(57)【要約】  本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合するような様式でHIV感染から標的細胞を保護する作用を示し、標的細胞のCXCR4および／またはCCR5などの受容体への天然のリガンドもしくはケモカインの結合に影響する新規化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008514622.tif 000083
(式中、
tは0、1、または2であり；
R1は各々独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)qR10、-S(O)qAy、シアノ、ニトロ、またはアジドであり；
nは0、1、または2であり；
R2は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)qR10であり；
R3は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、-RaAy、-RaOR11、-RaS(O)qR11からなる群より選択され、ここでR3はアミンまたはアルキルアミンで置換されておらず；
R4は各々独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-HetN(R10)2、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)qR10、-S(O)qAy、シアノ、ニトロ、またはアジドであり；
mは0、1、または2であり；
Yは、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレン、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンであり；
Zは、-N(R10)2、-AyN(R10)2、-AyRaN(R10)2、-Het、-HetN(R10)2、-HetRaN(R10)2、-HetRaAy、または-HetRaHetであり；
R10は各々独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOR11、-RaNR8R9または-RaHetであり；
R6およびR7は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)qR10から選択され；
Raは各々独立に、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレン、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンであり；
R8およびR9は各々独立に、Hまたはアルキルから選択され；
qは各々独立に、0、1、または2であり；
R11は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、または-Ayであり；
Ayは各々独立に、置換されていてもよいアリール基を表し；ならびに
Hetは各々独立に、置換されていてもよい4-、5-もしくは6-員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す)
の化合物、またはその製薬上許容し得る塩もしくはエステル。
【請求項２】
-Hetが1個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびアルキルアミノで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ayが1個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびアルキルアミノで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
tが1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
tが2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R2がH、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R2がHである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
nが0である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
nが1であり、R1がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、OR10、NR6R7、CO2R10、C(O)NR6R7、またはシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R3がH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R3がH、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R3がHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R3がRaOR11である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R3がCH2OHである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
mが0である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
mが1または2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
mが1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
R4が各々独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、OR10、NR6R7、CO2R10、C(O)NR6R7、またはシアノである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
R4が-Het、-HetN(R10)2であり、R10がHもしくはアルキル、または-NHHetであり、-Hetが少なくとも1個のC1-C8アルキルもしくはC3-C8シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Zが-N(R10)2、-AyRaN(R10)2、-Het、-HetN(R10)2、-HetRaN(R10)2、または-HetRaHetである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Zが-N(R10)2、-AyRaN(R10)2、-Het、または-HetN(R10)2である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Yが1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレンまたは1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
nが0であり；tが1または2であり；Yがアルキレンであり；Zが-N(R10)2、-Het、または-HetN(R10)2であり；R2がHであり；およびR3がH、アルキルまたはRaOR11である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
mが0である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
mが1であり、R4が-Het、-HetN(R10)2であり、R10がHもしくはアルキルであるか、または-NHHetおよびHetがC1-C8アルキルもしくはC3-C8シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
R3がRaOR11である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
R4がC1-C8アルキルもしくはC3-C8シクロアルキルで置換されていてもよい-Hetである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
(8S)-N-{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
N-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンからなる群より選択される化合物、および製薬上許容し得るその塩またはエステル。
【請求項２９】
(8S)-N-{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(2-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(4-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンからなる群より選択される化合物、ならびに製薬上許容し得るその塩およびエステル。
【請求項３０】
[2-({{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノール;
[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-({(2-ピリジニルメチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノール;
[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-({(3-ピリジニルメチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノール;
[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-({(4-ピリジニルメチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノールからなる群より選択される化合物、ならびに製薬上許容し得るその塩およびエステル。
【請求項３１】
実質的に実施例のいずれか1つを参照して本明細書に定義されたとおりの化合物。
【請求項３２】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
錠剤またはカプセルの形態の請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
液体または懸濁液の形態の請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、および類似の薬剤などのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、および類似の薬剤などの非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(イムノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む)；サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、ブレカナビル、パリナビル、ラシナビル、および類似の薬剤などのプロテアーゼ阻害剤；T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helixおよび類似の薬剤などの進入阻害剤；L-870,180および類似の薬剤などのインテグラーゼ阻害剤；PA-344およびPA-457、および類似の薬剤などの出芽阻害剤；ならびにSch-C、Sch-D、TAK779、UK427,857、TAK449、および類似の薬剤などの他のCXCR4および／またはCCR5阻害剤からなる群より選択される少なくとも1種のさらなる治療剤を含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
活性治療物質としての使用のための請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
CXCR4の不適当な活性により引き起こされる疾患および症状の治療または予防における使用のための請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
HIV感染、造血、化学療法の副作用の制御、骨髄移植の成功の増強、創傷治癒および熱傷治療の増強、白血病、炎症、炎症性もしくはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグリン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーもしくは過敏性応答、薬剤アレルギー、昆虫刺創アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、T細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、好酸性筋炎、好酸性筋膜炎における細菌感染、および脳、乳腺、前立腺、肺、もしくは造血組織の癌との闘いに関連する疾患の治療もしくは予防における使用のための請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記症状または疾患がHIV感染、慢性関節リウマチ、炎症、または癌である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記症状または疾患がHIV感染である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
ケモカイン受容体により調節される症状または疾患の治療または予防における使用のための医薬の製造における請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
前記ケモカイン受容体がCXCR4である、請求項４１に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
HIV感染、造血、化学療法の副作用の制御、骨髄移植の成功の増強、創傷治癒および熱傷治療の増強、白血病、炎症、炎症性もしくはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグリン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーもしくは過敏性応答、薬剤アレルギー、昆虫刺創アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、T細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、好酸性筋炎、好酸性筋膜炎における細菌感染、および脳、乳腺、前立腺、肺、もしくは造血組織の癌との闘いに関連する疾患の治療または予防における使用のための医薬の製造における請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
前記医薬がHIV感染、慢性関節リウマチ、炎症、もしくは癌の治療または予防における使用のためのものである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記医薬がHIV感染の治療または予防における使用のためのものである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、ケモカイン受容体により調節される症状もしくは疾患の治療または予防方法。
【請求項４７】
ケモカイン受容体がCXCR4である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、HIV感染、造血、化学療法の副作用の制御、骨髄移植の成功の増強、創傷治癒および熱傷治療の増強、白血病、炎症、炎症性もしくはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグリン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーもしくは過敏性応答、薬剤アレルギー、昆虫刺創アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、T細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、好酸性筋炎、好酸性筋膜炎における細菌感染、および脳、乳腺、前立腺、肺、もしくは造血組織の癌との闘いに関連する疾患の治療または予防方法。
【請求項４９】
前記方法がHIV感染、慢性関節リウマチ、炎症、もしくは癌の治療または予防のためのものである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、HIV感染の治療または予防方法。
【請求項５１】
請求項１〜３０のいずれか1項に記載の化合物および別の治療剤を含む組成物を、ヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染の治療または予防方法。
【請求項５２】
前記治療剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、および類似の薬剤などのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、および類似の薬剤などの非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(イムノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む)；サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、ブレカナビル、パリナビル、ラシナビル、および類似の薬剤などのプロテアーゼ阻害剤；T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helixおよび類似の薬剤などの進入阻害剤；L-870,180および類似の薬剤などのインテグラーゼ阻害剤；PA-344およびPA-457、および類似の薬剤などの出芽阻害剤；ならびにSch-C、Sch-D、TAK779、UK427,857、TAK449、および類似の薬剤などの他のCXCR4および／またはCCR5阻害剤からなる群より選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
式(I)：
【化２】
2008514622.tif 000084
(式中、
tは0、1、または2であり；
R1は各々独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)qR10、-S(O)qAy、シアノ、ニトロ、またはアジドであり；
nは0、1、または2であり；
R2は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)qR10であり；
R3は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、-RaAy、-RaOR11、-RaS(O)qR11からなる群より選択され、ここでR3はアミンまたはアルキルアミンで置換されておらず；
R4は各々独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-HetN(R10)2、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)qR10、-S(O)qAy、シアノ、ニトロ、またはアジドであり；
mは0、1、または2であり；
Yは、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレン、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンであり；
Zは、-N(R10)2、-AyN(R10)2、-AyRaN(R10)2、-Het、-HetN(R10)2、-HetRaN(R10)2、-HetRaAy、または-HetRaHetであり；
R10は各々独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOR11、-RaNR8R9または-RaHetであり；
R6およびR7は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)qR10から選択され；
Raは各々独立に、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレン、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンであり；
R8およびR9は各々独立に、Hまたはアルキルから選択され；
qは各々独立に、0、1、または2であり；
R11は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、または-Ayであり；
Ayは各々独立に、置換されていてもよいアリール基を表し；ならびに
Hetは各々独立に、置換されていてもよい4-、5-もしくは6-員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す)
の化合物の製造方法であって、還元的アミノ化条件下で、式(IV)：
【化３】
2008514622.tif 000085
(式中、R1、n、t、YおよびZは式(I)について定義された通りである)
の化合物を、式(V)：
【化４】
2008514622.tif 000086
(式中、R3、R4およびmは式(I)について定義された通りである)
の化合物で処理して、式(I)の化合物を形成させる工程を含む、前記方法。
【請求項５４】
式(I)：
【化５】
2008514622.tif 000087
(式中、
tは0、1、または2であり；
R1は各々独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)qR10、-S(O)qAy、シアノ、ニトロ、またはアジドであり；
nは0、1、または2であり；
R2は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)qR10であり；
R3は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、-RaAy、-RaOR11、-RaS(O)qR11からなる群より選択され、ここでR3はアミンまたはアルキルアミンで置換されておらず；
R4は各々独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-HetN(R10)2、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)qR10、-S(O)qAy、シアノ、ニトロ、またはアジドであり；
mは0、1、または2であり；
Yは、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレン、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンであり；
Zは、-N(R10)2、-AyN(R10)2、-AyRaN(R10)2、-Het、-HetN(R10)2、-HetRaN(R10)2、-HetRaAy、または-HetRaHetであり；
R10は各々独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOR11、-RaNR8R9または-RaHetであり；
R6およびR7は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)qR10から選択され；
Raは各々独立に、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレン、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンであり；
R8およびR9は各々独立に、Hまたはアルキルから選択され；
qは各々独立に、0、1、または2であり；
R11は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、または-Ayであり；
Ayは各々独立に、置換されていてもよいアリール基を表し；ならびに
Hetは各々独立に、置換されていてもよい4-、5-もしくは6-員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す)
の化合物の製造方法であって、式(IV)：
【化６】
2008514622.tif 000088
(式中、R1、n、t、YおよびZは式(I)について定義された通りである)
の化合物と、式(VI)：
【化７】
2008514622.tif 000089
(式中、R3、R4およびmは式(I)について定義された通りであり、LVは脱離基である)
の化合物とを縮合させて、式(I)の化合物を形成させる工程を含む、前記方法。
【請求項５５】
式(I-C)：
【化８】
2008514622.tif 000090
(式中、Yは1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレン、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンであり、Zは-N(R10)2、-AyN(R10)2、-AyRaN(R10)2、-Het、-HetN(R10)2、-HetRaN(R10)2、-HetRaAy、または-HetRaHetである)
の化合物の製造方法であって、式(XVIII)：
【化９】
2008514622.tif 000091
の化合物から保護基を除去した後、還元的アミノ化を行って、式(I-C)の化合物を形成させる工程を含む、前記方法。
【請求項５６】
式(I-C)：
【化１０】
2008514622.tif 000092
(式中、Yは1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレン、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンであり、Zは-N(R10)2、-AyN(R10)2、-AyRaN(R10)2、-Het、-HetN(R10)2、-HetRaN(R10)2、-HetRaAy、または-HetRaHetである)
の化合物の製造方法であって、還元的アミノ化条件下で、式(XVI)：
【化１１】
2008514622.tif 000093
の化合物を、式(XX)：
【化１２】
2008514622.tif 000094
(式中、YおよびZは式(I-C)について定義された通りである)
の化合物で処理して、式(I-C)の化合物を形成させる工程を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合する様式で、HIV感染から標的細胞を保護する作用を示し、かつ標的細胞のCXCR4および／またはCCR5などの受容体への天然のリガンドまたはケモカインの結合に影響する新規化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
HIVは、細胞膜の表面上に発現されるCD4受容体および少なくとも1個のコレセプターにより宿主細胞中に入り込む。HIVのMトロピック株はケモカイン受容体CCR5を用いるが、HIVのTトロピック株はコレセプターとしてCXCR4を主に用いる。HIVコレセプターの使用は、ウイルスエンベロープタンパク質gp120上に位置するV3ループの超可変領域に大きく依存する。CD4および好適なコレセプターとのgp120の結合は、gp41と呼ばれる第2のウイルスエンベロープタンパク質のコンフォメーションの変化および脱マスキングをもたらす。続いて、タンパク質gp41は、宿主の細胞膜と相互作用し、ウイルスエンベロープと細胞との融合をもたらす。続いて、宿主細胞中へのウイルスの遺伝子情報の導入により、ウイルス複製の継続が可能になる。かくして、HIVによる宿主細胞の感染は通常、CCR5またはCXCR4、CD4、およびgp120の三元複合体の形成を介する細胞へのウイルスの進入と関連する。
【０００３】
gp120と、CCR5/CD4またはCXCR4/CD4との相互作用を阻害することができる薬剤は、それぞれ、単独でも組合せ治療においても、Mトロピック株もしくはTトロピック株による感染を特徴とする疾患、障害、または症状の治療において有用な治療剤であり得る。
【０００４】
選択的CXCR4アンタゴニストの投与が有効な治療法をもたらすことができるという証拠は、細胞へのCXCR4に選択的なリガンドならびにCXCR4中和抗体の添加がHIVウイルス／宿主細胞融合を遮断することができることを示したin vitro試験から得られる。さらに、選択的CXCR4アンタゴニストAMD-3100を用いるヒト試験は、そのような化合物が、デュアルトロピックであるか、またはウイルスのTトロピック形態のみが存在する患者におけるTトロピックのHIVウイルス負荷を有意に低下させることができることを証明した。
【０００５】
HIV進入のコファクターとして働くことに加えて、HIVウイルスタンパク質gp120とCXCR4との直接的相互作用は、神経細胞のアポトーシスの誘導を介するCD8+ T細胞のアポトーシスおよびAIDS関連認知症の原因となる可能性を有することが最近提言されている。
【０００６】
また、CXCR4への結合に対してSDF-1により提供されるシグナルは、腫瘍細胞の増殖および腫瘍増殖に関連する血管新生の調節において重要な役割を果たす；公知の血管新生増殖因子VEG-FおよびbFGFは内皮細胞中のCXCR4のレベルを上方調節し、SDF-1はin vivoで血管新生を誘導することができる。さらに、CXCR4を発現する白血病細胞はリンパ節およびSDF-1を発現する骨髄間質細胞に移住し、接着する。
【０００７】
CXCR4へのSDF-1の結合はまた、アテローム性動脈硬化症、腎臓同種移植片拒絶、喘息およびアレルギー性気道炎症、アルツハイマー病、および関節炎の病因に関与していた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ケモカイン受容体活性を調節する薬剤として作用し得る化合物に向けられる。そのようなケモカイン受容体としては、限定されるものではないが、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、およびCXCR5が挙げられる。
【０００９】
本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合する様式で、HIV感染から標的細胞を保護する作用を示し、かつ標的細胞のCXCR4および／またはCCR5などの受容体への天然のリガンドまたはケモカインの結合に影響する新規化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式(I)：
【化１】
2008514622.tif 000002
【００１１】
(式中、
tは0、1、または2であり；
R1は各々独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)qR10、-S(O)qAy、シアノ、ニトロ、またはアジドであり；
nは0、1、または2であり；
R2は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、またはRaS(O)qR10であり；
R3は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、-RaAy、-RaOR11、RaS(O)qR11からなる群より選択され、ここでR3はアミンまたはアルキルアミンで置換されておらず；
R4は各々独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-HetN(R10)2、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)qR10、-S(O)qAy、シアノ、ニトロ、またはアジドであり；
mは0、1、または2であり；
Yは、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレン、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンであり；
Zは、-N(R10)2、-AyN(R10)2、-AyRaN(R10)2、-Het、-HetN(R10)2、-HetRaN(R10)2、-HetRaAy、または-HetRaHetであり；
R10は各々独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOR11、-RaNR8R9または-RaHetであり；
R6およびR7は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)qR10から選択され；
Raは各々独立に、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレン、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンであり；
R8およびR9は各々独立に、Hまたはアルキルから選択され；
qは各々独立に、0、1、または2であり；
R11は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、または-Ayであり；
Ayは各々独立に、置換されていてもよいアリール基を表し；ならびに
Hetは各々独立に、置換されていてもよい4-、5-、6-もしくは7-員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す)
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を含む。
【００１２】
一実施形態においては、-Hetは、1個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびアルキルアミノで置換されていてもよい。好ましくは、-Hetは1個以上のC1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００１３】
一実施形態においては、-Ayは、1個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびアルキルアミノで置換されていてもよい。好ましくは、-Ayは1個以上のC1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００１４】
一実施形態においては、tは1である。別の実施形態においては、tは2である。好ましくは、tは1である。
【００１５】
一実施形態においては、R2はH、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、R2はHである。
【００１６】
一実施形態においては、nは0である。
【００１７】
一実施形態においては、nは1であり、R1はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、OR10、NR6R7、CO2R10、C(O)NR6R7、またはシアノである。
【００１８】
一実施形態においては、R3は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニルである。好ましくは、R3は、H、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルである。より好ましくは、R3はHまたはアルキルである。より好ましくは、R3はHである。
【００１９】
別の実施形態においては、R3はRaOR11である。
【００２０】
一実施形態においては、mは0である。
【００２１】
一実施形態においては、mは1または2である。好ましくは、mは1である。
【００２２】
mが0でない場合、R4は好ましくは1個以上のハロゲン、ハロアルキル、アルキル、OR10、NR6R7、CO2R10、C(O)NR6R7、またはシアノである。
【００２３】
別の実施形態においては、mは1であり、R4は-Het、-HetN(R10)2であり、R10はHもしくはアルキル、または-NHHetであり、ここでHetはC1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００２４】
一実施形態においては、Zは-N(R10)2、-AyRaN(R10)2、-Het、-HetN(R10)2、-HetRaN(R10)2、または-HetRaHetであり；より好ましくは、Zは-N(R10)2、-Hetまたは-HetN(R10)2である。
【００２５】
一実施形態においては、Yはアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンであり；より好ましくは、Yはアルキレンまたはシクロアルキレンである。
【００２６】
一実施形態においては、nは0であり、tは1または2であり、Yはアルキレンであり、ZはN(R10)2であり、ここで、R10はH、アルキルまたはシクロアルキルであり；R2はHであり、R3はH、アルキルまたはRaOR11であり、R11はHまたはアルキルであり、mは0である。
【００２７】
一実施形態においては、nは0であり、tは1または2であり、Yはアルキレンであり、ZはN(R10)2であり、ここで、R10はH、アルキルまたはシクロアルキルであり；R2はHであり、R3はH、アルキルまたはRaOR11であり、mは1であり、R4は-Het、-HetN(R10)2であり、R10はHもしくはアルキル、または-NHHetであり、ここで、HetはC1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００２８】
一実施形態においては、nは0であり、tは1または2であり、Yはアルキレンであり、ZはN(R10)2であり、ここで、R10はH、アルキルまたはシクロアルキルであり；R2はHであり、R3はH、アルキルまたはRaOR11であり、mは1であり、R4は-Hetであり、ここで、HetはC1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルで置換されていてもよいピペラジンである。
【００２９】
別の実施形態においては、nは0であり、tは1または2であり、Yはアルキレンであり、Zは-AyRaN(R10)2、-AyN(R10)2、-Hetまたは-HetN(R10)2であり、ここでR10はH、アルキルまたはシクロアルキルであり；R2はHであり、R3はH、アルキルまたはRaOR11であり、mは0である。
【００３０】
別の実施形態においては、nは0であり、tは1または2であり、Yはアルキレンであり、Zは-AyRaN(R10)2、-AyN(R10)2、-Hetまたは-HetN(R10)2であり、ここでR10はH、アルキルまたはシクロアルキルであり；R2はHであり、R3はH、アルキルまたはRaOR11であり、mは1であり、R4は-Hetまたは-NHHetであり、ここでHetはC1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００３１】
別の実施形態においては、nは0であり、tは1または2であり、Yはアルキレンであり、Zは-AyRaN(R10)2、-AyN(R10)2、-Hetまたは-HetN(R10)2であり、ここでR10はH、アルキルまたはシクロアルキルであり；R2はHであり、R3はH、アルキルまたはRaOR11であり、mは1であり、R4は-Hetであり、ここでHetはC1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルで置換されていてもよいピペラジンである。
【００３２】
本発明の化合物としては、
N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミン;
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミン;
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミン;
2-{[(4-アミノブチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ [1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル;
N-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[8-クロロ-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(8-ブロモ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;および
N-[(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン、ならびにその塩、溶媒和物、および製薬上機能的な誘導体が挙げられる。
【００３３】
好ましい本発明の化合物としては、
N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミン;
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミン;
2-{[(4-アミノブチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ [1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル;
N-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;および
N-[(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン、ならびにその塩、溶媒和物、および製薬上機能的な誘導体が挙げられる。
【００３４】
より好ましい本発明の化合物としては、
N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;および
N-[(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン、ならびにその塩、溶媒和物、および製薬上機能的な誘導体が挙げられる。
【００３５】
さらにより好ましい本発明の化合物としては、
N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;および
N-[(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン、ならびにその塩、溶媒和物、および製薬上機能的な誘導体が挙げられる。
【００３６】
本発明の一態様は、以下の化合物を含む：
N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
(8S)-N-{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
N-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;およびその製薬上許容し得る塩またはエステル。
【００３７】
本発明の一態様は、以下の化合物を含む：
(8S)-N-{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(2-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(4-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;ならびに製薬上許容し得るその塩およびエステル。
【００３８】
本発明の一態様は、以下の化合物を含む：
[2-({{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノール;
[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-({(2-ピリジニルメチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノール;
[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-({(3-ピリジニルメチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノール;
[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-({(4-ピリジニルメチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノール; ならびに製薬上許容し得るその塩およびエステル。
【００３９】
本発明の一態様は、実施例のいずれか1つを参照して実質的に本明細書の上記に定義されるような化合物を含む。
【００４０】
本発明の一態様は、1種以上の本発明の化合物および製薬上許容し得る担体を含む医薬組成物を含む。
【００４１】
本発明の一態様は、活性な治療用物質としての使用のための1種以上の本発明の化合物を含む。
【００４２】
本発明の一態様は、CXCR4の不適当な活性により引き起こされる疾患および症状の治療または予防における使用のための1種以上の本発明の化合物を含む。
【００４３】
本発明の一態様は、CCR5の不適当な活性により引き起こされる疾患および症状の治療または予防における使用のための1種以上の本発明の化合物を含む。
【００４４】
本発明の一態様は、HIV感染、造血、化学療法の副作用の制御、骨髄移植の成功の増強、創傷治癒および熱傷治療の増強、白血病、炎症、炎症性もしくはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグリン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーもしくは過敏性応答、薬剤アレルギー、昆虫刺創アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、T細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、好酸性筋炎、好酸性筋膜炎における細菌感染、および脳、乳腺、前立腺、肺、もしくは造血組織の癌との闘いに関連する疾患の治療または予防における使用のための1種以上の本発明の化合物を含む。好ましくは、この症状または疾患はHIV感染、慢性関節リウマチ、炎症、または癌である。
【００４５】
本発明の一態様は、ケモカイン受容体により調節される症状または疾患の治療または予防における使用のための医薬の製造における1種以上の本発明の化合物の使用を含む。好ましくは、ケモカイン受容体はCXCR4またはCCR5である。
【００４６】
本発明の一態様は、HIV感染、造血、化学療法の副作用の制御、骨髄移植の成功の増強、創傷治癒および熱傷治療の増強、白血病、炎症、炎症性もしくはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグリン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーもしくは過敏性応答、薬剤アレルギー、昆虫刺創アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、T細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、好酸性筋炎、好酸性筋膜炎における細菌感染、および脳、乳腺、前立腺、肺、もしくは造血組織の癌との闘いに関連する疾患の治療または予防における使用のための医薬の製造における1種以上の本発明の化合物の使用を含む。好ましくは、該使用は、症状または障害がHIV感染、慢性関節リウマチ、炎症または癌である、医薬に関する。
【００４７】
本発明の一態様は、1種以上の本発明の化合物の投与を含む、ケモカイン受容体により調節される症状または疾患の治療または予防方法を含む。好ましくは、ケモカイン受容体はCXCR4またはCCR5である。
【００４８】
本発明の一態様は、1種以上の本発明の化合物の投与を含む、HIV感染、造血、化学療法の副作用の制御、骨髄移植の成功の増強、創傷治癒および熱傷治療の増強、白血病、炎症、炎症性もしくはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグリン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーもしくは過敏性応答、薬剤アレルギー、昆虫刺創アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、T細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、好酸性筋炎、好酸性筋膜炎における細菌感染、および脳、乳腺、前立腺、肺、または造血組織の癌との闘いに関連する疾患の治療または予防方法を含む。
【００４９】
本発明の一態様は、1種以上の本発明の化合物の投与を含む、HIV感染、慢性関節リウマチ、炎症、もしくは癌の治療または予防方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
用語はその許容される意味の範囲内で用いられる。以下の定義は、定義される用語を明確にするためのものであるが、これを限定することを意味するものではない。
【００５１】
本明細書で用いられる用語「アルキル」とは、好ましくは1〜12個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。本明細書で用いられる「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、n-ペンチルが挙げられる。
【００５２】
本明細書を通じて用いられるように、炭素原子などの好ましい原子数を、例えば、語句「Cx-Cyアルキル」により表すことができ、これは特定数の炭素原子を含む、本明細書に定義されるような、アルキル基を指す。類似の用語は他の好ましい用語および範囲にも同様に適用することができる。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」とは、1個以上の炭素-炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素を指す。その例としては、限定されるものではないが、ビニル、アリルなどが挙げられる。
【００５４】
本明細書で用いられる用語「アルキニル」とは、1個以上の炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素を指す。その例としては、限定されるものではないが、エチニルなどが挙げられる。
【００５５】
本明細書で用いられる用語「アルキレン」とは、好ましくは1〜10個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の二価炭化水素ラジカルを指す。本明細書で用いられる「アルキレン」の例としては、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンなどが挙げられる。好ましい置換基としては、アルキル、ヒドロキシル、またはオキソが挙げられる。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「アルケニレン」とは、好ましくは1個以上の炭素-炭素二重結合を含む、1〜10個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素ラジカルを指す。その例としては、限定されるものではないが、ビニレン、アリレンまたは2-プロペニレンなどが挙げられる。
【００５７】
本明細書で用いられる用語「アルキニレン」とは、好ましくは1個以上の炭素-炭素三重結合を含む、1〜10個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素ラジカルを指す。その例としては、限定されるものではないが、エチニレンなどが挙げられる。
【００５８】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」とは、置換されていてもよい非芳香族環式炭化水素環を指す。「シクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、例えば、飽和炭化水素環(シクロペンチル環など)を芳香環(本明細書では「アリール」、ベンゼン環など)と融合させて、例えば、インダンなどの基を形成させる場合、置換されていてもよい融合多環式炭化水素飽和環および芳香環系、すなわち、最大数未満の非蓄積性二重結合を有する多環式炭化水素を含む。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびアルキルアミノが挙げられる。
【００５９】
本明細書で用いられる用語「シクロアルケニル」とは、シクロアルケニルを付着させることができるアルキレンリンカーを含んでもよい1個以上の炭素-炭素二重結合を含む、置換されていてもよい非芳香族環式炭化水素環を指す。「シクロアルケニル」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが挙げられる。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびアルキルアミノが挙げられる。
【００６０】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキレン」とは、二価の、置換されていてもよい非芳香族環式炭化水素環を指す。「シクロアルキレン」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、およびシクロヘプチレンが挙げられる。好ましい置換基としては、アルキル、ヒドロキシル、またはオキソが挙げられる。
【００６１】
本明細書で用いられる用語「シクロアルケニレン」とは、1個以上の炭素-炭素二重結合を含む、二価の、置換されていてもよい非芳香族環式炭化水素環を指す。「シクロアルケニレン」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、およびシクロヘプテニレンが挙げられる。
【００６２】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」とは、1以上の不飽和度を含み、また1個以上のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい単環式または多環式環系を指す。好ましいヘテロ原子は、N、O、および／またはSを含み、例えば、N-オキシド、硫黄酸化物、および二酸化物が挙げられる。より好ましくは、ヘテロ原子はNである。
【００６３】
好ましくは、ヘテロシクリル環は3〜12員であり、完全に飽和しているか、または1以上の不飽和度を有する。そのような環を、必要に応じて1個以上の別の「ヘテロ環」環またはシクロアルキル環に融合させてもよい。「ヘテロ環」基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、アジリジン、アゼチジンおよびテトラヒドロチオフェンが挙げられる。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびアルキルアミノが挙げられる。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「アリール」とは、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい融合ベンゼン環系、例えば、アントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を指す。「アリール」基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、2-ナフチル、および1-ナフチルが挙げられる。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびアルキルアミノが挙げられる。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」とは、置換されていてもよい単環式の5〜7員芳香環、または2個のそのような芳香環を含む、置換されていてもよい融合二環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、1個以上の窒素、硫黄、および／または酸素原子を含み、ここでN-オキシド、硫黄酸化物、および二酸化物が許容し得るヘテロ原子置換物である。好ましくは、ヘテロ原子はNである。
【００６６】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」基の例としては、限定されるものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミジゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、およびピラゾロピリミジニルが挙げられる。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびアルキルアミノが挙げられる。
【００６７】
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００６８】
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」とは、少なくとも1個のハロゲンで置換された、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。本発明において有用な分枝鎖または直鎖「ハロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、1個以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードで独立に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが挙げられる。用語「ハロアルキル」は、ペルフルオロアルキル基などの置換基を含むと解釈されるべきである。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」とは、基-OR'(式中、R'は定義されたアルキルである)を指す。
【００７０】
本明細書で用いられる用語「シクロアルコキシ」とは、基-OR'(式中、R'は定義されたシクロアルキルである)を指す。
【００７１】
本明細書で用いられる用語「アルコキシカルボニル」とは、
【化２】
2008514622.tif 000003
【００７２】
(式中、R'は本明細書で定義されるアルキル基を表す)
などの基を指す。
【００７３】
本明細書で用いられる用語「アリールオキシカルボニル」とは、
【化３】
2008514622.tif 000004
【００７４】
(式中、Ayは本明細書で定義されるアリール基を表す)
などの基を指す。
【００７５】
本明細書で用いられる用語「ニトロ」とは、基-NO2を指す。
【００７６】
本明細書で用いられる用語「シアノ」とは、基-CNを指す。
【００７７】
本明細書で用いられる用語「アジド」とは、基-N3を指す。
【００７８】
本明細書で用いられる用語「アミノ」とは、基-NR'R''(式中、R'およびR''は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表す)を指す。同様に、用語「アルキルアミノ」は、アミノ基が結合されるアルキレンリンカーを含む。本明細書で用いられる「アルキルアミノ」の例としては、-(CH2)xNH2(式中、xは好ましくは1〜6である)などの基が挙げられる。
【００７９】
本明細書で用いられる用語「アミド」とは、基-C(O)NR'R''(式中、R'およびR''は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表す)を指す。本明細書で用いられる「アミド」の例としては、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2などの基が挙げられる。
【００８０】
本明細書を通じて用いられる語句「置換されていてもよい」またはその変形は、1個以上の置換基による、複数の置換度を含む、必要に応じた置換を意味する。この語句は、本明細書に特異的に記載もしくは記述される不明確な、または重複する置換のパターンとして解釈されるべきではない。むしろ、当業者であれば、この語句が明らかな改変を提供するように含まれ、それらが添付の特許請求の範囲内に包含されることを理解できるであろう。
【００８１】
式(I)の化合物は、多形として知られる特徴である2個以上の形態で結晶化することができ、そのような多形(「多形体」)は式(I)の範囲内にある。一般的には、多形は温度、圧力、またはその両方の変化に対する応答として生じ得る。多形はまた、結晶化プロセスにおける変動の結果生じ得る。多形体を、x線回折パターン、可溶性、および融点などの当業界で公知の様々な物理的特徴により識別することができる。
【００８２】
本明細書に記載の特定の化合物は、1個以上のキラル中心を含むか、またはさもなければ複数の立体異性体として存在することができる。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性的に、および／もしくはジアステレオマー的に富化された混合物を含む。また、式(I)により表される化合物の個々の異性体、ならびに任意の全体的もしくは部分的に平衡化されたその混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、1個以上のキラル中心が反転されたその異性体との混合物としての、上記の式により表される化合物の個々の異性体も含む。
【００８３】
典型的には、絶対的ではないが、本発明の塩は製薬上許容し得る塩である。用語「製薬上許容し得る塩」の範囲内に包含される塩とは、本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含んでもよい。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、テナート、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウム、および吉草酸塩が挙げられる。製薬上許容されない他の塩は、本発明の化合物の調製において有用であり、これらは本発明のさらなる態様を形成すると考えるべきである。
【００８４】
本明細書で用いられる用語「溶媒和物」とは、溶質(本発明においては、式Iの化合物、またはその塩もしくは生理学的に機能的な誘導体)および溶媒により形成された可変的化学量論の複合体を指す。そのような溶媒は、本発明の目的にとって、溶質の生物活性と干渉しないべきである。好適な溶媒の非限定例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。好ましくは、用いる溶媒は製薬上許容し得る溶媒である。好適な製薬上許容し得る溶媒の非限定例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いる溶媒は水である。
【００８５】
本明細書で用いられる用語「生理学的に機能的な誘導体」とは、哺乳動物への投与に際して、本発明の化合物またはその活性代謝物を(直接もしくは間接に)提供することができる、本発明の化合物の任意の製薬上許容し得る誘導体を指す。そのような誘導体、例えば、エステルおよびアミドは、過度の実験を行うことなく、当業者には明らかとなるであろう。Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第5版、Vol 1: Principles and Practice(これが生理学的に機能的な誘導体を教示する程度まで参照により本明細書に組み入れられるものとする)の教示を参照することができる。
【００８６】
本明細書で用いられる用語「有効量」とは、例えば、研究者もしくは臨床医により求められる組織、系、動物、またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を引き出すことができる薬物または薬剤の量を意味する。用語「治療上有効量」とは、そのような量を受けなかった対応する被験体と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは軽減、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量をその範囲内に含む。
【００８７】
本明細書で用いられる用語「モジュレーター」は、アンタゴニスト、アゴニスト、逆アゴニスト、部分的アゴニストもしくは部分的アンタゴニスト、阻害剤および活性化因子を包含することが意図される。本発明の1つの好ましい実施形態においては、この化合物は、標的細胞のCXCR4および／またはCCR5などのケモカイン受容体へのHIVの結合を阻害することにより、HIV感染に対する保護作用を示す。本発明は、標的細胞と、ケモカイン受容体へのウイルスの結合を阻害するのに有効である量の化合物とを接触させることを含む方法を含む。
【００８８】
ケモカイン受容体がHIV感染において果たす役割に加えて、この受容体クラスは様々な疾患にも関与している。かくして、CXCR4モジュレーターは、限定されるものではないが、化学療法の副作用の制御、骨髄移植の成功の増強、創傷治癒および熱傷治療の増強、ならびに白血病における細菌感染との闘いなどの、造血に関連する疾患の治療において治療的な役割も有し得る。さらに、化合物は、限定されるものではないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば、特発性肺線維症、もしくは慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグリン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD)などの炎症性もしくはアレルギー性疾患；全身性アナフィラキシーもしくは過敏性応答、薬剤アレルギー、昆虫刺創アレルギー；慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主疾患などの移植片拒絶；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬(T細胞媒介性乾癬など)ならびに皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎(例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎)などの炎症性皮膚病；好酸性筋炎、好酸性筋膜炎；ならびに癌などの、炎症に関連する疾患における治療的役割も有し得る。
【００８９】
治療における使用のために、治療上有効量の式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を、生の化合物として投与することができる。さらに、この活性成分を医薬組成物として提供することができる。
【００９０】
従って、本発明はさらに、有効量の式(I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体と、1種以上の製薬上許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式(I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体は、本明細書に記載されるものである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合可能であるという意味において許容し得るものでなければならず、かつ医薬組成物のレシピエントにとって有害なものであってはならない。
【００９１】
本発明の別の態様に従えば、式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を、1種以上の製薬上許容し得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【００９２】
本発明の化合物の治療上有効量は、いくつかの因子に依存するであろう。例えば、レシピエントの種、年齢、および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路は、全て考慮すべき因子である。治療上有効量は、究極的には、医師または獣医師の裁量にあるべきである。にも拘らず、病気に罹患するヒトの治療のための式(I)の化合物の有効量は、一般的には、1日あたりレシピエント(哺乳動物)の体重1 kgあたり0.1〜100 mgの範囲にあるべきである。より通常には、この有効量は1日あたり0.1〜10 mg/kg体重の範囲にあるべきである。かくして、70 kgの成体哺乳動物については、1日あたりの実際の量の一例は通常、7〜700 mgであろう。この量を、1日あたり単回用量で、または合計日用量が同じとなるように1日あたり一定回数(2、3、4、5回以上)のサブ用量で与えてもよい。塩、溶媒和物、またはその生理学的に機能的な誘導体の有効量を、式(I)の化合物自体の有効量の比率として決定することができる。同様の用量は本明細書で言及される他の症状の治療にとって好適であるべきである。
【００９３】
医薬製剤を、単位用量あたり所定量の活性成分を含む単回投与剤形中で提供することができる。そのような単位は、非限定例として、治療しようとする症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および症状に応じて、0.5 mg〜1 gの式(I)の化合物を含んでもよい。好ましい単回投与製剤は、活性成分の、本明細書で上記された日用量もしくはサブ用量、またはその好適な画分を含むものである。そのような医薬製剤を、製薬業界でよく知られる任意の方法により調製することができる。
【００９４】
医薬製剤を、任意の好適な経路、例えば、経口(頬もしくは舌下を含む)、直腸、鼻、局所(頬、舌下もしくは経皮を含む)、膣、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内)経路による投与のために適合させることができる。そのような製剤を、製薬業界で公知の任意の方法、例えば、前記活性成分を担体または賦形剤と結合させることにより調製することができる。例えば、本発明を限定することを意味するものではないが、本発明の化合物が考えられる特定の症状および障害に関して、有用な特定の経路は他のものよりも好ましいであろう。
【００９５】
経口投与のために適合させた医薬製剤を、カプセル剤もしくは錠剤などの個別の単位；粉末剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性の液体を含む溶液もしくは懸濁液；食用の気泡もしくはホイップ；または水中油液体乳濁液もしくは油中水液体乳濁液として提供することができる。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水などの経口用の、非毒性の製薬上許容し得る不活性担体と混合することができる。一般的には、前記化合物を好適な微小サイズに粉砕し、例えば、スターチまたはマンニトールなどの食用炭水化物などの好適な製薬上の担体と混合することにより、粉末剤を調製する。香料、保存剤、分散剤、および着色料を存在させることもできる。
【００９６】
粉末、液体、または懸濁混合物を調製し、ゼラチンまたはいくつかの他の好適な殻物質を用いてカプセル封入することにより、カプセル剤を作製する。コロイド性シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固形ポリエチレングリコールなどの研磨剤および潤滑剤を前記混合物に添加した後、カプセル封入することができる。寒天、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加して、カプセルを摂取した場合の薬剤の利用率を改善することもできる。さらに、望ましい場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色料を、前記混合物中に組み入れることもできる。好適な結合剤の例としては、スターチ、ゼラチン、グルコースもしくはβ-ラクトースなどの天然の糖類、コーンシロップ、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与剤形において有用な潤滑剤としては、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。
【００９７】
錠剤を、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッギングし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することにより製剤化する。粉末混合物を、好適に粉砕された前記化合物を、上記のような希釈剤または基剤と混合することにより調製することができる。任意成分としては、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、4級塩などの再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤が挙げられる。粉末混合物を、シロップ、スターチペースト、アラビアゴム粘液などの結合剤またはセルロース材料もしくはポリマー材料の溶液を用いて湿潤顆粒化し、スクリーンを通して力を加えることができる。顆粒化する代わりに、粉末混合物を錠剤製造機を通過させることができ、得られたものは不完全に形成されたスラグであり、これを顆粒に崩壊させることができる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたはミネラルオイルの添加により、顆粒を潤滑させて、錠剤形成金型への粘着を防止することができる。次いで、潤滑された混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を、自由流動性不活性担体と混合し、顆粒化工程またはスラッギング工程を通さずに直接錠剤に圧縮することもできる。セラックの密封コート、糖もしくはポリマー材料のコーティング、およびワックスの研磨コーティングからなる透明な、または不透明な保護コーティングを提供することができる。染料をこれらのコーティングに添加して、異なる剤形を識別することができる。
【００９８】
溶液、シロップ、およびエリキシル剤などの経口流体を、所与の量が所定量の前記化合物を含むように単位投与剤形中で調製することができる。シロップを、例えば、前記化合物を好適に香料付けされた水性溶液中に溶解することにより調製することができるが、エリキシル剤を、非毒性アルコール性ビヒクルの使用を介して調製する。懸濁液を、一般的には前記化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることにより製剤化することができる。エトキシル化イソステアリールアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤；ペパーミントオイルなどの香料添加物、または天然甘味料、サッカリン、もしくは他の人工甘味料などを添加することもできる。
【００９９】
好適な場合、経口投与のための単位投与製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤を調製して、例えば、ポリマー、ワックスなどの中で粒子材料をコーティングするか、もしくは埋め込むことにより、放出を延長するか、または持続させることができる。
【０１００】
式(I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームを、コレステロール、ステアリールアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【０１０１】
式(I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を、前記化合物分子を結合させた個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達することもできる。
【０１０２】
前記化合物を、標的化可能な薬剤担体として、可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン(PVP)、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。さらに、前記化合物を、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋された、もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【０１０３】
経皮投与に適合させた医薬製剤を、長時間に渡ってレシピエントの表皮と密接に接触させたままにするように意図された個別のパッチとして提供することができる。例えば、活性成分を、そのような送達系に関して参照により本明細書に組み入れられるものとするPharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)に一般的に記載されたイオントフォレシスにより、パッチから送達することができる。
【０１０４】
局所投与に適合させた医薬製剤を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油として製剤化することができる。
【０１０５】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のために、前記製剤を局所軟膏またはクリームとして適用することができる。軟膏中で製剤化する場合、活性成分をパラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分を、水中油クリーム基剤または油中水基剤を用いるクリーム中で製剤化することができる。
【０１０６】
眼に対する局所投与に適合させた医薬製剤としては、活性成分を好適な担体、特に、水性溶媒中に溶解させるか、または懸濁した点眼剤が挙げられる。
【０１０７】
口中での局所投与に適合させた医薬製剤としては、ロゼンジ剤、トローチ剤、および口内洗浄液が挙げられる。
【０１０８】
担体が固体である、経鼻投与に適合させた医薬製剤としては、例えば、20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末剤が挙げられる。この粉末剤を、嗅ぎ薬を取る様式で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器からの鼻の通過を介する迅速な吸入により投与する。鼻スプレーまたは点鼻剤としての投与にとって、担体が液体である好適な製剤としては、活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。
【０１０９】
吸入による投与に適合させた医薬製剤としては、種々の型の定量噴霧式エアロゾル、噴霧器、または吸入器により作製することができる微細粒子のダストまたはミストが挙げられる。
【０１１０】
直腸投与に適合させた医薬製剤を、座薬または浣腸剤として提供することができる。
【０１１１】
経膣投与に適合させた医薬製剤を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、気泡、またはスプレー製剤として提供することができる。
【０１１２】
非経口投与に適合させた医薬製剤としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および該製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含んでもよい水性および非水性滅菌注入溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。この製剤を、単回投与または複数回投与のための容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル中で提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注入用の水の添加のみを要する凍結乾燥(凍結乾燥)状態で保存することができる。即席注入溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【０１１３】
特に上記した成分に加えて、前記製剤は目的の製剤の型に関して当業界で従来的な他の薬剤を含んでもよい。例えば、経口投与にとって好適な製剤としては、香料または着色料を含んでもよい。
【０１１４】
本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を、単独で、または他の治療剤と組合わせて用いることができる。式(I)の化合物および他の製薬上活性な薬剤を一緒に、または別々に投与することができ、別々に投与する場合、投与は同時に、または任意の順序で連続的に行うことができる。式(I)の化合物および他の製薬上活性な薬剤の量ならびに投与の相対的なタイミングを、所望の組合せ治療効果を達成するために選択することができる。式(I)の化合物、その塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体と、他の治療剤との組合せにおける投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物；または(2)一方の化合物をそれぞれ含む別々の医薬組成物との同時投与による組合せ中にあってもよい。あるいは、この組合せを、一方の治療剤を最初に投与し、他方を2番目に投与するか、またはその逆で投与する連続的な様式で別々に投与することができる。そのような連続投与は時間において近いものであってもよいし、または時間において離れたものであってもよい。
【０１１５】
本発明の化合物を、様々な障害および症状の治療に用いることができ、そのようなものとして、本発明の化合物を、これらの障害もしくは症状の治療または予防において有用な様々な他の好適な治療剤と組合わせて用いることができる。前記化合物を、任意の他の医薬組成物と組合わせて用いることができるが、ここでそのような組合せ治療はケモカイン受容体活性を調節し、それによって炎症および／または免疫調節疾患を予防ならびに治療するのに有用であり得る。
【０１１６】
本発明を、HIVの予防または治療において有用な1種以上の薬剤と組合わせて用いることができる。そのような薬剤の例としては、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、および類似の薬剤などのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、および類似の薬剤などの非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(イムノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む)；サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、ブレカナビル、パリナビル、ラシナビル、および類似の薬剤などのプロテアーゼ阻害剤；T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helixおよび類似の薬剤などの進入阻害剤；L-870,180および類似の薬剤などのインテグラーゼ阻害剤；PA-344およびPA-457、および類似の薬剤などの出芽阻害剤；ならびにSch-C、Sch-D、TAK779、UK427,857、TAK449、ならびにWO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740、およびPCT/US03/39732に開示されたもの、および類似の薬剤などの他のCXCR4および／またはCCR5阻害剤が挙げられる。
【０１１７】
本発明の化合物とHIV薬剤との組合せの範囲は、上記のものに限定されないが、原理的にはHIVの治療にとって有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含む。上記のように、そのような組合せにおいては、本発明の化合物および他のHIV薬剤を別々に、または組合わせて投与することができる。さらに、一方の薬剤を、他の薬剤の投与の前に、これと同時に、またはこの後に投与してもよい。
【０１１８】
本発明の化合物を、よく知られた標準的な合成方法などの様々な方法により作製することができる。例示的な一般的合成方法を以下で説明し、次いで本発明の特定の化合物を実施例中で調製する。
【０１１９】
以下に記載の実施例の全てにおいて、感受性または反応性の基のための保護基を、合成化学の一般的な原理に従って、必要に応じて用いる。保護基を、有機合成の標準的な方法に従って操作する(T.W. GreenおよびP.G.M. Wuts(1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons(保護基に関して参照により本明細書に組み入れられるものとする))。これらの基を、当業者にとって容易に明らかである方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去する。プロセスの選択ならびに反応条件およびその実行の順序は、式(I)の化合物の調製と一致すべきである。
【０１２０】
当業者であれば、立体中心が式(I)の化合物中に存在するかどうかを認識することができるであろう。従って、本発明の範囲は、全ての可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体も同様に含む。化合物が単一の鏡像異性体として望ましい場合、そのようなものを、立体特異的合成、最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分解、または当業界で公知であるキラルクロマトグラフィー方法により取得することができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分解を、当業界で公知の任意の好適な方法により行うことができる。例えば、E.L. Eliel、S.H. Wilen、およびL.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)によるStereochemistry of Organic Compounds(立体化学に関して参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。
【０１２１】
実験セクション
略語：
本明細書で用いられる記号ならびにこれらのプロセス、スキームおよび実施例において用いられる慣習は、同時期の科学論文、例えば、Journal of American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistry中で用いられるものと一致する。特に、以下の略語を実施例において、および明細書を通して用いることができる：
g (グラム);                            mg (ミリグラム);
L (リットル);                          mL (ミリリットル);
μL (マイクロリットル);                psi (ポンド／平方インチ);
M (モラー);                            mM (ミリモラー);
Hz (ヘルツ);                           MHz (メガヘルツ);
mol (モル);                            mmol (ミリモル);
RT (室温);                             h (時間);
min (分);                              TLC (薄層クロマトグラフィー);
mp (融点);                             RP (逆相);
Tr (滞留時間);                         TFA (トリフルオロ酢酸);
TEA (トリエチルアミン);                THF (テトラヒドロフラン);
TFAA (トリフルオロ酢酸無水物);         CD3OD (重水素化メタノール);
CDCl3 (重水素化クロロホルム);          DMSO (ジメチルスルホキシド);
SiO2 (シリカ);                         atm (大気);
EtOAc (酢酸エチル);                    CHCl3 (クロロホルム);
HCl (塩酸);                            Ac (アセチル);
DMF (N,N-ジメチルホルムアミド);        Me (メチル);
Cs2CO3 (炭酸セシウム);                  EtOH (エタノール);
Et (エチル);                           tBu (tert-ブチル);
MeOH (メタノール)                      p-TsOH (p-トルエンスルホン酸);
MP-TsOH (Argonaut Technologiesから入手したp-TsOHのポリスチレン樹脂結合等価物)。
【０１２２】
特に指摘しない限り、全ての温度を℃(摂氏)で表す。全ての反応は特に指摘しない限り室温で行った。
【０１２３】
1H-NMRスペクトルを、Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400装置、またはGeneral Electric QE-300上で記録した。化学シフトを100万分の1(ppm, δ単位)で表す。結合定数をヘルツ(Hz)の単位で表す。分裂パターンは明らかな多重度を記載し、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、またはbr(幅広)と命名する。
【０１２４】
質量スペクトルを、Atmospheric Chemical Ionization (APCI)またはElectrospray Ionization (ESI)を用いて、Micromass Ltd., Altricham, UK社製のMicromass PlatformまたはZMD質量スペクトル測定装置上で取得した。
【０１２５】
分析薄層クロマトグラフィーは、単離することのできない中間体または完全特徴決定するにはあまりにも不安定な中間体の純度を確認するため、ならびに反応の進行を追跡するために使用した。
【０１２６】
化合物の絶対配置を、Ab Initio Vibrational Circular Dichroism (VCD)分光測定により割り当てた。実験的VCDスペクトルを、2000〜800 cm-1で操作するBomem Chiral RTM VCD分光測定装置を用いてCDCl3中で獲得した。Gaussian 98 Suiteのコンピュータプログラムを用いて、モデルVCDスペクトルを算出した。立体化学アサインメントを、この実験的スペクトルと、(R)-または(S)-配置を有するモデル構造について算出されたVCDスペクトルとを比較することにより作製した。そのような分光測定に関して参照により本明細書に組み入れられるのは、J.R. Chesseman, M.J. Frisch, F.J. DevlinおよびP.J. Stephens, Chem. Phys. Lett. 252 (1996) 211; P.J. StephensおよびF.J. Devlin, Chirality 12 (2000) 172;ならびにGaussian 98, Revision A.11.4, M.J. Frischら、Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2002である。
【０１２７】
全ての変数が本明細書で定義された通りである式(I)の化合物を、スキーム1に従って調製することができる。
【０１２８】
スキーム1
【化４】
2008514622.tif 000005
【０１２９】
より具体的には、還元的アミノ化条件下で式(IV)の化合物を式(V)の化合物と反応させることにより、式(I)の化合物を調製することができる。還元剤の存在下で、不活性溶媒中、式(IV)の化合物を式(V)の化合物で処理することにより、還元的アミノ化を実行することができる。この反応を50〜150℃に加熱するか、または周囲温度で実施することができる。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。典型的には、還元剤はホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどである。必要に応じて、反応を酢酸などの酸の存在下で行うことができる。
【０１３０】
式(II)の化合物を、文献に記載のように調製することができる(そのような合成に関して参照により本明細書に組み入れられるものとするJ. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205)。有機合成の当業者にはよく知られたプロセスを用いて、式(II)の化合物の還元的アミノ化により式(IV)の化合物を調製することができる。式(V)の化合物を、文献に記載のものと同様の方法により調製することができる(そのような合成に関して参照により本明細書に組み入れられるものとするJ. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 691-697)。
【０１３１】
一連の還元的アミノ化工程を、有機合成の当業者にとって明らかであるように変化させることができる。また、式(IV)の化合物中のZが第一級または第二級アミンである場合、好適な保護基が選択的な還元的アミノ化にとって必要であるという事実も明らかである。任意の一般的に用いられるアミン保護基を用いることができ、合成の最後に保護基を除去する手段は有機合成の当業者にはよく知られている。
【０１３２】
スキーム2
【化５】
2008514622.tif 000006
【０１３３】
式(IV)の化合物を、LVが脱離基(例えば、ハロゲン、メシラート、トシラートなど)である式(VI)の化合物と反応させることにより、式(I)の化合物を調製することができる。典型的には、この縮合を、必要に応じて塩基の存在下で、必要に応じて加熱しながら、好適な溶媒中で行う。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好適な塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応を、室温で、または必要に応じて30〜200℃に加熱して行うことができる。必要に応じて、反応をマイクロ波中で行うことができる。ヨウ化カリウム、ヨウ化tert-ブチルアンモニウムなどの触媒を、必要に応じて反応混合物に添加することができる。式(VI)の化合物を、文献に記載のものと同様の方法により調製することができる(Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 935; Tetrahedron, 1991, 47, 5173; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3013; J. Heterocyclic Chemistry, 1988, 25, 129; Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2002, 38, 590；それぞれそのような合成に関して参照により本明細書に組み入れられるものとする)。また、式(IV)の化合物中のZが第一級または第二級アミンである場合、好適な保護基が選択的反応にとって必要であるという事実も明らかである。任意の一般的に用いられる保護基を用いることができ、合成の最後に保護基を除去する手段は有機合成の当業者にはよく知られている。
【０１３４】
スキーム3
【化６】
2008514622.tif 000007
【０１３５】
あるいは、R4が-Het、-NHHet、-OR10、-OHet、-NR6R7を含む基から選択される式(I-A)の化合物を、R4がハロゲン(「Hal」)である式(VI-A)の化合物から、求核試薬を用いる処理により合成することができる。
【０１３６】
この反応を、好適な求核試薬、ニート(neat)を用いて、または必要に応じて不活性溶媒の存在下で、式(VI-A)の化合物を処理することにより行うことができる。反応を、50〜200℃に加熱するか、または周囲温度で行うことができる。必要に応じて、反応をマイクロ波中で行うことができる。
【０１３７】
Prが好適な保護基({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミン、{1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}アミンおよび関連するベンジル保護基など)であり、R2がHであり、全ての他の変数が式(I)の化合物と関連して定義された通りである式(I-B)の化合物を、スキーム4に概略された通りに調製することができる。
【０１３８】
スキーム4
【化７】
2008514622.tif 000008
【０１３９】
式(I-B)の化合物を、還元的アミノ化により式(IX)の化合物から調製することができる。還元剤の存在下で、不活性溶媒中、式(IX)の化合物をアルデヒドで処理することにより、還元的アミノ化を行うことができる。反応を50〜150℃に加熱するか、または周囲温度で行うことができる。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。典型的には、還元剤はホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどが挙げられる。必要に応じて、反応を、酢酸などの酸の存在下で行うことができる。
【０１４０】
式(IX)の化合物を、式(VIII)の化合物の脱保護により調製することができる。脱保護方法は、保護基の選択に依存するであろう。保護基が{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミンまたは{1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}アミンである場合、好適な脱保護方法は酸を用いる処理を含む。
【０１４１】
好適な溶媒中での強酸を用いる式(VIII)の化合物の処理が、保護基を除去するための好適な方法である。好適な酸としては、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが挙げられる。必要に応じて、反応物を加熱することができる。これらの保護基を除去するための代替的な方法としては、Lewis酸(例えば、BCl3、AlCl3、BBr3など)の使用または還元的条件下(例えば、活性炭上でのPdまたはH2雰囲気下でのPtO2)での保護基の除去が挙げられる。
【０１４２】
式(VIII)の化合物を、以前のスキームと関連して記載されたものと同様の条件を用いる還元的アミノ化により、式(VII)の化合物および式(V)の化合物から調製することができる。
【０１４３】
mが1であり、R4がHetであり、R2がHであり、R3がHであり、tが1であり、全ての他の変数が式(I)の化合物に関連して定義された通りである式(I-C)の化合物を、スキーム5に概略されるキラル様式で合成することができる。
【０１４４】
スキーム5
【化８】
2008514622.tif 000009
【０１４５】
式(I-C)の化合物を、式(XVIII)の化合物から調製することができる。
【化９】
2008514622.tif 000010
【０１４６】
好適な溶媒中、強酸を用いる式(XVIII)の化合物の処理が、[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル基を除去するための好適な方法である。好適な酸としては、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが挙げられる。必要に応じて、反応物を加熱することができる。[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル基を除去するための代替的な方法としては、Lewis酸(例えば、BCl3、AlCl3、BBr3など)の使用または還元的条件下(例えば、活性炭上でのPdまたはH2雰囲気下でのPtO2)での保護基の除去が挙げられる。次いで、得られたアミンを還元的アミノ化条件下で好適なアルデヒドで処理して、式(I-C)の化合物を得ることができる。還元剤の存在下、不活性溶媒中、このアミンをアルデヒドで処理することにより、還元的アミノ化を行うことができる。反応を50〜150℃に加熱するか、または周囲温度で行うことができる。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。典型的には、還元剤はホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどである。必要に応じて、反応を、酢酸などの酸の存在下で行うことができる。
【０１４７】
式(XVIII)の化合物を、式(XVII)の化合物および式(XVI)の化合物から調製することができる。
【化１０】
2008514622.tif 000011
【０１４８】
式(XVII)の化合物を用いる式(XVI)の化合物の還元的アミノ化により、式(XVIII)の化合物が得られる。還元的アミノ化を、還元剤の存在下、不活性溶媒中で行うことができる。反応を50〜150℃に加熱するか、または周囲温度で行うことができる。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。典型的には、還元剤はホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどである。必要に応じて、反応を、酢酸などの酸の存在下で行うことができる。式(XVII)の化合物を、還元的アミノ化により、(S)-(-)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミンおよび6,7-ジヒドロ-8(5H)-キノリノン(J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205(そのような合成に関して参照により本明細書に組み入れられるものとする))から調製することができる。
【０１４９】
式(XVI)の化合物を、式(XV)の化合物から調製することができる。
【化１１】
2008514622.tif 000012
【０１５０】
式(XV)の化合物の酸化により、式(XVI)の化合物が得られる。好適な酸化方法は、好適な溶媒中、MnO2で式(XV)の化合物を処理することである。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどが挙げられる。当業界で公知のいくつかのさらなる酸化方法も、この酸化にとって好適である。
【０１５１】
式(XV)の化合物を、式(XIV)の化合物から調製することができる。
【化１２】
2008514622.tif 000013
【０１５２】
必要に応じて加熱しながら、またはマイクロ波中で、必要に応じて好適な溶媒中、求核性ヘテロ環での式(XIV)の化合物の処理を用いて、式(XV)の化合物を得ることができる。式(XIV)の化合物を、スキーム5に関連して概略されたように調製することができる。当業者には明らかであるように、他の式(I-C)の化合物の位置異性体を同様の様式で調製することができる。
【０１５３】
mが1であり、R4がHetであり、R2がHであり、R3がHであり、tが1であり、他の変数が全て式(I)の化合物と関連して定義された通りである、式(I-C)の化合物を、スキーム6に概略されるキラル様式で合成することができる。
【０１５４】
スキーム6
【化１３】
2008514622.tif 000014
【０１５５】
式(I-C)の化合物を、還元的アミノ化を介して、式(XVI)および(XX)の化合物から調製することができる。
【化１４】
2008514622.tif 000015
【０１５６】
還元的アミノ化を、還元剤の存在下、不活性溶媒中で行うことができる。反応を50〜150℃に加熱するか、または周囲温度で行うことができる。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。典型的には、還元剤はホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどである。必要に応じて、反応を、酢酸などの酸の存在下で行うことができる。式(XX)および式(XVI)の化合物を、以前のスキームに関連して記載されたような同様の様式で調製することができる。当業者には明らかであるように、他の鏡像異性体を同様の様式で作製することができる。
【実施例】
【０１５７】
実施例1: N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化１５】
2008514622.tif 000016
【０１５８】
A) 1,1-ジメチルエチル[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメート
ジクロロエタン (235 mL)中の6,7-ジヒドロ-8(5H)-キノリノン (J. Org. Chem. 2002, 67, 2197) (7.0 g, 47 mmol)の溶液に、tert-ブチル-N-(4-アミノブチル)カルバメート (9 mL, 47 mmol)、酢酸 (2.7 mL, 47 mmol)、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (30 g, 141 mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した後、シリカプラグを通して濾過し、メタノール-酢酸エチル中の10% 2 Mアンモニアでリンスした。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール-酢酸エチル中の0-10% 2 Mアンモニア)により精製したところ、黄褐色の固体として12 g (80%収率)の1,1-ジメチルエチル[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートが得られた。1H-NMR (CDCl3): δ8.37 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.13 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); MS m/z 320 (M+1)。
【０１５９】
B) 1,1-ジメチルエチル{4-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]ブチル}カルバメート
ジクロロエタン (15 mL)中の1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメート (972 mg, 3 mmol)およびイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 691;  450 mg, 3 mmol)の溶液に、酢酸(0.36 mL, 6 mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.3 g, 6 mmol)を添加した。混合物を室温にて8時間攪拌した後、水性重炭酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を15分間攪拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シロップになるまで濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0-15％メタノール)により精製したところ、黄色のシロップとして1.3 gの1,1-ジメチルエチル{4-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]ブチル}カルバメートが得られた: 1H-NMR (CDCl3): δ 8.42 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.96 (q, 1H), 6.64 (t, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.50-2.70 (m, 4H), 1.4-2.1 (多重項, 7H)1.40 (s, 9H); MS m/z 450 (M+1)。
【０１６０】
C) N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
1,1-ジメチルエチル{4-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]ブチル}カルバメート (280 mg, 0.62 mmol)をジクロロメタン (4 mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。得られた混合物を1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、水性炭酸ナトリウムを用いて抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、黄色の気泡として生成物(190 mg, 90％収率)が得られた: 1H-NMR (CDCl3): δ 8.60 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.11 (q, 1H), 6.80 (t, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.0-1.4 (m, 6H); MS m/z 350 (M+1)。
【０１６１】
実施例2: N-[(8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化１６】
2008514622.tif 000017
【０１６２】
N-[(8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、淡橙色の油状物(74％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ 8.68 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 4H); MS m/z 364 (M+1)。
【０１６３】
実施例3: N-[(7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化１７】
2008514622.tif 000018
【０１６４】
N-[(7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、淡橙色の油状物(59％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ 8.65 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 4H); MS m/z 364 (M+1)。
【０１６５】
実施例4: N-[(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化１８】
2008514622.tif 000019
【０１６６】
N-[(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、淡橙色の油状物(43％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ 8.60 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.83-2.66 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.70-1.44 (m, 4H); MS m/z 364 (M+1)。
【０１６７】
実施例5: N-[(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化１９】
2008514622.tif 000020
【０１６８】
N-[(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、黄色の固体(50％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ 8.60 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.65-1.41 (m, 4H); MS m/z 364 (M+1)。
【０１６９】
実施例6: N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミン
【化２０】
2008514622.tif 000021
【０１７０】
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、灰白色の固体(49％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ 8.52 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 4H); MS m/z 418 (M+1)。
【０１７１】
実施例7: N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミン
【化２１】
2008514622.tif 000022
【０１７２】
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、灰白色の固体(34％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ 8.52 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.83-2.67 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 4H); MS m/z 418 (M+1)。
【０１７３】
実施例8: N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミン
【化２２】
2008514622.tif 000023
【０１７４】
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、白色の固体(64％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ8.52 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 4H); MS m/z 418 (M+1)。
【０１７５】
実施例9: 2-{[(4-アミノブチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ [1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル
【化２３】
2008514622.tif 000024
【０１７６】
2-{[(4-アミノブチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ [1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリルを、1,1-ジメチルエチル[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび2-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリルから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、黄褐色の固体(22％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3):δ8.61 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.72-1.49 (m, 4H); MS m/z 375 (M+1)。
【０１７７】
実施例10: N-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化２４】
2008514622.tif 000025
【０１７８】
N-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、黄色の固体(41％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3):δ8.55 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.69-1.41 (m, 4H); MS m/z 384 (M+1)。
【０１７９】
実施例 11: N-[(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化２５】
2008514622.tif 000026
【０１８０】
N-[(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、灰白色の固体(48％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3):δ8.53 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.81-2.65 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.66-1.41 (m, 4H); MS m/z 368 (M+1)。
【０１８１】
実施例12: N-[(5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化２６】
2008514622.tif 000027
【０１８２】
N-[(5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、灰白色の固体(63％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3):δ8.55 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.82-2.65 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.65-1.44 (m, 4H); MS m/z 428 (M+1)。
【０１８３】
実施例13: N-[(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化２７】
2008514622.tif 000028
【０１８４】
N-[(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、白色の固体(51％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3):δ8.54 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.81-2.64 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.68-1.41 (m, 4H); MS m/z 384 (M+1)。
【０１８５】
実施例14: N-[(5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化２８】
2008514622.tif 000029
【０１８６】
N-[(5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、白色の固体(45％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3):δ8.58 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95-1.76 (m, 2H), 1.70-1.42 (m, 4H); MS m/z 368 (M+1)。
【０１８７】
実施例15: N-[(5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化２９】
2008514622.tif 000030
【０１８８】
N-[(5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、黄色の固体(26％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ8.61 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.82-2.63 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.68-1.40 (m, 4H); MS m/z 378 (M+1)。
【０１８９】
実施例16: N-[(6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化３０】
2008514622.tif 000031
【０１９０】
N-[(6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、黄色の固体(76％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ8.62 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.83-2.67 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H); MS m/z 418 (M+1)。
【０１９１】
実施例17: N-{[8-クロロ-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化３１】
2008514622.tif 000032
【０１９２】
N-{[8-クロロ-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび8-クロロ-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、透明な油状物(16％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ8.67 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 2.95 (m, 5H), 2.61 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.98-1.63 (m, 6H); MS m/z 452 (M+1)。
【０１９３】
実施例18: N-[(6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化３２】
2008514622.tif 000033
【０１９４】
N-[(6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、灰白色の固体(33％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ8.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.67-1.39 (m, 4H); MS m/z 442 (M+1)。
【０１９５】
実施例19: N-[(6-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化３３】
2008514622.tif 000034
【０１９６】
N-[(6-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび6-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、黄色の固体(93％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ8.53 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.66-1.41 (m, 4H); MS m/z 442 (M+1)。
【０１９７】
実施例20: N-[(8-ブロモ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化３４】
2008514622.tif 000035
【０１９８】
N-[(8-ブロモ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび8-ブロモ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例1に記載と同様の様式で調製したところ、黄褐色の固体(58％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ8.63 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 4H); MS m/z 442 (M+1)。
【０１９９】
実施例21: N-{[5-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化３５】
2008514622.tif 000036
【０２００】
A)  1,1-ジメチルエチル{4-[{[5-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]ブチル}カルバメート
ピロリジン(500μL)中の1,1-ジメチルエチル{4-[[(5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル](5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]ブチル}カルバメート (100 mg, 0.21 mmol)の溶液を、100℃で10分間、マイクロ波照射に供した。反応混合物を濃縮し、調製的クロマトグラフィー(0-5％水酸化アンモニウム-アセトニトリル)により精製したところ、63mg(58％収率)の黄色の油状物が得られた: 1H-NMR (CDCl3): δ8.44 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.81-2.61 (m, 5H), 2.51 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.01 (m, 5H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); MS m/z 519 (M+1)。
【０２０１】
B)  N-{[5-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
1,1-ジメチルエチル{4-[{[5-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]ブチル}カルバメート (63 mg, 0.12 mmol)をジクロロメタン (0.60 mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.60 mL)を添加した。得られた混合物を2.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、灰白色の気泡として生成物(21 mg, 42％収率)が得られた: 1H-NMR (CDCl3): δ8.60 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.04 (m, 5H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 4H); MS m/z 419 (M+1)。
【０２０２】
実施例22: N-{[5-(1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化３６】
2008514622.tif 000037
【０２０３】
N-{[5-(1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル {4-[[(5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル](5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]ブチル}カルバメートおよびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートから、実施例21に記載と同様の様式で調製したところ、黄褐色の固体(44％収率)が得られた: 1H-NMR (CDCl3): δ8.58 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 6H), 3.08 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.71-1.42 (m, 4H); MS m/z 434 (M+1)。
【０２０４】
実施例23: N-{[5-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化３７】
2008514622.tif 000038
【０２０５】
A) 5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
エチレングリコールジメチルエーテル(66 ml)中の2-アミノ-6-ブロモピリジン (10 g, 58 mmol)の溶液に、トリクロロアセトン(18 mL, 173 mmol)を添加した。混合物を70℃で15時間攪拌し、得られた沈降物を濾過により回収し、エチルアルコール(50 mL)中で7時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮した。得られた固体を水性炭酸カルシウム中で1.5時間還流し、室温まで冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮したところ、橙色の固体として6.6 g (50％収率)の5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドが得られた。1H-NMR (CDCl3): δ10.16 (s, 1H), 8.37 (s, 1 H), 7.69 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (m, 1H); TLC (10％水酸化アンモニウム-アセトニトリル) Rf = 0.44。
【０２０６】
B) (5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール
0℃に冷却したメチルアルコール(30 mL)中の5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド (1.42 g, 6.31 mmol)の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(286 mg, 7.57 mmol)を添加した。混合物を室温にて4時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮したところ、橙色の固体として0.6 g (42％収率)の5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノールが得られた。1H-NMR (CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 1 H), 7.09 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.87 (s, 2H); MS m/z 227 (M+1)。
【０２０７】
C) 5-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
モルホリン(500μL)中の(5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール (150 mg, 0.66 mmol)の溶液を、200℃で20分間、マイクロ波照射に供した。反応混合物を濃縮し、調製的クロマトグラフィー(0-5％水酸化アンモニウム-アセトニトリル)により精製したところ、[5-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メタノールが得られた。クロロホルム(6.6 mL)中のこのアルコールに、二酸化マンガン(574 mg, 6.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンでリンスし、濃縮したところ、150 mg (98％収率)の5-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドが得られた。1H-NMR (CDCl3): δ10.16 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.46 (d, 1 H), 7.30 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.13 (m, 4H); MS m/z 232 (M+1)。
【０２０８】
D) N-{[5-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
ジクロロエタン (1.4 mL)中の1,1-ジメチルエチル[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメート (86 mg, 0.27 mmol)および5-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド (69 mg, 0.30 mmol)の溶液に、酢酸(15μL, 0.27 mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (172 mg, 0.81 mmol)を添加した。混合物を室温にて15時間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、メタノール-酢酸エチル中の10％の2 Mアンモニアでリンスし、濃縮し、調製的クロマトグラフィー(0-70％アセトニトリル-水; 0.1％トリフルオロ酢酸)により精製した。精製された中間体をジクロロメタン (0.30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.30 mL)を添加した。得られた混合物を1.5時間攪拌し、減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、黄褐色の固体として生成物(12 mg, 10％収率)が得られた: 1H-NMR (CDCl3): δ8.62 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.69-1.43 (m, 4H); MS m/z 435 (M+1)。
【０２０９】
実施例24: N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化３８】
2008514622.tif 000039
【０２１０】
N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、実施例23に記載と同様の様式で調製したところ、黄褐色の固体(11％収率)が得られた: 1H-NMRδ8.61 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.71-1.42 (m, 4H); MS m/z 448 (M+1)。
【０２１１】
実施例25: N-{[5-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化３９】
2008514622.tif 000040
【０２１２】
N-{[5-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル [4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメートおよび5-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドから、上記と同様の様式で調製したところ、黄褐色の固体(96％収率)が得られた: 1H-NMRδ8.55 (d, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 4H); MS m/z 380 (M+1)。
【０２１３】
実施例26: N-[(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化４０】
2008514622.tif 000041
【０２１４】
A) {5-[(ジフェニルメチルイデン)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノール
トルエン(20 mL)中の(5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール (1.00 g, 4.40 mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (986 mg, 1.58 mmol)、および炭酸セシウム (4.30 g, 13.2 mmol)の溶液に、ベンゾフェノンイミン (2.22 mL, 13.2 mmol)および酢酸パラジウム(II)(119 mg, 0.53 mmol)を添加した。反応混合物を100℃で15時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0-7.5％水酸化アンモニウム-アセトニトリル)により精製したところ、0.80 g (56％収率)の{5-[(ジフェニルメチルイデン)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノールが得られた。1H-NMR (CDCl3): δ7.88 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.90 (s, 2H); MS m/z 328 (M+1)。
【０２１５】
B) 5-[(ジフェニルメチルイデン)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
クロロホルム(9 mL)中の{5-[(ジフェニルメチルイデン)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノール (300 mg, 0.92 mmol)の溶液に、二酸化マンガン (797 mg, 9.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンでリンスし、濃縮したところ、299 mg (100％収率)の5-[(ジフェニルメチルイデン)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドが得られた。1H-NMR (CDCl3): δ10.17 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 5.74 (dd, 1H)。
【０２１６】
C) N-[(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
ジクロロエタン (1.5 mL)中の1,1-ジメチルエチル[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ブチル]カルバメート (96 mg, 0.30 mmol)および5-[(ジフェニルメチルイデン)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド (99 mg, 0.30 mmol)の溶液に、酢酸 (17μL, 0.30 mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (70 mg, 0.33 mmol)を添加した。混合物を室温にて30分間攪拌し、シリカプラグを通して濾過し、10％水酸化アンモニウム-アセトニトリルでリンスし、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、4N塩酸(2 mL)で処理し、室温にて4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸ナトリウムで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、1,1-ジメチルエチル{4-[[(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル](5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]ブチル}カルバメート (110 mg, 79％収率)が得られた。この中間体をジクロロメタン (1.0 mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸 (1.0 mL)を添加した。得られた混合物を1.5時間攪拌し、減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を調製的薄層クロマトグラフィー(10％水酸化アンモニウム-アセトニトリル)により精製したところ、黄褐色の固体としてN-[(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン (2 mg, 2％収率)が得られた: 1H-NMR (CDCl3): δ8.69 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 2H), 2.93-2.61 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.72-1.49 (m, 4H); MS m/z 365 (M+1)。
【０２１７】
実施例27: (8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (中間体)
【化４１】
2008514622.tif 000042
【０２１８】
A) 6-フルオロ-2-ピリジンアミン:
水酸化アンモニウム(200 mL, 28.0-30.0％)中の2,6-ジフルオロピリジン (50 g, 434 mmol)の溶液を、スチールボム中、105℃で15時間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、沈降物を濾過し、冷水でリンスし、乾燥したところ、白色の固体として6-フルオロ-2-ピリジンアミン(45.8 g, 94％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ7.53 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 4.56 (s, 2H)。
【０２１９】
B) 2-(ジクロロメチル)-5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン:
エチレングリコールジメチルエーテル(570 mL)中の6-フルオロ-2-ピリジンアミン(67 g, 0.60 mol)の溶液を、1,1,3-トリクロロアセトン (190 mL, 1.80 mol)で処理し、85℃で15時間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、沈降物を濾過し、ヘキサンでリンスし、乾燥したところ、黄緑色の固体として2-(ジクロロメチル)-5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン (85 g, 65％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ8.18 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.93 (m, 1H)。
【０２２０】
C) 5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド:
エタノール(300 mL)および水(600 mL)中の2-(ジクロロメチル)-5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン (103 g, 470 mmol)の溶液を、酢酸ナトリウム(96 g, 1.17 mol)で処理し、60℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、エタノールを除去した。水相をクロロホルムで2回抽出し、有機相を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルでリンスし、濃縮し、ヘキサンで磨砕し、濾過し、乾燥したところ、黄褐色の固体として5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド (40 g, 52％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ10.17 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.60 (m, 1H); TLC (メチルアルコール-酢酸エチル中の10% 2 Mアンモニア) Rf = 0.60。
【０２２１】
D) (5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール:
0℃のメタノール (1 L)中の5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド (80 g, 490 mmol)の溶液を、ホウ水素化ナトリウム (24 g, 640 mmol)で一部ずつ処理した。反応物をゆっくりと室温までもっていき、2時間攪拌し、水でクエンチし、濃縮し、3:1のジクロロメタン：イソプロピルアルコール中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水層を3:1のジクロロメタン：イソプロピルアルコールで4回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ヘキサンで磨砕し、濾過したところ、褐色の固体として(5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール (76 g, 93％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ7.59 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (s, 1H)。
【０２２２】
E) [5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メタノール:
1-メチルピペラジン (150 mL)中の(5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール (76 g, 460 mmol)の溶液を、70℃で15時間加熱した。反応混合物を冷却し、1.3 Lの塩水に注ぎ入れ、3:1のクロロホルム：イソプロピルアルコール中で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、ヘキサンで共沸させ、ジエチルエーテルで磨砕したところ、黄褐色の固体として[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メタノール (101 g, 90％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ7.51 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.42 (s, 3H)。
【０２２３】
F) 5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド:
クロロホルム (1650 mL)中の[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メタノール (101 g, 410 mmol)の溶液を、二酸化マンガン(360 g, 4100 mmol)で処理し、室温にて72時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、クロロホルムでリンスし、濃縮したところ、金色の固体として5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド (82 g, 82％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ10.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.42 (s, 3H)。
【０２２４】
G) (8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン:
ジクロロエタン中の(S)-(-)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン (25 g, 166 mmol)および6,7-ジヒドロ-8(5H)-キノリノン (24 g, 166 mmol)の溶液を、氷酢酸(14 mL, 249 mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (53 g, 249 mmol)で処理した。反応混合物を室温で15時間攪拌し、炭酸ナトリウム(106 g, 996 mmol)で処理し、30分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン中の0-3％ 2 Mアンモニア)により精製したところ、黄色の油状物が得られ、これをヘキサンから結晶化させたところ、透明な結晶として(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (33 g, 70％収率)が得られた。1H-NMR (CDCl3): δ8.40 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.43 (d, 3H)。
【０２２５】
H) (8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン:
ジクロロエタン (40 mL)中の5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド (2.83 g, 11.6 mmol)および(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (3.27 g, 11.6 mmol)の溶液を、氷酢酸(1.0 mL, 17.4 mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(3.68 g, 17.4 mmol、一部ずつ添加)で処理し、室温で15時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、分離し、さらなるジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(アセトニトリル中の0-4％水酸化アンモニウム)により精製した。残渣をジクロロメタン中で溶解し、メタノール中の2 Mアンモニアで攪拌したところ、淡黄色の気泡として(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (5.13 g, 87％収率)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.24-7.18 (m, 2 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.84-6.82 (m, 2 H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.91 (dd, J = 56.9, 17.1 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.19-3.13 (m, 4 H), 2.74 (s, 4 H), 2.67-2.53 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.06 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 1.53 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS m/z 511 (M+1)。
【０２２６】
実施例28: (8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(中間体)
【化４２】
2008514622.tif 000043
【０２２７】
ジクロロメタン (11.1 mL)中の(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (569 mg, 1.11 mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(1.11 mL)で処理し、室温で4時間攪拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、黄色の残渣として(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンが得られた。1H-NMR (CDCl3): δ8.41 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 4.31-4.17 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)。
【０２２８】
実施例29: (8S)-N-{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
【化４３】
2008514622.tif 000044
【０２２９】
(8S)-N-{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを、(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンおよび2-ジメチルアミノベンズアルデヒドから、本明細書に記載と同様の様式で、脱保護および還元的アミノ化により調製したところ、灰白色の固体(60％収率、2工程)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.11-6.95 (m, 5 H), 6.17 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.99-3.92 (m, 4 H), 3.09 (s, 4 H), 2.78 (m, 1 H), 2.67-2.57 (m, 11 H), 2.41 (s, 3 H), 2.19 (m, 1 H), 2.05-1.98 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H); MS m/z 510 (M+1)。
【０２３０】
実施例30: (8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(2-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
【化４４】
2008514622.tif 000045
【０２３１】
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(2-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを、(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンおよび2-ピリジンカルボキサルデヒドから、本明細書に記載と同様の様式で、脱保護および還元的アミノ化により調製したところ、黄褐色の固体(76％収率、2工程)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.50 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 2 H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.05-3.88 (m, 4 H), 3.09 (s, 4 H), 2.82-2.74 (m, 2 H), 2.67 (s, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 2.01-1.94 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 468 (M+1)。
【０２３２】
実施例31: (8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
【化４５】
2008514622.tif 000046
【０２３３】
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを、(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンおよび3-ピリジンカルボキサルデヒドから、本明細書に記載と同様の様式で、脱保護および還元的アミノ化により調製したところ、黄褐色の油状物(72％収率、2工程)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.63 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.36 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.15-7.07 (m, 2 H), 7.03 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.05-3.99 (m, 3 H), 3.77 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.11 (s, 4 H), 2.82-2.74 (m, 2 H), 2.68 (s, 4 H), 2.43 (s, 3 H), 2.18 (m, 1 H), 2.01-1.96 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H); MS m/z 468 (M+1)。
【０２３４】
実施例32: (8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(4-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
【化４６】
2008514622.tif 000047
【０２３５】
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(4-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを、(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンおよび4-ピリジンカルボキサルデヒドから、本明細書に記載と同様の様式で、脱保護および還元的アミノ化により調製したところ、黄褐色の油状物(96％収率、2工程)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.50 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16-4.04 (m, 2 H), 4.01-3.95 (m, 2 H), 3.79 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.08 (s, 4 H), 2.81-2.73 (m, 2 H), 2.65 (s, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.02-1.92 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H); MS m/z 468 (M+1)。
【０２３６】
実施例33: [2-({{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノール
【化４７】
2008514622.tif 000048
【０２３７】
ホルムアルデヒド(1 mL、水中の37重量％溶液)および氷酢酸(100μL)中の(8S)-N-{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (29 mg, 0.057 mmol)の溶液を、50℃で15時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を単離し、水層をジクロロメタン／イソプロピルアルコールで洗浄した。有機層を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(アセトニトリル中の0-10％水酸化アンモニウム)により精製したところ、白色の固体として17 mg(55％収率)の[2-({{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノールが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.50 (d, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 7.07-6.99 (m, 3 H), 6.40 (d, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.91-3.86 (m, 3 H), 3.75 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 3.17-3.04 (m, 2 H), 2.94-2.76 (m, 5 H), 2.65 (m, 2 H), 2.61 (s, 6 H), 2.47 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.08-2.00 (m, 2 H), 1.60 (m, 1 H); MS m/z 540 (M+1)。
【０２３８】
実施例34: [5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-({(2-ピリジニルメチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノール
【化４８】
2008514622.tif 000049
【０２３９】
[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-({(2-ピリジニルメチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノールを、(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(2-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンから、本明細書に示されたものと同様の様式で、ヒドロキシメチル化により調製したところ、灰白色の固体(61％収率)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.45 (m, 2 H), 7.84 (d, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 7.30-7.27 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 7.05-6.99 (m, 2 H), 6.39 (d, 1 H), 5.38 (d, 1 H), 4.73 (d, 1 H), 3.97 (d, 2 H), 3.87 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.65 (dd, 2 H), 3.03 (s, 1 H), 2.93-2.88 (m, 2 H), 2.84-2.75 (m, 3 H), 2.63-2.52 (m, 2 H), 2.45-2.42 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.01-1.90 (m, 2 H), 1.59 (m, 1 H); MS m/z 498 (M+1)。
【０２４０】
実施例35: [5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-({(3-ピリジニルメチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノール
【化４９】
2008514622.tif 000050
【０２４１】
[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-({(3-ピリジニルメチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノールを、(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンから、本明細書に示されたものと同様の様式で、ヒドロキシメチル化により調製したところ、灰白色の固体(55％収率)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.57 (s, 1 H), 8.48 (m, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 7.32-7.27 (m, 3 H), 7.06-7.01 (m, 2 H), 6.39 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 4.61 (d, 1 H), 3.97-3.83 (m, 3 H), 3.70 (m, 1 H), 3.54 (d, 1 H), 3.38 (d, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.93-2.89 (m, 2 H), 2.84-2.76 (m, 3 H), 2.65-2.52 (m, 2 H), 2.45-2.41 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.01-1.90 (m, 2 H), 1.60 (m, 1 H); MS m/z 498 (M+1)。
【０２４２】
実施例36: [5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-({(4-ピリジニルメチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノール
【化５０】
2008514622.tif 000051
【０２４３】
[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-({(4-ピリジニルメチル)[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メタノールを、(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(4-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンから、本明細書に示されたものと同様の様式で、ヒドロキシメチル化により調製したところ、淡黄色の固体 (50％収率)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.53 (d, 2 H), 8.49 (m, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.31-7.25 (m, 2 H), 7.05-7.00 (m, 2 H), 6.39 (d, 1 H), 5.35 (d, 1 H), 4.71 (d, 1 H), 3.91-3.82 (m, 3 H), 3.68 (m, 1 H), 3.55 (d, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.91-2.74 (m, 5 H), 2.64-2.52 (m, 2 H), 2.44-2.35 (m, 5 H), 1.99-1.86 (m, 2 H), 1.60 (m, 1 H); MS m/z 498 (M+1)。
【０２４４】
実施例37:  N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-シクロヘキサンジアミン
【化５１】
2008514622.tif 000052
【０２４５】
1時間攪拌した1,2-ジクロロエタン (1.0mL)中のN-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0. 075g, 0.269 mmol、5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンおよびイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド、1,1-ジメチルエチル(4-オキソシクロヘキシル)カルバメート (0.100g, 0.269 mmol)および酢酸(0.023mL, 0.404 mmol)の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (0.114 mg, 0.539 mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。この溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し、攪拌を2時間継続した。揮発性物質を減圧下でスピン蒸発させ、残渣をC8シリカゲル上での逆相クロマトグラフィー(1％TFA中のアセトニトリルの0-100％勾配)により精製したところ、黄褐色の油状物として0.092g (57％収率)のN-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-シクロヘキサンジアミンのトリフルオロ酢酸塩が得られた。1H NMR (DMSO-d6): δ8.61-8.72 (m, 1H), 8.48-8.61 (m, 1H), 8.00-8.11 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.39-7.60 (m, 1H), 7.07-7.20 (m, 1H), 4.49-4.65 (m, 2H), 4.34-4.40 (m, 1H), 3.30-3.39 (m, 1H), 2.90-3.08 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H), 1.91-2.07 (m, 3H), 1.73-1.85 (m, 3H0, 1.58-1.73 (m, 2H). MS m/z 376 (M+1)。
【０２４６】
実施例38:  N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N',N'-ジメチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-シクロヘキサンジアミン
【化５２】
2008514622.tif 000053
【０２４７】
1時間攪拌させた1,2-ジクロロエタン (0.4mL)中のN-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-シクロヘキサンジアミン(0. 057g, 0.157mmol)、パラホルムアルデヒド(0.009g, 0.304mmol)および酢酸(0.013mL, 0.228mmol)の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.064mg, 0.304mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。揮発性物質を減圧下でスピン蒸発により除去し、残渣をC8シリカゲル上での逆相クロマトグラフィー(水中の1％TFAを含むアセトニトリルの0-100％勾配)により精製したところ、黄褐色の油状物として0.022g (23％収率)のN-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N',N'-ジメチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-シクロヘキサンジアミンのトリフルオロ酢酸塩が得られた。1H NMR (DMSO-d6):  δ9.62 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H), 8.60-8.68 (m, 1H), 8.53-8.60 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 7.69-7.81 (m, 2H), 7.48-7.63 (m, 1H0, 7.36-7.48 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 1H), 4.45-4.59 (m, 2H), 4.22-4.36 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.15-2.28 (m, 2H), 1.89-2.14 (m, 5H), 1.69-1.89 (m, 2H), 1.54-1.69 (m, 2H), 1.31-1.51 (m, 2H).  MS m/z 404 (M+1)。
【０２４８】
実施例39:  N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-[2-(1-メチル-3-ピペリジニル)エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
【化５３】
2008514622.tif 000054
【０２４９】
A)  2-(1-メチル-3-ピペリジニル)エタノール
【化５４】
2008514622.tif 000055
【０２５０】
(1-メチル-3-ピペリジニル)酢酸(3.00g, 15.5mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、THF (15.5mL, 15.5mmol)中の1M水素化リチウムアルミニウムの攪拌溶液を滴下しながら添加した。2時間攪拌した後、水(0.5mL)、15％水性NaOH (0.5mL)、および水(1.5mL)を、攪拌しながら連続的に添加した。酢酸エチルで水性混合物を抽出した後、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、減圧下でスピン蒸発により揮発性物質を除去したところ、透明の油状物として2-(1-メチル-3-ピペリジニル)エタノール (2.1g, 95％)が得られた。1H NMR (DMSO-d6):  δ4.33 (bs, 1H), 3.36-3.43 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.212-1.66 (m, 7H), 0.70-0.84 (m, 1H)。
【０２５１】
B)  (1-メチル-3-ピペリジニル)アセトアルデヒド
【化５５】
2008514622.tif 000056
【０２５２】
-78℃のジクロロメタン (10mL)中のオキサリルクロリドの攪拌溶液に、ジメチルスルフィドを添加した。5分後、ジクロロメタン (10mL)中の2-(1-メチル-3-ピペリジニル)エタノール (0.200g, 1.396mmol)の溶液とこの混合物とを-78℃で15分間攪拌した。これにジイソプロピルエチルアミン(1.216mL, 6.98mmol)を添加し、溶液を室温まで温めた。反応物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン (20mL)で2回抽出した。非水層を合わせ、揮発性物質を減圧下でスピン蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮したところ、黄色の油状物として(1-メチル-3-ピペリジニル)アセトアルデヒド (0.178g, 90％収率)が得られた。1H NMR (DMSO-d6):  δ9.63 (s, 1H), 2.47-2.69 (m, 4H), 2.23-2.37 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.96-2.07 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.36-1.49 (m, 2H), 0.76-0.93 (m, 1H), MS m/z 142 (M+1)。
【０２５３】
C)  N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-[2-(1-メチル-3-ピペリジニル)エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
1時間攪拌した1,2-ジクロロエタン (1.0mL)中のN-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン (0. 075g, 0.269mmol)、(1-メチル-3-ピペリジニル)アセトアルデヒド (0.038g, 0.269mmol)および酢酸 (0.023mL, 0.404mmol)の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (0.086mg, 0.404mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。揮発性物質を減圧下でスピン蒸発により除去し、残渣をC8シリカゲル上での逆相クロマトグラフィー(1％水性TFA中のアセトニトリルの0-100％勾配)により精製したところ、黄褐色の油状物として0.082g (48％収率)のN-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-[2-(1-メチル-3-ピペリジニル)エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンのトリフルオロ酢酸塩が得られた。1H NMR (DMSO-d6): δ9.55 (bs, 1), 8.69-8.74 (m, 1H), 8.52-8.56 (m, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 4.54-4.64 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.66-2.79 (m, 4H), 2.31-2.42 (m, 1H), 1.92-2.07 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.41-1.69 (m, 4H), 0.87-0.97 (m, 1H).  MS m/z 404 (M+1)。
【０２５４】
実施例40:  N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
【化５６】
2008514622.tif 000057
【０２５５】
N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを、N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンおよび1,1-ジメチルエチル4-ホルミル-1-ピペリジンカルボキシレートから、上記と同様の様式で調製したところ、黄褐色の油状物(20％収率)が得られた。1H-NMR (DMSO-d6): δ8.65-8.78 (m, 1H), 8.48-8.57 (m, 1H), 8.35-8.48 (m, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8.02-8.11 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.56-7.66 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 1H), 4.45-4.53 (m,1H), 4.26-4.38 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.74-2.95 (m, 5H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.27-2.37 (m, 1H), 1.61-2.08 (m, 6H), 1.02-1.28 (m, 2H). MS m/z 376 (M+1)。
【０２５６】
実施例41:  N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-[(1-メチル-4-ピペリジニル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
【化５７】
2008514622.tif 000058
【０２５７】
N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-[(1-メチル-4-ピペリジニル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンのトリフルオロ酢酸塩を、N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンおよびパラホルムアルデヒドから、上記と同様の様式で調製したところ、黄褐色の油状物(38％収率)が得られた。1H-NMR (DMSO-d6): δ9.05 (bs, 1H), 8.66-8.72 (m, 1H), 8.46-8.52 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 12H), 4.18-4.28 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 2H), 2.72-2.90 (m, 5H), 2.59-2.72 (m, 4H), 2.24-2.33 (m, 1H), 1.82-2.12 (m, 5H), 1.63-1.77 (m, 1H), 0.97-1.22 (m, 2H). MS m/z 376 (M+1)。
【０２５８】
実施例42: N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イル)エタン-1,2-ジアミン
【化５８】
2008514622.tif 000059
【０２５９】
A)  tert-ブチル[2-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イルアミノ)エチル]カルバメート
無水1,2-ジクロロエタン (2.5 mL)中のtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート (0.161 mL, 1.01 mmol)の溶液に、6,7-ジヒドロキノリン-8(5H)-オン (0.1 g, 0.679 mmol)、酢酸 (0.058 mL, 1.01 mmol)を添加し、20分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.216 g, 1.01 mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。10％水性炭酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を30分間激しく攪拌した。有機層を飽和塩水で洗浄した後、合わせた水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、褐色の油状物まで濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0-10％の2Nメタノール性アンモニア)により精製したところ、黄色の油状物として0.16g (81％収率)のtert-ブチル[2-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イルアミノ)エチル]カルバメートが得られた。1H NMR (DMSO): δ8.38 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (q, 1H), 6.85 (t, 1H),  3.67 (t, 1H), 3.20 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.73 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS m/z 292 (M+1)。
【０２６０】
B)  tert-ブチル {2-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イル)アミノ]エチル}カルバメート
tert-ブチル[2-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イルアミノ)エチル]カルバメート (0.10g , 0.343 mmol)およびイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド (0.10 g, 0.686 mmol)を、1,2-ジクロロエタン (4 mL)中に溶解した。酢酸 (0.039 mL, 0.686 mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (0.145g, 0.686 mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。10％水性炭酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を30分間激しく攪拌した。有機層を飽和塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、褐色の油状物まで濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0-10％の2Nメタノール性アンモニア)により精製したところ、黄色の油状物として0.042 g (29％収率)のtert-ブチル {2-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イル)アミノ]エチル}カルバメートが得られた。1H NMR (DMSO): δ8.44 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.80 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.84 (d, 1H), 2.95 (m, 3H), 2.61-2.77 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). MS m/z 422 (M+1)。
【０２６１】
C)  N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イル)エタン-1,2-ジアミン
tert-ブチル {2-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イル)アミノ]エチル}カルバメート (0.042g, 0.100 mmol)を、メタノール (2 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (2 mL)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮した。逆相クロマトグラフィー(水(0.1％TFA)中の1-100％アセトニトリル)により精製したところ、0.27g (84％収率)のトリフルオロ酢酸塩が得られ、これを1.0 N水酸化ナトリウムを用いる抽出により遊離塩基にした。1H NMR (DMSO): δ8.81 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.44 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.73-3.00 (m, 5H), 2.24 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.71 (m, 1H). MS m/z 322 (M+1)。
【０２６２】
実施例43: N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,5-ペンタンジアミン
【化５９】
2008514622.tif 000060
【０２６３】
A) 1,1-ジメチルエチル[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ペンチル]カルバメート
無水1,2-ジクロロエタン (2.5 mL)中の1,1-ジメチルエチル(5-アミノペンチル)カルバメート (0.204 mL, 1.01 mmol)の溶液に、6,7-ジヒドロキノリン-8(5H)-オン (0.1 g, 0.679 mmol)および酢酸 (0.058 mL, 1.01 mmol)を添加し、20分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.216 g, 1.01 mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。10％水性炭酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を30分間激しく攪拌した。有機層を飽和塩水で洗浄した後、合わせた水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、褐色の油状物まで濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0-10％の2Nメタノール性アンモニア)により精製したところ、黄色の油状物として0.20g (89％収率)の1,1-ジメチルエチル[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ペンチル]カルバメートが得られた。1H NMR (DMSO): δ8.39 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.24-1.53 (m, 13H), MS m/z 334 (M+1)。
【０２６４】
B)  1,1-ジメチルエチル {5-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]ペンチル}カルバメート
1,1-ジメチルエチル[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)ペンチル]カルバメート (0.10g, 0.30 mmol)およびイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド (0.09 g, 0.60 mmol)を1,2-ジクロロエタン (4 mL)中に溶解した。酢酸 (0.034 mL, 0.60 mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (0.127g, 0.60 mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。10％水性炭酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を30分間激しく攪拌した。有機層を飽和塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、褐色の油状物まで濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0-10％の2Nメタノール性アンモニア)により精製したところ、黄色の油状物として0.062g (44％収率)の1,1-ジメチルエチル {5-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]ペンチル}カルバメートが得られた。1H NMR (DMSO): δ8.53 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.76 (t, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.15-1.45 (m, 13H), MS m/z 464 (M+1)。
【０２６５】
C)  N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,5-ペンタンジアミン
1,1-ジメチルエチル{5-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]ペンチル}カルバメート (0.062g, 0.133 mmol)をメタノール (2 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (2 mL)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル中の1-10％水酸化アンモニウム)を用いて精製したところ、黄色の油状物として0.040 g (85％収率)のN-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,5-ペンタンジアミンが得られた。1H NMR (DMSO): δ8.81 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.44 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.73-3.00 (m, 5H), 2.24 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), MS m/z 322 (M+1)。
【０２６６】
実施例44: N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
【化６０】
2008514622.tif 000061
【０２６７】
A)  1,1-ジメチルエチル [3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)プロピル]カルバメート
無水1,2-ジクロロエタン (2.5 mL)中の1,1-ジメチルエチル(3-アミノプロピル)カルバメート (0.176 mL, 1.01 mmol)の溶液に、6,7-ジヒドロキノリン-8(5H)-オン (0.1 g, 0.679 mmol)および酢酸 (0.058 mL, 1.01 mmol)を添加し、20分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (0.216 g, 1.01 mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。10％水性炭酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を30分間激しく攪拌した。有機層を飽和塩水で洗浄した後、合わせた水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、褐色の油状物まで濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0-10％の2Nメタノール性アンモニア)により精製したところ、黄色の油状物として0.171g (83％収率)の1,1-ジメチルエチル [3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)プロピル]カルバメートが得られた。1H NMR (DMSO): δ8.39 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.86 (t, 1H),  4.13 (d, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.02 (q, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.66 (t, 2H), 1.86-2.07 (m, 2H), 1.53-1.73 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), MS m/z 306 (M+1)。
【０２６８】
B)  N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
1,1-ジメチルエチル[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)プロピル]カルバメート (0.048g, 0.157 mmol)およびイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド (0.049 g, 0.33 mmol)を、1,2-ジクロロエタン (4 ml)中に溶解した。酢酸 (0.037 mL, 0.65 mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (0.072g, 0.33 mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。10％水性炭酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を30分間激しく攪拌した。有機層を飽和塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、褐色の油状物まで濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル中の1-10％水酸化アンモニウム)により精製したところ、1,1-ジメチルエチル{3-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]プロピル}カルバメートが得られた。精製された物質を無水メタノール (2 mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を添加した後、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、水性飽和重炭酸ナトリウムを添加した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0-10％の2Nメタノール性アンモニア)により精製したところ、0.017 g (32％収率)の表題の化合物が得られた。1H NMR (DMSO): δ8.49 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 3.77-4.06 (m, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), MS m/z 336 (M+1)。
【０２６９】
実施例45: N-[(3-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化６１】
2008514622.tif 000062
【０２７０】
N-[(3-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル {4-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]ブチル}カルバメートから、N-クロロスクシンイミド (ジクロロメタン中の1.2当量)を用いる処理により調製した後、ワークアップし、続いてジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理したところ、黄色のシロップとして表題の化合物が得られた: 1H-NMR (CDCl3): δ8.60 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.13 (q, 1H), 6.95 (t, 1H), 3.8-4.0 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.9-2.5 (m, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.0-1.4 (m, 6H); MS m/z 384 (M+1)。
【０２７１】
実施例46: N-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化６２】
2008514622.tif 000063
【０２７２】
N-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、1,1-ジメチルエチル {4-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]ブチル}カルバメートから、N-ブロモスクシンイミド (ジクロロメタン中の1.2当量)を用いる処理により調製した後、ワークアップし、続いてジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理したところ、シロップとして表題の化合物が得られた: 1H-NMR (CD3OD): δ8.6 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.1 -1.5 (m, 12H); MS m/z 429 (M+1)。
【０２７３】
実施例47: N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N',N'-ジメチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン
【化６３】
2008514622.tif 000064
【０２７４】
N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N',N'-ジメチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンを、N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンおよびホルムアルデヒドから、本明細書に記載と同様の様式で、還元的アミノ化を介して調製したところ、シロップとして表題の化合物が得られた: 1H-NMR (CDCl3): δ8.46 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.00 (q, 1H), 6.68 (t, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.10 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.45 (m, 4H); MS m/z 378 (M+1)。
【０２７５】
生物学的セクション
融合アッセイ
プラスミドの作製
HIV-1 tat (GenBank受託番号X07861)およびrev (GenBank受託番号M34378)の完全コード配列を、それぞれG418およびハイグロマイシン耐性遺伝子を含むpcDNA3.1発現ベクター中にクローニングした。HIV-1 (HXB2株)のgp160エンベロープ遺伝子の完全コード配列(GenBank受託番号K03455のヌクレオチド塩基6225〜8795)を、プラスミドpCRII-TOPO中にクローニングした。さらに、3つのHIV遺伝子を、CMVプロモーターの転写制御下で、バキュロウイルスシャトルベクター、pFastBacMam1中に挿入した。ルシフェラーゼリポーター遺伝子に連結された突然変異NFkB配列を含むpHIV-1 LTRの構築物を、G418耐性遺伝子を含むpcDNA3.1をNruIおよびBamHIで消化してCMVプロモーターを除去することにより調製した。次いで、LTR-lucを、このプラスミドベクターのNruI/BamHI部位中にクローニングした。プラスミドを大腸菌株DH5-α中で増幅した後、プラスミド調製を行った。挿入された配列の忠実性を、ABI Prism Model 377自動化配列決定装置を用いる二本鎖ヌクレオチド配列決定により確認した。
【０２７６】
BacMamバキュロウイルスの作製
組換えBacMamバキュロウイルスを、細菌細胞に基づくBac-to-Bac系を用いることによりpFastBacMamシャトルプラスミドから構築した。ウイルスを、確立されたプロトコルに従って、10％(v/v)ウシ胎仔血清および0.1％(v/v) pluronic F-68を補給したHink's TNM-FH昆虫培地中で培養されたSf9(Spondoptera frugiperda)細胞中で増殖させた。
【０２７７】
細胞培養
ヒトCXCR4を天然に発現するヒト骨肉種(HOS)細胞を、FuGENE6トランスフェクション試薬を用いて、ヒトCCR5、ヒトCD4およびpHIV-LTR-ルシフェラーゼプラスミドと共にトランスフェクトした。1個の細胞を単離し、選択条件下で増殖させて、安定なHOS (hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-ルシフェラーゼ)クローン細胞系を作製した。細胞を、10％ウシ胎仔血清(FCS)、G418(400μg/ml)、ピューロマイシン(1μg/ml)、ミコフェノール酸(40μg/ml)、キサンチン(250μg/ml)およびヒポキサンチン(13.5μg/ml)を補給したDulbecco's modified Eagles培地中で維持して、それぞれLTR-ルシフェラーゼ、hCCR5およびhCD4を発現する細胞のための選択圧を維持した。ヒトマクロファージスカベンジング受容体(クラスA、1型；GenBank受託番号D90187)を発現するように安定にトランスフェクトされたヒト胚性腎臓(HEK-293)細胞を、10％FCSおよび1.5μg/mlピューロマイシンを補給したDMEM/F-12培地(1:1)中で維持した。HEK-293細胞によるこの受容体の発現により、それらが組織培養処理プラスチックウェアに貼りつく能力が増強される。
【０２７８】
HEK-293細胞の形質導入
HEK-293細胞を、酵素を含まない細胞解離バッファーを用いて収穫した。細胞を10％FCSおよび1.5μg/mlピューロマイシンを補給したDMEM/F-12培地中に再懸濁し、計数した。昆虫細胞培地を含有するBacMamバキュロウイルスの細胞への直接添加により形質導入を行った。細胞を、HIV-1 tat、HIV-1 revおよびHIV-1 gp160(HXB2 HIV株由来)を発現するBacMamバキュロウイルスと共に同時に形質導入した。日常的に、10のMOIの各ウイルスを、前記細胞を含む培地に添加した。また、この段階で2 mM酪酸を前記細胞に添加して、形質導入された細胞中でのタンパク質発現を増加させた。続いて、細胞を混合し、T225あたり3000万個の細胞でフラスコ中に播種した。細胞を37℃、5％CO2、95％湿度で24時間インキュベートして、タンパク質を発現させた。
【０２７９】
細胞／細胞融合アッセイ形式
それぞれ、2％FCSを含むDMEM/F-12培地および2％FCSを含むDMEM培地中でHEKおよびHOS細胞を収穫したが、選択剤を添加しなかった。化合物を、96穴CulturPlateプレート上に、100％DMSO中の1μlのスポットとして塗布した。HOS細胞(50μl)を最初にウェルに添加した直後に、HEK細胞(50μl)を添加した。各細胞型の最終濃度は、ウェルあたり20,000個の細胞であった。これらの添加後、細胞を組織培養インキュベーター(37℃；5％CO2／95％空気)にさらに24時間戻した。
【０２８０】
ルシフェラーゼ産生の測定
24時間のインキュベーション後、総細胞ルシフェラーゼ活性を、LucLite Plusアッセイキット(Packard, Meridien, CT)を用いて測定した。簡単に述べると、100μlのこの試薬を各ウェルに添加した。プレートを密閉し、混合した。プレートを約10分間暗順応させた後、Packard TopCount上でルミネッセンスを読み取った。
【０２８１】
機能的アッセイ
細胞培養
ヒト胚性腎臓(HEK-293)細胞を、上記のように維持および収穫した。細胞を、ヒトCXCR4 BacMam (MOI=25)およびGqi5 BacMam (MOI=12.5)を含む100μlの最終容量中、ウェルあたり40,000個の細胞の濃度で、96穴の黒く透明な底のポリリジンコーティングされたプレート中に塗布した。細胞を37℃、5％CO2、95％湿度で24時間インキュベートして、タンパク質を発現させた。
【０２８２】
機能的FLIPRアッセイ
必要なインキュベーション時間の後、細胞を、プロベニシドを含む新鮮な無血清DMEM/F12培地50μlで1回洗浄した。次いで、50μlの色素溶液を細胞に添加し(Calcium Plus Assay Kit Dye; Molecular Devices)、200 mlの上記のプロベニシド／BSA含有培地に溶解し、1時間インキュベートした。細胞プレートをFluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR)に移した。さらに、[Ca2+]iの変化に対する前記化合物の効果を試験して、この化合物がCXCR4受容体においてアゴニストまたはアンタゴニストであるかどうか(SDF-1α活性を阻害する能力)を決定した。IC50値を決定し、pKb値をLeffおよびDougallの式：KB = IC50/((2+([アゴニスト]/EC50^b)^1/b-1)を用いて算出する。式中、IC50はアンタゴニストの濃度応答曲線により定義されるものであり、[アゴニスト]は用いられるアゴニストのEC80濃度であり、EC50はアゴニストの濃度応答曲線により定義されるものであり、bはアゴニストの濃度応答曲線の傾きである。
【０２８３】
HOS HIV-1感染性アッセイ
HIVウイルスの調製
化合物を2つのHIV-1ウイルス、Mトロピック(CCR5使用)Ba-L株およびTトロピック(CXCR4使用)IIIB株に対してプロファイルした。両ウイルスをヒト末梢血リンパ球中で増殖させた。化合物を、HIV-1 BaLまたはHIV-1 IIIBによるHOS細胞系(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-ルシフェラーゼを発現する)の感染を阻害するそれらの能力について試験した。化合物の細胞傷害性もウイルス添加の非存在下で試験した。
【０２８４】
HOS HIV-1感染性アッセイ形式
HOS細胞(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-ルシフェラーゼを発現する)を収穫し、2％FCSおよび非必須アミノ酸を補給したDulbecco's modified Eagles培地中に60,000細胞/mlの濃度まで希釈した。細胞を96穴プレート(ウェルあたり100μl)中に塗布し、プレートを組織培養インキュベーター(37℃；5％CO2/95％空気)中に24時間置いた。
【０２８５】
続いて、50μlの所望の薬剤溶液(4倍最終濃度)を各ウェルに添加し、プレートを組織培養インキュベーター(37℃；5％CO2/95％空気)に1時間戻した。このインキュベーションの後、50μlの希釈されたウイルスを各ウェルに添加した(ウイルスのウェルあたり約200万のRLU)。プレートを組織培養インキュベーター(37℃；5％CO2/95％空気)に戻し、さらに96時間インキュベートした。
【０２８６】
このインキュベーションの後、ウイルス感染した培養物の終末点を、Steady-Gloルシフェラーゼアッセイ系試薬(Promega, Madison, WI)の添加後に定量した。細胞の生存能力または非感染培養物を、CellTiter-Glo発光細胞生存能力アッセイ系(Promega, Madison, WI)を用いて測定した。全ての発光読み出しを、Topcount発光検出装置(Packard, Meridien, CT)上で実施する。
【０２８７】
生物学的結果に対して与えられた値は、当業者により許容されるように、上記のアッセイにおける変動の量に対する理解と共に解釈されるべきである。提供された値は予測値であると考えるべきである。
【表１】
2008514622.tif 000065
【０２８８】
2008514622.tif 000066
【０２８９】
2008514622.tif 000067
【０２９０】
2008514622.tif 000068
【０２９１】
2008514622.tif 000069
【０２９２】
2008514622.tif 000070
【０２９３】
2008514622.tif 000071
【０２９４】
【表２】
2008514622.tif 000072
【０２９５】
2008514622.tif 000073
【０２９６】
2008514622.tif 000074
【０２９７】
2008514622.tif 000075
【０２９８】
2008514622.tif 000076
【０２９９】
2008514622.tif 000077
【０３００】
2008514622.tif 000078
【０３０１】
2008514622.tif 000079
【０３０２】
2008514622.tif 000080
【０３０３】
2008514622.tif 000081
【０３０４】
2008514622.tif 000082
【０３０５】
本発明の化合物は所望の効力を示す。本発明の化合物は、約1 nM〜約50μMの範囲のIC50の抗HIV活性を示す。本発明の一態様においては、本発明の化合物は最大約100 nMの範囲の抗HIV活性を有する。本発明の別の態様においては、本発明の化合物は約100 nM〜約500 nMの範囲の抗HIV活性を有する。本発明の別の態様においては、本発明の化合物は約500 nM〜10μMの範囲の抗HIV活性を有する。本発明の別の態様においては、本発明の化合物は約10μM〜約50μMの範囲の抗HIV活性を有する。抗ウイルス活性は、細胞傷害性とは別のものである。さらに、本発明の化合物は所望の薬物動態学的プロフィールを提供すると考えられる。また、本発明の化合物は所望の二次生物学的プロフィールを提供すると考えられる。
【０３０６】
試験化合物を遊離形態または塩の形態で用いた。
【０３０７】
全ての研究は、実験動物の世話の方針(NIH出版番号85-23、1985年改訂)および動物の使用に関するGlaxoSmithKlineのポリシーに従った。
【０３０８】
本発明の特定の実施形態を本明細書で例示し、詳細に説明したが、本発明はそれに限定されるものではない。上記の詳細な説明は本発明の例示として提供されるものであり、本発明のいかなる限定も構成するものではないと解釈されるべきである。改変は当業者には明らかであり、本発明の精神から逸脱しない全ての改変は、添付の特許請求の範囲と共に包含されると意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月24日(2007.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008514622.tif 000095
(式中、
tは0、1、または2であり；
R1は各々独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)qR10、-S(O)qAy、シアノ、ニトロ、またはアジドであり；
nは0、1、または2であり；
R2は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、または-RaS(O)qR10であり；
R3は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、-RaAy、-RaOR11、-RaS(O)qR11からなる群より選択され、ここでR3はアミンまたはアルキルアミンで置換されておらず；
R4は各々独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-HetN(R10)2、-OR10、-OAy、-OHet、-RaOR10、-NR6R7、-RaNR6R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)NR6R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2NR6R7、-S(O)qR10、-S(O)qAy、シアノ、ニトロ、またはアジドであり；
mは0、1、または2であり；
Yは、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレン、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンであり；
Zは、-N(R10)2、-AyN(R10)2、-AyRaN(R10)2、-Het、-HetN(R10)2、-HetRaN(R10)2、-HetRaAy、または-HetRaHetであり；
R10は各々独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOR11、-RaNR8R9または-RaHetであり；
R6およびR7は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOH、-RaOR10、-RaNR8R9、-Ay、-Het、-RaAy、-RaHet、または-S(O)qR10から選択され；
Raは各々独立に、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレン、1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、またはアルキニレンであり；
R8およびR9は各々独立に、Hまたはアルキルから選択され；
qは各々独立に、0、1、または2であり；
R11は各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、または-Ayであり；
Ayは各々独立に、置換されていてもよいアリール基を表し；ならびに
Hetは各々独立に、置換されていてもよい4-、5-もしくは6-員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す)
の化合物、またはその製薬上許容し得る塩もしくはエステル。
【請求項２】
-Hetが1個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびアルキルアミノで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ayが1個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびアルキルアミノで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
tが1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R2がH、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
nが0である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
nが1であり、R1がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、OR10、NR6R7、CO2R10、C(O)NR6R7、またはシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R3がH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R3がRaOR11である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R3がCH2OHである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
mが0である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
mが1または2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R4が各々独立に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、OR10、NR6R7、CO2R10、C(O)NR6R7、またはシアノである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R4が-Het、-HetN(R10)2であり、R10がHもしくはアルキル、または-NHHetであり、-Hetが少なくとも1個のC1-C8アルキルもしくはC3-C8シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Zが-N(R10)2、-AyRaN(R10)2、-Het、-HetN(R10)2、-HetRaN(R10)2、または-HetRaHetである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Yが1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいアルキレンまたは1個以上のアルキル、ヒドロキシル、もしくはオキソで置換されていてもよいシクロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
nが0であり；tが1または2であり；Yがアルキレンであり；Zが-N(R10)2、-Het、または-HetN(R10)2であり；R2がHであり；およびR3がH、アルキルまたはRaOR11である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
mが1であり、R4が-Het、-HetN(R10)2であり、R10がHもしくはアルキルであるか、または-NHHetおよびHetがC1-C8アルキルもしくはC3-C8シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-N-{[5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-{[5-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
N-[(5-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミン;
(8S)-N-{[2-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
(8S)-N-{[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-(3-ピリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン;
N-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)-1,4-ブタンジアミンからなる群より選択される化合物、および製薬上許容し得るその塩またはエステル。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
錠剤またはカプセルの形態の請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
液体または懸濁液の形態の請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、および類似の薬剤などのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、および類似の薬剤などの非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(イムノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む)；サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、ブレカナビル、パリナビル、ラシナビル、および類似の薬剤などのプロテアーゼ阻害剤；T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helixおよび類似の薬剤などの進入阻害剤；L-870,180および類似の薬剤などのインテグラーゼ阻害剤；PA-344およびPA-457、および類似の薬剤などの出芽阻害剤；ならびにSch-C、Sch-D、TAK779、UK427,857、TAK449、および類似の薬剤などの他のCXCR4および／またはCCR5阻害剤からなる群より選択される少なくとも1種のさらなる治療剤を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
活性治療物質としての使用のための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
CXCR4の不適当な活性により引き起こされる疾患および症状の治療または予防における使用のための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
HIV感染、造血、化学療法の副作用の制御、骨髄移植の成功の増強、創傷治癒および熱傷治療の増強、白血病、炎症、炎症性もしくはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグリン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーもしくは過敏性応答、薬剤アレルギー、昆虫刺創アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、T細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、好酸性筋炎、好酸性筋膜炎における細菌感染、および脳、乳腺、前立腺、肺、もしくは造血組織の癌との闘いに関連する疾患の治療もしくは予防における使用のための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記症状または疾患がHIV感染、慢性関節リウマチ、炎症、または癌である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記症状または疾患がHIV感染である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
ケモカイン受容体により調節される症状または疾患の治療または予防における使用のための医薬の製造における請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記ケモカイン受容体がCXCR4である、請求項２９に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
HIV感染、造血、化学療法の副作用の制御、骨髄移植の成功の増強、創傷治癒および熱傷治療の増強、白血病、炎症、炎症性もしくはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグリン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーもしくは過敏性応答、薬剤アレルギー、昆虫刺創アレルギー、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種異系移植片拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、T細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、好酸性筋炎、好酸性筋膜炎における細菌感染、および脳、乳腺、前立腺、肺、もしくは造血組織の癌との闘いに関連する疾患の治療または予防における使用のための医薬の製造における請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
前記医薬がHIV感染、慢性関節リウマチ、炎症、もしくは癌の治療または予防における使用のためのものである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記医薬がHIV感染の治療または予防における使用のためのものである、請求項３２に記載の使用。
【国際調査報告】
2008514622.tif 000096