(57)【要約】式（Ｉ）2008543846.tif 000035式中、Ｘは−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり；Ｙは−Ｎ（Ｒ５）−であり；Ｚは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ５’）−であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、明細書に規定する通りである化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容しうる塩または溶媒和物、および式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を開示する。また、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法、特に、循環器疾患、認知性および神経変性疾患を処置する方法およびヒト免疫不全ウィルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原虫酵素を阻害する方法を開示する。式Ｉの化合物を、コリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン拮抗剤と組合わせて使用することにより、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法も開示する。
2008543846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2008543846.tif 000027
の構造式を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容しうる塩または溶媒和物であって、式中、
Ｘは−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり；
Ｙは−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｚは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ５’）−であり：そして必要に応じて、
（ｉ）Ｒ５およびＲ１は、一緒に結合して、Ｏ、Ｓ、Ｎおよび−Ｎ（Ｒ）−から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し得、ここで該環は必要に応じて、独立して選択される１〜５個のＲ１４部分で置換され、そして／または、該環がヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルの場合、オキソによって置換される；または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して、Ｏ、Ｓ、Ｎまたは−Ｎ（Ｒ）−から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロサイクルアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し得、ここで該環は必要に応じて、独立して選択される１〜５個のＲ１４部分で置換され、そして／または、該環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルの場合、オキソによって置換される；あるいは
ここで、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、ただし、両方が、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択されることはない；
または必要に応じてＲ１およびＲ２は、一緒になって、０〜４個の、好ましくは０〜２個のＯ、Ｓ、Ｎおよび−Ｎ（Ｒ）−から独立して選択されるヘテロ原子を有する、３〜７員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環を形成し、ここで該環は必要に応じて、独立して選択される１〜５個のＲ１４部分および／またはオキソによって置換される；
Ｒ５およびＲ５’は、各存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＲ１、−Ｏ−アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたは−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から選択され；
あるいは、必要に応じて、
（ｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ａ）必要に応じて１〜５個のＲ１４部分によって置換される、３〜７員シクロアルキル環または（ｂ）必要に応じて１〜５個のＲ１４部分によって置換される、１個の酸素原子を有する３〜７員シクロアルキルエーテル基を形成し；または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、以下の多環基：
【化２】
2008543846.tif 000028
のうちの１つを形成し、
式中、Ｍは、独立して、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｑは、０、１または２であり；
ＡおよびＢは、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルであり；
Ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｆは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルである；
ただし、該環構造において、隣接する酸素原子および／または隣接するイオウ原子が存在することはなく；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ１４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
【化３】
2008543846.tif 000029
であり；
式中、Ｒ２３は、０〜５個の置換基を含み、ｍは０〜６であり、ｎは１〜５であり；
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルキルオキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であるか；または
隣接する炭素上の２個のＲ１８部分は、一緒に結合して、
【化４】
2008543846.tif 000030
を形成し得る；
Ｒ１９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
ここで、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールの各々、および
ｉｉ）Ｒ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、
独立して、非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２１で置換され；そしてＲ２１中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２２基で置換され；
あるいは隣接する炭素上の２個のＲ２１または２個のＲ２２部分は、一緒に結合して、
【化５】
2008543846.tif 000031
を形成し得る；
そしてＲ２１またはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される場合は、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、必要に応じて１，２または３個の環炭素が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−によって置き換えられ得るＣ２〜Ｃ４鎖であり得、そしてＲ１５およびＲ１６は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じてＲ２３で置換される５〜７員環を形成する；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個の基であり；ここで、Ｒ２３中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニ基は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２７で置換される；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
Ｒ２９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、化合物。
【請求項２】
以下の式：
【化６】
2008543846.tif 000032
のうちの１つを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造： 
【化７】
2008543846.tif 000033
を有する請求項１に記載の化合物であって、
式中、Ｒ１およびＲ４は、独立して、１〜３個のＲ１４基で必要に応じて置換される、アリールおよびアリールアルキルである、化合物。
【請求項４】
式：
【化８】
2008543846.tif 000034
の請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ１４）−または−ＣＨ（Ｒ１４）−であり、ｎ’は１または２である、化合物。
【請求項５】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に効果的なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項６】
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項７】
アスパルチルプロテアーゼがＢＡＣＥである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
循環器疾患、認知性疾患および神経変性疾患の処置を必要とする患者において、それらを処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項９】
哺乳動物において、ヒト免疫不全ウィルス、プラスメプシン、カテプシンＤレニンおよび原虫酵素を阻害する方法であって、哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１０】
認知性疾患または神経変性疾患を処置する請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
アルツハイマー病を処置する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
薬学的に効果的なキャリア中に、有効量の請求項１に記載の化合物と、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリンｍ２拮抗剤またはムスカリンｍ１作用薬を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項１に記載の化合物、ならびに有効量の請求項１に記載の化合物およびβセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリン受容体作用薬；ＣＢ１受容体逆作用薬またはＣＢ１受容体拮抗剤；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３拮抗剤；ＡＭＰＡ作用薬；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作用薬；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲン合成キナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性の促進剤またはコレステロール吸収阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の第二の薬剤を含む少なくとも１種第二の薬学的組成物を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤と組合わせて投与する工程を含む、方法。
【請求項１５】
認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のγセクレターゼ阻害剤と組合わせて投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤として作用するヘテロ環化合物、これらの製造、これらの化合物を含む薬学的組成物、循環器疾患、認知性および神経変性疾患の処置におけるこれらの使用、およびヒト免疫不全ウィルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原虫酵素の阻害剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
現在まで、ペプシンＡおよびＣ、レニン、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ２、ナプシンＡおよびカテプシンＤを始めとする、数多くのアスパラギン酸プロテアーゼが知られ、これらは病的な状態に関与している。
【０００３】
血圧および体液電解質の調節におけるレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の役割は、確立されている（非特許文献１）。強力な血管収縮因子かつ副腎アルドステロンの放出促進因子であるオクタペプチドアンギオテンシンＩＩは、前駆体デカペプチドアンギオテンシンＩから調製され、後者は、レニン酵素によってアンジオテンシノーゲンから調製された。また、アンギオテンシンＩＩは、血管平滑筋細胞成長、炎症、活性酸素種の産生および血栓においてある役割を担い、アテローム形成および血管障害に影響することが発見された。臨床的には、アンギオテンシンＩの変換の拮抗作用によるアンギオテンシンＩＩの産生を妨害する効果がよく知られ、数多くのＡＣＥ阻害薬が市場に出回っている。アンジオテンシノーゲンのアンギオテンシンＩへの早期の変換の遮断、すなわち、レニン酵素の阻害は、類似のしかし同一ではない効果を有することが期待される。レニンは、その唯一の天然基質がアンジオテンシノーゲンであるアスパルチルプロテアーゼであるので、アンギオテンシンＩＩにより調節される、高血圧および関連症状をアンギオテンシンＩＩの阻害を介して抑制することは、副作用の頻度がより少ないと考えられている。
【０００４】
別のプロテアーゼであるカテプシン−Ｄは、リソソーム性生物発生およびタンパク質のターゲティングに関与し、また、抗原プロセッシングおよびペプチドフラグメントの提示にも関与し得る。それは、アルツハイマー病、結合組織疾患、筋ジストロフィーおよび乳癌を含む数多くの疾患に関連している。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的に死に至る進行性の神経変性疾患である。疾患の進行過程は、記憶、理性、見当識および判断に関連する認知性機能が徐々に失われていくことを伴う。錯乱、うつ状態および攻撃性を含む行動の変化も疾患が進行するにつれて現れる。認知性および行動の機能不全は、海馬および大脳皮質中の変化した神経細胞機能および神経細胞の欠損の結果であると考えられる。現在利用可能なＡＤ処置は対症的であり、認知性および行動障害を軽減するが、疾患の進行を防止するものではない。したがって、疾患の進行を停止するＡＤ処置において、未達成の医学的欠乏がある。
【０００６】
ＡＤの病理学的に顕著な特徴は、細胞外β−アミロイド（Ａβ）プラークおよび異常にリン酸化されたタウタンパク質で構成された細胞内神経原線維変化の蓄積である。ＡＤを患う個々人は、記憶および認知において重要であることが知られている脳領域内に、特徴的なＡβ蓄積を示す。Ａβは、神経細胞の喪失および認知性および行動の衰退を伴う機能障害の基本的な原因物質であると考えられる。アミロイドプラークは、主に、４０〜４２個のアミノ酸残基で構成されるＡβペプチドからなり、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセッシングから誘導される。ＡＰＰは、複数の異なるプロテアーゼ活性によってプロセッシングされる。Ａβペプチドは、ＡβのＮ末端に対応する位置でのβ−セクレターゼおよびＣ末端でのγ−セクレターゼ活性によって、ＡＰＰが切断されることによって生じる。またＡＰＰは、α−セクレターゼ活性によっても切断され、溶解性ＡＰＰとして知られる、分泌された非アミロイド形成性フラグメントとなる。
【０００７】
ＢＡＣＥ−１として知られるアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ末端に対応する位置でのＡＰＰの切断を生じるβ−セクレターゼ活性として同定されてきた。
【０００８】
蓄積されている生化学的および遺伝学的証拠は、ＡＤの原因論において、Ａβが中心的な役割を担うことを支持している。たとえば、Ａβは、インビトロおよびげっ歯類の脳に注射した場合、神経細胞に毒性があることが示されている。さらに、遺伝的に受け継がれた形態の早期発症型のＡＤには、ＡＰＰまたはプレセニリンの、明確に規定された突然変異が存在することが公知である。これらの突然変異は、Ａβの産生を促進し、ＡＤの原因であると考えられる。
【０００９】
Ａβペプチドは、結果として、β−セクレターゼ活性を作り出すので、ＢＡＣＥ−１の阻害は、Ａβペプチドの形成を阻害することになる。したがって、ＢＡＣＥ−１の阻害は、ＡＤ、ならびにＡβプラーク蓄積によって引き起こされる他の認知性疾患および神経変性疾患の処置に対する治療的アプローチである。
【００１０】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である。従来、研究者の主な標的は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ、レニンに関連するアスパルチルプロテアーゼであった。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの阻害剤である、インジナビル、リトナビルおよびサキナビルのような化合物は、ウィルス量を低減する結果となることが臨床的に実証されてきた。このように、本明細書で記載した化合物は、ＡＩＤＳの処置に有用であることが期待される。
【００１１】
さらに、ヒトＴ細胞白血病ウィルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人Ｔ細胞白血病および他の慢性疾患と臨床的に関連するヒトレトロウィルスである。他のレトロウィルスのように、ＨＴＬＶ−Ｉは、成熟ビリオンを生成するウィルス前駆体タンパク質をプロセッシングするために、アスパルチルプロテアーゼを必要とする。これによって、プロテアーゼは、阻害剤設計のための魅力的な標的になる（非特許文献２）。
【００１２】
プラスメプシンは、マラリア原虫の必須アスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼプラスメプシン、特に、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰを阻害する化合物は、マラリアの処置のために開発される（Ｆｒｅｉｒｅらの特許文献１、非特許文献３）。さらに、アスパルチルプロテアーゼプラスメプシン（たとえば、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰ）を標的とするために使用される化合物は、マラリア原虫を殺すために使用され、これによってマラリアに悩まされている患者を処置してきた。ある化合物は、カテプシンＤに対する阻害活性も示す。
【００１３】
アスパルチルプロテアーゼ阻害剤として作用する化合物は、たとえば、２００４年１２月１３日出願された米国特許出願第１１／０１０，７７２号明細書に記載され、これは参照として本明細書中に援用される。
【００１４】
特許文献２（参照として本明細書中に援用される）には、キナゾリン−２−（チ）オン核を有する化合物が記載されている。この文献では、ここに記載された化合物はＨＩＶ逆トランスクリプターゼの阻害剤であると主張する。
【００１５】
特許文献３（参照として本明細書中に援用される）は、ジフェニルイミダゾピリミジン類または−イミダゾールアミン類が記載され、これらは、患者のβ−アミロイド蓄積またはβ−アミロイドレベルの上昇を特徴とする疾患または障害の治療的処置、疾患または障害の予防または改善に有用であると言われる。この公報に記載されている疾患状態としては、アルツハイマー病、軽度の認知障害、ダウン症候群、ダッチ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症および変性痴呆が挙げられている。
【００１６】
特許文献４（参照として本明細書中に援用される）には、アミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロン類が記載され、これらは、患者のβ−アミロイド蓄積またはβ−アミロイドレベルの上昇を特徴とする疾患または障害の治療的処置、疾患または障害の予防または改善に有用であると言われている。この公報に記載されている疾患状態として、アルツハイマー病、軽度の認知障害、ダウン症候群、ダッチ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症および変性痴呆が挙げられる。
【００１７】
アルツハイマー病の処置に有用な化合物が開示されている他の公報として、β−セクレターゼの阻害剤と言われるスピロピペリジン化合物類を開示する特許文献５、およびＡβ関連疾患の処置または予防に有用と言われる置換アミノ化合物類を開示する特許文献６が挙げられる。これらの公報は両方とも参照として本明細書中に援用される。
【特許文献１】国際公開第２００２０７４７１９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９３０４０４７号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２５号明細書
【特許文献５】国際公開第２００６／０４４４９２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット
【非特許文献１】Ｏｐａｒｉｌ，Ｓら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９７４；２９１：３８１−４０１／４４６−５７
【非特許文献２】Ｍｏｏｒｅら、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＴＬＶ−１  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＴＬＶ−１  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ５５ｔｈ  Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ，ＵＳ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １６−１９，２００３（２００３），１０７３．ＣＯＤＥＮ；６９ＥＵＣＨ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，ＡＮ２００４：１３７６４１  ＣＡＰＬＵＳ
【非特許文献３】Ｎａ  Ｂｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋら、Ａｓｐａｒｔｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ  ａｒｅ  ｈｉｇｈｌｙ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｗｉｌｄ  ｉｓｏｌａｔｅｓ，Ｋｏｒｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ（２００４年６月），４２（２）６１−６．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｃｏｄｅ：９４３５８００
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ
【００１９】
【化９】
2008543846.tif 000003
を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物に関する。
式中、
Ｘは−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり；
Ｙは−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｚは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ５’）−であり：そして必要に応じて、
（ｉ）Ｒ５およびＲ１は、一緒に結合して、Ｏ、Ｓ、Ｎおよび−Ｎ（Ｒ）−から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し得、ここでこれらの環は必要に応じて、独立して選択される１〜５個のＲ１４部分で置換され、そして／または、これらの環がヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルの場合、オキソによって置換される；または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して、Ｏ、Ｓ、Ｎまたは−Ｎ（Ｒ）−から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロサイクルアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し得、ここでこれらの環は必要に応じて、独立して選択される１〜５個のＲ１４部分で置換され、そして／または、これらの環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルの場合、オキソによって置換される；あるいは
ここで、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、ただし、両方が、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択されることはない；
または必要に応じてＲ１およびＲ２は、一緒になって、０〜４個の、好ましくは０〜２個のＯ、Ｓ、Ｎおよび−Ｎ（Ｒ）−から独立して選択されるヘテロ原子を有する、３〜７員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環を形成し、ここでこれらの環は必要に応じて、独立して選択される１〜５個のＲ１４部分および／またはオキソによって置換される；
Ｒ５およびＲ５’は、各存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＲ１、−Ｏ−アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたは−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から選択され；
あるいは、必要に応じて、
（ｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ａ）必要に応じて１〜５個のＲ１４部分によって置換される、３〜７員シクロアルキル環または（ｂ）必要に応じて１〜５個のＲ１４部分によって置換される、１個の酸素原子を有する３〜７員シクロアルキルエーテル基を形成し；または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、以下の多環基：
【００２０】
【化１０】
2008543846.tif 000004
のうちの１つを形成し、
式中、Ｍは、独立して、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｑは、０、１または２であり；
ＡおよびＢは、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルであり；
Ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｆは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルである；
ただし、これらの環構造において、隣接する酸素原子および／または隣接するイオウ原子が存在することはなく；好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する炭素と一緒になって、以下の多環基：
【００２１】
【化１１】
2008543846.tif 000005
のうちの１つを形成し；
式中、
Ｍは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｎ（Ｒ１９）−ＣＨ２−であり；
ＡおよびＢは、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｑは０または１である；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ１４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
【００２２】
【化１２】
2008543846.tif 000006
であり；
式中、Ｒ２３は、０〜５個の置換基を含み、ｍは０〜６であり、ｎは１〜５であり；
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルキルオキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であるか；または
隣接する炭素上の２個のＲ１８部分は、一緒に結合して、
【００２３】
【化１３】
2008543846.tif 000007
を形成し得る；
Ｒ１９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
ここで、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールの各々、および
ｉｉ）Ｒ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、
独立して、非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２２基で置換され；
あるいは隣接する炭素上の２個のＲ２１または２個のＲ２２部分は、一緒に結合して、
【００２４】
【化１４】
2008543846.tif 000008
を形成し得る；
そしてＲ２１またはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される場合は、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、必要に応じて１，２または３個の環炭素が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−によって置き換えられ得るＣ２〜Ｃ４鎖であり得、そしてＲ１５およびＲ１６は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じてＲ２３で置換される５〜７員環を形成する；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個の基であり；ここで、Ｒ２３中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニ基は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２７で置換される；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
Ｒ２９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００２５】
別の局面では、本発明は、式Ｉの化合物の少なくとも１種および薬学的に許容しうるキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００２６】
別の局面では、本発明は、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法を包含し、少なくとも１種の式Ｉの化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【００２７】
さらに具体的には、本発明は、高血圧、腎不全またはレニン阻害によって変調された疾患のような循環器疾患を処置する方法；ヒト免疫不全ウィルスを処置する方法；アルツハイマー病のような認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法；マラリアの処置のためにプラスメプシンＩおよびＩＩを阻害する方法；アルツハイマー病、乳癌、および卵巣がんの処置のためにカテプシンＤを阻害する方法；および真菌感染症の治療のために原虫酵素を阻害する、たとえば、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｍｕｍ）の阻害を含む。この処置方法は、式Ｉの化合物の少なくとも１種を、そのような処置を必要とする患者へ投与する工程を包含する。特に、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を包含し、式Ｉの化合物の少なくとも１種を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【００２８】
別の局面では、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を包含し、そのような処置を必要とする患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリンｍ２拮抗剤またはｍ１ムスカリン作用薬のようなムスカリン受容体の調節剤とを組合わせて投与する工程を含むがこれらに限定されない。
【００２９】
本発明の別の局面は、有効量の請求項１の化合物およびβセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリン受容体作用薬；ＣＢ１受容体逆作用薬またはＣＢ１受容体拮抗剤；抗生物質；成長ホルモン分泌促進剤；ヒスタミンＨ３拮抗剤；ＡＭＰＡ作用薬；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作用薬；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲン合成キナーゼβ阻害剤；およびαセクレターゼ活性の促進剤からなる群から選択される少なくとも１種の第二の薬剤を含む薬学的組成物、ならびにこれらの化合物に関連する疾患状態を処置する方法である。
【００３０】
最後の局面では、本発明は、組合わせて使用するための、単一包装中の分離した容器中に薬学的組成物を含むキットであって、１つの容器は、薬学的に許容しうるキャリア中に式Ｉの化合物を含み、第２の容器は、薬学的に許容しうるキャリア中にコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン拮抗剤を含み、組合わせた量が、アルツハイマー病のような認知性疾患または神経変性疾患を処置するのに有効な量であるキットに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
詳細な説明
本明細書で使用される用語は通常の意味であり、それらの用語の意味は、それが記載されている箇所で独立している。しかし、他に記載がない限り、以下の定義が明細書および請求項全体を通して適用され、化学名、慣用名、および化学構造は、同じ構造を記載するために、相互互換的に使用されてもよい。これらの定義は、他に記載がない限り、用語が単独で使用されるか、または他の用語と組合わせて使用されるかに関わらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」、および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００３２】
先に使用したように、および明細書全体で使用するように、以下の用語は、他に記載がない限り、以下の意味を有すると考えるべきである。
【００３３】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００３４】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３５】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分岐状であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む。鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含むアルキル基がさらに好ましい。分岐状は、１個以上の低級アルキル基、たとえば、メチル、エチルまたはプロピルが、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、約１〜約６個の炭素原子を鎖中に有する基を意味し、これは、直鎖でも分岐状でもよい。適切なアルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。Ｒ３２−置換アルキル基として、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００３６】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、直鎖でも分岐状でもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましく、さらに好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐状は、１個以上の低級アルキル基、たとえば、メチル、エチルまたはプロピルが、直鎖アルケニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル」は、鎖中の炭素原子が約２〜約６個であることを意味し、これは直鎖でも分岐状でもよい。適切なアルケニル基の非限定的な例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテ−２−ニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００３７】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは直鎖でも分岐状でもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含むアルキニル基が好ましく、さらに好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を含む。分岐状は、１個以上の低級アルキル基、たとえば、メチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルキニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキニル」は、鎖中の炭素原子が約２〜約６個であることを意味し、これは直鎖でも分岐状でもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデセニルが挙げられる。
【００３８】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環構造を意味する。アリール基は、必要に応じて、１個以上の置換基（たとえば、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２など）で置換され得、これら置換基は同じであっても異なっていてもよく、これら置換基は、本明細書で規定されるとおりであるか、または隣接する炭素上の２個の置換基は、一緒に結合し、
【００３９】
【化１５】
2008543846.tif 000009
を形成することもできる。適切なアリール基の非限定的な例として、フェニルおよびナチフルが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環構造を意味し、この構造中の１〜４個の環原子は、単独または組合せて、炭素以外の原子、たとえば、窒素、酸素またはイオウである。約５〜約６個の環原子を含むヘテロアリールが好ましい。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個以上のＲ２１置換基で置換され得、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書で規定する通りである。ヘテロアリールを基礎にした名前の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物に酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００４１】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環または多環式環構造を意味する。約５〜約７個の環原子を含むシクロアルキル環が好ましい。シクロアルキルは、必要に応じて、１個以上のＲ２１置換基で置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、先に規定する通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。さらに、シクロアルキルの非限定的な例として、以下のものが挙げられる。
【００４２】
【化１６】
2008543846.tif 000010
「シクロアルキルエーテル」は、１個の酸素原子および２〜７個の炭素原子とを含む３〜７員非芳香族環を意味する。環炭素原子は置換され得るが、環酸素に隣接する置換基は、ハロも酸素、窒素またはイオウ原子を介して環に結合する置換基も含まない。
【００４３】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環構造であって、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む環構造を意味する。シクロアルケニル環は、必要に応じて、１個以上のＲ２１置換基で置換され得、これら置換基は、同じであっても異なっていてもよく、先に規定する通りである。約５〜約７個の環原子を含むシクロアルケニル環が好ましい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例として、ノルボルニレニルが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロシクレニル」（または「ヘテロシクロアルケニル」）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環構造を意味し、これら環構造中の１個以上の原子は、単独であるいは組合わせて、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素またはイオウ原子であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。これら環構造中には、隣接する酸素および／またはイオウ原子が隣接して存在することはない。約５〜約６個の環原子を含むヘテロシクレニル環が好ましい。ヘテロシクレニルを基礎にした名前の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、必要に応じて、１個以上の環構造置換基によって置換され得る。ここで、「環構造置換基」は、先に規定する通りである。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物またはＳ，Ｓ−二酸化物に酸化され得る。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例として、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルが挙げられる。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例として、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００４５】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、さらに好ましくはフルオロおよびクロロである。
【００４６】
「ハロアルキル」は、先に規定したアルキルであって、このアルキル上の１個以上の水素原子が先に規定されたハロ基で置き換わったアルキルを意味する。
【００４７】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環構造であって、これら環構造中の１〜３個、好ましくは１または２個の原子は、単独でまたは組合わせて、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素またはイオウである環構造を意味する。環構造中に隣接する酸素および／またはイオウ原子が存在することはない。約５〜約６個の環原子を含むヘテロシクリルが好ましい。ヘテロシクリルを基礎にした名前の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ２１置換基で置換され得、これら置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に規定する通りである。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物またはＳ，Ｓ−二酸化物に酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００４８】
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルは先に記載された通りであるアリールアルキル基を意味する。低級アルキル基を含むアラルキルが好ましい。適切なアラルキル基の非限定的な例として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。これはアルキルを介して、親部分へ結合する。
【００４９】
「アリールシクロアルキル」は、本明細書で規定するような、縮合アリールおよびシクロアルキルから誘導される基を意味する。アリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子で構成されるアリールシクロアルキルが好ましい。アリールシクロアルキルは、必要に応じて、１〜５個のＲ２１置換基で置換され得る。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例として、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナチフルなどが挙げられる。これは非芳香族炭素原子を介して、親部分に結合する。
【００５０】
「アリールヘテロシクロアルキル」は、本明細書で規定するような、縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルから誘導される基を意味する。アリールがフェニルであり、ヘテロシクロアルキルが約５〜約６個の環原子で構成されるアリールシクロアルキルが好ましい。アリールヘテロシクロアルキルは、必要に応じて、１〜５個のＲ２１置換基で置換され得る。適切なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例として、
【００５１】
【化１７】
2008543846.tif 000011
が挙げられる。
【００５２】
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００５３】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロアリール−、シクロアルキル−またはヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは先に記載された通りである。「アリールシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキルアルキル」、「アリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」、「アリールシクロアルケニル」、「ヘテロアリールシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「アリールヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルケニルアリール」、「ヘテロシクロアルキルヘテロアリール」、「シクロアルケニルアリール」および「ヘテロシクロアルケニルアリール」の用語も、同様に、先に記載したように、アリール−、シクロアルキル−、アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロシクロアルキル−、シクロアルケニル−およびヘテロシクロアルケニル−の基の組合せによって表されると理解される。低級アルキル基を含む基が好ましい。これらはアルキルを介して親部分に結合する。
【００５４】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基（これらの用語の種々の基は、先に記載した通りである）を意味する。これらはカルボニルを介して親部分に結合する。低級アルキルを含むアシルが好ましい。適切なアシル基の非限定的な例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００５５】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（ここで、アルキル基は先に記載する通りである）を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。これは、エーテル酸素を介して親部分と結合する。
【００５６】
「アルキルオキシアルキル」は、本明細書で規定する通りアルコキシおよびアルキルから誘導される基を意味する。これはアルキルを介して親部分に結合する。
【００５７】
「アリールアルケニル」は、本明細書で規定する通りアリールおよびアルケニルから誘導される基を意味する。アリールがフェニルであり、アルケニルが約３〜約６個の原子で構成されるアリールアルケニルが好ましい。アリールアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ２７置換基で置換され得る。これは、非芳香族炭素原子を介して、親部分に結合する。
【００５８】
「アリールアルキニル」は、本明細書で規定するアリールおよびアルケニルから誘導される基を意味する。アリールがフェニルであり、アルキニルが約３〜約６個の原子で構成されるアリールアルキニルが好ましい。アリールアルキニルは、必要に応じて、１個以上のＲ２７置換基で置換され得る。これは、非芳香族炭素原子を介して親部分に結合する。
【００５９】
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルなどの接尾辞「エン」は、２価部分であることを示し、たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【００６０】
【化１８】
2008543846.tif 000012
はパラ−フェニレンである。
【００６１】
用語「必要に応じて置換される」は、可能な位置（単数または複数）での特定の基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分による任意の置換を意味する。
【００６２】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル部分上の置換は、これらの基の環部分上および／またはアルキル部分上の置換を含む。
【００６３】
１つの基の中に１つより多い可変部分が存在する場合、たとえば、−Ｎ（Ｒ８）２中のＲ８、または式Ｉの構造中に１つより多い可変部分が存在する場合、たとえば、Ｒ１５は、Ｒ１およびＲ３の両方に存在し得る場合、この可変部分は同じであっても異なっていてもよい。
【００６４】
化合物中のある部分（たとえば、置換基、基または環）の数に関して、他に規定がない限り、語句「１またはそれ以上」および「少なくとも１」は、化学的に容認される限り多くの部分がありえることを意味し、そのような部分の最高の数の決定は当業者の知識の範囲内である。「少なくとも１個の式Ｉの化合物」の使用を含む組成物および方法に関しては、１〜３個の式Ｉの化合物を一度に投与することができ、好ましくは１個である。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、および特定の成分の特定量の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を含むものである。
【００６６】
結合としての波線
【００６７】
【化１９】
2008543846.tif 000013
は、一般的に、可能性のある異性体（たとえば（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学化合物を含む）の混合物またはどちらか一方を示す。たとえば、
【００６８】
【化２０】
2008543846.tif 000014
は、
【００６９】
【化２１】
2008543846.tif 000015
の両方を含むことを意味する。
【００７０】
環構造の中へ引かれた線、たとえば、
【００７１】
【化２２】
2008543846.tif 000016
で示された線（結合）は、置換され得る環炭素原子のどこに結合してもよいことを示す。
【００７２】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環中の環炭素に二重結合で結合する酸素原子と規定され、たとえば、
【００７３】
【化２３】
2008543846.tif 000017
である。
【００７４】
本明細書において、環構造中に複数の酸素および／またはイオウ原子がある場合、これら環構造中に、隣接する酸素および／またはイオウが存在することはない。
【００７５】
全ての原子価の必要条件を満たす限り、式Ｉに関する炭素原子は、１〜３個のケイ素原子で置き換えられてもよいことを記載しておく。
【００７６】
当該分野において周知であるように、結合の終端で、部分が示されていない、特定の原子から引かれている結合は、他に記載しない限り、この結合を介して原子に結合するメチル基を示す。たとえば、
【００７７】
【化２４】
2008543846.tif 000018
を表す。
【００７８】
本明細書の本文、スキーム、例示、構造式および任意の表において、原子価が足りないヘテロ原子はどれも、該原子価を満足するように、水素原子（単数または複数）有するものと考えるべきである。
【００７９】
当業者は、式Ｉのある化合物は互変異性体であり、そのような互変異性体は全て、本発明の一部として、本明細書中に想定すると理解する。
【００８０】
Ｒ２１およびＲ２２が、たとえば、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、かつＲ１５およびＲ１６が環を形成する場合、形成された部分は、たとえば、
【００８１】
【化２５】
2008543846.tif 000019
である。
【００８２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書中に意図される。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、薬物前駆体である化合物を示し、被験体に投与された場合、代謝または化学過程によって化学的な変換が起こり、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物となる。プロドラッグに関する検討は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編集，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに掲載され、これらは両方とも参照として本明細書に組み込まれる。
【００８３】
たとえば、式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容しうる塩、水和物あるいは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、たとえば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノールアクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（たとえば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−あるいはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されるエステルを含みうる。
【００８４】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、このアルコール基の水素原子を、たとえば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシルあるいはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、独立して、天然起源のＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の脱離によって得られるラジカル）などの基によって置き換えることによって形成することができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合は、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、たとえば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、またはベンジルであり、あるいはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−あるいはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基によって置き換えることによって形成することができる。
【００８６】
式Ｉの化合物は、非溶媒和物および溶媒和物の形として存在してもよい。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１個以上の溶媒分子との物理的な集合を意味する。この物理的な集合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を包含する。ある例では、たとえば、１個以上の溶剤分子が結晶質固体の結晶格子中に含まれている場合、溶媒和物は解離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含するものである。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏの溶媒和物である。
【００８７】
「有効量」または「治療的に有効量」は、アスパルチルプロテアーゼを阻害および／またはＢＡＣＥ−１阻害し、したがって、適切な患者において所望の治療効果を生じるのに効果的な、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【００８８】
式Ｉの化合物は、これも本発明の範囲内である塩を形成する。ここで、他に記載がなければ、式Ｉの化合物への言及は、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書で使用される用語「塩（類）」は、無機および／または有機酸と形成される酸塩、および無機および／または有機塩基と形成される塩基塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されない）のような塩基部分およびカルボン酸（これらに限定されないが）のような酸部分の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）を形成してもよく、これは、本明細書で使用される用語「塩（類）」に含まれる。薬学的に許容しうる（すなわち、非毒性で生理学的に許容しうる）塩が好ましが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩類は、式Ｉの化合物を、当量のようなある量の酸または塩基と、塩が析出する溶媒のような溶媒中または水性溶媒中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成してもよい。塩基性（または酸性）薬学的化合物から薬学的に有用な塩類を形成するために適していると一般的に考えられる酸類（および塩基類）は、たとえば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ３３０−３３１に記載されている。これらの開示は参照として本明細書中に援用される。
【００８９】
代表的な酸付加塩類として、酢酸塩類、アジピン酸塩類、アルギン酸塩類、アスコルビン酸塩類、アスパラギン酸塩類、安息香酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、硫酸水素塩類、ボロン酸塩類、酪酸塩類、クエン酸塩類、ショウノウ酸塩類、ショウノウスルホン酸塩類、シクロペンタンプロピオン酸塩類、プロピオン酸塩類、ジルグコン酸塩類、ドデシルスルホン酸塩類、エタンスルホン酸塩類、フマール酸塩類、グルコヘプタン酸塩類、グリセロリン酸塩類、ヘミ硫酸塩類、ヘプタン酸塩類、ヘキサン酸塩類、塩酸塩類、臭化水素酸塩類、ヨウ化水素酸塩類、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩類、乳酸塩類、マレイン酸塩類、メタンスルホン酸塩類、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩類、スルホン酸塩類、ニコチン酸塩類、硝酸塩類、シュウ酸塩類、パモ酸塩類、ペクチン酸塩類、過硫酸塩類、３−フェニルプロピオン酸塩類、リン酸塩類、ピクリン酸塩類、ピバル酸塩類、ピロピオン酸塩類、サリチル酸塩類、サクシン酸塩類、硫酸塩類、スルホン酸塩類（たとえば、本明細書に記載したもの）、酒石酸塩類、チオシアン酸塩類、トルエンスルホン酸塩類（トシレートとしても知られる）、ウンデカン酸塩類などが挙げられる。
【００９０】
代表的な塩基塩として、アンモニウム塩類、アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩類、アルカリ土塁金属塩類、たとえば、カルシウムおよびマグネシウム塩類、アルミニウム塩類、亜鉛塩類、ベンザチン類、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン類、ヒドラバミン類（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成された）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン類、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド類、ｔ−ブチルアミン類、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、クロリン、トロメタミンのような有機塩基（たとえば有機アミン類）との塩類、およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩類などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド類（たとえば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（たとえば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハライド類（たとえば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド類（たとえば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような薬剤で、四級化してもよい。
【００９１】
このような酸塩および塩基塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩であり、全ての酸および塩基塩は、本発明の目的に関して、対応する遊離の形の化合物と同等であると考えられる。
【００９２】
本発明の化合物（この化合物の塩類、溶媒和物およびプロドラッグ、さらにプロドラッグの塩類、および溶媒和物を含む）の立体異性体（たとえば、幾何異性体、光学異性体など）の全て、たとえば、エナンチオマー型（不斉炭素の非存在下であっても存在する場合がある）、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在するものも本発明の範囲内と考えられる。たとえば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス−およびトランス−体の両方、およびその混合物も本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、たとえば、他の異性体を実質的に含まなくても、あるいはたとえば、ラセミ体として、または他の全てのあるいは他の選択された立体異性体を含んでいてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨基準によって定義されるＳまたはＲ立体配置を有しうる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも同様に適用されるものである。
【００９３】
ジアステレオマー混合物は、たとえば、クロマトグラフおよび／または分別結晶化のような、当業者に周知の方法によって、それらの物理的化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適正な光学的に活性な化合物（たとえば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物のようなキラル補助物質）と反応により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば、加水分解）することにより、分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の中には、アトロプ異性体（たとえば、置換ビアリール類）のものもあり、これらも本発明の一部と考えられる。エナンチオマーもキラルＨＰＬＣカラムを使用することにより分離することができる。
【００９４】
式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形相も、本発明に包含されるものである。
【００９５】
また、本発明では、本明細書で挙げられたものと同じである本発明の同位体標識された化合物を含むが、実際には１個以上の原子が、通常天然で発見される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。本発明の化合物に導入され得る同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が含まれ、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【００９６】
式（Ｉ）のある同位体標識された化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）同位元素および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位元素は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）のようなより重い同位元素による置換によって、より大きな代謝安定性（たとえば、インビボ半減期の増加または投与必要条件の軽減）に起因するある治療的有用性が得られ、したがって、ある状況においては好ましい。式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般的に、以下に記載するスキームおよび／または実施例中に開示された手順に類似の手順に習い、適正な、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の変わりに使用することにより、調製することができる。
【００９７】
本明細書および添付の請求項の範囲のすべてに渡って原子価が足りない式、化合物、部分あるいは化学的説明はどれも、その前後関係が結合を示されていない限り、原子価を満たすように、水素原子を有することを想定していることに注意すべきである。
【００９８】
式Ｉの化合物（ここで、可変部分は先に規定した通りである）は、独立して、以下の好ましい構造を含む。
【００９９】
【化２６】
2008543846.tif 000020
好ましい実施形態は、式：
【０１００】
【化２７】
2008543846.tif 000021
式中、Ｒ１およびＲ４は、独立して、アリールまたはアリールアルキルであり、これらは、必要に応じて、１〜３個のＲ１４基で置換されている、化合物である。
【０１０１】
別の好ましい実施形態は、式
【０１０２】
【化２８】
2008543846.tif 000022
の化合物である。
【０１０３】
別の好ましい実施形態は、式：
【０１０４】
【化２９】
2008543846.tif 000023
式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１４）−または−ＣＨ（Ｒ１４）−であり、
ｎ’は、１または２であり、
残りの可変部分は先に規定した通りである、化合物である。
【０１０５】
Ｒ５に関して好ましい基は、Ｈまたは−ＯＨである。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、当該分野で公知の手順を使用して製造することができる。出発物質および式Ｉの化合物を製造するための調製法を、一般的反応スキームとして以下に示すが、当業者は、他の手順もまた適切でありうることを理解するであろう。以下のスキームでは、以下の略語を使用する。
【０１０７】
メチル：Ｍｅ；エチル：Ｅｔ；プロピル：Ｐｒ；ブチル：Ｂｕ；ベンジル：Ｂｎ；第三ブチルオキシカルボニル：ＢｏｃまたはＢＯＣ
（ジエチルアミノ）イオウ三フッ化物：ＤＡＳＴ
２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタミン−２，４−ジスルフィド：Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣｌ
ベンジルオキシカルボニル：ＣＢＺ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３Ｎ
ｎ−ブチルリチウム：ｎ−ＢｕＬｉ
テトラブチルアンモニウムフルオライド：ＴＢＡＦ
保護基：ＰＧ
ＮＭＲデータの全ては、他に記載がない限り、４００ＭＨｚのＮＭＲ  スペクトロメーターで収集する。分子質量および保持時間を測定するために、Ｃ−１８カラムと移動相として水中５％〜９５％ＭｅＣＮを用いてＬＣ−エレクトロスプレー−質量分光器を使用する。
【０１０８】
任意の特定の化合物の合成に関し、当業者は、保護基の使用が必要な場合があることを理解するであろう。適切な保護基の説明は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅにある。
【０１０９】
一般的に、本発明中の化合物は、当業者に公知のプロセスおよびそれに類似する公知のプロセスによって調製され得る。以下の反応スキームは、これらのプロセスの例示として役割を果たす。具体的な実施形態を製造するために、反応スキームを以下に記載した。当業者は理解するであろう。実際使用された試薬および溶剤は、有効な等価であることが当該分野でよく知られている数種の試薬および溶剤から選択されることを理解する。したがって、具体的な溶剤または試薬が記載されている場合、それは、以下に記載される調製および実施例における特定の反応スキームに望ましい条件の説明的な例示であることを意味する。
【実施例】
【０１１０】
（式Ｉの化合物を製造する一般的方法）
以下の反応スキームにおいて、各可変部分は、その定義の範囲内のどの部分であってもよい。
【０１１１】
式ＩＡの化合物は反応スキーム１に従って製造され得る。化合物１（ここで、ＰＧ１はイミン保護基である）を、化合物２（ここで、Ｘは、−ＯＣＨ３またはハライド（たとえば塩素）のような脱離基である）と、ＬＤＡまたはＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で反応させ、式３の化合物を得る。式３の化合物を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬またはＰ２Ｓ５で反応させ、チオアミド４を得、４をＨ２Ｏ２／Ｒ５ＮＨ２と反応させるか、または４をヨウ化メチルと反応させ、次いで酸化（Ｈ２Ｏ２）およびアミンＲ５ＮＨ２との反応によって、式ＩＡの化合物に変換させることができる。（Ｊ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１５，８１８−１９（１９８３）参照）。
【０１１２】
（反応スキーム１）
【０１１３】
【化３０】
2008543846.tif 000024
式ＩＢの化合物は、反応スキーム２によって、化合物４をＨ２Ｏ２のような酸化剤で処理し、アンモニアのようなアミンで処理することによって調製され得る。
【０１１４】
（反応スキーム２）
【０１１５】
【化３１】
2008543846.tif 000025
式ＩＣの化合物は、反応スキーム３に従って調製され得、化合物５は、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），６８（４），１２０７−１２１５に記載された手順を改変して調製され得る。化合物５を、化合物１Ａおよび１Ｂを調製するための先に記載された手順を使用して、化合物１Ｃに変換され得る。
【０１１６】
（反応スキーム３）
【０１１７】
【化３２】
2008543846.tif 000026
式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１４）−または−ＣＨ（Ｒ１４）−であり、
ｎ’は、１または２であり、
残った可変部分は先に規定した通りである。
【０１１８】
以下のアッセイが、本発明の化合物の生物学的特性を評価するために使用してもよい。
【０１１９】
（ヒトカテプシンＤ  ＦＲＥＴアッセイ）
以下で検討する基質は、（Ｙ．Ｙａｓｕｄａら，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１２５，１１３７（１９９９））に記載されている。基質および酵素は市販されているものである。４μＭのＫｍを、記載されたアッセイ条件の下、以下の基質について測定する。これはＹａｓｕｄａらと整合性がある。
【０１２０】
アッセイは、最終容積３０μｌで、３８４ウェルＮｕｎｃブラックプレートを使用して行う。化合物の８つの濃度を、酵素を使用し、３７℃で３０分プレインキュベートし、次いで、基質を加え、３７℃で４５分間、インキュベートを続ける。蛍光強度の増加の割合は１時間にわたり直線状であり、この割合を、インキュベート期間の最後に、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＥＸステーションプレートレコーダーを使用して、測定する。Ｋｉを、４μＭのＫｍ値および２．５μＭの基質濃度を使用し、ＩＣ５０から補間する。
【０１２１】
（試薬）
酢酸Ｎａ  ｐＨ５
１０％ストックから１％Ｂｒｉｊ３５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社）
ＤＭＳＯ
精製（＞９５％）ヒト肝臓カテプシンＤ（Ａｔｈｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、ＣａｔＮｏ．１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４μＭ）Ｂａｃｈｅｍ社、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｍ−２４５５
ペプスタチンをコントロール阻害剤（Ｋｉ約０．５ｎＭ）として使用する。これは、Ｓｉｇｍａ社から入手可能である。
【０１２２】
Ｎｕｎｃ３８４ウェルブラックプレート
（最終アッセイ緩衝液条件）
１００ｍＭの酢酸Ｎａ  ｐＨ５．０
０．０２％Ｂｒｉｊ３５
１％ＤＭＳＯ
化合物を、３％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中で最終濃度の３倍に希釈する。化合物１０μｌを、ＤＭＳＯを含まないアッセイ緩衝液中に希釈された１０μＬの２．２５ｎＭ酵素（３×）に加え、簡単に混合し、回転し、３７℃で３０分間インキュベートする。３×基質（７．５μＭ）を、ＤＭＳＯを含まない１×アッセイ緩衝液中に調製する。１０μｌの基質を各ウェルに加え、混合し、簡単に回転して、反応を開始する。アッセイプレートを３７℃で４５分培養し、３２８ｎｍのＥｘおよび３９３ｎｍのＥｍを使用して、３８４コンパーティブル蛍光強度プレートリーダーで読む。
【０１２３】
ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質発現および精製
ヒトＢＡＣＥ１（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１−４５４に対応する）の予測可溶型を、完全長ＢＡＣＥ１  ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構成物中の完全長ヒトＢＡＣＥ１  ｃＤＮＡ；トロント大学）から、アドバンテージ−ＧＣ  ｃＤＮＡ  ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を使用し、ＰＣＲによって産生する。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃ／ＨｉｓからのＨｉｎｄＩＩＩ／Ｐｍｅｌフラグメントを、Ｋｌｅｎｏｗを使用して、平滑末端に変え、ｐＦＡＳＴＢＡＣｌ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）のＳｔｕ  Ｉ部位にサブクローン化する。ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組換えバクミドを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中での転移によって産生する。続けて、組換えバキュロウィルスを産生するために、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓバクミド構成物を、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ｓｆ９に導入する。ｓｆ９細胞を、３％熱不活性化ＦＢＳおよび０．５Ｘペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）が添加されたＳＦ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）中で成長させる。５ミリリットルの高力価プラーク精製ｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウィルスを使用し、対数増殖期のｓｆ９細胞１Ｌを７２時間感染する。完全な細胞を、３０００×ｇで１５分間遠心分離することによりペレットにする。分泌されたｓＢＡＣＥ１を含む上清を集め、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）で５０％ｖ／ｖに希釈する。希釈培地をＱ−セファロースカラムに置く。Ｑ−セファロースカラムを緩衝液Ａ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ８．０、５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄する。
【０１２４】
タンパク質を、Ｑ−セファロースカラムから、緩衝液Ｂ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ８．０、５００ｍＭのＮａＣｌ）で溶離する。Ｑ−セファロースカラムからのタンパク質ピークをプールし、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラムに置く。次いで、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを緩衝液Ｃ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ８．０、５００ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄する。次いで、結合タンパク質を、緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭのイミダゾール）で溶離する。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ社，ＣＡ）によって測定したピークタンパク質分画を、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ３０濃縮器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）を使用して濃縮する。ｓＢＡＣＥ１純度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクマシーブルー染色によって評価した場合、約９０％と評価される。Ｎ末端シークエンスは、９０％を超える精製ｓＢＡＣＥ１がプロドメインを含むことを示し、したがってこのタンパク質を、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１という。
【０１２５】
（ペプチド加水分解アッセイ）
阻害剤、２５ｎＭのＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社，フランス）、５μＭの非標識ＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、７ｎＭのｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ５．０）、０．１％Ｂｒｉｊ３５（タンパク質グレード，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、および１０％グリセロールを、３０℃で３０分間プレインキュベートする。反応を、５μｌの分量で全体容積２５μｌとなるように基質を加えて開始する。３０℃で３時間後、反応を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、０．５ＭのＫＦ、０．００１％Ｂｒｉｊ３５、２０μｇ／ｍｌのＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンにカップリングした架橋アロフィコシアニンタンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社，フランス）（０．５μｇ／ウェル）を含む２×停止緩衝液と同容積の添加によって停止する。培養の前に、プレートを簡単に振盪し、１２００×ｇで１０秒回転し、プレートの底に全液体をペレットとする。ＨＴＲＦ測定を、３３７ｎｍのレーザー光を使用して、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーで行い、サンプルを励起し、次いで、５０μｓ遅らせ、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの両方の発光で４００μｓ間同時測定を行う。
【０１２６】
阻害剤のＩＣ５０測定、（Ｉ）は、種々の濃度の、および固定濃度の酵素および基質の存在下において、６６５ｎｍでの相対蛍光強度を６２０ｎｍでの相対蛍光強度で除算してパーセント変化（６６５／６２０  比率）を計算することによって測定する。これらのデータの非線形回帰分析を、４個のパラメーター理論方程式を選択するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０ソフトウェアを使用して行い、変数の傾きを与える。Ｙ＝底部＋（頂部−底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒルスロープ））ここで、Ｘは、Ｉの濃度の対数であり、Ｙは、比率におけるパーセント変化であり、Ｙは底部から出発し、Ｓ字曲線で頂部に向かう。
【０１２７】
ヒト成熟レニン酵素アッセイ：
ヒトレニンをヒト腎臓ｃＤＮＡライプラリーからクローニングし、Ｖ５−６ＨｉｓシークエンスでＣ末端エピトープ標識して、ｐＣＤＮＡ３．１とする。ｐＣＮＤＡ３．１−レニン−Ｖ５−６Ｈｉｓを、ＨＥＫ２９３細胞中で安定的に発現させ、標準Ｎｉ−アフィニティークロマトグラフを使用し、＞８０％に精製する。組換えヒトレニン−Ｖ５−６Ｈｉｓのプロドメインを、固定化ＴＰＣＫ−トリプトシンを使用して、制限タンパク質分解によって除去し、成熟−ヒトレニンを与える。レニン酵素活性を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＢｒｉｊ３５および５％ＤＭＳＯ緩衝液中で、３０℃で４０分間、異なる濃度の試験化合物の存在下または非存在下で、市販の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ペプチド基質、ＲＳ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いてモニタリングする。成熟ヒトレニンは、約２００ｎＭで存在する。阻害活性は、４０分インキュベーションの終わりでビヒクルコントロールおよびサンプルを含まない酵素と比較して、レニン誘発蛍光強度の減少パーセントとして規定する。
【０１２８】
式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害剤との組合せに関する本発明の局面では、アセチル−および／またはブチリルコリンステラーゼ阻害剤を、使用し得る。コリンエステラーゼ阻害剤の例としては、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンが好ましい。
【０１２９】
式Ｉの化合物とムスカリン拮抗剤との組合せに関する本発明の局面では、ｍ１またはｍ２拮抗剤を使用することができる。ｍ１拮抗剤の例は、当該分野で公知である。ｍ２拮抗剤の例もまた、当該分野で公知であり、特にｍ２拮抗剤は、米国特許第５，８８３，０９６号明細書、第６，０３７，３５２号明細書、第５，８８９，００６号明細書、第６，０４３，２５５号明細書、第５，９５２，３４９号明細書、第５，９３５，９５８号明細書、第６，０６６，６３６号明細書、第５，９７７，１３８号明細書、第６，２９４，５５４号明細書、第６，０４３，２５５号明細書および第６，４５８，８１２号明細書、ならびに国際公開第０３／０３１４１２号パンフレットに記載され、これらは全て参照として本明細書中に援用される。
【０１３０】
薬学的薬剤の他の例として、βセクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、たとえば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチン；非ステロイド系抗炎症剤、たとえば、イプブロフェン、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗剤、たとえば、メマンチン、ヒト化モノクロナール抗体を含む抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリン受容体作用薬；ＣＢ１受容体逆作用薬またはＣＢ１受容体拮抗剤；抗生物質、たとえば、ドシルサイクリン（ｄｏｃｙｃｙｃｌｉｎｅ）；成長ホルモン分泌促進剤；ヒスタミンＨ３拮抗剤；ＡＭＰＡ作用薬；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作用薬；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲン合成キナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性の促進剤、およびコレステロール吸収阻害剤、たとえば、胆汁封鎖剤アゼチジオン、たとえば、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ）が挙げられる。
【０１３１】
本発明によって記載された化合物から薬学的組成物を調製するために、固体または液体の不活性な薬学的に許容しうるキャリアを使用することができる。固形調製物として、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分で構成されてもよい。適切な固体キャリアは、当該分野で知られており、たとえば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖またはラクトースが挙げられる。錠剤、粉末剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のための適切な固体投与形態として使用することができる。薬学的に許容しうるキャリアの例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編集），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８編，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。
【０１３２】
液体形状製剤として、溶液、懸濁液および乳剤が挙げられる。例示として、注射剤用の水−プロピレングリコール溶液、経口溶液、懸濁液および乳剤用の甘味料および乳濁剤の添加が記載される。また、液体形状製剤として、鼻腔内投与用の溶液も含まれる。
【０１３３】
吸入に適切なエアゾール製剤として、溶液および粉末形状の固体が挙げられ、これは、不活性圧縮ガス、たとえば窒素のような薬学的に許容しうるキャリアと組合わせてもよい。
【０１３４】
また、使用の直前に、経口または非経口投与用の液体形状製剤に変換されることが意図される固体形状製剤も含まれる。そのような液体形状として、溶液、懸濁液および乳剤が挙げられる。
【０１３５】
また、本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮的組成物は、クレーム、ローション、エアゾールおよび／または乳剤の形態を取ることができ、これらはマトリックスの経皮パッチまたはこの目的のために当該分野で従来通りのレザバタイプ内に含有され得る。
【０１３６】
化合物を経口的に投与するのが好ましい。
【０１３７】
薬学的調製物は、単位投薬形態であるのが好ましい。そのような形態では、この調製物は、適切な量の活性成分、たとえば、所望の目的を達成するのに有効な量を含む適切なサイズの単位用量に小分けされる。
【０１３８】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲で変化しあるいは調整される。
【０１３９】
実際に使用される投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度によって変化する。特定の状況に対する適正な投薬レジメンの決定は、当該分野の熟練の範囲内である。便宜上、１日の総用量を分け、必要な日数の間分けて投与してもよい。
【０１４０】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の投与の量および回数は、患者の年齢、状態およびサイズのような要因および処置すべき症状の重篤度を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な推奨される１日の投薬レジメンは、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲で、２〜４回に分けて投与しうる。
【０１４１】
有用な用語のいくつかを以下に記載する。
【０１４２】
カプセル−活性成分を含む組成物を保持するまたは含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、あるいは変性ゼラチンまたはデンプンで作られた特別な容器または封入体を言う。硬質シェルカプセルは、代表的に、比較的高いゲル強度の骨格とブタ皮ゼラチンの混合物で作られている。カプセルそれ自体は、少量の染料、遮光剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、可塑剤および保存剤を含んでもよい。
【０１４３】
錠剤−活性成分を適切な希釈剤とともに含む圧縮または成形された固体の剤形を言う。錠剤は、湿式造粒法、乾式造粒法または圧密化（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって得られる混合物または顆粒の圧縮により調製され得る。
【０１４４】
経口ゲル−親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化された活性成分を言う。
【０１４５】
形成用粉末−活性成分と、水または液汁（ｊｕｉｃｅ）中に懸濁することができる適切な希釈剤とを含む粉末混合物を言う。
【０１４６】
希釈剤−通常の組成物または剤形の主要部を作り上げる物質を言う。適切な希釈剤として、ラクトース、サッカロース、マンニトールおよびソルビトールのような糖類；小麦、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン；および微晶質セルロースのようなセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、さらに好ましくは約１２〜約６０％の範囲にあり得る。
【０１４７】
崩壊剤−組成物に加えられて、ばらばらになり（崩壊し）薬剤が放出されるのを助ける物質を言う。好ましい崩壊剤として、デンプン；「冷水溶解性」改変されたデンプン、たとえば、カルボキシメチルスターチナトリウム；天然または合成ゴム、たとえばローカストビーン、カラヤ、グア、トラガカントおよび寒天；セルロース誘導体、たとえば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；微晶質セルロースおよび架橋微晶質セルロース、たとえば、クロスカルメロースナトリウム；アルギン酸類、たとえばアルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；クレイ、たとえば、ベントナイト；および発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲にあり得る。
【０１４８】
結合剤−粉末どうしを結合または「接着」し、顆粒剤を形成することによってそれらを凝集させ、処方中で「接着剤」としての役目を担う物質を言う。結合剤は、希釈剤または増量剤においてすでに利用可能な結合力を加える。適切な結合剤として、糖類、たとえば、ショ糖；小麦、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモ由来のデンプン；天然ゴム、たとえば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント；海草の誘導体、たとえば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウムアンモニウム；セルロース系材料、たとえば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルピロリドン；および無機物、たとえば、ケイ酸アルミニウムマグネシウムが挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらに好ましくは約３〜約６重量％の範囲にあり得る。
【０１４９】
潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）−剤形に加えられて、圧縮された後、摩擦または磨耗を減少させることによって型またはダイから取り出し、錠剤、顆粒剤などとすることができるようにする物質を言う。適切な潤滑剤として、金属ステアリン酸塩、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性潤滑剤、たとえば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシンが挙げられる。潤滑剤は、顆粒剤の表面、それらと錠剤プレスの部分との間に存在しなくてはならないので、普通、圧縮の直前のステップで加えられる。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲にあり得る。
【０１５０】
滑沢剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）−固化を防ぎ、造粒の流れ特性を改良し、流れを平滑かつ均一にする材料をいう。適切な滑沢剤として、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の滑沢剤の量は、全組成物の約０．１％〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲にあり得る。
【０１５１】
着色剤−組成物または剤形を着色する賦形剤。そのような賦形剤としては、食品グレート色素およびクレイや酸化アルミニウムのような適切な吸着剤上に吸着された食品グレード色素を含む。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％の範囲で変化し得る。
【０１５２】
バイオアベイラビリティ−標準またはコントロールに比べた、活性薬物成分または治療部分が投与剤形から体循環系に吸収される割合および程度を言う。錠剤を調製する従来の方法は公知である。そのような方法として、乾式法、たとえば、直接圧縮および圧により製造した顆粒物の圧縮、または湿式法、その他特別の手順が挙げられる。カプセル、坐剤など、他の投与形態を製造する従来の方法もよく知られている。
【０１５３】
式Ｉの化合物をコリンエステラーゼ阻害剤と組合わせて使用し認知性障害を処置する場合、これらの２種の活性成分は、同時にまたは分離して、同時投与してもよいし、あるいは薬学的に許容しうるキャリア中に式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤を含む単一の薬学的組成物を投与することもできる。組合わせた成分は、カプセル、錠剤、粉末剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻スプレーなどのような、任意の従来の経口または非経口剤形で、別々にあるいは同時に投与することができる。コリンエステラーゼ阻害剤の投与量は刊行物から決定することができ、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲に及びうる。
【０１５４】
式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤の別々の薬学的組成物を投与する場合、薬学的に許容しうるキャリア中に式Ｉの化合物を含む１つの容器と、薬学的に許容しうるキャリア中にコリンエステラーゼ阻害剤を含む別の容器とを単一のパッケージ中に含むキットであって、式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤は、組合わせて治療的効果のある量で存在するキットとして提供することができる。キットは、たとえば、成分を異なる時間間隔で投与しなければならない場合、またはそれらが異なる剤形の場合、組合わせて投与するのに好都合である。
【０１５５】
本発明を、先に記載した特定の実施形態とともに記載したが、それらの多くの代替物、改変および変更、当業者には明らかであろう。そのような代替物、改変および変更は全て、本発明の精神および範囲内に含まれるものである。
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月7日(2008.2.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2008543846.tif 000036
の構造式を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容しうる塩または溶媒和物であって、式中、
Ｘは−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり；
Ｙは−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｚは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ５’）−であり：そして必要に応じて、
（ｉ）Ｒ５およびＲ１は、一緒に結合して、Ｏ、Ｓ、Ｎおよび−Ｎ（Ｒ）−から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し得、ここで該環は必要に応じて、独立して選択される１〜５個のＲ１４部分で置換され、そして／または、該環がヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルの場合、オキソによって置換される；または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して、Ｏ、Ｓ、Ｎまたは−Ｎ（Ｒ）−から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロサイクルアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し得、ここで該環は必要に応じて、独立して選択される１〜５個のＲ１４部分で置換され、そして／または、該環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルの場合、オキソによって置換される；あるいは
ここで、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、ただし、両方が、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択されることはない；
または必要に応じてＲ１およびＲ２は、一緒になって、０〜４個の、好ましくは０〜２個のＯ、Ｓ、Ｎおよび−Ｎ（Ｒ）−から独立して選択されるヘテロ原子を有する、３〜７員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環を形成し、ここで該環は必要に応じて、独立して選択される１〜５個のＲ１４部分および／またはオキソによって置換される；
Ｒ５およびＲ５’は、各存在において独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＲ１、−Ｏ−アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたは−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から選択され；
あるいは、必要に応じて、
（ｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ａ）必要に応じて１〜５個のＲ１４部分によって置換される、３〜７員シクロアルキル環または（ｂ）必要に応じて１〜５個のＲ１４部分によって置換される、１個の酸素原子を有する３〜７員シクロアルキルエーテル基を形成し；または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、以下の多環基：
【化２】
2008543846.tif 000037
のうちの１つを形成し、
式中、Ｍは、独立して、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｑは、０、１または２であり；
ＡおよびＢは、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルであり；
Ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｆは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルである；
ただし、該環構造において、隣接する酸素原子および／または隣接するイオウ原子が存在することはなく；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ１４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
【化３】
2008543846.tif 000038
であり；
式中、Ｒ２３は、０〜５個の置換基を含み、ｍは０〜６であり、ｎは１〜５であり；
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルキルオキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であるか；または
隣接する炭素上の２個のＲ１８部分は、一緒に結合して、
【化４】
2008543846.tif 000039
を形成し得る；
Ｒ１９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
ここで、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールの各々、および
ｉｉ）Ｒ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、
独立して、非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２１で置換され；そしてＲ２１中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２２基で置換され；
あるいは隣接する炭素上の２個のＲ２１または２個のＲ２２部分は、一緒に結合して、
【化５】
2008543846.tif 000040
を形成し得る；
そしてＲ２１またはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される場合は、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、必要に応じて１，２または３個の環炭素が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−によって置き換えられ得るＣ２〜Ｃ４鎖であり得、そしてＲ１５およびＲ１６は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じてＲ２３で置換される５〜７員環を形成する；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個の基であり；ここで、Ｒ２３中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニ基は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２７で置換される；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
Ｒ２９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、化合物。
【請求項２】
以下の式：
【化６】
2008543846.tif 000041
のうちの１つを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造： 
【化７】
2008543846.tif 000042
を有する請求項１に記載の化合物であって、
式中、Ｒ１およびＲ４は、独立して、１〜３個のＲ１４基で必要に応じて置換される、アリールおよびアリールアルキルである、化合物。
【請求項４】
式：
【化８】
2008543846.tif 000043
の請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ１４）−または−ＣＨ（Ｒ１４）−であり、ｎ’は１または２である、化合物。
【請求項５】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に効果的なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物を含む、アスパルチルプロテアーゼを阻害するための組成物。
【請求項７】
アスパルチルプロテアーゼがＢＡＣＥである請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を含む、患者において循環器疾患、認知性疾患および神経変性疾患を処置するための組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を含む、哺乳動物において、ヒト免疫不全ウィルス、プラスメプシン、カテプシンＤレニンおよび原虫酵素を阻害するための組成物。
【請求項１０】
認知性疾患または神経変性疾患を処置するための請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病を処置するための請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
薬学的に効果的なキャリア中に、有効量の請求項１に記載の化合物と、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリンｍ２拮抗剤またはムスカリンｍ１作用薬を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項１に記載の化合物、ならびに有効量の請求項１に記載の化合物およびβセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリン受容体作用薬；ＣＢ１受容体逆作用薬またはＣＢ１受容体拮抗剤；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３拮抗剤；ＡＭＰＡ作用薬；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作用薬；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲン合成キナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性の促進剤またはコレステロール吸収阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の第二の薬剤を含む少なくとも１種第二の薬学的組成物を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
認知性疾患または神経変性疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物とコリンエステラーゼ阻害剤との組合わせを含む、組成物。
【請求項１５】
認知性疾患または神経変性疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物とγセクレターゼ阻害剤との組合わせを含む、組成物。
【国際調査報告】
2008543846.tif 000044
2008543846.tif 000045
2008543846.tif 000046
2008543846.tif 000047