(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物の環状尿素類に関し、これはメタロプロテアーゼ、特にＡＤＡＭＴＳプロテアーゼ及びＴＮＦ―α変換酵素の阻害剤としての使用に適している。本発明はまた、これらの化合物を製造するための方法、並びに骨関節症及び関節リウマチのような疾患を処置するためのその使用に関する。  【化１】2008523123.tif 000026
2008523123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008523123.tif 000018
の化合物及び／又は式Ｉの化合物のすべての立体異性体形態及び／又はこれらの形態の任意の比率での混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩。
式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｄ）−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは、少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式又は二環式の４〜１５員複素環であり、ここで複素環は非置換であるか又は１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される）、もしくは
ｅ）−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは非置換であるか又は１回もしくは２回Ｒ８で置換される）であるか、又は
Ｒ１およびＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に、
ａ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは
ｂ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される）を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、同一か又は異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ2）m−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｒ10）、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−であり、ここで
ｎ及びｍは互いに独立して、同一か又は異なり、そして、そしてｍは整数１、２、３、４、５または６であり、そしてｎは整数０、１、２、３、４、５または６であり、そしてここで−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）n−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2もしくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換されるか、又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2もしくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換される）を形成し、
Ｒ10は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキルであり、
Ｖ1、Ｖ2及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは非置換であるかまたはＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される）、又は
ｃ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８もしくはラジカル−Ｇ−Ｍで置換される）であり、
Ｍは、ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは非置換であるかまたはＲ８で１回もしくは２回置換される）、又は
ｃ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される）であり、
Ｒ８は、１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＳＯ2−ＮＨ2、
６）−ＯＨ、
７）−ＮＨ2、
８）−Ｏ−ＣＦ3、
９）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは非置換であるかまたはハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで１回もしくは２回置換される）、
１０）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される）、
１１）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される）、
１２）−ＳＯ2−ＣＨ3又は
１３）−ＳＯ2−ＣＦ3であり、
Ｇは、共有結合、−（ＣＨ2）o−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、
−（ＣＨ2）o−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）p−、
−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）0−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、
−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−Ｓ−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｒ10）、−（ＣＨ2）o−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、
−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン−又は−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−であり、ここで
ｏ及びｐは同一かまたは異なり、そして互いに独立して整数０、１、２、３、４、５または６であり、そしてここで−（ＣＨ2）o−又は−（ＣＨ2）p−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるかまたはハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換されるか、又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換される）を形成し、そしてＲ10は上記定義のとおりであり、そして
Ｑは、共有結合、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
ラジカルＶ1、Ｖ2又はＲ５の少なくとも１つが−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここでアリール又は複素環は非置換であるかまたはＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される）である。
【請求項２】
式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一かまたは異なり、そして互いに独立して水素原子
若しくは
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ2）m−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｒ10）、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−であり、ここで
ｎ及びｍは互いに独立して、同一かまたは異なり、そしてｍは整数１、２、３、４、５又は６であり、そしてｎは整数０、１、２、３、４、５又は６であり、そしてここで−（ＣＨ2）m−又は−（ＣＨ2）n−により形成されるアルキレンラジカルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換されるか、又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換される）を形成し、
Ｒ10は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキルであり、
Ｖ1、Ｖ2及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル又はフルオレニルの組からのラジカルであり、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される）、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は、アクリジニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾジアジン、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフラン、ジチアジニル、ジチアゾリル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−イソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロ−アゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの組からのラジカルであり、ここで複素環は非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回、２回若しくは３回置換される）であり、
Ｍはａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは上記定義のとおりであり、そして非置換であるか又はＲ８で１回若しくは２回置換される）、又は
ｃ）単環式又は二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は、上記定義のとおりであり、そしてここで複素環は非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される）であり、
Ｒ８は１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＳＯ2−ＮＨ2、
６）−ＯＨ、
７）−ＮＨ2、
８）−Ｏ−ＣＦ3、
９）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは非置換であるか又はハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで１回若しくは２回置換される）、
１０）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又はハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される）、
１１）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここでアルキル非置換であるか又はハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される）、
１２）−ＳＯ2−ＣＨ3又は
１３）−ＳＯ2−ＣＦ3であり、
Ｇは、共有結合、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン、−（ＣＨ2）o−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）0−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）0−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−Ｓ−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｒ10）、−（ＣＨ2）o−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン−、又は−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−であり、ここで
ｏ及びｐは同一か又は異なり、そして互いに独立して整数０、１、２、３、４、５又は６であり、そしてここで−（ＣＨ2）o−又は−（ＣＨ2）p−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換され、又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換される）であり、そしてＲ10は上記定義のとおりであり、そして
Ｑは、共有結合、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
ラジカルＶ1、Ｖ2又はＲ５の少なくとも１つが−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここでアリール又は複素環は、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される）である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一か若しくは異なり、そして互いに独立して水素原子若しくは
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ2）m−又は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−であり、ここで
ｍは整数１であり、そしてここで−（ＣＨ2）m−により形成されるアルキレンラジカルは非置換であるか又は−ＯＨで１回置換され、
Ｖ2は水素原子であり、
Ｖ1及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールはフェニルであり、そして非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される）、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は、ベンゾジオキソール、キノリニル又はピリジルの組からのラジカルであり、ここで複素環は非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回、２回若しくは３回置換される）であり、
Ｍはａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールはフェニルであり、そして非置換であるか又はＲ８で１回若しくは２回置換される）、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は上記定義のとおりであり、そしてここで複素環は非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される）であり、
Ｒ８はハロゲン、−ＯＨ又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｇは共有結合、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−又は−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン−であり、そして
Ｑは共有結合又は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンであり、
ラジカルＶ1又はＲ５の少なくとも１つは−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここでアリール又は複素環は、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される）である、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物：
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−オキソ−３−（４−フェノキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル］−ブチルアミド、
２−［３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−（３−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミド  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミド  ＴＦＡ、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミド  ＴＦＡ、
２−［３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンジル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミド  ＴＦＡ、
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
２−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［５−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド又は
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソ−［１，３］ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
ａ）式ＩＩ
【化２】
2008523123.tif 000019
の化合物を、化合物Ｘ−Ｑ−Ｒ５（ここでＱ及びＲ５は式Ｉの化合物において定義されたとおりであり、そしてＸはハロゲンである）を用いて
式ＩＩＩ
【化３】
2008523123.tif 000020
の化合物へと変換し、そして式ＩＶ
【化４】
2008523123.tif 000021
（ここでＲ１及びＲ２は式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｘはハロゲンであり、そしてＲはカルボキシル保護基である）の化合物を用いて、
式Ｖ
【化５】
2008523123.tif 000022
の化合物へと変換し、続いて式Ｖの化合物を式Ｉのヒドロキサム酸（ここでＹはＮＨ−ＯＨである）へと変換すること、又は
ｂ）式ＶＩ
【化６】
2008523123.tif 000023
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＶ１は式Ｉにおいて定義されたとおりであり、そしてＲはカルボキシ保護基である）の化合物を、
化合物ＮＨ2−Ｑ−Ｒ５（ここでＱ及びＲ５は式Ｉの化合物において定義されたとおりである）を用いて、式ＶＩＩ
【化７】
2008523123.tif 000024
の化合物へと変換し、続いてＣＯＣｌ2又はＳＯＣｌ2を用いて式ＶＩＩＩ
【化８】
2008523123.tif 000025
の化合物へと変換し、続いて式ＶＩＩＩの化合物を式Ｉのヒドロキサム酸（ここでＹはＮＨ−ＯＨである）へと変換すること、又は
ｃ）方法ａ）又はｂ）により製造され、そしてその化学構造のために鏡像異性体形態で存在する式Ｉの化合物を、鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー又はアミノ酸のようなキラルな鏡像異性的に純粋な化合物を使用した誘導体化、それにより得られたジアステレオマーを分離すること、及びキラル補助基を除去することにより、純粋な鏡像異性体に分画すること、又は
ｄ）方法ａ）、ｂ）、若しくはｃ）により製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離すること、又は酸性若しくは塩基性の基が存在する場合に、生理学的に許容される塩に変換することのいずれか、
を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法。
【請求項６】
薬学的に適切で生理学的に許容される担体、添加剤及び／又は他の活性物質並びに賦形剤と共に、有効含有量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の少なくとも１つを有する、医薬。
【請求項７】
その障害の進行にアグリカナーゼ又はＴＮＦ−α変換酵素のようなメタロプロテイナーゼの増強された活性が関与する全ての障害の選択的予防及び治療のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
障害が、変形性関節症、例えば骨関節症、脊椎症、関節外傷若しくは半月板損傷若しくは膝蓋骨損傷若しくは靭帯断裂後の長期の関節固定後の軟骨融解であるか、又は結合組織障害、例えば膠原病、歯周病若しくは創傷治癒障害であるか、又は運動系の慢性障害、例えば炎症性、免疫学的若しくは代謝関連の急性及び慢性の関節炎、関節症若しくは筋肉痛であるか、又は骨代謝の障害であるか、又は潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症、狭窄、癌、腫瘍転移、悪液質、食欲不振若しくは敗血症性ショックである、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタロプロテアーゼ、特にＡＤＡＭＴＳプロテアーゼ及びＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤としての使用に適した環状尿素類、それらの製造方法並びに骨関節症及び関節リウマチのような障害の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨関節症の病理状態において、関節軟骨の主要なプロテオグリカンであるアグリカンの分解は、非常に初期の重大な事象を表す。軟骨アグリカンの病理的損失は、その球間ドメインにおけるタンパク質分解的切断から生じる。関節損傷、骨関節症又は炎症性関節障害に罹患した患者の滑液から単離されたプロテオグリカン代謝産物のアミノ酸配列分析は、タンパク質分解切断がヒトアグリカンの球間ドメインにおけるアミノ酸Ｇｌｕ373とＡｌａ374との間で優先的に起こることを示した（Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３６，（１９９３），１２１４−１２２２）。この切断の原因であるタンパク質分解活性は、「アグリカナーゼ」と呼ばれ、そしてメタロプロテイナーゼ（ＭＰ）のスーパーファミリーに割り当てられ得る。
【０００３】
亜鉛は、メタロプロテイナーゼの触媒活性部位に必須である。ＭＰは、コラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、エラスチン又はゼラチンを生理学的条件下で切断し、従って骨及び結合組織において重要な役割を果たす。
【０００４】
多数の様々なＭＰ阻害剤が知られている（Ｊ．Ｓ．Ｓｋｏｔｎｉｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７８，６１−７２［１９９９］；ＥＰ  ０  ６０６  ０４６；ＷＯ９４／２８８８９）。
【０００５】
これらの阻害剤のいくつかは、それらの特異性に関して十分に特徴づけられていないが；その他は多かれ少なかれ選択的に、特にマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を対象とする。
【０００６】
アグリカナーゼは、その異なる特異性によってマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）と異なっており、アグリカンに存在しＭＭＰでは有利に作用しない特定の切断部位を対象としている。切断は、適切な抗体を使用することにより検出することができる特徴的なフラグメントを生じる。
【０００７】
ＭＭＰの公知の阻害剤で頻繁に生じる不利益は、たった一つのクラスのＭＭＰに対する阻害の特異性さえ欠いていることである。従って大部分のＭＭＰ阻害剤は複数のＭＭＰを同時に阻害する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
結合組織障害の処置のために有効な化合物を見出そうという努力において、式Ｉの化合物がアグリカナーゼ、例えばＡＤＡＭＴＳ−４、ＡＤＡＴＭＳ−５又はＡＤＡＭＴＳ−１、及び組織壊死因子α（ＴＮＦ−α）変換酵素のようなマトリックスメタロプロテイナーゼの強力な阻害剤であることを今や見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って本発明は、式Ｉ
【化１】
2008523123.tif 000003
〔式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｄ）−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ［ここでＨｅｔは、少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式又は二環式の４〜１５員複素環であり、ここで複素環は非置換であるか又は１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される］、もしくは
ｅ）−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは非置換であるか又は１回もしくは２回Ｒ８で置換される］であるか、又は
【００１０】
Ｒ１およびＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に、
ａ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは
ｂ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される］を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、同一か又は異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ2）m−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｒ10）、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−であり、ここで
ｎ及びｍは互いに独立して、同一か又は異なり、そして、そしてｍは整数１、２、３、４、５または６であり、そしてｎは整数０、１、２、３、４、５または６であり、そしてここで−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）n−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2もしくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換されるか、又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2もしくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換される］を形成し、
Ｒ10は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキルであり、
【００１１】
Ｖ1、Ｖ2及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは非置換であるかまたはＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される］、又は
ｃ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８もしくはラジカル−Ｇ−Ｍで置換される］であり、
Ｍは、ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは非置換であるかまたはＲ８で１回もしくは２回置換される］、又は
ｃ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される］であり、
Ｒ８は、１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＳＯ2−ＮＨ2、
６）−ＯＨ、
７）−ＮＨ2、
８）−Ｏ−ＣＦ3、
９）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは非置換であるかまたはハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで１回もしくは２回置換される］、
１０）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される］、
１１）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される］、
１２）−ＳＯ2−ＣＨ3又は
１３）−ＳＯ2−ＣＦ3であり、
【００１２】
Ｇは、共有結合、−（ＣＨ2）o−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、
−（ＣＨ2）o−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）p−、
−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）0−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、
−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−Ｓ−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｒ10）、−（ＣＨ2）o−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、
−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン−又は−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−であり、ここで
ｏ及びｐは同一かまたは異なり、そして互いに独立して整数０、１、２、３、４、５または６であり、そしてここで−（ＣＨ2）o−又は−（ＣＨ2）p−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるかまたはハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換されるか、又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換される］を形成し、そしてＲ10は上で定義されたとおりであり、そして
Ｑは、共有結合、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
ラジカルＶ1、Ｖ2又はＲ５の少なくとも１つが−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここでアリール又は複素環は非置換であるかまたはＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される］であることを条件とする〕
の化合物及び／又は式Ｉの化合物のすべての立体異性体形態及び／又はこれらの形態の任意の比率での混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩に関する。
【００１３】
２）  本発明はさらに、式中
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一かまたは異なり、そして互いに独立して水素原子
若しくは
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ2）m−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｒ10）、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−であり、ここで
ｎ及びｍは互いに独立して、同一かまたは異なり、そしてｍは整数１、２、３、４、５又は６であり、そしてｎは整数０、１、２、３、４、５又は６であり、そしてここで−（ＣＨ2）m−又は−（ＣＨ2）n−により形成されるアルキレンラジカルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換されるか、又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換される］を形成し、
Ｒ10は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキルであり、
【００１４】
Ｖ1、Ｖ2及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル又はフルオレニルの組からのラジカルであり、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される］、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は、アクリジニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾジアジン、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフラン、ジチアジニル、ジチアゾリル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−イソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロ−アゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの組からのラジカルであり、ここで複素環は非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
【００１５】
Ｍはａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又はＲ８で１回若しくは２回置換される］、又は
ｃ）単環式又は二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は、上で定義されたとおりであり、そしてここで複素環は非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ８は１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＳＯ2−ＮＨ2、
６）−ＯＨ、
７）−ＮＨ2、
８）−Ｏ−ＣＦ3、
９）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールは非置換であるか又はハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで１回若しくは２回置換される］、
１０）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される］、
１１）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキル非置換であるか又はハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される］、
１２）−ＳＯ2−ＣＨ3又は
１３）−ＳＯ2−ＣＦ3であり、
【００１６】
Ｇは、共有結合、−（ＣＨ2）0−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン、−（ＣＨ2）o−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）0−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−Ｓ−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｒ10）、−（ＣＨ2）o−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン−、又は−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−であり、ここで
ｏ及びｐは同一か又は異なり、そして互いに独立して整数０、１、２、３、４、５又は６であり、そしてここで−（ＣＨ2）o−又は−（ＣＨ2）p−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換され、又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換される］であり、そしてＲ10は上で定義されたとおりであり、そして
Ｑは、共有結合、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
ラジカルＶ1、Ｖ2又はＲ５の少なくとも１つが−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここでアリール又は複素環は、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される］であることを条件とする、
式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
３）  本発明はさらに、式中
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一か若しくは異なり、そして互いに独立して水素原子若しくは
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ2）m−又は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−であり、ここで
ｍは整数１であり、そしてここで−（ＣＨ2）m−により形成されるアルキレンラジカルは非置換であるか又は−ＯＨで１回置換され、
Ｖ2は水素原子であり、
Ｖ1及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールはフェニルであり、そして非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される］、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は、ベンゾジオキソール、キノリニル又はピリジルの組からのラジカルであり、ここで複素環は非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｍはａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここでアリールはフェニルであり、そして非置換であるか又はＲ８で１回若しくは２回置換される］、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は上で定義されたとおりであり、そしてここで複素環は非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ８はハロゲン、−ＯＨ又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｇは共有結合、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン−であり、そして
Ｑは共有結合又は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンであり、
ラジカルＶ1又はＲ５の少なくとも１つは−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここでアリール又は複素環は、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される］であることを条件とする、式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
４）  本発明はさらに、
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−オキソ−３−（４−フェノキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル］ブチルアミド、
２−［３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−（３−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミド  ＴＦＡ
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミド  ＴＦＡ
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミド  ＴＦＡ
２−［３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンジル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミド  ＴＦＡ
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
２−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［５−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド又は
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソ−［１，３］ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
の組からの式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
用語「−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」は、その炭素鎖が直鎖又は分枝鎖であり、そして１〜６個の炭素原子を含む炭化水素ラジカルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブタン又はネオヘキシルである。
用語「−（ＣＨ2）o−［ここでｏは数値０、１、２、３、４、５又は６である］」は、ｏが０である場合は共有結合、ｏが１である場合はメチレンラジカル、ｏが２である場合はエチレンラジカル、ｏが３である場合はプロピレン、ｏが４である場合はブテニレン、ｏが５である場合はペンチレン、そしてｏが６である場合はヘキシレンを意味する。用語「−（ＣＨ2）p−［ここでｐは数値０、１、２、３、４、５又は６である」の意味は、用語−（ＣＨ2）o−と同様である。
用語「−（ＣＨ2）n−［ここでｎは整数０、１、２、３、４、５又は６である］」は、ｎが０である場合は共有結合、ｎが１である場合はメチレンラジカル、ｎが２である場合はエチレンラジカル、ｎが３である場合はプロピレン、ｎが４である場合はブテニレン、ｎが５である場合はペンチレン、そしてｎが６である場合はヘキシレンを意味する。用語「−（ＣＨ2）m−［ここでｐは数値０、１、２、３、４、５又は６である」の意味は、用語−（ＣＨ2）n−と同様である。
用語「−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−」は、その炭素鎖が直鎖又は分枝鎖であり、そして１〜３個の炭素原子を含む炭化水素ラジカルを意味し、例えばメチレンラジカル、エチレンラジカル又はプロピレンラジカルである。用語「−Ｃ0−アルキレン−」は共有結合を意味する。
用語「−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン」は、その炭素鎖が直鎖又は分枝鎖であり、そして２〜４個の炭素原子を含み、そして鎖長によって１つ又は２つの二重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、例えばエテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、イソブテニレン又はブテニレンであり；二重結合における置換基は、原理的に可能性がある場合、Ｅ配置又はＺ配置に配置され得る。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
用語「−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような３〜６員単環から誘導される化合物のようなラジカルを意味する。
【００２０】
用語「−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキル」は、部分的又は完全にフッ素化されたアルキルラジカルを意味し、以下のラジカル、例えば−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、
−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、
−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2又は−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆから誘導される。
【００２１】
用語「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」は、環中に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭素ラジカルを意味する。−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールラジカルは、例えばフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルである。ビフェニリルラジカル、ナフチルラジカル及び、特に、フェニルラジカルが好ましいアリールラジカルである。
【００２２】
用語「少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄又は酸素の組から１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式又は二環式の４〜１５員複素環」又は「Ｈｅｔ」は、アクリジニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾジアジン、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフラン、ジチアジニル、ジチアゾリル（ｄｉｔｈｉａｚｏｌｌｙ）、フラニル（ｆｕａｒａｎｙｌ）、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロ−アゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル（ｐｒｙｉｄｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルのようなラジカルを意味する。
【００２３】
好ましい複素環ラジカルは、ベンゾジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、クロマニル、イソクロマニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル及びチエニルである。
【００２４】
式Ｉの化合物の酸性又は塩基性の生成物は、それらの塩の形態でも遊離形態でもよい。薬理学的に許容しうる塩が好ましく、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の塩、又は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての可能なリン酸塩、及びアミノ酸、天然塩基若しくはカルボン酸の塩である。
【００２５】
生理学的に許容される塩は、塩形成可能な式Ｉの化合物（それらの立体異性体形態を含む）から、それ自体公知の方法で工程ｄ）の方法により製造される。式Ｉの化合物は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は場合により置換されたアンモニウム塩を、塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラート、及びアンモニア又は有機塩基、例えばトリメチル−若しくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール、あるいは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチン若しくはアルギニンと形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩を、強酸を用いて製造することもできる。無機酸及びの有機酸の両方、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロールリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸、又はＴＦＡがこの目的に適している。
【００２６】
本発明はさらに、式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体形態及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2008523123.tif 000004
の化合物を、化合物Ｘ−Ｑ−Ｒ５［ここでＱ及びＲ５は式Ｉの化合物において定義されたとおりであり、そしてＸはハロゲンである］を用いて
式ＩＩＩ
【化３】
2008523123.tif 000005
の化合物へと変換し、そして式ＩＶ
【化４】
2008523123.tif 000006
［ここでＲ１及びＲ２は式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｘはハロゲンであり、そしてＲはカルボキシル保護基である］の化合物を用いて、
式Ｖ
【化５】
2008523123.tif 000007
の化合物へと変換し、続いて式Ｖの化合物を式Ｉのヒドロキサム酸［ここでＹはＮＨ−ＯＨである］へと変換すること、又は
【００２７】
ｂ）式ＶＩ
【化６】
2008523123.tif 000008
［ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＶ１は式Ｉにおいて定義されたとおりであり、そしてＲはカルボキシ保護基である］の化合物を、
化合物ＮＨ2−Ｑ−Ｒ５［ここでＱ及びＲ５は式Ｉの化合物において定義されたとおりである］を用いて、式ＶＩＩ
【化７】
2008523123.tif 000009
の化合物へと変換し、続いてＣＯＣｌ2又はＳＯＣｌ2を用いて式ＶＩＩＩ
【化８】
2008523123.tif 000010
の化合物へと変換し、続いて式ＶＩＩＩの化合物を式Ｉのヒドロキサム酸［ここでＹはＮＨ−ＯＨである］へと変換すること、又は
【００２８】
ｃ）方法ａ）又はｂ）により製造され、そしてその化学構造のために鏡像異性体形態で存在する式Ｉの化合物を、鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー又はアミノ酸のようなキラルな鏡像異性的に純粋な化合物を使用した誘導体化、それにより得られたジアステレオマーを分離すること、及びキラル補助基を除去することにより、純粋な鏡像異性体に分けること、又は
ｄ）方法ａ）、ｂ）、若しくはｃ）により製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離すること、又は酸性若しくは塩基性の基が存在する場合に、生理学的に許容される塩に変換することのいずれかを含む。
【００２９】
式ＩＩＩの化合物の合成は、従来技術において、例えばＱ＝ＣＨ2及びＲ５＝２−クロロピリジルについてはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２（１２）、２２２７に記載される。式Ｘ−Ｑ−Ｒ５のハロゲン化物との反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で進行する。
【００３０】
式Ｖの化合物は、式ＩＩＩの化合物から、塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムを用いた脱プロトン化、そして式ＩＶの化合物を用いたアルキル化により製造することができる（例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２、１２（１）、２５に記載される）。
【００３１】
式Ｖの化合物を、適切なやり方でのカルボキシル官能基の脱保護、そしてＷＯ９７／１８１９４又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２、３３（１４）、１８２７に記載されるような公知の方法と同じように遊離カルボン酸を変換することにより、式Ｉのヒドロキサム酸へと変換する。式ＩＶの化合物のための適切なカルボキシル保護基は、例えばｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、イソプロピルエステル、エチルエステル又はメチルエステルのようなエステルである。その切断、及びカルボキシル官能基についてのさらなる適切な保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９９、ｐａｇｅｓ  ３６９−４３１に記載される。
【００３２】
式ＶＩの化合物を、塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でのＮＨ2−Ｑ−Ｒ５の型のアミンとの反応により式ＶＩＩの化合物へと変換することができる。追加の塩基の代わりに、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９、４０（４３）、７６８７に記載されるように、アミンＮＨ2−Ｑ−Ｒ５を過剰に（２モル当量より多く）使用することも可能である。
【００３３】
式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物に変換するための手順は公知である。従って、例えば、Ｚ＝ＣＯについては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５（５）、８２３に記載されるように、ホスゲン、トリホスゲン、又はカルボニルジイミダゾールとの反応によることも可能である。Ｚ＝ＳＯ2については、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７、５２（４）、４７９に記載されるように式ＶＩＩの化合物をＳＯ2Ｃｌ2と反応させるか又は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８９、３０（２９）、３８７３と同様にＳＯＣｌ2との反応によって可能である。文献から公知のいくつかの方法が、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１、２４（１１）、１３００又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１、４２（８）、１４３３に記載されるように、その後の酸化に利用可能である。
【００３４】
式ＶＩＩＩの化合物を、式Ｖの化合物と同様に、式Ｉのヒドロキサム酸に変換することができる。
【００３５】
方法の工程ｃ）において、式Ｉの化合物は、それがジアステレオマー若しくは鏡像異性体の混合物として存在するか又は選択された合成においてそれらの混合物として生じる場合、場合によりキラルな支持体材料でのクロマトグラフィーにより、又は式Ｉのラセミ化合物が塩形成可能である場合には、補助としての光学活性な塩基若しくは酸と形成されたジアステレオマー塩の分別結晶のいずれかにより、純粋な立体異性体に分離される。
【００３６】
鏡像異性体の薄層又はカラムクロマトグラフィー分離に適したキラル固定相の例は、修飾シリカゲル支持体（Ｐｉｒｋｌｅ相と呼ばれる）及び高分子量炭水化物、例えばトリアセチルセルロースである。分析目的には、キラル固定相でのガスクロマトグラフィー法も、当業者に公知の適切な誘導体化後に使用することができる。ラセミカルボン酸の鏡像異性体を分離するために、溶解度の異なるジアステレオマー塩を、光学活性な通常は市販されている塩基、例えば（−）−ニコチン、（＋）−及び（−）−フェニルエチルアミン、キニーネ塩基、Ｌ−リジン又はＬ−及びＤ−アルギニンを使用して形成し、低い溶解性の成分を固体として単離し、より溶けやすいジアステレオマーを母液から沈殿させ、そして純粋な鏡像異性体をこの方法で得られたジアステレオマー塩から得る。原理的には同じ方法で、アミノ基のような塩基性基を含有する式Ｉのラセミ化合物を、光化学活性な酸、例えば（＋）−カンファ−１０−スルホン酸、Ｄ−及びＬ−酒石酸、Ｄ−及びＬ−乳酸並びに（＋）及び（−）−マンデル酸を用いて、純粋な鏡像異性体に変換することが可能である。アルコール又はアミン官能基を含有するキラル化合物もまた、適切に活性化されるか若しくは適切な場合はＮ−保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を用いて、対応するエステル若しくはアミドに変換することができるか、又は反対にキラルなカルボン酸を、カルボキシル保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を用いてアミドに変換することができるか、又は鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸を用いて対応するキラルなエステルに変換することができる。次いで鏡像異性的に純粋な形態で導入されたアミノ酸またはアルコール残基のキラリティーを、結晶化又は適切な固定相でのクロマトグラフィーによるここで示されたジアステレオマーの分離、次いで適切な方法による含まれるキラル部分の除去により、異性体を分離するために利用することができる。
【００３７】
本発明の化合物のいくつかに伴うさらなる可能性は、ジアステレオマー又は鏡像異性体として純粋な出発物質を使用して構造を製造することである。それ故、適切な場合は、最終生成物を精製するための他の又は単純化された方法を使用することも可能である。これらの出発物質は、文献から公知の方法により、鏡像異性体又はジアステレオマーとして純粋に以前に製造されている。このことは、詳細には、基本構造の合成において、エナンチオ選択的な方法が使用されるか、あるいは鏡像異性体（又はジアステレオマー）の分離が、最終生成物の段階ではなく合成の初期段階において行われることのいずれかを意味し得る。二段階又は多段階の手順により分離の単純化を達成することも同様に可能である。
【００３８】
式Ｉの化合物の酸性又は塩基性の生成物は、それらの塩の形態でも遊離形態でもよい。薬理学的に許容しうる塩が好ましく、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の塩、又は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての可能なリン酸塩、及びアミノ酸、天然塩基若しくはカルボン酸の塩である。
【００３９】
生理学的に許容される塩は、塩形成可能な式Ｉの化合物（それらの立体異性体形態を含む）から、それ自体公知の方法で工程ｄ）の方法により製造される。式Ｉの化合物は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は場合により置換されたアンモニウム塩を、塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラート、及びアンモニア又は有機塩基、例えばトリメチル−若しくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール、あるいは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチン若しくはアルギニンと形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩を、強酸を用いて製造することもできる。無機酸及びの有機酸の両方、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロールリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸、又はＴＦＡがこの目的に適している。
【００４０】
本発明はまた、薬学的に適切で生理学的に許容される担体、添加剤及び／又は他の活性物質並びに賦形剤と共に、有効含有量の式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩及び／又は式Ｉの化合物の場合により立体異性体の形態の少なくとも１つを有する医薬に関する。
【００４１】
薬理学的特性のために、本発明の化合物は、その障害の進行にアグリカナーゼ又はＴＮＦ−α変換酵素のようなメタロプロテイナーゼの増強された活性が関与する全ての障害の選択的予防及び治療に適している。これらには、変形性関節症、例えば骨関節症、脊椎症、関節外傷又は半月板損傷若しくは膝蓋骨損傷若しくは靭帯断裂後の長期の関節固定後の軟骨融解が含まれる。また、結合組織障害、例えば膠原病、歯周病若しくは創傷治癒障害並びに運動系の慢性障害、例えば炎症性、免疫学的若しくは代謝関連の急性及び慢性の関節炎、関節症若しくは筋肉痛並びに骨代謝の障害も含まれる。式Ｉの化合物はまた、潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症及び狭窄の処置に適している。式Ｉの化合物はさらに、炎症、癌、腫瘍転移、悪液質、食欲不振、心不全及び敗血症性ショックの処置に適している。
【００４２】
用語「骨関節症」は、関節及び関節の組織の個々の部分のひずみと負荷容量との間の不均衡が存在する場合に主に生じ、そして軟骨の破壊（ｄｅｓｃｔｒｕｃｔｉｏｎ）の増加を伴い、そして主として炎症性ではない障害を意味する。その病理の主要な特徴は、関節軟骨への損傷、例えば摩損、脱髄又はヒアリン質化、その後の肋軟骨下骨への反応性変化及び皮膜変化である。
【００４３】
用語「脊椎症」は、脊椎及び椎間板の非炎症性軟骨融解を特徴とする脊椎の関節症を意味する。
【００４４】
本発明の医薬は、経口、吸入、直腸若しくは経皮投与により、又は皮下、関節内、腹腔内若しくは静脈内注射により投与することができる。経口投与が好ましい。
【００４５】
本発明はまた、薬学的に適切で生理学的に許容される担体、及び適切な場合にはさらなる適切な活性物質、添加剤又は賦形剤と共に、式Ｉの少なくとも１つの化合物を適切な剤形に変換することを含む、医薬を製造するための方法に関する。
【００４６】
適切な固形または医薬製剤の例は、顆粒剤、散剤、被覆した錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、経口液剤、懸濁剤、乳剤、ドロップ又は注入可能液剤、及び活性物質を長期にわたって放出する製品であり、その製造において、従来の補助物質、例えば担体、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤又は滑沢剤、矯味矯臭剤、甘味料及び可溶化剤が使用される。頻繁に使用され言及され得る賦形剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体、動物油及び植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、落花生油又はゴマ油、ポリエチレングリコール及び溶媒、例えば、滅菌水及び一価アルコール又は多価アルコール、例えばグリセロールである。
【００４７】
医薬品は、好ましくは投薬単位で製造そして投与され、各単位が活性成分として特定の用量の式Ｉの本発明の化合物を含む。錠剤、カプセル剤、被覆した錠剤又は坐剤のような固形投薬単位の場合、この用量は約１０００ｍｇまでであり得るが、好ましくは約５０〜３００ｍｇであり、そしてアンプル形態の注射用液剤の場合、約３００ｍｇまでであるが、好ましくは約１０〜１００ｍｇである。
【００４８】
体重約７０ｋｇの成人患者の処置について示される日用量は、式Ｉの化合物の活性に依存して、約２０ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質、好ましくは約１００ｍｇ〜５００ｍｇである。しかし、いくつかの状況では、より高いか又はより低い日用量も適切かもしれない。日用量は、単一投薬単位又は複数のより少ない投薬単位の形態での１日１回の投与により、及び規定された間隔で分割された用量の１日に１回より多い投与の両方により投与され得る。
【００４９】
生成物は、通常、主ピーク又は２本の主ピークを各場合に示して質量分析法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）により、そしてＬＣ／ＭＳにおけるそれらの保持時間（Ｒt）により特徴付けする（使用した方法を各場合に示した）。温度は、摂氏温度で記載され、ＲＴは室温（２２℃〜２６℃）を意味する。使用される略号は、説明されているか又は通常の慣例に対応する。
【００５０】
本発明は実施例により以下に詳細に説明される。
【実施例】
【００５１】
【化９】
2008523123.tif 000011
【００５２】
１．１  １−（４−ベンジルオキシベンジル）イミダゾリジン−２−オン（３）
イミダゾリジン−２−オン（２.０ｇ；２３.２３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；３０ｍｌ）中に溶解した。炭酸カリウム（３.１０ｇ；２３.２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０.９５ｇ；５.８０ｍｍｏｌ）及び４−ベンジルオキシベンジルクロリド（５.４ｇ；２３.２３ｍｍｏｌ）をそこに加えた。この混合物を１００℃で３時間（ｈ）加熱した。ＲＴまで冷却し、続いて水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１００ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ；３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターで除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を用いて残留物をトリチュレーションして１−（４−ベンジルオキシベンジル）−イミダゾリジン−２−オン（２.１０ｇ；７.４３ｍｍｏｌ）を生じた。ＭＳ：２８３.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.３８分［方法：勾配  ０分９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  １.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００５３】
１．２  ２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（５）
１−（４−ベンジルオキシベンジル）イミダゾリジン−２−オン（１.０ｇ；３.５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍｌ）に溶解した。ＮａＨ（鉱油中６０％；０.０８５ｇ；３.５４ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を４０℃で１時間加熱した。次いで２−ブロモイソ吉草酸エチル（０.７４ｇ；３.５４ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱を６０℃で４時間続けた。水（１ｍｌ）をゆっくり加えることにより反応を停止させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）との間で分配した。希ＨＣｌを、水相のｐＨが約４になるまで加えた。次いで相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ；３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル（ＳｉＯ2）カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（０.３８ｇ；０.９２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：４１１.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.８７分［方法：勾配  ０分９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  １.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００５４】
１．３  ２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（６）
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（０.３３０ｇ；０.８０ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ；６ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＨ溶液（１Ｎ；３ｍｌ）を加え、そして混合物をＲＴで３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨ2ＰＯ4溶液（２ｍｌ）を残留物に加えた。固体を吸引してろ取し、そして減圧下で６０℃にて乾燥して２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（０.２５ｇ；０.６６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３８３.１０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.５７分［方法：勾配  ０分９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  １.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００５５】
１．４  ２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（７）
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（５０ｍｇ；０.１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２ｍｌ）に溶解した。０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；６９μｌ；０.３９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（２５μｌ；０.２６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この混合物を２時間の間に０℃からＲＴに到達させ、次いでＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（５０μｌ；０.６５ｍｍｏｌ）を加えた。さらにＲＴで３時間撹拌した後、希ＨＣｌ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ；５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を用いて残留物をトリチュレーションし、２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（２５ｍｇ；０.０６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３９８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.３０分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００５６】
【化１０】
2008523123.tif 000012
【００５７】
２．１  Ｎ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（１０）
４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（１０.０ｇ；４２.４２ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールモノメチルエーテル（４０ｍｌ）に溶解した。２−オキサゾリドン（４.４３ｇ；５０.９０ｍｍｏｌ）をそこに加え、そしてこの混合物を１８０℃で６時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、固体を吸引してろ取した。ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）で洗浄して、Ｎ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（３.５０ｇ；１２.５５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：２４３，１５（Ｍ遊離塩基＋Ｈ）；Ｒt：０.９６分［方法：勾配  ０分９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  １.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００５８】
２．２  ２−［２−（４−ベンジルオキシフェニルアミノ）エチルアミノ］−３−メチル酪酸エチル（１１）
Ｎ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（１.７ｇ；６.０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液を５０℃に加熱し、そしてトリエチルアミン（ＮＥｔ3；２.５５ｍｌ）をそこに加えた。次いで２−ブロモイソ吉草酸エチル（１.６６ｇ；７.９２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により残留物を精製して２−［２−（４−ベンジルオキシフェニルアミノ）エチルアミノ］−３−メチル酪酸エチル（０.３０ｇ；０.８０９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３７１.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.２９分［方法：勾配  ０分９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  １.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル  ２.４５分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００５９】
２．３  ２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（１２）
２−［２−（４−ベンジルオキシフェニルアミノ）エチルアミノ］−３−メチル酪酸エチル（１００ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（１４１μｌ；０.８１ｍｍｏｌ）及びホスゲン（トルエン中２０％強度；２０２μｌ；０.４０ｍｍｏｌ）をそこに加えた。この混合物を３時間の間にＲＴに到達させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ；５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（９０ｍｇ；０.２２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３９７.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.９０分［方法：勾配  ０分９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  １.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００６０】
２．４  ２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（１３）
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（１１０ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に０℃で溶解した。次いで水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１.５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を４時間撹拌し、その間にゆっくりとＲＴに到達させた。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、そして残りの溶液を飽和ＮａＨ2ＰＯ4溶液で中和した。沈殿した２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（９１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を吸引してろ取した。ＭＳ：３６９.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.５８分［方法：勾配  ０分９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  １.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００６１】
２．５  ２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（１４）
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（６６ｍｇ；０.１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；１２４μｌ；０.７１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（５１μｌ；０.５３ｍｍｏｌ）を続けて加えた。この混合物を２時間の間に０℃からＲＴに到達させ、次いでＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（８０.４３μｌ；１.０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴでさらに３時間撹拌し、続いて希ＨＣｌ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ；５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を用いて残留物をトリチュレーションして２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（２２ｍｇ；０.０６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３８４.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.９４分［方法：勾配  アセトニトリル＋０.０８％ギ酸：Ｈ2Ｏ＋０.１％ギ酸５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）；流量１.３ｍｌ／分；カラム  ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３*２.１］
【００６２】
【化１１】
2008523123.tif 000013
【００６３】
３．１  ２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（１８）
（Ｒ）−バリンｔ−ブチルエステル（４.９ｇ；２８.２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解した。酢酸（１.６２ｍｌ；２８.２８ｍｍｏｌ）及び（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−アセトアルデヒド（５.４０ｇ；２８.２８ｍｍｏｌ）をそこに加えた。次いで、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したシアノホウ水素化ナトリウム（１.９５ｇ；３１.１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍｌ）を加えた。メタノールを減圧下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（３ｘ；１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ’）により精製して（Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（６.６０ｇ；１９.０５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３４７.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.０２分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００６４】
３．２  ２−（２−アミノエチルアミノ）−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１９）
（Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（６.６０ｇ；１９.０５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。ヒドラジン水和物（４.６２ｍｌ；９５.２５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を２時間加熱還流させた。固体を珪藻土に通して吸引濾過し、そしてエタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去しそして残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５０ｍｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ；１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して（Ｒ）−２−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（４.６０ｇ；１９.０５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：２１７.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：０.６９分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００６５】
３．３  ２−［２−（３−ベンジルオキシベンジルアミノ）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２１）
（Ｒ）−２−（２−アミノエチルアミノ）−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ；０.４６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解した。酢酸（８μｌ；０.１４ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（９８ｍｇ；０.４６ｍｍｏｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（３２ｍｇ；０.５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで６時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ3溶液（８ｍｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ；５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）−２−［２−（３−ベンジルオキシベンジルアミノ）エチルアミン］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１５５ｍｇ；０.３７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：４１３.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.１１分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００６６】
３．４  ２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（２２）
（Ｒ）−２−［２−（３−ベンジルオキシベンジルアミノ）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１５５ｍｇ；０.３７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＮａＯＨ（１Ｎ；５ｍｌ；５ｍｍｏｌ）を加え、ホスゲン（トルエン中２０％；０.３７ｍｌ；０.７５ｍｍｏｌ）も加えた。この混合物を０℃で６時間撹拌し、相を分離し、そして水相をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ；５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により残留物を精製して（Ｒ）−２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１０２ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：４３９.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：２.１２分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００６７】
３．５  ２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（２４）
（Ｒ）−２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１０２ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；１ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２ｍｌ）に入れた。ＤＩＥＡ（０.１６ｍｌ；０.９３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（６７μｌ；０.６９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで２時間撹拌した後、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（０.１０ｍｌ；１.３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５時間撹拌し、ＨＣｌ（６Ｎ；０.３０ｍｌ）を加え、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して（Ｒ）−２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（８ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３９８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.４６分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００６８】
【化１２】
2008523123.tif 000014
【００６９】
４．１  ２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（２６）
４−メトキシアセトフェノン（１０ｇ；６６.５９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０.２６ｍｌ；１３３.２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンを加え、そして反応混合物を３時間加熱還流させた。次いでアセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、そして反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液／ＣＨ2Ｃｌ2で分配した。ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出した後、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ５０：１）により精製して２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（６.０ｇ；３６.１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：１６７.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：０.８３分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００７０】
４．２  ２−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２７）
バリンｔ−ブチルエステル塩酸塩（３.８５ｇ；１８.３８ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＮａＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で分配し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出し、そして合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、このようにして得られた遊離アミンを１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に入れた。次いで、２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（２.３５ｇ；１４.１４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０.４８ｍｌ；８.４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３.８９ｇ；１８.３８ｍｍｏｌ）を加え、そしてＲＴで４時間撹拌を続けた。反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液／ＣＨ2Ｃｌ2で分配し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。クロマトグラフィーで精製して２−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.５ｇ；７.７３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３２４.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.０７分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００７１】
４．３  ２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２８）
２−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.５ｇ；７.７３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中に導入し、そして溶液を−７８℃まで冷却した。ピリジン（３.１２ｍｌ；３８.６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化チオニル（０.６７ｍｌ；９.２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、この間に０℃まで昇温させた。反応混合物を１％強度の水性ＨＣｌ／ＣＨ2Ｃｌ2で分配し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をアセトニトリル（２０ｍｌ）に入れ、そして０℃まで冷却した。次いでＮａＩＯ4（１.８２ｇ；８.５ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ3・Ｈ2Ｏ（１４.４３ｍｇ；０.０７７ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いでＲＴにてさらに２０分間撹拌した。次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ3溶液／ＣＨ2Ｃｌ2で分配し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。クロマトグラフィーにより精製して２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.５ｇ；６.４８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：４０３.１５（Ｍ＋ＮＨ4+）；Ｒt：１.８２分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］。
【００７２】
４．４  ２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（２９）
２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（０.３０ｇ；０.７７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中に導入した。ベンジルアミン（０.１０ｇ；０.９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０.５０ｇ；１.５５ｍｍｏｌ）をそこに加え、そして反応混合物を５５℃で５時間撹拌した。次いでこれを珪藻土に通してろ過し、そして残留物をアセトニトリル中のメタノール（３％）の溶液で洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして残留物をジオキサン（１０ｍｌ）及び水性濃Ｈ2ＳＯ4（１０ｍｌ）に入れた。混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで乾固するまでロータリーエバポレーターでエバポレートした。残留物をトルエンに入れ、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却した後、ホスゲン（トルエン中２０％；０.５８ｍｌ；１.１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。次いで混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を希水性ＨＣｌでｐＨ  １−２に調整し、ＥｔＯＡｃと混合し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、勾配）により精製して２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（０.１５ｇ；０.３９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３８３.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.５２分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００７３】
４．５  ２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ベンジルオキシ−３−メチルブチルアミド（３０）
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（１５０ｍｇ；０.３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に導入し、そして０℃まで冷却した。次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０２ｍｇ；１，５６ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２５ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；２２３ｍｇ；０.５８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで反応溶液を濃縮し、そして希ＨＣｌ溶液／ＥｔＯＡｃで分配し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。クロマトグラフィーにより精製して２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ベンジルオキシ−３−メチルブチルアミド（１１６ｍｇ；０.２４ｍｍｏｌ）得た。ＭＳ：４８８.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：３.５０分［方法：勾配  ９５％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）〜９５％アセトニトリル３.５分間、９５％アセトニトリル１.０分間、５％アセトニトリル  １.０分；流量０.５ｍｌ／分；カラム  １μＬ（Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ５μ  ２ｘ５５  ｍｍ）；３０℃］
【００７４】
４．６  ２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（３１）
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ベンジルオキシ−３−メチル−ブチルアミド（１２０ｍｇ；０.２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に導入し、そしてＰｄ／ＢａＳＯ4（５０ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ2（１ａｔｍ）を用いてＲＴにて４時間水素添加した。次いで反応混合物を珪藻土に通して濾過し、残留物をメタノールで洗浄し、そしてろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（６０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３９８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.３１分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００７５】
【化１３】
2008523123.tif 000015
【００７６】
５．１  ２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（３２）
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（４００ｍｇ；０.９７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）2（１００ｍｇ；０.７１ｍｍｏｌ）をそこに加え、そして水素添加を約１ａｔｍの水素下で３時間行った。珪藻土に通して触媒をろ別し、そしてエタノール（２ｘ；２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（３００ｍｇ；０.９４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３２１.３５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.２４分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００７７】
５．２  ３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−酪酸エチル（３３）
２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（５０ｍｇ；０.１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解した。４−クロロメチルピリジン塩酸塩（３９ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６ｍｇ；０.６２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（８ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を連続してそこに加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ；５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−酪酸エチル（４５ｍｇ；０.１１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：４１２.５０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.０４分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００７８】
５．３  ３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−酪酸（３４）
３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−酪酸エチル（４５ｍｇ；０.１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１.５ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍｌ）を加え、そして混合物を３時間かけてＲＴまで昇温させた。次いでメタノールを減圧下で除去し、そして水（１.５ｍｌ）及び飽和ＮａＨ2ＰＯ4溶液（３ｍｌ）を残留物に加えた。固体を吸引してろ取し、そして水で洗浄した。減圧下で６０℃にて乾燥して３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−酪酸（３６ｍｇ；０.０９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３８４.４５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：０.８７分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００７９】
５．４  Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミド；ＴＦＡ付加化合物（３５）
３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝酪酸（３６ｍｇ；０.０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（６６μｌ；０.３７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（２７μｌ；０.２８ｍｍｏｌ）を連続してそこに加えた。混合物を３時間かけてＲＴに到達させた。次いでＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（４２μｌ；０.５６ｍｍｏｌ）を加え、そしてＲＴで１５時間撹拌を続けた。次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を希ＨＣｌ（２ｍｌ）に入れ、そして１０分間撹拌した。混合物を希ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨＣｌ3／ｉ−プロパノール（４：１；３ｘ；１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を精製された分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミドをトリフルオロ酢酸塩として得た（９ｍｇ；０.０２ｍｍｏｌ）。ＭＳ：３９９.４０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：０.７８分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００８０】
【化１４】
2008523123.tif 000016
【００８１】
６．１  １−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オン（３７）
４−アリルアニソール（９８％；３.０ｇ；１９.８６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１８０ｍｌ）、水（１８０ｍｌ）及びアセトン（１８０ｍｌ）中に溶解した。ＫＭｎＯ4（４.７ｇ；２９.７９ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。次いでこの混合物を（ＲＴ）で１時間撹拌した。次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ3溶液で脱色した。反応系体積をロータリーエバポレーターで減らした。この後ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を水で洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。油性残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：２）で精製した。１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オンを白色結晶性粉末として得た。ＭＳ：１８１.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：０.８３分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００８２】
６．２  ２−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（３８）
バリンｔ−ブチルエステル塩酸塩（３０２ｍｇ；１.４５ｍｍｏｌ）を少量の１Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、このようにして得られた遊離アミンを１，２−ジクロロエタン（２.４ｍｌ）に溶解した。次いで、１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オン（２００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（３８μｌ）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３０３ｍｇ；１.４５ｍｍｏｌ）を加えた。この後ＲＴで４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2に入れ、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、そして有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮して油性残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリルを、合わせた生成物画分からロータリーエバポレーターで除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えた。この後ＣＨ2Ｃｌ2 で抽出し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮して２−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（７４ｍｇ；０.２２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３３８.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.０５分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセト
ニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００８３】
６．３  ２−［４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（３９）
２−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.４９ｇ；７.４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１８０ｍｌ）に溶解した。反応溶液を−７８℃に冷却した。次いでピリジン（３ｍｌ；３７ｍｍｏｌ）を加え、続けて塩化チオニル（０.６４ｍｌ；８.８８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、この間に温度を０℃に到達させた。これをＣＨ2Ｃｌ2に入れ、そして水性ＨＣｌ（１％；２ｘ）そしてＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００ｇ）に通してろ過して精製した。２−［４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.３５ｇ；０.６１ｍｍｏｌ）を暗黄色油状物として得た。ＭＳ：３８４.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.７６分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００８４】
６．４  ２−［４−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（４０）
２−［４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.２ｇ；５.７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、そして反応溶液を０℃に冷却した。次いでＮａＩＯ4（１.４７ｇ；６.８ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ3・Ｈ2Ｏ（１２８.５ｍｇ；０.５７ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍｌ）を加えた。反応溶液を０℃で５分間撹拌し、次いでＲＴで３０分間撹拌した。この後、ＮａＨＣＯ3溶液を加え、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ）で抽出し、そして有機相をＮａＳＯ4で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ2カートリッジ（１０ｇ）を通してろ過した。２−［４−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.０２ｇ；５.０ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：４１７.４５（Ｍ＋ＮＨ4+）；Ｒt：１.８６分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００８５】
６．５  ２−［２−ベンジルアミノ−１−（４−メトキシベンジル）エチルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（４１）
２−［４−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（１.０ｇ；２.５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解した。Ｃｓ2ＣＯ3（１.６３ｇ；５ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（０.５ｍｌ；４.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で４時間撹拌した。次いでＲＴに到達させ、そして反応混合物を清澄化層に通してろ過した。残留物をアセトニトリルで洗浄した。ろ液を濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に入れた。水性Ｈ2ＳＯ4（２０％；５ｍｌ）を加え、そして混合物をＲＴで１.５時間撹拌した。次いで相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出し、そして合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮ／Ｅｔ2Ｏと共に撹拌し、そして濃縮した。２−［２−ベンジルアミノ−１−（４−メトキシベンジル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１.１５ｇ；２.５ｍｍｏｌ）を黄色泡状物として得た。ＭＳ：４２７.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.４２分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００８６】
６．６  ２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（４２）
２−［２−ベンジルアミノ−１−（４−メトキシベンジル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（０.６４ｇ；１.５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（４５７μＬ；３.３ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０.４９ｇ；１.６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで４.５時間撹拌した。次いでこれを水（１ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１ｘ）そして再び水（１ｘ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ2カートリッジでクロマトグラフィーにかけた（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：３）。２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（０.２２  ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：４５３.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.９４分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００８７】
６．７  ２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（４３）
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（０.２２ｇ；０.４８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）に溶解し、そして反応溶液を０℃に冷却した。次いでＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次いでロータリーエバポレーターで濃縮し、そして残留物を水と混合し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（０.１８ｇ；０.４５ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：３９７.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.５２分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００８８】
６．８  ２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（４４）
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（１７４ｍｇ；０.４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。クロロギ酸エチル（４２μＬ；０.５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（１１２μＬ；０.８８ｍｍｏｌ）及びＯ−トリメチルシリルヒドロキサルアミン（９０％）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に入れ、そしてＨ2Ｏ（１ｘ）で抽出し、そして有機相Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ2カートリッジ（５０ｇ）（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ５０：１）で精製した。続けてジエチルエーテル／ｎ−ペンタンから結晶化させて２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（９２ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た。ＭＳ：４１２.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.３５分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００８９】
実施例１：  ２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（２５ｍｇ）を３．１における手順と同様の手順でイミダゾリジン−２−オンから得た。ＭＳ：３９８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.３０分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］
【００９０】
実施例２：  ２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（２２ｍｇ）を３．２における手順と同様の手順で２−オキサゾリドンから得た。ＭＳ：３８４.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.９４分［方法：勾配  アセトニトリル＋０.０８％ギ酸：Ｈ2Ｏ＋０.１％ギ酸５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）；流量１.３ｍｌ／分；カラム  ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３*２.１］
【００９１】
実施例３  ２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（８ｍｇ）を３．３における手順と同様の手順でバリンｔ−ブチルエステル塩酸塩から得た。ＭＳ：３９８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.４６分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］。
【００９２】
実施例４  Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−オキソ−３−（４−フェノキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−オキソ−３−（４−フェノキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル］ブチルアミド（１４ｍｇ）を３．３における手順と同様の手順でバリンｔ−ブチルエステル塩酸塩から得た。ＭＳ：３８４.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.４５分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １４μ）；３０℃］。
【００９３】
実施例５  ２−［３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（３１ｍｇ）を３．３における手順と同様の手順でバリンｔ−ブチルエステル塩酸塩から得た。ＭＳ：３９９.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.４３分［方法：勾配  アセトニトリル＋０.０８％ギ酸：Ｈ2Ｏ＋０.１％ギ酸５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）；流量１.３ｍｌ／分；カラム  ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３*２.１］。
【００９４】
実施例６  ２−（３−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
２−（３−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（１０１ｍｇ）を３．３における手順と同様の手順でバリンｔ−ブチルエステル塩酸塩から得た。ＭＳ：３９８.２９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.９２分［方法：勾配  アセトニトリル＋０.０８％ギ酸：Ｈ2Ｏ＋０.１％ギ酸５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）；流量１.３ｍｌ／分；カラム  ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３*２.１］。
【００９５】
実施例７  ２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（１６ｍｇ）を３．４における手順と同様の手順で１−（４−メトキシフェニル）エタノンから得た。ＭＳ：３９８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.３１分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］。
【００９６】
実施例８  Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ブチルアミド
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド（５ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチルから得た。ＭＳ：３０８.２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.２９分［方法：勾配  アセトニトリル＋０.０８％ギ酸：Ｈ2Ｏ＋０.１％ギ酸５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）；流量１.３ｍｌ／分；カラム  ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３*２.１］。
【００９７】
実施例９  Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ブチルアミド
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド（８ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチルから得た。ＭＳ：３０８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：０.９７分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］。
【００９８】
実施例１０  Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミド；ＴＦＡ付加化合物
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミド；ＴＦＡ付加化合物（９ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチルから得た。ＭＳ：３９９.４０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：０.７８分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］。
【００９９】
実施例１１  Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミド  ＴＦＡ
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミド  ＴＦＡ（６ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチルから得た。ＭＳ：３９９.４５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：０.７７分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］。
【０１００】
実施例１２  Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミド  ＴＦＡ
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミド  ＴＦＡ（６ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチルから得た。ＭＳ：３９９.４５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：０.７９分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］。
【０１０１】
実施例１３  ２−［３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（４ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチルから得た。ＭＳ：３６０.４５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.１５分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］。
【０１０２】
実施例１４  Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンジル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミド  ＴＦＡ
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンジル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミド  ＴＦＡ（４ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチルから得た。ＭＳ：４６３.５５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：０.８９分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］。
【０１０３】
実施例１５  ２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（９２ｍｇ）を３．６における手順と同様の手順で４−アリルアニソールから得た。ＭＳ：４１２.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.３５分［方法：勾配  ０分９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）  ２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル  ２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム  ０.４μＬ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０Ｘ２  １.４μ）；３０℃］。
【０１０４】
実施例１６  ２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（５５ｍｇ）を３．６における手順と同様の手順で４−アリルアニソールから得た。ＭＳ：５１８.２９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：２.５４分［方法：勾配  アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ  ：Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ  ５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）；流量１ｍｌ／分；カラム  ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３*２］。
【０１０５】
実施例１７  Ｎ−ヒドロキシ−２−［５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド
Ｎ−ヒドロキシ−２−［５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ブチルアミド（８０ｍｇ）を３．６における手順と同様の手順で４−アリルアニソールから得た。ＭＳ：３３６.２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：１.６２分［方法：勾配  アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ  ５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）；流量１ｍｌ／分；カラム  ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３*２］。
【０１０６】
実施例１８  ２−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（１１０ｍｇ）を３．６における手順と同様の手順で４−アリルアニソールから得た。ＭＳ：５３２.３１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：２.６２分［方法：勾配  アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ  ：Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ  ５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）；流量１ｍｌ／分；カラム  ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３*２］。
【０１０７】
実施例１９  ２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（１００ｍｇ）を３．６における手順と同様の手順で４−アリルアニソールから得た。ＭＳ：４２６.２６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：２.０７分［方法：勾配  アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ  ：Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ  ５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）；流量１ｍｌ／分；カラム  ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３*２］。
【０１０８】
実施例２０  ２−［５−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［５−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（１７ｍｇ）を３．６における手順と同様の手順で４−アリルアニソールから得た。ＭＳ：５５４.３７（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt：２.５７分［方法：勾配  アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ  ：Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ  ５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）；流量１ｍｌ／分；カラム  ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３*２］。
【０１０９】
薬理学的実施例：
本発明の環状尿素誘導体の活性を、種々のインビトロアッセイ系でプロテアーゼＡＤＡＭＴＳ−４およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）に対する阻害活性並びにマトリックス分解メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ１３）に対する阻害活性について試験した。
ＡＤＡＭＴＳ−４活性を、組換えにより製造したヒトＡＤＡＭＴＳ−４プロテアーゼ及びｒＡｇｇ１ｍｕｔ基質を使用して測定した。ｒＡｇｇ１ｍｕｔ基質は、ＦＬＡＧ配列に対してＮ末端側に融合され、そしてヒトＩｇＧ  Ｆｃ部分に対してＣ末端側に融合されたヒトアグリカン分子の球間ドメインを含む。球間ドメインにおいて、ＡＤＡＭＴＳ−４に対する特異的切断部位が存在し、その切断は、ＥＬＩＳＡ試験系におけるｎｅｏエピトープ特異的モノクローナル抗体により測定することができる新しいＮ末端エピトープを生成する（Ｈｏｅｒｂｅｒ、Ｃ．、Ｂｕｅｔｔｎｅｒ、ＦＨ．、Ｋｅｒｎ、Ｃ．、Ｓｃｈｍｉｅｄｅｋｎｅｃｈｔ、Ｇ．＆  Ｂａｒｔｎｉｋ、Ｅ．（２０００）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９、５３３−５４３）。
ＴＡＣＥに関する活性を、市販の組み替えにより製造されたＴＡＣＥプロテアーゼ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）及び基質ＭＣＡ−ＰｒｏＬｅｕＡｌａＧｌｎＡｌａＶａｌ−Ｄｐａ−ＡｒｇＳｅｒＳｅｒＳｅｒＡｒｇ−ＮＨ２（Ｂａｃｈｅｍ）を使用して測定した。ＴＡＣＥ特異的基質の切断を、蛍光光度計でＥｘ３２０ｎｍ／Ｅｍ４０５ｎｍの波長で測定し、そして切断された基質の量を、較正プロットから決定する。
ＭＭＰ１３に関する活性を、種々の製造業者（Ｂｉｏｔｒｅｎｄ、Ｒｏｃｈｅ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）からの組み替えにより製造された酵素を使用し、そして種々のＭＭＰ特異的ペプチド基質（Ｂａｃｈｅｍ）を用いて測定した。ＭＭＰ特異的基質の切断を、ｐＨ７.５又はｐＨ６.５でのプロテアーゼのＡＰＭＡ活性化の後蛍光光度計でＥｘ３４０ｎｍ／Ｅｍ４０５ｎｍの波長にて測定した。
プロテオグリカン分解を、約６月齢のウシの中手指節関節の軟骨から単離され、そしてアルギネートマトリックスで３７℃及び５％ＣＯ2にて３週間培養された初代ウシ軟骨細胞を使用して測定した。約１６００００個の細胞を５ｎｇ／ｍｌヒトＩＬ１αを用いて刺激した１６時間後に、市販のジメチルメチレンブルー染料試験系（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．）によりプロテオグリカンの発生量を測定した。
【０１１０】
【表１】
2008523123.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月5日(2006.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008523123.tif 000027
の化合物及び／又は式Ｉの化合物のすべての立体異性体形態及び／又はこれらの形態の任意の比率での混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩。
式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｄ）−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは、少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式又は二環式の４〜１５員複素環であり、ここで複素環は非置換であるか又は１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される）、もしくは
ｅ）−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは非置換であるか又は１回もしくは２回Ｒ８で置換される）であるか、又は
Ｒ１およびＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に、
ａ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは
ｂ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される）を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、同一か又は異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ2）m−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｒ10）、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−であり、ここで
ｎ及びｍは互いに独立して、同一か又は異なり、そして、そしてｍは整数１、２、３、４、５または６であり、そしてｎは整数０、１、２、３、４、５または６であり、そしてここで−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）n−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2もしくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換されるか、又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2もしくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換される）を形成し、
Ｒ10は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキルであり、
Ｖ1、Ｖ2及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは非置換であるかまたはＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される）、又は
ｃ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８もしくはラジカル−Ｇ−Ｍで置換される）であり、
Ｍは、ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは非置換であるかまたはＲ８で１回もしくは２回置換される）、又は
ｃ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される）であり、
Ｒ８は、１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＳＯ2−ＮＨ2、
６）−ＯＨ、
７）−ＮＨ2、
８）−Ｏ−ＣＦ3、
９）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは非置換であるかまたはハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで１回もしくは２回置換される）、
１０）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される）、
１１）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される）、
１２）−ＳＯ2−ＣＨ3又は
１３）−ＳＯ2−ＣＦ3であり、
Ｇは、共有結合、−（ＣＨ2）o−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、
−（ＣＨ2）o−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）p−、
−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）0−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、
−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−Ｓ−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｒ10）、−（ＣＨ2）o−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、
−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン−又は−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−であり、ここで
ｏ及びｐは同一かまたは異なり、そして互いに独立して整数０、１、２、３、４、５または６であり、そしてここで−（ＣＨ2）o−又は−（ＣＨ2）p−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるかまたはハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換されるか、又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換される）を形成し、そしてＲ10は上記定義のとおりであり、そして
Ｑは、共有結合、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
ラジカルＶ1、Ｖ2又はＲ５の少なくとも１つが−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここでアリール又は複素環は非置換であるかまたはＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される）である。
【請求項２】
式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一かまたは異なり、そして互いに独立して水素原子
若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ2）m−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｒ10）、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−であり、ここで
ｎ及びｍは互いに独立して、同一かまたは異なり、そしてｍは整数１、２、３、４、５又は６であり、そしてｎは整数０、１、２、３、４、５又は６であり、そしてここで−（ＣＨ2）m−又は−（ＣＨ2）n−により形成されるアルキレンラジカルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換されるか、又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換される）を形成し、
Ｒ10は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキルであり、
Ｖ1、Ｖ2及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル又はフルオレニルの組からのラジカルであり、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される）、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は、アクリジニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾジアジン、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフラン、ジチアジニル、ジチアゾリル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−イソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロ−アゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの組からのラジカルであり、ここで複素環は非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回、２回若しくは３回置換される）であり、
Ｍはａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは上記定義のとおりであり、そして非置換であるか又はＲ８で１回若しくは２回置換される）、又は
ｃ）単環式又は二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は、上記定義のとおりであり、そしてここで複素環は非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される）であり、
Ｒ８は１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＳＯ2−ＮＨ2、
６）−ＯＨ、
７）−ＮＨ2、
８）−Ｏ−ＣＦ3、
９）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールは非置換であるか又はハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで１回若しくは２回置換される）、
１０）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又はハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される）、
１１）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここでアルキル非置換であるか又はハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される）、
１２）−ＳＯ2−ＣＨ3又は
１３）−ＳＯ2−ＣＦ3であり、
Ｇは、共有結合、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン、−（ＣＨ2）o−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）0−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）0−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−Ｓ−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）p−、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｒ10）、−（ＣＨ2）o−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）p−、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン−、又は−（ＣＨ2）o−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）p−であり、ここで
ｏ及びｐは同一か又は異なり、そして互いに独立して整数０、１、２、３、４、５又は６であり、そしてここで−（ＣＨ2）o−又は−（ＣＨ2）p−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換され、又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換される）であり、そしてＲ10は上記定義のとおりであり、そして
Ｑは、共有結合、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
ラジカルＶ1、Ｖ2又はＲ５の少なくとも１つが−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここでアリール又は複素環は、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される）である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一か若しくは異なり、そして互いに独立して水素原子若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ2）m−又は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−であり、ここで
ｍは整数１であり、そしてここで−（ＣＨ2）m−により形成されるアルキレンラジカルは非置換であるか又は−ＯＨで１回置換され、
Ｖ2は水素原子であり、
Ｖ1及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールはフェニルであり、そして非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される）、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は、ベンゾジオキソール、キノリニル又はピリジルの組からのラジカルであり、ここで複素環は非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回、２回若しくは３回置換される）であり、
Ｍはａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここでアリールはフェニルであり、そして非置換であるか又はＲ８で１回若しくは２回置換される）、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は上記定義のとおりであり、そしてここで複素環は非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される）であり、
Ｒ８はハロゲン、−ＯＨ又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｇは共有結合、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−又は−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン−であり、そして
Ｑは共有結合又は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンであり、
ラジカルＶ1又はＲ５の少なくとも１つは−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここでアリール又は複素環は、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される）である、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物：
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−オキソ−３−（４−フェノキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル］−ブチルアミド、
２−［３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−（３−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミド  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミド  ＴＦＡ、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミド  ＴＦＡ、
２−［３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンジル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミド  ＴＦＡ、
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
２−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド又は
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソ−［１，３］ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
ａ）式ＩＩ
【化２】
2008523123.tif 000028
の化合物を、化合物Ｘ−Ｑ−Ｒ５（ここでＱ及びＲ５は式Ｉの化合物において定義されたとおりであり、そしてＸはハロゲンである）を用いて
式ＩＩＩ
【化３】
2008523123.tif 000029
の化合物へと変換し、そして式ＩＶ
【化４】
2008523123.tif 000030
（ここでＲ１及びＲ２は式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｘはハロゲンであり、そしてＲはカルボキシル保護基である）の化合物を用いて、
式Ｖ
【化５】
2008523123.tif 000031
の化合物へと変換し、続いて式Ｖの化合物を式Ｉのヒドロキサム酸（ここでＹはＮＨ−ＯＨである）へと変換すること、又は
ｂ）式ＶＩ
【化６】
2008523123.tif 000032
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＶ１は式Ｉにおいて定義されたとおりであり、そしてＲはカルボキシ保護基である）の化合物を、
化合物ＮＨ2−Ｑ−Ｒ５（ここでＱ及びＲ５は式Ｉの化合物において定義されたとおりである）を用いて、式ＶＩＩ
【化７】
2008523123.tif 000033
の化合物へと変換し、続いてＣＯＣｌ2を用いて式ＶＩＩＩ
【化８】
2008523123.tif 000034
の化合物へと変換し、続いて式ＶＩＩＩの化合物を式Ｉのヒドロキサム酸（ここでＹはＮＨ−ＯＨである）へと変換すること、又は
ｃ）方法ａ）又はｂ）により製造され、そしてその化学構造のために鏡像異性体形態で存在する式Ｉの化合物を、鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー又はアミノ酸のようなキラルな鏡像異性的に純粋な化合物を使用した誘導体化、それにより得られたジアステレオマーを分離すること、及びキラル補助基を除去することにより、純粋な鏡像異性体に分画すること、又は
ｄ）方法ａ）、ｂ）、若しくはｃ）により製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離すること、又は酸性若しくは塩基性の基が存在する場合に、生理学的に許容される塩に変換することのいずれか、
を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法。
【請求項６】
薬学的に適切で生理学的に許容される担体、添加剤及び／又は他の活性物質並びに賦形剤と共に、有効含有量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の少なくとも１つを有する、医薬。
【請求項７】
その障害の進行にアグリカナーゼ又はＴＮＦ−α変換酵素のようなメタロプロテイナーゼの増強された活性が関与する全ての障害の選択的予防及び治療のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用であって、障害が、変形性関節症、例えば骨関節症、脊椎症、関節外傷若しくは半月板損傷若しくは膝蓋骨損傷若しくは靭帯断裂後の長期の関節固定後の軟骨融解であるか、又は結合組織障害、例えば膠原病、歯周病若しくは創傷治癒障害であるか、又は運動系の慢性障害、例えば炎症性、免疫学的若しくは代謝関連の急性及び慢性の関節炎、関節症若しくは筋肉痛であるか、又は骨代謝の障害であるか、又は潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症、狭窄、癌、腫瘍転移、悪液質、食欲不振若しくは敗血症性ショックである、上記使用。
【国際調査報告】
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