(57)【要約】  本発明は、２型糖尿病もしくはインスリン非依存性糖尿病および／またはこの合併症の防止および処置において使用することができる医薬品を調製するためのリモナバントの使用（単独での使用またはもう一つの活性な成分との組合せでの使用のいずれであっても）に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病および／またはこの合併症の処置および防止において有用な医薬品を調製するためのリモナバントの使用。
【請求項２】
２型糖尿病を防止および処置するための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
２型糖尿病の合併症を防止および処置するための請求項１に記載の使用。
【請求項４】
糖尿病性神経障害を防止および処置するための請求項１に記載の使用。
【請求項５】
糖尿病性網膜症を防止および処置するための請求項１に記載の使用。
【請求項６】
血管障害を防止および処置するための請求項１に記載の使用。
【請求項７】
リモナバントが、下記の治療剤クラス：
・血中脂肪低下薬または血中コレステロール低下薬；
・抗糖尿病薬
のいずれかから選ばれるもう一つの活性な成分と組み合わされる、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
リモナバントが５ｍｇから５０ｍｇとの間での用量で使用される、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
リモナバントがメトホルミンと組み合わされる、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
リモナバントがスルホニルウレア系薬剤と組み合わされる、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
リモナバントとならびにメトホルミンおよびスルホニルウレア系薬剤から選ばれるもう一つの活性な成分とを組合せで含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、２型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病および／またはこの合併症の防止および処置において有用な医薬品の調製のためのリモナバントの使用である。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は、インスリン感受性またはインスリン抵抗性の障害を伴うインスリン分泌障害によって特徴づけられる。インスリン抵抗性は、高血糖によって、また、高レベルの循環遊離脂肪酸および貯蔵トリグリセリドによって悪化する。
【０００３】
リモナバントは、欧州特許６５６３５４に記載されるＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドに対する国際的な一般名である。
【０００４】
リモナバントを用いて行われた臨床研究は、リモナバントが量的および質的な観点から食物摂取に対して作用し、肥満患者の体重を低下させることを示している（Ｇ．Ｌｅ  Ｆｕｒ、２００３、３５、Ｆｉｒｓｔ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｍａｄｒｉｄ、Ｓｐａｉｎ、２００３年４月４日−５日；および、Ｈｅｓｈｍａｔｉ  Ｈ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１、９（ｓｕｐｐｌ．３）、７０）。
【発明の開示】
【０００５】
今回、リモナバントが抗糖尿病特性を有し、糖尿病に関連づけられる合併症に対して作用することが見出されている。
【０００６】
従って、本発明によれば、リモナバントを、２型糖尿病およびこの合併症を防止および処置するために有用な医薬品の調製のために使用することができる。
【０００７】
糖尿病に関連づけられる合併症という表現は、
・糖尿病に関連づけられる心臓血管疾患；
・神経学的疾患（例えば、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、自発性心臓神経障害）；
・腎臓疾患（例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性腎糸球体症）；
・眼疾患（例えば、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、緑内障）；
・脈管障害：細小血管障害、大型血管障害、冠状動脈症、末梢動脈症
を意味することが理解される。
【０００８】
本発明の態様の１つによれば、本発明の主題は、糖尿病に関連づけられる合併症（最も具体的には、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、血管障害）の防止および処置のためのリモナバントの使用である。
【０００９】
本発明による医薬組成物は、リモナバントの効果的な用量と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含有する。
【００１０】
前記賦形剤は、所望される薬学的投薬形態物および投与方法に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選ばれる。
【００１１】
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、局所投与、局部投与、気管内投与、鼻腔内投与、経皮投与または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、有効成分は、従来の医薬用賦形剤と混合された、投与のための単位形態物で、２型糖尿病の防止または処置のために動物およびヒトに投与することができる。
【００１２】
投与のための適切な単位形態物には、経口投与のための形態物（例えば、錠剤、ソフトゼラチンカプセルまたはハードゼラチンカプセル、粉末剤、顆粒、および、経口用の溶液または懸濁物）、舌下投与、口内投与、気管内投与、眼内投与または鼻腔内投与のための形態物、吸入による投与のための形態物、局所投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与または静脈内投与のための形態物、直腸投与のための形態物およびインプラントが含まれる。局所適用のために、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することが可能である。
【００１３】
経口投与のための形態物（例えば、ゼラチンカプセルまたは錠剤）が好ましい。
【００１４】
より具体的には、リモナバントを５ｍｇから５０ｍｇとの間での用量（より具体的には、１０ｍｇから３０ｍｇの用量、特に２０ｍｇの用量）で含有するゼラチンカプセルまたは錠剤が好ましい。
【００１５】
本発明による使用のために、リモナバントは、下記の治療剤クラスのいずれかから選ばれるもう一つの活性な成分と組み合わせることができる。
・血中脂肪低下薬または血中コレステロール低下薬；
・別の抗糖尿病薬；
・別の肥満防止剤。
【００１６】
従って、本発明の主題はまた、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選ばれるピラゾール由来の、カンナビノイドＣＢ１受容体についてのアンタゴニストと、下記の治療剤クラス：
・血中脂肪低下薬または血中コレステロール低下薬；
・別の抗糖尿病薬
のいずれかから選ばれるもう一つの活性な成分とを組合せで含有する医薬組成物である。
【００１７】
血中脂肪低下薬または血中コレステロール低下薬という表現は、フィブラート系薬剤から選ばれる化合物（例えば、アルフィブラート、ベクロブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート）；スタチン系薬剤（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）から選ばれる化合物（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン）；または、アシピモクス、ニコチン酸アルミニウム、アザコステロール、コレスチラミン、デキストロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロナート、ニコチン酸、β−シトステリン、チアデノールなどの化合物を意味することが理解される。
【００１８】
他の抗糖尿病薬という表現は、下記のクラスのいずれかに属する化合物を意味することが理解される。スルホニルウレア系薬剤、ビグアニジン系薬剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン系薬剤、メチグリニド系薬剤、例えば、アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ネテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、ボグリボース。
【００１９】
別の具体的な実施形態によれば、本発明の主題は、２型糖尿病の処置のために、リモナバントおよびメトホルミン、または、リモナバントおよびスルホニルウレア系薬剤（例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド）を組合せで含有する医薬組成物である。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、リモナバントおよびもう一方の組み合わされた活性な成分は、同時に、別々にまたは時間を置いて投与することができる。
【００２１】
表現「別々での使用」は、本発明による組成物のこれら２つの化合物（それぞれが異なった薬学的投薬形態物に含有される）の同時での投与を意味することが理解される。
【００２２】
表現「時間を置いての使用」は、本発明による組成物の第１の化合物の、薬学的投薬形態物に含有されての投与、次いで、本発明による組成物の第２の化合物の、異なった薬学的投薬形態物に含有されての投与が連続していることを意味することが理解される。
【００２３】
この「時間を置いての使用」の場合、本発明による組成物の第１の化合物の投与と、本発明による同じ組成物の第２の化合物の投与との間での時間経過は、一般には２４時間を超えないが、これらの化合物のいずれかが、例えば、毎週の投与を可能にする医薬配合物に存在するならば、時間経過はより大きくすることができる。
【００２４】
本発明による組成物の成分化合物の一方のみ、または、これら２つの化合物の組合せのいずれかを含む薬学的投薬形態物は、上記で記載された様々なタイプの使用において使用することができ、例えば、経口投与、鼻腔投与、非経口投与または経皮投与のために適切であり得る。
【００２５】
同様に、「別々での使用」および「時間を置いての使用」の場合、２つの異なった薬学的投薬形態物が、同じ投与経路のためにまたは異なる投与経路（経口投与および経皮投与または経口投与および鼻腔投与または非経口投与および経皮投与、その他）のために意図され得る。
【００２６】
従って、本発明は、リモナバントおよびもう一つの活性な成分または適する場合には２つの組み合わされた活性な成分を含有するキットに関し、この場合、リモナバントおよび前記活性な成分または適する場合には２つの組み合わされた活性な成分は、異なった区画に存在し、類似または異なる包装であり、同時に別々にまたは時間を置いて投与されることが意図される。
【実施例１】
【００２７】
体重過多タイプまたは肥満タイプの糖尿病患者に対するリモナバントの作用
単独療法（メトホルミンまたはスルホニルウレア系薬剤）によって処置された２型糖尿病の１０４５名の肥満被験者において１２ヶ月にわたって行われたＲｉｏ−Ｄｉａｂｅｔｅｓ臨床研究は、２０ｍｇの用量でのリモナバント対プラセボ製造物の効果を、体重減少、グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の改善、血糖症の改善、インスリン血症の改善および脂質パラメーターの改善において比較する。低カロリー食（６００Ｋｃａｌ／日の不足）が、すべての患者に対して処方され、処置期間が始まる４週間前に導入される。
【００２８】
２０ｍｇの用量で１２ヶ月にわたってリモナバントにより処理された被験者は、プラセボ群において観測された体重減少よりも大きい４．２±０．４ｋｇの体重減少を示す（ｐ≦０．００１）。
【００２９】
リモナバントの２０ｍｇのもとでは、プラセボと比較して０．７±０．１％の違いが、ＨｂＡ１ｃのレベルの減少において観測される（ｐ＜０．００１）。この減少は９ヶ月において最大であり、その後１２ヶ月まで維持され、これに対して、体重の減少は６ヶ月後に安定化したようである。
【００３０】
０．６４±１．９６ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時胃での血糖における減少が、プラセボ群における０．３３±２．３２ｍｍｏｌ／Ｌの増大と比較して、リモナバント（２０ｍｇ）群において観測される（ｐ＜０．００１）。
【００３１】
空腹時胃でのインスリン血については、０．７±９．９μＩＵ／ｍＬの減少が、プラセボ群における０．４±１４．８μＵＩ／ｍＬの増大と比較して、リモナバントの２０ｍｇのもとで観測される（ｐ＝０．２４７）。
【００３２】
インスリン抵抗性が、Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｄ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．によって、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉｃａ、１９８５、２８、４１２−４１９に記載されるＨＯＭＡ（恒常性モデル評価）試験によって評価される。
【００３３】
インスリン抵抗性における改善が、ＨＯＭＡ試験によって評価された場合、リモナバントの２０ｍｇのもとで客観的に示され（−０．５±５．７％）、これに対して、プラセボ群では、このインスリン抵抗性における悪化が誘導される。
【００３４】
脂質プロフィルに関しては、８．４±１．２％を超えるＨＤＬ−ｃレベルにおける増大が、プラセボ群と比較して、リモナバントの２０ｍｇにより観測される（ｐ＜０．００１）。
【００３５】
トリグリセリドが、プラセボ群と比較して、処置群では１６．４±３．３％を超えて低下した（ｐ＜０．００１）。
【００３６】
体重が共変数として導入されるロジスティック回帰タイプの分析の後、ＨｂＡ１ｃおよびＨＤＬ−ｃにおける改善についての約５５％ならびにトリグリセリドについての約３５％が体重減少との影響は無関係であることが、この研究では観測される。
【００３７】
さらに、２０ｍｇの用量でリモナバントにより処置された患者において、０．８±１２．８ｍｍＨｇ（ｐ＝０．０２０）の収縮期血圧における減少および１．９±８．２ｍｍＨｇ（ｐ＝０．０６０）の拡張期血圧における減少が観測される。
【００３８】
従って、リモナバントにより処置された被験者では、代謝パラメーター（例えば、ＨｂＡ１ｃ、ＨＤＬ−ｃおよびトリグリセリドなど）における改善が、体重減少に対してだけでなく、製造物の直接的な効果に対しても関係づけられる。
【００３９】
研究期間中に受けた抗糖尿病処置にもかかわらず、リモナバントは著しい体重減少を誘導することが観測される。体重減少における差は、プラセボ群と比較した場合、リモナバント−メトホルミンの組合せの期間中では４．３±０．４ｋｇ（ｐ＜０．００１）であり、リモナバント−スルホニルウレア系薬剤の組合せの期間中では３．１±０．５ｋｇ（ｐ＜０．００１）である。
【００４０】
ＨｂＡ１ｃに対する結果は、リモナバントがメトホルミンと組み合わされるかまたはスルホニルウレア系薬剤と組み合わされるかによらず、０．７±０．１％（ｐ＜０．００１）の、プラセボ群と比較したときの観測された差と類似することもまた観測される。
【実施例２】
【００４１】
肥満ラットにおける膵臓の保護に対するリモナバントの作用
リモナバントによる長期間（１２ヶ月）の処置の影響を、肥満が確立されたＺｕｃｋｅｒラットにおいて調べた。
【００４２】
肥満Ｚｕｃｋｅｒラットのｆａ／ｆａ系統は、過食症、肥満、異常脂質血症および２型糖尿病によって特徴づけられる。
【００４３】
１２ヶ月後、ビヒクルにより処置されたｆａ／ｆａ肥満Ｚｕｃｋｅｒラットは膵臓の顕著な肥大を示す（＋３８％、ｐ＜０．０５）。
【００４４】
この肥大は、リモナバントを用量依存的な様式で投与することによって用量依存的な様式で逆転する。３ｍｇ／ｋｇ／日および１０ｍｇ／ｋｇ／日でそれぞれ、＋１７％および１％（ｐ＜０．０５）。
【実施例３】
【００４５】
ラットにおける糖尿病性神経障害モデルに対するリモナバントの作用
糖尿病が、Ｂ．Ｒｕｄａｓ（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９７２、２２：８３０−６１）に従って、０．１Ｍクエン酸塩を含有するクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）におけるストレプトゾシン溶液（５５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射によって誘導される。５日後、血液を眼窩後静脈洞から採取し、その後、遠心分離する。それぞれの動物について、血漿中のグルコース濃度を測定する。機械的感受性および感受性神経伝導速度（ＳＮＣＶ）を糖尿病誘導後８週間で評価し、血糖を研究終了時に再び測定する。
【００４６】
実験を、リモナバントを３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇで経口投与することにより行う。動物を、ストレプトゾシン注射後の７日目から毎日、７週間の期間にわたって処置する。
【００４７】
機械的刺激に対する感受性を、機械的な侵害性刺激に対する応答における足引っ込み閾値を測定することによってＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（感覚消失メーター）により求める。剛直なポリプロピレンチップを使用して、力を足の裏面に加える。引っ込み応答を誘導する力を記録する。試験をそれぞれの動物について約５分間隔で３回繰り返し、平均値を計算する。
【００４８】
ＳＮＣＶを、Ｐ．Ｄｅ  Ｋｏｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．によって、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１９８７、８（３）：４１５−２２に記載される方法に従って測定する。ラットを３０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールの注射によって麻酔し、坐骨神経および腓骨神経を、坐骨神経および腓骨神経の切痕部の位置で（足首の位置で）それぞれ、単極性電極の助けをかりて連続して刺激する。応答を表面の電極によって足底弓の位置で記録する。ＳＮＣＶを、遠位ラテンス（ｌａｔｅｎｃｅ）を近位ラテンスから引き、この結果を刺激電極と受信電極との間の距離により割ることによってこれらの応答ラテンスから計算する。
【００４９】
糖尿病ラットは、機械的な侵害性刺激に対する応答での足引っ込み閾値における約４０％の減少によって現れる機械的な痛覚過敏を発症する。この欠損は、３ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）または１０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）の用量でのリモナバントによる処置によって、７週間の処置の後で完全に逆戻りする（１００％）。
【００５０】
同じ期間中に、ＳＮＣＶが、コントロールラットと比較して、糖尿病ラットでは２２％低下する。１０ｍｇ／ｋｇでのリモナバントによる処置はＳＮＣＶ欠損を部分的に低下させ（約１２％）、これは欠損の５４．５％の復帰に対応する。
【００５１】
これらの結果は、リモナバントの経口投与が、糖尿病誘導後８週間でラットにおいて、糖尿病に関連する痛み症状を完全に逆戻りさせ、坐骨神経におけるＳＮＣＶ欠損を著しく減少させることを示す。
【００５２】
従って、リモナバントはこの糖尿病性神経障害処置モデルにおいて効力を示す。
【実施例４】
【００５３】
医薬組成物
患者への投与のために、リモナバントは、湿式造粒によって調製される医薬組成物に配合される。
【００５４】
【表１】
2008530189.tif 000002
【００５５】
錠剤は、好ましくは、適切な賦形剤を使用して被覆される。
【国際調査報告】
2008530189.tif 000003
2008530189.tif 000004
2008530189.tif 000005
2008530189.tif 000006
2008530189.tif 000007
2008530189.tif 000008