(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008508248.tif 000024の新規なインドール−２−カルボキサミジン誘導体またはその塩を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）のインドール−２−カルボキサミジン誘導体の製造方法、該化合物を含有する医薬品の製薬、および該化合物を用いる処置方法（処置する哺乳動物（ヒトを含む）に、本発明の式（Ｉ）のインドール−２−カルボキサミジン誘導体の有効量をそのまままたは医薬品として投与することを意味する）を提供する。本発明は更に、本発明の式（Ｉ）の新規なインドール−２−カルボキサミジン誘導体がＮＭＤＡ受容体の非常に有効で且つ選択的なアンタゴニストであり、そして該化合物のほとんどがＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプの選択的アンタゴニストであることを提供する。
2008508248.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008508248.tif 000021
［式中、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル基であり；
Ｙ、ＶおよびＺは独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であるか；あるいは、
ある場合には、近接するＶ基およびＺ基は、１個以上の同一もしくは異なる更なるヘテロ原子、−ＣＨ＝基、および／または−ＣＨ２−基と一緒になって場合により、置換された４〜７員の単素環またはヘテロ環（ベンゼン環、ジオキサン環が好ましい）を形成し；
Ａ、ＢおよびＣは独立して−ＣＨ＝基であるか、あるいはそのうちの１つは窒素原子である］
で示される新規なインドール−２−カルボキサミジン誘導体、およびその塩。
【請求項２】
N-(2,6-ジメトキシ-ベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミジン、
N-(2-エトキシ-ベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミジン、
N-(3-メトキシ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミジン、
N-(2,6-ジメトキシ-ベンジル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミジン、
N-(2,6-ジメトキシ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミジン、
N-(2-エトキシ-ベンジル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミジン、
N-(2,6-ジメトキシ-ベンジル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミジン、
からなる群から選ばれる請求項１の範囲内に属するインドール−２−カルボキサミジン誘導体の化合物、およびその塩。
【請求項３】
有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示されるインドール−２−カルボキサミジン誘導体またはその塩の有効量、および実際に通常使用される補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）を含有する、医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示されるインドール−２−カルボキサミジン誘導体の製造方法であって、ここで、
式（ＩＩ）：
【化２】
2008508248.tif 000022
（式中、Ｘの意味は請求項１に示す通りであり、アニオンは１当量のアニオンであり、そしてＲはＣ１〜Ｃ４アルキルである）のカルボキシミド酸アルキルエステル塩を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008508248.tif 000023
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｙ、ＶおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）
のアラルキルアミンと反応させ、
次いで場合により、その結果得られた式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）のインドール−２−カルボキサミジン誘導体を、公知の方法によって、新規な置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾しもしくは除去するか、および／または塩を形成するか、および／または塩から式（Ｉ）の化合物を遊離させるかによって、式（Ｉ）の別の化合物に変換することを特徴とする、該製造方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）（式中、ＸおよびＲの意味は請求項１に示す通りであり、アニオンはＣｌ−イオンである）のカルボキシミド酸アルキルエステル塩酸塩を、式（ＩＩＩ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｙ、ＶおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）のアラルキルアミンと、塩基の存在下で反応させることを特徴とする、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）（式中、ＸおよびＲの意味は請求項１に示す通りであり、アニオンはＣｌ−イオンである）を、式（ＩＩＩ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｙ、ＶおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）のアラルキルアミンと、過剰量の式（ＩＩＩ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｙ、ＶおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）のアラルキルアミンの存在下、アルカノール中で反応させることを特徴とする、請求項４記載の製造方法。
【請求項７】
ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト効果を有する医薬組成物の製造方法であって、有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）のインドール−２−カルボキサミジン誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を、実際に通常使用する補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）と混合することを特徴とする、該製造方法。
【請求項８】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛、癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減の方法であって、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示されるインドール−２−カルボキサミジン誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは医薬的に許容し得る塩の有効な量をそのままで、または担体、充填物質および医薬品に通常使用されるその他と組み合わせて、処置する哺乳動物に投与することを特徴とする、該方法。
【請求項９】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛、癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減のための医薬品の製造における、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示されるインドール−２−カルボキサミジン誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは医薬的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストである新規なインドール−２−カルボキサミジン誘導体、またはその製造のための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体は、中枢神経系中で広範に発現するリガンド開口型カチオン−チャンネルである。ＮＭＤＡ受容体は、中枢神経系の発生上および形成上の変化に関与する。それらの天然リガンドであるグルタミン酸によるＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は、細胞のカルシウム過負荷を生じ得る。これは、細胞機能を改変する細胞内事象のカスケードを引き起こし、最終的には神経細胞の死滅を生じ得る［TINS, 10, 299-302 (1987)］。該ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストは、グルタミン酸の過剰な放出を伴う多くの疾患を処置するのに使用することができる。
【０００３】
該ＮＭＤＡ受容体は、４個のＮＲ２サブユニット（ＮＲ２Ａ−Ｄ）の１つ以上と合わせて少なくとも１つのＮＲ１サブユニットから構築されるヘテロマーの集合体である。近年、ＮＲ３ＡおよびＮＲ３Ｂが報告されている。ＣＮＳ中の空間分布および様々なＮＲ２サブユニットから構築されるＮＭＤＡ受容体の薬理学的な感受性の両方は異なる。これらのうち特に関心あることは、その制限された分布（脊髄の前脳および膠様質中の最大密度）によるＮＲ２Ｂサブユニットである。このサブタイプに対して選択的である化合物を入手することができ、そしてこのものは、脳卒中［Stroke, 28, 2244-2251 (1997)］、外傷性脳障害［Brain Res., 792, 291-298 (1998)］、パーキンソン病［Exp. Neurol., 163, 239-243 (2000)］、神経障害性および炎症性の疼痛［Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)］の動物モデルにおいて有効であると証明されている。その上、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプ選択的アンタゴニストは、ＮＭＤＡ受容体の非選択的アンタゴニストよりもより好ましい副作用プロファイルを有すると予想される。臨床治験において調べた場合に、該ＮＲ２Ｂ選択的化合物であるＣＰ−１０１,６０６は十分に耐性であり、そして神経障害性疼痛を低下する用量で、非選択的アンタゴニストの特徴である所望しない効果、言い換えれば精神異常発現性効果、幻覚、不快を有しなかった（C. N. Sangらによる, Program No. 814.9, 2003 Abstract Viewer/Itinerary Planner. Washington, DC: Society for Neuroscience, 2003. Online）。
【０００４】
ＮＲ２Ｂサブタイプ選択的ＮＭＤＡ拮抗作用は、ＮＲ２Ｂサブユニット含有受容体のアロステリックな修飾部位と特異的に結合し、そして該部位で特異的に作用する化合物を用いて達成することができる。この結合部位は、特異的な放射性リガンド（例えば、[３Ｈ]−Ｒｏ ２５,６９８１を用いる置換（結合）研究によって確認することができる［J. Neurochem., 70, 2147-2155 (1998)］。
【０００５】
式（Ｉ）のカルボン酸アミジン誘導体の近似する構造アナログは、文献からは知られていない。しかしながら、いくつかの異なるカルボキサミジン誘導体は、以下の刊行物中でＮＲ２Ｂサブタイプ選択的ＮＭＤＡアンタゴニストとして記載されている。
【０００６】
シンナムアミジン(Cinnamamidine)は、特許番号WO 200198262およびBioorg. Med. Chem. Letters, 13, 693-696. (2003)中に記載されている。
ベンズアミジンは、特許番号WO 200067751およびBioorg. Med. Chem. Letters, 13, 693-696, (2003)、並びにBioorg. Med. Chem. Letters, 13, 697-700中に記載されている。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の概要）
驚くべきことに、本発明の式（Ｉ）の新規なインドール−２−カルボキサミジン誘導体が、１マイクロモル以下のＩＣ５０を有する、ラット皮質神経細胞のＮＭＤＡ受容体の機能性アンタゴニストであることが分かった。それらは１０マイクロモルでＮＲ２Ａサブユニット含有ＮＭＤＡ受容体において無効であるという理由で、この効果は、ＮＲ２Ｂ含有受容体のそれらの阻害に起因する。従って、それらはＮＲ２Ｂサブタイプ特異的ＮＭＤＡアンタゴニストであり、そして治療学的な有用性を有すると考えられる。
【０００８】
（詳細な記載）
従って、本発明は第１に、式（Ｉ）：
【化１】
2008508248.tif 000003
［式中、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル基であり；
Ｙ、ＶおよびＺは独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であるか；あるいは、
ある場合には、近接するＶ基およびＺ基は、１個以上の同一もしくは異なる更なるヘテロ原子、−ＣＨ＝基、および／または−ＣＨ２−基と一緒になって場合により、置換された４〜７員の単素環またはヘテロ環（ベンゼン環、ジオキサン環が好ましい）を形成し；
Ａ、ＢおよびＣは独立して置換された炭素原子であるか、あるいはそのうちの１つは窒素原子である］
の新規なインドール−２−カルボキサミジン誘導体、およびその塩に関する。
【０００９】
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）のインドール−２−カルボキサミジン誘導体の製造方法、およびこれらの化合物を含有する医薬品の製薬、並びに、これらの化合物を用いる処置方法（これは、処置する哺乳動物（ヒトを含む）に、本発明の式（Ｉ）のインドール−２−カルボキサミジン誘導体の有効量をそのまままたは医薬品として投与することを意味する）である。
【００１０】
本発明の新規な式（Ｉ）のインドール−２−カルボキサミジン誘導体は、非常に有効であり且つＮＭＤＡ受容体の選択的アンタゴニストであり、その上、該化合物のほとんどはＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプの選択的アンタゴニストである。
【００１１】
本発明によれば、式（Ｉ）のインドール−２−カルボキサミジン誘導体は、式（ＩＩ）：
【化２】
2008508248.tif 000004
（式中、Ｘの意味は請求項１に示す通りであり、アニオンは１当量のアニオンであり、そしてＲはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
のカルボキシミド酸アルキルエステル塩を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008508248.tif 000005
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｙ、ＶおよびＺの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）
のアラルキルアミンと反応させ、
次いで、その結果得られた式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｙ、ＶおよびＺの意味は式（Ｉ）について定義する通りである）のインドール−２−カルボキサミジン誘導体をある場合に、公知の方法によって、新規な置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾しもしくは除去するか、および／または塩を形成するか、および／または塩から該化合物を遊離させるかによって、式（Ｉ）の別の化合物に変換する。
【００１２】
本発明の化合物は、適当なカルボキシミド酸アルキルエステル塩酸塩を適当なアラルキルアミンと、適当な温度で、塩基の存在下、反応不活性溶媒中で反応させることによって容易に製造する。これらの反応についての代表的な溶媒は、エタノール、メタノール、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフランである。
【００１３】
所望するカルボキシミド酸アルキルエステル塩酸塩（例えば、エチルエステル）は、ピナー(Pinner)反応によって、すなわち、対応するニトリルをアルコールの飽和塩酸溶液と反応させることによって、簡便に製造する。カルボキシミド酸アルキルエステル塩酸塩反応体の製造に必要とされるニトリル反応体は、対応するアミドをオキシ塩化リンと反応させることによって製造する。該酸アミドは、よく知られる製法に従って、対応する酸クロリドのアミド化によって製造する。該酸クロリドは、適当なカルボン酸を塩化チオニルと反応させることによって製造し、後者（塩化チオニル）は通常、反応体並びに溶媒として機能する。式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応において、使用する塩基は、モル過剰量の式（ＩＩＩ）の試薬アラルキルアミンである。必要な反応時間は１〜２４時間であり、６時間が好ましい。好ましい反応温度は、約２０℃〜約３０℃である。該反応混合物は、吸収剤としてキセルゲル(Kiselgel)６０（メルク社製）および適当な溶出液を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。該適当な画分を塩酸を用いて酸性とし、そして濃縮して該純粋な生成物の塩酸塩を得る。該生成物の質および量は、ＨＰＬＣ−ＭＳ法によって測定する。
【００１４】
式（ＩＩ）のカルボキシミド酸アルキルエステル塩酸塩反応体の製造に必要である１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および式（ＩＩＩ）の該ベンジルアミンは、いずれも商業的に入手可能である。
【００１５】
（実験プロトコール）
組み換えＮＭＤＡ受容体の発現
本発明の化合物のＮＲ２Ｂ選択性を証明するため、本発明者は、ＮＲ１（−３）／ＮＲ２Ａのサブユニット組成物を用いて、組み換えＮＭＤＡ受容体を安定に発現するセルラインについて、それらを調べた。誘導性哺乳類発現ベクター中にサブクローニングするヒトＮＲ１（−３）およびＮＲ２ＡサブユニットのｃＤＮＡを、カチオン性脂質媒介性の形質移入法を用いて、ＮＭＤＡがないＨＥＫ２９３細胞中に導入した［Biotechniques, 1997 May ;22(5): 982-7; Neurochemistry International, 43, 19-29, (2003)］。ネオマイシンおよびハイグロマイシンに対する耐性を使用して、両方のベクターを有するクローンについてスクリーニングし、そしてモノクローナルセルラインをＮＭＤＡ曝露に対して最大応答を生じるクローンから確立した。化合物を、蛍光カルシウム測定における、ＮＭＤＡ誘起性の細胞質ゾルカルシウムの増大についてのそれらの阻害作用を試験した。誘発剤の添加後に、研究を４８〜７２時間行なった。ケタミン（５００μＭ）もまた、細胞毒性を防止するために、該誘発の間に存在させた。
【００１６】
ラット皮質細胞培養におけるプレートリーダー蛍光光度計を用いる細胞内カルシウム濃度の測定による、インビボでのＮＭＤＡアンタゴニスト力価の評価
細胞内カルシウム測定を、１７日齢チャールズリバーラット胎仔由来の初代新皮質細胞培養物について行なった（詳しくは、新皮質細胞培養物の調製(the preparation of neocortical cell culture)、Johnson, M.I.；Bunge, R. P. (1992): 末梢および中枢の神経細胞、およびグリアの初代細胞培養物(Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia.)、In: Protocols for Neural Cell Culture, eds: Fedoroff, S.; Richardson A., The Humana Press Inc., 51-75を参照）。単離後に、該細胞を標準的な９６ウェルマイクロプレート上にプレートし、そして該培養物を、カルシウム測定まで、９５％空気−５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で保った。
【００１７】
該培養物を、インビトロで３〜７日後に、細胞内カルシウム測定のために使用した。該測定の前に、該細胞を蛍光Ｃａ２＋−感受性色素、フルオ−４／ＡＭ（２μＭ）と一緒にロードした。ロードを停止するために、細胞を、測定に使用する溶液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ−Ｎａ、２０ｍＭ グルコース、１０μＭ グリシン、ｐＨ＝７．４）を用いて２回洗浄した。洗浄後に、該被験化合物を上記の溶液中の該細胞（９０μＬ／ウェル）に加えた。細胞内カルシウム測定は、プレートリーダー蛍光計を用いて実施した：フルオ−４−蛍光など、細胞内カルシウム濃度の増大は、４０μＭ ＮＭＤＡの使用によって誘発した。該被験化合物の阻害性力価は、異なる濃度の該化合物の存在下でのカルシウム増大の低下を測定することによって評価した。
【００１８】
用量応答曲線およびＩＣ５０値は、少なくとも３回の独立した実験由来のデータを用いて算出した。１濃度点での化合物の阻害性力価は、ＮＭＤＡ応答の阻害パーセントとして表した。Ｓ字型の濃度−阻害曲線をデータにフィットさせ、そしてＩＣ５０値を、該化合物によって生じる最大阻害の半分を与える濃度として決定した。
【００１９】
表１に、この試験において測定される本発明の最も有効な化合物のＮＲ２Ｂアンタゴニスト力価を例示する。選択的ＮＲ２ＢアンタゴニストＣＩ−１０４１および非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストＭＫ−８０１（基準化合物として使用する）についての結果を、表２に示す。
【表１】
2008508248.tif 000006
【表２】
2008508248.tif 000007
【表３】
2008508248.tif 000008
【００２０】
基準化合物は以下の通りである：
CI-1041：6-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-エタンスルフィニル}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン；
Co 101244：1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-ヒドロキシ-4-(4-メチルベンジル)ピペリジン；
EMD 95885：6-[3-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル]プロピオニル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-2-オン；
CP-101,606：(1S,2S)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-プロパノール；
Co-111103：1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン；
Ro 256981：R-(R*,S*)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-3-[4-(フェニルメチル)ピペリジン-1-イル]-1-プロパノール；
イフェンプロジル：エリスロ-2-(4-ベンジルピペリジノ)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロパノール；
MK-801：(+)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5,10-イミン。
【００２１】
ＮＲ２Ｂ部位で作用するＮＭＤＡアンタゴニストを用いて有利に処置することができる疾患（Loftisによる［Pharmacology & Therapeutics, 97, 55-85 (2003)］による最近の総説）としては、総合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、低酸素症および虚血によって誘起される興奮毒性、発作性疾患、薬物乱用、および疼痛（特に、いずれかの原因の神経障害性の炎症性の内臓疼痛）を含む［Eur. J. Pharmacol., 429, 71-78(2001)］。
【００２２】
非選択的ＮＭＤＡアンタゴニストと比較したそれらの副作用の傾向の低下に起因して、ＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストは、ＮＭＤＡアンタゴニストが有効であり得る疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）［Neurol. Res., 21, 309-12 (1999)］、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状［Drug and Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)］、筋肉攣縮［Neurosci. Lett., 73, 143-148 (1987)］、様々な原因の痴呆［Expert Opin. Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)］、不安症、うつ病、偏頭痛、低血糖症、網膜の変性疾患（例えば、ＣＭＶ網膜炎）、緑内障、喘息、耳鳴り、聴覚損失［Drug News Perspect 11, 523-569 (1998)、および国際特許出願WO 00/00197］における有効性を有し得る。
【００２３】
従って、本発明の化合物の有効量は、脳または脊髄の外傷性傷害、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、耐性の発生、乱用の可能性の低下、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインなどの薬物の乱用の禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経障害性疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、の処置のために有利に使用し得る。
【００２４】
本発明の化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩は、そのまままたは医薬組成物の形態で適当に使用することができる。これらの組成物（薬物）は、固体、液体または半液体の形態であり得て、そして実際に通常使用される医薬的なアジュバントおよび補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、芳香剤、香味剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）を加えることができる。
【００２５】
該治療効果を発揮するのに必要な投与量は広範囲な限度内で変えることができ、そして、これは、該疾患の重篤度、処置する患者の症状および体重、並びに有効成分に対する患者の感受性、投与経路、および１日の処置の回数に応じて、各症例における個々の要件に適合するであろう。使用する該有効成分の実際の用量は、処置される患者を知っている熟練した担当の医師によって安全に決定することができる。
【００２６】
本発明に記載する有効成分を含有する医薬組成物は通常、１投与単位中に有効成分（０．０１〜１００ｍｇ）を含む。当然に、ある組成物中の活性成分の量が上で定義する上限または下限を超えることはあり得る。
【００２７】
該医薬組成物の固体形態は、例えば錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、または注射剤の調製に有用な凍結乾燥粉末状アンプルであり得る。液体組成物は、注射用組成物および注入用組成物、液剤、封入液剤、または滴剤である。半液体組成物は、軟膏、バルサム、クリーム剤、振とう混合物、および坐剤であり得る。
【００２８】
単純な投与のために、医薬組成物が投与されるべき有効成分の量を含有する投与量単位を含むとき、１回もしくは複数回、またはその半分、３分の１、４分の１の部が適当である。このような投与量単位は、例えば錠剤であり、このものは、有効成分の必要量を正確に投与するために、錠剤の二分割または四分割を促進する溝を有するように粉末化することができる。
【００２９】
錠剤は、胃を通過した後に有効成分の内容物の放出を確実とするために、酸可溶性層でコーティングすることができる。該錠剤は、腸溶コーティングである。同様な効果はまた、有効成分をカプセル封入することによっても達成し得る。
【００３０】
経口投与のための医薬組成物は、例えば賦形剤として乳糖またはデンプン、結合剤又は造粒剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンもしくはデンプンのりを含み得る。馬鈴薯でんぷんまたは微結晶性セルロースを崩壊剤として加えるが、しかし、ウルトラアミノペクチンまたはホルムアルデヒドカゼインをも使用し得る。タルカム、コロイド状ケイ酸、ステアリン、ステアリン酸カルシウムまたはマグネシウムを、抗接着剤および滑沢剤として使用し得る。
【００３１】
錠剤は、例えば湿式造粒、続く圧縮によって製造することができる。該混合した有効成分および賦形剤、並びにある場合には崩壊剤の一部を、適当な装置中で結合剤の水性、アルコール性、またはアルコール性水溶液と一緒に造粒し、次いで該顆粒物を乾燥する。他の崩壊剤、滑沢剤および抗接着剤を該乾燥顆粒物に加え、そして該混合物を圧縮して錠剤とする。ある場合には、該錠剤は投与を容易にするために、二分割の溝を有するように製造する。
【００３２】
該錠剤は、有効成分および適当な助剤の混合物から直接圧縮打錠によって製造することができる。ある場合に、錠剤は、薬務において通常使用される添加物（例えば、安定化剤、香味剤、着色剤（例えば、糖類、セルロース誘導体（メチル−またはエチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品用着色料、食品用嬌味剤(food laces)、芳香剤、酸化鉄系顔料など）を用いることによってコーティングし得る。カプセル剤の場合には、有効成分および助剤の混合物をカプセルに充填する。
【００３３】
液体経口組成物（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤）は、水、グリコール、油、アルコール、着色剤、および香味剤を用いて製造することができる。
【００３４】
直腸投与の場合には、該組成物は坐剤または浣腸剤に製剤化する。坐剤は、有効成分の他に、担体、いわゆるエイデップス・プロ・サポジトリー(adeps pro suppository)を含み得る。担体は、植物油（例えば、水素添加植物油、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のトリグリセリド）であり得る（商品名：ウイテップゾール(Witepsol)の担体が好ましい）。該有効成分を、融解したエイデップス・プロ・サポジトリーと一緒に均一に混合し、そして該坐剤を成型する。
【００３５】
非経口投与の場合には、該組成物は注射液剤として製剤化する。該注射液剤を製造する場合には、該有効成分を、蒸留水／または異なる有機溶媒（例えば、グリコールエーテル）中に、ある場合には可溶化剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン−モノラウレート、−モノオレエート、または−モノステアレート（ツウィーン２０、ツウィーン６０、ツウィーン８０））の存在下で、溶解する。該注射溶液はまた、異なる助剤（例えば、保存剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、並びにｐＨ調節剤および緩衝化剤、およびある場合には局所麻酔剤（例えば、リドカイン））をも含み得る。本発明の有効成分を含有する注射溶液は、そのものをアンプル中に充填する前にろ過し、そして充填後に滅菌する。
【００３６】
有効成分が吸湿性である場合には、そのものを凍結乾燥によって安定化し得る。
【００３７】
以下の実施例は、いかなる様式で限定することを意図することなく本発明を例示する。
【００３８】
（キャラクタリゼーションの方法）
本発明の化合物は、ＨＰ １１００バイナリー勾配クロマトグラフィーシステム（マイクロプレートサンプラー（Agilent, Waldbronn）を有し、ケムステーション(ChemStation)ソフトウェアによって制御する）を用いる、マス選択検出器（ＬＣ／ＭＳ）と連結した高速液体クロマトグラフィーによって確認した。ＨＰダイオードアレイ検出器を用いて、２２５ｎｍおよび２４０ｎｍでのＵＶスペクトルを得た。全ての実験は、エレクトロスプレーイオン化源を備えたＨＰ ＭＳＤ（Agilent, Waldbronn）のシングル四重極型分光計を用いて行なって、該構造を測定した。
【００３９】
該合成物をＤＭＳＯ（Aldrich社製、独国）（１ｍＬ）中に溶解した。各溶液（１００μＬ）をＤＭＳＯを用いて、１０００μＬの容量にまで希釈した。分析用クロマトグラフィー実験は、ディスカバリーＲＰ Ｃ−１６アミドのカラム（５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）（Supelco社製（ベレフォンテ(Bellefonte)、ペンシルベニア州(Pennsylvania)）、定性(qualification)の場合に流速は１ｍＬ／分とする）を用いて行なった。該得られた化合物は、それらのｋ’値（純度、容量因子）によって特徴付けた。ｋ’因子は、以下の式：
【数１】
2008508248.tif 000009
（ここで、ｋ’＝容量因子、ｔＲ＝保持時間、ｔ０＝溶出保持時間）
によって評価する。
【００４０】
Ａ溶出液は０．１％水を含有するトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（シグマ社製、独国）とし、Ｂ溶出液は０．１％ＴＦＡおよび５％Ａ溶出液を含有する９５％アセトニトリル（メルク社製、独国）とした。１００％Ａ溶出液で開始し、５分間の時間をかけて１００％Ｂ溶出液にまでの工程とする、勾配溶出を使用した。
【実施例】
【００４１】
本発明に記載する製造方法は、以下によって詳細に例示するものであるが、実施例に限定するものではない。
【００４２】
（実施例１）
Ｎ−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミジン塩酸塩
１ａ）１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（アルドリッチ社製）（１０．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０．０ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１００ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１滴）の混合物を２時間還流する。該反応混合物を２０℃まで冷却し、２５％アンモニア溶液（１００ｍＬ）および氷（１００ｇ）の混合物中にそそぎ、次いで２時間撹拌する。該沈降生成物をろ過して除き、そして水洗して標題化合物（８．９６ｇ、９０％）を得た。Ｍｐ：２３１−２３２℃。
【００４３】
１ｂ）１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（８．９６ｇ、５６ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２６．０ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）、およびクロロホルム（２３０ｍＬ）の混合物を２時間還流する。該反応混合物を２０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）中にそそぎ、そして１時間撹拌する。分離後に、該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮する。該残渣を吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）および溶出液としてヘキサン−酢酸エチル＝４：１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５．２８ｇ、６６．４％）を得た。Ｍｐ：９４−９５℃。
【００４４】
１ｃ）１Ｈ−インドール−２−カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩
エタノール中の飽和塩酸溶液（２０ｍＬ）に、１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（２．２３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、そして該残渣をエーテルを用いて結晶化して、標題化合物（３．１ｇ、８２％）を得た。Ｍｐ：１７０℃。
【００４５】
１ｄ）Ｎ−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミジン塩酸塩
エタノール（１ｍＬ）中のベンジルアミン（３２．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−２−カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩（２８．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで濃縮する。該残渣を、吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）および溶出液としてトルエン：メタノール＝４：１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。該生成物を含有する画分を塩酸を用いて酸性とし、そして濃縮する。該生成物の質および量は、上記の通りＨＰＬＣ−ＭＳ法によって測定する。ｋ’＝２．４６。
【００４６】
表３中に包含される置換１Ｈ−インドール−２−カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩誘導体（これは、式（Ｉ）の化合物の代表例である）を、実施例１に記載する方法に従って対応する１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から製造し、そして上記のキャラクタリゼーションの方法を用いて確認する。
【表４】
2008508248.tif 000010
【表５】
2008508248.tif 000011
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
2008508248.tif 000019
【表１４】
2008508248.tif 000020
使用するアラルキルアミン誘導体は、商業的な製品である。
【００４７】
（実施例２）
（医薬組成物の製造）
ａ）錠剤：
式Ｉの有効成分の０．０１〜５０％、乳糖の１５〜５０％、馬鈴薯でんぷんの１５〜５０％、ポリビニルピロリドンの５〜１５％、タルクの１〜５％、ステアリン酸マグネシウムの０．０１〜３％、コロイド状二酸化ケイ素の１〜３％、およびウルトラアミロペクチンの２〜７％を混合し、次いで、湿式造粒により造粒し、錠剤に圧縮打錠する。
【００４８】
ｂ）糖剤(dragee)、糖衣錠：
上記の方法によって製造された錠剤を腸−または胃溶解フィルムまたは糖およびタルクからなる層でコーティングすることができる。糖剤は、蜜蝋またはカルヌバワックスの混合物で磨く。
【００４９】
ｃ）カプセル：
式Ｉの有効成分の０．０１〜５０％、ラウリル硫酸ナトリウムの１〜５％、でんぷんの１５〜５０％、乳糖の１５〜５０％、コロイド状二酸化ケイ素の１〜３％、およびステアリン酸マグネシウムの０．０１〜３％を十分に混合し、該混合物をふるいにかけ、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００５０】
ｄ）懸濁剤：
成分：式Ｉの有効成分の０．０１〜１５％、水酸化ナトリウムの０．１〜２％、クエン酸の０．１〜３％、ニパジン(nipagin)(４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム)の０．０５〜０．２％、ニパゾール(nipasol)の０．００５〜０．０２％、カルボポール(ポリアクリル酸)０．０１〜０．５％、９６％エタノールの０．１〜５％、香味剤の０．１〜１％、ソルビトール（７０％水性溶液）の２０〜７０％、および蒸留水の３０〜５０％。
【００５１】
蒸留水（２０ｍＬ）中のニパジンおよびクエン酸の溶液に、カルボポールを激しく撹拌しながら少しずつ分けて添加し、溶液を１０〜１２時間放置する。次いで、蒸留水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム、ソルビトールの水溶液、および最後にエタノール性ラズベリー香味剤を、撹拌しながら添加する。この担体に、有効成分を少しずつ分けて添加し、投げ込み(immersing)ホモジナイザーで懸濁する。最後に、該懸濁液を所望の最終容量にまで蒸留水で満たし、そして該懸濁シロップをコロイドミル装置に通過させる。
【００５２】
ｅ）坐剤：
各坐剤につき、式Ｉの有効成分の０．０１〜１５％、および乳糖の１〜２０％を十分に混合し、次いで、アデップス・プロ・サポジトリー（例えば、ウイテップゾール(Witepsol)４）の５０〜９５％を融解し、３５℃に冷却し、そして有効成分および乳糖の混合物をその中でホモジナイザーを用いて混合する。得られた混合物を冷却した型で成型する。
【００５３】
ｆ）凍結乾燥粉末アンプル組成物：
マンニトールまたは乳糖の５％溶液を注射用の再蒸留水で調製し、この溶液を充填して滅菌溶液とする。式Ｉの有効成分の０．０１〜５％溶液もまた注射用の再蒸留水で調製し、この溶液を充填して滅菌溶液とする。これらの２つの溶液を無菌条件下で混合し、１ｍＬずつアンプル中に充填し、該アンプルの内容物を凍結乾燥し、そしてアンプルを窒素下で封する。投与前に、該アンプルの内容物を滅菌水または０．９％（生理学的な）滅菌食塩水溶液中に溶解する。
【国際調査報告】
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