(57)【要約】  工業的スケールで簡単に実行し得る、新規の方法について開示し、この方法は、菊酸を含有する混合物から出発して、菊酸のエナンチオマーを、高収率で取得する方法である。この方法は、上記の混合物を、キラル体の選択剤として、２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（ＤＭＰＰ）及び２−ジメチルアミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパン−１，３−ジオール（ＭＴＤＰ）のエナンチオマーと反応することを有する。本発明は、中間生成物として、菊酸の上記のキラル選択剤との塩を包含する。本発明による方法により、回収と再利用が難しい溶媒混合物よりもむしろ単一の溶媒中で作用可能であり、最終的な結晶性の産物は、溶媒分子を組み込まない。使用する塩基は、その後除去され、次なる分離に再利用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
菊酸（ＣｈＡ）の異性体の混合物から出発する、ｄ−ｔｒａｎｓ−菊酸（ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ）及び／又はｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸（ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ）の単離方法であって、
キラル選択剤として、２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（ＤＭＰＰ）及び２−ジメチルアミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパン−１，３−ジオール（ＭＴＤＰ）を使用するステップを有することを特徴とする方法。
【請求項２】
ｔｒａｎｓ−ＣｈＡからｃｉｓ−ＣｈＡを単離する、請求項１に記載の方法であって、ＣｈＡを、該ＣｈＡに存在するｔｒａｎｓ−ＣｈＡの量に相対して１当量の量を利用した１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰ又は１Ｒ，２Ｒ−（−）ＤＭＰＰと反応するステップを有することを特徴とする方法。
【請求項３】
ｔｒａｎｓ−ＣｈＡのラセミ混合物を、そのｄ−ｔｒａｎｓ及びｌ−ｔｒａｎｓの異性体に分離する、請求項１に記載の方法であって、前記混合物を、該混合物に存在するｔｒａｎｓ−ＣｈＡに相対して０．５当量の量の１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＭＴＤＰ又は１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＭＴＤＰと反応するステップを有することを特徴とする方法。
【請求項４】
ｔｒａｎｓ−ＣｈＡのスカルミックな混合物を分離する、請求項１に記載の方法であって、前記混合物を、１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰ又は１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰと反応するステップを有することを特徴とする方法。
【請求項５】
前記のスカルミックな混合物は、ｄ体が鏡像異性体的に豊富であり、
より少ないｌ体のエナンチオマーに相対して２当量の量で１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰが利用され、又は
過剰なｄ体のエナンチオマーに相対して１当量の量で１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰが利用されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記のスカルミックな混合物は、ｌ体が鏡像異性体的に豊富であり、
過剰なｌ体のエナンチオマーに相対して１当量の量で１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰが利用され、又は
より少ないｄ体のエナンチオマーに相対して２当量の量で１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰが利用されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記のＤＭＰＰ及びＭＴＤＰとの反応産物は、ｐ１ｎ１型又はｎ型の塩であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
必要なｔｒａｎｓ−ＣｈＡのエナンチオマーは、塩を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出し、有機相を回収且つ蒸留し、蒸留で得た固形物を適当な溶媒に溶解し、及び得た溶液を１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＭＴＤＰ又は１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＭＴＤＰと、存在するｔｒａｎｓ−ＣｈＡに相対した０．５当量の量で反応することにより、前記のｐ１ｎ１型の塩から回収されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
必要なｔｒａｎｓ−ＣｈＡのエナンチオマーは、塩を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出し、及び有機相を回収且つ蒸留することにより、前記のｎ型の塩から回収されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
酸性化し且つ抽出した後に残存する水性溶液は、塩基性化され、
溶液に存在するＤＭＰＰ又はＭＴＤＰを、鏡像異性体的に純粋な沈殿物として、後の塩化サイクルにおいて再利用し得るように、回収することを特徴とする請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１１】
ＤＭＰＰ又はＭＴＤＰとの反応で得た元の液体は、溶液に残存する前記ＣｈＡから必要なエナンチオマーを回収するように、さらに処理されることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記の元の液体は、ジアステレオ型異性体であるｃｉｓ−ＣｈＡを含有し、
必要なエナンチオマー（ｄ−ｔｒａｎｓ又はｌ−ｔｒａｎｓ）は、ｃｉｓ−ＣｈＡをｔｒａｎｓ−ＣｈＡに変換し、ルイス酸で処理し、及び得たｔｒａｎｓ−ＣｈＡを、請求項３乃至９のいずれか一項に記載の方法によって処理することで、得られることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記の元の液体は、ジアステレオ型であるｔｒａｎｓ−ＣｈＡを含有し、
必要な異性体（ｄ−ｔｒａｎｓ又はｌ−ｔｒａｎｓ）は、請求項３乃至９のいずれか一項に記載の方法に従って、回収されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記の元の液体は、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡのエナンチオマー又はｌ−ｔｒａｎｓのエナンチオマーを含有し、
該ｄ体又はｌ体のエナンチオマーは、関連する元の液体を乾燥し蒸留することにより、回収されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
分離されるＣｈＡの異性体の混合物は、３０／７０〜９９／１のｔｒａｎｓ−ＣｈＡ／ｃｉｓ−ＣｈＡの比率であることを特徴とする請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
分離されるＣｈＡの異性体の混合物は、６５／３５、８０／２０又は９２／８から選択されたｔｒａｎｓ−ＣｈＡ／ｃｉｓ−ＣｈＡの比率であることを特徴とする請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ＤＭＰＰ及びＭＴＤＰとの塩化反応は、イソプロピルアルコール中で実行されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール；
ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール；  
ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール；
ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール；  
ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール；及び
ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール；
から選択された、１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰ、又は１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰとの菊酸の塩。
【請求項１９】
ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−２−ジメチルアミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパン−１，３−ジオール；及び
ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＭＴＤＰ−２−ジメチルアミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパン−１，３−ジオール；
から選択された、１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＭＴＤＰ、又は１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＭＴＤＰとの菊酸の塩。
【請求項２０】
２−ジメチルアミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパン−１，３−ジオール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピレスロイド系殺虫剤、並びにその製造方法及び精製方法に関する。菊酸のエナンチオマーを得る新規の方法について、述べる。
【背景技術】
【０００２】
過去３０年間、２，２−ジメチル−３−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸（菊酸、以下、ＣｈＡと略す。）の合成の分野で多くの研究がなされてきた。この化合物は、種々のピレスロイド系殺虫剤の合成用の重要な出発物質であって、この殺虫剤は、農業、並びにアリ、クモ、蚊、ハエ及びその他の所望しない虫を家庭内で制御するのに広く使用される；この殺虫剤は、哺乳類に対する毒性が低い一方、殺虫作用は高いことを特徴とする。
【０００３】
菊酸は、キラル化合物であって、不斉中心を有し、光学的に活性である；菊酸は、変化する光学性及び幾何学異性により特徴づけられたｄ−ｃｉｓ、ｌ−ｃｉｓ、ｄ−ｔｒａｎｓ、ｌ−ｔｒａｎｓの４つの形態で存在し得る。
【０００４】
市販のラセミ体であるＣｈＡは、非特異的な合成により、主として得られ（非特許文献１、１９５１年の特許文献１及び非特許文献２）、特に、６５／３５、８０／２０及び９２／８のｔｒａｎｓ／ｃｉｓの混合比率で典型的に存在する。ｔｒａｎｓの異性体、特に、ｄ−ｔｒａｎｓの配置は、より大きい殺虫活性を有することから、好ましい；従って、特にｄ−ｔｒａｎｓの配置の菊酸を得るべく、さらなる研究がなされてきた。
【０００５】
ｄ−エナンチオマーが豊富なＣｈＡの混合物は、不斉合成の公知の方法を適用することにより実際に得られる（非特許文献３乃至８、Ｍａｓａｍｕｎｅ，Ｓ．及びＬｏｗｅｎｔａｌ，Ｒ．Ｅ．著の１９９４年の特許文献２及び非特許文献９乃至１２）；しかしながら、これらの方法の多くは、複雑で、コストがかかり、工業スケールに発展させるのが難しい：特に、示されているのは、ジアステレオ型及びエナンチオ型の触媒に関して、高価であること、不安定であること及び回収の問題であって、複雑で専用の装置を使用する必要があり、且つ高い純度で試薬及び溶媒を、非常に低い温度で制御する必要があることである。これらの問題に関し、工業レベルでは、非特異的な合成によるＣｈＡの産生（ラセミ又はスカルミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ））は、未だ好ましいものであって、得た異性体の混合物から、ジアステレオ型異性体の塩の選択的な沈殿工程（変換）により必要な異性体の回収を伴うものである。菊酸のｃｉｓ／ｔｒａｎｓのジアステレオ型異性体を分離するため、以下の方法が一般的に使用される：（ａ）画分毎に繰り返し行う結晶化のステップと；（ｂ）ｔｒａｎｓ異性体との物理化学的特性及び／又は溶解特性が良好に異なることを利用して、ｃｉｓ異性体をラクトン又はその他の誘導体へと変換するステップと；（ｃ）異性化反応により、より安定なｔｒａｎｓ異性体を濃縮するステップと；である。これらの工程の収率は、出発混合物のｃｉｓ／ｔｒａｎｓの比率、並びに区別化及び異性化工程に必要なステップの数に依存して有意に変化することが知られている。
【０００６】
菊酸のｄ−エナンチオマー及びｌ−エナンチオマーの分解能（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）について、特定の溶媒及び溶媒混合物における溶解度が異なる２つのエナンチオマーとの塩を形成するいくつかのキラル塩基が利用される；利用されるキラル塩基としては、下記の文献に言及されている：キニン（非特許文献１３）、リジン（非特許文献１４）、Ｌ−２−ベンジル−アミノプロパノール（非特許文献１５）、Ｄ−Ｎ−メチル−エフェドリン（特許文献３）並びにエタノール及びメタノールの混合物中の２−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパンジオール（ＤＭＡＤ）（特許文献４）がある。ＤＭＡＤについて、最近の研究（非特許文献１６）では、溶解性の低いジアステレオ異性体の塩の結晶の核生成及び成長の促進には、メタノールが不可欠であることが示された；同様の研究では、メタノール分子は、最終的な結晶に残存することが示された。溶媒を導入することで、ヒトに対する毒性が増加し、得られた結晶性の化合物の単位重量当たりの活性が低下する。
【０００７】
正確な組成の溶媒の混合物を使用することが必要であることは、利用する溶媒の効率的な回収及び次なる工程においてこれらを使用することの障害となるとともに、コスト及び製造時間に対しても、大きな影響を及ぼすものとなる。
【特許文献１】米国特許第２，５７４，５００号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２９８，６２３号明細書
【特許文献３】米国特許第４，２５７，９７６号明細書
【特許文献４】仏国特許発明第１４８１９７８号明細書
【特許文献５】欧州特許第６２９７９号明細書
【特許文献６】米国特許第４，８９８，６５５号明細書
【非特許文献１】Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ，Ｍ．Ｓ．ら著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４９年、７１巻、ｐ．３１６５
【非特許文献２】Ｍａｒｔｅｌ，Ｊ．、及びＨｕｙｎｈ，Ｃ．著、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．、フランス、１９６７年、ｐ．９８５
【非特許文献３】Ｎｏｚａｋｉ，Ｈ．ら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９６６年、７巻、ｐ．５２３９
【非特許文献４】Ａｒａｔａｎｉ，Ｔ．ら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７５年、１６巻、ｐ．１７０７
【非特許文献５】Ａｒａｔａｎｉ，Ｔ．ら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７７年、１８巻、ｐ．２５９９
【非特許文献６】Ａｒａｔａｎｉ，Ｔ．ら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９８２年、２３巻、ｐ．６８５
【非特許文献７】Ａｒａｔａｎｉ，Ｔ．著、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８５年、５７巻、ｐ．１８３９
【非特許文献８】Ｌｏｗｅｎｔａｌ，Ｒ．Ｅ．及びＭａｓａｍｕｎｅ，Ｓ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９１年、３２巻、ｐ．７３７３
【非特許文献９】Ｋａｎｅｍａｓａ，Ｓ．ら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９４年、３５巻、ｐ．７９８５
【非特許文献１０】Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．ら著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９１年、１１３巻、ｐ．７２６
【非特許文献１１】Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．ら著、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９９２年、３１巻、ｐ．４３０
【非特許文献１２】Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｃ．Ｊ．ら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００１年、１２巻、ｐ．１０５５
【非特許文献１３】Ｊ．Ｓｃｉ．Ｆｏｏｄ．Ａｇｒｉｃ．、１９５２年、３巻、ｐ．１８９−１９２
【非特許文献１４】Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７１年、３５巻、ｐ．１９８４
【非特許文献１５】Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７３年、３７巻、ｐ．１７１３
【非特許文献１６】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．、２巻、２０００年、ｐ．１４９
【非特許文献１７】Ｃｌａｒｋｅ，ＨＴ．ら著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９３３年、５５巻、ｐ．４５７１
【非特許文献１８】Ｃｏｐｅ，Ａ．Ｃ．ら著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６０年、８２巻、ｐ．４６５１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの先行技術を考慮すると、一般的な非特異的又は非対称な合成方法で得たジアステレオ異性体及びエナンチオマーの混合物から、所望のｔｒａｎｓ−菊酸のエナンチオマー、特に、ｄ−ｔｒａｎｓのエナンチオマーを分離し回収する向上した方法が望まれている；また、回収及び再利用が困難な溶媒混合物又は毒性のある溶媒を使用することに頼ることなく、高い収率でこの産物を得ることが望ましい。最後に、出発混合物のジアステレオ型異性体及びエナンチオマーの成分に関係なく、特に上記の混合物に存在するｃｉｓ−ＣｈＡの質に関係なく、一定の効果で菊酸のエナンチオマーを分離する方法を得ることが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、菊酸の異性体の混合物から、ｄ−ｔｒａｎｓ菊酸（ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ）及び／又はｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸（ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ）を分離し回収する新規の方法に関する；この出発混合物は、２つのｄ−エナンチオマー及びｌ−エナンチオマーを等量（ラセミ混合物）で含有してもよく、又は２つのｄ体及びｌ体のいずれか一方が鏡像異性体的に豊富（スカルミック混合物）であってもよい。
【００１０】
本発明による方法は、２つのキラル選択剤である２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（ＤＭＰＰ）及び２−ジメチルアミノ−１−［４−（メチルチオ）−フェニル］プロパン−１，３−ジオール（ＭＴＤＰ）を使用することを特徴とする；これらの化合物は、１Ｓ，２Ｓ−（＋）又は１Ｒ，２Ｒ−（−）のエナンチオマー体のいずれかで利用される。
【００１１】
ＤＭＰＰは、その後沈殿によって分離されるｔｒａｎｓ−ＣｈＡエナンチオマーと選択的に塩を形成する能力を有する一方、溶液に残存するｃｉｓ−ＣｈＡとは不活性である。
【００１２】
ＭＴＤＰは、塩の形態で２つのエナンチオマー（ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ又はｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ）のいずれかのみを沈殿する能力を有し、対応する相手方のエナンチオマーを溶液中に残存させる。
【００１３】
ＣｈＡのフリーの酸は、酸性溶液で処理することにより、ＤＭＰＰ及びＭＴＤＰとの塩に容易に置き換えられる。これらの塩基・ＤＭＰＰ及びＭＴＤＰは、アルカリ性とすることにより、鏡像異性体的にインタクト（ｉｎｔａｃｔ）で回収され、さらなる処理サイクルに再利用され得る。
【００１４】
本発明は、上記の方法の中間体として、上記のキラル選択剤との菊酸の塩を包含し、上記のＭＴＤＰなどの選択剤は、本発明において新規に合成された分子である。
【００１５】
本発明による方法は、回収及び再利用が困難な溶媒混合物よりもむしろ単一の溶媒中で実行可能であって、最終的な結晶化した産物は、溶媒分子を取り込まない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明において、ＤＭＰＰは、ｔｒａｎｓのジアステレオ型異性体の選択的な沈殿により、ｃｉｓ−ＣｈＡからｔｒａｎｓ−ＣｈＡを分離するように、１Ｓ，２Ｓ−（＋）又は１Ｒ，２Ｒ−（−）のエナンチオマーのひとつで利用される：事実、上記の混合物に存在するｔｒａｎｓ−ＣｈＡに相対して化学量論的量（１：１）で利用されるＤＭＰＰは、沈殿物としてＤＭＰＰとｔｒａｎｓ−ＣｈＡの塩を形成するように、後者と選択的に反応する；この塩は、キラル選択剤として１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰ又は１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰを使用したかに依存して、ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰ又はｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰのそれぞれである。
【００１７】
上記の２つの塩は、１：１の比率で２つのエナンチオマーであるｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ及びｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの共結晶産物であるので、ｐ１ｎ１型の塩のカテゴリーに属するものである。化学量論的量で使用されるＤＭＰＰは、最初の混合物に存在するｃｉｓ−ＣｈＡと反応せず、溶液中に残存する；従って、元の液体から沈殿したｐ１ｎ１型の塩を分離することにより、ｔｒａｎｓ−ＣｈＡは、ｃｉｓ−ＣｈＡから分離される。
【００１８】
元の液体から分離されたｐ１ｎ１型の沈殿塩は、その後、酸性溶液で処理される。この様式において、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ及びｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡのエナンチオマーは、その塩と置き換えられ、溶液となる。この酸性溶液は、その後、有機溶媒で抽出される。ｄ−ｔｒａｎｓ及びｌ−ｔｒａｎｓのエナンチオマーは、溶媒を除去することにより、固体から回収されたところから有機溶媒層に移動する；アンモニウム塩の状態で水相に残存するＤＭＰＰアミンは、アルカリ性とすることにより、沈殿され得る；このＤＭＰＰアミンは、鏡像異性体的にインタクトの状態で得られ、その後、上記の方法の後のステージに再生利用される。
【００１９】
このようにして回収されたｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ及びｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの混合物は、適当な溶媒に溶解され、その後、ＭＴＤＰで処理される。このアミンは、塩の状態で上記の２つのｔｒａｎｓ−ＣｈＡのエナンチオマーのいずれか一方のみを選択的に沈殿するのに使用され、溶液にもう一方のエナンチオマーを残存させる。特に、１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＭＴＤＰを、混合物に存在するｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡのエナンチオマーに相対した化学量論的量（１：１）で使用する場合（つまり、全ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡに相対して０．５当量）、形成し且つ沈殿する塩は、ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＭＴＤＰであり、もう一方のｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡは、溶液に残存する。１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＭＴＤＰを代わりに使用した際、上記の混合物に存在するｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡのエナンチオマーに相対して同様の化学量論的量（１：１）（つまり、全ｔｒａｎｓ−ＣｈＡに相対して０．５当量）にて、形成し沈殿する塩は、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＭＴＤＰであり、もう一方のエナンチオマーであるｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡは、溶液に残存する。
【００２０】
上記の２つの塩は、ＭＴＤＰで塩化された単一のエナンチオマー（ｄ体又はｌ体）からなるので、ｎ型のカテゴリーに属する塩である。このｎ型の塩を元の液体から分離することにより、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡは、ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡから分離される。
【００２１】
ＭＴＤＰで塩化されたエナンチオマーは、上記と同様の様式で、酸溶液で処理し有機溶媒で抽出することにより、上記のｎ型の塩から置き換えられる：このエナンチオマーは、乾燥するまで有機相を蒸発することにより、固体で得られる；ＭＴＤＰのアミンは、アルカリ性とすることにより沈殿され得るところから水相に残存する：ＭＴＤＰアミンは、鏡像異性体的にインタクトな状態で得られ、これは、上記の方法の後のステージで再生利用され得る。
【００２２】
溶液に残存するもう一方のエナンチオマーは、上記のｎ型の塩から、上記の溶液を濾過し、濾過した溶液を乾燥するように蒸発させることにより、固体で回収される。
【００２３】
上記のＤＭＰＰとの反応に由来する残存する元の液体は、ｃｉｓ−ＣｈＡが豊富であって、以下の通り順に処理されてもよく、追加の量のｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ及び／又はｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡを得る：特許文献５に述べるようにルイス酸で処理するか、特許文献６に述べるようにラセミ化することにより、ｃｉｓ−ＣｈＡをｔｒａｎｓ−ＣｈＡに優先的に変換して、エピマー化してもよい。得たｔｒａｎｓ−ＣｈＡの溶液は、その後、上述の方法で、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ及び／又はｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡが固体で得られるまで、ＭＴＤＰと反応される。
【００２４】
上記のＤＭＰＰ及びＭＴＤＰとの反応は、ＣｈＡのラセミ混合物、つまり、ｄ−ＣｈＡ及びｌ−ＣｈＡの等量を含有する混合物から開始するように述べられている。しかしながら、このアミンのペアは、ｃｉｓのスカルミックな混合物、つまり、ｄ体又はｌ体のエナンチオマーのいずれかが豊富な混合物から出発して、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ及びｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡのエナンチオマーを得ることも可能である。
【００２５】
この場合、上記の方法は、下記の４つのいずれかで行われる；
ｄ体が豊富なＣｈＡのスカルミックな混合物の場合：
ａ）上記の混合物を、この混合物に存在するより少ないエナンチオマー（ｌ体）に相対して２当量の量の１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰで処理する；ｐ１ｎ１型の塩を沈殿物として得る；ｃｉｓ−ＣｈＡとともに塩化された元の液体も含有しており、過剰量のエナンチオマー（ｄ体）は、ＤＭＰＰと反応しない。
【００２６】
ｂ）上記の混合物を、過剰に存在するエナンチオマー（ｄ体）に相対して１当量の量で１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰで反応する；この場合、鏡像異性体的に過剰であって、ｎ型の塩の形態でＤＭＰＰとともに沈殿する；ｃｉｓ−ＣｈＡとともに塩化された元の液体も含有しており、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ及びｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡのラセミ混合物は、ＤＭＰＰと反応しない。
【００２７】
ｌ体が豊富なＣｈＡのスカルミックな混合物の場合：
ｃ）上記の混合物を、この混合物に存在するより少ないエナンチオマー（ｄ体）に相対して２当量の量の１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰで処理する；ｐ１ｎ１型の塩を沈殿物として得る；ｃｉｓ−ＣｈＡとともに塩化された元の液体も含有しており、過剰量のエナンチオマー（ｌ体）は、ＤＭＰＰと反応しない。
【００２８】
ｄ）上記の混合物を、過剰に存在するエナンチオマー（ｌ体）に相対して１当量の量で１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰで反応する；この場合、鏡像異性体的に過剰であって、ｎ型の塩の形態でＤＭＰＰとともに沈殿する；ｃｉｓ−ＣｈＡとともに塩化された元の液体も含有しており、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ及びｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡのラセミ混合物は、ＤＭＰＰと反応しない。
【００２９】
上記のａ）の場合、溶液に残存する過剰なｄ−エナンチオマーは、上記の過剰なｄ−エナンチオマーに相対した化学量論的量（１：１）で、後者を１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰと反応することで、回収される；これにより、ｎ型の塩の形態で定量的に沈殿し、一方、ｃｉｓ−ＣｈＡは、溶液に残存する。
【００３０】
上記のｃ）の場合、溶液に残存する過剰なｌ−エナンチオマーは、上記の過剰なｌ−エナンチオマーに相対した化学量論的量（１：１）で、後者を１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰと反応することで、回収される；これにより、ｎ型の塩の形態で定量的に沈殿し、一方、ｃｉｓ−ＣｈＡは、溶液に残存する。
【００３１】
ｐ１ｎ１型の塩が得られる上記のａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）の全ての場合、これに含有されるエナンチオマーは、上述の通り、常に回収される。つまり、塩を酸と反応し、有機溶媒で抽出し、且つ有機相を乾燥して蒸発させることにより、回収される；得た固形物を、水に再溶解し、ｄ−ｔｒａｎｓ及び／又はｌ−ｔｒａｎｓのエナンチオマーが固体で回収されるまで、ＭＴＤＰで処理される。ｎ型の塩が得られる場合、これに含有されるエナンチオマーは、上述の通り、常に回収される。つまり、塩を酸と反応し、有機溶媒で抽出し、且つ有機相を乾燥して蒸発させることにより、回収される。
【００３２】
本発明では、種々のＣｈＡ、つまり、ラセミ混合物又はスカルミックな混合物のいずれから出発しても、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ及び／又はｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡを得ることができる。
【００３３】
ジアステレオ型異性体の成分の観点から、全ての可能なｔｒａｎｓ／ｃｉｓの比率の全てのＣｈＡの形態が含まれ、例えば、６５／３５、８０／２０及び９２／８が挙げられ、これらは、市販のものである。事実、出発混合物におけるｔｒａｎｓ／ｃｉｓは、本発明による方法の収率（出発混合物に存在する上記の異性体の量に相対した回収される異性体の量として考慮）に影響を与えないことが観察された；ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡが多量に製造される場合、いずれの場合であっても、ｔｒａｎｓの異性体がより豊富なＣｈＡの混合物から出発することが有益であろう。
【００３４】
ジアステレオ型異性体の成分の観点から、出発物質であるＣｈＡは、鏡像異性体的に豊富でなくてもよい（非立体特異的な様式で製造されるＣｈＡの場合である）；また、ｄ体又はｌ体のエナンチオマーが豊富であってもよい（非対称な触媒による合成により取得可能なものとして）。
【００３５】
ＤＭＰＰ及びＭＴＤＰを用いた反応の両過程は、イソプロピルエーテル中で好ましく実行される；両方の場合、この溶媒を用いることにより、塩化が可能であり、従って、所望の異性体を選択的に沈殿できる；沈殿は、反応温度に関係なく、且つ核化剤などの共溶媒を添加する必要なく、広い様式で、急速且つ一貫して行う。上記の方法は、イソプロピルエーテルと実質的に同等な、上記のＣｈＡの異性体に対する溶解能／沈殿能を有するその他の種々の溶媒を使用することを有し、この溶媒としては、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンが挙げられる。
【００３６】
上記の全てのＤＭＰＰとの塩化反応は、好ましくは０℃から１００℃の温度で、１０分〜５時間の範囲で行われ；より好ましくは、５０℃から８０℃の温度で、１分〜１時間の範囲で行われ；さらに好ましくは、１０分〜３０分で行われる。
【００３７】
上記の方法の好適実施例において、ＤＭＰＰは、イソプロピルエーテルと前もって混合され、この混合物を還流して加熱する；イソプロピルエーテルに前もって溶解されたＣｈＡを、この混合物に添加し、得た混合物を、攪拌しながら、還流で保持する。
【００３８】
このようにＤＭＰＰで沈殿した塩を、上記の混合物から分離し、適当な様式、好ましくはイソプロピルエーテルで洗浄する；得た塩は、ｔｒａｎｓ体であって、実質的に純粋である（約９８％）；若干量の残存するｃｉｓジアステレオ型異性体は、イソプロピルエーテルを用いた追加の洗浄により、又は溶媒（例えば、トルエン）からの結晶化により、除去されてもよい。
【００３９】
ＭＴＤＰとの反応は、０℃〜７０℃の温度で１０分〜５時間の時間、イソプロピルエーテル中で好ましく実行され、より好ましくは、５０℃〜７０℃の温度で１０分〜１時間の時間で、実行される。
【００４０】
上記の方法の好適実施例において、ＭＴＤＰは、イソプロピルエーテルに前もって溶解され、還流下、加熱される；前もってイソプロピルエーテルに溶解されたｄ，ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡをその後添加し、得た混合物を、攪拌しながら還流下で保持する。イソプロピルエーテルで１回以上適当に洗浄した、ＭＴＤＰとの塩は、酸性化の後、約９５％の鏡像異性体的に過剰なｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡを与える。この鏡像異性体的に過剰な産物は、必要であれば、追加の洗浄及び塩の再結晶化により、増加され得る。
【００４１】
ＤＭＰＰ又はＭＴＤＰとの塩からＣｈＡに置き換えるのに使用する酸の種類としては、特に制約はない；抽出に用いる溶媒は、一般的には、イソプロピルエーテル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン又は酢酸エチルなどの有機溶媒であって；好ましくは、イソプロピルエーテルである。
【００４２】
本発明のさらなる態様では、下記のものを与える：
下記のＤＭＰＰとのｐ１ｎ１型の塩：
ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール；
ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール；
下記のＤＭＰＰとのｎ型の塩：
ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール；
ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール；
下記のＭＴＤＰとのｎ型の塩：
ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−２−ジメチルアミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパン−１，３−ジオール；
ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−２−ジメチルアミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパン−１，３−ジオール。
【００４３】
上記の塩の全ては、下記の実験部で強調するように、特定の物理化学的値及び分光的値（ｍｐ、［α］Ｄ、ＩＲ、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、質量）を特徴とする均質な結晶性固体である。これらの値は、上記の塩の特徴であって、産物の再溶解及び再結晶後に変化しないことを示すものである。
【００４４】
出願人の検討では、上記のｐ１ｎ１型の塩は、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−（ＤＭＰＰ）とｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−（ＤＭＰＰ）とが１：１の固定された比率で、又はｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−（ＤＭＰＰ）とｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−（ＤＭＰＰ）とが１：１の固定された比率で、共結晶化した産物であることが示された。
【００４５】
還流下でイソプロピルエーテルに混合し、０．５時間、沸点で保持した際、ｎ型の塩であるｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−（ＤＭＰＰ）と、ｐ型の塩であるｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−（ＤＭＰＰ）との等量で、繰り返しの再結晶の後でも変化しない、ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−（ＤＭＰＰ）のｐ１ｎ１型の塩の典型的な特徴を有する沈殿物が高い収率で得られる。
【００４６】
本発明では、核化及び結晶の成長を惹起するようにメタノールに頼ることなく、高収率でｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡが得られる。共溶媒としてメタノールを使用しないことは、ヒトに対する毒性が軽減される点、及び得られるｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの結晶の活性／重量比率が高くなる点で、有利である。さらに、ＤＭＰＰ及びＭＴＤＰとの両反応中、並びに種々の洗浄中、単一の溶媒（イソプロピルエーテル）を使用することは、調製方法及び製造プラントの設計を実質的に単純化することとなる。
【００４７】
上記の方法の有効性は、ｃｉｓ−ＣｈＡの存在下で行うことで、低減されず、従って、不十分なジアステレオ型及び鏡像型の選択性をしばしば特徴とする非対称な触媒により得られる結果が、向上し、これにより、鏡像異性体的に純粋なｔｒａｎｓ型の菊酸がもたらされる。
【００４８】
ＤＭＰＰは、ｔｒａｎｓ−ＣｈＡのジアステレオ型異性体に対して高い選択性を有することが証明され、塩の形態で、イソプロピルエーテルから選択的に沈殿させ得る；この塩化の収率（最初に存在したｔｒａｎｓ型の異性体の量に対して得られたｔｒａｎｓ型の異性体の百分率として計算したもの）は、高く、８０〜９０％のオーダーである；産物の鏡像異性体的な純度は、実質的に１００％である。同様に、ＤＭＰＰのエナンチオマーの区別可能で排他的な特性としては、ｔｒａｎｓ−ＣｈＡのみのｐ１ｎ１型の塩を生成し、ｃｉｓ−ＣｈＡの異性体に対しては反応性を有さないことが発見された。上記のＤＭＰＰのエナンチオマーは、公知であって、市販されているものである。
【００４９】
ＭＴＤＰは、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡのエナンチオマーに対して高いエナンチオ選択性を有することが証明され、塩化の収率は、これも高く、８０〜９０％のオーダーである。得られたものの鏡像異性体的純度は、実質的に１００％である。
【００５０】
１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＭＴＤＰ及び１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＭＴＤＰは、新規の化合物であって、本発明のさらなる態様を構成する。これらの化合物は、クロラムフェニコールの工業的合成における中間体として公知である１Ｒ，２Ｒ−（−）ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール及びそのエナンチオマーのＮ，Ｎ−ビスメチル化によって、非特許文献１７の方法及び非特許文献１８の貢献的な関連プロトコールに従って、調製される。
【００５１】
ＤＭＰＰ及びＭＴＤＰを使用することにより、容易にアクセス可能なアミンであり、光学的に高い純度で工業的に製造され、方法の終期において安全且つ実用的に回収可能であり、後の塩化サイクルに再利用可能であり、活性の損失がなく、実際のコストを削減し得るという、Ｎ，Ｎ−ジメチル誘導体であるという、さらなる工業的な利点を有する。
【実施例】
【００５２】
本発明について、以下に、限定しない例を示す。
【００５３】
（実験部）
産物として利用され且つ得られた菊酸及びその塩基について、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ及びＩＲ、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ並びに質量分光光度技術を用いて、特徴付けを行った。
【００５４】
［α］Ｄ値は、特に記載しない限り、２０℃で測定した。
【００５５】
種々の菊酸のサンプルのジアステレオ型異性体及びエナンチオマー型の成分について、ＧＣ（Ｒｔ−βＤＥＸｓｍ（登録商標）−ＲＥＳＴＥＫのキャピラリーカラム（Ｃｏｒｐ．−３０ｍｔ；０．３２ｍｍＩＤ；０．２５μｍｆ）；注入温度２７５℃；３００℃のＦＩＤ検出器；８０℃で２分間の後１２５℃（１．５℃／分で昇温）にてプログラム）により分析した。
【００５６】
１．塩の物理化学的及び分光光度的特徴
１．１）ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰ（ｐ１ｎ１型塩）
［（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルプロパン−２−アミノ  ｄ，ｌ−ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）シクロプロパンカルボキシレート］：
【００５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３（酸））；１．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３（酸））；１．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．４０Ｈｚ，Ｊ２＝１．７８Ｈｚ，ＣＨ（酸））；１．６８（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３（酸））；１．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．９９Ｈｚ，Ｊ２＝５．４０Ｈｚ，ＣＨ（酸））；２．７１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３，Ｎ−ＣＨ３）；２．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（アミン））；３．３３（ｄｄ，１Ｈａ，Ｊ１＝１２．９３Ｈｚ，Ｊ２＝６．２２Ｈｚ，ＣＨ２（アミン））；３．５２（ｄｄ，１Ｈｂ，Ｊ１＝１２．９３Ｈｚ，Ｊ２＝２．８７Ｈｚ，ＣＨ２（アミン））；４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．５８Ｈｚ，ＣＨ（アミン））；４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．２７Ｈｚ，ＣＨ（酸））；７．３４（ｍ，５Ｈ，ＣＨ，Ａｒ−Ｈ（アミン））；７．４１（ｓ，３Ｈ，２ＯＨ，ＮＨ）
【００５８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：１９．１０；２１．３５；２３．０６；２６．１６（ＣＨ３（酸））；２７．９４（Ｃ（酸））；３２．３１；３２．４２；３７．４９；３７．６３（ＣＨ（酸），（２つのジアステレオ型異性体））；４２．０６（Ｎ−ＣＨ３）；５８．４１（ＣＨ２（アミン））；７１．５１；７１．６９（ＣＨ（アミン））；１２２．８０（ＣＨ（酸））；１２２．８５；１２７．６８；１２８．９１；１２９．２７（ＣＨ，Ａｒ−ＣＨ）；１３４．８５（Ｃ（酸））；１４１．８６（Ｃ；Ａｒ−Ｃ）；１７９．６０（Ｃ＝Ｏ）
【００５９】
Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）ｖ：３１５１（ｂｒ，ＯＨ）；２９２２（ＮＨ）；１５６８（ｓ，ＣＯＯ−）；１４２１（ｍ，ＣＯＯ−）ｃｍ−１
【００６０】
質量：（ＥＳ＋）：２９６（Ｍ＋＋１）；２９７（Ｍ＋＋１）；（ＥＳ−）：１６７（Ｍ−−１）；１６８（Ｍ−）
【００６１】
［α］Ｄ＝＋２６．８°（ｃ＝１．０３６，ＣＨＣｌ３）；ｍｐ：１０９．７〜１１１．５℃
【００６２】
１．２）  ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰ  （ｐ１ｎ１型塩）
［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，３−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルプロパン−２−アミノ  ｄ，ｌ−ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）シクロプロパンカルボキシレート］
この塩は、先のｐ１ｎ１型塩の左旋性のエナンチオマーであり、物理化学的及び分光光度的特徴は、上記と同様である。
【００６３】
１．３）ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰ（ｎ型の塩）
［（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルプロパン−２−アミノ  （１Ｓ，３Ｓ）−（−）−２，２−ジメチル−３−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）シクロプロパンカルボキシレート］
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３（酸））；１．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３（酸））；１．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．４０Ｈｚ，Ｊ２＝１．７８Ｈｚ，ＣＨ（酸））；１．６９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３（酸））；１．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．９９Ｈｚ，Ｊ２＝５．４０Ｈｚ，ＣＨ（酸））；２．７１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３，Ｎ−ＣＨ３）；２．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（アミン））；３．３１（ｄｄ，１Ｈａ，Ｊ１＝１２．９３Ｈｚ，Ｊ２＝６．２２Ｈｚ，ＣＨ２（アミン））；３．５４（ｄｄ，１Ｈｂ，Ｊ１＝１２．９３Ｈｚ，Ｊ２＝２．８７Ｈｚ，ＣＨ２（アミン））；４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．５８Ｈｚ，ＣＨ（アミン））；４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．２７Ｈｚ，ＣＨ（酸））；７．３２（ｍ，５Ｈ，ＣＨ，Ａｒ−Ｈ（アミン））；７．６７（ｓ，３Ｈ，２ＯＨ，ＮＨ）
【００６５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：１８．６０；２０．８３；２２．５７；２５．６７（ＣＨ３（酸））；２７．３３（Ｃ（酸））；３１．７７；３７．５６（ＣＨ（酸））；４１．５３（Ｎ−ＣＨ３）；５７．８３（ＣＨ２（アミン））；７１．００（ＣＨ（アミン））；１２２．３７（ＣＨ（酸））；１２７．２０，１２８．４２，１２８．７７（ＣＨ，Ａｒ−ＣＨ）；１３４．３２（Ｃ（酸））；１４１．３９（Ｃ；Ａｒ−Ｃ）；１７９．２０（Ｃ＝Ｏ）
【００６６】
Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）ｖ：３１５１（ｂｒ，ＯＨ）；２９２２（ＮＨ）；１５６８（ｓ，ＣＯＯ−）；１４２１（ｍ，ＣＯＯ−）ｃｍ−１
【００６７】
質量：（ＥＳ＋）：２９６（Ｍ＋＋１）；２９７（Ｍ＋＋２）；（ＥＳ−）：１６７（Ｍ−−１）；１６８（Ｍ−）
【００６８】
［α］Ｄ＝＋１２．３°（ｃ＝０．９７２０，ＣＨＣｌ３）；ｍｐ：１３２．６〜１３４．０℃
【００６９】
１．４）ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰ（ｎ型の塩）
［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，３−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルプロパン−２−アミノ（１Ｒ，３Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−３−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）シクロプロパンカルボキシレート］
この塩は、先のｎ型の塩の左旋性のエナンチオマーであり、物理化学的及び分光光度的特徴は、上記と同様である。
【００７０】
１．５）ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＭＴＤＰ（ｎ型の塩）
｛（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパン−２−アミノ  （１Ｓ，３Ｓ）−（−）−２，２−ジメチル−３−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）シクロプロパンカルボキシレート｝
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３（酸））；１．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３（酸））；１．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．４０Ｈｚ，Ｊ２＝１．７８Ｈｚ，ＣＨ（酸））；１．６８（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３（酸））；１．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．９９Ｈｚ，Ｊ２＝５．４０Ｈｚ，ＣＨ（酸））；２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｓ−ＣＨ３）；２．７３（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３，Ｎ−ＣＨ３）；２．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（アミン））；３．３３（ｄｄ，１Ｈａ，Ｊ１＝１２．９３Ｈｚ，Ｊ２＝６．２２Ｈｚ，ＣＨ２（アミン））；３．５７（ｄｄ，１Ｈｂ，Ｊ１＝１２．９３Ｈｚ，Ｊ２＝２．８７Ｈｚ，ＣＨ２（アミン））；４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．５８Ｈｚ，ＣＨ（アミン））；４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．２７Ｈｚ，ＣＨ（酸））；７．１８（ｍ，５Ｈ，ＣＨ，Ａｒ−Ｈ（アミン））；７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８２Ｈｚ，ＣＨ，Ａｒ−Ｈ）；７．３６（ｓ，３Ｈ，２ＯＨ，ＮＨ）
【００７２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：１９．１０；２１．３５；２３．０６；２６．１６（ＣＨ３（酸））；２７．９４（Ｃ（酸））；３２．３１；３２．４２；３７．４９；３７．６３（ＣＨ（酸））；４２．０６（Ｎ−ＣＨ３）；５８．４１（ＣＨ２（アミン））；７１．５１；７１．６９（ＣＨ（アミン））；１２２．８０（ＣＨ（酸））；１２２．８５；１２７．６８；１２８．９１；１２９．２７（ＣＨ，Ａｒ−ＣＨ）；１３４．８５（Ｃ（酸））；１４１．８６（Ｃ；Ａｒ−Ｃ）；１７９．６０（Ｃ＝Ｏ）
【００７３】
Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）ｖ：３２５４（ｂｒ，ＯＨ）；２９１５（ＮＨ）；１５７６（ｓ，ＣＯＯ−）；１４２４（ｍ，ＣＯＯ−）ｃｍ−１
【００７４】
質量：（ＥＳ＋）：２４２（Ｍ＋＋１）；２４３（Ｍ＋＋２）；（ＥＳ−）：１６７（Ｍ−−１）；１６８（Ｍ−）
【００７５】
［α］Ｄ＝＋１０．５°（ｃ＝０．９８６，ＣＨＣｌ３）；ｍｐ：１３８〜１４０℃
【００７６】
１．６）ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＭＴＤＰ（ｎ型の塩）
｛（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，３−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパン−２−アミノ（１Ｒ，３Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−３−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）シクロプロパンカルボキシレート｝：
この塩は、先のｎ型の塩の左旋性のエナンチオマーであり、物理化学的及び分光光度的特徴は、上記と同様である。
【００７７】
（例１）
ｔｒａｎｓ：ｃｉｓのジアステレオ型の比率が６５：３５であるラセミ菊酸からの、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰを用いたｄ，ｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸の分離
４１．０ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール［（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰ］（０．２１モル）を、２００ｍＬのイソプロピルエーテルに添加する。この混合物を、還流下、加熱し（６５℃）、これを、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓのジアステレオ型の比率が６５：３５であるラセミ菊酸５０．５ｇ（０．３０モル）を有する１００ｍＬのイソプロピルエーテルの溶液に、緩徐に添加する。
【００７８】
この添加の終期において、数分後、対応する塩の沈殿が観察される。
【００７９】
この混合物を、攪拌しながら、６５℃で４５分間、保持する。
【００８０】
これを、周囲温度に冷却し、１０℃で攪拌する。
【００８１】
得た塩を、濾過し、５０ｍＬのイソプロピルエーテルで２回洗浄する。
【００８２】
乾燥後、ｄ−ｐ１ｎ１型の塩であるｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰ７１．９ｇを得る。
【００８３】
得た塩に５００ｍＬのトルエンを添加し、この混合物を、塩が溶解するまで、還流下で加熱する。
【００８４】
この混合物を、周囲温度に冷却して、塩を沈殿させ、その後、１０℃に冷却する。
【００８５】
得た固形物を濾過し、乾燥した後、融点が１１０〜１１１．５℃；［α］Ｄが＋２６．８℃（ｃ：１．０３６、クロロホルム）である、純粋なｐ１ｎ１型塩であるｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰ５９．６ｇを得る。
【００８６】
この塩を、１ＮのＨＣｌ水溶液に溶解し、トルエンで抽出して、減圧下で蒸留した後、２６．１ｇのｔｒａｎｓ−菊酸（最終収率８０．３％、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓのジアステレオ型の比率が９９．５：０．５、ｅｅ（ｌ−ｔｒａｎｓ）＝２．６％）を得る。
【００８７】
ＮａＯＨでアルカリ性（ｐＨ１０）とした元の液体において、塩基の沈殿物である（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰ（３０．４ｇ、収率７５％）を観察し、静かに注ぎ、水で数回洗浄し、吸引下で乾燥して、光学的にインタクトな状態で回収する。残りの元の液体は、イソプロピルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出して、残りの量の塩基を回収してもよい。
【００８８】
ＮａＯＨでアルカリ性（ｐＨ１０）とした元の液体は、鏡像異性体的にインタクトな８．７１ｇの塩基の沈殿物を生じた。
【００８９】
（例２）
ｔｒａｎｓ：ｃｉｓのジアステレオ型の比率が６５：３５であるラセミ菊酸からの、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰを用いたｄ，ｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸の分離
菊酸のｄｌ−ｃｉｓ異性体からのｄｌ−ｔｒａｎｓ異性体の分離は、塩基である（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰ］を用いた以外は、例１と同様の方法に従って、行った。ｌ−ｐ１ｎ１型の塩、つまり、ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰの形成は、このように誘導した：
融点＝１１０〜１１１．５℃
［α］Ｄ＝−２６．４℃（ｃ：１．０３２、クロロホルム）、ｄ−ｐ１ｎ１型のエナンチオマー
【００９０】
（例３）
ｔｒａｎｓ：ｃｉｓのジアステレオ型の比率が８０：２０であるラセミ菊酸からの、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰを用いたｄ，ｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸の分離
例１で述べたのと同様に、４６．９ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール［（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰ］（０．２４モル）を有する２５０ｍＬのイソプロピルエーテルを、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓのジアステレオ型の比率が８０：２０であるラセミ菊酸５０ｇ（０．３０モル）を溶解した５０ｍＬのイソプロピルエーテルの溶液と反応する。添加の後、しばらくした後、対応する塩の沈殿物が観察された。
【００９１】
この混合物を、攪拌しながら、６５℃で１．５時間、保持する。
【００９２】
これを、周囲温度に冷却し、１０℃に冷却する。
【００９３】
得た塩を、濾過し、５０ｍＬのイソプロピルエーテルで２回洗浄する。
【００９４】
乾燥後、８１．７ｇの塩を得る。
【００９５】
１ＮのＨＣｌで処理しエチルエーテルで処理した後、塩のサンプルの分析（キラルカラムを用いたＧＣ）を行ったところ、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓのジアステレオ型の比率が９５：５である菊酸（ｅｅ（ｌ−ｔｒａｎｓ）＝０．６％、ｅｅ＝０％）であった。このようにして得た塩を、例１と同様に処理して乾燥した後、融点が１１０〜１１１．５℃；［α］Ｄが＋２６．８℃（ｃ：１．０３６、クロロホルム）である、純粋なｐ１ｎ１型塩であるｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰ７７．８ｇを得る。
【００９６】
このようにして得た塩を、例１と同様に処理して、３６．０ｇのｔｒａｎｓ−菊酸（１００％ｔｒａｎｓ、ｅｅ（ｌ−ｔｒａｎｓ）＝２．６％）を定量的に得た。
【００９７】
例１に述べたように、鏡像異性体的にインタクトな状態での塩基である（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰの回収を行った。
【００９８】
（例４）
ｔｒａｎｓ：ｃｉｓのジアステレオ型の比率が８０：２０であるラセミ菊酸からの、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰを用いたｄ，ｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸の分離
菊酸のｄｌ−ｃｉｓ異性体からのｄｌ−ｔｒａｎｓ異性体の分離は、塩基である（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰ］を用いた以外は、例１と同様の方法に従って、行った。ｌ−ｐ１ｎ１型の塩、つまり、ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰの形成は、このように誘導した：
融点＝１１０〜１１１．５℃
［α］Ｄ＝−２６．４℃（ｃ：１．０３２、クロロホルム）、ｄ−ｐ１ｎ１型のエナンチオマー
【００９９】
（例５）
（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＭＴＤＰ及び（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＭＴＤＰとのｎ型の塩の形成による、ラセミのｔｒａｎｓ−菊酸の形成能
４８０ｍＬのイソプロピルエーテルを、６７．６ｇ（０．２８モル）の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−ジメチルアミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−プロパンジオール［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）ＭＴＤＰ］に添加する。この混合物を、完全に溶解するまで、還流下で加熱し、２２０ｍＬのイソプロピルエーテルに、例１及び２で述べたように調製した、９０．８ｇ（０．５４モル）のラセミのｔｒａｎｓ−菊酸を添加した。
【０１００】
その後、塩の沈殿が観察される。この混合物を、還流下、攪拌しながら、３０分間保持する。周囲温度に冷却し、濾過して、沈殿した塩を分離する。この塩を、その後、１００ｍＬのイソプロピルエーテルで３回洗浄し、２５℃／２４ミリバールで乾燥して、粗生成物であるｌ−ｎ型の塩であるｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＭＴＤＰ９０．８ｇを得る。この塩基を通常の置き換えを行った後のサンプルをＧＣ分析したところ、ｅｅ＝９４％のｄ−ｔｒａｎｓ−菊酸であった。このようにして得た塩に、１５０ｍＬのイソプロピルエーテルを添加し、この混合物を還流下、攪拌しながら、３０分間加熱する。
【０１０１】
この混合物を周囲温度に冷却し、濾過して分離した塩を、３０℃／２４ミリバールの吸引下で乾燥し、８８．４ｇの純粋なｌ−ｎ型の塩を得る：
融点＝１３８〜１４０℃；
［α］Ｄ＝−１０．５°（ｃ：０．９８６、クロロホルム）。
【０１０２】
この塩を１ＮのＨＣｌ水溶液に溶解し、トルエンで抽出し、減圧下で蒸留した後、３６．３ｇ（最終収率８０％）のｄ−ｔｒａｎｓ−菊酸である、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ（ｅｅ＝９７％）を得る。
【０１０３】
分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として使用する塩基である（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＭＴＤＰは、ＮａＯＨでアルカリ性とした元の液体から沈殿する。これは、光学的にインタクトな状態で、濾過、水による洗浄及び吸引下での乾燥により、回収される（５１．７ｇ、収率７６．２％）。残りの元の液体は、イソプロピルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出して、残りの量の塩基（５．４ｇ）を回収してもよい。
【０１０４】
上記のｌ−ｎ型の塩の洗浄用に使用されるイソプロピルエーテルが添加される濾過したイソプロピルエーテルの溶液は、１Ｎの塩酸で酸性とした水（ｐＨ３．５）で洗浄され、その後、水で数回洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で蒸留され、５２．１４ｇのｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸（ｅｅ＝７３％）を与える。１０．２２ｇの塩基性の分解剤は、ＮａＯＨでｐＨ１０とアルカリ性とされた元の液体から沈殿して、塩基性の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−ジメチルアミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−プロパンジオールの９９％が回収される。
【０１０５】
このようにして得たｌ−ｔｒａｎｓの菊酸（５２．１ｇ、ｅｅ＝７３％、０．３１モル）を、４２０ｍＬのイソプロピルエーテルに溶解し、沸点とし、６４．３ｇ（０．２７モル）の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−ジメチルアミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−プロパンジオール［（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）ＭＴＤＰ］を添加する。この反応混合物を沸騰させながら１／２時間保持し、その後、周囲温度に冷却する。前の塩のエナンチオマーである、沈殿したｄ−ｎ型の塩（ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＭＴＤＰ）（１０２．０ｇ）を、濾過で収集する；融点＝１３８〜１４０°、［α］Ｄ＝＋１０．５°（ｃ：１．１５４、クロロホルム）；酸で置き換え、通常の様式でトルエンで抽出して、減圧下で蒸留して、４１．２３ｇのｌ−ｔｒａｎｓの菊酸（最終収率９０．７３％）（ｅｅ＝９８％）を得る。上述の通りに元の液体をＮａＯＨでアルカリ性とすると、分割剤として使用した塩基である（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＭＴＤＰ５９．１２ｇが沈殿する。元の液体をエーテルで続いて抽出すると、鏡像異性体的にインタクトな上記の塩基の全ての回収が可能である。塩基の沈殿物の元の液体に残渣が残存し、適当に処理すると、１３．５６ｇのｄ−ｔｒａｎｓ−菊酸（ｅｅ＝４７％）を得る。
【０１０６】
（例６）
ｅｅ＝６０％のスカルミックな混合物からの、ｄ−ｐ１ｎ１型の塩の形成及び（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの回収
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰ（２．３４ｇ、０．０１２モル）を、熱条件下で、４０ｍＬのイソプロピルエーテルに溶解し、この溶液を、４：１の比率（ｅｅ＝６０％）のｄ−ｔｒａｎｓ／ｌ−ｔｒａｎｓの菊酸のスカルミックな混合物５．０ｇ（０．０３モル）を有する４０ｍＬのイソプロピルエーテルに添加する。この混合物を、６５℃で、攪拌しながら３０分間加熱し、その後周囲温度に冷却する。固形の沈殿物が観察される。
【０１０７】
これを、攪拌しながら、１５分間、０℃に冷却し、得た固形物を濾取し、２部（９ｍＬ）のイソプロピルエーテルで洗浄する。
【０１０８】
この固形物を乾燥して、ｄ−ｐ１ｎ１型の塩、つまり、ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰ２．３４ｇを得る：融点＝１１０〜１１１．５℃；［α］Ｄ＝＋２６．８℃（ｃ：１．０３６、クロロホルム）。上記の例に述べたように塩の成分を置き換えて、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡを得、上記の塩基を回収し得る。
【０１０９】
洗浄水に添加した濾過したエーテル溶液を、ｐＨ３．５に酸性化した水で洗浄して、乾燥し、３０℃／２４ミリバールで蒸留して、３．１ｇのｄ−ｔｒａｎｓ−菊酸（ｅｅ＞９５％）を得る。
【０１１０】
（例７）
ｅｅ＝６０％のスカルミックな混合物からの、ｌ−ｐ１ｎ１型の塩の形成及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの回収
４：１の比率（ｅｅ＝６０％）のｌ−ｔｒａｎｓ／ｄ−ｔｒａｎｓの菊酸のスカルミックな混合物５．０ｇ（０．０３モル）を、例４で述べたように、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰ（２．３４ｇ、０．０１２モル）で処理して、ｌ−ｐ１ｎ１型の塩、つまり、ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰ３．２７ｇを得る：融点＝１１０〜１１１．５℃；［α］Ｄ＝−２６．３℃（ｃ：１．０２６、クロロホルム）。上記の例に述べたように塩の成分を置き換えて、ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡを得、上記の塩基を回収し得る。
【０１１１】
洗浄水に添加した濾過したエーテル溶液を、ｐＨ３．５に酸性化した水で洗浄して、乾燥し、３０℃／２４ミリバールで蒸留して、３．０ｇのｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸（ｅｅ＞９５％）を得る。
【０１１２】
（例８）
ｅｅ＝８０％のスカルミックな混合物からの、ｄ−ｐ１ｎ１型の塩の形成及び（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの回収
例４で述べたのと同様に、３５ｍＬのイソプロピルエーテルに溶解した１．１７ｇ（０．００６モル）の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰを、９０：１０の比率（ｅｅ＝８０％）を有するｄ−ｔｒａｎｓ／ｌ−ｔｒａｎｓの菊酸５．０ｇ（０．０３モル）を溶解した２０ｍＬのイソプロピルエーテルと反応する。
【０１１３】
例４と同様に処理した後、ｄ−ｐ１ｎ１型の塩、つまり、ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰ１．８９ｇを得る：融点＝１１０〜１１１．５℃；［α］Ｄ＝＋２６．８℃（ｃ：１．０３６、クロロホルム）。上記の例に述べたように塩の成分を置き換えて、ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡを得、上記の塩基を回収し得る。
【０１１４】
洗浄水に添加した濾過したエーテル溶液を、ｐＨ３．５に酸性化した水で洗浄して、乾燥し、３０℃／２４ミリバールで蒸留して、３．９８ｇのｄ−ｔｒａｎｓ−菊酸（ｅｅ＞９５％）を得る。
【０１１５】
（例９）
ｅｅ＝８０％のスカルミックな混合物からの、ｌ−ｐ１ｎ１型の塩の形成及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの回収
９０：１０の比率（ｅｅ＝８０％）のｌ−ｔｒａｎｓ／ｄ−ｔｒａｎｓの菊酸のスカルミックな混合物（５．０ｇ、０．０３モル）を、例４で述べたように、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰ（１．１６ｇ、０．００６モル）で処理して、ｌ−ｐ１ｎ１型の塩、つまり、ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰ１．９５ｇを得る：融点＝１１０〜１１１．５℃；［α］Ｄ＝−２６．４℃（ｃ：１．０２９、クロロホルム）。上記の例に述べたように塩の成分を置き換えて、ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡを得、上記の塩基を回収し得る。
【０１１６】
洗浄水に添加した濾過したエーテル溶液を、ｐＨ３．５に酸性化した水で洗浄して、乾燥し、３０℃／２４ミリバールで蒸留して、４．０ｇのｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸（ｅｅ＞９５％）を得る。
【０１１７】
（例１０）
ｅｅ＝６０％のスカルミックな混合物からの、ｌ−ｎ型の塩の形成及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの回収
（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰ（３．５１ｇ、０．０１８モル）を、熱条件下で、４０ｍＬのイソプロピルエーテルに溶解する。この溶液に、４：１の比率（ｅｅ＝６０％）のｄ−ｔｒａｎｓ／ｌ−ｔｒａｎｓの菊酸のスカルミックな混合物５．０ｇ（０．０３モル）を有する４０ｍＬのイソプロピルエーテルを添加する。この混合物を、３０分間、攪拌しながら、６５℃に加熱し、その後、周囲温度に冷却する。固形の沈殿が観察される。
【０１１８】
これを、１５分間攪拌しながら、０℃に冷却し、得た固形の沈殿を濾取し、２部（９ｍＬ）のイソプロピルエーテルで洗浄する。
【０１１９】
この固形物を乾燥して、ｌ−ｎ型の塩、つまり、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰ６．４３ｇを得る：融点＝１３５〜１３７℃；［α］Ｄ＝−１２．３°（ｃ：０．９７２０、クロロホルム）。上記の例に述べたように塩の成分を置き換えて、２．９０ｇのｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ（ｅｅ＞９５％）を得、上記の塩基を回収し得る。
【０１２０】
洗浄水に添加した濾過したエーテル溶液を、ｐＨ３．５に酸性化した水で洗浄して、乾燥し、３０℃／２４ミリバールで蒸留して、１．９８ｇのｄｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸を得る。
【０１２１】
（例１１）
ｅｅ＝６０％のスカルミックな混合物からの、ｄ−ｎ型の塩の形成及び（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの回収
４：１の比率（ｅｅ＝８０％）のｄ−ｔｒａｎｓ／ｌ−ｔｒａｎｓの菊酸のスカルミックな混合物（５．０ｇ、０．０３モル）を、例６に述べたように、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰ（４．６９ｇ、０．０２４モル）で処理し、６．４７ｇのｄ−ｎ型の塩、つまり、ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰを得る：融点＝１３３〜１３５℃；［α］Ｄ＝＋１２．２°（ｃ：１．０２１、クロロホルム）。上記の例に述べたように塩の成分を置き換えて、２．８７ｇのｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ（ｅｅ＞９５％）を得、上記の塩基を回収し得る。
【０１２２】
洗浄水に添加した濾過したエーテル溶液を、ｐＨ３．５に酸性化した水で洗浄して、乾燥し、３０℃／２４ミリバールで蒸留して、１．９２ｇのｄｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸を得る。
【０１２３】
（例１２）
ｅｅ＝８０％のスカルミックな混合物からの、ｌ−ｎ型の塩の形成及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの回収
（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰ（４．６８ｇ、０．０２４モル）を、熱条件下で、４０ｍＬのイソプロピルエーテルに溶解する。この溶液に、９：１の比率（ｅｅ＝８０％）のｄ−ｔｒａｎｓ／ｌ−ｔｒａｎｓの菊酸のスカルミックな混合物５．０ｇ（０．０３モル）を有する４０ｍＬのイソプロピルエーテルを添加する。この混合物を、例６に記載の通りに処理した。
【０１２４】
濾過して得た固形物を乾燥し、８．５８ｇのｌ−ｎ型の塩、つまり、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰを得る：融点＝１３３〜１３５℃；［α］Ｄ＝−１２．１°（ｃ：０．９８７５、クロロホルム）。上記の例に述べたように塩の成分を置き換えて、３．８５ｇのｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ（ｅｅ＞９５％）を得、上記の塩基を回収し得る。
【０１２５】
洗浄水に添加した濾過したエーテル溶液を、ｐＨ３．５に酸性化した水で洗浄して、乾燥し、３０℃／２４ミリバールで蒸留して、０．９５ｇのｄｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸を得る。
【０１２６】
（例１３）
ｅｅ＝８０％のスカルミックな混合物からの、ｄ−ｎ型の塩の形成及び（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの回収
９：１の比率（ｅｅ＝８０％）のｌ−ｔｒａｎｓ／ｄ−ｔｒａｎｓの菊酸のスカルミックな混合物（５．０ｇ、０．０３モル）を、例７に述べたように、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰ（４．６８ｇ、０．０２４モル）で処理し、８．６３ｇのｄ−ｎ型の塩、つまり、ｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰを得る：融点＝１３３〜１３５℃；［α］Ｄ＝＋１２．２°（ｃ：１．０２１、クロロホルム）。上記の例に述べたように塩の成分を置き換えて、３．９２ｇのｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ（ｅｅ＞９５％）を得、上記の塩基を回収し得る。
【０１２７】
洗浄水に添加した濾過したエーテル溶液を、ｐＨ３．５に酸性化した水で洗浄して、乾燥し、３０℃／２４ミリバールで蒸留して、０．９１ｇのｄｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸を得る。
【０１２８】
（例１４）
ｅｅ＝８０％のスカルミックな混合物からの、ｌ−ｎ型の塩の形成、及びｄｌ−ｃｉｓ−ＣｈＡ（２０％）の存在する（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの回収
（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰ（１２．５ｇ、０．０６４モル）を、熱条件下で、８０ｍＬのイソプロピルエーテルに溶解する。この溶液に、２０％のｄｌ−ｃｉｓ−ＣｈＡ（０．０２モル）と８０％のｔｒａｎｓ−ＣｈＡ（０．０８モル、ｅｅ＝８０％：ｄ−ｔｒａｎｓ０．０７２モル；ｌ−ｔｒａｎｓ０．００８モル）とからなる菊酸１６．８ｇ（０．１モル）を有する４０ｍＬのイソプロピルエーテルを添加する。この混合物を、例６に記載の通りに処理した。
【０１２９】
濾過して得た固形物を乾燥し、２２．８ｇのｌ−ｎ型の塩、つまり、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰを得る：融点＝１３３〜１３５℃；［α］Ｄ＝−１２．１°（ｃ：０．９８７５、クロロホルム）。上記の例に述べたように塩の成分を置き換えて、９．８ｇのｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ（ｅｅ＞９５％）を得、上記の塩基を回収し得る。
【０１３０】
洗浄水に添加した濾過したエーテル溶液を、ｐＨ３．５に酸性化した水で洗浄して、乾燥し、３０℃／２４ミリバールで蒸留して、５．９０ｇのｄｌ−ｔｒａｎｓ−菊酸を得る。
【０１３１】
（例１５）
ｄｌ−ｃｉｓ−ＣｈＡ（２０％）の存在するｅｅ＝８０％のスカルミックな混合物からの、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰを使用したｌ−ｎ型の塩の形成、及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰを使用したｌ−ｎ型の塩の形成を介した、鏡像異性体的に過剰量のｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの回収
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＤＭＰＰ（３．１２ｇ、０．０１６モル）を、熱条件下で、８０ｍＬのイソプロピルエーテルに溶解する。この溶液に、２０％のｄｌ−ｃｉｓ−ＣｈＡ（０．０２モル）と８０％のｔｒａｎｓ−ＣｈＡ（０．０８モル、ｅｅ＝８０％：ｄ−ｔｒａｎｓ０．０７２モル；ｌ−ｔｒａｎｓ０．００８モル）とからなる菊酸１６．８ｇ（０．１モル）を有する４０ｍＬのイソプロピルエーテルを添加する。この混合物を、例６に記載の通りに処理した。
【０１３２】
濾過して得た固形物を乾燥し、５．７２ｇのｄ−ｐ１ｎ１型の塩、つまり、ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｓ，２Ｓ−（＋）−ＤＭＰＰを得る：融点＝１１０〜１１１．５℃；［α］Ｄ＝＋２６．８°（ｃ：１．０３８、クロロホルム）。
【０１３３】
ｐＨ３．５に酸性化した水で洗浄したエーテル溶液を、乾燥し、３０℃／２４ミリバールで蒸留して、（ＧＣ）ｄｌ−ｃｉｓと、過剰なｄ−ｔｒａｎｓとからなる１０．５ｇの菊酸を得る。ｃｉｓ−ＣｈＡ異性体からのｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡの分離は、上記の混合物をイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、熱条件下で４０ｍＬのイソプロピルエーテルに溶解した（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＤＭＰＰの溶液を添加することで、達成される。この混合物を、例６に記載の通りに処理する。濾過して得た固形物を乾燥し、２２．８１ｇのｌ−ｎ型の塩、つまり、ｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ・１Ｒ，２Ｒ−（−）−ＤＭＰＰを得る：融点＝１３３〜１３５℃；［α］Ｄ＝−１２．１°（ｃ：０．９８７５、クロロホルム）。
【０１３４】
上記の例に述べたようにｄ−ｐ１ｎ１型の塩及びｌ−ｎ型の塩を置き換えて、関連する塩基を回収するとともに、２．５５ｇのｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ、及び１０．３ｇのｄ−ｔｒａｎｓ−ＣｈＡ（ｅｅ＞９５％）をそれぞれ得る。
【０１３５】
残りのエーテル溶液の蒸留により、３．２８ｇのｄｌ−ｃｉｓ−ＣｈＡを得る。
【０１３６】
（例１６）
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−ジメチルアミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−プロパンジオール［（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−ＭＴＤＰ］の合成
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−プロパンジオール（４２．７ｇ、０．２モル）を、少量、３２．２ｇ（０．７モル）のギ酸に０℃で添加し、その後、３５％のホルムアルデヒド水溶液４３ｍＬ（０．０５モル）を添加した。その後、この溶液を、２４時間、９０℃に加熱した。冷却した後、１７ｍＬの６ＮのＨＣｌを添加し、この混合物を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。このように精製した水相に、ｐＨが塩基性となるまで、２０％のＮａＯＨ水溶液を添加した。このアルカリ性の水を、ジクロロメタンで抽出する。その有機溶液を、ＭｇＳＯ４上で乾固し、濾取し、減圧下で蒸留して、４１．４０ｇ（収率８６％）のＮ，Ｎ−ジメチル誘導体を得る：融点８９〜９１．５℃；［α］１９Ｄ＝＋２４．０°（ｃ：１．５２、アセトン）；［α］１９Ｄ＝＋３９．９°（ｃ：１．３６、アセトン）
【０１３７】
ＩＲ（ＫＢｒ）δ：３４３７；２９４２；１５９８；１４５７ｃｍ−１
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（ｓ，９Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０１３９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６．４２；４１．９３；５８．７４；７１．４０；７１．７０；１２７．１８；１２８．１６；１３８．６４；１３９．３１ｐｐｍ
【０１４０】
質量：２４１，２４０，１９５，１５４，１３７
【０１４１】
（例１７）
（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−ジメチルアミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−プロパンジオール［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ＭＴＤＰ］の合成
（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−プロパンジオール（４２．０ｇ、０．１９７モル）、３１．７ｇ（０．６９モル）のギ酸、及び４２．４ｍＬ（０．４９モル）の３５％ホルムアルデヒド水溶液を、例１５に述べたように、処理し、４７．５ｇのＮ，Ｎ−ジメチル誘導体（収率８８％）を得た：融点８９〜９１．５℃；［α］１９Ｄ＝−２２．７°（ｃ：１．４９、アセトン）；［α］１９Ｄ＝−３７．６°（ｃ：１．３０、クロロホルム）。
【０１４２】
ＩＲ（ＫＢｒ）、１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、及び質量分析に係るデータは、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）ＭＴＤＰで得たデータと同様であった。
【国際調査報告】
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