(57)【要約】  本発明は、超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、及び医薬的に許容できるその塩を含んで成る、即開放性及び高薬剤負荷固体医薬配合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）合計配合物の少なくとも50重量％の超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩；及び
ｂ）少なくとも１つのカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤を含んで成る固体医薬配合物であって、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩の少なくとも70％が、37℃でpH3.0に調節された0.05MのKH2PO4/HCl緩衝液を、溶解媒体として、及び50rpmを撹拌速度として用いてのUSP28櫂方法により決定される場合、30分以内に前記固体医薬配合物から溶解されることを特徴とする配合物。
【請求項２】
前記超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩の少なくとも75％、好ましくは少なくとも80％が、30分以内に前記固体医薬配合物から溶解される請求項１記載の配合物。
【請求項３】
前記カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤が架橋される請求項１又は２記載の配合物。
【請求項４】
前記カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤が塩の形で存在する請求項１〜３のいずれか１項記載の配合物。
【請求項５】
前記塩がナトリウム塩である請求項４記載の配合物。
【請求項６】
前記カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤が、クロスカルメロースナトリウムである請求項５記載の配合物。
【請求項７】
前記超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩が、本明細書に記載のようにして決定される場合、多くとも25μm、例えば多くとも20μm、例えば多くとも18μm、多くとも16μm、多くとも14μm、多くとも12μm、多くとも10μm、多くとも８μm、多くとも６μm、多くとも５μm、多くとも４μmのd90値を有する請求項１〜６のいずれか１項記載の配合物。
【請求項８】
前記超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩が、本明細書に記載のようにして決定される場合、0.1−30μmの範囲、例えば0.5−30μmの範囲、例えば0.5−25μmの範囲、好ましくは0.5−20μmの範囲、例えば１−20μmの範囲、例えば２−18μmの範囲、特に４−18μmの範囲のd90値を有する請求項１〜７のいずれか１項記載の配合物。
【請求項９】
前記超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩が、本明細書に記載のようにして決定される場合、多くとも10μm、例えば多くとも９μm、例えば多くとも８μm、多くとも７μm、多くとも６μm、多くとも５μm、多くとも４μm、多くとも３μm、又は多くとも２μmのd90値を有する請求項１〜８のいずれか１項記載の配合物。
【請求項１０】
前記超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩が、本明細書に記載のようにして決定される場合、0.1−10μmの範囲、例えば0.5−10μmの範囲、例えば１−８μmの範囲、２−８μmの範囲、又は２−６μmの範囲のd50値を有する請求項１〜９のいずれか１項記載の配合物。
【請求項１１】
前記合計配合物の少なくとも55重量％、例えば少なくとも60重量％、例えば少なくとも65重量％、少なくとも70重量％、少なくとも75重量％、少なくとも80重量％、少なくとも85重量％、又は少なくとも90重量％の超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る請求項１〜10のいずれか１項記載の配合物。
【請求項１２】
前記配合物が、合計配合物の１−25重量％のカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、例えば1−20重量％、例えば1−15重量％、好ましくは1−10重量％、例えば1−7.5重量％、例えば1−5重量％、より好ましくは2−5重量％、例えば3−4重量％、例えば約3.5重量％のカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤を含んで成る請求項１〜11のいずれか１項記載の配合物。
【請求項１３】
少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤をさらに含んで成る請求項１〜12のいずれか１項記載の配合物。
【請求項１４】
前記（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]が、医薬的に許容できるその塩の形で存在する請求項１〜13のいずれか１項記載の配合物。
【請求項１５】
前記医薬的に許容できるその塩が、酸付加塩である請求項14記載の配合物。
【請求項１６】
前記（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]の医薬的に許容できる塩が、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]琥珀酸水素アンモニウムである請求項15記載の配合物。
【請求項１７】
請求項１〜16のいずれか１項記載の固体医薬配合物を含んで成る固体投与形。
【請求項１８】
単位投与形で存在する請求項17記載の固体投与形。
【請求項１９】
前記固体単位投与形が、経口投与のために適合される請求項18記載の固体単位投与形。
【請求項２０】
前記固体単位投与形が、錠剤、香粉又はカプセルの形で存在する請求項19記載の固体単位投与形。
【請求項２１】
前記単位投与形が、錠剤の形で存在する請求項20記載の錠剤。
【請求項２２】
前記錠剤が被覆されている請求項21記載の錠剤。
【請求項２３】
前記錠剤がフィルム被覆されている請求項22記載の錠剤。
【請求項２４】
カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、及び合計顆粒の少なくとも50重量％の超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る顆粒の調製方法であって、
i) 結合剤を含んで成る液体媒体を調製し、
ii) 超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩の粉末混合物少なくとも50重量％を含んで成る粉末混合物を調製し、
iii)前記粉末混合物及び前記液体を、粒質化工程にゆだね、顆粒を得、
iv) 任意には、押出し、そして顆粒を形状化し、
v) 任意には、前記顆粒を乾燥し、
vi)カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤を前記顆粒に添加し、
vii)任意には、粒質化工程を続け、
viii)任意には、滑剤を前記顆粒に添加し、
ix)任意には、前記粒質化工程を続け、そして
x)前記顆粒を集める段階を含んで成る方法。
【請求項２５】
カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、及び合計顆粒の少なくとも50重量％の超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る顆粒の調製方法であって、
i) 結合剤を含んで成る液体媒体を調製し、
ii) カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、及び超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩の粉末混合物少なくとも50重量％を含んで成る粉末混合物を調製し、
iii)前記粉末混合物及び前記液体を、粒質化工程にゆだね、顆粒を得、
iv) 任意には、押出し、そして顆粒を形状化し、
v) 任意には、前記顆粒を乾燥し、
vi) 任意には、粒質化工程を続け、
vii)、任意には、滑剤を前記顆粒に添加し
viii)、任意には、前記粒質化工程を続け、そして
ix) 前記顆粒を集める段階を含んで成る方法。
【請求項２６】
請求項24又は25記載の方法により得られる顆粒。
【請求項２７】
請求項17記載の固体単位投与形の調製方法であって、
i)請求項24又は25記載の顆粒を調製し；そして
ii)前記顆粒を固体単位投与形中に配合する段階を含んで成る方法。
【請求項２８】
前記顆粒を固体投与形に配合する前記段階が、前記顆粒を錠剤に圧縮することを含んで成る請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記錠剤を被覆する段階をさらに含んで成る請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記顆粒を固体投与形に配合する前記段階が、前記顆粒を香粉又はカプセル中に充填することを含んで成る請求項27記載の方法。
【請求項３１】
請求項27〜30のいずれか１項記載の方法により得られる固体単位投与形。
【請求項３２】
薬剤としての使用のための、請求項１〜16のいずれか１項記載の配合物、又は請求項17〜23、又は31のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３３】
癌の処理のための薬剤の製造のためへの、請求項１〜16のいずれか１項記載の配合物の使用、又は請求項17〜23、又は31のいずれか１項記載の投与形の使用。
【請求項３４】
化学療法剤と組合して、癌の処理のための薬剤の製造のためへの、請求項１〜16のいずれか１項記載の配合物の使用、又は請求項17〜23、又は31のいずれか１項記載の投与形の使用。
【請求項３５】
治療的有効量の請求項１〜16のいずれか１項記載の配合物、又は請求項17〜23、又は31のいずれか１項記載の投与形を、その必要な患者に投与することを含んで成る、癌の処理方法。
【請求項３６】
化学療法剤と組合して、治療的有効量の請求項１〜16のいずれか１項記載の配合物、又は請求項17〜23、又は31のいずれか１項記載の投与形を、その必要な患者に投与することを含んで成る、癌の処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、及び医薬的に許容できるその塩を含んで成る、即開放性及び高薬剤負荷固体医薬配合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
２種の工程、すなわち成長する胚における分化する内皮細胞又は血管芽細胞からの血管の新たな形成(脈管形成;vasculogenesis)、及び存在する血管からの新しい毛細血管の成長（脈管形成；angiogenesis）が、動物器官及び組織の血管系の成長に関与している。新規血管形成（新生血管形成）の一時的な相がまた、例えば月経サイクルの間、妊娠の間、又は創傷治癒の間、成人身体において生じる。
【０００３】
しかしながら、多くの疾病が、規則解除された脈管形成、例えば網膜障害、乾癬、血管芽腫及び新形成性疾病（固形腫瘍）に関連していることが知られている。さらに、脈管形成の複雑な工程が、広範囲の分子、特に脈管形成性長因子及びそれらの内皮受容体、及び細胞付着分子に関与していることが見出されている。
【０００４】
最近の発見は、胚成長の間、正常な成長の間、及び多くの病理学的状態及び疾病において、“血管内皮増殖因子”（VEGF）として知られている脈管形成因子が、血管系及びその成分の増殖及び分化を調節するネットワークの一部を形成することを示している（G. Breier など., Trends in Cell Biology (1996) 6,454-456、及びそこに引用される引例）。
【０００５】
VEGF又はより特定には、VEGF−Aは、ダイマーのジスルフィド結合された、46kDaの糖タンパク質であり、そして“血小板由来の増殖因子”（PDGF）に構造的に関係している。それは、正常な細胞系及び腫瘍細胞系により生成される。VEGFは、内皮細胞−特異的ミトゲンであり、そしてインビボ試験システム（例えば、ウサギ角膜）における脈管形成活性を示す。VEGFは内皮細胞及び単球に対して走化性であり、そして内皮細胞においてプラスミノーゲン活性化因子を誘発し、次にそれらは、毛細管の形成の間、細胞外マトリックスのタンパク質分解性劣化に関連している。比較できる生物学的活性を示すが、しかしそれらを分泌する細胞型において及びそれらのヘパリン結合能力において異なる、VEGF-Aの多くのスプライス変異体が知られている。さらに、VEGFファミリーの他のメンバー、例えば“胎盤増殖因子”（PLGF）、VEGF-B、VEGF-C及びVEGF-Dが存在する。
【０００６】
多数のヒト腫瘍、特にグリコーム及び癌は、高レベルのVEGF変異体及びそれらの受容体を発現する。これは、腫瘍細胞により開放されているVEGFがパラクリン態様で、毛細血管の増殖及び腫瘍内皮の増殖を刺激し、そして従って、改良された血液供給を通して、腫瘍増殖を促進する仮説を導いた。高められたVEGF発現は、グルオーマを有する患者における脳水腫の発生を説明することができた。インビボでの腫瘍脈管形成としてのVEGFの役割の直接的な証拠が、VEGF発現又はVEGF活性が阻害された研究から得られた。これは、VEGF活性を阻害する抗体、シグナルトランスダクションを阻害する優勢−負のVEGFR-2変異体、及びアンチセンス−VEGF RNA技法の使用により達成された。すべてのアプローチは、阻害された腫瘍脈管形成の血管としてインビボのグリオーマ細胞系又は他の主要細胞系の増殖の低下を導いた。
【０００７】
リガンドに対して異なった親和性を有する３種のVEGFR受容体が存在する。VEGF-AはVEGFR1及びVEGFR2に結合し；VEGF-B及び胎盤増殖因子はVEGFR1に結合し；VEGF-A、及びVEGF-C及びVEGF-Dの処理された形はVEGFR-2に結合し；VEGF-C及びVEGF-DはVEGFR-3に結合する。
【０００８】
VEGFR-3は、腫瘍及び転移形成において役割を演じるリンパ管の増殖のために特に重要である。また、もう１つの疾病状態、すなわち喘息においては、リンパ組織は、それが急性炎症の後、肺胞に存続し、そして血管のように分解しないので、主要な重要なものである。これは、外来性剤による刺激に対する連続する感受性を導く。
【０００９】
すべてのそれらの受容体は、トランスメンブランタンパク質である。VEGF変異体のシグナルは、２種の受容体分子の二量体化を通して伝達され、それにより、細胞内C−末端で酵素活性の活性化を発揮する。酵素活性は、ATPからのリン酸をそれ自体に（自己リン酸化）、そして下流のシグナル分子に移行するシグナルキナーゼである。これは、全体の細胞内シグナルカルケードとの相互作用を可能にし、結果的に、内皮細胞増殖及び移動を導く。内眼的な結果は、新規血管の形成である。
【００１０】
WO98/35958号は、一般的に、腫瘍の処理のための興味ある候補体として、脈管形成阻害活性を有する一連のフタラジン誘導体及び特に（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、その塩、特にその琥珀酸塩を記載する。この化合物は、すべての３種のVEGFRキナーゼのインヒビターである。阻害は、特定のリガンドに依存しないが、しかしすべてのシグナルを阻害する。
【００１１】
（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]は、下記に示される化学構造を有する：
【００１２】
【化１】
2008542421.tif 000002
【００１３】
（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]の溶解性は、極端にpHに依存性である。例えば、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]の琥珀酸塩（この後、“ピナスネート”として言及される）は、非常に低いpH値で適切な溶解性を有し、そしてその溶解性は、pHが高められるにつれ、有意に低下する：
【００１４】

pH       緩衝化された        溶解性（mg/ml）
37℃            20℃          
1.0       no                 108
1.1       yes                                 83
2.0       no                 146
3.0       yes                7.9
3.1       yes                                  7.2
3.6       no                 0.35
3.7       no                                   0.34
4.5       yes                0.02
5.0       yes                3.7×10-3         2.9×10-3
7.0       yes                7.1×10-4         3.1×10-4 
【００１５】
薬剤物質は、pHが通常５以上である小腸において吸収されるので、実質的にすべての薬剤物質は小腸に入る前、溶解され、すなわち実質的にすべての薬剤物質は胃液に溶解されることは最も重要なことである。明らかに、薬剤物質の満足のゆく吸収性を得るためには、薬剤物質は、即開放性配合物により投与されるべきである。
【００１６】
従来、超微粉砕は、薬剤物質の適切な開放を確保するために使用されて来た。しかしながら、本発明者は、超微粉砕された薬剤物質によってさえ、固体医薬配合物からの薬剤物質の信頼でき且つ即開放性を達成するには困難であることを、驚くべきことには見出した。例えば、本調査プログラムの一部として、67mgのピナスネート（21.6重量％）及び134mgのピナスネート（43.2重量％）を含む即開放性カプセル配合物が調製された。しかしながら、そのような配合物は、不完全な、及び高い可変性のインビトロ溶解性質を示したことが見出された（本明細書における比較例１を参照のこと）。
【００１７】
従って、薬剤物質の強い即開放性配合物についての必要性がある。
顆粒の内部相への0.5％界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム（SDS））の組込みにより、インビトロ溶解性質が有意に改良され得たことが見出された（本明細書における比較例２を参照のこと）。しかしながら、当業者により認識されるであろうように、製造工程への界面活性剤/湿潤剤の使用は好ましくは、回避される。さらに、顆粒の製造のために湿式粒質化段階を用いる場合、過剰湿潤は完全に回避されるべきであり、そして粒質化液体の量が粒質化工程に対して非常に決定的であり、そして非常に制限された範囲内でのみ変化することは知られている。
【００１８】
さらに、臨床学的研究は、約134mgのピナスネートカプセル約10個が、低い患者のコンプライアンスを導く他の薬剤の他に、１日当たり癌患者に投与されるべきである（本明細書における比較例２を参照のこと）ことを示している。
従って、薬剤物質の強い即開放性配合物についての必要性の他に、高薬剤負荷を有する配合物についての必要性をあることは明白である。
【００１９】
本発明者は、高薬剤負荷、強い即開放プロフィールを有し、そして界面活性剤の添加を必ずしも必要としない配合物が調製され得ることを驚くべきことには見出した。さらに、本発明の方法の湿潤粒質化段階は、過剰湿潤に対して、すなわち多過ぎる粒質化液体の添加に対して強いことを見出された。
【００２０】
従って、本発明の目的は、胃液において有力な条件下で、薬剤物質の再生可能な即開放性を示す、超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩の高負荷固体医薬配合物を供給することが、本発明の目的である。
この目的は、特許請求の範囲に定義される固体医薬配合物により満たされる。
【発明の開示】
【００２１】
発明の要約：
第１の観点においては、本発明は、
ａ）合計配合物の少なくとも50重量％の超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩；及び
ｂ）少なくとも１つのカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤を含んで成る固体医薬配合物に関し、ここで
（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩の少なくとも70％が、37℃でpH3.0に調節された0.05MのKH2PO4/HCl緩衝液を、溶解媒体として、及び50rpmを撹拌速度として用いてのUSP28櫂方法により決定される場合、30分以内に前記固体医薬配合物から溶解されることを特徴とする。
【００２２】
さらなる観点においては、本発明は、本発明の固体医薬配合物を含んで成る個体投与形、特に固体単位投与形に関する。
さらなる観点においては、本発明は、薬剤としての使用のための本発明の固体医薬配合物に関する。
【００２３】
さらなる観点においては、本発明は、癌の処理のための薬剤の製造のためへの本発明の固体医薬配合物の使用、及び治療的有効量の本発明の固体医薬配合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、癌の処理方法に関する。
本発明のさらなる観点は、下記の記載及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
発明の特定の記載：
本発明は、超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、及び医薬的に許容できるその塩を含んで成る、即開放性及び高薬剤負荷固体医薬配合物に関する。
【００２５】
固体医薬配合物：
本明細書において使用される場合、用語“超微粉砕された”とは、粒子の少なくとも90％が30μm以下の粒子直径（レーザー回折方法を用いて、球体粒子の仮定下での体積分布曲線から計算された）、すなわち多くとも30μmのd90値を有するような粒度分布が存在することを意味する。所定の粒度分布を説明するために使用されるパラメーターが使用される特定の装置及び設定に依存して、相当に変化することができることは、当業者に良く知られている。従って、用語“粒度分布”、“粒子直径”、“d50”、“d90”、“d95”、“d99”、等が本明細書においては使用される場合いつでも、それらに関連して使用される特定の値又は範囲は、レーザー回折を用いて球体粒子の仮定、及び本明細書における“粒度分布の決定”のセクションに示される条件下での体積分布曲線から決定されることを常に意味することが理解されるべきであることを示すことは重要である。
【００２６】
本発明の１つの態様においては、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩のd90値は、多くとも25μm、例えば多くとも20μm、例えば多くとも18μm、多くとも16μmである。本発明のさらなる態様においては、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩のd90値は、さらに低く、例えば多くとも14μm、多くとも12μm、多くとも10μm、多くとも８μm、多くとも６μm、多くとも５μm、多くとも４μmである。同様に、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩のd50値は典型的には、多くとも10μm、例えば多くとも９μm、例えば多くとも８μm、多くとも７μm、多くとも６μmであろう。本発明のさらなる態様においては、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩のd50値は、多くとも５μm、多くとも４μm、多くとも３μm、又は多くとも２μmであり得る。
【００２７】
異なって言及すれば、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩のd90値は典型的には、0.1−30μmの範囲、例えば0.5−30μmの範囲、例えば0.5−25μmの範囲である。本発明の好ましい態様においては、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩のd90値は、0.5−20μmの範囲、例えば１−20μmの範囲、例えば２−18μmの範囲、特に４−18μmの範囲である。同様に、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩のd50値は典型的には、0.1−10μmの範囲、例えば0.5−10μmの範囲、例えば１−８μmの範囲、２−８μmの範囲、又は２−６μmの範囲であろう。
【００２８】
本発明の開示、例えば本明細書に供給される例から理解されるように、薬剤物質が酸性条件下で早く且つ信頼できる態様で開放されることは、最も重要なことである。従って、本発明において、用語“早い開放性”又は“即開放性”とは、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩の少なくとも70％が、37℃でpH3.0に調節された0.05MのKH2PO4/HCl緩衝液を、溶解媒体として、及び40rpmを撹拌速度として用いてのUSP28櫂方法により決定される場合、30分以内に前記固体医薬配合物から溶解されることを意味する。本発明の好ましい態様においては、薬剤物質の少なくとも75％、より好ましくは少なくとも80％が、本明細書に記載されるUSP28櫂方法により決定される場合、30分以内に固体医薬配合物から溶解される。
【００２９】
本発明の開示から理解されるように、固体医薬配合物が、患者への投与のために必要とされる比較的多量の薬剤物質のために、“高い負荷”の薬剤物質を含むことは、最も重要なことである。従って、本発明においては、用語“高い負荷”又は“高い薬剤負荷”とは、固体医薬配合物が、配合物の合計重量に基づいて計算される場合、少なくとも50重量％の薬剤物質（すなわち、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩）を含むことを意味する。本発明の興味ある態様においては、固体医薬配合物は、配合物の合計重量に基づいて計算される場合、少なくとも55重量％、例えば少なくとも60重量％、例えば少なくとも65重量％、好ましくは少なくとも70重量％、例えば少なくとも75重量％、例えば少なくとも80重量％、少なくとも85重量％、又は少なくとも90重量％の薬剤物質を含んで成る。
【００３０】
異なって言及すれば、固体医薬配合物は典型的には、配合物の合計重量に基づいて計算される場合、50−90重量％の薬剤物質（すなわち、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩）を含んで成る。本発明の興味ある態様においては、固体医薬配合物は、配合物の合計重量に基づいて計算される場合、50−85重量％、例えば55−80重量％、例えば60−75重量％、好ましくは60−70重量％、例えば65−70重量％の薬剤物質を含んで成る。
【００３１】
本発明は、固体医薬配合物へのカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤の組込みが、十分に早く且つ信頼できる開放性を得るために必要であり、ところが他の通常使用される砕解剤はあまり有用ではない驚くべき発見に、少なくとも一部、基づかれている（本明細書における図４−６を参照のこと）。固体医薬配合物は典型的には、配合物の合計重量に基づいて計算される場合、１〜25重量％のカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤を含んで成る。
【００３２】
本発明の好ましい態様においては、固体医薬配合物は、１〜20重量％のカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、例えば１〜15重量％のカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、例えば１〜10重量％のカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、好ましくは１〜7.5重量％のカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、例えば１〜５重量％のカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、例えば２〜５重量％のカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、より好ましくは３〜４重量％のカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、例えば約3.5重量％のカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤を含んで成る（配合物の合計重量に基づいて計算される）。
【００３３】
カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤は、遊離酸として存在することができるが、しかし好ましくは、塩の形、例えばアルカリ金属塩、例えばカリウム塩又はナトリウム塩、又は亜鉛塩、特にカルシウム塩の形で存在する。カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤は、架橋されても又は架橋されなくても良い。好ましい架橋されていないカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤の特定の例は、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、特にカルボキシメチルセルロースカルシウムを包含する。
【００３４】
本発明の非常に好ましい態様においては、カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤は、架橋される。さらに、カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤は好ましくは、塩の形、特にナトリウム塩（また、クロスカルメロースナトリウムとしても知られている）の形で存在する。クロスカルメロースナトリウムは、商品名Ac-Di-Sol（商標）, Explocel（商標）及びSolutab（商標）として市販されている。
【００３５】
薬剤物質自体は、遊離塩基、すなわち（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩、特に酸付加塩であり得る。そのような塩は、適切な無機又は有機酸から形成され得る。適切な無機酸の例は、ハロゲン酸、例えば塩酸；硫酸；及びリン酸を包含する。適切な有機酸の例は、次のものを包含する：
【００３６】
カルボン酸、リン酸、スルホン酸、スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、2-ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、琥珀酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸;アミノ酸、たとえばグルタミン酸、アスパラギン酸、N-メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、N-アセチルアスパラギン、及びN-アセチルシステイン;ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−又は３−グリセロリン酸、グルコース−６−リン酸、グルコース−２−リン酸、フルクトース−１，６−ビス−リン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロへキサン−カルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−又は３−ヒドロキシ−ナフチル−２−カルボン酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−又はエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−、３−又は４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチル−、又はN−プロピル−スルファミン酸、又は他の有機酸、例えばアスコルビン酸。
【００３７】
本発明の最も好ましい態様においては、薬剤物質は、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]の琥珀酸塩である。
本明細書において、用語“ピナスネート”とは、（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]の琥珀酸塩、すなわち（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]琥珀酸水素アンモニウムを意味する。ピナスネートは、WO98/35958号に記載される。
【００３８】
本発明の固体医薬配合物は、カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤及び超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩の他に、１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤を含むことができる。それらの賦形剤は、例えば下記のものであり得る：
【００３９】
−不活性希釈剤又は充填剤；
例えばスクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微晶性セルロース、澱粉、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はラクトース、例えばラクトース一水和物。不活性希釈剤又は充填剤は、合計配合物の１−50重量％の量で存在する。好ましくは、不活性希釈剤又は充填剤は、合計配合物の１−40重量％の量で、より好ましくは、合計配合物の20−30重量％の量で存在する。本発明の好ましい態様においては、不活性充填剤又は希釈剤は、ラクトース、特にラクトース一水和物である。
【００４０】
−結合剤：
例えばスクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、澱粉、プレゼラチン化された澱粉、微晶性セルロース、珪酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMCナトリウム）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール又はポリビニルピロリドン、例えばPVP K12、 PVP K15、 PVP K17、 PVP K25、 PVP K30、 PVP K60、 PVP K90、 PVP K120、又はそれらの組合せ。結合剤は典型的には、合計配合物の0.5−30重量％の量で存在する。好ましくは、結合剤は、合計配合物の１−20重量％、例えば１−15重量％の量で、例えば１−10重量％、より好ましくは１−５重量％存在する。本発明の好ましい態様においては、結合剤は、HPMC、特に粘度グレード３又は５を有するHPMCである。
【００４１】
−滑剤、例えば潤滑剤及び粘着防止制：
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化された植物油又はタルク。滑剤は典型的には、合計配合物の0.1−10重量％の量で存在する。好ましくは、滑剤は、合計配合物の0.2−5重量％、例えば0.5−5重量％、例えば1−5重量％、より好ましくは1−3重量％の量で存在する。本発明の好ましい態様においては、滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００４２】
−砕解剤（カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤の他に）、例えば架橋されたポビドン、ナトリウム澱粉グリコレート、トウモロコシ澱粉又はジャガイモ澱粉。
【００４３】
−界面活性剤及び湿潤剤；
例えば天然に存在するホスファチド、例えばレシチン又は大豆レシチン；酸化エチレンと、脂肪酸との縮合生成物、長鎖脂肪アルコール、又は脂肪酸及びヘキシトール又は無水へキシトール由来の部分的エステル、例えばポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、等；又は長鎖脂肪族ホスフェートの塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム。
【００４４】
本発明の固体医薬配合物に組込まれ得る他の医薬的に許容できる賦形剤の例は、着色剤、風味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤、等を包含する。
本発明の固体医薬配合物はまた、追加の薬剤物質、例えば抗癌剤を含むことができる。
【００４５】
医薬配合物が固体投与形、特に固体単位投与形（例えば、錠剤、香粉又はカプセル、特に錠剤）の形で存在するそれらの場合、単位投与形は経口投与のために適合され、そして被膜、例えばフィルム被膜、糖被膜、又は同様のものを供給される。従って、本発明の固体単位投与形のための適切な被膜は、例えば１又は複数の次の成分に基づく糖被膜又はフィルム被膜であり得る：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アクリレートポリマー（例えば、Eudragit（商標））、ポリエチレングリコール又はポリビニルピロリドン、好ましくは、被膜は、HPMCに基づくフィルム被膜である。
【００４６】
本発明の非常に好ましい態様においては、固体単位投与形は、錠剤、好ましくは被覆された錠剤、より好ましくはフィルム被覆された錠剤の形で存在する。錠剤の観点に関しては、対照のカプセル配合物に比較して、有意に高い薬剤負荷を有するのみならず、また界面活性剤/湿潤剤の排除を可能にする錠剤を調製できることが特に驚くべきことであった。
従って、本発明の好ましい態様においては、本発明の配合物は、湿潤剤及び/又は界面活性剤を含まない。
【００４７】
さらに、及び本明細書における図６から見られるように、ほとんど二重薬剤負荷によってさえ、圧縮され、そしてフィルム被覆された錠剤が、カプセルに含まれる単純な圧縮されていない顆粒と類似するインビトロ溶解挙動性を示したことが驚くべきことには見出された。さらに、本明細書における例６に表されるインビボデータから明らかなように、本発明の錠剤の生物利用能が、本明細書における比較例２（配合物D）に記載されるカプセルの生物利用能と同等であることが見出された。
【００４８】
被覆されていない錠剤は典型的には、400−650mgの範囲、例えば400−600mgの範囲、例えば425−575mgの範囲、好ましくは450−550mgの範囲、例えば475−525mgの範囲、例えば約500mgの重量を有する。被覆された錠剤は典型的には、415−665mgの範囲、例えば415−615mgの範囲、例えば440−590の範囲、好ましくは465−565mgの範囲、例えば490−540mgの範囲、例えば510−520mgの範囲、特に約513mgの重量を有する。
【００４９】
錠剤に存在する活性薬剤物質、特に（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]琥珀酸水素アンモニウムの量は典型的には、200−600mgの範囲好ましくは、250−500mg、例えば250−450mg、例えば300−400mg、より好ましくは300−350mg、例えば325−350mg、例えば約335mgである。
【００５０】
本発明の興味ある態様においては、被覆されていない錠剤は次の成分を含む：
成分                                                  ％      
薬剤物質（例えば、ピナスネート）                      50−95
充填剤（例えば、ラクトース一水和物）                  1−50
結合剤（例えば、HPMC）                                1−20
砕解剤（例えば、クロスカメロースナトリウム）          1−25
滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）              0.1−10
それぞれの被覆されていない錠剤が被覆され得る。
【００５１】
本発明の好ましい態様においては、被覆されていない錠剤は次の成分を含む：
成分                                                  ％       
薬剤物質（例えば、ピナスネート）                      50−80
充填剤（例えば、ラクトース一水和物）                  10−40
結合剤（例えば、HPMC）                                1−10
砕解剤（例えば、クロスカメロースナトリウム）          1−10
滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）              １−５  
それぞれの被覆されていない錠剤が被覆され得る。
【００５２】
本発明のさらにより好ましい態様においては、被覆されていない錠剤は次の成分を含む：
成分                                                  ％         
薬剤物質（例えば、ピナスネート）                      60−70
充填剤（例えば、ラクトース一水和物）                  20−30
結合剤（例えば、HPMC）                                1−５
砕解剤（例えば、クロスカメロースナトリウム）          2−５
滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）              1−３    
それぞれの被覆されていない錠剤が被覆され得る。
【００５３】
本発明の最も好ましい態様においては、被覆されていない錠剤は次の成分を含む：
成分                                                  ％       
薬剤物質（例えば、ピナスネート）                      64−69
充填剤（例えば、ラクトース一水和物）                  22−26
結合剤（例えば、HPMC）                                1−３
砕解剤（例えば、クロスカメロースナトリウム）          3−４
滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）              1−３    
それぞれの被覆されていない錠剤が被覆され得る。
【００５４】
異なって言及すれば、被覆されていない錠剤は、本発明の好ましい態様においては、次の成分を含む：
成分                                                  量（mg） 
薬剤物質（例えば、ピナスネート）                      300−400
充填剤（例えば、ラクトース一水和物）                  50−200
結合剤（例えば、HPMC）                                3−25
砕解剤（例えば、クロスカメロースナトリウム）          5−40
滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）              2−25    
合計                                                  360−690
それぞれの被覆されていない錠剤が被覆され得る。
【００５５】
本発明のより好ましい態様においては、被覆されていない錠剤は次の成分を含む：
成分                                                  量（mg）   
薬剤物質（例えば、ピナスネート）                      300−350
充填剤（例えば、ラクトース一水和物）                  100−150
結合剤（例えば、HPMC）                                5−20
砕解剤（例えば、クロスカメロースナトリウム）          10−30
滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）              5−15    
合計                                                  420−565
それぞれの被覆されていない錠剤が被覆され得る。
【００５６】
本発明の最も好ましい態様においては、被覆されていない錠剤は次の成分を含む：
成分                                            量（mg）              
薬剤物質（例えば、ピナスネート）                330−340、例えば335
充填剤（例えば、ラクトース一水和物）            110−130、例えば123.5
結合剤（例えば、HPMC）                          10−20、例えば14
砕解剤（例えば、クロスカメロースナトリウム）    15−20、例えば17.5
滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）        8−12、例えば10        
合計                                            473−522、例えば500
それぞれの被覆されていない錠剤が被覆され得る。
【００５７】
上記の記載及び本明細書における図２及び３から理解されるように、本発明の固体単位投与形は典型的には、粒質化工程により調製され、すなわち適切な賦形剤と共に、超微粉砕された薬剤物質が、粒質化工程、好ましくは湿潤粒質化工程、例えば高剪断粒質化工程にゆだねられる。粒質化工程の後、顆粒はさらに、最終固体単位投与形に加工される。本発明の１つの態様においては、顆粒が、香剤又はカプセル、例えばハードゼラチンカプセルに充填され得る。しかしながら、本発明の好ましい態様においては、顆粒は、圧縮により錠剤に加工され、そして続いてフィルム被覆される。理解されるように、カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤は、本発明の１つの態様においては、粒質化工程の前又はその間、添加され得る。
【００５８】
この場合、カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤は、それが顆粒の一部を形成するので、“内部相”成分として見なされ得る。本発明のもう１つの態様においてはカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤は、粒質工程が完結された後、顆粒に添加され、すなわちカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤は、“外部成分”として見なされ得る。従ってカルボキシメチルセルロース基材の砕解剤は、“内部相”成分として、又は“外部相”成分として、又はそれらの組合せとして、固体単位投与形の顆粒に組込まれ得る。本発明の好ましい態様においては、カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤は、“外部相”成分として存在する。
【００５９】
従って、本発明はまた、カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、及び合計顆粒の少なくとも50重量％の超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る顆粒の調製方法にも向けられ、ここで前記方法は、
i) 結合剤を含んで成る液体媒体を調製し、
ii) 超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩の粉末混合物少なくとも50重量％を含んで成る粉末混合物を調製し、
【００６０】
iii)前記粉末混合物及び前記液体を、粒質化工程にゆだね、顆粒を得、
iv) 任意には、押出し、そして顆粒を形状化し、
v) 任意には、前記顆粒を乾燥し、
vi)カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤を前記顆粒に添加し、
vii)任意には、粒質化工程を続け、
viii)任意には、滑剤を前記顆粒に添加し、
ix)任意には、前記粒質化工程を続け、そして
x)前記顆粒を集める段階を含んで成る。
【００６１】
さらなる観点においては、本発明は、カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、及び合計顆粒の少なくとも50重量％の超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る顆粒の調製方法に向けられ、ここで前記方法は
i) 結合剤を含んで成る液体媒体を調製し、
ii) カルボキシメチルセルロース基材の砕解剤、及び超微粉砕された（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]、又は医薬的に許容できるその塩の粉末混合物少なくとも50重量％を含んで成る粉末混合物を調製し、
【００６２】
iii)前記粉末混合物及び前記液体を、粒質化工程にゆだね、顆粒を得、
iv) 任意には、押出し、そして顆粒を形状化し、
v) 任意には、前記顆粒を乾燥し、
vi) 任意には、粒質化工程を続け、
vii)、任意には、滑剤を前記顆粒に添加し
viii)、任意には、前記粒質化工程を続け、そして
ix) 前記顆粒を集める段階を含んで成る。
【００６３】
前述のように、上記に記載される方法により得られる顆粒はさらに、固体単位投与形に加工される。従って、さらなる観点においては、本発明は、本発明の固体単位投与形の調製方法に関し、ここで前記方法は
i)本明細書に記載される方法に従って顆粒を調製し；そして
ii)前記顆粒を固体単位投与形中に配合する段階を含んで成る。
【００６４】
さらに、顆粒を製造するために湿式粒質化段階を用いる場合、過剰湿潤は完全に回避されるべきであることは当業者に良く知られている。例えば、粒質化液体の量は、粒質化工程に対して非常に決定的であり、そして通常、非常に小さな範囲内で変化され得る（Ritschel など. Die Tablette - Handbuch der Entwicklung, Herstellung und Qualitatssicherung 2. Ed. Editio Cantor Verlag Aulendorf, pp. 270-271）。過剰湿潤が生じる場合、非常に巨大な顆粒がすぐに形成され、これは、さらに加工するには困難である。従って、全バッチが失われるであろう。それにもかかわらず、本発明者は、本発明の製造方法が過剰湿潤に対して、驚くべきことには、強いことを見出した。例えば、過剰湿潤された塊状物がシュレッダーを通して圧縮され、そして過剰湿潤されなかったバッチに比較して、良好な流動性及び同じ圧縮特徴を有する顆粒に加工され得る。
【００６５】
医学的使用：
本発明は、いずれかの適切な動物、好ましくは哺乳類及び特にヒトにおける一定の癌又は腫瘍、又は腫瘍性脈管形成を処理するための手段及び方法を提供する。
用語“固体悪性腫瘍”とは、明白な原因を伴わないで、先在する組織の細胞から発生し、生理学的機能を有さず、そして正常細胞に侵入し、そして身体中に広がる能力を有する、炎症ではない組織の異常悪性塊状物を意味する。典型的な固形悪性腫瘍の例は、乳癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌及び悪性メラノーマを包含する。
【００６６】
用語“癌腫”とは、上皮起源の悪性腫瘍を意味する。上皮組織は、身体内部及び外部の身体表面を保護するか又はその内面になる。上皮組織の例は、身体腔及び内部器官、例えば腸、膀胱、子宮、等の内面になる、皮膚、及び粘膜及び漿膜である。上皮組織はまた、腺、例えば粘液分泌腺を形成するために、より深い組織層中に拡張することができる。
【００６７】
用語“肉腫”とは、結合組織、例えば軟骨、脂肪、筋肉、腱及び骨から増殖する悪性腫瘍を意味する。
用語“白血病”とは、血液癌、すなわち骨髄に起因し、そして骨髄の正常赤血球及び白血球細胞及び血小板の生成を維持する癌を意味する。
用語“リンパ腫”とは、リンパ系の節又は腺において起因する癌を意味する。
用語“グリオーマ”とは、本明細書において使用される場合、グリア細胞に起因する悪性腫瘍を包含する。
【００６８】
用語“阻害”又は“阻害する”とは、固形腫瘍の処理に関して使用される場合、一次又は二次腫瘍の遅延された出現、一次又は二次腫瘍の遅延された進行、一次又は二次腫瘍の低めされた発生、疾病の二次効果の遅延された又は低めされた重症度、抑制された腫瘍増殖及び腫瘍の退行を包含する。腫瘍サイズに関する用語“低下”又は“低める”とは、用語“阻害”又は“阻害する”により包含される。固形腫瘍の低下とは、腫瘍体積の低下を言及する。例えば、固形腫瘍の10％の低下とは、処理された腫瘍の体積が10％低められたことを意味する。
【００６９】
本発明の重要な観点は、本発明の固体医薬配合物の治療的適用にある。
従って、本発明はまた、薬剤としての使用のための本発明の固体医薬配合物にも向けられる。特に、本発明は、癌の処理のための薬剤の製造のためへの本発明の固体医薬配合物の使用に向けられる。他方では、本発明は、治療的有効量の本発明の固体医薬配合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、癌の処理方法に向けられる。
【００７０】
本発明においては、用語“癌の処理”又は“癌を有する哺乳類を処理する”とは、本明細書に記載される固体医薬配合物が、i)腫瘍の増殖を阻害し、ii)腫瘍退行を促進し、すなわち腫瘍のサイズを低め、iii)腫瘍を除去し、そして/又はiv)腫瘍細胞転移を阻害するのに十分である治療的有効量で投与される。
【００７１】
固体医薬配合物は、“治療的に有効な”用量で、すなわちそれが投与される条件に関して、所望する効果を生成するのに十分である用量で、患者に投与されるであろう。正確な用量は、処理されるべき癌の形に依存し、そして既知技術を用いて、当業者により確かめることができるであろう。薬剤物質、特にピナスネートの適切な用量は、約0.5−３g/患者/日、好ましくは約１−２g/患者/日、例えば1−1.5g/患者/日、例えば1.3−1.4g/患者/日、特に1.34g/患者/日で企画される。
【００７２】
本発明の非常に興味ある態様においては、前記癌は、癌腫、例えば悪性メラノーマ、基底細胞癌腫、卵巣癌腫、乳癌腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌腫、膀胱癌腫、再発性上皮膀胱癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌腫、肺癌腫、頸部癌腫、頸部形成異常、喉頭乳頭腫、結腸癌腫、結腸直腸癌腫及びカルチノイド腫瘍から成る群から選択された、特に悪性メラノーマ、非小細胞肺癌、乳癌腫、結腸癌腫及び腎細胞癌腫から成る群から選択された癌腫である。
【００７３】
従って、本発明の１つの態様においては、前記癌は、悪性メラノーマ、例えば上皮拡散性メラノーマ、結節性メラノーマ、悪性ほくろメラノーマ、末端性メラノーマ、メラニン欠乏性メラノーマ又は癒着性メラノーマである。本発明のもう１つの態様においては、前記癌は、非小細胞肺癌である。本発明のさらにもう１つの態様においては、本発明のさらなる態様においては、前記癌は、腎細胞癌腫である。
【００７４】
本発明のさらに興味ある態様においては、前記癌は、肉腫、例えば骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、悪性線維性組織球腫、線維肉腫、及びカポジ肉腫から成る群から選択された肉腫である。
本発明のさらに興味ある態様においては、前記癌はグリオーマである。
当業者により理解されるように、上記癌タイプ（すなわち、癌腫、肉腫及びグリオーマ）は、固形腫瘍の存在により特徴づけられる。
【００７５】
本発明のさらなる興味ある態様においては、前記癌は、リンパ腫、例えばホジキン病、非ホジキン病、B−細胞リンパ腫、T−細胞リンパ腫、小胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、及び菌状息肉腫から成る群から選択されたリンパ腫である。
本発明のさらにもう１つの興味ある態様においては、前記癌は、メラノーマ、例えば多発性メラノーマである。
【００７６】
癌治療への１つの重要な使用は、中皮腫に関して、異なった起源（例えば、子宮内膜、卵巣癌、結腸癌）の腹部腫瘍における腹水形成の低下及び遮断である。
抗癌剤としてのその使用の他に、本発明の配合物は、血管増殖による黄斑変性、リンパ管増殖による角膜移植のような脈管形成のオーバーシュート、及びそれによる、免疫特典の遮断により特徴づけられる他の疾病のために使用され得る。上記に言及されたように、それは喘息において効果的である。また、女性の周期関連の血管増殖による疾病は、子宮内膜症の場合のように、有益に影響される。
【００７７】
種々の癌形のさらにより効果的な処理が、本発明の固体医薬配合物が適切な化学療法剤と組合され、そして/又は放射性療法と組合され、そして/又は手術と組み合わされる組合せ療法により得られることは理解されるであろう。
従って、さらなる観点においては、本発明は、化学療法剤と組合しての癌の処理のための薬剤の製造のためへの本発明の固体医薬配合物の使用に関する。同様に、本発明のさらなる観点は、治療的有効量の本発明の固体医薬配合物及び化学療法剤を、その必要な患者に投与することを含んで成る、癌の処理方法に関する。
【００７８】
適切な化学療法剤の特定の例は、次のものから成る群から選択された化学療法剤を包含する：アドレノコルチコステロイド、例えばプレドニゾン、デキサメタゾン又はデカドロン；アルトレタミン（ヘキサレン、ヘキサメチルメラミン（HMM））；アミフォスチン（エチオール）；アミノグルテチミド（シタドレン）；アムサクリン（M−AMSA）；アナストロゾール（arimidex）;アンドロゲン、例えばテストステロン；アスパラギナーゼ（elspar）;パシルス・カルメテグリン；ビカルタミド（casodex）；ブレオマイシン（ブレノキサン）；ブスルファン（ミレラン）；カルボプラチン（パラプラチン）；カルムスチン（BCNU, BICNU）;クロラムブシル（ロイケラン）；クロロデオキシアデノシン（２−CDA, クラドリビン、ロイスタチン）；シスプラチン（プラチノール）；シトシンアラビノシド（シタラビン）；デカルバジン（DTIC）；デクチノマイシン（アクチノマイシン−D、コスメゲン）；ダウノルビシン（セルビジン）；ドセタキセル（タキソテレ）；ドキソルビシン（アドリオマイシン）；エピルビシン；エストウムスチン（emcyt）；エストロゲン、例えばジエチルスチルペストロール（DES）；エトプシド（VP-16, VePesid, エトポホス）；フルダラビン（フルダラ）；フルタミド（エウレキシン）；５−FUDR（フロキシウリジン）；５−フルオロウラシル（５−FU）；
【００７９】
ゲムシタビン（gemzar）；ゴセレリン（zodalex）；ヘルセプチン（trastuzumab）;ヒドロキシウレア（hydrea）; イダルビシン（イダマイシン）；イフォスファミド；IL-2（プロロイキン、アルデスロイキン）；インターフェロンα（イントロンA、ロフェロンA）；イリノテカン（camptosar）；ロイプロリド（ルプロン）；レバミゾール（エルガミゾール）；ロムスチン（CCNU）;メクロラタミン（ムスタルゲン、ナイトロジエンマスタード）；メルファラン（アルケラン）；メルカプトプリン（プリンエトール、６−MP）;メトトレキセート（メキセート）；ミトマイシン−C（ムタムシン）；ミトザントロン（ノバントロン）；オクトレオチド（サンドスタチン）；ペントスタチン（２−デキソコホルマイシン、ニペント）；プリカマイシン（ミトラマイシン、ミトラシン）；プロロカルバジン（マツラン）；ストレプトゾシン；タモキシフィン（ノルバデックス）；タキソール（パシルタキセル）；テニポシド（vumon, VM-26）；チオテパ；トポテカン（ヒカムチン）；トレチノイン（ベサノイド、すべてのトランスレチン酸）；ビンブラスチン（バルバーン）；ビンクリスチン（オンコビン）及びビノレルビン（ナベルビン）。
【００８０】
本明細書に記載される目的のために有用である他の化学療法剤は、アメリカ特許第6,482,802号の第12欄、62行〜第13欄、42行に言及される化学療法剤を包含する。それらの及び他の化学療法剤の記載に関しては、The Merck Index, 12th 版、pp. THER13-14を参照のこと。
【００８１】
化学療法剤は、実際の癌形の考慮下で選択されることが理解されるであろう。本発明の好ましい態様においては、次の化学療法剤が、次の特定の癌形の処理のために（本明細書に記載される固体医薬配合物と共に）使用される：悪性メラノーマ及びシスプラチン；悪性メラノーマ及びIL-2；腎細胞癌腫及びドキソルビシン；腎細胞癌腫及びIL-2；乳癌及びドキソルビシン；乳癌及びタキソール；結腸癌及び５−フルオロウラシル；結腸癌及びシスプラチン；及び非小細胞肺癌及びシスプラチン。
【００８２】
本発明はさらに、次の例に記載される。それらの例は、本明細書及び特許請求の範囲の概論の制限として理解されるべきではない。
材料及び方法：
粒度分布の決定：
ピナスネートの粒度分布の決定を、次の装置及び設定を用いて、レーザー回折により行った：
装置：Sympatec Helos（H0583）
分散システム：Sympatec Rodosモジュールを用いての空気乾燥分散
【００８３】
焦点距離：125mm
空気流の体積：2m3/時
圧力：２バール
分散圧力：３バール
サンプル供給：ブラシの周りの回転を通して
レンズ：R3（0.9−175μm）
光学濃度：0.8−20％
測定時間：２秒
光学モデル：球体粒子の仮定下でのFraunhofer
【００８４】
上記に示される設定を用いる場合、本明細書における例に使用される超微粉砕されたピナスネート粒子の粒度体積分布は、粒子の90％が、15μmに等しいか又はそれ以下である粒度直径（d90＝15μm）を有し、そして粒子の50％が6μmに等しいか又はそれ以下である粒度直径（d50＝6μm）を有するものである。超微粉砕されたピナスネート粒子の粒度分布は、図１に示される。
【００８５】
溶解方法：
フィルム被覆された錠剤又はゼラチンカプセル中に充填される顆粒からのピナスネート溶解の決定を、次の試験パラメーターを用いて、USP28櫂方法に従って実施した：
装置：６個のカバーされたガラス容器及び櫂撹拌機を有するUSP溶解装置２
媒体：ガス抜きされた0.05Mのリン酸緩衝液（KH2PO4/HCl）。pH値は最終的に3.00±0.05に調節された。
【００８６】
充填体積：1000ml
温度：37℃±0.5℃
撹拌速度：50rpm±2rpm
サンプリング時間：5, 10, 15, 30, 45及び60分
検出：316nmでのUV−測定
【実施例】
【００８７】
比較例１：ピナスネートカプセル：
次の組成のカプセルを調製した：

配合物A              配合物B
成分                                      量(mg)      ％       量(mg)    ％    
内部相
超微粉砕されたピナスネート                  67.0      21.6      134.0     43.2
ラクトース一水和物                         161.2      52.0      103.3     33.3
微晶性セルロース                            33.9      10.9       24.8      8.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）  13.4       4.3       13.4      4.3
外部相
クロスカメロースナトリウム                  31.0      10.0        31.0     10.0
コロイド状二酸化珪素                         1.0       0.3         1.0      0.3
ステアリン酸マグネシウム                     2.4       0.8         2.4      0.8
合計                                       310.0                 310.0
ハードゼラチンカプセルサイズ                 0                     0           
【００８８】
カプセルの溶解性質を、上記に記載されるUSP28櫂方法を用いれ調べた。配合物A及びBの両者の溶解性質は、満足のゆくものではないことが見出された（60分後、80％以下が溶解された）。さらに、得られるデータは非常に変動性であった。
【００８９】
比較例２：界面活性材を含むピナスネートカプセル：
次の組成のカプセルを調製した：

配合物C              配合物D
成分                                      量(mg)      ％       量(mg)    ％    
内部相
超微粉砕されたピナスネート                  67.0      19.7      134.0     39.4
ラクトース一水和物                         187.0      55.0      120.0     35.3
微晶性セルロース                            37.4      11.0       37.4     11.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）  8.5        2.5        8.5      2.5
ラウリル硫酸ナトリウム（SDS）               1.7        0.5        1.7      0.5
外部相
クロスカメロースナトリウム                  34.0      10.0        34.0     10.0
コロイド状二酸化珪素                         1.7       0.5         1.7      0.5
ステアリン酸マグネシウム                     2.7       0.8         2.7      0.8
合計                                       340.0                 340.0
ハードゼラチンカプセルサイズ                 0                     0           
【００９０】
カプセルの溶解性質を、上記に記載されるUSP28櫂方法を用いて調べた。配合物C及びDの両者の溶解性質は、満足のゆくものではないことが見出された（30分後、70％以下が溶解された）。
【００９１】
例１：高付加ピナスネート錠剤−内部相における砕解剤：
次の組成の錠剤を調製した：

配合物１              
成分                                      量(mg)      ％      
内部相
超微粉砕されたピナスネート                  335.0      67.0     
ラクトース一水和物                          123.5      24.7     
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）   14.0       2.8     
クロスカメロースナトリウム                   17.5       3.5     
外部相
ステアリン酸マグネシウム                     10.0       2.0    
合計                                        500.0               
【００９２】
被膜                                                                
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）    5.6
タルク                                        1.5
二酸化チタン                                  4.1
酸化鉄顔料、黄色                              1.8                
フィルム被膜重量                              13.0
【００９３】
錠剤を、図２に示される粒質化/圧縮工程により得た。簡略すれば、錠剤を次の通りにして調製した：
8.4gのHPMCを、57.0gの精製された水に溶解した。その懸濁液を、透明な結合剤溶液が達成されるまで、撹拌した。溶解の完全性を視覚的に調べた。
【００９４】
134.0gの超微粉砕されたピナスネートを、49.4gのラクトース一水和物と共に、高剪断ミキサーに充填した。7.0gのクロスカルメロースナトリウムを添加した。その混合物を、200UpMで10分間ブレンドした。43.6gの上記結合剤溶液を、乾燥ブレンドにゆっくり添加した。その湿潤混合物を、５分間、混練し、そして卸し金/シュレッダーに通した。その湿潤顆粒を、顆粒の相対湿度が室温で30〜55％の相対湿度に達するまで、50℃での乾燥キャビネットにおいて乾燥した。顆粒を、1.0mmの篩を用いて平衡化した。
【００９５】
自由落下ブレンダーを、前記顆粒及び4.0gのステアリン酸マグネシウムにより充填した。その混合物を、20〜25UpMの回転速度で30秒間ブレンドした。
単一パンチプレスによりカプセル−形状化された錠剤を製造した。
【００９６】
例２：高負荷ピナスネート錠剤−外部相における砕解剤：
次の組成の錠剤を調製した：

配合物２              
成分                                      量(mg)      ％      
内部相
超微粉砕されたピナスネート                  335.0      67.0     
ラクトース一水和物                          123.5      24.7     
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）   14.0       2.8     
外部相
クロスカメロースナトリウム                   17.5       3.5     
ステアリン酸マグネシウム                     10.0       2.0    
合計                                        500.0               
【００９７】
被膜                                                                
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）    5.6
タルク                                        1.5
二酸化チタン                                  4.1
酸化鉄顔料、黄色                              1.8                
フィルム被膜重量                              13.0
【００９８】
錠剤を、図３に示される粒質化/圧縮工程により得た。簡略すれば、錠剤を次の通りにして調製した：
112.0gのHPMCを、精製された水に、50−60℃の温度で溶解した。その懸濁液を、透明な結合剤溶液が達成されるまで、撹拌した。溶解の完全性を視覚的に調べた。
【００９９】
988.0gのラクトース一水和物を、2680.0gの超微粉砕されたピナスネートと共に高剪断ミキサーに充填した。その混合物を、80UpMで５分間ブレンドした。872.0gの上記結合剤溶液を、乾燥ブレンドにゆっくり添加した。その湿潤混合物を、80UpMの回転速度で３〜５分間、２度、混練し、そして顆粒のコンシステンシーを視覚的に調べた。次に、その湿潤塊状物を、3.0mmの篩を備えたシュレッダーに通した。湿潤顆粒を、流動層ドライヤーに移し、そして40〜60％の相対温度が達成されるまで、50℃の入口温度及び約150m3/時の空気流下で乾燥した。顆粒を、1.0mmの篩を用いて平衡化した。
【０１００】
自由落下ブレンダーを、顆粒及び140.0gのクロスカメロースナトリウムにより充填した。その混合物を、20〜36UpMの回転速度で15分間ブレンドした。次に、自由落下ブレンダーを、80.0gのステアリン酸マグネシウムにより充填した。その混合物を、20〜36UpMの回転速度で１分間ブレンドした。
単一パンチプレスを用いて、カプセル形状化された錠剤（17.6×6.7mm）を製造した。
【０１０１】
例3A：内部層にCMCカルシウムを含む高負荷ピナスネート錠剤：
錠剤を例１に記載のようにして調製した。但し唯一の差異は、砕解剤のクロスカルメロースナトリウムが、もう１つの砕解剤、すなわちカルメロースカルシウムにより置換された。
【０１０２】
例3B：内部層にトウモロコシ澱粉を含む高負荷ピナスネート錠剤：
錠剤を例１に記載のようにして調製した。但し唯一の差異は、砕解剤のクロスカルメロースナトリウムが、もう１つの砕解剤、すなわちトウモロコシ澱粉により置換された。
例3C：内部層にジャガイモ澱粉を含む高負荷ピナスネート錠剤：
錠剤を例１に記載のようにして調製した。但し唯一の差異は、砕解剤のクロスカルメロースナトリウムが、もう１つの砕解剤、すなわちジャガイモ澱粉により置換された。
【０１０３】
例3D：内部層に米澱粉を含む高負荷ピナスネート錠剤：
錠剤を例１に記載のようにして調製した。但し唯一の差異は、砕解剤のクロスカルメロースナトリウムが、もう１つの砕解剤、すなわち米澱粉により置換された。
例4A：外部層にCMCカルシウムを含む高負荷ピナスネート錠剤：
錠剤を例２に記載のようにして調製した。但し唯一の差異は、砕解剤のクロスカルメロースナトリウムが、もう１つの砕解剤、すなわちカルメロースカルシウムにより置換された。
【０１０４】
例4B：外部層に架橋されたポビドンを含む高負荷ピナスネート錠剤：
錠剤を例２に記載のようにして調製した。但し唯一の差異は、砕解剤のクロスカルメロースナトリウムが、もう１つの砕解剤、すなわち架橋されたポビドンにより置換された。
例4C：外部層にトウモロコシ澱粉を含む高負荷ピナスネート錠剤：
錠剤を例２に記載のようにして調製した。但し唯一の差異は、砕解剤のクロスカルメロースナトリウムが、もう１つの砕解剤、すなわちトウモロコシ澱粉により置換された。
【０１０５】
例4D：外部層にジャガイモ澱粉を含む高負荷ピナスネート錠剤：
錠剤を例２に記載のようにして調製した。但し唯一の差異は、砕解剤のクロスカルメロースナトリウムが、もう１つの砕解剤、すなわちジャガイモ澱粉により置換された。
例4E：外部層に米澱粉を含む高負荷ピナスネート錠剤：
錠剤を例２に記載のようにして調製した。但し唯一の差異は、砕解剤のクロスカルメロースナトリウムが、もう１つの砕解剤、すなわち米澱粉により置換された。
【０１０６】
例５：溶解：
例１及び３（内部相における砕解剤）からの錠剤の溶解性質を、上記USP28櫂方法を用いて比較した。得られる結果は図４に示される。見られるように、砕解剤クロスカルメロースナトリウムを含む錠剤のみがピナスネートの十分な即開放性を示し、そしてトウモロコシ澱粉を含む錠剤の開放性質は不満足なものであった。
【０１０７】
例２，４及び５（外部相における砕解剤）からの錠剤の溶解性質を、上記USP28櫂方法を用いて比較した。得られる結果は図５に示される。見られるように、砕解剤クロスカルメロースナトリウムを含む錠剤のみがピナスネートの十分な即開放性を示し、そしてトウモロコシ澱粉及び架橋されたポビドンを含む錠剤の開放性質は不満足なものであった。
【０１０８】
最終的に、比較例２において調製された配合物Dカプセルの溶解性質を、例１において調製された錠剤の溶解性質に比較した。得られる結果は、図６に示される。錠剤とカプセルとの間の溶解性質の差異は見られなかった。
【０１０９】
例６：生成物利用能：
比較例２において調製された配合物Dカプセル及び例１において調製された錠剤についてインビボ生物利用能の比較を行った。得られるデータは、下記表に包含される：

パラメーター            カプセル                      錠剤
（幾何学的平均；算術平均）    （幾何学的平均；算術平均）
AUCo [ng×h/ml]         21120；                       24201；
24921                         27836
Cmax [ng/ml]             4768；                        5323；
6194                          6409
t1/2 [ｔ]                 4.1；                         3.9；
4.4                           4.4                    
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】図１は、例において使用される超微粉砕されたピナスネートの粒度体積分布を示す。
【図２】図２は、砕解剤が内部相に組み込まれている錠剤の製造のための典型的なフローチャートを示す。
【図３】図３は、砕解剤が外部相に組み込まれている錠剤の製造のための典型的なフローチャートを示す。
【０１１１】
【図４】図４は、例１及び3A−3Dに従って調製された錠剤の溶解性質を示し、ここで砕解剤は内部相に組み込まれている。方法：USP28櫂方法；溶解媒体：pH3.0に調節された0.05MのKH2PO4/HCl緩衝液；温度：37℃；撹拌速度：50rpm；◆：クロスカルメロースナトリウム；●：クロスカルメロースカルシウム；△：トウモロコシ澱粉；○：ジャガイモ澱粉；×：米澱粉。
【０１１２】
【図５】図５は、例２及び４A−４Eに従って調製された錠剤の溶解性質を示し、ここで砕解剤は外部相に組み込まれている。方法：USP28櫂方法；溶解媒体：pH3.0に調節された0.05MのKH2PO4/HCl緩衝液；温度：37℃；撹拌速度：50rpm；◆：クロスカルメロースナトリウム；●：クロスカルメロースカルシウム；＋：架橋されたポビドン；△：トウモロコシ澱粉；○：ジャガイモ澱粉；×：米澱粉。
【図６】図６は、例１に従って調製された錠剤、及び比較例２に従って調製されたカプセル（配合物D）の溶解性質を示す。方法：USP28櫂方法；溶解媒体：pH3.0に調節された0.05MのKH2PO4/HCl緩衝液；温度：37℃；撹拌速度：50rpm；●：錠剤；△：カプセル。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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