(57)【要約】  本発明は、ノナデプシペプチドおよびそれらの製造方法、並びに疾患、特に細菌感染疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008517005.tif 000035
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールを表し
｛ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員ないし７員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニルおよび５員ないし７員の複素環からなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）｝
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５員ないし７員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、５員ないし７員の複素環カルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、５員または６員のヘテロアリールカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルを表し
｛ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、そして、
アルキルカルボニルは、置換基アミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノにより置換されており、そして、
アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員ないし１０員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される０個、１個または２個の置換基によりさらに置換されていてもよい
（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルを表し、
そして、
Ｒ５は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表すか、
または、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝
Ｒ７は、水素を表すか、
または、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表すか
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ５およびＲ６は同一であり、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ７は、水素を表す、
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、２−メチルプロプ−１−イル、２,２−ジメチルプロプ−１−イル、２−ピリジルメチルまたは３−ピリジルメチルを表し
｛ここで、２−ピリジルメチルまたは３−ピリジルメチルは、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ２が水素を表し、
Ｒ３が、１−アミノ−３−メチルブト−１−イルカルボニル、１−アミノ−３,３−ジメチルブト−１−イルカルボニルまたは１−アミノ−２−トリメチルシリルエト−１−イルカルボニルを表し、
Ｒ４が水素を表し、
そして、
Ｒ５が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ６が水素を表し、
Ｒ７が水素を表すか、
または、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ７が水素を表すか、
または、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が水素を表し、
Ｒ７が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表すか
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ５およびＲ６が同一であり、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝
Ｒ７が水素を表す、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルを表し、
Ｒ２が水素を表し、
Ｒ３が１−アミノ−３−メチルブト−１−イルカルボニルを表し、
Ｒ４が水素を表し、
そして、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ７が水素を表すか、
または、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が水素を表し、
Ｒ７が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表す
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
ことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルを表し、
Ｒ２が水素を表し、
Ｒ３が１−アミノ−３−メチルブト−１−イルカルボニルを表し、
Ｒ４が水素を表し、
そして、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルまたはピリジルカルボニルを表し
｛ここで、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルおよびピリジルカルボニルは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニルおよび２−オキソピペリジニルからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ７が水素を表すか、
または、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が水素を表し、
Ｒ７が、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルまたはピリジルカルボニルを表す
｛ここで、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルおよびピリジルカルボニルは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニルおよび２−オキソピペリジニルからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
ことを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
【化２】
2008517005.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、１ないし１０当量のアリール−またはヘテロアリールカルボニルクロリド、アリールまたはヘテロアリールイソシアネート、アリール−またはヘテロアリールチオカルボニルクロリド、アリールまたはヘテロアリールイソチオシアネートまたはアリールスルホニルイソシアネート（ここで、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、請求項１に記載の意味を有するラジカルＲ５、Ｒ６およびＲ７中のアリールおよびヘテロアリールラジカルに相当する）と反応させ、その後、得られる式（Ｉ）の化合物の混合物を、クロマトグラフィーにより式（Ｉ）の個々の化合物に分離することを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
細菌感染の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
細菌感染の処置および／または予防用の請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
抗菌的に有効な量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項９に記載の医薬、または請求項７または請求項８により得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における細菌感染の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノナデプシペプチド（nonadepsipeptide）およびそれらの製造方法、並びに疾患、特に細菌感染疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌の細胞壁は、数々の酵素により合成され（細胞壁生合成）、微生物の生存および生殖に必須である。この巨大分子の構造およびその合成に関与するタンパク質は、細菌類内で高度に保存されている。その本質的な性質および均一性の理由で、細胞壁生合成は新規抗生物質の理想的な攻撃点である（D.W.Green, The bacterial cell wall as a source of antibacterial targets, Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6, 1-19)。
【０００３】
バンコマイシンおよびペニシリン類は、細菌の細胞壁生合成の阻害剤であり、この作用原理による抗菌力の成功例である。それらは、細菌感染、特にグラム陽性病原体による感染の処置のために、数十年間臨床的に用いられてきた。例えばメチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌（F. Baquero, Gram-positive resistance: challenge for the development of new antibiotics, J. Antimicrob. Chemother., 1997, 39, Suppl A: 1-6; A.P. Johnson, D.M. Livermore, G.S. Tillotson, Antimicrobial susceptibility of Gram-positive bacteria: what's current, what's anticipated ?, J. Hosp. Infect., 2001, (49), Suppl A: 3 11）および最近初めてのバンコマイシン耐性ブドウ球菌（B. Goldrick, First reported case of VRSA in the United States, Am. J. Nurs., 2002, 102, 17）などの耐性微生物の発生が増えているので、これらの物質はそれらの治療効力を次第に失いつつある。
【０００４】
本発明は、既知のクラスの抗生物質と交差耐性のない、新規のクラスの細胞壁生合成阻害剤に関する。
【０００５】
天然産物のリソバクチン（lysobactin）およびいくつかの誘導体は、抗菌活性を有するとＵＳ４,７５４,０１８に記載されている。リソバクチンの単離および抗菌活性は、ＥＰ−Ａ−１９６０４２およびＪＰ０１１３２６００にも記載されている。ＷＯ０４／０９９２３９は、抗菌活性を有するリソバクチンの誘導体を記載している。
【０００６】
リソバクチンおよびカタノシン（katanosin）Ａの抗菌活性は、O'Sullivan, J. et al., J. Antibiot. 1988, 41, 1740 - 1744, Bonner, D. P. et al., J. Antibiot. 1988, 41, 1745 - 1751, Shoji, J. et al., J. Antibiot. 1988, 41, 713 - 718 and Tymiak, A. A. et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 1149 - 1157 にさらに記載されている。
【０００７】
本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物の細菌性疾患の処置用の、同等か、または改良された抗菌活性、より良好な溶解性およびより良好な耐性、例えば低い腎毒性を有する、代替的化合物を提供することである。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式
【化１】
2008517005.tif 000002
【０００９】
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールを表し
｛ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員ないし７員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニルおよび５員ないし７員の複素環からなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）｝
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
【００１０】
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５員ないし７員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、５員ないし７員の複素環カルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、５員または６員のヘテロアリールカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルを表し
｛ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、そして、
アルキルカルボニルは、置換基アミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノにより置換されており、そして、
アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員ないし１０員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される０個、１個または２個の置換基によりさらに置換されていてもよい
（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルを表し、
【００１１】
そして、
Ｒ５は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表すか、
【００１２】
または、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝
Ｒ７は、水素を表すか、
【００１３】
または、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表すか
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
【００１４】
または、
Ｒ５およびＲ６は同一であり、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ７は、水素を表す、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【００１５】
本発明の化合物は、後述する式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物、塩の溶媒和物およびプロドラッグ、後述する、式（Ｉ）に包含される式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物、塩の溶媒和物およびプロドラッグ、並びに、例示的実施態様として後述する、式（Ｉ）に包含される化合物およびそれらの塩、溶媒和物、塩の溶媒和物およびプロドラッグ（後述する、式（Ｉ）に含まれる化合物が既に塩、溶媒和物、塩の溶媒和物およびプロドラッグでない場合に）である。
【００１６】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体で存在し得る（エナンチオマー、ジアステレオマー）。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な成分を既知のやり方で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で生じ得るならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１７】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１８】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１９】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００２０】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００２１】
本発明の目的上、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルコキシカルボニルアミノ中の「アルコ（alk）」および「アルキル」は、通常１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２,２−ジメチルプロプ−１−イル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００２２】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００２３】
アルキルチオは、例えば、そして好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオを表す。
【００２４】
アルケニルは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。２個ないし４個、特に好ましくは２個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イル、ｎ−ブト−２−エン−１−イル、２−メチルプロプ−１−エン−１−イルおよび２−メチルプロプ−２−エン−１−イル。
【００２５】
アルキルアミノは、１個または２個の（相互に独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−アミノは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルまたはアルキル置換基毎に１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００２６】
アリールアミノは、アミノ基を介して結合しており、さらなる置換基がアミノ基に結合していることもあるアリール置換基、例えば、アリールまたはアルキル、例えば、そして好ましくは、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、フェニルメチルアミノまたはジフェニルアミノを表す。
【００２７】
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルおよびｎ−ヘキシルカルボニルを表す。
【００２８】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００２９】
アルコキシカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノを表す。
【００３０】
シクロアルキルカルボニルは、カルボニル基を介して結合しているシクロアルキル置換基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルを表す。
【００３１】
複素環カルボニルは、カルボニル基を介して結合している複素環置換基、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピロリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよびペルヒドロアゼピニルカルボニルを表す。
【００３２】
アリールカルボニルは、カルボニル基を介して結合しているアリール置換基、例えば、そして好ましくは、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニルおよびフェナントレニルカルボニルを表す。
【００３３】
ヘテロアリールカルボニルは、カルボニル基を介して結合しているヘテロアリール置換基、例えば、そして好ましくは、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、キノリニルカルボニルおよびイソキノリニルカルボニルを表す。
【００３４】
アルキルカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノおよびｎ−ヘキシルカルボニルアミノを表す。
【００３５】
アリールカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノおよびフェナントレニルカルボニルアミノを表す。
【００３６】
アリールカルボニルオキシは、例えば、そして好ましくは、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシおよびフェナントレニルカルボニルオキシを表す。
【００３７】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個の（相互に独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルまたはアルキル置換基毎に１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
【００３８】
アルキルアミノスルホニルは、１個または２個の（相互に独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノスルホニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ−スルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニルを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニルラジカルまたはアルキル置換基毎に１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニルラジカルを表す。
【００３９】
アリールアミノカルボニルは、アミノカルボニル基を介して結合しており、例えばアリールまたはアルキルなどのさらなる置換基がアミノカルボニル基に結合していることもあるアリール置換基、例えば、そして好ましくは、フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、フェニルメチルアミノカルボニルまたはジフェニルアミノカルボニルを表す。
【００４０】
アリールアミノチオカルボニルは、アミノチオカルボニル基を介して結合しており、例えばアリールまたはアルキルなどのさらなる置換基がアミノチオカルボニル基に結合していることもあるアリール置換基、例えば、そして好ましくは、フェニルアミノチオカルボニル、ナフチルアミノチオカルボニル、フェニルメチルアミノチオカルボニルまたはジフェニルアミノチオカルボニルを表す。
【００４１】
アリールチオカルボニルは、例えば、そして好ましくは、フェニルチオカルボニル、ナフチルチオカルボニルおよびフェナントレニルチオカルボニルを表す。
【００４２】
アリールスルホニルアミノカルボニルは、例えば、そして好ましくは、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ナフチルスルホニルアミノカルボニルおよびフェナントレニルスルホニルアミノカルボニルを表す。
【００４３】
ヘテロアリールアミノカルボニルは、アミノカルボニル基を介して結合しており、例えばアリールまたはアルキルなどのさらなる置換基がアミノカルボニル基に結合していることもあるヘテロアリール置換基、例えば、そして好ましくは、チエニルアミノカルボニル、フリルアミノカルボニル、ピロリルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、オキサゾリルアミノカルボニル、イミダゾリルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、ピリミジルアミノカルボニル、ピリダジニルアミノカルボニル、インドリルアミノカルボニル、インダゾリルアミノカルボニル、ベンゾフラニルアミノカルボニル、ベンゾチオフェニルアミノカルボニル、キノリニルアミノカルボニル、イソキノリニルアミノカルボニル、フリルメチルアミノカルボニルおよびピリジルメチルアミノカルボニルを表す。
【００４４】
ヘテロアリールアミノチオカルボニルは、アミノチオカルボニル基を介して結合しており、例えばアリールまたはアルキルなどのさらなる置換基がアミノチオカルボニル基に結合していることもあるヘテロアリール置換基、例えば、そして好ましくは、チエニルアミノチオカルボニル、フリルアミノチオカルボニル、ピロリルアミノチオカルボニル、チアゾリルアミノチオカルボニル、オキサゾリルアミノチオカルボニル、イミダゾリルアミノチオカルボニル、ピリジルアミノチオカルボニル、ピリミジルアミノチオカルボニル、ピリダジニルアミノチオカルボニル、インドリルアミノチオカルボニル、インダゾリルアミノチオカルボニル、ベンゾフラニルアミノチオカルボニル、ベンゾチオフェニルアミノチオカルボニル、キノリニルアミノチオカルボニル、イソキノリニルアミノチオカルボニル、フリルメチルアミノチオカルボニルおよびピリジルメチルアミノチオカルボニルを表す。
【００４５】
ヘテロアリールチオカルボニルは、チオカルボニル基を介して結合しているヘテロアリール置換基、例えば、そして好ましくは、チエニルチオカルボニル、フリルチオカルボニル、ピロリルチオカルボニル、チアゾリルチオカルボニル、オキサゾリルチオカルボニル、イミダゾリルチオカルボニル、ピリジルチオカルボニル、ピリミジルチオカルボニル、ピリダジニルチオカルボニル、インドリルチオカルボニル、インダゾリルチオカルボニル、ベンゾフラニルチオカルボニル、ベンゾチオフェニルチオカルボニル、キノリニルチオカルボニルおよびイソキノリニルチオカルボニルを表す。
【００４６】
シクロアルキルは、通常３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表す。
【００４７】
アリールは、通常６個ないし１４個の炭素原子を有する、単環式ないし三環式、芳香族性、炭素環式のラジカル；例えば、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。
【００４８】
複素環は、通常５個ないし７個の環原子、および、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の複素環ラジカルを表す。複素環ラジカルは、飽和または部分不飽和であり得る。Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし７員の単環式飽和複素環ラジカル、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、チオモルホリン−４−イルおよびペルヒドロアゼピニルが好ましい。
【００４９】
ヘテロアリールは、通常５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環原子およびＳ、ＯおよびＮの系列から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する芳香族性の単環式または二環式ラジカル、例えば、そして好ましくは、チエン−２−イル、チエン−３−イル、フル−２−イル、フル−３−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリミド−５−イル、ピラジン−２−イル、ピラジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルおよびイソキノリニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００５０】
好ましい化合物は、式中、
Ｒ１が、２−メチルプロプ−１−イル、２,２−ジメチルプロプ−１−イル、２−ピリジルメチルまたは３−ピリジルメチルを表し
｛ここで、２−ピリジルメチルまたは３−ピリジルメチルは、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ２が水素を表し、
Ｒ３が、１−アミノ−３−メチルブト−１−イルカルボニル、１−アミノ−３,３−ジメチルブト−１−イルカルボニルまたは１−アミノ−２−トリメチルシリルエト−１−イルカルボニルを表し、
Ｒ４が水素を表し、
【００５１】
そして、
Ｒ５が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ６が水素を表し、
Ｒ７が水素を表すか、
【００５２】
または、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ７が水素を表すか、
【００５３】
または、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が水素を表し、
Ｒ７が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表すか
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
【００５４】
または、
Ｒ５およびＲ６が同一であり、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝
Ｒ７が水素を表す、
式（Ｉ）のもの、およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００５５】
好ましい化合物は、また、式中、
Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルを表し、
Ｒ２が水素を表し、
Ｒ３が１−アミノ−３−メチルブト−１−イルカルボニルを表し、
Ｒ４が水素を表し、
そして、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表し
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ７が水素を表すか、
【００５６】
または、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が水素を表し、
Ｒ７が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノチオカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールチオカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールカルボニル、５員ないし１０員のヘテロアリールアミノチオカルボニルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールチオカルボニルを表す
｛ここで、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルおよびヘテロアリールチオカルボニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−スルホニル、オキソ置換されていることもある５員ないし７員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）のもの、およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００５７】
好ましい化合物は、また、式中、
Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルを表し、
Ｒ２が水素を表し、
Ｒ３が１−アミノ−３−メチルブト−１−イルカルボニルを表し、
Ｒ４が水素を表し、
そして、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルまたはピリジルカルボニルを表し
｛ここで、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルおよびピリジルカルボニルは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニルおよび２−オキソピペリジニルからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ７が水素を表すか、
または、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が水素を表し、
Ｒ７が、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルまたはピリジルカルボニルを表す
｛ここで、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルおよびピリジルカルボニルは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニルおよび２−オキソピペリジニルからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）のもの、およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００５８】
好ましい化合物は、また、式中、Ｒ１が２−メチルプロプ−１−イルを表し、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３が１−アミノ−３−メチルブト−１−イルカルボニルを表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が上記の意味を有する、式（Ｉ）のものである。
【００５９】
好ましい化合物は、また、式中、Ｒ３中のアミノ酸に由来する立体中心がＤ配置である式（Ｉ）のものである。
【００６０】
好ましい化合物は、また、式中、Ｒ６およびＲ７が水素を表し、Ｒ５がフェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルまたはピリジルカルボニルを表し｛ここで、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルおよびピリジルカルボニルは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニルおよび２−オキソピペリジニルからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の意味を有する、式（Ｉ）のものである。
【００６１】
好ましい化合物は、また、式中、Ｒ５およびＲ７が水素を表し、Ｒ６が、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルまたはピリジルカルボニルを表し｛ここで、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルおよびピリジルカルボニルは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニルおよび２−オキソピペリジニルからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の意味を有する、式（Ｉ）のものである。
【００６２】
好ましい化合物は、また、Ｒ５およびＲ６が水素を表し、Ｒ７が、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルまたはピリジルカルボニルを表し｛ここで、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルアミノカルボニルおよびピリジルカルボニルは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニルおよび２−オキソピペリジニルからなる群から相互に独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい｝、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の意味を有する、式（Ｉ）のものである。
【００６３】
ラジカルの各々の組合せおよび好ましい組合せで詳細に示したラジカルの定義は、また、任意に、示したラジカルの個々の組合せから独立して、異なる組合せのラジカルの定義により置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せもことさら特に好ましい。
【００６４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法では、式
【化２】
2008517005.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、１ないし１０当量、好ましくは２ないし５当量のアリール−またはヘテロアリールカルボニルクロリド、アリールまたはヘテロアリールイソシアネート、アリール−またはヘテロアリールチオカルボニルクロリド、アリールまたはヘテロアリールイソチオシアネートまたはアリールスルホニルイソシアネート（ここで、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、上記の意味を有するラジカルＲ５、Ｒ６およびＲ７中のアリールおよびヘテロアリールラジカルに相当する）と反応させ、
その後、得られる式（Ｉ）の化合物の混合物を、クロマトグラフィーにより式（Ｉ）の個々の化合物に分離する。
【００６５】
ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４中の遊離アミノ基は、当業者に知られている方法により、例えばＢｏｃ保護基を使用して、反応前に保護され、それは反応後、クロマトグラフィーの前に再度除去される。
【００６６】
アリール−およびヘテロアリールカルボニルクロリド、アリールおよびヘテロアリールイソシアネート、アリール−およびヘテロアリールチオカルボニルクロリド、アリールおよびヘテロアリールイソチオシアネートおよびアリールスルホニルイソシアネートを用いる反応は、一般に、不活性溶媒中、場合により塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で実施する。
【００６７】
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたは示した溶媒の混合物である。好ましい不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドである。
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである；ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００６８】
塩として存在する式（Ｉ）の化合物は、例えば塩酸またはメタンスルホン酸との反応により、異なる対イオンを有する塩に変換できる。
【００６９】
アリール−およびヘテロアリールカルボニルクロリド、アリールおよびヘテロアリールイソシアネート、アリール−およびヘテロアリールチオカルボニルクロリド、アリールおよびヘテロアリールイソチオシアネートおよびアリールスルホニルイソシアネートは、既知であるか、または既知方法と同様に製造できる。
【００７０】
式（ＩＩ）の化合物は、既知であるか、または、式
【化３】
2008517005.tif 000004
の化合物を、式
【化４】
2008517005.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、そして、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは臭素、塩素またはフッ素、またはヒドロキシを表す）
の化合物と反応させることにより、製造できる。
【００７１】
Ｘ１がハロゲンであるならば、この反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下に行う。
【００７２】
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドである。好ましい不活性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである；ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００７３】
Ｘ１がヒドロキシであるならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、脱水試薬の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下に行う。
【００７４】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロ炭化水素、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの炭化水素である。これらの溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００７５】
ここで適する脱水試薬は、例えばカルボジイミド類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳカルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェート、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、または、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらの塩基との混合物である。
【００７６】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または炭酸水素塩、またはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
【００７７】
好ましくは、縮合は、ＨＡＴＵを使用して、またはＨＯＢｔの存在下でＥＤＣを使用して実施する。
【００７８】
式（ＩＶ）の化合物は、場合により保護基を有し、これらの場合では、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物との反応に続いて、例えば当業者に知られている方法に従いトリフルオロ酢酸を使用して保護基を除去するようにする。
【００７９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、リソバクチン（実施例１Ａ）から二重のエドマン分解により合成できる。
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、既知方法により対応する出発物質から合成できる。
【００８０】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる。
合成スキーム：
【化５】
2008517005.tif 000006
【００８１】
本発明の化合物は、予測し得なかった価値ある薬理活性スペクトルを示す。それらは、抗菌活性を示す。
従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
【００８２】
本発明の化合物は、リソバクチンと比較して低い腎毒性により卓越している。
本発明の化合物は、リソバクチンと比較して良好な溶解性により卓越している。
記載したノナデプシペプチドは、細菌の細胞壁生合成の阻害剤として作用する。
【００８３】
本発明の製剤は、細菌および細菌様微生物に対して特に有効である。それらは、従って、これらの病原体に起因するヒトの医学および獣医学における局所および全身の感染の予防および化学療法に特に適する。
【００８４】
原則として、本発明の製剤は、細菌細胞壁（ムレイン小嚢（Murein sacculus））または対応する酵素系を有する全ての細菌および細菌様微生物に対して、例えば以下の病原体または以下の病原体の混合物に使用できる：
【００８５】
グラム陰性球菌（淋菌）並びにグラム陰性桿菌、例えば腸内細菌科、例えば大腸菌、インフルエンザ菌、シュードモナス属、クレブシエラ属、シトロバクター属（Ｃ.フロインデイ、Ｃ.ジベルニス（divernis））、サルモネラ属および赤痢菌属；さらに、エンテロバクター属（Ｅ.アエロゲネス、Ｅ.アグロメランス（agglomerans））、ハフニア属、セラチア属（Ｓ.マルセセンス）、プロビデンシア属、エルシニア属、並びにアシネトバクター属、ブランハメラ属およびクラミジア属。さらに、抗菌スペクトルには、厳密に嫌気性の細菌、例えば、バクテロイデス・フラジリス、ペプトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属およびクロストリジウム属の代表例；さらに、ミコバクテリア、例えば結核菌が含まれる。本発明の化合物は、グラム陽性球菌、例えばブドウ球菌（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、Ｓ.ヘモリティクス（haemolyticus）、Ｓ.カルノサス（carnosus））、腸球菌（フェカリス菌、Ｅ.フェシウム）および連鎖球菌（Ｓ.アガラクチア、肺炎連鎖球菌、化膿性連鎖球菌）に対して、特に明白な効果を示す。
【００８６】
上記の病原体のリストは、例示としてのみ解釈されるべきであり、決して限定的に解釈すべきではない。上述の病原体または混合感染に起因すると言える、そして本発明の製剤により予防、改善または治癒できる疾患は、例えば以下のものである：
【００８７】
ヒトの感染性疾患、例えば、無併発性または併発性尿路感染、無併発性皮膚および表在性感染、併発性皮膚および軟部組織感染、病院または通院で獲得される肺炎、院内肺炎、慢性気管支炎の急性増悪および二次的細菌感染、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、連鎖球菌性咽頭炎、細菌性髄膜炎、無併発性淋菌性および非淋菌性尿道炎／子宮頚管炎、急性前立腺炎、心内膜炎、無併発性および併発性腹腔内感染、婦人科の感染、骨盤内炎症性疾患、細菌性膣炎、急性および慢性骨髄炎、急性細菌性関節炎、熱性好中球減少性患者の経験的治療、さらに菌血症、ＭＲＳＡ感染、急性感染性下痢、ヘリコバクター・ピロリ感染、術後感染、歯性感染、眼科の感染、術後感染（直腸周囲膿瘍、創傷感染、胆道感染、乳腺炎および急性虫垂炎を含む）、嚢胞性線維症および気管支拡張症。
【００８８】
ヒトの他に、他の種でも細菌感染を処置できる。言及し得る例には、以下のものがある：
ブタ：下痢、腸毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳腺炎−アガラクチア症候群、乳腺炎；
反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ症、性器感染；
ウマ：気管支肺炎、関節の病気、産褥性および産褥後感染、サルモネラ症；
イヌおよびネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿路感染、前立腺炎；
家禽（ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ハト、観賞用鳥類など）：大腸菌感染、慢性呼吸器疾患、サルモネラ症、パスツレラ症、オウム病。
【００８９】
生産用および観賞用の魚類の飼育および維持における細菌性疾患の処置も同様に可能であり、そこでは抗菌スペクトルは前述した病原体を超えて、例えば、パスツレラ属、ブルセラ属、カンピロバクター属、リステリア属、エリシペロスリス属（Erysipelothris）、コリネバクテリウム属、ボレリア属（Borellia）、トレポネーマ属、ノカルジア属、リケッチア属、エルシニア属などのさらなる病原体に及ぶ。
【００９０】
本発明はさらに、疾患、特に細菌感染疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、好ましくは、細菌性疾患の予防および／または処置に適する医薬の製造に使用する。
本発明はさらに、本発明の化合物の抗菌的有効量を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００９１】
本発明はさらに、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬に関する。組合せに好ましい活性化合物は、異なる活性スペクトル、特に補足的活性スペクトルを有する抗菌的に活性な化合物、および／または、本発明の化合物の佐薬である。
【００９２】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。それらは、この目的のために、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして、適するやり方で投与できる。
【００９３】
本発明の化合物をこれらの投与経路に適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ／または、修飾されたやり方で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるかまたは遅れて溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【００９４】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
【００９５】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（なかんずく、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための、錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばパッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【００９６】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と混合することにより、それ自体既知のやり方で行うことができる。これらには、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の隠蔽剤。
【００９７】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【００９８】
静脈内投与で約０.００１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると、一般に明らかになった。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし５０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.５ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００９９】
それにも関わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る数個の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【０１００】
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１０１】
Ａ．実施例
略号
【表１】
2008517005.tif 000007
【０１０２】
【表２】
2008517005.tif 000008
【０１０３】
文献
ペプチドおよびシクロデプシペプチドの命名法について、以下を参照：
１. A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds (Recommendations 1993), 1993, Blackwell Scientific publications.
２. Nomenclature and symbolism for amino acids and peptides. Recommendations 1983. IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, UK. Biochemical Journal 1984, 219, 345-373. および引用文献。
３. アミノ酸側鎖で誘導体化されているノナデプシペプチド誘導体の命名法について、各誘導体化部位を指定するのに、ＩＵＰＡＣの接頭辞系を使用する（IUPAC, Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides, Names and Symbols for Derivative of Named Peptides, Section 3AA-22, Recommendations 1983-1992)。例えば、Ｎω.６−アセチルリソバクチンは、アミノ酸６（デプシペプチドのＮ末端から、即ち、ここではＤ−Ａｒｇから計算する）で、特に末端の窒素原子でアセチル化されたリソバクチンを示す。同様に、Ｏ３.１１−メチルリソバクチンは、アミノ酸１１（Ｓｅｒ）の側鎖の酸素原子（Ｏ３）でメチル化された誘導体を示す。
【０１０４】
ＬＣ−ＭＳ、ＨＲ−ＭＳ、ＨＰＬＣおよびゲルクロマトグラフィーの一般法
方法１（ＨＰＬＣ）：装置タイプＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD カラム: Zorbax Eclipse XBD-C8 (Agilent), 150 mm x 4.6 mm, 5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１分１０％Ｂ、１−４分１０−９０％Ｂ、４−５分９０％Ｂ；流速：２.０ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０および２５４ｎｍ。
【０１０５】
方法２（ＨＰＬＣ）：カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０６】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分、１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分、２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０７】
方法４（ＨＰＬＣ）：カラム：Kromasil RP-18, 250 mm x 4 mm, 5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分５％Ｂ、１０分９５％Ｂ；流速：１ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０８】
方法５（ＨＰＬＣ）：カラム：Kromasil RP-18, 250 mm x 4 mm, 5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４２ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；均一濃度：４５％Ｂ、５５％Ａ；流速：１ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０９】
方法６（ＨＰＬＣ）：カラム：Kromasil RP-18, 250 mm x 4 mm, 5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４２ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；均一濃度：５０％Ｂ、５０％Ａ；流速：１ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１０】
方法７（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）：ＴＯＦ／ＴＯＦイオン光学系および２００Ｈｚ Ｎｄ：ＹＡＧレーザー（３５５ｎｍ）を備えた 4700 Proteomics Analyzer (Applied Biosystems, Framingham, MA, USA) を使用して、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ／ＭＳ調査を実施する。８ｋＶを使用してイオン源中の準分子イオンを加速し、電気的デフレクター（ＭＳ１）を使用して選択し、ＭＳ１とＭＳ２との間に配置された衝突セル内でアルゴン原子と衝突させる。得られる分離片イオンを１５ｋＶを使用して再加速し、第２の飛行時間型質量分析機（ＭＳ２）を使用して特徴解析する。
【０１１１】
方法８（ＴＯＦ−ＨＲ−ＭＳ）：ＴＯＦ−ＨＲ−ＭＳ−ＥＳＩ＋スペクトルを、Micromass LCT 装置（キャピラリー電圧：３.２ＫＶ、コーン電圧：４２Ｖ、ソース温度：１２０℃、脱溶媒和温度：２８０℃）を使用して記録する。このために、シリンジポンプ (Harvard Apparatus) をサンプル供給用に使用する。ロイシンエンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）を標準として使用する。
【０１１２】
方法９（Sephadex LH-20 ゲルクロマトグラフィー): Sephadex LH-20 (Pharmacia）に圧力をかけずにゲルクロマトグラフィーを実施する。ＵＶ活性（２１０ｎｍ用のＵＶ検出機、Knauer) に従い、分別（ISCO Foxy 200 フラクションコレクター）を実施する。カラム寸法：６０ｘ２１ｃｍ（２５００−５０００μｍｏｌスケール）；５０ｘ１０ｃｍ（５００−２５００μｍｏｌスケール）；３０ｘ５ｃｍ（２５０−５００μｍｏｌスケール）；２５ｘ４ｃｍ（５０−２５０μｍｏｌスケール）；４０ｘ２ｃｍ（５−５０μｍｏｌスケール）。
【０１１３】
方法１０（Reprosil）：カラム：Gilson Abimed HPLC; Varian バイナリポンプシステム；Reprosil ODS-A 5μ 250 mm x 20 mm；流速：２５ｍｌ／分；オーブン：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；溶離剤Ａ：水／０.２％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１０分５−９５％Ｂ、続いてクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１１４】
方法１１（Reprosil）：カラム：Gilson Abimed HPLC; Varian バイナリポンプシステム；Reprosil ODS-A 5μ 250 mm x 20 mm；流速：２５ｍｌ／分；オーブン：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；溶離剤Ａ：水／０.２％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１０分１５−６５％Ｂ、続いてクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１１５】
方法１２（Phenomenex Luna）：カラム：Gilson Abimed HPLC; Varian バイナリポンプシステム; Phenomenex Luna C18 5μ 250 mm x 20 mm；流速：２５ｍｌ／分；オーブン：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；溶離剤Ａ：水／０.２％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；均一濃度の５０％Ｂ。
【０１１６】
方法１３（Kromasil）：カラム：Gilson Abimed HPLC; Varian バイナリポンプシステム; Kromasil 100 C18 5μ 250 mm x 20 mm；流速：２５ｍｌ／分；オーブン：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；溶離剤Ａ：水／０.２％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；均一濃度の６５％Ｂ。
【０１１７】
方法１４（Reprosil）：カラム：Gilson Abimed HPLC; Varian バイナリポンプシステム; Reprosil ODS-A 5μ 250 mm x 20 mm；流速：２５ｍｌ／分；オーブン：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；溶離剤Ａ：水／０.２％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１５分１０−９０％Ｂ、続いてクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１１８】
方法１５（Kromasil）：カラム：Gilson Abimed HPLC; Varian バイナリポンプシステム; Kromasil 100 C18 5μ 250 mm x 20 mm；流速：２５ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；溶離剤Ａ：水／０.２％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１５分７０−５５％Ａ、１５.１−２０分７０％Ａ、続いてクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１１９】
方法１６（Reprosil）：カラム：Gilson Abimed HPLC; Varian バイナリポンプシステム; Reprosil ODS-A 5μ 250 mm x 20 mm；流速：２５ｍｌ／分；オーブン：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；溶離剤Ａ：水／０.２％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；均一濃度の５７％Ａ。
【０１２０】
方法１７（Symmetryprep）：装置：Gilson Abimed HPLC；ＵＶ検出器２１０ｎｍ；バイナリポンプシステム；カラム: SymmetryPrepTMC18, Waters, 7 μm; 300 mm x 19 mm；流速：７ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水／０.５％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０.５％ＴＦＡ；グラジエント：０−５分５％Ｂ、５−３０分５−６０％Ｂ、３０−３５分６０−９８％Ｂ、３５−４０分９８％Ｂ、続いてクロマトグラフィーカラムの再生。
【０１２１】
方法１８（ｃＨＰＬＣ−ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）：ＴＯＦ／ＴＯＦイオン光学系および 200 Hz Nd:YAG レーザー（３５５ｎｍ）を備えた 4700 Proteomics Analyzer (Applied Biosystems, Framingham, MA, USA) を使用して、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ／ＭＳ調査を実施する。８ｋＶを使用してイオン源中の準分子イオンを加速し、電気的デフレクター（ＭＳ１）を使用して選択し、ＭＳ１とＭＳ２との間に配置された衝突セル内でアルゴン原子と衝突させる。得られる分離片イオンを１５ｋＶを使用して再加速し、第２の飛行時間型質量分析機（ＭＳ２）を使用して特徴解析する。ｃＨＰＬＣ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＴＯＦの組合せは、PROBOT システム (Dionex）を利用してオフラインで実施する。
【０１２２】
一般的実施方法
一般的実施方法１（エステル化）
ＤＩＥＡ（１ｍｍｏｌ）および酸塩化物（０.３ｍｍｏｌ）を、アルゴン保護気体雰囲気下で、乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ保護ペプチド（０.３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で撹拌する。分析用ＨＰＬＣ（方法１３）を利用して反応の過程を確認する。分析用ＨＰＬＣが適切な変換（＞９５％）を示すまで、さらなる分量の酸塩化物（０.３ｍｍｏｌずつ）を添加する。反応混合物を酢酸で処理し（ｐＨ約７）、次いで方法９（メタノール／アセトン：４／１、０.５％酢酸）および／または方法１２を使用して、クロマトグラフィーにより精製する。
【０１２３】
一般的実施方法２（カルバモイル化）
ＤＩＥＡ（１ｍｍｏｌ）およびイソシアネート（０.３ｍｍｏｌ）を、アルゴン保護気体雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ保護ペプチド（０.３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で撹拌する。分析用ＨＰＬＣ（方法１３）を利用して反応の過程を確認する。分析用ＨＰＬＣが適切な変換（＞９５％）を示すまで、さらなる分量のイソシアネート（各０.３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を酢酸で処理し（ｐＨ約７）、次いで方法９（メタノール／アセトン：４／１、０.５％酢酸）および／または方法１２を使用するクロマトグラフィーにより精製する。
【０１２４】
一般的実施方法３（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ用の加水分解サンプル調製）
開環しようとするデプシペプチド（例えばリソバクチン、０.０５μｍｏｌ）を、最初に、微小バイアル（５００μｌないし１０００μｌ）中、ボレート−塩酸バッファー（Merck）ｐＨ８（２５０μｌ）で処理する。混合物を終夜静置し、酢酸（１００μｌ）を添加し、サンプルを凍結乾燥する。粗生成物を、これ以上精製せずに、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ配列解読を利用する段階により調査する。
【０１２５】
出発化合物
実施例１Ａ
Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ,６Ｓ,１２Ｓ,１５Ｓ,１８Ｒ,２１Ｓ,２４Ｓ,２７Ｓ,２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４,７,１０,１３,１６,１９,２２,２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミドビストリフルオロアセテート（リソバクチン）
【化６】
2008517005.tif 000009
【０１２６】
発酵：
培養培地：
ＹＭ：酵母−麦芽寒天：Ｄ−グルコース（４ｇ／ｌ）、酵母抽出物（４ｇ／ｌ）、麦芽抽出物（１０ｇ／ｌ）、Lewatit 水１ｌ。滅菌（２０分間、１２１℃）前に、ｐＨを７.２に調節する。
ＨＰＭ：マンニトール（５.４ｇ／ｌ）、酵母抽出物（５ｇ／ｌ）、肉ペプトン（３ｇ／ｌ）。
作業用一時保存物：凍結乾燥系統（ＡＴＣＣ５３０４２）を、ＹＭ培地５０ｍｌ中で増殖させる。
【０１２７】
フラスコ発酵：１ｌの三角フラスコ中のＹＭ培地１５０ｍｌまたはＨＰＭ培地１００ｍｌを、実用保存物２ｍｌで播種し、２８℃で、２４０ｒｐｍの振盪機上、３０−４８時間増殖させる。
【０１２８】
３０ｌ発酵：フラスコ発酵物（ＨＰＭ培地）３００ｍｌを使用して、無菌の栄養培地溶液（１ｍｌの消泡剤ＳＡＧ５６９３／ｌ）３０ｌを播種する。この培養物を、２１時間、２８℃、３００ｒｐｍおよび滅菌空気０.３ｖｖｍによる通気で増殖させる。ｐＨを１Ｍ塩酸でｐＨ＝７.２に一定に保つ。培養期間中に、全部で８８０ｍｌの１Ｍ塩酸を添加する。
【０１２９】
主培養（２００ｌ）：１ｌの三角フラスコ中のＹＭ培地１５ｘ１５０ｍｌを、実用保存物２ｍｌで播種し、振盪機上、４８時間、２８℃、２４０ｒｐｍで増殖させる。この培養物２２５０ｍｌを使用して、無菌の栄養培地溶液（ＹＭ）（１ｍｌの消泡剤ＳＡＧ５６９３／ｌ）２００ｌを播種し、それを、１８.５時間、２８℃、１５０ｒｐｍおよび滅菌空気０.３ｖｖｍによる通気で増殖させる。
【０１３０】
毎時間のサンプル（５０ｍｌ）を取り、発酵過程を確認する。メタノール１ｍｌ（０.５％トリフルオロ酢酸）をこの培養ブロス２ｍｌに添加し、０.４５μｍフィルターを通して混合物を濾過する。この懸濁液３０μｌを、ＨＰＬＣ（方法１および方法２）を利用して分析する。
１８.５時間後、１７０００ｒｐｍで主培養の培養ブロスを上清と沈降物に分離する。
【０１３１】
単離：
上清（１８３ｌ）を濃トリフルオロ酢酸または水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ６.５−７に調節し、Lewapol カラム (OC 1064、６０ｌ容量）に負荷する。続いて、純水、水／メタノール１：１および続いて純粋なメタノール（０.１％トリフルオロ酢酸を含有する）で溶出を実施する。この有機相を真空で濃縮し、水性残留物１１.５ｌを残す。
【０１３２】
残存する水相をシリカゲルＣ１８に結合させ、分離する（MPLC, Biotage Flash 75, 75 x 30 cm, KP-C18-WP, 15-20 μm, 流速：３０ｍｌ；溶離剤：０.１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水；グラジエント：１０％、１５％および４０％アセトニトリル）。実施例１Ａの大部分を含有する４０％アセトニトリル相を真空で濃縮し、続いて凍結乾燥する（約１３ｇ）。この固体の混合物を１.２ｇずつ、最初に分取用ＨＰＬＣ（方法３）により、続いて Sephadex LH-20 （５ｘ７０ｃｍ、アセトニトリル／水１：１、各場合で０.０５％トリフルオロ酢酸を含有する）のゲル濾過により、さらに分取用ＨＰＬＣ（方法４）で、分離する。
この方法により、実施例１Ａ２２５０ｍｇを得る。
【０１３３】
沈降物を４ｌのアセトン／水４：１に取り、Celite ２ｋｇを添加し、トリフルオロ酢酸を使用して混合物をｐＨ＝６に調節し、撹拌し、遠心分離する。溶媒を真空で濃縮し、残渣を凍結乾燥する。得られる凍結乾燥物（８９.９ｇ）をメタノールに取り、濾過し、濃縮し、シリカゲル（方法５）で分離する。次いで、実施例１Ａをゲル濾過（Sephadex LH-20、５ｘ６８ｃｍ、水／アセトニトリル９：１（０.０５％トリフルオロ酢酸を含有する）、流速：２.７ｍｌ／分、画分サイズ１３.５ｍｌ）により精製し、純粋な物質を得る。
この方法により実施例１Ａ４４７ｍｇを得る。
【０１３４】
HPLC (方法 1): Rt = 6.19 分
MS (ESIpos): m/z = 1277 (M+H)+
1H NMR (500.13 MHz, d6-DMSO): δ = 0.75 (d, 3H), 0.78 (d, 6H), 0.80 (t, 3H), 0.82 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.86 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.00 (dd, 1H), 4.02 (br., 1H), 4.13 (br., 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.75 (dd, 1H), 5.19 (t, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.30 (br., 1H), 5.58 (m, 2H), 6.68 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.94 (br., 1H), 6.98 (d, 1H), 7.12 (br., 1H), 7.20 (br., 2H), 7.23 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.32 (br., 1H), 9.18 (br., 1H), 9.20 (m, 2H), 9.50 (br., 1H).
【０１３５】
13C-NMR (125.77 MHz, d6-DMSO): δ = 10.3, 15.3, 19.0, 19.2, 19.6, 20.0, 20.9, 22.0, 22.4, 23.0, 23.2, 24.3, 24.4, 25.0, 25.4, 26.0, 27.8, 30.9, 35.4, 39.5, 40.8, 40.9, 41.6, 44.1, 51.5, 52.7, 55.9, 56.2, 56.4, 57.9, 58.8, 60.2, 61.1, 62.6, 70.1, 71.6, 71.7, 75.5, 128.1, 128.6, 136.7, 156.8, 168.2, 170.1, 170.4, 171.2, 171.5, 171.9, 172.2, 172.4, 173.7.
シグナルの割当ては、文献に記載の割当てに従い実施した (T. Kato, H. Hinoo, Y. Terui, J. Antibiot., 1988, 61, 719-725)。
【０１３６】
実施例２Ａ
Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルリソバクチンアセテート
【化７】
2008517005.tif 000010
【０１３７】
リソバクチン（実施例１Ａ）１０.０ｇ（５.１８ｍｍｏｌ；７８％）を、ｔｅｒｔ−ブタノール／バッファー溶液（ｐＨ６）／バッファー溶液（ｐＨ７）（２：１：１）の混合物２ｌに溶解する。最初に、ｔｅｒｔ−ブタノール／バッファー混合物５ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート６.７ｍｍｏｌ（１.２当量）、続いてｔｅｒｔ−ブタノール／バッファー混合物５ｍｌ中のＤＩＥＡ６.７ｍｍｏｌ（１.２当量）を２０℃で滴下して添加する。１２時間後、分析用ＨＰＬＣ（方法１）を利用して、完全な変換は観察されない。さらにｔｅｒｔ−ブタノール／バッファー混合物５ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート６.７ｍｍｏｌ（１.２当量）を滴下して添加する。１時間後、反応は完了し、その際酢酸２.５８ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）を添加する。粗生成物を濃縮し、凍結乾燥し、ゲルクロマトグラフィー（方法９；メタノール：アセトン：酢酸／８０：２０：０.１）により粗く精製し、分取用ＨＰＬＣ（方法１０）を利用して丁寧に精製する。生成物５.７６ｇ（理論値の７４％）を得る。
【０１３８】
[α]20Na = -56° (c = 0.21、メタノール中).
HPLC/UV-vis (方法 2): Rt = 4.7 分. 
HPLC (方法 1): Rt = 4.29 分
LC-MS (方法 3): Rt = 2.02 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 639 (100), 1376 (40) [M - CO2 - C4H8 + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 687 (100), 1374 (5) [M - CO2 - C4H8 - H]-.
HR-TOF-MS (方法 8): C63H106N15O19  計算値 1376.7789, 実測値 1376.7820;
【０１３９】
例示的実施態様
実施例１ないし３
実施例２Ａ２５０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、一般的実施方法２に従い反応させる。フェニルイソシアネートとの反応後、数種の一置換Ｂｏｃ−保護リソバクチン誘導体の混合物１０５ｍｇを単離する。
HPLC (方法 2): Rt = 4.54 分; λmax (定量的) = 208 nm (s), 234 nm (m); 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.47 分; 
MS (ESIpos.): m/z (%) = 698 (100) [M - CO2 - C4H8 + 2H]2+, 748 (5) [M + 2H]2+, 1495 (100) [M + H]+; 
MS (ESIneg.): m/z (%) = 687 (80), 1493 (100) [M - H]-.
【０１４０】
混合物をＤＣＭ３ｍｌ中の懸濁液として提供し、ＴＦＡ１ｍｌを添加し、分析用ＨＰＬＣ（方法１）が完全な変換を示すまで、混合物を室温で１５分間撹拌する。粗生成物から溶媒を真空で除く。最後に、粗生成物をゲルクロマトグラフィー（方法９；メタノール：アセトン：ＴＦＡ／８０：２０：０.１）で粗く精製し、分取用ＨＰＬＣ（方法１１）を利用して丁寧に精製および分離する。４１.４ｍｇ（理論値の１７％）の実施例１、３０.１ｍｇ（理論値の２５％）の実施例２および５.８ｍｇ（理論値の３％）の実施例３を得る。
【０１４１】
実施例１
Ｎω.６−（フェニルアミノカルボニル）リソバクチントリフルオロアセテート
【化８】
2008517005.tif 000011
【０１４２】
HPLC/UV-vis (方法 2): Rt = 4.1 分.
λmax (定量的) = 220 nm (s), 240 nm (m).
HPLC (方法 1): Rt = 3.70 分
HPLC (方法 4): Rt = 8.36 分
LC-MS (方法 3): Rt = 1.52 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 698 (100) [M + 2H]2+, 1395 (5) [M + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 696 (100), 1393 (30) [M - H]-.
HR-TOF-MS (方法 8): C65H103N16O18 (MH+)  計算値 1395.7636, 実測値 1395.7604;
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１４３】
実施例２
Ｏ３.１０−（フェニルアミノカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化９】
2008517005.tif 000012
【０１４４】
HPLC/UV-vis (方法 1): Rt = 4.1 分.
λmax (定量的) = 242 nm (m).
HPLC (方法 2): Rt = 3.70 分
HPLC (方法 4): Rt = 8.70 分
LC-MS (方法 3): Rt = 1.60 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 698 (100) [M + 2H]2+, 1395 (5) [M + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 636 (100), 1393 (5) [M - H]-.
HR-TOF-MS (方法 8): C65H103N16O18 (MH+)  計算値 1395.7636, 実測値 1395.7653;
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１４５】
実施例３
Ｏ３.１１−（フェニルアミノカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化１０】
2008517005.tif 000013
【０１４６】
HPLC/UV-vis (方法 1): Rt = 4.3 分.
λmax (定量的) = 232 nm (m).
HPLC (方法 2): Rt = 3.79 分
HPLC (方法 4): Rt = 8.89 分
LC-MS (方法 3): Rt = 1.72 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 698 (100) [M + 2H]2+, 1395 (5) [M + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 136 (10), 637 (60), 696 (30), 1393 (30) [M - H]-.
HR-TOF-MS (方法 8): C65H103N16O18 (MH+)  計算値 1395.7636, 実測値 1395.7639;
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１４７】
実施例４ないし６
実施例２Ａ５００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を、一般的実施方法２に従い反応させる。３−メトキシフェニルイソシアネートとの反応後、数種の実施例２Ａの一置換誘導体の混合物１２５.７ｍｇを単離する。
HPLC (方法 1): Rt = 4.55 分; 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.21 分; 
MS (ESIpos.): m/z (%) = 713 (100) [M - Boc + 2H]2+, 763 (5) [M + 2H]2+, 1525 (60) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 761 (100), 1523 (15) [M - H]-).
【０１４８】
混合物をＤＣＭ４.５ｍｌ中の懸濁液として提供し、ＴＦＡ１.５ｍｌを添加し、分析用ＨＰＬＣ（方法１）により完全な変換が示されるまで、混合物を室温で１０分間撹拌する。粗生成物から真空で溶媒を除く。最後に、粗生成物をゲルクロマトグラフィー（方法９；メタノール：アセトン：ＴＦＡ／８０：２０：０.１）により粗く精製し、分取用ＨＰＬＣ（方法１３）を利用して丁寧に精製および分離する。３０.５ｍｇ（理論値の５％）の実施例４、３０.５ｍｇ（理論値の５％）の実施例５および３０.５ｍｇ（理論値の４％）の実施例６を得る。
【０１４９】
実施例４
Ｎω.６−（３−メトキシフェニルアミノカルボニル）リソバクチントリフルオロアセテート
【化１１】
2008517005.tif 000014
【０１５０】
HPLC/UV-vis (方法 2): Rt = 4.1 分.
λmax (定量的) = 210 nm (m), 245 nm (w).
HPLC (方法 5): Rt = 4.88 分.
LC-MS (方法 3): Rt = 1.56 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 713 (100) [M + 2H]2+, 1425 (10) [M + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 711 (100), 1423 (20) [M - H]-.
HR-TOF-MS (方法 8): C66H105N16O19 (MH+)  計算値 1425.7742, 実測値 1425.7766;
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１５１】
実施例５
Ｏ３.１０−（３−メトキシフェニルアミノカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化１２】
2008517005.tif 000015
【０１５２】
HPLC/UV-vis (方法 2): Rt = 4.2 分.
λmax (定量的) = 210 nm (m), 245 nm (w).
HPLC (方法 5): Rt = 6.71 分.
LC-MS (方法 3): Rt = 1.67 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 713 (100) [M + 2H]2+, 1425 (10) [M + H]+
HR-TOF-MS (方法 8): C66H105N16O19 (MH+)  計算値 1425.7742, 実測値 1425.7761;
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１５３】
実施例６
Ｏ３.１１−（３−メトキシフェニルアミノカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化１３】
2008517005.tif 000016
【０１５４】
HPLC/UV-vis (方法 2): Rt = 4.3 分.
λmax (定量的) = 210 nm (m), 245 nm (w).
HPLC (方法 5): Rt = 8.21 分.
LC-MS (方法 3): Rt = 1.71 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 713 (100) [M + 2H]2+, 1425 (10) [M + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 637 (100), 711 (80), 1423 (20) [M - H]-.
HR-TOF-MS (方法 8): C66H105N16O19 (MH+)  計算値 1425.7742, 実測値 1425.7789;
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１５５】
実施例７ないし９
実施例２Ａ５００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を、一般的実施方法２に従い反応させる。３−ブロモフェニルイソシアネートとの反応後、数種の実施例２Ａの一置換誘導体の混合物２０２ｍｇを単離する。
HPLC (方法 1): Rt = 4.62 分; 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.28 分; 
MS (ESIpos.): m/z (%) = 738 (100) [M - Boc + 2H]2+, 788 (5) [M + 2H]2+, 1574 (5) [M + H]+; 
MS (ESIneg.): m/z (%) = 786 (100), 1573 (10) [M - H]-).
【０１５６】
混合物をＤＣＭ６ｍｌ中の懸濁液として提供し、ＴＦＡ２ｍｌを添加し、分析用ＨＰＬＣ（方法１）により完全な変換が示されるまで、混合物を室温で１５分間撹拌する。粗生成物から真空で溶媒を除く。最後に、ゲルクロマトグラフィー（方法９；メタノール：アセトン：ＴＦＡ／８０：２０：０.１）により粗生成物を粗く精製し、分取用ＨＰＬＣ（方法１２）を利用して丁寧に精製および分離する。１０５ｍｇ（理論値の１９％）の実施例７、５１ｍｇ（理論値の９％）の実施例８および１０ｍｇ（理論値の２％）の実施例９を得る。
【０１５７】
実施例７
Ｎω.６−（３−ブロモフェニルアミノカルボニル）リソバクチントリフルオロアセテート
【化１４】
2008517005.tif 000017
【０１５８】
HPLC/UV-vis (方法 2): Rt = 4.2 分.
λmax (定量的) = 220 (m), 246 nm (w).
HPLC (方法 1): Rt = 3.73 分
HPLC (方法 6): Rt = 3.39 分
LC-MS (方法 3): Rt = 1.61 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 652 (50), 738 (100) [M + 2H]2+, 1473 (10) [M + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 736 (100), 1471 (15) [M - H]-.
HR-TOF-MS (方法 8): C65H102N16O18 (MH+)  計算値 1473.6741, 実測値 1473.6750.
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１５９】
実施例８
Ｏ３.１０−（３−ブロモフェニルアミノカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化１５】
2008517005.tif 000018
【０１６０】
HPLC/UV-vis (方法 2): Rt = 4.4 分.
λmax (定量的) = 200 (m), 240 nm (w).
HPLC (方法 1): Rt = 3.86 分
HPLC (方法 6): Rt = 4.82 分
LC-MS (方法 3): Rt = 1.71 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 738 (100) [M + 2H]2+, 1473 (5) [M + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 637 (100), 736 (10), 1471 (5) [M - H]-.
HR-TOF-MS (方法 8): C65H102N16O18 (MH+)  計算値 1473.6741, 実測値 1473.6781.
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１６１】
表１：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ５−ピリジン、３０２Ｋ）および１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ５−ピリジン）のデータ：
【表３】
2008517005.tif 000019
【０１６２】
【表４】
2008517005.tif 000020
【０１６３】
実施例９
Ｏ３.１１−（３−ブロモフェニルアミノカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化１６】
2008517005.tif 000021
【０１６４】
HPLC/UV-vis (方法 2): Rt = 4.4 分.
λmax (定量的) = 200 (m), 240 nm (w).
HPLC (方法 1): Rt = 3.92 分
HPLC (方法 6): Rt = 6.01 分
LC-MS (方法 3): Rt = 1.83 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 738 (100) [M + 2H]2+, 1473 (5) [M + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 637 (100), 736 (40), 1471 (10) [M - H]-.
HR-TOF-MS (方法 8): C65H102N16O18 (MH+)   計算値 1473.6741, 実測値 1473.6766.
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１６５】
実施例１０
Ｎω.６−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホニル）フェニルアミノカルボニル）リソバクチントリフルオロアセテート
【化１７】
2008517005.tif 000022
【０１６６】
実施例２Ａ５００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を、一般的実施方法２に従い反応させる。３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホニル）フェニルイソシアネートとの反応後、数種の実施例２Ａの一置換誘導体の混合物４０ｍｇを単離する。
HPLC (方法 1): Rt = 4.48 分; 
HPLC (方法 2): Rt = 5.0 分; LC-MS (方法 3): Rt = 2.20 分; 
MS (ESIpos.): m/z (%) = 752 (100) [M - Boc + 2H]2+, 1602 (10) [M + H]+; 
MS (ESIneg.): m/z (%) = 687 (100), 800 (35), 1600 (10) [M - H]-); 
HR-TOF-MS (方法 8): C72H116N17O22 (MH+)   計算値 1602.8202, 実測値 1602.8148).
【０１６７】
混合物をＤＣＭ６ｍｌ中の懸濁液として提供し、ＴＦＡ２ｍｌを添加し、分析用ＨＰＬＣ（方法１）により完全な変換が示されるまで、混合物を室温で１５分間撹拌する。粗生成物から真空で溶媒を除く。最後に、粗生成物をゲルクロマトグラフィー（方法９；メタノール：アセトン：ＴＦＡ／８０：２０：０.１）により粗く精製し、分取用ＨＰＬＣ（方法１４）を利用して丁寧に精製および分離する。表題化合物（実施例１０）１２.５ｍｇ（理論値の２％）を得る。
HPLC/UV-vis (方法 2): Rt = 4.2 分.
λmax (定量的) = 200 (m), 250 nm (w).
HPLC (方法 1): Rt = 3.70 分;
LC-MS (方法 3): Rt = 1.72 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 652 (60), 752 (100) [M + 2H]2+, 1502 (5) [M + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 637 (30), 750 (100), 1500 (10) [M - H]-.
HR-TOF-MS (方法 8): C67H108N17O20 (MH+)   計算値 1502.7677, 実測値 1502.7721.
【０１６８】
実施例１１ないし１３
実施例２Ａ５００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を一般的実施方法２に従い反応させる。４−モルホリノフェニルイソシアネートとの反応後、数種の実施例２Ａの一置換誘導体の混合物６６ｍｇを単離する。
HPLC (方法 1): Rt = 4.35 分; 
HPLC (方法 2): Rt = 4.7 分; λmax (定量的) = 200 nm (s), 256 nm (m); 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.37 分; 
MS (ESIpos.): m/z (%) = 741 (75) [M - Boc + 2H]2+, 791 (100) [M + 2H]2+; 
MS (ESIneg.): m/z (%) = 687 (50), 789 (100); 
HR-TOF-MS (方法 8): C74H118N17O21 (MH+)  計算値 1580.8688, 実測値 1580.8671).
【０１６９】
混合物をＤＣＭ５ｍｌ中の懸濁液として提供し、ＴＦＡ１.７ｍｌを添加し、分析用ＨＰＬＣ（方法１）により完全な変換が示されるまで、混合物を室温で１５分間撹拌する。粗生成物から真空で溶媒を除く。最後に、粗生成物をゲルクロマトグラフィー（方法９；メタノール：アセトン：ＴＦＡ／８０：２０：０.１）により粗く精製し、分取用ＨＰＬＣ（方法１５）を利用して丁寧に精製および分離する。５.７ｍｇ（理論値の９％）の実施例１１、３.７ｍｇ（理論値の５％）の実施例１２および１.２ｍｇ（理論値の２％）の実施例１３を得る。
【０１７０】
実施例１１
Ｎω.６−（４−モルホリノフェニルアミノカルボニル）リソバクチントリフルオロアセテート
【化１８】
2008517005.tif 000023
【０１７１】
HPLC/UV-vis (方法 2): Rt = 4.0 分.
λmax (定量的) = 200 nm (s), 246 nm (m).
HPLC (方法 1): Rt = 3.62 分.
LC-MS (方法 3): Rt = 1.55 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 741 (100) [M + 2H]2+, 1480 (5) [M + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 740 (100), 1478 (10) [M - H]-.
HR-TOF-MS (方法 8): C69H110N17O19 (MH+)  計算値 1480.8164, 実測値 1480.8112.
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１７２】
実施例１２
Ｏ３.１０−（４−モルホリノフェニルアミノカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化１９】
2008517005.tif 000024
【０１７３】
HPLC/UV-vis (方法 2): Rt = 4.0 分.
λmax (定量的) = 200 (s), 242 nm (m).
HPLC (方法 1): Rt = 3.66 分
LC-MS (方法 3): Rt = 1.63 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 741 (100) [M + 2H]2+, 1480 (5) [M + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 637 (100).
HR-TOF-MS (方法 8): C69H110N17O19 (MH+)  計算値 1480.8164, 実測値 1480.8188.
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１７４】
実施例１３
Ｏ３.１１−（４−モルホリノフェニルアミノカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化２０】
2008517005.tif 000025
【０１７５】
HPLC/UV-vis (方法 2): Rt = 4.0 分.
λmax (定量的) = 200 (s), 242 nm (m).
HPLC (方法 1): Rt = 3.66 分
LC-MS (方法 3): Rt = 1.73 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 494 (75), 741 (100) [M + 2H]2+.
HR-TOF-MS (方法 8): C69H110N17O19 (MH+)  計算値 1480.8164, 実測値 1480.8164.
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１７６】
実施例１４および１５
実施例２Ａ３００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を一般的実施方法１に従い反応させる。フェニルカルボニルクロリドとの反応後、実施例２Ａの２種の一置換誘導体の混合物２２１ｍｇを単離する。
HPLC (方法 1): Rt = 4.52 分; 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.49 分; 
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1480 (40) [M + H]+.
【０１７７】
混合物をＤＣＭ３ｍｌ中の懸濁液として提供し、ＴＦＡ１ｍｌを添加し、分析用ＨＰＬＣ（方法１）により完全な変換が示されるまで、混合物を室温で１０分間撹拌する。粗生成物から真空で溶媒を除く。最後に、粗生成物をゲルクロマトグラフィー（方法９；メタノール：アセトン：ＴＦＡ／８０：２０：０.１）により粗く精製し、分取用ＨＰＬＣ（方法１１）により丁寧に精製する。１６３ｍｇ（理論値の７３％）の実施例１４および１５を１：１混合物として得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.88 分
LC-MS (方法 3): Rt = 1.83 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 199 (100), 691 (50), 1380 (10) [M + H]+
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）（１／１混合物）。
【０１７８】
実施例１４
Ｏ３.１０−（フェニルカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化２１】
2008517005.tif 000026
【０１７９】
実施例１５
Ｏ３.１１−（フェニルカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化２２】
2008517005.tif 000027
【０１８０】
実施例１６
Ｏ３.１０,Ｏ３.１１−ジ（フェニルカルボニル）リソバクチンビスアセテート
【化２３】
2008517005.tif 000028
【０１８１】
実施例２Ａ２３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を一般的実施方法１に従い反応させる。フェニルカルボニルクロリドとの反応後、２種の一置換Ｂｏｃ−保護リソバクチン誘導体（実施例１４および１５）に加えて、この反応で２個のベンゾイル基を有する化合物３.２ｍｇを単離する。
HPLC (方法 1): Rt = 4.81 分; 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.52 分; 
MS (ESIpos.): m/z (%) = 743 (100), 1584 (5) [M + H]+; 
MS (ESIneg.): m/z (%) = 121 (10), 1582 (5) [M - H]-.
【０１８２】
混合物を、ＤＣＭ０.１５ｍｌ中の懸濁液として提供し、ＴＦＡ０.０５ｍｌを添加し、分析用ＨＰＬＣ（方法１）により完全な変換が示されるまで、混合物を室温で６分間撹拌する。粗生成物から真空で溶媒を除く。最後に、粗生成物をゲルクロマトグラフィー（方法９；メタノール：アセトン：酢酸／８０：２０：０.１）により分離する。表題化合物１.７ｍｇ（理論値の６.５％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.88 分.
LC-MS (方法 3): Rt = 1.98 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 743 (100) [M + 2H]2+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 121(100), 741 (40).
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１８３】
実施例１７
Ｏ３.１０−（３−（６−モルホリノ−３−ピリジル）カルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化２４】
2008517005.tif 000029
【０１８４】
実施例２Ａ５００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を一般的実施方法１に従い反応させる。６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボニルクロリドとの反応後、実施例２Ａの一置換誘導体１５１ｍｇを単離する。
HPLC (方法 1): Rt = 4.38 分;
LC-MS (方法 3): Rt = 2.07 分; 
MS (ESIpos.): m/z (%) = 734 (20) [M - Boc + 2H]2+, 784 (100 [M + 2H]2+, 1566 (100) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 782 (100), 1564 (100) [M - H]-).
【０１８５】
Ｂｏｃ−保護リソバクチン誘導体をＤＣＭ３ｍｌ中の懸濁液として提供し、ＴＦＡ１ｍｌを添加し、分析用ＨＰＬＣ（方法１）により完全な変換が示されるまで、混合物を室温で１５分間撹拌する。粗生成物から真空で溶媒を除く。最後に、粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（方法１１）により丁寧に精製する。表題化合物（実施例１７）１３５ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.64 分.
HPLC (方法 4): Rt = 7.98 分.
LC-MS (方法 3): Rt = 1.60 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 734 (100) [M + 2H]2+, 1466 (2) [M + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 628 (100), 732 (50), 1464 (10) [M - H]-.
HR-TOF-MS (方法 8): C68H108N17O19 (MH+)  計算値 1466.8007, 実測値 11466.7960.
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを分析する（方法１８）。
【０１８６】
実施例１８および１９
実施例２Ａ５００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を、一般的実施方法１に従い反応させる。３−メトキシフェニルカルボニルクロリドとの反応後、実施例２Ａの２種の一置換誘導体の混合物１１５ｍｇを単離する。
HPLC (方法 1): Rt = 4.58 分; 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.24 分; 
MS (ESIpos.): m/z (%) = 706 (100), 1510 (20) [M + H]+; 
MS (ESIneg.): m/z (%) = 754 (100), 1508 (20) [M - H]-.
【０１８７】
混合物をＤＣＭ３ｍｌ中の懸濁液として提供し、ＴＦＡ１ｍｌを添加し、分析用ＨＰＬＣ（方法１）により完全な変換が示されるまで、混合物を室温で２５分間撹拌する。粗生成物から真空で溶媒を除く。最後に、粗生成物をゲルクロマトグラフィー（方法９；メタノール：アセトン：ＴＦＡ／８０：２０：０.１）により粗く精製し、分取用ＨＰＬＣ（方法１６）を利用して丁寧に精製する。３ｍｇ（理論値の０.７％）の実施例１８および１９を１：１混合物として得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.79 分.
HPLC (方法 5): Rt = 7.56 分
LC-MS (方法 3): Rt = 1.63 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 706 (100), 1410 (10) [M + H]+
MS (ESIneg.): m/z (%) = 704 (60), 1408 (15) [M - H]-.
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）（１／１混合物）。
【０１８８】
実施例１８
Ｏ３.１０−（３−メトキシフェニルカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化２５】
2008517005.tif 000030
【０１８９】
実施例１９
Ｏ３.１１−（３−メトキシフェニルカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化２６】
2008517005.tif 000031
【０１９０】
実施例２０
Ｏ３.１０,Ｏ３.１１−ジ（フェニルカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化２７】
2008517005.tif 000032
【０１９１】
実施例２Ａ５３ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）を、一般的実施方法１に従い反応させる。３−メトキシフェニルカルボニルクロリドとの反応後、実施例２Ａの２種の一置換誘導体（実施例１８および１９）に加えて、この反応で２個のベンゾイル基を有する化合物１１ｍｇを単離する。
HPLC (方法 1): Rt = 4.88 分; 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.62 分; 
MS (ESIpos.): m/z (%) = 773 (45), 823 (100), 1644 (15). 
【０１９２】
混合物をＤＣＭ１ｍｌ中の懸濁液として提供し、ＴＦＡ０.３ｍｌを添加し、分析用ＨＰＬＣ（方法１）により完全な変換が示されるまで、混合物を室温で１５分間撹拌する。粗生成物から真空で溶媒を除く。最後に、粗生成物をゲルクロマトグラフィー（方法９；メタノール：アセトン：ＴＦＡ／８０：２０：０.５）により丁寧に精製する。表題化合物６.２ｍｇ（理論値の１６％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.00 分.
LC-MS (方法 3): Rt = 1.96 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 773 (100), 1544 (10) [M + 2H]2+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 151 (100), 1542 (20).
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法７）。
【０１９３】
実施例２１
Ｏ３.１１−（フェニルスルホニルアミノカルボニル）リソバクチンビストリフルオロアセテート
【化２８】
2008517005.tif 000033
【０１９４】
実施例２Ａ５００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を一般的実施方法２に従い反応させる。フェニルスルホニルイソシアネートとの反応後、一置換Ｂｏｃ−保護リソバクチン誘導体３１８ｍｇを単離する。
HPLC (方法 1): Rt = 4.56 分;
LC-MS (方法 3): Rt = 2.45 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 730 (100) [M - Boc + 2H]2+, 1559 (20) [M + H]+; 
MS (ESIneg.): m/z (%) = 778 (100), 1557 (50) [M - H]-); 
HR-TOF-MS (方法 8): C70H111N16O22S (MH+)  計算値 1559.7780, 実測値 1559.7739.
【０１９５】
粗生成物をＤＣＭ９ｍｌ中の懸濁液として提供し、ＴＦＡ３ｍｌを添加し、分析用ＨＰＬＣ（方法１）により完全な変換が示されるまで、混合物を室温で１０分間撹拌する。粗生成物から真空で溶媒を除く。最後に、粗生成物をゲルクロマトグラフィー（方法９；メタノール：アセトン：ＴＦＡ／８０：２０：０.１）により粗く精製し、分取用ＨＰＬＣ（方法１７）により丁寧に精製する。表題化合物（実施例２１）２１８ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.86 分.
HPLC/UV-vis (方法 2): Rt = 4.23 分.
λmax (定量的) = 200 nm (s), 220 nm (m).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.00 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 730 (100) [M + 2H]2+, 1459 (5) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 728 (100), 1457 (80) [M - H]-.
HR-TOF-MS (方法 8): C65H103N16O20 (MH+)  計算値 1459.7255, 実測値 1459.7209.
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法３に従い加水分解し、分析する（方法１８）。
【０１９６】
Ｂ．生理活性の評価
本発明の化合物のインビトロの活性は、以下のアッセイで示すことができる：
最低阻害濃度（ＭＩＣ）の決定：
ＮＣＣＬＳのガイドラインに準じる液体希釈試験でＭＩＣを決定する。黄色ブドウ球菌１３３、エンテロコッカス・フェカリス２７１５９、Ｅ.フェシウム４１４７および肺炎連鎖球菌Ｇ９ａの終夜培養物を、１：２希釈系列の記載した試験物質と共に培養する。ＭＩＣ決定は、Isosensitest 培地 (Difco, Irvine/USA）中、１ｍｌ当たり１０５個の微生物の細胞数で実施し、肺炎連鎖球菌は例外とし、これは１０％ウシ血清を含有するＢＨＩブロス (Difco, Irvine/USA) 中、微生物の細胞数１０６個で試験する。培養物を３７℃で１８−２４時間、肺炎連鎖球菌は１０％ＣＯ２の存在下で、培養する。
各場合でもはや視認できる細菌の増殖がない最低の物質濃度をＭＩＣと定義する。ＭＩＣ値は、μｇ／ｍｌで報告する。
【０１９７】
本発明の化合物の代表的インビトロ活性データを表Ａに示す：
表Ａ
【表５】
2008517005.tif 000034
【０１９８】
細菌感染の処置に対する本発明の化合物の適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
黄色ブドウ球菌１３３による全身感染：
黄色ブドウ球菌１３３の細胞を、ＢＨＩブロス（Oxoid, New York/USA）中で終夜増殖させる。終夜培養物を新鮮なＢＨＩブロス中で１：１００に希釈し、３時間培養する。そのとき対数増殖期にある細胞を、遠心分離し、緩衝生理塩水で２回洗浄する。次いで、塩水中の細胞の懸濁液を、測光法で５０ユニットの吸光度に調節する。希釈段階の後（１：１５）、この懸濁液を１０％ムチン溶液と１：１で混合する。この感染溶液０.２５ｍｌ／マウス２０ｇを腹腔内投与する（微生物１ｘ１０６個／マウスに相当する）。感染の３０分後に、腹腔内または静脈内で治療を行う。雌のＣＦＷ１マウスを感染実験に使用する。動物の生存を６日間記録する。
【０１９９】
腎耐性に関する本発明の化合物の特性は、以下の動物モデルで示すことができる：
腎毒性作用の決定のためのマウスモデル：
ノナデプシペプチドの腎毒性の副作用を、特定投与量の複数回投与後のマウスおよび／またはラットの腎臓の組織病理学的調査により分析する。このために、５−６匹の動物を、静脈内（ｉ.ｖ.）または腹腔内（ｉ.ｐ.）で、水性溶液に、または Solutol を添加して溶解した物質により毎日処置する。腎臓のヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色パラフィン切片の光学顕微鏡による評価で腎毒性作用を決定する。糖タンパク質のより良好な可視化のために、「過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）」反応を場合により実施する。各動物について腎毒性作用を、尿細管の好塩基球増加症および変性／再生の発生の重篤度（重篤度：０＝作用なし；１＝最小の作用；２＝僅かな作用；３＝中度の作用；４＝重篤な病変）として、準定量的に決定する。尿細管の変性／再生の平均重篤度および発生率（冒された動物の数）を各動物群または誘導体について算出する。尿細管の拡張および壊死並びに壊死性物質の蓄積など、これを超えて進行する腎臓の変化を同様に列挙する。
【０２００】
化合物の溶解度を、当業者に知られている方法により決定する。
【０２０１】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
活性化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状は上記参照）。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、１５ｋＮである。
【０２０２】
経口投与できる懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel の膨張が完了するまで撹拌する。
【０２０３】
静脈内投与できる液剤：
組成：
実施例１の化合物１００−２００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび注射用の水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物をポリエチレングリコール４００と共に水に撹拌しながら溶解する。溶液を濾過滅菌し（孔の直径０.２２μｍ）、無菌条件下で加熱滅菌した点滴瓶に分配する。後者を点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。
【国際調査報告】
2008517005.tif 000037
2008517005.tif 000038
2008517005.tif 000039
2008517005.tif 000040
2008517005.tif 000041
2008517005.tif 000042
2008517005.tif 000043
2008517005.tif 000044