(57)【要約】【課題】長期間にわたって安定し、かつ、薬学的な投与形態内に加工処理され、薬剤送出システム内に組み込まれ、医療機器の表面に被覆できる非晶質ラパマイシンを提供する。【解決手段】この発明は、安定非晶質ラパマイシン様化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的投与形態、およびこの薬学的投与形態の調製方法を提供するものである。【選択図】図１
2008514706.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的投与形態において、
ほぼ非晶質のラパマイシン様化合物と、
薬学的に許容される賦形剤と、
を含む、薬学的投与形態。
【請求項２】
請求項１記載の薬学的投与形態において、
前記ほぼ非晶質のラパマイシン様化合物は、シロリムスである、薬学的投与形態。
【請求項３】
請求項２記載の薬学的投与形態において、
前記ほぼ非晶質のシロリムスは、３０重量％未満の結晶性のシロリムスを含有する、薬学的投与形態。
【請求項４】
請求項２記載の薬学的投与形態において、
前記ほぼ非晶質のシロリムスは、１０重量％未満の結晶性のシロリムスを含有する、薬学的投与形態。
【請求項５】
請求項２記載の薬学的投与形態において、
前記ほぼ非晶質のシロリムスは、５重量％未満の結晶性のシロリムスを含有する、薬学的投与形態。
【請求項６】
請求項２記載の薬学的投与形態において、
前記ほぼ非晶質のシロリムスは、１重量％未満の結晶性のシロリムスを含有する、薬学的投与形態。
【請求項７】
請求項２記載の薬学的投与形態において、
単位投与量当たりの前記薬学的投与形態は、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇのシロリムスを含有する、薬学的投与形態。
【請求項８】
請求項２記載の薬学的投与形態において、
単位投与量当たりの前記薬学的投与形態は、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇのシロリムスを含有する、薬学的投与形態。
【請求項９】
請求項１記載の薬学的投与形態において、
前記薬学的投与形態は、固体の投与形態である、薬学的投与形態。
【請求項１０】
請求項９記載の薬学的投与形態において、
前記固体の投与形態は、タブレット、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、ジェルタブ、粉末、および顆粒、からなる群より選択される、薬学的投与形態。
【請求項１１】
請求項１０記載の薬学的投与形態において、
前記固体の投与形態は、タブレット、カプセル、ジェルキャップ、およびジェルタブ、からなる群より選択される、薬学的投与形態。
【請求項１２】
請求項１１記載の薬学的投与形態において、
前記ラパマイシン様化合物は、シロリムスである、薬学的投与形態。
【請求項１３】
請求項１記載の薬学的投与形態において、
前記投与形態は、経口的な投与形態である、薬学的投与形態。
【請求項１４】
請求項１３記載の薬学的投与形態において、
前記ラパマイシン様化合物は、シロリムスである、薬学的投与形態。
【請求項１５】
請求項１記載の薬学的投与形態において、
前記投与形態は、注射可能な投与形態である、薬学的投与形態。
【請求項１６】
請求項１５記載の薬学的投与形態において、
前記ラパマイシン様化合物は、シロリムスである、薬学的投与形態。
【請求項１７】
請求項１記載の薬学的投与形態において、
前記薬学的投与形態は、非晶質のラパマイシンを含有する懸濁液である、薬学的投与形態。
【請求項１８】
薬学的投与形態を作る方法において、
ほぼ非晶質のラパマイシン様化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と混合するステップ、
を含む、方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法において、
前記ほぼ非晶質のラパマイシン様化合物は、シロリムスである、方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本出願は、２００４年９月２９日出願の仮特許出願第60/614,139号の利益を主張するものであり、当該出願の開示内容は、そっくりそのまま、この明細書に、参照によって組み込まれる。
【０００２】
この発明は、安定非晶質ラパマイシン様化合物（stable amorphous rapamycin like compounds）を送出するための薬学的投与形態に関するものである。
【０００３】
〔発明の背景〕
ラパマイシンは、米国特許第3,929,992号明細書に開示されているようなストレプトマイセス・ハイグロスコピアス（Streptomyces hygroscopius）によって産生される大環状トリエン抗生物質である。とりわけ、ラパマイシンが生体内の血管の平滑筋細胞の増殖を阻害することが見出されている。したがって、ラパマイシンは、特に生物学的あるいは機械的に媒介される血管損傷の後に生じる、あるいは哺乳動物が当該血管損傷を被りやすくなる条件下で生じる、哺乳動物における血管内膜の平滑筋細胞の過形成、再狭窄および血管の閉塞を治療するのに利用することができる。ラパマイシンは、平滑筋細胞の増殖を阻害するように作用するが、血管壁の再内皮化を妨げない。
【０００４】
ラパマイシンは、血管損傷時に放出される分裂促進性シグナルに応答して、平滑筋の増殖作用に拮抗することによって血管の過形成を低減する。細胞周期のＧ１後期における増殖因子およびサイトカインが介在する平滑筋の増殖に対する阻害は、ラパマイシンの主要な作用機序であると考えられている。しかしながら、ラパマイシンが全身に投与されたときに、Ｔ細胞の増殖および分化を阻害することも知られている。この阻害作用は、ラパマイシンの免疫抑制活性およびグラフト拒絶反応を阻害する能力の根拠である。
【０００５】
非晶質ラパマイシンのこれまで知られている形態は、最適な有効期限を有していなかった。この発明は、長期間にわたって安定しており、かつ、薬学的な投与形態に加工処理され、薬剤送出システム内に組み込まれ、医療機器の表面に被覆できる非晶質ラパマイシンを提供する。
【０００６】
〔発明の概要〕
この発明は、安定非晶質ラパマイシン様化合物と、薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的投与形態を提供する。
【０００７】
〔発明の詳細な説明〕
この明細書で使用されているように、「ラパマイシン様化合物（rapamycin like compounds）」は、ラパマイシンと、FKBP12に結合する、すべてのラパマイシン類似体、誘導体および抱合体（conjugates）と、他のイムノフィリンを含むものであり、ラパマイシンの標的蛋白質（target of rapamycin）（TOR）の阻害作用を含む、ラパマイシンと同一の薬理学的特性を有している。シロリムスは、(3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-ヘキサデカヒドロ-9, 27-ジヒドロキシ-3-[(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-ヒドロキシ-3-メトキシシクロヘキシル]-1-メチルエチル]-10, 21-ジメトキシ-6, 8, 12, 14, 20, 26-ヘキサメチル-23, 27-エポキシ-3H-ピリド[2, 1-c][1, 4]オキサアザシクロヘントリアコンチン-1, 5, 11, 28, 29(4H, 6H, 31H)-ペントンとしても知られているラパマイシンである。
【０００８】
実質的に溶媒を含まない非晶質の固体に加工処理される他のラパマイシン類似体、誘導体および抱合体は、40-O-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシン（エベロリムス）、40-O-ベンジル-ラパマイシン、40-O-(4'-ヒドロキシメチル)ベンジル-ラパマイシン、40-O-[4'-(1, 2-ジヒドロキシエチル)]ベンジル-ラパマイシン、40-O-アリル-ラパマイシン、40-O-[3'-(2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキソラン-4(S)-イル)-プロピオン-2'-エン-1'-イル]-ラパマイシン、(2':E, 4'S)- 40-O-(4', 5'-ジヒドロキシペント-2'-エン-1'-イル) -ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシ)エトキシカルボニルメチル-ラパマイシン、40-O-(3-ヒドロキシ)プロピル-ラパマイシン、40-O-(6-ヒドロキシ)ヘキシル-ラパマイシン、40-O-[2-(2-ヒドロキシ)エトキシ]エチル-ラパマイシン、40-O-[(3S)-2, 2-ジメチルジオキソラン-3-イル]メチル-ラパマイシン、40-O-[(2S)-2, 3-ジヒドロキシプロピオン-1-イル] -ラパマイシン、40-O-(2-アセトキシ)エチル-ラパマイシン、40-O-(2-ニコチノイルオキシ) エチル-ラパマイシン、40-O-[2-(N-モルフォリノ)アセトキシ] エチル-ラパマイシン、40-O-(2-N-イミダゾリルアセトキシ)エチル-ラパマイシン、40-O-[2-(N-メチル-N'-ピペラジニル)アセトキシ] エチル-ラパマイシン、39-O-デスメチル-39,40-O,O-エチレン-ラパマイシン、(26R)-26-ジヒドロ-40-O-(2-ヒドロキシ) エチル-ラパマイシン、28-O-メチル-ラパマイシン、40-O-(2-アミノエチル)-ラパマイシン、40-O-(2-アセタミノエチル)-ラパマイシン、40-O-(2-ニコチンアミドエチル) -ラパマイシン、40-O-(2-(N-メチル-イミダゾ-2'-イルカルボエトキサミド)エチル) -ラパマイシン、40-O-(2-エトキシカルボニルアミノエチル) -ラパマイシン、40-O-(2-トリスルフォンアミドエチル) -ラパマイシン、40-O-[2-(4',5'-ジカルボエトキシ-1',2',3'-トリアゾル-1'-イル)-エチル] -ラパマイシン、42-デオキシ-42-(1H-テトラゾル-1-イル)-,(42S)-ラパマイシン（ゾタロリムス）、42-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピオネート] ラパマイシン（テムシロリムス）、およびタクロリムスを含むが、これらに限定されるものではない。
【０００９】
例えば、シロリムス等の非晶質ラパマイシン様化合物類は、多くの経路で投与可能な安定形態となる方法で、調製あるいは加工処理されてもよい。例えば、シロリムスは、経口的に、非経口的に、脈管内に、鼻腔内に、気管支内に、経皮的に、直腸内に投与されてもよく、あるいはシロリムスを被覆したステント等の被覆型の医療機器を介して、投与されてもよい。
【００１０】
この明細書で記述された典型的な実施の形態では、例えば、シロリムス等の結晶性ラパマイシン様化合物は、実質的に溶媒を含まない非晶質の固体に加工処理されてもよい。例えば、シロリムスは、約９１℃〜約９５℃まで、好適には約９３℃のガラス転移温度で非晶質形態に加工処理されてもよい。ガラス転移は、非晶質物質の特性の一つである。非晶質物質がそのガラス転移温度を超える温度に加熱された場合に、当該非晶質物質を構成する分子は、可動性（mobile）を増す。この可動性の増加は、それらの分子が、より活性化し、これにより酸化等の反応に至りやすくなることを意味する。しかしながら、非晶質物質がそのガラス転移温度より低い温度に維持される場合には、その分子は、実質的に不動化し、これにより酸化等の反応に至りにくくなる。したがって、所定の非晶質物質のガラス転移温度が高くなればなるほど、室温で室内圧力（RTP）の条件下では、非晶質物質の安定性が高まる、すなわち反応性が低下する。
【００１１】
非晶質ラパマイシン様化合物は、結晶性ラパマイシン様化合物を2-プロパノール等の適切な溶媒と混合させることによって調製されてもよい。使用できる溶媒量は、特定の溶媒中への特定のラパマイシン様化合物の溶解性および混合条件（例えば、温度、使用される混合機器等）に依存するはずである。好適には、使用される溶媒量は、ラパマイシン様化合物１ｇ当たり約２ｍＬ〜約１０ｍＬの範囲内とされ、より好ましくはラパマイシン様化合物１ｇ当たり約３ｍＬ〜約５ｍＬの範囲内とされる。混合物は、ラパマイシン様化合物の溶解を促進するために、加熱および／または撹拌されてもよい（ラパマイシン様化合物の分解温度より低い温度で加熱されるという条件で）。溶液中のラパマイシン様化合物は、その後、ラパマイシン様化合物を溶液から沈殿させる作用物質（agent）を添加することによって当該溶液から沈殿させられる。好適な作用物質は水である。このような処理によって形成される沈殿物は非晶質ラパマイシン様化合物である。沈殿物、溶媒および作用物質の混合物は、その後、生成物および投与形態の調製に使用されてもよく、あるいは沈殿物は、溶媒および／または作用物質から分離されることもできる。混合物から沈殿物を分離する適切な方法は、この技術分野における当業者にとって周知であり、乾燥、ろ過、遠心分離等を含むが、これらに限定されるものではない。沈殿物がろ過によって混合物から分離され、かつ、洗浄条件下で、ラパマイシン様化合物が可溶性でないか、あるいは非常に低い溶解性を有する適切な液体で、当該沈殿物が洗浄されるという方法は、現在、好適である。このような処理によって生成されたラパマイシン様化合物については、その後、実質的に非晶質の形態を維持するのに適した方法で乾燥してもよい。好ましくは、このような非晶質ラパマイシン様化合物は、実質的に非晶質になっており、約３０重量％未満の結晶性ラパマイシン様化合物（例えば、結晶性シロリムス）を有し、より好適には、約１０重量％未満の結晶性ラパマイシン様化合物（例えば、結晶性シロリムス）を有し、最も好適には、約５重量％未満の結晶性ラパマイシン様化合物（例えば、結晶性シロリムス）を有し、さらに好適には、約１重量％未満の結晶性ラパマイシン様化合物（例えば、結晶性シロリムス）を有している。この発明の一つの実施の形態では、好適には、非晶質ラパマイシン様化合物は、１００重量％の非晶質ラパマイシンである。この発明の他の実施の形態では、結晶性ラパマイシン様化合物を非晶質ラパマイシン様化合物に添加することで、この非晶質ラパマイシン様化合物に対する結晶性ラパマイシンの含有率を変更することができる。
【００１２】
この発明の一つの実施の形態では、約９１℃〜約９５℃までの、好適には約９３℃のガラス転移温度（Tg）で、実質的に溶媒を含まない非晶質シロリムスを調製する方法が提供されており、この方法は次の二つのステップを有している。まず、所定量の結晶性シロリムスを適切な溶媒中に溶解する。この典型的な実施の形態では、２５０ｍｇの結晶性シロリムスを、１００ｍＬのビーカー内に入れ、４ｍＬの2-プロパノールを加える。この混合物を僅かに加熱し、混合してシロリムスの溶解を促進してもよい。次に、溶液を撹拌すると同時に、シロリムスを溶液から沈殿させるために作用物質を溶液に加える。この典型的な実施の形態では、溶液を磁気撹拌子で連続的に撹拌すると同時に、５０ｍＬの水を添加して非晶質シロリムスを沈殿させる。このステップによる生成物は、非晶質の沈殿物である。溶液中のシロリムスの濃度は、溶液からシロリムスを沈殿させるのに要する時間を決定する。次に、非晶質の沈殿物をろ過し、かつ、洗浄する。この典型的な実施の形態では、非晶質の沈殿物を、減圧下で、内径０．４５ミクロンメートルの孔を有するフィルタに通して上清を除去する。次に、ろ過した非晶質の沈殿物を、１００ｍＬの水で洗浄して不純物を除去する。次の最終ステップでは、沈殿物を乾燥する。この典型的な実施の形態では、沈殿物を、約３０℃の温度、約１５０ミリバールの圧力下で、１８時間〜約３６時間、乾燥する。結果として得られる生成物は、実質的に溶媒を含まない非晶質の固体形態であるシロリムスであり、このシロリムスは、約９３℃のガラス転移温度を有しており、この明細書に記述されているようなポリマーに利用することができるか、あるいはこの明細書に記述されているような任意の他の適切な投与形態で利用することができる。
【００１３】
多くの検査法あるいは評価法は、実質的に溶媒を含まない非晶質シロリムスを特徴づけるために実行されてもよい。一つの検査法では、非晶質シロリムスは、マイクロ減衰全反射型（ATR）の赤外分光計を用いて分析される。本質的には、この検査法の目的は、上述の処理によって調製された非晶質シロリムスが多少なりとも有意に分解しているか否かを確認することにある。以下の表１は、検査パラメータの概要を示している。図１は、上述の処理を用いて調製された非晶質シロリムスの減衰全反射（ATR）赤外スペクトルを示している。図１に示されているように、調製されたシロリムスの赤外スペクトルは、シロリムスの分子構造の振動モードを反映している。換言すれば、シロリムスは、処理中に分解されなかった。
【表１】
2008514706.tif 000003
【００１４】
他の検査法では、非晶質シロリムスは、示差走査熱量測定法を用いて分析される。本質的には、この検査法の目的は、非晶質シロリムスのガラス転移温度を測定することにある。この検査では、約３ｍｇの非晶質シロリムスを、アルミニウム製のＴＡインスツルメント社（TA-Instrument）の標準サンプルパン内に移し、このパンに蓋をする。RCS冷却ユニットを備えたＴＡインスツルメント社のQ1000 MTDSC上に、示差走査熱量測定（DSC）曲線を記録する。以下の表２は、検査パラメータの概要を示している。図２は、非晶質シロリムスの示差走査熱量測定曲線を示している。示差走査熱量測定曲線は、非晶質シロリムスのガラス転移温度が約９３℃であることを示している。
【表２】
2008514706.tif 000004
【００１５】
他の検査法では、非晶質シロリムスは、熱重量測定装置を用いて分析される。本質的には、この検査法の目的は、非晶質シロリムスの重量低下を確認することにある。この検査では、非晶質シロリムスをアルミニウム製のサンプルパン内に移し、熱重量測定装置（thermogavimeter）内に配置する。ＴＡインスツルメント社のHI-RES TGA 2950熱重量測定装置を用いて、熱重量（TG）曲線を記録する。以下の表３は、検査パラメータの概要を示している。図３は、非晶質シロリムスの熱重量曲線（thermogravity curve）を示している。図示されているように、サンプルの重量低下は、約２５℃〜約１６０℃までの範囲で生じている。この小さな重量低下は、吸収された水および2-プロパノールの蒸発によるものである可能性がある。第２の重量低下は、当該化合物が分解したときに観察される。
【表３】
2008514706.tif 000005
【００１６】
さらに他の検査法では、非晶質シロリムスは、ガスクロマトグラフを用いて分析される。本質的には、この検査法の目的は、サンプルの化学組成、特に残存する溶媒含量を確認することにある。この検査では、１５ｍｇの非晶質シロリムスをバイアル瓶内に配置し、２ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させる。当該バイアル瓶を閉じ、以下の表４に記載されたパラメータを用いて分析する。検査の結果は、非晶質シロリムスが７７ppmの2-プロパノールを含有することを示している。
【表４】
2008514706.tif 000006
【００１７】
他の検査法では、非晶質シロリムスは、高圧液体クロマトグラフィー・質量分析（LC-MS）を用いて分析される。以下の表５は、検査パラメータの概要を示している。本質的には、この検査法の目的は、上述の処理によって調製された非晶質シロリムスが多少なりとも有意に分解しているか否かを確認することにある。図４は、上述の処理を利用して調製された非晶質シロリムスのLC-MSトレースを示している。上述の処理によって調製された、溶媒を含まない非晶質ラパマイシンについてのＬＣ−ＭＳ分析により、精確な質量による処方（formula）が確認された。換言すれば、シロリムスは上述の処理中に分解しなかった。
【表５】
2008514706.tif 000007
【００１８】
この明細書で使用されるような用語「被験者（subject）」は、治療、観察あるいは実験の対象であるか、あるいは、当該対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。
【００１９】
この明細書で使用されるような用語「治療に有効な量（therapeutically effective amount）」とは、研究者、獣医、医師あるいは他の臨床医によって探求される組織系、動物あるいはヒトにおいて生物学的あるいは医薬的な反応を発現させる活性化合物あるいは薬剤の量を意味しており、当該反応には、治療される疾病あるいは疾患の症状を緩和することも含まれる。
【００２０】
この明細書で使用されるような用語「組成物（composition）」は、特定量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定量の特定の成分の組み合わせから直接的に、あるいは間接的に得られるすべての生成物を包含することを意図している。
【００２１】
この発明は、薬学的に許容される担体を有する一つまたはそれ以上の非晶質ラパマイシン様化合物を包含する薬学的組成物をさらに含む。現段階において、好適な非晶質ラパマイシン様化合物は、非晶質シロリムスである。この明細書に記述された一つまたはそれ以上の非晶質ラパマイシン様化合物を活性成分として包含する薬学的組成物は、従来の薬学的配合方法に従って、上述の化合物または複数の化合物を薬学的担体と十分に混合することによって調製される。担体は、所望の投与経路（例えば、経口的あるいは非経口的な経路）に応じて広範囲な形態を採ることができる。したがって、懸濁液、エリキシル剤、および溶液等の経口用の調合液については、適切な担体および添加剤には、水、グリコール類、油類、アルコール類、香料、保存剤、安定化剤、着色剤およびこれらの等価物が含まれ、粉末、カプセル、およびタブレット等の経口用の固形の調合物については、適切な担体および添加剤には、デンプン類、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤およびこれらの等価物が含まれる。また、経口用の固形の調合物は、その主要な吸収部位を調節するように、糖などの物質でコーティングされるか、あるいは腸溶性の被膜が設けられてもよい。非経口的な投与の場合には、担体は、通常、滅菌水から成り、溶解性あるいは保存性を高めるために他の成分が添加されてもよい。また、注射可能な懸濁液あるいは溶液は、適切な添加剤と共に水性の担体を利用して調製されてもよい。
【００２２】
この発明の薬学的組成物を調製するために、活性成分としてのこの発明の一つまたはそれ以上の化合物は、従来の薬学的配合方法に従って、薬学的担体と十分に混合され、当該担体は、例えば、経口的、あるいは筋肉内投与等の非経口的な投与のために所望される調製形態に応じて広範囲な形態を採ることができる。経口的な投与形態で上述の組成物を調製する場合には、通常の薬学的媒体であれば、どのようなものでも使用できる。したがって、例えば、懸濁液、エリキシル剤、および溶液等の経口用の調合液については、適切な担体および添加剤には、水、グリコール類、油類、アルコール類、香料、保存剤、着色剤およびこれらの等価物が含まれ、例えば、粉末、カプセル、カプレット、ジェルキャップ（gelcaps）、ジェルタブ（geltabs）、およびタブレット等の経口用の固形の調合物には、適切な担体および添加剤には、デンプン類、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤およびこれらの等価物が含まれる。投与が容易であることから、タブレットおよびカプセルは、最も有利な経口的投与単位形態を示しており、この場合には、固形の薬学的担体が当然に使用される。必要に応じて、タブレットは、標準的な手法により、糖衣化されるか、あるいは腸溶性の被膜が設けられてもよい。非経口的な投与の場合には、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的で、または保存のために、他の成分を含むこともできる。注射可能な懸濁液もまた調製されることができ、この場合には、適切な液状の担体、乳化剤およびこれらの等価物が使用されてもよい。この明細書における薬学的組成物は、例えば、タブレット、カプセル、粉末、注射液、茶さじ１杯（teaspoonful）などの投与単位ごとに、上述した有効投与量を送出するのに必要な量の活性成分を含有する。この明細書における薬学的組成物は、例えば、タブレット、カプセル、粉末、注射液、坐薬、茶さじ１杯などの投与単位ごとに、約０．０１ｍｇ〜約６ｍｇを含有することになるが、当該組成物は約０．１ｍｇ〜約２ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１ｍｇの投与量で投与されてもよい。しかしながら、投与量は、患者の必要量、治療する病状の重篤性および使用化合物に応じて変更可能である。当該組成物は、連日投与あるいはその後の周期的投与（post-periodic dosing）のいずれの用途でも使用できる。
【００２３】
上述の薬学的組成物は、経口的、非経口的、鼻腔内、舌下あるいは直腸投与、あるいは吸入または吹送（insufflation）による投与のために、タブレット、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、ジェルタブ、粉末、顆粒、非経口用の滅菌溶液あるいは懸濁液、計量されたエアロゾルあるいは液状スプレイ、ドロップ、アンプル、自己注射器あるいは坐薬等からの単位投与形態であることが好ましい。これに代えて、薬学的組成物は、週に一回あるいは月に一回投与するのに適した形態で与えられてもよく、例えば、デカノエート塩（decanoate salt）等の活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射用の持続性製剤となるように構成されてもよい。タブレット等の固形組成物を調製するために、主要な活性成分は、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムあるいはゴム類等の従来のタブレット化用の成分などの薬学的担体、および例えば水等の他の薬学的希釈剤と混合して、この発明の化合物の均質混合物、あるいはその薬学的に許容される塩を含有する、予備処方された固形組成物（solid preformulation composition）を形成する。予備処方された組成物を均質と言う場合には、当該組成物が容易に細かく分解されて、タブレット、カプセルおよびこれらの等価物等の、等しく有効な投与形態になるように、活性成分が当該組成物全体に万遍なく分散しているという意味である。この予備処方された固形組成物は、その後、０．０１ｍｇ〜約６ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜約１ｍｇのこの発明の活性成分を含有する、上述のタイプの単位投与形態に細かく分解される。新規の組成物のタブレット、カプセルおよびカプレットは、薬理作用を長引かせる利点を持たせる投与形態を提供するために、被覆されるか、あるいは他の方法で複合化させることができる。例えば、タブレット、カプセルまたはカプレットは、内部薬剤（inner dosage）と、この内部薬剤全体の包膜の形態の外部薬剤（outer dosage）とを含むことができる。これら二つの成分は、胃の中での崩壊を妨げ、かつ、内部の成分に十二指腸内を、原型を保ったまま通過させるか、あるいは内部成分の放出を遅延させることができる腸溶性の層によって分離されてもよい。このような腸溶性の層あるいは被膜には、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロース等の材料と共に多くのポリマー酸を含む材料などの種々の材料が使用できる。
【００２４】
この発明の非晶質ラパマイシン様化合物が経口的あるいは注入投与のために組み込まれることができる液状形態には、水性溶液と、適切な芳香性シロップと、水性あるいは油性の懸濁液と、綿実油、胡麻油、ココナッツ油あるいはピーナッツ油等の食用油を含む芳香性乳剤と、エリキシル剤および同様の理学的賦形剤が含まれる。水性懸濁液に適した分散剤あるいは懸濁化剤には、トラガカントゴム、アラビアゴム（acacia）、アルジネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドンあるいはゼラチン等の合成あるいは天然のゴムが含まれる。
【００２５】
また、この発明に記載される方法は、この明細書に規定されたすべての化合物と、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を用いて実行されてもよい。薬学的組成物は、約０．０１ｍｇ〜約６ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜約１ｍｇの化合物を含むことができ、選択された投与モードに適したすべての形態に構成することができる。担体としては、結合剤、懸濁化剤、滑剤、香料、甘味料、保存剤、色素（dyes）および被覆剤を含むが、これらに限定されない不活性な必須の薬学的賦形剤を含む。経口投与に適した組成物は、タブレット、カプレット、カプセルおよびこれらの等価物（各形態には、即時型の放出、時間指定型の放出（timed release）、および持続型の放出の処方が含まれる）、顆粒および粉末等の固形形態と、溶液、シロップ、エリキシル剤、乳剤、懸濁液等の液状形態を含む。非経口投与に有用な形態には、滅菌した溶液、乳剤、および懸濁液が含まれる。
【００２６】
有利な点としては、この発明の一つまたはそれ以上の化合物は、一日に一回、投与されてもよく、あるいは一日当たりの総投与量は、一日当たり、二回、三回あるいは四回に分割して投与されてもよい。さらに、この発明の非晶質ラパマイシン様化合物は、この技術分野における当業者に周知である、適切な鼻腔内賦形剤の局所的使用あるいは経皮的皮膚用パッチによる鼻腔内形態で投与できる。経皮的な送出システムの形態で投与されるためには、投与は、投与計画全体で、断続的に行われるよりはむしろ、当然に、連続的に行われるはずである。
【００２７】
例えば、タブレットあるいはカプセルの形態で経口投与される場合には、非晶質ラパマイシン様化合物は、エタノール、グリセロール、水およびこれらの等価物等、経口的で、毒性のない薬学的に許容される不活性な担体と混合される。さらに、この混合物には、所望であれば、あるいは必要に応じて、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤も組み込むことができる。適切な結合剤としては、スターチ、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトース、コーンシロップ（corn sweeteners）等の天然糖類、アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然ゴム、あるいはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびこれらの等価物を含むが、これらに限定されるものではない。崩壊剤としては、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムおよびこれらの等価物を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
適切に香料をつけた、液状形態の、合成および天然のゴム等の懸濁化剤あるいは分散剤は、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、メチルセルロースおよびこれらの等価物である。非経口投与の場合には、滅菌した懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望ましい場合には、概ね、適切な保存剤を含有する等張性の製剤が用いられる。
【００２９】
また、この発明の化合物は、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多重膜ベシクル等のリポソーム送出システムの形態で投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンあるいはホスファチジルコリン等の種々のリン脂質から形成される。
【００３０】
この発明の非晶質ラパマイシン様化合物は、上述したすべての組成物中で、この技術分野において確立された投与計画に従って、投与されてもよい。
【００３１】
上述の生成物の一日の投与量は、成人１人に対して一日当たり０．０１ｍｇ〜６ｍｇの広い範囲にわたって変更されてもよい。経口投与の場合には、上述の組成物は、治療を受ける患者に対する投与量をその症状に応じて調節するために、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇの活性成分を含有するタブレットの形態で提供されることが好ましい。通常、薬剤の有効量は、一日当たり、患者の体重１Ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇの範囲内の投与量で供給される。当該範囲は、好ましくは、一日当たり、患者の体重１ｋｇ当たり、約０．０３ｍｇ〜約０．２ｍｇ、最も好ましくは、一日当たり、患者の体重１ｋｇ当たり、約０．０３ｍｇ〜約０．１ｍｇである。上述の化合物は、一日当たり、一回〜四回までの投与計画で、投与されてもよい。
【００３２】
最適な投与量は、この技術分野における当業者によって容易に決定され、使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度および症状の進展度で変更されるはずである。さらに、治療を受ける患者の年令、体重、食事および投与期間等、特定の患者に関連した因子は、投与量を調節するのに必要となる。
【００３３】
固体の投与形態例
次の実験例は、固体投与用のタブレット中の代表的な例のラパマイシン様化合物の調製および評価を提供するものである。
【００３４】
有望な実験例１
次の記載は、１００ｍｇの糖衣部分を含有する経口用の投与タブレット中の１ｍｇの非晶質ラパマイシン様化合物の調製および潜在的な評価を示している。
【表６】
2008514706.tif 000008
【００３５】
製造上の指示
１）米国特許第5,145,684号明細書に従って、粒子サイズが約４００ｎｍ未満の非晶質のシロリムスおよびプルロニックＦ６８（ポロキサマー１８８）の分散液を、非晶質のシロリムス：プルロニックＦ６８の比が２：１となるように調製する。１ｍＬ当たり１５０ｍｇの非晶質のシロリムスを含有する濃度の分散液を用いる。
２）スクロースを添加し、このスクロースが溶解するまで混合する。
３）ポビドンを添加し、十分に湿気を帯びるまで混合する。この混合を、ポビドンが溶解するまで勢いよく継続した。
４）微結晶のセルロースを添加し、湿気を帯びるまで十分に混合する。
５）水を添加し、十分に混合する。
６）得られた溶液を噴霧して、薬学的に不活性のコア上に部分的に（portionwise）被膜を形成し、その各部分間を空気乾燥する。
【００３６】
有望な実験例２
実験例１に記述された処理手順に従って、１００ｍｇの糖衣部分を含有する０．５ｍｇの非晶質のシロリムスの経口投与用タブレットを調製する。分散液は、非晶質のシロリムス：プルロニックＦ６８（ポロキサマー１８８）を２：１の割合で含有し、１ｍＬ当たり１５０ｍｇの非晶質のシロリムスを含有する濃度で用いられる。次の表７は、使用される成分の量を掲載している。
【表７】
2008514706.tif 000009
【００３７】
有望な実験例３
実験例１に記述された処理手順に従って、１００ｍｇの糖衣部分を含有する３．０ｍｇの非晶質のシロリムスの経口投与用タブレットを調製する。分散液は、非晶質のシロリムス：プルロニックＦ６８（ポロキサマー１８８）を２：１の割合で含有し、１ｍＬ当たり１５０ｍｇの非晶質のシロリムスを含有する濃度で用いられる。次の表８は、使用される成分の量を掲載している。
【表８】
2008514706.tif 000010
【００３８】
有望な実験例４
実験例１に記述された処理手順に従って、１００ｍｇの糖衣部分を含有する５．０ｍｇの非晶質のシロリムスの経口投与用タブレットを調製する。分散液は、非晶質のシロリムス：プルロニックＦ６８（ポロキサマー１８８）を２：１の割合で含有し、１ｍＬ当たり１５０ｍｇの非晶質のシロリムスを含有する濃度で用いられる。次の表９は、使用される成分の量を掲載している。
【表９】
2008514706.tif 000011
【００３９】
有望な実験例５
実験例１に記述された処理手順に従って、１００ｍｇの糖衣部分を含有する７．５ｍｇの非晶質のシロリムスの経口投与用タブレットを調製する。分散液は、非晶質のシロリムス：プルロニックＦ６８（ポロキサマー１８８）を２：１の割合で含有し、１ｍＬ当たり１５０ｍｇの非晶質のシロリムスを含有する濃度で用いられる。次の表１０は、使用される成分の量を掲載している。
【表１０】
2008514706.tif 000012
【００４０】
有望な実験例６
実験例１に記述された処理手順に従って、１００ｍｇの糖衣部分を含有する１０ｍｇの非晶質のシロリムスの経口投与用タブレットを調製する。分散液は、非晶質のシロリムス：プルロニックＦ６８（ポロキサマー１８８）を２：１の割合で含有し、１ｍＬ当たり１５０ｍｇの非晶質のシロリムスを含有する濃度で用いられる。次の表１１は、使用される成分の量を掲載している。
【表１１】
2008514706.tif 000013
【００４１】
静脈投与形態（IV DOSAGE FORM）例
有望な実験例７
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中の静脈投与用のシロリムス濃縮液（Sirolimus IV Concentrate）（５０ｍｇ／ｍＬ）の調製
【表１２】
2008514706.tif 000014
【００４２】
処理手順
１）適切に目盛りをつけた容器中に非晶質のシロリムスを秤量する。
２）体積が１００ｍＬとなるようにジメチルアセトアミドで調整する。
３）均一な溶液が得られるまで混合する。
４）当該溶液をろ過して滅菌する。
５）アンプルに充填して封止する。
【００４３】
実現可能な実験例８
静脈投与用の非晶質シロリムス溶液（２．０ｍｇ／ｍＬ）の調製
【表１３】
2008514706.tif 000015
【００４４】
処理手順
１）適切に目盛りをつけた容器中にポリソルベート（Polysorbate）８０を秤量する。
２）上記ステップ１の容器に、ポリエチレングリコール３００を添加する。
３）注射用水（米国薬局方（ＵＳＰ））で最終的な容量に調整する。
４）均一になるまで混合する。
５）得られた溶液をろ過する。
６）各２０ｍＬのフリントガラス製のバイアル瓶に、１２．０ｍＬ±０．１ｍＬの溶液を充填して、封止し圧着する。
７）オートクレーブで処理し滅菌する。
【表１４】
2008514706.tif 000016
【００４５】
処理手順
１）良好な滅菌方法を用いて、静脈投与用の非晶質シロリムスを希釈するための１２．０ｍＬの希釈液を収容したバイアル瓶に、０．５ｍＬの静脈投与用の非晶質シロリムス濃縮液（５０ｍｇ／ｍＬ）を注入する。
２）透明な溶液が得られるまで振とうする。
【００４６】
有望な実験例９
静脈投与用の非晶質シロリムス溶液（４．０ｍｇ／ｍＬ）の調製
【表１５】
2008514706.tif 000017
【００４７】
処理手順
１）適切に目盛りをつけた容器中にポリソルベート（Polysorbate）８０を秤量する。
２）上記ステップ１の容器に、ポリエチレングリコール３００を添加する。
３）注射用水（米国薬局方）で最終的な容量に調整する。
４）均一になるまで混合する。
５）得られた溶液をろ過する。
６）各１０ｍＬのフリントガラス製のバイアル瓶に、５．７５ｍＬ±０．１ｍＬの溶液を充填して、封止し圧着する。
７）オートクレーブで処理し滅菌する。
【表１６】
2008514706.tif 000018
【００４８】
処理手順
１）良好な滅菌方法を用いて、静脈投与用の非晶質シロリムスを希釈するための５．７５ｍＬの希釈液を収容したバイアル瓶に、０．５ｍＬの静脈投与用の非晶質シロリムス濃縮液（５０ｍｇ／ｍＬ）を注入する。
２）透明な溶液が得られるまで振とうする。
【００４９】
有望な実験例１０
この実験例では、非晶質シロリムス濃縮液のアンプルと、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、および４．０ｍｇ／ｍＬの製剤を得るのに使用するための希釈液のバイアル瓶とのバッチ生産を示している。静脈投与用のシロリムス溶液は、実験例２および３と同様の方法で注射用として構成されてもよい。
【表１７】
2008514706.tif 000019
【表１８】
2008514706.tif 000020
【００５０】
製剤Ａ〜Ｅの処理手順
Ａ．静脈投与用のシロリムス濃縮液（５０ｍｇ／ｍＬ）の処理手順
１）適切に目盛りをつけた容器中に非晶質シロリムスを秤量する。
２）適切な量または重量となるように、ジメチルアセトアミドを添加する。
３）溶液が得られるまで混合する。
４）ろ過、充填および封止の各ステップを通じて滅菌状態を維持する。
５）上記ステップ３で得られた溶液を、孔径０．２μｍのフィルタでろ過する。
６）上記ステップ５で得られた０．６５ｍＬ±０．０５ｍＬ（０．６１ｇ±０．０５ｇ）の溶液を各１ｍＬの褐色のアンプル中に充填して封止する。
７）冷蔵保存する。
【００５１】
Ｂ．静脈投与用のシロリムス希釈液（０．１ｍｇ／ｍＬ）の処理手順
１）適切な容器中にポリソルベート（Polysorbate）８０を秤量する。
２）上記ステップ１の容器に、適切な重量のポリエチレングリコール３００を添加する。
３）適切な量または重量となるように、注射用水を添加する。
４）溶液が得られるまで混合する。
５）上記ステップ４から得られた溶液を、孔径０．２μｍのフィルタでろ過する。
６）各１００ｍＬのフリントガラス製のバイアル瓶に、上記ステップ５で得られた１００ｍＬ±２ｍＬ（１０８ｇ±２．２ｇ）の溶液を充填し、表面にバリアを設けたストッパで封止し、アルミニウムシールで圧着する。
７）蒸気オートクレーブによって滅菌する。
８）室温または冷蔵で保存する。
【００５２】
Ｃ．静脈投与用のシロリムス希釈液（０．５ｍｇ／ｍＬ）の処理手順
１）適切な容器中にポリソルベート（Polysorbate）８０を秤量する。
２）上記ステップ１の容器に、適切な重量のポリエチレングリコール３００を添加する。
３）適切な量または重量となるように、注射用水を添加する。
４）溶液が得られるまで混合する。
５）上記ステップ４から得られた溶液を、孔径０．２μｍのフィルタでろ過する。
６）各１００ｍＬのフリントガラス製のバイアル瓶に、上記ステップ５で得られた５０ｍＬ±１ｍＬ（５４ｇ±１．１ｇ）の溶液を充填し、表面にバリアを設けたストッパで封止し、アルミニウムシールで圧着する。
７）蒸気オートクレーブによって滅菌する。
８）室温または冷蔵で保存する。
【００５３】
Ｄ．静脈投与用のシロリムス希釈液（２ｍｇ／ｍＬ）の処理手順
１）適切な容器中にポリソルベート（Polysorbate）８０を秤量する。
２）上記ステップ１の容器に、適切な重量のポリエチレングリコール３００を添加する。
３）適切な量または重量となるように、注射用水を添加する。
４）溶液が得られるまで混合する。
５）上記ステップ４から得られた溶液を、孔径０．２μｍのフィルタでろ過する。
６）各２０ｍＬのフリントガラス製のバイアル瓶に、上記ステップ５で得られた１２．０ｍＬ±０．１ｍＬ（１３．０ｇ±０．１ｇ）の溶液を充填し、表面にバリアを設けたストッパで封止し、アルミニウムシールで圧着する。
７）蒸気オートクレーブによって滅菌する。
８）室温または冷蔵で保存する。
【００５４】
Ｅ．静脈投与用のシロリムス希釈液（４ｍｇ／ｍＬ）の処理手順
１）適切な容器中にポリソルベート（Polysorbate）８０を秤量する。
２）上記ステップ１の容器に、適切な重量のポリエチレングリコール３００を添加する。
３）適切な量または重量となるように、注射用水を添加する。
４）溶液が得られるまで混合する。
５）上記ステップ４から得られた溶液を、孔径０．２μｍのフィルタでろ過する。
６）各１０ｍＬのフリントガラス製のバイアル瓶に、上記ステップ５で得られた５．７５ｍＬ±０．１ｍＬ（６．２ｇ±０．１ｇ）の溶液を充填し、表面にバリアを設けたストッパで封止し、アルミニウムシールで圧着する。
７）蒸気オートクレーブによって滅菌する。
８）室温または冷蔵で保存する。
【００５５】
経口投与用の液体投与形態
有望な実験例１１
経口用シロリムス（１ｍｇ／ｍＬ）
１ｍｇ／ｍＬの濃度の経口用シロリムス製剤を、以下の処理手順によって、次の活性および不活性の成分から処方することができる。
【表１９】
2008514706.tif 000021
【００５６】
仮に、非晶質シロリムスの有効性（potency）が１００％未満であれば、必要な有効性を達成するために投入量が調整されなければならない。
【００５７】
製造方法
処理手順
１）適当な容器中に非晶質シロリムスを秤量する。
２）上記ステップ１の容器に、ポリソルベート（Polysorbate）８０を添加する。
３）ホサール（Phosal）５０ＰＧで最終的な容量に調整する。
４）非晶質シロリムスが溶解されるまで混合する。
５）各２９．６ｍＬ（１オンス）の褐色のガラス瓶に、２５ｍＬ±１．２５ｍＬ（２５．１２５ｇ±１．２５６ｇ）の溶液を充填する。このガラス瓶は、子供用安全キャップで封止することが好ましい。
【００５８】
溶液の湿潤性および取扱いを改善するために、上述の成分の添加順および添加量を次のように変更できる。
１）ポリソルベート（Polysorbate）８０
２）ホサール（Phosal）５０ＰＧプロピレングリコールおよびレシチンの一部
３）非晶質シロリムス
４）ホサール（Phosal）５０ＰＧプロピレングリコールおよびレシチンの残部。これらの製剤中の非晶質シロリムスについては、ミル、または乳鉢と乳棒とを用いて粉砕し、８０メッシュの網を通過させてもよい。
【００５９】
有望な実験例１２
経口用シロリムス（５ｍｇ／ｍＬ）
５ｍｇ／ｍＬの濃度の経口用シロリムス製剤を、以下の処理手順によって、次の活性および不活性の成分から処方することができる。
【表２０】
2008514706.tif 000022
【００６０】
仮に、非晶質シロリムスの有効性が１００％未満であれば、必要な有効性を達成するために投入量が調整されなければならない。
【００６１】
５ｍｇ／ｍＬの濃度の経口用シロリムス製剤の処方および保存に関する処理ステップは、成分の添加順および粉砕方法が異なるものの、実験例１において記載された内容と同様である。
【００６２】
有望な実験例１３
この実験例１３の製剤は、以下に示される成分および方法を用いて調製できる。
【表２１】
2008514706.tif 000023
【００６３】
処方方法
１）適当な容器中に非晶質ラパマイシンを秤量する。
２）上記ステップ１の容器に、ポリソルベート（Polysorbate）８０を添加する。
３）ホサール５０ＰＧ登録商標（Phosal 50PG.RTM.）プロピレングリコールおよびレシチンで最終的な容量に調整する。
４）溶液が得られるまで混合する。
これに代えて、上記製剤を適当な容器に封入するか、あるいはカプセルに内包することができる。
【００６４】
有望な実験例１４
【表２２】
2008514706.tif 000024
【００６５】
この製剤は、次のステップによって調製できる。
１）適当な容器中に非晶質ラパマイシンを秤量する。
２）上記ステップ１の容器に、無水エタノールを添加する。溶解されるまで混合する。
３）上記ステップ２の容器に、ポリソルベート（Polysorbate）８０を添加する。均一になるまで混合する。
４）ホサール（Phosal）５０ＰＧレシチンおよびプロピレングリコールを添加して最終的な容量となるように調整する。
５）均一になるまで混合する。
これに代えて、上記製剤を適当な容器内に封入するか、あるいはカプセルに内包することができる。
【００６６】
有望な実験例１５
上述したような、この発明の経口投与用の製剤は、スターチまたはＳＥＧカプセル内の製剤等、カプセル形態で調製されてもよい。
【００６７】
次の処理手順は、上述のようなカプセルに包んだ製剤を調製するのに利用可能な方法を記述している。
処理手順
１）ポリソルベート（Polysorbate）８０（米国国民医薬品集（ＮＦ））を容器に添加する。
２）上記ステップ１のポリソルベート（Polysorbate）８０に、必要なホサール（Phosal）５０ＰＧのうち８０％を添加する。
３）上記ステップ２の容器中に製剤の非晶質シロリムス成分を秤量する。
４）ホサール（Phosal）５０ＰＧで、最終的な製剤重量となるように調整する。
５）上記製剤の周囲に窒素雰囲気を設け、カプセルが充填されるまで、その雰囲気を維持する。
６）非晶質シロリムスが溶解されるまで、上記製剤を混合する。
７）上記製剤溶液を、微粒子（１００メッシュフィルタ等）または焼結ガラスフィルタに通過させる。
８）自動注入分配ユニットを用いて、上記ステップ７の物質のうち、０．５０ｍＬをカプセル包皮内に充填し、このカプセルを封止する。
９）カプセル化の完了時に、充填された当該カプセルをパッケージに封入する。好適なパッケージの例は、孔開け可能な金属ホイル製の背面部を有する従来のブリスターパッケージである。
１０）任意であるが、最終的にカプセル化された製品を、遮光された冷蔵条件（２℃〜８℃）で保存する。
【００６８】
スターチ製カプセルの主なカプセル封止剤は、５％のデキストリン（米国国民医薬品集（ＮＦ））水溶液であってもよい。当該デキストリンの溶解を促進するために混合する前に純水を５０℃〜６０℃に加熱することが好ましい。また、使用前に当該デキストリン溶液を適切な粒子フィルタでろ過することも好ましい。
【００６９】
有望な実験例１６
生物学的利用能
上述した、すなわち、この明細書において提供されたすべての製剤の生物学的利用能は、この技術分野において既知の方法によって確認できる。このような生物学的利用能を検証する適切な方法は、以下の方法を含むが、この発明は、これらに限定されるものではない。
ａ）カニクイザルで上記製剤を検証する。カニクイザルには、上述の製剤が適切な量で投与され、その血清濃度は、投与後に、長い期間を掛けて測定され、これにより最適な投与プロファイルを決定することができる。
ｂ）上述のように調製され、適切な濃度で非晶質ラパマイシン様化合物を含有する製剤は、年令１８才〜４５才の健康な女性のボランティアに投与され、以下の表２３に示された時間の間隔で、彼女たちから血液サンプルが採取される。このシロリムスを含む血液サンプル（sirolimus blood samples）については、有効なＥＳＰ高圧液体クロマトグラフィー・質量分析器法（(ESP)-HPLC-MS method）を用いて分析することで、全血中のシロリムス濃度を求めることができる。
【００７０】
血液濃度を検査するための時間の間隔についての適切な例の一つは、次の表２３に示されている。
【表２３】
2008514706.tif 000025
【００７１】
〔実施の態様〕
以下、この発明の実施の態様を説明する。
（１）薬学的投与形態において、
ほぼ非晶質のラパマイシン様化合物と、
薬学的に許容される賦形剤と、
を含む、薬学的投与形態。
（２）実施態様（１）記載の薬学的投与形態において、
前記ほぼ非晶質のラパマイシン様化合物は、シロリムスである、薬学的投与形態。
（３）実施態様（２）記載の薬学的投与形態において、
前記ほぼ非晶質のシロリムスは、３０重量％未満の結晶性のシロリムスを含有する、薬学的投与形態。
（４）実施態様（２）記載の薬学的投与形態において、
前記ほぼ非晶質のシロリムスは、１０重量％未満の結晶性のシロリムスを含有する、薬学的投与形態。
（５）実施態様（２）記載の薬学的投与形態において、
前記ほぼ非晶質のシロリムスは、５重量％未満の結晶性のシロリムスを含有する、薬学的投与形態。
【００７２】
（６）実施態様（２）記載の薬学的投与形態において、
前記ほぼ非晶質のシロリムスは、１重量％未満の結晶性のシロリムスを含有する、薬学的投与形態。
（７）実施態様（２）記載の薬学的投与形態において、
単位投与量当たりの前記薬学的投与形態は、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇのシロリムスを含有する、薬学的投与形態。
（８）実施態様（２）記載の薬学的投与形態において、
単位投与量当たりの前記薬学的投与形態は、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇのシロリムスを含有する、薬学的投与形態。
（９）実施態様（１）記載の薬学的投与形態において、
前記薬学的投与形態は、固体の投与形態である、薬学的投与形態。
（１０）実施態様（９）記載の薬学的投与形態において、
前記固体の投与形態は、タブレット、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、ジェルタブ、粉末、および顆粒、からなる群より選択される、薬学的投与形態。
【００７３】
（１１）実施態様（１０）記載の薬学的投与形態において、
前記固体の投与形態は、タブレット、カプセル、ジェルキャップ、およびジェルタブ、からなる群より選択される、薬学的投与形態。
（１２）実施態様（１１）記載の薬学的投与形態において、
前記ラパマイシン様化合物は、シロリムスである、薬学的投与形態。
（１３）実施態様（１）記載の薬学的投与形態において、
前記投与形態は、経口的な投与形態である、薬学的投与形態。
（１４）実施態様（１３）記載の薬学的投与形態において、
前記ラパマイシン様化合物は、シロリムスである、薬学的投与形態。
（１５）実施態様（１）記載の薬学的投与形態において、
前記投与形態は、注射可能な投与形態である、薬学的投与形態。
【００７４】
（１６）実施態様（１５）記載の薬学的投与形態において、
前記ラパマイシン様化合物は、シロリムスである、薬学的投与形態。
（１７）実施態様（１）記載の薬学的投与形態において、
前記薬学的投与形態は、非晶質のラパマイシンを含有する懸濁液である、薬学的投与形態。
（１８）薬学的投与形態を作る方法において、
ほぼ非晶質のラパマイシン様化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と混合するステップ、
を含む、方法。
（１９）実施態様（１８）記載の方法において、
前記ほぼ非晶質のラパマイシン様化合物は、シロリムスである、方法。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】調製された非晶質シロリムスの減衰全反射（ATR）赤外スペクトルを示すグラフである。
【図２】非晶質シロリムスの示差走査熱量測定（DSC）曲線を示すグラフである。
【図３】非晶質シロリムスの熱重量曲線を示すグラフである。
【図４】調製された非晶質シロリムスのLC-MSトレースを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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