(57)【要約】  組織試料の電気的なインピーダンスを測定するための装置は、プローブ及び一つの閉じられた端部及び内部の空洞を提供する一つの開いた端部を有する引き延ばされた管状の本体を含む外装を含む。外装は、組織試料と接触させられたとき電極と組織試料との間に外装を通じた導電性の経路を提供することが可能なものである材料で構成される。組織試料と接触させられたとき外装を形成する材料の抵抗率は、組織試料の抵抗率を超えるものである。プローブは、外装の内部の空洞内に受容される。外装は、細菌及びウィルスに対して不透過性のものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織試料の電気的なインピーダンスを測定するための装置であって、
（ａ）電極を有する細長いプローブであって、それの一方の端部に向かって、それを通じて電気信号が、該装置とそれと接触の状態における組織との間で伝達される、プローブ；並びに
（ｂ）閉じられた端部及び開いた端部を有すると共に内部の空洞を明確に定める細長い管状の本体を含む外装
：を含む、装置において、
該電極が提供される該プローブの端部は、該空洞に収まることができるものであり、且つ、
該外装の少なくとも一部分は、組織試料と接触したとき、該電極と該組織試料との間に該外装を通じた導電性の経路を提供することが可能なものである材料から形成されるものであり、且つ、
該組織試料と接触したとき該材料の抵抗率は、該組織試料の抵抗率を超えるものである、装置。
【請求項２】
前記外装の材料は、それを、前記電極と前記組織試料との間に前記外装を通じたイオン伝導性の経路を提供することができる体液で含浸させることができるように、多孔性の構造を有する重合体の材料から形成されたものである、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記外装の材料は、固有に電気伝導性のものである、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記電極の近傍における前記閉じられ端部での前記外装の材料は、それの他の部分における前記外装の材料と異なるものである、請求項１乃至３のいずれかに記載の装置。
【請求項５】
前記外装の多孔性の材料の有効な孔の大きさは、約１５ｎｍを超えないものである、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記外装の多孔性の材料の有効な孔の大きさは、少なくとも約０．５ｎｍである、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記外装は、酢酸セルロース、ポリエーテルスルホン、ポリアミド、セルロース、及び炭素が装填された生体適合性の材料から選択された一つ以上の材料で構成されたものである、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記電極と前記外装との間にある量の塩の水溶液を含む、請求項１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織試料の電気的なインピーダンスを測定するための装置を提供する。
【背景技術】
【０００２】
患者の組織のインピーダンスを測定することによって、ある一定の医学的な健康状態を監視することができることは、知られたことである。これを、組織へ電極を適用することによって、することができ、それらを通じて、低い電圧の電流を組織に通過させることができる。この技術を、腫瘍の徴候であり得る異常な細胞成長を検出するために使用することは、知られたことである。電気的なインピーダンス分光法は、組織試料における悪性腫瘍前の状態の変化を識別するために、特に、子宮頚部上皮内癌（cervical  intraepithelial  neoplasia）（ＣＩＮ）として知られた、子宮頸癌の前癌状態の様相を識別するために、使用されてきたものである。
【０００３】
患者の他の健康状態を検出するためにインピーダンスの測定を使用することができる。例えば、分娩の開始は、このような測定によって識別することができる組織のインピーダンスにおける変化によって、成し遂げられる。
【０００４】
電気的なインピーダンス分光法は、組織試料との接触の状態における電気伝導性のプローブを置くことによって、例えば子宮頸部の上皮のような、表在性の組織の電気的なインピーダンスのスペクトルを測定する。生物学的な組織は、組織を通過させられた電流の周波数に依存性のものである電気的なインピーダンスを有する。生物学的な組織は、核及び細胞質のような、多くの構成要素を含有するが、それらは、両方とも抵抗性の及び容量性の性質を有する。癌性の及び前癌状態の組織において、細胞核の大きさに、細胞の形状に、及び、組織を形成する細胞の配置に、顕著な変化があることは、知られたことである。これらの変化は、組織試料の電気的なインピーダンスに影響を及ぼすと共に、従って、電気的なインピーダンスの断層撮影法を、細胞の構造における顕著な変化を検出すると共に、従って、ＣＩＮを患う患者を診断するために、使用することができる。
【０００５】
組織試料の、電気的なインピーダンスの数値の大小及び周波数に対する電気的なインピーダンスの依存性は、組織の組成の徴候であることが見出されてきたものである。異なる組織の構造が、電気的なインピーダンスのスペクトル内の異なる周波数帯と関連したものであることは、見出されてきたことである。
【０００６】
（約１ｋＨｚ未満の）低い周波数では、電流が、細胞の膜の容量のおかげで、細胞を通過することが不可能であると共に電荷の蓄積が、より大きい膜の界面で起こることは、見出されてきたことである。（β分散領域としてもまた知られた）約１ｋＨｚから１ＭＨｚの領域におけるもののような、中間の周波数では、細胞の構造は、組織の電気的なインピーダンスの主要な決定因子であると共に、電流は、細胞膜を貫通することを始める。しかしながら、（約１ＭＨｚを超える）より高い周波数では、電流は、細胞及び核を通過することが可能であると共に、いっそうより高い周波数（＞１ＧＨｚ）では、分子の構造が、組織試料の電気的なインピーダンスに寄与する、決定する因子である。
【０００７】
β分散領域のより低い部分の中では、低い周波数の電流が、組織試料内の細胞外の空間を通過していることを考えることができる。電流は、細胞のまわりを通過すると共に、従って、電流の流れに対する抵抗は、細胞の間隔及び細胞がどのように配置されるかに依存することになる。しかしながら、より高い周波数では、電流は、細胞膜を貫通すると共に細胞内の空間及び細胞外の空間の両方を通過することができる。従って、電流は、細胞の中へ通過することになると共に、電流の流れに対する抵抗は、細胞内の容積及びもしかすると核の大きさによって決定されることになる。
【０００８】
ある範囲の周波数にわたって組織試料によって生じさせられた電流の電気的なパターンを測定すること、且つ、逆モデリングの手順を適用することによって、組織の構造から結果として生じる電気的なパラメータが、決定されることがあることは、知られたことである。与えられた組織試料の細胞内の抵抗が、核及び細胞の相対的な大きさによって顕著に影響を及ぼされることは、見出されてきたことである。従って、組織試料の電気的なインピーダンスを、異なる核の体積対細胞質の体積の比を有する組織の間で区別するために使用することができることは、見出されてきたことである。細胞質の体積に対する核の体積のより高い比を有する組織試料は、前癌状態の組織の徴候であることがある。子宮頸部の細胞学において端部の面に四つの電極をもつプローブを使用する電気的なインピーダンスの測定の適用が、Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３６（２５）２０６０−２０６２（非特許文献１）に及びＴｈｅ  Ｌａｕｃｅｔ，３５５：８９２−９５（非特許文献２）に開示されたものである。
【０００９】
例えば、子宮頸部の細胞において、前癌状態の段階における主要な変化が、表在性の細胞の成層の漸進的な破壊及び細胞核の大きさにおける増加であることは、知られたことである。従って、これらの変化は、中間の周波数で組織試料の電気的なインピーダンスに、ある効果を有することになると共に、従って、電気的なインピーダンスを、前癌状態の組織の存在を診断するために使用することができる。
【００１０】
組織試料の電気的なインピーダンスは、多くの周波数で電気的なインピーダンスの平均値を与えるために、測定される。そして、電気的なインピーダンスのスペクトルを形成する、このデータは、最小自乗偏差法によって、Ｒ０、Ｒ∞、及びＦ０の見積もりを与えるための
【００１１】
【数１】
2008542741.tif 000002
：の形態の米国特許出願公開第２００３／０１０５４１１号明細書（特許文献１）において議論されたような、コール（Ｃｏｌｅ）の等式へフィッティングされる。Ｒ０及びＲ∞は、それぞれ、非常に低い及び非常に高い周波数での組織試料の電気的なインピーダンスであり、Ｆ０は、周波数であると共に、αは、定数である。αは、組織の不均質性と共に増加するが、しかしながら、Ｆ０の見積もりにおける確度を改善するためにαがゼロであることは、仮定することができことである。この場合には、直列における抵抗器Ｓ及び容量Ｃと並列に置かれた抵抗器Ｒからなる等価な電気回路は、上の式によって与えられた、インピーダンスＺを有することになるが、ここで：
【００１２】
【数２】
2008542741.tif 000003
である。従って、パラメータＲ、Ｓ及びＣを、フィッティングされたコールの等式から決定することができる。プローブが、知られた導電率の生理食塩水において較正されたものであったため、Ｒ及びＳは、導電率に逆比例するものであると共にΩｍの単位を有する。従って、Ｒ及びＳを、それぞれ、細胞外の及び細胞内の空間に関係付けることができる。Ｃは、細胞膜の容量に関係付けられると共にμＦ・ｍ−１の単位で与えられる。
【００１３】
国際公開第０１／６７０９８号パンフレット（特許文献２）は、組織試料の電気的なインピーダンスのスペクトルの生体内での測定用にプローブの先端に位置決めされた四極性の電極の配置を含む組織試料の電気的なインピーダンスを測定するための電気伝導性のプローブの使用を開示する。その文書に開示された主題事項は、この参照によって本件出願の明細書に組み込まれる。
【００１４】
知られた電気的なプローブは、ある一定の不都合を有する。プローブは、例えばクリーニングの化学物質によって、使用の後に滅菌されなければならないものである。プローブの滅菌は、費用のかかるもの且つ時間のかかるものの両方である。従って、スクリーニングユニットは、使用されたプローブが、滅菌される工程にある一方で、所望の数の患者をスクリーニングするために利用可能な十分に滅菌されたプローブがあるように、顕著な数のプローブを得るものでなければならない。
【００１５】
国際公開第９８／４１１５１号パンフレット（特許文献３）は、光学的な測定及び電気的な測定の両方を行うプローブにおける使用のための廃棄可能な無菌の外装を開示する。外装は、外装によって提供された光学的な窓に近接近した状態における外装の先端に電極を含む。外装の先端における電極は、光学的な測定及び電気的な測定の両方を、組織の同じエリアで行うことができることを保証するために、光学的な窓に近いものである。内部のプローブは、外装における電極との電気接点を作る電気的な接続を含む。しかしながら、外装におけるプローブ及び電極の電気的な接続の間における電気接点におけるいずれの故障も、患者の不正確な診断に至ることもある間違った読み取りに至ることになる。従って、組織試料の電気的なインピーダンスの正確な測定を提供するために、プローブの外装をプローブへ正しく接続する際に操作者に置かれた過度の負担がある。また、開示された外装における電極の提供は、それが、製造することが高価なものであることを意味する。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／０１０５４１１号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／６７０９８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９８／４１１５１号パンフレット
【非特許文献１】Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３６（２５）２０６０−２０６２
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｌａｕｃｅｔ，３５５：８９２−９５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、組織試料の電気的なインピーダンスを測定するための装置を提供するが、それは、
（ａ）電極を有する細長いプローブであって、それの一方の端部に向かって、それを通じて電気信号が、装置とそれと接触の状態における組織との間で伝達される、プローブ；並びに
（ｂ）閉じられた端部及び開いた端部を有すると共に内部の空洞を明確に定める細長い管状の本体を含む外装
：を含むと共に、
その装置において、電極が提供されるプローブの端部は、空洞に収まることができるものであり、且つ、
その装置において、外装の少なくとも一部分は、組織試料と接触したとき、電極と組織試料との間に外装を通じた導電性の経路を提供することが可能なものである材料から形成されるものであり、且つ、
その装置において、組織試料と接触したとき材料の抵抗率は、組織試料の抵抗率を超えるものである。
【００１７】
外装を、それを、組織試料を接触させたとき体液で含浸させることができると共に、電極と組織試料との間に外装を通じたイオン伝導性の経路を提供することができるように、多孔性の構造を備えた非電気伝導性の重合体の材料から、少なくとも部分的に形成することができる。
【００１８】
外装を、固有に電気伝導性のものである材料から少なくとも部分的に形成することができる。例えば、それを、導電性の充填剤が装填される材料から形成することができる。適切な導電性の充填剤の例は、ある一定のカーボンブラックを含む。
【００１９】
好ましくは、組織試料の抵抗率に対する（外装を通じた導電率が、体液におけるイオン性の導電性に頼るとすれば、体液で含浸されたときの）外装の材料の抵抗率の比は、少なくとも約１０、より好ましくは少なくとも約５０、特別には少なくとも約１００、より特別には少なくとも約５００、例えば少なくとも約１０００である。
【００２０】
組織試料の典型的な電気抵抗率が、約１Ωｍであることは、知られたことである。好ましくは、外装の少なくとも一部分は、組織試料と接触したとき約１Ωｍを超える、好ましくは約５００Ωｍを超える、例えば約１０００Ωｍを超える、抵抗率を有する材料で構成される。好ましくは、外装の少なくとも一部分は、組織試料を接触したとき約５０００Ωｍ未満、より好ましくは約４０００Ωｍ未満、例えば約２５００Ωｍ未満の抵抗率を有する材料で構成される。
【００２１】
プローブを、知られた導電性の溶液と接触した状態にそれらを置くこと及び導電率の測定値を得ることによって、較正することができる。較正は、外装の材料の抵抗率のような因子を考慮に入れることができる。
【００２２】
外装用の適切な材料は、少なくとも約０．５ｎｍの、より好ましくは約２ｎｍを超える、例えば約３ｎｍの、有効な孔の大きさを有することが見出されてきたことである。好ましくは、外装の材料の有効な孔の大きさは、約１５ｎｍを超えない、より好ましくは約１０ｎｍ未満、例えば約５ｎｍのものである。小さい孔の大きさは、汚染物質、特に細菌及びウィルス、に対する有効な障壁を提供することを助けることができる。
【００２３】
孔の大きさの測定用の好適な方法は、分子の分子量に関して相互に異なるポリエチレングリコールの分子の溶液の使用を伴う。溶液は、膜に対して加圧される。外装の材料の、溶液がそれを通過することを可能にするための能力における変動は、ポリエチレングリコールの分子量に依存する。適切な測定の技術は、Ｊ  Ｅｎｖｉｒ  Ｅｎｇｒｇの第１２８巻第５刷の第３９９頁から第４０７頁まで（２００２年５月）に開示されたものである。
【００２４】
電極の近傍における閉じられ端部での外装の材料は、それの他の部分における外装の材料と異なるものであり得る。外装の壁の少なくとも一部分を、不浸透性の材料から形成することができる。それが、外装の壁が、一つの材料から形成されることが、好適なことであり得る一方で、異なる材料を、外装の異なる部分に使用することができる。
【００２５】
電極が提供されるプローブの端部は、外装が組織試料と接触した状態に置かれることに先立ち、外装の空洞内に位置させられる。好ましくは、外装の少なくとも一部分は、組織試料と接触したとき外装がプローブにおける電極と組織試料と間のイオン性の導電性を許容する水溶液で含浸されることを可能にする多孔性の構造を有する非電気伝導性の材料で構成される。あるいは、外装の少なくとも一部分は、組織試料を超える抵抗率を有すると共に電極と組織試料との間の外装を通じた導電性の経路を提供する電気伝導性の材料で構成される。
【００２６】
外装は、それを、プローブと外装との間の電気的な接続を形成するために外装がプローブに存在する電気接点と整列させられることを要求することなく、プローブにわたって容易にフィットさせることができるという利点を有する。さらには、本発明の外装は、外装が、外装の表面にわたって離間された複数の電極を有する先行技術の外装を超える面積の組織との電気接点を作るという利点を有する。従って、組織試料の電気的なインピーダンスを、外装と接触の状態にある組織のエリアの全体にわたって測定することができる。従って、本発明の装置は、先に、例えば国際公開第９８／４１１５１号パンフレットから、知られた構築物と比較された感度及び特異性を改善してきたものである。
【００２７】
本発明の外装の寸法は、覆われるものであるプローブの寸法に依存する。本発明の外装は、好ましくは、少なくとも約３ｍｍ、より好ましくは少なくとも約５ｍｍ、例えば６ｍｍの寸法を有する。好ましくは、外装の寸法は、約１５ｍｍ未満、より好ましくは約１０ｍｍ未満、例えば８ｍｍである。好ましくは、外装は、少なくとも約１００ｍｍ、より好ましくは少なくとも約１２５ｍｍ、例えば１５０ｍｍの長さを有する。外装の長さは、好ましくは約２５０ｍｍ未満、より好ましくは約２００ｍｍ未満、例えば１７５ｍｍである。
【００２８】
外装は、好ましくは、プローブにぴったり合ったものであるべきである。電極と組織試料との間に導電性の経路を提供するために、電極が、非電気伝導性の多孔性の材料で構成される外装に含浸する溶液で濡らされるように、外装が、電極の近傍においてプローブにぴったりとはまったものであることが、好適なものであり得る。あるいは、電極が、電気伝導性の外装と接触させられるように、外装が、電極の近傍におけるプローブにぴったりはまったものであることは、好適なことである。外装内のプローブの表面への材料（特に汚染物質）の進入を最小にするために、外装が、外装の開いた端部でプローブにぴったり合ったものであることは、また好適なことであり得る。
【００２９】
プローブは、ハンドル及びシャフトを含むことができる。プローブのハンドルは、シャフトの最も近い端部に付けられる。シャフトは、しばしば、概略一定の断面を有することになる。（それの長さに沿って変動するかもしれない）シャフトの断面は、一般には、ハンドルの断面未満であることになる。ハンドルの断面は、例えばユーザーによる安心な取り扱いを容易にするために、それの長さに沿って変動するかもしれない。特に、ハンドルを、それが、ユーザーの手に快適にフィットするように、整形することができる。
【００３０】
電極は、一般に、シャフトの端部に又はシャフトの端部の近くに配置されることになる。それらを、それらが少なくとも部分的にプローブのハンドルの領域から離れたところに向けられるように、プローブの端部の面に提供することができる。電極を、プローブの側壁に提供することができる。電極の場所は、検査されるものである組織試料の構成に従って選択されることになる。
【００３１】
好ましくは、外装は、少なくとも、電極が位置させられるプローブの端部を覆うために、使用される。外装は、好ましくは、検査の手順の間に患者の組織試料と接触した状態にあることになるプローブの表面の全てを、少なくとも体液がある患者の組織のそれらの表面を、覆うべきである。それに応じて、外装は、好ましくは、プローブの先端及びプローブのシャフトの少なくとも一部分を、特にプローブの先端及びプローブのシャフトの全体の長さを、覆う。
【００３２】
外装は、それが、患者の組織の検査の間に、緩くならないか、又はそうでなければ、取り外されないように、プローブの適所に固定されるべきである。外装を形成する材料は、プローブへ外装を固定することを助けるために頼られ得る弾性を有することができる。弾性の材料の帯を、外装にわたって、それをプローブへ固定するために、適用することができる。クリップ又は他の機械的な締結具を使用することができる。プローブを、プローブへ外装を固定する際に援助するように構成することができる。外装の材料の弾性のおかげでか、又は、付加的な締結具のおかげでかのいずれかで、外装が変形するために、例えば、溝を、プローブに提供することができる。
【００３３】
使用されてしまったものである外装は、好ましくは、使用の後に処分されると共にそして新しい外装に取り替えられることになる。本発明は、患者の間にプローブを滅菌することの必要性無しに同じプローブを繰り返して使用することができるという利点を有する。従って、本発明の外装は、プローブ若しくはプローブの外装の滅菌又はプローブの取り替えを要求する、知られたスクリーニングプローブ又はプローブの外装よりも費用効率の良いものである。
【００３４】
好ましくは、プローブは、少なくとも約１μＡのピーク−ピーク、好ましくは少なくとも約１０μＡのピーク−ピーク、例えば少なくとも約２０μＡのピーク−ピークの電流を通過させることが可能である。好ましくは、プローブは、約５０μＡ未満のピーク−ピーク、例えば４０μＡのピーク−ピーク、の電流を通過させる。
【００３５】
好適な実施形態において、本発明の外装は、少なくとも約１０μＡのピーク−ピーク、好ましくは少なくとも約２０μＡのピーク−ピーク、例えば少なくとも約３０μＡのピーク−ピーク、の電流を伝導させることが可能なものである。好ましくは、外装は、約５０μＡ未満のピーク−ピーク、例えば４０μＡのピーク−ピーク、の電流を通過させる。
【００３６】
好ましくは、外装の管状の本体は、電気伝導性のプローブの少なくとも一部分との直接的な接触の状態にある。好ましくは、外装は、水性のイオンが拡散することができるものである多くの孔又はチャネルを提供する水浸透性の非電気伝導性の材料で構成される。外装の中への及び外装を通じた水及びイオンの拡散は、プローブからの電流が組織試料へ通過することを可能とする。本発明の外装が、大きい割合の水性のイオンが外装を通じて拡散することを可能にする非電気伝導性の多孔性の材料で構成されるとすれば、外装は、高い電気伝導率を有することになる。
【００３７】
組織試料と接触の状態に置かれたときの本発明の外装の電気伝導率が、組織試料の電気伝導率を超えるものであるとすれば、プローブからの電流は、組織試料をというよりもむしろ外装を通過することになる。
【００３８】
使用の間に、外装の少なくとも一部分は、組織試料との接触の状態に置かれる。好ましくは、外装は、水性のイオンが、プローブの電気接点と組織試料との間に電気接点を提供する外装の管状の本体へと拡散することを可能にする、水浸透性の非電気伝導性の材料で構成される。しかしながら、水浸透性の非電気伝導性の材料で構成される外装への水性のイオンの拡散は、ある時間周期で起こると共に、従って、本発明の外装の読み取りと関連した整定周期がある。整定時間は、組織試料の正確な測定を提供するために、整定するための本発明の装置によってなされた測定に要求された時間である。組織試料と接触の状態にある外装の部分が、相対的に厚いものであるとすれば、そのときには、水浸透性の非電気伝導性の外装を通じたイオンの拡散は、相対的に低いものであることになると共に、従って、外装と関連した整定周期は、相対的に長いものであることになる。あるいは、組織試料との接触の状態にある、水浸透性の非電気伝導性の外装の部分が、相対的に薄いものであるとすれば、整定時間は、相対的に短いものであることになる。しかしながら、プローブが、相対的に薄いものである外装によって覆われるとすれば、使用中における外装の破壊の危険度が、増加させられる。
【００３９】
プローブからの電流は、組織試料の電気的なインピーダンスを正確に測定することができるものであるために、十分な深さまで組織試料を貫通することができるものでなければならない。子宮頸部の扁平の上皮は、おおよそ４００μｍの厚さを有する。従って、プローブからの電流が、４００μｍを超える深さまで上皮を貫通することは、好適なことである。
【００４０】
外装の材料の厚さの選抜に影響を及ぼす因子は、外装が、それが、プローブが患者の体液に露出させられる程度まで損傷させられることのない使用のときに、さられることになる処理に良く耐えるための靭性を有するように、十分に厚いものである外装を有することを含む。しかしながら、導電性の経路の厚さが最小にされるように、外装の材料の厚さを最小にすることもまた、好適なものであり得る。これは、安定化させるための測定にかかった時間を最小にすることを助けることができる。
【００４１】
好ましくは、組織試料との接触の状態にある外装の部分の平均の最大の厚さは、約１００μｍ未満、より好ましくは約７５μｍ未満、例えば約５０μｍである。好ましくは、組織試料との接触の状態にある外装の部分の平均の最小の厚さは、約１０μｍを超えるもの、より好ましくは約２５μｍを超えるもの、例えば４０μｍである。
【００４２】
外装の管状の本体の壁の内側の表面は、プローブとの接触の状態にある必要はない。例えば、外装の閉じた端部は、プローブの先端との直接的な接触の状態にあるものではない。例えば、間隙が、プローブの遠位の端部と外装の管状の本体の内側の表面との間に提供される。好ましくは、湿潤剤は、電気接点が外装とプローブとの間に作られることを可能とするために、プローブと外装の管状の本体の内側の表面との間隙内に存在するものである。適切な湿潤剤は、例えば塩の溶液のような、水溶液を含む。
【００４３】
本発明の外装を、上に議論した性質を有するいずれの適切な材料でも構成することができる。好ましくは、外装の材料は、それが、例えば生理学的な温度で、使用の間に露出される条件下で、物理的に安定なものであるべきである。好ましくは、少なくとも外装の閉じた端部で使用される水浸透性の非電気伝導性の材料は、酢酸セルロース、ポリエーテルスルホン、ポリアミド及びセルロースの少なくとも一つを含む。好ましくは、少なくとも外装の閉じた端部で使用される電気伝導性の材料は、少なくとも一つの炭素が装填された生体適合性の材料を含む。本発明の外装を形成するための適切な材料は、Ｖｉｓｋｉｎｇの商標でＭｅｄｉｃａｌ  ＩＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄによって販売された、及び、Ｃｕｐｒｏｐｈａｎの商標でＭｅｍｂｒａｎａ  ＧｍｂＨによって販売された、セルロースに基づいた重合体の材料を含む。
【００４４】
商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた重合体の材料は、１２０００から１４０００まで分子量のカットオフ（molecular  weight  cut-off）（ＭＷＣＯ）の範囲を有する。このセルロースに基づいた重合体の材料は、６０℃の温度で安定なものであるが、しかし、おおよそ１２０℃でゆがむことになる。
【００４５】
商標Ｃｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜は、約１００００ダルトンの分子量のカットオフを有する。Ｃｕｐｒｏｐｈａｎは、良好な機械的な強度を有することが知られたものである。さらには、材料の高い柔軟さのおかげで、Ｃｕｐｒｏｐｈａｎの穿孔の危険度が、低減される。Ｃｕｐｒｏｐｈａｎは、標準的な透析の処理の全ての基本的な要件をカバーするＭｅｍｂｒａｎａ  ＧｍｂＨによって製造された未変性のセルロース系の透析膜である。
【００４６】
本発明を、異常な細胞の存在を検出するために細胞試料の電気的なインピーダンスを測定するために使用することができる。また、本発明を、患者の他の健康状態を検出するために使用することができる。例えば、分娩の開始は、このような測定値によって識別することができる組織のインピーダンスにおける変化によって成し遂げられる。また、妊娠中の女性及び妊娠してない女性の子宮頸部の組織の電気的なインピーダンスに顕著な差異があることも見出されてきたことである。従って、本発明を、産科学的な又は非産科学的な関係付けられた健康状態を診断するために、使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
今、本発明の実施形態を、後に続く例：において記載することにする。
【実施例１】
【００４８】
例１−電気伝導率
予備的な電気的な測定が、酢酸セルロース、ポリエーテルスルホン（polyethersulphone）（ＰＥＳ）、ポリアミド（ナイロン）、及びセルロースを含む、ある範囲の膜の材料で実行された。そして、商標Ｖｉｓｋｉｎｇ及びＣｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料が、さらなる電気的な測定のために選択された。商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料は、管材料の形態にある。Ｖｉｓｋｉｎｇ及びＣｕｐｒｏｐｈａｎの商標で販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料の性質は、表１に明示される。
【００４９】
【表１】
2008542741.tif 000004
商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料の厚さの測定は、マイクロメーターを使用することでなされた十二個の測定値の平均である。他のデータは、製造業者によって供給されてきたものである。
【００５０】
電気的な測定の第一の組みは、金属のクランプの間に置かれた商標Ｖｉｓｋｉｎｇ及びＣｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料について直接的に実行された。電気的な測定の第二の組みは、第一に生理食塩水の溶液中に、及び、第二にキュウリに、置かれた四極性のプローブを使用することで作られた。そして、商標Ｖｉｓｋｉｎｇ又はＣｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料は、プローブと生理食塩水の溶液又はキュウリとの間に置かれた。
【００５１】
キュウリが、細胞の構造及び従って特徴のある電気的なインピーダンススペクトルを有する便利な試験の対象であるので、キュウリは、試験材料として使用された。
【００５２】
ａ）膜の測定
端から端までの測定値は、アルミニウムプレートとＰＴＦＥのホルダーとの間における対向する端部で、クランプで締められた各々の試料の長方形の断片から得られた。面から面までの測定値は、二つの真鍮のプレートの間に各々の試料の長方形の断片を挟むことによって得られた。
【００５３】
各々の試料によって与えられた抵抗Ｒ及び容量Ｃの等価な組み合わせは、２ｋＨｚと２０ｋＨｚとの間の周波数でＷａｙｎｅ  Ｋｅｒｒ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｅｒ  ｔｙｐｅ  ６４２５を使用することで測定された。
【００５４】
試料は、乾燥のとき、最初に測定された。そして、試料は、６分の間、温水中で洗浄され、且つ、測定値が、再度取得された。そして、試料は、さらなる読み取りが取得される前に、少なくとも１分の間、５％の生理学的な塩類の溶液の中に沈められた。
【００５５】
二つの組みの実験からの結果は、表２及び３に示される。
【００５６】
【表２】
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【００５７】
【表３】
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電気的な測定は、膜の試料についてなされた。表３に示された結果は、これらの試料についてなされた測定の平均である。１ＭΩｍを超える抵抗率及び１ＭΩを超えるインピーダンスは、∞として示される。インピーダンスの測定は、２ｋＨｚの周波数でなされた。
【００５８】
乾燥した試料は、非導電性のものである。試料の‘面から面まで’の容量は、試料の厚さ及び誘電率を単純に反映するはずである。相対的な誘電率は、試料の厚さ及び面積から計算されることもある。商標Ｃｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜の計算された相対的な誘電率が、１であるのに対して、商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料の計算された相対的な誘電率は、６である。
【００５９】
抵抗率を、電極と膜の断面積との間の距離を知ることで、計算することができる。水による２０ｋＨｚの後に続く洗浄での二つの試料の抵抗率は、商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料についての８３３Ωｍ（面から面まで）及び２６．９Ωｍ（端から端まで）並びに商標Ｃｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料についての２４５０Ωｍ（面から面まで）及び１４．６Ωｍ（端から端まで）である。
【００６０】
５％の生理食塩水の溶液中の浸漬の後で、二つの材料の抵抗率は、商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料についての１９．３Ωｍ（面から面まで）及び２．２７Ωｍ（端から端まで）並びに商標Ｃｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料についての８０．６Ωｍ（面から面まで）及び４．０Ωｍ（端から端まで）である。
【００６１】
ｂ）キュウリでなされた測定
５．５ｍｍの直径を有する四極性のプローブが使用された。２０μＡのピーク−ピークのＡＣ電流が、一対の電極の間に印加され、且つ、結果として生じる電位が、残る二つの電極の間で測定された。測定は、６３Ｈｚから６４．５ｋＨｚまでの周波数の範囲にわたってなされた。
【００６２】
キュウリは、１０ｍｍの厚さに、新鮮に薄く切られた。スペクトルの測定は、キュウリの中心と端との間のおおよそ中間に、プローブの面を置くことによってなされた。そして、試料は、各々、プローブとキュウリとの間に置かれた。十二個の測定が、商標Ｖｉｓｋｉｎｇ又はＣｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜の１０×１０ｍｍの試料を使用することで、キュウリにおいてなされた。測定値は、測定が落ち着いてきた後で、取得された。結果は、図１に示される。
【００６３】
商標Ｃｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜の使用を使用する結果は、存在するどんな膜も無いプローブによってなされた電気的なインピーダンスの測定とほとんど区別がつかないものである。商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料を使用することでなされた電気的なインピーダンスの測定は、低い周波数で外装無しのプローブによってなされた測定よりも低いものである。この差異は、商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料が相対的に厚いものであると共に従って分巻電流があることになるためであることもある。従って、キュウリの組織に対する外装されたプローブの感度は、プローブが、キュウリからより遠いものであるので、外装されないプローブの測定と比較されたとき、低減されることになる。
【００６４】
ｃ）整定時間
十二個の測定が、商標Ｖｉｓｋｉｎｇ及びＣｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料を使用することで、キュウリにおける異なる点でなされた。電気的なインピーダンスの測定が落ち着くまでの時間が、観察された。これらの整定時間についての平均及び標準偏差は、表４に示される。
【００６５】
【表４】
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整定時間が、商標Ｃｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料の存在によって増加させられなかったことは、理解することができることである。しかしながら、整定時間は、外装されないプローブを使用するときでさえも、約８秒である。大幅により長い整定時間（４６．９秒）が、商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜で構成された外装を有するプローブについて観察される。また、整定時間が、より低い周波数で増加したことは、留意されることであった。
【００６６】
これらの試験が行われてしまった後で、商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜で構成された外装を有するプローブは、キュウリにおけるさらなる１２点を測定するために、使用された。この組みの測定についての平均の整定時間は、１６．１±７．９秒であることが観察された。これは、第一の組みの測定についての平均の整定時間よりもかなり低いものである。
【００６７】
ｄ）生理食塩水の溶液についての測定
生理食塩水の溶液についての測定は、溶液の上でプローブをクランプで締めること、及び、そして、それを、それがちょうど生理食塩水の溶液との接触をなすまで、下げることによってなされた。そして、商標Ｃｕｐｒｏｐｈａｎ及びＶｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料が、各々、プローブが液に接触する前に、プローブの端部に置かれた。試料は、ゴムのＯ−リングを備えたプローブに対して、適所に保持された。測定は、９．６ｋＨｚの周波数で行われた。
【００６８】
生理食塩水の溶液は、子宮頸部の組織において期待されるであろう範囲内で変動する導電率を有するものであった。結果は、表５及び６に明示される。
【００６９】
【表５】
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【００７０】
【表６】
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測定は、生理食塩水の溶液との接触の状態で置かれたプローブを使用することでなされた。測定された抵抗値は、６３Ｈｚと４８Ｈｚとの間における３０個の周波数にわたる平均として与えられる。膜を使用することでなされた全ての測定は、裸のプローブを使用することでなされたものと顕著に異なる（ｐ＜０．０５）ものである。
【００７１】
プローブが、商標ＶｉｓｋｉｎｇＴＭで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料において外装されるとき、高い抵抗率（＞１０Ωｍ）における生理食塩水の溶液の真の抵抗率の過小評価である測定を生じさせるように見える。過小評価は、商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料における電流の分路によって、引き起こされることもある。また、商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料は、管材料の厚さのおかげであり得るであろう低い抵抗率（＜１０Ωｍ）で溶液の真の抵抗率の過大評価を生じさせる。
【００７２】
また、商標Ｃｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料は、（２０．８Ωｍを超える）高い抵抗率で溶液の真の抵抗率の幾分の過小評価を生じさせる。
【実施例２】
【００７３】
例２−感染の制御の測定
ポリオワクチンの通過を遮断するための商標Ｖｉｓｋｉｎｇ及びＣｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料の能力が、試験された。商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料は、管材料の形態で販売される。
【００７４】
商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料の一部分は、１０ｍｌのＰＢＳ（リン酸塩緩衝溶液（phosphate  buffer  solution））を含有するチャンバー内に置かれた。２ｍｌのＰＢＳが、商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料の内側の領域内に置かれた。３滴のポリオワクチンが、商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料の内側の領域へ添加され、且つ、ＰＢＳと穏やかに混合された。試験の試料は、一晩放置された。定性的な腸内ウィルスのＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応（polymerase  chain  reaction））の試験をするために、二分割量の透析液が、外側のチャンバーから取得され、且つ、一分割量が、内側のチャンバーから取得された。
【００７５】
商標Ｃｕｐｒｏｐｈａｎで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料は、パースペックスユニットの二つのチャンバーの間に試料を取り付けることによって、試験された。５０ｍｌの無菌のＰＢＳが、試料のいずれかの側に置かれた。一薬容量のポリオワクチンが、ユニットの右手側のチャンバーへ添加された。試験の試料は、一晩放置された。定性的な腸内ウィルスのＰＣＲを試験するために、三分割量の浸透液が、左手側のユニットから取得され、且つ、一分割量が、右手側のユニットから取得された。
【００７６】
分割量が、ＰＣＲを試験するための参考の研究室へ送られた。腸内ウィルスのＲＮＡは、
商標Ｖｉｓｋｉｎｇの管材料及びＣｕｐｒｏｐｈａｎの膜で販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料のいずれかを通過してきた際に、検出されなかった。商標Ｖｉｓｋｉｎｇで販売された天然のセルロースに基づいた膜の試料の感染側で検出された腸内ウィルスのＲＮＡの濃度は、９０００００ＴＣＩＤ５０毎ｍｌであった。Ｃｕｐｒｏｐｈａｎの膜の感染側で検出された腸内ウィルスのＲＮＡの濃度は、１０００００ＴＣＩＤ５０毎ｍｌであった。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】図１は、キュウリでなされた測定の結果を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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