(57)【要約】  本願発明は、5-HT4 レセプタアゴニストおよび半アゴニストに関連する。5-HT4 レセプタが直接的または間接的に媒介する疾患の処置のための、新規チエノピリジノン化合物およびその合成と使用を開示する。そのような症状には、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、パーキンソン病、吐き気、嘔吐（emesis）、嘔吐（vomiting）、プロキネシア、胃食道逆流病、および神経性胃炎が含まれる。その調製方法、新規中間体、および薬学的塩も含まれる。
2008515907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物であって、
【化１】
2008515907.tif 000011
当該化学式において、
R1はエチルまたはイソプロピルであって、
R2は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第2ブチル、ペンチル、メチルシクロプロピル、イソプロパノール、フェニルエチルからなるグループから選択される任意に置換されたアルキル基、および薬学的に許容なその塩および／またはエステルである、
化学式を有する、化合物。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、当該化合物において、前記の薬学的に許容な塩が塩酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メシル酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの塩からなるグループから選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、当該化合物が5-HT4 レセプタアンタゴニストである、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、当該化合物が5-HT4
レセプタアゴニストである、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、当該化合物が5-HT4
レセプタ半アゴニストである、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、当該化合物がh5-HT4a レセプタ半アゴニストである、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、当該化合物がh5-HT4e レセプタ半アゴニストである、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、当該化合物がh5-HT4a レセプタアゴニストである、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、当該化合物がh5-HT4e レセプタアゴニストである、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、当該化合物が5-HT4 レセプタ逆アゴニストである、化合物。
【請求項１１】
CNSまたは末梢神経系障害を処置するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の薬学的組成物であって、当該薬学的組成物において、前記のCNSまたは末梢神経系障害が、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、パーキンソン病、吐き気、嘔吐（emesis）、嘔吐（vomiting）、プロキネシア、胃食道逆流病、神経性胃炎、うつ、不安、尿失禁、片頭痛、不整脈、心房細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃内容物排出障害、摂食障害、消化管障害、便秘、勃起不全、および呼吸抑制からなるグループから選択される、薬学的組成物。
【請求項１３】
CNSまたは末梢神経系障害を処置する方法であって、前記CNSまたは末梢神経系障害を処置するのに有効な量の請求項１の化合物を含む薬学的組成物を、その必要のある患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、当該薬学的組成物において、前記のCNSまたは末梢神経系障害が、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、パーキンソン病、吐き気、嘔吐（emesis）、嘔吐（vomiting）、プロキネシア、胃食道逆流病、神経性胃炎、うつ、不安、尿失禁、片頭痛、不整脈、心房細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃内容物排出障害、摂食障害、消化管障害、便秘、勃起不全、および呼吸抑制からなるグループから選択される、方法。
【請求項１５】
CNSまたは末梢神経系障害を処置する方法であって、化２であって、
【化２】
2008515907.tif 000012
当該化学式において、
R1はC1-C8分岐または直鎖アルキルもしくはアルケニル、C1-C8置換もしくは非置換炭素環、置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール環、分岐もしくは直鎖ハロアルキル（たとえばCF3、CF3-CH2、CF3-CF2-）、または置換もしくは非置換(CH2)p-アリールまたは (CH2)p-ヘテロアリール環であって、pは1、2、3、または4であって、 
R2は任意の置換(C1-C6)分岐または直鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルアシル基である、
化合物を、前記CNSまたは末梢神経系障害を処置するのに有効な量含む薬学的組成物をその必要がある患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１３に記載の方法であって、当該薬学的組成物において、前記のCNSまたは末梢神経系障害は、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、パーキンソン病、吐き気、嘔吐（emesis）、嘔吐（vomiting）、プロキネシア、胃食道逆流病、神経性胃炎、うつ、不安、尿失禁、片頭痛、不整脈、心房細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃内容物排出障害、摂食障害、消化管障害、便秘、勃起不全、および呼吸抑制からなるグループから選択される、方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法であって、当該薬学的組成物において、前記のCNSまたは末梢神経系障害は、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、パーキンソン病、吐き気、嘔吐（emesis）、嘔吐（vomiting）、プロキネシア、胃食道逆流病、神経性胃炎、うつ、不安、尿失禁、片頭痛、不整脈、心房細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃内容物排出障害、摂食障害、消化管障害、便秘、勃起不全、および呼吸抑制からなるグループから選択される、方法。
【請求項１８】
過敏性腸症候群を処置する方法であって、前記過敏性腸症候群を処置するのに有効な量の請求項１の化合物を含む薬学的組成物を、その必要のある患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
過敏性腸症候群を処置する方法であって、化２であって、
【化２】
2008515907.tif 000013
当該化学式において、
R1はC1-C8分岐または直鎖アルキルもしくはアルケニル、C1-C8置換もしくは非置換炭素環、置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール環、分岐もしくは直鎖ハロアルキル（たとえばCF3、CF3-CH2、CF3-CF2-）、または置換もしくは非置換(CH2)p-アリールまたは (CH2)p-ヘテロアリール環であって、pは1、2、3、または4であって、 
R2は任意の置換(C1-C6)分岐または直鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルアシル基である、
化合物を、前記CNSまたは末梢神経系障害を処置するのに有効な量含む薬学的組成物をその必要がある患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
アルツハイマー病を処置する方法であって、前記アルツハイマー病を処置するのに有効な量の請求項１の化合物を含む薬学的組成物を、その必要のある患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
アルツハイマー病を処置する方法であって、化２であって、
【化２】
2008515907.tif 000014
当該化学式において、
R1はC1-C8分岐または直鎖アルキルもしくはアルケニル、C1-C8置換もしくは非置換炭素環、置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール環、分岐もしくは直鎖ハロアルキル（たとえばCF3、CF3-CH2、CF3-CF2-）、または置換もしくは非置換(CH2)p-アリールまたは (CH2)p-ヘテロアリール環であって、pは1、2、3、または4であって、 
R2は任意の置換(C1-C6)分岐または直鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルアシル基である、
化合物を、前記CNSまたは末梢神経系障害を処置するのに有効な量含む薬学的組成物をその必要がある患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
6,7-ジヒドロ-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、および薬学的に許容なその塩。
【請求項２３】
6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソ-N-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、および薬学的に許容なその塩。
【請求項２４】
N-(1-ブチルピペリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、および薬学的に許容なその塩。
【請求項２５】
6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)-7-イソプロピル-6-オキソチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、および薬学的に許容なその塩。
【請求項２６】
N-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、および薬学的に許容なその塩。
【請求項２７】
6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-N-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-7-イソプロピル-6-オキソチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、および薬学的に許容なその塩。
【請求項２８】
6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソ-N-(1-フェネチルピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、および薬学的に許容なその塩。
【請求項２９】
6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソ-N-(1-ペンチルピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、および薬学的に許容なその塩。
【請求項３０】
6,7-ジヒドロ-7-エチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-N-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、および薬学的に許容なその塩。
【請求項３１】
6,7-ジヒドロ-7-エチル-4-ヒドロキシ-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)-6-オキソ-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、および薬学的に許容なその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する技術分野
本願発明は、一般に、たとえば5-HT4 アゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、およびアンタゴニストなどのセロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、または5-HT）レセプタモジュレータに関連し、より具体的には、たとえば、アルツハイマー病、認識障害、過敏性腸症候群、吐き気、嘔吐（emesis）、嘔吐（vomiting）、プロキネシア、胃食道逆流病、および神経性胃炎の治療など、セロトニン作用が関連する生理学的症状の処置、調節および／または予防などにおける、新規チエノピリジノン化合物、これらの化合物とその薬学的組成物の合成および使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
脳のセロトニン神経系は、たとえばアルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気、嘔吐（emesis）、嘔吐（vomiting）、プロキネシア、胃食道逆流病、神経性胃炎、うつ、不安、尿失禁、片頭痛、不整脈、心房細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃内容物排出障害、摂食障害、消化管障害、便秘、勃起不全、および呼吸抑制など、各種障害において現れる、各種の生理機能に影響を与えることが明らかになっている。
【０００３】
5-HTレセプタのたとえばアゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストなどのモジュレータ、ならびに／またはフルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、ロラゼパム、イミプラミン、シタロプラム、およびノルトリプチリンなどの選択的セロトニン再取込阻害剤（SSRI）は、上述の症状、および血管拡張、平滑筋収縮、気管支収縮、狭心症および片頭痛などの血管障害などの脳障害、ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経病理学的障害の処置に用いることもできる。さらに、脳循環の制御に介入し、片頭痛を制御するために有効な薬剤ともなる。さらに、脳卒中（stroke）または脳虚血症などの脳梗塞（脳卒中（Apoplexia cerebri））の発症の影響を予防および制御するのに好適である。さらに、セロトニン作動系の阻害および糖代謝の阻害を特徴とする腸管の障害の制御にも好適である。過敏性腸症候群を含む、消化管障害の処置に好適である。
【０００４】
5-HT4アゴニストとして作用するイミダゾールカルバズイミドアミド、テガセドロは過敏性腸症候群用に認可された（Buchheit el al. J. Med.
Chem. 1995, 38, 2331-2338、 Buchheit et.
al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2326-2330）。
【０００５】
5-HT4 レセプタは、アデニレートシクラーゼに陽性に結合するGタンパク質に結合した7回膜貫通型(7TM) ドメインを有するレセプタのファミリのメンバである。5-HT4 レセプタは、ヒト脳および齧歯類脳、ヒト、イヌ、ブタ、および齧歯類の消化管ならびにブタおよびヒト心臓を含む広範囲の組織に発現する。哺乳類の脳では、5-HT4 レセプタはドーパミン分泌に寄与し、アセチルコリンの放出を調節することによって学習および長期記憶を制御する。末梢組織では、5-HT4 レセプタは消化管運動性、腸電解液分泌、コルチコステロイドの副腎分泌、膀胱収縮および心房収縮性を制御することが証明されている。
【０００６】
5-HT4 レセプタは、心不整脈および神経変性疾患、さらに具体的にはアルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、吐き気、嘔吐（emesis）、嘔吐（vomiting）、プロキネシア、胃食道逆流病、神経性胃炎、うつ、不安、尿失禁、片頭痛、不整脈、心房細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃内容物排出障害、摂食障害、消化管障害、便秘、勃起不全、および呼吸抑制を含む、広範囲の中枢および末梢障害に関与する。
【０００７】
5-HT4 レセプタの、たとえばアゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、およびアンタゴニストなどのモジュレータの開発には、パーキンソン病などの中枢ドーパミン作動系の機能不全に付随する神経精神障害の処置、またはアルツハイマー病を罹患する患者に現れる記憶喪失の処置のための、中枢神経系における治療用途がありうる。そのような医薬品は、過敏性腸症候群、胃不全麻痺、尿失禁、および心不整脈などの末梢障害を処置するために有用である場合もある。たとえばin vivoにおけるバイオアベイラビリティとCNS透過性に優れ、薬物動態学的特性に優れた、選択的、高親和性、代謝安定性の5-HT4 レセプタモジュレータが望ましい。
【０００８】
発明の概要
本願発明は、5-HT4 のたとえばアゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストなどのモジュレータである新規化合物であって、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、パーキンソン病、胃不全麻痺、尿失禁、および心不整脈などの5-HT関連症状の処置、予防、または治癒のために用いることができる新規化合物の発見に関連する。
【０００９】
特に、あるチエノピリジノン化合物は5-HT4有効な5-HT4 レセプタ半アゴニストおよび／または完全アゴニストであって、アンタゴニストおよび／またはSSRIとして作用することが明らかになっている。ある実施態様では、そのような化合物には、以下の化学式であって
【００１０】
【化１】
2008515907.tif 000003
【００１１】
当該化学式において、
R1はエチルまたはイソプロピルであってよく、R2はエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第2ブチル、ペンチル、メチルシクロプロピル、イソプロパノール、フェニルエチルなどの任意の置換アルキル基、およびその薬学的に許容な塩および／またはエステルであってよい、
化学式を有するものが含まれる。
【００１２】
本願発明の化合物には、以下の化学式であって、
【００１３】
【化２】
2008515907.tif 000004
【００１４】
当該化学式において、
R1は(C1-C8)分岐または直鎖アルキルもしくはアルケニル、(C1-C8)置換もしくは非置換炭素環、置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール環、分岐もしくは直鎖ハロアルキル（たとえばCF3、CF3-CH2、CF3-CF2-）、または置換もしくは非置換(CH2)p-アリールまたは (CH2)p-ヘテロアリール環であって、当該R1においてpは1、2、3、または4であって、 
R2は任意の置換(C1-C6)分岐または直鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルアシル基であってよい、化学式を有するものも含まれる。R2上の好適な置換基には、置換または非置換アリール、ヒドロキシル、(C1-C6)置換または非置換炭素環、置換または非置換(C1-C6)アルキルヒドロキシ、置換または非置換(C1-C6)
アルキルアルコキシ、置換または非置換(C1-C6) アルキルアミノ、置換または非置換(C1-C6)
アルキルアミノアシル、置換または非置換(C1-C6) アルキルアミノアリールが含まれる。 
【００１５】
好適なR2基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第2ブチルが含まれる。 
【００１６】
本願発明の化合物には、たとえば5-HT4 アゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストなどの5-HTレセプタモジュレータも含まれてよい。
【００１７】
別の実施態様では、本願発明の化合物には、たとえば5-HT4 アゴニストなどの5-HTレセプタアゴニストも含まれてよい。
【００１８】
別の実施態様では、本願発明の化合物には、たとえば5-HT4 半アゴニストなどの5-HTレセプタ半アゴニストも含まれてよい。
【００１９】
別の実施態様では、本願発明の化合物には、たとえば5-HT4 レセプタ逆アゴニストなどの5-HTレセプタ逆アゴニストも含まれてよい。
【００２０】
別の実施態様では、本願発明の化合物には、たとえば5-HT4 レセプタアンタゴニストなどの5-HTレセプタアンタゴニストも含まれてよい。
【００２１】
本願発明の別の局面は、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、パーキンソン病、吐き気、嘔吐（emesis）、嘔吐（vomiting）、プロキネシア、胃食道逆流病、神経性胃炎、うつ、不安、尿失禁、片頭痛、不整脈、心房細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃内容物排出障害、摂食障害、消化管障害、便秘、勃起不全、または呼吸抑制などの疾患を処置するのに有効な量の化１または化２に従った化合物、および薬学的に許容な担体を含む薬学的組成物である。
【００２２】
本願発明の別の局面は、ヒトなどの哺乳類におけるアルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、パーキンソン病、吐き気、嘔吐（emesis）、嘔吐（vomiting）、プロキネシア、胃食道逆流病、神経性胃炎、うつ、不安、尿失禁、片頭痛、不整脈、心房細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃内容物排出障害、摂食障害、消化管障害、便秘、勃起不全、または呼吸抑制などの疾患を処置するための方法であって、化1または化2に従った治療上有効な量の化合物を投与するステップを含む方法である。
【００２３】
本願発明の別の局面では、アルツハイマー病を罹患する哺乳類のその疾病を処置するのに有効な量の化1または化2に従った化合物、および薬学的に許容な担体を含む、薬学的組成物である。
【００２４】
本願発明の別の局面では、ヒトなどの哺乳類におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、化1または化2に従った化合物を治療上有効な量投与するステップを含む、方法である。
【００２５】
本願発明の別の局面では、記憶力の向上を必要とする哺乳類のその症状に有効な量の化1または化2に従った化合物、および薬学的に許容な担体を含む、薬学的組成物である。
【００２６】
本願発明の別の局面では、ヒトなどの哺乳類における記憶力の向上のための方法であって、化1または化2に従った化合物を治療上有効な量投与するステップを含む、方法である。
【００２７】
本願発明の別の局面では、過敏性腸症候群（IBS）の処置に有効な量の化1または化2に従った化合物、および薬学的に許容な担体を含む、薬学的組成物である。
【００２８】
本願発明の別の局面では、過敏性腸症候群（IBS）を処置する方法であって、化1または化2に従った化合物を治療上有効な量投与するステップを含む、方法である。
【００２９】
当該化合物および新規中間体を調製するプロセスも本願発明に含まれる。
【００３０】
発明の詳細な説明
本願発明の特徴およびその他の詳細は、添付の図面を参照してより具体的に説明され、請求項において指摘されるだろう。本願明細書に記載の実施態様は具体例として示されており、本願発明を制限するものではないと理解されよう。本願発明の基本的な特徴は、本願発明の範囲からはずれない範囲において、さまざまな実施態様に用いることができる。すべての割合および比率は、他に記載のない限り、重量によるものである。
【００３１】
定義
便宜上、本願明細書、実施例、および添付される特許請求の範囲に用いられる特定の用語をここにまとめる。
【００３２】
「5-HTレセプタモジュレータ」または「5-HTモジュレータ」には、5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6または5-HT7
レセプタであって、5-HT1A, B, C, D, E または F、5-HT2A, B
または C、h5-HT4a, b, c,
d または e、および5-HT5A または Bなどを含む各レセプタタイプのサブタイプを含むレセプタに作用する化合物が含まれる。
【００３３】
「処置する」には、結果的に症状、疾病、障害などを向上させる、たとえば、低減、緩和、調節などいずれかの作用を含む。
【００３４】
「アルキル」には、直鎖アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
、ノニル、デシルなど）、分岐鎖アルキル基（たとえばイソプロピル、第3ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（たとえば脂環式）基、（たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基が含まれる。「アルキル」にはさらに、1つ以上の炭化水素骨格の炭素原子を置換する酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を有するアルキル基が含まれる。ある実施態様では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に6個以下の炭素原子（たとえば直鎖の場合C1乃至C6、分岐鎖の場合はC3乃至C6）、好ましくは4個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルはその環構造に3乃至8個の炭素原子を有し、より好ましくは5、または6個の炭素をその環構造に有する。「C1乃至C6」には、1乃至6個の炭素原子を含むアルキル基が含まれる。 
【００３５】
「アルキル」という用語はさらに、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方が含まれ、後者の場合、炭化水素骨格の1つ以上の炭素についている水素を置換する置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基には、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。シクロアルキルは、さらに、たとえば上述の置換基と置換してもよい。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分は、アリールで置換したアルキル（たとえばフェニルメチル（ベンジル））である。「アルキル」にはさらに、天然または非天然アミノ酸の側鎖が含まれる。
【００３６】
「アリール」には、芳香性を有し、5および6員環「非共役」化学基、つまり0乃至4個のヘテロ原子を含んでよい単環芳香族基、ならびに「共役」つまり少なくとも1つの芳香族環を有する多環系の化学基が含まれる。アリール基の例には、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが含まれる。さらに、「アリール」という用語には、たとえばナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンなどの、3環式、2環式などの多環式アリール基が含まれる。環構造にヘテロ原子を有する当該アリール基はまた、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」ともよばれることがある。前記芳香族環は、環の1つ以上の位置が、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分など、上述の置換基で置換されてよい。アリール基は、芳香族ではない脂環またはヘテロ環と融合または架橋されていて多環系を形成してもよい（たとえばテトラリン、メチレンジオキシフェニルなど）。
【００３７】
「アルケニル」には、上述のアルキルと長さおよび可能な置換が類似するが、少なくとも1つの二重結合を含む非飽和脂肪族基が含まれる。  たとえば、「アルケニル」という用語には、直鎖アルケニル基（たとえばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（たとえば脂環式）基（たとえばシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなど）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。「アルケニル」という用語にはさらに、1つ以上の炭化水素骨格の炭素原子を置換する酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルケニル基が含まれる。ある実施態様では、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その骨格に6個以下の炭素原子（たとえば直鎖の場合C2乃至C6、分岐鎖の場合はC3乃至C6）を有する。同様に、シクロアルケニル基はその環構造に3乃至8個の炭素原子を有し、より好ましくは5または6個の炭素をその環構造に有する。「C2乃至C6」には、2乃至6個の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。 
【００３８】
「アルケニル」という用語にはさらに、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方が含まれ、後者の場合、炭化水素骨格の1つ以上の炭素についている水素を置換する置換基を有するアルケニル部分も含まれる。そのような置換基には、たとえば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【００３９】
「アルキニル」には、上述のアルキルと長さおよび可能な置換が類似するが、少なくとも1つの三重結合を含む非飽和脂肪族基が含まれる。たとえば、「アルキニル」には、直鎖アルキニル基（たとえばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分岐鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。「アルキニル」にはさらに、1つ以上の炭化水素骨格の炭素原子を置換する酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を有するアルキニル基が含まれる。ある実施態様では、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その骨格に6個以下の炭素原子（たとえば直鎖の場合C2乃至C6、分岐鎖の場合はC3乃至C6）を有する。「C2乃至C6」には、2乃至6個の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。 
【００４０】
「アルキニル」という用語にはさらに、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方が含まれ、後者の場合、炭化水素骨格の1つ以上の炭素についている水素を置換する置換基を有するアルキニル部分も含まれる。そのような置換基には、たとえば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【００４１】
炭素の数が他に指定されていない限り、「低級アルキル」には上に定義されたアルキル基が含まれるが、骨格構造に1乃至10個、より好ましくは1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、たとえば2乃至5個の長さの炭素原子鎖を有する。
【００４２】
「アシル」には、アシルラジカル(CH3CO-)またはカルボニル基を含有する化合物および部分が含まれる。「置換アシル」には、1つ以上の水素原子が、たとえば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分で置換されたアシル基が含まれる。
【００４３】
「アシルアミノ」には、アシル部分がアミノ基に結合している部分が含まれる。たとえば、その用語にはアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド基が含まれる。
【００４４】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」には、たとえば酸素、窒素、または硫黄原子など、1つ以上の炭化水素骨格の炭素原子を置換する酸素、窒素、または硫黄原子をさらに含む、上述のアルキル基が含まれる。
【００４５】
「アルコキシ」という用語には、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれる。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシが含まれる。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、たとえば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分などの化学基で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが、それらに限定されずに含まれる。
【００４６】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」という用語には、たとえば3乃至10員環、または4乃至7員環など、1つ以上のヘテロ原子を含む閉環構造が含まれる。ヘテロ環基は、飽和または非飽和でよく、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペリジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、およびスルトンなどが含まれる。前記ヘテロ環は、1つ以上の位置が、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族またはヘテロ芳香族部分など、上述の置換基で置換されてよい。
【００４７】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語には、二重結合で硫黄原子に結合する炭素を含有する化合物および部分が含まれる。
【００４８】
「エーテル」という用語には、2つの異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または分子部分が含まれる。たとえば、この用語には、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であって、別のアルキル基と共有結合する酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」が含まれる。
【００４９】
「エステル」という用語には、カルボニル基の炭素に結合する酸素原子に結合する炭素またはヘテロ原子を含む化合物および分子部分が含まれる。「エステル」という用語には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基が含まれる。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は上に定義されるとおりである。
【００５０】
「チオエーテル」という用語には、2つの異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む化合物または分子部分が含まれる。チオエーテルの例には、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルがそれらに限定されずに含まれる。「アルクチオアルキル」という用語には、アルキル基と共有結合する硫黄原子に共有結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基が含まれる。同様に、「アルクチオアルケニル」および「アルクチオアルキニル」という用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルキニル基と共有結合する硫黄原子に結合している、化合物または分子部分を意味する。
【００５１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語には、-OH または -O-を有する化学基が含まれる。 
【００５２】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などが含まれる。「過ハロゲン化」は一般に、すべての水素がハロゲン原子に置換された分子部分を意味する。
【００５３】
「ヘテロ原子」には、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子が含まれる。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄、およびリンが含まれる。
【００５４】
本願発明の化合物の一部の構造には非対称炭素原子が含まれるという点には留意すべきだろう。他に指示のない限り、そのような非対称性から生じる異性体（たとえばすべてのエナンチオマおよびジアステレオマ）が本願発明の範囲内に含まれることは、適宜に理解される。そのような異性体は、実質的には、従来の分離技術、および立体化学的に制御された合成によって純粋な形で得ることができる。さらに、本願明細書において検討される構造ならびにその他の化合物および分子部分も、すべてのその互変異性体を含む。アルケンは、適宜、EまたはZ配置のいずれかを含んでもよい。
【００５５】
「併用療法（combination therapy）」（または”co-therapy”）には、本願発明の5-HTモジュレータと、これらの治療剤の共作用から得られる有益な作用を提供することを目的とした特別な治療法の一部として、少なくとも第2の薬剤の投与が含まれる。併用の有益な作用には、治療剤の併用の結果得られる薬物動態学的または薬力学的共作用が、それらに限定されずに含まれる。これらの治療剤の併用投与は、典型的には、所定の時間間隔（選択した組み合わせによって、通常、分、時間、日、または週）で行われる。「併用療法」は、一般的ではないが、偶然および任意に本願発明の組み合わせを生じる個別の単一療法の一部として、2種類以上のこれらの薬剤を投与することを包含することを意図してもよい。「併用療法」は、これらの治療剤の連続して、つまり各治療剤を異なる時間に投与する投与、およびこれらの治療剤または少なくとも2種類の前記治療剤の実質的な同時投与を包含することを意図する。実質的な同時投与は、たとえば、一定の比率の各治療剤を入れた単一カプセル、または複数の各治療剤の単一カプセルを被験体に投与することによって実施することができる。各治療剤の連続または実質的な同時投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織からの直接吸収がそれらに限定されずに含まれる、いずれかの好適な経路によって実行することができる。前記治療剤は、同一の経路、または異なる経路で投与することができる。たとえば、選択された組み合わせの第1の治療剤を静脈注射で投与し、組み合わせのもう片方の治療剤を経口投与してもよい。代替的には、たとえば、すべての治療剤を経口投与してもよく、またはすべての治療剤を静脈内注射で投与してもよい。前記治療剤を投与する順序は、狭義には重要ではない。「併用療法」は、上述の治療剤を、さらにその他の生物学的活性成分と非薬物療法（たとえば手術または放射線治療）と組み合わせる投与も包含してよい。併用療法がさらに非薬物治療を含む場合、その非薬物治療は、前記治療剤と非薬物治療の併用の共作用が有益な効果をもたらすのに好適な時間、行うことができる。たとえば、適切な場合、有益な作用は、非薬物治療が、前記治療剤の投与から一時的に、おそらく日、または週の単位で、切り離される場合にも得られる。
【００５６】
本願明細書に記載の「アニオン基」は、生理学的pHにおいてマイナスに帯電した化学基を意味する。好ましいアニオン基には、カルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、スルフィン酸基、スルファミン酸基、テトラゾリル基、リン酸基、ホスホン酸基、ホスフィン酸基、またはホスホロチオ酸基、もしくはその機能的等価物が含まれる。アニオン基の「機能的等価物」には、カルボキシル基の生物同配体（バイオイソスター）などの生物同配体が含まれることを意図する。生物同配体には、古典的な生物同配体等価物と非古典的な生物同配体等価物が包含される。古典的および非古典的な生物同配体は当業に知られている（たとえばSilverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug
Action, Academic Press, Inc.San Diego, Calif., 1992, pp.19-23を参照）。特に好ましいアニオン基はカルボキシル基である。
【００５７】
「複素環基」という用語は、環の1つ以上の原子がたとえば窒素または酸素または硫黄などの炭素以外の元素である、閉環構造体を含むことを意図する。複素環基は飽和または不飽和であってよく、ピロールおよびフランなどの複素環基は芳香性を有してもよい。それらには、キノリンおよびイソキノリンなどの融合環構造体が含まれる。複素環基のその他の例には、ピリジンおよびプリンが含まれる。複素環基は、1つ以上の構成原子が、たとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、窒素、ヒドロキシル、-CF3、または-CNなどと置換されてもよい。 
【００５８】
本願発明の化合物は、一般に、消化管障害、心血管障害、およびCNS障害の処置または予防に用いられることがある。それらは、過敏性腸症候群（IBS）、特にIBSの下痢の局面の処置の対象となる可能性がある。つまり、これらの化合物は、5-HTの、腸のニューロンの活性化による腸運動の刺激能力を遮断する。IBSの動物モデルにおいて、これは、便利なことに排便速度の低下として測定することができる。これは、IBSに付随することが多い尿失禁の処置にも有用である可能性がある。さらに、腸上部の運動に付随する障害などのその他の消化管障害への使用、および制吐剤としての使用の可能性もある。特に、吐き気、ならびに胃食道逆流および消化不良の胃腸症状の処置に有用である可能性がある。鎮吐作用は細胞毒性物質／放射線誘発嘔吐の既知の動物モデルにおいて決定されている。
【００５９】
5-HTに関連する心房細動およびその他の心房性不整脈を予防する特定の心5-HT4 レセプタアンタゴニストも、脳卒中の発生を低減することが期待できるだろう(適切な動物実験の方法については、たとえばA. J. Kaumann 1990, Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 619-622を参照)。 
【００６０】
本願発明はさらに、ヒトなどの哺乳類における過敏性腸症候群、胃食道逆流病、消化不良、心房不整脈、脳卒中および虚血性脳卒中、不安、片頭痛、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、パーキンソン病、吐き気、嘔吐（emesis）、嘔吐（vomiting）、プロキネシア、胃食道逆流病、神経性胃炎、うつ、不安、尿失禁、心房細動、胃炎、胃内容物排出障害、摂食障害、消化管障害、便秘、勃起障害、および／または呼吸抑制を処置する方法であって、治療上有効な量の化1の化合物または薬学的に許容なその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。特に、前記方法はIBSまたは心房不整脈、および脳卒中の処置を含む。
【００６１】
本願発明の化合物は、5-HT4 セロトニン作動性レセプタに高い親和性と特異性がある。当該化合物は、このレセプタのサブタイプの活性によって媒介される作用を、中枢または末梢のレベルのいずれかにおいて刺激または阻害することができる。それにより、本願発明の化合物は5-HT4 レセプタのin vitroおよびin vivoの新規アゴニストまたは半アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストとして定義することもできる。5-HT4 レセプタはセロトニン作動性レセプタのファミリに属し、最近発見されて薬理学的に特徴付けられクローニングされたものである。5-HT4 セロトニン作動性レセプタは、モルモットのCNSの分散した領域に最初に同定されたあと、ヒトを含む異なる種の中枢または末梢のいずれかの、その他の領域にも発見された。これらのレセプタが異なる器官および組織に存在すると、前記化合物は過剰刺激の作用を遮断できるようになり、異なる病理学的状況の処置および予防に有利に用いることができる。
【００６２】
したがって、たとえば、5-HT4 心房性レセプタの刺激は、変力性および変時性陽性作用を生じる上に、一部の実験状況に認められた不整脈の原因であるために、これらのレセプタに対するアンタゴニストは、心房細動およびその他のタイプの不整脈などの心周期障害の特定の処置に用いることもできる。消化管では、5-HT4 レセプタはセロトニンの運動促進および分泌作用を媒介するために、IBS、より具体的には下痢状態を合併した形態のIBSなどの、変化した腸運動または分泌に関連する障害の処置に、5-HT4 アンタゴニストの使用を提案することができる。ラットまたはヒトの中枢神経系における5-HT4 レセプタは、海馬、前頭葉、大脳基底核、および辺縁構造などの特定の領域に限定して存在することがある。  したがって、中枢神経系における5-HT4 レセプタの刺激の変化を制御することができる化合物は、たとえばアルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、パーキンソン病、過敏性腸症候群、吐き気、嘔吐（emesis）、嘔吐（vomiting）、プロキネシア、胃食道逆流病、神経性胃炎、うつ、不安、尿失禁、片頭痛、不整脈、心房細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃内容物排出障害、摂食障害、消化管障害、便秘、勃起不全、または呼吸抑制など、精神学的および神経学的分野において用いることもできる。さらに、5-HT4 レセプタは5-HT のエタノール摂取制御の効果を部分的に媒介すると記述されており、5-HT4
アンタゴニストはアルコール依存症の処置にも有用であるかもしれない。5-HT4 レセプタは、泌尿生殖器および副腎系のその他の機能の制御にも関与しており、ステロイドホルモンの放出を媒介すると考えられている。その結果、ホルモン分泌の変化または尿失禁を特徴とする病理も、5-HT4 レセプタを遮断することができる化合物で処置することができるかもしれない。
【００６３】
本願発明は、たとえばアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニスト、および／またはSSRIなどの5-HTモジュレータである新規化合物であって、5-HT関連症状の処置、予防、または治癒のために用いることができる新規化合物の発見に関連する。特に、あるチエノピリジノン化合物は、有効な5-HT レセプタモジュレータであって、より具体的には5-HT4、5-HT4aおよび5-HT4e
レセプタモジュレータおよび／またはSSRIである。  
【００６４】
本願発明の化合物には、以下の化学式であって、
【００６５】
【化１】
2008515907.tif 000005
【００６６】
当該化学式において、
R1はエチルまたはイソプロピルであってよく、R2はエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第2ブチル、ペンチル、メチルシクロプロピル、イソプロパノール、フェニルエチルなどの任意の置換アルキル基、およびその薬学的に許容な塩および／またはエステルであってよい、
化学式を有するものが含まれる。
【００６７】
本願発明の化合物には、以下の化学式であって、
【００６８】
【化１】
2008515907.tif 000006
【００６９】
当該化学式において、
R1はC1-C8分岐または直鎖アルキルもしくはアルケニル、C1-C8置換もしくは非置換炭素環、置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール環、分岐もしくは直鎖ハロアルキル（たとえばCF3、CF3-CH2、CF3-CF2-）、または置換もしくは非置換(CH2)p-アリールまたは (CH2)p-ヘテロアリール環であって、当該R1においてpは1、2、3、または4であって、 
R2は任意の置換(C1-C6)分岐または直鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルアシル基であってよい、化学式を有するものも含まれる。R2上の好適な置換基には、置換または非置換アリール、ヒドロキシル、(C1-C6)置換または非置換炭素環、置換または非置換(C1-C6)アルキルヒドロキシ、置換または非置換(C1-C6)
アルキルアルコキシ、置換または非置換(C1-C6) アルキルアミノ、置換または非置換(C1-C6)
アルキルアミノアシル、置換または非置換(C1-C6) アルキルアミノアリールが含まれる。 
【００７０】
好適なR2基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第2ブチルが含まれる。 
【００７１】
本願発明の化合物には、たとえば5-HT4 レセプタアンタゴニストなどの5-HTレセプタアンタゴニストも含まれてよい。
【００７２】
別の実施態様では、本願発明の化合物は、たとえば5-HT4、5-HT4a、5-HT4eレセプタ半アゴニストなどの5-HTレセプタ半アゴニストであってもよい。
【００７３】
別の実施態様では、本願発明の化合物には、たとえば5-HT4 レセプタアゴニストなどの5-HTレセプタアゴニストも含まれてよい。
【００７４】
別の実施態様では、本願発明の化合物は、たとえば5-HT4 レセプタ逆アゴニストなどの5-HTレセプタ逆アゴニストであってもよい。
【００７５】
本願発明の別の局面では、中枢神経系の疾病を罹患する哺乳類のその疾病を処置するのに有効な量の化1または化2に従った化合物、および薬学的に許容な担体を含む、薬学的組成物である。
【００７６】
本願発明の別の局面では、ヒトなどの哺乳類における中枢神経系の疾病を処置する方法であって、化1または化2に従った化合物を治療上有効な量投与するステップを含む、方法である。
【００７７】
本願発明の別の局面では、アルツハイマー病を罹患する哺乳類のその疾病を処置するのに有効な量の化1または化2に従った化合物、および薬学的に許容な担体を含む、薬学的組成物である。
【００７８】
本願発明の別の局面は、ヒトなどの哺乳類におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、化1または化2に従った化合物を治療上有効な量投与するステップを含む、方法である。
【００７９】
本願発明の別の局面は、記憶力の向上を必要とする哺乳類のその症状に有効な量の化1または化2に従った化合物、および薬学的に許容な担体を含む、薬学的組成物である。
【００８０】
本願発明の別の局面は、ヒトなどの哺乳類における記憶力の向上のための方法であって、化1または化2に従った化合物を治療上有効な量投与するステップを含む、方法である。
【００８１】
本願発明の別の局面は、過敏性腸症候群（IBS）の処置に有効な量の化1または化2に従った化合物、および薬学的に許容な担体を含む、薬学的組成物である。
【００８２】
本願発明の別の局面は、過敏性腸症候群（IBS）を処置する方法であって、化学式化1または化2に従った化合物を治療上有効な量投与するステップを含む、方法である。
【００８３】
当該化合物および新規中間体を調製するプロセスも本願発明に含まれる。
【００８４】
本願発明の化合物は、たとえばセロトニン作動性機能低下または機能亢進などの、セロトニンの過剰または欠如を特徴とする多様な臨床症状の処置に有用である。そのような症状には、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神病性障害、および妄想または幻覚を伴う精神障害などの統合失調症およびその他の精神障害、クローン病などの消化管障害、摂食障害、神経痛、および依存症障害、強迫性障害、パニック障害、中枢神経系により生じる性機能障害、および睡眠および食物吸収障害、アルコール依存症、疼痛、記憶喪失、単極性うつ病、気分変調、双極性うつ病、治療耐性うつ病、病中うつ病、パニック障害、強迫性障害、摂食障害、対人恐怖、月経前不快気分障害、気分障害、単回発作性または再発性大うつ障害、および気分変調性障害、またはたとえば双極性I障害、双極性II障害、および循環性障害などの双極性障害などのうつまたはより特別なうつ障害、広場障害を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場障害、たとえば特別な動物への恐怖、対人恐怖、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および一般的な不安障害などの特異的な恐怖症などの不安障害、幻覚症状、認知症、およびアルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、およびたとえばHIV病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、または複数の病因によるその他の認知症などの、健忘症およびその他の認知または神経変性障害、パーキンソン病およびたとえば神経弛緩薬誘発パーキンソニズム、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発急性ジストニア、神経弛緩薬急性静座不能、神経弛緩薬性遅発性ジスキネジー、および薬剤誘発姿勢振戦などの薬剤誘発運動障害などのその他の錐体外路運動障害、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入抗原、エアゾール噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、睡眠薬、および抗不安剤の使用により発症する物質関連障害であって、依存症および乱用、中毒、禁断症状、中毒による幻覚症状、禁断症状による幻覚症状、持続性認知症、精神障害、気分障害、不安障害、性機能障害、および睡眠障害を含む物質関連障害、てんかん、ダウン症候群、MSおよびALS、ならびにたとえば糖尿病性および化学療法誘発性ニューロパシなどの末梢性ニューロパシなどのその他の神経病理学的障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、部分的または肋間神経痛、およびその他の神経痛、ならびに脳梗塞、くも膜下出血、または脳浮腫などの急性または慢性脳血管損傷による脳血管障害が含まれる。
【００８５】
本願発明の化合物は、上述の症状、および血管拡張、平滑筋収縮、気管支収縮、たとえば血管拡張によって生じる血流障害および狭心症などの血管痙攣性疾患などの血管障害、血管頭痛、片頭痛、およびレイノー病などの脳障害、肺高血圧および全身性高血圧、ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経病理学的障害の処置、心血管系の調節、脳卒中または脳虚血症などの脳梗塞（脳梗塞）の発症の作用の予防および制御、ならびにセロトニン作動系の障害、およびさらに糖代謝の障害を特徴とする腸管の障害の制御に用いられてよい。
【００８６】
当該化合物はさらに、ストレス関連身体障害、肩／手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィ、膀胱炎、膀胱排尿筋過反射、および失禁などの膀胱機能の障害、および特に片頭痛の疼痛伝達などの前述の症状のいずれかに起因するまたは関連する疼痛または痛覚を含む、各種のその他の症状の処置にも有用であることがある。
【００８７】
ある症状を処置するために、本願発明の化合物は薬理学的に活性な別の作用物質とともに用いることが望ましい場合もある。本願発明の化合物は、同時、個別、または連続使用のための併用調製物として、別の治療物質とともに与えられてもよい。そのような併用調製物は、たとえば二種一組であってもよい。
【００８８】
本願発明のさらなる局面は、たとえばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、またはザチセトロンなどの5-HT3 アンタゴニストなど、別の5-HTアゴニストおよび／またはSSRIと組み合わせた本願発明の化合物を含む。さらに、本願発明の化合物は、デキサメタゾンなどの抗炎症コルチコステロイドと併用投与してもよい。さらに、本願発明の化合物は、上述のアルキル化剤、抗代謝物、分裂抑制剤、または細胞毒性抗生物質などの化学療法剤と併用投与してもよい。一般に、そのような併用用の既知の治療物質の現在実現可能な剤形が好ましいだろう。
【００８９】
さらなる、または代替的な局面では、本願発明は、たとえばセロトニン作動性機能低下または機能亢進などのセロトニン過剰または欠如を伴う生理学的な障害の処置または予防のための薬剤の製造に用いるための、本願発明の化合物を提供する。
【００９０】
本願発明は、たとえばセロトニン作動性機能低下または機能亢進などのセロトニン過剰または欠如を伴う生理学的な障害の処置または予防の方法であって、当該方法が本願発明の化合物または本願発明の化合物を含む組成物を治療上有効な量、その必要のある患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
【００９１】
片頭痛の処置または予防のために、本願発明の化合物は、エルゴタミンまたは5-HT1 アゴニスト、特にスマトリプタンまたはリザトリプタンなどの、その他の抗片頭痛剤と併用することもできる。同様に、行動痛覚過敏症の処置ために、本願発明の化合物は、ジゾシルピンなどのN-メチルD-アスパルテート（NMDA）のアンタゴニストと併用することもできる。
【００９２】
本願発明の化合物およびその他の薬理学的に活性な作用物質は、同時に、連続して、または組み合わせて患者に投与してもよい。本願発明の組み合わせを用いる場合、本願発明の化合物およびその他の薬理学的に活性な作用物質は、同様の薬学的に許容な担体の中に入れて、同時に投与することもできることは理解されるだろう。従来の経口投与剤形など、別個の薬学的単体に入れて、同時に投与してもよい。「組み合わせ（併用）」という用語は、さらに、前記化合物が別個の投与剤形の中に提供されていて、連続して投与される場合を意味する。
【００９３】
本願発明の化合物は、最適化された薬学効率を提供するであろう用量を、そのような投与が必要な患者（動物およびヒト）に投与することもできる。任意の適用に用いるために必要な投与量は、選択した化合物または組成物だけでなく、投与経路、処置される症状の性質、患者の年齢および状況、併用薬剤および患者が実施している食餌療法、および当業に公知のその他の因子によって、患者ごとに変化し、適切な用量は最終的には主治医の裁量によって決定刺されることは、理解されるだろう。
【００９４】
たとえばセロトニン作動性機能低下または機能亢進などのセロトニン過剰または欠如に伴う症状の処置において、適切な用量レベルは一般に、患者の体重1kgあたり1日当たり約0.001乃至50mgであって、単回または複数回に分けて投与してもよい。好ましくは、用量レベルは1日約0.01乃至25mg/kg/日、より好ましくは約0.05乃至10mg/kg/日であろう。たとえば、中枢神経系の障害の処置または予防において、好ましい用量レベルは、約0.001乃至10 mg/kg/日、好ましくは約 0.005乃至5 mg/kg/日、および特に約0.01乃至1 mg/kg/日である。前記化合物は、1日1乃至4回、好ましくは1日1回または2回の投与計画で投与されてよい。
【００９５】
任意の処置に用いるのに必要な本願発明の化合物の量は、選択した化合物または組成物だけでなく、投与経路、処置される症状の性質、および患者の年齢および状況によって変化し、最終的には主治医の裁量によって決定されることは、理解されるだろう。
【００９６】
本願発明の組成物および併用療法は、本願明細書に記載の通り、安定化剤、担体および／またはカプセル化剤形を含む、各種の薬学的賦形剤と併用投与することもできる。
【００９７】
本願発明の水性組成物は、薬学的に許容な担体または水性溶媒に溶解または分散させた、有効量の本願発明のペプチドを含む。
【００９８】
「薬学的にまたは薬理学的に許容な」には、動物またはヒトに適宜投与する場合、有害反応、アレルギー反応、またはその他の有害反応を生じない分子および組成物が含まれる。「薬学的に許容な担体」には、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、ならびに等張および吸収遅延剤など、いずれかおよびすべてが含まれる。薬学的に活性な物質へのそのような媒質および物質の使用は、当業に公知である。任意の従来の媒質または作用物質が活性成分と適合性がない場合以外は、前記組成物へのその使用が考慮される。補助的な活性成分も、前記組成物に組み込むことができる。
【００９９】
ヒトへの投与には、調製物は、FDA生物系審査部の基準が要求する、滅菌性、発熱性、一般安全性および純粋性の基準に一致していなければならない。 
【０１００】
本願発明の組成物および併用療法は、一般に、たとえば静脈内、筋肉内、皮下、病変内、または腹腔内経路による注射用に調剤されるなど、非経口投与用に調剤されるだろう。本願発明の組成物、または活性組成物もしくは成分を含有する水性組成物の調製は、本願開示の観点において当業に知られるだろう。典型的には、そのような組成物は、液体または懸濁液のいずれかとして注射可能であるように調製することができ、注射前に液体を加えて溶液または懸濁液を調製するために使用するのに好適な固体状にも調製でき、調製物は乳化することもできる。
【０１０１】
注射に使用するために好適な薬学的形状には、滅菌水溶液または分散液、ゴマ油、ピーナツ油、または水性プロピレングリコールを含む製剤、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調整用滅菌粉末が含まれる。すべての場合において、前記組成物は滅菌状態であって、注射容器への充填が容易な程度、流動的でなければならない。前記組成物は、製造および保存の条件下において安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。
【０１０２】
遊離塩基としての活性化合物または薬理学的に許容な塩の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの表面活性剤と好適に混合して調製することができる。分散液は、グリセロール、液体状ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物、ならびに油の中で調製することもできる。保存および使用の通常の条件下では、これらの調製物は微生物の成長を防止する保存剤を含有する。
【０１０３】
本願発明の治療用または薬理学的組成物は、一般に、薬学的に許容な媒質に溶解または分散させた、併用療法の組成物を有効量含むだろう。薬学的に許容な媒質または担体には、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、ならびに等張および吸収遅延剤など、いずれかおよびすべてが含まれる。このような培地および物質を薬学的に活性な物質に使用することは、当業に公知である。補助的な活性成分も、本願発明の治療用組成物に組み込むことができる。
【０１０４】
薬学的または薬理学的組成物の調製は、本願開示の観点において当業者に知られているだろう。典型的には、そのような組成物は液状溶液または懸濁液のいずれかの注射剤、注射前に液体に溶解もしくは懸濁させるのに好適な固体形状、経口投与用の錠剤もしくはその他の固体、徐放性カプセル、またはクリーム、ローション、洗口液、および吸入剤などを含む、現在用いられているその他のいずれかの形状に調製してもよい。
【０１０５】
滅菌された注射可能な溶液は、上述のさまざまなその他の成分を含む適切な溶媒中に入れた必要量の前記活性化合物を必要に応じてに組み入れてからろ過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒および上述の物質のうちの必要なその他の成分を含む滅菌担体にさまざまな滅菌活性成分を組み入れて調製する。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、前記活性成分の粉末に加えて予め滅菌ろ過されたその溶液から得られた任意の追加の望ましい成分を得られる、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【０１０６】
筋肉内注射用のより高い濃度の溶液の調製も包含される。この観点において、DMSOを溶媒として使用すると、著しく急速に透過するようになるために、高濃度の活性化合物または作用物質を小さい領域に送達できるので、好ましい。 
【０１０７】
食塩水ベースの洗浄液などの滅菌製剤を外科医、内科医または医療関係者が手術領域における特定の領域を洗浄するために使用するのも、特に有用である場合がある。本願発明による治療用製剤は洗口剤の形状として、または抗真菌試薬と合わせて、再構築してもよい。吸入剤形状も想定する。本願発明の治療用製剤は、クリームおよびローションなどの局所投与に好適な形状に調製してもよい。
【０１０８】
そのような溶液に使用するのに好適な保存料には、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、およびチメロザールなどが含まれる。好適なバッファには、約pH6乃至pH8、好ましくはpH7乃至pH7.5のpHを維持するのに十分な量のボロン酸、重炭酸ナトリウムおよびカリウム、硼酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリウムおよびカリウム、酢酸ナトリウム、および重リン酸ナトリウムなどが含まれる。好適な等張化剤は、点眼薬の塩化ナトリウム当量が0.9+乃至-0.2%の範囲内になるような、デキストラン40、デキストラン70、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、および塩化ナトリウムである。好適な抗酸化剤および安定化剤には、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、およびチオ尿素などが含まれる。好適な湿潤および清澄剤には、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポリオキサマ282、およびチロキサポールが含まれる。好適な増粘剤には、デキストラン40、デキストラン70、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびカルボキシメチルセルロースなどが含まれる。
【０１０９】
治療物質は、調剤してから、投与剤形に匹敵する方法で、薬理学的に有効になるような量を投与するだろう。その製剤は、上述の注射用溶液の種類など、さまざまな投与剤形で容易に投与されるが、薬物放出カプセルなども用いることができる。
【０１１０】
この文脈では、投与される活性成分の量および組成物の容量は、処置される宿主動物によって変化する。投与に必要な活性化合物の正確な量は、医師の判断によって決定され、各個体に固有である。
【０１１１】
典型的に利用されるのは、前記活性化合物を分散させるために必要な組成物の最低容量である。投与に好適な投与計画も変化しうるが、典型的には、最初に前記化合物を投与して結果を監視し、それからさらなる間隔でさらに制御投与する。たとえば、非経口投与用に好適に緩衝され必要に応じて等張な水溶液を調製し、それを静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内投与に用いる。1回の用量を1mlの等張NaCl溶液に溶解し、低表皮下水疱液1000mlに加えるか、または提案される輸液部位に注射することができる（たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences 15th
Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580参照）。 
【０１１２】
ある実施態様では、活性化合物は経口投与してよい。これには、消化酵素によるタンパク質分解に一般に耐性である、または耐性を持たせた作用物質が考慮される。そのような化合物には、化学的にデザインされたかまたは修飾された作用物質、右旋性ペプチド、ならびにペプチダーゼおよびリパーゼ分解を避けるための徐放性カプセルに入れたペプチドおよびリポソーマル製剤が含まれることを意図する。
【０１１３】
薬学的に許容な塩には、たとえば塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸、またはリン酸などの無機酸、または酢酸、オキサル酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、メシル酸、マンデル酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、aケトグルタル酸、aグリセロリン酸、およびグルコース-1-リン酸などの有機酸と形成する酸付加塩が含まれる。遊離カルボキシル基と形成する塩は、たとえばナトリウム、カリウム、アンモニア、カルシウム、マグネシウムまたは水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、およびプロカインなどの有機塩基に由来してもよい。薬学的に許容な塩のその他の例には、化合物Rx-T によって四級化される化合物など、化Iの化合物の第4級誘導体であって、RxはC1-6
アルキル、フェニルC1-6 アルキルまたはC5-7シクロアルキルであって、Tは酸のアニオンに相当するラジカルである、第4級誘導体が含まれる。Rx の好適な例には、メチル、エチル、ならびにn-およびイソプロピル、ならびにベンジルおよびフェネチルが含まれる。Tの好適な例には、たとえば、塩化物、臭化物、またはヨウ化物などのハロゲン化物が含まれる。薬学的に許容な塩のさらに他の例には、N-酸化物などの内部塩も含まれる。 
【０１１４】
前記担体は、たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセロール、ポリエチレングリコール、および液体状ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、ならびに植物油などを含む溶媒又は分散媒でもあってよい。適切な流動性は、たとえばレシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合は所要の粒子サイズの維持、および表面活性剤の使用などによって維持することができる。微生物の作用は、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの各種抗細菌剤および抗真菌剤によって防ぐことができる。多くの場合、たとえば糖または塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが好ましいだろう。注射可能な組成物の吸収を持続させるために、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収遅延剤を組成物の中に使用することもできる。
【０１１５】
滅菌された注射可能な溶液は、上述のさまざまなその他の成分を含む適切な溶媒中に必要量の前記活性化合物を必要に応じてに組み入れてからろ過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒および上述の物質のうちの必要なその他の成分を含む滅菌担体にさまざまな滅菌活性成分を組み入れて調製する。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、前記活性成分の粉末に加えて予め滅菌ろ過されたその溶液から得られた任意の追加の望ましい成分を得られる、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【０１１６】
直接注射用のさらに高濃度、または高濃度の溶液の調製も包含される。当該調製において、DMSOを溶媒として使用すれば、透過が著しく急速になり、高濃度の活性作用物質が小さい領域に送達されることが想定される。
【０１１７】
溶液は、調剤されてから、投与剤形に匹敵する方法で、治療上有効になるような量を投与されるだろう。その製剤は、上述のタイプの注射用溶液など、さまざまな投与剤形で容易に投与されるが、薬物放出カプセルなども用いることができる。
【０１１８】
水溶液による非経口投与には、たとえば、前記溶液は必要に応じて好適に緩衝されていなければならず、前記液体希釈剤は、まず十分な食塩水またはグルコースで等張にされていなければならない。これらの特定の水溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に好適である。これに関して、使用可能な滅菌水性媒質は、本願開示の観点において当業者に知られているだろう。
【０１１９】
静脈内または筋肉内注射などの非経口投与用に調合された化合物に加えて、その他の薬学的に許容な形状には、たとえば経口投与用の錠剤またはその他の固体、リポソーマル製剤、徐放性カプセル、およびその他の、クリームを含む現在使用されているいずれかの形状が含まれる。
【０１２０】
投与のその他の形態に好適なさらなる剤形には、坐剤が含まれる。坐剤用の従来の結合剤および担体には、たとえば、ポリアルキレングリコール、またはトリグリセリドが含まれ、そのような坐剤は0.5%乃至10%、好ましくは1%乃至2%の範囲内の活性成分を含有する混合物から形成することもできる。 
【０１２１】
経口剤形には、たとえば、薬学級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムなど、通常用いられる賦形剤が含まれる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、徐放性剤形または粉末状であってよい。
【０１２２】
ある特定の実施態様では、経口用薬学的組成物は、不活性希釈剤または吸収性食用担体を含むか、または硬質または軟質シェル状ゼラチンカプセルの中に封入されていてもよく、または錠剤に圧縮されていてもよく、または直接、食事の食物の中に組み込まれていてもよい。治療用の経口投与の場合、前記活性化合物を賦形剤に組み入れ、経口摂取できる錠剤、頬側テーブル、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、およびウェーハなどの形状で用いることもできる。このような組成物および調製物は、少なくとも0.1%の活性成分を含有しなければならない。前記組成物および調製物の割合は、もちろん、変化させることができ、便利がよいように単位の重量の約2乃至約75%、好ましくは25乃至60%の範囲内とすることもできる。このように治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、好適な投与量が得られるような量である。
【０１２３】
前記錠剤、トローチ、丸剤、およびカプセルなどは、以下のものを含有してもよい。それは、トラガカント、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤、リン酸2カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、およびアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびにショ糖、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味剤を添加してもよく、またはペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはサクランボ着味剤などの着味剤である。投与単位剤形がカプセルの場合、上述の種類の物質に加えて、液体状担体を含んでもよい。その他の各種の物質でコーティングとすることもでき、またはその他の場合には投与単位の物理的形状を改変してもよい。たとえば、錠剤、丸剤、またはカプセルをシェラック、糖、またはその両方でコーティングしてもよい。エリキシル剤のシロップ剤は、前記活性化合物、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボまたはオレンジ味などの着味剤を含有してもよい。
【０１２４】
本願発明の薬学的組成物は、たとえば、固体状、半固体状または液体状などの薬学的調製物の形状であって、本願発明の化合物、活性成分、外部、内部、または非経口に使用するのに好適な有機または無機担体もしくは賦形剤を1種類以上含有する、形状で用いてもよい。活性成分は、たとえば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、乳化剤、懸濁液、および使用に好適なその他の任意の形状のための、通常の無毒な薬学的に許容な担体とともに配合することもできる。使用可能な担体は、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイド状シリカ、バレイショデンプン、尿素、および固体状、半固体状、または液体状の調製物を製造するのに使用するために好適なその他の担体であって、さらに補助剤、安定化剤、増粘剤、および着色剤、ならびに香料も用いてよい。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは症状への望ましい作用を生じるのに十分な量の薬学的組成物に含まれる。
【０１２５】
錠剤などの固体状組成物を調製するために、主要活性成分を、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来の錠剤化成分、およびたとえば本願発明または無毒性の薬学的に許容なその塩の化合物の均質な混合物を含有する固体調剤前組成物を形成するための水などのその他の薬学的希釈剤と混合する。これらの調剤前組成物が均質であるという場合、前記組成物が錠剤、ピル、およびカプセルなどの均等に有効な単回投与剤形に容易に分割できるように、前記活性成分が前記組成物全体に均一に分散していることを意味する。その後、この固体状組成物を、本願発明の活性成分0.1乃至約500mgを含有する上述のタイプの単回投与剤形に分割する。新規組成物の錠剤またはピルは、持続的な活性の利点を得られるような投与剤形を提供するために、コーティングまたはその他の状態に配合することができる。たとえば、錠剤またはピルは、内部投与および外部投与成分であってよく、後者は前者の外被であってよい。この2種類の成分は、胃の中での分解に耐えるように働く腸溶層によって分割して、内部成分を十二指腸に無傷で通過させるか、または放出を遅延させることができる。さまざまな物質をそのような腸溶層またはコーティングに用いることができ、そのような物質には、多数のポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む物質などの、腸溶層またはコーティング用に用いることができる。
【０１２６】
本願発明の組成物が経口または注射による投与用に組み入れられてよい前記液体の形状には、水溶液、好適には着香シロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナツ油、またはピーナツ油などの許容な油による乳液、または静脈内投与に好適な可溶化剤もしくは乳化剤による乳液、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的賦形剤が含まれる。水性懸濁液に好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはゼラチンなどの合成および天然ゴムが含まれる。
【０１２７】
吸入または吹送用の組成物には、薬学的に許容な水性または有機溶媒に入れた溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、および粉末が含まれる。液体または固体組成物には、好適な薬学的に許容な上述の賦形剤が含まれてもよい。好ましくは、前記組成物は、局所または全身作用のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは滅菌の薬学的に許容な溶媒に入れた組成物は、不活性ガスを使用して噴霧することもできる。噴霧溶液は噴霧装置から直接呼吸してもよいし、または噴霧装置はフェイスマスク、テント、もしくは間欠的陽圧呼吸器に結合させてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を輸送する装置から、好ましくは経口または経鼻投与されてもよい。
【０１２８】
上述の臨床症状および疾患の処置のために、本願発明の化合物は、従来の無毒性の薬学的に許容な担体、アジュバント、および賦形剤を含有する投与単位剤形の状態で、経口、局所、非経口、吸入スプレーまたは直腸投与してもよい。本願明細書に用いられる非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術が含まれる。
【０１２９】
本願発明の化合物の調製の方法は、以下の合成スキームおよび実施例で説明する。以下のスキーム、実施例、および生物学的データは、本願発明を説明するのが目的であって、本願発明の範囲または精神を制限するものではない。
【実施例】
【０１３０】
新規チエノピリドン化合物の合成
本願発明による新規チエノピリジノンは、以下に示すとおりに合成した。
【０１３１】
一般構造が1である新規チエノピリジノンは、化３に示すとおり、アミン2とエステル3の間のカップリング反応によって合成することができる。
【０１３２】
【化３】
2008515907.tif 000007
【０１３３】
より具体的には、本願明細書に開示された化合物（m=0、n=1）は、化４および化５に図説される一連の反応によって合成した。ステップAでは、N-Boc-4-アミノピペリジン(4) をハロゲン化アルキル（R4X、X = BrまたはI）および炭酸カリウムのDMF溶液でN-アルキル化してから、トリフルオロ酢酸（TFA）ジクロロメタン溶液で処理して、R4-置換4-アミノピペリジンビスTFA塩2aを得た。一般構造1では、R1およびR2
にはHが含まれ、R3にはエチルまたはイソプロピル、ならびにMe、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Buが含まれる。R4 には、Me、Et、n-Pr、i-Pr、Ch2シクロプロピル、n-Bu、i-By、s-Bu、n-ペンチル、ベンジル、フェネチル、N-3-ヒドロキシプロピル、N-4-ヒドロキシブチル、N-2-ヒドロキシプロピル、またはN-5-ヒドロキシペンチルが含まれてもよい。
【０１３４】
【化４】
2008515907.tif 000008
【０１３５】
ステップBでは、置換または非置換2-アミノチオフェン-3-カルボキシレート（6）をアルデヒド、ケトン、またはジメトキシケタールで還元アルキル化したところ、アルキル化生成物7が得られた。ステップCでは、7を2段階の反応でエステル中間体3に転換した。エチル3-クロロ-3-オキソプロピネートとトリエチルアミンでアミド形成してから、ナトリウムメトキシドの存在下で分子内濃縮反応をした。ステップDでは、エステル3を、キシレン還流中で加熱してから、ジイソプロピルエチレンアミンの存在下で2aと反応させたところ、1aが得られた。  
【０１３６】
【化５】
2008515907.tif 000009
【０１３７】
実験
例1
6,7-ジヒドロ-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩
ステップA：1-エチルピペリジン-4-アミンの調製
ヨウ化エチル（0.18 mL、2.3 mmol）をN-Boc-4-アミノピペリジン（0.5 g、2.5 mmol）および炭酸カリウム（0.69
g、4.6 mmol）のDMF（10mL）懸濁液に加えた。その反応混合物を16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残留物を水に溶解し、エタノールで抽出して、その抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮したところ、オフホワイトの固体（0.53 g）を得た。この固体をトリフルオロ酢酸（5 mL）のジクロロメタン溶液（10
mL）で2時間処理した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残基をヘキサンと共蒸留して過剰なトリフルオロ酢酸を除去したところ、薄茶色の油状の標題化合物が得られた。
【０１３８】
ステップB：メチル2-（イソプロピルアミノ）チオフェン-3-カルボキシレートの調製
メチル2-アミノチオフェン-3-カルボキシレート（1.76 kg、11.2 mol）の氷酢酸（1.34 kg、22.3 mol）およびジクロロメタン（8 L）溶液に、トリフロロ酢酸（17.8
g、156 mmol）、2,2-ジメトキシプロパン（6.83 kg、65.6 mmol）およびトリアセトキシホウ素化ナトリウム（3.9 kg、18.4 mol）を加えた。その反応混合物を18時間、室温で撹拌し、飽和炭酸カリウム水溶液（13.5 L）で3時間かけて失活させ、水（21 L）で希釈した。有機層を収集して、水層をジクロロメタン（2 x 6 kg）で抽出した。混合した抽出物を塩化ナトリウム水溶液（10 kg）で洗浄し、減圧下で濃縮したところ、暗黒赤色の液体（2.4 kg）を得た。その残留物を、15kgのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィカラムで3%酢酸エチル-ヘプタンで溶出して精製したところ、薄黄色液体状の標題化合物が得られた。  1H NMR
(400 MHz、CDCl3): δ 7.00 (d、1 H)、6.15 (d、1 H)、3.80 (s、3 H)、3.51 (m、1 H)、1.30 (d、6 H)。
【０１３９】
ステップC：メチル6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレートの調製
0℃のメチル2-（イソプロピルアミノ）チオフェン-3-カルボキシレート（3.50 g、17.6 mol）のジクロロメタン（50 mL）溶液に、トリエチルアミン（5.33
g, 52.8 mmol）を加えてから、エチル3-クロロ-3-オキソプロピオネート（3.96 g, 26.3 mmol）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌して、濃縮して酢酸エチルに溶解した。この溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮したところ、暗赤色の油状残留物（3.50 g）が得られた。室温のこの残留物のメタノール（40 mL）溶液に、切り出したばかりのナトリウム金属片（0.77 g, 33.5 mmol）を少しずつ加え、緩やかに還流させた。付加の完了後、その反応混合物を還流下で18時間加熱し、室温まで冷却して濃縮した。その残留物を水に溶解し、得られた溶液をジクロロメタンで洗浄し、濃塩酸で酸化させて咲く実チルで抽出した。その抽出物を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから濃縮した。残留固体をエーテルから再結晶化させて、オフホワイトの固体状の標題化合物（1.92 g、収率41% ）を得た。  1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 13.84 (s、1 H)、7.33 (d、1 H)、6.91 (d、1 H)、4.83 (br、1 H)、4.01 (s、3 H)、1.63 (d、6 H)。
【０１４０】
ステップD：6,7-ジヒドロ-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミドの調製
メチル6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソチエノ-[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート（0.22 g、0.82 mmol）、1-エチルピペリジン-4-アミン（0.44 g、1.24 mmol）およびジイソプロピルエチレンアミン（0.35 mL、2.48 mmol）のエチレン（3 mL）溶液を、120℃で2時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄して、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィカラムで3%メタノールジクロロメタンで溶出して精製し、オフホワイトの固体状の標題化合物（0.20 g、収率67%）を得た。  1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.34 (br s、1 H)、7.37 (d、1 H)、6.95 (d、1 H)、4.01 (m、2 H)、3.03 (m、2 H)、2.63 (d、2 H)、2.41 (m、2 H)、2.12 (d、2 H)、1.81 (q、2 H)、1.62 (d、6 H)、1.18 (t、3 H); MS: m/e 364 (M+H+)。
【０１４１】
例2
6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソ-N-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
標題化合物は、例1で概説した方法と同様に合成したが、ステップAではヨウ化エチルをヨウ化プロピルに置換した。
【０１４２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ
10.30 (br s、1 H)、7.40 (d、1 H)、6.98 (d、1 H)、4.00 (br、1 H)、2.95 (m、2 H)、2.60-1.50 (m、10 H)、1.60 (d、6 H)、0.98 (t、3 H); MS: m/e 378 (M+H+)。
【０１４３】
例3
N-(1-ブチルピペリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
標題化合物は、例1で概説した方法と同様に合成したが、ステップAではヨウ化エチルをヨウ化ブチルに置換した。
【０１４４】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ
10.25 (br s、1 H)、7.37 (d、1 H)、6.94 (d、1 H)、3.96 (m、2 H)、2.85 (m、2 H)、2.35 (dd、2 H)、2.17 (t、2 H)、2.02 (d、2 H)、1.73-1.61 (m、7 H)、1.49 (m、2 H)、1.34 (m、2 H)、0.92 (t、3 H); MS: m/e 392 (M+H+)。
【０１４５】
例4
6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)-7-イソプロピル-6-オキソチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
標題化合物は、例1で概説した方法と同様に合成したが、ステップAではヨウ化エチルを3-ヨウドプロパン-1-オールに置換した。
【０１４６】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ
10.27 (br s、1 H)、7.37 (d、1 H)、6.94 (d、1 H)、3.98 (br、1 H)、3.82 (t、2 H)、3.00 (m、2 H)、2.64 (t、2 H)、2.20 (m、2 H)、2.04 (d、2 H)、1.76-1.62 (m、10 H); MS: m/e 394 (M+H+)。
【０１４７】
例5
N-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
標題化合物は、例1で概説した方法と同様に合成したが、ステップAではヨウ化エチルをヨウ化シクロプロピルメチルに置換した。
【０１４８】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ
10.50 (br s、1 H)、7.39 (d、1 H)、6.99 (d、1 H)、4.10 (br、1 H)、3.91-3.80
(m、1 H)、2.98-2.30
(m、4 H)、2.20 (d、2 H)、1.83-1.52 (m、4 H)、1.60 (d、6 H)、0.84-0.80
(m、1 H)、0.60-0.30
(m、2 H)、0.20 (m、2 H); MS: m/e 390 (M+H+)。
【０１４９】
例6
6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-N-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-7-イソプロピル-6-オキソチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
標題化合物は、例1で概説した方法と同様に合成したが、ステップAではヨウ化エチルをヨウ化イソブチルに置換した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ
10.27 (br s、1 H)、7.39 (d、1 H)、6.98 (d、1 H)、4.00 (br、1 H)、2.93 (d、2 H)、2.60-1.50 (m、8 H)、1.60 (d、6 H)、1.24 (m、1 H)、0.90 (d、6 H); MS: m/e 392 (M+H+)。
【０１５０】
例7
6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソ-N-(1-フェネチルピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
標題化合物は、例1で概説した方法と同様に合成したが、ステップAではヨウ化エチルを臭化フェネチルに置換した。
【０１５１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ
10.28 (br s、1 H)、7.37 (d、1 H)、7.31-7.26 (m、2 H)、7.23-7.19 (m、3 H)、6.94 (d、1 H)、3.99 (m、1 H)、2.93 (d、2 H)、2.82 (dd、2 H)、2.63 (dd、2 H)、2.29 (t、2 H)、2.05 (d、2 H)、1.76-1.62 (m、8 H); MS: m/e 440 (M+H+)。
【０１５２】
例8
6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロピル-6-オキソ-N-(1-ペンチルピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
標題化合物は、例1で概説した方法と同様に合成したが、ステップAではヨウ化エチルをヨウ化ペンチルに置換した。
【０１５３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ
10.23 (br s、1 H)、7.36 (d、1 H)、6.93 (d、1 H)、3.95 (m、1 H)、2.84 (m、2 H)、2.32 (m、2 H)、2.19-1.93 (m、4 H)、1.72-1.60
(m、8 H)、1.53-1.43
(m、2 H)、1.36-1.22
(m、4 H)、0.89 (t、3 H); MS: m/e 406 (M+H+)。
【０１５４】
例9
6,7-ジヒドロ-7-エチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-N-(1-プロピルピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
標題化合物は、例1で概説した方法と同様に合成したが、ステップAではヨウ化エチルをヨウ化プロピルに置換し、ステップBでは、2,2-ジメトキシプロパンをトリフルオロ酢酸を使用せずにアセトアルデヒドに置換した。
【０１５５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ
10.20 (br s、1 H)、7.36 (d、1 H)、6.95 (d、1 H)、4.15 (q、2 H)、3.96 (m、1 H)、2.85 (m、2 H)、2.32 (m、2 H)、2.20 (t、2 H)、2.03 (m、2 H)、1.72 (m、2 H)、1.53 (m、2 H)、1.40 (t、3 H)、0.89 (t、3 H); MS: m/e 364 (M+H+)。
【０１５６】
例10
6,7-ジヒドロ-7-エチル-4-ヒドロキシ-N-(1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)-6-オキソ-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
標題化合物は、例1で概説した方法と同様に合成したが、ステップAではヨウ化エチルを3-ヨードプロパン-1-オールに置換し、ステップBでは、2,2-ジメトキシプロパンをトリフルオロ酢酸を使用せずにアセトアルデヒドに置換した。
【０１５７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ
10.20 (br s、1 H)、7.36 (d、1 H)、6.95 (d、1 H)、4.15 (q、2 H)、3.96 (m、1 H)、3.00 (m、2 H)、2.82 (t、2 H)、2.64 (t、2 H)、2.20 (m、2 H)、2.03 (m、2 H)、1.72-1.62
(m、4 H)、1.40 (t、3 H); MS: m/e 380 (M+H+)。
【０１５８】
チエノピリジノン誘導体の生物学的活性
上述で合成した本願発明の化合物および5-HT4eレセプタへのその結合親和性を決定した。新規チエノピリドン誘導体の生物学的活性を表1に示す。
【０１５９】
【表１】
2008515907.tif 000010
【０１６０】
これらの本願発明の新規化合物は、たとえばアルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、パーキンソン病、吐き気、嘔吐（emesis）、嘔吐（vomiting）、プロキネシア、胃食道逆流病、神経性胃炎、うつ、不安、尿失禁、片頭痛、不整脈、心房細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃内容物排出障害、摂食障害、消化管障害、便秘、勃起不全、呼吸抑制を含む、たとえばセロトニン作動性機能低下または機能亢進などのセロトニン過剰または欠如を特徴とする広範囲の臨床症状の処置などにおいて、活性で選択的な5-HT4 レセプタモジュレータとして有用であることが期待される。  
【０１６１】
等価物
当業者であれば、ごく普通の実験を用いるのみで、ここに説明した特定の手順の等価物を数多く認識し、または確認できることであろう。このような等価物は、本願発明の範囲の包含するところであり、以下の請求項によって網羅される。各種の置換、変更、および改変は、請求項によって規定される本願発明の精神および範囲から逸脱しない範囲で、本願発明になされてもよい。その他の局面、利点、および改変点は、本願発明の範囲内である。本願明細書全体に引用されているすべての参考文献、発行済み特許、および公開済みの特許明細書の内容は、引用により本願明細書に援用される。それらの特許、出願書、および書類に記載の適切な成分、プロセス、および方法を、本願発明およびその実施態様のために選択してもよい。
【国際調査報告】
2008515907.tif 000015
2008515907.tif 000016
2008515907.tif 000017
2008515907.tif 000018
2008515907.tif 000019