(57)【要約】立体異性的に実質的にアミノシクロヘキシルエーテル化合物（例えば、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物および／またはトランス−（１Ｓ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物）を調製する方法だけでなく、種々の中間体および基質が開示されている。本発明の方法により調製された化合物は、病状または障害（これには、例えば、心臓不整脈（例えば、心房性不整脈および心室性不整脈））を治療するのに有用である。
2008520728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（７）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグを立体選択的に製造する方法であって：
【化１】
2008520728.tif 000120
ここで：
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である；
あるいはＲは、−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；
あるいはＲは、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換したアリールである；
あるいはＲは、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【化２】
2008520728.tif 000121
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；
該方法は、式（５）の化合物と式（６）の化合物とを反応させると該式（５）の化合物中の１−位置にある炭素の立体化学的配置が得られた式（７）の化合物において保持される適切な条件下にて、式（５）の化合物と式（６）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【化３】
2008520728.tif 000122
ここで、Ｒは、上で定義したとおりである：
【化４】
2008520728.tif 000123
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり、そしてＱは、脱離基である、
方法。
【請求項２】
前記式（５）の化合物と前記式（６）の化合物との反応前に、該式（５）の化合物および／または該式（６）の化合物を必要に応じて保護する工程、および該反応後に、前記式（７）の化合物を必要に応じて脱保護する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（７）の化合物が、式（７ａ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグである、請求項１に記載の方法：
【化５】
2008520728.tif 000124
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【化６】
2008520728.tif 000125
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そして
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；
そして該式（５）の化合物は、式（５ａ）の化合物である：
【化７】
2008520728.tif 000126
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりである、
方法。
【請求項４】
前記適切な条件が、触媒量の酸の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、Ｑを活性化する工程を包含する、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
さらに、前記式（５ａ）の化合物と前記式（６）の化合物との反応前に、分離工程を包含し、該分離工程が、以下の工程を包含する、請求項３に記載の方法；適切な条件下にて、式（５ａ）の化合物および式（４ａ）の化合物の混合物を分離して、式（４ａ）の化合物からの単離において、式（５ａ）の化合物を生じる工程：
【化８】
2008520728.tif 000127
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりである：
【化９】
2008520728.tif 000128
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりであり、ここで、該分離工程は、さらに、任意の官能化工程を包含し、ここで、該式（４ａ）の化合物および該式（５ａ）の化合物の一方または両方のヒドロキシ基および／または−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２基は、得られた官能化化合物が分解を受けやすい様式で、官能化される；
適切な条件下にて、分解を実行して、該官能化化合物を分離する工程；および
必要に応じて、適切な条件下にて、該官能化化合物から該官能基を除去する工程。
【請求項６】
式（８）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグを立体選択的に製造する方法であって：
【化１０】
2008520728.tif 000129
ここで：
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である；
あるいはＲは、−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；
あるいはＲは、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換したアリールである；
あるいはＲは、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【化１１】
2008520728.tif 000130
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；
該方法は、式（４）の化合物と式（６）の化合物とを反応させると該式（４）の化合物中の１−位置にある炭素の立体化学的配置が得られた式（８）の化合物において保持される適切な条件下にて、式（５）の化合物と式（６）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【化１２】
2008520728.tif 000131
ここで、Ｒは、上で定義したとおりである：
【化１３】
2008520728.tif 000132
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり、そしてＱは、脱離基である、
方法。
【請求項７】
前記式（４）の化合物と前記式（６）の化合物との反応前に、該式（４）の化合物および／または該式（６）の化合物を必要に応じて保護する工程、および該反応後に、前記式（８）の化合物を必要に応じて脱保護する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記式（８）の化合物が、式（８ａ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグである、請求項６に記載の方法：
【化１４】
2008520728.tif 000133
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【化１５】
2008520728.tif 000134
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そして
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；
そして該式（４）の化合物は、式（４ａ）の化合物である：
【化１６】
2008520728.tif 000135
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりである、
方法。
【請求項９】
前記適切な条件が、触媒量の酸の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、Ｑを活性化する工程を包含する、請求項６または８に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、前記式（４ａ）の化合物と前記式（６）の化合物との反応前に、分離工程を包含し、該分離工程が、以下の工程を包含する、請求項８に記載の方法；適切な条件下にて、式（５ａ）の化合物および式（４ａ）の化合物の混合物を分離して、式（５ａ）の化合物からの単離において、式（４ａ）の化合物を生じる工程：
【化１７】
2008520728.tif 000136
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりである：
【化１８】
2008520728.tif 000137
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりであり、ここで、該分離工程は、さらに、任意の官能化工程を包含し、ここで、該式（４ａ）の化合物および該式（５ａ）の化合物の一方または両方のヒドロキシ基および／または−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２基は、得られた官能化化合物が分解を受けやすい様式で、官能化される；
適切な条件下にて、分解を実行して、該官能化化合物を分離する工程；および
必要に応じて、適切な条件下にて、該官能化化合物から該官能基を除去する工程。
【請求項１１】
式（７３）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグを立体選択的に製造する方法であって：
【化１９】
2008520728.tif 000138
ここで：
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である；
あるいはＲは、−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；
あるいはＲは、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換したアリールである；
あるいはＲは、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【化２０】
2008520728.tif 000139
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；
該方法は、式（７１）の化合物と式（６）の化合物とを反応させると該式（７１）の化合物中の１−位置にある炭素の立体化学的配置が得られた式（７３）の化合物において保持される適切な条件下にて、式（７１）の化合物と式（６）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【化２１】
2008520728.tif 000140
ここで、Ｒは、上で定義したとおりである：
【化２２】
2008520728.tif 000141
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり、そしてＱは、脱離基である、
方法。
【請求項１２】
前記式（７１）の化合物と前記式（６）の化合物との反応前に、該式（７１）の化合物および／または該式（６）の化合物を必要に応じて保護する工程、および該反応後に、前記式（７３）の化合物を必要に応じて脱保護する工程を包含する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（７３）の化合物が、式（７３ａ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグである、請求項１１に記載の方法：
【化２３】
2008520728.tif 000142
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【化２４】
2008520728.tif 000143
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そして
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；
そして該式（７１）の化合物は、式（７１ａ）の化合物である：
【化２５】
2008520728.tif 000144
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりである、
方法。
【請求項１４】
前記適切な条件が、触媒量の酸の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、Ｑを活性化する工程を包含する、請求項１１または１３に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、前記式（７１ａ）の化合物と前記式（６）の化合物との反応前に、分離工程を包含し、該分離工程が、以下の工程を包含する、請求項１３に記載の方法；適切な条件下にて、式（７１ａ）の化合物および式（７２ａ）の化合物の混合物を分離して、式（７２ａ）の化合物からの単離において、式（７１ａ）の化合物を生じる工程：
【化２６】
2008520728.tif 000145
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりである：
【化２７】
2008520728.tif 000146
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりであり、ここで、該分離工程は、さらに、任意の官能化工程を包含し、ここで、該式（７２ａ）の化合物および該式（７１ａ）の化合物の一方または両方のヒドロキシ基および／または−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２基は、得られた官能化化合物が分解を受けやすい様式で、官能化される；
適切な条件下にて、分解を実行して、該官能化化合物を分離する工程；および
必要に応じて、適切な条件下にて、該官能化化合物から該官能基を除去する工程。
【請求項１６】
式（７４）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグを立体選択的に製造する方法であって：
【化２８】
2008520728.tif 000147
ここで：
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である；
あるいはＲは、−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；
あるいはＲは、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換したアリールである；
あるいはＲは、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【化２９】
2008520728.tif 000148
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；
該方法は、式（７２）の化合物と式（６）の化合物とを反応させると該式（７２）の化合物中の１−位置にある炭素の立体化学的配置が得られた式（７４）の化合物において保持される適切な条件下にて、式（７２）の化合物と式（６）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【化３０】
2008520728.tif 000149
ここで、Ｒは、上で定義したとおりである：
【化３１】
2008520728.tif 000150
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり、そしてＱは、脱離基である、
方法。
【請求項１７】
前記式（７２）の化合物と前記式（６）の化合物との反応前に、該式（７２）の化合物および／または該式（６）の化合物を必要に応じて保護する工程、および該反応後に、前記式（７４）の化合物を必要に応じて脱保護する工程を包含する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（７４）の化合物が、式（７４ａ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグである、請求項１６に記載の方法：
【化３２】
2008520728.tif 000151
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【化３３】
2008520728.tif 000152
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そして
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；
そして該式（７２）の化合物は、式（７２ａ）の化合物である：
【化３４】
2008520728.tif 000153
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりである、
方法。
【請求項１９】
前記適切な条件が、触媒量の酸の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、Ｑを活性化する工程を包含する、請求項１６または１８に記載の方法。
【請求項２０】
さらに、前記式（７２ａ）の化合物と前記式（６）の化合物との反応前に、分離工程を包含し、該分離工程が、以下の工程を包含する、請求項１８に記載の方法；適切な条件下にて、式（７２ａ）の化合物および式（７２ａ）の化合物の混合物を分離して、式（７１ａ）の化合物からの単離において、式（７２ａ）の化合物を生じる工程：
【化３５】
2008520728.tif 000154
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりである：
【化３６】
2008520728.tif 000155
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりであり、ここで、該分離工程は、さらに、任意の官能化工程を包含し、ここで、該式（７２ａ）の化合物および該式（７１ａ）の化合物の一方または両方のヒドロキシ基および／または−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２基は、得られた官能化化合物が分解を受けやすい様式で、官能化される；
適切な条件下にて、分解を実行して、該官能化化合物を分離する工程；および
必要に応じて、適切な条件下にて、該官能化化合物から該官能基を除去する工程。
【請求項２１】
前記分離工程が、結晶化、動力学的分割、化学的分離、酵素的分割、および／またはクロマトグラフィー分割を包含する、請求項５、１０、１５および１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記任意の官能化工程が、前記式（４ａ）の化合物および前記式（５ａ）の化合物の混合物または前記式（７１ａ）の化合物および前記式（７２ａ）の化合物の混合物の酸付加塩の形成を包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記分離工程が、結晶化を包含する、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記分離工程が、動力学的分割を包含する、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記分離工程が、ジアステレオマーを介した化学的分離を包含する、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記分離工程および／または分解が、酵素で媒介される、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記分離工程が、クロマトグラフィー分割を包含する、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
各存在において、別個に、以下である、請求項１〜２７のいずれかの１項に記載の方法：
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【化３７】
2008520728.tif 000156
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜８個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；そして該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、塩素、フッ素、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、または−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；そして
Ｑは、イミド酸エステル、Ｏ−カーボネート、Ｓ−カーボネート、Ｏ−スルホニル誘導体、またはホスフェート誘導体である、
方法。
【請求項２９】
各存在において、別個に、式（Ｉ）の該環が、示された窒素だけでなく４個〜５個の追加環原子から形成され、該追加環原子が、別個に、炭素からなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子が、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上が、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基が、水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される；そして
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、全て同時に水素にはなり得ない、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
各存在において、別個に、式（Ｉ）の該環が、以下である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法：
【化３８】
2008520728.tif 000157
ここで、Ｒ１０は、水素、またはＣ７〜Ｃ１２アラルキルのいずれかである；
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである；そして
ここで、Ｑは、トリハロアセトイミデート、ペンタフルオロベンゾイミデート、イミダゾールカーボネート誘導体、イミダゾールチオカーボネート、Ｏ−スルホニル誘導体、リン酸ジフェニル、ジフェニルホスフィンイミデート、またはホスホロアミデートである、
方法。
【請求項３１】
各存在において、別個に、式（Ｉ）の該環が、以下である、請求項３０に記載の方法：
【化３９】
2008520728.tif 000158
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２個は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである；そして
ここで、Ｑは、トリクロロアセトイミデート、ペンタフルオロベンゾイミデート、イミダゾールカーボネート誘導体、イミダゾールチオカーボネート、Ｏ−スルホニル誘導体、リン酸ジフェニル、ジフェニルホスフィンイミデート、またはホスホロアミデートである、
方法。
【請求項３２】
各存在において、別個に、式（Ｉ）の該環が、以下である、請求項３１に記載の方法：
【化４０】
2008520728.tif 000159
ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである；そして
ここで、Ｑは、トリクロロアセトイミデートまたはペンタフルオロベンゾイミデートである、
方法。
【請求項３３】
各存在において、別個に、式（Ｉ）の該環が、以下である、請求項３１に記載の方法：
【化４１】
2008520728.tif 000160
ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである；そして
ここで、Ｑは、トリクロロアセトイミデートまたはペンタフルオロベンゾイミデートである、
方法。
【請求項３４】
前記式（７）の化合物が、以下である、請求項１または請求項２８に記載の方法：
【化４２】
2008520728.tif 000161
ここで、Ｒ１０は、水素またはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである、
方法。
【請求項３５】
前記式（８）の化合物が、以下である、請求項６または請求項２８に記載の方法：
【化４３】
2008520728.tif 000162
ここで、Ｒ１０は、水素またはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである、
方法。
【請求項３６】
前記式（７３）の化合物が、以下である、請求項１１または請求項２８に記載の方法：
【化４４】
2008520728.tif 000163
ここで、Ｒ１０は、水素またはＣ７〜Ｃ１２アラルキルのいずれかである、
方法。
【請求項３７】
前記式（７４）の化合物が、以下である、請求項１６または請求項２８に記載の方法：
【化４５】
2008520728.tif 000164
ここで、Ｒ１０は、水素またはＣ７〜Ｃ１２アラルキルのいずれかである、
方法。
【請求項３８】
前記式（７）の化合物が、式（７５）の化合物である、請求項１、請求項２または請求項２８に記載の方法：
【化４６】
2008520728.tif 000165
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１または請求項２０において定義したとおりである、
方法。
【請求項３９】
前記式（８）の化合物が、式（７６）の化合物である、請求項６、請求項７または請求項２８に記載の方法：
【化４７】
2008520728.tif 000166
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項６または請求項２８で定義したとおりである、
方法。
【請求項４０】
前記式（７３）のアミノシクロヘキシルエーテルが、式（７７）の化合物である、請求項１１、請求項１２または請求項２８の方法：
【化４８】
2008520728.tif 000167
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１１または請求項１２で定義したとおりである、
方法。
【請求項４１】
前記式（７４）のアミノシクロヘキシルエーテルが、式（７８）の化合物である、請求項１６、請求項１７または請求項２８の方法：
【化４９】
2008520728.tif 000168
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１６または請求項２８で定義したとおりである、
方法。
【請求項４２】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、全て同時に水素にはなり得ない、請求項３８、請求項３９、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
以下の式（７９）、式（８０）または式（８１）のアミノシクロヘキシルエーテルを立体選択的に製造する方法：
【化５０】
2008520728.tif 000169
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ず、
該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式（７５）の化合物を、適切な条件下にて、式（８２）の化合物、式（８３）の化合物または式（８４）の化合物と反応させて、それぞれ、式（８５）の化合物、式（８６）の化合物または式（８７）の化合物を形成する工程：
【化５１】
2008520728.tif 000170
【化５２】
2008520728.tif 000171
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである：
【化５３】
2008520728.tif 000172
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである：
【化５４】
2008520728.tif 000173
あるいは式（７５）の化合物を、適切な条件下にて、式（８８）の化合物、式（８９）の化合物または式（９０）の化合物と反応させて、それぞれ、式（９１）の化合物、式（９２）の化合物または式（９３）の化合物を形成する工程：
【化５５】
2008520728.tif 000174
【化５６】
2008520728.tif 000175
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１２は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである：
あるいは式（７５）の化合物を、適切な条件下にて、式（９４）の化合物、式（９５）の化合物または式（９６）の化合物と反応させて、それぞれ、式（９７）の化合物、式（９８）の化合物または式（９９）の化合物を形成する工程：
【化５７】
2008520728.tif 000176
ここで、各Ｒ１３は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；
【化５８】
2008520728.tif 000177
【化５９】
2008520728.tif 000178
（ｂ）工程（ａ）で形成された該式（８５）の化合物、該式（９１）の化合物または該式（９７）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（７９）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（８６）の化合物、該式（９２）の化合物または該式（９８）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（８０）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（８７）の化合物、該式（９３）の化合物または該式（９９）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（８１）の化合物を形成する工程。
【請求項４４】
以下の式（１００）、式（１０１）または式（１０２）のアミノシクロヘキシルエーテルを立体選択的に製造する方法：
【化６０】
2008520728.tif 000179
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ず、
該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式（７６）の化合物を、適切な条件下にて、式（８２）の化合物、式（８３）の化合物または式（８４）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１０３）の化合物、式（１０４）の化合物または式（１０５）の化合物を形成する工程：
【化６１】
2008520728.tif 000180
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである：
【化６２】
2008520728.tif 000181
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである：
【化６３】
2008520728.tif 000182
【化６４】
2008520728.tif 000183
あるいは式（７６）の化合物を、適切な条件下にて、式（８８）の化合物、式（８９）の化合物または式（９０）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１０６）の化合物、式（１０７）の化合物または式（１０８）の化合物を形成する工程：
【化６５】
2008520728.tif 000184
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１２は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである：
【化６６】
2008520728.tif 000185
あるいは式（７６）の化合物を、適切な条件下にて、式（９４）の化合物、式（９５）の化合物または式（９６）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１０９）の化合物、式（１１０）の化合物または式（１１１）の化合物を形成する工程：
【化６７】
2008520728.tif 000186
ここで、各Ｒ１３は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；
【化６８】
2008520728.tif 000187
（ｂ）工程（ａ）で形成された該式（１０３）の化合物、該式（１０６）の化合物または該式（１０９）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１００）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（１０４）の化合物、該式（１０７）の化合物または該式（１１０）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１０１）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（１０５）の化合物、該式（１０８）の化合物または該式（１１１）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１０２）の化合物を形成する工程。
【請求項４５】
以下の式（１１２）、式（１１３）または式（１１４）のアミノシクロヘキシルエーテルを立体選択的に製造する方法：
【化６９】
2008520728.tif 000188
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ず、
該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式（７７）の化合物を、適切な条件下にて、式（８２）の化合物、式（８３）の化合物または式（８４）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１１５）の化合物、式（１１６）の化合物または式（１１７）の化合物を形成する工程：
【化７０】
2008520728.tif 000189
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである：
【化７１】
2008520728.tif 000190
【化７２】
2008520728.tif 000191
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである：
【化７３】
2008520728.tif 000192
あるいは式（７７）の化合物を、適切な条件下にて、式（８８）の化合物、式（８９）の化合物または式（９０）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１１８）の化合物、式（１１９）の化合物または式（１２０）の化合物を形成する工程：
【化７４】
2008520728.tif 000193
【化７５】
2008520728.tif 000194
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１２は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである：
あるいは式（７７）の化合物を、適切な条件下にて、式（９４）の化合物、式（９５）の化合物または式（９６）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１２１）の化合物、式（１２２）の化合物または式（１２３）の化合物を形成する工程：
【化７６】
2008520728.tif 000195
【化７７】
2008520728.tif 000196
ここで、各Ｒ１３は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；
【化７８】
2008520728.tif 000197
（ｂ）工程（ａ）で形成された該式（１１５）の化合物、該式（１１８）の化合物または該式（１２１）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１１２）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（１１６）の化合物、該式（１１９）の化合物または該式（１２２）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１１３）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（１１７）の化合物、該式（１２０）の化合物または該式（１２３）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１１３）の化合物を形成する工程。
【請求項４６】
以下の式（１２４）、式（１２５）または式（１２６）のアミノシクロヘキシルエーテルを立体選択的に製造する方法：
【化７９】
2008520728.tif 000198
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ず、
該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式（７８）の化合物を、適切な条件下にて、式（８２）の化合物、式（８３）の化合物または式（８４）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１２７）の化合物、式（１２８）の化合物または式（１２９）の化合物を形成する工程：
【化８０】
2008520728.tif 000199
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである：
【化８１】
2008520728.tif 000200
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである：
【化８２】
2008520728.tif 000201
【化８３】
2008520728.tif 000202
あるいは式（７８）の化合物を、適切な条件下にて、式（８８）の化合物、式（８９）の化合物または式（９０）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１３０）の化合物、式（１３１）の化合物または式（１３２）の化合物を形成する工程：
【化８４】
2008520728.tif 000203
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１２は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである：
【化８５】
2008520728.tif 000204
あるいは式（７８）の化合物を、適切な条件下にて、式（９４）の化合物、式（９５）の化合物または式（９６）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１３３）の化合物、式（１３４）の化合物または式（１３５）の化合物を形成する工程：
【化８６】
2008520728.tif 000205
ここで、各Ｒ１３は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；
【化８７】
2008520728.tif 000206
（ｂ）工程（ａ）で形成された該式（１２７）の化合物、該式（１３０）の化合物または該式（１３３）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１２４）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（１２８）の化合物、該式（１３１）の化合物または該式（１３４）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１２５）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（１２９）の化合物、該式（１３２）の化合物または該式（１３５）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１２６）の化合物を形成する工程。
【請求項４７】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、全て同時に水素にはなり得ない、請求項４３、請求項４４、請求項４５または請求項４６の方法。
【請求項４８】
Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４およびＲ５が、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ、前記フェニル基の３−位置および４−位置にて、それぞれ、Ｃ１アルコキシである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
各Ｌｇが、別個に、クロロまたはブロモである；Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである；Ｒ１２が、Ｃ２〜Ｃ３アシルである；そしてＲ１３が、Ｃ２〜Ｃ３アシルである、請求項４３〜請求項４９のいずれか１項の方法。
【請求項５１】
工程（ｂ）用の前記還元剤が、Ｒｅｄ−Ａｌである、請求項４３〜請求項５０のいずれか１項の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、立体異性的に実質的にアミノシクロヘキシルエーテル化合物（例えば、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物および／またはトランス−（１Ｓ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物）だけでなく関与している種々の中間体および基質を調製する方法に関する。本発明はまた、一般に、立体異性的に実質的に純粋なシス−アミノシクロヘキシルエーテル化合物（例えば、シス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物および／またはシス−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物）だけでなく関与している種々の中間体および基質を調製する方法に関する。本発明の方法により調製された化合物は、病状または障害（これには、例えば、心臓不整脈（例えば、心房性不整脈および心室性不整脈））を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
不整脈は、心拍の正常な律動からの変動であり、一般に、異常なイオンチャンネル構造、数または機能の最終産物を表わす。心房性不整脈および心室性不整脈の両方は、公知である。心不整脈が原因の死亡の主な原因は、心室細動（ＶＦ）として知られている心室性不整脈の亜型である。控えめな見積もりでは、米国だけで、毎年、百万人を超えるアメリカ人が新たなまたは再発性の冠状動脈発作（これは、心筋梗塞または致命的な冠状動脈性心臓病として、定義されている）に罹ることが明らかとなっている。これらのうちの約６５０，０００人は、初めての心臓発作であり、そして４５０，０００人は、再発性の発作である。これらの発作を経験する人々の約３分の１は、死亡する。１年に少なくとも２５０，０００の人々が、症状の発現から１時間以内で病院に運ばれる前に、冠状動脈性心臓病で死亡する。これらは、心不全（これは、通常、心室細動に起因する）により引き起こされる急死である。
【０００３】
心室細動（ＡＦ）は、臨床実務で見られる最も一般的な不整脈であり、そして多くの個人における罹患の原因である（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ  Ｅ．Ｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２７（１４）：１０３１  Ｏｃｔ．１，１９９２，ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  １０３１−２；Ｋａｎｎｅｌ  ａｎｄ  Ｗｏｌｆ，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１２３（１）：２６４−７  Ｊａｎ．１９９２）。その有病率は、社会が高齢化すると共に増加しそうであり、そして６０歳を超える患者の３〜５％がＡＦに罹っていると推定されている（Ｋａｎｎｅｌ  Ｗ．Ｂ．，Ａｂｂｏｔ  Ｒ．Ｄ．，Ｓａｖａｇｅ  Ｄ．Ｄ．，ＭｃＮａｍａｒａ  Ｐ．Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３０６（１７）：１０１８−２２，１９８２；Ｗｏｌｆ  Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ  Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ  Ｗ．Ｂ．Ｓｔｒｏｋｅ．２２（８）：９８３−８，１９９１）。ＡＦは、めったに致命的にはならないものの、心臓の機能を損ない得、そして卒中の主要な原因である（Ｈｉｎｔｏｎ  Ｒ．Ｃ．，Ｋｉｓｔｌｅｒ  Ｊ．Ｐ．，Ｆａｌｌｏｎ  Ｊ．Ｔ．，Ｆｒｉｅｄｌｉｃｈ  Ａ．Ｌ．，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃ．Ｍ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ４０（４）：５０９−１３，１９７７；Ｗｏｌｆ  Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ  Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ  Ｗ．Ｂ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４７（９）：１５６１−４，１９８７；Ｗｏｌｆ  Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ  Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ  Ｗ．Ｂ．Ｓｔｒｏｋｅ．２２（８）：９８３−８，１９９１；Ｃａｂｉｎ  Ｈ．Ｓ．，Ｃｌｕｂｂ  Ｋ．Ｓ．，Ｈａｌｌ  Ｃ．，Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ  Ｒ．Ａ．，Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ  Ａ．Ｒ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ６５（１６）：１１１２−６，１９９０）。
【０００４】
特許文献１は、不整脈の治療で有用な種類のアミノシクロヘキシルエーテル化合物を開示している。これらの新しいアミノシクロヘキシルエーテル化合物のいくつかは、ＡＦの治療および／または予防において、特に有効であることが発見されている。しかしながら、特許文献１および他のどこかで記載された合成方法は、非立体選択的であり、立体異性体の混合物を生じた（例えば、図１〜３を参照のこと）。活性医薬化合物として、薬剤分子は、立体異性的に実質的に純粋な形状であることがしばしば望ましい。もし、多段階合成の後、立体異性体の混合物から正しい立体異性体を単離しなければならないなら、実現可能またはコスト効率がよいとは言えない。従って、当該技術分野において、立体異性的に実質的に純粋なトランス−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法だけでなく立体異性的に実質的に純粋なシス−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法を開発する必要がある。
【０００５】
特許文献２は、トランス−１，２−二置換シクロアルカンを立体選択的に調製する方法を記載しており、そこで開示された方法には、トランス−１Ｒ，２Ｒ−二置換シクロアルカンが必要である。代替実施態様では、シス−２−置換シクロアルカノールとガラクトース誘導体とを反応させる必要がある方法が開示されている。これらの要件は、一般に、大規模製造プロセスに実現可能および／または受け入れられ得ない。本発明は、一般に、このような限界がない。
【特許文献１】国際公開第９９／５０２２５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／１０５７５６号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、特定のアミノシクロヘキシルエーテル化合物の立体選択的に関する。
【０００７】
従って、１局面では、本発明は、式（７）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグを立体選択的に製造する方法に関し：
【０００８】
【化８８】
2008520728.tif 000003
ここで：
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である；あるいはＲは、−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；あるいはＲは、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換したアリールである；あるいはＲは、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であって、ここで：Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【０００９】
【化８９】
2008520728.tif 000004
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；該方法は、式（５）の化合物と式（６）の化合物とを反応させると該式（５）の化合物中の１−位置にある炭素の立体化学的配置が得られた式（７）の化合物において保持される適切な条件下にて、式（５）の化合物と式（６）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【００１０】
【化９０】
2008520728.tif 000005
ここで、Ｒは、上で定義したとおりである：
【００１１】
【化９１】
2008520728.tif 000006
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり、そしてＱは、脱離基である。
【００１２】
別の局面では、本発明は、式（８）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグを立体選択的に製造する方法に関し：
【００１３】
【化９２】
2008520728.tif 000007
ここで：Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である；あるいはＲは、−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；あるいはＲは、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換したアリールである；あるいはＲは、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であって、ここで：Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【００１４】
【化９３】
2008520728.tif 000008
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；該方法は、式（４）の化合物と式（６）の化合物とを反応させると該式（４）の化合物中の１−位置にある炭素の立体化学的配置が得られた式（８）の化合物において保持される適切な条件下にて、式（５）の化合物と式（６）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【００１５】
【化９４】
2008520728.tif 000009
ここで、Ｒは、上で定義したとおりである：
【００１６】
【化９５】
2008520728.tif 000010
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり、そしてＱは、脱離基である。
【００１７】
別の局面では、本発明は、式（７３）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグを立体選択的に製造する方法に関し：
【００１８】
【化９６】
2008520728.tif 000011
ここで：Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である；あるいはＲは、−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；あるいはＲは、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換したアリールである；あるいはＲは、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であって、ここで：Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【００１９】
【化９７】
2008520728.tif 000012
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；該方法は、式（７１）の化合物と式（６）の化合物とを反応させると該式（７１）の化合物中の１−位置にある炭素の立体化学的配置が得られた式（７３）の化合物において保持される適切な条件下にて、式（７１）の化合物と式（６）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【００２０】
【化９８】
2008520728.tif 000013
ここで、Ｒは、上で定義したとおりである：
【００２１】
【化９９】
2008520728.tif 000014
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり、そしてＱは、脱離基である。
【００２２】
別の局面では、本発明は、式（７４）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグを立体選択的に製造する方法に関し：
【００２３】
【化１００】
2008520728.tif 000015
ここで：Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である；あるいはＲは、−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；あるいはＲは、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換したアリールである；あるいはＲは、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であって、ここで：Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【００２４】
【化１０１】
2008520728.tif 000016
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；該方法は、式（７２）の化合物と式（６）の化合物とを反応させると該式（７２）の化合物中の１−位置にある炭素の立体化学的配置が得られた式（７４）の化合物において保持される適切な条件下にて、式（７２）の化合物と式（６）の化合物とを反応させる工程を包含する：
【００２５】
【化１０２】
2008520728.tif 000017
ここで、Ｒは、上で定義したとおりである：
【００２６】
【化１０３】
2008520728.tif 000018
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり、そしてＱは、脱離基である。
【００２７】
別の局面では、本発明は、以下の式（７９）、式（８０）または式（８１）のアミノシクロヘキシルエーテルを立体選択的に製造する方法に関し：
【００２８】
【化１０４】
2008520728.tif 000019
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ず、該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式（７５）の化合物を、適切な条件下にて、式（８２）の化合物、式（８３）の化合物または式（８４）の化合物と反応させて、それぞれ、式（８５）の化合物、式（８６）の化合物または式（８７）の化合物を形成する工程：
【００２９】
【化１０５】
2008520728.tif 000020
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである：
【００３０】
【化１０６】
2008520728.tif 000021
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである：
【００３１】
【化１０７】
2008520728.tif 000022
あるいは式（７５）の化合物を、適切な条件下にて、式（８８）の化合物、式（８９）の化合物または式（９０）の化合物と反応させて、それぞれ、式（９１）の化合物、式（９２）の化合物または式（９３）の化合物を形成する工程：
【００３２】
【化１０８】
2008520728.tif 000023
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１２は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである：
【００３３】
【化１０９】
2008520728.tif 000024
【００３４】
【化１１０】
2008520728.tif 000025
あるいは式（７５）の化合物を、適切な条件下にて、式（９４）の化合物、式（９５）の化合物または式（９６）の化合物と反応させて、それぞれ、式（９７）の化合物、式（９８）の化合物または式（９９）の化合物を形成する工程：
【００３５】
【化１１１】
2008520728.tif 000026
【００３６】
【化１１２】
2008520728.tif 000027
ここで、各Ｒ１３は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；
【００３７】
【化１１３】
2008520728.tif 000028
（ｂ）工程（ａ）で形成された該式（８５）の化合物、該式（９１）の化合物または該式（９７）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（７９）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（８６）の化合物、該式（９２）の化合物または該式（９８）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（８０）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（８７）の化合物、該式（９３）の化合物または該式（９９）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（８１）の化合物を形成する工程。
【００３８】
別の局面では、本発明は、以下の式（１００）、式（１０１）または式（１０２）のアミノシクロヘキシルエーテルを立体選択的に製造する方法に関し：
【００３９】
【化１１４】
2008520728.tif 000029
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ず、該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式（７６）の化合物を、適切な条件下にて、式（８２）の化合物、式（８３）の化合物または式（８４）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１０３）の化合物、式（１０４）の化合物または式（１０５）の化合物を形成する工程：
【００４０】
【化１１５】
2008520728.tif 000030
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである：
【００４１】
【化１１６】
2008520728.tif 000031
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである：
【００４２】
【化１１７】
2008520728.tif 000032
あるいは式（７６）の化合物を、適切な条件下にて、式（８８）の化合物、式（８９）の化合物または式（９０）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１０６）の化合物、式（１０７）の化合物または式（１０８）の化合物を形成する工程：
【００４３】
【化１１８】
2008520728.tif 000033
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１２は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである：
【００４４】
【化１１９】
2008520728.tif 000034
あるいは式（７６）の化合物を、適切な条件下にて、式（９４）の化合物、式（９５）の化合物または式（９６）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１０９）の化合物、式（１１０）の化合物または式（１１１）の化合物を形成する工程：
【００４５】
【化１２０】
2008520728.tif 000035
【００４６】
【化１２１】
2008520728.tif 000036
ここで、各Ｒ１３は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；
【００４７】
【化１２２】
2008520728.tif 000037
（ｂ）工程（ａ）で形成された該式（１０３）の化合物、該式（１０６）の化合物または該式（１０９）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１００）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（１０４）の化合物、該式（１０７）の化合物または該式（１１０）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１０１）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（１０５）の化合物、該式（１０８）の化合物または該式（１１１）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１０２）の化合物を形成する工程。
【００４８】
別の局面では、本発明は、以下の式（１１２）、式（１１３）または式（１１４）のアミノシクロヘキシルエーテルを立体選択的に製造する方法に関し：
【００４９】
【化１２３】
2008520728.tif 000038
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ず、
該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式（７７）の化合物を、適切な条件下にて、式（８２）の化合物、式（８３）の化合物または式（８４）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１１５）の化合物、式（１１６）の化合物または式（１１７）の化合物を形成する工程：
【００５０】
【化１２４】
2008520728.tif 000039
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである：
【００５１】
【化１２５】
2008520728.tif 000040
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである：
【００５２】
【化１２６】
2008520728.tif 000041
あるいは式（７７）の化合物を、適切な条件下にて、式（８８）の化合物、式（８９）の化合物または式（９０）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１１８）の化合物、式（１１９）の化合物または式（１２０）の化合物を形成する工程：
【００５３】
【化１２７】
2008520728.tif 000042
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１２は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである：
【００５４】
【化１２８】
2008520728.tif 000043
【００５５】
【化１２９】
2008520728.tif 000044
あるいは式（７７）の化合物を、適切な条件下にて、式（９４）の化合物、式（９５）の化合物または式（９６）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１２１）の化合物、式（１２２）の化合物または式（１２３）の化合物を形成する工程：
【００５６】
【化１３０】
2008520728.tif 000045
ここで、各Ｒ１３は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；
【００５７】
【化１３１】
2008520728.tif 000046
【００５８】
【化１３２】
2008520728.tif 000047
（ｂ）工程（ａ）で形成された該式（１１５）の化合物、該式（１１８）の化合物または該式（１２１）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１１２）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（１１６）の化合物、該式（１１９）の化合物または該式（１２２）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１１３）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（１１７）の化合物、該式（１２０）の化合物または該式（１２３）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１１３）の化合物を形成する工程。
【００５９】
別の局面では、本発明は、以下の式（１２４）、式（１２５）または式（１２６）のアミノシクロヘキシルエーテルを立体選択的に製造する方法に関し：
【００６０】
【化１３３】
2008520728.tif 000048
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ず、
該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式（７８）の化合物を、適切な条件下にて、式（８２）の化合物、式（８３）の化合物または式（８４）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１２７）の化合物、式（１２８）の化合物または式（１２９）の化合物を形成する工程：
【００６１】
【化１３４】
2008520728.tif 000049
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである：
【００６２】
【化１３５】
2008520728.tif 000050
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである：
【００６３】
【化１３６】
2008520728.tif 000051
あるいは式（７８）の化合物を、適切な条件下にて、式（８８）の化合物、式（８９）の化合物または式（９０）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１３０）の化合物、式（１３１）の化合物または式（１３２）の化合物を形成する工程：
【００６４】
【化１３７】
2008520728.tif 000052
ここで、各Ｌｇは、別個に、脱離基であり、そして各Ｒ１２は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである：
【００６５】
【化１３８】
2008520728.tif 000053
あるいは式（７８）の化合物を、適切な条件下にて、式（９４）の化合物、式（９５）の化合物または式（９６）の化合物と反応させて、それぞれ、式（１３３）の化合物、式（１３４）の化合物または式（１３５）の化合物を形成する工程：
【００６６】
【化１３９】
2008520728.tif 000054
【００６７】
【化１４０】
2008520728.tif 000055
ここで、各Ｒ１３は、Ｃ２〜Ｃ４アシルまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである；
【００６８】
【化１４１】
2008520728.tif 000056
（ｂ）工程（ａ）で形成された該式（１２７）の化合物、該式（１３０）の化合物または該式（１３３）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１２４）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（１２８）の化合物、該式（１３１）の化合物または該式（１３４）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１２５）の化合物を形成する工程；あるいは
工程（ａ）で形成された該式（１２９）の化合物、該式（１３２）の化合物または該式（１３５）の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式（１２６）の化合物を形成する工程。
【００６９】
これらの反応手順のいずれかにおいて記述された中間体を製造する方法の個々の工程は、本明細書中で記載された本発明の一部であることもまた、考慮される。
【００７０】
（発明の詳細な説明）
上述のように、本発明は、（７）、（８）、（７３）または（７４）のような式のアミノシクロヘキシルエーテル化合物、それらの製造方法、このアミノシクロヘキシルエーテル化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれらの化合物および組成物のための種々の用途に関する。このような用途には、不整脈、イオンチャンネルの調節および本明細書中で記述された他の用途が挙げられる。
【００７１】
本明細書中で使用される慣習の以下の定義および説明を参照することにより、本発明が理解し易くなり得る。
【００７２】
本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、シクロヘキサン環の１位置にエーテル酸素原子を有し、そしてシクロヘキサン環の２位置にアミン窒素原子を有し、他の位置は、構造（Ａ１）において以下で示した対応する順序で、番号付けられる：
【００７３】
【化１４２】
2008520728.tif 000057
このシクロヘキサン環から上式の１−酸素原子および２−窒素原子への結合は、シスまたはトランスのいずれかの関係で、相対的に配置され得る。従って、このシクロヘキサン環のアミンおよびエーテル置換基の立体配置は、そのトランス−立体異性体について、（Ｒ，Ｒ）−トランスまたは（Ｓ，Ｓ）−トランスのいずれかであり、また、そのシス−立体異性体について、（Ｒ，Ｓ）−シスまたは（Ｓ，Ｒ）−シスのいずれかである。
【００７４】
置換基から中心シクロヘキサン環への波形結合は、その炭素がキラル中心となるなら、この結合が結合される炭素において、Ｒ立体異性体またはＳ立体異性体を生じ得るように、その基が、基二次元描写において、ページで示される中心環の平面のいずれかの側に位置し得ることを示す。波形結合が環と交差して示されているとき、これは、表示された置換基が、置換基に結合できる環上の任意の位置に結合し得ること、そして置換基が、二次元描写において、そのページで示されるように、それが結合する環系の平面の上または下に横たわり得ることを示す。
【００７５】
標準的な化学文献の記載に従って、本特許で使用されるように、実線の楔形結合は、２次元描写において、そのページで示される環平面の上にあることを意味し、また、点線の楔形結合は、２次元描写において、そのページで示される環平面の下にあることを意味する；１本の実線結合および１本の点線結合（すなわち、−−−−）は、トランス立体配置を意味するのに対して、２本の実線結合または２本の点線結合は、シス立体配置を意味する。
【００７６】
本明細書中で描写された式において、置換基への結合および／または分子断片を化合物の残りに連結する結合は、環構造内の１本またはそれ以上の結合を交差して、示され得る。このことは、この結合が、その原子にそれ以外は水素原子が存在できる限り、この環構造を構成する原子のいずれか１個に結合され得ることを示す。構造内の特定の位置に対して、特定の置換基が識別されていない場合、その位置には、水素原子が存在している。例えば、本発明の化合物は、（Ｂ１）基を有する化合物を含有する：
【００７７】
【化１４３】
2008520728.tif 000058
ここで、（Ｂ１）基は、それ以外は水素で置換できる任意の環原子が、その代わりに、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５のいずれかで置換され得る基を含むと解釈されるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、この環において、１回だけ現れる。Ｒ３、Ｒ４またはＲ５のいずれかで置換されていない環原子は、水素で置換されている。本発明が、非芳香環が１個またはそれ以上の官能基で置換されていることを明記しており、これらの官能基が、環結合を二分する結合で、この非芳香環に連結されて示されている場合、これらの官能基は、この環の異なる原子にて存在し得るか、この環の同じ原子上で存在し得る（その原子が、それ以外は、水素原子で置換できる限り）。
【００７８】
本発明の化合物は、少なくとも２個の不斉炭素原子を含有し、それゆえ、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在する。本発明について、ジアステレオマーおよびジアステレオ異性体ならびに関連した用語は、等価であり、そして交換可能である。特に明記しない限り、本発明は、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物の全ての鏡像異性形状およびジアステレオ異性形状を包含する。純粋な立体異性体、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物、および異なる本発明の化合物の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。それゆえ、本発明の化合物は、特定の立体異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体が同定されていなければ、ラセミ化合物として、ラセミ混合物として、個々のジアステレオ異性体として、または鏡像異性体として、起こり得るが、本発明には、全ての異性体形状が含まれる。本発明について、ラセミ化合物またはラセミ混合物は、立体異性体の５０：５０混合物だけを暗示するものではない。種々の比の立体異性体の鏡像異性的またはジアステレオマー的に富んだ混合物もまた、考慮される。特に明記しない限り、「立体異性的に実質的に純粋な」との語句は、一般に、その化合物についての構造式において描写または図示された不斉炭素原子を意味する。
【００７９】
立体異性純度（あるいは光学純度またはキラル純度）および関連した用語およびそれらの測定方法（例えば、旋光度、円偏光二色性など）の定義は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；およびその中で引用された参考文献を参照のこと）。「立体異性的に実質的に純粋な」との語句は、一般に、ある試料において、１つの立体異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）が他の立体異性体よりも富んでいることを意味し、このことは、その試料のキラル濃縮および光学回転活性の増加を引き起こす。鏡像異性体は、互いに鏡像になっていて重ね合わせることができない一対の分子種の１つである。それらは、「鏡像」立体異性体である。それらは、「鏡像」立体異性体である。ジアステレオ異性体とは、一般に、鏡像関係にない立体異性体を意味する。鏡像異性体過剰（ｅｅ）およびジアステレオ異性体過剰（ｄｅ）とは、対象化合物の試料の立体異性的純度（あるいは光学純度またはキラル純度）を意味するように一般に使用される用語である。それらの定義および測定方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；およびその中で引用された参考文献で見られる。「立体選択的に製造する」とは、鏡像異性体過剰（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰（ｄｅ）である化合物を調製することを意味する。
【００８０】
本発明について、約５０％〜約１００％の範囲での鏡像異性体過剰（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰（ｄｅ）が考慮される。鏡像異性体過剰（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰（ｄｅ）の好ましい範囲は、約６０％〜約１００％である。鏡像異性体過剰（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰（ｄｅ）の別の好ましい範囲は、約７０％〜約１００％である。鏡像異性体過剰（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰（ｄｅ）のさらに好ましい範囲は、約８０％〜約１００％である。鏡像異性体過剰（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰（ｄｅ）の別のさらに好ましい範囲は、約８５％〜約１００％である。鏡像異性体過剰（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰（ｄｅ）のさらにより好ましい範囲は、約９０％〜約１００％である。鏡像異性体過剰（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰（ｄｅ）の別のさらにより好ましい範囲は、約９５％〜約１００％である。「約５０％〜約１００％」との語句には、５０％〜１００％の全ての可能な割合の数および数の一部分が挙げられるが、これらに限定されないことが分かる。同様に、「約６０％〜約１００％」との語句には、６０％〜１００％の全ての可能な割合の数および数の一部分が挙げられるが、これらに限定されない；「約７０％〜約１００％」との語句には、７０％〜１００％の全ての可能な割合の数および数の一部分が挙げられるが、これらに限定されない；「約８０％〜約１００％」との語句には、８０％〜１００％の全ての可能な割合の数および数の一部分が挙げられるが、これらに限定されない；「約８５％〜約１００％」との語句には、８５％〜１００％の可能な割合の数および数の一部分が挙げられるが、これらに限定されない；「約９０％〜約１００％」との語句には、９０％〜１００％の全ての可能な割合の数および数の一部分が挙げられるが、これらに限定されない；「約９５％〜約１００％」との語句には、９５％〜１００％の可能な割合の数および数の一部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
上記の一般性を決して限定するのではなく、一例として、次式で指定された化合物は、
【００８２】
【化１４４】
2008520728.tif 000059
少なくとも３個のキラル中心（酸素（Ｃ１）に結合されたシクロヘキシル炭素、窒素（Ｃ２）に結合されたシクロヘキシル炭素、および酸素（Ｃ３’）に結合されたピロリジニル炭素）を含み、従って、少なくとも８個の別個の立体異性体を有し、これらは、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４およびＲ５置換フェンエトキシ（フェンエトキシ））−シクロヘキサン；（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４およびＲ５置換フェンエトキシ）−シクロヘキサン；（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４およびＲ５置換フェンエトキシ）−シクロヘキサン；（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４およびＲ５置換フェンエトキシ）−シクロヘキサン；（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４およびＲ５置換フェンエトキシ）−シクロヘキサン；（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４およびＲ５置換フェンエトキシ）−シクロヘキサン；（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４およびＲ５置換フェンエトキシ）−シクロヘキサン；ならびに（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４およびＲ５置換フェンエトキシ）−シクロヘキサンである；そして、文脈において明白ではない限り、本特許で使用するように、次式の化合物は、
【００８３】
【化１４５】
2008520728.tif 000060
指示された化合物の可能な純粋な鏡像異性体形状またはジアステレオ異性体形状のいずれかの１つまたは純粋な鏡像異性体形状またはジアステレオ異性体形状のいずれか２種またはそれ以上の混合物である成分を含有する組成物を意味し、ここで、この混合物は、任意の割合で、任意数の鏡像異性体形状またはジアステレオ異性体形状を含有できる。
【００８４】
上記の一般性を決して限定するのではなく、一例として、次式で指定された化合物は、文脈において明白ではない限り、本特許で使用するように、化学式（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサンで指定された化合物は、指示された化合物（すなわち、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサンまたは（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン）の２種の純粋な鏡像異性体形状／ジアステレオマー形状のいずれか１つまたは両方であるか２種の純粋な鏡像異性体形状／ジアステレオマー形状の混合物である成分を含有する組成物を意味し、ここで、この混合物は、任意の相対量のこれらの２種の鏡像異性体／ジアステレオマーを含有できる。
【００８５】
「各存在において、別個に」との語句は、（ｉ）任意の変数が、本発明の化合物において、１回より多く起こるとき、各存在における変数の定義が、いずれの他の存在におけるその定義と無関係であること；および（ｉｉ）２つの異なる変数のいずれか１つの素性（例えば、Ｒ１およびＲ２のセット内のＲ１）が、そのセットの他の数の素性とは関係なく選択されることを意味する。しかしながら、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが化学原子価の標準規則に違反しない化合物を生じる場合に限り、許容できる。
【００８６】
本明細書中で命名した特定の化学基の前には、「Ｃｘ〜Ｃｙ」との略記が付けられ、ここで、ｘおよびｙは、それぞれ、指示された化学基で見られる炭素原子数の上限および下限を示す。例えば；Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、全体で１個〜８個の炭素原子を有するアルキル基（これは、以下で定義する）を表わし、そしてＣ７〜Ｃ１２アラルキルは、全体で７個〜１２個の炭素原子を有するアラルキル基（これは、以下で定義する）を表わす。時には、本明細書中で命名された特定の化学基の前には、略記「Ｃｚ」が付けられ、ここで、ｚは、指示された化学基で見られる全炭素数を示す。この略記における全炭素数は、記述された基の置換基で存在し得る炭素を含まない。
【００８７】
本発明に従って、本明細書中で使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するように定義される：
「酸付加塩」とは、一般に、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しつつ生物学的またはそれ以外で望ましくないことはない塩であって、無機酸（これには、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない）、または受容可能なルイス酸、または有機酸（これには、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられるが、これらに限定されない）を使って形成される塩を意味し、これらには、例えば、以下で記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない：「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ），２００２。
【００８８】
「アシル」とは、特定数の炭素原子を含有するカルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−基で停止された分枝または非分枝炭化水素断片を意味する。例には、アセチル（Ａｃ）［ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２アシル］およびプロピオニル［ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３アシル］が挙げられる。
【００８９】
「アルカノイルオキシ」とは、エステル置換基を意味し、ここで、その非−カルボニル酸素は、この分子への結合点である。例には、プロパノイルオキシ［（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ３アルカノイルオキシ］およびエタノイルオキシ［ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ２アルカノイルオキシ］が挙げられる。
【００９０】
「アラルカノイルオキシ」とは、エステル置換基を意味し、ここで、その非−カルボニル酸素は、この分子への結合点であり、このエステル置換基はまた、アルキレン基を含み、ここで、この結合点は、アリール基である。アラルカノイルオキシ基の一例には、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ８アラルカノイルオキシ基がある。
【００９１】
「アルコキシ」とは、アルキル基で置換された酸素（Ｏ）−原子を意味し、例えば、アルコキシには、メトキシを挙げることができるが、これに限定されず、メトキシはまた、−ＯＣＨ３、−ＯＭｅまたはＣ１アルコキシとして、表わされ得る。
【００９２】
「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキレン基を意味する。例えば、２−メトキシエチル［ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−］１−メトキシエチル［ＣＨ３ＣＨ（ＯＣＨ３）−］およびエトキシメチル（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−］は、両方共に、Ｃ３アルコキシアルキル基である。
【００９３】
「アラルコキシ」とは、アラルキル基で置換された酸素（Ｏ）−原子を意味する。アラルコキシ基の一例には、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、Ｃ７アラルコキシ基がある。
【００９４】
「アルコキシカルボニル」とは、エステル置換基を意味し、ここで、そのカルボニル炭素は、この分子の結合点である。例には、エトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ３アルコキシカルボニル］およびメトキシカルボニル［ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ２アルコキシカルボニル］が挙げられる。
【００９５】
「アラルコキシカルボニル」とは、エステル置換基を意味し、ここで、そのカルボニル炭素は、この分子の結合点であり、このエステル置換基はまた、アルキレン基を含み、ここで、この結合点の１つは、アリール基へのものである。アラルコキシカルボニル基の一例には、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ８アラルコキシカルボニル基がある。
【００９６】
「アルキル」とは、特定数の炭素原子を含有し１個の結合点を有する分枝または非分枝炭化水素断片を意味する。例には、ｎ−プロピル（Ｃ３アルキル）、イソ−プロピル（また、Ｃ３アルキル）、およびｔ−ブチル（Ｃ４アルキル）が挙げられる。メチルは、記号ＭｅまたはＣＨ３で表わされる。
【００９７】
「アルキレン」とは、二価ラジカルを意味し、これは、特定数の炭素原子を含有し２個の結合点を有する分枝または非分枝炭化水素断片である。一例には、プロピレン［−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ３アルキレン］がある。
【００９８】
「アルキルカルボキシ」とは、カルボン酸基［−ＣＯＯＨ］で停止された分枝または非分枝炭化水素断片を意味する。例には、カルボキシメチル［ＨＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｃ２アルキルカルボキシ］およびカルボキシエチル［ＨＯＯＣ−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ３アルキルカルボキシ］が挙げられる。
【００９９】
「アリール」とは、芳香族基を意味し、これは、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有し、そして炭素環アリール、複素環アリール（これはまた、ヘテロアリール基として、知られている）およびビアリール基が挙げられ、これらの全ては、必要に応じて、置換され得る。炭素環アリール基は、一般に、本発明の化合物において好ましく、この場合、フェニル基およびナフチル基は、好ましい炭素環アリール基である。好ましい任意の置換基には、アルキル、アルコキシ、アシルおよびハロ（例えば、ブロモおよびフルオロ）が挙げられる。
【０１００】
「アラルキル」とは、アルキレン基を意味し、ここで、結合点の１個は、アリール基である。アラルキル基の一例には、ベンジル基（Ｂｎ）［Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−、Ｃ７アラルキル基］がある。
【０１０１】
「シクロアルキル」とは、環を意味し、これは、飽和または不飽和で単環式、二環式または三環式であり得、全体的に、炭素原子から形成される。シクロアルキル基の一例には、シクロペンテニル基（Ｃ５Ｈ７−）があり、これは、５個の炭素（Ｃ５）の不飽和シクロアルキル基である。
【０１０２】
「炭素環」とは、アリール環およびシクロアルキル環（両方とも、上で定義されている）のいずれかであり得る環を意味する。
【０１０３】
「炭素環アリール」とは、芳香族基を意味し、ここで、芳香環を形成する原子は、炭素原子である。炭素環アリール基には、単環式炭素環アリール基（例えば、フェニル）、および二環式炭素環アリール基（例えば、ナフチル）が挙げられ、これらの全ては、必要に応じて、置換され得る。
【０１０４】
「ヘテロ原子」とは、非炭素原子を意味し、ここで、ホウ素、窒素、酸素、イオウおよびリンは、好ましいヘテロ原子であり、窒素、酸素およびイオウは、本発明の化合物において、特に好ましいヘテロ原子である。
【０１０５】
「ヘテロアリール」とは、１個〜９個の炭素原子を有するアリール基を意味し、これらの原子の残りは、ヘテロ原子であり、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」、４９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９６８，Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ，ｅｄｉｔｏｒ；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ．  Ｓｅｅ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｃ，Ｒｕｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｎａｍｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓで記載された複素環系が挙げられる。適当なヘテロアリールには、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ（−ＯＨ）基を有する分枝または非分枝炭化水素断片を意味する。例には、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１ヒドロキシアルキル）および１−ヒドロキシエチル（−ＣＨＯＨＣＨ３、Ｃ２ヒドロキシアルキル）が挙げられる。
【０１０７】
「チオアルキル」とは、アルキル基で置換されたイオウ原子（例えば、チオメチル（ＣＨ３Ｓ−、Ｃ１チオアルキル））を意味する。
【０１０８】
「調節する」とは、イオンチャンネルの活性に関連して、そのイオンチャンネルの活性が、本発明の化合物または組成物または方法の投与に応答して、高まるか低下するかいずれかであり得ることを意味する。それゆえ、このイオンチャンネルは、さらに多くのイオンを輸送するように活性化され得るか、あるいは、このチャンネルによって少ないイオンが輸送されるかイオンが輸送されないように、遮断され得る。
【０１０９】
治療用途のための「薬学的に受容可能なキャリア」は、医薬の技術分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．１９８５）で記載されている。例えば、滅菌生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水は、生理学的ｐＨにおいて、使用され得る。医薬組成物では、防腐剤、安定剤、染料および香料が供給され得る。例えば、防腐剤として、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが加えられ得る。前出の文献の１４４９ページ。それに加えて、酸化防止剤および懸濁剤が使用され得る（前出の文献）。
【０１１０】
「薬学的に受容可能な塩」とは、このような化合物と薬学的に受容可能な有機酸または無機酸（酸付加塩）または薬学的に受容可能な有機塩基または無機塩基（塩基付加塩）との組み合わせから誘導された本発明の化合物の塩を意味し、これは、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持し、そして生物学的またはそれ以外で望ましくないことはない。薬学的に受容可能な塩の例には、例えば、以下で記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない：「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ），２００２。本発明の化合物は、遊離塩基または塩のいずれかの形状で使用され得、両方の形状は、本発明の範囲内に入ると見なされる。
【０１１１】
本発明の化合物の「治療有効量」は、投与経路、治療する温血動物のタイプ、および考慮中の特定の温血動物の物理的特性に依存している。この量を決定する要因およびそれらの関係は、医学技術分野の当業者に周知である。この量および投与方法は、最適な効力を達成するように改造できるが、体重、常食、併用する薬物、および医学技術分野の当業者が認識する他の要因に依存している。
【０１１２】
「本発明の化合物を含有する」として本明細書中で記述された組成物は、本発明の式の１つより多い化合物を含有し得る組成物を包含する。
【０１１３】
本明細書中で記述した合成方法／手順は、特に、当該技術分野の一般的な知見と併せて、本発明の化合物の合成、単離および精製を実行するための十分な指針を与える。
【０１１４】
（本発明の実施態様）
式（７）の化合物を製造する方法の１実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（５）の化合物と式（６）の化合物との反応前に、式（５）の化合物および／または式（６）の化合物を必要に応じて保護する工程、およびこの反応後に、式（７）の化合物を必要に応じて脱保護する工程を包含する。
【０１１５】
式（７）の化合物を製造する方法の１実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（７）の化合物が式（７ａ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグである実施態様である：
【０１１６】
【化１４６】
2008520728.tif 000061
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【０１１７】
【化１４７】
2008520728.tif 000062
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そして
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；
そして該式（５）の化合物は、式（５ａ）の化合物である：
【０１１８】
【化１４８】
2008520728.tif 000063
ここで、Ｒ１およびＲ２は、発明の要旨で定義したとおりである。
【０１１９】
式（７）または式（７ａ）の化合物を製造する方法の別の実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（５）または式（５ａ）の化合物を式（６）の化合物で処理する適切な条件が、酸の存在下にて、Ｑを活性化する工程を包含する実施態様である。
【０１２０】
式（７）または式（７ａ）の化合物を製造する方法の別の実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（５）または式（５ａ）の化合物を式（６）の化合物で処理する適切な条件が、触媒量の酸の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、Ｑを活性化する工程を包含する実施態様である。
【０１２１】
式（７ａ）の化合物を製造する１実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、前記式（５ａ）の化合物と前記式（６）の化合物との反応前に、分離工程を包含する実施態様であり、ここで、該分離工程は、以下の工程を包含する：適切な条件下にて、式（５ａ）の化合物および式（４ａ）の化合物の混合物を分離して、式（４ａ）の化合物からの単離において、式（５ａ）の化合物を生じる工程：
【０１２２】
【化１４９】
2008520728.tif 000064
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりである：
【０１２３】
【化１５０】
2008520728.tif 000065
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりであり、ここで、該分離工程は、さらに、任意の官能化工程を包含し、ここで、該式（４ａ）の化合物および該式（５ａ）の化合物の一方または両方のヒドロキシ基および／または−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２基は、得られた官能化化合物が分解を受けやすい様式で、官能化される；適切な条件下にて、分解を実行して、該官能化化合物を分離する工程；および必要に応じて、適切な条件下にて、該官能化化合物から該官能基を除去する工程。
【０１２４】
式（８）の化合物を製造する１実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、前記式（４）の化合物と前記式（６）の化合物との反応前に、該式（４）の化合物および／または該式（６）の化合物を必要に応じて保護する工程、および該反応後に、前記式（８）の化合物を必要に応じて脱保護する工程を包含する。
【０１２５】
式（８）の化合物を製造する方法の１実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、前記式（８）の化合物が、式（８ａ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグである実施態様である：
【０１２６】
【化１５１】
2008520728.tif 000066
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【０１２７】
【化１５２】
2008520728.tif 000067
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そして
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；
そして該式（４）の化合物は、式（４ａ）の化合物である：
【０１２８】
【化１５３】
2008520728.tif 000068
ここで、Ｒ１およびＲ２は、発明の要旨において上で定義したとおりである。
【０１２９】
式（８）または式（８ａ）の化合物を製造する方法の別の実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（４）または式（４ａ）の化合物を式（６）の化合物で処理する適切な条件が、酸の存在下にて、Ｑを活性化する工程を包含する実施態様である。
【０１３０】
式（８）または式（８ａ）の化合物を製造する方法の別の実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（４）または式（４ａ）の化合物を式（６）の化合物で処理する適切な条件が、触媒量の酸の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、Ｑを活性化する工程を包含する実施態様である。
【０１３１】
式（８ａ）の化合物を製造する１実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、前記式（４ａ）の化合物と前記式（６）の化合物との反応前に、分離工程を包含し、ここで、該分離工程は、以下の工程を包含する：式（５ａ）の化合物および式（４ａ）の化合物の混合物を分離して、式（５ａ）の化合物からの単離において、式（４ａ）の化合物を生じる工程：
【０１３２】
【化１５４】
2008520728.tif 000069
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりである：
【０１３３】
【化１５５】
2008520728.tif 000070
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりであり、ここで、該分離工程は、さらに、任意の官能化工程を包含し、ここで、該式（４ａ）の化合物および該式（５ａ）の化合物の一方または両方のヒドロキシ基および／または−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２基は、得られた官能化化合物が分解を受けやすい様式で、官能化される；適切な条件下にて、分解を実行して、該官能化化合物を分離する工程；および必要に応じて、適切な条件下にて、該官能化化合物から該官能基を除去する工程。
【０１３４】
式（７３）の化合物を製造する１実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（７１）の化合物と式（６）の化合物との反応前に、式（７１）の化合物および／または式（６）の化合物を必要に応じて保護する工程、およびこの反応後に、式（７３）の化合物を必要に応じて脱保護する工程を包含する。
【０１３５】
式（７３）の化合物を製造する１実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（７３）の化合物が、式（７３ａ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグである実施態様である：
【０１３６】
【化１５６】
2008520728.tif 000071
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【０１３７】
【化１５７】
2008520728.tif 000072
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そして
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；
そして該式（７１）の化合物は、式（７１ａ）の化合物である：
【０１３８】
【化１５８】
2008520728.tif 000073
ここで、Ｒ１およびＲ２は、発明の要旨において定義したとおりである。
【０１３９】
式（７３）または式（７３ａ）の化合物を製造する方法の別の実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（７１）または式（７１ａ）の化合物を式（６）の化合物で処理する適切な条件が、酸の存在下にて、Ｑを活性化する工程を包含する実施態様である。
【０１４０】
式（７３）または式（７３ａ）の化合物を製造する方法の別の実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（７１）または式（７１ａ）の化合物を式（６）の化合物で処理する適切な条件が、触媒量の酸の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、Ｑを活性化する工程を包含する実施態様である。
【０１４１】
式（７３ａ）の化合物を製造する１実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、さらに、前記式（７１ａ）の化合物と前記式（６）の化合物との反応前に、分離工程を包含し、該分離工程は、以下の工程を包含する：適切な条件下にて、式（７１ａ）の化合物および式（７２ａ）の化合物の混合物を分離して、式（７２ａ）の化合物からの単離において、式（７１ａ）の化合物を生じる工程：
【０１４２】
【化１５９】
2008520728.tif 000074
ここで、Ｒ１およびＲ２は、発明の要旨において定義したとおりである：
【０１４３】
【化１６０】
2008520728.tif 000075
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりであり、ここで、該分離工程は、さらに、任意の官能化工程を包含し、ここで、該式（７２ａ）の化合物および該式（７１ａ）の化合物の一方または両方のヒドロキシ基および／または−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２基は、得られた官能化化合物が分解を受けやすい様式で、官能化される；適切な条件下にて、分解を実行して、該官能化化合物を分離する工程；および必要に応じて、適切な条件下にて、該官能化化合物から該官能基を除去する工程。
【０１４４】
式（７４）の化合物を製造する１実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（７２）の化合物と式（６）の化合物との反応前に、式（７２）の化合物および／または式（６）の化合物を必要に応じて保護する工程、およびこの反応後に、式（７４）の化合物を必要に応じて脱保護する工程を包含する。
【０１４５】
式（７４）の化合物を製造する方法の１実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（７４）の化合物が、式（７４ａ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグである実施態様である：
【０１４６】
【化１６１】
2008520728.tif 000076
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【０１４７】
【化１６２】
2008520728.tif 000077
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜９個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；あるいは任意の２個の隣接追加炭素環原子は、Ｃ３〜Ｃ８炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルを含む；そして
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；
そして該式（７２）の化合物は、式（７２ａ）の化合物である：
【０１４８】
【化１６３】
2008520728.tif 000078
ここで、Ｒ１およびＲ２は、発明の要旨において定義したとおりである。
【０１４９】
式（７４）または式（７４ａ）の化合物を製造する方法の別の実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（７２）または式（７２ａ）の化合物を式（６）の化合物で処理する適切な条件が、酸の存在下にて、Ｑを活性化する工程を包含する実施態様である。
【０１５０】
式（７４）または式（７４ａ）の化合物を製造する方法の別の実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式（７２）または式（７２ａ）の化合物を式（６）の化合物で処理する適切な条件が、触媒量の酸の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、Ｑを活性化する工程を包含する実施態様である。
【０１５１】
式（７４ａ）の化合物を製造する１実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、さらに、前記式（７２ａ）の化合物と前記式（６）の化合物との反応前に、分離工程を包含し、該分離工程は、以下の工程を包含する；適切な条件下にて、式（７２ａ）の化合物および式（７２ａ）の化合物の混合物を分離して、式（７１ａ）の化合物からの単離において、式（７２ａ）の化合物を生じる工程：
【０１５２】
【化１６４】
2008520728.tif 000079
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりである：
【０１５３】
【化１６５】
2008520728.tif 000080
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりであり、ここで、該分離工程は、さらに、任意の官能化工程を包含し、ここで、該式（７２ａ）の化合物および該式（７１ａ）の化合物の一方または両方のヒドロキシ基および／または−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２基は、得られた官能化化合物が分解を受けやすい様式で、官能化される；適切な条件下にて、分解を実行して、該官能化化合物を分離する工程；および必要に応じて、適切な条件下にて、該官能化化合物から該官能基を除去する工程。
【０１５４】
式（７）、（８）、（７３）および（７４）の化合物を製造する方法の１実施態様は、前記分離工程が、結晶化、動力学的分割、化学的分離、酵素的分割、および／またはクロマトグラフィー分割を包含する方法である。
【０１５５】
この実施態様のうち、１実施態様では、前記任意の官能化工程は、式（４）の化合物と式（５）の化合物との混合物または式（７１）の化合物と式（７）の化合物との混合物の酸付加塩の形成を包含する。
【０１５６】
この実施態様のうち、別の実施態様では、前記分離工程は、結晶化を包含する。
【０１５７】
この実施態様のうち、別の実施態様では、前記分離工程は、動力学的分割を包含する。
【０１５８】
この実施態様のうち、別の実施態様では、前記分離工程は、ジアステレオマーを介した化学的分離を包含する。
【０１５９】
この実施態様のうち、別の実施態様では、前記分離工程および／または分解は、酵素で媒介される。
【０１６０】
この実施態様のうち、別の実施態様では、前記分離工程は、クロマトグラフィー分割を包含する。
【０１６１】
式（７）、（８）、（７３）および（７４）を製造する１局面のうち、発明の要旨において上で述べたように、１実施態様は、前記方法が、各存在において、別個に、以下である：
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アラルコキシカルボニルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択される；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式（Ｉ）で示される環を形成する：
【０１６２】
【化１６６】
2008520728.tif 000081
ここで、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく３個〜８個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上は、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ５員または６員複素環を形成し、該複素環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される；そして該追加窒素環原子の任意の１個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３〜Ｃ８アルコキシアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、塩素、フッ素、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、または−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て同時に水素にはなり得ない；そしてＱは、イミド酸エステル、Ｏ−カーボネート、Ｓ−カーボネート、Ｏ−スルホニル誘導体、またはホスフェート誘導体である。
【０１６３】
この実施態様のうち、１実施態様では、各存在において、別個に、式（Ｉ）の該環は、示された窒素だけでなく４個〜５個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素からなる群から選択される；ここで、任意の２個の隣接環原子は、により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の１個またはそれ以上が、１個または２個の置換基で置換され得、該置換基が、水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ２〜Ｃ４アシル、Ｃ７〜Ｃ１２アラルコキシ、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される；そして
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、全て同時に水素にはなり得ない。
【０１６４】
発明の要旨において上で示した本発明の種々の局面および上で示した本発明の種々の実施態様のうち、１実施態様は、各存在において、別個に、式（Ｉ）の該環が、以下である方法である：
【０１６５】
【化１６７】
2008520728.tif 000082
ここで、Ｒ１０は、水素、またはＣ７〜Ｃ１２アラルキルのいずれかである；
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである；そして
ここで、Ｑは、トリハロアセトイミデート、ペンタフルオロベンゾイミデート、イミダゾールカーボネート誘導体、イミダゾールチオカーボネート、Ｏ−スルホニル誘導体、リン酸ジフェニル、ジフェニルホスフィンイミデート、またはホスホロアミデートである。
【０１６６】
この実施態様のうち、１実施態様は、各存在において、別個に、式（Ｉ）の該環が、以下である方法である：
【０１６７】
【化１６８】
2008520728.tif 000083
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２個は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである；そして
ここで、Ｑは、トリクロロアセトイミデート、ペンタフルオロベンゾイミデート、イミダゾールカーボネート誘導体、イミダゾールチオカーボネート、Ｏ−スルホニル誘導体、リン酸ジフェニル、ジフェニルホスフィンイミデート、またはホスホロアミデートである。
【０１６８】
この実施態様のうち、１実施態様は、各存在において、別個に、式（Ｉ）の該環が、以下である方法である：
【０１６９】
【化１６９】
2008520728.tif 000084
ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである；そして
ここで、Ｑは、トリクロロアセトイミデートまたはペンタフルオロベンゾイミデートである。
【０１７０】
この実施態様のうち、１実施態様は、各存在において、別個に、式（Ｉ）の該環が、以下である方法である：
【０１７１】
【化１７０】
2008520728.tif 000085
ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである；そして
ここで、Ｑは、トリクロロアセトイミデートまたはペンタフルオロベンゾイミデートである。
【０１７２】
本発明の１実施態様は、式（７）のアミノシクロヘキシルエーテルが、以下である実施態様である：
【０１７３】
【化１７１】
2008520728.tif 000086
ここで、Ｒ１０は、水素またはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである。
【０１７４】
本発明の別の実施態様は、式（８）のアミノシクロヘキシルエーテルが、以下である実施態様である：
【０１７５】
【化１７２】
2008520728.tif 000087
ここで、Ｒ１０は、水素またはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである。
【０１７６】
本発明の別の実施態様は、式（７３）のアミノシクロヘキシルエーテルが、以下である実施態様である：
【０１７７】
【化１７３】
2008520728.tif 000088
ここで、Ｒ１０は、水素またはＣ７〜Ｃ１２アラルキルのいずれかである。
【０１７８】
本発明の別の実施態様は、式（７４）のアミノシクロヘキシルエーテルが、以下である実施態様である：
【０１７９】
【化１７４】
2008520728.tif 000089
ここで、Ｒ１０は、水素またはＣ７〜Ｃ１２アラルキルのいずれかである。
【０１８０】
本発明の１実施態様では、式（７）のアミノシクロヘキシルエーテルは、式（７５）の化合物である：
【０１８１】
【化１７５】
2008520728.tif 000090
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（７）の化合物について定義したものと同じである。
【０１８２】
本発明の１実施態様では、式（８）のアミノシクロヘキシルエーテルは、式（７６）の化合物である：
【０１８３】
【化１７６】
2008520728.tif 000091
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（８）の化合物について定義したものと同じである。
【０１８４】
本発明の１実施態様では、式（７３）のアミノシクロヘキシルエーテルは、式（７７）の化合物である：
【０１８５】
【化１７７】
2008520728.tif 000092
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（７３）の化合物について定義したものと同じである。
【０１８６】
本発明の１実施態様では、式（７４）のアミノシクロヘキシルエーテルは、式（７８）の化合物である：
【０１８７】
【化１７８】
2008520728.tif 000093
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（７４）の化合物について定義したものと同じである。
【０１８８】
式（７５）、（７６）、（７７）および（７８）の化合物についての実施態様のうち、１実施態様は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、全て同時に水素にはなり得ない方法である。
【０１８９】
式（７５）、（７６）、（７７）および（７８）の化合物についての実施態様の別の実施態様は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、全て同時に水素にはなり得ない方法である。
【０１９０】
この実施態様のうち、１実施態様は、Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４およびＲ５が、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである方法である。
【０１９１】
この実施態様のうち、１実施態様は、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ、前記フェニル基の３−位置および４−位置にて、それぞれ、Ｃ１アルコキシである方法である。
【０１９２】
上記実施態様のうち、１実施態様では、各Ｌｇは、別個に、クロロまたはブロモである；Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである；Ｒ１２は、Ｃ２〜Ｃ３アシルである；そしてＲ１３は、Ｃ２〜Ｃ３アシルである。
【０１９３】
上記実施態様のうち、１実施態様では、工程（ｂ）用の前記還元剤は、Ｒｅｄ−Ａｌである（Ｖｉｔｒｉｄｅ、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化ナトリウムアルミニウム。ＣＡＳ［２２７２２−９８−１］）。
【０１９４】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（７）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、包接体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグを提供する：
【０１９５】
【化１７９】
2008520728.tif 000094
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（８）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグを提供する：
【０１９６】
【化１８０】
2008520728.tif 000095
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ａ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する：
【０１９７】
【化１８１】
2008520728.tif 000096
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て水素にはなり得ない。
【０１９８】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ａ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する。
【０１９９】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ａ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２００】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ａ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２０１】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ａ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２０２】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ａ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２０３】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ａ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２０４】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ａ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２０５】
別の実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｂ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する：
【０２０６】
【化１８２】
2008520728.tif 000097
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て水素にはなり得ない。
【０２０７】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｂ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する。
【０２０８】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｂ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２０９】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｂ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２１０】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｂ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２１１】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｂ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２１２】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｂ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２１３】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｂ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２１４】
別の実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｃ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する：
【０２１５】
【化１８３】
2008520728.tif 000098
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て水素にはなり得ない。
【０２１６】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｃ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する。
【０２１７】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｃ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２１８】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｃ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２１９】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｃ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２２０】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｃ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２２１】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｃ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２２２】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｃ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２２３】
別の実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｄ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する：
【０２２４】
【化１８４】
2008520728.tif 000099
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て水素にはなり得ない。
【０２２５】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｄ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する。
【０２２６】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｄ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２２７】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｄ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２２８】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｄ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２２９】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｄ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２３０】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｄ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２３１】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｄ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２３２】
別の実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｅ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する：
【０２３３】
【化１８５】
2008520728.tif 000100
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て水素にはなり得ない。
【０２３４】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｅ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する。
【０２３５】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｅ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２３６】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｅ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２３７】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｅ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２３８】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｅ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２３９】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｅ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２４０】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｅ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２４１】
別の実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｆ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する：
【０２４２】
【化１８６】
2008520728.tif 000101
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て水素にはなり得ない。
【０２４３】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｆ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する。
【０２４４】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｆ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２４５】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｆ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２４６】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｆ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２４７】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｆ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２４８】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｆ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２４９】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｆ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２５０】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（７３）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、包接体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグを提供する。
【０２５１】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（７４）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグを提供する。
【０２５２】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｇ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する：
【０２５３】
【化１８７】
2008520728.tif 000102
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て水素にはなり得ない。
【０２５４】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｇ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する。
【０２５５】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｇ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２５６】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｇ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２５７】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｇ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２５８】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｇ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２５９】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｇ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２６０】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｇ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２６１】
別の実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｈ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する：
【０２６２】
【化１８８】
2008520728.tif 000103
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て水素にはなり得ない。
【０２６３】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｈ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する。
【０２６４】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｈ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２６５】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｈ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２６６】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｈ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２６７】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｈ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２６８】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｈ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２６９】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｈ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２７０】
別の実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｉ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する：
【０２７１】
【化１８９】
2008520728.tif 000104
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て水素にはなり得ない。
【０２７２】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｉ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する。
【０２７３】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｉ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２７４】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｉ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２７５】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｉ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２７６】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｉ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２７７】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｉ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２７８】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｉ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２７９】
別の実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｊ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する：
【０２８０】
【化１９０】
2008520728.tif 000105
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て水素にはなり得ない。
【０２８１】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｊ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する。
【０２８２】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｊ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２８３】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｊ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２８４】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｊ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２８５】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｊ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２８６】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｊ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２８７】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｊ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２８８】
別の実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｋ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する：
【０２８９】
【化１９１】
2008520728.tif 000106
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て水素にはなり得ない。
【０２９０】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｋ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する。
【０２９１】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｋ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２９２】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｋ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２９３】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｋ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２９４】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｋ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２９５】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｋ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２９６】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｋ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０２９７】
別の実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｌ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する：
【０２９８】
【化１９２】
2008520728.tif 000107
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、全て水素にはなり得ない。
【０２９９】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｌ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供する。
【０３００】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｌ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０３０１】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｌ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０３０２】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｌ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０３０３】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｌ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０３０４】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｌ）の化合物、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶質または非晶質形状、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０３０５】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製された式（１４Ｌ）の化合物、あるいはそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩（それらの単離された鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含めて）を提供し、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｃ１アルコキシである。
【０３０６】
別の実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る化合物またはそれらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物、または１種またはそれ以上の該化合物を含有する混合物、またはそれらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物を含有する）を提供し、これらは、以下からなる群から選択される：
【０３０７】
【化１９３】
2008520728.tif 000108
【０３０８】
【化１９４】
2008520728.tif 000109
別の実施態様では、本発明は、化合物、化合物を含有する混合物、あるいはそれらのいずれかの溶媒和物を提供し、これらは、以下からなる群から選択される：
【０３０９】
【化１９５】
2008520728.tif 000110
別の実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る上で列挙した化合物の１種またはそれ以上を含有するか、あるいは該化合物の１種またはそれ以上の溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を提供する。この組成物は、この特許における他の場所で詳細に記述されているように、追加成分を含有し得るか含有し得ない。
【０３１０】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基またはそれらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３１１】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基またはそれらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３１２】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基またはそれらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３１３】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基またはそれらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３１４】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３１５】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３１６】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３１７】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３１８】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基またはそれらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３１９】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基またはそれらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３２０】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基またはそれらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３２１】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基またはそれらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３２２】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３２３】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３２４】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３２５】
１実施態様では、本発明は、本発明の方法により調製され得る（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物である化合物を提供する。
【０３２６】
本発明はまた、本発明の方法により調製され得るこの特許で記述された全ての化合物のプロトン化バージョンを提供する。すなわち、この特許で記述された各化合物について、本発明はまた、本発明の方法により調製され得る化合物の四級プロトン化アミン形状を含む。これらの化合物の四級プロトン化アミン形状は、固相において、例えば、結晶質または非晶質形状で調製され得、そして溶液中で存在し得る。これらの化合物の四級プロトン化アミン形状は、薬学的に受容可能なアニオン性対イオン（例えば、以下で記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない）と会合し得る：「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ），２００２。
【０３２７】
（本発明の方法）
本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、シクロヘキサン環の１，２配列で配置されたエーテルおよびアミノ官能基を含有する。従って、これらのエーテルおよびアミノ官能基は、そのページにおいて二次元描写で示されているように、互いに対しておよびシクロヘキサン環の平面に対して、シスまたはトランスのいずれかの関係で、配置され得る。
【０３２８】
本発明は、本明細書中で記述した本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する合成方法論を提供する。本明細書中で記述したアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、以下で記述する一般方法に従って、本明細書中の図面および開示で説明されているように、アミノアルコールおよびアルコールから調製され得る。アミノシクロヘキシルエーテルのためのいくつかの一般的な合成プロセスは、ＷＯ  ９９／５０２２５およびその中で引用された参考文献で記載されている。本発明の化合物を調製するのに使用され得る他のプロセスは、以下の米国仮特許出願で記載されている：ＵＳ  ６０／４７６，０８３、ＵＳ  ６０／４７６，４４７、ＵＳ  ６０／４７５，８８４、ＵＳ  ６０／４７５，９１２およびＵＳ  ６０／４８９，６５９、およびＵＳ  １０／８６２，１５７、およびＰＣＴ／ＵＳ２００４／１８０５０、ならびにその中の参考文献。
【０３２９】
図１Ａで描写されているように、式（７）の立体異性的に実質的に純粋な化合物の調製は、適切な条件下にて化合物（５）中のヒドロキシ基をアルキル化試薬（例えば、化合物（６））でアルキル化することにより、そして該反応前に（５）および／または（６）を保護することにより、そして該反応後に生成物を脱保護することにより、実行され得、ここで、Ｑは、（５）内の１−位置にある炭素上のヒドロキシ官能基との反応の際に、（５）内の１−位置にある炭素上のヒドロキシ官能基の立体化学的な空間的配列がエーテル（７）の立体化学的な空間的配列で保持されてトランス−（１Ｒ，２Ｒ）立体化学的描写の保持をもたらすように、エーテル化合物（７）の形成を引き起こす良好な脱離基を表わす。
【０３３０】
ハロアセトイミデート（例えば、２，２，２−トリフルオロアセトイミデートまたは２，２，２−トリクロロアセトイミデート）は、本発明の目的のために、適切なＱ基を含有する式（６）の化合物の一例である。式（５）および／または式（６）のいくつかの化合物について、このアルキル化工程を実行する前に、適切な保護基を導入する必要があり得る。適切な保護基および対応する脱保護条件は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ＮＹ（１９９１）およびその中で引用された参考文献で述べられている。
【０３３１】
式（６）の化合物について適切なＱ基の他の例は、表Ａにおいて、以下で提供されている。（アルコールを使うエーテル化合物の形成におけるＱの種々の例の適用の概説については、例えば、Ｔｏｓｈｉｍａ  Ｋ．ａｎｄ  Ｔａｔｓｕｔａ  Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９３，９３，１５０３，Ｔｓｕｄａ  Ｔ．，Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｓ．ａｎｄ  Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３，４４，６４５３，Ｍａｒｔｉｃｈｏｎｏｋ  Ｖ．ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ  Ｇ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，１７０２およびその中で引用された参考文献を参照のこと）。
【０３３２】
ハロアセトイミデート（例えば、トリハロアセトイミデート（例えば、２，２，２−トリフルオロアセトイミデートまたは２，２，２−トリクロロアセトイミデート））および他のイミド酸エステル（例えば、ペンタフルオロベンゾイミデート）に加えて、式（６）の化合物に適切なＱ基の他の例には、Ｏ−カーボネートおよびＳ−カーボネート（イミダゾールカーボネートおよびイミダゾールチオカーボネートを含めて）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｑ基のホスフェートの例には、リン酸ジフェニル、ジフェニルホスフィンイミデート、ホスホロアミデートおよびＯ−スルホニル基が挙げられる。
【０３３３】
【化１９６】
2008520728.tif 000111
図１Ｂで描写されているように、式（８）の立体異性的に実質的に純粋な化合物の調製は、適切な条件下にて化合物（４）中のヒドロキシ基をアルキル化試薬（例えば、化合物（６））でアルキル化することにより、そして該反応前に（４）および／または（６）を保護することにより、そして該反応後に生成物を脱保護することにより、実行され得、ここで、Ｑは、（４）内の１−位置にある炭素上のヒドロキシ官能基との反応の際に、（４）内の１−位置にある炭素上のヒドロキシ官能基の立体化学的な空間的配列がエーテル（８）の立体化学的な空間的配列で耐えられてトランス−（１Ｒ，２Ｒ）立体化学的描写の保持をもたらすように、エーテル化合物（８）の形成を引き起こす良好な脱離基を表わす。
【０３３４】
（５）から（７）を合成する上記反応条件および試薬は、（４）からの（８）の調製に適用され得ることが当業者に理解される。
【０３３５】
キラル基質（４ａ）および（５ａ）は、図１で描写しているように、２種の立体異性体の混合物（例えば、ラセミ化合物（３））を分離することにより、得られる。一般に、図１で図示されているように、ラセミ化合物（３）は、当業者に周知の適切な条件下にて、シクロヘキセンオキシド（１）をアミン（２）で処理することにより、容易に調製できる。
【０３３６】
次いで、式（４ａ）および式（５ａ）のラセミ化合物（３）または他の混合物は、分割プロセスにかけられ、それによって、一方または両方の立体異性体は、立体異性的に実質的に純粋な形状である生成物に分離される。いくつかの状況では、この分割プロセスにより、この合成プロセスの引き続いた工程で適用する光学純度に十分に富んだ化合物が生じることが適切であり得る。ラセミ化合物または他の立体異性体混合物を分割する方法は、当該技術分野で周知である（例えば，Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈａｐｔｅｒ  ７、およびその中で引用された参考文献）。適当なプロセスには、結晶化（例えば、優先的な結晶化、添加剤の存在下での優先的な結晶化）、ラセミ化合物の非対称変換、化学的分離（例えば、ジアステレオマー（例えば、ジアステレオマー塩混合物）の形成および分離、または他の分割剤の使用；錯体および包接化合物を介した分離）、動力学的分割（例えば、酒石酸チタンを使う）、酵素的分割（例えば、リパーゼ媒介、カルボニルレダクターゼ媒介）およびクロマトグラフィー分離（例えば、キラル固定相および／またはシミュレートした移動床技術を使うＨＰＬＣ、あるいは超臨界液体クロマトグラフィー）および関連した技術による立体異性体の分離が挙げられ得るが、これらに限定されない（例えば、Ｔ．Ｊ．Ｗａｒｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２８６３−２８７２を参照のこと）。
【０３３７】
図２で描写されているように、本発明は、式（１８）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物および式（１９）のそのＨＣｌ塩を調製する方法を提供する。
【０３３８】
化合物（１４）の遊離ヒドロキシ基は、適切な条件下にて、（１６）でアルキル化されて、化合物（１７）が形成される。２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１６）は、トリクロロアセトニトリルで処理することにより、対応するアルコールである３，４−ジメトキシフェネチルアルコール（１５）（これは、市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ））から、容易に調製される。２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１６）による化合物（１４）のアルキル化は、ブレンステッド酸（例えば、ＨＢＦ４）またはルイス酸（例えば、ＢＦ３ＯＥｔ２）の存在下にて、実行できる。
【０３３９】
化合物（１７）のベンジル（Ｂｎ）保護基は、標準的な手順（例えば、適切な条件下での触媒の存在下における水素化）により、除去され得る。活性炭上パラジウムは、これらの触媒の一例である。他の適切な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ＮＹ（１９９１））で記載されたとおりである。生成物は、式（１８）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−アミノシクロヘキシルエーテル化合物であり、一般に、遊離塩基として形成される。この遊離塩基は、もし望ましいなら、公知の方法により、一塩酸塩に変換され得、あるいは、もし望ましいなら、適切な条件下にて、無機酸または有機酸との反応により、他の酸付加塩に変換され得る。酸付加塩はまた、１つの酸付加塩とこの初期塩を生じるよりも強力な酸との反応により、メタセシス的に（ｍｅｔａｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ）調製できる。
【０３４０】
図２で示すように、化合物（１４）は、例えば、ジ−Ｏ，Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（１３）を使用して、ジアステレオマー塩混合物で媒介される分割により、ラセミ化合物（１２）から得ることができる。種々の他の酸（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，およびその中で引用された参考文献で記載されたもの）もまた、この分割プロセスに使用され得る。
【０３４１】
図２で描写されているように、ラセミ化合物（１２）は、３Ｒ−ピロリジノール（８）（これは、市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ））から容易に調製できるか、あるいは公開された手順（例えば，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ  １９９７，１３０，３８５−３９７）に従って調製され得る。詳細は、ＵＳ  １０／８６２，１５７およびＰＣＴ／ＵＳ２００４／１８０５０ならびにその中の参考文献で見られる。
【０３４２】
図７で描写されているように、本発明は、式（７３）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物または式（７４）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法を提供する。
【０３４３】
第一工程では、トランス−１，２−シクロヘキサンジオールの２個のヒドロキシ基のうちの１個は、適切な条件下にて、化合物（６６）で表わされるような活性化形状に変換される。本明細書中で使用する「活性化形状」とは、ヒドロキシ基が良好な脱離基（−Ｏ−Ｊ）（これは、適切な求核試薬（例えば、ＨＮＲ１Ｒ２、式（２））と反応すると、活性化ヒドロキシ基を持つ炭素の立体化学的配置の実質的な反転を伴って、置換生成物（７０）を生じる）に変換されることを意味する。
【０３４４】
この脱離基（−Ｏ−Ｊ）は、アルカンスルホネート（例えば、トリフルオロメタンスルホネート基（ＣＦ３ＳＯ３−）またはメシレート基（ＭｓＯ−））、アレーンスルホネート（例えば、ベンゼンスルホネート基（ＰｈＳＯ３−））、一置換または多置換ベンゼンスルホネート基、モノ−またはポリ−ハロベンゼンスルホネート基、２−ブロモベンゼンスルホネート基、２，６−ジクロロベンゼンスルホネート基、ペンタフルオロベンゼンスルホネート基、２，６−ジメチルベンゼンスルホネート基、トシレート基（ＴｓＯ−）またはノシレート（ＮｓＯ−）、あるいは他の同等の良好な脱離基であり得るが、これらに限定されない。このヒドロキシ基はまた、当該技術分野で公知の手順に従って、他の適切な脱離基に変換され得る。この脱離基は、当該技術分野で公知の立体化学的配置の反転を伴って求核反応物と反応する任意の適切な脱離基であり得、これには、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ  ｉｎ  「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ．（２００１）で開示された化合物が挙げられるが、これらに限定されない。アルカンスルホネート（例えば、メシレート）またはアレーンスルホネート（例えば、トシレートまたはノシレート）を形成する典型的な反応では、トランス−１，２−シクロヘキサンジオールは、塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ活性化剤（例えば、ハロゲン化アルカンスルホニル（例えば、塩化メシル（ＭｓＣｌ））またはハロゲン化アレーンスルホニル（例えば、塩化トシル（ＴｓＣｌ））または塩化ノシル（ＮｓＣｌ））で処理される。この反応は、一般に、約０℃で十分に行われるが、所望生成物の収率を最大にする必要があるので、調節され得る。このヒドロキシ基はまた、任意の適切な活性化剤（これには、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ  ｉｎ  「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ．（２００１））で記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して、当該技術分野で周知の手順に従って、他の適切な脱離基に変換され得る。例えば、モノスルホニレート（ｍｏｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｅｓ）の形成を促進するために、他の試薬の添加が有利に使用され得る（例えば、Ｍ．Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｏｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  １，２−ｄｉｏｌｓ  ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｂｙ  ｄｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌｔｉｎ  ｏｘｉｄｅ」  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，３７７３）。次いで、式（７１）および（７２）から構成された立体異性体混合物（７０）は、分割プロセスにかけられ、それによって、２種の光学活性異性体の一方または両方は、立体異性的に実質的に純粋な形状である生成物に分離される。いくつかの状況では、この分割プロセスは、この合成プロセスの次の工程で適用するのに十分に光学純度に富んだ式（７１）および／または（７２）の化合物を生じることが十分であり得る。立体異性体混合物またはラセミ混合物を分割する方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈａｐｔｅｒ  ７、およびその中で引用された参考文献）。適切なプロセス（例えば、結晶化（例えば、優先的な結晶化、添加剤の存在下での優先的な結晶化）、ラセミ化合物の非対称変換、化学的分離（例えば、ジアステレオマー（例えば、ジアステレオマー塩混合物）の形成および分離、または他の分割剤の使用）；錯体および包接化合物を介した分離）、動力学的分解（例えば、酒石酸チタン触媒を使う）、酵素的分解（例えば、リパーゼ媒介）およびクロマトグラフィー分離（例えば、キラル固定相および／またはシミュレートした移動床技術を使うＨＰＬＣ、あるいは超臨界液体クロマトグラフィー）および関連した技術）は、適用され得る例のいくつかである（例えば、Ｔ．Ｊ．Ｗａｒｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２８６３−２８７２を参照のこと）。
【０３４５】
別の反応工程では、式（７３）の化合物を形成するための式（７１）の化合物において１−位置にある炭素上の遊離ヒドロキシ基のアルキル化は、適切な条件下にて、アルキル化試薬（例えば、化合物（６））を使って、そして該反応前に（７１）および／または（６）を保護することにより、そして該反応後に生成物を脱保護することにより、実行され、ここで、Ｑは、（７１）内の１−位置にある炭素上のヒドロキシ官能基との反応の際に、（７１）内の１−位置にある炭素上のヒドロキシ官能基の立体化学的な空間的配列がエーテル（７３）の立体化学的な空間的配列で耐えられてシス−（１Ｒ，２Ｓ）立体化学的描写の保持をもたらすように、式（７３）のエーテル化合物の形成を引き起こす良好な脱離基を表わす。
【０３４６】
Ｑ官能基の例は、上で開示したとおりである。ハロアセトイミデート（例えば、２，２，２−トリフルオロアセトイミデートまたは２，２，２−トリクロロアセトイミデート）は、このＱ官能基の一例である。他の例は、上記表Ａで示されている。式（７１）および／または式（６）の化合物のいくつかについて、このアルキル化工程を実行する前に、適切な保護基を導入する必要があり得る。適切な保護基および対応する脱保護条件は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ＮＹ（１９９１）およびその中で引用された参考文献で述べられている。
【０３４７】
（７１）から（７３）を合成する反応条件および試薬は、（７２）から（７４）を調製するのに適用可能であり得ることは、当業者に理解される。
【０３４８】
図８で描写されているように、（１３６）と（１１）とを反応させると、立体異性体混合物（１３７）が形成される。（１２）について上記のような方法により（１３７）を分割すると、立体異性的に実質的に純粋な（１３８）および／または（１３９）が得られる。適切な条件下にて、（１３８）を（１６）でアルキル化すると、（１４０）が形成され、これは、（１７）について上記のように、標準的な手順（例えば、適切な条件下にて触媒の存在下での水素化；活性炭上パラジウムは、この触媒の一例である）により脱ベンジル化すると、（１４２）が生じる。同様に、立体異性的に実質的に純粋な（１３９）から（１４３）が調製され得る。
【０３４９】
図９で描写されているように、（７４）を合成するためのキラル基質（７１）は、上記のものと類似の適切な反応条件を使用して、（６３）から、立体異性的に実質的に純粋な形状で、調製され得る。ジオール（６３）は、市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）。
【０３５０】
同様に、図１０で描写されているように、（７４）を合成するためのキラル基質（７２）は、（５５）から、立体異性的に実質的に純粋な形状で調製され得る。後者は、市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）。
【０３５１】
図１１で描写されているように、式（１４２）の立体異性的に実質的に純粋な化合物は、上記のものと類似の適切な反応条件を使用して、（６３）から調製され得る。
【０３５２】
同様に、図１２で描写されているように、式（１４３）の立体異性的に実質的に純粋な化合物は、上記のものと類似の適切な反応条件を使用して、（５５）から調製され得る。
【０３５３】
図１３で描写されているように、（７５）を、（８２）、（８３）または（８４）で処理すると、それぞれ、中間体（８５）、（８６）または（８７）が形成され、これらは、例えば、Ｒｅｄ−Ａｌ（Ｖｉｔｒｉｄｅ，ビス（２−メトキシエトキシ）水素化ナトリウムアルミニウム；ＣＡＳ［２２７２２−９８−１］）で還元されて、それぞれ、（７９）、（８０）または（８１）が生じる。
【０３５４】
図１４は、（７５）を、（８８）、（８９）または（９０）で処理すると、それぞれ、中間体（９１）、（９２）または（９３）が形成される一般的な反応スキームを示し、これは、例えば、Ｒｅｄ−Ａｌ（Ｖｉｔｒｉｄｅ，ビス（２−メトキシエトキシ）水素化ナトリウムアルミニウム；ＣＡＳ［２２７２２−９８−１］）で還元すると、それぞれ、（７９）、（８０）または（８１）が生じる。
【０３５５】
図１５で描写されているように、（７５）と、（９４）、（９５）または（９６）とを反応させると、それぞれ、中間体（８５）、（８６）または（８７）が形成され、これは、例えば、Ｒｅｄ−Ａｌ（Ｖｉｔｒｉｄｅ，ビス（２−メトキシエトキシ）水素化ナトリウムアルミニウム；ＣＡＳ［２２７２２−９８−１］）で還元すると、それぞれ、（７９）、（８０）または（８１）が生じる。
【０３５６】
図１６で描写されているように、（７５）および（８２）、（８３）または（８４）から、それぞれ、中間体（８５）、（８６）または（８７）を調製するための上記反応条件および試薬が、（７６）および（８２）、（８３）または（８４）から、それぞれ、（１０３）、（１０４）または（１０５）を調製するのに適用可能であり得ることは、当業者に理解される。（１０３）、（１０４）または（１０５）を、例えば、Ｒｅｄ−Ａｌ（Ｖｉｔｒｉｄｅ，ビス（２−メトキシエトキシ）水素化ナトリウムアルミニウム；ＣＡＳ［２２７２２−９８−１］）で還元すると、それぞれ、（１００）、（１０１）または（１０２）が生じる。
【０３５７】
図１４について記述したものと類似の反応条件は、（７６）から出発して式（１００）または式（１０１）または式（１０２）のトランス−（１Ｓ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製するための図１７で示された一般的な反応スキームに適用可能であり得る。
【０３５８】
同様に、図１５について記述した反応条件は、（７６）から出発して、式（１００）または式（１０１）または式（１０２）のトランス−（１Ｓ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製するための図１８で示された一般的な反応スキームに適用可能であり得る。
【０３５９】
図１３または図１６について上記の反応条件および試薬が、（７７）から出発して式（１１２）または式（１１３）または式（１１４）のシス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製するための図１９で示された一般的な反応スキーム；および（７８）から出発して、式（１２４）または式（１２５）または式（１２６）のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製するための図２２で示された一般的な反応スキームに適用可能であり得ることは、当業者に理解できる。
【０３６０】
図１４または図１７について上記の反応条件および試薬は、（７７）から出発して式（１１２）または式（１１３）または式（１１４）のシス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製するための図２０で示された一般的な反応スキーム；および（７８）から出発して、式（１２４）または式（１２５）または式（１２６）のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製するための図２３で示された一般的な反応スキームに適用可能であり得る。
【０３６１】
図１５または図１８について上記の反応条件および試薬は、（７７）から出発して式（１１２）または式（１１３）または式（１１４）のシス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製するための図２１で示された一般的な反応スキーム；および（７８）から出発して、式（１２４）または式（１２５）または式（１２６）のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製するための図２４で示された一般的な反応スキームに適用可能であり得る。
【０３６２】
本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、医療用途に使用され得、これらには、心不整脈（例えば、心房性不整脈および心室性不整脈）が挙げられる。
【０３６３】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグを包含する。薬学的に受容可能なエステルおよびアミドは、それぞれ、ヒドロキシ基またはアミノ官能基と薬学的に受容可能な有機酸（例えば、以下で確認されたもの）とを反応させることにより、調製できる。プロドラッグは、化学的に変性された薬剤であって、その作用部位では、生物学的に不活性であり得るが、１つまたはそれ以上の酵素的または他のインビボプロセスにより、親生物活性形状に分解または変性される薬剤である。一般に、プロドラッグは、例えば、粘膜上皮を横切って容易に吸収されるように、親薬剤とは異なる薬物動態学的プロフィールを有するか、良好な塩形成または溶解度を有するか、および／または良好な全身安定性（例えば、高い血漿半減期）を有する。
【０３６４】
当業者は、プロドラッグを生じる親薬剤の化学変性が、以下を含むことを認識する：（１）末端エステルまたはアミド誘導体（これらは、エステラーゼまたはリパーゼにより開裂され易い）；（２）末端ペプチド（これらは、特異的または非特異的プロテアーゼにより認識され得る）；または（３）プロドラッグを膜の選択によって作用部位で蓄積させる誘導体、および上記技術の組み合わせ。プロドラッグ誘導体を選択し調製する通常の手順は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，（１９８５）で記載されている。当業者は、プロドラックの調製に精通しており、その意味をよく理解している。
【０３６５】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に受容可能な錯体、キレート、代謝物または代謝前駆体を包含する。これらの用語の意味およびそれらの調製への言及についての情報は、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓおよび米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のウェブサイトを調べることにより、得ることができる。以下のような文献は、ＦＤＡから入手できる：Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，「Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  −  Ｓｔｕｄｙ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｄｏｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ」、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＢＥＲ），Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９９９、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，「Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＤＲＵＧ  ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ  ＰＲＯＣＥＳＳ：ＳＴＵＤＩＥＳ  ＩＮ  ＶＩＴＲＯ」、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＢＥＲ），Ａｐｒｉｌ  １９９７。
【０３６６】
本明細書中で記述した合成手順は、特に、当該技術分野における一般的な知見と併せると、当業者が、本発明の化合物の合成、単離および精製を実行するのに十分な指針を与える。さらに、これらの実施態様および実施例の個々の特徴は、１つまたはそれ以上の他の実施態様または実施例の特徴と組み合わされ得ると考えられる。
【０３６７】
本明細書中で使用する「不整脈を治療する」とは、不整脈の治療を意味する。本発明の組成物の有効量は、温血動物（例えば、ヒト）における不整脈を治療するのに使用される。抗不整脈薬の有効量を投与する方法は、当該技術分野で周知であり、そして経口またはひ非経口剤形の投与を包含する。このような剤形には、非経口剤形が挙げられるが、これらに限定されない。このような剤形には、非経口溶液、錠剤、カプセル剤、徐放性移植片、および経皮送達系が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、経口または静脈内投与は、いくつかの治療に好ましい。その投薬量および頻度は、この薬剤の有効レベルを悪影響なしで作り出すように選択される。それは、一般に、抗不整脈効果または他の治療用途のために経口または静脈内投与する場合、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、典型的には、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量の範囲である。
【０３６８】
ある化合物が本発明を使って所望の薬理学的活性を有するかどうかを評価するために、それは、一連の試験にかけられ得る。使用する正確な試験は、対象の生理学的応答に依存している。公開された文献は、可能性のある治療薬の効力を試験する多数のプロトコルを含み、これらのプロトコルは、本発明の化合物および組成物と併用され得る。
【０３６９】
例えば、不整脈の治療または予防に関連して、一連の４つの試験が行われ得る。これらの試験のうちの第一のものでは、本発明の化合物は、５分ごとに、意識のあるラットに、静脈内注射を増加させて（各用量で倍加）与える。この化合物の血圧、心拍数およびＥＣＧに対する効果は、連続して測定される。激しい有害事象が起こるまで、用量を増加させる。薬剤に関連した有害事象は、呼吸器、中枢神経系または循環系起源であると確認されている。この試験は、この化合物がナトリウムチャンネルおよび／またはカリウムチャンネルの活性を変調させているかどうかに関する指標を与え、さらに、急性毒性についての情報を与える。ナトリウムチャンネル遮断の指標には、Ｐ−Ｒ間隔の増加およびＥＣＧのＱＲＳ拡張がある。カリウムチャンネルの遮断の結果、ＥＣＧのＱ−Ｔ間隔の延長が起こる。
【０３７０】
第二試験は、ベントバルビタールで麻酔したラットへの注入としての化合物の投与が関与しており、ここで、左心室は、以下でさらに詳細に記述されるプリセットプロトコルに従って実行される電気的方形波の刺激にかけられる。このプロトコルには、期外収縮および心室細動を誘導する閾値の決定が挙げられる。それに加えて、電気的不応性に対する効果は、単一期外拍動技術（ｓｉｎｇｌｅ  ｅｘｔｒａ  ｂｅａｔ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）により、評価される。この試験では、ナトリウムチャンネル遮断薬は、第一試験から予想されるＥＣＧ変化を生じる。それに加えて、ナトリウムチャンネル遮断薬はまた、期外収縮および心室細動を誘導する閾値を上げる。カリウムチャンネルの遮断は、不応性を高めＥＣＧのＱ−Ｔ間隔を拡張することにより、明らかにされる。
【０３７１】
第三試験には、分離されたラットの心臓を、高めた濃度の化合物に晒すことが関与している。心室圧、心拍数、伝導速度およびＥＣＧは、分離された審美宇において、濃度を変えた化合物の存在下にて、記録される。さらに、化合物の作用の選択性、効力および有効性は、虚血をシミュレートする条件下にて、確認できる。この試験で有効であることが発見された濃度は、電気生理学的な研究において有効であると予想される。
【０３７２】
第四試験は、麻酔をかけたラットにおいて、冠状動脈閉塞により誘発される不整
脈に対する化合物の抗不整脈活性の推定である。良好な抗不整脈化合物は、正常な条件下にて、ＥＣＧ、血圧または心拍数のいずれかに対する最低限の効果を有する用量で、抗不整脈活性を有する。
【０３７３】
前述の試験の全ては、ラット組織を使用して、実行される。化合物がラット組織にだけ特異的である効果を有しないことを保証するために、イヌおよび霊長類において、さらなる実験が実行される。イヌにおいて、インビボで、可能なナトリウムチャンネルおよびカリウムチャンネル遮断作用を評価するために、化合物は、ＥＣＧ、心室の心外膜伝導速度および電気刺激への応答に対する効果について、試験される。麻酔をかけたイヌは、開胸処置にかけられて、左心室の心外膜が暴露される。心臓から心膜が除去された後、記録／刺激電極は、左心室の心外膜表面上に縫い付けられる。このアレイおよび適切な刺激プロトコルを使用して、心外膜を横切る伝導速度だけでなく、電気刺激への応答性も評価できる。この情報にＥＣＧの測定と結び付けると、ナトリウムおよび／またはカリウムチャンネルの遮断が起こるかどうかを評価できるようになる。ラットにおける第一試験と同様に、化合物は、一連の増加させている大量瞬時投与量として、与えられる。同時に、イヌの循環器系に対する化合物の可能な毒性効果が評価される。
【０３７４】
ＥＣＧおよび電気刺激への応答に対する化合物の効果もまた、麻酔をかけた無傷のサル（カニクイザル）において、評価される。この製剤において、血圧カニューレおよびＥＣＧ電極は、適切には、麻酔をかけたサルにおいて、配置される。さらに、刺激している電極は、単相性活動電位電極と一緒に、右心房および／または右心室上に配置される。上記試験と同様に、ＥＣＧおよび化合物への電気刺激応答により、ナトリウムおよび／またはカリウムチャンネルの遮断の可能な存在が明らかとなる。この単相性活動電位により、また、化合物が作用電位を拡張するかどうか（カリウムチャンネル遮断薬から予想される作用）が明らかとなる。
【０３７５】
別の例として、痛みの感覚の緩和または予防に関連して、以下の試験が実行され得る。鋭い痛みの感覚への動物の応答に対する本発明の化合物の効果を決定するために、モルモット（Ｃａｖｉａ  ｐｏｒｃｅｌｌｕｓ）の剪毛した背中に適用したとき、２３Ｇの針を取り付けた７．５ｇの重さの注射器から僅かな突き傷の効果は、皮膚における目に見える小疱を上昇させるのに十分な（５０μＬ、１０ｍｇ／ｍｌ）生理食塩水溶液の皮下投与に続いて、評価される。各試験は、投与地点からの試験溶液の拡散について調べるために、小疱の中心領域、また、その周辺において、実行される。もし、試験動物が刺激に応答して尻込みするなら、このことは、痛みの感覚の遮断が存在しないことを立証する。試験は、投与後、８時間まで、またはそれ以上で、実行できる。小疱形成部位は、２４時間後に検査されて、試験物質またはビヒクル（これは、試験溶液を調製するために使用される）の局所投与の結果としての皮膚の異常について、調べられる。
【０３７６】
以下の実施例は、限定ではなく、例として提供されている。実施例において、特に明記しない限り、出発物質は、周知の商業的な生産財卸売商（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ））から得、そして標準的な等級および純度であった。「エーテル」および「エチルエーテル」とは、それぞれ、ジエチルエーテルを意味する；「ｈ．」とは、時間を意味する；「ｍｉｎ．」とは、分を意味する；「ＧＣ」とは、ガスクロマトグラフィーを意味する；「ｖ／ｖ」とは、容量／容量を意味する；そして比は、特に明記しない限り、重量比である。
【０３７７】
（一般的な実験手順）
融点は、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ装置で決定し、補正していない。ＮＭＲスペクトルは、指示された溶媒中にて、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＣ−２００、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ−３００、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＶ−３００またはＡＶ−４００にて、獲得した。質量スペクトルは、ＥＩについて、Ｋｒａｔｏｓ  ＭＳ５０で、ＦＡＢ／ＬＳＩＭＳについて、Ｋｒａｔｏｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  ＩＩＨＱで、そしてＥＳについて、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｉ）ＭＳＭＳで記録し、ＨＰ１０９０  Ｓｅｒｉｅｓ  ２  ＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ）に接続し、Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン３．３ソフトウェアにより制御した。元素分析は、Ｄ．＆  Ｈ．Ｍａｌｈｏｗ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｌｂｅｒｔａ，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＡＢにより、Ｅｌｅｍｅｎｔ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  １１０８で実行した。分析が元素の記号によってのみ指示される場合、分析結果は、理論値の±０．４％以内であった。元素分析が利用できなかったときはいつでも、純度は、ＨＰＬＣおよびキャピラリー電気泳動法（ＣＥ）により、決定した。ＨＰＬＣ分析は、２００ｎｍでのＵＶ検出と共に、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）を使用して、実行した。１５０×４．６ｍｍのＣ１８カラム、５μの粒径を使用した。その移動相は、１ｍＬ／分の流速で、定組成的に（ｉｓｏｃｒａｔｉｃａｌｌｙ）、または勾配として、送達され、そしてリン酸緩衝液（低または高ｐＨ）およびアセトニトリルの組み合わせから成っていた。試料は、移動相において、約１００μｇ／ｍＬで調製しねそして２０μＬをＨＰＬＣに注入した。純度は、面積％で表わした。ＣＥ分析は、Ｐ／ＡＣＥ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＭＤＱ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を使用して、実行した。６０（検出器に対して５０）ｃｍの長さおよび７５μｍの内径の未被覆シリカキャピラリーを使用した。使用した運転緩衝液（ｒｕｎ  ｂｕｆｆｅｒ）は、１００ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ２．５）であった。分離電位は、２３ｋＶまたは２５ｋＶ（正常な極性）のいずれかであり、そしてキャピラリーカートリッジ温度は、２０℃で維持した。試料（水中で約０．５ｍｇ／ｍＬ）は、０．５ｐｓｉの圧力で、６秒間注入した。検出は、２００または２１３ｎｍで、ＵＶにより行った。純度は、面積％で評価した。ＩＲは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ９８３Ｇ分光光度計により、実行した。旋光度は、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ（ＣＨ，Ｂａｓｅｌ）により、実行した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，ＴＬＣアルミニウムシート（２０×２０ｃｍ）、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４プレートで、実行した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）で、実行した。ドライフラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｉｇｍａシリカゲル型Ｈを使って、実行した。クロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）クロマトグラフィーは、Ｇｙｐｓｕｍと共にＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０Ｐ  Ｆ２５４またはＧｙｐｓｕｍ（Ｅ型）と共に酸化アルミニウム６０Ｐ  Ｆ２５４を使う４ｍｍプレートで、実行した。��取ＨＰＬＣは、カートリッジカラム（ｐｏｒａｓｉｌ、１０μｍ、１２５Å、４０ｍｍ×１００ｍｍ）を使って、Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ４０００で実行した。ＧＣ分析は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ  ６８９０（これには、３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍのキャピラリーカラムＨＰ−３５（架橋された３５％ＰＨ  ＭＥシロキサン）および火炎−イオン化検出器を備え付けた）で、実行した。高沸騰溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）は、Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ製）であり、そしてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）は、ナトリウム−ベンゾフェノンケチルから蒸留した。有機抽出物は、特に明記しない限り、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。全ての水分感受性反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下にて、乾燥したガラス器具にて、実行した。
【０３７８】
（生物活性データ）
（抗不整脈有効性の評価）
抗不整脈有効性は、冠状動脈閉塞にかけられ麻酔をかけたラットにおける心不整脈の発生率に対する化合物の効果を研究することにより、評価され得る。２００〜３００グラムの体重のラットを予備手術にかけ、そしてランダムブロック設計において、グループに割り当てる。各場合において、この動物を、手術の準備中にて、ペントバルビタールで麻酔する。平均動脈血圧の測定および血液試料の取り出しのために、左頸動脈にカニューレを挿入する。薬剤を注入するために、左頸静脈にもカニューレを挿入する。胸腔を開き、ポリエチレンオクルダーを、前側下行性冠状動脈の周りに、ゆるく配置する。次いで、胸腔を閉じる。心臓の解剖学的軸に沿って配置された電極を挿入することにより、ＥＣＧを記録する。ランダムおよび二重盲検様式で、手術の約１５分後、ビヒクルまたは試験する化合物を注入する。注入の５分後、冠状動脈閉塞を生じるように、このオクルダーを引っ張る。閉塞の１５分後、ＥＣＧ、不整脈、血圧、心拍数および死亡率をモニターする。心室性頻拍（ＶＴ）および心室細動（ＶＦ）として不整脈を記録し、そしてＣｕｒｔｉｓ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ａ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２２：６５６（１９８８）（表１を参照のこと）に従って、評点を付ける。
【０３７９】
【化１９７】
2008520728.tif 000112
ここで：
ＶＰＢ＝心室期外収縮
ＶＴ＝心室頻脈
ＶＦ＝心室細動
もし、ラットが、２．９〜３．９ｍＭの範囲内で、閉塞前血清カリウム濃度を示さないなら、この研究から除外する。閉塞は、Ｐ波の高さの増加および「Ｓ−Ｔ」セグメントの上昇；ならびに全左心室重量の２５％〜５０％の範囲の閉塞したゾーン（これは、カルジオグリーン（ｃａｒｄｉｏｇｒｅｅｎ）染料の灌流による死の後に、測定される）を伴う。
【０３８０】
本発明の方法により調製された試験化合物の結果は、マイクロモル／ｋｇ／分での所定注入速度の値として表わされ得（ＥＤ５０ＡＡ）、これは、処理した動物において、試験化合物を溶解するビヒクルでのみ処理した動物により示されたものの５０％まで不整脈評点を低下させる。
【０３８１】
（心血管効果および行動効果の測定）
６５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のペントバルビタールで麻酔をかけた２００〜３００ｇｍの体重のＳＤラットにおいて、予備手術を実行する。ポリエチレン（ＰＥ）−１０チュービングを使用して、大腿動脈および静脈にカニューレを挿入する。手術前、このＰＥ−１０チュービングを、外面化（ｅｘｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）のために、より幅の広いゲージ（ＰＥ−５０）のチュービングまでアニールする。カニューレ挿入したＰＥ−１０／ＰＥ−５０チュービングを外套針に通し、そして３本の（リードＩＩ）肢ＥＣＧリード線（以下を参照）と共に外面化する。この外套針を、背中の皮膚の下に貫き、そして中間肩甲骨領域において、小切開部を通って出す。そこにリードワイヤを通した２０ゲージの針を使用して、接地ＥＣＧ電極を皮下に挿入する。他のＥＣＧ電極を配置するために、心臓の上の前側胸部領域に、小切開部を作成し、そして２０ゲージ針を使用して、心臓の領域にある皮下筋肉層に、ＥＣＧリード線を挿入する。首および肩（右側）の基部の近くの領域にある皮下筋肉層に、他のＥＣＧリード線を挿入する。この動物を清浄なリカバリーケージに戻し、食物および水に自由にアクセスさせる。２４時間の回復期間の後、各動物に対する処理および観察期間を開始した。
【０３８２】
１５分間の観察期間を記録し、続いて、２．０μｍｏｌ／ｋｇ／分（１ｍｌ／時間）の初期用量で、試験化合物の静脈注入レジームを行う。以下の効果が観察されるまで、この速度を、５分間ごとに、２倍にする：
ａ）部分的または完全な痙攣
ｂ）重篤な不整脈
ｃ）１２０拍動／分より少ない徐脈
ｄ）５０ｍｍＨｇより低い低血圧
ｅ）用量は、初期出発用量（すなわち、６４μｍｏｌ／ｋｇ／分）の３２倍を超える。
【０３８３】
血圧（ＢＰ）、心拍数（ＨＲ）およびＥＣＧの変数を連続して記録しつつ、行動応答もまたモニターし、そして起こった応答（例えば、痙攣、立毛、運動失調、不穏状態、強迫性噛み、唇を鳴らすこと、ウェットドッグシェーク（ｗｅｔ  ｄｏｇ  ｓｈａｋｅ）など）を記録する。
【０３８４】
（血液試料）
実験の最後に０．５ｍｌの血液試料を除去することにより、試験化合物の血漿中濃度の概算値を決定する。血液試料を、４６００×ｇで、５分間遠心分離し、そして血漿をデカントする。脳組織の試料もまた抽出し、そして化学分析のために、血漿試料と共に、凍らせたまま保つ（−２０℃）。
【０３８５】
（データ分析）
カスタマイズした自動分析ソフトウェア（Ｎｏｒｔｒａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）と共に、ＬａｂＶｉｅｗ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）における自動化分析機能を使用して、心電計（ＥＣＧ）パラメータ：ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ１（Ｔ波のピーク）、ＱＴ２（Ｔ波の偏向の中間点）および血行力学的パラメータ：ＢＰおよびＨＲを分析する。全ての記録されたＥＣＧ変数についての対照（Ｄ２５）から２５％を生じる注入用量を決定する。
【０３８６】
これらの試験の結果は、Ｄ２５（マイクロモル／ｋｇ）で表わすことができ、これは、測定したＥＣＧパラメータにおいて２５％の増加を生じるのに必要な用量である。Ｐ−Ｒ間隔およびＱＲＳ間隔の増加は、心臓のナトリウムチャンネルの遮断を示すのに対して、Ｑ−Ｔ間隔の増加は、心臓のカリウムチャンネルの遮断を示す。
【０３８７】
（電気生理学的試験（インビボで））
この実験は、非虚血条件下での血行動態および電気生理学的パラメータに対するその効果についての試験化合物の効力を決定する。
【０３８８】
（方法）
（外科的準備）
２５０〜３５０ｇの体重のオスＳＤラットを使用する。それらを、単一のグループからランダムに選択し、そしてペントバルビタール（６５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔にかけ、必要なら、麻酔を追加する。
【０３８９】
気管にカニューレを挿入し、そしてラットを、１０ｍｌ／ｋｇ、６０ストローク／分のストローク容量で、人工的に換気する。化合物の静脈注射および血圧の記録のために、それぞれ、右外頸静脈および左頸動脈にカニューレを挿入する。
【０３９０】
ＥＣＧ測定のために、心臓の疑わしい解剖学的軸（右心房から頂点へ）に沿って、針電極を皮下挿入する。正中線から約０．５ｃｍで、右鎖骨のレベルで、上部電極を配置するのに対して、９番目の肋骨のレベルで、正中線から０．５ｃｍで、胸郭の左側に、下部電極を配置する。
【０３９１】
ガイドとしての２７Ｇ針を使用して、胸壁を通って、２個のテフロン（登録商標）被覆した銀電極を挿入し、そして左心室の心外膜に、（４〜５ｍｍ離れて）、移植する。コンピュータで制御された刺激装置により、方形波刺激を与える。室内プログラム化されたソフトウェアを使用して、以下を決定する：期外収縮を誘導するための閾値電流（ｉＴ）、最大随伴振動数（ＭＦＦ）、有効不応期（ＥＲＰ）および心室粗動閾値（ＶＴｔ）。簡単に言えば、ｉＴは、７．５Ｈｚの振動数および０．５ｍｓｅｃのパルス幅で、心臓を捕捉し歩調を整えるのに必要な方形波刺激の最小電流（μＡ）として、測定される；ＥＲＰは、７．５Ｈｚの振動数（１．５×ｉＴおよび０．２ｍｓｅｃのパルス幅）で同調された心臓で期外収縮を引き起こすのに必要な第二刺激のための最小遅延（ｍｓｅｃ）であり、ＭＦＦは、心臓が刺激（１．５×ｉＴおよび０．２ｍｓｅｃのパルス幅）に従うことができない最大刺激振動数（Ｈｚ）である；ＶＴｔは、ＶＴ（０．２ｍｓｅｃのパルス幅および５０Ｈｚ）の持続エピソードを誘起する最小パルス電流（μＡ）である（Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｇ．ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｗｅｓｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｏｃ．３３：１２３−１２７（１９９０））。
【０３９２】
血圧（ＢＰ）および心電図（ＥＣＧ）パラメータを記録し、そしてカスタマイズした自動分析ソフトウェア（Ｎｏｒｔｒａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）と共に、ＬａｂＶｉｅｗ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して分析し、平均ＢＰ（ｍｍＨｇ、２／３の弛緩期＋１／３の収縮期の血圧）、ＨＲ（ｂｐｍ、６０／Ｒ−Ｒ間隔）；ＰＲ（ｍｓｅｃ、Ｐ波の開始からＲ波のピークまでの間隔）、ＱＲＳ（ｍｓｅｃ、ラットＥＣＧにおけるＱ波の欠如を原因とするＲ波の開始からＳ波のピークまでの間隔）、ＱＴ（ｍｓｅｃ、Ｒ波の開始からＴ波のピークまでの間隔）を計算する。
【０３９３】
（実験プロトコル）
意識のあるラットにおける試験化合物の以前の毒物学研究に基づいて、初期注入用量を選択する。これは、血行動態またはＥＣＧパラメータにおけるプレ−ドラッグ（ｐｒｅ−ｄｒｕｇ）レベルからの１０％の変化を生じなかった注入用量である。
【０３９４】
この動物を、注入処理の前に、所定のランダムおよびブラインドテーブル（ｒａｎｄｏｍ  ａｎｄ  ｂｌｉｎｄ  ｔａｂｌｅ）に従って、安定化するために放置する。この初期注入処理を、０．５ｍｌ／時間／３００ｇ（すなわち、０．５μｍｏｌ／ｋｇ／分）で、開始する。５分ごとに、各注入用量を２倍にする（速度で）。３２ｍｌ／時間／３００ｇ（すなわち、３２μｍｏｌ／ｋｇ／分）で、全ての実験を停止する。各注入レベルの最後の２分間の間に、電気的刺激プロトコルを開始する。
【０３９５】
（データ分析）
注入前の値からの変化パーセントとして、試験化合物への応答を計算する；この正規化を使用して、個々の変動を少なくする。電気刺激期間の直前（すなわち、注入後の３分間）におけるＢＰおよびＥＣＧパラメータの平均値を使用して、累積用量応答曲線を作成する。最小残差変動と最もよく適合する線を使用して、データ点を適合させる（最小二乗；ＳｌｉｄｅＷｒｉｔｅプログラム；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。個々の累積用量応答曲線から、Ｄ２５（注入前の値からの２５％の変化を生じる注入用量）を内挿し、そして本発明の化合物の効力を決定する指標として使用する。
【０３９６】
（イヌの迷走神経−ＡＦモデル）
（一般方法）
いずれかの性別の雑種犬（体重５〜４９ｋｇ）にモルヒネ（最初は、２ｍｇ／ｋｇ（筋肉内）、続いて、２時間ごとに、０．５ｍｇ／ｋｇ（静脈内））およびα−クロラロース（１２０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）に続いて、２９．２５ｍｇ／ｋｇ／時間の注入；Ｓｔ．−Ｇｅｏｒｇｅｓら、１９９７）で麻酔をかける。イヌを、のもグラムから得た１回換気量で、２０〜２５回の呼吸／分で、気管内チューブを経由して、酸素で補った大気で機械的に換気する。動脈血液ガスを測定し、そして生理学的な範囲（ＳＡＯ２＞９０％、ｐＨ７．３０〜７．４５）で保つ。カテーテルを、血圧の記録および血液ガスの測定のために、大腿動脈に挿入し、そして薬剤投与および静脈試料採取のために、両方の大腿静脈に挿入する。カテーテルを、ヘパリン処理した０．９％生理食塩水溶液で、開放して保つ。加熱ブランケットを使って、体温を、３７〜４０℃で維持する。
【０３９７】
内側開胸術によって心臓を露出させ、そして心臓周囲のクレードルを作り出す。記録および刺激のために、右心房に、３枚の双極性ステンレス鋼のＴｅｆｌｏｎ（商標）被覆した電極を挿入し、そして１枚を、記録のために、左心耳に挿入する。プログラム可能刺激装置（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）を使用して、２ｍｓで、２回の弛緩期閾値パルスで、刺激する。左心室に、２枚のステンレス鋼のＴｅｆｌｏｎ（商標）被覆した電極を挿入し、一方は、記録用であり、そして他方は、刺激用である。心拍数が過度に遅くなったとき（特に、迷走神経−ＡＦの間）、心室応需型ペースメーカー（ＧＢＭ  ５８８０，Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を使用して、９０拍動／分で、心室を刺激する。Ｐ２３  ＩＤＡトランスデューサ、電気生理学的増幅器（Ｂｌｏｏｍ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｆｌｙｉｎｇ  Ｈｉｌｌｓ，ＰＡ）およびペーパーレコーダー（Ａｓｔｒｏｍｅｄ  ＭＴ−９５０００，Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）を使用して、ＥＣＧリードＩＩおよびＩＩＩ、心房および心室の電位図、血圧および刺激アーチファクト（ａｒｔｅｆａｃｔｓ）を記録する。首において迷走神経を単離し、二重連結し、分割し、そして各神経に電極を挿入する（以下を参照）。心臓に対するβ−アドレナリン作動効果の変化を阻止するために、０．５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の初期用量で、ナドロールを投与し、続いて、２時間ごとに、０．２５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）を投与する。
【０３９８】
（心室細動モデル）
連続した迷走神経の刺激中に維持された持続性ＡＦを終結させる薬剤の効果を評価する。２１ゲージの針を経由して、各神経のシャフト内でそれに平行に、単極フック電極（Ｔｅｆｌｏｎ（商標）で絶縁され、末端１〜２ｃｍ以外が被覆されたステンレス鋼）を挿入する。殆どの実験では、刺激装置（モデルＤＳ−９Ｆ，Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｑｕｉｎｃｙ，ＭＡ）（これは、１０Ｈｚ、および収縮不全を生じるのに必要な電位の６０％の電位で、０．１ｍｓの方形波パルスを送達するように設定される）を使って、単極刺激を適用する。いくつかの実験では、双極性刺激を使用する。収縮不全を生じるのに必要な電位は、３〜２０ボルトの範囲であった。制御条件下にて、急速な心房ペーシングの短い突発（１０Ｈｚ、４回の弛緩期閾値）を送達して、ＡＦ（これは、通常、２０分間以上持続する）を誘発する。制御条件下にて、迷走神経の刺激電位を調節し、次いで、各処理後に、再調節して、同じ徐脈効果を維持する。ＡＦは、急速（制御条件下にて、＞５００分）で電位図形態を変えた不規則な心房リズムとして、定義される。
【０３９９】
（電気生理学的な変数の測定および迷走神経の応答）
安定な捕捉を得るまで、電流を０．１ｍＡずつ増やすことにより、弛緩期閾値電流を、３００ｍｓの基本周期長で測定する。引き続いたプロトコルのために、電流を弛緩期閾値の２倍に設定する。期外刺激方法で、Ｓ１Ｓ２間隔の範囲にわたって、３００ｍｓの基本周期長で、心房および心室ＥＲＰを測定する。１５回の基本刺激ごとに、早発性期外刺激Ｓ２を導入する。ＥＲＰを規定する伝播された応答を生じることに一貫して失敗する最長のＳ１Ｓ２間隔で、捕捉が起こるまで、５ｍｓずつ、Ｓ１Ｓ２間隔を増加させる。弛緩期閾値およびＥＲＰを繰り返して決定し、そして平均して、単一の値を得る。これらの値は、一般に、５ｍｓ以内である。伝導速度の指数として、刺激アーチファクトからの間隔および局所電位図のピークを測定する。心房記録部位の各々で、２秒間隔にわたって、サイクル数（心拍数−１の数）を数えることにより、迷走神経−ＡＦ中にて、ＡＦサイクル長（ＡＦＣＬ）を測定する。３回のＡＦＣＬ測定値を平均して、各実験条件について、全体的な平均ＡＦＣＬを得る。
【０４００】
殆どの実験において、制御条件下にて、迷走神経の神経刺激に対する刺激電位−心拍数の関係を測定する。上記のように、種々の電位を使って、迷走神経を刺激して、収縮不全（これは、３秒間より長い洞停止として、定義される）を引き起こした電位を測定する。各実験条件下にて、迷走神経の神経刺激への応答を確認し、そして電位を調節して、迷走神経の神経刺激への心拍数応答を一定に維持する。収縮不全を生じる可能性がない場合、迷走神経の神経刺激を、制御条件下（以下を参照）にて、迷走神経の−ＡＦの２回の２０分間エピソードを維持させる電位に調節する。
【０４０１】
（実験プロトコル）
研究した実験群の１つを表３で要約する。用量で１つの薬剤だけを与えた各イヌを表３で示す。第一群の実験は、用量範囲研究であり、続いて、１個〜３個の用量を与える盲検試験を行う。この実験の日にプラスチック容器にて新たに調製した薬剤溶液を使って、注入ポンプを介して、全ての薬剤を投与する。上記のような制御条件下にて、迷走神経の刺激パラメータを規定し、そして制御条件下にて、２０分間の迷走神経の神経刺激中にて、ＡＦの維持を検証する。ＡＦの終結後、心房および心室の弛緩期閾値およびＥＲＰを測定する。引き続いて、迷走神経の神経刺激下にて、これらの変数を再評価する。電気生理学的な試験は、通常、１５〜２０分間かかった。迷走神経の神経刺激への心拍数の応答を確認し、そして迷走神経−ＡＦ／電気生理学的試験のプロトコルを繰り返す。プレ−ドラッグ血液試料を得、そして迷走神経−ＡＦを再び設ける。５分後、これらの処理の１つを、表２で示すように、用量で、投与する。全用量を５分間にわたって注入し、その直後に、血液試料を得る。維持注入は、行わない。もし、ＡＦの停止が１５分以内で得られるなら、制御条件下にて得られた電気生理学的な測定を繰り返し、そして血液試料を得る。もし、ＡＦが第一用量で停止しないなら（１５分以内）、血液試料を得、そして迷走神経の刺激を中断して、洞リズムに戻らせる。これらの電気生理学的な測定を繰り返し、この用量のための第三および最終血液試料を得る。ＡＦを再開始し、そして薬剤によってＡＦが停止されるまで、迷走神経−ＡＦ／薬剤注入／電気生理学的な試験プロトコルを繰り返す。
【０４０２】
（統計分析）
平均値±ＳＥＭとして、グループデータを表わす。ＡＦＣＬのための有効用量、および多重比較のためのボンフェローニ補正と共にｔ−試験を使用するＥＲＰについて、統計分析を実行する。ＡＦの停止について、中央用量で、血圧、心拍数、弛緩性閾値およびＥＣＧ間隔に対する薬剤の効果を評価する。２つの尾状試験を使用し、そして統計学的な有意性を指示するために、ｐ＜０．０５を取り出す。
【０４０３】
【化１９８】
2008520728.tif 000113
ＡＦが停止するまで、特定された用量範囲にわたって、各イヌに、単一の薬剤を投与した。各用量でＡＦが停止したイヌの数が示されている（イヌ−用量の数、μｍｏｌ／ｋｇ）。
【０４０４】
（無菌心膜炎の心房細動または粗動モデルの作成）
以前に記述したように、イヌ無菌心膜炎モデルを作成する。手術のときに、先端以外をＦＥＰ重合体で被覆した一対のステンレス鋼ワイヤ電極（Ｏ  Ｆｌｅｘｏｎ，Ｄａｖｉｓ  ａｎｄ  Ｇｅｃｋ）を、右心耳、バックマンバンドルおよび後外側左心房（これは、冠状静脈洞の近位部分に近い）で縫合する。各対の各電極からの距離は、およそ５ｍｍである。これらのワイヤ電極を、胸壁を通って取り出し、そして引き続いた使用のために、肩甲骨間の領域にて、後側に外面化する。手術が完了すると、これらのイヌに抗生物質および鎮痛薬を与え、次いで、回復させる。術後のケアには、抗生物質および鎮痛薬の投与が含まれていた。
【０４０５】
全てのイヌにおいて、術後の第２日から開始して、心房細動／粗動の誘導能および安定性を確認し薬剤の有効性を試験するために、意識のある非沈静化状態で、安定な心房細動／粗動の誘導を試みた。この初期手術中に縫合された電極を通って、心房ペーシングを実行する。術後の第４日にて、安定な心房粗動を誘発するとき、開胸研究を実行する。
【０４０６】
開胸研究のために、各イヌをペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で麻酔にかけ、そしてボイルモデル５０麻酔装置（Ｈａｒｒｉｓ−Ｌａｋｅ，Ｉｎｃ．）を使用することにより、１００％の酸素で機械的に換気する。各イヌの体温を、この研究の初めから終わりまで、加熱パッドで、正常な生理学的範囲内に保つ。麻酔したイヌを使うが、胸部を開く前に、Ｈｉｓバンドルの高周波アブレーションを実行して、標準的な電極カテーテル技術により、完全な房室（ＡＶ）ブロックを作成する。これは、心房粗動の誘導後、単極心房電位図の引き続いた記録中にて、心房および心室波形の重ね合わせを最小にするために、行う。完全なＡＶブロックを作成した後、心室を、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ５３７５  Ｐｕｌｓｅ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｃ．）で、１分あたり６０〜８０回の拍動の速度で、心室のペーシングにより、有効心室速度を維持して、初期手術中において右心室に縫合された電極を介して、刺激を送達する。平均±ＳＥＭだけでなくＡＦを停止するのに必要な中央用量が示されている。各イヌには、１つだけの薬剤を与えた。
【０４０７】
本発明の方法により調製された化合物は、この方法で評価され得る。本研究における対照としてのフレカイニドの有効性を、以前に報告されたものと比較した。
【０４０８】
（イヌ無菌心膜炎モデル）
ＡＦおよび心房粗動（ＡＦＬ）の機構を特徴付けるために、このモデルを使用した。Ｗａｌｄｏおよび同僚は、ＡＦがリエントリーに依存していること、および停止部位が、通常、伝導の遅い領域であることを発見した。このイヌモデルは、露出された心房にタルカムパウダーをまぶすことにより、続いて、回復後数日間にわたって、心房を「バースト」ペーシングすることにより、作成する。手術の２日後であるが、しかしながら、手術準備の４日後まで、ＡＦが誘発できる；持続可能な心房粗動は、支配的な誘導性の律動である。２日目でのＡＦの誘導性は、ある程度可変であり、その結果、イヌの５０％だけが、３０分間の要件中にて、持続性ＡＦ（一般に、＜６０分間）を有し得る。しかしながら、４日目までの発生する持続可能な心房粗動は、殆どの製剤において、誘導性である。心室粗動は、薬剤機構を決定する目的のために、さらに容易に「マップ」される。術後４日目以降に、無菌心膜炎モデルが模倣する心臓手術に続いてしばしば発生するＡＦと類似して、ＡＦの誘導性が戻る。虚血または酸選択性薬剤に対する一定の選択性を与える術後ＡＦの病因論に関与している炎症成分が存在し得る。同様に、心室虚血を緩和するために、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術が実行されるのに対して、このような患者はまた、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）が原因の軽度の心房虚血のリスクがあり得る。心房梗塞は稀であるのに対して、ＡＶ結節性動脈狭窄に由来の会合およびＣＡＢＧ手術に続いたＡＦのリスクがある。心房の自律神経性神経支配の外科的破壊もまた、ＣＡＢＧに続いたＡＦにおいて、重要な役割を果たし得る。
【０４０９】
（方法）
心房細動／粗動を停止する際に、本発明の化合物の効力および有効性を決定するために、無菌心膜炎のイヌモデルを実行する。１９ｋｇ〜２５ｋｇの体重の雑種成犬において、無菌心膜炎の作成の２〜４日後に、心房粗動または細動を誘導した。全ての場合において、心房細動または粗動は、１０分間より長く続いた。
【０４１０】
（ペーシング中の刺激閾値および不応期の決定）
ＡＦ／ＡＦＬを誘導するために、以前に記述した２つの方法のうちの１つを使用する：（１）４００ｍｓ、３００ｍｓ、２００ｍｓまたは１５０ｍｓのサイクル長で、あるいは（２）心房粗動が誘発されるか１：１の心房捕捉の損失が存在するまで、自発性洞割合よりも１分間あたり１〜１０秒間ずつ増やして速い速度で、１〜１０秒間の期間にわたる急速な心房ペーシング。心房ペーシングは、右心耳電極または後外側左心房電極のいずれかから、実行される。各基本駆動列に対して、改良したＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  ５３２５プログラム化可能で電池ポアード（ｐｏａｒｅｄ）刺激装置（これは、１．８ｍｓのパルス幅を有する）を使って、２つの閾値の刺激を使用して、全てのペーシングを実行する。
【０４１１】
安定な心房細動／粗動（これは、１０分間より長く持続する）の誘導後、心房細動／粗動サイクル長さを測定し、そして初期マッピングおよび分析を実行して、心房細動／粗動のリエントラント回路の位置を決定する。心房粗動は、急速な心房リズム（速度、１分間あたり、＞２４０回の拍動）として定義され、これは、一定の心拍間サイクル長、極性、形態、および記録された双極性電位図の増幅により、特徴付けられる。
【０４１２】
（薬剤有効性試験プロトコル）
１．２つの基本サイクル長２００ｍｓおよび４００ｍｓで、３つの部位から有効不応期（ＥＲＰ）を測定する：右心耳（ＲＡＡ）、後側左心房（ＰＬＡ）、およびベックマンバンドル（ＢＢ）。
【０４１３】
２．ペースは、ＦｉｂまたはＡＦＬを誘発する。これは、１時間試みる。もし、不整脈が誘発されないなら、その日には、それ以上の研究を行わない。
【０４１４】
３．もし、誘発されたなら、ＡＦは、１０分間持続しなければならない。次いで、自然な停止または２０分間（どちらか最初の方）、待ち時間を設ける。
【０４１５】
４．次いで、ＡＦを再誘発し、そして薬剤注入を開始する前に、５分間設ける。
【０４１６】
５．次いで、５分間にわたって、巨丸剤で、薬剤を注入する。
【０４１７】
６．もし、ＡＦが第一用量で停止されるなら、血液試料が取り出され、そしてＥＲＰ測定が繰り返される。
【０４１８】
７．５分間かけて、この薬剤を停止させる。もし、停止がなければ、５分間にわたって、第二用量を与える。
【０４１９】
８．停止およびＥＲＰが測定された後、１０分間にわたって、ＡＦを再誘発させる第二の試みを行う。
【０４２０】
９．もし、１０分間で再誘発させて持続させるなら、血液試料を取り出し、そして上記＃３から研究を繰り返す。
【０４２１】
１０．もし、再誘発がないなら、この研究は、終わりである。本発明の方法により調製された化合物は、この方法で評価され得る。
【０４２２】
（痛み妨害物の評価）
適切なホルダーにーおいて、ＣＤ−１マウス（２０〜３０ｇ）を拘束する。尾の基部に止血帯を置き、そして側方尾静脈に、試験化合物の溶液（５０μｌ、５ｍｇ／ｍｌ）を注入する。この注入の１０分後、この止血帯を取り除く。化合物溶液の適切な希釈を使用して、注入後の種々の時点で、痛み妨害物について、ＥＤ５０を得る。注入後４時間まで、規則的な間隔で、ピンの突き傷により、痛み応答を評価し、そして各試験化合物溶液に対して、３つの動物について、記録する。本発明の方法により調製された化合物は、記述された方法に従って、評価され得る。
【０４２３】
（異なる心臓イオン性電流に対するＩＯＮチャンネル変調化合物の阻害活性のインビトロ評価）
細胞培養物：
哺乳動物発現ベクターｐＣＤＮＡ３を使用して、ＨＥＫ細胞への一過性形質移入により、関連するクローン化イオンチャネル（例えば、心臓のｈＨ１Ｎａ、Ｋｖ１．４、Ｋｖ１．５、Ｋｖ４．２、Ｋｖ２．１、ＨＥＲＧなど）を研究する。各チャンネル型に対する形質移入を別々に実行して、対象のイオンチャンネルの個々の研究を可能にする。ベクターｐＨｏｏｋ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使う同時形質移入している細胞により、細胞が発現するチャンネルタンパク質を検出する。このプラスミドは、ハプテンｐｈＯＸに対する抗体の産生をコード化し、これは、発現したとき、細胞表面で表示される。個々のチャンネルおよびｐＨｏｏｋ  ＤＮＡの各濃度を、修飾イーグル培地（ＭＥＭ、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にて、１０倍の濃度のｌｉｐｏｆｅｃｔＡｃｅでインキュベートし、そして２５ｍｍの培養皿でプレートした親ＨＥＫ細胞でインキュベートする。３〜４時間後、この溶液を、標準培地＋２０％ウシ胎児血清および１％抗真菌剤で置き換える。形質移入した細胞を、３７℃で、空気／５％ＣＯ２インキュベータにて、２５ｍｍペトリ皿（これは、ガラス製カバースリップ上に置いた）中で、２４〜４８時間維持して、チャンネルの発現を起こす。実験の２０分前に、細胞を、ｐｈＯＸで被覆したビーズで処理する。１５分後、過剰のビーズを細胞培地で洗い流し、そこにビーズを固着した細胞を電気生理学的な試験に使用する。
【０４２４】
溶液：
全細胞記録のために、対照ピペット充填溶液は、以下を含有していた（ｍＭ）：ＫＣｌ、１３０；ＥＧＴＡ、５；ＭｇＣｌ２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；Ｎａ２ＡＴＰ、４；ＧＴＰ、０．１；そしてＫＯＨで、ｐＨ７．２に調整される。対照浴溶液は、以下を含有していた（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１３５；ＫＣｌ、５；酢酸ナトリウム、２．８；ＭｇＣｌ２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；ＣａＣｌ２、１；そしてＮａＯＨで、ｐＨ７．４に調整される。この試験イオンチャンネル調節化合物を、１０ｍＭストック水溶液に溶解し、そして０．５μＭおよび１００μＭの濃度で使用する。
【０４２５】
電気生理学的手順：
実験前に、このインキュベータからカバースリップ含有細胞を除去し、そして２２℃〜２３℃で、対照浴溶液を含有する過融解チャンバ（容量２５０μｌ）に入れる。全ての記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＣＡ）を使用して、パッチ−クランプ技術のバリエーションによって、全ての記録を行う。水平マイクロピペットプラーにて、薄壁ホウケイ酸塩ガラス（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ；ＦＬ）からパッチ電極を引き出し、先端熱加工し、そして適切な溶液を充填する。電極は、対照充填溶液を満たしたとき、１．０〜２．５μｏｈｍの抵抗を有していた。全ての全細胞測定において、アナログ性能補正を使用する。いくつかの実験では、データに、リークサブトラクションを適用する。このピペットおよび浴溶液から生じた任意の接合部電位については、膜電位を補正しなかった。デジタル化前に、データを５〜１０ｋＨｚで濾過し、そしてｐＣｌａｍｐ６ソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して、後の分析のために、マイクロコンピューターに保存する。ＨＥＫ細胞におけるチャンネルｃＤＮＡの高レベルの発現が原因で、信号を平均化する必要はない。この平均細胞キャパシタンスは、極めて小さく、負の膜電位でイオン性電流が存在しないことで、データの信頼できるリークサブトラクションが可能となる。
【０４２６】
データ分析：
試験化合物により生じたピークおよび定常電流の変化についての濃度−応答曲線を、Ｈｉｌｌ等式にコンピュータ適合させる：
ｆ＝１−１／［１＋（ＩＣ５０［Ｄ］）ｎ］      ［１］
ここで、ｆは、薬剤濃度［Ｄ］における分割電流（ｆ＝Ｉ薬剤／Ｉ対照）である；ＩＣ５０は、半最大阻害を生じる濃度であり、そしてｎは、Ｈｉｌｌ係数である。
【０４２７】
本発明の化合物は、この方法により、評価され得る。これらの結果は、本発明の化合物が種々のイオンチャンネルを遮断する際に、異なる程度の有効性を有することを示す。ピークｈＨ１  Ｎａ＋電流または定常Ｋｖ１の低下、および薬剤の存在下での統合されたＫｖ４．２から、遮断を決定する。Ｎａ＋電流を記録するために、細胞を、１０ｍｓにわたって、−１００ｍＶの保持電位から−３０ｍＶの電位まで脱分極して、このチャンネルを完全に開き、そして不活性化する。Ｋｖ１．５およびＫｖ４．２電流を記録するために、細胞を、２００ｍｓにわたって、−８０ｍＶの保持電位から＋６０ｍＶの電位まで脱分極して、このチャンネルを完全に開く。電流を、定常状態で、一定範囲の濃度で、刺激中にて、４ｓごとに記録する。−３０ｍＶ（Ｎａ＋チャンネル）または＋６０ｍＶ（Ｋｖ１．５およびＫｖ４．２チャンネル）の試験電位で、ピーク電流（Ｎａ＋チャンネル）、定常電流（Ｋｖ１．５チャンネル）または統合電流（Ｋｖ４．２）の低下を正規化して、電流を制御し、次いで、試験化合物の濃度に対してプロットする。データを、４個〜６個の細胞から平均化する。このデータに、Ｈｉｌｌ等式を使用して、実線を適合させる。種々の対象イオン性電流を変調させる本発明の方法により調製された化合物の活性もまた、同様に研究され得る。
【０４２８】
（霊長類におけるイオンチャンネル変調化合物のプロ不整脈（Ｔｏｒｓａｄｅ  ｄｅ  Ｐｏｉｎｔｅｓ）リスクの評価）
（方法）
一般的な手術の準備：
全ての研究は、体重４ｋｇおよび５．５ｋｇのオスのカニクイザルにおいて、実行する。動物を一晩絶食させ、そしてケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ  筋肉内）を前投薬する。両方の伏在静脈にカニューレを挿入し、そして生理食塩水の点滴を実施して、それらのラインを明らかに保つ。フェースマスクを経由して、ハロタン麻酔（酸素中で１．５％）を投与する。リドカイン噴霧（１０％噴霧）を使用して、インキュベーションを促進する。十分な深さの麻酔に達した後、動物を、４本または５本のフランス製気管内チューブでインキュベートする。インキュベーション後、この気管内チューブを経由して、ハロタンを投与し、その濃度を０．７５〜１％に低下させる。この実験の初めから終わりまで、人工呼吸を使用せず、そして全ての動物を自然に呼吸させ続ける。血液ガス分析機器（ＡＶＯ  ＯＰＴＩＩ）を使用して、血液ガス濃度および血液ｐＨを測定する。大腿動脈にカニューレを挿入して、血圧を記録する。
【０４２９】
Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ  ＰｏｗｅｒＢｏｏｋ（２４００ｃ／１８０）と組んだＭＡＣＬＡＢ  ４Ｓ記録システムを使用して、血圧および変性リードＩＩ  ＥＣＧを記録する。両方の信号について、１ｋＨｚのサンプリング速度を使用し、そして全てのデータは、引き続いた分析のためのＪａｚｚディスクにアーカイブする。
【０４３０】
迷走神経の神経刺激：
鈍い切開により、迷走神経のいずれかを単離し、そして迷走神経のトランクに、一対の電極を挿入する。血管クランプを使用して、この神経の近位末端を粉砕し、そしてＭＡＣＬＡＢ刺激装置から送達された２０Ｈｚの周波数での１ｍｓのパルス幅の方形波パルスを使用して、この神経を刺激する。その電位（２〜１０Ｖの範囲）を調節して、所望の徐脈応答を得る。標的徐脈応答は、心拍数の半分の低下である。十分な徐脈応答を得ることができなかった場合、１０μｇ／ｋｇのネオスチグミン（静脈内）を投与する。ネオスチグミンのこの用量はまた、この試験薬剤が迷走神経抑制作用を有する場合、その試験薬剤の投与後に、与える。
【０４３１】
試験化合物：
試験化合物のほぼ最大許容の巨丸剤用量（これは、１分間にわたって、注入された（静脈内））を使用して、各試験化合物により引き起こされる多形性心室頻拍のリスクを評価するのに使用する。実際の用量は、動物の体重に依存して、僅かに変わる。これらの研究の正対照（対照）として、クロフィリウム（ｃｌｏｆｉｌｉｕｍ、３０μｍｏｌ／ｋｇ）を使用する。予想では、高用量の薬剤であれば、不整脈の発生率が高くなる。これらの試験化合物を、投与の直前に、生理食塩水に溶解する。
【０４３２】
実験プロトコル：
各動物に、所定の薬剤の単一用量を与える（静脈内）。この実験の開始前に、迷走神経の神経刺激の２つの３０秒間エピソードを記録する。エピソードから実験の開始前まで、５分間の静止期間を与える。この試験溶液を、注入ポンプ（全容量５  ｍｌ）を使用して、静脈内の巨丸剤として、５ｍｌ／分の速度で、１分間投与する。ＥＣＧおよび血圧応答を６０分間継続してモニターし、そして不整脈の発生を記す。
この薬剤の注入後の以下の時点で、３０秒間、迷走神経を刺激する：３０秒、２分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分および６０分。
【０４３３】
処置した各動物から、薬剤投与後の以下の時点で、血液試料（１ｍｌの全容量）を取り出す：：３０秒、５分、１０分、２０分、３０分および６０分だけでなく、３時間、６時間、２４時間および４８時間。この時点の後に取り出したものが静脈内にある間に、薬剤投与後６０分までに取り出した薬剤試料は、動脈内にある。試料を遠心分離し、血漿をデカントし、そして凍結する。この薬剤およびカリウムの血漿濃度の分析前に、試料を凍結したまま保つ。
【０４３４】
統計：
血圧、心拍数およびＥＣＧ間隔に対する薬剤の効果は、「ｎ」のグループサイズに対して、平均±ＳＥＭとして、記述される。
【０４３５】
本発明の化合物は、この方法により、評価され得る。
【０４３６】
（ＣＮＳ毒性の決定）
インビボでイオンチャンネル化合物の活性を評価するために、最大許容用量を知ることが重要である。ここで、意識のあるラットにおける部分的または完全な痙攣を誘発する化合物の最小用量を研究することにより、ＣＮＳ毒性を評価した。その手順は、終点としての致死性を回避するだけでなく、これが起こりそうに思われるなら、この実験を停止するにつれて、不必要な苦痛を回避する。この薬剤が命に関わる状態（例えば、激しい低血圧または心不整脈）が関与するなら、これらの動物を、過量のペントバルビタールによって、屠殺する。
【０４３７】
体重２００〜２５０ｇのラットをペントバルビタールで麻酔にかけ、そして予備手術にかけた。血圧の測定および血液試料の引き出しのために、大腿動脈にカニューレを挿入した。心臓の領域ならびに首および肩の基部近くの領域における皮下筋肉層に、ＥＣＧリード線を挿入した。全てのカニューレおよびＥＣＧリード線を、中間スカルプラー（ｓｃａｌｐｕｌａｒ）領域において、外面化した。術後の苦痛を緩和するために、麻薬および局所麻酔を使用した。この実験を開始する前に、少なくとも２４時間にわたって、動物を回復ケージに戻した。次いで、大腿静脈のカニューレを経由して、この化合物の注入を開始した。その初期注入速度を、１ｍｌ／時間の速度で、２．０μｍｏｌ／ｋｇ／分に設定した。部分的または完全な痙攣が観察されるまで、毎分、この注入速度を２倍にした。使用した最大注入速度は、６４マイクロモル／ｋｇ／分であった。速度を引き続いてモニターし、そして最終時点での注入速度を記した。
【０４３８】
本明細書中で述べた全ての刊行物および特許出願の内容は、各個々の刊行物または特許出願の内容が具体的かつ個々に援用されているように、同じ範囲まで、援用されている。
【０４３９】
前述のことから、本発明の特定の実施態様は、例示の目的のために記述されているものの、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の改良を行い得る。従って、本発明は、本特許に含まれる特定の実施態様および実施例には限定されない。
【０４４０】
以下の実施例は、限定ではなく例として、提供されている。特に明記しない限り、出発物質および試薬は、周知の業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ））から得られ、そして標準的な等級および純度である；あるいは当該技術分野で記述された手順のまたはそこから適合された手順により得られ、この場合、適切な手順は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）により開発され公開されているように、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓおよびそのための索引によって識別され得る。
【実施例】
【０４４１】
（実施例１）
（２−（３−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサノール（１２）およびＬ−酒石酸（１３）の２Ｒ−（３Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−１Ｒ−イル）−シクロヘキサノール（１４）の合成（図２））
１Ｌの反応容器にて、２０〜２５℃で、２−（３−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサノール（１２）（５９．２ｇ、１８２．６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール３００ｍＬ溶液に、イソプロパノール５００ｍＬに溶解したＬ−酒石酸（１３）（１７．７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を約０〜−２０℃まで冷却し、そして撹拌をさらに１０時間継続した。得られたベージュ色の懸濁液を濾過し、そして結晶をイソプロパノール（５０ｍｌ）で２回洗浄した。これらの結晶を、真空中にて、約３０〜５０℃で乾燥して、灰白色固形物（３９．０ｇ、９０．６％）を得た。この固形物を、Ｈ２Ｏ（３００ｇ）およびメチル−ｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）に懸濁した。約１のｐＨが得られるまで、得られたスラリーを１０％ＨＣｌ（４２ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）で酸性化した。上部有機相を分離し、そして下部水相をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２×１００ｍｌ）で２回洗浄した。この水相のｐＨを、３２％ＮａＯＨ（３１ｍｌ、２４８ｍｍｏｌ）を使用して、１０〜１２に調節し、そしてメチル−ｔ−ブチル−エーテル（２００ｍｌ、１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてメチル−ｔ−ブチルエーテルを真空中で除去して、黄色油状物（１８．９５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）として、生成物である２−（３−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサノール（１４）を得た。
【０４４２】
（２Ｒ−（３Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−１Ｒ−イル）−シクロヘキサノール（１４）およびトリクロロ−酢酸２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルエステル（１６）からの３Ｒ−ベンジルオキシ−１Ｒ−｛２Ｒ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン（１７）の合成（図２））
２Ｒ−（３Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−１Ｒ−イル）−シクロヘキサノール（１４）（９４．８ｇ、０．３３８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、約−１０〜１０℃で、ＨＢＦ４（６０．３ｍｌ、７１．２ｇ、０．４３９ｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、この温度で、１５分間撹拌した。この黄色乳濁液に、トリクロロ−酢酸２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルエステル（１６）（１２１．４ｇ、０．３７２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５２０ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（５２０ｍｌ）溶液を加えた。得られた褐色の濁った混合物を、約−１０〜１０℃で、約１５〜２５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（６８０ｍｌ）を加えた後、その混合物を約２０〜４０分間撹拌した。有機相を１０％Ｈ３ＰＯ４（６×２１０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１０％Ｈ３ＰＯ４（９０ｍｌ）およびＮａＯＨ（ｐＨ１０、２２０ｍｌ）で洗浄した。真空中で溶媒を除去すると、（１７）の褐色油状物（９４．５ｇ）が得られた。
【０４４３】
（３Ｒ−ベンジルオキシ−１Ｒ−｛２Ｒ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン（１７）からの１Ｒ−｛２Ｒ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３Ｒ−オール（１８）の合成（図２））
上記反応物からの３Ｒ−ベンジルオキシ−１Ｒ−｛２Ｒ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン（１７）（９４ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２０．４ｇ）のメタノール（９４０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（３５．８ｇ）懸濁液を、室温で、約２時間水素化した。濾過した後、真空中で溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）に溶解し、得られた乳白色溶液を、室温で、１５分間にわたって、活性炭（３ｇ）で処理し、その混合物を濾過して、透明黄色溶液を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で洗浄した。濃ＮａＯＨ（５７．６ｇ）を加えることにより、水相のｐＨを＞１２に調節した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（３×１２５ｍｌ）で抽出し、そして真空中で溶媒を除去すると、黄色油状物（４５．６ｇ）が得られた。Ｈ２Ｏ（２２０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１１ｇ）を加えると、透明な黄色溶液が得られ、これを、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濃ＮａＯＨ（１５．４ｇ）を加えることにより、水相をｐＨ＞１１まで石灰化し、そして得られた乳濁液をメチル−ｔ−ブチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、そして真空中で溶媒を除去して、（１８）の黄色油状物（３８．１ｇ）を得た。
【０４４４】
（１Ｒ−｛２Ｒ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３Ｒ−オール（１８）からの１Ｒ−｛２Ｒ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３Ｒ−オール塩酸塩（１９）の合成（図２））
上記反応からの１Ｒ−｛２Ｒ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３Ｒ−オール（１８）（３８．１ｇ）のイソプロパノール（１５０ｍｌ）溶液に、１５分間にわたって、室温で、ＨＣｌ（ｇ）を泡立たせた。約２５〜３５℃でシーディング結晶を加えた後、その混合物を約１０℃まで冷却し、この温度で、６時間保持した。濾過し、フィルター残渣をイソプロパノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして約４５℃で真空中で乾燥すると、１Ｒ−｛２Ｒ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３Ｒ−オール塩酸塩（１９）（３７．９ｇ、ＨＰＬＣ−純度：９９．１％）の白色結晶が得られた。
【０４４５】
（実施例２）
（３−ベンジルオキシ−１−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン（２０）の合成（図３））
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＮａＨ（０．９９ｇ、４１ｍｍｏｌ、８０％鉱油分散液）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノール（１５）（５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、約４５分間撹拌し、次いで、約−５〜１０℃まで冷却した後、トリクロロアセトニトリル（５．９４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、その後、ＴＬＣおよびＧＣにより、反応が完結したと判断した。次いで、その反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、定量的に、トリクロロ酢酸２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルエステル（１６）（９ｇ）を得た。
【０４４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｌ）中の２−（３−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサノール（１２）（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびトリクロロ酢酸２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルエステル（１６）（２．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ、２当量）の冷（約−５〜１０℃）撹拌混合物に、テトラフルオロホウ酸（３．６３ｍｍｏｌ、０．５０ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ．＃４０，００６−８）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌し、その後、ＴＬＣおよびＧＣで分析すると、シクロヘキサノール（１２）が所望生成物（２０）に変換された。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍｌ）でクエンチし、水層を集め、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、残渣を得、これを、Ｅｔ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２（９５：５、ｖ／ｖ、５２ｍｌ）の混合物に溶解した。引き続いて、水（７５ｍｌ）を加え、この水溶液のｐＨを、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を滴下することにより、ｐＨ０．５に調節した。有機層（これは、未反応物（１６）を含有することが明らかであった）を捨てた。次いで、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で抽出する前に、この水溶液のｐＨをｐＨ６．３に調節した。水層（ｐＨ６．３）をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）でもう２回抽出し、エーテル抽出物（ｐＨ６．３で行った抽出から）を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、残渣が得られ、これを、次いで、高真空にかけて、１．０ｇの（２０）（収率６９％）を得た。
【０４４７】
（２０）の特性：ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．８３  （中性アルミナ，  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，  １：１，  ｖ／ｖ，  ０．５  ％  ｖ／ｖ  ｉＰｒＮＨ２）；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  ７．３  （ｍ，  ５Ｈ，  Ａｒ），  ６．７５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ａｒ），  ４．４３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ２Ａｒ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （２  ｘ  ｓ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  ＯＣＨ３），  ３．７５−１．２０  （ｍ，  ２０Ｈ，  ａｌｉｐｈａｔｉｃ  Ｈ’ｓ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ＡＰＴ）  d  １４８．６６，  １４７．３３，  １３８．４８，  １３１．９９，  １２８．２８，  １２７．６０，  １２７．４４，  １２０．７５，  １１２．３７，  １１１．１５，  ７９．２７，  ７７．８２，  ７０．８７，  ６９．７４，  ６４．０１，  ５６．８６，  ５５．８６，  ５５．７６，  ４９．８１，  ３６．４４，  ３１．２３，  ２８．７６，  ２６．９３，  ２３．１７，  ２２．８３  （未知不純物の不明なピーク：  ５８．３０，  ５７．５１，  ５２．７６，  ４９．２０，  ３４．６５，  ３３．２３，  ２５．２１，  ２４．１３，  ２１．３０，  １８．３６）。
ＭＳ  （ＥＳ）  Ｍ+  ４４０．２  （２０）およびＭ＋  ２７６．１  未反応物  （１２）。
【０４４８】
（２−（３−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサノール（１２）の合成（図７））
（１）（１２．５ｍｌ、１２０．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃  Ｃ１０、２５０−４）、（１１）（１４．３ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）および水（６ｍｌ）の混合物を、約８０℃で、約９．５時間加熱し、その後、ＧＣ分析により、（１１）の完全な消費が明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水（１４０ｍｌ）で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５５ｍｌ）を加えることにより、そのｐＨを４．６に調節し、この混合物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍｌ）で抽出した。４０％ＮａＯＨ水溶液（ＮａＣｌは、２層の透明な層への分離を引き起こすために、加えられ得る）を加えることにより、水層をｐＨ１２．５に調節した後、水層をＥｔ２Ｏ（１×４００ｍｌ、１×２００ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ抽出物（塩基性水層から）を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下にて濃縮し、次いで、５５℃で真空乾燥して、９６％純度（ＧＣ）の橙色油状物（１５．９ｇ、７２％）として、（１２）を得た。
【０４４９】
（１２）の特性：Ｒｆ  ０．２４  （ＥｔＯＡｃ−ｉＰｒＮＨ２，  ９８：２，  ｖ／ｖ）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  ７．４−７．２  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２−４．０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．４−３．２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０−２．５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４  （ｔ，  Ｊ  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２−１．９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９−１．６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３−１．１  （ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  １３８．３０，  １２８．３５，  １２７．６１，  １２７．５５，  ７７．９８，  ７７．７１，  ７１．０７，  ７１．０１，  ７０．５２，  ７０．４５，  ６４．９６，  ６４．８９，  ５４．１６，  ５２．７４，  ４６．８３，  ４５．４３，  ３３．２４，  ３１．５３，  ３１．３４，  ２５．２０，  ２４．１３，  ２１．４０，  ２１．３３；  ＩＲ  （フィルム）  ３４５０  （ブロード）  ｃｍ−１。
【０４５０】
（実施例２ａ）
（２−（３−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサノール（１２）の動力学的分割（図４））
２００−ｍＬの三口丸底フラスコ（これには、テフロン（登録商標）被覆した磁気攪拌機を備え付けた）をオーブン乾燥し、そしてアルゴン下にて、室温まで冷却した。２−（３−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサノール（１２）（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および（＋）−ＤＩＰＴ（３．０６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、２．８ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃２２、９１８−０）を加えた後、この反応容器をＡｒで短時間フラッシュした。次いで、このフラスコに、引き続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（６．２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、６．５ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃２０、５２７−３）を充填した。その反応混合物を、約３０分間かき混ぜることにより、室温で保持し、次いで、約−３０〜−１０℃に冷却した。その溶液に、約０．５〜０．７当量の第三級ブチルヒドロペルオキシド（１．８２ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ、３．６Ｍトルエン溶液）を加え、得られた混合物を、約−３０〜−１０℃で、２．５時間撹拌した。引き続いて、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍｌ）、水（５ｍｌ）および４０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）を連続的に加えることにより、反応をクエンチし、得られた混合物を、室温で、約４．５時間撹拌した。この期間中にて、その透明な黄色混合物は、乳白色懸濁液になり、これを、１−インチのセライトパッド５４５（登録商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃４１、９９３−１）で濾過した。回収された赤色固形物を、還流しているＣＨＣｌ３中にて、約１０分間撹拌した後、その混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を合わせ、そして真空中で濃縮して、白色固形物および淡黄色固形物の混合物を得た。ヘキサン（１００ｍｌ）で倍散し、濾過し、そしてヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄すると、白色固形物が得られ、これは、２Ｓ−（３Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−１Ｓ−イル）−シクロヘキサノール（２１）の光学活性Ｎ−オキシド（（２４）１．７３ｇ、収率５６％）であった。このヘキサン抽出物をＥｔ２Ｏ（２５ｍｌ）で希釈し、水（約２×５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４、無水）。真空中で溶媒を蒸発させて、１．３ｇ（収率４４％）の２Ｒ−（３Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−１Ｒ−イル）−シクロヘキサノール（２２）を得た。ジアステレオマー過剰（ｄｅ）の（２２）を評価すると、９１％（２５ｍＭトリエチルアンモニウム−リン酸緩衝液（ｐＨ２．５）中の５％の非常に硫酸化されたγ−シクロデキストリンおよび１８ｋＶの逆極性でのキラルＣＥによる）であると評価された。
【０４５１】
（２２）の特性：１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ，  Ａｒ），  ４．４０    （ｄ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ２），  ４．１  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨＯＣＨ２），  ３．４  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨＯＨ），  ２．７−２．９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨＮ），  ２．１−１．５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５−１．０  （ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  １３８．０５，  １２８．３４，  １２７．５８，  ７７．６７，  ７１．０６，  ７０．３８，  ６５．４１，  ５２．９３，  ４７．３０，  ３３．３８，  ３１．１６，  ２５．０１，  ２４．０２，  ２１．９０；  ＭＳ  （ＥＳ）  Ｍ＋  ２７６．２  （１００  ％）；  ＭＳ  （ＥＳ）  Ｍ+  ２７６．２  （１００  ％），  ［a］Ｄ５８９  −６３．７°  （１０，  ＣＨＣｌ３）。
【０４５２】
同様に、２−（３−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサノール（１２）（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を（−）−ＤＩＰＴ（３．０６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、２．８ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ．＃  ２２，７８０−３）で処理すると、橙色油状物として、２Ｒ−（３Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−１Ｒ−イル）−シクロヘキサノール（１６）の光学活性Ｎ−オキシド（（２３）１．８８ｇ、収率６１％）および１．１ｇ（収率３６％）の２Ｓ−（３Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−１Ｓ−イル）−シクロヘキサノール（２１）が得られた。（２１）のジアステレオマー過剰量（ｄｅ）は、キラルＣＥにより、９５％であると評価された。
【０４５３】
（２１）の特性：１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ，  Ａｒ），  ４．５    （ｄ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ２），  ４．１  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨＯＣＨ２），  ３．４  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨＯＨ），  ２．７−２．９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨＮ），  ２．１−１．５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５−１．０  （ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  １３８．１６，  １２８．３５，  １２７．５８，  ７７．５３，  ７１．０１，  ７０．３８，  ６５．３６，  ５４．５８，  ４５．７４，  ３３．３７，  ３１．３６，  ２５．０８，  ２４．０７，  ２１．８１；  ＭＳ  （ＥＳ）  Ｍ＋  ２７６．２  （１００  ％）；  ［a］Ｄ５８９  ＋７７．７°  （１０，  ＣＨＣｌ３）。
【０４５４】
（実施例３）
（３Ｒ−ベンジルオキシ−１Ｒ−｛２Ｒ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン（１７）の合成（図５））
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の（２２）（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）および（１６）（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）の冷（約−５〜１０℃）撹拌混合物に、テトラフルオロホウ酸（０．３６３ｍｍｏｌ、２７μＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ．＃４０，００６−８）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌し、その後、ＴＬＣおよびＧＣで分析すると、出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。この反応混合物を約０℃まで冷却し、そして水（３ｍｌ）および１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を連続的に加えることにより、クエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、残渣を得、これを、Ｅｔ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２（９５：５、ｖ／ｖ、５ｍｌ）の混合物に溶解した。引き続いて、水（２０ｍｌ）を加え、その水溶液のｐＨを、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を滴下することにより、ｐＨ０．５に調節した。有機層（これは、未反応物（１６）を含有することが明らかとなった）を捨てた。次いで、この水溶液のｐＨを、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で抽出する前に、ｐＨ約５．５〜６．８に調節した。水層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で２回抽出し、エーテル抽出物（ｐＨ約５．５〜６．８で行った抽出から）を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥した。減圧下に続いて高真空下にて濃縮すると、１１４ｍｇの（１７）（収率７２％）が得られた。（１７）のジアステレオマー過剰（ｄｅ）は、９２．４％（２５ｍＭトリエチルアンモニウム−リン酸緩衝液（ｐＨ２．５）中の５％の非常に硫酸化されたγ−シクロデキストリンおよび１８ｋＶの逆極性でのキラルＣＥによる）であると評価された。
【０４５５】
（１７）の特性：ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．８４  （中性アルミナ，  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，  １：１，  ｖ／ｖ，  ０．５  ％  ｖ／ｖ  ｉＰｒＮＨ２）；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  ７．３  （ｍ，  ５Ｈ，  Ａｒ），  ６．７５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ａｒ），  ４．４３  （ｄ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ２Ａｒ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  ＯＣＨ３），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ２ＣＨ２），  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−１．９０  （１Ｈ，  ｍ），  １．８６−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．１８  （ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  １４８．６５，  １４７．３２，  １３８．４２，  １３１．９４，  １２８．３２，  １２７．６１，  １２０．７５，  １１２．３３，  １１１．０９，  ７９．１５，  ７０．９６，  ６９．７４，  ５７．０２，  ５５．８２，  ５５．４１，  ５０．０９，  ３６．４４，  ３１．２０，  ２８．７９，  ２７．１２，  ２３．１８，  ２２．７８；  ＭＳ  （ＥＳ）  Ｍ+  ４４０．５。
【０４５６】
（１Ｒ−｛２Ｒ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３Ｒ−オール塩酸塩（１９）の合成（図５））
（ａ）Ｐａｒｒ水素化装置に、３Ｒ−ベンジルオキシ−１Ｒ−｛２Ｒ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン（１７）（１８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍｌ）溶液と６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４００μＬ）とを加えた。その溶液を１０分間撹拌した後、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（６５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃  ２０，５６９−９）を加え、この反応容器を脱気し、そしてＨ２（６０ｐｓｉ）を充填した。この反応混合物を、Ｈ２下にて、室温で、５時間かき混ぜ、次いで、セライト５４５のプラグ（登録商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃４１，９９３−１）で濾過し、これを、吸引下にて、エタノールで予め湿潤させた。このＰｄ−Ｃ触媒をエタノールでよくリンスした。
【０４５７】
（ｂ）この酸性アルコール性溶液を減圧下にて濃縮し、トルエンで共沸させて、残渣を得、これを、酢酸エチル中にて、超音波処理で、１５分間倍散して、表題化合物１２２．６ｍｇ（７５％）を得た。
【０４５８】
（ｃ）粗表題化合物（１９）（１２２．６ｍｇ）をエタノール（６００μＬ）に溶解し、酢酸エチル（１ｍｌ）を滴下し、そして約３〜１０℃で、約３〜５日間保存した。溶媒をピペットで取り出すと、白色残渣が残った。次いで、残留溶媒を真空中で蒸発させて、１８ｍｇの表題化合物を得た。ジアステレオマー過剰（ｄｅ）は、８４．７％（２５ｍＭトリエチルアンモニウム−リン酸緩衝液（ｐＨ２．５）中の５％の非常に硫酸化されたγ−シクロデキストリンおよび１８ｋＶの逆極性でのキラルＣＥ）であり、９０％の化学純度（１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２．５）中および２５ｋＶの正極性でのＣＥ）であると評価された。
【０４５９】
（１９）の特性：ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．７１  （中性アルミナ，  Ｅｔ２ＮＨ−ＥｔＯＡｃ，  １：４，  ｖ／ｖ）；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  ６．５５  （３Ｈ，  Ａｒ），  ４．１０  （１Ｈ，  ｍ，  ＣＨＯＨ），  ３．５５  （ｄ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  ＯＣＨ３），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ２ＣＨ２），  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．００  （ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  １４８．８９，  １４７．６２，  １３１．１２，  １２０．５７，  １１２．２０，  １１１．３２，  ７９．０７，  ６９．２９，  ６６．３９，  ５６．３７，  ５５．８６，  ５３．３７，  ５３．２５，  ３５．８３，  ３３．６９，  ３２．３４，  ３０．０９，  ２８．０９，  ２４．２６，  ２２．９８；  ＭＳ  （ＥＳ）  Ｍ＋  ３５０；  [a  ]２５Ｄ  −２．２°  （１０，  ＣＨＣｌ３）。
【０４６０】
（実施例４）
（３Ｒ−ベンジルオキシ−１Ｓ−｛２Ｓ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン（２５）の合成（図６））
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の２Ｓ−（３Ｒ−ベンジルオキシ−ピロリジン−１Ｓ−イル）−シクロヘキサノール（２１）（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびトリクロロ酢酸２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルエステル（１６）（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷（約−５〜１０℃）撹拌混合物に、テトラフルオロホウ酸（１．０９ｍｍｏｌ、８１μＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ．＃４０，００６−８）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌し、その後、ＴＬＣおよびＧＣで分析すると、出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。この反応混合物を約０℃まで冷却し、そして水（３ｍｌ）および１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を連続的に加えることにより、クエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、残渣を得、これを、Ｅｔ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２（９５：５、ｖ／ｖ、１０ｍｌ）の混合物に溶解した。引き続いて、水（２０ｍｌ）を加え、その水溶液のｐＨを、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を滴下することにより、ｐＨ０．４に調節した。有機層（これは、未反応物（１６）を含有することが明らかとなった）を捨てた。次いで、この水溶液のｐＨを、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で抽出する前に、ｐＨ６．３に調節した。水層（ｐＨ６．３）をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で２回抽出し、エーテル抽出物（ｐＨ６．３で行った抽出から）を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、３２６ｍｇの（２５）（収率６８％）が得られた。（２５）のジアステレオマー過剰（ｄｅ）は、９５．６％（２５ｍＭトリエチルアンモニウム−リン酸緩衝液（ｐＨ２．５）中の５％の非常に硫酸化されたγ−シクロデキストリンおよび１８ｋＶの逆極性でのキラルＣＥによる）であると評価された。
【０４６１】
（２５）の特性：ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．８４  （中性アルミナ，  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，  １：１，  ｖ／ｖ，  ０．５  ％  ｖ／ｖ  ｉＰｒＮＨ２）；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  ７．３  （ｍ，  ５Ｈ，  Ａｒ），  ６．７５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ａｒ），  ４．４３  （ｄ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ２Ａｒ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  ＯＣＨ３），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ２ＣＨ２），  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−１．９０  （１Ｈ，  ｍ），  １．８６−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．１８  （ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  １４８．６５，  １４７．３１，  １３８．５３，  １３２．０１，  １２８．２７，  １２７．５９，  １２７．４２，  １２０．７３，  １１２．３３，  １１１．３７，  ７９．２１，  ７７．８５，  ７０．８５，  ６９．７６，  ５７．５６，  ５５．８５，  ５５．７５，  ４９．２３，  ３６．４６，  ３１．２１，  ２８．７１，  ２６．９９，  ２３．０９，  ２２．７９；    ＭＳ  （ＥＳ）  Ｍ+  ４４０．５。
【０４６２】
（１Ｓ−｛２Ｓ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３Ｒ−オール塩酸塩（２６）の合成（図６））
（ａ）Ｐａｒｒ水素化装置に、３Ｒ−ベンジルオキシ−１Ｓ−｛２Ｓ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−ピロリジン（２５）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍｌ）溶液と６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４００μＬ）とを加えた。その溶液を１０分間撹拌した後、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（６５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃  ２０，５６９−９）を加え、この反応容器を脱気し、そしてＨ２（６０ｐｓｉ）を充填した。この反応混合物を、Ｈ２下にて、室温で、５時間かき混ぜ、次いで、セライト５４５のプラグ（登録商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃４１，９９３−１）で濾過し、これを、吸引下にて、エタノールで予め湿潤させて、空気ポケットを取り除き、そしてぬ濾過中での効率的な木炭の捕捉を確保した。このＰｄ−Ｃ触媒をエタノールでよくリンスした。
【０４６３】
（ｂ）この酸性アルコール性溶液を減圧下にて濃縮し、トルエンで共沸させて、残渣を得、これを、酢酸エチル中にて、超音波処理で、１５分間倍散して、表題化合物１３１ｍｇ（８２％）を得た。
【０４６４】
（ｃ）粗表題化合物（１３１ｍｇ）をエタノール（６００μＬ）に溶解し、酢酸エチル（１ｍｌ）を滴下し、そして４日間冷蔵庫に保存した。溶媒をピペットで取り出すと、白色残渣が残った。次いで、残留溶媒を真空中で蒸発させて、２５ｍｇの表題化合物を得た。ジアステレオマー過剰（ｄｅ）は、９１．５％（２５ｍＭトリエチルアンモニウム−リン酸緩衝液（ｐＨ２．５）中の５％の非常に硫酸化されたγ−シクロデキストリンおよび１８ｋＶの逆極性でのキラルＣＥ）であり、９２％の化学純度（１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２．５）中および２５ｋＶの正極性でのＣＥ）であると評価された。
【０４６５】
（２６）の特性：ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．７１  （中性アルミナ，  Ｅｔ２ＮＨ−ＥｔＯＡｃ，  １：４，  ｖ／ｖ）；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  ６．５２  （３Ｈ，  Ａｒ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｍ，  ＣＨＯＨ），  ３．７５  （ｄ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  ＯＣＨ３），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ２ＣＨ２），  ３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．００  （ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  １４８．６７，  １４７．１６，  １３１．７２，  １２０．６６，  １１２．１９，  １１０．９７，  ７８．３４，  ６９．７５，  ６８．８７，  ６８．０８，  ６１．３７，  ５６．０４，  ５３．２５，  ４８．５６，  ３６．１１，  ３３．３９，  ３０．３９，  ２６．７９，  ２４．４３，  ２３．４２；  ＭＳ  （ＥＳ）  Ｍ＋  ３５０；  [a  ]２５Ｄ  ＋  ０．５°  （１０，  ＣＨＣｌ３）。
【０４６６】
（実施例５ａ）
（（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール塩酸塩（１９）の調製（図４２））
（Ａ．合成一般）
一般に、水の存在下にて、ベンジルアミン（２７）で開環するシクロヘキセンオキシド環（１）で開始する合成により、収率９６％で、トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（２８）が得られる。ＥｔＯＨ中の（−）−ジ−Ｏ，Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を使用して、ジアステレオマー酸塩の結晶化により、ラセミアミノアルコール（２８）の分割を達成して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（−）−ジ−Ｏ，Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−ヘミ−酒石酸塩（２９）（理論値からの収率５１％、約９６％ｅｅ）。この酒石酸塩は、ＭｅＯＨに溶解しすぎて、結晶化するのに対して、同じ酒石酸は、ｉＰｒＯＨには溶解性が乏しかった。
【０４６７】
手持ちのＲ，Ｒ−アミノアルコールヘミ−酒石酸塩（２９）を使って、クロロギ酸ベンジルで処理すると、定量収率で、カーバメート（３０）を生じる際に、塩基性窒素が不活性化される。あるいは、異性的に純粋な（３０）は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ固定相において、疑似移動床（ＳＭＢ）を使用してラセミ（３０）を分割することにより、得られる。カーバメート（３０）の引き続いたエーテル化は、ＢＦ３・ＯＥｔ２で触媒されるトリクロロアセトイミデート（１６）触媒との反応において、滑らかに進行して、良好な収率（＞８０％）で、４が得られた。
【０４６８】
ピロリジン環構造の調製において、（３１）の水素化分解（Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ、濃ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、７０℃、４時間）により、Ｎ−保護基を除去した。あるいは、（３１）の脱保護は、Ａｕｇｙ−Ｄｏｒｅｙ  Ｓ，Ｄａｌｋｏ  Ｐ，Ｇｅｒｏ  Ｓ  Ｄ，Ｑｕｉｃｌｅｔ−Ｓｉｒｅ  Ｂ，Ｅｕｓｔａｃｈｅ  Ｊ，Ｓｔｕｅｔｚ  Ｐ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｘ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９（３６），７９９７−８００６で記載されているように、ＭｅＯＨを還流しつつ、ギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ−Ｃを使って、実行できた。得られた粗一塩酸塩（３２）（９５．９％ｅｅ）をＥｔＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶して、鏡像異性的に純粋な塩（３２）（＋９９％ｅｅ）を得た。Ｎａｙｌｏｒら、４−［（Ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｆｕｒｏ［３，２−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  k−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２１３８−２１４４に従って、（３２）の対応する遊離塩基を（Ｒ）−（＋）−２−アセトキシ無水コハク酸（９５ａ）（Ｈｅｎｒｏｔ  Ｓ，Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ  Ｍ，Ｐｅｔｉｔ  Ｙ．Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ  ａｓ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｙｎｔｈｏｎｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ（Ｒ）ａｎｄ（Ｓ）ｍａｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙ  ４−ｂｕｔａｎｏｌｉｄｅ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９８６，１６（２），１８３−１９０）および塩基アセチルで連続処理すると、イミド−エーテル（３６）が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。（３２）をトリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムでその場で中和するときだけでなく、（９５ａ）との縮合前に（３２）の遊離塩基を単離するとき、（９５ａ）でのＮ−アシル化は、進行しなかった。さらに、閉環のために、塩化アセチルを無水酢酸で置換しても、化合物（３６）は得られなかった。
【０４６９】
（３６）を、Ｒｅｄ−Ａｌ（Ａｌｉｍａｒｄａｎｏｖ  ＡＲ，Ｂａｒｒｉｌａ  ＭＴ，Ｂｕｓｃｈ  ＦＲ，Ｃａｒｅｙ  ＪＪ，Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ  ＭＡ，Ｃｕｉ  Ｃ，Ｏｒｇ  Ｐｒｏｃ  Ｒｅｓ  ＆  Ｄｅｖ  ２００４，８，８３４−８３７）、ＬｉＡｌＨ４またはボラン・ＴＨＦ錯体で還元すると、ジエチルエーテル中での塩化水素での処理およびＥｔＯＡｃ中での倍散の後、（１９）が得られた。Ｐａｓｕｍａｎｓｋｙ  Ｌ，Ｓｉｎｇａｒａｍ  Ｂ，Ｇｏｒａｌｓｋｉ  ＣＴ，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２００５，３８，６１で記載されているように、ボランでの還元工程の収率は、９０％程度に高く、そしてＬｉＢＨ３ＮＭｅ２もまた、この還元工程に使用できた。粗製物（１９）のＨＰＬＣ純度は、約８０％であったのに対して、粗製物（１９）のアッセイは、６３％に過ぎなかった。これらの結果は、ＬＣ−ＵＶで検出されなかった不純物（例えば、還元からの無機物質）の存在および最終ＡＰＩの単離前に精製を最適化する必要性を示唆している。
【０４７０】
（２９）の絶対立体配置を確認するために、この酒石酸塩錯体のアリコートをＥｔＯＨから再結晶して、Ｘ線結晶回折分析のための（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（＋９９％ｅｅ／キラルＣＥ）を得た。図４３で描写されたＯＲＴＥＰ表現は、明らかに、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（−）−ジ−Ｏ，Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−ヘミ−酒石酸塩（２９）の所望のＲ，Ｒ絶対立体配置を示す。
【０４７１】
あるいは、トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（２８）の分割は、マンデル酸を使用して、報告された。特に、Ｄｒ．Ｉｎｇｏ  Ｓｃｈｉｆｆｅｒｓ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｆ．Ｂｏｌｍ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  ｆuｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，ＲＷＴＨ，Ａａｃｈｅｎ，Ｐｒｏｆ．Ｐｉｒｌｅｔ−Ｓｔｒ．１，５２０７４  Ａａｃｈｅｎ（Ｇｅｒｍａｎｙ）により開発された手順において、全ての出発物質が溶解状態になるまで、酢酸エチル（７６０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中のラセミトランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール（０．４ｍｏｌ）および０．５当量マンデル酸の混合物を還流した。次いで、このフラスコを、−２０℃で、一晩保存し、初期沈殿物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で連続的に洗浄し、そして乾燥した。酢酸エチルおよびエタノール（アンモニウム塩１グラムあたり、１９ｍＬ）の（１０：１  ｖ／ｖ）混合物を使用して、第一結晶化を行った。第二、第三（および必要に応じて、第四の結晶化）には、酢酸エチル（１グラムあたり、２２ｍＬ）を使用し、そして還流状態で、エタノールを加えて、残留固形物（５〜１０％）を可溶化した。このフラスコを冷却したとき、この塩が急速に結晶化した。２−ベンジルアミノシクロヘキサノールマンデル酸塩のＨＰＬＣ分析のために、アリコートを１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理し、そしてジエチルエーテルで抽出した。ＨＰＬＣ条件：ＯＢ−Ｈカラム、９８：２  ｖ／ｖ  ヘプタン／ｉ−プロパノール、２２０ｎｍでの検出、流速０．５ｍＬ／分；保持時間ＲＴ１＝２０．９分間（１Ｓ，２Ｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール）、ＲＴ２＝２６．９分間（１Ｒ，２Ｒ−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール）。初期沈殿物の母液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、濃縮後、残留アミノアルコールの鏡像異性純度（ｅｅ）を決定した。マンデル酸の鏡像異性体（１当量）を使用して、結晶化により、このＳ，Ｓ−異性体が回収できた。
【０４７２】
ラセミトランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（２８）を分割する別の可能な方法は、その一塩酸塩のエナンチオ選択的な結晶化による。結晶性ラセミトランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩が真のラセミ化合物か集塊物かを決定するために、このラセミ化合物およびＲ，Ｒ−鏡像異性体の一塩酸塩の融点を比較した（図４４）。ラセミ塩酸塩の融点（融点１６３〜１６５℃）と比較して、１Ｒ，２Ｒ−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩の融点（融点１９３〜１９５℃）が高いことは、このラセミ混合物が集塊結晶から構成されていたことを示唆する。集塊結晶の混合物は、いずれかの鏡像異性体の融点と比較して、低い融点を有する。ラセミ化合物が真の集塊結晶を形成するために、いずれかの鏡像異性体の融点は、この結晶性ラセミ化合物の融点よりも少なくとも２０℃高くなければならない（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＮＧ，「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，２０００，ｐｐ  ３３２−３３３）。次いで、この混合物は、巻き込みにより、分割され得る（Ｐａｌｌａｖｉｃｉｎｉ  Ｍ，Ｂｏｌｃｈｉ  Ｃ，Ｄｉ  Ｐｕｍｐｏ  Ｒ，Ｆｕｍａｇａｌｌｉ  Ｌ，Ｍｏｒｏｎｉ  Ｂ，Ｖａｌｏｔｉ  Ｅ，Ｄｅｍａｒｔｉｎ  Ｆ，Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  ｂｙ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００４，１５，１６５９−１６６５）。
【０４７３】
Ｂ．材料および方法
ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅから購入したシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（ｃａｔ  ＃５７３５／７または＃５５５４／７）にて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実行した。
【０４７４】
ＨＰＬＣ方法：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、５μｍ、４．０×２５０ｍｍ
カラム温度：２３℃
注入容量：１０μＬ、ＭｅＣＮまたはＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（２０：８０  ｖ／ｖ）中にて
流速：１．０ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍ
データ獲得時間：３０分間
針洗浄：５０／５０  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ
移動相Ａ：ＫＨ２ＰＯ４（１．０９ｇ）を水（８００ｍｌ）に溶解し、そしてｏ−リン酸を加えることにより、そのｐＨを２．５に調節した。この溶液に、ＭｅＣＮ（２００ｍｌ）を加え、得られた溶液を混合し、そして濾過した。
【０４７５】
移動相Ｂ：ＫＨ２ＰＯ４（０．２７ｇ）を水（２００ｍｌ）に溶解し、そしてｏ−リン酸を加えることにより、そのｐＨを２．５に調節した。次いで、この溶液に、ＭｅＣＮ（８００ｍｌ）を加え、これを混合し、そして濾過した。
【０４７６】
【化１９９】
2008520728.tif 000114
【０４７７】
【化２００】
2008520728.tif 000115
ＣＳＫ−Ｇ方法：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５分離モジュール
流速：２．０ｍＬ／分
検出：２１５ｎｍ
カラム温度：２３℃
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、５μ４．６×１５０ｍｍ
注入容量：１０μＬ
針洗浄：５０／５０  水／ＭｅＯＨ
試料の調製：水中の３５％アセトニトリル
試料の濃度：１ｍｇ／ｍＬ
データ獲得時間：２３分間
実行時間：２８．１分間
勾配：
移動相Ａ：アセトニトリル／１０ｍＭオクタンスルホン酸ナトリウム（１０：９０）
移動相Ｂ：アセトニトリル／１０ｍＭオクタンスルホン酸ナトリウム（９０：１０）
【０４７８】
【化２０１】
2008520728.tif 000116
キラルＣＥ方法：
機器：Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｐ／ＡＣＥ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＭＤＱ  Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ
検出器：２００ｎｍで設定されたＵＶ
カートリッジ温度：２０℃
毛細管：６０（５０）ｃｍのベアシリカ、内径７５μｍ
試料の注入：０．５ｐｓｉ  ６ｓの試料、０．１ｐｓｉ  １０ｓの運転緩衝液
【０４７９】
【化２０２】
2008520728.tif 000117
（Ｃ．実験手順）
（工程１：トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（２８））
水（５ｍｌ）中のシクロヘキセンオキシド（１）（１９ｍｌ、０．２ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃Ｃ１０，２８０−４）およびベンジルアミン（２７）（２１ｍｌ、０．２ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃４０７７１２）の混合物を、３時間還流した。冷却した反応混合物を、４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）とメチルｔ−ブチルエーテル（１５０ｍｌ）の間で分配した。水層をメチルｔ−ブチルエーテル（２×１００ｍｌ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、低融点固形物（３９．４ｇ、収率９６％）として、トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（２８）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３１−７．２２  （ｍ，  ５Ｈ，  Ａｒ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  １３  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ２ａＮ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  １３  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ２ｂＮ），  ３．１８  （ｄｔ，  Ｊ  ５  Ｈｚ，  Ｊ  １０  Ｈｚ，  ＣＨ），  ２．２８  （ｄｔ，  Ｊ  ５  Ｈｚ，  Ｊ  １０  Ｈｚ，  ＣＨ），  ２．１５−２．１０  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ２．００−１．９４  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  １．７０−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  １．３１−１．１２  （ｍ，  ３Ｈ，  ＣＨ２  ＆  ＣＨ），  １．０３−０．９０  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １４０．４４  （＋），  １２８．３１  （−），  １２８．００  （−），  １２６．８７  （−），  ７３．６２  （−），  ６２．９７  （−），  ５０．７１  （＋），  ３３．３５  （＋），  ３０．３６  （＋），  ２４．９６  （＋），  ２４．２８  （＋），  １９．３２  （＋）。
【０４８０】
（工程２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール  ジ−Ｏ，Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−ヘミ−酒石酸塩（２９））
トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（２８）（４１．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２５０ｍｌ）還流溶液（その残留ガム状白色固形物を分離し、捨て、そして特性付けなかった）に、（５ｍＬ／分）で、（−）−ジ−Ｏ，Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（１９．３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃３７１４１６）の無水エタノール（１５０ｍｌ）溶液を加えた。次いで、得られた透明黄色溶液を、絶えずかき混ぜつつ、７時間にわたって、８０℃から室温まで冷却し、そして（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（−）−ジ−Ｏ，Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−ヘミ−酒石酸塩で種を付けて、この反応混合物を７０℃まで冷却したときの結晶化を促進した。得られた沈殿物を集め、無水ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）でリンスし、真空および五酸化リンで乾燥して、白色固形物（２０．３ｇ、収率５１％）として、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（−）−ジ−Ｏ，Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−ヘミ−酒石酸塩（２９）を得た。回収率の増加は、酸塩の結晶化による分割に使用されるＥｔＯＨの容量を減らすことにより、達成され得る；鏡像異性体の純度：９４．６％ｅｅ（遊離塩基について、キラルＣＥ方法Ｂ）；粗ヘミ−酒石酸塩（（２９）（１２．２ｇ）を無水ＥｔＯＨ（６００ｍｌ）から再結晶して、光学純度を高めた物質（７．３０ｇ）を得た；鏡像異性純度：＋９９％ｅｅ（遊離塩基について；キラルＣＥ方法Ｂ）；［a］Ｄ  １００．１１°（ｃ  １．０９、ＭｅＯＨ）。
【０４８１】
（工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−２［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール（３０））
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（−）−ジ−Ｏ，Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−ヘミ−酒石酸塩（２９）（１５．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．０ｇ、７５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃２２，３５３−７）の水（３００ｍｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（５．８０ｇ、４．８０ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃１１，９９３−８）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液（ジクロロメタンは、トルエンで置き換えることができ、これは、次の工程のための溶媒交換を省く）を滴下した。この添加が完了すると、その反応混合物をさらに２時間撹拌した。水層を集め、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、無色油状物（１３．９ｇ、定量収率）として、カーバメート（３０）を得、これを、次の工程で、さらに精製することなく、使用した；Ｒｆ＝０．６７（ＥＯＡｃ−ヘキサン、２：１、ｖ／ｖ、＋  ０．５％ｖ／ｖ  ｉＰｒＮＨ２）；Ｒｔ＝１５．４分間（ＨＰＬＣ勾配Ａ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
（工程４Ａ：３，４−（ジメトキシフェンエトキシ）トリクロロアセトイミデート（１６））
反応フラスコに、３，４−ジメトキシフェネチルアルコール（ＤＭＰＥ、１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃１９７６５３、ＣＡＳ  ＃  ７４１７−２１−２）およびＭＴＢＥ（５０ｍｌ）を充填し、そして得られた混合物を、１２℃（９〜１５℃）で撹拌した。この反応フラスコに、固形水酸化カリウム（５．０ｇ、１．６当量）および塩化メチルトリブチルアンモニウム（７５重量％水溶液；０．４ｇ、０．０２当量）を連続して充填した。最大かき混ぜ下にて、この反応フラスコに、滴下漏斗を経由して、トリクロロアセトニトリル（１０．０ｇ、１．２６モル当量、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃Ｔ５３８０５、ＣＡＳ  ＃  ５４５−０６−２）をゆっくりと充填し、その間、そのポット温度を＜１℃で維持した。この滴下漏斗内に残留しているトリクロロアセトニトリルを、ＭＴＢＥ（５ｍｌ）で、このフラスコにリンスした。この反応混合物を、ＨＰＬＣ分析（ＤＭＰＥ＜１％、Ｅ−ＤＭＰＥエステル＞９６％）により反応が完結したと判断されるまで（１〜４時間）、１２℃（９〜１５℃）でかき混ぜた。
【０４８３】
この反応が完結すると、その反応混合物をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）で希釈し、次いで、３℃（０〜６℃）まで冷却した。ＭＴＢＥ層を水（３×２０ｍｌ）（これは、３℃（０〜６℃）で冷却した）で洗浄した。
【０４８４】
このＭＴＢＥ層におけるＥ異性体とＺ異性体との比は、あるいは、１Ｈ−ＮＭＲで決定できる（約１ｍＬ溶液を乾燥状態まで濃縮し、残渣を１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で分析する）。そのＣＨ２Ｏメチレン基の化学シフトは、それぞれ、  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅ異性体について、４．４５ｐｐｍであり、そしてＺ異性体について、４．５５ｐｐｍである）。もし、Ｅ異性体が９８％未満であるなら、このＭＴＢＥ層を、さらに、０．４Ｍ  ＫＯＨ溶液で洗浄する。
【０４８５】
このＭＴＢＥ溶液を、減圧下にて、４０℃の最高浴温にて、乾燥状態まで濃縮した。残留している残渣にエタノール（５５ｍｌ）を加え、その混合物を、２５℃（２２〜２８℃）で、透明な溶液が得られるまで（約３０〜６０分間）、かき混ぜた。この含エタノール溶液を０℃（−３〜３℃）まで冷却して、生成物を結晶化させた（このＥ−ＤＭＰＥエステルは、７〜１０℃で、結晶化する）。このスラリーを水（７７ｍｌ）で希釈し、その混合物を、０℃（−３〜３℃）で、約１時間かき混ぜた。このスラリーを濾過し、そして冷（０〜６℃）水（３６ｍｌ）でリンスした。湿潤ケーキを、周囲温度（１５〜２５℃）で、水分含量（ＫＦ）が０．０５％より低くなるまで、真空乾燥して、灰白色結晶性固形物（収率９０〜９５％）として、９９．０＋％純度（ＨＰＬＣによる）で、Ｅ−ＤＭＰＥエステル（１６）を得た；Ｒｆ＝３，４−ジメトキシフェネチルアルコール（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１  ｖ／ｖ）について、０．２４；Ｒｆ＝（Ｅ）−トリクロロアセトイミド酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルエステル（１６）（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１  ｖ／ｖ）について、０．７６；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．７７−６．７５  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ），  ４．４２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ７  Ｈｚ，  ＣＨ２Ｏ），  ３．８１  ＆  ３．７９  （２  ｓ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  ＯＣＨ３），  ２．９７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ７  Ｈｚ，  ＣＨ２）。
【０４８６】
（工程４Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン（３１））
カーバメート（３０）（１０．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．８４ｇ、０．７５ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃２１，６６０−７）と、トリクロロアセトイミデート（１６）（９．６２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、Ｒａｙｌｏ  ｌｏｔ  ＃３０２２−ＡＬ−２Ｐ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液とを連続的に加えた。得られた反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：２  ｖ／ｖ＋０．５％ｖ／ｖ  ｉＰｒＮＨ２；（３１）についてのＲｆ  ０．５７）により、反応が完結したと判断し、引き続いて、水（１００ｍｌ）を加えることにより、クエンチした。有機層を集め、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥して、粗製物（３１）（２０．１ｇ、定量収率）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。特徴付けの目的のために、エーテル（３１）のアリコート（１．０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの混合物（１：４、ｖ／ｖ、＋  ０．５％ｖ／ｖ  ｉＰｒＮＨ２）で溶出する）で精製して、無色油状物（０．３１ｇ）として、純粋な（３１）を得た；Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４  ｖ／ｖ、＋  ０．５％ｖ／ｖ  ｉＰｒＮＨ２）；Ｒｔ＝２１．９分間（ＨＰＬＣ  勾配Ａ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、５２６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４８７】
（工程５：（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（３２））
粗エーテル（３１）（２０．１ｇ）のＥｔＯＨ溶液に、濃塩酸（５ｍｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃２０，５６９−９）を連続的に加えた。Ｐａｒｒ振盪機装置（これは、この懸濁液および水素（６０ｐｓｉ）を連続的に充填した）を、７０℃で、４時間振盪した。その反応混合物をセライト床５４５（Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃４１９９９３１）（これは、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）でリンスした）で濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、粗一塩酸塩（３２）を得た。得られた残渣をメチルｔ−ブチルエーテル（１５０ｍｌ）で倍散し、次いで、１８時間激しく撹拌して、灰白色固形物（７．６８ｇ、３段階での収率８２％）として、一塩酸塩（３２）を得た；Ｒｔ＝５．７分間（ＨＰＬＣ勾配Ａ）；鏡像異性純度：９５．９％ｅｅ（遊離塩基について、キラルＣＥ方法Ａ）。特性付けの目的のために、粗製物（３２）のアリコートを、ＥｔＯＨ−ＭＴＢＥからの結晶化により精製して、光学的に純粋な（３２）を得た；鏡像異性純度：９９．６％ｅｅ（遊離塩基について、キラルＣＥ方法Ａ）；融点１３５〜１３７℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ６．８８−６．７６  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ），  ３．８１  （ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｄｔ，  Ｊ  １０  Ｈｚ，  Ｊ  ８  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ２Ｏ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ），  ３．５７  （オーバーラップｄｔ，  Ｊ  １０  Ｈｚ，  Ｊ  ８  Ｈｚ  ，１Ｈ，  ＣＨ２Ｏ），  ３．２２  （ｄｔ，  Ｊ  １０  Ｈｚ，  Ｊ  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨＯ），  ２．８８  （ｄｔ，  Ｊ  １０  Ｈｚ，  Ｊ  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨＮ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．１０−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ，  ａｌｉｐｈ），  １．３４−０．９９  （ｍ，  ４Ｈ，  ａｌｉｐｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  １４８．３７  （＋），  １４６．９４  （＋），  １３２．３３  （＋），  １２１．６１  （−），  １１２．８１  （−），  １１２．２７  （−），  ７９．６５  （−），  ６９．７６  （＋），  ５６．０２／５５．９５  （−），  ５４．８２  （−），  ３５．２４  （＋），  ２９．６６  （＋），  ２８．９９  （＋），  ２３．５５  （＋），  ２３．３６  （＋）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
（工程６Ａ：（Ｒ）−（＋）−２−アセトキシ無水コハク酸（９５ａ））
塩化アセチル（３０ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃１１，４１８−９）中のＤ−リンゴ酸（１０ｇ、７５ｍｍｏｌ、Ｍａｊｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．ｌｏｔ  ＃ＫＳ００４０４）の混合物を、６時間にわたって、４５℃まで加熱した。過剰の塩化アセチルを真空中で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン（１０〜１５ｍｌ）に吸収させた。真空中で揮発性物質を除去し、そして残油を、４℃で、１８時間保存した。低温保存中にて、このオイルが結晶化して、白色固形物（１１．７ｇ、定量収率）として、（Ｒ）−（＋）−２−アセトキシ無水コハク酸（９５ａ）が生じた；融点５２℃；［a］Ｄ  ＋２３．８２°  （ｃ  ５．４４，アセトン）；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．５１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ６  Ｈｚ，  ９  Ｈｚ），  ３．３６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  １９  Ｈｚ，  ９  Ｈｚ），  ３．００  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  １９  Ｈｚ，  ６  Ｈｚ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １６９．６１  （＋），  １６７．６６  （＋），  １６６．２１  （＋），  ６７．５１  （−），  ３５．１０  （＋），  ２０．１６  （−）。
【０４８９】
（工程６Ｂ：（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール塩酸塩（１９））
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン塩酸塩（３２）（４７４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、９９．４％ｅｅ）を、６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）とジクロロメタン（４ｍｌ）の間で分配した。水層を集め、そしてジクロロメタン（４ｍｌ）でもう１回抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、橙色油状物（３７０ｍｇ、収率８８％）として、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサンを得た。
【０４９０】
（ｂ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン（３７０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−アセトキシ無水コハク酸（９５ａ）（２４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析（勾配Ａ）により、新たな主要ピーク（Ｒｔ＝１２．５分間）の出現および出発物質（Ｒｔ＝５．７分間）の不在が明らかとなった。真空中で、溶媒および揮発性物質を除去した。
【０４９１】
（ｃ）得られた残渣に、塩化アセチル（１ｍｌ、１４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃１１，４１８−９）を加えた。次いで、得られた溶液を１時間還流し、その後、ＨＰＬＣ分析（勾配Ａ）により、新たな単一ピーク（Ｒｔ＝１４．５分間）の出現が明らかとなった。引き続いて、冷却した（０℃）反応混合物を、水（３ｍｌ）をゆっくりと加えることによりクエンチし、次いで、トルエン（３ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、粗イミド（３６）のトルエン溶液を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。Ｒｆ  ０．７２（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２：１  ｖ／ｖ、＋  ０．５％ｖ／ｖ  ｉＰｒＮＨ２）。
【０４９２】
（ｄ）Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中で６５重量％、１．８６ｇ、１．８０ｍｌ、６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃１９，６１９−３）のトルエン（２ｍｌ）還流溶液に、粗製物（３６）のトルエン（３ｍｌ）溶液を滴下した（５分間にわたって）。得られた溶液を１時間還流した後、ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２：１  ｖ／ｖ、＋  ０．５％ｖ／ｖ  ｉＰｒＮＨ２）により、（３６）の不在および新たな極性スポット（室温で、（３６）をＲｅｄ−Ａｌで還元すると、非常に複雑な混合物（ＨＰＬＣ）が得られ、そこからは、（１９）は単離できなかった）の出現が明らかとなった。冷却した（０℃）反応混合物を、６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）を加えることにより、慎重にクエンチした。層分離した後、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、油状物（１９５ｍｇ、収率３７％）として、（１９）遊離塩基を得た。あるいは、（３６）の還元は、室温で、ＬｉＡｌＨ４・ＴＨＦ２  トルエン中で１．０Ｍ（３ｍｌ、３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃２４３９４９）を使用して、実行した。水（１００μＬ）、６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１００μＬ）および水（３００μＬ）を連続して加えることにより、反応を慎重にクエンチした後、（１９）の遊離塩基（４２３ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０４９３】
（ｅ）（１９）遊離塩基のメチルｔ−ブチルエーテル（１０ｍｌ）溶液を、ジエチルエーテル（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ  ＃４５５１８０）中の２Ｍ  ＨＣｌで処理した。真空中で揮発性物質を除去した後、吸湿性発泡体として、粗製物（１９）を得た。この物質のＨＰＬＣ分析（勾配Ａ）により、主要ピーク（Ｒｔ＝６．５分間）が明らかとなった。
【０４９４】
（ｆ）粗製物（１９）をＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）で倍散して、灰白色固形物を得た。
【０４９５】
化学純度              ８０面積％（ＨＰＬＣ勾配Ｂ）。
【０４９６】
Ｒｔ                    ６．７８分間（ＨＰＬＣ勾配Ｂ）。
【０４９７】
異性体不純物          ０．１５％（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール塩酸塩、
１．７３％（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール塩酸塩（キラルＣＥ、方法Ａ）
１．８４％（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール塩酸塩（キラルＣＥ、方法Ｃ）
「そのままの（ａｓ  ｉｓ  ｂａｓｉｓ）」Ｗｔ／ｗｔ   ６２．９％（ＨＰＬＣ、ＣＳＫ−Ｇ方法）
ＭＳ（ＥＳ＋）        ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００  ＭＨｚ）  d：  ６．９０−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−１３，  Ｈ−１４），  ６．８０−６．７８  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−１５），  ４．２４  （ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ，  １Ｈ，  Ｈ−８），  ３．９３  （ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ５．３  Ｈｚ，  Ｊ  １０  Ｈｚ，  Ｈ−１１），  ３．７２  ＆  ３．７１  （ｓ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  ＣＨ３，  Ｈ−１６，  Ｈ−１７），  ３．５４  （オーバーラップｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ５．０  Ｈｚ，  Ｊ  ９．３  Ｈｚ，  Ｈ−１１），  ３．３０−２．９８  （ｍ，  ６Ｈ，  Ｈ−１，  Ｈ−２，  Ｈ−７，  Ｈ−１０），  ２．８８−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−１２），  ２．２１−２．１８  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−６），  １．９５−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−３，  Ｈ−９），  １．７０−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−４，  Ｈ−５），  １．２８−０．９７  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｈ−３，  Ｈ−４，  Ｈ−５，  Ｈ−６）。プロトンの番号付けについては、以下の構造を参照のこと。
【０４９８】
【化２０３】
2008520728.tif 000118
（Ｄ．代替方法および試薬）
上記工程をさらに最適化するために、以下の代替方法および試薬が使用され得る。
【０４９９】
工程１：ラセミアミノアルコール（２８）の調製：
ｉ．アミノアルコール（２８）は、出発物質であり得る。
【０５００】
ｉｉ．メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を酢酸エチルで置き換える。
【０５０１】
工程２：トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール（２８）の分割：
ｉ．使用する無水エタノールの容量を減らし、この冷却プロセスをさらに効果的にモニターして、酒石酸塩錯体（２９）の回収率および光学純度を最大にする。
【０５０２】
ｉｉ．ヘミ−酒石酸塩（２９）の再結晶化は、なくすことができた。
【０５０３】
工程３：カーバメート（３０）の調製：
ｉ．分割と比較して採算の合うプロセスとして、疑似移動床により、ラセミ化合物（３０）を分割する。
【０５０４】
ｉｉ．クロロギ酸ベンジルをそのまま加えて、追加反応容器をいらなくする。
【０５０５】
ｉｉｉ．ジクロロメタンをトルエンで置き換えて、次の工程の前の溶媒交換を回避する。
【０５０６】
ｉｖ．乾燥共沸蒸留により、次の工程に使用する準備ができている（３０）（トルエン中）を得る。
【０５０７】
工程４：（３０）の（１６）での逆カップリング：
ｉ．ルイス酸（例えば、トリフリック酸またはＡｌＣｌ３）を使用して、エーテル錯体（例えば、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ）に固有の危険を回避する。
【０５０８】
ｉｉ．共沸蒸留により粗製物質を乾燥する。
【０５０９】
ｉｉｉ．逆カップリングのための溶媒として酢酸エチルまたは酢酸メチルを使用して、溶媒交換を回避する。
【０５１０】
ｉｖ．塩基性洗浄液（例えば、８％ＮａＯＨ）を使用して、望ましくないトリクロロアセトアミドを除去する。
【０５１１】
工程５：水素化分解して、（３２）を得る：
ｉ．濃ＨＣｌに代えて、無水ＨＣｌを加える
ｉｉ．化学純度および光学純度を高める手段として、ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ結晶化を使用する。
【０５１２】
ｉｉｉ．ＭｅＯＨを還流しつつギ酸アンモニウムでの水素化分解を実行する。
【０５１３】
ｉｖ．無水ＨＣｌをＭｅＯＨに加えることにより、続いて、共溶媒（例えば、ＭＴＢＥ）を加えることにより、アミノエーテル（３２）を単離する。工程５の後に（３２）を単離すると、この物質の品質向上（すなわち、化学純度および光学純度）が可能となる。
【０５１４】
ｖ．この水素化分解のための溶媒として、酢酸エチルを使用する。
【０５１５】
工程６Ａおよび６Ｂ：新規のピロリジノールアセンブリ：
ｉ．（３２）を（Ｒ）−（＋）−２−アセトキシ無水コハク酸（９５ａ）で縮合するために、ジクロロメタンを、類似の溶解度特性または向上した安全性を備えた溶媒（例えば、クロロベンゼン、テトラヒドロフランまたは酢酸メチル）で置き換える。
【０５１６】
ｉｉ．触媒量の塩化アセチルと共に、無水酢酸を使用して、イミド−エーテル（３６）への閉環を達成し（Ｄ−リンゴ酸から（Ｒ）−（＋）−２−アセトキシ無水コハク酸（９５ａ）を調製するために、同じ条件が使用できる）、そして水性洗浄により、過剰の無水酢酸を除去する。
【０５１７】
ｉｉｉ．Ｒｅｐｌａｃｅ  Ｒｅｄ−Ａｌを、ボラン（これは、Ｕｒｂａｎら（Ｕｒｂａｎ  ＦＪ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＢＧ，Ｏｒｒｉｌｌ  ＳＬ，Ｄａｎｉｅｌｓ  ＰＪ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｌａｒｇｅ−Ｓｃａｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ５，６−Ｄｉｈｙｄｒｏ−（９Ｈ）−ｐｙｒｒａｚｏｌｏ［３，４−ｃ］−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ＰＤＥ−ＩＶ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｏｒｇ  Ｐｒｏｃ  Ｒｅｓ  ＆  Ｄｅｖ  ２００１，５，５７５−５８０で報告されているように、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸からその場で生成した）で置き換える。
【０５１８】
ｉｖ．無水ＨＣｌを加えて、塩酸塩（１９）を形成する。
【０５１９】
ｖ．ｉＰｒＯＨ−ｉＰｒＡｃ（１：１、ｖ／ｖ、〜  ７ｍＬ／ｇの基質）からの（１９）の再結晶化により、望ましくないジアステレオマー、すなわち、（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール塩酸塩、（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール塩酸塩、および（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール塩酸塩を除去する。
【０５２０】
（実施例５ｂ）
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（３２）の代替調製（図４５））
（工程１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（１６７））
トルエン（１０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（１６６）（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３．ＥｔＯ２（２８０ｍｇ、２５０μＬ、２ｍｍｏｌ）に、３，４−ジメトキシフェンエトキシトリクロロアセトイミデート（１６）（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液を滴下した。得られた溶液を、周囲温度で、２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、３．７１ｇ（定量収率）の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（１６７）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５２１】
粗製物１のアリコートをクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの混合物（１：４、ｖ／ｖ、＋  ０．５％ｖ／ｖ  ｉＰｒＮＨ２）を使用する）で精製して、純粋な（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（１６７）を得た；Ｒｆ：０．３４（ＥｔＯＡＣ−ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ、＋  ０．５％ｖ／ｖ  ｉＰｒＮＨ２）、Ｒｔ：１６．３５分間（ＨＰＬＣ−方法Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．７５−６．６８  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ），  ４．０４  （ｑ，  Ｊ  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２Ｏ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ），  ３．７３  （オーバーラップｄｔ，  Ｊ  １４  Ｈｚ  ＆  ９  Ｈｚ  ，  １Ｈ，  ＣＨＯ），  ３．４８  （２  オーバーラップｄｔ，  Ｊ  １４  Ｈｚ  ＆  １０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２Ｏ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．３０  （ｄｔ，  Ｊ  １０  Ｈｚ  ＆  ６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨＮ），  ２．１０−１．３５  （ｍ，  ８Ｈ，  Ａｌｉｐｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ７Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ：  １７５．０２  （＋），  １４８．５８  （＋），  １４７．２６  （＋），    １３１．６６  （＋），  １２０．６３  （−），  １１２．２１  （−），  １１１．０１  （−），  ７８．９０  （−），  ６９．９９  （＋），  ６０．１１  （＋），  ５５．８２  （−），  ５５．７２  （−），  ５０．３９  （−），  ３６．１６  （＋），  ３０．６３  （＋），  ２８．６８  （＋），  ２４．６５  （＋），  ２４．０４  （＋），  １４．１６  （＋）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３５４．１  ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
【０５２２】
（工程２ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１６８）（経路Ｂ））
粗製物（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１６７）（３．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）溶液を、室温で、１８時間撹拌した。次いで、その反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（２５ｍｌ）に再溶解し、そして得られた塩基性水溶液をジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）で抽出した。水層を集め、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化し、そしてジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、２．２９ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１６８）（収率７４％；Ｒｔ：１３．４８分間（ＨＰＬＣ−方法Ａ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＣＯ２Ｈ），  ６．７８−６．６９  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ），  ３．８１  （ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｄｔ，  Ｊ  １４  Ｈｚ  ＆  ７  Ｈｚ  ，  １Ｈ，  ＣＨ２ａＯ），  ３．５７  （ｄｔ，  Ｊ  １４  Ｈｚ  ＆  ７  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ２ｂＯ），  ３．５２−３．４２  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨＯ），  ２．７９  （ｔ，  Ｊ  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．３４  （ｄｔ，  Ｊ  １４  Ｈｚ  ＆  ６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨＮ），  ２．１３−１．０９  （ｍ，  ８Ｈ，  Ａｌｉｐｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３０７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
（工程３ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（３２）（経路Ｂ））
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１６８）（２．１６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７６ｇ、１ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２．３４ｇ、１．８４ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を、４時間還流した。ＥｔＯＡＣ−ヘキサン（１：２、ｖ／ｖ、＋  ０．５％ｖ／ｖ  ｉＰｒＮＨ２）中にてＴＬＣで調べると、Ｒｆ  ０．７にて、新たな非極性スポットが明らかとなり、出発物質はなかった。次いで、冷却した反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。次いで、得られた残渣を、周囲温度で、４時間にわたって、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で処理して、そのイソシアネートを加水分解した。この酸性水溶液を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで倍散し、そして溶媒をデカントして除いた。次いで、残渣をＥｔＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶して、０．９３ｇ（収率４２％）の（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（３２）を得た；Ｒｔ：６．０８分間（ＨＰＬＣ−方法Ａ）；鏡像異性体ｉｃ  純度：９８．５％ｅｅ  ＆  ８８％ｄｅ（キラルＣＥ−方法Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ６．８７−６．７３  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ），  ３．８５−３．７５  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ２ａＯ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ），  ３．６０−３．５０  （ｍ  ，１Ｈ，  ＣＨ２ｂＯ），  ３．１８  （ｄｔ，  Ｊ  １０  Ｈｚ  ＆  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨＯ），  ２．８５  （ｄｔ，  Ｊ  １０  Ｈｚ  ＆  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨＮ），  ２．７１  （ｔ，  Ｊ  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．１０−０．９０  （ｍ，  ８Ｈ，  Ａｌｉｐｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  １４８．３６  （＋），  １４６．９２  （＋），  １３２．３４  （＋），  １２１．６０  （−），  １１２．７９  （−），  １１２．２８  （−），  ７９．６７  （−），  ６９．７５  （＋），  ５６．００  （−），  ５５．９３  （−），  ５４．７８  （−），  ３５．１９  （＋），  ２９．６３  （＋），  ２８．９６  （＋），  ２３．５１  （＋），  ２３．３３  （＋）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２８０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
（工程１ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸ヒドラジド（１６９）（経路Ｃ））
粗（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（１６７）（１０．０ｇ、２０ｍｍｏｌ以下）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２０ｍｌ、２０．６ｇ、４１２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を７２時間還流した。ＨＰＬＣ（方法Ａ）により、Ｒｔ＝１６．３５分間で、出発物質がないがＲｔ＝１０．０分間での新たなピークが明らかとなった。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を加え、そして得られた混合物を１時間激しく撹拌した。得られた灰白色固形物を集め、そして低真空下にて、五酸化リンの存在下にて、乾燥して、６．０ｇの（１６９）（収率９３％；Ｒｔ：９．８分間（ＨＰＬＣ−方法Ａ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ：  ６．７８−６．６９  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ），  ３．７６  （オーバーラップｄｔ，  Ｊ  ９  Ｈｚ  ＆  ７  Ｈｚ  ，  １Ｈ，  ＣＨ２ａＯ），  ３．４８  （ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｄｔ，  Ｊ  ９  Ｈｚ  ＆  ７  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ２ｂＯ），  ３．３８  （ｄｔ，  Ｊ  ４  Ｈｚ  ＆  １０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨＯ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．１６−２．１２  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  １．９８−１．９１  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨＮ），  １．８３−１．６６  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｌｉｐｈ），  １．５２  （ｄｑ，  Ｊ  ４Ｈｚ  ＆  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  １．３０−１０５  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｌｉｐｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １７５．２６  （＋），  １４８．６９  （＋），  １４７．３９  （＋），  １３１．３２  （＋），  １２０．６３  （−），  １１２．１６  （−），  １１１．１４  （−），  ７８．７２  （−），  ６９．６１  （＋），  ５５．８５  （−），  ５５．８２  （−），  ４９．５９  （−），  ３６．０２  （＋），  ３０．２３  （＋），  ２８．１３  （＋），  ２４．６７  （＋），  ２４．１２  （＋）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３２３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３４５．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５２５】
（工程２ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（３２）（経路Ｃ））
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェンエトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸ヒドラジド（１６９）（９６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（３１２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を、周囲状態で、６０分間撹拌した。ＨＰＬＣモニタリング（方法Ａ）により、未反応出発物質３が依然として残っていることが明らかとなり、水（３ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３１２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を追加し、さらに６０分間撹拌した。次いで、アシルアジド（ＨＰＬＣ−方法Ａ、Ｒｔ＝１６．３／１６．９分間）を含有する不均一水性混合物を、ジエチルエーテル（２×１５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物に、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）を加え、そして減圧下にて、ジエチルエーテルを除去した。次いで、得られた含エタノール溶液を１時間還流して、対応するウレタン（ＨＰＬＣ、方法Ａ、Ｒｔ＝１４．３分間）を形成した。最後に、このウレタンを含有する含エタノール溶液に、水酸化カリウム３．０Ｍ水溶液（１０ｍｌ）を加え、その混合物を、１８時間にわたって、連続的に還流した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で吸収させた。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてジエチルエーテル（４ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＨＣｌで処理して、（３２）（２９５ｍｇ、収率３１％）を得た；Ｒｔ：６．２４分間（ＨＰＬＣ−方法Ａ）；鏡像異性純度９９．６％ｅｅおよび＋９９％ｄｅ（キラルＣＥ−方法Ａ）；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ６．９０−６．７７  （ｍ，  ３Ｈ，  Ａｒ），  ３．８６−３．８０  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ２ａＯ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ），  ３．６１−３．５５  （ｍ  ，１Ｈ，  ＣＨ２ｂＯ），  ３．２１  （ｄｔ，  Ｊ  １０  Ｈｚ  ＆  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨＯ），  ２．８７  （ｄｔ，  Ｊ  １０  Ｈｚ  ＆  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨＮ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．１０−０．９５  （ｍ，  ８Ｈ，  Ａｌｉｐｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  １４８．４０  （＋），  １４６．９７  （＋），  １３２．４１  （＋），  １２１．６４  （−），  １１２．８６  （−），  １１２．３５  （−），  ７９．７０  （−），  ６９．７７  （＋），  ５６．０６  （−），  ５５．９８  （−），  ５４．８１  （−），  ３５．２２  （＋），  ２９．６５  （＋），  ２８．９８  （＋），  ２３．５４  （＋），  ２３．３５  （＋）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
次いで、化合物（３２）は、実施例５ａにおいて上記の様式で処理でき、化合物（１９）が生成する。
【０５２７】
（実施例６）
（カルボニル還元酵素およびクルチウス転位による２−シクロヘキサノンカルボン酸ベンジルの非対称還元（図２５））
２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル（３７）は、トルエン中で、ベンジルアルコールとエステル交換でき（Ｍｏｔｔｅｔら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１３８０−１３８２）、β−ケトエステル（３８）が得られる。β−ケトエステル（３８）をカルボニル還元酵素（Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００３，１４，２６５９−２６８１）で非対称還元すると、キラルβ−ヒドロキシエステル（３９）が得られる。次いで、化合物（３９）は、触媒量のＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ錯体の存在下にて、３，４−ジメトキシフェンエトキシトリクロロアセトイミデート（１６）とカップリングされて、（４０）が得られる。化合物（４０）を水素化分解すると、対応するカルボン酸が得られ、これは、次いで、例えば、ジフェニルホスホリルアジドと反応されて、イソシアネート（４１）が得られる（Ｎａｇａｉ，Ｕｋｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９７５，２３（８），１８４１−４；Ａｓｕｎｓｋｉｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６８，３３（３），１１６４−１１６８；Ｆｒａｔｅｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８４，２５（３），２８１−２８４）。引き続いて加水分解すると（Ｗｉｍａｌａｓｅｎａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９（１３），４０３６−４０４６；Ｎａｋａｎｅら，；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３（９），２４６５−２４７６）、第一級アミン（３２）が得られる。そのピロリジノール環のさらなる精巧化は、実施例５ａにて以前に記述した手順と同じ手順を使用して、実行できる。
【０５２８】
（実施例７）
（２−シクロヘキサノンカルボン酸エチルの非対称還元およびホフマン転位（図２６））
２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル（３７）（Ｙａｄａｖら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，３９００−３９０３；Ｙａｄａｖら，ＵＳ  ２００４／００８２０４３；Ｍｉｙａら，ＵＳ５，２１５，９１９；Ａｓａｋｏら、ＵＳ  ２００３／０１８６４００）の非対称還元により、２−（Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキサン−１−（Ｒ）−カルボン酸エチル（３８ａ）を得る。エステル（３８ａ）をアンモニア水および塩化アンモニウム（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．１９６３，Ｖｏｌ．４，４８６）と反応させると、アミド（３９ａ）が得られる。トリエチルアミンの存在下にて、シンβ−ヒドロキシエステル（３９ａ）のヒドロキシル基を塩化メシルで活性化し、続いて、３，４−ジメトキシフェンエトキシアルコール（４０ａ）のアルコキシドと反応させると、アンチカルボキサミド（４１ａ）が得られる。化合物（４１ａ）の（３２）へのホフマン転位（Ｄｉｅｈｌら、ＵＳ５，０３２，６８７；Ｋｌｅｅｍｉｓｓら，ＵＳ５，７２８，８７３）は、次亜塩素酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムの存在下にて、実行できる。第一級アミン（３２）からのピロリジノール環のさらなる精巧化は、実施例５ａにて以前に記述した手順と同じ手順を使用して、実行できる。
【０５２９】
（実施例８）
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オールのＬ−酒石酸での分割および逆カップリング（図３２））
シクロヘキセンオキシド環を水酸化アンモニウムで開環すると（Ｓｃｈｌｉｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｈｍ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９９３，３２６，４２９−４３６）、収率６６％で、アミノアルコール（１４８）が得られた。次いで、アミノアルコール（１４８）を、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ中にて、Ｌ−酒石酸（Ｇｏｄｃｈｏｔ  ａｎｄ  Ｍｏｕｓｓｅｒｏｎ  Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９３２，５１，１２７７−１２８２）で分割して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノアルコール（１４９）を得る。次いで、アミノアルコール（１４９）を、１，４−ジオキサン中で、水酸化ナトリウムの存在下にて、カルバミン酸ベンジルと反応させて、化合物（１５０）を得る。化合物（１５０）（１当量）を、触媒量のＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ錯体（０．２当量）の存在下にて、３，４−ジメトキシフェンエトキシトリクロロアセトイミデート（１６）（１当量）と反応させて、化合物（１５１）を得る。６Ｎ  ＨＣｌ水溶液中での還流により、（１５１）のカーバメートを加水分解すると（Ｃｈｅｌｕｃｃｉら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０，１１２１）、化合物（３２）が得られる。第一級アミン（３２）からのピロリジノール環のさらなる精巧化は、実施例５ａにて以前に記述した手順と同じ手順を使用して、実行できる。
【０５３０】
（実施例９）
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オールの酵素的分割および逆カップリング（図２８））
シクロヘキセンオキシド環を水酸化アンモニウムで開環すると（Ｓｃｈｌｉｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｈｍ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９９３，３２６，４２９−４３６）、収率６６％で、アミノアルコール（１４８）が得られた。次いで、化合物（１４８）は、１，４−ジオキサン中で、水酸化ナトリウムの存在下にて、クロロギ酸ベンジルと反応させて、化合物（１５２）を得る。リパーゼの存在下にて、化合物（１５２）を酢酸ビニルで処理すると（Ｕｒｓｉｎｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９９，２９，１３６９−１３７７；Ｍａｅｓｔｒｏら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９７，８，３１５３−３１５９）、化合物（１５３）が得られ、これは、ケン化、およびトルエン中で、触媒量のＢＦ３．Ｅｔ２Ｏを使って、トリクロロアセトイミデート（１６）で逆カップリングすると、化合物（１５１）が得られる。６Ｎ  ＨＣｌ水溶液中での還流により、（１５１）のカーバメートを加水分解すると（Ｃｈｅｌｕｃｃｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０，１１２１）、化合物（３２）が得られる。第一級アミン（３２）からのピロリジノール環のさらなる精巧化は、実施例５ａにて以前に記述した手順と同じ手順を使用して、実行できる。
【０５３１】
（実施例１０）
（キラルアセタール開裂を介したヒドロキシエーテル中間体（図２９））
（１８）の合成に向けた重要な中間体は、化合物（４６）の形成である。キラルルイス酸触媒およびトリエチルシランを使用して、アセタール（４５）の選択的な還元的開裂により、対応するアセタールから、化合物（４６）を合成する。例えば、アセタール（４５）の選択的還元により、エーテル（４６）が得られる。これは、（４６）の合成に向けた非常に簡潔な経路である。ラセミアセタール（４５）は、シクロヘキサン−１，２−シス−ジオールの還元および引き続いた付加により、対応する１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（４３）から合成できる。文献（Ｒａｉｆｏｒｄ，Ｆ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９４４，９，１７０−１７３．Ｒａｏ，Ｔ．Ｖ．；Ｒａｖｉｓｈａｎｋａｒ，Ｌ．；Ｌａｋｓｈｎｙ，Ｔ．Ｇ．Ｋ．；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２９，２０７−２１４．Ｅｎｇｍａｎ，Ｌ．；Ｃａｖａ，Ｍ．Ｐ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８１，２２，５９９−６１２．Ｂｒｙｃｅ，Ｍ．Ｒ．；Ｇａｒｄｉｎｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８８，４４，５９９−６１２．Ｋｕｂｏ，Ａ．；Ｓａｉｔｏ，Ｎ．；Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｎ．；Ｍａｔｓｕｙａｍａ，Ｙ．；Ｍｉｗａ，Ｔ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８７，９，８２４−８２７．Ｎａｃｈｔｓｈｅｉｍ，Ｃ．Ｍ．；Ｆｒａｈｍ，Ａ．Ｗ．；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８９，３２２，１８７−１９７．Ｋｏａｕｋｕｌｌａ，Ｒ．Ｐ．Ｋ．；Ｔｒｉｖｅｄｉ，Ｇ．Ｋ．；Ｖｏｒａ，Ｊ．Ｄ．；Ｍａｔｈｕｒ，Ｈ．Ｈ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，８１９−８３２．  Ｔａｓｋｅｒ，Ａ．Ｓ．；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ，Ｂ．Ｋ．；Ｊａｅ，Ｈ−Ｓ．；Ｗｉｎｎ，Ｍ．；Ｇｅｌｄｅｒｎ，Ｔ．Ｗ．；ｖｏｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，３２２−３３０．  Ｖａｒｍａ，Ｒ．Ｓ．；Ｄａｈｉｙａ，Ｒ．；Ｋｕｍａｒ，Ｓ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３９，５１３１−５１３４．  Ｌｉｕ，Ｊ−Ｔ．；Ｙａｏ，Ｃ−Ｆ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１，４２，６１４７−６１５０）で報告されているように、市販の３，４−ジメトキシベンズアルデヒドから、化合物（４３）を合成する。
【０５３２】
以下の文献で報告されているように、化合物（５０）への経路として、キラル酸（４８）で触媒されるＭｅ２Ｃ＝Ｃ（ＯＳｉＭｅ３）ＯＥｔでのアセタール（４９）の脱非対称化を含む反応において、先例がある（Ｋｉｎｇｕａｓａ，Ｍ．；Ｈａｒａｄａ，Ｔ．；Ｏｋｕ，Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，９０６７）。アルコール（４６）の活性化スルホネート（４７）への変換は、塩基性条件下にて、塩化スルホニルを使用して可能であるはずである。３−（Ｒ）−ピロリジノール（８）を使用するＳＮ２条件下での求核置換により、所望化合物（１８）が得られるはずである。
【０５３３】
（実施例１１）
（非対称ケト−エーテル還元を介したヒドロキシエーテル中間体（４〜５工程）（図３０））
２−クロロシクロヘキサノン（５１）（これは、市販されている）は、３，４−ジメトキシフェネチルアルコールのナトリウムアルコキシドイオンと反応させることにより、対応するケト−エーテル（５２）に容易に変換される。Ｎｏｙｏｒｉ反応条件（Ｏｈｋｍｕｒａ  Ｔ．；Ｏｏｋａ  Ｈ．；Ｙａｍａｋａｗａ，Ｍ．；Ｉｋａｒｉｙａ，Ｔ．；Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，４８７２）下にて、キラルルテニウム触媒を使用する非対称還元により、化合物（４６）が得られるはずである。２−メトキシキシロヘキサノン（ｍｅｔｈｙｏｘｙｘｙｘｌｏｈｅｘａｎｏｎｅ）（５３）のような類似の基質に関する文献が存在する。Ｎｏｙｏｒｉ反応条件下でのこの化合物の水素化は、非常に滑らかに進行して、優れた鏡像異性過剰で、高収率で、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノール（５４）が得られた（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｍｕｒａｙａｍａ，Ｔ．；Ｍｉｔｕｓｈａｓｈｉ，Ｓ．；Ｍｉｕｒａ，Ｔ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，５０４３−５０４６）。
【０５３４】
【化２０４】
2008520728.tif 000119
（実施例１２）
（ケトン還元を介したヒドロキシエーテル中間体：α−エーテル基による遠隔補助（図３１））
この経路は、嵩張った還元剤（例えば、水素化（トリ−ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、水素化（トリシアミル）ホウ素リチウム（ＬＳ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、ＮＢ−エナントライド（ｅｎａｎｔｒｉｄｅ）、および（Ｒ）または（Ｓ）−Ａｌｐｉｎｅハイドライド）による化合物（５８）の立体選択的還元に基づいている（Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．；Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７９，３３，５６７−６０７．Ｄａｖｅｒｉｏ，Ｐ．；Ｚａｎｄａ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００１，１２，２２２５−２２５９）。これらの嵩張った還元剤の全ては、市販されている。化合物（５８）は、市販のトランス−シクロヘキサン−（１Ｓ，２Ｓ）−ジオールを使用して、図３１で図示したプロセスに従って、合成できる。化合物（５８）を嵩張った還元剤で還元すると、この水素化物をそのエーテル基の反対側から送達できるようになり、化合物（４６）が形成される。ヒドロキシル−エーテル（４６）をスルホニル誘導体で活性化し、続いて、３−（Ｒ）−ピロリジノール（８）で求核置換すると、（１８）が得られるはずである。
【０５３５】
（実施例１３）
（キラルα−ヒドロキシシクロヘキサノンを介したヒドロキシエーテル中間体（図３２））
この経路は、（Ｓ）−プロリンがシクロヘキサノン（５９）のα−オキシアミノ化を触媒する性能に基づいている。シクロヘキサノンを、触媒量の（Ｓ）−プロリン（２０ｍｏｌ％）の存在下にて、クロロホルム中で、室温で、ニトロベンゼンで処理するとき、収率９１％および９９％より高いｅｅで、α−アミノオキシル化シクロヘキサノン（６１）が形成される（Ｍｏｍｉｙａｍａ，Ｎ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，６０３８−６０３９．Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．Ｐ．；Ｂｒｏｃｈｕ，Ｍ．Ｐ．；Ｓｉｎｚ，Ｃ．Ｊ．；ＭａｃＭｉｌｌａｎ，Ｄ．Ｗ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１０８０８−１０８０９）。ケトン（６１）は、ＣｕＳＯ４で容易に脱保護でき、＞９０％の収率で、エナンチオ選択性の損失なしで、対応するα−ヒドロキシケトン（６２）およびα，α’−ジヒドロキシケトン付加物が得られる。
【０５３６】
（実施例１４）
（トランス−シクロヘキサン−（１Ｒ，２Ｒ）−ジオールのＯ−イソプロピリデンの選択的酸化によるヒドロキシエーテル中間体（図３３））
この経路は、３，３−ビス−トリフルオロメチル−ジオキシラン（６５）によるトランス−シクロヘキサン−（１Ｒ，２Ｒ）−ジオール（６４）のＯ−イソプロピリデンの対応するホモキラル２−ヒドロキシ−ケトン（６２）への選択的な酸化に基づいている。このトランス形成は、報告されており（Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．；Ｄ’Ａｃｃｏｌｔｉ，Ｌ．；Ｄｉｎｏｉ，Ａ．；Ｆｕｓｃｏ，Ｃ．；Ｒｏｓａ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，１１５−１１８．Ｄ’Ａｃｃｏｌｔｉ．；Ｄｅｔｏｍａｓｏ，Ａ．；Ｆｕｓｃｏ，Ｃ．；Ｒｏｓａ，Ａ．；Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３６００．Ｍｕｒｒａｙ，Ｒ．Ｗ．；Ｊｅｙａｒａｍａｎ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２８４７−２８５３．Ａｄａｍ，Ｗ．；Ｃｈａｎ，Ｙ−Ｙ．；Ｃｒｅｍｅｒ，Ｄ．；Ｇａｕｓｓ，Ｊ．；Ｓｃｈｅｕｔｚｏｗ，Ｄ．；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９８７，５２，２８００−２８０３．Ｍｅｌｌｏ，Ｒ．；Ｆｉｏｒｅｎｔｉｎｏ，Ｍ．；Ｓｃｉａｃｏｖｅｌｌｉ，Ｏ．；Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８８，５３，３８９１−３８９３．Ｃａｓｓｉｄｅｉ，Ｌ．；Ｆｉｏｒｅｎｔｉｎｏ，Ｍ．；Ｍｅｌｌｏ，Ｒ．；Ｓｃｉａｃｏｖｅｌｌｉ，Ｏ．；Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，６９９−７００．Ｍｅｌｌｏ，Ｒ．；Ｆｉｏｒｅｎｔｉｏｎ，Ｍ．；Ｆｕｓｃｏ，Ｃ．；Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，６７４９−６７５７）、このイソプロピリデン誘導体の２−ヒドロキシケトンへの酸化は、高収率（９８％）だけでなく、光学純度の高い保持で、起こる。次いで、化合物（６２）は、ルイス酸条件下にて、３，４−ジメトキシフェネチルアルコールのトリクロロアセトイミデート誘導体と反応されて、対応するケト−エーテル（５８）が得られ、これは、嵩張ったリチウムまたはホウ素還元剤で還元すると、化合物（４６）が得られるはずである。ヒドロキシル官能基をスルホニル誘導体で活性化することに続いて、３−（Ｒ）−ピロリジノール（８）で求核置換すると、（１８）が得られる。
【０５３７】
（実施例１５）
（トランス−シクロヘキサン−（１Ｓ，２Ｓ）−ジオールのＯ−イソプロピリデンの選択的な酸化を介したヒドロキシエーテル中間体（図３４））
この経路は、３，３−ビス−トリフルオロメチル−ジオキシラン（６５）による対応するホモキラル２−ヒドロキシ−ケトン（６８）へのトランス−シクロヘキサン−（１Ｓ，２Ｓ）−ジオール（６７）のＯ−イソプロピリデンの選択的な酸化に基づいている。この変換は、トランス−シクロヘキサン−（１Ｒ，２Ｒ）−ジオールのＯ−イソプロピリデンの選択的な酸化によるヒドロキシエーテル中間体について報告されており（Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．；Ｄ’Ａｃｃｏｌｔｉ，Ｌ．；Ｄｉｎｏｉ，Ａ．；Ｆｕｓｃｏ，Ｃ．；Ｒｏｓａ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，１１５−１１８．Ｄ’Ａｃｃｏｌｔｉ．；Ｄｅｔｏｍａｓｏ，Ａ．；Ｆｕｓｃｏ，Ｃ．；Ｒｏｓａ，Ａ．；Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３６００．Ｍｕｒｒａｙ，Ｒ．Ｗ．；Ｊｅｙａｒａｍａｎ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２８４７−２８５３．Ａｄａｍ，Ｗ．；Ｃｈａｎ，Ｙ−Ｙ．；Ｃｒｅｍｅｒ，Ｄ．；Ｇａｕｓｓ，Ｊ．；Ｓｃｈｅｕｔｚｏｗ，Ｄ．；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，２８００−２８０３．Ｍｅｌｌｏ，Ｒ．；Ｆｉｏｒｅｎｔｉｎｏ，Ｍ．；Ｓｃｉａｃｏｖｅｌｌｉ，Ｏ．；Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８８，５３，３８９１−３８９３．Ｃａｓｓｉｄｅｉ，Ｌ．；Ｆｉｏｒｅｎｔｉｎｏ，Ｍ．；Ｍｅｌｌｏ，Ｒ．；Ｓｃｉａｃｏｖｅｌｌｉ，Ｏ．；Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，６９９−７００．Ｍｅｌｌｏ，Ｒ．；Ｆｉｏｒｅｎｔｉｏｎ，Ｍ．；Ｆｕｓｃｏ，Ｃ．；Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，６７４９−６７５７）、そしてイソプロピリデン誘導体の２−ヒドロキシケトンへの酸化は、高収率（９８％）だけでなく、光学純度の高い保持で、起こる。次いで、化合物（６８）は、塩化スルホニルと反応されて、化合物（５７）が得られる。ケトン（５７）を還元すると、アルコール（６９）が得られる。化合物（６９）は、ルイス酸条件下にて、３，４−ジメトキシフェネチルアルコールのトリクロロアセトイミデート誘導体と反応して、活性化スルホネート（４７）が得られる。活性化スルホネート（４７）の３−（Ｒ）−ピロリジノール（８）で求核置換すると、（１８）が得られる。
【０５３８】
（実施例１６）
図３５は、（１８）（すなわち、２−アミノエーテル（３２））の高度な前駆体を反応させるためのシクロヘキセンオキシド（１）から出発する２つの追加経路を示す。１つのアプローチは、３，４−ジメトキシフェネタノール（１５）がＮ−アシルアジリジン（１５４）に対して立体選択的に攻撃して（１６２）を形成することに向かうキラル亜鉛錯体に依存する（Ｃｈｒｉｓｔｏｆｆｅｒｓ  Ｊ，Ｓｃｈｕｌｚｅ  Ｙ，Ｐｉｃｋａｒｄｔ  Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，５７，１７６５−１７６９）。Ｏｇｕｎｉらは、求核試薬としてチオール（１５７）を使用すること以外は、このような亜鉛錯体により触媒される対称Ｎ−アシルアジリジン（１５６）の非対称開環のための優れたエナンチオ選択性を報告している（図３６を参照のこと）（Ｈａｙａｓｈｉ  Ｍ，Ｏｎｏ  Ｋ，Ｈｏｓｈｉｍｉ  Ｈ，Ｏｇｕｎｉ  Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６，５２（２３），７８１７−７８３２）。三フッ化ホウ素エーテラートがアルコールによる２−置換Ｎ−アシルアジリジンの開環を媒介することが明らかであるので、キラルホウ素ベースのルイス酸は、別の代替例であり得る（Ｂｏｄｅｎａｎ  Ｊ，Ｃｈａｎｅｔ−Ｒａｙ  Ｊ，Ｖｅｓｓｉｅｒｅ  Ｒ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１，２８８−２９２）。キラルＧａ−Ｌｉ−連結−ＢＩＮＯＬ錯体（Ｍａｔｓｕｎａｇａ  Ｓ，Ｄａｓ  Ｊ，Ｒｏｅｌｓ  Ｊ，Ｖｏｇｌ  ＥＭ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｎ，Ｉｉｄａ  Ｔ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｋ，Ｓｈｉｂａｓａｋｉ  Ｍ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２０００，１２２，２２５２−２２６０）を試みることは、価値があり得る。いずれにしても、さらに活性化されたＮ−アルコキシカルボニルアジリジンを使用して開環を促進することが必要であり得る。
【０５３９】
２−アミノエーテル（３２）にアクセスする別の方法には、キラル２−アジドシクロヘキサノール（１５５）のトリクロロアセトイミデート（１６）による連続的なエーテル化および水素化分解アジド還元が関与している。アジドシクロヘキサノール（１５５）（Ｓｃｈａｕｓ  ＳＥ，Ｌａｒｒｏｗ  ＪＦ，Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ＥＮ．  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９９７，６２，４１９７−４１９９）は、ヤコブセンの（サレン（ｓａｌｅｎ））Ｃｒ（ＩＩＩ）（８５％ｅｅ、９７％ＧＣ純度、９９％単離収率）（（ａ）Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ＬＥ，Ｌｅｉｇｈｔｏｎ  ＪＬ，Ｃａｒｓｔｅｎ  ＤＨ，Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ＥＮ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，５８９７−５８９８。（ｂ）Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ＥＮ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０００，３３，４２１−４３１）、またはヌージェントのジルコニウムＣ３−対称錯体（９３％ｅｅ、収率８６％）（ＭｃＣｌｅｌａｎｄ  ＢＷ，Ｎｕｇｅｎｔ  ＷＡ，Ｆｉｎｎ  ＭＧ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，６６５６−６６６６）のいずれかにより触媒される非対称開環、およびシリルエーテルの引き続いた開裂によって、シクロヘキセンオキシドから、２工程で得られる。得られた２−アミノエーテル（３２）の（１８）への精巧化は、上で記述されている。
【０５４０】
（実施例１７）
図３７で示された３つのアプローチは、（１４）を得る効率的な方法を与え得、これは、次いで、トリクロロアセトイミデート（１６）として活性化された３，４−ジメトキシフェンエタノール（１５）とのエーテル化にかけることができ、（１８）が得られる。第一のアプローチでは、光学的に富んだブロモヒドリン（１５８）（８４％ｅｅ）は、シクロヘキセンオキシドをＢ−ブロモジイソプロピノカンフェイルボラン［（ａ）Ｊｏｓｈｉ  ＮＮ，Ｓｒｅｂｎｉｋ  Ｍ，Ｂｒｏｗｎ  ＨＣ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，６２４６−６２４８。（ｂ）Ｓｒｅｂｎｉｋ  Ｍ，Ｊｏｓｈｉ  ＮＮ，Ｂｒｏｗｎ  ＨＣ．Ｉｓｒａｅｌ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２９，２２９−２３７］で処理することにより、良好な回収率（８２％の単離収率）で、得ることができる。ピロリジン（１１）による置換および光延条件下におけるヒドロキシルでの立体配置の引き続いた反転（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＮＧ，Ｌｕｓｔ  ＤＡ，Ｃｏｌａｐｒｅｔ  ＫＡ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＪＨ，Ｍａｌｌｅｙ  ＭＦ，Ｇｏｕｇｏｕｔａｓ  ＪＺ．  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９９６，６１，７９５５−７９５８）により、キラルアミノアルコール４ＲＲＲが得られる。
【０５４１】
第二のアプローチ（図３７）では、アミノアルコール（１４）は、公知のキラル中間体（１４９）（これは、ヤコブセンの化学反応を使用して、シクロヘキセンオキシドから、３段階で、調製できる）のピロリジン精巧化［（ａ）Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ＬＥ，Ｌｅｉｇｈｔｏｎ  ＪＬ，Ｃａｒｓｔｅｎ  ＤＨ，Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ＥＮ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，５８９７−５８９８．（ｂ）Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ＥＮ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０００，３３，４２１−４３１］（図３５を参照のこと）またはキラル酒石酸を使用するラセミ２−アミノシクロヘキサノール（１４８）からの分割［Ｇｏｄｃｈｏｔ，Ｍｏｕｓｓｅｒｏｎ．Ｂｕｌｌ  Ｓｏｃ  Ｃｈｅｍ  １９３２，５１，１２７７］から得ることができる。
【０５４２】
（実施例１８）
図３８は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９８，９，１７４７−１７５２において他のアミンについて報告されたものと類似の条件下にて（１）を（１１）で処理することによりエナンチオ選択的に（１４）を調製するのに使用され得る方法を示す。
【０５４３】
（実施例１９）
図３９は、キラルヒドロキシエーテル（１６５）、市販原料としてのシクロヘキセンオキシド（１）を介した（１８）へのアクセスを描写する。ヒドロキシエーテル（１６５）は、シクロヘキセンオキシドにおける２個のオキシラン炭素のうちの１個において、ナトリウム３，４−ジメトキシフェネトキシドの攻撃に向けたキラルルイス酸を使用することにより、調製され得る。Ｓｈｉｂａｓａｋｉらは、キラルＧａ−Ｌｉ−連結−ＢＩＮＯＬ錯体（図４０）により触媒される開環を引き起こす際のフェノールによるこれらのオキシラン炭素の立体識別（ｓｔｅｒｅｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を報告している［Ｍａｔｓｕｎａｇａ  Ｓ，Ｄａｓ  Ｊ，Ｒｏｅｌｓ  Ｊ，Ｖｏｇｌ  ＥＭ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｎ，Ｉｉｄａ  Ｔ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｋ，Ｓｈｉｂａｓａｋｉ  Ｍ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２０００，１２２，２２５２−２２６０］。ピロリジン環に精巧化できる無傷ピロリジン環または窒素保持求核試薬のいずれかの引き続いた導入は、（１６５）におけるヒドロキシル置換炭素での二重反転により、実行できる。これは、光延条件下での１ポットスルホン化を介して、達成され得る［Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＮＧ，Ｌｕｓｔ  ＤＡ，Ｃｏｌａｐｒｅｔ  ＫＡ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＪＨ，Ｍａｌｌｅｙ  ＭＦ，Ｇｏｕｇｏｕｔａｓ  ＪＺ．Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９９６，６１，７９５５−７９５８］。図４２で描写したように、Ａｎｄｅｒｓｏｎらは、第二アルコールのメシレートまたはトシレートのいずれかへの優れた収率（＞８０％）でのクリーン反転（数キログラム規模）を報告した。
【図面の簡単な説明】
【０５４４】
【図１】図１は、式（７ａ）または式（８ａ）のトランス−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製するのに使用され得る一般的な合成スキームを図示する。
【図１Ａ】図１Ａは、式（７）の化合物を調製するのに使用され得る一般的な合成方法を図示する。
【図１Ｂ】図１Ｂは式（８）の化合物を調製するのに使用され得る一般的な合成方法を図示する。
【図２】図２は、式（１８）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物および式（１９）のそのＨＣｌ塩を調製するのに使用され得る反応スキームを図示する。
【図３】図３は、式（２０）のトランス−アミノシクロヘキシルエーテル化合物のジアステレオマー混合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図４】図４は、式（２２）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルアルコールおよび式（２１）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｓ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルアルコールを調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図５】図５は、式（１９）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図６】図６は、式（２６）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｓ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図７】図７は、式（７３）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物または式（７４）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図８】図８は、式（１４２）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物または式（１４３）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図９】図９は、式（７３）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図１０】図１０は、式（７４）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図１１】図１１は、式（１４２）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図１２】図１２は、式（１４３）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図１３】図１３は、式（７９）または式（８０）または式（８１）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図１４】図１４は、式（７９）または式（８０）または式（８１）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図１５】図１５は、式（７９）または式（８０）または式（８１）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図１６】図１６は、式（１００）または式（１０１）または式（１０２）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｓ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図１７】図１７は、式（１００）または式（１０１）または式（１０２）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｓ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図１８】図１８は、式（１００）または式（１０１）または式（１０２）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｓ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図１９】図１９は、式（１１２）または式（１１３）または式（１１４）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図２０】図２０は、式（１１２）または式（１１３）または式（１１４）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図２１】図２１は、式（１１２）または式（１１３）または式（１１４）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図２２】図２２は、式（１２４）または式（１２５）または式（１２６）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図２３】図２３は、式（１２４）または式（１２５）または式（１２６）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図２４】図２４は、式（１２４）または式（１２５）または式（１２６）の立体異性的に実質的に純粋なシス−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る一般的な反応スキームを図示する。
【図２５】図２５は、式（１９）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図２６】図２６は、式（１９）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図２７】図２７は、式（１９）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図２８】図２８は、式（１９）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図２９】図２９は、式（１８）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図３０】図３０は、式（１８）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図３１】図３１は、式（１８）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図３２】図３２は、式（１８）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図３３】図３３は、式（１８）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図３４】図３４は、式（１８）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図３５】図３５は、式（１８）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図３６】図３６は、対称Ｎ−アシルアジリジンの非対称開環方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図３７】図３７は、式（１８）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図３８】図３８は、式（１４）の化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図３９】図３９は、式（１８）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図４０】図４０は、フェノールによるオキシラン炭素の立体識別方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図４１】図４１は、第二級アルコールのクリーン反転方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図４２】図４２は、式（１９）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図４３】図４３は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（−）−ジ−Ｏ，Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−ヘミ−酒石酸塩（２９ａ）のＯＲＴＥＰ  Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ  Ｐｌｏｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ）描写を図示する。
【図４４】図４４は、巻き込みによる引き続いた分割のためのラセミベンジルアミノシクロヘキサン−１−オール（２８）および（２８）のＲ，Ｒ−鏡像異性体の融点の比較を図示する。
【図４５】図４５は、式（１９）の立体異性的に実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物を調製する方法として使用され得る反応スキームを図示する。
【図１】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【国際調査報告】
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