(57)【要約】  本発明は、セロトニン受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体およびドーパミン受容体、特にドーパミンＤ２受容体に結合親和性を示しかつノルエピネフリン再吸収阻害特性を有する新規な置換四環式テトラヒドロフラン、ピロリジンおよびテトラヒドロチオフェン誘導体、本発明に従う化合物を含有させた製薬学的組成物、それらを薬剤、特にある範囲の精神および神経疾患、特に特定の精神病、心臓血管および胃運動障害を予防および／または治療する薬剤として用いること、そしてそれらの製造方法に関する。本発明に従う化合物は一般式（Ｉ）［式中、置換基は全部請求項１に定義する如くである］で描写可能であり、これらにはまたこれらの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグも含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008542241.tif 000190
［式中、
破線は、任意の結合を表し、
ｉおよびｊは、互いに独立して、ゼロ、１、２、３または４に等しい整数であり、
ＡおよびＢは、各々互いに独立して、アリール、またはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロメニル、ナフチリジニルおよびナフタレニルの群から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｒ９は、各々互いに独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノスルホニル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ８を表し、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルおよびアルキルオキシの群から選択されるか、或は
Ｒ６とＲ７が一緒になってメチレン（＝ＣＨ２）、モノ−もしくはジ（シアノ）メチレン、式−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−Ｏ−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）３Ｏ−で表される二価基の群から選択される基を形成していてもよいか、或はこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成していてもよく、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択され、
Ｃは、式（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）、（ｃ−４）または（ｃ−５）：
【化２】
2008542241.tif 000191
で表される基であり、ここで、
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｓ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ１０であり、ここで、
Ｒ１０は、水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択されるか、
Ｒ１０とＲ１１が一緒になって二価基（ｅ−１）から（ｅ−５）：
−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−            （ｅ−１）
−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ｅ−２）
−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−      （ｅ−３）
−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ２−                （ｅ−４）
−ＣＨ２−Ｎ＝ＣＨ２−              （ｅ−５）
を形成していてもよく、ここで、任意に、各基（ｅ−１）から（ｅ−５）中の１個以上の水素がアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓ（＝Ｏ）および＝Ｓ（＝Ｏ）２から選択される１個以上の置換基に置き換わっていてもよく、
Ｒ１２は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４は、各々独立して、水素、ヒドロキシまたはオキソであり、
Ｒ１１は、式（ｄ−１）：
【化３】
2008542241.tif 000192
で表される基であり、ここで、
ｎは、ゼロ、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノチオカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノチオカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノチオカルボニル、モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノ、モノ−、ジ−もしくはトリ（アリール）アミジノおよびモノ−、ジ−もしくはトリ（アリールアルキル）アミジノであるか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）または（ａ−６）：
【化４】
2008542241.tif 000193
で表される基を形成していてもよく、ここで、
ｐは、ゼロ、１、２、３または４であり、
ｑは、１または２であり、
ｍは、ゼロ、１、２または３であり、
Ｒ３は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニルアミノの群から選択されるか、或は２個のＲ３基が一緒になって二価の基
−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−                          （ｂ−１）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−                          （ｂ−２）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−                      （ｂ−３）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−              （ｂ−４）
−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−              （ｂ−５）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−          （ｂ−６）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−  （ｂ−７）
−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−  （ｂ−８）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−          （ｂ−９）
を形成していてもよく、ここで、
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアルキルの群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルオキシカルボニルアリール、アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、アルキルオキシアルキルアミノカルボニル、モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノ、モノ−、ジ−もしくはトリ（アリール）アミジノ、モノ−、ジ−もしくはトリ（アリールアルキル）アミジノ、アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの群から選択され、
アリールは、各基が、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはアルキルの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであり、
アルキルは、炭素原子数が１から１０の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、炭素原子数が３から８の環式飽和炭化水素基または炭素原子数が１から１０の直鎖もしくは分枝部分と炭素原子数が３から８の環式部分を含有する飽和炭化水素基を表し、ここで、それらは、任意に、１個以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシルまたはアミノ基で置換されていてもよく、そして
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す］
に従う化合物、これのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に受け入れられる付加塩もしくは立体化学異性体形態物。
【請求項２】
ＡおよびＢが各々、任意に、フルオロで置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＨ２またはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｃが式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり、ここで、
Ｙ１がＳ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ１０であり、ここで、Ｒ１０が水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選択されるか、或は隣接して位置するＲ１０とＲ１１が一緒になって二価基（ｅ−１）、（ｅ−２）または（ｅ−５）を形成していてもよく、ここで、任意に、各基中の１個以上の水素が＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓ（＝Ｏ）、アルキルおよびアルキルチオから選択される１個以上の置換基に置き換わっていてもよく、そして
Ｒ１２が水素である、
請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｃが式（ｃ−３）または（ｃ−４）で表される基であり、ここで、
Ｙ２がＯまたはＮＨであり、そして
Ｒ１２が水素である、
請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｃが式（ｃ−５）で表される基であり、ここで、
Ｒ１３が水素であり、そして
Ｒ１４がヒドロキシまたはオキソである、
請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１が式（ｄ−１）で表される基であるとして定義され、ここで、
ｎがゼロまたは１であり、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、アルキルまたはアルキルオキシカルボニルアルキルであるか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ−３）、（ａ−５）または（ａ−６）で表される基を形成していてもよく、ここで、
ｐがゼロまたは１であり、
ｑが１であり、
ｍが１であり、
Ｒ３が各々独立して水素およびヒドロキシの群から選択され、そして
Ｒ４がアルキルである、
請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ｉおよびｊが互いに、任意に、ゼロまたは１に等しい整数であり、
ＡおよびＢが各々互いに独立して、任意に、フルオロで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ９が各々互いに独立して水素およびハロの群から選択され、
ＸがＣＨ２およびＯであり、
Ｃが式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり、ここで、
Ｙ１がＳ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ１０であり、ここで、Ｒ１０が水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオ
キシカルボニルおよびアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選択されるか、或は隣接して位置するＲ１０とＲ１１が一緒になって二価基（ｅ−１）、（ｅ−２）または（ｅ−５）を形成していてもよく、ここで、任意に、各基中の１個以上の水素が＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓ（＝Ｏ）、アルキルおよびアルキルチオから選択される１個以上の置換基に置き換わっていてもよく、そして
Ｒ１２が水素であるか、或は
Ｃが式（ｃ−３）または（ｃ−４）で表される基であり、ここで、
Ｙ２がＯまたはＮＨであり、そして
Ｒ１２が水素であるか、或は
Ｃが式（ｃ−５）で表される基であり、ここで、
Ｒ１３が水素であり、そして
Ｒ１４がヒドロキシまたはオキソであり、
Ｒ１１が式（ｄ−１）で表される基であり、ここで、
ｎがゼロまたは１であり、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、アルキルまたはアルキルオキシカルボニルアルキルであるか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ−３）、（ａ−５）または（ａ−６）で表される基を形成していてもよく、ここで、
ｐがゼロまたは１であり、
ｑが１であり、
ｍが１であり、
Ｒ３が各々独立して水素およびヒドロキシの群から選択され、そして
Ｒ４がアルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項９】
薬剤として用いるための請求項１から８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
５−ＨＴ２およびＤ２受容体が媒介するばかりでなくノルエピネフリン再吸収阻害が媒介する病気を予防または治療または両方で処置する薬剤を製造するための請求項１から８のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項１１】
不安、鬱病および軽度鬱病、双極性障害、睡眠および性的障害、精神病、境界型精神病、統合失調症、片頭痛、人格障害もしくは強迫神経症、社会的恐怖症もしくはパニック発作、器質性精神障害、子供における精神障害、攻撃性、高齢者における記憶障害および姿勢障害、依存症、肥満、過食症および同様な疾患の如き中枢神経系疾患を治療および／または予防する薬剤を製造するための請求項１から８のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項１２】
不安、鬱病、精神病、統合失調症、片頭痛および薬物乱用依存性を治療および／または予防する薬剤を製造するための請求項１から８のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項１３】
製薬学的に受け入れられる担体および請求項１から８のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１３記載の組成物を製造する方法であって、製薬学的に受け入れられる担体と治療的に有効な量の請求項１から８のいずれか１項記載化合物を密に混合することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はセロトニン受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体およびドーパミン受容体、特にドーパミンＤ２受容体に結合親和性を示しかつノルエピネフリン再吸収阻害特性を有する新規な置換四環式テトラヒドロフラン、ピロリジンおよびテトラヒドロチオフェン誘導体、本発明に従う化合物を含有させた製薬学的組成物、それらを薬剤、特にある範囲の精神および神経疾患、特に特定の精神病、心臓血管および胃運動障害を予防および／または治療する薬剤として用いること、そしてそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＮＳ疾患、心臓血管疾患または胃腸疾患の治療または予防で治療薬として使用可能な置換四環式テトラヒドロフラン誘導体が特許文献１に開示されている。そのような化合物は特にセロトニン５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に親和性を示す。
【０００３】
ジベンゾアゼピン、ジベンゾオキセピン、ジベンゾチエピンまたはジベンゾスベラン環上に特定のハロゲン置換パターンを有する置換四環式テトラヒドロフラン誘導体が特許文献２に開示されている。そのような化合物はＣＮＳ疾患、心臓血管疾患または胃腸疾患の治療または予防で用いるに有用であり、それが作用を示し始める速度は特許文献１に開示されている如き化合物のそれよりも速い。
【０００４】
トランスとシスのそれぞれで縮合した３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の４種類のジアステレオマーの各々を１種類の鏡像異性体的に高純度の前駆体から立体化学的に高純度の形態で生じさせる方法が特許文献３および４の両方に開示されている。特許文献３の化合物は５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に親和性を示す。特許文献４の化合物はセロトニン５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ７受容体、およびＨ１受容体（ｐＩＣ５０＝７．１５−７．８９）、Ｄ２および／またはＤ３受容体およびノルエピネフリン再吸収トランスポータ（ｐＩＣ５０＝６．０３−７．３４）に親和性を示す。後者の２つの特許文献に開示されている化合物は環式アミン側鎖を含有しない。
【０００５】
特許文献１および特許文献２に従う化合物のマンデル酸塩が特許文献５に開示されている。驚くべきことに、前記塩が高い温度および高い相対湿度下で示す安定性の方が特許文献１および２に開示された化合物が示すそれよりも高いことが確認された。
【特許文献１】１９９７年１０月２３日付けで公開されたＷＯ  ９７／３８９９１（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献２】１９９９年４月２２日付けで公開されたＷＯ  ９９／１９３１７（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献３】２００３年６月１２日付けで公開されたＷＯ  ０３／０４８１４６（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献４】２００３年６月１２日付けで公開されたＷＯ  ０３／０４８１４７（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献５】２００３年５月１５日付けで公開されたＷＯ  ０３／０４０１２２（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【発明の開示】
【０００６】
発明の記述
本発明の目的は、特許文献１および特許文献２の四環式テトラヒドロフラン誘導体の新規な類似物を提供することにあり、これらは一般にノルエピネフリン再吸収トランスポータに対して示す選択性の方が５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ＣおよびドーパミンＤ２受容体に対して示す選択性よりも高い結果として化合物が示す抗精神病特性に関してより顕著な抗鬱効果を有する点でそのような誘導体とは異なる。Ｃ−２位の所の塩基性窒素原子が環系の中に埋め込まれている以下の式（Ｉ）で表される化合物は、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ＣおよびドーパミンＤ２受容体に対して効力のある拮抗作用を示す。
【０００７】
式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2008542241.tif 000002
【０００９】
［式中、
破線は、任意の結合を表し、
ｉおよびｊは、互いに独立して、ゼロ、１、２、３または４に等しい整数であり、
ＡおよびＢは、各々互いに独立して、アリール、またはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロメニル、ナフチリジニルおよびナフタレニルの群から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｒ９は、各々互いに独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノスルホニル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ８を表し、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルおよびアルキルオキシの群から選択されるか、或は
Ｒ６とＲ７が一緒になってメチレン（＝ＣＨ２）、モノ−もしくはジ（シアノ）メチレン、式−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−Ｏ−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）３Ｏ−で表される二価基の群から選択される基を形成していてもよいか、或はこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成していてもよく、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択され、
Ｃは、式（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）、（ｃ−４）または（ｃ−５）：
【００１０】
【化２】
2008542241.tif 000003
【００１１】
で表される基であり、ここで、
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｓ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ１０であり、ここで、
Ｒ１０は、水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択されるか、
Ｒ１０とＲ１１が一緒になって二価基（ｅ−１）から（ｅ−５）：
−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−          （ｅ−１）
−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ｅ−２）
−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−    （ｅ−３）
−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ２−              （ｅ−４）
−ＣＨ２−Ｎ＝ＣＨ２−            （ｅ−５）
を形成していてもよく、ここで、任意に、各基（ｅ−１）から（ｅ−５）中の１個以上の水素がアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓ（＝Ｏ）および＝Ｓ（＝Ｏ）２から選択される１個以上の置換基に置き換わっていてもよく、
Ｒ１２は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４は、各々独立して、水素、ヒドロキシまたはオキソであり、
Ｒ１１は、式（ｄ−１）：
【００１２】
【化３】
2008542241.tif 000004
【００１３】
で表される基であり、ここで、
ｎは、ゼロ、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノチオカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノチオカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノチオカルボニル、モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノ、モノ−、ジ−もしくはトリ（アリール）アミジノおよびモノ−、ジ−もしくはトリ（アリールアルキル）アミジノであるか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ａ−１）、（ａ−２）
、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）または（ａ−６）：
【００１４】
【化４】
2008542241.tif 000005
【００１５】
で表される基を形成していてもよく、ここで、
ｐは、ゼロ、１、２、３または４であり、
ｑは、１または２であり、
ｍは、ゼロ、１、２または３であり、
Ｒ３は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニルアミノの群から選択されるか、或は２個のＲ３基が一緒になって二価の基
−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−                        （ｂ−１）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−                        （ｂ−２）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−                    （ｂ−３）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−            （ｂ−４）
−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−            （ｂ−５）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−        （ｂ−６）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−（ｂ−７）
−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−（ｂ−８）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−        （ｂ−９）
を形成していてもよく、ここで、
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアルキルの群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボ
ニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルオキシカルボニルアリール、アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、アルキルオキシアルキルアミノカルボニル、モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノ、モノ−、ジ−もしくはトリ（アリール）アミジノ、モノ−、ジ−もしくはトリ（アリールアルキル）アミジノ、アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの群から選択され、
アリールは、各基が、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはアルキルの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであり、
アルキルは、炭素原子数が１から１０の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、炭素原子数が３から８の環式飽和炭化水素基または炭素原子数が１から１０の直鎖もしくは分枝部分と炭素原子数が３から８の環式部分を含有する飽和炭化水素基を表し、ここで、それらは任意に、１個以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシルまたはアミノ基で置換されていてもよく、そして
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す］
に従う本新規化合物、これらのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に受け入れられる付加塩もしくは立体化学異性体形態物を用いて本目的を達成する。
【００１６】
より詳細には、本発明は、ＡおよびＢが各々、任意に、フッ素で置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。好適には、Ａは置換されておらずそしてＢは１１位の所がフルオロで置換されている。
【００１７】
より具体的には、本発明は、ＸがＣＨ２またはＯである式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。
【００１８】
より具体的には、本発明は、
Ｃが式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり、ここで、
Ｙ１がＳ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ１０であり、ここで、Ｒ１０が水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選択されるか、或は隣接して位置するＲ１０とＲ１１が一緒になって二価基（ｅ−１）、（ｅ−２）または（ｅ−５）を形成していてもよく、ここで、任意に、各基中の１個以上の水素が＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓ（＝Ｏ）、アルキルおよびアルキルチオから選択される１個以上の置換基に置き換わっていてもよく、そして
Ｒ１２が水素である、
式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。
【００１９】
より具体的には、本発明は、
Ｃが式（ｃ−３）または（ｃ−４）で表される基であり、ここで、
Ｙ２がＯまたはＮＨであり、そして
Ｒ１２が水素である、
式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化
学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。
【００２０】
より具体的には、本発明は、
Ｃが式（ｃ−５）で表される基であり、ここで、
Ｒ１３が水素であり、そして
Ｒ１４がヒドロキシまたはオキソである、
式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。
【００２１】
より具体的には、本発明は、
（ｄ−１）が定義する通りであり、ここで、
ｎがゼロまたは１であり、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、アルキルまたはアルキルオキシカルボニルアルキルであるか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ−３）、（ａ−５）または（ａ−６）で表される基を形成していてもよく、ここで、
ｐがゼロまたは１であり、
ｑが１であり、
ｍが１であり、
Ｒ３が各々独立して水素およびヒドロキシの群から選択され、そして
Ｒ４がアルキルである、
式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。
【００２２】
より具体的には、本発明は、
ｉおよびｊが互いに独立してゼロまたは１に等しい整数であり、
ＡおよびＢが各々互いに独立して、任意に、フルオロで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ９が各々互いに独立して水素およびハロの群から選択され、
ＸがＣＨ２およびＯであり、
Ｃが式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり、ここで、
Ｙ１がＳ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ１０であり、ここで、Ｒ１０が水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選択されるか、或は隣接して位置するＲ１０とＲ１１が一緒になって二価基（ｅ−１）、（ｅ−２）または（ｅ−５）を形成していてもよく、ここで、任意に、各基中の１個以上の水素が＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓ（＝Ｏ）、アルキルおよびアルキルチオから選択される１個以上の置換基に置き換わっていてもよく、そして
Ｒ１２が水素であるか、或は
Ｃが式（ｃ−３）または（ｃ−４）で表される基であり、ここで、
Ｙ２がＯまたはＮＨであり、そして
Ｒ１２が水素であるか、或は
Ｃが式（ｃ−５）で表される基であり、ここで、
Ｒ１３が水素であり、そして
Ｒ１４がヒドロキシまたはオキソであり、
Ｒ１１が式（ｄ−１）で表される基であり、ここで、
ｎがゼロまたは１であり、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、アルキルまたはアルキルオキシカルボニルアルキルであるか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ−３）、（ａ−５）ま
たは（ａ−６）で表される基を形成していてもよく、ここで、
ｐがゼロまたは１であり、
ｑが１であり、
ｍが１であり、
Ｒ３が各々独立して水素およびヒドロキシの群から選択され、そして
Ｒ４がアルキルである、
一般式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。
【００２３】
アルキルは好適にはメチル、エチルまたはプロピルであり、これは任意に１個以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシルまたはアミノ基で置換されていてもよい。アルキルは、好適には、任意にヒドロキシで置換されていてもよい。
【００２４】
アリールは好適にはフェニルであり、これは任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはアルキルの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。好適には、アリールは置換されていない。
【００２５】
ハロは好適にはフルオロである。
【００２６】
好適な化合物は、また、炭素原子３ａおよび１２ｂが有する水素原子がトランス配置を有する本発明に従う特別な化合物および（２α、３ａα、１２ｂβ）立体化学配置を有する特別な化合物でもある。
【００２７】
好適な化合物は、また、前記群の化合物から選択した本発明に従う化合物でもある。
【００２８】
最も好適な化合物は、また、表１から４に示す化合物番号で示す化合物の群から選択した本発明に従う化合物でもある。
【００２９】
発明の詳細な説明
本出願の構成において、アルキルは炭素原子数が１から６の一価の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチルおよびヘキシルなどであると定義し、更に、アルキルは、炭素原子数が３から６の一価の環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなども定義するものである。アルキルの定義には、また、任意に、１個以上の炭素原子が１個以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で置換されていてもよいアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルなど、およびポリハロアルキル、特にジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルなども含まれる。
【００３０】
本出願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００３１】
本出願の構成において、「本発明に従う化合物」は、一般式（Ｉ）で表される化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態、Ｎ−オキサイド形態およびプロドラッグを意味する。
【００３２】
製薬学的に受け入れられる塩には式（Ｉ）に従う化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸付加塩形態が含まれると定義する。前記塩は、塩基形態の式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸および燐酸など、有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン
酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸などで処理することで得ることができる。
【００３３】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に活性のある無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミンなどとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニンおよびリシンなどとの塩が含まれる。
【００３４】
逆に、前記塩形態を適切な塩基もしくは酸で処理することで遊離形態に変化させることも可能である。
【００３５】
本出願の構成で用いる如き用語「付加塩」には、また、式（Ｉ）に従う化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る溶媒和物も含まれる。そのような溶媒和物は、例えば水化物およびアルコラートなどである。
【００３６】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキサイド形態物に１個もしくは数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物、特に１個以上の第三級窒素（例えばピペラジニルまたはピペリジニル基の）がＮ−オキサイドになっているＮ−オキサイドを包含させることを意味する。本分野の技術者はそのようなＮ−オキサイドを独創的な技術を全く用いることなく容易に得ることができ、かつそれらは式（Ｉ）に従う化合物の明らかな代替品である、と言うのは、そのような化合物は人の体の中に吸収された後に酸化されることで生じる代謝産物であるからである。一般に公知のように、酸化は一般に薬剤の代謝に伴う１番目の段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７、７０−７５頁）。また、一般に公知のように、また、ある化合物の代謝形態物をその化合物の代わりに人に投与することも本質的に可能であり、その結果としてもたらされる効果もほとんど同じである。
【００３７】
本発明に従う化合物は被酸化性窒素（第三級アミン部分）を少なくとも１個持つ。従って、ヒト代謝でＮ−オキサイドが生じる可能性は非常に高い。
【００３８】
三価窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが本技術分野で知られている手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることができる。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に前記式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物にはペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
【００３９】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態」は、式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能なあらゆる異性体形態を定義するものである。特に明記しない限り、ある
化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心はＲ配置もしくはＳ配置を取り得、二価環式（部分）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ立体化学またはＺ立体化学を取り得る。式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的異性体形態物は明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００４０】
ＣＡＳ命名慣例に従い、１個の分子の中に既知絶対配置を有する立体中心が２個存在する場合、番号が最も小さいキラル中心、即ち基準中心にＲもしくはＳ記述子を割り当てる（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ配列規則を基に）。Ｒ＊およびＳ＊は各々絶対配置が決まっていない光学的に高純度の立体中心を示す。「α」および「β」を用いる場合、環員数が最も少ない環系の中の不斉炭素原子上の重要度が最も高い置換基の位置が適宜常にその環系によって決まる平均面の「α」位である。前記基準原子上の重要度が最も高い置換基の位置を基準にした当該環系の中の他の不斉炭素原子上の重要度が最も高い置換基の位置［式（Ｉ）に従う化合物の中の水素原子］がその環系によって決まる平均面の同じ側に存在する場合、それを「α」と命名し、或は、それがその環系によって決まる平均面の他の側に存在する場合、それを「β」と命名する。
【００４１】
ＡおよびＢがフェニルである式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）で表される化合物に存在する四環式環系の番号付けをＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓの命名法で定義した時のそれを以下に示す。
【００４２】
【化５】
2008542241.tif 000006
【００４３】
式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）で表される化合物はそれぞれ炭素原子２および３の所の不斉中心を少なくとも２個有する。前記不斉中心および存在する可能性のある他のいずれかの不斉中心［例えば（Ｉ−ａ）中の原子８または（Ｉ−ｂ）中の原子９の所）を記述子ＲおよびＳで示す。例えば、式（Ｉ−ａ）で表される化合物の中の８位の所にモノシアノメチレン部分が存在する場合、前記部分はＥ配置またはＺ配置を取り得る。
【００４４】
本発明は、また、本発明に従う薬理学的に活性のある化合物の誘導体化合物［生体内で減成を起こして本発明に従う化合物をもたらす］（通常は「プロドラッグ」と呼ぶ）も包含する。プロドラッグが標的受容体の所で示す効力は一般に（必ずしもではないが）それらが減成を起こすことで生じる化合物が示すそれよりも低い。特に、所望化合物が投与が困難であるか或は有効でない化学的もしくは物理的特性を有する場合にプロドラッグが有用である。例えば、所望化合物が示す溶解度が僅かのみである可能性があるか、粘膜上皮を通り抜ける輸送が劣る可能性があるか、或は血漿中の半減期が望ましくなく短い可能性がある。プロドラッグに関するさらなる考察をＳｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．他、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９８５、１１２−１７６頁およびＤｒｕｇｓ、１９８５、２９、４５５−４７３頁に見ることができる。
【００４５】
本発明に従う薬理学的に活性のある化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化
もしくはアミド化された酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態およびＮ−オキサイド形態であろう。そのようなエステル化された酸基には式−ＣＯＯＲｘ［式中、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、または下記の基：
【００４６】
【化６】
2008542241.tif 000007
【００４７】
の中の一方である］で表される基が含まれる。アミド化された基には、式−ＣＯＮＲｙＲｚ［式中、ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである］で表される基が含まれる。アミノ基を有する本発明に従う化合物に誘導体化をケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒドなどを用いて受けさせることでマンニッヒ塩基を生じさせることができる。この塩基は水溶液中で加水分解を一次速度式で起こすであろう。
【００４８】
以下に記述する方法で調製可能な如き式（Ｉ）で表される化合物は鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成される可能性があるが、これは本技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離可能である。式（Ｉ）で表される化合物のラセミ化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させることができる。次に、前記ジアステレオマー塩形態物を例えば選択的もしくは分別結晶化などで分離した後、アルカリを用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いて前記立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的調製方法を用いて前記化合物の合成を行うことになるであろう。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００４９】
薬理学
本発明の化合物は５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体［Ｍ．Ｄ．Ｆｅｒｒａｒｉが編集してＢｏｅｒｈａａｖｅ  Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｅｉｄｅｎが１９９４年に出版した「Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ）  ｉｎ  ｎｕｅｒｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」の中でＤ．Ｈｏｙｅｒが記述した如き命名法］に親和性を示しかつＤ２受容体に親和性を示すばかりでなくノルエピネフリン再吸収阻害活性も示す。本化合物がセロトニン拮抗特性を示すことの立証は、それが「ラットを用いた５−ヒドロキシトリプトファン試験」［これはＤｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、１３、２３７−２４４（１９８８）に記述されている］で阻害効果を示すことで実施可能である。
【００５０】
本発明に従う化合物は、５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体ばかりでなくＤ２受容体を阻害する能力を有しかつまたノルエピネフリン再吸収阻害活性を示すことを考慮して、薬剤、特にそのような受容体のいずれかが媒介する病気の予防および治療処置する時の薬剤として用いるに有用である。
【００５１】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグを
薬剤として用いることに関する。
【００５２】
本発明は、また、５−ＨＴ２およびＤ２受容体ばかりでなくノルエピネフリン再吸収阻害が媒介する病気を治療する薬剤を製造する目的で一般式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグを用いることにも関する。
【００５３】
式（Ｉ）で表される化合物は、そのような薬理学的および物理化学的特性を有することを考慮して、不安、鬱病および軽度鬱病、双極性障害、睡眠および性的障害、精神病、境界型精神病、統合失調症、片頭痛、人格障害もしくは強迫神経症、社会的恐怖症もしくはパニック発作、器質性精神障害、子供における精神障害、例えばＡＤＨＤなど、攻撃性、高齢者における記憶障害および姿勢障害、依存症、肥満、過食症および同様な疾患の如き中枢神経系疾患を治療または予防する時の治療薬として用いるに有用である。特に、本化合物は、抗不安薬、抗鬱病薬、抗精神病薬、抗統合失調症薬、抗片頭痛薬および薬物乱用依存性を封じる効力を有する薬剤として使用可能である。
【００５４】
式（Ｉ）で表される化合物は、また、運動障害を治療する時の治療薬としても使用可能である。本化合物をそのような障害用の古典的な治療薬と組み合わせて用いるのが有利であり得る。
【００５５】
式（Ｉ）で表される化合物は、また、外傷、卒中、神経変性病などによって引き起こされる神経系の損傷、高血圧、血栓症、発作などの如き心臓血管疾患、および胃腸系などの運動機能障害の如き胃腸疾患を治療または予防しようとする時にも使用可能である。
【００５６】
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物の用途を鑑み、当然の結果として、本発明は、また、そのような病気に苦しんでいる温血動物を治療する方法も提供し、この方法は、式（Ｉ）で表される化合物をこの上に記述した疾患の治療、特に不安、精神病、鬱病、片頭痛および薬物乱用依存性の治療に有効な治療的量で全身投与することを含んで成る。
【００５７】
従って、本発明は、また、本明細書の上で定義した如き式（Ｉ）で表される化合物を薬剤として用いることにも関し、特に、式（Ｉ）で表される化合物は不安、精神病、鬱病、片頭痛および薬物乱用依存性を治療する薬剤を製造する目的で使用可能である。
【００５８】
そのような病気の治療に関する技術を有する技術者は、本明細書の以下に示す試験結果から１日当たりに有効な治療量を決定することができるであろう。１日当たりの有効な治療量は体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇから約１ｍｇであろう。
【００５９】
本発明は、また、製薬学的に受け入れられる担体および本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグを有効成分として治療的に有効な量で含んで成る製薬学的組成物にも関する。
【００６０】
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグ、またはこれらのサブグループまたは組み合わせのいずれも投与の目的でいろいろな薬剤形態物に調製可能である。適切な組成物として、全身投与用薬剤として通常用いられる組成物の全部を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を任意に付加塩形態の状態で有効成分として製薬学的に受け入れられる担体と密な混合物の状態に組み合わせるが、そのような担体は、投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。そのような製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮、非経口注射または吸入による投与に適した単位投薬形態にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態に調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなどを用いるか、或は粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも主に含有するが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能であろう。例えば、注射可能な溶液を調製することも可能であり、その場合の担体には食塩溶液、グルコース溶液または食塩溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合にも適切な液状担体、懸濁剤などを用いることができる。また、使用直前に液状形態の製剤に変化させることを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合には、担体に任意に浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を任意にある性質を有する適切な添加剤と低い比率で組み合わせて含めてもよく、そのような添加剤は、皮膚に有害な影響を有意にはもたらさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を容易にしそして／または所望組成物の調製に役立つ可能性がある。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
【００６１】
上述した製薬学的組成物を投与を容易にしかつ投薬を均一にする単位投薬形態に調製するのが特に有利である。本明細書で用いる如き単位投薬形態物は、各単位に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分が必要な製薬学的担体と一緒に入っている単位投薬物として用いるに適した物理的に個別の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、座薬、注射可能な溶液もしくは懸濁液など、そしてこれらを複数に分割した物である。
【００６２】
本発明に従う化合物は経口投与可能な効力のある化合物であることから、経口投与に適した前記化合物を含有させた製薬学的組成物が特に有利である。
【００６３】
式（Ｉ）で表される化合物が製薬学的組成物中で示す溶解性および／または安定性を高める目的でα−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどを用いるのが有利であり得る。また、アルコールの如き共溶媒も本発明に従う化合物が製薬学的組成物中で示す溶解性および／または安定性を向上させ得る。
【００６４】
製造
本発明の化合物の適切な製造方法を以下に記述する：
以下の省略形を本文全体に渡って用いる：
【００６５】
【表１】
2008542241.tif 000008
【００６６】
下記の反応方法ＡからＤに、ＣがＹ１がＮＨである式（ｃ−１）で表される基であり、Ｒ１１が式（ｄ−１）で表される基でありそしてＲ１２が水素である式（Ｉ）で表される化合物［以下の式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）で表される化合物］の製造を例示する：
【００６７】
【化７】
2008542241.tif 000009
【００６８】
ここで、ｘは、ＡおよびＢの各々が６員環、例えばフェニルなどの場合には１２ｂである。
方法Ａ：ピロリジン誘導体の製造
方法Ａ１：（２Ｒ，３ａＲ，ｘＳ）−中間体化合物の合成
【００６９】
【化８】
2008542241.tif 000010
【００７０】
段階ａ）：
中間体化合物ａ１にケタール保護（Ｓ）−グリセルアルデヒド（例えばアセトンで保護されている）、ルイス酸、例えばハロゲン化マグネシウム、特に臭化マグネシウムおよび塩基触媒、例えばｔ−ＢｕＯＫなどによる処理を反応に不活性な溶媒、例えばトルエンまたはＴＨＦなど中で例えば室温で受けさせ、
【００７１】
段階ｂ）：
中間体化合物ａ２にパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を反応に不活性な溶媒、例えばｉ−ＰｒＯＨなど中で塩基、例えば第三級アミン、特にＥｔ３Ｎなどを存在させて例えば室温で約４時間受けさせ、
【００７２】
段階ｃ）：
中間体化合物ａ３に還元を例えばアルカリ金属のホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウムなどを用いて最大ｐＨが７の燐酸塩緩衝剤（好適には若干酸性のｐＨ）および反応に不活性な溶媒、例えばｉ−ＰｒＯＨまたはＥｔＯＨなど中で例えば０℃などで１５分間受けさせることでシス配置の中間体化合物ａ４を生じさせ、
【００７３】
段階ｄ）：
中間体化合物ａ４にＤＰＰＡを用いた求核置換反応をＤＩＡＤ／ＰＰｈ３および塩基、例えばＤＢＵなどの存在下で反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば約−１５℃から室温で約２４時間受けさせ、
【００７４】
段階ｅ）：
中間体化合物ａ５に酸、例えば塩酸などを用いた脱保護を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば室温で約１６時間受けさせ、
【００７５】
段階ｆ）：
中間体化合物ａ６にＴｒ−ハライド、特にＴｒＣｌまたはＴｒＢｒおよび触媒、例えばＤＭＡＰなどを用いたトリチル化を塩基、例えばＥｔ３Ｎなどの存在下で反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば室温で約２４時間受けさせ、
【００７６】
段階ｇ）：
中間体化合物ａ７にＭｓＣｌまたはＭｓ無水物を用いた処理を塩基、例えばＥｔ３Ｎなどの存在下で反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば約−４０℃から室温で約４時間受けさせ、
【００７７】
段階ｈ）：
中間体化合物ａ８に強酸を用いた脱トリチルを非水性媒体、例えばＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（巨網状スルホン化ポリスチレン）などを用いて反応に不活性な溶媒、例えばメタノールなど中で例えば約４５℃で約２−３時間受けさせ、
【００７８】
段階ｉ）：
中間体化合物ａ９に塩基、例えばＫ２ＣＯ３などを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど中で例えば室温で約２時間受けさせ、
【００７９】
段階ｊ）：
中間体化合物ａ１０にパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で塩基、例えばＥｔ３Ｎなどを存在させて例えば室温で約３時間受けさせる。その結果として得た中間体化合物ａ１１を方法Ａ３に記述するようにして出発材料として用いることができる。
【００８０】
方法Ａ２：（２Ｓ，３ａＲ，ｘＳ）−中間体および最終的化合物の合成
【００８１】
【化９】
2008542241.tif 000011
【００８２】
段階ａ）：
中間体化合物ａ６にＴｓＣｌを用いたトシル化を塩基、例えばＥｔ３Ｎなどおよび触媒、例えばＢｕ２ＳｎＯなどの存在下で反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば室温で約１６時間受けさせ、
【００８３】
段階ｂ）：
中間体化合物ａ１２に塩基、例えばＫ２ＣＯ３などを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で約１０分間受けさせ、
【００８４】
段階ｃ）：
中間体化合物ａ１３にパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で約１６時間受けさせることで（２Ｓ，３ａＲ，ｘＳ）−中間体化合物ａ１４を生じさせて、それを方法Ａ３に記述するようにして出発材料として用いることができ、
【００８５】
段階ｄ）：
中間体化合物ａ１２またはａ１３にアルカリ金属のアジ化物、例えばアジ化ナトリウムなどを用いた求核置換を反応に不活性な溶媒、例えばＤＭＦなど中で例えば約９０℃で受けさせ、
【００８６】
段階ｅ）：
中間体化合物ａ１５にＭｓＣｌおよび任意にＤＭＡＰを用いたメシル化を第三級アミン、例えばＥｔ３Ｎなどを用いて反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば
約−４０℃から室温で約４時間受けさせ、
【００８７】
段階ｆ）：
中間体化合物ａ１６にパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を塩基、例えばＥｔ３Ｎなどを用いて反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で約３時間受けさせることで式（Ｉ−ｂ１）で表される最終的化合物、即ちＲ１とＲ２の両方が水素である式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を生じさせ、
【００８８】
段階ｇ）：
中間体化合物ａ１５に光延反転をＤＩＡＤ／ＰＰｈ３およびＣｂｚＯＨを用いて約０℃から室温のＴＨＦ中で約２時間受けさせ、
【００８９】
段階ｈ）：
中間体化合物ａ１７に加水分解を例えばＫ２ＣＯ３を用いてメタノール中で受けさせることでＳ配置を有する中間体化合物ａ１８を生じさせ、これを方法Ｂに記述するようにして出発材料として用いることができる。
【００９０】
方法Ａ３：（２Ｒ，３ａＲ，ｘＳ）−および（２Ｓ，３ａＲ，ｘＳ）−最終的化合物の合成
【００９１】
【化１０】
2008542241.tif 000012
【００９２】
段階ａ）：
中間体化合物ａ１１またはａ１４にＣｂｚＣｌを用いた処理を塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの水溶液を用いて反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば室温で１５分間受けさせ、
【００９３】
段階ｂ）：
方法１：中間体化合物ａ１９にＰＣＣを用いた酸化を受けさせた後、ＨＮＲ１Ｒ２を用いた還元アミノ化を還元剤、例えばＮａＢＨ４などを用いて受けさせるか、或は方法２：中間体化合物ａ１９にＭｓＣｌおよびＤＭＡＰ、塩基、例えばＥｔ３Ｎなどを用いたメシル化を反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で受けさせた後にＨＮＲ１Ｒ２を過剰量で用いた求核置換を任意に塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの存在下で受けさせ、
【００９４】
段階ｃ）：
Ｃｂｚ保護基の除去を中間体化合物ａ２０にパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で塩基、例えばＥｔ３Ｎなどを存在させて例えば室温で約３時間受けさせることで実施する。中間体化合物ａ１１を用いると式（Ｉ−ａ）で表される最終的化合物が生じ、中間体化合物ａ１４を用いるとＡおよびＢの各々が６員環、例えばフェニルなどの場合にｘが１２ｂである式（Ｉ−ｂ）で表される最終的化合物が生じる。
【００９５】
以下の方法Ｂ−Ｄに、前記式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）で表される最終的化合物を生じさせる代替経路を示す：
方法Ｂ：（２Ｒ，３ａＲ，ｘＳ）−および（２Ｓ，３ａＲ，ｘＳ）−最終的化合物の合成
【００９６】
【化１１】
2008542241.tif 000013
【００９７】
段階ａ）：
中間体化合物ａ１８（ＲまたはＳ）にパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で塩基、例えばＥｔ３Ｎなどを存在させて例えば室温で約３時間受けさせ、
【００９８】
段階ｂ）：
中間体化合物ａ２１にＣｂｚＣｌを用いた処理を塩基、例えばＫ２ＣＯ３などを用いて反応に不活性な溶媒混合物、例えばＴＨＦ−Ｈ２Ｏなど中で受けさせ、
【００９９】
段階ｃ）：
中間体化合物ａ２２にＭｓＣｌおよびＤＭＡＰを用いたメシル化を塩基、例えばＥｔ３Ｎなどを用いて反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば室温で約１６時間受けさせ、
【０１００】
段階ｄ）：
中間体化合物ａ２３に塩基、例えばｔ−ＢｕＯＫなどを用いた処理を反応に不活性な非プロトン性極性溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせ、
【０１０１】
段階ｅ）：
中間体化合物ａ２４にパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で約３時間受けさせ、
【０１０２】
段階ｆ）：
最終的化合物（Ｉ−ａ１）（２Ｒ配置を有する）または最終的化合物（Ｉ−ｂ１）（２
Ｓ配置を有する）にアルデヒド、例えばホルムアルデヒドなどまたはケトンを用いた処理をＡｃＯＨおよび還元剤、例えば水素／炭素に担持されているパラジウムまたはＮａＣＮＢＨ３などの存在下のアルコール系溶媒中で受けさせることでそれぞれ三置換された最終的化合物（Ｉ−ａ２）または（Ｉ−ｂ２）を生じさせる。
【０１０３】
方法Ｃ：（２ＲＳ，３ａＲ＊，ｘＳ＊）−最終的化合物の合成
【０１０４】
【化１２】
2008542241.tif 000014
【０１０５】
段階ａ）：
中間体化合物ａ１に塩基、例えばＮａＨなどおよび臭化アリルを用いたアリル化を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば約６５℃で約２−３時間受けさせ、
【０１０６】
段階ｂ）：
中間体化合物ａ２５に還元剤、例えばＮａＢＨ４（ｐＨが７の燐酸塩緩衝液中）を用いた還元を不活性な溶媒、例えばｉ−ＰｒＯＨなど中で例えば室温で受けさせることで両方の置換基が上方または下方配置（シス−１およびシス−２配置）のいずれかに位置する化合物の鏡像異性体混合物を含有して成る中間体化合物ａ２６を生じさせ、
【０１０７】
段階ｃ）：
中間体化合物ａ２６にＤＰＰＡ、ＤＩＡＤ／ＰＰｈ３を用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば約−１５℃から室温で約２４時間受けさせ、
【０１０８】
段階ｄ）：
中間体化合物ａ２７に還元剤、最も好適にはＬｉＡｌＨ４を用いた還元を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば約０℃から室温で受けさせ、
【０１０９】
段階ｅ）：
中間体化合物ａ２８にＢｏｃ２Ｏを用いた保護を塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの水溶液を用いて反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば室温で受けさせ、
【０１１０】
段階ｆ）：
中間体化合物ａ２９にＩＰｙ２ＢＦ４を用いたヨード環化を反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば室温で受けさせ、
【０１１１】
段階ｇ）：
中間体化合物ａ３０にＨＮＲ１Ｒ２を過剰量で用いたアミノ化を加圧容器（例えば鋼製ボンベ）内で約１３５℃のＴＨＦ水溶液中で約３−６時間受けさせるか、或は別法として、例えば無水ＴＨＦ中でＨＮＭｅ２および酸化カルシウムを用いて受けさせることで脱離基を除去し、
【０１１２】
段階ｈ）：
酸、例えばＡｃＯＨ中のＨＢｒまたはＭｅＯＨ中のＨＣｌを用いた脱保護を還流または室温で約１−２時間かけて起こさせることでＡおよびＢの各々が６員環、例えばフェニルなどの場合にｘが１２ｂである化合物（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）を生じさせる。
【０１１３】
方法Ｄ：（２ＲＳ，３ａＲ，ｘＳ）−最終的化合物の合成
【０１１４】
【化１３】
2008542241.tif 000015
【０１１５】
段階ａ）：
中間体化合物ａ１１またはａ１４にＤＩＡＤ／ＰＰｈ３を用いた光延反応を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば約−１５℃から室温で約２４時間受けさせ、
【０１１６】
段階ｂ）：
中間体化合物ａ３１が有するアジリジン環のヨードトリメチルシラン介在開環を起こさせた後、インシトゥで適切なアミンＨＮＲ１Ｒ２と沸騰しているアセトニトリル中で反応させる。中間体化合物ａ１１を用いると式（Ｉ−ａ）で表される最終的化合物がもたらされ、中間体化合物ａ１４を用いるとＡおよびＢの各々が６員環、例えばフェニルなどの場合にｘが１２ｂである式（Ｉ−ｂ）で表される最終的化合物がもたらされる。
【０１１７】
方法Ｅ：ピロロイミダゾール誘導体の製造
下記の方法に、Ｃが式（ｃ−１）で表される基であり、ここで、Ｒ１１とＲ１０が二価の基を形成している式（Ｉ）で表される化合物［以下の式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ−ｃ）で表される化合物］の調製を例示する。
【０１１８】
【化１４】
2008542241.tif 000016
【０１１９】
段階ａ）：
最終的化合物（Ｉ−ａ１）または（Ｉ−ｂ１）にパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添をホルムアルデヒドを用いて反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で約３時間受けさせることで最終的化合物（ＩＩ−ａ）を生じさせ、
【０１２０】
段階ｂ）：
最終的化合物（ＩＩ−ａ）にＮａＣＮＢＨ３／ＴＦＡを用いた処理を溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で受けさせることで最終的化合物（Ｉ−ｂ３）を生じさせ、
【０１２１】
段階ｃ）：
最終的化合物（Ｉ−ａ１）または（Ｉ−ｂ１）［それぞれ２Ｒ（下方）または２Ｓ（上方）配置を有する］にＣＳ２を用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＤＭＦなど中で例えば約５０−６０℃で約３０分間受けさせることで最終的化合物（ＩＩ−ｂ）を生じさせ、
【０１２２】
段階ｄ）：
最終的化合物（ＩＩ−ｂ）にアルキル化を例えばハロゲン化アルキルなどを用いて反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨまたはＥｔ３Ｎなど中で例えば還流下などで受けさせることで最終的化合物（ＩＩ−ｃ）を生じさせる。
【０１２３】
方法Ｆ：ピロロピペラジン誘導体の製造
下記の方法に、Ｃが式（ｃ−１）で表される基であり、ここで、Ｒ１１とＲ１０が縮合ピペラジン残基を形成している式（Ｉ）で表される化合物［Ｒ１３が水素またはアルキルでありそしてピペラジン環がＳ配置（方法Ｆ１）またはＲ配置（方法Ｆ２）を有する以下
の式（ＩＩＩ）で表される化合物］の調製を例示する。
【０１２４】
【化１５】
2008542241.tif 000017
【０１２５】
方法Ｆ１
【０１２６】
【化１６】
2008542241.tif 000018
【０１２７】
段階ａ）：
最終的化合物（Ｉ−ｂ１）にアセトンを用いたアミナール（ａｍｉｎａｌ）生成を反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば約６０℃で約４時間受けさせ、
【０１２８】
段階ｂ）：
最終的化合物（ＩＩＩ−ｂ１）に適切なアルデヒドまたはケトン、例えばホルムアルデヒドなどを用いたトランス−アミナール化および還元アミノ化を受けさせそしてパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を受けさせることで最終的化合物（ＩＩＩ−ｂ２）を生じさせ、
【０１２９】
段階ｃ）：
最終的化合物（ＩＩＩ−ｂ１）にＣｂｚＣｌを用いた保護を塩基、例えばＫ２ＣＯ３な
どを用いて反応に不活性な溶媒混合物、例えばＴＨＦ−Ｈ２Ｏなど中で受けさせ、
【０１３０】
段階ｄ）：
最終的化合物ａ３３に酸、例えば塩酸などを用いた加水分解をＴＨＦ水溶液中で例えば室温で約１２時間受けさせ、
【０１３１】
段階ｅ）：
中間体化合物ａ３４に酸ハライド、特にＢｒＣＨ２ＣＯＢｒを用いたアシル化をＥｔＯＡｃ中で水酸化ナトリウム水溶液を存在させて受けさせ、
【０１３２】
段階ｆ）：
中間体化合物ａ３５に分子内還化を塩基、例えばＫ２ＣＯ３などを用いて反応に不活性な溶媒、例えばＤＭＦなど中で受けさせ、
【０１３３】
段階ｇ）：
中間体化合物ａ３６にパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を受けさせることでＣｂｚ部分を除去しそしてインシトゥでアルデヒドまたはケトン、例えばホルムアルデヒドなどを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で約３時間受けさせることでシス配置の最終的化合物（ＩＩＩ−ａ）を生じさせる。
【０１３４】
方法Ｆ２
【０１３５】
【化１７】
2008542241.tif 000019
【０１３６】
段階ａ）：
中間体化合物（Ｉ−ａ１）にトリチル化を例えばトリチルクロライドおよびＤＭＡＰを用いて一般に塩基、例えばＥｔ３Ｎなどおよび反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などの存在下で例えば室温で約２４時間受けさせ、
【０１３７】
段階ｂ）：
中間体化合物ａ３７とＢｒＣＨ２ＣＯＢｒの反応を塩基、例えば炭酸水素ナトリウムなどの存在下で反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で起こさせ、
【０１３８】
段階ｃ）：
中間体化合物ａ３８を蟻酸と例えば約３時間反応させた後にＥＥＤＱと反応に不活性な溶媒、例えばＣＨＣｌ３など中で例えば室温で３時間反応させ、
【０１３９】
段階ｄ）：
中間体化合物ａ３９に塩基、例えばｔ−ＢｕＯＫなどを用いた還化
を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせ、
【０１４０】
段階ｅ）：
中間体化合物ａ４０に例えば酸、例えば塩酸などを用いた処理を例えばエタノールなど中で受けさせることでそれからアルデヒド基を除去し、
【０１４１】
段階ｆ）：
最終的化合物（ＩＩＩ−ｂ３）に適切なアルデヒドまたはケトンを用いた還元アミン化を受けさせそして水添をパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いて受けさせることでトランス配置の最終的化合物（ＩＩＩ−ａ）を生じさせる。
【０１４２】
方法Ｇ：８，８−置換ピロリジン誘導体の製造
下記の方法に、Ｃが式（ｃ−１）で表される基であり、ここで、Ｙ１がＮＨであり、Ｒ１１が式（ｄ−１）で表される基でありそしてＲ１２が水素でありそしてＸがＣＲ６Ｒ７基（ここで、Ｒ６およびＲ７は水素基以外である）である式（Ｉ）で表される化合物［以下の式（ＩＶ）で表される化合物］の調製を例示する。
【０１４３】
【化１８】
2008542241.tif 000020
【０１４４】
段階ａ）：
中間体化合物ａ１１またはａ１４に（Ｂｏｄ）２Ｏおよび塩基、例えばＫＯＨまたはＮａＯＨなどの水溶液を用いた処理を溶媒、例えばＴＨＦまたはジオキサンなど中で例えば室温で約６時間受けさせ、
【０１４５】
段階ｂ）：
中間体化合物ａ３７にＤＩＡＤ／ＰＰｈ３を用いた処理を溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば約−１５℃から室温で受けさせ、
【０１４６】
段階ｃ）：
中間体化合物ａ３８にＫＭｎＯ４を用いた酸化を相移動触媒、例えばｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４などの存在下で溶媒系、例えばＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏなど中で例えば室温で約１６時間受けさせ、
【０１４７】
段階ｄ）：
中間体化合物ａ３９にパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で受けさせた後にアルデヒドまたはケトン、例えばホルムアルデヒドなどを用いた処理をＡｃＯＨの存在下で受けさせることでＲ１とＲ２が各々アルキルである中間体化合物を生じさせ、
【０１４８】
段階ｅ）：
中間体化合物ａ４０にジオキサン中５０％の硫酸を用いた処理を例えば室温で３時間受けさせてＢｏｃ−保護基を除去することで最終的化合物（ＩＶ−ａ）を生じさせ、
【０１４９】
段階ｆ）：
最終的化合物（ＩＶ−ａ）にメチルマグネシウムブロマイドを用いたグリニヤール反応を溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば室温で受けさせることで最終的化合物ＩＶ−ｂを生じさせ、
【０１５０】
段階ｇ）：
最終的化合物（ＩＶ−ａ）に塩化スルホニルおよびピリジンを用いた処理を例えば室温で１６時間受けさせることで最終的化合物（ＩＶ−ｃ）を生じさせ、
【０１５１】
段階ｈ）：
最終的化合物（ＩＶ−ｃ）にパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で受けさせることで最終的化合物（ＩＶ−ｄ）を生じさせる。
【０１５２】
式（ＩＶ）で表される化合物は全部が出発化合物ａ１１またはａ１４に応じて２Ｒ配置または２Ｓ配置のいずれかを有する。
【０１５３】
方法Ｈ：３−置換ピロリジン誘導体の製造
下記の方法に、Ｃが式（ｃ−２）で表される基であり、ここで、Ｙ１がＮＨでありそしてＲ１１が式（ｄ−１）で表される基でありそしてＲ１２が水素である式（Ｉ）で表される化合物［以下の式（Ｖ）で表される化合物］の調製を例示する。
【０１５４】
【化１９】
2008542241.tif 000021
【０１５５】
段階ａ）：
中間体化合物ａ６（ＲおよびＳの両方）にＮａＩＯ４を用いた酸化的開裂を燐酸塩緩衝剤（ｐＨ７）を用いて反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で約０℃から室温で約４時間受けさせ、
【０１５６】
段階ｂ）：
中間体化合物ａ４１にＣＨ２（ＮＭｅ２）２および任意にＡｃＯＨを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば室温で約３時間受けさせ、
【０１５７】
段階ｃ）：
（ｉ）中間体化合物ａ４２に重合体結合ＰＰｈ３を用いた分子内環化を反応に不活性な溶媒、例えば水を痕跡量で含有させておいたＴＨＦなど中で例えば約４０℃で約１時間受けさせた後、（ｉｉ）その結果として生じた中間体化合物にＮａＣＮＢＨ３およびＡｃＯＨを用いた還元を反応に不活性な溶媒、例えばアルコール、特にＭｅＯＨ中で例えば室温で約３時間受けさせ、
【０１５８】
段階ｄ）：
（ｉ）中間体化合物ａ４３にＣｌＣＯ２Ｍｅおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で受けさせた後、（ｉｉ）その結果として生じた中間体化合物にＮａＢＨ４、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば室温で約２４時間受けさせ、そして次に（ｉｉｉ）その結果として生じた中間体化合物にＨ２Ｏ２およびＫＯＨ水溶液を用いた処理を例えば室温で約３時間受けさせ、
【０１５９】
段階ｅ）：
中間体化合物ａ４４にＤＩＡＤ／ＰＰｈ３およびＤＰＰＡを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば約−１５℃から室温で受けさせ、
【０１６０】
段階ｆ）：
（ｉ）中間体化合物ａ４５にＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応またはパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を用いて反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で受けさせた後、（ｉｉ）還元アミノ化をアルデヒドまたはケトン、例えばホルムアルデヒドなどを用いて受けさせることで式（Ｖ）で表される最終的化合物を生じさせる。
【０１６１】
方法Ｉ：テトラヒドロフラン−３−置換誘導体の製造
下記の方法に、Ｃが式（ｃ−３）で表される基であり、Ｒ１１が式（ｄ−１）で表される基でありそしてＲ１２が水素である式（Ｉ）で表される化合物［以下の式（ＶＩ）で表される化合物］の調製を例示する。
【０１６２】
【化２０】
2008542241.tif 000022
【０１６３】
段階ａ）：
中間体化合物ａ４が有するアルコール官能にＤＰＰＡ／ＰＰｈ３および４−ニトロ安息香酸（ＰＮＢｚＯＨ）を用いた保護を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば約−１５℃から室温で適切な時間、例えば約１５時間受けさせ、
【０１６４】
段階ｂ）：
中間体化合物ａ４６に塩酸を用いた処理をＴＨＦ（例えば塩酸を用いた１：１の混合物として）中で例えば室温で約５時間受けさせ、
【０１６５】
段階ｃ）：
中間体化合物ａ４７にＮａＩＯ４を用いた処理を燐酸塩緩衝剤を用いてｐＨ７で反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば約０℃から室温で約４時間受けさせ、
【０１６６】
段階ｄ）：
中間体化合物ａ４８にＣＨ２（ＮＭｅ２）２およびＡｃＯＨを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば室温で約３時間受けさせ、
【０１６７】
段階ｅ）：
中間体化合物ａ４９に還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムなどを用いた還元を反応に不活性な溶媒、例えばメタノール、ＥｔＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨなど中で例えば室温で約４時間受けさせ、
【０１６８】
段階ｆ）：
中間体化合物ａ５０にナトリウムメトキサイドを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばメタノールなど中で例えば室温で約４時間受けさせ、
【０１６９】
段階ｇ）：
中間体化合物ａ５１にＤＩＡＤ／トリブチルホスフィンを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばトルエンなど中で例えば室温で約３時間受けさせ、
【０１７０】
段階ｈ）：
（ｉ）中間体化合物ａ５２にホウ水素化ナトリウムおよびＢＦ３−Ｅｔ２Ｏを用いたホウ水素化を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば室温で約２４時間受けさせ、そして（ｉｉ）Ｈ２Ｏ２、水酸化ナトリウム水溶液を用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば室温で約４時間受けさせ、
【０１７１】
段階ｉ）：
中間体化合物ａ５３にＤＩＡＤ／ＰＰｈ３、ＤＰＰＡを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば約−１５℃から室温で約１５時間受けさせ、
【０１７２】
段階ｊ）：
（ｉ）中間体化合物ａ５４にＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応またはパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を用いて反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で約１．５時間受けさせた後、（ｉｉ）還元アミノ化をアルデヒドまたはケトン、例えばホルムアルデヒド水溶液などを用いてＡｃＯＨおよびメタノール中で受けさせることで式（ＶＩ）で表される最終的化合物を生じさせる。
【０１７３】
方法Ｊ：３−置換テトラヒドロピラン誘導体の製造
下記の方法に、Ｃが式（ｃ−５）で表される基であり、Ｙ２がＯであり、Ｒ１２が水素
でありそしてＲ１４が式（ｄ−１）で表される基である式（Ｉ）で表される化合物［以下の式（ＶＩＩ）で表される化合物］の調製を例示する。この化合物は酸素に関してシス（方法Ｊ１）またはトランス（方法Ｊ２）のいずれかであり得る。
【０１７４】
【化２１】
2008542241.tif 000023
【０１７５】
方法Ｊ１（シス）
【０１７６】
【化２２】
2008542241.tif 000024
【０１７７】
段階ａ）：
中間体化合物ａ５５にＴｓＣｌ、Ｅｔ３ＮおよびＢｕ２ＳｎＯを用いたモノトシル化を反応に不活性な溶媒、例えばトルエンまたはＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば室温で例えば約１６時間受けさせ、
【０１７８】
段階ｂ）：
中間体化合物ａ５６にＤＨＰおよびＣＳＡを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば室温で約３時間受けさせ、
【０１７９】
段階ｃ）：
中間体化合物ａ５７に脱アセチルを塩基、例えばＫ２ＣＯ３などを用いて反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で約３時間受けさせた後、分子内還化をＮａＨを用いて反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば約０℃から室温で約４時間受けさせ、
【０１８０】
段階ｄ）：
中間体化合物ａ５８に脱保護をＤｏｗｅｘを用いて反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏなど中で例えば室温で約２日間受けさせ、
【０１８１】
段階ｅ）：
中間体化合物ａ５９にＭｓＣｌ、ＤＭＡＰおよびＥｔ３Ｎを用いたメシル化を反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば室温で約４時間受けさせ、
【０１８２】
段階ｆ）：
中間体化合物ａ６０にＮａＮ３を用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＤＭＦなど中で例えば約９０℃で約２時間受けさせ、
【０１８３】
段階ｇ）
中間体化合物ａ６１にパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を反応に不活性な溶媒混合物、例えばｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦなど中で例えば室温で約３時間受けさせることで最終的化合物（ＶＩＩ−ａ）を生じさせ、
【０１８４】
段階ｈ）
最終的化合物（ＶＩＩ−ａ）にパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を反応に不活性な溶媒混合物、例えばｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦなど中で受けさせた後、還元アミノ化をアルデヒドまたはケトンを用いて受けさせることでＲ１およびＲ２の中の少なくとも一方がアルキルである最終的化合物（ＶＩＩ−ｂ）を生じさせ、
【０１８５】
段階ｉ）：
中間体化合物ａ５９にＰＣＣ触媒を用いた酸化を反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば室温で約２４時間受けさせ、
【０１８６】
段階ｊ）：
中間体化合物ａ６２に適切なＲ１Ｒ２ＮＨ化合物を用いた還元アミノ化を受けさせた後、パラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添を反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で塩基、例えばＥｔ３Ｎなどを存在させて例えば室温で約２４時間受けさせることで最終的シス化合物（ＶＩＩ−ｂ）の鏡像異性体混合物を生じさせる。
【０１８７】
方法Ｊ２（トランス）
また、方法Ｊ１を中間体化合物ａ５５のトランス−エピマーに適用することで以下の式（ＶＩＩ−ａ）および（ＶＩＩ−ｂ）で表されるトランス−最終的化合物を生じさせることも可能である。
【０１８８】
【化２３】
2008542241.tif 000025
【０１８９】
方法Ｋ：４−置換テトラヒドロピラン誘導体の製造
下記の方法に、Ｃが式（ｃ−４）で表される基であり、Ｙ２がＯであり、Ｒ１１が式（ｄ−１）で表される基でありそしてＲ１２が水素である式（Ｉ）で表される化合物［以下の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物］の調製を例示する。
【０１９０】
【化２４】
2008542241.tif 000026
【０１９１】
段階ａ）：
中間体化合物ａ６３に３−ペンタノンおよびＣＳＡを用いた処理を例えば約５０℃で約１６時間受けさせ、
【０１９２】
段階ｂ）：
中間体化合物ａ６４にＰＣＣを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中でモレキュラーシーブ（４Å）を用いて例えば約０℃から室温で約７５分間受けさせ、
【０１９３】
段階ｃ）：
中間体化合物ａ１と中間体化合物ａ６５とＭｇＢｒ２の反応をｔ−ＢｕＯＫを触媒として用いて反応に不活性な溶媒、例えばトルエン／ＴＨＦなど中で例えば室温で約２３時間かけて起こさせるが、この反応を酸素の存在無し、好適にはアルゴン雰囲気下で実施すべきであり、
【０１９４】
段階ｄ）：
中間体化合物ａ６６に水素を用いた水添をパラジウム−炭素触媒（１０％）を用いて反応に不活性な溶媒、例えばＥｔ３Ｎ、ｉ−ＰｒＯＨもしくはトルエンまたはこれらの混合物など中で例えば室温で約１５時間受けさせ、
【０１９５】
段階ｅ）：
中間体化合物ａ６７に還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムなどを用いた還元をｐＨが７の燐酸塩緩衝剤を用いて反応に不活性な溶媒、例えばｉ−ＰｒＯＨなど中で例えば約０℃から室温で約１時間受けさせ、
【０１９６】
段階ｆ）：
中間体化合物ａ６８にＤＩＡＤ／ＰＰｈ３、４−ニトロ安息香酸（ＰＮＢｚＯＨ）を用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば約−１５℃から室温で約１５時間受けさせ、
【０１９７】
段階ｇ）
中間体化合物ａ６９にＴＨＦ中１Ｎの塩酸（１：１）を用いた処理を例えば室温で約５時間受けさせ、
【０１９８】
段階ｈ）：
中間体化合物ａ７０にＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ジブチル（オキソ）スタナン（Ｂｕ２ＳｎＯ）を用いたトシル化を反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば室温で約１２時間受けさせ、
【０１９９】
段階ｉ）：
中間体化合物ａ７１に環化をナトリウムメトキサイドを用いて反応に不活性な溶媒、例えばメタノールなど中で例えば室温で約３時間受けさせ、
【０２００】
段階ｊ）：
中間体化合物ａ７２にＴｓＣｌ、Ｅｔ３ＮおよびＤＭＡＰを用いたトシル化を反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば室温で約１６時間受けさせ、
【０２０１】
段階ｋ）：
中間体化合物ａ７３に式ＨＮＲ１Ｒ２で表される化合物を用いた処理を鋼製ボンベ内で反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で約１３５℃で約１５時間受けさせることで式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２０２】
方法Ｌ：テトラヒドロチオフェン−２−置換誘導体の製造
下記の方法に、Ｃが式（ｃ−１）で表される基であり、ここで、Ｙ１がＳＯｎでありそしてＲ１１が式（ｄ−１）で表される基でありそしてＲ１２が水素である式（Ｉ）で表される化合物［以下の式（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）で表される化合物］の調製を例示する。
【０２０３】
【化２５】
2008542241.tif 000027
【０２０４】
方法Ｌ１：（２Ｒ，３ａＲ，ｘＳ）−テトラヒドロチオフェン中間体化合物の合成
【０２０５】
【化２６】
2008542241.tif 000028
【０２０６】
段階ａ）：
中間体化合物ａ５６にアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＤＭＦなど中で例えば約９０℃で受けさせ、
【０２０７】
段階ｂ）：
中間体化合物ａ７４に光延反応（炭素原子の所に補足的反転をもたらす）をＤＩＡＤ／ＰＰｈ３およびｐ−ニトロ安息香酸（ＰＮＢｚＯＨ）を用いて反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦなど中で例えば約０℃から室温で約２時間受けさせ、
【０２０８】
段階ｃ）：
中間体化合物ａ７５に脱保護を塩基溶液、例えばＫ２ＣＯ３／ＭｅＯＨなどを用いて例えば室温で約２時間受けさせ、
【０２０９】
段階ｄ）：
中間体化合物ａ７６−ＲにＭｓＣｌおよびＤＭＡＰを用いたメシル化を塩基、例えばＥｔ３Ｎなどを用いて反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば０℃から室温で約３０分間受けさせた後、インシトゥでＡｃＳＨを用いた処理を０℃から室温で約５
時間受けさせ、
【０２１０】
段階ｅ）：
中間体化合物ａ７７−Ｒに脱アシルおよび付随的還化を塩基溶液、例えばＫ２ＣＯ３／ＭｅＯＨなどを用いて例えば室温で約２時間受けさせる。
【０２１１】
方法Ｌ２：（２Ｓ，３ａＲ，ｘＳ）−テトラヒドロチオフェン中間体化合物の合成
【０２１２】
【化２７】
2008542241.tif 000029
【０２１３】
段階ａ）：
中間体化合物ａ７４に塩基溶液、例えばＫ２ＣＯ３／ＭｅＯＨなどを用いた処理を例えば室温で約２時間受けさせ、
【０２１４】
段階ｂ）：
（ｉ）中間体化合物ａ７６−Ｓに（ＣＨ３ＳＯ２）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で例えば約０℃で受けさせるか、或は（ｉｉ）中間体化合物７６−ＳにＭｓＣｌ、ＤＭＡＰおよびＥｔ３Ｎを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で約０℃で受けさせた後にインシトゥでＡｃＳＨを用いた処理を約０℃で約５時間受けさせ、
【０２１５】
段階ｃ）：
中間体化合物ａ７７−Ｓに脱アシルおよび付随的還化を塩基、例えばＫ２ＣＯ３／ＭｅＯＨなどを用いて例えば室温で約３０分間受けさせる。
【０２１６】
方法Ｌ３：（２ＲＳ，３ａＲ，ｘＳ）−テトラヒドロチオフェン誘導体の合成
【０２１７】
【化２８】
2008542241.tif 000030
【０２１８】
段階ａ）：
（ｉ）中間体化合物ａ７８−Ｒまたはａ７８−ＳにＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応またはパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添処理を用いて反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で受けさせた後、（ｉｉ）その結果として生じた中間体化合物に還元アミノ化をアルデヒドまたはケトンを用いて受けさせ、
【０２１９】
段階ｂ）：
（ｉ）中間体化合物ａ７８−Ｒまたはａ７８−Ｓに過酸化水素水溶液を用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＨＦＩＰなど中で例えば室温で約１５分間受けさせ、（ｉｉ）その結果として生じた中間体化合物にＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応またはパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添処理を用いて反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で受けさせ、（ｉｉｉ）その結果として生じた中間体化合物に還元アミノ化をアルデヒドまたはケトンを用いて受けさせ、
【０２２０】
段階ｃ）：
（ｉ）中間体化合物ａ７８−Ｒまたはａ７８−ＳにｍＣＰＢＡを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で受けさせ、（ｉｉ）その結果として生じた中間体化合物にＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応またはパラジウム−炭素触媒（１気圧）を用いた水添処理を用いて反応に不活性な溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で例えば室温で受けさせ、そして（ｉｉｉ）その結果として生じた中間体化合物に還元アミノ化をアルデヒドまたはケトンを用いて受けさせる。
【０２２１】
また、本技術分野で公知の変換反応に従って、前記式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させることも可能である。例えば、
ａ）Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ−２）で表される基を形成している式（Ｉ）で表される化合物をヒドラジンまたはアルカリ水溶液で処理することで相当する第一級アミンに変化させることができ、
ｂ）Ｒ１またはＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉ）で表される化合物に加水分解をアルカリ水溶液を用いて受けさせることでそれを相当する第一級もしくは第二級アミンに変化させることができ、
ｃ）Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アル
キルである式（Ｉ）で表される化合物に加水分解を受けさせることでＲ１またはＲ２がヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができ、
ｄ）Ｒ１およびＲ２の両方が水素である式（Ｉ）で表される化合物にモノ−もしくはジ−Ｎ−アルキル化を受けさせることで相当するアミン形態物を生じさせることができ、
ｅ）Ｒ１およびＲ２の両方が水素であるか或はＲ１またはＲ２が水素である式（Ｉ）で表される化合物にＮ−アシル化を受けさせることで相当するアミドを生じさせることができ、
ｆ）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に加水分解を受けさせることで相当するカルボン酸を生じさせることができ、
ｇ）Ｒ９が水素である、即ちｉおよび／またはｊがゼロである式（Ｉ）で表される化合物に適切なアシル化剤、例えば適切なアルキルオキシカルボニルクロライドなどを用いた処理をヘキサン中のブチルリチウムの存在下で有機溶媒、例えばテトラヒドロフランなどを用いて受けさせることでそれを相当するアルキルオキシカルボニル化合物に変化させることができ、或は
ｈ）Ｒ９がアルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）で表される化合物に還元を例えばＬｉＡｌＨ４などを用いて例えば有機溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で受けさせることでそれを相当するヒドロキシメチル化合物に変化させることができる。
【０２２２】
この上に記述した手順に本分野の技術者に公知の通常手順を用いた修飾を受けさせることで前記式（Ｉ）で表される化合物の類似製造方法を得ることも可能である。
【０２２３】
本明細書の上に記述した出発材料は商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順に従って製造可能である。例えば、中間体化合物１の調製はこの上で引用した特許明細ＷＯ  ０３／０４８１４６およびＷＯ  ０３／０４８１４７に記述されている技術またはそれに類似した技術に従って実施可能である。
【０２２４】
本技術分野で公知の手順を適用することで式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の異性体形態を得ることができる。ジアステレオマーの分離は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどを用いて実施可能である。
【０２２５】
本明細書の上に記述した方法で調製した如き式（Ｉ）で表される化合物は一般に鏡像異性体のラセミ混合物であり、これは本技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離可能である。充分に塩基性または酸性である式（Ｉ）で表される化合物のラセミ化合物をそれぞれ適切なキラル酸または適切なキラル塩基と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態に変化させることができる。その後、前記ジアステレオマー塩形態を例えば選択的もしくは分別結晶化などで分離した後、アルカリまたは酸を用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態を用いて前記立体化学的に高純度の異性体形態を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的調製方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に立体化学的に高純度の出発材料を用いる。
【０２２６】
以下の実施例は本発明を例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
【０２２７】
実験部分
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
（１１Ｒ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（中間体化合物２）
【０２２８】
【化２９】
2008542241.tif 000031
【０２２９】
α，β−不飽和ケトン中間体化合物１（１．００ｇ、２．９６ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．５０ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃを用いて大気圧下で６時間受けさせた。次に、その混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、その固体をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。蒸発を実施した後にｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．２０ｍＬ）を加えて、その反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却することで結晶化させた。その結晶を濾過した後、真空下で乾燥させることで高純度の中間体化合物２を融点が１４４−１４６℃の白色の結晶性粉末として得た（０．８６ｇ、８６％）。
質量スペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３４１（ＭＨ＋，２％），２８３（ＭＨ＋−アセトン，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３４０（Ｍ＋，１％），２８２（Ｍ＋．−アセトン，７９％），２２６（Ｍ＋．−側鎖＋Ｈ，１００％）；高解像度  ＥＩ，Ｃ２１Ｈ２１ＦＯ３（Ｍ＋．）についての計算値：３４０．１４７５，実測値：３４０．１４７９（１％）。
【０２３０】
実施例Ａ２
（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（中間体化合物３）
【０２３１】
【化３０】
2008542241.tif 000032
【０２３２】
中間体化合物２（０．４２ｇ、１．２３ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながらこれに燐酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝７、５ｍＬ）を加えた後、ＮａＢＨ４（０．２３ｇ、６．１６ミリモル）を分割して加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を１０ｍＬ加え、その混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた後、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、その残留物をシリカゲルカラムの上に置いてエーテル／ヘキサン（４０：６０）を用いて精製することで中間体化合物３を無色の油として得た（０．４２ｇ、９９％）。
質量スペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２５（Ｍ＋  −Ｈ２Ｏ，５３％），２６７（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ−アセトン，１００％），２４９（Ｍ＋  −２Ｈ２Ｏ−アセトン，９７％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，  相対強度）３４２（Ｍ＋．，３％），３２４（Ｍ＋．−Ｈ２Ｏ，４８％），２６６（Ｍ＋．−Ｈ２Ｏ−アセトン，３５％），２０９（１００％）；Ｃ２１Ｈ２３ＦＯ３（Ｍ＋．）について計算された高解像度  ＥＩ：３４２．１６３１，実測値：３４２．１６２７（５％）。
【０２３３】
実施例Ａ３
（４Ｒ）−４−｛［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］メチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（中間体化合物４）
【０２３４】
【化３１】
2008542241.tif 000033
【０２３５】
ＤＩＡＤ（２．４３ｍＬ、３３．４７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を冷却（−３０℃）しながらこれに中間体化合物３（２．３０ｇ、６．７３ミリモル）をＴＨＦ（１８ｍＬ）とＰＰｈ３（３．７１ｇ、１４．０７ミリモル）に入れて加えた。２０分後にＤＰＰＡ（３．６２ｍＬ、１６．８３ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温になるまで温めた。撹拌を一晩実施した後、溶媒を真空下で除去することで赤色の油を得た。その粗材料をカラムクロマトグラフィーにかけてエーテル／ヘキサン（１０／９０）を用いて精製することで油としての中間体化合物４とＰｈ３ＰＯの混合物を分離させていない状態で得た（３．４６ｇ）。
質量スペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３６８（Ｍ＋，１％），３２５（ＭＨ＋  −ＨＮ３，９％），３０４（１３％），２７６（ＭＨ＋  −ＨＮ３−アセトン，１００％），２４８（２０％）。
【０２３６】
実施例Ａ４
（２Ｒ）−３−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−１，２−プロパンジオール（中間体化合物５）
【０２３７】
【化３２】
2008542241.tif 000034
【０２３８】
中間体化合物４（３．６８ｇ、１０．０２ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた後、その混合物を室温で８時間
撹拌した。０℃でＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。蒸発を実施することで得た残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＥｔ２Ｏ／ヘプタン（３０／７０）を用いて精製することで油状の中間体化合物５を得た（３．１９ｇ、３からの２段階で９１％）。
質量スペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２８（ＭＨ＋，２％），３１０（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ，２％），３００（ＭＨ＋  −Ｎ２，５％），２８５（ＭＨ＋  −ＨＮ３，１１％），２６７（ＭＨ＋  −ＨＮ３−Ｈ２Ｏ，１００％），２４９（ＭＨ＋  −ＨＮ３−２Ｈ２Ｏ，３３％），２２５（ＭＨ＋  −ＨＮ３−ＣＨ２ＯＨＣＨＯ，２０％）。
【０２３９】
実施例Ａ５
４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−３−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−２−ヒドロキシプロピル（中間体化合物６）
【０２４０】
【化３３】
2008542241.tif 000035
【０２４１】
中間体化合物５（１．１１ｇ、３．３９ミリモル）を無水トルエン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＢｕ２ＳｎＯ（９７．６ｍｇ、０．３９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．０７ｍＬ、７．７４ミリモル）およびＴｓＣｌ（０．７３９ｇ、３．８７ミリモル）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いて精製することで中間体化合物６を油として得た（１．５５ｇ、９５％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）４５４（ＭＨ＋  −Ｎ２，１％），４２１（ＭＨ＋  −ＨＮ３−Ｈ２Ｏ，１％），２８２（ＭＨ＋  −ＴｓＯＨ−ＨＮ３，２０％），２６４（ＭＨ＋−ＴｓＯＨ−ＨＮ３−Ｈ２Ｏ，１５％），１７３（ＴｓＯＨ２＋，１００％）。
【０２４２】
実施例Ａ６
（２Ｒ）−１−アジド−３−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−２−プロパノール（中間体化合物７）
【０２４３】
【化３４】
2008542241.tif 000036
【０２４４】
中間体化合物６（２．００ｇ、４．１５ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をアジ化ナトリウム（８１０．８ｍｇ、１２．４７ミリモル）で処理した後、その混合物を暗所に置いて９０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その抽出液を一緒にして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥させ、濃縮した後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０）を用いて精製することでジアジド中間体化合物７を油として得た（１．２２ｇ、８８％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，  相対強度）３２５（ＭＨ＋  −Ｎ２，２％），３１０（ＭＨ＋−ＨＮ３，３％），２９７（ＭＨ＋  −Ｎ２−Ｎ２，１％）２８２（ＭＨ＋  −ＨＮ３−Ｎ２，５２％），２６８（ＭＨ＋  −ＨＮ３−ＨＮ３，３％）。
【０２４５】
実施例Ａ７
メタンスルホン酸（１Ｒ）−２−アジド−１−｛［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］メチル｝エチル（中間体化合物８）
【０２４６】
【化３５】
2008542241.tif 000037
【０２４７】
中間体化合物７（６５ｍｇ、０．１８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＤＭＡＰ（１８．５ｍｇ、０．０９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．６３ミリモル）およびＭｓＣｌ（４４．５μＬ、０．４０ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１０分間実施した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を１０ｍＬ加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０：８０）を溶離剤として用いることで中間体化合物８を油として得た（７８．２ｍｇ、９８％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）４０３（ＭＨ＋  −Ｎ２，３％），３６０（ＭＨ＋  −Ｎ２−ＨＮ３，４３％），３０７（ＭＨ＋  −ＭｅＳＯ３Ｈ−Ｎ２，５０％），２６４（ＭＨ＋  −ＭｅＳＯ３Ｈ−ＨＮ３−Ｎ２，５８％），２５０（ＭＨ＋  −ＭｅＳＯ３Ｈ−ＨＮ３，−Ｎ３，２％）、１９７（１００％）。
【０２４８】
実施例Ａ８
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピロール−２−イル］メタンアミン（中間体化合物９）
【０２４９】
【化３６】
2008542241.tif 000038
【０２５０】
中間体化合物８（９８．２ｍｇ、０．２３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃを用いて大気圧下で一晩受けさせた。次に、その混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、その固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた後、粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／９／１）を溶離剤として用いて精製した。それによって中間体化合物９を油として得た（３６．４ｍｇ、５６％）。
【０２５１】
実施例Ａ９
４−ニトロ安息香酸（１Ｓ）−２−アジド−１−｛［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］メチル｝エチル（中間体化合物１０）
【０２５２】
【化３７】
2008542241.tif 000039
【０２５３】
ＤＩＡＤ（４．２ｍＬ、２１．１８ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を冷却（０℃）しながらこれにＰＰｈ３（５．５５ｇ、２１．１８ミリモル）を加えた。撹拌を０℃で３０分間実施した（白色の固体が沈澱した）。次に、中間体化合物７（３．７２７ｇ、１０．５９ミリモル）と４−ニトロ安息香酸（３．５４ｇ、２１．１８ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。その反応混合物を室温になるまで温め、２時間撹拌した後、ＭｅＯＨを加えて、撹拌を更に３０分間継続した。溶媒を除去した後、粗材料をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いて精製することでエステル中間体化合物１０を油として得た（４．８５ｇ、９１％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，  相対強度）４３１（ＭＨ＋  −Ｎ２−ＨＮ３，３６％），３０７（ＭＨ＋  −Ｎ２−ｐ−ＮＯ２ＰＨＣＯ２Ｈ，２％），２６４（ＭＨ＋  −ｐ−ＮＯ２ＰＨＣＯ２Ｈ−ＨＮ３−Ｎ２，５８％），１９７（１００％），１８２（７２％）。
【０２５４】
実施例Ａ１０
（２Ｓ）−１−アジド−３−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−２−プロパノール（中間体化合物１１）
【０２５５】
【化３８】
2008542241.tif 000040
【０２５６】
中間体化合物１０（７８．０ｍｇ、０．１５ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＫ２ＣＯ３（７６．９ｍｇ、０．４７ミリモル）で処理した後、その混合物を１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を溶離剤として用いて精製することでアルコール中間体化合物１１を油として得た（４２．６ｍｇ、７８％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，  相対強度）３２５（ＭＨ＋  −Ｎ２，２％），３１０（ＭＨ＋  −ＨＮ３，３％），２９７（ＭＨ＋  −Ｎ２−Ｎ２，１％），２８２（ＭＨ＋  −ＮＨ３−Ｎ２，５２％），２６８（ＭＨ＋  −ＨＮ３−Ｎ３，３％）。
【０２５７】
実施例Ａ１１
メタンスルホン酸（１Ｓ）−２−アジド−１−｛［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］メタン｝エチル（中間体化合物１２）
【０２５８】
【化３９】
2008542241.tif 000041
【０２５９】
中間体化合物１１（４２．６ｍｇ、０．１２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＤＭＡＰ（１２．７ｍｇ、０．０６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．０４７ｍＬ、０．４２ミリモル）およびＭｓＣｌ（３３．９μＬ、０．３０ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１０分間実施した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を１０ｍＬ加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施し、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した後、溶媒を蒸発させることで中間体化合物１２を油として得た（５３．０ｍｇ、１００％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，  相対強度）４０３（ＭＨ＋  −Ｎ２，３％），３６０（ＭＨ＋  −Ｎ２−ＨＮ３，４３％），３０７（ＭＨ＋  −ＭｅＳＯ３Ｈ−Ｎ２，５０％），２６４（ＭＨ＋  −ＭｅＳＯ３Ｈ−ＨＮ３−Ｎ２，５８％），２５０（ＭＨ＋  −ＭｅＳＯ３Ｈ−ＨＮ３−Ｎ３，２１％），１９７（１００％）。
【０２６０】
実施例Ａ１２
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メタンアミン（中間体化合物１３）
【０２６１】
【化４０】
2008542241.tif 000042
【０２６２】
中間体化合物１２（５０１．０ｍｇ、１．１６ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を炭に１０％担持されているパラジウムを用いて１気圧下室温で激しく撹拌しながら一晩受けさせた。次に、その混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、その固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。蒸発を実施した後、粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／９／１）を用いて精製した。それによって中間体化合物１３を油として得た（２７０．０ｍｇ、８２％）。
【０２６３】
実施例Ａ１３
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］カルバミン酸ベンジル（中間体化合物１４）
【０２６４】
【化４１】
2008542241.tif 000043
【０２６５】
中間体化合物９（２２０．０ｍｇ、０．７８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＥｔ３Ｎ（０．１０９ｍＬ、０．７８ミリモル）およびクロロ蟻酸ベンジル（０．１１２ｍＬ、０．７８ミリモル）を加えた。次に、その混合物を１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を１０ｍＬ加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いて精製することでモノ−Ｃｂｚ中間体化合物１４（１２８．９ｍｇ、４０％）とジ−Ｃｂｚ誘導体（８４．５ｍｇ）を得た。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）４１７（ＭＨ＋，１００％），３９７（ＭＨ＋  −ＨＦ，８％），３１１（ＭＨ＋  −ＰｈＣＨＯ，７％），３０９（ＭＨ＋  −ＰＨＣＨ２ＯＨ，３２％），２８３（１６％），２５２（ＭＨ＋  −ＰｈＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＨ３，２４％）。
【０２６６】
実施例Ａ１４
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−（ブロモアセチル）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチルカルバミン酸ベンジル（中間体化合物１５）
【０２６７】
【化４２】
2008542241.tif 000044
【０２６８】
中間体化合物１４（３２．５ｍｇ、０．０７８ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＯＨ（飽和水溶液）を１ｍＬおよび臭化ブロモアセチル（６．８μＬ、０．０７８ミリモル）を加えた。その２相を一晩激しく撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を１０ｍＬ加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いることで中間体化合物１５を油として得た（３１．４ｍｇ、６２％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）４５７（ＭＨ＋  −ＨＢｒ，３％），４１３（ＭＨ＋  −ＨＢｒ−ＣＯ２，１％），３６５（ＭＨ＋  −ＨＢｒ−ＰｈＣＨ３  ，１％），３５１（ＭＨ＋  −ＰｈＣＨＯ，−ＨＢｒ，２％），３２３（ＭＨ＋  −ＨＢｒ−ＰｈＣＨＯ−ＣＯ，５％），１１９（８％），９１（１００％）。
【０２６９】
実施例Ａ１５
（５ａＳ，１４ｂＲ，１５ａＳ）−７−フルオロ−４−オキソ−１，３，４，５ａ，１０，１４ｂ，１５，１５ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル（中間体化合物１６）
【０２７０】
【化４３】
2008542241.tif 000045
【０２７１】
中間体化合物１５（９１．７ｍｇ、０．１７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＫ２ＣＯ３（１０３．０ｍｇ、０．７５ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で３６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を１０ｍＬ加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０／７０）を用いることで多環式中間体化合物１６を油として得た（８６．２ｍｇ、９２％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）４５７（ＭＨ＋，１％），３２３（ＭＨ＋  −ＰｈＣＨＯ−ＣＯ，５％），２７９（ＭＨ＋  −Ｃｂｚ−ＣＨ２ＣＯ，１％），９１（１０％）。
【０２７２】
実施例Ａ１６
Ｎ−｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−
イル］メチル｝（トリフェニル）メタンアミン（中間体化合物１７）
【０２７３】
【化４４】
2008542241.tif 000046
【０２７４】
中間体１３（４１．６ｍｇ、０．１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながらこれにＥｔ３Ｎ（４２．５μＬ、０．３ミリモル）、ＤＭＡＰ（９．４ｍｇ、０．０７ミリモル）およびＴｒＣｌ（４６．１ｍｇ、０．１６ミリモル）を加えた。次に、その混合物を０℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を１０ｍＬ加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いることで融点が５８−６０℃の結晶性中間体化合物１７（５２．６ｍｇ、６８％）を得た。
質量スペクトル：−ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）５２５（ＭＨ＋，３８％），３９０（４％），２８３（ＭＨ＋  −（Ｔｒ−Ｈ），１５％），２５２（ＭＨ＋  −ＣＨ３ＮＨＴｒ，２７％），２４３（Ｔｒ＋，１００％），２２８（７％），１６５（２９％）。
【０２７５】
実施例Ａ１７
Ｎ−｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１−（ブロモアセチル）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝（トリフェニル）メタンアミン（中間体化合物１８）
【０２７６】
【化４５】
2008542241.tif 000047
【０２７７】
中間体化合物１７（２６．７ｍｇ、０．０５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２が２ｍＬでＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）が０．５ｍＬの２相系に加えた後、その混合物を１０分間撹拌した。臭化ブロモアセチル（６．８μＬ、０．０８ミリモル）を加えた後の２相を３時間激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いることで２種類の配座異性体の混合物であるとして特徴づけられる中間体化合物１８を油として得た（２７．９ｍｇ、８５％）。
質量スペクトル：−ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，  相対強度）６４５（ＭＨ＋，３９％），６０１（３％），４０３（ＭＨ＋  −（Ｙｒ−Ｈ），７％），３２１（ＭＨ＋  −ＴｒＨ−ＨＢｒ，２１％），２４３（Ｔｒ＋，１００％），２２８（３％），１６５（１５％）。
【０２７８】
実施例Ａ１８
Ｎ−｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−（メトキシアセチル）−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝（トリフェニル）メタンアミン（中間体化合物１９）
【０２７９】
【化４６】
2008542241.tif 000048
【０２８０】
中間体化合物１８（５３０ｍｇ、０．８２ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＭｅＳＯ３Ｈ（３ｍＬ）を加えた後、その混合物を６０℃で３０分間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３（飽和水溶液）（１５／１５ｍＬ）に溶解させて、その有機層を分離した。その水層にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた後、その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル使用カラムによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いることで２種類の配座異性体の混合物であるとして特徴づけられる中間体化合物１９を油として得た（２３１．３ｍｇ、４７％）。
質量スペクトル：−ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）５９８（ＭＨ＋，１％），５１９（２％），３５５（ＭＨ＋  −Ｔｒ，１３％），２８３（ＭＨ＋  −Ｔｒ−ＣＯ＝ＣＨＯＭｅ，２％），２７１（１０％），２４３（Ｔｒ＋，１００％），１６７（２１％）。
【０２８１】
実施例Ａ１９
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１−（ブロモアセチル）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチルホルムアミド（中間体化合物２０）
【０２８２】
【化４７】
2008542241.tif 000049
【０２８３】
中間体化合物１８（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）を９８％の蟻酸（２ｍＬ）に溶解させた後、その混合物を室温で２４時間撹拌した。余分な蟻酸を真空下で除去した後、その残留物をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＥＥＤＱ（４７ｍｇ、０．１９ミリモル）を加えた。その溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８／２）を溶離剤として用いて精製した。中間体化合物２０を油として得た（５４．７ｍｇ、８２％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）４３１，４３３（ＭＨ＋，４２％），３５３（ＭＨ＋  −ＨＢｒ，１００％），２９４（ＭＨ＋−ＨＢｒ−ＣＨ３ＮＨＣＨＯ，９％），２４９（４％），１５８（２％），１３０（７％）。
【０２８４】
実施例Ａ２０
（５ａＳ，１４ｂＲ，１５ａＲ）−７−フルオロ−４−オキソ−１，３，４，５ａ，１０，１４ｂ，１５，１５ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド（中間体化合物２１）
【０２８５】
【化４８】
2008542241.tif 000050
【０２８６】
中間体化合物２０（９１ｍｇ、０．２１ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にｔ−ＢｕＯＫ（３０．３ｍｇ、０．２４ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水（１０ｍＬ）を加えた後、その混合物にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７／３）を用いることで環式中間体化合物２１を油として得た（４７．４ｍｇ、６４％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３５１（ＭＨ＋，１００％），３３１（ＭＨ＋  −ＨＦ，５％），３２３（ＭＨ＋  −ＣＯ−６％），３１９（８％），２１９（２％），１３０（４％）。
【０２８７】
実施例Ａ２１
酢酸（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物２２）
【０２８８】
【化４９】
2008542241.tif 000051
【０２８９】
中間体化合物３（０．４２ｇ、１．２３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＥｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．０７ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２３ミリモル）および無水ＡｃＯＨ（０．２９ｍＬ、３．０７ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１時間実施し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でエーテル／ヘキサン（３０：７０）を用いることで融点が１４７−１４９℃の結晶性白色中間体化合物２２（０．４５ｇ、９５％）を得た。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３８５（ＭＨ＋，１％），３２５（ＭＨ＋  −ＡｃＯＨ，１００％），２６７（ＭＨ＋  −ＡｃＯＨ−アセトン，４３％），２４９（ＭＨ＋  −ＡｃＯＨ−アセトン−Ｈ２Ｏ，４７％）；
ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２４（Ｍ＋．−ＡｃＯＨ−４６％），２６６（Ｍ＋.−ＡｃＯＨ−アセトン，２０％），２０９（Ｍ＋．−ＡｃＯＨ−側鎖，１００％）；Ｃ２２Ｈ２１ＦＯ２（Ｍ＋．−ＡｃＯＨ）について計算された高解像度  ＥＩ：３２４．１５２６，実測値：３２４．１５２１（Ｍ＋.，７２％）。
【０２９０】
実施例Ａ２２
酢酸（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物２３）
【０２９１】
【化５０】
2008542241.tif 000052
【０２９２】
中間体化合物２２（０．４５ｇ、１．１７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。撹拌を室温で８時間実施した後、０℃で１０ｍＬのＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７０：３０）を用いることでジオール中間体化合物２３を無色の油として得た（０．３９ｇ、９６％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３４５（ＭＨ＋，１％），３２７（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ，３％），３０９（ＭＨ＋  −２Ｈ２Ｏ，３％），２８５（ＭＨ＋
−ＡｃＯＨ，１７％），２６７（ＭＨ＋  −ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ，１００％），２４９（ＭＨ＋  −ＡｃＯＨ−２Ｈ２Ｏ，３％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，  相対強度）３２６（Ｍ＋．−Ｈ２Ｏ，１０％），２８４（Ｍ＋．−ＡｃＯＨ，１３％），２０９（Ｍ＋．−ＡｃＯＨ−側鎖，１００％）；Ｃ２０Ｈ１９ＦＯ３（Ｍ＋．−Ｈ２Ｏ）について計算された高解像度  ＥＩ：３２６．１３１８，実測値：３２６．１３１６（３１％）。
【０２９３】
実施例Ａ２３
酢酸（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−［（２Ｓ）−２，３−ジアジドプロピル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物２４）
【０２９４】
【化５１】
2008542241.tif 000053
【０２９５】
中間体化合物２３（０．５９ｇ、１．７２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れてこれに０℃でＥｔ３Ｎ（０．９６ｍＬ、６．８６ミリモル）、ＤＭＡＰ（２０９ｍｇ、１．７２ミリモル）およびＭｓＣｌ（０．５３ｍＬ、６．８６ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１時間実施した。それにＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えることで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を用いることでジメシル化合物を油として得た（０．８４ｇ、９８％）。この中間体化合物（１８２．５ｍｇ、０．３６ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れてこれにＮａＮ３（９５ｍｇ、１．４６ミリモル）を加えた。その反応混合物を８０℃に３時間加熱した。冷却後にＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。その残留物に蒸発を受けさせた後、シリカゲルを用いた精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いることで中間体化合物２４を油状生成物として得た（１２２．３ｍｇ、８５％）を得た。
【０２９６】
実施例Ａ２４
（４Ｓ）−４−｛（１０Ｒ，１１Ｒ）−２−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］メチル｝−２−イミダゾリジノン（中間体化合物２５）
【０２９７】
【化５２】
2008542241.tif 000054
【０２９８】
中間体化合物２４をジアジドアルコール中間体化合物２４ａ経由でジアミンに変化させた後、それを更に中間体化合物２５に変化させた。中間体化合物２４（１２０．１ｍｇ、０．３０ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＫ２ＣＯ３（１２６．４ｍｇ、０．９１ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムによる精製でＥｔ２Ｏ／ヘプタン（４０／６０）を用いることでジアジドアルコール中間体化合物２４ａを油状生成物として得た（７７．５ｍｇ、７２％）。この化合物（７５ｍｇ、０．２１ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れて、それに水添を炭に１０％担持されているパラジウムを用いて大気圧下室温で激しく撹拌しながら一晩受けさせた。次に、その混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、その固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させ、そしてＥｔ３Ｎ（３４μＬ、０．２４ミリモル）を加えた。その反応混合物をアルゴン下で７０℃に加熱した。１時間後にジフェニルカーボネート（２３ｍｇ、０．１１ミリモル）をＣＨ３ＣＮに入れることで生じさせた溶液を滴下して、その混合物を７０℃で１日撹拌した。蒸発後に粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いて精製することでイミダゾリジノン中間体化合物２５を油として得た（３４．４ｍｇ、４８％）。
【０２９９】
実施例Ａ２５
（１１Ｅ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチレン｝−８−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０（１１Ｈ）−オン（中間体化合物２７）
【０３００】
【化５３】
2008542241.tif 000055
【０３０１】
中間体化合物２６（０．２２８ｇ、１ミリモル）とＭｇＢｒ２（０．２０２ｇ、１．１ミリモル）を無水トルエン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド（４ミリモル、ＴＨＦ中１．５Ｍの溶液）およびｔ−ＢｕＯＫ（２２．４ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた後、室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、有機層を分離した後、無水ＭｇＳＯ４上に保持した。溶媒を減圧下で除去した後、α，β−不飽和生成物をＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９）を溶離剤として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離することでＥとＺ異性体の比率が８５／１５の中間体化合物２７を黄色の液体として得た（８５％、０．２８９ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値：３４０．１１１１；実測値：３４０．１１２２
【０３０２】
実施例Ａ２６
ａ）（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オール（中間体化合物２９）
【０３０３】
【化５４】
2008542241.tif 000056
【０３０４】
中間体化合物２７（０．３４０ｇ、１ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ミリモル）を加えた後、その反応混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を触媒として用いて大気圧下で受けさせた。反応が完了（４時間）した後の反応混合物をセライトの小さな詰め物に通し、更にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した後、溶媒を蒸発させることで粗ケトン中間体化合物２８を得た。
【０３０５】
【化５５】
2008542241.tif 000057
【０３０６】
ｂ）そのようにして得た粗中間体化合物２８をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた後、それに燐酸塩緩衝水溶液（３ｍＬ、ｐＨ７）を加えた。温度を低くして０℃にし、それにＮａＢＨ４（０．１５２ｇ、４ミリモル）を数回に分けて加えた後、同じ温度で更に１５分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加えた後、その反応混合物にＥｔ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。乾燥を無水ＭｇＳＯ４を用いて実施した後、溶媒を減圧下で除去し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘプタン（２０：８０）を溶離剤として用いて極性が若干異なる２種類のジアステレオマーアルコール（１：１）を分離することで極性が高い方のシス−アルコール中間体化合物２９を白色の固体（融点：５９−６１℃、４９％、０．１６ｇ）として得た。
ＨＲＭＳ：計算値：３４４．１４２４；実測値：３４４．１４３５
【０３０７】
実施例Ａ２７
アジ化（１０Ｓ，１１Ｒ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル（中間体化合物３０）
【０３０８】
【化５６】
2008542241.tif 000058
【０３０９】
ＰＰｈ３（０．５２４ｇ、２ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた−１５℃の溶液にＤＩＡＤ（０．４２４ｇ、２．１ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加え、その結果として生じた複合体を２０分間撹拌した後、中間体化合物２９（０．３２９ｇ、１ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させて加えそしてＤＰＰＡ（０．３３０ｇ、１．２ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を室温に温めて１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを加えた後の反応混合物を真空下で乾燥させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９）を溶離剤として用いてアジ化物を分離することで中間体化合物３０を無色の液体として得た（９１％、０．３３５ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値：３６９．１４８９；実測値：３６９．１４８３。
【０３１０】
実施例Ａ２８
（２Ｒ）−３−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル］−１，２−プロパンジオール（中間体化合物３１）
【０３１１】
【化５７】
2008542241.tif 000059
【０３１２】
中間体化合物３０（０．３６９ｇ、１ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１ＭのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた後、１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した後、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）を用いてジオールを抽出した。その有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理した後、食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。乾燥を無水ＭｇＳＯ４を用いて実施した後、溶媒を真空下で除去することで中間体化合物３１を粘性のある濃密な液体として得た（９５％、０．３１３ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値：３２９．１１７６；実測値：３２９．１１８４。
【０３１３】
実施例Ａ２９
（２Ｒ）−１−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル］−３−（トリチルオキシ）−２−プロパノール（中間体化合物３２）
【０３１４】
【化５８】
2008542241.tif 000060
【０３１５】
中間体化合物３１（０．３２９ｇ、１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１ミリモル、１２．２ｍｇ）およびＴｒＣｌ（０．３０７ｇ、１．１ミリモル）を加えた後、２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９）を溶離剤として用いることで中間体化合物３２を白色の固体として得た（融点：５８−５９℃、８０％、０．４５６ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値：５７１．２２７１；実測値：５７１．２２８６。
【０３１６】
実施例Ａ３０
メタンスルホン酸（１Ｒ）−２−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル］−１−［（トリチルオキシ）メチル］エチル（中間体化合物３３）
【０３１７】
【化５９】
2008542241.tif 000061
【０３１８】
中間体化合物３２（０．５７１ｇ、１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた−１０℃の溶液にＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ミリモル）、ＤＭＡＰ（１２．２ｍｇ、０．１ミリモル）およびＭｓＣｌ（０．１２６ｇ、１．１ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温になるまで温めた後、４時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、フラッシュクロマトグラフィーによる精製でＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９）を溶離剤として用いることで中間体化合物３３を白色の固体として得た（融点：５５−５６℃、８５％、０．５１５ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値：６４９．２０４７；実測値：６４９．２０６４。
【０３１９】
実施例Ａ３１
メタンスルホン酸（１Ｒ）−２−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル］−１−（ヒドロキシメチル）エチル（中間体化合物３４）
【０３２０】
【化６０】
2008542241.tif 000062
【０３２１】
中間体化合物３３（０．６４９ｇ、１ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアンバーリスト−１５（ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（０．１ｇ）を加え、その反応混合物を４０℃で３時間撹拌した後、濾過することで触媒を除去した。溶媒を減圧下で除去した後、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（２：８）を溶離剤として用いて精製することで中間体化合物３４を粘性のある濃密な液体として得た（９０％、０．３６６ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値：４０７．０９５１；実測値：４０７．０９７５。
【０３２２】
実施例Ａ３２
（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０−［（２Ｓ）−オキシラニルメチル］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（中間体化合物３５）
【０３２３】
【化６１】
2008542241.tif 000063
【０３２４】
中間体化合物３４（０．４０７ｇ、１ミリモル）とＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ、２ミリモル）の混合物をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に入れて８時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（２：８）を溶離剤として用いて精製することで中間体化合物３５を無色の液体として得た（７８％、０．２４２ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値：３１１．１０７０；実測値：３１１．１０８９。
【０３２５】
実施例Ａ３３
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ
−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］−ピロール−２−イル］メタノール（中間体化合物３６）
【０３２６】
【化６２】
2008542241.tif 000064
【０３２７】
中間体化合物３５（０．３１１ｇ、１ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＥｔ３Ｎ（０．１４０ｍＬ、１ミリモル）を加えた。その混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を触媒として用いて大気圧下で受けさせた。反応が完了（３時間）した後、それをセライトの小さな詰め物に通し、触媒をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を一緒にして減圧下で蒸発させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１）を溶離剤として用いて精製することで中間体化合物３６を白色の固体として得た（融点：１０８−１０９℃、８３％、０．２３６ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値：２８５．１１６５；実測値：２８５．１１７２。
【０３２８】
実施例Ａ３４
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−１−カルボン酸メチル（中間体化合物３７）
【０３２９】
【化６３】
2008542241.tif 000065
【０３３０】
中間体化合物３６（０．１４ｇ、０．５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）入れることで生じさせた０℃の溶液にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）を加えた。クロロ蟻酸メチル（１．５当量）を添加した後の反応混合物を０℃で２０分間激しく撹拌し、室温になるまで温めた後、更に０．５時間撹拌した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（４：６）を溶離剤として用いて精製することで中間体化合物３７を粘性のある濃密な液体として得た（８３％、０．１４ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値：３４３．１２２０；実測値：３４３．１２１８。
【０３３１】
実施例Ａ３５
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アミノメチル）−１１−フルオロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−１−カルボン酸メチル（中間体化合物３８）
【０３３２】
【化６４】
2008542241.tif 000066
【０３３３】
ＰＰｈ３（０．２６ｇ、１ミリモル）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた−１５℃の溶液にＤＩＡＤ（０．２２ｇ、１．１ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、その結果として得た複合体を２０分間撹拌した。中間体化合物３７（０．１７ｇ、０．５ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させて加えそしてＤＰＰＡ（０．１４ｇ、０．５ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れて加えた後、その反応物を室温になるまで温めて１８時間撹拌した。その反応混合物に追加的にＰＰｈ３（５当量）および水（０．５ｍＬ）を加えた後、４０℃に３時間加熱することでアジドに還元を受けさせてアミン官能性にした。その反応混合物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧下で除去した後、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を溶離剤として用いて精製することで中間体化合物３８を粘性のある濃密な液体として得た（８０％、０．１４ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値：３４２．１３８０；実測値：３４２．１３７６。
【０３３４】
実施例Ａ３６
２−ニトロベンゼンスルホン酸｛（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−２−イル｝メチル（中間体化合物３９）
【０３３５】
【化６５】
2008542241.tif 000067
【０３３６】
中間体化合物３６（０．５ミリモル、０．１４ｇ）とＥｔ３Ｎ（５当量）とＤＭＡＰ（２０モル％）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＮｓＣｌ（３当量）を加えた。反応混合物を室温になるまで温めた後、一晩撹拌したままにした。その反応混合物にＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加え、有機層を分離した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次に、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）でＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１）を溶離剤として用いることで中間体化合物３９を黄色の結晶性固体として得た（融点：８８−９０℃、７１％、０．２３ｇ）。
【０３３７】
実施例Ａ３７
ａ）酢酸（１０Ｒ，１１Ｒ）−８−フルオロ−１１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物２３ａ）
【０３３８】
【化６６】
2008542241.tif 000068
【０３３９】
中間体化合物２３（０．１２ｇ、０．３５５ミリモル）を無水トルエン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にｎ−Ｂｕ２ＳｎＯ（９ｍｇ、０．０３６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．８８８ミリモル）およびＴｓＣｌ（０．１０ｇ、０．５３３ミリモル）を加えた。撹拌を室温で２４時間実施し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）を用いることで中間体化合物２３ａを無色の油として得た（０．１５ｇ、８４％）。
質量スペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）４８１（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ，１％），４３９（ＭＨ＋  −ＡｃＯＨ，４％），４２１（ＭＨ＋  −ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ，１％），２６７（ＭＨ＋  −ＡｃＯＨ−ＴｓＯＨ，１８％），２４９（ＭＨ＋  −ＡｃＯＨ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，  相対強度）４８０（Ｍ＋．−Ｈ２Ｏ，１％），４３８（Ｍ＋．−ＡｃＯＨ，３６％），２６６（Ｍ＋．−ＡｃＯＨ−ＴｓＯＨ，１５％），２４８（Ｍ＋．−ＡｃＯＨ−ＴｓＯＨ，Ｈ２Ｏ，１８％）；Ｃ２５Ｈ２３ＦＯ４Ｓ（Ｍ＋．−ＡｃＯＨ）について計算された高解像度  ＥＩ：４３８．１３０１，実測値：４３８．１３００（５１％）。
ｂ）酢酸（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−［（２Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシプロピル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物４０）
【０３４０】
【化６７】
2008542241.tif 000069
【０３４１】
中間体化合物２３ａ（１．３０ｇ、２．６１ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＮ３（０．５１ｇ、７．８３ミリモル）を加えた。その反応混合物を１００℃に一晩加熱した。冷却後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。蒸発後の残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いて精製することで中間体化合物４０を油状生成物として得た（０．７９ｇ、８２％）。
【０３４２】
実施例Ａ３８
（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−［（２Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシプロピル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（中間体化合物４１）
【０３４３】
【化６８】
2008542241.tif 000070
【０３４４】
中間体化合物４０（４５４．９ｍｇ、１．２３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＫ２ＣＯ３（３４０．１ｍｇ、２．４６ミリモル）で処理した後、その混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。その溶液を濾過し、蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０／７０）を用いて精製することでジオール中間体化合物４１を得た（３７０．９ｍｇ、９２％）。
【０３４５】
実施例Ａ３９
エタンチオ酸Ｓ−（（１０Ｓ，１１Ｒ）−１１−｛（２Ｒ）−３−アジド−２−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル）（中間体化合物４２）
【０３４６】
【化６９】
2008542241.tif 000071
【０３４７】
中間体化合物４１（６７０ｍｇ、２．０５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に入れて、これに０℃でＥｔ３Ｎ（２．３０ｍＬ、１６．４ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１３ｍｇ、１．０２ミリモル）および（ＣＨ３ＳＯ２）２Ｏ（１．０７ｇ、６．１５ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１時間実施し、再び０℃に冷却し、ＡｃＳＨ（０．４４ｍｌ、６．１５ミリモル）を加えた後、撹拌を室温で４時間実施した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えて処理した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２（１００％）を用いることで中間体化合物４２を油として得た（０．６８ｇ、７２％）。
【０３４８】
実施例Ａ４０
（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン（中間体化合物４３）
【０３４９】
【化７０】
2008542241.tif 000072
【０３５０】
中間体化合物４２（０．１５ｇ、０．３３ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れて、これにＫ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．６７ミリモル）を加えた。撹拌を室温で一晩実施した後、その混合物にＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加することで処理した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン（４０／６０）を用いることで中間体化合物４３を油状生成物として得た（７６ｍｇ、７０％）。
質量スペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２６（ＭＨ＋，２５％），２９８（ＭＨ＋  −Ｎ２，６０％），２８３（ＭＨ＋  −ＨＮ３，１００％），２６９（ＭＨ＋  −Ｈ２−ＣＨ２ＮＨ，１２％），２４９（ＭＨ＋  −ＨＮ３−Ｈ２Ｓ，２５％），２３５（ＭＨ＋  −Ｎ２−ＣＨ２ＮＨ−Ｈ２Ｓ，２１％），１９７（６１％）。
【０３５１】
実施例Ａ４１
（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン１，１−ジオキサイド（中間体化合物４４）
【０３５２】
【化７１】
2008542241.tif 000073
【０３５３】
中間体化合物４３（７６．１ｍｇ、０．２３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にｍＣＰＢＡ（１７３．２ｍｇ、０．７０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を用いることでスルホン中間化合物４４を油として得た（７３．２ｍｇ、８８％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３５８（ＭＨ＋，２１％），３４０（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ，９％），３３０（ＭＨ＋  −Ｎ２，９％），３０３（８％），２６５（２４％），２６４（ＭＨ＋−Ｎ２−Ｈ２ＳＯ２，２５％），２３７（ＭＨ＋  −Ｎ２−Ｈ２ＳＯ２−ＨＣＮ，１１％），２１１（１５％），１９７（６６％）。
【０３５４】
実施例Ａ４２
（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−［（２Ｓ）−３−アジド−２−ヒドロキシプロピル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（中間体化合物４５）
【０３５５】
【化７２】
2008542241.tif 000074
【０３５６】
中間体化合物４０（０．８５ｇ、２．３２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＰＰｈ３（１．２２ｇ、４．６３ミリモル）およびＤＩＡＤ（１．９２ｍＬ、４．６３ミリモル）を加えた。次に、ｐ−ニトロ安息香酸（０．７７ｇ、４．６３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えることで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン（７０／３０）を用いることでｐ−ニトロ安息香酸エステル（反転した第二ＯＨ基）を油として得た（１．１９ｇ、９９％）。この混合物（２．０１ｇ、４．０５ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１０ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０／７０）を用いることで油状の中間体化合物４５を得た（０．７１ｇ、９８％）。
【０３５７】
実施例Ａ４３
エタンチオ酸Ｓ−（（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−｛（２Ｓ）−３−アジド−２−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル）（中間体化合物４６）
【０３５８】
【化７３】
2008542241.tif 000075
【０３５９】
中間体化合物４５（１．２０ｇ、３．６６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＥｔ３Ｎ（４．１０ｍＬ、２９．３ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．２２ｍｇ、１．８３ミリモル）および（ＣＨ３ＳＯ２）２Ｏ（１．９２ｇ、１１．０ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１時間実施した。再び０℃に冷却した後、ＡｃＳＨ（０．５２ｍＬ、７．３３ミリモル）を加えて、撹拌を室温で５時間実施した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えることで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０／７０）を用いることで中間体化合物４６を油として得た（１．３２ｇ、７８％）。
【０３６０】
実施例Ａ４４
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］
チオフェン（中間体化合物４７）
【０３６１】
【化７４】
2008542241.tif 000076
【０３６２】
中間体化合物４６（１．３２ｇ、２．８６ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＫ２ＣＯ３（０．７９ｇ、５．７２ミリモル）を加えた。撹拌を室温で２時間実施した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン（４０／６０）を用いることで中間体化合物４７を油状生成物として得た（０．８２ｇ、８９％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２６（ＭＨ＋，２５％），２９８（ＭＨ＋  −Ｎ２，６０％），２８３（ＭＨ＋  −ＨＮ３，１００％），２６９（ＭＨ＋  −Ｎ２−ＣＨ２ＮＨ，１２％），２６９（ＭＨ＋  −ＨＮ３−Ｈ２Ｓ，２５％），２３５（ＭＨ＋  −Ｎ２−ＣＨ２ＮＨ−Ｈ２Ｓ，２１％），１９７（６１％）。
【０３６３】
実施例Ａ４５
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン１，１−ジオキサイド（中間体化合物４８）
【０３６４】
【化７５】
2008542241.tif 000077
【０３６５】
中間体化合物４７（１３６．１ｍｇ、０．４１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にｍＣＰＢＡ（３１０．０ｍｇ、１．２６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を用いることで中間化合物４８を油として得た（１４６．５ｍｇ、９８％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３５８（ＭＨ＋，２１％），３４０（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ，９％），３３０（ＭＨ＋  −Ｎ２，９％），３０３（８％），２６５（２４％），２６４（ＭＨ＋  −Ｎ２−Ｈ２ＳＯ２，２５％），２３７（ＭＨ＋  −Ｎ２−Ｈ２ＳＯ２−ＨＣＮ，１１％），２１１（１５％），１９７（６６％）。
【０３６６】
実施例Ａ４６
（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン１−オキサイド（中間体化合物４９、５０）
【０３６７】
【化７６】
2008542241.tif 000078
【０３６８】
中間体化合物４３（０．３４ｇ、１．０５ミリモル）をＨＥＩＰ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＨ２Ｏ２（３０％、０．２４ｍＬ、２．１０ミリモル）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔ２Ｏ（１００％）を用いることで中間化合物４９（１１０ｍｇ）および５０（１３０ｍｇ）を７８％の全体収率で得た。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３４２（ＭＨ＋，１００％），３１４（ＭＨ＋  −Ｎ２，４９％），２９９（ＭＨ＋  −ＨＮ３，４７％），２６４（１７％），１９７（９６％）。
【０３６９】
実施例Ａ４７
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン１−オキサイド（中間体化合物５１、５２）
【０３７０】
【化７７】
2008542241.tif 000079
【０３７１】
中間体化合物４７（０．２１ｇ、０．６４ミリモル）をＨＦＩＰ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＨ２Ｏ２（３０％、０．１５ｍＬ、１．２７ミリモル）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムによる精製でＥｔ２Ｏ（１００％）を用いることで中間化合物５１（１２０ｍｇ）および５２（８６ｍｇ）を９５％の全体収率で得た。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３４２（ＭＨ＋，１００％）３１４（ＭＨ＋  −Ｎ２，４９％），２９９（ＭＨ＋  −ＨＮ３，４７％），２６４（１７％），１９７（９６％）。
【０３７２】
実施例Ａ４８
酢酸（１０Ｓ＊，１１Ｒ＊）−１１−アリル−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物５６）
【０３７３】
【化７８】
2008542241.tif 000080
【０３７４】
中間体化合物５５（１．７２ｇ、６．４２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１．７９ｍＬ、１２．８ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．７８ｇ、６．４２ミリモル）およびＡｃ２Ｏ（１．２１ｍＬ、１２．８ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１時間実施した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回（３ｘ２０ｍＬ）実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（６０：４０）を用いることで中間体化合物５６を油として得た（１．７７ｇ、８９％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３１１（ＭＨ＋，５％），２５１（ＭＨ＋  −ＡｃＯＨ，１００％）：ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）２５０（Ｍ＋．−ＡｃＯＨ，１６％），２０９（Ｍ＋．−ＡｃＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２，１００％）；Ｃ１８Ｈ１５Ｆ（Ｍ＋．−ＡｃＯＨ）について計算された高解像度  ＥＩ：２５０．１１５８，実測値：２５０．１１６２（２６％）。
【０３７５】
実施例Ａ４９
ａ）（２Ｒ）−１−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−３−（トリチルオキシ）−２−プロパノール（中間体化合物５７）
【０３７６】
【化７９】
2008542241.tif 000081
【０３７７】
中間体化合物５（６．０２２ｇ、１８．４０ミリモル）とＥｔ３Ｎ（５．５８６ｇ、５５．２ミリモル）とＤＭＡＰ（１３８ｍｇ、１．１３ミリモル）とＴｒＢｒ（９．４４４ｇ、２７．６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いて反応を消滅させた。その有機層を分離し、水層にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、有機物を一緒にして水（３ｘ４０ｍＬ）そして食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを５／９５から１０／９０）による精製で中間体化合物５７を褐色の半固体として得た（８．５９５ｇ、１５．０９ミリモル、８２％）。
ｂ）メタンスルホン酸（１Ｒ）−２−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−１−［（トリチルオキシ）メチル］エチル（中間体化合物５８）
【０３７８】
【化８０】
2008542241.tif 000082
【０３７９】
中間体化合物５７（８．５ｇ、１４．９２ミリモル）とＥｔ３Ｎ（４．５２９ｇ、４４．７６ミリモル）とＤＭＡＰ（８４ｍｇ、０．６８９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２雰囲気下で−７８℃で冷却した。ＭｓＣｌ（２．２６４ｇ、２２．３８ミリモル）を一度に加え、その結果として生じた溶液を室温になるまでゆっくり温め（約４０分間）た後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いて反応を消滅させた。その有機層を分離し、水層にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ４５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、有機物を一緒にして水（３ｘ４５ｍＬ）そして食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させた。中間体化合物５８は不安定なことからそれをさらなる精製無し直ちに用いた。
ｃ）メタンスルホン酸（１Ｒ）−２−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−１−（ヒドロキシメチル）エチル（中間体化合物５９）
【０３８０】
【化８１】
2008542241.tif 000083
【０３８１】
粗中間体化合物５８（未知量、１４．９２ミリモルであると仮定）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させ、無水Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（１５ｇ）を加え、その混合物を４５℃で４時間撹拌しながら反応の進行をＴＬＣ（ガラス上のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ；ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを３０／７０）で追跡した。その樹脂を濾過で取り出し、ＭｅＯＨ（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、メタノール溶液に濃縮を真空下で受けさせることで１００ｍＬにした後、中間体化合物５９を次の段階で直接用いた。
ｄ）アジ化（１０Ｓ，１１Ｒ）−８−フルオロ−１１−［（２Ｓ）−オキシラニルメチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物６０）
【０３８２】
【化８２】
2008542241.tif 000084
【０３８３】
この上に示したようにして得た中間体化合物５９のメタノール溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（
４．１４６ｇ、３０ミリモル）で処理した後、室温で３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を用いた処理を実施した後、ＭｅＯＨを真空下で除去し、生成物をＥｔ２Ｏ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。その有機物を一緒にして水（３ｘ７５ｍＬ）そして食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させた。クロマトグラフィーによる精製（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０−２３０メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを１０／９０）で中間体化合物６０を無色の油として得た（３．１８５ｇ、１０．２９ミリモル、中間体化合物５７から６９％）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏについての計算値：３０９．１２７７；実測値：３０９．１２７９。
【０３８４】
ｅ）［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メタノール（中間体化合物６１）
【０３８５】
【化８３】
2008542241.tif 000085
【０３８６】
中間体化合物６０（３．１０８ｇ、１０．０４ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（１．０１２ｇ、１０ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた後、その結果として得た混合物に水添を大気圧下で５時間受けさせた。Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒの短い詰め物に通す濾過で触媒を除去し、ＭｅＯＨおよびＥｔ３Ｎを真空下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０−２３０メッシュ、ＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を５／９５）で精製することで中間体化合物６１を黄色がかった油として得た（２．３３３ｇ、８．２３ミリモル、８２％）が、これは放置するとゆっくり固化した。
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯについての計算値：２８３．１３７２；実測値：２８３．１３８０。
【０３８７】
ｆ）（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体化合物６２）
【０３８８】
【化８４】
2008542241.tif 000086
【０３８９】
中間体化合物６１（５６７ｍｇ、２．００ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の混合物に０℃で溶解させた後、クロロ蟻酸メチル（０．２３ｍＬ、２８１ｍｇ、２．９８ミリモル）を加え、氷浴を取り除いた後、結果として得た混合物を５時間撹拌した。有機層を分離し、水層にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた後、その有機物を一緒にして水（２ｘ４０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をシリカ使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨ、９５／５）で精製することでカルバメート中間体化合物６２を黄褐色の油（６６９ｍｇ、１．９６ミリモル、９８％）として得たが、これは放置すると固化した。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ３についての計算値：３４１．１４２７；実測値：３４１．１４３５。
ｇ）（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルバルデヒド（中間体化合物６２ａ）
【０３９０】
【化８５】
2008542241.tif 000087
【０３９１】
中間体化合物６１（２８３ｍｇ、１ミリモル）と蟻酸エチル（７４１ｍｇ、１０ミリモル）とアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を１８時間還流させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０−２３０メッシュ、ＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を５／９５）で精製することで６２ａを黄褐色の固体として得た（２８３ｍｇ、０．９１ミリモル、９１％）。生成物は２種類の回転異性体の混合物である（３：２の比率）。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）３１２（ＭＨ＋、１００％）；２９２（ＭＨ＋−ＨＦ、１３％）。
【０３９２】
実施例Ａ５０
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１，２（２Ｈ）−ジカルバルデヒド（中間体化合物６３）
【０３９３】
【化８６】
2008542241.tif 000088
【０３９４】
中間体化合物６２ａ（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＰＣＣ（１０４ｍｇ、０．４８ミリモル）を加えた後、その結果として生じたスラリーをＮ２雰囲気下で３時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた後の混合物をシリカゲルに通して濾過し、フラスコの中のタール状残留物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、再び濾過し、その濾液を真空下で蒸発乾固させた。クロムを痕跡量で含有する粗中間体化合物６３（７７ｍｇ、０．２５ミリモル、７８％）を赤色がかった油として得た。生成物を精製無しに直ちに用いた。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）３１０（１００％、ＭＨ＋）；２９０（１１％、ＭＨ＋−ＨＦ）；２８２（７％、ＭＨ＋−ＣＯ）。
【０３９５】
実施例Ａ５１
（２ａＳ，１１ｂＲ，１２ａＲ）−４−フルオロ−１，２ａ，７，１１ｂ，１２，１２ａ−ヘキサヒドロアジレノ［１，２−ａ］ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール（中間体化合物６４）
【０３９６】
【化８７】
2008542241.tif 000089
【０３９７】
重合体担持トリフェニルホスフィン（０．３３ｇ、ＰＰｈ３が約１ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れてアルゴン雰囲気下で膨潤させた後、ＤＩＡＤ（２２２ｍｇ、１．１ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて０℃で隔壁に通して加えた。その懸濁液を０℃で３０分間撹拌した後、中間体化合物６１（１０４ｍｇ、０．３６６ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に入れて加えた。冷却用浴を取り外して、反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、水（０．１ｍＬ）を加え、樹脂を濾過で取り出してＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄し、有機物を一緒にして蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨを１００／０から９６／４）で精製することで中間体化合物６４を黄色がかった油として得た（６３ｍｇ、０．２３８ミリモル、６５％）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮについての計算値：２６５．１２６７；実測値：２６５．１２７０。
【０３９８】
実施例Ａ５２
ａ）２−ニトロベンゼンスルホン酸｛（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル｝メチル（中間体化合物６５）
【０３９９】
【化８８】
2008542241.tif 000090
【０４００】
中間体化合物６１（５６７ｍｇ、２．００ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１．０１２ミリモル、１０．００ミリモル）とＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮｓＣｌ（１．３３０ｇ、６．００ミリモル）で処理し、その結果として得た混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を用いて反応を消滅させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、有機物を一緒にして１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、水（３ｘ４０ｍＬ）そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた後、シリカ使用カラムクロマトグラフィー（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ、９５／５→８５／１５）で精製することで中間体化合物６５を黄色の結晶（１．２０３ｇ、１．８４ミリモル、９２％）として得たが、これは放置すると急速に分解した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−７．５０（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ
，２−ノシル部分）；７．２０−７．０３（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ，ジベンゾスベロン部分）；６．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；５．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−１２ｂ）；４．６９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２−８）；４．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＮｓ）；４．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−２）；３．７３ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２’−８）；３．５５−３．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−３ａ）；２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．２Ｈｚ，ＣＨ２−３）；２．３３−２．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２’−３）。
ｂ）２−［４−（｛（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル｝メチル）−１−ピペラジニル］エタノール（中間体化合物６６ａ）および２−［（｛（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］エタノール（中間体化合物６６ｂ）
【０４０１】
【化８９】
2008542241.tif 000091
【０４０２】
中間体化合物６５（０．３５ｇ、０．５４ミリモル）と適切なアミン（３ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を４時間還流させ、周囲温度になるまで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、沈澱してきた生成物を濾過で取り出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、蒸発させた後、さらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０４０３】
実施例Ａ５３
ａ）２−［（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エタノール（中間体化合物６７ｂ）
【０４０４】
【化９０】
2008542241.tif 000092
【０４０５】
（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール中間体化合物６７ａ（６．７６ｇ、６３．６８ミリモル）を新しく蒸留しておいたペンタン−３−オン（３２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）（６．０６ｇ、３１．８４ミリモル）を加えた。この反応混合物を５３℃で１６時間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）を加えて、その反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。その反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。勾配フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０から９７：３から９５：５）で保護されたアルコール中間体化合物６７ｂ（９．８４ｇ、８９％）を無色の油として得た。
【０４０６】
ｂ）［（４’Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］アセトアルデヒド（中間体化合物６７ｃ）
【０４０７】
【化９１】
2008542241.tif 000093
【０４０８】
中間体化合物６７ｂ（４．００ｇ、２２．９６ミリモル）と４Åモレキュラーシーブ（１１．５０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で５分間撹拌しながらこれにＰＣＣ（９．９０ｇ、４５．９２ミリモル）を加えた。その反応混合物を周囲温度になるまで温めて１時間撹拌した。その粗反応混合物をシリカゲルの詰め物に通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で濃縮することで中間体化合物６７ｃを無色の油として得た（３．５６ｇ、９０％）。
【０４０９】
ｃ）１１−｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチリデン｝−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（中間体化合物６７ｄ）
【０４１０】
【化９２】
2008542241.tif 000094
【０４１１】
８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１−オン（０．７５ｇ、３．３２ミリモルをトルエン（１５ｍＬ）に入れて、これにＭｇＢｒ２（０．７３３ｇ、３．９８ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体化合物６７ｃ（２．０５ｇ、１１．９２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて加えた後、ｔ−ＢｕＯＫ（０．０７４ｇ、０．６６ミリモル）を一度に加えた。その反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔ２Ｏで３回（３ｘ３０ｍＬ）抽出し、有機物を一緒にして水（２ｘ３５ｍＬ）そして食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。トルエンを蒸発させた後、その残留物をシリカゲルカラムにかけてＥｔ２Ｏ／ヘプタン（１０／９０）を用いて精製することで中間体化合物６７ｄを黄色がかった油として得た（１．０７９ｇ、８６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＯ３についての計算値：３８０．１８００；実測値：３８０．１７８５。
【０４１２】
ｄ）（１１Ｒ）−１１−｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル｝−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（中間体化合物６７ｅ）
【０４１３】
【化９３】
2008542241.tif 000095
【０４１４】
中間体化合物６７ｄ（０．２４６ｇ、０．６４７ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）とトルエン（１５ミリモル）に入れて、これに１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３５ｍＬ、０．９７ミリモル）を加えた後、水添を室温で一晩受けさせた。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、セライトに通して濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＥｔ２Ｏ／ヘプタン（３０／７０）を用いて精製することで中間体化合物６７ｅを黄色がかった油として得た（１５１ｍｇ、６１％）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７ＦＯ３：３８２．１９４４；実測値：３８２．１９５１。
【０４１５】
ｅ）（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（中間体化合物６７ｆ）
【０４１６】
【化９４】
2008542241.tif 000096
【０４１７】
中間体化合物３５（２．０ｇ、５．８８ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ（８０ｍＬ）／ｐＨ７の燐酸塩緩衝液（３０ｍＬ）に溶解させて、これに０℃でＮａＢＨ４（１．７８ｇ、４６．８４ミリモル）を加えた。反応を室温で１時間起こさせた後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えて、その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回受けさせた。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＥｔ２Ｏ／ヘプタン（３０／７０）を用いて精製することで中間体化合物６７ｆを無色の油として得た（１．９６ｇ、９７％）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＦＯ３についての計算値：３４２．１６３１；実測値：３４２．１６２７。
【０４１８】
ｆ）（４Ｓ）−４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−エチル｝−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン（中間体化合物６７ｇ）
【０４１９】
【化９５】
2008542241.tif 000097
【０４２０】
中間体化合物３０に関して記述した様式と同じ様式で中間体化合物６７ｇを得た。
【０４２１】
ｇ）（２Ｓ）−４−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−１，２−ブタンジオール（中間体化合物６７ｈ）
【０４２２】
【化９６】
2008542241.tif 000098
【０４２３】
中間体化合物３１に関して記述した様式と同じ様式で中間体化合物６７ｈを得た。
【０４２４】
ｈ）４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−４−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ブチル（中間体化合物６７ｉ）
【０４２５】
【化９７】
2008542241.tif 000099
【０４２６】
中間体化合物６７ｈ（２２５ｍｇ、０．６６ミリモル）とＥｔ３Ｎ（５０６ｍｇ、５．０ミリモル）とＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ミリモル）とＴｓＣｌ（５０３ｍｇ、２．６４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を窒素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を用いて反応を消滅させた後、有機相を分離し、そして水層にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にして水（３ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０−２３０メッシュ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃを９０／１０）で精製することで中間体化合物６７ｉを無色の半固体として得た（３５２ｍｇ、０．５４ミリモル、８２％）。
【０４２７】
ｉ）４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ，４ａＲ，１３ｂＳ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル（中間体化合物６７ｋ）
【０４２８】
【化９８】
2008542241.tif 000100
【０４２９】
中間体化合物６７ｉ（３４０ｍｇ、０．５２ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（１．０１２ｇ、１０ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた後、その結果として得た混合物に水添を大気圧下で５時間受けさせた。Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒの短い詰め物に通した濾過で触媒を除去し、無水Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ミリモル）を加えた後、その結果として生じたスラリーを室温で５時間撹拌した。固体を濾過で除去した後、ＭｅＯＨおよびＥｔ３Ｎを真空下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を５／９５から１２／８８）で精製することで中間体６７ｋを黄色がかった油として得た（１５３ｍｇ、０．３３８ミリモル、６５％）。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）４５２（ＭＨ＋、１％）；２８０（ＭＨ＋−ＴｓＯＨ、１００％）。
【０４３０】
実施例Ａ５４
ａ）４−ニトロ安息香酸（１０Ｓ，１１Ｒ）−１１−｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物６８ａ）
【０４３１】
【化９９】
2008542241.tif 000101
【０４３２】
隔壁、アルゴン入り口および磁気撹拌子を装備しておいた１００ｍＬの２口フラスコにＰＰｈ３（９１０ｍｇ、３．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を入れた。−１５℃になるまで冷却した後、激しく撹拌しながら混ぜ物無しのＤＩＡＤ（７０８ｍｇ、３．５ミリモル）を隔壁に通して加えた。結果として生じた黄色の懸濁液を前記温度で３０分間撹拌した後、４−ニトロ安息香酸（５８５ｍｇ、３．５０ミリモル）とアルコール中間体化合物６７ｆ（６７３ｍｇ、１．７５ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１０分以内に加えた。その結果として生じた黄色の懸濁液を室温になるまで温めた後、１２時間撹拌した。水（０．３ｍＬ）を加えた後、シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０−２３０メッシュ、４ｇ）を加え、ＴＨＦを真空下で除去した後、残存するシリカ粉末をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５／９５から１５／８５）にかけて精製を実施することでニトロ安息香酸エステル中間体化合物６８ａをオレンジ色の半固体として得た（７９５ｍｇ、１．４９ミリモル、８５％）。
【０４３３】
ｂ）４−ニトロ安息香酸（１０Ｓ，１１Ｒ）−１１−［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物６８ｂ）
【０４３４】
【化１００】
2008542241.tif 000102
【０４３５】
中間体化合物６８ａ（７９５ｍｇ、１．４９ミリモル）を実施例Ａ２８に記述した様式と同じ様式で処理することでジオール中間体化合物６８ｂ（６９５ｍｇ、１．４９ミリモル、１００％）をオレンジ色の半固体として得た。生成物である中間体６８ｂを精製無しに用いた。
【０４３６】
ｃ）４−ニトロ安息香酸（１０Ｓ，１１Ｒ）−８−フルオロ−１１−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ブチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物６８ｃ）
【０４３７】
【化１０１】
2008542241.tif 000103
【０４３８】
中間体化合物６８ｂ（６９５ｍｇ、１．４９ミリモル）とＥｔ３Ｎ（６０７ｍｇ、６ミリモル）とジブチル（オキソ）スタナン（１４１ｍｇ、０．５６６ミリモル）とＴｓＣｌ（４３１ｍｇ、２．２６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れてＮ２下室温で１２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を用いて反応を消滅させた後、有機相を分離し、そして水溶液にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にして水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の５ｃｍ層に通して濾過した後、真空下で蒸発させることで粗中間体化合物６８ｃを黄色がかった半固体塊として得て（６０１ｍｇ、０．９７ミリモル、６５％）、それをさらなる精製無しに用いた。
【０４３９】
ｄ）［（２Ｒ，４ａＲ，１３ｂＳ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］メタノール（中間体化合物６８ｄ）
【０４４０】
【化１０２】
2008542241.tif 000104
【０４４１】
中間体化合物６８ｃ（６０１ｍｇ、０．９７ミリモル）とナトリウムメトキサイド（１６２ｍｇ、３．０ミリモル）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を用いた処理を実施した後、生成物をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にして水（３ｘ４０ｍＬ）そして食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる精製（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０−２３０メッシュ、ＥｔＯＨ−ヘプタンを１０／９０から２５／７５）で中間体化合物６８ｄを無色の油として得た（２１１ｍｇ、０．７１ミリモル、７３％）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９ＦＯ２についての計算値：２９８．１３６９；実測値：２９８．１３５０。
【０４４２】
ｄ）４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ，４ａＲ，１３ｂＳ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］メチル（中間体化合物６８ｅ）
【０４４３】
【化１０３】
2008542241.tif 000105
【０４４４】
中間体化合物６８ｄ（２１１ｍｇ、０．７０８ミリモル）とＥｔ３Ｎ（２０９μＬ、２８７ｍｇ、２．８３ミリモル）とＤＭＡＰ（８６．５ｍｇ、０．７０８ミリモル）とＴｓＣｌ（２７０ｍｇ、１．４２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を用いて反応を消滅させた後、有機相を分離し、そして水溶液にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にして水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで粗中間体化合物６８ｅを黄色がかった油として得て（２８２ｍｇ、０．６２ミリモル、８８％）、それをさらなる精製無しに用いた。
【０４４５】
実施例Ａ５５
ａ）４−ニトロ安息香酸（１０Ｓ，１１Ｒ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物６９ａ）
【０４４６】
【化１０４】
2008542241.tif 000106
【０４４７】
隔壁、アルゴン入り口および磁気撹拌子を装備しておいた１００ｍＬの２口フラスコにＰＰｈ３（１０４９ｍｇ、４．０ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を入れた。−１５℃になるまで冷却した後、激しく撹拌しながら混ぜ物無しのＤＩＡＤ（８０９ｍｇ、４．０ミリモル）を隔壁に通して加えた。結果として生じた黄色の懸濁液を前記温度で３０分間撹拌した後、４−ニトロ安息香酸（４．０ミリモル）と中間体化合物３（６８５ｍｇ、２．０ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１０分以内に加えた。その結果として生じた黄色の懸濁液を室温になるまで温めた後、１２時間撹拌した。水（０．３ｍＬ）を加えた後、シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０−２３０メッシュ、４ｇ）を加え、ＴＨＦを真空下で除去した後、そのシリカ粉末をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５／９５から１０／９０）にかけることで中間体化合物６９ａをオレンジ色の半固体として得た（８７５ｍｇ、１．７８ミリモル、８９％）。
【０４４８】
ｂ）４−ニトロ安息香酸（１０Ｓ，１１Ｒ）−１１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物６９ｂ）
【０４４９】
【化１０５】
2008542241.tif 000107
【０４５０】
中間体化合物５に関して記述した様式と同じ様式でアセタール中間体化合物６９ａ（８６０ｍｇ、１．７５ミリモル）から中間体化合物６９ｂを得た。カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０−２３０メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、３５／６５から５０／５０）で中間体化合物６９ｂを黄色の半固体として得た（７７４ｍｇ、１．７１５ミリモル、９８％）。
【０４５１】
ｃ）４−ニトロ安息香酸（１０Ｓ，１１Ｒ）−８−フルオロ−１１−（２−オキソエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物６９ｃ）
【０４５２】
【化１０６】
2008542241.tif 000108
【０４５３】
中間体化合物６９ｂ（７７４ｍｇ、１．７１５ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）とｐＨ７の燐酸塩緩衝液（５ｍＬ）の混合物に０℃で溶解させた後、過ヨウ素酸ナトリウム（６４２ｍｇ、３ミリモル）を０℃で一度に加え、冷却用浴を取り外した後、結果として得た混合物を室温で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にして飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させることで中間体化合物６９ｃを黄色の発泡体として得た（６８０ｍｇ、１．６６ミリモル、９７％）。生成物を精製無しに直接用いた。
【０４５４】
ｄ）４−ニトロ安息香酸（１０Ｓ，１１Ｓ）−８−フルオロ−１１−（１−ホルミルビニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物６９ｄ）
【０４５５】
【化１０７】
2008542241.tif 000109
【０４５６】
中間体化合物６９ｃ（６８０ｍｇ、１．６６ミリモル）とＡｃＯＨ（２４０ｍｇ、４．０ミリモル）とビス（ジメチルアミノ）メタン（７１９ｍｇ、７．０ミリモル）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させることで中間体化合物６９ｄを黄色の油として得た（６８０ｍｇ、１．５８ミリモル、９５％）。
【０４５７】
ｅ）４−ニトロ安息香酸（１０Ｓ，１１Ｓ）−８−フルオロ−１１−［１−（ヒドロキシメチル）ビニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル（中間体化合物６９ｅ）
【０４５８】
【化１０８】
2008542241.tif 000110
【０４５９】
中間体化合物６９ｄ（６８０ｍｇ、１．５８ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮａＢＨ４（１９０ｍｇ、５．００ミリモル）を１０分以内に加えた。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応を消滅させた後、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。有機物を一緒にして水（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させることで中間体化合物６９ｅをオレンジ色の油として得た（５８２ｍｇ、１．３４ミリモル、８５％）。
【０４６０】
ｆ）（１０Ｓ，１１Ｓ）−８−フルオロ−１１−［１−ヒドロキシメチル）ビニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（中間体化合物６９ｆ）
【０４６１】
【化１０９】
2008542241.tif 000111
【０４６２】
中間体化合物６９ｅ（５８２ｍｇ、１．３４ミリモル）をナトリウムメトキサイド（１６２ｍｇ、３．０ミリモル）とＭｅＯＨの混合物を室温で４時間撹拌した。水（７０ｍＬ）を加えた後、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にして水（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを３５／６５から６０／４０）で精製することで中間体化合物６９ｆを無色の油として得た（２８６ｍｇ、１．００５ミリモル、７５％）。
【０４６３】
ｇ）（３ａＳ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３−メチレン−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン（中間体化合物６９ｇ）
【０４６４】
【化１１０】
2008542241.tif 000112
【０４６５】
ＰＢｕ３（４０５ｍｇ、２．０ミリモル）をアルゴン雰囲気下でトルエン（２５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＡＤ（４０５ｍｇ、２．０ミリモル）をトルエン（３ｍＬ）に入れて滴下した後、中間体化合物６９ｆ（２７０ｍｇ、０．９５ミリモル）の溶液を滴下した。その結果として得た混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１ｍＬ）で反応を消滅させた。シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０−２３０メッシュ、１．３ｇ）を加え、トルエンを真空下で除去した後、シリカ粉末をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを５／９５から１２／８８）にかけることで中間体化合物６９ｇを無色の発泡体として得た（２０５ｍｇ、０．７７ミリモル、８１％）。
【０４６６】
ｈ）［（３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−３−イル］メタノール（中間体化合物６９ｈ）
【０４６７】
【化１１１】
2008542241.tif 000113
【０４６８】
中間体化合物６９ｇ（１８８ｍｇ、０．６６ミリモル）とＮａＢＨ４（４９６ｍｇ、２．６４ミリモル）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にアルゴン雰囲気下で三フッ化ホウ素エーテラート（０．４３ｍＬ、３．５４ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れて加えた。その結果として生じた溶液をアルゴン下で２４時間撹拌し、水（３．８ｍＬ）を用いて余分なホウ水素化物を注意深く分解させ、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた後、３ＭのＮａＯＨ（３．８ｍＬ）および３０％の過酸化水素（０．５５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、生成物をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にして水（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを５／９５から２０／８０）で精製することでＴＨＦ誘導体である中間体化合物６９ｈを無色の油として得た（１３９ｍｇ、０．４９ミリモル、７４％）。
【０４６９】
ｉ）（３ａＲ，１２ｂＳ）−３−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン（中間体化合物６９ｉ）
【０４７０】
【化１１２】
2008542241.tif 000114
【０４７１】
重合体担持トリフェニルホスフィン（０．３３ｇ、ＰＰｈ３が約１ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れてアルゴン雰囲気下室温で膨潤させた後、ＤＩＡＤ（２２２ｍｇ、１．１ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて−１５℃で隔壁に通して加えた。その懸濁液を−１５℃で３０分間撹拌した後、アルコール中間体化合物６９ｈ（１３９ｍｇ、０．４９ミリモル）を無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に入れて一度に加え、続いてＤＰＰＡ（１６０ｍｇ、０．５８ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて滴下した。結果として生じた懸濁液をアルゴン下で１２時間撹拌した。水（０．３ｍＬ）を用いて反応を消滅させた後、樹脂を濾過で除去し、そして溶媒を真空下で除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを１５／８５）で精製することで中間体化合物６９ｉを無色の発泡体として得た（１３６ｍｇ、０．４４ミリモル、９０％）。
【０４７２】
実施例Ａ５６
ａ）（２Ｒ）−３−［（１０Ｒ，１１Ｒ）−２−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−１，２−プロパンジオール（中間体化合物７０ａ）
【０４７３】
【化１１３】
2008542241.tif 000115
【０４７４】
実施例Ａ４に記述した様式と同じ様式で中間体化合物３（５１４ｍｇ、１．５０ミリモル）からトリオール中間体化合物７０ａを得た。粗中間体化合物７０ａ（４４９ｍｇ、１．４８５ミリモル、９９％）を無色の油として得て、さらなる精製無しに用いた。
ｂ）（３ａＲ，１２ｂＲ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−オール（中間体化合物７０ｂ）
【０４７５】
【化１１４】
2008542241.tif 000116
【０４７６】
中間体化合物４４に関して記述した様式と同じ様式で中間体化合物７０ａ（４４９ｍｇ、１．４８５ミリモル）から中間体化合物７０ｂを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを１０／９０から３３／６７）で中間体化合物７０ｃを固体として得た（３５７ｍｇ、１．３２ミリモル、８９％）。
【０４７７】
ｃ）（３ａＲ，１２ｂＲ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−オール（中間体化合物７０ｃ）
【０４７８】
【化１１５】
2008542241.tif 000117
【０４７９】
中間体化合物７０ｃ（３３５ｍｇ、１．２４ミリモル）の反応を中間体化合物４５に関して記述した様式と同じ様式で実施した。分離不能な複雑な生成物混合物が生じ、これを精製無しに次の段階で用いた。
【０４８０】
ｄ）（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（中間体化合物７０ｄ）
【０４８１】
【化１１６】
2008542241.tif 000118
【０４８２】
中間体化合物７０ｃを含有する前記混合物の反応を中間体化合物４６に関して記述した様式と同じ様式で実施した。ＲＰ−ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ（商標）Ｃ１８、１９ｘ５０ｍｍ、ＭｅＯＨ−水を５０／５０に続いて高純度のＭｅＯＨ、４ｍＬ／分］による精製で中間体化合物７０ｄを黄色の油として得た（１３５ｍｇ、０．４１ミリモル、中間体化合物７０ｂから３３％）。
【０４８３】
実施例Ａ５７
ａ）［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−アセトアルデヒド（中間体化合物７１ａ）
【０４８４】
【化１１７】
2008542241.tif 000119
【０４８５】
ジオール中間体化合物５（０．９９ｇ、３．０２ミリモル）の反応を中間体化合物４４に関して記述した様式と同じ様式で実施した。カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、Ｅｔ２Ｏ−ヘプタン、５０／５０）による精製で中間体化合物７１ａを無色の油として得た（７７８ｍｇ、２．６３ミリモル、８７％）。
【０４８６】
ｂ）２−［（１０Ｓ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−アクリル−アルデヒド（中間体化合物７１ｂ）
【０４８７】
【化１１８】
2008542241.tif 000120
【０４８８】
中間体化合物７１ａ（６１８ｍｇ、２．０９ミリモル）の反応を中間体化合物４５に関して記述した様式と同じ様式で実施した。粗中間体化合物７１ｂを無色の油（６０５ｍｇ、１．９７ミリモル、９４％）として得て、これをさらなる精製無しに用いた。
【０４８９】
ｃ）（３ａＳ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３−メチレン−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール（中間体化合物７１ｃ）
【０４９０】
【化１１９】
2008542241.tif 000121
【０４９１】
重合体担持ＰＰｈ３（１．４０ｇ、ＰＰｈ３が約４．２ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れてアルゴン雰囲気下室温で膨潤させた後、中間体化合物７１ｂ（４０５ｍｇ、１．３２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（０．１９ｇ）に入れて加えた。その結果として得た混合物をアルゴン下５０℃で１時間撹拌した。この時間が経過した後に樹脂を濾過で除去した後、ＴＨＦを真空下で除去した。その残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ４（２００ｍｇ、３．２ミリモル）を加え、その結果として得た混合物を室温で２時間撹拌した後、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を用いた反応を消滅させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で処理した後、１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）で塩基性にした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機物を一緒にして水（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることでピロリジン中間体化合物７１ｃを黄色の発泡体（２５８ｍｇ、０．９７ミリモル、７４％）として得て、さらなる精製無しに用いた。
【０４９２】
ｄ）（３ａＳ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３−メチレン−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体化合物７１ｄ）
【０４９３】
【化１２０】
2008542241.tif 000122
【０４９４】
中間体化合物７１ｃ（２５８ｍｇ、０．９７ミリモル）の反応を中間体化合物９に関して記述した様式と同じ様式で実施した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃを５０／５０から０／１００）で中間体化合物７１ｄを黄色の油として得た（２８２ｍｇ、０．８７ミリモル、９０％）。
【０４９５】
ｅ）（３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体化合物７１ｅ）
【０４９６】
【化１２１】
2008542241.tif 000123
【０４９７】
７１ｄ（２５５ｍｇ、０．７９ミリモル）の反応を中間体化合物４９に関して記述した様式と同じ様式で実施した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２を１／９０から３／９７）で７１ｅを無色の油として得た（２１５ｍｇ、０．６３ミリモル、８０％）。
ｆ）（３ａＲ，１２ｂＳ）−３−（アジドシメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体化合物７１ｆ）
【０４９８】
【化１２２】
2008542241.tif 000124
【０４９９】
中間体化合物７１ｆ（２１５ｍｇ、０．６３ミリモル）の反応を中間体化合物５０に関して記述した様式と同じ様式で実施した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ）で中間体化合物７１ｆを無色の油として得た（１９４ｍｇ、０．５３ミリモル、８４％）。
【０５００】
Ｂ．最終的化合物の製造
本明細書の以下で調製する化合物は全部が特に明記しない限り異性体形態の混合物である。
【０５０１】
実施例Ｂ１
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＳ）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−オクタヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール（最終的化合物１）
【０５０２】
【化１２３】
2008542241.tif 000125
【０５０３】
中間体化合物９（１３０ｍｇ、０．３ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＥｔ３Ｎ（１２６．５μＬ、０．９１ミリモル）を加えた後、その混合物に水添を炭に１０％担持されているパラジウムを用いて１気圧下室温で激しく撹拌しながら受けさせた。１時間後にホルムアルデヒド（１１２．８μＬ、１．５ミリモル）を加えた後、その混合物に水添を更に１時間受けさせた。次に、その懸濁液をセライトの詰め物に通して濾過した後、その固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。蒸発を実施した後、粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／５）を用いて精製した。それによって最終的化合物１を油として得た（５０．５ｍｇ、５４％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３０９（ＭＨ＋，１００％），２８９（ＭＨ＋  −ＨＦ，２６％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，  相対強度）３０８（Ｍ＋．，６８％），２７９（Ｍ＋．−ＣＨ２ＮＨ，４％），２６５（Ｍ＋．−ＣＨ３ＮＣＨ２，１００％），１９７（２３％）；Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２（Ｍ＋．）について計算された高解像度  ＥＩ：３０８．１６８９，実測値：３０８．１６８４（３５％）。
【０５０４】
実施例Ｂ２
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物２）
【０５０５】
【化１２４】
2008542241.tif 000126
【０５０６】
最終的化合物１（０．１１４ｇ、０．３７ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．０７１ｍＬ、０．９３ミリモル）、ＮａＣＮＢＨ３（０．０５８ｇ、０．９３ミリモル）を加えた後、室温で１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（飽和水溶液）を１０ｍＬ加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％）を用いることで最終的化合物２を油として得た（０．０６７ｇ、５９％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３１１（ＭＨ＋，１００％），２９１（ＭＨ＋  −ＨＦ，２５％），２８２（ＭＨ＋  −ＣＮ２ＮＨ），２６６（ＭＨ＋
−ＨＮ（ＣＨ３）２，１３％），２５２（８％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３１０（Ｍ＋．，２６％），２６６（Ｍ＋．−（ＣＨ３）２Ｎ，７６％），２５２（Ｍ＋．−（ＣＨ３）２ＮＣＨ２，７０％），２３５（１００％），２０９（６１％）；Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２（Ｍ＋．）について計算された高解像度  ＥＩ：３１０．１８４５，実測値：３１０．１８２０（５％）。
【０５０７】
実施例Ｂ３
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＳ）−６−フルオロ−１，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン（最終的化合物３）
【０５０８】
【化１２５】
2008542241.tif 000127
【０５０９】
中間体化合物９（２３８．６ｍｇ、０．８５ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣＳ２（０．０７６ｍＬ、１．２８ミリモル）を加えた。撹拌を６０℃で２０分間実施した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を用いて精製することで最終的化合物３を半固体の最終的化合物として得た（１２４．６ｍｇ、４５％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２５（ＭＨ＋，１００％），２５２（１％），２２４（２％）。
【０５１０】
実施例Ｂ４
（５ａＳ，１４ｂＲ，１５ａＳ）−７−フルオロ−２−メチル−１，２，３，５ａ，１０，１４ｂ，１５，１５ａ−オクタヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（最終的化合物４）
【０５１１】
【化１２６】
2008542241.tif 000128
【０５１２】
中間体化合物１６（８６．２ｍｇ、０．１９ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を炭に１０％担持されているパラジウムを用いて１気圧下室温で激しく撹拌しながら受けさせた。１時間の反応後にホルムアルデヒド（７０．７μＬ、０．９４ミリモル）を加えた後、その混合物に水添を更に１時間受けさせた。その懸濁液をセライトの詰め物に通して濾過した後、その固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨＣｌ３を用いて精製することで最終的化合物４を得た（１８．６ｍｇ、２９％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３３７（ＭＨ＋，１００％），３１７（ＭＨ＋  −ＨＦ，１８％），３０９（ＭＨ＋  −ＣＯ，９％），１６１（９％），１３３（７５％），９３（７２％）。
【０５１３】
実施例Ｂ５
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−メチル−１，２，３，３ａ，８，
１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物５）
【０５１４】
【化１２７】
2008542241.tif 000129
【０５１５】
中間体化合物１３（２８．７ｍｇ、０．０５ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＥｔ３Ｎ（２１．４μＬ、０．１５ミリモル）およびホルムアルデヒド（１８．８μＬ、０．２５ミリモル）を加えた後、その混合物に水素を用いた処理を１気圧下で炭に１０％担持されているパラジウムを用いて室温で激しく撹拌しながら受けさせた。１時間反応後の懸濁液をセライトの詰め物に通して濾過した後、その固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。蒸発を実施した後、粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いて精製した。それによって最終的化合物５を油として得た（１６．７ｍｇ、９８％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２５（ＭＨ＋，１００％），３２３（２５％），３０５（ＭＨ＋  −ＨＦ，１９％），２８０（ＭＨ＋  −ＨＮ（ＣＨ３）２，１２％），２６６（ＭＨ＋−ＣＨ３Ｎ（ＣＨ３）２，３６％）。
【０５１６】
実施例Ｂ６
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＲ）−６−フルオロ−１，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−オン（最終的化合物６）
【０５１７】
【化１２８】
2008542241.tif 000130
【０５１８】
中間体化合物１３（４０．４ｍｇ、０．１４ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＥｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３６ミリモル）を加えた後、その混合物をアルゴン下で７０℃に加熱した。１時間後にジフェニルカーボネート（３６．６ｍｇ、０．１７ミリモル）をＣＨ３ＣＮに入れることで生じさせた溶液を滴下して、その混合物を７０℃で２日間撹拌した。蒸発後、粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いて精製することで最終的化合物６を油として得た（２３ｍｇ、５２％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３０９（ＭＨ＋，１００％），３０８（１２％），２８９（ＭＨ＋  −ＨＦ，２０％），２７９（３％），１１３（８％）。
【０５１９】
実施例Ｂ７
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＲ）−６−フルオロ−２−メチル−１，４ａ，９，１３ｂ，
１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−オン（最終的化合物７）
【０５２０】
【化１２９】
2008542241.tif 000131
【０５２１】
中間体化合物６（２９ｍｇ、０．１０ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨ（１５．９ｍｇ、０．３１ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、Ｍｅ２ＳＯ４（２５．４ｍｇ、０．２６ミリモル）を加えた後の混合物を更に３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を１０ｍＬ加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４０／６０）を用いることで最終的化合物７を油として得た（１９ｍｇ、６３％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２３（ＭＨ＋，１００％），３０３（ＭＨ＋  −ＨＦ，２６％），２０９（２％），１２７（３％）。
【０５２２】
実施例Ｂ８
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＲ）−６−フルオロ−１，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン（最終的化合物８）
【０５２３】
【化１３０】
2008542241.tif 000132
【０５２４】
中間体化合物１３（５４ｍｇ、０．１９ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣＳ２（１７．３μＬ、０．２９ミリモル）を加えた。撹拌を６０℃で２０分間実施した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製［溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）］で融点が１５０−１５１℃の結晶性の最終的化合物８を得た（２７．３ｍｇ、４４％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２５（ＭＨ＋，１００％），２５２（１％），２２４（２％）。
【０５２５】
実施例Ｂ９
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＲ）−６−フルオロ−３−（メチルスルファニル）−１，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール（最終的化合物９）
【０５２６】
【化１３１】
2008542241.tif 000133
【０５２７】
最終的化合物８（１４０．６ｍｇ、０．４３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にヨウ化メチル（５３．５μＬ、０．８６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１２９μｌ、０．８６ミリモル）を加えた。撹拌を８０℃で２日間実施した後、溶媒と反応体を蒸発させた。シリカゲル使用カラムによる精製［溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４０／６０）］で最終的化合物９を油として得た（７２．７ｍｇ、４９％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３３９（ＭＨ＋，１００％），３１９（ＭＨ＋  −ＨＦ，４％），２６８（８％），２６６（３％）。
【０５２８】
実施例Ｂ１０
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−（メトキシアセチル）−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物１０）
【０５２９】
【化１３２】
2008542241.tif 000134
【０５３０】
中間体化合物１９（２６５．３ｍｇ、０．４４ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＭｅＳＯ３Ｈ（２ｍＬ）を加えた後、その混合物を６０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（１５ｍＬ）を加えて、その混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５％）を用いることでアミノ化合物を得た（１２５ｍｇ、７９％）。次に、後者をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。ホルムアルデヒド（８０μＬ、１．０６ミリモル）を加えた後の混合物に水添（１気圧）を炭に１０％担持されているパラジウムを用いて室温で激しく撹拌しながら６時間受けさせた。次に、その懸濁液をセライトの詰め物に通して濾過した後、その固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／５）を用いて精製した。最終的化合物１０を油として得た（９０．１ｍｇ、６７％）（配座異性体の混合物）。
質量スペクトル：−ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３８３（ＭＨ＋，１００％），３６９（４％），３６７（４％），３６３（ＭＨ＋  −ＨＦ，５％），３５４（２％），３５１（２％）。
【０５３１】
実施例Ｂ１１
（｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イ
ル］メチル｝アミノ］酢酸メチル（最終的化合物１１）
【０５３２】
【化１３３】
2008542241.tif 000135
【０５３３】
中間体化合物２１（５３．４ｍｇ、０．１５ミリモル）をＭｅＯＨ中の飽和ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）に溶解させた後、その混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、Ｋ２ＣＯ３（飽和水溶液）を１０ｍＬ加えて、その混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９７／３）を溶離剤として用いることで最終的化合物１１を油として得た（２０ｍｇ、３７％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３５５（ＭＨ＋，１００％），３３５（ＭＨ＋  −ＨＦ，１４％），２９５（ＭＨ＋  −ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ，４％），２５２（ＭＨ＋  −ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨＣＨ２，８％），１６９（５％），１４１（４６％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３５４（Ｍ＋，３％），２９５（Ｍ＋  −ＣＨ３ＯＣＯ，４％），２５２（Ｍ＋  −ＣＨ３ＯＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ２，１００％），２３５（Ｍ＋−ＣＨ３ＯＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ２−ＨＮ３，６８％），２２３（８％），２０９（２２％）；Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｏ２Ｆ（Ｍ＋．）について計算された高解像度
ＥＩ：３５４．１７４４，実測値：３５４．１７５１（９％）。
【０５３４】
実施例Ｂ１２
（５ａＳ，１４ｂＲ，１５ａＲ）−７−フルオロ−１，２，３，５ａ，１０，１４ｂ，１５，１５ａ−オクタヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（最終的化合物１２）
【０５３５】
【化１３４】
2008542241.tif 000136
【０５３６】
中間体化合物２１（２５０ｍｇ、０．７１ミリモル）をＭｅＯＨ中のＨＣｌ（飽和溶液、１０ｍＬ）に溶解させた後、その混合物を室温で一晩撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（飽和水溶液）を１０ｍＬ加えることで反応を消滅させた。次に、その混合物に１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／５）を溶離剤として用いることで最終的化合物１２を油として得た（６７．６ｍｇ、２９％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２３（ＭＨ＋，１００％），３０３（ＭＨ＋  −ＨＦ，２０％），２９５（ＭＨ＋  −ＣＯ，２％），２５２（ＭＨ＋
−ＣＯＣＨ２−ＮＨＣＨ２，１％），１８８（２％），１６０（５％）；ＥＩ：ｍ／ｚ
（割り当て，相対強度）３２２（Ｍ＋，１００％），２５２（Ｍ＋  −ＯＣＯＣＨ２Ｎ＝ＣＨ２，４０％），２３５（６８％），２２３（Ｍ＋  −ＣＯＣＨ２Ｎ＝ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ，４４％），２０７（１３％），２０９（８８％），２０９（２２％），；Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２ＯＦ（Ｍ＋．）について計算された高解像度  ＥＩ：３２２．１４８１，実測値：３２２．１４８４（１００％）。
【０５３７】
実施例Ｂ１３
（５ａＳ，１４ｂＲ，１５ａＲ）−７−フルオロ−２−メチル−１，２，３，５ａ，１０，１４ｂ，１５，１５ａ−オクタヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（最終的化合物１３）
【０５３８】
【化１３５】
2008542241.tif 000137
【０５３９】
最終的化合物１２（８２．３ｍｇ、０．２５ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にホルムアルデヒド（９６μＬ、１．２２ミリモル）を加えた後の混合物に水添（１気圧）を炭に１０％担持されているパラジウムを用いて室温で激しく撹拌しながら１時間受けさせた。次に、その混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、その固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。蒸発を実施した後、粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（３％）を溶離剤として用いて精製した。最終的化合物１３を融点が１３９−１４１℃の固体として得た（４３．４ｍｇ、５０％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３３７（ＭＨ＋，１００％），３１７（ＭＨ＋  −ＨＦ，３０％），２７９（１％），２５１（１％），２０９（１％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３３６（Ｍ＋，７４％），２９３（Ｍ＋  −ＣＯＣＨ３，１３％），２６５（Ｍ＋  −ＣＯ＝ＣＨＮＨＣＨ３，９％），２３３（１８％），２０９（４２％），１９６（２６％），５７（１００％）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２ＯＦ（Ｍ＋．）について計算された高解像度  ＥＩ：３３６．１６３８，実測値：３３６．１６４１（１００％）。
【０５４０】
実施例Ｂ１４
（５ａＳ，１４ｂＲ，１５ａＲ）−７−フルオロ−２−メチル−１，３，４，５ａ，１０，１４ｂ，１５，１５ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（最終的化合物１４）
【０５４１】
【化１３６】
2008542241.tif 000138
【０５４２】
最終的化合物１３（３４．３ｍｇ、０．１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１００μＬ、０．２ミリモル）を加えた後、その混合物を８５℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＭｅＯＨ中のＨＣｌ（飽和溶液、１０ｍＬ）に溶解させて、その混合物を３０分間還流させた。溶媒を除去した後、Ｋ２ＣＯ３（飽和水溶液）を１０ｍＬ加え、そしてその溶液にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を４回受けさせた。次に、その有機層を一緒にして蒸発させた後、その粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（３％）を溶離剤として用いることで精製した。最終的化合物１４を油として得た（１５．９ｍｇ、５０％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２３（ＭＨ＋，７３％），３０３（ＭＨ＋  −ＨＦ，１８％），２４７（４％），２１９（３％），４３（１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２２（Ｍ＋，７３％），２７８（Ｍ＋  −Ｎ（ＣＨ３）２，４４％），２６６（Ｍ＋  −Ｎ（ＣＨ２）３，８５％），２６４（Ｍ＋  −ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，９４％），２５１（Ｍ＋  −ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３），１００％），２０９（６８％），１９６（３８％）；Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｆ（Ｍ＋．）について計算された高解像度  ＥＩ：３２２．１８４５，実測値：３２２．１８４９（１００％）。
【０５４３】
実施例Ｂ１５
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＳ）−６−フルオロ−１，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−オン（最終的化合物１５）
【０５４４】
【化１３７】
2008542241.tif 000139
【０５４５】
中間体化合物２５（１３．５ｍｇ、０．０４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に入れて、これにＣＨ３ＳＯ３Ｈ（１．３μＬ、０．０２ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１分間実施した後、その混合物にＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を添加することによる処理を受けさせた。ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／０５）を用いることで最終的化合物１５を油状生成物として得た（１０．５ｍｇ、８２％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３０９（ＭＨ＋，１００％），２８９（ＭＨ＋  −ＨＦ，１７％），２５７（１％）。
【０５４６】
実施例Ｂ１６
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＳ）−６−フルオロ−２−メチル−１，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−オン（最終的化合物１６）
【０５４７】
【化１３８】
2008542241.tif 000140
【０５４８】
最終的化合物１５（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨ（５ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、Ｍｅ２ＳＯ４（８μＬ、０．０８ミリモル）を加えた後の混合物を更に３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を１０ｍＬ加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を溶離剤として用いることで最終的化合物１６を油として得た（８．４ｍｇ、８０％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２３（ＭＨ＋，１００％），３０３（ＭＨ＋  −ＨＦ，６％），２５７（１１％），２５２（ＭＨ＋  −ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ，９％），２２９（９％）。
【０５４９】
実施例Ｂ１７
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物１７）
【０５５０】
【化１３９】
2008542241.tif 000141
【０５５１】
中間体化合物３８（０．１７ｇ、０．５ミリモル）とＣＨ２Ｏ（３当量）とＡｃＯＨ（３当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮａＣＮＢＨ３（４当量）を数回に分けて加えた。その反応混合物を室温に温めて６時間撹拌した。その反応混合物に固体状のＮａＨＣＯ３（０．５ｇ）を加えて０．５時間撹拌した。有機複合体を除去する目的で、その反応混合物を分別濾過用カラムの上に置いて、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９．５：０．５）で希釈した。そのようにして得た粗中間体化合物
【０５５２】
【化１４０】
2008542241.tif 000142
【０５５３】
をｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、それにＫＯＨ（５６ｍｇ）を水（０．５ｍＬ）に
入れることで生じさせた溶液を加えた後、３時間還流させた。その反応混合物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を溶離剤として用いて化合物を精製することで最終的化合物１７を粘性のある濃密な液体として得た（６０％、９３ｍｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値：３１２．１６３８；実測値：３１２．１６３３
【０５５４】
実施例Ｂ１８−２０
ａ）中間体化合物３９（０．５ミリモル、０．３３ｇ）をジオキサン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に相当するアミノアルコール（５当量）を加えた後、６時間還流させた。溶媒を減圧下で除去した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を溶離剤として用いることで中間体化合物３９ａ、３９ｂおよび３９ｃを粘性のある濃密な液体として４０−５０％の全体的収率で得た。
【０５５５】
【化１４１】
2008542241.tif 000143
【０５５６】
ｂ）適切な中間体化合物３９ａ、３９ｂおよび３９ｃ（約０．４ミリモル）とチオフェノール（１１０ｍｇ、１．０ミリモル）と無水Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ミリモル）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機物を一緒にして水（４ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、蒸発させた後、塩基性アルミナを用いた固相抽出（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ  ＩＩ、ヘプタン−酢酸エチルを５０／５０に続いて酢酸エチル−ＭｅＯＨを１００／０から９６／４から９０／１０）で精製することで最終的化合物１８、１９および２０を得た。
２−［｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エタノール（最終的化合物１８）
【０５５７】
【化１４２】
2008542241.tif 000144
【０５５８】
ＨＲＭＳ：計算値：３４２．１７４４；実測値：３４２．１７５０
２−（４−｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）エタノール（最終的化合物１９）
【０５５９】
【化１４３】
2008542241.tif 000145
【０５６０】
ＨＲＭＳ：計算値：３９７．２１６６；実測値：３９７．２１５８
１−｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝−３−ピロリジノール（最終的化合物２０）
【０５６１】
【化１４４】
2008542241.tif 000146
【０５６２】
ＨＲＭＳ：計算値：３５４．１７４４；実測値：３５４．１７５５
実施例Ｂ２１
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物２１）
【０５６３】
【化１４５】
2008542241.tif 000147
【０５６４】
中間体化合物４３（８１ｍｇ、０．２５ミリモル）をＴＨＦと水（３ｍＬ／１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＰＰｈ３（０．１３ｇ、０．５０ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＨＣＨＯ（３７重量％の水溶液、０．２０ｍＬ、２．５ミリモル）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（７５ｍｇ、１．２０ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１日継続した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔＯＡｃを溶離剤として用いることで最終的化合物２１を油状生成物として得た（７０ｍｇ、８６％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２８（ＭＨ＋，１００％），３０８（ＭＨ＋  −ＨＦ，２０％），２８３（ＭＨ＋  −Ｍｅ２ＮＨ，４０％），２４９（ＭＨ＋  −Ｍｅ２ＮＨ−Ｈ２Ｓ，１２％）。
【０５６５】
実施例Ｂ２２
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，１−ジオキシド−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物２２）
【０５６６】
【化１４６】
2008542241.tif 000148
【０５６７】
中間体化合物４４（１３３．５ｍｇ、０．３７ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水（６７．０μＬ、３．７４ミリモル）およびＰＰｈ３（０．１３ｇ、０．５０ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ＭｅＯＨを５ｍＬ、ＨＣＨＯ（３７重量％の水溶液、０．２４ｍＬ、２．９８ミリモル）、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（９４ｍｇ、１．４９ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１日継続した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／０５）を溶離剤として用いることで最終的化合物２２を油状生成物として得た（６０．７ｍｇ、４５％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３６０（ＭＨ＋，１００％），３５８（６％），３４０（ＭＨ＋  −ＨＦ，１２％），３０３（８％），２９４（ＭＨ＋
−Ｈ２ＳＯ２，４％），２５０（１％）。
【０５６８】
実施例Ｂ２３
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物２３）
【０５６９】
【化１４７】
2008542241.tif 000149
【０５７０】
中間体化合物４７（０．１５ｇ、０．４６ミリモル）をＴＨＦと水（５ｍＬ／１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＰＰｈ３（０．１３ｇ、０．５０ミリモル）を加えた。撹拌を室温で一晩実施し、溶媒を蒸発させた後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＨＣＨＯ（３７重量％の水溶液、０．２０ｍＬ、２．５ミリモル）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（７５ｍｇ、１．２０ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１日継続した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔＯＡｃを溶離剤として用いることで最終的化合物２３を油状生成物として得た（７０ｍｇ、８６％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３２８（ＭＨ＋，１００％），３０８（ＭＨ  ＋−ＨＦ，２０％），２８３（ＭＨ＋  −Ｍｅ２ＮＨ，４０％），２４９（ＭＨ＋  −Ｍｅ２ＮＨ−Ｈ２Ｓ，１２％）。
【０５７１】
実施例Ｂ２４
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，１−ジオキシド−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物２４）
【０５７２】
【化１４８】
2008542241.tif 000150
【０５７３】
中間体化合物４８（１４６．５ｍｇ、０．４１ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水（７４．０μＬ、４．１０ミリモル）およびＰＰｈ３（０．２１５ｍｇ、０．８２ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ＭｅＯＨを５ｍＬ、ＨＣＨＯ（３７重量％の水溶液、０．２８ｍＬ、３．５１ミリモル）、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（１１０．０ｍｇ、１．７５ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１日継続した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いることで最終的化合物２４を油状生成物として得た（１０５．０ｍｇ、７１％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，  相対強度）３６０（ＭＨ＋，１００％），３５８（６％），３４０（ＭＨ＋  −ＨＦ，１２％），３０３（８％），２９４（ＭＨ＋  −Ｈ２ＳＯ２，４％），２５０（１％）。
【０５７４】
実施例Ｂ２５
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−オキシド−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物２５）
【０５７５】
【化１４９】
2008542241.tif 000151
【０５７６】
中間体化合物４９（１０７．９ｍｇ、０．３２ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水（５７μＬ、３．１６ミリモル）およびＰＰｈ３（１６６．０ｍｇ、０．６３ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ＭｅＯＨを５ｍＬ、ＨＣＨＯ（３７％、０．２６ｍＬ、３．３３ミリモル）、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（１０４．７ｍｇ、１．６７ミリモル）を
加えた。撹拌を室温で１日継続した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／０５）を溶離剤として用いることで最終的化合物２５を油状生成物として得た（８０．４ｍｇ、７４％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３４４（ＭＨ＋，１００％），３２８（ＭＨ＋  −Ｏ，１３％），３２６（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ，１５％），３２４（ＭＨ＋  −ＨＦ，１５％），１８２（１４％），１００（２７％）。
【０５７７】
実施例Ｂ２６
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−オキシド−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物２６）
【０５７８】
【化１５０】
2008542241.tif 000152
【０５７９】
中間体化合物５０（１３３．４ｍｇ、０．３９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水（７０μＬ、３．９１ミリモル）およびＰＰｈ３（２０５．２ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ＭｅＯＨを５ｍＬ、ＨＣＨＯ（３７％、０．２４ｍＬ、２．９９ミリモル）、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（９４．０ｍｇ、１．５０ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１日継続した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／０５）を溶離剤として用いることで最終的化合物２６を油状生成物として得た（８５．２ｍｇ、６３％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３４４（ＭＨ＋，１００％），３２８（ＭＨ＋  −Ｏ，１０％），３２７（１２％），３２６（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ，４６％），３２４（ＭＨ＋  −ＨＦ，２２％），２８３（１２％）。
【０５８０】
実施例Ｂ２７
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−オキシド−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物２７）
【０５８１】
【化１５１】
2008542241.tif 000153
【０５８２】
中間体化合物５１（８５ｍｇ、０．２５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで
生じさせた溶液に水（４５μＬ、２．４９ミリモル）およびＰＰｈ３（１３０．８ｍｇ、０．５０ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ＭｅＯＨを５ｍＬ、ＨＣＨＯ（３７％、０．０８ｍＬ、１．０３ミリモル）、ＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（３２ｍｇ、０．５２ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１日継続した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／０５）を溶離剤として用いることで最終的化合物２７を油状生成物として得た（３５ｍｇ、４１％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３４４（ＭＨ＋，１００％），３２８（ＭＨ＋  −Ｏ，４％），３２７（３％），３２６（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ，１０％），３２４（ＭＨ＋  −ＨＦ，８％），２８１（６％）。
【０５８３】
実施例Ｂ２８
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−オキシド−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物２８）
【０５８４】
【化１５２】
2008542241.tif 000154
【０５８５】
中間体化合物５２（１５８．５ｍｇ、０．４６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水（８４μＬ、４．６５ミリモル）およびＰＰｈ３（２４３．８ｍｇ、０．９３ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ＭｅＯＨを５ｍＬ、ＨＣＨＯ（３７％、０．３２ｍＬ、４．０５ミリモル）、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（１３０ｍｇ、２．０３ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１日継続した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／０５）を溶離剤として用いることで最終的化合物２８を油状生成物として得た（１１５．７ｍｇ、７２％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３４４（ＭＨ＋，１００％），３２８（ＭＨ＋  −Ｏ，３％），３２７（３％），３２６（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ，１３％），３２４（ＭＨ＋  −ＨＦ，１４％），２８１（６％）。
【０５８６】
実施例Ｂ２９
（３Ｒ，４ａＲ，１３ｂＲ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３−オール（最終的化合物２９）
【０５８７】
【化１５３】
2008542241.tif 000155
【０５８８】
中間体化合物２３ａ（１．３１ｇ、２．６３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた。ＤＨＰ（１．２０ｍＬ、１３．２ミリモル）およびＣＳＡ（６ｍｇ、０．０２６ミリモル）を加えた。撹拌を室温で５時間実施した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（０．７３ｇ、５．２６ミリモル）を加えた後、撹拌を室温で一晩実施した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加することによる処理を実施し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨ（０．２４ｇ、７．７８ミリモル）を加えた後、撹拌を室温で１日実施した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を３０ｍＬ添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル使用カラムによる精製でＥｔ２Ｏ／ヘキサン（３５／６５）を用いることで油を得た（０．８６ｇ、２から出発して９０％）。その油（０．８６ｇ、２．３４ミリモル）を２０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９／１）に溶解させた後、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−１００（１．００ｇ）を加えた。その混合物を５０℃に一晩加熱した。Ｐ３フィルターに通す濾過を実施し、その固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１５ｍＬ）で洗浄した後、溶媒を蒸発させた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でエーテル／ヘキサン（７０：３０）を溶離剤として用いることで最終的化合物を油として得た（０．６１ｇ、９３％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）２８５（ＭＨ＋，２５％），２６７（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ，１００％），２４９（ＭＨ＋  −２Ｈ２Ｏ，３６％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）２８４（Ｍ＋．，１％），２０９（Ｍ＋．−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ，１００％）；Ｃ１８Ｈ１７ＦＯ２（Ｍ＋．）について計算された高解像度
ＥＩ：２８４．１２１３，実測値：２８４．１２０４（２％）。
【０５８９】
実施例Ｂ３０
ａ）メタンスルホン酸（３Ｒ，４ａＲ，１３ｂＲ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３−イル（中間体化合物５３）
【０５９０】
【化１５４】
2008542241.tif 000156
【０５９１】
最終的化合物２９（０．６１ｇ、２．１６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（０．６０ｍＬ、４．３２ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０８ミリモル）およびＭｓＣｌ（０．２５ｍＬ、３．２４ミリモル）を加えた。撹拌を室温で４時間実施した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加することによる処理を実施し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として用いることで中間体化合物５３を油として得た（０．７６ｇ、９７％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３６３（ＭＨ＋，１％），２６７（ＭＨ＋  −ＭｓＯＨ，１００％），２４９（ＭＨ＋  −ＭｓＯＨ−Ｈ２Ｏ，３３％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３６２（Ｍ＋．，５％），２６６（Ｍ＋．−ＭｓＯＨ，３％），２４８（Ｍ＋．−ＭｓＯＨ−Ｈ２Ｏ，４％），２０９（Ｍ＋．−ＣＨ２ＣＨＯＭｓＣＨ２ＯＨ，１００％）；Ｃ１９Ｈ１９ＦＯ４Ｓ（Ｍ＋．）について計算された高解像度  ＥＩ：３６２．０９８８，実測値：３６２．０９８４（１２％）。
ｂ）（３Ｓ，４ａＲ，１３ｂＲ）−３−アジド−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン（中間体化合物５４）
【０５９２】
【化１５５】
2008542241.tif 000157
【０５９３】
中間体化合物５３（０．２９ｇ、０．７９ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＮ３（０．１０ｇ、１．５８ミリモル）を加えた後、その混合物を９０℃に２時間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン（４０：６０）を溶離剤として用いることで中間体化合物５４を融点が９１−９３℃の結晶性生成物として得た（０．２２ｇ、８８％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３１０（ＭＨ＋，１３％），２８２（ＭＨ＋  −Ｎ２，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，  相対強度）２８１（Ｍ＋．−Ｎ２，２８％），２０８（１００％）；Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ（Ｍ＋．−Ｎ２）について計算された高解像度  ＥＩ：３０９．１２１６，実測値：３０９．１２２３（４０％）。
【０５９４】
ｃ）（３Ｓ，４ａＲ，１３ｂＲ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３−アミン（最終的化合物３０）
【０５９５】
【化１５６】
2008542241.tif 000158
【０５９６】
中間体化合物５４（０．１６ｇ、０．５２ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（２：１、１５ｍＬ）に溶解させた。１０％Ｐｄ−Ｃ（約１００ｍｇ）を加えた後、水添（１気圧）を一晩実施した。セライトの詰め物に通す濾過を実施し、その固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（７５：２５）を溶離剤として用いて精製することで最終的化合物３０を融点が７４−７６℃の結晶性生成物として得た（０．１４ｇ、９４％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）２８４（ＭＨ＋，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）２８３（Ｍ＋．，５％），２０９（Ｍ＋．−ＣＨ２ＣＨＮＨ２ＣＨ２ＯＨ，１００％）；Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ（Ｍ＋．）について計算された高解像度  ＥＩ：２８３．１３７２，実測値：２８３．１３７０（４３％）。
【０５９７】
実施例Ｂ３１
（４ａＲ，１３ｂＲ）−１２−フルオロ−４，４ａ，９，１３ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３（２Ｈ）−オン（最終的化合物３１）
【０５９８】
【化１５７】
2008542241.tif 000159
【０５９９】
最終的化合物２９（７７ｍｇ、０．２７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＰＣＣ（１３１ｍｇ、０．５４ミリモル）を加えた。撹拌を室温で２０時間実施した。セライトの詰め物に通す濾過を実施し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製でＥｔ２Ｏ／ヘキサン（５０：５０）を溶離剤として用いることで最終的化合物３１を融点が１４６−１４８℃の結晶性白色生成物として得た（６１ｍｇ、８０％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）２８３（ＭＨ＋，１１％），２６５（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ，１００％），２３７（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ−ＣＯ，２２％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）２８２（Ｍ＋．，２６％），２０９（Ｍ＋．−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＯＨ，１００％）；Ｃ１８Ｈ１５ＦＯ２（Ｍ＋．）について計算された高解像度  ＥＩ：２８２．１０５６，実測値：２８２．１０５７（４０％）。
【０６００】
実施例Ｂ３２
（３Ｓ，４ａＲ，１３ｂＲ）−１２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３−アミン（最終的化合物３２）
【０６０１】
【化１５８】
2008542241.tif 000160
【０６０２】
中間体化合物５４（０．２４ｇ、０．７６ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（２：１、１５ｍＬ）に溶解させた。１０％Ｐｄ−Ｃ（約１５０ｍｇ）を加えた後、その混合物に水添（１気圧）を一晩受けさせた。３５％のＣＨ２Ｏ水溶液（０．６０ｍＬ、７．６ミリモル）を加えた後、水添を２日間継続した。セライトに通す濾過を実施した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１５ｍＬ）を用いた洗浄を実施した。有機相を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過し、蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いて精製することで最終的化合物３２を油として得た（０．２２ｇ、９３％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３１２（ＭＨ＋，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）３１１（Ｍ＋．，７％）。
【０６０３】
実施例Ｂ３３
（３Ｒ，４ａＲ，１３ｂＲ）−１２−フルオロ−Ｎ−メチル−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３−アミン（最終的化合物３３）
【０６０４】
【化１５９】
2008542241.tif 000161
【０６０５】
最終的化合物３１（０．１８ｇ、０．６３ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（２：１、１０ｍＬ）に溶解させた。１０％Ｐｄ−Ｃ（約１００ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８７ｍＬ、６．３ミリモル）およびＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（０．４２ｇ、６．３ミリモル）を加えた。その混合物に水添（１気圧）を一晩受けさせた。セライトに詰め物に通す濾過を実施した後、その固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。その溶液を濾過し、蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いて精製することで比率が５：１の２種類のジアステレオマー（０．１８ｇ、９５％）を得て、それから主要な（３Ｒ）−異性体（最終的化合物３３）をある程度分離した。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）２９８（ＭＨ＋，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）２９７（Ｍ＋．，５％），２６６（Ｍ＋．−ＣＨ３ＮＨ２，１９％）；Ｃ１９Ｈ２０ＦＮＯ（Ｍ＋．）について計算された高解像度  ＥＩ：２９７．１５２９，実測値：２９７．１５２８（３．５％）。
【０６０６】
実施例Ｂ３４
（４ａＲ＊，１３ｂＳ＊）−１２−フルオロ−４，４ａ，９，１３ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３（２Ｈ）−オン（最終的化合物３４）
【０６０７】
【化１６０】
2008542241.tif 000162
【０６０８】
ａ）アルケンをジアステレオ異性体ジオールに変化させる。中間体化合物５６（１．４０ｇ、４．５２ミリモル）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解させた。ＯｓＯ４の小さい結晶（
触媒量）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（０．６３ｇ、５．４２ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１日実施した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０：２０）を用いることで２種類のジアステレオ異性体ジオールの混合物を得た（油、１．４５ｇ、９３％）。
【０６０９】
ｂ）第一アルコール基に選択的モノトシル化を受けさせる。前記ジオール（１．４５ｇ、４．２２ミリモル）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１．７６ｍＬ、１２．６ミリモル）、ＴｓＣｌ（１．０５ｇ、５．４８ミリモル）およびＢｕ２ＳｎＯ（０．１０ｇ、０．４２ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１日実施した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）用いた抽出を実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。その溶液を濾過し、蒸発させた後、その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０：６０）を用いて精製することで第一ＯＨ基の選択的スルホニル化に相当するジアステレオ異性体モノトシレート誘導体を得た（油、１．７４ｇ、８３％）。
【０６１０】
ｃ）第二アルコール基の保護。前記モノトシレート（１．７４ｇ、３．４９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＨＰ（１．５９ｍＬ、１７．５ミリモル）、ＣＳＡ（１０ｍｇ、０．０３５ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１時間実施した後、溶媒を減圧下で除去した。
【０６１１】
ｄ）ベンジルアルコールの脱保護および環化。前記残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（０．７９ｇ、６．９９ミリモル）を加えた後、撹拌を室温で一晩実施した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加することによる処理を実施し、ＣＨ２Ｃｌ２用いた抽出を３回（３ｘ２０ｍＬ）実施した後、ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した。溶媒を蒸発させた後、ベンジルアルコールを含有する残留物を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨ（０．２１ｇ、６．９９ミリモル）を加えた後、撹拌を室温で３日間実施することで環化を受けさせた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加することによる処理を実施した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）用いた抽出を実施した。ＭｇＳＯ４を用いた乾燥を実施した後、溶媒を蒸発させた。
【０６１２】
ｅ）第二アルコール基の脱保護および酸化。前記残留物（１．７０ｇ）を２０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）に溶解させた後、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−１００（１．００ｇ）を加えた。その混合物を５０℃に２時間加熱した。Ｐ３フィルターに通す濾過を実施し、その固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１５ｍＬ）で洗浄した後、蒸発を実施した。シリカゲル使用カラムによる精製でＥｔ２Ｏ／ヘキサン（７０：３０）を用いることで油を得た（２種類のジアステレオ異性体アルコール）（０．８７ｇ、８８％）。前記油（０．８７ｇ、３．０６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させた。ＰＣＣ（１．３２ｇ、６．１３ミリモル）を加えた後、撹拌を室温で一晩実施した。セライトの詰め物に通す濾過を実施し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、蒸発を実施した。シリカゲル使用カラムによる精製でＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（８０：２０）を用いることで最終的化合物３４を油として得た（０．６６ｇ、７６％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）２８３（ＭＨ＋，２５％），２６５（ＭＨ＋  −Ｈ２Ｏ，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）２８２（Ｍ＋．，３９％），２０９（Ｍ＋．−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＯＨ，１００％）。
【０６１３】
実施例Ｂ３５
（３Ｓ＊，４ａＲ＊，１３ｂＳ＊）−１２−フルオロ−Ｎ−メチル−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３−アミン（最終的化合物３５）
【０６１４】
【化１６１】
2008542241.tif 000163
【０６１５】
最終的化合物３４（０．２３ｇ、０．８３ミリモル）をｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１．１５ｍＬ、８．２５ミリモル）、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（０．５６ｇ、８．２５ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（約１５０ｍｇ）を加えた。水添（１気圧）を一晩実施した。セライトに詰め物に通す濾過を実施した後、その固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その溶液を濾過した後、蒸発させ、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いて精製することで最終的化合物３５をほぼ排他的なジアステレオ異性体として得た（０．２３ｇ、９５％）。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）２９８（ＭＨ＋，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（割り当て，相対強度）２０９（Ｍ＋．−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２ＯＨ，１００％）。
【０６１６】
実施例Ｂ３６
ａ１）（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アミノメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体化合物６２ｂ）、
ｂ１）［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１−アセチル−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メタンアミン（中間体化合物６２ｃ）、および
ｃ１）（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アミノメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルバルデヒド（中間体化合物６２ｄ）
【０６１７】
【化１６２】
2008542241.tif 000164
【０６１８】
代表的手順−（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アミノメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体化合物６２ｂ）の合成
隔壁、アルゴン入り口および磁気撹拌子を装備しておいた１００ｍＬの２口フラスコにＰＰｈ３（９９６ｍｇ、３．８ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を入れ、−１５℃になるまで冷却した。激しく撹拌しながら混ぜ物無しのＤＩＡＤ（７６８ｍｇ、３．８ミリモル）を隔壁に通して加えた。結果として生じた黄色の懸濁液を前記温度で３０分間撹拌した後、カルバメート中間体化合物６２（６５０ｍｇ、１
．９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて一度に加えた。撹拌を５分間実施した後、ＤＰＰＡ（６０６ｍｇ、２．２ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて３分かけて滴下し、その結果として生じた濁った混合物を室温になるまで温めた後、１２時間撹拌した。この時間が経過した後、水（０．２ｍＬ）およびＰＰｈ３（９９６ｍｇ、３．８ミリモル）を加えて、溶液を４５℃で２時間撹拌した。室温になるまで冷却し、シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０−２３０メッシュ、４ｇ）を加え、ＴＨＦを真空下で除去した後、シリカ粉末をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、１００／０から徐々に８５／１５）にかけることで所望中間体化合物６２ｂを無色の油（４０１ｍｇ、１．１８ミリモル、６２％）として得たが、これは放置すると暗色になった。
中間体化合物６２ｂＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２についての計算値：３４０．１５８７；実測値：３４０．１５８８。
中間体化合物６２ｃ：２種類の回転異性体が存在（約２：１の比率）
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）：３２５（ＭＨ＋，１００％）；３０５（ＭＨ＋  −ＨＦ，１０％）．Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏについて計算されたＨＲＭＳ：３２４．１６３８；実測値：３２４．１６４４。
中間体化合物６２ｄ：２種類の回転異性体が存在（約５：２の比率）
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏについての計算値：３１０．１４８１；実測値：３１０．１４８０。
ａ２）（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（最終的化合物３６ａ）、
ｂ２）［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１−アセチル−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物３６ｂ）、およびｃ２）（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルバルデヒド（最終的化合物３６ｃ）
【０６１９】
【化１６３】
2008542241.tif 000165
【０６２０】
代表的手順−（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（最終的化合物３６ａ）の合成：
中間体化合物６２ｂ（４０１ｍｇ、１．１８ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）および３５％のホルムアルデヒド水溶液（１ｇ、１１．７ミリモル）を加えた後、ＮａＣＮＢＨ４（６２８ｍｇ、１０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で４時間撹拌し、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を用いて反応を消滅させ、固体状ＮａＨＣＯ３（８．４ｇ、１００ミリモル）で処理し、１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理した。沈澱してきた生成物を濾過で取り出し、水（５ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、真空下で蒸
発させた後、カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨを９５／５から９０／１０から８５／１５）で精製することで最終的化合物３６ａを黄色がかった油として得た（３１３ｍｇ、０．８５ミリモル、７２％）。
最終的化合物３６ａ：
ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２についての計算値：３６８．１９００；実測値：３６８．１８９５。
最終的化合物３６ｂ：比率が約３：２の２種類の回転異性体
ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏについての計算値：３５２．１９５１；実測値：３５２．１９５５。
最終的化合物３６ｃ：比率が約５：３の２種類の回転異性体
ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏについての計算値：３３８．１７９４；実測値：３３８．１７９０。
【０６２１】
［実施例３７］
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物３７）
【０６２２】
【化１６４】
2008542241.tif 000166
【０６２３】
最終的化合物３６ａ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）とｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）とＫＯＨ（５６０ｍｇ、１０ミリモル）と水（０．１ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下で１２時間還流（オイルバスの温度１３５℃）させた後、室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を用いた希釈を実施した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）を用いた抽出を実施し、有機物を一緒にして水（３ｘ４０ｍＬ）そして食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた後、蒸発させることで高純度の最終的化合物３７を黄色がかった半固体（８４ｍｇ、１００％）として得て、これを塩酸塩（最終的化合物３７ａ）に変化させた。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２についての計算値：３１０．１８４５；実測値：３１０．１８５１。
【０６２４】
実施例Ｂ３８
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルバルデヒド（最終的化合物３８）
【０６２５】
【化１６５】
2008542241.tif 000167
【０６２６】
中間体化合物６３（５０ｍｇ、０．１６２ミリモル）と塩酸メチルアミン（２１８ｍｇ、３．２４ミリモル）とＥｔ３Ｎ（４０５ｍｇ、４．０ミリモル）と１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ）とＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の混合物に水添を大気圧下で２時間受けさせた。その反応混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒに通して濾過した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その溶液を一緒にして真空下で蒸発させた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０−２３０メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを１００／０から８５／１５）で精製することで最終的化合物３８を褐色の油（２１ｍｇ、０．０６５ミリモル、４０％）として得たが、４種類の回転異性体が存在していた（１０：６：４．１の比率）。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）：３２５（１００％，Ｍ＋Ｈ＋）；３０５（１２％，−ＨＦ），Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏについて計算されたＨＲＭＳ：３２４．１６３８；実測値：３２４．１６５０。
【０６２７】
実施例Ｂ３９
２−（（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］エタノール（最終的化合物３９）
【０６２８】
【化１６６】
2008542241.tif 000168
【０６２９】
ヒドロキシアセトアルデヒド二量体（２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン）（２４０ｍｇ、２．０ミリモル）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させて４０℃で３０分間撹拌した後、最終的化合物３７（１２４ｍｇ、０．４０ミリモル）を加えて、撹拌を４０℃で更に３０分間継続した。室温になるまで冷却した後、ＡｃＯＨ（１２０ｍｇ、２．０ミリモル）に続いてシアノホウ水素化ナトリウム（１８８ｍｇ、３．０ミリモル）を加えて、その結果として得た混合物を２時間撹拌した。この時間が経過した後、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で反応を消滅させ、固体状のＮａＨＣＯ３（２．９４ｇ、３５ミリモル）そして１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理した。ＭｅＯＨを真空下で約２０ｍＬ除去し、その残留物を水（３０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その有機物を一緒にして水（５ｘ２５ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、真空下で蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨを９５／５から９０／１０から８５／１５）で精製することで最終的化合物３９を無色の油として得た（８０ｍｇ、０．２４４ミリモル、６１％）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏについての計算値：３５４．２１０７；実測値：３５４．２１０７。
【０６３０】
実施例Ｂ４０
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物４０）
【０６３１】
【化１６７】
2008542241.tif 000169
【０６３２】
最終的化合物３９（５０ｍｇ、０．１５３ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、６０％のＮａＨ分散液（８ｍｇ、０．２ミリモル）に続いて硫酸ジメチル（２５ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をアルゴン雰囲気下６０℃で５時間撹拌した後、冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で反応を消滅させた後、水（４０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）を用いて生成物を抽出した後、有機物を一緒にして水（３ｘ２５ｍＬ）そして食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空下で蒸発させた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨを９５／５から９０／１０から８５／１５）で精製することで最終的化合物４０を黄色がかった油として得た（３９ｍｇ、０．１０７ミリモル、７０％）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２Ｏについての計算値：３６８．２２６４；実測値：３６８．２２７０。
【０６３３】
実施例Ｂ４１
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１−シアノ−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物４１）
【０６３４】
【化１６８】
2008542241.tif 000170
【０６３５】
ジビニルベンゼンを２％用いて架橋させたポリ（４−ビニルピリジン）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で１時間膨潤させた後、最終的化合物３７（５７ｍｇ、０．１８４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れて一度に加え、続いて臭化シアン（３９ｍｇ、０．３６７ミリモル）を加えた後の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。前記樹脂を濾過で除去し、濾液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理し、有機相を分離し、真空下で蒸発させた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨを９５／５から９０／１０→８７／１３）で精製することで最終的化合物４１を褐色がかった油として得た（２４ｍｇ、０．０７７ミリモル、４２％）。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）：３０８（１００％，Ｍ＋Ｈ＋）；２８８（８％，−ＨＦ）．Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３について計算されたＨＲＭＳ：３０７．１４８５；実測値：３０７．１４９９。
【０６３６】
実施例Ｂ４２
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール（最終的化合物４２）
【０６３７】
【化１６９】
2008542241.tif 000171
【０６３８】
中間体化合物６４（６３ｍｇ、０．２３７ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＩ（１０７ｍｇ、０．７１１ミリモル）および塩化トリメチルシリル（９０μＬ、０．７１１ミリモル）を室温で加えた。その溶液を２時間撹拌した後、その混合物にモルホリン（４４ｍｇ、０．５ミリモル）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に入れて滴下した。その溶液を溶媒の沸点に２時間加熱した。暗褐色の反応混合物に１．２ＮのＨＣｌ水溶液を用いた反応消滅を受けさせた後、飽和ＮａＨＣＯ３を用いた処理を受けさせた。その有機層を分離した後、その水層にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして２０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物を塩基性アルミナ使用カラムクロマトグラフィー（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ  ＩＩＩ、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨを１００／０から９８／２から９５／５）で精製することで最終的化合物４２を褐色がかった油として得た（３８ｍｇ、０．１１ミリモル、４５％）。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）：３５３（１００％，Ｍ＋Ｈ＋）；３３３（−ＨＦ，７％）．Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏについて計算されたＨＲＭＳ：３５２．１９５１；実測値：３５２．１９６６。
【０６３９】
実施例Ｂ４３
２−（４−｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）エタノール（最終的化合物４３ａ）および
２−［｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−エタノール（最終的化合物４３ｂ）
【０６４０】
【化１７０】
2008542241.tif 000172
【０６４１】
適切な中間体化合物６６ａまたは６６ｂ（約０．４ミリモル）とチオフェノール（１１０ｍｇ、１．０ミリモル）と無水Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ミリモル）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機物を一緒にして水（４ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、蒸発させた後、塩基性アルミナを用いた固相抽出（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ  ＩＩ、ヘプタン−酢酸エチルを５０／５０に続いてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨを１００／０から９６／４から９０／１０）による精製で最終的化合物４３ａ（１１１ｍｇ、０．２８ミリモル、中間体化合物６５から５２％）または最終的化合物４３ｂ（８０ｍｇ、０．２４ミリモル、中間体化合物６５から４４％）を両方とも褐色がかった油として得た。
最終的化合物４３ａ（ＴＫ−８９５）：
ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏについての計算値：３９５．２３７３；実測値：３９５．２３７４。
最終的化合物４３ｂ（ＴＫ−１０１３）：
ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏについての計算値：３４０．１９５１；実測値：３４０．１９４３。
【０６４２】
実施例Ｂ４４
［（２Ｒ，４ａＲ，１３ｂＳ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物４４）
【０６４３】
【化１７１】
2008542241.tif 000173
【０６４４】
中間体化合物６７ｋ（１５３ｍｇ、０．３３８ミリモル）、４０％のメチルアミン水溶液（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）をステンレス鋼製ボンベに入れて１３５℃に１５時間加熱した。冷却後に前記ボンベを開けて、ＴＨＦとメチルアミンを真空下で蒸発させ、残留物にＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にして水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨを９８／２から８５／１５）で精製することで最終的化合物４４を褐色の油として得て（３２ｍｇ、０．０９８ミリモル、２９％）、これをしゅう酸塩（最終的化合物４４ａ）に変化させた。
ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２についての計算値：３２４．２００２；実測値：３２４．１９９５。
【０６４５】
実施例Ｂ４５
（２Ｒ，４ａＲ，１３ｂＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸メチル（最終的化合物４５）
【０６４６】
【化１７２】
2008542241.tif 000174
【０６４７】
最終的化合物４４（４８ｍｇ、０．１５ミリモル）にクロロ蟻酸メチルを用いた変換を中間体化合物６２の調製で記述した様式と同じ様式で実施した。カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０−２３０メッシュ、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を３／９７から１５／８５）で最終的化合物４５を無色の油として得た（４５ｍｇ、０．１１８ミリモル、７９％）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２についての計算値：３８２．２０５７；実測値：３８２．２０６４。
【０６４８】
実施例Ｂ４６
［（２Ｒ，４ａＲ，１３ｂＳ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（最終的化合物４６）
【０６４９】
【化１７３】
2008542241.tif 000175
【０６５０】
中間体化合物６８ｅ（２８２ｍｇ、０．６２ミリモル）、４０％のメチルアミン水溶液（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）を鋼製ボンベに入れて１３５℃に１５時間加熱した。冷却後に前記ボンベを開けて、ＴＨＦとメチルアミンを真空下で蒸発させた。その残留物にＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、有機物を一緒にして水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いた結晶化で最終的化合物４６をベージュ色の粉末として得た（７０ｍｇ、０．２２５ミリモル、３６％）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯについての計算値：３１１．１６８５；実測値：３１１．１７００。
【０６５１】
実施例Ｂ４７
［（３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物４７）
【０６５２】
【化１７４】
2008542241.tif 000176
【０６５３】
中間体化合物６９ｉ（１２２ｍｇ、０．３９ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、炭素に１０％担持されているパラジウム（４０ｍｇ）を加え、その混合物に水添を大気圧下で１．５時間受けさせた後、３５％のホルムアルデヒド水溶液（１ｇ）およびＡｃＯＨ（１２０ｍｇ、２ミリモル）を加えて、水添を２時間継続した。セライトの短い詰め物に通す濾過を実施し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）を添加した後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＳＯ３で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０−２３０メッシュ、酢酸エチル−ＭｅＯＨ、１００／０から９５／５から９２／８から８７／１３）で精製することで最終的化合物４７を黄色の油として得た（７７ｍｇ、０．２４８ミリモル、６３％）。生成物は２種類のエピマーの混合物である（１２．８：１の比率）。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）：３１２（ＭＨ＋，１００％）；２９２（ＭＨ＋−ＨＦ，９％）．Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯについて計算されたＨＲＭＳ：３１１．１６８５；実測値：３１１．１６８０。
【０６５４】
実施例Ｂ４８
［（３ａＲ，１２ｂＲ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物４８）
【０６５５】
【化１７５】
2008542241.tif 000177
【０６５６】
中間体化合物７０ｄ（１００ｍｇ、０．３０４ミリモル）の反応を最終的化合物４７に関して記述した様式と同じ様式で実施した。固相抽出（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｃ１８  ２ｇカートリッジ、水−ＭｅＯＨ、１００／０から５０／５０から０／１００）による精製で最終的化合物４８を得た（５７ｍｇ、０．１８ミリモル、５９％）。生成物は２種類のエピマーの混合物である（２：１の比率）。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）：３１２（ＭＨ＋，１００％）；２９２（ＭＨ＋−ＨＦ，１２％）．Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯについて計算されたＨＲＭＳ：３１１．１６８５；実測値：３１１．１６９２。
【０６５７】
実施例Ｂ４９
［（３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終的化合物４９）
【０６５８】
【化１７６】
2008542241.tif 000178
【０６５９】
中間体化合物７１ｆ（１９４ｍｇ、０．５３ミリモル）と炭素に１０％担持されているパラジウム（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に水添を大気圧下で４０分間受けさせた後、３５％のホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）を加えて、水添を更に４０分間継続した。セライトの短い詰め物に通す濾過を実施した後、反応混合物に蒸発を真空下で受けさせた。その残留物をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（５６０ｍｇ、１０ミリモル）および水（０．１ｍＬ）を加え、その結果として生じた溶液を窒素雰囲気下で１２時間還流（オイルバス温度１３５℃）させた後、室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を用いた希釈を実施した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）を用いた抽出を実施し、その有機物を一緒にして水（３ｘ４０ｍＬ）そして食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＳＯ３で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ活性Ｉ、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００／０から８５／１５）で精製することで高純度の最終的化合物４９を褐色の油として得た（１０２ｍｇ、０．３３ミリモル、６２％）。生成物は２種類のエピマーの混合物である（１：１の比率）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２についての計算値：３１０．１８４５；実測値：３１０．１８３３。
【０６６０】
表１−３に、前記実施例の中の１つに従って調製した式（Ｉ）で表される化合物を示す。
【０６６１】
【表２】
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【０６６２】
【表３】
2008542241.tif 000180
【０６６３】
【表４】
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【０６６４】
【表５】
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【０６６５】
【表６】
2008542241.tif 000183
【０６６６】
【表７】
2008542241.tif 000184
【０６６７】
【表８】
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【０６６８】
【表９】
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【０６６９】
【表１０】
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【０６７０】
Ｃ．  薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：  ５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するインビトロ結合親和性
式（Ｉ）で表される化合物と５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の相互作用をインビトロ放射性リガンド結合実験で評価した。一般的には、前記受容体に高い結合親和性を示す放射性リガンドを低濃度で用いて、それを個々の受容体が豊富に存在する組織調製物
のサンプル（１から５ｍｇの組織）と一緒に緩衝培地（０．２から５ｍｌ）中でインキュベートする。このインキュベーション中に前記放射性リガンドが前記受容体と結合する。結合が平衡状態に到達した時点で受容体と結合した放射能を結合しなかった放射能から分離し、そして受容体と結合した放射能の計数を実施する。試験化合物と受容体の相互作用を競合結合実験で評価する。前記組織調製物と放射性リガンドが入っている前記インキュベーション混合物に試験化合物をいろいろな濃度で加える。その試験化合物は、これが示す結合親和性および濃度に比例して、前記放射性リガンドの結合を阻害するであろう。本化合物が５−ＨＴ２受容体に対して示す親和性の測定では、（ａ）［１２５Ｉ］Ｒ９１１５０を放射性リガンドとして用いてＬ９２９細胞の中で発現させたヒトクローン化５−ＨＴ２Ａ受容体および（ｂ）［３Ｈ］メスレルジン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）を放射性リガンドとして用いてＣＨＯ細胞の中で発現させたヒトクローン化５−ＨＴ２Ｃ受容体を用いて放射性リガンド結合検定を実施することで測定を行った。
【０６７１】
実施例Ｃ．２：  ＮＥＴ再吸収阻害のインビトロ測定
ラットの脳から皮質を集めた後、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５およびＤｕａｌホモジナイザーを用い、ＴｒｉｓとＮａＣｌとＫＣｌ（それぞれ５０ｍＭと１２０ｍＭと５ｍＭ、ｐＨ７．４）を入れておいた氷冷均一化用緩衝液に入れて均一にした後、特異的結合および非特異的結合に最適な適切な蛋白質濃度になるように希釈した。ＴｒｉｓとＮａＣｌとＫＣｌ（それぞれ５０ｍＭと３００ｍＭと５ｍＭ、ｐＨ７．４）を入れておいた氷冷検定用緩衝液で濃度が２０ｎモル／Ｌになるように希釈しておいた放射性リガンド［３Ｈ］Ｎｉｘｏｓｅｔｉｎｅ（ＮＥＮ、ＮＥＴ−１０８４、比活性〜７０Ｃｉ／ミリモル）を用いて結合を実施した。次に、調製した放射性リガンド（５０μｌ）を前以て適切な蛋白質濃度（４００μｌ）になるように希釈しておいた膜調製物および１０％のＤＭＳＯ対照、Ｍａｚｉｎｄｏｌ（１０−６モル／Ｌの最終濃度）または興味の持たれる化合物のいずれか（５０μｌ）と一緒にしてインキュベートした（６０分間、２５℃）。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ収穫装置に通す濾過を実施してＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓの上に置き、氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液［ＮａＣｌとＫＣｌを含有（５０ｍＭと１２０ｍＭと４ｍＭ；ｐＨ７．４；６ｘ０．５ｍｌ］で洗浄することを通して、膜と結合した放射能を検出した。フィルターを２４時間乾燥させた後、シンチレーション流体を加えた。フィルターをシンチレーション流体で２４時間飽和状態にした後、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて計数を実施した。Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて特異的結合パーセントおよび競合結合曲線を計算した。
【０６７２】
実施例Ｃ．３：  ヒトＤ２Ｌ受容体に対するインビトロ結合親和性
ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体を用いたトランスフェクションを受けさせておいたＣＨＯ細胞の凍結膜を解凍させ、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間均一にした後、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ検定用緩衝液［ＮａＣｌとＣａＣｌ２とＭｇＣｌ２とＫＣｌを含有（それぞれ５０、１２０、２、１および５ｍＭ）、ＨＣｌを用いてｐＨを７．７に調製］で特異的結合および非特異的結合に最適な適切な蛋白質濃度になるように希釈した。放射性リガンド［３Ｈ］Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（ＮＥＮ、比活性〜７０Ｃｉ／ミリモル）を検定用緩衝液で濃度が２ｎモル／Ｌになるように希釈した。次に、調製した放射性リガンド（５０μｌ）を４００μｌの調製した膜溶液と一緒に１０％のＤＭＳＯ対照、Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ（１０−６モル／Ｌの最終濃度）または興味の持たれる化合物のいずれか（５０μｌ）と一緒にしてインキュベートした（３０分間、３７℃）。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ収穫装置に通す濾過を実施してＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓの上に置き、氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液［５０ｍＭ；ｐＨ７．７；６ｘ０．５ｍｌ］で洗浄することを通して、膜と結合した放射能を検出した。フィルターを乾燥させた後、シンチレーション流体を加えて、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて計数を実施した。Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて特異的結合パーセントおよび競合結合曲線を計算した。
【０６７３】
【表１１】
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【０６７４】
【表１２】
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【０６７５】
Ｄ．  組成物実施例
本実施例全体に渡って用いる如き「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）で表される化合物、これの製薬学的に受け入れられる酸付加塩、立体化学異性体形態またはＮ−オキサイド形態に関する。
【０６７６】
実施例Ｄ．１：  経口用溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（１ｇ）を沸騰している精製水（４  ｌ）に溶解させた。この溶液（３  ｌ）に最初に２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）を溶解させた後、Ａ．Ｉ（２０ｇ）を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の残りと一緒にした後、それに１，２，３−プロパントリオール（１２  ｌ）および７０％のソルビトール溶液（３  ｌ）を加えた。ナトリウムサッカリン（４０ｇ）を水（５００ｍｌ）に溶解させた後、ラズベリーエキス（２ｍｌ）およびグーズベリーエキス（２ｍｌ）を加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、水を体積が２０  ｌになるに必要な量で加えることで、有効成分がスプーン１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇ入っている経口用溶液を生じさせた。その結果として得た溶液を適切な容器の中に充填した。
【０６７７】
実施例Ｄ．２：  膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）とラクトース（５７０ｇ）と澱粉（２００ｇ）の混合物を充分に混合した後、ドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）とポリビニルピロリドン（１０ｇ）を水（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液で湿らせた。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかけた。次に、微結晶性セルロース（１００ｇ）および水添植物油（１５ｇ）を加えた。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が有効成分を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得た。
【０６７８】
被覆
メチルセルロース（１０ｇ）を変性エタノール（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に、エチルセルロース（５ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、ジクロロメタン（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融させてジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解させた。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）および濃カラー懸濁液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｃｏｌｏｕｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）（３０ｍｌ）を加えて、その全体を均一にした。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を被覆した。
【０６７９】
実施例Ｄ．３：  注射用溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．２ｇ）を注射用の沸騰している水（５００ｍｌ）に溶解させた。約５０℃に冷却した後、撹拌を行いながら乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール（０．０５ｇ）およびＡ．Ｉ（４ｇ）を加えた。その溶液を室温に冷却した後、注射用水を１０００ｍｌになるに必要な量で補充することで、Ａ．Ｉ．が４ｍｇ／ｍｌ入っている溶液を得た。この溶液を濾過で除菌した後、無菌溶液の中に充填した。
【国際調査報告】
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