(57)【要約】  本発明は、直接トロンビン阻害剤に結合しているオリゴ糖の、血栓症または血栓関連障害の治療または予防のための、前記化合物の肺デリバリー用薬剤を製造するための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008515849.tif 000007
［式中、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、（イソ）キノリニル、テトラヒドロ（イソ）キノリニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、クロマニルまたはカンファー基であり、これらの基は、（１〜８Ｃ）アルキルまたは（１〜８Ｃ）アルコキシから選択された１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈまたは（１〜８Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、（１〜８Ｃ）アルキルまたは（３〜８Ｃ）シクロアルキルであり；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、他の１個のヘテロ原子を場合により含む非芳香族（４〜８）員環であり、この環は（１〜８Ｃ）アルキルもしくはＳＯ２−（１〜８Ｃ）アルキルで場合により置換されており；
Ｑは、原子１０〜７０個の鎖長を有するスペーサーであり；
Ｚは、２〜６個の単糖単位を含む、負に荷電しているオリゴ糖残基であり、この電荷は、正に荷電している対イオンによって相殺されている。］
または薬剤として許容されるこの塩またはこのプロドラッグもしくは溶媒和物の、血栓症または血栓関連障害の治療または予防のための、前記化合物の肺デリバリー用薬剤を製造するための使用。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2008515849.tif 000008
［式中、Ｒは、それぞれ独立に、ＳＯ３−またはＣＨ３であり；
スペーサーは、原子１３〜２５個の長さの可撓性スペーサーであり；
五糖残基の電荷は、正に荷電している対イオンによって相殺されており；
五糖残基中の硫酸基の合計数は、４、５または６である。］
またはこの薬剤として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2008515849.tif 000009
またはこの薬剤として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物が、オクタナトリウム塩の形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記薬剤が、前記化合物および薬剤として許容される液体を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記薬剤が、前記化合物の等張溶液である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記薬剤が、前記化合物を乾燥粒子として含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記薬剤が、さらに薬剤として許容される補助剤を含む、請求項５から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記薬剤が、単位投与量で提供される、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬剤が、薬剤組成物を肺経路によって投与するのに適した器具の中へ入れられる、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記器具が、計量された投与量の施用に適合されている、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬剤として許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の治療上有効な量の肺経路による哺乳動物への投与を含む、前記哺乳動物の血栓症または血栓関連障害を予防または治療する方法。
【請求項１３】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬剤として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の、肺デリバリーのための薬剤組成物であって、治療上有効な量の前記化合物を、薬剤として許容される補助剤と共に含む、前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血栓症または血栓関連障害の治療または予防のための、直接トロンビン阻害剤に結合しているオリゴ糖の肺デリバリー用薬剤を製造するための、前記結合体の使用に関する。
【０００２】
さらに本発明は、前記使用のための薬剤組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
最近、血栓症および関連障害の治療および予防のための新規化合物が探索された結果、直接トロンビン阻害剤に結合しているオリゴ糖である新規化合物が発明された。これらの新規化合物は、直接抗トロンビン（因子ＩＩａ）活性および抗トロンビンＩＩＩ（ＡＴ−ＩＩＩ）に仲介される抗Ｘａ活性を有する二重阻害剤である（国際公開第９９／６５９３４号；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９２年；９：１３〜１８頁）。
【０００４】
これらの化合物の改良は、副作用が少なく、半減期が１日１回の治療を可能にする長さである薬理学的プロファイルを有する新規の二重阻害剤を追うものであった（国際公開第０１／４２２６２号；Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍ、２００３年；１：１９４５〜１９５４頁）。
【０００５】
これら新規抗トロンビン性化合物は、臨床的に大いに興味深い化合物であるが、これまでこれらの化合物には、注射（皮下：ｓ．ｃ．または静脈内：ｉ．ｖ）が唯一の有効な投与経路であるという欠点があった。その結果、これらの化合物の臨床的使用は、基本的には病院環境またはそれ以外の医師もしくは他の保健専門家が関与する状況に限られる。結果的に、これらの化合物が使用されるのは、ほとんど深刻な状況だけである。ｓ．ｃ．またはｉ．ｖ．注射の不便に加えて、注射は、さらに局所的な刺激および潰瘍などの副作用を伴う。それ故に、長期的な抗凝固療法は、実用上これらの抗血栓性化合物にとっての選択肢ではない。
【０００６】
したがって、前記の抗血栓性化合物のための、非経口の注射と同等の効能を有する、非侵襲性で便利な代替投与経路の必要性がある。
【０００７】
ヘパリンおよび低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、投与経路に関して、新規オリゴ糖結合化合物について上記したものと類似の欠点がある。最近、ヘパリンおよびＬＭＷＨのエアロゾル固体粒子形態が、この種の分子の効率的な肺デリバリーをもたらすことができると報告された（国際公開第０２／３２４０６号；ＰＮＡＳ  ２００４年６月２９日；Ｖｏｌ．１０１，Ｎｏ．２６，９８６７〜９８７２頁）。肺デリバリーが、乾燥エアロゾル粒子の最適調合に依存することが発見された。ヘパリンの、調合に依存する絶対生体利用率が、記載されている方法によって、３５〜６０％と測定された。ヘパリンの肺デリバリーの顕著な相違が、乾燥エアロゾル粒子の吸入と液体形態のヘパリンの肺への注入の間で見られた。液体ヘパリンのウサギの肺への注入は、低い生態利用率および不適切な薬剤動態という結果になった。
【０００８】
意外にも、液体ヘパリンの肺への注入はほとんど無効であるという知見とは対照的に、今では、国際公開第９９／６５９３４号および国際公開第０１／４２２６２号のオリゴ糖化合物の薬剤として許容される溶液が、前記化合物の肺デリバリー用に使用できるということが見出されている。予想されなかったほど高い生体利用率（＞７０％）が測定された。
【発明の開示】
【０００９】
それ故に、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１０】
【化４】
2008515849.tif 000002
［式中、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、（イソ）キノリニル、テトラヒドロ（イソ）キノリニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、クロマニルまたはカンファー基であり、これらの基は、（１〜８Ｃ）アルキルまたは（１〜８Ｃ）アルコキシから選択された１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈまたは（１〜８Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、（１〜８Ｃ）アルキルまたは（３〜８Ｃ）シクロアルキルであり；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、他の１個のヘテロ原子を場合により含む非芳香族（４〜８）員環であり、この環は（１〜８Ｃ）アルキルもしくはＳＯ２−（１〜８Ｃ）アルキルで場合により置換されており；
Ｑは、原子１０〜７０個の鎖長を有するスペーサーであり；
Ｚは、２〜６個の単糖単位を含む、負に荷電しているオリゴ糖残基であり、この電荷は、正に荷電している対イオンによって相殺されている。］
または薬剤として許容されるこの塩またはこのプロドラッグもしくは溶媒和物の、血栓症または血栓関連障害の治療または予防のための、前記化合物の肺デリバリー用薬剤を製造するための使用に関する。
【００１１】
本発明による使用のための好ましいオリゴ糖結合体（ｏｌｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）は、式（ＩＩ）の化合物
【００１２】
【化５】
2008515849.tif 000003
［式中、Ｒは、それぞれ独立に、ＳＯ３−またはＣＨ３であり；
スペーサーは、原子１３〜２５個の長さの可撓性スペーサーであり；
五糖残基の電荷は、正に荷電している対イオンによって相殺されており；
五糖残基中の硫酸基の合計数は、４、５または６である。］
またはこの薬剤として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００１３】
特に好ましいものは、式（ＩＩＩ）の化合物
【００１４】
【化６】
2008515849.tif 000004
またはこの薬剤として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、具体的にはそのコード名Ｏｒｇ  ４２６７５で知られているオクタナトリウム塩である（国際公開第０１／４２２６２号；Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍ．２００３年；１：１９４５〜１９５４頁）。
【００１５】
本発明の使用は、治療を必要としている患者に対する経肺投与のための、製薬補助剤なしでのオリゴ糖結合体自体の、またはこの薬剤組成物の、いずれの使用をも含む。患者は、哺乳動物、通常はヒトである。
【００１６】
本明細書において規定しているスペーサーの化学構造は、本発明の化合物の抗血栓活性にとってあまり重要でないかまったく重要ではないが、これが完全に剛性であってはいけない。高可撓性スペーサーが他よりも好ましい。特定の大いに適当なスペーサーは、国際公開第９９／６５９３４号および国際公開第０１／４２２６２号に記載されている（参照により組み入れる。）。
【００１７】
（１〜８Ｃ）アルキルという用語は、１〜８個の炭素原子を有する分岐または分岐のないアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシルおよびオクチルを意味する。メチルおよびエチルが、好ましいアルキル基である。
【００１８】
（１〜６Ｃ）アルコキシという用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は先に規定したとおりの意味を有する。メトキシが、好ましいアルコキシ基である。
【００１９】
（３〜８Ｃ）シクロアルキルという用語は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが、好ましいシクロアルキル基である。
【００２０】
正に荷電している対イオンは、Ｈ＋，Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、および類似のものを意味する。好ましくはオリゴ糖結合化合物は、そのナトリウム塩の形態である。
【００２１】
プロドラッグという用語は、アミジノ部分のアミノ基が、たとえばヒドロキシ基または（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル基によって保護されている本発明の化合物を意味する。
【００２２】
本発明による溶媒和物は、水和物を含む。
【００２３】
本発明のオリゴ糖結合体は、遊離塩基の形態であり得、これは反応混合物から薬剤として許容される塩の形態で単離することができる。薬剤として許容される塩は、式（Ｉ）の遊離塩基を、有機酸または無機酸、たとえば塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸および類似のもので処理することによって得ることもできる。
【００２４】
オリゴ糖結合体は、本発明の使用による治療の複数の段階において、肺経路によって投与することができる。本発明の一実施形態は、オリゴ糖結合化合物、またはこの薬剤として許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の治療上有効な量を、肺経路によって哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物の血栓または血栓関連障害を予防または治療する方法である。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００２５】
本発明による使用のためには、オリゴ糖結合体は、体重１ｋｇ当たり、１日当たりに０．００１〜１．０ｍｇの投与量で投与することができる。より好ましくは、この結合体は、患者１人当たり、１日に０．２ｍｇ〜５ｍｇの投与量で投与する。
【００２６】
オリゴ糖結合体は、単独で使用することができ、または薬剤組成物として与えてもよい。このように、本発明は、前記化合物の治療上有効な量を、薬剤として許容される補助剤および場合によっては他の治療薬剤と共に含む、経肺投与用の薬剤組成物を提供する。
【００２７】
許容されるという用語は、組成物の他の成分と共存可能であり、また、これの受容者に対して有害ではないことを意味する。
【００２８】
本発明による投与のために、オリゴ糖結合体は、単独に乾燥粒子として、または薬剤組成物として、さらに薬剤として許容される補助剤を含む乾燥粒子としても、またはさらに薬剤として許容される補助剤を場合により含む薬剤として許容される液体としても与えることができる。好ましくは、薬剤組成物は、オリゴ糖化合物の等張溶液である。この製剤は、好ましくは単位投与容器または複数投与容器中の単位投与量で、たとえば所定量を吹き込み器または吸入器に入れて使用するための吸入組成物で与えられる。
【００２９】
たとえば標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照、特にＣｈａｐｔｅｒ  ５０：Ａｅｒｏｓｏｌｓも参照）に記載されているものなどの薬剤として許容される補助剤と混合して、また薬剤として許容される液体を場合により用いることによって、オリゴ糖結合体を、エアロゾルとして、または液体組成物として、溶液、懸濁液、エマルジョン、またはスプレーの形態に加工することができる。かかる組成物は、肺デリバリー促進剤、たとえば界面活性剤、を含んでいてもよい。また、プロピレングリコールまたはブチレングリコールなどの薬剤として許容される分散化剤および／または湿潤化剤（水和剤）を含有している、水性懸濁液、等張食塩水溶液を使用することもできる。
【００３０】
本発明において使用するための適切な水性製剤は、オリゴ糖結合体の等張リン酸クエン酸緩衝液である。好ましくは、ｐＨは、５〜６に保つ。これに限定されるものではないが、酢酸塩およびマレイン酸などの、同じ効果を有する代わりの緩衝剤、好ましくはｐＨ５〜６、を使用することもできる。
【００３１】
本発明による薬剤組成物は、獣医薬組成物の形態で与えることもでき、こうした組成物は当業において普通に行われている方法によって調製することができる。
【００３２】
本発明の一実施形態には、本発明によるオリゴ糖結合体を含む薬剤を、肺経路によって薬剤組成物を投与するのに適切な器具に入れる前記化合物の使用もある。特に好ましいのは、計量された投与量を施用するために適合された器具である。
【００３３】
肺デリバリーに適当な器具は当業において周知であり、たとえば吸入器、吹き込み器、および口腔または鼻腔を通す人工呼吸器、たとえば標準的参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５０：Ａｅｒｏｓｏｌｓ参照）またはＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ４．４（０４／２００３：０６７１）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．２００３年、５６、５８８〜５９９頁、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．２００３年、５６、６００〜６１２頁、その他に記載されているものなどがある。また、適当な噴射剤または噴霧器を使用する加圧容器または投薬器の使用を検討してもよい。
【００３４】
本発明は、さらに本明細書において前記した薬剤組成物を、前記の使用のための組成物の使用説明書を含む、適切な包装材料と組み合わせた薬剤組成物を含む。
【００３５】
本発明を、以下の実施例によってさらに例示する。これを、決して限定的なものと解釈してはならない。
【実施例１】
【００３６】
Ｏｒｇ  ４２６７５の医薬調合物
Ｏｒｇ  ４２６７５に対する適切な水性医薬調合物は、以下の添加物を含む等張リン酸クエン酸緩衝液溶液である。
リン酸水素二ナトリウム二水和物：１０ｍＭ
クエン酸一水和物：３ｍＭ
ｐＨ＝６
【実施例２】
【００３７】
Ｏｒｇ  ４２６７５の気管内／肺内投与
Ｏｒｇ  ４２６７５の静脈内投与および気管内投与の比較研究
この試験は、３００〜４００ｇのメスのウィスターラットについて行った。ラットは、Ｏ２／Ｎ２Ｏ／イソフルラン混合物の吸入によって麻酔し、その後右頚静脈にカニューレを挿入した。首の透過照明が声帯の視認を可能にし、声帯が開いているときに経口針を挿入し、その後実施例１の薬剤組成物から０．９％塩化ナトリウム溶液で希釈して調製した、Ｏｒｇ  ４２６７５  ３００ｎｍｏｌ／ｍＬを含有している溶液１００μＬ／３００ｇ体重を気管の分岐部の手前約１ｃｍに染み込ませた。同じ溶液および投与量を使用して、ｉ．ｖ．研究も実施した。ｉ．ｖ．投与後は、１、６、１５、３０、６０分および２、４、７、２４時間で、血液のサンプルを採った。気管内投与後は、投与後０．５、１、２、４、７、２４時間で、血液のサンプルを採った。血液を遠心分離し、血漿を吸い取り、使用するまで−２０℃で貯蔵した。Ｏｒｇ  ４２６７５の濃度は、Ｓ２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ、Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｓ  Ｌｔｄ，Ｍｏｌｎｄａｌ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いるアミド分解により、ＴｅｉｅｎおよびＬｉｅの方法に基づいて、得られた血漿サンプル中の抗Ｘａ活性を、３００ｎｍｏｌ／ｍＬのストック溶液自体から作成した検量曲線と対照して決定することによって測定した。（Ｔｅｉｅｎ  ＡＮ，Ｌｉｅ  Ｍ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｍｉｄｏｌｙｔｉｃ  ｈｅｐａｒｉｎ  ａｓｓａｙ  ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａｄｄｉｎｇ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ  ＩＩＩ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１９７７年、１０：３９９〜４１０頁）。サンプル中の濃度は、ｎｍｏｌ／ｍＬで表し、動態パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎのノンコンパートメントモデル（表１および２参照）を用いて計算した。気管内投与後、最大濃度は、最初の血液採取時点でもある、投与後０．５時間で、すでに得られていた。
【００３８】
ｉ．ｖ．投与後に得られたＡＵＣｉｎｆは、７．３２±１．０３（平均値±標準誤差、ｎ＝２）ｈ・ｎｍｏｌ／ｍＬであり、気管内投与後のＡＵＣｉｎｆは５．０７±０．２４（平均値±標準誤差、ｎ＝３）ｈ・ｎｍｏｌ／ｍＬであった。これは、気管内投与後の生体利用率が７１±３％であり（図１参照）、ｉ．ｖ．投与後の生体利用率は１００％であることを意味する。
【００３９】
結論：
気管内投与後のＯｒｇ  ４２６７５は、この投与経路の、家庭における薬物治療および長期的な抗凝血剤療法における使用を可能にする、薬物動態挙動を示す。
【００４０】
【表１】
2008515849.tif 000005
【００４１】
【表２】
2008515849.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１はラットにおけるＯｒｇ  ４２６７５の動態を示す。
【図１】
2008515849.tif 000010
【国際調査報告】
2008515849.tif 000011
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