(57)【要約】  ５員ヘテロ環式環が結合しているシクロアルキルまたはヘテロ環式環に縮合してなるフェニルまたはピリジル環を含む二環式化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグはＧタンパク質結合性受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストであり、治療用化合物として、特に２型糖尿病、及び肥満や脂質障害（例えば、混合性または糖尿病性脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症）を含めた前記疾患にしばしば関連する状態の治療における治療用化合物として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化１】
2008528628.tif 000181
［式中、
Ａは−ＣＨ−及び−Ｎ−からなる群から選択され；
Ｂは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｏ−及び−ＮＨ−からなる群から選択され；
Ｗ及びＺは独立して−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、ならびにＷ及びＺの１つは場合により−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択され得；
Ｙは＝ＣＨ−及び＝Ｎ−から選択され；
ヘテロ環はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和または部分飽和単環式ヘテロ環式環であり；
ヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ナフチル、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロ環、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；
ここで、−Ｃ１−６アルキル、並びに−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルのアルキル基は場合により１〜５個のハロゲンで置換されており、また場合により−ＯＨ、場合により１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びナフチルから独立して選択される１〜２個の基でも置換されており； 
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４として、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４上の置換基としての−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ナフチル、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロ環、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びナフチルは場合によりハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル及び−ＯＣ１−３アルキル（前記−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル置換基は場合により１〜３個のハロゲンで置換されていている）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；或いは
（Ｒ１−Ｒ２）、（Ｒ２−Ｒ１）、（Ｒ２−Ｒ３）、（Ｒ３−Ｒ２）、（Ｒ３−Ｒ４）及び（Ｒ４−Ｒ３）から選択されるオルト置換基の一対が結合されて、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−及び−ＳＣＨ２ＣＨ２−から選択される３〜５原子長を有する２価の架橋基（前記架橋基は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し得；或いは
オルト置換基Ｒ１−Ｒ２の対は、４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−により結合されてＲ１及びＲ２位置で縮合フェニル環を形成し得、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される４原子鎖により結合されてＲ１及びＲ２位置で縮合ピリジニル環または縮合シクロヘキサノン環（前記縮合フェニル環、縮合ピリジニル環及び縮合シクロヘキサノン環は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し得；或いは
オルト置換基Ｒ１−Ｒ２の対は、−ＣＨ＝ＣＨＯ−、−ＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＳＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−から選択される３原子鎖により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置でフェニル環に縮合した５員環（前記縮合５員環は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し得；及び
Ｒ６はＨ及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）−ＮＯ２、（４）−ＣＮ、（５）場合により１〜５個のハロゲンで置換され、また場合により−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、及び１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基でも置換されている−Ｃｌ−６アルキル、（６）場合により１〜５個のハロゲンで置換され、また場合により−ＣＦ３及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１〜２個の基でも置換されている−ＯＣ１−６アルキル、（７）場合により１〜５個のハロゲンで置換され、また場合により−ＣＦ３から独立して選択される１〜２個の基で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、（８）Ｃ３−７シクロアルキル、（９）フェニル、及び（１０）ヘテロ環から独立して選択され、ここで前記Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びヘテロ環は各々場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ＣＦ３及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている
請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（１−ピロリジニル）及び−Ｃ（＝Ｏ）（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）から選択される
請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及び−ＮＯ２から選択される
請求項３の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２は４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で縮合フェニル環（前記縮合フェニル環は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成する
請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｚは−ＣＨ２−であり、ならびにＷは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択される
請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ａは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｂは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；ならびに
Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−である；
請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−から選択される２価の架橋基により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で５または６員の縮合環（前記Ｒ１及びＲ２位置の縮合環は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃｌ−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成している
請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
式Ｉａを有する請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化２】
2008528628.tif 000182
［式中、
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（１−ピロリジニル）及び−Ｃ（＝Ｏ）（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）から選択され；或いは
Ｒ１及びＲ２は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される３または４炭素鎖により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で縮合フェニル、シクロペンチルまたはシクロペンタノン環（前記縮合フェニル、シクロペンチル及びシクロペンタノン環は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し；
Ｙは＝ＣＨ−及び＝Ｎ−から選択され；
Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ａは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；ならびに
Ｂは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択される］。
【請求項１０】
式Ｉａを有する請求項９の化合物またはその医薬的に許容され得る塩（式中、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；或いは
Ｒ１及びＲ２は４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で縮合フェニル環を形成し；
Ｒ３はＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＮ及び−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ４はＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｙは＝ＣＨ−及び＝Ｎ−から選択され；
Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ａは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；ならびに
Ｂは−Ｓ−、−Ｏ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択される）。
【請求項１１】
式Ｉｂを有する請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化３】
2008528628.tif 000183
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ａ及びＢは請求項１に定義した通りである）。
【請求項１２】
式Ｉｂを有する請求項１１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（１−ピロリジニル）及び−Ｃ（＝Ｏ）（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）から選択され；或いは
Ｒ１及びＲ２は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される３または４炭素鎖により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で縮合フェニル、シクロペンチルまたはシクロペンタノン環（前記縮合フェニル、シクロペンチル及びシクロペンタノン環は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣｌ−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し、；
Ｙは＝ＣＨ−及び＝Ｎ−から選択され；
Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｚは−ＣＨ２−であり；
Ａは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；ならびに
Ｂは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択される）。
【請求項１３】
式Ｉを有する請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩［式中、
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（１−ピロリジニル）及び−Ｃ（＝Ｏ）（３，３−ジフルオロ−ｌ−アゼチジニル）から選択され；或いは
Ｒ１及びＲ２は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される３または４炭素鎖により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で縮合フェニル、シクロペンチルまたはシクロペンタノン環（前記縮合フェニル、シクロペンチル及びシクロペンタノン環は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣｌ−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し；
Ｙは＝ＣＨ−及び＝Ｎ−から選択され；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−及びＣＨ２からなる群から選択され；
Ｚは−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ａは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｂは−Ｓ−、−Ｏ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；ならびに
Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）である］。
【請求項１４】
式Ｉｃを有する請求項１３の化合物
【化４】
2008528628.tif 000184
（式中、Ｗは−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択される）。
【請求項１５】
式Ｉｄを有する請求項１４の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化５】
2008528628.tif 000185
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（１−ピロリジニル）及び−Ｃ（＝Ｏ）（３，３−ジフルオロ−ｌ−アゼチジニル）から選択され；或いは
Ｒ１及びＲ２は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される３または４炭素鎖により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で縮合フェニル、シクロペンチルまたはシクロペンタノン環を形成し；ならびに
Ｂは−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択される）。
【請求項１６】
以下の化合物
【化６】
2008528628.tif 000186
2008528628.tif 000187
2008528628.tif 000188
2008528628.tif 000189
2008528628.tif 000190
2008528628.tif 000191
からなる群から選択される請求項１３の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１７】
下記（ａ）及び（ｂ）から選択される化合物からなる群から選択される請求項１３の化合物またはその医薬的に許容され得る塩であり、ただし
（ａ）は化合物番号４２〜４８から選択される下記式：
【化７】
2008528628.tif 000192
（式中、化合物４２〜４８の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
【表１】
2008528628.tif 000193
2008528628.tif 000194
である）
を有する化合物であり、及び
（ｂ）は化合物番号４９〜５１から選択される下記式：
【化８】
2008528628.tif 000195
（式中、化合物４９〜５１の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、
【表２】
2008528628.tif 000196
である）
を有する化合物である。
【請求項１８】
以下に掲げる化合物からなる群から選択される請求項１３の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【化９】
2008528628.tif 000197
2008528628.tif 000198
2008528628.tif 000199
2008528628.tif 000200
2008528628.tif 000201
2008528628.tif 000202
2008528628.tif 000203
2008528628.tif 000204
2008528628.tif 000205
2008528628.tif 000206
2008528628.tif 000207
2008528628.tif 000208
2008528628.tif 000209
【請求項１９】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
２型糖尿病の治療用薬剤を製造するための請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項２１】
２型糖尿病の治療を要する患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者における２型糖尿病の治療方法。
【請求項２２】
（１）請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩；
（２）（ａ）ＰＰＡＲγ−アゴニスト及び部分アゴニスト、
（ｂ）ビグアニド、
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−Ｎ）阻害剤、
（ｅ）インスリンまたはインスリンミメティック、
（ｆ）スルホニル尿素、
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｈ）(i)ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、(ii)胆汁酸セクエストラント、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iv)ＰＰＡＲαアゴニスト、(v)コレステロール吸収阻害剤、(h)アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、(i)ＣＥＴＰ阻害剤及び(j)フェノール系酸化防止剤からなる群から選択される患者の脂質プロフィールを改善する物質、
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト、
（ｋ）抗肥満化合物、
（１）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｍ）抗炎症剤、
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−１、
（ｑ）ＧＬＰ−１アナログ、及び
（ｒ）ＨＳＤ−１阻害剤
からなる群から選択される１つ以上の化合物；
（３）医薬的に許容され得る担体；
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質結合性受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストであり、治療用化合物として、特に２型糖尿病及び前記疾患にしばしば関連する状態（例えば、肥満及び脂質障害）の治療における治療用化合物として有用であるその医薬的に許容される塩及びプロドラッグを含めた炭素環式またはヘテロ環式環に縮合したフェニル環を含む二環式化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因因子から誘導され、空腹時または経口糖負荷試験中グルコースを投与後の血漿グルコースレベルが高い（高血糖）ことを特徴とする疾患である。糖尿病には２つの一般的に認識されている型がある。１型糖尿病、すなわちインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを全くまたは殆ど産生しない。２型糖尿病、すなわちインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、インスリンは体内でなお産生されている。２型糖尿病患者は、筋肉、肝臓や脂肪組織である主要なインスリン感受性組織でのグルコース及び脂質代謝の刺激におけるインスリンの作用に対して抵抗性を有している。これらの患者はしばしば正常なインスリンレベルを有しており、高量のインスリンを分泌させることによりインスリンの低い有効性を補償するので高インスリン血症（高い血漿インスリンレベル）を有していることがある。インスリン抵抗性は主にインスリン受容体の数の減少に起因するのではなく、まだ十分に解明されていないインスリン後受容体結合欠陥に起因している。インスリンに対する応答性が失われると、筋肉でのグルコースの摂取、酸化及び貯蔵のインスリン媒介活性化が不十分になり、脂肪組織における脂肪分解及び肝臓におけるグルコース産生及び分泌のインスリン媒介抑制が不十分になる。
【０００３】
糖尿病で生ずる高血糖が持続したりコントロールされないことは高く且つ早期の疾病率及び死亡率に関連している。しばしば、異常なグルコースホメオスタシスは直接及び間接的に肥満、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、更には他の代謝及び血行動態疾患に関連している。２型糖尿病患者では、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧症、腎障害、神経障害及び網膜症を含めた太い血管合併症及び微小血管合併症にかかるリスクがかなり高い。従って、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満及び高血圧を治療でコントロールすることが糖尿病の臨床的管理及び治療において非常に重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性を有する患者はしばしばまとめて症候群Ｘまたはメタボリックシンドロームと称される複数の症状を有している。１つの広く使用されている定義によれば、メタボリックシンドロームを有する患者は（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血症、（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高い血圧、及び（５）高い空腹時血糖（患者が糖尿病でもあるならば２型糖尿病に特徴的な範囲であり得る）という５つの症状の群から選択される３つ以上の症状を有していることを特徴とする。これらの症状の各々は、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，すなわちＡＴＰＩＩＩ），国立保健研究所，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（２００１年）発行，Ｎｏ．０１−３６７０において臨床的に定義されている。顕性糖尿病を発症していてもいなくても、メタボリックシンドロームを有している患者では２型糖尿病で起こる太い血管合併症及び微小血管合併症（例えば、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈心疾患）を発症するリスクが高い。
【０００５】
２型糖尿病に対して利用可能な治療は幾つかあり、その各々はそれ自体限度があり、潜在的リスクがある。肉体運動し、食事によるカロリー摂取量を低減させると糖尿病状態は劇的に改善され、これらは２型糖尿病及びインスリン抵抗性を伴う糖尿病前症状態に対して通常推奨されている最良の治療である。この治療のコンプライアンスは、ライフスタイルが十分に確立されており、食物の過剰摂取、特に大量の脂肪及び炭水化物を含む食物の過剰摂取のために非常に乏しい。薬物治療は、３つの病態生理の分野、すなわち（１）肝グルコース産生（ビグアニド）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト）及び（３）インスリン分泌に向けられている。
【０００６】
ビグアニドは、２型糖尿病を治療するために広く使用されている薬物である。２つの最もよく知られているビグアニドであるフェンホルミン及びメトホルミンは高血糖を若干低下させる。ビグアニドは主に肝グルコース産生を抑制することにより作用し、インスリン感受性を適度に改善するとも考えられている。ビグアニドは単独でまたは他の抗糖尿病薬（例えば、インスリンまたはインスリン分泌促進薬）と共に使用され得る。しかしながら、フェンホルミン及びメトホルミンは乳酸アシドーシス及び悪心／下痢を引き起こす恐れがある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用リスクが低く、２型糖尿病の治療のために広く処方されている。
【０００７】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の高血糖及び他の症状を改善し得る新しいクラスの化合物である。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γサアブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−γアゴニストは、２型糖尿病の幾つかの動物モデルにおいて筋肉、肝臓及び脂肪組織中のインスリン感受性を実質的に増加させ、高血糖を生じさせることなく高血漿グルコースレベルを部分的または完全に補正する。ＰＰＡＲ−γアゴニズムは、グリタゾンで治療したヒト患者で観察される改善されたインスリン増感に関与すると考えられている。新しいＰＰＡＲアゴニストが現在開発されている。より新しいＰＰＡＲ化合物の多くはＰＰＡＲ−α、γ及びδサブタイプの１つ以上のアゴニストである。ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−γサブタイプの両方のアゴニスト（ＰＰＡＲ−α／γ二重アゴニスト）である化合物は、高血糖を低下させ、脂質代謝も改善するので将来有望である。現在市販されているＰＰＡＲ−γアゴニストは血漿グルコース及びヘモグロビンＡｌＣを減少させる点でかなり有効である。現在市販されている化合物は脂質代謝を余り改善せず、実際には脂質プロフィールに対して負の影響を有することもあり得る。このように、ＰＰＡＲ化合物は糖尿病治療を大きく前進させているが、更なる改善がなお要望されている。
【０００８】
別の広く使用されている薬物治療には、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピジド）のようなインスリン分泌促進薬の投与が含まれる。これらの薬物はより多くのインスリンが分泌するように膵臓β細胞を刺激することによりインスリンの血漿レベルを上昇させる。膵臓β細胞でのインスリン分泌はグルコース、及び多数の代謝、中性及びホルモンシグナルによる厳しい制御下にある。グルコースはその代謝によりインスリンの産生及び分泌を刺激してＡＴＰ及び他のシグナル分子を生成し、他の細胞外シグナルは血漿膜上に存在するＧＰＣＲによりインスリン分泌の増強剤または抑制剤として作用する。スルホニル尿素及び関連するインスリン分泌促進薬は、β細胞において細胞の脱分極を引き起こすＡＴＰ−依存性Ｋ＋チャネル及びインスリン放出の刺激を伴う電圧依存性Ｃａ２＋チャネルの開放を阻止することにより作用する。このメカニズムはグルコース非依存性であり、よってインスリン分泌は周囲グルコースレベルに関係なく起こり得る。こうして、たとえグルコースレベルが低くてもインスリンが分泌され得、これにより高血糖が生じ、重篤な症例では死に至ることもあり得る。従って、インスリン分泌促進薬の投与は注意深くコントロールされなければならない。インスリン分泌促進薬はしばしば２型糖尿病に対する最良の薬物治療としてしばしば使用されている。
【０００９】
グルコース依存性インスリン分泌によりコントロールされる膵島ベースのインスリン分泌が新たに注目されている。このアプローチはβ細胞機能の安定化及び回復の可能性を有している。この点で、優先的にβ細胞で発現され、グルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）に関与する幾つかのオーファンＧタンパク質結合性受容体（ＧＰＣＲ）が最近同定された。ＧＰＲ４０は、ヒト（及びげっ歯類）膵島細胞及びインスリン分泌細胞株において高度に発現する細胞表面ＧＰＣＲである。幾つかの天然に存在する中〜長鎖脂肪酸（ＦＡ）及びＰＰＡＲγアゴニストのチアゾリジンジオン類の幾つかの化合物を含めた合成化合物が最近ＧＰＲ４０に対するリガンドとして同定された（Ｙ．Ｉｔｏｈら，Ｎａｔｕｒｅ，４２２：１７３（２００３）；Ｃ．Ｐ．Ｂｒｉｓｃｏｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１１３０３（２００３）；Ｋ．Ｋｏｔａｒｓｋｙら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，３０１：４０６（２００３））。高血糖状態では、ＧＰＲ４０アゴニスは膵島細胞からのインスリンの放出を増強できる。この応答の特異性は、ＧＰＲ４０活性をｓｉＲＮＡにより阻害するとＧＳＩＳのＦＡ−誘導増幅が減衰されることを示す結果により示唆される。これらの所見から、インスリン放出を促進すると考えられているＦＡの脂質誘導体の細胞内生成に加えて、ＦＡ（及び他の合成ＧＰＲ４０アゴニスト）はＦＡ誘導インスリン分泌の媒介においてＧＰＲ４０に結合する細胞外リガンドとしても作用し得ることが判明している。２型糖尿病の治療に対する可能性ある標的としてのＧＰＲ４０の潜在的利点は幾つかある。第１に、ＧＰＲ４０媒介インスリン分泌はグルコース依存性であるので、高血糖のリスクが全くまたは殆どない。第２に、ＧＰＲ４０の（主に膵島中での）組織分布が限られていることから、他の組織でのＧＰＲ４０活性に関連する副作用の可能性は少ないと示唆される。第３に、膵島において活性であるＧＰＲ４０アゴニストは膵島機能を回復または保存する可能性を有し得る。これは非常に有利である。なぜならば、長期間の糖尿病治療により膵島活性が徐々に低下し、長期間の治療後には２型糖尿病患者はしばしば毎日インスリン注射による治療を受けなければならないからである。膵島機能を回復または保存することにより、ＧＰＲ４０アゴニストは２型糖尿病患者における膵島機能の低下または喪失を遅延または防止させ得る。
【発明の開示】
【００１０】
本明細書中に記載されている化合物は新規なＧＰＲ４０アゴニストである。本化合物は、２型糖尿病、２型糖尿病または糖尿病前症インスリン抵抗性に関連し得る高血糖症及び肥満を含めたＧＰＲ４０アゴニストによりモジュレートされる疾患の治療において有用である。
【００１１】
本発明は、個別のジアステレオマー及びエナンチオマー、並びにジアステレオマー及び／またはエナンチオマー混合物を含めた式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１２】
【化１０】
2008528628.tif 000002
上記式中、
Ａは−ＣＨ−及び−Ｎ−からなる群から選択され；
Ｂは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｏ−及び−ＮＨ−からなる群から選択され；
Ｗ及びＺは独立して−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、Ｗ及びＺの１つは場合により−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−から選択され得；
Ｙは＝ＣＨ−及び＝Ｎ−から選択され；
ヘテロ環はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和または部分飽和単環式ヘテロ環式環であり；
ヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ナフチル、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロ環、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びナフチル（ここで、−Ｃ１−６アルキル、並びに−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルのアルキル基は場合により１〜５個のハロゲンで置換されており、また場合により−ＯＨ、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びナフチルから独立して選択される１〜２個の基でも置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４として、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４上の置換基としての−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ナフチル、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロ環、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びナフチルは場合によりハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル及び−ＯＣ１−３アルキル（ここで、前記−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル置換基は場合により１〜３個のハロゲンで置換されている）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；或いは
（Ｒ１−Ｒ２）、（Ｒ２−Ｒ１）、（Ｒ２−Ｒ３）、（Ｒ３−Ｒ２）、（Ｒ３−Ｒ４）及び（Ｒ４−Ｒ３）から選択されるオルト置換基の一対が結合されて、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−及び−ＳＣＨ２ＣＨ２−から選択される３〜５原子長を有する２価の架橋基を形成し得、前記架橋基は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；或いは
オルト置換基Ｒ１−Ｒ２の対は４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−により結合されてＲ１及びＲ２位置で縮合フェニル環を形成し得、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される４原子鎖により結合されてＲ１及びＲ２位置で縮合ピリジニル環または縮合シクロヘキサノン環を形成し得、前記縮合フェニル環、縮合ピリジニル環及び縮合シクロヘキサノン環は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；或いは
オルト置換基Ｒ１−Ｒ２の対は、−ＣＨ＝ＣＨＯ−、−ＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＳＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−から選択される３原子鎖により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置でフェニル環に縮合した５員環（ここで、前記縮合５員環は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し得；
Ｒ６はＨ及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００１３】
上記定義及びその後の定義において、アルキル基は別段の記載がない限り直鎖状または分岐状であり得る。
【００１４】
密接に関連する実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記と同義であり、ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルのときには、Ｃ１−６アルキル基は場合により１〜５個のハロゲンで置換されており、また場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びナフチルから独立して選択される１〜２個の基でも置換されており、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びナフチル上の置換基は上記した通りであり；他のすべての置換基及び基は上に定義した通りである。
【００１５】
別の密接に関連する実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ナフチル、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロ環、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びナフチル（ここで、−Ｃ１−６アルキル、並びに−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ−６アルキルのアルキル基は場合により１〜５個のハロゲンで置換されており、また場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（−Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びナフチルから独立して選択される１〜２個の基でも置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４として、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４上の置換基としての−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ナフチル、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロ環、ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びナフチルは場合によりハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル及び−ＯＣ１−３アルキル（ここで、前記−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル置換基は場合により１〜３個のハロゲンで置換されている）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００１６】
相互にオルトにあるＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基が架橋基により結合されて追加の縮合環を形成しているＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の別の定義を含めて上記実施態様中の他のすべての置換基は上記したのと同じである。
【００１７】
以上の記載において、相互にオルトである基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の対を結合している架橋基は左から右にまたは右から左に環に結合され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、以下に要約する多数の実施態様を有する。本発明は示すような化合物を包含し、前記化合物の個別のジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー、並びにそのジアステレオマー及び／またはエナンチオマーの混合物をも包含する。本発明はまた、前記化合物の医薬的に許容され得る塩、並びに前記化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を包含する。前記化合物はインスリン抵抗性、２型糖尿病、並びに２型糖尿病及びインスリン抵抗性に関連する脂質代謝異常を治療するの特に有用であり得る。
【００１９】
式Ｉを有する化合物の亜群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が独立して（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）−ＮＯ２、（４）−ＣＮ、（５）場合により１〜５個のハロゲンで置換されており、場合により−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、及び１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基でも置換されている−Ｃ１−６アルキル、（６）場合により１〜５個のハロゲンで置換されており、場合により−ＣＦ３及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１〜２個の基でも置換されている−ＯＣ１−６アルキル、（７）場合により１〜５個のハロゲンで置換されており、場合により−ＣＦ３から独立して選択される１〜２個の基でも置換されている−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、及び（８）各々ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ＣＦ３及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロ環から選択される化合物及びその医薬的に許容され得る塩からなる。
【００２０】
式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の亜群において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（１−ピロリジニル）及び−Ｃ（＝Ｏ）（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）から選択される。
【００２１】
式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の亜群において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及び−ＮＯ２から選択される。
【００２２】
式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の他の亜群において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及び−ＮＯ２から選択される。
【００２３】
式Ｉを有する化合物の亜群には、Ｒ１及びＲ２が４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で縮合フェニル基（ここで、前記縮合フェニル基は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成している化合物及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００２４】
式Ｉを有する化合物の亜群には、Ｒ１及びＲ２が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される３〜４炭素鎖により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で縮合フェニル、シクロペンチルまたはシクロペンタノン環（ここで、前記縮合フェニル、シクロペンチル及びシクロペンタノン環は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成している化合物が含まれる。
【００２５】
別の実施態様において、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、−ＣＨ２−であるＺ基；及びＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−である基Ｗ；を有する。
【００２６】
別の実施態様において、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、−ＣＨ−または−Ｎ−である基Ａ；−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−である基Ｂ；及び−Ｃ（＝Ｏ）−である基Ｄ；を有する。
【００２７】
追加の実施態様には、式Ｉ（式中、Ｒ１及びＲ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−及び−ＳＣＨ２ＣＨ２−から選択される２価の架橋基により結合されてフェニル環のＲ１及びＲ２位置でフェニル環に縮合している５〜６員環を形成している）を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００２８】
式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の好ましい実施態様において、
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及び−ＮＯ２からなる群から選択され、或いは
Ｒ１及びＲ２は４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で縮合フェニル基を形成してもよく；
Ｙは＝ＣＨ−及び＝Ｎ−から選択され；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−及びＣＨ２からなる群から選択され；
Ｚは−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ａは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｂは−Ｓ−、−Ｏ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）である。
【００２９】
本発明の追加の実施態様には、式Ｉａ：
【００３０】
【化１１】
2008528628.tif 000003
（式中、
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及び−ＮＯ２から選択され；或いは
Ｒ１及びＲ２は４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で縮合フェニル基を形成し；
Ｙは＝ＣＨ−及び＝Ｎ−から選択され；
Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ａは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｂは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択される）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００３１】
好ましい実施態様には、式Ｉａ（式中、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＦ３であり；或いは
Ｒ１及びＲ２は４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で縮合フェニル基を形成し；
Ｒ３はＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり；
Ｒ４はＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｓ−であり；
Ａは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｂは−Ｓ−、−Ｏ−または−ＣＨ２−である）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００３２】
他の好ましい実施態様は、式Ｉｂ：
【００３３】
【化１２】
2008528628.tif 000004
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩である。
【００３４】
これらの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ａ及びＢは先の実施態様に定義されている通りである。式Ｉｂが立体異性体であることに注目されたい。式Ｉｂの立体化学を有する化合物は通常化合物のエピマーよりもより活性である。Ａ＝ＣＨの場合、ジアステレオマーの混合物が生ずる。余り活性でないエピマーは若干の治療活性を有し、余り活性でないエピマー及び他の立体異性体は受容体の立体要件及び受容体の作用メカニズムを研究するための研究ツールとして使用される。
【００３５】
より好ましい実施態様において、式Ｉｂを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩は以下の定義を有する：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及び−ＮＯ２から選択され；
Ｙは＝ＣＨ−及び＝Ｎ−から選択され；
Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−及び−Ｓからなる群から選択され；
Ｚは−ＣＨ２−であり；
Ａは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｂは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択される。
【００３６】
他の好ましい亜群は、式Ｉｃ：
【００３７】
【化１３】
2008528628.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及び−ＮＯ２からなる群から選択され；或いは
Ｒ１及びＲ２は４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で縮合フェニル基（ここで、前記縮合フェニル基は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し得、；
Ｙは＝ＣＨ−及び＝Ｎ−から選択され；
Ｗは−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ａは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｂは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩からなる。
【００３８】
医薬的に許容され得る塩を含めた化合物の他の好ましい亜群は、式Ｉｄ：
【００３９】
【化１４】
2008528628.tif 000006
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及び−ＮＯ２からなる群から選択され；或いは
Ｒ１及びＲ２は４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−により結合されて、Ｒ１及びＲ２位置で縮合フェニル基を形成し得；
Ｂは−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択される）
を有する。
【００４０】
医薬的に許容され得る塩を含めた化合物の他の好ましい亜群は置換基に関して上に定義した値を用いて以下の構造を有する。これらはすべて式Ｉｂの中央環について上記したのと同一の立体化学を有する。
【００４１】
【化１５】
2008528628.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＷは各々上に定義した通りであり、各々他の基に独立して定義される）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩；
【００４２】
【化１６】
2008528628.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＷは各々上に定義した通りであり、各々他の基に独立して定義される）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩；
【００４３】
【化１７】
2008528628.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＷは各々上に定義した通りであり、各々他の基に独立して定義される）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩；
【００４４】
【化１８】
2008528628.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＷは各々上に定義した通りであり、各々他の基に独立して定義される）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【００４５】
【化１９】
2008528628.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＷは各々上に定義した通りであり、各々他の基に独立して定義される）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。式Ｉｅ及びＩｊの好ましい実施態様において、Ａは−ＣＨ−であり、Ｂは−Ｓ−または−Ｏ−である。
【００４６】
隣接するＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基の対が場合により架橋基により結合されて縮合５〜６員環を形成している実施態様において、架橋基は場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＳＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００４７】
上記した特定の立体化学が好ましいが、ジアステレオマー、エナンチオマー、エピマー及びこれらの混合物を含めた他のすべての立体異性体もＧＰＲ４０媒介疾患の治療において有用であり得る。活性がないかまたは乏しいジアステレオマー及びエナンチオマーは受容体及び活性化メカニズムに関する科学研究のために有用である。
【００４８】
特定化合物の構造及び前記化合物の合成方法は実施例に開示されている。実施例の幾つかは明細書中の表に分析データと一緒に開示されている。表中の実施例の製造に関する情報は明細書中にある。（図Ｉ中の実施例Ａ（ここで、Ａは−ＣＨ−である）のように）立体化学中心が規定されていない場合、化合物はその中心で立体異性体の混合物である。前記化合物の場合、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物を含めた個別の立体異性体も本発明化合物である。本発明化合物は医薬的に許容され得る塩も含む。
【００４９】
本発明化合物は、（ａ）前記化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び（ｂ）医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物中に使用され得る。本発明化合物は、１つ以上の他の活性医薬成分を配合した医薬組成物中に使用され得る。本発明化合物は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩が唯一の成分である医薬組成物中にも使用され得る。
【００５０】
式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、ヒトまたは他の哺乳動物患者における２型糖尿病の治療用薬剤の製造にも使用され得る。
【００５１】
２型糖尿病の治療方法は、治療を要する患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩、或いは前記化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。式Ｉを有する化合物の他の医学的用途は以下に記載する。
【００５２】
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−であるアセチルである。
【００５３】
「アルキル」は、炭素鎖が他の方法で定義されていない限り直鎖状、分岐状またはその組合せであり得る飽和炭素鎖を意味する。接頭語「アルカ」を有する他の基、例えばアルコキシ及びアルカノイルも炭素鎖が他の方法で定義されていない限り直鎖状、分岐状またはその組合せであり得る。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００５４】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状、分岐状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例にはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００５５】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状、分岐状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例にはエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００５６】
「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。この用語はアリール基に縮合されている炭素環式環を指すためにも使用され得る。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。シクロアルケニル環は環中に二重結合を含む。
【００５７】
「アリール」は、一般的には炭素環式芳香族構造を指すために使用されている。最も一般的なアリール基はフェニル及びナフチルである。フェニルが一般的には最も好ましいアリール基である。
【００５８】
「ヘテロ環」は、ヘテロ原子の数及び環サイズが本明細書中に定義されているＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する完全飽和または部分飽和の環または環系を意味する。ヘテロ環の例にはテトラヒドロフラン、ピペラジン、ピペリジン及びモルホリンが含まれる。
【００５９】
「ヘテロアリール」は、本明細書中により具体的に記載されているようなＮ、Ｏ及びＳ（ＳＯ及びＳＯ２を含む）から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族環または２つの縮合芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例にはピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、（Ｓ−オキシド及びジオキシドを含めた）ベンゾチオフェニル、フロ（２、３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニル等が含まれる。
【００６０】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００６１】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００６２】
「医薬的に許容され得る」という表現は、しっかりした医学的判断を用い且つすべての適用され得る政令に従って安全であり、ヒトまたは動物に投与するのに適した化合物、材料、組成物、塩及び／または剤形を指すべく本明細書中で使用されている。
【００６３】
医薬組成物のような用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品；及び２つ以上の成分の混合、複合体化または凝集から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互反応から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物を包含する。
【００６４】
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾル−５−イル置換基及びその互変異性体を意味する。
【００６５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉを有する化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、個別ジアステレオマー、並びにジアステレオマー及び／またはエナンチオマーの混合物として存在し得る。本発明は、式Ｉを有する化合物のすべての異性体を包含すると意味する。具体的には、本発明化合物は少なくとも１個の不斉中心を有し、この不斉中心はヘテロ環が結合しているポイントでフェニル環に縮合している環上にある。ヘテロ環中に第２の不斉中心が存在することもある。追加の不斉中心は分子上の各種置換基の種類に応じて存在し得る。不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を生じ、混合物形態及び純粋または部分精製された化合物としてのすべての可能な光学異性体、立体異性体及びジアステレオマー（すなわち、純粋な化合物または混合物形態の不斉中心のすべての可能な組合せ）が本発明の範囲内であると意図される。
【００６６】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含み得、別段の記載がない限りＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００６７】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかは異なる水素結合点を有して存在し得、互変異性体と称される。１例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトン及びそのエノール形態である。個々の互変異性体及びその混合物が式Ｉを有する化合物の範疇である。
【００６８】
１個以上の不斉中心を有する式Ｉを有する化合物は当業界で公知の方法によりジアステレオマー、エナンチオマー等に分離され得る。
【００６９】
或いは、エナンチオマー及びキラル中心を有する他の化合物は、公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質及び／または試薬を用いて立体特異的合成により合成され得る。
【００７０】
塩
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は１つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態もとり得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。
【００７１】
本発明化合物が塩基性であるかまたはその構造中に塩基性置換基を有している場合、塩は無機及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、式Ｉを有する化合物の言及は医薬的に許容され得る塩をも含むと意味されると理解されたい。
【００７３】
代謝物−プロドラッグ
代謝物それ自体が本発明の範疇に入る治療上活性な代謝物も本発明化合物である。患者に投与するとまたは患者に投与した後本発明化合物に変換される化合物であるプロドラッグは本発明化合物である。本明細書中で特許請求されている化学構造は場合によりそれ自体プロドラッグであり得る。
【００７４】
用途
本発明化合物はＧＰＲ４０受容体の強力なアゴニストである。本発明化合物及びその医薬的に許容され得る塩は、ＧＰＲ４０リガンド及びアゴニストにより調節される疾患の治療において有効であり得る。前記疾患の多くを以下に要約する。
【００７５】
下記疾患：
（１）インスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖症；
（３）メタボリックシンドローム；
（４）肥満；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症（高レベルのトリグリセリド豊富リポタンパク質）；
（７）混合または糖尿病性脂質代謝異常；
（８）低ＨＤＬコレステロール；
（９）高ＬＤＬコレステロール；
（１０）高アポＢリポタンパク質血症；及び
（１１）アテローム性動脈硬化症；
の１つ以上が治療を要する患者に対して治療有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することにより治療され得る。また、本発明化合物は上記疾患の１つ以上の治療用薬剤を製造するためにも使用され得る。
【００７６】
化合物の好ましい使用は、治療有効量を治療を要する患者に対して投与することによる下記疾患：
（１）２型糖尿病、具体的には高血糖症；
（２）メタボリックシンドローム；
（３）肥満；及び
（４）高コレステロール血症；
の１つ以上の治療に対してである。本発明化合物は上記疾患の１つ以上の治療用薬剤を製造するために使用され得る。
【００７７】
化合物は、糖尿病患者並びにグルコース許容値低下を有している及び／または糖尿病前症状態の非糖尿病患者においてグルコース及び脂質を低下させるのに有効であると予想される。化合物は、糖尿病または糖尿病前症患者においてしばしば見られる高インスリン血症を前記患者においてしばしば起こる血清グルコースレベルの変動をモジュレートすることにより改善し得る。化合物はまた、インスリン抵抗性を治療または低下させるのにも有効であり得る。化合物は妊娠糖尿病の治療または予防においても有効であり得る。
【００７８】
本明細書中に記載されている化合物、組成物及び薬剤はまた、メタボリックシンドロームに関連する悪い後遺症のリスクの低下、アテローム性動脈硬化症の発生のリスクの低下、アテローム性動脈硬化症の発症の遅延及び／またはアテローム性動脈硬化症の後遺症のリスクの低下において有効であり得る。アテローム性動脈硬化症の後遺症には狭心症、跛行、心臓発作、卒中等が含まれる。
【００７９】
高血糖をコントロールし続けることにより、化合物は血管再狭窄及び糖尿病性網膜症を遅延または予防するのにも有効であり得る。
【００８０】
本発明化合物は、１型糖尿病の治療の際または２型糖尿病患者がインスリン治療の必要を遅らすまたは防止する際に有用であり得るようにβ−細胞機能を改善または回復させるのにも使用され得る。
【００８１】
上記化合物は、通常下記疾患：（１）２型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病またはＮＩＤＤＭとしても公知）、（２）高血糖症、（３）グルコース許容値低下、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）脂質代謝異常、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）腹部肥満、（１６）網膜症、（１７）メタボリックシンドローム、（１８）高血圧、及び（１９）インスリン抵抗性の１つ以上の治療において有効であり得る。
【００８２】
本発明の１態様は混合または糖尿病性脂質代謝異常、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症及び／または高トリグリセリド血症の治療及びコントロール方法を提供し、その方法は前記治療を要する患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む。この化合物は単独でも使用され得るが、コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンまたはＺＤ−４５２２）と一緒に投与するのが有利である。化合物は有利には他の脂質低下薬、例えばコレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、ステロールグリコシド（例：チクエシド）、及びアゼチジノン（例：エゼチミベ））、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミベ）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ）、ナイアシン及びナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸セクエストラント、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤及び胆汁酸再取り込み阻害剤と組み合わせても使用され得る。これらの併用治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬからなる群から選択される１つ以上の関連状態の治療において有効であり得る。
【００８３】
投与及び用量範囲
哺乳動物、特にヒト対して有効用量の本発明化合物を与えるために適当な投与ルートが使用され得る。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、経肺、鼻腔内等が使用され得る。剤形には錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等が含まれる。式Ｉを有する化合物を経口投与することが好ましい。
【００８４】
使用される活性成分の有効用量は、使用する特定化合物、投与モード、治療対象の状態及び治療対象の状態の重症度に依存して変更可能である。用量は当業者により容易に確定され得る。
【００８５】
糖尿病及び／または高血糖症または高グリセリド血症、または式Ｉを有する化合物が適応される他の疾患を治療またはコントロールする場合、本発明化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの１日用量で投与したとき通常満足な結果が得られる。前記用量を１日１回で、または１日２〜６回に分割して、または徐放性形態で投与することが好ましい。多くの大型哺乳動物に対する全１日用量は約１．０〜約１０００ｍｇである。７０ｋｇの成人に対する全１日用量は通常約１〜約５００ｍｇである。特に強力な化合物の場合、成人に対する用量は０．１ｍｇくらいの低量でもよい。投与レジメンは最適の治療応答を与えるように上記した範囲内または範囲外で調節され得る。
【００８６】
経口投与は通常錠剤またはカプセル剤を用いて実施される。錠剤及びカプセル剤中の用量の例は０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ及び５００ｍｇである。他の経口剤形も同一または類似の用量を有し得る。
【００８７】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉを有する化合物または医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得る担体及び場合により他の治療成分を含む。用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機塩基または酸及び有機塩基また酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。医薬組成物は、プロドラッグを投与するならばプロドラッグまたはその医薬的に許容され得る塩をも含み得る。
【００８８】
組成物には経口、直腸内、局所、（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口、眼内（眼科）、経肺（鼻腔内または口腔吸入）または鼻腔内投与に適した組成物が含まれる。いずれの場合も最も適当なルートは治療対象の状態の種類及び重症度、並びに活性成分の種類に依存する。組成物は有利には単位剤形で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。
【００８９】
実際の使用に際し、式Ｉを有する化合物は活性成分として慣用の製薬調合技術に従って医薬用担体と均密混合して組み合わされ得る。担体は投与、例えば経口または（静脈内を含めた）非経口のために所望する製剤形態に応じて各種形態をとり得る。経口剤形の組成物を調製する場合、懸濁液剤、エリキシル剤や溶液剤のような経口液体製剤のときには一般的な医薬用媒体、例えば水、グリコール、油、アルコール、芳香成分、保存剤、着色剤等が使用され得、散剤、硬または軟カプセル剤や錠剤のような経口固体製剤のときには担体、例えばデンプン、糖、結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が使用され得る。液体製剤よりも固体経口製剤が好ましい。
【００９０】
錠剤及びカプセル剤は投与しやすいので最も有利な経口単位剤形であり、固体医薬用担体が明らかに使用されている。所望ならば、錠剤に標準の水性または非水性技術によりコーティングを被せてもよい。前記組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有していなければならない。前記組成物中の活性化合物の％は勿論変更可能であり、単位の約２〜約６０重量％が便利であり得る。治療上有用な組成物中の活性化合物の量は有効な用量が得られるような量である。活性化合物は、例えば滴剤またはスプレー剤として鼻腔内に投与することもできる。
【００９１】
錠剤、ピル剤、カプセル剤等は結合剤（例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン）、賦形剤（例えば、リン酸ジカルシウム）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）及び甘味料（例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリン）も含有し得る。単位剤形がカプセルの場合には、上記したタイプの材料に加えて液体担体（例えば、脂肪油）を含有させてもよい。
【００９２】
ある場合には、投与する化合物または塩の溶解度に応じて、化合物または塩を油（例えば、１つ以上の中鎖脂肪酸のトリグリセリド）、親油性溶媒（例えば、トリアセチン）、親水性溶媒（例えば、プロピレングリコール）、またはこれらの２つ以上の混合物中の溶液として製剤化することが有利であり得、場合により１つ以上のイオン性またはノニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエトキシル化トリグリセリド、及び１つ以上の中鎖脂肪酸のモノ及び／またはジグリセリド）を配合してもよい。界面活性剤（特に、２つ以上の界面活性剤）を含有する溶液は水と接触するとエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを形成する。化合物をホットメルト押出し及び噴霧乾燥のような方法により非晶質相として分散させた水溶性ポリマー中に処方してもよく、前記ポリマーにはＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＳ及びポリビニルピロリジノンが含まれる。
【００９３】
各種の他の材料をコーティングとして、または剤形の物理的形態を修飾するために存在させてもよい。例えば、錠剤にシェラック及び／または糖をコーティングしてもよい、。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて甘味料としてスクロース、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料及び着香料（例えば、チェリー及びオレンジフレーバー）を含み得る。
【００９４】
式Ｉを有する化合物を非経口的に投与してもよい。前記活性化合物の溶液または分散液は、界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）と適当に混合した水中で調製され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中の混合物中でも調製され得る。通常の保存及び使用条件下で、上記製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含有している。
【００９５】
注射用に適した医薬剤形には滅菌水性溶液または分散液、及び滅菌注射用溶液または分散液を即時調合するための滅菌粉末が含まれる。いずれの場合も、剤形は滅菌でなければならせず、容易に注射できる程度に流動性でなければならない。製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌や真菌のような微生物の汚染作用に対して防腐されていなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物及び植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【００９６】
併用治療
式Ｉを有する化合物は、その式Ｉを有する化合物が有用である疾患または状態の治療または緩解において有用であり得る他の薬物と組み合わせて使用され得る。他の薬物は、その薬物に対して一般的に使用されているルート及び量で式Ｉを有する化合物と同時または逐次投与され得る。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、メタボリックシンドロームまたはこれらの疾患を伴う併存状態を有する患者の治療において、普通１つ以上の薬物が投与される。本発明化合物は通常既に上記状態のための薬物を１つ以上服用している患者に対して投与され得る。
【００９７】
式Ｉを有する化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、前記薬物及び式Ｉを有する化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には、式Ｉを有する化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する治療が含まれる。また、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用するとき、本発明化合物及び他の活性成分を各々を単独で使用するときよりもより低量で使用してもよいと考えられる。従って、本発明の医薬組成物には式Ｉを有する化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【００９８】
式Ｉを有する化合物と組み合わせて別々に投与されるかまたは同一の医薬組成物として投与され得る他の活性成分の例には、
（ａ）ＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニスト、例えばグリタゾン及び非グリタゾン（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２及びＬＹ−８１８）、
（ｂ）ビグアニド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばシタグリプチン、サキサグリプチン及びビルダグリプチン、
（ｅ）インスリンまたはインスリンミメティック、
（ｆ）スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリメピリド、グリピジド及び関連物質、（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アクラボス）、
（ｈ）患者の脂質プロフィールを改善する物質、例えば(i)ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン）、(ii)胆汁酸セクエストラント（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、(iii)ナイアシン受容体アゴニスト、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iv)ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、(v)コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、(vi)アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミベ、(vii)ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、及び(viii)フェノール系酸化防止剤、例えばプロブコール、
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばマルグリタザル、テサグリタザル、ファルグリタザル及びＪＴ−５０１、
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば国際特許出願公開第９７／２８１４９号に開示されているもの、
（ｋ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、スビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤、Ｍｃ４ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／逆アゴニスト及びβ３アドレナリン受容体アゴニスト、
（１）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｍ）炎症状態に使用するべく意図されている物質、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤、
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、
（ｏ）ＧＬＰ−Ｉ、
（ｐ）ＧＩＰ−１、
（ｑ）ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン（例：ｅｘｅｎａｔｉｄｅ（Ｂｙｅｔｔａ））、及び
（ｒ）ヒドロキシステロールデヒドロゲナーゼ−１（ＨＳＤ−１）阻害剤
が含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
上記配合剤には本発明化合物と１つ以上の他の活性化合物の組合せ及び本発明化合物と２つ以上の他の活性化合物の組合せが含まれる。非限定例には式Ｉを有する化合物とビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤及び抗肥満化合物から選択される２つ以上の活性化合物の組合せが含まれる。
【０１００】
生物学的アッセイ
ＧＰＲ４０発現細胞の作成
ヒト及びマウスのＧＰＲ４０安定細胞株をＮＦＡＴ  ＢＬＡ（β−ラクタマーゼ）を安定的に発現するＣＨＯ細胞において作成した。ヒトＧＰＲ４０安定細胞株はエクオリン発現レポーターを安定的に発現するＨＥＫ細胞において作成した。発現プラスミドを製造業者の指示に従ってリポフェクタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて形質導入した。安定な細胞株を薬物選択に従って作成した。
【０１０１】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲ（蛍光測定画像解析用プレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）アッセイを実施して、安定なクローンのアゴニスト誘導カルシウム可動化を調べた。ＦＬＩＰＲアッセイの場合、アッセイの前日にＧＰＲ４０／ＣＨＯ  ＮＦＡＴ  ＢＬＡ細胞を透明な底部を持つ黒壁３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に１．４×１０ｅ４細胞／２０μｌ培地／ウェルで接種した。細胞を２０μｌ／ウェルの８μＭ  ｆｌｕｏ−４、ＡＭ、０．０８％  プルロニック酸を含有するアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％  ＢＳＡ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  プロペネシド、ｐＨ７．４）と室温で１００分間インキュベートした。蛍光出力をＦＬＩＰＲを用いて測定した。化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、アッセイ緩衝液を用いて所望濃度に希釈した。１３．３μｌ／ウェルの化合物溶液を添加した。
【０１０２】
リン酸イノシトール代謝回転アッセイ
本アッセイは９６ウェルフォーマットで実施する。ヒトＧＰＲ４０を安定的に発現するＨＥＫ細胞を７２時間以内に６０〜８０％集密度であるように平板培養する。７２時間後、プレートを吸引し、細胞をイノシトール非含有ＤＭＥＭ（ＩＣＮ）で洗浄する。洗浄培地を１５０ｕＬの３Ｈ−イノシトール標識培地（０．４％  ヒトアルブミンまたは０．４％  マウスアルブミン、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ抗生物質、グルタミン、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するイノシトール非含有培地に最終比放射能がｌｕＣｉ／１５０ｕＬのローディング培地で１：１５０希釈した３Ｈ−ミオ−イノシトールＮＥＮ  ＃ＮＥＴ１１４Ａ  １ｍＣｉ／ｍＬ、２５Ｃｉ／ミリモルを添加する）と交換する。或いは、ヒト及びマウスアルブミンを一晩標識ステップ後ＬｉＣｌの添加前に添加してもよい。
【０１０３】
本アッセイは通常１８時間標識後翌日実施する。アッセイ当日、すべてのウェルに５ｕＬの３００ｍＭ  ＬｉＣｌを添加し、３７℃で２０分間インキュベートする。０．７５ｕＬの２００×化合物を添加し、細胞と３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、培地を吸引除去し、６０ｕＬの１０ｍＭ  ギ酸を添加してアッセイを停止する。細胞を室温で６０分間溶解する。１５〜３０ｕＬのライゼートを透明な底部を持つＩｓｏｐｌａｔｅｓにおいて７０ｕＬ／ｌｍｇのＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と混合する。プレートを室温で２時間振とうする。ビーズを沈降させ、プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａでカウントする。
【０１０４】
インビボ研究
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（７〜１２週齢）を１０匹／ケージで収容し、通常のげっ歯用固形飼料及び水は自由に与える。マウスを無作為に治療群に割り当て、４〜６時間断食させる。ベースラインの血糖濃度を尾の切り傷の血液からグルコメーターにより測定する。次いで、動物にビヒクル（０．２５％  メチルセルロース）または試験化合物を経口投与する。治療（ｔ＝０分）からの設定時間で血糖濃度を測定した後、マウスをデキストロース（２ｇ／ｋｇ）で腹腔内攻撃する。ビヒクル処置マウスの１群にはネガティブコントロールとして生理食塩水で攻撃する。デキストロース攻撃から２０、４０、６０分後に採取した尾出血から血糖を測定する。ｔ＝０分〜ｔ＝６０分の血糖可動域プロフィールを使用して、各治療についての曲線下面積（ＡＵＣ）を統合する。各治療についての阻害％は生理食塩水攻撃コントロールに正規化したＡＵＣデータから求める。
【実施例】
【０１０５】
下記実施例は本発明を説明するために提示されており、本発明を限定するものと解釈されるべきでない。本発明の範囲は添付の請求の範囲により規定される。
【０１０６】
本発明化合物を製造するための幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発物質は市販されており、或いは文献から公知の手順によりまたは説明されているように製造される。本発明は更に上に定義した式Ｉを有する化合物の製造方法を提供する。
【０１０７】
式（１−３）を有する中間体を出発物質とする目的化合物Ｉを得る１つの一般的方法は、塩基の存在下でフェノール（１−１）とハロゲン置換ケトン（１−２）、またはハロアレーン（１−４）とヒドロキシケトン（１−５）をカップリングすることによる（スキーム１）。
【０１０８】
【化２０】
2008528628.tif 000012
【０１０９】
スキーム１に従って製造した式（１−３）を有するケトンを、塩基（例えば、酢酸ナトリウムまたはピロリジン）の存在下、場合により溶媒を用いて高温で２、４−チアゾリジンジオン（２−１）と縮合させる。生じた式（２−２）を有する不飽和中間体を還元剤（例えば、ホウ水素化リチウム）で還元すると、式Ｉを有する所望の生成物がジアステレオマーの混合物として得られる（スキーム２）。
【０１１０】
【化２１】
2008528628.tif 000013
【０１１１】
インダン（ｎ＝１）またはテトラリン（ｎ＝２）を有する目的化合物を合成するために、別の合成ルートが開発されている。不飽和エステル（３−３）は、メトキシインダノンまたはテトラノン（３−１）を出発物質として公表されている手順（国際特許出願公開第２００４０１１４４６号）に従ってブロモアセテート（３−２）とＲｅｆｏｒｍａｓｋｙ縮合することにより製造される。更に水素化すると、飽和エステル（３−４）が生じ、これをエノール化し、シリル化及び臭素化すると、α−ブロモエステル（３−５）が生ずる。次いで、ブロモエステル（３−５）をチオ尿素で処理した後、生じた環状生成物（３−６）を加水分解することにより、ＴＺＤ環（３−７）が形成される。中間体（３−７）を三臭化ホウ素または三塩化アルミニウムを用いて脱メチル化すると、主要中間体（３−８）が得られる。
【０１１２】
【化２２】
2008528628.tif 000014
【０１１３】
Ｗが酸素原子のときには、上記した手順を僅かに改変しなければならない。ベンジルオキシ置換ケトン（４−１、ｍ＝１、２、３）をブロモアセテート（３−２）とＲｅｆｏｒｍａｓｋｙ縮合すると、不飽和エステル（４−２）が生ずる。二重結合の飽和と脱ベンジル化を同時に実施すると、ヒドロキシル化飽和エステル（４−３）が生ずる。ヒドロキシ基をベンジル化することにより再び保護すると、中間体（４−４）が生ずる。スキーム３に記載されているのと同一の手順に従って、ＴＺＤ環（４−６）が形成される。ジアミン処理したパラジウム触媒を用いて接触水素化することにより脱ベンジル化すると、中間体（４−８）が得られる。
【０１１４】
【化２３】
2008528628.tif 000015
【０１１５】
Ｗが硫黄原子のときには、出発物質（５−１）を用い、チオフェン環をトリエチルシラン／トリフルオロ酢酸系を用いて飽和する。生じたエステル（５−２）をスキーム２に記載されているのと同様の反応にかけると、主要中間体（５−６）が得られる（スキーム５参照）。
【０１１６】
【化２４】
2008528628.tif 000016
【０１１７】
中間体（３−８、４−８、５−６）とハロアレーン（６−１）との最終縮合（スキーム６）は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、場合により触媒（例えば、ＣｕＣｌ／Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン）を用いて実施する。
【０１１８】
【化２５】
2008528628.tif 000017
【０１１９】
ＴＺＤヘッドピースの１，２，４−オキサジアゾリン−３，５−ジオンでの置換は異なる化学を用いてなされる。例えば、式ＩのＡが窒素原子であり、Ｂが酸素原子であるときには、目的化合物は以下の手順（スキーム７）に従って製造される。中間体ケトン（１−３）をヒドロキシルアミンを用いてオキシム（７−１）に変換する。（７−１）のヒドロキシルアミン中間体（７−２）への選択的還元はシアノホウ水素化ナトリウムを用いてなされる。更にアミド（７−３）に変換した後、２ステップで、すなわちまず（７−３）をクロロギ酸メチルで処理した後中間体（７−４）を水素化ナトリウムで処理することにより環状生成物が得られる。
【０１２０】
【化２６】
2008528628.tif 000018
【０１２１】
ＴＺＤヘッドピースのイミダゾリジン−２，４−ジオンでの別の変換は同様になされる（スキーム８）。オキシム（７−２）をアミン（８−１）に水素化した後、更にグリシンエステル（８−２）に変換する。アミノエステルをトリクロロアセチルイソシアネートで処理した後、塩基性条件下で加水分解すると、中間体（８−３）が生ずる。トリクロロアセチの脱保護及び最終目的化合物への環化は塩基性条件下（例えば、熱メタノール、エタノールまたは他のアルコール中炭酸カリウム）で１ポットで実施され得る。
【０１２２】
【化２７】
2008528628.tif 000019
【０１２３】
ＴＺＤヘッドピースの１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン（ＯＺＤ）での変換はスキーム９に示す手順によりなされる。
【０１２４】
【化２８】
2008528628.tif 000020
【０１２５】
エステル（９−１）のヒドロキシル化は公知の手順（Ｇ．Ｍ．Ｒｕｂｏｔｔｏｍ及びＲ．Ｍａｒｒｅｒｏ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１（６），５０５−５１１（１９８１））に従ってなされる。（９−１）を塩基（例えば、カリウム、リチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはＬＤＡ）で処理した後、トリメチルシリルクロリドで処理すると、アルキルトリメチルシリルケテンアセタール中間体（９−２）が生ずる。（９−２）をヘキサン中でＭＣＰＢＡで現場処理した後、粗な反応混合物をトリエチルアンモニウムフロリドで処理すると、α−ヒドロキシエステル（９−３）が生ずる。（９−３）を更にα−ヒドロキシアミド（９−４３）に変換し、これを炭酸ジメチルで処理することによりＯＺＤ（９−５）に環化し得る。（９−５）をＢＢｒ３を用いて脱メチル化すると、主たる中間体（９−６）が生じ、これを（６−１）とのスムーズカップリングにかけると、最終化合物が得られる。
【０１２６】
公表されている手順（国際特許出願公開第２００４０１１４４６号）に従ってキラルＨＰＬＣによるかまたはキラルアミン（例えば、（Ｒ）または（Ｓ）−メチルベンジルアミン）を用いることにより出発酸をキラル分割した後、スキーム３に記載されているのと同一の手順を用いることによりキラル中間体（１０−８）及び（１０−９）が容易に得られ得る。キラル（１０−８）及び（１０−９）はそれぞれ環サイズに大きく依存する相対比（５員環の場合の３：１〜６員環の場合の６：１）を有する２つのジアステレオマーの混合物である。主要ジアステレオマーはＨＰＬＣで精製され得る。しかしながら、ＴＺＤ環は直ぐに溶液中でエピマー化されるので、再び放置または保存するとジアステレオマー混合物となる。
【０１２７】
【化２９】
2008528628.tif 000021
【０１２８】
最終のキラルな目的化合物は、スキーム６に記載されているのと同様の手順に従って合成される（スキーム１１参照）。
【０１２９】
【化３０】
2008528628.tif 000022
【０１３０】
下記実施例において使用される合成中間体を製造するための代表的手順を以下に示す。
【０１３１】
場合により、上記反応スキームを実施する順序は反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物を避けるために変更可能である。下記実施例は例示のためにすぎず、開示されている反応を限定するものと解釈すべきでない。
【０１３２】
溶液の濃縮は通常減圧下で回転蒸発器を用いて実施した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシユ）を用いて実施した。ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーを指し、別段の記載がない限りシリカゲル固定相を用いて実施した。ＮＭＲスペクトルは別段の記載がない限りＣＤＣｌ３溶液中で得た。カップリング定数（Ｊ）の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。略号：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水性（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１３３】
中間体１
【０１３４】
【化３１】
2008528628.tif 000023
（ステップＡ）
【０１３５】
【化３２】
2008528628.tif 000024
【０１３６】
公表されている手順（国際特許出願公開第２００４００１１４４６号）に従って製造した［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−ｌ−イル］酢酸エチル（２．３４ｇ，１０ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に含む溶液を冷却（−７８℃）し、ここにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０Ｍ，１２ｍＬ，１２ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、トリメチルシリルクロリドのニート溶液（１．４ｍＬ，１１ミリモル）を滴下した。反応物を更に１０分間撹拌した。固体ＮＢＳ（２．０ｇ，１１ミリモル）を一度に添加し、反応物を１時間で室温まで加温し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、粗な油状物を得た。これを更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１３７】
（ステップＢ）
【０１３８】
【化３３】
2008528628.tif 000025
【０１３９】
ステップＡからの粗な生成物（３．７０ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）中でチオ尿素（０．７６ｇ，１０ミリモル）及び酢酸ナトリウム（０．８２ｇ，１０ミリモル）で処理した。混合物を１３時間還流し、室温で冷却した。エーテル（２０ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）を添加した後、生じた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄することにより集めた。所望生成物をオフホワイト色固体（１．７２ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ）：２６２，実測値：２６３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１１，６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．３Ｈｚ，比＝２：１，１Ｈ），６．５８−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０３，４．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．８Ｈｚ，比＝２：１，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４２，２．０５，１．８２，１．７０（ｍｍｍｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
（ステップＣ）
【０１４１】
【化３４】
2008528628.tif 000026
【０１４２】
ステップＢからの生成物を２Ｎ  水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）と混合した。混合物を一晩還流した（完全変換が観察されるまでＬＣ−ＭＳによりモニターした）。エタノールを真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、真空中で乾燥して、黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ３Ｓ）：２６３，実測値：２６４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１０，６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．４Ｈｚ，比＝３：１，１Ｈ），６．６０−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．１１，４．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，４．１Ｈｚ，比＝３：１，１Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０−２．７（ｍ，２Ｈ），２．４０，２．０８，１．９０（ｍｍｍ，２Ｈ）。
【０１４３】
（ステップＤ）
【０１４４】
【化３５】
2008528628.tif 000027
【０１４５】
ステップＣからの生成物（１．４０ｇ，５．３ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む溶液を冷却（−７８℃）し、撹拌し、ここに三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，１５ｍＬ，１５ミリモル）を添加した。次いで、反応物を３０分間で室温まで加温した後、氷水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣を高真空下で乾燥して、明褐色固体を得た。これを更に精製することなく次ステップに使用し得る。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ３Ｓ）：２４９，実測値：２５０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０，６．９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，比＝３：１，１Ｈ），６．５０−６．６２（ｍ，２Ｈ），５．０８，４．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．２Ｈｚ，比＝３：１，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３８，２．０６，１．８６（ｍｍｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
中間体２
【０１４７】
【化３６】
2008528628.tif 000028
（ステップＡ）
【０１４８】
【化３７】
2008528628.tif 000029
【０１４９】
公表されている手順（国際特許出願公開第２００４００１１４４６号）に従って製造したラセミ［６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−ｌ−イル］酢酸（６９．４ｇ）をアセトン（１５００ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し，ここに（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（３８．７ｍＬ）を一度に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヘキサン（１５００ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。生じた固体を濾過し、ヘキサン／アセトン（４：１  ｖ／ｖ）で洗浄することにより除去し、次いで空気中で乾燥して、第１バッチの固体を得た。合わせた母液を０〜５℃で一晩保存し、生じた固体を濾過により集めて、第２バッチの固体を得た。塩の２つのバッチを合わせ、加温アセトン（５００ｍＬ）中に溶解した。ヘキサン（７５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。生じた固体を濾過より集め、ヘキサン／アセトン（４：１）で洗浄し、空気中で乾燥して、（Ｒ，Ｓ）−塩のオフホワイト色結晶を得た。
【０１５０】
（ステップＢ）
【０１５１】
【化３８】
2008528628.tif 000030
【０１５２】
上記ステップＡからのすべての母液を合わせ、凝縮すると、明褐色固体が生じた。ｐＨ＜３に調節するために３Ｎ  水性ＨＣｌを添加し、酢酸エチル（５００ｍＬ）と撹拌し、分離した。有機相を３Ｎ  水性ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、明褐色固体（３２ｇ，１４５ミリモル，Ｓを多く含む酸）を得た。この固体をアセトン（５００ｍＬ）中に溶解し、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（１６．６ｍＬ，１４５ミリモル）を添加し、すべての固体が溶解するまで混合物を還流した後、室温まで冷却した。生じた沈澱を濾過し、アセトンで洗浄することにより集めて、白色固体塩（Ｓ，Ｒ）を得た。酸の（Ｓ）−絶対配置は、上記塩をＥＤＡＣで処理して形成したアミドのＸ線結晶学により確認した。
【０１５３】
（ステップＣ）
【０１５４】
【化３９】
2008528628.tif 000031
【０１５５】
上記ステップＢからの（Ｓ，Ｒ）塩（２３．２ｇ）を３Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）と一緒に１時間撹拌した。有機相を分離し、３Ｎ  水性ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、所望の（Ｓ）−酸を明褐色固体として得た。
【０１５６】
（ステップＤ）
【０１５７】
【化４０】
2008528628.tif 000032
【０１５８】
上記ステップＤからの（Ｓ）−酸（１４ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）中に溶解し、トリメチルシリルクロリド（１９ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と混合した。有機相を水及び飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＦＣ（シリカゲル，２０％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、所望の（Ｓ）−エステルを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）。
【０１５９】
（ステップＥ）
【０１６０】
【化４１】
2008528628.tif 000033
【０１６１】
上記ステップＤからの［（１Ｓ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］酢酸エチル（７．４５ｇ，３０ミリモル）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液を冷却（−７８℃）し、ここにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０Ｍ，３６ｍＬ，３６ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、トリメチルシリルクロリドのニート溶液（４．２２ｍＬ，３３ミリモル）を滴下した。反応物を更に１０分間撹拌した。固体ＮＢＳ（５．８７ｇ，３３ミリモル）を一度に添加した。反応物を１時間で室温まで加温し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、粗な油状物を得た。これを更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１６２】
（ステップＦ）
【０１６３】
【化４２】
2008528628.tif 000034
【０１６４】
上記ステップＥからの粗な生成物をエタノール（５０ｍＬ）中でチオ尿素（２．２８ｇ，３０ミリモル）及び酢酸ナトリウム（２．４６ｇ，３０ミリモル）で処理した。混合物を１３時間還流し、室温で冷却した。エーテル（２０ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）を添加した後、生じた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄することにより集めた。所望生成物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ）：２７６，実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
（ステップＧ）
【０１６６】
【化４３】
2008528628.tif 000035
【０１６７】
上記ステップＦからの生成物を４Ｎ  水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）と混合した。混合物を一晩還流した（完全変換が観察されるまでＬＣ−ＭＳによりモニターした）。エタノールを真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、真空中で乾燥して、黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３Ｓ）：２７７，実測値：２７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
（ステップＨ）
【０１６９】
【化４４】
2008528628.tif 000036
【０１７０】
上記ステップＧからの生成物（５．２ｇ，１８．７ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液を冷却（−７８℃）し、撹拌し、ここに三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，５７ｍＬ，５７ミリモル）を添加した。次いで、反応物を３０分間で室温まで加温した後、氷水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣を高真空下で乾燥して、明褐色固体を得た。これを更に精製することなく次ステップに使用し得る。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ３Ｓ）：２６４，実測値：２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
中間体３
【０１７２】
【化４５】
2008528628.tif 000037
（ステップＡ）
【０１７３】
【化４６】
2008528628.tif 000038
【０１７４】
中間体２の合成のステップＡからの（Ｒ，Ｓ）−塩（２４．５ｇ）を３Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）と一緒に１時間撹拌した。有機相を分離し、３Ｎ  水性ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、所望の（Ｒ）−酸を明褐色固体として得た。
【０１７５】
（ステップＢ）
【０１７６】
【化４７】
2008528628.tif 000039
【０１７７】
上記ステップＡからの（Ｒ）−酸（１５．６ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）中に溶解した後、トリメチルシリルクロリド（１９ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と混合した。有機相を水及び飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＦＣ（シリカゲル，５％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の（Ｒ）−エステルを無色油状物として得た。
【０１７８】
（ステップＣ）
【０１７９】
【化４８】
2008528628.tif 000040
【０１８０】
上記ステップＢからの［（１Ｒ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］酢酸エチル（７．４５ｇ，３０ミリモル）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液を冷却（−７８℃）し、ここにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０Ｍ，３６ｍＬ，３６ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリメチルシリルクロリドのニート溶液（４．２２ｍＬ，３３ミリモル）を滴下した。反応物を更に１０分間撹拌し、固体ＮＢＳ（５．８７ｇ，３３ミリモル）を１度に添加した。反応物を１時間で室温まで加温し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、粗な油状物を得た。これを更に精製することなく次ステップに使用し得る。
【０１８１】
（ステップＤ）
【０１８２】
【化４９】
2008528628.tif 000041
【０１８３】
上記ステップＣからの粗な生成物をエタノール（５０ｍＬ）中でチオ尿素（２．２８ｇ，３０ミリモル）及び酢酸ナトリウム（２．４６ｇ，３０ミリモル）で処理した。混合物を１３時間還流し、室温まで冷却した。エーテル（２０ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）を添加した後、生じた固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄した。所望生成物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ  ＭＳ  計算値（Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ）：２７６，実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
（ステップＥ）
【０１８５】
【化５０】
2008528628.tif 000042
【０１８６】
上記ステップＤからの生成物を４Ｎ  水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）と混合した。混合物を一晩還流した（完全変換が観察されるまでＬＣ−ＭＳによりモニターした）。真空下でエタノールを除去した後、残渣を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、真空中で乾燥して、黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３Ｓ）：２７７，実測値：２７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
（ステップＦ）
【０１８８】
【化５１】
2008528628.tif 000043
【０１８９】
上記ステップＥからの生成物（４．０２ｇ，１４．５ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液を冷却（−７８℃）し、撹拌し、ここに三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，３０ｍＬ，３０ミリモル）を添加した。次いで、反応物を３０分間で室温まで加温し、氷水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣を高真空下で乾燥して、明褐色固体として得た。これは更に精製することなく次ステップに使用し得る。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ３Ｓ）：２６４，実測値：２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
中間体４
【０１９１】
【化５２】
2008528628.tif 000044
（ステップＡ）
【０１９２】
【化５３】
2008528628.tif 000045
【０１９３】
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オン（３０ｇ，２００ミリモル）にＫ２ＣＯ３（２２０ミリモル，３０．４ｇ）及びＢｎＢｒ（２００ミリモル，２４ｍＬ）を順次添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，５００ｍＬ）と水（１Ｌ）に分配した。水性層を分離し、更にＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、６を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１５Ｈ１３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ＋］：２４１．１，実測値：２４１．１。
【０１９４】
（ステップＢ）
【０１９５】
【化５４】
2008528628.tif 000046
【０１９６】
ＮａＨ（鉱油中６０％，３８１ミリモル，１５．２ｇ）を無水ＴＨＦ（９００ｍＬ）中に含む懸濁液に氷浴においてホスホノ酢酸トリエチル（３８１ミリモル，７６ｍＬ）を滴下した。添加後、透明な溶液が得られるまで反応物を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応物にステップＡからのケトン（４５．７ｇ，１９０ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）でクエンチした。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ＋］：３１１．１，実測値：３１１．３。
【０１９７】
（ステップＣ）
【０１９８】
【化５５】
2008528628.tif 000047
【０１９９】
ステップＢからの不飽和エステル（６．６ｇ，２１．３ミリモル）をエタノール（７５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に含む溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。混合物をパール振とう装置において５０ｐｓｉで２時間水素化した。次いで、混合物をセライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、８を赤色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１２Ｈ１５Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ＋］：２２３．２，実測値：２２３．２。
【０２００】
（ステップＤ）
【０２０１】
【化５６】
2008528628.tif 000048
【０２０２】
ステップＣからの酸（２ｇ，９ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）及びアセトン（６０ｍＬ）中に含む溶液にＫ２ＣＯ３（１１ミリモル，１．５ｇ）及びＢｎＢｒ（１１ミリモル，１．３ｍＬ）を順次添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。水性層を分離し、更にＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、９を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），４．８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ２１Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ＋］：３１３．４，実測値：３１３．２。
【０２０３】
（ステップＥ）
【０２０４】
【化５７】
2008528628.tif 000049
【０２０５】
フレーム乾燥したフラスコに無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＮａＨＭＤＳ（７．５ミリモル，７．５ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を順次添加した。−７８℃に冷却した後、反応物にステップＤからのエステル（２．０ｇ，６．３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液をゆっくり添加した。添加後、反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、ＴＭＳＣｌ（７．２ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ  溶液，７．２ミリモル）を添加した。−７８℃で更に３０分後、ＮＢＳ（６．９ミリモル，１．２ｇ）を１度に添加した。反応物を２時間かけて０℃に加温した後、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。水性層を分離し、更にＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１８％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２．３ｇの油状物を得た。次いで、この油状物をエタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、チオ尿素（７．０ミリモル，０．５４ｇ）及びＮａＯＡｃ（１２ミリモル，０．９６ｇ）を添加した。反応物を２４時間還流した後、室温まで冷却した。次いで、懸濁液を濾過した。固体を更に冷ＥｔＯＨ（４ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥して、化合物１０を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３４１．１，実測値：３４１．１。
【０２０６】
（ステップＦ）
【０２０７】
【化５８】
2008528628.tif 000050
【０２０８】
ステップＥからの環状生成物（１．５ｇ，４．４ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）中に含む懸濁液を一晩還流した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望ＴＺＤをジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３４２．１，実測値：３４２．１。
【０２０９】
（ステップＧ）
【０２１０】
【化５９】
2008528628.tif 000051
【０２１１】
ステップＦからのメトキシＴＺＤ（３００ｍｇ，０．８８ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に含む懸濁液にジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５００ｕｌ）及び１０％  Ｐｃ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。反応物を１気圧下で２時間水素化して、反応を完了させた。次いで、混合物をセライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、中間体４を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１１Ｈ１０ＮＯ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ＋］：２５２．０，実測値：２５２．１。
【０２１２】
中間体５
【０２１３】
【化６０】
2008528628.tif 000052
（ステップＡ）
【０２１４】
【化６１】
2008528628.tif 000053
【０２１５】
公表されている手順（国際特許出願公開第２００４００１１４４６号）に従って製造した［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（２．３４ｇ，１０ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液を冷却（−７８℃）し、ここにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０Ｍ，１２ｍＬ，１２ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、トリメチルシリルクロリドのニート溶液（１．４ｍＬ，１１ミリモル）を滴下した。反応物を更に３０分間撹拌した後、反応容器を徐々に室温まで加温した。次いで、溶媒を真空中で（回転蒸発により）除去し、残渣にペンタン（約７５ｍＬ）を添加した。急速濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗なアルキルトリメチルケテンアセタールを得た。
【０２１６】
（ステップＢ）
【０２１７】
【化６２】
2008528628.tif 000054
【０２１８】
ＭＣＰＢＡ（純度７７％，２．３５ｇ，１０ミリモル）を乾燥ヘキサン（１００ｍＬ）中に含む溶液を予冷（氷−メタノール）し、撹拌し、窒素雰囲気下で上記アセタール（１０ミリモル）を乾燥ヘキサン（１００ｍＬ）中に含む溶液で処理した。添加完了（約５分）後、生じたスラリーを室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を撹拌しながらトリエチルアンモニウムフロリド（１．２ｇ，１０ミリモル）で処理し、添加完了後撹拌を３０分間続けた。次いで、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、溶液を５％  水性塩酸（２００ｍＬ）及び５％  水性炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濾過し、溶媒を真空中で除去すると、粗なヒドロキシエステルが生じた。次いで、純粋な化合物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（５〜１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１４Ｈ１８Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ＋］：２５０，実測値：２５１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主要異性体）  δ  ７．２（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【０２１９】
（ステップＣ）
【０２２０】
【化６３】
2008528628.tif 000055
【０２２１】
ステップＢから得たヒドロキシエステルを４Ｎ  アンモニア−メタノール（５０ｍＬ）と一晩混合し、蒸発し、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）と混合した。生じた白色粉末を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥して、純粋な生成物を単一異性体として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ＋］：２２１，実測値：２２２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｂｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０２２２】
（ステップＤ）
【０２２３】
【化６４】
2008528628.tif 000056
【０２２４】
ヒドロキシアミド（２８０ｍｇ，１．２６７ミリモル）及び炭酸ジエチル（７４７ｍｇ，６．３３５ミリモル）をナトリウムメトキシド（３４５ｍｇ，６．３３５ミリモル）及びエタノール（１０ｍＬ）と混合した。混合物を１．５時間還流し、蒸発した。残渣を３Ｎ  水性ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、Ｃｏｍｂ−Ｆｌａｓｈ（５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４）：２４７，実測値：２４８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主要異性体）  δ  ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１１１）。主要／マイナー＝〜６：１。
【０２２５】
（ステップＥ）
【０２２６】
【化６５】
2008528628.tif 000057
【０２２７】
上記ステップＤからの生成物（１００ｍｇ，０．４ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に含む溶液を冷却（−７８℃）し、撹拌し、ここに三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，１．０ｍＬ，１．０ミリモル）を添加した。反応物を５０分間で室温まで加温した後、氷水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣を高真空下で乾燥して、明褐色固体を得た。これを更に精製することなく次ステップに使用することができる。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ４）：２３３，実測値：２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
中間体６
【０２２９】
【化６６】
2008528628.tif 000058
（ステップＡ）
【０２３０】
【化６７】
2008528628.tif 000059
【０２３１】
（６−メトキシ−ｌ−ベンゾチエン−３−イル）酢酸エチル（２．５０ｇ，１０ミリモル）をトリエチルシラン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）と一緒に一晩還流した。ＴＦＡを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、ＦＣ（シリカゲル，１０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０２３２】
（ステップＢ）
【０２３３】
【化６８】
2008528628.tif 000060
【０２３４】
［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エステルを（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）酢酸エチルに代えて中間体１の製造と同一の手順に従って化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１１Ｈ９ＮＯ３Ｓ２）：２６７，実測値：２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
中間体７
【０２３６】
【化６９】
2008528628.tif 000061
（ステップＡ）
【０２３７】
【化７０】
2008528628.tif 000062
【０２３８】
乾燥した２Ｌ容量の３首丸底フラスコに新しく共沸させた７−（ベンジルオキシ）クロマン−４−オン（２８７ｇ，１．１３モル，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：１１７２−１１８４（１９９８）に従って合成）及び無水ＴＨＦ（２Ｌ）（阻害剤なし）を添加した。反応溶液に亜鉛（１２４．９ｇ，１．９２モル）及びＣｕＩ（１０．７ｇ，５６．５ミリモル）を素早く添加した。Ｎ２雰囲気下で３０分間還流した後、還流混合物に８１ｍＬのブロモ酢酸エチル（必要総量の１／２，Ｆ．Ｗ．＝１６７．０１，ｄ＝１．５０６，０．７モル）を滴下した。次いで、加熱を停止し、反応物を周囲温度で４．５時間撹拌した。更に８１ｍＬのブロモ酢酸エチル（Ｆ．Ｗ．＝１６７．０１，ｄ＝１．５０６，０．７モル）を滴下し、反応温度が周囲温度に戻るまで反応物を加熱せずに撹拌した。固体をセライトを介して真空濾過することにより除去し、濾液を回転蒸発により〜８００ｍＬに濃縮した。これを氷（１０００ｇ）と一緒に１Ｎ  水性ＨＣｌ（１Ｌ）中に注ぎ、３０分間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１×２Ｌ，２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１×３Ｌ）、ブライン（１×２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗な化合物を更に精製することなく使用した。
【０２３９】
（ステップＢ）
【０２４０】
【化７１】
2008528628.tif 000063
【０２４１】
ステップＡからの粗な生成物（〜３５６ｇ，１．１モル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１，２．５Ｌ）中に含む溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９２．４ｇ，Ｍ．Ｗ．＝４１．９６，２．２モル）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈して容量３Ｌとした。この水溶液をジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄した後、水性層を１０Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＝ｌに酸性化した。固体を真空濾過により単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。すべての固体を合わせ、少量のＥｔＯＡｃと摩砕し、高真空下で乾燥して、２つの異性体の混合物を得た。
【０２４２】
（ステップＣ）
【０２４３】
【化７２】
2008528628.tif 000064
【０２４４】
ステップＢからの生成物（２０ｇ，６７．６ミリモル）を無水メタノール（８００ｍＬ）中に含む溶液にＮ２中に１時間通気することにより脱ガスした。（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ  ＲｕＣｌ２（１．１１ｇ，Ｆ．Ｗ．＝７９４．６５，１．４ミリモル）及び新しく脱ガスしたトリエチルアミン（９５０μＬ，Ｆ．Ｗ．＝１０１．１９，ｄ＝０．７２，６．７６ミリモル）をＮ２雰囲気下で素早く添加した。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で４日間水素化した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（７０％  ｅｅ）を得、出発物質を回収した。生成物を少量のＥｔＯＡｃ（〜２０ｍＬ）及び石油エーテル（〜２０ｍＬ）中に溶解し、再結晶して、キラル酸（〜９５％  ｅｅ）を得た。
【０２４５】
（ステップＤ）
【０２４６】
【化７３】
2008528628.tif 000065
【０２４７】
ステップＣからのキラル酸（６．５ｇ，２１．８ミリモル）を６Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に含む溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮して、所望のキラルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，３Ｈ）。
【０２４８】
（ステップＥ）
【０２４９】
【化７４】
2008528628.tif 000066
【０２５０】
ステップＤからのキラルエステル（７．３ｇ，２２．４ミリモル）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液に−７８℃でＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１４．６ｍＬ，２９．２ミリモル）を添加した。添加後、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＭＳＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１３．５ｍＬ，２６．９ミリモル）を添加した。ＴＭＳＣｌを添加後、反応物を更に３０分間撹拌し、ＮＢＳ（４．４ｇ，２４．７ミリモル）を１度に添加した。反応物を２〜３時間かけて０℃まで加温した。反応物を０．１Ｎ  水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）に分配した。有機層を０．１Ｎ  水性ＨＣｌ（１×２００ｍＬ）で洗浄した。水性層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、所望生成物を得た。この粗な物質を更に精製することなく使用した。
【０２５１】
（ステップＦ）
【０２５２】
【化７５】
2008528628.tif 000067
【０２５３】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のステップＥからの粗な物質（〜２０ミリモル）にチオ尿素（Ｍ．Ｗ．＝７６．１２，１．９７９ｇ，２６ミリモル）及び酢酸ナトリウム（Ｍ．Ｗ．＝８２．０３，３．２８１ｇ，４０ミリモル）を添加した。反応物を一晩還流した。有機溶媒を真空中で除去し、残渣を６Ｎ  水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を更に６Ｎ  水性ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）で抽出した。水性層を合わせ、更にＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を分離し、水溶液にＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。この溶液を２４時間還流した後、室温まで冷却した。反応物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×４００ｍＬ，２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の中間体７を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１２Ｈ１０ＮＯ４Ｓ）ネガティブ［Ｍ−Ｈ］：２６４，実測値：２６４。
【０２５４】
中間体７は以下の手順によっても製造される。
【０２５５】
（７−ベンジルオキシクロマン−４−オンの合成）
【０２５６】
【化７６】
2008528628.tif 000068
【０２５７】
レゾルシノール（５０ｇ）を２０℃でトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）中にスラリー化した。３−クロロプロピオニルクロリド（４５．８ｍＬ）を一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌すると（僅かに発熱）、暗色溶液が生じた。トリフルオロメタンスルホン酸（５６．３ｍＬ）を６７℃に加熱し、温度を６７〜６９℃に維持しながらレゾルシノール／３−クロロプロピオニルクロリド／トリフルオロ酢酸溶液を１時間かけて添加した。暗色溶液を６８℃で更に３０分間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。
【０２５８】
混合物を１０℃に冷却し、水（５００ｍｌ）を２１℃未満で３０分間かけて添加した。混合物を２：１  トルエン：ＭＴＢＥ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％  水性ブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄した後、約１００ｍＬまで蒸発した。溶液をシリカゲルカラム（２５０ｇ）にかけ、非環化生成物を１５％  ＭＴＢＥ／トルエン（約９００ｍＬ）を用いて溶離させた。生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ）を合わせ、深紅色溶液（３５０ｍＬ）まで蒸発した。この溶液は放置すると結晶化した。
【０２５９】
スラリーを水（１２５ｍＬ）で希釈し、５Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を２５℃未満で２０分間かけて添加した。２相混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣは完全環化を示した。層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を合わせ、２１℃未満で２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）をゆっくり添加することによりｐＨ３に酸性化した。７−ヒドロキシクロマノンがまず油状物として沈澱したが、ｐＨ７で接種すると油がゆっくり結晶化した。水性スラリーを２０℃で２時間撹拌し、濾過した。固体を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、集め、真空中４０℃で一晩乾燥した。７−ヒドロキシクロマノンがピンク色固体として単離された。
【０２６０】
７−ヒドロキシクロマノンを、４９．２ｇ（０．３モル）をＤＭＦ中に溶解し、臭化ベンジル（６６．７ｇ）を添加した後、十分に撹拌されている溶液に室温で７２ｍＬの炭酸カリウム溶液（０．７６ｇ／ｍｌ，０．４２モル）を３０分間かけて滴下することによりベンジルオキシ誘導体に変換させた。温度は２４℃から３７℃に上昇した。粘ちょうなスラリーが１時間で形成した。ＨＰＬＣはヒドロキシクロマノンが全く残っていないことを示した。混合物を３．５時間撹拌した後、水（２５０ｍＬ）を徐々に添加した。スラリーを更に１時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキを１：１  ＤＭＦ／水（２×５０ｍ１）及び水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。一定重量まで風乾した後、粗なベンジルエーテルが得られた（純度６９重量％）。ｉＰＡＣ／ヘプタンからの再結晶により純度は９７．５重量％に上昇した。
【０２６１】
（エチレンエステル中間体の合成）
【０２６２】
【化７７】
2008528628.tif 000069
【０２６３】
リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ，１３０ｍＬの１．０Ｍ溶液）を窒素下で−７０℃に冷却した。撹拌し、冷却しながら酢酸エチル（１１．７ｇ）を５分間かけて添加し、溶液を−７０℃で約６５分間撹拌した。７−ベンジルオキシクロマン−４−オン（３０．０ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解した後、−７０℃で反応物に４０分間かけて滴下した。温度を−７０℃で約５０分間維持した後、０℃に上昇させた。ＬＣアッセイは９９％変換を示す。反応物を−２０℃に冷却した。温度を−１５℃未満に保ちながら、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ，８．５ｍＬ）を滴下した。次いで、反応物を０℃に加温した。温度を１０℃未満に保ちながら、追加のＭｓＯＨ（１６．０ｍＬ）を滴下した。エタノール（５．８９ｇ）を一度に添加すると、６℃から１３℃への発熱が生じた。反応物を周囲温度まで加温した。ＨＰＬＣアッセイは完全消失を示す。次いで、水（１５０ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で順次洗浄した。生成物を回転蒸発器を用いて固体に濃縮した。
【０２６４】
固体の粗な生成物を丸底フラスコに充填した。ＴＨＦ（４１．５ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃に加熱した。すべての固体が溶解しなかった。追加のＴＨＦ（７．０ｍＬ）を添加すると、非常に僅かに曇っている溶液が生じた。溶液を４５℃に冷却し、前のバッチからの種晶を添加した。溶液をゆっくり冷却すると、スラリーが生じた。温度が２８℃に達したとき、メタノール（２６０ｍＬ）を滴下した。一晩エージングした後、スラリーを１℃に冷却し、濾過した。固体濾過ケーキをメタノール（２×７０ｍＬ）で洗浄し、真空／Ｎ２下で乾燥すると、明黄色固体が生じた。
【０２６５】
（エチレンエステルの水素化）
【０２６６】
【化７８】
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【０２６７】
（Ｓ）−Ｍｅ−ＢｏＰｈｏｚリガンドの構造を以下に示す。これは市販されている。
【０２６８】
【化７９】
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【０２６９】
窒素充填グローブボックスにおいて、（Ｓ）−Ｍｅ−ＢｏＰｈｏｚ（１４４．５ｍｇ，０．２３６ミリモル）をガラスバイアル中で（ＣＯＤ）２ＲｈＢＦ４（９１．４ｍｇ，０．２２５ミリモル）と合わせた。Ｎ２脱ガスしたＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）を添加し、スラリーを３０分間撹拌た。リガンドは直ぐに溶解した。ロジウム前駆体は数秒から〜１５分の間で溶解した。
【０２７０】
窒素充填グローブボックスにおいて、オートクレーブ反応器にエチレンエステル（粗製８．０ｇ，９２．２ｗｔ％，２２．７ミリモル）を添加し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）を添加した。次いで、触媒溶液をオートクレーブに移した。オートクレーブをグローブボックスにおいて組み立てた後、グローブボックスから取り出し、ガスマニホールドに接続した。
【０２７１】
オートクレーブを３０℃に加熱し、Ｈ２（３×８５ｐｓｉｇ）で脱ガスした。次いで、８５ｐｓｉｇでＨ２を充填し、３０℃で１８時間かき混ぜまたは撹拌した。反応をＩＲ分光法によりモニターし、約１２時間後反応はほぼ完了した。１８時間後ＨＰＬＣにより出発エチレンエステルは観察されなかった。
【０２７２】
次いで、反応物を周囲温度に冷却し、ガス抜きした。反応生成物を反応器から放出し、反応器を濯ぐために追加容量のＣＨ２Ｃｌ２を使用した（アッセイによると８３％  ｅｅ）。
【０２７３】
（キラル酸の加水分解及びｅｅの向上）
【０２７４】
【化８０】
2008528628.tif 000072
【０２７５】
粗な水素化溶液（濯ぎ液を含む）は、以下の手順によりより高いｅｅを有するキラル酸に変換される。上記したとは別の水素化バッチからのジクロロメタン溶液（２０ｇの水素化エステルを含有する溶液１２０ｍＬ）をシリカゲル（５６ｇ）の乾燥カラムにかけた。すべてのエステルが溶離されるまで追加のジクロロメタン（４５０ｍＬ）をカラムを介して溶離させた。ジクロロメタン溶液を５０ｍＬの容量まで蒸発させ、室温でメタノール（７５ｍＬ）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）で希釈した。固体水酸化リチウム水和物（５．１４ｇ）を一度に添加し、ＨＰＬＣアッセイにより加水分解が完了するまで混合物を２０〜２３℃で２．５時間撹拌した。混合物を減圧下で８０ｍＬまで蒸発させ、水（１６０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で洗浄し、２５℃以下の温度で６Ｎ  ＨＣｌ（２４ｍＬ）でｐＨ１に酸性化し、ＩＰＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。更にＩＰＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、大気圧下で２００ｍＬ容量まで蒸留することによりＩＰＡｃ溶液を共沸乾燥した（ＫＦ＝１．５０μｇ／ｍｌ）。溶液をＩＰＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。ＨＰＬＣアッセイは還元酸が８１％  ｅｅで存在することを示した。
【０２７６】
ＩＰＡｃ溶液を還流温度（８７℃）に加熱し、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミン（２．３０ｇ）を添加した。混合物に前のバッチから得た生成物（９８％  ｅｅ）を接種し、還流温度で２０分間撹拌した。生成物は結晶化し始めた。残りのＳ−（−）−α−メチルベンジルアミン（３．７１ｇ）を還流温度で１時間かけて添加し、混合物をこの温度で更に１時間加熱した。混合物を１時間かけて２０℃に冷却し、２０℃で更に１時間撹拌した後、濾過した。固体をＩＰＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、集め、真空中４０℃で一晩乾燥した。還元酸α−ＭＢＡ塩を白色結晶性固体として単離した（９７．０％  ｅｅ，ＬＣｌＰ  ９９．７％）。以下のように酸性化することによりカルボン酸に変換させる。以下の手順は異なるバッチを用い、異なる規模で実施したことに注目されたい。
【０２７７】
キラルアミン塩（１００ｇ）を窒素下でフラスコに充填した後、水（５００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を充填した。スラリーに６Ｎ  ＨＣｌ（７９．５ｍＬ）を充填した。すべての塩が溶解するまで混合物を周囲温度で１時間エージングした。層を分離し、有機層を飽和ブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を熱電対、温度計を有するジャケット付短路蒸留ヘッド及び収集フラスコを備えた１Ｌ容量の３首フラスコに移した。バッチを〜４２５ｍＬまで濃縮した後、（大気圧下〜６５〜７０℃の油浴を用いて）一定容量（４２５ｍＬ）蒸留の間ＭＴＢＥ（４００ｍＬ，アミン塩に対して４容量）を添加した。次いで、一定容量（４２５ｍＬ）蒸留の間４００ｍＬ（アミン塩に対して４容量）を添加することによりＭＴＢＥをＴＨＦに切り替えた。蒸留の最後のＫｆは（遊離酸に対して）〜３モル％  Ｈ２Ｏであり、ＭＴＢＥ：ＴＨＦ比（ｌＨ  ＮＭＲにより）は１：５であった。次いで、ＭＴＢＥ：ＴＨＦの１：５混合物中の遊離酸の溶液を臭素化ステップにおいて使用した。
【０２７８】
（キラル酸のチアゾリジンジオン生成物への変換）
【０２７９】
【化８１】
2008528628.tif 000073
【０２８０】
（臭素化反応）
頭上攪拌機、熱電対及び滴下漏斗を備えている２Ｌ容量の４首丸底フラスコに窒素下でＬｉＨＭＤＳ（６２０ｍＬ，１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を充填した。溶液を（アセトン／ドライアイス浴を用いて）−５０℃に冷却し、バッチ温度を＜−４０℃に維持しながら遊離酸をＴＨＦ：ＭＴＢＥ（上記）中に含む溶液を滴下漏斗を介してゆっくり充填した。−５０℃で１時間後、バッチ温度を＜−４０℃に維持しながらＴＭＳＣｌを滴下漏斗を介してゆっくり添加した。−５０℃で１時間後、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ２Ｃｌ２中）に基づいて反応は完了したと判断した。次いで、反応混合物を−２０℃に加温し、固体ＮＢＳ（１．０当量，４２．４２ｇ）を４等分して１５分間隔で添加した。−２０℃で１時間後、更にＮＢＳ（０．２当量，８．４７ｇ）を一度に添加した、ＮＢＳの総量は１．２当量であった。−２０℃で更に１時間エージングした後、反応は完了した（出発酸のレベルがＨＰＬＣにより＜１％に達したとき）と判断した。次いで、バッチ温度を＜１０℃に維持しながら、反応混合物を１Ｎ  ＮａＨＳＯ３（２３８ｍＬ）、ＭＴＢＥ（３５６ｍＬ）及び水／８５％  Ｈ３ＰＯ４の１：１  混合物（１４２ｍＬ）の冷却（−５〜０℃）混合物にゆっくり移した。溶液（ｐＨ＝２．８４）を周囲温度まで加温し、層を分離し、水性層を追加のＭＴＢＥ（１×１４０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層は単離／精製することなく環化ステップに使用する（下記する次ステップでは異なるランからのものを使用し、異なる規模で上で得たものと類似の溶液を用いて実施される）。
【０２８１】
（環化反応）
前ステップからのブロモ酸のアッセイ量（６．０ｇ，１６ミリモル）に基づいて、反応フラスコにチオ尿素（３当量，３．６５ｇ）及びｎ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ，５ｍｌ／ｇ−ブロモ酸）を充填する。生じたスラリーを７０〜９０℃に加熱する。次いで、前ステップからの有機層を添加する。反応混合物の沸点が約９７℃（ｎ−ＰｒＯＨの沸点）で、容量が約３０ｍＬ（約５ｍＬ／ｇ−出発ブロモ酸）となるまで大気圧下で蒸留することにより生じた混合物を濃縮する。更にチオ尿素（３．６５ｇ）を６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）と共に添加する。次いで、反応が完了するまで（濃度に応じて１２〜２４時間）生じた溶液を還流する。反応溶液を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を添加し、相を分離する。次いで、有機層を水（６０ｍＬ）で２回洗浄する。水性層を同じＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機層を濃縮し、生成物をＩＰＡ（４ｍＬ）及びトルエン（１６ｍＬ）からヘプタン（全部で６０ｍＬ）をゆっくり添加することにより結晶化させる。
【０２８２】
中間体８
【０２８３】
【化８２】
2008528628.tif 000074
（ステップＡ）
【０２８４】
【化８３】
2008528628.tif 000075
【０２８５】
［（Ｓ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−ｌ−イル］酢酸エチル（２．４８ｇ，１０ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液を冷却（−７８℃）し、ここにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０Ｍ，１２ｍＬ，１２ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、トリメチルシリルクロリドのニート溶液（１．４ｍＬ，１１ミリモル）を滴下した。反応物を更に３０分間撹拌した後、反応容器を徐々に室温まで加温した。次いで、溶媒を真空中で（回転蒸発）除去した後、残渣にペンタン（約７５ｍＬ）を添加した。急速濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗なアルキルトリメチルケテンアセタールを得た。
【０２８６】
（ステップＢ）
【０２８７】
【化８４】
2008528628.tif 000076
【０２８８】
ＭＣＰＢＡ（純度７７％，２．３５ｇ，１０ミリモル）を乾燥ヘキサン（１００ｍＬ）中に含む溶液を予冷（氷−メタノール）し、撹拌し、この溶液を窒素雰囲気下で上記アセタール（１０ミリモル）を乾燥ヘキサン（１００ｍＬ）中に含む溶液で処理した。添加完了後（約５分）、生じたスラリーを室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を撹拌しながらトリエチルアンモニウムフロリド（１．２ｇ，１０ミリモル）で処理した。添加完了後３０分間撹拌し続けた。次いで、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、溶液を５％  水性塩酸（２００ｍＬ）及び５％  水性炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濾過し、真空中で溶媒除去すると、粗なヒドロキシエステルが生じた。次いで、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（５〜１０％  酢酸エチル／ヘキサン）にかけて純粋な化合物（１．１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１５Ｈ２０Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ＋］：２６４，実測値：２６５。
【０２８９】
（ステップＣ）
【０２９０】
【化８５】
2008528628.tif 000077
【０２９１】
ステップＢから得たヒドロキシエステル（１．１ｇ，４ミリモル）を４Ｎ  アンモニア−メタノール（５０ｍＬ）と一晩混合し、蒸発し、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）と混合した。生じた白色粉末を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥して、純粋な生成物を単一異性体（０．５４ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ＋］：２３５，実測値：２３６。
【０２９２】
（ステップＤ）
【０２９３】
【化８６】
2008528628.tif 000078
【０２９４】
ヒドロキシアミド（５４０ｍｇ，２．３ミリモル）及び炭酸ジエチル（２．７２ｇ，２３ミリモル）をメタノール中ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，３０ｍＬ）と混合した。混合物を１．５時間還流し、蒸発した。残渣を３Ｎ  水性ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、Ｃｏｍｂ−Ｆｌａｓｈ（５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、生成物（４７０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ４）：２６１，実測値：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
（ステップＥ）
【０２９６】
【化８７】
2008528628.tif 000079
【０２９７】
上記ステップＤからの生成物（４７０ｍｇ，１．８ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む溶液を冷却（−７８℃）し、撹拌し、ここに三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液ン（１．０Ｍ，３．０ｍＬ，３．０ミリモル）を添加した。反応物を５０分間で室温まで加温した後、氷水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣を高真空下で乾燥して、明褐色固体を得た。これは更に精製することなく次ステップに使用し得る。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４）：２４７，実測値：２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
中間体９
【０２９９】
【化８８】
2008528628.tif 000080
（ステップＡ）
【０３００】
【化８９】
2008528628.tif 000081
【０３０１】
［（４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］酢酸エチル（１．０ｇ，３ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を冷却（−７８℃）し、ここにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０Ｍ，３．６ｍＬ，３．６ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、トリメチルシリルクロリドのＴＨＦ溶液（３．３ｍＬ，３．３ミリモル）を滴下した。反応物を更に３０分間撹拌した後、反応容器を室温まで徐々に加温した。次いで、溶媒を真空中で（回転蒸発）除去した後、残渣にペンタン（約２５ｍＬ）を添加した。急速濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗なアルキルトリメチルケテンアセタールを得た。
【０３０２】
（ステップＢ）
【０３０３】
【化９０】
2008528628.tif 000082
【０３０４】
ＭＣＰＢＡ（純度７７％，７４０ｍｇ，３．３ミリモル）を乾燥ヘキサン（２５ｍＬ）中に含む溶液を予冷（氷−メタノール）し、撹拌し、この溶液を窒素雰囲気下で上記アセタール（３ミリモル）を乾燥ヘキサン（２５ｍＬ）中に含む溶液で処理した。添加完了（約５分）後、生じたスラリーを室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、溶液を５％  水性塩酸（２００ｍＬ）及び５％  水性炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濾過し、真空中で溶媒を除去すると、粗なヒドロキシエステルが生じた。次いで、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（５〜１０％  酢酸エチル／ヘキサン）にかけて純粋な化合物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ２２Ｏ５）［Ｍ＋Ｈ＋］：３４２，実測値：３４３。
【０３０５】
（ステップＣ）
【０３０６】
【化９１】
2008528628.tif 000083
【０３０７】
ステップＢから得たヒドロキシエステルを密封管において４Ｎ  アンモニア−メタノール（５０ｍＬ）と混合し、６０℃で３日間加熱し、蒸発し、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）と混合した。生じた白色粉末を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥して、純粋な生成物を単一異性体として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ＋］：３１３，実測値：３１４。
【０３０８】
（ステップＤ）
【０３０９】
【化９２】
2008528628.tif 000084
【０３１０】
ヒドロキシアミド（２８０ｍｇ，０．９ミリモル）及び炭酸ジエチル（１ｍＬ）をメタノール中ナトリウムメトキシド（１５ｍＬ，７．５ミリモル）と混合した。混合物を１．５時間還流し、蒸発した。残渣を３Ｎ  水性ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、Ｃｏｍｂ−Ｆｌａｓｈ（５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５）：３３９，実測値：３４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
（ステップＥ）
【０３１２】
【化９３】
2008528628.tif 000085
【０３１３】
上記ステップＤからの生成物（２１０ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（２０ｍｇ）と混合した後、パール振とう装置において２０ポンドの水素下２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発し、高真空下で乾燥して、白色ガム状物（１１０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ５）：２４９，実測値：２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
実施例１
【０３１５】
【化９４】
2008528628.tif 000086
【０３１６】
中間体１（５００ｍｇ，２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中で市販されている３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフロリド（４４０ｍｇ，２．２ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２．０ｇ，６ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７，８．３１（ｂｓ，ｂｓ，比＝１：３，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．９８−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．９０，４．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．６０Ｈｚ，比＝１：３，１Ｈ），４．０２−４．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５０，２．３０，１．９８（ｍｍｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ３Ｓ）：４２７，実測値：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
実施例２
【０３１８】
【化９５】
2008528628.tif 000087
【０３１９】
中間体１（２５０ｍｇ，１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で３−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフロリド（２５５ｍｇ，１．０５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＦ３ＮＯ３Ｓ）：４７０，実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
実施例３
【０３２１】
【化９６】
2008528628.tif 000088
【０３２２】
中間体１（１２５ｍｇ，０．５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフロリド（１４０ｍｇ，０．６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０ＨＩ３Ｆ６ＮＯ３Ｓ）：４６１，実測値：４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
実施例４
【０３２４】
【化９７】
2008528628.tif 000089
【０３２５】
中間体１（７５５ｍｇ，０．３ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンゾニトリル（７２ｍｇ，０．３ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４１８，実測値：４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
実施例５
【０３２７】
【化９８】
2008528628.tif 000090
【０３２８】
中間体１（２００ｍｇ，０．８０ミリモルをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で３−メチル−４−ブロモベンゾニトリル（１６０ｍｇ，０．５５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６５ｇ，５ミリモル）と合わせた。反応混合物を１５０℃で５時間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ）：３６４，実測値：３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
実施例６
【０３３０】
【化９９】
2008528628.tif 000091
【０３３１】
中間体１（１２５ｍｇ，０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１０２ｍｇ，０．６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６５ｇ，５ミリモル）と合わせた。反応混合物を１３０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ）：３８４，実測値：３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
実施例７
【０３３３】
【化１００】
2008528628.tif 000092
【０３３４】
中間体１（１２５ｍｇ，０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６５ｇ，５ミリモル）と合わせた。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ）：４２７，実測値：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
実施例９
【０３３６】
【化１０１】
2008528628.tif 000093
【０３３７】
中間体１（１２５ｍｇ，０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で２，６−ジメチル−４−フルオロベンゾニトリル（７５ｍｇ，０．５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１５０℃で１時間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ）：３７８，実測値：３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
実施例１０
【０３３９】
【化１０２】
2008528628.tif 000094
【０３４０】
中間体１（１２５ｍｇ，０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で４−フルオロナフトニトリル（７６ｍｇ，０．５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１５０℃で１時間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２３Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４００，実測値：４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
実施例１１
【０３４２】
【化１０３】
2008528628.tif 000095
【０３４３】
中間体１（５０ｍｇ，０．２０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で４−フルオロベンゾニトリル（２４ｍｇ，０．２ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（６５０ｇ，２ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ）：３５０，実測値：３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
実施例１２
【０３４５】
【化１０４】
2008528628.tif 000096
【０３４６】
中間体１（１２５ｍｇ，０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で３メチル−４−フルオロニトロベンゼン（７９ｍｇ，０．２ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ）：３８４，実測値：３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
実施例１３
【０３４８】
【化１０５】
2008528628.tif 000097
【０３４９】
中間体１（１２５ｍｇ，０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で３，４−ジクロロ−ニトロベンゼン（１００ｍｇ，０．２ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ）：４０４，実測値：４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
実施例１４
【０３５１】
【化１０６】
2008528628.tif 000098
【０３５２】
中間体１（１２５ｍｇ，０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で４−フルオロニトロナフタレン（９５ｍｇ，０．５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４２０，実測値：４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
実施例１５
【０３５４】
【化１０７】
2008528628.tif 000099
【０３５５】
中間体１（２５０ｍｇ，１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で２，３−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（２１６ｍｇ，１．０ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ，４ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ１２Ｃ１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４２８，実測値：４２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
実施例１６
【０３５７】
【化１０８】
2008528628.tif 000100
【０３５８】
中間体１（１２５ｍｇ，０．５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６−メチルピリジン（１１０ｍｇ，０．６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４０８，実測値：４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
実施例１７
【０３６０】
【化１０９】
2008528628.tif 000101
【０３６１】
中間体１（１２５ｍｇ，０．５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（１１０ｍｇ，０．６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ）：３９４，実測値：３９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
実施例１８
【０３６３】
【化１１０】
2008528628.tif 000102
【０３６４】
中間体１（１２５ｍｇ，０．５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で１−クロロ−イソキノリン（１００ｍｇ，０．６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２５℃で１．５時間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ）：３７６，実測値：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
実施例１９
【０３６６】
【化１１１】
2008528628.tif 000103
【０３６７】
中間体２（２６３ｍｇ，１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で１−クロロ−イソキノリン（１８０ｍｇ，１．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２５℃で１．５時間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ）：３９０，実測値：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
実施例２０
【０３６９】
【化１１２】
2008528628.tif 000104
【０３７０】
中間体２（２６３ｍｇ，１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（２００ｍｇ，１．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２５℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４０８，実測値：４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
実施例２１
【０３７２】
【化１１３】
2008528628.tif 000105
【０３７３】
中間体２（２６３ｍｇ，１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６−メチルピリジン（２１０ｍｇ，１．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４２２，実測値：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
実施例２２
【０３７５】
【化１１４】
2008528628.tif 000106
【０３７６】
中間体２（２６３ｍｇ，１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で２，３−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（２３８ｍｇ，１．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２５℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４４２，実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
実施例２３
【０３７８】
【化１１５】
2008528628.tif 000107
【０３７９】
中間体２（２６３ｍｇ，１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフロリド（２２０ｍｇ，１．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２５℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈｌ５Ｃ１Ｆ３ＮＯ３Ｓ）：４４１，実測値：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
実施例２４
【０３８１】
【化１１６】
2008528628.tif 000108
【０３８２】
中間体２（１３２ｍｇ，０．５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフロリド（１４０ｍｇ，０．６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２５℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ１５Ｆ６ＮＯ３Ｓ）：４７５，実測値：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８３】
実施例２５
【０３８４】
【化１１７】
2008528628.tif 000109
【０３８５】
中間体２（１３２ｍｇ，０．５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンゾニトリル（１０３ｍｇ，０．５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４３２，実測値：４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
実施例２６
【０３８７】
【化１１８】
2008528628.tif 000110
【０３８８】
中間体２（１３２ｍｇ，０．５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で３−メチル−４−ブロモベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６５ｇ，５ミリモル）と合わせた。反応混合物を１５０℃で５時間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ）：３７８，実測値：３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
実施例２７
【０３９０】
【化１１９】
2008528628.tif 000111
【０３９１】
中間体２（２６３ｍｇ，１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中で３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１７８ｍｇ，１．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ，１０ミリモル）と合わせた。反応混合物を１３０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈｌ５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ）：３９８，実測値：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
実施例２８
【０３９３】
【化１２０】
2008528628.tif 000112
【０３９４】
中間体２（１３２ｍｇ，０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６５ｇ，５ミリモル）と合わせた。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ）：４４２，実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
実施例２９
【０３９６】
【化１２１】
2008528628.tif 000113
【０３９７】
中間体２（１３２ｍｇ，０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で２，６−ジメチル−４−フルオロベンゾニトリル（７５ｍｇ，０．５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１５０℃で１時間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ）：３９２，実測値：３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
実施例３０
【０３９９】
【化１２２】
2008528628.tif 000114
【０４００】
中間体１（１３２ｍｇ，０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で４−フルオロナフトニトリル（７６ｍｇ，０．５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１５０℃で１時間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４１４，実測値：４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
実施例３１
【０４０２】
【化１２３】
2008528628.tif 000115
【０４０３】
中間体２（１３２ｍｇ，０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で４−フルオロベンゾニトリル（６２ｍｇ，０．２ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，５ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ）：３５０，実測値：３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
実施例３２
【０４０５】
【化１２４】
2008528628.tif 000116
【０４０６】
中間体２（１３２ｍｇ，０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で３−メチル−４−フルオロニトロベンゼン（７８ｍｇ，０．２ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２５℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ）：３９８，実測値：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
実施例３３
【０４０８】
【化１２５】
2008528628.tif 000117
【０４０９】
中間体２（２６３ｍｇ，１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で３，４−ジクロロ−ニトロベンゼン（２００ｍｇ，１．０５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ）：４１８，実測値：４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
実施例３４
【０４１１】
【化１２６】
2008528628.tif 000118
【０４１２】
中間体２（１３２ｍｇ，０．５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で４−フルオロニトロベンゼン（７９ｍｇ，０．５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ）：３８４，実測値：３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
実施例３５
【０４１４】
【化１２７】
2008528628.tif 000119
【０４１５】
中間体３（２６３ｍｇ，１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で１−クロロ−イソキノリン（１８０ｍｇ，１．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２５℃で１．５時間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ）：３９０，実測値：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
実施例３６
【０４１７】
【化１２８】
2008528628.tif 000120
【０４１８】
中間体３（２６３ｍｇ，１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（２００ｍｇ，１．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２５℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４０８，実測値：４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１９】
実施例３６ａ
【０４２０】
【化１２９】
2008528628.tif 000121
【０４２１】
中間体３（２６３ｍｇ，１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６−メチルピリジン（２１０ｍｇ，１．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と混合した。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４２２，実測値：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
実施例３７
【０４２３】
【化１３０】
2008528628.tif 000122
【０４２４】
中間体３（２６３ｍｇ，１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で２，３−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（２４０ｍｇ，１．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２５℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，５〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４４２，実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
実施例３８
【０４２６】
【化１３１】
2008528628.tif 000123
（ステップＡ）
【０４２７】
【化１３２】
2008528628.tif 000124
【０４２８】
２，４−ジクロロフェノール（２．４５ｇ，１５ミリモル）、５−フルオロインダノン（２．０ｇ，１３．３ミリモル）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中で混合し、１５０℃で一晩撹拌し、室温で冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。暗色エーテル層を１０％  水性ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２Ｏ２）：２９２，実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
（ステップＢ）
【０４３０】
【化１３３】
2008528628.tif 000125
【０４３１】
実施例３８のステップＡからのケトン（０．８６５ｇ，２．９５ミリモル）を小型フラスコにおいて２，４−チアゾリジンジオン（４３３ｍｇ，３．７ミリモル）及び酢酸ナトリウム（６００ｍｇ，７．３ミリモル）と混合し、窒素流下１４５℃で一晩加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（５〜２０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ）：３９０，実測値：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
（ステップＣ）
【０４３３】
【化１３４】
2008528628.tif 000126
【０４３４】
実施例３８のステップＢからの縮合生成物（２８０ｍｇ，０．７１６ミリモル）をピリジン（０．６１ｍＬ）及びＴＨＦ（０．６１ｍＬ）と混合し、０℃で冷却した。混合物にホウ水素化リチウムをＴＨＦ中に含む溶液（２．０Ｍ，１．０ｍＬ，２．０ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、３時間還流し、３Ｎ  水性ＨＣｌ（ｐＨ＜２）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（５〜２０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物を２つのジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ）：３９３，実測値：３９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
実施例３９
【０４３６】
【化１３５】
2008528628.tif 000127
【０４３７】
この化合物を、２，４−ジクロロフェノールを３，５−ジメチルフェノールに代えて実施例３８と同一の手順に従ってラセミジアステレオマーの混合物として製造した。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３Ｓ）：３５３，実測値：３５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
実施例４０
【０４３９】
【化１３６】
2008528628.tif 000128
【０４４０】
この化合物を，２，４−ジクロロフェノールを３−トリフルオロメトキシフェノールに代えて実施例３８と同一の手順に従ってラセミジアステレオマーの混合物として製造した。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３ＮＯ４Ｓ）：４０９，実測値：４１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
実施例４１
【０４４２】
【化１３７】
2008528628.tif 000129
【０４４３】
中間体１（５０ｍｇ，０．２ミリモル）、ヨードベンゼン（４４．９ｍｇ，０．２２ミリモル）、炭酸セシウム（１９５．５ｍｇ，０．６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ，０．０２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（８．４ｍｇ，０．０６ミリモル）の混合物に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加した。反応物を密封し、脱ガスし、Ｎ２で２回逆充填し、１１０℃に一晩加熱した。完了した反応物を０．１Ｎ  水性塩酸（６ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ５ミクロン，４０％〜１００％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ）により精製した。合わせた純粋画分を一晩凍結乾燥して、それぞれジアステレオマーＲ，Ｓ−及びＲ，Ｒ−の約７：３混合物の白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ＋］：３２６．１，実測値：３２６．２。
【０４４４】
実施例４１の製造に記載されているのと同一の手順に従って更なる実施例を製造した。これらを表１に示す。
【０４４５】
【化１３８】
2008528628.tif 000130
【０４４６】
【表１】
2008528628.tif 000131
【０４４７】
実施例４９〜５１
下表２の実施例を、中間体１を中間体４で置換することにより実施例１の製造に記載されているのと同一の手順に従って製造した。
【０４４８】
【化１３９】
2008528628.tif 000132
【０４４９】
【表２】
2008528628.tif 000133
実施例５２
【０４５０】
【化１４０】
2008528628.tif 000134
（ステップＡ）
【０４５１】
【化１４１】
2008528628.tif 000135
【０４５２】
５−ヒドロキシインダノン（２．９６ｇ，２０ミリモル）、２−クロロ−４−フルオロベンゾトリフロリド（４．３０ｇ，２２ミリモル）及び炭酸セシウム（１３ｇ，４０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中で混合し、１５０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。暗色エーテル層を１０％  水性ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、ＦＣ（シリカゲル，１０％  酢酸エチル）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ３Ｏ２）：３２６，実測値：３２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
（ステップＢ）
【０４５４】
【化１４２】
2008528628.tif 000136
【０４５５】
実施例５２のステップＡからのケトン（３．２７ｇ，１０ミリモル）をエタノール（５０ｍＬ）を収容しているフラスコにおいてヒドロキシルアミン塩酸塩（７７０ｍｇ，１１ミリモル）及び酢酸ナトリウム（９００ｍｇ，１１ミリモル）と混合した。窒素流下で一晩還流した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をＦＣ（シリカゲル，２０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ２）：３４１，実測値：３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
（ステップＣ）
【０４５７】
【化１４３】
2008528628.tif 000137
【０４５８】
実施例５２のステップＢからのオキシム（１．５ｇ，４．４ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）中でシアノホウ水素化ナトリウム（３８０ｍｇ，６ミリモル）と混合した。この撹拌混合物に、ｐＨ４まで４Ｎ  ＨＣｌをジオキサン中に含む溶液をゆっくり添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、飽和水性炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、Ｃｏｍｂ−Ｆｌａｓｈ（酢酸エチル）で精製して、生成物を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ２）：３４３，実測値：３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
（ステップＤ）
【０４６０】
【化１４４】
2008528628.tif 000138
【０４６１】
実施例５２のステップＣからのヒドロキシルアミン（１．０２ｇ，３ミリモル）を無水ジオキサン（１５ｍＬ）と無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物中に含む溶液を撹拌し、ここにトリメチルシリルイソシアネートのニート溶液（０．６１ｍＬ，４．５ミリモル）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、水と混合し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（８０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３）：３８６，実測値：３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
（ステップＥ）
【０４６３】
【化１４５】
2008528628.tif 000139
【０４６４】
実施例５２のステップＤからのヒドロキシル尿素（４６０ｇ，１．２ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、ここに水素化ナトリウム（６０％  油，６８ｍｇ，１．７ミリモル）を添加した。生じた混合物を１時間撹拌し、クロロギ酸メチル（１８９ｍｇ，２．０ミリモル）で処理し、更に３０分間撹拌し、水に排出し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発すると、油状残渣が生じた。この残渣を高真空下で乾燥し、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％  油，６８ｍｇ，１．７ミリモル）で処理した。１時間撹拌した後、反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（酢酸エチル）で精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４）：４１２，実測値：分子イオンなし（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
実施例５３
【０４６６】
【化１４６】
2008528628.tif 000140
（ステップＡ）
【０４６７】
【化１４７】
2008528628.tif 000141
【０４６８】
実施例５２のステップＢからのオキシム（３．４２ｇ，１０ミリモル）を耐圧フラスコにおいてＲａ−Ｎｉ（１．０ｇ）及び７Ｎ  アンモニア−メタノール（５０ｍＬ）と混合した。水素化をパール振とう装置において５０ｐｓｉの水素下で一晩実施した。触媒をセライトを介して濾過することにより除去した。濾液を蒸発し、残渣を高真空下で乾燥して、白色固体を得た。これを更に精製することなく次ステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．１０−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｂｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ）：３７７，実測値：３１１（Ｍ−ＮＨ２）。
【０４６９】
（ステップＢ）
【０４７０】
【化１４８】
2008528628.tif 000142
【０４７１】
実施例５３のステップＡからの粗なアミン（１．０ｇ，３ミリモル）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中に溶解した。この混合物にブロモ酢酸エチル（０．５ｍｇ，３．１ミリモル）を添加した。次いで、反応物を室温で２時間撹拌し、水を添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（５０％  酢酸エチル）で精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６９（１，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｓ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ３ＮＯ３）：４１３，実測値：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７２】
（ステップＣ）
【０４７３】
【化１４９】
2008528628.tif 000143
【０４７４】
実施例５３のステップＢからのグリシネート（３８０ｍｇ，０．９２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ，１．０ミリモル）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、ここにトリクロロアセチルイソシアネート（１８８ｍｇ，１．０ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した。生じた混合物を蒸発させた後、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ミリモル）及びエタノール（２０ｍＬ）と混合した。混合物を２時間還流し、６Ｎ  水性ＨＣｌで酸性化し、更に１時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。粗な生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（５０〜８０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３，３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３）：４１０，実測値：４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
実施例５４
【０４７６】
【化１５０】
2008528628.tif 000144
【０４７７】
中間体５（粗製、１００ｍｇ，０．４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフロリド（７５ｍｇ，０．３７ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を９０℃で６０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，３０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ４）：４１１，実測値：４１２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主要異性体）  δ  ８．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ）。実施例５４の２つの異性体はＣｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤまたはＯＤカラムで単一エナンチオマー（５４ａ及び５４ｂ）に分離された。
【０４７８】
実施例５５
【０４７９】
【化１５１】
2008528628.tif 000145
【０４８０】
中間体６（１３４ｍｇ，０．５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフロリド（１１０ｍｇ，０．５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ミリモル）と合わせた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，３０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ３Ｓ２）：４４４，実測値：４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
実施例５６
【０４８２】
【化１５２】
2008528628.tif 000146
【０４８３】
中間体７（９７ｍｇ，０．３６６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２９８ｍｇ，０．９１５ミリモル）の混合物にＤＭＦ（２ｍＬ）及び市販されている３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフロリド（９５ｍｇ，０．４８ミリモル）を順次添加した。反応物を１１０℃で２時間加熱した後、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体をジアステレオマーの混合物として得た。Ｒｆ＝０．１５（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ）：４４３．０２，実測値（ＥＳ−）：４４２．０［Ｍ−Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，０．４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１．４Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１．４Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，２．８Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５４（ｍ，０．４Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１．４Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．４５−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１０（ｍ，１．８Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，０．４Ｈ），２．３６−２．３０（０．４Ｈ），２．２４−１．９０（ｍ，２．４Ｈ）。
【０４８４】
上記反応を以下のように大規模で実施した。５０Ｌ容量の３首丸底フラスコに中間体７（３．００ｋｇ）、市販の３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフロリド（２．４７ｋｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．１ｋｇ）及びＤＭＳＯ（１２Ｌ）を装入した。スラリーを１１０℃に加温し、反応完了までエージングし、６〜８時間後残存している中間体７は＜１％（アッセイ％）であった。スラリーを周囲温度まで冷却し、水（１２Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）を添加した。有機層を５Ｎ  ＨＣｌ（５Ｌ）で洗浄した。水性層のｐＨは１〜２であった。次いで、有機層を５％  ＮａＨＣＯ３（１０Ｌ）で洗浄した。次いで、有機層をＤａｒｃｏ  ＫＢ（２０ｗｔ％，８００ｇ）で処理し、室温で２時間エージングし、ソルカフロックを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（８Ｌ）で濯いだ。
【０４８５】
次いで、生成物をチアゾリジンジオン中心でエピマー化し、結晶化した。濾液をまずＮＰＡ（ｎ−プロピルアルコール）に溶媒交換し、ＮＰＡの量を２０Ｌに調節した。溶液を７０℃に加温し、水（３０Ｌ）を添加した後、前のバッチからの種晶を添加した。温度を７０℃に維持しながら、追加の水（３０Ｌ）を１時間かけて添加した。溶液を７０℃で２〜３時間エージングした後、２〜３時間かけて室温まで冷却した。次いで、結晶を濾過し、１：３  ＮＰＡ／Ｈ２Ｏ（１６Ｌ）で洗浄し、Ｎ２下で乾燥した。粗な濾過ケーキを６０℃でトルエン（１５Ｌ）中に溶解した。ヘプタン（３０Ｌ）を１時間かけて添加し、溶液を１時間かけて室温まで冷却した。生じた結晶を濾過し、１：２  トルエン／ヘプタン（１１Ｌ）で洗浄し、Ｎ２下で乾燥した。
【０４８６】
実施例５７〜７１
３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフロリドを対応のアリールフロリドまたはアリールクロリドに代えて実施例５６に詳記されている反応スキームを用いて、構造の左側が異なる化合物を製造した。反応物質及び出発物質はいずれも市販されており、または中間体セクションに記載されており、または合成有機化学の分野の専門家により容易に製造され得る。これらの化合物を下表に要約する。
【０４８７】
【表３】
2008528628.tif 000147
2008528628.tif 000148
2008528628.tif 000149
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【０４８８】
実施例７２
【０４８９】
【化１５３】
2008528628.tif 000151
【０４９０】
以下のように作成した４−ヨード−３−メチルベンゾトリフロリドと中間体７をカップリングすることにより化合物を製造した。２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリン（９．７ｇ）、１５％  硫酸（８０ｍＬ）及びエタノール（１６ｍＬ）の混合物を０℃で撹拌した。この反応混合物に０℃で亜硝酸ナトリウム（４．２ｇ）を添加し、混合物を同一温度で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム（９．９７ｇ）を０℃で添加し、混合物を１．５時間かけて室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性硫酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１０／１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、４−ヨード−３−メチルベンゾトリフロリドを得た。
【０４９１】
中間体７（１８３ｍｇ，０．６９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３０ｍｇ，２．２４ミリモル）、４−ヨード−３−メチル−ベンゾトリフロリド（０．９６ミリモル，２７４ｍｇ）、ＣｕＩ（０．１４ミリモル，２６ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ塩（０．４２ミリモル，６０ｍｇ）の混合物にＤＭＦ（２ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）を添加した。反応物を１１０℃で２０時間加熱した後、０．１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物を明黄色固体（２つのジアステレオマーの混合物）として得た。Ｒｆ＝０．１４（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４Ｓ）：４２３．０８，実測値（ＥＳ＋）：４２３．９１［Ｍ＋Ｈ］。主要ジアステレオマーのナトリウム塩の１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０４９２】
実施例７３
【０４９３】
【化１５４】
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【０４９４】
中間体８（粗製、１２５ｍｇ，０．５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中で３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフロリド（１７０ｍｇ，０．６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（４９９ｍｇ，１．５ミリモル）と合わせた。反応混合物を９０℃で６０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，３０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を２つのジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ４）：４２５，実測値：４２６（Ｍ＋Ｈ）。更に、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ及びＯＤカラムを用いて２つの単一異性体（７４ａ及び７４ｂ）に分離した。
【０４９５】
実施例７４〜８６
３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフロリドを対応のアリールフロリドまたはアリールクロリドに代えて実施例７３に詳記されている反応スキームを用いて、またはヨードベンゼンを対応のアリールブロミドまたはアリールヨージドに代えて実施例４１に詳記されている反応スキームを用いて、構造の左側及びコアが異なる化合物を製造した。反応物質及び出発物質はいずれも市販されており、または中間体セクションに記載されており、または合成有機化学の分野の専門家により容易に製造され得る。２つの単一異性体はＯＤまたはＡＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより製造した。これらの化合物を下表に要約する。
【０４９６】
【表４】
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【０４９７】
実施例８７
【０４９８】
【化１５５】
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【０４９９】
中間体９（粗製、２５ｍｇ，０．１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフロリド（２０ｍｇ，０．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（９７．５，０．３ミリモル）と合わせた。反応混合物を９０℃で６０分間撹拌した後、水に排出し、２Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。生じた固体沈澱を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（シリカ，３０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ５）：４２７，実測値：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
実施例８８〜９３
３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフロリドを対応のアリールフロリドまたはアリールクロリドに代えて実施例８７に詳記されている反応スキームを用いて、またはヨードベンゼンを対応のアリールブロミドまたはアリールヨージドに代えて実施例４１に詳記されている反応スキームを用いて、構造の左側及びコアが異なる化合物を製造した。反応物質及び出発物質はいずれも市販されており、または中間体セクションに記載されており、または合成有機化学の分野の専門家により容易に製造され得る。２つの単一異性体はＯＤまたはＡＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより製造した。これらの化合物を下表に要約する。
【０５０１】
【表５】
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【０５０２】
実施例９４
【０５０３】
【化１５６】
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【０５０４】
中間体５（１６２ｍｇ，０．６９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３０ｍｇ，２．２４ミリモル）、４−ブロモ−２，３−ジメチル−ベンゾトリフロリド（０．９６ミリモル，２４１ｍｇ）、ＣｕＩ（０．１４ミリモル，２６ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ塩（０．４２ミリモル，６０ｍｇ）の混合物にＤＭＦ（２ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）を添加した。反応物を１１０℃で２０時間加熱した後、０．１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物を明黄色固体（２つのジアステレオマーの混合物）として得た。ＬＣ−ＭＳ  計算値（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４）：４０５．１２，計算値（ＥＳ＋）：４０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０５】
実施例９５〜１２８
３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフロリドを他の対応のアリールフロリドまたはアリールクロリドに代えて実施例５４に詳記されている反応スキームを用いて、または４−ブロモ−２，３−ジメチル−ベンゾトリフロリドを他の対応のアリールブロミドまたはアリールヨージドに代えて実施例９４に詳記されている反応スキームを用いて、構造の左側及びコアが異なる化合物を製造した。反応物質及び出発物質はいずれも市販されており、または中間体セクションに記載されており、または合成有機化学の分野の専門家により容易に製造され得る。２つの単一異性体はＯＤまたはＡＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより製造した。これらの化合物を下表に要約する。
【０５０６】
【表６】
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【０５０７】
実施例１２９〜１８２
以下の方法の１つ：ａ）中間体５を中間体１、２または７に代え且つ３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾトリフロリドを他の対応のアリールフロリドまたはアリールクロリドに代えて実施例５４に詳記されている反応スキームを用いて；ｂ）中間体５を中間体１、２または７に代え且つ４−ブロモ−２，３−ジメチル−ベンゾトリフロリドを他の対応のアリールブロミドまたはアリールヨージドに代えて実施例９４に詳記されている反応スキームを用いて；構造の左側及び右側が異なる化合物を製造した。反応物質及び出発物質はいずれも市販されており、または中間体セクションに記載されており、または合成有機化学の分野の専門家により容易に製造され得る。これらの化合物を下表に要約する。
【０５０８】
【表７】
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【国際調査報告】
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