(57)【要約】  本発明は、避妊剤形のための新たな投薬計画を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
剤形をある月の「ｎ＋３」の日に開始し、剤形を次の月の「ｎ」の日に取り外すことを含むヒト女性避妊の方法であり、ここで、「ｎ」が、１から２５までの月の日であり、前記方法が、少なくとも２周期の間繰り返し実施される、前記方法。
【請求項２】
剤形をある月の「ｍ＋４」の日に開始し、剤形を次の月の「ｍ」の日に取り外すことを含むヒト女性避妊の方法であり、ここで、「ｍ」が、１から２４までの月の日であり、前記方法が、少なくとも２周期の間繰り返し実施される、前記方法。
【請求項３】
剤形をある月の「ｙ＋５」の日に開始し、剤形を次の月の「ｙ」の日に取り外すことを含むヒト女性避妊の方法であり、ここで、「ｙ」が、１から２３までの月の日であり、前記方法が、少なくとも２周期の間繰り返し実施される、前記方法。
【請求項４】
剤形をある月の「ｚ＋６」の日に開始し、剤形を次の月の「ｚ」の日に取り外すことを含むヒト女性避妊の方法であり、ここで、「ｚ」が、１から２２までの月の日であり、前記方法が、少なくとも２周期の間繰り返し実施される、前記方法。
【請求項５】
剤形が、膣リングである、請求項１から４に記載の方法。
【請求項６】
開始が、経膣投与である、請求項１から４に記載の方法。
【請求項７】
剤形が、パッチである、請求項１から４に記載の方法。
【請求項８】
剤形が、エストロゲンおよびプロゲストゲンを含む、請求項１から４に記載の方法。
【請求項９】
プロゲストゲンが、エトノゲストレルであり、およびエストロゲンが、エストラジオールまたはその塩もしくはそのエステルであり、またはエストロゲンが、エチニルエストラジオールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
プロゲストゲンが、ノメゲストロールアセテートであり、およびエストロゲンが、エストラジオールまたはその塩もしくはそのエステルであり、またはエストロゲンが、エチニルエストラジオールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
剤形が、熱可塑性材料から作られる、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
剤形が、１つ以上の区画を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
それぞれの区画が、１つ以上の層を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも２つの剤形を含むヒト女性の避妊のための避妊キットであり、それぞれの剤形が２つの連続する周期の１つにおいて使用され、およびそれぞれの剤形が、ある月の「ｎ＋３」の日に開始され、次の月の「ｎ」の日（ここで、「ｎ」は、ある月の１から２５までの日である。）に取り外される、前記避妊キット。
【請求項１５】
少なくとも２つの剤形を含むヒト女性の避妊のための避妊キットであり、それぞれの剤形が２つの連続する周期の１つにおいて使用され、およびそれぞれの剤形が、ある月の「ｍ＋４」の日に開始され、次の月の「ｍ」の日（ここで、「ｍ」は、ある月の１から２４までの日である。）に取り外される、前記避妊キット。
【請求項１６】
少なくとも２つの剤形を含むヒト女性の避妊のための避妊キットであり、それぞれの剤形が２つの連続する周期の１つにおいて使用され、およびそれぞれの剤形が、ある月の「ｙ＋５」の日に開始され、次の月の「ｙ」の日（ここで、「ｙ」は、ある月の１から２３までの日である。）に取り外される、前記避妊キット。
【請求項１７】
少なくとも２つの剤形を含むヒト女性の避妊のための避妊キットであり、それぞれの剤形が２つの連続する周期の１つにおいて使用され、およびそれぞれの剤形が、ある月の「ｚ＋６」の日に開始され、次の月の「ｚ」の日（ここで、「ｚ」は、ある月の１から２２までの日である。）に取り外される、前記避妊キット。
【請求項１８】
３つの剤形を含む、請求項１４から１７に記載の避妊キット。
【請求項１９】
剤形が、膣リングである、請求項１４から１８に記載のキット。
【請求項２０】
開始が、経膣投与である、請求項１４から１７に記載のキット。
【請求項２１】
剤形が、パッチである、請求項１４から１８に記載のキット。
【請求項２２】
剤形が、エストロゲンおよびプロゲストゲンを含む、請求項１４から１７に記載のキット。
【請求項２３】
プロゲストゲンが、エトノゲストレルであり、およびエストロゲンが、エストラジオールまたはその塩もしくはそのエステルであり、またはエストロゲンが、エチニルエストラジオールである、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
プロゲストゲンが、ノメゲストロールアセテートであり、およびエストロゲンが、エストラジオールまたはその塩もしくはそのエステルであり、またはエストロゲンが、エチニルエストラジオールである、請求項２２に記載のキット。
【請求項２５】
剤形が、熱可塑性材料から作られる、請求項１９に記載のキット。
【請求項２６】
剤形が、１つ以上の区画を含む、請求項１９に記載のキット。
【請求項２７】
それぞれの区画が、１つ以上の層を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
ある月の１から２５までの月の１つの特定の日を、剤形が常に取り除かれる日として月に無関係に選択することおよび３日後に新たな剤形を開始することを含む、投薬計画注意喚起システム。
【請求項２９】
ある月の１から２４までの月の１つの特定の日を、剤形が常に取り除かれる日として月に無関係に選択することおよび４日後に新たな剤形を開始することを含む、投薬計画注意喚起システム。
【請求項３０】
ある月の１から２３までの月の１つの特定の日を、剤形が常に取り除かれる日として月に無関係に選択することおよび５日後に新たな剤形を開始することを含む、投薬計画注意喚起システム。
【請求項３１】
ある月の１から２２までの月の１つの特定の日を、剤形が常に取り除かれる日として月に無関係に選択することおよび６日後に新たな剤形を開始することを含む、投薬計画注意喚起システム。
【請求項３２】
剤形が膣リングである、請求項２８から３１に記載の注意喚起システム。
【請求項３３】
開始が経膣投与である、請求項２８から３１に記載の注意喚起システム。
【請求項３４】
剤形がパッチである、請求項２８から３１に記載の注意喚起システム。
【請求項３５】
ホルモンが、規定された継続期間の間投与され、周期継続期間が、周期が開始する月の日数の数に対応するために変化することを特徴とする、避妊投薬計画。
【請求項３６】
規定された継続期間が、少なくとも３ヶ月である、請求項３５に記載の避妊投薬計画。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主に女性生殖医療の分野、および特にヒト女性避妊に関する。本発明は、例えば、避妊を得るための、または他のホルモン周期依存の適応症（月経困難症、月経過多症、月経不順、月経性偏頭痛および月経前症候群（ＰＭＳ）など）を治療および／または予防するための、制御された薬物送達器具の投与のための新たな投薬計画に関する。
【背景技術】
【０００２】
周期継続期間の定義が固定日数および週数に関連することは、経口避妊投薬計画の分野における標準の処置法である。これらの種類の投薬計画は、避妊具の開発において月経周期を模倣する必要性のために、発展した。これらの結果として、女性は、一週間の固定日（例えば、日曜日、月曜日など）に避妊の新たな周期を開始する。これらのもう１つの結果は、同一の内容および形態（２１個または２８個のピルを有する経口避妊ストリップなど）を有する患者用包装を製造することができ、その結果、経済的製造方法が確保され、使用者が避妊のための錠剤の一貫した自己投与のために必要な習慣を身につける助けとなる。
【０００３】
薬物送達の技術および新たな方法の発展により、該周期は、もはや有効成分の毎日の摂取により決定されず、薬物送達器具またはシステムそれ自体の決定要因により決定される。
【０００４】
制御された薬物送達器具は、当分野において公知である。例えば、避妊を得るために使用される、膣リング、移植片、パッチ、ホルモン子宮内器具（ＩＵＤ）、噴霧器具などは、当分野において公知である。例えば、膣リングは、周期を完成するための制御された薬物送達器具である。
【０００５】
ＥＰ８７６８１５は、プロゲストゲンのステロイド化合物およびエストロゲンのステロイド化合物の同時放出のために設計される、避妊のための市販の膣リング（Ｎｕｖａｒｉｎｇ（登録商標））のみを開示する。
【０００６】
Ｎｕｖａｒｉｎｇは、１１．７ｍｇのエトノゲストレル（２４時間あたり０．１２０ｍｇの割合で放出される）、２．７ｍｇのエチニルエストラジオール（２４時間あたり０．０１５ｍｇの割合で放出される）およびエテニルアセテートコポリマーを含む。
【０００７】
この膣リング用の最新の投薬計画は、このリングを２１日間挿入し、次いで一週間（７日）取り外し、膣出血を可能にする。膣出血を可能にした週の後、新たなリングは、女性の膣中に挿入され、次の女性の月経周期または複数の月経周期における避妊を提供する。
【０００８】
このような投薬計画の不都合な点は、投薬計画が女性に多数の時点を覚えておくことを求めることである。使用されるそれぞれのリングについて、女性は、挿入の日から２１日を超える場合にリングを取り除くこと、および次いで、７日を超える場合に新たなリングを挿入することを覚えておかなければならない。思い出されなければならないこれらの重大な時点は、毎回異なる日付に当たる。例えば、ある女性が１月１日にリングを取り外した場合、次いで新たなリングを１月８日に挿入しなければならず、および１月２９日に再び取り外さなければならない。新たなリングは、次いで２月５日に挿入しなければならず、このリングは、次いで２月２６日に取り外さなければならないなどなどである。これらの日付を把握することが困難であることは明らかである。これらの結果として、何人かの女性は、適時にそれらのリングを挿入するおよび／または取り外すことを忘れ、望まない妊娠にいたる。
【０００９】
器具は、女性がそれらの避妊具を開始するおよびを取り外すことを覚えておくことを助けるのに利用可能であるが（例えば、ＥＰ１２５７２４４を参照）、避妊の効果を維持する、およびまた女性に重大な日付を自動的に思い出させる投薬計画を有することが望ましく、それにより、女性がリング（または他の剤形）を取り外すまたは新たなリング（または他の剤形）を挿入することを忘れるリスク、ならびに妊娠するリスクを回避する。
【００１０】
本発明は、この度、避妊剤形の投与のための（および他の周期依存適応症を治療または予防する剤形の投与のための）新たな投薬計画を提供し、避妊効能を維持する一方、改善された投薬遵守をもたらす。この改善された投薬遵守は、本明細書で定義される少なくとも２つの周期の間の本明細書で定義される少なくとも２つの剤形の機能的組み合わせにより、可能になる。投薬遵守は、少なくとも第２の剤形の投与で可能になる。いずれかの少なくとも第２の剤形無しで、投薬遵守できないであろう。従って改善された投薬遵守の効果を得るために、少なくとも２つの剤形の機能的組み合わせは、必須である。
【００１１】
本発明の新たな投薬計画は更に、女性が標準２１／７投薬計画において１３期間であるのに対して１年あたり１２期間のみ有することをもたらす。
【００１２】
制御された薬物送達器具は、固定継続期間の周期に提供するために制約を課さない。本発明は、この度、固定継続期間の同一の周期により制約されないが柔軟な周期継続期間を可能にする投薬計画を提供することにより、この新たな便宜さを開発する。本発明の投薬計画において使用される剤形の開始および除去が、月の固定された日数で可能になるので、本発明は、使用者が習慣を身につけることを助ける重要な利点を有する。従って、本発明は、規定された周期継続期間の間のホルモン投与の周期を有する避妊投薬計画を提供し、それにより周期継続期間は、周期が開始するカレンダー月の日数に対応するために変動する。
【００１３】
本明細書で使用される「月」および「カレンダー月」は、いずれかの月（すなわち、１月、２月、３月、４月、５月、６月、７月、８月、９月、１０月、１１月、または１２月）を意味する。
【００１４】
本明細書で使用される「日数」は、月のいずれかの存在する日付である。例えば、１月は、３１日数を有する（１月１日、１月２日、１月３日などなど）。２月は、２８または２９日数を有する、３月は、３１日数を有する、４月は、３０日数を有するなどである。
【００１５】
本発明において使用される「周期」は、周期が開始する月の日数の数の継続期間である。周期の間に、ホルモン摂取相（または期間または間隔）およびホルモン無関与相（ａ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｆｒｅｅ  ｐｈａｓｅ）（または期間または間隔）が存在する。例えば、１月に始まる周期は３１日である。２月が閏月であるかまたはないかによって、２月は２８日または２９日、３月に開始する周期は、３１日、４月に開始する周期は、３０日、などなどである。また、本発明の周期は、女性におけるホルモンレベルが剤形の使用に起因して増減する、事象の部分環である。ホルモンレベルが増加し、減少し、再び増加し、および再び減少する事象の環を完成させるために、女性は、剤形の少なくとも２つの周期を完了しなければならない。
【００１６】
本明細書で使用される「開始すること」は、適用すること、または挿入すること、または避妊具もしくは医薬投与のいずれかの他の形態を意味する。例えば、パッチが適用され、およびリングが挿入される。
【００１７】
本明細書で使用される「取り外すこと」は、取り外すことまたは引き剥がすこと、または避妊具もしくは医薬剤形の除去のいずれかの他の形態を意味する。例えば、膣リングが取り除かれ、およびパッチが引き剥がされる。
【００１８】
本明細書で使用される剤形は、膣リングまたはパッチなどの徐放性薬物送達器具を意味する。
【００１９】
本明細書で使用されるパッチ（経皮的機構）は、いずれかの型のいずれかの（避妊）パッチ（例えば、マトリックス型、貯蔵器型、複数の層を有するパッチ、または使用されるパッチが避妊の少なくとも１周期の間十分な有効成分（複数）を有する限り、薬物が接着剤中に存在するパッチ）である。
【００２０】
市場で現在市販されている唯一の避妊パッチは、Ｅｖｒａ（登録商標）である。Ｅｖｒａ（登録商標）パッチは、しかしながら、避妊の１週間のみの間（すなわち、本明細書で定義される完全な周期の間ではない）十分な有効成分を含む。
【００２１】
本明細書で使用される膣リングは、Ｎｕｖａｒｉｎｇ（登録商標）などのいずれかの（避妊用）膣リング、またはＷＯ２００４／１０３３３６、ＰＣＴ／ＥＰ０５／０５１１８９、ＵＳ４，２９２，９６５、ＷＯ９７／０２０１５、ＥＰ８８７０７４に記載されているものなどの膣リングであり得る。
【００２２】
本発明において有用な剤形は、エストロゲン、プロゲストゲンまたはそれらの組み合わせを含み得る。該剤形はまた、抗菌物質、葉酸、ビタミンなどの他の有効成分を、場合により含み得る。
【００２３】
本明細書で使用されるプロゲストゲンは、いずれかの適したプロゲストゲン（デソゲストレル、エトノゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルゲストロミン、ゲストデン、ノメゲストロールアセテート、ジエノゲスト、ドロスピレノン、またはプロゲストゲン活性を有するいずれか他のステロイド性もしくは非ステロイド性の化合物など）であり得る。
【００２４】
本明細書で使用されるエストロゲン様化合物は、エストラジオール、エストリオール、メストラノールおよびエチニルエストラジオールまたはエストロゲン活性を有するいずれか他のステロイド性もしくは非ステロイド性エストロゲンなどの、いずれかの適したエストロゲン（またはその塩もしくはそのエステル）であり得る。
【００２５】
本発明の１つの特定の実施形態において、プロゲストゲンは、エトノゲストレルである。もう１つの実施形態において、プロゲストゲンは、ノメゲストロールアセテートである。
【００２６】
本発明の１つの実施形態において、エストロゲンはエチニルエストラジオールである。もう１つの実施形態において、エストロゲンはエストラジオール、またはエストラジオール半水和物などのそのエステルもしくはその塩である。
【００２７】
１つの特定の実施形態において、プロゲストゲンはエトノゲストレルであり、およびエストロゲンは、エチニルエストラジオールまたはその塩もしくはそのエステルである。
【００２８】
もう１つの特定の実施形態において、プロゲストゲンはノメゲストロールアセテートであり、該エストロゲンは、エストラジオールまたはその塩もしくはそのエステルである。
【００２９】
特定の実施形態において、プロゲストゲンはエトノゲストレルであり、該エストロゲンは、エストラジオールまたその塩もしくはそのエステルである。
【００３０】
もう１つの特定の実施形態において、プロゲストゲンはノメゲストロールアセテートであり、該エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。
【００３１】
本明細書において、「非ホルモン相」および「ホルモン無関与相」は、ホルモンが投与されない周期の間の相（または期間または間隔）である。
【００３２】
本明細書において、「ホルモン相」は、ホルモンが投与される周期の間の相（または期間または間隔）である。
【００３３】
本発明において使用される膣リングは、１つ以上の区画を含み得る。それぞれの区画は、１つ以上の層を含み得る。このような膣リングは、このような剤形を作成するために適した任意の材料から作成され得る。例えば、本発明を実行することにおいて使用され得るポリマーは、原則的に、医薬的使用に適した、いずれかの熱可塑性ポリマーまたはエラストマー材料（低密度ポリエチレン、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリアクリレート、およびスチレンブタジエンスチレンコポリマーなど）である。特定の実施形態において、エチレンビニルアセテートコポリマー（ポリ−ＥＶＡ）が使用され、これは、例えば、商品名：Ｅｌｖａｘ、Ｅｖａｔａｎｅ、Ｌｕｐｏｌｅｎ、Ｍｏｖｒｉｔｏｎ、Ｕｌｔｒａｔｈｅｎｅ、Ａｔｅｖａ、およびＶｅｓｔｙｐａｒで市販されている。
【００３４】
従って、改善された投薬遵守は、剤形がいずれかの月の「ｎ＋３」の日に開始し、次の月の「ｎ」の日に取り外される、ヒト女性避妊の方法を使用することにより可能にされ、ここで、「ｎ」は、どの月かと無関係に１から２５までの月の日であり、ここで、該方法は少なくとも２周期の間繰り返し実施される。この方法を使用する場合、非ホルモン相は、４日以下の期間である。
【００３５】
この改善された投薬遵守はまた、剤形がいずれかの月の「ｍ＋４」の日に開始し、次の月の「ｍ」の日に取り外される、ヒト女性避妊の方法を使用することにより可能にされ、ここで、「ｍ」は、どの月かと無関係に１から２４までの月の日であり、ここで、該方法は少なくとも２周期の間繰り返し実施される。この方法を使用する場合、非ホルモン相は、５日以下の期間である。
【００３６】
この改善された投薬遵守は更に、剤形がいずれかの月の「ｙ＋５」の日に開始し、次の月の「ｙ」の日に取り外される、ヒト女性避妊の方法を使用することにより可能にされ、ここで、「ｙ」は、どの月かと無関係に１から２３までの月の日であり、ここで、該方法は少なくとも２周期の間繰り返し実施される。この方法を使用する場合、非ホルモン相は、６日以下の期間である。
【００３７】
この改善された投薬遵守は、剤形がいずれかの月の「ｚ＋６」の日に開始し、次の月の「ｚ」の日に取り外される、ヒト女性避妊の方法を使用することにより可能にされ、ここで、「ｚ」は、どの月かと無関係に１から２２までの月の日であり、ここで、該方法は少なくとも２周期の間繰り返し実施される。この方法を使用する場合、非ホルモン相は、７日以下の期間である。
【００３８】
本発明の方法は、少なくとも２周期（すなわち、２周期、３周期、４周期、５周期、６周期の間など）で始まる周期のいずれかの数に対して使用され得る。特定の実施形態において、該方法は、少なくとも３周期の間使用される。
【００３９】
本発明の避妊の方法において、月の間のホルモン相は、一定ではない。非ホルモン相は、一方で、カレンダー月の間一定である。これらにもかかわらず、本発明により予想される全ての実施形態において、卵巣抑制（避妊を得るのに必要である）は、維持され、およびある場合において、改善さえされる。
【００４０】
投薬遵守は、従って、女性が記憶するのに容易な数であると見なす月の特定の日を、女性が選択することが出来るという事実により可能になる。この日において、剤形は、常に取り除かれる。ホルモン相が月の間で一定ではない一方、非ホルモン相が月の間で一定であるという事実とは無関係に、避妊効果は、避妊の期間中維持される。
【００４１】
従って、例えば、（ｎ，ｎ＋３）投薬計画において、女性は、「ｎ」を、月に関係なく、１から２５の間のいずれかの日であるとして選択することが出来る。
【００４２】
例えば、第１の月は、たいてい記憶し易い数字である。この例において、（ｎ，ｎ＋３）投薬計画において、女性は、「ｎ」を１（すなわち月の第１番目）として選択する。次いで、剤形は、月のそれぞれの４番目の日（月の「ｎ＋３」の日）に挿入される（開始される）。例えば、１月の第４の日、２月の第４の日、３月の第４の日などなどである。剤形は、次いで、月のそれぞれの第１の日（例えば、１月の第１の日、２月の第１の日、３月の第１の日などなど）に取り外される。従って、女性はここで、それぞれの月の同じ２つの日、すなわち、月に関係なく第１番目および第４番目のみ記憶する必要がある。本発明を限定しないが、それが月の第１の日に取り外された場合、同時に月の第４の日に、剤形が、開始されるとみなす。ホルモン相の継続期間は、
２月中の２５日間
閏年の２月中における２６日間
４月、６月、９月、１１月における２７日間
１月、３月、５月、７月、８月、１０月、１２月における２８日である。
【００４３】
同じ仮定において、ホルモン無関与段階の継続期間は一定であり、３日間続く。挿入（開始）の日の時間が、取り外す日の同じ時間でない場合、次いで、例えば女性が月の第１日の０時０１分に剤形を取り外し、月の第４日の２３時５９分に新しい剤形を挿入する（開始する）時、ホルモン無関与相は、最大４日間までの長さであり得る。従って、主題例（ｎ，ｎ＋３）投薬計画において、ホルモン無関与間隔は、３から４日間の間であるが４日間以下である。
【００４４】
例えば、１月に始まる丸々１年（うるう年でない）を見る場合、および剤形をそれぞれの月の第４の日に挿入し、同時にそれを次の月の第１の日に取り外すと仮定すると、次いで、各月のこの（ｎ，ｎ＋３）投薬計画は、３日間のホルモン無関与期間および以下のようなホルモン投与日数を有する。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
概念は、（ｍ，ｍ＋４）、（ｙ，ｙ＋５）および（ｚ，ｚ＋６）と同様である。（ｍ，ｍ＋４）投薬計画において、ホルモン無関与相は少なくとも４日間であるが５日間以下であり、（ｙ，ｙ＋５）投薬計画において、ホルモン無関与相は少なくとも５日間であるが６日間以下であり、および（ｚ，ｚ＋６）投薬計画において、ホルモン無関与相は少なくとも６日間であるが７日間以下である。
【００４７】
本発明の投薬計画は少なくとも２つの利点を有する。まず第１に、特定の剤形を用いる女性にとっていずれかの月の特定の日に取り外す（停止する）必要があり、その３、４、５または６日後（女性が選択する投薬計画による）に、いずれかの月の固定された日数に剤形を開始する必要があることは、かなり記憶しやすい事であるので、投薬遵守が可能であることである。第２に、本発明の投薬計画はまた、剤形のより長い原位置期間およびより短いホルモン無関与段階に起因する卵胞発達の抑制を維持しまたは改善する、即ち、本発明の投薬計画は、卵巣の抑制を維持しまたはある場合改善さえする。
【００４８】
本発明はまた、少なくとも２つの剤形を含むヒト女性の避妊のための避妊キットを構想し、それぞれの剤形は、２つの連続する周期の１つにおいて使用され、およびそれぞれの剤形は、ある月の「ｎ＋３」の日に開始され、次の月の「ｎ」の日（ここで、「ｎ」は、ある月の１から２５までの日である。）に取り外される。
【００４９】
本発明はまた、少なくとも２つの剤形を含むヒト女性の避妊のための避妊キットを構想し、それぞれの剤形は、２つの連続する周期の１つにおいて使用され、およびそれぞれの剤形は、ある月の「ｍ＋４」の日に開始され、次の月の「ｍ」の日（ここで、「ｍ」は、ある月の１から２４までの日である。）に取り外される。
【００５０】
本発明は更に、少なくとも２つの剤形を含むヒト女性の避妊のための避妊キットを含み、それぞれの剤形は、２つの連続する周期の１つにおいて使用され、およびそれぞれの剤形は、ある月の「ｙ＋５」の日に開始され、次の月の「ｙ」の日（ここで、「ｙ」は、ある月の１から２３までの日である。）に取り外される。
【００５１】
本発明は更に、少なくとも２つの剤形を含むヒト女性の避妊のための避妊キットを提供し、それぞれの剤形は、２つの連続する周期の１つにおいて使用され、およびそれぞれの剤形は、ある月の「ｚ＋６」の日に開始され、次の月の「ｚ」の日（ここで、「ｚ」は、ある月の１から２２までの日である。）に取り外される。
【００５２】
本発明の避妊キットは、少なくとも２周期用のキット（すなわち、２周期、３周期、４周期、５周期、６周期用のキット）で開始する月のいずれかの数を提供し得る。該キットが、例えば、３ヶ月用である場合、次いで、もちろんそれぞれの剤形は、３つの連続する周期の１つにおいて使用されるべきであり、該キットが、例えば、４ヶ月用である場合、次いで、それぞれの剤形は、４つの周期などの１つにおいて使用されるべきである。
【００５３】
本発明はまた、ある月の１から２５までの月の１つの特定の日を、剤形が常に取り除かれる日として月に無関係に選択することおよび３日後に新たな剤形を常に開始することを含む、投薬計画注意喚起システムを提供する。
【００５４】
本発明は更に、ある月の１から２４までの月の１つの特定の日を、剤形が常に取り除かれる日として月に無関係に選択することおよび４日後に新たな剤形を常に開始することを含む、投薬計画注意喚起システムを構想する。
【００５５】
本発明はまた、ある月の１から２３までの月の１つの特定の日を、剤形が常に取り除かれる日として月に無関係に選択することおよび５日後に新たな剤形を常に開始することを含む、投薬計画注意喚起システムを含む。
【００５６】
本発明はまた、ある月の１から２２までの月の１つの特定の日を、剤形が常に取り除かれる日として月に無関係に選択することおよび６日後に新たな剤形を常に開始することを含む、投薬計画注意喚起システムを提供する。
【００５７】
本発明はまた、周期継続期間が、周期が開始された月の日数の数に対応するために変化することを特徴とする、ホルモンが規定された継続期間投与される本発明の剤形のための避妊投薬計画を包含する。規定された継続期間は、少なくとも２ヶ月から始まるいずれかの月数、すなわち、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月などであり得る。１つの具体的な実施形態において、規定された継続期間は３ヶ月である。
【００５８】
本発明を以下の実施例において更に説明するが、これらの実施例は特許請求される本発明の範囲を限定する意図のものでは決してない。
【実施例１】
【００５９】
薬力学的治験：ｎ，ｎ＋３（ｎ＝１）
非盲検のランダム化された比較薬力学的治験を、２月、３月および４月の期間に、市販の避妊用膣リング（Ｎｕｖａｒｉｎｇ（登録商標））を用いて、本発明の毎月の投薬計画において実施し、ここで、標準２１／７投薬計画に対して、該リングは、月の第４日の日（ｎ＋３）に挿入され、次いで次の月の第１の日（ｎ）に取り外される。この治験は、健康的な女性ボランティアにおいて、標準２１／７投薬計画における卵巣機能への効果に対する本毎月の投薬計画における卵巣機能への膣リングの効果（薬力学）を評価するために実施される。
【００６０】
スクリーニング時点で１８歳から４０歳の間の４０人の健康的な閉経前女性が、３治療周期の治験に参加する。
【００６１】
女性を、２つの群、治験組Ａおよび治験組Ｂに分ける。ピルを２１日間装着した後７日間リングを装着しない標準投薬計画に従って、治験組Ａは、膣リングを使用する。リングを月の各第４日に挿入し、次の月の各第１日に取り外す本発明の投薬計画において、治験組Ｂは、膣リングを使用する。
【００６２】
週３回、血清エストラジオール（Ｅ２）、プロゲステロン（Ｐ）、ＬＨおよびＦＳＨを測定し、経膣超音波スキャニングを実施する。身体的および婦人科学的試験を、スクリーニング時におよび治療の終了時に実施し、子宮頚部の細胞をスクリーニング時に検査する。
【実施例２】
【００６３】
薬力学的治験：ｍ，ｍ＋４（ｍ＝１）
本質的に上記実施例１に記述した、非盲検のランダム化された比較薬力学的治験を、標準２１／７投薬計画に対して、リングを月の各第５日の日（ｍ＋４）に挿入し、次いで次の月の第１日（ｍ）に取り除く本発明の毎月の投薬計画において、実施する。
【実施例３】
【００６４】
薬力学的治験：ｙ，ｙ＋５（ｙ＝１）
本質的に上記実施例１に記述した、非盲検のランダム化された比較薬力学的治験を、標準２１／７投薬計画に対して、リングを月の各第６日の日（ｙ＋５）に挿入し、次いで次の月の第１日（ｙ）に取り除く本発明の毎月の投薬計画において、実施する。
【実施例４】
【００６５】
薬力学的治験：ｚ，ｚ＋６（ｚ＝１）
本質的に上記実施例１に記述した、非盲検のランダム化された比較薬力学的治験を、標準２１／７投薬計画に対して、リングを月の各第７日の日（ｚ＋６）に挿入し、次いで次の月の第１日（ｚ）に取り除く本発明の毎月の投薬計画において、実施する。
【実施例５】
【００６６】
探索性の比較治験
標準２１／７投薬計画に対して、実施例１、２、３および４に記載される非盲検の５組の群比較の多施設ランダム化治験を、健康的な女性ボランティアにおいて、本発明の異なる毎月の投薬計画を調査するための、同じ市販の膣避妊リングを用いて実施する。これら種々の毎月の投薬計画の避妊有効性、膣出血特性、安全性、投薬遵守および許容性が、標準２１／７投薬計画と比較して評価される。
【００６７】
スクリーニング時点で１８歳から４０歳の間の５００人の健康的な閉経前女性が、１年間の治験、即ち本発明の投薬計画の１２ヶ月または標準２１／７投薬計画に対する１３治療周期に参加する。
【００６８】
女性を次の５群に分ける。
治験組Ａ：２１日間リングを使用し、続く７日間はリングを使用しない標準投薬計画。
治験組Ｂ：リングを月の各第４日（ｎ＋３）に挿入し、次いで次の月の第１日（ｎ）に取り除く本発明の毎月の投薬計画（３から４日のリングを使用しない期間）。
治験組Ｃ：リングを月の各第５日（ｍ＋４）に挿入し、次いで次の月の第１日（ｍ）に取り除く本発明の毎月の投薬計画（４から５日のリングを使用しない期間）。
治験組Ｄ：リングを月の各第６日（ｙ＋５）に挿入し、次いで次の月の第１日（ｙ）に取り除く本発明の毎月の投薬計画（５から６日のリングを使用しない期間）。
治験組Ｅ：リングを月の各第７日（ｚ＋６）に挿入し、次いで次の月の第１日（ｚ）に取り除く本発明の毎月の投薬計画（６から７日のリングを使用しない期間）。
【００６９】
アセスメントを、スクリーニング時に（治療開始の１ヶ月前以内に）ならびに３、６、９および１２ヶ月の時点でまたは早期中断の時点で実施する。スクリーニング来診時に、対象は、医学的および婦人科学的履歴を提供し、子宮頚部の細胞診を含む身体的および婦人科学的検査を受ける。身体的および婦人科学的検査は、最終検査来診時に再び実施される。加えて、臨床上の安全性の臨床検査をスクリーニング時および治療の終了時に実施する。全ての検査来診時に、血圧および体重を測定する。子宮内膜厚のアセスメントのための経膣超音波検査をスクリーニング時に実施し、１年後に再び実施する。二重層子宮内膜厚が１０ｍｍ以上である場合は、子宮内膜生検を実施する。尿の妊娠検査は、各検査来診時に、および治験の間に妊娠が疑われる場合に、研究的治療の開始前に対象により実施される。有害事象の発生および併用薬物の使用を、治験全体を通して記録する。膣出血パターンおよび投薬遵守を日誌カードに記録する。
【実施例６】
【００７０】
治験ｎ，ｎ＋３（ｎ＝１）の安全性および有効性
非盲検の２組の群比較の多施設ランダム化治験を、標準２１／７投薬計画に対して、リングを月の各第４日（ｎ＋３）に挿入し、次の月の各第１日（ｎ）に取り外す本発明の毎月投薬計画における実施例１から５において用いるのと同じ膣リングについての避妊有効性、膣出血特性、投薬遵守、安全性および許容性を調査するために実施する。
【００７１】
スクリーニング時点で１８歳から４０歳の間の１３３０人の健康な閉経前女性が、１年間の治験、即ち本発明の投薬計画の１２ヶ月または標準２１／７投薬計画の１３治療周期に参加する。
【００７２】
女性を次の２群に分ける。
治験組Ａ：３３０人の女性は、２１日間リングを使用し、続く７日間はリングを使用しない（すなわちホルモンが関与しない）標準投薬計画に参加する。
治験組Ｂ：１０００人の女性は、リングを各月の第４日（ｎ＋３）に挿入し、次の月の第１日（ｎ）に取り外す本発明の毎月の投薬計画に参加する（３から４日のリングを使用しない期間）。
【００７３】
アセスメントを、スクリーニング時に（治療開始前の１ヶ月以内に）ならびに３、６、９および１２ヶ月の時点でまたは早期中断の時点で実施する。スクリーニング来診時に、対象は、医学的および婦人科学的履歴を提供し、子宮頚部の細胞診を含む身体的および婦人科学的検査を受ける。身体的および婦人科学的検査ならびに子宮頚部の細胞診は、最終検査来診時に再び実施される。加えて、臨床上の安全性の臨床検査をスクリーニング時および治療の終了時に実施する。全ての検査来診時に、血圧および体重を測定する。尿の妊娠検査は、各検査来診時に、および治験の間に妊娠が疑われる場合に、研究的治療の開始前に対象により実施される。有害事象の発生および併用薬物の使用を、治験全体を通して記録する。膣出血パターンおよび投薬遵守を日誌カードに記録する。
【００７４】
調査された投薬計画は、標準２１／７投薬計画と比較して非常に高い投薬遵守をもたらすことが判明する。
【実施例７】
【００７５】
治験ｍ，ｍ＋４（ｍ＝１）の安全性および有効性
本質的に実施例６に記載のとおりである非盲検の２組の群比較の多施設ランダム化治験を、標準２１／７投薬計画に対して、リングを月の各第５日（ｍ＋４）に挿入し、次の月の各第１日（ｍ）に取り外す本発明の毎月投薬計画における実施例１から５において用いるのと同じ膣リングについての避妊有効性、膣出血特性、投薬遵守、安全性および許容性を調査するために実施する。
【００７６】
調査された投薬計画は、標準２１／７投薬計画と比較して非常に高い投薬遵守をもたらすことが判明する。
【実施例８】
【００７７】
治験ｙ，ｙ＋５（ｙ＝１）の安全性および有効性
本質的に実施例６に記載のとおりである非盲検の２組の群比較の多施設ランダム化治験を、標準２１／７投薬計画に対して、リングを月の各第６日（ｙ＋５）に挿入し、次の月の各第１日（ｙ）に取り外す本発明の毎月投薬計画における実施例１から５において用いるのと同じ膣リングについての避妊有効性、膣出血特性、投薬遵守、安全性および許容性を調査するために実施する。
【００７８】
調査された投薬計画は、標準２１／７投薬計画と比較して非常に高い投薬遵守をもたらすことが判明する。
【実施例９】
【００７９】
治験ｚ，ｚ＋６（ｚ＝１）の安全性および有効性
本質的に実施例６に記載のとおりである非盲検の２組の群比較の多施設ランダム化治験を、標準２１／７投薬計画に対して、リングを月の各第７日（ｚ＋６）に挿入し、次の月の各第１日（ｚ）に取り外す本発明の毎月投薬計画における実施例１から５において用いるのと同じ膣リングについての避妊有効性、膣出血特性、投薬遵守、安全性および許容性を調査するために実施する。
【００８０】
調査された投薬計画は、標準２１／７投薬計画と比較して非常に高い投薬遵守をもたらすことが判明する。
【国際調査報告】
2008543935.tif 000003
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