(57)【要約】  核酸塩基足場上に構築され，ＨＩＶインテグラーゼの阻害を介したＨＩＶ複製の阻害剤として設計された新しいクラスのジケト酸について記載した。これらの化合物は，ＨＩＶ感染の予防または治療並びにＡＩＤＳ及びＡＲＣの治療に有用であり、化合物として，又は薬学的に許容されるその塩として，薬学的に許容される担体と共に，単独で，又は抗ウイルス剤，免疫賦活剤，抗生物質，ワクチン，及びその他の治療薬と併用される。ＡＩＤＳ及びＡＲＣの治療方法及びＨＩＶ感染の治療方法又は予防方法についても記載した。本発明の化合物は次のように定義される式Ｉのものを含む。すなわち，式（Ｉ）は，その互変異性体，位置異性体，幾何異性体を含み，該当する場合には，その光学異性体及び薬学的に許容されるその塩を含み，式中の核酸塩基足場及びＲ基は明細書中に別途定義した通りである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの一般構造式で表される化合物（又は，そのあらゆる互変異性体，位置異性体，幾何異性体，又は光学異性体）であって：
【化１】
2008528584.tif 000067
式中，核酸塩基足場（ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄ）は独立してウラシル，キサンチン，ヒポキサンチン又はプリンであり；
Ｒ１及びＲ２は，それぞれ独立して，Ｈ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６フルオロアルキル，非置換又は置換のＣ５−６シクロアルキル，Ｃ１−６アルケニル，非置換又は置換のフェニル，非置換又は置換のベンジル，Ｃ２−６アルキルフェニル基であってフェニル部分が随意に置換されていてもよいもの，非置換又は置換のへテロアリール，非置換又は置換のヘテロアリール基によって置換されたＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｒ又はアルキル（ＳＯ２）ＲであってＲがアルキル，フェニル又は置換フェニルであるもの，Ｃ１−６アルキルＣＯ２ＲａであってＲａがＣ１−６アルキル又はＨであるもの，Ｃ１−６アルキルＣＯＲａ’であってＲａ’がＣ１−６アルキルであるものであり；
Ｒ３は，Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ヒドロキシル，非置換もしくは置換のベンジル，又は非置換もしくは置換のフェニルチオから選択されるものであり；
Ｒ４は，ＣＯ２ＲＣ又はＰ（Ｏ）（ＯＲＣ）（ＯＲＣ）であって，各Ｒｃが独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるもの，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化２】
2008528584.tif 000068
式中，Ｒ１及びＲ２は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は−ＣＨ２Ｒｂ基であってＲｂが５員又は６員のヘテロアリール基であるものであり；
Ｒ３は，Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ベンジル，置換ベンジル，フェニルチオ，又は置換フェニルチオであってフェニル環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるものであり；
式中，Ｒ４は，ＣＯ２ＲであってＲがＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化３】
2008528584.tif 000069
式中，Ｒ１及びＲ２は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１及びＲ２は，独立して−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ３は，Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ベンジル，置換ベンジル，フェニルチオ，又は置換フェニルチオであってフェニル環上の１つから３つの置換基がハロゲン，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるものであり；
式中，Ｒ４は，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＨ又はＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化４】
2008528584.tif 000070
式中，Ｒ１及びＲ２は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メチル，メトキシ，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１及びＲ２は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
Ｒ３は，Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ベンジル，置換ベンジル，フェニルチオから選択されるもの，又は置換フェニルチオであってフェニル環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選ばれるものであり；
Ｒ４は，ＣＯ２ＲであってＲがＨ又はＣ１−６アルキルである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化５】
2008528584.tif 000071
式中，Ｒ１及びＲ２は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メチル，メトキシ，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１及びＲ２は，それぞれ独立して，−ＣＨ２Ｒｂであって，Ｒｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ３は，Ｈ，Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，ベンジル，置換ベンジル，フェニルチオから選択されるもの，又は置換フェニルチオであってフェニル環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選ばれるものであり；
式中，Ｒ４は，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化６】
2008528584.tif 000072
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，ＣＯ２ＲであってＲがＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化７】
2008528584.tif 000073
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，独立して−ＣＨ２ＲであってＲが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化８】
2008528584.tif 000074
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲであってＲが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，ＣＯ２ＲであってＲがＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化９】
2008528584.tif 000075
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化１０】
2008528584.tif 000076
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選ばれるもの，から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，独立して−ＣＨ２ＲであってＲが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，ＣＯ２ＲであってＲがＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化１１】
2008528584.tif 000077
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化１２】
2008528584.tif 000078
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，ＣＯ２Ｒであって，ＲがＣ１−６アルキル，Ｈ，ナトリウム又はその他の薬学的に許容される塩から選択されるものである。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化１３】
2008528584.tif 000079
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＣ１−６アルキル，Ｈ，ナトリウム又はその他の薬学的に許容される塩から選択されるものである。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化１４】
2008528584.tif 000080
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，ＣＯ２ＲであってＲがＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化１５】
2008528584.tif 000081
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化１６】
2008528584.tif 000082
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，ＣＯ２ＲであってＲがＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化１７】
2008528584.tif 000083
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＣ１−６アルキル，Ｈ，ナトリウム又はその他の薬学的に許容される塩から選択されるものである。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化１８】
2008528584.tif 000084
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，ＣＯ２ＲであってＲがＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化１９】
2008528584.tif 000085
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して（ｉｎｄｅｎｄｅｎｔｌｙ），ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化２０】
2008528584.tif 000086
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，ＣＯ２ＲであってＲがＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化２１】
2008528584.tif 000087
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化２２】
2008528584.tif 000088
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，ＣＯ２ＲであってＲがＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化２３】
2008528584.tif 000089
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４はＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化２４】
2008528584.tif 000090
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，ＣＯ２ＲであってＲがＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化２５】
2008528584.tif 000091
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化２６】
2008528584.tif 000092
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，ＣＯ２ＲであってＲがＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化２７】
2008528584.tif 000093
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又はＲ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化２８】
2008528584.tif 000094
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，ＣＯ２ＲであってＲがＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物であって，以下の構造で表されるもの：
【化２９】
2008528584.tif 000095
式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，ベンジル基，又は置換ベンジル基であって芳香環上の１つから３つの置換基がハロゲン，ヒドロキシル，メトキシ，メチル，エチル，プロピル，ＣＦ３から選択されるもの，又は式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ独立して，−ＣＨ２ＲｂであってＲｂが５員又は６員のヘテロ芳香環であるものであり；
式中，Ｒ４は，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であって，Ｒ基が同一でも異なってもよく且つＨ及びＣ１−６アルキルから選択されるものである，
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
治療効果のある量の請求項１−２９のいずれかに記載された化合物及び薬学的に許容される担体，添加剤又は賦形剤を含む，ＨＩＶ感染を治療するための医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物が，前記ＨＩＶ感染をヒト宿主におけるＨＩＶインテグラーゼを阻害することにより治療する，請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
ｉ）付加的な抗ＨＩＶ剤，ｉｉ）抗ＨＩＶ剤以外の抗感染症薬，及びｉｉｉ）免疫賦活剤から成る群から選ばれる少なくとも１つの化合物の治療効果のある量を更に組み合わせる，請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記抗感染症薬は，プロテアーゼ阻害剤，逆転写酵素阻害剤又はその組合せから成る群から選ばれる抗ウイルス薬である，請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記逆転写酵素阻害剤がヌクレオシド化合物である，請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記逆転写酵素阻害剤が非ヌクレオシド化合物である，請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
経口剤形又は非経口剤形の形状である，請求項３０−３５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３７】
吸入スプレー又肛門坐剤として投与するように製剤された，請求項３０−３５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３８】
請求項１−２９のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体，添加剤又は賦形剤とを混合して生成した医薬組成物。
【請求項３９】
患者におけるＨＩＶ感染を治療する方法であって，前記方法は，前記患者に請求項３０に記載された組成物の効果のある量を投与することを含む方法。
【請求項４０】
患者におけるＨＩＶ感染を治療する方法であって，前記方法は，前記患者に請求項３０−３８のいずれかに記載された組成物の効果のある量を投与することを含む方法。
【請求項４１】
ＨＩＶ感染の恐れがある患者におけるＨＩＶ感染の可能性を低下させる方法であって，前記方法は，前記患者に請求項３０−３８のいずれかに記載された組成物の効果のある量を投与することを含む方法。
【請求項４２】
ＡＩＤＳ患者又はＡＲＣ患者を治療する方法であって，前記患者に請求項３０−３８のいずれかに記載された組成物の効果のある量を投与することを含む方法。
【請求項４３】
患者におけるＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であって，前記方法は，請求項１−２９のいずれかに記載の化合物の治療効果のある量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項４４】
前記患者がヒトである，請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
患者におけるＨＩＶの治療のための薬剤の製造における，請求項１−２９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４６】
患者がＨＩＶ感染の病気にかかる可能性を低下させるための薬剤の製造における，請求項１−２９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４７】
ＡＩＤＳ患者又はＡＲＣ患者を治療するための薬剤の製造における，請求項１−２９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４８】
患者におけるＨＩＶインテグラーゼを阻害するための薬剤の製造における，請求項１−２９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４９】
前記患者がヒトである，請求項４８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は，２００５年１月３１日に出願された米国特許出願第１１／０４７，２２９号の優先権の利益を主張するものであり，ここに参照することによりその全体が組入れられる。
【０００２】
本特許出願に至る作業の一部は国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）の助成金，授与番号Ａ１４３１８１によって援助された。米国政府は本発明において一定の権利を保持する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス，ＨＩＶ，は３つの主要なウイルス酵素を自身のｐｏｌ遺伝子を介してコード化しており，これらの酵素はこのウイルスの複製には不可欠なものである［Ｆａｕｃｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９，６１７−６２２（１９８８）；  Ｋａｔｚ  ＆  Ｓｋａｌｋａ，Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６３，１３３−１７３（１９９４）；  Ｆｒａｎｋｅｌ，Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６７，１−２５（１９９８）］。このため，ｐｏｌ遺伝子のこれらの酵素を潜在的な攻撃場所として標的にして，ＨＩＶ抗ウイルス化学療法薬の開発がされてきた［Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈａｎ．  ３８，２４９１−２５１７（１９９５）；  Ｃｌｉｎ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｒｅｖ．，１０，６７４−６９３（１９９７）；  Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１１，１３−２５（２００２）］。これらの酵素の内の２つ，ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）及びＨＩＶプロテアーゼ（ＰＲ）に関する創薬，及びその後これらの治療剤のいくつかを後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及びＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を治療するためのＨＡＡＲＴ（高活性抗レトロウイルス療法）において併用療法として臨床に応用することにより，主要ウイルス酵素を標的とする手法が抗ウイルス化学療法における効果的な方法であることが示された［Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｇｅｒｂｅｒ，ｉｎ  “Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，”  ｖｏｌ．４４．  Ｍｏｓｂｙ：Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，１−４０（２０００）；  Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１１，１３−２５（２００２）；  Ｍｉｌｌｅｒ  ＆  Ｈａｚｕｄａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，４，５３５−５３９（２００１）；  Ａｓａｎｔｅ−Ａｐｐｉａｈ  ＆  Ｓｋａｌｋａ，Ａｄｖ．  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．，５２，３５１−３６９（１９９９）；  Ｎａｉｒ，Ｉｎ  “Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，“Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１４９−１６６（２００２）；  ＤｅＣｌｅｒｃｑ，Ｉｎｔｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ３６，１８００−１８２２（２００４）］。ＨＩＶ  ＲＴ及びＨＩＶ  ＰＲは治療学に関して広範に研究されてきたが，ｐｏｌ遺伝子の第３の酵素であるＨＩＶインテグラーゼについてはそれほど研究されてこなかった［Ｍｉｌｌｅｒ  ＆  Ｈａｚｕｄａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，４，５３５−５３９（２００１）；  Ｎａｉｒ，Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．  Ｖｉｒｏｌ，１２，１７９−１９３（２００２）；  Ｎａｉｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，９，２５５３−２５６５（２００３）］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在は，ＨＩＶ／ＡＩＤＳ用に臨床に用いられている薬で，その作用機序がＨＩＶインテグラーゼの阻害であるものは無い。ＨＩＶ−１インテグラーゼはｐｏｌ遺伝子の３’端において３２  ｋＤａがコード化されたタンパク質である［Ａｓａｎｔｅ−Ａｐｐｉａｈ  ＆  Ｓｋａｌｋａ，Ａｄｖ．  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．，５２，３５１−３６９（１９９９）；  Ｅｓｐｏｓｉｔｏ  ＆  Ｃｒａｉｇｉｅ，Ａｄｖ．  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．，５２，３１９−３３３（１９９９）］。ＨＩＶ−１インテグラーゼは宿主細胞染色体へのＨＩＶ  ＤＮＡの組込みに関係している。インテグラーゼは，ヒトに対応物がないため，また，ＨＩＶによるヒト細胞の侵略を完結させるための重要な役割を果たすため，治療可能性を有する阻害剤の創薬にとって興味深い対象である。
【０００５】
インテグラーゼが触媒して，ＨＩＶ  ＤＮＡを細胞核内の宿主染色体ＤＮＡへ導入することは，明らかに，特異的に定義された一連の３’プロセシング又は調整（ｔａｉｌｏｒｉｎｇ）及び鎖転位／インテグレーション反応によって起こる［Ａｓａｎｔｅ−Ａｐｐｉａｈ  ＆  Ｓｋａｌｋａ，Ａｄｖ．  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．，５２，３５１−３６９（１９９９）；  Ｅｓｐｏｓｉｔｏ  ＆  Ｃｒａｉｇｉｅ  Ａｄｖ．  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．，５２，３１９−３３３（１９９９）］。インテグレーション過程の開始前に，インテグラーゼ上には事前に逆転写によって生成されたウイルスＤＮＡの集合体（ａｓｓｅｍｂｌｙ）が存在する。ＨＩＶインテグラーゼはウイルスＤＮＡのＬＴＲにおける特異的配列を認識する。インテグラーゼ上のウイルスＤＮＡの集合体に従って，部位特異的なエンドヌクレアーゼ活性がある部位でウイルスＤＮＡのプロセシングが起こり，２つのヌクレオチドが二重螺旋性のウイルスＤＮＡの３’端から切断されることにより，２つのヌクレオチドの陥凹を有し，且つ末端ＣＡＯＨ−３’を有する調整されたウイルスＤＮＡが生成される。この初期の３’−プロセシングステップでは，インテグラーゼが明らかにリン酸ジエステル結合を活性化させ開裂に向かわせる。このようにして生成された陥凹した（ｒｅｃｅｓｓｅｄ）ウイルスＤＮＡは，次のステップにおいて，エステル交換反応により核内の宿主細胞ＤＮＡに結合される。このステップでは，インテグラーゼは求核攻撃用のウイルスＤＮＡの３’−ＯＨ末端を宿主ＤＮＡのリン酸ジエステル結合上に位置させる。次のステップでは，宿主ＤＮＡにおいて４−６ｂｐの開裂があり，結合（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）には処理されたＣＡＯＨ−３’ウイルスＤＮＡ端と宿主ＤＮＡの５’−リン酸端との結合（ｊｏｉｎｉｎｇ）を伴う。最終的に，結果として得られたギャップのある（ｇａｐｐｅｄ）中間体が宿主細胞酵素に触媒されて修復されるが，ここでもインテグラーゼが役割を果たすことは可能である。
【０００６】
さまざまな化合物がＨＩＶインテグラーゼの阻害剤であるが，これらの化合物の中には酵素の非特異的な阻害剤もある。一方で，その他の阻害剤は何らかの特異性を有し得ることを証拠が示している。さまざまなクラスには，ヌクレオチド，オリゴヌクレオチド，ジヌクレオチド，及び複素環系，天然物，ジケト酸，スルホン等の多岐にわたる小分子が含まれる［Ｎａｉｒ，  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．  Ｖｉｒｏｌ．，  １２，  １７９−１９３（２００２）;  Ｎａｉｒ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ９，  ２５５３−２５６５（２００３）;  Ｃｈｉ  ａｎｄ  Ｎａｉｒ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １４，  ４８１５−４８１７（２００４）;  Ｎａｉｒ  ａｎｄ  ｃｏｗｏｒｋｅｒｓ，  Ｊ．  ＡＭ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２２，  ５６７１−５６７７（２０００）］。
【０００７】
従来研究されてきた化合物のクラスで最も直接的に本発明に関連しているのは，アリール置換又はヘテロアリール置換を有するジケト酸である。これらの化合物にはＨＩＶインテグラーゼの阻害剤もあるが，最も一般的なのは鎖置換ステップのみのものである。インテグラーゼ阻害データはいくつかの科学出版物で報告されている［Ｗａｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  “４−Ａｒｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ａｎｄ  ｖｉｒａｌ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｅｌｌｓ，”  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４３，  ４９２３−４９２６（２０００）；  Ｐａｉｓ，  Ｇ．  Ｃ．  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ３−ａｒｙｌ−１，３−ｄｉｋｅｔｏ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ＨＩＶ−１  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  Ｊ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４５，  ３１８４−３１９４（２００２）；  Ｍａｒｃｈａｎｄ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｆｏｒ  ＨＩＶ−１  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  β−  ｄｉｋｅｔｏ  ａｃｉｄｓ，”  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２７７，  １２５９６−１２６０３（２００２）；  Ｓｅｃｈｉ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｄｏｌｅ  ｂｅｔａ−ｄｉｋｅｔｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ＨＩＶ−１  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４７，  ５２９８−５３１０（２００４）；  Ｚｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｚｉｄｏ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｒｙｌ  β−ｋｅｔｏ  ａｃｉｄ  ＨＩＶ−１  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １３，  １２１５−１２１９（２００３）］。この分野におけるその他の出版物は本願とは付随的な関係にある。
【０００８】
ジケト酸によるＨＩＶインテグラーゼの阻害メカニズムは，これらの化合物の官能基と金属イオンとがインテグラーゼの活性部位において相互作用する結果，これらの臨界金属共同因子を機能的に隔離している結果であるという可能性がある［Ｇｒｏｂｌｅｒ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９９，６６６１−６６６６（２００２）］。
【０００９】
本願に最も直接的に関係する特許は：Ｓｅｌｎｉｃｋ，  Ｈ．  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．），  “Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ４−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  ＷＯ  ９９６２５１３；  Ｙｏｕｎｇ，  Ｓ．  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．），  “Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ａｎｄ  ｈｅｔｅｒｏ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ４−ａｒｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  ＷＯ  ９９６２８９７；  Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＆  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．），  “Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｈａｖｉｎｇ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，”  ＷＯ  ００３９０８６；  Ａｋｉｈｉｋｏ，  Ｓ．，  （Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＆  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．），  “Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｎｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”  ＷＯ  ０１９６３２９；  Ｐａｙｎｅ，  Ｌ．  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．；  Ｔｕｌａｒｉｋ，  Ｉｎｃ．），  “Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  １，３−ｄｉａｒｙｌ−１，３−ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｎｅｓ  ａｓ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  ＷＯ  ０１００５７８;  Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．），  “ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  ＷＯ  ９９６２５２０である。
【００１０】
上記の特許には，密接に関係しているものがいくつかある。しかしながら，これらの特許や出版物のいずれも，本発明に係る化合物のクラスについては説明していない。特に，本発明に係る化合物は核酸塩基足場（ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄ）を有しており，これが強力な活性の必要条件であり，従来は認識されていなかったものである。
【００１１】
従来の特許及び出版物で説明された最も活性の高い３つの化合物の構造を以下に示す。これらは，従来知られていた阻害剤の最良ものに相当している。これらはＨＩＶインテグラーゼ分析において，鎖移転ステップを阻害するが，インテグラーゼ活性の３’−プロセシングステップを有効に阻害することは明らかでない。
【表１】
2008528584.tif 000002
【００１２】
しかしながら，我々が本発明で説明する化合物のクラスは，単にＨＩＶインテグラーゼの３’−プロセシングステップ及び鎖移転ステップを両方阻害するために有意義なのではなく，インビトロでの抗ＨＩＶ活性によって証明されるように，効能及び治療指数が増加したことからも有意義である。我々の化合物の設計において重要なのは核酸塩基足場であり，これが強力な活性の必要条件であり，従来は認識されていなかったものである。
【００１３】
例えば，並列したインビトロでの抗ＨＩＶ活性をＡＺＴ（ＰBMＣ細胞ベースの解析）と比較したところ，以下に示す本発明の化合物でウラシル足場を有するもの（一般式Ｉも参照）は，治療指数が＞１０，０００であり，ＡＺＴ（治療指数＝５，５１１）より活性が高かった。また，この化合物は，出版物や上記の特許で従来説明されていた抗ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤よりもはるかに活性が高かった。従来報告されたＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の最も知られたもの（上記の表中，化合物番号Ｓ−１３６０を参照）の治療指数は，インビトロでの抗ＨＩＶ分析においてたった７８６であった。
【化３０】
2008528584.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【００１４】
核酸塩基足場上に構築され，ＨＩＶインテグラーゼの阻害を介してＨＩＶ複製の阻害剤として設計された，新しいクラスのジケト酸について説明する。これらの化合物は一般式Ｉによって表すことができ（該当する場合には，その互変異性体，位置異性体，幾何異性体，及び光学異性体，並びに薬学的に許容されるその塩を含む），正方形として描かれた部分は核酸塩基誘導体で構成された分子足場である。これらの化合物は，ＨＩＶ感染の予防または治療及びＡＩＤＳ及びＡＲＣの治療を，化合物として，又は薬学的に許容されるその塩として，薬学的に許容される担体と共に，単独で，又は抗ウイルス剤，免疫賦活剤，抗生物質，ワクチン，及びその他の治療薬と併用で使用される。ＡＩＤＳ及びＡＲＣの治療方法及びＨＩＶ感染の治療方法又は予防方法についても説明する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の化合物は，ＨＩＶインテグラーゼの阻害，ＨＩＶ感染の予防又は治療，及びＡＩＤＳとして知られる病気の治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下の用語は，明細書全体にわたって本発明を説明するために使用される。別段の表示がない限り，本発明を説明するために使用される用語は当業者によって理解される普通の意味が与えられるものとする。
【００１７】
「化合物」という用語は，ここでは，別段の表示がない限り，明細書中で開示されたあらゆる特定の化合物を指し，互変異性体，位置異性体，幾何異性体，及び該当する場合には，その光学異性体，並びに薬学的に許容されるその塩を含む。文脈における使用範囲で，化合物という用語は一般に単一の化合物を指すが，開示された化合物の立体異性体，位置異性体，及び／又は光学異性体（ラセミ混合物を含む），並びに特異的な光学異性体又は鏡像異性的に濃縮した混合物といった，その他の化合物を含んでもよい。
【００１８】
「患者」又は「被験者」という用語は，明細書全体にわたって文脈内で動物，一般には哺乳類，好ましくはヒトであって，本発明に係る化合物を用いた予防的治療を含む治療が施されるものを表すために用いられる。人間の患者のような特定の動物に特異的な感染，病気又は病状の治療については，「患者」という用語はその特定の動物を指す。
【００１９】
「有効な」という用語は，ここでは，別段の表示がないかぎり，文脈によって，意図された結果を生む又はもたらす化合物又は組成物の量を表すために用いられる。その結果が，ウイルス性，微生物性，又はその他の病状，ＨＩＶ，ＡＲＣ又はＡＩＤＳに関連した疾患又は状態の治療のいずれに関連しているかによらない。また，「有効な」という用語は，別の化合物，薬剤又は組成物を生成するための量を表すためにも用いられる。この用語は，本願において別段の説明がなされる他の全ての有効量又は有効濃度の用語を包含する。
【００２０】
「核酸塩基足場」という用語は，明細書全体にわたって，ウラシル，キサンチン，ヒポキサンチン及びプリンから選択されるヌクレオシド塩基であって，最低４つの置換基をヌクレオシド塩基上の４つの置換可能位置に有し，その内の１つが本明細書中で別段定義されるようなケト酸であり，他の３つが本明細書で定義されるようなＲ１，Ｒ２及びＲ３であるものを意味するように用いられる。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語は，５員又は６員のヘテロ芳香環であって，酸素，窒素，及び硫黄から選択される１個か２個のヘテロ原子を含み，このヘテロ芳香環は例えばハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ及びＣＦ３のような置換基で１個から３個随意に置換されたものを意味する。ヘテロアリールという用語及び「ヘテロ芳香環」という用語は本明細書では互いに同じ意味で用いられる。
【００２２】
「ヒト免疫不全ウイルス」又は「ＨＩＶ」という用語は，ヒト免疫不全ウイルス１型及び２型（ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２）を表すために用いられる。
【００２３】
「ＡＲＣ」及び「ＡＩＤＳ」という用語は，ヒト免疫不全ウイルスによって引き起こされた，特定の病気に感染しやすいこと及びＴ細胞の数が正常値と比べて低下していることを特徴とする免疫システムの症候群を指す。ＨＩＶは病気の重症度に応じて１種（無症候性ＨＩＶ感染症）から２種（ＡＲＣ），３種（ＡＩＤＳ）へと進行する。
【００２４】
１種ＨＩＶ感染の特徴は，患者又は被験者がＨＩＶ陽性であり，無症候性（症状がない）であり，ＣＤ４細胞の数が５００を下回ることが一度もないことである。もしも，患者が２種（ＡＲＣ）又は３種（ＡＩＤＳ）用にリストアップされたＡＩＤＳを定義する病気のいずれかを患ったことがあれば，その患者は１種には属さない。もしも患者のＴ細胞の数が５００を下回ったことがあれば，その患者は２種（ＡＲＣ）又は３種（ＡＩＤＳ）であると考えられる。
【００２５】
２種（ＡＲＣ）感染は以下の基準を特徴とする：患者のＴ細胞が５００を下回ったが２００を下回ったことがなく，患者が３種（ＡＩＤＳ）の病気（下記のとおり）を一度も患ったことがないが，次の病気の内最低１つを患ったことがあること。
【００２６】
・細菌性血管腫症
・口腔｛こうくう｝カンジダ症（ｔｈｕｒｓｈ）
・外陰膣｛がいいんちつ｝カンジダ症；持続性，頻繁性，又は治療に対する反応が乏しい
・子宮頸部形成異常（中程度又は重度）／子宮頸部上皮内癌
・全身症状，例えば熱（３８．５℃）又は下痢が１ヶ月以上継続
・口腔毛状白板症
・帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ），最低２回の明らかな症状の発現又は１つ以上の皮節（ｄｅｒｍａｔｏｍｅ）を伴うもの
・特発性血小板減少性紫斑病
・リステリア症
・骨盤感染症，特に卵管卵巣膿瘍を伴う場合
・末梢神経障害
【００２７】
米国政府によれば，２種ＡＲＣにおいては，免疫システムが何らかの損傷を示すが，命を脅かすものではない。
【００２８】
３種（ＡＩＤＳ）感染は次の基準を特徴とする：Ｔ細胞が２００を下回った，又は以下の特徴的な病気を患っている
・気管支，気管，又は肺のカンジダ症
・食道カンジダ症
・子宮頸癌，浸潤＊＊
・コクシジオイデス症，播種性又は肺外
・クリプトコッカス症，肺外
・クリプトスポリジウム症，慢性腸内（一ヶ月以上継続）
・サイトメガロウイルス病（肝臓，脾臓，又はリンパ節以外）
・サイトメガロウイルス性網膜炎（失明を伴う）
・脳障害，ＨＩＶ関連
・単純ヘルペス：慢性潰瘍（一ヶ月以上継続）；又は気管支炎，肺炎，又は食道炎
・ヒストプラスマ症，播種性又は肺外
・イソスポーラ症，慢性腸内（一ヶ月以上継続）
・カポジ肉腫
・バーキットリンパ腫（又は同義語）
・免疫芽球性リンパ腫（又は同義語）
・原発性脳リンパ腫
・マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ）又はＭ．カンサシー（Ｍ．  ｋａｎｓａｓｉｉ），播種性又は肺外
・ヒト（型）結核菌，全部位（肺の＊＊又は肺外）
・マイコバクテリウム，他の種又は未確認種，播種性又は肺外
・ニューモシスティス・カリニ肺炎
・肺炎，反復性＊＊
・進行性多病巣性白質脳障害
・サルモネラ敗血症，反復性
・脳トキソプラズマ症
・ＨＩＶによる消耗症候群
【００２９】
「併用」という用語は，最低２つの化合物又は組成物が患者に同時に投与されることを意味する。すなわち，２つ以上の化合物のそれぞれの有効量又は有効濃度が特定の時点において患者の内部に存在するようにする。本発明に係る化合物は患者に同時に併用してもよいが，この用語は，２つ以上の薬剤を同時に又は異なる時間に投与する場合の両方を包含する。ただし，併用された全ての化合物又は組成物の有効濃度が特定の時間に被験者内に存在することが条件である。
【００３０】
本発明は，ＨＩＶインテグラーゼの阻害，ＨＩＶ感染の予防又は治療及びＡＩＤＳ及びＡＲＣの治療における，一般分子式Ｉの化合物，その組合せ，又は薬学的に許容されるその塩に関する。式Ｉの化合物は以下のように定義される：
【化３１】
2008528584.tif 000004
互変異性体，位置異性体，幾何異性体，及び該当する場合は，その光学異性体，及び薬学的に許容されるその塩を含み，ここで，核酸塩基足場及びＲ基は以下のように定義される：
【００３１】
（ｉ）ウラシル核酸塩基足場を有するケト酸；
【化３２】
2008528584.tif 000005
Ｒ１及びＲ２は，独立して：
ａ）Ｈ，
ｂ）Ｃ１−６アルキル，
ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル，
ｄ）Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎＲであって，ｎが０−２から選択され，ＲがＣ１−３アルキル，フェニル基，及び以下から選択される置換基を有する置換フェニル基から選択されるもの：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｅ）以下から選択される１つから３つの置換基を有するＣ５−６シクロアルキル：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｆ）Ｃ１−６アルケニル，
ｇ）Ｃ１−６アルキルＣＯｎＲａであって，ｎが１及び２から選択され，Ｒａが以下から選択されるもの：
１）Ｃ１−６アルキル，
２）Ｈ，
ｈ）フェニル，
ｉ）以下から選択される１つから３つの置換基を有する置換フェニル：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｊ）ベンジル，
ｋ）以下から選択される１つから３つの置換基を有する置換ベンジル：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｌ）フェニルによって置換されたＣ２−６アルキル，
ｍ）フェニルによって置換されたＣ２−６アルキルであって，フェニル基が以下から選択される１つから３つの置換基によって置換されていてもよいもの：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｎ）Ｒｂ，
ｏ）Ｒｂによって置換されたＣ１−６アルキル，
ここで，各Ｒｂは，５員又は６員のヘテロ芳香環であって，酸素，窒素，及び硫黄から選択される１個か２個のヘテロ原子を含み，この環は以下から選択される１つから３つの置換基によって炭素又は窒素が置換されていてもいなくてもよい：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
Ｒ３は，以下から選択される：
ａ）Ｈ，
ｂ）Ｃ１−６アルキル，
ｃ）ハロゲン，
ｄ）ヒドロキシル，
ｅ）フェニルチオ，
ｆ）以下から選択される１つから３つの置換基を有する置換フェニルチオ：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｇ）ベンジル，
ｈ）以下から選択される１−３の置換基を有する置換ベンジル：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
Ｒ４は，以下から選択される：
ａ）ＣＯ２Ｒｃであって，Ｒｃが以下から選択されるもの：
１）Ｃ１−６アルキル，
２）Ｈ，
３）ナトリウム又はその他の薬学的に許容される塩，
ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）であって，Ｒｄ及びＲｅが以下から選択される同一でも異なるものでもよい：
１）Ｃ１−６アルキル，
２）Ｈ，
３）ナトリウム又はその他の薬学的に許容される塩。
【００３２】
（ｉｉ）キサンチン核酸塩基足場を有するケト酸；
【化３３】
2008528584.tif 000006
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，独立して：
ａ）Ｈ，
ｂ）Ｃ１−６アルキル，
ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル，
ｄ）Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎＲであって，ｎが０−２から選択され，ＲがＣ１−３アルキル，フェニル，及び以下から選択される置換基を有する置換フェニルから選択されるもの：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｅ）以下から選択される１つから３つの置換基を有するＣ５−６シクロアルキル：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｆ）Ｃ１−６アルケニル，
ｇ）Ｃ１−６アルキルＣＯｎＲａであって，ｎが１及び２から選択され，Ｒａが以下から選択されるもの：
１）Ｃ１−６アルキル，
２）Ｈ，
ｈ）フェニル，
ｉ）以下から選択される１つから３つの置換基を有する置換フェニル：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｊ）ベンジル，
ｋ）以下から選択される１つから３つの置換基を有するベンジル：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｌ）フェニルによって置換されたＣ２−６アルキル，
ｍ）フェニルによって置換されたＣ２−６アルキルであって，フェニル基が以下から選択される１つから３つの置換基によって置換されていてもよいもの：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｎ）Ｒｂ，
ｏ）Ｒｂによって置換されたＣ１−６アルキル，
ここで，各Ｒｂは，５員又は６員のヘテロ芳香環であって，酸素，窒素，及び硫黄から選択される１個か２個のヘテロ原子を含み，この環は以下から選択される１つから３つの置換基によって炭素又は窒素が置換されていてもいなくてもよい：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
Ｒ４は，以下から選択される：
ａ）ＣＯ２Ｒｃであって，Ｒｃが以下から選択されるもの：
１）Ｃ１−６アルキル，
２）Ｈ，
３）ナトリウム又はその他の薬学的に許容される塩，
ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）であって，Ｒｄ及びＲｅが以下から選択される同一でも異なるものでもよい：
１）Ｃ１−６アルキル，
２）Ｈ，
３）ナトリウム又はその他の薬学的に許容される塩。
【００３３】
（ｉｉｉ）ヒポキサンチン核酸塩基足場を有するケト酸；
【化３４】
2008528584.tif 000007
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，独立して：
ａ）Ｈ，
ｂ）Ｃ１−６アルキル，
ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル，
ｄ）Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎＲであって，ｎが０−２から選択され，ＲがＣ１−３アルキル，フェニル，及び以下から選択される置換基を有する置換フェニルから選択されるもの：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｅ）以下から選択される１つから３つの置換基を有するＣ５−６シクロアルキル：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｆ）Ｃ１−６アルケニル，
ｇ）Ｃ１−６アルキルＣＯｎＲａであって，ｎが１及び２から選択され，Ｒａが以下から選択されるもの：
１）Ｃ１−６アルキル，
２）Ｈ，
ｈ）フェニル，
ｉ）以下から選択される１つから３つの置換基を有する置換フェニル：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｊ）ベンジル，
ｋ）以下から選択される１つから３つの置換基を有するベンジル：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｌ）フェニルによって置換されたＣ２−６アルキル，
ｍ）フェニルによって置換されたＣ２−６アルキルであって，フェニル基が以下から選択される１つから３つの置換基によって置換されていてもよいもの：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｎ）Ｒｂ，
ｏ）Ｒｂによって置換されたＣ１−６アルキル，
ここで，各Ｒｂは，５員又は６員のヘテロ芳香環であって，酸素，窒素，及び硫黄から選択される１個か２個のヘテロ原子を含み，この環は以下から選択される１つから３つの置換基によって炭素又は窒素が置換されていてもいなくてもよい：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
Ｒ４は以下から選択される：
ａ）ＣＯ２Ｒｃであって，Ｒｃが以下から選択されるもの：
１）Ｃ１−６アルキル，
２）Ｈ，
３）ナトリウム又はその他の薬学的に許容される塩，
ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）であって，Ｒｄ及びＲｅが以下から選択される同一でも異なるものでもよい：
１）Ｃ１−６アルキル，
２）Ｈ，
３）ナトリウム又はその他の薬学的に許容される塩。
【００３４】
（ｉv）プリン核酸塩基足場を有するケト酸；
【化３５】
2008528584.tif 000008
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，独立して：
ａ）Ｈ，
ｂ）Ｃ１−６アルキル，
ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル，
ｄ）Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎＲであって，ｎが０−２から選択され，ＲがＣ１−３アルキル，フェニル，及び以下から選択される置換基を有する置換フェニルから選択されるもの：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｅ）以下から選択される１つから３つの置換基を有するＣ５−６シクロアルキル：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｆ）Ｃ１−６アルケニル，
ｇ）Ｃ１−６アルキルＣＯｎＲａであって，ｎが１及び２から選択され，Ｒａが以下から選択されるもの：
１）Ｃ１−６アルキル，
２）Ｈ，
ｈ）フェニル，
ｉ）以下から選択される１つから３つの置換基を有する置換フェニル：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｊ）ベンジル，
ｋ）以下から選択される１つから３つの置換基を有するベンジル：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｌ）フェニルによって置換されたＣ２−６アルキル，
ｍ）フェニル基によって置換されたＣ２−６アルキルであって，フェニル基が以下から選択される１つから３つの置換基によって置換されていてもよいもの：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
ｎ）Ｒｂ，
ｏ）Ｒｂによって置換されたＣ１−６アルキル，
ここで，各Ｒｂは，５員又は６員のヘテロ芳香環であって，酸素，窒素，及び硫黄から選択される１個か２個のヘテロ原子を含み，この環は以下から選択される１つから３つの置換基によって炭素又は窒素が置換されていてもいなくてもよい：
１）ハロゲン，
２）ヒドロキシ，
３）Ｃ１−３アルキル，
４）Ｃ１−３アルコキシ，
５）ＣＦ３，
Ｒ４は以下から選択される：
ａ）ＣＯ２Ｒｃであって，Ｒｃが以下から選択されるもの：
１）Ｃ１−６アルキル，
２）Ｈ，
３）ナトリウム又はその他の薬学的に許容される塩，
ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）であって，Ｒｄ及びＲｅが以下から選択される同一でも異なるものでもよい：
１）Ｃ１−６アルキル，
２）Ｈ，
３）ナトリウム又はその他の薬学的に許容される塩。
【００３５】
本発明にはまた，ＨＩＶインテグラーゼの阻害に役立つ薬学的な組成物も含まれ，この組成物は有効量の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む。またＨＩＶ感染の治療やＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療に役立つ薬学的な組成物も本発明に含まれる。本発明はまた，ウイルス酵素，ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法，及びＨＩＶの成長又は増幅を阻害する，あるいはＨＩＶ感染を治療する方法，又はＡＩＤＳ又はＡＲＣを治療する方法を含む。さらには，本発明は薬学的な組成物であって，組合せとして，本発明の化合物の治療効果のある量と以下の中から選択されるＡＩＤＳ治療薬との組合せを含むものに関する：（ｉ）ＡＩＤＳ又はＨＩＶの抗ウイルス薬，（ｉｉ）抗感染症薬，（ｉｉｉ）免疫賦活剤，（ｉv）抗生物質及びその他の抗ウイルス薬を含むその他の有用な治療薬。
【００３６】
本発明の化合物は，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３に関して位置異性体を有してもよく，これらの位置異性体の形態は本発明に含まれる。本発明の化合物は不斉中心を有してもよく，光学異性体として存在してもよく，これらの全ての異性体の形態は本発明に含まれる。化合物は幾何異性体を有してもよく，これらの形態は本発明に含まれる。
【００３７】
本発明の化合物には互変異性型もまた存在しうる。したがって，「及びその互変異性体」という表現は式Ｉの化合物の互変異性型でＩａやＩｂ（以下に示す）のようなものを表すために用いられる。以下に示される化合物を，
【化３６】
2008528584.tif 000009
一般式Ｉ及びその互変異性体として表現するように指定することで，本発明の目的のためには，互変異性体Ｉａ及びＩｂも含まれていると解釈される。同様に，化合物（Ｉａ）を参照することにより，本発明の目的のためには，互変異性体（Ｉ）及び（Ｉｂ）も表すと解釈される。同じことが互変異性体（Ｉｂ）を参照する場合についても言える。
【００３８】
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４に関する可変要素がいずれかの式Ｉに１回以上現れる場合，各回の定義はその他の各回の定義とは独立したものである。核酸基と可変要素との組合せは安定化合物が得られる場合のみ許容される。
【００３９】
本発明の化合物は，ＨＩＶインテグラーゼの阻害，ＨＩＶ感染の予防又は治療，及びＡＩＤＳとして知られる病気の治療に有用である。ＡＩＤＳの治療又はＨＩＶ感染の予防又は治療とは，以下のようなＨＩＶ感染のさまざまな状況の治療を含むものとして定義される：ＡＩＤＳ，ＡＲＣ及び実際的な又は潜在的なＨＩＶへの暴露（例えば，輸血，体液の交換，咬傷，針での穿刺，医療処置又は歯科処置中における感染した患者の血液への暴露，及びその他の手段を介したもの）。
【００４０】
その他の応用も本発明の一部である。例えば，本発明の化合物は，ウイルス酵素変異体の分離のため，及び酵素，ＨＩＶインテグラーゼの更なる理解のためという目的を含めて，抗ウイルス化合物のスクリーニング検定を準備したり実行したりする際に有用である。
【００４１】
本発明は，さらにＨＩＶインテグラーゼの阻害及びＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療に有用な薬学的組成物を作るための，構造式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【００４２】
本発明の化合物は，「周知の薬学的に許容される」塩の形態で投与してもよい。後者は，全ての許容される塩を含むことを意図している。すなわち，酢酸塩，ラクトビオン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ラウリン酸塩，安息香酸塩，リンゴ酸塩，重炭酸塩，マレイン酸塩，重硫酸塩，マンデル酸塩，酸性酒石酸塩，メシラート，ホウ酸塩，臭化メチル，臭化塩，硝酸メチル，エデト酸カルシウム，カンシル酸塩，粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ），炭酸塩，ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ），塩化物塩（ｃｈｌｏｒｉｄｅ），硝酸塩，クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ），Ｎ−メチルグルカミン塩，クエン酸塩，アンモニウム塩，二塩酸塩，オレイン酸塩，エデト酸塩，シュウ酸塩，エジシル酸塩，パモ酸塩，エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ），パルミチン酸塩，エシレート塩（ｅｓｙｌａｔｅ），フマル酸塩，リン酸塩，二リン酸塩，グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ），ポリガラクチュロン酸塩（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ），グルコン酸塩，サリチル酸塩，グルタミン酸塩，ステアリン酸塩，グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ），硫酸塩，ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ），塩基性酢酸塩，ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ），コハク酸塩，臭化水素酸塩，タンニン酸塩，塩酸塩，酒石酸塩，ヒドロキシナフトアート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ），テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ），ヨウ化塩（ｉｏｄｉｄｅ），トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ），イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ），トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ），乳酸塩，パノアート（ｐａｎｏａｔｅ），吉草酸塩などであって可溶性又は加水分解特性を変更するための剤形としての使用又は徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用できるものを含む。本発明の薬学的に許容される塩は，例えばナトリウム，カリウム，カルシウム，リチウム，マグネシウム，亜鉛のように対イオンを有する塩，及びアンモニア，エチレンジアミン，Ｎ−メチルグルタミン，リジン，アルギニン，オルニチン，コリン，Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン，クロロプロカイン，ジエタノールアミン，プロカイン，Ｎ−ベンジルフェネチルアミン，ジエチルアミン，ピペラジン，トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，及びテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基から得られる塩を含む。
【００４３】
また，カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合は，薬学的に許容されるエステルを用いることもできる。例えば，アセテート，マレイン酸エステル，ピバロイルオキシメチルエステルなどであり，より好ましくはＣ１−Ｃ２０エステル及び可溶性又は加水分解特性を向上させて徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用できるものとして当技術分野で知られているエステルである。薬学的に許容されるエステルは，ホスホン酸基［−ＰＯ（ＯＨ）２］が存在する場合にも用いることができる。核酸塩基足場に付加したジケトホスホン酸（Ｄｉｋｅｔｏ  ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ）も本発明の一部である。
【００４４】
本発明の化合物の治療効果のある量を患者に投与する際は経口で，非経口で，吸入スプレーで，又は直腸内に投与すればよく，投与量単位の剤形中には薬学的に許容される担体，アジュバント及びナノ粒子薬物送達方法を含む賦形剤を含めばよい。「薬学的に許容される」という表現は，担体，希釈剤，又は賦形剤が製剤のその他の原料と適合すること及び患者又は服用者にとって有害でないことを意味する。薬学的な組成物は，経口投与可能な懸濁液又は錠剤，鼻腔用スプレー及び注射製剤（注射可能な水性又は油性懸濁液又は坐薬）の形態であればよい。この治療方法は本発明の一部である。使用される投与方法（経口では液剤又は懸濁液，即効型錠剤，鼻エアロゾル又は鼻孔吸入，注射可能な液剤又は懸濁液又は坐薬の形態で直腸内に投与される）は医薬製剤の分野で周知の方法を含む。
【００４５】
本発明の化合物をヒトに経口投与する場合，好ましい形態（例えば錠剤）で好ましい用量範囲約０．１から２００ｍｇ/ｋｇ体重を分割投与することができる。特定の患者に対する特定の服用レベル及び服用回数はさまざまであってよく，化合物の活性，化合物の代謝及び作用の持続性，患者の年齢，体重，全身状態，性別，食習慣，投与の形態及び時間，排泄速度，複合薬，特定の状態の重症度，及び治療を受けている患者の状態を含むさまざまな要因によって決まる。
【００４６】
本発明は，治療に効果的な，式ＩのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物と１つまたはそれ以上の治療薬，例えばＡＩＤＳ抗ウイルス薬，その他の抗ウイルス薬，免疫賦活剤，抗感染薬，抗生物質，ワクチン又はその他の治療薬との組合せも含む。以下に，このような例が挙げられる。
【表２−１】
2008528584.tif 000010
【表２−２】
2008528584.tif 000011
【表２−３】
2008528584.tif 000012
【表２−４】
2008528584.tif 000013
【表２−５】
2008528584.tif 000014
【表３−１】
2008528584.tif 000015
【表３−２】
2008528584.tif 000016
【表４】
2008528584.tif 000017
【表５】
2008528584.tif 000018
【００４７】
本発明の化合物とＡＩＤＳ抗ウイルス薬，その他の抗ウイルス薬，免疫賦活剤，抗感染薬，抗生物質，ワクチン，その他の治療薬との組合せは，上記の表のリストに限定されることなく，原則として，ＨＩＶ感染に対する治療又はＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療に有用なあらゆる薬学的な組成物との組合せを含む。好ましい組合せは，本発明の化合物とプロテアーゼ阻害剤（例えば，インディナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ），ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ），リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ），サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）など），逆転写酵素阻害剤［ヌクレオシド（例えば，AZT，３TＣ，ｄｄＣ，ｄｄＩ，ｄ４T，アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）など，及び／又は非ヌクレオシド（例えば，エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ），ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）など），又はこれらの阻害剤の２つ又はそれ以上のいずれかの組合せ（上記の表参照）との同時の又は交互の治療である。組合せを説明している関連した特許の代表例としていくつか挙げると：ＥＰＯ  ０，４８４，０７１，Ｕ．Ｓ．  ５，４１３，９９９，ＷＯ  ９，９６２，５１３である。
【００４８】
このような組合せにおいては，本発明の化合物及び他の活性薬剤を別々に投与してもよいし同時に投与してもよい。さらに，一つの成分を，他の薬剤の投与より前に，同時に，又は後で投与してもよい。
【００４９】
以下の代表実施例は，本発明の化合物の調製の詳細を説明するために示すものである。これらの実施例は，本発明の範囲を限定することを意図したものではなく，限定するものとして解釈すべきではない。さらに，以下の実施例において説明される化合物は，発明と見なされる化合物の唯一の組を形成するものと考えられるべきではなく，化合物の成分又は部分のあらゆる組合せそのものが一つの組を形成するものである。このことは，本特許文献の中で前述した通りである。当業者は，以下の調製方法において説明される反応条件や合成変換の既知の変形例を用いればこれらの他の化合物を調製できることが容易に理解できるであろう。
【００５０】
化学合成
代表実施例１から１２までの化学スキーム（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｃｈｅｍｅｓ）は以下に示すスキーム１及び２である。
【化３７】
2008528584.tif 000019
【化３８】
2008528584.tif 000020
【００５１】
代表実施例１
メチル４−（１，３−ジベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ａ）
【化３９】
2008528584.tif 000021
ステップ１：５−アセチル−１，３−ジベンジルウラシル（２ａ）の調製
【化４０】
2008528584.tif 000022
５−アセチルウラシル（３．１ｇ，２０ｍｍｏｌ），及び炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍｌ）に加えた懸濁液を２０分間攪拌した。次に臭化ベンジル（６．０ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で８時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で蒸留した。残渣をカラム（ジクロロメタン：メタノール  ４０：１）で精製した。適切な留分を濃縮し，エタノールから結晶化して５．３４ｇの白色固体を得た。収率は７９．８％であった。Ｍｐ．９２−９３℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４９（ｍ，１０Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９４．５，１６０．７，１５１．０，１４８．４，１３６．２，１３４．４，１２９．２，１２９．０，１２８．９，１２８．５，１２８．２，１２７．８，１１２．２，５３．４，４４．９，３０．７．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ３の理論値３３５．１３９６，実測値３３５．１４１２．
【００５２】
ステップ２：メチル４−（１，３−ジベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ａ）の調製
【化４１】
2008528584.tif 000023
ナトリウムｔ−ブトキシド（５７７ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）の攪拌溶液に，室温で，シュウ酸ジメチル（４７２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に加えたものを滴下し，続いて５−アセチル−１，３−ジベンジルウラシル（２ａ）（６６９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に加えたものを滴下した。得られた混合液を室温で４時間攪拌し，ｐＨ=２まで酸性化した。ＴＨＦを蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）内の残渣を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し，カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，２：１）で精製した。適切な留分を濃縮し，エタノールから結晶化して２５４ｍｇの黄色固体を得た。収率は２９．１％であった。Ｍｐ．１５８−１５９℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．０４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４９（ｍ，１０Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８５．７，１６８．８，１６２．４，１５９．７，１５０．５，１４８．５，１３６．０，１３４．０，１２９．４，１２９．１，１２９．０，１２８．５，１２８．３，１２７．９，１０９．０，１０１．６，５３．７，５３．２，４５．０．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ６の理論値４２１．１４００，実測値４２１．１４１８．
【００５３】
代表実施例２
４−（１，３−ジベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（４ａ）
【化４２】
2008528584.tif 000024
メチル４−（１，３−ジベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ａ）（７５７ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍｌ）に加えた溶液を１ＮのＨＣｌ（６０ｍｌ）で４時間環流させた。溶液を蒸発乾燥させた。得られた固体をヘキサン及び酢酸エチル（３：１）から再結晶させ，淡黄色固体６１７ｍｇを得た。収率は８４．２％であった。Ｍｐ．１８６−１８８℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，１０Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８６．１，１６９．０，１６３．２，１５９．９，１５１．１，１５０．２，１３６．５，１３５．８，１２８．７，１２８．４，１２８．０，１２７．８，１２７．６，１２７．３，１０７．７，１００．９，５２．８，４４．２．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ６の理論値４０７．１２４３，実測値４０７．１２４８．
【００５４】
代表実施例３
メチル４−［１，３−ビス（２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｂ）
【化４３】
2008528584.tif 000025
ステップ１：１，３−ビス（２−フルオロベンジル）−５−アセチルウラシル（２ｂ）の調製
【化４４】
2008528584.tif 000026
このステップの表題化合物は，臭化ベンジルを２−フルオロベンジルブロミドに交換したことを除き，実施例１，ステップ１で説明したものと同様な手順で合成した。収率は４３．９％であった。Ｍｐ．１４９−１５０℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ=１．０Ｈｚ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，６Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９４．３，１６１．１（ｄ，Ｊ=２４７．９Ｈｚ），１６０．７（ｄ，Ｊ=２４７．９Ｈｚ），１６０．６，１５０．８，１４８．８（ｄ，Ｊ=２．９Ｈｚ），１３１．３（ｄ，Ｊ=３．４Ｈｚ），１３０．９（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ），１２９．１９（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ），１２９．１７（ｄ，Ｊ=２．９Ｈｚ），１２４．７（ｄ，Ｊ=３．８Ｈｚ），１２４．１（ｄ，Ｊ=３．８Ｈｚ），１２３．１（ｄ，Ｊ=１４．５Ｈｚ），１２１．４（ｄ，Ｊ=１４．５Ｈｚ），１１５．９（ｄ，Ｊ=２１．６Ｈｚ），１１５．５（ｄ，Ｊ=２１．６Ｈｚ），１１２．２，４７．８，３８．８，３０．６．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３の理論値３７１．１２０７，実測値３７１．１２０２．
【００５５】
ステップ２：メチル４−［１，３−ビス（２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｂ）の調製
【化４５】
2008528584.tif 000027
このステップの表題化合物は，５−アセチル−１，３−ジベンジルウラシルを１，３−ビス（２−フルオロベンジル）−５−アセチルウラシルに交換したことを除き，実施例１，ステップ２で説明したものと同様な手順で合成した。表題化合物は，ヘキサンと酢酸エチル（３：１）の混合液から結晶化により，収率２１．１％で得られた。Ｍｐ．１５８−１６０℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．０６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，６Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８５．３，１６９．２，１６２．４，１６１．２（ｄ，Ｊ＝２４７．３Ｈｚ），１６０．７（ｄ，Ｊ＝２４７．９Ｈｚ），１５９．６，１５０．３，１４８．９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１３１．５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１３１．２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１２９．３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２９．２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１２４．８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２４．１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１２２．８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），１２１．２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），１１６．０（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ），１１５．６（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１０８．９，１０１．５，５３．０，４８．２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３８．９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ２Ｏ６の理論値４５７．１２１１，実測値４５７．１２０３．
【００５６】
代表実施例４
４−［１，３−ビス（２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（４ｂ）
【化４６】
2008528584.tif 000028
表題化合物は，メチル４−（１，３−ジベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエートをメチル４−［１，３−ビス（２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｂ）に交換したことを除き，実施例２で説明したものと同様な手順で合成した。表題化合物をヘキサンと酢酸エチル（２：１）の混合液から結晶化し，オフホワイト色固体を得た。収率は５６．５％であった。Ｍｐ．１７８−１７９℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．００（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１４．０２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．４０（ｍ，８Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８５．７，１６９．２，１６３．０，１６０．２（ｄ，Ｊ＝２４６．０Ｈｚ），１５９．８（ｄ，Ｊ＝２４４．６Ｈｚ），１５９．７，１５１．２，１４９．９，１３０．２，１２９．０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２８．４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１２４．５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２４．３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２３．１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１２２．３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），１１５．４（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ），１１５．１（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ），１０７．６，１００．７，４７．８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３８．２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ６の理論値４４３．１０５５，実測値４４３．１０４５．
【００５７】
代表実施例５
メチル４−［１，３−ビス（４−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｃ）
【化４７】
2008528584.tif 000029
ステップ１：１，３−ビス（４−フルオロベンジル）−５−アセチルウラシル（２ｃ）
【化４８】
2008528584.tif 000030
表題化合物は，臭化ベンジルを４−フルオロベンジルブロミドに交換したことを除き，実施例１，ステップ１で説明したものと同様な手順で合成した。収率は５１．８％であった。Ｍｐ．１３４−１３５℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ=９．０，５．５Ｈｚ），７．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ=８．５，５．０Ｈｚ），６．９９−７．０９（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９４．３，１６３．０（ｄ，Ｊ＝２４８．３Ｈｚ），１６２．４（ｄ，Ｊ＝２４６．４Ｈｚ），１６０．６，１５０．９，１４８．２，１３２．１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１３１．１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１３０．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１３０．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１１６．２（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），１１５．３（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），１１２．４，５２．９，４４．２，３０．６．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３の理論値３７１．１２０７，実測値３７１．１２２０．
【００５８】
ステップ２：メチル４−［１，３−ビス（４−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｃ）の調製
【化４９】
2008528584.tif 000031
表題化合物は，５−アセチル−１，３−ジベンジルウラシルを１，３−ビス（４−フルオロベンジル）−５−アセチルウラシルに交換したことを除き，実施例１，ステップ２で説明したものと同様な手順で合成した。表題化合物は，エタノールから再結晶させ，収率２３．５％で得られた。Ｍｐ．１７１−１７３℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．０２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８５．３，１６９．２，１６３．１（ｄ，Ｊ＝２４８．８Ｈｚ），１６２．５（ｄ，Ｊ＝２４６．４Ｈｚ），１６２．４，１５９．６，１５０．５，１４８．２，１３１．８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１３１．２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１３０．３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１２９．９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１１６．４（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１１５．４（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１０９．２，１０１．５，５３．１４，５３．１２，４４．３．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ２Ｏ６の理論値４５７．１２１１，実測値４５７．１１９６．
【００５９】
代表実施例６
４−［１，３−ビス（４−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（４ｃ）
【化５０】
2008528584.tif 000032
表題化合物は，メチル４−（１，３−ジベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエートをメチル４−［１，３−ビス（４−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｃ）に交換したことを除き，実施例２で説明したものと同様な手順で合成した。表題化合物をヘキサンと酢酸エチル（３：１）から結晶化した。収率は４９．７％であった。Ｍｐ．１８６−１８８℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．０７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１４．０２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８５．８，１６９．２，１６３．１，１６１．８（ｄ，Ｊ＝２４４．１Ｈｚ），１６１．３（ｄ，Ｊ＝２４３．２Ｈｚ），１５９．７，１５０．８，１５０．１，１３２．６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１３１．８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１３０．２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２９．９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１１５．４（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１１５．０（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ），１０７．７，１００．７，５２．１，４３．５．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ６の理論値４４３．１０５５，実測値４４３．１０４４．
【００６０】
代表実施例７
メチル４−［１，３−ビス（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｄ）
【化５１】
2008528584.tif 000033
ステップ１：１，３−ビス（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−アセチルウラシル（２ｄ）の調製
【化５２】
2008528584.tif 000034
表題化合物は，臭化ベンジルを４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに交換したことを除き，実施例１，ステップ１で説明したものと同様な手順で合成した。収率は６５．１％であり，無定形固体であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．６６（ｍ，８Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９４．１，１６０．５，１５０．９，１４８．３，１４０．０，１３８．２，１３１．３（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），１３０．２（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），１２９．３，１２８．４，１２６．３（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２５．５（q，J=３．８Ｈｚ），１２４．０（ｑ，Ｊ＝２７２．０Ｈｚ），１２３．７（q，J=２７２．３Ｈｚ），１１２．６，５３．２，４４．５，３０．６．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２２Ｈ１７Ｆ６Ｎ２Ｏ３の理論値４７１．１１４３，実測値４７１．１１４８．
【００６１】
ステップ２：メチル４−［１，３−ビス（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｄ）の調製
【化５３】
2008528584.tif 000035
表題化合物は，５−アセチル−１，３−ジベンジルウラシルを１，３−ビス（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−アセチルウラシルに交換したことを除き，実施例１，ステップ２で説明したものと同様な手順で合成した。表題化合物は，ヘキサン及び酢酸エチル（３：１）とエタノールとの混合液から結晶化させ，収率２０．３％で得られた。Ｍｐ．１８９−１９１℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．９８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．６８（ｍ，８Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８５．０，１６９．５，１６２．３，１５９．５，１５０．４，１４８．３，１３９．７，１３８．０，１３１．４（ｑ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ），１３０．３（ｑ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ），１２９．４，１２８．５，１２６．３（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１２５．５（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１２４．０（ｑ，Ｊ＝２７１．９Ｈｚ），１２３．７（ｑ，Ｊ＝２７２．３Ｈｚ），１０９．４，１０１．５，５３．４，５３．２，４４．６．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２５Ｈ１９Ｆ６Ｎ２Ｏ６の理論値５５７．１１４７，実測値５５７．１１３５．
【００６２】
代表実施例８
４−［１，３−ビス（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（４ｄ）
【化５４】
2008528584.tif 000036
表題化合物は，メチル４−（１，３−ジベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエートをメチル４−［１，３−ビス（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｄ）に交換したことを除き，実施例２で説明したものと同様な手順で合成した。表題化合物をヘキサンと酢酸エチル（３：１）から再結晶させた。収率は６８．２％であった。Ｍｐ．１７６−１７８℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．９８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１４．０２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ=８．０Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８５．８，１６９．３，１６３．１，１５９．９，１５１．３，１５０．２，１４１．２，１４０．５，１２８．４（ｑ，Ｊ＝３１．５Ｈｚ），１２８．３，１２８．２，１２７．９（ｑ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ），１２５．４（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２５．２（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２４．２（ｑ，Ｊ＝２７２．３Ｈｚ），１２４．１（ｑ，Ｊ＝２７１．８Ｈｚ），１０８．０，１００．７，５２．６，４３．９．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２４Ｈ１７Ｆ６Ｎ２Ｏ６の理論値５４３．０９９１，実測値５４３．１００３．
【００６３】
代表実施例９
メチル４−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｅ）
【化５５】
2008528584.tif 000037
ステップ１：５−アセチル−１−ベンジルウラシル（２ｅ）の調製
【化５６】
2008528584.tif 000038
表題化合物は，実施例１，ステップ１で説明したものと同様な手順であるが，臭化ベンジル１．１当量及び炭酸カリウム１．０当量をＤＭＦに加えたものを使用することにより，収率６９．９％で合成した。Ｍｐ．１９６−１９７℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１９３．５，１６１．６，１５１．５，１５０．３，１３６．２，１２８．７，１２７．９，１２７．７，１１１．８，５１．１，３０．３．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｏ３の理論値２４５．０９２６，実測値２４５．０９３２．
【００６４】
ステップ２：メチル４−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｅ）の調製
【化５７】
2008528584.tif 000039
表題化合物は，５−アセチル−１，３−ジベンジルウラシルを５−アセチル−１−ベンジルウラシルに交換したことを除き，実施例１，ステップ２で説明したものと同様な手順で合成した。表題化合物は，エタノールから結晶化させ，収率７７．２％で得られた。Ｍｐ．１９７−１９９℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８５．９，１６７．８，１６２．２，１６１．０，１５２．７，１４９．８，１３５．９，１２８．７，１２７．９，１２７．７，１０７．９，１００．９，５３．０，５１．５．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ６の理論値３３１．０９３０，実測値３３１．０９２８．
【００６５】
代表実施例１０
４−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（４ｅ）
【化５８】
2008528584.tif 000040
表題化合物は，メチル４−（１，３−ジベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエートをメチル４−（ｌ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｅ）に交換し，実施例２で説明したものと同様な手順で合成した。表題化合物をテトラヒドロフランとクロロホルム（２：３）の混合液から結晶化した。収率は７９．７％であった。Ｍｐ．１９５−１９７℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．１０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１３．９７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８６．０，１６９．２，１６３．２，１６１．０，１５２．５，１４９．９，１３６．０，１２８．７，１２７．９，１２７．７，１０８．２，１００．８，５１．５．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｏ６の理論値３１７．０７７４，実測値３１７．０７６９．
【００６６】
代表実施例１１
メチル４−［３−（４−フルオロベンジル）−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｆ）
【化５９】
2008528584.tif 000041
ステップ１：３−（４−フルオロベンジル）−５−アセチル−１−ベンジルウラシル（２ｆ）の調製
【化６０】
2008528584.tif 000042
表題化合物は，５−アセチル−１−ベンジルウラシル（２ｅ）を，４−フルオロベンジルブロミド２当量及び炭酸カリウム２当量をＤＭＦに加えたものでベンジル化することにより，収率９３．７％で合成した。Ｍｐ．１０６−１０８℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９４．３，１６２．４（ｄ，Ｊ＝２４６．４Ｈｚ），１６０．７，１５１．０，１４８．４，１３４．４，１３２．１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１３１．１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２９．２，１２８．９，１２８．２，１１５．３（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１１２．３，５３．４，４４．２，３０．６．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ２Ｏ３の理論値３５３．１３０１，実測値３５３．１３１０．
【００６７】
ステップ２：メチル４−［３−（４−フルオロベンジル）−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｆ）の調製
【化６１】
2008528584.tif 000043
表題化合物は，５−アセチル−１，３−ジベンジルウラシルを３−（４−フルオロベンジル）−５−アセチル−１−ベンジルウラシルに交換し，実施例１，ステップ２で説明したものと同様な手順で合成した。表題化合物は，エタノールから結晶化し，収率３０．５％で得られた。Ｍｐ．１６５−１６７℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．０４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．５２（ｍ，７Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８５．４，１６９．２，１６２．５（ｄ，Ｊ＝２４６．８Ｈｚ），１６２．４，１５９．７，１５０．５，１４８．４，１３４．１，１３１．９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１３１．２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２９．４，１２９．１，１２８．３，１１５．４（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１０９．１，１０１．５，５３．７，５３．１，４４．３．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ２Ｏ６の理論値４３９．１３０５，実測値４３９．１２９４．
【００６８】
代表実施例１２
４−［３−（４−フルオロベンジル）−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（４ｆ）
【化６２】
2008528584.tif 000044
表題化合物は，メチル４−（１，３−ジベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエートをメチル４−［３−（４−フルオロベンジル）−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（３ｆ）に交換し，実施例２で説明したものと同様な手順で合成した。表題化合物をヘキサンと酢酸エチル（２：１）の混合液から結晶化した。収率は６４．０％であった。Ｍｐ．１８８−１９０℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１４．０１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８５．７，１６９．２，１６３．１，１６１．４（ｄ，Ｊ＝２４３．０Ｈｚ），１５９．７，１５０．８，１５０．１，１３５．６，１３２．６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１２９．９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２８．６，１２７．９，１２７．７，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１０７．７，１００．７，５２．７，４３．５．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ２Ｏ６の理論値４２５．１１４９，実測値４２５．１１５６．
【００６９】
代表実施例１３
４−（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−３−エン酸（１１）
関連するスキームは，以下に示すスキーム３である。
【化６３】
2008528584.tif 000045
ステップ１：９−ベンジルアデニン（６）
【化６４】
2008528584.tif 000046
アデニン（５）（５．００ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（ｄｒｙ  ＤＭＦ）（１２０ｍＬ）に加えた懸濁液に，室温でＮａＨ（１．７７ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分間攪拌し，得られた白色懸濁液をさらに３０分間６０℃になるまで温めた。臭化ベンジル（７．５９ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を加え，混合液を６０℃で２４時間攪拌した。反応混合物のＴＬＣにより，２つの生成物の形成が示された。ＤＭＦを減圧下で蒸留し，得られた残渣を水（２０ｍＬ）で処理した。分離された白色固体をろ過し真空下で乾燥した。分離及び精製は，溶出にＣＨＣｌ３：：Ｍｅ０Ｈ（９：１）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで行なった。９−ベンジルアデニン：収率５．５ｇ．（６６％）；ｍｐ２３１−２３２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，：δ５．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．２９−７．３３（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ及びＮＨ２），８．１７（ｓ，１Ｈ，プリンＣ８−Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．７−ベンジルアデニン：収率１．８ｇ．（２１％）．Ｍｐ２５２−２５５℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．２９−７．４８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ，プリンＣ８−Ｈ），８．０−８．１（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），８．６（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．
【００７０】
ステップ２：９−ベンジル−６−ヨードプリン（７）
【化６５】
2008528584.tif 000047
９−ベンジルアデニン（６）（１．００ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた攪拌懸濁液に，ジヨードメタン（ｄｉｉｄｏｍｅｔｈａｎｅ）（５．８２ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）に続けて亜硝酸ｔ−ブチル（２．２４ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を０−５℃（氷浴）で加えた。冷却を持続しながら，溶液を３０分間窒素で浄化した。氷浴を取り除き，反応混合液を窒素の雰囲気下６０−６５℃で５時間加熱した。アセトニトリル及び過剰試薬を蒸留し，得られた残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に再溶解し，飽和含水亜硫酸ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）に続けてブライン溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し，濃縮することにより赤みを帯びた油が得られ，これをシリカゲル上で溶出にＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率：０．５１９ｇ．（３４％）．Ｍｐ１５２−１５３℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．３１−７．３６（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ，プリンＣ８−Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４７．４，１２３．２，１２８．１，１２８．１，１２８．４，１２９．２，１２９．２，１３６．５，１３８．４，１４６．９，１４８．３，１５２．４．
【００７１】
ステップ３：９−ベンジル−６−（α−エトキシビニル）プリン（８）
【化６６】
2008528584.tif 000048
９−ベンジル−６−ヨードプリン（７）（１．００ｇ，２．８ｍｍｏｌ），ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２０８ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及びエトキシビニル（トリブチル）スズ（２．０７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）加えた混合液をＮ２下で１００℃で６時間加熱した。ＴＬＣが反応の完了を示した。ＤＭＦを減圧下で蒸留し，得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し，セリットのパッドを通してろ過した。溶液（ＥｔＯＡｃ）を蒸留し，得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率０．３９３ｇ，（４７％）．Ｍｐ１１４−１１５℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．９９（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．４８（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），６．１６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３０−７．３８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ，プリンＣ８−Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．３，４７．３，６３．７，９４．７，１２７．８，１２７．８，１２８．６，１２９．１，１２９．２，１３０．３，１３５．０，１４４．４，１５２．１，１５２．３，１５２．４，１５５．４．
【００７２】
ステップ４：メチル４−（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−４−エトキシ−２−オキソ−ブタ−３−エノエート（９）
【化６７】
2008528584.tif 000049
９−ベンジル−６−（α−エトキシビニル）プリン（８）（０．２０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６８８ｍＬ，０．７２ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（１０ｍＬ）に加えた０℃の攪拌溶液に，クロロオキソ酢酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｏｘｏａｃｅｔａｔｅ）（１．０４８ｇ，０．７８４ｍＬ，２８．５ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（５ｍＬ）に加えたものを加えた。反応混合液を周辺温度になるようにし，３日間攪拌した後，水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸留し，暗赤色シロップをカラムクロマトグラフィーで精製した。収率１１０ｍｇ，（４２％）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．３６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），６．７２（ｓ，１Ｈ，オレフィンＣＨ），７．３６（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ，プリンＣ８−Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．１，３１．０，４７．５，５２．９，６７．０，９９．６，１２８．０，１２８．０，１２８．８，１２９．３，１２９．３，１３１．３，１３４．７，１４５．５，１５２．０，１５２．６，１６２．４，１６７．４，及び１７９．７．
【００７３】
ステップ５：メチル４−（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エノエート（１０）
【化６８】
2008528584.tif 000050
上記のステップで得られたメチル４−（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−４−エトキシ−２−オキソ−ブタ−３−エノエート（９）（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に加え室温で（ａｔ  ｒｏｏｍ）攪拌し，ＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（０．１２５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を４０℃で５時間攪拌した。クロロホルムを蒸留し，得られた残渣を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で１時間処理し，その後ＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ，ＥｔＯＡｃを蒸留することにより，褐色の残渣が得られ，これをイオン交換クロマトグラフィー（ジエチルアミノセファデックス（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｓｅｐｈａｄｅｘ）アニオン交換樹脂，ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ，（１：１）溶離液）により精製した。収率５．２ｍｇ．Ｍｐ１６６−１６７℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．５４（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），７．３５−７．４１（ｍ，５Ｈ，芳香族化合物），７．９（ｓ，１Ｈ，オレフィンＣＨ），８．３（ｓ，１Ｈ，プリンＣ８−Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４７．７，５３．４，１０１．４，１２８．０，１２８．０，１２８．９，１２９．３，１３１．８，１３４．５，１４７．４，１５２．３，１５４．３，１６２．１，１７２．８，及び１８５．７．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４Ｏ４の理論値３３９．１０９３，実測値３３９．１０８３．
【００７４】
ステップ６：４−（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−３−エン酸（１１）の合成
【化６９】
2008528584.tif 000051
メチル４−（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−３−エノエート（１０）（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えた０℃の攪拌溶液に，１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を加え，反応混合液を０℃で２時間攪拌させた。反応混合液をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し，水層を希ＨＣｌで酸性化し酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブライン溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。粗製固体（ｃｒｕｄｅ  ｓｏｌｉｄ）をジエチルエーテルで粉末化することにより精製し，生成物４ｍｇが得られた。収率２５％．Ｍｐ１５２−１５３℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．２７（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），６．３９（ｓ，１Ｈ，オレフィンＣＨ５），７．２３−７．２９（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ，プリンＣ８−Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ４の理論値３２５，実測値３２５．
【００７５】
代表実施例１４
４−（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（１７）
関連するスキームは，以下に示すスキーム４である。
【化７０】
2008528584.tif 000052
４−（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（１７）
ステップ１：実施例１３のステップ１で説明したもの
ステップ２：９−ベンジルプリン（１２）の合成
【化７１】
2008528584.tif 000053
９−ベンジルアデニン（６）（２２．０ｇ，９７．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）に加えた攪拌懸濁液に，亜硝酸ｔ−ブチル（９．３４ｇ，４７８．５ｍｍｏｌ）を加え，反応混合液を窒素雰囲気下で，６０−６５℃で４時間加熱した。ＴＨＦ及び過剰試薬を蒸留し，得られた残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に再溶解し，ブライン溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し，蒸留することにより，赤みを帯びた油が得られ，これをシリカゲル上で溶出にＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８：２）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率１０．６８ｇ（４２．３％）．Ｍｐ９９−１００℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．４９（ｓ，２Ｈ３ＣＨ２），７．３４−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ，プリンＣ６−Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ，プリンＣ８Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２Ｈ）．
【００７６】
ステップ３：９−ベンジル−８−ブロモ−９Ｈ−プリン（１３）
【化７２】
2008528584.tif 000054
生成物１２（１０．６８ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５００ｍＬ）に加えた攪拌溶液に，Ｎ−ブロモスクシンアミド（４５．２０ｇ，２５３．９ｍｍｏｌ）を加え，反応混合液を窒素雰囲気下で還流温度で５時間攪拌した。反応混合液を分液漏斗に移し，飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し，続けてブライン溶液（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。クロロホルム留分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し，濃縮し，赤みを帯びた油をシリカゲル上で溶出にＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率６．０５ｇ．（４１．２％）．Ｍｐ１１９−１２１℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．３５−７．３９（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ，プリンＣ８−Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．
【００７７】
ステップ４：９−ベンジル−８−（α−エトキシビニル）プリン（１４）
【化７３】
2008528584.tif 000055
９−ベンジル−８−ブロモプリン１３（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２４２ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びエトキシビニル（トリブチル）スズ（１．４９ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に加えた混合液をＮ２下で６５℃で４８時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で蒸留し，得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し，セリットのパッドを通してろ過した。ＥｔＯＡｃを蒸留し，得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率０．５７９ｇ，（５９．７％）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９９（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．６６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．３４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．４８（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），７．３０−７．３８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ，プリンＣ８−Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．２，４７．３，６４．２，９１．８，１２６．８，１２６．８，１２７．７，１２８．６，１２８．６，１３３．１，１３６．４，１４８．２，１５１．２，１５１．９，１５２．８，１５３．０．
【００７８】
ステップ５：メチル４−（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−８−イル）−４−エトキシ−２−オキソ−ブタ−３−エノエート（１５）の合成
【化７４】
2008528584.tif 000056
９−ベンジル−８−（α−エトキシビニル）プリン（１４）（０．５７９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．０８ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（１５ｍＬ）に加えた０℃の攪拌溶液に，クロロオキソ酢酸メチル（３．０３ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（１０ｍＬ）に加えたものを加えた。反応混合液を１５時間冷蔵庫内に置いた後，水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し，有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。クロロホルムを除去することにより暗赤色シロップが得られ，これをカラムクロマトグラフィーで精製した。収率０．５３８ｇ（７７％）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．９３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ=６．５Ｈｚ），５．３５（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），６．４５（ｓ，１Ｈ，オレフィンＣＨ），７．１２−７．２２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ，プリンＣ６−Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．７，４６．８，５３．２，６７．２，１０２．２，１２７．８，１２８．３，１２８．７，１３０．９，１３３．０，１３５．２，１４９．１，１４９．４，１５２．１，１５３．５，１６２．１，１８０．３．
【００７９】
ステップ６：メチル４−（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−３−エノエート（１６）
【化７５】
2008528584.tif 000057
上記のステップで得られたメチル−４−（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−６−イル）−４−エトキシ−２−オキソ−ブタ−３−エノエート（１５）（２１０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を，室温でＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に加えて攪拌し，ＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（０．２６２ｇ，０．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を４０℃で６時間攪拌し，濃縮し，得られた残渣を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で５分間処理し，ＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し，濃縮することにより黄色がかった残渣が得られ，これをイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。収率９０ｍｇ．（４６％）．Ｍｐ１３７−１３８℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），６．０３（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），，７．２９−７．４１（ｍ，５Ｈ，芳香族化合物），７．６８（ｓ，１Ｈ，オレフィンＣＨ），９．２１（ｓ，１Ｈ，プリンＣ６−Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４７．６，５３．５，１０２．２，１２８．０，１２８．０，１２８．１，１２８．３，１２８．８，１３２．８，１３５．９，１４６．８，１５１．６，１５２．５，１５５．３，１６１．９，及び１８６．２．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４Ｏ４の理論値３３９．１０９３，実測値３３９．１０９９．
【００８０】
ステップ７：４−（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−３−エン酸（１７）の合成
【化７６】
2008528584.tif 000058
メチル４−（９−ベンジル−９Ｈ−プリン−８−イル）−４−エトキシ−２−オキソ−ブタ−３−エノエート（１６）（０．０２０ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に加えた０℃の攪拌溶液に，１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）溶液を加え，反応混合液を０℃で３０分間攪拌させた後，常温で３０分間攪拌させた。反応混合液を１ＮのＨＣｌで中和し，沈殿固形物をろ過乾燥し，クロロホルムで粉末化して黄色固体を得た。収率：１４ｍｇ（７３％）．Ｍｐ１６２−１６３℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．９０（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），７．２６−７．３７（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ及びオレフィンＨ），９．１６（ｓ，１Ｈ，プリンＣ６−Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４７．６，１０１．５，１２４．７，１２６．６，１２７．５，１２７．５，１２７．５，１２８．８，１２８．９，１２８．９，１３７．１，１３７．５，１５３．０，１５５．２，１６３．９，１９２．９．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ４の理論値３２５．０９３６，実測値３２５．０９２４．
【００８１】
代表実施例１５
４−（１，９−ベンジル−６，９−ジヒドロ−６−オキソ−ｌＨ−プリン−８−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ブタ−３−エン酸（２４）
関連するスキームは，以下に示すスキーム５である。
【化７７】
2008528584.tif 000059
ステップ１：実施例１３のステップ１で説明したもの
ステップ２：９−ベンジル−８−ブロモアデニン（１８）の合成
【化７８】
2008528584.tif 000060
９−ベンジルプリン（６）（１５．０ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７５０ｍＬ）に加えた攪拌溶液に，Ｎ−ブロモスクシンイミド（５９．２６ｇ，３３２．９ｍｍｏｌ）を加え，反応混合液を窒素雰囲気下で還流温度で３時間攪拌した。反応混合液を分液漏斗に移し，飽和含水亜硫酸ナトリウム（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し，続けてブライン溶液（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。クロロホルム留分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し，濃縮し，赤みを帯びた油が得られた。これをシリカゲル上で溶出にＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率９．７２ｇ．（４８％）．Ｍｐ１９９−２０１℃  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．３９（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），７．２９−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．
【００８２】
ステップ３：９−ベンジル−６，９−ジヒドロ−６−オキソ−８−ブロモプリン（１９）
【化７９】
2008528584.tif 000061
９−ベンジル−８−ブロモアデニン（１８）（２．６０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加えた攪拌懸濁液に，亜硝酸ｔ−ブチル（４．３１ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を加え，反応混合液を窒素雰囲気下で６０−６５℃で３時間加熱した。ＤＭＦ及び過剰試薬を減圧下で蒸留し，得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で粉末化した。分離した黄色固体をろ過し，真空下で乾燥した。収率１．４１ｇ（５４％）Ｍｐ１８２−１８４℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．３９（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），７．２１−７．４２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ），１２．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【００８３】
ステップ４：１，９−ジベンジル−６，９−ジヒドロ−６−オキソ−８−ブロモプリン（２０）
【化８０】
2008528584.tif 000062
９−ベンジル−６，９−ジヒドロ−６−オキソ−８−ブロモプリン（１９）（１．２０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に加えた懸濁液に，ＮａＨ（０．１１３ｇ４．６ｍｍｏｌ）を加え，続けて臭化ベンジル（０．８０７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１５時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し，得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し，ブライン溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し，濃縮し，黄色シロップを得た。これを，シリカゲル上で（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，４：６）カラムクロマトグラフィーにより精製した。収率，１．２０ｇ（８０％）．Ｍｐ１６１−１６２℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２７（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），５．３４（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ），７．２８−７．３７（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４７．８，４９．３，１２４．８，１２６．０，１２７．７，１２７．７，１２８．３，１２８．３，１２８．４，１２８．９，１２８．９，１２９．１，１３４．７，１３５．８，１４７．４，１４９．０，１５５．５，１８４．１．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ］  Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏの理論値３９７．０４８７，実測値３９７．０４９７．
【００８４】
ステップ５：１，９−ジベンジル−６，９−ジヒドロ−６−オキソ−８−（α−エトキシビニル）プリン（２１）の合成
【化８１】
2008528584.tif 000063
１，９−ジベンジル−６，９−ジヒドロ−６−オキソ−８−ブロモプリン（２０）（１．２０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２１３ｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びエトキシビニル−（トリブチル）スズ（２．１９ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）を，乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に加えた混合液をＮ２下で，７０℃で２２時間加熱した。ＤＭＦを蒸留し，得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し，セリットのパッドを通してろ過した。溶媒を蒸留し，残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，６：４）により精製した。収率０．９８９ｇ（８８％）．Ｍｐ１６７−１６８℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），５．３２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２Ｊ＝３Ｈｚ），５．６０（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），７．１０−７．３７（ｍ，１ＯＨ，Ａｒ−Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４．１，４７．８，４９．１，６３．８，９０．２，１２３．５，１２６．６，１２６．６，１２７．５，１２７．５，１２８．２，１２８．７，１２８．７，１２８．９，１２９．１，１２９．１，１３６．２，１３６．７，１４６．２，１４６．９，１４８．９，１５１．９，及び１５６．６．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ２の理論値３８７．１８２１，実測値３８７．１８１５．
【００８５】
ステップ６：メチル４−（１，９−ベンジル−６，９−ジヒドロ−６−オキソ−ｌＨ−プリン−８−イル）−４−エトキシ−２−オキソ−ブタ−３−エノエート（２２）
【化８２】
2008528584.tif 000064
１，９−ジベンジル−６，９−ジヒドロ−６−オキソ−８−（エトキシビニル）プリン（２１）（０．６２０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．６１ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（３０ｍＬ）に加えた０℃の攪拌溶液に，クロロオキソ酢酸メチル（１．７７ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（１０ｍＬ）に加えたものを加え，反応混合液を４８時間冷蔵庫内に置いた。反応混合液を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。クロロホルムを蒸留することにより黄色シロップが得られ，これから生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，４：６）により分離した。収率０．５８４ｇ（７７％）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１９（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），５．２３（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），６．２５（ｓ，１Ｈ，オレフィンＣＨ），７．０９−７．６２（ｍ，１ＯＨ，Ａｒ−Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ，プリン，Ｃ２−Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．７，４７．３，４９．２，５２．８，６６．６，１０２．６，１２３．７，１２７．４，１２７．４，１２８．０，１２８．０，１２８．２，１２８．３，１３２．１，１３２．２，１３５．４，１３６．０，１４３．８，１４７．９，１４８．６，１５６．３，１６２．０，１６２．７，１８１．３．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ５の理論値４７３．１８２４，実測値４７３．１８１０．
【００８６】
ステップ７：
メチル４−（１，９−ベンジル−６，９−ジヒドロ−６−オキソ−ｌＨ−プリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−３−エノエート（２３）
【化８３】
2008528584.tif 000065
メチル４−（１，９−ベンジル−６−９−ジヒドロ−６−オキソ−ｌＨ−プリン−８−イル）−４−エトキシ−２−オキソ−ブタ−３−エノエート（２２）（０．５８４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃ１２（１５０ｍＬ）に加えたものを，ＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（０．５６７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）で処理し，反応混合液を４０℃で３時間攪拌した。溶媒を除去し，得られた残渣を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で５分間処理し，ＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去することにより黄色がかった残渣が得られ，これをイオン交換クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ，１：１）により精製した。収率０．５０２ｇ．（９１％）．Ｍｐ１７８−１７９℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．２１（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），５．７７（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），７．１９−７．３０（ｍ，１ＯＨ，Ａｒ−Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ，オレフィンＣＨ），８．０７（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４８．１，４９．５，５３．２，１０２．５，１１９．３，１２４．８，１２７．９，１２７．９，１２８．２，１２８．２，１２８．４，１２８．７，１２８．７，１２８．８，１２９．２，１２９．２，１３５．５，１３５．９，１４３．１，１４９．４，１５０．０，１５６．７，１６２．２，１６２．２，１８４．１，１８５．９．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+Ｃ２４Ｈ２１Ｎ４Ｏ５の理論値４４５．１５１１，実測値４４５．１５２０．
【００８７】
ステップ８：４−（１，９−ベンジル−６，９−ジヒドロ−６−オキソ−ｌＨ−プリン−８−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ブタ−３−エン酸（２４）の合成
【化８４】
2008528584.tif 000066
４−（１，９−ベンジル−６−９−ジヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−８−イル）−２−エトキシ−４−オキソ−ブタ−３−エン酸メチルエステル（２３）（０．１１０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅｏＨ（１０ｍＬ）に加えた０℃の攪拌溶液に，１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌させた後，室温で１時間攪拌させた。これに続き，１ＮのＨＣｌで中和し，分離した固形物をろ過し乾燥し，ジエチルエーテルで粉末化することにより黄色固体を得た。収率９１ｍｇ（８６％）．Ｍｐ１６７℃（分解）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２７（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），５．８０（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２），７．２５（ｓ，１Ｈ，オレフィンＣＨ），７．２７−７．３７（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ，プリンＣ２−Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４７．９，４９．４，１０１．４，１２３．９，１２７．６，１２７．６，１２８．２，１２８．２，１２８．７，１２８．９，１２９．１，１３７．２，１３７．２，１５０．４，１５１．６，１５６．５，１６３．９，１７６．０，１７９．５．ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｃ２３Ｈ１９Ｎ４Ｏ５の理論値４３１．１３５５，実測値４３１．１３７３．
【産業上の利用可能性】
【００８８】
これらの化合物は，ＨＩＶ感染の予防または治療及びＡＩＤＳ及びＡＲＣの治療を，化合物として，又は薬学的に許容されるその塩として，薬学的に許容される担体と共に，単独で，又は抗ウイルス剤，免疫賦活剤，抗生物質，ワクチン，及びその他の治療薬と併用で使用される。
【国際調査報告】
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