合物をニトロ化して、式IX：
【化１２】
2008517905.tif 000077
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iについて上記に定義された通りであり、Ｊは、Ｈまたはトリフルオロアセチルを示す）
の化合物を得る方法。
【請求項２７】
ニトロ化は、ＫＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４または任意の他の適切なニトロ化剤により達成される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
還元工程を包含し、該工程により、還元条件下に、請求項１に記載の式Iの化合物が還元されて、請求項６に記載される式IIの化合物を得る、方法。
【請求項２９】
化学還元または低酸素代謝によって還元が行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
還元工程は、インビボ低酸素条件で行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の式Iの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ１を示さず、ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルのみを示し得、アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよいことをさらに条件とする、化合物。
【請求項３２】
請求項６に記載の式IIの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ１を示さず、ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルのみを示し得、アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよいことをさらに条件とする、化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の式Iの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１から選択され、ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルのみを示し得、アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよいことをさらに条件とする、化合物。
【請求項３４】
請求項６に記載の式IIの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１から選択され、ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルのみを示し得、アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよいことをさらに条件とする、化合物。
【請求項３５】
請求項１に記載の式Iの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹ一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ＣＯＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１は、請求項１に定義された通りであることをさらに条件とする、化合物。
【請求項３６】
請求項６に記載の式IIの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹ一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ＣＯＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１は、請求項６に定義された通りであることをさらに条件とする、化合物。
【請求項３７】
請求項１に記載の式Iの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、Ｃ２−４アルキル、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３およびＮＯ２から選択され、ここで、Ｒ１は、請求項１に定義された通りであることをさらに条件とする、化合物。
【請求項３８】
請求項６に記載の式IIの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、Ｃ２−４アルキル、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３およびＮＯ２から選択され、ここで、Ｒ１は、請求項６に定義された通りであることをさらに条件とする、化合物。
【請求項３９】
請求項１に記載の式Iの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ＳＯ２ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１は請求項１に定義された通りであることをさらに条件とする、化合物。
【請求項４０】
請求項６に記載の式IIの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ＳＯ２ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１は請求項６に定義された通りであることをさらに条件とする、化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
好ましくは、式Ｉの化合物は、下記のうち１つから選択される；
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；
リン酸二水素２−（｛２−［７−（アミノスルホニル）−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル］インドール−５−イル｝オキシ）エチル。
好ましくは、式Iの化合物は、上記に定義された通りのものであるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ１を示さず、ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルのみを示し得、アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよいことをさらに条件とする。
好ましくは、式Iの化合物は、上記に定義されたものであるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１から選択され、ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルのみを示し得、アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよいことをさらに条件とする。
好ましくは、式Iの化合物は、上記に定義されたものであるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹ一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ＣＯＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１は、上記に定義された通りであることをさらに条件とする。
好ましくは、式Iの化合物は、上記に定義された通りのものであるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、Ｃ２−４アルキル、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３およびＮＯ２から選択され、ここで、Ｒ１は、上記に定義された通りであることをさらに条件とする。
好ましくは、式Iの化合物は、上記に定義された通りのものであるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ＳＯ２ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１は上記に定義された通りであることをさらに条件とする。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
好ましくは、式ＩＩの化合物は、以下から選択される；
７−アセチル−５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドールおよび
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール。
好ましくは、式IIの化合物は、上記に定義されたものであるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ１を示さず、ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルのみを示し得、アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよいことをさらに条件とする。
好ましくは、式IIの化合物は、上記に定義された通りのものであるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１から選択され、ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルのみを示し得、アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよいことをさらに条件とする。
好ましくは、式IIの化合物は、上記に定義されたものであるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹ一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ＣＯＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１は、上記に定義された通りであることをさらに条件とする。
好ましくは、式IIの化合物は、上記に定義された通りのものであるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、Ｃ２−４アルキル、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３およびＮＯ２から選択され、ここで、Ｒ１は、上記に定義された通りであることをさらに条件とする。
好ましくは、式IIの化合物は、上記に定義された通りのものであるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ＳＯ２ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１は上記に定義された通りであることをさらに条件とする。
【国際調査報告】
2008517905.tif 000078
2008517905.tif 000079
2008517905.tif 000080