(57)【要約】  本発明は、本明細書にフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cとして言及されている、リネゾリド中間体、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミンの新規な結晶形のフォーム(Form)に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2、および25.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンであることを特徴とする結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
【請求項２】
さらに3.0±0.2、16.1±0.2、17.9±0.2、19.3±0.2、および23.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンであることを特徴とする請求項1記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
【請求項３】
S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の別の結晶形を5重量%未満含む請求項1又は2のいずれか1項記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
【請求項４】
実質的に図1に示すような粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられる請求項1記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
【請求項５】
15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2、および24.3±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにて特徴付けられる結晶形S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
【請求項６】
さらに7.2±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、20.1±0.2、および23.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにて特徴付けられる請求項5記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
【請求項７】
S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の別の結晶形を5重量%未満含む請求項5又は6のいずれか1項記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
【請求項８】
実質的に図2に示すような粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられる、請求項5記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
【請求項９】
5.8±0.2、11.5±0.2、19.6±0.2、および26.3±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにて特徴付けられる、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
【請求項１０】
さらに13.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2、23.0±0.2、および23.8±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにて特徴付けられる、請求項9記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
【請求項１１】
S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の別の結晶形を5重量%未満含む請求項9又は10のいずれか1項記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
【請求項１２】
実質的に図3に示すような粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられる、請求項9記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体形状の化学物資としてのリネゾリド中間体、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミンに関する。
【背景技術】
【０００２】
リネゾリド[(S)-N-[[3-(3-フルオロ-4-モルホリニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド]は、抗菌剤である。リネゾリドは、実験式C16H20FN3O4を有し、そして以下の構造式(I):
【化１】
2008530144.tif 000002
を有するオキサゾリジノンである。
【０００３】
リネゾリドは、融点が181.5〜182.5℃にて、白色結晶として、Merck Index(13th edition、Monograph number:05526、CAS Registry Number: 165800-03-3)に記載されている。リネゾリドおよびその調製方法が、米国特許第5,688,792号(実施例5)、欧州特許第717738号、イスラエル特許第110,802号、カナダ特許第2,168,560号、および国際特許公開 WO 95/07271に開示されている。
【０００４】
リネゾリドの結晶形フォーム(Form)IIが、米国特許第6,559,305号に開示されている。
リネゾリドは、米国内において、Pfizer,Inc.により名称 ZYVOX（登録商標）の基で注入剤、錠剤、および懸濁状経口剤として市販されている。リネゾリドの主要な適応症状は、院内肺炎、皮膚、および皮膚構造への感染、およびバンコマイシン耐性のEnterococcus faecium感染である。米国特許第5,688,792号は、微生物感染の治療のためのリネゾリドおよびその使用をクレームしている。さらにこの特許は、以下の調製方法：
【０００５】
【化２】
2008530144.tif 000003
を開示しているが特許請求はされていない。
【０００６】
この調製方法は、BrickerらにおいてJ.Med.Chem.,Chem., 39 673-679(1996)にて開示され、そこでは、上記経路では、ホスゲンの使用を避けて、オキサゾリジノン環であるカルバメイト前駆物質の製造を記載している。さらに記載者は、フタルイミドカリウムを使用し、さらに水溶性メチルアミンにてフタルイミドをデブロッキングすることで、NaN3の使用が回避できることを述べている。
【０００７】
上記合成において、中間体アミンであるS-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)：
【０００８】
【化３】
2008530144.tif 000004
【０００９】
は、無水酢酸にて単離することなく、油状生成物として又は溶液状態にて反応し、アセトアミドとしてのリネゾリド(I)を生成する。
【００１０】
これは、米国特許第5,688,792,at col.15,11.22-28に記載されているリネゾリドを単離する手順は、以下のようである(クロマトグラフにかけ、そして所望の留分を分離し、次に生成物を蒸発乾燥しさらに粉砕することで、純粋なリネゾリドが得られる)。
【００１１】
上記合成において、中間体アジドである R-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアジド(III)：
【００１２】
【化４】
2008530144.tif 000005
【００１３】
が、水素ガスおよびパラジウム/炭素触媒を用い水素化することにより、溶媒としての酢酸エチル中で相当するアミンである S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)へ還元される。
【００１４】
これらの反応条件では、望ましくない量の反応副産物が生成され、さらに中間体アミン(II)のリネゾリド(I)へのアセチル化が生じ、望ましくない高水準のbis-リネゾリド(IV)：
【００１５】
【化５】
2008530144.tif 000006
を形成する。
【００１６】
本発明は、リネゾリドの中間体、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の固体形状の物理特性に関する。これらの特性は、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)がを固体形状で得る条件を調節することにより、影響されうる。固体形状の重要な特性の一つは、水溶液中の溶解速度、又は圧縮成形化とその保存の安定性に関する挙動である。
【００１７】
これらの物理的特性が、単位セル(cell)における分子の配座および配列に影響を与え、それが物質の特定の多形体を定義する。多形形状が、非晶質物質又は別結晶形のフォーム(Form)と異なる熱的挙動を与える。熱的挙動は、実験室的に毛細管融点法、熱重量分析(TGA）、示差走査熱量測定(DSC)などを使用しと測定することが出来、そして特定の多型形状と別の結晶形のフォーム(Form)を識別するために使用することができる。さらに特定の多型形状(form)は、粉末X線結晶映像、固形13C NMR分光測定法、および赤外線分光測定法にて検出することができる分光特性を区別することができる。
【発明の開示】
【００１８】
発明の簡単な説明
本発明は、リネゾリド中間体、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)が、少なくとも3の異なる結晶形フォーム(Form)、すなわちフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cで得ることができるという知見に基づいている。
【００１９】
１例として本発明は、13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2、および25.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンであることを特徴としてフォーム(Form)Aとして本明細書に言及され、又は実質的に図１に示されるような、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。
【００２０】
１例として本発明は、15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2、および24.3±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンであることを特徴としてフォーム(Form)Bとして本明細書に言及され、又は実質的に図２に示されるような、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。
【００２１】
１例として本発明は、5.8±0.2、11.5±0.2、19.6±0.2、および26.3±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンであることを特徴としてフォーム(Form)Cとして本明細書に言及され、又は実質的に図３に示されるような、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。
【００２２】
これら新しい結晶形フォーム(Form)は、化学的に純粋なものとして見出され(HPLCにより)、そして単結晶のフォーム(Form)であることが見出された(PXRDにより)。それぞれの結晶フォーム(Form)は、中間体アミン(II)の他の結晶形のフォーム(Form)を約5%未満、そして中間体アジド(III)を約5%未満含んでいる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の詳細な説明
本発明は、リネゾリド中間体、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)が、少なくとも3の異なる結晶形フォーム(Form)、すなわちフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cとして得ることができるという知見に基づいている。従って本発明は、フォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cとして本明細書に言及されている新規な固体結晶形であるS-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。
【００２４】
結晶形フォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cは、それぞれの粉末X線回折(PXRD)パターンにより識別することができる。各結晶フォーム(Form)は、2-40度(2θ)の範囲で、特徴的なPXRDのピークの位置がある。結晶形のフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cは、これらの特徴的なピークの位置により同定され、さらのこれらの結晶形の不純物の同定、および量を決定することができる。
【００２５】
１例において本発明は、13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2、および25.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられるフォーム(Form)Aとして本明細書に言及される、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。さらにフォーム(Form)Aは、図１に実質的に示されるように、3.0±0.2、16.1±0.2、17.9±0.2、19.3±0.2、および23.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けることができる。
【００２６】
１例において本発明は、15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2、および24.3±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられるフォーム(Form)Bとして本明細書に言及される、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。さらにフォーム(Form)Bは、図２に実質的に示されるように、7.2±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、20.1±0.2、および23.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けることができる。
【００２７】
１例において本発明は、5.8±0.2、11.5±0.2、19.6±0.2、および26.3±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられるフォーム(Form)Cとして本明細書に言及される、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。さらにフォーム(Form)Cは、図３に実質的に示されるように、13.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2、23.0±0.2、および23.8±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けることができる。
【００２８】
中間体アミン(II)の新規の結晶形フォーム(Form)の特徴的なPXRDのピークを表1に示し、最も特徴的なピークを太線にて表示する。
【００２９】
【表１】
2008530144.tif 000007
【００３０】
本発明のS-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の結晶形フォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cは、他の結晶形フォーム(Form)に対し実質的に純粋である、
【００３１】
すなわち新規の結晶フォーム(Form)は、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の別の結晶フォーム(Form)を約10重量%未満、好ましくは約5重量%未満、そしてさらにより好ましくは約1重量%未満を含む。
特定の例において、新規の結晶形のフォーム(Form)は、非晶質 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を約10重量%未満、好ましくは約5重量%未満、そしてさらにより好ましくは約1重量%未満を含む。
【００３２】
本発明は、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の該当する溶液を含むことを意図せず、溶液では、新規な結晶形のフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cの結晶構造、および本発明の新規な結晶形のフォーム(Form)を識別する特性が失われるからである。従って本発明の好ましい形状は、結晶形のフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cの固体の形状である。しかしながら、溶液を調製するために新規のフォーム(Form)を使用することは(たとえば、リネゾリド(I)に変換するために材料を提供ようなこと)、本発明の想定される範囲内であると考えられる。
【００３３】
特定の好ましい例に関して本発明が記載されているが、その他の例が、当業者に明細書の考察から明らかになるであろう。本発明の組成物の調製および使用方法を詳細に記載した以下の実施例を参照することにより、さらに本発明を明確にする。材料や使用方法の両方の多くの変更が、本発明の範囲を離れることなく行うことができることは、当業者に明らかとなるであろう。
【００３４】
HPLC法
Column Hypersil Gold 150 x 4.6,5μ
検出限度  ：  0.1%
溶離液  :  K2HPO4 0.01M : MeOH          A : 80 : 20      B : 50 : 50
【００３５】
【表２】
2008530144.tif 000008
【００３６】
粉末X線回折
粉末X線回折のデータが、固体形状検出器を備えたSCINTAG（登録商標）粉末X線回折装置モデルX’TRA（登録商標）を用い、技術的に周知の方法により得られた。1.5418Åの銅の放射線が用いられた。25mm(直径) x 0.5mm(深さ)の窪みを有する、湾曲ゼロのバックボーンの石英板と共に丸型アルミ試料ホルダーを使用した。得られた特性ピークは、2-40度(2θ)の範囲であった。
【実施例】
【００３７】
実施例1 : 中間体アミン(II)の結晶形フォーム(Form)Bの調製
R-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアジド(III)6gを、150mlの酢酸エチルと共に1Lの反応器に入れ、さらに10%のPd/C、0.6gを入れた。この構成体を窒素にて3回、そして水素にて3回フラッシュした。
【００３８】
水素の圧力を1.5atmに設定した。反応混合液をRTにて攪拌し、次にTLC又はHPLCにより反応は完了するまで実施した。反応混合物をセライト(celite)を通してろ過し、そしてその溶液を蒸発乾燥し、白色固体としてS-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)が4.6g得られた。その結晶をPXRDにて解析し、そして中間体アミン(II)の新規な結晶形フォーム(Form) (フォーム(Form)B、HPLCによる全純度91.7%)を示した。
【００３９】
実施例2 : 中間体アミン(II)の結晶形フォーム(Form)Cの調製
R-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアジド(III)150gを、150mlの酢酸エチルと共に10Lの反応器に入れ、5Lのトルエンに15gのPd/Cを加えたものをさらに入れた。最後に500mlの水酸化アンモニウムを加えた。この構成体を窒素にて3回、そして水素にて3回フラッシュした。水素の圧力を1.5atmに設定した。
【００４０】
反応混合液をRTにて攪拌し、次にTLC又はHPLCにより反応は完了するまで実施した。反応混合物をセライト(celite)を通してろ過し、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を、静止の状態にてそして/又は冷却して白色固体として沈殿させ、ろ過し、そして50℃にて1昼夜乾燥した。得られた結晶をPXRDにより解析し、そして中間体アミン(II)の新規な結晶形フォーム(Form) (フォーム(Form)C、HPLCによる全純度98.6%)を示した。
【００４１】
実施例3 : 中間体アミン(II)の結晶形フォーム(Form)Aの調製
R-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアジド(III)6.4gを、3口フラスコに入れ、次にギ酸アンモニウム2.5g、エタノール23ml、および亜鉛粉末2.6gを加えた。反応混合液をRTにて攪拌し、次にTLC又はHPLCにより反応が完了するまで実施した。次にアセトン60mlを加えた。反応混合物をろ過し、蒸発乾燥することにより、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)が、固形物として得られた。得られた結晶をPXRDにより解析し、そして中間体アミン(II)の新規な結晶形フォーム(Form) (フォーム(Form)A、HPLCによる全純度96.5%)を示した。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図1は、リネゾリド中間体アミン（II）のフォーム(Form)Aの粉末X線回折図を示す。
【図２】図2は、リネゾリド中間体アミン（II）のフォーム(Form)Bの粉末X線回折図を示す。
【図３】図3は、リネゾリド中間体アミン（II）のフォーム(Form)Cの粉末X線回折図を示す。
【図１】
2008530144.tif 000009
【図２】
2008530144.tif 000010
【図３】
2008530144.tif 000011
【国際調査報告】
2008530144.tif 000012
2008530144.tif 000013
2008530144.tif 000014
2008530144.tif 000015
2008530144.tif 000016