(57)【要約】  本発明は、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々本明細書に記載されている通りである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、およびそのような化合物を含有する組成物、ならびに炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ疼痛、骨関節炎疼痛、背部痛、癌疼痛、歯痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、炎症、神経変性疾患、咳嗽、気管支収縮、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、癌化学療法誘発性嘔吐などの嘔吐、関節リウマチ、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節アレルギー性鼻炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能的胃腸障害、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、多発性硬化症、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、血管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性線維化性肺胞炎または気管支炎などであるがこれらに限定されないＣＢ２受容体結合活性によって仲介される状態の治療におけるそのような化合物の使用に関する。    【化１】2008533121.tif 000087
2008533121.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2008533121.tif 000086
［式中、
Ａは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｂは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；メルカプト基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基；（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基；シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ならびにヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２は、シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基およびＣ２〜Ｃ４アルキニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル基；Ｃ６〜Ｃ１０アリール基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基；ヘテロシクリル基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基；またはシアノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基；（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基およびＣ６〜Ｃ１０アリール基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基；（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基；シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ならびにヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基；またはシアノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基；Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基およびＣ６〜Ｃ１０アリール基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基；（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基；シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ならびにヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基およびＣ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはＣ１〜Ｃ２アルキル基である請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
別の薬理学的に活性な薬剤をさらに含む請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ヒトを含む哺乳類対象において、ＣＢ２受容体活性によって仲介される状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている哺乳類に、治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項７】
前記状態が、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ疼痛、骨関節炎疼痛、背部痛、癌疼痛、歯痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、炎症、神経変性疾患、咳嗽、気管支収縮、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、癌化学療法誘発性嘔吐などの嘔吐、関節リウマチ、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節アレルギー性鼻炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能的胃腸障害、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、多発性硬化症、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、血管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性線維化性肺胞炎または気管支炎である請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズイミダゾロン誘導体に関する。これらの化合物は、選択的カンナビノイド（ＣＢ）２受容体結合活性を有する。また、本発明は、ＣＢ２受容体結合活性によって仲介される疾患状態を治療するための上記誘導体を含む医薬組成物、治療の方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、ＣＢ２受容体リガンドは、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節アレルギー性鼻炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能的胃腸障害、過敏性腸症候群、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、多発性硬化症、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、血管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性線維化性肺胞炎および気管支炎を含む様々な疾患の治療に有用であることが分かっている（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００４  Ｆｅｂ；３０８（２）：４４６〜５３；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００３  Ｓｅｐ２；１００（１８）：１０５２９〜３３；Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４  Ａｕｇ；１４２（８）：１２４７〜５４を参照）。しかしながら、ベンズイミダゾロン骨格を有する化合物は、ＣＢ２リガンドとして知られていなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
優れた薬物候補である新たなＣＢ２リガンドを提供する必要がある。特に、好ましい化合物は、他の受容体に対してほとんど親和性を示さずにＣＢ２受容体と強力に結合しなければならない。それらは、胃腸管から十分に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態学的特性を有していなければならない。中枢神経系における受容体を標的にする場合、血液脳関門を自由に通過しなければならず、末梢神経系における受容体を選択的に標的とする場合、血液脳関門を通過してはならない。それらは、無毒性でなければならない。さらに、理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性で、容易に製剤化される物理的形態で存在するであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明において、今回、新しいクラスのベンズイミダゾロン化合物が、ＣＢ２受容体結合活性および薬物候補としての好ましい特性を示し、したがって、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ疼痛、骨関節炎疼痛、背部痛、癌疼痛、歯痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、炎症、神経変性疾患、咳嗽、気管支収縮、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、癌化学療法誘発性嘔吐などの嘔吐、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節アレルギー性鼻炎、ＧＥＲＤ、便秘、下痢、機能的胃腸障害、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、多発性硬化症、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、血管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、ＣＯＰＤ、特発性線維化性肺胞炎および気管支炎などのＣＢ２結合活性によって仲介される疾患状態（以下、「ＣＢ２疾患」と呼ぶ）の治療に有用であることが判明した。
【０００５】
本発明は、下式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供し、
【０００６】
【化１】
2008533121.tif 000003
式中、
Ａは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｂは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；メルカプト基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基；（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基；シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ならびにヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２は、シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基およびＣ２〜Ｃ４アルキニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル基；Ｃ６〜Ｃ１０アリール基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基；ヘテロシクリル基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基；またはシアノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基；（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基およびＣ６〜Ｃ１０アリール基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。
【０００７】
また、本発明は、ＣＢ２受容体結合活性によって仲介される状態を治療するための医薬品を製造するための、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【０００８】
好ましくは、本発明は、ＣＢ２疾患から選択される疾患を治療するための医薬品を製造するための、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用も提供する。
【０００９】
また、本発明は、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、前記化合物のための薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
また、本発明は、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、前記化合物のための薬学的に許容できる担体および別の薬理学的に活性な薬剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらに、本発明は、哺乳類対象において、ＣＢ２受容体活性によって仲介される状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳類に、各々が本明細書に記載されているような治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
ＣＢ２受容体活性によって仲介される状態の例には、ＣＢ２疾患が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【００１３】
本発明の化合物は、より低い毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、ＣＢ２受容体以外のより低いタンパク質結合親和性、より低い薬物−薬物相互作用、および良好な代謝安定性を示すことがある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の化合物において：
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１の１個もしくは複数の置換基またはＲ２の１個もしくは複数の置換基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルキル基は、直鎖または分岐鎖基であってよく、例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、メチルまたはエチルが好ましく、Ｒ１についてはエチルがより好ましく、Ｒ３および置換基についてはメチルがより好ましい。
【００１５】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ１０アルキル基である場合、このＣ１〜Ｃ１０アルキル基は、直鎖または分岐鎖基であってよく、例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、１−プロピルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，３−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、ヘプチル、２−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、１−イソプロピル−２−メチルプロピル、オクチル、２−メチルヘプチル、１−ブチルブチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、ノニル、２−メチルオクチル、１−ブチルペンチル、デシル、２−メチルデシルおよび１−ペンチルペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ２〜Ｃ６アルキルが好ましく、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピルおよび１，２，２−トリメチルプロピルがより好ましい。
【００１６】
Ｒ３、Ｒ１の１個もしくは複数の置換基またはＲ２の１個もしくは複数の置換基が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルコキシ基は、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されている酸素原子を表し、例には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、メトキシが好ましい。
【００１７】
Ｒ１の１個もしくは複数の置換基またはＲ２の１個もしくは複数の置換基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルキルチオ基は、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているイオウ原子を表し、例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、メチルチオが好ましい。
【００１８】
Ｒ１の１個もしくは複数の置換基またはＲ２の１個もしくは複数の置換基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基は、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているスルフィニル基を表し、例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、メチルスルフィニルが好ましい。
【００１９】
Ｒ１の１個もしくは複数の置換基またはＲ２の１個もしくは複数の置換基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基は、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているスルホニル基を表し、例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、メチルスルホニルが好ましい。
【００２０】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基は、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基で置換されているアミノ基を表し、例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、メチルスルホニルアミノが好ましい。
【００２１】
Ｒ１の１個または複数の置換基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ基は、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているアミノ基を表し、例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノが好ましく、メチルアミノがより好ましい。
【００２２】
Ｒ１の１個または複数の置換基が、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基である場合、このジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基は、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で二置換されているアミノ基を表し、例には、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジ（１−メチルプロピル）アミノが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノが好ましく、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがより好ましい。
【００２３】
Ｒ１の１個または複数の置換基が、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基である場合、この（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基は、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基および前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基で置換されているアミノ基を表し、例には、メチル（メチルスルホニル）アミノ、メチル（エチルスルホニル）アミノ、エチル（メチルスルホニル）アミノおよびプロピル（メチルスルホニル）アミノが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、（Ｃ１〜Ｃ２アルキルスルホニル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アルキルアミノが好ましく、メチル（メチルスルホニル）アミノがより好ましい。
【００２４】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基である場合、このＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシで置換されている前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピルおよびヒドロキシブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキルが好ましく、ヒドロキシメチルがより好ましい。
【００２５】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基は、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているカルボニル基を表し、例には、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、アセチルが好ましい。
【００２６】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基は、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基で置換されているカルボニル基を表し、例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、メトキシカルボニルが好ましい。
【００２７】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基である場合、このＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基は、前記Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基で置換されているアミノカルボニル基を表し、例には、ヒドロキシメチルアミノカルボニル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、３−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル、４−ヒドロキシブチルアミノカルボニルおよび３−ヒドロキシイソブチルアミノカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキルアミノカルボニルが好ましく、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルがより好ましい。
【００２８】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基は、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているアミノカルボニル基を表し、例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノカルボニルが好ましく、メチルアミノカルボニルがより好ましい。
【００２９】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基である場合、このジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基は、前記ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基で置換されているカルボニル基を表し、例には、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジイソブチルアミノカルボニル、およびＮ，Ｎ−ジ（１−メチルプロピル）アミノカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ−カルボニルが好ましく、ジメチルアミノカルボニルおよびジエチルアミノカルボニルがより好ましい。
【００３０】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基である場合、この（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基は、前記Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基および前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているアミノカルボニル基を表し、例には、Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、およびＮ−メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アミノカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルが好ましい。
【００３１】
Ｒ２またはＲ２の１個もしくは複数の置換基が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基である場合、このＣ６〜Ｃ１０アリール基は、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであってよい。これらのうち、１−ナフチルが好ましい。
【００３２】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である場合、このＣ２〜Ｃ４アルケニル基は、直鎖または分岐鎖基であってよく、例には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、および３−ブテニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルが好ましく、ビニルがより好ましい。
【００３３】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基である場合、このＣ２〜Ｃ４アルキニル基は、直鎖または分岐鎖基であってよく、例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、および３−ブチニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルが好ましく、エチニルがより好ましい。
【００３４】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基である場合、これは、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基で置換されている酸素原子を表し、例には、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、フェノキシが好ましい。
【００３５】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基である場合、これは、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基で置換されているイオウ原子を表し、例には、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、フェニルチオが好ましい。
【００３６】
Ｒ２、Ｒ１の１個もしくは複数の置換基またはＲ２の１個もしくは複数の置換基が、シクロアルキル基である場合、これは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基であってよく、例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの基は、前記アリール基またはアルキル基と縮合して二環式または三環式基を形成してもよく、例には、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが好ましく、シクロプロピルがより好ましい。
【００３７】
Ｒ３が、ハロゲン原子である場合、それらは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってよい。これらのうち、フッ素原子が好ましい。
【００３８】
Ｒ２、Ｒ１の１個もしくは複数の置換基またはＲ２の１個もしくは複数の置換基が、ヘテロシクリル基である場合、これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３、４、５、または６員環であってよく、例には、オキシラニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、２−テトラヒドロフラニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−テトラヒドロピラニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、２−チエニル、２−フリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、５−テトラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルおよび１，３，４−オキサジアゾール−２−イルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの基は、前記アリール基またはお互いと縮合して二環式環を形成してもよく、例には、キノリニル、イソキノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｒ２については二環式ヘテロシクリル基が好ましく、Ｒ１の置換基については単環式飽和ヘテロシクリル基が好ましく、Ｒ２の置換基についてはＮ−含有３〜５員ヘテロシクリル基が好ましく、Ｒ２についてはクロマニルがより好ましく、Ｒ１の置換基については４−モルホリニルおよび４−チオモルホリニルがより好ましく、Ｒ２の置換基については５−テトラゾリルがより好ましい。
【００３９】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、ヘテロシクリル−カルボニル基である場合、これは、前記ヘテロシクリル基で置換されているカルボニル基を表し、例には、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、４−テトラヒドロピラニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニルおよび４−チオモルホリニルカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｎ−含有５〜６員ヘテロシクリル−カルボニルが好ましく、１−ピロリジニルカルボニルおよび４−モルホリニルカルボニルがより好ましい。
【００４０】
Ｒ２の１個または複数の置換基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基である場合、これは、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているヘテロシクリル基を表し、例には、２−メチル−１−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、１−メチル−２−テトラヒドロフラニル、２−メチル−１−ピペリジニル、１−メチル−２−ピペリジニル、２−メチル−１−ピペラジニル、２−メチル−４−テトラヒドロピラニル、２−メチル−４−モルホリニル、２−メチル−４−チオモルホリニル、２−メチル−４−ピリジル、１−メチル−５−テトラゾリル、２−メチル−５−テトラゾリルおよび２−メチルクロマニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ２アルキル置換ヘテロシクリル基が好ましく、１−メチル−５−テトラゾリルおよび２−メチル−５−テトラゾリルがより好ましい。
【００４１】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基である場合、これは、１〜８個のハロゲン原子で置換されている前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロメチル、１，１−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルおよび４，４，４−トリフルオロブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキルが好ましく、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルがより好ましい。 
【００４２】
本明細書で使用する用語「治療すること」および「治療」は、そのような用語があてはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、軽減、阻害すること、またはそれらを予防することを含む治癒的、姑息的および予防的治療を指す。
【００４３】
本発明の好ましい化合物は、
（Ａ）Ａが、炭素原子または窒素原子であり；Ｂが、炭素原子または窒素原子であり；Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基；（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基；シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ならびにヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２が、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基；またはシアノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基およびＣ６〜Ｃ１０アリール基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である；
（Ｂ）Ａが、炭素原子または窒素原子であり；Ｂが、炭素原子または窒素原子であり；Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基；（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基；シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ならびにヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル基であり；Ｒ２が、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基およびＣ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはＣ１〜Ｃ２アルキル基である；
（Ｃ）Ａが、炭素原子または窒素原子であり；Ｂが、炭素原子または窒素原子であり；  Ｒ１が、メチル基；メトキシ基；アミノ基、メチルアミノ基；ジメチルアミノ基；メチル（メチルスルホニル）アミノ；４−モルホリニル基；および４−チオモルホリニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているエチル基であり；Ｒ２が、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基およびＣ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはＣ１〜Ｃ２アルキル基である；
（Ｄ）Ａが、炭素原子または窒素原子であり；Ｂが、炭素原子であり；Ｒ１が、メチル基；メトキシ基；アミノ基；メチルアミノ基；ジメチルアミノ基；メチル（メチルスルホニル）アミノ；４−モルホリニル基；および４−チオモルホリニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているエチル基であり；Ｒ２が、ヒドロキシ基、カルボキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基；またはシアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基およびＣ６〜Ｃ１０アリール基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である；
（Ｅ）Ａが、炭素原子または窒素原子であり；Ｂが、炭素原子であり；Ｒ１が、メチル基；メトキシ基；アミノ基、メチルアミノ基；ジメチルアミノ基；メチル（メチルスルホニル）アミノ；４−モルホリニル基；および４−チオモルホリニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているエチル基であり；Ｒ２が、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基およびＣ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはＣ１〜Ｃ２アルキル基である；
（Ｆ）Ａが、炭素原子または窒素原子であり；Ｂが、炭素原子であり；Ｒ１が、メチル基；メトキシ基；アミノ基、メチルアミノ基；ジメチルアミノ基；メチル（メチルスルホニル）アミノ；４−モルホリニル基；および４−チオモルホリニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているエチル基であり；Ｒ２が、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ−カルボニル基、およびＣ１〜Ｃ２アルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはＣ１〜Ｃ２アルキル基である各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００４４】
本発明の好ましいクラスの化合物は、
（ａ）Ａが、炭素原子である；
（ｂ）Ａが、窒素原子である；
（ｃ）Ｂが、炭素原子である；
（ｄ）Ｂが、窒素原子である；
（ｅ）Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基；（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基；シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ならびにヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基である；
（ｆ）Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基；（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基；シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ならびにヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル基である；
（ｇ）Ｒ１が、メチル基；メトキシ基；アミノ基、メチルアミノ基；ジメチルアミノ基；メチル（メチルスルホニル）アミノ；４−モルホリニル基；および４−チオモルホリニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているエチル基である；
（ｈ）Ｒ２が、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基；またはシアノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基およびＣ６〜Ｃ１０アリール基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル基である；
（ｉ）Ｒ２が、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基およびＣ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基である；
（ｊ）Ｒ２が、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ−カルボニル基、およびＣ１〜Ｃ２アルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基である；
（ｋ）Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である；
（ｌ）Ｒ３が、水素原子、フッ素原子またはＣ１〜Ｃ２アルキル基である各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００４５】
これらのクラスの化合物のうち、（ａ）から（ｉ）の間の任意の組合せも好ましい。
【００４６】
本発明の一実施形態は、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−メチルブチル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−ジメチルブチル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；および
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、
ギ酸４−［３−（｛［２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−アミニウムおよび
ギ酸１−［３−（｛［２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−アミニウムからなる群から選択される化合物を提供する。
【００４８】
薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の塩には、その（二塩を含む）酸付加および塩基塩が含まれる。
【００４９】
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【００５０】
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【００５１】
適当な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の塩は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物および望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集めるか、あるいは溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。
【００５２】
本発明の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の双方で存在することができる。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００５３】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい水和物および溶媒和物が含まれる。
【００５４】
上述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの錯体が本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００５５】
以下、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及には、その塩および錯体ならびにその塩の溶媒和物および錯体への言及が含まれる。
【００５６】
用語「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」または「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」は、他に指示がない限り、本明細書において前に定義されているような式（１）の化合物、本明細書において後で定義されるようなその多形体、プロドラッグ、および異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物を指す。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さないことがある式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解切断により、望ましい活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。
【００５８】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（１）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合はそのエーテル、例えば、水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボキシ基を含む場合はそのエステル、例えば、カルボキシのＯＨのＣ１〜Ｃ８アルキルによる置換、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が一級または二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合はそのアミド、例えば、一方または両方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置換が含まれる。
【００５９】
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。
【００６０】
最後に、式（Ｉ）の特定の化合物は、それら自体で式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことができる。
【００６１】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が存在することがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
【００６２】
２つ以上のタイプの異性を示す化合物を含む式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態およびその２つ以上の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが、光学活性な、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミの、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンである酸付加または塩基塩も含まれる。
【００６３】
個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物（または、塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
【００６４】
あるいは、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコール、または、式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な１個または複数の鏡像異性体に変換することができる。
【００６５】
本発明のキラル化合物（およびそれらのキラル前駆体）は、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノールおよび０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物が得られる。
【００６６】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離することができる。例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００６７】
本発明には、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているすべての薬学的に許容できる式（Ｉ）の同位体標識化合物が含まれる。
【００６８】
本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。
【００６９】
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み入れの容易さおよび検出手段が用意されていることに鑑みてこの目的にとって特に有用である。
【００７０】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、ある環境において好ましいことがある。
【００７１】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【００７２】
一般的に、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に知られている従来技法により、またはこれまでに用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、添付の実施例および調製に記載されているプロセスに類似したプロセスにより調製することができる。
【００７３】
式（Ｉ）のすべての化合物は、以下に示す一般的方法に記載されている手順により、または実施例の項および調製の項に記載されている具体的方法により、またはそれらの通常の変更形態により調製することができる。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのこれらのプロセスのうちの任意の１つまたは複数を、その中で使用される任意の新規中間体に加えて包含する。
【００７４】
一般的合成
本発明の化合物は、例えば、以下の方法Ａ〜Ｄに示すように、このタイプの化合物を調製するためのよく知られている様々なプロセスによって調製することができる。
【００７５】
以下の方法Ａは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示している。方法ＢからＤは、様々な中間体の調製を例示している。
【００７６】
他に指示がない限り、以下の方法におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＢは、上記で定義した通りである。以下で使用する用語「保護基」は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他により編集された「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている典型的なヒドロキシ、カルボキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシ、カルボキシまたはアミノ保護基を意味する。以下の一般的合成におけるすべての出発材料は、市販されているか、あるいはＭｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｏ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｉ．Ｊ．Ｃ．Ｓ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８２、２６１；Ｖｅｒｎｉｎ，Ｇ．；Ｄｏｍｌｏｇ，Ｈ．；Ｓｉｖ，Ｃ．；Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｊ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８１、１８、８５；Ｅｍｉｌｙ，Ｍ．Ｓ．他Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７、５３０３〜５３２０；Ｋｕｂｏ，Ｋ．他Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、１７７２〜１７８４；Ｉｓｒａｅｌ，Ｍ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｌ．Ｃ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９７１、８、７９７；Ｓｅｂｏｋ，Ｐ．；Ｌｅｖａｉ，Ａ．；Ｔｉｍａｒ，Ｔ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８、４、５４７〜５５２などの当業者に知られている従来の方法によって得ることができ、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００７７】
方法Ａ
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示している。
【００７８】
【化２】
2008533121.tif 000004
【００７９】
ステップＡ１
このステップにおいて、本発明の式（Ｉ）の望ましい化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物による式（ＩＩ）の化合物のカルボニル化によって調製される。式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、あるいは以下に示す方法ＢおよびＣに従って調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されている。
【００８０】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通であり好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒のうち、ジクロロメタンが好ましい。
【００８１】
同様に、使用されるカルボニル化剤の性質に対する特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意のカルボニル化剤を等しく使用することができる。そのようなカルボニル化剤の例には、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのイミダゾール誘導体；クロロギ酸トリクロロメチルおよびクロロギ酸４−ニトロフェニルなどのクロロギ酸エステル；尿素；およびトリホスゲンが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、クロロギ酸４−ニトロフェニルが好ましい。
【００８２】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分〜約２４時間の時間で通常は十分なはずである。
【００８３】
方法Ｂ
これは、式（ＩＩ）の化合物の調製を例示している。
【００８４】
【化３】
2008533121.tif 000005
【００８５】
反応スキームＢにおいて、Ｒ４は、アミド保護基であり、Ｘは、脱離基である。
【００８６】
本明細書で使用する用語「アミド保護基」は、水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの化学的手段によって切断することができる保護基を意味し、そのようなアミド保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他により編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。典型的なアミド保護基には、アリル、イソプロペニル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、ベンジルオキシおよびｔ−ブチルジメチルシリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの基のうち、イソプロペニルが好ましい。
【００８７】
本明細書で使用する用語「脱離基」は、ヒドロキシ基、アミンまたはカルボアニオンなどの求核基によって置換することができる基を意味し、そのような脱離基の例には、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基が含まれる。これらのうち、臭素原子、塩素原子およびメチルスルホニル基が好ましい。
【００８８】
ステップＢ１
このステップにおいて、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物による求核置換（Ｂ１−ａ）と、続く脱保護（Ｂ１−ｂ）よって調製される。式（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、あるいはＩｓｒａｅｌ，Ｍ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｌ．Ｃ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９７１、８、７９７に記載されている方法に従って調製することができる。式（Ｖ）の化合物は、市販されている。
【００８９】
（Ｂ１−ａ）求核置換
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通であり好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル；ならびにジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒のうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００９０】
この反応は、塩基の存在下で行われる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ならびにリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらのうち、水素化ナトリウムが好ましい。
【００９１】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約−２０℃〜約５０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約３０分〜約２４時間の時間で通常は十分なはずである。
【００９２】
（Ｂ１−ｂ）脱保護
脱保護方法については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９４〜６５３、（１９９９）］によって詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。以下は、保護基がイソプロペニルである典型的な方法を例示している。
【００９３】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通であり好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；水；ならびにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコールが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒のうち、水またはアルコールが好ましい。
【００９４】
この反応は、過剰量の酸の存在下で行われる。同様に、使用される酸の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の酸を等しく使用することができる。そのような酸の例には、塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸などの酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、塩酸が好ましい。
【００９５】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約２５℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１５分〜約１２時間の時間で通常は十分なはずである。
【００９６】
方法Ｃ
これは、式（ＩＩ）の化合物の調製を例示している。
【００９７】
【化４】
2008533121.tif 000006
【００９８】
反応スキームＣにおいて、Ｘは、上記で定義した通りである。
【００９９】
ステップＣ１
このステップにおいて、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物による式（ＶＩ）の化合物の求核置換によって調製される。式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、あるいはＫｕｂｏ，Ｋ．他Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、１７７２〜１７８４に記載されている方法に従って調製することができる。式（Ｖ）の化合物は、市販されている。この反応は、方法ＢのステップＢ１−ａに記載されているのと同一条件下で行うことができる。
【０１００】
ステップＣ２
このステップにおいて、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ニトロ基の還元によって調製される。
【０１０１】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通であり好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール；ならびに酢酸エチルなどのエステルが含まれる。これらの溶媒のうち、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１０２】
この反応は、還元剤の存在下で行われる。同様に、使用される還元剤の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の還元剤を等しく使用することができる。そのような還元剤の例には、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化物化合物；水素ガスとパラジウム炭素、白金およびラネーニッケルなどの触媒との組合せ；ならびに亜鉛および鉄などの金属と塩酸、酢酸および酢酸−塩化アンモニウム錯体などの酸との組合せが含まれる。これらのうち、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
【０１０３】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約２５℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１５分〜約２４時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１０４】
ステップＣ３
このステップにおいて、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の環状尿素の形成によって調製される。
【０１０５】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通であり好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒のうち、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１０６】
同様に、使用されるカルボニル化剤の性質に対する特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意のカルボニル化剤を等しく使用することができる。そのようなカルボニル化剤の例には、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのイミダゾール誘導体；クロロギ酸トリクロロメチルおよびクロロギ酸４−ニトロフェニルなどのクロロギ酸エステル；尿素；およびトリホスゲンが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、ＣＤＩまたは尿素が好ましい。
【０１０７】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約３０分〜約１２時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１０８】
方法Ｄ
これは、式（ＩＩ）の化合物の調製を例示している。
【０１０９】
【化５】
2008533121.tif 000007
【０１１０】
反応スキームＤにおいて、Ｙは、塩素原子またはフッ素原子である。
【０１１１】
ステップＤ１
このステップにおいて、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物による式（ＩＸ）の化合物の求核置換によって調製される。式（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、あるいはＯｒｊａｌｅｓ，Ａ．他Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、２８７０〜２８８０に記載されている方法に従って調製することができる。式（Ｘ）の化合物は、市販されている。
【０１１２】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通であり好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール；ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒のうち、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１１３】
この反応は、塩基の存在下で行われる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などのアミン；ならびに炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩が含まれる。これらのうち、炭酸カリウムが好ましい。
【０１１４】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約−２０℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１時間〜約３６時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１１５】
この反応において、マイクロ波を用いて反応を加速することができる。マイクロ波を用いる場合、反応温度は、約５０℃〜約２２０℃であってよく、約５分〜約６時間の反応時間で通常は十分なはずである。
【０１１６】
ステップＤ２およびＤ３
反応は、ステップＣ２およびＣ３に記載されているのと同一条件下で行うことができる。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製方法における中間体は、蒸留、再結晶またはクロマトグラフ精製などの従来の手順によって単離および精製することができる。
【０１１８】
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性または無定形製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇｓ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【０１１９】
それらは、単独で、あるいは１種または複数の本発明の他の化合物との組合せで、あるいは１種または複数の他の薬物との組合せで（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、それらは、１種または複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に医薬組成物または製剤として投与されるはずである。本明細書において、用語「担体」または「賦形剤」は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。担体または賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。
【０１２０】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１２１】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであり、または、化合物が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与を用いることができる。
【０１２２】
経口投与に適している製剤には、例えば、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、ロゼンジ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗ）、多粒子およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤が含まれる。
【０１２３】
液状製剤には、例えば、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液状製剤は、固体、例えば、サシェからの再構成によって調製することができる。
【０１２４】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶、速崩壊剤形においても使用することができる。
【０１２５】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の約１重量％〜約８０重量％、より典型的には剤形の約５重量％〜約６０重量％を占めることができる。一般的に、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約５重量％〜約２０重量％を占めるものとする。
【０１２６】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤を使用する。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することができる。
【０１２７】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％〜約５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の約０．２重量％〜約１重量％を占めることがある。
【０１２８】
また、錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。一般的に、滑沢剤は、錠剤の約０．２５重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３重量％を占める。
【０１２９】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【０１３０】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１３１】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、あるいは融解式凝結させるか、あるいは押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１３２】
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で論じられている。
【０１３３】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１３４】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１３５】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【０１３６】
通常、非経口製剤は、塩、炭水化物および緩衝剤（約３〜約９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【０１３７】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【０１３８】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
【０１３９】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
【０１４０】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）あるいは経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１４１】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１４２】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１４３】
吸入／鼻腔内投与
また、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により、通常、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１４４】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１４５】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
【０１４６】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１４７】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物約１μｇ〜約２０ｍｇを含有し、動作容積は、約１μｌから約１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１４８】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＤＬ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ））を用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１４９】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。通常、本発明による単位は、式（Ｉ）の化合物約１〜約１００μｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。通常、全１日量は、単回投与か、あるいはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる約５０μｇ〜約２０ｍｇの範囲とする。
【０１５０】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１５１】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１５２】
眼／耳投与
本発明の化合物は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋込錠、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
【０１５３】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１５４】
他の技術
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０１５５】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見いだすことができる。
【０１５６】
複数の構成部材からなるキット
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいことがあるため、少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
【０１５７】
したがって、本発明のキットは、少なくとも１つは本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０１５８】
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を増量するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは、通常、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【０１５９】
用量
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の全１日量は、通常、言うまでもなく投与方法に応じて、約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲であることが好ましく、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であることがより好ましい。例えば、経口投与は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの全１日量を必要とすることがあるが、静脈内投与は、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇを必要とするに過ぎないことがある。全１日量は、単回投与または分割投与で投与することができる。
【０１６０】
これらの用量は、約６５〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるはずである。
【０１６１】
組合せ
上述のように、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体結合活性を示す。本発明のＣＢ２リガンドは、特に癌、炎症性疾患、免疫調節疾患および胃腸障害の治療において、別の薬理学的に活性な化合物、または、２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、上記で定義したようなＣＢ２リガンド、特に式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、
（ｉ）５−ＨＴ３拮抗薬、例えば、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロンおよびラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロンならびにインジセトロン；
（ｉｉ）５−ＨＴ４作動薬、例えば、テガセロド、モサプリド、シニタプリドおよびオキシトリプタン；
（ｉｉｉ）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、Ｍｏｄｕｌｏｎ（登録商標）（マレイン酸トリメブチン）、Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）（ロペラミド）およびペンタゾシン；
（ｉｖ）三環系抗うつ薬、例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピンおよびロフェプラミン；
（ｖ）ソマトスタチン類縁体、例えば、オクトレオチド、ＡＮ−２３８およびＰＴＲ−３１７３；
（ｖｉ）抗コリン薬、例えば、ジサイクロミンおよびヒヨスチアミン、臭化イプラトロピウム、イプラトロピウム、臭化チオトロピウム；
（ｖｉｉ）緩下剤、例えば、Ｔｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）およびＮｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）；
（ｖｉｉｉ）繊維製品、例えば、Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）；
（ｉｘ）抗痙攣薬、例えば、メベベリン；
（ｘ）ドーパミン拮抗薬、例えば、メトクロプラミド、ドンペリドンおよびレボスルピリド；
（ｘｉ）コリン作動薬、例えば、ネオスチグミン、ピロカルピン、カルバコール；
（ｘｉｉ）カルシウムチャネルブロッカー、例えば、アラニジピン、ラシジピン、フェロジピン、アゼルニジピン、シルニジピン、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エホニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピンおよびファスジル；
（ｘｉｉｉ）Ｃｌチャネル活性化剤、例えば、ルビプロストン；
（ｘｉｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、セルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラマドール、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシンおよびダポキサチン；
（ｘｖ）ＧＡＢＡ作動薬、例えば、ガバペンチン、トピレメート、シノラゼパム、クロナゼパム、プロガビド、ブロチゾラム、ゾピクロン、プレガバリンおよびエスゾピクロン；
（ｘｖｉ）タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１拮抗薬、例えば、ネパズタント、サレズタント、タルネタント、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタントおよび３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（ｘｖｉｉ）α２作動薬、例えば、クロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソールおよびデクスメデトミジン；
（ｘｖｉｉｉ）ベンゾジアゼピン作動薬、例えば、ジアゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキソゾラム、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパムおよびフルトプラゼパム；
（ｘｉｘ）プロスタグランジン類縁体、例えば、プロスタグランジン、ミソプロストール、トレプロスチニル、エポプロステノール、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、エンプロスチル、イブジラストおよびオザグレル；
（ｘｘ）ヒスタミンＨ３作動薬、例えば、Ｒ−α−メチルヒスタミンおよびＢＰ−２９４；
（ｘｘｉ）抗ガストリン剤、例えば、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド（ｉｔｒｉｇｌｕｍｉｄｅ）およびＺ−３６０；
（ｘｘｉｉ）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えば、メトトレキセート、レフルノミド、ペニシラミン、アウロチオプロパノール（ａｕｒｏｔｈｉｏｐｒｏｐａｎｏｌ）スルホネート、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、Ｈｙｌａｎ  Ｇ−Ｆ２０、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシクロロキンおよびジアセレイン；
（ｘｘｉｉｉ）腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）調節剤、例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ＣＤＰ−８７０、ペグスネルセプト（ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）、ＩＳＩＳ−１０４８３８、ＲＤＰ−５８およびサリドマイド；
（ｘｘｉｖ）インターロイキンをベースとした療法、例えば、アナキンラ、アトリズマブ、ＲＧＮ−３０３、デニロイキンディフチトックス、イロデカキン、オプレルベキンおよびメポリズマブ；
（ｘｘｖ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、フルルビプロフェン、アスピリン、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラック；
（ｘｘｖｉ）選択的ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブおよびＬＡＳ−３４４７５；
（ｘｘｖｉｉ）中枢作用性鎮痛薬、例えば、トラマドールおよびオキシモルフォンＥＲ；
（ｘｘｖｉｉｉ）免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリンおよびミコフェノール酸モフェチル；
（ｘｘｉｘ）多発性硬化症（ＭＳ）治療薬、例えば、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、シクロホスファミド、ＭＢＰ−８２９８、ＡＧ−２８４、チプリモチド（ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ）、ＢＸ−４７１、Ｅ−２００７、組み換えグリア成長因子−２およびナタリズマブ；
（ｘｘｘ）モノクローナル抗体、例えば、ナタリズマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、オマリズマブ、ＴＮＸ−１００およびＳＧＮ−４０；
（ｘｘｘｉ）インスリン分泌促進剤、例えば、グリブリド、グリピジド、レパグリニドおよびグリミペライド；
（ｘｘｘｉｉ）ビグアナイド、例えば、メトホルミン；
（ｘｘｘｉｉｉ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトール；
（ｘｘｘｉｖ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；
（ｘｘｘｖ）抗生物質、例えば、スルファセタミド、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシンおよびオフロキサシン；
（ｘｘｘｖｉ）細胞接着分子阻害剤、例えば、アリカフォルセン、ＭＬＮ−０２、アレファセプト、エファリズマブ、Ｒ−４１１およびＩＶＬ−７４５；
（ｘｘｘｖｉｉ）抗アレルギー薬、例えば、レボカバスチン、オロパタジン、クロモリン、ロドキサミド、フェニラミン、ケトチフェン、ミゾラスチンおよびエピナスチン；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）眼科用抗ウイルス薬、例えば、アデニンアラビノシドおよびイドクスウリジン；
（ｘｘｘｉｘ）緑内障治療薬、例えば、チモロール、メチプラノロール、カルテオロール、ベタキソロール、レボブノロール、ブリモニジン、アイオピジン、ドルゾラミド、エピネフリンおよびジピベフリン；
（ｘｌ）アルキル化抗腫瘍剤、例えば、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、チオテパ、およびウラシルマスタード；
（ｘｌｉ）ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン；
（ｘｌｉｉ）代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、メトトレキセート、チオグアニンおよびアザチオプリン；
（ｘｌｉｉｉ）抗腫瘍性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、およびミトキサントロン；
（ｘｌｉｖ）抗微小管剤、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセルおよびドセタキセル；
（ｘｌｖ）ビタミン誘導体、例えば、カルシポトリオールおよびタカルシトール；
（ｘｌｖｉ）ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカスト、ザフィルカストおよびプランルカスト；
（ｘｌｖｉｉ）β２作動薬、例えば、アルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、フォルモテロールおよびアルフォルモテロール；
（ｘｌｖｉｉｉ）コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびＢＰ−１０１１；
（ｘｌｉｘ）メチルキサンチン、例えば、テオフィリン、アミノフィリンおよびドキソフィリン；ならびに
（ｌ）喘息および／またはＣＯＰＤ治療薬、例えば、ロフルミラスト、チオトロピウム、イスラパファント、Ｎ−アセチルシステインおよびα１−アンチトリプシン；
（ｌｉ）バニロイド受容体作動薬（例えば、レシニフェラトキシン）または拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；
（ｌｉｉ）ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのα−２−δリガンド；ならびに
（ｌｉｉｉ）Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、順次にまたは個別に投与することができる。
【０１６２】
生物学的活性を評価するための方法：
本発明の化合物のＣＢ２受容体結合親和性および他の生物学的活性は、以下の手順により決定される。
【０１６３】
ラットＣＢ２結合
ラット膵臓細胞を、組織調製緩衝液［５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）および２ｍＭ  ＥＤＴＡ］に入れ、氷上で３０秒間、２５，０００ｒｐｍに設定した携帯型Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ１２００ＣＬディスラプターを用いてホモジナイズし、次いで、１５分間氷上に保持した。ホモジネートを、４℃にて１０分間、１，０００×ｇで遠心分離した。上清を回収し、４℃にて１０分間、４０，０００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）に再懸濁した。この懸濁液を、同様に再度遠心分離した。最終ペレットを、ＴＭＥ緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％ＢＳＡ）に再懸濁し、等分し、アッセイするまで−８０℃にて保存した。アリコートを、ＢＣＡ（商標）タンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）を用いるタンパク質濃度の決定に使用し、測定は、ＢＳＡを標準品としてＷａｌｌａｃ１４２０  ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンターで行った。
【０１６４】
結合実験の場合、試験化合物２０μｌを、３７℃にて６０分間、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、最終１ｎＭ）２０μｌおよび膜ホモジネート（タンパク質１μｇ／管）１６０μｌと一緒にインキュベートした。非特異的結合は、最終濃度にて１μＭのＣＰ５５，９４０（ＴＯＣＲＩＳ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ）により決定した。すべてのインキュベーションを、Ｕｎｉ−Ｆｉｌｔｅｒセルハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いるＴＭＥ緩衝液中５％ＢＳＡに予め浸漬したＧＦ／Ｂ繊維フィルターに通す真空濾過により収集した。フィルターを、洗浄緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で洗浄し、次いで、５０℃にて３０分間乾燥させた。放射活性は、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いるシンチレーションカウンティングにより測定した。ラット全脳を用いることにより、ラットＣＢ１結合親和性も、上記と類似した方法により決定した。
【０１６５】
実施例のすべての化合物は、選択的ＣＢ２受容体親和性を示した。
【０１６６】
ヒトＣＢ２結合
ヒトＣＢ２を形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を樹立し、６０〜８０％のコンフルエンスまで増殖させた。集めた細胞ペーストを、冷ＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）に懸濁し、氷上で３０秒間、２５，０００ｒｐｍに設定した携帯型Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ１２００ディスラプターを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、４℃にて１０分間、１，０００×ｇで遠心分離した。上清を回収し、４℃にて１０分間、４０，０００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）に再懸濁した。この懸濁液を、同様に再度遠心分離した。最終ペレットを、ＴＭＥ緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％ＢＳＡ）に再懸濁し、等分し、アッセイするまで−８０℃にて保存した。アリコートを、ＢＣＡ（商標）タンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）を用いるタンパク質濃度の決定に使用し、測定は、ＢＳＡを標準品としてＷａｌｌａｃ１４２０  ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンターで行った。
【０１６７】
結合実験の場合、試験化合物２０μｌを、３７℃にて６０分間、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、最終１ｎＭ）２０μｌおよび膜ホモジネート（タンパク質１μｇ／管）１６０μｌと一緒にインキュベートした。非特異的結合は、最終濃度にて１μＭのＣＰ５５，９４０（ＴＯＣＲＩＳ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ）により決定した。すべてのインキュベーションを、Ｕｎｉ−Ｆｉｌｔｅｒセルハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いるＴＭＥ緩衝液中５％ＢＳＡに予め浸漬したＧＦ／Ｂ繊維フィルターに通す真空濾過により収集した。フィルターを、洗浄緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で洗浄し、次いで、５０℃にて３０分間乾燥させた。放射活性は、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いるシンチレーションカウンティングにより測定した。ヒトＣＢ１を形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞、［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）およびＡＭ２５１（ＴＯＣＲＩＳ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ）を用いることにより、ヒトＣＢ１結合親和性も、上記と類似した方法により決定した。
【０１６８】
実施例のすべての化合物は、選択的ＣＢ２受容体親和性を示した。
【０１６９】
ヒトＣＢ２を形質移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞における作動薬誘発性ｃＡＭＰ変化
ヒトＣＢ２を形質移入したチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を樹立し、６０〜８０％のコンフルエンスまで増殖させた。培地を、１０％透析ＦＢＳを含有するＦ−１２培地に変え、細胞を一夜インキュベートした。アッセイの日に、細胞をＰＢＳ／１ｍＭ  ＥＤＴＡで収集し、遠心分離し、ＰＢＳで洗浄した。細胞ペレットを、１×１０５細胞／ｍｌの濃度でインキュベーション緩衝液（Ｆ−１２培地、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＩＢＭＸ、０．ｌｍＭ  Ｒｏ−２０−１７２４）に再懸濁し、室温にて１５分間プレインキュベートした。作動薬サンプルを、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存溶液から希釈し、アッセイ緩衝液（Ｆ−１２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）と一緒に９６ウェルのハーフエリアプレート（１２．５μｌ／ウェル）に分配した。反応は、細胞（２５μｌ／ウェル）をフォルスコリン（１２．５μｌ／ウェル、最終５μＭ）および希釈した化合物が入っているウェル中に加えることにより開始させた。３７℃にて３０分間のインキュベーション後、ｃＡＭＰ−ＸＬ６６５コンジュゲート、次いで抗ｃＡＭＰ−クリプテートコンジュゲートを、ライセートに加えた（２５μｌ／各ウェル）。室温にてさらに６０分間のインキュベーション後、測定を、Ｗａｌｌａｃ１４２０  ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンターで行った（励起３２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、遅延時間５０μｓ、遅延時間後測定時間（ｗｉｎｄｏｗ  ｔｉｍｅ）４００μｓ）。データ解析は、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける各ウェルの蛍光強度の比に基づいて行った。式「シグモイド用量応答」を、ＥＣ５０およびＥｍａｘ値の決定に使用した。
【０１７０】
ヒトドフェチリド結合
ヒトＨＥＲＧを形質移入されたＨＥＫ２９３Ｓ細胞を、社内で調製して増殖させた。集めた細胞を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）に懸濁し、氷上で２０秒間、全出力に設定した携帯型Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ１２００ディスラプターを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、４℃にて２０分間、４８，０００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを、再懸濁し、ホモジナイズし、同様に再度遠心分離した。最終ペレットを、適切な容積の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、等分し、使用するまで−８０℃にて保存した。膜分画のアリコートを、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定に使用した。
【０１７１】
結合アッセイは、９６ウェルのプレート中、２００μｌの総容積で行った。試験化合物２０μｌを、室温にて６０分間、［３Ｈ］−ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終５ｎＭ）２０μｌおよび膜ホモジネート（タンパク質２５μｇ）１６０μｌと一緒にインキュベートした。非特異的結合は、最終濃度で１０μＭのドフェチリドにより決定した。インキュベーションは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）でＳｋａｔｒｏｎセルハーベスターを用いる０．５％の予め浸漬させたＧＦ／Ｂ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅフィルター上の迅速な真空濾過により終了させた。フィルターを乾燥し、サンプルバッグに入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔを満たした。フィルターに結合している放射活性は、Ｗａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンターでカウントした。
【０１７２】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性は、Ｓｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７６３（１９９７）に記載されている方法に従って測定した。
【０１７３】
Ｃａｃｏ−２細胞を、フィルターサポート（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間増殖させた。培養培地を、アピカルコンパートメントとバソラテラルコンパートメントの双方から除去し、単層を、５０サイクル／分の振盪機水浴中３７℃にて０．５時間、予熱したアピカル緩衝液０．３ｍｌおよびバソラテラル緩衝液１．０ｍｌと一緒にプレインキュベートした。アピカル緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース１水和物、２０ｍＭ  ＭＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなっていた（ｐＨ６．５）。バソラテラル緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース１水和物、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなっていた（ｐＨ７．４）。プレインキュベーションが終わったら、培地を除去し、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を、アピカルコンパートメントに加えた。インサートを、新鮮なバソラテラル緩衝液の入ったウェルに１時間で移動した。緩衝液中の薬物濃度は、ＬＣ／ＭＳ分析により測定した。
【０１７４】
流出速度（Ｆ、質量／時間）は、レシーバー側への基質の累積的出現の傾きから算出し、見掛けの透過係数（Ｐａｐｐ）は、下式から算出した。
Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
ここで、ＳＡは、輸送のための表面積であり（０．３ｃｍ２）、ＶＤは、ドナー容積であり（０．３ｍｌ）、ＭＤは、ｔ＝０におけるドナー側の薬物の総量である。すべてのデータは、２つのインサートの平均を表す。単層の完全性は、ルシファーイエロー輸送により判定した。
【０１７５】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、９６ディープウェルプレート上、３７℃にて１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）と一緒にインキュベートした。反応混合物を、非Ｐ４５０群およびＰ４５０群の２つの群に分けた。Ｐ４５０群の反応混合物にのみＮＡＤＰＨを加えた。Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを、０、１０、３０、および６０分の時点（０分の時点は、Ｐ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを加えた時間を示す）で集めた。非Ｐ−４５０群の試料のアリコートは、−１０および６５分の時点で集めた。集めたアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿したタンパク質を、遠心分離機中でスピンダウンした（２０００ｒｐｍ、１５分）。上清中の化合物濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定した。
【０１７６】
半減期値は、時間に対して化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数をプロットすることにより得られた。ポイントを通して最適合直線の傾きから代謝速度（ｋ）が得られる。これを、下式を用いて半減期値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
【０１７７】
ラットにおけるＴＮＢＳ誘発性慢性結腸異疼痛
雄性ＩＧＳ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット、２４０〜２７０ｇ（７週、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）を使用する。環境条件は、０７：００に点灯する１２時間明／暗サイクルおよび２３＋／−２℃の周囲温度に制御する。ラットは、手術前の４日間、この条件下で飼育する。各群は、６〜８匹のラットを使用する。ラットを、使用前の２４時間絶食させる。体重を測定し麻酔薬（ケタミン／キシラジン）を投与した後、動物を、背臥位にする。腹部を剃り、１０％ポビドンヨード溶液（イソジン）で消毒する。長さ２ｃｍの正中開腹術を、胸骨から３ｃｍ切開することにより行う。次いで、盲腸を見つけ、指でつかみ、腹腔から取り出し、等張食塩水で前もって湿らせてあった圧定布上に置く。ＴＮＢＳ（Ｆｌｕｋａ；５０ｍｇ／ｋｇ；３０％ＥｔＯＨ中１．５ｍｌ／ｋｇ）を近位結腸（盲腸から１ｃｍ）に注入する。シャム群の動物は、同じ手術を受けるが、ＴＮＢＳは注入しない。注入後、腸を腹腔中に戻す。次いで、筋肉壁を、２つの十字縫いを用い、絹糸で縫合する。皮膚も縫合する。手術から７日後、バルーン（長さ５ｃｍ）を、肛門を通して挿入し、尾の付け根にカテーテルを貼り付けることにより定位置（バルーンの先端は、肛門から５ｃｍである）を保持する。動物を、拘束することなく膨張セッション用のケージへ個別に入れる。バルーンを、膨張の各ステップが３０秒続く０から７０ｍｍＨｇまでの５ｍｍＨｇのステップにより徐々に膨張させる。結腸膨満の各サイクルは、標準的なバロスタット（Ｇ＆Ｊ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｃ．ＣＡＮＡＤＡ）により制御する。疼痛閾値は、最初の腹部収縮を生み出した圧力に相当する。腹部収縮は、後肢の内側への回転による斜筋系の収縮波、または猫背位、または床に対する下腹部の押しつぶしと一致する（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎ  Ｕ他、（１９９８）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２４６：７３〜７６）。基礎結腸閾値を決定するため、化合物投与前に、１０分超の間隔で同じ動物に対して２サイクルの膨張を行う。１回目の膨張を行い、結腸膨張にラットを馴化させる。ベースラインは、２回目の膨張により決定する。結腸閾値に対する試験化合物の効果は、投与後Ｘ分に調べる。必要ならば、試験化合物の効果の時間経過を、様々な時間に検討することができる。
【０１７８】
処置群の分布は以下の通りである。
【０１７９】
【表１】
2008533121.tif 000008
【０１８０】
データは、各群において腹部収縮を誘発するのに必要とされる中央閾値（ｍｍＨｇ）として表される（縦棒は、第一および第三の四分位数を表す）。データは、クラスカル−ワリス検定と、続くマン−ホイットニーＵ検定を用いて解析する。
【実施例】
【０１８１】
本発明を、以下の非限定的な実施例において例示するが、他に述べていない限り、すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行った。溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて行った。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。反応時間は、例示のみのために示す。示される融点（ｍｐ）は、未補正である（多形性は、異なる融点をもたらすことがある）。すべての単離化合物の構造および純度は、下記の技法、すなわち、ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ  ＮＨ２ゲル（アミンをコーティングしたシリカゲル）Ｆ２５４ＳプレコートＴＬＣプレート）、質量分析法、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析のうちの少なくとも１つによって保証した。収率は、例示的目的のみのために示す。陽イオン交換カラムによる後処理は、メタノールで予めコンディショニングしたＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ）を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（６３〜２００μｍ）、Ｗａｋｏシリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μｍ）、Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨゲル（アミンをコーティングしたシリカゲル）（３０〜５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＳＩＬ（３２〜６３μｍ）またはＢｉｏｔａｇｅ  ＡＭＩＮＯＳＩＬＩＣＡ（アミンをコーティングしたシリカゲル）（４０〜７５μｍ）を用いて行った。調製用ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート（厚さ０．５または１．０ｍｍ）を用いて行った。低分解能マススペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低分解能マススペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ（商標）またはＺＱ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ）および質量分析計で得た。ＮＭＲデータは、百万分率（ｐｐｍ）で内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、他に指示のない限り溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ  ２７０分光計）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）または６００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ６００分光計）にて測定した。使用する慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝幅広い一重線などである。ＩＲスペクトルは、フーリエ変換赤外分光光度計（Ｓｈｉｍａｚｕ  ＦＴＩＲ−８３００）により測定した。化学記号は、それらの通常の意味、すなわち、ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、ｒｔ（室温）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）を有する。実施例では、以下の略語、すなわち、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＡＰＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）を使用することができる。Ｒｔは、以下の条件下でＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ２７９０）によって測定される保持時間を意味する。
カラム：Ｘｔｅｒｒａ、Ｃ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ（４０℃）
流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント：水／ＭｅＯＨ／１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液＝９０／５／５〜０／９５／５
総実行時間：２．５分。
【０１８２】
（実施例１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０１８３】
【化６】
2008533121.tif 000009
【０１８４】
ステップ１．Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−ニトロアニリン
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（６ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２ｇ、８６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にて４−（２−アミノエチル）モルホリン（６．８ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて２５時間撹拌した。次いで、混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物１０．４ｇ（９７％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｂｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．４０〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５〜２．５２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
ステップ２．Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−ニトロアニリン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加えた。フラスコを排気し、Ｈ２ガスを流し、このプロセスを３回繰り返した。フラスコにＨ２ガス（４ａｔｍ（約１００ｋＰａ））を充填し、室温にて４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物（粗製；９．０ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８２〜６．６４（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．４０（ｂｓ，２Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
ステップ３．１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの溶液に、ＣＤＩ（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて撹拌した。２３時間後、混合物を真空中で蒸発させ、残渣に、０℃にて水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物８．５ｇ（８３％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．０１（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋、２４６（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  ２８５１、１６９７、１４９１、１４０２、１１１７ｃｍ−１。
融点１３１．０℃。
【０１８７】
ステップ４．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（５３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（４７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて３時間撹拌した。次いで、この混合物に、０℃にてジクロロメタン（４ｍＬ）中のＬ−イソロイシンアミド塩酸塩（４３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を加え、室温にて撹拌した。２２時間後、反応を、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ×３）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１／４）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、遊離形態の表題化合物６００ｍｇ（７０％）が得られた。得られた化合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）に溶かし、この溶液に、酢酸エチル（０．４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えて白色の固体を形成させ、濾過し、真空中で乾燥すると、表題化合物（６００ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９１（ｂｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、４．３８〜４．３０（ｍ，３Ｈ）、４．０４〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．１７〜１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ４（＋０．８  Ｈ２Ｏ，１．０  ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５２．８７；Ｈ，７．０１；Ｎ，１５．４１；Ｏ，１６．９０；Ｃｌ，７．８０。実測値：Ｃ，５３．００；Ｈ，７．２３；Ｎ；１５．０１。
【０１８８】
（実施例２）
メチルＮ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−イソロイシナート
【０１８９】
【化７】
2008533121.tif 000010
表題化合物は、メチルＬ−イソロイシナート塩酸塩から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｂｓ，４Ｈ）、２．１２〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
（実施例３）
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−メチルブチル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０１９１】
【化８】
2008533121.tif 000011
【０１９２】
ステップ１．Ｎ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−イソロイシン塩酸塩
４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）中のメチルＮ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−イソロイシナート（実施例２）の懸濁液を、２４時間還流した。次いで、室温まで冷却し、蒸発乾固した。酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶と、続く濾過により、白色の固体として表題化合物５１０ｍｇ（８１％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｂｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３〜４．３９（ｍ，３Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．０５（ｍ，１０Ｈ）、２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｌＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  １７３２、１６３９、１３８７、１１８４ｃｍ−１
［α］Ｄ２７＋２４．０°（ｃ  ０．２７５，メタノール）。
【０１９３】
ステップ２．Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−メチルブチル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−イソロイシン塩酸塩（ステップ１、６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＣＤＩ（２７ｍｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物に、ジメチルアミン水溶液（４０％、２０μＬ）を加え、さらに１４時間撹拌した。次いで、混合物に、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出する調製用ＴＬＣにより精製すると、表題化合物３３ｍｇ（５４％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．４３（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．１７〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
（実施例４）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０１９５】
【化９】
2008533121.tif 000012
【０１９６】
ステップ１．［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ベンジル
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−ｔｅｒｔ−ロイシン（文献中の手順に従って調製した；Ｅｍｉｌｙ，Ｍ．Ｓ．他Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７、５３０３〜５３２０．；３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（９００ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＰＣ（３．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて撹拌した。１７時間後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ×３）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１〜１／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物３．０ｇ（８２％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ロイシンアミド
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ベンジル（ステップ１、３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７１０ｍｇ）を加えた。フラスコを排気し、Ｈ２ガスを流し、このプロセスを３回繰り返した。フラスコにＨ２ガス（４ａｔｍ（約１００ｋＰａ））を充填し、室温にて３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮すると、白色の固体として表題化合物（粗製；１．８ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５９（ｂｓ，１Ｈ）、５．９２（ｂｓ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，１Ｈ）、１．０２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
ステップ３．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，表題化合物の遊離形態の値）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｂｓ，１Ｈ）、５．５３（ｂｓ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．７３〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ４（＋１．０  Ｈ２Ｏ，１．０  ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５２．４５；Ｈ，７．０４３；Ｎ，１５．２９；Ｏ，１７．４７；Ｃｌ，７．７４。実測値：Ｃ，５２．４１；Ｈ，７．２１；Ｎ；１４．９８。
［α］Ｄ２５＋２９．５°（ｃ  ０．３２５，メタノール）。
【０１９９】
（実施例５）
メチル３−メチル−Ｎ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリナート
【０２００】
【化１０】
2008533121.tif 000013
表題化合物は、メチルＬ−ｔｅｒｔ−ロイシナートから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。得られた化合物は、ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶によりさらに精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７３〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．７７〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ５（＋０．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５９．００；Ｈ，７．３１；Ｎ，１３．１１；Ｏ，２０．５８。実測値：Ｃ，５９．２４；Ｈ，７．２３；
Ｎ；１３．１５。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ  １７２８、１５５３、１３９８、１１５９ｃｍ−１。
【０２０１】
（実施例６）
Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２０２】
【化１１】
2008533121.tif 000014
表題化合物は、メチル３−メチル−Ｎ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリナート（実施例５）およびメチルアミン水溶液（４０％）から、実施例３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、５．８５〜５．７５（ｂｓ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ，３Ｈ）、２．７８〜２．４５（ｍ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
（実施例７）
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２０４】
【化１２】
2008533121.tif 000015
表題化合物は、メチル３−メチル−Ｎ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリナート（実施例５）から、実施例３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
（実施例８）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］−２−オキソ−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２０６】
【化１３】
2008533121.tif 000016
【０２０７】
ステップ１．１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−（２−アミノエチル）ピペリジンから、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８２〜１０．７２（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．０６〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４５〜１．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］−２−オキソ−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．４７（ｂｓ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｂｓ，１Ｈ）、５．６９（ｂｓ，１Ｈ）、４．５５〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜１．４８（ｍ，７Ｈ）、１．３４〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ３（＋０．５  Ｈ２Ｏ，１ＨＣｌ，０．２  Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，７．５１；Ｎ，１５．０７；Ｏ，１３．４３，Ｃｌ，７．６３。実測値：Ｃ，５６．２８；Ｈ，７．７２；Ｎ；１４．９６。
融点２１７．１℃
【０２０９】
（実施例９）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］−４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２１０】
【化１４】
2008533121.tif 000017
【０２１１】
ステップ１．２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アセトアミド
フラスコに、０℃にて水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、６１０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）およびヘキサン（２ｍＬ）を加えた。上澄み液をデカントし、残渣を、減圧下で乾燥した。これに、０℃にてＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−６−ニトロアニリン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ、Ｋｕｂｏ，Ｋ．他Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、１７７２〜１７８４）の溶液を加え、室温にて２時間撹拌した。この混合物に、０℃にて臭化ブロモアセチル（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１〜１／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物２．９ｇ（８５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
ステップ２．Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アセトアミド（ステップ１、８．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてモルホリン（１１ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温めた。２．５時間後、反応混合物を、水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物６．７ｇ（７５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｂｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８４〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２．６８〜２．６５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋、２９４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１３】
ステップ３．３−メトキシ−Ｎ２−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（５．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にてＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド（ステップ２、６．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、還流しながら２時間撹拌した。次いで、この混合物に、０℃にて水（５．２ｍＬ）を加え、続いて１５％水酸化ナトリウム（５．２ｍＬ）、水（１５．６ｍＬ）を加えた。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、室温にて３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物２．５ｇ（４４％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９〜６．３１（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７７〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．０２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．５０（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
ステップ４．７−メトキシ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、３−メトキシ−Ｎ２−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｂｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７１〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８〜２．５５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
ステップ５．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］−４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、７−メトキシ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ４）およびＬ−イソロイシンアミドから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．７０（ｂｓ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｂｓ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｂｓ，１Ｈ）、４．６９〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，４Ｈ）、４．３７〜４．０３（ｍ，５Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ５（＋０．５  Ｈ２Ｏ，１  ＮＣｌ，０．１  Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５２．６９；Ｈ，６．９８；Ｎ，１４．３６；Ｏ，１８．７０，Ｃｌ，７．２７。
実測値：Ｃ，５２．３３；Ｈ，７．２０；Ｎ；１４．０１。
【０２１６】
（実施例１０）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２１７】
【化１５】
2008533121.tif 000018
【０２１８】
ステップ１．１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）−４−イルエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋、２４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１９】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｂｓ，１Ｈ）、５．２３（ｂｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．６４〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ４（＋０．１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，７．５３；Ｎ，１３．８６；Ｏ，１６．２３。実測値：Ｃ，６２．２１；Ｈ，７．５９；Ｎ；１３．７０。
【０２２０】
（実施例１１）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２２１】
【化１６】
2008533121.tif 000019
【０２２２】
ステップ１．１−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−シクロプロピルメタンアミンから、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５〜７．０３（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．５９〜０．５０（ｍ，２Ｈ）、０．４８〜０．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｂｓ，１Ｈ）、５．６５（ｂｓ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、０．６２〜０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．５０〜０．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３Ｏ３（＋０．１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，６２．４５；Ｈ，７．０５；Ｎ，１６．１８；Ｏ，１４．３３。実測値：Ｃ，６２．２６；Ｈ，７．０６；Ｎ；１６．０８。
【０２２４】
（実施例１２）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２２５】
【化１７】
2008533121.tif 000020
【０２２６】
ステップ１．１−（３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−ブロモ−３−メチルブタンから、文献（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｏ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｉ．Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８２、２６１〜２７０．；Ｖｅｒｎｉｎ  Ｇ．他Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８１、１８、８５〜８９）中に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８６（ｂｒ，１Ｈ）、７．１４〜６．９８（ｍ，４Ｈ）、３．９４〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２７】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の１−（３−メチルブチル）−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ１、１４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて４時間撹拌した。次いで、この混合物に、０℃にてジクロロメタン（２ｍＬ）中のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド（実施例４におけるステップ１および２、９９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温にて撹拌した。２２時間後、反応を、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ×３）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１〜１／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物２４０ｍｇ（９６％）が得られた。得られた生成物を、ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶によりさらに精製すると、表題化合物２２０ｍｇが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．０１（ｂｓ，１Ｈ）、５．７２（ｂｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の計算値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，７．８３；Ｎ，１５．５４；Ｏ，１３．３２。実測値：Ｃ，６２．９４；Ｈ，７．８６；Ｎ；１５．６２。
【０２２８】
（実施例１３）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２２９】
【化１８】
2008533121.tif 000021
【０２３０】
ステップ１．１−（３，３−ジメチルブチル）−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタンから、文献（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｏ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｉ．Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８２、２６１〜２７０．；Ｖｅｒｎｉｎ，Ｇ．他Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８１、１８、８５〜８９）中に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７〜９．５（ｂｒ，１Ｈ）、７．１４〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、３．９４〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０２３１】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−（３−メチルブチル）−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１２のステップ２に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｂｓ，１Ｈ）、５．７４（ｂｓ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３（＋０．１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，６３．８４；Ｈ，８．０９；Ｎ，１４．８９；Ｏ，１３．１８。実測値：Ｃ，６３．４７；Ｈ，８．１０；Ｎ；１４．８９。
【０２３２】
（実施例１４）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２３３】
【化１９】
2008533121.tif 000022
【０２３４】
ステップ１．１−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−（１−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミンから、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、１−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６〜９．２１（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１〜７．１４（ｍ，６Ｈ）、６．１３〜５．９５（ｍ，２Ｈ）、５．６１〜５．５６（ｍ，２Ｈ）、４．７１〜４．５２（ｍ，４Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０〜３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，１４Ｈ）、１．１４（ｓ，１８Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ３（＋０．８  Ｈ２Ｏ，１．５  ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５３．６０；Ｈ，７．３０；Ｎ，１４．８８；Ｏ，１２．９２；Ｃｌ，１１．３０。実測値：Ｃ，５３．９９；Ｈ，７．６１；Ｎ；１４．８６。
【０２３６】
（実施例１５）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２３７】
【化２０】
2008533121.tif 000023
【０２３８】
ステップ１．２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロアニリン
２−クロロ−３−ニトロトルエン（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．５４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波により１８０℃まで２０分間加熱した。得られた混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（８／１〜３／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物１６０ｍｇ（５９％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
ステップ２．７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロアニリン（ステップ１）から、実施例１のステップ２〜３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｂｓ，１Ｈ）、６．９８〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．８５〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２４〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．５５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
ステップ３．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｂｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｓ，１Ｈ）、４．２９〜４．１８（ｍ，３Ｈ）、３．７３〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．７５〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４（＋０．５  Ｈ２Ｏ，０．１  Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５９．０４；Ｈ，７．５９；Ｎ，１６．０９；Ｏ，１７．２７。実測値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，７．３５；Ｎ；１５．８８。
【０２４１】
（実施例１６）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２４２】
【化２１】
2008533121.tif 000024
【０２４３】
ステップ１．６−メチル−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、３−フルオロ−４−ニトロトルエンから、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋、２６０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４４】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、６−メチル−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４７（ｂｓ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４（＋１．０  Ｈ２Ｏ，１．０  ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５３．４４；Ｈ，７．２６；Ｎ，１４．８４；Ｏ，１６．９５；Ｃｌ，７．５１。実測値：Ｃ，５３．７７；Ｈ，７．３２；Ｎ；１４．６４。
【０２４５】
（実施例１７）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド
【０２４６】
【化２２】
2008533121.tif 000025
【０２４７】
ステップ１．３−（３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
表題化合物は、１−ブロモ−３−メチルブタンおよび１−イソプロペニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（Ｉｓｒａｅｌ，Ｍ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｌ．Ｃ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９７１、８、７９７）から、文献（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｏ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｉ．Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８２、２６１〜２７０．；Ｖｅｒｎｉｎ，Ｇ．他Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８１、１８、８５〜８９．）中に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１５（ｂｒ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝７．３．Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６〜１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４８】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、３−（３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｂｓ，１Ｈ）、５．５９（ｂｓ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝８．１．Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析  Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３（＋０．５  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５８．３６；Ｈ，７．６２；Ｎ，１８．９１；Ｏ，１５．１２。実測値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，７．４５；Ｎ；１８．９４。
【０２４９】
（実施例１８）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２５０】
【化２３】
2008533121.tif 000026
【０２５１】
ステップ１．１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンおよび２−クロロ−３−ニトロトルエンから、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、７−メチル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ１）およびＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｂｓ，１Ｈ）、５．６２（ｂｓ，１Ｈ）、４．２７〜４．１７（ｍ，３Ｈ）、２．６８〜２．５８（ｍ，５Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｏ３の計算値：Ｃ，６０．７８；Ｈ，７．７９；Ｎ，１８．６５；Ｏ，１２．７８。実測値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，７．８９；Ｎ；１８．４８。
【０２５３】
（実施例１９）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボアミド
【０２５４】
【化２４】
2008533121.tif 000027
表題化合物は、７−メチル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（実施例１８のステップ１）およびＬ−バリンアミド塩酸塩から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１，Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｂｓ，１Ｈ）、５．５０（ｂｓ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．５６（ｍ，５Ｈ）、２．４９〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析  Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３（＋０．７  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．８０；Ｈ，７．６５；Ｎ，１８．７２；Ｏ，１５．８３。実測値：Ｃ，５７．９６；Ｈ，７．７１；Ｎ；１８．３５。
【０２５５】
（実施例２０）
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２５６】
【化２５】
2008533121.tif 000028
表題化合物は、エタノールアミンから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５（ｂｓ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８，Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜３．６５（ｍ，６Ｈ）、３．２５〜３．０６（ｍ，４Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析  Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｏ５（＋１．０  Ｈ２Ｏ，１．０  ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５２．６４；Ｈ，７．２３；Ｎ，１３．９５；Ｏ，１９．１２；Ｃｌ，７．０６。実測値：Ｃ，５２．４０；Ｈ，７．４８；Ｎ；１３．８１。
【０２５７】
（実施例２１）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２５８】
【化２６】
2008533121.tif 000029
【０２５９】
ステップ１．３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
表題化合物は、２−クロロ−３−ニトロピリジンから、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０７〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、２．８３〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋、２４７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６０】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップ１）およびＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．５０（ｍ，５Ｈ）、３．４５〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析  Ｃ１９Ｈ２８Ｎ６Ｏ４（＋１．０  Ｈ２Ｏ，１．０  ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，４９．７２；Ｈ，６．８１；Ｎ，１８．３１；Ｏ，１７．４３；Ｃｌ，７．７２。実測値：Ｃ，５０．０５；Ｈ，７．０１；Ｎ；１８．０４。
【０２６１】
（実施例２２）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２６２】
【化２７】
2008533121.tif 000030
表題化合物は、Ｌ−バリンアミド塩酸塩から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２１（ｂｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｂｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、４．４５〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ４（＋０．５  Ｈ２Ｏ，１  ＨＣｌ，０．２  Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５２．５５；Ｈ，６．８２；Ｎ，１５．４８；Ｏ，１７．３２，Ｃｌ，７．８３。実測値：Ｃ，５２．５８；Ｈ，６．８１；Ｎ；１５．１５。
【０２６３】
（実施例２３）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２６４】
【化２８】
2008533121.tif 000031
表題化合物は、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］アミンから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｒｔ＝１．０９分
【０２６５】
（実施例２４）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２、２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２６６】
【化２９】
2008533121.tif 000032
表題化合物は、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２、２−ジメチルプロピル］アミンから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｒｔ＝１．６７分
【０２６７】
（実施例２５）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２６８】
【化３０】
2008533121.tif 000033
表題化合物は、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミンから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｒｔ＝１．７６分
【０２６９】
（実施例２６）
Ｎ−｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−ジメチルブチル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２７０】
【化３１】
2008533121.tif 000034
表題化合物は、Ｎ−｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−ジメチルブチル｝アミンから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｒｔ＝１．７４分
【０２７１】
（実施例２７）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２７２】
【化３２】
2008533121.tif 000035
【０２７３】
ステップ１．７−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼンから、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、４．２３〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．６２〜２．３７（ｍ，６Ｈ）。
【０２７４】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、７−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、５．８９（ｂｓ，１Ｈ）、５．７１（ｂｓ，１Ｈ）、４．４４〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．８３〜２．４４（ｍ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）。
【０２７５】
（実施例２８）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２７６】
【化３３】
2008533121.tif 000036
【０２７７】
ステップ１．６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンから、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、７．１２〜６．９３（ｍ，３Ｈ）、４．０６〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．４７（ｍ，６Ｈ）。
【０２７８】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．０７（ｍ，８Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。
【０２７９】
（実施例２９）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２８０】
【化３４】
2008533121.tif 000037
【０２８１】
ステップ１．１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、４−｛［（２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（ＷＯ２００４０２９０２６）から、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．６６〜３．５１（ｍ，４Ｈ）、１．６９〜１．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０２８２】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜３．４７（ｍ，６Ｈ）、１．７４〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。
【０２８３】
（実施例３０）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２８４】
【化３５】
2008533121.tif 000038
【０２８５】
ステップ１．１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン−２−カルボニトリル
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）とクロロアセトニトリル（３．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのｔｅｒｔ−ブタノール溶液（１．０Ｍ、５０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を、一夜撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。全体を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が得られた。（５．６５ｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｓ，１Ｈ）、２．１７〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０２８６】
ステップ２．４−（２−アミノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール塩酸塩
メタノール（４０ｍＬ）中の１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン−２−カルボニトリル（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、水素（３ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌した。セライトのパッドに通す濾過後、濾液を、真空中で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした。溶液を、水素化リチウムアルミニウム（１．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に滴加し、混合物を、還流温度にて２時間撹拌した。０℃まで冷却した後、Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏ（１６ｇ）およびＫＦ（２．５ｇ）を加え、混合物を、一夜撹拌した。濾過後、濾液を、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル中の４Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮した。残渣を、エタノール−エーテルから結晶化した。沈殿物を濾過すると、表題化合物が得られた。（２．１ｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９〜７．７８（ｍ，４Ｈ）、３．８１〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．９８〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．３４（ｍ，６Ｈ）。
【０２８７】
ステップ３．１−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、４−（２−アミノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール塩酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８（ｂｓ，１Ｈ）、７．１４〜６．９１（ｍ，４Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、３．９５〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０２８８】
ステップ４．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ３）から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．４７（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。
【０２８９】
（実施例３１）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（エチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２９０】
【化３６】
2008533121.tif 000039
【０２９１】
ステップ１．１−［２−（エチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、２−（エチルチオ）エタンアミン塩酸塩から、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｂｓ，１Ｈ）、７．１７〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．１４〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０２９２】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（エチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−［２−（エチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２１〜１．１３（ｍ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。
【０２９３】
（実施例３２）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２９４】
【化３７】
2008533121.tif 000040
【０２９５】
ステップ１．１−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、２−（メチルチオ）エタンアミンから、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３６（ｂｓ，１Ｈ）、７．１７〜６．９９（ｍ，４Ｈ）、４．１８〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。
【０２９７】
（実施例３３）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２９８】
【化３８】
2008533121.tif 000041
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例３２、１５０ｍｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、１７０ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（１５０ｍｇ）の混合物を、一夜撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。全体を、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。（１８０ｍｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９〜９．２９（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．４６〜６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．１９〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）。
【０２９９】
（実施例３４）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３００】
【化３９】
2008533121.tif 000042
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例３３、１５０ｍｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、１７０ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（１５０ｍｇ）の混合物を、一夜撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。全体を、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。（１００ｍｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、４．４０〜４．２４（ｍ，３Ｈ）、３．７２〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。
【０３０１】
以下の実施例３５〜９０は、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
【０３０２】
【化４０】
2008533121.tif 000043
【０３０３】
【表２−１】
2008533121.tif 000044
【０３０４】
【表２−２】
2008533121.tif 000045
【０３０５】
【表２−３】
2008533121.tif 000046
【０３０６】
【表２−４】
2008533121.tif 000047
【０３０７】
【表２−５】
2008533121.tif 000048
【０３０８】
【表２−６】
2008533121.tif 000049
【０３０９】
【表２−７】
2008533121.tif 000050
【０３１０】
【表２−８】
2008533121.tif 000051
【０３１１】
【表２−９】
2008533121.tif 000052
【０３１２】
【表２−１０】
2008533121.tif 000053
【０３１３】
【表２−１１】
2008533121.tif 000054
【０３１４】
以下の実施例９１〜９２は、実施例３に記載されている手順に従って調製した。
【０３１５】
【表３】
2008533121.tif 000055
【０３１６】
（実施例９３）
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３１７】
【化４１】
2008533121.tif 000056
【０３１８】
ステップ１．［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル
表題化合物は、［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ベンジル（実施例４のステップ１）から、文献（Ｄｅｍｋｏ．Ｚ．Ｐ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、２５２５〜２５２７）中に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋、２８８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１９】
ステップ２．［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジルおよび［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル
アセトン（５ｍＬ）中の［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル（２８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて１０分間撹拌し、室温まで温めた。４時間後、混合物を、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（８／１〜４／１〜１／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル１６６ｍｇ（５７％）および［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル８２ｍｇ（２８％）が得られた。
【０３２０】
［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
ステップ３．Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例４のステップ２に記載されている手順に従って［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジルから調製した（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−アミンから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．９（ｂｓ，１Ｈ）、９．５５〜９．３２（ｍ，１Ｈ）、８．２２〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．２４〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．７８〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜３．８５（ｍ，７Ｈ）、３．６２〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．１２〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２１Ｈ３０Ｎ８Ｏ３（＋０．５  Ｈ２Ｏ，１．０  ＨＣｌ，０．５  Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５１．９２；Ｈ，６．８２；Ｎ，２１．０６；Ｏ，１３．５３；Ｃｌ，６．６６。実測値：Ｃ，５１．７３；Ｈ，６．７９；Ｎ；２１．２０。
【０３２３】
（実施例９４）
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３２４】
【化４２】
2008533121.tif 000057
表題化合物は、実施例４のステップ２に記載されている手順に従って［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジルから調製した（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−アミンから、実施例１２のステップ２に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．００（ｍ，４Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、２．７５〜２．４４（ｍ，６Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
（実施例９５）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３２６】
【化４３】
2008533121.tif 000058
【０３２７】
ステップ１．２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミン
０℃にて、水素化リチウムアルミニウム（２．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）の懸濁液に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−２−メチルプロパンニトリル（文献（米国特許第４８６４０５１号）中の手順に従って２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル２．５ｇ（２９ｍｍｏｌ）から調製した）の溶液を加えた。混合物を、７時間還流した。次いで、反応混合物を、０℃にて水（２．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２．１ｍＬ）および水（６．３ｍＬ）の添加によりクエンチし、室温にて１４時間撹拌した。混合物を、濾過し、真空中で濃縮すると、粗製原料（１．５ｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）。
【０３２８】
ステップ２．１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミンから、実施例１のステップ１、２および３に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋、２１９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２９】
ステップ３．
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、再結晶することなく、実施例１２のステップ２に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６〜８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．９７（ｂｓ  １Ｈ）、５．６５（ｂｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、１２７（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
（実施例９６）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３３１】
【化４４】
2008533121.tif 000059
【０３３２】
ステップ１．１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩
表題化合物は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルから、実施例９５のステップ１に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，表題化合物の遊離形態の値）δ４．３９〜３．９６（ｓ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）。
【０３３３】
ステップ２．１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩から、実施例１のステップ１、２および３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４３（ｂｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．０４（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，１Ｈ）、１．３３（ｓ  ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋、２０５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３４】
ステップ３．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１２のステップ２に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、５．８４（ｂｓ  １Ｈ）、５．５４（ｂｓ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ４（＋０．１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５９．３６；Ｈ，７．２５；Ｎ，１５．３８；Ｏ，１８．０１。実測値：Ｃ，５９．４５；Ｈ，７．２５；Ｎ；１５．００。
【０３３５】
（実施例９７）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３３６】
【化４５】
2008533121.tif 000060
【０３３７】
ステップ１．［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ベンジル
表題化合物は、［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ベンジル（実施例４のステップ１）から、文献（Ｄｅｍｋｏ．Ｚ．Ｐ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、２５２５〜２５２７．）中に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例４のステップ２に記載されている手順に従って［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ベンジルから調製した（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタンニトリルから、実施例１２のステップ２に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ  １Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．７７〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，７．０６；Ｎ，１８．１７；Ｏ，１２．４５。実測値：Ｃ，６１．９９；Ｈ，７．０１；Ｎ；１７．９６。
【０３３９】
（実施例９８）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド
【０３４０】
【化４６】
2008533121.tif 000061
【０３４１】
ステップ１．５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
表題化合物は、実施例１のステップ１、２および３に記載されている手順に従い、２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリンから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９４（ｂｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８３〜２．７１（ｒｎ，２Ｈ）、２．６５〜２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋、２６１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４２】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１のステップ４に記載されている手順に従い、５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよびＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｂｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｂｓ，１Ｈ）、７．２６（ｂｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８〜４．２２（ｍ，３Ｈ）、４．０６〜３．５９（ｍ，８Ｈ）、３．２５〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２０Ｈ３０Ｎ６Ｏ４（０．６  Ｈ２Ｏ，１．０  ＨＣｌ，０．１  Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５１．６３；Ｈ，７．０１；Ｎ，１７．７１；Ｏ，１６．１８；Ｃｌ，７．４７。実測値：Ｃ，５１．８８；Ｈ，７．１４；Ｎ；１７．４８。
【０３４３】
（実施例９９）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド
【０３４４】
【化４７】
2008533121.tif 000062
表題化合物は、実施例１のステップ４に記載されている手順に従い、５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよびＬ−バリンアミド塩酸塩から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２（ｂｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｂｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８〜４．２６（ｍ，３Ｈ）、４．０６〜３．６０（ｍ，８Ｈ）、３．２７〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ１９Ｈ２８Ｎ６Ｏ４（０．５  Ｈ２Ｏ，１．０  ＨＣｌ，０．１  Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５０．７９；Ｈ，６．７７；Ｎ，１８．３２；Ｏ，１６．３９；Ｃｌ，７．７３。実測値：Ｃ，５０．４６；Ｈ，６．９０；Ｎ；１７．９３。
【０３４５】
（実施例１００）
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−３−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３４６】
【化４８】
2008533121.tif 000063
【０３４７】
ステップ１．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［１−アミノエチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミドのＥ、Ｚ混合物
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝カルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン酸メチル塩酸塩から、実施例３のステップ１に記載されている手順に従って調製した）（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Ｈａｍｚｅ，Ａ．；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．−Ｆ．；Ｆｕｌｃｒａｎｄ，Ｐ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、７３１６〜７３２１．）の溶液、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。９時間後、この混合物に、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１３時間後、反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ×２）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物０．１２ｇ（５７％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−３−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
トルエン（５ｍＬ）中のＮ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［アミノエチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、６時間還流した。次いで、反応物を、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出する調製用ＴＬＣにより精製すると、表題化合物６２ｍｇ（５８％）が得られた。それに続く酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶と、続く濾過により、白色の固体として表題化合物４８ｍｇが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、２．７５〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ４（＋０．２  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５９．２３；Ｈ，６．８７；Ｎ，１８．８４；Ｏ，１５．０６。実測値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，７．００；Ｎ，１８．５０。
【０３４９】
（実施例１０１）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３５０】
【化４９】
2008533121.tif 000064
【０３５１】
ステップ１．３−ヒドロキシ−３−メチルブタンニトリル
エタノール（３２０ｍＬ）および水（５５ｍＬ）中の１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オール（１７ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（９．４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、表題化合物１４ｇ（９０％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）。
【０３５２】
ステップ２．４−アミノ−２−メチル−２−ブタノール
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−メチルブタンニトリル（１６ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化リチウムアルミニウム（１２ｇ、０．３３ｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を、５０℃にて４時間撹拌した。０℃まで冷却した後、混合物に、硫酸ナトリウム１０水和物およびフッ化カリウムを加えた。混合物を、室温にて３０分間撹拌し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮すると、表題化合物１４ｇ（８４％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）。
【０３５３】
ステップ３．２−メチル−４−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２−ブタノール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メチル−２−ブタノール（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）の溶液を、８時間還流した。次いで、反応を、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１〜２／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物２．８ｇ（８２％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
ステップ４．４−［（２−アミノフェニル）アミノ］−２−メチル−２−ブタノール
表題化合物は、２−メチル−４−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２−ブタノールから、実施例１のステップ２に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
ステップ５．１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、４−［（２−アミノフェニル）アミノ］−２−メチル−２−ブタノールから、実施例１のステップ３に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
ステップ６．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて４時間撹拌した。次いで、この混合物に、０℃にて１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を加え、室温にて撹拌した。１４時間後、反応を、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過し、水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を、水（５０ｍＬ）に懸濁し、濾過した。この手順を、２回繰り返し、続いて、メタノールから再結晶した。得られた固体を、再び水（５０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、この手順を、２回繰り返した。次いで、固体を、メタノール／ジクロロメタンに溶かし、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた固体を、アセトンから再結晶すると、表題化合物０．１４ｇ（３３％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の計算値：Ｃ，６０．６２；Ｈ，７．５０；Ｎ，１４．８８；Ｏ，１７．００。実測値：Ｃ，６０．４６；Ｈ，７．５１；Ｎ，１４．５９。
融点  ２４７．７℃
［α］Ｄ２３＋２９．１（ｃ  ０．１１，メタノール）。
＞９９％ｅｅ
【０３５７】
（実施例１０２）
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチル−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３５８】
【化５０】
2008533121.tif 000065
【０３５９】
ステップ１．２−メチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−６−ニトロアニリン
１−メチル−２−ピロリジノン（３．７ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロトルエン（１．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）エチルアミン（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波により２２０℃まで１時間加熱した。混合物を、酢酸エチル（０．１０Ｌ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製材料が得られた。２−クロロ−３−ニトロトルエン１．３ｇから出発した別のバッチを、この粗製材料と合わせ、合わせた粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物２．６ｇ（７７％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
ステップ２．７−メチル−１−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
エタノール（６．０ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−６−ニトロアニリン（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて濃塩酸（８．０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）２水和物（７．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温まで温めた。４時間後、反応を、６Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、この溶液に、ＣＤＩ（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて撹拌した。１２時間後、この混合物に、ＣＤＩ（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間還流した。次いで、混合物を、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。これに、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた材料を、メタノール（３０ｍＬ）に溶かし、この溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。次いで、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物１．８ｇ（６９％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
ステップ３．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチル−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の７−メチル−１−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．２１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて４時間撹拌した。次いで、この混合物に、０℃にて１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド（約１．４ｍｍｏｌ、ジメチルアミン塩酸塩から実施例３のステップ１および２に記載されている手順に従って調製した）の溶液を加え、室温にて撹拌した。１４時間後、反応を、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ×４）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出する調製用ＴＬＣにより精製すると、表題化合物０．３１ｇ（８３％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５９．０９；Ｈ，７．４４；Ｎ，１３．７８；Ｏ，１１．８１；Ｓ，７．８９。実測値：Ｃ，５８．９７；Ｈ，７．４５；Ｎ，１３．６７。
【０３６２】
（実施例１０３）
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチル−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３６３】
【化５１】
2008533121.tif 000066
ジクロロメタン（２２ｍＬ）中のＮ−｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチル−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例１０２、０．２７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてｍ−ＣＰＢＡ（０．５７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、１４時間撹拌した。次いで、反応を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、水層を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出する調製用ＴＬＣにより精製すると、表題化合物０．１９ｇ（６６％）が得られた。次いで、得られた固体をヘキサン／酢酸エチルから再結晶すると、表題化合物１６４ｍｇが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５４．７８；Ｈ，６．９０；Ｎ，１２．７８；Ｏ，１８．２４；Ｓ，７．３１。実測値：Ｃ，５４．４２；Ｈ，６．９０；Ｎ，１２．５０。
融点１９０．７℃。
【０３６４】
（実施例１０４）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３６５】
【化５２】
2008533121.tif 000067
【０３６６】
ステップ１．Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−ニトロアニリン
表題化合物は、２−（メチルチオ）エチルアミンから、実施例１のステップ１に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
ステップ２．１−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、実施例１０２のステップ２に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
ステップ３．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシノールから出発して、実施例１０２のステップ３および実施例１０３に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４〜８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．２７〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ（＋０．２  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５２．７５；Ｈ，６．６１；Ｎ，１０．８６；Ｏ，２１．４９；Ｓ，８．２８。実測値：Ｃ，５２．４４；Ｈ，６．６１；Ｎ，１０．６８。
【０３６９】
（実施例１０５）
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３７０】
【化５３】
2008533121.tif 000068
【０３７１】
ステップ１．［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル
表題化合物は、［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ベンジルから出発して、文献（Ｏｌａｈ，Ｇ．Ａ．、他Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８０、６５７〜６５８．；Ｄｅｍｋｏ，Ｚ．Ｐ．およびＳｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、２５２５〜２５２７）中に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
ステップ２．［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル
アセトン（７ｍＬ）中の［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル（０．４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．３５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて１０分間撹拌し、室温まで温めた。５時間後、反応混合物を、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（８／１〜４／１〜１／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物０．２９ｇ（６８％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
ステップ３．（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−プロパンアミン
表題化合物は、［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジルから出発して、実施例３のステップ２に記載されている手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
ステップ４．
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−プロパンアミンから出発して、実施例１０１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，３Ｈ）、４．１１〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ２０Ｈ２９Ｎ７Ｏ３（＋０．１  Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．５７；Ｈ，７．０５；Ｎ，２３．５０；Ｏ，１１．８９。実測値：Ｃ，５７．２９；Ｈ，７．１３；Ｎ，２３．１０。
【０３７５】
（実施例１０６）
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３７６】
【化５４】
2008533121.tif 000069
【０３７７】
ステップ１．｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル｝カルバミン酸ベンジル
表題化合物は、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−ｔｅｒｔ−ロイシンから出発して、文献（Ａｌｋｅｒ，Ｄ．他Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、２３８１〜２３８８）中に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．７９〜５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．１４〜４．９９（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
ステップ２．（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−プロパンアミン塩酸塩
酢酸中の無水臭化水素（２５％溶液、１ｍＬ）中の｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル｝カルバミン酸ベンジル（約０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて４時間撹拌した。次いで、この混合物に、エーテル（５０ｍＬ）を加えた（沈殿物が観察された）。上澄み液をデカントした。エーテルによる洗浄と、続くデカンテーションのプロセスを２回繰り返し、得られた固体を真空中で乾燥すると、表題化合物の粗製材料が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９１〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０３７９】
ステップ３．Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
１，２−ジクロロエタン（１８ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて４時間撹拌した。次いで、この混合物に、０℃にて１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−プロパンアミン塩酸塩とトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、室温にて撹拌した。１４時間後、反応を、水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ×５）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、それぞれＴＨＦ／ヘキサン（１／１）およびジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出する２回の調製用ＴＬＣにより精製すると、表題化合物１５ｍｇ（６％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
（実施例１０７）
Ｎ−［（１Ｓ）−（１−アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−アミノ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０３８１】
【化５５】
2008533121.tif 000070
【０３８２】
ステップ１．Ｎ−｛１，１−ジメチル−３−［（２−ニトロフェニル）アミノ］プロピル｝ホルムアミド
２−メチル−４−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ブタン−２−オール（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とシアン化トリメチルシリル（４．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の混合物に、−３０℃にて濃硫酸を加え、混合物を、室温まで温めた。２４時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、混合物に水を加え、室温にて３０分間撹拌した。混合物を炭酸カリウム水溶液に注加し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（２５／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物１．３ｇ（６６％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物）δ８．３４〜７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜６．５７（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｂｓ，０．２Ｈ）、５．３５（ｂｓ，０．８Ｈ）、３．５３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
ステップ２．Ｎ−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル］ホルムアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−｛１，１−ジメチル−３−［（２−ニトロフェニル）アミノ］プロピル｝ホルムアミド（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）とパラジウムチャコール（０．１３ｇ）の混合物を、水素雰囲気下（４ａｔｍ（約１００ｋＰａ））で６時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。
【０３８４】
得られた粗生成物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、この溶液に、ＣＤＩ（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１６時間撹拌した後、水を溶液に加えた。次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物と不純物の混合物１．１ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
ステップ３．１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
Ｎ−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル］ホルムアミド（１．１ｇ）と塩化水素−メタノール（８０〜９０％メタノール、１８ｍＬ）の混合物を、室温にて５０時間撹拌した。混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、炭酸カリウム水溶液により塩基性化し、混合物を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、表題化合物０．８１ｇ（３．７ｍｍｏｌ、３ステップで７３％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４〜６．９７（ｍ，４Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
ステップ４．［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にてトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物０．３２ｇ（定量的収率）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｂｓ，１Ｈ）、７．１９〜６．９５（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｂｓ，１Ｈ）、２．１８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
ステップ５．｛３−［３−（｛［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１，１−ジメチルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、５．８０（ｂｓ，１Ｈ）、５．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．１６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
ステップ６．Ｎ−［（１Ｓ）−（１−アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−アミノ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
メタノール（１．５ｍＬ）中の｛３−［３−（｛［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１，１−ジメチルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素−メタノール（８０〜９０％メタノール、６ｍＬ）を加えた。室温にて４０時間撹拌した後、反応混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物に加え、沈殿物を濾過し、乾燥すると、表題化合物０．１８ｇ（８８％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｂｓ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｂｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｏ３（＋３．０  Ｈ２Ｏ，１．３  ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，４７．８５；Ｈ，７．６７；Ｎ，１４．６８；Ｏ，２０．１３；Ｃｌ，９．６６。実測値：Ｃ，４７．７４；Ｈ，７．４３；Ｎ；１４．７１。
【０３８９】
以下の実施例１０８〜１４９は、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製した。
【０３９０】
【表４−１】
2008533121.tif 000071
【０３９１】
【表４−２】
2008533121.tif 000072
【０３９２】
【表４−３】
2008533121.tif 000073
【０３９３】
【表４−４】
2008533121.tif 000074
【０３９４】
【表４−５】
2008533121.tif 000075
【０３９５】
【表４−６】
2008533121.tif 000076
【０３９６】
【表４−７】
2008533121.tif 000077
【０３９７】
【表４−８】
2008533121.tif 000078
【０３９８】
【表４−９】
2008533121.tif 000079
【０３９９】
【表４−１０】
2008533121.tif 000080
【０４００】
【表４−１１】
2008533121.tif 000081
【０４０１】
以下の実施例１５０〜１５１は、実施例１０７に記載されている手順に従って調製した。
【０４０２】
【表５】
2008533121.tif 000082
【０４０３】
以下の実施例１５２〜１５４は、実施例１０２に記載されている手順に従って調製した。
【０４０４】
【表６】
2008533121.tif 000083
【０４０５】
以下の実施例１５５〜１６１は、実施例１０３に記載されている手順に従って調製した。
【０４０６】
【表７−１】
2008533121.tif 000084
【０４０７】
【表７−２】
2008533121.tif 000085
【０４０８】
本出願の中で引用されている発行済み特許、特許出願、および学術論文を含むがそれらに限定されないすべての刊行物は、各々、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【０４０９】
本発明について、開示された実施形態を参照して上記に記載してきたが、当業者は、詳述した具体的な実験が、本発明の一例に過ぎないことを容易に理解するであろう。本発明の精神を逸脱することなく、様々な変更形態を実施することができることが理解されるべきである。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲のみによって限定される。
【国際調査報告】
2008533121.tif 000088
2008533121.tif 000089
2008533121.tif 000090
2008533121.tif 000091