(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2008517987.tif 000025［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ａ、Ａｒ、Ｙ及びＺはここで定義される］の四環式インドール化合物及び医薬的に許容されるこの塩、これらを含有する医薬組成物、及びＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のためのこれらの使用に関する。
2008517987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008517987.tif 000018
［式中、
Ａは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換された、Ｃ３−８シクロアルキルであり；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラゾリル及びイミダゾリルのような、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により含む、少なくとも１個の芳香環を含む部分であり及び５、６、９又は１０個の環原子を有し、前記環は場合により基Ｑ１及びＱ２によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０―３アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆまたはＯ（ＣＨ２）０−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄであり；
Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基を場合により含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒｅ及びＲｆは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択されるか；
又はＲｅ及びＲｆは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成するように、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されており；
及び前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか；
又はＱ１及びＱ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の原子の環を形成するように連結されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２の一方は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＣＯ２ＲｃまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３アリールであり；
及びＲ１及びＲ２の他方は水素であり；
Ｒａ及びＲｂは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基を場合により含んでいてもよい、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−であり；
Ｚは、結合又はＮＲ１０であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１５及びＲ１５ａは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ及びＳ（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１又は２個の基によって場合により置換された、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールから各々独立して選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、場合によりＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３ＯＨまたは（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシで置換された、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１８Ｒ１９または（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルから独立して選択されるか；
又はＲ１６及びＲ１７は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル及びＮ（ＣＨ２）０−３Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１又は２個の基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、Ｃ１−６アルキル及びヘテロアリールから独立して選択されるか；  
又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される１又は２個の基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成する］
の化合物及び医薬的に許容されるこの塩、但し、式（Ｉ）の化合物は：
メチル１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート、又は
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2008517987.tif 000019
［式中、
Ａｒは、Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により含む５員又は６員芳香環であり；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ又は−ＣＲ１４ａＲ１５ａであり；
Ｚは、結合又はＮＲ１０であり；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から各々独立して選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択されるか；
又はＲ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、Ｏ又はＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、Ｏ又はＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成する］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるこの塩、但し、式（Ｉａ）の化合物は：
メチル１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
ではないことを条件とする。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2008517987.tif 000020
［式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又は（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ３−８シクロアルキルから独立して選択されるか；
又はＲ１４ａとＲ１５ａは一緒になってオキソ基を形成する］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるこの塩、但し、式（Ｉｂ）の化合物は、
３−クロロ−１４−シクロヘキシル−５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【請求項４】
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−６アルキル又は（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６及びＲ１７が請求項３で定義したとおりである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１４ａ及びＲ１５ａが水素又はＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１４ａとＲ１５ａが一緒になってオキソ基を形成する、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2008517987.tif 000021
［式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ１４及びＲ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又は（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択され；及び
Ｒ１６及びＲ１７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるこの塩。
【請求項７】
Ｒ１０が水素又はＣ１−６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１４及びＲ１５が、水素、Ｃ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択され、Ｒ１６及びＲ１７が、水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択される、請求項６又は請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉｄ）：
【化５】
2008517987.tif 000022
［式中、
Ａｒは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により含み、場合によりＱ１基によって置換されている、５員又は６員芳香環であり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ及びＱ１は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるこの塩、但し、式（Ｉｄ）の化合物は、
メチル１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート、又は
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【請求項１０】
Ａｒが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシによって置換されている、５員又は６員芳香環である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａが、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６及び（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択され、Ｒ１６及びＲ１７が請求項９で定義したとおりである、請求項９又は請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
実施例及び表の中で名前を挙げるもの及びこれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
治療における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるこの塩。
【請求項１４】
ヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるこの塩の使用。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるこの塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１６】
抗ウイルス薬のようなウイルス感染の治療のための１又はそれ以上の他の作用物質、もしくはα−、β−又はγ−インターフェロンのような免疫調節剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５又は請求項１６に記載の医薬組成物、もしくは請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるこの塩の治療的又は予防的有効量を、Ｃ型肝炎に罹患しているヒト又は動物被験者に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる疾病を治療する又は予防する方法。
【請求項１８】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又は医薬的に許容されるこの塩を、１又はそれ以上の医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体及び／又は１又はそれ以上の他の治療的又は予防的活性物質と混合することを含む、医薬組成物の調製の方法。
【請求項１９】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化６】
2008517987.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＡｒは請求項１で定義したとおりであり、Ｘ’は、環化反応中又は反応後に−ＣＲ１４Ｒ１５−に変換され、Ｗ’は、−ＣＨ２−であるか又は環化反応中又は反応後に−ＣＨ２−に変換され、Ｙ’は、環化反応中又は反応後にＹに変換され、及びＺ’は、Ｚであるか又は環化反応中又は反応後にＺに変換される］
の化合物の分子内閉環；又は
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化７】
2008517987.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｙ及びＺは請求項１で定義したとおりであり、Ｘ’は、−ＣＲ１４Ｒ１５−であるか又は環化反応中又は反応後に−ＣＲ１４Ｒ１５−に変換され、及びＷ’は、環化反応中又は反応後に−ＣＨ２−に変換される］
の化合物の分子内閉環
のいずれかを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、四環式インドール化合物、これらを含有する医薬組成物、Ｃ型肝炎感染の予防及び治療におけるこれらの使用及びこのような化合物及び組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）はウイルス感染の原因である。ＨＣＶ感染のための適切な治療はまだ存在しないが、哺乳動物、特にヒトにおけるこのＲＮＡポリメラーゼの阻害は有益であると考えられる。
【０００３】
国際公開公報第ＷＯ９３／００３３４号（Ｆｉｄｉａ−Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、以下のインドール誘導体：
【０００４】
【化８】
2008517987.tif 000003
［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎはこの中で定義されている］を、精神・神経障害を治療するための組成物及び方法において有用であると開示している。しかし、この資料は、ウイルス感染を治療する又は予防する上での四環式インドール誘導体の使用を開示していない。
【０００５】
国際公開公報第ＷＯ２００５／０８０３９９号（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ．）は、以下の縮合複素四環式化合物：
【０００６】
【化９】
2008517987.tif 000004
［式中、Ａ、Ｘ、Ｃｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びａはこの中で定義されている］、及びＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としてのこれらの使用を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１０】
2008517987.tif 000005
［式中、
Ａは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換された、Ｃ３−８シクロアルキルであり；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラゾリル及びイミダゾリルのような、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により含む、少なくとも１個の芳香環を含む部分であり、及び５、６、９又は１０個の環原子を有し、前記環は場合により基Ｑ１及びＱ２によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０―３アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆまたはＯ（ＣＨ２）０−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄであり；
Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基を場合により含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒｅ及びＲｆは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択されるか；
又はＲｅ及びＲｆは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成するように、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されており；
及び前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか；
又はＱ１及びＱ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の原子の環を形成するように連結されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２の一方は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＣＯ２ＲｃまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３アリールであり；
及びＲ１及びＲ２の他方は水素であり；
Ｒａ及びＲｂは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基を場合により含んでいてもよい、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−であり；
Ｚは、結合又はＮＲ１０であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１５及びＲ１５ａは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ及びＳ（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１又は２個の基によって場合により置換された、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ；（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールから各々独立して選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、場合によりＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３ＯＨまたは（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシで置換された、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１８Ｒ１９または（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルから独立して選択されるか；
又はＲ１６及びＲ１７は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル及びＮ（ＣＨ２）０−３Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１又は２個の基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、Ｃ１−６アルキル及びヘテロアリールから独立して選択されるか；  
又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される１又は２個の基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成する］
の化合物、及び医薬的に許容されるこの塩を提供し、但し、式（Ｉ）の化合物は、
メチル１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート、又は
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【０００９】
本発明の化合物のもう１つの好ましい群は、式（Ｉａ）：
【００１０】
【化１１】
2008517987.tif 000006
［式中、
Ａｒは、Ｎ，Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により含む５員又は６員芳香環であり；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ又は−ＣＲ１４ａＲ１５ａであり；
Ｚは、結合又はＮＲ１０であり；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から各々独立して選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択されるか；
又はＲ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、Ｏ又はＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、Ｏ又はＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を場合により含んでいてもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成する］
の化合物及び医薬的に許容されるこの塩であり、但し、式（Ｉａ）の化合物は：
メチル１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
ではないことを条件とする。
【００１１】
１つの実施形態では、Ａｒは、場合によりＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香環である。好ましくは、Ａｒは、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香環である。より好ましくは、Ａｒは、フェニル、ピリジニル、フリル又はチエニルである。最も好ましくは、Ａｒはフェニル又はチエニルである。
【００１２】
ＺがＮＲ１０であるとき、好ましくは、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、式中、Ｒ１６及びＲ１７は式（Ｉａ）に関して定義したとおりである。より好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル又は（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、式中、Ｒ１６及びＲ１７は水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル又は（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、式中、Ｒ１６及びＲ１７は水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択される。適切なＲ１０基の例は、メチル及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２を含む。
【００１３】
もう１つの実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から各々独立して選択され、式中、Ｒ１６及びＲ１７は式（Ｉａ）に関して定義したとおりである。好ましくは、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは、水素及び（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から各々独立して選択され、式中、Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−４アルキル及び（ＣＨ２）１−３ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、式中、Ｒ１８及びＲ１９は式（Ｉａ）に関して定義したとおりである。より好ましくは、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは、水素及びＮＲ１６Ｒ１７から各々独立して選択され、式中、Ｒ１６及びＲ１７は、水素、メチル及び（ＣＨ２）１−３ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、式中、Ｒ１８及びＲ１９は水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択される。適切なＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａ基の例は、水素、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２及びＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００１４】
もう１つの実施形態では、Ｙは−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−である。好ましくは、Ｙは−ＣＨＲ１４ａである。
【００１５】
本発明の化合物のもう１つの好ましい群は、式（Ｉｂ）：
【００１６】
【化１２】
2008517987.tif 000007
【００１７】
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又は（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ３−８シクロアルキルから独立して選択されるか；
又はＲ１４ａとＲ１５ａは一緒になってオキソ基を形成する］
及び医薬的に許容されるこの塩であり、但し、式（Ｉｂ）の化合物は：
３−クロロ−１４−シクロヘキシル−５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【００１８】
１つの実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル又は（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、式中、Ｒ１６及びＲ１７は式（Ｉｂ）に関して定義したとおりである。好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル又は（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、式中、Ｒ１６及びＲ１７は水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル又は（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。適切なＲ１０基の例は、メチル及び（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２を含む。
【００１９】
もう１つの実施形態では、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは、水素又はＣ１−６アルキルから独立して選択さるか、又はＲ１４ａとＲ１５ａは一緒になってオキソ基を形成する。好ましくは、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは、水素又はＣ１−４アルキルから独立して選択さるか、又はＲ１４ａとＲ１５ａはひとまとまりとしてオキソ基を形成する。より好ましくは、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａはどちらも水素であるか、又はＲ１４ａとＲ１５ａはひとまとまりとしてオキソ基を形成する。
【００２０】
本発明の化合物のもう１つの好ましい群は、式（Ｉｃ）：
【００２１】
【化１３】
2008517987.tif 000008
［式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ１４及びＲ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又は（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択され；及び
Ｒ１６及びＲ１７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される］
及び医薬的に許容されるこの塩である。
【００２２】
１つの実施形態では、Ｒ１０は水素又はＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ１０は水素又はＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０はメチルである。
【００２３】
もう１つの実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択され、式中、Ｒ１６及びＲ１７は、水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択される。好ましくは、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、Ｃ１−４アルキル又はＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択され、式中、Ｒ１６及びＲ１７は、水素及びメチルから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はＮ（ＣＨ３）２である。
【００２４】
本発明の化合物のもう１つの好ましい群は、式（Ｉｄ）：
【００２５】
【化１４】
2008517987.tif 000009
［式中、
Ａｒは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により含み、場合によりＱ１基によって置換されている、５員又は６員芳香環であり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ及びＱ１は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
及び医薬的に許容されるこの塩であり、但し、式（Ｉｄ）の化合物は、
メチル１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート、又は
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【００２６】
１つの実施形態では、Ａｒは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシによって置換されている、５員又は６員芳香環である。好ましくは、Ａｒは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個のヘテロ原子を場合により含み、場合によりハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシによって置換されている、５員又は６員芳香環である。より好ましくは、Ａｒは、場合により１個の原子を含み、場合によりＣ１−４アルコキシによって置換されている、５員又は６員芳香環である。より好ましくは、Ａｒは、場合によりメトキシによって置換された、フェニル又はチエニルである。
【００２７】
もう１つの実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６及び（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択され、式中、Ｒ１６及びＲ１７は式（Ｉｄ）に関して定義したとおりである。好ましくは、Ｒ１４及びＲ１４ａの一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６または（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、式中、Ｒ１６及びＲ１７は式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、及びＲ１４及びＲ１４ａの他方は水素である。より好ましくは、Ｒ１４及びＲ１４ａの一方は、（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６又は（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、式中、Ｒ１６及びＲ１７は式（Ｉｄ）に関して定義したとおりであり、及びＲ１４及びＲ１４ａの他方は水素である。最も好ましくは、Ｒ１４及びＲ１４ａの一方は、ＯＲ１６又はＮＲ１６Ｒ１７であり、式中、Ｒ１６及びＲ１７は式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、及びＲ１４及びＲ１４ａの他方は水素である。
【００２８】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａのいずれか１個又はそれ以上が、（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６又は（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７であるとき、好ましくは、Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１８Ｒ１９または（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルから独立して選択され、式中、Ｒ１８及びＲ１９は式（Ｉ）に関して定義したとおりである。より好ましくは、Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）１−３ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、式中、Ｒ１８及びＲ１９は式（Ｉ）に関して定義したとおりである。最も好ましくは、Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−４アルキル及び（ＣＨ２）１−３ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、式中、Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と共に、場合により１個以上のＯ又はＳ原子及び／又はＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を含んでいてもよい、５又は６個の環原子の複素脂肪環を形成する。特に、Ｒ１６及びＲ１７は、水素、メチル及び（ＣＨ２）２ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、式中、Ｒ１８及びＲ１９は、メチル及びエチルから独立して選択されるか、又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と共にピロリジニル環を形成する。適切なＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａ基の例は、水素、
【００２９】
【化１５】
2008517987.tif 000010
を含む。好ましくは、Ｒ１５及びＲ１５ａは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１５及びＲ１５ａは、水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ１５及びＲ１５ａは、水素、メチル及びエチルから独立して選択される。特に、Ｒ１５及びＲ１５ａはどちらも水素である。
【００３０】
式（Ｉ）内又は何らかの置換基内で何らかの可変要素が２回以上発生するとき、各々の発生に関するこの可変要素の定義は、他の全ての発生時におけるこの可変要素の定義とは無関係である。
【００３１】
ここで使用する、基として又は基の一部としての「アルキル」又は「アルコキシ」という用語は、この基が直鎖又は分枝であることを意味する。適切なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。適切なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを含む。
【００３２】
ここで言及するシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表わし得る。適切なシクロアルキルアルキル基は、例えばシクロプロピルメチルであり得る。
【００３３】
ここで使用する、基として又は基の一部としての「アルケニル」という用語は、この基が直鎖又は分枝であることを意味する。適切なアルケニル基の例は、ビニル及びアリルを含む。
【００３４】
ここで使用する、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００３５】
ここで使用する、基として又は基の一部としての「アリール」という用語は、炭素環式芳香環を意味する。適切なアリール基の例は、フェニル及びナフチルを含む。
【００３６】
ここで使用する、基として又は基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員の複素芳香環系を意味する。このような基の特定例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル及びキノリニルを含む。
【００３７】
ここで使用するとき、基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を含んでいてもよい、４から７個の原子の複素脂肪環を意味する。
【００３８】
化合物又は基を「場合により置換された」と表わす場合は、１個又はそれ以上の置換基が存在し得る。選択的置換基は、直接に又は以下を例とする結合基を通して、様々な方法でこれらが置換する化合物又は基に結合し得る：アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素及びウレタン。適宜に、選択的置換基はそれ自体もう１つ別の置換基によって置換されていてもよく、後者は、直接に又は上記で例示したような結合基を通して前者に結合する。
【００３９】
本発明の範囲内の特定化合物は、以下の実施例及び表の中で名前を挙げるもの及びこれらの医薬的に許容される塩を含む。
【００４０】
薬剤における使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の医薬的に許容される塩である。しかしながら、他の塩は、本発明に従った化合物又はこれらの非毒性の医薬的に許容される塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩は、例えば本発明に従った化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、リン酸又は硫酸のような医薬的に許容される塩の溶液と混合することによって形成され得る、酸付加塩を含む。アミン基の塩はまた、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルアルキル部分のような適切な有機基を担持する、第四級アンモニウム塩を含み得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、この適切な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のような金属塩を含み得る。
【００４１】
塩は、従来の手段によって、例えば、この塩が不溶性である溶媒又は媒質中で、もしくは真空中で又は凍結乾燥によって除去される水のような溶媒中で、遊離塩基形態の生成物を１又はそれ以上の当量の適切な酸と反応させることによって、又は既存の塩の陰イオンを適切なイオン交換樹脂上のもう１つ別の陰イオンに交換することによって形成され得る。
【００４２】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをこの範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで式（Ｉ）の必要な化合物に容易に変換し得る、式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣例的な手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に述べられている。
【００４３】
プロドラッグは、活性薬剤を放出するために体内での変換を必要とし、親薬剤分子に比べて改善された送達特性を有する、生物活性物質（「親薬剤」又は「親分子」）の薬理的に不活性な誘導体であり得る。インビボでの変換は、例えばカルボン酸、リン酸又は硫酸エステルの化学的又は酵素的加水分解、もしくは感受性官能基の還元又は酸化のような、何らかの代謝工程の結果としてであり得る。
【００４４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びこの塩の溶媒和物、例えば水和物をこの範囲内に含む。
【００４５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドをこの範囲内に含む。
【００４６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の何らかの鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体及び互変異性体をこの範囲内に含む。全てのこのような異性体及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは了解されるべきである。
【００４７】
本発明はさらに、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるこの塩を提供する。
【００４８】
もう１つの態様では、本発明は、ヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のための薬剤の製造のための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるこの塩の使用を提供する。
【００４９】
本発明のさらなる態様は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるこの塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。前記組成物は、意図される投与方法に依存して、何らかの適切な形態であり得る。例えば経口投与のための錠剤、カプセル又は液体、もしくは非経口的投与のための溶液又は懸濁液の形態であり得る。
【００５０】
医薬組成物はまた、場合により、抗ウイルス薬のようなウイルス感染の治療のための１又はそれ以上の他の作用物質、もしくはα−、β−又はγ−インターフェロンのような免疫調節剤を含む。
【００５１】
さらなる態様では、本発明は、上述した医薬組成物又は上記で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるこの塩の治療的又は予防的有効量を、Ｃ型肝炎に罹患しているヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）被験者に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる疾病を治療する又は予防する方法を提供する。「有効量」は、被験者への利益を生じさせる又は少なくとも被験者の状態の変化を生じさせるのに十分な量を意味する。
【００５２】
化合物を投与する用量割合（ｄｏｓａｇｅ  ｒａｔｅ）は、用いる特定化合物の活性、この化合物の代謝安定性及び作用期間の長さ、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与方式及び投与時間、排出速度、薬剤の組合せ、特定状態の重症度及び治療を受ける宿主を含む、様々な因子に依存する。適切な用量レベルは、２から５回又はそれ以上の経口投与で、約０．０２から５又は１０ｇ／日であり得る。例えば１日１から３回、化合物１０から５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与が望ましいと考えられる。適切な数値は常套的試験によって選択可能である。化合物は、単独で投与し得るか、もしくは他の治療と組み合わせて同時に又は連続的に投与し得る。例えば当業者に公知の抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染症薬又はワクチンの有効量と組み合わせて投与し得る。化合物は、経口的、静脈内、経皮的及び皮下的を含む、何らかの適切な経路によって投与し得る。適切な部位に直接又はある種の細胞型のような特定部位を標的するように投与し得る。適切な標的方法は既に公知である。
【００５３】
本発明のさらなる態様は、上記で定義した少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるこの塩を、１又はそれ以上の医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と、及び／又は１又はそれ以上の他の治療的又は予防的に活性な物質と混合することを含む、医薬組成物の調製の方法を提供する。
【００５４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を提供する。
一般的工程（ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【００５５】
【化１６】
2008517987.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＡｒは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｘ’は、環化反応中又は反応後に−ＣＲ１４Ｒ１５−に変換され、Ｗ’は、−ＣＨ２−であるか又は環化反応中又は反応後に−ＣＨ２−に変換され、Ｙ’は、環化反応中又は反応後にＹに変換され、及びＺ’は、Ｚであるか又は環化反応中又は反応後にＺに変換される］
の化合物の分子内閉環によって調製され得る。Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、付属のスキーム及び実施例で述べる方法又は当業者に公知の方法を用いて、閉環中又は閉環後にそれぞれ−ＣＨ２−、Ｘ、Ｙ及びＺに変換することができる、−ＣＨ２−、Ｘ、Ｙ及びＺ基の適切な活性化前駆体であり得る。例えばＺが結合するとき、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、閉環メタセシス反応を得るためにオレフィンであるかオレフィンに変換され得る適切な前駆体である。もしくは、ＺがＮＲ１０であるとき、Ｘ’は、ＣＨ２−ハロゲン、ＣＨ２−エステル、ＣＨ２−アルデヒド、エポキシド又はアジリジン基であり得る。
【００５６】
一般的工程（ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００５７】
【化１７】
2008517987.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｘ’は、−ＣＲ１４Ｒ１５−であるか又は環化反応中又は反応後に−ＣＲ１４Ｒ１５−に変換され、及びＷ’は、環化反応中又は反応後に−ＣＨ２−に変換される］
の化合物の分子内閉環によって調製され得る。Ｗ’及びＸ’は、付属のスキーム及び実施例で述べる方法又は当業者に公知の方法を用いて閉環中又は閉環後にそれぞれ−ＣＨ２−及び−ＣＲ１４Ｒ１５−に変換することができる−ＣＨ２−及び−ＣＲ１４Ｒ１５−基の適切な活性化前駆体であり得る。例えばＷ’はＣＨ２−ハロゲンであり得るか又はＷ’とＸ’はひとまとまりとしてエポキシド又はアジリジン基であり得る。Ｗ’がＣＨ２−ＢｒのようなＣＨ２−ハロゲンであるとき、反応は、ＤＭＦのような適切な溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で好都合に実施される。Ｗ’とＸ’がエポキシド基であるとき、反応は、ＤＭＦのような適切な溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で好都合に実施される。
【００５８】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、当技術分野で公知であるかもしくは、例えば付属のスキーム及び実施例で述べる方法を用いて当業者に周知の慣例的方法によって又は容易に明白な選択的手順によって調製し得る。
【００５９】
適切な手順のさらなる詳細は付属のスキーム及び実施例において述べる。例えば式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で周知の合成方法を用いて式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
【００６０】
一般的合成スキーム
一般に、式（Ｉ）の化合物を得るために５つの合成スキームを使用し得る。
【００６１】
【化１８】
2008517987.tif 000013
【００６２】
２−ブロモインドール中間体（国際公開公報第ＷＯ２００４／０８７７１４号に述べられているように調製した）を、テザーのエレメント−ＣＨ２−／Ｘのいずれか又は両方に前駆体官能基Ｗ’／Ｘ’を導入するためにインドール窒素上で官能基化した。次にＰｄを介したクロスカップリング法（例えば鈴木、スティル法等）により、前駆体官能基Ｚ’／Ｙ’を担持するＣ２芳香環をテザーのエレメントＺ／Ｙのいずれか又は両方に導入した。官能基操作とこれに続く閉環により、四環系を得た。続いて、エステルの脱保護により、インドール窒素に結合したＣ２芳香環を有する、標的インドールカルボン酸を得た。
【００６３】
【化１９】
2008517987.tif 000014
【００６４】
Ｃ２芳香環を、最初に、Ｐｄを介したクロスカップリング法（鈴木、スティル法等）によって導入した。次に、テザーを構築し、最終的に環を閉じるインドール窒素上で環化した。この後、エステルの脱保護により、インドール窒素に結合したＣ２芳香環を有する、標的インドールカルボン酸を得た。
【００６５】
【化２０】
2008517987.tif 000015
【００６６】
方法Ａ及びＢから生じる縮合四環式中間体に、テザー内の官能基の操作を実施した後、エステルの脱保護によって標的Ｃ２結合インドールカルボン酸を得た。
【００６７】
【化２１】
2008517987.tif 000016
【００６８】
方法Ａ−Ｃから生じるＣ２結合インドールカルボン酸を、カルボン酸官能基の操作を通してさらに誘導体化して、カルボン酸置換又はカルボキサミドを担持する化合物を得た。
【００６９】
上記の合成連続工程のいずれかの間に、関与する分子のいずれか上の感受性又は反応性基を保護することが必要である及び／又は望ましい場合があり得る。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９に述べられているような、慣例的保護基によって達成し得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を用いて好都合なこの後の工程で除去し得る。
【００７０】
以下の実施例は本発明を説明するものである。
【００７１】
本発明の化合物を、酵素阻害アッセイ（実施例ｉ）及び細胞ベースのサブゲノム複製アッセイ（実施例ｉｉ）においてＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性に関して試験した。化合物は、酵素アッセイでは５μＭ以下のＩＣ５０を有し、いくつかの実施例は、細胞ベースのアッセイにおいて２μＭ以下のＥＣ５０を有する。
【００７２】
実施例中の化合物の名称は、ＡＣＤＬａｂｓ（バージョン６．０）からのソフトウエアを用いて作成した。
【００７３】
ｉ）インビトロでのＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
ＷＯ９６／３７６１９は、前記酵素をコードする組換えバキュロウイルスに感染させた昆虫細胞からの組換えＨＣＶ  ＲｄＲｐの生産を述べている。精製酵素は、インビトロでＲＮＡを鋳型として用いるＲＮＡポリメラーゼ活性を有することを示した。この参考文献は、ポリ（Ａ）及びオリゴ（Ｕ）をプライマーとして又はヘテロポリマー鋳型として用いる重合アッセイを述べている。トリチウム化ＵＴＰ又はＮＴＰの取込みは、酸不溶性放射能を測定することによって定量される。このアッセイを、ＨＣＶ  ＲｄＲｐの阻害剤として上述した様々な化合物をスクリーニングするために使用した。
【００７４】
放射性ＵＭＰの取込みを以下のように測定した。２０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％Ｎ−オクチルグルコシド、１μＣｉ［Ｈ３］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭ  ＵＴＰ及び１０μｇ／ｍｌポリ（Ａ）、又は５μＭ  ＮＴＰ及び５μｇ／ｍｌへテロポリマー鋳型を含む緩衝液中で標準反応（５０μｌ）を実施した。オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍｌ、Ｇｅｎｓｅｔ）を、ポリ（Ａ）鋳型に作用する、アッセイにおけるプライマーとして添加した。最終的なＮＳ５Ｂ酵素濃度は５ｎＭであった。構築の順序は次の通りであった：１）化合物、２）酵素、３）鋳型／プライマー、４）ＮＴＰ。２２℃で１時間のインキュベーション後、２０％ＴＣＡ  ５０μｌを添加し、試料をＤＲ８１フィルターに適用することによって反応を停止させた。フィルターを、１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４を含む５％ＴＣＡ、ｐＨ７．０で十分に洗い、水、次いでエタノールで洗浄して、空気乾燥し、フィルター結合放射能をシンチレーション計数器で測定した。上述した各々の化合物の様々な濃度の存在下でこの反応を実施し、式：
％残留活性＝１００／（１＋［Ｉ］ＩＣ５０）ｓ
［式中、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、及び「ｓ」は阻害曲線の勾配である］
を利用することによってＩＣ５０値を決定することができた。
【００７５】
ｉｉ）細胞ベースのＨＣＶ複製アッセイ
サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に維持する細胞クローンを、Ｌｏｈｍａｎｎら（１９９９）によって述べられたＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔ（ＥＭＢＬ−Ｇｅｎｂａｎｋ番号ＡＪ２４２６５２）に同一なＲＮＡレプリコンでＨｕｈ−７細胞をトランスフェクトし、次に硫酸ネオマイシン（Ｇ４１８）で選択することによって得た。抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４を用いて９６穴マイクロタイタープレート（ＣｅＩｌ−ＥＬＩＳＡ）で増殖させた細胞に関して直接実施するＥＬＩＳＡアッセイにより、ＮＳ３タンパク質の発現を測定することによってウイルス複製を観測した（国際公開公報第ＷＯ０２／５９３２１号に述べられているように）。細胞を、最終容量０．１ｍｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中、１０４細胞／穴の密度で９６穴プレートに接種した。接種の２時間後、３ｘ濃度の阻害剤を含むＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ  ５０μｌを添加し、細胞を９６時間インキュベートして、この後氷冷イソプロパノールで１０分間固定した。各々の条件を２回ずつ試験し、平均吸光度値を算定のために使用した。細胞をＰＢＳで２回洗い、ＰＢＳ＋０．１％トリトンＸ１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）中５％脱脂粉乳でブロックして、この後乳／ＰＢＳＴＳに希釈した１０Ｅ５／２４ｍａｂと共に４℃でｏ／ｎインキュベートした。ＰＢＳＴＳで５回洗った後、乳／ＰＢＳＴＳに希釈した、アルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ）に複合したＦｃ特異的抗マウスＩｇＧと共に細胞を室温で３時間インキュベートした。再び上記のように洗浄した後、反応物をｐ−ニトロフェニルリン酸ニナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）で展開し、間隔をおいて４０５／６２０ｎｍでの吸光度を読み取った。算定のために、我々は、阻害剤なしでインキュベートした試料が１−１．５の間の吸光度値を有する場合のデータセットを使用した。ＮＳ３の発現を５０％低下させる阻害剤濃度（ＩＣ５０）を、ヒル方程式：
分画阻害＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
［式中、
−Ａｉ＝指示されている阻害剤濃度を添加したＨＢＩ１０細胞の吸光度値
−Ａ０＝阻害剤なしでインキュベートしたＨＢＩ１０細胞の吸光度値
−ｂ＝同じマイクロタイタープレートに同じ密度でプレートし、阻害剤なしでインキュベートしたＨｕｈ−７細胞の吸光度値
−ｎ＝ヒル係数］
にデータを適合させることによって算定した。
【００７６】
ｉｉｉ）一般的手順
全ての溶媒は、市販のソース（Ｆｌｕｋａ，ｐｕｒｉｓｓ．）から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。常套的な脱保護及びカップリング工程を除き、反応は、炉で乾燥した（１１０℃）ガラス器具において窒素雰囲気下で実施した。有機抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で操作する回転蒸発器で濃縮した（乾燥剤のろ過後）。フラッシュクロマトグラフィーは、公開されている手順（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、２９２３）に従ってシリカゲル上で又は前充填カラムを用いる市販のフラッシュクロマトグラフィー系で（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＪｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）実施した。
【００７７】
試薬は、通常は市販の供給者から直接入手した（及び供給された状態で使用した）が、社内コレクションからの限られた数の化合物も利用した。後者の場合、試薬は、学術文献に報告されているか又は当業者に公知の常套的合成工程を用いて容易にアクセスできる。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００−６００ＭＨｚの（報告）周波数で操作するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズの分光計で記録した。非交換プロトン（及び可視である場合は交換プロトン）に対応するシグナルについての化学シフト（δ）をテトラメチルシランに対して百万分の１（ｐｐｍ）で記録し、残留溶媒ピークを標準として用いて測定する。シグナルを次の順序で表にする：多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、広域、及びこれらの組合せ）；ヘルツ（Ｈｚ）でのカップリング定数；プロトンの数。質量スペクトル（ＭＳ）データは、負（ＥＳ−）又は陽（ＥＳ＋）イオン化モードで操作する、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ  １００又はＷａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱで得、結果は親イオンだけについての質量電荷比（ｍ／ｚ  ）として報告する。分取規模のＨＰＬＣ分離は、Ｗａｔｅｒｓ  ４８６吸収検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ４０００分離モジュール又はＧｉｌｓｏｎ分取システムで実施した。全ての場合に化合物は、１５−４０ｍＬ／分の流速を用いて、どちらも０．１％ＴＦＡを含む水とＭｅＣＮの直線勾配で溶出した。
【００７９】
以下の略語を実施例、スキーム及び表において使用する：Ａｃ：アセチル；Ａｒ：アリール；ｃａｔ．：触媒量；ジオキサン：１，４−ジオキサン；ｄｐｐｆ：（ｌ，１’−ビスジフェニルホスフィノ）フェロセン；１，２−ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＰ：デス−マーチンペルヨージナン；ＥＤＡＣ．ＨＣｌ：ｌ−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ｅｑ．：当量；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時；Ｅｔ３ＳｉＨ：トリエチルシラン；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＰＥ：石油エーテル；Ｐｈ：フェニル；ｑｕａｎｔ．：定量的；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ｓｅｃ：秒；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ｓ．ｓ．：飽和溶液；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル；ＴＭＳ：トリメチルシリル。
【００８０】
試薬：Ｚｈａｎ触媒Ｉ（［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イリデン］−［４−クロロ−１−イソプロポキシ−ベンジリジン］ルテニウム二塩化物：ＺａｎｎａｎＰｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．（ｗｗｗ．ｚａｎｎａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ）から市販されている）；メチル（アミノスルホニル）アセテートは、アミノスルホニル酢酸の関連エステルと同様の方法で調製した：例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８９、３０（２２）、２８６９；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ  １９７５、３、８０７。
【実施例１】
【００８１】
１３−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸及び１３−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸の調製
工程１：メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（ＷＯ２００４／０８７７１４に述べられているように調製した）及び（２−ビニルフェニル）ボロン酸（１．５当量）をジオキサンに溶解し（０．０７Ｍ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６当量）を添加した。アルゴンを通気することによって溶液を脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２当量）を添加して、反応混合物を１時間還流した；冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水及びブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。標題化合物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９：１）によって９１％収率で単離した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
工程２：メチル１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
無水ＤＭＦ中のメチル３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの０．３Ｍ溶液に、鉱物油中の６０％ＮａＨ（１．５当量）を０℃で添加し、１時間後に臭化アリル（１．５当量）を添加して、懸濁液を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して標題化合物を得た（粗生成物として１００％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
工程３：メチル１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
粗メチル１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートをＤＣＭに溶解し（０．０２Ｍ）、３５℃で１時間、Ｚｈａｎ触媒Ｉ（０．３当量）で処理した。ＮＥｔ３（７当量）を添加し、溶媒を真空中で除去した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９５：５）によって精製して、標題化合物を得た（８４％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
工程４：１３−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸及び１３−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１．６当量、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を、ＴＨＦ中のメチル１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートの０．２Ｍ溶液に添加し、混合物を室温で２時間攪拌した；ＮａＯＨの３Ｍ水溶液（３当量）及び３５％Ｈ２Ｏ２（３当量）を０℃で添加し、室温で一晩攪拌を続けた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水及びブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、メチル１３−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートとメチル１３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートの４：１混合物を得た。
【００８５】
前記粗生成物をトルエンに溶解し（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）、４０％ＮａＯＨ水溶液（１５当量）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．２５当量）を添加して、混合物を３０分間攪拌した；次に塩酸１−（２−クロロエチル）ピロリジン（３当量）を添加し、生じた混合物を７０℃で１日間加熱した；蒸発乾固して残留物を得、ＲＰ−ＨＰＬＣによって２つの位置異性体を単離した（総合全体収率３２％）。（条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０ミクロン、１９×１５０ｍｍ；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；３分間７５％Ａで無勾配、１２分間で２０％Ａへの直線勾配）。
１３−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（主要）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１６−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．５８−２．０６（１２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．７５（５Ｈ，ｍ），４．２３−４．７３（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．６４（５Ｈ，ｍ），７．８３−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），１２．３０（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１３−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（より少量）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３３０Ｋ）δ１．１６−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．６８−２．２６（１２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．４６−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６，１．１），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），８．１３−８．２２（１Ｈ，ｍ），１１．４４（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【００８６】
１３−シクロヘキシル−５−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸の調製
ＰＢｒ３（０．５当量）を、ＤＣＭ中の２つの位置異性体、メチル１３−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートとメチル１３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートの混合物（実施例１、工程４で述べたように調製した）の０．２Ｍ溶液に０℃で添加し、この混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、メチル５−ブロモ−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートとメチル６−ブロモ−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートの混合物を得、これをＭｅＣＮに溶解して、５５℃で３時間、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（８当量）で処理した；真空中で蒸発乾固して、粗メチル１３−シクロヘキシル−５−［メチル（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートを、未反応のメチル６−ブロモ−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートと共に得た。メチルエステルの前記混合物の加水分解を、６０℃でジオキサン（０．１Ｍ）中の１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（６当量）によって実施した；反応は２時間で完了し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製及び凍結乾燥（条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０ミクロン、１９×１５０ｍｍ；流速：２０ｍｌ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；３分間７５％Ａで無勾配、１２分間で２０％Ａへの直線勾配）後に標題化合物を４９％収率で得た。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１５−１．７８（６Ｈ，ｍ），１．８２−２．０９（５Ｈ，ｍ），２．１９−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７８（６Ｈ，ｓ），２．８０−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．４０（４Ｈ，ｍ），４．６０−４．６６（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２），７．４７−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），８．１４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【００８８】
１３−シクロヘキシル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸の調製
ＭｅＣＮ中の５−ブロモ−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（実施例２におけるように調製した）の０．０３Ｍ溶液を、５５℃で４時間、（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン（５当量）で処理した；真空中で蒸発乾固して、粗メチル１３−シクロヘキシル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートを得た。前記メチルエステルの加水分解を、６０℃でジオキサン（０．１Ｍ）中の１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（６当量）によって実施した；反応は２時間で完了し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製及び凍結乾燥（条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０ミクロン、１９×１５０ｍｍ；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；３分間７５％Ａで無勾配、１２分間で２０％Ａへの直線勾配）後に標題化合物を２４％収率で得た。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１５−１．７７（７Ｈ，ｍ），１．９０−２．１７（１０Ｈ，ｍ），２．７８−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５９（７Ｈ，ｍ），４．１１−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８１（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．６６（５Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），８．２０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【００９０】
１３−シクロヘキシル−５−［メチル（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸の調製
メチル１３−シクロヘキシル−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（実施例３におけるように調製した）をＤＣＭに溶解し、ＡｃＯＨでｐＨを６に調整した；３７％ＨＣＨＯ水溶液及び３０分後にＮａＣＮＢＨ３（３当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗って、乾燥し、蒸発させて、メチル１３−シクロヘキシル−５−［メチル（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートを得た。前記メチルエステルの加水分解を、６０℃でジオキサン（０．１Ｍ）中の１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（６当量）によって実施した；反応は２時間で完了し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製及び凍結乾燥（条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０ミクロン、１９×１５０ｍｍ；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；３分間７５％Ａで無勾配、１２分間で２０％Ａへの直線勾配）後に標題化合物を２９％収率で得た。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１６−１．７７（８Ｈ，ｍ），１．８０−２．１１（８Ｈ，ｍ），２．１９−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．８７（５Ｈ，ｍ），２．９８−３．４１（７Ｈ，ｍ），４．５４−４．６６（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．４７−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），８．１２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【００９２】
１３−シクロヘキシル−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸の調製
工程１：メチル１３−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドール［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
アセトン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１／１）中のメチル１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（実施例１、工程３におけるように調製した）の溶液（０．１１Ｍ）を、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．２当量）、次いでＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中４重量％）（０．１当量）で処理し、室温で攪拌しながら一晩放置した。この後、透明な溶液を１０重量％のＮａ２ＳＯ３で処理し、３０分間攪拌して、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で蒸発させ、清浄標題化合物をクリーム状固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
工程２：メチル１０−シクロヘキシル−２−オキソ−３ａ，１４ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−７−カルボキシレート
ＤＣＭ中のメチル１３−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドール［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートの溶液（０．０５Ｍ）をＥｔ３Ｎ（４当量）で処理し、−５０℃に冷却した。トリホスゲン（０．４当量）を添加し、溶液を放置して３０分間で室温に温めた。室温で２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗い、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、清浄標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
工程３：メチル１３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
アセトン／ＭｅＯＨ（３／１）中のメチル１０−シクロヘキシル−２−オキソ−３ａ，１４ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−７−カルボキシレートの溶液（０．０２Ｍ）をラネーニッケル（水中のスラリー）で処理し、強く攪拌した反応混合物を１気圧Ｈ２で水素化した。４８時間後、固体をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて清浄標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
工程４：１３−シクロヘキシル−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸
ＤＣＭ中のメチル１３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートの溶液（０．０５Ｍ）を０℃でＤＭＰ（１．３当量）によって処理し、放置して室温に温め、この後窒素下で２時間攪拌した。次に溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、メチル１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートを得た。粗物質を１，２−ＤＣＥ（０．０５Ｍ）中に溶解し、２−ジメチルアミノ−エチルアミンを添加して、ＡｃＯＨでｐＨを６に調整し、溶液を３０分間攪拌しながら放置した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加し、溶液を室温で攪拌しながら一晩放置した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機相をＮａＯＨ（１Ｎ）、水、ブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、メチル１３−シクロヘキシル−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートを得た。前記メチルエステルの加水分解を、６０℃でジオキサン（０．１Ｍ）中の１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（６当量）によって実施した；反応は２時間で完了し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製及び凍結乾燥（条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０ミクロン、１９×１５０ｍｍ；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；３分間７５％Ａで無勾配、１２分間で２０％Ａへの直線勾配）後に標題化合物を３１％収率で得た。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１６−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．６１−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．７４−２−９８（８Ｈ，ｍ），３．１２−３．４３（７Ｈ，ｍ），４．６９−４．７３（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【００９７】
１３−シクロヘキシル−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（メチル）アミノ］｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸の調製
メチル１３−シクロヘキシル−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート（実施例５、工程４におけるように調製した）をＤＣＭに溶解し（０．０７Ｍ）、ＡｃＯＨでｐＨを６に調整した；３７％ＨＣＨＯ水溶液及び３０分後にＮａＣＮＢＨ３（３当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗って、乾燥し、蒸発させて、メチル１３−シクロヘキシル−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（メチル）アミノ］｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートを得た。前記メチルエステルの加水分解を、６０℃でジオキサン（０．１Ｍ）中の１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（６当量）によって実施した；反応は２時間で完了し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製及び凍結乾燥（条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０ミクロン、１９×１５０ｍｍ；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；３分間７５％Ａで無勾配、１２分間で２０％Ａへの直線勾配）後に標題化合物を２０％収率で得た。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１６−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．６１−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．７４−２−９８（１１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．９１−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．０１（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９９（１Ｈ，ｍ），８．２３−８．３２（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【００９９】
１２−シクロヘキシル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸及び１２−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸の調製
工程１：メチル３−シクロヘキシル−２−（３−ホルミル−２−チエニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（国際公開公報第ＷＯ２００４／０８７７１４号に述べられているように調製した）、（３−ホルミル−２−チエニル）ボロン酸（１．２当量）、噴霧乾燥したＫＦ（５当量）及びＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．２当量）をジオキサンに溶解した（０．１５Ｍ）；反応混合物をＮ２下に室温で４時間攪拌し、さらなるＫＦ、ボロン酸及び触媒を添加して、一晩攪拌を続けた。全ての揮発性物質を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ８：２）によって標題化合物を単離した。収率９９％；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
工程２：メチル３−シクロヘキシル−２−（３−ビニル−２−チエニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
テッベ試薬（トルエン中０．５Ｍ）を、０℃で無水ＴＨＦ中のメチル３−シクロヘキシル−２−（３−ホルミル−２−チエニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの０．２Ｍ溶液に滴下した；３０分後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチングした。５分後、Ｎａ２ＳＯ４及びセライト（商標）を添加し、混合物をろ過した；ろ液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１０：１）によって精製した。収率３４％；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
工程３：メチル１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（３−ビニル−２−チエニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
無水ＤＭＦ中のメチル３−シクロヘキシル−２−（３−ビニル−２−チエニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの０．１Ｍ溶液に、鉱物油中の６０％ＮａＨ（１．２当量）を添加した；ガスの発生が止まったとき、臭化アリル（１．４当量）を添加し、この懸濁液を室温で３０分間攪拌した。全ての揮発性物質を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１０：１）によって標題化合物を単離した。収率７７％。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．２８−１．９０（ｍ，１０Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｄｂ，Ｊ１６．６，１Ｈ），４．６３（ｄｂ，Ｊ１６．６，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ１７．２，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ１０．１，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ１１．１，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ１７．４，１Ｈ），５．７６−５．８４（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ１７．４，１１．１，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１０３】
工程４：メチル１２−シクロヘキシル−６Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキシレート
メチル１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（３−ビニル−２−チエニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートをＤＣＭに溶解し（０．０３Ｍ）、３５℃で２時間、Ｚｈａｎ触媒Ｉ（基質１００ｍ当り５ｍｇ）で処理した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１２：１）によって精製し、標題化合物を得た（９０％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
工程５：１２−シクロヘキシル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸及び１２−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１．６当量、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を、無水ＴＨＦ中のメチル１２−シクロヘキシル−６Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキシレートの０．１Ｍ溶液に添加し、混合物を室温で３時間攪拌した；３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３当量）及び３５％Ｈ２Ｏ２（３．５当量）を０℃で添加し、室温で２時間攪拌を続けた。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで抽出た。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、メチル１２−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキシレートとメチル１２−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキシレートの４：１混合物を得た。この粗混合物をトルエンに溶解し（０．０７Ｍ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．２５当量）及び４０％ＮａＯＨ水溶液（１５当量）を添加して、混合物を７０℃に温めた。この温度で３０分間攪拌した後、塩酸１−（２−クロロエチル）ピロリジン（３当量）を添加し、加熱を７０℃で２日間続けた。全ての揮発性物質を真空中で蒸発させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって単離した（総合全体収率２７％）。（条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、７μｍ、１９×１５０ｍｍ；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；１５分間で９９％Ａから１％Ａ）。
【０１０５】
１２−シクロヘキシル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸（主要）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．３５−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．８５（ｍ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ６．１４，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ５．２６，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ８．５５，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ５．２６，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ８．５５，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓｂ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１２−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸（より少量）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３３０Ｋ）δ１．２７−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．６９−２．３２（ｍ，１１Ｈ），２．５７−２−６２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ５．０４，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ８．５５，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ５．０５，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ８．５５，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓｂ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０１０６】
１４−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：３−［２−ブロモ−３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸
ＮａＨ（鉱物油中６０％分散）３．５当量を、ＤＭＦ中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（市販のメチルインドール−６−カルボキシレートから、国際公開公報第ＷＯ２００４／０８７７１４号に述べられているように調製した）の溶液（０．２Ｍ）に添加し、この溶液を室温で１時間攪拌した。次に３−ブロモプロパン酸１．１当量を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＭＦを真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取った。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、次にブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させた。標題化合物を粗生成物のまま次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
工程２：メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ溶液）１．６当量を、トルエン：ＭｅＯＨ混合物（７：３；０．２Ｍ）中の３−［２−ブロモ−３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸の溶液に滴下し、溶液を室温で１時間攪拌した。過剰の（トリメチルシリル）ジアゾメタンを酢酸でクエンチングし、この後溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅカートリッジＳｉ４０Ｓ、１：９ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、標題化合物を６３％の収率で得た（２工程で）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２２，（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
工程３：メチル２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ジオキサン中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．１５Ｍ）に、Ｎａ２ＣＯ３（４当量、２Ｍ水溶液）、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（１．５当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．２当量）を添加した。混合物を還流で４５分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅカートリッジＳｉ６５ｉ、１：９ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（６０％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
工程４：３−［２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸
水酸化リチウム一水和物１．１当量を、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ混合物（４：１、０．１Ｍ）中のメチル２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液に添加した。混合物を室温で１時間半攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を最小量のＥｔ２Ｏで洗い、生じた沈殿物をろ過して、標題化合物を白色固体として得た（８１％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
工程５：  ３−［２−（２−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸
ＤＣＭ中の３−［２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸の溶液（０．０５Ｍ）に大過剰（＞１００当量）のＴＦＡを添加し、溶液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去して標題化合物を得た（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
工程６：メチル１４−シクロヘキシル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中の３−［２−（２−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸の溶液（０．０１Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ３．５当量及びＨＡＴＵ１．２当量を添加し、混合物を室温で１５分間攪拌した。ＤＣＭを真空空で除去し、残留物をアセトン中に取って、１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝２まで添加した。生じた沈殿物をろ過し、乾燥して、生成物を７５％収率で得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
工程７：メチル１４−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＮａＨ（１．４当量、鉱物油中６０％分散）を、ＤＭＦ中のメチル１４−シクロヘキシル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．１Ｍ）に添加し、この溶液を室温で１時間攪拌した。一方で、ＤＭＦ中の塩酸（２−クロロエチル）ジメチルアミンとＮａＨ（鉱物油中６０％分散）の１：１等モル混合物（０．５Ｍ）を調製した。３０分後、この混合物（（２−クロロエチル）ジメチルアミン２．５当量）をインドールアニオンの溶液に緩やかに添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取った。有機相をＨ２Ｏ（２回）、次いでブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空中で蒸発させた。粗化合物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
工程８：１４−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＤＣＭ中のメチル１４−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．１Ｍ）に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液）７当量を添加した。溶液を室温で２０分間攪拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させた。次に粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を得た（２工程で４０％）。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１０−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，ＤＭＳＯピークによって部分的に覆い隠された１Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，Ｈ２Ｏピークによって覆い隠された１Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０１１５】
１４−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＴＨＦ中のメチル１４−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（実施例８、工程７で述べたように調製した）の溶液（０．１Ｍ）に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（２０当量、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨを混合物に慎重に添加して反応を停止し、次いで過剰の１Ｎ  ＮａＯＨ（＞１０当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。次に粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を得た（３工程で２４％）。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．１５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０１１７】
１４−シクロヘキシル−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル１４−シクロヘキシル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（実施例８、工程６で述べたように調製した）の溶液（０．１５Ｍ）に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）２０当量を添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。泡立ちが静まるまでＭｅＯＨを添加することによって溶液を慎重にクエンチングした。次に揮発性物質を真空中で蒸発させた。粗残留物を直接次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
工程２：メチル１４−シクロヘキシル−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＥ中のメチル１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．０５Ｍ）に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％溶液）１当量及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３２当量を添加し、溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）及びブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。標題化合物を直接次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
工程３：１４−シクロヘキシル−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＤＣＭ中のメチル１４−シクロヘキシル−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．１Ｍ）に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液）５当量を添加した。溶液を室温で２０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。次に粗生成物を自動分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を得た（２工程で６０％）。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．１０−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【０１２１】
１４−シクロヘキシル−７−（ジメチルアミノ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリレート
ＭｅＣＮ中のメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）セリネートの溶液（０．９Ｍ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート２．５当量及びＤＭＡＰ０．１当量を添加した。溶液を室温で４８時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物をクリーム状固体として得た（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２２】
工程２：メチル１−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＭｅＣＮ中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（市販のメチルインドール−６−カルボキシレートから、ＷＯ２００４／０８７７１４に述べられているように調製した）の溶液（０．０８Ｍ）に、Ｋ２ＣＯ３６当量及びメチル２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリレート１．２等量を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した後、ろ過し、真空中で濃縮して、標題化合物を粘性油として得、これを放置して固化した（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６５９（Ｍ＋Ｎａ）＋，６６１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２３】
工程３：メチル２−ブロモ−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２中のメチル１−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液（０．１５Ｍ）にＴＦＡ２当量を添加した。溶液を室温で１０分間攪拌した後、真空中で濃縮した。反応混合物のＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、Ｂｏｃアミンの約５０％脱保護を示した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、さらに２当量のＴＦＡを添加した。室温で１０分間攪拌した後、揮発性物質を再び真空中で除去した。今回のＲＰ−ＨＰＬＣは、アミンの完全なモノ脱保護（ｍｏｎｏ−ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）が起こったことを示した（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋Ｎａ）＋，５６１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２４】
工程４：３−［２−（２−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニン
ｎＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（９：１、０．０８Ｍ）中のメチル２−ブロモ−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの溶液に、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン１．５当量、Ｋ３ＰＯ４６当量、５ｍｏｌ％のジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン及び２．５ｍｏｌ％の酢酸パラジウムを添加した。混合物を９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過して、真空中で濃縮した。粗生成物混合物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、０．０８Ｍ）に再溶解し、ＬｉＯＨ２当量を添加した。１時間攪拌した後、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析によって実証されたようにエステル脱保護は完全であった。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過して、真空中で濃縮した。粗残留物を直接次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋，５５８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２５】
工程５：メチル７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−［２−（２−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニンの溶液（０．０２Ｍ）に、ｉＰｒ２ＮＥｔ３当量及びＨＡＴＵ１．２当量を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機相をＨＣｌ（１Ｎ）及びブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ＥｔＯＡｃ／１％Ｅｔ３Ｎ／ＰＥ）によって精製し、標題化合物を１２％収率（３工程）で油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋，５４０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２６】
工程６：メチル７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．０２Ｍ）に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）１０当量を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、粗残留物を直接次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋，５２６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２７】
工程７：メチル７−アミノ−１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２中のメチル７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．０２Ｍ）にＴＦＡ１００当量を添加した。溶液を室温で４５分間攪拌した後、真空中で濃縮して、生成物を粘性油として得た（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
工程８：メチル１４−シクロヘキシル−７−（ジメチルアミノ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２中のメチル７−アミノ−１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．０２Ｍ）に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％）５当量を添加し、ｐＨをトリエチルアミンでｐＨ４に調整した。溶液を室温で３０分間攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ３当量を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機相をブラインで洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し、標題化合物を粘性油として得た（定量的）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
工程９：１４−シクロヘキシル−７−（ジメチルアミノ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＭｅＯＨ中のメチル１４−シクロヘキシル−７−（ジメチルアミノ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレートの溶液（０．０５Ｍ）に２Ｎ  ＮａＯＨ４０当量を添加し、反応物を６５℃で３時間攪拌した。反応物をＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、溶媒を真空中で蒸発させた。次に粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（定常相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したアセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な化合物を含む分画を併合し、凍結乾燥して、標題化合物を８％収率で（４工程）褐色粉末として得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．１５−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．９４（ｍ，７Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．９８（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
以下の表はさらなる実施例を含む：
【０１３２】
【表１】
2008517987.tif 000017
【国際調査報告】
2008517987.tif 000026
2008517987.tif 000027
2008517987.tif 000028