(57)【要約】  本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤であり、β−セクレターゼ酵素が関与する疾病、例えばアルツハイマー病の治療に有用である、一般式（Ｉ）により表される大環状アミノピリジル化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにβ−セクレターゼ酵素が関与するこのような疾病の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。2008520727.tif 000076
2008520727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008520727.tif 000067
（式中、
Ｙは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、この場合、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンで場合により置換され、
（３）ハロゲン、および
（４）シアノ
から成る群より選択され；
Ａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、および
（４）−Ｃ２−１０アルキニル
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、または
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ１は、
（１）−Ｃ６−１０アリーレン、および
（２）二価ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリーレン
から成る群より選択され、この場合、前記アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−ＯＨ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｈ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
で置換されており；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−［この式中、
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール、
であり、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｘ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｘ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（Ｆ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｇ）−Ｃ２−１０アルケニル、または
（Ｈ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており；
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、この場合、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または
（Ｆ）−Ｃ６−１０アリール、
で置換されており；または
Ｒ５およびＲ６は連結して、基−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＣＨ２−を形成することがある］；
（２）−Ｃ６−１０アリール［この場合、前記アリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリール、
で置換されている］；
（３）
【化２】
2008520727.tif 000068
（４）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール［この場合、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、および
（ｘ）−ＮＲｃＲｄ（この式中のＲｃおよびＲｄは、
（Ａ）水素、および
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
で置換されている］；
（５）水素；および
（６）−ＣＦ３；
から成る群より選択され、
Ｒ３は、
【化３】
2008520727.tif 000069
であり、この式中、
Ｑ３に至る点線が不在である場合には、Ｑ３は、
（ａ）−ＣＨ２−
（ｂ）−Ｏ−、
（ｃ）−ＮＲｘ−、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−、および
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−
から成る群より選択され、この場合のＲｘは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｖｉｉ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール
（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される）
（ｖｉｉｉ）−Ｃ０―６アルキル−Ｃ３―８シクロアルキル
から成る群より選択され、ならびに
Ｑ３に至る点線が、結合を表す場合には、Ｑ３は、−ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ−であり、
Ｒｙに至る点線が不在である場合には、Ｒｙは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｇ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール
（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される）
から成る群より選択され、ならびに
Ｒｙに至る点線が、結合を表す場合には、Ｒｙは、
（ａ）＝ＣＨ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールＲｙ基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、
Ｑ４は、
（ａ）−ＣＨ２−、
（ｂ）−Ｏ−、および
（ｃ）−ＮＲｚ−（この式中のＲｚは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール、または
（ｖｉｉ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール
（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される）
から成る群より選択される）
から成る群より選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｓ−Ｑ２−（ＣＨ２）ｔであり、この式中のＱ２は、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＨ−、
（３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
（５）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、
（７）−ＣＨ＝ＣＨ−、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（９）−（ＣＨ２）ｕ−
【化４】
2008520727.tif 000070
から成る群より選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１、２、３、４または５であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；ならびに
ｕは、０、１または２である）
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２】
Ｙが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｓ−Ｑ２−（ＣＨ２）ｔであり、この式中のＱ２が、
（１）−Ｏ−（この場合、ｓおよびｔは、１である）、
（２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（この場合、ｓは、１であり、ｔは、０である）、
（３）
【化５】
2008520727.tif 000071
（この場合、ｓおよびｔは、０である）、および
（４）
【化６】
2008520727.tif 000072
（この場合、ｓおよびｔは、０である）
から成る群より選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎおよびｍが、各々、１である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
（１）水素、および
（２）−Ｃ１−１０アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＮ
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されている）
から成る群より選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−であり、この式中のＲ５が、−Ｃ１―６アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル、
で置換されている）であり、Ｒ６が、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１―６アルキル、
（ｃ）−Ｃ６―１０アリール
（この場合、前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている）
から成る群より選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、非置換であるかシアノで置換されているフェニルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化７】
2008520727.tif 000073
（式中、ｑは、１、２または３である）
である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化８】
2008520727.tif 000074
であり、この式中のＱ１が、
（ａ）Ｎ、および
（ｂ）Ｃ−Ｒｂ
から成る群より選択され、この場合のＲｂは、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、および
（ｖ）−ＮＲｃＲｄ
（この式中のＲｃおよびＲｄは、
（Ａ）水素、および
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される）
から成る群より選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ３に至る点線が不在であり、Ｑ３がＮＲｘであり、Ｒｘが水素であり、ｎが１である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ３に至る点線が不在であり、Ｑ３がＯであり、ｎが１である、請求項１から１０のいずれかに１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ３に至る点線が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘであり、Ｒｘが水素であり、ｎが１である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｙに至る点線が不在であり、Ｒｙが、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｃ）−Ｃ０―６アルキレン−Ｃ６―１０アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキルまたはアリールが、非置換であるか、１つ以上のハロゲンで置換されている、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ４がＣＨ２であり、ｍが１であり、ｒが０である、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩ）：
【化９】
2008520727.tif 000075
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の治療有効量と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、β−セクレターゼ活性の阻害をこの必要がある哺乳動物において行うための方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、アルツハイマー病の治療をこの必要がある患者において行うための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、合衆国法典３５巻１１９条（ｅ）項の下、２００４年１１月２３日出願の米国特許仮出願第６０／６３０，３１９号。
本発明は、β−セクレターゼ酵素の活性の阻害剤である化合物の分野およびβ−セクレターゼ酵素が関与する疾病、例えばアルツハイマー病、の治療のための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、細胞外プラークの形態のアミロイドの脳内異常沈着および細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイド蓄積速度は、形成速度、凝集速度および脳からの出現速度の組み合わせである。アミロイドプラークの主成分が、４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４；Ａβ、β−タンパク質およびβＡＰとも呼ばれる）であり、これが、これよりずっと大きいサイズの前駆体タンパク質のタンパク質分解産物であることは、一般に認められている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域および短い細胞質側末端（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｔａｉｌ）を伴う受容体様構造を有する。Ａβドメインは、ＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメイン両方の部分を含み、このため、この放出は、このＮＨ２−およびＣＯＯＨ−末端を生じさせる２つの別のタンパク質分解事象の存在を意味する。膜からＡＰＰを放出し、ＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ−トランケート形を生じさせる、少なくとも２つの分泌メカニズムが存在する。膜からＡＰＰおよびこのフラグメントを放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ」と呼ばれる。大部分のＡＰＰは、Ａβタンパク質内で切断してα−ＡＰＰを放出し無傷Ａβの放出が起こらないようにする、推定α−セクレターゼによって放出される。ＡＰＰのＮＨ２−末端付近で切断し、全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ−末端フラグメント（ＣＴＦ）を生じさせるβ−セクレターゼ（「β−セクレターゼ」）によって放出されるＡＰＰタンパク質も少しある。
【０００３】
このため、β−セクレターゼまたはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性は、ＡＰＰの異常切断、Ａβの生産、およびアルツハイマー病の特徴である脳内でのβアミロイドプラークの蓄積を導く（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、ｖｏｌ．５９、Ｓｅｐ  ２００２、ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、ｖｏｌ．５９、Ｓｅｐ  ２００２、ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、ｖｏｌ  ２７７、Ｎｏ．１８、２００２年５月３日発行、ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ、ｖｏｌ．２９２、ｐｐ  ７０２−７０８、２００２参照）。従って、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害することができる治療薬は、アルツハイマー病の治療に有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害すること、例えば、不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの生産を阻止することによるアルツハイマー病の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用である、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化１０】
2008520727.tif 000003
によって表される新規大環状第三アミン化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーの有効量と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。本発明は、β−セクレターゼ酵素が関与する疾病、例えばアルツハイマー病についての哺乳動物の治療方法、ならびにこのような疾病の治療における本発明の化合物および医薬組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１１】
2008520727.tif 000004
（式中、
Ｙは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、この場合、前記アルキルは、１つ以上のハロゲンで場合により置換され、
（３）ハロゲン、および
（４）シアノ
から成る群より選択され；
Ａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、および
（４）−Ｃ２−１０アルキニル
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、または
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ１は、
（１）−Ｃ６−１０アリーレン、および
（２）二価ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリーレン
から成る群より選択され、この場合、前記アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−ＯＨ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｈ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
で置換されており；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−［この式中、
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール、
であり、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｘ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｘ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（Ｆ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｇ）−Ｃ２−１０アルケニル、または
（Ｈ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており；
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、この場合、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または
（Ｆ）−Ｃ６−１０アリール、
で置換されており；または
Ｒ５およびＲ６は連結して、基−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＣＨ２−を形成することがある］；
（２）−Ｃ６−１０アリール［この場合、前記アリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリール、または
で置換されている］；
（３）
【００１０】
【化１２】
2008520727.tif 000005
【００１１】
（４）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール［この場合、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、および
（ｘ）−ＮＲｃＲｄ（この式中のＲｃおよびＲｄは、
（Ａ）水素、および
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
で置換されている］；
（５）水素；および
（６）−ＣＦ３；
から成る群より選択され、
Ｒ３は、
【００１２】
【化１３】
2008520727.tif 000006
であり、この式中、
Ｑ３に至る点線が不在である場合には、Ｑ３は、
（ａ）−ＣＨ２−
（ｂ）−Ｏ−、
（ｃ）−ＮＲｘ−、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−、および
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−
から成る群より選択され、この場合のＲｘは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｖｉｉ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール
（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される）
（ｖｉｉｉ）−Ｃ０―６アルキル−Ｃ３―８シクロアルキル
から成る群より選択され、ならびに
Ｑ３に至る点線が、結合を表す場合には、Ｑ３は、−ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ−であり、
Ｒｙに至る点線が不在である場合には、Ｒｙは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｇ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール
（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される）
から成る群より選択され、ならびに
Ｒｙに至る点線が、結合を表す場合には、Ｒｙは、
（ａ）＝ＣＨ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールＲｙ基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、
Ｑ４は、
（ａ）−ＣＨ２−、
（ｂ）−Ｏ−、および
（ｃ）−ＮＲｚ−（この式中のＲｚは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール、または
（ｖｉｉ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール
（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される）
から成る群より選択される）
から成る群より選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｓ−Ｑ２−（ＣＨ２）ｔであり、この式中のＱ２は、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＨ−、
（３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
（５）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、
（７）−ＣＨ＝ＣＨ−、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（９）−（ＣＨ２）ｕ−
【００１３】
【化１４】
2008520727.tif 000007
から成る群より選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１、２、３、４または５であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；ならびに
ｕは、０、１または２である）
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｙは、水素である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、非置換または置換−Ｃ６―１０アリーレン、好ましくは非置換フェニレンである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｓ−Ｑ２−（ＣＨ２）ｔであり、この式中のＱ２は、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（３）
【００１７】
【化１５】
2008520727.tif 000008
から成る群より選択される。Ｑ２が、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるときには、ｓおよびｔは、各々、好ましくは１である。Ｑ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選択されるときには、ｓは、好ましくは０であり、ｔは、好ましくは１である。Ｑ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−から選択されるときには、ｓは、好ましくは１であり、ｔは、好ましくは０である。Ｑ２が、−ＣＨ＝ＣＨであるときには、好ましくは、ｓは、０であり、ｔは、１である、またはｓは、１であり、ｔは、０である。Ｑ２が、
【００１８】
【化１６】
2008520727.tif 000009
から成る群より選択されるときには、ｓおよびｔは、好ましくは０である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態において、Ａは、
（１）水素、および
（２）−Ｃ１−１０アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＮ
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されている）
から成る群より選択される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態において、Ａは、−Ｃ１−１０アルキル（好ましくは、メチル）であり、この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上のハロ（好ましくは、フルオロ）で置換されている。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−から成る群より選択され、この式中、Ｒ５は、−Ｃ１―６アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている）であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１―６アルキル、または
（ｃ）−Ｃ６―１０アリール
（この場合、前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている）
から成る群より選択され、または
Ｒ５およびＲ６は連結して、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＣＨ２−を形成する。
【００２２】
もう１つの好ましいＲ２基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されている−Ｃ６−１０アリールである。好ましいアリール基は、非置換であるかシアノで置換されているフェニル基である。好ましいＲ２置換基を下に示す。
【００２３】
【化１７】
2008520727.tif 000010
もう１つの好ましいＲ２置換基は、
【００２４】
【化１８】
2008520727.tif 000011
（式中、ｑは、１、２または３である。）
である。
【００２５】
もう１つの好ましいＲ２置換基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されているヘテロアリールである。好ましいヘテロアリール基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されている、フラニルまたはオキサゾリルである。好ましいフラニルまたはオキサゾリル置換基を下に描く。
【００２６】
【化１９】
2008520727.tif 000012
［式中、Ｑ１は、
（ａ）Ｎ、および
（ｂ）Ｃ−Ｒｂ
から成る群より選択され、この場合のＲｂは、
（ｉ）−ＣＮ、および
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、および
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、
（ｖ）−ＮＲｃＲｄ
（この式中のＲｃおよびＲｄは、
（Ａ）水素、および
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
から成る群より選択される］。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態において、Ｑ３に至る点線が不在であり、Ｑ３が、ＮＲｘであるとき、Ｒｘは、水素であり、ｎは、好ましくは１である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｑ３に至る点線が不在であるとき、Ｑ３は、−Ｏ−であり、ｎは、好ましくは１である。
【００２９】
もう１つの実施形態において、Ｑ３に至る点線が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘであるとき、Ｒｘは、好ましくは水素であり、ｎは、好ましくは１である。
【００３０】
一定の実施形態において、Ｒｙに至る点線は、不在であり、Ｒｙは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｃ）−Ｃ０―６アルキル−Ｃ６―１０アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキルまたはアリールは、非置換であるか、１つ以上のハロ（好ましくは、フルオロ）で置換されている。
【００３１】
好ましい実施形態において、Ｑ４は、ＣＨ２であり、ｍは、好ましくは１であり、ｒは、好ましくは０である。
【００３２】
もう１つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００３３】
【化２０】
2008520727.tif 000013
（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義したとおりである）
の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩、ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００３４】
本発明のもう１つの実施形態は、以下の実施例の表題化合物およびこれらの医薬的に許容される塩から選択される化合物を含む。
【００３５】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、指定された炭素原子数を有する、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明において使用するために好ましいアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。具体例としてのアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００３６】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アルキレン」は、指定された炭素原子数を有する飽和直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを意味する。用語Ｃ０アルキレン（例えば、ラジカル「−Ｃ０アルキレン−Ｃ６―１０アリール」におけるもの）は、アルキレン基が不在であることを意味する。
【００３７】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「シクロアルキル」は、指定された炭素原子数を有する、飽和環状炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。具体例としてのシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００３８】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アルケニル」は、単一の炭素−炭素二重結合を有するとともに、指定された炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは、１から１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明において使用するために好ましいアルケニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。具体例としてのアルケニル基としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ブテニルなどが挙げられる。
【００３９】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アルキニル」は、指定された炭素原子数を有する、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニルは、２から１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する）。本発明において使用するために好ましいアルキニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。具体例としてのアルキニル基としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
【００４０】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アリール」は、指定された炭素原子数を有する、芳香族または環状ラジカルを意味する（例えば、Ｃ６−１０アリールは、６から１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する）。用語「アリール」は、多環系ならびに単環系を含む。本発明において使用するために好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４１】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アリーレン」は、指定された炭素原子数を有する、二価芳香族または環状ラジカルを意味する（例えば、Ｃ６−１０アリーレンは、６から１０個の炭素原子を有するアリーレン基を意味する）。用語「アリーレン」は、多環系ならびに単環系を含む。本発明において使用するために好ましいアリーレン基としては、フェニレンおよびナフチレンが挙げられる。
【００４２】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有する、芳香族環状ラジカルを意味する。用語「ヘテロアリール」は、多環系ならびに単環系を含む。本発明において使用するための具体例としてのヘテロアリール基としては、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、インダゾリル、ナフチリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびジヒドロインドリルが挙げられる。
【００４３】
ここで定義するヘテロアリール基が置換されているとき、この置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に結合している場合があり、または置換が可能な原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にある場合もある。好ましくは、置換基は、環炭素原子に結合している。同様に、ヘテロアリール基が、ここで置換基として定義されているとき、この結合点は、ヘテロアリール基の環炭素原子である場合があり、または置換が可能な原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にある場合もある。好ましくは、結合点は、環炭素原子である。
【００４４】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「ヘテロアリーレン」は、少なくとも１つの環へテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有する、芳香族環状二価ラジカルを意味する。
【００４５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００４６】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有する。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在する場合もある。不斉中心を有する化合物は、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）または両方を生じさせる。混合物での、および純粋なまたは部分精製化合物としての、可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に含まれると意図される。本発明は、これらの化合物のすべてのこのような異性体形を包含することになる。
【００４７】
エナンチオマー的にもしくはジアステレオマー的に富化された化合物の独立した合成、またはこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示する方法論の適切な変法により、当分野で公知のように達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体（これらは、必要な場合、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される）のＸ線結晶学により決定することができる。
【００４８】
所望される場合には、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、当分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とをカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、その後、標準的な方法、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに単離することによって行うことができる。このカップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。その後、付加されたキラル残基の切断により、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに転化させることができる。本化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、これらの方法は、当分野では周知である。
【００４９】
または、当分野では周知の方法による光学的に純粋な出発原料または公知の立体配置の試薬を使用する立体選択液合成により化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００５０】
本発明の化合物は、本明細書中の図式１．１から５．８（下記）ならびに中間体および実施例に概要を示す方法により調製する。
本発明の化合物は、下に図解する図式１．１から５．８に概要を示す方法により調製する。
【００５１】
図式１．１は、タイプ１．１ａの誘導体、ならびに対応するトリフレート類似体１．１ｂおよび１．１ｃの調製を記載するものである。グリシンシッフ塩基から出発して、タイプ１．１ｄおよび１．１ｅのさらに産生された臭化物を調製した。
【００５２】
【化２１】
2008520727.tif 000014
【００５３】
図式２．１は、２，６−ジクロロイソニコチン酸エステルから２，６−ジクロロピリジン誘導体に至る順路を記載するものである。メチルエステル加水分解により酸２．１ａが得られる。これを二段階順路によりアシルヒドラジド２．１ｂに変換した。ベンジルアルコール２．１ｃは、エステル還元により容易に得られる。これをＣＢｒ４／Ｐｈ３Ｐで対応する臭化ベンジルに返還した。
【００５４】
【化２２】
2008520727.tif 000015
【００５５】
２，６−ジクロロイソニコチン酸エステルのスルホニル化により重要な中間体２．２ａを得、その後、上で説明したようにこれを酸２．２ｂまたはアルコール２．２ｃに変換した。酸２．２ｂからアシルヒドラジド２．２ｄを誘導する一方で、アルコール２．２ｃはさらに臭化物２．２ｅへと進めた。または、アルコール２．２ｃのシリル保護により、シリルエーテル２．２ｆが得られる。
【００５６】
【化２３】
2008520727.tif 000016
【００５７】
タイプ３．１ｂのホモ−アリル系アミンは、図式３．１に記載するように、α，β−不飽和アルデヒドへのフタルイミドの共役付加、その後、タイプ３．１ａの化合物を得るためのウィッティヒ同族体化を経て調製した（Ｂｅｒｇｍａｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｍｉｇｒｏｎ，Ｙ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔ．１９７６，８，７５−８０参照）。ヒドラジンでのフタルイミド脱保護により第一アミン３．１ｂが得られる。これをさらに官能化することなくＢｏｃ保護して、３．１ｃを得た。または、３．１ｂを還元的アミノ化に付し、その後、Ｂｏｃ保護に付して、タイプ３．１ｄのアミンを得た。Ｂｏｃ保護アミン３．１ｃを塩基性条件下でアルキル化して３．１ｄを得ることもできる。
【００５８】
【化２４】
2008520727.tif 000017
【００５９】
図式３．２は、タイプ３．１ｃおよび３．１ｄのアミンの別合成を記載するものである。アルデヒドとジエチルマロン酸エステルの縮合により、必要なα，β−不飽和系３．２ａが得られる。ＴＭＳアセチレングリニャール試薬の共役付加、その後の脱シリル化により、３．２ｂが得られる。塩基性条件下でのエステル加水分解、その後のクルチウス転位により、ホモプロパルギルアミン３．２ｃが得られる。リンドラー還元により３．１ｃを入手できる。これをさらにアルキル化して、３．１ｄを得た。
【００６０】
【化２５】
2008520727.tif 000018
【００６１】
図式３．３に記載するような、３．３ａへの臭化ビニルマグネシウムアニオンの共役付加、その後のニトロ還元およびＢｏｃ保護が、３．１ｂへのもう１つの経路となる。図式３．１に記載したように、この経路もＢｏｃ保護第一アミンのさらなる置換が可能である。
【００６２】
【化２６】
2008520727.tif 000019
【００６３】
図式３．４は、中間体３．２ｂからのアルコール３．４ａおよび３．４ｂの合成を示すものである。Ｋｒａｐｃｈｏにより説明された条件を用いる３．２ｂの脱カルボキシル化、エステル還元およびアルコール保護により、３．４ａが得られる。このアルキンのリンドラー還元により、ホモアリル系アルコール３．４ｂが得られる。
【００６４】
【化２７】
2008520727.tif 000020
【００６５】
図式３．５に示すように、タイプ３．５ａのグルタル酸誘導体をモノエステル化した。酸の還元、その後のこの新たに生じたアルコールのヨウ素化により、タイプ３．５ｂのヨウ化物を得た。
【００６６】
【化２８】
2008520727.tif 000021
【００６７】
鈴木条件を用いて、中間体１．１ｂおよび１．１．ｄと末端オレフィン４．１ａ（合成については、Ｂｏｅｃｋｍａｎ，Ｒ．Ｋ．Ｊｒ．；Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．；Ａｓｂｅｒｏｍ，Ｔ．；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｂ．Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，５３３７−５３参照）とのカップリングを遂行して、付加体４．１ｂを得ることができる。ＬｉＢＨ４でのエステル還元によりアルコール４．１ｄが得られる一方で、鹸化により酸４．１ｅが得られる。
【００６８】
【化２９】
2008520727.tif 000022
【００６９】
タイプ４．２ｂおよび４．２ｃの中間体は、図式４．２に示すような、上で説明したものに類似したプロトコルを用いて、合成することができる。この経路には、第一または第二Ｂｏｃ保護アミン、いずれも利用することができる。
【００７０】
【化３０】
2008520727.tif 000023
【００７１】
図式４．３に記載するように、２つの方法によりタイプ４．３ｃのオレフィンを入手した。１．１ｂまたは１．１ｄとオレフィン３．２ｆの鈴木カップリング、その後の酸化およびウィッティヒ同族体化により、所望の中間体が得られる。または、過剰な１，５ジエン４．３ｂのヒドロホウ素化、その後の鈴木カップリングにより、４．３ｃを直接入手することができる。エステル加水分解により酸４．３ｄが得られ、還元によりアルコール４．３ｅが得られる。
【００７２】
【化３１】
2008520727.tif 000024
【００７３】
図式４．４に示すように、図式４．２において説明したものに類似した手順を用いてタイプ４．４ａおよび４．４ｂの中間体を入手した。
【００７４】
【化３２】
2008520727.tif 000025
【００７５】
トリフルオロメタンスルホン酸銀を用いて、アルコール４．１ｄでの臭化ベンジル２．１ｄまたは２．２ｃのエーテル化を果たした。付加体５．１ａのアジド官能基をシュタウディンガー条件下で還元した。マクロアミノ化により、第一アミノピリジン５．１ｂが得られる。閉環前にこの第一アミンを還元的アミノ化またはモノアルキル化することにより、タイプ５．１ｃのマクロエーテル付加体を得た。臭化ベンジル２．１ｄをこの順路に使用するとき、標準的な根岸カップリング条件を利用して大環状クロロアミノピリジン５．１ｂおよび５．２ｃをさらに産生することができる。Ｂｏｃ基の脱保護により付加体５．１ｄおよび５．１ｅが得られる。
【００７６】
【化３３】
2008520727.tif 000026
【００７７】
図式５．１について説明したのと同様の戦略を利用する、５．２ｄおよび５．２ｅなどのマクロラクトンの合成を図式５．２に描く。中心的なカップリング反応は、ＣｓＣＯ３塩基を使用して行う。
【００７８】
【化３４】
2008520727.tif 000027
【００７９】
タイプ５．３ｂおよび５．３ｃのマクロエーテルの合成、ならびにタイプ５．４ｂおよび５．４ｂおよび５．４ｃのマクロエステルの合成を、図式５．３および５．４にそれぞれ描く。利用した戦略は、閉環をマクロアミノ化戦略により果たす図式５．１において論じた戦略に非常に類似している。臭化ベンジル２．１ｄをこれらの図式の第一段階で使用するとき、結果として生じる、５．３ｂおよび５．４ｂの２−クロロアミノピリジン官能基は、第三カルビナミン保護後、さらに官能化することができる。根岸条件下でのアリールカップリング、その後のＢｏｃ脱保護により、タイプ５．３ｃおよび５．４ｃの化合物が得られる。
【００８０】
【化３５】
2008520727.tif 000028
【００８１】
【化３６】
2008520727.tif 000029
【００８２】
図式５．１のものに類似した戦略を用いる、タイプ５．５ｂおよび５．５ｃの大環状化合物の合成を、図式５．５に記載する。閉環は、分子内ヘック反応により果たす。
【００８３】
【化３７】
2008520727.tif 000030
【００８４】
図式５．１のものに類似した戦略を用いる、タイプ５．６ｂおよび５．６ｃの大環状化合物の合成を、図式５．６に記載する。閉環は、分子内ヘック反応により果たす。
【００８５】
【化３８】
2008520727.tif 000031
【００８６】
図式５．１のものに類似した戦略を用いる、タイプ５．７ｂおよび５．７ｃの大環状化合物の合成を、図式５．７に記載する。閉環は、パラジウムを触媒として用いる分子内エーテル化反応（条件については、Ｋａｔａｏｋａ，Ｎ．；Ｓｈｅｌｂｙ，Ｑ．；Ｓｔａｍｂｕｌｉ，Ｊ．Ｐ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，５５５３−５５６６参照）により果たす。
【００８７】
【化３９】
2008520727.tif 000032
【００８８】
図式５．１のものに類似した戦略を用いる、タイプ５．８ｂおよび５．８ｃの大環状化合物の合成を、図式５．８に記載する。閉環は、パラジウムを触媒として用いる分子内エーテル化反応（条件については、Ｋａｔａｏｋａ，Ｎ．；Ｓｈｅｌｂｙ，Ｑ．；Ｓｔａｍｂｕｌｉ，Ｊ．Ｐ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，５５５３−５５６６参照）により果たす。
【００８９】
【化４０】
2008520727.tif 000033
【００９０】
図式５．９に示すように、タイプ３．５ｂのヨウ化物で出発して、活性亜鉛での対応する亜鉛酸塩の形成、その後の塩化アリール２．２ｆとのカップリングにより、５．９ａが得られる。エステル還元、結果として生じたアルコールの対応するヨウ化物への変換および第二の根岸カップリングにより、中間体５．９ｃが生じる。シリルエーテル除去、エステル加水分解およびマクロラクトン化により、タイプ５．９ｄの分子の合成が完了する。
【００９１】
【化４１】
2008520727.tif 000034
【００９２】
図式５．１０に描くように、５．９ｃは、別経路を利用して合成することができる。１，５−ペンタジエン３．５ｂで出発して、モノヒドロホウ素化、その後の鈴木カップリングにより、５．１０ａが生じる。２．２ｆとの第二の鈴木カップリングにより、別経路で５．９ｃが生じる。
【００９３】
【化４２】
2008520727.tif 000035
【００９４】
タイプ５．１１ｄおよび５．１１ｅの大環状化合物の合成を、図式５．１１に記載する。酸１．１ｆを臭化ベンジル誘導体２．２ｅでアルキル化して、付加体５．１１ａを生じる。その後、ビスアルキル化により５．１１ｂが得られ、これを閉環メタセシス反応に付して５．１１ｃを得ることができる。Ｂｏｃ脱保護により５．１１ｄが得られる。オレフィンの還元、その後のＢｏｃ脱保護により５．１１ｅが得られる。
【００９５】
【化４３】
2008520727.tif 000036
【００９６】
図式５．１２に記載するように、タイプ５．２ｄまたは５．２ｅの化合物をこの中心のピリジル環で選択的に塩素化して、タイプ５．１２ａの化合物を得ることができる。
【００９７】
【化４４】
2008520727.tif 000037
【００９８】
用語「実質的に純粋な」は、単離された物質が、当分野において公知の分析法により検定して、少なくとも純度９０％、好ましくは純度９５％、さらにいっそう好ましくは純度９９％であることを意味する。
【００９９】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。固体形態の塩は、１つより多くの結晶構造で存在する場合があり、水和物の形態である場合もある。医薬的に許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸が、特に好ましい。
【０１００】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性またはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害剤として本明細書に開示する化合物の患者または被験者（例えば、このような阻害の必要がある哺乳動物）における使用に関し、これは、前記化合物の有効量の投与を含む。用語「β−セクレターゼ酵素」、「β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」および「ＢＡＣＥ」は、本明細書では同義で用いられる。ヒトに加え、様々な他の哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。
【０１０１】
さらに、本発明は、ヒトおよび動物においてβ−セクレターゼ酵素活性を阻害するための医薬品または組成物の製造方法に関し、この方法は、本発明の化合物と医薬用担体または希釈剤を併せることを含む。
【０１０２】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療に有用である。例えば、本化合物は、アルツハイマー型認知症の予防に、ならびに早期、中期または後期アルツハイマー型認知症の治療に有用であり得る。本化合物は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも呼ばれる）の異常切断により媒介される疾病、およびβ−セクレターゼの阻害により治療もしくは予防することができる他の状態の治療にも有用であり得る。このような状態としては、軽度認知障害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵臓炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病およびアテローム硬化症が挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物を投与する被験者または患者は、一般には、β−セクレターゼ酵素活性の阻害が望まれる人間の男性または女性であるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害または上述の疾患の治療が望まれる他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたは他の類人猿もしくは霊長類も包含し得る。
【０１０４】
本発明の化合物が有用である疾病または状態の治療において、本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と併用することができ、この場合の薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全で有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療、予防、制御もしくは改善する、または前記副作用または毒性のリスクを低減する１つ以上の他の薬物と併用することができる。このような他の薬物は、これらが一般に使用される経路により、これらが一般に使用される量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。この併用薬は、単位剤形併用製品の一部として投与することができ、または１つ以上の追加薬物が治療計画の一部として別個の剤形で投与されるキットもしくは治療プロトコルとして投与することができる。
【０１０５】
単位用量形またはキット形のいずれかでの本発明の化合物と他の薬物の併用の例としては、抗アルツハイマー病薬、例えば他のβ−セクレターゼ阻害剤もしくはγ−セクレターゼ阻害剤；タウ・リン酸化阻害剤；Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ；Ａβオリゴマー形成の遮断薬；５−ＨＴモジュレータ、例えばＰＲＸ−０３１４０、ＧＳＫ  ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３およびキサリプロデン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体拮抗薬；ＣＯＸ−２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンをはじめとするＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体をはじめとする抗アミロイド抗体；抗炎症化合物、例えば、（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ロシグリタゾン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２およびＥＨＴ−２０２；ＣＢ−１受容体拮抗薬もしくはＣＢ−１受容体逆作動薬；抗生物質、例えばドキシサイクリンおよびリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、例えばメマンチンおよびネラメキサン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギルおよびＡＢＴ−０８９；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、イブタモレンメシレートおよびカプロモレリン；ヒスタミンＨ３拮抗薬、例えばＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ  ８２９およびＧＳＫ  １８９２５４；ＡＭＰＡ作動薬もしくはＡＭＰＡモジュレータ、例えばＣＸ−７１７、ＬＹ−４５１３９５およびＳ−１８９８６；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；ニューロン性ニコチン様作動薬；選択的Ｍ１作動薬；微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；Ｐ−４５０阻害剤、例えばリトナビル；または本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増大させるか、本発明の化合物の望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体もしくは酵素に作用する他の薬物、との併用が挙げられる。上述の併用リストは、単なる例示であり、いかなる点においても限定と解釈しない。
【０１０６】
ここで用いる用語「組成物」は、所定の量または割合で指定の成分を含む製品、ならびに指定の量での指定の成分の併用の結果、直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関して、この用語は、１つ以上の活性成分と不活性成分を含む任意の担体とを含む製品、ならびに任意の２つ以上の成分の併用、複合もしくは凝集の結果、または１つ以上の成分の解離の結果、または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果、直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると考える。一般に、医薬組成物は、活性成分を液状担体もしくは微粉固体担体または両方と均一、および、均質に会合させ、その後、必要に応じてこの生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。本医薬組成物には、本活性目的化合物が、疾病の経過または状態に対して望ましい効果を生じさせるために十分な量で含まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することにより製造されるあらゆる組成物を包含する。
【０１０７】
経口用である医薬組成物は、医薬組成物製造のための当分野では公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的にエレガントで味のよい製剤を生じさせるために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つ以上の物質を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物で活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、未コーティングであってもよいし、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすように公知の技法によりコーティングされていてもよい。
【０１０８】
経口用組成物は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分を水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１０９】
他の医薬組成物としては、水性懸濁液が挙げられ、これは、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。加えて、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油もしくはヤシ油に、または鉱物油、例えば流動パラフィンに活性成分を懸濁させることにより油性懸濁液を調合することができる。油性懸濁液は、様々な賦形剤も含有し得る。本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態である場合もあり、これは、賦形剤、例えば甘味剤および着香剤も含有し得る。
【０１１０】
本医薬組成物は、公知の技術に従って調合することができる滅菌注射用水性もしくは油脂性懸濁液の形態である場合があり、または薬物の直腸内投与のために坐剤の形態で投与される場合もある。
【０１１１】
本発明の化合物は、当業者には公知の吸入器具による吸入により、または経皮パッチにより投与される場合もある。
【０１１２】
「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、この受容者に有害であってはならないことを意味する。
【０１１３】
化合物「の投与」または「を投与すること」という用語は、本発明の化合物を、この必要がある個体に、治療に有用な形態および治療に有用な量でこの個体の身体に導入することができる形態で提供することを意味すると理解すべきであり、このような形態としては、経口剤形、例えば錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液など；注射用剤形、例えば、ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなど；クリーム、ゼリー、粉末またはパッチをはじめとする経皮剤形；口腔内剤形；吸入用粉末、噴射剤、懸濁液など；および肛門坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探索し続けられる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する対象化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、上述の状態を、特に疾病または疾患の症状を示している患者において、治療することを指す。
【０１１５】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。用語「単位剤形」は、患者また患者に薬物を投与する人が、全用量が中に入っている単一の容器またはパッケージを開けることができ、２つ以上の容器またはパッケージからのいずれの成分も混ぜ合わせる必要がないような、適するシステムの中にすべての活性および不活性成分が併せられている単一用量を意味すると解釈する。単位剤形の典型例は、経口投与のための錠剤もしくはカプセル、注射のための１回量バイアル、または直腸内投与のための坐剤である。単位剤形のこのリストは、いかなる点においても限定と解釈せず、単に単位剤形の典型例を表すと解釈する。
【０１１６】
本発明の化合物を含有する組成物は、活性成分であってもよいし不活性成分であってもよい２つ以上の成分、担体、希釈剤などが、患者または患者に薬物を投与する人による実際の剤形の準備のためのインストラクションとともに提供されるキットとして、適便に提供することができる。このようなキットは、すべての必要材料および成分がこの中に収容されている状態で提供される場合もあり、または患者もしくは患者に薬物を投与する人が独自に入手しなければならない材料または成分を使用もしくは製造するためのインストラクションを収容している場合もある。
【０１１７】
アルツハイマー病または本発明の化合物が指示される他の疾病を治療するとき、本発明の化合物が動物の体重のキログラム当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの日用量で、好ましくは、単一の日用量として、または１日２から６回の分割量で、または持続放出形態で投与されると、一般に満足な結果が得られる。全日用量は、体重のｋｇ当たり約１．０ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に約７ｍｇから約１，４００ｍｇである。この薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。本化合物は、１日に１から４回、好ましくは１日に１回または２回の計画で投与することができる。
【０１１８】
本発明の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩の具体的な投薬量としては、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇが挙げられる。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇから１０００ｍｇの活性成分を含む；さらに好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分；または０．５ｍｇから２５０ｍｇの活性成分；または１ｍｇから１００ｍｇの活性成分を含む、調合物で提供することができる。治療に有用な具体的な医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含む場合がある。
【０１１９】
しかし、あらゆる個々の患者のための具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変化させることができ、ならびに利用する具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用長、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の方式および回数、排泄率、薬物の組み合わせ、個々の状態の重症度、ならびにこの宿主が受けている療法をはじめとする様々な因子に依存することは理解される。
【０１２０】
β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、当分野では公知の方法論により実証することができる。酵素阻害は、次のように判定される。
【０１２１】
ＦＲＥＴアッセイ：ＢＡＣＥ  １により切断されて、ＴＡＭＲＡから蛍光を放出する基質（［ＴＡＭＲＡ−５−ＣＯ−ＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ−ＮＨＱＳＹ］ＱＦＲＥＴ）を用いる均一エンドポイント蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイを利用する。前記基質のＫｍは、基質の溶解限度のため決定されない。典型的な反応系は、１００μＬの全反応容量で、約３０ｎＭの酵素、１．２５μＭの基質およびバッファ（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．２％  ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  デフェロキサミン）を含有する。反応を３０分間進行させ、ＴＡＭＲＡフラグメントの遊離を、９６ウエルプレートＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤにおいて、５３０ｎｍの励起波長および５８０ｎｍの発光波長を用いて測定する。これらの条件下、基質の１０％未満が、ＢＡＣＥ  １によりプロセッシングされる。これらの試験で使用する酵素は、バキュロウイルス発現系で生産された可溶性（膜貫通ドメインおよび細胞質内伸張を含まない）ヒトタンパク質である。化合物の阻害効力を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液（４つの阻害剤濃度を調製する。１ｍＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ）を反応混合物に含める（最終ＤＭＳＯ濃度は、０．８％である）。すべての実験は、上で説明した標準的な反応条件を用いて室温で行う。化合物のＩＣ５０を決定するために、競合系方程式  Ｖ０／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／［ＩＣ５０］を用いて、化合物の阻害効力を予測する。解離定数の再現性に関する誤差は、典型的には２倍未満である。
【０１２２】
ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ  １により切断されて、クマリンが付いているＮ末端フラグメントを放出する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）での均一エンドポイントＨＰＬＣアッセイを用いる。前記基質のＫｍは、１００μＭより大きく、また前記基質の溶解限界のため決定することができない。典型的な反応系は、１００μＬの全反応容量で、約２ｎＭの酵素、１．０μＭの基質およびバッファ（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．２％  ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  デフェロキサミン）を含有する。反応を３０分間進行させ、２５μＬの１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）の添加により反応を停止させる。得られた反応混合物をＨＰＬＣにローディングし、生成物を５分の線形勾配で基質から分離する。これらの条件下で１０％未満の基質がＢＡＣＥ  １によってプロセッシングされる。これらの試験で使用する酵素は、バキュロウイルス発現系で生産された可溶性（膜貫通ドメインおよび細胞質内伸張を含まない）ヒトタンパク質である。化合物の阻害効力を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液（１２の阻害剤濃度を調製し、この濃度範囲は、ＦＲＥＴにより予測される効力に依存する）を反応混合物に含める（最終ＤＭＳＯ濃度は、１０％である）。すべての実験は、上で説明した標準的な反応条件を用いて室温で行う。化合物のＩＣ５０を決定するために、４パラメータ方程式を用いて曲線に当てはめる。解離定数の再現性に関する誤差は、典型的には２倍未満である。
【０１２３】
詳細には、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいて、一般に約１ｎＭから１００μＭのＩＣ５０で、β−セクレターゼ酵素を阻害する活性を有した。このような結果は、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する際の化合物の固有活性の指標となる。
【０１２４】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を、本明細書中の図式および実施例で例示する。出発原料は、当分野において公知の手順または本明細書において例示する手順に従って製造する。以下の実施例は、本発明をより十分に理解できるように提供する。これらの実施例は、単なる実例であり、いかなる点においても本発明の制限と解釈すべきではない。
【０１２５】
本文を通して以下の略記を用いる。
【０１２６】
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＴＭＳ：トリメチルシリル
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアミノ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ｈ：時間
ａｑ：水性
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【０１２７】
【化４５】
2008520727.tif 000038
【０１２８】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の塩酸アルファメチルｍ−チロシンメチルエステル・一水和物（１０．４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（７．６ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９．１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を１／２の体積に減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびジエチルエーテルで稀釈し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、その後、水溶液のｐＨが７になるまで水およびブラインで交互に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３００ｇ  シリカ、ヘキサン中０から６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体Ｉ．１．ａ．１を得た。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１３０】
【化４６】
2008520727.tif 000039
【０１３１】
０℃に冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ．１．ａ．１（６．６２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（２．９ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）および無水トリフリン酸（４ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。この反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、水で稀釈し、ＤＣＭで２回抽出した。併せた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３００ｇ  シリカ、ヘキサン中０から３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体Ｉ．１．ｂ．１を得た。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ＡＢのＡ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３３】
【化４７】
2008520727.tif 000040
【０１３４】
アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した２０ｍＬ  無水ＴＨＦ中の中間体Ｉ．１．ｂ．１（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．２３６ｍＬ、０．４７３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液）を添加した。２時間かけて室温に温めた後、この反応物を冷却して０℃に戻し、ＭｅＯＨで反応を停止させた。これを水（５０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から４５％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、中間体Ｉ．１．ｃ．１を白色の固体として得た。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１１．５Ｈｚ，ＪＡＸ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１１．５Ｈｚ，ＪＢＸ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
【化４８】
2008520727.tif 000041
【０１３７】
中間体Ｉ．１．ｂ．１の調製について説明したものと同様の手順を用いて、アルファメチルｐ−チロシンメチルエステルから調製した。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｓ，４Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ＡＢのＡ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３９】
【化４９】
2008520727.tif 000042
【０１４０】
中間体Ｉ．１．ｂ．１の調製について説明したものと同様の手順を用いて、ｍ−チロシンメチルエステルから調製した。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１３．７Ｈｚ，ＪＡＸ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１３．７Ｈｚ，ＪＢＸ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４２】
【化５０】
2008520727.tif 000043
【０１４３】
段階Ａ：アルキル化
０℃に冷却したＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（ジフェニルメチレン）アラニン酸メチル（２．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を注射器によりゆっくりと添加し、この反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、この時点でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の臭化３−ブロモ−ベンジル（２．５５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を注射器でゆっくりと添加した。この反応混合物を１６時間にわたって放置して室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し（×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−α−メチルフェニルアラニン酸メチルを得た。
【０１４４】
段階Ｂ：脱保護
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−α−メチルフェニルアラニン酸メチル（２．９５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（３．４ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で５分間攪拌し、減圧濃縮し、イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ、２５ｇ、その後、５０ｇ、ＭｅＯＨ、その後、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３）により精製して、３−ブロモ−α−メチルフェニルアラニン酸メチルを得た。
【０１４５】
段階Ｃ：Ｂｏｃ保護
ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−α−メチルフェニルアラニン酸メチル（１．６７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．６１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で６時間、および室温で１６時間攪拌し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体Ｉ．１．ｃ．１を得た。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ＡＢのＡ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｂｒｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１４７】
【化５１】
2008520727.tif 000044
【０１４８】
段階Ａ：スルホンアミド取付け
２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、メチル（プロピルスルホニル）アミン（７．９９ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４．４ｇ、６８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．６９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．８９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、アルゴンでフラッシュした乾燥フラスコに添加した。ジオキサン（４００ｍＬ）を添加し、この溶液をアルゴンで脱気し、この反応物を１６時間、１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］イソニコチン酸メチルを黄色の油として得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５０】
段階Ｂ：還元
０℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］イソニコチン酸メチル（３．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１７．２ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。１０分後、この反応混合物を放置して室温に温め、３．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよび水で注意深く反応停止させた。ＥｔＯＡｃで稀釈した後、有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、Ｎ−［６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを得、これをこのまま臭素化段階で使用した。
【０１５１】
段階Ｃ：臭素化
０℃に冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−［６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（７４０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（９７６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７６５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応混合物を放置して室温に温め、０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−［４−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを白色の固体として得た。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５３】
【化５２】
2008520727.tif 000045
【０１５４】
中間体ＩＩ．２．ｃ．１について説明したものに類似した手順を用い、段階Ａにおいてメチル（プロピルスルホニル）アミンの代わりにメシルメチルアミンを使用して合成した。
【０１５５】
【化５３】
2008520727.tif 000046
【０１５６】
段階Ａ：スルホンアミド還元
プロピルメチルスルホンアミドの代わりにメシルメチルスルホンアミドを使用して、中間体ＩＩ．２．ｃ．１の合成の段階Ａにおいて説明したとおりに行った。
【０１５７】
段階Ｂ：還元
中間体ＩＩ．２．ｃ．１の合成の段階Ｂにおいて説明したとおりに行った。
【０１５８】
段階Ｃ：シリルエーテル形成
段階ＢからのＮ−［６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２．８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．９１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１．８５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、２５℃で１６時間攪拌させておいた。この溶液を１０％硫酸一水素カリウム（×２）、飽和重炭酸ナトリウム（×２）、水（×２）、ブライン（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（１４５ｇ  シリカ、ヘキサン中０から３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．１（Ｃｌパターン）。
【０１５９】
【化５４】
2008520727.tif 000047
【０１６０】
段階Ａ：二塩基酸のモノエステル化
３−フェニルグルタル酸（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、０℃に冷却した。ヨウ化メチル（１．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を注射器によりこの溶液に添加し、これを放置して、１６時間かけてゆっくりと２５℃に温めた。この反応物を水で稀釈し、このｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３でから９に調整した。その後、この混合物をヘキサン（×７）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨから４）し、酢酸エチル（×３）に抽出し、ＬｉＣｌ（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ）。
【０１６２】
段階Ｂ：酸の還元
５−メトキシ−５−オキソ−３−フェニルペンタン酸（４．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ボラン（５７ｍＬ、５７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を注射器によりこの溶液に添加し、これを放置して、１６時間かけてゆっくりと２５℃に温めた。その後、この反応物を０℃に冷却し、メタノール（２５ｍＬ）、その後、水（２５ｍＬ）、その後、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２５ｍＬ）で反応を停止させた。この生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（３００ｇ  シリカ、ヘキサン中１０から６５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【０１６３】
段階Ｃ：アルコールのヨウ素化
トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．３９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥フラスコに添加した。無水塩化メチレン（５０ｍＬ）を添加し、この溶液を０℃に冷却した。ヨウ素（１．４５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた溶液を０℃で０．５時間攪拌した。無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸メチル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を注射器によりこの溶液に添加し、１６時間、２５℃で攪拌させておいた。この溶液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で稀釈し、１０％Ｎａ２ＳＯ４（×２）、ブライン（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（１７５ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０１６５】
【化５５】
2008520727.tif 000048
【０１６６】
段階Ａ：鈴木カップリング
０．７００ｇ（２．２５ｍｍｏｌ、１当量）の（ブト−３−エン−１−イルオキシ）（ｔ−ブチル）ジフェニルシランに、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮの０．５Ｍ溶液を５．９ｍＬ（０．３５８ｍｍｏｌ、１．３当量）添加した。この溶液を１．２５時間、７０℃に加熱し、その後、この反応物を室温に冷却し、１．０５ｍＬの３．２Ｍ  ＮａＯＨ（３．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）および３ｍＬのトルエン中の中間体Ｉ．１．ｂ．１（０．９９５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１３１ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液に移し入れた。この反応物をアルゴンで５分間、脱気し、その後、蓋をし、８５℃で１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃとブラインとで分配し、有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、所望の生成物を粘稠油として単離した。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｂｒピーク，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４。
【０１６８】
段階Ｂ：シリル脱保護
４ｍＬ  ＴＨＦ中の段階Ａからの生成物（０．３４２ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を０．７３６ｍＬ（０．７３６ｍｍｏｌ、１．３当量）添加した。５時間後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで稀釈した。層を分離し、水性部分を新たなＥｔＯＡｃで洗浄し、併せた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、所望の生成物を粘稠油として単離した。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｂｒピーク，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ−７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６。
【０１７０】
段階Ｃ：臭素化
０℃で２．５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の段階Ｂからの生成物（０．０９０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（０．１２９ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、２当量）およびイミダゾール（０．０３４ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、四臭化炭素（０．１６３ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。２．５時間後、浴を取り外し、さらに室温で２時間後、この反応物を、順相クロマトグラフィーを使用する精製のためのシリカゲルカラムに注入した。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｂｒピーク，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８（Ｂｒパターン）。
【０１７２】
段階Ｄ：アジド置換
１．５ｍＬ  ＤＭＦ中の段階Ｃからの生成物（０．０９２ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．０２８ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。１５時間後、この反応物を３Ｍ  ＬｉＣｌおよびＥｔＯＡｃで稀釈した。層を分離し、有機部分を３Ｍ  ＬｉＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製によって、所望のアジド（中間体ＩＶ．１．ｂ．１）を透明な油として得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｂｒピーク，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋＝２９１。
【０１７４】
【化５６】
2008520727.tif 000049
【０１７５】
１．３ｍＬ  ＴＨＦ中の中間体ＩＶ．１．ｃ．１（０．０４４ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（０．２２５ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。１６時間後、この反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで稀釈した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、併せた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製によって、所望のアルコール（中間体ＩＶ．１．ｄ．１）を透明な油として得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），（６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋＝２６３。
【０１７７】
【化５７】
2008520727.tif 000050
【０１７８】
２ｍＬ  ＴＨＦ中の中間体ＩＶ．１．ｃ．１（０．０７０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＯＨ（０．５３８ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３時間後、０．５ｍＬ  ＭｅＯＨを添加し、１５時間後、この反応物を４．５時間、４５℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、１０％ＫＨＳＯ４を使用してｐＨ３に酸性化した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（４×）で洗浄し、併せた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をさらに精製せずに使用した。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋＝２７７。
【０１８０】
【化５８】
2008520727.tif 000051
【０１８１】
段階Ａ：カップリング
１．５ｍＬ  ＤＭＦ中の中間体ＩＶ．１．ｅ．１（０．０７７ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１当量）および中間体ＩＩ．２．ｃ．１（０．０７０ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｓＣＯ３（０．０８０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。１．５時間後、この反応物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとで分配し、層を分離し、有機部分を３Ｍ  ＬｉＣｌ（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を透明な油として得た。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［（Ｍ−ｔＢｕ）＋Ｈ］＋＝５８１。
【０１８３】
段階Ｂ：シュタウディンガー還元
１ｍＬ  ＴＨＦおよび０．１ｍＬ  水中の段階Ａからの生成物（０．０４０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０２６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６５℃で１．５時間加熱し、室温に冷却し、その後、ＭｅＯＨで調整した１ｇ  ＳＣＸイオン交換カラムにピペットで移した。このカラムをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（５０ｍＬ）で溶出した。所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１（Ｃｌパターン）。
【０１８４】
【化５９】
2008520727.tif 000052
【０１８５】
中間体Ｖ．２．ａ．２の合成について説明したものに類似した反応順序を用い、段階Ａにおいて中間体ＩＩ．ｃ．１の代わりに中間体ＩＩ．２．ｃ．２を使用して合成した。
【０１８６】
【化６０】
2008520727.tif 000053
【０１８７】
段階Ａ：加水分解
中間体Ｉ．１．ｃ．１を用いて、中間体ＩＶ．１．ｅ．１の合成について説明したとおりに行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５８、３６０（Ｂｒパターン）
段階Ｂ：カップリング
段階Ａからの生成物と中間体２．２．ｅ．２とを、中間体Ｖ．２．ａ．１合成の段階Ａにおいて説明したとおりにカップリングさせた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９０、５９２（Ｂｒパターン）
段階Ｃ：アリル化
脱気ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルフェニルアラニン酸｛２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル（４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびスズ酸アリルトリブチル（０．４８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をマイクロ波処理装置で０．５時間、１２０℃に加熱した。追加の触媒を添加し、加熱を３回繰り返して反応を完了させた。フッ化カリウム（１３４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで稀釈した。セライトによる濾過、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３−アリル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルフェニルアラニン酸｛２−アリル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチルを得た。ＭＳ：５５８．１（Ｍ＋１）ＥＳ＋
段階Ｄ：閉環メタセシス反応
脱気ＤＣＥ（２．９ｍＬ）中の３−アリル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルフェニルアラニン酸｛２−アリル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｈａｎ（メタセシス）触媒Ｉ（９．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をマイクロ波処理装置で０．５時間、１２０℃に加熱した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、［（３ＥＺ）−１４−メチル−８−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１３−オキソ−１２−オキサ−７−アザトリシクロ［１４．３．１．１６，１０］ヘニコサ−１（２０），３，６（２１），７，９，１６，１８−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルを得た。ＭＳ：５３０．４（Ｍ＋１）ＥＳ＋
【０１８８】
（実施例１）
Ｎ−［１３−アミノ−１３−メチル−１５−オキサ−２，２０−ジアザトリシクロ［１５．３．１．１７，１１］ドコサ−１（２１），７（２２），８，１０，１７，１９−ヘキサエン−１９−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
【０１８９】
【化６１】
2008520727.tif 000054
【０１９０】
段階Ａ：カップリング
１．５ｍＬ  １，２−ジクロロエタン中の中間体ＩＶ．１．ｄ．１（０．０３９ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．２当量）および中間体ＩＩ．２．ｃ．１（０．０３１ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、活性化４Ａモレキュラーシーブのスパチュラチップ、ポリマー結合２，６−ジ−ｔＢｕＰｙ（０．０５２ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｇＯＴｆ（０．０６８ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、２．９当量）を添加した。この溶液をマイクロ波処理装置で８．５時間、９０℃で加熱し、その後、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。このすすぎ液を濃縮し、残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８−６．９６（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３。
【０１９２】
段階Ｂ：シュタウディンガー還元
０．７０ｍＬ  ＴＨＦおよび０．０７０ｍＬ  水中の段階Ａからの生成物（０．０２０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．００９ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応物を６５℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、その後、ＭｅＯＨで調整した１ｇ  ＳＣＸイオン交換カラムにピペットで移した。このカラムをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（５０ｍＬ）で溶出した。所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮した。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７。
【０１９４】
段階Ｃ：マクロアミノ化
０．６０ｍＬ  ＤＭＡ中の段階Ｂからの生成物（０．０１５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．０１６ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３）２（０．００４ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。この反応物をＡｒで脱気し、その後、１００℃で１９時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで稀釈した。層を分離し、有機部分を３Ｍ  ＬｉＣｌ（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、所望の生成物を透明なガラスとして得た。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１。
【０１９６】
段階Ｄ：Ｂｏｃ脱保護
１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の段階Ｃからの生成物（０．００４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．０２７ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。室温で１５時間後、この反応物を濃縮して、Ｎ−［１３−アミノ−１３−メチル−１５−オキサ−２，２０−ジアザトリシクロ［１５．３．１．１７，１１］ドコサ−１（２１），７（２２），８，１０，１７，１９−ヘキサエン−１９−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドの塩酸塩を白色の固体として得た。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．１．４４（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１。Ｃ２４Ｈ３６Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４６１．２５８１；実測値：４６１．２５６７。
【０１９８】
（実施例２）
Ｎ−［１３−アミノ−１３−メチル−１４−オキソ−１５−オキサ−２，２０−ジアザトリシクロ［１５．３．１．１７，１１］ドコサ−１（２１），７（２２），８，１０，１７，１９−ヘキサエン−１９−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
【０１９９】
【化６２】
2008520727.tif 000055
【０２００】
段階Ａ：マクロアミノ化
実施例１の合成の段階Ｃにおいて説明したとおりだが、次の変更を施し、中間体５．２．ａ．１を用いて行った。２当量のＫ３ＰＯ４を使用し、反応物を９０℃で２時間加熱した。
【０２０１】
段階Ｂ：Ｂｏｃ脱保護
実施例１の合成の段階Ｄにおいて説明したとおりに行った。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．４３（ｍ，６Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５。Ｃ２４Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４７５．２３７４；実測値：４７５．２３８４。
【０２０３】
（実施例３）
Ｎ−［１３−アミノ−１３−メチル−１４−オキソ−１５−オキサ−２，２０−ジアザトリシクロ［１５．３．１．１７，１１］ドコサ−１（２１），７（２２），８，１０，１７，１９−ヘキサエン−１９−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２０４】
【化６３】
2008520727.tif 000056
【０２０５】
実施例２の合成について説明したとおりの反応順序を用いて、中間体５．２．ａ．２から調製した。
【０２０６】
（実施例４）
Ｎ−［１３−アミノ−２−ベンジル−１３−メチル−１４−オキソ−１５−オキサ−２，２０−ジアザトリシクロ［１５．３．１．１７，１１］ドコサ−１（２１），７（２２），８，１０，１７，１９−ヘキサエン−１９−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２０７】
【化６４】
2008520727.tif 000057
【０２０８】
段階Ａ：還元的アミノ化
０．４ｍＬ  １，２−ジクロロエタン中の中間体５．２．ａ．２（０．０３０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（０．００６ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）を添加した。一晩、反応を進行させ、その後、濃縮し、逆相Ｇｉｌｓｏｎにより精製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７３（Ｃｌパターン）。
【０２０９】
段階Ｂおよび段階Ｃ：マクロアミノ化およびＢｏｃ脱保護
実施例３の合成について説明したとおりに行った。表題化合物のＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７。
【０２１０】
実施例４の合成について説明したとおりの手順を用いて、以下の化合物を合成した。
【０２１１】
【表１】
2008520727.tif 000058
【０２１２】
（実施例８）
５−メチル−１９−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−１４−フェニル−３−オキサ−１８−アザトリシクロ［１５．３．１．１から７，１１から］ドコサ−１（２１），７（２２），８，１０，１７，１９−ヘキサエン−５−アミン
【０２１３】
【化６５】
2008520727.tif 000059
【０２１４】
段階Ａ：中間体ＡとＢの亜鉛酸塩カップリング
中間体ＩＩＩ．５．ｂ．１（１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および活性亜鉛（０．２２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を脱気ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、アルゴン下、２５℃で３時間攪拌させておいた。アルゴン雰囲気下で、脱気ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体ＩＩ．２．ｆ．１（１．１５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および［（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ］２Ｐｄ（０．１６ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）が入っている乾燥フラスコに、このヨウ化物／活性亜鉛混合物を注射器により添加した。得られた溶液を７５℃で１６時間攪拌した。その後、この溶液をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（１７５ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．１。
【０２１５】
段階Ｂ：エステルの還元
段階Ａからの５−｛４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−｛メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−３−フェニルペンタン酸メチル（０．５５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。水素化ホウ素リチウム（０．７４ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液）を注射器によりゆっくりと添加した。添加完了後、温度を４５℃に上昇させ、この反応物をこの温度で１６時間攪拌させておいた。その後、この溶液を０℃に冷却し、メタノール（５ｍＬ）、その後、水（５ｍＬ）で反応を停止させた。この生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．０。
【０２１６】
段階Ｃ：アルコールのヨウ素化
中間体ＩＩＩ．５．ｂ．１の調製、段階Ｃと同様の仕方で調製した。
【０２１７】
段階Ｄ：中間体Ｉ．１．ｃ．１と骨格との亜鉛酸塩カップリング
段階ＣからのＮ−［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（５−ヨード−３−フェニルペンチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．３９６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および活性化亜鉛（０．０８６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を脱気ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、アルゴン下、２５℃で３時間攪拌させておいた。アルゴン雰囲気下で、脱気ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｉ．１．ｃ．１（０．２４４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および［（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ］２Ｐｄ（０．０３３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）が入っている乾燥フラスコに、このヨウ化物／活性化亜鉛混合物を注射器により添加した。得られた溶液を７５℃で１６時間攪拌した。その後、この溶液をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６８．２。
【０２１８】
段階Ｅ：シリル脱保護
２ｍＬ  ＴＨＦ中の段階Ｄからの生成物（０．１１８ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を０．１６９ｍＬ（０．１６９ｍｍｏｌ）添加した。５時間後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで稀釈した。層を分離し、水性部分を新たなＥｔＯＡｃで洗浄し、併せた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、所望の生成物を粘稠油として単離した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．１。
【０２１９】
段階Ｆ：エステルの加水分解
２ｍＬ  ＴＨＦ中の段階Ｅからの生成物（０．０３８ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水中のＬｉＯＨの１Ｍ溶液を０．１４５ｍＬ（０．２９１ｍｍｏｌ）添加した。この溶液を一晩、４５℃で、１６時間攪拌させておいた。この粗製反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルに抽出し、ＬｉＣｌの３Ｍ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去し、さらに精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．２。
【０２２０】
段階Ｇ：ミツノブマクロラクトン化
アルゴン雰囲気下、６ｍＬ  無水ＴＨＦ中の段階Ｆからの生成物（０．０３５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０２２ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．０１６ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を注射器により添加した。この溶液を２５℃で３時間攪拌させておいた。その後、この溶液を濃縮し、逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、所望の生成物を粘稠油として単離した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．０。
【０２２１】
段階Ｈ：Ｂｏｃ脱保護
１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の段階Ｈからの生成物（０．０２８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．０２７ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間後、この反応物を濃縮して、塩化５−メチル−１９−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−１４−フェニル−３−オキサ−１８−アザトリシクロ［１５．３．１．１から７，１１から］ドコサ−１（２１），７（２２），８，１０，１７，１９−ヘキサエン−５−アミニウムの塩酸塩を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．０。Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：５２２．２４２１；実測値：５２２．２４１８。
【０２２２】
（実施例９）
５−メチル−１９−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジオキサ−１８−アザトリシクロ［１５．３．１．１から７，１１から］ドコサ−１（２１），７（２２），８，１０，１７，１９−ヘキサエン−５−アミン
【０２２３】
【化６６】
2008520727.tif 000060
【０２２４】
段階Ａ：鈴木カップリング
５．２８ｍＬ（５０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ペンタジエンに、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮの０．５Ｍ溶液を１４．８ｍＬ（７．４ｍｍｏｌ）添加した。この溶液を１．２５時間、７０℃に加熱し、その後、この反応物を室温に冷却し、２．２ｍＬの３．２Ｍ  ＮａＯＨ（７．０５ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの脱気トルエン中の中間体Ｉ．１．ｃ．１（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．７７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に移し入れた。その後、この反応物を５分間、アルゴンで脱気し、その後、蓋をし、８５℃で１５時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃとブラインとで分配し、有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、所望の生成物を粘稠油として単離した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．１。
【０２２５】
段階Ｂ：段階Ａからの生成物と中間体２．２ｆの鈴木
段階Ａにおいて説明したとおり調製した。
【０２２６】
段階ＣからＦ：シリル脱保護、エステル加水分解、ミツノブマクロラクトン化およびＢｏｃ脱保護の順序を、実施例９の合成において説明したとおりに行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４６
【０２２７】
（実施例１０）
５−メチル−１９−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−１４−メチル−３−オキサ−１８−アザトリシクロ［１５．３．１．１から７，１１から］ドコサ−１（２１），７（２２），８，１０，１７，１９−ヘキサエン−５−アミン
【０２２８】
【化６７】
2008520727.tif 000061
【０２２９】
実施例９について説明したものに類似した反応順序を用い、段階Ａにおいて１，４−ペンタジエンの代わりに３−メチル−１，４−ペンタジエンを使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６０。
【０２３０】
（実施例１１）
Ｎ−［（１５Ｅ）−５−アミノ−５，１４−ジメチル−４−オキソ−３−オキサ−１８−アザトリシクロ［１５．３．１．１７，１１］ドコサ−１（２１），７（２２），８，１０，１５，１７，１９−ヘプタエン−１９−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２３１】
【化６８】
2008520727.tif 000062
【０２３２】
段階Ａ：３−メチル−１，４−ペンタジエンおよびＩ．１．ｃ．１での鈴木
実施例９の合成における段階Ａのとおりに調製した。
【０２３３】
段階Ｂ：エステルの加水分解
実施例９の合成における段階Ｆのとおりに調製した。
【０２３４】
段階Ｃ：アルキル化
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の段階Ｂの生成物（０．５１５ｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）およびＩＩ．２．ｃ．２（０．４９１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．３０２ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１６時間攪拌させておいた。この粗製混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、ＤＩ水（×３）、飽和ＬｉＣｌ（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、対応するラクトンを得た。
【０２３５】
段階Ｄ：分子内Ｈｅｃｋ反応
アルゴン雰囲気下、８ｍＬの脱気無水ＤＭＦ中の段階Ｃからの生成物（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．１０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、［（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ］２Ｐｄ（０．００９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。その後、全系をアルゴンで脱気した。温度を１１５℃に上昇させ、この温度で１６時間攪拌させておいた。この粗製反応物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水（×３）、ブライン（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．１。
【０２３６】
段階Ｅ：Ｂｏｃ脱保護
実施例８の合成における段階Ｈのとおりに調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．１。
【０２３７】
（実施例１２）
Ｎ−［１４−アミノ−４，１４−ジメチル−５−メチレン−１３−オキソ−１２−オキサ−７−アザトリシクロ［１４．３．１．１６，１０］ヘニコサ−１（２０），６（２１），７，９，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２３８】
【化６９】
2008520727.tif 000063
【０２３９】
段階Ｅまで産生される実施例１１の合成の段階Ｄにおいて第二生成物として単離して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．１。
【０２４０】
（実施例１３）
Ｎ−［（３Ｅ）−１４−アミノ−１４−メチル−１３−オキソ−１２−オキサ−７−アザトリシクロ［１４．３．１．１６，１０］ヘニコサ−１（２０），３，６（２１），７，９，１６，１８−ヘプタエン−８−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、および
Ｎ−［（３Ｚ）−１４−アミノ−１４−メチル−１３−オキソ−１２−オキサ−７−アザトリシクロ［１４．３．１．１６，１０］ヘニコサ−１（２０），３，６（２１），７，９，１６，１８−ヘプタエン−８−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２４１】
【化７０】
2008520727.tif 000064
【０２４２】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の［（３ＥＺ）−１４−メチル−８−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１３−オキソ−１２−オキサ−７−アザトリシクロ［１４．３．１．１６，１０］ヘニコサ−１（２０），３，６（２１），７，９，１６，１８−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）（中間体Ｖ．１１．ｃ．１）の溶液を室温で１時間攪拌した。ＥＺ異性体の濃縮、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡを含有する水中５から９５％のＣＨ３ＣＮ）による精製および分離によって、Ｎ−［（３Ｅ）−１４−アミノ−１４−メチル−１３−オキソ−１２−オキサ−７−アザトリシクロ［１４．３．１．１６，１０］ヘニコサ−１（２０），３，６（２１），７，９，１６，１８−ヘプタエン−８−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−［（３Ｚ）−１４−アミノ−１４−メチル−１３−オキソ−１２−オキサ−７−アザトリシクロ［１４．３．１．１６，１０］ヘニコサ−１（２０），３，６（２１），７，９，１６，１８−ヘプタエン−８−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た。（ＥまたはＺ）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４３０．１７９５；実測値：４３０．１７９８。（ＺまたはＥ）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４３０．１７９５；実測値：４３０．１８０１。
【０２４３】
（実施例１４）
Ｎ−［１４−アミノ−１４−メチル−１３−オキソ−１２−オキサ−７−アザトリシクロ［１４．３．１．１６，１０］ヘニコサ−１（２０），６（２１），７，９，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２４４】
【化７１】
2008520727.tif 000065
【０２４５】
段階Ａ：オレフィン還元
脱気ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の［（３ＥＺ）−１４−メチル−８−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１３−オキソ−１２−オキサ−７−アザトリシクロ［１４．３．１．１６，１０］ヘニコサ−１（２０），３，６（２１），７，９，１６，１８−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２２．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）（中間体Ｖ．１１．ｃ．１）の溶液に、炭素担持パラジウム（１０％、３ｍｇ）を添加した。この反応物を水素雰囲気（１気圧）下で１時間攪拌し、セライトに通して濾過した。濃縮により、［１４−メチル−８−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１３−オキソ−１２−オキサ−７−アザトリシクロ［１４．３．１．１６，１０］ヘニコサ−１（２０），６（２１），７，９，１６，１８−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルを得た。ＭＳ：５３２．０（Ｍ＋１）ＥＳ＋
【０２４６】
段階Ｂ：Ｂｏｃ脱保護
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の［１４−メチル−８−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１３−オキソ−１２−オキサ−７−アザトリシクロ［１４．３．１．１６，１０］ヘニコサ−１（２０），６（２１），７，９，１６，１８−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間攪拌した。濃縮および逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡを含有する水中５から９５％のＣＨ３ＣＮ）による精製によって、Ｎ−［１４−アミノ−１４−メチル−１３−オキソ−１２−オキサ−７−アザトリシクロ［１４．３．１．１６，１０］ヘニコサ−１（２０），６（２１），７，９，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４３２．１９５２；実測値：４３２．１９５６。
【０２４７】
（実施例１５）
Ｎ−［１３−アミノ−１８−クロロ−１３−メチル−１４−オキソ−１５−オキサ−２，２０−ジアザトリシクロ［１５．３．１．１７，１１］ドコサ−１（２１），７（２２），８，１０，１７，１９−ヘキサエン−１９−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２４８】
【化７２】
2008520727.tif 000066
【０２４９】
１３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例３（０．４４０ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（０．１０５ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４日間、反応を進行させた。この反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１。
【０２５０】
一定の特別な実施形態を参照しながら本発明を説明し、例示したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、変形、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者には理解される。従って、本発明は、特許請求の範囲によって定義され、このような特許請求の範囲は、妥当なかぎり広く解釈されるものと考える。
【国際調査報告】
2008520727.tif 000077
2008520727.tif 000078
2008520727.tif 000079