(57)【要約】  本発明は、アカルボース又はアカルボース誘導体から塩基を用いて反応させ、バリエナミンを製造する方法に関するものであり、公知技術に比べて反応段階を単純化させ、副反応物の生成が少なくなるように改良されたバリエナミンの製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基を用いてアカルボース又はアカルボース誘導体から下記式（１）で示されるバリエナミン（Valienamine）を製造する方法。
【化１】
2008520657.tif 000008
【請求項２】
前記塩基が、金属水酸化物、金属炭酸塩、および金属重炭酸塩からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記金属水酸化物が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記金属水酸化物が、水酸化カルシウム又は水酸化バリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記金属炭酸塩が、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記金属重炭酸塩が、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が、燐酸三ナトリウム又は燐酸三カリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は同一又は異なるものであってもよく、独立して炭素数１〜４個のアルキル基である）である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基の解離定数（ｐＫａ）が６以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基の解離定数（ｐＫａ）が１０以上である、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式（１）で示されるバリエナミン（Valienamine）の製造方法に関するものである。より具体的には、本発明は塩基を用いてアカルボース（acarbose）又はアカルボース誘導体からバリエナミンを製造する方法に関するものである。
【０００２】
【化１】
2008520657.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
バリエナミンは、食後の急激な血糖上昇を抑制する薬効を有する糖尿病治療用血糖低下剤であるボグリボース（Voglibose）を製造するに使用されるコア前駆体である［Carbohydrate Research, 140, 185 (1985) ; J. Med. Chem., 29, 1038 (1986) ; 米国特許4,701,559 (1987)］。
【０００４】
慣用のバリエナミンの合成法は大きく２つに分けられる。一つは炭水化物からバリエナミンを全合成する方法であり、もう一つはバリエナミン部分を含むバリダマイシン（Validamycin）やアカルボースからバリエナミンを製造する方法である。
【０００５】
炭水化物からバリエナミンを全合成する方法では、Ｄ−グルコース［Chem. Pharm. Bull., 36, 4236 (1988) ; J. Org. Chem., 57. 3651 (1992)］や、Ｄ−キシロース［J. Antibiot. 53, 430 (2000)］のような炭水化物源からバリエナミンを経済的に合成する。しかしながら、このような全合成方法は、反応段階が１０段階以上で長くて複雑であり、バリエナミンの大量生産技術としては不適合である。
【０００６】
したがって、前記の問題点を解決する方法として提案されたのが、バリエナミン部分を含む周知化合物であるバリダマイシンやアカルボースから、バリエナミンを製造する方法である。例えば、バリダマイシンから製造される、ベンジル保護基を有するバリドキシアミン（Validoxyamine）誘導体を、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド（dimethylformamide））やＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド（dimethylsulfoxide））のような溶媒下でＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド（N−bromosuccinimide））と反応させることによって、約３６％〜５０％の収率でバリエナミン誘導体を製造する方法が知られている［Chemistry Letters, 725 (1989) ; J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 3287 (1991)］。しかしながら、前記方法は、また、溶媒又は酸化剤としてＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＢＳのような有毒性試薬が使用され、また種々の副産物が形成される短所を持っている。
【０００７】
一方、前記方法の問題点を解決する製法として、ＷＯ ２００４／０００７８２は、アカルボース又はバリダマイシンを、強酸であるＴＦＡ（トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic acid））溶媒中で反応させ、バリエナミンを製造する方法を記載している。この製法は他の慣用の方法に比べて大量生産に適しているが、相対的に高価で有害なＴＦＡを使用しなければならないという短所がある。
【発明の概要】
【０００８】
よって、本発明者らは従来技術の問題点を最小化するための単純で経済的なバリエナミンの製造方法を開発した。本発明によれば、塩基を用いてアカルボース又はアカルボース誘導体からバリエナミンを容易に製造することができ、本発明は特に大量生産に適した経済的な製法である。
【０００９】
本発明の目的は、バリエナミンの慣用の製造方法の問題点を解決するために、塩基を用いてアカルボース又はアカルボース誘導体からバリエナミンを製造する方法を提供することにある。
【００１０】
前記のような本発明の目的を達成するために、本発明は、塩基を用いて、下記式（２）で示されるアカルボース又はアカルボース誘導体から、下記式（１）で示されるバリエナミンを製造する方法を提供する。
【化２】
2008520657.tif 000003
【化３】
2008520657.tif 000004
【００１１】
アカルボース誘導体とは、バリエナミン骨格に１又は２個以上の糖類が結合された化合物であり、一般的に下記式で示されるとおり単糖類又は二糖類が結合された誘導体を称する。
【００１２】
【化４】
2008520657.tif 000005
【００１３】
本発明によるバリエナミンの製造方法は、安価な試薬の塩基を用いるため、本発明は大量生産に向いている経済的な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明によるバリエナミンの製造方法を反応式で図示すると下記の通りである：
【００１５】
【化５】
2008520657.tif 000006
【００１６】
本発明において、塩基は特に制限されず、多様な無機塩基や有機塩基が用いることができる。用いられる塩基には、例えば、水酸化塩、炭酸塩、重炭酸塩、燐酸塩、有機アミンなどがある。
【００１７】
より具体的に本発明において望ましい塩基の例を挙げると、水酸化物としては、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）のようなアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）のようなアルカリ土類水酸化物、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド（ＮＭｅ４ＯＨ）、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド（ＮＥｔ４ＯＨ）のようなテトラアンモニウムヒドロキシドであり；炭酸塩としては、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）のような金属炭酸塩（ＭＣＯ３）（ここで、Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類金属である）であり；重炭酸塩としては、重炭酸ナトリウム（炭酸水素ナトリウム）（ＮａＨＣＯ３）、重炭酸カリウム（炭酸水素カリウム）（ＫＨＣＯ３）のような金属重炭酸塩（ＭＨＣＯ３）であり；燐酸塩としては、燐酸三ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、燐酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、燐酸二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）であり；有機アミンとしては、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリエチルアミンのようなＮＲ１Ｒ２Ｒ３（ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は同一又は異なるものであって、独立して炭素数１〜４個のアルキル基である）である。
【００１８】
前記の多様な塩基のうち、適切な塩基を選択する基準は塩基強度である。本発明において塩基強度は、反応速度及び反応条件を決定するにおいて最も重要な要因であり、塩基強度が強ければ強いほど反応速度は速くなる。一般的に、塩基強度は解離定数（ｐＫａ）として示される。例えば、ヒドロキシル基（ＯＨ−）のｐＫａは１５．７、カルボキシ基（ＣＯ３２−）のｐＫａは１０．３、有機アミンのｐＫａは１０、三燐酸基（ＰＯ４３−）のｐＫａは１２．７、重炭酸基（ＨＣＯ３−）のｐＫａは６．４である。本発明では６以上の解離定数（ｐＫａ）を有する塩基を用いた方が望ましく、さらに望ましくはpKaが１０以上のものである。
【００１９】
塩基の量は特に制限されないが、アカルボースやその誘導体に比べて過剰量を使用した方が望ましい。望ましくは、アカルボース又はその誘導体を基準にして５糖量以上を使用することである。
【００２０】
典型的には、前記反応物質の反応を円滑に進行させるために、水、又は、水と水混和性有機溶媒との混合溶媒のような反応溶媒を使用することができる。水混和性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、エチレングリコールなどのアルコール溶媒が望ましい。反応溶媒の量は特に制限されないが、望ましくはアカルボース又はその誘導体の重量を基準にし、５倍以上であり、さらに望ましくは５倍〜３０倍である。また、反応中に反応液を還流させた方が望ましい。望ましい反応温度及び反応時間は６０℃以上、１２時間以上であり、さらに望ましくは８０℃〜１２０℃、２４時間〜７２時間である。
【００２１】
反応液から得られるバリエナミンは、当該技術分野における通常的な精製方法を用いて容易に精製することができる。例えば、水溶性のようなバリエナミンの物理的特性を考慮して、イオン交換樹脂を用いることができる。また、生じたバリエナミンを、必要によって結晶化などの精製方法でさらに精製しても良い。
【００２２】
本発明によれば、アカルボースの骨格に結合された糖を、塩基を用いて除去するため、アルカルボースを比較して結合された糖の個数においてのみ差があるアカルボース誘導体をアカルボースと同様の反応経路に付す。よって、アカルボース誘導体の反応条件や精製法は、下記反応式２に示したようにアカルボースと実質的に同じである。
【００２３】
【化６】
2008520657.tif 000007
【００２４】
反応式２において、塩基は前記で定義したものと同じであることができる。
【００２５】
本発明は以下の実施例によりさらに具体化されるが、このことは本発明の権利範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００２６】
実施例１：  アカルボースからのバリエナミンの製造１
水（200mL）に、アカルボース（10g）と水酸化ナトリウム（9.3ｇ）を加え、４８時間還流させた。この反応混合液を常温まで冷却した後、１Ｎ塩酸溶液で中和し、濃縮した。濃縮された反応液を陽イオン交換樹脂（アンバーライト  ＩＲ−１２０Ｈ（Amberlite IR-120H））と弱酸性陽イオン交換樹脂（Amberlite CG-50）で精製し、純粋なバリエナミン（1.1g）を得た。
得られた生成物（バリエナミン）の水素ＮＭＲスペクトラムは次の通りである。
1H NMR (D2O、300 MHZ) 3.35 (m、1 H)、 3.49 (m、2H)、3.80〜3.95 (m、2H)、4.02 (d、1H)、5.61 (d、1H)
【００２７】
実施例２：  アカルボースからのバリエナミンの製造２
水（180mL）に、アカルボース（10g）と水酸化カリウム（10.5ｇ）を加え、４８時間還流させた。この反応混合液を常温まで冷却した後、１Ｎ塩酸溶液で中和し、濃縮した。濃縮された反応液を陽イオン交換樹脂（Amberlite IR-120H）と弱酸性陽イオン交換樹脂（Amberlite CG-50）で精製し、純粋なバリエナミン（1.0g）を得た。
【００２８】
実施例３：  アカルボースからのバリエナミンの製造３
水（20mL）に、アカルボース（1.0g）と水酸化カルシウム（1.6ｇ）を加え、６０時間還流させた。この反応混合液を常温まで冷却した後、濃縮した。濃縮された反応液を陽イオン交換樹脂（Amberlite IR-120H）と弱酸性陽イオン交換樹脂（Amberlite CG-50）で精製し、純粋なバリエナミン（0.12g）を得た。
【００２９】
実施例４：  アカルボースからのバリエナミンの製造４
水（20mL）に、アカルボース（1.0g）と水酸化バリウム・八水和物（Barium hydroxide octahydrate）(6.8g)を加え、５５時間還流させた。この反応混合液を常温まで冷却した後 、濃縮した。濃縮された反応液を陽イオン交換樹脂（Amberlite IR-120H）と弱酸性陽イオン交換樹脂（Amberlite CG-50）で精製し、純粋なバリエナミン（0.09g）を得た。
【００３０】
実施例５：  アカルボースからのバリエナミンの製造５
水（20mL）に、アカルボース（1.0g）と炭酸ナトリウム（2.0ｇ）を加え、７２時間還流させた。この反応混合液を常温まで冷却した後、濃縮した。濃縮された反応液を陽イオン交換樹脂（Amberlite IR-120H）と弱酸性陽イオン交換樹脂（Amberlite CG-50）で精製し、純粋なバリエナミン（0.08g）を得た。
【００３１】
実施例６：  アカルボースからのバリエナミンの製造６
水（20mL）に、アカルボース（1.0g）と重炭酸ナトリウム（1.8ｇ）を加え、７２時間還流させた。この反応混合液を常温まで冷却した後、濃縮した。濃縮された反応液を陽イオン交換樹脂（Amberlite IR-120H）と弱酸性陽イオン交換樹脂（Amberlite CG-50）で精製し、純粋なバリエナミン（0.09g）を得た。
【００３２】
実施例７：  アカルボース誘導体（二糖類）からのバリエナミンの製造７
水（40mL）に、アカルボース誘導体（二糖類、2.0g）と水酸化カリウム（2.0ｇ）を加え、４８時間還流させた。この反応混合液を常温まで冷却した後、１Ｎ塩酸溶液で中和し、濃縮した。濃縮された反応液を陽イオン交換樹脂（Amberlite IR-120H）と弱酸性陽イオン交換樹脂（Amberlite CG-50）で精製し、純粋なバリエナミン（0.2g）を得た。
【００３３】
実施例８：  アカルボース誘導体（二糖類）からのバリエナミンの製造８
水（40mL）にアカルボース誘導体（二糖類、2.0g）と水酸化ナトリウム（1.6ｇ）を加え、４０時間還流させた。この反応混合液を常温まで冷却した後、濃縮した。濃縮された反応液を陽イオン交換樹脂（Amberlite IR-120H）と弱酸性陽イオン交換樹脂（Amberlite CG-50）で精製し、純粋なバリエナミン（0.18g）を得た。
実施例９：  アカルボースからのバリエナミンの製造９
水（50mL）に、アカルボース（5g）とテトラメチルアンモニウムヒドロキシド（20ｇ）を加え、４０時間還流させた。この反応混合液を常温まで冷却した後、１Ｎ塩酸溶液で中和し、濃縮した。濃縮された反応液を陽イオン交換樹脂（Amberlite IR-120H）と弱酸性陽イオン交換樹脂（Amberlite CG-50）で精製し、純粋なバリエナミン（0.4g）を得た。
【００３４】
実施例１０：  アカルボースからのバリエナミンの製造１０
水（20mL）に、アカルボース（2g）と燐酸三カリウム（potassium phosphate tribasic）(9.8ｇ）を加え、４５時間還流させた。この反応混合液を常温まで冷却した後、１Ｎ塩酸溶液で中和し、濃縮した。濃縮された反応液を陽イオン交換樹脂（Amberlite IR-120H）と弱酸性陽イオン交換樹脂（Amberlite CG-50）で精製し、純粋なバリエナミン（0.17g）を得た。
【００３５】
実施例１１：  アカルボースからバリエナミンの製造１１
水（20mL）に、アカルボース（2g）と燐酸三カリウム（7.5ｇ）を加え、４８時間還流させた。この反応混合液を常温まで冷却した後、１Ｎ塩酸溶液で中和し、濃縮した。濃縮された反応液を陽イオン交換樹脂（Amberlite IR-120H）と弱酸性陽イオン交換樹脂（Amberlite CG-50）で精製し、純粋なバリエナミン（0.19g）を得た。
【００３６】
実施例１２：  アカルボースからのバリエナミンの製造１２
水（50mL）に、アカルボース（5g）と燐酸二ナトリウム（16.5ｇ）を加え、４日間還流させた。この反応混合液を常温まで冷却した後、１Ｎ塩酸溶液で中和し、濃縮した。濃縮された反応液を陽イオン交換樹脂（Amberlite IR-120H）と弱酸性陽イオン交換樹脂（Amberlite CG-50）で精製し、純粋なバリエナミン（0.35g）を得た。
【００３７】
実施例１３：アカルボースからのバリエナミンの製造１３
水（5mL）に、アカルボース（2g）とジイソプロピルエチルアミン（20mL）を加え、３日間還流させた。この反応混合液を減圧下で濃縮し、水（50mL）で希釈させた後、陽イオン交換樹脂（Amberlite IR-120H）と弱イオン交換樹脂（Amberlite CG-50）で精製し、純粋なバリエナミン（0.16g）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
慣用のバリエナミンの合成方法は反応段階が長くて複雑であり、多種の副反応物が形成されるため、大量生産には向いていない。本発明は、反応段階を単純化させ、副反応物の生成が少なくなるようにすることによって、大量生産に適した新たなバリエナミンの製造方法を提供する。また、本発明によるバリエナミンの製造方法は、アカルボース又はアカルボース誘導体の反応のために塩基を用いるため、有害な有機溶媒を用いる慣用の方法に比べて有害性が少ない方法である。
【国際調査報告】
2008520657.tif 000009
2008520657.tif 000010