(57)【要約】  本発明は、２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグと、ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質とを組み合わせてなる代謝症候群の予防・治療剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグと、ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質とを組み合わせてなる代謝症候群の予防・治療剤。
【請求項２】
ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質がピオグリタゾンまたはその塩である請求項１記載の剤。
【請求項３】
２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグと、ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質とを哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における代謝症候群の予防・治療方法。
【請求項４】
代謝症候群の予防・治療剤を製造するための、ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質と組み合わせた２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝症候群の予防・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
先進国で死因の上位を占める心筋梗塞や脳卒中などの心血管系疾患の主要な原因として、糖尿病、高脂血症および高血圧症などの慢性疾患（いわゆる生活習慣病）が考えられている。最近の疫学調査により、これらの生活習慣病を複数発症している場合には、単独で発症している場合と比較して心血管系疾患の発症率が著しく高いことが報告されており、リスクの高い疾患として代謝症候群（メタボリック シンドローム）という新たなカテゴリーが形成されている（非特許文献１）。
【０００３】
代謝症候群とは、肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ血症、耐糖能異常、高血圧などの症候を併発し、心血管系疾患の主な原因となる動脈硬化症が進展しやすい病態を指す。具体的には、ＷＨＯの基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。また、米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIによれば、内臓肥満、高ＴＧ血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). 非特許文献２)。
【０００４】
特許文献１には、強力なアンジオテンシンII拮抗作用を有し、高血圧症等の予防・治療薬として有用なベンズイミダゾール誘導体が記載されている。また、特許文献２には、特許文献１に記載されたベンズイミダゾール誘導体のうち特定の化合物（２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸：化合物Ａ）が、アンジオテンシンII拮抗作用に加えてインスリン抵抗性改善作用を併せ持ち、糖尿病等の予防・治療薬としても有用であることが記載されている。
【０００５】
特許文献３には、アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物とインスリン抵抗性改善作用を有する化合物との組み合わせが、アンジオテンシンII介在性諸疾患の予防・治療に有用であることが記載されている。インスリン抵抗性改善作用を有する化合物（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等）は非常に優れた糖尿病治療薬として臨床上用いられており、これらはＰＰＡＲγアゴニスト作用を有することが知られている（例えば、非特許文献３）。
【０００６】
特許文献４には、アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物とインスリン抵抗性改善作用を有する化合物との組み合わせが記載されている。
【０００７】
特許文献５には、ＰＰＡＲアゴニスト作用とアンジオテンシンII拮抗作用とを併有する化合物が代謝症候群の予防または治療に用いられることが一般的に記載されている。
【０００８】
特許文献６には、PPARα/γアゴニスト作用を有する化合物とアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物とを組み合わせて代謝症候群を治療することが一般的に記載されている。
【０００９】
特許文献７には、アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物がＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質に由来する体重増加を抑制することが記載されている。
【００１０】
【特許文献１】特開平５−２７１２２８号公報
【特許文献２】特開２００３−２３１６３６号公報
【特許文献３】特開平９−３２３９４０号公報
【特許文献４】国際公開第2002/015933号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2004/014308号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2004/017896号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2004/060399号パンフレット
【非特許文献１】The Journal of the American Medical Association, Vol. 288, 2709-2716, 2002
【非特許文献２】The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001
【非特許文献３】Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 284, 751-759, 1998
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。現状では、糖尿病、高脂血症または高血圧症等の個々の疾患に対する優れた治療法は確立されているが、生活習慣病を予防・治療する主要な最終目的の一つが心血管系疾患の予防であることを考えると、代謝症候群に対して優れた予防・治療効果を発揮する薬剤の提供が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、アンジオテンシンII拮抗作用を有する特定の化合物とＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有する化合物とを組み合わせることによって、代謝症候群に対して個々の薬剤の持つ効果を足し合わせた以上の格別顕著な予防・治療効果が発揮されるとともに、安全性、安定性、投与量、投与形態、使用方法等においても医薬としての利点を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、
（１）２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグと、ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質とを組み合わせてなる代謝症候群の予防・治療剤；
（２）ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質がピオグリタゾンまたはその塩である前記（１）記載の剤；
（３）２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグと、ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質とを哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における代謝症候群の予防・治療方法；
（４）代謝症候群の予防・治療剤を製造するための、ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質と組み合わせた２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
などに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明で用いられる化合物Ａの５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基には互変異性が存在することから、化合物Ａは２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸とも表される。
【００１５】
本発明で用いられる化合物Ａは、特許文献１に開示された方法などによって製造することができる。
【００１６】
本発明で用いられる化合物Ａは、それ自身であっても薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
【００１７】
本発明で用いられる化合物Ａまたはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物Ａまたはその塩に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物Ａまたはその塩に変化する化合物もしくは胃酸等により加水分解などを起こして化合物Ａまたはその塩に変化する化合物などをいい、例えば化合物Ａのエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、メドキソミルエステルなど）などが用いられる。
【００１８】
化合物Ａもしくはその塩またはそのプロドラッグは、水和物または非水和物のいずれであってもよい。
【００１９】
本発明で用いられるＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質は、ＰＰＡＲγに対するアゴニストであればよく、また、ＰＰＡＲγアゴニスト様作用を発現する物質であれば如何なる物質であってもよい。
【００２０】
ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質は、例えばイン・ビトロ（in vitro）で10μＭ以下の濃度で明確なＰＰＡＲγアゴニスト様作用を示す物質等が好ましい。
【００２１】
ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質の好適な例としては、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、PGJ2、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４等のインスリン抵抗性改善物質が挙げられる。
【００２２】
ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質は薬理学的に許容される塩である場合も含み、かかる塩としては、化合物Ａの塩として例示された塩と同様の無機塩基もしくは有機塩基との塩または無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）もしくは有機酸（例、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩などが挙げられる。
【００２３】
本発明で用いられるＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質は、更にＰＰＡＲα機能調節作用（アゴニストあるいはアンタゴニスト作用）を有していてもよい。
【００２４】
本発明の剤において、化合物Ａもしくはその塩またはそのプロドラッグとＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質との好ましい組み合わせとしては、例えば、化合物Ａまたはその塩とピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸ピオグリタゾン）との組み合わせ等が挙げられる。
【００２５】
本発明の代謝症候群予防・治療剤（以下、単に「本発明の剤」と略称する場合がある。）は、毒性が低く、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）における代謝症候群の予防および／または治療に用いることができる。
【００２６】
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。
WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). 非特許文献２）。
【００２７】
また、日本の厚生労働省の定期健康診断における二次検診費用の労災保険給付の基準によれば、高血圧［収縮期（最大）血圧が140mmHg以上であるか拡張期（最小）血圧が90mmHg以上］、肥満［ＢＭＩが25以上］、高血糖［空腹時血糖が110mg/dL以上、ヘモグロビンA1cが5.6%以上］、高脂血症［総コレステロールが220mg/dL以上であるかHDLコレステロールが40mg/dL未満であるかトリグリセリド（中性脂肪）が150mg/dL以上］の全てを有する場合に二次健康診断費用が給付される。
さらに、日本の診断基準によれば、ウエスト周囲径が男性では85cm以上、女性では90cm以上であることを基本条件に、以下の３項目のうち２項目以上に該当する場合に代謝症候群と診断される。
１）高トリグリセリド血症（150mg/dL以上）かつ／または低HDLコレステロール血症（40mg/dL未満）
２）収縮期血圧が130mmHg以上かつ／または拡張期血圧が85mmHg以上
３）空腹時血糖が110mg/dL以上
【００２８】
本発明において、化合物Ａもしくはその塩またはそのプロドラッグとＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質とを別々の製剤として投与する形態、および、単一の製剤として合剤にする形態のいずれも本発明の剤に含まれる。
【００２９】
単一の製剤として合剤にする場合、化合物Ａもしくはその塩またはそのプロドラッグとＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質とをそのまま混合する、または自体公知の方法により薬理学的に許容される担体をさらに混合することにより医薬組成物とすることができる。
【００３０】
別々の製剤として組み合わせて使用する場合、それぞれの製剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。それぞれの製剤の剤形は同一であっても異なっていてもよく、各剤形としては通常医薬として用いられる剤形が有効成分毎に適宜選択される。それぞれの製剤は、各有効成分をそのまま、あるいは自体公知の方法により薬理学的に許容される担体と混合することにより医薬組成物とすることができる。
【００３１】
製剤中の化合物Ａもしくはその塩またはそのプロドラッグの含有量は、合剤（別々の製剤として組み合わせて使用する場合、各製剤）に対して、例えば、約０．０１〜約９９．９重量％、好ましくは約０．１〜約９９．９重量％、より好ましくは約０．５〜約５０重量％である。
【００３２】
また、製剤中のＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質の含有量は、合剤（別々の製剤として組み合わせて使用する場合、各製剤）に対して、例えば、約０．０１〜約９９．９重量％、好ましくは約０．１〜約９９．９重量％、より好ましくは約０．５〜約５０重量％である。
【００３３】
薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【００３４】
医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、徐放剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、硝子体内注射剤など）、点眼剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
【００３５】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
【００３６】
例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン、Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤（例、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤など）を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
【００３７】
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。
【００３８】
本発明の剤における各有効成分の一日投与量および投与比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、有効成分の組み合わせなどにより適宜選択することができ、各有効成分が単独で臨床上用いられる場合の最大用量以下であればよい。
【００３９】
例えば、成人の代謝症候群患者（体重６０ｋｇ）に経口投与する場合の化合物Ａの投与量（化合物Ａの塩、化合物Ａのプロドラッグ、または化合物Ａの塩のプロドラッグとして投与される場合、化合物Ａとしての投与量）は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、１日量として約０．００１〜約５００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１〜約６０ｍｇであり、これらの量を一日１回投与してもよいし、２または３回に分割して投与してもよい。
【００４０】
また、ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質（例えば、塩酸ピオグリタゾン）の投与量としては、１日量として約０．１〜約６００ｍｇ、好ましくは約０．５〜約２４０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜約１００ｍｇであり、これらの量を一日１回投与してもよいし、２または３回に分割して投与してもよい。
【００４１】
化合物ＡとＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質の投与比（ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質／化合物Ａ）としては、約０．０００２〜約６０００００、好ましくは約０．００５〜約２４００、より好ましくは約０．０２〜約１００、さらに好ましくは約０．1〜約５０である。
【００４２】
本発明の適用対象となる哺乳動物は、食事などを含む環境因子起因もしくは遺伝的背景を有する動物、または環境因子と遺伝的背景との両因子を有する動物の何れであってもよい。これらの動物は、例えば肥満が起因となって高血糖や高血圧などを発症していてもよく、また、高血糖と肥満が起因となって高血圧や高脂血症を発症していてもよく、特に発症の順番には拘らない。
【００４３】
また、本発明の剤は、代謝症候群に罹患した哺乳動物の血圧および複数の血漿パラメータ（例えば、トリグリセリド濃度、グルコース濃度など）を改善し、例えば、インスリン抵抗性や耐糖能異常；糖尿病（例、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性を伴うＩＩ型糖尿病、耐糖能異常を伴うＩＩ型糖尿病など）；高インスリン血症；インスリン抵抗性を伴う高血圧症、耐糖能異常を伴う高血圧症、糖尿病（例、ＩＩ型糖尿病など）を伴う高血圧症、高インスリン血症を伴う高血圧症、高トリグリセリド血症を伴う高血圧症、低HDLコレステロール血症を伴う高血圧症、高血圧症に合併するインスリン抵抗性、高血圧症の合併症である耐糖能異常、高血圧症に合併する糖尿病、高血圧症に合併する高インスリン血症、糖尿病性合併症［例、細小血管症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血行障害、糖尿病性高血圧症など］、糖尿病性悪液質または糖尿病性ネフロパシーなどの各種合併症に罹患している生活習慣病患者の治療を目的として使用することもできる。
【００４４】
化合物Ａもしくはその塩またはそのプロドラッグとＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質との組み合わせは、アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物の対象疾患の予防・治療に用いることも可能である。アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物の対象疾患としては、アンジオテンシンII受容体を介して発現する血管の収縮および増殖や臓器障害により、アンジオテンシンIIの存在により、あるいはアンジオテンシンIIが存在すると誘発される因子により、発症するか、または発症が促進される疾患などが挙げられる。
【００４５】
このような疾患としては、例えば、高血圧症、血圧日内変動異常、心疾患（例、心肥大、急性心不全およびうっ血性を含む慢性心不全、心筋症、狭心症、心筋炎、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性認知症、高血圧性脳症、脳梗塞など）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害など）、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、血管肥厚、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患（例、白内障、糖尿病性網膜症、緑内障、高眼圧症など）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、睡眠時無呼吸症候群、偏頭痛、その他の循環器系疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など）、代謝・栄養障害（例、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症など）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、多発性硬化症など）、認知症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患（例、うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎；手術・外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患など）、アレルギー疾患（例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシーなど）、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等）、肝臓疾患（例、慢性を含む肝炎、肝硬変など）、門脈圧亢進症、消化器疾患（例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂など）、血液・造血器疾患（例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、骨疾患（例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊など）、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸など）癌など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（例、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症など）、クロイツフェルト−ヤコブ病、泌尿器・男性性器疾患（例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症など）、婦人科疾患（例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症など）、環境・職業性因子による疾患（例、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など）、呼吸器疾患（例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓など）、感染症（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群など）、耳鼻咽喉疾患（例、メニエール症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、皮膚疾患（例、ケロイド、血管腫、乾癬など）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群などの全身疾患が挙げられる。
【００４６】
また、長期的にアンジオテンシンIIの作用を抑制することにより、成人病や老化などに伴う様々な疾患の原因となる生体機能および生理作用の障害もしくは異常を改善し、または亢進を抑制し、これらの障害、異常もしくは亢進に起因する疾患もしくは病態を一次的もしくは二次的に予防し、または進展を抑制できる。このような生体機能および生理作用の障害または異常としては、例えば、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常、循環障害（例、末梢、脳、微小循環など）、脳血液関門の障害、食塩感受性、凝固・線溶系異常、血液・血球成分の性状異常（例、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度の上昇など）、増殖因子やサイトカイン（例、PDGF、VEGF、FGF、インターロイキン、TNF-α、MCP-1など）の産生および作用亢進、炎症系細胞の産生および浸潤亢進、フリーラジカルの産生亢進、脂肪沈着促進、内皮機能障害、内皮、細胞および臓器障害、浮腫、平滑筋などの細胞の形態変化（増殖型などへの形態変化）、血管作動性物質や血栓誘発物質（エンドセリン、トロンボキサンA2など）の産生および機能亢進、血管などの異常収縮、代謝異常（血清脂質異常、血糖異常など）、細胞などの異常増殖、血管新生（粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含む）などが挙げられ、なかでも、種々の疾患に伴う臓器障害（例、脳血管障害およびそれに伴う臓器障害、循環器疾患に伴う臓器障害、糖尿病に伴う臓器障害、インターベンション後の臓器障害など）の一次および／または二次予防・治療のために用いることができる。
【００４７】
化合物Ａもしくはその塩またはそのプロドラッグとＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質との組み合わせは、ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質の対象疾患の予防・治療に用いることも可能である。ＰＰＡＲγアゴニスト様作用物質の対象疾患としては、例えば、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）、糖尿病性合併症（例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症等）、耐糖能不全（ＩＧＴ）、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠糖尿病、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、内臓肥満症候群などが挙げられる。また、インスリン抵抗性改善、インスリン感受性増強、耐糖能不全から糖尿病への移行抑制を目的とした治療においても用いることができる。
【００４８】
更に、本発明の剤は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。また、本発明の剤は、アンジオテンシンワクチン等のワクチン製剤、あるいは末梢動脈閉塞症などの遺伝子治療、あるいは胚性幹細胞を用いた再生医療などとも組み合わせて用いることができる。本発明の剤が併用薬剤と組み合わせて用いられる場合、本発明の剤と併用薬剤とを別々の薬剤で投与する形態、および一つの薬剤として合剤にする形態のいずれであってもよい。
【００４９】
別々の薬剤として組み合わせて使用する際、本発明の剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
【００５０】
併用薬剤の投与量は、各薬剤の臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の剤と併用薬剤の投与比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
【００５１】
糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１等］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）等が挙げられる。
【００５２】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、神経栄養因子産生促進薬、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。
【００５３】
抗高脂血症剤としては、例えばコレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート等）等が挙げられる。
【００５４】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル、キナプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アゼルニジピン、クリニジピン等）等が挙げられる。
【００５５】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス、リモナバン等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
【００５６】
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン、エプレレノン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００５７】
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
【００５８】
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
【００５９】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明の剤と併用することができる。
【００６０】
本発明の剤が併用薬剤と組み合わせて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの剤の組み合わせにより引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、併用薬剤の投与量を低減でき、その結果、併用薬剤により引き起こされるであろう副作用を効果的に防止できる。
【００６１】
本発明の剤と組み合わせて用いられる併用薬剤としては、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）；スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート等）；カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アゼルニジピン、クリニジピン等）；ベシル酸アムロジピン/アトルバスタチンカルシウムの配合剤(例、カデュエット)；中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス、リモナバン等）；膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）などが好ましい。
【００６２】
本発明の剤は、代謝症候群の予防または治療に優れた効果を奏する。代謝症候群を有する患者では心血管系疾患の発症率が高いため、本発明の剤はその予防・治療により心血管系疾患の発症を抑制し、疾患の重篤度を軽減すると共に、患者のＱＯＬ（Quality of Life）を大幅に改善することができる。
【００６３】
以下に、試験例、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００６４】
なお、実施例として記載された処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
【００６５】
試験例１
代謝症候群ラットでの、２−エトキシ−１−{［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル}−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（化合物Ａ）と塩酸ピオグリタゾンとの併用投与効果
1)実験方法
代謝症候群モデル動物として、雄性SHR/NDmcr-cp (fa/fa) ラット（疾患モデル共同研究会から入手）を用いた。15週齢のラットから尾静脈採血を行い、血漿中のグルコース、トリグリセリドおよびインスリンの濃度を測定した。SHR/NDmcr-cp (fa/fa) ラットは、代謝症候群に加えて高コレステロール血症を有するので、血漿中総コレステロール濃度も測定した。インスリンの濃度はラジオイムノアッセイ法（シオノリアインスリン、塩野義）にて定量した。また、収縮期血圧は、チャンバー内において37℃で保温し、tail-cuff法（ソフトロンBP-98A、ソフトロン）を用いて測定した。上記のパラメータが均等になるようにSHR/NDmcr-cp (fa/fa) ラットを４群（１群９匹）に組分けし、また対照ラットとして5匹のSHR/NDmcr-cp (+/+)ラットを用いた。16週齢の時点から化合物Ａ（0.3mg/kg）、塩酸ピオグリタゾン（1mg/kg）をそれぞれ単独で、または組み合わせて、一日一回、連日経口投与した（ベヒクル群には0.5% メチルセルロース溶液を投与した）。投与12週後(投与5時間後)に血圧を測定し、投与13週後に尾静脈より採血して血漿中のグルコース、トリグリセリド、インスリンおよび総コレステロールの濃度を求めた。値は全て平均値±標準誤差（SEM）で表示した。統計解析は、ベヒクル投与群と薬物投与群の値を用いて、等分散の場合はDunnett検定、不等分散の場合はSteel検定を用いて検定した。
【００６６】
2)結果
結果を図１および図２に示す。SHR/NDmcr-cp (fa/fa)の血圧は対照であるSHR/NDmcr-cp (+/+)ラットとほぼ同等の高血圧を維持しており、血漿中グルコース、トリグリセリド、インスリンおよび総コレステロール濃度も上昇しており、代謝症候群の病状を示していた。
【００６７】
化合物Ａと塩酸ピオグリタゾンの併用投与群だけが、血圧、血漿中グルコース、トリグリセリド、インスリンおよび総コレステロールの全てについて有意な低下を示し、代謝症候群指標のより顕著な改善が認められた。
【００６８】
実施例１  カプセル剤
（１）化合物Ａ                      ５ｍｇ
（２）塩酸ピオグリタゾン          ３０ｍｇ
（３）ラクトース                  ８５ｍｇ
（４）微結晶セルロース            ７０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム    １０ｍｇ
１カプセル            ２００ｍｇ
【００６９】
（１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００７０】
実施例２  錠剤
（１）化合物Ａ                    １０ｍｇ
（２）塩酸ピオグリタゾン          ３０ｍｇ
（３）ラクトース                  ３５ｍｇ
（４）コーンスターチ            １４０ｍｇ
（５）微結晶セルロース            ３０ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム      ５ｍｇ
１錠                ２５０ｍｇ
【００７１】
（１）、（２）、（３）、（４）、（５）の２／３および（６）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（５）および（６）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明の剤は、代謝症候群に優れた効果を奏する。代謝症候群を有する患者では心血管系疾患の発症率が高いため、本発明の剤はその予防または治療により心血管系疾患の発症を抑制し、疾患の重篤度を軽減すると共に患者のQOLを大幅に改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、SHR/NDmcr-cp ラットの収縮期血圧への、化合物Ａ（0.3mg/kg）と塩酸ピオグリタゾン（1mg/kg）の併用投与の効果を示す。図中、+/+；SHR/NDmcr-cp (+/+)ラット、V；ベヒクル投与SHR/NDmcr-cp (fa/fa) ラット、A；化合物Ａ（0.3mg/kg）投与SHR/NDmcr-cp (fa/fa) ラット、P；塩酸ピオグリタゾン（1mg/kg）投与SHR/NDmcr-cp (fa/fa) ラット、A＋P；（化合物Ａ＋塩酸ピオグリタゾン）投与SHR/NDmcr-cp (fa/fa) ラット。データは平均値±SEM（n＝5〜8）で表示した。ベヒクル投与SHR/NDmcr-cp (fa/fa) ラットに対して＊P<0.05、＊＊P<0.01（Dunnett検定）
【図２】図２は、SHR/NDmcr-cp ラットの血漿中グルコース、インスリン、トリグリセリドおよび総コレステロール濃度への、化合物Ａ（0.3mg/kg）と塩酸ピオグリタゾン（1mg/kg）の併用投与の効果を示す。図中、+/+；SHR/NDmcr-cp (+/+)ラット、V；ベヒクル投与SHR/NDmcr-cp (fa/fa) ラット、A；化合物Ａ（0.3mg/kg）投与SHR/NDmcr-cp (fa/fa) ラット、P；塩酸ピオグリタゾン（1mg/kg）投与SHR/NDmcr-cp (fa/fa) ラット、A＋P；（化合物Ａ＋塩酸ピオグリタゾン）投与SHR/NDmcr-cp (fa/fa) ラット。データは平均値±SEM（n＝5〜8）で表示した。ベヒクル投与SHR/NDmcr-cp (fa/fa) ラットに対して＊P<0.05、＊＊P<0.01（Steel検定）
【図１】
2008515767.tif 000002
【図２】
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【国際調査報告】
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