(57)【要約】式（Ｉ）：2008515898.tif 000157で示される新規化合物またはその医薬上許容される誘導体に、および医薬としての、特にｐ３８キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
2008515898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008515898.tif 000148
［式中、
Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；Ｒ５もしくはＲ６から選択される３つまでの基によりそれぞれ独立して置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは複素環から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたは１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により独立して置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキルであるか；
または（ＣＨ２）ｍＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される別のヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい４〜６員複素環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により独立して置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ１０、ハロゲン、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２もしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、ＯＨ、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨＲ９、Ｒ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいフェニル、またはＲ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員複素環を形成し、該環は２つまでのＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキルまたは１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員複素環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、ハロゲン、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２、トリフルオロメチル、１つまたはそれ以上のＲ１４基により独立して置換されていてもよいフェニル、１つまたはそれ以上のＲ１４基により独立して置換されていてもよい複素環、または１つまたはそれ以上のＲ１４基により独立して置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、またはＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｒ１５は、水素またはメチルから選択され；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して水素、メチルまたはハロゲンから選択され；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯＲ１６または−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＯＲ１８、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＨＳＯ２Ｒ１８、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＯＲ１８、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔヘテロアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔ複素環、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルキル、または置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルケニルから選択されるか；または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい５〜６員環を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または２つまでのヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員環を形成し、該環は、オキソ、ハロゲンもしくはＣ１−６アルキルから独立して選択される２つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
ｍは、０か１、２、３もしくは４から選択される整数であり；
ｐは、０か１もしくは２から選択される整数であり；
ｑは、０か１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｒは、０か１の整数であり；
ｓは、０か１、２、３もしくは４から選択される整数であり；および
ｔは、０か１、２、３、４、５もしくは６から選択される整数であり；
ｖは、１、２、３、４、５もしくは６から選択される整数である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＲ５もしくはＲ６から独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよいフェニルから選択されるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであるところの、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｒ５もしくはＲ６から選択される３つまでの基により独立してそれぞれ置換されていてもよい、ヘテロアリールまたは複素環であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素であるところの、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが、０または１であるところの、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ１６Ｒ１７であるところの、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが（ＣＨ２）ｓＣＯＯＲ１６であるところの、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｓが０であるところの、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１６が、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＯＲ１８、または−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＲ１８Ｒ１９であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１６が、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシルにより独立して１回またはそれ以上置換されていてよいＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＮＲ７Ｒ７’（ここで、Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立して水素もしくはＣ１−４アルキルである）であるところの、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１６が、プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジメチルアミノエチル、水素、３−（エチルオキシ）プロピル、５−ヒドロキシペンチル、（ジブチルアミノ）プロピルまたは１−（メチルエチル）オキシ）プロピルであるところの、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１６が、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔヘテロアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔアリールまたは置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔ複素環であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１６が、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいフェニルＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいピロリジニルＣ１−６アルキルであるところの、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１６が、１，３−チアゾリル、置換されていてもよいフェニル、ピリジン、イミダゾール、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンジル、フェニルブチル、フェニルエチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルメチルまたは（４−メチルフェニル）メチル、または（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルであるところの、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１６が１，３−チアゾリルであり、かつｔが０であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい５〜６員環を形成するところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１６およびＲ１７が、一緒になって、置換されていてもよいピペリジニルまたはピペラジニル環を形成するところの、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１６が、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルキルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１６が、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルＣ１−６アルキルであるところの、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８がＣ３−６シクロアルキルであるところの、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８がシクロプロピルであり、かつｐ＝０であるところの、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８がＣ１−６アルキル、ＯＨ、または１つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるところの、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚが（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６が１，３−チアゾリルであり、ｔが０であり、Ｒ８がシクロプロピルであり、ｐ＝０であるところの、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が水素であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから選択されるところの、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸；または
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］−Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド；または
Ｎ３−シクロプロピル−Ｎ４’−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−２’−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−６−メチル−３，４’−ビフェニルジカルボキサミド；または
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−プロピル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド；または
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド；または
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド；または
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−（１−メチルエチル）−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド；または
Ｎ３−シクロプロピル−Ｎ４’−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−６−メチル−２’−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］−３，４’−ビフェニルジカルボキサミド；または
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド；または
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド；
またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
実施例１〜８、１０〜７６、および７７〜９０に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
ｐ３８キナーゼ活性により媒介されるかまたはｐ３８キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状または病態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、処置方法。
【請求項３０】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体を調製する方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2008515898.tif 000149
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｍは、請求項１で定義した通りであり、かつＷは臭素またはヨウ素である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2008515898.tif 000150
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ｐ、ＸおよびＹは請求項１で定義した通りである］
で示される化合物と、触媒の存在下で反応させること、または
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）
【化４】
2008515898.tif 000151
で示される化合物を、上記で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ、次いで加水分解後にこうして形成された酸を、要すれば、式（Ｖ）
【化５】
2008515898.tif 000152
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、請求項１で定義した通りである］
で示されるアミンと、アミド形成条件下で反応させること
（ｃ）上記で定義した式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＸ）
【化６】
2008515898.tif 000153
［式中、Ｒ３、Ｒ８、ｐ、ＸおよびＹは、請求項１で定義した通りである］
で示される化合物と、触媒の存在下で反応させること
（ｄ）式（Ｘ）
【化７】
2008515898.tif 000154
［式中、Ｒ３、Ｒ８、ｐ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１で定義した通りである］
で示される化合物を、上記で定義した式（Ｖ）のアミン化合物と、アミド形成条件下で反応させること、
（ｅ）式（Ｉ）で示される化合物の１つを、式（Ｉ）の別の化合物にする最終段階の修飾に付し、あるいは
（ｆ）式（ＸＩＩ）
【化８】
2008515898.tif 000155
［式中、Ｚ’は、請求項１で定義したＺに変換可能な基である］
で示される化合物に変換すること
を含む、調製方法。
【請求項３１】
式（Ａ）：
【化９】
2008515898.tif 000156
［式中、
Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；Ｒ５もしくはＲ６から選択される３つまでの基によりそれぞれ独立して置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは複素環から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたは１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により独立して置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキルであるか；
または（ＣＨ２）ｍＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される別のヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい４〜６員複素環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により独立して置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ１０、ハロゲン、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２もしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、ＯＨ、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨＲ９、Ｒ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいフェニル、またはＲ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員複素環を形成し、該環は２つまでのＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキルまたは１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員複素環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、ハロゲン、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２、トリフルオロメチル、１つまたはそれ以上のＲ１４基により独立して置換されていてもよいフェニル、１つまたはそれ以上のＲ１４基により独立して置換されていてもよい複素環、または１つまたはそれ以上のＲ１４基により独立して置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、またはＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｒ１５は、水素またはメチルから選択され；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して水素、メチルまたはハロゲンから選択され；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｓＮＨ２または−（ＣＨ２）ｓＮＲ２３Ｒ２４から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＯＲ２５、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＨＳＯ２Ｒ２５、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＯＲ２５、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔヘテロアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔ複素環、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルキル、または置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルケニルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい５〜６員環を形成し；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して水素または２つまでのヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ２５およびＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員環を形成し、該環は、オキソ、ハロゲンもしくはＣ１−６アルキルから独立して選択される２つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｍは、０か１、２、３もしくは４から選択される整数であり；
ｐは、０か１もしくは２から選択される整数であり；
ｑは、０か１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｒは、０か１の整数であり；
ｓは、０か１、２、３もしくは４から選択される整数であり；および
ｔは、０か１、２、３、４、５もしくは６から選択される整数であり；
ｖは、１、２、３、４、５もしくは６から選択される整数である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体。
【請求項３２】
実施例９および７６に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項３１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
ｐ３８キナーゼ活性により媒介されるかまたはｐ３８キナーゼ活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状または病態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項３１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の要約）
本発明は、新規化合物、ならびに特定の疾患および症状を処置するための医薬としての、特にｐ３８キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
細胞内シグナル伝達は、細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面の受容体（タンパク質チロシンキナーゼまたは７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型）の性質にかかわらず、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと共に、シグナルをさらに細胞内に伝達する必須の機構である［Marshall, J. C. Cell , 80, 179-278 (1995)］。プロテインキナーゼは、該酵素がその基質（群）を特定のチロシン（群）またはセリン／スレオニン（群）残基でリン酸化するかどうかによって、チロシンキナーゼとセリン／スレオニンキナーゼの２つの主要なクラスを含む５つのクラスに分類することができる［Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991］。
【０００３】
３つの主要な関連細胞内経路、有糸分裂活性型キナーゼまたはＭＡＰＫは、 現在、多くの細胞外刺激、例えば環境ストレス、感染因子、サイトカインおよび成長因子による刺激を伝達すると理解されている。ＭＡＰＫは、非常に多くの細胞機能の活性、例えば、転座およびサイトカイン、ＣＯＸ−２、ｉＮＯＳなどのエフェクター分子の転写を制御する転写因子の活性化；ｍＲＮＡの翻訳に作用する下流のキナーゼの活性；および転写もしくは酵素の修飾を通じた細胞周期経路を調節する。これら３つの主要な経路の１つがｐ３８ＭＡＰＫ経路であり、ほとんどの細胞型では偏在的に発現されているイソ型ｐ３８ａを意味する。多くの機能、特に炎症反応に関係する機能におけるｐ３８の役割は、多くの試験管内（インビトロ）および生体内（インビボ）研究において、選択的ｐ３８阻害物質を用いて解明された。これらの機能は、広く再検証され、要約はNature Reviews［Kumar, S. Nature Rev.  Drug Discovery, 2:717 (2003)］にて見い出すことができる。
【０００４】
細胞外刺激、例えば上記記載のものは、多くの慢性疾患で生じており、現在、それらは炎症と呼ばれる共通する内在的異常生理を示すと理解されている。環境傷害または局所的な細胞ダメージは、限定されるものではないが、ｐ３８を含む細胞応答経路を活性化し、次いで局所細胞はサイトカインおよびケモカインを生成し、次にリンパ球、例えば好中球や他の顆粒球を補充する。二次応答では、その結果には、さらなるリンパ球、例えばさらなる食細胞または細胞障害性Ｔ細胞の補充が挙げられ、最終的な適応性の免疫応答はＴ細胞の活性化を通じて開始される。現在でも、この急性炎症反応がどのようにして慢性反応となり、関節リウマチ（ＲＡ）、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの疾患に至るかは完全には理解されていない。しかしながら、炎症の特徴が、非常に多くの疾患に関与することが認められており、ｐ３８経路などの経路は、炎症疾患の開始に関与することは受け入れられている。
【０００５】
例えば、アテローム性動脈硬化症は、慢性炎症疾患と考えられており、血管壁の損傷に対する応答に発展し、閉塞性およびトロビン性の動脈アテロームの複雑な展開により特徴付けられる。この病変の病理発生には、一般に、内皮機能不全（減少した生理学的に利用可能なＮＯ）、接着分子発現、白血球の接着および浸潤、サイトカインや成長因子の生成、泡沫細胞の蓄積、細胞外脂質およびマトリックスの拡大、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の活性化および血管平滑筋細胞の増殖が含まれる。
【０００６】
ｐ３８（はじめＣＳＢＰと称され、現在ではｐ３８と称される；イソ型ｐ３８αおよびｐ３８βが、本明細書で記載する化合物の標的である）の発見は、抗−炎症化合物のクラスの作用機序をもたらし、その原型例はＳＫ＆Ｆ８６００２であった。これらの化合物は、低μＭの濃度範囲でヒト単球におけるＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Leeら、Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して抵抗性の動物モデルにおいて活性を示した［Leeら、Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149(1993)］。
【０００７】
ストレスシグナル（細菌感染およびウイルス感染、前炎症性サイトカイン、酸化体、ＵＶ光および浸透ストレス）がｐ３８を活性化する機序は、ｐ３８より上流のキナーゼの活性化により、ｐ３８をスレオニン１８０とチロシン１８２でリン酸化する結果、ｐ３８が活性化すると考えられている。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２とＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３は、次に熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７と他の基質をリン酸化するＣＳＢＰ／ｐ３８の下流の基質であると同定された。ｐ３８によりリン酸化されることが知られているさらなる下流の基質には、キナーゼ（Ｍｎｋ１／２、ＭＳＫ１／２およびＰＲＡＫ）および転写因子（ＣＨＯＰ、ＭＥＦ２、ＡＴＦ２およびＣＲＥＢ）が挙げられる。ストレス刺激の伝達に必要とされるシグナル伝達経路の多くが分かっていないが、これまでに列記したｐ３８の基質の多くが関与することは明らかなようである［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997) およびLee, J. Cら、Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999］。また、ｐ３８が、ヒストンのリン酸化もしくはアセチル化における役割を通じてか、またはＮＦ−ｋＢ複合体の転写能力の低下を通じて、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の活性の調節に関与するという新たな証拠もある［Saccini, S. Nature Immunol., 3: 69-75, (2002); Carter, AB ら、J Biol Chem 274: 30858-63 (1999)］。最後に、ＩＦＮ  Ｉ型受容体による活性化を通じてＩＦＮに対する応答の発生におけるｐ３８の役割が記載された［Platanias, Pharmacol. Therap. 98:129-142 (2003)］。ｐ３８の活性化は、ＩＦＮ感受性遺伝子のプローモーターエレメントと結合する特異的な転写因子の調節を通じて、これらの遺伝子の転写調整に関係している。ｐ３８によりＳＴＡＴの直接的なリン酸化は、最終的な実証がされていない。
【０００８】
炎症刺激に対応してＩＬ−１やＴＮＦの上方調節を阻害することに加え、ｐ３８キナーゼ阻害剤（例えば、ＳＫ＆Ｆ８６００２およびＳＢ−２０３５８０）は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦ、ＲＡＮＴＥＳおよびＣＯＸ−２を含む多種多様な前炎症性蛋白質の合成を低下させる点で、多くの異なる細胞型で有効である。また、ｐ３８キナーゼ阻害剤が、上皮細胞でのＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘導型の発現、ＴＮＦ誘導型のリン酸化および細胞質ゾルＰＬＡ２の活性化、およびコラゲナーゼやストロメライシンのＩＬ−１刺激合成を抑制することが示された。これらのデータおよびさらなるデータは、ｐ３８が、ストレス応答におけるサイトカイン合成だけでなく、その結果として生じるサイトカインシグナル伝達を伝播するのに関与することを示す［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997)にて報告されているCSBP/P38キナーゼ］。
【０００９】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、種々の細胞、例えば単球、貪食細胞および平滑筋細胞により産生される重要な前炎症性サイトカインである。ＩＬ−１は、免疫調節および他の生理学的症状、例えば炎症に重要であると考えられている種々の生物学的活性を媒介することが示されている［例えば、Dinarelloら、Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)を参照のこと］。ＩＬ−１の数ある既知の生物活性には、ヘルパーＴ細胞の活性化、発熱の誘導、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期タンパク質の誘導および血漿鉄レベルの抑制が挙げられる。
【００１０】
過剰なもしくは無制御なＩＬ−１産生が疾患を悪化させるおよび／または引き起こすのに関与する多くの病態が存在する。これらには、関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、他の急性もしくは慢性炎症病態、例えば内毒素により誘導される炎症反応または炎症性腸疾患；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。また、証拠は、ＩＬ−１活性と糖尿病および脾臓β細胞とを関係付ける［ＩＬ−１に起因する生物活性の概説Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)］。
【００１１】
過剰なもしくは無制御なＴＮＦ産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎や他の関節炎症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流障害、対宿主性移植片反応、同種移植反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染症もしくは悪性病変の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または不全麻痺を含む多くの疾患を媒介もしくは悪化するのに関与している。
【００１２】
炎症性疾患はまた、ＩＬ−６およびＣ反応性蛋白質（ＣＲＰ）の増大により特徴付けられ、その両方がｐ３８阻害剤による阻害に対して感受性である。ＣＲＰ産生によるＩＬ−６刺激は、ヒト血管内皮細胞でのｐ３８阻害剤により直接阻害され、そしてＣＲＰはＩＬ−６に応答して肝細胞により産生される。ＣＲＰは、心臓血管疾患の主要な危険因子と考えられ［Circulation 2003.107: 363-369］、また慢性閉塞性肺疾患の重要な独立危険因子の可能性がある［Circulation 2003. 107:1514-1519］。ＩＬ−６もまた、子宮内膜症において上方調節される［Bedaiwyら、2002, Human Reproduction 17:426-431；Witz, 2000, Fertility and Sterility 73: 212-214］。
【００１３】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）およびＲＡＮＴＥＳは、単核球、繊維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、好中球およびＴ細胞を含む種々の細胞型により産生される化学走化性因子である。ケモカイン産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦもしくはリポポリサッカライド（ＬＰＳ）などの前炎症性刺激またはウイルス感染により誘発される。ＩＬ−８は、試験管内で多くの機能を誘発する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球および好塩基球に対する化学誘導性質を有することが示された。加えて、ＩＬ−８は、正常個体およびアトピー個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘導する。ＩＬ−８はまた、新たな（デノボ）蛋白質合成を伴わず、好中球におけるＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが示され、このことが、好中球の血管内皮細胞に対する増大された吸着に関わる可能性がある。多くの疾患が、広範囲の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８産生の増加と関連する慢性閉塞性肺疾患などの症状は、ＩＬ−８産生の抑制に有効な化合物により利益がもたらされであろう。ＲＡＮＴＥＳは、感染もしくはサイトカイン刺激に応答して、上皮細胞や気道平滑筋などの細胞により産生される。その主な化学療法の対象は、Ｔ細胞型および血液感染性の単球のためのものである。
【００１４】
ＩＬ−１、ＴＮＦおよび他のサイトカインは、広範にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに白血球誘導性のサイトカインは、広範囲にわたる種々の病態および症状の決定的な炎症性メディエータとして重要である。これらサイトカインの阻害は、多くの病態を制御し、軽減し、そして緩和するのに有益である。
【００１５】
ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびストロメライシン産生におけるｐ３８シグナル伝達の関与に加えて、ＣＳＢＰ／ｐ３８を介したシグナル伝達には、これらと同じ前炎症性蛋白質のいくつかのに加え他の蛋白質のエフェクター機能が必要である。例えば、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＮＧＦなどの成長因子は、表面の受容体を通じて信号を伝え、次にｐ３８ＭＡＰＫを含む細胞シグナル伝達経路を活性化する［Ono, KおよびHan, J., Cellular Signalling, 12 1-13 (2000); Kyriakis, JM and Avruch, J. Physiol Rev 81: 807-869 (2001)］。炎症反応の制御における重要な分子であるＴＧＦχもまた、ＴＧＦβ受容体の関与の結果としてｐ３８を活性化する。複数のストレス誘導型のシグナル伝達経路におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の関与は、免疫系の過剰かつ破滅的な活性化により生じる疾患、または慢性炎症の処置におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の潜在的な有用性についての、さらなる理論的な解釈を提供する。この考えは、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤について記載された有効かつ幅広い活性により支持される［Badgerら、J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461.(1996)；Griswoldら、Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)；Jacksonら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687- 692 (1998)；Underwoodら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281- 288 (2000)；Badgerら、Arthritis Rheum. 43, 175 -183 (2000)］。
【００１６】
慢性炎症もまた、幾つかの場合に過剰な繊維性組織につながる進行性のリモデリングと病気に冒された組織の修復により特徴付けられる。線維症におけるｐ３８ＭＡＰＫの役割は、この酵素が線維症のマーカーおよび蛋白質における、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）のシグナル伝達を媒介するという知見により支持される。例えば、ＴＧＦ−βが、ＴＧＦ−β活性化キナーゼＴＡＫ−１を通じてｐ３８ＭＡＰＫのキナーゼ活性を増大させることが示された(Hanafusaら、1999, J. Biol. Chem. 274:27161-27167)。さらに、ｐ３８阻害剤ＳＢ−２４２２３５はフィブロネクチンおよびトロンボスプジンにおけるＴＧＦ−β誘導型の増加を示した(Lapingら、2002, Molec. Pharmacol. 62:58-64)。これらの結果は、ｐ３８ＭＡＰＫが、細胞外マトリックス成分における前炎症性サイトカインＴＧＦ−βの効果に関する重要なシグナル伝達中間物質であり、繊維症のマーカーであることを示す。
【００１７】
ｐ３８はまた、種々の刺激に応答して細胞の生存およびアポトーシスを方向づける役割もある。生存とアポトーシスは共に、刺激と細胞型に依存してｐ３８制御され得る［MorinおよびHuot, Cancer Research. 64:1893-1898 (2004)］。例えば、ＴＧＦ−ベータは、ｐ３８媒介過程において細胞周期制御に関与する蛋白質、ｇａｄｄ４５ｂの活性化を通じて、ネズミ肝細胞のアポトーシスを刺激し得る［Yooら、J. Biol. Chem. 278:43001-43007, (2003)］。異なる応答経路においては、ＵＶストレスはｐ３８を活性化し、損傷を受けた細胞のアポトーシスを引き起こす。ｐ３８はまた、ストレスに応答して、好中球やＣＤ８＋Ｔ細胞を含むリンパ球の生存を促進することが示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
当分野には、処置のための、サイトカイン抑制的な抗−炎症薬物、すなわちＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼを阻害することができる化合物についての必要性がある。本発明は、そのようなｐ３８キナーゼの阻害剤である新規化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物、ならびに式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介性の疾患を処置する方法を必要とする哺乳動物における前記処置方法であって、該哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００２１】
本発明は、炎症を処置する方法を必要とする哺乳動物における前記処置方法であって、該哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、サイトカインを阻害する方法およびサイトカイン媒介性の疾患、加えて関連する炎症を処置する方法を必要とする哺乳動物における前記方法であって、該哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００２３】
本発明は、より具体的には、ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦの産生を阻害する方法を必要とする哺乳動物における阻害方法であって、該哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008515898.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；Ｒ５もしくはＲ６から選択される３つまでの基によりすべて独立して置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは複素環から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、または１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により独立して置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；
または（ＣＨ２）ｍＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい４〜６員複素環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により独立して置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ１０、ハロゲン、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２もしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、ＯＨ、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨＲ９、Ｒ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいフェニル、またはＲ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員複素環を形成し、該環は２つまでのＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキルまたは１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員複素環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、ハロゲン、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２、トリフルオロメチル、１つまたはそれ以上のＲ１４基により独立して置換されていてもよいフェニル、１つまたはそれ以上のＲ１４基により独立して置換されていてもよい複素環、または１つまたはそれ以上のＲ１４基により独立して置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、またはＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｒ１５は、水素またはメチルから選択され；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して水素、メチルまたはハロゲンから選択され；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯＲ１６または−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＯＲ１８、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＨＳＯ２Ｒ１８、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＯＲ１８、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔヘテロアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔ複素環、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルキル、または置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルケニルから選択されるか；または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい５〜６員環を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または２つまでのヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員環を形成し、該環は、オキソ、ハロゲンもしくはＣ１−６アルキルから独立して選択される２つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
ｍは、０か１、２、３もしくは４から選択される整数であり；
ｐは、０か１もしくは２から選択される整数であり；
ｑは、０か１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｒは、０か１の整数であり；
ｓは、０か１、２、３もしくは４から選択される整数であり；および
ｔは、０か１、２、３、４、５もしくは６から選択される整数であり；
ｖは、１、２、３、４、５もしくは６から選択される整数である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体を提供する。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）で示される新規化合物は、以下のより詳細な記載にて言及される。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；または複素環から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよび複素環はすべて、Ｒ５もしくはＲ６から選択される３つまでの基により独立して置換されていることがある。
【００２７】
Ｃ３−６シクロアルキルであるＲ１の代表例は、置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロヘキシル環である。Ｃ１−６アルキルであるＲ１の代表例は、限定されるものではないが、２−メチルプロピル、１、２−ジメチルプロピル、２、２−ジメチルプロピルまたは１、２、２−トリメチルプロピル基を含む。
【００２８】
置換されていてもよいヘテロアリール基であるＲ１の代表例は、限定されるものではないが、チアゾール環、ジアゾール、イミダゾールまたはチアジアゾール環を含む。
【００２９】
置換されていてもよい複素環であるＲ１の代表例は、限定されるものではないが、ピペラジン環、ピペリジンまたはピロリジニル環を含む。
【００３０】
１つの態様において、Ｒ１は、Ｒ５またはＲ６置換されていてもよいフェニル環である。
【００３１】
他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＲ５もしくはＲ６から選択される３つまでの基により置換されていてもよいフェニルから選択される。
【００３２】
他の実施形態に置いて、Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール環から選択される。他の実施形態に置いて、Ｒ１は、置換されていてもよいチアゾール環、ピラゾール、ジアゾール、イミダゾールまたはチアジアゾール環から選択される。
【００３３】
好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、または１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−−７シクロアルキルから選択されるか、または（ＣＨ２）ｍＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜６員複素環を形成し、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を場合によって含んでいてもよい。この複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ４、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノから独立して選択される３つまでの置換基により場合によって置換されていてもよい。該複素環がさらなる窒素を含む場合、その窒素原子自身は、オキシドまたはＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい。
【００３４】
１つの実施形態において、（ＣＨ２）ｍＲ１とＲ２との環化環は、置換されていてもよいピペリジン、ピペラジン、またはピロリジン環、例えば４−メチル−１−ピペラジニル環であってよい。
【００３５】
１つの実施形態において、Ｒ２は水素であるか、または分岐鎖もしくは直鎖Ｃ１−５アルキル部分、例えばエチル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
【００３６】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される。他の実施形態において、Ｒ２は水素、エチルまたはｎ−ブチルである。他の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００３７】
好ましくは、Ｒ３はハロゲンまたはメチルである。
【００３８】
好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ１０、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２またはトリフルオロメチルから選択される。
【００４０】
１つの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ１０、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２またはトリフルオロメチルから選択される。他の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルであるか、またはＣ１−４アルコキシ、例えばメトキシである。
【００４１】
好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２から選択される。１つの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される。他の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルであるか、またはＣ１−４アルコキシ、例えばメトキシである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、ＯＨ、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨＲ９、Ｒ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいフェニル、またはＲ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。
【００４３】
好ましくは、Ｒ８が、Ｒ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいヘテロアリール環である場合、該環は、限定されるものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニル環を含むか、または本明細書でさらに定義されるものである。
【００４４】
１つの実施形態において、Ｒ８は、Ｒ１３および／またはＲ１４置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリール環は、好ましくはピラゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３−チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾリルまたはピリジンである。
【００４５】
１つの実施形態において、Ｒ８は、水素、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、ＣＯＮＨＲ９、Ｒ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいフェニルまたはＲ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。他の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯＮＨＲ９、Ｒ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいフェニルまたはＲ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。１つの実施形態において、Ｒ８がＣ３−６シクロアルキルである場合、Ｐ＝０である。Ｒ８の代表例はＣ３−６シクロアルキル、例えばシクロプロピルである。
【００４６】
１つの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、または１つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【００４７】
好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員複素環を形成し、該環は、２つまでのＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい。
【００４８】
好ましくは、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、または１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキル１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基から選択される。
【００４９】
好ましくは、Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のさらなるヘテロ原子Ｎ−Ｒ１５をさらに含むことがある５〜６員複素環を形成する。
【００５０】
好ましくは、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、ハロゲン、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２、トリフルオロメチル，１つまたはそれ以上のＲ１４基により置換されていてもよいフェニル環、１つまたはそれ以上のＲ１４基により独立して置換されていてもよい複素環，、または１つまたはそれ以上のＲ１４基により置換されていてもよいヘテロアリール環から選択される。
【００５１】
好ましくは、Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、例えばトリフルオロメチル、またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される。
【００５２】
１つの実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２、１つまたはそれ以上のＲ１４基により置換されていてもよいフェニル環、または１つまたはそれ以上のＲ１４基により置換されていてもよいヘテロアリール環から選択される。
【００５３】
１つの実施形態において、Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲ１１Ｒ１２から選択される。
【００５４】
１つの実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。
【００５５】
好ましくは、Ｒ１５は水素またはメチルである。
【００５６】
好ましくは、ＸおよびＹは、それぞれ独立して水素、メチルまたはハロゲンから選択される。１つの実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、水素、塩素またはフッ素から選択される。ハロゲンの代表例は、フッ素である。さらなるＸの代表例は水素である。Ｙの代表例は水素である。
【００５７】
好ましくは、Ｚは、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯＲ１６または−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ１６Ｒ１７から選択される。１つの実施形態において、Ｚは−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ１６Ｒ１７である。
【００５８】
好ましくは、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＯＲ１８、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＨＳＯ２Ｒ１８、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＯＲ１８、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔヘテロアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔ複素環、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ４−７シクロアルケニルから選択されるか、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい５〜６員複素環を形成する。
【００５９】
好ましくは、ｖは、１、２、３、４、５もしくは６から選択される整数である。
【００６０】
１つの実施形態において、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシもしくはＮＲ７Ｒ７’（ここで、Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルである）により独立して１回またはそれ以上置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【００６１】
他の実施形態において、Ｒ１６は、プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジメチルアミノエチル、水素、３−（エチルオキシ）プロピル、５−ヒドロキシペンチル、（ジブチルアミノ）プロピルまたは１−（メチルエチル）オキシ）プロピルである。
【００６２】
好ましくは、Ｒ１６部分がＣ１−６アルキル（分岐鎖もしくは直鎖）である場合、Ｒ１６部分は、独立して、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’アルキル、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニル（ここでｍ’は０、１もしくは２である）；−Ｃ（Ｏ）；ＮＲ７Ｒ７’（ここで、Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキル、例えばアミノまたはモノもしくはジ置換Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ７およびＲ７’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化し、５〜７員環を形成してよく、該環はＯ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含むことがある）；Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２ＨもしくはＣＦ３；シアノ；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルもしくはフェネチルであり、これらのアリール含有部分はまたハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’アルキル；アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノにより１回〜２回置換されていてもよく；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１回またはそれ以上置換されていることがある。１つの実施形態において、Ｃ１−６アルキルは、１個もしくは２個のヒドロキシ基により置換されていてよい。
【００６３】
Ｒ１６が置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔヘテロアリール環、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔアリール環、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔ複素環、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルキル環または置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７  シクロアルケニル環である場合、該環は、独立して、１回またはそれ以上、好ましくは１回から３回、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−６アルキル（ここで、ｍ’は０、１もしくは２である）、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニル；−Ｃ（Ｏ）；ＮＲ７Ｒ７’（ここで、Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して水素もしくはＣ１−４アルキル、例えばアミノまたはモノもしくはジ置換Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ７およびＲ７’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成してよい）；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’；Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２ＨもしくはＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチルにより置換されていてよく、該アリール含有部分はまた、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’アルキル；アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、あるいはＣＦ３によりにより１回〜２回置換されていてもよい。１つの実施形態において、該環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびオキソまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基により置換される。Ｒ１６が、置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｔヘテロアリール環、または置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｔ複素環であり、かつ該ヘテロアリールまたは該複素環が窒素を含む場合、１−エチル−ピロリジニル環の場合のように、その窒素自身もまた直接置換されることがあってよいことは認められる。
【００６４】
好ましくは、Ｒ１６が、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔヘテロアリール環である場合、該環は、限定されるものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル環、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、シンノリニルまたはフタラジニル環を含み、または本明細書でさらに定義されるものである。
【００６５】
好ましくは、Ｒ１６が置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔ複素環である場合、該環は、限定されるものではないが、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ環を含み、または本明細書でさらに定義されるものである。
【００６６】
Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員複素環を形成し、該環が酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい場合、その環化環は、場合によってハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’アルキル、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニル（ここで、ｍ’は０、１もしくは２である）；−Ｃ（Ｏ）；ＮＲ７Ｒ７’（ここで、Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキル、例えばアミノまたはモノもしくはジ置換Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ７およびＲ７’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい５〜７員環、例えばピロリジニル環を形成する）；Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２ＨまたはＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、例えばベンジルまたはフェネチルにより置換されていてもよく、該アリールおよび該アリールアルキル部分はまた、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’アルキル；アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３により独立して１回または２回置換されていてもよい。１つの実施形態において、環化環は、ピペリジン環またはピペラジニル環である。他の実施形態において、環化環は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣ（Ｏ）により置換されていてもよい。１つの実施形態において、Ｒ１６およびＲ１７は一緒になって置換されていてもよいピペリジニルまたはピペラジニル環を形成する。
【００６７】
１つの実施形態において、Ｒ１６は置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔヘテロアリール環である場合、該ヘテロアリール環は、置換されていてもよいピリジン、チアゾール、ピロール、ジアゾール、イミダゾールまたはチアジアゾール環である。他の実施形態において、Ｒ１６はチアゾール環である。
【００６８】
１つの実施形態において、Ｒ１６が置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔ複素環である場合、該複素環はピペラジン環、ピペリジンまたはピロリジニル環である。
【００６９】
１つの実施形態において、Ｒ１６が置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔアリール環である場合、該アリール環は、置換されていてもよいフェニルである。他の実施形態において、該フェニルは、独立して、１回〜３回Ｃ１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７’により置換されていてもよい。
【００７０】
１つの実施形態において、Ｒ１６は、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１６は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルＣ１−６アルキルである。
【００７１】
１つの実施形態において、Ｒ１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル；−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＯＲ１８、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＯＲ１８、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔヘテロアリール、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔ複素環または−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔアリールから選択される。他の実施形態において、ヘテロアリール、複素環およびアリール部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより１回〜３回置換されていることがある。
【００７２】
１つの実施形態において、Ｒ１６は、置換されていてもよい（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔヘテロアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔアリールまたは置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔ複素環である。１つの実施形態において、Ｒ１６は、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいフェニルＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいピロリジニルＣ１−６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１６は、１，３−チアゾリル、置換されていてもよいフェニル、ピリジン、イミダゾール、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンジル、フェニルブチル、フェニルエチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルメチルまたは（４−メチルフェニル）メチル、または（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルである。他の実施形態において、Ｒ１６は１，３−チアゾリルであり、かつｔは０である。
【００７３】
Ｒ１６の１つの代表例は、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＲ１８Ｒ１９である。他のＲ１６の代表例としては、水素；２つまでのヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルおよび２，２−ジメチルプロピル；（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＯＲ１８；（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＲ１８Ｒ１９；（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＨＳＯ２Ｒ１８；（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＮＲ１８Ｒ１９；（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＯＲ１８；およびハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはオキソから独立して選択される２つまでの基により置換されていてもよい（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔヘテロアリール環が挙げられる。１つの実施形態において、ヘテロアリール環は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含む５−員環である。
【００７４】
好ましくは、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素または２つまでのヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択されるか、またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員複素環を形成し、該環は、オキソ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい。
【００７５】
１つの実施形態において、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択される。他の実施形態において、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたはイソプロピルから選択される。Ｒ１８とＲ１９の代表例は、メチルである。さらなるＲ１８とＲ１９の代表例には、水素、エチル、２−ヒドロキシエチルおよびイソプロピルが含まれる。
【００７６】
さらなる実施形態において、Ｒ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素を含んでいることある５〜６員複素環、例えばピロリジニルまたはモルホリニルを形成する。
【００７７】
好ましくは、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。
【００７８】
好ましくは、ｍは０であるか、または１、２、３もしくは４から選択される整数であり、得られた炭素鎖の各炭素原子は、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンから独立して選択される２個までの基で場合によって置換されていてよい。１つの実施形態において、ｍは、０、１もしくは２から選択される。他の実施形態において、ｍは０もしくは１から選択される。ｍの代表例は１である。さらなるｍの代表例は、０である。
【００７９】
好ましくは、ｐは０であるか、または１もしくは２から選択される整数である。１つの実施形態において、ｐは、０もしくは１から選択される。ｐの代表例は０である。
【００８０】
好ましくは、ｑは０であるか、または１、２もしくは３から選択される整数である。１つの実施形態において、ｑは０もしくは１から選択される。
【００８１】
好ましくは、ｒは０であるか、または整数の１である。１つの実施形態において、ｒは０である。
【００８２】
好ましくは、ｓは０であるか、または１、２、３もしくは４から選択される整数である。１つの実施形態において、ｓは０もしくは１から選択される。ｓの代表例は０である。ｓのさらなる代表例は、１である。
【００８３】
好ましくは、ｔは０であるか、または１、２、３、４、５もしくは６から選択される整数である。１つの実施形態において、ｔは０、１、２、３もしくは４から選択される。他の実施形態において、ｔは２、３もしくは４である。他の実施形態において、ｔは、２もしくは３から選択される。ｔの代表例は０であるか、または２である。さらなるｔの代表例は、１、３および４を含む。
【００８４】
１つの実施形態において、Ｚは、（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６は、１，３−チアゾリルであり、ｔは０であり，Ｒ８はシクロプロピルであり、ｐ＝０である。さらなる実施形態において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであるか、またはＣ３−７シクロアルキルである。
【００８５】
本発明の他の態様は、式：
【化２】
2008515898.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により独立して置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；Ｒ５もしくはＲ６から選択される３つまでの基によりそれぞれ独立して置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは複素環から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたは１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により独立して置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキルであるか；
または（ＣＨ２）ｍＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される別のヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい４〜６員複素環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により独立して置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ１０、ハロゲン、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２もしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ４、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、ＯＨ、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＯＮＨＲ９、Ｒ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいフェニル、またはＲ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員複素環を形成し、該環は２つまでのＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキルまたは１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員複素環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、ハロゲン、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２、トリフルオロメチル、１つまたはそれ以上のＲ１４基により独立して置換されていてもよいフェニル、１つまたはそれ以上のＲ１４基により独立して置換されていてもよい複素環、または１つまたはそれ以上のＲ１４基により独立して置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、またはＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｒ１５は、水素またはメチルから選択され；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して水素、メチルまたはハロゲンから選択され；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｓＮＨ２または−（ＣＨ２）ｓＮＲ２３Ｒ２４から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＯＲ２５、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＨＳＯ２Ｒ２５、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＯＲ２５、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔヘテロアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔ複素環、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルキル、または置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルケニルから選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてもよい５〜６員環を形成し；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して水素または２つまでのヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ２５およびＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員環を形成し、該環は、オキソ、ハロゲンもしくはＣ１−６アルキルから独立して選択される２つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２２は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
ｍは、０か１、２、３もしくは４から選択される整数であり；
ｐは、０か１もしくは２から選択される整数であり；
ｑは、０か１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｒは、０か１の整数であり；
ｓは、０か１、２、３もしくは４から選択される整数であり；および
ｔは、０か１、２、３、４、５もしくは６から選択される整数であり；
ｖは、１、２、３、４、５もしくは６から選択される整数である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体である。
【００８６】
式（Ａ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物とは、Ｚ置換基の定義において異なる。残りの全ての用語、例えばＲ１、Ｒ２などは同意義であり、置換基などは本明細書中で式（Ｉ）について定義された通りである。
【００８７】
好ましくは、Ｚは−（ＣＨ２）ｓＮＨ２であるか、または（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ２２）ＣＯＮＲ２３Ｒ２４である。１つの実施形態において、Ｚは（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ２２）ＣＯＮＲ２３Ｒ２４である。
【００８８】
好ましくは、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＯＲ２５、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＮＨＳＯ２Ｒ２５、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖＣＯＯＲ２５、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔヘテロアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔアリール、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔ複素環、置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルキルまたは置換されていてもよい−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｔＣ３−７シクロアルケニルから選択されるか；あるいはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい５〜６員環を形成する。
【００８９】
好ましくは、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素、または２つまでのヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ２５およびＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ１５から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員環を形成し、該環は、オキソ、ハロゲンもしくはＣ１−６アルキルから独立して選択される２つまでの基により置換されていてもよい。
【００９０】
好ましくは、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択される。
【００９１】
好ましくは、ｖは、１、２、３、４、５もしくは６から選択される整数である。
【００９２】
好ましくは、Ｒ２２は水素もしくはＣ１−４アルキルから選択される。
【００９３】
従って、本発明は、式（Ａ）で示される新規化合物、ならびに式（Ａ）で示される化合物および医薬上許容される希釈剤および担体を含む医薬組成物に関する。
【００９４】
本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介性疾患、加えて炎症関連疾患を処置する方法を必要とする哺乳動物における処置方法であって、該動物に、式（Ａ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００９５】
本発明はまた、サイトカインを阻害する方法、およびサイトカイン媒介性疾患、加えて炎症関連疾患を処置する方法を必要とする哺乳動物における前記方法であって、該哺乳動物に、式（Ａ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００９６】
本発明は、より具体的には、ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦの産生を阻害する方法を必要とする哺乳動物における阻害方法であって、該哺乳動物に、式（Ａ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００９７】
本発明が本明細書でこれまでに記載した代表的な基の全ての組み合わせに及ぶことは理解されるべきである。また、本発明が、特定の基またはパラメータ、例えばＲ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、ｐまたはｑが一度以上表れてよい式（Ｉ）で示される化合物を包含することも理解されるべきである。そのような化合物において、各基またはパラメータは列記した値から独立に選択されることは認められよう。
【００９８】
本発明の特定の化合物には、実施例にて言及される化合物およびその医薬上許容される誘導体が含まれる。
【００９９】
本明細書で用いられる、用語「医薬上許容される」は、医薬の使用に適した化合物を意味する。医薬の使用に適切な本発明化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは付随する溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンもしくは付随する溶媒を含む塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内にある。
【０１００】
本明細書で用いられる、用語「医薬上許容される誘導体」は、受容者に投与された際に本発明の化合物、その活性代謝物または活性残基を（直接的にもしくは間接的に）提供することができる、本発明化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ（例えば、エステル）のいずれかを意味する。そのような誘導体は、当業者であれば、過度の実験を要することなく認識できる。それでも、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第5版、第1巻: Principles and Practiceの教示内容が参照され、その教示内容は、かかる誘導体について教示する範囲で、出典明示により本明細書の一部とされる。本発明の１つの実施形態において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。本発明の他の実施形態において、特に好適な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。本発明の他の実施形態において、医薬上許容される誘導体は、塩およびエステル、特に塩である。
【０１０１】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与され得る。適切な塩に関する概説については、Bergeら、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【０１０２】
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を使用することにより、容易に調製することができる。塩は、溶液から析出させてからこれを濾過により集めてもよく、溶媒の蒸発により回収することもできる。
【０１０３】
本発明の化合物の塩は、例えば、酸と式（Ｉ）で示される化合物中に存在する窒素原子との反応から得られる酸付加塩を含み得る。用語「医薬上許容される塩」に包含される塩は、本発明の化合物の無毒な塩を意味する。適切な付加塩は無毒な塩を形成する酸から形成され、その具体例は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸水素、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエート(hydroxy naphthoate)、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、マレイン酸一カリウム(monopotassium maleate)塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸、パモ酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サッカラート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩である。
【０１０４】
医薬上許容される塩基性塩としては、トリメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの第１級、第２級および第３級アミンの塩を含む有機塩基との塩が挙げられる。
【０１０５】
有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒、またはそれらが析出もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成し得ることは理解されよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。本明細書中で用いられる、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）と溶媒とで構成される様々な化学量論の複合体を意味する。本発明の目的に関して、そのような溶媒は、溶質の生物活性を妨害してはならない。適切な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適切な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【０１０６】
本明細書中で用いられる、用語「プロドラッグ」は、体内で、例えば血中での加水分解により、医療効果を有するその活性形態へと変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、A.C.S. Symposium SeriesのT. HiguchiおよびV. Stella, Prodrug as Novel Delivery Systems, 第14巻、Edward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD.Fleisher、S.RamonおよびH. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されており、それぞれ、出典明示により本明細書の一部とされる。
【０１０７】
プロドラッグは、かかるプロドラッグが患者に投与された場合に、生体内で式（Ｉ）で示される化合物を放出する、共有結合されたいずれかの担体である。プロドラッグは一般に、通常の操作によりまたは生体内で、その修飾が切断されて化合物が生じるよう、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ基またはアミン基がいずれかと基に結合され、患者に投与された場合に切断されて該ヒドロキシ基または該アミン基を生じる、本発明の化合物が含まれる。従って、プロドラッグの代表例としては（限定されるものではないが）、式（Ｉ）で示される化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩の誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、メチルエステル、エチルエステルおよびその類似物などのエステルを用いることができる。エステルは、それ自体が活性であるか、および／または人体のインビボ条件下で加水分解されるものであろう。適切な、医薬上許容される生体内加水分解型のエステル基としては、人体内で容易に崩壊して親酸またはその塩を残すものが挙げられる。
【０１０８】
本明細書中で用いられる、用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。本明細書中で用いられる「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびヘキシルおよびその類似物が挙げられる。
【０１０９】
本明細書中で用いられる、用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルとは、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖のアルケニルを意味する。本明細書中で用いられる「アルケニル」の例としては、限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニル、１，１−ジメチルブタ−２−エニルおよびその類似物が挙げられる。
【０１１０】
本明細書で用いられる、用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを意味する。
【０１１１】
本明細書中で用いられる、用語「アルコキシ」は、特定の数の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシを意味する。本明細書中で用いられる「アルコキシ」の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
【０１１２】
本明細書中で用いられる、用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含む非芳香族炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、少なくとも３個、最大７個の環炭素原子を有する非芳香族環を意味する。本明細書中で用いられる「シクロアルキル」の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【０１１３】
本明細書中で用いられる、用語「ヘテロアリール環」および「ヘテロアリール」は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式５〜７員不飽和炭化水素環を意味する。ヘテロアリール環の例としては、限定されるものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。また、用語「ヘテロアリール環」および「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合芳香族環を意味する。好ましくは、縮合環はそれぞれ５または６個の環原子を有する。縮合芳香族環の例としては、限定されるものではないが、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、シンノリニルおよびフタラジニルが挙げられる。
【０１１４】
本明細書中で用いられる、用語「複素環」および「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式３〜７員、飽和または非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノが挙げられる。
【０１１５】
用語「アラルキル」または「ヘテロアリールアラルキル」もしくは「複素環アルキル」は、その炭素鎖結合が特に示されない限り、上記のように直鎖であっても分岐鎖であってもよく、そしてその炭素鎖はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環の一部と結合しているＣ１−４アルキル結合を意味するものとして用いられる。
【０１１６】
本明細書中で用いられる、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、元素であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【０１１７】
本明細書中で用いられる、「任意」を意味する語は、関連して記載された事象（群）が起こっていても起こっていなくてもよいことを意味し、起こった事象と起こっていない事象の両方を含む。
【０１１８】
本明細書中で用いられる、用語「置換」は、示された単数または複数の置換基による置換を意味し、特に明記しない限り、複数の置換が含まれる。
【０１１９】
本明細書で用いられる、「置換」または「置換されていてもよい」は、いずれかの箇所で特に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ１−６アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどのＳ（Ｏ）ｍ’アルキル（式中、ｍ’は０、１もしくは２である）；−Ｃ（Ｏ）；ＮＲ７Ｒ７’（式中、Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、水素、またはアミノまたはモノもしくはジ置換Ｃ１−４アルキルなどのＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ７Ｒ７’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成してよい）；Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルメチルなどのＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基；ＣＦ２ＣＦ２ＨもしくはＣＦ３などのハロ置換Ｃ１−６アルキル；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルもしくはフェネチルの基を意味し、また、該アリール含有部分は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’アルキル；アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキルもしくはＣＦ３などにより１回〜２回置換されていてもよい。
【０１２０】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）で示される化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、またラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在する場合がある。そのような異性体の全ては、その混合物を含め、本発明に包含される。
【０１２１】
シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性が生じる場合もある。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および必要に応じて、その個々の互変異性型を、その混合物と共に包含する。
【０１２２】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来技術により、例えば、分別結晶法、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により実施することができる。また、物質の立体異性混合物は、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から、または適切なキラル支持体を使用する対応ラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などの分割により、または対応するラセミ体と適切な光学活性酸もしくは塩基との反応により形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶により、調製することもできる。
【０１２３】
さらに、構造（Ｉ）で示される化合物の結晶型の幾つかは、多型として存在する場合があり、それらは本発明に含まれる。
【０１２４】
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により作製することができる。先に定義した変数はいずれも、特に明記しない限り、引き続き先に定義した意味を有するものとする。例示的な一般合成法を以下に記載し、次いで本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。
【０１２５】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2008515898.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｍは、本明細書中で先に定義した通りであり、かつＷはハロゲン、特にスズキ反応での使用のための臭素またはヨウ素である］
で示される化合物を、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、式（ＩＩＩ）
【化４】
2008515898.tif 000006
［式中、Ｒ３、ｐ、ＸおよびＹは、本明細書中で先に定義した通りであり、かつＲ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、ＣＯＮＨＲ９、Ｒ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいフェニルまたはＲ１３および／またはＲ１４により置換されていてもよいヘテロアリール（ここで、Ｒ９、Ｒ１３およびＲ１４は、式（Ｉ）において定義された通りである）から選択される］
で示される化合物と反応させることにより、調製することができる。
【０１２６】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
2008515898.tif 000007
［式中、ＷおよびＺは、本明細書中で先に定義した通りである］
で示される対応する酸化合物から、その酸を、例えば塩化チオニル処理によりその酸の活性型、例えば酸塩化物に変換し、その結果形成された活性酸を、アミド形成条件下で、式（Ｖ）：
【化６】
2008515898.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、本明細書中で先に定義した通りである］
で示されるアミン化合物と反応させることにより、容易に調製することができる。
【０１２７】
適切なアミド形成条件は当分野で周知であり、例えばアセトンまたはジクロロメタン中の式（ＩＶ）の酸またはその活性型の溶液を、炭酸ナトリウムの存在下で、式（Ｖ）のアミンを用いて処理することが含まれる。
【０１２８】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩ）：
【化７】
2008515898.tif 000009
［式中、Ｒ３、Ｒ８、ＸおよびＹは本明細書中で先に定義した通りであり、かつｈａｌはハロゲン、特に臭素またはヨウ素である］
で示される化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中で、ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆおよび酢酸カリウムと反応させることにより、調製することができる。
【０１２９】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）
【化８】
2008515898.tif 000010
［式中、Ｒ３、ｈａｌ、ＸおよびＹは、本明細書中で先に定義した通りである］
で示される酸化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中で、ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆおよび酢酸カリウムと反応させた後、本明細書中で先に定義した式（Ｖ）のアミン化合物との反応によりアミドを形成させることにより、調製することができる。
【０１３０】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
2008515898.tif 000011
で示される化合物を、本明細書中で先に定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させて、次いで形成された酸を、アミド形成条件下で、本明細書中で先に定義した式（Ｖ）のアミンと反応させることにより、調製することもできる。
【０１３１】
加えて、式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書中で先に定義した式（ＩＩ）で示される化合物を、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、式（ＩＸ）
【化１０】
2008515898.tif 000012
［式中、Ｒ３、ＸおよびＹは、本明細書中で先に定義した通りである］
で示される化合物と反応させることにより、調製することができる。
【０１３２】
加えて、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｘ）
【化１１】
2008515898.tif 000013
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは、本明細書中で先に定義した通りである］
で示される化合物を、アミド形成条件下で、本明細書中で先に定義した式（Ｖ）のアミン化合物と反応させることにより、調製することができる。
【０１３３】
式（Ｘ）で示される化合物は、式（ＸＩ）：
【化１２】
2008515898.tif 000014
［式中、Ｗ、Ｚおよびｎは本明細書中で先に定義した通りであり、かつＲ２１はＣ１−６アルキル、特にメチルもしくはエチルである］
で示される化合物を、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、本明細書中で先に定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物または式（ＩＸ）で示される化合物と反応させ、そして必要に応じてメタノールなどの溶媒中で、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて処理し、Ｒ２１基を除去することにより調製することができる。
【０１３４】
さらなる一般法は、式（Ｉ）で示される化合物の１つを式（Ｉ）の別の化合物にする最終段階の修飾を含む。式（Ｉ）で示される化合物の１つを式（Ｉ）の別の化合物に変換するための適切な官能基の変換は当分野で周知であり、例えば、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R.Katritzky, C.W.ReesおよびE.F.V.Scriven編(Pergamon Press,1996)、Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A.R.Katritzky, O.Meth-CohnおよびC.W.Rees編(Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995)、Comprehensive Organic Chemistry, D.BartonおよびW.D.Ollis編(Pergamon Press, Oxford, 1979)、ならびにComprehensive Organic Transformations, R.C.Larock編(VCH Publishers Inc., New York, 1989)に記載されている。
【０１３５】
別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＩＩ）
【化１３】
2008515898.tif 000015
〔式中、Ｚ’は、式（Ｉ）で定義したＺに変換可能な基である〕
で示される化合物から調製することができる。Ｚ’基の変換は、例えば、上記反応の最中に、ハロゲン基または保護基などの代替基が存在する場合に起こりうる。保護基および保護された誘導体を切断するための方法に関する包括的な議論は、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 第2版、John Wiley & Son, Inc 1991中に掲載されている。
【０１３６】
例えば、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための他の一般法は、以下のスキーム１に記載する反応を含む。
【化１４】
2008515898.tif 000016
スキーム１
ｉ．ＳＯＣｌ２。
ｉｉ．Ｒ８（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎａ２ＣＯ３、アセトン。
ｉｉｉ．ビス（ピンナコラト（ｐｉｎｎａｃｏｌａｔｏ））ジボロン、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ。
ｉｖ．ＳＯＣｌ２。
ｖ．Ｒ１（ＣＨ２）ｍＮＨＲ２、Ｎａ２ＣＯ３、アセトン。
ｖｉ．Ｎａ２ＣＯ３、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、プロパン−２−オール。
【０１３７】
例えば、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための他の一般法は、以下のスキーム２に記載する反応を含む。
【化１５】
2008515898.tif 000017
スキーム２
ｉ．ビス（ピンナコラト）ジボロン、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ。
ｉｉ．Ｒ８（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ。
ｉｉｉ．ＳＯＣｌ２。
ｉｖ．Ｒ１（ＣＨ２）ｍＮＨＲ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＣＭ。
ｖ．Ｎａ２ＣＯ３、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、プロパン−２−オール。
【０１３８】
例えば、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための他の一般法は、以下のスキーム３に記載する反応を含む。
【化１６】
2008515898.tif 000018
スキーム３
ｉ．ＮａＨＣＯ３、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、プロパン−２−オール。
ｉｉ．Ｒ１（ＣＨ２）ｍＮＨＲ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ。
【０１３９】
例えば、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための他の一般法は、以下のスキーム４に記載する反応を含む。
【化１７】
2008515898.tif 000019
スキーム４
ｉ．ＳＯＣｌ２。
ｉｉ．Ｒ８（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＣＭ。
ｉｉｉ．ＮａＨ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、（ｉＰｒＯ）３Ｂ。
ｉｖ．ＳＯＣｌ２。
ｖ．Ｒ１（ＣＨ２）ｍＮＨＲ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＣＭ。
ｖｉ．ＮａＨＣＯ３、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、プロパン−２−オール。
【０１４０】
例えば、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための他の一般法は、以下のスキーム５に記載する反応を含む。
【化１８】
2008515898.tif 000020
スキーム５
（ｉ）濃Ｈ２ＳＯ４、ＥｔＯＨ
（ｉｉ）（Ｐｈ４Ｐ）３Ｐｄ、ＮａＨＣＯ３、ＩＰＡ
（ｉｉｉ）ＮａＯＨ
（ｉｖ）Ｒ１（ＣＨ２）ｍＮＨＲ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ。
【０１４１】
例えば、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための他の一般法は、以下のスキーム６に記載する反応を含む。
【化１９】
2008515898.tif 000021
スキーム６
（ｉ）濃Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ
（ｉｉ）Ｒ１６ＯＨ、ＡＤＤＰ、Ｂｕ３Ｐ、トルエン
（ｉｉｉ）（ＩＩＩ）または（ＩＸ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、ＮａＨＣＯ３、ＩＰＡ
（ｉｖ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ
（ｖ）Ｒ１（ＣＨ２）ｍＮＨＲ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
（ｖｉ）Ｒ１（ＣＨ２）ｍＮＨＲ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
（ｖｉｉ）Ｒ１６ＯＨ、ＡＤＤＰ、Ｂｕ３Ｐ、トルエン
（ｖｉｉｉ）（ＩＩＩ）または（ＩＸ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、ＮａＨＣＯ３、ＩＰＡ
【０１４２】
例えば、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための他の一般法は、以下のスキーム７に記載する反応を含む。工程（ｉｘ）におけるＺ’からＺへの官能基変換を含み、これらの変換は、合成中１工程以上を含む場合がある。これらの変換の例としては、限定されるものではないが：アミンを（例えば、Ｚ’＝ＮＨ２）酸（酸塩化物）と反応させアミドを形成させること、アミン（例えば、Ｚ’＝ＮＨ２）をイソシアネートと反応させウレアを形成させること、酸（例えば、Ｚ’＝−ＣＯＯＨ）をアミンと反応させアミドを形成させることが挙げられる。
【化２０】
2008515898.tif 000022
スキーム７
（ｉｘ）濃Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ
（ｘ）Ｒ１６ＯＨ、ＡＤＤＰ、Ｂｕ３Ｐ、トルエン
（ｘｉ）（ＩＩＩ）または（ＩＸ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、ＮａＨＣＯ３、ＩＰＡ
（ｘｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ
（ｘｉｉｉ）Ｒ１（ＣＨ２）ｍＮＨＲ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
（ｘｉｖ）Ｒ１（ＣＨ２）ｍＮＨＲ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
（ｘｖ）Ｒ１６ＯＨ、ＡＤＤＰ、Ｂｕ３Ｐ、トルエン
（ｘｖｉ）（ＩＩＩ）または（ＩＸ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、ＮａＨＣＯ３、ＩＰＡ
（ｘｖｉｉ）官能基変換（保護／脱保護工程を必要とする場合がある）。
【０１４３】
当業者であれば、本発明の化合物またはその溶媒和物の調製時に、分子内の１つまたはそれ以上の感受性の基を保護することにより、望ましくない副反応を防ぐことが必要であるかまたは望ましい場合があることは理解されよう。本発明に従って使用するための適切な保護基は当業者には周知であり、また慣用法で用いることができる。例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsによる“Protective groups in organic synthesis”(John Wiley & sons 1991)またはP.J. Kocienskiによる“Protecting Groups”(Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。適切なアミノ保護基の例としては、アシル型の保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型の保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）ならびにアルキル型の保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が含まれる。適切な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基、テトラヒドロピラニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル、または酢酸エステルなどのエステルが含まれる。
【０１４４】
処置方法
式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体は、ヒトまたは他の哺乳動物におけるいずれかの病態であって、その病態および根底にある炎症症状が、限定されるものではないが、単球、貪食細胞、好中球、内皮細胞または平滑筋細胞などの哺乳動物細胞による過剰なサイトカイン、ケモカインおよび接着分子の産生により、顕在化され、悪化され、そして拡大される病態の予防もしくは治療の処置のための医薬の製造に用いることができる。
【０１４５】
本発明の化合物は、一般にはセリン／スレオニンキナーゼｐ３８の阻害剤であり、従ってｐ３８キナーゼにより媒介されるサイトカイン産生の阻害剤でもある。用語「セリン／スレオニンキナーゼｐ３８の阻害剤」の意味の範囲内には、後述のアッセイに従ってｐ３８がリン酸基をＡＴＰからタンパク質基質に転移させるその能力を阻害する化合物が含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物が、ｐ３８の１つまたはそれ以上のイソ型、例えば、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよび／またはｐ３８δに対して選択的であり得ることは理解されよう。１つの実施形態において、本発明の化合物は、ｐ３８αイソ型を選択的に阻害する。他の実施形態では、本発明の化合物は、ｐ３８βイソ型を選択的に阻害する。さらなる実施形態においては、本発明の化合物は、ｐ３８αとｐ３８βイソ型を選択的に阻害する。化合物のｐ３８イソ型に対する選択性を決定するためのアッセイは、例えば、国際公開第99/61426号パンフレット、国際公開第00/71535号パンフレットおよび国際公開第02/46158号パンフレットに記載されている。ｐ３８キナーゼ活性が（局所的に、もしくは全身で）上昇される場合があること、ｐ３８キナーゼが誤って一時的に活性となるかもしくは発現される場合があること、ｐ３８キナーゼが不適切な場所で発現されるかもしくは活性となる場合があること、ｐ３８キナーゼが構成的に発現される場合があること、またはｐ３８キナーゼの発現が不規則な場合があること；同様に、ｐ３８キナーゼ活性により媒介されるサイトカイン産生が、不適切な時期、不適切な場所で生じる場合があり、または有害な高レベルで生じる場合があること、が知られている。
【０１４７】
従って、本発明は、対象におけるｐ３８キナーゼ活性により媒介されるかまたはｐ３８キナーゼ活性により産生されたサイトカインにより媒介される症状または病態の処置方法であって、該対象に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療上の有効量を投与することを含む方法を提供する。本化合物は、単結晶または多結晶形（群）、無定形、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体の混合物として、投与することができる。
【０１４８】
本発明は、本発明の化合物の治療上の有効量を提供することにより、これらの症状を処置する。「治療上の有効量」とは、化合物の、兆候を緩和するかもしくは兆候を軽減する量、サイトカインを低減する量、サイトカインを阻害する量、キナーゼを調節する量および／またはキナーゼを阻害する量の意である。そのような量は、標準法により、例えば、サイトカインレベルを測定することにより、または臨床徴候の緩和を観察することにより、容易に決定することができる。例えば、臨床医は、抗炎症治療に関して容認された測定スコアを監視できる。治療についての言及には、これには急性期治療または予防、ならびに慢性徴候の緩和が含まれることは理解されよう。
【０１４９】
式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカインまたはケモカイン型の前炎症性メディエータ、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦおよびＲＡＮＴＥＳを阻害することができ、そのため、炎症成分を伴う疾患の治療に使用することができる。広範囲の細胞および組織に影響を及ぼすＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＲＡＮＴＥＳおよびＴＮＦならびに他のサイトカインおよびケモカインは、重要であり、かつ広範囲の病態および症状の決定的な炎症メディエータである。これらの前炎症メディエータは、白血球ならびに上皮細胞、内皮細胞、平滑筋細胞および他の常在細胞により産生される。これらの前前炎症性サイトカインおよびケモカインの阻害は、これらのメディエータの過剰産生により特徴付けられる多くの病態を制御し、軽減し、そして緩和するのに有益である。
【０１５０】
従って、本発明は、有効なサイトカイン干渉量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、炎症疾患を処置する方法を提供する。特に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物の細胞、限定されるものではないが、単球、貪食細胞、好中球および内皮細胞による過剰な炎症性メディエータ、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生により悪化するかもしくは引き起こされる、前記哺乳動物におけるいずれかの病態の予防または治療における使用である。過剰なサイトカインおよびケモカイン産生は、炎症性疾患の生物指標であり、これらの疾患に罹患した患者からの血清または組織試料において測定することができる。
【０１５１】
過剰なサイトカイン産生は、関節リウマチ、変形性関節症、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、脳卒中、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、他の急性もしくは慢性炎症病態、例えば内毒素により惹起される炎症反応または炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症および関連障害（心筋梗塞および脳卒中）、筋肉変性、喘息もしくはＣＯＰＤにおける肺炎症、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾燥性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、進行性腎疾患（糖尿病および非−糖尿病）、高血圧および塩感受性高血圧を含む、炎症性疾患を悪化させ、そして増幅もしくは長期化させるのに関わっている。また、最近の証拠は、過剰なＩＬ−１レベルにより測定される炎症と糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー病とを関係付ける。
【０１５２】
ｐ３８媒介性の病態の処置のためのｐ３８阻害化合物の使用には、限定されるものではないが、神経変性病、例えばアルツハイマー病（上述のように）パーキンソン病および多発性硬化症などが含まれよう。
【０１５３】
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦの産生を阻害する方法を必要とする哺乳動物における前記阻害方法であって、該哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１５４】
過剰なもしくは無制御なＴＮＦ産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨吸収疾患、心臓、脳および腎臓の再潅流障害、対宿主性移植片反応、同種移植反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、脳炎（ＨＩＶ誘発型を含む）、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中、感染症もしくは悪性病変の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、および不全麻痺を含む多くの炎症性疾患を媒介することまたは悪化させることに関与していた。
【０１５５】
式（Ｉ）で示される化合物は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）やｉＮＯＳなど、多くの他の名称で呼ばれるＣＯＸ−２などの誘導性前炎症性蛋白質を阻害することができ、そのため、治療に用いることができる。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路の前炎症性脂質メディエータは、誘導性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、プロスタグランジンなどのアラキドン酸から誘導されるこれらの生成物に関与するＣＯＸ−２の調節は、広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、広範囲の病態および症状の重要かつ決定的な炎症性メディエータである。ＣＯＸ−１の発現は、式（Ｉ）で示される化合物による影響を受けない。このＣＯＸ−２の選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍誘発傾向を低減または回避することができ、これにより細胞保護効果に必須のプロスタグランジンを阻害することができる。従って、これらの前炎症性メディエータの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有益である。最も顕著なことに、これらの炎症性メディエータ、特に、プロスタグランジンは、疼痛に、例えば疼痛受容体の感作に、または浮腫に関与している。従って、疼痛管理の態様には、神経筋痛、頭痛、癌疼痛、関節炎痛および歯痛の処置が含まれる。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。
【０１５６】
したがって、本発明は、ＣＯＸ−２の合成を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防的処置方法を提供する。
【０１５７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、ウイルスがＴＮＦによる上方制御に感受性であるか、または生体内でのＴＮＦ産生を引き起こす、ウイルス感染症の治療においても有用である。本明細書記載の処置が意図するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または、例えば式（Ｉ）で示されるＴＮＦ阻害性化合物により直接的にもしくは間接的に複製が低下されることにより阻害に対して感受性なものである。そのようなウイルスとしては、限定されるものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ならびに限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスなどのヘルペス群が含まれる。従って、さらなる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、該哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効なＴＮＦ阻害量を投与することを含む方法に関する。
【０１５８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、さらなるウイルス感染症に応答する宿主の処置に有用である。本発明のさらなる態様は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる風邪または呼吸器ウイルス感染症を処置する方法を必要とするヒトにおける前記処置方法であって、かかるヒトに、ＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤の有効量を投与することを含む方法である。
【０１５９】
本発明の別の態様は、インフルエンザ誘発性の肺炎の予防を含む処置方法を必要とするヒトにおける前記処置方法であって、かかるヒトに、ＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤の有効量を投与することを含む方法である。
【０１６０】
本発明はまた、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスのウイルス感染症に伴う炎症の予防を含む処置についてのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。
【０１６１】
特に、本発明は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされるヒトにおけるウイルス感染症の治療に関する。特に、本発明は、喘息（かかる感染症により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎を悪化させる呼吸器ウイルス感染症を対象とする。ＩＬ−８または他のサイトカインを阻害することは、ライノウイルスを処置するのに有益であり得ることは知られているが、風邪を引き起こすＨＲＶまたは他の呼吸器ウイルス感染症を処置するためのｐ３８キナーゼ阻害剤の使用は新規であると考えられる。本発明において治療される呼吸器ウイルス感染症はまた、中耳炎、副鼻腔炎または肺炎などの二次的な細菌感染症に関係する場合があることには留意されるべきである。
【０１６２】
本明細書での使用について、処置は、かかる感染症に対して感染しやすい処置群での使用に関しては予防を含む。また、患者の症状の軽減、症状の改善、重篤度の軽減、発生率の減少、治療結果を増進する患者のいずれかの他の状態変化を含む場合もある。本明細書の処置に対しての好ましいウイルス感染症は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）または呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）である。
【０１６３】
また、ＩＬ−６とＩＬ−８の両方およびＲＡＮＴＥＳなどの他のケモカインが、ライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に産生され、風邪の病因であり、そしてＨＲＶ感染症に伴う喘息の悪化に寄与することが認識されている（Turnerら、(1998), Clin. Infec. Dis., Vol 26, p 840；Terenら、(1997), Am J Respir Crit Care Med vol 155, p1362；Grunbergら、(1997), Am J Respir Crit Care Med 156:609 および Zhuら、J Clin Invest (1996), 97:421）。また、ＨＲＶによる肺上皮細胞の感染が、ＩＬ−６およびＩＬ−８の産生を引き起こすこともインビトロで示された（Subausteら、J. Clin. Invest. 1995, 96:549）。上皮細胞は、ＨＲＶ感染の最初の部位である。従って、本発明の他の態様は、必ずしもウイルス自体に直接影響する必要がないが、ライノウイルス感染症に伴う炎症を減少させる処置方法である。
【０１６４】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的処置に関連して用いることができる。動物における治療的または予防的処置についてのＴＮＦ媒介性疾患としては、前記の病態が挙げられるが、特にウイルス感染症が挙げられる。そのようなウイルスの例としては、限定されるものではないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスなどのレンチウイルス感染症、または、限定されるものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症などのレトロウイルス感染症が挙げられる。
【０１６５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）および他のケモカインの産生を阻害することが明らかにされた。従って、さらなる態様において、本発明は、ＩＬ−８産生を阻害する方法を必要とする哺乳動物における前記阻害方法であって、該哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１６６】
過剰なもしくは無制御なＩＬ−８産生が、疾患を悪化および／または発病させるのに関係する多くの病態がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳および腎臓の再潅流障害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、重症のリンパ球浸潤、特に好中球の浸潤により特徴付けられる。これらの疾患は全て、好中球の炎症部位への走化性の原因となる増加されたＩＬ−８産生に関係する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は、好中球走化性および活性化を促進する独特な特性を有する。従って、ＩＬ−８産生の阻害は、好中球浸潤の直接的な減少をもたらすであろう。
【０１６７】
サイトカインおよびケモカイン産生の増大により特徴付けられる炎症に加えて、ｐ３８酵素を活性化するような慢性的なストレスもまた、不適切な細胞増殖および組織修復を引き起こす。本発明のさらなる態様は、不適切な脈管形成成分を含む慢性疾患、例えば糖尿病性網膜症および黄斑変性症などの様々な眼血管新生（ocular neovasularization）の処置である。過剰なもしくは高い脈管の増殖を示す他の慢性疾患は、腫瘍成長および転移、アテローム性動脈硬化症および特定の関節炎症状である。従って、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、これらの病態の脈管形成成分の阻止に有用であろう。
【０１６８】
本明細書において用いられる用語「不適切な脈管形成の過剰なもしくは増大された増殖」には、限定されるものではないが、血管腫および眼疾患により特徴付けられる疾患が含まれる。
【０１６９】
本明細書において用いられる用語「不適切な脈管形成」には、限定されるものではないが、癌、転移、関節炎およびアテローム性動脈硬化症において生じるような組織増殖を伴う小胞増殖により特徴付けられる疾患が含まれる。
【０１７０】
不適切な修復の疾患には、リモデリングまたは繊維化成分を有する慢性疾患、例えばＴＧＦ−ベータ刺激またはｐ３８により媒介される他の刺激の結果としての腎線維症、慢性閉塞性肺疾患または突発性肺線維症が挙げられる。
【０１７１】
既述したこれらの疾患に加えて、抗炎症機序によるｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害により処置できるため、脳卒中発作、神経外傷、心臓および腎臓の再灌流障害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、慢性腎不全、脈管形成および関連過程、例えば癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓細胞、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼けならびに結膜炎の処置も含まれる。
【０１７２】
ｐ３８阻害剤は、炎症性成分を伴うと同定された複雑な疾患の多くのインビボ動物モデルに有効である。ｐ３８阻害剤は、コラーゲン誘導関節炎モデル、アジュバント関節炎モデルおよびＰＧＰＳモデルなどの関節炎モデルに有効である。内毒素性ショックモデルにおけるＴＮＦ産生の阻害。生存に大きく関係するＴＮＦの血漿レベルの低下および内毒素性ショックに関連する死亡からの保護。ｐ３８キナーゼ活性の阻害物質は、ラット胎児長骨組織培養系における骨吸収を阻害するのに、例えばオゾン誘導性ムチン産生、ＬＰＳ誘導性好中球増加症などのモデル；ブレオマイシン誘導性肺線維症またはＴＧＦベータ誘導性腎線維症などのモデルにおける肺炎症の阻害に有効である。これらのモデルは、これまでの段落で挙げた疾患の特定の態様を表す。これらのモデルにおける効力は、ｐ３８酵素の異常な活性化を引き起こす刺激により生じるマーカーおよび病態において期待される治療効果の指標となる［Griswoldら、(1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412；Badgerら、(1989) Circ. Shock 27, 51-61；Vottaら、(1994) in vitro. Bone 15, 533-538；Leeら、(1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170.；Ravingerovaら、(2003) Mol. Cell. Biochem. 247:127-138；Valen (2003) Annals Med 35:300-3-7; Donnelly & Rogers (2003) Drugs 63:1973-1998；Newton & Holden (2003) Biodrugs 17:113-19；Barone & Parsons (2000) Exp. Opin. Invest. Drugs 9:2281-2306；背景の段落内の参照も同様］。
【０１７３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、過剰のサイトカイン産生によって、例えばＩＬ−１またはＴＮＦそれぞれによって媒介されるかまたは悪化する局所的病態、例えば炎症性関節、湿疹、乾癬や日焼けなどの他の炎症性皮膚症状；結膜炎を含む炎症性眼症状；不全麻痺、炎症に伴う疼痛や他の症状の治療または予防において、局所的に用いることもできる。歯周病もまた、局所的と全身的の両方で、サイトカイン産生に関連している。そのため、歯肉炎および歯周病などの経口疾患におけるサイトカインの産生に関連する炎症を制御するための式（Ｉ）で示される化合物の使用は、本発明の他の態様である。加えて、局所的処置は、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、気腫、突発性肺線維症または喘息などの肺疾患の処置のための、式（Ｉ）で示される化合物の肺への送達を含む。
【０１７４】
式（Ｉ）で示される化合物は、病態を緩和もしくは予防するために、サイトカインまたはケモカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生などの炎症マーカーを調節して、それを高められた疾患レベルよりも低く、または正常な臨床レベルまで低く、または場合によっては正常より下のレベルに下げるために、かかるマーカーを阻害するのに十分な量で投与される。例えば、本発明に照らし、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、（ｉ）１ｍｌあたり１ピコグラムよりも多いかまたは等量の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）いずれかの細胞に会合したＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦをそれぞれ産生する細胞または組織での基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ  ｍＲＮＡの存在を構成する。
【０１７５】
式（Ｉ）で示される化合物がサイトカインの阻害剤、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害剤であるという知見は、本明細書において記載するインビトロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）で示される化合物の効果に基づくものである。
【０１７６】
本明細書で用いられる用語「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を阻害すること」は：
ａ）限定されるものではないが、単球、貪食細胞、内皮細胞または好中球を含む細胞によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の生体内放出の阻害により、ヒトにおける該サイトカインの過剰な生体内レベルを正常レベルまたは正常より下のレベルに低下すること；
ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰な生体内レベルを正常レベルまたは正常より下のレベルに下方調節すること；
ｃ）翻訳後事象のように、サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の直接的な合成の阻害により下方調節すること；または
ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰な生体内レベルを正常レベルまたは正常より下のレベルに下方調節すること、を意味する。
【０１７７】
本明細書において用いられる用語「ＴＮＦ媒介性疾患または病態」は、ＴＮＦがＴＮＦ自体の産生によってか、またはＴＮＦが生じさせる放出される他のモノカイン、例えば、限定されるものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８により、ＴＮＦが役割を果たすいずれか及び全ての疾患を意味する。従って、例えば、ＩＬ−１が主要な成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、ＴＮＦにより媒介される病態であると考えられる。加えて、ＴＮＦは、組織損傷を引き起こす標的細胞のアポトーシスの阻害を通じて、例えば脳卒中などの疾患に関与する。ＴＮＦレベルの低下はまた、組織損傷を完全することとなろう。
【０１７８】
本明細書において用いられる用語「サイトカイン」は、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応答において細胞間相互作用を調節する分子である、いずれかの分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインには、限定されるものではないが、どの細胞がこれらを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインが含まれる。例えば、モノカインは、一般に、貪食細胞および／または単球などの単核球により産生され、分泌されるものを意味する。しかしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳アストロサイト、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞もまた、モノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球細胞により産生されるものを意味する。サイトカインの例としては、限定されるものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられる。
【０１７９】
本明細書において用いられる用語「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン抑制量」は、過剰なもしくは上方調節されたサイトカイン産生により悪化するかまたは引き起こされる病態の予防または処置のために患者に投与された場合に、サイトカインの生体内レベルを正常なレベルまたは正常より下のレベルに低下させる、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を意味する。
【０１８０】
本明細書において用いられる語句「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるためのサイトカインの阻害」において言及されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製に関与するサイトカイン、および／または（ｂ）悪液質または筋肉変性などのサイトカイン媒介性疾患に伴う問題に関与するサイトカインである。
【０１８１】
ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造相同性を有しており、それぞれが類似の生物学的応答を誘導し、同じ細胞受容体と結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−βの両方は、本発明の化合物により阻害され、そのため、本明細書において特に記載しない限り、包括的に「ＴＮＦ」と称する。
【０１８２】
従って、本発明は、ｐ３８キナーゼ媒介性疾患を処置する方法を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトにおける前記処置方法であって、該哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１８３】
上述のように、式（Ｉ）で示される化合物は、他の治療活性成分と組み合わせて用いてもよい。こられの組み合わせは、使用のために医薬製剤の形態に慣用的に存在させることができ、そのため、医薬上許容される担体または賦形剤を共に含む上述のような組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を包含する。
【０１８４】
そのような組み合わせの個々の成分は、いずれかの都合の良い経路により、別個のまたは組み合わせの医薬製剤として、連続的にまたは同時に投与することができる。
【０１８５】
投与が連続的である場合、本発明の化合物または第２の治療薬のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、前記組み合わせを同一または異なる医薬組成物にて投与してもよい。
【０１８６】
同一製剤に組み合わされる場合、２つの化合物は安定で、かつ互いにおよび製剤中の他の成分と適合性でなければならないことは理解されよう。別々に製剤化される場合、それらはいずれかの都合の良い製剤で、かかる化合物について当分野で知られている方法にて都合良く提供されることができる。
【０１８７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療に用いるため、それらは目的とする投与経路および標準的な薬務に関しては、標準的な薬務に従って医薬組成物に一般的に製剤化されよう。従って、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の有効な無毒性な量および医薬上許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０１８８】
式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物は、投薬のために慣用的に用いられるいずれかの経路により、例えば、経口、局所、非経口または吸入により好都合に投与できる。
【０１８９】
式（Ｉ）で示される化合物は、慣用方法に従って、式（Ｉ）で示される化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製される慣用的な投与剤型で投与できる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、既知の第２の治療上の活性化合物と組合せて慣用の投薬量で投与できる。これらの手順は、所望の調製物に適するように、成分を混合、造粒および圧縮または溶解することを含む。医薬上許容される特性または希釈剤の剤型および特性が、それと組み合わせる活性成分の量、投与経路および他の周知の可変要素に影響されることは理解されよう。担体（群）は、製剤中の他の成分と適合し、かつ受容者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【０１９０】
本医薬組成物は、ヒトおよび獣医学においてヒトまたは動物に使用するためのものであってよく、典型的には１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体を含むであろう。治療に使用するための許容される担体または希釈剤は医薬分野で周知であり、それらは例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R.Gennaro編、1985)に記載されている。医薬学的賦形剤、希釈剤または担体の選択は、目的とする投与経路および標準的な薬務を考慮して選択されよう。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤もしくは担体を含んでいてよく、またはこれらに加えて、適切な結合剤（群）、滑沢剤（群）、懸濁化剤（群）、被覆剤（群）および可溶化剤（群）を含んでいてもよい。
【０１９１】
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸およびその類似物である。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、および水およびその類似物である。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの、当分野で周知の時間遅延物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。
【０１９２】
広範囲の医薬剤型を用いることができる。従って、固体担体を用いる場合、製剤は、錠剤化されるか、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に入れられるか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の剤型であってよい。固体担体の量は、広範囲に及ぶ様々な値をとり得るが、好ましくは約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプル剤のような滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の剤型であろう。
【０１９３】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を０．１％〜９９．５％、より詳しくは、０．５％〜９０％で、医薬上許容される担体と組み合わせて含有する、医薬組成物を含む。
【０１９４】
防腐剤、安定化剤、染料さらには香味剤を、前記医薬組成物にて提供することができる。防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤および懸濁化剤を使用することもできる。
【０１９５】
本発明の化合物は、湿式粉砕などの既知の粉砕方法を用いて粉砕することにより、錠剤形成および他の製剤型に適した粒径とすることができる。本発明の化合物の細粒（ナノ粒子）調製物は、当分野で既知の方法（例えば、国際公開第02/00196号(SmithKline Beecham)を参照のこと）により調製することができる。
【０１９６】
種々の送達系に応じて、組成物／製剤要求が異なるであろう。一例として、本発明の医薬組成物は、例えば鼻腔用スプレーもしくは吸入用エアロゾルもしくは摂取可能な溶液としてミニポンプを利用してまたは粘膜経路により、あるいは前記組成物が、例えば、静脈内、筋内または皮下経路による送達のための注射剤型により製剤化され非経口的に送達されるように、製剤化することができる。あるいは、該製剤を、両方の経路で送達されるように設計することができる。
【０１９７】
薬剤が胃腸粘膜を介して粘膜的に送達される場合、薬剤は、胃腸管通過中は安定性を維持できるべきであり；例えば、薬剤は、タンパク質分解に対して抵抗性であり、酸性ｐＨで安定であり、また胆汁の界面活性作用に対して抵抗性であるべきである。
【０１９８】
従って、固体担体を用いる場合、調剤は、錠剤化されるか、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に入れられるか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の剤型であってよい。固体担体の量は、広範囲に及ぶ様々な値をとり得るが、一般的に約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、調剤は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプル剤のような滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の剤型であろ
【０１９９】
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤型で経口投与する場合、有効な薬物成分を、エタノール、グリセロール、水およびその類似物などの経口、無毒性の医薬上許容される不活性担体または上記したものと組み合わせることができる。また錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、澱粉（好ましくは、トウモロコシ、小麦、ジャガイモまたはタピオカの澱粉)、グリコール酸ナトリウム澱粉、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの顆粒結合剤を含んでいてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの滑沢剤が含まれていてもよい。
【０２００】
同様の形式の固体組成物は、ゼラチン製カプセル剤の充填剤として使用することもできる。これに関して好ましい賦形剤としては、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖または高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤の場合、薬剤は、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または染料、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤、ならびにそれらの組み合わせ、と組み合わせることができる。
【０２０１】
粉剤は、本化合物を適切な微細サイズに細分し、同様に細分された食用糖質、例えば、澱粉またはマンニトールなどの医薬担体と混合することにより、調製される。また、香味剤、防腐剤、分散剤および着色剤も存在させてよい。
【０２０２】
カプセル剤は、上記の粉末混合物を調製し、成型されたゼラチン鞘に充填することにより調製することができる。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。また、アガー−アガー、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加え、カプセル剤が摂取された場合に、医薬の有効性を向上させることもできる。
【０２０３】
さらに、所望であるかまたは必要である場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を、前記混合物中に含ませることもできる。適切な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスおよびその類似物が挙げられる。これらの剤型に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびその類似物が挙げられる。崩壊剤には、限定されるものではないが、澱粉、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムおよびその類似物が挙げられる。
【０２０４】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒するかまたは小塊化し、滑沢剤および崩壊剤を加え、加圧して錠剤とすることにより製剤化される。粉末混合物は、適切に細分した前記化合物を上記の希釈剤または基剤、および場合により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第４級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンもしくは第二リン酸カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。粉末混合物は、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム粘液またはセルロース系材料もしくは高分子材料の溶液などの結合剤で湿らせ、ふるいに通じさせることにより、造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を錠剤機に通じ、その結果得られた不完全に形成された小塊を潰し顆粒としてもよい。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えて該顆粒を滑らかにし、錠剤成形鋳型にくっつくのを防ぐことができる。次に、その滑らかにした混合物を圧縮して錠剤とする。また、本発明の化合物を自由流動性の不活性担体と組み合わせて、これを造粒または小塊化工程を経ずに直接圧縮して錠剤としてもよい。セラックの密閉被膜からなる透明または不透明な保護被膜、糖または高分子材料の被膜、およびワックスの光沢被膜を施してもよい。種々の単位投与量を識別するために、染料をこれらの被膜に加えてもよい。
【０２０５】
適当な場合には、医薬組成物は、吸入により、坐薬もしくは膣坐剤の剤型で、ローション剤、溶剤、クリーム剤、軟膏もしくは散布剤の剤型で局所的に、皮膚用パッチを使用して、澱粉もしくはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤の剤型で経口的に、またはカプセル剤もしくは膣坐薬（ovules）にて単独でもしくは賦形剤との混合物にて、または香味剤もしくは着色剤を含むエリキシル剤、溶剤もしくは懸濁剤の剤型で投与することができ、あるいはそれらは非経口的に、例えば、静脈内に、筋内に、または皮下に注射することができる。
【０２０６】
非経口投与について、組成物は、他の物質、例えば血液と等張の溶液を作製するのに十分な塩または単糖類を含んでいてよい滅菌水溶液の剤型で使用するのが最もよいであろう。口腔内または舌下投与について、組成物は、慣用法で製剤化することができる錠剤またはトローチ剤の剤型で投与することができる。
【０２０７】
非全身投与について、これには、 表皮もしくは口腔への外部からの局所的な塗布、または耳、眼および鼻への化合物の点滴注入、または本化合物が血流に著しく侵入しない程度での肺への吸入もしくは粘膜への吸入（例えば、吸入のための鼻スプレイまたはエアロゾル）が含まれる。
【０２０８】
対照的に、全身投与は、経口、非経口（例えば静脈内などの注射剤型）、腹膜内、筋肉内および隋腔内投与を意味する。他の投与経路には、限定されるものではないが、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼（硝子体内もしくは前房内（intracameral）を含む）、経皮、直腸、硬膜外および舌下投与が含まれる。本化合物が同一の経路により投与される必要がないことは理解されるべきである。同様に、組成物が１つ以上の有効成分を含む場合、今度はそれらの成分を異なる経路により投与してもよい。
【０２０９】
式（Ｉ）で示される化合物、ならびにその医薬上許容されるおよび溶媒和物は、いずれかの適切な様式での投与用に製剤化することができる。例えば、それらは、局所投与もしくは吸入による投与、より好ましくは経口、経皮もしくは非経口投与用に製剤化することができる。本医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の制御放出を可能とするような剤型であってよい。
【０２１０】
本発明の１つの実施形態において、本発明の薬物は、経口吸入または鼻腔内投与を介して送達される。そのような投与についての適当な投薬剤型、例えばエアロゾル剤型または定量噴霧吸入器は、従来技術により調製することができる。
【０２１１】
吸入による投与について、本化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えばテトラフルオロエタンもしくはヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の適切な気体を用いて、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー投与形態の剤型で送達されてよい。加圧エアロゾルの場合、その投与単位は、一定量を送達するためのバルブを提供することにより決定できる。カプセル剤および吸入器または吹送器に使用するための、例えばゼラチン製のカートリッジは、本発明の化合物とラクトースまたは澱粉などの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化することができる。
【０２１２】
局所投与に適した製剤としては、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤など、皮膚を通じて炎症部位へ浸透するのに適した液体または半液体製剤、ならびに眼、耳または鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。活性成分は、局所投与の場合、製剤重量の約０.００１％〜約１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％で含んでいてもよい。しかしながら、製剤の約１０％ｗ／ｗ程度で含んでいてもよいが、好ましくは、一般に５％ｗ／ｗ未満、または他の実施形態において、製剤の約０.１％〜約１％ｗ／ｗを含むことがより好ましい。
【０２１３】
本発明のローション剤には、皮膚または眼への適用に適したものが含まれる。眼ローション剤は、殺菌剤を含んでいることある滅菌水溶液を含んでいてよく、滴剤の調製方法と類似の方法により調製することができる。皮膚に適用するためのローション剤またはリニメント剤はまた、アルコールまたはアセトンなど、皮膚の乾燥を促進し冷却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などの油を含んでもよい。
【０２１４】
本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用の活性成分の半固体製剤である。これらは、適当な機械を活用して、活性成分を、微細化または粉末化された形態にて、単独でまたは水性または非水性流体中溶液または懸濁液中で、脂肪性基材もしくは非脂肪性基剤と混合して作製することができる。基剤は、炭化水素、例えば、固形、軟もしくは流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールのようなアルコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸を含んでもよい。前記製剤は、適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたは非イオン界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカ、および他の成分、例えばラノリンを含んでいてもよい。
【０２１５】
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶剤または懸濁剤を含み、それらは活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適切な防腐剤の適切な水溶液中に溶解させることで調製することができ、それらは界面活性剤を含んでいてよい。次いで、得られた溶液を、濾過により清澄化し、適切な容器に移し、次いで、これを密封し、オートクレーブにかけるか、または９８〜１００℃にて３０分間維持することにより滅菌処理してもよい。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に含ませるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例としては、硝酸または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）が挙げられる。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０２１６】
式（Ｉ）で示される化合物に関して明細書において開示された全ての使用方法について、経口日用量計画は、１つの実施形態において、全体重１ｋｇ当たり約０.１〜約８０ｍｇ、または約０.２〜３０ｍｇ／ｋｇ、または約０.５ｍｇ〜１５ｍｇであろう。非経口日用量計画は、全体重１ｋｇ当たり約０.１〜約８０ｍｇ、または約０.２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、または約０.５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであろう。局所日用量計画は、１つの実施形態において、０.１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日あたり１回〜４回、好ましくは２回または３回投与する。吸入日用量計画は、好ましくは、１日あたり約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇであろう。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の最適な量および個々の投与間隔は、処置される症状の性質および程度、投与剤型、投与経路および投与部位、ならびに処置される特定の患者により決定されること、およびこのような最適値は慣用の技術により決定することができることは、当業者には認められよう。また、最適な処置経過、すなわち所定の日数の間、１日あたり投与される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な処置経過決定試験を用いて当業者により確認され得ることも、当業者であれば理解されるであろう。
【０２１７】
式（Ｉ）で示される新規化合物はまた、ＣＳＢＰ／ｐ３８の阻害またはサイトカイン阻害もしくは産生を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的処置に関連して用いることもできる。特に、動物を治療的または予防的に処置することに関するＣＳＢＰ／ｐ３８媒介性疾患には、本明細書中の処置方法の段落で記載したような病態、特に、ウイルス感染症が含まれる。そのようなウイルスの例としては、限定されるものではないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルスなどのレンチウイルス感染症、または、限定されるものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症などのレトロウイルス感染症が挙げられる。
【０２１８】
あるいは、本発明の化合物は、坐薬または膣坐剤の剤型で投与することができ、またはゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散布剤の剤型で局所的に適用することができる。
【０２１９】
本発明の化合物はまた、経肺または経直腸経路により投与することもできる。それらはまた、経眼経路により投与することもできる。眼に使用する場合、本化合物は、等張にてｐＨ調整された、滅菌生理食塩水中の微粉末化懸濁剤として、または好ましくは、等張にてｐＨ調整された、滅菌生理食塩水中の溶剤として、場合により塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤と共に、製剤化することができる。あるいは、それらをワセリンなどの軟膏剤に製剤化してもよい。
【０２２０】
前記医薬組成物は、一般に、特定の症状または複数の症状を処置または予防するのに有効な量で投与される。ヒトにおける初期用量は、選択された症状についての徴候などの徴候の臨床監視と同時に行われる。
【０２２１】
生物学的実施例
式（Ｉ）で示される化合物のｐ３８阻害剤としての活性は、次のインビトロアッセイにより測定することができる。
【０２２２】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ
試験化合物が存在しない場合、蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、そして強力な阻害剤（＞１０×Ｋｉ）が十分な濃度で存在する場合には、結合していない蛍光リガンドの異方性が前記結合した場合の値と測定可能な程度に異なるような条件下で、キナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび様々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートして熱力学的平衡に到達させる。
【０２２３】
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは≧１×Ｋｆとすべきである。必要とされる蛍光リガンドの濃度は、使用される器具およびその蛍光特性と物理化学的性質に依存する。使用される濃度は、キナーゼ酵素の濃度より低くなければならず、また好ましくはキナーゼ酵素濃度の半分未満である。典型的なプロトコルは、以下のとおりである：
全ての成分は、最終組成が６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１．２５ｍＭ  ＤＴＴ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３．３％ＤＭＳＯの緩衝液中に溶解される。
ｐ３８酵素濃度：１２ｎＭ
蛍光リガンド濃度：５ｎＭ
試験化合物濃度：０．１ｎＭ〜１００μＭ
成分は、平衡に達するまで（５〜３０分）、ＮＵＮＣ３８４ウェル黒色マイクロタイタープレート中にて最終容量３０μｌでインキュベートされる
蛍光異方性はＬＪＬ  Ａｃｑｕｅｓｔで読み取る。
定義：Ｋｉ＝阻害剤結合についての解離定数。
Ｋｆ＝蛍光リガンド結合についての解離定数。
【０２２４】
蛍光リガンドは、５−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−クロロフェノールとローダミングリーンから誘導された以下に示される化合物である：
【化２１】
2008515898.tif 000023
【０２２５】
結果
実施例２２および７９に記載した式（Ｉ）の代表的な化合物を、上記アッセイで試験し、このアッセイにおいて、それぞれ５．５および６．９のｐＩＣ５０値を示した。
【０２２６】
実施例１０、１２、１３および２５に記載の式（Ｉ）の代表的な化合物は、このアッセイにおいて、５．８未満のｐＩＣ５０値を示し；実施例７５、７８および８６の場合は、このアッセイで４．８未満のｐＩＣ５０値を示した。
【０２２７】
ＨＴＲＦアッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼアッセイ
組み換えヒトｐ３８αを、ヒスタグ付き蛋白質として発現させた。この蛋白質を活性化するために、３μＭの不活性型ｐ３８αを、２７ｎＭ活性ＭＫＫ６（Upstate）、１ｍＭ  ＡＴＰおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む２００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、６２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ中でインキュベートした。このＭＫＫ６−活性化ｐ３８αの活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて評価した。
【０２２８】
アッセイ緩衝液（４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＤＴＴ）中のビオチン化−ＧＳＴ−ＡＴＦ２（残基１９−９６、終濃度４００ｎＭ）、ＡＴＰ（終濃度１２５ｍＭ）およびＭｇＣｌ２（終濃度５ｍＭ）を、ＮＵＮＣ３８４ウェル黒色プレート中に種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯ媒体（終濃度３％）を１ｌ含むウェルに加えた。全容量が３０μｌとなるようにＭＫＫ６−活性化ｐ３８（終濃度１００ｐＭ）を加え、反応を開始させた。別法としては、種々の濃度の化合物を、活性化ｐ３８と共に最大９０分間インキュベートし、続いて、ＡＴＦ２、ＡＴＰおよびＭｇＣｌ２を添加して、反応を開始させた。その反応物を、室温で１２０分間インキュベートし、次いで、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４を１５μｌ加えて、その反応を停止させた。緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中にＷ−１０２４ユーロピウムキレート剤（Wallac OY, Turku, Finland）で標識化された抗ホスホスレオニン（antiphosphothreonine）−ＡＴＦ２−７１ポリクローナル抗体（Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA）とＡＰＣ標識化ストレプトアビジン（Prozyme, San Leandro, California, USA）とを含む、検出試薬（１５μｌ）を加え、その反応物をさらに６０分間室温でインキュベートした。ＧＳＴ−ＡＴＦ２のリン酸化の程度は、パッカード・ディスカバリー・プレートリーダー（Packard Discovery plate reader）(Perkin-Elmer Life Sciences, Pangbourne, UK) を用いて、ユーロピウムの６２０ｎｍの参照シグナルに対する６６５ｎｍのエネルギー移動特異的なシグナルの割合として測定した。酵素を化合物と共に予めインキュベートした場合としなかった場合のＩＣ５０の差は、時間依存的であると判断された。
【０２２９】
結果
化合物が５．８よりも大きく、約１０．０までのｐＩＣ５０を示す場合、その化合物はこのアッセイでは活性であると考えられる。
【０２３０】
実施例１〜９、１４〜２４、２６〜７４、７６、７７、８０〜８５および８７〜９０に記載の式（Ｉ）の代表的な化合物はいずれも、このアッセイにおいて５．８から約９．０のｐＩＣ５０値を示した。
【０２３１】
実施例１０、１２、１３、２５および７５に記載の式（Ｉ）の代表的な化合物は、このアッセイにおいて５．８よりも小さいｐＩＣ５０値を示し、さらに実施例８６に記載の式（Ｉ）の代表的な化合物はこのアッセイにおいて４．６より小さいｐＩＣ５０を示した。
【０２３２】
本明細書の目的のための、ＨＴＲＦアッセイおよび蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ：
ｐＩＣ５０          ＩＣ５０（ｎＭ）          ＩＣ５０（ｕＭ）
４．００          １００，０００．０      １００
５．００          １００，０００．０      １０
６．００          １，０００．０          １
７．００          １００．０              ０．１
８．００          １０．０                ０．０１
９．００          １．０                  ０．００１
１０．００        ０．１                  ０．０００１
実施例
本発明は、以下の実施例の言及により記載され、それらは単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものと解すべきではない。全ての温度は摂氏にて示され、全ての溶媒は利用可能な最高純度のものであり、全ての反応は、段に記載しない限りアルゴン雰囲気中、無水状態下で実施した。質量スペクトルは、特に記載しない限り、高速中性粒子衝突イオン化法を用いてＶＧ  Ｚａｂ質量スペクトロメータにて実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（以下「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ  ２５０またはＡｍ  ４００スペクロトロメータを用いて２５０ＭＨｚで記録した。表示される多重線は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線であり、ｂｒはブロードシグナルを示す。Ｓａｔ．は飽和溶液を示し、ｅｑは主要な反応物に対する相対的な試薬のモル当量の比率を示している。フラッシュクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）を用いて行われる。
【０２３３】
実施例１
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］−Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【０２３４】
１ａ）４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−３−ホルミルベンズアミド
【化２２】
2008515898.tif 000024
臭素（１４．８ｍｌ、０．２８６ｍｏｌ）を四塩化炭素（２００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−メチル−安息香酸（２０ｇ、０．０９３ｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド（０．２５ｇ）の懸濁液に、２５０Ｗのタングステンランプを照射しながら、窒素存在下にて還流温度で６時間以上滴加した。これを還流温度で４日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンで粉砕して４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）安息香酸をオフホワイトの固体（３２．１ｇ）として得た。
４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）安息香酸（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を水（１００ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１６ｇ、５６ｍｍｏｌ、１５当量）溶液に加え、次いで７０℃で一晩攪拌した。その溶液を２Ｍ  塩酸を用いてｐＨ５にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮して４−ブロモ−３−ホルミル安息香酸をオフホワイトの固体として得た。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ホルミル安息香酸（４５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）溶液に、ＥＤＣ（３７８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１０ｍｌ、７．８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン（２３０ｕＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化合物（３４６ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ES) ｍ／ｚ298 (M)+; 1H-NMR (CDCl3) δ0.98 (s, 9 H), 3.46 (s, 2 H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.73 (m, 2 H), 10.35 (s, 1 H)。
【０２３５】
１ｂ）Ｎ３−シクロプロピル−Ｎ４’−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−２’−ホルミル−６−メチル−３，４’−ビフェニルジカルボキサミド
【化２３】
2008515898.tif 000025
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０／１０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−３−ホルミルベンズアミド（３４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）溶液に、｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝ボロン酸（４０５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７８８ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２．９ｍｌ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波を用いて１５分間１５０℃に加熱した。反応混合物を、セライトに通じて濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化合物（４１２ｍｇ、８８％）を得た。 ＭＳ（ES) ｍ／ｚ411 (Ｍ＋Ｈ)+; 1H-NMR (CDCl3) δ0.63 (m, 2 H), 0.82 (m, 2 H), 0.99 (s, 9 H), 2.03 (s, 3 H), 2.90 (m, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (s, 2 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H)。
【０２３６】
１ｃ）５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸
【化２４】
2008515898.tif 000026
アセトン（１０ｍＬ）中のＮ３−シクロプロピル−Ｎ４’−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−２’−ホルミル−６−メチル−３，４’−ビフェニルジカルボキサミド（４１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（２３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３（〜５ｍｌ、５％）で停止させ、セライトに通じて濾過し、ＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）と混合した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して標記化合物（３５２ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
１ｄ）Ｎ２−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］−Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化２５】
2008515898.tif 000027
基本手順Ｉ（アミド形成）
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（３５．２ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（３４．４ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２３．３ｕＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）および（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエタンアミン（１３．５ｕＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）で停止させ、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）と混合し、濃縮し、そして濾過した。ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１９ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ES） ｍ／ｚ536 (Ｍ＋Ｈ)+; 1H-NMR (CD3OD) δ0.63 (m, 2 H), 0.81 (m, 4 H), 1.01 (m, 12 H), 1.14 (m, 4 H), 1.60 (m, 5 H), 2.10 (d, 3 H), 3.84 (m, 1 H), 3.27 (s, 2 H), 3.68 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.00 (m, 2 H)。
【０２３８】
実施例２
Ｎ３−シクロプロピル−Ｎ４’−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−２’−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−６−メチル−３，４’−ビフェニルジカルボキサミド
【化２６】
2008515898.tif 000028
標記化合物（２３．７ｍｇ、５６％）を、基本手順Ｉに従って４−ヒドロキシ−ピペリジンから調製した。 ＭＳ（ES） ｍ／ｚ510 (Ｍ＋Ｈ)+; 1H-NMR (CD3OD) δ0.63 (m, 2 H), 0.80 (m, 2 H), 1.00 (s, 9 H), 1.35 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 2.12 (m, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 3.19 (m, 4 H), 3.54 (m, 1 H), 3.86 (m, 2 H),  7.57 (m, 3 H), 7.88 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H)。
【０２３９】
実施例３
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−プロピル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化２７】
2008515898.tif 000029
標記化合物（１１．９ｍｇ、３１％）を、基本手順Ｉに従ってｎ−プロピルアミンから調製した。 ＭＳ（ES） ｍ／ｚ468 (Ｍ＋Ｈ)+; 1H-NMR (CD3OD) δ0.63 (m, 2 H), 0.80 (m, 5 H), 1.01 (s, 9 H), 1.36 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 3.11 (m, 4 H), 3.27 (s, 2 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 1.2 Hz,  1 H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
【０２４０】
実施例４
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化２８】
2008515898.tif 000030
標記化合物（８．９ｍｇ、２２％）を、基本手順Ｉに従って２−（ジメチルアミノ）エチルアミンから調製した。 ＭＳ（ES） ｍ／ｚ497 (Ｍ＋Ｈ)+; 1H-NMR (CD3OD) δ0.64 (m, 2 H), 0.81 (m, 2 H), 1.01 (s, 9 H), 2.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 2.86 (s + m, 6 + 1 H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz,  2 H), 3.29 (s, 2 H), 3.51 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H),  7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 1.2 Hz,  1 H), 7.55 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
【０２４１】
実施例５
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化２９】
2008515898.tif 000031
標記化合物（１０．３ｍｇ、２５％）を、基本手順Ｉに従って２−アミノチアゾールから調製した。ＭＳ（ES) ｍ／ｚ509 (Ｍ＋Ｈ)+; 1H-NMR (CD3OD) δ0.61 (m, 2 H), 0.78 (m, 2 H), 1.02 (s, 9 H), 2.08 (s, 3 H), 2.82 (m, 1 H), 3.30 (s,  2 H), 7.11 (m, 1 H), 7.40 (m,  1 H), 7.50 (m, 3 H), 8.11 (m, 1 H), 8.25 (m, 1 H)。
【０２４２】
実施例６
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−（１−メチルエチル）−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化３０】
2008515898.tif 000032
標記化合物（２３．３ｍｇ、６０％）を、基本手順Ｉに従って２−アミノプロパンから調製した。  ＭＳ（ES) ｍ／ｚ468 (Ｍ＋Ｈ)+; 1H-NMR (CD3OD) δ0.63 (m, 2 H), 0.82 (m, 2 H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.01 (s, 9 H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 3.28 (s, 2 H), 3.91 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.51 (m,  1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 8.00 (m, 2 H)。
【０２４３】
実施例７
Ｎ３−シクロプロピル−Ｎ４’−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−６−メチル−２’−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］−３，４’−ビフェニルジカルボキサミド
【化３１】
2008515898.tif 000033
標記化合物（２３．６ｍｇ、５６％）を、基本手順Ｉに従って３−オキソ−ピペラジンから調製した。 ＭＳ（ES) ｍ／ｚ509 (Ｍ＋Ｈ)+; 1H-NMR (CD3OD) δ0.64 (m, 2 H), 0.80 (m, 2 H), 1.01 (s, 9 H), 2.14 (s, 3 H), 2.72 (br, 0.5 H), 2.85 (m, 1 H), 3.15 (br, 1.5 H), 3.28 (s, 2 H), 3.51 ~ 4.16 (m, br, 4 H), 7.50 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 8.58 (m, 1 H)。
【０２４４】
実施例８
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化３２】
2008515898.tif 000034
標記化合物（１１．９ｍｇ、３０％）を、基本手順Ｉに従って（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミンから調製した。 ＭＳ（ES) ｍ／ｚ484 (Ｍ＋Ｈ)+; 1H-NMR (CD3OD) δ 0.63 (m, 2 H), 0.80 (m, 2 H), 1.01 (s, 9 H), 2.10 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 3.28 (s, 2 H), 3.64 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H)。
【０２４５】
実施例９
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化３３】
2008515898.tif 000035
標記化合物（１３．６ｍｇ、３４％）を、基本手順Ｉに従って（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミンから調製した。 ＭＳ（ES) ｍ／ｚ484 (Ｍ＋Ｈ)+; 1H-NMR (CD3OD) δ0.63 (m, 2 H), 0.80 (m, 2 H), 1.01 (s, 9 H), 2.10 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 3.28 (s, 2 H), 3.64 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H)。
【０２４６】
実施例１０
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−Ｎ３’−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【０２４７】
１０ａ）２−ブロモ−５−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝安息香酸
【化３４】
2008515898.tif 000036
トリエチルアミン（２．８ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）中の４−ブロモイソフタル酸（５．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の完全な懸濁液に加え、得られた反応混合物を３０分間攪拌し、この時点で混合物を完全に均質化した。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（５．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を５分以上滴加し、混合物を１時間攪拌し、次いで、ネオペンチルアミン（２．４ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間攪拌後、溶媒を真空下で除去し、淡褐色泡沫（７．２９ｇ）を得て、それを続いてＴＨＦ（３０ｍＬ）中に取り出し、２Ｍ水性水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）で１０分間処理した。反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、水相を濃塩酸で酸性化（ｐＨ２３）し、得られた白色沈殿物を濾過して収集し、５０℃で空気中にて乾燥させて２−ブロモ−５−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝安息香酸（６．８７ｇ、１００％）、融点１７６１７９℃を得た。
【０２４８】
１０ｂ）メチル２−ブロモ−５−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝安息香酸
【化３５】
2008515898.tif 000037
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４．２ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）中の２−ブロモ−５−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝安息香酸（９．３０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９９６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびメタノール（３．０ｍｌ、７４．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にアルゴン雰囲気下にて５分以上滴加し、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、２Ｍ水性水酸化ナトリウム（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して粗生成物を黄白色油状物（９．８９ｇ）を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン〜ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製してメチル２−ブロモ−５−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−カルボニル｝安息香酸（４．８２ｇ、４７％）を白色半固体として得た。
【０２４９】
１０ｃ）３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸
【化３６】
2008515898.tif 000038
３−フルオロ−４−メチル安息香酸（１２０ｇ、０．７８ｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸（トリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid））（８３０ｍＬ）に０℃で加え、得られた混合物を１５℃まで冷却した。次いで、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５７ｇ、０．７０ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を−１０℃以下に保ちながら、３０分以上かけて５回で加え、得られた混合物を０℃で３時間攪拌した。更なる画分のＮ−ヨードスクシンイミド（５８ｇ、０．２０ｍｏｌ）を加え、冷蔵庫に２４時間放置した後、最後の画分（３５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３日間冷蔵庫に放置した。次いで、反応混合物を氷（２．３ｋｇ）および１０％水性チオ硫酸ナトリウム（１．２Ｌ）の混合物中に注ぎ、室温まで温めた。得られた固体を濾過して収集し、水で洗浄し、空気乾燥させ、さらに酢酸エチル（４．０Ｌ）中に取り出した。次いで、有機溶液を１０％水性チオ硫酸ナトリウム（２×１．０Ｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×１．０Ｌ）でさらに抽出した。次いで、合した有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、体積が約３２０ｍＬになるまで濃縮し、得られた固体を濾過して収集し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸（１１６ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２５０】
１０ｄ）１，１−ジメチルエチル３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸
【化３７】
2008515898.tif 000039
塩化オキサリル（７．６ｍｌ、８７．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸（２０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）溶液および一滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに０℃で加え、得られた反応混合物を１〜２時間かけて室温まで温めた。過剰量の塩化オキサリルを減圧下にて除去し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を残渣に加え、得られた溶液を０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１時間攪拌し、主な溶媒を減圧下にて除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下にて除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１６．６ｇ、６９％）をオフホワイトの固体、融点７７８０℃として得た。
【０２５１】
１０ｅ）１，１−ジメチルエチル３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
【化３８】
2008515898.tif 000040
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸（１５．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ｉｉ）（０．３８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１３．２ｇ、１３４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩アルゴン雰囲気下にて攪拌し、次いでそれを氷／水とトルエンの混合物に注いだ。得られたスラリーをセライトのパッドに通じて濾過し、それをトルエンで洗浄し、有機層を分離し、溶媒を減圧下にて除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１２．０ｇ、８０％）を黄白色結晶、融点６４６８℃として得た。
【０２５２】
１０ｆ）３’−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’−ビフェニルジカルボキシレート
【化３９】
2008515898.tif 000041
１，４−ジオキサン（８５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（７．８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン（５５ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−５−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝安息香酸（４．６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（６．７ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加えた。アルゴンを泡立てて３０分間溶液を通過させ、装置をアルゴンで洗浄し、混合物を還流温度で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を、そのオレンジ色懸濁液に加え、水層をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）でさらに抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して暗いオレンジ色シロップ（１０．０２ｇ）を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（５．８４ｇ；９６％）を黄色泡沫、融点６８７４℃として得た。
【０２５３】
１０ｇ）５’−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸
【化４０】
2008515898.tif 000042
水酸化リチウム一水和物（２．４４ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３’−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’−ビフェニルジカルボキシレート（５．３３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で５分以上滴加し、得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、その後水（２５ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温めた。１６時間攪拌した後、さらなる画分の水酸化リチウム一水和物（１．２２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間攪拌を続けた。次いで、溶媒を減圧下にて除去し、得られた残渣を１Ｍ水性クエン酸を用いてｐＨ３４まで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して標記化合物（３．８９ｇ、７５％）を淡褐色ガラス、融点＞２４０℃（dec.）として得た。
【０２５４】
１０ｈ）１，１−ジメチルエチル４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−２’−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−３−ビフェニルカルボキシレート
【化４１】
2008515898.tif 000043
ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（４．０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）中の５’−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（４０６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＨuｎｉｇｓ塩基（１．６ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に５分以上滴加した。１６時間室温で攪拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、得られたオフホワイトの沈殿物を濾過して収集した。次いで、その固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に取り出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）および真空下で濃縮して褐色泡沫（１．８７ｇ）を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、数滴のトリエチルアミン含むヘキサン中２０５０％酢酸エチル）により精製して標記化合物（１．３１ｇ、７４％）を淡褐色ガラスとして得た。
【０２５５】
１０ｉ）４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−２’−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−３−ビフェニルカルボン酸
【化４２】
2008515898.tif 000044
水性塩酸（１０ｍｌの２０％溶液）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−２’−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−３−ビフェニルカルボキシレート（１．４１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、得られた濁った混合物を還流温度で３０分間加熱した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）に注いで「乳白色の懸濁液」を生成し、それを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し淡褐色泡沫（２．５４ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に取り出し、２Ｍ水性水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で１０分間処理し、その後、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水相を濃塩酸を用いてｐＨ１に調製し、得られた粘性のある白色懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−２’−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−カルボニル］ビフェニル−３−カルボン酸（１．２６ｇ；１００％）を白色固体、融点１９６２００℃として得た。
【０２５６】
１０ｊ）４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−２’−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−カルボニル］−３−ビフェニルカルボン酸を用いたアミド形成のための基本手順
必須アミン（０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を無水ジクロロメタン（８４０μＬ）中の４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−２’−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］ビフェン−イル−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後水（５ｍＬ）で停止させた。
【０２５７】
後処理Ａ
反応混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。
後処理Ｂ
酢酸エチル（２．０ｍＬ）を反応混合物に加え、水層をさらに酢酸エチル（３×２．０ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、約１ｍｌまで濃縮し、冷却し、得られた沈殿物を濾過して収集し、大気中５０℃で乾燥させた。
後処理Ｃ
酢酸エチル（２．０ｍＬ）を反応混合物に加え、水層をさらに酢酸エチル（３×２．０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して粗生成物を得た。
【０２５８】
１０ｋ）Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−Ｎ３’−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化４３】
2008515898.tif 000045
（Ｒ）−（）−３，３−ジメチル−２−ブチルアミン、前記基本手順１０ｊおよび後処理Ａを用いて、淡褐色泡沫（１３７ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％ヘキサン〜ヘキサン中６０％酢酸エチル）により、粗生成物を精製して標記化合物（６５．５ｍｇ、５６％）をオフホワイトの固体、融点＞１２５℃（dec.）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５９】
実施例１１
２’−アミノ−Ｎ３−シクロプロピル−Ｎ４’−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−６−メチル−３，４’−ビフェニルジカルボキサミド
１１ａ）フェニルメチル（２−ブロモ−５−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）カルバメート    
【化４４】
2008515898.tif 000046
トルエン（３．０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝安息香酸（３１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（実施例１０ａ）溶液にＤＰＰＡ（２１６ｕＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２８１ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１００℃で３０分間マイクロ波を照射した。ベンジルアルコール（０．２０７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、濾過した。次いで、コンビフラッシュを介して精製して、標記化合物（３４３ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
１１ｂ）２’−アミノ−Ｎ３−シクロプロピル−Ｎ４’−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−６−メチル−３，４’−ビフェニルジカルボキサミド
【化４５】
2008515898.tif 000047
Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中のフェニルメチル（２−ブロモ−５−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）カルバメート（３３６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３８３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）（実施例２８ｃ）溶液およびジオキサン（１２．０ｍＬ）に、炭酸カリウム（６６３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１５０℃で３０分間マイクロ波にかけた。反応混合物を濃縮し、濾過した。次いで、コンビフラッシュを介して精製して標記化合物（１６７ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例１２
Ｎ３’−［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化４６】
2008515898.tif 000048
（Ｓ）−（）−３−メチル−２−ブチルアミン、前記基本手順１０ｊおよび後処理Ｃを用いてオフホワイトの泡沫（１１５ｍｇ）を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％ヘキサン〜トリエチルアミンを数滴含むヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（５９．５ｍｇ、５３％）を白色固体、融点２３４２３９℃として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例１３
Ｎ３’−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化４７】
2008515898.tif 000049
（Ｒ）−（）−３−メチル−２−ブチルアミン、前記基本手順１０ｊおよび後処理Ｃを用いて透明油状物（１１０ｍｇ）を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％ヘキサン〜トリエチルアミンを数滴含むヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４７．９ｍｇ、４２％）を白色固体、融点２４０２４４℃として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例１４
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ３’−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化４８】
2008515898.tif 000050
イソブチルアミン、前記基本手順１０ｊおよび後処理Ｃを用いてオフホワイトの泡沫（１１５ｍｇ）を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％ヘキサン〜トリエチルアミンを数滴含むヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４７．８ｍｇ、４３％）をオフホワイトの固体、融点＞１９４℃（dec.）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例１５
Ｎ３’−（シクロプロピルメチル）−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化４９】
2008515898.tif 000051
シクロプロパンメチルアミン、前記基本手順１０ｊおよび後処理Ｃを用いて黄色油状物（７９ｍｇ）を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％ヘキサン〜トリエチルアミンを数滴含むヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３７．４ｍｇ、３４％）をオフホワイトの固体、融点１７９１８３℃として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例１６
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ３’−（３−メチルブチル）−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化５０】
2008515898.tif 000052
イソアミルアミン、前記基本手順１０ｊおよび後処理Ｃを用いて黄色油状物（９８ｍｇ）を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％ヘキサン〜トリエチルアミンを数滴含むヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（５９．９ｍｇ、５３％）をオフホワイトの固体、融点１５９１６４℃として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例１７
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３’−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化５１】
2008515898.tif 000053
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン、前記基本手順１０ｊおよび後処理Ｃを用いて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中１１０％メタノール）により精製して、標記化合物を淡褐色固体（３７ｍｇ、３１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例１８
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ３’−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化５２】
2008515898.tif 000054
［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミン、前記基本手順１０ｊおよび後処理Ｃを用いて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２１０％メタノール）により精製して、標記化合物を白色固体（６４ｍｇ、５４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例１９
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ３’−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化５３】
2008515898.tif 000055
１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン、前記基本手順１０ｊおよび後処理Ｃを用いて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２１０％メタノール）により精製して、標記化合物（６４ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例２０
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ３’−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化５４】
2008515898.tif 000056
３−メチルイソチアゾール−５−イルアミン、前記基本手順１０ｊおよび後処理Ｃを用いて粗混合物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２１０％メタノール）により精製して、標記化合物を黄色固体（６４ｍｇ、５３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例２１
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ３’−３−イソオキサゾリル−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化５５】
2008515898.tif 000057
イソオキサゾール−３−イルアミン、前記基本手順１０ｊおよび後処理Ｃを用いて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２１０％メタノール）により精製して、標記化合物を黄色固体（４０ｍｇ、３５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例２２
Ｎ３’−シクロヘキシル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化５６】
2008515898.tif 000058
シクロヘキシルアミン（２３０ｕＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−２’−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］ビフェン−イル−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて加え、得られた反応混合物を室温で３日間攪拌し、その後水（１０ｍＬ）で停止させた。後処理Ｃおよびフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０３３％酢酸エチル）により粗生成物を精製して、標記化合物（３０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例２３
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２，Ｎ３’−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化５７】
2008515898.tif 000059
２−アミノチアゾール（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−２’−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］ビフェン−イル−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて加え、得られた反応混合物を室温で３日間攪拌し、その後水（１０ｍＬ）で停止させた。後処理Ｃおよびフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０３３％酢酸エチル）により粗生成物を精製して、標記化合物（５０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例２４
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ３’−フェニル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化５８】
2008515898.tif 000060
アニリン（４９μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−２’−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］ビフェン−イル−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて加え、得られた反応混合物を室温で３日間攪拌し、その後水（１０ｍＬ）で停止させた。後処理Ｃおよびフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０３３％酢酸エチル）により粗生成物を精製して、標記化合物（４０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例２５
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−Ｎ３’−［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化５９】
2008515898.tif 000061
［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミン（０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−２’−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−カルボニル］−３−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。後処理Ｃにより粗生成物を得て、それをシリカのプラグを通過させることにより精製して基準不純物を除去して標記化合物（１０３ｍｇ）を得た。融点１６０−１６５℃；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例２６
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
２６ａ）３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸
【化６０】
2008515898.tif 000062
３−フルオロ−４−メチル安息香酸（１２０ｇ、０．７８ｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸（８３０ｍＬ）に０℃で加え、得られた混合物を−１５℃まで冷却した。次いで、反応混合物の温度を１０℃以下に保ちながらＮ−ヨードスクシンイミド（１５７ｇ、０．７０ｍｏｌ）を３０分かけて５回で加え、得られた混合物を３時間攪拌した。さらなる画分のＮ−ヨードスクシンイミド（５８ｇ、０．２０ｍｏｌ）を加え、冷蔵庫に２４時間放置した後、最終画分（３５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加え、反応物を冷蔵庫にさらに３日間放置した。次いで、反応混合物を氷（２．３ｋｇ）および１０％水性チオ硫酸ナトリウム（１．２Ｌ）の混合物に加え、室温まで温めた。得られた固体を濾過して収集し、水で洗浄し、空気乾燥させ、酢酸エチル（４．０Ｌ）中に取り出した。次いで有機溶液を１０％水性チオ硫酸ナトリウム（２×１．０Ｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×１．０Ｌ）でさらに抽出した。次いで合した有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して体積を約３２０ｍＬにし、得られた固体を濾過して収集し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて標記化合物（１１６ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２７６】
２６ｂ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド
【化６１】
2008515898.tif 000063
氷浴で０℃まで冷却したＤＣＭ（２００ｍｌ）中の３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸（２８ｇ、１００ｍｍｏｌ）懸濁液に、塩化オキサリル（１０．５ｍｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。その固体を溶かし、得られた溶液を２時間以上大気温度になるまで攪拌し、次いで濃ＤＣＭ（２００ｍｌ）を残渣に加え、得られた溶液を氷浴中にて冷却した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のシクロプロピルアミン（５．７ｇ、１当量）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。添加が完了すると、混合物を室温で３時間以上攪拌し、水（１００ｍｌ）を加えて停止させた。層を分離し、有機物を水（１００ｍｌ）で洗浄した。その水性物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で再び抽出し、合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、標記化合物（１８ｇ、５４％）；融点＝１１２−１１４℃を淡黄色固体として得た。
【０２７７】
２６ｃ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化６２】
2008515898.tif 000064
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド（１８ｇ、５３ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ｉｉ）（０．９９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（２．９７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８ｇ、１８３．５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間アルゴン雰囲気下にて攪拌した。混合物を冷やし、氷水に注いだ。セライトのプラグに通じて濾過した後、その生成物をトルエン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。そのトルエン溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、ヘキサンで粉砕した後、標記化合物（９．２ｇ、５２％）、融点＝１９１−１９２℃を得た。
【０２７８】
２６ｄ）メチル４−ブロモ−３−メチル安息香酸
【化６３】
2008515898.tif 000065
塩化アセチル（２０ｍＬ）をメタノール（１００ｍＬ）に２０分間滴加し、次いで混合物を５分間攪拌した。４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１６．１ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流させ、次いで１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かした。これを、冷却した０．５Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下にて蒸発させて油状物を得て、それを放置して固化させて標記化合物を白色固体（１６．０ｇ、９３％）；融点：３８−４１℃として得た。
【０２７９】
２６ｅ）メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸
【化６４】
2008515898.tif 000066
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−メチル安息香酸（２０．０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０．５ｇ）溶液を還流温度で１２時間加熱した。これを室温まで冷却し、次いで溶媒減圧下にて蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、次いで有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下にて蒸発させた。１０：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃから再結晶化させて標記化合物を白色固体（１９．２ｇ、７２％）；融点：８８−９２℃として得た。
【０２８０】
２６ｆ）メチル４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸
【化６５】
2008515898.tif 000067
メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸（５．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、湿ったＤＭＳＯ（３０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（８．００ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２０分間加熱した。これを氷浴中で冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下にて蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０：１→４：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して標記化合物を透明油状物（２．３６ｇ、６０％）として得た。
【０２８１】
２６ｇ）メチル４−ブロモ−３−ホルミル安息香酸
【化６６】
2008515898.tif 000068
メチル４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸（９．４１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（４０ｇ）の混合物を還流温度で１８時間ジクロロメタン（４０ｍＬ）中で加熱した。ＴＬＣにより反応が完了するまでさらなる画分の二酸化マンガン（１．０ｇ）を１時間間隔で加えた（約５．０ｇ添加）。混合物をセライトに通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液を減圧下にて蒸発させて、標記化合物を黄白色固体（７．８ｇ、８４％）；融点：７１−７４℃として得た。
【０２８２】
２６ｈ）メチル５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２−ホルミル−２’−メチル−４−ビフェニルカルボキシレート
【化６７】
2008515898.tif 000069
乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）をアルゴンを用いて３０分間ガス抜きし、次いでメチル４−ブロモ−３−ホルミル安息香酸（７．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９．２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．６７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いでその混合物を９０℃で７時間加熱した。これを一晩置き、次いで氷水（４００ｍＬ）に注いだ。これをＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、次いでＥｔＯＡｃ抽出物水（２００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下にて蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０：１→４：１→１：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を淡褐色固体（６．２ｇ、わずかにＤＭＦを含む６１％）として得た。．
【０２８３】
２６ｉ）５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−４−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ビフェニルカルボン酸
【化６８】
2008515898.tif 000070
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のメチル５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２−ホルミル−２’−メチル−４−ビフェニルカルボキシレート（６．２０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（３．５１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、オルトリン酸二水素カリウム（８．５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０〜５℃の水（５０ｍＬ）中に３０％過酸化水素（４．１ｍＬ）および亜硫酸ナトリウム（２．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を予め混合した溶液を加えた。これを室温まで温め、３０分間攪拌した。アセトニトリルを減圧下にて蒸発させ、混合物を室温まで冷却し、次いで沈殿物を濾過して取り除き、水（５０ｍＬ）で洗浄した。これを空気乾燥させて、標記化合物を薄茶色固体（６．０３ｇ、９３％）；融点：２１７−２２２℃として得た．
【０２８４】
２６ｊ）メチル５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボキシレート
【化６９】
2008515898.tif 000071
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−４−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ビフェニルカルボン酸（４．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．１４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＡＰ（１３０ｍｇ）および２−アミノチアゾール（１．１９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で２日間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下にて蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０：１→４：１→１：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を淡褐色固体（５．２ｇ、定量、１Ｈ  ＮＭＲにより幾らかの溶媒と２−アミノチアゾールを含む）として得た。
【０２８５】
２６ｋ）５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸
【化７０】
2008515898.tif 000072
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボキシレート（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）溶液に水（５ｍＬ）および水酸化リチウム．Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）を加えた。これを室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下にて除去し、次いで水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水性物を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）を用いてｐＨ  １まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄し、次いで空気乾燥させ、標記化合物をオフホワイトの固体（０．７１ｇ、７４％）；融点：２８０−２８４℃（dec.）として得た。
【０２８６】
２６ｌ）Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化７１】
2008515898.tif 000073
ジエチルアミン（１７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（９０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後水（５ｍＬ）で停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１〜１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例２７
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−Ｎ４−［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化７２】
2008515898.tif 000074
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ブチルアミン（２５ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、０．５Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１〜１：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（３２ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例２８
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２，Ｎ４−ジ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化７３】
2008515898.tif 000075
２−アミノチアゾール（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（５ｍｌ）で停止させた後、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固体（２０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例２９
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’−ビフェニルジカルボキサミド
【化７４】
2008515898.tif 000076
４−メチルピペラジン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。さらに一定量のアミン（１００ｍｇ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌し、その後水（５ｍｌ）で停止させた。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨに溶かし、ＰＥＡＸカラムを通過させてＭｅＯＨで溶出した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜酢酸エチル〜９：１ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、生成物を白色固体（６０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例３０
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ４−フェニル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化７５】
2008515898.tif 000077
アニリン（５０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水（５ｍｌ）で停止させた後、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１〜１：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（２５ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例３１
Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化７６】
2008515898.tif 000078
シクロヘキシルアミン（０．２ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート）（１０８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液にアルゴン雰囲気下にて加え、得られた反応混合物を室温で３日間攪拌した。水（５ｍｌ）で停止させた後、ＤＣＭ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１〜１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固体（２０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例３２
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−Ｎ４−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化７７】
2008515898.tif 000079
（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−ブチルアミン（１５０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート）（１１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液にアルゴン雰囲気下にて加え、得られた反応混合物を室温で６日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１〜１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固体（５０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例３３
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ４−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化７８】
2008515898.tif 000080
（１Ｈ）−５−アミノピラゾール（２５ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート）（１１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液にアルゴン雰囲気下にて加え、得られた反応混合物を室温で６日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜酢酸エチル〜９：１ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を白色固体（２０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例３４
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化７９】
2008515898.tif 000081
４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で２週間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＩＩカートリッジ、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（３０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例３５
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ４−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化８０】
2008515898.tif 000082
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（２５ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で２週間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＩＩカートリッジ、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を白色固体（３０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例３６
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化８１】
2008515898.tif 000083
（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピルアミン（６０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１〜４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物を白色固体（５０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例３７
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化８２】
2008515898.tif 000084
（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピルアミン（６０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１〜４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（５０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例３８
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化８３】
2008515898.tif 000085
シクロプロパンメチルアミン（５０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１〜４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（４５ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
実施例３９
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化８４】
2008515898.tif 000086
２，２，２−トリフルオロエチルアミン（７０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１〜４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（６０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例４０
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化８５】
2008515898.tif 000087
（１Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（８５ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１〜４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（６０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例４１
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ４−（フェニルメチル）−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化８６】
2008515898.tif 000088
ベンジルアミン（７０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で２週間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＩＩカートリッジ４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（４０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例４２
Ｎ４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化８７】
2008515898.tif 000089
シクロヘキサンメチルアミン（６０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＩＩカートリッジ４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（２０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例４３
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ４−（２−メチルプロピル）−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化８８】
2008515898.tif 000090
イソブチルアミン（６０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＩＩカートリッジ４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（２０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例４４
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化８９】
2008515898.tif 000091
３−（ジブチルアミノ）−１−プロピルアミン（６０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＩＩカートリッジ４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（５０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ６０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例４５
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化９０】
2008515898.tif 000092
Ｎ，Ｎ−２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（６０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で２週間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＩＩカートリッジ４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（３５ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例４６
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化９１】
2008515898.tif 000093
（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（７０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＩＩカートリッジ４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（６０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例４７
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ４−（３−メチルブチル）−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化９２】
2008515898.tif 000094
イソアミルアミン（６０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＩＩカートリッジ４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（１３ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例４８
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（１−エチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化９３】
2008515898.tif 000095
３−ペンチルアミン（６０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＩＩカートリッジ４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（１４ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例４９
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化９４】
2008515898.tif 000096
３，４−ジメチルベンジルアミン（６０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１〜４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（６０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例５０
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−Ｎ４，６’−ジメチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化９５】
2008515898.tif 000097
メチルアミン塩酸塩（６０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１〜４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１２ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例５１
Ｎ３’−シクロプロピル−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化９６】
2008515898.tif 000098
Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン（６０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３’−フルオロ−２’−メチル−２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルカルボン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下にて１回で加え、得られた反応混合物を室温で２週間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｘ５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＩＩカートリッジ４：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色固体（１２ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例５２
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化９７】
2008515898.tif 000099
ＤＭＦ（０．６５ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（２７．８ｍｇ、０．０６５３ｍｍｏｌ）（実施例１ｃ）溶液に、ＨＢＴＵ（２４．８ｍｇ、０．０６５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１８．４ｕＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびアンモニア（イソプロパノール、０．０６５５ｍｌ、０．１３１ｍｍｏｌ中２．０Ｍ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（９ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例５３
Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化９８】
2008515898.tif 000100
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（２１．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）溶液に。ＨＢＴＵ（２０．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２８．１ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンアミン（５．５ｕＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１３ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例５４
Ｎ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化９９】
2008515898.tif 000101
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（２１．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２０．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２８．１ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および（シクロヘキシルメチル）アミン（７．２ｕＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１５ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例５５
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−フェニル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１００】
2008515898.tif 000102
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（２１．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２０．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２８．１ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびアニリン（５．０ｕＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１３ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例５６
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１０１】
2008515898.tif 000103
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（２１．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２０．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２８．１ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（５．４ｕＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（９ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例５７
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１０２】
2008515898.tif 000104
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（２１．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２０．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２８．１ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（５．２ｕＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１２ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
実施例５８
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１０３】
2008515898.tif 000105
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（２１．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２０．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２８．１ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン（７．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１２ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例５９
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ２−［３−（エチルオキシ）プロピル］−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１０４】
2008515898.tif 000106
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（４２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６．２ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および［３−（エチルオキシ）プロピル］アミン（１８．０ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（３４ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例６０
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ２−（５−ヒドロキシペンチル）−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１０５】
2008515898.tif 000107
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（４２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６．２ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１−ペンタノール（１５．５ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（３２ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例６１
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１０６】
2008515898.tif 000108
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（４２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６．２ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミン（１７．９ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（３６ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例６２
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１０７】
2008515898.tif 000109
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（４２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６．２ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］アミン（２７．８ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（３７ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例６３
Ｎ２−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１０８】
2008515898.tif 000110
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（４２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６．２ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（３０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（３５ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例６４
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ２−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１０９】
2008515898.tif 000111
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（４２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６．２ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジブチル−１，３−プロパンジアミン（３３．８ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（２９ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例６５
Ｎ３−シクロプロピル−Ｎ４’−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−６−メチル−２’−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３，４’−ビフェニルジカルボキサミド
【化１１０】
2008515898.tif 000112
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（４２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６．２ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（２３．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（２５ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例６６
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−（４−フェニルブチル）−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１１１】
2008515898.tif 000113
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（４２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６．２ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および（４−フェニルブチル）アミン（２３．７ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（３３ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例６７
Ｎ２−（５−シアノペンチル）−Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１１２】
2008515898.tif 000114
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（４２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６．２ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および６−アミノヘキサンニトリル（１８．６ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（３４ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例６８
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−（２−フェニルエチル）−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１１３】
2008515898.tif 000115
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（４２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６．２ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および（２−フェニルエチル）アミン（１８．８ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（３２ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例６９
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］プロピル｝−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１１４】
2008515898.tif 000116
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（４２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６．２ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］プロピル｝アミン（２０．７ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（３２ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例７０
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１１５】
2008515898.tif 000117
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（４２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＥＤＣ（１９．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２８．１ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミン（１２．６ｕＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（５１ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例７１
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１１６】
2008515898.tif 000118
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（４２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＥＤＣ（１９．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２８．１ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミン（１２．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（４７ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例７２
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ３’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
７２ａ）１，１−ジメチルエチル２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボキシレート
【化１１７】
2008515898.tif 000119
ＣＨ２Ｃｌ２（１８．５ｍＬ）中の５’−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（０．８２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）（実施例１０ｇ）溶液に、ＥＤＣ（０．３５５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５２ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）およびアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ、７．４ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、濾過した。次いで、コンビフラッシュを介して精製して標記化合物（２７４ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
７２ｂ）２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボン酸
【化１１８】
2008515898.tif 000120
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボキシレート（２２．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化カリウム（２８．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１００℃で１５分間マイクロ波にかけた。反応混合物に酢酸を加えてＰＨ＝４にし、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１４ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
７２ｃ）Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ３’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１１９】
2008515898.tif 000121
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボン酸（２３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２５．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（９．７ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１３ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例７３
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ３’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１２０】
2008515898.tif 000122
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボン酸（２３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２５．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（９．７ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１５ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
実施例７４
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ３’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１２１】
2008515898.tif 000123
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボン酸（２３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２５．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（９．７ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１５ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例７５
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ３’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１２２】
2008515898.tif 000124
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボン酸（２３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２５．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（９．７ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１５ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
実施例７６
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ３’−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１２３】
2008515898.tif 000125
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボン酸（２３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２５．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および［（４−フルオロフェニル）メチル］アミン（１０．３ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１９ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例７７
Ｎ３−シクロプロピル−Ｎ４’−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−６−メチル−２’−（｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３，４’−ビフェニルジカルボキサミド
【化１２４】
2008515898.tif 000126
ＤＭＦ（０．４９ｍＬ）中の２’−アミノ−Ｎ３−シクロプロピル−Ｎ４’−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−６−メチル−３，４’−ビフェニルジカルボキサミド（２７．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）溶液に、ベンジルイソシアネート（１３．０ｕＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１９．７ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（４ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
実施例７８
メチル４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２’−メチル−２−ビフェニルカルボキシレート
７８ａ）４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−６−メチル−２’−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ビフェニルカルボン酸
【化１２５】
2008515898.tif 000127
Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）およびジオキサン（１５．０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−５−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−カルボニル｝安息香酸（４９２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）（実施例１０ｂ）および３−｛ヒドロキシ［（１，１，２，２−テトラメチルプロピル）オキシ］ボラニル｝−４−メチル安息香酸（５９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）（調製する場合、ＷＯ2003/032970の実施例１ｃを参照のこと）溶液に、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８７．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１５０℃で１５分間マイクロ波にかけた。反応混合物に酢酸（１ｍＬ）を加え、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（４４５ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
７８ｂ）メチル４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２’−メチル−２−ビフェニルカルボキシレート
【化１２６】
2008515898.tif 000128
ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中の４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−６−メチル−２’−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ビフェニルカルボン酸（２６８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）溶液に、ＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１９７ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（６３．２ｕＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１０４ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
実施例７９
メチル５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２’−メチル−２−ビフェニルカルボキシレート
【化１２７】
2008515898.tif 000129
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中の４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−６−メチル−２’−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ビフェニルカルボン酸（５７５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）溶液に、ＥＤＣ（３１６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４２２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１５６ｕＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、濾過した。次いで、コンビフラッシュを介して精製して標記化合物（３０６ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例８０
５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸
【化１２８】
2008515898.tif 000130
Ｈ２Ｏ（１．２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ）中のメチル５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２’−メチル−２−ビフェニルカルボキシレート（２７０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）溶液に水酸化カリウム（１０７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１００℃で１０分間マイクロ波にかけた。反応混合物を酢酸で中和し、濃縮し、そして濾過した。次いで、コンビフラッシュを介して精製して標記化合物（２６１ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
実施例８１
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１２９】
2008515898.tif 000131
ＤＭＦ（０．７３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（３３．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０．７ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアンモニア（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、０．１４７ｍｌ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（２７ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例８２
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６’−メチル−Ｎ２−１，３−チアゾール−２−イル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１３０】
2008515898.tif 000132
ＤＭＦ（０．７３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（３３．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０．７ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および１，３−チアゾール−２−アミン（１４．７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１３ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例８３
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ２−（３−ヒドロキシプロピル）−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１３１】
2008515898.tif 000133
ＤＭＦ（０．７３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（３３．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０．７ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（１１．２ｕＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１６ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例８４
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６’−メチル−Ｎ２−［（４−メチルフェニル）メチル］−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１３２】
2008515898.tif 000134
ＤＭＦ（０．７３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（３３．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０．７ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および［（４−メチルフェニル）メチル］アミン（１８．６ｕＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１６ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例８５
Ｎ３’−シクロプロピル−Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６’−メチル−Ｎ２−３−ピリジニル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１３３】
2008515898.tif 000135
ＤＭＦ（０．７３ｍＬ）中の５’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（３３．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０．７ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−ピリジンアミン（１３．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１０ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
実施例８６
４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸
【化１３４】
2008515898.tif 000136
ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中のメチル４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２’−メチル−２−ビフェニルカルボキシレート（９５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）（実施例８７ｂ）溶液に、水酸化アンモニア（Ｈ２Ｏ中に濃縮、１．１ｍＬ）およびヨウ化亜鉛（３．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１００℃で１３時間マイクロ波にかけた。反応混合物を酢酸（０．５ｍＬ）で酸性かし、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（７２ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
実施例８７
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３’−（２−ヒドロキシエチル）−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１３５】
2008515898.tif 000137
ＤＭＦ（１．７５ｍＬ）中の４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（７２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（７９．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４９ｕＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびアンモニア（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、０．１７５ｍｌ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１１ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
実施例８８
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ３’−（２−ヒドロキシエチル）−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
８８ａ）（５−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸
【化１３６】
2008515898.tif 000138
１，１−ジメチルエチル３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸（５４ｇ、０．１６０７ｍｏｌ、１当量）を無水ＴＨＦ（１０８０ｍＬ）に溶かし、−１０℃まで冷やした。これに、イソプロピルマグネシウム塩化物塩（ＴＨＦ中２Ｍ）（８８．３９ｍｌ、０．１７６８ｍｏｌ、１．１当量）を１０分以上滴加し、温度を０℃以下に維持した。ｒｘｎ混合物を１５時間放置し、その後さらに１０ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）のｉＰｒＭｇＣｌを加えた。次いで、トリメチルホウ酸塩（３５．９ｍｌ、０．３２１ｍｏｌ、２．０当量）を滴加し、得られた混合物を５分間（温度は０℃以下を維持）置いた。次いでｒｘｎ混合物を水（４００ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。その層を分離し、水（１００ｍＬ）を加え、その後それを２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化した。その層を分離し、水性物を２Ｍ  ＨＣｌ酸性化し、その後固体沈殿物を濾過して収集し、ポンプで乾燥させて、標記化合物（３．７５ｇ）を得た。次いで、有機層に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過した＊。これを３：２  水：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中で懸濁／溶解させた。この懸濁液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化させた。次いで懸濁液を揮発性溶媒がなくなるまで減圧した。沈殿物を濾過し、ポンプで乾燥させて標記化合物（１４．７５ｇ）を得た。濾液＊を減圧し、酢酸エチルに再懸濁し、２Ｍ  ＮａＯＨを用いて酸性化した。その層を分離し、水性物を２Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性化した。これを濾過し、ポンプで乾燥させ、標記化合物（１．５ｇ）を得た。３つのバッチを合わせ、オーブン乾燥させた（２４．８５ｇ）。1H-NMR (MeOD) δ7.65 (s, 1H), 7.50(d, 1H), 2.28(s, 3H), 1.57(s, 9H)。
【０３５２】
８８ｂ）３’−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’−ビフェニルジカルボキシレート
【化１３７】
2008515898.tif 000139
Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）およびジオキサン（１５．０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−５−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−安息香酸（４９２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および（５−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（５７２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８７．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１５０度で１５分間マイクロ波にかけた。反応混合物を酢酸（１ｍＬ）と混合し、濃縮し、そして濾過した。次いで、コンビフラッシュを介して精製して標記化合物（３１９ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
８８ｃ）５’−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸
【化１３８】
2008515898.tif 000140
Ｈ２Ｏ（１．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）中の３’−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’−フルオロ−６’−メチル−２，３’−ビフェニルジカルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化カリウム（７１．４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を８０℃で１０分間マイクロ波にかけた。反応混合物を酢酸で中和し、濃縮し、そして濾過した。次いで、コンビフラッシュを介して精製して標記化合物（２２４ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
８８ｄ）１，１−ジメチルエチル２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボキシレート
【化１３９】
2008515898.tif 000141
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の５’−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−３’−フルオロ−２’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸（１．３３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４６４ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルエート（０．３１４ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その溶液を１５分間同じ温度で攪拌した。この溶液にＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の水酸化アンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％溶液、２．０ｍＬ）を０℃で加えた。その溶液を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、濾過した。次いで、コンビフラッシュを介して精製してａｆｆｏｒｄｅｄ標記化合物（０．４８１ｇ、３６％）を得た。
【０３５５】
８８ｅ）２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボン酸
【化１４０】
2008515898.tif 000142
ＣＨ２Ｃｌ２（３．２２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボキシレート（０．４８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルシラン（０．４３１ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０９ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間攪拌し、次いで−２０℃で一晩置いた。反応混合物を濃縮した。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、コンビフラッシュを介して精製して標記化合物（０．３４６ｇ、８３％）を得た。
【０３５６】
８８ｆ）Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ３’−（２−ヒドロキシエチル）−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１４１】
2008515898.tif 000143
ＤＭＦ（０．７８ｍＬ）中の２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボン酸（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２１．８ｕＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（７．０ｕＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（２０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例８９
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−Ｎ３’−（３−ヒドロキシプロピル）−６’−メチル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１４２】
2008515898.tif 000144
ＤＭＦ（０．７８ｍＬ）中の２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボン酸（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２１．８ｕＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（８．８ｕＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（２４ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例９０
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−５’−フルオロ−６’−メチル−Ｎ３’−３−ピリジニル−２，３’，４−ビフェニルトリカルボキサミド
【化１４３】
2008515898.tif 000145
ＤＭＦ（０．７８ｍＬ）中の２’−（アミノカルボニル）−４’−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−カルボニル｝−５−フルオロ−６−メチル−３−ビフェニルカルボン酸（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２１．８ｕＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）および３−ピリジンアミン（１０．９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１滴）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で停止させ、濃縮し、そして濾過した。次いで、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を介して精製して、標記化合物（１４ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
略語
2008515898.tif 000146
2008515898.tif 000147
【０３６０】
本明細書および特許請求の範囲からなる本出願は、後願に関する優先権の基礎として用いることができる。そのような後願の特許請求の範囲は、本明細書中に記載したいずれかの特徴または複数の特徴の組み合わせを対象とし得る。それらは、製品、組成物、方法または使用クレームという形態をとることができ、また一例であり、限定するものではないが、以下のクレームの１項またはそれ以上を含むであろう：
限定するものではないが、特許および特許出願を含む本明細書中で引用される全ての刊行物は、それぞれ個々の刊行物が詳細にかつ個別に示され、本明細書での引用により完全に記載されいるかのように一部とされるように、出典明示により本明細書の一部とされる。
上記の記載は、その好ましい実施形態を含め、本発明を十分に開示する。本明細書に詳細に開示される実施形態の改変および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。さらなる労力を要することなく、当業者であれば、上記の記載を用いて、本発明をその完全な範囲まで利用することができると考えられる。したがって、本明細書に記載の実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲をいかようにも制限するものではないと解釈されるべきである。独占的な権利または特権が請求される本発明の実施形態は、添付のように定義される。
【国際調査報告】
2008515898.tif 000158