(57)【要約】【化１】2008514628.tif 000048  本発明は、蛋白質キナーゼ類、特にオーロラ−１、オーロラ−２およびオーロラ−３キナーゼ類、を阻害する式（Ｉ）［式中、Ｑ、Ｙ、Ａは明細書に示されている］の化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または製薬学的に許容可能な塩類に関する。
2008514628.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008514628.tif 000046
［式中、
Ｑは直接結合またはＣ２−１２−アルケニル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、チオＣ１−１２アルキル、ヒドロキシＣ１−１２アルキルもしくはカルボキシＣ１−１２アルキル、アミノＣ１−１２アルキルであり、
Ｙはフェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルよりなる群から選択され、それらの各々は場合によりＣ１−４アルキル、ニトロ、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂよりなる群から各々独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、２個の隣接する置換基はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−よりなる群から選択される式の２価ラジカルを形成することができ、或いは
ＹはＮ、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５−〜７−員の単環式ヘテロ芳香族環であり、その単環式ヘテロ芳香族環は場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃまたは−ＳＯ２ＮＲｃＲｄよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｃおよびＲｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、或いは
ＹはＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する８−〜１０−員の二環式ヘテロ芳香族環であり、その二環式ヘテロ芳香族環は場合によりＣ１−６−アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｆ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣＯＲｆ、ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｒｅまたは−ＳＯ２ＮＲｅＲｆよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｅおよびＲｆは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルであり、
Ａはフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、それらの各々は場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇＲｈよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上
の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｇおよびＲｈは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、或いは
ＡはＮ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５−〜６−員の単環式ヘテロ芳香族環であり、その単環式ヘテロ芳香族環は場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｉ、−ＣＯＯＲｉ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｉＣＯＲｊ、−ＮＲｉＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ３Ｒｉまたは−ＳＯ２ＮＲｉＲｊよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｉおよびＲｊは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、或いは
ＡはＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する８−〜１０−員の二環式ヘテロ芳香族環であり、そして場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｋ、−ＣＯＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣＯＲｌ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｌ、−ＳＯ２Ｒｋ、−ＳＯ３Ｒｋまたは−ＳＯ２ＮＲｋＲｌよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｋおよびＲｌは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される］
の化合物、その立体異性体もしくは互変異性体形態、またはその溶媒和物、水和物、もしくは製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2008514628.tif 000047
［式中、
Ｑは直接結合またはＣ２−１２−アルケニル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、チオＣ１−１２アルキル、ヒドロキシＣ１−１２アルキルもしくはカルボキシＣ１−１２アルキル、アミノＣ１−１２アルキルであり、
Ｙはフェニル、ナフチルまたはビフェニル（それらの各々は場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂよりなる群から各々選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲａおよびＲｂは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルである）、
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５−〜７−員の単環式ヘテロ芳香族環（それは場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲ
ｃＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃまたは−ＳＯ２ＮＲｃＲｄよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｃおよびＲｄは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルである）、或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８−〜１０−員の二環式ヘテロ芳香族環（それは場合によりＣ１−６−アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｆ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣＯＲｆ、ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｒｅまたは−ＳＯ２ＮＲｅＲｆよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｅおよびＲｆは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルである）
であり、
Ａはフェニル、ナフチルまたはビフェニル（それらの各々は場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇＲｈの１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｇおよびＲｈは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルである）、
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５−〜６−員の単環式ヘテロ芳香族環（それは場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｉ、−ＣＯＯＲｉ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｉＣＯＲｊ、−ＮＲｉＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ３Ｒｊまたは−ＳＯ２ＮＲｉＲｊで置換されていてもよく、ここで各ＲｉおよびＲｊは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルである）、
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しそして場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｋ、−ＣＯＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣＯＲｌ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｌ、−ＳＯ２Ｒｋ、−ＳＯ３Ｒｋまたは−ＳＯ２ＮＲｋＲｌで置換されていてもよく、ここで各ＲｋおよびＲｌは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルである８−〜１０−員の二環式ヘテロ芳香族環
である］
の化合物、その立体異性体もしくは互変異性体形態、またはその溶媒和物、水和物、もしくは製薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｑがメチレンまたはエチレンであり、Ｙが各々が場合によりＣ１−４アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、シアノもしくはメトキシよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはインダニルであり、２個の隣接する置換基が一緒になって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−の２価基を形成することもでき、或いはＹがＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有する５−〜７−員の単環式ヘテロ芳香族環であり、そしてＡが場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される３個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、或いは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキ
シよりなる群から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい環内にＮおよびＯ原子を有する５員の単環式ヘテロ芳香族環、或いは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい環の１つにＮ−原子を有する９員の二環式ヘテロ芳香族環である請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｑがメチレンまたはエチレンであり、Ｙがフェニル、インダニル、チエニルまたはピリジンであり、Ａが場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、カルボキシよりなる群から各々独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項１の化合物。
【請求項５】
化合物が１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−［２−オキソ−３−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル、６−（３−ヒドロキシメチルフェニル−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３−メトキシメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、６−（３−アセチルフェニル）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−チオフェン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−チオフェン−２−イル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−安息香酸、１−ピリジン−２−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ピリジン−３−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸、１−ベンジル−６−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシベンズアミド、１−（３−ニトロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（４−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−メチルベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−フルオロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−メトキシベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ナフタレン−１−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−インダン−１−イル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−チオフェン−２−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（２−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（４−アミノベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−アミノベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンおよびそれらの製薬学的に許容可能な塩類である請求項１の化合物。
【請求項６】
化合物が６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−［２−オキソ−３−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル、６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３−メトキシメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、６−（３−アセチルフェニル）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−チオフェン−２−イル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−安息香酸、１−ベンジル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸、１−ベンジル−６−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシベンズアミド、１−（３−ニトロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−メチルベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−フルオロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−メトキシベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ナフタレン−１−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−インダン−１−イル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（２−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（４−アミノベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−アミノベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンおよびそれらの製薬学的に許容可能な塩類である請求項１の化合物。
【請求項７】
請求項１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
キナーゼを有効な阻害量の少なくとも１種の請求項１の化合物と接触させることを含んでなる蛋白質キナーゼ活性の阻害方法。
【請求項９】
キナーゼを少なくとも１種の請求項１の化合物と接触させることを含んでなる、蛋白質キナーゼ活性をインビトロで阻害する方法。
【請求項１０】
キナーゼを少なくとも１種の請求項１の化合物と接触させることを含んでなる、蛋白質キナーゼ活性を細胞内で阻害する方法。
【請求項１１】
哺乳動物に治療的に有効な量の少なくとも１種の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物において蛋白質キナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１２】
蛋白質チロシンキナーゼがオーロラ−１（Ａｕｒｏｒａ−１）、オーロラ−２またはオーロラ−３である請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物に治療的に有効な量の少なくとも１種の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における癌の処置方法。
【請求項１４】
製薬学的に許容可能な担体および約０．５ｍｇ〜約１０ｇの少なくとも１種の化合物を含んでなる製薬学的薬用量形態。
【請求項１５】
非経口的または経口的投与に適する請求項１３に記載の薬用量形態。
【発明の詳細な説明】
【関連出願のクロス−リファレンス】
【０００１】
本出願は２００４年９月２４日に出願された米国出願第６０／６１２９０２号および２００５年６月２０日に出願された米国出願第６０／６９２１２２号の優先権を主張する。両方の文献は引用することにより本発明の内容となる。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は蛋白質キナーゼ阻害剤として機能する新規な置換された１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン類に関する。より特に、本発明はオーロラ−１（Ａｕｒｏｒａ−１）、オーロラ−２またはオーロラ−３キナーゼの阻害剤として機能する１，６−ジ置換された−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン類およびそれらの組成物に関する。本発明はさらに処置方法、薬品としての使用そしてより特に癌の処置における使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
蛋白質キナーゼは、ＡＴＰからの末端ホスフェートからチロシンのヒドロキシ基への移動に触媒作用を与えることにより信号形質導入経路の重要成分として作用する酵素である。その結果、蛋白質キナーゼ阻害剤および基質は蛋白質キナーゼ活性化の生理学的重要性を評価するための価値ある手段である。哺乳動物における正常または突然変異キナーゼ類の過剰な発現または不適切な発現が癌、炎症および糖尿病を包含する多くの疾病の進行において有意な役割を演ずることが示されてきた。
【０００４】
蛋白質キナーゼは２つの種類であるチロシン基を優先的にホスホリル化するもの（蛋白質チロシンキナーゼ）並びにセリンおよび／またはスレオニン基を優先的にホスホリル化するもの（蛋白質セリン／スレオニンキナーゼ）に分類されうる。蛋白質チロシンキナーゼは細胞成長の刺激および細胞増殖を阻止する分化の範囲にわたる多様な機能を行う。それらは受容体蛋白質チロシンキナーゼまたは細胞内蛋白質チロシンキナーゼのいずれかとして分類されうる。細胞外配位子結合領域および固有のチロシンキナーゼ活性のある細胞内触媒作用領域を有する受容体蛋白質チロシンキナーゼは２０の亜科に分布される。
【０００５】
ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕおよびＨＥＲ−３受容体を包含する表皮成長因子（「ＥＧＦ」）科の受容体チロシンキナーゼは細胞外結合領域、トランスメンブラン領域および細胞内細胞質接触領域を含有する。受容体結合は複数の細胞内チロシンキナーゼ依存性ホスホリル化工程の開始をもたらし、それは最終的に癌遺伝子転写を生ずる。乳房、結直腸および前立腺癌はこの科の受容体と関連していた。
【０００６】
ＦＬＴ−３（ＦＭＳ−類似チロシンキナーゼ）はＰＤＧＦＲ，ｃ−ｋｉｔ、およびｃ−ｆｍｓを包含する受容体チロシンキナーゼ科）の構成員である。ＦＬＴ−３キナーゼは主として初期の骨髄およびリンパ球先祖細胞により発現されそして造血細胞の増殖、分化、およびアポプトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ)に関連する。ＦＬＴ−３キナーゼはＦＬＴ−３配位子により活性化され、それは受容体との結合時に二量化および自己ホスホリル化並びにその後のキナーゼ領域の活性化を引き起こし、それは引き続き次にホスホイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＳＴＡＴおよびＲＡＳ信号形質導入経路を活性化させる。
【０００７】
血小板由来成長因子（「ＰＤＧＦ」）受容体は増殖、移動および生存を包含する細胞応答に介在し、そしてＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびｃ−ｆｍｓを包
含する。これらの受容体は例えばアテローム硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症の如き疾病と関連していた。
【０００８】
インスリン受容体（「ＩＲ」）およびインスリン類似成長因子Ｉ受容体（「ＩＧＦ−１Ｒ」）は構造的および機能的に関連するが別個の生物学的な影響を与える。ＩＧＦ−１Ｒ発現は乳癌に関連していた。
【０００９】
ｃ−Ｍｅｔは肝細胞成長因子（ＨＧＦ）用の高親和性受容体として作用し、それによる信号発生が増殖、拡散および分枝形態形成をもたらす。ｃ−Ｍｅｔの過剰発現は遺伝的な乳頭腎臓癌、卵巣癌、並びに頭部および頸部鱗状細胞癌を包含する多くの癌に関連していた。
【００１０】
線維芽細胞成長因子（「ＦＧＲ」）受容体は、血管の形成、四肢の自然発達、並びに多くの細胞型の成長および分化の原因となる４種の受容体よりなる。
【００１１】
内皮細胞の有効な有糸分裂促進剤である脈管内皮成長因子（「ＶＥＧＦ」）は卵巣癌を包含する多くの腫瘍によって高められた量で製造される。ＶＥＧＦ、ｆｌｔおよびＫＤＲのための既知の受容体はＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）として表示される。関連する受容体群であるｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２キナーゼは脈管内皮および造血細胞の中で同定されていた。ＶＥＧＦ受容体は血管形成および脈管形成に関連していた。
【００１２】
細胞内蛋白質チロシンキナーゼは非−受容体蛋白質チロシンキナーゼとしても知られる。２４を超えるそのようなキナーゼが同定されておりそして１１の亜科に分類されていた。セリン／スレオニン蛋白質キナーゼは、細胞蛋白質チロシンキナーゼ類と同様に、主として細胞内である。
【００１３】
サイクリン−依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）はセリン／スレオニンキナーゼであり、それらは細胞周期侵入および進行の重要な調節成分である。各々のＣＤＫは調節サブユニット（サイクリン）と関係しておりそして一緒になって各々の複合体が細胞周期の特定段階に介在する。ＣＤＫ類の阻害剤は癌の処置における有効な用途を有する。
【００１４】
有糸分裂促進剤−活性化された蛋白質（「ＭＡＰ」）キナーゼは、哺乳動物細胞における３つの群である細胞外信号−調節されたキナーゼ（ＥＲＫ）、ｃ−ｊｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、およびｐ３８ＭＡＰキナーゼに分類されうるセリン／スレオニンキナーゼである。ｐ３８ＭＡＰキナーゼは外部ストレス信号に対する細胞応答において重要な役割を演じるが、阻害剤は炎症の重要な動物モデルにおいて抗−炎症役割を有する。ＥＲＫ経路は、細胞成長、細胞分化および細胞生存の調節における重要な決定基である。この経路はヒトの腫瘍において上方調節されそして抗癌療法の標的である。
【００１５】
オーロラキナーゼは、有糸分裂性細胞分裂工程の重要な調節剤であるセリン／スレオニンキナーゼの科である（非特許文献１および非特許文献２）。全てのオーロラキナーゼの発現は細胞周期のＧ２およびＭ段階中に最高になるが、静止時の細胞内では低い。キナーゼのオーロラ科の阻害剤は全ての癌タイプの成長を妨害しうる（非特許文献３および非特許文献４）。
【００１６】
キナーゼのオーロラ科の構成員［オーロラ−１（「Ａ」）、オーロラ−２（「Ｂ」）およびオーロラ−３（「Ｃ」）］は、特にＣ−末端領域内で、高度に相同性であるが、それらはＮ−末端領域中では長さおよび配列において異なる（非特許文献５および非特許文献６）。３種のオーロラキナーゼはほぼ同じＡＴＰ結合部位を有するが、この位置において
結合する阻害剤は全て３種のオーロラサブタイプを阻害することが予期できる。
【００１７】
オーロラ−１は中心体内にそして紡錘体中間区域および中間本体内に位置する（非特許文献７）。オーロラ−１は有糸分裂紡錘体形成および中心体成熟において重要な役割を演じ、それは各々の娘細胞内での染色体の正確な分離を確実にする（非特許文献８）。オーロラ−１の過剰発現は線維芽細胞を形質転換させそして複数の中心体および多極性紡錘体を含有する異数体細胞を生ずる（非特許文献６）。オーロラ−１は、ある種の原発性腫瘍内で増殖する領域であるヒトにおける２０ｑ１３．２を地図作製する（非特許文献９）。オーロラ−１キナーゼ類の過剰発現は結直腸、胃、卵巣および乳房を包含する広範囲の腫瘍タイプにおいて検出されていた（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２および非特許文献１３）。
【００１８】
オーロラ−２キナーゼは、有糸分裂紡錘体上の染色体の二配向（ｂｉｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）のためおよび動原体−微小管相互作用の調節において重要である染色体と関係する蛋白質である（非特許文献１４）。オーロラ−２キナーゼは種々の腫瘍細胞タイプにおいて過剰発現しそして原発性結直腸癌のデューク（Ｄｕｋｅ）段階を有する系統において増加する（非特許文献１５）。
【００１９】
オーロラ−３キナーゼは正常組織内の睾丸に配置されるが、結直腸癌の高い割合において過剰発現することが示された（非特許文献１１）。オーロラ−３キナーゼは後期から終期まで中心体位置を示す。
【００２０】
オーロラキナーゼの小分子キナーゼ阻害剤が記載されており、それらの１つはインビボで広範囲の腫瘍細胞タイプの増殖を阻害しそして腫瘍成長を抑制した（非特許文献１６、非特許文献１７および非特許文献１８）。細胞死滅はアポトーシス（ａｐｏｔｏｓｉｓ）に起因しておりそしてオーロラキナーゼ類の下流標的であるＨｉｓｔｏｎ  Ｈ３上のＳｅｒ１０ホスホリル化の阻害に関係していた。
【００２１】
関連技術
１９８８年５月５日に公開された国際特許出願である特許文献１は強心活性を有する複素環式の置換されたビシクロウレア類を記載している。
【００２２】
１９９０年９月５日に公開された欧州特許出願である特許文献２は心臓血管疾病および十二指腸潰瘍の処置におけるベンズイミダゾール類およびアザベンズイミダゾール類の誘導体を記載している。
【００２３】
１９９７年７月２３日に公開された欧州特許出願である特許文献３は抗細菌活性を有するシクロペンタノピリジル−オキサゾリジノン誘導体を記載している。
【００２４】
２０００年８月３１日に公開された国際特許出願である特許文献４は置換された二環式複素環類およびトロンビン阻害剤としてのそれらの使用を記載している。
【００２５】
２００３年１月３０日に公開された国際特許出願である特許文献５はウイルス性ポリメラーゼ阻害剤を記載している。
【００２６】
２００３年２月２０日に公開された国際特許出願である特許文献６はＨＣＶポリメラーゼの阻害剤を同定するための直接的な結合検定用のプローブを記載している。
【００２７】
２００４年５月２７日に公開された国際特許出願である特許文献７はヘテロ置換されたベンズイミダゾール化合物およびそれらの抗ウイルス用途を記載している。
【００２８】
２００４年１０月７日に公開された国際特許出願である特許文献８はキナーゼ活性を示す化合物ライブラリーを記載している。
【特許文献１】国際公開第８８／０３０２５号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願第０３８５８５０号明細書
【特許文献３】欧州特許出願第０７８５２０１号明細書
【特許文献４】国際公開第００／５０４１９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／００７９４５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０１４３７７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０４３９１３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４／０８５４０９号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ  ＪＲ，Ｐｌｏｗｍａｎ  ＧＤ：Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９９  Ｎｏｖ；９（１１）：４５４−９
【非特許文献２】Ｃａｒｍｅｎａ  Ｍ，Ｅａｒｎｓｈａｗ  ＷＣ：Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００３  Ｎｏｖ；４（１１）：８４２−５４
【非特許文献３】Ｋａｔａｙａｍａ  Ｈ，Ｂｒｉｎｋｌｅｙ  ＷＲ，Ｓｅｎ  Ｓ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．２００３  Ｄｅｃ；２２（４）：４５１−６４
【非特許文献４】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＥＡ，Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．：Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００４  Ｍａｒ；１０（３）：２６２−７
【非特許文献５】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ  ＪＲ，  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．：ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９８  Ｊｕｎ  １；１７（１１）：３０５２−６５
【非特許文献６】Ｇｉｅｔ  Ｒ，Ｐｒｉｇｅｎｔ  Ｃ：Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１９９９  Ｎｏｖ；１１２（Ｐｔ  ２１）：３５９１−６０１
【非特許文献７】Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  Ｋ，Ｕｒａｎｏ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．：Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｆｕｎｃｔ．２００２  Ｄｅｃ；２７（６）：４５７−６７）
【非特許文献８】Ｇｉｅｔ  Ｒ，ＭｃＬｅａｎ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２  Ｆｅｂ  ４；１５６（３）：４３７−５１
【非特許文献９】Ｔａｎｎｅｒ  ＭＭ，Ｇｒｅｎｍａｎ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．：Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００  Ｍａｙ；６（５）：１８３３−９
【非特許文献１０】Ｓａｋａｋｕｒａ  Ｃ，Ｈａｇｉｗａｒａ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．：Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２００１  Ｍａｒ  ２３；８４（６）：８２４−３１
【非特許文献１１】Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｔ，Ｆｕｔａｍｕｒａ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００  Ｏｃｔ；９１（１０）：１００７−１４
【非特許文献１２】Ｇｒｉｔｓｋｏ  ＴＭ，Ｃｏｐｐｏｌａ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．：Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３  Ａｐｒ；９（４）：１４２０−６
【非特許文献１３】Ｔａｎａｋａ  Ｔ，Ｋｉｍｕｒａ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９  Ｍａｙ  １；５９（９）：２０４１−４
【非特許文献１４】Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ  Ｃ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＶＬ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００３  Ａｐｒ  ２８；１６１（２）：２６７−８０
【非特許文献１５】Ｋａｔａｙａｍａ  Ｈ，Ｏｔａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  １９９９  Ｊｕｌ  ７；  ９１（１３）：１１６０−２
【非特許文献１６】Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ  Ｃ，  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＶＬ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００３  Ａｐｒ  ２８；１６１（２）：２６７−８０
【非特許文献１７】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＥＡ，Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．：Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００４  Ｍａｒ；１０（３）：２６２−７
【非特許文献１８】Ｈａｕｆ  Ｓ，Ｃｏｌｅ  ＲＷ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００３  Ａｐｒ  ２８；１６１（２）：２８１−９４
【発明の開示】
【００２９】
発明の要旨
本発明は選択的なそして有効な蛋白質キナーゼ阻害剤に関する最近の要望に応えるものである。本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【００３０】
【化１】
2008514628.tif 000003
【００３１】
［式中、
Ｑは直接結合またはＣ２−１２−アルケニル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、チオＣ１−１２アルキル、ヒドロキシＣ１−１２アルキルもしくはカルボキシＣ１−１２アルキル、アミノＣ１−１２アルキルであり、
Ｙはフェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルよりなる群から選択され、それらの各々は場合によりＣ１−４アルキル、ニトロ、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂよりなる群から各々独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、２個の隣接する置換基はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−よりなる群から選択される式の２価ラジカルを形成することができ、或いは
ＹはＮ、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５−〜７−員の単環式ヘテロ芳香族環であり、その単環式ヘテロ芳香族環は場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃまたは−ＳＯ２ＮＲｃＲｄよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｃおよびＲｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、或いは
ＹはＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する８−〜１０−員の二環式ヘテロ芳香族環であり、その二環式ヘテロ芳香族環は場合によりＣ１−６−アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｆ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣＯＲｆ、ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｒｅまたは−ＳＯ２ＮＲｅＲｆよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｅおよびＲｆは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルであり、
Ａはフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、それらの各々は場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１
−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇＲｈよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｇおよびＲｈは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、或いは
ＡはＮ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５−〜６−員の単環式ヘテロ芳香族環であり、その単環式ヘテロ芳香族環は場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｉ、−ＣＯＯＲｉ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｉＣＯＲｊ、−ＮＲｉＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ３Ｒｉまたは−ＳＯ２ＮＲｉＲｊよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｉおよびＲｊは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、或いは
ＡはＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する８−〜１０−員の二環式ヘテロ芳香族環であり、そして場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｋ、−ＣＯＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣＯＲｌ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｌ、−ＳＯ２Ｒｋ、−ＳＯ３Ｒｋまたは−ＳＯ２ＮＲｋＲｌよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｋおよびＲｌは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される］
の新規な化合物、それらの立体異性体もしくは互変異性体形態、またはそれらの溶媒和物、水和物、もしくは製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物はキナーゼ、より特に蛋白質キナーゼ類のオーロラ科の特別に有効な阻害剤である。従って、本発明はキナーゼ活性調節剤、より特にオーロラ活性調節剤、としての式（Ｉ）の化合物の使用、特にオーロラ阻害剤としての使用にも関する。
【００３３】
本発明は治療的に有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の投与による哺乳動物において蛋白質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法にも関する。
【００３４】
本発明はまた式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００３５】
本発明はさらに薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用並びにキナーゼ活性−関連性症状および疾病を処置するための薬品、より特にオーロラ活性−関連性症状および疾病、特に癌、を処置するための薬品の製造用の式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００３６】
本発明はさらに蛋白質キナーゼ活性を評価するための手段としての式（Ｉ）の化合物の使用、より特にオーロラ１、オーロラ２および／またはオーロラ３活性を評価するための式（Ｉ）の化合物の使用、にも関する。
【００３７】
発明の詳細な記述
本発明は、式Ｉ：
【００３８】
【化２】
2008514628.tif 000004
【００３９】
［式中、
Ｑは直接結合またはＣ２−１２−アルケニル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、チオＣ１−１２アルキル、ヒドロキシＣ１−１２アルキルもしくはカルボキシＣ１−１２アルキル、アミノＣ１−１２アルキルであり、
Ｙはフェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルよりなる群から選択され、それらの各々は場合によりＣ１−４アルキル、ニトロ、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂよりなる群から各々独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、２個の隣接する置換基はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−よりなる群から選択される式の２価ラジカルを形成することができ、或いは
ＹはＮ、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５−〜７−員の単環式ヘテロ芳香族環であり、その単環式ヘテロ芳香族環は場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃまたは−ＳＯ２ＮＲｃＲｄよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｃおよびＲｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、或いは
ＹはＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する８−〜１０−員の二環式ヘテロ芳香族環であり、その二環式ヘテロ芳香族環は場合によりＣ１−６−アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｆ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣＯＲｆ、ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｒｅまたは−ＳＯ２ＮＲｅＲｆよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｅおよびＲｆは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルであり、
Ａはフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、それらの各々は場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇＲｈよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｇおよびＲｈは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたは
ヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、或いは
ＡはＮ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５−〜６−員の単環式ヘテロ芳香族環であり、その単環式ヘテロ芳香族環は場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｉ、−ＣＯＯＲｉ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｉＣＯＲｊ、−ＮＲｉＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ３Ｒｉまたは−ＳＯ２ＮＲｉＲｊよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｉおよびＲｊは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、或いは
ＡはＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する８−〜１０−員の二環式ヘテロ芳香族環であり、そして場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｋ、−ＣＯＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣＯＲｌ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｌ、−ＳＯ２Ｒｋ、−ＳＯ３Ｒｋまたは−ＳＯ２ＮＲｋＲｌよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲｋおよびＲｌは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される］
の新規な化合物、それらの立体異性体もしくは互変異性体形態、またはそれらの溶媒和物、水和物、もしくは製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４０】
興味ある群は、以下の制限の１つが適用される化合物である：
１）ＱはＣ２−１２−アルケニルまたはＣ１−１２アルキル、特にＣ１−６アルキル、より特にＣ１−４アルキル、好ましくはエチレンまたはメチレンであり、
２）Ｙはフェニル、ナフチル、ビフェニルまたはインダニルであり、それらの各々は場合によりＣ１−６アルキル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、−ＣＦ３またはＣ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、或いはＹ上の２個の置換基は一緒になって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−の２価基を形成し、或いはＹはＮおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロ芳香族環であり、好ましくはＹは場合により置換されていてもよいフェニルであり、
３）Ａは各々が場合により１個もしくはそれ以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３で置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはビフェニル；場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５−〜６−員の単環式ヘテロ芳香族環、より特にイソキサゾリル；或いはＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しそして場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルキルオキシで置換されていてもよい８−〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環である。
【００４１】
より興味ある化合物は、Ｑがメチレンまたはエチレンであり、Ｙが場合によりハロゲン、シアノもしくはメトキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ａが場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される３個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、或いは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ
、Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい環内にＮおよびＯ原子を有する５員の単環式ヘテロ芳香族環、或いは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい環の１つにＮ−原子を有する９員の二環式ヘテロ芳香族環である式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
好ましい化合物は、Ｑがメチレンまたはエチレンであり、Ｙがフェニル、インダニル、チエニルまたはピリジンであり、Ａが場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、カルボキシよりなる群から各々独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（（Ｒ）−（＋）−１−フェニル−エチル）−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、６−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−［２−オキソ−３−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル、６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３−メトキシメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、６−（３−アセチルフェニル）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−チオフェン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−チオフェン−２−イル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−安息香酸、１−ピリジン−２−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ピリジン−３−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸、１−ベンジル−６−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシベンズアミド、１−（３−ニトロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（４−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−メチルベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−フルオロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−メトキシベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ナフタレン−１−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−インダン−１−イル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−チオフェン−２−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（２−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（４−アミノベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−アミノベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、それらの溶媒和物、水和物および製薬学的に許容可能な塩類を包含するが、それらに限定されない。
【００４４】
特に好ましい化合物は、６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、６−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−［２−オキソ−３−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル、６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（３−メトキシメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、６−（３−アセチルフェニル）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンジル−６−チオフェン−２−イル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−安息香酸、１−ベンジル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸、１−ベンジル−６−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸、５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシベンズアミド、１−（３−ニトロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−メチルベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−フルオロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−メトキシベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ナフタレン−１−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−インダン−１−イル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（２−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（４−アミノベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１−（３−アミノベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、それらの溶媒和物、水和物および製薬学的に許容可能な塩類である。
【００４５】
本発明はまた治療的に有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の投与により哺乳動物において蛋白質キナーゼ活性を阻害する方法にも関する。
【００４６】
本発明は式（Ｉ）の全ての化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性形態を包含すると考えられる。これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性形態は純粋な形態または実質的に純粋な形態並びに混合物、例えばラセミ混合物またはそれらの別の混合物、でありうる。
【００４７】
本発明は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、水和物などを包含すると考えられる。用語「式（Ｉ）の化合物」が使用される場合には、それは構造に対応するエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性形態を包含することを意味しうる。それはそのようなエナンチオマーおよびジアステレオマーおよび互変異性体の混合物を包含することを意味しうる。それはさらに式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物を包含することを意味しうる。
【００４８】
Ｉ．定義
用語「Ｃ１−１２アルキル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されても、断らない限り、炭素数１２までの線状および分枝鎖状の両方のラジカルをさし、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００４９】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されても、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのラジカルを包含する。
【００５０】
用語「Ｃ１−４アルキル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されても、特にメチル、エチル、プロピルおよびブチルのラジカルを包含する。
【００５１】
用語「ヘテロシクリル」は、３〜７個の炭素原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子より構成される非芳香族環をさす。アルキル置換基は場合に
より環上に存在しうる。例はテトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、２，５−ジメチルピペリジル、モルホリニルおよびピペラジニルを包含する。
【００５２】
用語「ヘテロシクリルＣ１−６アルキル」は、ヘテロシクリル置換基に結合したＣ１−６アルキルをさす。例はジヒドロピラニルエチルおよび２−モルホリニルプロピルを包含する。
【００５３】
用語「Ｃ２−１２アルケニル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されても、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する１２個までの炭素原子を含有するアルケニルまたはアルケンジイル基をさす。典型的には、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、ラジカルは１個もしくは複数の二重結合に関してシスまたはトランス構造のいずれかでありうる。例はエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルなどを包含する。
【００５４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル連鎖に沿っていずれかの炭素原子に結合した少なくとも１個のヒドロキシル基をさす。アルキルは例えばＣ１−１２アルキルとして指定することができ、それによるとＣ１−１２アルキルは以上で示された通りの定義を有するであろう。用語「ヒドロキシＣ１−１２アルキル」は、アルキル連鎖に沿っていずれかの炭素原子に結合した１個のヒドロキシ基を有する以上で定義された通りのＣ１−１２アルキルをさす。
【００５５】
用語「アミノアルキル」は、アルキル連鎖に沿っていずれかの炭素原子に結合した少なくとも１個の第一級または第二級アミノ基をさす。アルキルは例えばＣ１−１２アルキルとして指定することができ、それによるとＣ１−１２アルキルは以上で示された通りの定義を有するであろう。アミノＣ１−１２アルキルの用語はアルキル連鎖に沿っていずれかの炭素原子に結合した１個のアミノ基を有する以上で定義された通りのＣ１−１２アルキルをさす。
【００５６】
用語「チオアルキル」は、アルキル連鎖に沿っていずれかの炭素原子に結合した少なくとも１個の硫黄基をさす。硫黄基はいずれの酸化状態であってよくそしてスルホキシド類、スルホン類およびサルフェート類を包含する。アルキルは例えばＣ１−１２アルキルとして指定することができ、それによるとＣ１−１２アルキルは以上で示された通りの定義を有するであろう。用語「チオＣ１−１２アルキル」は、アルキル連鎖に沿っていずれかの炭素原子に結合した１個の硫黄基を有する以上で定義された通りのＣ１−１２アルキルをさす。
【００５７】
用語「カルボキシアルキル」は、アルキル連鎖に沿っていずれかの炭素原子に結合した少なくとも１個のカルボキシレート基をさす。用語「カルボキシレート基」は、カルボン酸類およびアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルカルボン酸エステル類を包含する。アルキルは例えばＣ１−１２アルキルとして指定することができ、それによるとＣ１−１２アルキルは以上で示された通りの定義を有するであろう。用語「カルボキシＣ１−１２アルキル」は、アルキル連鎖に沿っていずれかの炭素原子に結合した１個のカルボキシ基を有する以上で定義された通りのＣ１−１２アルキルをさす。
【００５８】
用語「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」は、いずれかの環がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子よりなり、ここで窒素および硫黄原子がいずれかの認められる酸化状態で存在しうる５−〜７−員の単環式または８−〜１０−員の二環式の芳香族環系をさす。例はベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル
、チエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピロリルなどを包含する。
【００５９】
用語「アリールオキシ」は、分子の残部に結合した酸素原子に結合したアリール基をさす。
【００６０】
用語「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」は、ヘテロアリール置換基に結合したＣ１−６アルキルをさす。例はフリルエチルおよび２−キノリニルプロピルを包含する。
【００６１】
用語「ヘテロ原子」は、窒素および硫黄原子がいずれかの認められる酸化状態で存在しうる窒素原子、酸素原子または硫黄原子をさす。
【００６２】
用語「Ｃ１−１２アルキルオキシ」は、断らない限り、酸素原子に結合した１２個までの炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状のラジカルをさす。例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシを包含する。
【００６３】
用語「アリール」は、環内に６〜１２個の炭素を含有しそして場合によりアルコキシ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびヘテロアリールから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族環系をさす。例はベンゼン、ビフェニルおよびナフタレンを包含する。
【００６４】
用語「アリールＣ１−６アルキル」は、アリール置換基に結合したＣ１−６アルキル基である。例はベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルを包含する。
【００６５】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｘをさし、ここでＲｘはＣ１−１２アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルである。「アシル化剤」は分子に−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ基を付加する。
【００６６】
用語「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙをさし、ここでＲｙはＣ１−１２アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルである。「スルホニル化剤」は、分子に−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ基を付加する。
【００６７】
用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されても、飽和単環式アルキル環系ラジカルをさす。シクロアルキル環系の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００６８】
本発明は種々の異性体の化合物およびそれらの混合物を意図する。用語「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが物理的および／または化学的性質において異なる化合物をさす。構造的な差異は構成において（幾何学的異性体）または偏光面を回転する能力において（立体異性体）ありうる。
【００６９】
用語「立体異性体」は、空間内のそれらの原子の配置において異なる同じ構成の異性体をさす。エナンチオマー類およびジアステレオマー類は、非対称的に置換された炭素原子がキラル中心として作用する立体異性体である。用語「キラル」は、その鏡像上で重ならない分子をさし、対称の軸および面または中心の不存在を意味する。用語「エナンチオマー」は、互いの鏡像でありそして重ならない分子種の対の一方をさす。用語「ジアステレオマー」は、鏡像として関連しない立体異性体をさす。記号「Ｒ」および「Ｓ」は、１個もしくは複数のキラル炭素原子の周りの置換基の立体構造を表わす。記号「Ｒ＊」および
「Ｓ＊」は、１個もしくは複数のキラル炭素原子の周りの置換基の相対的な立体構造を表わす。
【００７０】
用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、化合物が光学活性を欠いている等モル量の２つのエナンチオマー種の化合物をさす。用語「光学活性」は、キラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転する程度をさす。
【００７１】
用語「幾何学的異性体」は、炭素−炭素二重結合に、シクロアルキル環にまたは架橋結合した二環式系に関する置換基原子の配向において異なる異性体をさす。炭素−炭素二重結合の各側面上の置換基原子（Ｈ以外）はＥまたはＺ立体配置でありうる。「Ｅ」（反対側）または「椅子」立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して反対側にあり、「Ｚ」（同一側）または「ボート」立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側に配向される。炭素環式環に結合した置換基原子（Ｈ以外）はシスまたはトランス立体配置でありうる。「シス」立体配置では、置換基は環の面に関して同じ側にあり、「トランス」立体配置では、置換基は環の面に関して反対側にある。「シス」およびトランス」種の混合物を有する化合物は「シス／トランス」と表示される。架橋結合した二環式系に結合した置換基原子（Ｈ以外）は「エンド」および「エキソ」立体配置でありうる。「エンド」立体配置では、架橋（架橋頭でない）点に結合した置換基は２つの残りの架橋の大きい方に向き、「エキソ」立体配置では、架橋点に結合した置換基は２つの残りの架橋の小さい方に向く。
【００７２】
本発明の化合物を製造するために使用される種々の置換基立体異性体、幾何学的異性体およびそれらの混合物は市販されているか、市販の出発物質から合成的に製造することができ、或いは異性体混合物として製造しそして次に当業者に既知である技術を用いて分離された異性体として得ることができる。
【００７３】
異性体記号である「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、「トランス」、「エキソ」および「エンド」は、芯分子に関する１種もしくは複数の原子立体配置を示すためにここに記載された通りに使用されそして文献（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）で定義された通りに使用されることが意図される。
【００７４】
本発明の化合物は異性体−特異的合成により個別の異性体として製造することができまたは異性体混合物から分離することもできる。一般的な分離技術は、異性体対の各異性体の遊離塩基（または遊離酸）を光学的に活性な酸（または塩基）と一緒にして光学的に活性な塩を生成し、（引き続き遊離塩基または酸を分別結晶化しそして再生し）、適当なキラル助剤との反応（その後のキラル助剤の分別結晶化またはクロマトグラフィー分離および除去）により異性体対の異性体の各々のエステルまたはアミドを生成するか、または出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物をキラル分取ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）もしくはキラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することを包含する。
【００７５】
用語「互変異性体」は、電子並びに１個もしくはそれ以上の水素原子の実際の運動に関連する異性体の急速で且つ可逆的な相互転換を示す「互変異性」を示す。各互変異性構造は独立して存在することができそして単離が可能である。互変異性の当該技術で既知の例はケト−エノール互変異性である。
【００７６】
さらに、本発明の化合物は１種もしくはそれ以上の多形または非晶質結晶性形態を有することができそしてそれらは発明の範囲内に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和
物を生成することができ、そしてそのようなものも発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００７７】
ＩＩ．治療用途
式Ｉの化合物は蛋白質キナーゼ類の新規な有効な阻害剤でありそしてこれらのキナーゼ類の作用から生ずる疾患の予防および処置において有用でありうる。
【００７８】
本発明は、また、蛋白質キナーゼを有効な阻害量の少なくとも１種の式Ｉの化合物と接触させることを含んでなる蛋白質キナーゼを阻害する方法も提供する。阻害されうる蛋白質キナーゼ類はオーロラ−１、オーロラ−２およびオーロラ−３キナーゼ類を包含するが、それらに限定されない。
【００７９】
本発明の種々の態様では、式Ｉの化合物により阻害される蛋白質キナーゼ類は細胞内、哺乳動物内またはインビトロに位置する。ヒトを包含する哺乳動物の場合には、治療的に有効な量の少なくとも１種の式Ｉの化合物の製薬学的に許容可能な形態が投与される。
【００８０】
本発明はさらに治療的に有効な量の少なくとも１種の式Ｉの化合物の製薬学的に許容可能な形態の投与によるヒトを包含する哺乳動物において癌を処置する方法も提供する。例示癌は乳癌、結腸癌、胃癌、肺癌、白血病およびリンパ腫を包含するが、それらに限定されない。本発明の１つの態様では、有効な量の少なくとも１種の式Ｉの化合物が有効量の化学療法剤と組み合わされて投与される。
【００８１】
前記の方法は、本発明の化合物が例えば変形性関節症、慢性関節リウマチ、関節炎中の滑液パンヌス侵襲、多発性硬化症、重症筋無力症、真性糖尿病、糖尿病性血管障害もしくは網膜症、炎症性腸疾病、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植または骨髄移植拒絶症、狼瘡、慢性膵臓炎、悪液質、敗血症性ショック、皮膚疾病もしくは疾患（例えば乳頭腫生成、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症など）、中枢神経系疾病（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病など）、癌（例えば神経膠腫癌、類表皮癌、頭部および頸部癌、肺癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌もしくは乳頭癌など並びに関係する病状、例えば未調節の細胞増殖、腫瘍成長もしくは血管新生または転移癌細胞侵襲および移動などまたは白血病もしくはリンパ腫）、眼科疾病（例えば黄斑変性、角膜の疾病、緑内障など）、ウイルス性感染症（例えばサイトメガロウイルスＣＭＶ）、心臓疾病（例えばアテローム硬化症、新内膜生成または移植−誘発性バスキュロパシー（例えば再狭窄など）、肺疾病（例えばアレルギー性喘息、肺線維症もしくは慢性閉塞性肺疾病から生ずる合併症など）または腎臓疾病（例えば急性、亜急性もしくは慢性形態の糸状体腎炎もしくは膜増殖性糸状体腎炎、糸状体硬化症、先天性多嚢胞性腎臓形成異常、腎線維症など）の如くであるがそれらに限定されない疾病、疾患または症状を処置、予防または緩和するために治療的に有用であることを意味する。
【００８２】
用語「投与する」は、本発明の方法に関すると、上記の疾病、疾患または症候群を具体的に開示された化合物またはその化合物を開示していないが本発明の範囲内に確実に含まれるであろう化合物もしくはそのプロドラッグを用いて処置、緩和または予防するための手段をさす。
【００８３】
そのような方法は、有効量の１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはその組成物もしくは薬品を異なる時に療法の過程中にまたは組み合わせ形態で同時に投与することを包含する。そのような方法は有効量の１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を１種もしくはそれ以上の治療剤と共に異なる時に療法の過程中にまたは組み合わせ形態で同時に投与することをさらに包含する。
【００８４】
ここで使用される用語「患者」は、処置、観察または実験の対象であり且つ未調節のキナーゼ活性に関する疾病もしくは疾患に進行するかまたは疾病または疾患を有する危険性のある（または敏感性である）動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間、をさす。
【００８５】
用語「有効量」は、処置しようとする疾病または疾患の徴候の緩和を包含する研究者、獣医師、医師、または他の臨床士により求められる組織系統、動物または人間における生物学的または医学的応答（例えば未調節のキナーゼ活性の活性化の阻害）を誘発する活性化合物または薬剤の量をさす。
【００８６】
用語「組み合わせ療法」は、多種のキナーゼ介在性疾患の処置のための１種もしくはそれ以上の治療剤と組み合わせての１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはそれらの組成物もしくは薬品の使用をさし、そして有利には特定の未調節の細胞増殖疾患の処置のために推奨されるであろうものと比べて減少した有効服用量の式（Ｉ）の化合物および／または治療剤の使用を助けうる。従って、本発明の化合物は特定の治療剤を用いる処置の前、最中または後に使用することができることが意図される。
【００８７】
用語「治療剤」は、キナーゼ介在性癌を処置するために使用される化学療法剤またはサイトメガロウイルスを処置するために使用される抗ウイルス剤をさす。化学療法剤は抗−脈管形成剤、抗−腫瘍剤、細胞毒性剤、細胞増殖の抑制剤、放射線療法などまたはそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
【００８８】
用語「処置する」または「予防する」は、悪性の根絶を助けること、その進行を抑制すること、またはその停止を促進させることを包含するが、それらに限定されない。用語「放射線療法」は、それを必要とする患者を放射線に露呈することを含んでなる。本発明は、１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはその組成物もしくは薬品を放射線療法と組み合わせて投与する方法を包含する。そのような療法を投与するための工程は当業者に既知である。放射線療法の適切なスキームは、放射線療法が単独でまたは他の化学療法剤と組み合わせ使用される臨床療法においてこれまでに使用されているものと同様であろう。
【００８９】
蛋白質キナーゼ阻害剤として使用される時には、本発明の化合物は約０．５ｍｇ〜約１０ｇの薬用量範囲内の、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの間の、有効量で１日当たり一回のまたは分割された服用量で投与されうる。投与される薬用量は例えば投与経路、受容者の健康、体重および年令、処置の頻度、並びに発生および無関係な処置の存在の如き因子により影響を受けるであろう。
【００９０】
式Ｉの化合物はいずれかの既知の製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物に調合することができる。例示担体はいずれかの適する溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗カビ・菌剤並びに等張剤を包含するが、それらに限定されない。調合物の成分でもありうる例示賦形剤は、充填剤、結合剤、崩壊剤および潤滑剤を包含する。
【００９１】
用語「組成物」は、本発明の化合物を含有する生成物（例えば指定した量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定した量の指定された成分のそのような組み合わせから直接的にまたは間接的に生ずるいずれかの生成物）をさす。
【００９２】
用語「薬品」は、キナーゼ介在性疾患または症状を処置または緩和する際の使用のための生成物をさす。
【００９３】
式Ｉの化合物の製薬学的に許容可能な塩は一般的な無毒の塩類または第四級アンモニウ
ム塩を包含し、それらは無機もしくは有機性の酸または塩基から製造される。そのような酸付加塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩および酒石酸塩を包含する。塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、並びに例えばアルギニンの如きアミノ酸との塩を包含する。また、塩基性の窒素−含有基を、例えば、アルカリハライドを用いて第四級化することができる。
【００９４】
本発明の製薬学的組成物はそれらの意図する目的を行ういずれかの手段により投与することができる。例は非経口的、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬または眼経路による投与を包含する。或いはまたは同時に、投与は経口経路によることもできる。非経口的投与に適する調合物は水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば水溶性塩類、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水溶液、等張性炭水化物溶液およびシクロデキストリン混在複合体を包含する。
【００９５】
ＩＩＩ．製造方法
本発明の代表的な化合物は下記の一般的な合成スキームに従い合成することができそして以下の具体的な合成実施例でさらに特別に説明される。一般的なスキームおよび具体例は説明用に示されており、本発明が表示された化学反応および条件により限定されることは意図されない。示されていない限り、スキームおよび実施例で使用される出発物質および中間体は当業者の専門的技術内の既知の方法により製造される。例示反応のいずれかで得られる収率を最適化するための試みが行われた。当業者は、物質、溶媒、試薬、反応条件などにおける日常的な変更によりそのような収率をどのようにして高めるかも認識しているであろう。全ての市販の化学物質は商業的供給業者から得られそしてさらなる精製なしに使用された。例えば反応容器などの如き実施例で使用された特定の装置部品も市販されている。
【００９６】
本発明の記述において使用される用語は一般的に使用されておりそして当業者には既知である。ここで使用される化学式は当業者に既知であるそれらの通常の意味を有するであろう。ここで使用される時には、下記の略語は指定された意味を有する：
ＢｕＯＨ：ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ：ターシャリーブタノール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｒ２ＮＥｔ：ジイソプロピルエチルアミン
ｒｔ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【実施例】
【００９７】
実施例１：１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物１）
【００９８】
【化３】
2008514628.tif 000005
【００９９】
３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミン（１．０ｇ、３．９５ミリモル）の無水ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．９５ミリモル）を室温において加えた。溶液を１００℃に加熱しそして２０時間にわたり撹拌した。減圧下における濃縮後に、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン類／酢酸エチル（２：１）］により精製して５−ブロモ−Ｎ３−（１−フェニルエチル）ピラジン−２，３−ジアミンを褐色固体（０．６９ｇ、６０％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．０５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１００】
５−ブロモ−Ｎ３−（１−フェニルエチル）ピラジン−２，３−ジアミン（１．７７ｇ、６．０４ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液にジイミダゾール−１−イルメタノン（１．４７ｇ、９．０６ミリモル）を室温において加えた。２０時間にわたり撹拌した後に、反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン類／酢酸エチル（２：１）］による生じた残渣の精製が６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンを赤褐色固体（１．６４ｇ、８５％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０１】
６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（４７．２ｍｇ、０．１５ミリモル）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３１．８ｍｇ、０．１５ミリモル）および炭酸カリウム（６２．２ｍｇ、０．４５ミリモル）の脱気された２０％水性ジオキサン（５ｍＬ）中溶液にジクロロ［１，１’−ビス（フェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１２ｍｇ、０．０１５ミリモル）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を９５℃において２０時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却しそして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン類／酢酸エチル（２：１）］による生じた残渣の精製が１−（１−フェニルエチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（３６．６ｍｇ、６０％）を白色固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，６．０
Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：４０７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
実施例２：１−（（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物２）
【０１０３】
【化４】
2008514628.tif 000006
【０１０４】
実施例１に関して記載された工程に従い、３０％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：４０７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
実施例３：１−ベンジル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物３）
【０１０６】
【化５】
2008514628.tif 000007
【０１０７】
実施例１に関して記載された工程に従い、３５％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３．６８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
実施例４：６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物４）
【０１０９】
【化６】
2008514628.tif 000008
【０１１０】
実施例１に関して記載された工程に従い、２９％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
実施例５：６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物５）
【０１１２】
【化７】
2008514628.tif 000009
【０１１３】
実施例１に関して記載された工程に従い、２７％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
実施例６：３−［２−オキソ−３−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル（化合物６）
【０１１５】
【化８】
2008514628.tif 000010
【０１１６】
実施例１に関して記載された工程に従い、２７％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
実施例７：６−（３−ヒドロキシメチルフェニル−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物７）
【０１１８】
【化９】
2008514628.tif 000011
【０１１９】
実施例１に関して記載された工程に従い、２７％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．２６（ｍ，７Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
実施例８：６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物８）
【０１２１】
【化１０】
2008514628.tif 000012
【０１２２】
実施例１に関して記載された工程に従い、１５％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例９：１−ベンジル−６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物９）
【０１２４】
【化１１】
2008514628.tif 000013
【０１２５】
実施例１に関して記載された工程に従い、１８％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｔｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．２８（ｍ，６Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：３０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例１０：１−ベンジル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物１０）
【０１２７】
【化１２】
2008514628.tif 000014
【０１２８】
実施例１に関して記載された工程に従い、３５％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例１１：１−ベンジル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物１１）
【０１３０】
【化１３】
2008514628.tif 000015
【０１３１】
実施例１に関して記載された工程に従い、１２％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例１２：１−ベンジル−６−（３−メトキシメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物１２）
【０１３３】
【化１４】
2008514628.tif 000016
【０１３４】
実施例１に関して記載された工程に従い、２９％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，７Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
実施例１３：６−（３−アセチルフェニル）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物１３）
【０１３６】
【化１５】
2008514628.tif 000017
【０１３７】
実施例１に関して記載された工程に従い、２１％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｔｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
実施例１４：１−ベンジル−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物１４）
【０１３９】
【化１６】
2008514628.tif 000018
【０１４０】
実施例１に関して記載された工程に従い、２９％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
実施例１５：１−ベンジル−６−チオフェン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物１５）
【０１４２】
【化１７】
2008514628.tif 000019
【０１４３】
実施例１に関して記載された工程に従い、３０％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：３０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
実施例１６：１−ベンジル−６−チオフェン−２−イル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４
，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物１６）
【０１４５】
【化１８】
2008514628.tif 000020
【０１４６】
実施例１に関して記載された工程に従い、２７％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：３０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例１７：１−ベンジル−６−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物１７）
【０１４８】
【化１９】
2008514628.tif 000021
【０１４９】
実施例１に関して記載された工程に従い、３３％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例１８：３−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−安息香酸（化合物１８）
【０１５１】
【化２０】
2008514628.tif 000022
【０１５２】
実施例１に関して記載された工程に従い、１６％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｔｄ，Ｊ＝２．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔｄ，Ｊ＝２．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：３４７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
実施例１９：１−ピリジン−２−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物１９）
【０１５４】
【化２１】
2008514628.tif 000023
【０１５５】
実施例１に関して記載された工程に従い、２０％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
実施例２０：１−ピリジン−３−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物２０）
【０１５７】
【化２２】
2008514628.tif 000024
【０１５８】
実施例１に関して記載された工程に従い、２０％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
実施例２１：１−ベンジル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物２１）
【０１６０】
【化２３】
2008514628.tif 000025
【０１６１】
実施例１に関して記載された工程に従い、２５％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：３６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例２２：５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物２２）
【０１６３】
【化２４】
2008514628.tif 000026
【０１６４】
実施例１に関して記載された工程に従い、４０％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例２３：５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸（化合物２３）
【０１６６】
【化２５】
2008514628.tif 000027
【０１６７】
５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド（２９６ｍｇ、０．８２ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（１８．２ｍＬ）中溶液に連続的に飽和水性ＮａＨ２ＰＯ４溶液（４．１ｍＬ）、２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中２Ｍ、３．９２ｍＬ）およびＮａＣｌＯ２（１１４．８ｍｇ）を加えた。混合物を室温において１時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）］により精製して生成物を白色粉末（２４４ｍｇ、６５％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
実施例２４：１−ベンジル−６−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物２４）
【０１６９】
【化２６】
2008514628.tif 000028
【０１７０】
５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド（２７．２ｍｇ、０．０７６ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液にＮａＢＨ４（２．８６ｍｇ、０．０７６ミリモル）を加えた。混合物を室温において１時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１９）］により精製して生成物を灰白色粉末（２２ｍｇ、８０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
実施例２５：５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物２５）
【０１７２】
【化２７】
2008514628.tif 000029
【０１７３】
５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸（１０５．９ｍｇ、０．２８２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に−７８℃においてＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、０．５６３ｍＬ、０．５６３ミリモル）を滴下方式で加えた。混合物をそのまま室温に暖めそして１６時間にわたり激しく撹拌した。減圧下における濃縮後に、このようにして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）］により精製して生成物を褐色粉末（８２ｍｇ、８０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
実施例２６：５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシベンズアミド（化合物２６）
【０１７５】
【化２８】
2008514628.tif 000030
【０１７６】
５−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸（７８．３ｍｇ、０．２１ミリモル）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中溶液にＳＯＣｌ２（０．０６ｍＬ、０．８３ミリモル）を加えた。混合物を加熱還流しそして３時間にわたり撹拌した。室温への冷却および減圧下における溶媒の除去後に、残渣をトルエン（２ｍＬ）で処理しそして濃縮した。この粗製酸塩化物をジオキサン（０．８ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却しそして水性ＮＨ４ＯＨ溶液（２９％、０．３ｍＬ）で滴下方式で処理した。１０分間にわたり撹拌した後に、混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）］により精製して生成物を黄色粉末（３９ｍｇ、２段階にわたり５０％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２２（ｍ，６Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
実施例２７：１−（３−ニトロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物２７）
【０１７８】
【化２９】
2008514628.tif 000031
【０１７９】
３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミン（２５３ｍｇ、１．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１５ミリモル）および水性エタノール（２ｍＬ）の溶液にマイクロウェーブ管（スミス工程瓶、２−５ｍＬ）中でｍ−ニトロベンジルアミン（１９２ｍｇ、１．２ミリモル）を加えた。管を密封しそしてマイクロウェーブ反応器（スミス・シンセサイザー（Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）中で１．５時間にわたり１８０℃に加熱した。反応混合物を次に減圧下で濃縮しそして生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン類／酢酸エチル（２：１）］により精製して５−ブロモ−Ｎ３−（３−ニトロベンジル）ピラジン−２，３−ジアミンを褐色固体（１００ｍｇ、３１％）として与えた。
【０１８０】
５−ブロモ−Ｎ３−（３−ニトロベンジル）ピラジン−２，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液にジイミダゾール−１−イルメタノン（２５０ｍｇ、１．５１ミリモル）を室温において加えた。一晩にわたり撹拌した後に、反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン類／酢酸エチル（２：１）］による生じた残渣の精製が６−ブロモ−１−（３−ニトロベンジル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンを赤褐色固体（９５ｍｇ、８８％）として与えた。
【０１８１】
６−ブロモ−１−（３−ニトロベンジル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（９５ｍｇ、０．２７ミリモル）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（６５ｍｇ、０．３０ミリモル）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８８ミリモル）の脱気された２０％水性ジオキサン（２．５ｍＬ）中溶液にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２４ｍｇ、０．０２９ミリモル）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を９５℃において一晩にわたり撹拌し、次に室温に冷却しそして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン類／酢酸エチル（２：１）］による生じた残渣の精製が１−（３−ニトロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（８２ｍｇ、７０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．５および２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．５および２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
実施例２８：１−（４−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物２８）
【０１８３】
【化３０】
2008514628.tif 000032
【０１８４】
実施例２７に関して記載された工程に従い、４０％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．３８（ｂｒ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
実施例２９：１−（３−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物２９）
【０１８６】
【化３１】
2008514628.tif 000033
【０１８７】
実施例２７に関して記載された工程に従い、２５％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．３８（ｂｒ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
実施例３０：１−（３−メチルベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物３０）
【０１８９】
【化３２】
2008514628.tif 000034
【０１９０】
実施例２７に関して記載された工程に従い、３５％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２２（ｂｒ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
実施例３１：１−（３−フルオロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物３１）
【０１９２】
【化３３】
2008514628.tif 000035
【０１９３】
実施例２７に関して記載された工程に従い、２０％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７０（ｂｒ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
実施例３２：１−（３−メトキシベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物３２）
【０１９５】
【化３４】
2008514628.tif 000036
【０１９６】
実施例２７に関して記載された工程に従い、１５％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．９８（ｂｒ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
実施例３３：１−ナフタレン−１−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物３３）
【０１９８】
【化３５】
2008514628.tif 000037
【０１９９】
実施例２７に関して記載された工程に従い、２１％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４４（ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
実施例３４：１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物３４）
【０２０１】
【化３６】
2008514628.tif 000038
【０２０２】
実施例２７に関して記載された工程に従い、２０％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０５（ｂｒ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
実施例３５：１−インダン−１−イル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物３５）
【０２０４】
【化３７】
2008514628.tif 000039
【０２０５】
実施例２７に関して記載された工程に従い、１０％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７１（ｂｒ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，９Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：４１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
実施例３６：１−チオフェン−２−イルメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物３６）
【０２０７】
【化３８】
2008514628.tif 000040
【０２０８】
実施例２７に関して記載された工程に従い、１０％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１および３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
実施例３７：１−（２−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物３７）
【０２１０】
【化３９】
2008514628.tif 000041
【０２１１】
実施例２７に関して記載された工程に従い、２５％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８９（ｂｒ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４２７．０（Ｍ＋Ｈ
）。
【０２１２】
実施例３８：１−（４−アミノベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物３８）
【０２１３】
【化４０】
2008514628.tif 000042
【０２１４】
１−（４−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（１９ｍｇ、０．０４ミリモル、実施例２８）、ベンズヒドリリデンアミン（１６ｍｇ、０．０８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００７ミリモル）、およびキサントフォス（ＸａｎＰｈｏｓ）としても知られる（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル０ビス［ジフェニルホスフィン］（１３ｍｇ、０．０２７ミリモル）のトルエン（０．５ｍＬ）中混合物にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０ｇ、０．１ミリモル）を加えそして生じた混合物を一晩にわたり９５℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応物を水で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下における有機相の濃縮が粗製残渣を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：２）］により精製して１−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）ベンジル］−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（１４ｍｇ）を黄色油として与えた。
【０２１５】
１−［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）ベンジル］−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（１０ｍｇ、０．０１７５ミリモル）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解しそして４Ｎ水性ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を一晩にわたり室温において撹拌し、減圧下で濃縮し、そして生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］により精製して１−（４−アミノベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（１．８ｍｇ、２０％合計収率）を黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（ｂｒ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
実施例３９：１−（３−アミノベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（化合物３９）
【０２１７】
【化４１】
2008514628.tif 000043
【０２１８】
実施例３８に関して記載された工程に従い、１−（３−クロロベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（実施例２９）から、１０％の合計収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４（ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６および２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．６および２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
ＩＶ．薬理学的実施例
インビトロ検定を行って式Ｉの選択された化合物によるオーロラ−２キナーゼ阻害能力を測定した。
【０２２０】
オーロラ−２酵素検定。ＥＬＩＳＡ−ベース酵素検定を使用してオーロラ−２に関する化合物能力を測定した。この検定では、ホスホリル化されたオーロラ−２（Ｐｉ−オーロラ−２）はＨｉｓｔｏｎＨ３のＳｅｒ−１０のＡＴＰ−依存性ホスホリル化に触媒作用を与える。Ｐｉ−オーロラ−２は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２の存在下における１ｍＭ  ＡＴＰによるオーロラ−２（残基１２５−３９１）の自己ホスホリル化により、製造された。使用した検定緩衝液は１０ｍＭのｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０であった。検定直前に化合物を４％のＤＭＳＯを含有する検定緩衝液の中で希釈した。
【０２２１】
工程。高−結合性９６−ウエルＥＬＩＳＡプレート（コスタル（Ｃｏｓｔａｒ）９０１８）を一晩にわたり４℃においてＰＢＳ中の１０μｇ／ｍｌのヒトＨｉｓｔｏｎＨ３（アップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ））（１００μｌ／ウエル）でコーティングした。翌日に、プレートを空にしそしてＰＢＳ中の１％ＢＳＡ（１５０μｌ／ウエル）で１時間にわたり３７℃において阻止した。インキュベーションの終了時に、プレートをＰＢＳ中の０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０（３００μｌ／ウエル）で３回洗浄した。５０μｌの化合物を各ウエルに分散させ、その後に２０μｌの１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２０μｌの５０μＭ  ＡＴＰ（シグマ（Ｓｉｇｍａ））を添加した。１０μｌの３０ｎＭ  Ｐｉ−オーロラ−２の添加により反応を開始させた。対照反応を各プレート中で正および負の対照ウエルの中で行い、検定緩衝液（ＤＭＳＯ中で４％にされた）が化合物を置換し、さらに正の対照はＰｉ−オーロラ−２を受容しなかった。プレートを室温において３０分間にわたりインキュベートした。９μｌの５０ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて反応を停止しそしてプレートをＰＢＳ中０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０（３００μｌ／ウエル）で５回洗浄した。ホスホ−ヒストンＨ３（Ｓｅｒ１０）６Ｇ３モノクローン抗体（細胞信号発生）を次にＰＢＳ中１％ＢＳＡで２，０００倍に希釈し、そしてプレートに加えた（１００μｌ／ウエル）。３７℃における１時間のインキュベーション後に、プレートを上記の通りにして洗浄した。ＨＲＰ−共役二次抗体（吸収されたヤギ抗−マウスＩｇ（Ｈ＋Ｌ）−ＨＲＰヒト、サザーン・バイオテクノロジー・アソシエイツ・インコーポレーテッド（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｉｎｃ．））をＰＢＳ中１％ＢＳＡで２，０００倍に希釈し、そしてプレートに加えた（１００μｌ／ウエル）。プレートを１時間にわたり３７℃においてインキュベートしそして次にＰＢＳ中０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０（３００μｌ／ウエル）で５回洗浄した。１００μｌ／ウエルのＴＭＢであるＳｕｒｅＢｌｕｅ  Ｒｅｓｅｒｖｅ（ＫＰＬ）を加えた。約５−６時間後に、各ウエルは１００μｌの１Ｍ  ＨＣｌを受容しそしてＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓマイクロプレートリーダー（モレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））を用いてＯＤ４５０を測定した。これらの条件下で、正および負の対照に関する吸収値は、それぞれ、約０．１および１．７であり、そしてオーロラ−２反応の１００％および０％阻害を定義するために使用された。報告されたＩＣ５０値（表１）は３回の独立した測定の平均である。
【０２２２】
【表１】
2008514628.tif 000044
【０２２３】
【表２】
2008514628.tif 000045
【国際調査報告】
2008514628.tif 000049