(57)【要約】  サンプルのキラル特性の改良された検出を行なう装置及び方法は、第１の変調周波数ｗを有する光のプローブビームから始まり、第２の変調周波数Φにより更に変調される。複数の検出部を含んでいて平衡受信器を形成する非線形光検出器が、第１の変調と第２の変調を混合して相互変調された側波帯において周波数成分を分析し、相互変調された側波帯のレベルはサンプルのカイロオプティカル特性に関係する。相互変調された側波帯は、加法的側波帯又は減法的側波帯の何れでもよい。ロックイン検出器を用いて、非線形光検出器から信号出力を受信して、異なる変調周波数で変調信号を生成することができる。更に、非線形光検出器は、（Φ＋２ｗ）／（Φ＋ｗ）等の相互変調された側波帯レベルの比率を分析して、サンプルのキラル特性と線形関係にある信号を生成することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルのキラル特性を検出するための方法であって、
第１の変調周波数ωにおいて変調される光ビームを生成するステップと、
第２の変調周波数Φにおいて前記光ビームを変調するステップと、
非線形光検出器において前記変調された光ビームを受光するステップと、
前記非線形光検出器の混合出力から少なくとも一つの相互変調側波帯周波数を分析して前記サンプルのキラル特性を決定するステップと、
を備える方法。
【請求項２】
前記受光するステップは、前記変調光ビームからの分割ビームを前記非線形光検出器へ提供する分析偏光子により、前記変調光ビームを受光するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記受光するステップは、前記非線形光検出器内の第１の検出器へ前記変調光ビームの第１の部分を、また前記非線形光検出器の第２の検出器へ前記変調光ビームの第２の部分を提供する分析偏光子により前記変調光ビームを受光するステップを更に含み、前記第１検出器及び第２検出器が平衡受光器として動作する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第１の変調信号の周波数ω及び第２の変調信号の周波数Φは、前記受光器の出力を受信するロックイン検出器の周波数基準と同期化されている、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１変調信号は関心対象の強い光変調信号であり、前記第２変調信号はより弱いカイロオプティカル信号である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記受光するステップの前に、前記変調光ビームの第１部分及び前記変調光ビームの第２部分をヌルにすることにより、前記相互変調側波帯周波数の分析用に前記第１変調信号及び第２変調信号からの基本周波数寄与分を減少させるステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記分析するステップは、１個以上の連続する加法的相互変調側波帯において少なくとも一つの相互変調側波帯周波数を選択的に分析するステップを更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記分析するステップは、周波数Φ＋ωでの加法的相互変調側波帯において少なくとも一つの相互変調側波帯周波数を選択的に分析するステップを更に含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記分析するステップは、周波数Φ＋２ωでの加法的相互変調側波帯において少なくとも一つの相互変調側波帯周波数を選択的に分析するステップを更に含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記分析するステップは、１個以上の連続する減法的相互変調側波帯において少なくとも一つの相互変調側波帯周波数を選択的に分析するステップを更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記分析するステップは、相互変調された側波帯レベルの比率を分析するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記相互変調された側波帯レベルの比（Φ＋２ω）／（Φ＋ω）を分析して、前記サンプルのキラル特性と線形関係にある信号を生成する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記サンプルのキラル特性が前記サンプルの鏡像異性比である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
サンプルのカイロオプティカル特性を測定するための装置であって、
周波数ωにおける光のプローブビームに対して第１の変調を行なう第１の変調器と、
周波数Φにおける光のプローブビームに対して第２の変調を行なう第２の変調器と、
前記第１の変調と第２の変調を混合して相互変調された側波帯における周波数成分を分析する非線形光検出器であって、前記相互変調側波帯のレベルが前記サンプルのカイロオプティカル特性に関係している非線形光検出器と、
を備える装置。
【請求項１５】
前記第１の変調器は、前記プローブビームに対して光変調を行なう、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記第２の変調器は、前記プローブビームに対してシステムの偏光変調を行なう、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記第２の変調器の後でプローブビームを受光して、前記非線形光検出器へ分割ビームを出力する分析偏光子を更に含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項１８】
前記非線形光検出器は、
前記分割ビームの第１の部分を受光する第１の検出器と、
前記分割ビームの第２の部分を受光する第２の検出器と、
を更に備える、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記第１検出器及び第２検出器を有する前記非線形光検出器は、平衡受光器である、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記非線形光検出器から信号出力を受信して、前記第１変調器及び第２変調器用に変調信号を生成するロックイン検出器を更に含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項２１】
前記第１変調信号の周波数ω及び前記第２変調信号の周波数Φは、前記ロックイン検出器の周波数基準と同期化されている、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記第１変調信号が関心対象の強い光変調信号であり、前記第２変調信号がより弱いカイロオプティカル信号である、請求項１４に記載の装置。
【請求項２３】
前記非線形光検出器が２乗検波器である、請求項１４に記載の装置。
【請求項２４】
前記分析偏光子を用いて、前記分割ビームの第１の部分及び前記分割ビームの第２の部分をヌルにすることにより、前記第１変調信号及び第２変調信号からの基本周波数寄与分を前記受光器において減少させる、請求項１９に記載の装置。
【請求項２５】
前記受光器を用いて、加法的相互変調側波帯において周波数成分を選択的に分析する、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
前記受光器を用いて、周波数Φ＋ωでの加法的相互変調側波帯において周波数成分を選択的に分析する、請求項２４に記載の装置。
【請求項２７】
前記受光器を用いて、周波数Φ＋２ｗでの加法的相互変調側波帯において周波数成分を選択的に分析する、請求項２４に記載の装置。
【請求項２８】
前記受光器を用いて、減法的相互変調側波帯において周波数成分を選択的に分析する、請求項２４に記載の装置。
【請求項２９】
前記非線形光検出器が、相互変調された側波帯レベルの比率を分析することが可能な受光器の一部である、請求項１４に記載の装置。
【請求項３０】
前記受光器が更に、前記相互変調された側波帯レベルの比（Φ＋２ω）／（Φ＋ω）を分析して、前記サンプルのキラル特性と線形関係にある信号を生成することが可能である、請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記サンプルのキラル特性が前記サンプルの鏡像異性比である、請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
サンプル内における検体の少なくとも一つのキラル特性を検出する方法であって、
前記サンプルが第２の変調周波数Φで変調されている磁場に露出されている状態で、第１の変調周波数ωで変調されている偏光ビームにより前記サンプルを貫通させるステップと、
非線形光検出器の混合出力から、少なくとも一つの相互変調側波帯周波数を検出するステップと、
前記検出された少なくとも一つの相互変調側波帯周波数のパラメータに基づいて、前記サンプル内における検体の少なくとも一つのキラル特性を決定するステップと、
を備える方法。
【請求項３３】
前記パラメータの少なくとも１個が、前記検出された少なくとも一つの相互変調側波帯周波数の振幅及び位相のグループからのものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記検出するステップの前に、前記偏光ビームの基本成分の少なくとも一部をヌルにするステップを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記検出するステップは、平衡受光器内における複数の非線形検出器を用いて、少なくとも一つの相互変調側波帯周波数を検出するステップを更に含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記少なくとも一つの相互変調側波帯周波数は、加法的相互変調側波帯周波数である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも一つの相互変調側波帯周波数は、Φ＋ωにおける加法的相互変調側波帯周波数である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記少なくとも一つの相互変調側波帯周波数は、Φ＋２ωにおける加法的相互変調側波帯周波数である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記少なくとも一つの相互変調側波帯周波数は、減法的相互変調側波帯周波数である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記決定するステップは、複数の加法的相互変調側波帯周波数からレベルの比率を分析するステップを更に含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記決定するステップは、複数の加法的相互変調側波帯周波数からのレベルの比（Φ＋２ω）／（Φ＋ω）を分析して、前記サンプルのキラル特性と線形関係にある信号を生成するステップを更に含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
サンプルのカイロオプティカル特性を測定する装置であって、
周波数ωにおいて第１の変調信号を生成する第１の変調信号源と、
周波数Φにおいて第２の変調信号を生成する第２の変調信号源と、
前記第１変調信号源に接続されていて、プローブビームを出力すべく前記第１変調信号により変調されている光源と、
前記第２変調信号源に接続されていて、前記第２変調信号に応答して前記プローブビームに対して追加的な変調を行なうべく前記プローブビームを受光することが可能なファラデー変調器と、
前記プローブビームを受光して、自身の内部にある前記サンプルを前記プローブビームに露出させるべく前記ファラデー変調器の出力に接続されているサンプルセルと、
前記第１変調信号の周波数ω及び第２変調信号の周波数Φに関連付けられた少なくとも一つの相互変調された側波帯を検出する非線形光検出器とを含み、前記少なくとも一つの相互変調側波帯のレベルが、前記サンプルのカイロオプティカル特性に関係している、装置。
【請求項４３】
サンプルのカイロオプティカル特性を測定するための装置であって、
周波数ωにおいて第１の変調信号を生成する第１の変調信号源と、
周波数Φにおいて第２の変調信号を生成する第２の変調信号源と、
プローブビームを出力する広帯域光源と、
前記プローブビームを受光し、前記第１の変調信号に基づいて前記プローブビームを変調することが可能な音響光学波長可変フィルタと、
前記第２変調信号源に接続されていて、前記第２変調信号に応答して前記プローブビームに対して追加的な変調を行なうべく前記プローブビームを受光することが可能なポッケルスセル変調器と、
前記プローブビームを受光して、自身の内部にある前記サンプルを前記プローブビームに露出させるべく前記ポッケルスセル変調器の出力に接続されているサンプルセルと、
前記第１変調信号の周波数ω及び第２変調信号の周波数Φに関連付けられた少なくとも一つの相互変調された側波帯を検出する非線形光検出器とを含み、前記少なくとも一つの相互変調側波帯のレベルが、前記サンプルのカイロオプティカル特性に関係している、装置。
【請求項４４】
サンプルのカイロオプティカル特性を測定する装置であって、
周波数ωにおいて第１の変調信号を生成する第１の変調信号源と、
周波数Φにおいてカー・セル変調信号として第２の変調信号を生成する第２の変調信号源と、
前記第１の変調信号源に接続されていて、前記第１の変調信号により変調されてプローブビームを出力する光源と、
前記カー・セル変調信号に接続されたサンプルセルであって、自身の内部にある前記サンプルを前記プローブビームに露出させながら、前記第２変調信号に応答して前記プローブビームに対して追加的な変調を行なうべく前記プローブビームを受光することが可能なサンプルセルと、
前記第１変調信号の周波数ω及び第２変調信号の周波数Φに関連付けられた少なくとも一つの相互変調された側波帯を検出する非線形光検出器とを含み、前記少なくとも一つの相互変調側波帯のレベルが、前記サンプルのカイロオプティカル特性に関係している、装置。
【請求項４５】
サンプルのカイロオプティカル特性を測定する装置であって、
周波数ωにおいて第１の変調信号を生成する第１の変調信号源と、
周波数Φにおいてコットン・ムートン変調信号として第２の変調信号を生成する第２の変調信号源と、
プローブビームを出力する光源と、
前記第１の変調信号源に接続されていて、前記第１変調信号に応答して前記プローブビームに対して変調を行なうべく前記プローブビームを受光することが可能なファラデー変調器と、
前記コットン・ムートン変調信号に接続されたサンプルセルであって、自身の内部にある前記サンプルを前記プローブビームに露出させながら、前記コットン・ムートン変調信号に応答して前記プローブビームに対して追加的な変調を行なうべく前記プローブビームを受光することが可能なサンプルセルと、
前記第１変調信号の周波数ω及び第２変調信号の周波数Φに関連付けられた少なくとも一つの相互変調された側波帯を検出する非線形光検出器とを含み、前記少なくとも一つの相互変調側波帯のレベルが、前記サンプルのカイロオプティカル特性に関係している、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の説明
関連出願
本出願は、２００４年６月３０日に同一発明者により先に出願された米国仮出願第６０／５８４，１０５号明細書の優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、光検出用のシステムに関し、より具体的には、非線形検出器を用いて機能が強化されたより高感度の検出スキームを実現すべく、関心対象である強い光変調信号と弱いカイロオプティカル（キラル光学的）信号を光検出器において混合して、受信した光相互変調側波帯の分析を可能にするためのシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
一般に「キラル」体は自身の鏡像に重ね合わせができない物体である。換言すれば、キラル体とその鏡像は、構造又は内容が似ていながら向きが異なる。キラル体の例として、人間の手、機械式のネジ、又はプロペラが含まれる。これらの鏡像は似ているように見えるが、それらの部分に関して異なる特徴的な向きを有する（例：手の指、ネジの螺旋の向き、及びプロペラの羽根のピッチの向き）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
立体化学において、キラル体（分子等）の二つの形式は、立体異性体の一種である鏡像異性体として知られる。鏡像異性体は、同一の化学純度（例：同一質量、吸収度、屈折率、ベルデ定数等）を有するが、対称性又は対称的特性において異なる構造をなす。キラル分子の一つの鏡像異性形式しか含んでいない集合は、エナンチオピュア、鏡像異性的に純粋、又は光学的に純粋と呼ばれることが多い。しかし、他の立体異性体とは異なり、鏡像異性体は多くの場合、分離及び定量化が困難である。
【０００５】
キラル分子の検出は、製薬業界において過去２０年にわたり関心が高まっている。このように関心が高まっている要因の少なくとも一部として、鏡像異性体間で薬理活性が大幅に異なることが挙げられる。鏡像異性体間に付随する薬理活性の差異により、薬を単一のキラル異性体として製造することが往々にして必要となる。単一のキラル異性体が選ばれるのは、それが最も有益な効果を有しているか、或いは場合によっては、危険な薬理活性を有していないためである。しかし、鏡像異性純度を測定する分析法は、高速且つ高感度の鏡像異性分析に対して高まりつつある要求に追随できていない。
【０００６】
現在、鏡像異性体にキラル分離及びキラル種の個々の定量化は、鏡像異性純度の測定に共通に用いられる技術である。鏡像異性純度の直接的な非接触測定方法が好適であり、約９９．５％が限界である鏡像体過剰率（ｅｅ）を超える感度が求められている。偏光分析、旋光分散、及び円偏光二色性等の技術において、キラル分子に固有ないくつかの光学特性が利用されてきた。しかし、このような光学特性を利用する公知の定量化技術は、最新の医薬品の多くが必要とする、薬理学的に有意なレベルの鏡像異性的不純物を検出する感度を欠いている。
【０００７】
薬理学的に有意なレベルの鏡像異性的不純物を検出すべく改良された方法の一例は、磁気的に変調されたサンプルセル中を貫通する変調光を利用するものである。サンプルセルから出た変調光は次いで光学的に検出される。この改良された方法は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０２／３１２７９号明細書「高スループットのキラル検出器及びその使用方法」に開示されている。本出願における主な関心事項は、検出装置全体としての感度を向上させるため、変調光の検出を向上させる方法である。
【０００８】
これまでの研究では、プローブビームの偏光検出を改善すべくヘテロダイン干渉を利用していた（チョウ（Ｃｈｏｕ）他による米国特許第６，３２７，０３７号明細書「光回転角偏光計」、チョウ（Ｃｈｏｕ）他による米国特許第５，８９６，１９８号明細書「光ヘテロダインを利用した光学活性物質の濃度判定方法及び装置」、チョウ（Ｃｈｏｕ）他による米国特許出願第２００２０１８０９７９号明細書「光ヘテロダイン表面プラズマ波検出方法及び装置」、ザフラニエック（Ｓｚａｆｒａｎｉｅｃ）、ボクダン（Ｂｏｇｄａｎ）による米国特許出願第２００４００７０７６６号明細書「ジョーンズ・ベクトルを利用したヘテロダイン光学偏光計の方法及び装置）。しかし、本発明の実施形態に従い開示された方法及び装置は、基本的に異なるヘテロダイン技術を利用する（例えば、ベースバンド処理用に下方変換されたレーザー光源からの２種のより高い周波数の使用には依存しない）。更に、これらの従来方法は本質的に、当該技術の光ゲインは一切使わず、ヘテロダイン信号の周波数選択性だけを利用する。
【０００９】
従って、非線形検出器（例：２乗検波器）で生じた、関心対象である強い光変調と弱いカイロオプティカル信号を混合することにより相互変調された側波帯を生成して、この側波帯が関心対象のカイロオプティカル特性に依存して大きな信号ゲインを有し、従来方法より検出の感度を高めてより多くの情報をもたらすようにする、光検出用に改良されたシステム及び方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明に従い、サンプルのカイロオプティカル特性をより高い感度で検出するシステム及び方法を開示する。一般に、本発明は非線形検出器を用いて、光変調とシステムの偏光変調を混合させて相互変調された側波帯で分析して濃度及び光学活性パラメータを測定する。換言すれば、非線形検出器を用いて、関心対象である強い光変調信号と弱いカイロオプティカル信号を光検出器において混合し、受信した光相互変調側波帯の分析を可能にして検出スキームを向上させて感度を高める。
【００１１】
本発明の一態様によれば、サンプルのキラル特性を検出する改良された装置及び方法について述べる。最初に、光のプローブビームが第１の変調周波数ωを有しており、更に第２の変調周波数Φにより変調される。平衡受信器を形成すべく複数の検出器部を含んでいる非線形光検出器が、第１の変調と第２の変調を混合して相互変調された側波帯における周波数成分を分析する。ここに、相互変調された側波帯のレベルはサンプルのカイロオプティカル特性に関連している。相互変調された側波帯は好適には、加法的側波帯であるが、減法的な側波帯を含んでいてもよい。ロックイン検出器を用いて、非線形光検出器から信号出力を受信し、異なる変調周波数で変調信号を生成することができる。更に、非線形光検出器は、（Φ＋２ω）／（Φ＋ω）等の相互変調された側波帯レベルの比率を分析して、サンプルの固有のキラリティ（即ち鏡像体過剰率ｅｅ％）と線形関係にある信号を生成することができる。
【００１２】
上述の一般的な説明と以下の詳細な説明は例示且つ説明用に過ぎず、請求項による本発明を限定するものではない点を理解されたい。本発明の態様の利点は、後述の説明で開示され、これらの説明から当業者にはある程度明白であるか、又は本発明の実施形態の実装から学ぶことができる。
【００１３】
添付の図面は本明細書に含まれてその一部を構成し、本発明のいくつかの実施形態を例示して、本発明の原理の説明に役立つものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
実施形態の説明
ここで本発明の現在の例証的な実施形態を詳細に参照し、その例を添付の図面、プレゼンテーション、明細書及び他の技術資料に示す。可能な限り、図面の全体にわたって同一又は類似の部品には同一の参照番号を用いる。
【００１５】
一般に、図１に本発明の一実施形態による例証的なカイロオプティカル・ヘテロダイン・システムを示す。ここで図１を参照するに、本システムは図１に一般に示すように、光源１００、カイロオプティカルシステム１０２、偏光子１０４、検出器１０６、及びスペクトル分析器１１０を有する。光源１００は、検出器１０６における応答を検出するプローブをシステム１０２に提供する。光源１００として、レーザー等の高強度モノクロ光源が好適であるが、波長セレクタ（音響光学波長可変フィルタ、モノクロメータ等）に接続された他の種の光源（例：タングステンランプ、キセノン閃光ランプ等）もまた光源１００として適切に機能する。
【００１６】
図１に示す実施形態において、光源１００は変調されている。変調は、カイロオプティカルシステム（即ちω）をプローブする入射光の強度、波長又は偏光状態を変調することにより実現することができる。変調は理想的には正弦波であるが、本発明の他の実施形態では他の種類の変調信号を使用することも可能である。例えば、矩形波信号の変調スペクトルから発生する不要な高次信号を拒絶すべく検出器が本質的に帯域制限されている場合、矩形波変調信号により光源１００をパルス生成することができる。このように、当業者であれば、システムの実装パラメータに基づいてシステムの設計者が変調の種類及び速度を経験的に選択できることが直ちに理解できよう。
【００１７】
カイロオプティカルシステム１０２も同様に変調された状態で図１に示す。一実施形態において、システム１０２は、好適には、いくつかの公知の誘導された光学効果（即ち、磁気光学的［ファラデー効果、フォークト効果、コットン・ムートン効果］、電気光学的［カー効果、ポッケルス効果］又は光弾性）の一つを用いて変調されて、変調されたプローブビーム（即ちΦ）とは別の周波数でシステム１０２を直接変調する。
【００１８】
変調されたプローブビームの透過光は、カイロオプティカルシステム１０２内のサンプルセル（図示せず）を出て、分析偏光子要素１０４（例：ニコル・プリズム、グラン・レーザー偏光子、グラン・トンプソン偏光子、グラン・フーコー偏光子、ウォラストン・プリズム、ロション・プリズム等）を貫通する。偏光子１０４からの透過光は、２乗検波器等の非線形検出器１０６（例：フォトダイオード、アバランチ・フォトダイオード、フォトマルチプライア管等）に当たり、そこで光が電子信号１０８に変換される。２種の変調周波数が検出器１０６で混合して、電子出力信号１０８内に相互変調された側波帯を生成する。出力信号１０８の周波数スペクトルは、次いで、スペクトル分析器１１０を介して視覚的に測定され、信号１０８を形成している、異なる周波数に関する成分（特定の相互変調された周波数における信号レベル等）を測定者に提示する。円偏光二色性等、吸収性カイロオプティカル効果の場合、出口偏光子要素１０４を省略することができる。
【００１９】
相互変調された側波帯周波数におけるカイロオプティカルに従属する信号を測定することで、基本周波数Φにおける弱いカイロオプティカル信号に与えられる大きなゲインに加え、いくつかの利点がある。第一に、側波帯周波数における測定により、システムの電子部品のピックアップに起因して雑音が多い傾向がある駆動周波数基本波（即ちω及びΦ）のどちらででもノイズを回避することができる。第二に、現代の電気通信では通常、スーパー・ヘテロダイン方式を用いて高周波信号を分析が容易なように下方変調するが（例：Φ−ω）、本発明の実施形態の加法的側波帯はまた、特定のカイロオプティカルシステム（例：ファラデー回転）で容易に得られるよりも高い変調速度を得るため利用することもできる。従って、これらの加法的側波帯は更に、他の技術（例：ロックイン検出、同期検出、二重ロックイン検出器（例：フィリップ（Ｐｈｉｌｌｉｐ）．Ｒ．ギブズ（Ｇｉｂｂｓ）による米国仮出願第０６／５６８，１０４号「二重参照ロックイン検出器」）に開示されたもの）を介してより高い周波数での測定を可能にすることにより分析用測定を典型的に妨害する１／ｆノイズの除去を向上させることができる。また、カイロオプティカルシステム１０２の直接変調は、関心対象（即ち自然の、及び誘導された光学活性）の信号が直接変調されて関心対象の測定特性により少ないノイズをもたらすため、信号回復のためにロックイン分析を利用する好適なモードである。
【００２０】
本発明の実施形態を実装するカイロオプティカル・ヘテロダインシステムには、いくつかのクラスがある。第１のタイプは、他の装置に接続された入射光振幅の直接変調を利用して、キラル種を含むサンプルをプローブすべくビームのカイロオプティカル特性を変調する。これらのシステムは、カイロオプティカル分析の既存の技術に対するより簡単な変更を提示する。
【００２１】
カイロオプティカル・ヘテロダインシステムの第２のタイプは、入射光振幅を変調してサンプルセルのカイロオプティカル特性を直接変調する。一般に、検体のカイロオプティカル特性を検出する際により良好又は最適にノイズ除去を行なうため、関心対象（この場合はキラル種を含むサンプルチャンバ）のシステムの直接変調が好適である。
【００２２】
カイロオプティカル・ヘテロダインシステムの第３のクラスは、入射プローブビームのカイロオプティカル特性（例：線形偏光状態）を変調して、サンプルを含むシステムのカイロオプティカル特性を別々に変調する。これらのシステムが最高のＲＭＳ光出力を有し、光ゲインを最大化するため、これらのシステムは最適ノイズ除去のために好適である。これらのタイプのシステムの各々のいくつかの例を、磁気光学、電気光学、音響光学、及び光弾性変調に関して説明する。
【００２３】
これらのタイプ又はクラス種類のカイロオプティカル・ヘテロダインシステムを更に詳しく見るに、図２は本発明の実施形態によるカイロオプティカル・ヘテロダインを利用する分析計測器の例を示す。これを、改良型磁気光学鏡像異性検出器又はＭＯＰＥＤ装置と名付ける。ここで、図２を参照するに、レーザー２００は、偏光子２０２へ出力される光のプローブビームを発生する。その後、プローブビームの入射線形偏光状態は、周波数ωにおける信号２１２を以ってファラデー変調器２０４により変調される。別の実施形態において、ファラデー変調器２０４をサンプルセル２０６の前ではなく、サンプルセル２０６の後に配置してもよい。サンプルセル２０６は、サンプル検体を更に変調させる間に保持する装置である。一実施形態において、サンプルセル２０６は、更なる変調がプローブビームに適用される間にプローブビームがサンプルセル（及び溶媒中の検体）を貫通して適用される間、溶媒中に懸濁された検体を保持する。図示した実施形態において、サンプルセル２０６は、アナログ的な方法（ファラデー回転）で直接変調されて、周波数Φにおいて信号２１４により変調されたサンプルのベルデ定数及び自然光学活性に依存する変調されたカイロオプティカル信号を生成する。
【００２４】
分析偏光子２０８は、結果的に生じたプローブビームをサンプルセル２０６から受信するが、集束レンズその他の光学集束要素ではない。その代わりに、偏光子２０８はビームを二つの発散する部分に分ける。一実施形態において、分析偏光子２０８はウォラストン偏光子であって、互いに直行する２本の逆向きに結合された信号ビームを生成する。ビームは、偏光子２０８から出て、平衡受光器２１６内で、ビームの前に配置された２個の光検出器により捕捉される。受光器２１６内の光検出器を用いてこれら２本のビームを測定することにより、高い同相除去比（ＣＭＲＲ）を有する２乗検波器が得られる。図に示す実施形態において、駆動周波数Φ及びωは、ロックイン検出器２１０内の電圧制御発振器（図示せず）又は信号シンセサイザ（図示せず）等のロックイン内部基準により同期化されて、側波帯上で正確な位相を決定する。
【００２５】
分析偏光子２０８が、１本のビームが入射偏光に対してヌルであるように設定されている場合、結果的に生じる相互変調信号の分析により、サンプルのベルデ定数（即ちΦ＋ω）に線形に依存する周波数、及び自然光学活性α（即ちΦ＋２ω）に線形に依存する周波数を生成することが当業者であれば理解されよう。これらのタイプの信号は両方共、研究者にとって有用な分析用情報を提供する。１本のビームが入射偏光に対して４５°であるようにアナライザが設定されている場合、結果的に生じる相互変調された信号の分析により依然として、ベルデ定数及びサンプルの自然光学活性αに依存する周波数を生成するが、その関係は反転している（即ち、ここではΦ＋２ωはベルデに線形に依存する）。ベルデに対する側波帯と４５°及びヌルにおける光学活性の周波数の関係性を以下の表１及び表２に示す。
【００２６】
【表１】
2008505316.tif 000002
【００２７】
【表２】
2008505316.tif 000003
【００２８】
以下の表３及び表４は、レーザー強度が変調された際の相互変調された側波帯の依存性の例を示す。表４に例示する実施形態において、レーザー変調からの基本周波数は、レーザー出力強度だけに依存し、偏光子内における非理想消光係数の結果である。この事実を用いて、回復された信号の乗法的ノイズとして現れるレーザービーム内の出力変動に対して光学回転（例：ｆ＋ｗ、ｆ−ｗ）及びベルデ信号（例：２ｆ＋ｗ、２ｆ−ｗ）を正規化することができる。これらの信号とｗにおける出力値の対数比率を用いて、ＤＳＰ内の後処理により乗法的ノイズを減少させることができる。
【００２９】
【表３】
2008505316.tif 000004
【００３０】
【表４】
2008505316.tif 000005
【００３１】
上で表４に示す応答を得るには、光路内でウォラストン偏光子２０８の前に別の偏光子（図２に示さず）を使用することが望ましい。このように、ウォラストン偏光子２０８は依然としてＣＭＲＲの４５度の分割として用いられるが、あたかもヌルで測定されているかのように応答する。
【００３２】
動作の例証的なモードは、入射偏光子に対してヌルに設定されたサンプルビームの１本により動作するものである。これらの条件下で、受光器２１６からの信号出力（即ち図２の例におけるω及びΦ）に対する基本周波数の寄与分は消えて、サンプルセル２０６内の変調器・コイルに対する任意の高調波歪みが、検出器の出力信号に寄与しないようにうまく除去される。このように比較的強い光変調が、出力信号における優勢信号として除去され、光変調の第２高調波が出力信号の周波数スペクトにおける優勢信号として残される。この信号を用いて、関心対象の他の信号に対する光の強度の変動の影響を正規化することができる。
【００３３】
ヌル偏光子角度において利用可能な相互変調信号のうち、Φ＋ω及びΦ＋２ωが関心対象の最も強い信号であって、変調速度が高いことにより減法的側波帯（Φ−ω及びΦ−２ω）を利用するよりも好適である。図２に示す改良されたＭＯＰＥＤ装置の更なる利点として、動く部分を必要としないことが挙げられる。ベルデ又は自然光学活性の発揮に吸収中心は必要でないため、この技術は広範に、従来の技術では困難であった化学種（例：炭水化物、弱光学活性、低ｅｅ％、高ｅｅ汚濁物＞９９．５ｅｅ％）に適用できる。
【００３４】
関心対象の化学種に起因する、ベルデ信号のわずかな変化を正確に測定することが困難な潜在的要因の一つとして、溶媒からのバックグラウンドが比較的大きいことが挙げられる。この強いバックグラウンド信号は、活性ノイズの相殺に類似した処理により、検体に起因する信号のロックイン分析の前に取り除かれることができ、当該処理は、本出願と同時に出願された別個の米国仮出願「磁気光学分析用の活性単一周波数バックグラウンド・テアリング」の主題であり、その全文を本明細書に引用している。このように、ヌル設定において、溶媒に対するベルデ定数の変化に対して新規のパラメータΦ’＋ω’を用いて、溶媒からの寄与分を効果的にゼロにする。従って、光学的に従属する信号（Φ＋２ω）は、濃度変化（Φ’＋ω’）に対して正規化されているため、（Φ＋２ω／Φ’＋ω’）×（Φ＋２ωの位相）の比率は、サンプルのｅｅ％における変化と線形関係にある。
【００３５】
この比率は固有の特性であって、両方の信号、Φ＋２ｗ及びΦ’＋ω’は共に光の強度に線形に依存しているため、光源からの光の強度変動とは独立している。当該比率が固有特性であるため、外部標準がなくてもサンプルを相対ｅｅ％純度に対して比較することができる。（Φ’＋ω’／２ω）×（Φ’＋ω’の位相）の比は、溶媒に対するサンプルのベルデ定数における変化と線形な関係を有し、光源の光の強度変動からは独立している。このように、ベルデ定数測定を利用して濃度を追跡することができるが、研究者にはまた、単なる濃度測定を超える更なる特異性を与える、担体液に相対的な検体のベルデ定数に関する更なる情報が得られる利点がある。
【００３６】
本発明の一実施形態による例証的な改良型ＭＯＰＥＤ装置のシステム応答を、カナダ、オンタリオ州ウォータールー（Ｗａｔｅｒｌｏｏ）のメイプルソフト社（Ｍａｐｌｅｓｏｆｔ）から市販されているメイプルソフト（ＭＡＰＬＥ  ＳＯＦＴ）９．０と称するコンピュータプログラムでシミュレーションした。シミュレーションされた実施形態は、乳酸及び水の鏡像異性体用に公開されている定数を用いて、どの相互変調された側波帯が鏡像異性比測定に必要な分析用情報を提供するかを調べた（スルマ（Ｓｕｒｍａ）、Ｍ．、分子物理（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｃｓ）、１９９９、９６（３）４２９〜４３３）。図３はこのシミュレーションに基づいて本発明の一実施形態による鏡像異性比の値の関数としてシステム応答を示すデータの表である。
【００３７】
ここで図３に示すデータの表を参照するに、ファラデー変調器及びサンプル変調器に対する基本的な駆動周波数の組合せ（この場合各々Φ及びω）に対応する側波帯Φ＋ωは、鏡像異性比が変化しても不変（％Ｒ＋、この場合は乳酸）である。しかし、同じ側波帯が図４に示すように濃度に対して線形に変化する。基本サンプル周波数Φ及びファラデー変調ωにおいて第２高調波に付随する側波帯は、ラセミ混合物の場合に鏡像異性比に対して線形に変化してゼロと交差することが示される。従って（Φ＋２ω）／（Φ＋ω）の比を求めることによりサンプルの鏡像異性比と線形関係にある信号が得られる。
【００３８】
また、比率測定によりシステムノイズが更にどの程度ノイズ相殺されるかが示される。この比率は固有の特性を測定するため、当業者であれば、標準が利用できない場合に相対ｅｅ％純度についてサンプルを比較できる（例：最大比率が最高ｅｅ％を与える）ことが直ちに理解できよう。システムの他の側波帯もまた、Φ−ω及びΦ−２ω信号及び、より弱い高次項（例：２Φ＋２ω）等の有用な情報を含んでいる場合がある。鏡像異性体の符号（即ちレボ又は右旋性）は、二重基準デジタルロックイン分析に用いられる内部基準波に対する側波帯の相対位相により測定される。
【００３９】
図３及び図４に示す例証的なシステム応答は次式により定義される。
検出器（Ｖ）＝システム応答（１／Ｗ）＊スループット強度（Ｗ）＊検出器応答性（Ａ／Ｗ）＊検出器インピーダンス（Ｖ／Ａ又はｏｈｍ）＊ゲイン
【００４０】
第１の例において、濃度１０００ｐｐｍの乳酸（水中８８％）のプロット図におけるデータとして、典型的なＳｉフォトダイオード応答性＝．４Ａ／Ｗ、予想スループット強度＝．０１Ｗ、市販の受光器の検出インピーダンス＝１００オームであって、ゲインは選択可能なように設定されている。従って、１０００ｐｐｍにおける２５％のｅｅＲ乳酸、ヌルから±４０°のファラデー変調の場合（米国仮特許出願第６０／５１０，２０９号「キラル分析用の差動光学技術」で同様の図を示す図９における点Ｂを参照）、シミュレーションされたシステム応答は、１０００ｐｐｍに対して１．６ｅ−４（１／Ｗ）（１ｐｐｍに対して１．６ｅ−７（１／Ｗ））である。これらの値を用いて、１ｐｐｍの乳酸に対して１．６ｅ−７＊．０１＊．４＊１００＊Ｇａｉｎ＝６４ｎＶ＊Ｇａｉｎが得られる。デジタルロックインはｎＶ範囲の信号を容易に検出可能であり、ロックインの前に電子ゲインを検出器出力に適用できるため、このようなＭＯＰＥＤ測定値においてキラル分子に対するｐｐｍ感度が容易に実現できることを当業者であれば理解できよう。
【００４１】
本発明の一実施形態によるカイロオプティカル・ヘテロダインシステム又は装置の別の例を図５に示す。ここで図５に示す例を参照するに、レーザー２００は、偏光子２０２で偏光される前に強度が変調され、変調されたカイロオプティカルシステムはファラデー変調器２０４及びサンプルセル２０６（破線の枠５００）として実装されている。レーザー２００は、正弦波信号、矩形波、又はパルス波を含むがこれに限定されない各種の信号により変調され得るものと考察される。図に示す実施形態において、ファラデー変調器２０４は好適には、共振回路として正弦波的に変調される。レーザー２００又はファラデー変調器２０４の何れかを変調する際に正弦波以外の波形を用いる場合、高調波を含む側波帯が分析用信号波長に重ならないよう注意が必要である。従って、レーザー強度は変調されて、カイロオプティカルシステム（システム５００等）はファラデー変調器２０４及びサンプルセル２０６で構成される。
【００４２】
ヘテロダイン偏光計
図５に示す実施形態は、検出器として平衡光検出器２１６を利用する。その結果、レーザー変調に起因する同相信号を効率的に除去することができる。しかし当業者であれば、単一終端検出器等、他の検出器も利用できることを理解しよう。
【００４３】
偏光子２０２及び２０８は通常、ヌル位置（例：図９の位置Ｂのウォラストン偏光子２０８の一方のアーム上）に設定され、ファラデー変調器２０４からの基本周波数Φの基本信号は上述のように消失する（図５のラベルΦ及びωに注意）。ヌル位置において、Φにおける検出信号はゼロである。しかし、２Φ及び２Φ＋ωにおける検出信号は、非ゼロ且つレーザー強度に依存する。更に、平衡検出スキームを用いた場合にωはゼロであることにより、サンプルセルにキラル種が全く存在しなければΦ＋ωの加法的相互変調側波帯の検出信号はゼロである。
【００４４】
当業者であれば、基本波におけるノイズ・ピックアップは、従来のシステムがΦ＝０ヌル基準を満足しようとする努力を往々にして妨げることを理解されよう。従って、システムは、側波帯で測定することにより、ノイズ除去に起因するΦ＋ω＝０基準を利用してより効果的にヌル化することができる。また、通常Φにおいて測定される弱い光信号が、レーザー強度ωの大幅な変調により（光ゲインを実現しつつ）増幅される。レーザードリフト、散乱、吸収、及び長期にわたる出力強度変動に対するシステムの依存もまた、Φ＋ω信号を２Φ＋ωで除算することにより正規化できる。
【００４５】
上述のように、低又は減法的相互変調側波帯を用いてもよいが、一般にはより高い周波数（即ち加法的相互変調側波帯）がロックイン検出器を用いる１／ｆノイズ除去には好ましい。しかし、当業者であれば、これらのより高い周波数の近傍に不要な中間周波数が現われるいくつかの実施形態において、低又は減法的変調側波帯（例：変調信号ラベルに応じてｗ−ｆ且つｗ−２ｆ、又はΦ−ω且つΦ−２ω）を用いる方が望ましいことが理解されよう。
【００４６】
上記は、ファラデー変調器に適用された一定の光源及び単一の周波数変調だけを利用する従来型のシステム及び強度の変動を正規化すべく２Φ高調波信号だけを利用するシステムに対する改良である。
【００４７】
ヘテロダイン円偏光二色性検出器。
関心対象である別のキラル特性は円偏光二色性（ＣＤ）である。この現象が発生するのは、吸収中心がキラル中心と電子的に接触していて、１個の円形偏光波形（例：左円形偏光）の優先吸収として出現した場合である。通常は固定又は狭帯域波長で実行される偏光分析とは対照的に、ＣＤ測定は、最大のＣＤ信号を得る入射波長を最適化するために広帯域光源を必要とする。これは、波長を同調範囲の中から迅速に選択でき、送信された強度を独立して変調することができる音響光学波長可変フィルタ（ＡＯＴＦ）により実行することができる。
【００４８】
図６は、入射波長を選択して広帯域光源６０１からの入射強度を変調すべく用いられるＡＯＴＦ６０２等の音響光学波長可変フィルタを示す図である。光の強度／波長はＡＯＴＦ６０２により変調され、カイロオプティカルシステム６００はポッケルスセル変調器６０４及びサンプルセル６０６で構成されている。ポッケルスセル６０４が４分の１波電圧６１４により駆動される場合、ポッケルスセル６０４を用いて、完全右円偏光及び左円偏光（中間として楕円偏光）の間を変動する入射線形偏光の位相を変調するために利用される。当業者であれば、ポッケルスセル６０４は極めて高い変調速度（２．５×１０１０Ｈｚ）を出せるが、実際には変調速度はロックイン分析に適した周波数を生成するものに限られることが理解されよう。
【００４９】
図６に示す例において、変調信号ω６１２に起因する光変調は、平衡検出により同相雑音として効果的に相殺される。入射円偏光の変調は、適用された４分の１波電圧（ｒ−ｃｐｌ及びｌ−ｃｐｌ）において受光器２１６内の２個の検出器の間で均一に分割される。このように、Φにおける信号は効果的に相殺されて、２Φ信号は偏光分析のケースと同様に見える。ＣＤ活性種がサンプルセル内に存在する場合、信号がΦ及びΦ＋ωに再び出現する。２Φ＋ωにおける信号は、透過光の強度だけに依存し、入射広帯域光源６０１からの光変動を正規化するために用いられて、当該種のキラル純度に関係する固有特性であるｇ因子を生成することができる。２Φ＋ω相互変調信号はまた、測定波長の消光係数が既知であれば、当該種の濃度測定にも利用できる。大部分の光が吸収される高濃度において、ロックイン分析に先立って信号を更に電子増幅することが望ましいであろう。
【００５０】
ヘテロダイン・カー定数検出器
図７は、光振幅変調がサンプル変調に接続されていて、本発明の実施形態に従いカー効果の電子光学現象を利用する例証的なカイロオプティカル装置を示す図である。ここで図７を参照するに、レーザー光入射強度は直接変調され、サンプルはカー・セル機構（ビームに対して垂直な電場）を有する電場において変調される。カイロオプティカルシステムは、サンプルセルのカー・セル直接変調で構成されている。
【００５１】
カー効果は適用された電場の平方のスケールであり、透過光の偏光状態に対する可変波長板として機能する。カー・セルの利点の一つは、高変調周波数（１×１０１０Ｈｚ）を実現する能力である。レーザーはまた高変調速度も可能であるため、減法的側波帯を利用して２種の高周波数変調が適用された際にロックイン分析用に測定を下方変調することもできる。これは、高周波数変調を得ることが困難なファラデー変調スキームと比較した利点となり得る。また、減法的側波帯を利用して、簡単な低域通過フィルタリングで入射帯域幅を狭くすることにより、ロックイン分析に先立ってより多くの信号ゲインを適用させることができる。
【００５２】
ヘテロダイン・コットン‐ムートン定数検出器
図８は、光の偏光状態変調がサンプル変調に接続されていて、本発明の実施形態に従いコットン・ムートン効果（即ち、カー効果の磁気的類似物）を利用する例証的なカイロオプティカル装置を示す図である。ここで図８を参照するに、コットン・ムートン効果を利用してサンプルセル２０６を変調し、光弾性変調器（ＰＥＭ）８０４を用いて入射光偏光状態を光弾性効果を介して信号８１２により変調する。ＰＥＭ８０４を用いて、入射光の線形状態か円偏光状態を変調することができる。図に示す本実施形態において、コットン・ムートン効果は線形状態偏光効果であるため、ＰＥＭは線形偏光状態変調器として利用される。レーザー光入射強度は直接変調され、サンプルはサンプルセル２０６に関係するカー・セル機構（ビームに対して垂直な電場）を有する電場において変調される。レーザー７００からの光の強度／波長は、音響光学波長可変フィルタ（図示せず）により変調することができる。
【００５３】
本発明の他の実施形態は、ここに開示する明細書及び実施例を考察すれば当業者には明らかであろう。明細書及び実施例が単に例示目的であって、本発明の真の範囲及び概念は添付の特許請求の範囲に示すものと意図している。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】本発明の実施形態によるカイロオプティカル・ヘテロダインシステムの例証的なブロック図である。
【図２】本発明の実施形態に従い改良されたＭＯＰＥＤ装置のプロトタイプを示す例証的な図である。
【図３】本発明の実施形態による鏡像異性比の値の関数としてシステム応答を示すデータの例証的な表である。
【図４】本発明の実施形態による濃度変化の関数としてシステム応答を示すデータの例証的な表である。
【図５】本発明の実施形態による例証的なカイロオプティカル・ヘテロダイン装置である。
【図６】入射波長を選択して広帯域光源からの入射強度を変調すべく用いる音響光学波長可変フィルタ（ＡＯＴＦ）を有する別の例証的なカイロオプティカル・ヘテロダイン装置を示す図である。る。
【図７】本発明の実施形態に従い、光振幅変調器がサンプル変調器に接続されていて、カー効果の電気光学的現象を利用する更に別の例証的なカイロオプティカル・ヘテロダイン装置を示す図である。
【図８】本発明の実施形態に従い、光偏光変調器がサンプル変調器に接続されていてコットン‐ムートン効果を利用する、更に別の例証的なカイロオプティカル・ヘテロダイン装置を示す図である。
【図９】本発明の実施形態によるファラデー変調等の変調を、相対偏光角と対比させた例証的なチャートである。
【図１】
2008505316.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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