(57)【要約】【課題】五塩化リンとＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドとを反応させることにより、不溶性結晶としてのビルスマイヤー・ハック試薬の第１の生成物を生成した後、この反応の副生成物であるオキシ塩化リンはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドと反応して、ビルスマイヤー試薬の第２の生成物を生成する方法を提供する。【解決手段】このビルスマイヤー試薬の第２の生成物はＤＩＶ  １Ｆに可溶である。この方法により、同量の五塩化リンから、スクロース‐６‐アセテート又はスクロース‐６‐ベンゾアートなどの塩素化された基質の収率を２倍にすることが可能となる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化リン（ＰＣｌ５）からのビルスマイヤー・ハック試薬の生成方法であって、
ａ．Ｎ，Ｎ‐ジアルキルホルムアミド又はＮ，Ｎ‐ジアルキルアセトアミド、好ましくはＮ，Ｎ‐ジアルキルホルムアミド、より好ましくはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、五塩化リン（ＰＣｌ５）とを反応させて、不溶性結晶としてビルスマイヤー試薬の第１の生成物及び副生成物としてオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を生成し、
ｂ．前記副生成物ＰＯＣｌ３をさらにＤＭＦと反応させて同じ反応混合物中のビルスマイヤー試薬の第２の生成物が生成され、結合したビルスマイヤー試薬となることを可能にし、又は、
ｃ．第１の反応混合物から前記副生成物ＰＯＣｌ３を、蒸留及び冷却を含む少なくとも１つの分離方法によって分離し、この分離されたＰＯＣｌ３をＤＭＦと反応させてビルスマイヤー試薬の第２の生成物を生成し、それは、
ｉ．独立して単独で、又は
ｉｉ．ビルスマイヤー試薬の前記第１の生成物と結合した後、又は
ｉｉｉ．ＤＭＦを塩素化剤の他の源と反応させることから生成されるビルスマイヤー試薬と結合した後、
塩素化反応に使用される
ことを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
基質、特にスクロースアシラートを、撹拌及び温度調節しながら、請求項１に記載の方法によって生成されるビルスマイヤー試薬と反応させ、反応混合物を様々な温度に、様々な期間、塩素化が所望程度起きるまで加熱保持することにより、前記基質、特に前記スクロースアシラートを塩素殺菌することを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、
ａ．前記スクロースアシラートはスクロース‐６‐アセテート又はスクロース‐６‐ベンゾアートであり
ｂ．反応物は、
ｉ．好ましくは初めに冷却、さらに好ましくは０℃〜約−５℃まで冷却し、
ｉｉ．冷却した状態を維持するよう注意しながら、好ましくは互いに滴下により添加して互いに混合し、
ｉｉｉ．試薬の混合の終了後、周辺温度まで温度を上昇させ、それをさらに約１時間撹拌し、
ｉｖ．温度を約６５℃まで上昇させ、ある期間、好ましくは約１．５時間、その温度を保ち、
ｖ．温度を約８５℃まで上昇させ、ある期間、好ましくは約１時間、その温度を保ち、
ｖｉ．温度を約１１５℃まで上昇させ、ある期間、好ましくは約３．５時間、その温度を保ち、
ｖｉｉ．アルカリ、好ましくは水酸化カルシウムスラリーを使用して、反応混合物を約ｐＨ７〜７．５まで中和して、
段階的に添加される
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビルスマイヤー・ハック試薬の合成、及び前記ビルスマイヤー・ハック試薬を使用して、スクロース、１’‐６'‐ジクロロ‐１’‐６’‐ジデオキシ‐β‐フルクトフラノシル‐４‐クロロ‐４‐デオキシ-ガラクトピラノシドを含む塩素化合物を生成するためのスクロース又はその誘導体の塩素化のための方法及び新規な方針に関する。
【背景技術】
【０００２】
４,１’,６’トリクロロガラクトスクロースの従来の生成方法の方針は、ビルスマイヤー・ハック試薬（ビルスマイヤー試薬）を使用して、スクロース‐６‐エステル、主にスクロース‐６‐アセテートを塩素化し４，１’，６’トリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳ‐６‐アセテート）又は反応混合物自体において脱アセチル化されて４，１’，６’トリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳ）を生成する、相当する塩素化誘導体を生成することを含む。
【０００３】
米国特許第４，３８０，４７６号（特許文献１）においてムフティ（Ｍｕｆｔｉ）ら（１９８３）によって記載されるように、ビルスマイヤー・ハック試薬がＰＣｌ５から生成される場合、適切な第３級アミドとのＰＣｌ５の反応で、ビルスマイヤー試薬は、ろ過によって固体の形で分離され、ＤＭＦで２回、ジエチルエーテルで２回洗浄され、塩素化剤として使用される、反応混合物に不溶の結晶として生成される。
【０００４】
しかしながら、驚いたことに、反応の過程で副生成物として生成されたこのＰＯＣｌ３が反応混合物から除去されない場合、ＰＯＣｌ３はさらに、反応混合物において利用可能で、可溶で他のタイプのビルスマイヤー・ハック試薬として析出しない第２ＰＯＣｌ３型ビルスマイヤー・ハック試薬を生成する、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドなどの第３級アミドと反応することを見出した。
【０００５】
この発見により、本明細書の主題である、ＰＣｌ５を使用して生成されるビルスマイヤー試薬に関わる改良された塩素化方法が開発された。
【０００６】
従来技術
米国特許第４，３６２，８６９号（特許文献２）においてジェンナー（Ｊｅｎｎｅｒ）ら（１９８２）は、塩化チオニルをビルスマイヤー試薬の生成に使用した。
【０００７】
ムフティ（Ｍｕｆｔｉ）ら（１９８３）はスクロースモノエステルを塩素殺菌するためのビルスマイヤー試薬の使用をクレームし、記載した。ムフティらは、スクロースモノエステル１モル当たり約７〜１５モル当量までビルスマイヤー試薬を使用した。最適なものとして、モノエステル１モル当たり約３３モルの量が考慮された。モノエステル溶液を乾燥させて乾燥管を反応槽に取り付けることにより達成された、水が試薬と接しないようにすることは重要であることが指摘された。
【０００８】
ビルスマイヤー試薬は、温度を５０℃以下に保ち活発に撹拌しながらＤＭＦとＰＣｌ５を反応させることにより、ムフティらによって生成された。反応混合物は０℃で１時間撹拌され、その結果生じた結晶はろ過され、ＤＭＦで（２回）、その後ジエチルエーテルで洗浄されて、真空状態で一晩乾燥させた。
【０００９】
塩素化反応は、ビルスマイヤー試薬の結晶にＤＭＦを添加すること、及びその結晶にスクロースモノアセテート溶液をゆっくりと添加し、温度を２０℃以下に保ち、反応混合物により窒素を泡立ててＨＣｌガスを除去しながら、ある期間６０℃に反応混合物を加熱し、その後ある期間１２０℃で加熱することを含む。
【００１０】
ビルスマイヤー塩素化は、好ましくは、アルコール／塩基性混合物（例えばメタノール水酸化アンモニウム）（重量で２：１）で、中和反応及び加水分解することにより徐々に進行させる。
【００１１】
ビルスマイヤー試薬の一般式は、使用される塩素殺菌する試薬源に関係なく、ムフティらによって記載されるのと同じもの、つまりＮ，Ｎ‐ジアルキル‐（クロロメタンイミニウム）塩化物のままである：
［ＸＣｌＣ＝Ｎ＋Ｒ２］Ｃｌ−
式中、Ｒはアルキル基、典型的にメチル又はエチル基を表わし、Ｘは水素原子又はメチル基を表わす。
【００１２】
ムフティらはさらに、このタイプの試薬は、無機酸塩化物とＮ，Ｎ‐ジアルキルホルムアミド又はＮ，Ｎ‐ジアルキルアセトアミドとの反応によって生成されることを指摘した。無機酸塩化物は典型的には、五塩化リン、ホスゲン又は塩化チオニルであってもよい。
【００１３】
酸性の試薬のこのクラスは、より活発な第１ヒドロキシ化合物のクロリネーターとしてその特異性で知られているが、ビルスマイヤー試薬の重要性は、驚いたことに、この試薬がスクロース分子の４’，１’‐及び６’‐の位置において安全に塩素殺菌するだろうという事実にある。
【００１４】
米国特許第４，６１７，２６９号（特許文献３）においてラスボーン（Ｒａｔｈｂｏｎｅ）ら（１９８６）、米国特許第４，９８０，４６３号（特許文献４）においてウォーカップ（Ｗａｌｋｕｐ）ら（１９９０）も、ムフティらによって記載されたのと同じように、五塩化リンから生成されたビルスマイヤー試薬の使用について記載している。
【特許文献１】米国特許第４，３８０，４７６号
【特許文献２】米国特許第４，３６２，８６９号
【特許文献３】米国特許第４，６１７，２６９号
【特許文献４】米国特許第４，９８０，４６３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、先行技術の参考文献はすべて、ＰＣｌ５の使用を制限して、ＤＭＦ不溶性の固体の結晶としてビルスマイヤー試薬を生成し使用する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、ＰＣｌ５からのビルスマイヤー・ハック試薬の２つの生成物の生成を実現する。第１の生成物は、ＰＣｌ５がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、ビルスマイヤー試薬の結晶が試薬の第１の生成物として析出した場合に得られる。この反応の１つの副生成物はＰＯＣｌ３であり、それは、反応混合物から除去されない場合、過剰のＤＭＦと反応し始め、オレンジ色から赤色への進行に伴い、その進行により示される、ビルスマイヤー試薬の第２の生成物を形成する。しかしながら、ビルスマイヤー試薬のこの第２の生成物は、結晶として析出せず、溶解した状態のままで、ＰＣｌ５又は他の塩素殺菌する試薬から発展した他のビルスマイヤー試薬と同様に、塩素化反応に有効である。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態では、ＰＣｌ５から得られるビルスマイヤー試薬の２つの生成物を分離することは可能である。さらに、第１の生成物から独立したＰＯＣｌ３から開発されるビルスマイヤー試薬の第２の生成物を使用し、それを単独で又はＰＣｌ５以外の塩素殺菌する試薬から開発されたビルスマイヤー試薬と組み合わせて使用することが可能であることが分かった。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、ビルスマイヤー試薬の両方の生成物が同じ反応混合物において連続的に形成されることが可能な場合、同量のＰＣｌ５から得られる塩素殺菌された基質の収率は、第１の生成物の固体の結晶が分離されて塩素化に使用される先行技術の方法の２倍である。関連する反応の推定メカニズムを図１に説明する。
【００１９】
本発明のさらに別の実施形態では、結合されたビルスマイヤー試薬又は第２の生成物から形成されたビルスマイヤー試薬は、他の酸塩化物から形成されたビルスマイヤー試薬と結合させることができ、さらに、そのような結合は塩素化反応を実行するのに等しく有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
ビルスマイヤー・ハック試薬は、ホルミル化に広く使用され、活性芳香族化合物におけるアルデヒド基を取り込むのに適用され得るが、他の多くの転換がこの技術によって達成され得る。一般に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びＰＯＣｌ３などの塩素化剤が使用されてビルスマイヤー・ハック試薬を生成する。この試薬は水に触れると分解する。
【００２１】
スクロースの塩素化に関連して、特にＴＧＳの生成に関連して、ビルスマイヤー・ハック試薬の使用はいくつかの特許及び特許出願において記載されている。
【００２２】
請求項を含む本明細書全体において、文脈で指示がない限り単数形は複数形も含むことは理解される。したがって、例えば、「酸塩化物（単数）」は既知の酸塩化物すべての１つ又は複数を含む。さらに、挙げられた例は、本発明及び使用される実際の化学薬品の作用を説明する目的だけのものであって、それらの比率及び使用される反応状況は本発明の範囲を制限するのに言及されるのではない。請求項に同等又は適応するもの及び一般的な当業者に明らかなものが本明細書の範囲内に含まれる。
【００２３】
すべての先行技術の方法において、ビルスマイヤー試薬は、試薬がろ過及び乾燥によって反応混合物から回収され、塩素化反応に使用される結晶として分離するとき、ＰＣｌ５をＤＭＦと反応させることにより、ＰＣｌ５から生成される。
【００２４】
全く予期せず判明したことであるが、ビルスマイヤー試薬の結晶の第１の生成物が除去されなかった場合、ある期間の経過後、試薬はオレンジ色から赤みを帯びた色に変化し、これは副生成物ＰＯＣｌ３と過剰のＤＭＦとの反応によるビルスマイヤー試薬の第２の生成物の形成によることが分かった。しかしながら、前記ビルスマイヤー試薬の第２の生成物は結晶として析出せず、溶解した状態のままであり、ＰＣｌ５又は他の塩素殺菌する試薬から得られた、他のビルスマイヤー試薬と同様に塩素化反応において有効である。したがって、本発明の方法では、ビルスマイヤー試薬結晶の第１の生成物は反応混合物から分離されず、第２のビルスマイヤー試薬は、同じ反応混合物において形成されることが可能であり、結合されたビルスマイヤー試薬は、塩素化反応に適用され得る。そのような結合されたビルスマイヤー試薬において達成された塩素殺菌された基質の収率は、先行技術の方法で達成された収率の２倍である。
【００２５】
必要に応じて、ＰＣｌ５から得られるビルスマイヤー試薬の２つの生成物を分離することは可能であり、ＰＯＣｌ３から得られるビルスマイヤー試薬の第２の生成物は、第１の生成物から独立して、単独で又はＰＣｌ５以外に酸塩化物から得られたビルスマイヤー試薬と組み合わせて使用される。
【００２６】
ＰＣｌ５からの結合されたビルスマイヤー試薬の生成に関する反応の可能なメカニズムは、図１に説明される。
【００２７】
同量のＰＣｌ５からこのように塩素化され得る６‐Ｏ‐アシルスクロースの全量は、副生成物ＰＯＣｌ３が生成後に反応混合物から除去される、従来用いられていた方法の２倍である。これにより、その場生成されるＰＯＣｌ３を除去することなく、ビルスマイヤー・ハック試薬の合成及び適用による類似した塩素化反応のために、ＰＣｌ５を使用してスクロース、その誘導体を塩素化する新しい且つより効率的な方法が提供される。これは糖又はその誘導体が結合されたビルスマイヤー・ハック試薬の使用により塩素化反応が進行する第１の例である。類似した他の有機分子を塩素化する際の使用も見出されてもよい、結合されたビルスマイヤー・ハック試薬及びすべてのそのような反応が本発明の実施形態である。
【００２８】
新しい方法は、固体のビルスマイヤー・ハック試薬が分離されず、ＰＯＣｌ３で形成されるビルスマイヤー・ハック試薬と混合され、塩素化のために取り上げられる方法である。したがって、１０モルのＰＣｌ５がＤＭＦなどの第３級アミドと反応したところで、１０モルのＰＯＣｌ３とともにビルスマイヤー・ハック試薬１０モルが生成される。１０モルのＰＯＣｌ３は、さらにＤＭＦの利用可能な過剰分と反応し、第２のビルスマイヤー・ハック試薬１０モルを形成する。このように形成された両方のタイプのビルスマイヤー・ハック試薬は、基質（スクロース‐６‐アセテート）６．６モルと接し塩素化を行う。塩素化反応は、高温に反応混合物を加熱し、要求された期間、様々な温度でそれらを維持し、その後適切な塩基により反応終了時に中和することにより行なわれた。そのような方法で生成されるＴＧＳ量として評価された反応効率は、単にＰＣｌ５からのビルスマイヤー・ハック反応の反応効率のほぼ２倍であることが分かった。事実上、基質量は、副生成物として形成されたＰＯＣｌ３からのビルスマイヤー・ハック試薬を除去しないことにより、反応に使用されたＰＣｌ５の同量に対して２倍になった。この結果は、原材料費に対する経済的な意味合いを持ち、工業プロセスにおいて非常に有益となる。さらに、固体のビルスマイヤー・ハック試薬のろ過の方法は回避され、加工費が削減される。
【００２９】
実施例１
ビルスマイヤー・ハック試薬の第１の生成物生成後のＰＣｌ５から生成される副生成物ＰＯＣｌ３からのビルスマイヤー・ハック試薬の第２の生成物の生成
ＰＣｌ５（８３５ｇ）を、２０℃で０．８３５ＬのＤＭＦを含む丸底フラスコに添加した。ビルスマイヤー・ハック反応は、ビルスマイヤー・ハック試薬の白い結晶の生成によって示されて行われた。約１５分後、遊離したＰＯＣｌ３はビルスマイヤー・ハック試薬を生成し始め、固体とともにオレンジ色で赤い溶液を生成した。その混合物を、その後室温で１.０時間徹底的に撹拌した。過剰のＤＭＦ５００ｍｌを反応に加えた。その混合物を０℃に冷却し、２６３ｇのスクロース等価物（スクロース‐６‐アセテート）を含む基質を滴下により添加した。添加の間、温度は０℃以下に保たれた。
【００３０】
基質の添加完了後、温度を周辺温度まで上昇させ、１.０時間撹拌した。その後、６５℃に上昇させて１．５時間維持し、さらに８０℃に上昇させて１.０時間維持した。さらに、１１５℃まで上昇させ、３時間半維持した。その後、水酸化カルシウムスラリーを使用して、反応物をｐＨ７.０〜７．５に中和した。ＴＧＳの生成はＨＰＬＣによって評価され、スクロースの投入は２９％であった。
【００３１】
実施例２
ＰＣｌ５のみから生成されたビルスマイヤー・ハック試薬による塩素化
この実験はＰＣｌ５から生成されたビルスマイヤー・ハック試薬のみを使用して、塩素化の効率を示すために行われた。ＰＣｌ５（８３５ｇ）を、２０℃で０．８３５ＬのＤＭＦを含む丸底フラスコに添加した。ビルスマイヤー・ハック反応が行われ、ビルスマイヤー・ハック試薬の白い結晶の生成によって観察された。その反応には、利用可能な過剰のＤＭＦと反応し始めて第２のビルスマイヤー・ハック試薬を生成するＰＯＣｌ３の生成が伴った。しかし、生成したこのビルスマイヤー・ハック試薬は液体であり、ＰＣｌ５の場合のような固体のビルスマイヤー・ハック試薬にならない。したがって、ＰＣｌ５から形成されたビルスマイヤー・ハック試薬の有効性を確認及び実証するために、生成されたＰＣｌ５からのビルスマイヤー・ハック試薬をろ過し、ＰＯＣｌ３及び過剰のＤＭＦを完全に分離した。固体のビルスマイヤー・ハック試薬はＤＭＦで洗浄され、反応のために取り上げられた。
【００３２】
ろ過したビルスマイヤー・ハック試薬の結晶を、反応フラスコに取り、水質汚染が確実にビルスマイヤー・ハック試薬にないようにするために注意した。過剰の３００ｍｌのＤＭＦはビルスマイヤー・ハック試薬に添加され、−５℃〜０℃に冷却された。１３２ｇのスクロース等価物（スクロース‐６‐アセテート）を含む基質を滴下により添加した。添加の間、温度は０℃以下に保たれた。
【００３３】
基質の添加完了後、温度を周辺温度まで上昇させ、１.０時間撹拌した。その後、６５℃に上昇させて１．５時間維持し、さらに８０℃に上昇させて１.０時間維持した。さらに、１１５℃まで上昇させ、３時間半維持した。その後、水酸化カルシウムスラリーを使用して、反応物をｐＨ７.０〜７．５に中和した。ＴＧＳの生成はＨＰＬＣによって評価され、スクロースの投入は４５％であった。
【００３４】
実施例３
ＰＯＣｌ３のみから生成されたビルスマイヤー・ハック試薬による塩素化
この実験はＰＯＣｌ３から生成されたビルスマイヤー・ハック試薬のみを使用して、塩素化の効率を示すために行われた。ＰＯＣｌ３（６１４．２ｇ）を、１２５０ｍｌのＤＭＦを含む反応フラスコに滴下によって添加した。温度は０〜５℃に保たれた。ビルスマイヤー・ハック試薬は、フラスコ内がオレンジ色になることにより確認された。混合物を試薬の生成完了のために１時間撹拌し、中身を０〜−５℃に冷却した。１３２ｇのスクロース等価物（スクロース‐６‐アセテート）を含む基質を滴下により添加した。添加の間、温度は０℃以下に保たれた。
【００３５】
基質の添加完了後、温度を周辺温度まで上昇させ、１.０時間撹拌した。その後、６５℃に上昇させて１．５時間維持し、さらに８０℃に上昇させて１.０時間維持した。さらに、１１５℃まで上昇させ、３時間半維持した。その後、水酸化カルシウムスラリーを使用して、反応物をｐＨ７.０〜７．５に中和した。４，１’，６’トリクロロガラクトスクロースの生成はＨＰＬＣによって評価され、スクロースの投入は２８％であった。
【００３６】
実施例４
第１のビルスマイヤー試薬からの副生成物ＰＯＣｌ３の除去
８３５ｇのＰＣｌ５を、真空下において８０℃で、０．８３５ＬのＤＭＦを含む丸底フラスコに添加した。ビルスマイヤー・ハック反応は行われ、ビルスマイヤー・ハック試薬の白い結晶の生成によって観察された。ビルスマイヤー試薬が反応の間生成されているとき、反応において生成したＰＯＣｌ３を蒸留した。ＰＯＣｌ３の蒸気は冷却器によって圧縮され、受け側で回収された。減圧蒸留は、反応フラスコからＰＯＣｌ３を完全に除去するまで継続された。ＤＭＦは反応フラスコに継続的に時々添加されて、フラスコの中身を乾燥させることなくＰＯＣｌ３を完全に除去することを容易にした。
【００３７】
ＤＭＦをさらに過剰に添加し、反応フラスコを−５〜０℃まで冷却し、ＤＭＦ溶液中のスクロース‐６‐アセテート１３２ｇを、絶えず撹拌しながら滴下によって添加した。
【００３８】
基質の添加完了後、温度を周辺温度まで上昇させ、１.０時間撹拌した。その後、６５℃に上昇させて１．５時間維持し、さらに８０℃に上昇させて１.０時間維持した。さらに、１１５℃まで上昇させ、３時間半維持した。その後、水酸化カルシウムスラリーを使用して、反応物をｐＨ７.０〜７．５に中和した。４，１’，６’トリクロロガラクトスクロースの生成はＨＰＬＣによって評価され、スクロースの投入は２０％であった。
【００３９】
蒸留及び冷却によって分離されたＰＯＣｌ３にＤＭＦを添加し、ビルスマイヤー・ハック試薬の生成は、オレンジ色から赤色に進行することによって示され、行われた。しかしながら、この試薬は液体で、結晶として分離せず、液体の状態のみで使用された。
【００４０】
蒸留及び冷却によって分離されたＰＯＣｌ３をビルスマイヤー試薬に転換した後、３５０ｍｌのさらなるＤＭＦを添加し、反応フラスコを−５〜０℃まで冷却し、ＤＭＦ溶液中のスクロース‐６‐アセテート４００ｇを、絶えず撹拌しながら滴下によって添加した。
【００４１】
基質の添加完了後、温度を周辺温度まで上昇させ、１.０時間撹拌した。その後、６５℃に上昇させて１．５時間維持し、さらに８０℃に上昇させて１.０時間維持した。さらに、１１５℃まで上昇させ、３時間半維持した。その後、水酸化カルシウムスラリーを使用して、反応物をｐＨ７.０〜７．５に中和した。４，１’，６’トリクロロガラクトスクロースの生成はＨＰＬＣによって評価され、スクロースの投入は――％であった。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】ＰＣｌ５からの一対のビルスマイヤー試薬の生成に関する反応のメカニズムの予測を示す図である。
【図１】
2008542199.tif 000003