(57)【要約】  細菌感染がマイコバクテリア感染以外であるという条件で細菌感染の処置用の医薬の製造のための化合物の使用であって、前記化合物が式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）【化１】2008543964.tif 000147（式中、Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり；ｐは１、２、３もしくは４であり；Ｒ２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式の基であり；Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり；ｑは１、２もしくは３であり；Ｒ４およびＲ５は水素、アルキルもしくはベンジルであるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで環を形成してもよく；Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルであるか、または２つのビシナルＲ６基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価基を形成してもよく；ｒは１、２、３、４もしくは５であり；Ｒ７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒ８は水素もしくはアルキルであり；Ｒ９はオキソであるか、またはＲ８およびＲ９は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成してもよい）の化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体、またはそれらのＮ−オキシド形態である使用。
2008543964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染の処置用の医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物が式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
【化１】
2008543964.tif 000134
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは１、２、３もしくは４に等しい整数であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【化２】
2008543964.tif 000135
（ここで、ＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり、
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
ｑは１、２もしくは３に等しい整数であり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはベンジルであるか、または
Ｒ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよいピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく、
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルであるか、または
２つのビシナルＲ６基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価基を形成してもよく、
ｒは１、２、３、４もしくは５に等しい整数であり、
Ｒ７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は水素もしくはアルキルであり、
Ｒ９はオキソであるか、または
Ｒ８およびＲ９は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基であるか、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていることができ、
Ａｒは各ホモサイクルが場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく；各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、およびＡｒ−カルボニルの群から独立して選択され、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；そして
ハロアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基かであり、ここで、１つもしくはそれ以上の炭素原子は１つもしくはそれ以上のハロ原子で置換されている］
の化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態である使用、ただし、細菌感染はマイコバクテリア感染以外である。
【請求項２】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が次式
【化３】
2008543964.tif 000136
を有する化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が次式
【化４】
2008543964.tif 000137
を有する化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態である請求項１に記載の使用。
【請求項４】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が次式
【化５】
2008543964.tif 000138
を有する化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態である請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔまたはアルキルである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１が水素、ハロ、ＡｒまたはＨｅｔである請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１がハロまたはＨｅｔである請求項６に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ１がハロである請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ｐが１に等しい先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ２がアルキルオキシまたはアルキルチオである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ１〜４アルキルオキシである請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ３がＡｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキルである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ３がＣ１〜４アルキル、ナフチル、場合によりアルキルまたはアルキルオキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａはシクロヘキシル、フェニル、ナフチルまたはフラニルであり、Ｒ３ａは場合によりアルキルで置換されていてもよく、そしてｎは０もしくは１である）である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ３がナフチルまたはフェニルである請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素またはＣ１〜４アルキルである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ５が一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ（アルキル）アミノで置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルの群から選択される基を形成する請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ６が水素またはハロである先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ６が水素である請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
ｒが１に等しい先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ７が水素である先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
化合物が式（Ｉａ）による化合物である先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
化合物が式（Ｉａ）（式中、Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；ｐ＝１であり、Ｒ２はアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
【化６】
2008543964.tif 000139
の基であり、Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキルであり；ｑ＝１、２もしくは３であり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはベンジルであるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキルまたはモノ−もしくはジ（アルキル）アミノで置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルの群から選択される基を形成し；Ｒ６は水素、ハロ、アルキルオキシ、アルキル、または場合によりアルキルオキシで置換されていてもよいフェニルであり；ｒは１もしくは２に等しく；Ｒ７は水素である）の化合物である請求項１に記載の使用。
【請求項２３】
化合物が下記の化合物
【表１】
2008543964.tif 000140
【表２】
2008543964.tif 000141
それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項２４】
細菌感染がグラム陽性細菌での感染である先行請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）または肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉｄｅ）である請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
化合物が
【表３】
2008543964.tif 000142
【表４】
2008543964.tif 000143
それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態から選択される化合物。
【請求項２７】
（ａ）先行請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤、ただし、１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤は抗マイコバクテリア剤以外である、との組み合わせ。
【請求項２８】
薬学的に許容される担体と、活性成分として、治療有効量の（ａ）請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤、ただし、１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤は抗マイコバクテリア剤以外である、とを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２９】
細菌感染の処置用の請求項２７に記載の組み合わせかまたは請求項２８に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項３０】
細菌感染の処置における同時、別個または順次使用のための組み合わせ調剤としての、（ａ）請求項１〜２６のいずれか一項に定義される式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤、ただし、１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外である、とを含有する製品。
【請求項３１】
式
【化７】
2008543964.tif 000144
［式中、Ｗ２は適当な脱離基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、ｑ、ｐおよびｒは請求項１に定義された通りである］
の化合物。
【請求項３２】
式
【化８】
2008543964.tif 000145
［式中、Ｗ２は適当な脱離基を表し、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐおよびｒは請求項１に定義された通りである］
の化合物。
【請求項３３】
式（ＩＶ）の中間体をＣＯおよびＨ２、適当な触媒、場合により第２の触媒、適当な配位子ならびに適当な溶媒の存在下で式ＨＮＲ４Ｒ５の適当なアミンと反応させる
【化９】
2008543964.tif 000146
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｐおよびｒは請求項１に定義された通りであり、そしてｑは０、１もしくは２である］
ことを特徴とする式（Ｉａ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染の処置用の医薬の製造のためのキノリン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
第一線の抗生物質製剤への耐性が新たに発生する問題である。幾つかの重要な例には、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、マルチ耐性サルモネラ菌が挙げられる。
【０００３】
抗生物質製剤への耐性の結果は深刻である。耐性微生物によって引き起こされる感染は処置に反応せず、長期にわたる病気およびより大きい死亡のリスクをもたらす。処置失敗はまた、より長期の伝染性につながり、それは、共同体中で移動する感染した人々の数を増加させ、こうして一般住民を耐性菌株感染にかかるリスクに曝す。
【０００４】
病院は世界的に抗菌剤耐性問題の決定的に重要な構成要素である。非常に感受性の高い患者、集中的なおよび長期にわたる抗菌剤使用、ならびに交差感染の組み合わせは、非常に耐性のある病原菌による感染をもたらしてきた。
【０００５】
抗菌剤での自己処置は、耐性に寄与する別の主要な因子である。自己処置抗菌剤は不必要であるかもしれず、しばしば不適切に服用されるか、または適切な量の活性薬剤を含有しないかもしれない。
【０００６】
推奨される処置の患者順守が別の主要な問題である。患者は薬剤を服用するのを忘れ、彼らがより良好と感じ始めるときに彼らの処置を中断するか、またはフルコースを提供することができないかもしれず、それによって微生物が殺されるよりもむしろ適応する理想的な環境を生み出す。
【０００７】
多数の抗生物質に対して新たに発生する耐性のために、医師は、それに対して有効な処置法が全くない感染に直面している。かかる感染の疾病率、死亡率、および財務費用は、世界的に健康管理システムに負担の増大を課している。
【０００８】
それ故、細菌感染を処置するための、特に耐性菌株によって引き起こされる感染の処置用の新規化合物に対する高いニーズがある。
【０００９】
特許文献１は、マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）に対して、特にヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して活性を有する置換キノリン誘導体を開示している。これらの置換キノリン誘導体の特定の一化合物は非特許文献１に記載されている。
【００１０】
今回、特許文献１に記載されたキノリン誘導体はまたマイコバクテリア以外の他のバクテリアに対して活性を示すことが見出された。
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０７（２００５年）、２２３−２２７ページ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
それ故、本発明は、細菌感染の処置用の医薬の製造のための化合物の使用であって、該
化合物が式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
【００１３】
【化１】
2008543964.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは１、２、３もしくは４に等しい整数であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００１５】
【化２】
2008543964.tif 000004
【００１６】
（ここで、ＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり、
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
ｑは１、２もしくは３に等しい整数であり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくはベンジルであるか、または
Ｒ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよいピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく、
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくは
ジ（Ａｒ）アルキルであるか、または
２つのビシナルＲ６基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価基を形成してもよく、
ｒは１、２、３、４もしくは５に等しい整数であり、
Ｒ７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ８は水素もしくはアルキルであり、
Ｒ９はオキソであるか、または
Ｒ８およびＲ９は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基であるか、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていることができ、
Ａｒは各ホモサイクルが１、２もしくは３つの置換基で場合により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、およびＡｒ−カルボニルの群から独立して選択され、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；そして
ハロアルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基か、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基か、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基かであり、ここで、１つもしくはそれ以上の炭素原子は１つもしくはそれ以上のハロ原子で置換されている］
の化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態である使用、ただし、細菌感染はマイコバクテリア感染以外である、に関する。
【００１７】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類、具体的には温血哺乳類、より具体的には人間での細菌感染の処置方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）による化合物は、例を挙げると、Ｒ９がオキソに等しい式（Ｉｂ）による化合物が、Ｒ２がヒドロキシに等しい式（Ｉａ）による化合物の互変異性同等物（ケト−エノール互変異性）であるという点において相互に関係がある。
【００１９】
本出願の枠内で、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基であるか、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基である
か、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子はヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで場合により置換されていることができる。好ましくは、アルキルは、メチル、エチルまたはシクロヘキシルメチル、より好ましくはメチルまたはエチルである。本明細書で前にまたは本明細書で以下に用いられるすべての定義でのアルキルの興味深い実施形態は、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル、ペンチル、ヘキシルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基を表すＣ１〜６アルキルである。Ｃ１〜６アルキルの好ましいサブグループは、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチルなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基を表すＣ１〜４アルキルである。
【００２０】
本出願の枠内で、Ａｒは、それぞれが場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される。好ましくは、Ａｒは、それぞれが場合によりハロまたはアルキルオキシから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ナフチルまたはフェニルである。
【００２１】
本出願の枠内で、Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシおよびＡｒ−カルボニルの群から独立して選択される。好ましくは、Ｈｅｔはフラニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルである。
【００２２】
本出願の枠内で、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基か、または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基か、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基かであり、ここで、１つもしくはそれ以上の炭素原子は１つもしくはそれ以上のハロ原子で置換されている。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロまたはクロロであり、そして好ましくは、ハロアルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１〜６アルキルと定義されるポリハロＣ１〜６アルキル、例えば、１つもしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えば、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルなどである。２つ以上のハロ原子がハロアルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルの定義内でアルキル基に結合している場合、それらは同じまたは異なるものであってもよい。
【００２３】
Ｈｅｔの定義では、複素環の可能な異性体のすべてを包含することが意図され、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００２４】
本明細書で前にまたは本明細書で以下に述べられるような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
の化合物の置換基（例えばＲ３を参照されたい）の定義でリストされるＡｒまたはＨｅｔは、特に明記されない場合、必要に応じて任意の環炭素またはヘテロ原子によって式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の分子の残りに結合していてもよい。こうして、例えば、Ｈｅｔがイミダゾリルであるとき、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであってもよい。
【００２５】
置換基から環システムへ引かれた線は、結合が好適な環原子のいずれに結合してもよいことを示す。
【００２６】
２つのビシナルＲ６基が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価基を形成するとき、これは、２つのビシナルＲ６基が、それらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することを意味する。
【００２７】
処置用途向けには、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製で用途が見い出されるかもしれない。薬学的に許容されるようとされまいと、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００２８】
本明細書で前にまたは本明細書で以下に述べられるような薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が形成することができる処置上活性な非毒性の酸付加塩形態を含んでなることを意図される。後者は、塩基形態を、例えば、ヒドロハロ酸、例を挙げると塩化水素、臭化水素など；硫酸；硝酸；リン酸などの無機酸か、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適切な酸で処理することによって都合よく得ることができる。逆に、塩形態はアルカリでの処理によって遊離の塩基形態へ変換することができる。
【００２９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によってそれらの処置上活性な非毒性の金属またはアミン付加塩形態に変換することができる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例を挙げるとリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例を挙げるとメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールなどの第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンとの塩、ヒドラバミン塩ならびに、例えば、アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、塩形態は酸での処理によって遊離の酸形態へ変換することができる。
【００３０】
用語付加塩はまた、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含んでなる。かかる形態の例は、例を挙げると水和物、アルコール溶媒和物などである。
【００３１】
本発明化合物のＮ−オキシド形態は、１つもしくは幾つかの第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を含んでなること
を意味する。
【００３２】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、三価窒素をＮ−オキシド形態へ変換するための当該技術で公知の手順に従って相当するＮ−オキシド形態に変換されてもよい。前記Ｎ−酸化反応は一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機または無機過酸化物と反応させることによって実施されてもよい。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例を挙げると過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼン過カルボン酸またはハロ置換ベンゼン過カルボン酸、例を挙げると３−クロロベンセン過カルボン酸、ペルオキソアルカン酸、例を挙げると過酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例を挙げるとｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなるかもしれない。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例を挙げるとエタノールなど、炭化水素、例を挙げるとトルエン、ケトン、例を挙げると２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例を挙げるとジクロロメタン、およびかかる溶媒の混合物である。
【００３３】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシドまたは付加塩の幾つかは１つもしくはそれ以上のキラリティの中心を含有し、そして立体化学異性体として存在してもよいことは理解されるであろう。
【００３４】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかの化合物ならびに中間化合物の幾つかは必ず、少なくとも４つの立体化学的に異なる構造につながってもよい少なくとも２つの立体中心をそれらの構造中に有する。
【００３５】
用語「立体化学異性体」は、本明細書で前にまたは本明細書で以下に用いるところでは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩または生理学的に機能性の誘導体が有するかもしれない可能な立体異性体をすべて定義する。特に述べられないまたは明記されない限り、化合物の化学名称はすべての可能な立体化学異性体の混合物を意味し、前記混合物は基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含有する。具体的には、立体中心はＲ−またはＳ−立体配置を有してもよく、二価の環式の（部分）飽和基上の置換基はシス−かトランス−立体配置かのどちらかを有してもよい。二重結合を包含する化合物は、前記二重結合でＥ（反対側）またはＺ（同じ側）−立体化学を有することができる。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者には周知である。
【００３６】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の立体化学異性体が本発明の範囲内に包含されることは明らかに意図される。
【００３７】
ＣＡＳ命名法慣例に従って、既知の絶対立体配置の２つの立体中心が分子中に存在するとき、ＲおよびＳ記述子が、最低番号が付けられたキラル中心、参照中心に（カーン−インゴールド−プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）シーケンス規則に基づいて）割当てられる。第２立体中心の立体配置は、相対記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］（ここで、Ｒ＊は常に参照中心と指定される）を用いて示され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティの中心を表し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティの中心を表す。例えば、分子中の最低番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、第２中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と指定されるであろう。「α」および「β」が用いられる場合、最低環数を有する環システム中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、環システムによって決定される平均平面の「α」位に任意に常にある。参照原子上の最高優先置換基の位置に対する環システム中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、それが環システムによって決定される平均平面の同じ側にある場合には「α」、またはそれが環システムによって決定される平均平面の他の側にある場合には「β」と
称される。
【００３８】
ある特有の立体異性体が示されるとき、これは、前記異性体が実質的に他の異性体なしである、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満の他の異性体と会合していることを意味する。このように、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が例えば（αＳ，βＲ）と指定されるとき、これは、化合物が実質的に（αＲ，βＳ）異性体なしであることを意味する。
【００３９】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかの化合物は、当該技術で公知の分割手順に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成されてもよい。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかのラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって相当するジアステレオマー塩形態へ変換されてもよい。前記ジアステレオマー塩形態はその後、例えば、選択的または分別結晶化によって分離され、エナンチオマーはアルカリによってそれらから遊離させられる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかの化合物のエナンチオマー形態を分離する代替方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発原料の相当する純粋な立体化学異性体から誘導されてもよい。好ましくは、ある特有の立体異性体が望まれる場合、前記化合物は立体特異的な製造方法によって合成されるであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発原料を有利に用いるであろう。
【００４０】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかの化合物の互変異性体は、例を挙げるとエノール基がケト基へ変換される（ケト−エノール互変異性）式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかのそれらの化合物を含んでなることが意図される。
【００４１】
本発明はまた、インビボで分解して本発明による化合物をもたらす、本発明による薬理的に活性な化合物の誘導体化合物（通常は「プロドラッグ」と呼ばれる）を含んでなる。プロドラッグは通常（しかしいつもではない）標的受容体においてそれらが分解する化合物より低い効力のものである。プロドラッグは、所望の化合物がそれらの投与を困難にするかまたは役に立たなくする化学的または物理的特性を有するときに特に有用である。例えば、所望の化合物は不満足に可溶であるにすぎないかもしれないし、それは粘膜上皮を横切って不満足に輸送されるかもしれないし、またはそれは望ましくないことに短いプラズマ半減期を有するかもしれない。プロドラッグに関するさらなる議論は、ステラ、Ｖ．Ｊ．（Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．）ら著、「プロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９８５年、１１２−１７６ページ、およびＤｒｕｇｓ、２９（１９８５年）、４５５−４７３ページに見いだされるかもしれない。
【００４２】
本発明による薬理的に活性な化合物のプロドラッグ形態は一般に、エステル化またはアミド化される酸基を有する、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のどちらかによる化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体およびそれらのＮ−オキシド形態であろう。かかるエステル化された酸基には、式−ＣＯＯＲｘ（ここで、ＲｘはＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルまたは下記の基：
【００４３】
【化３】
2008543964.tif 000005
【００４４】
１つである）の基が含まれる。
【００４５】
アミド化された基には、式−ＣＯＮＲｙＲｚ（式中、ＲｙはＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはベンジルである）の基が含まれる。
【００４６】
アミノ基を有する本発明による化合物は、ケトンまたはホルムアルデヒドなどのアルデヒドで誘導体化されてマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基を形成してもよい。この塩基は水溶液中一次速度で加水分解するであろう。
【００４７】
本明細書で用いられるときはいつでも、用語「式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物」は、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらのＮ−オキシド形態、それらの互変異性体またはそれらの立体化学異性体もまた含むことを意図される。立体化学的に純粋である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のそれらの化合物が特に興味がある。
【００４８】
本発明の第１の興味ある実施形態は、式（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）
【００４９】
【化４】
2008543964.tif 000006
【００５０】
の化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００５１】
本発明の第２の興味ある実施形態は、式（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）
【００５２】
【化５】
2008543964.tif 000007
【００５３】
の化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００５４】
本発明の第３の興味ある実施形態は、式（Ｉａ−３）もしくは（Ｉｂ−３）
【００５５】
【化６】
2008543964.tif 000008
【００５６】
の化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００５７】
第４の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、およびアルキルオキシであり、
ｐは１、２、３もしくは４、特に１もしくは２に等しい整数であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
【００５８】
【化７】
2008543964.tif 000009
【００５９】
（ここで、ＹはＯである）の基であり、
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔであり、
ｑは１もしくは２に等しい整数であり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはベンジルから選択され、
Ｒ６は水素、ハロもしくはアルキルであるか、または
２つのビシナルＲ６基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価基を形成してもよく、
ｒは１に等しい整数であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８は水素もしくはアルキルであり、
Ｒ９はオキソであるか、または
Ｒ８およびＲ９は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基であるか；または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子はハロまたはヒドロキシで場合により置換されていることができ、
Ａｒは、各ホモサイクルが場合により１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり、各置換基はハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環；またはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３つのアルキルもしくはＡｒ−カルボニル置換基で置換されていてもよく；そして、
ハロはフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である］
の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
【００６０】
第５の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ１は水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルまたはアルキルオキシであり；好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、ＡｒまたはＨｅｔであり、具体的には、Ｒ１は水素、ハロ、フェニル、フラニルまたはピペリジニルであり；より好ましくは、Ｒ１はハロまたはＨｅｔであり；最も好ましくは、Ｒ１はハロ、特にブロモである］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
【００６１】
第６の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、ｐは１に等しく；好ましくは式中、ｐは１に等しく
、そしてＲ１は水素以外である］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
【００６２】
第７の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、ｐは１に等しく、そして前記Ｒ１置換基はキノリン環の５位、６位もしくは７位に、好ましくは６位にある］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
【００６３】
第８の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ２は水素、アルキルオキシもしくはアルキルチオかまたは式
【００６４】
【化８】
2008543964.tif 000010
【００６５】
の基であり；好ましくは、Ｒ２は水素、アルキルオキシまたはアルキルチオであり；より好ましくは、Ｒ２はアルキルオキシまたはアルキルチオ、さらにより好ましくはアルキルオキシ、特にＣ１〜４アルキルオキシであり、最も好ましくは、Ｒ２はメチルオキシである］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
【００６６】
第９の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ３は、それぞれが場合により１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキルまたはアルキルであり、当該置換基は好ましくはハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルキルオキシであり、具体的にはＲ３はＣ１〜４アルキル、ナフチル、場合によりアルキルまたはアルキルオキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａはシクロヘキシル、フェニル、ナフチルまたはフラニルであり、Ｒ３ａは場合によりアルキルで置換されていてもよく、そしてここで、ｎは０もしくは１である］であり；好ましくは、Ｒ３は、それぞれが場合により１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、Ａｒ、ＨｅｔまたはＡｒ−アルキルであり、当該置換基は好ましくはハロ、ハロアルキルまたはアルキルオキシであり、より好ましくはハロまたはアルキルオキシであり、最も好ましくはハロであり；好ましくは、Ｒ３は、それぞれが場合によりハロまたはアルキルオキシから選択される１つもしくは２つの置換基で選択されてもよい、ＡｒまたはＨｅｔであり；より好ましくは、Ｒ３はナフチル、フェニルまたはＨｅｔであり；さらにより好ましくはＲ３はナフチル、フェニル、ピリジニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルであり；最も好ましくは、Ｒ３はナフチル、具体的には１−ナフチルもしくは２−ナフチルか、またはフェニルである］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。別の好ましい実施形態は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルキルオキシで場合により置換されていてもよいＡｒ−アルキルを表すＲ３である。
【００６７】
第１０の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはベンジル、好ましくは水素またはアルキル、特に水素またはＣ１〜４アルキル、より好ましくはＣ１〜４アルキル、最も好ましくはメチルである］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
【００６８】
第１１の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結
合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよい、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく；好ましくはＲ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよい、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく；より好ましくはＲ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルで置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく；さらにより好ましくは、Ｒ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ（アルキル）アミノで置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルの群から選択される基を形成してもよい］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
【００６９】
第１２の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ６は水素、アルキル、アルキルオキシ、ハロまたはＡｒであり、特にＲ６は水素、ハロ、アルキルオキシ、アルキルまたはアルキルオキシで場合により置換されていてもよいフェニルであり、好ましくは、Ｒ６は水素、アルキル、アルキルオキシまたはハロであり、より好ましくは、Ｒ６は水素またはハロであり、最も好ましくはＲ６は水素である］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
【００７０】
第１３の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、ｒは１もしくは２であり、好ましくはｒは１である］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
【００７１】
第１４の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ７は水素またはメチルであり、好ましくはＲ７は水素である］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
【００７２】
第１５の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、式（Ｉｂ）のみによる化合物については、Ｒ８はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ９は酸素である］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
【００７３】
第１６の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような、化合物が式（Ｉａ）による化合物である、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
【００７４】
第１７の興味ある実施形態は、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、次の定義の１つもしくはそれ以上、好ましくはす
べてが適用される：
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔ、具体的には水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フラニルまたはピペリジニルであり、好ましくはＲ１はハロまたはＨｅｔ、特にブロモまたはフラニルであり、
ｐ＝１であり、
Ｒ２はアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
【００７５】
【化９】
2008543964.tif 000011
【００７６】
の基であり、好ましくはアルキルオキシまたはアルキルチオ、特にＣ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルチオであり、
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキル、具体的にはＣ１〜４アルキル、ナフチル、アルキルまたはアルキルオキシで場合により置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａはシクロヘキシル、フェニル、ナフチルまたはフラニルであり、Ｒ３ａは場合によりアルキルで置換されていてもよく、そしてここで、ｎは０もしくは１である）であり、
ｑ＝１、２もしくは３、特に１もしくは２であり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキルもしくベンジル、特に水素もしくはＣ１〜４アルキルであるか、または
Ｒ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキルまたはモノ−もしくはジ（アルキル）アミノで置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルの群から選択される基を形成し、
Ｒ６は水素、ハロ、アルキルオキシ、アルキル、または場合によりアルキルオキシで置換されていてもよいフェニル、好ましくは水素またはハロ、より好ましくは水素であり、
ｒは１もしくは２、特に１に等しく、
Ｒ７は水素である］の化合物またはそれらの任意のサブグループに関する。
【００７７】
第１８の興味ある実施形態は、グラム陽性細菌および／またはグラム陰性細菌での感染の処置用の医薬の製造のための興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれらの任意のサブグループの使用である。
【００７８】
第１９の興味ある実施形態は、グラム陽性細菌での感染の処置用の医薬の製造のための興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれらの任意のサブグループの使用である。
【００７９】
第２０の興味ある実施形態は、グラム陰性細菌での感染の処置用の医薬の製造のための興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれらの任意のサブグループの使用である。
【００８０】
第２１の興味ある実施形態は、細菌感染の処置用の医薬の製造のための興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれらの任意のサブグループの使用であって、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が少なくとも１つのバクテリア、特にグラム陽性細菌に対してＩＣ９０＜１５μｌ／ｍｌ、好ましくはＩＣ９０＜１０μｌ／ｍｌ、より好ましくはＩＣ９０＜５μｌ／ｍｌを有し、ＩＣ９０値が本明細書で以下に記載されるように測定される使用である。
【００８１】
好ましくは、興味ある実施形態として本明細書で前に述べられたような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれらの任意のサブグループで、用語「アルキル」はＣ１〜６アルキル、より好ましくはＣ１〜４アルキルを表す。
【００８２】
好ましい化合物は、下記
【００８３】
【表１】
2008543964.tif 000012
【００８４】
【表２】
2008543964.tif 000013
【００８５】
それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態から選択される。
【００８６】
特に好ましい化合物は、化合物１７、２４、２５、２３、２０、２２、１８、２１、１９、４４、５０、４８、４７、５１、１６３、１６４、７０、１０７、１０３、５３、１５９、７５、７４、１７３、１５８、７２、８２および８３、特に化合物１６３、１６４、７０、１０７、１０３、５３、１５９、７５、７４、１７３、１５８、７２、８２および８３（本明細書で以下の表を参照されたい）、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態である。
【００８７】
本発明はまた、本明細書で以下の表１〜８からの任意の１つの化合物に関する。
【００８８】
本発明はまた、
【００８９】
【表３】
2008543964.tif 000014
【００９０】
【表４】
2008543964.tif 000015
【００９１】
【表５】
2008543964.tif 000016
【００９２】
から選択される化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態にも関する。
【００９３】
具体的には、本発明は、
【００９４】
【表６】
2008543964.tif 000017
【００９５】
から選択される化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態にも関する。
【００９６】
本発明はまた、
【００９７】
【表７】
2008543964.tif 000018
【００９８】
【表８】
2008543964.tif 000019
【００９９】
から選択される化合物、それらの薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、それらの互変異性体またはそれらのＮ−オキシド形態にも関する。
【０１００】
好ましくは、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は、ある特定のジアステレオ異性体（他のジアステレオ異性体が実質的にない）である。式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が２つのキラル中心を有する場合、これは、化合物が（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）エナンチオマーのラセミ混合物か、または（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーのラセミ混合物かであることを意味する。本明細書では以下、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、ジアステレオ異性体ＡまたはＢと表される。ラセミ混合物がＡまたはＢと表されるかどうかは、それが合成プロトコルで最初に単離される（すなわちＡ）か、２番目に単離される（すなわちＢ）かどうかに依存する。より好ましくは、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は、ある特定のエナンチオマー（他のエナンチオマーが実質的にない）である。式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が２つのキラル中心を有する場合、これは、化合物が（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーであることを意味する。本明細書では以下、前記特定のエナンチオマーはＡ１、Ａ２、Ｂ１またはＢ２と表される。エナンチオマーがＡ１、Ａ２、Ｂ１またはＢ２と表されるかどうかは、それが合成プロトコルで最初に単離されるか、２番目に単離されるかどうかに依存する。
【０１０１】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は、参照により本明細書に援用される、国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されている方法に従って製造することができる。一般に、本発明による化合物は、それらのそれぞれが当業者に公知である、一連のステップによって製造することができる。
【０１０２】
具体的には、式（Ｉａ）による化合物は、式（ＩＩ）の中間化合物を、次の反応スキーム（１ａ）；
【０１０３】
【化１０】
2008543964.tif 000020
【０１０４】
［式中、すべての変数は式（Ｉａ）の通り定義される］
に従って、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒、および例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下でｎ−ＢｕＬｉを使用して式（ＩＩＩ）の中間化合物と反応させることによって製造することができる。撹拌は反応の速度を高めるかもしれない。反応は−２０〜−７０℃の範囲の温度で都合よく実施されてもよい。
【０１０５】
同じ反応手順を用いて式（Ｉ−ｂ）の中間体を合成することができる。
【０１０６】
式（Ｉａ）の化合物はまた、次の反応スキーム１ｂ：
【０１０７】
【化１１】
2008543964.tif 000021
【０１０８】
［式中、すべての変数は本明細書で上に定義された通りである］
に従って製造することもできる。スキーム１ｂで、式（ＩＶ）（式中、ｑは０、１もしくは２である）の中間体は、高温でＣＯおよびＨ２の存在下（圧力下）に、例えばテトラヒドロフランおよびアルコール、例を挙げるとメタノールなどの適当な溶媒中で、例えばキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）などの適当な配位子の存在下で、場合により例えばＩｒ（ｃｏｄ）２ＢＦ４などの第２触媒（還元用の）の存在下で、例えばＲｈ（ｃｏｄ）２ＢＦ４などの適当な触媒の存在下で、第一級または第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させられる。この反応は、ｑが１である式（ＩＶ）の中間体のために好ましくは行われる。
【０１０９】
式（Ｉａ）の化合物はまた、次の反応スキーム１ｃ：
【０１１０】
【化１２】
2008543964.tif 000022
【０１１１】
［式中、すべての変数は本明細書で上に定義された通りである］
に従って製造することもできる。スキーム１ｃで、式（Ｖ）（式中、Ｗ２は、例えばハロ、例を挙げるとクロロまたはブロモなどの適当な脱離基を表す）の中間体は、好適な第一級または第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させられる。
【０１１２】
同じ反応手順を用いて式（Ｉ−ｂ）の中間体を合成することができる。
【０１１３】
出発原料ならびに式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間化合物は、商業的に入手可能であるか、当該技術で一般に公知の通常の反応手順に従って製造されてもよいかどちらかである化合物である。例えば、式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｄ）の中間化合物は、次の反応スキーム（２）：
【０１１４】
【化１３】
2008543964.tif 000023
【０１１５】
［式中、すべての変数は式（Ｉａ）の通り定義される］
に従って製造されてもよい。反応スキーム（２）は、適切に置換されたアニリンがトリエチルアミンなどの好適な塩基および塩化メチレンまたは二塩化エチレンなどの好適な反応不活性溶媒の存在下で、３−フェニルプロピオニルクロリド、３−フルオロベンゼンプロピオニルクロリドまたはｐ−クロロベンゼンプロピオニルクロリドなどの適切なアシルクロリドと反応させられるステップ（ａ）を含んでなる。反応は、室温〜還流温度の範囲の温度で都合よく実施されてもよい。次のステップ（ｂ）で、ステップ（ａ）で得られた付加体は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）と反応させられる（ビルスマイヤー−ハック（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）ホルミル化、引き続く環化）。反応は、室温〜還流温度の範囲の温度で都合よく実施されてもよい。次のステップ（ｃ−１）で、Ｒ２が例えばＣ１〜６アルキルオキシ基である特定のＲ２基は、ステップ（ｂ）で得られた中間化合物を例えばＨＯ−Ｃ１〜６アルキルなどの適当な溶媒の存在下で−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルと反応させることによって導入される。ステップ（ｂ）で得られた中間化合物はまた、例えばアルコール、例を挙げるとエタノールなどの適当な溶媒の存在下でのＳ＝Ｃ（ＮＨ２）２との反応によって（ステップ（ｃ−２））、引き続く例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基および例えば２−プロパノンなどの適当な溶媒の存在下でのＣ１〜６アルキル−Ｉとの反応によって、Ｒ２が例えばＣ１〜６アルキルチオ基である中間化合物へ変換することもできる。ステップ（ｂ）で得られた中間化合物はまた、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばアセトニトリルなどの適当な溶媒の存在下でのＮＨ（Ｒ２ａ）（アルキル）の好適な塩との反応によってＲ２がＮ（Ｒ２ａ）（アルキル）（ここで、Ｒ２ａは水素またはアルキルである）である中間化合物へ
変換することもできる（ステップ（ｃ−３））。ステップ（ｂ）で得られた中間化合物はまた、ＮａＨおよび例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒の存在下でのアルキルオキシで場合により置換されていてもよいアルキルオキシアルキルＯＨとの反応によってＲ２がアルキルオキシで場合により置換されていてもよいアルキルオキシアルキルオキシである、前記Ｒ２がＲ２ｂで表される中間化合物へ変換することもできる（ステップ（ｃ−４））。
【０１１６】
式（ＩＩ−ｅ）による中間化合物は、次の反応スキーム（３）
【０１１７】
【化１４】
2008543964.tif 000024
【０１１８】
に従って製造されてもよく、ここで、第１ステップ（ａ）で置換インドール−２，３−ジオンは、水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で置換３−フェニルプロピオンアルデヒドと反応させられ（プフィチンガー（Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ）反応）、その後カルボン酸化合物は次のステップ（ｂ）でジフェニルエーテルなどの好適な反応不活性溶媒の存在下で高温で脱炭酸される。
【０１１９】
先行の反応でおよびそれに続く反応で、反応生成物は反応媒体から単離され、そして、必要ならば、抽出、結晶化およびクロマトグラフィーなどの、当該技術で一般に公知の方法論に従ってさらに精製されてもよいことは明らかである。２つ以上のエナンチオマー形態で存在する反応生成物が公知の技法、具体的には、分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィーなどの分取クロマトグラフィーによってそれらの混合物から単離されてもよいことはさらに明らかである。個々のジアステレオ異性体または個々のエナンチオマーはまた、超臨界流体クロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＦＣ）によって得ることもできる。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）の中間化合物は、商業的に入手可能であるか、当該技術で一般に公知の通常の反応手順に従って製造されてもよいかのどちらかである化合物である。例えば、式（ＩＩＩ）の中間化合物は次の反応スキーム（４）：
【０１２１】
【化１５】
2008543964.tif 000025
【０１２２】
に従って製造されてもよい。
【０１２３】
反応スキーム（４）は、Ｒ３、例えば適切に置換されているＡｒ、具体的には適切に置換されているフェニルまたはナフチルが、例えばＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４またはＺｎＣｌ２などの好適なルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸および塩化メチレンまたは二塩化エチレンなどの好適な反応不活性溶媒の存在下で、５−クロロバレリルクロリドまたは４−クロロブチリルクロリドなどの適切なアシルクロリドとのフリーデル−クラフト（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ）反応によって反応させられるステップ（ａ）を含んでなる。反応は、室温〜還流温度の範囲の温度で都合よく実施されてもよい。次のステップ（ｂ）で、アミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）は、ステップ（ａ）で得られた中間化合物を、例えばアセトニトリルなどの適当な溶媒、および例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で第一級または第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させることによって導入される。
【０１２４】
式（ＩＩＩ）の中間化合物はまた、次の反応スキーム（５）：
【０１２５】
【化１６】
2008543964.tif 000026
【０１２６】
に従って製造されてもよい。
【０１２７】
反応スキーム（５）は、Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、例えば適切に置換されたＡｒカルボキサルデヒド、より具体的には適切に置換されたフェニルまたはナフチルカルボキサルデヒドがグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬および例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒の存在下で、例えば１−ブロモ−４−クロロブタンなどの式（ＩＶ）の適切な中間化合物と反応させられるステップ（ａ）を含んでなる。反応は、低温、例えば５℃で都合よく実施されてもよい。次のステップ（ｂ）で酸化は、例えばアセトンなどの適当な溶媒中でジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ’）試薬の存在下で行われる。次のステップ（ｃ）で、アミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）は、ステップ（ｂ）で得られた中間化合物を、例えばアセトニトリルなどの適当な溶媒、および例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で第一級または第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させることによって導入される。
【０１２８】
式（ＩＩＩ）の中間化合物はまた、次の反応スキーム（６）：
【０１２９】
【化１７】
2008543964.tif 000027
【０１３０】
に従って製造されてもよい。
【０１３１】
反応スキーム（６）は、例えば好適な酸が１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび例えばＣＨ２Ｃｌ２などの適当な溶媒の存在下でＮＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）と反応させられるステップ（ａ）を含んでなる。次のステップ（ｂ）で、ステップ（ａ）で得られた生成物は、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒の存在下で好適なグリニャール試薬、例を挙げると４−クロロブチルマグネシウムブロミドと反応させられる。次のステップ（ｃ）で、アミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）は、ステップ（ｂ）で得られた中間化合物を、例えばアセトニトリルなどの適当な溶媒、および例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で第一級または第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させることによって導入される。
【０１３２】
式（ＩＶ）の中間体は、次の反応スキーム７：
【０１３３】
【化１８】
2008543964.tif 000028
【０１３４】
に従って製造されてもよい。
【０１３５】
反応スキーム７は、Ｗ１が例えばハロ、例を挙げるとブロモなどの適切な脱離基を表す、適切に置換されたキノリンを、Ｎ２流れ下に、例えば二酢酸パラジウムなどの適当な触
媒、例えばＸ−ＰＨＯＳなどの適当な配位子、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばキシレンなどの適当な溶媒の存在下で適切に置換されたデオキシベンゾインと反応させるステップを含んでなる。次のステップ（ｂ）で、ステップ（ａ）で得られた生成物は、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、好適なグリニャール試薬（例を挙げると、例えばアリルマグネシウムブロミドなどのＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｍｇ−Ｂｒ）と反応させられる。
【０１３６】
式（Ｖ）の中間体は、次の反応スキーム８：
【０１３７】
【化１９】
2008543964.tif 000029
【０１３８】
に従って製造されてもよい。
【０１３９】
反応スキーム８で、式（ＩＩ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中のｎ−ＢｕＬｉ、および例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で、その合成についてはスキーム４、５および６に言及されている、式（ＩＶ）の中間体と反応させられる。撹拌は反応の速度を高めるかもしれない。反応は−２０〜−７０℃の範囲の温度で都合よく実施されてもよい。
【０１４０】
本発明はまた、式（Ｖ）
【０１４１】
【化２０】
2008543964.tif 000030
【０１４２】
（式中、Ｗ２は、例えばハロ、例を挙げるとブロモまたはクロロなどの適当な脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、ｑ、ｐおよびｒは式（Ｉａ）の化合物について定義された通りである）
の化合物に関する。
【０１４３】
あるいはまた、本発明はまた、式（ＶＩＩ）
【０１４４】
【化２１】
2008543964.tif 000031
【０１４５】
（式中、Ｗ２は、例えばハロ、例を挙げるとブロモまたはクロロなどの適当な脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐおよびｒは式（Ｉｂ）の化合物について定義された通りである）
の化合物に関する。
【０１４６】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物はまた、本明細書で以下に記載されるものを含んでなる、当該技術で公知の官能基変換反応に従って互いに変換することもできる。
【０１４７】
例えば、式中Ｒ１がハロ、特にブロモである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は、例えばパラジウム／炭などの適当な触媒の存在下で、そして例えばアルコール、例を挙げるとメタノールなどの適当な溶媒の存在下でのＨＣＯＯＮＨ４との反応によって、式中Ｒ１が水素である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物へ変換することができる。
【０１４８】
式中Ｒ１またはＲ６がハロ、特にブロモを表す式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）４Ｃ１２，例えばＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば１，２−ジメトキシエタンまたはアルコール、例を挙げるとメタノールなどの適当な溶媒の存在下でのそれぞれＡｒ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２との反応によって、式中Ｒ１またはＲ６がＡｒまたはＨｅｔを表す式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物へ変換することができる。
【０１４９】
式中Ｒ１がハロ、特にブロモを表す式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物はまた、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば１，２−ジメトキシエタンまたはアルコール、例を挙げるとメタノールの存在下での
【０１５０】
【化２２】
2008543964.tif 000032
【０１５１】
との反応によって、式中Ｒ１がＨｅｔを表す式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物へ変換することもできる。
【０１５２】
式中Ｒ１がハロ、特にブロモである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物はまた、ｎ−ＢｕＬｉおよび、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒の存在下でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応によって、式中Ｒ１がホルミルである中間体へ変換することもできる。これらの中間体は次に、例えばアルコール、例を挙げるとメタノール、およびテトラヒドロフランなどの適当な溶媒の存在下での例えばＮａＢＨ４などの好適な還元剤と
の反応によって、式中Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨであり式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物へ変換することもできる。
【０１５３】
式中Ｒ４がベンジルである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は、例えば１，２−ジクロロエタンなどの適当な溶媒中での１−クロロエチルクロロホルメートとの反応によって、式中Ｒ４が水素である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物へ変換することができる。
【０１５４】
一般に、病原菌は、グラム陽性かグラム陰性病原菌かのどちらかとして分類されるかもしれない。グラム陽性およびグラム陰性病原菌の両方に対して活性を持った抗生物質化合物は、広いスペクトルの活性を有すると一般に見なされる。本発明の化合物は、グラム陽性および／またはグラム陰性病原菌に対して活性であると見なされる。特に、本発明化合物は、少なくとも１つのグラム陽性細菌に対して、好ましくは幾つかのグラム陽性細菌に対して、より好ましくは１つもしくはそれ以上のグラム陽性細菌および／または１つもしくはそれ以上のグラム陰性菌に対して活性である。
【０１５５】
本発明化合物は殺菌または静菌活性を有する。
【０１５６】
グラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌の例には、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、例えば黄色ブドウ球菌；腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、例えばエンテロコッカス・フェカリス；連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、例えば肺炎連鎖球菌、ミュータンス連鎖球菌、化膿連鎖球菌；バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｉ）、例えば枯草菌；リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、例えばリステリア・モノサイトゲネス；ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、例えばインフルエンザ菌；モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、例えばカタラリス菌；シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、例えば緑膿菌；およびエシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、例えば大腸菌が挙げられる。グラム陽性病原菌、例えばブドウ球菌、腸球菌および連鎖球菌は、処置することが困難であり、そして例えばいったん構築された病院環境から絶滅させることが困難でもある耐性菌株の発現のために特に重要である。かかる菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性凝固酵素陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌およびマルチプル耐性エンテロコッカス・ファエシウムである。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、耐性細菌菌株に対しても活性を示す。
【０１５８】
本発明の化合物は特に、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）などの耐性黄色ブドウ球菌をはじめとする肺炎連鎖球菌および／または黄色ブドウ球菌に対して、特に耐性黄色ブドウ球菌をはじめとする黄色ブドウ球菌に対して活性である。本発明化合物は特に、ＳＰＮ６３０５（肺炎連鎖球菌（ＡＴＣＣ６３０５））および／またはＳＴＡ２９２１３（黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３））に対して良好な活性を有する。
【０１５９】
特に、本発明の化合物は、その生存能力がＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼの適切な機能に依存するそれらのバクテリアに関して活性である。いかなる理論にも縛られることなく、本発明化合物の活性はＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼの阻害、具体的にはＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０錯体の阻害、より具体的にはＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０錯体のサブユニットｃの阻害にあり、バクテリアの細胞ＡＴＰレベルの減少によってバクテリアの死滅につながることが教示される。
【０１６０】
本化合物が細菌感染を処置できると、本明細書で前にまたは本明細書で以下に用いられるときはいつでも、本化合物が１つもしくはそれ以上のバクテリア菌株での感染を処置で
きることが意味される。
【０１６１】
細菌感染がマイコバクテリア感染以外であると、本明細書で前にまたは本明細書で以下に用いられるときはいつでも、細菌感染が１つもしくはそれ以上のマイコバクテリア菌株での感染以外であることが意味される。
【０１６２】
本発明化合物の正確な用量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用される式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の特定の化合物、処置中の特定の病気、処置中の病気の重症度、特定の患者の年齢、体重、性、食習慣、投与の時間および全身的な身体状態、投与方法ならびに個人が服用中であるかもしれない他の医薬に依存する。さらに、有効一日量が処置対象の反応に依存しておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して減らされてもまたは増やされてもよいことは明らかである。
【０１６３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される形態で、場合により薬学的に許容される担体中で投与されてもよい。本化合物および本化合物を含んでなる組成物は、局所に、局所的にまたは全身的になどのルートによって投与することができる。全身的投与には、本化合物を身体の組織中へ導入する任意の方法、例を挙げると、くも膜下腔、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸、および経口投与が含まれる。処置の継続期間だけでなく、投与されるべき抗菌剤の具体的な用量は、必要に応じて調節されてもよい。
【０１６４】
本発明化合物によって処置することができる細胞感染には、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎などの中耳の感染、頭蓋洞の感染、目感染、歯、歯肉および粘膜の感染などの口腔の感染、上気道感染、下気道感染、泌尿生殖器感染、胃腸感染症、産婦人科感染症、敗血症、骨および関節感染、皮膚および皮膚組織感染、細菌性心内膜炎、火傷、手術の抗菌予防、ならびに癌化学療法を受ける患者、または臓器移植患者などの、器官免疫抑制患者での抗菌予防が含まれる。
【０１６５】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が細菌感染に対して活性であると考えると、本発明化合物は、細菌感染と効果的に撲滅するために他の抗菌剤と組み合わせられてもよい。
【０１６６】
それ故、本発明はまた、（ａ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外であるという条件で１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤との組み合わせに関する。
【０１６７】
本発明はまた、医薬としての使用のための、（ａ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外であるという条件で１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤との組み合わせに関する。
【０１６８】
薬学的に許容される担体と、活性成分として、治療上有効量の（ａ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外であるという条件で１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤とを含んでなる製薬学的組成物もまた本発明によって含まれる。
【０１６９】
本発明はまた、細菌感染の処置用の上に記載の組み合わせまたは製薬学的組成物の使用に関する。
【０１７０】
本発明製薬学的組成物は、投与目的のための様々な薬剤形態を有してもよい。適切な組成物として、全身投与薬剤のために通常用いられるすべての組成物が挙げられてもよい。本発明の製薬学的組成物を調製するために、活性成分として、場合により付加塩形態での有効量の特定の化合物は薬学的に許容される担体と均質混合して組み合わせられ、その担
体は投与のために望まれる調剤の形態に依存して多種多様な形態をとってもよい。これらの製薬学的組成物は、特に、経口でのまたは非経口注射による投与に好適な単一剤形が望ましい。例えば、経口剤形で組成物を調製する際に、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、エマルジョン、溶液などの経口液体調剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコールなどのような通常の製薬媒体のいずれが用いられてもよく、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合にはデンプン、砂糖、カオリン、希釈剤、滑剤、バインダー、崩壊剤などのような固体担体が用いられてもよい。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは最も有利な経口単位剤形を表し、その場合には固体製薬担体が明らかに用いられる。非経口組成物については、例えば、溶解性を助けるための他の成分が含まれてもよいが、担体は通常、少なくとも大部分、滅菌水を含んでなるであろう。例えば、注射可能な溶液が調製されてもよく、その溶液では担体は生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。注射可能な懸濁液もまた調製されてもよく、その場合には適切な液体担体、懸濁剤などが用いられてもよい。使用の直前に、液体形態調剤に変換されることが意図される固体形態調剤もまた含まれる。
【０１７１】
投与方法に依存して、本製薬学的組成物は好ましくは、すべての百分率が全組成物を基準として、０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の活性成分と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の薬学的に許容される担体とを含んでなるであろう。
【０１７２】
組み合わせとして与えられるときに式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）他の抗菌剤の重量対重量比は、当業者によって決定されてもよい。前記比ならびに投与の正確な用量および頻度は、当業者に周知であるように、使用される式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の特定の化合物および他の抗菌剤、処置中の特定の病気、処置中の病気の重症度、特定の患者の年齢、体重、性、食習慣、投与の時間および全身的な身体状態、投与方法ならびに個人が服用中であるかもしれない他の医薬に依存する。さらに、有効一日量が処置対象の反応に依存しておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して減らされてもまたは増やされてもよいことは明らかである。
【０１７３】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤は、それらを同時に、別々にまたは順次投与することができるように単一調剤に組み合わせられてもよいし、またはそれらは別個の調剤に調合されてもよい。このように、本発明はまた、細菌感染の処置での同時、別個または順次使用のための組み合わせ調剤として、（ａ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外であるという条件で１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤とを含有する製品に関する。
【０１７４】
本製薬学的組成物は、当該技術で公知の様々な他の成分、例えば、滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調整剤、界面活性剤、防腐剤、香料または着色剤をさらに含有してもよい。
【０１７５】
投与の容易さおよび用量の一様性のために前述の製薬学的組成物を単位剤形で調合することは特に有利である。単位剤形は、本明細書で用いるところでは、必要とされる製薬担体と協力して所望の処置効果を生み出すために計算された、予め定められた量の活性成分を各単位が含有する、単位用量として好適な物理的に別個の単位を意味する。かかる単位剤形の例は、錠剤（分割またはコート錠剤をはじめとする）、カプセル、ピル、粉パケット、ウェハー、坐薬、注射可能な溶液または懸濁液など、およびそれらの分離マルチプルである。本発明による化合物の１日投与量は、勿論、用いられる化合物、投与方法、所望の処置および示される細菌性疾患で変わるであろう。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせられてもよい他の抗菌剤は、当該技術で公知の抗菌剤である。他の抗菌剤は、天然ペニシリン、半合成ペニシリン、天然セファロスポリン、半合成セファロスポリン、セファマイシン、１−オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム系、カルバペネム、ノカルジシン、モノバクタム、テトラサイクリン、アンヒドロテトラサイクリン、アントラサイクリン、アミノグリコシドなどのβ−ラクタム群；Ｎ−ヌクレオシド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環ヌクレオシド、ブラストサイジンＳなどのヌクレオシド；１２員環マクロライド、１４員環マクロライド、１６員環マクロライドなどのマクロライド；アンサマイシン；ブレオマイシン、グラミシジン、ポリミキシン、バシトラシン、ラクトン結合を含有する大環状ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンホマイシン、カプレオマイシン、ジスタマイシン、エンジュラシジン、ミカマイシン、ネオカルチノスタチン、ステンドマイシン（ｓｔｅｎｄｏｍｙｃｉｎ）、バイオマイシン、バージニアマイシンなどのペプチド；シクロヘキシミド；サイクロセリン；バリオチン；サルコマイシンＡ；ノボビオシン；グリセオフルビン；クロラムフェニコール；マイトマイシン；フマギリン；モネンシン；ピロルニトリン；ホスホマイシン；フシジン酸；Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン；Ｄ−フェニルグリシン；エンジインの抗生物質を含んでなる。
【０１７７】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の本発明化合物と組み合わせられてもよい具体的な抗生物質は、例えば、ベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリン（二ナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン、チカルシリン二ナトリウム、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンナトリウム、アモキシシリン、シクラシリン、ヘクタシリン（ｈｅｃｔａｃｉｌｌｉｎ）、スルバクタムナトリウム、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、ピブメシリナム、セファレキシン、セファクロール、セファログリシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン、セファピリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウム、セファロリジン、セファトリジン、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、塩酸ベフォチアム（ｖｅｆｏｔｉａｍ）、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウム、塩酸セフメノキシム、セフロキシム、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォテタン、ラタモキセフ、クラブラン酸、イミペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、塩酸クロルテトラサイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、塩酸ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、硫酸カナマイシン、ベカナマイシン、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ジベカシン、アミカシン、ミクロノミシン、リボスタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシンＡ、ハイグロマイシンＢ、アプラマイシン、シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、塩酸スペクチノマイシン、硫酸アストロマイシン、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン、ブラストサイジンＳ、エリスロマイシン、エリスロマイシン・エストレート、リン酸オレアンドマイシン、トラセチルオレアンドマイシン（ｔｒａｃｅｔｙｌｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、キタサマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、タイロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、グラミシジンＳ、ポリミキシンＢ、バシトラシン、硫酸コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、バージニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンＤ、ネオカルチノスタチン、ベスタチン、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンフォテリシンＢ、ナイスタチン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、塩酸クリンダマイシンパルミテート、フラボホスホリポール、サイクロセリン、ペシロシン（ｐｅｃｉｌｏｃｉｎ）、グリセオフルビン、クロラム
フェニコール、クロラムフェニコールパルミテート、マイトマイシンＣ、ピロルニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンである。
【実施例】
【０１７８】
幾つかの化合物について、その中の立体中心炭素原子の絶対立体化学構造は実験的に決定されなかった。それらの場合、実際の立体化学構造へのさらなる言及なしに、最初に単離された立体化学異性体が「Ａ」と称され、２番目に単離されたものが「Ｂ」と称された。しかしながら、前記「Ａ」および「Ｂ」異性体は、例えば、Ｘ線回折などの当該技術で公知の方法を用いて、当業者によって明確にキャラクタリゼーションすることができる。
【０１７９】
「Ａ」および「Ｂ」が立体異性体の混合物である場合、それらはさらに分離することができ、それによって単離されたそれぞれの第１分画は、実際の立体化学構造へのさらなる言及なしに、それぞれ「Ａ１」、「Ｂ１」と称され、第２分画はそれぞれ「Ａ２」、「Ｂ２」と称される。しかしながら、前記「Ａ１」、「Ａ２」および「Ｂ１」、「Ｂ２」異性体は、例えば、Ｘ線回折などの当該技術で公知の方法を用いて、当業者によって明確にキャラクタリゼーションすることができる。
【０１８０】
本明細書では以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンと定義され、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールと定義される。
【０１８１】
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１Ａ
ａ）中間体１の製造
【０１８２】
【化２３】
2008543964.tif 000033
【０１８３】
ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中でＭｇ旋削物（０．１４モル）および１−ブロモ−４−クロロブタン（０．１４モル）から製造した、５℃でのグリニャール試薬の撹拌される溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２−ナフチルカルボキサルデヒド（０．０９３５モル）の溶液を滴加した。混合物を５℃で４時間撹拌したのち、塩化アンモニウムの溶液（１０％水性）をゆっくり加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９０／１０；１５〜４０μｍ）によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：８．２ｇの中間体１（３５％）。
【０１８４】
ｂ）中間体２の製造
【０１８５】
【化２４】
2008543964.tif 000034
【０１８６】
４０ｇのＣｒＯ３を８０ｍｌの水および２０ｍｌの濃硫酸に溶解させることによって調製した、ジョーンズ試薬（０．０２４モル）を、アセトン（１２０ｍｌ）中の中間体１（０．０６１モル）の冷却した溶液に滴加した。添加後に、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：３．８ｇの中間体２（９６％）。
【０１８７】
ｃ）中間体３ａの製造
【０１８８】
【化２５】
2008543964.tif 000035
【０１８９】
アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の中間体２（０．０３０８モル）、ジメチルアミン塩酸塩（０．１２３モル）および炭酸カリウム（０．１５４モル）の混合物を還流下に一晩撹拌し、次に室温に冷却し、水中へ注ぎ出し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌで抽出し、３ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：４．２ｇの中間体３ａ（５３％）。
【０１９０】
ｄ）中間体３ｂの製造
【０１９１】
【化２６】
2008543964.tif 000036
【０１９２】
中間体３ｂは、中間体３ａと同じプロトコルに従って３ステップで、しかし１−ブロモ−５−クロロペンタンおよび２−ナフチルカルボキサルデヒドから出発して製造した。
【０１９３】
ｅ）中間体３ｃの製造
【０１９４】
【化２７】
2008543964.tif 000037
【０１９５】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の中間体２ｂ（０．０１５３モル）（実施例Ａ１Ｂを参照されたい）、Ｎ−メチル−ベンジルアミン（０．０１６８モル）および炭酸カリウム（０．０２２９モル）の混合物を還流下に７２時間撹拌し、次に室温に冷却し、水中へ注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌで抽出した。得られた水層を３ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：２．９ｇの中間体３ｃ（６８％）。
【０１９６】
ｆ）中間体３ｄの製造
【０１９７】
【化２８】
2008543964.tif 000038
【０１９８】
中間体３ｄは、中間体３ｃと同じプロトコルに従って製造した。収量：４．７３ｇ（５５％）。
【０１９９】
ｇ）中間体３ｅの製造
【０２００】
【化２９】
2008543964.tif 000039
【０２０１】
中間体３ｅは、中間体３ｃと同じプロトコルに従って製造した。収量：１．２ｇの中間体３ｅ（９６％）。
【０２０２】
実施例Ａ１Ｂ
中間体２ａの製造
【０２０３】
【化３０】
2008543964.tif 000040
【０２０４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のナフタレン（０．１５６モル）の溶液を、０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の５−クロロバレリルクロリド（０．１５６モル）と塩化アルミニウム（０．１７２モル）との混合物に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に氷／水中へ注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン：４０／６０；２０〜４５μｍ）によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：２０ｇの中間体２ａ（５２％）。
【０２０５】
中間体２ｂ
【０２０６】
【化３１】
2008543964.tif 000041
【０２０７】
は、同じプロトコルに従って、しかしベンゼンから出発して製造した。
【０２０８】
中間体２ａおよび２ｂは、Ａ１ｃに記載したプロトコルに従ってアミノ誘導体（Ｎ（ＣＨ３）２）へ変換することができる。
【０２０９】
実施例Ａ２
ａ）中間体４の製造
【０２１０】
【化３２】
2008543964.tif 000042
【０２１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の２−メトキシナフタレン（０．１９モル）の溶液を、０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の５−クロロバレリルクロリド（０．１９モル）と塩化アルミニウム（０．２０８モル）との混合物に滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に氷／水中へ注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルに取り上げ、濾過し、真空下に乾燥させた。収量：２７．９ｇの中間体４（５９％）。
【０２１２】
ｂ）中間体５の製造
【０２１３】
【化３３】
2008543964.tif 000043
【０２１４】
中間体５は、中間体３ａと同じプロトコルに従って、しかし中間体４から出発して製造した。
【０２１５】
実施例Ａ３
ａ）中間体６の製造
【０２１６】
【化３４】
2008543964.tif 000044
【０２１７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中のベンゼンプロパン酸（２０ｇ、０．１３モル）の溶液に、ＣＤＩ（３２．４ｇ、０．２６モル、２当量）を５℃で加えた。混合物を５℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（塩酸塩）（１９．６ｇ、０．２６モル、２当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌの水溶液（１Ｎ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２；ＳｉＯ２  １５〜４０μｍ）によって精製した。収量：２６ｇの中間体６。
【０２１８】
ｂ）中間体７の製造
【０２１９】
【化３５】
2008543964.tif 000045
【０２２０】
中間体６を、ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の４−クロロブチルマグネシウムブロミド（１．５当量）の混合物に０℃で加えた。次に混合物を５時間還流させ、ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：２０．５ｇの中間体７（定量的収率）。
【０２２１】
ｃ）中間体８の製造
【０２２２】
【化３６】
2008543964.tif 000046
【０２２３】
アセトニトリル（２００ｍｌ）中の中間体７（２０．５ｇ、０．０９モル）、Ｎ−メチルベンジルアミン（１１．７ｍｌ、０．０９モル、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、０．１モル、１．１当量）の混合物を一晩還流させた。次に混合物を室温まで冷却し、水およびＥｔ２Ｏを加えた。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。分離した有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で、次にＮａＯＨ水溶液（３Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。収量：７．８６ｇの中間体８（２９％）。
【０２２４】
ｄ）中間体９の製造
【０２２５】
【化３７】
2008543964.tif 000047
【０２２６】
中間体９は、中間体８と同じ手順に従って製造した。収量：１０％。
【０２２７】
実施例Ａ４
ａ）中間体１０の製造
【０２２８】
【化３８】
2008543964.tif 000048
【０２２９】
ベンゼンプロパノイルクロリド（０．４８８モル）を、Ｅｔ３Ｎ（７０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンアミン（０．４０７モル）の溶液に室温で滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水および濃縮ＮＨ４ＯＨ中へ注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。残留物（１１９．６７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に取り上げ、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１０７．６７ｇの中間体１０。
【０２３０】
ｂ）中間体１１の製造
【０２３１】
【化３９】
2008543964.tif 000049
【０２３２】
反応を２回実施した。ＰＯＣｌ３（１．２２５モル）をＤＭＦ（０．５２５モル）に１０℃で滴加した。次に中間体１０（０．１７５モル）を室温で加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、氷上に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：７７．６２ｇの中間体１１（６７％）。
【０２３３】
ｃ）中間体１２の製造
【０２３４】
【化４０】
2008543964.tif 000050
【０２３５】
エタノール（１５０ｍｌ）中の中間体１１（０．０４５モル）とチオ尿素（０．０５モル）との混合物を８時間撹拌および還流させ、次に室温にした。水（１５ｍｌ）中のＫＯＨ（０．０６８モル）の溶液を加えた。混合物を１時間撹拌および還流させ、氷上に注ぎ出した。沈澱を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。収量：１１ｇの中間体１２（７４％）。
【０２３６】
ｄ）中間体１３の製造
【０２３７】
【化４１】
2008543964.tif 000051
【０２３８】
ＣＨ３Ｉ（０．０３７モル）を、２−プロパノン（１５０ｍｌ）中の中間体１２（０．
０３３モル）とＫ２ＣＯ３（０．０３７モル）との混合物に室温でゆっくり加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、Ｈ２Ｏ中へ注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１１．２ｇ。この分画の一部（２ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：１．４５ｇの中間体１３（７０％）。
【０２３９】
実施例Ａ５
ａ）中間体１４の製造
【０２４０】
【化４２】
2008543964.tif 000052
【０２４１】
ベンゼンプロパノイルクロリド（０．６７モル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）中の３−ブロモベンゼンアミン（０．５８モル）とＥｔ３Ｎ（０．７２モル）との混合物に５℃で滴加した。混合物を室温で４時間撹拌し、氷水およびＮＨ４ＯＨ中へ注ぎ出した。有機層を１ＮのＨＣｌで、次に１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を乾固まで蒸発させた。収量：１９０ｇの中間体１４。
【０２４２】
ｂ）中間体１５および１６の製造
【０２４３】
【化４３】
2008543964.tif 000053
【０２４４】
ＰＯＣｌ３（２．３モル）をＤＭＦ（０．９８モル）に５℃で滴加した。混合物を室温にした。中間体１４（０．３３モル）を加えた。混合物を８５℃で６時間撹拌し、次に室温に冷却し、氷水中へ注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。両層を２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（８４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン３０／７０：２０〜４５μｍ）によって精製した。所望の分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：３４．１ｇの中間体１５（３１％）および９ｇの中間体１６（８％）。
【０２４５】
ｃ−１）中間体１７の製造
【０２４６】
【化４４】
2008543964.tif 000054
【０２４７】
メタノール（３４０ｍｌ）中の中間体１５（０．１モル）とＮａＯＣＨ３（０．５３モル）との混合物を２０時間撹拌および還流させ、次に室温に冷却し、氷水中へ注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収率：７９％の中間体１７（ｍｐ．１００℃）。
【０２４８】
ｃ−２）中間体１８の製造
【０２４９】
【化４５】
2008543964.tif 000055
【０２５０】
中間体１８は、中間体１７と同じプロトコルに従って、しかし中間体１６から出発して製造した。収率：９６％の中間体１８（ｍｐ．９６℃）。
【０２５１】
ｃ−３）中間体１９の製造
【０２５２】
【化４６】
2008543964.tif 000056
【０２５３】
メタノール（２２２．３２ｍｌ）中ＣＨ３ＯＮａ（３０％）中の中間体１１（０．２３３モル）とメタノール（７７６ｍｌ）との混合物を一晩撹拌および還流させ、次に氷上に注ぎ出し、ＣＨ２ＣＩ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン２０／８０、次に１００／０；２０〜４５μｍ）によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：２５ｇの中間体１９（３３％）（融点：８４℃）。
【０２５４】
ｃ−４）中間体２０の製造
【０２５５】
【化４７】
2008543964.tif 000057
【０２５６】
中間体２０は、中間体１９と同じプロトコルに従って製造した。収率：９０％。
【０２５７】
実施例Ａ６
中間体２１の製造
【０２５８】
【化４８】
2008543964.tif 000058
【０２５９】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４．４ｍｌ、０．００２８３モル）を、ＴＨＦ（１７ｍｌ）中の最終化合物１８（０．００２８３モル）の溶液に窒素流れ下に−７０℃で滴加した。混合物を、−７０℃で１時間３０分撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１４モル）を加えた。生じた混合物を−７０℃で２時間撹拌し、次に水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次に食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾固まで蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。収量：０．８２ｇの中間体２１（５４％）。
【０２６０】
実施例Ａ７
ａ）中間体２２の製造
【０２６１】
【化４９】
2008543964.tif 000059
【０２６２】
ｎ−ＢｕＬｉ（３８ｍｌ、０．０３モル、２当量）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（３０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（８．６ｍｌ、０．０３モル、２当量）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体１９（１０ｇ、０．０１５モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体２ｂ（７．８ｇ、０．０１９モル、１．３当量）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９５／５；２０〜４５μｍ）によって精製して中間体２２（１５．２ｇ、９５％）（ジアＡとジアＢとの混合物）を生じさせた。
【０２６３】
実施例Ａ８
ａ）中間体２３の製造
【０２６４】
【化５０】
2008543964.tif 000060
【０２６５】
アセトニトリル（１２ｍｌ）中の中間体２（０．００４０５モル）、Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．００８１モル）および炭酸カリウム（０．０１２モル）との混合物を還流下に２日間撹拌し、次に室温に冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１〜１：１；１５〜４０μｍ）によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．７６ｇの中間体２３（４７％）。
【０２６６】
ｂ）中間体２４の製造
【０２６７】
【化５１】
2008543964.tif 000061
【０２６８】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中の中間体２３（０．００１９１モル）およびトリフルオロ酢酸（０．０１９モル）の溶液を室温で一晩撹拌し、次に水中へ注ぎ出した。水酸化ナトリウム（ペレット）を塩基性ｐＨまで加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．５０ｇの中間体２４（８８％）。
【０２６９】
実施例Ａ９
ａ）中間体２５の製造
【０２７０】
【化５２】
2008543964.tif 000062
【０２７１】
キシレン（４ｍｌ）中のデオキシベンゾイン（１ミリモル）、３−ブロモキノリン（１ミリモル）、ＸＰＨＯＳ（０．０８ミリモル）、二酢酸パラジウム（０．０４ミリモル）、炭酸セシウム（２ミリモル）の混合物をＮ２でフラッシュし、１４５℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２ｍｌのＨ２Ｏおよび１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。
有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＮＨ４ＨＣＯ３−緩衝液でＲＰでのＨＰＬＣによって精製した。収量：８７ｍｇ（２７％）の中間体２５。
【０２７２】
ｂ）中間体２６の製造
【０２７３】
【化５３】
2008543964.tif 000063
【０２７４】
中間体２５（０．２６９ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させ、そしてアリルマグネシウムブロミドの溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、１ミリモル）を室温で加えた。室温で２時間撹拌したのち、３ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、撹拌を１時間続行した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、層をエクストレルートで分離し、有機層を真空で濃縮した。残留物をＮＨ４ＨＣＯ３−緩衝液でＲＰでのＨＰＬＣによって精製した。収量：２５ｍｇ（２５％）の中間体２６。
【０２７５】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１および２の製造
【０２７６】
【化５４】
2008543964.tif 000064
【０２７７】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００３５モル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（７ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００３５モル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１３（０．００３モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−ペンタノン（Ａ１Ａｃに従って製造した）（０．００３５モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４／６／０．３；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分
画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収率：２％の化合物１（ジアステレオ異性体Ａ）。残留物２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．１７４ｇの化合物２（１１％）（ジアステレオ異性体Ｂ）。
【０２７８】
化合物３および４の製造
【０２７９】
【化５５】
2008543964.tif 000065
【０２８０】
これらの化合物（化合物３、ジアステレオ異性体Ａおよび化合物４、ジアステレオ異性体Ｂ）を、中間体３ａおよび中間体１３から出発して、Ｂ１に従って製造した。
【０２８１】
実施例Ｂ２ａ
化合物５および６の製造
【０２８２】
【化５６】
2008543964.tif 000066
【０２８３】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００７３モル）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００７３モル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１９（０．００６１モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体５（０．００７３モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、次に−２０℃で氷上に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（４．６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．３；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物１の収量：０．９５ｇの化合物５（２５％
）（ジアステレオ異性体Ａ）、（ｍｐ．９６℃）。残留物２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．４４ｇの化合物６（１２％）（ジアステレオ異性体Ｂ；ｍｐ．１６４℃）。
【０２８４】
化合物７および８の製造
【０２８５】
【化５７】
2008543964.tif 000067
【０２８６】
これらの化合物（化合物７、ジアステレオ異性体Ａおよび化合物８、ジアステレオ異性体Ｂ）を、同じプロトコルに従って、しかし６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）キノリンおよび１−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−５−ジメチルアミノ−ペンタン−１−オン（Ａ１Ａｃに従って製造した）から出発して製造した。
【０２８７】
実施例Ｂ２ｂ
化合物９および１０の製造
【０２８８】
【化５８】
2008543964.tif 000068
【０２８９】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１９（０．００３１モル）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、リチウム（０．００３５モル）の溶液に−７０℃で滴加した。混合物を−７０℃で１時間３０分撹拌した。ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の
【０２９０】
【化５９】
2008543964.tif 000069
（０．００４１モル）（Ａ１Ａｃに従って製造した）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、−３０℃中へ注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３／７／０．５；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．０８４ｇの化合物９（９％）、（ジアステレオ異性体Ａ；ｍｐ．９８℃）。残留物２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．１２６ｇの化合物１０（１４％）、（ジアステレオ異性体Ｂ；ｍｐ．１１０℃）。
【０２９１】
実施例Ｂ２ｃ
化合物１１および１２の製造
【０２９２】
【化６０】
2008543964.tif 000070
【０２９３】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００４１モル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（８ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００４１モル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の中間体１９（０．００３４モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−ジメチルアミノ−ペンタン−１−オン（０．００４１モル）（Ａ１Ａｃに従って製造した）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４／６／０．５；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．１７ｇの化合物１１（９％）、（ジアステレオ異性体Ａ；ｍｐ．１５７℃）。残留物２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．２１ｇの化合物１２（１１％）、（ジアステレオ異性体Ｂ；ｍｐ．１７５℃）。
【０２９４】
実施例Ｂ２ｄ
化合物１３および１４の製造
【０２９５】
【化６１】
2008543964.tif 000071
【０２９６】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００４１モル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（８ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００４１モル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の中間体１９（０．００３４モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ジメチルアミノ−ペンタン−１−オン（０．００４１モル）（Ａ１Ａｃに従って製造した）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．１３ｇの化合物１３（７％）、（ジアステレオ異性体Ａ；ｍｐ．１６６℃）。残留物２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．１５ｇの化合物１４（８％）、（ジアステレオ異性体Ｂ；ｍｐ．１５７℃）。
【０２９７】
実施例Ｂ２ｅ
化合物１５および１６の製造
【０２９８】
【化６２】
2008543964.tif 000072
【０２９９】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００７２モル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（２０ｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００７２モル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２１ｍｌ）中の中間体１９（０．００６６モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間３０分撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−ペンタン−１−オン（Ａ１Ａｃに従って製造した）（０．００９２モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏを−３０℃で加えた。混合
物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３．４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２／８／０．５；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。分画１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．０６５ｇの化合物１５（３％）；（ジアステレオ異性体Ａ；ｍｐ．１５０℃）。分画２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．０６２ｇの化合物１６（３％）（ジアステレオ異性体Ｂ；ｍｐ．９８℃）。
【０３００】
実施例Ｂ２ｆ
化合物１７および１８の製造
【０３０１】
【化６３】
2008543964.tif 000073
【０３０２】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００７３モル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００７３モル）の混合物に−２０℃で加えた。混合物を２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１９（０．００６モル）の溶液をゆっくり加えた。混合物を１時間３０分撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体３ａ（０．００９１モル）の溶液を加えた。混合物を１時間３０分撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（４．１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．５；１５〜４０μｍ）によって精製した。所望の分画を集め、溶媒を蒸発させた。分画１をｉＰｒＯＨ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．２１４ｇの化合物１７（ジアステレオ異性体Ａ；ｍｐ．１７０℃）。分画２をｉＰｒＯＨ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．０３９ｇの化合物１８（ジアステレオ異性体Ｂ；ｍｐ．１４５℃）。
【０３０３】
実施例Ｂ２ｇ
化合物１９の製造
【０３０４】
【化６４】
2008543964.tif 000074
【０３０５】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００２モル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（６ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００２モル）の溶液に−２０℃で加えた。混合物を２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体１９（０．００２モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間３０分撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の５−ジメチルアミノ−１−ナフタレン−１−イル−ペンタン−１−オン（０．００２４モル）（Ａ１Ａｃの手順に従って製造した）の溶液を加えた。混合物を１時間３０分撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２  １００；１５〜４０μｍ）によって精製した。第１所望分画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１；１５〜４０μｍ）によってさらに精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０２９ｇの化合物１９（ジアステレオ異性体Ａ）。
【０３０６】
実施例Ｂ２ｈ
化合物２０および２１の製造
【０３０７】
【化６５】
2008543964.tif 000075
【０３０８】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．０５４７モル）を、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０５４７モル）の混合物にＮ２流れ下に−７８℃で滴加した。混合物を０℃にし、次に−７８℃に再び冷却した。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体１９（０．０３６５モル）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の５−ジメチルアミノ−１−フェニル−ペンタン−１−オン（０．０４３モル）（Ａ１Ａｃに従って製造した）の溶液を加えた。混合物を撹拌しながら−３０℃にし、次に氷水中へ注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２２．４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ
９６／４／０．１）によって精製した。２つの純粋な分画を集め、それらの溶媒を蒸発させた。分画１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．５
６ｇの化合物２０（５％）（ジアステレオ異性体Ａ）。分画２をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：１．２ｇの化合物２１（９．７％）（ジアステレオ異性体Ｂ）。
【０３０９】
実施例Ｂ２ｉ
化合物２２、２３、２４および２５の製造
【０３１０】
【化６６】
2008543964.tif 000076
【０３１１】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．０１１７モル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０１１７モル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体１９（０．００９７モル）の溶液を加えた。混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体３ａ（０．０１１７モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、次に−２０℃にし、Ｈ２Ｏ中へ注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（６．５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．４；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。
分画１をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＨ／トリエチルアミン  ９７／３／０．１；２０μｍ）によってさらに精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１３ｇの化合物２４（１１％）、（ｍｐ．１０１℃）および０．１３ｇの化合物２５（１１％）、（ｍｐ．９６℃）。
分画２をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＨ／トリエチルアミン  ９９／１／０．１；２０μｍ）によってさらに精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．１５６ｇの化合物２２（７％）、（ｍｐ．１６６℃）。残留物２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．１５ｇの化合物２３（７％）、（ｍｐ．１６９℃）。
【０３１２】
実施例Ｂ２ｊ
化合物６０および６１の製造
【０３１３】
【化６７】
2008543964.tif 000077
【０３１４】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．０１０３モル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．０１０３モル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２８ｍｌ）中の中間体１９（０．００８５９モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（２９ｍｌ）中の中間体３ｃ（０．０１０３モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：６５／３５；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．５５ｇの化合物６０（１１％）（分画１、ジアＡ）および０．７１ｇの化合物６１（１４％）（分画２、ジアＢ）。
【０３１５】
実施例Ｂ２ｋ
化合物６２、６３、６４、６５および６６の製造
【０３１６】
【化６８】
2008543964.tif 000078
【０３１７】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体２０（０．００６６１モル）の溶液を、−７０℃でのＴＨＦ（２７ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド（商業的に入手可能な、ＴＨＦ／ヘプタン中の２Ｍ、０．００７９３モル）の溶液に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体３ａ（０．００６６１モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：５０／
１；１５〜４０μｍ）によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：化合物６２（ジアＡとジアＢとの混合物）（３０％）。
【０３１８】
前の化合物６２の分画をシリカゲルでのキラルカラムクロマトグラフィー（超臨界流体クロマトグラフィー、キラルパック（ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ）ＡＤ、溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：８０／２０）によって精製した。４つの分画を集め、溶媒を蒸発させて化合物６３（Ａ１、５％）、化合物６４（Ａ２、４％）、化合物６５（Ｂ１、５％）および化合物６６（Ｂ２、５％）を得た。
【０３１９】
実施例Ｂ２ｌ
化合物１０６および１０７の製造
【０３２０】
【化６９】
2008543964.tif 000079
【０３２１】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体１９（０．００１６９モル）の溶液を、−７０℃でのＴＨＦ（７ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド（商業的に入手可能な、ＴＨＦ／ヘプタン中の２Ｍ、０．００２０２モル）の溶液に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体２４（０．００１６９モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．１；１５〜４０μｍ）によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０５５ｇのジアＡとジアＢとの混合物（５％）。この混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（サンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８−５μｍ、ＭｅＯＨ／水性０．５％のＮＨ４ＨＣＯ３：８０／２０）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．００８ｇの化合物１０６（１％）（分画１、ジアＡ）および０．０１ｇの化合物１０７（１％）（分画２、ジアＢ）。
【０３２２】
実施例Ｂ３ａ
化合物２６および２７の製造
【０３２３】
【化７０】
2008543964.tif 000080
【０３２４】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００７３モル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００７３モル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１７（０．００６１モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体５（０．００７３モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３．６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．４；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．３３ｇの化合物２６（ジアステレオ異性体Ａ；ｍｐ．１６４℃）。残留物２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：１．３５ｇの化合物２７（３６％）、（ジアステレオ異性体Ｂ；ｍｐ．１８０℃）。
【０３２５】
実施例Ｂ３ｂ
化合物２８および２９の製造
【０３２６】
【化７１】
2008543964.tif 000081
【０３２７】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００３６モル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（７ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００３６モル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１７（０．００３モル）の溶液を加えた。混合物を−７０
℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体３ａ（０．００３６モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４／６／０．３；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、真空下に６５℃で乾燥させた。収量：０．０９１ｇの化合物２８（５％）、（ジアステレオ異性体Ａ；ｍｐ．１７０℃）。残留物２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．１１ｇの化合物２９（６％）、（ジアステレオ異性体Ｂ；ｍｐ．１７３℃）。
【０３２８】
実施例Ｂ４ａ
化合物３０および３１の製造
【０３２９】
【化７２】
2008543964.tif 000082
【０３３０】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００７３モル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００７３モル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１８（０．００６１モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体５（０．００７３モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３．９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．４；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．５２ｇの化合物３０（１４％）、（ジアステレオ異性体Ａ；ｍｐ．１６０℃）。残留物２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．２４ｇの化合物３１（７％）、（ジアステレオ異性体Ｂ；ｍｐ．１７４℃）。
【０３３１】
実施例Ｂ４ｂ
化合物３２および３３の製造
【０３３２】
【化７３】
2008543964.tif 000083
【０３３３】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００３６モル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（７ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００３６モル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１８（０．００３モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体３ａ（０．００３６モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．２；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１８ｇの化合物３２（１０％）（ジアステレオ異性体Ａ）。分画２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、真空下に６５℃で乾燥させた。収量：０．２ｇの化合物３３（１１％）、（ジアステレオ異性体Ｂ；ｍｐ．１９８℃）。
【０３３４】
実施例Ｂ５ａ
化合物３４の製造
【０３３５】
【化７４】
2008543964.tif 000084
【０３３６】
メタノール（３ｍｌ）中の化合物６（０．０００２モル）、ＨＣＯ２−ＮＨ４＋（０．００１２モル）およびＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ）の混合物を３０分間撹拌および還流させ、次に室温に冷却し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液をＨ２Ｏで、次に飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。この分画を真空下に６０℃で乾燥させた。収量：０．０５４ｇの化合物３４（４２％）、（ジアステレオ異性体
Ｂ；ｍｐ．１７９℃）。
【０３３７】
化合物３５の製造
【０３３８】
【化７５】
2008543964.tif 000085
【０３３９】
化合物３５（ジアステレオ異性体Ａ）は、同じプロトコルに従って、しかし化合物５から出発して製造した。
【０３４０】
実施例Ｂ５ｂ
化合物３６の製造
【０３４１】
【化７６】
2008543964.tif 000086
【０３４２】
メタノール（３ｍｌ）中の化合物１７（０．０００１モル）、ＨＣＯ２−ＮＨ４＋（０．０００８モル）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物を１時間撹拌および還流させ、次に室温に冷却し、セライト上で濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層をＨ２Ｏで、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１１ｇ）をクロマシル（ｋｒｏｍａｓｉｌ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出液グラジエント：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１〜９０／１０／１；３．５μｍ）によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０３７ｇの化合物３６（４３％）（ジアステレオ異性体Ａ；ｍｐ．１０５℃）。
【０３４３】
実施例Ｂ５ｃ
化合物３７の製造
【０３４４】
【化７７】
2008543964.tif 000087
【０３４５】
メタノール（３ｍｌ）中の化合物３３（０．０００１モル）、ＨＣＯ２−ＮＨ４＋（０．０００８モル）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物を６５℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、セライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をＨ２Ｏで、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．０７１ｇの化合物３７（８３％）（ジアステレオ異性体Ｂ）。
【０３４６】
実施例Ｂ６
化合物３８の製造
【０３４７】
【化７８】
2008543964.tif 000088
【０３４８】
ＤＭＥ（４ｍｌ）中の化合物１８（０．０００３モル）、２−フラニルボロン酸（０．０００５モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００３モル）、メタノール（２ｍｌ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（０．３４ｍｌ）の混合物を電子レンジ中６５℃で１５分間撹拌し（Ｐ＝３００Ｗ）、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中へ注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液グラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２〜９０／１０／０．１；５μｍ）によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．０５ｇの化合物３８（２６％）、（ジアステレオ異性体Ｂ；ｍｐ．１８２℃）。
【０３４９】
化合物３９の製造
【０３５０】
【化７９】
2008543964.tif 000089
【０３５１】
化合物３９（ジアステレオ異性体Ａ）は、同じプロトコルに従って、しかし化合物１７から出発して製造した。
【０３５２】
実施例Ｂ７
化合物４０の製造
【０３５３】
【化８０】
2008543964.tif 000090
【０３５４】
ＤＭＥ（４ｍｌ）中の化合物１７（０．０００３モル）、フェニルボロン酸（０．０００５モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３４ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を電子レンジ（Ｐ＝３００Ｗ）中６５℃で１５分間撹拌し、次に室温に冷却した。Ｈ２Ｏ、次にＣＨ２Ｃｌ２を加えた。混合物を濾過した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液グラジエント：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２〜９０／１０／１；５μｍ）によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。この分画を真空下に５８℃で乾燥させた。収量：０．１ｇの化合物４０（ジアステレオ異性体Ａ）。
【０３５５】
化合物４１の製造
【０３５６】
【化８１】
2008543964.tif 000091
【０３５７】
化合物４１（ジアステレオ異性体Ｂ）は、同じプロトコルに従って、しかし化合物１８から出発して製造した。
【０３５８】
実施例Ｂ８
化合物４２の製造
【０３５９】
【化８２】
2008543964.tif 000092
【０３６０】
ＤＭＥ（４ｍｌ）中の化合物２１（０．０００３モル）、３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（０．０００５モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００３モル）、メタノール（２ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３８ｍｌ）の混合物を電子レンジ中７５℃で１０分間撹拌し（Ｐ＝３００Ｗ）、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中へ注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濾過した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１７ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液グラジエント：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１〜９０／１０／１；３．５μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０７３ｇの化合物４２（３７％）、（ジアステレオ異性体Ｂ；ｍｐ．２０３℃）。
【０３６１】
化合物４３の製造
【０３６２】
【化８３】
2008543964.tif 000093
【０３６３】
化合物４３（ジアステレオ異性体Ａ）は、同じプロトコルに従って、しかし化合物２０から出発して製造した。
【０３６４】
実施例Ｂ９
化合物５３の製造
【０３６５】
【化８４】
2008543964.tif 000094
【０３６６】
１−クロロエチルクロロホルメート（０．００１０８モル）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の化合物６０（０．０００９モル）の混合物に室温で加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を残留物に加え、混合物を１時間撹拌および還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物（２．８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５〜８５／１５／１．５；クロマシル５μｍ）によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．２１ｇの化合物５３（４５％）（ジアＡ、ｍｐ．１２１℃）。
【０３６７】
実施例Ｂ１０
化合物５５の製造
【０３６８】
【化８５】
2008543964.tif 000095
【０３６９】
水素化ホウ素ナトリウム（０．０００３８モル）を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体２１（０．０００３８モル）の溶液に５℃で加えた。混合物を５℃で２時間撹拌した。次に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で、次に食塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾固まで蒸発させた。残留物（０．２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．４〜８８／１２／１．２；クロマシルＳｉ５μｍ）によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０９５ｇの化合物５５（４７％、ｍｐ．１７４℃）。
【０３７０】
実施例Ｂ１１
化合物５６および５７の製造
【０３７１】
【化８６】
2008543964.tif 000096
【０３７２】
ジメトキシエタン（１．５ｍｌ）中の化合物６２（ジアＡとＢとの混合物）（０．００１０３モル）、フェニルボロン酸（０．００１５４モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．００００５モル）、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．７７ｍｌ）の混合物を電子レンジ中９０℃で２回９分間撹拌した（Ｐ＝３００Ｗ）。混合物を次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中へ注ぎ出した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物をセライトの短いパッド上で濾過した。濾液をデカンテーションし、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ：５：１；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。収率：３０％の化合物５６および２８％の化合物５７。
【０３７３】
化合物５７の分画をシリカゲルでのキラルカラムクロマトグラフィー（ＳＦＣ、キラル
パックＡＤ、溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：８０／２０）によって分離した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させて化合物１７５（Ｂ１、１０％）および化合物１７６（Ｂ２、１０％）を得た。
【０３７４】
実施例Ｂ１２
化合物５８および５９の製造
【０３７５】
【化８７】
2008543964.tif 000097
【０３７６】
ｎ−ＢｕＬｉ（４．８６ミリモル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（４．８６ｍモル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１１ｍｌ）中の中間体１９（０．００４０５モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体３ｂの溶液を加えた。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．７ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２／８／０．２、ＳｉＯ２
１５〜４０μｍ、次にＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４／６／０．３  クロマシルＳｉ１０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．２５ｇの化合物５８（１０％）（分画１、ジアＡ）および０．１９ｇの分画２（８％）（ジアＢ）。分画２をＤＩＰＥから結晶化させた。収量：０．０９ｇの化合物５９（４％）（ジアＢ、ｍｐ．１３２℃）。
【０３７７】
実施例Ｂ１３ａ
化合物６７の製造
【０３７８】
【化８８】
2008543964.tif 000098
【０３７９】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体１９（４．５４ｇ、０．０１３８モル）の溶液を、ＴＨ
Ｆ（１９ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド（１２．７ｍｌ、０．０１６６モル）の溶液にＮ２流れ下に−７０℃でゆっくり加えた。混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の中間体３ｄ（０．０１６６モル）の溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、氷水で−３０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ；９９／１；１５〜４０μｍ）によって精製した。純粋な分画を集め、溶媒を蒸発させた。収量：４．９ｇの化合物６７（６０％）（ジアステレオ異性体ＡとＢとの混合物）。
【０３８０】
実施例Ｂ１３ｂ
化合物５４の製造
【０３８１】
【化８９】
2008543964.tif 000099
【０３８２】
ｎ−ＢｕＬｉ（１５．６ｍｌ、０．０２５モル、１．２当量）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（４０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（３．５ｍｌ、０．０２５モル、１．２当量）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体１９（６．８ｇ、０．０２１モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、次にＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体８（７．８６ｇ、０．０２５モル、１．２当量）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパール／ＮＨ４ＯＨ：９８／２／０．１；１５〜４０μｍ）によって精製して化合物５４（２．５ｇ）（ジアＡとジアＢとの混合物）を生じさせた。
【０３８３】
実施例Ｂ１４ａ
化合物６８および６９の製造
【０３８４】
【化９０】
2008543964.tif 000100
【０３８５】
１−クロロエチルクロロホルメート（０．８６ｍｌ、０．００８モル）を、ジクロロエタン（５８ｍｌ）中の化合物６７（４．９ｇ、０．００８モル）の溶液に室温で加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に室温にし、乾固まで蒸発させた。メタノール（５８ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌および還流させ、次に室温にし、乾固まで蒸発させた。残留物（４．５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．５；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。各分画をジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテルから結晶化させた。収量：白色固体として０．７２ｇの化合物６８（１８％）（ジアステレオ異性体Ａ、融点１８８℃）および白色固体として１．１ｇの化合物６９（２７％）（ジアステレオ異性体Ｂ、融点２０４℃）。
【０３８６】
実施例Ｂ１４ｂ
化合物７０および７１の製造
【０３８７】
【化９１】
2008543964.tif 000101
【０３８８】
１−クロロエチルクロロホルメート（０．４２ｍｌ、０．００３９モル、１当量）を、１，２−ジクロロエタン（２９ｍｌ）中の化合物５４（２．５ｇ、０．００３９モル）の混合物に室温で加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨ（２９ｍｌ）を残留物に加え、混合物を１時間還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物（４．６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３／７／０．５；クロマシル５μｍ）によって精製して２つの分画を与えた。収量：０．２２ｇの化合物７０（１１％）（分画１、ジアＡ）および０．１８ｇの化合物７１（９％）（分画２、ジアＢ）。
【０３８９】
実施例Ｂ１５
化合物７２および７３の製造
【０３９０】
【化９２】
2008543964.tif 000102
【０３９１】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００３４モル）を、Ｎ２流れ下にＴＨＦ（７ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．００３４モル）の溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１９（０．００２８モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間３０分撹拌した。ＴＨＦ（１１ｍｌ）中の中間体９（０．００３４モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、次に−３０℃で氷上に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．２；１５〜４０μｍ）によって精製した。２つの分画を集め、溶媒を蒸発させた。各分画を別々にＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥させた。収量：０．２ｇの化合物７２（１１％）（分画１、ジアＡ、ｍｐ．１３８℃）および０．０７ｇの化合物７３（４％）（分画２、ジアＢ、ｍｐ．１１６℃）。
【０３９２】
実施例Ｂ１６
化合物１７９および１８０の製造
【０３９３】
【化９３】
2008543964.tif 000103
【０３９４】
中間体２２（０．５ｇ、９．５ミリモル）とＮ−メチルエチルアミン（０．４１ｍｌ、４８ミリモル、５当量）との混合物を１２分間マイクロ波（バイオテージ・イニシェーター（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）６０ｅｘｐ）で１３５℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を加えた。ＥｔＯＡｃでの抽出、それにシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５／５／０．１；ク
ロマシル５μｍ：９５／５；１０μｍ）が続いた。２つの分画が得られた：Ｆ１：０．０６ｇの化合物１７９（ジアＡ）（１１％）およびＦ２：０．０９ｇの化合物１８０（ジアＢ）（１６％）。
【０３９５】
実施例Ｂ１７
化合物１８１および１８２の製造
【０３９６】
【化９４】
2008543964.tif 000104
【０３９７】
ＣＯ（７気圧）およびＨ２（３３気圧）下のＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体２６（０．０６８ミリモル）、ジメチルアミン（０．０６９ミリモル）、Ｒｈ（ｃｏｄ）２ＢＦ４（０．００５ミリモル）、Ｉｒ（ｃｏｄ）２ＢＦ４（０．０１ミリモル）、キサントホス（０．０２ミリモル）の混合物をオートクレーブ中１００℃で４８時間加熱する。冷却後に、反応混合物を真空で濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、溶液をシリカＳＣＸ（Ｓｉｌｉｃａ  ＳＣＸ）カラム（ＩＳＴ  ５３０−０１００−Ｃ）を通して濾過して化合物をキャッチする。カラムをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３：７０／３０で放出させる。溶液を真空で濃縮し、ＲＰでのＨＰＬＣによってＮＨ４ＨＣＯ３−緩衝液で精製する。収量：２つの異性体化合物１８１（ジアＡ）および化合物１８２（ジアＢ）。
【０３９８】
表１〜８は、上記実施例（実施例番号．）（実施例番号Ｂ２またはＢ３が示されるときはいつでも、それは化合物が類似プロトコルＢ２ａ〜Ｂ２ｋかまたはＢ３ａ〜Ｂ３ｂに従って合成されることを意味する）の１つに従って製造された式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物をリストする。
【０３９９】
【表９】
2008543964.tif 000105
【０４００】
【表１０】
2008543964.tif 000106
【０４０１】
【表１１】
2008543964.tif 000107
【０４０２】
【表１２】
2008543964.tif 000108
【０４０３】
【表１３】
2008543964.tif 000109
【０４０４】
【表１４】
2008543964.tif 000110
【０４０５】
【表１５】
2008543964.tif 000111
【０４０６】
【表１６】
2008543964.tif 000112
【０４０７】
【表１７】
2008543964.tif 000113
【０４０８】
【表１８】
2008543964.tif 000114
【０４０９】
【表１９】
2008543964.tif 000115
【０４１０】
【表２０】
2008543964.tif 000116
【０４１１】
【表２１】
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【０４１２】
【表２２】
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【０４１３】
【表２３】
2008543964.tif 000119
【０４１４】
分析の部
本発明の幾つかの化合物の質量は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）で記録した。用いた方法を下に記載し、Ｒｔおよび親ピークを下の表９にリストする。
【０４１５】
一般手順Ａ
ＨＰＬＣグラジエントは、脱ガス器付き四要素ポンプ、自動サンプラー、およびＤＡＤ検出器よりなるアリアンスＨＴ２７９５（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５）（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））システムによって提供された。カラムからの流れはＭＳ検出器へ分割された。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソースで配置構成された。キ
ャピラリー針電圧は３ｋＶであり、ソース温度はＬＣＴ（ウォーターズ製の飛行時間−Ｚ−スプレー（Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ−Ｚ−ｓｐｒａｙ）質量分析器）では１００℃に維持され、そしてＺＱ（ウォーターズ製のシンプル四重極−Ｚ−スプレー（ｓｉｍｐｌｅ  ｑｕａｄｒｉｐｏｌｅ−Ｚ−ｓｐｒａｙ）質量分析器）では３．１５ｋＶおよび１１０℃であった。窒素を噴霧ガスとして使用した。データ取得は、ウォーターズ−マイクロマス・マスリンクス−オープンリンクス（Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘ）データシステムで行った。
【０４１６】
一般手順Ｂ
ＨＰＬＣグラジエントは、脱ガス器付き四要素ポンプ、自動サンプラー、カラム炉（４０℃に設定した）およびＤＡＤ検出器よりなるアリアンスＨＴ２７９０（ウォーターズ）システムによって提供された。カラムからの流れはＭＳ検出器へ分割された。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソースで配置構成された。質量スペクトルは、０．１秒の停止時間を用いて１秒で１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、ソース温度は１４０℃に維持された。窒素を噴霧ガスとして使用した。データ取得は、ウォーターズ−マイクロマス・マスリンクス−オープンリンクス・データシステムで行った。
【０４１７】
ＬＣＭＳ−方法１
一般手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．０ｍｌ／分の流量でクロマシルＣ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：１００％の７ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル、移動相Ｃ：０．２％のギ酸＋９９．８％の超純水）を用いて３０％のＡ、４０％のＢおよび３０％のＣ（１分間保持した）から１００％のＢまで４分で、１００％のＢ５分間、そして最初の条件と３分間再平衡させるグラジエント条件をランさせた。５μｌの注入量を使用した。コーン電圧は正のイオン化モードについて２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．０８秒の走査間遅れを用いて０．８秒で１００から９００まで走査することによって得た。
【０４１８】
ＬＣＭＳ−方法２
一般手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを０．８ｍｌ／分の初期流量でサンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：３５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％のアセトニトリル＋３５％のギ酸（２ｍｌ／ｌ）、移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を用いて１００％のＡ（１分間保持した）から１００％のＢまで４分で、１．２ｍｌ／分の流量で１００％のＢに４分間保持し、そして最初の条件と３分間再平衡させるグラジエント条件をランさせた。１０μｌの注入量を使用した。コーン電圧は正および負のイオン化モードについて２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．３秒の走査間遅れを用いて０．４秒で１００から１０００まで走査することによって得た。
【０４１９】
ＬＣＭＳ−方法３
一般手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを０．８ｍｌ／分の初期流量でサンファイアＣ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：２５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５０％のアセトニトリル＋２５％のギ酸（２ｍｌ／ｌ）、移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を用いて１００％のＡ（１分間保持した）から１００％のＢまで４分で、１．２ｍｌ／分の流量で１００％のＢに４分間保持し、そして最初の条件と３分間再平衡させるグラジエント条件をランさせた。１０μｌの注入量を使用した。コーン電圧は正および負のイオン化モードについて２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．３秒の走査間遅れを用いて０．４秒で１００から１０００まで走査することによって得た。
【０４２０】
ＬＣＭＳ−方法４
一般手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流量でエクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：７０％のメタノール＋３０％のＨ２Ｏ、移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ／メタノール  ９５／５中の０．１％のギ酸）を用いて１２分で１００％のＢから５％Ｂ＋９５％Ａまでのグラジエント条件をランさせた。１０μｌの注入量を使用した。コーン電圧は正のイオン化モードについて１０Ｖであり、負のイオン化モードについて２０Ｖであった。
【０４２１】
ＬＣＭＳ−方法５
一般手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．０ｍｌ／分の流量でクロマシルＣ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：１００％の７ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル、移動相Ｃ：０．２％のギ酸＋９９．８％の超純水）を用いて３０％のＡ、４０％のＢおよび３０％のＣ（１分間保持した）から１００％のＢまで４分で、１００％のＢ５分間、そして最初の条件と３分間再平衡させるグラジエント条件をランさせた。５μｌの注入量を使用した。コーン電圧は正および負のイオン化モードについて２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．０８秒の走査間遅れを用いて０．８秒で１００から９００まで走査することによって得た。
【０４２２】
ＬＣＭＳ−方法６
一般手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流量でＹＭＣ−パック（Ｐａｃｋ）ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）で実施した。６．８０分で９５％の水および５％のアセトニトリルから９５％のアセトニトリルまでのグラジエント・ランを用いた。
【０４２３】
ＬＣＭＳ−方法７
一般手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流量でＹＭＣ−パックＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）で実施した。９．３分で９５％の水および５％のアセトニトリルから９５％のアセトニトリルまでのグラジエント・ランを用いた。
【０４２４】
【表２４】
2008543964.tif 000120
【０４２５】
【表２５】
2008543964.tif 000121
【０４２６】
【表２６】
2008543964.tif 000122
【０４２７】
薬理学の部
感受性試験のためのバクテリア懸濁液の調製
本研究に用いたバクテリアは、３７℃で振盪しながら、滅菌脱イオン水中に１００ｍｌのミューラー−ヒントン・ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ）（ベックトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）−カタログ番号２７５７３０）を含有するフラスコで一晩増殖させた。ストック（０．５ｍｌ／チューブ）を使用まで−７０℃で保管した。バクテリア滴定をマイクロタイタープレートで行い、コロニー形成単位（ＣＦＵ）を測定した。一般に、おおよそ１００ＣＦＵの接種原レベルを感受性試験のために用いた。
【０４２８】
抗菌感受性試験：ＩＣ９０測定
マイクロタイタープレート・アッセイ
平底滅菌９６ウェルのプラスチック・マイクロタイタープレートを、１８０μｌの滅菌脱イオン水で満たし、０．２５％のＢＳＡで補った。その後、化合物のストック溶液（７．８×最終試験化合物濃度）をカラム２に４５μｌ容量で加えた。一連の５倍希釈（１８０μｌ中の４５μｌ）を、カラム２からカラム１１に至るまでマイクロタイタープレート中で直接行った。接種原あり（カラム１）および接種原なし（カラム１２）の未処理対照サンプルを各マイクロタイタープレート中に含めた。バクテリアタイプに依存して、ウェル当たりおおよそ１０〜６０ＣＦＵのバクテリア接種原（１００  ＴＣＩＤ５０）を、２．８×ミューラー−ヒントン・ブロス培地において１００μｌの容量で、カラム１２を除いて、列Ａ〜Ｈに加えた。接種原なしの同じ容量のブロス培地を、カラム１２の列Ａ〜Ｈに加えた。培養物を、通常大気（オープン空気弁および連続換気付き培養器）下に３７℃で２４時間培養した。接種１日後の培養の終わりに、バクテリア増殖を蛍光分析によって定量化した。それ故、レザズリン（０．６ｍｇ／ｍｌ）を接種３時間後にすべてのウェルに２０μｌの容量で加え、プレートを一晩再培養した。青からピンクへの色の変化はバクテリアの増殖を示唆した。蛍光を、５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長でコンピューター制御蛍光光度計（サイトフルーア・バイオサーチ（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ））で読み取った。化合物によって達成された％増殖阻害を標準方法に従って計算した。ＩＣ９０（μｇ／ｍｌ単位で表される）は、バクテリア増殖に対する９０％阻止濃度と定義した。結果を下の表１０に示す。
【０４２９】
寒天希釈法
ＭＩＣ９９値（バクテリア増殖の９９％阻止を得るための最小濃度）は、使用される培地がミューラー−ヒントン寒天を含むＮＣＣＬＳ標準＊に従って標準寒天希釈法を行うことによって測定することができる。
＊臨床実験室標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、２００５年。好気的に増殖するバクテリアについての希釈抗菌感受性試験方法：認可標準−第６版（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗｓ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）。
【０４３０】
時間殺菌アッセイ
化合物の殺菌または静菌活性は、ブロス・マイクロ希釈法＊を用いる時間殺菌アッセイで測定されてもよい。黄色ブドウ球菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に関する時間殺菌アッセイで、黄色ブドウ球菌およびＭＲＳＡの出発接種原は、ミューラーヒントン・ブロス中で１０６ＣＦＵ／ｍｌである。抗菌性化合物は、ＭＩＣ（すなわち、マイクロタイタープレート・アッセイで測定されるようなＩＣ９０）の０．１〜１０倍の濃度で使用する。抗菌剤を全く受けないウェルは培養増殖対照を構成する。微生物および試験化合物を含有するプレートを３７℃で培養する。０、４、２４、および４８時間の培養後にサンプルを、滅菌ＰＢＳでの一連の希釈（１０−１〜１０−６）およびミューラーヒントン寒天での平板培養（２００μｌ）による生菌数の測定のために取り出す。プレートを３７℃で２４時間培養し、コロニーの数を測定する。殺菌曲線は、ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ対時間をプロットすることによって構築することができる。殺菌効果は普通、３−ｌｏｇ１０（未処理接種原と比べてＣＦＵ／ｍｌの数の減少）と定義される。薬剤の潜在的なキャリーオーバー効果は、一連の希釈と平板培養のために用いられる最高希釈でのコロニーの計数とによって取り除かれる。キャリーオーバー効果は、平板培養のために用いられる１０−２の希釈では全く観察されない。これは、検出限界５×１０２ＣＦＵ／ｍｌまたは＜２．７ｌｏｇＣＦＵ／ｍｌをもたらす。
＊ズレンコ、Ｇ．Ｅ．（Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．）ら著、「Ｕ−１００５９２およびＵ−１００７６６、新規オキサゾリジノン抗菌剤のインビトロ活性（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｕ−１００５９２  ａｎｄ  Ｕ−１００７６６、ｎｏｖｅｌ
ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ）」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０（１９９６年）、８３９−８４５ページ。
【０４３１】
結果
時間殺菌アッセイを化合物１８および対照薬剤シプロフロキサシンで行った。化合物１８は、対照抗生物質シプロフロキサシンがしたように、黄色ブドウ球菌への殺菌活性を実証した。殺菌活性は、ＭＩＣ９０の１および１０倍（１および１０×ＭＩＣは化合物１８については１２および１２０μｇ／ｍｌに等しい）で観察された。ＭＩＣの０．１倍で、処理されたサンプルは増殖時対照に続いた。
【０４３２】
またＭＲＳＡに対して、化合物１８は、これらの菌株が耐性を発現したシプロフロキサシンシと比べて際立った殺菌活性を実証した。ＭＲＳＡはメチシリンに対してのみならず、フルオロキノリン様シプロフロキサシに対しても耐性であり、そのようなものとしてこの薬剤を用いて殺菌効果は全く観察されなかった。
【０４３３】
細胞ＡＴＰレベルの測定
総細胞ＡＴＰ濃度の変化を分析するために（ＡＴＰ生物発光キット、ロッシュ（Ｒｏｃ
ｈｅ）を用いて）、アッセイを、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）ストックの培養物を１００ｍｌのミューラーヒントン・フラスコで増殖させ、振盪機−培養器中３７℃で２４時間（３００ｒｍｐ）培養することによって実施する。ＯＤ４０５ｎｍを測定し、ＣＦＵ／ｍｌを計算すること。培養物を１×１０６ＣＦＵ／ｍｌ（ＡＴＰ測定のための最終濃度：ウェル当たり１×１０５ＣＦＵ／１００μｌ）に希釈し、試験化合物をＭＩＣ（すなわち、マイクロタイタープレート・アッセイで測定されたようなＩＣ９０）の０．１〜１０倍で加えること。これらのチューブを、３００ｒｐｍおよび３７℃で０、３０および６０分間培養すること。スナップ−キャップ・チューブからの０．６ｍｌのバクテリア懸濁液を使用し、新しい２ｍｌのエッペンドルフ（ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）チューブに加えること。０．６ｍｌの細胞溶解試薬（ロッシュ・キット）を加え、最大速度でボルテックスをかけ、室温で５分間培養すること。氷上で冷却すること。照度計（注入器付きルミノスカン・アセント・ラブシステムズ（Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ））を３０℃へ暖めること。１カラム（＝６ウェル）を１００μｌの同じサンプルで満たすこと。１００μｌのルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）試薬を、注入器システムを用いることによって各ウェルに加えること。発光を１秒間測定すること。
【０４３４】
【表２７】
2008543964.tif 000123
【０４３５】
【表２８】
2008543964.tif 000124
【０４３６】
【表２９】
2008543964.tif 000125
【０４３７】
【表３０】
2008543964.tif 000126
【０４３８】
【表３１】
2008543964.tif 000127
【０４３９】
【表３２】
2008543964.tif 000128
【０４４０】
【表３３】
2008543964.tif 000129
【０４４１】
【表３４】
2008543964.tif 000130
【０４４２】
【表３５】
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【０４４３】
【表３６】
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【０４４４】
【表３７】
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【０４４５】
ＢＳＵ４３６３９は枯草菌（ＡＴＣＣ４３６３９）を意味し、ＥＦＡ１４５０６はエンテロコッカス・フェカリス（ＡＴＣＣ１４５０６）を意味し、ＥＦＡ２９２１２はエンテロコッカス・フェカリス（ＡＴＣＣ２９２１２）を意味し、ＬＭＯ４９５９４はリステリア・モノサイトゲネス（ＡＴＣＣ４９５９４）を意味し、ＰＡＥ２７８５３は緑膿菌（ＡＴＣＣ２７８５３）を意味し、ＳＭＵ３３４０２はミュータンス連鎖球菌（ＡＴＣＣ３３４０２）を意味し、ＳＰＮ６３０５は肺炎連鎖球菌（ＡＴＣＣ６３０５）を意味し、ＳＰＹ８６６８は化膿連鎖球菌（ＡＴＣＣ８６６８）を意味し、ＳＴＡ４３３００は黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ４３３００）を意味し、ＳＴＡ２５９２３は黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２５９２３）を意味し、ＳＴＡ２９２１３は黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）を意味し、ＳＴＡ  ＲＭＥＴＨはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）（アントワープ大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｎｔｗｅｒｐ）からの臨床分離株）を意味する。
【０４４６】
ＡＴＣＣはアメリカンタイプティシュカルチャーを意味する。
【国際調査報告】
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