(57)【要約】 本発明は、難溶性の塩基型薬物と層状型珪酸塩との混成体物質に水溶性塩基ポリマーが添加された混成体の薬学的組成及びその製造方法に関する。水溶性高分子としては、アミノアルキルメタクリレート共重合体（例えは、デグサ社製のユードラジットＥ１００（ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）１：２：１）またはポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）などを使用できる。これにより、経口用製剤の原料として使われる有無機混成体物質での難溶性薬物の溶出率を短時間内に９０％まで高めて、体内吸収率に対する効率性を向上させるのに有効である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基型薬物が層状型珪酸塩の層間に挿入された混成体に薬物の溶出を調節するための塩基性ポリマーが添加されたことを特徴とする混成体。
【請求項２】
層状型珪酸塩は、モンモリロナイト、バイデライト、ノントロナイト、ヘクトライト、サポナイト、イライト、セラドナイト、グロコナイト、粘土及びベントナイトからなる群から選択されたことを特徴とする請求項１に記載の混成体。
【請求項３】
遊離塩基型薬物は、アムロジピン、パロキセチン、ドネペジル及びシブトラミンからなる群から選択されたことを特徴とする請求項１に記載の混成体。
【請求項４】
遊離塩基型薬物と層状型珪酸塩との混成体に塩基性ポリマーと無機物塩とが共に添加されたことを特徴とする請求項１に記載の混成体。
【請求項５】
塩基性ポリマーは、陽イオン性重合体または共重合体であることを特徴とする請求項１に記載の混成体。
【請求項６】
塩基性ポリマーは、アルキルアミノメタアクリレート共重合体、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテートまたはポリアルキルアミノアルキルメタアクリレートであることを特徴とする請求項１に記載の混成体。
【請求項７】
（１）層状型珪酸塩を水性溶媒中に分散させて層状型珪酸塩を含有する水溶液を製造する工程と、
（２）遊離塩基型薬物をエタノールまたは水に溶解させて薬物を含有する溶液を製造する工程と、
（３）層状型珪酸塩を含有する前記水溶液及び遊離塩基型薬物を含有する前記溶液を混合及び攪拌することによって、薬物が前記層状型珪酸塩の層間に挿入された混成体を生成する工程と、
（４）前記混成体に塩基性ポリマーを追加する工程と、を含むことを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の混成体の製造方法。
【請求項８】
前記工程（２）は、エタノールまたは水のｐＨをｐＨ１から７に調節することを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（４）は、塩基性ポリマーが噴霧乾燥方法、流動層コーティング方法、真空乾燥または一般的なオーブン乾燥により添加されることを特徴とする請求項７に記載の混成体。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれか一項に記載の混成体を有効成分として含有することを特徴とする経口用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性の塩基型薬物の可溶化のために層状型珪酸塩と薬物との混成体を合成する方法、薬学的に要求される溶出率を達成するためにさらに塩基性有機物を添加した組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、難溶性薬物は、水に対する溶解度が非常に低いので、経口服用時に一定時間内の溶出率も低く、これにより、体内吸収率が低下する特性を有している。かかる難溶性薬物を経口用製剤の原料として使用するために、難溶性薬物を可能な限り非晶質化し、これにより、薬物の安定性が低下する点を克服しようとする研究が進められてきた。最も代表的な例としては、薬剤学的に許容される陰イオンを含有する非動性酸付加塩を形成するか、または結晶性の遊離塩基型薬物を生成する方法がある。
【０００３】
他の例としては、層状型無機担体である層状型珪酸塩の混成体を使用して難溶性薬物の混成体を使用する場合である。特に、特願２０００−８８４０３号明細書では、消炎鎮痛剤類のうち一つであるインドメタシン及びブフェキサマクそれぞれの層状型珪酸塩との複合体についての実施例が紹介されている。それらの混成体は、皮膚軟膏剤として開発され、優れた有効性、低刺激性を表すが、低い溶出率により経口用複合体への限界を見せる。
【０００４】
一方、本発明者らは、高血圧治療剤かつ難溶性薬物であるアムロジピンを非晶質化して生体利用率を向上させ、安定性を向上させるために、遊離塩基型アムロジピンと層状型珪酸塩との混成体を開発し、これによる溶出率を確認したところがある（韓国特許出願第２００３−００５７８９０号明細書）。
【０００５】
これにより、本発明者らは、前記従来技術の問題点を克服するために鋭意研究努力した結果、遊離塩基型薬物と層状型珪酸塩との混成体に塩基性高分子を添加する場合、溶出率が顕著に増加することを確認し、本発明を完成した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、難溶性の塩基型薬物の高い生体利用率及び薬物の安定性を向上させるための目的で開発された層状型珪酸塩などの無機担体と混成された薬物が単独で使われた時に溶出率が低くなることを克服するために、塩基型高分子を使用して経口用製剤として使われる高い溶出特性を有する遊離塩基型薬物と層状型珪酸塩との混成体及びその製造方法を提供するところにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前述したように、本発明者らは、エタノール及び蒸溜水のような溶媒で無機担体内に遊離塩基型アムロジピンを担持させた後、アムロジピンを効果的に溶出させる方法を開発し、無機担体の混成体合成技術を利用して難溶性の遊離塩基型アムロジピンのみでも可溶化可能な製剤原料を開発した。
【０００８】
前記目的を達成するために、本発明は、遊離塩基型薬物が層状型珪酸塩の層間に挿入された混成体に薬物の溶出を調節するための塩基性ポリマーが添加されたことを特徴とする混成体を提供する。本発明によれば、無機担体との混成体のみでは溶出に限界を見せた部分に対して、陽イオン性高分子を使用して溶出率を約９０％向上させた。
【０００９】
本発明において、層状型珪酸塩は、層状構造を有し、層間にアルカリ金属またはアルカリ土金属イオンを含有するいかなる珪酸塩も使われるが、望ましくは、モンモリロナイト、バイデライト、ノントロナイト、ヘクトライト、サポナイト、イライト、セラドナイト、グロコナイト、粘土及びベントナイトからなる群から選択されたことを特徴とする。
【００１０】
本発明において、遊離塩基型薬物は、塩基性度が高くて前記層状型珪酸塩のアルカリ金属またはアルカリ土金属イオンと置換可能ないかなる薬物も使われるが、望ましくは、アムロジピン、パロキセチン、ドネペジル及びシブトラミンからなる群から選択されたことを特徴とする。
【００１１】
本発明において、塩基性ポリマーは、遊離塩基型薬物と層状型珪酸塩との混成体に単独で追加されることもあるが、望ましくは、塩基性ポリマーと無機物塩とが共に添加されたことを特徴とする。ここで、無機塩は、カルシウム、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩から選択されうる。
【００１２】
本発明において、望ましくは、遊離塩基型薬物に対する塩基性ポリマーの重量比は、０．３から３０、さらに望ましくは、０．５から１．０であることを特徴とする。塩基性ポリマーの量が少なすぎれば、経口用製剤に必要な十分な溶出率を達成し難く、多すぎれば、遊離塩基型薬物の有効性に影響を及ぼすおそれがある。
【００１３】
本発明において、塩基性ポリマーは、薬学的に許容可能な陽イオンを有するいかなる水溶性重合体も使用できるが、望ましくは、陽イオン性重合体または共重合体であることを特徴とする。
【００１４】
本発明において、望ましくは、塩基性ポリマーは、アルキルアミノメタアクリレート共重合体（例えば、デグサ社製のユードラジットＥ１００：ポリ（ブチルメタアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタアクリレート、メチルメタアクリレート）１：２：１）、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）またはポリアルキルアミノアルキルメタアクリレートであることを特徴とする。
【００１５】
前記目的を達成するために、本発明は、（１）層状型珪酸塩を水性溶媒中に分散させて層状型珪酸塩を含有する水溶液を製造する工程と、（２）遊離塩基型薬物をエタノールまたは水に溶解させて薬物を含有する溶液を製造する工程と、（３）層状型珪酸塩を含有する前記水溶液及び遊離塩基型薬物を含有する前記溶液を混合及び攪拌することによって、薬物が前記層状型珪酸塩の層間に挿入された混成体を生成する工程と、（４）前記混成体に塩基性ポリマーを追加する工程と、を含む本発明による混成体の製造方法を提供する。
【００１６】
本発明において、前記工程（２）は、エタノールまたは水のｐＨをｐＨ１から７に調節することを特徴とする。塩基性度の高い薬物と層状型珪酸塩との混成体反応が進められるためには、酸性条件（ｐＨ１から７）にならなければならないためである。
【００１７】
本発明において、前記工程（４）で、塩基性ポリマーは、従来周知のいかなるコーティング方法でも添加されるが、噴霧乾燥方法、流動層コーティング方法、真空乾燥または一般的なオーブン乾燥により添加されることを特徴とする。
【００１８】
前記目的を達成するために、本発明は、前記本発明による混成体を有効成分として含有する経口用製剤を提供する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、ユードラジットＥまたはＡＥＡが添加された難溶性薬物−層状型珪酸塩の混成体は、難溶性薬物の溶解度を高め、安定性を向上させるだけでなく、短時間内に溶出率を９０％まで向上させるので、経口投与製剤の使用に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明をさらに具体的に説明する。
【００２１】
本発明による混成体において、遊離塩基型アムロジピンの担体として使われる物質は、層状型珪酸塩であって、その例としては、モンモリロナイト、バイデライト、ノントロナイト、ヘクトライト、サポナイト、イライト、セラドナイト、グロコナイト、粘土及びベントナイトなどがある。
【００２２】
それらの層状型珪酸塩は、層状構造を有し、層間にアルカリ金属またはアルカリ土金属イオンを含有するが、それらのイオン種は、陽イオン性の有機物（薬物）と容易に置換されて有機物の安定化及び担持体として利用される。
【００２３】
珪酸塩の根幹は、ピラミッド形態のＳｉＯ4四面体であるが、層状構造を有する珪酸塩は、ＳｉＯ4四面体を横に並べた二つの板が互いに四面体の頂点に対向する形態に整列され、各頂点がアルミニウムまたは他の金属陽イオンにより互いに連結されてサンドウィッチ形態（例えば、Ｓｉ−Ａｌ−Ｓｉ）の層をなす。また、それぞれの層が層の垂直方向に整列されて層状構造を有する。
【００２４】
それらの層状構造がイオン交換能力を有する理由は、各層の根幹をなすＳｉＯ4四面体のＳｉがＡｌに置換されて全体的に負電荷を有するためである。かかる負電荷を補償するために、層間にＮａ+、Ｃａ2+などのアルカリ金属またはアルカリ土金属陽イオンが存在する。
【００２５】
本発明による混成体の製造に使われる代表的な層状型珪酸塩としては、モンモリロナイト、バイデライト、ヘクトライト、サポナイト、イライトなどがあり、それらを化学式で区分すれば、それぞれ下記化学式２から６のように表すが、下記化学式は、実際に使われる層状型珪酸塩の組成を単純化させたものであって、これにより、層状型珪酸塩の組成が制限されず、実際に使われる層状型珪酸塩の組成は、多少間の変化を有する。
【００２６】
【化１】
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【００２７】
【化２】
2008530205.tif 000004
【００２８】
【化３】
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【００２９】
【化４】
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【００３０】
【化５】
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【００３１】
前記化学式で、Ｍは、層間の金属イオンであって、層内のＳｉ，Ａｌ，Ｍｇなどの金属イオンに比べて容易に他の陽イオンや陽イオン性有機物により置換される金属イオンを表し、ｘは、層間金属イオンの構成比であって、０．２から０．７であり、ｎは、原子価である。
【００３２】
前記化学式で、ｘが０．２から０．７であるとき、層間陽イオンが実際に容易に置換される性質を有する。
【００３３】
モンモリロナイトは、２：１層を有するが、これは、ＳｉＯ4四面体からなる二つの層間にＡｌ2Ｏ3八面体層がＳｉ−Ａｌ−Ｓｉの順に整列されて層状構造をなす。この層状構造内にＳｉ位置にＡｌが置換されるか、またはＡｌ位置に酸化金属が置換されれば、四面体構造のＳｉＯ4面に電荷を有し、この電荷均衡を合わせるために、Ｓｉ−Ａｌ−Ｓｉ層とＳｉ−Ａｌ−Ｓｉ層との間に１価あるいは２価の陽イオン性を有するアルカリ金属あるいはアルカリ土金属が存在する。モンモリロナイトの最も基本的な化学式は、下記化学式６の通りである。
【００３４】
【化６】
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【００３５】
本発明において、実施例として使用した薬物は、抗うつ剤であるパロキセチン、アルツハイマー治療剤であるドネペジル、肥満治療剤であるシブトラミンであり、それらの構造は、下記化学式７，８，９にそれぞれ表した。
【００３６】
【化７】
2008530205.tif 000009
【００３７】
【化８】
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【００３８】
【化９】
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【００３９】
それらの薬物は、共通的に塩基性度の高いアミン基を有しているが、この作用基が陽イオン性水酸化反応を行って陽イオン性を有し、モンモリロナイトのような無機担体に存在する陽イオンと置換して担持可能になる。このように塩基性度の高い薬物がモンモリロナイトと反応が容易であり、塩基性度が高いほど置換が有利である。
【００４０】
塩基性度の高い薬物とモンモリロナイトとの混成体反応が進められるためには、酸性条件（ｐＨ１から７）にならなければならない。これは、前述したように、塩基性度の薬物が水酸化反応となるように誘導させるだけでなく、モンモリロナイトに膨脹効果（モンモリロナイトの層間間隔を広くする効果）を有させて、薬物−モンモリロナイトの混成体に進められる合成過程が可能であるためである。
【００４１】
ユードラジットＥは、製剤研究において賦形剤及びコーティング剤として多様に使われており、ｐＨによって選択的に溶解されるという点で、ｐＨ１．２で選択的に溶出を誘導する場合にも使われている。また、本実施例で使用したＡＥＡも、酸性条件で選択的に溶出を誘導する場合（米国特許第６，０５６，９７４号明細書）、薬物の不快な味を持続的にマスキングする味遮蔽（特許９３−００２９１号公報、米国特許第５，９７２，３７３号明細書）、あるいは薬物の溶出調節（米国特許第４，４０４，１８３号明細書）などに使われている。
【００４２】
本発明では、デグサ社製のユードラジットＥ１００（ブチルメタアクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）メタアクリレートメチルメタアクリレート−コポリマー）と三共社製のＡＥＡとを添加剤として使用し、その構造は、下記化学式１０（ユードラジットＥ）及び化学式１１（ＡＥＡ）に表した。下記構造のように、それらの高分子は、塩基性作用基を有し、この作用基が陽イオン性水酸化反応を行ってモンモリロナイト内に担持された薬物と容易に置換される。置換された高分子は、陰イオンを有するモンモリロナイトの表面に電荷均衡をなし、これにより、効果的に溶出率を向上させる。
【００４３】
したがって、それらのユードラジットＥ及びＡＥＡと類似したアミン基のような塩基性作用基を含んだ高分子、例えばキトサン、ゼラチンのような高分子は、かかる層状型珪酸塩に担持されている遊離塩基型薬物の溶出率を向上させるのに有利である。
【００４４】
【化１０】
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【００４５】
【化１１】
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【００４６】
実例としてパロキセチン、ドネペジルまたはシブトラミン−モンモリロナイト混成体の溶出率は、４０％以下と表れるが、ユードラジットＥまたはＡＥＡを添加した混成体の場合、その溶出率は約９０％まで向上した（図２，４，６）。特に、ユードラジットＥ及びＡＥＡは、選択的に酸性条件で溶解される選択性高分子の性質を有しているので、本発明のようにユードラジットＥまたはＡＥＡがコーティングされた難溶性の塩基型薬物−層状型珪酸塩の化合物は、経口投与時に短時間内に高い溶出率を要求する薬物にも有利に作用する。
【００４７】
このようにモンモリロナイトに置換されて混成体を形成した後、ユードラジットＥを通じて高い溶出が誘導される薬物は、ケトコナゾール、セフジニル、サラゾスルファジミジン、フルコナゾール、セフロキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフロキサジン、ホルモテロール、シプロフロキサシン、オフロフィオキサシンなどの坑菌剤；アシクロビル、ファムシクロビルなどの抗ウイルス剤；トブラマイシン、セフィキシム、セフトリアキソン、セフミノクス、セフェタメト、ピボキシル、セフロキシム、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、ロキシトロマイシン、セフポドキシムプロキセチル、クラブラン酸カリウムなどの抗生剤；ケトチフェンなどの抗アレルギー剤；エピリゾール、アセクロフェナク、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ピロキシカム、トルフェナミク、スリンダク、オキサプロジン、アセタミノフェン、アセクロフェナク、タルニフルメート、メロキシカムなどの消炎鎮痛剤；抗ヒスタミン剤であるアゼラスチン；セルトラリン、ドチエピン、ブスピロン、フルオキセチン、リスペリドン、ｄｌ−メチオニン、不眠症治療剤であるブタバルビタールなどの抗うつ剤；アルプラゾラムなどの安定剤；退行性脳器質性精神症候群治療剤として使われるコリンアルホセライト；抗嘔吐剤であるオンダンセトロン、ドンペリドン；ロサルタン、アトルバスタチン、ニフェジピン、ベタキソロール、ブメタニド、ドキサゾシン、ラミプリル、エナラプリル、イスラジピン、アテノール、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、ブメタニドなどの高血圧治療剤；血糖降下剤であるメトフォルミン、フェノフィブレート；血管拡張剤として使われる塩酸ヘプタミノール；心臓病治療剤であるカルベジロール；心血管治療剤であるクロピドグレル；血栓溶解剤であるシロスタゾール；ブロモジフェンヒドラミン、琥珀酸蛋白鉄、メコバラミンなどの貧血治療剤；プレドニムスチン、ＵＤＣＴ、ドキシフルリジン、カペシタビンなどの抗癌剤；脱毛治療剤であるフィナステロイド；レバミピド、オメプラゾール、ラニチジン、アセグルタミドなどの潰瘍治療剤；胃酸分泌阻害剤であるミソプロストル；胃腸管運動改善剤として使われるレボスルピリド；神経性筋弛緩症治療剤であるベタネコール；排便促進剤であるビサコジル；セフィキシム、オクソラミン、カルボキシメチルシステイン、エルドステイン、グアイフェネシンなどの鎮咳・去痰剤；耳鼻科溶剤として使われるジフェキサマイドメチオジド；チロプラミド、トリメブチン、チロプラミドなどの鎮経剤；骨多孔症治療剤であるアレンドロネート；子宮収縮剤であるミソプロストルなどの薬物が挙げられる。
【００４８】
水溶液及びエタノール溶媒で層間挿入した遊離塩基型薬物は、酸付加塩形態でなくても、優秀な安定性及び溶解度を有する。しかし、かかる長所を有する遊離塩基型薬物の層状型珪酸塩との混成体が経口用製剤として利用されるためには、胃腸管条件でアムロジピンを一定時間内に十分な量を溶出させねばならない。
【００４９】
このために層間に挿入された遊離塩基型アムロジピンが他の陽イオンや陽イオン化可能な分子により置換されねばならず、これに利用されるものとしては、薬剤学的に許容されたカルシウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウムイオンのような陽イオン性無機物やイオン化可能な塩基性の有機物などがある。したがって、本発明の混成体は、アムロジピンの溶出を調節するために、陽イオン性無機物または塩基性有機物が添加されたことを特徴とする。しかし、無機性陽イオンの場合、層間に挿入されたアムロジピンとの置換反応性の低下により効果的でない。
【００５０】
望ましくは、本発明の混成体は、アムロジピンの溶出を調節するために、遊離塩基型アムロジピンと層状型珪酸塩との混成体を塩基性ポリマーでコーティングしたことを特徴とする。ここで、塩基性ポリマーは、陽イオンや陽イオン化可能ないかなる有機物も可能であるが、望ましくは、水溶性の陽イオン性重合体または共重合体であることを特徴とする。その例としては、ジメチルアミノエチルメタクリレートのようなアミノアルキルメタクリレート共重合体、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドのようなアミノアルキルアクリルアミド共重合体、キトサンのような陽イオン性多糖類またはＡＥＡなどが挙げられる。
【００５１】
本発明では、具体的に層状型珪酸塩に層間挿入された遊離塩基型アムロジピンを置換できる塩基性ポリマーとして、塩基性高分子であるＡＥＡ、デグサ社製のユードラジットＥ１００（ブチルメタアクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）メタアクリレートメチルメタアクリレート−コポリマー）及びポリジメチルアミノエチルメタアクリレート（ＰＤＭＡＥＭＡ）を使用した。特に、塩基性ポリマーのうち、ユードラジットＥ１００が最もアムロジピンとの置換反応がよく起きて溶出率の向上に効果的である。
【００５２】
本発明に使用可能なコーティング法には、当業界に周知の直接コーティング法、界面コーティング法、流動層コーティング法などがある。コーティング気質とコーティング物との親和力がよい場合、効果的な直接コーティング法があるが、優秀な均一性を表すために噴霧乾燥法を利用することが望ましい。乾燥速度が速いという長所以外に、１００ミクロン以下の微細粒子を生成できる。
【００５３】
本発明による混成体は、薬学的製剤として利用されるために、薬剤学的分野で公知の方法により製剤化され、それ自体または薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合して粉末、顆粒、精製またはカプセル剤などの剤形に製造されて使われる。また、本発明の混成体は、経口または非経口で投与されるが、本発明の混成体は、優秀な安定性及び溶出性を有するので、経口用製剤として使用するのに適している。本発明の混成体は、遊離塩基型薬物が製剤組成物の全体に対して通常０．０１から１０重量％配合することが望ましい。
【００５４】
以下、実施例を通じて、本発明をさらに詳細に説明する。それらの実施例は、単に本発明を例示するためのものであるので、本発明の範囲がそれらの実施例により制限されるものと解釈されない。
【００５５】
＜実施例１＞
層状型珪酸塩であるモンモリロナイト５ｇを５００ｍｌの蒸溜水に分散し、塩酸または燐酸を添加してｐＨを３に調節した。このモンモリロナイト分散溶液に塩基型パロキセチン１．９３ｇを２００ｍｌのエタノールに溶かした溶液を添加し、３時間の間攪拌状態を維持した。反応が終わったパロキセチン−モンモリロナイト混成体は、濾過及び水洗過程を経た後、噴霧乾燥した。
【００５６】
パロキセチン−モンモリロナイト混成体に対する確認は、Ｘ線回折分析を通じて確認でき、これについての結果は図１に示した。
【００５７】
前記のように合成したパロキセチン−モンモリロナイト混成体の含量は、紫外線分光器を利用して定量分析を行い、これに対するパロキセチンの含量を２７．６５％と確認した。
【００５８】
＜実施例２＞
層状型珪酸塩であるモンモリロナイト５ｇを５００ｍｌの蒸溜水に分散し、塩酸または燐酸を添加してｐＨを３に調節した。このモンモリロナイト分散溶液に塩基型パロキセチン１．９３ｇを２００ｍｌのエタノールに溶かした溶液を添加し、３時間の間攪拌状態を維持した。
【００５９】
反応が終わったパロキセチン−モンモリロナイト混成体は、濾過及び水洗過程を経た後、２５０ｍｌのエタノールに分散した。この分散溶液に、塩化メチレンの２００ｍｌにユードラジットＥ  ３．１ｇを溶解して添加し、１時間の間攪拌を維持した。
【００６０】
前記工程を終えたユードラジットＥが添加されたパロキセチン−モンモリロナイト混成体は噴霧乾燥し、実施例１のように紫外線分光器を利用してパロキセチンの含量を１７．２３％と確認した。
【００６１】
＜実施例３＞
層状型珪酸塩であるモンモリロナイト５ｇを５００ｍｌの蒸溜水に分散し、塩酸または燐酸を添加してｐＨを３に調節した。このモンモリロナイト分散溶液に塩基型パロキセチン１．９３ｇを２００ｍｌのエタノールに溶かした溶液を添加し、３時間の間攪拌状態を維持した。
【００６２】
反応が終わったパロキセチン−モンモリロナイト混成体は、濾過及び水洗過程を経た後、２５０ｍｌのエタノールに分散した。この分散溶液に、塩化メチレンの２００ｍｌにユードラジットＥ  ０．９６ｇ，１．９３ｇ，３．８６ｇ，５．７９ｇをそれぞれ溶解して添加し、１時間の間攪拌を維持した。それらのユードラジットの量は、それぞれパロキセチンの重量の０．５，１，１．６２，２倍に該当する量である。
【００６３】
前記工程を終えたユードラジットＥが添加されたパロキセチン−モンモリロナイト混成体は噴霧乾燥し、実施例１のように紫外線分光器を利用してパロキセチンの含量をそれぞれ２４．１５，２０．６５，１７．２３，１３．７３％と確認した。
【００６４】
＜実施例４＞
実施例１及び実施例２、３で合成したパロキセチン−モンモリロナイト混成体及びユードラジットＥが添加されたパロキセチン−モンモリロナイト混成体を、ｐＨ１．２の緩衝溶液に対して溶出テストを行い、３０分から２時間までの溶出率を分析した。パロキセチンの溶出率に関する定量分析は、実施例１のように紫外線分光器を利用した。
【００６５】
実施例１、２で合成したユードラジットＥのコーティング有無による溶出率は、図２に示し、実施例３で合成したユードラジットＥの量による溶出率は図３に示した。
【００６６】
＜実施例５＞
層状型珪酸塩であるモンモリロナイト５ｇを５００ｍｌの蒸溜水に分散し、塩酸または燐酸を添加してｐＨを２に調節した。このモンモリロナイト分散溶液に塩基型ドネペジル４．７ｇを塩化メチレンとエタノールとの混合溶液３００ｍｌに溶かした溶液を添加し、３時間の間攪拌状態を維持した。反応が終わったドネペジル−モンモリロナイト混成体は、濾過及び水洗過程を経た後、噴霧乾燥した。
【００６７】
ドネペジル−モンモリロナイト混成体についての確認は、Ｘ線回折分析を通じて確認でき、これについての結果は図４に示した。
【００６８】
前記のように合成したドネペジル−モンモリロナイト混成体の含量は、高性能の液体クロマトグラフィ法を利用して定量分析を行い、これに対するドネペジルの含量を２８％と確認した。
【００６９】
＜実施例６＞
層状型珪酸塩であるモンモリロナイト５ｇを５００ｍｌの蒸溜水に分散し、塩酸または燐酸を添加してｐＨを２に調節した。このモンモリロナイト分散溶液に塩基型ドネペジル４．７ｇを塩化メチレンとエタノールとの混合溶液３００ｍｌに溶かした溶液を添加し、３時間の間攪拌状態を維持した。
【００７０】
反応が終わったドネペジル−モンモリロナイト混成体は、濾過及び水洗過程を経た後、２５０ｍｌのエタノールに分散した。この分散溶液に、塩化メチレン７０ｍｌにユードラジットＥ  ２．０ｇを溶解して添加し、１時間の間攪拌を維持した。
【００７１】
前記工程を終えたユードラジットＥが添加されたドネペジル−モンモリロナイト混成体は噴霧乾燥し、実施例５のように高性能の液体クロマトグラフィ法を利用してドネペジルの含量を２４％と確認した。
【００７２】
＜実施例７＞
実施例５及び実施例６で合成したドネペジル−モンモリロナイト混成体及びユードラジットＥが添加されたドネペジル−モンモリロナイト混成体を、ｐＨ１．２の緩衝溶液に対して溶出テストを行い、３０分から２時間までの溶出率を分析した。ドネペジルの溶出率に関する定量分析は、実施例５のように高性能の液体クロマトグラフィ法を利用した。
【００７３】
これについての溶出率は図５に示した。
【００７４】
＜実施例８＞
層状型珪酸塩であるモンモリロナイト５ｇを２５０ｍｌの蒸溜水に分散し、塩酸または燐酸を添加してｐＨを１，３，６に調節した。このモンモリロナイト分散溶液に、塩基型シブトラミン１．８ｇをメタノール５０ｍｌに溶かした溶液を添加し、３時間の間攪拌状態を維持した。反応が終わったシブトラミン−モンモリロナイト混成体は、濾過及び水洗過程を経た後、噴霧乾燥した。
【００７５】
シブトラミン−モンモリロナイト混成体についての確認は、Ｘ線回折分析を通じて確認でき、これについての結果は図６に示した。
【００７６】
前記のように合成したシブトラミン−モンモリロナイト混成体の含量は、紫外線分光器を利用して定量分析を行い、ｐＨ１，３，６の条件で合成した混成体のシブトラミンの含量をそれぞれ２２．４，２４，２１．７％と確認した。
【００７７】
＜実施例９＞
層状型珪酸塩であるモンモリロナイト５ｇを２５０ｍｌの蒸溜水に分散し、塩酸または燐酸を添加してｐＨを１，３，６に調節した。この三つの条件のモンモリロナイト分散溶液に、塩基型シブトラミン１．８ｇをメタノール５０ｍｌに溶かした溶液をそれぞれ添加し、３時間の間攪拌状態を維持した。
【００７８】
反応が終わったシブトラミン−モンモリロナイト混成体は、濾過及び水洗過程を経た後、２５０ｍｌのエタノールに分散した。この分散溶液に、塩化メチレン１００ｍｌにユードラジットＥ  ２．５ｇを溶解して添加し、１時間の間攪拌を維持した。
【００７９】
前記工程を終えたユードラジットＥが添加されたシブトラミン−モンモリロナイト混成体は噴霧乾燥し、含量の確認は、実施例８のように紫外線分光器を利用した。ｐＨ１，３，６それぞれの条件によるシブトラミンの含量は、１９．３，２０．６，１７．２％と確認した。
【００８０】
＜実施例１０＞
層状型珪酸塩であるモンモリロナイト５ｇを２５０ｍｌの蒸溜水に分散し、塩酸または燐酸を添加してｐＨを１，３，６に調節した。この三つの条件のモンモリロナイト分散溶液に、塩基型シブトラミン１．８ｇをメタノール５０ｍｌに溶かした溶液をそれぞれ添加し、３時間の間攪拌状態を維持した。
【００８１】
反応が終わったシブトラミン−モンモリロナイト混成体は、濾過及び水洗過程を経た後、２５０ｍｌのエタノールに分散した。この分散溶液に、塩化メチレン１００ｍｌにＡＥＡ  ２．５ｇを溶解して添加し、１時間の間攪拌を維持した。
【００８２】
前記工程を終えたＡＥＡが添加されたシブトラミン−モンモリロナイト混成体は噴霧乾燥し、実施例８のように紫外線分光器を利用してシブトラミンの含量を１５，１５．３，１４．３％と確認した。
【００８３】
＜実施例１１＞
実施例８、実施例９及び１０で合成したシブトラミン−モンモリロナイト混成体及びユードラジットＥまたはＡＥＡが添加されたシブトラミン−モンモリロナイト混成体のうち、ｐＨ３で合成した試料をｐＨ１．２の緩衝溶液に対して溶出テストを行い、３０分から２時間までの溶出率を分析した。シブトラミンの溶出率に関する定量分析は、実施例８のように紫外線分光器を利用した。
【００８４】
これについての溶出率は図７に示した。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】パロキセチン−モンモリロナイト混成体についてのＸ線回折分析結果を示す図面である。
【図２】パロキセチン−モンモリロナイト及びユードラジットＥが添加されたパロキセチン−モンモリロナイト混成体のｐＨ１．２の緩衝溶液での溶出率を示すグラフである。
【図３】ユードラジットＥの添加量によるパロキセチン−モンモリロナイト混成体の溶出率を示すグラフである。
【図４】ドネペジル−モンモリロナイト混成体についてのＸ線回折分析結果を示す図面である。
【図５】ドネペジル−モンモリロナイト及びユードラジットＥが添加されたドネペジル−モンモリロナイト混成体のｐＨ１．２の緩衝溶液での溶出率を示すグラフである。
【図６】シブトラミン−モンモリロナイト混成体についてのＸ線回折分析結果を示す図面である。
【図７】シブトラミン−モンモリロナイト及びユードラジットＥ、ＡＥＡがそれぞれ添加されたシブトラミン−モンモリロナイト混成体のｐＨ１．２の緩衝溶液での溶出率を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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