(57)【要約】  均一な相互作用混合物の形態の医薬組成物が提供され、この組成物は約0.5μm〜約10μmの粒径の微粒子の形態での有効成分の薬理学的有効量を含み、この粒子は約10〜約100μmの粒径範囲のより大きな担体粒子の表面に付着している。この担体粒子物質は、性質的に生体および/または粘膜付着性であることが好ましい。
2008530070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約0.5μm〜約10μmの粒径の微粒子の形態で有効成分の薬理学的有効量を含み、前記粒子が約10〜約100μmの粒径範囲のより大きな担体粒子の表面に付着した、均一な相互作用混合物の形態の医薬組成物。
【請求項２】
前記有効成分が、ペプチドもしくはペプチドホルモン、モノクローナル抗体、鎮痛剤、制吐薬または鎮静剤である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記有効成分が、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、フロバトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、ブトルファノール、デスモプレシン、サケカルシトニン、オキシトシン、ナフェレリン、ブセレリン、ニコチン、ビタミンB12、アルプラゾラム、クロナゼパム、ロラゼパム、ブプレノルフィン、ナルブフィン、アルフェンタニル、スフェンタニル、ラミフェンタニル、グラニセトロン、ラモセトロン、ドラセトロン、プロポフォール、タダフィニル、シルデナフィル、ロベリン、デスロレリン、バルデナフィル、インスリン、グルカゴン、オキシコドン、プマクタント、アポモルヒネ、リドカイン、デキストロメトルファン、ケタミン、モルヒネ、フェンタニル、プラモレリン、オンダンセトロン、インターフェロンα、インターフェロンβ、スコポラミン、ボメロフェリン、アルプラゾラム、トリアゾラム、ミダゾラム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、GHRH、ソマトスタチン、メラトニン;H5nl鳥インフルエンザ、大腸菌、連鎖球菌A、インフルエンザ、パラインフルエンザ、RSV、赤痢菌、ヘリコバクターピロリ、ペスト菌、エイズ、狂犬病もしくは歯周炎のワクチン;抗関節炎のワクチン、第VIII因子、P-グルコセレブロシダーゼヒト成長ホルモン、エリスロポエチン、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンα-2b、ペグインターフェロンα-2b、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、インターフェロンγ-1b、顆粒球コロニー刺激因子、ペグフィルグラスチム、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン-11、インターロイキン-2の組換え形態、インターロイキン-1受容体拮抗剤、インフリキシマブまたはこれらの混合物である、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
前記有効成分が、デスモプレシン、フェンタニル、ケタミン、ブプレノルフィンまたはブトルファノールである、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
前記有効成分の粒径が約1μm〜約8μmである、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
存在する有効成分の総量が、前記組成物の全重量に対して約0.05〜約5重量%の範囲である、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記範囲が約0.1〜約1重量%である、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
前記担体粒子が、性質的に生体付着性および/または粘膜付着性である、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記担体粒子が、生体付着および/または粘膜付着促進剤から本質的になる、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記生体付着および/または粘膜付着促進剤が、5,000超の重量平均分子量のポリマー物質である、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
前記生体付着および/または粘膜付着促進剤が、セルロース誘導体、デンプン誘導体、アクリルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、キトサン、天然ポリマー、スクレログルカン、キサンタンガム、グアールガム、ポリ-co-(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)、クロスカルメロースおよびこれらの混合物から選択される、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
前記生体付着および/または粘膜付着促進剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、変性セルロースガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、適度に架橋したデンプン、変性デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボマーまたはその誘導体、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、キトサン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、スクレログルカン、キサンタンガム、グアールガム、ポリ-co-(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)、クロスカルメロースナトリウムおよびこれらの混合物から選択される、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
前記生体付着および/または粘膜付着促進剤が、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ポリビニルピロリドンである、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
存在する生体付着および/または粘膜付着促進剤の量が、前記組成物の全重量に対して約60重量%〜約99重量%の範囲である、請求項9から13のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記担体粒子が約15〜約95μmの粒径である、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
粒径が約15〜約80μmである、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
粒径が約20〜約60μmである、請求項16に記載の組成物。
【請求項１８】
医薬として許容される界面活性剤または湿潤剤をさらに含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、胆汁酸塩またはこれらの混合物であり、かつ/あるいは前記組成物の全重量に対して約0.3〜約5重量%の量で存在する、請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】
水が本質的に存在しない、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
粉末の形態である、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
錠剤の形態である、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
鼻腔への投与に適した、請求項1から22のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
均一な相互作用混合物を提供するのに十分な時間の間、担体粒子を有効成分の粒子と乾式混合するステップを含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
【請求項２５】
請求項24に記載の方法を含み、その後に、得られた粉末を錠剤の形態へと圧縮または押し固める、請求項22に記載の組成物を調製する方法。
【請求項２６】
使用される有効成分が使用に適切な疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２７】
請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物を、このような治療が必要な患者に投与することを含む、疾患の治療方法。
【請求項２８】
請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物を、このような投与が必要な患者の粘膜面に投与することを含む、患者への有効成分の投与方法。
【請求項２９】
請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物を粘膜面に投与することを含む、患者の粘膜面を介した有効成分の摂取を向上させる方法。
【請求項３０】
請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物をその粘膜面に投与することを含む、患者の粘膜面を介した有効成分の吸収率を増加させる方法。
【請求項３１】
前記粘膜面が鼻粘膜である、請求項28から30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記有効成分が、鎮痛剤、制吐薬、鎮静剤、ペプチドまたはペプチドホルモンである、請求項27から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記有効成分が、デスモプレシン、フェンタニル、ケタミン、ブプレノルフィンまたはブトルファノールである、請求項32に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経粘膜投与のための新規な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
迅速な治療反応を得るために、薬物化合物の迅速な吸収を実現する医薬組成物に対する紛れもなく増加する臨床上の必要性が存在する。これは、速効性および/または強力な薬物化合物が送達される場合、例えば、このような迅速応答性が必要とされる鎮痛剤、制吐剤および鎮静剤の分野では、特にそうである。
【０００３】
さらに、特にこのような有効成分が消化管に吸収されにくいため経口的に送達できない場合は、経粘膜的に投与し得る薬物化合物を含む、さらにおよび/またはより速効性のある製剤に対する必要性が存在する。
【０００４】
迅速応答性を得るためには、静脈内注射が通常用いられるが、製品の製造および患者適合性に関する不都合のために、この投与経路は不人気となっている。
【０００５】
もし適切な製剤が考案されれば、薬物の経鼻投与は、経口投与および静脈内投与などのより通常用いられる他の経路より有利となり得る。
【０００６】
例えば、スプレー式点鼻薬を用いた薬物投与は便利であり、悪心などの胃障害に起因する経口投与で経験する困難は回避される。
【０００７】
さらに、鼻腔内の粘膜吸収に利用可能な比較的大きな領域(約150cm2)は、単層の上皮細胞層で覆われており、この層に対して、経口的に投与できないより大きな親水性分子を含めた薬物が通過できる(例えば、McMartinら、J.Pharm.Sci.、76、535(1987)、Donovanら、Pharm.Res.、7、863(1990)およびFisherら、J.Pharm.Pharmacol.、44、550(1992)を参照のこと)。鼻腔内の細胞も、高度に血管が発達しており、これによって吸収された薬物分子が体循環に急速に輸送され、したがって肝臓での初回通過代謝が回避される。
【０００８】
今日では、市販の経鼻剤は液体スプレーの形態となる傾向がある。経鼻製剤の摂取を向上させるための生体付着性粉末製剤について報告がされている(例えば、Pereswetoff-Morath、Adv.Drug Deliv.Rev.、29、185(1998)およびIllium、DDT、7、1184(2002)を参照のこと)。このような粉末は、液体製剤よりも鼻腔内での滞留時間がより長いと考えられている。さらに、Bjorkら(J Drug Target2、501(1995))は、粉末粒子の膨張が上皮細胞間のタイトな接触部分の一時的開放を引き起こし、それが有効成分の即時吸収の増加につながり得ることを示した。
【０００９】
経鼻薬物送達のための粉末製剤は通常、生体付着性ミクロスフィアの形態であり、これは薬物を担体物質に組み込むために、薬物および担体物質を溶媒に溶解し、次いで凍結乾燥または噴霧乾燥することにより調製される(Garcia-Arietaら、Biol.Pharm.Bull.、24、1411(2001))。しかし、このような技術は、物理的に大変な労力を要し、したがって本質的に不安定な薬物(ペプチドなど)に対して問題が生じる可能性があり、最終製剤中に残留溶媒を生じる可能性がある。さらに、薬物分子がミクロスフィアのコアに組み込まれた場合、薬物の放出は球体の完全な水和とその後の上皮への拡散に左右されるため、得られた製剤からの薬物の放出が引き延ばされ遅れることとなり得る。迅速な吸収が所望されるまたは必要な場合、これは不都合である。
【００１０】
薬物を担体物質と共に粉砕する技術を使用することによって溶媒を回避することが報告されている(Provasiら、Eur.J.Pharm.Biopharm.、40、223(1994))。しかし、このような場合でも、製剤中の薬物の位置に影響を与えることは可能ではない。
【００１１】
これに関しては、有効成分および小さなラクトース担体粒子のランダム(すなわち非相互作用。下記参照)混合物が、有効成分の肺への送達において現在用いられており、これらは加圧式定量噴霧吸入器の代わりとなりうる手段を提供している。
【００１２】
US4,721,709には、薬物粒子が沈殿法により担体粒子の表面上に吸着される、経口使用のための製剤が開示されている。一方、EP508255A1には、ペプチド薬物が担体粒子内および担体粒子表面上の両方に均一に分散している粒子組成物が開示されている。
【００１３】
しかし、該当する腔中での滞留時間を長びかせ、同時に薬物化合物の即時の放出および迅速な吸収を実現することができる、薬物化合物の経粘膜的(例えば、鼻腔内)送達のための、代替的な製剤に対する必要性が存在する。
【００１４】
「相互作用」混合物とは、ランダム混合物中でのように粒子が単一ユニットとして現れるのではなく、(例えば、有効成分の)より小さな粒子がより大きな担体粒子の表面に付着している(すなわち接着している、または結びついている)混合物を示すことを、当業者であれば理解するであろう。このような混合物は、担体および薬物粒子間の相互作用的な力(例えば、ファンデルワールス力、静電気力もしくはクーロン力、および/または水素結合)によって特徴付けられる(例えば、Staniforth、Powder Technol.、45、73(1985)を参照のこと)。均一な混合物を生じさせるために、最終的な混合物中での相互作用的な力は、付着性分子を担体表面に保持するのに十分強力である必要がある。
【００１５】
相互作用混合物の形態で乾燥粉末製剤を得るために、より大きな担体粒子は、より小さな薬物粒子の凝集体を分解するために十分な力を作用させることができなくてはならない。この能力は、主として粒子密度、表面粗さ、形状、流動性、特に相対的粒径によって決定されるであろう。この点において、混合中に薬物粒子の凝集体を分解するためにかける必要がある剪断力を考慮すると、担体粒子が小さいほど、真の相互作用混合物を得ることがより困難となるであろうことは、当業者であれば予想するであろう。
【特許文献１】US4,721,709
【特許文献２】EP508255A1
【特許文献３】国際特許出願第WO00/16750号
【特許文献４】WO2004/067004
【非特許文献１】McMartinら、J.Pharm.Sci.、76、535(1987)
【非特許文献２】Donovanら、Pharm.Res.、7、863(1990)
【非特許文献３】Fisherら、J.Pharm.Pharmacol.、44、550(1992)
【非特許文献４】Pereswetoff-Morath、Adv.Drug Deliv.Rev.、29、185(1998)
【非特許文献５】Illium、DDT、7、1184(2002)
【非特許文献６】Bjorkら(J Drug Target2、501(1995))
【非特許文献７】Garcia-Arietaら、Biol.Pharm.Bull.、24、1411(2001)
【非特許文献８】Provasiら、Eur.J.Pharm.Biopharm.、40、223(1994)
【非特許文献９】Staniforth、Powder Technol.、45、73(1985)
【非特許文献１０】G.Salaら、Proceed.Int.Symp.Contr.Release.Bioact.Mat.、16、420、1989
【非特許文献１１】Lachmanら、「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」、Lea & Febiger、3rd edition(1986)
【非特許文献１２】「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、Gennaro(ed.)、Philadelphia College of Pharmacy & Sciences、19th edition(1995)
【非特許文献１３】Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets.Volume1,2nd Edition、Liebermanら(eds.)、Marcel Dekker、New York and Basel(1989)、354〜356頁およびそこで引用された文書
【非特許文献１４】Martindale、「The Extra Pharmacopoeia」、34th Edition、Royal Pharmaceutical Society(2004)
【非特許文献１５】Johanssonら、Int.J.Pharmaceutics、163、35(1998)
【非特許文献１６】Kaye、Powder Technol.、1、11(1967)
【非特許文献１７】Nystromら、Int.J.Pharm.、10、209(1982)
【非特許文献１８】Williams、Powder Technology、2、13(1968)
【非特許文献１９】Valentin、Chem.Eng.、5、CE99(1967)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
驚いたことに、本発明者らは、100μm未満の粒径の担体粒子で相互作用混合物を高度な均一性で得ることができることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の第1の態様では、均一な相互作用混合物の形態の医薬組成物が提供され、この組成物は、約0.5μm〜約10μmの粒径の微粒子の形態で有効成分の薬理学的有効量を含み、この粒子はより大きな約10〜約100μmの粒径範囲の担体粒子の表面に付着しており、この組成物を以下「本発明の組成物」と称する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
このように小さい相対的粒径の主成分から、この均一な相互作用混合物を(とにかく)形成することができるのは、本当に驚くべきことである。この点において、本発明の組成物を作製する方法も提供され、この方法は、均一な相互作用混合物を実現するのに十分な時間の間、本明細書において定義した担体粒子を、本明細書において定義した有効成分の粒子と共に乾式混合することを含む。
【００１９】
「均一な」とは、粉末ブレンド全体に亘って有効成分が実質的に均一な内容物が存在することを含める。すなわち、複数の(例えば、少なくとも30個の)試料が、本発明の組成物(例えば、本明細書に以下に記載する)から採取された場合、このような試料間における存在する有効成分の測定量は、約8%未満などの約10%未満、例えば約5%未満、特に約4%未満、例えば約3%未満、好ましくは約2%未満の、平均量からの標準偏差(すなわち、変化係数および/または相対的標準偏差)となる。有効成分の凝集体の大部分が混合の間に分解されない場合は、平均値からの標準偏差は、これらの値より非常に高いであろう。したがって、この基準は、潜在的な用量の均一性に関して組成物の「質」の直接の指標である。
【００２０】
あるいは、「均一な」相互作用混合物は、有効成分の粒子の実質的に全てが、担体物質粒子の表面に付着している、かつ/または結びついている系として特徴付けられ得る。「遊離」である(すなわち、担体粒子と結びついていない)または担体粒子の他の部分と結びついている(すなわち、完全に担体粒子の表面の内部にあるか、または部分的に担体粒子の表面を貫通している)とは対照的に、「実質的に全ての」とは、少なくとも95%などの少なくとも90%、例えば少なくとも約98%、好ましくは少なくとも約99%の有効成分の粒子が、担体粒子の表面と接触していることを含める。
【００２１】
相互作用混合物の均一性は、標準的な技術、例えば本明細書に以下に記載する標本抽出法によって測定し得る。他の技術には、混合物を直接見て(例えば、走査型電子顕微鏡によって)、どれくらいの割合の有効成分の粒子が担体粒子に付着しているか、かつ/または結びついているかを決定すること、ならびに空気流(毎分ほぼ30リットル未満程度の気流速度である場合が多い)を混合物に吹きつけ、分離した薬物画分を分析する(テストアクチュエーターからの作動後に担体から分離した薬物量を試験する)ことが含まれる。
【００２２】
「薬理学的有効量」という用語は、単独で投与しても、または他の有効成分と組み合わせて投与しても、治療患者に所望の治療効果を与えることのできる有効成分の量を示す。このような効果は客観的(すなわち、いくつかの試験またはマーカーによって測定できる)または主観的(すなわち、被験者が効果について示唆する、もしくは感じる)であり得る。
【００２３】
本発明の組成物に使用する適切な有効成分には、経口経路を介して投与され得ないもの、例えば、ペプチドおよびペプチドホルモン(例えば、テストステロン)、急速な作用の発現が必要とされる分野、例えば鎮痛剤、制吐剤および鎮静剤の分野で使用される有効成分、非常に強力でしたがって通常少量で投与される有効成分(例えば、フェンタニルなどの強力な鎮痛剤およびモルヒネなどのオピオイド鎮痛剤)ならびに/または速効性の有効成分(シルデナフィルなど)が含まれる。
【００２４】
しかし、適切な有効成分は薬効分類によって制限されず、例えば、鎮痛剤、制吐剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗痛風薬、血圧降下薬、抗マラリア薬、片頭痛薬、ムスカリン性受容体拮抗薬、抗悪性腫瘍薬、勃起不全改善薬、免疫抑制剤、抗原虫薬、抗甲状腺剤、抗不安薬、鎮静剤、催眠剤、神経弛緩剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断薬、心臓強心薬、副腎皮質ステロイド、うっ血除去薬、利尿剤、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗剤、角質溶解薬、脂質調整薬、抗狭心症薬、COX-2阻害薬、ロイコトリエン阻害薬、マクロライド、筋弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、カリウムチャネル活性化剤、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、興奮剤、筋弛緩剤、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知改善薬、抗尿失禁薬、栄養油、抗良性前立腺肥大症薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、およびこれらの混合物でよい。
【００２５】
有効成分はまた、サイトカイン、ペプチド模倣物、ペプチド、蛋白質、トキソイド、血清、抗体、ワクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、遺伝物質の一部、核酸、またはこれらの混合物でよい。
【００２６】
適切な有効成分の具体的で非限定的な例には、アルプラゾラム、クロナゼパム、ロラゼパム、ブプレノルフィン、アルフェンタニル、スフェンタニル、ラミフェンタニル、グラニセトロン、ラモセトロン、ドラセトロン、プロポフォール、タダフィニル(tadafinil)、H5nl鳥インフルエンザのワクチン、より詳細には、アカルボース、アセチルシステイン、塩化アセチルコリン、アクトレチン、アシクロビル、アラトロフロキサシン、アルベンダゾール、アルブテロール、アレンドロネート、アルグルセラーゼ、塩酸アマンタジン、アンベノニウム、アミフォスチン、塩酸アミロライド、アミノカプロン酸、アミノグルテミド、アミオダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アンホテリシンB、抗血友病因子(ヒト)、抗血友病因子(ブタ)、抗血友病因子(組換え)、アプロチニン、アスパラギナーゼ、アテノロール、アトルバスタチン、アトバコン、ベシル酸アトラクリウム、アトロピン、アジスロマイシン、アジスロマイシン、アズトレオナム、バシトラシン、バクロフェン、BCGワクチン、ベカレルミン(becalermin)、ベクロメタゾン、ベラドンナ、ベナゼプリル、ベンゾナタート、塩酸ベプリジル、ベタメタゾン、ビカルタニド、硫酸ブレオマイシン、ブデソニド、ブプロピオン、ブーサルファン、ブテナフィン、カルシフェジオール、カルシプロチエン、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、カルシトリオール、カンプトテカン、カンデサルタン、カペシタビン、硫酸カプレオマイシン、カプサイシン、カルバマゼピン、カルボプラチン、カロチン、セファマンドールナファート、セファゾリンナトリウム、塩酸セフェピム、セフィキシム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾン、セフォテタン二ナトリウム、セフォトキシム、セフォキシチンナトリウム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシムアキセチル、セレコキシブ、セファレキシン、セファピリンナトリウム、セリビスタチン、セチリジン、クロルフェニラミン、コレカルシフェロール、コレラワクチン、絨毛性性腺刺激ホルモン、シドフォビル、シロスタゾール、シメチジン、シンナリジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、クレマスチン、臭化クリジニウム、クリンダマイシンおよびクリンダマイシン誘導体、クロミフェン、クロミプラミン、クロンドロネート、クロピドグレル、コデイン、コエンザイムQ10、コリスチンメタナトリウム、硫酸コリスチン、コルチコトロピン、コシントロピン、クロモリンナトリウム、シクロベンザプリン、シクロスポリン、シタラビン、ダルタペリン(daltaperin)ナトリウム、ダナプロイド、ダナゾール、ダントロレン、デフォロキサミン、デニロイキンジフチトクス、デスモプレシン、デクスクロフェニラミン、ジアトリゾアートメグルアミンおよびジアトリゾアートナトリウム、ジクロフェナク、ジクマロール、ジサイクロミン、ジダノシン、ジゴキシン、ジヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジルチアゼム、ジリスロマイシン、ドルナーゼα、ドネペジル、塩酸ドパミン、塩化ドキサクリウム、ドキソルビシン、エディトロネート(editronate)二ナトリウム、エファビレンツ、エラナプリラト(elanaprilat)、エンケファリン、エ��キサシン、エノキサパリンナトリウム、エフェドリン、エピネフリン、エポエチンα、エポサルタン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エスモル(esmol)塩酸塩、必須脂肪酸源、エトドラク、エトポシド、第IX因子、ファミシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルバスタチン、ホスカルネットナトリウム、フォスフェニトイン、フラゾリドン、ガバペンチン、ガンシクロビル、ゲンフィブロジル、ゲンタマイシン、グリベンクラミド、グリピジド、グルカゴン、グリブリド、グリコピロレート、グリメプリド、ゴナドレリン、性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびその合成類似化合物、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージ刺激因子、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、成長ホルモン(ウシ)、成長ホルモン(組換えヒト)、ハロファントリン、ヘモフィルスB共役ワクチン、ヘパリンナトリウム、A型肝炎ウイルスワクチン(不活化)、B型肝炎ウイルスワクチン(不活化)、イブプロフェン、硫酸インジナビル、インフルエンザウイルスワクチン、インスリンアスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インスリンNPH、インスリン(
ブタ)、インスリン(ヒト)、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターロイキン-2、インターロイキン-3、臭化イプラトロピウム、イソフォスファミド、イルベサルタン、イリノテカン、硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、日本脳炎ウイルスワクチン、ケトコナゾール、ケトロラク、ラミブジン、ラモトリギン、ラノスプラゾール、レフルノミド、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レボフロキサシン、リンコマイシンおよびリンコマイシン誘導体、リシノプリル、ロブカビル、ロメフロキサシン、ロペラミド、ロラカルベフ、ロラタジン、ロバスタチン、L-チロキシン、ルテイン、リコペン、マンニトール、はしかウイルスワクチン、メドロキシプロゲステロン、メフェプリストン、メフロキン、酢酸メゲストロール、髄膜炎菌ワクチン、メノトロピン、メフェンゾレート(mephenzolate)ブロミド、メサルミン、塩酸メトホルミン、メサドン、メタンアミン、メソトレキセート、メトキサレン、メトスコポラミン、メトロニダゾール、メトプロロール、メズロシリンナトリウム、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、ミトキサントロン、塩化ミバクリウム、モンテルカスト、おたふくかぜウイルス性ワクチン、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネドクロミルナトリウム、ネルフィナビル、臭化ネオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、ニューロンティン、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニルソリジピン(nilsolidipine)、ニルタニド、ニソルジピン、ニトロフラントイン、ニザチジン、ノルフロキサシン、酢酸オクトレオチド、オフロキサシン、オルパドロネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレベルキン、オステラジオール、オキサプロジン、オキシトシン、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、臭化パンクロニウム、パリカルシトール、パロキセチン、ペフロキサシン、ペンタガストリン、イセチオン酸ペンタミジン、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペリシクロビル、フェントラミンメシレート、フェニルアラニン、サリチル酸フィゾスチグミン、ピオグリタゾン、ピペラシリンナトリウム、ピゾフェチン、ペストワクチン、血小板由来成長因子(ヒト)、多価肺炎球菌ワクチン、ポリオウイルスワクチン(不活化)、生ポリオウイルスワクチン(OPV)、硫酸ポリミキシンB、塩化ブラリドキシム、プラムリンチド、プラバスタチン、プレドニゾロン、プレガバリン、プロブコール、プロゲステロン、プロペンタリン(propenthaline)ブロミド、プロポフェノン(propofenone)、プソイドエフェドリン、ピリドスチグミン、臭化ピリドスチグミン、ラベプラゾール、狂犬病ワクチン、ラロキシフェン、レフォコキシブ、レパグリニド、リセドロネート、リババリン、リファブチン、リファペンチン、塩酸リマンタジン、リメキソロン、リタノビル、リザトリプタン、ロシグリタゾン、ロタウイルスワクチン、キシナホ酸サルメテロール、サキナビル、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル(例えば、クエン酸シルデナフィル)、シンバスタチン、シンカリド、シロリムス、天然痘ワクチン、ソラトール、ソマトスタチン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタブジ��、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、塩酸タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、ターグレチン、タザロテン、テルミサルタン、テニポシド、テルビナフィン、硫酸テルブタリン、エルゾシン(erzosin)、テトラヒドロカナビノール、チオペタ、チアギャビン、チカルシリン、チクリドピン、チルドロネート、チモロール、チロフィブラン、組織型プラスミノーゲン活性化因子、チザニジン、TNFR:Fc、TNK-tPA、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トランドラプリル、トレチノイン、グルコン酸トリメトレキセート、トログリタゾン、トロスペクチノマイシン、トロバフロキサシン、塩化ツボクラリン、腫瘍壊死因子、生腸チフスワクチン、ユビデカレノン、尿素、ウロキナーゼ、バラシクロビル、バルサルタン、バンコマイシン、生水痘ウイルスワクチン、バソプレシンおよびバソプレシン誘導体、臭化ベクロニウム、ベンラファクシン、ベルトポルフィン、ビガバトリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビタミンA、ビタミンB12、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、ワルファリンナトリウム、黄熱病ワクチン、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザナマビル、ジドブジン、ジレウトン、ゾランドロネート、ゾルミトリプタン、ゾルピ
デム、ゾピクロン、これらの医薬として許容される塩、ならびにこれらの誘導体が含まれる。
【００２７】
特に有効成分は、アルプラゾラム、クロナゼパム、ロラゼパム(抗不安薬)、ブプレノルフィン、ナルブフィン、アルフェンタニル、スフェンタニル、ラミフェンタニル(鎮痛剤)、グラニセトロン、ラモセトロン、ドラセトロン(制吐剤)、プロポフォール(鎮静剤、鎮痛剤)、タダフィニル(tadafinil)もしくはシルデナフィル(勃起不全)に加えて、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、フロバトリプタンまたはジヒドロエルゴタミン(片頭痛)またはブトルファノール(突出痛)などの疼痛管理薬、デスモプレシン(例えば、酢酸デスモプレシン;尿崩症/多尿症)、サケカルシトニン(高カルシウム血症、パジェット病)、オキシトシン(分娩、出血および乳汁分泌の制御)、ナフェレリンおよびブセレリン(子宮内膜症、CCP)などのホルモン、ニコチンおよびビタミンB2(悪性貧血)を含むことが想定される。
【００２８】
本発明の組成物として投与してもよい他の具体的な有効成分には、ロベリン、デスロレリン、バルデナフィル、インスリン、グルカゴン、オキシコドン、プマクタント、アポモルヒネ、リドカイン、デキストロメトルファン、ケタミン、モルヒネ、フェンタニル、プラモレリン(pramorelin)、オンダンセトロン、インターフェロンα、インターフェロンβ、スコポラミン、ボメロフェリン、アルプラゾラム、トリアゾラム、ミダゾラム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、GHRH、ソマトスタチン、メラトニンおよびいくつかの試験的NCE、ならびにH5nl鳥インフルエンザのワクチン、より詳細には、大腸菌、連鎖球菌A、インフルエンザ、パラインフルエンザ、RSV、赤痢菌、ヘリコバクターピロリ、ペスト菌、エイズ、狂犬病、歯周炎、および抗関節炎などのワクチンが含まれる。
【００２９】
適切な蛋白質を主成分とする有効成分の例には、第VIII因子(例えば、80〜90kDa)などの血液因子;P-グルコセレブロシダーゼ(例えば、60kDa)などの治療用酵素;ヒト成長ホルモン(ソマトロピン)(例えば、22.1kDa)などのホルモン;エリスロポエチン(約30.4kDaの分子量のグリコシル化蛋白質);インターフェロンアルファコン-1(例えば、19.4kDa)、インターフェロンα-2b(例えば、19.2kDa)、ペグインターフェロンα-2b(例えば、31kDa)、インターフェロンβ-1a(例えば、22.5kDa)、インターフェロンβ-1b(例えば、18.5kDa)およびインターフェロンγ-1b(例えば、16.5kDa)などのインターフェロン;顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF、フィルグラスチム)(例えば、18.8kDa)、ペグフィルグラスチム(例えば、39kDa)および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF、モルグラモスチム、サルグラモスチム)(例えば、14〜20kDa)などのコロニー刺激因子;インターロイキン-11(例えば、19kDa)、インターロイキン-2の組換え形態、例えばアルデスロイキン(例えば、15.3kDa)、およびインターロイキン-1受容体拮抗剤(アナキンラ)(例えば、17.3kDa)などのインターロイキン;ならびに、インフリキシマブなどのモノクローナル抗体が挙げられる。
【００３０】
最も好ましい有効成分には、デスモプレシン、フェンタニル、ケタミン、ブプレノルフィンおよびブトルファノールが挙げられる。
【００３１】
前述の有効成分のどれもが、必要に応じて組み合わせて使用し得る。さらに、上記の有効成分は、遊離型で使用してもよく、塩を形成することが可能であれば、適切な酸または塩基と共に塩の形態で使用してもよい。薬物がカルボキシル基を有する場合、そのエステルを利用してもよい。有効成分は、ラセミ混合物としてまたは単一の鏡像異性体として使用できる。
【００３２】
有効成分の微粒子は、約0.5μm(例えば、約1μm)〜約8μmの粒径であることが好ましい。
【００３３】
粒径は、本明細書において重量基準の平均直径として表される。「重量基準の平均直径」という用語は、平均粒径が重量による粒度分布、すなわち各サイズクラスにおいて存在する画分(相対量)が、例えば篩分けによって得られる重量画分として定義される分布で特徴付けられ、かつ定義されることを含むと当業者であれば理解するであろう。
【００３４】
有効成分の微粒子は、粉砕、乾式粉砕、湿式粉砕、沈殿などの標準の微粒化技術により調製し得る。
【００３５】
本発明の組成物中に利用し得る有効成分の量は、個々の患者に最も適したこととの相関から医師または当業者が決定し得る。これは、投与経路、治療する病状の種類および重篤度、ならびに治療する特定の患者の年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および反応に伴って変化する可能性が高い。
【００３６】
本発明の組成物中に存在し得る有効成分の総量は、組成物の全重量に対して約0.05〜約20重量%(例えば、約10重量%)の範囲であり得る。より好ましくは、本発明の組成物は、約0.07〜約5重量%(例えば、約3重量%、例えば、約2重量%)、特に約0.1〜約1%の有効成分を含有し得る。
【００３７】
前述の用量は、平均的な場合の例であり、当然ながら、より多いまたは少ない用量範囲が好ましい個々の例があり得るが、これは本発明の範囲内である。
【００３８】
本発明の組成物の担体粒子は、性質的に生体付着性および/または粘膜付着性であることが好ましい。この点において、本発明の組成物は、有効成分が粘膜などの生体表面に部分的または完全に付着することを助長し得る。
【００３９】
国際特許出願第WO00/16750号およびWO2004/067004では、生体付着性および/または粘膜付着性促進剤の存在下で、有効成分が微粒子の形態でより大きな担体粒子の表面に付着する、例えば舌下投与による急性疾患の治療のための薬物送達システムを開示している。生体付着性および/または粘膜付着性促進剤から本質的になる担体粒子を含み、全体に100μm未満の粒径範囲の製剤は、これらの書類にはどこにも記載または示唆されていない。
【００４０】
実際に、本出願人らの知る限りでは、有効成分のより小さな粒子の粘膜への直接送達のための、有効成分のより小さな粒子が表面上に付着する小さな生体付着性および/または粘膜付着性担体粒子を含む相互作用混合物について、以前に報告された使用はない。
【００４１】
本発明のさらなる態様によると、担体粒子が性質的に生体付着性および/または粘膜付着性である本発明の組成物が提供される。
【００４２】
担体粒子が性質的に生体付着性および/または粘膜付着性でない場合、上記で定義した変化係数および/または相対標準偏差は、好ましくは約5%未満であり、特に約4%未満であり、例えば、約3%未満、好ましくは約2%未満であることに留意すべきである。
【００４３】
担体粒子は、生体付着および/または粘膜付着促進剤から本質的になり得る。生体付着および/または粘膜付着促進剤から「本質的になる」とは、存在する可能性のある水(下記参照)を除いて、担体粒子は、(担体粒子の全重量に対して)少なくとも約95%の、例えば少なくとも約98%、さらに好ましくは約99%超の、特に少なくとも約99.5重量%の、このような剤を含むことを意味する。これらの割合は、このような物質に存在する可能性のある極微量の水および/または任意の不純物の存在を除外する。これらの不純物は、営利もしくは非営利の第三者である供給者によっても、または本発明の組成物を作製する当業者によっても、このような物質の製造に伴い生じ得る。
【００４４】
「粘膜付着性」および「粘膜付着」という用語は、粘液が膜の表面上に存在する体内の粘膜(例えば、膜が実質的に(例えば、>95%)粘液に覆われている)への物質の付着または付着力を意味する。「生体付着性」および「生体付着」という用語は、より一般的な意味での生体表面への物質の付着または付着力を意味する。生体表面はそれ自体、粘液がその表面上に存在しない粘膜、および/または実質的に粘液に覆われていない(例えば、<95%)表面を含み得る。当業者であれば、例えば、「粘膜付着」および「生体付着」という表現は、同義的に使われ得る場合が多いことを理解するであろう。該当する用語は、本発明の状況において、本発明の組成物が生体表面に付着できるように、(粘液かそうでないものの存在下で)その表面に接触して置かれた場合に、生体表面に付着できるような物質を意味することを意図している。このような物質は、以下共に「生体/粘膜付着」促進剤として言及する。
【００４５】
当技術分野において公知の種々のポリマー、例えばポリマー物質、好ましくは5,000超の平均(重量平均)分子量のポリマー物質を、生体/粘膜付着促進剤として使用することができる。このような物質は、水および/または、さらに好ましくは、粘液と接触して置かれた場合に急速に膨張できる、ならびに/あるいは室温および大気圧で実質的に水に不溶性であることが好ましい。
【００４６】
生体/粘膜付着性の特性は、一般的な意味では、例えばG.SalaらによってProceed.Int.Symp.Contr.Release.Bioact.Mat.、16、420、1989において記述されたように、in vitroで通常決定し得る。適切な生体/粘膜付着促進剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、変性セルロースガムおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)などのセルロース誘導体;適度に架橋したデンプン、変性デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体;カルボマーおよびその誘導体(ポリカルボフィル、Carbopol(登録商標)など)などのアクリルポリマー;ポリビニルピロリドン;ポリエチレンオキシド(PEO);キトサン(ポリ-(D-グルコサミン));ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなどの天然ポリマー;スクレログルカン;キサンタンガム;グアールガム;ポリ-co-(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸);およびクロスカルメロース(例えば、クロスカルメロースナトリウム)が挙げられる。このようなポリマーは架橋してもよい。2種類以上の生体/粘膜付着性ポリマーの組合せも使用できる。
【００４７】
代表的な生体/粘膜付着性ポリマーの適切な商業的供給源には、Carbopol(登録商標)アクリルコポリマー(BF Goodrich Chemical Co、Cleveland、08、USA);HPMC(Dow Chemical Co.、Midland、MI、USA);NEC(Natrosol;Hercules Inc.、Wilmington、DE.USA);HPC(Klucel(登録商標);Dow Chemical Co.、Midland、MI、USA);NaCMC(Hercules Inc.、Wilmington、DE.USA);PEO(Aldrich Chemicals、USA);アルギン酸ナトリウム(Edward Mandell Co.,Inc.、Carmel、NY、USA);ペクチン(BF Goodrich Chemical Co.、Cleveland、OH、USA);架橋ポリビニルピロリドン(Kollidon CL(登録商標)、BASF、Germany、Polyplasdone XL(登録商標)、Polyplasdone XL-10(登録商標)およびPolyplasdone INF-10(登録商標)、ISP Corp.、US);Ac-Di-Sol(登録商標)(高膨張性の変性セルロースガム;FMC Corp.、USA); アクチガム(Mero-Rousselot-Satia、Baupte、France); サチアキサナ(Satiaxana)(Sanofi BioIndustries、Paris、France);Gantrez(登録商標)(ISP、Milan、Italy);キトサン(Sigma、St Louis、MS、USA);およびデンプングリコール酸ナトリウム(Primojel(登録商標)、DMV International BV、Netherlands、Vivastar(登録商標)、J.Rettenmaier & Sohne GmbH & Co.、Germany、Explotab(登録商標)、Roquette America、US)が挙げられる。
【００４８】
好ましい生体/粘膜付着性物質には、デンプングリコール酸ナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００４９】
使用する生体/粘膜付着促進剤の種類によって、生体/粘膜付着の割合および強度は変化し得る。
【００５０】
適切には、本発明の組成物中に存在する生体/粘膜付着促進剤の量は、組成物の全重量に対して約60.0〜約99.9重量%の範囲であり得る。好ましい範囲は、約70から約99重量%である。
【００５１】
本発明の組成物中で使用する担体粒子は、約15〜約95μmの粒径、例えば約90μm、より好ましくは約80μm、例えば約20〜約65(約60など)μmであることが好ましい。
【００５２】
本発明の組成物は、医薬として許容される界面活性剤または湿潤剤を含んでもよく、それによって有効成分および担体粒子の水和を促進し、粘膜付着および溶解がより早く開始することをもたらし得る。存在する場合は、界面活性剤は、微細に分散した形態で、かつ有効成分と密接に混合して提供されるべきである。適切な界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ポリソルベート、胆汁酸塩およびこれらの混合物が挙げられる。存在する場合、界面活性剤は、組成物の全重量に対して約0.3〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約3重量%を構成し得る。
【００５３】
本発明の組成物は、乾燥粉末として投与してもよく、または哺乳動物(例えば、ヒト)の患者への投与のために、直接、単位剤形(例えば、錠剤)に圧縮/押し固めてもよい。
【００５４】
錠剤の形態である本発明の組成物において、結合剤および/または錠剤分解剤もしくは「崩壊剤」も使用し得る。
【００５５】
結合剤は、粉末塊の凝集性圧粉体への圧縮を容易にする結合形成促進剤として作用することができる物質と定義し得る。適切な結合剤には、セルロースガムおよび微結晶性セルロースが挙げられる。存在する場合は、結合剤は錠剤製剤の全重量に対して0.5〜20重量%の量で使用されることが好ましい。好ましい範囲は、1〜15重量%、例えば約2.0〜約12重量%(例えば、約10重量%)である。
【００５６】
崩壊剤は、錠剤製剤、特に本明細書において定義する担体粒子の崩壊/分散を測定可能な程度まで加速することができる物質と定義し得る。これは、例えば、物質が水および/または粘液(例えば、唾液)に接触するように置かれた場合、膨張および/または拡大することができ、したがって濡れた場合錠剤製剤/担体粒子の崩壊をもたらすことによって達成し得る。適切な崩壊剤には、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルデンプンおよび天然デンプンが挙げられる。存在する場合、錠剤分解剤は、錠剤製剤の全重量に対して0.5〜10重量%の量で使用されることが好ましい。好ましい範囲は、1〜8重量%、例えば約2〜約7重量%(例えば、約5重量%)である。
【００５７】
錠剤の形態の本発明の組成物中で、特定の物質が生体/粘膜付着促進剤および錠剤分解剤の両方として機能し得ることは、上記で示した可能性がある崩壊剤の一覧から明らかであろう。したがって、このような機能は両方とも、同一の物質によって提供され得る、あるいは異なる物質によって提供され得る。
【００５８】
錠剤の形態の本発明の組成物において、適切なさらなる添加剤および/または賦形剤は、以下も含み得る：
(a)滑沢剤(ステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムなど)。滑沢剤が使用される場合、極めて少量を使用するべきである(例えば、錠剤製剤の全重量に対して約3重量%まで、好ましくは約2重量%まで)、
(b)香味料(例えば、レモン、メントールまたはペパーミント粉末)、甘味料(例えば、ネオヘスペリジン)および色素、
(c)天然でもまたはその他でもよい抗酸化剤(例えば、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン、尿酸、ユニキオン(uniquion)、SOD、グルタチオンペルオキシダーゼまたはペルオキシダーゼカタラーゼ)、ならびに/あるいは
(d)担体剤、保存料および滑走剤などの他の成分。
【００５９】
寸法(例えば、粒径)、量(例えば、組成物中の個々の構成物質または組成物の成分の相対量、および担体粒子に付着している活性粒子の数)ならびに標準偏差との関連で「約」という語が本明細書において用いられる場合は必ず、このような変数は概算であり、本明細書において特定した数から、±10%、例えば±5%、好ましくは±2%(例えば、±1%)変動し得ることを理解されたい。
【００６０】
本発明の組成物は、当業者に公知の標準的な技術によって、標準的な装置を用いて調製し得る(例えば、Lachmanら、「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」、Lea & Febiger、3rd edition(1986)および「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、Gennaro(ed.)、Philadelphia College of Pharmacy & Sciences、19th edition(1995)を参照のこと)。
【００６１】
例えば、担体粒子の適切な粒径画分は、例えば、このような物質を含む粒子を適切なメッシュサイズのスクリーンまたは篩を通過させることによって調製される。
【００６２】
有効成分を担体粒子の表面に堆積させるために、噴霧乾燥および表面沈殿などの技術を使用し得る。これは、例えば本明細書に以下に記載するように、例えば有効成分の溶液の担体粒子へのピペッティング、浸漬、または回転蒸発などの技術により実施され得る。あるいは、本明細書で先に記載した適切な量の有効成分が担体粒子の表面に付着可能であるように十分に長い時間、有効成分を担体粒子と乾燥混合してもよい。これに関しては標準的な混合装置を使用し得る。混合時間は、使用する装置によって変動し得る。
【００６３】
本発明の組成物の製造のためにどのような技術を用いようと、その技術は担体粒子の本質的な生体付着性の性質を変えるべきではないことを、当業者であれば理解するであろう。
【００６４】
適切であれば、有効成分の取込みのために他の成分(例えば、結合剤/崩壊剤および界面活性剤)を前述のような標準的な混合によって組み込み得る。
【００６５】
錠剤製剤が必要な場合は、混合によって得られる乾燥粉末は、直接、単位剤形に圧縮/押し固めされ得る(例えば、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets.Volume1,2nd Edition、Liebermanら(eds.)、Marcel Dekker、New York and Basel(1989)、354〜356頁およびそこで引用された文書を参照のこと。)。適切な押し固め装置には、Kilian SP300またはKorsch EKOなどの標準的な打錠機が挙げられる。
【００６６】
前述に関わりなく、本発明の組成物は、本質的に(例えば、製剤の全重量に対して20重量%未満)水が存在しないべきである。「早期の」水和によって、組成物の粘膜付着を促進する性質が劇的に減少する可能性があり、かつ有効成分の早期の溶解をもたらし得ることは当業者であれば明らかであろう。
【００６７】
本発明の組成物は、当業者に公知の適切な投薬手段によって、肺に、直腸に、口腔粘膜に(例えば、舌下に)、または好ましくは鼻腔内に投与し得る。
【００６８】
本発明の組成物は、用いられる治療剤に応じて、哺乳動物患者の疾患/病状を治療/予防するために使用し得る。本明細書において記載した特定の有効成分について、記載してもよい疾患/病状には、問題の有効成分が効果的であると知られている疾患/病状が含まれ、および問題の有効成分についてMartindale、「The Extra Pharmacopoeia」、34th Edition、Royal Pharmaceutical Society(2004)に特に挙げられている疾患/病状が含まれる。
【００６９】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の組成物をこのような治療が必要な患者に対して投与することを含む疾患の治療方法が提供される。
【００７０】
疑義を避けるために、「治療」とは、病状の治療上の処置、および対症療法、予防または診断を含む。
【００７１】
本発明の組成物は、製造が容易で費用がかからず、使用される有効成分の粘膜を通した迅速な放出および/または迅速な摂取を可能とし、したがって迅速な治療効果が可能となる剤形の製造を可能にする。
【００７２】
本発明の組成物は、このような有効成分の迅速な吸収が非常に一貫した方法で行われることを可能にし、これによって個人間および個人内の変動が相当に減少または解消され、医師および最終使用者に、さらにより信頼できる治療効果を実現できる剤形を提供する。
【００７３】
本発明者らは、生体付着性担体物質のいくつかは、粘膜面と接触すると大幅に膨張して、したがってゲル構造を形成し得るため、場合によっては有効成分の少なくとも一部は、in situで上皮の上に形成されるゲルに組み込まれる場合があり、そのため少なくとも部分的に持続的薬物放出を可能にすることも見出した。
【００７４】
本発明の組成物は、確立した医薬品加工法を用いて調製され、食料品または医薬品または同様の規制状況において使用を承認されている材料を用い得るという利点も有し得る。
【００７５】
本発明の組成物は、従来技術で公知の医薬組成物より有効的で、より毒性が少なく、より効き目が強く、生じる副作用がより少なく、より容易に吸収され、および/またはよりよい薬物動態プロファイルを有し、および/または他の有用な薬理学的、物理的もしくは化学的性質を有し得るという利点も有し得る。
【実施例】
【００７６】
本発明を、添付の図を参照して下記の実施例により例示する。
【００７７】
(実施例1：デンプングリコール酸ナトリウム製剤)
本研究の目的は、担体物質としてデンプングリコール酸ナトリウム(Primojel(登録商標)、DMV International BV、Netherlands)およびモデル微粒子薬物化合物であるサリチル酸ナトリウム(Sigma-Aldrich Sweden AB、Sweden)を含む製剤の混合物の均一性を調査することであった。
【００７８】
材料
担体物質粒子を様々なサイズ画分に分けた。空気分級機(100MZR、Alpine、Germany)を用いて2つの最も細かいサイズ画分(DおよびC)を得て；粒径範囲がそれぞれ32〜45、および45〜63μmの粒子を得るために、2つの上のサイズ画分(BおよびA)を乾式篩(Retsch、Germany)にかけた。篩を10分間篩振盪機(Retsch RV 18412、Germany)上に置き、この手順を、α-アミラーゼ(Sigma-Aldrich Sweden AB、Sweden)を含有する水溶液中で洗浄した後にもう一度繰り返した。
【００７９】
サリチル酸ナトリウムを、モルターグラインダ(Retsch、Germany)中で10分間粉砕した。空気分級機を用いて最も粗い画分を除去した。全ての材料および混合物をデシケーター内において18%RHで保管した。
【００８０】
粒子の特徴を測定し、下記の表1に示す。粒径は、レーザー回折分析(Sympatec Helos H0321、Germany)により測定した重量による中央値として示す。篩下分布からの累積重量が、それぞれ10%および90%に等しいサイズ制限を括弧内に示す。表面積を定常状態浸透率によって測定し(Johanssonら、Int.J.Pharmaceutics、163、35(1998))、またはサリチル酸ナトリウムの場合は、Blaine apparatus(Kaye、Powder Technol.、1、11(1967))を使用した浸透率によって測定する。その結果を3回の測定の平均値として示す。標準偏差を括弧内に示す。
【００８１】
【表１】
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【００８２】
混合物の調製
250mLガラスジャーを使用して、(全容積の3分の1を超えて容器を満たさないように)混合物を50gのバッチに調製した。
【００８３】
1%のサリチル酸ナトリウムを含有する混合物を、0.5gのモデル薬物を4種類の個々のPrimojel画分49.5gに加えることによって最初に調製した。ガラスジャーを、Turbula mixer(2L W.A.Bachofen、Switzerland)内に67rpmで50時間置いた。その後、目に見える凝集体がまだ存在する場合は、混合時間を74時間まで延長した。容器壁への薬物の付着は、重要でないものと見なした。混合物間の僅かな差異は、再現性を確保するのに十分であると考え、同じものは調製しなかった。
【００８４】
薬物をより多く含有する混合物も、同様に担体粒径画分Bから調製した。
【００８５】
混合物の特徴を下記の表2に示す。示したサリチル酸ナトリウムの割合は、理論的な割合である。実験に基づいた測定による正確な割合は、括弧内に示す。表面積比は、Nystromら、Int.J.Pharm.、10、209(1982)に記載された方法に従って計算した、該当するPrimojel画分の全外側表面積に対するサリチル酸ナトリウムの投影表面積の比率である。粒径比は、該当する画分中のサリチル酸ナトリウム粒子数をPrimojel粒子数で割った尺度である。粒子数は、粒度分布から重量によって計算した。
【００８６】
【表２】
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【００８７】
混合物の均一性
3種類の異なる大きさ(15mg(小)、40mg(中)および60mg(大))の同心円筒粉末シーブを使用して、混合物の均一性を決定した。
【００８８】
各混合物に対して各粉末シーブを用いて30個の試料を無作為な場所で採取した。試料を水に溶解し、激しく振盪した後に、15分間静置した。水に可溶性でないPrimojelは、試験管の底に沈殿物を形成した。
【００８９】
清澄な上澄み液のUV吸収を295nmで測定した(U1100、Hitachi、Japan)。試料中のサリチル酸ナトリウムの割合を、標準的校正曲線によって計算した。
【００９０】
上記の7種類の混合物のそれぞれについて下記の表3に示したのは、(a)該当するシーブによって各混合物から回収した30個の試料の平均試料重量、および(b)分光光度法で測定したサリチル酸ナトリウムの平均割合である。両方とも、標準偏差を括弧内に示す。
【００９１】
【表３】
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【００９２】
混合物の均一性を、第1の尺度として変化係数(CV)を用いて下記の表4に要約する(Williams、Powder Technology、2、13(1968))。標準偏差はχ2分布に従うと仮定して、信頼限界を96%確率水準で計算した(Valentin、Chem.Eng.、5、CE99(1967))。
【００９３】
【表４】
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【００９４】
混合物の均一性における担体粒径、および薬物含量の効果を、それぞれ図1および2に示す。混合物B/2およびB/4の走査型電子顕微鏡写真を図3に示す。
【００９５】
結果は、驚くほど良好な均一性の相互作用混合物が、小さな粒径の担体粒子で調製され得ることを示す。
【００９６】
(実施例2：デスモプレシン粉末製剤)
デスモプレシン(99.93mg、純度95.6%)をエタノール(99.5%)100mL中で溶解し、0.955mg/mLの濃度とした。デスモプレシン溶液25mLを、アルファ化デンプン(粒径100μm未満)10gと共に丸底フラスコに加えた。デンプンは、エタノールで濡れたが、溶解しなかった。次いで、デスモプレシンが付着しているデンプン粉末が乾燥して易流動性となるまで、ロータリーエバポレーターを用いてエタノールを蒸発させた。
【００９７】
蒸発したデスモプレシン/デンプン粉末中のデスモプレシンの理論的な濃度は、デスモプレシン/デンプン1mg当たり2.39μgデスモプレシンであった。粉末の用量分析は、デスモプレシン/デンプン1mg当たりデスモプレシン2.25μgの濃度を示した。
【００９８】
(実施例3)
デスモプレシン錠剤製剤
実施例2の乾燥粉末を下記の賦形剤と混合した。更なるアルファ化デンプン、マンニトール、ケイ化微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウム。この混合物をタブレット成形機上で直接圧縮した。
【００９９】
1錠剤当たりデスモプレシン/デンプン5mgの標的を設定した。デスモプレシン/デンプン1mg当たりデスモプレシン2.25μgの濃度で、この錠剤は1錠剤当たり11.25μgのデスモプレシンの平均含量を有しているはずであった。錠剤の用量分析は、2.3%の相対標準偏差で1錠剤当たり10.86μgのデスモプレシン平均濃度を示した。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】混合物の均一性における担体粒径の効果を示すための、採取した試料の平均的な大きさ(重量基準)の平方根の逆数の関数としての、デンプングリコール酸ナトリウム担体粒子との様々な混合物から抽出した試料で得た平均値についてのサリチル酸ナトリウム含量の変化係数のグラフである。
【図２】混合物の均一性における有効成分含量の効果を示すための、図1のグラフと同様のグラフである。
【図３】サリチル酸ナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムの2種類の相互作用混合物の走査型電子顕微鏡写真を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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