(57)【要約】式中Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ１およびＲ２が請求項１に示す意味を有する式（Ｉ）の新規化合物は、凝固第Ｘａ因子の阻害剤であり、血栓塞栓疾患の予防および／または処置に、および腫瘍の処置に用いることができる。2008514655.tif 000065
2008514655.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008514655.tif 000053
式中、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、エチニル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、−ＯＣＯＲ３、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、ここで、基Ｒ１またはＲ２のうち１つは−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ３はＨ、Ａ、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＡまたは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２を示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
ＷはＮ、ＣＲ３またはｓｐ２−混成Ｃ原子を示し、
ＥはＷとともに０〜３個のＮ、０〜２個のＯおよび／または０〜２個のＳ原子を有する３〜７員環の飽和炭素環または複素環を示し、これは二重結合を含んでもよく、
Ｄは単環または二環の、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族炭素環または複素環を示し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３もしくはＣＯＮ（Ｒ３）２により単置換または多置換されており、
Ｇは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＳ−または−［Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）］ｎ−を示し、
Ｘは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示し、
Ｙはアルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルを示し、
Ｔは０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環の、飽和または不飽和炭素環または複素環を示し、これは非置換であるか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ３、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ３、＝ＮＣＯＲ３、＝ＮＣＯＯＲ３または＝ＮＯＣＯＲ３により単置換または二置換されており、これはさらにＲ３、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここで１つまたは２つのＣＨ２基はＯまたはＳ原子によりおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
Ａｒはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、それぞれ非置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３または−Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−ＣＯＯＲ３により単置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ’はフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、それぞれ非置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ４または−Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−ＣＯＯＲ４により単置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環または二環の、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換か、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素によって単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ’は１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環または二環の、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換か、またはカルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ４）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４および／またはＳ（Ｏ）ｎＡによって単置換または二置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し、
ｏは１、２または３を示す、
で表される化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項２】
Ｄが０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環の、芳香族炭素環または複素環を示し、これは非置換であるか、またはＨａｌにより単置換または二置換されている、
請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項３】
Ｄがフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されている、
請求項１または２に記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、ここで、基Ｒ１またはＲ２のうち１つは−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示す、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項５】
Ｇが（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項６】
Ｘが−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示す、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項７】
Ｘが−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示す、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項８】
Ｙがシクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルを示す、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項９】
Ｙがピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、あるいは、非置換の、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルにより単置換または二置換されたフェニレンを示す、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項１０】
Ｔが１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環、飽和または不飽和複素環を示し、これは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、かつＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよい、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項１１】
Ｔがピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは１，４−オキサゼパニルを示し、それぞれは＝Ｏまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、かつ前記基はＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよい、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項１２】
Ａｒが非置換の、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨまたはフェノキシにより単置換または二置換されたフェニルを示す、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項１３】
Ｄが０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環または二環の、芳香族炭素環または複素環を示し、これは非置換であるか、またはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、ここで基Ｒ１またはＲ２のうち１つは−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し
Ｒ３はＨ、Ａ、フェニル、ベンジルまたは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＯＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
ＷはＮ、ＣＲ３またはｓｐ２−混成Ｃ原子を示し、
ＥはＷとともに、０〜３個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および／または０〜２個のＳ原子を有する、３〜７員環の飽和炭素環または複素環を示し、これは二重結合を含んでもよく、
Ｇは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｘは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示し、
Ｙはシクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルを示し、
Ａｒは非置換の、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨまたはフェノキシにより単置換または二置換されたフェニルを示し、
Ｔは、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環の、飽和または不飽和複素環を示し、これは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、かつＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよく、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示す、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項１４】
Ｄはフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されおり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、ここで基Ｒ１またはＲ２のうち１つは−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ３はＨ、ＡまたはＣＨ２ＣＯＯＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
ＷはＮ、ＣＲ３またはｓｐ２−混成Ｃ原子を示し、
ＥはＷとともに、０〜３個のＮ、０〜２個のＯおよび／または０〜２個のＳ原子を有する、３〜７員環の飽和炭素環または複素環を示し、これは二重結合を含んでいてもよく、
Ｇは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｘは−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示し、
Ｙはピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、あるいは、非置換の、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルにより単置換または二置換されたフェニレンを示し、
Ｔはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは１，４−オキサゼパニルを示し、このそれぞれは＝Ｏまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、該基はまたＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよく、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示す、
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項１５】
Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
【化２】
2008514655.tif 000054
はピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨを示し、
Ｙは非置換の、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌまたはＦにより単置換または二置換された１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルを示し、このそれぞれはカルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示す；
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項１６】
Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
【化３】
2008514655.tif 000055
はピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨを示し、
Ｙは非置換の、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌまたはＦにより単置換または二置換された１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔはカルボニル酸素により単置換または二置換されたモルホリン−４−イルを示し、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示す；
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項１７】
Ｘが−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示す、
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項１８】
ＸがＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２を示す、
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項１９】
Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
【化４】
2008514655.tif 000056
はピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２を示し、
Ｙは非置換の、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌまたはＦにより単置換または二置換された１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔはカルボニル酸素により単置換または二置換されたモルホリン−４−イルを示し、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示す、
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項２０】
Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ３はＨ、ＯＨまたはＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
【化５】
2008514655.tif 000057
はピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２を示し、
Ｙは非置換の、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌまたはＦにより単置換または二置換された１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔはカルボニル酸素により単置換または二置換されたモルホリン−４−イルを示し、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示す、
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項２１】
Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨ、ＡまたはＯＨを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
【化６】
2008514655.tif 000058
はピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨ、ＣＯ、ＣＯＯまたはＣＯＣＨ２を示し、
Ｙは非置換の、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌまたはＦにより単置換または二置換された１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルを示し、このそれぞれはカルボニル酸素またはＯＡにより単置換または二置換されており、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示す、
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項２２】
Ｄはフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
【化７】
2008514655.tif 000059
はピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示し、
Ｙはピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、あるいは、非置換の、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルにより単置換または二置換されたフェニレンを示し、
Ｔはカルボニル酸素により単置換または二置換されたモルホリン−４−イルを示し、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子Ｆにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示す、
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項２３】
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨまたはＡを示す、
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項２４】
ＤはＨａｌにより単置換または二置換されたフェニルを示し、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨまたはＡを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
【化８】
2008514655.tif 000060
はピロリジン−１，２−ジイルまたはピペリジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨを示し、
Ｙは１，４−フェニレンを示し、
Ｔはカルボニル酸素により単置換されたモルホリン−４−イルを示し、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示す、
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項２５】
ＤはＨａｌにより単置換または二置換されたフェニルを示し、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨまたはＡを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
【化９】
2008514655.tif 000061
はピロリジン−１，２−ジイルまたはピペリジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨを示し、
Ｙは１，４−フェニレンを示し、
Ｔはカルボニル酸素により単置換されたモルホリン−４−イルを示し、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示す、
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項２６】
Ｎ−１−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシカルボニルオキシ）−Ｎ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−１−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシカルボニルオキシ）−２−メチル−Ｎ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
の群から選択される請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにそれらの全ての割合での混合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６に記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式中
ＷがＮを示し、
ＧがＮＨを示す、
式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＩ
【化１０】
2008514655.tif 000062
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＴは請求項１に示す意味を有し、およびＷはＮを示す、
で表される化合物を式ＩＩＩ、
Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ      ＩＩＩ
式中、Ｄは請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させること、または
ｂ）式中、
Ｘは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示す、
式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＶ、
ＨＮＲ３−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｙ−Ｔ      ＩＶ
式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ＹおよびＴは請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を式Ｖ、
【化１１】
2008514655.tif 000063
式中、
ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離または反応性官能性修飾ＯＨ基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｗおよびｎは請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または、
ｃ）式中、ＷがＮを示す式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＩ
【化１２】
2008514655.tif 000064
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＴは請求項１に示す意味を有し、
およびＷはＮを示す、
で表される化合物を式ＶＩ
Ｄ−Ｇ−ＣＯ−Ｌ      ＶＩ
式中、ＤおよびＧは請求項１に示す意味を有し、および
ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離または反応性官能性修飾ＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させること、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１つへ転換すること
を特徴とする前記方法。
【請求項２８】
凝固第Ｘａ因子の阻害剤としての、請求項１〜２６のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項２９】
凝固第第ＶＩＩａ因子の阻害剤としての、請求項１〜２６のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項３０】
少なくとも１種の、請求項１〜２６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの全ての割合での混合物と、任意に賦形剤および／またはアジュバントとを含む医薬。
【請求項３１】
少なくとも１種の、請求項１〜２６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにこれらの全ての割合での混合物と、少なくとも１種の医薬活性成分とを含む薬剤。
【請求項３２】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血栓塞栓性疾患、および／または外科的介入、増加した血栓性素因を有する遺伝性疾患、動脈および静脈血管系の疾患、心不全、心房細動、血栓性素因、耳鳴りおよび／または敗血症の結果としての血栓症の予防および処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項３４】
外科的介入が、胸部手術、腹部領域の手術、整形外科的介入、股関節および膝関節置換術、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス術）、人工心臓弁置換術、心肺装置を用いた手術、血管手術、臓器移植および中心静脈カテーテルの使用の群から選択される、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
（ａ）有効量の請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体ならびにこれらの全ての割合での混合物、および
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の分離したパックからなるセット（キット）。
【請求項３６】
請求項１〜２６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体ならびにこれらの全ての割合での混合物の、
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／もしくは腫瘍転移の処置のための、および／または、血栓塞栓性疾患、および／または外科的介入、増加した血栓性素因を有する遺伝性疾患、動脈および静脈血管系の疾患、心不全、心房細動、血栓性素因、耳鳴りおよび／もしくは敗血症の結果としての血栓症の予防または処置のための医薬の製造のための、
少なくとも１種のさらなる医薬活性成分との組合せでの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉ、
【化１】
2008514655.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに独立してＨ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、エチニル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、−ＯＣＯＲ３、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、ここで、基Ｒ１またはＲ２のうち１つは−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ３はＨ、Ａ、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＡまたは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２を示し、
【０００２】
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
ＷはＮ、ＣＲ３またはｓｐ２−混成Ｃ原子を示し、
ＥはＷとともに、０〜３個のＮ、０〜２個のＯおよび／または０〜２個のＳ原子を有する３〜７員環の飽和炭素環または複素環を示し、これは二重結合を含んでもよく、
Ｄは単環または二環の、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３もしくはＣＯＮ（Ｒ３）２で単置換または二置換された芳香族炭素環または複素環を示し、
【０００３】
Ｇは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＳ−または−［Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）］ｎ−を示し、
Ｘは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示し、
Ｙはアルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルを示し、
Ｔは０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ３、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ３、＝ＮＣＯＲ３、＝ＮＣＯＯＲ３または＝ＮＯＣＯＲ３で単置換または二置換された、単環または二環の、飽和または不飽和炭素環または複素環を示し、これは、さらにＲ３、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｎＡで単置換、二置換または三置換されていてもよく、
【０００４】
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここで１個または２個のＣＨ２基がＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−で置換されていてもよく、かつ／または、加えて１〜７個のＨ原子がＦで置換されていてもよく、
Ａｒはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、それぞれ非置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３または−Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−ＣＯＯＲ３で単置換、二置換または三置換されていてもよく、
【０００５】
Ａｒ’はフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、それぞれ非置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ４または−Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−ＣＯＯＲ４で単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含む、単環または二環の、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換か、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素で単置換、二置換または三置換されていてもよく、
【０００６】
Ｈｅｔ’は１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含む、単環または二環の、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換か、またはカルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ４）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４および／またはＳ（Ｏ）ｎＡで単置換または二置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し、
ｏは１、２または３を示す
で表される化合物およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの全ての割合での混合物に関する。
【０００７】
本発明は有益な特性を有する新規化合物、特に薬剤の製造に用いることができる化合物を見出す目的を有した。
式Ｉの化合物およびその塩が、良好に耐容される一方で、極めて有益な薬理学的特性を有することが見出された。特に、これらは第Ｘａ因子阻害作用を示し、それゆえ血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間歇性跛行などの血栓塞栓性疾患の治療および予防に用いることができる。
【０００８】
本発明による式Ｉの化合物はさらに、血液凝固カスケードにおける凝固第ＶＩＩａ、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤たりうる。
【背景技術】
【０００９】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515およびWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環状グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドはWO 96/40679に記載されている。
別のカルボキサミド誘導体がWO 02/48099およびWO 02/57236に記載され、別のピロリジン誘導体が WO 02/100830に記載されている。
さらなる複素環誘導体が、WO 03/045912に開示されている。
【発明の開示】
【００１０】
本発明による化合物の抗血栓および抗凝固効果は、第Ｘａ因子の名前で知られる活性化凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子またはトロンビンなどの他の活性化セリンプロテアーゼの阻害によるものである。
【００１１】
第Ｘａ因子は血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１つである。第Ｘａ因子はプロトロンビンのトロンビンへの転換を触媒する。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリン単量体へと開裂させ、これは架橋ののち血栓形成に基本的な寄与をもたらす。トロンビンの活性化は、血栓塞栓性疾患を惹起し得る。しかしながら、トロンビンの阻害は血栓形成に関与するフィブリンの形成を阻害することができる。
トロンビンの阻害は、例えばCirculation 1996, 94, 1705-1712のG. F. Cousinsらの方法により測定できる。
このように、第Ｘａ因子の阻害によりトロンビンの形成を防ぐことができる。
本発明による式Ｉの化合物およびその塩は第Ｘａ因子を阻害することにより血液凝固プロセスに関与し、このようにして血栓形成を阻害する。
【００１２】
本発明による化合物による第Ｘａ因子の阻害ならびに抗凝固および抗血栓活性の測定は、従来のin-vitroまたはin-vivoの方法により決定できる。適切な方法は、例えば、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223にJ. Hauptmannらにより記載されている。
第Ｘａ因子の阻害は、例えば Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319のT. Haraらの方法により測定できる。
【００１３】
凝固第ＶＩＩａ因子は、組織因子への結合ののち凝固カスケードの外因性の部分を開始させ、第Ｘ因子を活性化し第Ｘａ因子とすることに寄与する。こうして、第ＶＩＩａ因子の阻害により第Ｘａ因子の形成、そしてしたがって、引き続くトロンビンの形成が防止される。
本発明の化合物による第ＶＩＩａ因子の阻害ならびに抗凝固および抗血栓活性の測定は、従来のin-vivoまたはin-vitroの方法により決定できる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための従来の方法は、例えば、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81にH. F. Ronningらにより記載されている。
【００１４】
凝固第ＩＸａ因子は内因性凝固カスケードで生成され、同様にして第Ｘ因子を活性化し、第Ｘａ因子とすることに関与する。つまり、第ＩＸａ因子の阻害により第Ｘａ因子の形成を異なる方法で防ぐことができる。
本発明の化合物による第ＩＸａ因子の阻害ならびに抗凝固および抗血栓活性の測定は、従来のin-vitroまたはin-vivoの方法により決定できる。適切な方法は、例えば、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094にJ. Changらにより記載されている。
【００１５】
本発明による化合物はさらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いることができる。
組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と、さまざまなタイプのガンの進行との関連性がT.TaniguchiおよびN.R.LemoineによりBiomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59で示唆されている。
以下に列挙した刊行物は、さまざまなタイプの腫瘍のＴＦ−ＶＩＩおよび第Ｘａ因子阻害剤の抗腫瘍作用を述べている。
K.M. Donnelly et al. Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92.
【００１６】
式Ｉの化合物は、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として、特に血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、静脈血栓症、肺塞栓、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく卒中などの血栓塞栓性疾患の処置および予防のために利用することができる。
本発明による化合物はまた、冠動脈疾患、大脳動脈疾患または末梢動脈疾患などの動脈硬化性疾患の処置または予防のために利用される。
該化合物はまた、他の血栓溶解剤と組み合わせて、心筋梗塞に、さらには、血栓溶解、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠動脈バイパス手術後の再閉塞の予防のために利用される。
【００１７】
本発明による化合物はさらに、顕微鏡手術での再血栓症の予防のために、さらには人工臓器に関連するまたは血液透析における抗凝固剤として用いられる。
該化合物はさらに、患者におけるカテーテルおよび医療器具のin vivoでの洗浄に、または血液、血漿および他の血液製剤のin vitroでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明による化合物はさらに、例えば転移を包含するガン、関節炎を包含する炎症性疾患および糖尿病などの、血液の凝固が疾患の経過に対して決定的な寄与をするか、または二次的な病態の原因となる疾患に用いられる。
【００１８】
本発明による化合物は、さらに偏頭痛の処置のために用いられる(F.Morales-Asin et al ,Headach, 4, 2000, 45-47)。
本発明はまた、式Ｉの化合物およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびに全ての割合でのこれらの混合物の、血栓塞栓性疾患および／または手術、増加した血栓性素因を伴う遺伝性疾患、動脈および静脈血管系の疾患、心不全、心房細動、血栓性素因、耳鳴りおよび／または敗血症の結果としての血栓の予防および処置のための医薬の製造のための使用に関する。
好ましいのは、手術が胸部手術、腹部領域の手術、整形外科的介入、股関節および膝関節置換術、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス術）、人工心臓弁置換、人工心肺装置を用いる手術、血管手術、臓器移植および中心静脈カテーテルの使用の群から選択される使用である。
【００１９】
耳鳴り治療での抗凝固剤の使用は、International tinnitus Journal (2003), 9(2), 109-111にR. Moraらによって記載されている。
本発明はまた、成人および子供における血栓塞栓性疾患および／または血栓症の予防および処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２０】
記述した疾患の処置において、本発明による化合物はまた、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子ｔ−ＰＡ、修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼなどの、他の血栓溶解に有効な化合物と組み合わせて利用することができる。本発明による化合物は、前記の他の物質と同時に、またはその前もしくは後のいずれかに投与する。
特に好ましいのは、血栓形成の再発を防ぐためにアスピリンと同時に投与することである。
本発明による化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストとの組み合わせで用いる。
【００２１】
本発明は式Ｉの化合物およびその塩、および請求項１〜２６に記載の式Ｉの化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の製造方法であって、
【００２２】
ａ）  式中、ＷがＮを示し、およびＧがＮＨを示す、式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩ
【化２】
2008514655.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＴは請求項１で指示する意味を有し、および、ＷはＮを示す
で表される化合物を式ＩＩＩ
Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ      ＩＩＩ
式中、Ｄは請求項１で指示する意味を有する
で表される化合物と反応させること、または
【００２３】
ｂ）  式中、Ｘが−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示す、式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＶ
ＨＮＲ３−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｙ−Ｔ      ＩＶ
式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ＹおよびＴは請求項１で指示する意味を有する
で表される化合物を式Ｖ
【化３】
2008514655.tif 000005
式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応性官能性修飾ＯＨ基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｗおよびｎは請求項１で指示する意味を有する、
で表される化合物と反応させること、または
【００２４】
ｃ）式中、ＷがＮを示す、式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩ
【化４】
2008514655.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＴは請求項１で指示する意味を有し、およびＷはＮを示す
で表される化合物を式ＶＩ
Ｄ−Ｇ−ＣＯ−Ｌ      ＶＩ
式中、ＤおよびＧは請求項１で指示する意味を有し、およびＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応性官能性修飾ＯＨ基を示す
で表される化合物と反応させること、および／または
式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換させること、
を特徴とする前記製造方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。「化合物の溶媒和物」という用語は、相互引力のために形成される化合物への不活性溶媒分子の付加体を意味する。溶媒和物は、例えば、１または２水和物あるいはアルコラートである。
【００２６】
「薬学的に使用可能な誘導体」という用語は、例えば、本発明による化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
「プロドラッグ誘導体」という用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾された、生体内で迅速に開裂して本発明による活性化合物を形成する、式Ｉの化合物を意味する。
これらはまた、本発明による化合物の、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているような、生体分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２７】
本発明はまた、本発明による化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の割合でのものに関する。
これらは特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
１度より多く現れる全ての基、例えばＡなどについては、その意味は互いに独立である。
本明細書において、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ１およびＲ２の基またはパラメーターは、他に記載がなければ、式Ｉのもとで指示する意味を有する。
【００２８】
Ａはアルキルを示し、非分枝（線形）または分枝であり、および１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
Ａは極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００２９】
シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
アルキレンは好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝アルキレンである。
【００３０】
Ｒ１は好ましくは、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示す。
Ｒ２は好ましくは、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルキルを示す。
Ｒ３は好ましくは、ＨまたはＡ、さらにまたフェニル、ベンジルまたは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＯＡ、例えばＣＨ２ＣＯＯＣＨ３などを示す。
Ｒ４好ましくは、ＨまたはＡ、極めて特に好ましくはＨを示す。
ＣＯＲ２、ＣＯＲ３およびＣＯＲ４は、例えばＣＨＯまたは−ＣＯＡである。
−ＣＯＡ（アシル）は好ましくはアセチル、プロピニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えば、ベンゾイルである。
Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、あるいはＩである。
【００３１】
Ａｒは例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フェノキシフェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００３２】
Ａｒは好ましくは、例えば非置換の、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＯＲ３、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２またはＣＮにより単置換、二置換または三置換されたフェニルを示す。
Ａｒは特に好ましくは、例えば、非置換の、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、フェノキシ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２もしくはＣＮにより単置換または二置換されたフェニル、例えば、フェニル、２−メチルスルホニルフェニル、２−アミノスルホニルフェニル、フェノキシフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシフェニルまたはアミノカルボニルフェニルなどを示す。
Ａｒは極めて特に好ましくは、非置換のフェニル、４−クロロフェニルまた２−メチルスルホニルフェニルを示す。
【００３３】
Ｇは好ましくは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、特に好ましくは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示す。
Ｘは特に好ましくは、−ＣＯＮＨ−を示す。
Ｙは好ましくは、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイル、特に好ましくは非置換の、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシまたはアミノカルボニルにより単置換または二置換された１，４−フェニレン、さらにまたピリジンジイル、好ましくはピリジン−２，５−ジイル、ピペリジンジイルまたはシクロヘキシレンを示す。
Ｙは特に、ピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、あるいは、非置換の、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルにより単置換または二置換されたフェニレンを示す。
Ｙは極めて特に好ましくは、１，４−フェニレンを示す。
【００３４】
Ｈｅｔは例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００３５】
前記複素環基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
したがって、Ｈｅｔはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イルも、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルもまた示すこともできる。
【００３６】
Ｈｅｔ’は好ましくは例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００３７】
前記複素環基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
したがって、Ｈｅｔ’はまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イルも、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルもまた示すこともできる。
【００３８】
Ｔは好ましくは、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環または二環の、飽和または不飽和複素環を示し、これは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２または＝ＮＯＣＯＲ２により単置換または二置換されており、さらにＨａｌ、ＡまたはＯＡにより単置換または二置換されていてもよい。
さらなる態様において、Ｔは好ましくは例えば、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、４−イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジイミノピペリジン−１−イル、２−イミノピペラジン−１−イル、２，６−ジイミノピペラジン−１−イル、２，５−ジイミノピロリジン−１−イル、２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−イミノ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−イミノアゼパン−１−イル、２−ヒドロキシ−６−イミノピペラジン−１−イルまたは２−メトキシ−６−イミノピペラジン−１−イルを示す。
【００３９】
Ｔは特に、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環の飽和または不飽和複素環を示し、これは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、さらにＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよい。
Ｔは特に好ましくは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは１，４−オキサゼパニルを示し、このそれぞれは＝Ｏまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、前記基はＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよく、極めて特に好ましいのは、３−オキソモルホリン−４−イルである。
Ｔはさらに好ましくは、２−オキソ−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−１−イルもまた示す。
【００４０】
Ｄは好ましくは、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、ピロリルまたはイミダゾリルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており、特に好ましくはフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されている。
基
【化５】
2008514655.tif 000007
は好ましくは、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイル、極めて特に好ましくはピロリジン−１，２−ジイルまたはピペリジン−１，２−ジイルを示す。
【００４１】
式Ｉの化合物は１つまたは２つ以上のキラル中心を有することができ、それゆえさまざまな立体異性体形態で存在することができる。式Ｉはこれら全ての形態をカバーする。
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前記基が上で指示する好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい基を以下の従属式Ｉａ〜Ｉｙにより表現することができ、これらは式Ｉに適合し、式中より詳細に指定をしない基は式Ｉで指示する意味を有するが、しかし式中、
【００４２】
Ｉａにおいて、Ｄは、非置換の、またはＨａｌにより単置換または二置換された、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環の芳香族炭素環または複素環を示し；
Ｉｂにおいて、Ｄはフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルであり、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており；
ＩｃにおいてＲ１、Ｒ２はそれぞれ互いに独立してＨ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、ここで基Ｒ１またはＲ２の１つは−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し；
【００４３】
Ｉｄにおいて、Ｇは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｉｅにおいて、Ｘは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示し；
Ｉｆにおいて、Ｘは−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示し；
Ｉｇにおいて、Ｙはシクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルを示し；
【００４４】
Ｉｈにおいて、Ｙはピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、あるいは、非置換の、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシまたはアミノカルボニルにより単置換または二置換された１，４−フェニレンを示し；
Ｉｉにおいて、Ｔは１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環の、飽和または不飽和複素環を示し、これは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、かつＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよく、
【００４５】
Ｉｊにおいて、Ｔはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは１，４−オキサゼパニルを示し、このそれぞれは＝Ｏまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、該基はまたＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよく；
Ｉｋにおいて、Ａｒは非置換の、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨまたはフェノキシにより単置換または二置換されたフェニルを示し；
【００４６】
Ｉｌにおいて、Ｄは非置換の、またはＨａｌにより単置換または二置換された、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環の、芳香族炭素環または複素環を示し、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、ここで基Ｒ１またはＲ２の１つは−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
【００４７】
Ｒ３はＨ、Ａ、フェニル、ベンジルまたは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＯＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
ＷはＮ、ＣＲ３またはｓｐ２−混成Ｃ原子を示し、
ＥはＷとともに、二重結合を含んでもよい、０〜３個のＮ、０〜２個のＯおよび／または０〜２個のＳ原子を有する、３〜７員環の飽和炭素環または複素環を示し、
Ｇは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｘは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示し、
Ｙはシクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルを示し、
Ａｒは非置換の、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨまたはフェノキシにより単置換または二置換されたフェニルを示し、
【００４８】
Ｔは１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環の、飽和または不飽和複素環を示し、これは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよく、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有し、１〜７個のＨ原子がＦにより置換されてもよい非分枝または分枝アルキルを示し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し；
【００４９】
Ｉｍにおいて、Ｄはフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、ここで基Ｒ１またはＲ２のうち１つは−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ３はＨ、ＡまたはＣＨ２ＣＯＯＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
ＷはＮ、ＣＲ３またはｓｐ２−混成Ｃ原子を示し；
【００５０】
ＥはＷとともに０〜３個のＮ、０〜２個のＯおよび／または０〜２個のＳ原子を有する３〜７員環の飽和炭素環または複素環を示し、これは二重結合を含んでいてもよく、
Ｇは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｘは−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示し、
Ｙはピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、あるいは、非置換の、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシまたはアミノカルボニルにより単置換または二置換されたフェニレンを示し、
【００５１】
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは１，４−オキサゼパニルを示し、このそれぞれは＝Ｏまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、前記基はまたＨａｌ、Ａおよび／またはＯにより単置換または二置換されていてもよく、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する、非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し；
【００５２】
Ｉｎにおいて、Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されていてもよく、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
【化６】
2008514655.tif 000008
はピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
【００５３】
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨを示し、
Ｙは、非置換の、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌまたはＦにより単置換または二置換された１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルを示し、このそれぞれはカルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し；
【００５４】
Ｉｏにおいて、Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
【化７】
2008514655.tif 000009
はピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
【００５５】
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨを示し、
Ｙは、非置換の、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌまたはＦにより単置換または二置換された、1，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔは、カルボニル酸素により単置換または二置換された、モルホリン−４−イルを示し、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する、非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し；
【００５６】
Ｉｐにおいて、Ｘは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示し；
Ｉｑにおいて、ＸはＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２を示し；
【００５７】
Ｉｒにおいて、Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
【化８】
2008514655.tif 000010
はピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
【００５８】
ＸはＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２を示し、
Ｙは、非置換の、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌまたはＦにより単置換または二置換された、１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔは、カルボニル酸素により単置換または二置換された、モルホリン−４−イルを示し、
Ａは非分枝または分枝１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し；
【００５９】
Ｉｓにおいて、Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ３はＨ、ＯＨまたはＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
【化９】
2008514655.tif 000011
はピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
【００６０】
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２を示し、
Ｙは非置換の、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌまたはＦにより単置換または二置換された、１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔはカルボニル酸素により単置換または二置換された、モルホリン−４−イルを示し、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し；
【００６１】
Ｉｔにおいて、Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨ、ＡまたはＯＨを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
【化１０】
2008514655.tif 000012
はピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
【００６２】
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨ、ＣＯ、ＣＯＯまたはＣＯＣＨ２を示し、
Ｙは非置換の、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌまたはＦにより単置換または二置換された、１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルを示し、このそれぞれはカルボニル酸素またはＯＡにより単置換または二置換されており、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し；
【００６３】
Ｉｕにおいて、Ｄはフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されていてもよく、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）を示し、
Ｒ２はＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
Ｒ４はＨまたはＡを示し、
【化１１】
2008514655.tif 000013
はピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルであり、
【００６４】
Ｇは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示し、
Ｙはピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレンあるいは、非置換の、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシまたはアミノカルボニルにより単置換または二置換されたフェニレンを示し、
Ｔはモルホリン−４−イルを示し、これはカルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し；
【００６５】
Ｉｖにおいて、Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨまたはＡを示し；
【００６６】
Ｉｗにおいて、Ｄはフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルを示し、このそれぞれはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨまたはＡを示し、
Ｒ３はまたはＡを示し、
【化１２】
2008514655.tif 000014
はピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
【００６７】
ＸはＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示し、
Ｙはピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、あるいは、非置換の、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシまたはアミノカルボニルにより単置換または二置換されたフェニレンを示し、
Ｔはモルホリン−４−イルを示し、これはカルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し；
【００６８】
Ｉｘにおいて、Ｄはフェニルを示し、これはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨまたはＡを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
【化１３】
2008514655.tif 000015
はピロリジン−１，２−ジイルまたはピペリジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨを示し、
【００６９】
Ｙは１，４−フェニレンを示し、
Ｔはモルホリン−４−イルを示し、これはカルボニル酸素により単置換されており、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し；
【００７０】
Ｉｙにおいて、Ｄはフェニルを示し、これはＨａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２またはＯＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ２はＨまたはＡを示し、
Ｒ３はＨまたはＡを示し、
【化１４】
2008514655.tif 000016
はピロリジン−１，２−ジイルまたはピペリジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
ＸはＣＯＮＨを示し、
Ｙは１，４−フェニレンを示し、
【００７１】
Ｔはモルホリン−４−イルを示し、前記はカルボニル酸素により単置換されており、
Ａは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、基中１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示す；
およびこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびに全ての割合でのこれらの混合物。
【００７２】
式Ｉの化合物およびまたその製造のための開始材料は、加えて、文献（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著作物において）に記載された自体公知の方法によって、より正確には、既知で当該反応に適切な反応条件下で製造される。自体公知であるが、本明細書には詳細に言及しない変法をここで用いることもできる。
【００７３】
所望ならば、開始材料はまた、in situで、反応混合物から分離せず、その代わりに、直ちにさらに式Ｉの化合物に変換するようにして形成することができる。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの開始化合物は一般的に知られている。これらが新規の場合、これらは、しかしながら、自体公知の方法で製造することができる。
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させることにより得ることができる。
【００７４】
一般的に、反応は、酸結合剤、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの炭酸塩または重炭酸塩または他の弱酸の塩の存在下で、不活性溶媒中で実行する。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基、または過剰の式ＩＩのフェノール成分または式ＩＩＩのアルキル化誘導体を加えることもまた有利であり得る。用いる条件に依存して、反応時間は数分と１４日の間であり、反応温度は０℃と１５０℃の間、通常は２０℃と１３０℃の間である。
【００７５】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルあるいはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム(diglyme)）などのグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物類；エチル酢酸などのエステル類、または前記溶媒の混合物である。
【００７６】
式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることにより得ることができる。
一般的に、該反応は、不活性溶媒中、上記の条件下で実行する。
式Ｖの化合物において、Ｌは好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応性に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾライドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）などを示す。
【００７７】
典型的なアシル化反応でのカルボキシル基の活性化のためのこの種の基は、文献に（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著作物に）記載されている。
活性化エステル類はin situで、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加を通して有利に形成される。
【００７８】
前記反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸−結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなど、または過剰の式Ｖのカルボキシル成分の存在下で実行する。
アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの炭酸塩または重炭酸塩または他の弱酸の塩を加えることもまた有利であり得る。
用いる条件に依存して、反応時間は数分と１４日の間であり、反応温度は約−３０℃と１４０℃の間、通常は−１０℃と９０℃の間、特に０℃と約７０℃の間である。
適切な不活性溶媒は、上記で述べたものである。
【００７９】
式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることにより得ることができる。
反応は、一般的に不活性溶媒中、上記の条件下で実行する。
式ＶＩの化合物において、Ｌは好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応性に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾライドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）などを示す。
【００８０】
式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、式Ｄ−ＮＨ２の化合物、式中Ｄは請求項１で指示する意味を有する、をクロロギ酸エステル誘導体、例えば４−ニトロフェニルクロロギ酸を反応させることによりカルバメート中間体にし、引き続きこれを式ＩＩの化合物と反応させることにより得ることができる。
これは、上記の条件下で実行する。
式Ｉの化合物は、さらに式Ｉの化合物をその官能誘導体から、加溶媒分解または水素添加分解剤での処理によって遊離させることにより得ることができる。
【００８１】
加溶媒分解または水素添加分解のために好ましい開始材料は、式Ｉに適合するが１個または２個以上の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに対応するアミノ保護および／またはヒドロキシル基、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するもの、特にＨＮ基の代わりにＲ’−Ｎ基、式中Ｒ’はアミノ保護基を示す、を有するもの、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するもの、例えば式Ｉに適合するが−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ’’基、式中Ｒ’’はヒドロキシル保護基を示す、を有するものである。
【００８２】
複数の、同一のまたは異なる保護アミノおよび／またはヒドロキシル基が開始材料の分子に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、多くの場合これらは選択的に開裂することができる。
【００８３】
「アミノ保護基」という用語は一般的に既知であり、化学反応に対してアミノ基を保護する（ブロックする）のに適するが、所望の化学反応が分子内の他所で行われたのちに容易に除去できる基に関する。かかる基の典型は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または一連の反応）ののちに除去されるため、その型およびサイズはなおさら決定的ではない。しかしながら、好ましいのは１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものである。「アシル基」という用語は本プロセスに関連する最も広い意味で理解されるべきである。前記これは、脂肪族、脂肪芳香族(araliphatic)、芳香族または複素環カルボン酸類またはスルホン酸類、そして特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびとりわけアラルコキシカルボニル基を包含する。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンズオキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；およびＭｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基はＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００８４】
「ヒドロキシル保護基」という用語は同様にして一般的に既知であり、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適するが、所望の化学反応が分子内の他所で行われた後に除去することが容易な基に関する。かかる基の典型は、上記の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは決定的ではない。なぜなら所望の化学反応または一連の反応ののちに再び除去されるからである。好ましいのは１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【００８５】
式Ｉの化合物は、用いられる保護基に依存して、たとえば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた塩酸または硫酸などの他の強無機酸類、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸類、あるいはベンゼン−またはｐ−トルエンスルホン酸類などのスルホン酸類を用いて、その官能誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要ではない。適切な不活性溶媒は、好ましくは有機、例えば、酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、ＤＭＦなどのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン炭化水素類、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類および水である。上記の溶媒の混合物はさらに好適である。ＴＦＡは好ましくはさらなる溶媒を添加せず過剰に用いられ、過塩素酸は好ましくは酢酸および７０％過塩素酸の９：１の割合での混合物の形態で用いられる。開裂の反応温度は有利には約０〜約５０℃の間、好ましくは１５〜３０℃の間（室温）である。
【００８６】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中でＴＦＡを用いて、またはジオキサン中で約３〜５規定塩酸を用いて１５〜３０℃で開裂することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％溶液を用いて１５〜３０℃で開裂することができる。
【００８７】
水素分解的に除去できる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジル、またはアミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの遊離）は、例えば触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下での水素での処理により開裂することができる。ここで適切な溶媒は、上記のもの、特に例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール類またはＤＭＦなどのアミド類である。水素分解は、一般的に、約０〜１００℃の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒで実施する。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えばメタノール中５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中Ｐｄ／Ｃ上で（水素の代わりに）ギ酸アンモニウムを用いて、良好に成功する。
【００８８】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物類；酢酸エチルなどのエステル類または前記溶媒の混合物である。
【００８９】
エステルは、例えば酢酸を用いてまたは水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦ、水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度で鹸化することができる。
遊離アミノ基は、さらに、酸塩化物または無水物を用いて、従来の方法でアシル化するか、または非置換もしくは置換アルキルハライドを用いてアルキル化するか、または、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、−６０〜＋３０℃の温度でＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。
【００９０】
式Ｉの化合物はさらに好ましくは、式中Ｒ１またはＲ２がＯＨを示す式Ｉの化合物と、式ＶＩＩの以下の化合物とを反応させることにより得ることができる。
【化１５】
2008514655.tif 000017
式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応性に修飾したＯＨ基を示し、
Ｒ３は請求項１で指示する意味を有する。
【００９１】
式ＶＩＩの前記化合物において、Ｌは好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応性に修飾したＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾライドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリスルホニルオキシ）を示す。
典型的なアシル化反応でのカルボキシル基の活性化のためのこの種の基は、文献に（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Suttgartなどの標準的な著作物に）記載されている。
活性化エステルは有利にはin situで、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加により形成される。
【００９２】
該反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはｄｉＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で実行する。
アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの炭酸塩または重炭酸塩または他の弱酸の塩の添加もまた有利であり得る。
用いる条件に依存して、反応時間は数分および１４日の間であり、反応温度は約−３０℃および１４０℃の間、通常は−１０℃および９０℃の間、特に約０℃および約７０℃の間である。
適切な不活性溶媒は、上述のものである。
【００９３】
薬学的な塩および他の形態
式Ｉの前記化合物は、その最終的な塩でない形態で用いることができる。一方、本発明は、当該技術分野で知られた手法により種々の有機および無機の酸および塩基から得ることができる、これらの化合物の薬学的に許容し得る塩の形態での使用にも関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、その大部分が従来の方法で製造される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、適切な塩の１つを、該化合物を適切な塩基と反応させ、対応する塩基付加塩にすることにより形成することができる。
【００９４】
かかる塩基類は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物類、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムを含むアルカリ土類金属水酸化物類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどのさまざまな有機塩基類である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩が同様に含まれる。
【００９５】
式Ｉのある化合物の場合、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素類、他の鉱酸類およびその対応する塩類、例えば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、およびエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸類またはその対応する塩類と処理することにより形成することができる。
【００９６】
それゆえ、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩類は以下を含むが、これは制限を表すものではない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート(besylate)）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸より）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩。
【００９７】
さらに、式Ｉの化合物の塩基塩類は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩類を含むが、これは制限を表わすことを意図しない。上記の塩類中、好ましいのはアンモニウム塩；アルカリ金属塩類であるナトリウムおよびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩類であるカルシウムおよびマグネシウム塩である。
【００９８】
薬学的に許容し得る有機非毒性塩基類から得られる式Ｉの化合物の塩は、一級、二級および三級アミン類の塩、置換アミン類、また天然に存在する置換アミン類、環状アミン類、および塩基イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）を含むが、これは制限を表わすことを意図するものではない。
【００９９】
塩基窒素含有基を含む本発明の式Ｉの化合物は、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミルなどの硫酸ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどのハロゲン化（Ｃ１０−Ｃ１８）アルキル；および例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルなどの剤を用いて四級化することができる。水溶性および油溶性の式Ｉの化合物をかかる塩を用いて製造できる。
【０１００】
好ましい上記の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンであるが、これは制限を表わすことを意図するものではない。
【０１０１】
式Ｉの塩基化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分量の所望の酸に接触させ、従来の方法で塩を形成させることにより製造する。遊離塩基は、塩の形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を分離させることにより、再生成できる。遊離塩基形態はある点で、対応する塩の形態とはある物性、極性溶媒への溶解性などに関して異なる。しかしながら、塩は、本発明に関して、それ以外の点についてはそれぞれの遊離塩基形態に対応する。
【０１０２】
上述のように、薬学的に許容し得る式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類または有機アミン類などの金属類またはアミン類によって形成される。好ましい金属類は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１０３】
式Ｉの酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形態を十分量の所望の塩基と接触させ、従来の方法で塩を形成させることにより製造する。遊離酸は、塩の形態を酸と接触させ、従来の方法で遊離酸を分離することにより、再生成できる。遊離酸の形態はある点において、極性溶媒への溶解性などのある物性に関して対応する塩の形態と異なる。しかしながら、塩は、本発明に関して、それ以外の点についてはそれぞれの遊離酸の形態に対応する。
【０１０４】
式Ｉの化合物がこの種の薬学的に許容し得る塩を形成できる１つより多い基を含む場合、式Ｉはまた複数の塩を含む。典型的な複数の塩の形態は、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を含むが、これは制限を表わすことを意図するものではない。
【０１０５】
上記に関して、ここにおける「薬学的に許容し得る塩」という用語は、特にこの塩の形態が、以前用いられた活性成分の遊離形態または活性成分の任意の塩の形態と比較して活性成分に対してより改善された薬物動態学的性質を賦与する場合に、その塩の１つの形態での式Ｉの化合物を含む活性成分という意味を有する。活性成分の薬学的に許容し得る塩の形態はまた、以前は有しなかった所望の薬物動態学的性質をこの活性成分に初めて提供し、さらには体内での治療効率に関して該活性成分の薬力学に対する正の影響さえ有することができる。
【０１０６】
その分子構造ゆえ、本発明による式Ｉの化合物はキラルであることができ、それゆえさまざまな光学異性形態を生じさせることができる。そして、それらは、ラセミ体でまたは光学活性形態で存在することができる。
本発明によるラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性は異なり得るので、光学異性体を用いることが望まれるかもしれない。これらの場合、最終生成物または中間生成物さえ、当業者に既知の化学的または物理的手段により光学異性体化合物へと分離することができ、またはそれ自体を合成に利用することができる。
【０１０７】
ラセミアミン類の場合、光学活性のある分割剤との反応により、ジアステレオマーを混合物から形成する。適切な分割剤の例は光学活性のある酸類であり、ＲおよびＳ体の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、またはさまざまな光学活性樟脳スルホン酸類である。また有利なのは、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは他の炭水化物の誘導体またはシリカゲル上に固定化したキラルに誘導体化されたメタクリル重合体など）を用いたクロマトグラフィーによる光学異性体分割である。本目的に適切な溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば８２：１５：３の比率でのヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【０１０８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、特に非化学的方法による、医薬（医薬組成物）の製造のための使用に関する。この場合、これらは、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤またはアジュバントともに、および任意に１種または２種以上のさらなる活性成分と組合せて、適切な用量形態へと変換することができる。
【０１０９】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、およびこれらの全ての割合での混合物、および任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
これらの組成物は、ヒト医学または獣医学において医薬として用いることができる。
【０１１０】
医薬製剤は、用量単位あたり既定量の活性成分を含む用量単位の形態で投与することができる。かかる単位は、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を、処置する疾患状態、投与方法および患者の年齢、体重及び状態に依存して含むことができ、または医薬製剤は、用量単位あたり既定量の活性成分を含む用量単位の形態で投与することができる。好ましい用量単位製剤は、上記のとおり、活性成分の１日用量または部分用量(part-dose)、またはこれらの対応する部分量を含む製剤である。さらに、この型の医薬製剤は、製薬業界で周知の方法を用いて製造することができる。
【０１１１】
医薬製剤は、任意の所望の適切な方法による投与、例えば経口法（口腔内および舌下を含む）、直腸法、経鼻法、局所法（口腔、舌下および経皮を含む）、経膣法または非経口法（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）による投与に適合させることができる。かかる製剤は、製薬業界で既知の全ての方法を用いて、例えば活性成分を１種または２種以上の賦形剤またはアジュバントと混合することにより、製造することができる。
【０１１２】
経口投与に適応させた医薬製剤は、分離単位として、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体での溶液または懸濁液；食用の発泡体または発泡体食品；または水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンなどとして、投与することができる。
【０１１３】
このようにして、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素は、経口で、非毒性かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混合することができる。粉末は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、同様に粉砕した医薬賦形剤、例えば食用炭水化物など、例えばデンプンまたはマンニトールなどと混合することにより製造される。
【０１１４】
カプセルは、粉末混合物を上記のように製造し、これを成形ゼラチンシェルに充填することにより製造する。流動促進剤および滑剤、例えば高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、カプセルを摂取したのちの医薬の利用率を改善させるために同様にして加えてもよい。
【０１１５】
加えて、所望ならばまたは必要ならば、適切なバインダー、滑剤および崩壊剤ならびに着色料を、混合物へ同様にして組み込むことができる。適切なバインダーには、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばブドウ糖またはβ−ラクトースなど、トウモロコシから製造した甘味料、天然ゴおよび合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。この投与形態に用いられる滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。
【０１１６】
崩壊剤は、制限されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、混合物を造粒または乾式プレスし、滑剤および崩壊剤を加え、全体の混合物をプレスして錠剤にすることにより製剤することができる。粉末混合物は、適切な方法で細砕した化合物を、上記の希釈剤または基剤、および任意にバインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、分解遅延剤、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば第４級塩など、および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどと混合することにより製造される。
【０１１７】
粉末混合物は、バインダー、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースまたは重合体材料の溶液により湿潤化し、篩を通してプレスすることにより造粒することができる。造粒の代わりに、粉末混合物を錠剤化装置に通して、不定形の塊にし、これを破砕して顆粒を形成することができる。錠剤成型用の型に付くのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加することにより、顆粒を滑化することができる。次いで滑化した混合物をプレスし、錠剤にする。
【０１１８】
活性成分はまた、自由流動不活性賦形剤と混合し、その後、造粒または乾式プレス工程を行うことなくプレスして、直接錠剤にすることができる。セラックシール層、糖または重合体材料の層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明の保護層が存在してもよい。異なる投与単位を区別できるようにするために、着色料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１１９】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などは、投与単位の形態で製造し、所定量が予め特定した量の化合物を含むようにすることができる。シロップは、化合物を、適切なフレーバーを含む水溶液に溶解することにより製造することができ、一方エリキシル剤は、非毒性アルコール媒体を用いて製造する。懸濁液は、非毒性媒体に化合物を分散させることにより製剤化できる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類など、保存料、香味添加物、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなど、または他の人工甘味料などを同様にして添加することができる。
【０１２０】
経口投与のための投与単位製剤は、所望ならば、マイクロカプセルにカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば微粒子材料を重合体、ワックスなどにコーティングまたは包埋することにより、放出が延長または遅延されるように製造することができる。
【０１２１】
式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に有効な誘導体、および他の活性成分はまた、リポソーム送達システム、例えば小さな１枚膜リポソーム(small unilamellar vesicles)、大きな１枚膜リポソーム(large unilamellar vesicles)および多重層リポソーム(multilamellar vesicles)などの形態で投与することができる。リポソームは、さまざまなリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはフォスファチジルコリンから形成することができる。
【０１２２】
式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に有効な誘導体、および他の活性成分はまた、モノクローナル抗体を化合物分子が結合する個々の担体として利用して送達され得る。該化合物はまた、標的化医薬担体としての可溶性重合体に結合させることができる。かかる重合体はポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよく、パルミトイル基により置換されていてもよい。該化合物は、さらに、医薬の制御された放出を達成するために適切な生体分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類および架橋されたまたは両親媒性のヒドロゲルのブロック共重合体などと結合していてもよい。
【０１２３】
経皮投与に対応した医薬製剤は、独立したプラスターとして、投与対象の表皮との長時間の密着のために投与することができる。このようにして、例えば、活性成分をプラスターからイオントフォレーシスにより、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されるように送達することができる。
局所投与のための医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、アエロゾルまたは油として製剤できる。
【０１２４】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは局所軟膏またはクリームとして適用する。軟膏に製剤する場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性クリーム基剤とともに用いることができる。代替的に、活性成分は、水中油基剤または油中水基剤によりクリームに製剤することができる。
【０１２５】
眼への局所適用に対応した医薬製剤は点眼薬を含み、ここで活性成分は適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁している。
口への局所適用に適した医薬製剤は、薬用ドロップ(lozenges)、トローチ(pastilles)およびうがい薬を包含する。
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
【０１２６】
経鼻投与に対応した医薬製剤であって担体物質が固体であるものは、粒子サイズが例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粗粉末を含み、これは鼻から吸い込む方法で、すなわち鼻の近くに保持した粉末を含んだ容器からの鼻道を介した急速な吸入により投与する。
担体物質として液体を含む鼻スプレーまたは点鼻薬としての投与に適した製剤は、水中または油中の活性成分溶液を含む。
【０１２７】
吸入による投与のために対応した医薬製剤は、微細粒子のダストまたはミストを含み、これはさまざまな型の、エアロゾルを含む加圧ディスペンサー、噴霧器または吸入器によって生成できる。
経膣投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与できる。
【０１２８】
非経口投与に対応した医薬製剤は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および製剤を処置する投与対象の血液と等張にする溶質を含む水性および非水性無菌注射溶液；および懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい水性および非水性無菌懸濁液を含む。製剤は、単用量または多用量容器、例えば密封したアンプルやバイアルに入れ、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵し、使用直前に無菌担体液体、例えば注射用水の添加のみが必要であるようにすることができる。
【０１２９】
処方に従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤より製造することができる。
言うまでもなく、上記で特別に言及した構成要素に加えて、製剤はまた特定な種類の製剤に関して当該技術分野で通常用いられる他の剤を含んでもよい。つまり、例えば経口投与に適した剤はフレーバーを含んでもよい。
【０１３０】
式Ｉの化合物および他の活性成分の治療的有効量は、動物の年齢および体重、処置を要する正確な疾患条件およびその重篤度、製剤の性質および投与方法を含む多数の要因に依存し、最終的には処置する医師または獣医師により決定される。しかしながら、化合物の有効量は一般的に投与対象（哺乳類）の体重１ｋｇあたり１日０．１〜１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には１日体重１ｋｇあたり１〜１０ｍｇの範囲である。つまり、７０ｋｇの体重の成体哺乳類に対する１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、この量は、１日あたり単一の用量として、または通常、１日あたり一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６）で１日の合計用量が同じになるように投与することができる。塩または溶剤和物の、またはその生理学的に有効な誘導体の有効量は、化合物自体の有効量の分数として決定できる。
【０１３１】
式Ｉの化合物および生理学的に許容し得る塩は、血栓症などの血栓塞栓性疾患、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療または予防に用いることができる。
【０１３２】
本発明はさらに、請求項１〜２６の１つまたは２つ以上に記載の化合物の、少なくとも１つの更なる医薬活性成分との組み合わせでの使用に関する。
前記の更なる医薬活性成分は、好ましくは抗血栓剤、不整脈治療剤、避妊薬、ホスホジエステラーゼＶ阻害薬の群から選択される。
【０１３３】
抗血栓剤は、好ましくは、ビタミンＫアンタゴニスト、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、他の抗血栓剤、血小板糖タンパク質受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板接着阻害剤の群から選択される。
ビタミンＫアンタゴニストは、好ましくはジクマロール、フェニンジオン、ワーファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、ビスクマ酢酸エチル、クロリンジオン、ジフェナジオン、チオクロマロールの群から選択される。
【０１３４】
ヘパリン化合物は、好ましくは、ヘパリン、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダナパロイド(danaparoid)、チンザパリン(tinzaparin)、スロデキシド(sulodexide)の群から選択される。
血小板凝集阻害剤は、好ましくは、ジタゾール、クロリクロメン、ピコタミド(picotamide)、クロピドグレル、チクロピジン、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサレート(carbasalate)、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、アブチキシマブ、チロフィバン、アロキシプリン、イントリフィバン(intrifiban)の群から選択される。
【０１３５】
酵素は、好ましくはストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ(anistreplase)、ウロキナーゼ、フィブリノリジン、ブリナーゼ、レテプラーゼ、サルプラーゼの群から選択される。
他の抗血栓剤は、好ましくは、ディフィブロタイド(defibrotide)、デシルジン、レピルジンの群から選択される。
トロンボキサンアンタゴニストは、好ましくは、ラマトロバン、エクアレンナトリウム、セラトロダストの群から選択される。
【０１３６】
不整脈治療薬は、好ましくは、
ａ）キニジン、ジソピラミド、アジマリン、デタジミウム(detajmium)
ｂ）リドカイン、メキシレチン、フェニトイン、トカイニド
ｃ）プロパフェノン、フレカイニド
ｄ）メトプロロール、エスモロール、プロプラノロール、アテノロール、オクスプレノロール
ｅ）アミオダロン、ソタロール
ｆ）ジルチアゼム、ベラパミル、ガロパミル
ｇ）アデノシン、オルシプレナリン、イプラトロピウム
ｈ）強心配糖体類
の群から選択される。
避妊薬は、好ましくは、デソゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、エトノゲストレル(etonogestrel)、ノレチステロンエナンタートの群から選択される。
【０１３７】
ＰＤＥＶ阻害剤は、好ましくは、
ａ）シルデナフィル（バイアグラ（登録商標））、タダラフィル（シアリス（登録商標））、バルデナフィル（レビトラ（登録商標））、
ｂ）WO 99/55708に記載の式Ｉ、
【化１６】
2008514655.tif 000018
【０１３８】
式中、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた一緒になって３〜５個のＣ原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を示し、
Ｘはモノ−Ｒ７−置換Ｒ４、Ｒ５またはＲ６を示し、
Ｒ４は１〜１０個のＣ原子を有する直鎖または分枝アルキレンを示し、ここで１つまたは２つのＣＨ２基は−ＣＨ＝ＣＨ−により置換されていてもよく、
Ｒ５は５〜１２個のＣ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを示し、
Ｒ６はフェニルまたはフェニルメチルを示し、
Ｒ７はＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮを示し、
Ａは１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す
で表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物、
【０１３９】
ｃ）WO 99/28325に記載される式Ｉ
【化１７】
2008514655.tif 000019
式中、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌを示し、ここで基Ｒ１またはＲ２の１つは常にＨ以外であり、
Ｒ１およびＲ２はまた一緒になって、３〜５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ３およびＲ４また一緒になって、３〜５個のＣ原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を示し、
【０１４０】
Ｘはモノ−Ｒ７−置換Ｒ５またはＲ６を示し、
Ｒ５は１〜１０個のＣ原子を有する直鎖または分枝アルキレンであって、１つまたは２つのＣＨ２基が−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていもよいもの、または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｍ−を示し、
Ｒ６は６〜１２個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレンを示し、
Ｒ７はＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮを示し、
Ａは１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは１または２を示し、および
ｎは０、１、２または３を示す
で表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物、
の群から選択される。
【０１４１】
好ましい抗血栓剤はさらに、血小板凝集を抑制する、血小板糖タンパク質受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニスト類である。好ましい化合物は、例えば、EP 0 623 615 B1の２ページ、またはEP 0 741 133 A2の２ページ２行目〜４頁５６行目に記載されている。
さらなる薬剤活性成分はまた、好ましくはアスピリンである。
【０１４２】
本発明はまた、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、および任意の比率でのこれらの混合物、ならびに
（ｂ）有効量のさらなる薬剤活性成分
の分離したパックからなるセット（キット）に関する。
【０１４３】
前記セットは、適切な容器、例えば、箱またはカートン、個別のボトル、袋またはアンプルを含む。前記セットは、例えば、個別のアンプルであって、それぞれ有効量の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、および全ての割合でのこれらの混合物、および溶解したまたは凍結乾燥状態での有効量のさらなる薬剤活性成分を含むものを含んでもよい。
【０１４４】
本発明はさらに、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、およびこれらの全ての割合での混合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための、血栓塞栓性疾患、および／または外科的介入、増加した血栓性素因を有する遺伝性疾患、動脈および静脈血管系の疾患、心不全、心房細動、血栓性素因、耳鳴りおよび／または敗血症の結果としての血栓の予防または処置のための医薬の製造のための、少なくとも１種のさらなる薬剤活性成分との組み合わせでの使用に関する。
【０１４５】
本発明はさらに、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、およびそれらの全ての割合での混合物と、アスピリンとを含む医薬に関する。
【０１４６】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の使用および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、およびこれらの全ての割合での混合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための、血栓塞栓性疾患、および／または外科的介入、増加した血栓性素因を有する遺伝性疾患、動脈および静脈系の疾患、心不全、心房細動、血栓性素因、耳鳴りおよび／または敗血症の結果としての血栓の予防または処置のための医薬の製造のための、アスピリンとの組み合わせでの使用に関する。
【０１４７】
本明細書中、全ての温度は℃で表す。以下の例において、「慣用のワークアップ」が意味するのは：必要に応じて水を添加し、ｐＨを必要に応じて２〜１０の値に調整し、最終生成物の構成に応じて、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しおよび蒸発し、および生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによりおよび／または結晶化により精製する。シリカゲル上のＲｆ価；溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋、ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に指示がなければ）
【０１４８】
例１
Ｎ−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（”Ａ６”）の製造を、以下のスキームと同様に実行した：
【化１８】
2008514655.tif 000020
【０１４９】
８９４ｍｇ（４．４３ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロギ酸エステルを、５０ｍｌのジクロロメタン中の５７０ｍｇ（４．４３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロピリジンおよび０．７３ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液に添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。１．４９ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジニウム塩化物および１．５ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、得られた懸濁液に添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５：５を用いたシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに供した。無色固体としてのＮ−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（”Ａ６”）、ＥＳＩ  ４５４。
【０１５０】
以下の化合物が、同じように得られた。
Ｎ−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４６０；
Ｎ−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５５；
Ｎ−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−２−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７２；
Ｎ−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４９８；
Ｎ−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５０４；
Ｎ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５４；
Ｎ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５５。
【０１５１】
例２
Ｎ−１−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシカルボニルオキシ）−Ｎ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドの製造
【化１９】
2008514655.tif 000021
５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）のＮ−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを５０ｍｌのＴＨＦに懸濁し、２．５ｍｌのトリエチルアミンを添加した。２ｍｌ（２ｅｑ）のクロロギ酸エチルを引き続き反応混合物に添加した。１６時間後、該混合液を水性のワークアップに供し、粗生成物をエタノールから再結晶化し、５ｇの無色のＮ−１−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシカルボニルオキシ）−Ｎ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（”Ａ１”）を得た。
【０１５２】
以下の化合物を同じようにして得た。
Ｎ−１−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシカルボニルオキシ）−Ｎ−２−メチル−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
【０１５３】
１４．中間化合物の製造の例
１４．１  以下の式ＶＩ（式中、Ｒ＝Ｈまたはメチル；ｎ＝３、４または５）の化合物は、すべて以下のスキームに従って合成することができる。
【化２０】
2008514655.tif 000022
例えば、１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成：
【化２１】
2008514655.tif 000023
【０１５４】
１４．２  メチル基を有しないフェニルピペリドンユニットの合成
【化２２】
2008514655.tif 000024
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンは、例えば、以下に示すように製造した：
【化２３】
2008514655.tif 000025
【０１５５】
１４．３  １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
【化２４】
2008514655.tif 000026
１４．４  １−（４−アミノ−２，５−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化２５】
2008514655.tif 000027
【０１５６】
１４．５  １−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化２６】
2008514655.tif 000028
１４．６  １−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
【化２７】
2008514655.tif 000029
【０１５７】
１４．７  １−（４−アミノメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化２８】
2008514655.tif 000030
１４．８  ２−（４−アミノフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
【化２９】
2008514655.tif 000031
【０１５８】
１４．９  １−（３−アミノ−６−エチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【化３０】
2008514655.tif 000032
１４．１０  ２−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
【化３１】
2008514655.tif 000033
【０１５９】
１４．１１  １−（４−アミノ−３−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン
【化３２】
2008514655.tif 000034
１４．１２  １−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化３３】
2008514655.tif 000035
【０１６０】
１４．１３  ３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【化３４】
2008514655.tif 000036
１４．１４  ４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン
【化３５】
2008514655.tif 000037
【０１６１】
１４．１５  １−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−オン
【化３６】
2008514655.tif 000038
１４．１６  １−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化３７】
2008514655.tif 000039
【０１６２】
１４．１７  １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【化３８】
2008514655.tif 000040
１４．１８  １−（４−アミノフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−２−オン
【化３９】
2008514655.tif 000041
【０１６３】
１４．１９  １−（３−アミノフェニル）ピペリジン−２−オン
【化４０】
2008514655.tif 000042
１４．２０  １−（４−アミノフェニル）−２−カプロラクタム
【化４１】
2008514655.tif 000043
【０１６４】
１４．２１  １−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化４２】
2008514655.tif 000044
１４．２２  １−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化４３】
2008514655.tif 000045
【０１６５】
１４．２３  １−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−カプロラクタム
【化４４】
2008514655.tif 000046
１４．２４  ４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１，４−オキサゼパン−５−オン
【化４５】
2008514655.tif 000047
【０１６６】
１４．２５  ４−（４−アミノ−３−フェノキシフェニル）モルホリン−３−オン
【化４６】
2008514655.tif 000048
１４．２６  ２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］シクロペンタンカルボン酸
【化４７】
2008514655.tif 000049
【０１６７】
１４．２７  １−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化４８】
2008514655.tif 000050
１４．２８  ４−（４−アミノフェニル）−１，４−オキサゼパン−３−オン
【化４９】
2008514655.tif 000051
TEMPO酸化は、以下の文献に従って実行した：
L. DeLuca et al., J. Org. Chem. 68,.4999-5001 (2003)。
【０１６８】
薬理学的データ
受容体への親和性
表１
【表１】
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【０１６９】
以下の例は、医薬組成物に関する。
例Ａ：注射バイアル
３ｌの再蒸留水中の１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、濾過滅菌し、注射バイアルへと移し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
【０１７０】
例Ｂ：坐薬
２０ｇの式Ｉの活性成分と、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を融解し、型に注ぎ放冷する。各坐薬は２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：溶液
溶液を、９４０ｍｌの再蒸留水中の１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を製造した。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射滅菌する。この溶液は点眼薬の形態で使用できる。
【０１７１】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を９９．５ｇのワセリンと無菌条件下で混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、それぞれの錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように従来の方法でプレスして錠剤を得る。
【０１７２】
例Ｆ：コート錠
錠剤を例Ｅと同じようにプレスし、引き続いてショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングで、従来の方法でコートする。
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、それぞれのカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【０１７３】
例Ｈ：アンプル
６０ｌの再蒸留水中の１ｋｇの式Ｉの活性成分の溶液を濾過滅菌し、アンプルへと移し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌条件下で密封する。それぞれのアンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
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