(57)【要約】    【化４６】2008517894.tif 000048  式（１）の縮合ピリミジンおよび医薬的に許容されるその塩は、ＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有し、それ故ＰＩ３キナーゼに関連する細胞増殖、機能または挙動の異常から生じる疾患または障害、例えば癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経障害を治療するために使用し得る。前記化合物を合成するための方法も述べる。
2008517894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008517894.tif 000036
［式中、
Ａは、チオフェンまたはフラン環を表わし；
ｎは１または２であり；
Ｒ1は、式：
【化２】
2008517894.tif 000037
［式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ30は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、ベンゼン環に縮合していてもよく、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０または１個の付加的なヘテロ原子を含み、および非置換であるかまたは置換されている、５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成するか；またはＲ4およびＲ5の一方がアルキルであり、他方が、上記で定義した５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基であるかまたは上記で定義した５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基によって置換されたアルキル基である］
の基であり；
Ｒ2は、
（ａ）
【化３】
2008517894.tif 000038
［式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるかまたは置換されているモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパンまたはチアゼパン基を形成する］；および
（ｂ）
【化４】
2008517894.tif 000039
［式中、Ｙは、鎖の構成炭素原子の間におよび／または鎖の一方または両方の末端に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のへテロ原子を含み、非置換であるかまたは置換されている、Ｃ2−Ｃ4アルキレン鎖である］
から選択され；および
Ｒ3は、
（ａ）以下の式：
【化５】
2008517894.tif 000040
［式中、Ｂは、非置換であるかまたは置換されているフェニル環であり、およびＺは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ2ＯＲ、−ＣＯ2Ｒ、ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ3）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−（ＣＨ2）qＯＲ、−（ＣＨ2）qＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲ2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）mＮ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳ（Ｏ）mＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ2から選択され、各々のＲは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルおよび非置換であるかまたは置換されている５−１２員アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択され、ｍは１または２であり、およびｑは０、１または２である］
の基；
（ｂ）１、２、３または４個の環窒素原子およびＯおよびＳから選択される０、１または２個の付加的なヘテロ原子を含み、単環式または二環式であり、非置換であるかまたは置換されているヘテロアリール基；および
（ｃ）非置換であるかまたは置換されており、上記で定義したヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基
から選択され；
但し、Ｒ3は、非置換であるかまたは置換されているインドール基またはインダゾール基ではないことを条件とする］
の縮合ピリミジンである化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
縮合ピリミジンが、式（Ｉａ）：
【化６】
2008517894.tif 000041
［式中、ＸはＯまたはＳであり、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは請求項１で定義したとおりである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
縮合ピリミジンが、式（Ｉｂ）：
【化７】
2008517894.tif 000042
［式中、ＸはＯまたはＳであり、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは請求項１で定義したとおりである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
３−（４−モルホリン−４−イル−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［６−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−（６−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［６−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノールトリフルオロ酢酸塩；
３−｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−フェノール；
３−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
３−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−チオモルホリン−４−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−（６−｛［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［６−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−２−オン；
３−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトニトリル；
３−［４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−４−オール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド；
Ｎ−｛１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン；
Ｎ−｛１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−オール；
３−［６−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−チオモルホリン−４−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
３−（６−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ，Ｓ）−３−［６−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
（Ｒ，Ｓ）−３−（６−｛［メチル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
２−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
３−（６−｛［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
２−ジメチルアミノ−１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
３−［６−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［６−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−メタンスルホニル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
１−｛（２Ｒ，６Ｓ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
３−｛６−［４−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−フェノール；
３−［６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−｛４−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−フェノール；
｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
１−｛３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−エタノール；
３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−メタノール；
２−クロロ−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
２，３−ジフルオロ−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；および
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、および
上記遊離化合物の医薬的に許容される塩、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化８】
2008517894.tif 000043
［式中、ＡおよびＲ2は請求項１で定義したとおりである］
の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、ボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2［式中、Ｒ3は上記で定義したとおりであり、および各々のＲ15はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるかまたは２個の基ＯＲ15が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステルを形成する］のそのエステルで処理すること；
および生じた式（ＩＩＩ）：
【化９】
2008517894.tif 000044
［式中、Ａ、Ｒ2およびＲ3は上記で定義したとおりである］
の化合物を、適切な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義したとおりである］のアミンで処理すること；または
（ｂ）上記で定義した式（ＩＩ）の化合物を、適切な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりである］のアミンで処理すること；および生じた式（ＩＶ）：
【化１０】
2008517894.tif 000045
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりである］
の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、ボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2［式中、Ｒ3は上記で定義したとおりであり、および各々のＲ15はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるかまたは２個のＯＲ15基が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステル基を形成する］のそのエステルで処理すること
を含む、ｍが１である、請求項１で定義した化合物を作製するための方法。
【請求項６】
（ａ）式（Ｖ）：
【化１１】
2008517894.tif 000046
［式中、ＯＲ’は、それが結合しているフェニル環の３または４位で結合しており、Ｒ’はヒドロキシ保護基であり、およびＲ2は請求項１で定義したとおりである］
の化合物を、適切な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義したとおりである］のアミンで処理すること；および
（ｂ）ヒドロキシ保護基を除去すること
を含む、ｍが１であり、およびＲ3が３−または４−ヒドロキシフェニル基である、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を作製するための方法。
【請求項７】
式（ＸＩＶ）：
【化１２】
2008517894.tif 000047
［式中、Ａ、Ｒ2およびＲ3は請求項１で定義したとおりであり、およびＷは、ＢｒおよびＩから選択されるハロ基である］
の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義したとおりである］のアミンで処理することを含む、ｍが０である、請求項１で定義した化合物を作製するための方法。
【請求項８】
生じた式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容されるその塩に変換することをさらに含む、請求項５、６または７に記載の方法。
【請求項９】
医薬的に許容される担体または希釈剤および、有効成分として、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法における使用のための、請求項１で定義した化合物。
【請求項１１】
ＰＩ３キナーゼに関連する細胞増殖、機能または挙動の異常から生じる疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１で定義した化合物の使用。
【請求項１２】
疾患または障害が、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経障害から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
その必要のある患者に請求項１で定義した化合物を投与することを含む、ＰＩ３キナーゼに関連する細胞増殖、機能または挙動の異常から生じる疾患または障害を治療する方法。
【請求項１４】
疾患または障害が、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経障害からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール（以下「ＰＩ」と略す）は、細胞膜中に認められる多くのリン脂質の１つである。近年、ＰＩが細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たすことが明らかになった。１９８０年代後半に、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）がホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが認められた(D. Whitman et al, 1988, Nature, 332, 664)。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは当初単一酵素であると考えられたが、現在は、ＰＩ３Ｋには複数のサブタイプが存在することが明らかになっている。各々のサブタイプは、活性を調節するためのそれ自体の機構を有する。３つの主要クラスのＰＩ３Ｋが、それらのインビトロでの基質特異性に基づいて同定された(B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267)。クラスＩ  ＰＩ３Ｋについての基質は、ＰＩ、ＰＩ４−ホスフェート（ＰＩ４Ｐ）およびＰＩ４，５−ビホスフェート（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、それらの活性化機構に関して、さらに２つの群、クラスＩａとクラスＩｂに分けられる。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼ結合受容体からのシグナルを伝達する、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δサブタイプを含む。クラスＩｂ  ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質結合受容体によって活性化されるｐ１１０γサブタイプを含む。ＰＩおよびＰＩ（４）ＰはクラスＩＩ  ＰＩ３Ｋについての基質として知られる。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、Ｃ末端にＣ２ドメインを含むことによって特徴付けられる、ＰＩ３Ｋ  Ｃ２α、Ｃ２βおよびＣ２γサブタイプを含む。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋの基質はＰＩのみである。
【０００４】
ＰＩ３Ｋサブタイプの中で、クラスＩａサブタイプが現在まで最も広く検討されている。クラスＩａの３つのサブタイプは、触媒１１０ｋＤａサブユニットと８５ｋＤａまたは５５ｋＤａの調節サブユニットのヘテロニ量体である。調節サブユニットはＳＨ２ドメインを含み、チロシンキナーゼ活性を有する増殖因子受容体または癌遺伝子産物によってリン酸化されるチロシン残基に結合し、それによって、その脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘導する。それ故、クラスＩａサブタイプは細胞増殖および発癌に関連すると考えられる。
【０００５】
国際公開公報第ＷＯ０１／０８３４５６号は、ＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有し、癌細胞増殖を抑制する、一連の縮合ヘテロアリール誘導体を述べている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
今や、縮合ピリミジン化合物の新規クラスは、薬物様の生理化学および薬物動態特性を有するＰＩ３Ｋの有効な阻害剤であることが見出された。前記化合物は、クラスＩｂに比べてクラスＩａ  ＰＩ３Ｋに選択性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化１３】
2008517894.tif 000003
［式中、
Ａは、チオフェンまたはフラン環を表わし；
ｎは１または２であり；
Ｒ1は、式：
【化１４】
2008517894.tif 000004
［式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ30は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、ベンゼン環に縮合していてもよく、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０または１個の付加的なヘテロ原子を含み、および非置換であるかまたは置換されている、５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成するか；またはＲ4およびＲ5の一方がアルキルであり、他方が、上記で定義した５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基であるかまたは上記で定義した５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基によって置換されたアルキル基である］
の基であり；
Ｒ2は、
（ａ）
【化１５】
2008517894.tif 000005
［式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるかまたは置換されているモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパンまたはチアゼパン基を形成する］；および
（ｂ）
【化１６】
2008517894.tif 000006
［式中、Ｙは、鎖の構成炭素原子の間におよび／または鎖の一方または両方の末端に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のへテロ原子を含み、非置換であるかまたは置換されている、Ｃ2−Ｃ4アルキレン鎖である］
から選択され；および
Ｒ3は、
（ａ）以下の式：
【化１７】
2008517894.tif 000007
［式中、Ｂは、非置換であるかまたは置換されているフェニル環であり、およびＺは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ2ＯＲ、−ＣＯ2Ｒ、ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ3）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−（ＣＨ2）qＯＲ、−（ＣＨ2）qＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲ2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）mＮ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳ（Ｏ）mＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ2から選択され、各々のＲは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルおよび非置換であるかまたは置換されている５−１２員アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択され、ｍは１または２であり、およびｑは０、１または２である］
の基；
（ｂ）１、２、３または４個の環窒素原子およびＯおよびＳから選択される０、１または２個の付加的なヘテロ原子を含み、単環式または二環式であり、非置換であるかまたは置換されているヘテロアリール基；および
（ｃ）非置換であるかまたは置換されており、上記で定義したヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基
から選択され；
但し、Ｒ3は、非置換であるかまたは置換されているインドール基またはインダゾール基ではないことを条件とする］
の縮合ピリミジンである化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式（Ｉ）のチオフェンまたはフラン環Ａは、２つの可能な位置化学的配位のいずれかを採る。式（Ｉ）は、それ故、以下の式（Ｉａ）のチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびフラノ［３，２−ｄ］ピリミジン並びに以下の式（Ｉｂ）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびフラノ［２，３−ｄ］ピリミジンをカバーする：
【化１８】
2008517894.tif 000008
［式中、Ｒ1−Ｒ3の各々およびｎは上記で定義したとおりであり、およびＸはＳまたはＯである］。
【０００９】
式（Ｉ）において、ｎが２であるとき所与の化合物内で同じかまたは異なる、１個または複数の基Ｒ1は、チオフェンまたはフラン環Ａ上の２つの使用可能な環位置のいずれかまたは両方に結合し得る。上記構造（Ｉａ）および（Ｉｂ）に関して、それ故、ｎが１であるとき、フランまたはチオフェン環は２位または３位でＲ1によって一置換されている。ｎが２であるとき、チオフェンまたはフラン環は２位と３位でＲ1によって一置換されている。
【００１０】
本明細書において指定されるように、アルキル基は、非置換であるかまたは置換されている直鎖または分岐飽和炭化水素基である。典型的には、Ｃ1−Ｃ20アルキル、例えばＣ1−Ｃ10アルキル、例えばＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｎ−ブチルである。また、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの様々な分岐鎖異性体であり得る。
【００１１】
アルキル基が置換されているとき、それは、典型的にはハロゲン、アルコキシ、炭素環基、上記で定義した５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基、ＯＨ、ＳＲ、ＣＮ、ニトロ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）mＲおよび−ＣＯＮＲ2［式中、各々のＲは、Ｈ、非置換アルキルまたはＣ3−Ｃ10シクロアルキルであり、およびｍは１または２である］から選択される１個またはそれ以上の置換基Ｒ20を担持する。前記アルキル基は、例えばハロアルキル基または−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基［式中、ａｌｋはアルキレン鎖であり、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、ベンゼン環に縮合していてもよく、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０または１個の付加的なヘテロ原子を含み、および非置換であるかまたは置換されている、５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成する］である。典型的には、Ｒ20は、ハロゲン、アルコキシ、炭素環基、上記で定義した５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＮＲ2［式中、各々のＲは、Ｈまたは上記で定義した非置換アルキルである］から選択される。それは、例えばハロアルキル基または−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ5）基［式中、ａｌｋはアルキレン鎖であり、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、上記で定義した５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成する］である。
【００１２】
アルキレン基は、非置換であるかまたは置換された、直鎖または分岐鎖の飽和二価炭化水素基である。典型的にはＣ1−Ｃ8アルキレン、例えばＣ1−Ｃ6アルキレンである。好ましくは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、例えばＣ2−Ｃ4アルキレン、例えばメチレン、エチレン、ｉ−プロピレン、ｎ−プロピレン、ｔ−ブチレン、ｓ−ブチレンまたはｎ−ブチレンである。また、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンおよびその様々な分岐鎖異性体である。アルキレン基が置換されているとき、それは、典型的には上記で定義した基Ｒ20によって置換されている。
【００１３】
アルケニル基は、非置換であるかまたは置換された、１またはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基である。典型的にはＣ2−Ｃ8アルケニル、例えばＣ2−Ｃ6アルケニル、例えばアリル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニルまたはヘキセニルである。アルケニル基が置換されているとき、それは、典型的には上記で定義した基Ｒ20によって、もしくは非置換であるかまたは上記で定義した基Ｒ20で置換されたアルキルによって置換されている。
【００１４】
アルキニル基は、非置換であるかまたは置換された、１またはそれ以上の三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基である。典型的にはＣ2−Ｃ8アルキニル、例えばＣ2−Ｃ6アルキニル、例えばエチニル、プロピニルまたはブチニルである。アルキニル基が置換されているとき、それは、典型的には上記で定義した基Ｒ20、もしくは非置換であるかまたは上記で定義した基Ｒ20で置換されたアルキルによって置換されている。
【００１５】
ハロアルキル基は、１個またはそれ以上のハロゲン原子によって置換されている、上記で定義したアルキル基である。ペルハロアルキル基、例えばトリフルオロメチルまたはペルフルオロヘキシルであり得る。
【００１６】
ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。典型的には臭素またはヨウ素である。
【００１７】
アルコキシ基は、典型的にはＣ1−Ｃ6アルコキシ、例えばＣ1−Ｃ4アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシまたはｓ−ブトキシである。前記アルコキシ基は、非置換であるか、または、例えば上記で定義した基Ｒ20によって、もしくは非置換であるかまたは上記で定義した基Ｒ20で置換されたアルキルによって、または非置換であるかまたは上記で定義した基Ｒ20で置換されたアルキルによって、置換されている。典型的には、炭素環基、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲまたは−ＣＯＮＲ2［式中、各々のＲは、Ｈまたは上記で定義した非置換アルキルである］によって置換されている。
【００１８】
炭素環基は、典型的には３−１０個の炭素原子を有する、非芳香族飽和または不飽和単環式炭化水素環である。それは、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基またはＣ5−Ｃ10シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る。もしくは、シクロアルケニル基、典型的にはＣ4−Ｃ8シクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニルまたはシクロオクタジエニルであり得る。炭素環基は、非置換であるかまたは、例えば上記で定義した基Ｒ20によって、もしくは非置換であるかまたは上記で定義した基Ｒ20で置換されたアルキルによって置換されていてもよい。典型的には、炭素環基は、アルコキシ、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＮＲ2［式中、各々のＲは、Ｈまたは上記で定義した非置換アルキルである］によって置換されている。
【００１９】
ベンゼン環に縮合していてもよく、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０または１個の付加的なヘテロ原子を含み、および非置換であるかまたは置換されている、５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基は、典型的にはモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、キノリン、イソキノリン、ジアゼパン、オキサゼパンおよびチアゼパンから選択される。
【００２０】
上記で定義した５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基が置換されているとき、それは、典型的には１個またはそれ以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基、典型的には１または２個の置換基によって置換されている。典型的には、置換基は、非置換であるかまたは置換されているアルキル、非置換であるかまたは置換されているアルコキシ、−ＮＲ2、−Ｎ（Ｒ’’’）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｏ−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’’’、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）2−ａｌｋ−ＯＲ、第二の上記で定義した５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基、非置換であるかまたは置換されており、ベンゼン環に縮合していてもよい、５員または６員のＮ含有ヘテロアリール基、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ2、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＯ2ＮＲ2、−ＳＯ2−ａｌｋ−ＮＲ2および−ＣＯ−ａｌｋ−ＯＲ［式中、ａｌｋは上記で定義したアルキレン鎖であり；Ｈｅｔは、非置換であるかまたは置換されている、ここで定義する５員または６員のＮ含有ヘテロアリール基であり；ＲはＨまたはアルキルであるか、もしくは２個のＲ基がＮに結合しているとき、それらは、Ｎ原子と共に、非置換であるかまたは置換されている、ここで定義する飽和５員または６員のＮ含有複素環式基を形成してもよく；Ｒ’およびＲ’’の各々は、独立してＨ、アルキルまたはアルコキシであり；およびＲ’’’は、非置換であるかまたは、例えばＣＦ3、ＮＲ2、ＯＲ、ここで定義する５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基またはここで定義する５員または６員のＮ含有ヘテロアリール基によって置換されているアルキルである］から選択され、前記複素環式基およびヘテロアリール基は、非置換であるかまたは置換されている。前記置換基は、上記で定義した基Ｒ20によって、もしくは非置換であるかまたは上記で定義した基Ｒ20で置換されたアルキルによって置換されていてもよい。
【００２１】
典型的には、上記で定義した５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基は、非置換であるかまたは置換されているアルキル、非置換であるかまたは置換されているアルコキシ、第二の上記で定義した５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基、非置換であるかまたは置換されており、ベンゼン環に縮合していてもよい、５員または６員のＮ含有ヘテロアリール基、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ2、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、−ＮＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲ2または−ＣＯ（ＣＨ2）nＯＲ［式中、ＲはＨまたはアルキルである］、−ＮＲ’Ｒ’’［式中、Ｒ’およびＲ’’の各々は、独立してＨ、アルキルまたはアルコキシである］および−ＳＯ2Ｒ’’’［式中、Ｒ’’’は、非置換であるかまたは、例えばＮＲ2または上記で定義した５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基によって置換されているアルキルである］から選択される基によって置換されている。
【００２２】
より典型的には、上記で定義した５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基は、非置換であるかまたは置換されている（例えば上記で定義したＲ20によって）上記で定義したアルキル、上記で定義したハロアルキル、非置換であるかまたは置換されている上記で定義したアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、および−ＮＲ’Ｒ’’［式中、Ｒ’およびＲ’’の各々は独立してＨまたはアルキルである］から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されている。
【００２３】
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、非置換であるかまたは置換されている５員、６員または７員の飽和複素環式基は、典型的にはテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロチオフランから選択される。
【００２４】
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員、６員または７員の飽和複素環式基が置換されているとき、それは、５員または６員の飽和Ｎ含有複素環式基に関して上記で規定したように置換されていてもよい。
【００２５】
ヘテロアリール基は、１、２、３または４個の環窒素原子およびＯ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個の付加的なヘテロ原子を含み、単環式または二環式であり、非置換であるかまたは置換されているヘテロアリール基である。前記ヘテロアリール基は、典型的には５−１２員環である。ヘテロアリール基の例は、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよびイサチン基を含む。好ましい例は、インダゾール、インドール、ピラゾールおよびテトラゾール基を含む。これらの基は、非置換であるかまたは、例えば上記で規定した基Ｒ20によってもしくは非置換であるかまたは上記で定義した基Ｒ20で置換されたアルキルによって置換されていてもよい。
【００２６】
ベンゼン環に縮合していてもよい５員または６員のＮ含有ヘテロアリール基は、典型的にはピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンから選択される。そのようなヘテロアリール基が置換されているとき、それは、上記で定義した基Ｒ20によってもしくは非置換であるかまたは上記で定義した基Ｒ20で置換されたアルキルによって置換されていてもよい。
【００２７】
Ｒ1において、ｍは０または１であり、典型的には１である。Ｒ30は、典型的にはＨである。Ｒ4およびＲ5は、典型的には、それらが結合しているＮ原子と共に、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キノリン、イソキノリン、ジアゼパン、オキサゼパンおよびチアゼパンから選択される飽和Ｎ含有複素環式基を形成する。Ｒ4とＲ5によって形成される複素環式基は、非置換であるかまたは、例えば上記で列挙した置換基の例、例えば上記で定義した基Ｒ20によって、もしくは非置換であるかまたは上記で定義した基Ｒ20で置換されたアルキルによって置換されている。
【００２８】
式（Ｉ）のＲ2の定義（ａ）において、Ｒ6とＲ7によって形成される環は、典型的には、非置換であるかまたは、例えば上記で規定した基Ｒ20によってもしくは非置換であるかまたは上記で定義した基Ｒ20で置換されたアルキルによって置換されている、モルホリンである。あるいは前記環は、各々が非置換であるかまたは、例えば上記で規定した基Ｒ20によってもしくは非置換であるかまたは上記で定義した基Ｒ20で置換されたアルキルによって置換されている、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロチオフランから選択される基であってもよい。Ｒ6とＲ7によって形成される環が置換されているとき、それは、例えば上記で定義した基Ｒ20によって、環ヘテロ原子または環炭素原子のいずれかで置換され得る。
【００２９】
式（Ｉ）のＲ2の定義（ｂ）において、Ｙによって表わされるアルキレン鎖は、それが結合している炭素原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のへテロ原子を含み、非置換であるかまたは置換されている飽和５員、６員または７員複素環を形成する。前記複素環の例は、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフランおよびモルホリンを含む。複素環が置換されているとき、それは、典型的にはハロゲン、アルキル、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＮＲ2［式中、各々のＲは、Ｈまたは上記で定義した非置換アルキルである］から選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基によって置換されている。
【００３０】
Ｒ3についての定義（ａ）において、フェニル環Ｂは、非置換であるか（Ｚ基を別にして）または置換されている。フェニル環Ｂが非置換であるとき、Ｚ基は唯一の置換基である。フェニル環Ｂが置換されているとき、それは、典型的には、Ｚ基に加えて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’2、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯＲ’、ＳＯ2Ｒ’、ＳＯ2ＮＲ’2、ＮＣ（Ｏ）Ｒ’およびＣＯ2Ｒ’［式中、各々のＲ’は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである］から選択される１個またはそれ以上の置換基を含む。
【００３１】
Ｚ基は、フェニル環Ｂ上のいずれかの使用可能な環位置に結合している。それ故それは、フェニル環の２、３、４、５または６位に位置し得る。典型的には、３または４位で結合する。Ｚは、−ＢＺ部分が置換フェニル環であるように、最も典型的にはＨ以外である。Ｚの典型的な例は、上記で定義したＯＲ基、特にＯＨである。この実施形態では、ＯＲ基、またはＯＨ基は、典型的にはフェニル環Ｂの３または４位で結合する。典型的には、−ＢＺは、非置換であるかまたは置換されているインドールまたはインダゾール基以外の、３−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基、またはそれらのイソステアである。
【００３２】
ここで使用するイソステアは、式（Ｉ）の構造に関して３−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基と同じまたは類似の結合特性を有する官能基である。３−ヒドロキシフェニルおよび４−ヒドロキシフェニル基のイソステアは、Ｒ3についての定義（ｂ）および（ｃ）に包含される。
【００３３】
Ｒ3についての定義（ｂ）において、ヘテロアリール基は、非置換であるかまたは置換されている。置換されている場合、それは、Ｚ基、上記で定義したＲ20、非置換であるかまたは上記で定義したＲ20で置換されたアルキル、フェニル環Ｂ上の付加的な置換基として上記で規定したいずれかの基、およびオキソ基（＝Ｏ）から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換され得る。典型的には、置換されている場合、ヘテロアリール基はＯＨ、ＮＨ2またはオキソ基によって置換されている。１つの実施形態では、ヘテロアリール基は非置換である。
【００３４】
Ｒ3についての定義（ｃ）において、ベンゼン環は、非置換であるかまたは置換されている。置換されている場合、それは、Ｚ基、上記で定義したＲ20、非置換であるかまたは上記で定義したＲ20で置換されたアルキル、およびフェニル環Ｂ上の付加的な置換基として上記で規定した基のいずれかから選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換され得る。ベンゼン環が縮合しているヘテロアリール基は、それ自体非置換であるかまたは、例えばＺ基、Ｒ20または非置換であるかまたは上記で定義したＲ20で置換されたアルキルによって、フェニル環Ｂ上の付加的な置換基についての選択肢として上記で規定したいずれかの基によって、またはオキソ基（＝Ｏ）によって置換されている。１つの実施形態では、ベンゼン環とヘテロアリール基の両方が非置換である。
【００３５】
Ｒ3についての定義（ｂ）および（ｃ）に含まれる基の例は、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよびイサチン基を含む。好ましい例は、ピラゾールおよびテトラゾール基を含む。これらの基は、非置換であるかまたは、例えばＺ基、基Ｒ20によってもしくは非置換であるかまたは上記で定義した基Ｒ20で置換されたアルキルによって置換されていてもよい。典型的には、これらの基はイソステアである。
【００３６】
より詳細には、上記で定義したＲ3についての定義（ｂ）および（ｃ）に含まれる基は、典型的には上記で定義したイソステアである、以下の構造：
【化１９】
2008517894.tif 000009
【化２０】
2008517894.tif 000010
【化２１】
2008517894.tif 000011
［式中、各々のＲ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アシル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）tＮＲ’Ｒ’’、アリール、ヘテロアリール、スルホニルおよびハロゲン［式中、Ｒ’およびＲ’’は各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｔは１または２である］から独立して選択され；
各々のＲ11は、−ＯＲ10および−Ｎ（Ｒ10）2［式中、Ｒ10は上記で定義したとおりである］から独立して選択され；
各々のＲ12は、独立してＨ、ＦまたはＣＦ3であり；
各々のＷは、ＣＲ10およびＮ［式中、Ｒ10は上記で定義したとおりである］から独立して選択され；
およびＷ’は、Ｏ、ＳおよびＮＲ12［式中、Ｒ12は上記で定義したとおりである］から選択され；
但し、式（１ｉ）および（１ｉｉ）はインドールおよびインダゾール以外であることを条件とする］
を含む。
【００３７】
本発明の化合物の詳細な例は、
３−（４−モルホリン−４−イル−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［６−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−（６−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［６−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノールトリフルオロ酢酸塩；
３−｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−フェノール；
３−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
３−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−チオモルホリン−４−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−（６−｛［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［６−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−２−オン；
３−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトニトリル；
３−［４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−４−オール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド；
Ｎ−｛１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン；
Ｎ−｛１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−オール；
３−［６−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−チオモルホリン−４−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
３−（６−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ，Ｓ）−３−［６−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
（Ｒ，Ｓ）−３−（６−｛［メチル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
２−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
３−（６−｛［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
２−ジメチルアミノ−１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
３−［６−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［６−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−メタンスルホニル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
１−｛（２Ｒ，６Ｓ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
３−｛６−［４−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−フェノール；
３−［６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−｛４−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−フェノール；
｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
１−｛３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−エタノール；
３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−メタノール；
２−クロロ−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
２，３−ジフルオロ−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；および
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
および医薬的に許容されるそれらの塩を含む。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類に依存して幾何異性体または互変異性体の形態で存在することがあり、分離された形態のこれらの異性体またはそれらの混合物は本発明において使用し得る。化合物が不斉炭素原子を有する場合、そのような炭素原子に基づき光学異性体が存在し得る。これらの光学異性体の混合物および単離形態の全てが本発明において使用し得る。
【００３９】
ｍが１である式（Ｉ）の化合物を作製するための適切な合成戦略は、式（ＩＩ）：
【化２２】
2008517894.tif 000012
［式中、ＡおよびＲ2は上記で定義したとおりである］
の前駆体カルボキシアルデヒドを使用する。この前駆体から出発して、合成は、いずれかの順序で、パラジウムを介した（鈴木型）クロスカップリング反応および還元的アミノ化を実施することを含む。本発明は、それ故、さらに、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２３】
2008517894.tif 000013
［式中、ＡおよびＲ2は上で定義したとおりである］
の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、ボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2［式中、Ｒ3は上記で定義したとおりであり、および各々のＲ15はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるかまたは２個の基ＯＲ15が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステル基を形成する］のそのエステルで処理すること；および生じた式（ＩＩＩ）：
【化２４】
2008517894.tif 000014
［式中、Ａ、Ｒ2およびＲ3は上記で定義したとおりである］
の化合物を、適切な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりである］のアミンで処理すること；または
（ｂ）上記で定義した式（ＩＩ）の化合物を、適切な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりである］のアミンで処理すること；および生じた式（ＩＶ）：
【化２５】
2008517894.tif 000015
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりである］
の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、ボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2［式中、Ｒ3は上記で定義したとおりであり、および各々のＲ15はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるかまたは２個の基ＯＲ15が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステル基を形成する］のそのエステルで処理すること
を含む、ｍが１である上記で定義した式（Ｉ）の化合物を作製するための方法を提供する。
【００４０】
アミノ化工程およびＰｄを介したクロスカップリング工程の両方が慣用条件下で起こる。パラジウム触媒は、鈴木型クロスカップリングのための典型的に使用されるもの、例えばＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2であり得る。還元剤は、典型的にはボロハイドライド、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ4またはＮａＣＮＢＨ4、特にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3である。
【００４１】
本発明はさらに、
（ａ）式（Ｖ）：
【化２６】
2008517894.tif 000016
［式中、ＯＲ’は、それが結合しているフェニル環の３または４位で結合しており、Ｒ’はヒドロキシ保護基であり、およびＡおよびＲ2は上記で定義したとおりである］
の化合物を、適切な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりである］のアミンで処理すること；および
（ｂ）ヒドロキシ保護基を除去すること
を含む、ｍが１であり、およびＲ3が３−または４−ヒドロキシフェニル基である、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法を提供する。
【００４２】
還元剤は、典型的には、例えば上記で規定したような、ボロハイドライドである。
【００４３】
ヒドロキシ保護基の例は、例えば"Protective Groups for Organic Chemistr
y", Third Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999に
述べられているように、当分野において公知である。例えばヒドロキシ基は、アセタール、置換アセタール、エステル、キサンテート、エーテルまたはシリルエーテルとして保護することができる。アセタールは、好ましくはテトラヒドロピランである。シリルエーテルは、好ましくはトリメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリイソ−プロピルシリルエーテルまたはｔ−ブチルジフェニル−シリルエーテルである。これらの保護基は従来の手法によって除去される。
【００４４】
上記で定義した式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【化２７】
2008517894.tif 000017
［式中、Ａ、Ｒ2およびＲ’は上記で定義したとおりである］
の化合物を、リチウム化剤、次いでＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理することを含む方法によって作製し得る。前記反応は、典型的には非極性有機溶媒、例えばヘキサンのような炭化水素溶媒中のリチウム化剤の溶液を、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の式（ＶＩ）の化合物の懸濁液に添加することによって実施される。ＴＨＦを使用する場合、添加は約−７８℃の低温で実施される。リチウム化剤は、典型的にはアルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムである。
【００４５】
上記で定義した式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化２８】
2008517894.tif 000018
［式中、ＡおよびＲ2は上記で定義したとおりである］
の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、式（ＶＩＩＩ）：
【化２９】
2008517894.tif 000019
［式中、Ｒ’およびＲ15は上記で定義したとおりである］
のボロン酸で処理することを含む方法によって作製し得る。前記反応は、例えば上述したような、鈴木型クロスカップリング反応のための慣用条件下で実施される。
【００４６】
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7である上記で定義した式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【化３０】
2008517894.tif 000020
［式中、Ａ、Ｒ6およびＲ7は上記で定義したとおりである］
の化合物を、リチウム化剤、次いでＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理することを含む方法によって調製し得る。前記反応は、典型的には式（Ｖ）の化合物の作製に関して上述したように実施される。
【００４７】
上記で定義した式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）：
【化３１】
2008517894.tif 000021
の化合物を、有機溶媒中の式ＮＨＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は上記で定義したとおりである］のアミンで処理することを含む方法によって作製し得る。溶媒は、典型的にはアルコール、例えばメタノールである。反応は一般に室温で実施される。
【００４８】
式（Ｘ）の化合物は、２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製のための参照実施例１で述べる方法によって、またはそのような方法と類似の方法によって調製し得る。
【００４９】
Ｒ2が式：
【化３２】
2008517894.tif 000022
である上記で定義した式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【化３３】
2008517894.tif 000023
［式中、ＡおよびＲ3は上記で定義したとおりである］
の化合物を、式（ＸＩＩ）：
【化３４】
2008517894.tif 000024
［式中、Ｌは、Ｈまたはハロ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−Ｂ（ＯＲ）2、−Ｓｎ（Ｒ）3および−Ｓｉ（Ｒ）3［式中、ＲはＨまたは上記で定義したアルキルである］から選択される基である］
の化合物とのパラジウムを介したクロスカップリングに供し、次に還元して、以下の式（ＸＩＩＩ）：
【化３５】
2008517894.tif 000025
［式中、Ａ、Ｒ3およびＹは上記で定義したとおりである］
の化合物を生成することを含む方法によって調製し得る。
【００５０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えば式（ＶＩ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換に関して上述した条件下で、リチウム化剤、次いでＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）での処理によって対応するカルボキシアルデヒドに変換し得る。リチウム化剤は、典型的には上記で定義したとおりである。生じたカルボキシアルデヒドは、次に、適切な還元剤、例えば上記で規定したボロハイドライド、特にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で、
式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりである］のアミンでの処理によって、ｍが１である、上記で定義した式（Ｉ）の所望最終化合物に変換し得る。
【００５１】
ｍが０である上記で定義した式（Ｉ）の化合物は、ブッフバルト型のパラジウムを介した窒素挿入反応によって調製し得る。そのような方法は、式（ＸＩＶ）：
【化３６】
2008517894.tif 000026
［式中、Ａ、Ｒ2およびＲ3は上記で定義したとおりであり、およびＷはＢｒおよびＩから選択されるハロ基である］
の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりである］のアミンで処理することを含み得る。
【００５２】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）：
【化３７】
2008517894.tif 000027
［式中、Ａ、Ｒ2およびＲ3は上記で定義したとおりである］
の化合物を、リチウム化剤と臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンで処理することによって作製し得る。リチウム化剤は、典型的にはアルキルリチウム、例えばブチルリチウムである。ハロゲンは、典型的には、ＷがＩである式（ＸＩＶ）の化合物を生じる、ヨウ素である。
【００５３】
ｍが０である上記で定義した式（Ｉ）の化合物はまた、例えばD. Prim and G. Kirsch in Tetrahedron 55 (21), 6511-6526, 1999によって述べられている条件下で、ＳＮＡｒ置換反応によっても調製し得る。そのような方法は、ＷがＢｒである上記で定義した式（ＸＩＶ）の化合物を、Ｈ2Ｏ中還流下で１２時間、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりである］のアミンで処理することを含む。
【００５４】
あるいはｍが０である上記で定義した式（Ｉ）の化合物は、ＷがＩである上記で定義した式（ＸＩＶ）の化合物を、１，４−ジオキサン中ＣｕＩ／ＥｎおよびＫ3ＰＯ4の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりである］のアミンで処理することによって調製し得る。前記反応は約１１０℃で２４時間実施される。この手順はKang S-K et al in Synlett, (3), 427-430, 2002によって記述されている。
【００５５】
式（Ｉ）の縮合ピリミジンは、従来の方法によって、医薬的に許容される塩に変換してもよく、また塩は遊離化合物に変換してもよい。医薬的に許容される塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸、との酸付加塩を含む。本発明の化合物が遊離カルボキシ置換基を担持する場合、その塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属およびアンモニウムの塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩を含む。後者は、式（Ｉ）の遊離縮合ピリミジンまたはその酸付加塩を、対応する金属塩基またはアンモニアで処理することによって調製される。式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、水和物または溶媒和物として存在してもよい。
【００５６】
本発明の化合物は、生物学的試験においてＰＩ３キナーゼの阻害剤であることが認められた。前記化合物は、クラスＩｂに比べてクラスＩａのＰＩ３キナーゼに選択的であり、典型的にはクラスＩｂ  ＰＩ３キナーゼに比べてクラスＩａに少なくとも２０倍の選択性を示す。特に、本発明の化合物はｐ１１０αアイソフォームに選択的である。
【００５７】
本発明の化合物は、それ故、ＰＩ３キナーゼ、特にクラスＩａ  ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用し得る。従って、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼに関連する細胞増殖、機能または挙動の異常から生じる疾患または障害を治療するために使用することができる。そのような疾患および障害の例は、Expert Opin. Ther. Patents(2004)14(5):703-732においてドリース（Drees）らにより議論されている。これらは、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経障害を含む。代謝／内分泌障害の例は、糖尿病および肥満を含む。本発明の化合物を使用して治療することができる癌の例は、白血病、脳腫瘍、腎癌、胃癌および皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、結腸、前立腺、卵巣および膵臓の癌を含む。
【００５８】
免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害または神経障害に罹患しているヒトまたは動物患者は、それ故、上記で定義した本発明の化合物の投与を含む方法によって治療し得る。患者の状態はそれによって改良または改善し得る。
【００５９】
生化学的効力を有することに加えて、本発明の化合物は、それらを薬剤としての使用に特に良好に適するものにする生理化学および薬物動態特性を示す。これは、例えば以下の実施例１１で述べる生物学的アッセイの結果において示される。特に、本発明の化合物は生理的ｐＨで高い水溶解度を有する；多くは少なくとも４０μＭの溶解度を有し、かなりの数が１００μＭより大きい溶解度を有する。生理的ｐＨでの高い溶解度は、バイオアベイラビリティーを促進するので望ましい。本発明の化合物はまた、特に実施例１１で述べる肝細胞クリアランスアッセイによって示されるように、高い代謝安定性を有しており、前記アッセイでは、試験化合物の大部分が低い肝細胞クリアランスを有することを示した。低い肝細胞クリアランスは低い肝代謝率と相関する。それ故、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤としての生化学的効力を保持しながら、改善された生理化学および薬物動態特性を有することがわかる。
【００６０】
本発明の化合物は、様々な投与形態で、例えば経口的に、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルムコート錠、液体溶液または懸濁液の形態で、または非経口的に、例えば筋肉内、静脈内または皮下経路で、投与することができる。本発明の化合物は、それ故、注射または注入によって投与し得る。
【００６１】
用量は、患者の年齢、体重および状態および投与経路を含む様々な因子に依存する。１日用量は広い範囲内で変化させることができ、各々の特定症例における個々の必要に合わせて調節される。典型的には、しかしながら、化合物を単独で成人に投与するとき、各々の投与経路について採用される用量は、０．０００１から５０ｍｇ／ｋｇ、最も一般的には０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、例えば０．０１から１ｍｇ／ｋｇである。そのような用量は、例えば１日１から５回投与し得る。静脈内注射については、適切な１日用量は０．０００１から１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１から０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。１日用量は、単回投与としてまたは分割投与スケジュールに従って投与することができる。
【００６２】
化合物は、医薬的にまたは獣医学的に許容される担体または希釈剤を同時に含有する、医薬または獣医薬組成物としての使用のために製剤される。前記組成物は、典型的には従来の方法に従って製造され、医薬的にまたは獣医学的に適切な形態で投与される。本発明の化合物は、例えば以下のような、何らかの慣用形態で投与し得る：
Ａ）経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、液体溶液、分散性粉末または顆粒、乳剤、硬または軟カプセル、もしくはシロップまたはエリキシルとして。経口投与用の組成物は、医薬組成物の製造のために当分野で公知の何らかの方法に従って製造することができ、そのような組成物は、医薬的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するために甘味料、香味料、着色剤および保存剤からなる群より選択される１またはそれ以上の物質を含有し得る。
【００６３】
錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；潤滑剤、例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、ステアリン酸またはタルク；発泡性混合物；染料、甘味料、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸であり得る。錠剤は被覆されていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊と吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために公知の手法によって被覆されていてもよい。例えば放出時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが使用され得る。そのような製剤は、公知の方法で、例えば混合、造粒、錠剤化、糖被覆またはフィルム被覆工程によって製造し得る。
【００６４】
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分がそれ自体で存在するもしくは水または油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【００６５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された有効成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである；分散剤または湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えばレシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。
【００６６】
前記水性懸濁液はまた、１またはそれ以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１またはそれ以上の着色剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含み得る。
【００６７】
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油、または鉱物油、例えば流動パラフィンに懸濁することによって製剤し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。
【００６８】
上記で述べたような甘味料および香味料は、口当たりのよい経口製剤を提供するために添加し得る。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存されうる。水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適する分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１またはそれ以上の防腐剤と混合された有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記で言及したものによって例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色剤も存在し得る。
【００６９】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱物油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に生じるゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に生じるホスファチド、例えばダイズレシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、およびエチレンオキシドと前記部分エステルの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味料および香味料を含み得る。シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤され得る。特に糖尿患者のためのシロップは、グルコースに代謝されないまたは非常に少量だけがグルコースに代謝される物質、例えばソルビトールだけを担体として含み得る。
【００７０】
そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤および着香剤および着色剤を含み得る：
Ｂ）非経口的に、すなわち無菌注射用水性または油性懸濁液の形態で、皮下、または静脈内、または筋肉内、または胸骨内経路で、または注入手法によって。この懸濁液は、上記で述べた湿潤剤および懸濁化剤を適切に分散するものを用いて公知の技術に従って製剤し得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。
【００７１】
使用し得る許容される賦形剤および溶媒の中には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液があり得る。加えて、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒質として慣例的に使用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含むいかなる刺激の強くない固定油も使用し得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸も注射剤の調製において使用される；
Ｃ）エアロゾルまたは噴霧器のための溶液の形態で、吸入によって；
Ｄ）薬剤を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製される坐薬の形態で、直腸経路で。そのような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである；
Ｅ）クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼薬、溶液または懸濁液の形態で、局所的に。
【００７２】
以下の実施例において本発明をさらに説明する：
【実施例】
【００７３】
（実施例１）
３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール（９）
【００７４】
化合物９の合成経路を以下のスキームに示す。
【化３８】
2008517894.tif 000028
【化３９】
2008517894.tif 000029
【００７５】
３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１）の調製
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のメチル−３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（８．００ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１当量、５６．０ｍｍｏｌ、７．７３ｇ）、次いでｍ−アニソイルクロライド（１．０５当量、５３．４ｍｍｏｌ、７．５１ｍＬ）を添加し、混合物を還流下で１時間加熱した。白色沈殿物が形成する。混合物を氷水中で冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈して、白色固体をろ過によって収集し、乾燥して、化合物１（１２．７８ｇ）を得た。放置後、さらなる量の生成物が水−アセトニトリル溶液から沈殿した；これを同じように収集した。（総収量：１４．０８ｇ、９５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．４），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．５４（ｄ，ｌＨ，Ｊ＝５．５），７．５８（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，ｌＨ，Ｊ＝５．５）、１１．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【００７６】
２−（３−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２）の調製
アンモニア性メタノールを、氷水中で冷却したメタノール（１９０ｍＬ）にアンモニア（３０−３２ｇ）を通気することによって調製した。その溶液に、３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１８．００ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉの鋼性ボンベにおいて９０℃で４４時間加熱した。その後溶媒を真空中で除去し、イソプロパノール（３００ｍＬ）、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．０当量、１２４ｍＬ）を添加した。溶液を還流下で１５時間加熱し、その後氷水中で冷却した。４Ｍ塩酸を添加して混合物をｐＨ１に酸性化し、白色沈殿物をろ過によって収集して、水で洗い、乾燥して、化合物２（１５．２０ｇ、９５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）３．８６（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．２），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝７．８），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【００７７】
２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３）の調製
酢酸（１７０ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３０．３１ｇ、０．１２ｍｏｌ）の懸濁液に４８％臭化水素水溶液（１７０ｍＬ）を添加し、混合物を還流下で４８時間加熱した。その後混合物を氷水中で冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。灰色固体をろ過によって収集し、水で洗浄して、乾燥し、化合物３（２８．５８ｇ、１００％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）６．８７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），７．４５（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝５．２），９．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【００７８】
酢酸３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルエステル（４）の調製
無水酢酸（２８０ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２８．５８ｇ、０．１２ｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（１．１当量、０．１３ｍｏｌ、１０．５６ｇ）の混合物を還流下で１時間半加熱した。その後合物を氷水中で冷却し、灰色固体をろ過によって収集して、水で洗い、乾燥して、化合物４（２７．６９ｇ、８２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）２．３２（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），１２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【００７９】
３−（４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノールおよび酢酸３−（４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルエステル（５）の調製
ピリミドン（２６．６５ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１３０ｍＬ、１５当量）を添加し、暗色混合物を還流下で３時間加熱した。減圧下での蒸留によってオキシ塩化リンの大部分を除去し、残留物を三角フラスコに移して、氷水中で冷却した。氷水の添加によって混合物をクエンチングし、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）を添加した。固体をろ過によって収集し、ｐＨが７より大きくなるように炭酸水素ナトリウム水溶液に再懸濁した。固体をろ過によって収集し、水で十分に洗って、乾燥し、クロロピリミジンの混合物５を１．５：１の比率で得た（２４．０ｇ）。
３−（４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール：  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．６），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４），７．８７（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４），９．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
酢酸３−（４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルエステル：  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．３５（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４），８．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），８．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．９）。
【００８０】
３−（４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール（６）の調製
ｎ−ブタノール（２２０ｍＬ）中のクロロピリミジン（２４．０ｇ）の混合物にモルホリン（３．５当量、０．３３ｍｏｌ、２８．３ｍＬ）を添加し、この混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物に水を加えた。淡褐色固体をろ過によって収集し、真空炉で乾燥して、化合物６を淡褐色固体として得た（２０．３ｇ、７０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）３．８１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８），４．０１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），７．８６（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），９．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【００８１】
２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７）の調製
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の３−（４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール（１７．２８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．７当量、９３．７ｍｍｏｌ、６．３８ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．５当量、８２．７ｍｍｏｌ、１２．４７ｇ）の混合物を５０℃で５時間加熱した。その後反応混合物を冷却し、水（４００ｍＬ）とエーテル（３×４００ｍＬ）に分配した。混合有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で連続的に洗い、分離して、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物をシリカ上に蒸発させ、クロマトグラフィー（５％→２０％酢酸エチル−ペトロール）によって精製して、化合物７を白色固体として得た（１９．６０ｇ、８３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．１５（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），３．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８），３．９８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８），６．８３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．３），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５），７．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）。
【００８２】
４−モルホリン−４−イル−２−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−プロピルシラニルオキシ）−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（８）の調製
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−モルホリン−４−イル−２−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−プロピルシラニルオキシ）−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．２６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液にｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２．７５ｍＬ、１．３当量）を添加した。２０分間攪拌した後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６１７μＬ、１．５当量）を添加し、反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌して、その後緩やかに室温に温めた。室温でさらに３０分後、氷／ブラインで反応混合物をクエンチングし、次にクロロホルムで徹底的に抽出した。混合有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で除去して、化合物８を黄色固体として得た（２．３８ｇ、９９％）。
【００８３】
３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール（９）の調製
４−モルホリン−４−イル−２−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−プロピルシラニルオキシ）−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（６．６７ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２．１１ｍＬ、１．３当量）および酢酸（８３８μＬ、１．０当量）の混合物を、１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）中室温で攪拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．４２ｇ、１．１当量）を添加し、反応混合物を３日間攪拌した。その後反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、クロロホルムで徹底的に抽出して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で除去して、黄色油を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチルから酢酸エチル／メタノールまで）を用いて精製し、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−プロピルシラニルオキシ）−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６．９５ｇ、８８％）を得た。
【００８４】
０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−プロピルシラニルオキシ）−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６．９５ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液（１４．２ｍＬ、１．１当量）を添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中８％メタノール）を用いて精製して、その後酢酸エチル／メタノールを用いて粉砕し、標題化合物を白色固体として得た（４．６２ｇ、８５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４９（ｂｒ  ｓ，８Ｈ，４ｘＣＨ2），３．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８２−３．８４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），４．０−４．０３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），６．８８−６．９１（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＤＣｌ3下の２ｘＡｒＨ部分），７．６９−７．７０（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）  ４２６（ＭＨ+）。
【００８５】
（実施例２）
本発明のさらなる化合物
本発明の以下の化合物は、適切なアミンを用いて、実施例１で述べた手順と類似の手順で調製した。アミンは、特に異なる記載がない限り市販の化合物である。本発明の化合物についての特性決定データも示す。
【００８６】
１０：３−（４−モルホリン−４−イル−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノールを、モルホリンを用いて調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５５（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．９６（ｍ，４Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４１３（ＭＨ+）。
【００８７】
１１：３−（４−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノールを、ピロリジンを用いて調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．８７−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）３９７（ＭＨ+）。
【００８８】
１２：３−［６−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．８６−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，６Ｈ），５．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１９（ＭＨ+）。
【００８９】
１３：３−（６−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノールを、４−ピペリジノピペリジンを用いて調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９４（ＭＨ+）。
【００９０】
１４：３−［４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを、１−（２−ピリミジル）ピペラジンを用いて調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５８−２．６２（ｍ，４Ｈ）３．８５−３．８９（ｍ，１０Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４８  （ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９０（ＭＨ+）。
【００９１】
１５：３−［６−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノールを、１−（シクロヘキシルメチル）ピペラジンを用いて調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．８３−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０−２．５０（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．５２−２．６４（４Ｈ，広域），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．２３−５．２８（１Ｈ，広域，ＯＨ），６．９２−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５０８．２（ＭＨ+）。
【００９２】
１６：３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを、１−イソプロピルピペラジンを用いて調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）０．９９（ｄ，６Ｈ），２．６５（七重項，１Ｈ）３．８２−３．８８（ｍ，６Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，２Ｈ），９．５５（１Ｈ，ｓ），ＤＭＳＯピーク下で隠された８Ｈ＠２．５２；ＭＳ（ＥＳＩ+）４５４（ＭＨ+）。
【００９３】
１７：４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１−ＢＯＣ−ピペラジンを用いて調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４８（ｓ，９Ｈ）２．４８−２．５２（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，４Ｈ）６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１２（ＭＨ+）。
【００９４】
１９：３−｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−フェノールを、１−（２−メトキシエチル）ピペラジンを用いて調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５８−２．６８（ｍ，１０Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．６０−５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ+）４７０．１（ＭＨ+）。
【００９５】
２０：３−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを、１−メチルホモピペラジンを用いて調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．８５−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．９０−５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４４０．１（ＭＨ+）。
【００９６】
２１：｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−２．６９（ｂｒ，８Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．３１  （ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９８．１（ＭＨ+）。
【００９７】
２２：１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノンを、１−アセチルピペラジンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５２−２．５５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．４９−３．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．６６−３．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８６−３．９０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），４．０３−４．０６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），５．８８（ｂｒ  ｓ，Ｈ，ＯＨ），６．９４（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ，２ｘＡｒＨ），７．９３（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４５４．０（ＭＨ+）。
【００９８】
２３：３−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−フェノールを、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．６３（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ，２ｘＣＨ2），３．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８７−３．９０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），４．０４−４．０６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），６．９３（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ，２ｘＡｒＨ），７．９１（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ），８．０１（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４５６．１（ＭＨ+）。
【００９９】
２４：３−（４−モルホリン−４−イル−６−チオモルホリン−４−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノールを、チオモルホリンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．７０−２．７２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．８０−２．８２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．８３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８７−３．９０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），５．７７（ｓｂｒ，Ｈ，ＯＨ），６．９３（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ，２ｘＡｒＨ），７．９３（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４２９．２（ＭＨ+）。
【０１００】
２５：３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを、１−エチルピペラジンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４５−２．４９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７２（ｂｒ，８Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．２４−６．３２（ｂｒ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４４０．２（ＭＨ+）。
【０１０１】
２６：３−（６｛［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノールを、１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．８０−１．８８（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．９７−２．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．３９（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．４８−２．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．９９−３．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．８６−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．０２−４．０４（４Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４５４．１（ＭＨ+）。
【０１０２】
２７：３−［６−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを、４−ジメチルアミノピペリジンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．５８−１．６８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．１０（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．３４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．０３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９２−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４５４．１（ＭＨ+）。
【０１０３】
２８：４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−２−オンを、ピペラジン−２−オンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．４２（ｂｒｔ，２Ｈ），３．８９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８６（ｂｓ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４２６．１（ＭＨ+）。
【０１０４】
２９：３−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを、１−メタンスルホニルピペラジンハイドロクロライドから調製した。これは、順次、ジクロロメタン中の塩化メタンスルホニルとＮ−ＢＯＣ−ピペラジンの反応、次にジクロロメタン中のＨＣｌ（２Ｍ）を用いたＢＯＣ保護基の切断によって調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．８０（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），３．９４−３．９７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），６．８７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ，２ｘＡｒＨ），７．８８（ｍ，２Ｈ，２ｘＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９０．０（ＭＨ+）。
【０１０５】
３０：｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトニトリルを、ピペラジン−１−イル−アセトニトリルハイドロクロライドから調製した。これは、順次、ＭｅＣＮ中のブロモアセトニトリルとＮ−ＢＯＣ−ピペラジンの反応、次にジクロロメタン中のＨＣｌ（２Ｍ）を用いたＢＯＣ保護基の切断によって調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．６４−２．６８（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ2），３．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．９０−３．９２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），４．０５−４．０８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），６．９３−６．９５（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ，２ｘＡｒＨ），７．９４（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ），８．０（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４５１．１（ＭＨ+）。
【０１０６】
３１：３−［４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを、４−モルホリノピペリジンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．８３−１．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．０８−２．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．１９−２．２４（ｍ，Ｈ，ＣＨ），２．５５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．０２−３．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２−３．７４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８５−３．８８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），４．０−４．０３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），６．５２（ｂｒ  ｓ，Ｈ，ＯＨ），６．９１（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ，２ｘＡｒＨ），７．９１（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９６．２（ＭＨ+）。
【０１０７】
３３：３−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを、３−（ジメチルアミノ）ピロリジンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）９．５２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ+）４４０．１（ＭＨ+）。
【０１０８】
３４：１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−４−オールを、４−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−４−オールジハイドロクロライドから調製した。これは以下のように調製した：ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０３当量）および水素化ナトリウム（１９０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１．０８当量）を、窒素下に無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で攪拌した。３０分後、ＤＭＳＯ中のｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートの溶液（８７５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、生じたものをアルゴン下に６０℃で４時間加熱した。その後混合物を冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色の固体として得た（６６１．６ｍｇ、７１％）。
【０１０９】
１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とモルホリン（４２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０３当量）を、ＥｔＯＨ中、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、４−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（９１．４ｍｇ、６７％）。
【０１１０】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中２Ｍ ＨＣｌ（４８０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を室温で４日間攪拌し、その後真空中で濃縮して、ゴムを得、それをさらなる精製なしで使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．５６−１．６２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2，ＨＯＤ部分），２．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６１−２．６４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．１２（ｂｒ  ｓ，Ｈ，ＯＨ），３．６９−３．７１（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．８４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８７−３．８９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），４．０２−４．０５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），５．２  （ｂｒ  ｓ，Ｈ，ＯＨ），６．９４（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ），７．３１（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ），７．３５（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ），８．０２（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２６．２（ＭＨ+＋ＯＭｅ）。
【０１１１】
３５：４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミドを、ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミドから調製した。これは、順次、ジクロロメタン中のイソシアン酸エチルとＮ−ＢＯＣ−ピペラジンの反応、次にジクロロメタン中のＨＣｌ（エーテル中２Ｍ溶液）を用いたＢＯＣ保護基の切断によって調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．Ｈｚ），４．０５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３５（ｔ，１Ｈ），５．２２−５．２８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４８３．１（ＭＨ+）。
【０１１２】
３９：４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドを、ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）９．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８５−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．２７（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），３．９９−３．９６（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．８１−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．１５（４Ｈ，ｍ），２．７２（６Ｈ，ｓ），２．５５−２．５２（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４８３（ＭＨ+）。
【０１１３】
４０：１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−オールを、４−ヒドロキシピペリジンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８２（ｍ，６Ｈ），３．９６−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４２７．１（ＭＨ+）。
【０１１４】
４１：３−［６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−フェノールを、文献(Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 913-923)に従って調製した、チオモルホリン１，１−ジオキシドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４６１（ＭＨ+）。
【０１１５】
４２：４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミドを、ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミドを用いて調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）９．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８５−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．２７（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），４．０２−３．９８（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．８１−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．７５（６Ｈ，ｓ），２．５５−２．５２（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１９．４（ＭＨ+）。
【０１１６】
４３：３−（６−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノールを、（２−メトキシ−エチル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミドから調製した。これは、順次、還元的アミノ化によってｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンから、そして次にジクロロメタン中のＨＣｌ（エーテル中２Ｍ溶液）を用いたＢＯＣ保護基の切断によって調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．９３−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７９−３．８２（ｍ，６Ｈ），３．９６−３．９８（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９８．２（ＭＨ+）。
【０１１７】
４４：１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピロリジン−３−オールを、３−ピロリジノールから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．５９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｍ，６Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４１３．１（ＭＨ+）。
【０１１８】
４５：（Ｒ，Ｓ）−３−［６−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを、標準的方法(J. Med. Chem. 2002, 45, 721)によって調製した、（Ｒ，Ｓ）−ジメチル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．６４−１．７８（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ，＆  ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，４．７Ｈｚ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．８８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４５４．４（ＭＨ+）。
【０１１９】
４６：（Ｒ，Ｓ）−３−（６−｛［メチル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノールを、以下のように調製した（Ｒ，Ｓ）−メチル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミンから調製した：１−メチル−２−ピロールカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を、メタノール中のメチルアミンの溶液（１０ｍＬ中２．３１ｇ）に添加し、混合物を室温で３時間半攪拌した。溶液を氷水中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量、１８．３ｍｍｏｌ、６９３ｍｇ）を添加して、その後室温で１７時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）とジクロロメタン（３×３０ｍＬ）に分配した。混合有機層をブラインで洗い、分離して、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。酸化白金で水素化して(Chem. Pharm. Bull, 1990, 38, 930-935)、所望化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．５９−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，９．５Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．７２−３．７７（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４５４．４（ＭＨ+）。
【０１２０】
４７：１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−カルボン酸アミドを、イソニペコトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．５５−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．９６−３．９９（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４５４．１（ＭＨ+）。
【０１２１】
４８：２−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−ｌ−ｙｌ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドジハイドロクロライドから調製した。これは、順次、ジクロロメタン中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとＮ−ＢＯＣ−ピペラジンの反応、次にジクロロメタン中のＨＣｌ（２Ｍ）を用いたＢＯＣ保護基の切断によって調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．６１（ｂｒ  ｓ，８Ｈ，４ｘＣＨ2），２．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８６−３．８８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），４．０２−４．０４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），５．６１（ｂｒ  ｓ，Ｈ，ＯＨ），６．９２（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．２８（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ），７．３１（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．９（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９７．１（ＭＨ+）。
【０１２２】
４９：３−（６−｛［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノールを、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−アミノピロリジンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４４０．１（ＭＨ+）。
【０１２３】
５０：２−ジメチルアミノ−ｌ−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−ｌ−イル｝−エタノンを、２−ジメチルアミノ−１−ピペラジン−１−イル−エタノンから調製した。これは、順次、ジクロロメタン中の１−ＢＯＣ−ピペラジンおよび臭化ブロモアセチル、次に塩酸ジメチルアミンとの反応およびその後のジクロロメタン中のＨＣｌ（エーテル中２Ｍ溶液）を用いたＢＯＣ基の脱保護によって調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．２８（ｓ，６Ｈ），２．５３−２．５５（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．８７−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．０６（４Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；  ＭＳ（ＥＳＩ+）４９７．１（ＭＨ+）。
【０１２４】
５１：３−［６−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを、２，６−ジメチルピペラジンから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）０．９７（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９７（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），９．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４４０．１（ＭＨ+）。
【０１２５】
５４：３−｛６−［４−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−フェノールを、ジメチル−［３−（ピペラジン−１−スルホニル）−プロピル］−アミンから調製した。これは以下のように調製した：無水ＤＣＭ中のＮ−ＢＯＣ−ピペラジン（１．５５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで３−クロロプロパンスルホニルクロライド（１．１ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ、１．０９当量）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して、水（３×４０ｍＬ）で抽出洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、次にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（２．６８ｇ、９８％）。
【０１２６】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５２．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（４０３．５ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１０．６当量）、炭酸カリウム（７２．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１３当量）およびトリエチルアミン（６９０μＬ、４．９５ｍｍｏｌ、１０．６当量）の混合物プラス触媒量のヨウ化カリウムを、密封した試験管内で一晩８０℃に加熱した。その後溶媒を真空中で除去した。残留物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３×２０ｍＬ）。混合分画を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、４−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを橙色固体として得た（１７６ｍｇ）。
【０１２７】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の４−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）  の溶液に、エーテル中の２Ｍ ＨＣｌ（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、３２当量）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、残留物を直接使用した（１６３．５ｍｇ，１００％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．９６−２．０２（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ2），２．２６（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．４３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５４−２．５６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．９５−２．９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．２６−３．２８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８０−．８８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），４．０１−４．０３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），６．８８（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ），７．２４（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ），７．３０（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），７．９２（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５６１．１（ＭＨ+）。
【０１２８】
５５：３−［６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを、４−メトキシピペリジンから調製した。これは、順次、ヨウ化メチルとｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートの反応、次に標準条件を用いたＢＯＣ基の切断によって調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．４７（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，６Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４４１．１（ＭＨ+）。
【０１２９】
５８：３−｛４−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−フェノールを、４−［３−（ピペラジン−１−スルホニル）−プロピル］−モルホリンから調製した。これは、アミンとしてモルホリンを用いてジメチル−［３−（ピペラジン−１−スルホニル）−プロピル］−アミンと同様に調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．９８−２．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４４−２．４７（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．６３−２．６５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．３３−３．３５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．６８−３．７１（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８７−３．９０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），４．０３−４．０６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），５．２９（ｂｒ  ｓ，Ｈ，ＯＨ），６．９１−６．９３（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ，２ｘＡｒＨ），７．９１−７．９２（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ），７．９９−８．０１（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）６０３．２（ＭＨ+）。
【０１３０】
５７：｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノンを、モルホリン−４−イル−ピペラジン−１−イル−メタノンから調製した。これは、順次、アセトニトリル中の４−モルホリノカルボニルクロライドとＮ−ＢＯＣ−ピペラジンの反応、次いでジクロロメタン中のＨＣｌ（２Ｍ）を用いたＢＯＣ保護基の切断によって調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５４−２．５６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．２５−３．２７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．３２−３．３４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）３．６６−３．６８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．８３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８７−３．８９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），４．０３−４．０５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），５．３３（ｂｒ  ｓ，Ｈ，ＯＨ），６．９１−６．９３（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ，２ｘＡｒＨ），７．９１−７．９２（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ），７．９９−（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２５．１（ＭＨ+）。
【０１３１】
５６：４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミドを、ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミドから調製した。これは以下のように調製した：
【０１３２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（ｌ．ｌ当量、４１０μＬ）中の１−ＢＯＣ−ピペラジン（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（ｌ当量、５４１ｍｇ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過して、真空中で蒸発させ、ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルを明黄色固体として得た（９４０ｍｇ、１００％）。
【０１３３】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のピペラジン−１，４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（２−メトキシ−エチル）メチルアミン（２当量、２５４ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩還流し、その後真空中で蒸発させて、クロマトグラフィーによって精製し、４−［（２−メトキシエチル）−メチル−カルバモイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な油として得た（３０４ｍｇ、７１％）。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−［（２−メトキシエチル）−メチル−カルバモイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（エーテル中２Ｍ溶液）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌して、その後真空中で蒸発させ、ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミドをＨＣｌ塩として得た（３３０ｍｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５５−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．０４−４．０６（ｍ，４Ｈ），５．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２７．３（ＭＨ+）。
【０１３４】
（実施例３）
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール、トリフルオロ酢酸塩（１８）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。３時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物にエーテルを添加し、その混合物を再び真空中で低減して、標題化合物を白色の泡として得た。
【０１３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）２．７０−２．７５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．９８−４．０２（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４１２（ＭＨ+）。
【０１３６】
（実施例４）
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−エタノン（３７）
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール、トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（４５μＬ）およびメトキシアセチルクロライド（１９μＬ、２．５当量）の混合物を室温で攪拌した。３時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で除去して青白い固体を得た。これをメタノールと炭酸ナトリウムの混合物中で１晩攪拌した。次に、この混合物をクロロホルムで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で溶媒を除去し、ゴムを得、それを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の標題化合物を得た（１３ｍｇ）。
【０１３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．９９（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．２９（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．０２−３．９９（４Ｈ，ｍ），３．８９−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４９（２Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．４８（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４８４（ＭＨ+）。
【０１３８】
（実施例５）
１−｛（２Ｒ，６Ｓ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（５３）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−６−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４０μＬ、２．０当量）、次いで塩化アセチル（１５μＬ、１．５当量）を添加した。一晩攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で除去して、１−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル｝−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン（８０ｍｇ）を白色固体として得た。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基の除去を上述したように実施して、標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ；３７３Ｋ）１．２９（ｄ，６Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｄ，２Ｈ），２．８０（ｄ，２Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．９９−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４８２．１（ＭＨ+）。
【０１３９】
（実施例６）
３−［６−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−メタンスルホニル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール（５２）
標題化合物５２を、メタンスルホニルクロライドを用いて、実施例５の工程と類似の工程で調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ＭｅＯＤ）：１．４８（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），６．９４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１８．２（ＭＨ+）。
【０１４０】
（実施例７）
３−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール（３２）
１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）中の（５１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジン（１．３当量、２９２ｍｇ）、酢酸（１当量、６５μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量、３５７ｍｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄して、分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製して、（ｌ−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（５７０ｍｇ、８９％）。
【０１４１】
（ｌ−｛２−［３−（Ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、これにＴＢＡＦ（１．４当量、０．５５ｍＬ）を添加した。３０分後、反応混合物をシリカでクエンチングし、真空中で蒸発させて、クロマトグラフィーによって精製し、｛ｌ−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（１７９ｍｇ、８８％）。
【０１４２】
｛ｌ−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、これにＨＣｌ（エーテル中２Ｍ溶液、１ｍＬ、過剰）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後真空中で蒸発させて、標題化合物をジ−ＨＣｌ塩として得た（１９７ｍｇ）。
【０１４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．９８−２．０４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８７（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），４．０５−４．０７（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），４．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），９．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４２６．１（ＭＨ+）。
【０１４４】
（実施例８）
Ｎ−｛ｌ−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド（３６）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールジハイドロクロライド塩（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（３当量、５０μＬ）を添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。次に、メタンスルホン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（ｌ．ｌ当量、２８ｍｇ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。メタンスルホン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルは、Tetrahedron Lett., 1999, 40, 117- 120に述べられている手順に従って調製した。
【０１４５】
反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄して、分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ、８０％）。
【０１４６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．４７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，６Ｈ），４．０４−４．０６（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５０４．１（ＭＨ+）。
【０１４７】
（実施例９）
Ｎ−｛ｌ−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド（３８）
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５当量、１１０μＬ）中の３−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールジハイドロクロライド塩（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、塩化アセチル（２．５当量、２９μＬ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄して、分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物を真空中で蒸発させ、メタノール（２ｍＬ）に再溶解して、これに炭酸ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で蒸発させて、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄して、分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ）。
【０１４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．０４−４．０６（ｍ，４Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４６８．１（ＭＨ+）。
【０１４９】
（参照実施例１）
２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６４）
【化４０】
2008517894.tif 000030
【０１５０】
メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（１３．４８ｇ、８５．８５ｍｍｏｌ）と尿素（２９．７５ｇ、５当量）の混合物を１９０℃で２時間加熱した。次に高温反応混合物を水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、不溶性物質をろ過によって除去した。その後混合物を酸性化して（ＨＣｌ、２Ｎ）、１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（６３）を白色沈殿物として得、それをろ過によって収集して、空気乾燥した（９．４９ｇ、６６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１１．６０−１１．１０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０１５１】
１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（９．４９ｇ、５６．４９ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）の混合物を還流で６時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、強く攪拌しながら氷／水に注ぎ入れ、沈殿物を得た。その後混合物をろ過して、２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６４）を白色固体として得た（８．６８ｇ、７５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０１５２】
（参照実施例２）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６５）
【化４１】
2008517894.tif 000031
【０１５３】
２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６４）（８．６８ｇ、４２．３４ｍｍｏｌ）、モルホリン（８．１１ｍＬ、２．２当量）およびメタノール（１５０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。次に反応混合物をろ過し、水とエタノールで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（１１．０４ｇ、１００％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【０１５４】
（参照実施例３）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（６６）
【化４２】
2008517894.tif 000032
【０１５５】
−７８℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６５）（１．７５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（３．３ｍＬ、１．２当量）を添加した。１時間攪拌した後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７９６μＬ、１．５当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後緩やかに室温に温めた。室温でさらに２時間後、反応混合物を氷／水に注ぎ入れ、黄色沈殿物を得た。これをろ過によって収集し、空気乾燥して、標題化合物を得た（１．５０ｇ、７７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０１５６】
（参照実施例４）
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−１Ｈ−インダゾール（７０）
【化４３】
2008517894.tif 000033
【０１５７】
酢酸（６０ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロアニリン（２．２７ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．１３ｇ、１．１当量）の溶液を添加した。２時間後、その深赤色溶液を氷／水に注ぎ入れ、沈殿物をろ過によって収集して、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６７）を得た（１．９８ｇ８１％）。
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７６０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、活性炭担持パラジウム（１０％、触媒量）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を水素バルーン下で４時間攪拌した。次に反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を真空中で除去し１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン（６８）（６３１ｍｇ、１００％）を得た。
【０１５８】
水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３３７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の水溶液を、０℃以下の６Ｍ塩酸（７．２ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン（６３１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。３０分間攪拌した後、テトラフルオロホウ酸ナトリウム（７２４ｍｇ）を添加した。反応混合物は非常に濃厚になり、これをろ過して、水で手早く洗い、１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウム、テトラフルオロホウ酸塩（６９）（２１８ｍｇ、２０％）を深赤色固体として得た。
【０１５９】
無水メタノール（４ｍＬ）をアルゴンで５分間パージした。これに１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウム、テトラフルオロホウ酸塩（２１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラートジボロン（２３９ｍｇ、ｌ．０当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を５時間攪拌し、その後セライトでろ過した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の標題化合物（７０）を得た（１１７ｍｇ）。
【０１６０】
（参照実施例５）
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（７１）の調製
【化４４】
2008517894.tif 000034
【０１６１】
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（６６）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−１Ｈ−インダゾール（７０）（９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１２ｍｇ）の混合物を、トルエン（２．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）に懸濁した。これにビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１３．５ｍｇ）を添加し、反応容器にアルゴンを流した。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波処理し、その後ジクロロメタンと水に分配して、有機層をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、真空中で蒸発させた。生じた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、標題化合物７１を得た（９７ｍｇ）。
【０１６２】
（参照実施例６）
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５９）の調製
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および酢酸（１５μＬ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後塩基性にして（ＮａＨＣＯ3、飽和）、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗った。有機層を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、標題化合物を得た（３３ｍｇ）。
【０１６３】
以下の化合物を、上述した手順と類似の手順で調製した。
【０１６４】
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いて、２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）２．４０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５２（ｂ，８Ｈ，ＤＭＳＯピーク下），３．４８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８２−３．８６（ｍ，６Ｈ），３．９８−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４８０．１（ＭＨ+）。
【０１６５】
ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミドを用いて、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．６３−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），３．３１−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９４（ｍ，４Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５４３．１（ＭＨ+）。
【０１６６】
（実施例６）
本発明のさらなる化合物
以下の化合物を、参照実施例６で述べた手順と類似の手順で調製した：
１７６：１−｛３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−エタノール。
【０１６７】
３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンズアルデヒドをＴＨＦ／エーテル中の臭化メチルマグネシウムで処理して標題化合物を得たことを除き、５９と同様。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝Ｉ．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．８，４Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４５４．２７（ＭＨ+）。
【０１６８】
１７７：３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−メタノール。
３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンズアルデヒドを、室温でエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理して標題化合物を得たことを除き、５９と同様。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４４０．２３（ＭＨ+）。
【０１６９】
１７８：６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン。
化合物５９と同様。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，８Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４００．２１（ＭＨ+）。
【０１７０】
（参照実施例７）
２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７２）
【化４５】
2008517894.tif 000035
【０１７１】
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（６６）（１４７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（１．５当量、８７μＬ）および酢酸（１．０５当量、３２μＬ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１当量、１２１ｍｇ）を添加し、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄して、分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７２をオフホワイト色の結晶性固体として得た（５１ｍｇ，４５％）。
【０１７２】
（実施例１１）
生物学的試験
上記実施例で述べたように調製した本発明の化合物を以下の一連の生物学的アッセイに供した：
【０１７３】
（ｉ）ＰＩ３Ｋの生化学的スクリーニング
ＰＩ３Ｋの化合物阻害を、１μＭの濃度の精製組換え酵素およびＡＴＰを用いて放射アッセイで測定した。全ての化合物を１００％ＤＭＳＯで連続希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳを加えて反応を終了させた。その後Ｓ字形用量応答曲線適合（可変勾配）を用いてＩＣ50値を決定した。例示した全ての化合物が、５０μＭまたはそれ以下のＰＩ３Ｋに対するＩＣ50を有していた。
【０１７４】
（ｉｉ）細胞増殖阻害
細胞を最適密度で９６穴プレートに接種し、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。その後Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）をアッセイ培地に添加し、細胞を６時間インキュベートした後、励起波長５４４ｎｍ、放出波長５９０ｎｍで読み取った。Ｓ字形用量応答曲線適合を用いてＥＣ50値を算定した。試験した全ての化合物が、用いた細胞系の範囲内で５０μＭまたはそれ以下のＥＣ50を有していた。
【０１７５】
（ｉｉｉ）Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２細胞を１×１０5細胞／ｃｍ2でミリポアマルチスクリーンプレートに接種し、２０日間培養した。その後化合物透過性の評価を実施した。化合物を細胞単層の上表面（Ａ）に適用し、基底外側（Ｂ）画分への化合物透過を測定した。能動輸送を検討するためにこれを逆方向（Ｂ−Ａ）で実施した。膜を横切る化合物の透過速度の測定値である、各々の化合物についての透過係数、Ｐappを算定した。化合物を、確立されたヒト吸収率を有する対照化合物との比較に基づき、低（Ｐapp＜／＝１．０×１０6ｃｍ／秒）または高（Ｐapp＞／＝１．０×１０6ｃｍ／秒）吸収ポテンシャルに分類した。
【０１７６】
能動流出を受ける化合物の能力の評価のために、ＡからＢへの移動と比較した基底外側（Ｂ）から上方（Ａ）への輸送の割合を測定した。Ｂ−Ａ／Ａ−Ｂ＞／＝１．０の数値は、能動細胞流出の発生を示した。Ｃａｃｏ−２透過性スクリーニングを通して試験した化合物全てが、Ｐapp値＞／＝１．０×１０6ｃｍ／秒を有していた。二方向アッセイを通して評価した１つの化合物、ＰＩ５４０は、１．０未満のＢ−Ａ／Ａ−Ｂ非対称指数を有しており、この化合物が能動細胞流出を受けないことを示した。
【０１７７】
（ｉｖ）肝細胞クリアランス
凍結保存ヒト肝細胞の懸濁液を使用した。０．５×１０6生細胞／ｍＬの細胞密度、１ｍＭまたは３μＭの化合物濃度でインキュベーションを実施した。インキュベーションにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％であった。何らかの非酵素的分解を明らかにするため、細胞の不在下での対照インキュベーションも実施した。２つの試料（５０μＬ）を、０、５、１０、２０、４０および６０分目に（６０分目は対照試料のみ）インキュベーション混合物から取り出し、内部標準を含むメタノール（１００μＬ）に添加して反応を終了させた。トルブタミド、７−ヒドロキシクマリンおよびテストステロンを対照化合物として使用した。試料を遠心分離し、ＬＣ−ＭＳＭＳによる分析のために各時点で上清をプールした。時間に対する１ｎピーク面積比（親化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）のプロットから、内因性クリアランス（ＣＬint）を以下のように算定した：ＣＬint（μｌ／分／百万細胞）＝Ｖ×κ［κは、時間に対してプロットした１ｎ濃度の勾配から得た、排出速度定数であり；Ｖはインキュベーション容量から導かれる容量項であり、μＬ／１０6細胞-1として表わされる］。
【０１７８】
化合物を低（ＣＬ＜／＝４．６μＬ／分／１０6細胞）、中（ＣＬ＞／＝４．６；＜／＝２５．２μｌ／分／１０6細胞）および高（＞／＝２５．２μｌ／分／１０6細胞）クリアランスに分類した。本発明の試験化合物の大半は、低い肝細胞クリアランスを有すると測定された。
【０１７９】
（ｖ）シトクロムＰ４５０の阻害
本発明の化合物を、１００μＭを最高濃度として使用して、各々２つずつ１０種類の濃度の５つのＣＹＰ４５標的（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）に対してスクリーニングした。標準阻害剤（フラフィリン、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール）を対照として使用した。蛍光モードでＢＭＧ  ＬａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰｏｌａｒＳｔａｒを使用してプレートを読み取った。このアッセイで評価した試験化合物の大部分は、ＣＹＰ４５０の全てのアイソフォームに対して弱い活性（ＩＣ50＞／＝５μＭ）を示した。
【０１８０】
（ｖｉ）シトクロムＰ４５０の誘導
１名のドナーから単離した生のヒト肝細胞を４８時間培養した後、３つの濃度の試験化合物を添加し、７２時間インキュベートした。ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ１Ａ２についてのプローブ基質をインキュベーションの終了前に３０分間および１時間添加した。７２時間目に、細胞と培地を取り出し、各々のプローブ基質の代謝の程度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量した。各々３重に、１つの濃度でインキュベートした個々のＰ４５０の誘導物質を用いることによって実験を制御した。このアッセイで評価した本発明の化合物は、シトクロムＰ４５０酵素の誘導に関して無視し得る程度の作用しか示さなかった。
【０１８１】
（ｖｉｉ）血漿タンパク質結合
試験化合物の溶液（５μｍ、０．５％最終ＤＭＳＯ濃度）を、緩衝液および１０％血漿（緩衝液中ｖ／ｖ）中で調製した。９６穴ＨＴ透析プレートを、各々のウエルを半透性セルロース膜によって２つに分けるように構築した。緩衝液溶液を膜の一方の側に添加し、血漿溶液を他方の側に添加した；次に、各々３重に３７℃で２時間以上インキュベーションを実施した。その後細胞を取り出し、各バッチの化合物についての溶液を２つの群（血漿不含と血漿含有）に併合し、血漿不含（６つの点）および血漿含有溶液（７つの点）についての２組の検定標準を用いてＬＣ−ＭＳＭＳによって分析した。各々の化合物についての分画非結合値を算定した：高いタンパク質結合化合物（＞／＝９０％結合）は、Ｆｕ＜／＝０．１を有していた。このアッセイで評価した本発明の化合物は、Ｆｕ値＞／＝０．１を有していた。
【０１８２】
（ｖｉｉｉ）ｈＥＲＧチャネル遮断
本発明の化合物を、確立されたフラックス法を用いて、ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現するＨＥＫ−２９４細胞からのルビジウム流出を調節するそれらの能力に関して評価した。流出試験の手始めとして、ＲｂＣｌを含む培地で細胞を調製し、９６穴プレートに接種して、単層を形成するために一晩増殖させた。室温で培地を吸引し、各々のウエルをプレインキュベーション緩衝液（低［Ｋ+］を含む）３×１００μＬで洗った。最後の吸引後、作業ストック（working stock）（２ｘ）化合物５０μＬを各々のウエルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。次に刺激緩衝液（高［Ｋ+］を含む）を各々のウエルに添加して、最終試験化合物濃度にした。その後細胞プレートを室温でさらに１０分間インキュベートした。各々のウエルからの上清８０μＬを９６穴プレートの等価ウエルに移し、原子発光分光法によって分析した。化合物を、１００μＭの最高濃度から、１０ｐｔの２重のＩＣ50曲線、ｎ＝２としてスクリーニングした。
【０１８３】
（実施例１２）
錠剤組成物
各々０．１５ｇの重量で、本発明の化合物２５ｍｇを含有する錠剤を以下のように製造した：
【０１８４】
１０，０００錠のための組成物
活性化合物（２５０ｇ）
ラクトース（８００ｇ）
トウモロコシデンプン（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）
【０１８５】
活性化合物、ラクトースおよび半量のトウモロコシデンプンを混合した。次にこの混合物を０．５ｍｍのメッシュサイズのふるいに通した。トウモロコシデンプン（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁した。生じたペーストを使用して粉末を粒状化した。粒子を乾燥し、１．４ｍｍメッシュサイズのふるいで小さな断片に粉砕した。残りの量のデンプン、タルクおよびマグネシウムを添加し、慎重に混合して、錠剤に加工した。
【０１８６】
（実施例１３）
注射用製剤
製剤Ａ
活性化合物                  ２００ｍｇ
０．１Ｍ塩酸溶液または０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液    ｐＨ４．０〜７．０にするために十分な量
滅菌水                      １０ｍｌにするために十分な量
【０１８７】
本発明の化合物はほとんどの水（３５°−４０℃）に溶解し、ｐＨを適宜に塩酸または水酸化ナトリウムで４．０−７．０に調整した。次にバッチを水で所定容量にして、滅菌ミクロ孔フィルターで滅菌１０ｍｌアンバーガラスバイアル（１型）中にろ過して、滅菌栓とオーバーシールで密封した。
【０１８８】
製剤Ｂ
活性化合物                                １２５ｍｇ
滅菌、発熱物質不含のｐＨ７リン酸緩衝液    ２５ｍｌにするために十分な量
活性化合物                                ２００ｍｇ
ベンジルアルコール                        ０．１０ｇ
グリコフロール７５                        １．４５ｇ
注射用水                                  ３．００ｍｌにするために十分な量
【０１８９】
活性化合物をグリコフロールに溶解した。次にベンジルアルコールを添加して溶解し、３ｍｌになるように水を加えた。その後混合物を滅菌ミクロ孔フィルターでろ過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（１型）中に密封した。
【０１９０】
（実施例１７）
シロップ製剤
活性化合物                      ２５０ｍｇ
ソルビトール溶液                １．５０ｇ
グリセロール                    ２．００ｇ
ナトリウムベンゾエート          ０．００５ｇ
香味料                          ０．０１２５ｍｌ
精製水                          ５．００ｍｌにするために十分な量
【０１９１】
本発明の化合物を、グリセロールと精製水の大部分との混合物に溶解した。次にナトリウムベンゾエート水溶液を前記溶液に添加し、次にソルビトール溶液、最後に香味料を添加した。精製水で所定容量にし、十分に混合した。
【国際調査報告】
2008517894.tif 000049
2008517894.tif 000050
2008517894.tif 000051
2008517894.tif 000052