(57)【要約】  肺炎症または呼吸器疾患を処置、予防または抑制する医薬の製造のためのインターロイキン１レセプター１型（ＩＬ−１Ｒ１）のアンタゴニストの使用が開示される。記載される本発明のいくつかの態様において、医薬は、肺組織に対する局所投与用である。肺炎症または呼吸器疾患を処置するための方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器疾患を処置するための医薬の製造のためのインターロイキン−１レセプター１型（ＩＬ−１Ｒ１）のアンタゴニストの使用であって、ここで、該ＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニストは、インターロイキン−１レセプター１型（ＩＬ−１Ｒ１）に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインを含み、ＩＬ−１Ｒ１に対するインターロイキン−１（ＩＬ−１）の結合を阻害し、該ＩＬ−１Ｒ１に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインは、抗体またはその抗原結合断片、インターロイキン−１レセプターアンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）またはＩＬ−１ｒａの機能的バリアントによって提供される、使用。
【請求項２】
前記ＩＬ−１Ｒ１に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインが、１μＭ以下であるＩＣ５０で、ＩＬ−１Ｒ１に対するＩＬ−１の結合を阻害する、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記ＩＬ−１Ｒ１に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインが、１μＭ以下であるＮＤ５０で、インビトロアッセイにおいてＭＲＣ−５細胞（ＡＴＣＣ寄託番号ＣＣＬ−１７１）によるインターロイキン−８のＩＬ−１誘導放出を阻害する、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記ＩＬ−１Ｒ１に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインが、１ｎＭ以下であるＮＤ５０で、インビトロアッセイにおいてＭＲＣ−５細胞（ＡＴＣＣ寄託番号ＣＣＬ−１７１）によるインターロイキン−８のＩＬ−１誘導放出を阻害する、請求項４記載の使用。
【請求項５】
前記ＩＬ−１Ｒ１に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインが、１μＭ以下であるＮＤ５０で、全血アッセイにおいてインターロイキン−６のＩＬ−１誘導放出を阻害する、請求項１記載の使用。
【請求項６】
前記ＩＬ−１Ｒ１に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインが、抗体の抗原結合断片であり、該抗原結合断片が免疫グロブリン単鎖可変ドメインである、請求項１〜５いずれか記載の使用。
【請求項７】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインの１つ以上のフレームワーク領域（ＦＲ）が、（ａ）ヒトフレームワーク領域のアミノ酸配列、（ｂ）ヒトフレームワーク領域のアミノ酸配列の少なくとも８の連続したアミノ酸または（ｃ）ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントによってコードされるアミノ酸配列を含み、該フレームワーク領域がＫａｂａｔによって定められるとおりである、請求項６記載の使用。
【請求項８】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインの１つ以上のフレームワーク領域のアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントによってコードされる対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列と同じであるか、または該１つ以上のフレームワーク領域のアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントによってコードされる対応するフレームワーク領域に比べて５までのアミノ酸の違いを集合的に含む、請求項６記載の使用。
【請求項９】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４のアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントによってコードされる対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列と同じであるか、またはＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４のアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントによってコードされる対応するフレームワーク領域に比べて１０までのアミノ酸の違いを集合的に含む、請求項６記載の使用。
【請求項１０】
免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、ＦＲ１、ＦＲ２およびＦＲ３領域を含み、該ＦＲ１、ＦＲ２およびＦＲ３のアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントによってコードされる対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列と同じである請求項６記載の使用。
【請求項１１】
前記ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントがＤＰＫ９およびＪＫ１である請求項７〜１０いずれか記載の使用。
【請求項１２】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、ＩＬ−１Ｒ１に対する結合について、DOM4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、D0M4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、D0M4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号: 12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、DOM4-11 (配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、DOM4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、DOM4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、D0M4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 (配列番号:53)、DOM4-81 (配列番号:54)、DOM4-82 (配列番号:55)、DOM4-83 (配列番号:56)、DOM4-84 (配列番号:57)、DOM4-85 (配列番号:58)、DOM4-86 (配列番号:59)、DOM4-87 (配列番号:60)、DOM4-88 (配列番号:61)、DOM4-89 (配列番号:62)、DOM4-90 (配列番号:63)、DOM4-91 (配列番号:64)、DOM4-92 (配列番号:65)、DOM4-93 (配列番号:66)、DOM4-94 (配列番号:67)、DOM4-95 (配列番号:68)、DOM4-96 (配列番号:69)、DOM4-97 (配列番号:70)、DOM4-98 (配列番号:71)、DOM4-99 (配列番号:72)、DOM4-100 (配列番号:73)、DOM4-101 (配列番号:74)、DOM4-102 (配列番号:75)、DOM4-103 (配列番号:76)、DOM4-104 (配列番号:77)、DOM4-105 (配列番号:78)、DOM4-106 (配列番号:79)、DOM4-107 (配列番号:80)、DOM4-108 (配列番号:81)、DOM4-109 (配列番号:82)、DOM4-110 (配列番号:83)、DOM4-111 (配列番号:84)、DOM4-112 (配列番号:85)、DOM4-113 (配列番号:86)、DOM4-114 (配列番号:87)、DOM4-115 (配列番号:88)、DOM4-116 (配列番号:89)、DOM4-117 (配列番号:90)、DOM4-118 (配列番号:91)、DOM4-119 (配列番号:92)、DOM4-120 (配列番号:93)、DOM4-121 (配列番号:94)、DOM4-122 (配列番号:95)、DOM4-122-1 (配列番号:96)、DOM4-122-2 (配列番号:97)、DOM4-122-3 (配列番号:98)、DOM4-122-4 (配列番号:99)、DOM4-122-5 (配列番号100)、DOM4-122-6 (配列番号:101)、DOM4-122-7 (配列番号:102)、DOM4-122-8 (配列番号: 103)、DOM4-122-9 (配列番号: 104)、DOM4-122-10 (配列番号:105)、DOM4-122-11 (配列番号:106)、DOM4-122-12 (配列番号:107)、DOM4-122-13 (配列番号:108)、DOM4-122-14 (配列番号:109)、DOM4-122-15 (配列番号:110)、DOM4-122-16 (配列番号:111)、DOM4-122-17 (配列番号:112)、DOM4-122-18 (配列番号:113)、DOM4-122-19 (配列番号:114)、DOM4-122-20 (配列番号:115)、DOM4-122-21 (配列番号:116)、DOM4-122-22 (配列番号:117)、DOM4-122-25 (配列番号:118)、DOM4-122-26 (配列番号:119)、DOM4-122-27 (配列番号:120)、DOM4-122-28 (配列番号:121)、DOM4-122-29 (配列番号:122)、DOM4-122-30 (配列番号:123)、DOM4-122-31 (配列番号:124)、DOM4-122-32 (配列番号:125)、DOM4-122-33 (配列番号:126)、DOM4-122-34 (配列番号:127)、DOM4-122-35 (配列番号:128)、DOM4-122-36 (配列番号:129)、DOM4-122-37 (配列番号:130)、DOM4-122-38 (配列番号:131)、DOM4-122-39 (配列番号:132)、DOM4-122-40 (配列番号:133)、DOM4-122-41 (配列番号:134)、DOM4-122-42 (配��番号:135)、DOM4-122-43 (配列番号:136)、DOM4-122-44 (配列番号:137)、DOM4-122-45 (配列番号:138)、DOM4-122-46 (配列番号:139)、DOM4-122-47 (配列番号:140)、DOM4-122-48 (配列番号:141)、DOM4-122-49 (配列番号:142)、DOM4-122-50 (配列番号:143)、DOM4-122-51 (配列番号:144)、DOM4-122-52 (配列番号:145)、DOM4-122-54 (配列番号:146)、DOM4-122-55 (配列番号:147)、DOM4-122-56 (配列番号:148)、DOM4-122-57 (配列番号:149)、DOM4-122-58 (配列番号:150)、DOM4-122-59 (配列番号:151)、DOM4-122-60 (配列番号:152)、DOM4-122-61 (配列番号:153)、DOM4-122-62 (配列番号:154)、DOM4-122-63 (配列番号:155)、DOM4-122-64 (配列番号:156)、DOM4-122-65 (配列番号:157)、DOM4-122-66 (配列番号:158)、DOM4-122-67 (配列番号:159)、DOM4-122-68 (配列番号:160)、DOM4-122-69 (配列番号:161)、DOM4-122-70 (配列番号:162)、DOM4-122-71 (配列番号:163)、DOM4-122-72 (配列番号:164)、DOM4-122-73 (配列番号:165)、DOM4-123 (配列番号:166)、DOM4-124 (配列番号:167) DOM4-125 (配列番号:168)、DOM4-126 (配列番号:169)、DOM4-127 (配列番号:170)、DOM4-128 (配列番号:171)、DOM4-129 (配列番号:172)、DOM4-129-1 (配列番号:173) DOM4-129-2 (配列番号:174)、DOM4-129-3 (配列番号:175)、DOM4-129-4 (配列番号:176)、DOM4-129-5 (配列番号:177)、DOM4-129-6 (配列番号:178)、DOM4-129-7 (配列番号:179)、DOM4-129-8 (配列番号:180)、DOM4-129-9 (配列番号:181)、DOM4-129-10 (配列番号:182)、DOM4-129-11 (配列番号:183)、DOM4-129-12 (配列番号:184)、DOM4-129-13 (配列番号:185)、DOM4-129-14 (配列番号:186)、DOM4-129-15 (配列番号:187)、DOM4-129-16 (配列番号:188)、DOM4-129-17 (配列番号:189)、DOM4-129-18 (配列番号:190)、DOM4-129-19 (配列番号:191)、DOM4-129-20 (配列番号:192)、DOM4-129-21 (配列番号:193)、DOM4-129-22 (配列番号:194)、DOM4-129-23 (配列番号:195)、DOM4-129-24 (配列番号:196)、DOM4-129-25 (配列番号:197)、DOM4-129-26 (配列番号:198)、DOM4-129-27 (配列番号:199)、DOM4-129-28 (配列番号:200)、DOM4- 129-29 (配列番号:201)、DOM4-129-31 (配列番号:202)、DOM4-129-32 (配列番号:203)、DOM4-129-33 (配列番号:204)、DOM4-129-34 (配列番号:205)、DOM4-129-35 (配列番号:206)、DOM4-129-37 (配列番号:207)、DOM4-129-38 (配列番号:208)、DOM4-129-39 (配列番号:209)、DOM4-129-40 (配列番号:210)、DOM4-129-41 (配列番号:211)、DOM4-129-42 (配列番号:212)、DOM4-129-43 (配列番号:213)、DOM4-129-44 (配列番号:214)、DOM4-130 (配列番号:215)、DOM4-130-1 (配列番号:216)、DOM4-130-2 (配列番号:217)、DOM4-130-3 (配列番号:218)、DOM4-130-4 (配列番号:219)、DOM4-130-5 (配列番号:220)、DOM4-130-6 (配列番号:221)、DOM4-130-7 (配列番号:222)、D0M4-130-8 (配列番号:223)、DOM4-130-9 (配列番号:224)、DOM4-130-10 (配列番号:225)、DOM4-130-11 (配列番号:226)、DOM4-130-12 (配列番号:227)、DOM4-130-13 (配列番号:228)、DOM4-130-14 (配列番号:229)、DOM4-130-15 (配列番号:230)、DOM4-130-16 (配列番号:231)、DOM4-130-17 (配列番号:232)、DOM4-130-18 (配列番号:233); 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【請求項１３】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、DOM4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、D0M4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、D0M4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号: 12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、DOM4-11 (配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、DOM4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、DOM4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、D0M4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 (配列番号:53)、DOM4-81 (配列番号:54)、DOM4-82 (配列番号:55)、DOM4-83 (配列番号:56)、DOM4-84 (配列番号:57)、DOM4-85 (配列番号:58)、DOM4-86 (配列番号:59)、DOM4-87 (配列番号:60)、DOM4-88 (配列番号:61)、DOM4-89 (配列番号:62)、DOM4-90 (配列番号:63)、DOM4-91 (配列番号:64)、DOM4-92 (配列番号:65)、DOM4-93 (配列番号:66)、DOM4-94 (配列番号:67)、DOM4-95 (配列番号:68)、DOM4-96 (配列番号:69)、DOM4-97 (配列番号:70)、DOM4-98 (配列番号:71)、DOM4-99 (配列番号:72)、DOM4-100 (配列番号:73)、DOM4-101 (配列番号:74)、DOM4-102 (配列番号:75)、DOM4-103 (配列番号:76)、DOM4-104 (配列番号:77)、DOM4-105 (配列番号:78)、DOM4-106 (配列番号:79)、DOM4-107 (配列番号:80)、DOM4-108 (配列番号:81)、DOM4-109 (配列番号:82)、DOM4-110 (配列番号:83)、DOM4-111 (配列番号:84)、DOM4-112 (配列番号:85)、DOM4-113 (配列番号:86)、DOM4-114 (配列番号:87)、DOM4-115 (配列番号:88)、DOM4-116 (配列番号:89)、DOM4-117 (配列番号:90)、DOM4-118 (配列番号:91)、DOM4-119 (配列番号:92)、DOM4-120 (配列番号:93)、DOM4-121 (配列番号:94)、DOM4-122 (配列番号:95)、DOM4-122-1 (配列番号:96)、DOM4-122-2 (配列番号:97)、DOM4-122-3 (配列番号:98)、DOM4-122-4 (配列番号:99)、DOM4-122-5 (配列番号100)、DOM4-122-6 (配列番号:101)、DOM4-122-7 (配列番号:102)、DOM4-122-8 (配列番号: 103)、DOM4-122-9 (配列番号: 104)、DOM4-122-10 (配列番号:105)、DOM4-122-11 (配列番号:106)、DOM4-122-12 (配列番号:107)、DOM4-122-13 (配列番号:108)、DOM4-122-14 (配列番号:109)、DOM4-122-15 (配列番号:110)、DOM4-122-16 (配列番号:111)、DOM4-122-17 (配列番号:112)、DOM4-122-18 (配列番号:113)、DOM4-122-19 (配列番号:114)、DOM4-122-20 (配列番号:115)、DOM4-122-21 (配列番号:116)、DOM4-122-22 (配列番号:117)、DOM4-122-25 (配列番号:118)、DOM4-122-26 (配列番号:119)、DOM4-122-27 (配列番号:120)、DOM4-122-28 (配列番号:121)、DOM4-122-29 (配列番号:122)、DOM4-122-30 (配列番号:123)、DOM4-122-31 (配列番号:124)、DOM4-122-32 (配列番号:125)、DOM4-122-33 (配列番号:126)、DOM4-122-34 (配列番号:127)、DOM4-122-35 (配列番号:128)、DOM4-122-36 (配列番号:129)、DOM4-122-37 (配列番号:130)、DOM4-122-38 (配列番号:131)、DOM4-122-39 (配列番号:132)、DOM4-122-40 (配列番号:133)、DOM4-122-41 (配列番号:134)、DOM4-122-42 (配列番号:135)、DOM4-122-43 (配列番号:136)、DOM4-122-44 (配列番号:137)、DOM4-122-45 (配列番号:138)、DOM4-122-46 (配列番号:139)、DOM4-122-47 (配列番号:140)、DOM4-122-48 (配列番号:141)、DOM4-122-49 (配列番号:142)、DOM4-122-50 (配列番号:143)、DOM4-122-51 (配列番号:144)、DOM4-122-52 (配列番号:145)、DOM4-122-54 (配列番号:146)、DOM4-122-55 (配列番号:147)、DOM4-122-56 (配列番号:148)、DOM4-122-57 (配列番号:149)、DOM4-122-58 (配列番号:150)、DOM4-122-59 (配列番号:151)、DOM4-122-60 (配列番号:152)、DOM4-122-61 (配列番号:153)、DOM4-122-62 (配列番号:154)、DOM4-122-63 (配列番号:155)、DOM4-122-64 (配列番号:156)、DOM4-122-65 (配列番号:157)、DOM4-122-66 (配列番号:158)、DOM4-122-67 (配列番号:159)、DOM4-122-68 (配列番号:160)、DOM4-122-69 (配列番号:161)、DOM4-122-70 (配列番号:162)、DOM4-122-71 (配列番号:163)、DOM4-122-72 (配列番号:164)、DOM4-122-73 (配列番号:165)、DOM4-123 (配列番号:166)、DOM4-124 (配列番号:167) DOM4-125 (配列番号:168)、DOM4-126 (配列番号:169)、DOM4-127 (配列番号:170)、DOM4-128 (配列番号:171)、DOM4-129 (配列番号:172)、DOM4-129-1 (配列番号:173) DOM4-129-2 (配列番号:174)、DOM4-129-3 (配列番号:175)、DOM4-129-4 (配列番号:176)、DOM4-129-5 (配列番号:177)、DOM4-129-6 (配列番号:178)、DOM4-129-7 (配列番号:179)、DOM4-129-8 (配列番号:180)、DOM4-129-9 (配列番号:181)、DOM4-129-10 (配列番号:182)、DOM4-129-11 (配列番号:183)、DOM4-129-12 (配列番号:184)、DOM4-129-13 (配列番号:185)、DOM4-129-14 (配列番号:186)、DOM4-129-15 (配列番号:187)、DOM4-129-16 (配列番号:188)、DOM4-129-17 (配列番号:189)、DOM4-129-18 (配列番号:190)、DOM4-129-19 (配列番号:191)、DOM4-129-20 (配列番号:192)、DOM4-129-21 (配列番号:193)、DOM4-129-22 (配列番号:194)、DOM4-129-23 (配列番号:195)、DOM4-129-24 (配列番号:196)、DOM4-129-25 (配列番号:197)、DOM4-129-26 (配列番号:198)、DOM4-129-27 (配列番号:199)、DOM4-129-28 (配列番号:200)、DOM4- 129-29 (配列番号:201)、DOM4-129-31 (配列番号:202)、DOM4-129-32 (配列番号:203)、DOM4-129-33 (配列番号:204)、DOM4-129-34 (配列番号:205)、DOM4-129-35 (配列番号:206)、DOM4-129-37 (配列番号:207)、DOM4-129-38 (配列番号:208)、DOM4-129-39 (配列番号:209)、DOM4-129-40 (配列番号:210)、DOM4-129-41 (配列番号:211)、DOM4-129-42 (配列番号:212)、DOM4-129-43 (配列番号:213)、DOM4-129-44 (配列番号:214)、DOM4-130 (配列番号:215)、DOM4-130-1 (配列番号:216)、DOM4-130-2 (配列番号:217)、DOM4-130-3 (配列番号:218)、DOM4-130-4 (配列番号:219)、DOM4-130-5 (配列番号:220)、DOM4-130-6 (配列番号:221)、DOM4-130-7 (配列番号:222)、D0M4-130-8 (配列番号:223)、DOM4-130-9 (配列番号:224)、DOM4-130-10 (配列番号:225)、DOM4-130-11 (配列番号:226)、DOM4-130-12 (配列番号:227)、DOM4-130-13 (配列番号:228)、DOM4-130-14 (配列番号:229)、DOM4-130-15 (配列番号:230)、DOM4-130-16 (配列番号:231)、DOM4-130-17 (配列番号:232)、DOM4-130-18 (配列番号:233); 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【請求項１４】
前記ＩＬ−１Ｒ１に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインが、表面プラズモン共鳴によって決定される場合、約３００ｎＭ〜約５ｐＭの親和性（ＫＤ）でヒトＩＬ−１Ｒ１を結合する、請求項１〜１４いずれか記載の使用。
【請求項１５】
前記ＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニストが、半減期延長部分をさらに含む、請求項１〜１４いずれか記載の使用。
【請求項１６】
前記半減期延長部分が、ポリアルキレングリコール部分、血清アルブミンもしくはそのフラグメント、トランスフェリンレセプターもしくはそのトランスフェリン結合部分、またはインビボで半減期を延長するポリペプチドに対する結合部位を含む抗体もしくは抗体フラグメントである、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
前記半減期延長部分が、ポリエチレングリコール部分である請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
前記半減期延長部分が、血清アルブミンまたは新生児Ｆｃレセプターに対する結合部位を含む抗体または抗体フラグメントである、請求項１６記載の使用。
【請求項１９】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗体フラグメントであり、該抗体フラグメントが免疫グロブリン単鎖可変ドメインである、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、ヒト血清アルブミンへの結合について、DOM7m-16 (配列番号:723)、DOM7m-12 (配列番号:724)、DOM7m-26 (配列番号:725)、D0M7r-l (配列番号:726)、DOM7r-3 (配列番号:727)、DOM7r-4 (配列番号:728)、DOM7r-5 (配列番号:729)、DOM7r-7 (配列番号:730)、DOM7r-8 (配列番号:731)、DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735)、D0M7h-l (SEQ ED NO:736)、DOM7h-7 (配列番号:737)、DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号:744)、DOM7h-27 (配列番号:745)、DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、DOM7r-14 (配列番号:748)、DOM7r-15 (配列番号:749)、DOM7r-16 (配列番号:750)、DOM7r-17 (配列番号:751)、DOM7r-18 (配列番号:752)、DOM7r-19 (配列番号:753)、DOM7r-20 (配列番号:754)、DOM7r-21 (配列番号:755)、DOM7r-22 (配列番号:756)、DOM7r-23 (配列番号:757)、DOM7r-24 (配列番号:758)、DOM7r-25 (配列番号:759)、DOM7r-26 (配列番号:760)、DOM7r-27 (配列番号:761)、DOM7r-28 (配列番号:762)、DOM7r-29 (配列番号:763)、DOM7r-30 (配列番号:764)、DOM7r-31 (配列番号:765)、DOM7r-32 (配列番号:766)、DOM7r-33 (配列番号:767)、配列A (配列番号:768)、配列B (配列番号:769)、配列C (配列番号:770)、配列D (配列番号:771)、配列E (配列番号:772)、配列F (配列番号:773)、配列G (配列番号:774)、配列H (配列番号:775)、配列I (配列番号:776)、配列J (配列番号:777)、配列K (配列番号:778)、配列L (配列番号:779)、配列M (配列番号:780)、配列N (配列番号:781)、配列O (配列番号:782)、配列P (配列番号:783)および配列Q (配列番号:784)からなる群から選択される免疫グロブリン単鎖可変ドメインと競合する、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインがヒト血清アルブミンを結合し、DOM7m-16 (配列番号:723)、DOM7m-12 (配列番号:724)、DOM7m-26 (配列番号:725)、D0M7r-l (配列番号:726)、DOM7r-3 (配列番号:727)、DOM7r-4 (配列番号:728)、DOM7r-5 (配列番号:729)、DOM7r-7 (配列番号:730)、DOM7r-8 (配列番号:731)、DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735)、D0M7h-l (SEQ ED NO:736)、DOM7h-7 (配列番号:737)、DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号:744)、DOM7h-27 (配列番号:745)、DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、DOM7r-14 (配列番号:748)、DOM7r-15 (配列番号:749)、DOM7r-16 (配列番号:750)、DOM7r-17 (配列番号:751)、DOM7r-18 (配列番号:752)、DOM7r-19 (配列番号:753)、DOM7r-20 (配列番号:754)、DOM7r-21 (配列番号:755)、DOM7r-22 (配列番号:756)、DOM7r-23 (配列番号:757)、DOM7r-24 (配列番号:758)、DOM7r-25 (配列番号:759)、DOM7r-26 (配列番号:760)、DOM7r-27 (配列番号:761)、DOM7r-28 (配列番号:762)、DOM7r-29 (配列番号:763)、DOM7r-30 (配列番号:764)、DOM7r-31 (配列番号:765)、DOM7r-32 (配列番号:766)、DOM7r-33 (配列番号:767)、配列A (配列番号:768)、配列B (配列番号:769)、配列C (配列番号:770)、配列D (配列番号:771)、配列E (配列番号:772)、配列F (配列番号:773)、配列G (配列番号:774)、配列H (配列番号:775)、配列I (配列番号:776)、配列J (配列番号:777)、配列K (配列番号:778)、配列L (配列番号:779)、配列M (配列番号:780)、配列N (配列番号:781)、配列O (配列番号:782)、配列P (配列番号:783)および配列Q (配列番号:784)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
前記ＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニストが腫瘍壊死因子レセプター１（ＴＮＦＲ１、ｐ５５）に対して結合特異性を有するポリペプチド結合ドメインをさらに含み、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）のＴＮＦＲ１への結合を阻害する、請求項１〜２１いずれか記載の使用。
【請求項２３】
前記ＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニストが、表面プラズモン共鳴によって決定された場合、約３００ｎＭ〜約５ｐＭの親和性（ＫＤ）でヒトＩＬ−１Ｒ１を結合する、請求項１〜２２いずれか記載の使用。
【請求項２４】
前記呼吸器疾患が、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、ＰＩＥ症候群、環境性肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間隙性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、横隔膜の障害、換気過少、換気亢進、睡眠時無呼吸、急性呼吸促迫症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶、対宿主性移植片病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿症、アスペルギローム、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核菌性抗酸菌、胸水、塵肺症、ニューモサイトーシス（pneumocytosis）、肺炎、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓、肺炎症、肺ヒスチオサイトーシスＸ、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核症、肺静脈閉塞病、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシスおよびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項１〜２３いずれか記載の使用。
【請求項２５】
医薬が、腫瘍壊死因子レセプター１（ＴＮＦＲ１、ｐ５５）のアンタゴニストと一緒に投与されるためのものであるかまたはＴＮＦＲ１のアンタゴニストをさらに含む、請求項１〜２４いずれか記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬が、医薬の全身投与によって呼吸器疾患を処置するためのものである、請求項１〜２４いずれか記載の使用。
【請求項２７】
前記医薬が、医薬の全身投与によって呼吸器疾患を処置するためのものであり、全身投与が腹腔内（intraperoneal）または皮下投与である、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬が、肺組織への該医薬の局所投与によって呼吸器疾患を処置するためのものである、請求項１〜２４いずれか記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬が、吸入または鼻内投与による肺組織への該医薬の局所投与によって呼吸器疾患を処置するためのものである、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
肺中の炎症性細胞のレベルが、気管支肺胞洗浄、痰または気管支生検中の全細胞計数によって評価され、処理前レベルに比べて減少される、請求項１〜２９いずれか記載の使用。
【請求項３１】
肺中の炎症性細胞のレベルが、気管支肺胞洗浄、痰または気管支生検中のマクロファージ細胞計数、多形核細胞計数、リンパ球細胞計数および／または好酸球細胞計数によって評価される、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
呼吸器疾患を処置するための医薬の製造のためのインターロイキン−１レセプター１型（ＩＬ−１Ｒ１）のアンタゴニストの使用であって、ここで、該ＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニストは、ＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニスト部分および半減期延長部分を含む融合タンパク質または結合体であり、該ＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニスト部分は、ヒトＩＬ−１Ｒ１を結合し、インターロイキン−１のヒトＩＬ−１Ｒ１に対する結合を阻害し、該半減期延長部分は、インビボで血清半減期を延長するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を含むポリペプチド結合部分である、使用。
【請求項３３】
前記ＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニスト部分が、ヒトインターロイキン１レセプターアンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）またはヒトＩＬ−１ｒａの機能的バリアントである、請求項３２記載の使用。
【請求項３４】
前記ＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニスト部分が、ＩＬ−１Ｒ１への結合について、DOM4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、D0M4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、D0M4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号: 12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、DOM4-11 (配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、DOM4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、DOM4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、D0M4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 (配列番号:53)、DOM4-81 (配列番号:54)、DOM4-82 (配列番号:55)、DOM4-83 (配列番号:56)、DOM4-84 (配列番号:57)、DOM4-85 (配列番号:58)、DOM4-86 (配列番号:59)、DOM4-87 (配列番号:60)、DOM4-88 (配列番号:61)、DOM4-89 (配列番号:62)、DOM4-90 (配列番号:63)、DOM4-91 (配列番号:64)、DOM4-92 (配列番号:65)、DOM4-93 (配列番号:66)、DOM4-94 (配列番号:67)、DOM4-95 (配列番号:68)、DOM4-96 (配列番号:69)、DOM4-97 (配列番号:70)、DOM4-98 (配列番号:71)、DOM4-99 (配列番号:72)、DOM4-100 (配列番号:73)、DOM4-101 (配列番号:74)、DOM4-102 (配列番号:75)、DOM4-103 (配列番号:76)、DOM4-104 (配列番号:77)、DOM4-105 (配列番号:78)、DOM4-106 (配列番号:79)、DOM4-107 (配列番号:80)、DOM4-108 (配列番号:81)、DOM4-109 (配列番号:82)、DOM4-110 (配列番号:83)、DOM4-111 (配列番号:84)、DOM4-112 (配列番号:85)、DOM4-113 (配列番号:86)、DOM4-114 (配列番号:87)、DOM4-115 (配列番号:88)、DOM4-116 (配列番号:89)、DOM4-117 (配列番号:90)、DOM4-118 (配列番号:91)、DOM4-119 (配列番号:92)、DOM4-120 (配列番号:93)、DOM4-121 (配列番号:94)、DOM4-122 (配列番号:95)、DOM4-122-1 (配列番号:96)、DOM4-122-2 (配列番号:97)、DOM4-122-3 (配列番号:98)、DOM4-122-4 (配列番号:99)、DOM4-122-5 (配列番号100)、DOM4-122-6 (配列番号:101)、DOM4-122-7 (配列番号:102)、DOM4-122-8 (配列番号: 103)、DOM4-122-9 (配列番号: 104)、DOM4-122-10 (配列番号:105)、DOM4-122-11 (配列番号:106)、DOM4-122-12 (配列番号:107)、DOM4-122-13 (配列番号:108)、DOM4-122-14 (配列番号:109)、DOM4-122-15 (配列番号:110)、DOM4-122-16 (配列番号:111)、DOM4-122-17 (配列番号:112)、DOM4-122-18 (配列番号:113)、DOM4-122-19 (配列番号:114)、DOM4-122-20 (配列番号:115)、DOM4-122-21 (配列番号:116)、DOM4-122-22 (配列番号:117)、DOM4-122-25 (配列番号:118)、DOM4-122-26 (配列番号:119)、DOM4-122-27 (配列番号:120)、DOM4-122-28 (配列番号:121)、DOM4-122-29 (配列番号:122)、DOM4-122-30 (配列番号:123)、DOM4-122-31 (配列番号:124)、DOM4-122-32 (配列番号:125)、DOM4-122-33 (配列番号:126)、DOM4-122-34 (配列番号:127)、DOM4-122-35 (配列番号:128)、DOM4-122-36 (配列番号:129)、DOM4-122-37 (配列番号:130)、DOM4-122-38 (配列番号:131)、DOM4-122-39 (配列番号:132)、DOM4-122-40 (配列番号:133)、DOM4-122-41 (配列番号:134)、DOM4-122-42 (配列��号:135)、DOM4-122-43 (配列番号:136)、DOM4-122-44 (配列番号:137)、DOM4-122-45 (配列番号:138)、DOM4-122-46 (配列番号:139)、DOM4-122-47 (配列番号:140)、DOM4-122-48 (配列番号:141)、DOM4-122-49 (配列番号:142)、DOM4-122-50 (配列番号:143)、DOM4-122-51 (配列番号:144)、DOM4-122-52 (配列番号:145)、DOM4-122-54 (配列番号:146)、DOM4-122-55 (配列番号:147)、DOM4-122-56 (配列番号:148)、DOM4-122-57 (配列番号:149)、DOM4-122-58 (配列番号:150)、DOM4-122-59 (配列番号:151)、DOM4-122-60 (配列番号:152)、DOM4-122-61 (配列番号:153)、DOM4-122-62 (配列番号:154)、DOM4-122-63 (配列番号:155)、DOM4-122-64 (配列番号:156)、DOM4-122-65 (配列番号:157)、DOM4-122-66 (配列番号:158)、DOM4-122-67 (配列番号:159)、DOM4-122-68 (配列番号:160)、DOM4-122-69 (配列番号:161)、DOM4-122-70 (配列番号:162)、DOM4-122-71 (配列番号:163)、DOM4-122-72 (配列番号:164)、DOM4-122-73 (配列番号:165)、DOM4-123 (配列番号:166)、DOM4-124 (配列番号:167) DOM4-125 (配列番号:168)、DOM4-126 (配列番号:169)、DOM4-127 (配列番号:170)、DOM4-128 (配列番号:171)、DOM4-129 (配列番号:172)、DOM4-129-1 (配列番号:173) DOM4-129-2 (配列番号:174)、DOM4-129-3 (配列番号:175)、DOM4-129-4 (配列番号:176)、DOM4-129-5 (配列番号:177)、DOM4-129-6 (配列番号:178)、DOM4-129-7 (配列番号:179)、DOM4-129-8 (配列番号:180)、DOM4-129-9 (配列番号:181)、DOM4-129-10 (配列番号:182)、DOM4-129-11 (配列番号:183)、DOM4-129-12 (配列番号:184)、DOM4-129-13 (配列番号:185)、DOM4-129-14 (配列番号:186)、DOM4-129-15 (配列番号:187)、DOM4-129-16 (配列番号:188)、DOM4-129-17 (配列番号:189)、DOM4-129-18 (配列番号:190)、DOM4-129-19 (配列番号:191)、DOM4-129-20 (配列番号:192)、DOM4-129-21 (配列番号:193)、DOM4-129-22 (配列番号:194)、DOM4-129-23 (配列番号:195)、DOM4-129-24 (配列番号:196)、DOM4-129-25 (配列番号:197)、DOM4-129-26 (配列番号:198)、DOM4-129-27 (配列番号:199)、DOM4-129-28 (配列番号:200)、DOM4- 129-29 (配列番号:201)、DOM4-129-31 (配列番号:202)、DOM4-129-32 (配列番号:203)、DOM4-129-33 (配列番号:204)、DOM4-129-34 (配列番号:205)、DOM4-129-35 (配列番号:206)、DOM4-129-37 (配列番号:207)、DOM4-129-38 (配列番号:208)、DOM4-129-39 (配列番号:209)、DOM4-129-40 (配列番号:210)、DOM4-129-41 (配列番号:211)、DOM4-129-42 (配列番号:212)、DOM4-129-43 (配列番号:213)、DOM4-129-44 (配列番号:214)、DOM4-130 (配列番号:215)、DOM4-130-1 (配列番号:216)、DOM4-130-2 (配列番号:217)、DOM4-130-3 (配列番号:218)、DOM4-130-4 (配列番号:219)、DOM4-130-5 (配列番号:220)、DOM4-130-6 (配列番号:221)、DOM4-130-7 (配列番号:222)、D0M4-130-8 (配列番号:223)、DOM4-130-9 (配列番号:224)、DOM4-130-10 (配列番号:225)、DOM4-130-11 (配列番号:226)、DOM4-130-12 (配列番号:227)、DOM4-130-13 (配列番号:228)、DOM4-130-14 (配列番号:229)、DOM4-130-15 (配列番号:230)、DOM4-130-16 (配列番号:231)、DOM4-130-17 (配列番号:232)、DOM4-130-18 (配列番号:233); 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【請求項３５】
前記ＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニスト部分が、DOM4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、D0M4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、D0M4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号: 12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、DOM4-11 (配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、DOM4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、DOM4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、D0M4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 (配列番号:53)、DOM4-81 (配列番号:54)、DOM4-82 (配列番号:55)、DOM4-83 (配列番号:56)、DOM4-84 (配列番号:57)、DOM4-85 (配列番号:58)、DOM4-86 (配列番号:59)、DOM4-87 (配列番号:60)、DOM4-88 (配列番号:61)、DOM4-89 (配列番号:62)、DOM4-90 (配列番号:63)、DOM4-91 (配列番号:64)、DOM4-92 (配列番号:65)、DOM4-93 (配列番号:66)、DOM4-94 (配列番号:67)、DOM4-95 (配列番号:68)、DOM4-96 (配列番号:69)、DOM4-97 (配列番号:70)、DOM4-98 (配列番号:71)、DOM4-99 (配列番号:72)、DOM4-100 (配列番号:73)、DOM4-101 (配列番号:74)、DOM4-102 (配列番号:75)、DOM4-103 (配列番号:76)、DOM4-104 (配列番号:77)、DOM4-105 (配列番号:78)、DOM4-106 (配列番号:79)、DOM4-107 (配列番号:80)、DOM4-108 (配列番号:81)、DOM4-109 (配列番号:82)、DOM4-110 (配列番号:83)、DOM4-111 (配列番号:84)、DOM4-112 (配列番号:85)、DOM4-113 (配列番号:86)、DOM4-114 (配列番号:87)、DOM4-115 (配列番号:88)、DOM4-116 (配列番号:89)、DOM4-117 (配列番号:90)、DOM4-118 (配列番号:91)、DOM4-119 (配列番号:92)、DOM4-120 (配列番号:93)、DOM4-121 (配列番号:94)、DOM4-122 (配列番号:95)、DOM4-122-1 (配列番号:96)、DOM4-122-2 (配列番号:97)、DOM4-122-3 (配列番号:98)、DOM4-122-4 (配列番号:99)、DOM4-122-5 (配列番号100)、DOM4-122-6 (配列番号:101)、DOM4-122-7 (配列番号:102)、DOM4-122-8 (配列番号: 103)、DOM4-122-9 (配列番号: 104)、DOM4-122-10 (配列番号:105)、DOM4-122-11 (配列番号:106)、DOM4-122-12 (配列番号:107)、DOM4-122-13 (配列番号:108)、DOM4-122-14 (配列番号:109)、DOM4-122-15 (配列番号:110)、DOM4-122-16 (配列番号:111)、DOM4-122-17 (配列番号:112)、DOM4-122-18 (配列番号:113)、DOM4-122-19 (配列番号:114)、DOM4-122-20 (配列番号:115)、DOM4-122-21 (配列番号:116)、DOM4-122-22 (配列番号:117)、DOM4-122-25 (配列番号:118)、DOM4-122-26 (配列番号:119)、DOM4-122-27 (配列番号:120)、DOM4-122-28 (配列番号:121)、DOM4-122-29 (配列番号:122)、DOM4-122-30 (配列番号:123)、DOM4-122-31 (配列番号:124)、DOM4-122-32 (配列番号:125)、DOM4-122-33 (配列番号:126)、DOM4-122-34 (配列番号:127)、DOM4-122-35 (配列番号:128)、DOM4-122-36 (配列番号:129)、DOM4-122-37 (配列番号:130)、DOM4-122-38 (配列番号:131)、DOM4-122-39 (配列番号:132)、DOM4-122-40 (配列番号:133)、DOM4-122-41 (配列番号:134)、DOM4-122-42 (配列番号:135)、DOM4-122-43 (配列番号:136)、DOM4-122-44 (配列番号:137)、DOM4-122-45 (配列番号:138)、DOM4-122-46 (配列番号:139)、DOM4-122-47 (配列番号:140)、DOM4-122-48 (配列番号:141)、DOM4-122-49 (配列番号:142)、DOM4-122-50 (配列番号:143)、DOM4-122-51 (配列番号:144)、DOM4-122-52 (配列番号:145)、DOM4-122-54 (配列番号:146)、DOM4-122-55 (配列番号:147)、DOM4-122-56 (配列番号:148)、DOM4-122-57 (配列番号:149)、DOM4-122-58 (配列番号:150)、DOM4-122-59 (配列番号:151)、DOM4-122-60 (配列番号:152)、DOM4-122-61 (配列番号:153)、DOM4-122-62 (配列番号:154)、DOM4-122-63 (配列番号:155)、DOM4-122-64 (配列番号:156)、DOM4-122-65 (配列番号:157)、DOM4-122-66 (配列番号:158)、DOM4-122-67 (配列番号:159)、DOM4-122-68 (配列番号:160)、DOM4-122-69 (配列番号:161)、DOM4-122-70 (配列番号:162)、DOM4-122-71 (配列番号:163)、DOM4-122-72 (配列番号:164)、DOM4-122-73 (配列番号:165)、DOM4-123 (配列番号:166)、DOM4-124 (配列番号:167) DOM4-125 (配列番号:168)、DOM4-126 (配列番号:169)、DOM4-127 (配列番号:170)、DOM4-128 (配列番号:171)、DOM4-129 (配列番号:172)、DOM4-129-1 (配列番号:173) DOM4-129-2 (配列番号:174)、DOM4-129-3 (配列番号:175)、DOM4-129-4 (配列番号:176)、DOM4-129-5 (配列番号:177)、DOM4-129-6 (配列番号:178)、DOM4-129-7 (配列番号:179)、DOM4-129-8 (配列番号:180)、DOM4-129-9 (配列番号:181)、DOM4-129-10 (配列番号:182)、DOM4-129-11 (配列番号:183)、DOM4-129-12 (配列番号:184)、DOM4-129-13 (配列番号:185)、DOM4-129-14 (配列番号:186)、DOM4-129-15 (配列番号:187)、DOM4-129-16 (配列番号:188)、DOM4-129-17 (配列番号:189)、DOM4-129-18 (配列番号:190)、DOM4-129-19 (配列番号:191)、DOM4-129-20 (配列番号:192)、DOM4-129-21 (配列番号:193)、DOM4-129-22 (配列番号:194)、DOM4-129-23 (配列番号:195)、DOM4-129-24 (配列番号:196)、DOM4-129-25 (配列番号:197)、DOM4-129-26 (配列番号:198)、DOM4-129-27 (配列番号:199)、DOM4-129-28 (配列番号:200)、DOM4- 129-29 (配列番号:201)、DOM4-129-31 (配列番号:202)、DOM4-129-32 (配列番号:203)、DOM4-129-33 (配列番号:204)、DOM4-129-34 (配列番号:205)、DOM4-129-35 (配列番号:206)、DOM4-129-37 (配列番号:207)、DOM4-129-38 (配列番号:208)、DOM4-129-39 (配列番号:209)、DOM4-129-40 (配列番号:210)、DOM4-129-41 (配列番号:211)、DOM4-129-42 (配列番号:212)、DOM4-129-43 (配列番号:213)、DOM4-129-44 (配列番号:214)、DOM4-130 (配列番号:215)、DOM4-130-1 (配列番号:216)、DOM4-130-2 (配列番号:217)、DOM4-130-3 (配列番号:218)、DOM4-130-4 (配列番号:219)、DOM4-130-5 (配列番号:220)、DOM4-130-6 (配列番号:221)、DOM4-130-7 (配列番号:222)、D0M4-130-8 (配列番号:223)、DOM4-130-9 (配列番号:224)、DOM4-130-10 (配列番号:225)、DOM4-130-11 (配列番号:226)、DOM4-130-12 (配列番号:227)、DOM4-130-13 (配列番号:228)、DOM4-130-14 (配列番号:229)、DOM4-130-15 (配列番号:230)、DOM4-130-16 (配列番号:231)、DOM4-130-17 (配列番号:232)、DOM4-130-18 (配列番号:233); 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【請求項３６】
前記半減期延長部分が、血清アルブミンもしくはそのフラグメント、トランスフェリンレセプターもしくはそのトランスフェリン結合部分、またはインビボで半減期を延長するポリペプチドに対する結合部位を含む抗体もしくは抗体フラグメントである、請求項３２〜３５いずれか記載の使用。
【請求項３７】
前記半減期延長部分が、血清アルブミンまたは新生児Ｆｃレセプターに対する結合部位を含む抗体または抗体フラグメントである、請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗体フラグメントであり、該抗体フラグメントが免疫グロブリン単鎖可変ドメインである、請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、ヒト血清アルブミンへの結合について、DOM7m-16 (配列番号:723)、DOM7m-12 (配列番号:724)、DOM7m-26 (配列番号:725)、D0M7r-l (配列番号:726)、DOM7r-3 (配列番号:727)、DOM7r-4 (配列番号:728)、DOM7r-5 (配列番号:729)、DOM7r-7 (配列番号:730)、DOM7r-8 (配列番号:731)、DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735)、D0M7h-l (SEQ ED NO:736)、DOM7h-7 (配列番号:737)、DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号:744)、DOM7h-27 (配列番号:745)、DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、DOM7r-14 (配列番号:748)、DOM7r-15 (配列番号:749)、DOM7r-16 (配列番号:750)、DOM7r-17 (配列番号:751)、DOM7r-18 (配列番号:752)、DOM7r-19 (配列番号:753)、DOM7r-20 (配列番号:754)、DOM7r-21 (配列番号:755)、DOM7r-22 (配列番号:756)、DOM7r-23 (配列番号:757)、DOM7r-24 (配列番号:758)、DOM7r-25 (配列番号:759)、DOM7r-26 (配列番号:760)、DOM7r-27 (配列番号:761)、DOM7r-28 (配列番号:762)、DOM7r-29 (配列番号:763)、DOM7r-30 (配列番号:764)、DOM7r-31 (配列番号:765)、DOM7r-32 (配列番号:766)、DOM7r-33 (配列番号:767)、配列A (配列番号:768)、配列B (配列番号:769)、配列C (配列番号:770)、配列D (配列番号:771)、配列E (配列番号:772)、配列F (配列番号:773)、配列G (配列番号:774)、配列H (配列番号:775)、配列I (配列番号:776)、配列J (配列番号:777)、配列K (配列番号:778)、配列L (配列番号:779)、配列M (配列番号:780)、配列N (配列番号:781)、配列O (配列番号:782)、配列P (配列番号:783)および配列Q (配列番号:784)からなる群から選択される免疫グロブリン単鎖可変ドメインと競合する、請求項３８記載の使用。
【請求項４０】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインがヒト血清アルブミンを結合し、DOM7m-16 (配列番号:723)、DOM7m-12 (配列番号:724)、DOM7m-26 (配列番号:725)、D0M7r-l (配列番号:726)、DOM7r-3 (配列番号:727)、DOM7r-4 (配列番号:728)、DOM7r-5 (配列番号:729)、DOM7r-7 (配列番号:730)、DOM7r-8 (配列番号:731)、DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735)、D0M7h-l (SEQ ED NO:736)、DOM7h-7 (配列番号:737)、DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号:744)、DOM7h-27 (配列番号:745)、DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、DOM7r-14 (配列番号:748)、DOM7r-15 (配列番号:749)、DOM7r-16 (配列番号:750)、DOM7r-17 (配列番号:751)、DOM7r-18 (配列番号:752)、DOM7r-19 (配列番号:753)、DOM7r-20 (配列番号:754)、DOM7r-21 (配列番号:755)、DOM7r-22 (配列番号:756)、DOM7r-23 (配列番号:757)、DOM7r-24 (配列番号:758)、DOM7r-25 (配列番号:759)、DOM7r-26 (配列番号:760)、DOM7r-27 (配列番号:761)、DOM7r-28 (配列番号:762)、DOM7r-29 (配列番号:763)、DOM7r-30 (配列番号:764)、DOM7r-31 (配列番号:765)、DOM7r-32 (配列番号:766)、DOM7r-33 (配列番号:767)、配列A (配列番号:768)、配列B (配列番号:769)、配列C (配列番号:770)、配列D (配列番号:771)、配列E (配列番号:772)、配列F (配列番号:773)、配列G (配列番号:774)、配列H (配列番号:775)、配列I (配列番号:776)、配列J (配列番号:777)、配列K (配列番号:778)、配列L (配列番号:779)、配列M (配列番号:780)、配列N (配列番号:781)、配列O (配列番号:782)、配列P (配列番号:783)および配列Q (配列番号:784)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３８記載の使用。
【請求項４１】
前記呼吸器疾患が、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、ＰＩＥ症候群、環境性肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間隙性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、横隔膜の障害、換気過少、換気亢進、睡眠時無呼吸、急性呼吸促迫症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶、対宿主性移植片病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿症、アスペルギローム、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核菌性抗酸菌、胸水、塵肺症、ニューモサイトーシス（pneumocytosis）、肺炎、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓、肺炎症、肺ヒスチオサイトーシスＸ、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核症、肺静脈閉塞病、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシスおよびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項３２〜４０いずれか記載の使用。
【請求項４２】
呼吸器疾患を処置するための医薬の製造のためのインターロイキン−１レセプター１型（ＩＬ−１Ｒ１）のアンタゴニストの使用であって、ここで、該ＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニストは、ヒトＩＬ−１Ｒ１に対して結合特異性を有し、ヒトＩＬ−１Ｒ１に対するインターロイキン−１（ＩＬ−１）の結合を阻害する免疫グロブリン単鎖可変ドメインおよびポリエチレングリコール部分を含む、使用。
【請求項４３】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、DOM4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、D0M4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、D0M4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号: 12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、DOM4-11 (配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、DOM4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、DOM4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、D0M4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 (配列番号:53)、DOM4-81 (配列番号:54)、DOM4-82 (配列番号:55)、DOM4-83 (配列番号:56)、DOM4-84 (配列番号:57)、DOM4-85 (配列番号:58)、DOM4-86 (配列番号:59)、DOM4-87 (配列番号:60)、DOM4-88 (配列番号:61)、DOM4-89 (配列番号:62)、DOM4-90 (配列番号:63)、DOM4-91 (配列番号:64)、DOM4-92 (配列番号:65)、DOM4-93 (配列番号:66)、DOM4-94 (配列番号:67)、DOM4-95 (配列番号:68)、DOM4-96 (配列番号:69)、DOM4-97 (配列番号:70)、DOM4-98 (配列番号:71)、DOM4-99 (配列番号:72)、DOM4-100 (配列番号:73)、DOM4-101 (配列番号:74)、DOM4-102 (配列番号:75)、DOM4-103 (配列番号:76)、DOM4-104 (配列番号:77)、DOM4-105 (配列番号:78)、DOM4-106 (配列番号:79)、DOM4-107 (配列番号:80)、DOM4-108 (配列番号:81)、DOM4-109 (配列番号:82)、DOM4-110 (配列番号:83)、DOM4-111 (配列番号:84)、DOM4-112 (配列番号:85)、DOM4-113 (配列番号:86)、DOM4-114 (配列番号:87)、DOM4-115 (配列番号:88)、DOM4-116 (配列番号:89)、DOM4-117 (配列番号:90)、DOM4-118 (配列番号:91)、DOM4-119 (配列番号:92)、DOM4-120 (配列番号:93)、DOM4-121 (配列番号:94)、DOM4-122 (配列番号:95)、DOM4-122-1 (配列番号:96)、DOM4-122-2 (配列番号:97)、DOM4-122-3 (配列番号:98)、DOM4-122-4 (配列番号:99)、DOM4-122-5 (配列番号100)、DOM4-122-6 (配列番号:101)、DOM4-122-7 (配列番号:102)、DOM4-122-8 (配列番号: 103)、DOM4-122-9 (配列番号: 104)、DOM4-122-10 (配列番号:105)、DOM4-122-11 (配列番号:106)、DOM4-122-12 (配列番号:107)、DOM4-122-13 (配列番号:108)、DOM4-122-14 (配列番号:109)、DOM4-122-15 (配列番号:110)、DOM4-122-16 (配列番号:111)、DOM4-122-17 (配列番号:112)、DOM4-122-18 (配列番号:113)、DOM4-122-19 (配列番号:114)、DOM4-122-20 (配列番号:115)、DOM4-122-21 (配列番号:116)、DOM4-122-22 (配列番号:117)、DOM4-122-25 (配列番号:118)、DOM4-122-26 (配列番号:119)、DOM4-122-27 (配列番号:120)、DOM4-122-28 (配列番号:121)、DOM4-122-29 (配列番号:122)、DOM4-122-30 (配列番号:123)、DOM4-122-31 (配列番号:124)、DOM4-122-32 (配列番号:125)、DOM4-122-33 (配列番号:126)、DOM4-122-34 (配列番号:127)、DOM4-122-35 (配列番号:128)、DOM4-122-36 (配列番号:129)、DOM4-122-37 (配列番号:130)、DOM4-122-38 (配列番号:131)、DOM4-122-39 (配列番号:132)、DOM4-122-40 (配列番号:133)、DOM4-122-41 (配列番号:134)、DOM4-122-42 (配列番号:135)、DOM4-122-43 (配列番号:136)、DOM4-122-44 (配列番号:137)、DOM4-122-45 (配列番号:138)、DOM4-122-46 (配列番号:139)、DOM4-122-47 (配列番号:140)、DOM4-122-48 (配列番号:141)、DOM4-122-49 (配列番号:142)、DOM4-122-50 (配列番号:143)、DOM4-122-51 (配列番号:144)、DOM4-122-52 (配列番号:145)、DOM4-122-54 (配列番号:146)、DOM4-122-55 (配列番号:147)、DOM4-122-56 (配列番号:148)、DOM4-122-57 (配列番号:149)、DOM4-122-58 (配列番号:150)、DOM4-122-59 (配列番号:151)、DOM4-122-60 (配列番号:152)、DOM4-122-61 (配列番号:153)、DOM4-122-62 (配列番号:154)、DOM4-122-63 (配列番号:155)、DOM4-122-64 (配列番号:156)、DOM4-122-65 (配列番号:157)、DOM4-122-66 (配列番号:158)、DOM4-122-67 (配列番号:159)、DOM4-122-68 (配列番号:160)、DOM4-122-69 (配列番号:161)、DOM4-122-70 (配列番号:162)、DOM4-122-71 (配列番号:163)、DOM4-122-72 (配列番号:164)、DOM4-122-73 (配列番号:165)、DOM4-123 (配列番号:166)、DOM4-124 (配列番号:167) DOM4-125 (配列番号:168)、DOM4-126 (配列番号:169)、DOM4-127 (配列番号:170)、DOM4-128 (配列番号:171)、DOM4-129 (配列番号:172)、DOM4-129-1 (配列番号:173) DOM4-129-2 (配列番号:174)、DOM4-129-3 (配列番号:175)、DOM4-129-4 (配列番号:176)、DOM4-129-5 (配列番号:177)、DOM4-129-6 (配列番号:178)、DOM4-129-7 (配列番号:179)、DOM4-129-8 (配列番号:180)、DOM4-129-9 (配列番号:181)、DOM4-129-10 (配列番号:182)、DOM4-129-11 (配列番号:183)、DOM4-129-12 (配列番号:184)、DOM4-129-13 (配列番号:185)、DOM4-129-14 (配列番号:186)、DOM4-129-15 (配列番号:187)、DOM4-129-16 (配列番号:188)、DOM4-129-17 (配列番号:189)、DOM4-129-18 (配列番号:190)、DOM4-129-19 (配列番号:191)、DOM4-129-20 (配列番号:192)、DOM4-129-21 (配列番号:193)、DOM4-129-22 (配列番号:194)、DOM4-129-23 (配列番号:195)、DOM4-129-24 (配列番号:196)、DOM4-129-25 (配列番号:197)、DOM4-129-26 (配列番号:198)、DOM4-129-27 (配列番号:199)、DOM4-129-28 (配列番号:200)、DOM4- 129-29 (配列番号:201)、DOM4-129-31 (配列番号:202)、DOM4-129-32 (配列番号:203)、DOM4-129-33 (配列番号:204)、DOM4-129-34 (配列番号:205)、DOM4-129-35 (配列番号:206)、DOM4-129-37 (配列番号:207)、DOM4-129-38 (配列番号:208)、DOM4-129-39 (配列番号:209)、DOM4-129-40 (配列番号:210)、DOM4-129-41 (配列番号:211)、DOM4-129-42 (配列番号:212)、DOM4-129-43 (配列番号:213)、DOM4-129-44 (配列番号:214)、DOM4-130 (配列番号:215)、DOM4-130-1 (配列番号:216)、DOM4-130-2 (配列番号:217)、DOM4-130-3 (配列番号:218)、DOM4-130-4 (配列番号:219)、DOM4-130-5 (配列番号:220)、DOM4-130-6 (配列番号:221)、DOM4-130-7 (配列番号:222)、D0M4-130-8 (配列番号:223)、DOM4-130-9 (配列番号:224)、DOM4-130-10 (配列番号:225)、DOM4-130-11 (配列番号:226)、DOM4-130-12 (配列番号:227)、DOM4-130-13 (配列番号:228)、DOM4-130-14 (配列番号:229)、DOM4-130-15 (配列番号:230)、DOM4-130-16 (配列番号:231)、DOM4-130-17 (配列番号:232)、DOM4-130-18 (配列番号:233); 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【請求項４４】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、ヒト血清アルブミンを結合し、DOM4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、D0M4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、D0M4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号: 12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、DOM4-11 (配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、DOM4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、DOM4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、D0M4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 (配列番号:53)、DOM4-81 (配列番号:54)、DOM4-82 (配列番号:55)、DOM4-83 (配列番号:56)、DOM4-84 (配列番号:57)、DOM4-85 (配列番号:58)、DOM4-86 (配列番号:59)、DOM4-87 (配列番号:60)、DOM4-88 (配列番号:61)、DOM4-89 (配列番号:62)、DOM4-90 (配列番号:63)、DOM4-91 (配列番号:64)、DOM4-92 (配列番号:65)、DOM4-93 (配列番号:66)、DOM4-94 (配列番号:67)、DOM4-95 (配列番号:68)、DOM4-96 (配列番号:69)、DOM4-97 (配列番号:70)、DOM4-98 (配列番号:71)、DOM4-99 (配列番号:72)、DOM4-100 (配列番号:73)、DOM4-101 (配列番号:74)、DOM4-102 (配列番号:75)、DOM4-103 (配列番号:76)、DOM4-104 (配列番号:77)、DOM4-105 (配列番号:78)、DOM4-106 (配列番号:79)、DOM4-107 (配列番号:80)、DOM4-108 (配列番号:81)、DOM4-109 (配列番号:82)、DOM4-110 (配列番号:83)、DOM4-111 (配列番号:84)、DOM4-112 (配列番号:85)、DOM4-113 (配列番号:86)、DOM4-114 (配列番号:87)、DOM4-115 (配列番号:88)、DOM4-116 (配列番号:89)、DOM4-117 (配列番号:90)、DOM4-118 (配列番号:91)、DOM4-119 (配列番号:92)、DOM4-120 (配列番号:93)、DOM4-121 (配列番号:94)、DOM4-122 (配列番号:95)、DOM4-122-1 (配列番号:96)、DOM4-122-2 (配列番号:97)、DOM4-122-3 (配列番号:98)、DOM4-122-4 (配列番号:99)、DOM4-122-5 (配列番号100)、DOM4-122-6 (配列番号:101)、DOM4-122-7 (配列番号:102)、DOM4-122-8 (配列番号: 103)、DOM4-122-9 (配列番号: 104)、DOM4-122-10 (配列番号:105)、DOM4-122-11 (配列番号:106)、DOM4-122-12 (配列番号:107)、DOM4-122-13 (配列番号:108)、DOM4-122-14 (配列番号:109)、DOM4-122-15 (配列番号:110)、DOM4-122-16 (配列番号:111)、DOM4-122-17 (配列番号:112)、DOM4-122-18 (配列番号:113)、DOM4-122-19 (配列番号:114)、DOM4-122-20 (配列番号:115)、DOM4-122-21 (配列番号:116)、DOM4-122-22 (配列番号:117)、DOM4-122-25 (配列番号:118)、DOM4-122-26 (配列番号:119)、DOM4-122-27 (配列番号:120)、DOM4-122-28 (配列番号:121)、DOM4-122-29 (配列番号:122)、DOM4-122-30 (配列番号:123)、DOM4-122-31 (配列番号:124)、DOM4-122-32 (配列番号:125)、DOM4-122-33 (配列番号:126)、DOM4-122-34 (配列番号:127)、DOM4-122-35 (配列番号:128)、DOM4-122-36 (配列番号:129)、DOM4-122-37 (配列番号:130)、DOM4-122-38 (配列番号:131)、DOM4-122-39 (配列番号:132)、DOM4-122-40 (配列番号:133)、DOM4-122-41 (配列番号:134)、DOM4-122-42 (配列番号:135)、DOM4-122-43 (配列番号:136)、DOM4-122-44 (配列番号:137)、DOM4-122-45 (配列番号:138)、DOM4-122-46 (配列番号:139)、DOM4-122-47 (配列番号:140)、DOM4-122-48 (配列番号:141)、DOM4-122-49 (配列番号:142)、DOM4-122-50 (配列番号:143)、DOM4-122-51 (配列番号:144)、DOM4-122-52 (配列番号:145)、DOM4-122-54 (配列番号:146)、DOM4-122-55 (配列番号:147)、DOM4-122-56 (配列番号:148)、DOM4-122-57 (配列番号:149)、DOM4-122-58 (配列番号:150)、DOM4-122-59 (配列番号:151)、DOM4-122-60 (配列番号:152)、DOM4-122-61 (配列番号:153)、DOM4-122-62 (配列番号:154)、DOM4-122-63 (配列番号:155)、DOM4-122-64 (配列番号:156)、DOM4-122-65 (配列番号:157)、DOM4-122-66 (配列番号:158)、DOM4-122-67 (配列番号:159)、DOM4-122-68 (配列番号:160)、DOM4-122-69 (配列番号:161)、DOM4-122-70 (配列番号:162)、DOM4-122-71 (配列番号:163)、DOM4-122-72 (配列番号:164)、DOM4-122-73 (配列番号:165)、DOM4-123 (配列番号:166)、DOM4-124 (配列番号:167) DOM4-125 (配列番号:168)、DOM4-126 (配列番号:169)、DOM4-127 (配列番号:170)、DOM4-128 (配列番号:171)、DOM4-129 (配列番号:172)、DOM4-129-1 (配列番号:173) DOM4-129-2 (配列番号:174)、DOM4-129-3 (配列番号:175)、DOM4-129-4 (配列番号:176)、DOM4-129-5 (配列番号:177)、DOM4-129-6 (配列番号:178)、DOM4-129-7 (配列番号:179)、DOM4-129-8 (配列番号:180)、DOM4-129-9 (配列番号:181)、DOM4-129-10 (配列番号:182)、DOM4-129-11 (配列番号:183)、DOM4-129-12 (配列番号:184)、DOM4-129-13 (配列番号:185)、DOM4-129-14 (配列番号:186)、DOM4-129-15 (配列番号:187)、DOM4-129-16 (配列番号:188)、DOM4-129-17 (配列番号:189)、DOM4-129-18 (配列番号:190)、DOM4-129-19 (配列番号:191)、DOM4-129-20 (配列番号:192)、DOM4-129-21 (配列番号:193)、DOM4-129-22 (配列番号:194)、DOM4-129-23 (配列番号:195)、DOM4-129-24 (配列番号:196)、DOM4-129-25 (配列番号:197)、DOM4-129-26 (配列番号:198)、DOM4-129-27 (配列番号:199)、DOM4-129-28 (配列番号:200)、DOM4- 129-29 (配列番号:201)、DOM4-129-31 (配列番号:202)、DOM4-129-32 (配列番号:203)、DOM4-129-33 (配列番号:204)、DOM4-129-34 (配列番号:205)、DOM4-129-35 (配列番号:206)、DOM4-129-37 (配列番号:207)、DOM4-129-38 (配列番号:208)、DOM4-129-39 (配列番号:209)、DOM4-129-40 (配列番号:210)、DOM4-129-41 (配列番号:211)、DOM4-129-42 (配列番号:212)、DOM4-129-43 (配列番号:213)、DOM4-129-44 (配列番号:214)、DOM4-130 (配列番号:215)、DOM4-130-1 (配列番号:216)、DOM4-130-2 (配列番号:217)、DOM4-130-3 (配列番号:218)、DOM4-130-4 (配列番号:219)、DOM4-130-5 (配列番号:220)、DOM4-130-6 (配列番号:221)、DOM4-130-7 (配列番号:222)、D0M4-130-8 (配列番号:223)、DOM4-130-9 (配列番号:224)、DOM4-130-10 (配列番号:225)、DOM4-130-11 (配列番号:226)、DOM4-130-12 (配列番号:227)、DOM4-130-13 (配列番号:228)、DOM4-130-14 (配列番号:229)、DOM4-130-15 (配列番号:230)、DOM4-130-16 (配列番号:231)、DOM4-130-17 (配列番号:232)、DOM4-130-18 (配列番号:233); 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【請求項４５】
前記呼吸器疾患が、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、ＰＩＥ症候群、環境性肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間隙性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、横隔膜の障害、換気過少、換気亢進、睡眠時無呼吸、急性呼吸促迫症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶、対宿主性移植片病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿症、アスペルギローム、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核菌性抗酸菌、胸水、塵肺症、ニューモサイトーシス（pneumocytosis）、肺炎、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓、肺炎症、肺ヒスチオサイトーシスＸ、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核症、肺静脈閉塞病、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシスおよびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項４２〜４４いずれか記載の使用。
【請求項４６】
前記ＩＬ−１が、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βからなる群から選択される、請求項１〜４５いずれか記載の使用。
【請求項４７】
ＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニストおよび生理学的に許容され得る担体を含む医薬組成物であって、該ＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニストは、前記請求項のいずれかに記載されるとおりである、医薬組成物。
【請求項４８】
請求項４７の医薬組成物を含む薬物送達装置。
【請求項４９】
請求項４８記載の薬物送達装置であって、該薬物送達装置が、非経口送達装置、静脈内送達装置、筋内送達装置、腹腔内送達装置、経皮送達装置、肺送達装置、動脈内送達装置、髄腔内送達装置、関節内送達装置、皮下送達装置、鼻内送達装置、膣内送達装置および直腸送達装置からなる群から選択される、薬物送達装置。
【請求項５０】
請求項４９記載の薬物送達装置であって、該装置が、シリンジ、経皮送達装置、カプセル、錠剤、ネブライザ、吸入器、アトマイザ、エーロゾライザー（aerosolizer）、ミスター（mister）、乾燥粉末吸入器、定量吸入器、定量スプレイヤー、定量ミスター、定量アトマイザ、カテーテルからなる群から選択される、薬物送達装置。
【請求項５１】
治療有効量のインターロイキン-1レセプター1型（IL-1R1）のアンタゴニストを、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、呼吸器疾患の処置方法であって、該IL-1R1のアンタゴニストが、インターロイキン-1レセプター1型（IL-1R1）に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインを含み、インターロイキン-1（IL-1）のIL-1R1への結合を阻害し、該IL-1R1に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインが、抗体もしくはその抗原結合断片、インターロイキン-1レセプターアンタゴニスト（IL-1ra）またはIL-1raの機能的バリアントからなる群より選択される、処置方法。
【請求項５２】
前記IL-1R1に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインが、IC50≦1μMでリガンドのIL-1R1への結合を阻害する、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記IL-1R1に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインが、インビトロアッセイにおいて、ND50≦1μMでMRC-5細胞（ATCC受託番号CCL-171）によるインターロイキン-8のIL-1誘導性放出を阻害する、請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
前記IL-1R1に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインが、インビトロアッセイにおいて、ND50≦1nMでMRC-5細胞（ATCC受託番号CCL-171）によるインターロイキン-8のIL-1誘導性放出を阻害する、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記IL-1R1に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインが、全血アッセイにおいて、ND50≦1μMでインターロイキン-6のIL-1誘導性放出を阻害する、請求項５１記載の方法。
【請求項５６】
前記IL-1R1に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインが、抗体の抗原結合断片であり、該抗原結合断片が免疫グロブリン単鎖可変ドメインである、請求項５１記載の方法。
【請求項５７】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインにおける1以上のフレームワーク領域（FR）が、(a)ヒトフレームワーク領域のアミノ酸配列、(b)ヒトフレームワーク領域のアミノ酸配列の少なくとも8の連続アミノ酸、または(c)ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントによってコードされるアミノ酸配列を含み、該フレームワーク領域がKabatによって定義される、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインにおける1以上のフレームワーク領域のアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントによってコードされる対応フレームワーク領域のアミノ酸配列と同じであるか、または該１以上のフレームワーク領域のアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントによってコードされる対応フレームワーク領域に対して5までのアミノ酸の差異を集合的に含む、請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインにおけるFR1、FR2、FR3およびFR4のアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントによってコードされる対応フレームワーク領域のアミノ酸配列と同じであるか、またはFR1、FR2、FR3およびFR4のアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントによってコードされる対応フレームワーク領域に対して10までのアミノ酸の差異を集合的に含む、請求項５６記載の方法。
【請求項６０】
免疫グロブリン単鎖可変ドメインがFR1、FR2およびFR3領域を含み、該FR1、FR2およびFR3のアミノ酸配列がヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントによってコードされる対応フレームワーク領域のアミノ酸配列と同一である、請求項５６記載の方法。
【請求項６１】
前記ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントがDPK9およびJK1を含む、請求項５７〜６０いずれか記載の方法。
【請求項６２】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、D0M4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、DOM4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、D0M4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号:12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、D0M4-11(配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、D0M4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、D0M4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、D0M4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 (配列番号:53)、DOM4-81 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【請求項６３】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、D0M4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、DOM4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、D0M4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号:12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、D0M4-11(配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、D0M4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、D0M4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、D0M4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 (配列番号:53)、DOM4-81 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【請求項６４】
前記IL-1R1に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインが、表面プラズモン共鳴によって測定される場合、約300nM〜約5pMの親和性（KD）でヒトIL-1R1と結合する、請求項５１記載の方法。
【請求項６５】
前記IL-1R1のアンタゴニストが半減期延長部分をさらに含む、請求項５１記載の方法。
【請求項６６】
前記半減期延長部分が、ポリアルキレングリコール部分、血清アルブミンもしくはその断片、トランスフェリンレセプターもしくはそのトランスフェリン結合部分、またはインビボ半減期を延長するポリペプチドに対する結合部位を含む抗体もしくは抗体断片である、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記半減期延長部分がポリエチレングリコール部分である、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記半減期延長部分が、血清アルブミンもしくは新生児Fcレセプターに対する結合部位を含む抗体または抗体断片である、請求項６６記載の方法。
【請求項６９】
前記抗体または抗体断片が、抗体断片であり、該抗体断片が免疫グロブリン単鎖可変ドメインである、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、ヒト血清アルブミンへの結合に関して、DOM7m-16 (配列番号:723)、DOM7m-12 (配列番号:724)、DOM7m-26 (配列番号:725)、DOM7r-l (配列番号:726)、DOM7r-3 (配列番号:727)、DOM7r-4 (配列番号:728)、DOM7r-5 (配列番号:729)、DOM7r-7 (配列番号:730)、DOM7r-8 (配列番号:731)、DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735)、DOM7h-l (配列番号:736)、DOM7h-7 (配列番号:737)、DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号:744)、DOM7h-27 (配列番号:745)、DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、DOM7r-14 (配列番号:748)、DOM7r-15 (配列番号:749)、DOM7r-16 (配列番号:750)、DOM7r-17 (配列番号:751)、DOM7r-18 (配列番号:752)、DOM7r-19 (配列番号:753)、DOM7r-20 (配列番号:754)、DOM7r-21 (配列番号:755)、DOM7r-22 (配列番号:756)、DOM7r-23 (配列番号:757)、DOM7r-24 (配列番号:758)、DOM7r-25 (配列番号:759)、DOM7r-26 (配列番号:760)、DOM7r-27 (配列番号:761)、DOM7r-28 (配列番号:762)、DOM7r-29 (配列番号:763)、DOM7r-30 (配列番号:764)、DOM7r-31 (配列番号:765)、DOM7r-32 (配列番号:766)、DOM7r-33 (配列番号:767)、配列A (配列番号:768)、配列B (配列番号:769)、配列C (配列番号:770)、配列D (配列番号:771)、配列E (配列番号:772)、配列F (配列番号:773)、配列G (配列番号:774)、配列H (配列番号:775)、配列I (配列番号:776)、配列J (配列番号:777)、配列K (配列番号:778)、配列L (配列番号:779)、配列M (配列番号:780)、配列N (配列番号:781)、配列O (配列番号:782)、配列P (配列番号:783)、および配列Q (配列番号:784)からなる群より選択される免疫グロブリン単鎖可変ドメインと競合する、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
ヒト血清アルブミンと結合する前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、DOM7m-16 (配列番号:723)、DOM7m-12 (配列番号:724)、DOM7m-26 (配列番号:725)、DOM7r-l (配列番号:726)、DOM7r-3 (配列番号:727)、DOM7r-4 (配列番号:728)、DOM7r-5 (配列番号:729)、DOM7r-7 (配列番号:730)、DOM7r-8 (配列番号:731)、DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735)、DOM7h-l (配列番号:736)、DOM7h-7 (配列番号:737)、DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号:744)、DOM7h-27 (配列番号:745)、DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、DOM7r-14 (配列番号:748)、DOM7r-15 (配列番号:749)、DOM7r-16 (配列番号:750)、DOM7r-17 (配列番号:751)、DOM7r-18 (配列番号:752)、DOM7r-19 (配列番号:753)、DOM7r-20 (配列番号:754)、DOM7r-21 (配列番号:755)、DOM7r-22 (配列番号:756)、DOM7r-23 (配列番号:757)、DOM7r-24 (配列番号:758)、DOM7r-25 (配列番号:759)、DOM7r-26 (配列番号:760)、DOM7r-27 (配列番号:761)、DOM7r-28 (配列番号:762)、DOM7r-29 (配列番号:763)、DOM7r-30 (配列番号:764)、DOM7r-31 (配列番号:765)、DOM7r-32 (配列番号:766)、DOM7r-33 (配列番号:767)、配列A (配列番号:768)、配列B (配列番号:769)、配列C (配列番号:770)、配列D (配列番号:771)、配列E (配列番号:772)、配列F (配列番号:773)、配列G (配列番号:774)、配列H (配列番号:775)、配列I (配列番号:776)、配列J (配列番号:777)、配列K (配列番号:778)、配列L (配列番号:779)、配列M (配列番号:780)、配列N (配列番号:781)、配列O (配列番号:782)、配列P (配列番号:783)、および配列Q (配列番号:784)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
前記IL-1R1のアンタゴニストが、腫瘍壊死因子レセプター1（TNFR1、p55）に対して結合特異性を有し、腫瘍壊死因子α（TNFα）のTNFR1への結合を阻害するポリペプチド結合ドメインをさらに含む、請求項５１記載の方法。
【請求項７３】
前記IL-1R1のアンタゴニストが、表面プラズモン共鳴によって測定される場合、約300nM〜約5pMの親和性（KD）でヒトIL-1R1と結合する、請求項５１記載の方法。
【請求項７４】
前記呼吸器疾患が、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、PIE症候群、環境性肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間隙性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、横隔膜の障害、換気過少、換気亢進、睡眠時無呼吸、急性呼吸促迫症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶、対宿主性移植片病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿症、アスペルギローム、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核菌性抗酸菌、胸水、塵肺症、ニューモサイトーシス、肺炎、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓、肺炎症、肺ヒスチオサイトーシスX、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核症、肺静脈閉塞病、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシス、およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項５１記載の方法。
【請求項７５】
被験体に治療有効量の腫瘍壊死因子レセプター1（TNFR1、p55）のアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、請求項５１記載の方法。
【請求項７６】
前記IL-1R1のアンタゴニストが全身的に投与される、請求項５１記載の方法。
【請求項７７】
前記IL-1R1のアンタゴニストが腹腔内（intraperoneally）投与、または皮下投与される、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
前記IL-1R1のアンタゴニストが肺組織に局所的に投与される、請求項５１記載の方法。
【請求項７９】
前記IL-1R1のアンタゴニストが吸入投与、または鼻腔内投与される、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
気管支肺胞洗浄、痰または気管支生検における全細胞数によって評価される肺の炎症性細胞のレベルが、処置前レベルに対して減少される、請求項５１記載の方法。
【請求項８１】
肺の炎症性細胞のレベルが、気管支肺胞洗浄、痰もしくは気管支生検におけるマクロファージ、多形核球、リンパ球および／または好酸球細胞の総数によって評価される、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
治療有効量のインターロイキン-1レセプター1型（IL-1R1）のアンタゴニストを、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、呼吸器疾患の処置方法であって、該IL-1R1のアンタゴニストが、IL-1R1のアンタゴニスト部分および半減期延長部分を含む融合タンパク質または結合体であり、該IL-1R1のアンタゴニスト部分がヒトIL-1R1と結合し、インターロイキン-1（IL-1）のヒトIL-1R1への結合を阻害し、該半減期延長部分が、インビボ血清半減期を延長するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を含むポリペプチド結合部分である、処置方法。
【請求項８３】
前記IL-1R1のアンタゴニスト部分が、ヒトインターロイキン1レセプターアンタゴニスト（IL-1ra）またはヒトIL-1raの機能的バリアントである、請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
前記IL-1R1のアンタゴニスト部分が、D0M4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、DOM4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、D0M4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号:12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、D0M4-11(配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、D0M4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、D0M4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、D0M4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 (配列番号:53)、DOM4-81 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【請求項８５】
前記IL-1R1のアンタゴニスト部分が、D0M4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、DOM4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、D0M4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号:12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、D0M4-11(配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、D0M4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、D0M4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、D0M4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 (配列番号:53)、DOM4-81 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【請求項８６】
前記半減期延長部分が、血清アルブミンもしくはその断片、トランスフェリンレセプターもしくはそのトランスフェリン結合部分、またはインビボ半減期を延長するポリペプチドに対する結合部位を含む抗体もしくは抗体断片である、請求項８２記載の方法。
【請求項８７】
前記半減期延長部分が、血清アルブミンもしくは新生児Fcレセプターに対する結合部位を含む抗体または抗体断片である、請求項８２記載の方法。
【請求項８８】
前記抗体または抗体断片が抗体断片であり、該抗体断片が免疫グロブリン単鎖可変ドメインである、請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、ヒト血清アルブミンへの結合に関して、DOM7m-16 (配列番号:723)、DOM7m-12 (配列番号:724)、DOM7m-26 (配列番号:725)、DOM7r-l (配列番号:726)、DOM7r-3 (配列番号:727)、DOM7r-4 (配列番号:728)、DOM7r-5 (配列番号:729)、DOM7r-7 (配列番号:730)、DOM7r-8 (配列番号:731)、DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735)、DOM7h-l (配列番号:736)、DOM7h-7 (配列番号:737)、DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号:744)、DOM7h-27 (配列番号:745)、DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、DOM7r-14 (配列番号:748)、DOM7r-15 (配列番号:749)、DOM7r-16 (配列番号:750)、DOM7r-17 (配列番号:751)、DOM7r-18 (配列番号:752)、DOM7r-19 (配列番号:753)、DOM7r-20 (配列番号:754)、DOM7r-21 (配列番号:755)、DOM7r-22 (配列番号:756)、DOM7r-23 (配列番号:757)、DOM7r-24 (配列番号:758)、DOM7r-25 (配列番号:759)、DOM7r-26 (配列番号:760)、DOM7r-27 (配列番号:761)、DOM7r-28 (配列番号:762)、DOM7r-29 (配列番号:763)、DOM7r-30 (配列番号:764)、DOM7r-31 (配列番号:765)、DOM7r-32 (配列番号:766)、DOM7r-33 (配列番号:767)、配列A (配列番号:768)、配列B (配列番号:769)、配列C (配列番号:770)、配列D (配列番号:771)、配列E (配列番号:772)、配列F (配列番号:773)、配列G (配列番号:774)、配列H (配列番号:775)、配列I (配列番号:776)、配列J (配列番号:777)、配列K (配列番号:778)、配列L (配列番号:779)、配列M (配列番号:780)、配列N (配列番号:781)、配列O (配列番号:782)、配列P (配列番号:783)、および配列Q (配列番号:784)からなる群より選択される免疫グロブリン単鎖可変ドメインと競合する、請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
ヒト血清アルブミンと結合する前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、DOM7m-16 (配列番号:723)、DOM7m-12 (配列番号:724)、DOM7m-26 (配列番号:725)、DOM7r-l (配列番号:726)、DOM7r-3 (配列番号:727)、DOM7r-4 (配列番号:728)、DOM7r-5 (配列番号:729)、DOM7r-7 (配列番号:730)、DOM7r-8 (配列番号:731)、DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735)、DOM7h-l (配列番号:736)、DOM7h-7 (配列番号:737)、DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号:744)、DOM7h-27 (配列番号:745)、DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、DOM7r-14 (配列番号:748)、DOM7r-15 (配列番号:749)、DOM7r-16 (配列番号:750)、DOM7r-17 (配列番号:751)、DOM7r-18 (配列番号:752)、DOM7r-19 (配列番号:753)、DOM7r-20 (配列番号:754)、DOM7r-21 (配列番号:755)、DOM7r-22 (配列番号:756)、DOM7r-23 (配列番号:757)、DOM7r-24 (配列番号:758)、DOM7r-25 (配列番号:759)、DOM7r-26 (配列番号:760)、DOM7r-27 (配列番号:761)、DOM7r-28 (配列番号:762)、DOM7r-29 (配列番号:763)、DOM7r-30 (配列番号:764)、DOM7r-31 (配列番号:765)、DOM7r-32 (配列番号:766)、DOM7r-33 (配列番号:767)、配列A (配列番号:768)、配列B (配列番号:769)、配列C (配列番号:770)、配列D (配列番号:771)、配列E (配列番号:772)、配列F (配列番号:773)、配列G (配列番号:774)、配列H (配列番号:775)、配列I (配列番号:776)、配列J (配列番号:777)、配列K (配列番号:778)、配列L (配列番号:779)、配列M (配列番号:780)、配列N (配列番号:781)、配列O (配列番号:782)、配列P (配列番号:783)、および配列Q (配列番号:784)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項８８記載の方法。
【請求項９１】
前記呼吸器疾患が、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、PIE症候群、環境性肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間隙性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、横隔膜の障害、換気過少、換気亢進、睡眠時無呼吸、急性呼吸促迫症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶、対宿主性移植片病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿症、アスペルギローム、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核菌性抗酸菌、胸水、塵肺症、ニューモサイトーシス、肺炎、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓、肺炎症、肺ヒスチオサイトーシスX、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核症、肺静脈閉塞病、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシス、およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項８２記載の方法。
【請求項９２】
治療有効量のインターロイキン-1レセプター1型（IL-1R1）のアンタゴニストを、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、呼吸器疾患の処置方法であって、該IL-1R1のアンタゴニストが、ヒトIL-1R1に対して結合特異性を有し、インターロイキン-1（IL-1）のヒトIL-1R1への結合を阻害する免疫グロブリン単鎖可変ドメイン、およびポリエチレングリコール部分を含む、処置方法。
【請求項９３】
前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、D0M4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、DOM4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、D0M4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号:12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、D0M4-11(配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、D0M4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、D0M4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、D0M4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 (配列番号:53)、DOM4-81 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【請求項９４】
ヒト血清アルブミンと結合する前記免疫グロブリン単鎖可変ドメインが、D0M4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、DOM4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、D0M4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号:12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、D0M4-11(配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、D0M4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、D0M4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、D0M4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 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【請求項９５】
前記呼吸器疾患が、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、PIE症候群、環境性肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間隙性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、横隔膜の障害、換気過少、換気亢進、睡眠時無呼吸、急性呼吸促迫症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶、対宿主性移植片病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿症、アスペルギローム、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核菌性抗酸菌、胸水、塵肺症、ニューモサイトーシス、肺炎、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓、肺炎症、肺ヒスチオサイトーシスX、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核症、肺静脈閉塞病、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシス、およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項９２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国を指定し、2005年5月31日に出願された国際出願番号PCT/GB2005/002163の一部継続であり、2004年12月2日に出願された米国仮出願番号60/632,361の利益を主張し、本出願は米国特許法119条または365条の下で2005年10月24日に出願された英国出願番号0521621.3への優先権を主張する。上記の出願の全教示は参照によって本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
治療または診断の可能性を伴う多くの薬剤のインビボ使用は、可能でない。治療効果または診断効果を可能にするのに十分に長いインビボ血清半減期を有する、より大きな薬剤はしばしば、所望の治療効果または診断効果を所望の位置で生じるために組織または器官に浸透することができない。より小さな薬剤は組織および器官に入ることができるが、しばしば短いインビボ血清半減期を有し、全身循環から迅速になくなる。例えば、dAbモノマーのインビボ血清半減期は、約30分である。(WO 2004/081026 A2の実施例9および13を参照。)同様に、抗体の抗原結合断片、特にFv断片のインビボ血清半減期も短く、多くのインビボ治療応用およびインビボ診断応用に対して不適切にする。(Peters et al., Science 286(5439):434 (1999)。)さらに、インビボ血清半減期を増大するようにかかる薬剤を変更または改変することは、薬剤の活性を減少し得る。
【０００３】
インターロイキン1レセプター１型(IL-1R1)と結合し、その活性を中和する特定の薬剤は、中等度から重度な進行性慢性関節リウマチのような特定の炎症状態について有効な治療剤であると証明されている。しかしながら、抗-IL-1R1抗体AMG 108 (Amgen)のようなIL-1R1と結合する他の薬剤は、臨床研究で一次終点を満たすことができなかった。IL-1R1と結合し、かつIL-1R1をアンタゴナイズする薬剤は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような肺炎症疾患または呼吸器疾患を処置する点で有効であると示されていない。
【０００４】
改善されたIL-1R1をアンタゴナイズする薬剤ならびに肺炎症および肺疾患を処置するかかる薬剤を投与する方法に対する必要が存在する。
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、呼吸器疾患を処置するための医薬の製造のための、インターロイキン1レセプター１型(IL-1R1)のアンタゴニストの使用、およびIL-1R1のアンタゴニストを投与する工程を含む呼吸器疾患を処置する方法に関する。呼吸器疾患は、例えば、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、ＰＩＥ症候群、環境性肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間隙性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、横隔膜の障害、換気過少、換気亢進、睡眠時無呼吸、急性呼吸器促迫症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶、対宿主性移植片病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿症、アスペルギローム、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核菌性抗酸症、胸水、塵肺症、ニューモサイトーシス（pneumocytosis）、肺炎、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓、肺炎症、肺ヒスチオサイトーシスX、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核症、肺静脈閉塞性病、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシス、およびウェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択され得る。
【０００６】
医薬は全身投与または局所投与用であり得る。いくつかの態様において、医薬は腹膜投与または皮下投与用である。他の態様において、医薬は肺組織への局所投与用であり、例えば、医薬は吸引または鼻腔内投与用であり得る。
【０００７】
いくつかの態様において、医薬は、腫瘍壊死因子レセプター1(TNFR1、p55)のアンタゴニストをさらに含むか、または腫瘍壊死因子レセプター1(TNFR1、p55)のアンタゴニストと共に投与するためのものである。
【０００８】
1つの側面において、方法は呼吸器を処置するための医薬の製造のための、IL-1R1のアンタゴニストの使用に関する。いくつかの態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、インターロイキン1レセプター１型(IL-1R1)に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインを含み、インターロイキン-1α(IL-1α)およびインターロイキン-1β(IL-1β)からなる群より選択されるリガンドのIL-1R1への結合を阻害する。例えば、IL-1R1に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインは抗体またはその抗原結合断片、インターロイキン-1レセプターアンタゴニスト(IL-1ra)またはIL-1raの機能性バリアントからなる群より選択され得る。
【０００９】
好ましくは、IL-1R1に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインは、≦l μMであるIC50で該リガンドのIL-1R1への結合を阻害する。いくつかの態様において、IL-1R1に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインは、≦1 μMであるか、または好ましくは≦1nMであるND50で、インビトロアッセイ中のMRC-5細胞(ATCC 受託番号 ＣＣＬ−１７１)によるインターロイキン-8のIL-1α-またはIL-1β-誘導放出を阻害する。他の態様において、IL-1R1に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインは、≦1 μMであるND50で、全血アッセイ中でインターロイキン-6のIL-1α-またはIL-1β-誘導放出を阻害する。
【００１０】
特定の態様において、IL-1R1に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインは、抗体の抗原結合断片であり、該抗原結合断片は、免疫グロブリン単一可変ドメインである。好ましくは、該免疫グロブリン単一可変ドメイン中の1つ以上のフレームワーク領域(FR)は、(a)ヒトフレームワーク領域のアミノ酸配列、(b)ヒトフレームワーク領域のアミノ酸配列の少なくとも8個の連続したアミノ酸、または(c)ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントにコードされるアミノ酸配列を含み、ここで該フレームワーク領域はKabatによって定義されるようである。該免疫グロブリン単一可変ドメイン中の1つ以上のフレームワーク領域(FR)のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントにコードされる対応のフレームワーク領域のアミノ酸配列と同じであり得るか、または1つ以上の該フレームワーク領域のアミノ酸配列は、集合的にヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントにコードされる対応のフレームワーク領域に対して5アミノ酸の差異まで含み得る。いくつかの態様において、免疫グロブリン単一可変ドメイン中のFRl、FR2、FR3およびFR4のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントにコードされる対応のフレームワーク領域のアミノ酸配列と同じであるか、またはFRl、FR2、FR3およびFR4のアミノ酸配列は集合的に、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントにコードされる対応のフレームワーク領域に対して10アミノ酸の差異まで含む。特定の態様において、免疫グロブリン単一可変ドメインは、FRl領域、FR2領域およびFR3領域を含み、該FRl、FR2およびFR3のアミノ酸配列はヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントにコードされる対応のフレームワーク領域のアミノ酸配列と同じである。より特定の態様において、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントはDPK9およびJKlである(comprise is)。
【００１１】
IL-1R1のアンタゴニストは、IL-1R1への結合に関して、DOM4-122-23(配列番号:1)、DOM4-122-24(配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、DOM4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、D0M4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号: 10)、DOM4-4 (配列番号: 11)、DOM4-5 (配列番号: 12)、DOM4-6 (配列番号: 13)、DOM4-7 (配列番号: 14)、DOM4-8 (配列番号: 15)、DOM4-9 (配列番号: 16)、DOM4-10 (配列番号:17)、DOM4-11 (配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、DOM4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、DOM4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、DOM4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 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【００１２】
特定の態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、DOM4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、DOM4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、DOM4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号:12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号: 15)、DOM4-9 (配列番号: 16)、DOM4-10 (配列番号:17)、DOM4-11 (配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、DOM4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、DOM4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、DOM4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 (配列番号:51)、DOM4-79 (配列番号:52)、DOM4-80 (配列番号:53)、DOM4-81 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【００１３】
好ましくは、IL-1R1のアンタゴニストは、IL-1R1に対して結合特異性を有するポリペプチドドメインを含み、表面プラズモン共鳴によって決定される場合、約300 nM〜約5 pMの親和性(KD)でヒトIL-1R1と結合する。
【００１４】
いくつかの態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、半減期延長部分をさらに含む。半減期延長部分は、例えば、ポリアルキレングリコール部分、血清アルブミンもしくはその断片、トランスフェリンレセプターもしくはそのトランスフェリン結合部分、またはインビボ半減期を増大するポリペプチドに対する結合部位を含む抗体もしくは抗体断片であり得る。いくつかの態様において、半減期延長部分は、ポリエチレングリコール部分である。
【００１５】
他の態様において、半減期延長部分は、血清アルブミンもしくは新生児Fcレセプターに対する結合部位を含む抗体または抗体断片である。例えば、半減期延長部分は、血清アルブミンもしくは新生児Fcレセプターと結合する免疫グロブリン単一可変ドメインであり得る。
【００１６】
特定の態様において、ヒト血清アルブミンへの結合に関して、半減期延長部分は、DOM7m-16 (配列番号:723)、DOM7m-12 (配列番号:724)、DOM7m-26 (配列番号:725)、DOM7r-l (配列番号:726)、DOM7r-3 (配列番号:727)、DOM7r-4 (配列番号:728)、DOM7r-5 (配列番号:729)、DOM7r-7 (配列番号:730)、DOM7r-8 (配列番号:731)、DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735)、DOM7h-l (配列番号:736)、DOM7h-7 (配列番号:737)、DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号:744)、DOM7h-27 (配列番号:745)、DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、DOM7r-14 (配列番号:748)、DOM7r-15 (配列番号:749)、DOM7r-16 (配列番号:750)、DOM7r-17 (配列番号:751)、DOM7r-18 (配列番号:752)、DOM7r-19 (配列番号:753)、DOM7r-20 (配列番号:754)、DOM7r-21 (配列番号:755)、DOM7r-22 (配列番号:756)、DOM7r-23 (配列番号:757)、DOM7r-24 (配列番号:758)、DOM7r-25 (配列番号:759)、DOM7r-26 (配列番号:760)、DOM7r-27 (配列番号:761)、DOM7r-28 (配列番号:762)、DOM7r-29 (配列番号:763)、DOM7r-30 (配列番号:764)、DOM7r-31 (配列番号:765)、DOM7r-32 (配列番号:766)、DOM7r-33 (配列番号:767)、配列 A (配列番号:768)、配列B (配列番号:769)、配列C (配列番号:770)、配列D (配列番号:771)、配列E (配列番号:772)、配列F (配列番号:773)、配列G (配列番号:774)、配列H (配列番号:775)、配列I (配列番号:776)、配列J (配列番号:777)、配列K (配列番号:778)、配列L (配列番号:779)、配列M (配列番号:780)、配列N (配列番号:781)、配列O (配列番号:782)、配列P (配列番号:783)、および配列Q(配列番号:784)からなる群より選択されるdAbと競合する免疫グロブリン単一可変ドメインである。
【００１７】
他の態様において、半減期延長部分は、ヒト血清アルブミンと結合し、DOM7m-16 (配列番号:723)、DOM7m-12 (配列番号:724)、DOM7m-26 (配列番号:725)、DOM7r-l (配列番号:726)、DOM7r-3 (配列番号:727)、DOM7r-4 (配列番号:728)、DOM7r-5 (配列番号:729)、DOM7r-7 (配列番号:730)、DOM7r-8 (配列番号:731)、DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735)、DOM7h-l (配列番号:736)、DOM7h-7 (配列番号:737)、DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号:744)、DOM7h-27 (配列番号:745)、DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、DOM7r-14 (配列番号:748)、DOM7r-15 (配列番号:749)、DOM7r-16 (配列番号:750)、DOM7r-17 (配列番号:751)、DOM7r-18 (配列番号:752)、DOM7r-19 (配列番号:753)、DOM7r-20 (配列番号:754)、DOM7r-21 (配列番号:755)、DOM7r-22 (配列番号:756)、DOM7r-23 (配列番号:757)、DOM7r-24 (配列番号:758)、DOM7r-25 (配列番号:759)、DOM7r-26 (配列番号:760)、DOM7r-27 (配列番号:761)、DOM7r-28 (配列番号:762)、DOM7r-29 (配列番号:763)、DOM7r-30 (配列番号:764)、DOM7r-31 (配列番号:765)、DOM7r-32 (配列番号:766)、DOM7r-33 (配列番号:767)、配列 A (配列番号:768)、配列 B (配列番号:769)、配列 C (配列番号:770)、配列 D (配列番号:771)、配列 E (配列番号:772)、配列 F (配列番号:773)、配列 G (配列番号:774)、配列 H (配列番号:775)、配列 I (配列番号:776)、配列 J (配列番号:777)、配列 K (配列番号:778)、配列 L (配列番号:779)、配列 M (配列番号:780)、配列 N (配列番号:781)、配列 O (配列番号:782)、配列 P (配列番号:783)、および配列 Q (配列番号:784)からなる群より選択されるアミノ配列を含む免疫グロブリン単一可変ドメインである。
【００１８】
所望の場合、IL-1R1のアンタゴニストは、腫瘍壊死因子レセプター1(TNFR1、p55)に対して結合特異性を有し、腫瘍壊死因子α(TNFα)のTNFR1への結合を阻害するポリペプチド結合ドメインをさらに含む。
【００１９】
好ましくは、IL-1R1のアンタゴニストは、表面プラズモン共鳴によって決定される場合、約300 nM〜約5 pMの親和性(KD)でヒトIL-1R1と結合する。
【００２０】
より特定の側面において、本発明は呼吸器疾患を処置するための医薬の製造のための、インターロイキン1レセプター１型(IL-1R1)のアンタゴニストの使用に関し、ここで該IL-1R1のアンタゴニストは、IL-IR1のアンタゴニスト部分および半減期延長部分を含む融合タンパク質または結合体であり、該IL-1R1のアンタゴニスト部分は、ヒトIL-1R1と結合し、インターロイキン-1α(IL-1α)およびインターロイキン-1β(IL-1β)からなる群より選択されるリガンドのヒトIL-1R1への結合を阻害し、該半減期延長部分は、インビボでの血清半減期を増大するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を含むポリペプチド結合部分である。
【００２１】
いくつかの態様において、IL-1R1のアンタゴニスト部分は、ヒトインターロイキン1レセプターアンタゴニスト(IL-1ra)またはヒトIL-1raの機能性バリアントである。他の態様において、IL-1R1のアンタゴニスト部分は、IL-1R1への結合に関して本明細書中に開示される抗-IL-1R1dAbと競合する免疫グロブリン単一可変ドメインであるか、またはIL-1R1のアンタゴニスト部分は、本明細書中に開示されるdAbのアミノ酸配列と少なくとも約90％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリン単一可変ドメインである。
【００２２】
半減期延長部分は、血清アルブミンもしくはその断片、トランスフェリンレセプターもしくはそのトランスフェリン結合部分、またはインビボ半減期を増大するポリペプチドに対する結合部位を含む抗体もしくは抗体断片であり得る。特定の態様において、半減期延長部分は、血清アルブミンと結合し、血清アルブミンへの結合に関して本明細書中に開示される抗-血清アルブミンdAbと競合する免疫グロブリン単一可変ドメインである。他の態様において、半減期延長部分は、ヒト血清アルブミンと結合し、本明細書中に開示される抗-血清アルブミンdAbのアミノ酸配列を含む免疫グロブリン単一可変ドメインである。
【００２３】
より特定の側面において、本発明は、呼吸器疾患を処置するための医薬の製造のための、ヒトIL-1R1に対して結合特異性を有し、インターロイキン-1α(IL-1α)およびインターロイキン-1β(IL-1β)からなる群より選択されるリガンドのヒトIL-1R1への結合を阻害する免疫グロブリン単一可変ドメインおよびポリエチレングリコール部分を含むインターロイキン1レセプター１型(IL-1R1)のアンタゴニストの使用に関する。1つの態様において、免疫グロブリン単一可変ドメインは、ヒトIL-1R1への結合に関して本明細書中に開示される抗-IL-1R1dAbと競合する。別の態様において、免疫グロブリン単一可変ドメインは、ヒト血清アルブミンと結合し、本明細書中に開示される抗-血清アルブミンdAbのアミノ酸配列を含む。
【００２４】
本発明はまた、本明細書中に開示されるようなIL-1R1のアンタゴニストおよび生理学的に許容され得るビヒクルまたは担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの態様において、医薬組成物は、非経口投与(例えば、静脈内投与、皮下投与)のための生理学的に許容され得るビヒクルまたは担体を含む。他の態様において、医薬組成物は、局所投与(例えば、吸入または鼻腔内投与によるような、肺組織への局所投与)のための生理学的に許容され得るビヒクルまたは担体を含む。
【００２５】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を含む薬物送達装置に関する。例えば、薬物送達装置は、非経口送達装置、静脈内送達装置、筋内送達装置、腹腔内送達装置、経皮送達装置、肺送達装置、動脈内送達装置、髄腔内(intrathecal)送達装置、関節内送達装置、皮下送達装置、鼻内送達装置、膣内送達装置、および直腸送達装置であり得る。特定の態様において、薬物送達装置は、シリンジ、経皮送達装置、カプセル、錠剤、ネブライザ、吸入器、アトマイザ、エーロゾライザー(aerosolizer)、ミスター（mister）、乾燥粉末吸入器、定量吸入器、定量スプレイヤー、計量ミスター、計量アトマイザ、およびカテーテルからなる群より選択される。
【００２６】
本発明はまた、本明細書中に記載されるように有効量のIL-1R1のアンタゴニストをその必要がある被験体に投与する工程を含む、呼吸器疾患を処置する方法に関する。
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、「インターロイキン1レセプター１型」(IL-1R1; CD121a)とは、天然または内在性哺乳動物IL-1R1タンパク質および天然または内在性の対応する哺乳動物IL-1R1タンパク質(例えば、組換えタンパク質、合成タンパク質(即ち、合成有機化学の方法を用いて生成される))と同じであるアミノ酸配列を有するタンパク質のことをいう。従って、本明細書中に定義されるように、用語は、IL-1R1の成熟タンパク質、多形または対立遺伝子バリアント、および他のアイソフォーム(例えば、選択的スプライシングまたは他の細胞プロセスによって生成される)、および前記の改変または非改変形態(例えば、脂質化、グリコシル化)を含む。天然または内在性IL-1R1は、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト霊長類)において天然に生じる、成熟IL-1R1、多形または対立遺伝子バリアントおよび他のアイソフォームのような野生型タンパク質を含む。かかるタンパク質は、例えば、IL-1R1を天然に生成する供給源から回収または単離され得る。天然または内在性の対応するIL-1R1と同じアミノ酸配列を有するこれらのタンパク質およびIL-1R1タンパク質は、対応する哺乳動物の名前によって参照される。例えば、対応する哺乳動物がヒトである場合に、タンパク質はヒトIL-1R1として指定される。
【００２８】
本明細書中に使用される場合、「インターロイキン1レセプター１型(IL-1R1)のアンタゴニスト部分」とは、IL-1R1と結合し、IL-1R1の機能を阻害する(例えば、IL-1αおよび／またはIL-1βのIL-1R1への結合を阻害する、IL-1αおよび／またはIL-1βの結合の際のIL-1R1によるシグナル伝達を阻害する)任意の化合物(例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド)のことをいう。「インターロイキン1レセプター１型のアンタゴニスト」は、インターロイキン1レセプター１型(IL-1R1)のアンタゴニスト部分を含み、所望の場合さらなる部分を含み得る。インターロイキン1レセプター１型(IL-1R1)のアンタゴニスト部分は、本明細書中に記載されるように種々の適切な構造にフォーマットされ得る。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「インターロイキン1レセプター１型 (IL-1R1)のアンタゴニスト」とは、個体においてIL-1R1と結合し、IL-1R1の機能を阻害することで(though)有益な治療効果または診断効果をもたらすために個体に投与され得る任意の化合物(例えば、ポリペプチド)のことをいう。好ましい「IL-1R1のアンタゴニスト」は、インターロイキン-1レセプターアンタゴニスト(IL-1ra)およびその機能性バリアント、ならびにIL-1R1と結合する抗体およびその抗原結合断片(例えば、dAb)のような、IL-1R1と結合し、IL-1R1の機能を阻害するペプチドまたはポリペプチドを含む。IL-1R1のアンタゴニストは、「IL-1R1結合体の共有結合アンタゴニスト」および「IL-1R1結合体の非共有結合アンタゴニスト」のような「結合体」を含む。IL-1R1のアンタゴニストはまた、「IL-1R1のアンタゴニスト融合タンパク質」のような融合タンパク質を含む。
【００３０】
「結合体」は、インビボでの血清半減期を増大するポリペプチド(例えば、血清アルブミン)に対して結合特異性を有する結合部位(例えば、抗原結合部位)を含む、ポリペプチド結合部分と共有結合または非共有結合するIL-1R1のアンタゴニスト部分(例えば、IL-1raまたはその機能性バリアント、dAb)を含む。IL-1R1のアンタゴニスト部分は、インビボでの血清半減期を増大するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位(例えば、抗原結合部位)を含む、ポリペプチド結合部分と共有結合または非共有結合され得る。IL-1R1のアンタゴニスト部分は、直接的または間接的に(例えば、適切なリンカーおよび／または相補的結合パートナー(例えば、ビオチンおよびアビジン)の非共有結合を介して)ポリペプチド結合部分と共有結合または非共有結合され得る。相補的結合パートナーが使用される場合、結合パートナーの1つは、直接的または適切なリンカー部分を介してIL-1R1のアンタゴニスト部分と共有結合され得、相補的結合パートナーは、直接的にまたは適切なリンカー部分を介してポリペプチド結合部分と共有結合され得る。
【００３１】
好ましくは、インビボでの血清半減期を増大するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を有するポリペプチド結合部分は、血清アルブミンと結合する抗体の抗原結合断片である(例えば、VH、VL、VHH)。例えば、結合体は、IL-1R1のアンタゴニスト部分が、直接的に、または適切なリンカー部分を介して間接的に血清アルブミンと結合する抗原結合断片と共有結合される結合体と呼ばれる「IL-1R1結合体の共有結合アンタゴニスト」であり得る。IL-1R1のアンタゴニスト部分は、アミノ末端、カルボキシル末端または適切なアミノ側鎖(例えば、リジンのεアミノ基)を介するような任意の適切な位置で抗原結合断片と結合され得る。IL-1R1のアンタゴニストはまた、IL-1R1のアンタゴニスト部分における結合体と呼ばれる「IL-1R1結合体の非共有結合アンタゴニスト」であり得、血清アルブミンと結合する抗体の抗原結合断片は、非共有結合される。IL-1R1のアンタゴニスト部分は、直接的に(例えば、静電的相互作用、疎水的相互作用)または間接的に(例えば、相補的結合パートナー(例えば、ビオチンおよびアビジン)の非共有結合を介して、ここで1つのパートナーは、IL-1R1のアンタゴニスト部分と共有結合され、相補的結合パートナーは、抗原結合断片と共有結合される)抗原結合断片と非共有結合され得る。相補的結合パートナーが使用される場合、結合パートナーの1つは、直接的または適切なリンカー部分を介してIL-1R1のアンタゴニスト部分と共有結合され得、相補的結合パートナーは、直接的にまたは適切なリンカー部分を介して血清アルブミンと結合する抗体の抗原結合断片と共有結合され得る。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「IL-1R1のアンタゴニスト融合体」とは、ペプチドまたはポリペプチドインターロイキン1レセプター１型(IL-1R1)のアンタゴニスト部分および血清アルブミンと結合する抗体の抗原結合断片であるを含む融合タンパク質のことをいう。インターロイキン1レセプター１型(IL-1R1)のペプチドまたはポリペプチドアンタゴニスト部分、および血清アルブミンと結合する抗体の抗原結合断片は、単一の連続ポリペプチド鎖の別々の一部（部分）として存在する。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「インターロイキン1レセプターアンタゴニスト」(IL-1ra)とは、天然または内在性の哺乳動物IL-1raタンパク質および天然または内在性の対応する哺乳動物IL-1raタンパク質(例えば、組換えタンパク質、合成タンパク質(すなわち、合成有機化学の方法を用いて生成される))と同じであるアミノ酸配列を有するタンパク質のことをいう。従って、本明細書中で定義されるように、用語は、IL-1raの成熟タンパク質、多形または対立遺伝子バリアント、および他のアイソフォーム(例えば、選択的スプライシングまたは他の細胞プロセスによって生成される)、ならびに前記の改変または非改変形態(例えば、脂質化、グリコシル化、PEG化)を含む。天然または内在性IL-1raは、成熟IL-1ra、多形または対立遺伝子バリアントおよび哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト霊長類)で天然に生じる他のアイソフォームのような野生型タンパク質を含む。かかるタンパク質は、例えば、IL-1raを天然に生じる供給源から回収または単離され得る。天然または内在性の対応するIL-1raと同じアミノ酸配列を有するこれらのタンパク質およびIL-1raタンパク質は、対応する哺乳動物の名前で呼ばれる。例えば、対応する哺乳動物がヒトである場合、タンパク質は、ヒトIL-1raとして指定される。
【００３４】
IL-1raの「機能性バリアント」は、適切な方法(例えば、突然変異生成(例えば、化学的突然変異生成、放射線突然変異生成)、組換えDNA技術)を用いて生成され得る機能性断片、機能性変異体タンパク質、および／または機能性融合タンパク質を含む。「機能性バリアント」は、IL-1R1をアンタゴナイズする。一般に、IL-1raの断片または部分は、成熟IL-1ra(N-末端、C-末端または内部欠失のような)に対してアミノ酸(すなわち、1つ以上のアミノ酸)の欠失および/または付加(すなわち、1つ以上のアミノ酸欠失および/または付加)を有するものを含む。成熟IL-1raに対して連続的なアミノ酸だけが欠失されるか、または非連続的なアミノ酸が欠失される断片または部分もまた、構想される。
【００３５】
ヒトIL-1raの機能性バリアントは、ヒトIL-1raの成熟152アミノ酸形態と、少なくとも約80%、または少なくとも約85%、または少なくとも約90%、または少なくとも約95%、または少なくとも約96%、または少なくとも約97%、または少なくとも約98%、または少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有し、ヒトインターロイキン-1  １型レセプターをアンタゴナイズし得る。(Eisenberg et al., Nature 343:341-346 (1990)を参照。)バリアントは、1つ以上のさらなるアミノ酸を含み得る(例えば、153または154以上のアミノ酸を含む)。例えば、バリアントIL-1raは、アミノ末端メチオニン残基の後に続く配列番号:786の残基26〜177からなるアミノ酸配列を有し得る(KINERET（登録商標）(anakinra)、Amgen)。
【００３６】
句「免疫グロブリン単一可変ドメイン」とは、他のV領域またはドメインとは独立して抗原またはエピトープと特異的に結合する抗体可変領域(VH、VHH、VL)のことをいい;しかしながら、用語が本明細書中で使用される場合、免疫グロブリン単一可変ドメインは、他の領域またはドメインが単一免疫グロブリン可変ドメインによる抗原結合に必要とされない場合(すなわち、免疫グロブリン単一可変ドメインがさらなる可変ドメインとは独立して抗原と結合する場合)、他の可変領域または可変ドメインを有する形式(例えば、ホモまたはヘテロ多量体)で存在し得る。「免疫グロブリン単一可変ドメイン」は、単離された抗体単一可変ドメインポリペプチドだけではなく、抗体単一可変ドメインポリペプチド配列の1つ以上のモノマーを含むより大きなポリペプチドも包含する。「ドメイン抗体」または「dAb」は、用語が本明細書中で使用される場合、「免疫グロブリン単一可変ドメイン」ポリペプチドと同じである。免疫グロブリン単一可変ドメインポリペプチドとは、本明細書中で使用される場合、哺乳動物免疫グロブリン単一可変ドメインポリペプチド、好ましくはヒトのことをいうが、げっ歯類VHH(例えば、WO 00/29004に開示されるように、内容はその全体を参照によって本明細書中に援用される)またはラクダVHHdAbも含む。ラクダdAbは、ラクダ、ラマ、アルパカ、ヒトコブラクダ、およびグアナコを含む種に由来し、軽鎖が本来無い重鎖抗体:VHHを含む免疫グロブリン単一可変ドメインポリペプチドである。VHH分子はIgG分子より約10倍小さく、単一ポリペプチドとして、これらは非常に安定で、極端なpHおよび温度条件に耐性である。
【００３７】
「相補的」  2つの免疫グロブリンドメインは、これらが同種の対もしくは基を形成する構造のファミリーに属するか、またはこれらがかかるファミリーに由来し、この特徴を保持する場合に「相補的」である。例えば、抗体のVHドメインおよびVLドメインは、相補的である;2つのVHドメインは、相補的ではなく、2つのVLドメインは相補的ではない。相補的ドメインは、T-細胞レセプターのVαおよびVβ(またはγおよびδ)ドメインのような免疫グロブリンスーパーファミリーの他のメンバーに見出され得る。エピトープと結合しないように遺伝子操作される場合、遺伝子操作されるタンパク質骨格をベースにしたドメインのような人工的なドメインは、非相補的である。同様に、(例えば)免疫グロブリンドメインおよびフィブロネクチンドメインをベースにした2つのドメインは相補的でない。
【００３８】
「ドメイン」  ドメインは、タンパク質の残りとは独立した3次元構造を保持する折りたたまれたタンパク質構造である。一般に、ドメインはタンパク質の別々の機能特性に重要であり、多くの場合、残りのタンパク質および／またはドメインの機能を欠損することなく、ドメインが他のタンパク質に付加、除去または移され得る。単一抗体可変ドメインは、抗体可変ドメインの配列特徴を含む折りたたまれたポリペプチドドメインを意味する。それゆえに、これは、完全な抗体可変ドメインおよび例えば、1つ以上のループが抗体可変ドメインに特有でない配列で置換された改変可変ドメイン、またはN-もしくはC-末端伸張を切断されるか、または含む抗体可変ドメイン、ならびに完全長ドメインの少なくとも部分的に結合活性および特異性を保持する可変ドメインの折りたたまれた断片を含む。
【００３９】
「レパートリー」  一次配列で異なる多様なバリアント、例えばポリペプチドバリアントの集団。本発明で使用されるライブラリーは少なくとも1000メンバーを含むポリペプチドのレパートリーを包含する。
【００４０】
「ライブラリー」  用語ライブラリーとは、不均一なポリペプチドまたは核酸の混合物のことをいう。ライブラリーはいくつかのメンバーから構成され、それぞれは単一のポリペプチドまたは核酸配列を有する。この程度まで、ライブラリーは、レパートリーと同義である。ライブラリーメンバー間での配列の差異は、ライブラリー中に存在する多様性に重要である。ライブラリーはポリぺプチドまたは核酸の単純な混合物の形態を取り得るか、またはライブラリーの核酸を用いて形質転換した生物または細胞、例えば、細菌、ウイルス、動物もしくは植物細胞等の形態であり得る。好ましくは、それぞれの各生物または細胞は、ライブラリーメンバーの1つだけまたは限られた数を含む。好都合に、核酸にコードされるポリペプチドの発現を可能にするために、核酸は発現ベクターに取り込まれる。それゆえに好ましい側面において、ライブラリーは宿主生物の集団の形態を取り得、それぞれの生物はその対応するポリペプチドメンバーを生成するために発現され得る核酸形態におけるライブラリーの単一メンバーを含む発現ベクターの1つ以上のコピーを含む。従って、宿主生物の集団は、遺伝子的に多様なポリペプチドバリアントの大きなレパートリーをコードする潜在力がある。
【００４１】
「抗体」  抗体を天然に生成する任意の種に由来しようが、または組換えDNA技術によって作製されようが;血清、B-細胞、ハイブリドーマ、形質移入体(transfectomas)、酵母もしくは細菌から単離されようが、抗体(例えば、IgG、IgM、IgA、IgDもしくはIgE)または断片(Fab、F(ab')2、Fv、ジスルフィド結合Fv、scFv、クローズしたコンフォメーション多特異的抗体、ジスルフィド結合scFv、ジアボディ(diabody)のような)。
【００４２】
「二重特異的リガンド」本明細書中に定義される場合、第一の免疫グロブリン単一可変ドメインおよび第二の免疫グロブリン単一可変ドメインを含むリガンド、ここで可変領域は、単一特異的免疫グロブリンに正常に結合しない同じ抗原上の2つの異なる抗原または2つの異なるエピトープと結合し得る。例えば、2つのエピトープは、同じハプテン上にあり得るが、同じエピトープでないか、または単一特異的リガンドに結合されるように十分隣接する。本発明に従った二重特異的リガンドは、異なる特異性を有する可変ドメインから構成され、同じ特異性を有する相互相補的可変ドメイン対を含まない。二重特異的リガンドおよび二重特異的リガンドを調製する適切な方法はWO 2004/058821、WO 2004/003019、およびWO 03/002609に開示され、これらの公開された国際出願のそれぞれの全教示は、参照によって本明細書中に援用される。
【００４３】
「抗原」  本発明に従ったリガンドによって結合される分子。典型的に、抗原は抗体リガンドに結合し、インビボで抗体応答を惹起し得る。これはポリペプチド、タンパク質、核酸または他の分子であり得る。一般に、本発明に従った二重特異的リガンドは、特定の抗原に対して標的特異性を選択される。慣用的な抗体およびその断片の場合、可変ループ(Ll、L2、L3およびHl、H2、H3)によって定められる抗体結合部位は、抗原と結合し得る。
【００４４】
「エピトープ」  免疫グロブリンVH/VL対によって慣用的に結合される構造ユニット。エピトープは抗体について最小の結合部位を定め、従って抗体の特異的標的である。単一ドメイン抗体の場合、エピトープは、可変ドメインによってそれだけで結合される構造ユニットである。
【００４５】
「普遍的フレームワーク」  Kabat(「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, US Department of Health and Human Services)によって定義されるような配列に保存された抗体領域に対応する、またはChothia and Lesk, (1987) J. Mol. Biol. 196:910-917によって定義されるようなヒト生殖細胞系免疫グロブリンレパートリーまたは構造に対応する単一抗体フレームワーク配列。本発明は単一フレームワーク、またはかかるフレームワークのセットの使用を提供し、超可変領域のみの可変による実質的に任意の結合特異性の派生を可能にすることが見出されている。
【００４６】
「半減期」  例えば、リガンドの分解および／または天然機構によるリガンドのクリアランスもしくはセクエストレーション(sequestration)による、インビボでリガンドの血清濃度を50％減少するために要する時間。本発明のリガンドはインビボで安定化され、分解および/またはクリアランスもしくはセクエストレーションに耐性がある分子と結合することでその半減期を増大する。典型的に、かかる分子は、それ自身がインビボで長い半減期を有する天然タンパク質である。リガンドの半減期は、その機能性活性が持続する場合、半減期増大分子に特異的でない同様のリガンドよりも長い期間、インビボで増大される。従って、HSAに特異的なリガンドおよび標的分子が同じリガンドと比較され、ここでHSAに対する特異性は存在せず、HSAと結合しないが別の分子と結合する。例えば、これは標的分子上の第二のエピトープと結合し得る。典型的に、半減期は10%、20%、30%、40%、50%以上に増大される。2×、3×、4×、5×、10×、20×、30×、40×、50×以上の範囲の半減期の増大が可能である。代替的にあるいはさらに、30×、40×、50×、60×、70×、80×、90×、100×、150×までの範囲の半減期の増大が可能である。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍壊死因子レセプター1(TNFR1)のアンタゴニスト」とは、TNFR1と結合し、TNFR1の(すなわち、1つ以上の)機能を阻害し得る薬剤(例えば、分子、化合物)のことをいう。例えば、TNFR1のアンタゴニストは、TNFαのTNFR1への結合を阻害し得、および/またはTNFR1によって媒介されるシグナル伝達を阻害し得る。従って、TNFR1-媒介プロセスおよび細胞応答(例えば、標準L929細胞毒性アッセイ中のTNFα-誘導細胞死)は、TNFR1のアンタゴニストで阻害され得る。TNFR1のアンタゴニストは、例えば、有機低分子、天然物、タンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣物であり得る。TNFR1のアンタゴニストは、例えば、本明細書中に記載されるようにChemical Repository of the National Cancer Instituteのような、分子のライブラリーまたはコレクションをスクリーニングすることによって、または他の適切な方法を用いて同定され得る。好ましいTNFR1のアンタゴニストは、抗体および抗体の抗原結合断片(例えば、dAbモノマー)である。
【００４８】
本発明は、本明細書中に記載されるもの (例えば、慢性閉塞性呼吸器疾患(COPD)、喘息)のような、肺炎症または呼吸器疾患を予防、処置または緩和する医薬の製造のための、IL-1R1のアンタゴニストの使用に関する。好ましくは、医薬は、肺送達用である。本発明はまた、その必要がある被験体に治療有効量のIL-1R1のアンタゴニストを投与する工程を含む、肺炎症または呼吸器疾患を予防、処置または緩和する方法に関する。好ましくは、該方法は、肺送達を介してIL-1R1のアンタゴニストを投与する工程を含む。本発明はまた、IL-1R1のアンタゴニストを有効成分として含む、本明細書中に記載されるもの(例えば、慢性閉塞性呼吸器疾患、喘息)のような、肺炎症または呼吸器疾患を予防、処置または緩和する医薬組成物に関する。好ましくは、医薬組成物は肺送達用である。
【００４９】
本明細書中で記載される場合、IL-1R1のポリペプチドアンタゴニストは、肺炎症、呼吸器疾患またはその症状を予防、処置または緩和するためにその必要がある被験体に投与され得る。例えば、タバコの煙によって誘導されるCOPDのマウス亜慢性モデルにおいてIL-1R1のアンタゴニスト(IL-R1ra/抗-SA)の有効性を評価する研究の結果が本明細書中に記載される。本研究の結果によって、コントロール動物と比較して処置動物の肺においてIL-1R1(IL-1ra/SA)のアンタゴニストは、有効であり、炎症細胞の量を有意に減少した(気管支肺胞洗浄検査(BAL)で回収された全細胞、マクロファージ、多形核細胞、リンパ球および好酸球の数を減少した)ことが明らかにされた。結果は、IL-1R1と結合し、リガンド(例えば、IL-1α、IL-1β)のIL-1R1への結合を阻害する免疫グロブリン可変ドメインを含むアンタゴニストのようなIL-1R1の他のアンタゴニストの投与がまた、肺炎症、呼吸器疾患またはその症状を有効に処置するように投与され得ることを示す。
【００５０】
ペプチドおよびポリペプチドアンタゴニストのようなIL-1R1のアンタゴニストは、肺送達により(例えば、吸入により)治療有効量でその必要がある被験体に送達され得る。例えば、本明細書中に示されるように、dAbを送達した後24時間までに収集されたBAL中で回収されたdAbの量によって評価される場合、吸入によるdAb(HEL4)の肺送達は、dAbの肺の深部への有効な送達を生じた。従って、本明細書中に記載される研究によって示されるように、呼吸器疾患は、IL-1R1のアンタゴニストの肺組織への局所投与によって処置され得る。このアプローチは、KINERET(例えば、anakinra, Amgen)のようなIL-1R1をアンタゴナイズする薬剤の全身投与と関連することが報告されている全身性副作用(例えば、増大した感染の発生)を最小化または除去するようないくつかの利点を提供する。
【００５１】
肺炎症および呼吸器疾患を処置、抑制または予防するためのTNFRlのアンタゴニスト
本発明は、その必要がある被験体(例えば、哺乳動物、ヒト)に有効量のIL-1R1のアンタゴニストを投与する工程を含む、肺炎症および／または呼吸器疾患を処置、抑制または予防する方法に関する。本発明はまた、肺炎症および／または呼吸器疾患を処置、抑制または予防するための医薬の製造のための、IL-1R1のアンタゴニストの使用およびIL-1R1のアンタゴニストを有効成分として含む、肺炎症および／または呼吸器疾患を処置、抑制または予防するための医薬組成物に関する。本発明での使用に適切なTNFR1のアンタゴニストは、本明細書中に詳細に記載され、低分子、新しい化学部分、IL-1raおよびその機能性バリアント、dAbモノマー等を含む。
【００５２】
本発明は、インビボでの治療応用および予防応用、インビボ診断応用等のためにIL-1R1のアンタゴニストを投与する方法を含む。IL-1R1のアンタゴニストの治療使用および予防使用は、有効量のIL-1R1のアンタゴニストをレシピエント哺乳動物またはヒトのような被験体に投与する工程を含む。
【００５３】
例えば、IL-1R1のアンタゴニストは典型的に、肺炎症が、症状または病状の一部、急性呼吸器疾患、慢性呼吸器疾患、急性炎症呼吸器疾患および慢性炎症呼吸器疾患である状態のような肺炎症および／または呼吸器疾患を予防、抑制または処置することに使用を見出す。例えば、IL-1R1のアンタゴニストは、肺炎症、慢性閉塞性呼吸器疾患（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、肺気腫）、喘息（例えば、ステロイド耐性喘息）、肺炎（例えば、ブドウ球菌性肺炎のような細菌肺炎）、過敏性肺炎、ＰＩＥ症候群、環境性肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間隙性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、横隔膜の障害、換気過少、換気亢進、睡眠時無呼吸、急性呼吸器促迫症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶、対宿主性移植片病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿症、アスペルギローム、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患（IPD）、インフルエンザ、非結核菌性抗酸症、胸水、塵肺症、ニューモサイトーシス、肺炎、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓、肺炎症、肺ヒスチオサイトーシスX(好酸球性肉芽腫)、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核症、肺静脈閉塞病(pulmonary veno-occlusive disease)、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシス、ウェーゲナー肉芽腫症、および非小細胞肺癌を処置、抑制または予防するために投与され得る。
【００５４】
本願において、用語「予防」は、疾患の誘導前の予防組成物の投与を含む。「抑制」とは、誘導事象後であるが疾患の臨床出現前の組成物の投与のことをいう。「処置」は、疾患症状が現れた後に予防組成物の投与を含む。
【００５５】
都合よく、二重または多特異的リガンドは、生物体の治療状況においてIL-1R1および他の分子を標的とするために使用され得る。本発明はそれゆえに、2つ以上の分子(例えば、IL-1R1およびサイトカイン)と結合し得る二重または多特異的リガンドを投与する工程を含み、一方のドメインは肺組織においてIL-1R1または他の標的と結合し、他方のドメインは、サイトカイン、レセプターまたは他の分子と結合する2つ以上の結合ドメイン(例えば、dAb)の活性を相乗させる方法を提供する。例えば、本発明のこの側面は、VHドメインおよびVLドメインの組み合わせ、VHドメインのみならびにVLドメインのみに関する。
【００５６】
治療の意味における相乗は、多くの方法で達成され得る。例えば、標的組み合わせは、両標的がリガンドによって標的とされる場合のみに治療効果的であり得るが、1つの標的のみを標的とすることは治療上効果的ではない。別の態様において、1つの標的単独がいくつかの治療効果を提供し得るが、第二の標的と一緒になった組み合わせが治療効果における相乗増大を提供する(相加的な効果よりも大きい)。
【００５７】
肺炎症または呼吸器疾患を予防、抑制または処置することに、IL-1R1のアンタゴニストの効果をスクリーニングするために使用され得る動物モデル系が、利用可能である。例えば、呼吸器疾患の適切な動物モデルは慢性閉塞性呼吸器疾患のモデル(Groneberg, DA et al, Respiratory Research 5:18 (2004)を参照)、および喘息のモデル(Coffman et al, J. Exp. Med. 201(12):1875-1879 (2001)を参照)を含む。好ましくは、IL-1R1のアンタゴニストは、慢性閉塞性呼吸器疾患のマウスのタバコの煙誘導モデル(例えば、本明細書中に開示される亜慢性モデル)または喘息もしくは慢性閉塞性呼吸器疾患の適切な霊長類モデルに有効である。より好ましくは、IL-1R1のアンタゴニストは、慢性閉塞性呼吸器疾患のマウスのタバコ煙誘導モデル(例えば、本明細書中に開示される亜慢性モデル)において効果的である(また、Wright and Churg, Chest, 122:301-306 (2002)を参照)。例えば、有効量のリガンドを投与することは、適切なコントロールと比較してモデルのＣＯＰＤの症状の開始を減少、遅延または予防し得る。先行技術は、これらのモデルにおいてIL-1R1のアンタゴニストの使用またはこれらが効果的であることを開示していない。
【００５８】
一般に、IL-1R1の本アンタゴニストは、薬理学的に適切な担体と一緒に、精製された形態で利用される。典型的に、これらの担体は、任意に含有する塩類および／または緩衝化媒体を含む水性またはアルコール／水性溶液、乳剤または縣濁剤を含む。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、 デキストロースおよび塩化ナトリウムおよび乳酸化リンガーを含む。適切な生理学的に許容され得る補助剤は、懸濁液中でポリペプチド複合体を保つことが必要である場合、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンおよびアルギン酸塩のような増粘剤から選択され得る。
【００５９】
静脈内ビヒクルは、リンガーデキストロースをベースにしたもののような液体および 栄養性補液ならびに電解質補液を含む。抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガスのような防腐剤および他の添加物もまた存在し得る(Mack (1982) Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition)。延長放出製剤を含む種々の適切な製剤が使用され得る。
【００６０】
IL-1R1のアンタゴニストは、別々に投与される組成物としてまたは他の薬剤と共に使用され得る。これらは、ホスホジエステラーゼインヒビター(例えば、ホスホジエステラーゼ4のインヒビター)、気管支拡張薬(例えば、β2-アゴニスト、抗コリン作用薬(anticholinergerics)、テオフィリン)、短時間作用性β-アゴニスト (例えば、アルブテロール、サルブタモール、バンブテロール、フェノテロール、イソエーテリン（isoetherine）、イソプロテレノール、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、テルブタリンおよび トルンレート(tornlate))、長時間作用性β-アゴニスト(例えば、フォルモテロールおよびサルメテロール)、短時間作用性抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウムおよび臭化オキシトロピウム)、長時間作用性抗コリン作動薬(例えば、チオトロピウム)、テオフィリン(例えば、短時間作用性製剤、長時間作用性製剤)、吸入ステロイド(例えば、ベクロメタゾン、ベクロメタゾン（beclometasone）、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾンおよび トリアムシノロン)、経口ステロイド (例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロン（prednisolon）および プレドニゾン)、抗コリン作動薬と共に組み合わせた短時間作用性β-アゴニスト(例えば、アルブテロール/サルブタモール/イプラトロピウム(ipratopium)、およびフェノテロール/イプラトロピウム(ipratopium))、吸入ステロイドと共に組み合わせた長時間作用性β-アゴニスト (例えば、サルメテロール/フルチカゾン、およびフォルモテロール/ブデソニド) および ムコ分解剤(例えば、エルドステイン、アセチルシステイン、ブロムヘクシン（bromheksin）、カルボシステイン、グアイフェネシン(guiafenesin) およびヨウ素化グリセロール)、シクロスポリン(cylcosporine)、抗菌薬、抗ウイルス剤、メトトレキサート、アドリアマイシン、シスプラチン、ならびに免疫毒素のような様々な薬物を含み得る。
【００６１】
医薬組成物は、IL-1R1のアンタゴニストと組み合わせた様々な細胞毒性剤または他の薬剤の「カクテル」またはこれらが投与前にプールされるかどうかに関わらず、異なる標的エピトープを用いて選択されるIL-1R1のアンタゴニスト(例えば、dAb)のような異なる特異性を有するIL-1R1のアンタゴニストの組み合わせさえも含み得る。
【００６２】
IL-1R1のアンタゴニストは、1つ以上のさらなる治療剤または活性剤と一緒に投与および／または配合され得る。IL-1R1のアンタゴニストがさらなる治療剤と共に投与される場合、IL-1R1のアンタゴニストは、さらなる薬剤の投与前、同時または投与後に投与され得る。一般に、IL-1R1のアンタゴニストおよびさらなる薬剤は治療効果の重複を提供する様式で投与される。特定の態様において、IL-1R1のアンタゴニストはTNFR1のアンタゴニストと一緒に投与および／または配合される。
【００６３】
IL-1R1のアンタゴニストまたはそのカクテルを含む組成物は、予防および／または治療処置のために投与され得る。特定の治療応用において、選択される細胞の集団の少なくとも部分的な阻害、抑制、調節、死滅、またはいくつかの他の測定可能なパラメーターを達成するのに十分な量が「治療上有効用量」として定義される。例えば、肺炎症および／または呼吸器疾患を処置するために、痰阻害量、気管支生検炎症阻害量、呼吸困難阻害量、1秒間の強制呼気量(FEV (I))増大量、健康状態改善増大量は、St. George's 呼吸器質問事項(例えば、4点の改善スコア)のような適切な質問で定量化される。
【００６４】
これらの効果を達成するのに必要な量は疾患の重篤度および患者自身の免疫系の一般の状態に依存するが、一般に体重のキログラムあたり0.005〜10.0 mgのIL-1R1のアンタゴニストの範囲であり、0.05〜2.0 mg/kg/用量の用量がより一般に使用される。
【００６５】
予防応用について、IL-1R1のアンタゴニストまたはそのカクテルを含む組成物はまた、疾患の開始を予防、阻害または遅延するために(例えば、緩解期または静止期を持続するために、または急性期を予防するために)同様な用量またはわずかに低い用量で投与され得る。熟練した臨床医は疾患を処置、抑制または予防する適切な投与間隔を決定し得る。IL-1R1のアンタゴニストが、肺炎症または呼吸器疾患を処置、抑制または予防するために投与される場合、日に4度、週に2度、週に1度、2週毎に1度、月に1度、または2ヶ月毎に1度まで、例えば、約10 μg/kg〜約80 mg/kg、約100 μg/kg〜約80 mg/kg、約1 mg/kg〜約80 mg/kg、約1 mg/kg〜約70 mg/kg、約1 mg/kg〜約60 mg/kg、約1 mg/kg〜約50 mg/kg、約1 mg/kg〜約40 mg/kg、約1 mg/kg〜約30 mg/kg、約1 mg/kg〜約20 mg/kg、約1 mg/kg〜約10 mg/kg、約10 μg/kg〜約10 mg/kg、約10 μg/kg〜約5 mg/kg、約10 μg/kg〜約2.5 mg/kg、約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kgまたは約10 mg/kgの用量で投与され得る。特定の態様において、IL-1R1のアンタゴニストは肺炎症または呼吸疾患を処置、抑制または予防するために毎日、2日毎、週に1度、2週毎に1度または月に1度、約10 μg/kg〜約10 mg/kg(例えば、約10 μg/kg、約100 μg/kg、約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kgまたは約10 mg/kg)の用量で(off)投与される。IL-1R1のアンタゴニストはまた、肺炎症または呼吸器疾患を処置、抑制または予防するために約10 mg、約9 mg、約8 mg、約7 mg、約6 mg、約5 mg、約4 mg、約3 mg、約2 mgまたは約1 mgの毎日用量または単位用量で投与され得る。
【００６６】
本明細書中に記載されるIL-1R1のアンタゴニストを用いて実施される処置または治療は、処置前に存在するかかる症状に対して、またはかかる組成物または他の適切なコントロールで処置されない個体(ヒトまたはモデル動物)におけるかかる症状に対して1つ以上の症状が減少する場合(例えば、少なくとも10%または臨床評価規模で少なくとも1点)に「有効」と考えられる。症状は標的とされる疾患または障害に依存するが、通常熟練した臨床医または技術者によって測定され得る。かかる症状は、例えば、疾患または障害の1つ以上の身体的な指標をモニターすることで(例えば、肺組織の細胞浸潤、痰の生成、痰の細胞浸潤、呼吸困難、運動耐性、肺活量測定(例えば、強制肺活量(forced vital capacity) (FVC)、1秒間の強制呼気量 (FEV (1), FEV (1)/FVC)、疾患悪化の速度または重篤度、または受け入れられた臨床評価規模、例えば、St. George's 呼吸器質問事項によって決定され得る。適切な臨床評価規模は、例えば、FEV (1)に従った息閉塞の重篤度(Clinical Guideline 12, Chronic Obstructive Respiratory disease, Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Adults in Primary and Secondary Care, National Institute for Clinical Excellence, London (2004))、最大呼気流量(Peak Expiratory Flow) (PEF) (British Guideline on the Management of Asthma, British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network, Revised Edition (2004))、米国胸部協会(ATS)標準に従ったCOPDステージ(Am. J. Respir. Crit. Care Med., 152:S77-S120 (1995)、ATS標準に従った喘息障害クラス(Am. Rev. Respir. Dis., 147: 1056- 1061 (1993)、または当該分野で公知な他の受け入れられた臨床評価規模を含む。疾患または障害症状において少なくとも10%または所定の臨床規模で1つ以上の点の維持(例えば、一日以上、好ましくはより長く)減少が「有効」処置の表示である。同様に、本明細書中に記載される組成物を用いて実施される予防は、組成物で処置されない同様の個体(ヒトまたは動物モデル)におけるかかる症状に対して1つ以上の症状の開始または重篤度が遅延、減少または消滅される場合に「有効」である。
【００６７】
本発明に従うIL-1R1のアンタゴニストを含む組成物は、哺乳動物において選択標的細胞集団の変化、不活性化、死滅または除去を補助する予防設定および治療設定で利用され得る。例えば、かかる組成物は、肺の炎症細胞のレベルを減少するためにおよび／または肺の細胞浸潤を阻害するために使用され得る。
【００６８】
IL-1R1のアンタゴニストは保存のために凍結乾燥され得、使用前に適切な担体中に再構築され得る。この技術は従来の免疫グロブリンに有効であることが示されており、当該分野で公知の凍結乾燥および再構築技術が使用され得る。凍結乾燥および再構築は抗体活性損失の程度の変化(例えば、従来の免疫グロブリンを用いて、IgM抗体はIgG抗体よりも大きい活性損失を有する傾向がある)をもたらし得ること、および使用レベルは補償するために調節されなければならないかもしれないことが当業者に認識される。IL-1R1のアンタゴニストは、吸入のための乾燥粉末を形成するために凍結乾燥され得、その形態で投与される。
【００６９】
本発明に従う医薬組成物の投与経路は、当業者に一般に公知なもののいずれかであり得る。投与は、肺経路を介した非経口、静脈内、筋内、腹腔内、経皮を含む、任意の適切な様式によって、またはカテーテルを用いて直接注入によってであり得る。投与の用量および頻度は、年齢、性別、および患者の状態、他の薬物の同時投与、臨床医に考慮される使用禁忌ならびに他のパラメーターに依存する。投与は指示されるように局所(例えば、肺投与による肺への局所送達、例えば、鼻腔内投与)または全身であり得る。
【００７０】
特定の態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、吸入(例えば、気管支内、鼻腔内もしくは経口吸入、鼻腔内滴下)によってまたは全身送達 (例えば、非経口、静脈内、筋内、腹腔内、皮下)によってのように肺送達を介して投与される。好ましい態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、吸入または鼻腔内投与(例えば、気管支内、鼻腔内または経口吸入、鼻腔内滴下)のような肺投与を介して被験体に投与される。吸入について、IL-1R1のアンタゴニストは、ネブライザ、吸入器、アトマイザ、エーロゾライザー(aerosolizer)、ミスター、乾燥粉末吸入器、定量吸入器、定量スプレイヤー、定量ミスター、計量アトマイザまたは他の適切な送達装置の使用で投与され得る。
【００７１】
本発明は、有効量のIL-1R1のアンタゴニストをその必要がある被験体に投与する工程を含む、肺炎症または呼吸器疾患を処置、抑制または予防するための方法に関する。いくつかの態様において、投与される有効量は約10 mg/kg/日を超えず、好ましくは肺の炎症細胞のレベルは処置前レベルに対して減少されるか、または肺への炎症細胞のリクルートメントは処置前レベルに対して阻害される。肺の炎症細胞のレベルまたは肺への炎症細胞のリクルートメントは処置前レベルに対して少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%を減少または阻害され得る。
【００７２】
いくつかの態様において、肺の炎症細胞のレベルまたは肺への炎症細胞のリクルートメントは、処置前レベルに対してp < 0.05またはp < 0.001を減少または阻害され得る。好ましくは、統計解析および有意性は、本明細書中に記載される方法を用いて決定される。
【００７３】
肺の細胞(例えば、炎症細胞)レベルは、BAL、痰または生検材料(例えば気管支生検材料、肺生検材料)中の全細胞計数または分化細胞計数(例えば、マクロファージ細胞計数、好中球細胞計数、好酸球細胞計数、リンパ球細胞計数、上皮細胞計数)のような任意の適切な方法を用いて評価され得る。
【００７４】
いくつかの態様において、本明細書中に記載される方法は、慢性閉塞性呼吸器疾患(例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、肺気腫)、喘息(例えば、ステロイド耐性喘息)、肺炎(例えば、ブドウ球菌肺炎のような細菌肺炎)、または肺炎症を処置、抑制または予防するために使用される。
【００７５】
本発明はまた、本明細書中に記載される肺炎症または呼吸器疾患を処置するための医薬または製剤の製造のための、本明細書中に記載されるようなIL-1R1のアンタゴニストの使用に関する。医薬は肺組織への全身投与および／または局所投与用であり得る。
【００７６】
本発明は、治療有効量のIL-1R1のアンタゴニスト(例えば、IL-1ra、dAb、リガンド)が、必要がある被験体に全身投与される呼吸器疾患を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、方法は治療有効量のTNFR1のアンタゴニストを被験体に投与する工程をさらに含む。TNFR1のアンタゴニストは肺投与または全身投与によるような任意の適切な方法によって投与され得る。
【００７７】
IL-1R1のアンタゴニスト
本発明の使用に適切なIL-1R1のアンタゴニストは、例えば、IL-1R1と結合し、IL-1R1の機能を阻害する(例えば、IL-1αおよび/またはIL-1βの結合; IL-1αおよび/またはIL-1βの結合の際のシグナル伝達の阻害)低分子、タンパク質、ポリペプチド(例えば、融合タンパク質)、ペプチドおよび結合体を含む。本明細書中に記載されるように、本発明の使用に適切なIL-1R1のアンタゴニストは種々の適切な構造にフォーマットされ得るIL-1R1のアンタゴニスト部分を含む。例えば、IL-1R1のアンタゴニストは、IL-1raまたはIL-1raの機能性バリアントを含むタンパク質またはポリペプチド、ならびにIL-1R1に対して結合特異性を有する結合部位を有し、IL-1R1の機能を阻害する結合ドメインを含むタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを含む。好ましくは、IL-1R1に対して結合特異性を有する結合部分を有し、IL-1R1の機能を阻害する結合ドメインは、Fab断片、Fab'断片、F(ab')2断片、Fv断片(例えば、シングルFv(scFv)、ジスルフィド結合Fv断片)、ドメイン抗体(dAb;単一VH、単一Vκ、単一Vλ)、ラクダVHH等のようなIL-1R1と結合する抗体またはその抗原結合断片である。結合ドメインは、結合ドメインがIL-1R1に対する結合特異性を有するように適切な形式においてIL-1R1に対する結合特異性を有する免疫グロブリン単一可変ドメインの1つ以上の相補性決定領域(CDR)を含み得る。例えば、CDRは、アフィボディ(affibody)、SpA骨格、LDLレセプタークラスAドメイン、またはEGFドメインのような適切なタンパク質骨格または骨格上に融合され得る。結合ドメインはまた、IL-1R1に対する結合部位を含むタンパク質ドメインであり得、例えば、タンパク質ドメインはアフィボディ、SpAドメイン、LDLレセプターAドメイン、EGFドメイン、アビマー(avimer)から選択される(例えば、米国特許出願公開番号 2005/0053973、2005/0089932、2005/0164301を参照)。
【００７８】
いくつかの態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、IL-1R1に対する結合特異性を有し、IL-1R1の機能を阻害する非免疫グロブリン結合部分を含み、ここで非免疫グロブリン結合部分は、IL-1R1と結合するVH、VLまたはVHHの1、2または3つのＣＤＲおよび適切な骨格を含む。特定の態様において、非免疫グロブリン結合部分は、IL-1R1と結合するVH、VLまたはVHHのCDR3を含むがCDRlまたはCDR2を含まず、適切な骨格を含む。他の態様において、非免疫グロブリン結合部分は、IL-1R1と結合するVH、VLまたはVHHのCDRlおよびCDR2を含むが、CDR3を含まず、適切な骨格を含む。他の態様において、非免疫グロブリン結合部分は、IL-1R1と結合するVH、VLまたはVHHのCDRl、CDR2およびCDR3ならびに適切な骨格を含む。他の態様において、IL-1R1のアンタゴニストはIL-1R1と結合するVH、VLまたはVHHのCDR3のみを含む。好ましくは、これらの態様のIL-1R1のアンタゴニストのCDRまたは複数のCDRは、本明細書中に記載されるIL-1R1と結合するVHまたはVLのCDRまたは複数のCDRである。
【００７９】
また、本発明における使用のためのIL-1R1の適切なアンタゴニストには、本明細書で定義されるようにIL-1R1の共有結合アンタゴニスト結合体およびIL-1R1の非共有結合アンタゴニスト結合体等の結合体、ならびにIL-1R1のアンタゴニスト融合体等の融合タンパク質が含まれる。例えば、IL-1R1のアンタゴニストは、IL-1ra、IL-1raの機能的バリアント、IL-1R1に結合する抗体、IL-1R1に結合する抗体の抗原結合断片（例えばdAb）、および／またはIL-1R1に結合特異性を有する非免疫グロブリン結合部分を有する融合タンパク質であり得る。
【００８０】
IL-1R1の好ましいアンタゴニストは、IL-1raまたはIL-1raの機能的バリアントを含むポリペプチド、およびIL-1R1に結合し、IL-1R1の機能を阻害するdAbを含むポリペプチドである。
【００８１】
IL-1R1に結合する抗体および抗体部分
IL-1R1のアンタゴニストは、IL-1R1に結合し、IL-1R1の機能を阻害する（すなわち1以上の）抗体または抗体の抗原結合断片を含み得る。例えば、抗体またはその抗原結合断片は、IL-1R1に結合してリガンド（IL-1α、IL-1β、IL-1raまたは先のものの任意の組合せ）のレセプターへの結合を阻害し得るか、またはリガンド（例えばIL-1α、IL-1β）の結合の際のIL-1R1媒介性シグナル伝達を阻害し得る。抗体または抗原結合断片は、IL-1R1のアンタゴニストが投与される動物のIL-1R1に結合特異性を有し得る。好ましくは、抗体または抗原結合断片はヒトIL-1R1に結合特異性を有する。しかしながら、獣医学的な応用が企図され、抗体または抗原結合断片は所望の動物由来のIL-1R1、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、シカ、ミンク等由来のIL-1R1に結合特異性を有し得る。いくつかの態様において、抗体または抗原結合断片は、一種より多いもの由来のIL-1R1に結合特異性を有し得る。かかる抗体または抗原結合断片は、同一のIL-1R1アンタゴニストを使用して計画、実行される前臨床試験および臨床試験を可能にするための利点を提供し、IL-1R1の適当な代用アンタゴニストを用いる前臨床試験を行なう必要性を不要にする。
【００８２】
所望のIL-1R1（例えばヒトIL-1R1）に結合する抗体およびその抗原結合断片は、天然または人工抗体の適切な集合から選択され得るか、適切な宿主において適切な免疫原に対して生じ得る。例えば、適切な宿主（例えばマウス、ヒト抗体トランスジェニックマウス、ラット、ウサギ、ニワトリ、ヤギ、非ヒト霊長類（例えばサル））をIL-1R1（例えば単離または精製ヒトIL-1R1）またはIL-1R1のペプチド（例えば少なくとも約8、9、10、11、12、15、20、25、30、33、35、37、または40アミノ酸残基を含むペプチド）で免疫することで生じ得る。IL-1R1に結合する抗体および抗原結合断片は、ファージディスプレイライブラリー等の、組換え抗体または抗原結合断片のライブラリーから選択され得る。かかるライブラリーは、天然もしくは人工アミノ酸配列を含む、抗体または抗体の抗原結合断片を含み得る。例えば、ライブラリーは、人工CDR（例えばランダムアミノ酸配列）およびヒトフレームワーク領域を含むFab抗体を含み得る。（例えば、米国特許第6,300,064号 (Knappik, et al.)参照）。他の例では、ライブラリーは、1以上のCDR中に配列多様性を有するscFv断片またはdAb（単一VH、単一Vκまたは単一Vλ）を含む。（例えば、WO 99/20749 (TomlinsonおよびWinter)、WO 03/002609 A2 (Winter et al.)、WO 2004/003019A2 (Winter et al.)参照）。
【００８３】
本発明の使用に適した抗体の抗原結合断片としては、例えばFab断片、Fab'断片、F(ab')2断片Fv断片（単鎖Fv（scFv）ジスルフィド結合Fvを含む）、単一可変ドメイン（VH、VL、VHH）が挙げられる。かかる抗原結合断片は、ペプシン、パパインまたは他の必要な切断特異性を有するプロテアーゼを用いた抗体のタンパク質分解による等の、任意の適切な方法を用いて、または組換え技術を用いて生成され得る。例えば、Fv断片は、適切なプロテアーゼによる抗体の消化によって、または組換えDNA技術を用いることで生成され得る。例えば、2〜約20のグリシル残基、または式中nが1〜8、例えば1、2、3、4、5、6、7、または8である（Gly4Ser）nの鎖等の適切なペプチドリンカーで結合される軽鎖可変領域および重鎖可変領域をコードする核酸が生成され得る。核酸は、適切な技術（例えばトランスフェクション、形質転換、感染）を用いて適切な宿主（例えば大腸菌）に導入され得、宿主は一本鎖Fv断片の発現に適した条件下で維持され得る。抗体の種々の抗原結合断片は、一以上の停止コドンが天然の停止コドン部位の上流に導入された抗体遺伝子を用いて調製され得る。例えば、免疫グロブリン重鎖のF(ab')2部分をコードする発現構築物は、重鎖のヒンジをコードする配列の3’末端に翻訳停止コドンを導入することで設計され得る。IL-1R1のアンタゴニストは、IL-1R1に結合する個々の重鎖および軽鎖またはIL-1R1に結合する個々の鎖の部分（例えば単一VH、VκまたはVλ）を含み得る。
【００８４】
IL-1R1に結合する、適切な抗体およびその抗原結合断片としては、例えばヒト抗体およびその抗原結合断片、ヒト化抗体およびその抗原結合断片、キメラ抗体およびその抗原結合断片、げっ歯類（例えばマウス）抗体およびその抗原結合断片、ラクダ（Camelid）抗体およびその抗原結合断片が挙げられる。特定の態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、IL-1R1に結合するラクダVHHを含む。ラクダVHHは、天然に軽鎖を欠いている免疫グロブリン単一可変ドメインポリペプチドである。かかる抗体は、ラクダ、ラマ、アルパカ、ヒトコブラクダおよびグアナコを含むラクダ種の体内に生じる。VHH分子は、IgG分子よりも約10倍小さく、単一ポリペプチドとしては非常に安定であり極端なpHおよび温度条件に抵抗性である。
【００８５】
抗体が免疫により調製される場合、免疫剤（immunizing agent）の調製、ならびにポリクローナルおよびモノクローナル抗体の産生は任意の適切な技術を用いて行われ得る。種々の方法が記載される。（例えば、Kohler et al., Nature, 256: 495-497 (1975) ならびにEur. J. Immunol. 6: 511-519 (1976); Milstein et al, Nature 266: 550-552 (1977); Koprowski et al., 米国特許第4,172,124号; Harlow, E. およびD. Lane, 1988, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory: Cold Spring Harbor, NY); Current Protocols In Molecular Biology, 第2巻 (別冊27, 94年夏号), Ausubel, F.M. et al編, (John Wiley & Sons: New York, NY), Chapter 11, (1991)参照）。モノクローナル抗体が望ましい場合、不死細胞株（例えばSP2/0、P3X63Ag8.653またはヘテロ骨髄腫等の骨髄腫細胞株）由来の安定な細胞と抗体産生細胞を融合させることでハイブリドーマを生成し得る。抗体産生細胞を、目的の抗原で免疫したヒト、ヒト抗体トランスジェニック動物または他の適切な動物の末梢血または、好ましくは脾臓もしくはリンパ節から入手し得る。ヒト起源の抗体（例えばヒト抗体）を産生する細胞は、適切な方法、例えばヒト抗体産生細胞とヘテロ骨髄腫もしくはトリオーマ（trioma）の融合、またはエプスタイン-バーウイルスによるヒト活性化B細胞の不死化を用いて生成され得る。（例えば、米国特許第6,197,582号 (Trakht); Niedbala et al, Hybridoma, 17:299-304 (1998); Zanella et al., J Immunol Methods, 156:205-215 (1992); Gustafsson et al., Hum Antibodies Hybridomas, 2:26-32 (1991) 参照）。融合されたか不死化された抗体産生細胞（ハイブリドーマ）は、選択的培養条件を用いて単離され、限界希釈によりクローン化される。所望の特異性を有する抗体を産生する細胞は、適切なアッセイ（例えばELISA）を用いて同定され得る。
【００８６】
抗体はまた、目的の抗原で免疫したヒト、ヒト抗体トランスジェニック動物または他の適切な動物の、単離された抗原特異的抗体産生細胞（例えば所望の特異性を有する抗体を産生することが決定された、末梢血または、好ましくは脾臓もしくはリンパ節由来の細胞）から直接調製（例えば合成またはクローニング）され得る（例えば、米国特許第5,627,052号 (Schrader) 参照）。
【００８７】
IL-1R1のアンタゴニストがヒトへの投与用である場合、IL-1R1のアンタゴニストの一部である任意の抗体または抗体の抗原結合断片（例えば、IL-1R1（例えばヒトIL-1R1）または血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）に結合する抗体またはその抗原結合断片）は、ヒト抗体、ヒト化抗体もしくはキメラ抗体、またはかかる抗体の抗原結合断片であり得る。これらの型の抗体および抗原結合断片は、ヒトにおいてより小さな抗原性または非抗原性であり、周知の利点を提供する。例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体を含むIL-1R1のアンタゴニストは、IL-1R1のアンタゴニストに結合するヒト抗体の精巧さのために、（他の完全に抗原性である抗体と比較して）効力の消失がより少ないかまたは無しで、ヒトに繰り返し投与され得る。IL-1R1のアンタゴニストが獣医学的な投与用である場合、類似の抗体または抗原結合断片が使用され得る。例えば、マウスまたはヒト抗体由来のCDRは、ウマまたはウシ等の所望の動物由来のフレームワーク領域に融合（graft）され得る。
【００８８】
ヒト抗体および同一物をコードする核酸を、例えばヒトから、またはヒト抗体トランスジェニック動物から入手し得る。ヒト抗体トランスジェニック動物（例えばマウス）は、例えばXENOMOUSE（Abgenix, Fremont, CA）、HUMAB-MOUSE、KIRIN TC MOUSEまたはKM-MOUSE（MEDAREX, Princeton, NJ）等のヒト抗体のレパートリーを産生し得る動物である。一般的に、ヒト抗体トランスジェニック動物のゲノムは改変されて、機能的再編成を受け得るヒト免疫グロブリン部位由来のDNAを含むトランスジーンを含むようになる。ヒト抗体トランスジェニック動物における内在性の免疫グロブリン部位は破壊されるか、または欠損して、動物が持つ内在性の遺伝子にコードされる抗体を産生する能力が消去され得る。ヒト抗体トランスジェニック動物を作製する適切な方法は、当該技術分野で周知である。（例えば、米国特許第5,939,598号および6,075,181号 (Kucherlapati et al.), 米国特許第5,569,825号、5,545,806号、5,625,126号、5,633,425号、5,661,016号および5,789,650号 (Lonberg et al)、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 2551-2555 (1993)、Jakobovits et al., Nature, 362: 255-258 (1993)、Jakobovits et al. WO 98/50433、Jakobovits et al. WO 98/24893、Lonberg et al. WO 98/24884、Lonberg et al. WO 97/13852、Lonberg et al. WO 94/25585、Lonberg et al. EP 0 814 259 A2、Lonberg et al. GB 2 272 440 A、Lonberg et al., Nature 368:856-859 (1994)、Lonberg et al., Int Rev Immunol 13(1):65-93 (1995)、Kucherlapati et al. WO 96/34096、Kucherlapati et al. EP 0 463 151 B1、Kucherlapati et al. EP 0 710 719 A1、Surani et al. 米国特許第5,545,807号、Bruggemann et al. WO 90/04036、Bruggemann et al. EP 0 438 474 B1、Taylor et al., Int. Immunol. 6(4)579-591 (1994)、Taylor et al., Nucleic Acids Research 20(23):6287-6295 (1992)、Green et al., Nature Genetics 7:13-21 (1994)、Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156 (1997)、Tuaillon et al., Proc Natl Acad Sci USA 90(8):3720-3724 (1993)、ならびにFishwild et al., Nat Biotechnol 14(7):845-851 (1996) 参照、前述の各々の教示は全体において本明細書中で参照により援用される）。
【００８９】
ヒト抗体トランスジェニック動物を適切な抗原（例えばヒトIL-1R1）で免疫し得、抗体産生細胞を単離し、融合して、従来の方法を用いてハイブリドーマを形成し得る。所望の特徴（例えば特異性、親和性）を有するヒト抗体を産生するハイブリドーマは、任意の適切なアッセイ（例えばELISA）を用いて同定され得、所望であれば適切な培養技術を用いて選択されサブクローニングされる。
【００９０】
ヒト化抗体および他のCDR融合抗体は任意の適切な方法を用いて調製され得る。CDR融合抗体のCDRは、血清アルブミンに結合する適切な抗体（ドナー抗体と言われる）に由来し得る。適切なCDRの他の供給源としては、ヒトまたはげっ歯類（例えばマウス、ラット、ウサギ）、ニワトリ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類（例えばサル）またはライブラリー等の非ヒト供給源から入手される、天然および人工の血清アルブミン特異的抗体が挙げられる。
【００９１】
ヒト化抗体のフレームワーク領域は、好ましくはヒト起源であり、ドナー抗体の抗原結合領域の類似または同等領域に配列類似性を有する任意のヒト抗体可変領域（例えば重鎖可変領域または軽鎖可変領域）に由来し得る。ヒト起源のフレームワーク領域の他の供給源としては、ヒト可変領域コンセンサス配列が挙げられる。（例えば、Kettleborough, C.A. et al., Protein Engineering 4:773-783 (1991); Carter et al., WO 94/04679; Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5版, U.S. Department of Health and Human Services, U.S. Government Printing Office (1991) 参照）。他の型のCDR融合抗体には、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等由来の生殖細胞系抗体遺伝子セグメントにコードされたフレームワーク領域等の適切な起源のフレームワーク領域が含まれ得る。
【００９２】
ヒト起源のフレームワーク領域は、「復帰突然変異」等の置換または置き換えを含み得、それによりヒトもしくは動物起源のフレームワーク領域のアミノ酸残基がドナー抗体の対応する位置由来の残基で置き換わる。フレームワーク領域中に、1以上のアミノ酸の欠損、挿入および置換を含む1以上の変異がなされ得る。非ヒトドナーまたはアクセプターヒト鎖の突然変異誘発を含む、種々の適切な方法により、バリアントが生成され得る。（例えば、全教示が参照によって本明細書中に援用される、米国特許第5,693,762号 (Queen et al.) および5,859,205号 (Adair et al.)参照）。
【００９３】
抗体の定常領域、抗体鎖（例えば重鎖、軽鎖）、またはその断片もしくは部分が存在する場合、それらは任意の適切な供給源に由来する。例えば、ヒト、ヒト化もしくは特定のキメラ抗体、抗体鎖（例えば重鎖、軽鎖）またはその断片もしくは部分の定常領域が存在する場合、それらはヒト起源のものであり得、任意の適切なヒト抗体または抗体鎖に由来し得る。例えば、ヒト起源の定常領域またはその部分は、対立遺伝子バリアントを含む、ヒトκもしくはλ軽鎖、および／またはヒトγ（例えばγ1、γ2、γ3、γ4）μ、α（例えばα1、α2）、δもしくはε重鎖に由来し得る。特定の態様において、抗体または抗原結合断片（例えばヒト起源の抗体、ヒト抗体）は、機能を変更または調整（tailor）するアミノ酸置換または置き換えを含み得る。例えば、ヒト起源の定常領域（例えばγ1定常領域、γ2定常領域）は、補体の活性化および／またはFcレセプター結合を減少するように設計され得る。（例えば、その全教示が本明細書中に参照によって援用される、米国特許第5,648,260号 (Winter et al.)、5,624,821号 (Winter et al.) および5,834,597号 (Tso et al.)参照）。好ましくは、かかるアミノ酸置換または置き換えを含むヒト起源の定常領域のアミノ酸配列は、全長にわたってヒト起源の改変されていない定常領域のアミノ酸配列に対して少なくとも約95％、より好ましくは、全長にわたってヒト起源の改変されていない定常領域のアミノ酸配列に対して少なくとも約99％同一である。
【００９４】
ヒト化抗体、CDRを融合された抗体、またはヒト化抗体もしくはCDRを融合された抗体の抗原結合断片は、任意の適切な方法を用いて調製され得る。いくつかのかかる方法が当該分野に周知である。（例えば米国特許第5,225,539号 (Winter)、米国特許第5,530,101号 (Queen et al.) 参照）。ヒト化抗体またはCDRを融合された抗体の部分（例えばCDR、フレームワーク領域、定常領域）は、（例えば部分のデノボ合成により）適切な抗体から得ることができるか、もしくは直接由来し得、または好ましい性質（例えば血清アルブミンに結合する）を有する抗体もしくはその鎖をコードする核酸は、生成、発現され得る。鎖の部分を調製するために、1以上の停止コドンが所望の位置に導入され得る。例えば、ヒト化またはCDRを融合された可変領域をコードする核酸配列は、PCR変異誘発法を用いて構築され、存在するDNA配列を改変し得る。（例えば、Kamman, M., et al., Nucl. Acids Res. 17:5404 (1989) 参照）。新しいCDRをコードするPCRプライマーは、同一であるかまたは非常に類似しているヒト可変領域に基づく、前もってヒト化された可変領域のDNA鋳型にハイブリダイズし得る（Sato, K., et al., Cancer Research 53:851-856 (1993)）。類似のDNA配列が鋳型としての使用に用いることができない場合、可変領域配列を含む核酸は、合成オリゴヌクレオチドから構築され得る（例えばKolbinger, F., Protein Engineering 8:971-980 (1993) 参照）。一本鎖ペプチドをコードする配列も核酸に組み込まれ得る（例えば合成の際、ベクターへの挿入の際）。アクセプター抗体由来の天然の一本鎖ペプチド配列、別の抗体由来の単一ペプチド配列または他の適切な配列が使用され得る（例えばKettleborough, C. A., Protein Engineering 4:773-783 (1991) 参照）。これらの方法または他の適切な方法を用いて、バリアントは容易に生成され得る。一態様において、クローン化可変領域を変異させ得、所望の特異性を有するバリアントをコードする配列が選択され得る（例えばファージライブラリー由来；例えば、米国特許第5,514,548号 (Krebber et al.) およびWO 93/06213 (Hoogenboom et al.) 参照）。
【００９５】
IL-1R1に結合する抗体または抗原結合断片は、キメラ抗体またはキメラ抗体の抗原結合断片であり得る。キメラ抗体またはその抗原結合断片は、一つの種（例えばマウス）由来の可変領域、および別の種（例えばヒト）由来の定常領域の少なくとも一部を含む。キメラ抗体およびキメラ抗体の抗原結合断片は、任意の適切な方法を用いて調製され得る。いくつかの適切な方法が当該分野に周知である。（例えば、米国特許第4,816,567号 (Cabilly et al.)、米国特許第5,116,946号 (Capon et al.) 参照）。
【００９６】
IL-1R1に結合する抗体の抗原結合断片を入手するための好ましい方法には、抗原結合断片のレパートリー由来の所望のIL-1R1に結合特異性を有する抗原結合断片（例えば、scFv、dAb）を選択することが含まれる。例えば、IL-1R1に結合するdAbを、適切なファージディスプレイライブラリーから選択し得る。多くのファージディスプレイライブラリーおよび選択方法（例えば一価ディスプレイ系および多価ディスプレイ系）が記載される。（例えば、Griffiths et al., 米国特許第6,555,313 B1号（参照によって本明細書中に援用）；Johnson et al., 米国特許第5,733,743号 （参照によって本明細書中に援用）；McCafferty et al., 米国特許第5,969,108号 （参照によって本明細書中に援用）；Mulligan-Kehoe, 米国特許第5,702,892号 （参照によって本明細書中に援用）；Winter, G. et al., Annu. Rev. Immunol. 12:433-455 (1994)；Soumillion, P. et al., Appl. Biochem. Biotechnol. 47(2-3):175-189 (1994)；Castagnoli, L. et al., Comb. Chem. High Throughput Screen, 4(2):121-133 (2001)；WO 99/20749 (TomlinsonおよびWinter); WO 03/002609 A2 (Winter et al.)；WO 2004/003019A2 (Winter et al.) 参照）。バクテリオファージライブラリー中にディスプレイされるポリペプチドは、例えばフィラメント状ファージ（例えばfd、M13、F1）、溶菌ファージ（例えばT4、T7、λ）またはRNAファージ（例えばMS2）等の任意の適切なバクテリオファージ上にディスプレイされ得、IL-1R1（例えばヒトIL-1R1）への結合について選択され得る。
【００９７】
一般的に、適切なファージコートタンパク質を有する融合タンパク質としてのポリペプチドのレパートリーをディスプレイするファージのライブラリーを使用する。ディスプレイされた抗体またはその抗原結合断片をコードする、ファージベクターまたはファージミドベクターのライブラリーの適切な宿主細菌への導入、およびファージを得るための得られた細菌の培養（例えば、所望の場合に適切なヘルパーファージまたは相補的なプラスミドを用いて）等の、任意の適切な方法を用いてかかるライブラリーを調製し得る。沈殿および遠心分離等の任意の適切な方法を用いて、かかる培養物からファージのライブラリーが回収され得る。
【００９８】
該ライブラリーは、任意の所望の量のアミノ酸配列の多様性を含む、抗体またはその抗原結合断片のレパートリーを含み得る。例えば、該レパートリーは、所望の生物由来の天然の抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合断片を含み得、および／またはランダムもしくはランダム化された1以上のアミノ酸配列（例えばCDR配列）の領域を含み得る。かかるレパートリーまたはライブラリー中の抗体またはその抗原結合断片は、ランダムまたはランダム化されたアミノ酸配列の領域、および共通のアミノ酸配列の領域を含み得る。特定の態様において、レパートリー中の全てまたは実質的に全てのポリペプチドは、抗体の所望の型の抗原結合断片（例えばヒトVHまたはヒトVL）である。例えば、レパートリー中の各ポリペプチドは、VH、VLまたはFv（例えば一本鎖Fv）を含み得る。
【００９９】
任意の適切な方法を用いて、アミノ酸配列の多様性を、抗体またはその抗原結合断片の任意の所望の領域に導入し得る。例えば、任意の適切な突然変異誘発法（例えば、低忠実度PCR、オリゴヌクレオチド媒介もしくは部位特異的突然変異誘発、NNKコドンを用いた多様化）を使用して、多様な抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸のライブラリーを調製することで、アミノ酸配列の多様性を、抗体可変ドメインの相補性決定領域等の標的領域に導入し得る。所望の場合、多様化される抗体またはその抗原結合断片の領域はランダム化され得る。
【０１００】
適切なファージディスプレイライブラリーを用いて、IL-1R1に結合し、IL-1R1の機能を阻害し、他の有益な性質を有する抗体またはその抗原結合断片を選択し得る。例えば、アンフォールドされる場合、凝集に抵抗する抗体または抗原結合断片が選択され得る。凝集はポリペプチド濃度に影響を受け、多くの場合、部分的にフォールドされたかまたはアンフォールドされた中間体により起こると思われる。高い温度および高いポリペプチド濃度等の、部分的にフォールドされた中間体に有利な要因および条件は、不可逆的な凝集を促進させる。（Fink, A.L., Folding & Design 3:R1-R23 (1998)）。例えば、凍結乾燥調製物等の、濃縮形態の貯蔵精製ポリペプチドは、ポリペプチドの少なくとも一部の不可逆的な凝集を頻繁に生じる。また、大腸菌等の生物系での発現によるポリペプチドの産生は、凝集されたポリペプチドを含む封入体の形成をしばしば生じる。封入体からの活性ポリペプチドの回収は非常に困難であり、生物学的産生系にリフォールディング工程等のさらなる工程を追加することを必要とし得る。
【０１０１】
加熱される場合に凝集に抵抗し可逆的にアンフォールドする抗体および抗原結合断片が、適切なファージディスプレイライブラリーから選択され得る。一般的に、ディスプレイされた抗体またはその抗原結合断片のレパートリーを含むファージディスプレイライブラリーが、ディスプレイされた抗体またはその抗原結合断片の少なくとも一部がアンフォールドする温度（Ts）に加熱され、次いでTs＞Tcである温度（Tc）に冷却され、それにより抗体または抗原結合断片の少なくとも一部がリフォールドし、ポリペプチドの一部が凝集する。次いで、可逆的にアンフォールドし、血清アルブミンに結合する抗体またはその抗原結合断片が、温度（Tr）で回収される。可逆的にアンフォールドする回収された抗体またはその抗原結合断片は、融点（Tm）を有し、好ましくは該レパートリーがTsに加熱され、Tcに冷却され、可逆的にアンフォールドする抗体またはその抗原結合断片が、Ts＞Tm＞TcでありTs＞Tm＞TrであるTrで単離された。一般的に、ファージディスプレイライブラリーは、選択の前に、約80℃に加熱され、ほぼ室温または約4℃まで冷却される。可逆的にアンフォールドし、凝集に抵抗する抗体またはその抗原結合断片もまた、特定のアミノ酸残基を、可逆的にアンフォールドする能力を与える残基に置き換えることにより設計または遺伝子工学により作り変えられ得る。（可逆的にアンフォールドする抗体またはその抗原結合断片の選択および設計または遺伝子工学による作り変えの方法の詳細な議論についてWO 2004/101790 (Jespers et al.) および米国仮特許出願番号60/470,340 (2003年5月14日に出願) および60/554,021 (2004年3月17日に出願) を参照。WO 2004/101790および前述の米国仮特許出願の両方の教示は、参照によって本明細書中に援用される）。
【０１０２】
可逆的にアンフォールドし、凝集に抵抗する抗体またはその抗原結合断片は、いくつかの利点を提供する。例えば、その凝集に対する抵抗性のために、可逆的にアンフォールドする抗体またはその抗原結合断片は、大腸菌等の適切な生物学的産生系を用いた発現により、可溶性タンパク質として高収率で産生され得る。また、可逆的にアンフォールドする抗体またはその抗原結合断片は、従来のポリペプチドよりも凝集および活性の消失が少なく、高濃度で調製および／または貯蔵され得る。例えば、dAb HEL4は、鶏卵リゾチームに結合し、可逆的にアンフォールドするヒトVHであり、DOM7h-26（配列番号：743）は、血清アルブミンに結合し、可逆的にアンフォールドするヒトVHである。
【０１０３】
好ましくは、IL-1R1に結合する抗体またはその抗原結合断片は、1以上のフレームワーク領域（FR）が、（a）ヒトフレームワーク領域のアミノ酸配列、（b）ヒトフレームワーク領域のアミノ酸配列の少なくとも8個の連続したアミノ酸、または（c）ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントにコードされるアミノ酸配列を含む可変ドメイン（VH、Vκ、Vλ）を含み、前記フレームワーク領域はKabatで定められる。特定の態様において、1以上のフレームワーク領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントにコードされる対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列と同一であるか、または1以上の前記フレームワーク領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントにコードされる前記の対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して合計で5個以下のアミノ酸の相違を含む。
【０１０４】
他の態様において、FR1、FR2、FR3およびFR4のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントにコードされる対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列と同一であるか、またはFR1、FR2、FR3およびFR4のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントにコードされる前記の対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して合計で10個以下のアミノ酸相違を含む。他の態様において、FR1、FR2およびFR3のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系抗体遺伝子セグメントにコードされる対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列と同一である。
【０１０５】
特定の態様において、IL-1R1に結合する抗体または抗原結合断片は、ヒト生殖細胞系配列を基にした免疫グロブリン可変領域（例えばVH、VL）を含み、所望の場合には相補性決定領域等の1以上の多様化領域を有し得る。VHについての適切なヒト生殖細胞系配列は、例えばVH遺伝子セグメントDP4、DP7、DP8、DP9、DP10、DP31、DP33、DP45、DP46、DP47、DP49、DP50、DP51、DP53、DP54、DP65、DP66、DP67、DP68およびDP69、ならびにJHセグメントJH1、JH2、JH3、JH4、JH4b、JH5およびJH6にコードされる配列を含む。任意の前述のVH遺伝子セグメントは任意の前述のJHセグメントと対をなし得る。VHについての適切なヒト生殖細胞系は、例えばVκ遺伝子セグメントDPK1、DPK2、DPK3、DPK4、DPK5、DPK6、DPK7、DPK8、DPK9、DPK10、DPK12、DPK13、DPK15、DPK16、DPK18、DPK19、DPK20、DPK21、DPK22、DPK23、DPK24、DPK25、DPK26およびDPK28、ならびにJκセグメントJκ1、Jκ2、Jκ3、Jκ4およびJκ5にコードされる配列を含む。任意の前述のVL遺伝子セグメントは任意の前述のJκセグメントと対をなし得る。
【０１０６】
IL-1R1に結合する抗体または抗原結合断片は、IL-1R1と所望の親和性で結合し得、所望の親和性を有する抗体および抗原結合断片は適切なスクリーニング法を用いて容易に同定し得る。IL-1R1に結合する抗体またはその抗原結合断片（例えばdAb）は、一般的に、表面プラズモン共鳴で測定される場合、約300nM〜5pM（すなわち、3×10-7〜5×10-12M）、好ましくは50nM〜20pM、より好ましくは5nM〜200pMおよび最も好ましくは1nM〜100pM、例えば1×10-7M以下、好ましくは1×10-8M以下、より好ましくは1×10-9M以下、有利には1×10-10M以下、および最も好ましくは1×10-11M以下のKD；および／または5×10-1s-1〜1×10-7 s-1、好ましくは1×10-2 s-1〜1×10-6s-1、より好ましくは5×10-3 s-1〜1×10-5 s-1、例えば5×10-1s-1以下、好ましくは1×10-2 s-1以下、有利には1×10-3s-1以下、より好ましくは1×10-4 s-1以下、さらにより好ましくは1×10-5s-1以下、および最も好ましくは1×10-6 s-1以下のKoff速度定数のKD（KD=Koff (kd)/Kon (ka)）で結合する。IL-1R1に結合する特定の抗体または抗原結合断片は、表面プラズモン共鳴で測定される場合、50nM〜20pMのKDおよび5×10-1s-1〜1×10-7s-1のKoff速度定数で、ヒトIL-1R1に特異的に結合する。
【０１０７】
好ましくは、IL-1R1に結合する抗体または抗原結合断片は、≦10μM、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦500pM、≦300pM、≦100pM、または≦10pMの阻害濃度50（IC50）で、IL-1αおよび／またはIL-1βのIL-1R1への結合を阻害する。好ましくは、本明細書中で記載されるアッセイ等のインビトロレセプター結合アッセイを用いてIC50は決定される。
【０１０８】
IL-1R1に結合する抗体またはその抗原結合断片は、≦10□M、≦1□M、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦500pM、≦300pM、≦100pM、または≦10pMである中和用量（ND50）で、適切なインビトロアッセイにおいてIL-1□および／またはIL-1□に誘導される機能を阻害することもまた好ましい。例えば、IL-1R1に結合する抗体またはその抗原結合断片は、本明細書中に記載されるような適切なインビトロアッセイにおいて、IL-1□またはIL-1□に誘導されるMRC-5細胞（ATCC受託番号CCL-171）によるインターロイキン8の放出を阻害し得る。別の態様において、IL-1R1に結合する抗体またはその抗原結合断片は、本明細書中に記載されるような全血アッセイにおいて、IL-1□またはIL-1□に誘導されるインターロイキン6の放出を阻害し得る。
【０１０９】
特定の態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、dAbであるIL-1R1のアンタゴニスト部分を含む。例えば、IL-1R1のアンタゴニストは、IL-1R1への結合についてdAbと競合するdAbを含み、ここでdAbは、DOM4-122-23 (配列番号:1)、 DOM4-122-24 (配列番号:2)、 DOM4-130-30 (配列番号:3)、 DOM4-130-46 (配列番号:4)、 DOM4-130-51 (配列番号:5)、 DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、 DOM4-1 (配列番号:8)、 DOM4-2 (配列番号:9)、 DOM4-3 (配列番号:10)、 DOM4-4 (配列番号:11)、 DOM4-5 (配列番号:12)、 DOM4-6 (配列番号:13)、 DOM4-7 (配列番号:14)、 DOM4-8 (配列番号:15)、 DOM4-9 (配列番号:16)、 DOM4-10 (配列番号:17)、 DOM4-11 (配列番号:18)、 DOM4-12 (配列番号:19)、 DOM4-13 (配列番号:20)、 DOM4-14 (配列番号:21)、 DOM4-15 (配列番号:22)、 DOM4-20 (配列番号:23)、 DOM4-21 (配列番号:24)、 DOM4-22 (配列番号:25)、 DOM4-23 (配列番号:26)、 DOM4-25 (配列番号:27)、 DOM4-26 (配列番号:28)、 DOM4-27 (配列番号:29)、 DOM4-28 (配列番号:30)、 DOM4-29 (配列番号:31)、 DOM4-31 (配列番号:32)、 DOM4-32 (配列番号:33)、 DOM4-33 (配列番号:34)、 DOM4-34 (配列番号:35)、 DOM4-36 (配列番号:36)、 DOM4-37 (配列番号:37)、 DOM4-38 (配列番号:38)、 DOM4-39 (配列番号:39)、 DOM4-40 (配列番号:40)、 DOM4-41 (配列番号:41)、 DOM4-42 (配列番号:42)、 DOM4-44 (配列番号:43)、 DOM4-45 (配列番号:44)、 DOM4-46 (配列番号.45)、 DOM4-49 (配列番号:46)、 DOM4-50 (配列番号:47)、 DOM4-74 (配列番号:48)、 DOM4-75 (配列番号:49)、 DOM4-76 (配列番号:50)、 DOM4-78 (配列番号:51)、 DOM4-79 (配列番号:52)、 DOM4-80 (配列番号:53)、 DOM4-81 (配列番号:54)、 DOM4-82 (配列番号:55)、 DOM4-83 (配列番号:56)、 DOM4-84 (配列番号:57)、 DOM4-85 (配列番号:58)、 DOM4-86 (配列番号:59)、 DOM4-87 (配列番号:60)、 DOM4-88 (配列番号:61)、 DOM4-89 (配列番号:62)、 DOM4-90 (配列番号:63)、 DOM4-91 (配列番号:64)、 DOM4-92 (配列番号:65)、 DOM4-93 (配列番号:66)、 DOM4-94 (配列番号:67)、 DOM4-95 (配列番号:68)、 DOM4-96 (配列番号:69)、 DOM4-97 (配列番号:70)、 DOM4-98 (配列番号:71)、 DOM4-99 (配列番号:72)、 DOM4-100 (配列番号:73)、 DOM4-101 (配列番号:74)、 DOM4-102 (配列番号:75)、 DOM4-103 (配列番号:76)、 DOM4-104 (配列番号:77)、 DOM4-105 (配列番号:78)、 DOM4-106 (配列番号:79)、 DOM4-107 (配列番号:80)、 DOM4-108 (配列番号:81)、 DOM4-109 (配列番号:82)、 DOM4-110 (配列番号:83)、 DOM4-111 (配列番号:84)、 DOM4-112 (配列番号:85)、 DOM4-113 (配列番号:86)、 DOM4-114 (配列番号:87)、 DOM4-115 (配列番号:88)、 DOM4-116 (配列番号:89)、 DOM4-117 (配列番号:90)、 DOM4-118 (配列番号:91)、 DOM4-119 (配列番号:92)、 DOM4-120 (配列番号:93)、 DOM4-121 (配列番号:94)、 DOM4-122 (配列番号:95)、 DOM4-122-1 (配列番号:96)、 DOM4-122-2 (配列番号:97)、 DOM4-122-3 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DOM4-129-11 (配列番号:183)、 DOM4-129-12 (配列番号:184)、 DOM4-129-13 (配列番号:185)、 DOM4-129-14 (配列番号:186)、 DOM4-129-15 (配列番号:187)、 DOM4-129-16 (配列番号:188)、 DOM4-129-17 (配列番号:189)、 DOM4-129-18 (配列番号:190)、 DOM4-129-19 (配列番号:191)、 DOM4-129-20 (配列番号:192)、 DOM4-129-21 (配列番号:193)、 DOM4-129-22 (配列番号:194)、 DOM4-129-23 (配列番号:195)、 DOM4-129-24 (配列番号:196)、 DOM4-129-25 (配列番号:197)、 DOM4-129-26 (配列番号:198)、 DOM4-129-27 (配列番号:199)、 DOM4-129-28 (配列番号:200)、 DOM4-129-29 (配列番号:201)、 DOM4-129-31 (配列番号:202)、 DOM4-129-32 (配列番号:203)、 DOM4-129-33 (配列番号:204)、 DOM4-129-34 (配列番号:205)、 DOM4-129-35 (配列番号:206)、DOM4-129- 37 (配列番号:207)、 DOM4-129-38 (配列番号:208)、 DOM4-129-39 (配列番号:209)、 DOM4-129-40 (配列番号:210)、 DOM4-129-41 (配列番号:211)、 DOM4-129-42 (配列番号:212)、 DOM4-129-43 (配列番号:213)、 DOM4-129-44 (配列番号:214)、 DOM4-130 (配列番号:215)、 DOM4-130-1 (配列番号:216)、 DOM4-130-2 (配列番号:217)、 DOM4-130-3 (配列番号:218)、 DOM4-130-4 (配列番号:219)、 DOM4-130-5 (配列番号:220)、 DOM4-130-6 (配列番号:221)、 DOM4-130-7 (配列番号:222)、 DOM4-130-8 (配列番号:223)、 DOM4-130-9 (配列番号:224)、 DOM4-130-10 (配列番号:225)、 DOM4-130-11 (配列番号:226)、 DOM4-130-12 (配列番号:227)、 DOM4-130-13 (配列番号:228)、 DOM4-130-14 (配列番号:229)、 DOM4-130-15 (配列番号:230)、 DOM4-130-16 (配列番号:231)、 DOM4-130-17 (配列番号:232)、 DOM4-130-18 (配列番号:233)、 DOM4-130-19 (配列番号:234)、 DOM4-130-20 (配列番号:235)、 DOM4-130-21 (配列番号:236)、 DOM4-130-22 (配列番号:237)、 DOM4-130-23 (配列番号:238)、 DOM4-130-24 (配列番号:239)、 DOM4-130-25 (配列番号:240)、 DOM4-130-26 (配列番号:241)、 DOM4-130-27 (配列番号:242)、 DOM4-130-28 (配列番号:243)、 DOM4-130-31 (配列番号:244)、 DOM4-130-32 (配列番号:245)、 DOM4-130-33 (配列番号:246)、 DOM4-130-34 (配列番号:247)、 DOM4-130-35 (配列番号:248)、 DOM4-130-36 (配列番号:249)、 DOM4-130-37 (配列番号:250)、 DOM4-130-38 (配列番号:251)、 DOM4-130-39(配列番号:252)、 DOM4-130-40(配列番号:253)、 DOM4-130-41(配列番号:254)、 DOM4-130-42(配列番号:255)、 DOM4-130-43(配列番号:256)、 DOM4-130-44(配列番号:257)、 DOM4-130-45(配列番号:258)、 DOM4-130-46(配列番号:259)、 DOM4-130-47 (配列番号:260)、 DOM4-130-48 (配列番号:261)、 DOM4-130-49 (配列番号:262)、 DOM4-130-50 (配列番号:263)、 DOM4-130-51 (配列番号:264)、 DOM4-130-52 (配列番号:265)、 DOM4-130-53 (配列番号:266)、 DOM4-130-54 (配列番号:267)、 DOM4-130-55 (配列番号:268)、 DOM4-130-56 (配列番号:269)、 DOM4-130-57 (配列番号:270)、 DOM4-130-58 (配列番号:271)、 DOM4-130-59 (配列番号:272)、 DOM4-130-60 (配列番号:273)、 DOM4-130-61 (配列番号:274)、 DOM4-130-62 (配列番号:275)、 DOM4-130-63 (配列番号:276)、 DOM4-130-64 (配列番号:277)、 DOM4-130-65 (配列番号:278)、 DOM4-130-66 (配列番号:279)、 DOM4-130-67 (配列番号:280)、 DOM4-130-68 (配列番号:281)、 DOM4-130-69 (配列番号:282)、 DOM4-130-70 (配列番号:283)、 DOM4-130-71 (配列番号:284)、 DOM4-130-72 (配列番号:285)、 DOM4-130-73 (配列番号:286)、 DOM4-130-74 (配列番号:287)、 DOM4-130-75 (配列番号:288)、 DOM4-130-76 (配列番号:289)、 DOM4-130-77 (配列番号:290)、 DOM4-130- 78 (配列番号:291)、 DOM4-130-79 (配列番号:292)、 DOM4-130-80 (配列番号:293)、 DOM4-130-81 (配列番号:294)、 DOM4-130-82 (配列番号:295)、 DOM4-130-83 (配列番号:296)、 DOM4-130-84 (配列番号:297)、 DOM4-130-85 (配列番号:298)、 DOM4-130-86 (配列番号:299)、 DOM4-130-87 (配列番号:300)、 DOM4-130-88 (配列番号:301)、 DOM4-130-89 (配列番号:302)、 DOM4-130-90 (配列番号:303)、 DOM4-130-91 (配列番号:304)、 DOM4-130-92 (配列番号:305)、 DOM4-130-93 (配列番号:306)、 DOM4-130-94 (配列番号:307)、 DOM4-130-95 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(配列番号:348)、およびDOM4-133 (配列番号:349) からなる群より選択される。
【０１１０】
他の態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、DOM4-122-23 (配列番号:1)、 DOM4-122-24 (配列番号:2)、 DOM4-130-30 (配列番号:3)、 DOM4-130-46 (配列番号:4)、 DOM4-130-51 (配列番号:5)、 DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4- 130-54 (配列番号:7)、 DOM4-1 (配列番号:8)、 DOM4-2 (配列番号:9)、 DOM4-3 (配列番号:10)、 DOM4-4 (配列番号:11)、 DOM4-5 (配列番号:12)、 DOM4-6 (配列番号:13)、 DOM4-7 (配列番号:14)、 DOM4-8 (配列番号:15)、 DOM4-9 (配列番号:16)、 DOM4-10 (配列番号:17)、 DOM4-11 (配列番号:18)、 DOM4-12 (配列番号:19)、 DOM4-13 (配列番号:20)、 DOM4-14 (配列番号:21)、 DOM4-15 (配列番号:22)、 DOM4-20 (配列番号:23)、 DOM4-21 (配列番号:24)、 DOM4-22 (配列番号:25)、 DOM4-23 (配列番号:26)、 DOM4-25 (配列番号:27)、 DOM4-26 (配列番号:28)、 DOM4-27 (配列番号:29)、 DOM4-28 (配列番号:30)、 DOM4-29 (配列番号:31)、 DOM4-31 (配列番号:32)、 DOM4-32 (配列番号:33)、 DOM4-33 (配列番号:34)、 DOM4-34 (配列番号:35)、 DOM4-36 (配列番号:36)、 DOM4-37 (配列番号:37)、 DOM4-38 (配列番号:38)、 DOM4-39 (配列番号:39)、 DOM4-40 (配列番号:40)、 DOM4-41 (配列番号:41)、 DOM4-42 (配列番号:42)、 DOM4-44 (配列番号:43)、 DOM4-45 (配列番号:44)、 DOM4-46 (配列番号:45)、 DOM4-49 (配列番号:46)、 DOM4-50 (配列番号:47)、 DOM4-74 (配列番号:48)、 DOM4-75 (配列番号:49)、 DOM4-76 (配列番号:50)、 DOM4-78 (配列番号:51)、 DOM4-79 (配列番号:52)、 DOM4-80 (配列番号:53)、 DOM4-81 (配列番号:54)、 DOM4-82 (配列番号:55)、 DOM4-83 (配列番号:56)、 DOM4-84 (配列番号:57)、 DOM4-85 (配列番号:58)、 DOM4-86 (配列番号:59)、 DOM4-87 (配列番号:60)、 DOM4-88 (配列番号:61)、 DOM4-89 (配列番号:62)、 DOM4-90 (配列番号:63)、 DOM4-91 (配列番号:64)、 DOM4-92 (配列番号:65)、 DOM4-93 (配列番号:66)、 DOM4-94 (配列番号:67)、 DOM4-95 (配列番号:68)、 DOM4-96 (配列番号:69)、 DOM4-97 (配列番号:70)、 DOM4-98 (配列番号:71)、 DOM4-99 (配列番号:72)、 DOM4-100 (配列番号:73)、 DOM4-101 (配列番号:74)、 DOM4-102 (配列番号:75)、 DOM4-103 (配列番号:76)、 DOM4-104 (配列番号:77)、 DOM4-105 (配列番号:78)、 DOM4-106 (配列番号:79)、 DOM4-107 (配列番号:80)、 DOM4-108 (配列番号:81)、 DOM4-109 (配列番号:82)、 DOM4-110 (配列番号:83)、 DOM4-111 (配列番号:84)、 DOM4-112 (配列番号:85)、 DOM4-113 (配列番号:86)、 DOM4-114 (配列番号:87)、 DOM4-115 (配列番号:88)、 DOM4-116 (配列番号:89)、 DOM4-117 (配列番号:90)、 DOM4-118 (配列番号:91)、 DOM4-119 (配列番号:92)、 DOM4-120 (配列番号:93)、 DOM4-121 (配列番号:94)、 DOM4-122 (配列番号:95)、 DOM4-122-1 (配列番号:96)、 DOM4-122-2 (配列番号:97)、 DOM4-122-3 (配列番号:98)、 DOM4-122-4 (配列番号:99)、 DOM4-122-5 (配列番号:100)、 DOM4-122-6 (配列番号:101)、 DOM4-122-7 (配列番号:102)、 DOM4-122-8 (配列番号:103)、 DOM4-122-9 (配列番号:104)、 DOM4-122-10 (配列番号:105)、 DOM4-122-11 (配列番号:106)、 DOM4-122-12 (配列番号:107)、 DOM4-122-13 (配列番号:108)、 DOM4-122-14 (配列番号:109)、 DOM4-122-15 (配列番号:110)、 DOM4-122-16 (配列番号:111)、 DOM4-122-17 (配列番号:112)、 DOM4-122-18 (配列番号:113)、 DOM4-122-19 (配列番号:114)、 DOM4-122-20 (配列番号:115)、 DOM4-122-21 (配列番号:116)、 DOM4-122-22 (配列番号:117)、 DOM4-122-25 (配列番号:118)、 DOM4-122-26 (配列番号:119)、 DOM4-122-27 (配列番号:120)、 DOM4-122-28 (配列番号:121)、 DOM4-122-29 (配列番号:122)、 DOM4-122-30 (配列番号:123)、 DOM4-122-31 (配列番号:124)、 DOM4-122-32 (配列番号:125)、 DOM4-122-33 (配列番号:126)、 DOM4-122-34 (配列番号:127)、 DOM4-122-35 (配列番号:128)、 DOM4-122-36 (配列番号:129)、 DOM4-122-37 (配列番号:130)、 DOM4-122-38 (配列番号:131)、 DOM4-122-39 (配列番号:132)、 DOM4-122-40 (配列番号:133)、 DOM4-122-41 (配列番号:134)、 DOM4-122-42 (配列番号:135)、 DOM4-122-43 (配列番号:136)、 DOM4-122-44 (配列番号:137)、 DOM4-122-45 (配列番号:138)、 DOM4-122-46 (配列番号:139)、 DOM4-122-47 (配列番号:140)、 DOM4-122-48 (配列番号:141)、 DOM4-122-49 (配列番号:142)、 DOM4-122-50 (配列番号:143)、 DOM4-122-51 (配列番号:144)、 DOM4-122-52 (配列番号:145)、 DOM4-122-54 (配列番号:146)、 DOM4-122-55 (配列番号:147)、 DOM4-122-56 (配列番号:148)、 DOM4-122-57 (配列番号:149)、 DOM4-122-58 (配列番号:150)、 DOM4-122-59 (配列番号:151)、 DOM4-122-60 (配列番号:152)、 DOM4-122-61 (配列番号:153)、 DOM4-122-62 (配列番号:154)、 DOM4-122-63 (配列番号:155)、 DOM4-122-64 (配列番号:156)、 DOM4-122-65 (配列番号:157)、 DOM4-122-66 (配列番号:158)、 DOM4-122-67 (配列番号:159)、 DOM4-122-68 (配列番号:160)、 DOM4-122-69 (配列番号:161)、 DOM4-122-70 (配列番号:162)、 DOM4-122-71 (配列番号: 163)、 DOM4- 122-72 (配列番号:164)、 DOM4-122-73 (配列番号:165)、 DOM4-123 (配列番号:166)、 DOM4-124 (配列番号:167) DOM4-125 (配列番号:168)、 DOM4-126 (配列番号:169)、 DOM4-127 (配列番号:170)、 DOM4-128 (配列番号:171)、 DOM4-129 (配列番号:172)、 DOM4-129-1 (配列番号:173) DOM4-129-2 (配列番号:174)、 DOM4-129-3 (配列番号:175)、 DOM4-129-4 (配列番号:176)、 DOM4-129-5 (配列番号:177)、 DOM4-129-6 (配列番号:178)、 DOM4-129-7 (配列番号:179)、 DOM4-129-8 (配列番号:180)、 DOM4-129-9 (配列番号:181)、 DOM4-129-10 (配列番号:182)、 DOM4-129-11 (配列番号:183)、 DOM4-129-12 (配列番号:184)、 DOM4-129-13 (配列番号:185)、 DOM4-129-14 (配列番号:186)、 DOM4-129-15 (配列番号:187)、 DOM4-129-16 (配列番号:188)、 DOM4-129-17 (配列番号:189)、 DOM4-129-18 (配列番号:190)、 DOM4-129-19 (配列番号:191)、 DOM4-129-20 (配列番号:192)、 DOM4-129-21 (配列番号:193)、 DOM4-129-22 (配列番号:194)、 DOM4-129-23 (配列番号:195)、 DOM4-129-24 (配列番号:196)、 DOM4-129-25 (配列番号:197)、 DOM4-129-26 (配列番号:198)、 DOM4-129-27 (配列番号:199)、 DOM4-129-28 (配列番号:200)、 DOM4- 129-29 (配列番号:201)、 DOM4-129-31 (配列番号:202)、 DOM4-129-32 (配列番号:203)、 DOM4-129-33 (配列番号:204)、 DOM4-129-34 (配列番号:205)、 DOM4-129-35 (配列番号:206)、 DOM4-129-37 (配列番号:207)、 DOM4-129-38 (配列番号:208)、 DOM4-129-39 (配列番号:209)、 DOM4-129-40 (配列番号:210)、 DOM4-129-41 (配列番号:211)、 DOM4-129-42 (配列番号:212)、 DOM4-129-43 (配列番号:213)、 DOM4-129-44 (配列番号:214)、 DOM4-130 (配列番号:215)、 DOM4-130-1 (配列番号:216)、 DOM4-130-2 (配列番号:217)、 DOM4-130-3 (配列番号:218)、 DOM4-130-4 (配列番号:219)、 DOM4-130-5 (配列番号:220)、 DOM4-130-6 (配列番号:221)、 DOM4-130-7 (配列番号:222)、 DOM4-130-8 (配列番号:223)、 DOM4-130-9 (配列番号:224)、 DOM4-130-10 (配列番号:225)、 DOM4-130-11 (配列番号:226)、 DOM4-130-12 (配列番号:227)、 DOM4-130-13 (配列番号:228)、 DOM4-130-14 (配列番号:229)、 DOM4-130-15 (配列番号:230)、 DOM4-130-16 (配列番号:231)、 DOM4-130-17 (配列番号:232)、 DOM4-130-18 (配列番号:233)、 DOM4-130-19 (配列番号:234)、 DOM4-130-20 (配列番号:235)、 DOM4-130-21 (配列番号:236)、 DOM4-130-22 (配列番号:237)、 DOM4-130-23 (配列番号:238)、 DOM4-130-24 (配列番号:239)、 DOM4-130-25 (配列番号:240)、 DOM4-130-26 (配列番号:241)、 DOM4-130-27 (配列番号:242)、 DOM4-130-28 (配列番号:243)、 DOM4-130-31 (配列番号:244)、 DOM4-130-32 (配列番号:245)、 DOM4-130-33 (配列番号:246)、 DOM4-130-34 (配列番号:247)、 DOM4-130-35 (配列番号:248)、 DOM4-130-36 (配列番号:249)、 DOM4-130-37 (配列番号:250)、 DOM4-130-38 (配列番号:251)、 DOM4-130-39 (配列番号:252)、 DOM4-130-40 (配列番号:253)、 DOM4-130-41 (配列番号:254)、 DOM4-130-42 (配列番号:255)、 DOM4-130-43 (配列番号:256)、 DOM4-130-44 (配列番号:257)、 DOM4-130-45 (配列番号:258)、 DOM4-130-46 (配列番号:259)、 DOM4-130-47 (配列番号:260)、 DOM4-130-48 (配列番号:261)、 DOM4-130-49 (配列番号:262)、 DOM4-130-50 (配列番号:263)、 DOM4-130-51 (配列番号:264)、 DOM4-130-52 (配列番号:265)、 DOM4-130-53 (配列番号:266)、 DOM4-130-54 (配列番号:267)、 DOM4-130-55 (配列番号:268)、 DOM4-130-56 (配列番号:269)、 DOM4-130-57 (配列番号:270)、 DOM4-130-58 (配列番号:271)、 DOM4-130-59 (配列番号:272)、 DOM4-130-60 (配列番号:273)、 DOM4-130-61 (配列番号:274)、 DOM4-130-62 (配列番号:275)、 DOM4-130-63 (配列番号:276)、 DOM4-130-64 (配列番号:277)、 DOM4-130-65 (配列番号:278)、 DOM4-130-66 (配列番号:279)、 DOM4-130-67 (配列番号:280)、 DOM4-130-68 (配列番号:281)、 DOM4-130-69 (配列番号:282)、 DOM4-130-70 (配列番号:283)、 DOM4-130-71 (配列番号:284)、 DOM4-130-72 (配列番号:285)、 DOM4-130-73 (配列番号:286)、 DOM4-130-74 (配列番号:287)、 DOM4-130-75 (配列番号:288)、 DOM4-130-76 (配列番号:289)、 DOM4-130-77 (配列番号:290)、 DOM4-130-78 (配列番号:291)、 DOM4-130-79 (配列番号:292)、 DOM4-130-80 (配列番号:293)、 DOM4-130-81 (配列番号:294)、 DOM4-130-82 (配列番号:295)、 DOM4-130-83 (配列番号:296)、 DOM4-130-84 (配列番号:297)、 DOM4-130-85 (配列番号:298)、 DOM4-130-86 (配列番号:299)、 DOM4-130-87 (配列番号:300)、 DOM4-130-88 (配列番号:301)、 DOM4-130-89 (配列番号:302)、 DOM4-130-90 (配列番号:303)、 DOM4-130-91 (配列番号:304)、 DOM4-130-92 (配列番号:305)、 DOM4-130-93 (配列番号:306)、 DOM4-130-94 (配列番号:307)、 DOM4-130-95 (配列番号:308)、 DOM4-130-96 (配列番号:309)、 DOM4-130-97 (配列番号:310)、 DOM4-130-98 (配列番号:311)、 DOM4-130-99 (配列番号:312)、 DOM4-130-100 (配列番号:313)、 DOM4-130-101 (配列番号:314)、 DOM4-130-102 (配列番号:315)、 DOM4-130-103 (配列番号:316)、 DOM4-130-104 (配列番号:317)、 DOM4-130-105 (配列番号:318)、 DOM4-130-106 (配列番号:319)、 DOM4-130-107 (配列番号:320)、 DOM4-130-108 (配列番号:321)、 DOM4-130-109 (配列番号:322)、 DOM4-130-110 (配列番号:323)、 DOM4-130-111 (配列番号:324)、 DOM4-130-112 (配列番号:325)、 DOM4-130-113 (配列番号:326)、 DOM4-130-114 (配列番号:327)、 DOM4-130-115 (配列番号:328)、 DOM4-130-116 (配列番号:329)、 DOM4-130-117 (配列番号:330)、 DOM4-130-118 (配列番号:331)、 DOM4-130-119 (配列番号:332)、 DOM4-130-120 (配列番号:333)、 DOM4-130-121 (配列番号:334)、 DOM4-130-122 (配列番号:335)、 DOM4-130-123 (配列番号:336)、 DOM4-130-124 (配列番号:337)、 DOM4-130-125 (配列番号:338)、 DOM4-130-126 (配列番号:339)、 DOM4-130-127 (配列番号:340)、 DOM4-130-128 (配列番号:341)、 DOM4-130-129 (配列番号:342)、 DOM4-130-130 (配列番号:343)、 DOM4-130-131 (配列番号:344)、 DOM4-130-132 (配列番号:345)、 DOM4-130-133 (配列番号:346)、 DOM4-131 (配列番号:347)、 DOM4-132 (配列番号:348)、およびDOM4-133 (配列番号:349) と少なくとも約80％、または少なくとも約85％、または少なくとも約90％、または少なくとも約95％、または少なくとも約96％、または少なくとも約97％、または少なくとも約98％、または少なくとも約99％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、dAbを含む。
【０１１１】
好ましくは、アミノ酸配列同一性は、BLASTP（KarlinおよびAltschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87(6):2264-2268 (1990)）等の適切な配列アライメントアルゴリズムおよびデフォルトパラメーターを用いて決定される。
【０１１２】
他の態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、DOM4-122-23 (配列番号:1)、 DOM4-122-24 (配列番号:2)、 DOM4-130-30 (配列番号:3)、 DOM4-130-46 (配列番号:4)、 DOM4-130-51 (配列番号:5)、 DOM4-130-53 (配列番号:6)、DOM4-130-54 (配列番号:7)、 DOM4-1 (配列番号:8)、 DOM4-2 (配列番号:9)、 DOM4-3 (配列番号:10)、 DOM4-4 (配列番号:11)、 DOM4-5 (配列番号:12)、 DOM4-6 (配列番号:13)、 DOM4-7 (配列番号:14)、 DOM4-8 (配列番号:15)、 DOM4-9 (配列番号:16)、 DOM4-10 (配列番号:17)、 DOM4-11 (配列番号:18)、 DOM4-12 (配列番号:19)、 DOM4-13 (配列番号:20)、 DOM4-14 (配列番号:21)、 DOM4-15 (配列番号:22)、 DOM4-20 (配列番号:23)、 DOM4-21 (配列番号:24)、 DOM4-22 (配列番号:25)、 DOM4-23 (配列番号:26)、 DOM4-25 (配列番号:27)、 DOM4-26 (配列番号:28)、 DOM4-27 (配列番号:29)、 DOM4-28 (配列番号:30)、 DOM4-29 (配列番号:31)、 DOM4-31 (配列番号:32)、 DOM4-32 (配列番号:33)、 DOM4-33 (配列番号:34)、 DOM4-34 (配列番号:35)、 DOM4-36 (配列番号:36)、 DOM4-37 (配列番号:37)、 DOM4-38 (配列番号:38)、 DOM4-39 (配列番号:39)、 DOM4-40 (配列番号:40)、 DOM4-41 (配列番号:41)、 DOM4-42 (配列番号:42)、 DOM4-44 (配列番号:43)、 DOM4-45 (配列番号:44)、 DOM4-46 (配列番号:45)、 DOM4-49 (配列番号:46)、 DOM4-50 (配列番号:47)、 DOM4-74 (配列番号:48)、 DOM4-75 (配列番号:49)、 DOM4-76 (配列番号:50)、 DOM4-78 (配列番号:51)、 DOM4-79 (配列番号:52)、 DOM4-80 (配列番号:53)、 DOM4-81 (配列番号:54)、 DOM4-82 (配列番号:55)、 DOM4-83 (配列番号:56)、 DOM4-84 (配列番号:57)、 DOM4-85 (配列番号:58)、 DOM4-86 (配列番号:59)、 DOM4-87 (配列番号:60)、 DOM4-88 (配列番号:61)、 DOM4-89 (配列番号:62)、 DOM4-90 (配列番号:63)、 DOM4-91 (配列番号:64)、 DOM4-92 (配列番号:65)、 DOM4-93 (配列番号:66)、 DOM4-94 (配列番号:67)、 DOM4-95 (配列番号:68)、 DOM4-96 (配列番号:69)、 DOM4-97 (配列番号:70)、 DOM4-98 (配列番号:71)、 DOM4-99 (配列番号:72)、 DOM4-100 (配列番号:73)、 DOM4-101 (配列番号:74)、 DOM4-102 (配列番号:75)、 DOM4-103 (配列番号:76)、 DOM4-104 (配列番号:77)、 DOM4-105 (配列番号:78)、 DOM4-106 (配列番号:79)、 DOM4-107 (配列番号:80)、 DOM4-108 (配列番号:81)、 DOM4-109 (配列番号:82)、 DOM4-110 (配列番号:83)、 DOM4-111 (配列番号:84)、 DOM4-112 (配列番号:85)、 DOM4-113 (配列番号:86)、 DOM4-114 (配列番号:87)、 DOM4-115 (配列番号:88)、 DOM4-116 (配列番号:89)、 DOM4-117 (配列番号:90)、 DOM4-118 (配列番号:91)、 DOM4-119 (配列番号:92)、 DOM4-120 (配列番号:93)、 DOM4-121 (配列番号:94)、 DOM4-122 (配列番号:95)、 DOM4-122-1 (配列番号:96)、 DOM4-122-2 (配列番号:97)、 DOM4-122-3 (配列番号:98)、 DOM4-122-4 (配列番号:99)、 DOM4-122-5 (配列番号:100)、 DOM4-122-6 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【０１１３】
他の態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、IL-1R1に対する結合特異性を有するdAbを含み、任意の前述のアミノ酸配列のCDRを含む。
【０１１４】
血清半減期を増加させるポリペプチドに結合する抗体および抗体部分
本明細書に記載されるように、いくつかの態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、血清半減期を増加させるポリペプチド（例えば血清アルブミン、新生児Fcレセプター）に結合する部分を含む。血清半減期を増加させるポリペプチドに対して結合特異性を有する抗体または抗原結合断片は、一般に、IL-1R1のアンタゴニストが投与される動物由来のポリペプチドに対して結合特異性を有する。好ましくは、抗体または抗原結合断片は、ヒト血清アルブミンまたはヒト新生児Fcレセプターに対して結合特異性を有する。しかしながら、獣医学的応用は複雑であり、抗体または抗原結合断片は所望の動物由来の血清半減期を増加させるポリペプチド、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、シカ、ミンク等由来の血清アルブミンに対して結合特異性を有し得る。いくつかの態様において、抗体または抗原結合断片は、1以上の種由来の血清半減期を増加させるポリペプチドに対して結合特異性を有する。かかる抗体または抗原結合断片は、同一のIL-1R1アンタゴニストを使用して計画、実行される前臨床試験および臨床試験を可能にする利点を提供し、IL-1R1の適当な代用アンタゴニストを用いる前臨床試験を行なう必要性を不要にする。
【０１１５】
血清半減期を増加させるポリペプチドに結合する適切な抗体および抗体の抗原結合断片は、IL-1R1に結合する抗体およびその抗原結合部分に関して詳細を記載される特徴および性質を有し得、任意の適切な方法を用いて調製され得る。例えば、血清半減期を増加させるポリペプチド（例えば血清アルブミン、新生児Fcレセプター）に結合する抗体およびその抗原結合断片は、選択された血清半減期を増加させるポリペプチド（例えば血清アルブミン、新生児Fcレセプター）を用いて、免疫および／またはスクリーニングによって調製される。
【０１１６】
特定の態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、血清アルブミンに結合する、マウス、ラットおよび／またはウサギ抗体またはかかる抗体の抗原結合断片を含有しない。
【０１１７】
抗体および抗原結合断片は、所望の親和性、結合速度および解離速度で血清アルブミンに結合し得る。親和性（KD）、結合速度（Konまたはka）および解離速度（Koffまたはkd）が選択されて、特定の薬物についての所望の血清半減期を得ることができる。例えば、慢性的な炎症または慢性的な炎症性障害を処置するための最大血清半減期を得ることが望ましくあり得る一方で、診断的応用のため、または急性の炎症もしくは急性障害を処置するためには短い半減期が望ましくあり得る。一般的に、血清アルブミンへの結合について、速い結合速度、および速いか適度な解離速度が好ましい。これらの特徴を有して血清アルブミンに結合する抗体またはその抗原結合断片を含むIL-1R1のアンタゴニストは、投与された後に血清アルブミンに素早く結合し、解離して再び血清アルブミンに迅速に結合する。これらの特徴は、（例えば腎臓を介した）IL-1R1のアンタゴニストの迅速な除去を減少させるが、なお効果的な送達および薬物標的への接触を提供する。
【０１１８】
血清アルブミンに結合する抗原結合断片（例えばdAb）は一般的に、約1nM〜約500μMのKDで結合する。いくつかの態様において、抗原結合断片は、表面プラズモン共鳴で測定される場合（例えばBIACORE機器を用いて）、約10〜約100nM、または約100nM〜約500nM、または約500nM〜約5mMのKD（KD=Koff (kd)/Kon (ka)）で血清アルブミンに結合する。特定の態様において、薬物結合体、非共有結合薬物結合体または薬物融合体は、約50nM、または約70nM、または約100nM、または約150nMまたは約200nMのKDで血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）に結合する抗体の抗原結合断片（例えばdAb）を含む。本明細書中に記載される薬物結合体、非共有結合薬物結合体および薬物融合体の改善された薬物速度論的な性能（例えば延長されたt1/2β、増加したAUC）は、血清アルブミンに結合する抗原結合断片の親和性に関連し得る。従って、薬物速度論的な性能を改善させた薬物結合体、非共有結合薬物結合体および薬物融合体は、一般的に、高い親和性（例えば、約500nM以下、約250nM以下、約100nM以下、約50nM以下、約10nM以下、または約1nM以下、または約100pM以下のKD）で血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）に結合する抗原結合断片を用いて調製され得る。
【０１１９】
好ましくは、血清アルブミンに結合する抗原結合断片に結合体化されるかまたは融合される薬物は、（例えばBIACORE機器を用いた）表面プラズモン共鳴により測定した場合、血清アルブミンに対する抗原結合断片の親和性よりも強い親和性（KD）および／または血清アルブミンに対する抗原結合断片のKoffよりも速いKoff（kd）でその標的（薬物標的）に結合する。例えば、SAに対するSAに結合する抗原結合断片の親和性よりも約1〜約100000倍、または約100〜約100000倍、または約1000〜約100000倍、または約10000〜約100000倍強い親和性で、薬物はその標的に結合し得る。例えば、SAに結合する抗体の抗原結合断片は、約10μMの親和性で結合するが、薬物は、約100pMの親和性でその標的に結合する。
【０１２０】
特定の態様において、血清アルブミンに結合する抗体の抗原結合断片は、ヒト血清アルブミンに結合するdAbである。例えば、DOM7h-2 (配列番号:732)、 DOM7h-3 (配列番号:733)、 DOM7h-4 (配列番号:734)、 DOM7h-6 (配列番号:735)、 DOM7h-l (配列番号:736)、 DOM7h-7 (配列番号:737)、 DOM7h-8 (配列番号:746)、 DOM7r-13 (配列番号:747)、 およびDOM7r-14 (配列番号:748)、からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するVκdAb、またはDOM7h-22 (DOM7h-22 (配列番号:739)、 DOM7h-23 (配列番号:740)、 DOM7h-24 (配列番号:741)、 DOM7h-25 (配列番号:742)、 DOM7h-26 (配列番号:743)、 DOM7h-21 (配列番号:744)、 およびDOM7h-27 (配列番号:745) からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するVH dAb。他の態様において、血清アルブミンに結合する抗体の抗原結合断片はヒト血清アルブミンに結合するdAbであり、任意の前述のアミノ酸配列のCDRを含む。
【０１２１】
他の態様において、血清アルブミンに結合する抗体の抗原結合断片はヒト血清アルブミンに結合するdAbであり、DOM7m-16 (配列番号:723)、 DOM7m-12 (配列番号:724)、 DOM7m-26 (配列番号:725)、 DOM7r-l (配列番号:726)、 DOM7r-3 (配列番号:727)、 DOM7r-4 (配列番号:728)、 DOM7r-5 (配列番号:729)、 DOM7r-7 (配列番号:730)、 DOM7r-8 (配列番号:731)、 DOM7h-2 (配列番号:732)、 DOM7h-3 (配列番号:733)、 DOM7h-4 (配列番号:734)、 DOM7h-6 (配列番号:735)、 DOM7h-l (配列番号:736)、 DOM7h-7 (配列番号:737)、 DOM7h-22 (配列番号:739)、 DOM7h-23 (配列番号:740)、 DOM7h-24 (配列番号:741)、 DOM7h-25 (配列番号:742)、 DOM7h-26 (配列番号:743)、 DOM7h-21 (配列番号:744)、 DOM7h-27 (配列番号:745)、 DOM7h-8 (配列番号:746)、 DOM7r-13 (配列番号:747)、 DOM7r-14 (配列番号:748)、 DOM7r-15 (配列番号:749)、 DOM7r-16 (配列番号:750)、 DOM7r-17 (配列番号:751)、 DOM7r-18 (配列番号:752)、 DOM7r-19 (配列番号:753)、 DOM7r-20 (配列番号:754)、 DOM7r-21 (配列番号:755)、 DOM7r-22 (配列番号:756)、 DOM7r-23 (配列番号:757)、 DOM7r-24 (配列番号:758)、 DOM7r-25 (配列番号:759)、 DOM7r-26 (配列番号:760)、 DOM7r-27 (配列番号:761)、 DOM7r-28 (配列番号:762)、 DOM7r-29 (配列番号:763)、 DOM7r-30(配列番号:764)、DOM7r-31 (配列番号:765)、DOM7r-32(配列番号:766)、 DOM7r-33(配列番号:767)、配列A(配列番号:768)、配列B (配列番号:769)、配列C(配列番号:770)、配列D(配列番号:771)、配列E(配列番号:772)、配列F(配列番号:773)、 配列G(配列番号:774)、配列H(配列番号:775)、配列I(配列番号:776)、 配列J(配列番号:777)、配列K(配列番号:778)、配列L(配列番号:779)、配列M(配列番号:780)、配列N(配列番号:781)、配列O(配列番号:782)、 配列P(配列番号:783)、および配列Q(配列番号:784)と、少なくとも約80％、または少なくとも約85％、または少なくとも約90％、または少なくとも約95％、または少なくとも約96％、または少なくとも約97％、または少なくとも約98％、または少なくとも約99％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０１２２】
好ましくは、アミノ酸配列同一性は、BLASTP（KarlinおよびAltschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87(6):2264-2268 (1990) ）等の適切な配列アライメントアルゴリズムおよびデフォルトパラメーターを用いて測定される。
【０１２３】
IL-1R1のアンタゴニスト形式
IL-1R1のアンタゴニスト部分（例えば、IL-1raまたはその機能的バリアント、dAb）は本発明の使用のための種々の適切な構造に形式化され得る。例えば、本明細書に詳細が記載されるように、IL-1R1のアンタゴニスト部分（例えばIL-1R1に結合し、IL-1R1の機能を阻害するdAb）は結合体として形式化され得、IL-1R1のタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドのアンタゴニスト部分は融合タンパク質として形式化され得る。IL-1R1のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドのアンタゴニスト（例えばIL-1R1に結合し、IL-1R1の機能を阻害するdAb）は、単一もしくは複数特異的抗体または抗体断片として形式化され得るか、単一もしくは複数特異的非抗体構造に形式化され得る。構造におけるIL-1R1の結合特異性を与えるための適切な形式としては、IL-1ra、IL-1raの機能的バリアント、抗体可変ドメインまたはその1以上のCDRが組み込まれ得るような任意の適切なポリペプチド構造が挙げられる。IgG様形式、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体、二特異的抗体、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖および／または軽鎖のホモ二量体およびヘテロ二量体、任意の前述のものの抗原結合断片（例えば、Fv断片（例えば、一本鎖Fv（scFv）、ジスルフィド結合Fv）、Fab断片、Fab'断片、F（ab'）2断片）、一本鎖可変ドメイン（例えばVH、VL、VHH）、dAb、ならびに任意の前述のものの改変型（例えば、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール）または他の適切なポリマーの共有結合による改変）等の種々の適切な抗体形式が当該分野に公知である。PEG化一本鎖可変ドメインおよびdAb、それの調製のための適切な方法、PEG化一本鎖可変ドメインおよびdAbの単量体および多量体の増加されたインビボ半減期、適切なPEG、好ましい流体力学的サイズのPEG、ならびに好ましい流体力学的サイズのPEG化一本鎖可変ドメインおよびdAbの単量体および多量体に関する、米国を指定して2003年6月30日に出願されたPCT/GB03/002804 (WO 2004/081026)を参照。上述した部分を含むPCT/GB03/002804 (WO 2004/081026) の全教示は、参照によって本明細書中に援用される。
【０１２４】
IL-1R1のアンタゴニストは、例えば、式中n=1〜8、例えば1、2、3、4、5、6、7または8の(Gly4Ser)n等の適切なリンカーを用いて、IL-1R1に結合する所望のdAb単量体の二量体、三量体または多量体として形式化され得る。所望であれば、（dAbの単量体、二量体および三量体、IL-1raおよびその機能的バリアントを含む）IL-1R1のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドのアンタゴニスト部分は、抗体のFc領域に結合し得る。例えば、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドのアンタゴニストは、一つまたは二つのCH2およびCH3ドメイン、および任意にヒンジ領域を含み、Fc領域を補体に固定する能力および／またはFcレセプターに結合する能力を減少させる変異を任意に含むヒトIgG（Fc領域）に結合し得る。かかる変異体は当該分野に周知であり、例えば、GB 2,209,757 B (Winter et al.)、WO 89/07142 (Morrison et al.)、およびWO 94/29351 (Morgan et al.)に記載され、Fcレセプターへの結合および／または補体を固定する能力を減少させるFc領域のアミノ酸変異体に関する文献が本明細書中に参照によって援用される。
【０１２５】
また、IL-1R1のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドのアンタゴニスト部分（例えば、dAb単量体、IL-1raまたはその機能的バリアント）は、同じIL-1R1のアンタゴニストの2以上のコピーか、または2以上のIL-1R1の異なるアンタゴニスト部分を含む、非抗体多価複合体と組み合わされ、および／またはそれに形式化され、IL-1R1を発現する細胞と高いアビディティで結合する。例えば、SpA等の天然の細菌性レセプターはCDRの融合の骨格として使用され、IL-1R1の1以上のエピトープに特異的に結合する非抗体形式を生じ得る。この手順の詳細は、US 5,831,012に記載される。他の適切な骨格としては、フィブロネクチンおよびアフィボディ（affibody）を基にしたものが挙げられる。適切な手順の詳細は、WO 98/58965に記載される。他の適切な骨格としては、van den Beuken et al., J. Mol Biol. 310:591-601 (2001) に記載されるリポカリン（lipocallin）およびCTLA4、ならびに例えば細菌性GroELまたは他のシャペロンポリペプチドの環構造を基にした、WO 00/69907 (Medical Research Council) に記載されるもの等の骨格が挙げられる。タンパク質骨格は組み合わされ得；例えば、CDRはCTLA4骨格に融合され得、免疫グロブリンのVHまたはVLドメインと共に用いられて本発明の使用に適したIL-1R1のアンタゴニストを形成し得る。同様に、フィブロネクチン、リポカリンおよび他の骨格が組み合わされ得る。
【０１２６】
任意の所望の形式を調製するための種々の適切な方法が当該分野に公知である。例えば、抗体鎖および形式（例えばIgG様形式、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体、二特異的抗体、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖および／または抗体軽鎖のホモ二量体およびヘテロ二量体）は、適切な発現構築物の発現および／または適切な細胞（例えば、ハイブリドーマ、ヘテロハイブリドーマ、該形式をコードする組換え構築物を含む組換え宿主細胞）の培養により調製され得る。さらに、抗体または抗体鎖の抗原結合断片（例えば、Fv断片（例えば、一本鎖Fv（scFv）、ジスルフィド結合Fv）、Fab断片、Fab'断片、F（ab'）2断片）等の形式は、適切な発現構築物の発現により、または例えばパパインもしくはペプシンを用いた酵素切断により調製され得る。
【０１２７】
IL-1R1のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドのアンタゴニスト部分は、「二重特異的リガンド」または「多重特異的リガンド」としてWO 03/002609に記載され、その全教示は参照によって本明細書中に援用される。二重特異的リガンドは、異なる結合特異性を有する免疫グロブリン一本鎖可変ドメインを含む。かかる二重特異的リガンドは、重鎖および軽鎖ドメインの組合せを含み得る。例えば、二重特異的リガンドは、お互いに結合してscFvの形態になり得るか、または二特異的抗体もしくはその抗原結合断片（例えばF(ab')2断片）に形式化され得るVHドメインおよびVLドメインを含み得る。二重特異的リガンドには、共に影響を及ぼすように抗原もしくはエピトープに結合する従来の二本鎖抗体の抗原結合部位を形成する、相補的なVH/VLは含まれない。しかし、二重形式リガンドは、VH/VL相補的ペアを含み、そのVドメインは異なる結合特異性を有する。二重特異的リガンドは、所望の場合、1以上のCHまたはCLドメインを含み得る。所望の場合、ヒンジ領域ドメインも含まれ得る。ドメインのかかる組合せは、例えば、IgGもしくはIgM、またはFv、scFv、Fab、またはF(ab')2分子等のその断片等の天然抗体を模倣し得る。VH、VL、CH1およびCLドメインを含むIgG分子の一本鎖アーム等の他の構造が考えられる。好ましくは、二重特異的リガンドは二つの可変ドメインのみを含むが、いくつかのかかるリガンドが一緒になって同一のタンパク質に組み込まれても良く、例えば二つのかかるリガンドがIgGまたはIgM等の多量体免疫グロブリンに組み込まれても良い。あるいは、複数の二重特異的リガンドは、組み合わされて四重の特異的分子を生じ得る。二重特異的リガンドの軽鎖および重鎖可変領域が同一のポリペプチド鎖上か、あるいは異なるポリペプチド鎖上にあり得ることを当業者は理解しよう。可変領域が異なるポリペプチド鎖上にある場合、次いでそれらはリンカー、一般的に柔軟性のリンカー（ポリペプチド鎖等）、化学的な結合基、または当該分野に公知の任意の他の方法により結合する。
【０１２８】
多重特異的なリガンドは、1より多いエピトープの結合特異性を有する。一般的に、多重に特異的なリガンドは、例えばアフィボディに対する結合部位を含むdAbまたは非抗体タンパク質ドメイン、SpAドメイン、LDLレセプタークラスAドメイン、EGFドメイン、アビマー（avimer）等の2以上のエピトープ結合ドメインを含む。多重に特異的なリガンドは、さらに本明細書に記載されるように形式化され得る。
【０１２９】
いくつかの態様において、IL-1R1のアンタゴニストは、IgG様形式である。かかる形式は、従来のIgG分子の四本鎖構造（二本の重鎖および二本の軽鎖）を有し、その中で1以上の可変領域（VHおよびまたはVL）が、IL-1R1に対して結合特異性を有するdAbまたは一本鎖可変ドメインに置き換わる。好ましくは、可変領域のそれぞれ（2VH領域および2VL領域）は、dAbまたは一本鎖可変ドメインに置き換わる。IgG様形式に含まれる（1以上の）dAbまたは（1以上の）可変ドメインは、同一の特異性または異なる特異性を有する。いくつかの態様において、IgG様形式は四価であり、1、2、3または4の特異性を有し得る。例えば、IgG様形式は一特異性であり、（例えばIL-1R1の同一のエピトープについて）同一の特異性を有する4のdAbを含むか；二特異性であり、同一の特異性を有する3のdAbおよび異なる特異性を有する別のdAbを含むか；二特異性であり、同一の特異性を有する2のdAbおよび共通であるが異なる特異性を有する2のdAbを含むか；三特異性であり、同一の特異性を有する第一および第二のdAb、異なる特異性を有する第三のdAb、および第一、第二および第三のdAbとは異なる特異性を有する第四のdAbを含むか；または四特異性であり、それぞれが異なる特異性を有する4のdAbを含む。IgG様形式の抗原結合断片（例えばFab，F(ab')2、Fab'、Fv、scFv）が調製され得る。好ましくは、IgG様形式またはその抗原結合断片はIL-1R1と架橋しない。
【０１３０】
半減期延長形式
IL-1R1のアンタゴニストまたはIL-1R1のアンタゴニスト部分（例えばdAbの単量体、二量体または多量体、二重特異的形式、多重特異的形式）は、そのインビボ血清半減期を伸ばすために形式化され得る。増加されたインビボ半減期は、免疫グロブリン、特に抗体および最も特別にはdAb等の小サイズの抗体断片等の、ポリペプチドのインビボでの応用に有用である。かかる断片（Fv、ジスルフィド結合Fv、Fab、scFv、dAb）は体内から迅速に除去され、臨床的な応用をいくらか制限し得る。
【０１３１】
IL-1R1のアンタゴニストまたはIL-1R1のアンタゴニスト部分は、例えば、ポリアルキレングリコール基（例えばポリエチレングリコール（PEG）基）、血清アルブミン、トランスフェリン、トランスフェリンレセプターもしくは少なくともそのトランスフェリン結合部分、抗体Fc領域の結合、または抗体ドメインへの結合体化により大きな流体力学的サイズに形式化され得る。いくつかの態様において、IL-1R1（例えば、リガンド、dAb単量体）の場合、アンタゴニストはPEG化される。好ましくは、PEG化IL-1R1のアンタゴニスト（antagonist IL-1R1）（例えば、リガンドdAb単量体）は、PEG化されていない同一のアンタゴニストと同一のように、実質的に同一の親和性でIL-1R1に結合する。例えばIL-1R1のアンタゴニストは、IL-1R1に結合するPEG化されたdAb単量体であり得、PEG化されたdAb単量体はPEG化されていない形態のdAbの親和性の、約1000倍以下、好ましくは約100倍以下、より好ましくは約10倍以下、またはPEG化されていない形態に対して実質的に変わらない親和性で異なる親和性でIL-1R1に結合する。
【０１３２】
IL-1R1のアンタゴニストの使用に適切なアルブミン、アルブミン断片またはアルブミンバリアントの例はWO 2005/077042A2に記載され、それは全体において本明細書中に参照によって援用される。特に、以下のアルブミン、アルブミン断片またはアルブミンバリアントが本発明に使用され得る。
・配列番号：1（WO 2005/077042A2に記載され、この配列は参照によって本開示に明確に援用される）；
・WO 2005/077042 A2中の配列番号：1のアミノ酸1〜387を含むか、またはそれからなるアルブミン断片またはバリアント；
(a) WO 2005/077042A2中の配列番号：1のアミノ酸54〜61；
(b) WO 2005/077042A2中の配列番号：1のアミノ酸76〜89；
(c) WO 2005/077042A2中の配列番号：1のアミノ酸92〜100；
(d) WO 2005/077042A2中の配列番号：1のアミノ酸170〜176；
(e) WO 2005/077042A2中の配列番号：1のアミノ酸247〜252；
(f) WO 2005/077042A2中の配列番号：1のアミノ酸266〜277；
(g) WO 2005/077042A2中の配列番号：1のアミノ酸280〜288；
(h) WO 2005/077042A2中の配列番号：1のアミノ酸362〜368；
(i) WO 2005/077042A2中の配列番号：1のアミノ酸439〜447；
(j) WO 2005/077042A2中の配列番号：1のアミノ酸462〜475；
(k) WO 2005/077042A2中の配列番号：1のアミノ酸478〜486；および
(1) WO 2005/077042A2中の配列番号：1のアミノ酸560〜566
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、アルブミン、またはその断片またはそのバリアント。
【０１３３】
本発明によるIL-1R1のアンタゴニストの使用に適切なアルブミン、断片およびアナログのさらなる例はWO 03/076567 A2に記載され、それは全体において本明細書中に参照によって援用される。特に、以下のアルブミン、断片またはバリアントが本発明に使用される。
・WO 03/076567A2、例えば図3に記載されるヒト血清アルブミン（この配列は参照によって本開示に明確に援用される）；
・分子式量66,500の585アミノ酸の一本鎖非グリコシル化ポリペプチド鎖からなるヒト血清アルブミン（HA）（Meloun, et al., FEBS Letters 55:136 (1975); Behrens, et al., Fed. Proc. 34:591 (1975); Lawn, et al., Nucleic Acids Research 9:6102-6114 (1981); Minghetti, et al, J. Biol Chem. 261:6747 (1986) 参照）;
・Weitkamp, et al., Ann. Hum. Genet. 37:219 (1973) に記載されるアルブミンの多形性バリアントまたはアナログまたは断片；
・EP 322094に記載されるアルブミン断片またはバリアント、例えば、HA（1〜373.、HA（1〜388）、HA（1〜389）、HA（1〜369）、およびHA（1〜419）ならびに1〜369および1〜419の間の断片；
・EP 399666に記載されるアルブミン断片またはバリアント、例えば、HA（1〜177）およびHA（1〜200）ならびにXが178〜199の任意の数であるHA（1〜X）の間の断片。
【０１３４】
IL-1R1のアンタゴニストに（1以上の）半減期延長部分（例えば、アルブミン、トランスフェリンならびにその断片およびアナログ）が使用される場合、例えば融合タンパク質をコードする一本鎖ヌクレオチドを使用したIL-1R1のアンタゴニスト部分への直接融合による等の任意の適切な方法を用いて、該半減期延長部分が結合体化され得るが、ここで該融合タンパク質は、IL-1R1のアンタゴニスト部分のNまたはC末端に位置する半減期延長部分を有する一本鎖ポリペプチドとしてコードされる。あるいは、結合体化は、部分間に、例えばWO 03/076567A2またはWO 2004/003019（これらのリンカーの開示は本開示中に参照によって援用され、本発明の使用例を提供する）に記載されるペプチドリンカー等のペプチドリンカーを使用することで達成され得る。
【０１３５】
dAb単量体等のIL-1R1の小アンタゴニストまたはIL-1R1のアンタゴニスト部分は、抗体のかなり大きな抗原結合断片または抗体として形式化され得る（例えば、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、IgG、scFvとして形式化される）。本明細書に記載するように、IL-1R1のアンタゴニスト（例えばdAb単量体）の流体力学的サイズおよびその血清半減期も、IL-1R1のアンタゴニストを、インビボ半減期を増加させる抗原またはエピトープに結合する結合ドメイン（例えば、抗体または抗体断片）に結合体化または結合させることで増加し得る。例えば、IL-1R1のアンタゴニスト（例えばdAb単量体）は、抗血清アルブミンもしくは抗新生児Fcレセプター抗体または抗体断片、例えば抗SAもしくは抗新生児FcレセプターdAb、Fab、Fab'もしくはscFvに、または抗SAアフィボディもしくは抗新生児Fcレセプターアフィボディに結合体化または結合し得る。
【０１３６】
典型的に、インビボ血清半減期を増加させるポリペプチドは、インビボで天然に生じ、望ましくない物質を生物体（例えばヒト）から除去する内在性メカニズムによる分解または除去に抵抗性である、ポリペプチドである。例えば、インビボ血清半減期を増加させるポリペプチドは、細胞外マトリックス、血中に見られるタンパク質、血液脳関門または神経組織で見られるタンパク質、腎臓、肝臓、肺、心臓、皮膚もしくは骨に局在するタンパク質、ストレスタンパク質、疾患特異的タンパク質、またはFc輸送に関与するタンパク質由来のタンパク質から選択され得る。
【０１３７】
インビボ血清半減期を増加させる適切なポリペプチドとしては、例えば、トランスフェリンレセプター特異的リガンド神経薬剤融合タンパク質（その教示が本明細書中に参照によって援用される、米国特許第5,977,307号参照）、脳毛細血管内皮細胞レセプター、トランスフェリン、トランスフェリンレセプター（例えば可溶性トランスフェリンレセプター）、インシュリン、インシュリン様成長因子1（IGF 1）レセプター、インシュリン様成長因子2（IGF 2）レセプター、インシュリンレセプター、血液凝集因子X、α1抗トリプシンおよびHNF1αが挙げられる。また、血清半減期を増加させる適切なポリペプチドとしては、α1糖タンパク質（オロソムコイド；AAG）、α1抗キモトリプシン（ACT）、α1ミクログロブリン（タンパク質HC；AIM）、抗トロンビンIII（AT III）、アポリポタンパク質A-1（Apo A-1）、アポリポタンパク質B（Apo B）、セルロプラスミン（Cp）、補体成分C3（C3）、補体成分C4（C4）、C1エステラーゼインヒビター（C1 INH）、C反応性タンパク質（CRP）、フェリチン（FER）、ヘモペキシン（HPX）、リポタンパク質(a)（Lp(a)）、マンノース結合タンパク質（MPB）、ミオグロビン（Myo）、プレアルブミン（トランスチレチン（transthyretin）；PAL）、レチノール結合タンパク質（RBP）、およびリウマチ因子（RF）が挙げられる。
【０１３８】
細胞外マトリックス由来の適切なタンパク質としては、例えば、コラーゲン、ラミニン、インテグリンおよびフィブロネクチンが挙げられる。コラーゲンは細胞外マトリックスの主要なタンパク質である。体の異なる部分に見られる、約15種類のコラーゲン分子、例えば、骨、皮膚、腱、靭帯、角膜、内部器官に見られるI型コラーゲン（体内のコラーゲンの90％を占める）、または軟骨、脊椎板（vertebral disc）、脊索、および目の硝子体液に見られるII型コラーゲンが現在公知である。
【０１３９】
血液由来の適切なタンパク質としては、例えば、血漿タンパク質（例えば、フィブリン、α-2マクログロブリン、血清アルブミン、フィブリノーゲン（例えば、フィブリノーゲンA、フィブリノーゲンB）、血清アミロイドタンパク質A、ヘプトグロビン、プロフィリン、ユビキチン、ウテログロブリンおよびβ-2- ミクログロブリン）、酵素および酵素インヒビター（例えば、プラスミノゲン、リゾチーム、シスタチンC、α-1-抗トリプシンおよび膵臓トリプシンインヒビター）、免疫グロブリンタンパク質（例えばIgA、IgD、IgE、IgG、IgM、免疫グロブリン軽鎖（κ/λ））等の免疫系のタンパク質、輸送タンパク質（例えば、レチノール結合タンパク質、α-1ミクログロブリン）、ディフェンシン（例えば、β-ディフェンシン1、好中球ディフェンシン1、好中球ディフェンシン2および好中球ディフェンシン3）等が挙げられる。
【０１４０】
血液脳関門または神経組織中に見られる適切なタンパク質としては、例えば、メラノコルチンレセプター、ミエリン、アスコルビン酸トランスポーター等が挙げられる。
【０１４１】
また、インビボの血清半減期を増加させる適切なポリペプチドとしては、腎臓に局在するタンパク質（例えば、ポリシスチン、IV型コラーゲン、生体陰イオントランスポーターK1、Heymann抗原）、肝臓に局在するタンパク質（例えば、アルコールデヒドロゲナーゼ、G250）、肺に局在するタンパク質（例えば、IgAに結合する分泌型成分）、心臓に局在するタンパク質（例えば、拡張型心筋症に関連するHSP 27）、皮膚に局在するタンパク質（例えばケラチン）、骨形成活性を示すタンパク質であるトランスホーミング増殖因子βスーパーファミリーのサブセットである形成タンパク質（BMP）等の骨特異的タンパク質（例えば、BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8）、腫瘍特異的タンパク質（例えば、トロホブラスト抗原、ハーセプチン（herceptin）セレプター、エストロゲンレセプター、カテプシン（例えば、肝臓および脾臓に見られるカテプシンB））が挙げられる。
【０１４２】
適切な疾患特異的タンパク質としては、例えば、LAG-3（リンパ球活性化遺伝子）、オステオプロテゲリンリガンド（OPGL；Nature 402, 304-309 (1999) 参照）、OX40（活性化T細胞上に発現し、ヒトT細胞白血病ウイルスI型（HTLV-I）産生細胞中で特異的にアップレギュレートされる、レセプターファミリーのメンバー；Immunol. 165 (1):263-70 (2000) 参照）を含む、活性化T細胞上のみに発現する抗原が挙げられる。また、適切な疾患特異的タンパク質としては、例えば、CG6512ショウジョウバエ、ヒトパラプレジン（paraplegin）、ヒトFtsH、ヒトAFG3L2、マウスftsHを含む、（関節炎／癌に関連する）メタロプロテアーゼ；ならびに酸性繊維芽細胞成長因子（FGF-1）、塩基性繊維芽細胞成長因子（FGF-2）、血管内皮細胞成長因子／血管透過性因子（VEGF/VPF）、トランスホーミング増殖因子-α（TGFα）、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、アンジオゲニン、インターロイキン-3（IL-3）、インターロイキン-8（IL-8）、血小板由来内皮細胞成長因子（PD-ECGF）、胎盤成長因子（P1GF）、ミッドカイン血小板由来成長因子-BB（PDGF）、およびフラクタルカインを含む、脈管形成成長因子が挙げられる。
【０１４３】
また、インビボの血清半減期を増加させる適切なポリペプチドとしては、熱ショックタンパク質（HSP）等のストレスタンパク質が挙げられる。HSPは通常細胞内に見られる。それらが細胞外に見られた場合、細胞が死に、細胞内容物が排出されたことの指標となる。このプログラムされたものではない細胞死（壊死）は、外傷、疾患または損傷の結果として、細胞外HSPが免疫系由来の応答を誘発する際に生じる。細胞外HSPへの結合は、本発明の組成物の疾患部位への局在を生じ得る。Fcトランスポーターに関係する適切なタンパク質としては、例えば、Brambellレセプター（FcRBとしても公知）が挙げられる。このFcレセプターは二つの機能を有し、その両方は潜在的に輸送に有用である。該機能は、（1）母体から子供への胎盤を介したIgGの輸送、（2）分解からのIgGの保護であり、それによりIgGの血清半減期を延長させる。該レセプターはエンドソーム由来のIgGを再循環させていると考えられる。（Holliger et al, Nat Biotechnol 15(7):632-6 (1997) 参照。)
【０１４４】
薬物速度論的分析および半減期の決定の方法は、当業者に熟知されよう。詳細は、Kenneth, A et al: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists and in Peters et al, Pharmacokinetc analysis: A Practical Approach (1996) 中に見ることができる。参照も、Marcel Dekkerにより発行された「Pharmacokinetics」、M Gibaldi & D Perron, 改定2版. ex edition (1982) になされ、tαおよびtβ半減期ならびに曲線下面積（AUC）等の薬物速度論的パラメーターが記載される。
【０１４５】
半減期延長形式の特定の実施例は、さらに以下に記載される。
【０１４６】
IL-1R1のアンタゴニスト融合タンパク質
本発明における使用に適したIL-1R1のアンタゴニスト融合タンパク質は、連続的なポリペプチド鎖を含む融合タンパク質であり、前記鎖は、IL-1R1のポリペプチドアンタゴニストである第２の部分(IL-1R1のアンタゴニスト部分)に連結された、第１の部分として血清半減期を延長するポリペプチド(例えば、血清アルブミン)に結合する抗体の抗原結合断片を含む。第１および第２の部分は、ペプチド結合により互いに直接結合され得るか、または適当なアミノ酸、またはペプチドもしくはポリペプチドリンカーを介して連結され得る。さらなる部分(例えば、第３、第４)および／またはリンカー配列が適宜存在し得る。第１の部分は、第２の部分(すなわち、IL-1R1のポリペプチドアンタゴニスト)に対してN末端位置、C末端位置または内部に存在し得る。該部分は、連続的なポリペプチド鎖上に任意の所望の順に存在し得る。ある態様において、各部分は、1コピーより多くで存在し得る。例えば、IL-1R1のアンタゴニスト融合体は、各々、血清半減期を増大するポリペプチドに結合する抗体の抗原結合断片を含む第１の部分を2個以上を含み得る (例えば、ヒト血清アルブミンに結合するVHおよびヒト血清アルブミンに結合するVLまたは2個以上のヒト血清アルブミンに結合するVHSもしくはVLS)。
【０１４７】
ある態様において、融合タンパク質は、式(アミノ末端からカルボキシ末端まで):
a-(P)n2-b-(X)n1-c-(Q)n3-dまたはa-(Q)n3-b-(X)n1-c-(P)n2-d
を有する連続的なポリペプチド鎖であり、
式中、Xは、IL-1R1のポリペプチドアンタゴニスト部分である;
PおよびQは、各々独立して、インビボで血清半減期を増大するポリペプチドに対する結合特異性を有する結合部位を含有するポリペプチド結合部分である;
a、b、cおよびdは、各々独立して、非存在であるか、または1〜約100個のアミノ酸残基である;
n1、n2およびn3は、それぞれ、存在するX、PまたはQ部分の数を表す;
n1は1〜約10である;
n2は0〜約10である;ならびに
n3は0〜約10である、ただし、n2およびn3の両方が0でないものとする。
【０１４８】
いくつかの態様において、n1およびn2が両方とも1であり、n3が0である場合、Xは抗体鎖または抗体鎖の断片を含まない。
【０１４９】
いくつかの態様において、n2は、1、2、3、4、5または6であり、n3は0である。他の態様において、n3は、1、2、3、4、5または6であり、n2は0である。他の態様において、n1、n2およびn3は、各々1である。
【０１５０】
ある態様において、Xは、抗体鎖または抗体鎖の断片を含まない。
【０１５１】
好ましい態様において、PおよびQは、各々独立して、血清アルブミンに対する結合特異性を有するポリペプチド結合部分である。
【０１５２】
いくつかの態様において、IL-1R1のアンタゴニスト融合タンパク質は、式:
a-(X)n1-b-(Y)n2-c-(Z)n3-dまたはa-(Z)n3-b-(Y)n2-c-(X)n1-d
を有する連続的なポリペプチド鎖であり、
式中、Xは、IL-1R1に対する結合特異性を有するポリペプチドである;
Yは、血清アルブミンに対する結合特異性を有する抗体の単鎖抗原結合断片である;
Zは、第２の標的に対する結合特異性を有するポリペプチド薬物である;
a、b、cおよびdは、各々独立して、非存在であるか、または1〜約100個のアミノ酸残基である;
n1は1〜約10である;
n2は1〜約10である;ならびに
n3は0〜約10である。
【０１５３】
いくつかの態様において、n1およびn2が両方とも1であり、n3が0である場合、Xは抗体鎖または抗体鎖の断片を含まない。
【０１５４】
１つの態様において、XもZも抗体鎖または抗体鎖の断片を含まない。１つの態様において、n1が1であり、n3が1であり、n2が2、3、4、5、6、7、8または9である。好ましくは、Yは、血清アルブミンに対する結合特異性を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH、VHH)、または血清アルブミンに対する結合特異性を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)である。より好ましくは、Yは、ヒト血清アルブミンに結合するdAb (例えば、VH、VΛ)である。特定の態様において、XまたはZは、ヒトIL-1raまたはヒトIL-1raの機能性バリアントである
【０１５５】
ある態様において、Yは、DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735)、DOM7h-1 (配列番号:736)、DOM7h-7 (配列番号:737)、DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、およびDOM7r-14 (配列番号:748) からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の態様において、Yは、DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号:744)、およびDOM7h-27 (配列番号:745) からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
【０１５６】
ある態様において、XおよびZは、独立して、IL-1R1に対する結合特異性を有する結合部位を有する結合ドメインである。いくつかの態様において、Xおよび／またはZは、独立して、DOM4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、DOM4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6),DOM4-130-54 (配列番号:7)、DOM4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号:12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、DOM4-11 (配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、DOM4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、DOM4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、DOM4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 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【０１５７】
他の態様において、薬物融合体は、部分X'およびY'を含み、ただし、X'はIL-1R1のポリペプチドアンタゴニストであるが、X'は抗体鎖または抗体鎖の断片を含まないものとする; およびY'は、血清アルブミンに対する結合特異性を有する抗体の単鎖抗原結合断片である。好ましくは、Y'は、血清アルブミンに対する結合特異性を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH、VHH)、または血清アルブミンに対する結合特異性を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)である。より好ましくは、Y'は、ヒト血清アルブミンに結合するdAb (例えば、VH、VκまたはVλ) である。X'は、Y'に対してアミノ末端に位置し得るか、またはY'はX'に対してアミノ末端に位置し得る。いくつかの態様において、X'およびY'は、アミノ酸または2〜約100個のアミノ酸を含むペプチドもしくはポリペプチドリンカーによって分離されている。特定の態様において、X'は、ヒトIL-1raまたはヒトIL-1raの機能性バリアントである。
【０１５８】
他の態様において、X'は、IL-1R1に対する結合特異性を有する結合部位を有する結合ドメインである。特定の態様において、IL-1R1のアンタゴニスト融合体は、血清アルブミンに結合するdAbおよびヒトIL-1raを含む(例えば、配列番号:786。好ましくは、dAbは、ヒト血清アルブミンに結合し、ヒトフレームワーク領域を含む。いくつかの態様において、X'は、DOM4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、DOM4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6),DOM4-130-54 (配列番号:7)、DOM4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号:12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、DOM4-11 (配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、DOM4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、DOM4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 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【０１５９】
ある態様において、Y'は、DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735);DOM7h-1 (配列番号:736)、DOM7h-7 (配列番号:737)、DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、およびDOM7r-14 (配列番号:748) からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の態様において、Y'は、DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号:744)、およびDOM7h-27 (配列番号:745) からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
【０１６０】
他の態様において、IL-1R1融合体またはIL-1R1結合体のアンタゴニストは、ヒトIL-1raの成熟152アミノ酸形態と、少なくとも約80%、または少なくとも約85%、または少なくとも約90%、または少なくとも約95%、または少なくとも約96%、または少なくとも約97%、または少なくとも約98%、または少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有するヒトIL-1raの機能性バリアントを含み、ヒトインターロイキン-1の1型レセプターとアンタゴナイズする(Eisenberg et al, Nature 343:341-346 (1990)を参照のこと)。IL-1raバリアントは、1個以上のさらなるアミノ酸を含み得る (例えば、153または154個以上のアミノ酸を含み得る)。
【０１６１】
他の態様において、IL-1R1融合体またはIL-1R1結合体のアンタゴニストは、ヒトIL-1R1に結合し、ヒトIL-1R1の機能を阻害し、DOM4-122-23 (配列番号:1)、DOM4-122-24 (配列番号:2)、DOM4-130-30 (配列番号:3)、DOM4-130-46 (配列番号:4)、DOM4-130-51 (配列番号:5)、DOM4-130-53 (配列番号:6),DOM4-130-54 (配列番号:7)、DOM4-1 (配列番号:8)、DOM4-2 (配列番号:9)、DOM4-3 (配列番号:10)、DOM4-4 (配列番号:11)、DOM4-5 (配列番号:12)、DOM4-6 (配列番号:13)、DOM4-7 (配列番号:14)、DOM4-8 (配列番号:15)、DOM4-9 (配列番号:16)、DOM4-10 (配列番号:17)、DOM4-11 (配列番号:18)、DOM4-12 (配列番号:19)、DOM4-13 (配列番号:20)、DOM4-14 (配列番号:21)、DOM4-15 (配列番号:22)、DOM4-20 (配列番号:23)、DOM4-21 (配列番号:24)、DOM4-22 (配列番号:25)、DOM4-23 (配列番号:26)、DOM4-25 (配列番号:27)、DOM4-26 (配列番号:28)、DOM4-27 (配列番号:29)、DOM4-28 (配列番号:30)、DOM4-29 (配列番号:31)、DOM4-31 (配列番号:32)、DOM4-32 (配列番号:33)、DOM4-33 (配列番号:34)、DOM4-34 (配列番号:35)、DOM4-36 (配列番号:36)、DOM4-37 (配列番号:37)、DOM4-38 (配列番号:38)、DOM4-39 (配列番号:39)、DOM4-40 (配列番号:40)、DOM4-41 (配列番号:41)、DOM4-42 (配列番号:42)、DOM4-44 (配列番号:43)、DOM4-45 (配列番号:44)、DOM4-46 (配列番号:45)、DOM4-49 (配列番号:46)、DOM4-50 (配列番号:47)、DOM4-74 (配列番号:48)、DOM4-75 (配列番号:49)、DOM4-76 (配列番号:50)、DOM4-78 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(配列番号:320)、DOM4-130-108 (配列番号:321)、DOM4-130-109 (配列番号:322)、DOM4-130-110 (配列番号:323)、DOM4-130-111 (配列番号:324)、DOM4-130-112 (配列番号:325)、DOM4-130-113 (配列番号:326)、DOM4-130-114 (配列番号:327)、DOM4-130-115 (配列番号:328)、DOM4-130-116 (配列番号:329)、DOM4-130-117 (配列番号:330)、DOM4-130-118 (配列番号:331)、DOM4-130-119 (配列番号:332)、DOM4-130-120 (配列番号:333)、DOM4-130-121 (配列番号:334)、DOM4-130-122 (配列番号:335)、DOM4-130-123 (配列番号:336)、DOM4-130-124 (配列番号:337)、DOM4-130-125 (配列番号:338)、DOM4-130-126 (配列番号:339)、DOM4-130-127 (配列番号:340)、DOM4-130-128 (配列番号:341)、DOM4-130-129 (配列番号:342)、DOM4-130-130 (配列番号:343)、DOM4-130-131 (配列番号:344)、DOM4-130-132 (配列番号:345)、DOM4-130-133 (配列番号:346)、DOM4-131 (配列番号:347)、DOM4-132 (配列番号:348)、およびDOM4-133 (配列番号:349)のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。
【０１６２】
本発明のIL-1R1のアンタゴニスト融合体は、任意の適当な方法を用いて作製され得る。例えば、いくつかの態様は、適当な発現ベクターへのIL-1R1のアンタゴニスト融合体をコードする核酸の挿入によって作製され得る。得られた構築物を発現に適当な宿主細胞に導入し得る。発現したら、融合タンパク質は、任意の適当な方法を用いて、細胞溶解物から、あるいは好ましくは、培養培地またはペリプラズムから単離または精製し得る。(例えば、Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel, F.M. et al編, 第2巻, Suppl. 26, pp.16.4.1-16.7.8 (1991)を参照のこと)。
【０１６３】
適当な発現ベクターは、多くの成分、例えば、複製起点、選択可能なマーカー遺伝子、転写制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、ターミネーター)および／または1個以上の翻訳シグナルなどの1個以上の発現制御エレメント、シグナル配列またはリーダー配列などを含有し得る。発現制御エレメントおよびシグナル配列は、存在する場合、ベクターまたは他の供給源によって提供され得る。例えば、発現を指向するために、抗体鎖をコードするクローン化された核酸の転写制御配列および／または翻訳制御配列が使用され得る。
【０１６４】
プロモーターは、所望の宿主細胞での発現のために提供され得る。プロモーターは、構成性または誘導性であり得る。例えば、プロモーターは、抗体、抗体鎖またはその部分をコードする核酸に該核酸の転写を指向するように作動可能に連結され得る。原核生物宿主用(例えば、大腸菌のlac、tac、T3、T7 プロモーター)および真核生物宿主用（例えば、シミアンウイルス40 初期または後期プロモーター、ラウス肉腫ウイルス長い末端反復配列プロモーター、サイトメガロウイルスプロモーター、アデノウイルス後期プロモーター)の種々の適当なプロモーターが利用可能である。
【０１６５】
また、発現ベクターは、典型的には、ベクターを有する宿主細胞選択のための選択可能なマーカー、複製可能な発現ベクターの場合は複製起点を含む。抗生物質または薬物耐性を付与する生成物をコードする遺伝子は、一般的な選択可能なマーカーであり、原核生物細胞(例えば、ラクタマーゼ遺伝子(アンピリシン耐性)、テトラサイクリン耐性のためのTet遺伝子)および真核生物細胞(例えば、ネオマイシン (G418もしくはジェネティシン)、gpt (ミコフェノール酸)、アンピリシン、またはハイグロマイシン耐性遺伝子)に使用され得る。ジヒドロ葉酸還元酵素マーカー遺伝子は、種々の宿主においてメトトレキサートを用いた選択を可能にする。宿主の栄養要求性マーカーの遺伝子産物をコードする遺伝子(例えば、LEU2、URA3、HIS3)は、しばしば、酵母において選択可能なマーカーとして使用される。ウイルス(例えば、バキュロウイルス)またはファージベクター、およびレトロウイルスベクターなどの宿主細胞のゲノムに組み込まれ得るベクターの使用もまた企図される。哺乳動物細胞および原核生物の細胞(大腸菌)、昆虫細胞(Drosophila Schnieder S2細胞、Sf9)ならびに酵母(P. methanolica、P. pastoris、S. cerevisiae)における発現に適当な発現ベクターは当該技術分野で周知である。
【０１６６】
IL-1R1のアンタゴニスト融合体は、適当な宿主細胞内でのタンパク質をコードする組換え核酸(例えば、発現ベクター) の発現によって、または他の適当な方法を用いて作製され得る。例えば、本明細書に記載の発現構築物は、適当な宿主細胞に導入され得、得られた細胞は、(例えば、培養物中、動物において)構築物の発現に適当な条件下で維持され得る。IL-1R1のアンタゴニスト融合体は、所望の場合、単離され得る (例えば、培養培地から)。適当な宿主細胞は、大腸菌、B. subtilisおよびまたは他の適当な細菌などの細菌細胞を含む原核生物細胞、真菌もしくは酵母細胞(例えば、Pichia pastoris、Aspergillus species、Saccharomyces cerevisiae、Schizosaccharomyces pombe、Neurospora crassa) などの真核生物細胞、または他の下等真核生物の細胞、ならびに昆虫(例えば、Sf9昆虫細胞(WO 94/26087 (O'Connor))または哺乳動物(例えば、COS-1 (ATCC受託番号CRL-1650)およびCOS-7 (ATCC受託番号CRL-1651) などのCOS細胞、、CHO (例えば、ATCC受託番号CRL-9096) 、293 (ATCC受託番号CRL-1573)、HeLa (ATCC受託番号CCL-2)、CVl (ATCC受託番号CCL-70)、WOP (Dailey et al, J. Virol. 54:739-749 (1985))、3T3、293T (Pear et al, Proc. Natl. Acad. ScL U.S.A., 90:8392-8396 (1993))、NSO細胞、SP2/0、HuT 78細胞など(例えば、Ausubel、F.M. et al編 Current Protocols in Molecular Biology、Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons Inc.、(1993)を参照) 由来のものなどの高等真核生物の細胞であり得る。
【０１６７】
IL-1R1のアンタゴニスト結合体
別の側面において、本発明は、IL-1R1のアンタゴニストに結合される血清アルブミンに結合する抗体の抗原結合断片を含む結合体を提供する。かかる結合体としては、IL-1R1のアンタゴニストが共有結合される血清アルブミンに結合する抗体の抗原結合断片を含む「IL-1R1のアンタゴニスト結合体」、およびIL-1R1のアンタゴニストが非共有結合される血清アルブミンに結合する抗体の抗原結合断片を含む「非共有結合性のIL-1R1のアンタゴニスト結合体」が挙げられる。好ましくは、結合体は、血清アルブミンに結合する抗体の抗原結合断片およびIL-1R1のアンタゴニストが、インビボ条件下で (例えば、ヒトに投与される場合)、互いに実質的に結合されたまま(共有結合または非共有結合のいずれかで)であるように充分に安定である。好ましくは、約20%以下、約15%以下、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下または実質的にゼロの結合体が解離または分解してインビボ条件下で薬物および抗原結合断片を放出する。例えば、「インビボ」条件下での安定性は、薬物結合体または非共有結合性薬物結合体を37℃で血清(例えば、ヒト血清)中で24時間インキュベートすることにより簡便に評価され得る。かかる方法の一例では、等しい量の薬物結合体および非結合体化薬物を2つの異なるバイアルの血清中に希釈する。各バイアルの内容物の半分を、-20℃で直ちに凍結させ、他の半分を24時間37℃でインキュベートする。次いで、４つ全ての試料をSDS-PAGEおよび／またはウエスタンブロッティングなどの任意の適当な方法を用いて分析し得る。ウエスタンブロットは、薬物に結合する抗体を用いてプローブ(probe)され得る。薬物結合体レーンの全ての薬物は、解離がなかった場合は、薬物結合体の大きさで流れる。多くの他の適当な方法が、例えば、クロマトグラフィー (例えば、ゲル濾過、イオン交換、逆相)、ELISA、質量分析などの適当な分析方法を用いて上記のようにして調製された試料を分析することにより「インビボ」条件下で安定性を評価するために使用され得る。
【０１６８】
共有結合性IL-1R1のアンタゴニスト結合体
別の側面において、本発明は、血清アルブミンに対する結合特異性を有する抗体の抗原結合断片を含むIL-1R1のアンタゴニスト結合体、および前記抗原結合断片に共有結合されたIL-1R1のアンタゴニストを提供し、ただし、IL-1R1のアンタゴニスト結合体は単一の連続的なポリペプチド鎖でないものとする。
【０１６９】
いくつかの態様において、IL-1R1のアンタゴニスト結合体は、血清アルブミンに対する結合特異性を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH、VHH)、または血清アルブミンに対する結合特異性を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)、および前記VHまたはVLに共有結合されたIL-1R1のアンタゴニスト部分を含み、ただし、IL-1R1のアンタゴニスト結合体は単一の連続的なポリペプチド鎖でないものとする。好ましくは、IL-1R1のアンタゴニスト結合体は、血清アルブミンに結合する単一のVHまたは血清アルブミンに結合する単一のVLを含む。ある態様において、IL-1R1のアンタゴニスト結合体は、ヒト血清アルブミンに結合し、DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735)、DOM7h-1 (配列番号:736)、DOM7h-7 (配列番号:737)、DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、およびDOM7r-14 (配列番号:748) からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むVkdAbを含む。他の態様において、IL-1R1のアンタゴニスト結合体は、ヒト血清アルブミンに結合し、DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号:744)、およびDOM7h-27 (配列番号:745) からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むVH dAbを含む。
【０１７０】
IL-1R1のアンタゴニスト結合体は、任意の所望の(if)IL-1R1のアンタゴニスト部分(例えば、IL-1ra、IL-1raの機能性バリアント、dAb) を含み得、任意の適当な方法を用いて調製され得る。例えば、IL-1R1のアンタゴニスト部分は、血清アルブミンに結合する抗体の抗原結合断片に、直接、またはアミノ末端、カルボキシ末端などの1個以上の位置の適当なリンカー部分を介してもしくはアミノ酸側鎖を介して間接的に結合され得る。１つの態様において、IL-1R1のアンタゴニスト結合体は、ヒト血清アルブミンに結合するdAbおよびIL-1R1のポリペプチドアンタゴニスト (例えば、ヒトIL-1raまたはヒトIL-1raの機能性バリアント)を含み、IL-1R1のポリペプチドアンタゴニスト (例えば、ヒトIL-1raまたはヒトIL-1raの機能性バリアント)のアミノ末端は、dAbのカルボキシ末端に、直接、または適当なリンカー部分を介して結合される。他の態様において、結合体は、ヒト血清アルブミンに結合するdAbを含み、2個以上の異なるIL-1R1のアンタゴニスト部分がdAbに共有結合される。例えば、第１のIL-1R1のアンタゴニスト部分は、dAbのカルボキシ末端に (直接、または間接的に) 共有結合され得、第２のIL-1R1のアンタゴニスト部分は、アミノ末端に (直接もしくは間接的に) または側鎖アミノ基 (例えば、リジンのεアミノ基)を介して共有結合され得る。かかる結合体は、選択的カップリングの周知の方法を用いて調製され得る(例えば、Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)を参照のこと)。
【０１７１】
IL-1R1のアンタゴニストを、血清アルブミンに対する結合特異性を有する抗体の抗原結合断片に結合体化するための種々の方法が使用され得る。選択される特定の方法は、結合体化されるIL-1R1のアンタゴニストに依存する。所望により、末端官能基を含むリンカーが、抗原結合断片およびIL-1R1のアンタゴニストを連結するために使用され得る。一般的に、結合体化は、反応性官能基を含む(または反応性官能基を含むように修飾された) IL-1R1のアンタゴニストをリンカーと、または血清アルブミンに結合する抗体の抗原結合断片と直接反応させることにより行なわれる。共有結合は、適切な条件下で第２の化学基と反応し、それにより共有結合が形成され得る化学的部分または官能基を含む(または含むように修飾された) IL-1R1のアンタゴニストを反応させることにより形成される。所望により、適当な反応性化学基が抗原結合断片またはリンカーに、任意の適当な方法を用いて付加され得る(例えば、Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)を参照のこと)。多くの適当な反応性化学基の組合せが当該技術分野で公知であり、例えば、アミン基は、トシラート基、メシル酸基、ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード)、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル(NHS)などの求電子性基と反応し得る。チオールは、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、5-チオール-2-ニトロ安息香酸チオール(TNB-チオール)などと反応し得る。アルデヒド官能基は、アミン-またはヒドラジド含有分子とカップリングされ得、アジド基は、三価のリン基と反応してホスホルアミデートまたはホスホルイミド結合を形成し得る。活性化基を分子内に導入するための適当な方法は当該技術分野で公知である。(例えば、Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996) を参照のこと)。
【０１７２】
いくつかの態様において、血清アルブミンに対する結合特異性を有する抗体の抗原結合断片は、ジスルフィド結合を形成する２つのチオールの反応によってIL-1R1のアンタゴニスト部分に結合される。他の態様において、血清アルブミンに対する結合特異性を有する抗体の抗原結合断片は、イソチオ尿素結合を生成するイソチオシアネート基および第１級アミンの反応によってIL-1R1のアンタゴニスト部分に結合される。
【０１７３】
適当なリンカー部分は、線状または分枝状であり得、例えば、テトラエチレングリコール、C2〜C12アルキレン、-NH-(CH2)P-NH-または-(CH2)P-NH-(式中、pは1〜12である)、-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-、1〜約100個 (好ましくは、1〜約12個)のアミノ酸を含むポリペプチド鎖などが挙げられる。
【０１７４】
非共有結合性IL-1R1のアンタゴニスト結合体
いくつかの非共有結合（例えば、水素結合、ファンデルワールス相互作用)は、安定で、高度に特異的な分子間連結をもたらし得る。例えば、相補結合パートナー間の多数の非共有結合によって達成される分子認識相互作用は、酵素のその基質への結合、抗体による抗原の認識、リガンドのそのレセプターへの結合、ならびにタンパク質およびペプチドの３次元構造の安定化などの多くの重要な生物学的相互作用の基礎となる。したがって、かかる弱い非共有結合性相互作用（例えば、水素結合、ファンデルワールス相互作用、静電相互作用、疎水性相互作用など)は、IL-1R1のアンタゴニストを、血清アルブミンに対する結合特異性を有する抗体の抗原結合断片の結合させるために利用され得る。
【０１７５】
好ましくは、抗原結合断片およびIL-1R1のアンタゴニストを連結する非共有結合は、抗原結合断片およびIL-1R1のアンタゴニストがインビボ条件下で （例えば、ヒトに投与されるとき)各々に実質的に結合されたままであるのに充分な強度のものである。一般的に、抗原結合断片およびIL-1R1のアンタゴニストを連結する非共有結合は、少なくとも約1010M-1の強度を有する。 好ましい態様において、非共有結合の強度は少なくとも約1011 M-1、少なくとも約1012M-1、少なくとも約1013M-1、少なくとも約1014M-1または少なくとも約1015M-1である。ビオチンおよびアビジン間ならびにビオチンおよびストレプトアビジン間の相互作用は、多くの条件下で非常に効率的かつ安定であることが公知であり、本明細書に記載のように、ビオチンおよびアビジン間またはビオチンおよびストレプトアビジン間の非共有結合は、非共有結合性IL-1R1のアンタゴニスト結合体を調製するために使用され得る。
【０１７６】
非共有結合は、血清アルブミンに対する特異性を有する抗体の抗原結合断片とIL-1R1のアンタゴニストの間で直接形成され得るか、または適当な相補結合パートナー (例えば、ビオチンおよびアビジンまたはストレプトアビジン)間で形成され得、ここで、一方のパートナーは、IL-1R1のアンタゴニストに共有結合され、相補結合パートナーは抗原結合断片に共有結合される。相補結合パートナーが使用される場合、結合パートナーの一方は、IL-1R1のアンタゴニストに直接、または適当なリンカー部分を介して共有結合され得、相補結合パートナーは、血清アルブミンに結合する抗体の抗原結合断片に直接、または適当なリンカー部分を介して共有結合され得る。
【０１７７】
相補結合パートナーは、互いに選択的に結合する分子対である。多くの相補結合パートナー、例えば、抗体(もしくはその抗原結合断片)およびそのコグネート抗原またはエピトープ、酵素およびその基質、ならびにレセプターおよびそのリガンドが当該技術分野で公知である。好ましい相補結合パートナーは、ビオチンおよびアビジン、ならびにビオチンおよびストレプトアビジンである。
【０１７８】
血清アルブミンに対する結合特異性を有する抗原結合断片またはIL-1R1のアンタゴニストに対する相補結合対のメンバーの直接または間接共有結合は、上記のようにして、例えば、反応性官能基を含む (または反応性官能基を含むように修飾された)相補結合パートナーを血清アルブミンに結合する抗体の抗原結合断片と、リンカーの使用ありまたはなしで反応させることにより達成され得る。選択される特定の方法は、結合体化される化合物(例えば、IL-1R1のアンタゴニスト、相補結合パートナー、血清アルブミンに結合する抗体の抗原結合断片)に依存する。所望により、末端反応性官能基を含有するリンカー (例えば、ホモ二官能性リンカー、ヘテロ二官能性リンカー)が、抗原結合断片および／またはIL-1R1のアンタゴニストを相補結合パートナーに連結させるために使用され得る。１つの態様において、2つの異なる反応性部分を含むヘテロ二官能性リンカーが使用され得る。ヘテロ二官能性リンカーは、反応性部分の一方が血清アルブミンに対する結合特異性を有する抗体の抗原結合断片またはIL-1R1のアンタゴニストと反応し、他方の反応性部分が相補結合パートナーと反応するように選択され得る。任意の適当なリンカー(例えば、ヘテロ二官能性リンカー)が使用され得、多くのかかるリンカーは当該技術分野で公知であり、市販の供給源(例えば、Pierce Biotechnology, Inc., IL)で入手可能である。
【実施例】
【０１７９】
実施例1. IL-1R1の免疫グロブリン可変ドメインアンタゴニスト
方法
選択およびスクリーニング
一次選択のため、Vκ dAbの4G-K2ライブラリーをIL-1R1-Fc融合タンパク質(Axxora, Nottingham, UK) に対してパンニングした。一次選択からのドメイン抗体をさらに3回の選択に供した。第1回は、プロテインGコート磁気ビーズ (Dynal, Norway)および100 nM IL-1R1-Fcを用いて行ない、第2回は、抗ヒトIgGビーズ(Novagen, Merck Biosciences, Nottingham, UK)および10 nM IL-1R1-Fcを用いて行ない、第3回は、プロテインGビーズおよび1 nM IL-1R1-Fcを用いて行なった(Henderikx et al, Selection of antibodies against biotinylated antigens. Antibody Phage Display : Methods and protocols, Ed. O'Brien and Atkin, Humana Press (2002))。各段階での溶出は、1 mg/ml トリプシン-PBSを用いた。親和性成熟選択には、前記方法を使用したが、以下の変更を伴った。プロテインGビーズを用いて2回の選択を行ない、第1回は1 nM IL-1R1-Fcを用い、第2回は100 pM IL-1R1-Fcを用いた。選択結果物(output)(第2および3回)からファージベクターをプラスミドプレップ(Qiagen)によって単離し、dAb挿入物をSal IおよびNot Iでの制限消化によって放出した。この挿入物をファージ発現ベクター(Sal I/Not I切断pDOM5)内にライゲートし、可溶性発現およびdAbのスクリーニングのために大腸菌株HB2151を形質転換するために使用した。
【０１８０】
上清レセプター結合アッセイ(RBA)
単一の形質転換大腸菌コロニーを、100μg/ml カルベニシリンおよび0.1%(w/v)グルコースを加えた2×TYを含む96-ウェルプレート内に拾い、37℃で約OD600=0.9まで増殖させ、1 mM IPTGで誘導した。30℃の一晩誘導物由来の上清をレセプター結合アッセイにおいて、ELISAプレート上に捕捉されたIL-1RIへのIL-1βの結合を阻害する能力についてスクリーニングした。簡単には、MaxiSorpTMイムノアッセイプレート(Nunc, Denmark)を抗IL-1RIマウスモノクローナル抗体(R&D Systems, Minneapolis, USA)とともに一晩インキュベートした。ウェルを、0.1%(v/v) Tween-20を含有するリン酸緩衝生理食塩水 (PBS) で洗浄し、次いで、組換えIL-1RI (500 ng/ml, R&D Systems)とインキュベートする前にPBS中1%(w/v) BSAでブロックした。スクリーニングされるdAb含有大腸菌培養上清を、アッセイプレートの洗浄したウェル内に配置し、プレートを30分間インキュベートし、次いで、IL-1β (4 ng/ml, R&D Systems)を各ウェルに添加し、混合した。IL-1β結合をビオチン化抗IL-1β抗体(R&D Systems)の後、ペルオキシダーゼ標識抗ビオチン抗体(Stratech, Soham, UK)を用いて検出し、次いで、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)基質 (KPL, Gaithersburg, USA)とインキュベーションした。反応をHClの添加によって停止させ、吸光度を450 nmで読み取った。抗IL-1RI dAb活性は、IL-1βのみのコントロールと比べ、IL-1β結合の減少、したがって吸光度の減少を引き起こした。
【０１８１】
細胞アッセイ
単離したdAbを、培養MRC-5 細胞(ATCCカタログ番号CCL-171)からのIL-1-誘導IL-8放出を阻害するその能力について試験した。簡単には、RPMI培地中の5000個のトリプシン化MRC-5 細胞を、組織培養マイクロタイタープレートのウェルに配置し、IL-1αまたはβ(R&D Systems, 200 pg/ml最終濃度)および試験されるdAbの希釈物と混合した。混合物を一晩37℃でインキュベートし、細胞によって培養培地内に放出されたIL-8をELISA (DuoSet(登録商標), R&D Systems)において定量した。抗IL-1RI dAb活性は、IL-1結合の減少および対応するIL-8放出の低下を引き起こした。
【０１８２】
ヒト全血アッセイ
ヒト全血を、試験されるdAbの一連の希釈物とともにインキュベートし、混合物を30分間 37℃/5%CO2でインキュベートした。次に、270または900 pM (最終濃度) IL-1αまたはIL-1βを混合物に(and) 添加し、次いで、混合物を37℃/5%CO2でさらに20時間インキュベートした。次いで、血液を遠心分離し (500 x g, 5分間)、上清内に放出されたIL-6をELISA (DuoSet(登録商標), R&D Systems) において定量した。抗IL-1RI dAb活性は、IL-1結合の減少および対応するIL-6放出の低下を引き起こした。
【０１８３】
解離速度(off-rate)スクリーニング
これらの実験は、約600RUのIL-1RI (R&D Systems)と連結させたCM5チップ(Biacore)を用いて、BIACORE 3000表面プラズモン共鳴装置で行なった。分析物を、ブランクフローセルに対してインライン参照(in1ine referencing)しながらIL-1RIコートフローセルに、HBS-EP 移動バッファ (Biacore)中、30μl/分の流速で通した。可溶性dAbを含有する上清10マイクロリットルを、移動バッファ中で1:1に希釈し、10μl/分の流速で注入し(Kinject)、バッファ中で解離させた。親クローンと比べて改善された解離速度を有するクローンを目で、またはBIAevaluation ソフトウェアv4.1を用いた測定によって同定した。
【０１８４】
親和性成熟ファージライブラリー構築
2つの型のライブラリー:CDR-再多様化ライブラリーおよび誤りがちの(error-prone)ライブラリーを構築した。前者の型のライブラリーでは、NNKまたはNNSコドンを含有する縮重オリゴヌクレオチドを用いて、PCR反応を行ない、親和性成熟させるdAbの必要な位置を多様化させた。次いで、アセンブリPCRを用い、完全長の多様化挿入物を作製した。誤りがちのライブラリーでは、親和性成熟させるdAbをコードするプラスミドDNAを、GeneMorph(登録商標) Il Random Mutagenesisキット(Stratagene)を用いてPCRによって増幅した。いずれかの方法によって作製された挿入物をSal IおよびNot Iで消化し、切断ファージベクターを用いるライゲーション反応において使用した。次いで、このライゲーション物を用い、エレクトロポレーションによって大腸菌株TBlを形質転換し、形質転換細胞を15μg/ml テトラサイクリンを含有する2×TY寒天にプレーティングし、>1×10 8クローンのライブラリーサイズを得た。
【０１８５】
結果
一次選択およびスクリーニング
4G-K2ライブラリーを用いて、一次ファージ選択を行ない、結果物を可溶性発現ベクターにサブクローン化した。IL-1 RIに対する IL-1の結合を阻害するdAb クローンを、上清RBA (結果は示さず) によって同定し、次いで、発現させ、プロテインLによって精製し、MRC-5細胞アッセイにおいて、IL-1誘導IL-8放出を阻害するその能力について試験した。図1Aは、かかる細胞アッセイにおいてDOM4-130と呼ばれる抗IL-1 RI dAbの典型的な用量応答曲線を示す。このアッセイでのDOM4-130のND50は、およそ500〜1000 nMであった。図1Bは、かかる細胞アッセイにおいてDOM4-122およびDOM4-129と呼ばれる抗IL-1 RI dAbの用量応答曲線を示す。両dAbのND50値は、約1μMであった。DOM4-122およびDOM4-129は、CDR1および2において同じアミノ酸配列を有し、CDR3において5個のうち2個が同一のアミノ酸残基を有し、したがって、IL-1R1上の同じエピトープに結合する(同じエピトープ特異性を有する)ことが予測された。
【０１８６】
親和性成熟
DOM4-130
段階I成熟
鋳型としてDOM4-130を用い、30、34、93および94位で20個全てのアミノ酸をコードする多様性を有する成熟ライブラリーを構築した。得られたファージライブラリーを、IL-1RI-Fcを用いてIL-1R1に対する結合について可溶性選択に使用した。第2回の選択の結果物をファージ発現ベクター(pDOM5)にクローン化し、dAbを大腸菌内で発現させ、発現上清を、親dAbと比べて改善された解離速度についてスクリーニングした。改善された解離速度を有するクローンを発現させ、精製し、MRC-5/IL-8アッセイにおいて試験した。 図2Aは、約30 nMのND50を有した改良されたバリアントD0JVI4-130-3の用量応答曲線を示す。
【０１８７】
段階II成熟
鋳型としてDOM4-130-3を用い、今回は、多様性をCDR2のアミノ酸残基49、50、51および53に導入した以外は上記のようにして、成熟ライブラリーを構築した。得られたライブラリーをMRC-5/IL-8細胞アッセイにおいて試験した改善された解離速度を有するバリアントについて再度スクリーニングした。図2Bは、さらなるバリアントDOM4-130-51とともに、改善されたクローン DOM4-130-46 (ND50約1 nM)の用量応答曲線を示す。DOM4-130-51は、有効性をさらに改善(ND50約300 pM)するために変異S67Yを付加し、DOM4-130-46から誘導した。これらのdAbの両方のさらなるバリアントを、アミノ酸置換R107Kを導入してアミノ酸配列をこの位置で生殖細胞の配列に復帰させ、それぞれ、DOM4-130-53およびDOM4-130-54を作製することにより作製した。
【０１８８】
DOM4-122およびDOM4-129
段階I成熟
鋳型としてDOM4-122を用い、28、30、31、92および93位で20個全てのアミノ酸をコードする多様性を有する成熟ライブラリーを構築した。平行して、誤りがちのPCR変異誘発によってDOM4-129を親和性成熟させた。得られたファージライブラリーをIL-1RI-Fcを用いてIL-1R1に対する結合について可溶性選択に使用した。第2および3回の選択結果物をファージ発現ベクター(pDOM5)にクローン化し、dAbを大腸菌内で発現させ、発現上清を、親と比べて改善された解離速度についてスクリーニングした。改善された解離速度を有するクローンを発現させ、精製し、MRC-5/IL-8アッセイにおいて試験した。図3は、ともに約10 nMのND50値を有した改良されたバリアントDOM4-122-6およびDOM4-129-1の用量応答曲線を示す。
【０１８９】
段階II成熟
DOM4-129-1およびDOM4-122-6は、成熟中、共通してアミノ酸置換L46Fを得た。DOM4-129-1は、さらなるアミノ酸置換S56Rを有する。両変化は、成熟選択から単離したクローンにおいて頻繁に見られ、したがって、S56R置換を、DOM4-122-6に導入し、DOM4-122-23を得た。DOM4-122-23は、およそ1 nMのND50を有した。DOM4-122およびDOM4-129の両方が得たさらなるアミノ酸置換K45Mは、DOM4-122-23において生殖細胞系アミノ酸に復帰してDOM4-122-24になると、必須でないことが示された。
【０１９０】
実施例2. 
IL-1R1のアンタゴニストは、C57BL/6マウスにおけるCOPDの亜慢性モデルにおいて有効である
この研究では、IL-1R1のアンタゴニスト (およびIL-1raおよびマウス血清アルブミンに結合するdAbを含む半減期延長融合タンパク質)を、最初のタバコの煙(TS)曝露の24時間前から始めて48時間ごとに腹腔内注射によって、単独またはTNFRlのアンタゴニストとの組合せで投与した。11回の毎日連続TS曝露によって誘導される肺炎症徴候におけるTS-誘導変化に対する効果を、最後の曝露の24時間後に調べた。結果は、IL-1R1のアンタゴニストがマウスモデルにおいて有効であったことを示す。TNFに結合し、それによりTNFRlをアンタゴナイズするENBREL(登録商標) (etanercept; Immunex Corporation)を比較物質として含んだ。
【０１９１】
試験化合物1 : ENBREL(登録商標) (etanercept; Immunex Corporation)
【０１９２】
試験化合物2 : IL-1ra/抗SA dAb (D0M7m16に融合されたIL-1ra)
【０１９３】
試験化合物3: PEG DOM1m (抗TNFRl dAbは、40 kDa 分枝ポリエチレングリコール部分を含む、TAR2m-21-23)およびIL-1ra/抗SA dAbの1:1混合物。全ての試験物質で、ビヒクルは滅菌生理食塩水であった。投薬容量は、試験物質1〜3で10 ml/kgであり、試験物質4で20 ml/kgであった。
【０１９４】
IL-1ra/抗SA dAbのアミノ酸配列は、
RPSGRKSSKMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNVNLEEKIDVVPIEPHALFLGIHGGKMCLSCVKSGDETRLQLEAVNITDLSENRKQDKRFAFIRSDSGPTTSFESAACPGWFLCTAMEADQPVSLTNMPDEGVMVTKFYFQEDESSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSTDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIIKHLKWYQQKPGKAPKLLIYGASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGARWPQTFGQGTKVEIKR (配列番号:787)
である。
【０１９５】
方法
受け取り時、完全防御(full barrier)で飼育され、特定の微生物を有しないことが保証された雌マウス(C57BL/6): (16〜20g) (Charles River)を、ポプラチップ土台(aspen chip bedding)を有する個々に通気した充実(solid)底面ケージ (IVC)内に5匹までの群に分けて収容した。ケージ内の環境(空気流、温度およびあ湿度)は、IVCシステム(Techniplast)によって制御した。
【０１９６】
5つの処置群があり、群1〜4は10匹の動物を含み、群5は5匹の動物を含んだ。処置群を表1にまとめる。全ての処置は腹腔内投与され、群1〜4の投薬容量は10 ml/kgであり、群5は20 ml/kgであった。処置は48時間ごとに投与され、初期用量は、初期TSまたは空気曝露の24時間前に投与した。次の処置用量を各TSまたは空気曝露の1時間前に投与した。
2008521870.tif 000002
【０１９７】
TS曝露
マウス(曝露チャンバあたり最大5匹)を、タバコ(1R1型、ケンタッキー大学により提供)から発生させたTSに曝露した。初期曝露は、第１日にタバコ4本とし、第6/7日までに1日あたりタバコ最大6本まで増加させた。その後第11日までの曝露はタバコ6本/日であった。増加速度を、毎日観察されるマウスの耐容性に関して調節した。コントロール群のマウスは、各曝露日に同等時間、空気に曝露した(空気曝露コントロール)。
【０１９８】
健康モニタリング:
研究開始前、曝露プロトコルの第6日、および終了時に動物を計量した。全ての動物を、各試験物質投与およびTS曝露の間およびその後でモニターした。
【０１９９】
終了手順:
麻酔薬過剰投与(ペントバルビトンNa, 100mg/kg i.p.)によって、以下のようにして動物を屠殺した：全ての群を、11回目および最終TS 曝露の24時間後に屠殺した。全ての処置群のマウスを以下のようにして処置した。血液試料を鎖骨下動脈から採取し、ミクロ遠心チューブ内に入れ、4℃で一晩凝固させた。凝血塊を除去し、残留した液体をミクロ遠心機内で2900rpmで6分間遠心分離した。得られた上清血清を別の容器に移し、可能なPK分析のために-40℃で保存した。気管支肺胞洗浄(BAL)は、0.4 mlのリン酸緩衝生理食塩水 (PBS)を用いて行なった。BALから回収した細胞を、全細胞計測数および分化細胞計測数によって定量した。肺を取り出し、液体窒素中でスナップ凍結し、可能なPK分析のために-80℃で保存した。
【０２００】
データ解析
正規性に関する試験をデータに基づいて行なった。試験が陽性の場合、分散検定のワンウェイ解析(ワンウェイANOVA)を用いて予備解析を行なった後、Bonferroniの多重比較後検定によりコントロールおよび処置群を比較した。データが正規分布しなかった場合は、Kruskal-Wallis検定の後、Dunnの多重比較検定を行なった。P<0.05の場合、データを有意とみなした。
【０２０１】
結果
IL-1ra/SA dAb 処置群は、TS曝露群およびビヒクル処置コントロール群と比べ、有意に低減された細胞の肺における浸潤を示す(図5)。肺内の細胞のレベルは、全細胞で58% (p<0.01)、マクロファージで56% (p<0.001)、多型核細胞で59% (p<0.01)、好酸球で70%p<0.01)、およびリンパ球で65% (p<0.01) 低減された。上皮細胞において29%低減が観察されたが、この変化は有意ではなかった。
【０２０２】
ILlra/SA dAbおよびPEG化抗TNFRl dAbの併用処置群は、有意に低減された細胞の肺における浸潤を示す。全細胞で88%阻害 (p O.001)、マクロファージで82%、上皮細胞で94%、多型核細胞で93%、好酸球で93%およびリンパ球で86%。
【０２０３】
ENBREL(登録商標) (etanercept; Immunex Corporation)処置群では、いずれの細胞集団でも有意な低減は観察されなかった。ENBREL(登録商標) (etanercept; Immunex Corporation)は、全細胞数の増加をもたらしさえしたが、増加は統計学的に有意ではなかった(図5)。
【０２０４】
実施例3. 肺組織への免疫グロブリン可変ドメインの局所投与
この研究では、ニワトリ卵リゾチームに結合するドメイン抗体(VH)を鼻腔内投与によって肺組織に局所投与し、薬物動力学を測定した。結果は、ドメイン抗体が肺組織モデルに局所送達され得ることを示す。
【０２０５】
方法
受け取り時、完全防御で飼育され、特定の微生物を有しないことが保証された雌マウス(C57BL/6) (16〜20g) (Charles River)を、ポプラチップ土台を有する個々に通気した充実底面ケージ (IVC)内に5匹までの群に分けて収容した。ケージ内の環境(空気流、温度および湿度)は、IVCシステム(Techniplast)によって制御した。
【０２０６】
ドメイン抗体HEL4は、ニワトリ卵リゾチームに結合するVHである。(Jespers et al. J. Mol. Biol., 337:893-903 (2004) 参照のこと。検出用のHAタグを含むHEL-4単量体 (12 mg/ml)を20 mM クエン酸ナトリウム pH 6.0、100 mM NaCl中に希釈した。マウスに軽く麻酔し(イソフルオラン/O2)、50マイクロリットルのdAb溶液またはビヒクルコントロールを外鼻孔上に静かに滴下した。動物を、回復してケージに戻す前に、数秒間直立位置に保持したまま、同時に溶液を自発的に吸い込ませた。
処置群
17個の群があり、HEL-4を投与した群は各々3匹のマウスを含み、一方、ビヒクルコントロール群は、各々2匹のマウスを含んだ。投薬容量は50μl (25μl/外鼻孔)であり、全てのマウスを同じ日に処置した。処置を施してから1、2、5、8または24時間後にマウスを屠殺した (ビヒクル群では処置の8時間および24時間後)。研究プロトコルを表2にまとめる。
2008521870.tif 000003
【０２０７】
健康モニタリング
研究開始前に動物を計量した。全ての動物を、各投与間およびその後でモニターした。24時間群の動物を、一定時間感覚で一晩モニターした。
【０２０８】
終了手順
麻酔薬過剰投与 (ペントバルビトン Na, 100mg/kg i.p.) によって動物を屠殺した。血液を鎖骨下動脈から採取し、ミクロ遠心チューブ内に入れ、4℃で一晩凝固させた。凝血塊を静かに除去し、残留した液体をミクロ遠心機内で2900rpmで6分間遠心分離した。得られた上清を別の容器に移し、新しいチューブに入れ、分析前に-40℃で凍結および保存した。気管支肺胞洗浄 (BAL)を、0.4 mlのリン酸緩衝生理食塩水 (PBS) を用いて行ない、これを3回点滴および採取した。BALをミクロ遠心機内で6分間2700 rpmで遠心分離し、上清を取り出し、分析前に-40℃で保存した。細胞ペレットを適当な容量のPBS中に再懸濁し、全細胞計数を血球計算板を用いて測定した。示差(differential)細胞測定のためにCytospinスライドを作製した。肺を切除し、分析前に-80℃でスナップ凍結し、保存した。乳鉢および乳棒を用いて、液体窒素下で肺を粉砕し、T-PER(登録商標) Tissue Protein Extraction Reagent (Pierce)に溶解し、ダウンス(dounce)ホモジナイザーで40ストロークを用いて均質にした。
【０２０９】
HAタグ化HEL-4を検出するためのELISA
96ウェルMaxisorp (Nunc)アッセイプレートを、一晩4℃で、ヤギポリクローナル抗HAタグ抗体(Abeam)により100μl/ウェルで、炭酸塩バッファ中2μg/mlでコートした。ウェルを0.05%tween/PBSで3回およびPBSで3回洗浄した。PBS中2%BSAを200μl/ウェルで添加してプレートをブロックした。 ブロッキング後、ウェルを洗浄し、次いで、100μlのHAタグ化dAb標品または試料を添加した。ウェルを洗浄し、次いで、100μl プロテインA-HRP (1:5000希釈; Amersham)を各ウェルに添加した。100μlのSureBlue 1-Component TMB Micro Well Peroxidase (KPL, Gaithersburg, USA)溶液を各ウェルに添加することによりプレートを顕色させ、適当なシグナルが出現するまで、プレートを室温で放置した。
HClの添加により反応を停止させ、吸光度を450 nmで読み取った。
【０２１０】
結果
全BAL細胞計測は、1、3または30 mg/kgの用量でのHEL-4ドメイン抗体の投与は、肺において有意な炎症を引き起こさないことを示した。一部の動物は、増大した細胞浸潤を有したが、これは、ビヒクル単独で処置した動物と有意に異ならなかった。BALにおけるHEL-4 レベルは、dAbが深肺内に効率的に送達されることを示す(図6)。用量関連効果が観察された。投与の2時間後、30 mg/kg投薬で、700ug/mlの最大レベルが肺において検出された。したがって、約48%(送達された全600μg の280μg)の投与した物質が肺から回収され、これは、投与された物質の48%より多くが肺に送達されたが、肺に送達されたdAbは全てではないが回収され得るか、または周辺組織に存在することを意味する。BAL内のレベルは長期間高く、周辺組織内に低速放出されるようである。
【０２１１】
HEL-4血清レベルを、3 mg/kgおよび30 mg/kg 用量群において検出した(図7)。血清レベルは、BAL レベルと同様のパターンを示した。投与2時間後に最大レベルとなり、その後、ゆっくり減少するようである。投与の2時間後、3.5μg/mlの最大レベルが30 mg/kg投薬の血清で検出された。これは、投与した物質の約1%(投与された600μgのうち5μg)が血清中に検出されたことを意味する。
【０２１２】
実施例4. 肺組織へのIL-1R1のアンタゴニストの局所投与
この研究では、ネイティブヒトIL-1Raと、そのアミノ末端に単一のメチオニン残基の付加を有するという点で異なるヒトインターロイキン-1レセプターアンタゴニスト (IL-1Ra)の組換え非グリコシル化形態であるIL-1R1のアンタゴニストKINARET(登録商標) (anakinra; Amgen)を、鼻腔内投与によって投与し、薬物動力学を調べた。
【０２１３】
方法
KINARET(登録商標) (anakinra; Amgen)を、20 mM クエン酸ナトリウム pH6.0, 100 mM NaCl中で希釈した。全ての動物は、同じ日に、溶液を温めてから1〜2時間以内に処置した。
【０２１４】
受け取り時、完全防御で飼育され、特定の微生物を有しないことが保証された雌マウス(C57BL/6)(16〜20g)(Charles River)を、ポプラチップ土台を有する個々に通気した充実底面ケージ (IVC)内に5匹までの群に分けて収容した。ケージ内の環境(空気流、温度および湿度)は、IVCシステム(Techniplast)によって制御した。ケージ内の環境(空気流、温度および湿度)は、IVCシステム(Techniplast)によって制御した。 
【０２１５】
5つの処置群があり、各群は3匹の動物を含んだ。処置群を表3にまとめる。
全ての処置は鼻腔内施与され、投薬容量は50マイクロリットル(25マイクロリットル/外鼻孔)であった。投与の1、2、5、8または24時間後にマウスを屠殺した。
2008521870.tif 000004
【０２１６】
IL-1raを検出するためのELISA
96ウェル Maxisorp (Nunc)アッセイプレートを、一晩4℃で、マウス抗ヒトIL1R1抗体(R&D systems)により50μl/ウェルで、pH 9.4の炭酸塩コーティングバッファ中4μg/mlでコートした。ウェルを0.05%tween/PBSで3回およびPBSで3回洗浄した。PBS中1%BSAを200μl/ウェルで添加してプレートを1時間ブロックした。ウェルを洗浄し、次いで、100μlのIL-1raを500ng/mlで(R&D systems)、0.1%BSA/0.05%tween/PBS中に1時間添加した。ウェルを洗浄し、次いで、100μlのIL-1ra標品または試料を、0.1%BSA/0.05%tween/PBS中に添加した。ILlra標品および試料を、レセプターとともに30分間インキュベートした。次いで、IL-1βを4ng/mLの最終濃度で添加し(R&D Systems)、プレートをさらに1時間インキュベートした。ウェルを洗浄し、0.1%BSA/0.05%tween/PBS中0.5μg/mlのビオチン化抗IL-1β抗体(R&D systems)を用いて結合IL-1βを1時間検出した。ウェルを洗浄し、次いで、100μlの抗ビオチン-HRP 抗体(Stratech)(0.1%BSA/0.05%tween/PBS中l/5000)を1時間添加した。100μlのSureBlue 1-Component TMB Micro Well Peroxidase (KPL, Gaithersburg, USA)溶液を各ウェルに添加することによりプレートを顕色させ、適当なシグナルが出現するまで(約15分間)、プレートを室温で放置した。HClの添加により反応を停止させ、吸光度を450 nmで読み取った。
【０２１７】
結果
BAL内のレベル(図8)は、投与の1時間後に最大であり、約11μg/ml (0.25 mlのBAL液で約2.75μg)であった。これは、投与した物質の少なくとも14%(投与した全20μgのうち2.75μg)が肺内に送達されることを意味する。周辺組織にはより多くの物質が存在するが、これは回収され得ない。BAL内のレベルは長期間高く、24時間にわたって漸減を示す (24時間後、>10倍の減少)。
【０２１８】
肺内のレベル(図8)は、1時間目で最大となり、約3.3μg/mlであった。
これは、投与した物質の少なくとも16%(投与した全20μgのうち3.3μg)が肺内に存在することを意味する。肺内のレベルは長期間高く、24時間にわたって漸減を示す (24時間後、>10倍の減少)。
【０２１９】
1時間目の血清中のレベル(図8)は約260 ng/mlであった。5時間目、血清中のレベルは最大(350 ng/ml)であった。これは、5時間目で血清中に存在する全送達用量の割合が約2.6%(投与された全用量は20μgであった; 1.5 mlの血液容量)であることを意味する。血清中のレベルは低速減少を示し、24時間後、レベル減少は5倍だけである。
【０２２０】
実施例5. C57BL/6マウスのCOPDの亜慢性モデルにおける肺組織へのIL-1R1のアンタゴニストの局所投与
アンタゴニストを肺に鼻腔内投与によって局所投与する能力が示されたことに鑑み、疾患モデルにおいてこの送達経路を評価する予備研究を行った。この研究では、Il1raを、各空気またはTS曝露の1時間前に鼻腔内経路によって投与した。11回の毎日連続TS曝露によって誘導された肺炎症徴候におけるタバコの煙(TS)誘導変化に対する効果を、最終曝露の24時間後に調べた。抗TNF化合物であるENBREL(登録商標) (etanercept; Immunex Corporation)を陽性コントロールとして使用した。
【０２２１】
試験物質1 : ENBREL(登録商標) (etanercept; Immunex Corporation)
試験物質2: KINARET(登録商標) (anakinra; Amgen)
ビヒクルは滅菌クエン酸ナトリウム pH6.0, 10OmM NaClであった。
【０２２２】
方法
受け取り時、完全防御で飼育され、特定の微生物を有しないことが保証された雌マウス(C57BL/6) (16〜20g) (Charles River)を、ポプラチップ土台を有する個々に通気した充実底面ケージ (IVC)内に5匹までの群に分けて収容した。ケージ内の環境(空気流、温度および湿度)は、IVCシステム(Techniplast)によって制御した。ケージ内の環境(空気流、温度および湿度)は、IVCシステム(Techniplast)によって制御した。
【０２２３】
4つの処置群があり、各群は10匹の動物を含んだ。処置群を表4にまとめる。全ての処置は、鼻腔内施与され、投薬容量は50マイクロリットル(25マイクロリットル/外鼻孔)であった。投与の1、2、5、8または24時間後にマウスを屠殺した。処置を、各TSまたは空気曝露の前に1時間ごとに施与した。
2008521870.tif 000005
【０２２４】
TS 曝露
マウス(曝露チャンバあたり最大5匹)を、タバコ(1R1型、ケンタッキー大学により提供)から発生させたTSに曝露した。初期曝露は、第１日にタバコ4本とし、第6/7日までに1日あたりタバコ最大6本まで増加させた。その後第11日までの曝露はタバコ6本/日であった。増加速度を、毎日観察されるマウスの耐容性に関して調節した。コントロール群のマウスは、各曝露日に同等時間、空気に曝露した(空気曝露)。
【０２２５】
健康モニタリング:
研究開始前、曝露プロトコルの第6日、および終了時に動物を計量した。全ての動物を、各試験物質投与およびTS曝露の間およびその後でモニターした。
【０２２６】
終了手順:
麻酔薬過剰投与(ペントバルビトンNa, 100mg/kg i.p.)によって、以下のようにして動物を屠殺した：全ての群を、11回目および最終TS 曝露の24時間後に屠殺した。全ての処置群のマウスを以下のようにして処置した：血液試料を鎖骨下動脈から採取し、ミクロ遠心チューブ内に入れ、4℃で一晩凝固させた。凝血塊を除去し、残留した液体をミクロ遠心機内で2900rpmで6分間遠心分離した。得られた上清血清を別の容器に移し、可能なPK分析のために-40℃で保存した。気管支肺胞洗浄(BAL)は、0.4 mlのリン酸緩衝生理食塩水 (PBS)を用いて行なった。BALから回収した細胞を、全細胞計測数および分化細胞計数によって定量した。肺を取り出し、液体窒素中でスナップ凍結し、可能なPK分析のために-80℃で保存した。
【０２２７】
データ解析
正規性に関する試験をデータに基づいて行なった。試験が陽性の場合、分散検定のワンウェイ解析(ワンウェイANOVA)を用いて予備解析を行なった後、Bonferroniの多重比較後検定によりコントロールおよび処置群を比較した。データが正規分布しなかった場合は、Kruskal-Wallis検定の後、Dunnの多重比較検定を行なった。P<0.05の場合、データを有意とみなした。
【０２２８】
結果
この予備研究は、呼吸器疾患のモデルにおける肺組織へのIL-1R1のアンタゴニストの局所送達を評価するために行なった。結果は、KINARET(登録商標) (anakinra; Amgen)で処置した群の全細胞のレベルは、ビヒクル投与によってTSに曝露したコントロール群よりも29%低かった(およびENBREL(登録商標) (etanercept; Immunex Corporation)で処置した群において11%低かった)ことを示した。この予備研究で観察された変化は統計学的有意に達しなかったが、結果は、ポリペプチドアンタゴニストが肺組織に局所投与され得ることを示す。
【０２２９】
本発明を、その好ましい態様を参照して具体的に示し、記載したが、形態および詳細における種々の変形が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずになされ得ることは、当業者によって理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０２３０】
【図１Ａ】図１Ａは、dAbが、培養されたMRC-5細胞(ATCC カタログ番号 CCL-171)からのIL-1誘導IL-8放出を阻害する能力について試験されたインビトロアッセイの結果を示すグラフである。図１Ａは、かかる細胞アッセイ中でDOM4-130と呼ばれる抗-lL-lRl dAbについての典型的な用量応答曲線を示す。アッセイ中のDOM4-130のND50は、およそ500〜1000 nMであった。
【図１Ｂ】図１Ｂは、dAbが、培養されたMRC-5細胞(ATCC カタログ番号 CCL-171)からのIL-1誘導IL-8放出を阻害する能力について試験されたインビトロアッセイの結果を示すグラフである。図１Ｂは、かかる細胞アッセイ中でDOM4-122およびDOM4-129と呼ばれる抗-lL-lRl dAbについての用量応答曲線を示す。両dAbのND50値は、約1 μＭであった。
【図２Ａ】図２Ａは、親和性成熟を起こすdAbが培養されたMRC-5細胞(ATCC カタログ番号 CCL-171)からのIL-1誘導IL-8放出を阻害する能力について試験されたインビトロアッセイの結果を示すグラフである。図２Ａは、DOM4-130の親和性成熟バリアントであるDOM4- 130-3についての用量応答曲線を示す。500〜1000 nMであるDOM4-130についてのND50と比較して、アッセイ中のDOM4-130-3のND50は約30 nMであった(図１Ａ参照)。
【図２Ｂ】図２Ｂは、親和性成熟を起こすdAbが培養されたMRC-5細胞(ATCC カタログ番号 CCL-171)からのIL-1誘導IL-8放出を阻害する能力について試験されたインビトロアッセイの結果を示すグラフである。図２Ｂは、DOM4-130の親和性成熟バリアントである、DOM4-130-46およびDOM4-130-51、ならびにインターロイキン1レセプターアンタゴニスト(IL-1ra)についての用量応答曲線を示す。アッセイ中でDOM4-130-46のND50は約1 nMであり、DOM4-130-51のND50は約300 pMであった。
【図３】図３は、親和性成熟を起こすdAbが培養されたMRC-5細胞(ATCC カタログ番号 CCL-171)からのIL-1誘導IL-8放出を阻害する能力について試験されたインビトロアッセイの結果を示すグラフである。図３は、DOM4-122-6、DOM4-129-1、DOM4-122-23、およびIL-lraについての用量応答曲線を示す。DOM4-122-6およびDOM4-122-23は、DOM4-122の親和性成熟バリアントであり、DOM4-129-1は、DOM4-129の親和性成熟バリアントである。DOM4-122-6およびDOM4-129-1の両方はアッセイにおいて約10 nMのND50を有し、DOM4-122-23は、アッセイにおいておよそ1 nMのND50を有した。
【図４】図４は、ヒト全血において、dAbがIL-1誘導IL-6放出を阻害する能力について試験されたインビトロアッセイの結果を示すグラフである。結果は、IL- l Rl コントロール抗体(a-IL-1 RI Ab igGl)、抗-IL-lRl dAb (DOM4-130-54)ならびに抗-IL-lRl dAbおよび抗-血清アルブミンdAb (DOM4-130-54/7h-8)を含んだ二重特定特異的形式は、それぞれアッセイ中でIL-6の放出を阻害したが、血清アルブミンと結合するdAb(DOM7h-8)は、阻害しなかったことを示す。
【図５】図５は、IL-lRlのアンタゴニスト(ILlra、IL-lraがマウス血清アルブミンと結合する免疫グロブリン単一可変ドメインに融合された融合タンパク質)は、腹腔内投与された場合(10 mg/kg i.p.)、C57BL/6マウスのタバコ煙誘導(TS)慢性閉塞性肺疾患(COPD)の亜慢性モデルで有効であったことを示すプロットである。プロットはまた、TNFRlと結合するdAbと共に一緒のIL-lRlの投与が、腹腔内投与された場合、C57BL/6マウスのタバコ煙誘導(TS)慢性閉塞性肺疾患(COPD)の亜慢性モデルでさらにより有効であったことを示すプロットである。プロットは、実施例２に記載される研究の完了でマウスの気管支肺胞洗浄(BAL)に存在する全細胞数を示す。研究における各マウスに対する各データ点および集団平均(平均；水平線)を示す。結果は、IL-lRlのアンタゴニストは、未処理群(Veh)と比較してBAL中の細胞数を58%減少したこと、およびIL-lRlのアンタゴニストおよびTNFRlのアンタゴニストの同時投与が、BAL中の細胞数を88%減少したことを示す。対照的に、増大は統計的に有意ではなかったが、ENBREL（登録商標）(etanercept; Immunex Corporation)の投与は、BAL中において増加した全細胞数を生じた。TS、タバコ煙誘導; Veh、ビヒクル; ns、統計的に有意でない。
【図６】図６は、肺送達による単一可変ドメインのマウスへの投与の後の、BAL中の雌鶏卵リゾチーム(HEL-4)と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインのレベルをいくつかの時点で示すグラフである。グラフはHEL-4が深部の肺の深部に有効に送達されたことを示す。用量関連効果が観察された。投与の2時間後、700 μg/mlの最大レベルを30 mg/kg投薬を用いた肺で検出した。BAL中のレベルは延長された期間で高く、徐々に減少した。グラフは、周囲の組織にHEL-4の緩徐な放出があったことを示す。
【図７】図７は、肺送達による単一可変ドメインのマウスへの投与の後の、血清中のHEL-4のレベルをいくつかの時点で示すグラフである。グラフは、HEL-4血清レベルを3 mg/kgおよび30 mg/kg投薬群で検出したことを示す。血清のレベルは、BALレベルと同様のパターンを示した。投与の２時間後に最大レベルが存在するように思われ、緩徐な減少が続く。投与の２時間後に、3.5 μg/mlの最大レベルを30 mg/kg投薬を用いた血清中に検出した。
【図８】図８は、肺送達によるマウスへの投与後の、BAL、肺組織および血清中のIL-1ra (KINARET（登録商標）(anakinra; Amgen))のレベルをいくつかの時点で示すグラフである。BAL中のレベルは投与の１時間後に最大であり、約11 μg/ml (0.25 mlのBAL液体中の約2.75 μg)であった。BAL中のレベルは、延長された期間で高く、24時間をかけて緩やかな減少を示す(24時間後> 10倍の減少)。肺組織中のレベルは、1時間で最大であり、約3.3μg/mlであった。肺中のレベルは、延長された期間で高く、24時間をかけて緩やかな減少を示す(24時間後> 10倍の減少)。1時間での血清中のレベルは、BALまたは肺組織中よりも低かった(約260 ng/ml)。5時間での血清中のレベルは、最大であった(350 ng/ml)。血清中のレベルは、緩やかな減少を示し、24時間後にレベルの5倍減少だけがある。
【図９Ａ】図９Ａは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｂ】図９Ｂは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｃ】図９Ｃは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｄ】図９Ｄは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｅ】図９Ｅは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｆ】図９Ｆは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｇ】図９Ｇは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｈ】図９Ｈは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｉ】図９Ｉは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｊ】図９Ｊは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｋ】図９Ｋは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｌ】図９Ｌは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｍ】図９Ｍは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｎ】図９Ｎは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｏ】図９Ｏは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｐ】図９Ｐは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｑ】図９Ｑは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｒ】図９Ｒは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｓ】図９Ｓは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｔ】図９Ｔは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｕ】図９Ｕは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｖ】図９Ｖは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｗ】図９Ｗは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図９Ｘ】図９Ｘは、ヒトIL-lRlと結合するいくつかのヒトdAbのアミノ酸配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3のアミノ酸に下線を引く。
【図１０Ａ】図１０Ａは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｅ】図１０Ｅは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｆ】図１０Ｆは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｇ】図１０Ｇは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｈ】図１０Ｈは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｉ】図１０Ｉは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｊ】図１０Ｊは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｋ】図１０Ｋは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｌ】図１０Ｌは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｍ】図１０Ｍは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｎ】図１０Ｎは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｏ】図１０Ｏは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｐ】図１０Ｐは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｑ】図１０Ｑは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｒ】図１０Ｒは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｓ】図１０Ｓは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｔ】図１０Ｔは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｕ】図１０Ｕは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｖ】図１０Ｖは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｗ】図１０Ｗは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｘ】図１０Ｘは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｙ】図１０Ｙは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０Ｚ】図１０Ｚは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＡＡ】図１０ＡＡは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＢＢ】図１０ＢＢは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＣＣ】図１０ＣＣは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＤＤ】図１０ＤＤは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＥＥ】図１０ＥＥは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＦＦ】図１０ＦＦは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＧＧ】図１０ＧＧは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＨＨ】図１０ＨＨは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＩＩ】図１０ＩＩは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＪＪ】図１０ＪＪは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＫＫ】図１０ＫＫは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＬＬ】図１０ＬＬは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＭＭ】図１０ＭＭは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＮＮ】図１０ＮＮは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＯＯ】図１０ＯＯは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＰＰ】図１０ＰＰは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＱＱ】図１０ＱＱは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＲＲ】図１０ＲＲは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＳＳ】図１０ＳＳは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＴＴ】図１０ＴＴは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＵＵ】図１０ＵＵは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＶＶ】図１０ＶＶは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＷＷ】図１０ＷＷは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＸＸ】図１０ＸＸは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＹＹ】図１０ＹＹは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＺＺ】図１０ＺＺは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＡＡＡ】図１０ＡＡＡは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１０ＢＢＢ】図１０ＢＢＢは、図９Ａ〜９Ｘに示されるヒトdAbをコードする核酸のヌクレオチド配列を示す。配列のいくつかにおいて、CDRl、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチドに下線を引く。
【図１１Ａ】図１１Ａは、マウス血清アルブミン(MSA)と結合することで選択される3つのＶκのアミノ酸配列のアライメントである。整列したアミノ酸配列は、DOM7m-16 (配列番号:723)とも呼ばれるVκ指定MSAl6、DOM7m-12 (配列番号:724)とも呼ばれるMSA 12、およびDOM7m-26 (配列番号:725)とも呼ばれるMSA 26からである。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、ラット血清アルブミン(RSA)と結合することで選択される6つのVκのアミノ酸配列のアライメントである。整列されたアミノ酸配列は、Vκ指定DOM7r-l (配列番号:726)、DOM7r-3 (配列番号:727)、DOM7r-4 (配列番号:728)、DOM7r-5 (配列番号:729)、DOM7r-7 (配列番号:730)、およびDOM7r-8 (配列番号:731)からである。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、ヒト血清アルブミン(HSA)と結合することで選択される6つのVκのアミノ酸配列のアライメントである。整列されたアミノ酸配列は、Vκ指定DOM7h-2 (配列番号:732)、DOM7h-3 (配列番号:733)、DOM7h-4 (配列番号:734)、DOM7h-6 (配列番号:735)、DOM7h-l (配列番号:736)、およびDOM7h-7 (配列番号:737)からである。
【図１１Ｄ】図１１Ｄは、ヒト血清アルブミンと結合することで選択される7つのVHのアミノ酸配列のアライメントおよびコンセンサス配列(配列番号:738)である。整列された配列は、VH指定DOM7h-22 (配列番号:739)、DOM7h-23 (配列番号:740)、DOM7h-24 (配列番号:741)、DOM7h-25 (配列番号:742)、DOM7h-26 (配列番号:743)、DOM7h-21 (配列番号.744)、およびDOM7H-27 (配列番号:745)からである。
【図１１Ｅ】図１１Ｅは、ヒト血清アルブミンおよびラット血清アルブミンと結合することで選択される3つのVκのアミノ酸配列のアライメントである。整列されたアミノ酸配列は、Vκ指定DOM7h-8 (配列番号:746)、DOM7r-13 (配列番号:747)、およびDOM7r-14 (配列番号:748)からである。
【図１２】図１２は、ラット血清アルブミン(RSA)と結合することで選択されるVκのアミノ酸配列の例示である。例示された配列は、Vκ指定DOM7r-15 (配列番号:749)、DOM7r-16 (配列番号:750)、DO0M7r-17 (配列番号:751)、DOM7r-18 (配列番号:752)、DOM7r-19 (配列番号:753)からである。
【図１３Ａ】図１３Ａは、ラット血清アルブミン(RSA)と結合するVHのアミノ酸配列の例示である。例示された配列は、VH指定DOM7r-20 (配列番号:754)、DOM7r-21 (配列番号:755)、DOM7r-22 (配列番号:756)、DOM7r-23 (配列番号:757)、DOM7r-24 (配列番号:758)、DOM7r-25 (配列番号:759)、DOM7r-26 (配列番号:760)、DOM7r-27 (配列番号:761)、DOM7r-28 (配列番号:762)、DOM7r-29 (配列番号:763)、DOM7r-30 (配列番号:764)、DOM7r-31 (配列番号:765)、DOM7r-32 (配列番号:766)、およびDOM7r-33 (配列番号:767)からである。
【図１３Ｂ】図１３Bは、ラット血清アルブミン(RSA)と結合するVHアミノ酸配列の例示である。例示された配列は、VH指定DOM7r-20 (配列番号:754)、DOM7r-21 (配列番号:755)、DOM7r-22 (配列番号:756)、DOM7r-23 (配列番号:757)、DOM7r-24 (配列番号:758)、DOM7r-25 (配列番号:759)、DOM7r-26 (配列番号:760)、DOM7r-27 (配列番号:761)、DOM7r-28 (配列番号:762)、DOM7r-29 (配列番号:763)、DOM7r-30 (配列番号:764)、DOM7r-31 (配列番号:765)、DOM7r-32 (配列番号:766)、およびDOM7r-33 (配列番号:767)からである。
【図１４Ａ】図１４Ａは、受託番号 NM_173842でＧｅｎＢａｎｋに寄託されたヒトインターロイキン1レセプターアンタゴニスト(IL- 1ra)をコードする核酸のヌクレオチド配列(配列番号:785)の例示である。核酸は位置65で始まるオープンリーディングフレームを有する。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、図１５Ａに示される核酸(配列番号:785)にコードされるヒトIL-1ra (配列番号:786)のアミノ酸配列の例示である。成熟タンパク質は152アミノ酸残基からなる(配列番号:786のアミノ酸残基26〜177)。
【図１５】図１５は、WO 2004/041862に開示されるマウス血清アルブミンと結合するいくつかのラクダVHHのアミノ酸配列を例示する。配列 A (配列番号:768)、配列 B (配列番号:769)、配列 C (配列番号:770)、配列 D (配列番号:771)、配列 E (配列番号:772)、配列 F (配列番号:773)、配列 G (配列番号:774)、配列 H (配列番号:775)、配列 I (配列番号:776)、配列 J (配列番号:777)、配列 K (配列番号:778)、配列 L (配列番号:779)、配列 M (配列番号:780)、配列 N(配列番号:781)、配列O(配列番号:782)、配列P(配列番号:783)、配列Q(配列番号:784)。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
2008521870.tif 000021
【図９Ｇ】
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【図９Ｈ】
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【図９Ｉ】
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【図９Ｊ】
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【図９Ｋ】
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【図９Ｌ】
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【図９Ｍ】
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【図９Ｎ】
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【図９Ｏ】
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【図９Ｐ】
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【図９Ｑ】
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【図９Ｒ】
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【図９Ｓ】
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【図９Ｔ】
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【図９Ｕ】
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【図９Ｖ】
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【図９Ｗ】
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【図９Ｘ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１０Ｇ】
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【図１０Ｈ】
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【図１０Ｉ】
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【図１０Ｊ】
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【図１０Ｋ】
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【図１０Ｌ】
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【図１０Ｍ】
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【図１０Ｎ】
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【図１０Ｏ】
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【図１０Ｐ】
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【図１０Ｑ】
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【図１０Ｒ】
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【図１０Ｓ】
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【図１０Ｔ】
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【図１０Ｕ】
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【図１０Ｖ】
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【図１０Ｗ】
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【図１０Ｘ】
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【図１０Ｙ】
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【図１０Ｚ】
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【図１０ＡＡ】
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【図１０ＢＢ】
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【図１０ＣＣ】
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【図１０ＤＤ】
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【図１０ＥＥ】
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【図１０ＦＦ】
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【図１０ＧＧ】
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【図１０ＨＨ】
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【図１０ＩＩ】
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【図１０ＪＪ】
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【図１０ＫＫ】
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【図１０ＬＬ】
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【図１０ＭＭ】
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【図１０ＮＮ】
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【図１０ＯＯ】
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【図１０ＰＰ】
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【図１０ＱＱ】
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【図１０ＲＲ】
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【図１０ＳＳ】
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【図１０ＴＴ】
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【図１０ＵＵ】
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【図１０ＶＶ】
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【図１０ＷＷ】
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【図１０ＸＸ】
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【図１０ＹＹ】
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【図１０ＺＺ】
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【図１０ＡＡＡ】
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【図１０ＢＢＢ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１２】
2008521870.tif 000099
【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【配列表】
2008521870000001.app
【国際調査報告】
2008521870.tif 000105
2008521870.tif 000106
2008521870.tif 000107
2008521870.tif 000108
2008521870.tif 000109
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