(57)【要約】本発明は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼの阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物に関する：ここで、ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１のような意味である。本発明はまた、該化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の疾患、病態または障害の治療においてこれらの化合物を使用する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を提供する。これらの化合物は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼの阻害剤として有効であり、また、いくつかの実施態様では、Ａｕｒｏｒａ  Ａプロテインキナーゼの阻害剤として有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2008520738.tif 000030
ここで、Ｘは、ＣＨまたはＮである；
Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１４員ヘテロアリールであり、別個に、必要に応じて、５個までのＪ基で置換されている；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｖ−Ｒ、−Ｖ−Ｒａ、または−Ｖ−Ｒｂであり、必要に応じて、Ｒ７で置換されている；
Ｒ４は、Ｒ５、Ｃ１〜４アラルキル、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２である；あるいは２個のＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１０員環状脂肪族または５員〜１４員ヘテロシクリルを形成する；
Ｒ５は、必要に応じて置換したＲ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０環状脂肪族、５員〜１４員ヘテロアリール、または５員〜１４員ヘテロシクリルである；あるいは２個のＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜７員単環式または８員〜１４員二環式環を形成する；
Ｒは、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族である；
Ｒａは、必要に応じて置換したＣ６−１０アリール、Ｃ３〜１０環状脂肪族、５員〜１４員ヘテロアリール、または５員〜１４員ヘテロシクリルである；
Ｒｂは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＳＲ５である；
Ｖは、結合、Ｑ、または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、化学的に安定な配列で、Ｑで置き換えられる；
Ｑは、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、−ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＮＲ５−である；
各Ｊは、別個に、ハロゲン、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−Ｕ−（Ｒ６）ｎであり、ここで、
各Ｒ６は、別個に、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜１２脂肪族、Ｃ３〜１０環状脂肪族、Ｃ７〜１２ベンゾ縮合環状脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１４員ヘテロシクリル、５員〜１４員ヘテロアリール、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ４）２、またはＳＲ５である；
Ｕは、結合または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族であり、ここで、２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、化学的に安定な配列で、Ｙで置き換えられる；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＳＯ２）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択される基である；
ｎは、１または２である；
Ｒ７は、＝Ｏ、＝ＮＲ５、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｚ−Ｒｃである；
Ｚは、結合または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ５−で置き換えられる；
Ｒｃは、必要に応じて置換した３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは必要に応じて置換した８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
但し、
ａ）Ｒ１が非置換フェニルであるとき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｈでも、ＣＨ３でも、非置換フェニルでもない；
ｂ）Ｒ１が、非置換フェニルであるとき、Ｒ２は、ＣＮではなく、そしてＲ３は、ＮＨ２ではない；
ｃ）ＸがＮであり、そしてＲ２およびＲ３がＨであるとき、Ｒ１は、非置換２−ナフチルではない；
ｄ）Ｒ２またはＲ３の一方が必要に応じて置換したフェニルであるとき、Ｒ２またはＲ３の他方は、
【化２】
2008520738.tif 000031
ではなく、ここで、環Ａは、必要に応じて置換したヘテロシクリルである；
アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素上の任意の置換基は、一般に、ハロゲン；−Ｒ°；−ＯＲ°；−ＳＲ°；必要に応じてＲｏで置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換した５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ°；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−ＰＯ（Ｒ°）２；−ＯＰＯ（Ｒ°）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°から選択される；ここで、Ｒ°の各別個の存在は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは、上記定義にもかかわらず、同じまたは異なる置換基上のＲ°の２個の別個の存在は、各Ｒ°基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
Ｒ°の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ°の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である；
脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環の飽和炭素上の任意の置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙されたものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される；
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、一般に、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じて置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；あるいは非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環であり、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、あるいは、上記定義にもかかわらず、同じまたは異なる置換基上のＲ＋の２個の別個の存在は、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である、
化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｘが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、５員〜６員アリールまたはヘテロアリールである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、５員〜６員ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩで表わされる、請求項４に記載の化合物：
【化３】
2008520738.tif 000032
（式ＩＩ）
ここで、Ｒ１は、６員単環式環であり、ここで、
各Ｇ（Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６）は、別個に、ＣＨまたはＮである；
０個、１個、２個または３個のＧ基は、Ｎである；
そしてｍは、０〜５である、
化合物。
【請求項７】
１個、２個または３個のＧ基が、Ｎである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
少なくともＧ２が、窒素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６から選択される任意の２個のＧ基が、Ｎである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
１個だけのＧ基が、Ｎである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、５個までのＪで必要に応じて置換したフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｊが、−Ｕ−（Ｒ６）ｎである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
各Ｒ６は、別個に、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜１２脂肪族、Ｃ３〜１０環状脂肪族、Ｃ７〜１２ベンゾ縮合環状脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１４員ヘテロシクリル、５員〜１４員ヘテロアリール、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ４）２、またはＳＲ５である；
Ｕは、結合またはＣ１〜６脂肪族であり、ここで、２個までのメチレン単位は、必要に応じて、化学的に安定な配列で、Ｙで置き換えられている；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＳＯ２）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択される基である；
ｎは、１または２である、
化合物。
【請求項１３】
Ｙが、−Ｏ−、−ＮＲ５−、または−Ｓ−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、−ＮＲ５−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｕの１個のメチレン単位が、Ｙで置き換えられている、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｕが、−Ｙ−（Ｃ１〜５脂肪族）−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇ３が、Ｃであり、そしてＪが、式ＩＩＩで示すように、３位置で置換されている、請求項６〜１７のいずれか１項に記載の化合物：
【化４】
2008520738.tif 000033
（式ＩＩＩ）
【請求項１９】
Ｊが、−Ｕ−（Ｒ６）ｎである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、必要に応じて置換したＣ３〜１０環状脂肪族またはＣ７〜１２ベンゾ縮合環状脂肪族である、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、必要に応じて置換した５員〜６員アリールまたはヘテロアリールである、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が、必要に応じて置換したフェニルである、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が、必要に応じて置換した５員〜６員ヘテロシクリルである、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｕが、結合である、請求項１〜１２および１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｕが、Ｃ１〜３脂肪族であり、ここで、０個のメチレン単位が、置き換えられる、請求項１〜１２および１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｕが、−ＮＲＣＨ（ＣＨ３）−であり、ここで、前記メチル基が、Ｓ立体配置である、請求項１〜１２および１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯＲ５、または−ＳＯ２Ｒ５で置換されている、請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ別個に、Ｖ−Ｒである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ別個に、Ｖ−Ｒａである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ別個に、Ｖ−Ｒｂである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ＣＮ、またはＶ−Ｒであり、ここで、Ｖが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）−である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｖ−Ｒが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、
Ｖが結合であり、ＲｂがＮ（Ｒ４）２であるＶ−Ｒｂ、または
Ｖが結合であり、そしてＲａが５員〜６員アリールもしくは５員〜６員ヘテロアリールであるＶ−Ｒａである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ別個に、ハロゲンである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ別個に、塩素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ別個に、Ｒ７の３個までの存在で置換されている、請求項２８〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個が、Ｈである、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３が、Ｈである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
以下の化合物から選択される、化合物：
【化５】
2008520738.tif 000034
【化６】
2008520738.tif 000035
【化７】
2008520738.tif 000036
【化８】
2008520738.tif 000037
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、組成物。
【請求項４１】
患者におけるＡｕｒｏｒａプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に、請求項４０に記載の組成物または請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
生体試料におけるＡｕｒｏｒａプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生体試料を、請求項４０に記載の組成物または請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と含有または接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４３】
患者における増殖障害を治療するかその重症度を軽くする方法であって、該患者に、以下を投与する工程を包含する、方法：
ａ）請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物；または
ｂ）請求項４０に記載の組成物。
【請求項４４】
前記増殖障害が、癌である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
それを必要とする患者における黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、あるいは結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌または膵臓癌から選択される癌を治療するかその重症度を軽くする方法であって、該患者に、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物または請求項４０に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
それを必要とする患者における癌を治療するかその重症度を軽くする方法であって、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−ＢおよびＡｕｒｏｒａ−Ｃの１種またはそれ以上を以下で阻害することにより、該癌細胞の有糸分裂を中断させる工程を包含する、方法：
ａ）請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物；または
ｂ）請求項４０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野であり、そしてプロテインキナーゼ阻害剤である化合物、このような化合物を含有する組成物および使用方法に関する。さらに特定すると、これらの化合物は、Ａｕｒｏｒａキナーゼの阻害剤であり、そしてＡｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤により緩和される疾患状態（例えば、癌）を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連する酵素の、大きなファミリーを構成する（非特許文献１を参照のこと）。プロテインキナーゼは、魅力的であり、そして一定範囲のヒトの疾患を治療する新規治療薬のための標的であることが証明され、例には、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＴａｒｃｅｖａが挙げられる。
【０００３】
これらのＡｕｒｏｒａキナーゼは、それらの多数のヒトの癌との関連および癌細胞の増殖を促進する際に果たす役割のために、特に魅力的である（非特許文献２）。
【０００４】
これらのＡｕｒｏｒａタンパク質は、３つの非常に関連したセリン／トレオニンキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、−Ｂおよび−Ｃと称する）のファミリーであり、これらは、細胞周期の分裂期を経由する進行に必須である。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−Ａは、中心体の成熟および分離、紡錐体の形成、ならびに染色体の正確な分離において、重大な役割を果たす。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、染色体のパセンジャータンパク質であり、これは、細胞分裂中期プレートにおける染色体の整列化を制御する際に、紡錘組立チェックポイントにおいて、また、細胞質分裂の正確な完了のために、中心的役割を果たす。
【０００５】
Ａｕｒｏｒａ−Ａ、−Ｂまたは−Ｃの過剰発現は、一定範囲のヒトの癌（結腸直腸、卵巣、胃および浸潤性ダクト腺癌を含めて）で観察されている。それに加えて、Ａｕｒｏｒａ−Ａをコード化するＡＵＲＫＡ座位の増幅は、結節−陰性乳癌に罹った患者に対する予後不良と相関している。さらに、Ａｕｒｏｒａ−Ａの過剰発現は、哺乳動物の線維芽細胞を形質転換することが明らかとなっており、これは、多極紡錘を含有する異数体細胞を生じる。
【０００６】
現在、多数の研究によって、ヒトの癌細胞株におけるｓｉＲＮＡ  優性陰性または中和抗体によるＡｕｒｏｒａ−Ａまたは−Ｂの枯渇または抑制が４Ｎ  ＤＮＡでの細胞の蓄積を伴う有糸分裂による進行を中断させ、また、ある場合には、これに、核内倍加および細胞死が伴うことが立証されている。
【非特許文献１】Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，ＩおよびＩＩ（１９９５）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ
【非特許文献２】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，２００４，１０，２６２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
現在、本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物が、プロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが発見された。特定の実施態様では、これらの化合物は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼの阻害剤として有効であり、また、いくつかの実施態様では、Ａｕｒｏｒａ  Ａプロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、式Ｉを有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【０００８】
【化９】
2008520738.tif 000002
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下で定義したとおりである。
【０００９】
これらの化合物およびそれらの医薬組成物は、種々の障害を治療または予防するのに有用であり、これらには、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症疾患、高血圧症、アレルギー疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害（例えば、骨粗鬆症）、増殖または過剰増殖障害、感染症、免疫媒介疾患、およびウイルス疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
これらの組成物はまた、細胞死および過形成を予防する方法で有用であり、従って、卒中、心臓発作、および臓器低酸素症における再灌流／虚血を治療または予防するのに使用され得る。これらの組成物はまた、トロンビン誘発血小板凝集を防止する方法で有用である。これらの組成物は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、虚血、癌（卵巣癌、乳癌および子宮内膜癌を含むが、これらに限定されない）、肝臓病（肝臓虚血を含めて）、心臓病（例えば、心筋梗塞および鬱血性心不全）、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ならびに神経変性疾患のような障害に、特に有用である。
【００１１】
本発明により提供された化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼで媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規キナーゼ阻害剤の比較評価に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
（１．本発明の化合物の概要）
本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００１３】
【化１０】
2008520738.tif 000003
ここで、Ｘは、ＣＨまたはＮである；
Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１４員ヘテロアリールであり、別個に、必要に応じて、５個までのＪ基で置換されている；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｖ−Ｒ、−Ｖ−Ｒａ、または−Ｖ−Ｒｂであり、必要に応じて、Ｒ７で置換されている；
Ｒ４は、Ｒ５、Ｃ１〜４アラルキル、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２である；あるいは２個のＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１０員環状脂肪族または５員〜１４員ヘテロシクリルを形成する；
Ｒ５は、必要に応じて置換したＲ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０環状脂肪族、５員〜１４員ヘテロアリール、または５員〜１４員ヘテロシクリルである；あるいは２個のＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜７員単環式または８員〜１４員二環式環を形成する；
Ｒは、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族である；
Ｒａは、必要に応じて置換したＣ６−１０アリール、Ｃ３〜１０環状脂肪族、５員〜１４員ヘテロアリール、または５員〜１４員ヘテロシクリルである；
Ｒｂは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＳＲ５である；
Ｖは、結合、Ｑ、または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、化学的に安定な配列で、Ｑで置き換えられる；
Ｑは、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、−ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＮＲ５−である；
各Ｊは、別個に、ハロゲン、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−Ｕ−（Ｒ６）ｎであり、ここで、
各Ｒ６は、別個に、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜１２脂肪族、Ｃ３〜１０環状脂肪族、Ｃ７〜１２ベンゾ縮合環状脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１４員ヘテロシクリル、５員〜１４員ヘテロアリール、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ４）２、またはＳＲ５である；
Ｕは、結合または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族であり、ここで、２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、化学的に安定な配列で、Ｙで置き換えられる；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＳＯ２）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択される基である；
ｎは、１または２である；
Ｒ７は、＝Ｏ、＝ＮＲ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｚ−Ｒｃである；
Ｚは、結合または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ５−で置き換えられる；
Ｒｃは、必要に応じて置換した３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは必要に応じて置換した８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
特定の実施態様では、すぐ上で記述した化合物について、
ａ）Ｒ１が非置換フェニルであるとき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｈ、ＣＨ３、または非置換フェニルではない；
ｂ）Ｒ１が、非置換フェニルであるとき、Ｒ２は、ＣＮではなく、そしてＲ３は、ＮＨ２ではない；
ｃ）ＸがＮであり、そしてＲ２およびＲ３がＨであるとき、Ｒ１は、非置換２−ナフチルではない；
ｄ）Ｒ２またはＲ３の一方が必要に応じて置換したフェニルであるとき、Ｒ２またはＲ３の他方は、
【００１４】
【化１１】
2008520738.tif 000004
ではなく、ここで、環Ａは、必要に応じて置換したヘテロシクリルである。
【００１５】
他の実施態様では、
ａ）Ｒ１は、
【００１６】
【化１２】
2008520738.tif 000005
ではない；
ｂ）Ｒ１が５員ヘテロアリールであるとき、それは、オルト位置にて、Ｊで置換されておらず、ここで、Ｊは、２，３−ジ−ハロ置換フェニルである。
【００１７】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００１８】
本明細書中で記述する本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類および種で代表されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施態様では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
【００１９】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の置換または非置換炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式炭化水素または二環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）を意味するが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適当な脂肪族基には、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、１個または２個の炭素原子を１個またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素で別個に置換した脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基を含む。
【００２１】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれ以上の環メンバーが別個に選択したヘテロ原子である単環式、二環式または三環式の環系を意味する。いくつかの実施態様では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、イオウ、窒素またはリンから別個に選択されるヘテロ原子であり、そして該系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。適切な複素環には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００２２】
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形状；任意の塩基性窒素の四級化形状；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように）を含めて）を意味する。
【００２３】
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００２４】
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）を意味する。
【００２５】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２６】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。適当なヘテロアリール環には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００２７】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される：ハロゲン；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換した５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｓ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（ＮＯＲ０）Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ０；−ＰＯ（Ｒ０）２；−ＯＰＯ（Ｒ０）２；−（ＣＨ２）Ｏ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換したフェニル−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；ここで、Ｒ０の各存在は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ０の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ０基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００２８】
Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００２９】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である。
【００３０】
上でまたは本明細書中で定義していなければ、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、一般に、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−（ＣＨ２）Ｈ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ＋の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００３１】
Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００３２】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。
【００３３】
本明細書中で使用する「保護基」との用語は、多官能性化合物における１個またはそれ以上の所望の反応部位を一時的にブロックするのに使用される試薬を意味する。特定の実施態様では、保護基は、以下の特徴の１つまたはそれ以上、または好ましくは、全てを有する：ａ）良好な収率で選択的に反応して、１個またはそれ以上の他の反応部位で起こる反応に対して安定な保護された基質を生じさせる；およびｂ）再生された官能基を攻撃しない試薬により、良好な収率で選択的に除去可能である。代表的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（その全内容は、本明細書中で参考として援用されている）で詳述されている。本明細書中で使用する「窒素保護基」との用語は、多官能性化合物における１個またはそれ以上の所望の窒素反応部位を一時的にブロックするのに使用される試薬を意味する。好ましい窒素保護基もまた、上で例示した特徴を有し、そして特定の例証的な窒素保護基はまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（その全内容は、本明細書中で参考として援用されている）の第７章で詳述されている。
【００３４】
上で詳述するように、ある実施態様では、Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００３５】
Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が、各変数が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（Ｒ０）２を形成し、ここで、Ｒ０の両方の存在は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、ＯＲ０
【００３６】
【化１３】
2008520738.tif 000006
の２個の存在で置換されており、Ｒ０のこれらの２個の存在は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環を形成する：
【００３７】
【化１４】
2008520738.tif 000007
Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が各変数が結合する原子と一緒になるときに、他の種々の環が形成でき上で詳述した例は、限定するつもりはないことが明らかである。
【００３８】
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形状；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。あるいは、特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
【００３９】
（３．代表的な化合物の説明）
本発明のいくつかの実施態様では、Ｘは、ＣＨである。
【００４０】
他の実施態様では、Ｘは、Ｎである。
【００４１】
１実施態様では、Ｒ１は、５員〜６員アリールまたはヘテロアリールである。各Ｒ１環は、別個に、非置換であるか、あるいは５個までのＪ基で置換されているか、いずれかである。
【００４２】
別の実施態様では、Ｒ１は、５員〜６員ヘテロアリールである。
【００４３】
本発明の１実施態様は、式ＩＩで表わされる：
【００４４】
【化１５】
2008520738.tif 000008
（式ＩＩ）
ここで、Ｒ１は、６員単環式環であり、ここで、
各Ｇ（Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６）は、別個に、ＣＨまたはＮである；
０個、１個、２個または３個のＧ基は、Ｎである；
そしてｍは、０〜５である。
【００４５】
１実施態様では、１個、２個または３個のＧ基は、Ｎである；
異なる実施態様において、Ｇ２は、Ｎである。
【００４６】
別の実施態様では、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６から選択されるいずれか２個のＧ基は、Ｎである。
【００４７】
さらに別の実施態様では、１個だけのＧ基は、Ｎである。
【００４８】
別の実施態様では、Ｒ１は、５個までのＪ基で必要に応じて置換したフェニルである。
【００４９】
本発明のいくつかの実施態様では、Ｊは、−Ｕ−（Ｒ６）ｎであり、ここで、
各Ｒ６は、別個に、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜１２脂肪族、Ｃ３〜１０環状脂肪族、Ｃ７〜１２ベンゾ縮合環状脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１４員ヘテロシクリル、５員〜１４員ヘテロアリール、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ４）２、またはＳＲ５である；
Ｕは、結合または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族であり、ここで、２個までのメチレン単位は、必要に応じて、化学的に安定な配列で、Ｙで置き換えられる；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＳＯ２）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択される基である；そして
ｎは、１または２である。
【００５０】
本発明の１実施態様では、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、または−Ｓ−である。
【００５１】
別の実施態様では、Ｙは、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５−である；
別の実施態様では、Ｙは、−ＮＲ５−である。
【００５２】
さらに別の実施態様では、Ｕの１個のメチレン単位は、Ｙで置き換えられる。
【００５３】
別の実施態様では、Ｕは、−Ｙ−（Ｃ１〜５脂肪族）−である。いくつかの実施態様では、Ｙは、Ｒ１に結合され、そしてＣ１〜５脂肪族は、Ｒ６に結合される。他の実施態様では、Ｙは、Ｒ６に結合され、そしてＣ１〜５脂肪族は、Ｒ１に結合される。
【００５４】
いくつかの実施態様は、式ＩＩＩにおける化合物で表わされ、ここで、Ｇ３は、炭素であり、そしてＪは、以下で示すように、３位置で置換されている：
【００５５】
【化１６】
2008520738.tif 000009
（式ＩＩＩ）
いくつかの実施態様では、Ｊは、−Ｕ−（Ｒ６）ｎである。
【００５６】
本発明の１実施態様では、Ｒ６は、必要に応じて置換したＣ３〜１０環状脂肪族またはＣ７〜１２ベンゾ縮合環状脂肪族である。
【００５７】
別の実施態様では、Ｒ６は、必要に応じて置換した５員〜６員アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、Ｒ６は、必要に応じて置換した５員〜６員アリールである；他の実施態様では、Ｒ６は、必要に応じて置換した５員〜６員ヘテロアリールである。
【００５８】
別の実施態様では、Ｒ６は、必要に応じて置換したフェニルである。
【００５９】
さらに別の実施態様では、Ｒ６は、必要に応じて置換した５員〜６員ヘテロシクリルである。
【００６０】
いくつかの実施態様では、Ｕは、結合である。
【００６１】
他の実施態様では、Ｕは、Ｃ１〜３脂肪族であり、ここで、０個のメチレン単位は、置き換えられる。
【００６２】
１実施態様では、Ｕは、−ＮＲＣＨ（ＣＨ３）−であり、ここで、このメチル基は、Ｓ立体配置である。式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩに結合された−ＮＲＣＨ（ＣＨ３）−の原子は、「−Ｎ」原子である。
【００６３】
別の実施態様では、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯＲ５、または−ＳＯ２Ｒ５で置換されている。
【００６４】
本発明の別の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｖ−Ｒである。
【００６５】
１実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｖ−Ｒａである。
【００６６】
別の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｖ−Ｒｂである。
【００６７】
別の実施態様では、Ｖは、Ｃ１〜２脂肪族鎖である；Ｖの１個のメチレン単位は、Ｑで置き換えられる；そしてＱは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【００６８】
別の実施態様では、Ｖは、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、１個のメチレン単位は、化学的に安定な配列で、Ｑで置き換えられ、ここで、Ｑは、−ＣＯＮＲ５−または−Ｏ（ＣＨ２）−である。
【００６９】
さらに別の実施態様では、Ｖは、Ｑであり、ここで、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−である。
【００７０】
いくつかの実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ＣＮ、またはＶ−Ｒであり、ここで、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００７１】
他の実施態様では、Ｖ−Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２である。
【００７２】
他の実施態様では、Ｖ−Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である。
【００７３】
特定の実施態様では、Ｖは、結合である。
【００７４】
いくつかの実施態様では、Ｒは、Ｈである。他の実施態様では、Ｒは、Ｈまたはメチルである。
【００７５】
特定の実施態様では、Ｒｂは、Ｎ（Ｒ４）２である。
【００７６】
特定の他の実施態様では、Ｒａは、５員〜６員アリールまたはヘテロアリールである。
【００７７】
さらに他の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、
Ｖ−Ｒｂ（ここで、Ｖは、結合であり、そしてＲｂは、−Ｎ（Ｒ４）２である）、または
Ｖ−Ｒａ（ここで、Ｖは、結合であり、そしてＲａは、５員〜６員アリールまたは５員〜６員ヘテロアリールである）である。
【００７８】
いくつかの実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、ハロゲンである。
【００７９】
他の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、塩素である。
【００８０】
いくつかの実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｒ７の３個までの存在で置換されている。
【００８１】
他の実施態様では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は、Ｈである。
【００８２】
特定の実施態様では、Ｒ３は、Ｈである。
【００８３】
いくつかの実施態様では、ｎは、０〜３；他の実施態様では、０〜２；そしてさらに他の実施態様では、０〜１である。
【００８４】
本発明の化合物の代表例は、表Ｉにて、以下で示す。
【００８５】
（表Ｉ：式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の例）
【００８６】
【化１７】
2008520738.tif 000010
【００８７】
【化１８】
2008520738.tif 000011
【００８８】
【化１９】
2008520738.tif 000012
【００８９】
【化２０】
2008520738.tif 000013
（４．一般的な合成方法）
本発明の化合物は、一般に、以下のスキームＩで図示しているように、類似の化合物について当業者に公知の方法により、調製され得る。これらの化合物は、公知方法（これには、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）が挙げられるが、これらに限定されない）により、分析され得る。
【００９０】
以下で示した特定の条件は、例にすぎず、本発明の化合物を製造するのに使用できる条件の範囲を限定する意味ではないことが理解できるはずである。その代わりに、本発明はまた、本発明の化合物を製造する当業者に公知の条件を包含する。示された出発物質は、市販されているか、あるいは当業者に公知の方法から容易にアクセスできる。特に明記しない限り、以下のスキームにおける全ての変数は、本明細書中で定義したとおりである。
【００９１】
（スキームＩ）
【００９２】
【化２１】
2008520738.tif 000014
【実施例】
【００９３】
（実施例Ｉ−１）
【００９４】
【化２２】
2008520738.tif 000015
５−クロロ−ピラジン−２−イルアミン（１）：２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素下にて、２−アミノピラジン（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４ｇ、０．１ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を充填した。その反応混合物を５時間還流し、次いで、室温まで冷却させた。この反応混合物を１ｃｍ厚セライトパッドで濾過し、これを、次いで、ジクロロメタンで十分に洗浄した。有機物を真空中で濃縮し、この化合物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（０％〜５０％）を使用する）で精製して、表題化合物（３ｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    ４．５−４．８  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０  （１Ｈ，  ｓ）
【００９５】
【化２３】
2008520738.tif 000016
３−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−イルアミン（２）：２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素下にて、５−クロロ−ピラジン−２−イルアミン（１）（３ｇ、２３ｍｍｏｌ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を充填した。その反応混合物を１時間還流し、次いで、室温まで冷却させ、そして真空中で濃縮した。この化合物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（０％〜５０％）を使用する）で精製して、表題化合物（３ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳｏ−ｄ６）  ６．８−６．９  （２Ｈ，  ｂｒｓ），    ８．０  （１Ｈ，  ｓ）．    ＭＳ（ＥＳ＋）：    ２１０，  ２１２
【００９６】
【化２４】
2008520738.tif 000017
５−クロロ−３−（トリエチル−シラニルエチニル）−ピラジン−２−イルアミン（３）：２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素下にて、３−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−イルアミン（２）（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ヨウ化銅（９ｍｇ、０．０５ｍＭ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物に、トリエチルアミン（２ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシリルアセチレン（１ｍｌ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（１０％〜３０％）を使用する）で精製して、灰白色固形物（１．２ｇ、１００％）として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：    ０．７−０．８  （６Ｈ，  ｑｄ），  １．０−１．１  （９Ｈ，  ｔ），  ５．０−５．１  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ２６８
【００９７】
【化２５】
2008520738.tif 000018
２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４）：カリウム第三級ブトキシド（１ｇ、４．５ｍＭ）のＮ−メチルピロリドン（３ｍｌ）溶液を、窒素下にて、８０℃まで加熱した。５−クロロ−３−（トリエチル−シラニルエチニル）−ピラジン−２−イルアミン（３）（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、８０℃で、さらに５０分間撹拌し、次いで、この反応混合物を室温まで冷却させた。この反応混合物にブライン（１０ｍｌ）を加え、そして酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、Ｎ−メチルピロリドン溶液として、表題化合物を得た。MS(ES+): 154
【００９８】
【化２６】
2008520738.tif 000019
２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４）のＮ−メチルピロリドン（先の工程からの残渣）およびピリジン（５ｍｌ）氷冷溶液に、２−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５）：塩化ヨウ素の１Ｍジクロロメタン（４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、０℃で、６０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（０％〜５０％）を使用する）で精製して、表題化合物（８２０ｍｇ、２段階にわたって７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）    ８．２  （１Ｈ，ｓ），  ８．４  （１Ｈ，  ｓ）．  ＭＳ（ＥＳ＋）：  ２８０
【００９９】
【化２７】
2008520738.tif 000020
２−クロロ−７−ヨード−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６）：２−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５）（８２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）氷冷溶液に、窒素下にて、水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その反応混合物に塩化トシル（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温で、１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（約１５ｍｌ）でクエンチした。灰白色固形物を濾過して除き、そして真空乾燥した（９５０ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）    ４３４．
【０１００】
【化２８】
2008520738.tif 000021
７−（３−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７）：５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素下にて、２−クロロ−７−ヨード−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６）（９５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェニルボロン酸（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）（トルエン／エタノール混合物（１５／３ｍｌ）中）を充填した。その反応混合物を１８時間還流し、次いで、室温まで冷却させた。この溶液を酢酸エチル（約７０ｍｌ）で希釈した、有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノールで倍散した。濾過により、淡黄色固形物を除去した（３００ｍｇ）、残渣をテトラヒドロフラン／メタノール／１Ｍ  ＮａＯＨ混合物（４／１／１ｍｌ）に吸収させ、そして室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をメタノールで倍散した。固形物を、表題化合物（１０ｍｇ、１％）として、濾過により除去した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：    ７．３５−７．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１０−８．１５  （１Ｈ，  ｄ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６  （１Ｈ，  ｓ）．  ＭＳ（ＥＳ＋）：  ３１０，  ３１２
（スキームＩＩ）
【０１０１】
【化２９】
2008520738.tif 000022
試薬および条件：（ａ）ｉ）ＮＣＳ、ＤＣＭ、還流  ｉｉ）ＮＢＳ、ＤＣＭ、還流；（ｂ）トリエチルシリルアセチレン、ヨウ化銅（Ｉ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；（ｃ）ｔＢｕＯＫ、ＮＭＰ、８０℃、２時間；（ｄ）Ｉ２  ＤＣＭ；（ｅ）ＮａＨ、ＴｓＣｌ、ＤＭＦ；（ｆ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、トルエン、ＥｔＯＨ、９０℃、１８時間；（ｇ）１Ｍ  ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ。
【０１０２】
上記スキームＩＩは、Ｒ１およびＲ３が本明細書中で記述したとおりであるとき、本発明の化合物９を調製するのに使用される一般合成経路を示す。中間体２（これは、誘導体１の連続した塩素化および臭素化により、調製される）は、ソノガシラ条件（これは、当業者に周知である）下にて、トリエチルシリルアセチレンで処理される。中間体３を環化すると、構造４の化合物が得られる。中間体６は、構造４の化合物のヨウ素化により、続いて、中間体５をトシル基で引き続いて保護することにより、調製される。誘導体８の形成は、スズキカップリング反応（これは、当該技術分野で周知である）を使用することにより、触媒としてのパラジウムの存在下にて、ヨウ素６をボロン酸誘導体７で処理することにより、達成される。この反応は、種々のボロン酸７の影響を受けやすい。最後に、そのトシル保護基は、塩基性条件下にて、スキームＩＩの工程（ｇ）に従って除去されて、構造９の化合物が得られる。
【０１０３】
（スキームＩＩＩ）
【０１０４】
【化３０】
2008520738.tif 000023
試薬および条件：（ａ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、ジオキサン、ＫＯＡｃ、ビス（ピナコラト）ジボロン、１８時間；（ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、マイクロ波照射、１２０°Ｃ、２時間；（ｃ）１Ｍ  ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ。
【０１０５】
上記スキームＩＩＩは、Ｒ１およびＲ３が本明細書中で記述したとおりであるとき、本発明の化合物９を調製するのに使用される一般合成経路を示す。スキームＩＩＩの工程（ａ）に従って、ボロン酸エステル１０が形成される。誘導体８の形成は、スズキカップリング反応（これは、当該技術分野で周知である）を使用することにより、触媒としてのパラジウムの存在下にて、臭化物１１をボロン酸エステル誘導体１０で処理することにより、達成される。この反応は、種々の置換臭化アリールまたはヘテロアリールの影響を受けやすい。最後に、そのトシル保護基は、塩基性条件下にて、スキームＩＩの工程（ｃ）に従って除去されて、構造９の化合物が得られる。
【０１０６】
（スキームＩＶ）
【０１０７】
【化３１】
2008520738.tif 000024
試薬および条件：（ａ）ＮＢＳ、ＤＣＭ、０℃に次いで、還流、４時間；（ｂ）トリエチルシリルアセチレン、ヨウ化銅（Ｉ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；（ｃ）ｔＢｕＯＫ、ＮＭＰ、８０℃、２時間；（ｄ）ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、１６時間；（ｅ）ＥｔＯＨ、マイクロ波照射ｓ、１２０℃、１０分間。
【０１０８】
上記スキームＩＶは、Ｒ３が本明細書中で記述したとおりであるとき、本発明の化合物１８を調製するのに使用される一般合成経路を示す。Ｊ２およびＪ３は、本明細書中で定義したＪに相当する。中間体１２（これは、誘導体１のジブロモ化により、得た）は、ソノガシラ条件（これは、当業者に周知である）下にて、トリエチルシリルアセチレンで処理される。中間体１３を環化すると、構造１４の化合物が得られる。中間体１６は、当該技術分野で周知のフリーデル−クラフトアシル化方法を使用することにより、調製される。この反応は、種々の置換塩化クロロアセチル１５の影響を受けやすく、式１６の化合物が形成される。最後に、式１８の化合物は、スキームＩＶの工程（ｅ）に従って、中間体１６の環化により、得られる。
【０１０９】
（スキームＶ）
【０１１０】
【化３２】
2008520738.tif 000025
試薬および条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、トルエン、ＥｔＯＨ、９０℃、１８時間。
【０１１１】
上記スキームＶは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が本明細書中で記述したとおりであるとき、本発明の化合物２１を調製するのに使用される一般合成経路を示す。構造１９の化合物は、スズキカップリング反応（これは、当該技術分野で周知である）を使用することにより、触媒としてのパラジウムの存在下にて、ボロン酸誘導体２０で処理される。この反応は、種々のボロン酸２０の影響を受けやすい。
【０１１２】
（スキームＶＩ）
【０１１３】
【化３３】
2008520738.tif 000026
試薬および条件：（ａ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＮａＯｔＢｕ、ＴＨＦ、加熱；またはＣｕ、Ｋ２ＣＯ３、ニトロベンゼン、加熱；またはマイクロ波照射、１８０℃、４時間。
【０１１４】
上記スキームＶＩは、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が本明細書中で記述したとおりであるとき、本発明の化合物２３を調製するのに使用される一般合成経路を示す。スキームＶで記述した−Ｙ−Ｒ５は、本明細書中で定義したＲ２に相当する。式１９の化合物は、バックウォルド−ハートウィッヒ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）交差カップリング反応（これは、当該技術分野で周知である）により、触媒としてのパラジウムの存在下にて、求核試薬２２で処理される。この交差カップリング反応は、ウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）反応（これは、当該技術分野で周知である）を使用することにより、触媒としての銅の存在下にて、化合物１９を求核試薬２２で処理することにより、達成できる。最後に、式２３の化合物は、マイクロ波照射下にて、高温で、過剰の求核試薬２２での置換により、形成できる。これらの反応は、種々の置換求核試薬２２の影響を受けやすい。
【０１１５】
（スキームＶＩＩ）
【０１１６】
【化３４】
2008520738.tif 000027
試薬および条件：（ａ）ＣｕＣＮ、ＤＭＦ、８０℃、１８時間；（ｂ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、３０％Ｈ２Ｏ２、５５−６０℃、１時間；（ｃ）ローソン試薬、トルエン、１１０℃、Ｏ／Ｎ；（ｄ）ＥｔＯＨ、還流、Ｏ／Ｎ；（ｅ）ＥｔＯＨ、１Ｎ  ＮａＯＨ、１２時間；（ｆ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ、Ｎ（Ｒ５）２Ｈ、ＲＴ、Ｏ／Ｎ。
【０１１７】
上記スキームＶＩＩは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ５およびＪが本明細書中で記述したとおりであるとき、本発明の化合物３１を調製するのに使用される一般合成経路を示す。中間体２５（これは、ブロモ類似物２４とシアン化銅との反応により、調製した）は、過酸化アルカリの存在下にて、誘導体２６に部分的に加水分解される。誘導体２７は、化合物２６とローソン試薬との反応により、形成される。β−ケトエステル２８の存在下にて、化合物２７を環化すると、中間体２９が得られる。この反応は、種々のβ−ケトエステル２８の影響を受けやすい。エステル２９のケン化後、誘導体３１は、当業者に周知のカップリング反応工程により、形成される。
【０１１８】
（スキームＶＩＩＩ）
【０１１９】
【化３５】
2008520738.tif 000028
試薬および条件：（ａ）ｉ）ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３、１時間；ｉｉ）酸化（ｂ）ＣＤＩ、ＤＭＦ；（ｃ）Ｐ２Ｓ５、ピリジン。
【０１２０】
上記スキームＶＩＩＩは、Ｒ２およびＲ３が本明細書中で記述したとおりであるとき、本発明の化合物３６を調製するのに使用される一般合成経路を示す。Ｊ４は、本明細書中で定義したＪに相当する。中間体３３は、誘導体３２のビルスメイヤー−ハック（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）反応により、続いて、酸３３に向けた酸化により、調製される。中間体３３は、スキームＶＩＩの工程（ｂ）に従って、アミン３４と反応する。この反応は、種々のアミン３４の影響を受けやすい。Ｐ２Ｓ５の存在下で化合物３５を環化すると、所望の誘導体３６が得られる。
【０１２１】
以下の表ＩＩは、特定の代表的な化合物についてのデータを描写する。化合物の番号は、表１で描写された化合物に相当する。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００機器を使用して、４００ＭＨｚで記録した。本明細書中で使用する「Ｒｔ（分間）」との用語は、ＨＰＬＣ保持時間（分間）を意味し、これは、その化合物に関連している。特に明記しない限り、報告された保持時間を得るために利用されたＨＰＬＣ方法は、以下のとおりである：
カラム：ＡＣＥ  Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０〜１００％アセトニトリル＋メタノール６０：４０（２０ｍＭトリスリン酸）
流速：１．５ｍＬ／分間
検出：２２５ｎｍ。
【０１２２】
質量スペクトル試料は、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  質量分析計（これは、エレクトロスプレーイオン化を使って、単一のＭＳモードで操作した）で、分析した。
【０１２３】
（表ＩＩ）
【０１２４】
【表１】
2008520738.tif 000029
（５．使用、処方および投与）
上述のように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、それゆえ、本発明の化合物は、疾患、障害および病態（これには、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患、あるいは過剰増殖疾患または免疫媒介疾患が挙げられるが、これらに限定されない）の治療に有用である。従って、本発明の別の局面では、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書中で記述した化合物のいずれかを含有し、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する。特定の実施態様では、これらの組成物は、必要に応じて、さらに、１種またはそれ以上の追加治療薬を含有する。
【０１２５】
本発明の１局面は、プロテインキナーゼ阻害剤で治療することにより緩和される疾患状態を治療する方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１２６】
本発明の別の局面は、患者における増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病態、炎症障害、免疫媒介障害、ウイルス性疾患、または骨障害から選択される疾患または病態を治療するかその重症度を軽くする方法に関し、この方法は、該患者に、本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。
【０１２７】
１実施態様では、この方法は、オーロラまたはオーロラＡの阻害剤を使用することにより緩和される疾患状態を治療するのに、特に有用である。
【０１２８】
本発明の特定の実施態様において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、オーロラまたはオーロラＡ媒介疾患に有効な量である。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、オーロラまたはオーロラＡ媒介疾患を治療するかその重症度を軽くするのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与をし易くし投薬を均一にするために、単位剤形で、処方される。特定の実施態様では、この化合物は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼ活性を検出可能に阻害する量である。
【０１２９】
本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１３０】
プロテインキナーゼ阻害剤（例えば、オーロラＡ阻害剤）としての化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系で、アッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化オーロラＡのキナーゼ活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替インビトロアッセイは、阻害剤がオーロラＡに結合する性能を定量化し、そして結合前に阻害剤を放射標識することにより、阻害剤／オーロラＡ錯体を単離することにより、そして結合された放射標識の量を決定することにより、あるいは新規阻害剤が公知の放射標識に結合されたオーロラＡプロテインキナーゼでインキュベートされる場合に競争実験を実行することにより、いずれかにより、測定され得る。
【０１３１】
１実施態様によれば、これらの医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する。１実施態様によれば、これらの医薬組成物は、オーロラまたはオーロラＡ媒介疾患を治療または予防するのに有効な量のタンパク質阻害剤と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する。
【０１３２】
本明細書中で使用する「プロテインキナーゼ媒介疾患」との用語は、プロテインキナーゼが一定の役割を果たす任意の疾患または他の有害な病態を意味する。このような病態には、自己免疫疾患、炎症疾患、神経および神経変性疾患、癌、循環器病、アレルギーおよび喘息が挙げられるが、これらに限定されない。「癌」との用語には、以下の癌が挙げられるが、これらに限定されない：乳房；卵巣；子宮頚管；前立腺；精巣；尿生殖器路；食道；喉頭；グリア芽細胞腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚；ケラトアカントーマ；肺、類表皮癌腫、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨；大腸、腺腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞性癌腫、未分化癌、乳頭癌；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌腫；肝臓癌腫および胆管路；腎臓癌腫；骨髄性障害；リンパ球障害、ホジキン有毛細胞；頬側口腔および咽頭（経口）；唇；舌；口；咽頭；小腸；大腸−直腸、大腸、直腸；脳および中枢神経系；および白血病。
【０１３３】
本明細書中で使用する「オーロラ媒介病」との用語は、オーロラ（特に、オーロラＡ）が一定の役割を果たす任意の疾患または他の有害な病態を意味する。このような病態には、癌（例えば、結腸癌および乳癌）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグもまた、上記障害を治療または予防するために、組成物にて使用され得る。
【０１３５】
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグには、本発明の化合物を（例えば、経口投与した化合物を血液中に容易に吸収させることにより）投与したときに、このような化合物のバイオアベイラビリティーを高めるもの、またはその親種に比べて、生体隔室（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物への送達を高めるものがある。
【０１３６】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。本明細書中で使用する「それらの阻害活性代謝物または残留物」とは、その代謝物または残留物がまた、オーロラプロテインキナーゼの阻害剤でもあることを意味する。
【０１３８】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載し、これは、本明細書中で参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸から誘導される塩および有機酸から誘導される塩ならびに無機塩基から誘導される塩および有機塩基から誘導される塩を含む。
【０１３９】
薬学的に受容可能な、非毒性の酸添加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。
【０１４０】
適当な酸塩のさらなる例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で、使用できる。
【０１４１】
適当な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ１〜４アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリール）を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１４２】
これらの医薬組成物で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
追加例には、糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、ココアバター、および坐剤蝋）；油状物（例えば、ピーナッツ油、綿実油）；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；大豆油）；グリコール；（例えば、プロピレングリコール；ポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、マグネシウムヒドロキシド、アルミニウムヒドロキシド）；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；等張性塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、および他の非毒性の適合可能な潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるがこれらに限定されず、ならびに着色剤、遊離剤、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【０１４４】
本発明の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経膣的、大槽内的、腹腔内的、あるいは移植されたレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用する「非経口」との用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射あるいは注入技術を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的または非経口的に投与される。本発明に従って、この医薬組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能な製剤の形状であり得る。ここで使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的、腹腔内的または静脈内で、投与される。特定の実施態様では、本発明の化合物は、１日１回またはそれ以上、１日あたり、被験体の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、経口的または非経口的に投与され得、所望の治療効果が得られる。
【０１４５】
本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、製剤され得る。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタノール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る適当な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。この目的には、いずれかのブランドの固定油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤（これらは、通例、乳濁液および懸濁液を含有する薬学的に受容可能な剤形の製剤で、使用される））を含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤または生体利用能向上剤（これらは、通例、薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造で使用される））もまた、この製剤目的に使用され得る。
【０１４６】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチレングリコール、イソプロピレングリコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤）も含有できる。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これにはカプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口用途の錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、典型的には、添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合には、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤、着香剤または着色剤が添加され得る。
【０１４８】
他方、本発明の医薬組成物はまた、直腸または膣投与用の座剤の形状で、投与され得る。これらは、この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４９】
本発明の医薬組成物はまた、特に、治療の標的が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を包含するとき、局所的に投与され得る。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【０１５０】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤製剤（上記）により、または適当な浣腸製剤にて、行なうことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用され得る。
【０１５１】
局所的に適用するためには、この医薬組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、製剤され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。他方、この医薬組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体に懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適当なローションまたはクリームで製剤できる。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
眼科用途には、この医薬組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの溶液として、製剤され得る。他方、眼科用途には、この医薬組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に製剤され得る。
【０１５３】
本発明の医薬組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与できる。このような組成物は、製薬製剤の当該技術分野で周知の操作に従って、調製され、サリン中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生体利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【０１５４】
これらのキャリア物質と混ぜ合わせて単一剤形を生成し得るオーロラキナーゼプロテインキナーゼ阻害剤の量は、治療するホスト、特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、これらの組成物は、この阻害剤の０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量がこれらの組成物を受ける患者に投与できるように、処方すべきである。
【０１５５】
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および治療レジメンは、種々の要因に依存しており、これらには、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、常食、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、ならびに治療する医師の判断および治療する特定の疾患の重症度が挙げられることもまた理解できるはずである。阻害剤の量もまた、この組成物中の特定の化合物に依存している。
【０１５６】
別の実施態様によれば、本発明は、オーロラ媒介病を治療または予防する方法を提供し、この方法は、上記医薬組成物の１つを患者に投与する工程を包含する。
【０１５７】
１実施態様では、この方法は、癌（例えば、乳房、大腸、前立腺、皮膚、膵臓、脳、尿生殖器路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌（肺腺癌および小細胞肺癌を含めて））；卒中、糖尿病、骨髄腫、肝腫大、心肥大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、およびウイルス性疾患、あるいは上記のいずれかの特定の疾患または障害から選択される病態を治療または予防するのに使用される。
【０１５８】
特定の実施態様では、本発明に従った方法は、前記患者に、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器病を治療する薬剤、破壊性骨障害を治療する薬剤、肝臓病を治療する薬剤、抗ウイルス薬、血液疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、免疫不全障害を治療する薬剤から選択される追加治療薬を投与する追加工程を包含し、ここで：１）該追加治療薬は、治療する疾患に適切である；そして２）該追加治療薬は、単一剤形として、該組成物と共に投与されるか、あるいは複数剤形の一部として、該組成物から別々に投与される。
【０１５９】
これらの追加薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、オーロラ阻害剤含有組成物から別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一剤形の一部であり得、単一組成物において、このオーロラ阻害剤と共に混合され得る。
【０１６０】
（６．生物学的方法）
（実施例１：Ａｕｒｏｒａ  Ａ阻害アッセイ）
カップリングした標準酵素系（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，７，ｐｐ．２２４９（１９９８））を使用して、全長Ａｕｒｏｒａ−Ａ（ＡＡ  １−４０３）活性を阻害する性能について、化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、３００μＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび３％ＤＭＳＯを含有する溶液中にて、反応を実行した。このアッセイにおける最終基質濃度は、２００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および８００μＭ  ペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。３０℃および３５ｎＭ  Ａｕｒｏｒａ−Ａで、反応を実行した。このカップリングした酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸塩、２００μＭ  ＮＡＤＨ、６０μｇ／ｍｌピルバートキナーゼおよび２０μｇ／ｍｌ乳酸塩デヒドロゲナーゼであった。
【０１６１】
ＡＴＰおよび対象試験化合物を除いて、上で列挙した試薬の全てを含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。この緩衝溶液（６０μｌ）を、９６ウェルプレートにて、２μｌの対象試験化合物と共に、０．００２μＭ〜３０μＭに及ぶ最終濃度で、３０℃で、１０分間インキュベートした。典型的には、娘プレート（ｄａｕｇｈｔｅｒ  ｐｌａｔｅｓ）において、この試験化合物をＤＭＳＯで連続希釈（１ｍＭの化合物ストックから）することにより、１２ポイント滴定を行った。５μｌのＡＴＰ（最終濃度２００μＭ）を加えることにより、この反応を開始した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレート読み取り装置（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、３０℃で、１０分間にわたって、反応速度を得た。コンピューター化された非線形回帰（Ｐｒｉｓｍ  ３．０，Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、阻害剤の濃度の関数として、それらのＫｉ値を決定した。化合物を試験すると、Ａｕｒｏｒａ  Ａを阻害することが発見された。化合物Ｉ−１およびＩ−２８を試験すると、２００ｎＭ未満のＫｉで、Ａｕｒｏｒａ  Ａを阻害することが発見された。
【０１６２】
（実施例２：Ａｕｒｏｒａ  Ｂ阻害アッセイ（放射測定））
２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１０％グリセロールからなるアッセイ緩衝溶液を調製する。２２ｎＭ  Ａｕｒｏｒａ−Ｂ溶液（これはまた、１．７ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５ｍＭ  Ｋｅｍｐｔｉｄｅ（ＬＲＲＡＳＬＧ）を含有する）を、アッセイ緩衝液中にて、調製する。このＡｕｒｏｒａ−Ｂ溶液２２μＬに、９６−ウェルプレートにおいて、ＤＭＳＯ中の化合物ストック溶液２μｌを加え、その混合物を、２５℃で、１０分間平衡化させる。８００μＭの最終濃度まで１６μｌストック［□−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液（約２０ｎＣｉ／μＬ）（これは、アッセイ緩衝液中で調製した）を加えることにより、この酵素反応を開始する。３時間後、５００ｍＭリン酸１６μＬを加えることにより、この反応を停止し、そして以下の方法により、ペプチド基質への３３Ｐの取り込みレベルを決定する。
【０１６３】
酵素反応混合物（４０μＬ）を加える前に、ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ  ｎｏ．ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、１００ｍＭリン酸１００μＬで前処理する。その溶液を、３０分間にわたって、このホスホセルロース膜に浸けたままにし、引き続いて、このプレートを、１００ｍＭリン酸２００μＬで４回洗浄する。シンチレーション計数（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）前に、この乾燥プレートの各ウェルに、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３０μＬを加える。［□−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液を加える前に、対照ウェル（これは、（この酵素を分解するように作用する）全てのアッセイ成分を含有する）に、５００ｍＭリン酸１６μＬを加えることにより、非酵素触媒背景放射能のレベルを測定する。各阻害剤濃度で測定したものから平均背景数を差し引くことにより、酵素触媒３３Ｐ取り込みのレベルを計算する。各Ｋｉ測定のために、８つのデータ点を２回得る（１０ｍＭの初期化合物ストックから、引き続いて１：２．５の連続希釈をして、ＤＭＳＯストックを調製する）。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ  ３．０，Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、非線形回帰により、初期速度データから、Ｋｉ値を計算する。
【国際調査報告】
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