(57)【要約】  本発明は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害し、グリシン作動性またはグルタミン酸作動性神経伝達機能不全を伴う神経及び精神障害並びにグリシン輸送体ＧｌｙＴ１が関与する疾患の治療において有用であるシクロプロピルピペリジン化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2008514705.tif 000015
［式中、
Ｒ２は
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環、
（３）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルまたはヘテロ環（ここで、前記フェニルまたはヘテロ環はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている）で置換されているＣ１−８アルキル、
（４）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１
｛ここで、Ｒ１０及びＲ１１は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたはヒドロキシ、１〜６個のフルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は独立して水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される）で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）未置換であるかまたはヒドロキシ、１〜６個のフルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、
（ｅ）フェニル
から選択される｝
で置換されているＣ３−６シクロアルキル、及び
（５）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１
で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）未置換であるかまたは
（ａ）１〜６個のハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルまたは
（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１
で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（４）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９
（ここで、Ｒ９は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ベンジル及び
（ｄ）フェニルから選択される）、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ３はそれぞれ未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環で置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は独立して
（１）水素、及び
（２）未置換であるかまたはハロゲンまたはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択され、または
Ｒ４及びＲ５は一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ａは
（１）−Ｏ−、及び
（２）−ＮＲ１０−
からなる群から選択され；
ｍは０または１であり、ｍが０のときにはＲ２はカルボニルに直接結合している］
並びにその医薬的に許容され得る塩、及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｄ’：
【化２】
2008514705.tif 000016
の請求項２に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ２は
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフラニル、
（３）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、前記フェニルはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている）で置換されているＣ１−８アルキル、
（４）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、及び
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はフェニルまたはフラニルであり、及びＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
からなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２はフェニルであり、及びＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立して
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＯＣＨ３、
（６）−ＣＦ３、及び
（７）−ＮＨ２
からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は
（１）２，３−ジフルオロフェニル、
（２）２，４−ジフルオロフェニル、
（３）２，４−ジクロロフェニル、
（４）２−クロロ−４−フルオロフェニル、
（５）２−クロロ−６−フルオロフェニル、及び
（６）２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル
からなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３はＣ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ３である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
【化３】
2008514705.tif 000017
2008514705.tif 000018
2008514705.tif 000019
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
医薬的に許容され得る担体及び請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含むグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害を要する哺乳動物におけるグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体または希釈剤を組み合わせることを含むグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害を要する哺乳動物においてグリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害するための薬剤の調製方法。
【請求項１４】
グリシン作動性またはグルタミン酸作動性神経伝達機能不全に関連する神経及び精神障害の治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者における神経及び精神障害の治療方法。
【請求項１５】
統合失調症の治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者における統合失調症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
統合失調症は、ネガティブ症状（鈍麻な感情、引きこもり、無快感）、ポジティブ症状（偏執、幻覚、妄想）及び著しい認知欠陥の組合せを特徴とする衰弱する精神障害である。統合失調症の病因は現在未知であるが、この病気は生物学的、環境的及び遺伝的要因の複雑な相互作用により発症するようである。４０年以上前に、フェンシクリジン（ＰＣＰ）は統合失調症患者で観察されるものに非常に似た精神病的状態をヒトにおいて引き起こすことが判明した。ＰＣＰの作用の主たるモードは向イオン性グルタメート受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）サブタイプの非競合的アンタゴニストの作用であるとの所見から一連の研究が刺激され、統合失調症のＮＭＤＡ受容体機能不全モデルが開発された（Ｊ．Ｄ．Ｊｅｎｔｓｃｈ及びＲ．Ｈ．Ｒｏｔｈ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１（１９９９））。
【０００２】
哺乳動物中枢神経系における迅速グルタミン酸作動性伝達は主に向イオン性グルタメート受容体（ｉＧｌｕＲ）に作用する興奮性アミノ酸グルタメートにより媒介される。ｉＧｌｕＲは３つの主要サブクラスから構成され、これらのサブクラスにはα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）、カイネート及びＮＭＤＡ受容体サブタイプが含まれる（Ｍ．Ｈｏｌｌｍａｎｎ及びＳ．Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７：３１（１９９４））。これらの３つのサブクラスは、グルタメート結合に応答して開いて脱分極性興奮性シナプス後電流を誘導するマルチマーのリガンドゲートカチオンチャネルである。分子クローニングから、ＮＭＤＡ受容体ファミリーは２つの主要サブユニット、すなわちＮＲ１及びＮＲ２から構成されていることが判明した。加えて、ＮＲ３と称される発生的に調節される新規な抑制サブユニットが最近発見された。高度の分子多様度がサブユニットの各組内に存在する。今までに、１つのＮＲ１サブユニット遺伝子しかクローン化されていなかった。しかしながら、ＮＲ１遺伝子の選択的スプライシングにより８つの異なるサブユニットが生じ得る。対照的に、ＮＲ２サブユニットに対して４つの遺伝子（ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ及びＮＲ２Ｄ）がクローン化され、そのうちの幾つかは選択的スプライシングを示した（Ｍ．Ｈｏｌｌｍａｎｎ及びＳ．Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７：３１（１９９４））。これらの複数サブユリットがヘテロマーのグルタメートゲートイオンチャネルを形成する。天然に存在する受容体の正確なサブユニット化学量論は未知のままであるが、ＮＲ１及びＮＲ２の両サブユニットが哺乳動物発現系において機能的に活性な受容体−チャネル複合体を発現させるために必要である。ＮＭＤＡ受容体の活性化にはグルタメート及びグリシンの両方の結合が必要である（Ｊ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ及びＰ．Ａｓｃｈｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，３２５：５２９（１９８７））。興味深いことに、部位特異的突然変異誘発研究から分かるように（Ｂ．Ｌａｕｂｅ，Ｈ．Ｈｉｒａｉ，Ｍ．Ｓｔｕｒｇｅｓｓ，Ｈ．Ｂｅｔｚ及びＪ．Ｋｕｈｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，１８：４９３（１９９７））、これらの２つのコアゴニストの結合部位は別のサブユニット上に存在する。ＮＲ２Ａ及びＮＲ２Ｂサブユニット上に、受容体のＮ末端と細胞外ループの相互作用によりグルタメートのための結合ポケットが形成される。類似実験で、ＮＲ１サブユニットの相同領域中にグリシン結合部位が突き止められた（Ａ．Ｋｕｒｙａｔｏｖ，Ｂ．Ｌａｕｂｅ，Ｈ．Ｂｅｔｚ及びＪ．Ｋｕｈｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，１２：１２９１（１９９４））。実際のサブユニット組成に応じて、グルタメート及びグリシンは高ナノモル〜低マイクロモル範囲のＥＣ５０値でＮＮＤＡ受容体を活性化する。加えて、ＮＭＤＡ受容体の孔はマグネシウムを透過させない。正常な休息状態では、細胞外マグネシウムは孔内の部位に結合し、チャネルのマグネシウムブロックを生ずる。このマグネシウムブロックはチャネルに対して強い電圧依存性を付与し、ＮＭＤＡ受容体は電流を通す前にグルタメート、グリシン���合及びシナプス後脱分極の発生を必要とする同時デテクタとして作用する。精神異常発現薬ＭＫ−８０１、ＰＣＰ及びケタミンはすべてマグネシウム結合部位と重複する部位に結合することによりＮＭＤＡ受容体−チャネルのオープンチャネルブロッカーとして作用するという所見は特に興味深い。ＮＭＤＡ受容体サブユニット及び調節部位の多様性が大きいと生理学的及び薬理学的に異なるヘテロマー受容体が複雑に組み合わされ、ＮＭＤＡ受容体は新規な治療用化合物を設計するための理想的標的となる。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は各種神経生理学的現象において重要な役割を発揮し、前記現象にはシナプス可撓性、認知、注意及び記憶が含まれるが、これらに限定されない（Ｔ．Ｂｌｉｓｓ及びＷ．Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ，Ｎａｔｕｒｅ，３６１：３１（１９９３）；Ｒ．Ｇ．Ｍ．Ｍｏｒｒｉｓら，Ｎａｔｕｒｅ，３１９：７７４（１９８６））。精神異常発現薬は、精神運動刺激薬（コカイン、アンフェタミン）、幻覚薬（ＬＳＤ）及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（ＰＣＰ、ケタミン）を含めた広範囲の薬物を構成している。これらの中で、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのみが統合失調症のポジティブ、ネガティブ及び認知症状の活発な誘導を引き出すようである。ヒト被験者におけるケタミン誘導精神病のコントロール研究及びリクレーション薬としてＰＣＰを乱用している患者の症状の観察から、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト誘導の精神病と統合失調症の間の類似性に説得あるリストが得られた（Ｊ．Ｄ．Ｊｅｎｔｓｃｈ及びＲ．Ｈ．Ｒｏｔｈ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１（１９９９））。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を臨床上２つを区別することが困難な程度にかなり真似る。加えて、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を憎悪させる恐れがあり、安定している患者において症状の再発をトリガーする恐れもある。最後に、グリシン、Ｄ−シクロセリン及びＤ−セリンのようなＮＭＤＡ受容体コアゴニストが統合失調症患者において効果を示すという所見から、この障害におけるＮＭＤＡ受容体の機能不全が暗示され、ＮＭＤＡ受容体活性化を高めると治療効果を与え得ることが示されている（Ｅ．Ｌｅｉｄｅｒｍａｎら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３９：２１３（１９９６）；Ｄ．Ｃ．Ｊａｖｉｔｔら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５１：１２３４（１９９４）；Ｕ．Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３：２４３（２０００）；Ｇ．Ｔｓａｉら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４４：１０８１（１９９８））。動物モデルを用いた多数の研究から、統合失調症におけるＮＭＤＡ機能不全仮説が裏付けられた。ＮＭＤＡ  ＮＲ１サブユニットの正常レベルの５％しか発現しない突然変異マウスの最近の発生から、機能的ＮＭＤＡ受容体が減少すると統合失調症の他の動物モデルで観察された状態に非常に類似している状態が誘発されることが判明した（Ａ．Ｒ．Ｍｏｈｎら，Ｃｅｌｌ，９８：４２７（１９９９））。グルタミン酸作動性経路の機能不全は、統合失調症の他にヒト中枢神経系（ＣＮＳ）における多数の病的状態に関与していた。これらの状態には認知欠陥、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病及び双極性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体機能は、コアゴニストのグリシンのアベイラビリティーを変化させることによりモジュレートされ得る。このアプローチは、グリシンのシナプス濃度を増加させてもグルタメートの非存在下ではＮＭＤＡ受容体が活性化されないのでＮＭＤＡ受容体の活性依存活性化を維持するという重要な作用効果を有する。シナプスグルタメートレベルは高アフィニティー輸送機構によりしっかり維持されるので、グリシン部位の活性化を高めると活性化シナプスのＮＭＤＡ成分のみが強化される。標準神経遮断治療に対する追加治療として高用量のグリシンを経口投与した臨床トライアルから、統合失調症患者の症状を改善させることが判明した（Ｊａｖｉｔｔら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４：３８５−３９１（２００１））。グリシンを外部から投与することなくシナプスグリシンレベルを上昇させるための１つの方法はシナプスからのグリシンの除去を抑制することである。このアプローチが統合失調症の治療に有用であろうという証拠は、統合失調症を患っているが抗精神病薬に対して余り応答しなかった患者にサルコシンを投与した二重盲検のプラセボコントロール研究から引き出される。有利な効果はポジティブ、ネガティブ及び認知症状で観察され、これからグリシンの再取り込みの抑制が統合失調症の治療に対する合理的なアプローチであることが示される。
【０００５】
２つの特異的グリシン輸送体のＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２が同定され、タウリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミン及びオーファン輸送体を含めた神経伝達物質輸送体のＮａ＋／Ｃｌ−依存性ファミリーに属することが判明した（Ｋ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈら，Ｎｅｕｒｏｎ，８：９２７（１９９２）；Ｂ．Ｂｏｒｏｗｓｋｙら，Ｎｅｕｒｏｎ，１０：８５１（１９９３）；Ｑ．Ｒ．Ｌｉｕら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：２２８０２（１９９３）；Ｋ．Ｍ．Ｋｉｍら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５：６０８（１９９４）；Ｊ．Ａ．Ｍｏｒｒｏｗら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４３９：３３４（１９９８）；Ｎ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７１：１７８５（１９９８））。ＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２は異なる種から単離され、アミノ酸レベルでの同一性はたった５０％であることが判明した。これらは哺乳動物中枢神経系において異なる発現パターンを有し、ＧｌｙＴ２は脊髄、脳幹及び小脳で発現し、ＧｌｙＴ１はこれらの領域の他皮質、海馬、隔壁や視床のような前脳領域中に存在する（Ｋ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈら，Ｎｅｕｒｏｎ，８：９２７（１９９２）；Ｂ．Ｂｏｒｏｗｓｋｙら，Ｎｅｕｒｏｎ，１０：８５１（１９９３）；Ｑ．Ｒ．Ｌｉｕら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：２２８０２（１９９３））。細胞レベルで、ＧｌｙＴ２はラット脊髄中のグリシン作動性神経終末により発現されると報告されており、ＧｌｙＴ１はグリア細胞により優先的に発現されるようである（Ｆ．Ｚａｆｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１５：３９５２（１９９５））。これらの発現研究から、ＧｌｙＴ２は主にグリシン作動性シナプスでのグリシン摂取に関与し、ＧｌｙＴ１はＮＭＤＡ受容体発現シナプスの近傍におけるグリシン濃度の維持に関与するとの結論が得られた。最近のラットを用いた機能研究から、ラットにおいてＧｌｙＴ１を強力な阻害剤（Ｎ−［３−（４’−フルオロフェニル）−３−（４’−フェニルフェノキシ）プロピル］）サルコシン（ＮＦＰＳ）で阻止するとＮＭＤＡ受容体活性及びＮＭＤＡ受容体依存性長期間増強が増強されることが判明した（Ｒ．Ｂｅｒｇｅｒｏｎら，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ，９５：１５７３０（１９９８）；Ｇ．Ｋｉｎｎｅｙら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２３：７５８６（２００３））。更に、ＮＦＰＳは統合失調症患者では不足していることが公知の知覚ゲーティングの尺度であるマウスにおけるプレパルス抑制を強化することが報告された（Ｇ．Ｋｉｎｎｅｙら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２３：７５８６（２００３））。前脳領域におけるＧｌｙＴ１の生理学的影響と共に統合失調症患者における症状の改善の点でのＧｌｙＴ１阻害剤サルコシンの有利な効果を示している臨床報告（Ｔｓａｉ及びＣｏｙｌｅの国際特許出願公開第９９／５２５１９号パンフレット）から、選択的ＧｌｙＴ１摂取阻害剤が新規なクラスの抗精神病薬であることが分かる。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害し、グルタミン酸作動性神経伝達機能不全を伴う神経及び精神障害並びにグリシン輸送体ＧｌｙＴ１が関与する疾患の治療において有用である化合物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化４】
2008514705.tif 000002
［式中、
Ｒ２は
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環、
（３）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルまたはヘテロ環（ここで、前記したフェニルまたはヘテロ環はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている）で置換されているＣ１−８アルキル、
（４）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１
｛ここで、Ｒ１０及びＲ１１は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたはヒドロキシ、１〜６個のフルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は独立して水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される）で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）未置換であるかまたはヒドロキシ、１〜６個のフルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、
（ｅ）フェニル
から選択される｝
で置換されているＣ３−６シクロアルキル、及び
（５）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１
で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）未置換であるかまたは（ａ）１〜６個のハロゲン、（ｂ）フェニル、（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルまたは（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（４）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は独立して（ａ）水素、（ｂ）未置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）ベンジル及び（ｄ）フェニルから選択される）、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ３はそれぞれ未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環で置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は独立して
（１）水素、及び
（２）未置換であるかまたはハロゲンまたはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択され、または
Ｒ４及びＲ５は一緒になってＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ａは
（１）−Ｏ−、及び
（２）−ＮＲ１０−
からなる群から選択され；
ｍは０または１であり、ｍが０のときにはＲ２はカルボニルに直接結合している］
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【０００９】
本発明の一実施態様は、式Ｉａ：
【００１０】
【化５】
2008514705.tif 000003
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びｍは明細書中に定義されている通りである）
を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
【００１１】
本発明の一実施態様は、式Ｉｂ：
【００１２】
【化６】
2008514705.tif 000004
（式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びｍは明細書中に定義されている通りである）
を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
【００１３】
本発明の一実施態様は、Ｒ４がＣ１−３アルキルであり、Ｒ５が水素またはＣ１−３アルキルである化合物を含む。
【００１４】
この実施態様の範囲内で、本発明はＲ４が（Ｓ）立体配置のＣ１−３アルキルであり、Ｒ５が水素である化合物を含む。
【００１５】
この実施態様の範囲内ではまた、本発明はＲ４がメチルであり、Ｒ５が水素である化合物を含む。
【００１６】
この実施態様の範囲内ではまた、本発明はＲ４がメチルであり、Ｒ５がメチルである化合物を含む。
【００１７】
この実施態様の範囲内ではまた、本発明はＲ４が水素であり、Ｒ５が水素である化合物を含む。
【００１８】
本発明の一実施態様は、ｍが０である化合物を含む。
【００１９】
この実施態様の範囲内で、本発明は式Ｉｃ：
【００２０】
【化７】
2008514705.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は明細書中に定義されている通りである）
を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
【００２１】
更にこの実施態様の範囲内で、本発明は、Ｒ２が
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフラニル、
（３）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、前記フェニルはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている）で置換されているＣ１−８アルキル、
（４）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２２】
更にこの実施態様の範囲内で、本発明は、Ｒ２がフェニルまたはフラニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２３】
更にこの実施態様の範囲内で、本発明は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立して
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＯＣＨ３、
（６）−ＣＦ３、及び
（７）−ＮＨ２
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２４】
更にこの実施態様の範囲内で、本発明は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立して
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、及び
（４）ブロモ、
からなる群から選択される化合物に関する。
【００２５】
更にこの実施態様の範囲内で、本発明は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立して
（１）水素、
（２）フルオロ、及び
（３）クロロ、
からなる群から選択される化合物に関する。
【００２６】
更にこの実施態様の範囲内で、本発明は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立して
（１）水素、及び
（２）フルオロ、
からなる群から選択される化合物に関する。
【００２７】
更にこの実施態様の範囲内で、本発明は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立して
（１）水素、及び
（２）クロロ、
からなる群から選択される化合物に関する。
【００２８】
更にこの実施態様の範囲内で、本発明は、Ｒ２は
（１）２，３−ジフルオロフェニル、
（２）２，４−ジフルオロフェニル、
（３）２，４−ジクロロフェニル、
（４）２−クロロ−４−フルオロフェニル、
（５）２−クロロ−６−フルオロフェニル、及び
（６）２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル
からなる群から選択される化合物に関する。
【００２９】
この実施態様の範囲内で、本発明は、式Ｉｄ：
【００３０】
【化８】
2008514705.tif 000006
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は明細書中に定義されている通りである）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００３１】
この実施態様の範囲内で、本発明は、式Ｉｄ’：
【００３２】
【化９】
2008514705.tif 000007
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ３は明細書中に定義されている通りである）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００３３】
この実施態様の範囲内ではまた、本発明は、式Ｉｄ”：
【００３４】
【化１０】
2008514705.tif 000008
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３及びＲ４は明細書中に定義されている通りである）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００３５】
本発明の一実施態様は、Ｒ３がＣ１−６アルキルである化合物を含む。
【００３６】
この実施態様の範囲内で、本発明はＲ３が−ＣＨ２ＣＨ３である化合物を含む。
【００３７】
この実施態様の範囲内で、本発明はＲ３が−ＣＨ２ＣＦ３である化合物を含む。
【００３８】
この実施態様の範囲内で、本発明はＲ３が−（ＣＨ２）２ＣＨ３である化合物を含む。
【００３９】
この実施態様の範囲内で、本発明はＲ３が−ＣＨ（ＣＨ３）２である化合物を含む。
【００４０】
この実施態様の範囲内ではまた、本発明はＲ３がシクロプロピルである化合物も含む。
【００４１】
本発明の特定実施態様は、本明細書中の実施例の具体的化合物からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００４２】
本発明化合物は１つ以上のキラル中心を含み得、よってラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。混合物や純粋もくは部分的に精製された化合物の形態の考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると考えられる。本発明はこれらの化合物の異性体すべてを包含すると考えられる。式Ｉは好ましい立体化学を示すことなく化合物類の構造を示す。
【００４３】
ジアステレオマーの独立合成またはそのクロマトグラフ分離は本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより当業界で公知のように実施され得る。絶対立体化学は結晶性生成物または所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体のＸ線結晶学により調べられ得る。
【００４４】
所望により、化合物のラセミ混合物は、各エナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により実施され得、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後標準的方法（例えば、分別結晶化またはクロマトグラフィー）により各ジアステレオマーに分離し得る。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物はキラル固定相を用いるクロマトグラフ方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知の方法である。
【００４５】
或いは、化合物のエナンチオマーは、当業界で公知の方法により公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体選択的合成により得られ得る。
【００４６】
当業者には自明のように、本明細書中で使用されるハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むと意図される。同様に、Ｃ１−６アルキルの場合のようなＣ１−６は基を直鎖状または分岐状に１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するものと同定すると定義され、Ｃ１−８アルキルは具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む。独立して置換基で置換されているとする基は独立して複数個の置換基で置換されていてもよい。本明細書中で使用される用語「ヘテロ環」は不飽和及び飽和ヘテロ環式部分の両方を含み、不飽和ヘテロ環式部分（すなわち、ヘテロアリール）にはベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、並びにそのＮ−オキシドが含まれ、不飽和ヘテロ環式部分にはアゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル及びメチレンジオキシベンゾイル、並びにそのＮ−オキシドが含まれる。本発明の実施態様において、ヘテロ環はピリジルまたはピリミジルである不飽和ヘテロ環式部分（すなわち、ヘテロアリール）、またはピペリジンまたはアゼチジンである飽和ヘテロ環式部分である。
【００４７】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第１鉄、第２鉄、リチウム、マグネシウム、第１マンガン、第２マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でも存在し得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン）等の塩が含まれる。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本明細書中で使用する場合、本発明の化合物の言及は医薬的に許容され得る塩をも含むことを意味すると理解される。
【００４８】
本発明の具体化は実施例及び本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明内の特定化合物には下記実施例に開示されている化合物からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、及びその個々のジアステレオマーが含まれる。
【００４９】
本発明化合物は、有効量の本発明化合物を投与することを含むグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害を要する患者（例えば、哺乳動物）における前記活性の阻害方法において有用である。本発明は、本明細書中に開示されている化合物のグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害剤としての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、他の各種哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００５０】
本発明は、更に本発明化合物を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物においてグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性を阻害するための薬剤の製造方法に関する。
【００５１】
本発明の方法において治療される被験者は通常グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性を阻害したい哺乳動物、好ましくは男性または女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本発明化合物の量を意味する。当業者は有効量の本発明化合物を用いて現在神経または精神障害に罹患している患者を治療するかまたは前記障害に罹患している患者を予防的に治療することにより前記障害に影響を及ぼし得る得ることを認識している。本明細書中で使用される用語「治療」及び「治療する」は、本明細書中に記載されている神経及び精神障害の進行を遅らす、中断する、停滞させる、コントロールするまたは停止させることができるが、必ずしもすべての病的症状の完全緩解を示さないすべてのプロセス、並びに上記状態、特にその疾患または障害に罹りやすい患者において上記状態の進行を遅らしたり、上記状態のリスクを減らすための予防的治療を指す。
【００５２】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、特定成分を特定量含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合により、１つ以上の成分の解離、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用により直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、レシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００５３】
用語「化合物の投与」及び「化合物を投与する」は、本発明化合物または本発明化合物のプロドラッグを治療を要する個人に対して与えることを意味すると理解されるべきである。
【００５４】
本発明化合物のグリシン輸送体活性、特にＧｌｙＴ１活性の阻害剤としての有用性は当業界で公知の方法により立証され得る。ＧｌｙＴ１を内因発現するヒト胎盤絨毛癌細胞（ＪＡＲ細胞（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−１４４））を９６ウェルＣｙｔｏｓｔａｒシンチレーションマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用い、１０％  ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ  １６４０培地中でペニシリン（１００μｇ／ｍｌ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）の存在下で培養した。アッセイ前、細胞を３７℃、５％  ＣＯ２の湿潤雰囲気中で４０〜４８時間増殖させた。培地をＣｙｔｏｓｔａｒプレートから除去し、ＪＡＲ細胞を本発明化合物の存在下または非存在下で３０μｌのＴＢ１Ａ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  Ｌ−アラニン，ｐＨをトリス塩基を用いて７．５に調節）と１分間インキュベートした。その後、ＴＢ１Ａで希釈した［１４Ｃ］−グリシン（３０μｌ）を各ウェルに添加して１０マイクロモルの最終濃度とした。室温で３時間インキュベートした後、Ｃｙｔｏｓｔａｒシンチレーションマイクロプレートを密封し、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて計数した。［１４Ｃ］−グリシンの非特異的摂取を１０ｍＭ  非標識グリシンの存在下で測定した。［１４Ｃ］タウリン摂取実験は非特異的摂取を測定するために１０ｍＭ  非標識タウリンを使用した以外は同一のプロトコルに従って実施した。力価を測定するために、異なる濃度の本発明化合物を細胞に添加した後、一定濃度の［１４Ｃ］グリシンを添加した。［１４Ｃ］グリシンの特異的摂取を半分阻害する本発明化合物の濃度（ＩＣ５０値）を非線形カーブフィッティングによりアッセイデータから求めた。
【００５５】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイで［１４Ｃ］グリシンの特異的摂取を阻害する活性を有し、通常ＩＣ５０値は約１０マイクロモル未満であった。本発明の範囲内の好ましい化合物は上記アッセイで約１マイクロモル未満のＩＣ５０値で［１４Ｃ］グリシンの特異的摂取を阻害する活性を有した。これらの化合物は（ＪＡＲ細胞におけるタウリン輸送体ＴａｕＴによる）［１４Ｃ］タウリン摂取に比して（ＪＡＲ細胞におけるＧｌｙＴ１による）［１４Ｃ］グリシン摂取に対して選択的であった。この結果は、ＧｌｙＴ１輸送体活性の阻害剤としての使用における化合物の固有活性を示している。
【００５６】
ＮＭＤ受容体は広範囲のＣＮＳプロセスの中心であり、ヒトまたは他の種における各種疾患において役割を発揮する。ＧｌｙＴ１輸送体の作用により、ＮＭＤＡ受容体の周りのグリシンの局所濃度が影響される。選択的ＧｌｙＴ１阻害剤はシナプスからのグリシンの除去を遅らせ、シナプスグリシンのレベルが上昇する。これにより、ＮＭＤＡ受容体上のグリシン結合部位の占有率が高まり、シナプス前終末からグルタメートが放出した後ＮＭＤＡ受容体の活性化が高まる。ＮＭＤＡ受容体を効率的に機能させるためにある量のグリシンが必要であるので、局所濃度への変化はＮＭＤＡ媒介神経伝達に影響を及ぼす恐れがある。ＮＭＤＡ媒介神経伝達の変化は特定の神経精神障害、例えば認知症、うつ病及び精神病（例えば、統合失調症）；学習及び記憶障害、例えば注意欠陥障害及び自閉症に関与している。
【００５７】
本発明化合物は、グルタミン酸作動性神経伝達機能不全を伴う各種神経及び精神障害の治療において有用であり、前記障害には以下の状態または疾患の１つ以上が含まれる：
統合失調症または精神病、例えば（妄想性、解体型、緊張型または未分化型）統合失調症、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神障害、共同精神障害、一般的医学状態による精神障害、物質誘因または薬物（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離麻酔薬、アンフェタミン、他の精神刺激薬及びコカイン）誘因精神障害、情動障害を伴う精神病、短期反応性精神病、分裂情動性精神病、“精神分裂病−スペクトル”障害、例えば分裂病質または分裂性人格障害、または統合失調症のポジティブ及びネガティブ症状及び他の精神病を含めた精神病（例えば、主要うつ病、躁うつ性（双極性）障害、アルツハイマー病及び外傷後ストレス症候群）に関連する病気；認知障害、例えば（アルツハイマー病、虚血、多梗塞性認知症、外傷、脈管の問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的医学状態または物質乱用に関連する）認知症；せん妄、健忘障害または年齢関連認知低下；不安障害、例えば急性ストレス障害、広場恐怖症、全身性不安障害、強迫症、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特殊恐怖症、物質誘因不安障害、及び一般的医学的状態による不安障害及び不安症；物質関連障害及び耽溺挙動（例えば、物質誘因せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害；物質（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または不安寛解剤）の耐性、依存性または退薬；肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害；双極性障害、抑うつ性障害を含めた気分障害；単極性うつ病、季節性うつ病や分娩後うつ病を含めたうつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前不快障害（ＰＤＤ）、全身医学状態による気分障害、及び物質起因の気分障害；学習障害、自閉障害を含めた広汎性発達障害、認知欠陥−他動障害（ＡＤＨＤ）を含めた認知障害、及び行為障害；ＮＭＤＡ受容体関連障害、例えば自閉症、うつ病、良性健忘症、小児学習障害及び非開放頭部外傷；運動障害、例えば無動及び無動−硬直症候群（例えば、パーキンソン病、薬物誘因パーキンソン症、脳炎後パーキンソン症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、パーキンソン症−ＡＬＳ痴呆複合症候群及び基底核石灰化）、薬剤誘因パーキンソン症（例えば、神経遮断薬誘因パーキンソン症、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘因急性ジストニー、神経遮断薬誘因急性アカシジア、神経遮断薬誘因晩発性ジスキネジー及び薬剤誘因姿勢時振せん）、ジル・デ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙攣、及び振せんのような筋痙直または衰弱を伴う障害；［振せん（例えば、静止時振せん、姿勢時振せん及び企画振せん）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘因舞踏病及び片側バリスム）、ミオクローヌス症（例えば、全身性ミオクローヌス症及び限局性ミオクローヌス症）、チック（例えば、単純チック、複合チック及び症候性チック）、及びジストニー（例えば、特発性ジストニー、薬物誘因ジストニー、症候性ジストニーや発作性ジストニーのような全身性ジストニー、及び眼瞼痙攣、口下顎ジストニー、痙攣性発生困難、痙攣傾斜痙、軸性ジストニー、ジストニー性書痙及び片麻痺性ジストニーのような限局性ジストニー）を含めた］ジスキネジー；尿失禁；眼損傷、網膜症または眼の黄斑変性を含めたニューロン損傷、耳鳴り、聴覚障害及び損失、及び脳浮腫；嘔吐；及び不眠症やナルコレプシーを含めた睡眠障害。
【００５８】
上記疾患の中で、統合失調症、双極型障害、半極性うつ病、季節性うつ病や分極性うつ病を含めたうつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前不快障害（ＰＤＤ）、学習障害、自閉症を含めた広汎性発達障害、注意欠陥／多動障害を含めた注意障害、自閉症、トゥレット病を含めたチック障害、恐怖症や外傷後ストレス障害を含めた不安障害、痴呆症に関連する認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙直、ミオクローヌス、筋痙攣、耳鳴り、聴覚障害及び損失の治療が特に重要である。
【００５９】
具体的実施態様で、本発明は、認知障害の治療を要する患者に対して有効量の本発明化合物を投与することを含む認知障害の治療方法を提供する。特定の認知障害は認知症、せん妄、健忘障害及び老人性認知低下である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，ワシントンＤＣに所在の米国精神医学会）が認知症、せん妄、健忘障害及び老人性認知低下を含めた認知障害を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用される用語「認知障害」はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害には別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること及びこれらのシステムが医学及び科学の進歩とともに進化することを認識している。よって、用語「認知障害」は他の診断ソースに記載されている類似障害を含むと意図される。
【００６０】
別の具体的実施態様で、本発明は、不安障害の治療を要する患者に対して有効量の本発明化合物を投与することを含む不安障害の治療方法を提供する。具体的不安障害は全般性不安障害、強迫性障害及びパニック発作である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，ワシントンＤＣに所在の米国精神医学会）が全般性不安障害、強迫性障害及びパニック発作の不安障害を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用される用語「不安障害」はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害には別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること及びこれらのシステムが医学及び科学の進歩とともに進化することを認識している。よって、用語「不安障害」は他の診断ソースに記載されている類似障害を含むと意図される。
【００６１】
別の具体的実施態様で、本発明は、統合失調症または精神病の治療を要する患者に対して有効量の本発明化合物を投与することを含む統合失調症または精神病の治療方法を提供する。具体的統合失調症または精神病は妄想性、解体型、緊張型または未分化型統合失調症及び物質誘因精神障害である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，ワシントンＤＣに所在の米国精神医学会）が妄想性、解体型、緊張型または未分化型統合失調症及び物質誘因精神障害を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用される用語「統合失調症または精神病」はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害には別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること及びこれらのシステムが医学及び科学の進歩とともに進化することを認識している。よって、用語「統合失調症または精神病」は他の診断ソースに記載されている類似障害を含むと意図される。
【００６２】
別の具体的実施態様で、本発明は、物質関連障害及び嗜癖行動の治療を要する患者に対して有効量の本発明化合物を投与することを含む物質関連障害及び嗜癖行動の治療方法を提供する。具体的な物質関連障害及び嗜癖行動は、物質乱用に起因する持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害；及び乱用物質の耐性、依存性または禁断である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，ワシントンＤＣに所在の米国精神医学会）は、物質乱用に起因する持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害；及び乱用物質の耐性、依存性または禁断を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用される用語「物質関連障害及び嗜癖行動」にはＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療が含まれる。当業者は、精神障害に関して別の命名、疾病分類及び分類システムがあること及びこれらのシステムは医学及び科学の進歩とともに進化することを認識している。よって、用語「物質関連障害及び嗜癖行動」は他の診断ソースに記載されている類似障害も含まれると意図される。
【００６３】
別の具体的実施態様で、本発明は、疼痛の治療を要する患者に対して有効量の本発明化合物を投与することを含む疼痛の治療方法を提供する。疼痛の具体例は骨及び関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛及び神経障害痛である。
【００６４】
別の具体的実施態様で、本発明は、過剰飲食に関連する肥満または摂食障害及びそれに関連する合併症の治療を要する患者に対して有効量の本発明化合物を投与することを含む過剰飲食に関連する肥満または摂食障害及びそれに関連する合併症の治療方法を提供する。現在、肥満は、世界保健機構（１９９２年）出版のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓの第１０版（ＩＣＤ−１０）に全身医学的状態として挙げられている。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，ワシントンＤＣに所在の米国精神医学会）は、医学的状態に影響を及ぼす心理学的因子の存在下での肥満を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用される用語「過剰飲食に関連する肥満または摂食障害」にはＩＣＤ−１０及びＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている医学的状態及び障害の治療が含まれる。当業者は、全身医学的状態に関して別の命名、疾病分類及び分類システムがあること及びこれらのシステムは医学及び科学の進歩とともに進化することを認識している。よって、用語「過剰飲食に関連する肥満または摂食障害」は他の診断ソースに記載されている類似の状態及び障害も含まれると意図される。
【００６５】
更に、本発明化合物は本明細書中に挙げられている疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、改善、またはそのリスクの軽減方法において有用である。
【００６６】
更に、本発明化合物はグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害剤を含めた他の物質と組み合わせた上記疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、改善、またはそのリスクの軽減方法において有用である。
【００６７】
本発明化合物は、本発明化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または状態の治療、予防、コントロール、改善、またはそのリスクの軽減において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の組合せはいずれかの薬物単独の場合に比してより安全であるかまたはより有効である。前記した他の薬物は通常使用されているルート及び量で本発明化合物と同時または順次投与され得る。本発明化合物を１つ以上の他の薬物と同時に投与する場合、他の薬物及び本発明化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には本発明化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジーュールで投与する治療も含まれ得る。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明化合物及び他の活性成分は各々を単独で使用したときよりも少ない用量で使用され得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物には本発明化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【００６８】
上記した組合せには本発明化合物と１つの他の活性化合物の組合せ及び本発明化合物と２つ以上の他の活性化合物の組合せが含まれる。また、本発明化合物を、本発明化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、コントロール、改善、またはそのリスクの軽減において使用される他の薬物と組み合わせて使用してもよい。前記した他の薬物は通常使用されるルートまたは量で本発明化合物と同時または順次投与され得る。本発明化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明化合物に加えて他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には本発明化合物に加えて１つ以上の他の薬物をも含有するものが含まれる。
【００６９】
本発明化合物：第２活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効量に依存する。通常、各成分の有効量が使用される。よって、例えば、本発明化合物を他の物質と組み合わせるとき、本発明化合物：他の物質の重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明化合物と他の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、いずれの場合も各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００７０】
上記組合せにおいて、本発明化合物と他の活性物質を別々に投与しても、一緒に投与してもよい。また、１つの成分を他の物質の投与前、投与と同時または投与後に投与してもよい。
【００７１】
従って、本発明化合物は単独で使用しても、前記適応症において有効であることが公知の他の物質、或いは本発明化合物の効力、安全性または便利さを高めるかまたは本発明化合物の望ましくない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に影響を及ぼす他の薬物と組み合わせて使用してもよい。本発明化合物及び他の物質は併用治療または固定組合せで同時投与され得る。
【００７２】
一実施態様で、本発明化合物は抗アルツハイマー病剤、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ及び抗アミロイド抗体と組み合わせて使用され得る。
【００７３】
別の実施態様では、本発明化合物は鎮静剤、睡眠薬、不安除去剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動性物質、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンダコニスト等、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、クロレテート、クロロプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロロアルフェナゾン、ジバルプレックス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等と一緒に使用され得る。または、本発明化合物を物理的方法、例えば光治療または電気刺激と併用して投与してもよい。
【００７４】
別の実施態様では、本発明化合物はレボドーパ（場合により、カルビドーパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に）；ビペリデン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として）及びトリヘキシルフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩のような抗コリン作動薬；エンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害剤；ＭＯＡ−Ｂ阻害剤；酸化防止剤；Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；コリン作動性アゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；セロトニン受容体アンタゴニスト；アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールのようなドパーミン受容体アゴニストと一緒に使用され得る。ドパーミンアゴニストは医薬的に許容され得る塩、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシル酸塩の形態をとり得る。リスリド及びプラミペキソールは通常非塩形態で使用される。
【００７５】
別の実施態様では、本発明化合物は神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの化合物と一緒に使用され得る。フェノチアジンの適当な例にはクロロプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適当な例はクロロプロチキセン及びチオチキセンである。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断薬にはロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。本発明化合物と併用したとき、神経遮断薬は医薬的に許容され得る塩、例えばクロプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオロペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩及びモリンドン塩酸塩の形態をとり得ると認められる。ペルフェナジン、クロロプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは通常遊離形態で使用される。よって、本発明化合物はアセトフェナジン、アレンテモール、アリピラゾール、アミスルプリド、ベンゾヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロロプロマジン、クロロプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドーパ、レボドーパ＋ベンセラジド、レボドーパ＋カルビドーパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと併用され得る。
【００７６】
別の実施態様では、本発明化合物は抗うつ剤または抗不安薬と併用され得、この抗うつ剤または抗不安薬にはノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第３級アミン三環式化合物及び第２級アミン三環式化合物が含まれる）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＪＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲ１）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、異型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。具体的には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネリジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；ジュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパテ、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、及びその医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【００７７】
本発明化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸内、舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは組み合わせて各投与ルートに適した慣用の非毒性で医薬的に許容され得る担体、佐剤及びビヒクルを含む適当な単位量投与製剤に製剤化され得る。温血動物（例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等）の治療に加えて、本発明化合物はヒトに使用するのに効果的である。
【００７８】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、所定量または比率で特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は１つ以上の活性成分及び不活性成分からなる任意の担体を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合により、１つ以上の成分の解離により、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用により直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。通常、医薬組成物は、活性成分を液体担体及び／または微細固体担体と均一且つ均密に混合し、その後所要により製品を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物中に活性成分は疾患のプロセスまたは状態に応じて所望効果を得るのに十分な量含まれる。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体を混合することにより作成される組成物を包含する。
【００７９】
経口用に意図された医薬組成物は医薬組成物の製造のための当業界で公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬として上品で口に合う製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤を製造するのに適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含む。錠剤はコーティングされていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を発揮するように公知技術によりコーティングされていてもよい。経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、水中油型エマルジョン及び滅菌の注射用水性または油性懸濁液は当業界で公知の標準方法に従って製造され得る。
【００８０】
グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害を必要とする状態の治療において適当な１日用量レベルは、通常患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇであり、この量を１回または複数回に分けて投与され得る。１日用量レベルは、好ましくは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適当な１日用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲で、１日用量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与の場合、組成物を１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に治療対象の患者に対する用量を症状にてらして調節するために１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。本発明化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回のレジメンで投与され得る。この投与レジメンは最適の治療応答を与えるように調節され得る。しかしながら、特定患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は使用する特定化合物の活性、前記化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び投与時間、排泄率、併用薬物、特定状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存することを理解されたい。
【００８１】
以下の化学及び実施例の説明において略号は、ＤＣＭ  ジクロロメタン；ＫＨＭＤＳ  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＥＤＣＩ  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；Ｒａ−Ｎｉ  ラネーニッケル；ＨＯＢｔ  ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；ＭｅＯＨ  メタノール；ＤＩＢＡ  ジイソプロピルエチルアミンである。
【００８２】
本発明化合物を製造するための幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例で例示する。出発物質及び必要な中間体は場合により市販されており、または文献記載の方法に従ってまたは本明細書中に例示されているように製造され得る。
【００８３】
本発明化合物は下記スキームに示す反応に加えて文献から公知であるかまたは実験手順に例示されている他の標準操作を用いて製造され得る。スキームに示す置換基のナンバリングは請求の範囲で使用されているものと必ずしも相関せず、明確とするために複数の置換基が上記した定義で許容される化合物に結合して１つの置換基しか示されていないことが多い。本明細書中のスキーム及び実施例に示すような反応に加えて文献から公知であるか実験手順に例示されているような他の標準操作（例えば、エステル加水分解、保護基の開裂等）を用いることにより本発明化合物を製造するために使用される反応を用いて製造される。
【００８４】
場合により、最終生成物は、例えば置換基を操作するなどして更に修飾され得る。これらの操作には当業者に通常公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。場合により、反応を促進させたり望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。本発明を更に深く理解するために下記実施例を提示する。これらの実施例は単なる例示であって、決して本発明を限定するものとして解釈されべきでない。
【００８５】
【化１１】
2008514705.tif 000009
【００８６】
本発明化合物（Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素である）に関する反応スキームＩに一般的に示されているように、適当に置換されている４−シアノピペリジンをＫＨＭＤＳを用いて脱保護した後、（ブロモメチル）−シクロプロパンと求核芳香族置換反応させると、Ｉ−２が生ずる。この物質をＨＣｌと接触させるとＢｏｃ保護基が除去されて遊離アミンが生じ、このアミンを標準の反応条件下でスルホニルクロリドで処理すると、対応のスルホンアミドが生じる。水素雰囲気下でＲａ−Ｎｉを用いて水素化すると対応のアミンが生じ、これを標準反応条件下でアシル化すると、最終物質が得られる。この場合、出発４−シアノピペリジンと同様に、使用したスルホニルクロリド、酸クロリド及びカルボン酸は市販されていた。
【００８７】
【化１２】
2008514705.tif 000010
【００８８】
４−シアノ−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−２）
４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１；１．０ｇ，４．８ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液を室温でＫＨＭＤＳ（９．６ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，９．６ミリモル）で処理した。３０分後、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．４７ｍＬ，４．８ミリモル）を滴下し、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで混合物を撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、４−シアノ−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−２，Ｍ＋Ｈ＋＝２６５．２）を得た。この物質を更に精製することなく次の反応に使用した。
【００８９】
４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（Ｉ−３）
４−シアノ−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−２，３．６ｇ，１３．６ミリモル）のサンプルをＨＣｌ（４０ｍＬのジオキサン中４．０Ｍ溶液）で処理し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、４−（シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（１−３，Ｍ＋Ｈ＋＝１６５．１）を得た。この物質を更に精製することなく次の反応に使用した。
【００９０】
４−（シクロプロピルメチル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−４）
４−（シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（１−３，２．５ｇ，１２．５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中に含む懸濁液を０℃においてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（８．７ｍＬ，５０ミリモル）及びＥｔＳＯ２Ｃｌ（１．８ｍＬ，１８．７ミリモル）を滴下して処理した。２時間後、１Ｍ  水性ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、１８時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、４−（シクロプロピルメチル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−４，Ｍ＋Ｈ＋＝２５６．１）をオフホワイト色非晶質固体として得た。この物質を更に精製することなく次の反応に使用した。
【００９１】
１−［４−（シクロプロピルメチル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン（Ｉ−５）
４−（シクロプロピルメチル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１−４，３．１ｍｇ，１１．１ミリモル）を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に含む溶液を過剰のラネーニッケルで処理し、パール装置においてＨ２（４０ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。５時間後、反応物をセライトを介して濾過し（ＭｅＯＨ洗浄）、減圧下で濃縮して、１−［４−（シクロプロピルメチル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン（１−５，Ｍ＋Ｈ＋＝２６１．２）を黄色油状物として得た。この物質を更に精製することなく次の反応に使用した。
【００９２】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（シクロプロピルメチル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド（Ｉ−６）
１−［４−（シクロプロピルメチル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン（Ｉ−５，２５０ｍｇ，１．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に含む溶液を０℃においてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１ｍＬ，５．７ミリモル）及び２，４−ジクロロベンジルクロリド（２００μＬ，１．４３ミリモル）で処理し、１５分間撹拌した後、室温まで加温した。１時間後、１Ｍ  水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（シクロプロピルメチル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド（１−６）をオフホワイト色非晶質固体として得た。分析ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），３．３２８分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）  δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｍ，５Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．１０９１，（計算値（Ｃ１９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋）：４３３．１０９１）。
【００９３】
表１中の化合物は、スキーム及び上記実施例に記載されているように適当に置換されているスルホニルクロリド及び／または酸クロリド及び／またはカルボン酸を置換したが、反応スキームＩに示すように合成した。必要な出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行うことなく当業者により容易に合成され得た。
【００９４】
【表１】
2008514705.tif 000011
2008514705.tif 000012
2008514705.tif 000013
2008514705.tif 000014
【００９５】
本発明を特定の具体的実施態様を参照して記載乃至説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種の改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識するであろう。
【国際調査報告】
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