(57)【要約】ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つに対して活性な化合物が開示され，これは，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つの調節を含む治療および／または予防方法に有用である。
2008521831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学構造：
【化１】
2008521831.tif 000031
［式中，
Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ５であり，Ｕ，Ｖ，Ｗ，およびＹの２個以下がＮであり；
Ｒ１は，任意に置換されていてもよいカルボキシルおよびカルボン酸アイソスターからなる群より選択され；
Ｒ２は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ１０，−ＳＲ１１，−ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９からなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，またはＲ３およびＲ４は一緒になって３−７員の任意に置換されていてもよいモノ−シクロアルキルまたは３−７員の任意に置換されていてもよいモノ−ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５は，それぞれの場合に独立して，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ１０，−ＳＲ１１，−ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，それぞれの場合に独立して，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ６および／またはＲ７が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ６および／またはＲ７が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，またはＲ６およびＲ７は，これらが結合している窒素と一緒になって５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ８は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ８が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は−Ｃ（Ｚ）−には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ８が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は−Ｃ（Ｚ）−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，および−ＯＲ１１からなる群より選択され；
Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ９が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は−Ｓ（Ｏ）ｍ−には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ９が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は−Ｓ（Ｏ）ｍ−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１０が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１０が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１１は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素はイオウまたは酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素はイオウまたは酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は，それぞれの場合に独立して，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され，またはＲ１２およびＲ１３は，これらが結合している窒素と一緒になって５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
ｍは１または２であり；
ＺはＯまたはＳであり；および
ｎは０，１，または２である］
を有する化合物，およびこれらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および立体異性体。
【請求項２】
Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹはＣＨであり，およびＶはＣＲ５である，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５は，水素，ハロ，１−３個のフルオロで任意に置換されていてもよい低級アルキル，１−３個のフルオロで任意に置換されていてもよい低級アルキルチオ，および１−３個のフルオロで任意に置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択される，請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である，請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹはＣＨであり，およびＶはＣＲ５である，請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は，水素，ハロ，１−３個のフルオロで任意に置換されていてもよい低級アルキル，１−３個のフルオロで任意に置換されていてもよい低級アルキルチオ，および１−３個のフルオロで任意に置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択される，請求項５記載の化合物。
【請求項７】
下記の化学構造：
【化２】
2008521831.tif 000032
［式中，
ＸおよびＵは，独立して，ＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ１は，任意に置換されていてもよいカルボキシルおよびカルボン酸アイソスターからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，またはＲ３およびＲ４は一緒になって３−７員の任意に置換されていてもよいモノ−シクロアルキルまたは３−７員の任意に置換されていてもよいモノ−ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５は，それぞれの場合に独立して，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ１０，−ＳＲ１１，−ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，それぞれの場合に独立して，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ６および／またはＲ７が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ６および／またはＲ７が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，またはＲ６およびＲ７は，これらが結合している窒素と一緒になって５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ８は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ８が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は−Ｃ（Ｚ）−には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ８が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は−Ｃ（Ｚ）−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，および−ＯＲ１１からなる群より選択され；
Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ９が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は−Ｓ（Ｏ）ｍ−には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ９が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は−Ｓ（Ｏ）ｍ−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１０が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１０が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１１は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素はイオウまたは酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素はイオウまたは酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は，それぞれの場合に独立して，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され，またはＲ１２およびＲ１３は，これらが結合している窒素と一緒になって５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ２４，Ｒ２５およびＲ２６は，独立して，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ１０，−ＳＲ１１，−ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９からなる群より選択され；
ｍは１または２であり；
ＺはＯまたはＳであり；および
ｎは０，１，または２である］
を有する化合物，およびこれらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および立体異性体。
【請求項８】
Ｒ２４およびＲ２５は水素である，請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ＸおよびＵはＣＨである，請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２６は，水素，ハロ，１−３個のフルオロで任意に置換されていてもよい低級アルキル，１−３個のフルオロで任意に置換されていてもよい低級アルキルチオ，および１−３個のフルオロで任意に置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択される，請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＰＰＡＲの調節が治療上の利益を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，前記被験者に有効量の請求項１記載のＰＰＡＲ調節剤を投与することを含む方法。
【請求項１２】
前記化合物がヒトへの投与について認可されたものである，請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記疾病または状態がＰＰＡＲ媒介性疾病または状態である，請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記疾病または状態が，肥満症，体重超過状態，高脂血症，付随する糖尿病性異常脂質血症および混合異常脂質血症，混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，症候群Ｘ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース寛容減損，インスリン耐性，ニューロパシーの糖尿病性合併症，ネフロパシー，網膜症または白内障，高血圧，冠状動脈性心臓病，心不全，高コレステロール血症，炎症，血栓症，うっ血性心不全，心血管疾患，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，高トリグリセリド血症，湿疹，乾癬，癌，痛み，肺および消化管に関連する状態，肥満症，食欲不振過食症および神経性食欲不振などの疾患に罹患している被験者における食欲および食物摂取の制限，神経変性性疾患，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，白斑，ブドウ膜炎，シェーグレン病，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，不妊症，ぜん息，慢性閉鎖性肺疾患，および黄斑変性からなる群より選択される，請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
ＰＰＡＲの調節が治療上の利益を与える疾病または状態に罹患しているかそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，前記被験者に有効量の請求項７記載のＰＰＡＲ調節剤を投与することを含む方法。
【請求項１６】
薬学的に許容しうる担体；および
請求項１記載の化合物，
を含む組成物。
【請求項１７】
請求項１６記載の組成物を含むキット。
【請求項１８】
さらに，前記組成物がヒトへの投与について認可されていることを示す文書を含む，請求項１７記載のキット。
【請求項１９】
前記組成物が，肥満症，体重超過状態，高脂血症，付随する糖尿病性異常脂質血症および混合異常脂質血症，混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，症候群Ｘ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース寛容減損，インスリン耐性，ニューロパシーの糖尿病性合併症，ネフロパシー，網膜症または白内障，高血圧，冠状動脈性心臓病，心不全，高コレステロール血症，炎症，血栓症，うっ血性心不全，心血管疾患，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，高トリグリセリド血症，湿疹，乾癬，癌，痛み，肺および消化管に関連する状態，肥満症，食欲不振過食症および神経性食欲不振などの疾患に罹患している被験者における食欲および食物摂取の制限，神経変性性疾患，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，白斑，ブドウ膜炎，シェーグレン病，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，不妊症，ぜん息，慢性閉鎖性肺疾患，および黄斑変性からなる群より選択される適応症について認可されたものである，請求項１７記載のキット。
【請求項２０】
薬学的に許容しうる担体；および
請求項７記載の化合物，
を含む組成物。
【請求項２１】
請求項２０記載の組成物を含むキット。
【請求項２２】
さらに，前記組成物がヒトへの投与について認可されたものであることを示す文書を含む，請求項２１記載のキット。
【請求項２３】
前記組成物が，肥満症，体重超過状態，高脂血症，付随する糖尿病性異常脂質血症および混合異常脂質血症，混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，症候群Ｘ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース寛容減損，インスリン耐性，ニューロパシーの糖尿病性合併症，ネフロパシー，網膜症または白内障，高血圧，冠状動脈性心臓病，心不全，高コレステロール血症，炎症，血栓症，うっ血性心不全，心血管疾患，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，高トリグリセリド血症，湿疹，乾癬，癌，痛み，肺および消化管に関連する状態，肥満症，食欲不振過食症および神経性食欲不振などの疾患に罹患している被験者における食欲および食物摂取の制限，神経変性性疾患，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，白斑，ブドウ膜炎，シェーグレン病，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，不妊症，ぜん息，慢性閉鎖性肺疾患，および黄斑変性からなる群より選択される適応症について認可されたものである，請求項２１記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターとして同定される核レセプターのファミリーに対する調節剤の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の記載は，読者が本発明を理解することを助けるためにのみ提供される。引用される参考文献または与えられる情報のいずれも，本発明に対する先行技術であると認めるものではない。本明細書において言及されるそれぞれの参考文献は，それぞれの参考文献が個々に本明細書の一部としてここに引用されることと同じ程度に，本明細書の一部として引用される。
【０００３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲｓ）は核レセプタースーパーファミリー中のサブファミリーを形成している。これまでに，別々の遺伝子によりコードされる３つのアイソフォームが同定されている：ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，およびＰＰＡＲδ。
【０００４】
マウスおよびヒトにおいて蛋白質レベルで発現されている２つのＰＰＡＲγアイソフォーム，γ１およびγ２がある。これらは，同じ遺伝子中での異なるプロモーターの使用，および続く選択的ＲＮＡプロセシングのために後者がそのＮ末端に３０個の追加のアミノ酸を有する点においてのみ異なる。ＰＰＡＲγ２は，主として脂肪組織中で発現されるが，ＰＰＡＲγ１は広範な組織で発現されている。
【０００５】
ネズミＰＰＡＲαはこの核レセプターサブクラスのクローニングされた最初のメンバーであり，その後ヒトからクローニングされている。ＰＰＡＲαは，代謝的に活性な多くの組織，例えば，肝臓，腎臓，心臓，骨格筋，および褐色脂肪で発現されている。これは単球，血管内皮，および血管平滑筋細胞にも存在する。ＰＰＡＲαの活性化には，齧歯類における肝ペルオキシソーム増殖，肝腫大，および肝細胞発癌が含まれる。これらの毒性効果はヒトでは認められないが，種を越えて同じ化合物がＰＰＡＲαを活性化する。
【０００６】
ヒトＰＰＡＲδは，１９９０年代の初期にクローニングされ，続いて齧歯類からクローニングされた。ＰＰＡＲδは，広範な種類の組織および細胞で発現されており，消化管，心臓，腎臓，肝臓，脂肪細胞および脳で最も高いレベルの発現が認められる。これまでのところ，ＰＰＡＲδ特異的遺伝子標的は同定されていない。
【０００７】
ＰＰＡＲは，制御される遺伝子のエンハンサー部位で特定のペルオキシソーム増殖因子応答要素（ＰＰＲＥ）に結合することにより標的遺伝子発現を制御する，リガンド依存性転写因子である。ＰＰＡＲは，ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）およびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含む機能的ドメインから構成されるモジュラー構造を有する。ＤＢＤはＰＰＡＲ応答性遺伝子の制御領域においてＰＰＲＥに特異的に結合する。ＤＢＤは，レセプターのＣ末端側の半分に位置しており，リガンド依存性活性化ドメインであるＡＦ−２を含む。各レセプターは，レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とのヘテロダイマーとしてそのＰＰＲＥに結合する。アゴニストの結合により，ＡＦ−２ドメインの一部から構成される結合の裂け目が生成して，ＰＰＡＲのコンフォメーションが変わって安定化され，転写コアクチベータのリクルートが生ずる。コアクチベータは，核レセプターが転写プロセスを開始する能力を増大させる。ＰＰＲＥにおけるアゴニスト誘導性ＰＰＡＲ−コアクチベータ相互作用の結果，遺伝子の転写が増加する。ＰＰＡＲによる遺伝子発現のダウンレギュレーションは，間接的メカニズムにより生ずるようである（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【０００８】
ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα）の最初のクローニングは，齧歯類肝臓ペルオキシソーム増殖剤の分子標的を探す過程において行われた。それ以後，多数の脂肪酸およびその誘導体，例えば種々のエイコサノイド類およびプロスタグランジン類が，ＰＰＡＲのリガンドとして働くことが示されている。すなわち，これらのレセプターは，栄養レベルの検知およびその代謝の調節において中心的な役割を果たすことができる。さらに，ＰＰＡＲは，糖尿病および異常脂質血症の治療に用いて成功している選択されたクラスの合成化合物の主要な標的である。このように，これらのレセプターの分子および生理学的特徴を理解することは，代謝性疾患を治療するために用いられる薬剤を開発し使用するために非常に重要になってきている。
【０００９】
Ｋｏｔａら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，５１：８５−９４）は，ＰＰＡＲが関与する生物学的メカニズムの概説であり，その中で，種々の状態の治療に，例えば，アテローム性動脈硬化症，関節炎および炎症性腸症候群などの慢性炎症性疾患，血管新生に伴う網膜疾患，受胎能力の増大，および神経変性性疾患の治療にＰＰＡＲ調節剤を使用する可能性が議論されている。
【００１０】
Ｙｏｕｓｅｆら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００４，３：１５６−１６６）は，ＰＰＡＲα，γおよびδアゴニストの抗炎症性効果について議論しており，ＰＰＡＲアゴニストがアルツハイマー病などの神経疾病，および炎症性大腸疾病および多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療に役割を有するかもしれないことを示唆する。アルツハイマー病の治療におけるＰＰＡＲアゴニストの潜在的な役割がＣｏｍｂｓら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２０（２）：５５８）に記載されており，パーキンソン病におけるＰＰＡＲアゴニストのそのような役割がＢｒｅｉｄｅｒｔら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，８２：６１５）において議論されている。アルツハイマー病の治療におけるＰＰＡＲアゴニストの関連する潜在的機能，すなわち，ＡＰＰプロセシング酵素であるＢＡＣＥ（Ｂｅｔａ−ｓｉｔｅ  ＡＰＰ  Ｃｌｅａｖｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ）の制御の機能がＳａｓｔｒｅら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，２３（３０）：９７９６）において議論されている。これらの研究は，集合的に，ＰＰＡＲアゴニストが補完的メカニズムで作用することにより種々の神経変性性疾患の治療において有益でありうることを示している。
【００１１】
また，ＰＰＡＲアゴニストの抗炎症性効果に関する議論も見いだされる：多発性硬化症およびアルツハイマー病に関連するもの（Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ２００４，１（１）：２９−３４）；慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびぜん息に関連するもの（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，１７０：２６６３−２６６９）；自己免疫疾患に関連するもの（Ｌｏｖｅｔｔ−Ｒａｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００４，１７２：５７９０−５７９８）；乾癬に関連するもの（Ｍａｌｈｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００５，６（９）：１４５５−１４６１）；多発性硬化症に関連するもの（Ｓｔｏｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，１６１：１１３−１２２）。
【００１２】
これまでに発見されたＰＰＡＲの広範な範囲の役割は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが，血管系が関与する広範な範囲の事象，例えば，アテローム硬化性プラークの形成および安定性，血栓症，血管緊張，血管新生，癌，妊娠，肺疾患，自己免疫疾患，および神経学的疾患において役割を果たしうることを示唆する。
【００１３】
ＰＰＡＲについて同定された合成リガンドの中にチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）がある。これらの化合物は，元々動物薬理学実験におけるそのインスリン抵抗性改善効果に基づいて開発された。その後，ＴＺＤが脂肪細胞分化および脂肪細胞遺伝子，例えば，脂肪細胞脂肪酸結合蛋白質ａＰ２の発現の増加を誘導することが見いだされた。これとは別に，ＰＰＡＲγがａＰ２遺伝子の脂肪細胞特異的発現を調節する制御要素と相互作用することが発見された。これらの影響力の大きい観察に基づいて，ＴＺＤがＰＰＡＲγリガンドおよびアゴニストであることを決定する実験が行われ，そのインビトロＰＰＡＲγ活性とインビボインスリン抵抗性改善作用との間に明確な相関関係が示された（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈ．＆Ｔｈｅｒ．，２００２，４：１６３−１７４）。
【００１４】
いくつかのＴＺＤ，例えば，トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾンは，２型糖尿病および耐糖能異常を有するヒトにおいてインスリン抵抗性改善および抗糖尿病性活性を有する。ファルグリタザール（Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）は，非常に強力な非ＴＺＤ性ＰＰＡＲ−γ−選択的アゴニストであり，最近，ヒトにおいて抗糖尿病性ならびに脂質変化効力を有することが示された。これらの強力なＰＰＡＲγリガンドに加えて，非ステロイド性抗炎症性剤（ＮＳＡＩＤ）の一部，例えば，インドメタシン，フェノプロフェンおよびイブプロフェンは，弱いＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα活性を示す（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【００１５】
高トリグリセリド血症の治療において有用であることが証明されている両親媒性のカルボン酸であるフィブレートはＰＰＡＲαリガンドである。この化合物群のプロトタイプメンバーであるクロフィブレートは，ＰＰＡＲを同定する前に開発され，齧歯類においてインビボアッセイを用いて脂質低下効力が評価された（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【００１６】
Ｆｕら（Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２５：９０９３）は，ＰＰＡＲα結合化合物であるオレイルエタノールアミドがマウスにおいて満腹感をもたらし体重増加を低下させることを示した。
【００１７】
クロフィブレートおよびフェノフィブレートは，ＰＰＡＲγの１０倍の選択性でＰＰＡＲαを活性化することが示されている。ベンザフィブレートは総アゴニストとして作用して，３つすべてのＰＰＡＲアイソフォームに対して同様の効力を示した。クロフィブレートの２−アリールチオ酢酸類似体であるＷｙ−１４６４３は，強力なネズミＰＰＡＲαアゴニストであり，ならびに弱いＰＰＡＲγアゴニストであった。ヒトにおいては，すべてのフィブレートは，有効な脂質低下活性を達成するためには高用量で使用しなければならない（２００−１，２００ｍｇ／日）。
【００１８】
ＴＺＤおよび非ＴＺＤはまた，デュアルＰＰＡＲγ／αアゴニストとしても同定されている。このクラスの化合物は，追加のＰＰＡＲαアゴニスト活性のため，糖尿病および脂質疾患の動物モデルにおいて，抗高血糖活性に加えて強力な脂質変更効力を有する。ＫＲＰ−２９７は，ＴＺＤデュアルＰＰＡＲγ／αアゴニストの一例である（Ｆａｊａｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２：１８７７９−１８７８９）。さらに，ＤＲＦ−２７２５およびＡＺ−２４２は，非ＴＺＤの二重ＰＰＡＲγ／αアゴニストである（Ｌｏｈｒａｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４：２６７５−２６７８；Ｃｒｏｎｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃａｍｂ．）２００１，９：６９９−７０６）。
【００１９】
ＰＰＡＲδの生理学的役割を明確にするために，このレセプターを選択的に活性化する新規化合物の開発が試みられてきた。上述したα−置換カルボン酸のうち，強力なＰＰＡＲδリガンドであるＬ−１６５０４１は，このレセプターに対してＰＰＡＲγより約３０倍高いアゴニスト選択性を示した。これはネズミＰＰＡＲαに対しては活性がなかった（Ｌｉｅｂｏｗｉｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２０００，４７３：３３３−３３６）。この化合物は，齧歯類において高密度リポ蛋白質のレベルを増加させることが見いだされている。また，ＧＷ５０１５１６は，肥満の，インスリン耐性アカゲザルにおいて，血清脂質パラメータの有益な変化を与える強力な，高度に選択的なＰＰＡＲδアゴニストであることが報告されている（Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００１，９８：５３０６−５３１１）。
【００２０】
上述の化合物に加え，ＰＰＡＲに対して活性のあるある種のチアゾール誘導体が記載されている（Ｃａｄｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ／ＵＳ０１／１４９３２０，ＷＯ０２／０６２７７４（その全体を本明細書の一部としてここに引用する）。
【００２１】
ある種の三環−α−アルキルオキシフェニルプロピオン酸が二重ＰＰＡＲα／γアゴニストとして記載されている（Ｓａｕｅｒｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５：７８９−８０４）。
【００２２】
ＰＰＡＲα／γ／δに対して同等の活性を有すると述べられている一群の化合物がＭｏｒｇｅｎｓｅｎら（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１３：２５７−２６０）に記載されている。
【００２３】
Ｏｌｉｖｅｒらは，逆コレステロール輸送を促進する選択的ＰＰＡＲδアゴニストを記述する（Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，上掲）。
【００２４】
Ｙａｍａｍｏｔｏら（米国特許３，４８９，７６７）は，"消炎作用，鎮痛作用および解熱作用"を有すると述べられている"１−（フェニルスルホニル）−インドリル脂肪酸誘導体"を記述する（カラム１，１６−１９行）。
【００２５】
Ｋａｔｏら（欧州特許出願９４１０１５５１．３，公開番号０６１０７９３Ａ１）は，３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸（６頁）および麻酔薬として有用な１−（２，３，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−インドール−３−プロピオン酸（９頁）の特定の四環系モルホリン誘導体の合成における中間体としての使用を開示する。
【００２６】
したがって，種々の疾病を治療するために，より安全な，より有効なＰＰＡＲアゴニスト，例えば，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲδ選択的アゴニスト，ならびにＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の２つまたは３つすべてに対して選択的なアゴニストが求められている。
【００２７】
本出願は，以下の出願のそれぞれの開示全体をすべての目的のために本明細書の一部としてここに引用する：米国特許出願１０／９３７，７９１（２００４年９月８日出願），米国特許出願１０／８９３，１３４（２００４年７月１６日出願），米国特許仮出願６０／４８８，５２３（２００３年７月１７日出願），米国特許仮出願６０／５５２，９９４（２００４年３月１２日出願），米国特許仮出願６０／６３１，７４６（２００４年１１月３０日出願），および米国特許仮出願６０／７１５，３１２（２００５年９月７日出願）（いずれも標題ＰＰＡＲ活性化合物）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
発明の概要
本発明は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つの調節を含む治療方法および／または予防方法において有用な，ＰＰＡＲに対して活性な化合物に関する。本発明に含まれるものは，ＰＰＡＲファミリー，すなわち，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγにわたる全活性（ｐａｎ−ａｃｔｖｉｔｙ）を有する化合物，ならびに単一のＰＰＡＲ，または３つのＰＰＡＲのうちの２つに対して有意な特異性（少なくとも５倍，１０倍，２０倍，５０倍，または１００倍高い活性）を有する化合物である。
【００２９】
１つの観点においては，本発明は，下記の式Ｉ：
【化３】
2008521831.tif 000003
式Ｉ
［式中，
Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ５であり，Ｕ，Ｖ，Ｗ，およびＹの２つ以下はＮであり；
Ｒ１は，任意に置換されていてもよいカルボキシルおよびカルボン酸アイソスターからなる群より選択され；
Ｒ２は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ１０，−ＳＲ１１，−ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９からなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，またはＲ３およびＲ４は一緒になって３−７員の任意に置換されていてもよいモノ−シクロアルキルまたは３−７員の任意に置換されていてもよいモノ−ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５は，それぞれの場合に独立して，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ１０，−ＳＲ１１，−ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，それぞれの場合に独立して，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ６および／またはＲ７が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ６および／またはＲ７が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，またはＲ６およびＲ７は，これらが結合している窒素と一緒になって５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ８は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ８が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は−Ｃ（Ｚ）−には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ８が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は−Ｃ（Ｚ）−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，および−ＯＲ１１からなる群より選択され；
Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ９が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は−Ｓ（Ｏ）ｍ−には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ９が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は−Ｓ（Ｏ）ｍ−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１０が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１０が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１１は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素はイオウまたは酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素はイオウまたは酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は，それぞれの場合に独立して，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され，またはＲ１２およびＲ１３は，これらが結合している窒素と一緒になって５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
ＺはＯまたはＳであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０，１，または２である］
の化合物，およびこれらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および立体異性体を含む。
【００３０】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｒ５は，水素，ハロ，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオ，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択される。１つの態様においては，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹはＣＨであり，ＶはＣＲ５である。１つの態様においては，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹはＣＨであり，ＶはＣＲ５であり，ここで，Ｒ５は，水素，ハロ，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオ，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択される。１つの態様においては，Ｒ２は，−ＯＲ１０，−ＳＲ１１，−ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７，または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９から選択される。１つの態様においては，Ｒ２は，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７，または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９から選択される。１つの態様においては，Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。１つの態様においては，Ｒ２は，−ＯＲ１０，−ＳＲ１１，−ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７，または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９から選択され，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹはＣＨであり，ＶはＣＲ５である。１つの態様においては，Ｒ２は，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７，または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９から選択され，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹはＣＨであり，ＶはＣＲ５である。１つの態様においては，Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹはＣＨであり，ＶはＣＲ５である。
【００３１】
式Ｉの化合物を含むある態様においては，化合物は，式Ｉについて示される二環コアが下記の構造の１つを有する式Ｉの構造を有する：
【化４】
2008521831.tif 000004
【００３２】
すなわち，式Ｉの化合物を含む特定の態様においては，化合物は，上述の二環コアを含む。そのような化合物は，式Ｉについて記述した置換基を含むことができるが，インドール構造の１位に対応する窒素以外の環窒素は置換されていないことが理解される。特定の態様においては，化合物は上述の二環コアの１つ，およびインドリルまたは他の二環コアを有する化合物について本明細書に示される置換パターンを有する。
【００３３】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，下記の式Ｉａ：
【化５】
2008521831.tif 000005
式Ｉａ
［式中，
Ｘ，Ｕ，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３ｍ，Ｚおよびｎは式Ｉについて定義したとおりであり；
Ｒ２４，Ｒ２５およびＲ２６は，独立して，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ１０，−ＳＲ１１，−ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ７，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９からなる群より選択される］
およびこれらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および立体異性体の構造を有する。
【００３４】
式Ｉａの化合物の１つの態様においては，ＸおよびＵはＣＨである。別の態様においては，ＸおよびＵはＣＨであり，Ｒ２４およびＲ２６は水素である。別の態様においては，ＸおよびＵはＣＨであり，Ｒ２４およびＲ２５は水素である。別の態様においては，ＸおよびＵはＣＨであり，Ｒ２５およびＲ２６は水素である。別の態様においては，Ｒ２４，Ｒ２５，およびＲ２６は，独立して，水素，ハロ，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオ，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択される。別の態様においては，ＸおよびＵはＣＨであり，Ｒ２４およびＲ２５は水素であり，Ｒ２６は水素以外であり，ここで，Ｒ２６は，ハロ，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオ，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択される。
【００３５】
式ＩまたはＩａの化合物の特定において，特に明確に示さない限り，そのような化合物の特定にはその化合物の薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００３６】
上述の化合物のある態様においては，Ｎ，Ｏ，ＳまたはＣ（Ｚ）が，さらにＮ，Ｏ，Ｓ，またはＣ（Ｚ）にも結合しているか，アルケニル基のアルケン炭素に結合しているか，またはアルキニル基のアルキン炭素に結合している炭素に結合している化合物は除かれる。したがって，ある態様においては，下記に示すような結合が存在する化合物は本発明から除かれる：−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｃ（Ｚ）−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｃ（Ｚ）−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｃ（Ｚ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｃ（Ｚ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＮＲ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｏ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｚ）−ＣＨ＝ＣＨ−，または−Ｃ（Ｚ）−Ｃ≡Ｃ−。
【００３７】
本明細書においては，特に記載しない限り，式ＩまたはＩａの化合物には，本明細書に記載される式ＩまたはＩａの化合物のサブグループおよび種（例えば，上述した特定の態様）が含まれる。
【００３８】
本発明の別の観点は，ＰＰＡＲに関連する疾病の治療のための式ＩまたはＩａの化合物の新規な用途に関する。本発明の別の観点は，式ＩまたはＩａの新規化合物に関する。
【００３９】
本発明の別の観点は，治療上有効量の式ＩまたはＩａの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体，賦形剤，および／または希釈剤を含む組成物に関する。組成物は，多数の異なる薬学的に活性な化合物，例えば，１またはそれ以上の式ＩまたはＩａの化合物を含むことができる。本明細書において用いる場合，化合物または組成物の"有効量"には，その意味において，非毒性であるが所望の治療効果を与えるのに十分な量の特定の化合物または組成物を含む。
【００４０】
別の観点においては，式ＩまたはＩａの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態またはＰＰＡＲの調節が治療上の利益を与える疾病または状態の治療のための医薬品の製造において用いることができる。
【００４１】
別の観点においては，本発明は，本明細書に記載される組成物を含むキットを提供する。特定の態様においては，組成物はバイアル，瓶，フラスコなどの中に包装されており，これらはさらに箱，封筒またはバッグ中に包装されていてもよい。組成物は米国食品医薬品局またはヒト等の哺乳動物への投与についての同様の規制当局により認可されたものである。組成物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態について哺乳動物，例えばヒトに対する投与が認可されている；キットは，組成物がＰＰＡＲ媒介性疾病または状態について哺乳動物，例えばヒトへの投与に適しているか認可されているとの注意書きまたは他の表示を含む。組成物は，単位投与量または１回投与量の形で，例えば，１回投与量の丸薬，カプセルとして包装されている。
【００４２】
別の観点においては，本発明は，哺乳動物に治療上有効量の式ＩまたはＩａの化合物，そのような化合物のプロドラッグまたはそのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することにより，哺乳動物において，疾病または状態，例えば，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態またはＰＰＡＲの調節が治療上の利益を与える疾病または状態を治療または予防する方法を提供する。化合物は単独で投与してもよく，医薬組成物の一部であってもよい。
【００４３】
疾病または状態の治療または予防に関連する観点および態様においては，疾病または状態は，肥満症，体重超過状態，高脂血症，異常脂質血症，例えば付随性糖尿病性異常脂質血症および混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，症候群Ｘ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース寛容減損，インスリン耐性，糖尿病性合併症（例えば，ニューロパシー，ネフロパシー，網膜症または白内障），高血圧，冠状動脈性心臓病，心不全，高コレステロール血症，炎症，血栓症，うっ血性心不全，心血管疾患（例えば，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，および高トリグリセリド血症），上皮過増殖性疾病（例えば，湿疹および乾癬），癌，神経障害性または炎症性痛み，肺および消化管に関連する状態，満症，食欲不振過食症および神経性食欲不振などの疾患に罹患している被験者における食欲および食物摂取の管理，神経変性性疾患，例えば，アルツハイマー病，パーキンソン病，および筋萎縮性側索硬化症，自己免疫疾患，例えば，１型糖尿病，白斑，ブドウ膜炎，シェーグレン病，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病および多発性硬化症，妊娠（例えば，受胎能力），気道平滑筋細胞が関与する疾病，例えば，ぜん息およびＣＯＰＤ，および血管新生関連状態，例えば，黄斑変性からなる群より選択される。
【００４４】
式ＩまたはＩａの化合物が関与する観点のある態様においては，化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の１つまたは任意の２つに特異的であり，例えば，ＰＰＡＲαに特異的；ＰＰＡＲδに特異的；ＰＰＡＲγに特異的；ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδに特異的；ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに特異的；ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγに特異的である。そのような特異性とは，化合物が，特定のＰＰＡＲ（１つまたは複数）に対して他のＰＰＡＲ（１つまたは複数）より少なくとも５倍高い活性（好ましくは少なくとも５倍，１０倍，２０倍，５０倍，または１００倍またはそれ以上の高い活性）を有することを意味し，ここで，活性は，ＰＰＡＲ活性を測定するのに適した生化学的アッセイ，例えば，当業者に知られるかまたは本明細書に記載される任意のアッセイを用いて測定する。別の態様においては，化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの３つすべてに対して有意な活性を有する。
【００４５】
ある態様においては，本発明の化合物は，一般に許容されているＰＰＡＲ活性アッセイで判定して，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの少なくとも１つに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。１つの態様においては，式ＩまたはＩａの化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの少なくとも任意の２つに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。１つの態様においては，式ＩまたはＩａの化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの３つすべてに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。上述の態様のいずれかに加えて，本発明の化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の１つ，またはＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の２つの特異的アゴニストである。ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの１つの特異的アゴニストは，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの１つに対するＥＣ５０がＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの他の２つに対するＥＣ５０より少なくとも約５倍，または１０倍，または２０倍，または５０倍，または少なくとも約１００倍低いものである。ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの２つの特異的アゴニストは，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの２つのそれぞれに対するＥＣ５０が，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの他方に対するＥＣ５０より少なくとも約５倍，または１０倍，または２０倍，または５０倍，または少なくとも約１００倍低いものである。
【００４６】
本発明のある態様においては，ＰＰＡＲに対して活性な式ＩまたはＩａの化合物はまた，望ましい薬理学的特性を有する。特定の態様においては，望ましい薬理学的特性は，ＰＰＡＲ総活性（ｐａｎ−ａｃｔｉｖｉｔｙ），ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，またはＰＰＡＲγ）の任意の１つに対するＰＰＡＲ選択性，任意の２つのＰＰＡＲ（ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ，またはＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ）に対する選択性，または２時間より長い，さらに４時間より長い，さらに８時間より長い血清半減期，水溶性，および１０％より高い，さらに２０％より高い経口生物利用性である。
【００４７】
さらに別の態様は，発明の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
発明の詳細な説明
上述の概要に示されるように，本発明は，ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）に関し，これは，ヒトおよび他の哺乳動物で同定されている。１またはそれ以上のＰＰＡＲに対して活性な，式ＩまたはＩａに対応する一群の化合物，特に１またはそれ以上のヒトＰＰＡＲに対して活性な化合物が同定された。これらの化合物を同定することにより，ＰＰＡＲの調節剤，例えば，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つのアゴニスト，ならびに二重ＰＰＡＲアゴニストおよび総アゴニスト（ｐａｎ−ａｇｏｎｉｓｔ），例えば，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方のアゴニスト，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方のアゴニスト，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの両方のアゴニスト，またはＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδのアゴニストとして用いることができる化合物が得られる。
【００４９】
本明細書において用いる場合，特に記載しないかぎり以下の定義が適用される。
【００５０】
"ハロ"または"ハロゲン"とは，単独でも組み合わせでも，すべてのハロゲン，すなわち，クロロ（Ｃｌ），フルオロ（Ｆ），ブロモ（Ｂｒ），またはヨード（Ｉ）を意味する。
【００５１】
"ヒドロキシル"とは，基−ＯＨを表す。
【００５２】
"チオール"または"メルカプト"とは，基−ＳＨを表す。
【００５３】
"アルキル"とは，単独でも組み合わせでも，１−２０個，好ましくは１−１５個の炭素原子（特に記載しない限り）を有する，アルカンから誘導されたラジカルを意味する。これは直鎖アルキルでも分枝鎖アルキルでもよく，シクロアルキル部分を含むかこれにより中断されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む。直鎖または分枝鎖のアルキル基は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生成する。この例としては，限定されないが，４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチルまたは２−メチル−シクロプロピルペンチルが挙げられる。多くの態様において，アルキルは，１−１５，１−８，１−６，１−４，または１−２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基であり，例えば，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル等である。"任意に置換されていてもよいアルキル"とは，未置換アルキルまたは，独立して任意の利用可能な原子に結合した，ハロ，ヒドロキシ，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアシルオキシ，任意に置換されていてもよいアリールオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ，チオール，任意に置換されていてもよい低級アルキルチオ，任意に置換されていてもよいアリールチオ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールチオ，任意に置換されていてもよいシクロアルキルチオ，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルチオ，任意に置換されていてもよいアルキルスルフィニル，任意に置換されていてもよいアリールスルフィニル，任意に置換されていてもよいヘテロアリールスルフィニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルスルフィニル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルスルフィニル，任意に置換されていてもよいアルキルスルホニル，任意に置換されていてもよいアリールスルホニル，任意に置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルスルホニル，任意に置換されていてもよいアミノ，任意に置換されていてもよいアミド，任意に置換されていてもよいアミジノ，任意に置換されていてもよい尿素，任意に置換されていてもよいアミノスルホニル，任意に置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ，任意に置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ，任意に置換されていてもよいシクロアルキルスルホニルアミノ，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルスルホニルアミノ，任意に置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ，任意に置換されていてもよいアリールカルボニルアミノ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ，任意に置換されていてもよいシクロアルキルカルボニルアミノ，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ，任意に置換されていてもよいカルボキシル，任意に置換されていてもよいアシル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル��任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロおよびシアノからなる群より選択される１−３個の基または置換基で置換されて安定な化合物を生成しているアルキルを表す。
【００５４】
"低級アルキル"とは，１−６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。"任意に置換されていてもよい低級アルキル"とは，低級アルキルまたは，独立して，任意の利用可能な原子に結合した，アルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基で置換されて安定な化合物を生成している低級アルキルを表す。
【００５５】
"低級アルキレン"とは，１−６個の炭素原子を有する，直鎖または分枝鎖の二価アルカンから同じ炭素原子または異なる炭素原子から２つの水素原子が除かれて誘導されたラジカルを表す。アルキレンの例としては，限定されないが，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。
【００５６】
"アルケニル"とは，単独でまたは組み合わせて，２−２０個，好ましくは２−１７個，より好ましくは２−１０，さらにより好ましくは２−８，最も好ましくは２−４個の炭素原子および少なくとも１つの，好ましくは１−３個の，より好ましくは１−２個の，最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む，直鎖，分枝鎖または環状の炭化水素を意味する。シクロアルケニル基の場合，２以上の炭素−炭素二重結合の共役は環に芳香性を付与するようなものではない。炭素−炭素二重結合は，シクロプロピルを除いてシクロアルキル部分中に含まれていてもよく，または直鎖または分枝鎖部分中に含まれていてもよい。アルケニル基の例としては，エテニル，プロペニル，イソプロペニル，ブテニル，シクロヘキセニル，シクロヘキセニルアルキル等が挙げられる。"任意に置換されていてもよいアルケニル"とは，アルケニルまたは，独立して，任意の利用可能な原子に結合した，アルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基で置換されて安定な化合物を生成しているアルケニルを表す。
【００５７】
"低級アルケニル"とは，２−６個の炭素原子を有するアルケニル基を表す。"任意に置換されていてもよい低級アルケニル"とは，低級アルケニルまたは，任意の利用可能な原子に結合した，アルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基で置換されて安定な化合物を生成している低級アルケニルを表す。
【００５８】
"アルキニル"とは，単独でまたは組み合わせて，２−２０個の，好ましくは２−１７個の，より好ましくは２−１０個の，さらにより好ましくは２−８個の，最も好ましくは２−４個の炭素原子を含み，少なくとも１つの，好ましくは１個の炭素−炭素三重結合を含む，直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の例としては，エチニル，プロピニル，ブチニル等が挙げられる。"任意に置換されていてもよいアルキニル"とは，アルキニルまたは，独立して，任意の利用可能な原子に結合した，アルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基で置換されて安定な化合物を生成しているアルキニルを表す。
【００５９】
"低級アルキニル"とは，２−６個の炭素原子を有するアルキニル基を表す。"任意に置換されていてもよい低級アルキニル"とは，低級アルキニルまたは，任意の利用可能な原子に結合した，アルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基で置換されて安定な化合物を生成している低級アルキニルを表す。
【００６０】
"低級アルコキシ"とは，基−ＯＲｅを表し，ここで，Ｒｅは，低級アルキルである。"任意に置換されていてもよい低級アルコキシ"とは，Ｒｅが任意に置換されていてもよい低級アルキルである低級アルコキシを表す。
【００６１】
"アシルオキシ"とは，基−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆを表し，ここで，Ｒｆは，水素，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールである。"任意に置換されていてもよいアシルオキシ"とは，Ｒｆは，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるアシルオキシを表す。
【００６２】
"アリールオキシ"とは，基−ＯＲｇを表し，ここで，Ｒｇはアリールである。"任意に置換されていてもよいアリールオキシ"とは，Ｒｇが任意に置換されていてもよいアリールであるアリールオキシまたはアリールオキシを表す。
【００６３】
"ヘテロアリールオキシ"とは，基−ＯＲｈを表し，ここで，Ｒｈはヘテロアリールである。"任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ"とは，Ｒｈが任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるヘテロアリールオキシを表す。
【００６４】
"シクロアルキルオキシ"とは，基−ＯＲｉを表し，ここで，Ｒｉはシクロアルキルである。"任意に置換されていてもよいシクロアルキルオキシ"とは，Ｒｉが任意に置換されていてもよいシクロアルキルであるシクロアルキルオキシを表す。
【００６５】
"ヘテロシクロアルキルオキシ"とは，基−ＯＲｊを表し，ここで，Ｒｊはヘテロシクロアルキルである。"任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ"とは，Ｒｊが任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであるヘテロシクロアルキルオキシを表す。
【００６６】
"低級アルキルチオ"とは，基−ＳＲｋを表し，ここで，Ｒｋは低級アルキルである。"任意に置換されていてもよい低級アルキルチオ"とは，Ｒｋが任意に置換されていてもよい低級アルキルである低級アルキルチオを表す。
【００６７】
"アリールチオ"とは，基−ＳＲＬを表し，ここで，ＲＬは，アリールである。"任意に置換されていてもよいアリールチオ"とは，ＲＬが任意に置換されていてもよいアリールであるアリールチオを表す。
【００６８】
"ヘテロアリールチオ"とは，基−ＳＲｍを表し，ここで，Ｒｍはヘテロアリールである。"任意に置換されていてもよいヘテロアリールチオ"とは，Ｒｍが任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるヘテロアリールチオを表す。
【００６９】
"シクロアルキルチオ"とは，基−ＳＲｎを表し，ここで，Ｒｎはシクロアルキルである。"任意に置換されていてもよいシクロアルキルチオ"とは，Ｒｎが任意に置換されていてもよいシクロアルキルであるシクロアルキルチオを表す。
【００７０】
"ヘテロシクロアルキルチオ"とは，基−ＳＲｏを表し，ここで，Ｒｏはヘテロシクロアルキルである。"任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルチオ"とは，Ｒｏが任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであるヘテロシクロアルキルチオを表す。
【００７１】
"アシル"とは，基−Ｃ（Ｏ）Ｒｐを表し，ここで，Ｒｐは，水素，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またヘテロアリールである。"任意に置換されていてもよいアシル"とは，Ｒｐが，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるアシルを表す。
【００７２】
"任意に置換されていてもよいアミノ"とは，基−ＮＲｑＲｒを表し，ここで，ＲｑおよびＲｒは，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいアシル，または任意に置換されていてもよいスルホニルであるか，または，ＲｑおよびＲｒは，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成することができる。
【００７３】
"任意に置換されていてもよいアミド"とは，基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｓＲｔを表し，ここで，ＲｓおよびＲｔは，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか，またはＲｓおよびＲｔは，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成することができる。
【００７４】
"任意に置換されていてもよいアミジノ"とは，基−Ｃ（＝ＮＲｕ）ＮＲｖＲｗを表し，ここで，Ｒｕ，Ｒｖ，およびＲｗは，独立して，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【００７５】
"任意に置換されていてもよい尿素"とは，基−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを表し，ここで，Ｒｘは，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，ＲｙおよびＲｚは，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか，またはＲｙおよびＲｚは，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成することができる。
【００７６】
"任意に置換されていてもよいスルホニル"とは，基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａａを表し，ここで，Ｒａａは，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００７７】
"任意に置換されていてもよいアミノスルホニル"とは，基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂｂＲｃｃを表し，ここで，ＲｂｂおよびＲｃｃは，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか，またはＲｂｂおよびＲｃｃは，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成することができる。
【００７８】
"カルボキシル"とは，基−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄｄを表し，ここで，Ｒｄｄは，水素，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールである。"任意に置換されていてもよいカルボキシル"は，Ｒｄｄが，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるカルボキシルを表す。
【００７９】
"カルボン酸アイソスター"とは，チアゾリジンジオン，ヒドロキサミン酸，アシル−シアナミド，テトラゾール，イソオキサゾール，スルホネート，およびスルホンアミドから選択される基を表す。機能的な用語であるカルボン酸アイソスターは，類似の物理学的特性，例えば，限定されないが，分子サイズまたは分子の形状によりカルボン酸を模倣する。イソオキサゾールは，低級アルキル，１−３個のフルオロ，アリールまたはヘテロアリールで置換された低級アルキルで任意に置換されていてもよく，ここでアリールまたはヘテロアリールは，ハロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオから選択される１−３個の基または置換基で任意に置換されていてもよい。スルホンアミドは，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，アシル，アリールおよびヘテロアリールで任意に置換されていてもよく，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，ハロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオから選択される１−３個の基または置換基で任意に置換されていてもよい。
【００８０】
"アリール"とは，フェニルまたはナフチル等の芳香族炭化水素を含む環系を表し，これは，好ましくは５−７個，より好ましくは５−６個の環メンバーのシクロアルキルと縮合していてもよい。"任意に置換されていてもよいアリール"とは，アリール，または任意の利用可能な原子に結合した，１−３個の，アルキルの定義の段落で定義した基または置換基，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，または任意に置換されていてもよい低級アルキニルで置換されて安定な化合物を生成しているアリールを表す。
【００８１】
"アラルキル"とは，基−Ｒｅｅ−Ａｒを表し，ここでＡｒはアリール基であり，Ｒｅｅは低級アルキレンである。"任意に置換されていてもよいアラルキル"とは，アラルキルまたは，低級アルキレン基が任意の利用可能な原子に結合したアルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基で置換されて安定な化合物を生成しているアラルキルを表し，ここで，アリール基は，任意の利用可能な原子に結合した，１−３個の，アルキルの定義の段落で定義した基または置換基，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，または任意に置換されていてもよい低級アルキニルで任意に置換されて，安定な化合物を生成していてもよい。
【００８２】
"ヘテロアリール"とは，単独でまたは組み合わせて，Ｏ，Ｓ，およびＮからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の，好ましくは１−４個，より好ましくは１−３個，さらにより好ましくは１−２個の複素原子を有する，５または６個の環原子を含む単環の芳香族環構造，または８−１０個の原子を有する二環芳香族基を意味する。ヘテロアリールはまた酸化されたＳまたはＮ，例えば，スルフィニル，スルホニル，および３級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。炭素または窒素原子は，安定な芳香族環が保持されるようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては，限定されないが，ピリジニル，ピリダジニル，ピラジニル，キナオキサリル，インドリジニル，ベンゾ［ｂ］チエニル，キナゾリニル，プリニル，インドリル，キノリニル，ピリミジニル，ピロリル，オキサゾリル，チアゾリル，チエニル，イソオキサゾリル，オキサチアジアゾリル，イソチアゾリル，テトラゾリル，イミダゾリル，トリアジニル，フラニル，ベンゾフリル，およびインドリルが挙げられる。"任意に置換されていてもよいヘテロアリール"とは，ヘテロアリールまたは，アルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基，または任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，または任意に置換されていてもよい低級アルキニルで置換されて，任意の利用可能な炭素または窒素に結合して安定な化合物を生成しているヘテロアリールである。
【００８３】
"ヘテロアラルキル"とは，式−Ｒｆｆ−ＨｅｔＡｒを表し，ここで，ＨｅｔＡｒはヘテロアリール基であり，Ｒｆｆは低級アルキレンである。"任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル"とは，ヘテロアラルキルまたは，低級アルキレン基が任意の利用可能な原子に結合したアルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基で任意に置換されて安定な化合物を生成しているヘテロアラルキルを表し，ここで，ヘテロアリール基は，任意の利用可能な炭素または窒素に結合した，アルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，または任意に置換されていてもよい低級アルキニルで任意に置換されて安定な化合物を生成していてもよい。
【００８４】
"シクロアルキル"とは，１つの環あたり３−８個，より好ましくは３−６個の環メンバーを有する，飽和または不飽和の，非芳香族性の，単環，二環または三環の炭素環系を表し，例えば，シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル，アダマンチル等が挙げられる。"任意に置換されていてもよいシクロアルキル"とは，シクロアルキルまたは，任意の利用可能な原子に結合した，アルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，または任意に置換されていてもよい低級アルキニルで安定な化合物を生成しているシクロアルキルを表す。
【００８５】
"シクロアルキルアルキル"とは，基−Ｒｇｇ−Ｃｙｃを表し，ここで，Ｃｙｃはシクロアルキル基であり，Ｒｇｇは低級アルキレン基である。"任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル"とは，シクロアルキルアルキルまたは，アルキレン基が任意の利用可能な原子に結合した，アルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基で置換されて安定な化合物を生成しているシクロアルキルアルキルを表し，ここで，シクロアルキル基は，利用可能な原子に結合した，アルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，または任意に置換されていてもよい低級アルキニルで任意に置換されて安定な化合物を生成していてもよい。
【００８６】
"ヘテロシクロアルキル"とは，５−１０個の原子を有し，このうち環中の１−３個炭素原子はＯ，ＳまたはＮの複素原子により置き換えられており，任意に，５−６員環のベンゾまたはヘテロアリールと縮合していてもよい，飽和または不飽和の，非芳香族性のシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキルはまた，酸化されたＳまたはＮ，例えば，スルフィニル，スルホニルおよび３級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。ヘテロシクロアルキル環の結合点は，安定な環が保持されるような炭素または窒素原子であｒく。ヘテロシクロアルキル基の例としては，限定されないが，モルホリノ，テトラヒドロフラニル，ジヒドロピリジニル，ピペリジニル，ピロリジニル，ピペラジニル，ジヒドロベンゾフリル，およびジヒドロインドリルが挙げられる。"任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル"とは，ヘテロシクロアルキルまたは，任意の利用可能な炭素または窒素に結合した，アルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，または任意に置換されていてもよい低級アルキニルで置換されて安定な化合物を形成していてもよいヘテロシクロアルキルを表す。
【００８７】
"ヘテロシクロアルキルアルキル"とは，基−Ｒｈｈ−Ｈｅｔを表し，ここで，Ｈｅｔはヘテロシクロアルキル基であり，Ｒｈｈは低級アルキレン基である。"任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル"とは，ヘテロシクロアルキルアルキルまたは，低級アルキレン基が任意の利用可能な原子に結合した，アルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基で任意に置換されて安定な化合物を生成していてもよいヘテロシクロアルキルアルキルを表し，ここで，ヘテロシクロアルキル基は，任意の利用可能な炭素または窒素に結合した，アルキルの定義の段落で定義した１−３個の基または置換基，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，または任意に置換されていてもよい低級アルキニルで任意に置換されて安定な化合物を生成していてもよい。
【００８８】
"任意に置換されていてもよいアルキルスルフィニル"とは，基−Ｓ（Ｏ）Ｒｉｉを表し，ここで，Ｒｉｉは，任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【００８９】
"任意に置換されていてもよいアリールスルフィニル"とは，基−Ｓ（Ｏ）Ｒｊｊを表し，ここで，Ｒｊｊは，任意に置換されていてもよいアリールである。
【００９０】
"任意に置換されていてもよいヘテロアリールスルフィニル"とは，基−Ｓ（Ｏ）Ｒｋｋを表し，ここで，Ｒｋｋは，任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００９１】
"任意に置換されていてもよいシクロアルキルスルフィニル"とは，基−Ｓ（Ｏ）ＲＬＬを表し，ここで，ＲＬＬは，任意に置換されていてもよいシクロアルキルである。
【００９２】
"任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルスルフィニル"とは，基−Ｓ（Ｏ）Ｒｍｍを表し，ここで，Ｒｍｍは，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
【００９３】
"任意に置換されていてもよいアルキルスルホニル"とは，基−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎｎを表し，ここで，Ｒｎｎは，任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【００９４】
"任意に置換されていてもよいアリールスルホニル"とは，基−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏｏを表し，ここで，Ｒｏｏは，任意に置換されていてもよいアリールである。
【００９５】
"任意に置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル"とは，基−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐｐを表し，ここで，Ｒｐｐは，任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００９６】
"任意に置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル"とは，基−Ｓ（Ｏ）２Ｒｑｑを表し，ここで，Ｒｑｑは，任意に置換されていてもよいシクロアルキルである。
【００９７】
"任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルスルホニル"とは，基−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒｒを表し，ここで，Ｒｒｒは，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
【００９８】
"任意に置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ"とは，基−ＮＲｓｓＳ（Ｏ）２Ｒｔｔを表し，ここで，Ｒｔｔは，任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒｓｓは，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【００９９】
"任意に置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ"とは，基−ＮＲｕｕＳ（Ｏ）２Ｒｖｖを表し，ここで，Ｒｖｖは，任意に置換されていてもよいアリールであり，Ｒｕｕは，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【０１００】
"任意に置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ"とは，基−ＮＲｗｗＳ（Ｏ）２Ｒｘｘを表し，ここで，Ｒｘｘは，任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，Ｒｗｗは，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【０１０１】
"任意に置換されていてもよいシクロアルキルスルホニルアミノ"とは，基−ＮＲｙｙＳ（Ｏ）２Ｒｚｚを表し，ここで，Ｒｚｚは，任意に置換されていてもよいシクロアルキルであり，Ｒｙｙは，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【０１０２】
"任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルスルホニルアミノ"とは，基−ＮＲｂａＳ（Ｏ）２Ｒｂｃを表し，ここで，Ｒｂｃは，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり，Ｒｂａは，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【０１０３】
"任意に置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ"とは，基−ＮＲｂｄＣ（Ｏ）Ｒｂｅを表し，ここで，Ｒｂｅは，任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒｂｄは，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【０１０４】
"任意に置換されていてもよいアリールカルボニルアミノ"とは，基−ＮＲｂｆＣ（Ｏ）Ｒｂｇを表し，ここで，Ｒｂｇは，任意に置換されていてもよいアリールであり，Ｒｂｆは，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【０１０５】
"任意に置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ"とは，基−ＮＲｂｈＣ（Ｏ）Ｒｂｉを表し，ここで，Ｒｂｉは，任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，Ｒｂｈは水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【０１０６】
"任意に置換されていてもよいシクロアルキルカルボニルアミノ"とは，基−ＮＲｂｊＣ（Ｏ）Ｒｂｋを表し，ここで，Ｒｂｋは，任意に置換されていてもよいシクロアルキルであり，Ｒｂｊは水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【０１０７】
"任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ"とは，基−ＮＲｂｌＣ（Ｏ）Ｒｂｍを表し，ここで，Ｒｂｍは，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり，Ｒｂｌは水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【０１０８】
本明細書において用いる場合，"リガンド"および"調節剤"との用語は，標的生物分子，例えばＰＰＡＲの活性を変化させる化合物を表すために同等に用いられる。一般に，リガンドまたは調節剤は小分子であり，ここで，"小分子"とは，１５００ダルトンまたはそれ未満，または好ましくは１０００ダルトンまたはそれ未満，８００ダルトンまたはそれ未満，または６００ダルトンまたはそれ未満の分子量を有する化合物を表す。ＰＰＡＲの影響は，例えば，転写コアクチベータまたは転写コリプレッサへの結合を増加または減少させることにより，化合物により調節されて，種々の標的蛋白質の発現レベルまたは他の転写因子の活性が変化しうる。一例では，ＰＰＡＲアゴニストコアクチベータへの結合を増強することにより機能することができ，別の例ではアンタゴニストはコリプレッサへの結合を増加させることができる。別の場合には，調節は，アゴニスト（天然のまたは非天然の）のＰＰＡＲへの結合を妨害または増強することにより生じうる。アゴニストと結合すると，ＰＰＡＲのコンフォメーションは変化し，ＡＦ−２ドメインの一部から作られる結合クレフトが形成され，転写コアクチベータのリクルートが生じうるように安定化される。コアクチベータは核レセプターが転写プロセスを開始することを可能とする。ＰＰＲＥにおけるアゴニスト誘導性のＰＰＡＲとコアクチベータとの相互作用の結果は，遺伝子の転写の増加である。さらに，リガンドおよびＰＰＡＲの調節剤に関連して，"ＰＰＡＲに対して特異的"との用語および同様の用語は，特定の化合物が，特定の生物中に存在するかまたは元々特定の生物から単離された他の生物分子に対するより統計的に高い程度で，例えば，少なくとも２倍，３倍，４倍，５倍，１０倍，２０倍，５０倍，１００倍，または１０００倍高い程度で，ＰＰＡＲに結合することを意味する。また，結合以外の生物学的活性を示す場合には，"ＰＰＡＲに特異的"との用語は，特定の化合物がＰＰＡＲに対して他の生物分子に対するより高い生物学的効果を有することを示す（例えば，結合特異性について示されるレベルで）。同様に，特異性は，特定の臓器中に存在するかまたは元々特定の臓器から単離された他のＰＰＡＲアイソフォームと比較して特定のＰＰＡＲアイソフォームに対するものであってもよい。ＰＰＡＲと相互作用するリガンドの文脈においては，"に及ぼす活性"，"に対する活性，"および同様の用語は，そのようなリガンドが，一般に認められているＰＰＡＲ活性アッセイにより判定して，少なくとも１つのＰＰＡＲに関して，１０ｍＭ未満，１ｍＭ未満，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０を有することを意味する。
【０１０９】
また，生物分子標的に結合する化合物の文脈においては，"より高い特異性"との用語は，化合物が，関連する結合条件下で存在しうる別の生物分子（単数または複数）に対するより高い程度で特定の標的に結合することを示し，ここでそのような他の生物分子に対する結合は，特定の標的に対する結合とは異なる生物学的活性を生ずる。場合によっては，特異性は限定された組の他の生物分子に関するものであり，例えば，ＰＰＡＲの場合には，場合によっては他のレセプターを参照し，または，特定のＰＰＡＲについてはこれは他のＰＰＡＲでありうる。特定の態様においては，より高い特異性は，少なくとも２倍，３倍，４倍，５倍，８倍，１０倍，５０倍，１００倍，２００倍，４００倍，５００倍，または１０００倍高い特異性である。
【０１１０】
"医薬組成物"との用語は，治療上有意の量の活性剤を含む調製物を表し，これは被験者への投与に適合した形態で調製される。すなわち，調製物は"薬学的に許容しうる"ものであり，このことは，合理的に慎重な医師が，治療すべき疾病または状態およびそれぞれの投与の経路を考慮して，その物質を患者に投与することを避けるような特性を有しないことを示す。多くの場合に，そのような医薬組成物は無菌調製物，例えば注射剤用である。
【０１１１】
"ＰＰＡＲ媒介性"の疾病または状態および同様の用語は，ＰＰＡＲの生物学的機能が疾病または状態の発症および／または経過に影響を及ぼすか，および／またはＰＰＡＲの調節が疾病または状態の発症，経過，および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。同様に，"ＰＰＡＲの調節が治療上の利益を与える"との語句は，被験者におけるＰＰＡＲの活性のレベルの調節が，そのような調節が疾病の重篤性および／または持続性を低下させ，疾病または状態の発症の可能性を減少させるか遅らせ，および／または疾病または状態の１またはそれ以上の症状の改善を引き起こすものであることを表す。ある場合には，疾病または状態は，ＰＰＡＲアイソフォームの任意の１またはそれ以上，例えば，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ，またはＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，およびＰＰＡＲδにより媒介されるものでありうる。
【０１１２】
"組成物"との用語は，意図される動物被験者に治療目的で投与するのに適しており，少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む処方物を表す。
【０１１３】
"治療上有効"との用語は，その物質または物質の量が，疾病または医学的状態の１またはそれ以上の症状を予防，軽減または改善するか，および／または治療している被験者の生存を長くするのに有効であることを示す。
【０１１４】
"薬学的に許容しうる塩"とは，特定の化合物の遊離酸および塩基形の生物学的効力を保持し，生物学的にまたは他の理由により許容しえないものではない塩を意味することが意図される。本発明の化合物は，十分に酸性の，十分に塩基性の，または両方の官能基を有することができ，したがって，多数の無機または有機塩基，および無機および有機酸のいずれかと反応して，薬学的に許容しうる塩を形成することができる。薬学的に許容しうる塩の例としては，本発明の化合物を無機または有機酸または塩基と反応させることにより製造される塩が挙げられ，例えば，ナトリウム，塩化物，硫酸塩，ピロ硫酸塩，硫酸水素塩，亜硫酸塩，亜硫酸水素塩，リン酸塩，一水素リン酸塩，二水素リン酸塩，メタリン酸塩，ピロリン酸塩，塩化物，臭化物，ヨウ化物，酢酸塩，プロピオン酸塩，デカン酸塩，カプロン酸塩，アクリル酸塩，ギ酸塩，イソ酪酸塩，カプロン酸塩，ヘプタン酸塩，プロピオール酸塩，シュウ酸塩，マロン酸塩，コハク酸塩，スベリン酸塩，セバシン酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，ブチン−１，４−ジオエート，ヘキシン−１，６−ジオエート，安息香酸塩，クロロ安息香酸塩，メチル安息香酸塩，ジニトロ安息香酸塩，ヒドロキシ安息香酸塩，メトキシ安息香酸塩，フタル酸塩，スルホン酸塩，キシレンスルホン酸塩，フェニル酢酸塩，フェニルプロピオン酸塩，フェニル酪酸塩，クエン酸塩，乳酸塩，．ガンマヒドロキシ酪酸塩，グリコール酸塩，酒石酸塩，メタンスルホン酸塩，プロパンスルホン酸塩，ナフタレン−１−スルホン酸塩，ナフタレン−２−スルホン酸塩，およびマンデル酸塩などの塩が挙げられる。
【０１１５】
"薬学的に許容しうる代謝産物"との用語は，薬学的に許容しうる産物を表し，これは，被験者または患者の身体中で特定の化合物（またはその塩）が代謝されることにより産生される活性産物でありうる。化合物の代謝産物は，当該技術分野において知られる日常的な手法を用いて同定することができ，その活性は，本明細書に記載されるような試験を用いて測定することができる。例えば，ある化合物においては，薬理学的活性を維持したまま１またはそれ以上のアルコキシ基が代謝されてヒドロキシル基になることができ，および／またはカルボキシル基がエステル化，例えば，グルクロン酸化されることができる。ある場合には，２以上の代謝産物が存在し，ここで，中間体代謝産物（単数または複数）がさらに代謝されて活性な代謝産物が得られる。例えば，ある場合には，代謝的グルクロン酸化から生ずる誘導体化合物は不活性であるか活性が低く，さらに代謝されて活性な代謝産物が生ずるかもしれない。
【０１１６】
"ＰＰＡＲ"との用語は，当該技術分野において認識されているように，ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを表す。上述したように，ＰＰＡＲファミリーには，ＰＰＡＲα（ＰＰＡＲａまたはＰＰＡＲアルファとも称される），ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲｄまたはＰＰＡＲデルタとも称される），およびＰＰＡＲγ（ＰＰＡＲｇまたはＰＰＡＲガンマとも称される）が含まれる。個々のＰＰＡＲは，その配列により識別することができ，例示的な参照配列の受託番号は以下のとおりである：ＮＭ＿００５０３６（ｈＰＰＡＲａのｃＤＮＡ配列）（配列番号），ＮＰ＿００５０２７（ｈＰＰＡＲａの蛋白質配列）（配列番号），ＮＭ＿０１５８６９（ｈＰＰＡＲｇアイソフォーム２のｃＤＮＡ配列）（配列番号），ＮＰ＿０５６９５３（ｈＰＰＡＲｇアイソフォーム２の蛋白質配列）（配列番号），ＮＭ＿００６２３８（ｈＰＰＡＲｄのｃＤＮＡ配列）（配列番号），およびＮＰ＿００６２２９（ｈＰＰＡＲｄの蛋白質配列）（配列番号）。当業者は，アレル変異に起因する配列の相違が存在するであろうことを認識し，かつ他の動物，特に他の哺乳動物が対応するＰＰＡＲを有しており，これは既に同定されているかまたは配列アラインメントおよび活性の確認により容易に同定することができ，これを用いることができることも認識するであろう。当業者はまた，ＰＰＡＲ活性を破壊することなくＰＰＡＲ配列に改変を導入しうることも認識するであろう。例えば，改変により，改変されたＰＰＡＲが実質的に正常なリガンド結合を欠失する程度に結合部位コンフォメーションが変化しない場合，そのような改変型ＰＰＡＲもまた本発明において用いることができる。
【０１１７】
本明細書においてリガンドの設計および開発に関連して用いる場合，"結合する"および"結合"との用語または同様の用語は，特定の分子間の非共有結合的なエネルギー的に有利な会合を表す（すなわち，結合している状態は分離されている状態よりもより低い自由エネルギーを有し，これは熱量測定により測定することができる）。標的への結合については，結合は少なくとも選択的である。すなわち，化合物は，同様の結合部位を有しない無関係の蛋白質に対する非特異的結合と比較して，特定の標的にまたは標的ファミリーのメンバーの結合部位に優先的に結合する。例えば，非特異的結合を評価または制御するためにしばしばＢＳＡが用いられる。さらに，会合が結合であると考えられるためには，分離した状態から結合した状態に移行する自由エネルギーの減少は，関与する分子に適した生化学的アッセイにおいて会合が検出可能なほど十分でなければならない。
【０１１８】
"アッセイする"とは，実験条件を作成し実験条件の特定の結果に関するデータを集めることを意味する。例えば，酵素は，検出可能な基質に対して作用するその能力に基づいてアッセイすることができる。同様に，例えば，化合物またはリガンドは，特定の標的分子に結合する能力，および／または標的分子の活性を調節する能力に基づいてアッセイすることができる。
【０１１９】
結合アッセイに関連して"バックグラウンドシグナル"とは，特定のアッセイについて，標的分子に結合する試験化合物，分子スキャフォールド，またはリガンドの非存在下で標準的な条件下で記録されるシグナルを意味する。当業者は，バックグラウンドシグナルを決定するための一般に認められる方法が存在し，広く利用可能であることを理解するであろう。
【０１２０】
"結合部位"とは，リガンドが非共有結合的に結合しうる標的分子の領域を意味する。結合部位は特定の形状を具体的に表し，しばしば結合部位中に存在する多数の結合ポケットを含む。特定の形状はしばしば一群の分子，例えば分子ファミリーの中で保存されている。ある群の結合部位はまた，例えば，化学成分，結合ポケットの存在，および／または，結合部位または結合部位のある一部における静電荷等の保存構造を含むことができ，これらはいずれも結合部位の形状に影響を与えうる。
【０１２１】
"結合ポケット"とは，結合部位中の特定の容積を意味する。結合ポケットは，標的分子の原子により少なくとも部分的に囲まれている結合部位中の特定の空間である。すなわち，結合ポケットは，結合部位中の特定の形状，くぼみ，または空洞である。結合ポケットは，別の分子の非共有結合に重要な特定の化学基または構造，例えば，分子間のイオン結合，水素結合，ファンデルワールス結合，または疎水的相互作用に寄与する基を含むことができる。
【０１２２】
"化学構造"または"化学的サブ構造"とは，分子の一部を構成するすべての定義しうる原子または原子の群を意味する。通常は，スキャフォールドまたはリガンドの化学的サブ構造は，スキャフォールドまたはリガンドの標的分子への結合において役割を有する可能性があり，またはスキャフォールドまたはリガンドの三次元形状，静電的荷電，および／またはコンフォメーションの特性に影響を及ぼす可能性がある。
【０１２３】
標的分子に結合した結合化合物に関して"幾何学的配置"とは，結合化合物およびその構成原子の少なくともいくつかと，標的分子の結合ポケットおよび／または少なくとも部分的に結合ポケットを規定する原子との空間的関係を意味する。
【０１２４】
"ｃｌｏｇＰ"とは，化合物の計算されたｌｏｇＰを意味し，"Ｐ"は，化合物の親油性相と水性相の間，通常はオクタノールと水との間の分配係数を表す。
【０１２５】
標的に結合する化合物の文脈においては，"より高いアフィニティー"との用語は，化合物が参照化合物より，または参照条件における同じ化合物より強く，すなわち，より低い解離定数で結合することを示す。特定の態様においては，より高いアフィニティーとは，少なくとも２，３，４，５，８，１０，５０，１００，２００，４００，５００，１０００，または１０，０００倍高いアフィニティーである。
【０１２６】
"中程度の親和性"で結合するとは，標準的な条件下で約２００ｎＭ−約１μＭのｋｄで結合することを意味する。"中程度に高い親和性"とは，約１ｎＭ−約２００ｎＭのｋｄで結合することを意味する。"高い親和性"で結合するとは，標準的な条件下で約１ｎＭより低いｋｄで結合することを意味する。結合の標準的な条件は，ｐＨ７．２，３７℃で１時間である。例えば，１００μｌ／ウエルの容量での典型的な結合条件は，ＰＰＡＲ，私見化合物，ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭバッファー（ｐＨ７．２），ＮａＣｌ１５ｍＭ，ＡＴＰ２μＭ，およびウシ血清アルブミン１μｇ／ウエル，３７℃，１時間である。
【０１２７】
結合化合物は，標的分子の活性に対するその影響によって特徴づけることもできる。すなわち，"低い活性"とは，化合物が標準的な条件下で１μＭより高い阻害濃度（ＩＣ５０）（阻害剤またはアンタゴニストについて）または有効濃度（ＥＣ５０）（アゴニストに適用可能）を有することを意味する。"中程度の活性"とは，標準的な条件下で２００ｎＭ−１μＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。"中程度に高い活性"とは，１ｎＭ−２００ｎＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。"高い活性"とは，標準的な条件下で１ｎＭより低いＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。ＩＣ５０（またはＥＣ５０）は，標的分子の活性（例えば，測定している酵素または他の蛋白質の活性）が，化合物が存在しない場合の活性に対して５０％が失われる（または獲得される）化合物の濃度と定義される。活性は，当業者に知られる方法を用いて，例えば，酵素反応が生ずることにより生成する任意の検出可能な生成物またはシグナル，または測定されている蛋白質の他の活性を測定することにより，測定することができる。ＰＰＡＲアゴニストについては，活性は，実施例に記載されるようにして，または当該技術分野において知られる他のそのようなアッセイ方法を用いて測定することができる。
【０１２８】
"蛋白質−リガンド複合体"または"共複合体"とは，非共有結合的に一緒に結合した蛋白質およびリガンドを意味する。
【０１２９】
"蛋白質"とは，アミノ酸のポリマーを意味する。アミノ酸は天然に生ずるものであっても天然に生じないものであってもよい。蛋白質はまた修飾を含んでいてもよく，例えば，グリコシル化，リン酸化または他の一般的な修飾を受けていてもよい。
【０１３０】
"蛋白質ファミリー"とは，構造的および／または機能的類似性に基づく蛋白質の分類を意味する。例えば，キナーゼ類，ホスファターゼ類，プロテアーゼ類，および同様の蛋白質のグループ分けは蛋白質ファミリーである。蛋白質は，共通して１またはそれ以上の蛋白質フォールディングを有することに基づいて，蛋白質フォールディングの間で形状の実質的な類似性を有することにより，ホモロジーにより，または共通の機能を有することに基づいて，蛋白質ファミリーにグループ分けすることができる。多くの場合，より小さいファミリー，例えば，ＰＰＡＲファミリーが特定されるであろう。
【０１３１】
"特異的生化学的効果"とは，生物学的システムにおいて検出可能な結果を引き起こす治療上有意の生化学的変化を意味する。この特異的生化学的効果は，例えば，酵素の阻害または活性化，所望の標的に結合する蛋白質の阻害または活性化，または身体の生化学における同様のタイプの変化でありうる。特異的生化学的効果は，疾病または状態の症状の軽減または別の望ましい効果を引き起こしうる。検出可能な結果はまた，中間工程により検出することができる。
【０１３２】
"標準的な条件"とは，科学的に意味のあるデータを得るためにアッセイが実施される条件を意味する。標準的な条件は，特定のアッセイにより異なり，一般に主観的でありうる。通常は，アッセイの標準的な条件は，特定のアッセイから有用なデータを得るのに最適な条件であろう。標準的な条件は一般にバックグラウンドシグナルを最小化し，検出が求められるシグナルを最大化するであろう。
【０１３３】
"標準偏差"とは，分散の平方根である。分散は，分布がどの程度広がっているかの尺度である。これは，各番号のその平均からの偏差の自乗の平均として計算される。例えば，番号１，２および３について，平均は２であり，分散は以下のとおりである：
σ２＝｛（１−２）２＋（２−２）２＋（３−２）２｝／３＝０．６６７
【０１３４】
本発明の文脈においては，"標的分子"とは，化合物，分子スキャフォールド，またはリガンドがそれに対する結合についてアッセイされる分子を意味する。標的分子は，分子スキャフォールドまたはリガンドの標的分子への結合を変更または変化させる活性を有する。化合物，スキャフォールド，またはリガンドの標的分子への結合は，生物学的システムにおいて生じた場合，好ましくは特異的生化学的効果を引き起こす。"生物学的システム"には，限定されないが，生きているシステム，例えば，ヒト，動物，植物，または昆虫が含まれる。全てではないがほとんどの場合，標的分子は蛋白質または核酸分子であろう。
【０１３５】
"ファーマコフォア"とは，所望の活性の原因であると考えられる分子の特徴，例えば，レセプターとの相互作用または結合の表示を意味する。ファーマコフォアは，３次元（疎水基，荷電した／イオン化可能な基，水素結合ドナー／アクセプター），２Ｄ（サブ構造），および１Ｄ（物理学的または生物学的）の特性を含むことができる。
【０１３６】
本明細書において数値について用いる場合，"ほぼ"および"約"との用語は示される値の±１０％を表す。
【０１３７】
Ｉ．ＰＰＡＲアゴニストの適用
ＰＰＡＲは，多数の異なる疾病および状態の適当な標的であると認識されてきた。その応用のいくつかを以下に説明する。追加の応用は知られており，本発明の化合物はこれらの疾病および状態についても用いることができる。
【０１３８】
（ａ）インスリン抵抗性および糖尿病：インスリン抵抗性および糖尿病に関連して，ＰＰＡＲγはインビトロおよびインビボにおける脂肪細胞の分化に必要でありかつ十分である。脂肪細胞においては，ＰＰＡＲγは脂質代謝および脂質取り込みに関与する多くの遺伝子の発現を増加させる。これに対し，ＰＰＡＲγは，レプチン（食物摂取を阻害し異化作用脂質代謝を増加させることが示されている分泌脂肪細胞選択的蛋白質）をダウンレギュレートする。このレセプター活性は，ＰＰＡＲγアゴニストで処置した際にインビボで認められるカロリー摂取および貯蔵の増加を説明しうる。臨床的には，トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾン等のＴＺＤ，およびファルグリタザール等の非ＴＺＤは，インスリン抵抗性の改善および抗糖尿病性の活性を有する（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【０１３９】
ＰＰＡＲγは，インスリン作用に影響を与えるいくつかの遺伝子と関連づけられている。脂肪細胞により発現される炎症性サイトカインであるＴＮＦαは，インスリン抵抗性と関連づけられている。ＰＰＡＲγアゴニストは，肥満齧歯類の脂肪組織において，ＴＮＦαの発現を阻害し，インビトロで脂肪細胞におけるＴＮＦαの作用を取り除いた。ＰＰＡＲγアゴニストは，２型糖尿病マウスモデルの脂肪細胞および脂肪組織において，コルチゾンをグルココルチコイドアゴニストであるコルチゾルに変換する酵素である１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ−１）の発現を阻害することが示されている。高コルチコイド−ステロイド血症はインスリン抵抗性を悪化させるため，これは注目すべきことである。３０ｋＤａの脂肪細胞補体関連蛋白質（Ａｃｒｐ３０またはアジポネクチン）は，分泌性脂肪細胞特異的蛋白質であり，グルコース，トリグリセリド，および遊離脂肪酸を低下させる。正常なヒト被験者と比較して，２型糖尿病を有する患者はＡｃｒｐ３０の血漿レベルが低い。糖尿病性マウスおよび非糖尿病性ヒト被験者をＰＰＡＲγアゴニストで処置すると，Ａｃｒｐ３０の血漿レベルが増加した。したがって，ＰＰＡＲγアゴニストによるＡｃｒｐ３０の誘導はまた，糖尿病におけるＰＰＡＲγアゴニストのインスリン抵抗性改善のメカニズムにおいて鍵となる役割を果たしているのかもしれない（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【０１４０】
ＰＰＡＲγは主として脂肪組織中で発現される。すなわち，ＰＰＡＲγアゴニストの正味のインビボ効力には脂肪細胞に対する直接作用が関与し，鍵となるインスリン応答性組織，例えば骨格筋および肝臓において二次的な効果があると考えられる。このことは，白色脂肪組織が本質的に存在しない重症のインスリン抵抗性のマウスモデルにおいてロシグリタゾンのグルコース低下効力が欠失していることにより裏付けられる。さらに，インスリン抵抗性ラットのインビボ処置は，急な（＜２４ｈ）脂肪組織インスリン作用の正常化を引き起こすが，筋肉へのインスリン媒介性グルコース取り込みは処置の開始から数日後まで改良されなかった。このことは，ＰＰＡＲγアゴニストは直接インビトロインキュベーションの後に脂肪組織インスリン作用を増加させることができるが，単離されたインビトロでインキュベートした骨格筋を用いた場合にはそのような効果は示されなかったことと一致する。ＰＰＡＲγアゴニストが筋肉および肝臓に及ぼす有益な代謝効果は，（ａ）これらがインスリン媒介性脂肪組織取り込み，遊離脂肪酸の貯蔵（およびおそらくは異化作用）を増強させる能力；（ｂ）潜在的インスリン抵抗性改善活性を有する脂肪細胞誘導性因子（例えばＡｃｒｐ３０）の産生を誘導する能力；および／または（ｃ）ＴＮＦαまたはレジスチン等のインスリン抵抗性を引き起こす脂肪細胞由来因子の循環レベルおよび／または作用を抑制する能力により媒介されるのかもしれない（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【０１４１】
（ｂ）異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症：異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症に関連して，ＰＰＡＲαは，脂肪酸の細胞取り込み，活性化，およびβ−酸化の制御において重要な役割を果たしていることが示されている。ＰＰＡＲαの活性化は，ペルオキシソームβ−酸化経路の脂肪酸輸送蛋白質および酵素の発現を誘導する。脂肪酸のエネルギー獲得性異化作用に関与するいくつかのミトコンドリア酵素は，ＰＰＡＲαアゴニストにより強くアップレギュレートされる。ペルオキシソーム増殖因子はまた，絶食および糖尿病性状態において特に活性な経路である脂肪酸のω−水酸化を触媒するシトクロムＰ４５０酵素のサブクラスであるＣＹＰ４Ａの発現を活性化する。まとめると，ＰＰＡＲαは，細胞のエネルギー獲得性代謝の重要な脂質センサーおよびレギュレータであることが明らかである（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【０１４２】
アテローム性動脈硬化症は西洋化された社会で非常に蔓延している疾病である。ＬＤＬコレステロールの上昇との強い関連性に加えて，トリグリセリド豊富な粒子の上昇および低レベルのＨＤＬコレステロールにより特徴づけられる"異常脂質血症"が，一般に，肥満，インスリン抵抗性，２型糖尿病等の代謝性症候群，および冠状動脈疾病のリスクの増加等の他の観点と関連している。すなわち，冠状動脈疾病を有することが知られている８，５００名の男性のうち，３８％が低いＨＤＬ（＜３５ｍｇ／ｄＬ）を，３３％が上昇したトリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄＬ）を有することが見いだされている。そのような患者においては，フィブラートによる治療により，実質的なトリグリセリド低下および適度なＨＤＬ上昇効力が得られる。さらに重要なことには，最近の大規模なプロスペクティブ臨床研究は，ゲムフィブロジルによる治療が心血管事象または死亡を２２％低下させたことを示した。すなわち，ＰＰＡＲαアゴニストは，心血管リスク因子を有効に改良することができ，心血管の帰結を改善する正味の有益性を有する。実際，フェノフィブラートは，ＩＩＡ型およびＩＩＢ型の高脂血症の治療用として最近米国で認可された。ＰＰＡＲαの活性化がトリグリセリド低下を引き起こすメカニズムには，アゴニストが肝臓アポＣＩＩＩ遺伝子発現を抑制し，一方でリポ蛋白質リパーゼ遺伝子の発現を刺激する活性が含まれるようである。デュアルＰＰＡＲγ／αアゴニスト，例えば，ＫＲＰ−２９７およびＤＲＦ２７２５は，糖尿病および脂質疾患の動物モデルにおいて，抗高血糖活性に加えて強力な脂質変化効力を有する。
【０１４３】
血管タイプの細胞，例えばマクロファージ，内皮細胞，および血管平滑筋細胞におけるＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγの発現の存在は，直接の血管への効果が潜在的な抗アテローム性動脈硬化剤の効力に寄与するであろうことを示す。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲαの活性化は，サイトカイン誘導性血管細胞接着を阻害し，単球−マクロファージ移動を抑制することが示されている。別のいくつかの研究は，アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて，ＰＰＡＲγ選択的化合物が，動脈病巣のサイズを減少させ，動脈病巣への単球−マクロファージの回帰を弱める能力を有することを示している。ＰＰＡＲγは，ヒト動脈硬化病巣中のマクロファージ中に存在し，マトリクスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）の発現の制御に役割を果たしているかもしれず，これは動脈硬化性プラーク破裂における関与が示唆されている（Ｍａｒｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．１９９８，１５３（１）：１７−２３）。また，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストの両方について，ＬＰＳ誘発性のＭＭＰ−９の分泌のダウンレギュレーションが認められており，これは，アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて観察されたＰＰＡＲアゴニストの有益な効果の原因でありうる（Ｓｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２６７（１）：３４５−９）。ＰＰＡＲγはまた，内皮細胞において，細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）蛋白質発現（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２００１，２８２（３）：７１７−２２）および血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）蛋白質発現（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．１９９９，１９（９）：２０９４−１０４）において役割を有することが示されており，これらはいずれも，単球の内皮細胞への接着において役割を果たす。さらに，２つの最近の研究は，マクロファージにおけるＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかの活性化がコレステロール流出"ポンプ"蛋白質の発現を誘導しうることを示唆している。
【０１４４】
比較的選択的なＰＰＡＲδアゴニストが，２型糖尿病のネズミモデルにおいて，有効なＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲαアゴニストと比較して，あったとしても最小限のグルコース低下活性またはトリグリセリド低下活性を生ずることが見いだされている。次に，マウスにおいてＰＰＡＲδアゴニストによりＨＤＬ−コレステロールレベルの中程度の増加が検出された。最近，Ｏｌｉｖｅｒら（上掲）は，肥満アカゲザルにおいて，強力な選択的ＰＰＡＲδアゴニストはＨＤＬ−コレステロールレベルの実質的な増加を誘導しうるが，一方，トリグリセリドレベルおよびインスリン抵抗性を低下させることを報告した。
【０１４５】
すなわち，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδアゴニストは，循環脂質の改良，全身および局所抗炎症性効果，および血管細胞増殖の阻害等の多因子によるメカニズムにより，アテローム性動脈硬化症の治療および予防に使用することができる（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【０１４６】
（ｃ）炎症：単球およびマクロファージは，炎症性サイトカインの放出および誘導可能な一酸化窒素シンターゼによる一酸化窒素の生成によって，炎症性プロセスにおいて重要な役割を果たすことが知られている。ロシグリタゾンは，ＰＰＡＲγに対するその親和性と同等の濃度でマクロファージのアポトーシスを誘導することが示されている。このリガンドはまた，コロニー性細胞株において炎症性サイトカインの合成を遮断することが示されている。この後者の知見は，大腸炎の齧歯類モデルにおいて観察されるＴＺＤの抗炎症性作用のメカニズムの説明を示唆する。追加の研究では，マクロファージ，サイトカインおよびＰＰＡＲγおよびそのアゴニストの関係が調べられており（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，３９１（６６６２）：８２−６．，Ｒｉｃｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，３９１（６６６２）：７９−８２，Ｈｏｒｔｅｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６５（１１）：６５２５−３１，およびＣｈａｗｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００１，７（１）：４８−５２），例えば自己免疫疾患における炎症性応答の治療におけるＰＰＡＲγ アゴニストの役割が示唆されている。
【０１４７】
単球およびマクロファージの移動は，炎症性応答の発現にも役割を果たす。ＰＰＡＲリガンドは，種々のケモカインに対する効果を有することが示されている。単球性白血病細胞株において，単球走化性蛋白質−１（ＭＣＰ−１）により指示される単球の移動は，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαリガンドにより弱められる（Ｋｉｎｔｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，４０１（３）：２５９−７０）。２つの単球細胞株において，ＰＰＡＲγリガンドである１５−デオキシ−デルタ（１２，１４）ＰＧＪ２（１５ｄ−ＰＧＪ２）によりＭＣＰ−１遺伝子の発現が抑制されることが示されており，これはまた，ＩＬ−８遺伝子発現の誘導を示した（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１６６（１２）：７１０４−１１）。
【０１４８】
ＰＰＡＲαリガンドについて，血管の健康の維持に重要でありうる抗炎症性作用が記載されている。サイトカイン活性化ヒトマクロファージをＰＰＡＲαアゴニストで処理すると，細胞のアポトーシスが誘導された。ＰＰＡＲαアゴニストは，炎症性刺激に応答した大動脈平滑筋細胞の活性化を阻害したことが報告されている（Ｓｔａｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，３９３：７９０−７９３）。高脂質血症の患者においては，フェノフィブラート治療は炎症性サイトカインインターロイキン−６の血漿濃度を低下させた。
【０１４９】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに関して，気道平滑筋細胞における抗炎症性経路が研究されている（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，１７０：２６６３−２６６９）。この研究は，ＰＰＡＲγリガンドの抗炎症効果を示しており，これは，ＣＯＰＤおよびステロイド非感受性ぜん息の治療に有用であろう。
【０１５０】
（ｄ）高血圧：高血圧は心血管系の複合体疾患であり，インスリン抵抗性と関連することが示されている。２型糖尿病患者は一般集団と比較して１．５−２倍の高血圧症の増加を示す。トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾン療法，ならびに肥満のインスリン抵抗性患者におけるトログリタゾン療法は，糖尿病性患者において血圧を低下させることが示されている。そのような血圧の低下はインスリンレベルの低下と相関していることが示されているため，インスリン感受性の改良により媒介されている可能性がある。しかし，ＴＺＤはインスリン抵抗性ではない一腎臓一切除スプラグドーリーラットにおいても血圧を低下させたため，ＰＰＡＲγアゴニストの降圧作用はインスリン感受性を改良する能力によってのみ発揮されているわけではないことが提唱されている。ＰＰＡＲγアゴニストの抗高血圧効果を説明すると考えられている他のメカニズムには，（ａ）血管の状態を制御するペプチド，例えば，ＰＡＩ−Ｉ，エンドセリン，およびｃ型ナトリウム利尿ペプチドＣの発現をダウンレギュレートする，または（ｂ）カルシウム濃度および血管細胞のカルシウム感受性を変化させる能力が含まれる（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【０１５１】
（ｅ）癌：ＰＰＡＲの調節はまた癌の治療と関連づけられてきた（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．２００３７９（３）：３９１−７；Ａｌｄｅｒｄ  ｅｔ  ａｌ．；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３，２２（２２）：３４１２−６）。
【０１５２】
（ｆ）体重管理：ＰＰＡＲαアゴニストの投与は満腹感を誘導することができ，したがって，体重減少または維持に有用である。そのようなＰＰＡＲαアゴニストは，ＰＰＡＲαに対して優先的に作用することができるか，または別のＰＰＡＲにも作用することができるか，または，ＰＰＡＲ総アゴニストでありうる。すなわち，ＰＰＡＲαアゴニストの満腹感誘導効果を体重管理または体重減少に用いることができる。
【０１５３】
（ｇ）自己免疫疾患：ＰＰＡＲアゴニストは，自己免疫疾患の治療に有益であろう。ＰＰＡＲアイソフォームのアゴニストは，Ｔ細胞およびＢ細胞の輸送または活性，オリゴデンドロサイトの機能または分化の変化，マクロファージ活性の阻害，炎症性応答の低下，および神経保護効果に関与しているかもしれず，これらのいくつかまたはすべては種々の自己免疫疾患において重要である。
【０１５４】
多発性硬化症（ＭＳ）は，軸索の脱髄およびプラークの形成を含む神経変性性自己免疫疾患である。ＰＰＡＲδｍＲＮＡは，未成熟オリゴデンドロサイトで強く発現されていることが示されている（Ｇｒａｎｎｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．１９９８，５１（５）：５６３−７３）。ＰＰＡＲδ選択的アゴニストまたは総アゴニストはオリゴデンドロサイトの分化を加速することが示されているが，ＰＰＡＲγ選択的アゴニストは分化に対する影響は認められていない。ＰＰＡＲδ欠失マウスでは脳梁の髄鞘形成の変化が観察されている（Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０００，２０（１４）：５１１９−２８）。ＰＰＡＲδ  ｍＲＮＡおよび蛋白質は，脳全体でニューロンおよびオリゴデンドロサイトで発現されているが，星状細胞では発現されていないことも示されている（Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００３，９７５（１−２）：１０−２１）。これらの知見は，ＰＰＡＲδが髄鞘形成において役割を有することを示唆しており，ここで，そのような役割の調節を用いてオリゴデンドロサイトの分化を変化させ，脱髄を遅くすることにより，あるいは軸索の再ミエリン化を促進することにより，多発性硬化症を治療することができる。オリゴデンドロサイト様Ｂ１２細胞，ならびにラットから単離された脊髄オリゴデンドロサイトはＰＰＡＲγアゴニストにより影響を受けることも示されている。ミエリンの鍵となる成分であるプラスモロゲン（ｐｌａｓｍｏｌｏｇｅｎ）の合成に関与する鍵となるペルオキシソーム酵素であるアルキル−ジヒドロキシアセトンホスフェートシンターゼは，ＰＰＡＲγアゴニストで処理したＢ１２細胞で増加しており，一方，単離された脊髄オリゴデンドロサイトにおける成熟細胞の数はＰＰＡＲγアゴニスト処置により増加する。
【０１５５】
Ｂ細胞およびＴ細胞の制御におけるＰＰＡＲの役割はまた，ＭＳ等の疾病において治療上の利益を与えるであろう。例えば，ＰＰＡＲγアゴニストはＴ細胞によるＩＬ−２の分泌を阻害しうること（Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４（３）：１３６４−７１），またはＴ細胞のアポトーシスを誘導しうること（Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，３１（４）：１０９８−１０５）が示されており，このことは，細胞媒介性免疫応答における重要な役割を示唆する。ＰＰＡＲγアゴニストがＢ細胞に及ぼす抗増殖および細胞傷害性効果も認められている（Ｐａｄｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１０３（１）：２２−３３）。
【０１５６】
本明細書に記載されるＰＰＡＲ調節剤の抗炎症性効果は，ＭＳ，ならびに他の多様な自己免疫疾患，例えば，１型糖尿病，乾癬，白斑，ブドウ膜炎，シェーグレン病，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，およびクローン病の治療にも有用であろう。マウスモデルを用いて，ＰＰＡＲαアゴニストであるゲムフィブロジルおよびフェノフィブレートは，実験的自己免疫脳脊髄炎の臨床徴候を阻害することが示されており，このことは，ＰＰＡＲαアゴニストが炎症性状態，例えば多発性硬化症の治療に有用であるかもしれないことを示唆する（Ｌｏｖｅｔｔ−Ｒａｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１７２（９）：５７９０−８）。
【０１５７】
ＰＰＡＲｓに付随するようである神経保護効果はまた，ＭＳの治療を助ける。皮質のニューロングリア細胞共培養物を用いてＬＰＳ誘発性神経細胞死に及ぼすＰＰＡＲアゴニストの影響が調べられた。ＰＰＡＲγアゴニストである１５ｄ−ＰＧＪ２，シグリタゾンおよびトログリタゾンは，ＬＰＳ誘発性神経細胞死を防止し，ならびにＮＯおよびＰＧＥ２放出およびｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２発現の低減を止めた（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２，９４１（１−２）：１−１０）。
【０１５８】
慢性関節リウマチ（ＲＡ）は，関節の破壊をもたらす自己免疫炎症性疾病である。ＩＬ−６およびＴＮＦアルファ等のメディエータに部分的に起因する慢性炎症および関節の傷害に加え，破骨細胞分化もまた関節の傷害における関与が示唆されている。ＰＰＡＲアゴニストは，これらの経路を制御し，ＲＡの治療において治療上の利益を与えるかもしれない。慢性関節リウマチの患者から単離された線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）においてＰＰＡＲγアゴニストであるトログリタゾンを用いる研究においては，サイトカイン媒介性炎症性応答の阻害が観察された（Ｙａｍａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  ＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌ．，２００２，１２９（２）：３７９−８４）。また，ＰＰＡＲγアゴニストはＲＡのラットまたはマウスモデルにおいて有益な効果を示した（Ｋａｗａｈｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０００，１０６（２）：１８９−９７；Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００３，４８（１２）：３５４４−５６）。ＰＰＡＲαリガンドであるフェノフィブレートがＲＡ患者からのリウマチ様滑膜線維芽細胞に及ぼす効果は，サイトカイン産生，ならびにＮＦカッパＢ活性化および破骨細胞分化の阻害も示した。フェノフィブレートはまた，ラットモデルにおいて関節炎の発達を阻害することが示されている（Ｏｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００５，２３（３）：３２３−３０）。
【０１５９】
乾癬は，Ｔ細胞に媒介される自己免疫疾患であり，ここでは，Ｔ細胞活性化がサイトカインの放出を引き起こし，その結果ケラチノサイトが増殖する。抗炎症性効果に加え，ケラチノサイトの分化は，ＰＰＡＲアゴニストの治療標的でありうる。ＰＰＡＲδ欠失マウスモデルにおける研究は，ＰＰＡＲδリガンドを用いてケラチノサイト分化を選択的に誘導し，細胞増殖を阻害することを示唆する（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２００５）。ＰＰＡＲγのチアゾリジンジオンリガンドは，単層および臓器培養物において乾癬性ケラチノサイトの増殖を阻害することが示されており，局所的に適用したとき，ＳＣＩＤマウスに移植したヒト乾癬性皮膚の表皮過形成を阻害する（Ｂｈａｇａｖａｔｈｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５，３１５（３）：９９６−１００４）。
【０１６０】
（ｈ）神経変性性疾患：ＰＰＡＲの調節は神経疾患の治療において利益を与えることができる。例えば，本明細書で説明されるＰＰＡＲ調節剤の抗炎症性効果は，神経疾患疾病，例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病に関しても研究されてきた。
【０１６１】
アルツハイマー病は，炎症性プロセスに加え，アミロイドベータ（Ａｂｅｔａ）ペプチドの沈着および神経原線維のもつれを特徴とする。ＰＰＡＲγの発現の誘導またはチアゾリジンジオンによるＰＰＡＲγの活性化により，神経細胞および非神経細胞におけるＡｂｅｔａペプチドのレベルの低下が観察された（Ｃａｍａｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４（４８）：１０９０８−１７）。ＰＰＡＲγアゴニストであるピオグリタゾンでＡＰＰ７１７マウスを処置すると，いくつかの有益な効果，例えば，海馬および皮質における活性化小グリア細胞および反応性星状膠細胞の低下，プロ炎症性シクロオキシゲナーゼ２および誘導性一酸化窒素シンターゼの低下，β−セクレターゼ−１のｍＲＮＡおよび蛋白質のレベルの低下，および可溶性Ａｂｅｔａ１−４２ペプチドのレベルの低下が認められた（Ｈｅｎｅｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．２００５，１２８（Ｐｔ６）：１４４２−５３）。
【０１６２】
パーキンソン病におけるドーパミン神経ニューロンの変性領域は，炎症性サイトカインのレベルの増加と関連づけられている（Ｎａｇａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  Ｓｕｐｐｌ．２０００；（６０）：２７７−９０）。ＰＰＡＲγアゴニストであるピオグリタゾンがドーパミン作動性神経細胞死およびグリア活性化に及ぼす影響が，パーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデルで研究されており，ピオグリタゾンを経口投与すると，グリア活性化が減少し，ならびにｆドーパミン作動性細胞喪失が防止された（Ｂｒｅｉｄｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，８２：６１５）。
【０１６３】
（ｉ）他の適応症：ＰＰＡＲγ調節剤は，ＶＥＧＦ誘発性脈絡膜血管新生ならびに脈絡膜新生血管形成効果の阻害を示し，このことは，網膜疾患の治療の可能性を示唆する。ＰＰＡＲδはラットで移植部位および脱落膜細胞に発現することが示されており，妊娠における役割，例えば受胎能力の増強における役割が示唆される。これらの研究は，Ｋｏｔａら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００５，５１：８５−９４）に概説されている。また，神経障害性または炎症性の痛みの管理もＰＰＡＲ調節剤の潜在的標的として示唆されている。Ｂｕｒｓｔｅｉｎ，Ｓ．（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００５，７７（１４）：１６７４−８４）は，ＰＰＡＲγがある種のカンナビノイドの活性に対してレセプター機能を提供することを示唆する。Ｌｏ  Ｖｅｒｍｅら（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，６７（１）：１５−９）は，ＰＰＡＲαがパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）の痛みおよび炎症低減効果を担う標的であると同定している。ＰＥＡはインビトロでＰＰＡＲαを選択的に活性化し，マウスに局所的に適用したときにＰＰＡＲα ｍＲＮＡの発現を誘導する。カラギーナン誘発性足浮腫およびホルボルエステル誘発性耳浮腫の動物モデルにおいては，野生型マウスにおける炎症はＰＥＡにより軽減され，これはＰＰＡＲα欠失マウスでは影響がない。ＰＰＡＲαアゴニストであるＯＥＡ，ＧＷ７６４７およびＷｙ−１４６４３は，同様の効果を示す。Ｂｅｎａｎｉら（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２００４，３６９（１）：５９−６３）は，後足に完全フロイントアジュバントを注射した後のラット脊髄におけるＰＰＡＲ応答を評価するために，ラットにおける炎症のモデルを用いている。ＰＰＡＲαが活性化されたことが示されており，このことは痛みの経路におけるその役割を示唆する。
【０１６４】
上述の記載にしたがえば，核レセプターのＰＰＡＲファミリーのアイソフォームは，明らかに，脂質代謝の全身的制御に関与しており，脂肪酸，プロスタノイド代謝産物，エイコサノイドおよび関連する分子の"センサー"として働く。これらのレセプターは，協調して，広範な遺伝子を制御するよう機能する。インスリン作用，脂質酸化，脂質合成，脂肪細胞分化，ペルオキシソーム機能，細胞アポトーシス，および炎症を制御する重要な生化学的経路は，個々のＰＰＡＲアイソフォームにより調節することができる。最近，全身脂質レベル，グルコースホメオスタシス，およびアテローム性動脈硬化症のリスク（ヒトにおけるＰＰＡＲα活性化の場合）に好ましい影響を与える，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストの強力な治療効果が発見された。現在，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストは，それぞれ，全身の脂質レベルおよびグルコースホメオスタシスを好ましく変更するために臨床で用いられている。ＰＰＡＲＳリガンドを用いて得られた最近の知見は，このアイソフォームが異常脂質血症およびインスリン耐性の重要な治療標的でもあることを示唆する。
【０１６５】
すなわち，ＰＰＡＲ調節剤，例えば本明細書に記載されるものは，様々な疾病および状態，例えば，肥満症，体重超過状態，高脂血症，異常脂質血症，例えば付随糖尿病性異常脂質血症および混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，症候群Ｘ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース寛容減損，インスリン耐性，糖尿病性合併症（例えば，ニューロパシー，ネフロパシー，網膜症または白内障），高血圧，冠状動脈性心臓病，心不全，高コレステロール血症，炎症，血栓症，うっ血性心不全，心血管疾患（例えば，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，および高トリグリセリド血症），上皮過増殖性疾病（例えば，湿疹および乾癬），癌，神経性または炎症性の痛み，肺および消化管に関連する状態，肥満症，食欲不振過食症および神経性食欲不振等の疾患に罹患している被験者における食欲および食物摂取の制限，神経変性性疾患，例えば，アルツハイマー病，パーキンソン病，および筋萎縮性側索硬化症，自己免疫疾患，例えば１型糖尿病，白斑，ブドウ膜炎，シェーグレン病，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病および多発性硬化症，妊娠（例えば，受胎能力），気道平滑筋細胞が関与する疾病，例えば，ぜん息およびＣＯＰＤ，および血管新生関連状態，例えば黄斑変性の予防および／または治療に用いることができる。
【０１６６】
ＩＩ．ＰＰＡＲ活性化合物
発明の概要に示されるように，適用可能な疾病および状態に関連して，多数の異なるＰＰＡＲアゴニスト化合物が同定されている。さらに，本発明は，上述の発明の概要に記載される式ＩまたはＩａで記述されるＰＰＡＲアゴニスト化合物を提供する。これらの化合物は，肥満症，体重超過状態，高脂血症，異常脂質血症，例えば付随する糖尿病性異常脂質血症および混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，症候群Ｘ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース寛容減損，インスリン耐性，糖尿病性合併症（例えば，ニューロパシー，ネフロパシー，網膜症または白内障），高血圧，冠状動脈性心臓病，心不全，高コレステロール血症，炎症，血栓症，うっ血性心不全，心血管疾患（例えば，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，および高トリグリセリド血症），上皮過増殖性疾病（例えば，湿疹および乾癬），癌，神経障害性または炎症性痛み，肺および消化管に関連する状態，および肥満症，食欲不振過食症および神経性食欲不振などの疾患に罹患している被験者における食欲および食物摂取の制限，神経変性性疾患，例えば，アルツハイマー病，パーキンソン病，および筋萎縮性側索硬化症，自己免疫疾患，例えば，１型糖尿病，白斑，ブドウ膜炎，シェーグレン病，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病および多発性硬化症，妊娠（例えば，受胎能力），気道平滑筋細胞が関与する疾病，例えば，ぜん息およびＣＯＰＤ，および血管新生関連状態，例えば，黄斑変性から選択される疾病または状態の治療または予防に用いることができる。
【０１６７】
化合物の活性は，当業者に知られる方法ならびに本明細書に記載される方法を用いて評価することができる。スクリーニングアッセイは，キャリブレーションおよびアッセイの成分の操作が正しいことの確認のために対照を含めてもよい。通常は，すべての反応物を含むが化学ライブラリのメンバーを含まないブランクウエルを含める。別の例として，その調節剤が求められている酵素の既知の阻害剤（または活性化剤）を，アッセイの１つのサンプルとともにインキュベートし，得られた酵素活性の低下（または上昇）を比較対照または対照として用いることができる。調節剤を酵素の活性化剤または阻害剤と組み合わせて，さもなくば既知の酵素調節剤の存在により引き起こされるであろう酵素活性化または抑制を阻害する調節剤を見いだすことができることも理解されるであろう。同様に，標的に対するリガンドを探索する場合，標的の既知のリガンドを対照／滴定アッセイウエルに入れてもよい。
【０１６８】
式Ｉにより表される例示的化合物を合成例で示す。式ＩまたはＩａに含まれるその他の化合物は，慣用の方法および本明細書に提供される指針を用いて製造し，試験して，活性を確認することができる。
【０１６９】
（ａ）スクリーニングアッセイの際の酵素反応および結合反応の測定
例えば，マルチコンテナ担体中で酵素反応および結合反応の進行を測定する技術は当技術分野では公知であり，それだけには限らないが，以下のものが挙げられる。
【０１７０】
分光光度アッセイおよび分光蛍光アッセイは当技術分野では周知である。このようなアッセイの例としては，ゴードン(Gordon)，Ａ．Ｊ．およびフォード(Ford)，Ｒ．Ａ．ザ・ケミスツ・コンパニオン：ア・ハンドブック・オブ・プラティカル・データ，テクニーク・アンド・リファレンシズ(The Chemist's Companion: A Handbook Of Practical Data, Techniques, And References)ジョン・ウィレー・アンド・サンズ，ニューヨーク，１９７２，４３７頁に記載されるような過酸化物の検出のための比色アッセイの使用が挙げられる。
【０１７１】
蛍光分光分析法を使用して反応生成物の生成をモニターできる。蛍光法は，一般に，吸収法よりも感度が高い。蛍光プローブの使用は当業者にはよく知られている。概説については，バッシュフォード(Bashford)ら，スペクトロフォトメトリー・アンド・スペクトロフルオロメトリー：ア・プラクティカル・アプローチ(Spectrophotometry and Spectrofluorometry : A Practical Approach)，１９８７，９１〜１１４頁，ＩＲＬプレス社(IRL Press Ltd.)およびベル(Bell)，スペクトロスコーピー・イン・バイオケミストリー(Spectroscopy In Biochemistry)，１９８１，第１巻，１１５〜１９４頁，ＣＲＣプレス(CRC Press)。
【０１７２】
分光蛍光法では，酵素を，標的酵素によって処理されるとその内部蛍光が変化する基質に曝露する。通常，基質は非蛍光であり，１以上の反応によってフルオロフォアに変換される。それだけには限らない例として，アンプレックス(Amplex)（登録商標）レッド試薬（モレキュラー・プローブス，オレゴン州，ユージーン）を用いてＳＭアーゼ活性を検出できる。アンプレックス（登録商標）レッドを用いてスフィンゴミエリナーゼ活性を測定するために，以下の反応が生じる。まず，ＳＭアーゼがスフィンゴミエリンを加水分解してセラミドとホスホリルコリンが生じる。第２に，アルカリホスファターゼがホスホリルコリンを加水分解してコリンが生じる。第３に，コリンがコリンオキシダーゼによって酸化されてベタインとなる。最後に，Ｈ２Ｏ２が，ホースラディッシュぺルオキシダーゼの存在下で，アンプレックス（登録商標）レッドと反応して蛍光生成物，レゾルフィンを生じ，それからのシグナルは蛍光分光分析を用いて検出する。
【０１７３】
蛍光偏光法（ＦＰ）は，大きな分子，例えば受容体タンパク質との結合の際に生じる，フルオロフォアの分子回転速度の低下と，それによって結合しているリガンドによる偏光蛍光発光が可能になることに基づいている。ＦＰは，平面偏光光での励起後にフルオロフォア発光の垂直および水平成分を測定することによって実験的に定まる。偏光発光は，フルオロフォアの分子回転が低下する場合に増加する。フルオロフォアは，大きな分子（すなわち，受容体）と結合し，フルオロフォアの分子回転を低下させる場合に大きな偏光シグナルを生じる。偏光シグナルの規模は，蛍光リガンド結合の程度と定量的に関連している。したがって，「結合している」シグナルの偏光は，高親和性結合の維持に応じて変わる。
【０１７４】
ＦＰは均質な技術であり，反応は極めて迅速であり，平衡に到達するのに数秒〜数分かかる。試薬は安定であり，大きなバッチを調製でき，その結果高い再現性が得られる。これらの特性のために，ＦＰは高度に自動化可能であるとわかっており，単一の，予混，トレーサー−受容体試薬を用いて単一のインキュベーションで実施されることが多い。概説については，オーウィック(Owicki)ら，（１９９７），ジェネティック・エンジニアリング・ニュウス(Genetic Engineering News)１９９７，１７：２７頁参照。
【０１７５】
ＦＰは，その読み出した情報が発光光度と独立しているので特に望ましく(チェコビッチ(Checovich)ら，ネイチャー３７５：  ２５４〜２５６頁，１９９５，ダンドリカー(Dandliker)ら，メソッヅ・イン・エンジモロジー(Methods in Enzymology)１９８１，７４：３〜２８頁）したがって，蛍光発光をクエンチする着色化合物の存在には非感受性である。ＦＲおよびＦＲＥＴ（下記参照）は，スフィンゴ脂質受容体とそのリガンド間の相互作用をブロックする化合物を同定するのに適している。例えば，パーカー(Parker)ら，ジャーナル・オブ・バイオモレキュラー・スクリーニング(J. Biomolecular Screen)２０００，５：７７〜８８頁参照。
【０１７６】
ＦＰアッセイに使用できるスフィンゴ脂質に由来するフルオロフォアは市販されている。例えば，モレキュラープローブス(Molecular Probes)（オレゴン州，ユージーン）は，現在，スフィンゴミエリンおよびセラミドフルオロフォアを販売している。これらは，それぞれＮ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ボディピー(BODIPY)（登録商標）ＦＬ  Ｃ５−スフィンゴミエリン），Ｎ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ドデカノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ボディピー(BODIPY)（登録商標）ＦＬ  Ｃ１２−スフィンゴミエリン）およびＮ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）スフィンゴシン（ボディピー(BODIPY)（登録商標）ＦＬＣ５−セラミド)。米国特許第４，１５０，９４９号，(ゲンタマイシンのイムノアッセイ)には，フルオレセインチオカルバニルゲンタマイシンをはじめとするフルオレセイン標識したゲンタマイシンが開示されている。当業者に周知の方法を用いてさらなるフルオロフォアを調製できる。
【０１７７】
例示的正常および偏光蛍光リーダーとしては，ポラリオン(POLARION)（登録商標）蛍光偏光システム（テカン(Tecan)  ＡＧ，スイス，ホンブレッヒティコン(Hombrechtikon)）が挙げられる。その他のアッセイ用の一般的なマルチウェルプレートリーダー，例えばヴェルサマックス(VERSAMAX)（登録商標）リーダーおよびスペクトラマックス(SPECTRAMAX)（登録商標）マルチウェルプレートスペクトロフォトメーター（双方ともモレキュラー・デバイシズ(Molecular Devices)）も利用できる。
【０１７８】
蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）は，相互作用を検出するためのもう1つの有用なアッセイであり，これは記載されている。例えば，ハイム(Heim)ら，カレント・バイオロジー(Current Biology)（１９９６）６：１７８〜１８２頁，ミトラ(Mitra)ら，ジーン(Gene)（１９９６）１７３：１３〜１７頁およびセルビン(Selvin)ら，メソッヅ・イン・エンジモロジー(Methods in Enzymology)（１９９５）２４６：３００〜３４５頁参照。ＦＲＥＴは，既知の励起および発光波長を有する，近接近している２種の蛍光物質間のエネルギーの移動を検出する。例としては，タンパク質を緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）との融合タンパク質として発現できる。２種の蛍光タンパク質が近接している場合，例えばタンパク質が標的分子と特異的に相互作用する場合に，共鳴エネルギーが，励起された分子から別のものへ移動し得る。結果として，サンプルの発光スペクトラムがシフトし，これを蛍光光度計，例えばｆＭＡＸマルチウェル蛍光光度計（モレキュラー・デバイシズ(Molecular Devices），カリフォルニア州，サニーベール）によって測定することができる。
【０１７９】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は，標的分子との相互作用を検出するために特に有用なアッセイである。ＳＰＡは製薬産業において広く用いられており，記載されている（ハンゼルマン(Hanselman)ら，ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ(Journal of Lipid Research)（１９９７）３８：２３６５〜２３７３頁，カール(kahl)ら，アナリティカル・バイオケミストリー(Analytical Biochemistry)（１９９６）２４３：２８２〜２８３頁，アンデンフレンド(Undenfriend)ら，アナリティカル・バイオケミストリー(Analytical Biochemistry)（１９８７）１６１：４９４〜５００頁）。米国特許第４，６２６，５１３号および同４，５６８，６４９号および欧州特許第０，１５４，７３４号も参照。ある市販のシステムは，フラッシュプレート(FLASHPLATE)（登録商標）シンチラントコートされたプレート（ＮＥＮライフ・サイエンス・プロダクツ(NEN Life Science Products)，マサチューセッツ州，ボストン）を用いている。
【０１８０】
標的分子は，種々の周知の手段によってシンチレータープレートと結合できる。融合タンパク質，例えば，ＧＳＴ，Ｈｉｓ６またはＦｌａｇ融合タンパク質と結合するよう誘導体化されているシンチラントプレートを利用できる。標的分子がタンパク質複合体または多量体である場合には，まず一方のタンパク質またはサブユニットをプレートに結合することができ，次いで，結合条件下で複合体のもう一方の成分を後で加えることができ，その結合している複合体が得られる。
【０１８１】
通常のＳＰＡアッセイでは，発現プール中の遺伝子産物を放射標識しておき，これをウェルに加え，固定化された標的分子である固相およびウェル中のシンチラントコーティングとの相互作用を可能にする。アッセイを直ちに測定してもよいし，平衡に到達させることもできる。どちらにしても，放射標識がシンチラントコーティングと十分に近接する場合に，トップカウントＮＸＴ(TOPCOUNT NXT)（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（パッカード・バイオサイエンス社(Packard BioScience Co.)，コネチカット州，メリデン）などの装置によって検出可能なシグナルが生じる。放射標識された発現産物が標的分子と結合する場合には，放射標識は，検出可能なシグナルを生じるのに十分なほど長くシンチラントと近接しているままである。
【０１８２】
対照的に，標的分子と結合しないか，短時間しか結合しない，標識されたタンパク質は，バックグラウンドを上回るシグナルを生じるのに十分なほど長い間シンチラントと近いままではない。ランダムなブラウン運動によって引き起こされるシンチラントの近くで過ごす時間もいずれも，有意な量のシグナルをもたらさない。同様に，発現ステップの際に用いられる，残存する組み込まれていない放射標識も存在し得るが，標的分子と相互作用しているというよりもむしろ溶液中にあるため，有意なシグナルは生成しない。これらの非結合相互作用は，それゆえ，あるレベルのバックグラウンドシグナルを引き起こすが，これは数学的に除去できる。多すぎるシグナルが得られる場合には，塩またはその他の修飾因子を，所望の特異性が得られるまでアッセイプレートに直接加えることができる（ニコールズ(Nichols)ら，アナリティカル・バイオケミストリー（１９９８），２５７：１１２〜１１９頁）。
【０１８３】
さらに，アッセイはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ）フォーマット，例えば，ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を利用することができる。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎは，ＳｅｅｔｈａｌａおよびＰｒａｂｈａｖａｔｈｉ（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ａｓｓａｙｓ：ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋａｒ  Ｐｕｂ．２００１，ｐｐ．１０６−１１０）に一般に説明されている。ＰＰＡＲレセプターリガンド結合アッセイにおけるこの手法の適用は，例えば，Ｘｕら（２００２，Ｎａｔｕｒｅ  ４１５：８１３−８１７）に記載されている。
【０１８４】
（ｂ）疾病モデル系における化合物の効力の評価
自己免疫疾患および神経学的疾病などの疾病の治療における式ＩまたはＩａの化合物の有用性は，当業者に知られるモデル系を用いて容易に評価することができる。例えば，アルツハイマー病のモデルにおけるＰＰＡＲ調節剤の効力は，神経組織に対する炎症性障害を模倣し，分子および薬理学的マーカーを用いて回復を測定することにより試験することができる（Ｈｅｎｅｋａ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００，２０，６８６２−６８６７）。多発性硬化症におけるＰＰＡＲ調節剤の効力は，実験的自己免疫脳脊髄炎の一般に認められるモデルを用いてモニタリングすることができる（Ｓｔｏｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１６１：１１３−１２２．Ｓｅｅａｌｓｏ：Ｎｉｉｎｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１１６：４０−４８；Ｄｉａｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１６８：２５０８−２５１５；Ｎａｔａｒａｊａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ．，２００２，３：５９−７０；Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００２，５１：６９４−７０２）。
【０１８５】
（ｃ）  異性体，プロドラッグ，および活性な代謝物
本明細書において企図される化合物は，一般式および特定の化合物として記載される。さらに，本発明の化合物は，多数の異なる形または誘導体として存在することができ，これらはすべて本発明の範囲内である。これらには，例えば，互変異性体，立体異性体，ラセミ混合物，位置異性体，塩，プロドラッグ（例えばカルボン酸エステル），溶媒和形，異なる結晶形または多型，および活性な代謝産物がある。
【０１８６】
（ｄ）互変異性体，立体異性体，位置異性体，および溶媒和形
ある種の化合物は互変異性を示すかもしれないことが理解される。そのような場合，本明細書中の式の描画は可能な互変異性形の１つのみを明示的に示す。したがって，本明細書に記載される式は示される化合物の任意の互変異性の形を表すことを意図しており，単に式の描画により示される特定の互変異性形に限定されないことが理解されるべきである。
【０１８７】
同様に，本発明にしたがう化合物のあるものは，立体異性体として存在する。すなわち，これらは，共有結合した原子の同じ配列を有し，原子の空間的な向きが異なる。例えば，化合物は，１またはそれ以上のキラル中心を含み，したがって２またはそれ以上の立体異性体の形で存在しうる光学立体異性体であってもよい（例えば，エナンチオマーまたはジアステレオマー）。すなわち，そのような化合物は，単一の立体異性体（すなわち，他の立体異性体を本質的に含まない），ラセミ体，および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在しうる。別の例としては，立体異性体には，二重結合の隣接する炭素上の置換基の幾何学的異性体，例えば，シス−またはトランス−方向が含まれる。すべてのこのような単一の立体異性体，ラセミ体およびこれらの混合物は，本発明の範囲内に含まれることが意図される。特に記載しない限り，すべてのそのような立体異性形は本明細書に記載される式の範囲に含まれる。
【０１８８】
ある態様においては，本発明のキラル化合物は，少なくとも８０％（６０％エナンチオマー過剰（"ｅ．ｅ．"）またはジアステレオマー過剰（"ｄ．ｅ．"）），または少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９０％（８０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），または９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）の単一のアイソマーを含む形である。当業者には一般に理解されるように，１つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は，本質的に２つの可能なエナンチオマーの１つからなるものであり（すなわち，エナンチオマー的に純粋），２以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は，ジアステレオマー的に純粋でありかつエナンチオマー的に純粋であるものである。ある態様においては，化合物は光学的に純粋な形で存在する。
【０１８９】
その合成が二重結合，特に炭素−炭素二重結合に１つの基を付加することを含む化合物の場合，付加は，二重結合で結合した原子のいずれで生じてもよい。そのような化合物については，本発明はそのような位置異性体の両方を含む。
【０１９０】
さらに，式は，同定された構造の溶媒和した形ならびに溶媒和していない形をカバーすることを意図する。例えば，示される構造は水和された形および水和されていない形の両方を含む。溶媒和物の他の例には，イソプロパノール，エタノール，メタノール，ＤＭＳＯ，酢酸エチル，酢酸，またはエタノールアミンと組み合わせた構造が含まれる。
【０１９１】
（ｅ）プロドラッグおよび代謝物
本明細書に記載されている式および化合物に加えて，本発明はまた，プロドラッグ（一般的に薬学的に許容しうるプロドラッグ），活性な代謝誘導体（活性代謝物），およびそれらの薬学的に許容しうる塩も含む。
【０１９２】
プロドラッグとは，生理学的条件下で代謝されたときに，または加溶媒分解により変換されたときに所望の活性な化合物を生ずる化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。典型的には，プロドラッグは不活性であるか，または，活性化合物より弱い活性を有するが，取り扱い，投与，または代謝特性において有利な点を与える。例えば，あるプロドラッグは活性な化合物のエステルであって，代謝の間にエステル基が切断されて活性な薬剤を生ずる。また，あるプロドラッグは酵素的に活性化されて，活性な化合物，またはさらに化学反応を受けて活性な化合物を生ずる化合物を生ずる。一般的な例は，カルボン酸のアルキルエステルである。
【０１９３】
Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２００１）に記載されているように，プロドラッグは，概念的に２つの非排他的カテゴリー，すなわち，バイオ前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。一般に，バイオ前駆体プロドラッグは，１またはそれ以上の保護基を含み，対応する活性な薬剤化合物と比較して不活性であるかまたは低い活性を有する化合物であり，代謝または加溶媒分解により活性形に変換される。活性な薬剤の形および放出された代謝産物は，許容しうるほど低い毒性しか有しないはずである。典型的には，活性薬剤化合物の形成には，以下のいずれかのタイプの代謝プロセスまたは反応が関与する。
【０１９４】
酸化反応：酸化反応の例としては，限定されないが，アルコール，カルボニル，および酸官能基の酸化，脂肪族炭素の水酸化，脂肪族環状炭素原子の水酸化，芳香族炭素原子の酸化，炭素−炭素二重結合の酸化，窒素含有官能基の酸化，ケイ素，リン，ヒ素およびイオウの酸化，酸化的Ｎ−脱アルキル化，酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化，酸化的脱アミノ化，ならびに他の酸化反応などが挙げられる。
【０１９５】
還元反応：還元反応の例としては，限定されないが，カルボニル基の還元，水酸基および炭素−炭素二重結合の還元，窒素含有官能基の還元，および他の還元反応が挙げられる。
【０１９６】
酸化状態を変化させない反応：酸化状態を変化させない反応の例としては，限定されないが，エステルおよびエーテルの加水分解，炭素−窒素単結合の加水分解性切断，非芳香族複素環の加水分解性切断，多重結合における水素化および脱水素，脱水素反応の結果として生ずる新規原子結合，加水分解性脱ハロゲン化，水素ハロゲン化物分子の除去，および他のそのような反応が挙げられる。
【０１９７】
担体プロドラッグは，例えば，取り込みおよび／または作用部位への局所デリバリーを改善する輸送成分を含む薬剤化合物である。そのような担体プロドラッグについては，好ましくは，薬剤成分と輸送成分との間の結合は共有結合であり，プロドラッグは不活性であるかまたは薬剤化合物より活性が低く，プロドラッグおよび放出される輸送成分は許容しうる程度に無毒性である。輸送成分が取り込みを促進することが意図されているプロドラッグについては，典型的には，輸送成分の放出は迅速であるべきである。別の場合には，遅延放出を与える成分，例えば，ある種のポリマーまたは他の成分，例えばシクロデキストリンを利用することが望ましい（例えば，Ｃｈｅｎｇら，米国特許公開２００４００７７５９５，出願番号１０／６５６，８３８（本明細書の一部としてここに引用する）を参照）。そのような担体プロドラッグはしばしば，経口的に投与される薬剤について有益である。担体プロドラッグは，例えば，以下の特性の１またはそれ以上を改善するために用いることができる：親油性の増加，薬理学的効果の持続の増加，部位特異性の増加，毒性および有害な反応の低下，および／または薬剤処方の改善（例えば，安定性，水溶性，望ましくない感覚刺激性または生理化学的特性の抑制）。例えば，親油性は，ヒドロキシル基を親油性カルボン酸で，またはカルボン酸基をアルコール，例えば脂肪族アルコールでエステル化することにより増加させることができる（Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２，Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２００１）。
【０１９８】
プロドラッグは，単一の工程でプロドラッグ形から活性な形になってもよく，またはそれ自体活性を有するかまたは不活性である１またはそれ以上の中間体形を有してもよい。
【０１９９】
代謝産物，例えば，活性な代謝産物は，上述のプロドラッグ，例えばバイオ前駆体プロドラッグと重複する。すなわち，そのような代謝産物は，薬学的に活性な化合物であるか，またはさらに代謝されて，被験者または患者の身体中の代謝プロセスから生ずる誘導体である，薬学的に活性な化合物となる化合物である。これらのうち，活性な代謝産物はそのような薬学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについては，プロドラッグ化合物は一般に不活性であるかまたは代謝産物より低い活性を有する。活性な代謝産物については，親化合物は活性な化合物であってもよく，不活性なプロドラッグであってもよい。
【０２００】
プロドラッグおよび活性な代謝産物は，当該技術分野において知られる日常的な手法を用いて同定することができる。例えば，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９７，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４０：２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８６（７）：７５６−７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ  ３４：２２０−２３０；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２００１を参照。
【０２０１】
（ｆ）薬学的に許容しうる塩
化合物は，薬学的に許容しうる塩として製剤することができるかまたはその形でありうる。薬学的に許容しうる塩は，それらの投与量および投与濃度において無毒の塩である。このような塩を調製することで，化合物の生理学的作用を妨げることなく，その物理的特徴が変わり，薬理学的使用が容易になり得る。物理的性質の有用な変化としては，経粘膜投与を容易にするための融点の低下および，より高濃度の薬物の投与を容易にするための溶解度の上昇が挙げられる。
【０２０２】
薬学的に許容しうる塩としては，酸付加塩（硫酸塩，塩化物，塩酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，リン酸塩，スルファミン酸塩，酢酸塩，クエン塩，乳酸塩，酒石酸塩，メタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩，シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含むものなど）が挙げられる。薬学的に許容しうる塩は，酸（塩酸，マレイン酸，硫酸，リン酸，スルファミン酸，酢酸，クエン酸，乳酸，酒石酸，マロン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクロヘキシルスルファミン酸，フマル酸およびキナ酸など）から得ることができる。
【０２０３】
また，薬学的に許容しうる塩として，塩基性付加塩（酸性官能基（カルボン酸またはフェノールなど）が存在している場合にベンザチン，クロロプロカイン，コリン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，メグルミン，プロカイン，アルミニウム，カルシウム，リチウム，マグネシウム，カリウム，ナトリウム，アンモニウム，アルキルアミンおよび亜鉛を含むものなど）も含まれる。例えば，レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第１９版，マックパブリッシング社(Mack Publishing Co.)，ペンシルバニア州，イーストン第２巻，１４５７頁，１９９５参照。このような塩は，適した対応塩基を用いて調製することができる。
【０２０４】
薬学的に許容しうる塩は，標準的な技術により調製することができる。例えば，遊離塩基形態の化合物を適した溶媒（適した酸を含む水溶液またはアルコール水溶液など）に溶かし，その後，溶液を蒸発させることにより単離することができる。もう１つの例では，遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させることにより塩を調製することができる。
【０２０５】
すなわち，例えば，特定の化合物が塩基である場合，所望の薬学的に許容しうる塩は，当該技術分野において利用可能な任意の適当な方法により製造することができる。例えば，遊離塩基を無機酸，例えば，塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等で，または有機酸，例えば，酢酸，マレイン酸，コハク酸，マンデル酸，フマル酸，マロン酸，ピルビン酸，シュウ酸，グリコール酸，サリチル酸，ピラノシド酸，例えば，グルクロン酸またはガラクチュロン酸，アルファ−ヒドロキシ酸，例えば，クエン酸または酒石酸，アミノ酸，例えば，アスパラギン酸またはグルタミン酸，芳香族酸，例えば，安息香酸または桂皮酸，スルホン酸，例えば，ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等で処理する。
【０２０６】
同様に，特定の化合物が酸である場合，所望の薬学的に許容しうる塩は，任意の適当な方法により，例えば，遊離酸を無機または有機塩基で，例えば，アミン（１級，２級または３級），アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより製造することができる。適当な塩の例としては，グリシンおよびアルギニン等のアミノ酸，アンモニア，１級，２級および３級アミン，およびピペリジン，モルホリンおよびピペラジン等の環状アミンから誘導される有機塩，およびナトリウム，カルシウム，カリウム，マグネシウム，マンガン，鉄，銅，亜鉛，アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【０２０７】
異なる化合物の薬学的に許容しうる塩は複合体として存在していてもよい。複合体の例としては，８−クロロテオフィリン複合体（例えば，ジメンヒドリネート：ジフェンヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）複合体；ドラマミンと類似）および種々のシクロデキストリン包摂複合体が挙げられる。
【０２０８】
特に記載しない限り，本明細書における化合物の特定は，そのような化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。
【０２０９】
（ｇ）多型
固体である薬剤の場合には，化合物および塩が異なる結晶または多型で存在しうることは当業者には理解され，これらはすべて本発明および特定された式の範囲内であることが意図される。
【０２１０】
ＩＩＩ．投与
本発明の方法および化合物は，典型的には，ヒト患者に対する治療に使用することができる。しかし，同様に，他の脊椎動物，例えば，他の霊長類，商業的に有用な動物，例えば，スポーツ用動物，ウシ，ウマ，ブタおよびヒツジなどの畜産動物，およびイヌおよびネコなどのペットなどの哺乳動物における類似または同一の疾病を治療する目的でも使用することができる。
【０２１１】
適した投与形は，一部，使用または投与経路，例えば，経口経路，経皮経路，経粘膜経路，吸入または注射（非経口）による経路に応じて変わる。このような投与形によって化合物を標的細胞に到達させることが可能にならなくてはならない。他の因子については，当技術分野では周知であり，それらには，毒性や化合物または組成物の作用を遅延させる投与形などの考慮が含まれる。技術および製剤については，一般にRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21stedition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005（参照により本明細書の一部とされる）に見られる。
【０２１２】
本発明の化合物（すなわち，式Ｉａを含む式Ｉ，および本明細書に記載されるすべての態様）は薬学的に許容しうる塩として処方することができる。
【０２１３】
組成物を製造するために担体または賦形剤を使用することができる。担体または賦形剤は，化合物の投与を容易にするように選択する。担体の例としては炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，種々の糖（ラクトース，グルコースまたはスクロースなど）またはデンプンタイプ，セルロース誘導体，ゼラチン，植物油，ポリエチレングリコールおよび生理的に適合する溶媒が挙げられる。生理的に適合する溶媒の例としては，注射用蒸留水（ＷＦＩ）の滅菌溶液，生理食塩水およびデキストロースが挙げられる。
【０２１４】
化合物は，静脈内，腹腔内，皮下，筋肉内，経口，経粘膜，直腸，経皮または吸入をはじめ，種々の経路によって投与することができる。ある態様においては，経口投与が好ましい。経口投与用には，例えば，化合物をカプセル剤，錠剤および液体製剤（シロップ剤，エリキシル剤および濃縮ドロップ剤など）のような従来の経口投与形に製剤することができる。
【０２１５】
経口用医薬製剤は，例えば，活性化合物を固体賦形剤と合わせ，得られた混合物を場合によって粉砕し，必要に応じて，錠剤または糖衣錠コアを得るために適した補助剤を加えた後，その顆粒混合物を加工することにより得ることができる。適した賦形剤としては，特に，糖類（ラクトース，スクロース，マンニトールまたはソルビトールを含む）；セルロース調製物（例えば，トウモロコシデンプン，コムギデンプン，コメデンプン，ジャガイモデンプン，ゼラチン，トラガカントガム，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）），および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）のような増量剤がある。必要に応じて，架橋ポリビニルピロリドン，寒天またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）のような崩壊剤を添加してよい。
【０２１６】
糖衣錠コアには適したコーティングを施す。このために，濃縮糖溶液を使用でき，濃縮糖溶液には，例えば，アラビアガム，タルク，ポリ−ビニルピロリドン，カルボポール(carbopol)ゲル，ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／または二酸化チタン，ラッカー溶液，ならびに適した有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含めてもよい。確認用または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために，錠剤または糖衣錠コーティング剤に染料または色素を添加してよい。
【０２１７】
経口使用可能な医薬製剤としては，ゼラチンからできた押し込み型カプセル剤（「ゲルキャップ」），ならびにゼラチンと可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）からできた密閉ソフトカプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤には，有効成分が，増量剤（ラクトースなど），結合剤（デンプンなど）および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど），さらに，場合によって安定剤と混合した状態で含まれる。ソフトカプセル剤では，活性化合物が適した液体（脂肪油，流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）に溶解または懸濁してもよい。さらに，安定剤を添加してもよい。
【０２１８】
また，注射（非経口投与）（例えば，筋肉内，静脈内，腹腔内および／または皮下）を用いてもよい。注射用には，本発明の化合物を滅菌溶液，好ましくは生理的に適合するバッファーまたは溶液（生理食塩水，ハンクス溶液またはリンガー溶液など）中に製剤する。さらに，化合物を固体形態に製剤し，それを使用直前に再溶解しまたは懸濁してもよい。凍結乾燥形態もまた製造することができる。
【０２１９】
経粘膜，局所，経皮または吸入の手段による投与もまたあり得る。経粘膜，局所または経皮投与用には，バリアに浸透させるのに適した浸透剤を製剤に使用する。このような浸透剤は，当技術分野では一般に知られており，それらとしては，例えば，経粘膜投与には，胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに，浸透しやすくするために界面活性剤を使用してよい。経粘膜投与は，例えば，鼻腔用スプレーまたは坐剤（直腸または膣）によって行ってよい。
【０２２０】
本発明の局所用組成物は，当該技術分野において知られる適当な担体を選択して，好ましくは，油，クリーム，ローション，軟膏などとして製剤する。適当な担体としては，植物油および鉱物油，ホワイト油（白色軟パラフィン），分枝鎖の油脂または油，動物油脂および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が挙げられる。好ましい担体は，活性成分が溶解しうるものである。乳化剤，安定剤，保湿剤および抗酸化剤，ならびに所望の場合には色または香を付与する物質を含めてもよい。局所適用用のクリームは，好ましくは，鉱物油，自己乳化蜜ろうおよび水の混合物であって少量の溶媒（例えば油）に溶解した活性成分が混合されている混合物から製剤する。さらに，経皮投与手段は，経皮パッチまたは包帯剤，例えば活性成分および任意に１またはそれ以上の当該技術分野において知られる担体または希釈剤を含浸させた包帯を含むことができる。経皮デリバリーシステムの形で投与するためには，投与は，もちろん，投与計画の間，断続的ではなく連続的である。
【０２２１】
吸入用には，本発明の化合物を乾燥粉体または適当な溶液，懸濁液，またはエアロゾルとして製剤することができる。粉体および溶液は，当該技術分野において知られる適当な添加物とともに製剤することができる。例えば，粉体は，適当な粉体ベース，例えば，ラクトースまたはスターチを含むことができ，溶液は，プロピレングリコール，滅菌水，エタノール，塩化ナトリウムおよび他の添加物，例えば，酸，アルカリおよびバッファ塩を含むことができる。そのような溶液または懸濁液は，スプレー，ポンプ，アトマイザー，またはネブライザなどを用いて吸入により投与することができる。本発明の化合物はまた，他の吸入療法，例えば，プロピオン酸フルチカゾン，ジプロピオン酸ベクロメタゾン，トリアムシノロン・アセトニド，ブデソニド，およびフロ酸モメタゾン等のコルチコステロイド；アルブテロール，サルメテロールおよびホルモテロール等のベータアゴニスト；臭化イプラトロプリウムまたはチオトロピウム等の抗コリン剤；トレプロスチナールおよびイロプロスト等の血管拡張剤；ＤＮＡａｓｅ等の酵素；治療用タンパク質；イムノグロブリン抗体；一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ等のオリゴヌクレオチド；トブラマイシン等の抗生物質；ムスカリンレセプターアンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；およびナトリウムクロモグリケートとともに用いてもよい。
【０２２２】
種々の化合物の投与すべき量は，化合物のＥＣ５０，化合物の生物学的半減期，患者の年齢，体格，および体重，患者に伴う疾患等の因子を考慮して，標準的な方法により決定することができる。これらのおよび他の因子の重要性は当業者にはよく知られている。一般に，投与量は治療している患者の約０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．１−２０ｍｇ／ｋｇである。多数回投与も用いることができる。
【０２２３】
本発明の化合物はまた，同じ疾病を治療するために他の療法と組み合わせて用いることができ，そのような組み合わせ使用には，化合物および１またはそれ以上の他の薬剤を異なる時間に投与すること，または化合物および１またはそれ以上の治療法を共投与することが含まれる。ある態様においては，組み合わせて用いられる本発明の化合物または他の薬剤の１またはそれ以上の投与量を改変することができる。例えば，当業者によく知られる方法により，単独で用いられるときと比較して化合物または療法の投与量を減少させることができる。
【０２２４】
組み合わせでの使用には，他の療法，薬剤，医学的方法などと組み合わせた使用が含まれることが理解される。ここで，他の療法または方法は，異なる時間（例えば，短時間のあいだに，例えば，数時間（例えば，１，２，３，４−２４時間）のあいだに投与してもよく，または本発明の化合物より長い時間（例えば，１−２日間，２−４日間，４−７日間，１−４週間）で投与してもよく，または本発明の化合物と同時に投与してもよい。組み合わせ使用にはまた，他の療法または方法の前または後に短時間にまたは長期に投与される本発明の化合物と，外科手術などの１回または低い頻度で投与される療法または医学的方法との組み合わせを含む。ある態様においては，本発明は，本発明の化合物および異なる投与の経路でまたは同じ投与の経路でデリバリーされる１またはそれ以上の他の薬剤のデリバリーを提供する。任意の投与経路用の組み合わせ使用には，本発明の化合物および１またはそれ以上の他の薬剤が任意の処方物，例えば２つの化合物が投与されたときにその治療活性を維持するように化学的に結合されている処方物中で，同じ投与経路で一緒にデリバリーされることが含まれる。１つの観点においては，他の薬剤療法を本発明の１またはそれ以上の化合物と共投与することができる。共投与による組み合わせ使用には，共処方物または化学的に結合させた化合物の処方物を投与すること，または２またはそれ以上の化合物を別々の処方物で互いに短時間内で（例えば，１時間，２時間，３時間以内，２４時間まで）同じまたは異なる経路で投与することが含まれる。別々の処方物の共投与には，１つの装置，例えば同じ吸入器，同じシリンジなどを用いたデリバリーにより共投与すること，または互いに短時間内で別々の装置から投与することが含まれる。同じ経路によりデリバリーされる本発明の化合物および１またはそれ以上の別の薬剤療法の共処方には，１つの装置で投与することができるように複数の材料を一緒にした調製物が含まれ，例えば，別々の化合物を１つの処方物中に組み合わせてもよく，またはこれらが化学的に連結されているがなおこれらの生物学的活性が維持されるように改変されている化合物であってもよい。そのような化学的に結合された化合物は，インビボで実質的に維持される結合を有していてもよく，または結合はインビボで分解されて２つの活性成分が分離してもよい。
【０２２５】
ＩＶ．式Ｉの化合物の合成
Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である式Ｉの化合物を製造する一般的合成スキームを下記のスキームに示す：
【化６】
2008521831.tif 000006
【０２２６】
スキーム１
【化７】
2008521831.tif 000007
【０２２７】
工程１：化合物ＩＩＩの製造
化合物ＩＩＩは，ＩＩを，エタノール等の溶媒系中でヨウ素等の活性化剤を用いてチオールと（Ｂｅｖｅｒｉｄｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，２４：１２２９−１２３６），またはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等の不活性溶媒中で水素化ナトリウム等の塩基を用いてジスルフィドとカップリングさせることにより，製造することができる。
【０２２８】
スキーム２−式ＩＩＩの別法による合成
【化８】
2008521831.tif 000008
別のカップリング方法は，ＩＩＩから２工程で行う。Ｂａｔｅｓら（Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ．，２００２，４：２８０３−６）に記載されるように，銅媒介法を用いて，ヨウ化物ＩＩａを任意に置換されていてもよい芳香族チオールＶとカップリングさせる。
【０２２９】
工程２：化合物ＩＶの製造：
化合物ＩＶは，化合物ＩＩＩから，チオールエーテルを，アセトンまたはジクロロメタン等の不活性溶媒中でオキソゾン（Ｗｅｂｂ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５：３４５７−６０）またはＭＣＰＢＡ（ｍ−クロロフェニル過安息香酸）等の酸化剤で酸化することにより製造することができる。
【０２３０】
工程３：式Ｉの化合物の製造：
Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である式Ｉの化合物は，化合物ＩＶを，水素化ナトリウム等の塩基を用いて，ＤＭＦ等の不活性溶媒中で，任意に置換されていてもよい低級アルキルハロゲン化物とカップリングさせることにより製造することができる（Ｂｅｒｎｏｔａｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４：５４９９−５５０２）。
【０２３１】
スキーム３−Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である式Ｉの化合物の別法による合成
【化９】
2008521831.tif 000009
工程１：化合物ＩＶの製造
化合物ＩＶは，塩化スルホニルＶＩを，１，２−ジクロロエタン等の不活性溶媒中でインジウム三臭化等の試薬を用いて（Ｙａｄａｖ，ｅｔ．ａｌ．，ＴｅｔＬｅｔｔ．，２００３，４４：６０５５−５８．），またはＢｕｒｔｏｎら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４５，１４：１６）に記載される条件で，ＩＩとカップリングさせることにより製造することができる。
【０２３２】
工程２：式Ｉの化合物の製造：
Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である式Ｉの化合物は，化合物ＩＶを，ＤＭＦ等の不活性溶媒中で水素化ナトリウム等の塩基を用いて，任意に置換されていてもよい低級アルキルハロゲン化物とカップリングさせることにより製造することができる（Ｂｅｒｎｏｔａｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４：５４９９−５５０２）。
【０２３３】
スキーム４−別法によるＩＶの合成
【化１０】
2008521831.tif 000010
ビス芳香族スルホンＩＶを生成するカップリングは，Ｂａｎｄｇａｒら（Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，２００４，６：２１０６−８）に記載されるように，置換フェニルボロン酸ＶＩＩをパラジウム触媒条件下で芳香族塩化スルホニルＶＩとカップリングさせることにより行うことができる。
【０２３４】
スキーム５−Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である式Ｉの化合物の別法による合成
【化１１】
2008521831.tif 000011
工程１：中間体ＩＸの製造：
化合物ＶＩＩＩは，既知の条件にしたがって，まずインドールの３位にハロゲン（例えばヨウ素または臭素）を生成し，次に保護基Ｐ（例えば，フェニルスルホンアミドまたはｔ−ブチルオキシカルボニル）を導入することにより製造することができる。保護された３−ハロ置換ＶＩＩＩは，不活性溶媒，例えばトルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で，触媒，例えばパラジウムを用いて，加熱下で，求核試薬，例えばスルフィン酸塩（ナトリウムまたはカリウム）で処理することができる。
【０２３５】
工程２：中間体ＩＶの製造：
保護基は，既知の条件下で，フェニルスルホンアミドは塩基（例えばメタノール中ＫＯＨ）により，ｔ−ブチルオキシカルボニルは酸（ＴＦＡ）により，ＩＸから除去して，中間体ＩＶを得ることができる。
【０２３６】
工程３：式Ｉの製造：
Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である式Ｉの化合物は，中間体ＩＶを，水素化ナトリウム等の塩基を用いてＤＭＦ等の不活性溶媒中で任意に置換されていてもよいアルキルハロゲン化物とカップリングさせることにより製造することができる（Ｂｅｒｎｏｔａｓ，Ｒ．ｅｔ．ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４，５４９９−５５０２）。
【０２３７】
スキーム６−式Ｉの化合物の別法による合成
Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり，Ｒ９が
【化１２】
2008521831.tif 000012
であり，ｒが１または２であり，Ｒ２０が，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである式Ｉの化合物は別の方法により合成することができる。
【化１３】
2008521831.tif 000013
【０２３８】
工程１：中間体ＸＩの製造：
中間体ＸＩは，ヒドロキシルを水素化ナトリウム等の塩基を用いて脱プロトン化し，次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の不活性溶媒中で臭化ベンジル等のアルキルハロゲン化物を用いてアルキル化することによって，Ｘのヒドロキシル基をジアルキル化することにより製造することができる。
【０２３９】
工程２：中間体ＸＩＩ：
中間体ＸＩＩは，中間体ＸＩから，インドール等の二員の大員環をＤＭＦ等の不活性溶媒中で塩基（例えば，水素化ナトリウム）で塩基活性化することにより製造することができる。
【０２４０】
工程３：中間体ＸＩＩＩの製造：
中間体ＸＩＩＩは，中間体ＸＩＩから，ジクロロメタン等の不活性溶媒中でメタクロロ過安息香酸等の穏やかな酸化剤を用いて合成することができる。
【０２４１】
工程４：式１の製造：
Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９でありＲ９が
【化１４】
2008521831.tif 000014
である式Ｉの化合物は，中間体ＸＩＩＩを，水素化ナトリウム等の塩基を用いて，ＤＭＦ等の不活性溶媒中で，任意に置換されていてもよいアルキルハロゲン化物とカップリングさせることにより製造することができる（Ｂｅｒｎｏｔａｓ，Ｒ．ｅｔ．ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４，５４９９−５５０２）。
【０２４２】
スキーム７−化合物ＸＩＩの別法による合成
【化１５】
2008521831.tif 000015
工程１：中間体ＸＩＶの製造：
中間体ＸＩＶは，二環の大員環，例えばインドールを，ＤＭＦ等の不活性溶媒中で，中間体Ｘとともに塩基（例えば，水素化ナトリウム）により塩基活性化することにより製造することができる（スキーム６を参照）。
【０２４３】
工程２：中間体ＸＩＩの製造：
中間体ＸＩＩは，ＸＩＶのヒドロキシルをＤＭＦ等の不活性溶媒中でアルキルハロゲン化物および炭酸カリウム等の塩基でアルキル化することにより製造することができる。化合物ＸＩＩは，スキーム６の工程３および４に示されるようにして最終化合物にすることができる。
【実施例】
【０２４４】
実施例１：３−［６−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸（１）の合成
インドール−１−プロピオン酸１は，スキーム８に示されるようにして，市販の６−メトキシインドール２から，４工程で製造することができる。
スキーム８
【化１６】
2008521831.tif 000016
【０２４５】
工程１：６−メトキシ−３−ｐ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール（４）の製造
５０％エタノール（５ｍｌ）および脱イオン水（５ｍｌ）に溶解した６−メトキシインドール２（１００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびトリルチオール３（１００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液に，周囲温度で，エタノール（１０ｍｌ）中のヨウ素（１０ｍｍｏｌ）の溶液を２−３時間かけて滴加した。次に反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し，水（３Ｘ各５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧下で留去して，無色油状物（ＭＳ，Ｍ＋１，２７０．３）を得た。
【０２４６】
工程２：６−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール（５）の製造
ジクロロメタンに溶解した６−メトキシ−３−ｐ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール４の溶液に，２当量のｍ−クロロフェニル過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を加え，反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し，炭酸水素ナトリウムで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して，油状物を得た。
【０２４７】
工程３：３−［６−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（６）の製造
ＤＭＦに溶解した６−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール５の溶液に，水素化ナトリウム（１．２当量）を加え，反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後，メチル３−ブロモプロピオネート（１．３当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し，水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し，フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％ヘキサンおよび２０％酢酸エチル）で精製して，所望の化合物を得た。
【０２４８】
工程４：３−［６−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸（１）の製造
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の３−［６−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル６の溶液に，水酸化カリウム（１Ｍ）の水性溶液を加え，室温で５時間撹拌した。酸１は，反応混合物を水性塩酸で中和し，生成物を酢酸エチルで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下で留去し，フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール，ジクロロメタン中）を用いて精製して白色固体を得ることにより単離した。
【０２４９】
実施例２：３−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸（１１）の製造
あるいは，３−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸１１は，スキーム９に示されるようにして，市販の６−メトキシインドール２をジスルフィドとカップリングさせることにより製造することができる。
スキーム９
【化１７】
2008521831.tif 000017
【０２５０】
工程１：６−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール（８）の製造
ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した６−メトキシインドール（１００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液に，室温で，水素化ナトリウム（５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を室温で１５分間，または水素ガスの発生が止まるまで撹拌した。ジスルフィド，ビス（４−メトキシフェニル）（２３０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を一度に加え，反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し，粗物質をシリカゲルに吸着させてフラッシュクロマトグラフィー（８０％ヘキサン，２０％酢酸エチル）を行って，所望の化合物８を主生成物として（ＭＳ，Ｍ＋１＝２８６．１）白色固体として得た。
【０２５１】
工程２：６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（９）の製造
ジクロロメタンに溶解した６−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール８の溶液に，２当量のｍＣＰＢＡを加え，反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し，炭酸水素ナトリウムで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して，油状物を得た。
【０２５２】
工程３：３−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１０）の製造
ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール９（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に，水酸化カリウム溶液（５０％，１ｍｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素（１ｍｇ，０．０００３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で５分間撹拌した後，メチル３−ブロモプロピオネート（９ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加え，反応を室温で１６時間進行させた。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し，酢酸エチル（３Ｘ，３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３Ｘ，３０ｍｌ），飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｘ，３０ｍｌ），およびブライン（１Ｘ，３０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後，溶媒を減圧下で留去して，３−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１０）を主生成物として得た（１２ｍｇ，９０％）。
【０２５３】
工程４：３−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸（１１）の製造
ＴＨＦ中のメチルエステル１０の溶液に，水酸化カリウム（１Ｍ）の水性溶液を加え，室温で５時間撹拌した。酸１１は，反応混合物を水性塩酸で中和し，酢酸エチルで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下で留去し，フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール，ジクロロメタン中）を用いて精製して白色固体（Ｍ−１＝３８８．１４）を得ることにより単離した。
【０２５４】
実施例３：３−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−酪酸（１３）の製造
３−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−酪酸（１３）は，スキーム１０に示されるようにして，６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（９）から２工程で製造することができる。
スキーム１０
【化１８】
2008521831.tif 000018
【０２５５】
工程１：３−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−酪酸メチルエステル（１２）の製造
ＤＭＦに溶解した６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール９の溶液に，水素化ナトリウム（１．２当量）を加え，反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後，メチル４−ブロモブチレート（１．３当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し，水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し，フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％ヘキサンおよび２０％酢酸エチル）で精製して，所望の化合物を油状物として得た。
【０２５６】
工程２：３−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−酪酸（１３）の製造
ＴＨＦ中のメチルエステル１２の溶液に水酸化カリウム（１Ｍ）の水性溶液を加え，室温で５時間撹拌した。酸１３は，反応混合物を水性塩酸で中和し，生成物を酢酸エチルで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下で留去し，フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール，ジクロロメタン中）を用いて精製して，白色固体（Ｍ−Ｈ＋＝４０２．０８）を得ることにより単離した。３−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−酢酸は，この方法により，工程１においてメチル４−ブロモブチレートの代わりにメチルブロモアセテートを用いて製造することができる。
【０２５７】
実施例４：２−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−酢酸（１５）の製造
３−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−酢酸（１５）は，スキーム１１に示されるようにして，６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（９）から２工程で製造することができる。
スキーム１１
【化１９】
2008521831.tif 000019
【０２５８】
工程１：３−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル（１４）の製造
ＤＭＦに溶解した６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール９の溶液に，水素化ナトリウム（１．５当量）を加え，反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後，メチル２−ブロモアセテート（２当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し，水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して，油状物を得た。油状物は精製することなく次の工程で用いた。
【０２５９】
工程２：３−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−イル］−酢酸（１５）の製造
ＴＨＦ中のメチルエステル１４の溶液に水酸化カリウム（１Ｍ）の水性溶液を加え，室温で５時間撹拌した。酸１５は，反応混合物を水性塩酸で中和し，生成物を酢酸エチルで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下で留去し，フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール，ジクロロメタン中）で精製して，白色固体（Ｍ−Ｈ＋＝３７４．０３）を得ることにより単離した。
【０２６０】
実施例５：生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて用いるためのＰＰＡＲの発現および精製
遺伝子工学
ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ，およびＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤｓ）
をコードするプラスミドは，慣用のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法（ｐＧａｌ４−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ，ｐＧａｌ４−ＰＰＡＲa−ＬＢＤ，ｐＧａｌ４−ＰＰＡＲa−ＬＢＤ）を用いて遺伝子操作により作製した。アッセイにおいて用いた関連するＤＮＡ配列およびコードされる蛋白質配列をそれぞれについて示す（下記を参照）。種々のヒト組織からクローニングした相補的ＤＮＡはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し，これらをＰＣＲ反応の基質として用いた。ＰＣＲ産物を開始するように，かつプラスミドとのライゲーションのための適当な制限酵素切断部位を与えるように，特別の注文合成オリゴヌクレオチドプライマーを設計した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，下記を参照）。
【０２６１】
レセプターをコードする挿入物とのライゲーションに用いたプラスミドは，ｐＥＴ２８（Ｎｏｖａｇｅｎ）またはｐＥＴ２８の誘導体であるｐＥＴ−ＢＡＭ６（Ｅ．ｃｏｌｉを用いる発現用）である。これらのそれぞれの場合において，レセプターＬＢＤは金属アフィニティークロマトグラフィーを用いる精製用にヒスチジンタグを含むよう遺伝子操作処理した。
【０２６２】
ＰＰＡＲの蛋白質発現および精製
蛋白質発現のためには，目的とする遺伝子を含むプラスミドでＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）ＲＩＬ株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を形質転換し，適当な抗生物質を含むＬＢ寒天プレート上での成長について形質転換体を選択した。単一コロニーを２００ｍｌのＬＢ培地中で３７℃で４時間増殖させた。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ用には，すべての蛋白質発現は３０Ｌのバイオリアクターを用いる大規模発酵により行った。４００ｍｌのスターター培養物を３０ＬのＴＢ培地に加え，３７℃でＯＤ６００ｎｍが２−５に達するまで成長させた。培養物を２０℃に冷却し，０．５ｍＭのＩＰＴＧ（イソプロピル−ベータ−Ｄ−チオガラクトピラノシド）を加え，培養物をさらに１８時間成長させた。
【０２６３】
ＰＰＡＲδ蛋白質の発現のためには，単一コロニーを２００ｍｌＬＢ培地中で３７℃で４時間成長させた。２．８Ｌフラスコに入れた１６ｘ１Ｌの新鮮なＴＢ培地に１０ｍｌのスターター培養物を接種し，３７℃で一定に振盪しながら成長させた。培養物の１．０の吸収が６００ｎｍに達したら，ＰＰＡＲδの溶解性を改善する添加剤を培養液に加え，３０分後に０．５ｍＭのＩＰＴＧを加え，２０℃でさらに１２−１８時間成長させた。遠心分離により細胞を回収し，ペレットを溶解／精製の準備ができるまで−８０℃で凍結した。
【０２６４】
蛋白質精製のためには，すべての作業は４℃で行った。凍結したＥ．ｃｏｌｉ細胞ペレットを溶解バッファに再懸濁し，標準的な機械的方法を用いて溶解した。可溶性蛋白質は，ポリヒスチジンタグにより，固定化された金属アフィニティー精製（ＩＭＡＣ）を用いて精製した。記載される各ＰＰＡＲについては，すべてＩＭＡＣ，サイズ排除クロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを用いる３工程の精製プロセスを用いて精製されている。ＰＰＡＲαについては，場合によりポリヒスチジンタグをＴｈｒｏｍｂｉｎ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて除去した。ＰＰＡＲaの場合，蛋白質精製の間に蛋白質溶解性を維持するために溶解性改善添加剤が存在した。精製の最終工程の間に，濃縮前に溶解性改善添加剤を脱塩した。
【０２６５】
プラスミド配列およびＰＣＲプライマーの情報：
ＰＰＡＲα：（配列番号）
【表１】
2008521831.tif 000020
ＰＣＲプライマー：
ＰＰＡＲＡ
ＰＰＡＲＡ−Ｓ
ＧＣＴＧＡＣＡＣＡＴＡＴＧＧＡＡＡＣＴＧＣＡＧＡＴＣＴＣＡＡＡＴＣ  ３４３
（配列番号）
ＰＰＡＲＡ−Ａ
ＧＴＧＡＣＴＧＴＣＧＡＣＴＣＡＧＴＡＣＡＴＧＴＣＣＣＴＧＴＡＧＡ  ３４４
（配列番号）
【０２６６】
ＰＰＡＲγ：（配列番号）
【表２】
2008521831.tif 000021
ＰＣＲプライマー：
ＰＰＡＲＧ
ＰＰＡＲＧ−Ｓ
ＧＣＴＣＡＧＡＣＡＴＡＴＧＧＡＧＴＣＣＧＣＴＧＡＣＣＴＣＣＧＧＧＣ  ３４７
（配列番号）
ＰＰＡＲＧ−Ａ
ＧＴＧＡＣＴＧＴＣＧＡＣＣＴＡＧＴＡＣＡＡＧＴＣＣＴＴＧＴＡＧＡ３４８
（配列番号）
【０２６７】
ＰＰＡＲδ：（配列番号）
【表３】
2008521831.tif 000022
ＰＣＲプライマー：
ＰＰＡＲＤ
ＰＰＡＲＤ−Ｇ１６５
ＧＴＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＴＡＣＡＡＣＣＣＡＣＡＧＧＴＧＧＣ  ２３１３
（配列番号）
ＰＰＡＲＢ−Ａ
ＧＴＧＡＣＴＧＴＣＧＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＴＧＴＣＣＴＴＧＴＡＧＡ  ３４６
（配列番号）
【０２６８】
実施例６：生化学的スクリーニング
均一系Ａｌｐｈａスクリーニングアッセイをアゴニストモードで用いて，ＰＰＡＲ（α，δ，γ）とコアクチベータであるビオチン−ＰＧＣ−１ペプチド（ビオチン−ＡＨＸ−ＤＧＴＰＰＰＱＥＡＥＥＰＳＬＬＫＫＬＬＬＡＰＡＮＴ−ＣＯＮＨ２（配列番号）），Ｗｙｅｔｈより供給）とのリガンド依存性相互作用を決定した。化合物１１（実施例２）および１３（実施例３）をＤＭＳＯで連続的に１：３で希釈して，全体で８種類の濃度点を用意した。サンプルは，実施例５にしたがって調製したＨｉｓ−タグ付きＰＰＡＲ−ＬＢＤとともに調製した。ｈｉｓ−タグ付きＰＰＡＲ−ＬＢＤに結合するＮｉキレートアクセプタビーズを加え，アゴニスト活性が，近接したドナービーズおよびアクセプタービーズからのシグナルと相関するように，コアクチベータ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃６７６０６１９Ｍ）のビオチンに結合するストレプトアビジンドナービーズを加えた。各サンプルは，１μｌの化合物および１５μｌの１．３３ｘレセプター／ペプチドミックスを混合することにより調製し，室温で１５分間インキュベートし，次に，アッセイバッファ中の４ｘビーズ４μｌを加えた。アッセイバッファは，５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），５０ｍＭＫＣｌ，１ｍＭＤＴＴおよび０．８％ＢＳＡであった。各サンプルの最終濃度は，２５ｎＭビオチン−ＰＧＣ−１ペプチド，２０ｎＭのＰＰＡＲγまたは１０ｎＭのＰＰＡＲαまたはδ，および各ビーズ５μｇ／ｍｌであり，化合物は最終ＤＭＳＯが５％となるよう所望の濃度で加えた。ＷＹ−１４６４３（ＰＰＡＲα），ファルグリタザール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（ＰＰＡＲγ）およびベザフィブレート（ＰＰＡＲδ）を，対照サンプルとしてアッセイした。サンプルを暗所で室温で１時間インキュベートし，その後ＦｕｓｉｏｎａｌｐｈａまたはＡｌｐｈａＱｕｅｓｔリーダーで読みを取得した。シグナル対化合物濃度を用いてＥＣ５０を決定した。データはμＭｏｌ／Ｌで表す。Ｆｕｓｉｏｎａｌｐｈａ装置からのデータポイントをＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）（ＭＤＬ）に移して，曲線を生成し，曲線の変曲点をＥＣ５０として計算した。
【０２６９】
実施例７：コトランスフェクションアッセイ
このアッセイは，意図される標的分子の細胞レベルでの調節に対して観察された生化学的活性（実施例６）を確認するために行う。２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）を，３ｍｌの成長培地（ダルベッコイーグル培地，Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，１０％ＦＢＳ）中で，６ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５１６）に１−２ｘ１０６細胞／ウエルとなるよう播種した。これらを８０−９０％コンフルエントとなるまでインキュベートし，吸引により培地を除去した。これらの細胞を，アゴニストによりルシフェラーゼが活性化されるようにＰＰＡＲＬＢＤおよびルシフェラーゼでトランスフェクションした。試験化合物で処置したトランスフェクションした細胞のルシフェラーゼ活性の測定は，アゴニスト活性と直接相関する。１００μｌの無血清成長培地に，１μｇのｐＦＲ−Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅカタログ番号２１９０５０），６μｌのＭｅｔａｆｅｃｔｅｎｅ（Ｂｉｏｎｔｅｘ，Ｉｎｃ．）および１ｍｇのｐＧａｌ４−ＰＰＡＲ−ＬＢＤ（実施例５からのα，γまたはδ）を加えた。これを倒置することにより混合し，次に室温で１５−２０分間インキュベートし，次に９００μｌの無血清成長培地で希釈した。これを２９３Ｔ細胞上に重層し，ＣＯ２インキュベータ中で３７℃で４−５時間インキュベートした。トランスフェクション培地を吸引により除去し，成長培地を加え，細胞を２４時間インキュベートした。次に細胞を５ｍｌの成長培地に懸濁し，さらに１５ｍｌの成長培地で希釈した。各試験サンプルについて，９５μｌのトランスフェクションした細胞を９６ウエル培養プレートのウエルに移した。化合物１１（実施例２）をＤＭＳＯ中で所望の最終濃度の２００倍で調製した。これを成長培地で１０倍に希釈し，５μｌを９５μｌのトランスフェクションした細胞に加えた。プレートをＣＯ２インキュベータ中で３７℃で２４時間インキュベートした。ルシフェラーゼ反応混合物は，１ｍｌの溶解バッファ，１ｍｌの溶解バッファ中の基質，および３ｍｌの反応バッファ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ＡｓｓａｙＫｉｔ＃１８１４０３６）を混合することにより調製した。各サンプルウエルについて，成長培地を５０ｍｌの反応混合物で置き換え，プレートを１５−２０分間振盪し，Ｖｉｃｔｏｒ２Ｖプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で発光を測定した。シグナル対化合物濃度を用いてＥＣ５０を決定した。
【０２７０】
本明細書において引用されるすべての特許および他の参考文献は，本発明の属する技術分野の技術者のレベルを示しており，表および図面を含めその全体を，それぞれの参考文献の全体が個々に本明細書の一部としてここに引用されることと同じ程度に，本明細書の一部として引用される。
【０２７１】
当業者は，本発明は，記載される結果および利点，ならびに本明細書に固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであろう。本明細書に好ましい態様の代表的なものとして記載される方法，変種および組成物は，例示的なものであって，本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は，その改変および他の用途をなすであろう。これらの改変は本発明の精神の中に包含され，特許請求の範囲により定義される。
【０２７２】
当業者は，本発明の範囲および精神から逸脱することなく，本明細書に開示される本発明に対して種々の置換および改変をなすことができることを容易に理解するであろう。例えば，式ＩまたはＩａの例示的化合物を改変して追加の活性な化合物を提供することができる。すなわち，そのような追加の態様も本発明および特許請求の範囲の範囲内である。
【０２７３】
本明細書に例示的に記載されている発明は，本明細書に特定的に開示されていない任意の要素または限定なしでも適切に実施することができる。したがって，例えば，本明細書のそれぞれの場合について，"・・・を含む"，"本質的に・・・からなる"および"・・・からなる"との用語は，互いに他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。本明細書において用いた用語および表現は，説明の用語として用いるものであり，限定ではなく，そのような用語および表現の使用においては，示されかつ記載されている特徴またはその一部の同等物を排除することを意図するものではなく，特許請求の範囲に記載される本発明の範囲中で種々の変更が可能であることが理解される。すなわち，好ましい態様および任意の特徴により本発明を特定的に開示してきたが，当業者には本明細書に記載される概念の変更および変種が可能であり，そのような変更および変種も特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【０２７４】
さらに，発明の特徴および局面がマーカッシュグループの用語または他の代替物のグループの用語で記載されている場合，当業者は，本発明が，マーカッシュグループまたは他のグループのすべての個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関してもまた記載されていることを認識するであろう。
【０２７５】
また，特に断らない限り，ある態様について種々の数値が与えられている場合，追加の態様は，任意の２つの異なる数値を範囲の終点としてとることにより記述される。そのような範囲もまた本明細書に記載される発明の範囲内である。
【０２７６】
【表４】
2008521831.tif 000023
【０２７７】
【表５】
2008521831.tif 000024
【０２７８】
【表６】
2008521831.tif 000025
【０２７９】
【表７】
2008521831.tif 000026
【０２８０】
【表８】
2008521831.tif 000027
【０２８１】
【表９】
2008521831.tif 000028
【０２８２】
【表１０】
2008521831.tif 000029
【０２８３】
【表１１】
2008521831.tif 000030
【国際調査報告】
2008521831.tif 000033
2008521831.tif 000034
2008521831.tif 000035