(57)【要約】ＣＣＩ−７７９の２５ｍｇ単位用量に関して、被験者への経口投与後、ＣＣＩ−７７９が５．４±１．８ｎｇ／ｍＬの全血中ピーク濃度（Ｃｍａｘ）及び約６６±約２２ｎｇ・時／ｍｌの曲線下面積（ＡＵＣ）を有し、及びシロリムスが１８．７±９．６ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び約６００±約２２８ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣを有する、ＣＣＩ−７７９経口投与製剤を提供する。ＣＣＩ−７７９の２５ｍｇ単位用量に関して、被験者への経口投与後、ＣＣＩ−７７９が全血中５．７±１．７ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び約６０±約２０ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣを有し、及びシロリムスが全血中１７．１±８．１ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び約５４８±約１８７ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣを有する、もう１つのＣＣＩ−７７９経口投与製剤を提供する。これらの経口投与製剤を含有する製品及びその使用方法も述べる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＣＩ−７７９の２５ｍｇ単位用量に関して、被験者への経口投与後、ＣＣＩ−７７９が全血中５．４±１．８ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び約６６±約２２ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣを有し、及びシロリムスが全血中１８．７±９．６ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び約６００±約２２８ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣを有する、有効量のＣＣＩ−７７９を含有する経口投与製剤を含む組成物。
【請求項２】
２．０±１．８時間のＣＣＩ−７７９ Ｔｍａｘを有することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＣＣＩ−７７９の２５ｍｇ単位用量に関して、被験者への経口投与後、ＣＣＩ−７７９が全血中５．７±１．７ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び約６０±約２０ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣを有し、及びシロリムスが全血中１７．１±８．１ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び約５４８±約１８７ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣを有する、有効量のＣＣＩ−７７９を含有する経口投与製剤を含む組成物。
【請求項４】
１．３±０．６時間のＣＣＩ−７７９ Ｔｍａｘを有することによってさらに特徴付けられる、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記経口投与製剤が錠剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記経口投与製剤が５〜３５ｍｇのＣＣＩ−７７９を含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記経口投与製剤が２５ｍｇのＣＣＩ−７７９を含有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記経口投与製剤が３０ｍｇのＣＣＩ−７７９を含有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
被験者における全身性エリテマトーデス、肺炎症、インスリン依存性糖尿病、皮膚疾患、腸疾患、平滑筋細胞増殖、血管損傷後の内膜肥厚、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、眼炎症、悪性癌、心臓炎症性疾患、貧血、慢性関節リウマチ及び多発性硬化症の治療において有用な薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１０】
２５ｍｇを含有する錠剤を被験者に送達する、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
３０ｍｇを含有する錠剤を被験者に送達する、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
複数の経口投与製剤を被験者に送達する、請求項９に記載の使用。
【請求項１３】
複数の経口投与製剤の各々が、５ｍｇ〜３５ｍｇのＣＣＩ−７７９を含有する、請求項９に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれかに記載の組成物を被験者に投与することにより、全身性エリテマトーデス、肺炎症、インスリン依存性糖尿病、皮膚疾患、腸疾患、平滑筋細胞増殖、血管損傷後の内膜肥厚、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、眼炎症、悪性癌、心臓炎症性疾患、貧血、慢性関節リウマチ及び多発性硬化症を治療する方法。
【請求項１５】
２５ｍｇを含有する錠剤を被験者に送達する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
３０ｍｇを含有する錠剤を被験者に送達する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
複数の経口投与製剤を被験者に送達する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
複数の経口投与製剤の各々が、５ｍｇ〜３５ｍｇのＣＣＩ−７７９を含有する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれかに記載の組成物及び前記組成物のための包装を含む医薬パック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）は抗癌剤であり、以下の構造によって特徴付けられる。
【化１】
2008530145.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＩ−７７９は、細胞傷害性ではなく、細胞増殖抑制性を示し、腫瘍の進行又は腫瘍の再発を遅延させ得る。Ｇ１期からＳ期へのブロックを生じさせるＣＣＩ−７７９の作用機構は、抗癌薬にとって新規である。インビトロで、ＣＣＩ−７７９は組織学的に多様な多くの腫瘍細胞の増殖を阻害することが示された。中枢神経系（ＣＮＳ）の癌、白血病（Ｔ細胞性）、乳癌、前立腺癌及び黒色腫系統は、ＣＣＩ−７７９に対して最も感受性であった。前記化合物は、細胞周期のＧ１期で細胞を停止させた。
【０００３】
ＣＣＩ−７７９は、水溶解度が低く（１μｇ／ｍｌ未満）、高い透過性を有しており（１−オクタノール／水系においてＬｏｇ ＰＣ≧４．１及び酒石酸メトプロロールをマーカーとして使用したインサイチューラット腸灌流試験から得られるＰｅｆｆ＝４−５×１０−５ｃｍ／秒）、ＢＣＳ分類システムによればクラスＩＩ化合物として分類される。ＣＣＩ−７７９の製剤に対する１つの障害は、その低い水溶解度と低い経口バイオアベイラビリティーである。加えて、ＣＣＩ−７７９は水不安定性を示し、酸化を受ける潜在的可能性を示した。
【０００４】
湿式造粒製造法を用いたＣＣＩ−７７９製剤が開発された。米国特許出願第ＵＳ−２００４−００７７６７７−Ａ１号参照。この方法は、ＣＣＩ−７７９の水アルコール造粒溶液の調製を含んだ。さらに、生じる錠剤は安定であり、生物学的に利用可能であるが、水アルコール溶液の調製は非常に面倒である。さらに、ＣＣＩ−７７９は熱力学的に不安定であり、その製造後１日以内に沈殿するので、製造後直ちに使用する必要がある。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４−００７７６７７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
好都合に製造できる、生物学的に利用可能なＣＣＩ−７７９経口製剤が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、治療レベルのＣＣＩ−７７９を患者に送達するために好都合で有効な方法を提供する。
【０００７】
１つの態様では、本発明は、ＣＣＩ−７７９の２５ｍｇ単位用量に関して、被験者への経口投与後、ＣＣＩ−７７９が５．４±１．８ｎｇ／ｍＬの全血ピーク濃度（Ｃｍａｘ）及び約６６±約２２ｎｇ・時／ｍｌの曲線下面積（ＡＵＣ）を有し、及びシロリムスが１８．７±９．６ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び約６００±約２２８ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣを有する、有効量のＣＣＩ−７７９を含有する組成物を提供する。さらなる態様では、本発明は、被験者への経口投与後、ＣＣＩ−７７９が２．０±１．８時間のＴｍａｘを有する組成物を提供する。１つの実施形態では、ＣＣＩ−７７９経口製剤は、高ポビドン含有製剤中に微粒化されたＣＣＩ−７７９を含む。
【０００８】
もう１つの態様では、本発明は、ＣＣＩ−７７９の２５ｍｇ単位用量に関して、被験者への経口投与後、ＣＣＩ−７７９が全血中５．７±１．７ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び約６０±約２０ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣを有し、及びシロリムスが全血中１７．１±８．１ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び約５４８±約１８７ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣを有する、有効量のＣＣＩ−７７９を含有する組成物を提供する。さらなる態様では、本発明は、被験者への経口投与後、ＣＣＩ−７７９が１．３±０．６時間のＴｍａｘを有する組成物を提供する。１つの実施形態では、ＣＣＩ−７７９経口製剤は、低ポビドン含有製剤中に微粒化されたＣＣＩ−７７９を含む。
【０００９】
もう１つの態様では、本発明は、本発明の組成物で被験者を治療する方法、及び被験者の治療において有用な薬剤を製造する上での本発明の組成物の使用を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、本発明の組成物を含むキット及び他の製品を提供する。
【００１１】
本発明の他の態様及び利点は、以下の本発明の詳細な説明から容易に明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、ここで述べる薬物動態プロフィールを有するＣＣＩ−７７９の有効用量を含有する経口投与製剤中の、本発明の微粒化ＣＣＩ−７７９組成物を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、ＣＣＩ−７７９経口投与製剤を経口的に投与したとき、上記に示した範囲のＡＵＣ及びＣｍａｘが達成されるように、被験者、好ましくはヒトにおけるＣＣＩ−７７９のバイオアベイラビリティーを実現する方法を提供する。本発明はまた、上記に示した範囲のＡＵＣ及びＣｍａｘが達成されるように、本発明のＣＣＩ−７７９組成物の有効用量を投与することによってヒトを治療する方法を提供する。
【００１４】
好都合には、本発明の組成物は、微粒化ＣＣＩ−７７９を使用して容易に製造できる。ＣＣＩ−７７９は、窒素下で及び非微粒化ＣＣＩ−７７９に適用される従来の微粒化手法、例えばＴｒｏｓｔ又はジェットミルによって微粒化される。非微粒化ＣＣＩ−７７９の製造は、参照してここに組み込まれる、米国特許第５，３６２，７１８号に述べられている。非微粒化ＣＣＩ−７７９の位置選択的製造は、参照してここに組み込まれる、米国特許第６，２７７，９８３号に述べられている。しかし、本発明は非微粒化ＣＣＩ−７７９を製造する方法に限定されない。あるいは、ＣＣＩ−７７９は市販品を購入することができる（例えばＷｙｅｔｈ）。微粒化ＣＣＩ−７７９は、上述したように、典型的には約０．２〜約３０ミクロン、約０．５〜２５ミクロン、又は約０．５〜２０ミクロンの粒径を有する。
【００１５】
１つの実施形態では、本発明の組成物は、Ｍａｌｖｅｒｎ法によって測定したとき１０％が約３ミクロン（μ）以下であり、５０％が約１０μであり、及び９０％が約２０μ以下である粒径範囲を有する微粒化ＣＣＩ−７７９を含有する。１つの実施形態では、微粒化ＣＣＩ−７７９は、Ｍａｌｖｅｒｎ法によって測定したとき１０％が約２μ以下であり、５０％が約５μであり、及び９０％が約１６μ以下である粒径範囲を有する。
【００１６】
適切には、微粒化ＣＣＩ−７７９は、本発明の非被覆組成物の重量に基づき、０．１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの量で本発明の組成物中に存在する。この量は、患者に送達されるべき微粒化ＣＣＩ−７７９の量に依存して異なり得る。例えば微粒化ＣＣＩ−７７９の有効量は、一般に、例えば微粒化ＣＣＩ−７７９ 約０．１〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約０．５〜約２ｍｇの範囲内である。本発明の組成物を製剤するとき、所望治療レジメンを考慮に入れることができる。例えば微粒化ＣＣＩ−７７９は、本発明の非被覆組成物に関して０．１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗの範囲内であり得る。もう１つの例では、微粒化ＣＣＩ−７７９は、非被覆単位製剤の重量に基づき５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの範囲内であり得る。さらにもう１つの例では、微粒化ＣＣＩ−７７９は、非被覆単位製剤の重量に基づき６％ｗ／ｗ〜８％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、又は２０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗの範囲内であり得る。
【００１７】
微粒化ＣＣＩ−７７９を含有することに加えて、本発明の組成物は、製薬上許容される添加物及び／又は賦形剤を含有し得る。典型的には、これらの添加物は生物学的に不活性であり、投与単位の製造のために有用である。本発明の組成物は、１又はそれ以上の充填剤／結合剤、崩壊剤、溶解促進剤（例えば界面活性剤を含む）、流動促進剤及び潤滑剤を含有し得る。ある実施形態では、組成物はさらに、１又はそれ以上の抗酸化剤、キレート化剤又はｐＨ調整剤を含有する。場合により、抗酸化剤、キレート化剤及び／又はｐＨ調整剤は微粒化し得る。微粒化添加物及び賦形剤は、上述したような従来の手法を用いて製造される。
【００１８】
製薬上許容される結合剤、充填剤及び崩壊剤の例は、スクロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、ラクトース、デキストロース、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート及びポリビニルアルコール等を含む。
【００１９】
１つの実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。適切には、本発明の組成物は、合計約３％ｗ／ｗ〜８％ｗ／ｗの崩壊剤、例えば約４％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを含有する。
【００２０】
結合剤及び充填剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ラクトース（無水ラクトースを含む）及び微結晶セルロース、及びそれらの混合物から成る群より選択され得る。適切には、本発明の組成物は、非被覆組成物の重量に基づき、合計約７５％ｗ／ｗ〜８８％ｗ／ｗの結合剤／充填剤、又は約８０％ｗ／ｗ〜８２％ｗ／ｗの結合剤／充填剤を含有する。例えば本発明の組成物は、微粒化ＣＣＩ−７７９及び他の成分に加えて、ほぼ低い量のポビドン、例えば約５〜７％ｗ／ｗ、より望ましくは約６％ｗ／ｗを含有してもよく、非被覆組成物中の充填剤の残りの部分は他の成分によって供給され得る。もう１つの例では、本発明の組成物は、高い量のポビドン、例えば約２５〜３５％ｗ／ｗ、より望ましくは約３０〜３２％ｗ／ｗを含有してもよく、非被覆組成物中の充填剤の残りの部分は他の成分によって供給され得る。さらにもう１つの例では、本発明の組成物は、場合によりポビドン又はもう１つ別の充填剤／結合剤と共に、ラクトース、好ましくは無水ラクトースと微結晶セルロースの組合せを含む。そのような組成物において（非被覆重量に基づき）、無水ラクトースは、一般に約３０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、より望ましくは約３０％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、又は約５５％ｗ／ｗ無水ラクトースの量で存在する。適切には、そのような非被覆組成物において、微結晶セルロースは、非被覆組成物の約１５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、より望ましくは非被覆組成物の約１６％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗの量で存在する。
【００２１】
溶解促進剤が本発明の微粒化ＣＣＩ−７７９組成物（非被覆重量に基づく）中に含まれてもよい。好ましくは、１又はそれ以上の溶解促進剤が、場合により、非被覆組成物の重量に基づき約０．５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、好ましくは約５％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、又は約６．５％ｗ／ｗの量で存在し得る。溶解促進剤の例は、界面活性剤、キレート化剤（例えばＥＤＴＡ）、崩壊剤、又はそれらの組合せを含む。
【００２２】
１つの実施形態では、界面活性剤は、非被覆組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、好ましくは約５％ｗ／ｗ〜約６．５％ｗ／ｗである。１つの実施形態では、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウムとしても知られる）から選択される。他の適切な界面活性剤は当業者に周知であり、限定を伴わずに、例えばポリソルベート８０を含むポリソルベート、ポロキサマー１８８（商標）界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチンと組み合わせ得る胆汁酸の塩（タウロコレート、グリコレート、コレート、デオキシコレート等）から選択することができる。あるいは、エトキシル化植物油、例えばクレモフォールＥＬ、ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコールスクシネート（ビタミンＥ  ＴＧＰＳ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、及びポロキサマー。
【００２３】
許容される抗酸化剤は、クエン酸、ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本発明の製剤中の抗酸化剤の総量は、非被覆組成物の重量に基づき、０．００１％〜３％ｗ／ｗ、好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０２％ｗ／ｗ〜０．１％ｗ／ｗの範囲の濃度であると予想される。１つの実施形態では、抗酸化剤は、ＢＨＡとＢＨＴの組合せであり、非微粒化形態であるか又は好ましくは微粒化形態であり得る。
【００２４】
キレート化剤及び金属イオンに結合することができる他の物質、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩及び水和物（例えばＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム水和物）は、本発明の組成物において有用である。典型的には、存在する場合、キレート化剤は、非被覆組成物の重量に基づき、１％ｗ／ｗ未満、例えば約０．００１％〜約０．０１％ｗ／ｗの量で存在する。１つの実施形態では、キレート化剤は微粒化形態で存在する。
【００２５】
許容されるｐＨ調整剤は、クエン酸及びその塩（例えばクエン酸ナトリウム）、希塩酸、及びＣＣＩ−７７９を含有する溶液を４〜６のｐＨに緩衝することができる他の弱酸又は弱塩基を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物中に存在する場合、そのようなｐＨ調整剤は、非被覆組成物の重量に基づき、約１％ｗ／ｗまで、例えば約０．００１％〜約０．１％ｗ／ｗの量で存在する。場合により、ｐＨ調整剤は微粒化形態で存在し得る。
【００２６】
他の適切な成分は、潤滑剤及び／又は流動促進剤を含む。１つの実施形態では、潤滑剤及び流動促進剤は、本発明の組成物中に非被覆組成物の０．０１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約２重量％、又は約０．２〜約０．５％量で存在する。一部の実施形態では、潤滑剤及び流動促進剤は、非被覆組成物の１重量％未満の量で組成物中に存在する。適切な潤滑剤の一例はステアリン酸マグネシウムであり、適切な流動促進剤の一例は二酸化ケイ素である。
【００２７】
製剤の他の適切な不活性成分は、当業者には容易に明らかである。
【００２８】
本発明の組成物は、患者への経口送達のための適切な投与単位に形成される。適切な投与単位は、経口投与単位、例えば直接圧縮可能な錠剤、カプセル、粉末及び懸濁液を含む。これらの投与単位は、ここで述べる方法及び当業者に公知の方法を用いて容易に製造される。
【００２９】
１つの実施形態では、本発明の組成物は、微粒化ＣＣＩ−７７９を適切な混合機内でその他の添加物と乾式混合することによって製造される。粉末混合物は、次に、直接、単位投与錠剤に圧縮される。
【００３０】
本発明の組成物の製造の方法に関する限定を伴わずに、適切な微粒化ＣＣＩ−７７９製剤の一例は、低い量のポビドンを含有する。以下の重量パーセンテージは本発明の非被覆組成物に基づく。
微粒化ＣＣＩ−７７９            ６％ｗ／ｗ；
ラウリル硫酸ナトリウム          ６％ｗ／ｗ；
ポビドン                        ６％ｗ／ｗ；
無水ラクトース                  ５０％ｗ／ｗ；
微結晶セルロース                ２５％ｗ／ｗ；
クロスカルメロースナトリウム    ６％ｗ／ｗ；
流動促進剤                      ０．２５％ｗ／ｗ；及び
ステアリン酸マグネシウム        ０．２５％ｗ／ｗ。
【００３１】
適切な微粒化ＣＣＩ−７７９組成物のさらなる例は、本発明の非被覆組成物に基づく重量パーセンテージで、高い量のポビドンを含有する：
微粒化ＣＣＩ−７７９            ６％ｗ／ｗ；
ラウリル硫酸ナトリウム          ６％ｗ／ｗ；
ポビドン                        ３１％ｗ／ｗ；
無水ラクトース                  ３４％ｗ／ｗ；
微結晶セルロース                １６％ｗ／ｗ；
クロスカルメロースナトリウム    ６％ｗ／ｗ；
流動促進剤                      ０．２５％ｗ／ｗ；及び
ステアリン酸マグネシウム        ０．５％ｗ／ｗ。
【００３２】
適切な微粒化ＣＣＩ−７７９投与単位のさらなる例は、総非被覆組成物に基づく重量パーセンテージで、以下の通りである：
【００３３】
適切な微粒化ＣＣＩ−７７９投与単位のさらにもう１つの例は、総非被覆組成物に基づく重量パーセンテージで、以下の通りである：
ＣＣＩ−７７９（微粒化）                ６％ｗ／ｗ；
ブチル化ヒドロキシアニソール（微粒化）  ０．０２２％ｗ／ｗ；
ブチル化ヒドロキシトルエン（微粒化）    ０．０５％ｗ／ｗ；
ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、水和物（微粒化）  ０．０１１％ｗ／ｗ；
クエン酸無水物（微粒化）                １％ｗ／ｗ；
ラウリル硫酸ナトリウム                  ６％ｗ／ｗ；
ポビドンＫ−２５                        ６．５％ｗ／ｗ；
微結晶セルロース                        ２３％ｗ／ｗ；
無水ラクトース                          ５０％ｗ／ｗ；
クロスカルメロースナトリウム            ６％ｗ／ｗ；
コロイド状二酸化ケイ素                  ０．２５％ｗ／ｗ；及び
ステアリン酸マグネシウム                ０．５０％ｗ／ｗ。
【００３４】
場合により、錠剤はフィルム被覆される。適切なフィルム被覆剤は当業者に公知である。例えばフィルム被覆剤は、適切なポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びそれらの組合せの中から選択できる。そのような被覆剤はまた、可塑剤及び他の望ましい成分を含有し得る。１つの実施形態では、被覆剤は不活性である。他の適切なフィルム被覆剤は当業者によって容易に選択され得る。該当する場合、フィルム被覆の重量パーセントは、被覆組成物の総重量に基づき、一般に１％ｗ／ｗ〜６％ｗ／ｗの範囲内、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ又は約５％ｗ／ｗ、より望ましくは約２％ｗ／ｗである。
【００３５】
本発明はさらに、本発明に従った微粒化ＣＣＩ−７７９投与単位を投与する工程を含む、ＣＣＩ−７７９を患者に送達する方法を提供する。
【００３６】
本発明の製剤が免疫抑制剤又は抗炎症薬として使用されるとき、それらは、１又はそれ以上の他の免疫調節剤と共に投与され得ることが考慮される。そのような他の抗拒絶反応化学療法剤は、アザチオプリン、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン及びメチルプレドニゾロン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＯＫＴ−３及びＡＴＧを含むが、これらに限定されない。免疫抑制を誘導するため又は炎症状態を治療するために本発明の製剤の１又はそれ以上を、そのような他の薬剤又は物質と組み合わせることにより、より少ない量の各々の薬剤で所望の作用を達成できると考えられる。例えばTransplantation Proc. 23: 507 (1991)参照。
【００３７】
必要用量は、呈する症状の重症度及び治療される特定被験者に依存して異なり得る。微粒化ＣＣＩ−７７９の１日経口用量は、約０．０５〜約２００ｍｇ、約０．０５〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約３５ｍｇであり得る。一例では、微粒化ＣＣＩ−７７９を０．５〜１０ｍｇの範囲内の１日用量で併用療法において使用する。もう１つの例では、微粒化ＣＣＩ−７７９を、１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲内の１日用量で単独療法において使用する。他の実施形態では、１日用量は、微粒化ＣＣＩ−７７９を併用療法において使用するときは２〜５ｍｇ、及び微粒化ＣＣＩ−７７９を単独療法として使用するときは５〜１５ｍｇである。
【００３８】
治療は、化合物の最適用量未満の低用量で開始することができる。その後、状況下で最適作用が達成されるまで用量を増加させる。厳密な用量は、治療する個々の被験者に関する経験に基づき、投与する医師によって決定される。一般に、本発明の組成物は、最も望ましくは、許容されない有害又は有毒な副作用を生じさせることなく有効な結果を概ね与える濃度で投与される。
【００３９】
そこで、本発明は、本発明の組成物を被験者に投与することによって全身性エリテマトーデス、肺炎症、インスリン依存性糖尿病、皮膚疾患、腸疾患、平滑筋細胞増殖、血管損傷後の内膜肥厚、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、眼炎症、悪性癌、心臓炎症性疾患、貧血、慢性関節リウマチ及び／又は多発性硬化症を治療する方法を提供する。本発明はさらに、これらの治療及び治療レジメンにおける使用のための薬剤又は製品を製造する上での前記組成物の使用を提供する。
【００４０】
もう１つの実施形態では、本発明は、本発明の組成物を含有する製品を提供する。
【００４１】
適切には、本発明の組成物は、患者が有効成分の適切な量、例えば約０．０５〜約２００ｍｇ、約０．０５〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約３５ｍｇを摂取するように製剤される。好ましくは、製剤は、適切な用量が単位投与単位で送達される。これらの用量は、適切な期間、例えば４週間から８週間毎日投与し得るが、より短期間、例えば３日間から３週間、１週間から３ヶ月間、又はより長期間にわたって、例えば６ヶ月間又はそれ以上にわたって送達することができる。これらの組成物は、単独で又は制酸薬又は他の適切な組成物と組み合わせて送達することができる。
【００４２】
適切には、本発明の組成物はカプセル又はカプレットに充填することができる。
【００４３】
１つの実施形態では、本発明の組成物は、患者又はその介護者による使用のために、例えば医薬パック又はキット中に包装される。例えば組成物は、ホイル又は他の適切なパッケージ中に包装され得る。
【００４４】
以下の実施例は本発明の特定実施形態を説明するものであり、本発明に対する限定ではない。以下は、本発明の製剤の代表的な例を提供する。これらの実施例は単なる例示であり、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００４５】
微粒化ＣＣＩ−７７９及び界面活性剤としてポロキサマーを使用することによって製造される直接圧縮可能な錠剤製剤
この実施例のための錠剤製剤は以下のプロトコールに従って製造される。
【００４６】
ポロキサマー１８８、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１１２）及び無水ラクトースの一部をふるいに通し、混合する。ポロキサマーを含有する混合物を、Ｆｉｔｚミルを用いて摩砕し、適切な大きさのＶ−混合機に移す。
【００４７】
無水ラクトースの一部を、微粒化したブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム水和物及びクエン酸無水物と予備混合する。次にこの予備混合物にＣＣＩ−７７９を添加し、混合して、Ｖ−混合機に加える。
【００４８】
無水ラクトースの一部、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）を取り、ふるいに通して、混合し、Ｖ−混合機に移す。残りの無水ラクトースをふるいに通し、Ｖ−混合機に移す。蓋を閉じ、増圧バーを起動せずに物質を混合する。ステアリン酸マグネシウムをふるいに通し、粉末混合物の等重量部分と予備混合して、滑沢剤予備混合物をＶ−混合機に移し、増圧バーを起動せずに混合する。適切な用具を備えた打錠機を用いて最終混合物を圧縮する。
【表１】
2008530145.tif 000003
【実施例２】
【００４９】
微粒化ＣＣＩ−７７９、ラウリル硫酸ナトリウム及びポビドンを使用することによって製造される直接圧縮可能な錠剤製剤
この実施例のための錠剤製剤は以下のプロトコールを用いて製造される。
【００５０】
微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１１２）及びポビドンＫ−２５をふるいに通し、適切な大きさのＶ−混合機に移す。微粒化ＣＣＩ−７７９を無水ラクトースの一部と別途に予備混合し、その後ふるいに通してＶ−混合機に加える。ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素及び無水ラクトースの一部をふるいに通し、Ｖ−混合機に移す。残りの無水ラクトースをふるいに通し、Ｖ−混合機に移して、蓋を閉じる。増圧バーを起動せずに物質を混合する。ステアリン酸マグネシウムをふるいに通し、等重量部分の粉末と予備混合して、Ｖ−混合機から混合し、滑沢剤予備混合物をＶ−混合機に移して、増圧バーを起動せずに混合する。適切な用具を備えた打錠機を用いて最終混合物を圧縮する。
【表２】
2008530145.tif 000004
【表３】
2008530145.tif 000005
【実施例３】
【００５１】
バイオアベイラビリティー試験
Ａ．患者数：
男性３８名と女性２名の合計４０名の被験者を試験に登録し、３５名の被験者（男性３３名と女性２名）が試験を完了した（予定４０名、登録４０名、完了３５名、安全性に関する分析４０名、薬物動態に関する分析３５名）。
【００５２】
Ｂ．試験治療の期間：
各々の完了被験者は約４３．５日間試験手順に参加した。試験前スクリーニング評価は、期間１の試験１日目の２〜１４日前に実施した。
【００５３】
Ｃ．試験薬、用量及び投与方法：
３つの試験期間の各々の１日目に、被験者は４つの試験治療（治療Ａ、Ｂ、Ｃ又は標準）の１つの単回経口用量を摂取した。
【００５４】
治療Ａは、基本的に実施例１で述べたように製造した、微粒化ポロキサマー１８８を含有するＣＣＩ−７７９ ２５ｍｇ錠剤であった。以下で説明する理由（より低いバイオアベイラビリティーを含む）から、この治療はここで述べる基本型Ｂ及びＣよりも望ましくない。
【００５５】
治療Ｂは、基本的に実施例２で述べたように製造した、ＣＣＩ−７７９ ２５ｍｇ錠剤（微粒化高ポビドン）であった。
【００５６】
治療Ｃは、基本的に実施例２で述べたように製造した、ＣＣＩ−７７９ ２５ｍｇ錠剤（微粒化ポビドンＡＰＩ［医薬品有効成分］量）であった。
【００５７】
標準治療Ｄは、Ｗｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって製造された、ＣＣＩ−７７９ １０ｍｇ錠剤及びＷｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって製造された、ＣＣＩ−７７９ ５ｍｇ錠剤から成るＣＣＩ−７７９ ２５ｍｇであった。
【００５８】
Ｄ．用量及び投与方法：
３つの試験期間の各々の１日目に、被験者は４つの試験治療（Ａ、Ｂ、Ｃ又は標準）の１つの単回経口用量を摂取した。
【００５９】
Ｅ．薬物動態／薬力学及び統計方法：
ＣＣＩ−７７９及び全血中のＣＣＩ−７７９の主要代謝産物であるシロリムスについて以下の薬物動態パラメータを、非コンパートメント法を用いて全血濃度−時間データから算定した：ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ、ＡＵＣＲ［ＡＵＣ０−ｔ／ＡＵＣ］、Ｋｅｌ、ｔ１／２、Ｃｍａｘ及びｔｍａｘ。ＣＬ／Ｆ及びＶｚ／ＦをＣＣＩ−７７９に関して算定した。加えて、ＡＵＣｒａｔｉｏ［シロリムスＡＵＣ：ＣＣＩ−７７９ ＡＵＣの比］及びＡＵＣｓｕｍ［シロリムスＡＵＣとＣＣＩ−７７９ ＡＵＣの総計］を算定した。
【００６０】
パラメトリック（正規理論）一般線形モデルを、各々の分析物についての対数変換したＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｔ及びＣｍａｘ値に適用した。試験と標準の幾何最小二乗（ＬＳ）平均値の比（Ａ対Ｄ、Ｂ対Ｄ、及びＣ対Ｄ）についての９０％信頼区間（ＣＩ）を各々のパラメータに関して決定した。
【００６１】
３つのパラメータ全てに関して試験と標準の幾何ＬＳ平均値の比についての９０％信頼区間（ＣＩ）が１００％を含む場合、試験と標準製剤の間にバイオアベイラビリティーの有意差は存在しないと結論された。９０％ＣＩの下限値が１００％より大きい場合は試験製剤についてより高いバイオアベイラビリティーと結論し、９０％ＣＩの上限値が１００％より小さい場合はより低いバイオアベイラビリティーと結論した。
【００６２】
【表４】
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ａ：治療Ａ＝１×２５ｍｇ ＣＣＩ−７７９錠剤（微粒化ポロキサマー）：試験
ｂ：治療Ｄ＝２×１０ｍｇプラス１×５ｍｇ ＣＣＩ−７７９錠剤：標準
ｃ：ＬＳ平均値を用いて算定した値。
ｄ：Ｔｍａｘについての中央値は、３時間（治療Ａ）及び１時間（治療Ｄ）であった。
【００６３】
【表５】
2008530145.tif 000007
ａ：治療Ｂ＝１×２５ｍｇ ＣＣＩ−７７９錠剤（高ポビドン）：試験
ｂ：治療Ｄ＝２×１０ｍｇプラス１×５ｍｇ ＣＣＩ−７７９錠剤：標準
ｃ：ＬＳ平均値を用いて算定した値。
ｄ：Ｔｍａｘについての中央値は、２時間（治療Ｂ）及び１時間（治療Ｄ）であった。
【００６４】
【表６】
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ａ：治療Ｃ＝１×２５ｍｇ ＣＣＩ−７７９錠剤（低ポビドンＡＰＩ量）：試験
ｂ：治療Ｄ＝２×１０ｍｇプラス１×５ｍｇ ＣＣＩ−７７９錠剤：標準
ｃ：ＬＳ平均値を用いて算定した値。
ｄ：Ｔｍａｘについての中央値は、１時間（治療Ｃ）及び１時間（治療Ｄ）であった。
【００６５】
【表７】
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治療Ａ＝１×２５ｍｇ ＣＣＩ−７７９錠剤（微粒化ポロキサマー）：試験
治療Ｄ＝２×１０ｍｇプラス１×５ｍｇ ＣＣＩ−７７９錠剤：標準
＊＊＝Ｔｍａｘについての中央値は、３時間（治療Ａ）及び１時間（治療Ｄ）であった。
＊＝ＬＳ平均値を用いて算定した値。
【００６６】
【表８】
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治療Ｂ＝１×２５ｍｇ ＣＣＩ−７７９錠剤（高ポビドン）：試験
治療Ｄ＝２×１０ｍｇプラス１×５ｍｇ ＣＣＩ−７７９錠剤：標準
＊＊＝Ｔｍａｘについての中央値は、２時間（治療Ｂ）及び１時間（治療Ｄ）であった。
＊＝ＬＳ平均値を用いて算定した値。
【００６７】
【表９】
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治療Ｃ＝１×２５ｍｇ ＣＣＩ−７７９錠剤（低ポビドン）：試験
治療Ｄ＝２×１０ｍｇプラス１×５ｍｇ ＣＣＩ−７７９錠剤：標準
＊＊＝Ｔｍａｘについての中央値は、２時間（治療Ｃ）及び１時間（治療Ｄ）であった。
＊＝ＬＳ平均値を用いて算定した値。
【００６８】
Ｆ．結果：
ＣＣＩ−７７９を摂取した４０名の被験者のうち、１９名の被験者（４８％）が少なくとも１つの試験治療下で発現した有害事象（ＡＥ）を有していた。ＣＣＩ−７７９標準製剤（治療Ｄ）と比較してＣＣＩ−７７９基本型製剤（治療Ａ、Ｂ及びＣ）後にはより少ない被験者がＡＥを報告した：２６名の被験者のうち３名（１２％）が治療Ａ後にＡＥを報告し、２９名の被験者のうち３名（１０％）が治療Ｂ後にＡＥを報告し、２９名の被験者のうち５名（１７％）が治療Ｃ後にＡＥを報告し、及び２９名の被験者のうち１２名（４１％）が治療Ｄ後にＡＥを報告した。
【００６９】
４５例の試験治療下で出現したＡＥは全て軽度であった。試験者は、４５例のＡＥ後１６例がＣＣＩ−７７９治療に関連するとみなした。この試験期間中、死亡又は他の重篤な有害事象は生じなかった。治療Ｄの投与後、１名の被験者が、試験者が試験治療に無関係であるとみなした肺疾患（報告者の用いた用語「胸部うっ血」）、咽頭炎及び鼻炎のＡＥのために試験を中止された。期間２における治療Ｄ投与後、２名の被験者が、試験者が試験薬に関連するとみなしたアミノトランスフェラーゼ上昇のＡＥを含む検査室検査異常のために期間３の手続きで離脱した。期間１の治療Ｃ投与後、１名の被験者が、試験者が試験薬に無関係であるとみなした、血尿のＡＥを含む尿検査異常のために期間２の手続きで離脱した。
【００７０】
合計１３名の被験者が、用量投与後臨床的に有意の検査室検査異常を有していた。最も一般的な臨床的に有意の検査室検査異常は、合計５名の被験者（１３％）で起こった尿中の白血球、及び合計４名の被験者（１０％）で起こったアミノトランスフェラーゼ上昇を含んだ。残りの全ての検査室検査パラメータの臨床的に有意の異常は、１０％未満の被験者が有していた孤立症例であった。試験ＣＣＩ−７７９治療の１つの後に存在した大部分の臨床的に有意の検査室検査異常は、標準ＣＣＩ−７７９治療後にも起こった。それ故、治療に関連する傾向は認めなかった。２名の被験者がＡＥとみなされるアミノトランスフェラーゼ上昇を有し、３名の被験者（トランスアミナーゼＡＥを有する２名の被験者を含む）が検査室検査異常のために試験から脱落した。これらの個々の検査室検査異常にもかかわらず、全ての血清化学及び血液学平均値はそれらのそれぞれの標準範囲内のままであった。
【００７１】
生命徴候測定、心電図結果又は肉体的検査所見において臨床的に有意の傾向は認めなかった。
【００７２】
Ｇ．結論
微粒化ポロキサマー錠剤（治療Ａ）からのＣＣＩ−７７９の平均バイオアベイラビリティー及びシロリムスの暴露は、微粒化標準製剤（治療Ｄ）よりも低かった。ＡＵＣ及びＣｍａｘは、それぞれ１１％〜２０％及び６０％低かった。ＣＣＩ−７７９のＡＵＣを例外として、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ比についての９０％信頼区間の上限は全て１００％未満であった。治療Ａについての中央値ｔｍａｘは、治療Ｄよりも２時間遅かった。より低いＣｍａｘ及びより遅いｔｍａｘは、微粒化ポロキサマー製剤からの吸収の速度が標準製剤とは異なっていたことを示唆する。
【００７３】
微粒化高ポビドン錠剤（治療Ｂ）と標準製剤の間でＣＣＩ−７７９及びシロリムスについてのＡＵＣには差がなかった。高ポビドン錠剤についての幾何ＬＳ平均Ｃｍａｘ値は、標準製剤についての値よりも２６％〜３１％低かった。中央値ｔｍａｘも治療Ｂに関して１時間遅く、２つの製剤の間の吸収速度の差を示すと考えられる。
【００７４】
低ポビドン錠剤（治療Ｃ）と標準製剤からのＣＣＩ−７７９に関するＡＵＣには差がなかった。ＣＣＩ−７７９のＣｍａｘは治療Ｃに関してわずかに低かったが（１８％）、中央ｔｍａｘ値は治療Ｃと標準製剤の間で等しかった。治療Ｃからのシロリムスの暴露は標準製剤からの暴露よりもわずかに低く、幾何ＬＳ平均値で１０％〜１１％（ＡＵＣ）及び３０％（Ｃｍａｘ）の差であり、９０％信頼区間は１００％を含まなかった。中央値シロリムスｔｍａｘは治療Ｃに関して１時間遅かった。
【００７５】
ＣＣＩ−７７９の基本型製剤（微粒化ポロキサマー１８８、高ポビドン及びポビドンＡＰＩ量）は、単回２５ｍｇ用量を投与したとき、今回の試験においてＣＣＩ−７７９の単一標準製剤と同程度に安全であり、健常男性及び女性被験者によって良好に耐容されると思われた。
【００７６】
本明細書全体を通じて列挙した資料は参照して本明細書に組み込まれる。前記の詳細な説明及び例示的実施例の中で述べた方法及び材料への多少の変更及び修正は、当業者には容易に明白であり、本発明の範囲内に包含される。
【国際調査報告】
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