(57)【要約】  本特許出願は、一般式（Ｉ）の新規複素環化合物（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、及びｐは、明細書中でより詳細に説明されている定義を有する）、それらを製造する方法、及びこれらの化合物の医薬としての、特にアルドステロンシンターゼ阻害剤としての使用に関する。
2008542334.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008542334.tif 000008
（式中、
Ａは、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｕは、−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｎ（Ｒ5）−、又は結合であり；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−であるか、あるいは
ａ）Ｕが、結合もしくは−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−のいずれかである場合には、Ｖは、その代わりに−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−、もしくは−Ｎ（Ｒ5）−であり、
ｂ）Ｕが−Ｓ（Ｏ）m−である場合には、Ｖは、その代わりに−Ｎ（Ｒ5）−であり、又は
ｃ）Ｕが−Ｎ（Ｒ5）−である場合には、Ｖは、その代わりに−Ｓ（Ｏ）m−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−であるか、あるいは
ａ）Ｕが結合もしくは−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−のいずれかでありかつＶが−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−である場合には、Ｗは、その代わりに−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−、もしくは−Ｎ（Ｒ5）−であり、 
ｂ）Ｕが結合もしくは−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−のいずれかでありかつＶが−Ｓ（Ｏ）m−である場合には、Ｗは、その代わりに−Ｎ（Ｒ5）−であり、
ｃ）Ｕが結合もしくは−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−のいずれかでありかつＶが−Ｎ（Ｒ5）−である場合には、Ｗは、その代わりに−Ｓ（Ｏ）m−であり、又は
ｄ）Ｕが−Ｎ（Ｒ5）−でありかつＶが−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｗは、その代わりに−Ｎ（Ｒ5）−であり；
Ｘは、Ｃであるか、又はＺが結合である場合には、その代わりにＮであり；
Ｙは、Ｃであるか、又はＺがＣである場合には、その代わりにＮであり；
Ｚは、Ｃ又は結合であり；
Ｙを含む環は、最高度に不飽和であり；
Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルシリル、重水素、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、又はアリールであり、これらの基は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ2は、
ａ）互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、又はアリールであり、これらの基は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、又はヘテロシクリルで置換されていてもよいか；あるいは
ｂ）Ｒ1と一緒になって、５〜６員の複素環との縮合環であり；
Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ8−アルキルであり；
Ｒ4は、
ａ）水素又はＣ1〜Ｃ8−アルキルであるか；あるいは
ｂ）Ｒ3と一緒になって、オキソであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルであり；
ｍは、０、１、又は２の数であり；
ｎは、０、１、又は２の数であり；
ｐは、１、２、又は３の数である）
で示される化合物及びその塩、好ましくはその薬学的に有用な塩。
【請求項２】
一般式（Ｉａ′）〜（Ｉｄ′）：
【化２】
2008542334.tif 000009
に合致することを特徴とする、請求項１記載の化合物（置換基Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｕ、Ｖ、Ｗ、及びｐの定義は、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物について特定されたとおりであり、ならびに「＊」で標識された不斉炭素原子に特定の配置を有する）。
【請求項３】
Ｒが水素又は重水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリル、非常に好ましくはホルミル、アセチル、シアノ、又は非置換もしくは一置換フリル、ピロリジニル、チオフェニル、チアゾリル、又はオキサゾリルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はＣ1〜Ｃ8−アルキル、非常に好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、又はＣ1〜Ｃ8−アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、０又は１の数である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、水素又は重水素であり；
Ｒ1が、ホルミル、アセチル、ハロゲン、シアノ、又は非置換もしくは一置換フリル、ピロリジニル、チオフェニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり；
Ｒ2が、互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、又はＣ1〜Ｃ8−アルキルである、
請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
全面的に又は部分的に高アルドステロン症に起因する病的状態を、予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療するためのヒトの医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
全面的に又は部分的に過剰なコルチゾール放出に起因する病的状態を、予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療するためのヒトの医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
全面的に又は部分的に高アルドステロン症に起因する病的状態を、予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物を使用する方法。
【請求項１２】
全面的に又は部分的に過剰なコルチゾール放出に起因する病的状態を、予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物を使用する方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物及び慣用の賦形剤を含む医薬製品。
【請求項１４】
ａ）請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物及びｂ）活性成分が、血圧降下効果、心筋収縮効果、代謝効果、又は脂質低下効果を有する、少なくとも１つの薬学的形態よりなる個々の構成要素で構成されている製品又はキットの形態の薬学的組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環、本発明に係る化合物の製造方法、それらを含む医薬製品、及び活性な薬学的成分としての、特にアルドステロンシンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化３】
2008542334.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ａは、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｕは、−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｎ（Ｒ5）−、又は結合であり；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−であるか、あるいは
ａ）Ｕが結合もしくは−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−のいずれかである場合には、Ｖはその代わりに−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−、もしくは−Ｎ（Ｒ5）−であり、
ｂ）Ｕが−Ｓ（Ｏ）m−である場合には、Ｖは、その代わりに−Ｎ（Ｒ5）−であり、又は
ｃ）Ｕが−Ｎ（Ｒ5）−である場合には、Ｖは、その代わりに−Ｓ（Ｏ）m−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−であるか、あるいは
ａ）Ｕが結合もしくは−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−のいずれかでありかつＶが−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−である場合には、Ｗは、その代わりに−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−、もしくは−Ｎ（Ｒ5）−であり、 
ｂ）Ｕが結合もしくは−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−のいずれかでありかつＶが−Ｓ（Ｏ）m−である場合には、Ｗは、その代わりに−Ｎ（Ｒ5）−であり、
ｃ）Ｕが結合もしくは−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−のいずれかでありかつＶが−Ｎ（Ｒ5）−である場合には、Ｗは、その代わりに−Ｓ（Ｏ）m−であり、又は
ｄ）Ｕが−Ｎ（Ｒ5）−でありかつＶが−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｗは、その代わりに−Ｎ（Ｒ5）−であり；
Ｘは、Ｃであるか、又はＺが結合である場合には、その代わりにＮであり；
Ｙは、Ｃであるか、又はＺがＣである場合には、その代わりにＮであり；
Ｚは、Ｃ又は結合であり；
Ｙを含む環は、最高度に不飽和であり；
Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルシリル、重水素、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、又はアリールであり、これらの基は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ2は、
ａ）互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、又はアリールであり、これらの基は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、又はヘテロシクリルで置換されていてもよいか；あるいは
ｂ）Ｒ1と一緒になって、５〜６員の複素環との縮合環であり；
Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ8−アルキルであり；
Ｒ4は、
ａ）水素又はＣ1〜Ｃ8−アルキルであるか；あるいは
ｂ）Ｒ3と一緒になって、オキソであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルであり；
ｍは、０、１、又は２の数であり；
ｎは、０、１、又は２の数であり；
ｐは、１、２、又は３の数である）
で示される化合物及びその塩、好ましくはその薬学的に有用な塩を第一に提供する。
【０００５】
アリールという用語は、一般に５〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素を意味し、例えばフェニル、又はナフチル（例えば１−又は２−ナフチル）である。好ましいものは、６〜１０個の炭素原子を有するアリールであり、特にフェニル、又は１−もしくは２−ナフチルである。記載した基は、非置換であるか、あるいは一回以上置換（例えば一置換又は二置換）されていてもよく、その場合、置換基は、いずれの位置に存在していてもよく、例えばフェニル基のｏ−位、ｍ−位もしくはｐ−位、又は１−もしくは２−ナフチル基の３−位もしくは４−位に存在していてもよく、また、２個以上の同一又は異なる置換基が存在していてもよい。
【０００６】
ヘテロシクリルという用語は、飽和又は不飽和の、４〜８員、より好ましくは５員の単環性の環系、飽和又は不飽和の、７〜１２員の、より好ましくは９〜１０員の二環性の環系、そして、あるいは、飽和又は不飽和の、７〜１２員の三環性の環系を意味し、各々の場合に、少なくとも１つの環にＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、さらなるＮ、Ｏ又はＳ原子が１つの環に存在することも可能であり、ヘテロ原子は、好ましくは少なくとも１個のＣ原子で分離されている。記載した基は、非置換であるか、あるいは一回以上置換（例えば一置換又は二置換）されていてもよく、２個以上の同一又は異なる置換基が存在していてもよい。
【０００７】
不飽和単環性ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、例えば、フリル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、又はオキサゾリルである。
【０００８】
飽和単環性ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、例えば、ピロリジニルである。
【０００９】
不飽和二環性ヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、例えば、４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフラニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、又はキノリルである。
【００１０】
Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは、直鎖状もしくは分岐状及び／又は架橋状であることができ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、又はペンチル、ヘキシル、もしくはヘプチル基である。
【００１１】
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシは、例えばＣ1〜Ｃ5−アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、又はペンチルオキシであるが、ヘキシルオキシ又はヘプチルオキシ基であることもできる。
【００１２】
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルは、好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、sec−ブチルオキシカルボニル、又はtert−ブチルオキシカルボニルである。
【００１３】
Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、又はtert−ブチルカルボニルである。
【００１４】
ハロゲンは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
【００１５】
カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−もしくは３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、２−カルボキシ−２−エチルブチル、又は４−カルボキシブチル、特にカルボキシメチルである。
【００１６】
モノ−又はジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノは、例えば、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、又はブチルアミノ）又はジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）である。
【００１７】
モノ−又はジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニルは、例えば、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、又はブチルアミノカルボニル）、又はジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル、又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）である。
【００１８】
Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノは、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec−ブチルカルボニルアミノ、又はtert−ブチルカルボニルアミノである。
【００１９】
Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノは、例えば、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、sec−ブチルカルボニル−もしくはtert−ブチルカルボニル−メチルアミノ、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、sec−ブチルカルボニル−もしくはtert−ブチルカルボニル−エチルアミノ、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、sec−ブチルカルボニル−、もしくはtert−ブチルカルボニル−プロピルアミノ、又はホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、sec−ブチルカルボニル−、もしくはtert−ブチルカルボニル−ブチルアミノである。
【００２０】
以下に特記される化合物群は、限定されるものとみなすべきではなく、むしろ化合物のこれらの群の一部を、互いにもしくは上述した定義と置き換えてもよく、又は例えばより一般的定義をより具体的な定義に置き換えるために、意味のある方法で、省略してもよい。
【００２１】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、一般式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）：
【００２２】
【化４】
2008542334.tif 000004
【００２３】
で示される化合物である（式中、置換基Ａ、Ｒ，Ｒ1、Ｒ2、Ｕ、Ｖ、Ｗ、及びｐの定義は、式（Ｉ）の化合物について特定されたとおりである）。
【００２４】
Ａは、好ましくはアリール、より好ましくはフェニルである。
【００２５】
Ｒは、より好ましくは、水素又は重水素である。
【００２６】
Ｒ1は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリル、非常に好ましくはホルミル、アセチル、シアノ、又は非置換もしくは一置換フリル、ピロリジニル、チオフェニル、チアゾリル、又はオキサゾリルである。
【００２７】
Ｒ2は、互いに独立に、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はＣ1〜Ｃ8−アルキル、非常に好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、又はＣ1〜Ｃ8−アルキルである；
【００２８】
ｎは、好ましくは、０又は１の数である
【００２９】
ｐは、好ましくは、１の数である。
【００３０】
アリール又はヘテロアリールの好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、又はＣ1〜Ｃ8−アルキルカルボニルである。アリール又はヘテロアリールの非常に好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、又はアセチルである。
【００３１】
したがって、非常に特別に好ましいものは、例えば、
Ｒが、水素又は重水素であり；
Ｒ1が、ホルミル、アセチル、ハロゲン、シアノ、又は非置換もしくは一置換フリル、ピロリジニル、チオフェニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり；及び
Ｒ2が、互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、又はＣ1〜Ｃ8−アルキルである、
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物である。
【００３２】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、「＊」で標識された不斉炭素原子に特定の配置を有する一般式（Ｉａ′〜Ｉｄ′）：
【００３３】
【化５】
2008542334.tif 000005
【００３４】
で示される化合物である（置換基Ａ、Ｒ，Ｒ1、Ｒ2、Ｕ、Ｖ、Ｗ、及びｐの定義は、式（Ｉ）の化合物について特定されたとおりである）。
【００３５】
少なくとも１個の不斉炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、又はラセミ化合物の形態で存在することができる。第二の不斉炭素原子を有する化合物は、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物、又はメソ化合物の形態で存在することができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、又はジアステレオマーのラセミ化合物の混合物は、慣用の方法、例えば、ラセミ分割、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等により分画することができる。
【００３６】
式（Ｉａ′〜Ｉｄ′）の化合物は、「＊」で標識された、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する。記述した化合物は、指示された不斉炭素原子についての特定の配置を有する単一化合物として理解される。ラセミ体の化合物をもたらす合成法が使用される場合には、ラセミ分割は、慣用の方法に従って、例えば、キラルＨＰＬＣカラムにより行われる。本発明で記述される式（Ｉａ1〜Ｉｄ′）の化合物は、明らかなアルドステロンシンターゼ及び／又は１１−β−ヒドロキシラーゼ阻害活性を示す。前述の活性は、当業者に周知でありかつ以下に述べるように、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒヒト副腎皮質癌腫細胞株に基づく細胞アッセイを介して簡便に決定することができる。上述のアッセイ系において、式（Ｉａ′〜Ｉｄ′）の化合物は、「＊」で標識された不斉炭素原子の配置が反対である式（Ｉａ′〜Ｉｄ′）の物質よりも、少なくとも２０倍、好ましくは４０倍優れた活性を有している。
【００３７】
「薬学的に有用な塩」という表現は、有機酸又は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。塩形成基を含有する化合物の塩は、特に、酸付加塩、塩基などとの塩、適切ならば、２個以上の塩形成基が存在する場合、混合塩又は内部塩である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、文献公知の製造法と同様にして製造することができる。特定の製造法の変法の詳細は、実施例に見出すことができる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な形態で製造することもできる。対掌体への分離は、それ自体が公知の方法により、好ましくは合成の早期の段階で、光学活性な酸（例えば（＋）−又は（−）−マンデル酸）と塩形成させ、分別晶出によりジアステレオマー塩を分離することにより、又は好ましくは、かなり後期の段階でキラルな補助成分（例えば（＋）−又は（−）−塩化カンファニル）で誘導体化し、ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィー及び／もしくは結晶化により分離し、次いで結合を開裂してキラルな補助基にすることによるかのいずれかで可能である。純粋なジアステレオマー塩及び誘導体を、慣用の分光法を用いて分析して、存在する化合物の絶対配置を決定することができ、そのうち単結晶Ｘ線分光法が、一つの特に適した方法の代表である。
【００４０】
塩は、主として、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有用な塩又は非毒性塩である。そのような塩は、例えば、酸性基（例えばカルボキシル基又はスルホ基）を含有する、式（Ｉ）の化合物から形成され、例えば、それと適切な塩基との塩、例えば、元素周期表のＩａ族、Ｉｂ族、IIａ族、及びIIｂ族の金属から誘導される非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩（特にリチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩又はカルシウム塩）、及びまた亜鉛塩又はアンモニウム塩であり、さらに、有機アミン（例えば、非置換又はヒドロキシル置換モノ−、ジ−又はトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルアミン）、又は四級アンモニウム塩基（例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−、又はトリエチルアミン）、モノ−、ビス−もしくはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン（例えばエタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン又は２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン［例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン］、又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、あるいは四級水酸化アンモニウム（例えば水酸化テトラブチルアンモニウム）と形成される塩などである。塩基性基（例えばアミノ基）を含有する式（Ｉ）の化合物は、例えば適切な無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、一方又は両方のプロトンが置換された硫酸、１個以上のプロトンが置換されたリン酸、例えば、オルトリン酸又はメタリン酸、又は１個以上のプロトンが置換されたピロリン酸）との酸付加塩、又は有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸、ホスホン酸、又はＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、及びまたアミノ酸、例えばα−アミノ酸、及びまた、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラート、６−リン酸グルコース、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラマートが形成される）との酸付加塩、又は他の酸性有機化合物（例えばアスコルビン酸）との酸付加塩を形成することができる。酸性及び塩基性基を含む式（Ｉ）の化合物は、内部塩を形成することもできる。
【００４１】
単離及び精製は、薬学的に不適切な塩を使用して行うこともできる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の原子がそれらの安定な非放射性同位体に置き換わった（例えば水素原子が重水素で置き換わった）それらの化合物をも包含する。
【００４３】
ここに記載された化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで使用したときに化学的又は生理学的プロセスの結果として、元の化合物を放出するその誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的ｐＨが到達した場合に、又は酵素的変換の結果として、元の化合物に変換し得る。可能なプロドラッグ誘導体の例としては、例えば自由に入手できるカルボン酸のエステル類、チオール類、アルコール類、又はフェノールのＳ−及びＯ−アシル誘導体が挙げられ、そのアシル基は、上記で定義したとおりである。好ましいものは、生理学的媒体中での加溶媒分解により元のカルボン酸に変換される薬学的に有用なエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、一置換又は二置換低級アルキルエステル類、例えば、低級ω−（アミノ、モノ、又はジ−アルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル、又は例えば低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、又はジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステル類であり；ピバロイルオキシメチルエステル類及び類似のエステル類が、この種のエステル誘導体として、従来から用いられる。
【００４４】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体、及び塩化合物は密接に関連するため、本発明で定義された化合物は、また可能で適切である限り、そのプロドラッグ誘導体及び塩形態をも包含する。
【００４５】
アルドステロンは、酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）により副腎皮質の球状帯細胞において合成されるステロイドホルモンである。アルドステロンの生成及び分泌は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンギオテンシンII、カリウム及びナトリウムイオンにより調節される。アルドステロンの主たる生物学的機能は、塩バランスの調節であり、アルドステロンは腎濾液からのナトリウムイオンの再吸収及び腎濾液へのカリウムイオンの分泌を制御する。過剰のアルドステロン分泌の状態は、また、高アルドステロン症とも呼ばれ、高血圧、低カリウム血症、アルカローシス、筋衰弱、多尿症、多渇症、浮腫、血管炎、コラーゲン形成の増大、線維症、及び内皮細胞機能障害をもたらし得る。
【００４６】
本発明に記載の化学的化合物は、チトクロームＰ４５０酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）を阻害し、したがって、アルドステロンにより引き起こされた状態を処置するのに使用することができる。記載の化合物は、低カリウム血症、高血圧症、鬱血性心不全、急性及び、特に、慢性腎不全、心血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群（症候群Ｘ）、脂肪過多症（肥満症）、血管炎、原発性及び二次性高アルドステロン症、蛋白尿、ネフロパシー、糖尿病合併症、例えば糖尿病性ネフロパシー、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、コラーゲン形成の増大、線維症、高血圧に派生する血管及び冠状動脈組織変化（リモデリング）、内皮細胞機能障害、ならびに動脈硬化、腎炎、及び鬱血性心不全に派生する浮腫等の状態を、予防する、それの進行を遅らせる、又はそれを治療するために使用することができる。
【００４７】
コルチゾールは、チトクロームＰ４５０酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）により副腎皮質の束状帯細胞においてほとんど独占的に合成されるステロイドホルモンである。コルチゾール生成は、ＡＣＴＨで調節される。コルチゾールの主たる生物学的機能は、脳及び他の代謝的に活性な組織への炭水化物の生成及び供給を調節することである。コルチゾールの生成及び分泌の増大は、ストレスに対する正常な生理的な応答であり、脂肪、タンパク質、及び炭水化物の本質的な流動化をもたらし、肉体的エネルギー需要の増加をカバーする。慢性的に過剰なコルチゾール放出は、クッシング症候群の症状を表している。クッシング症候群は、一方で、副腎皮質腫瘍により引き起こされ得るコルチゾールの過剰合成の結果として生じ、また、他方で、ＡＣＴＨによる副腎皮質の過剰刺激の結果として生じ得る。最初の形態は、原発性副腎皮質機能亢進症と称され、第二の形態は、二次性副腎皮質機能亢進症と称される。過剰で持続的なコルチゾール分泌は、また、ストレス応答に伴い、うつ病、高血糖、及び免疫系の抑制をもたらし得る。
【００４８】
本発明に記載の化学的化合物は、酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）を阻害し、したがって、コルチゾール合成の阻害により、クッシング症候群ならびにまたストレス状態での過剰で持続的なコルチゾール分泌の肉体的及び精神的な結果を、予防し、その進行を遅らせ、又はそれを治療するために使用し得る。その結果、さらに、化合物は、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量の変化、原発性色素性副腎皮質疾患（ＰＰＮＡＤ）及びカーニー複合（ＣＮＣ）、拒食症、慢性アルコール中毒、ニコチン又はコカイン禁断症候群、心的外傷後ストレス症候群、脳卒中後の認識機能障害、ならびにコルチゾール誘起電解質コルチコイド過剰等の状態において使用することができる。
【００４９】
上記の化合物によるアルドステロンシンターゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ２）及び１１−β−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ１）及びアロマターゼ（Ｃｙｐ１９）の阻害は、以下のインビトロアッセイにより決定することができる。
【００５０】
細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは、元来、副腎皮質癌腫から単離され、ステロイドホルモンの刺激性分泌及びステロイド合成に必須な酵素の存在を介して、文献中に特徴づけられている。そこで、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞は、Ｃｙｐ１１Ａ（コレステロール側鎖切断）、Ｃｙｐ１１Ｂ１（ステロイド １１β−ヒドロキシラーゼ）、Ｃｙｐ１１Ｂ２（アルドステロンシンターゼ）、Ｃｙｐ１７（ステロイド １７α−ヒドロキシラーゼ及び／又は１７，２０−リアーゼ）、Ｃｙｐ１９（アロマターゼ）、Ｃｙｐ２１Ｂ２（ステロイド ２１−ヒドロキシラーゼ）、及び３β−ＨＳＤ（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）を有する。細胞は、帯状に未分化のヒト胎児副腎皮質細胞の生理学的特性を示し、それは、しかしながら、成人の副腎皮質において３種の、表現型的に区別可能な帯で形成されるステロイドホルモンを生成する能力を有する。
【００５１】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞（American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA）は、７５cm2細胞培養容器中、３７℃で９５％空気−５％二酸化炭素雰囲気中、Ultroser SF血清（Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France）、インスリン、トランスフェリン、セレナイト（I-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA）、及び抗生物質を補足したダルベッコの変性イーグルＨａｍ Ｆ−１２培地（ＤＭＥ／Ｆ１２）中で培養する。続いて細胞を、コロニー形成のために、２４ウエルインキュベーション容器に移す。それらを、Ultroser SFの代わりに０．１％ウシ血清アルブミンを補足したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で２４時間培養する。実験は、細胞を、０．１％ウシ血清アルブミン及び試験化合物を補足したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で、細胞刺激剤の存在下又は非存在下に、７２時間培養することにより開始する。試験物質は、０．２ナノモル濃度〜２０ミリモル濃度の範囲の濃度で加える。使用することができる細胞刺激剤は、アンギオテンシンII（１０又は１００ナノモル濃度）、カリウムイオン（１６ミリモル濃度）、フォルスコリン（１０マイクロモル濃度）、又は２種の刺激剤の組み合わせである。アルドステロン、コルチゾール、コルチコステロン、及びエストラジオール／エストロンの培養培地への排出は、製造者の指示に従って、放射免疫測定で、市販の、特定のモノクローナル抗体により検出し、定量することができる。ある種のステロイドの放出阻害は、加えられた試験化合物によるそれぞれの酵素阻害の尺度として使用することができる。ある化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、ＩＣ50で特徴付けられる阻害プロットを用いて計算される。
【００５２】
活性な試験化合物のＩＣ50値を単回帰分析により解明し、データ重み付けなしで阻害プロットを構築する。阻害プロットは、最小二乗法を用いて、４−パラメーターロジスティック関数を生データ点にフィットさせることにより計算する。４−パラメーターロジスティック関数の等式は、以下のように計算される：
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）−ｂ））＋ａ
（式中：
ａ＝最小データレベル
ｂ＝勾配
ｃ＝ＩＣ50
ｄ＝最大データレベル
ｘ＝阻害剤濃度）。
【００５３】
本発明の化合物は、インビトロ系で、約１０-3〜約１０-10mol／lの最小濃度で、阻害効果を示す。
【００５４】
本明細書に記載の化合物のアルドステロン減少効果は、以下のプロトコルにより、インビボで試験することができる。
【００５５】
１２５〜１５０ｇの体重の成体雄スプラーグドーリイラットを、個々に、通常の光及び温度条件下に、飼育し、収容する。実験の１日目の１６．００時に、その動物に、貯蔵ＡＣＴＨ製品を１．０mg／kg体重の用量で（SYNACTEN-Depot, Novartis, Basel, CH）、皮下注射する。予備実験は、このＡＣＴＨ用量が、少なくとも１８時間の期間にわたって、血漿アルドステロン及びコルチコステロンを有意に、それぞれ、１５倍及び２５倍増加させることを示した。２日目の朝の８．００時に、５動物ずつの試験群に分け、水を経口的にか、又は０．０１〜１０mg／kgの種々の用量範囲で経口強制的にかのいずれかで投与する。２時間後、血液をＥＤＴＡ処理したエッペンドルフ容器に取る。血漿試料は、血液を遠心分離することにより得られ、−２０℃で保存することができる。
【００５６】
アルドステロン合成を刺激する代替法は、２５０〜３５０ｇの体重の成体雄カテーテル挿入ウィスターラットを、低塩食餌に４８時間付し、さらに、１６時間、そして場合により、さらに２時間反復して、実験の開始前に、皮下的に又は腹腔内に投与される１０mg／kgのフロセミドで、処理することである。予備実験は、この前処理が、血漿アルドステロンレベルを、１２〜２４時間の期間にわたって５〜２０倍増加させることを示した。カテーテルは、動物の頚動脈に常に埋め込まれており、これにより、AccuSampler(DiLab, Europe, Lund, Sweden）を用いて、０．２mlまでの容量の血液を周期的にサンプリングすることが可能となっている。実験は、試験物質を、０．０１〜１０mg／kgの用量範囲で経口投与することで開始される。血液試料は、AccuSamplerで、試験物質の投与１時間前及び、引き続いて、２、４、６、８、１２、１６及び２４時間後に採取される。血液試料は、ヘパリンで抗凝固処理され、遠心分離される。
【００５７】
双方のプロトコルの血漿試料は、前述の放射免疫測定において、ステロイド含有量について試験される。ステロイドレベル、例えば、アルドステロンの減少は、本明細書に記載の化合物のインビボでの生物学的利用能及び酵素阻害活性の尺度を提供する。
【００５８】
本明細書に記載の化合物でのアルドステロンシンターゼの阻害を通して心臓への損傷が軽減されることは、以下のプロトコルにより、インビボで示すことができる。このプロトコルは、多くの部分で、刊行物（Rocha et al. Endocrinology, Vol. 141, pp 3871-3878, 2000）に対応する。
【００５９】
成体雄ウィスターラットを、個々に収容し、実験中、０．９％塩化ナトリウムを含む飲料水を自由に摂取させる。３日後、動物を以下の３種の処理のうちの１種に付す。第Ｉ群（８動物の対照群）は、一酸化窒素シンターゼを阻害する化学品Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル、Sigma, St. Louis, Mo, USA）で１４日間処理する。この処理の１１日目に、塩化ナトリウム溶液を充填した浸透圧ミニポンプを、各々の動物に、皮下的に埋め込む。第II群（８動物のＬ−ＮＡＭＥ／ＡｎｇII）は、Ｌ−ＮＡＭＥで１４日間処理する。この処理の１１日目に、アンギオテンシンII（ＡｎｇII）溶液を充填した浸透圧ミニポンプを、各々の動物に、皮下的に埋め込む。第III群（８動物のＬ−ＮＡＭＥ／ＡｎｇII／試験物質）は、第II群と同様に処理するが、ただし、０．２〜１０mg／kgラット体重の範囲の一日用量で試験物質を与えるものである。この目的で、試験物質は蒸留水に溶解し、強制経口的に投与した。第Ｉ群と第II群は、試験物質なしでビヒクルのみが与えられている。実験は、Ｌ−ＮＡＭＥ処理の１４日目に停止する。Ｌ−ＮＡＭＥは、０．９％ＮａＣｌ飲料水中、６０mg／１００mLの濃度で投与し、一日摂取量を６０mg／kgとする。アンギオテンシンIIは、Ａｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプ（２００１型；Alza Corp, Palo Alto, CA）を用いて投与する。ミニポンプは、首の後ろに皮下的に埋め込む。アンギオテンシンII（ヒト、ペプチド純度９９％）は、Sigma Chemical Co., St. Louis, Moから購入し、塩化ナトリウム溶液中２２５μg／kg／日の用量で投与する。ポンプ充填用のアンギオテンシンIIの濃度は、ａ）製造者が提示している平均ポンピング速度；ｂ）ポンプ埋め込み前日の動物の体重；及びｃ）計画された用量に基づいて算出される。
【００６０】
ラットを、１４日目に屠殺する。心臓を取り出し、心室／心房を、「パン一切れ」のように薄切りにし、心臓の以下のおおまかな部位：高品位、中程度、及び低品位から、３種の試料を得る。試料を、１０％緩衝ホルマリン中で固定する。パラフィン切片を切り出し、ヘマトキシリン／エオシンで染色する。切片を、群の割り当てを知らない一人の科学者により評価する。心臓の各々の部位からの一つの切片を、各々のラットについて分析する。心臓の特定部分（左右の心室及び中隔）を、別々に評価する。切片全体を、ミオサイト壊死、炎症細胞、出血、及び一般的な組織損傷により明らかにされる心筋損傷（重篤度に関係なく）について組織学的に検討する。組織学的データは、第II群及び第III群、すなわち、試験物質と一緒の又はこの物質なしのアンギオテンシンIIの比較に基づいて評価する。試料の評価は、半定量的に行うことができ、点テーブルの形態で表すことができる。
【００６１】
本明細書に記載の化合物でアルドステロンシンターゼを阻害することを通しての高血圧の降下及び心臓及び腎臓への損傷の減少は、以下のプロトコルにより、インビボで示すことができる。
【００６２】
検討は、４週齢で雄の、二重に遺伝子組み換えされたラット（ｄＴＧＲ）において行われるが、このラットは、ヒトアンギオテンシノーゲン及びヒトレニンの双方を過剰に発現し、その結果、高血圧を発症している。年齢が似かよったスプラーグドーリイ（ＳＤ）ラットは、高血圧ではない対照動物として役立つ。動物を、試験群に分け、試験物質又はビヒクル（対照）を３〜４週間、毎日与える。研究中、動物には、自由に標準食餌及び流水を与える。
【００６３】
動物を自由に、動きを制限することなく、収縮期血圧及び拡張期血圧、ならびに心拍数を、遠隔計測により、埋め込みトランスデューサを用いて測定する。動物を、代謝ケージ中に週一回入れて、２４時間のアルブミンの尿排泄を測定する。心臓の寸法（左心室重量、拡張末期直径及び心臓壁の厚さ、中隔厚さ、短縮率（shortening fraction））及び拡張期充填を、イソフルラン麻酔下に、処理の開始時及び終了時に、心エコー検査により測定する（１５MHzプローブを備えた市販の心エコー検査機器を用いる、短軸におけるＭモード記録及び組織ドップラー画像化）。検討の最後に、動物を屠殺し、腎臓及び心臓を、重量測定及び免疫組織学的調査（線維症、マクロファージ／Ｔ細胞浸潤など）用に取り出す。
【００６４】
処置される患者において所望の効果を達成するために、本発明の化合物を、経口的に又は非経口的に、例えば、静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、経直腸的に、皮下的に、又は活性物質を局所的に組織又は腫瘍内に直接注入することにより、投与することができる。患者という用語は、温血種及び哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、マウス、ラット、及びブタ等を包含する。化合物は、医薬製品として投与することができ、あるいは化合物の持続投与を確実にする投与装置に組み入れることができる。投与すべき物質の量は、広い範囲にわたって変えることができ、すべての有効用量を意味する。処置される患者又は処置される症状及び投与形態に応じて、一日あたりの有効物質の用量は、約０．００５〜５０mg／kg体重の間であることができるが、好ましくは一日あたり約０．０５〜５mg／kg体重の間である。
【００６５】
経口投与には、化合物を固体又は液体の薬学的形態、例えば、カプセル剤、丸薬、錠剤、コーティング錠剤、顆粒剤、粉末剤、液剤、懸濁剤、又は乳剤に製剤化することができる。固体の薬学的形態の服用は、一つの通常の硬ゼラチンカプセル剤であることができ、このカプセルは、活性成分ならびに、滑剤及び充填剤、例えばラクトース、スクロース、及びトウモロコシ澱粉等の賦形剤で満たし得る。投与の他の形態は、本発明の活性物質を錠剤化することで代表され得る。錠剤化は、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンからの結合剤、ジャガイモ澱粉又は架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）等の崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム等の滑剤と組み合わせて、例えばラクトース、スクロース、トウモロコシ澱粉等の慣用の錠剤化賦形剤と共に行うことができる。
【００６６】
軟ゼラチンカプセル剤用の適切な賦形剤の例は、植物油、ワックス、脂肪、半固体ポリオール及び液体ポリオールなどである。
【００６７】
液剤及びシロップ剤製造用の適切な賦形剤の例は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
【００６８】
経直腸投与のためには、化合物は、固体又は液体の薬学的形態、例えば、坐剤に製剤化することができる。坐剤用に適切な賦形剤の例は、天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオール又は液体ポリオールなどである。
【００６９】
非経口投与のためには、化合物を、液剤又は懸濁剤中の活性成分の注入可能な投薬として製剤化することができる。製剤は、通常、界面活性剤を有するか有しない油中水乳濁液を含んでいてもよい生理学的に許容される滅菌溶媒、及び他の薬学的に許容し得る賦形剤を含んでなる。そのような製剤に使用することができる油は、植物、動物、又は合成起源のパラフィン及びトリグリセリド、例えば、ピーナッツ油、大豆油、及び鉱油である。注入可能な溶液は、一般に、液状担体、例えば、好ましくは、水、食塩水、デキストロース又は関連する糖の溶液、エタノール及びグリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含む。
【００７０】
物質は、処方物が活性成分の持続的な送達を可能とする場合、経皮パッチシステムとして、貯蔵注入剤又はインプラントとして投与してもよい。活性物質は、顆粒剤として又はシリンダーを狭めて圧縮することができ、また、貯蔵注入剤又はインプラントとして、皮下的に又は筋肉内に投与することができる。
【００７１】
さらに、医薬製品は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、コーティング用剤、又は抗酸化剤を含んでいてもよい。それらは、他の治療上有益な物質を含んでいてもよい。
【００７２】
本明細書に記載の本発明の化合物は、以下の使用方法が可能である：
−遊離形態の又は薬学的に有用な塩としての本明細書に記載の化合物、ならびに、同時的又は逐次的のいずれかで使用することができる、活性成分が血圧降下効果、心筋収縮効果、抗糖尿病効果、肥満減少効果、又は脂質低下効果を有する、少なくとも１つの薬学的形態よりなる個々の構成要素で構成されている製品又はキットの形態での治療的組み合わせとして。製品又はキットは、使用上の注意を含んでいてもよい。
−遊離形態の又は薬学的に有用な塩の形態の、本明細書に記載の化合物の治療有効量、ならびに血圧降下効果、心筋収縮効果、抗糖尿病効果、肥満減少効果、又は脂質低下効果を有する第二の活性成分の、同時的又は逐次的な、併用方法として。
【００７３】
本明細書に記載の化合物及びそれらの薬学的に有用な塩は、
（ｉ）１種以上の血圧降下性活性成分、例えば：
−レニン阻害剤、例えば、アリスキレン（aliskiren）；
−アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えばカンデサルタン（candesartan）、イルベサルタン（irbesartan）、オルメサルタン（olmesartan）、ロサルタン（losartan）、バルサルタン（valsartan）、テルミサルタン（telmisartan）など；
−ＡＣＥ阻害剤、例えば、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリルなど；
−カルシウムアンタゴニスト、例えば、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、パーヘキシレン（perhexilene）、ガロパミルなど；
−利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、トリアムテレン、クロルタリドンなど；
−アルドステロン受容体ブロッカー、例えば、スピロノラクトン、エプレレノン；
−エンドセリン受容体ブロッカー、例えば、ボセンタン；
−ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、アムリノン、シルデナフィル；
−直接的血管拡張剤、例えば、ジヒドララジン、ミノキシジル、ピナシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど；
−α−及びβ−受容体ブロッカー、例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど；
−中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；
−交感神経遮断剤、例えば、メチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン
【００７４】
（ii）心筋収縮活性を有する１種以上の薬剤、例えば：
−強心配糖体、例えば、ジゴキシン；
−β−受容体刺激剤、例えば、ドブタミン；
−甲状腺ホルモン、例えば、チロキシン；
【００７５】
（iii）抗糖尿病活性を有する１種以上の薬剤、例えば：
−インスリン、例えば、インスリン・アスパルト（aspart）、インスリン・ヒューマン（human）、インスリン・リスプロ（lispro）、インスリン・グラルギン（glargine）、及びさらに、即効性、中程度持続性、及び長期持続性インスリン誘導体、ならびに組み合わせ；
−インスリン増感剤、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン；
−スルホニルウレア、例えば、グリメピリド、クロロプロパミド、グリピジド（glipizide）、グリブリド（glyburide）など；
−ビスグアニド、例えば、メトホルミン；
−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボス、ミグリトール；
−メグリチニド、例えば、レパグリニド、ナテグリニド；
【００７６】
（iv）１種以上の肥満減少成分、例えば：
−リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット；
−食欲抑制剤、例えば、シブトラミン、フェンテルミン；
【００７７】
（ｖ）１種以上の脂質低下成分、例えば：
−ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなど；
−フィブレート誘導体、例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジルなど；
−胆汁酸結合活性成分、例えば、コレスチポル、コレスチラミン、コレセベラン
−コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ（ezetimibe）
−ニコチン酸、例えば、ナイアシン
ならびに、ヒト及び動物における、糖尿病及び腎臓疾患（例えば急性又は慢性腎不全）に関連する高血圧、心不全、又は血管疾患の処置に適した他の薬剤を組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせは、別々に、又は複数の成分を含む製品中で使用することができる。
【００７８】
本明細書に記載の化合物及びそれらの薬学的に有用な塩は、さらに、
（ｉ）血漿アルドステロンレベル（ＰＡＣ、血漿アルドステロン濃度）の定量を可能にする診断的試験系
（ii）血漿レニンレベル（ＰＲＣ、血漿レニン濃度）の定量を可能にする診断的試験系
（iii）血漿レニン活性（ＰＲＡ、血漿レニン活性）の定量を可能にする診断的試験系
（iv）血漿アルドステロン／レニンレベル（ＡＲＣ、血漿アルドステロンレニン濃度）の定量を可能にする診断的試験系
（ｖ）血漿アルドステロン／レニン活性（ＡＲＲ、血漿アルドステロン／レニン活性比）の定量を可能にする診断的試験系
（vi）血漿コルチゾールレベル（ＰＣＣ、血漿コルチゾール濃度）の定量を可能にする診断的試験系
と組み合わせて使用することができる。
このような診断−治療組み合わせは、別々に、又は複数の構成要素を含む製品中で使用することができる。
【００７９】
実施例
以下の実施例は、本発明を例示する。全ての温度は摂氏にて、圧力はmbarにて記述される。別記のない限り、反応は室温にて行う。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、Ｒｆがｘｘの値を有する溶媒系Ａにおいて見出された、という意味である。互いに対する溶媒の比率は、常に容量比で記述される。最終生成物及び中間体の化学名は、AutoNom 2000（自動命名法）プログラムを活用して作り出した。スピロ化合物はACD-Nameプログラムを活用して作り出した。
【００８０】
【表１】
2008542334.tif 000006
2008542334.tif 000007
【００８１】
薄層クロマトグラフィー移動相系：
Ａ  ジクロロメタン
Ｂ  ジクロロメタン−メタノール＝９９：１
Ｃ  ジクロロメタン−メタノール＝９８：２
Ｄ  ジクロロメタン−メタノール＝９７：３
Ｅ  ジクロロメタン−メタノール＝９６：４
Ｆ  ジクロロメタン−メタノール＝９５：５
Ｇ  ジクロロメタン−メタノール＝９：１
Ｈ  ジクロロメタン−メタノール＝４：１
Ｉ  ジクロロメタン−メタノール−水−濃酢酸＝１７０：２６：３：１
Ｊ  ジクロロメタン−メタノール−水−濃酢酸＝１５０：５４：１０：１
Ｋ  ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝９７：３：１
Ｌ  ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝９５：５：１
Ｍ  ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝９０：１０：１
Ｎ  ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝２００：１０：１
Ｏ  ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝２００：２０：１
Ｐ  酢酸エチル
Ｑ  酢酸エチル−ヘプタン＝３：１
Ｒ  酢酸エチル−ヘプタン＝２：１
Ｓ  酢酸エチル−ヘプタン＝１：１
Ｔ  酢酸エチル−ヘプタン＝１：２
Ｕ  酢酸エチル−ヘプタン＝１：３
Ｖ  酢酸エチル−ヘプタン＝１：４
Ｗ  酢酸エチル−ヘプタン＝１：５
Ｘ  酢酸エチル−ヘプタン＝１：６
Ｙ  酢酸エチル−ヘプタン＝１：１０
Ｚ  トルエン／酢酸エチル＝１：１
ＡＡ  トルエン／メタノール＝６：１
【００８２】
ハイパーシル（Hypersil）ＢＤＳ Ｃ−１８（５μm）によるＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm
１０分間＋２分間（１ml／分）で、９５％水＊／５％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリルへ
＊０．１％トリフルオロ酢酸含有
【００８３】
使用される略語は以下のとおりである：
Ｒｆ      薄層クロマトグラフィーにおいて物質が出発点から溶離剤まで移動する距離の
比率
Ｒｔ      ＨＰＬＣ中の物質の保持時間（分間）
m.p.      融点（温度）
【００８４】
実施例１：
７′−メトキシ−３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−ナフタレン］
ジクロロメタン５０ml中の８−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ−［１，５−ａ］ピリジン−８−オール１０．５００mmolとポリリン酸１５ｇの混合物を、超音波洗浄機中で５時間反応させた。反応混合物を氷−水５０mlで希釈し、５M ＮａＯＨを使用してｐＨを８に調整した。有機相を分取し、水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として得た。粗標記化合物を更に精製しないで更に反応させた。Ｒｆ＝０．３２（ジクロロメタン−エタノール＝９５：５）；Ｒｔ＝５．９８。
【００８５】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）  ８−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
滴下漏斗及び還流冷却器を備えた三つ首フラスコに、ＴＨＦ ５０ml中のマグネシウム削り屑２８５．０００mmolを仕込んだ。７０℃の油浴温度で撹拌しながら、ＴＨＦ ４０ml中の３−（４−メトキシフェニル）ブロモプロパン［57293-19-3］３７．１００mmol及び１−ブロモ−２−クロロエタン２８．５００mmolの溶液を４５分間かけて滴下した。続いて混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却し、上澄み液を移動カニューレを使用して、滴下漏斗を備えた２個目の三つ首フラスコに移動した。このようにして得られたグリニャール溶液を滴下して、ＴＨＦ ５０ml中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［426219-51-4］２８．５００mmolの溶液と、氷浴で冷却しながら１０分間かけて混合した。添加が完了した時、反応混合物を室温で１時間撹拌した。それを０．５M ＨＣＬ水溶液１５０mlでクエンチし、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて琥珀色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０８（ジクロロメタン−エタノール＝９８：２）；Ｒｔ＝５．５０。
【００８６】
実施例２
３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−ナフタレン］−７′−カルボニトリル
ベーキングにより精製した装置に、３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−ナフタレン］−７′−イルトリフルオロメタンスルホン酸１．１６０mmolを、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中のシアン化亜鉛（II）２．３２０mmolと共にアルゴン下で仕込んだ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０９３mmolを加え、反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷−水１００mlに注いだ。それを酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１６５（ジクロロメタン−ＥｔＯＨ中の２Mアンモニア＝９５：５）；Ｒｔ＝５．６４。
【００８７】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）  ３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−ナフタレン］−７′−イルトリフルオロメタンスルホン酸
３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−ナフタレン］−７′−オール３．９３０mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン７．８６mmol及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）７．８６０mmolを、ジクロロメタン２５ml中で室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ジクロロメタン−ＥｔＯＨ中の２Mアンモニア＝９５：５）；Ｒｔ＝７．００。
【００８８】
ｂ）  ３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−ナフタレン］−７′−オール
７′−メトキシ−３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−ナフタレン］（実施例１）７．４５０mmolを、ジクロロメタン５０mlに０℃で導入した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１M）１８．６３０mmolを２０分間かけて滴下した。続いて反応混合物を０℃で３時間撹拌した。それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlと混合し、３０分間十分に撹拌した。有機相を分取し、水相をジクロロメタン３０mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。粗標記化合物を更に精製しないで更に反応させた。Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン−エタノール＝９５：５）；Ｒｔ＝５．２２。
【００８９】
以下の化合物は、実施例１及び２に記載の方法と同様の方法により調製した：
（３）  ３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−ナフタレン］−６′−カルボニトリル
３−（３−メトキシフェニル）ブロモプロパン［6943-97-1］から出発した。
（４）  ２′，３′，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−インデン］−５′−カルボニトリル
標記化合物を、実施例２、２ａ及び２ｂに記載の方法と同様の方法により、５′−メトキシ−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８．１′−インデン］から出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９０】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）  ５′−メトキシ−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−インデン］
標記化合物を、実施例１及び１ａに記載の方法と同様の方法により、３−（３−メトキシフェニル）ブロモエタン［2146-61-4］から出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９１】
実施例５
４′−オキソ−３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−ナフタレン］−６′−カルボニトリル
標記化合物を、実施例２、２ａ及び２ｂに記載の方法と同様の方法により、６′−メトキシ−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−４′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−ナフタレン］−４′−オンから出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）  ６′−メトキシ−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−４′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−ナフタレン］−４′−オン
ジメチルスルホキシド２０ml中の７′−メトキシ−３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−ナフタレン］（実施例１）１mmolの溶液を、１−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンズ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール−１，３−ジオン（ＩＢＸ）［61717-82-6］３mmolと混合し、混合物を９０℃で２時間加熱した。それを室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム（３×）及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９３】
化合物を、実施例５に記載の方法と同様の方法により調製した：
（６）  ３′−オキソ−２′，３′，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］−５′−カルボニトリル
標記化合物を、実施例２、２ａ及び２ｂに記載の方法と同様の方法により、５′−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］−ピリジン−５，１′−インデン］−３′（２′Ｈ）−オンから出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）  ５′−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］−３′（２′Ｈ）−オン
標記化合物を、実施例５ａに記載の方法と同様の方法により、５′−メトキシ−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−インデン］（実施例４ａ）から出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９５】
実施例７
２，３，６′，７′−テトラヒドロ−５′Ｈ−スピロ［クロメン−４，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−７−カルボニトリル
標記化合物を、実施例２及び２ａに記載の方法と同様の方法により、２，３，６′，７′−テトラヒドロ−５′Ｈ−スピロ［クロメン−４，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−７−オールから出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）  ２，３，６′，７′−テトラヒドロ−５′Ｈ−スピロ［クロメン−４，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−７−オール
アセトニトリル２０ml中の７−メトキシ−２，３，６′，７′−テトラヒドロ−５′Ｈ−スピロ［クロメン−４，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］１mmolとヨウ化トリメチルシリル５mlの混合物を、２４時間加熱還流した。メタノール５mlを注意深く加え、混合物を更に３０分間加熱還流した。反応混合物を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９７】
ｂ）  ７−メトキシ−２，３，６′，７′−テトラヒドロ−５′Ｈ−スピロ［クロメン−４，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］
ジクロロメタン１ml中のトリメチルシリルオキシトリフルオロメタンスルホン酸２．６１mmolの溶液を、ジクロロメタン１．５ml中の四塩化チタン１．２７mmolの溶液と０℃で混合した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に０℃に冷却した。ジクロロメタン２ml中の７−メトキシ−６′，７′−ジヒドロ−５′Ｈ−スピロ［クロメン−４，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−２（３Ｈ）−オン０．８３mmol及びトリエチルシラン４．１７mmolの溶液を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷−水に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９８】
ｃ）  ７−メトキシ−６′，７′−ジヒドロ−５′Ｈ−スピロ［クロメン−４，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−２（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン１０ml中の４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−メトキシクロマン−２−オン１．２０mmol及びＮ−エチルジイソプロピルアミン１．４４mmolの溶液を滴下して、メタンスルホニルクロリド１．２０mmolと室温で混合し、続いて反応混合物を３時間撹拌した。メシレート中間体への転換をＨＰＬＣを用いて観察した。反応混合物を水１０mlに注ぎ、抽出に付し、水相をジクロロメタン（２×）で再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した（浴温度：３０℃）。残渣をアセトニトリル１０mlに取り、油浴で約２０時間沸騰加熱した。反応混合物を放置して冷却し、次に蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９９】
ｄ）  ４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−メトキシクロマン−２−オン
メタノール１５ml及び濃ＨＣｌ ２ml中の４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−メトキシ−クロマン−２−オン１mmolの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ １００mgの存在下で、１５℃にて１０時間水素化した。反応混合物を清澄濾過に付し、濾液を蒸発した。粗標記化合物をＲｆ値に基づいて同定し、更に精製しないで更に反応させた。
【０１００】
ｅ）  ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−メトキシクロマン−２−オン
テトラヒドロフラン５ml中の４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−メトキシクロマン−２−オン１mmolの溶液を、テトラヒドロフラン５ml中の３−（フェニルメトキシ）プロピルマグネシウムブロミド［183312-54-1］３mmolの溶液に加えた。続いて混合物を１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。それをジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０１】
ｆ）  ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−メトキシクロマン−２−オン
３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−オキソプロピオン酸エチル１mmolと３−メトキシフェノール［150-19-6］１mmolの混合物を滴下して、濃硫酸０．５mlと０℃で混合した。塩化ホスホリル０．２５mlを加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。それを氷と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の１：１の混合物に注ぎ、クロロホルム（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０２】
ｇ）  ３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−オキソプロピオン酸エチル
トルエン５ml中の１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラートメチル［74294-73-8］１mmolの溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％分散体）２mmolと８５℃で混合した。酢酸エチル２mmolを、２時間かけて滴下し、混合物を７０℃で９時間撹拌した。反応混合物を蒸発した。粗標記化合物をＲｆ値に基づいて同定し、更に精製しないで更に反応させた。
【０１０３】
実施例８
７′，８′−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，５′−キナゾリン］−６−カルボニトリル
標記化合物を実施例２及び２ａに記載の方法と同様の方法により、７′，８′−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，５′−キナゾリン］−６−オールから出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）  ７′，８′−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，５′−キナゾリン］−６−オール
標記化合物を実施例７ｂに記載の方法と同様の方法により、６−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，５′−キナゾリン］から出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０５】
ｂ）  ６−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，５′−キナゾリン］
ベンゼン５０ml中の５−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシメチル）−７，８−ジヒドロキナゾリン１mmol、アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．５mmol及び水素化トリブチルスズ１．５mmolの溶液を、１〜２時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルに取った。溶液を１M ＮａＯＨと混合し、室温で１時間激しく撹拌した。相を分離し、有機相を１M 水酸化ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０６】
ｃ）  ５−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシメチル）−７，８−ジヒドロキナゾリン
ピリジン２０ml中の５−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−５−オール１０mmol及びオキシ塩化リン２０mmolの溶液を、０．５〜１時間加熱還流した。混合物を氷の上に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０７】
ｄ）  ５−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール
２−プロパノール３０ml中の７′，８′−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［オキシラン−２，５′−キナゾリン］１０mmol及び２−ブロモ−５−メトキシフェノール［63604-94-4］１５mmolの溶液を、微粉炭酸カリウム２０mmolと混合した。混合物を１２〜１８時間加熱還流し、ハイフロ（Hyflo）で濾過した。濾液を蒸発し、標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０８】
ｅ）  ７′，８′−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［オキシラン−２，５′−キナゾリン］
ペンタンで洗浄した水素化ナトリウム（２２mmol）を、ジメチルスルホキシド２０mlとアルゴン下で混合した。混合物を６０℃で１時間加熱し、次にテトラヒドロフラン５mlで希釈した。混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中のヨウ化トリメチルスルホニウム２１mmolの溶液を０℃で加え、混合物を１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キナゾリン−５−オン［21599-28-0］２０mmolの溶液を加え、反応混合物を２０〜６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷ブラインに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０９】
下記化合物を、実施例８に記載の方法と同様の用法により調製した：
（１０）  ６′，７′−ジヒドロ−５′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−６−カルボニトリル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［426219-51-4］から出発した。
【０１１０】
６′，７′−ジヒドロ−５′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−６−カルボニトリルの代替合成
６′，７′−ジヒドロ−５′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−６−カルボニトリル
標記化合物を、実施例２、２ａ及び２ｂに記載の方法と同様の用法により、６−メトキシ−６′，７′−ジヒドロ−５′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］から出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）  ６−メトキシ−６′，７′−ジヒドロ−５′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］
トルエン５０ml中の６−メトキシ−１′，６′，７，８ａ′−テトラヒドロ−５′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］１．９mmolと二酸化マンガン３ｇの混合物を、１．５時間加熱還流した。反応混合物室温に冷却し、固体をハイフロ（Hyflo）で濾過して除去し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１２】
ｂ）  ６−メトキシ−１′，６′，７′，８ａ′−テトラヒドロ−５′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，８′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］
ジクロロメタン５０ml中の１−（６−メトキシスピロ［１−ベンゾフラン−３，３′−ピペリジン］−２′−イル）メタンアミン３１mmol及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３１mmolの溶液を６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発した。粗標記化合物をＲｆ値に基づいて同定し、更に精製しないで更に反応させた。
【０１１３】
ｃ）  １−（６−メトキシスピロ［１−ベンゾフラン−３，３′−ピペリジン］−２′−イル）メタンアミン
エタノール５ml中の１′−ベンジル−６−メトキシスピロ［１−ベンゾフラン−３，３′−ピペリジン］−２′−カルボニトリル１mmolとラネーニッケル（ｐＨ７になるまで水で洗浄しかつエタノールで洗浄して活性化した）５０mgの混合物を、水素５００psi下で１２時間水素化した。反応混合物をハイフロ（Hyflo）で濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１４】
ｄ）  １′−ベンジル−６−メトキシスピロ［１−ベンゾフラン−３，３′−ピペリジン］−２′−カルボニトリル
テトラヒドロフラン４０ml中の水素化アルミニウムリチウム（ヘキサン中の１M）８mmolの溶液を、酢酸エチル０．３９mlで０℃にて処理し、０℃で２時間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン１２．５ml中の１′−ベンジル−６−メトキシ−２′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３′−ピペリジン]−２′−オン１mmolの溶液を加え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。酢酸３０ml及び４．５Mシアン化カリウム水溶液６mmolを継続的に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１M重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル−テトラヒドロフランの１：１混合物（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１５】
ｅ）  １′−ベンジル−６−メトキシ−２′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３′−ピペリジン］−２′−オン
アセトン７ml中の１′−ベンジル−６−ヒドロキシ−２′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３′−ピペリジン］−２′−オン１mmol及び炭酸カリウム１．４mmolの懸濁液を、ジメチルスルファート１．１mmolを滴下して処理した。反応混合物を８時間加熱還流し、次に室温に冷却した。混合物をジエチルエーテル及び２M ＮａＯＨで希釈し、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１６】
ｆ）  １′−ベンジル−６−ヒドロキシ−２′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３′−ピペリジン］−２′−オン
ベンゼン３ml中の１−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−オン１mmolの溶液を、トリブチルホスフィン１．２mmolで処理し、０℃に冷却した。１，１′−アゾ−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）１．２mmolを加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次にヘキサンを加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１７】
ｇ）  １−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−オン
標記化合物を、実施例２ｂに記載の方法と同様の方法により、１−ベンジル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−オンから出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１８】
ｈ）  １−ベンジル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−オン
メタノール１０ml中の溶液１−ベンジル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル１mmolの溶液を、水素化ホウ素ナトリウム２mmolで処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。メタノールを蒸発した。残渣を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１９】
ｉ）  １−ベンジル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン２０ml中の１−ベンジル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オン［597553-90-7］１mmolの溶液を、−７０℃に冷却し、テトラヒドロフラン５ml中のリチウムジイソプロピル−アミド１．２mmolの溶液で滴下して処理した。混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン５ml中のクロロギ酸メチル１．２mmolの溶液を、−７０℃で加え、反応混合物を７時間かけて室温になるようにした。反応混合物を水でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１２０】
実施例９
２′−オキソ−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−１′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，４′−キノリン］−７′−カルボニトリル
標記化合物を、実施例２、２ａ及び２ｂに記載の方法と同様の方法により、７′−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，４′−キノリン］−２′（３′Ｈ）−オンから出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１２１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）  ７′−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，４′−キノリン］−２′（３′Ｈ）−オン
（７０２）（実施例７ｃ）１mmolと乾燥酢酸アンモニウム２．８ｇ混合物を、密閉管で１９０℃にて９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で温浸した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１２２】
２′−オキソ−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−１′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，４′−キノリン］−７′−カルボニトリルの代替合成
【０１２３】
２′−オキソ−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−１′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，４′−キノリン］−７′−カルボニトリル
アセトニトリル６ml中の３′−オキソ−２′，３′，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］−５′−カルボニトリル（実施例６）１mmolの溶液を、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン３mmolと室温で混合し、続いて混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１２４】
実施例１１
２′−オキソ−１′，２′，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−インドール］−６′−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド１４ml及び水１．４ml中の６′−シアノ−２′−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１．５−ａ］ピリジン−８，３′−インドール］−１′（２′Ｈ）−カルボキシラートメチル１mmolの溶液を、シアン化ナトリウム１．１４mmolで処理し、１６０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１２５】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）  ６′−シアノ−２′−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−インドール］−１′（２′Ｈ）−カルボキシラートメチル
標記化合物を、実施例２、２ａ及び２ｂに記載の方法と同様の方法により、６′−メトキシ−２′−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−インドール］−１′（２Ｈ）−カルボキシラートメチルから出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１２６】
ｂ）  ６′−メトキシ−２′−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−インドール］−１′（２′Ｈ）−カルボキシラートメチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の６′−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−インドール］−２′（１′Ｈ）−オン１mmolの溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％分散体）１．２mmolで処理した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次にクロロギ酸メチル１．２mmolを加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次に水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１２７】
ｃ）  ６′−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−インドール］−２′（１′Ｈ）−オン
トルエン５０ml中の６′−メトキシ−１，６，７，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−インドール］−２′（１′Ｈ）−オン１．９mmolと二酸化マンガン３ｇの混合物を１．５時間加熱還流し、反応混合物を室温に冷却し、固体をハイフロ（Hyflo）で濾過により除去し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１２８】
ｄ）  ６′−メトキシ−１，６，７，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−インドール］−２′（１′Ｈ）−オン
ジクロロメタン５０ml中の２′−（アミノメチル）−６−メトキシスピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン３１mmol及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３１mmolの溶液を、６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１２９】
ｅ）  ２′−（アミノメチル）−６−メトキシスピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
ジ−tert−ブチル２′−（アミノメチル）−６−メトキシ−２−オキソ−１′Ｈ−スピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−１，１′（２Ｈ）−ジカルボキシラート１mmolを、ジクロロメタン２mlに溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸２mlで処理した。反応混合物を、出発物質が観察されなくなるまで室温で撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１３０】
ｆ）  ジ−tert−ブチル２′−（アミノメチル）−６−メトキシ−２−オキソ−１′Ｈ−スピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−１，１′（２Ｈ）−ジカルボキシラート
ジ−tert−ブチル２′−（アジドメチル）−６−メトキシ−２−オキソ−１′Ｈ−スピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−１，１′（２Ｈ）−ジカルボキシラート１mmolを、テトラヒドロフラン５mlに溶解した。溶液をトリフェニルホスフィン１．５mmol及び２５％水酸化アンモニウム溶液の数滴で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１３１】
ｇ）  ジ−tert−ブチル２′−（アジドメチル）−６−メトキシ−２−オキソ−１′Ｈ−スピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−１，１′（２Ｈ）−ジカルボキシラート
ジ−tert−ブチル６−メトキシ−２′−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−２−オキソ−１′Ｈ−スピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−１，１′（２Ｈ）−ジカルボキシラート１０mmolを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、アジ化ナトリウム１５mmolで処理した。反応混合物を６０℃に５時間加熱し、次に水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１３２】
ｈ）  ジ−tert−ブチル６−メトキシ−２′−｛［（メチルスルホニル）オキシメチル］−２−オキソ−１′Ｈ−スピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−１，１′（２Ｈ）−ジカルボキシラート
ジクロロメタン３０ml中のジ−tert−ブチル２′−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−２−オキソ−１′Ｈ−スピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−１，１′（２Ｈ）−ジカルボキシラート１０mmolの溶液を、０℃に冷却し、トリエチルアミン１５mmolで、続いてメタンスルホニルクロリド１１mmolで処理した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ナトリウム重炭酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１３３】
ｉ）  ジ−tert−ブチル２′−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−２−オキソ−１′Ｈ−スピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−１，１′（２Ｈ）−ジカルボキシラート
テトラヒドロフラン５ml中のジ−tert−ブチル２′−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メトキシ−２−オキソ−１′Ｈ−スピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−１，１′（２Ｈ）−ジカルボキシラート１mmolの溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）１．５mmolで処理し、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１３４】
ｊ）  ジ−tert−ブチル２′−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メトキシ−２−オキソ−１′Ｈ−スピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−１，１′（２Ｈ）−ジカルボキシラート
アセトニトリル５ml中のtert−ブチル２′−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メトキシ−２−オキソスピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシラート１mmolの溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２．２mmol及びジ−tert−ブチルジカルボナート２．２mmolで処理した。反応混合物を４８時間室温で撹拌し、次に水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１３５】
ｋ）  tert−ブチル２′−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メトキシ−２−オキソスピロ［インドール−３，３′−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシラート
エタノール５ml中の３−（３−アミノ−プロピル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１mmolの溶液を、酢酸ナトリウム塩酸塩５mmol及び（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アセトアルデヒド［102191-92-4］５mmolで処理し、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸カリウム水溶液及びジエチルエーテルで処理した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１３６】
ｌ）  ３−（３−アミノ−プロピル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
ジメチルスルホキシド６．５ml中の３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミン［105338-78-1］３０mmolの溶液を、０℃に冷却し、濃ＨＣＬ ３．８mlを滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にエタノール５０mlで希釈した。混合物を１時間撹拌し、次に４℃に数時間冷却した。結晶を濾別し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
【０１３７】
実施例１２
２′−オキソ−２′，３′，５，６−テトラヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，４′−キノリン］−７′−カルボニトリル
標記化合物を、実施例２及び２ａに記載の方法と同様の方法により、７′−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，４′−キノリン］−２′（３′Ｈ）−オンから出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１３８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）  ７′−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，４′−キノリン］−２′（３′Ｈ）−オン
標記化合物を、実施例２ｂに記載の方法と同様の方法により、７′−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，４′−キノリン］−２′（３′Ｈ）−オン及び／又は７′−メトキシ−５，６−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン７，４′−キノリン］−２′（３′Ｈ）−オンから出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１３９】
ｂ）  ７′−メトキシ−５，６−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，４′−キノリン］−２′（３′Ｈ）−オン
及び／又は
７′−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１′Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７，４′−キノリン］−２′（３′Ｈ）−オン
２−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド５mmolを、ポリエチレン容器に仕込み、ＨＦ ５０mlと混合した。容器を密閉し、反応溶液を室温で１６時間放置した。過剰量のＨＦを、アルゴン流を用いて除去し、残渣をジエチルエーテルに取った。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１４０】
ｃ）  ２−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
テトラヒドロフラン２００ml中のＮ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド［588-16-9］５０mmolの溶液を、−４０℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６M）１１０mmolを−４０〜−３０℃で滴下し、続いて反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を再び−４０℃に冷却し、テトラヒドロフラン５０ml中の５，６−ジヒドロ［２］ピリジン−７−オン［51907-18-7］５０mmolの溶液をこの温度で滴下した。反応混合物を０℃で２〜４時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて得た。
【０１４１】
実施例１３
３′−オキソ−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソインドール］−５′−カルボニトリル
メタノール６ml中５−シアノ−２−［８−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル１mmolの溶液を、ジオキサン中の４M ＨＣＬ ６mlで処理し、室温６時間で撹拌した。混合物を蒸発し、残渣をジクロロメタン２０mlに溶解した。トリエチルアミン５．０mmol及びトリ−プロピルホスホン酸環状無水物［68957-94-8］（酢酸エチル中５０％）１．０mmolを室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１M ＨＣＬ及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１４２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）  ５−シアノ−２−［８−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、乾燥フラスコにテトラヒドロフラン溶液中のイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド（A. Krasovskiy and P. Knochel; Angewandte Chemie International Edition 2004, 43, 3333-3336に従って、ＴＨＦ中のマグネシウム、乾燥リチウムクロリド及びイソプロピルクロリドから調製した）１．０５mmolを置いた。溶液を−１５℃に冷却し、５−シアノ−２−ヨード−安息香酸tert−ブチルエステル１mmolを一度に加えた。反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次にシアン化銅（Ｉ）・２リチウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中１．０M）０．０２mlならびに２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−（８Ｅ）−イリデン］−アミド１．１mmolを加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１４３】
ｂ）  ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−（８Ｅ）−イリデン］−アミド
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［426219-51-4］１mmolと２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド１．２mmolの混合物を滴下して、チタン−テトラ−イソプロポキシド０．３５mlで処理した。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、次にブライン５ml及び酢酸エチル１０mlに注いで、１０分間激しく撹拌した。反応混合物をハイフロ（Hyflo）で濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１４４】
ｃ）  ５−シアノ−２−ヨード−安息香酸tert−ブチルエステル
５−シアノ−２−ヨード−安息香酸［219841-92-6］８．９mmolを、全ての固体が溶解しかつ更なるガスの発生がなくなるまで、塩化チオニル６ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴と共に加熱還流した。溶液を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣を、クロロホルム５ml中の乾燥tert−ブチルアルコール３２mmol及び乾燥ピリジン４９mmolで、アルゴン雰囲気下で０℃にて処理した。添加後、混合物を一晩還流し、冷却し、蒸発乾固した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１４５】
実施例１４
３′−オキソ−３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソキノリン］−６′−カルボニトリル
標記化合物を、実施例１２に記載の方法と同様の方法により、｛５−シアノ−２−［８−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−フェニル｝−酢酸から出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１４６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ１）  ｛５−シアノ−２−［８−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−フェニル｝−酢酸
ジクロロメタン１０ml中の５−シアノ−２−［８−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−安息香酸１mmolの溶液を、オキサリルクロリド２mmolで処理した。反応物を室温で４５分間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。１５分間撹拌した後、溶液を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣を乾燥ジクロロメタン１０mlに溶解し、蒸発した。残渣を乾燥テトラヒドロフランに取り、０℃に冷却した。溶液を、ジエチルエーテル（１．５％）中のジアゾメタンの溶液で処理し、０℃で３時間、室温で一晩撹拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を光の排除下でテトラヒドロフラン１０mlに溶解した。溶液を−１５℃に冷却し、完全な転換に達するまで、トリフルオロ酢酸銀（トリエチルアミン中の０．２２M）の溶液で、数回に分けて処理した。反応混合物を蒸発し、残渣を０．１M ＮａＯＨに取り−水相をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次に２M ＨＣＬで酸性化し、酢酸エチル（１×）で、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１４７】
ｂ１）  ５−シアノ−２−［８−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−安息香酸
ジクロロメタン５０ml中の５−シアノ−２−［８−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−安息香酸tert−ブチルエステル（実施例１３ａ）２mmolの撹拌した溶液を、−１０℃に冷却した。四塩化チタン８mmolをゆっくりと加え、温度を０℃にした。２時間撹拌した後、ＨＣｌの冷却した２M溶液を加えた。有機相を分離し、２M ＨＣＬ（３×）で、ブライン（２×）で洗浄し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１４８】
３′−オキソ−３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソキノリン］−６′−カルボニトリルの代替合成
３′−オキソ−３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソキノリン］−６′−カルボニトリル
３−シアノメチル−４−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ベンゾニトリル１mmolを、メタンスルホン酸３mlの溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次に氷水でクエンチした。水相をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１４９】
出発物質を以下のように調製した：
ａ２）  ３−シアノメチル−４−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下で乾燥フラスコに、テトラヒドロフラン溶液中のイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド（A. Krasovskiy and P. Knochel; Angewandte Chemie International Edition 2004, 43, 3333-3336に従って、ＴＨＦ中のマグネシウム、乾燥リチウムクロリド及びイソプロピルクロリドから調製した）１．０５mmolを置いた。溶液を−１５℃に冷却し、３−シアノメチル−４−ヨード−ベンゾニトリル１mmolを一度に加えた。反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、シアン化銅（Ｉ）・２リチウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中の１．０M）０．０２mlならびに６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［426219-51-4］１．１mmolを加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１５０】
ｂ２）  ３−シアノメチル−４−ヨード−ベンゾニトリル
水５ml中の亜硝酸ナトリウム２mmolを、水６ml及び濃硫酸３ml中の４−アミノ−３−シアノメチル−ベンゾニトリル２mmolの撹拌した溶液に０℃で１０分間かけて滴下した。５℃で更に１５分間の後、水６ml中のヨウ化カリウム３．９mmolの溶液を素早く加え、混合物を室温に温めた。１０％ナトリウムチオ硫酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１５１】
ｃ）  ４−アミノ−３−シアノメチル−ベンゾニトリル
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル［882855-95-0］２mmol及びシアン化銅（Ｉ）４mmolを、Ｎ−メチルピロリジノン２ml中で２００℃にて４時間加熱した。室温に冷却後、溶液を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１５２】
実施例１５
２′−メチル−３′−オキソ−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソインドール］−５′−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の３′−オキソ−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソインドール］−５′−カルボニトリル（実施例１３）１mmolの溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％分散体）１．２mmolで処理した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次にヨウ化メチル１．２mmolを加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次に水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１５３】
下記化合物を、実施例１５に記載された方法と同様の方法により調製した：
（１６）  ２′−メチル−３′−オキソ−３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソキノリン］−６′−カルボニトリル
【０１５４】
実施例１７
２′，３′，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソインドール］−５′−カルボニトリル
テトラヒドロフラン１０ml中の３′−オキソ−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソインドール］−５′−カルボニトリル（実施例１３）１．０mmolの溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中の１M）の溶液３．０mmolを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却し、メタノール１０mlで注意深くクエンチした。ガス発生が停止した後、反応混合物を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１５５】
下記化合物を実施例１７に記載の方法と同様の方法で調製した：
（１８）  ３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソキノリン］−６′−カルボニトリル
３′−オキソ−３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソキノリン］−６′−カルボニトリル（実施例１４）から出発した。
【０１５６】
（１９）  ２′−メチル−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソインドール］−５′−カルボニトリル
２′−メチル−３′−オキソ−２′，３′，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソインドール］−５′−カルボニトリル（実施例１５）から出発した。
【０１５７】
（２０）  ２′−メチル−３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソキノリン］−６′−カルボニトリル
２′−メチル−３′−オキソ−３′，４′，６，７−テトラヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１′−イソキノリン］−６′−カルボニトリル（実施例１６）から出発した。
【国際調査報告】
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