(57)【要約】  本発明は、アントシアニンの調整方法およびアントシアニン前駆体の調整方法に関する。前記方法は、糖と適切な求電子前駆体とのカップリング反応を利用し東半分（Ｅａｓｔｅｒｎ  ｈａｌｆ）中間体を形成し、その後西半分（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｈａｌｆ）中間体と反応させ目的のアントシアニンを形成する。いくつかの東半分中間体および求電子前駆体も本発明の一部を成す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アントシアニンの東（Ｅａｓｔｅｒｎ）部分を製造する方法であって、前記方法は、一般式Ｓ−１：
【化１】
2008543818.tif 000018
［式中、ＬＧは離脱基であり、
Ｒ1はＨ、ＯＭｅまたはＯＰＧであり、
Ｒ2はＯＰＧであり、
Ｒ3はＨ、ＯＭｅまたはＯＰＧであり、且つ、
ＰＧは、それぞれ独立に保護基を示し、ＰＧが一つの化合物の異なった部分に存在する場合は、同一の保護基を示してもよいが、必ずしもそうではなく、隣接した２つのＯＰＧ基は任意に一緒になって環状部分を形成してもよい］
のα−官能性ケトン出発物質を、一般式：ＸＯ-
［式中、ＸＯ-は、糖のアノマー酸素原子からプロトンを除去することにより形成される陰イオンであり、前記糖の他のヒドロキシ基は適切な保護基によって保護されている］
の糖陰イオンと反応させることと、任意に前記保護基の一部またはすべてを除去することとを含み、一般式Ｅ−１：
【化２】
2008543818.tif 000019
［式中、各Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’およびＸ’は、それぞれ独立にＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸと同一であるか、またはそれらの脱保護類似体である］
の東半分中間体を得る方法。
【請求項２】
ＬＧが、ＢｒまたはＩである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＸＯ-が由来する前記糖が、グルコースまたはルチノースである請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＸＯＨとヒドリド試薬との反応により、ＸＯ-がその場で調製される前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記ヒドリド試薬が、水素化ナトリウムである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＰＧ基が、それぞれ独立にアセチル、ベンジルおよびベンゾイルから選択され、且つ／または、
隣接した２つのＯＰＧ基が、一緒になってジフェニルメチレンジオキシを示す前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記反応が行われる溶媒が、ＴＨＦ、ＤＭＥまたはＤＣＭである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
アントシアニンの製造方法であって、
前記方法は、アントシアニンの東部分を調製する前記いずれかの請求項に記載の方法に続いて、
任意に、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’またはＸ’のいずれかが、それぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3またはＸの脱保護類似体である場合、
Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’およびＸ’の一つ以上を再保護することと、その後、
一般式Ｅ−１の東半分（Ｅａｓｔｅｒｎ  ｈａｌｆ）中間体またはその再保護誘導体を、一般式Ｗ−１：
【化３】
2008543818.tif 000020
［式中、Ｒ4はＯＨであり、
Ｒ5はＯＰＧであり、
Ｒ6はＨであり、および
Ｒ7はＯＨもしくはＯＰＧであるか、または
Ｒ4はＯＨであり、
Ｒ5はＨであり、
Ｒ6はＯＨもしくはＯＰＧであり、およびＲ7はＨである］
の西半分（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｈａｌｆ）中間体と反応させることと、それにより、
中間体Ｅ−１およびＷ−１をカップリングし、且つ、任意に１個、数個、またはすべての保護基を除去し、一般式Ｐ−１：
【化４】
2008543818.tif 000021
［式中、各Ｒ1’’、Ｒ2’’、Ｒ3’’、Ｘ’’、Ｒ5’、Ｒ6’およびＲ7’は、それぞれ独立にＲ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｘ’、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7と同一であるか、またはそれらの脱保護類似体であり、
Ｙ-は対イオンであり、好ましくは生理学的に許容し得る対イオンである］
のアントシアニン生成物を得ることとを含む方法。
【請求項９】
一般式Ｐ−１の前記アントシアニン生成物が、天然シアニジンまたはデルフィニジンアントシアニンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の一般式Ｓ−１の化合物。
【請求項１１】
アントシアニンの「東（Ｅａｓｔｅｒｎ）」部分の製造における、請求項１に記載の一般式Ｓ−１の化合物の使用。
【請求項１２】
ＬＧが、ＢｒまたはＩである、請求項１０に記載の化合物または請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＰＧ基が、それぞれ独立にアセチル、ベンジルおよびベンゾイルから選択され、且つ／または、隣接した２つのＯＰＧ基が、一緒になってジフェニルメチレンジオキシを示す、請求項１２に記載の化合物または使用。
【請求項１４】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のそれぞれが、ベンジルオキシを示すか、またはＲ1がＨを示し、Ｒ2およびＲ3が、一緒になってジフェニルメチレンジオキシを示す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5’およびＲ7’がＨであり、ならびにＲ6’がＯＨ、Ｏ−アセチル、Ｏ−ベンジルまたはＯ−ベンゾイルである、請求項８に記載の一般式Ｐ−１の化合物。
【請求項１６】
下記式の化合物。
【化５】
2008543818.tif 000022
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントシアニンの製造方法およびアントシアニン前駆体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アントシアニンはフラビリウム塩の配糖体である。よって、各アントシアニンは、ヒドロキシル化されたコア（アグリコン）、糖類単位、対イオンの三つの構成部分を含む。アントシアニンは、多くの花および果実に存在する天然色素であり、個々のアントシアニンは、塩化物塩として、例えばポリフェノールズ・ラボラトリーズ社（Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＡＳ、サンドネス（Ｓａｎｄｎｅｓ）、ノルウエー）から市販されている。
【０００３】
個々の化合物として、アントシアニンは、血管系の治療のための抗酸化剤として（例えば、フリーラジカルスカベンジャーとして）の使用が提案されてきた。
【０００４】
Ｃ反応性タンパク質レベルの低下、２型糖尿病の治療または予防、循環器系疾患の治療または予防、およびホルモン補充療法の有害副作用リスクの低減におけるアントシアニンの使用が、国際公開第０４／０９６２４０号パンフレット（特許文献１）に開示されている。
【０００５】
アントシアニンは、さまざまな果実および野菜に天然に存在する。特に好適なアントシアニン源は、サクランボ、コケモモ、ブルーベリー、クロフサスグリ、アカフサスグリ、ブドウ、クランベリー、イチゴおよびリンゴなどの果実、ならびにレッドキャベツなどの野菜である。コケモモ、中でもヴァシニウム・ミルチラス（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ）、およびクロフサスグリ、中でもリベス・ニグラム（Ｒｉｂｅｓ  ｎｉｇｒｕｍ）が特に適している。ヴァシニウム・ミルチラス（Ｖ．ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ）のベリーは、１５種類の単糖アントシアニン、すなわち、シアニジン、ペオニジン、デルフィニジン、ペチュニジンおよびマルビジンと、グルコース、ガラクトースおよびアラビノースとのアグリコン−糖類の組合せを含んでいる。リベス・ニグラム（Ｒ．ｎｉｇｒｕｍ）というスグリ類は、４種類のアントシアニン、すなわちシアニジンおよびデルフィニジンの３−グルコシドおよび３−ルチノシドを含んでいる。
【０００６】
アントシアニン含有製品は、そのような自然源から調製される。国際公開第０３／０３９５６９号パンフレット（特許文献２）には、アントシアニン含有製品の調製方法が開示されている。この方法は、果実または野菜からの抽出物に適用することができる。
【０００７】
アントシアニンまたはアントシアニン含有組成物は、自然源から得るのではなく、合成法によって調製してもよい。合成法は、自然源からの抽出に代わる経路を提供し、特定のアントシアニンの大量生産には好ましい場合がある。特定のアントシアニンまたはその混合物を医薬品として使用する場合、アントシアニンを合成することにより、調製プロセスが容易になり、且つ／または、供給上の問題を回避し得る。よって、合成経路により、潜在的な薬剤的活性生成物の純度または正確な組成をより高度に制御できる。
【０００８】
フラビリウムイオンに至る公知の合成経路は、その分子を二分した両者、いわゆる「東（Ｅａｓｔｅｒｎ）」部分と「西（Ｗｅｓｔｅｒｎ）」部分とをカップリングさせることを含んでいてもよい（例えば、D. D. Pratt, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1923, 745; T. J. Nolan, D. D. Pratt, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1926, 1968; S. Murakami, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1932, 1537; W. Bradley, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1932, 1541; L. Reichel, H. W. Doering, Justus Liebigs Ann. Chem,  1957, 606, 137; A. R. Katrizky, P. Czerney, J. R. Levell, W. Du, Eur. J. Org. Chem. 1998, 2623; C. Michaelidis, R. Wizinger, Helv. Chim. Acta 1951, 34, 1761; K. Kokkinos, R. Wizinger, Helv. Chim. Acta 1973, 56, 983; K. Kokkinos, R. Wizinger, Helv. Chim. Acta 1973, 56, 985; K. Kokkinos, R. Wizinger, Helv. Chim. Acta 1973, 56, 987; F. Herstein, S. Von Kostanecki, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1899, 32, 318; A. Roque, C. Lodeiro, F. Pina, M. Maestri, R. Ballardini, V. Balzani, Eur. J. Org. Chem. 2002, 2699; and R. A. McCelland, G. H. McGall, J. Org. Chem. 1982, 47, 3730; O. Dangles, A. El Hajji, Helv. Chim. Acta 1994, 77, 1595（非特許文献１〜１４）参照）。
【０００９】
アントシアニンの「東」部分および「西」部分という用語は、合成有機化学者に対しその技術分野で使う用語である。
【００１０】
例えば、アントシアニンは、ロバート・ロビンソン卿の先駆的業績（S. Murakami, A. Robertson, R. Robinson J. Chem. Soc. 1931, 2665（非特許文献１５）において報告されたシアニジン３−Ｏ−β−グルコピラノシドクロライドの最初の全合成、およびT. M. Reynolds, R. Robinson J. Chem. Soc. 1934, 1039（非特許文献１６）において報告されたデルフィニジン３−Ｏ−β−グルコピラノシドクロライドの最初の全合成。全合成によって合成される最初のアントシアニンは、ペラルゴニジン３−Ｏ−β−グルコピラノシドクロライドであった（A. Robertson, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1928, 1460（非特許文献１７））。本発明者の知る限りでは、アントシアニンの最後の全合成は、O. Dangles, A. El Hajji Helv. Chim. Acta 1994, 77, 1595（非特許文献１４）により報告された。）によるスキーム１に示されるような以下の一般的方法により調製できる。
【００１１】
【化６】
2008543818.tif 000002
【００１２】
しかし、アントシアニンの公知の調製方法では収率が低かった。ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）はケーニッヒ‐クノール（Ｋｏｅｎｉｇｓ‐Ｋｎｏｒｒ）反応を使って「東」中間体を調製した。この反応は、極度の乾燥条件を用いることを必要とし、低収率となり、大量での使用に容易に適応することはできない。ロビンソンが調製したものと同様の「東」中間体の合成を本発明の発明者が試みたが、収率はわずか８％であった（スキーム２）。これは、２−ヒドロキシ−３’，４’−ジフェニルメチレンジオキシアセトフェノンの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドとのカップリングを含んでいた。
【００１３】
【化７】
2008543818.tif 000003
【００１４】
その他公知のアントシアニン調製方法にはさまざまな欠点がある。例えば、ルチンのクレメンゼン還元により、対応するアントシアニンであるシアニジン３−ルチノースクロリド（ケラシアニン）を得るには、有毒な亜鉛アマルガムの使用が必要となる（M. Elhabiri, P. Figueiredo, A. Fougerousse, R. Brouillard, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4611（非特許文献１８））。
【特許文献１】国際公開第０４／０９６２４０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０３９５６９号パンフレット
【非特許文献１】D. D. Pratt, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1923, 745
【非特許文献２】T. J. Nolan, D. D. Pratt, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1926, 1968
【非特許文献３】S. Murakami, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1932, 1537
【非特許文献４】W. Bradley, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1932, 1541
【非特許文献５】L. Reichel, H. W. Doering, Justus Liebigs Ann. Chem,1957, 606, 137
【非特許文献６】A. R. Katrizky, P. Czerney, J. R. Levell, W. Du, Eur. J. Org. Chem. 1998, 2623
【非特許文献７】C. Michaelidis, R. Wizinger, Helv. Chim. Acta 1951, 34, 1761
【非特許文献８】K. Kokkinos, R. Wizinger, Helv. Chim. Acta 1973, 56, 983
【非特許文献９】K. Kokkinos, R. Wizinger, Helv. Chim. Acta 1973, 56, 985
【非特許文献１０】K. Kokkinos, R. Wizinger, Helv. Chim. Acta 1973, 56, 987
【非特許文献１１】F. Herstein, S. Von Kostanecki, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1899, 32, 318
【非特許文献１２】A. Roque, C. Lodeiro, F. Pina, M. Maestri, R. Ballardini, V. Balzani, Eur. J. Org. Chem. 2002, 2699
【非特許文献１３】R. A. McCelland, G. H. McGall, J. Org. Chem. 1982, 47, 3730
【非特許文献１４】O. Dangles, A. El Hajji, Helv. Chim. Acta 1994, 77, 1595
【非特許文献１５】S. Murakami, A. Robertson, R. Robinson J. Chem. Soc. 1931, 2665
【非特許文献１６】T. M. Reynolds, R. Robinson J. Chem. Soc. 1934, 1039
【非特許文献１７】A. Robertson, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1928, 1460
【非特許文献１８】M. Elhabiri, P. Figueiredo, A. Fougerousse, R. Brouillard, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4611
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、アントシアニンに至る代替合成経路、特に、特定のアントシアニンを高収率かつ大量に調製できる経路が今なお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、「東半分（Ｅａｓｔｅｒｎ  ｈａｌｆ）」鍵中間体の改良された調製方法を提供することにより、アントシアニンの改良された合成法を提供する。
【００１７】
第一の態様から、本発明は、アントシアニンの東部分を調製する方法を提供するものであって、前記方法は、一般式Ｓ−１：
【００１８】
【化８】
2008543818.tif 000004
【００１９】
［式中、ＬＧは離脱基であり、Ｒ1はＨ、ＯＭｅまたはＯＰＧであり、Ｒ2はＯＰＧであり、およびＲ3はＨ、ＯＭｅまたはＯＰＧであり、且つ、各ＰＧは、それぞれ独立に保護基を示し、（本明細書全体に渡って、ＰＧは保護基を示すことから、ＯＰＧは保護されたヒドロキシ基を示し、ＰＧが一つの化合物の異なった部分に存在する場合は、同一の保護基を示すこともあるが、必ずしもそうとは限らず、隣接した２つのＯＰＧ基は任意に一緒になって環状部分を形成してもよい）］
のα−官能性ケトン出発物質を、一般式：ＸＯ-
［式中、ＸＯ-は、糖のアノマー酸素原子からプロトンを除去することにより形成される陰イオンであり、前記糖の他のヒドロキシ基は適切な保護基によって保護されている］
の糖陰イオンと反応させることと、任意に前記保護基の一部またはすべてを除去することとを含み、一般式Ｅ−１：
【００２０】
【化９】
2008543818.tif 000005
【００２１】
［式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’およびＸ’は、それぞれ独立にＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸと同一であるか、またはそれらの脱保護類似体である］
の東半分中間体を得る方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
第二の態様から、本発明は、アントシアニンの調製方法を提供するものであって、前記方法は、アントシアニンの東部分を調製する前記方法に続いて、任意に、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’またはＸ’のいずれかが、それぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3またはＸの脱保護類似体である場合、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’およびＸ’の一つ以上を再保護することと、その後、一般式Ｅ−１の東半分中間体またはその再保護誘導体を、一般式Ｗ−１：
【００２３】
【化１０】
2008543818.tif 000006
【００２４】
［式中、Ｒ4はＯＨであり、Ｒ5はＯＰＧであり、Ｒ6はＨであり、およびＲ7はＯＨもしくはＯＰＧであるか、またはＲ4はＯＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はＯＨもしくはＯＰＧであり、およびＲ7はＨである］
の西半分（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｈａｌｆ）中間体と反応させることと、それにより、中間体Ｅ−１およびＷ−１をカップリングし、且つ、任意に１個、数個、またはすべての保護基を除去し、一般式Ｐ−１：
【００２５】
【化１１】
2008543818.tif 000007
【００２６】
［式中、Ｒ1’’、Ｒ2’’、Ｒ3’’、Ｘ’’、Ｒ5’、Ｒ6’およびＲ7’は、それぞれ独立にＲ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｘ’、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7と同一であるか、またはそれらの脱保護類似体であり、Ｙ-は対イオンであり、好ましくは生理学的に許容し得る対イオンである］
のアントシアニン生成物を得ることとを含む。
【００２７】
式Ｐ−１およびＳ−１の化合物の一部は、新規化合物と考えられる。そのような化合物は、本発明のさらなる態様を成す。
【００２８】
どのヒドロキシ基も保護されていないか、または誘導体化されていないアントシアニン化合物は、望ましい性質を示す。しかし、保護されたアントシアニンは、それ自体有用である場合もあるため、最終的な脱保護工程は任意である。任意に、その後の工程を実施し、例えば、失われた保護基の置き換え、および／または基の交換を行ってもよい。例えば、その後、Ｐ−１のヒドロキシ基を、生体外または体内で容易に除去できる、薬理学的に許容し得る基に誘導体化してもよい。例えば、安定性もしくは毒性の理由から、またはその他の理由から、保護基を除去または変えることが有益である場合もある。特に、ヒドロキシ基のうち１個、数個、またはすべてが誘導体化されアセチル基となった化合物は望ましい性質を示す場合がる。しかしながら、アセチル基は、生成物Ｐ−１またはその後の生成物中に存在するか否かにかかわらず、本発明の方法の範囲内で保護基として使用することができる。
【００２９】
Ｒ1’’、Ｒ2’’、Ｒ3’’、Ｒ5’、Ｒ6’およびＲ7’は、一般式Ｐ−１のアントシアニン生成物が天然アントシアニンおよびその誘導体のアグリコンコアを含有する化合物を含むように定義する。しかしながら、化合物Ｐ−１は天然アントシアニンでも非天然（「人為的」）アントシアニンでもよい。一部の天然アントシアニンのコアのＲ1’’、Ｒ2’’、Ｒ3’’、Ｒ5’、Ｒ6’およびＲ7’は次のように定義する。
【００３０】
【表１】
2008543818.tif 000008
【００３１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、シアニジンもしくはデルフィニジンアントシアニンまたはその誘導体を本発明の方法により調製できるように定義するのが好ましい。
【００３２】
本発明は、一般式Ｅ−１で表される東半分中間体を調製する新規且つ有利な方法によって、簡便な方法による高収率でのアントシアニンの生成を可能にする。
【００３３】
この方法は、公知の方法に伴う毒性問題を回避する簡便かつ穏やかな経路によって、式Ｅ−１およびＰ−１で表される化合物を高収率で提供する。α−官能性出発物質Ｓ−１に二つの求電子中心が存在することを考えると、式Ｅ−１の化合物が高収率で得られることは意外である。
【００３４】
本発明による一般式Ｓ−１の化合物と一般式ＸＯ-の糖陰イオンとのカップリングはグリコシル化反応である。一般に、グリコシル化反応により、αおよびβアノマー両者の混合物が形成されるか、またはこの糖結合に関して一つのアノマーのみが得られる。しかし、他の大半のグリコシル化方法と比べ、本発明のこのグリコシル化工程の更なる利点は、αまたはβアノマーのいずれかが形成されるように制御できるということである。
【００３５】
式Ｓ−１の化合物において、適切な離脱基ＬＧを使用してもよい。この離脱基ＬＧは、好ましくは、臭素、ヨウ素、トシレート、ブロシレート、トリフレート、メシレートまたは第四アンモニウム（例えば、ＮＲ3+、式中Ｒは、それぞれ独立にＨまたはＣ1-10アルキルである）、より好ましくは、臭素またはヨウ素、最も好ましくはヨウ素である。この離脱基は、その反応性および適合性から選ばれ、この反応は、臭素またはヨウ素を使用した場合、特に良好に行われる。
【００３６】
糖部分ＸＯ-は、単糖類、オリゴ糖類、または多糖類であってもよい。適切な単糖類の例としては、グルコース、ガラクトースおよびアラビノースが挙げられる。適切な二糖類の一例はルチノース（すなわち、６−ラムノシル−グルコース）である。グルコースなどの単糖類は、得られるアントシアニンの活性と摂取プロフィールの点から好ましい。また単糖類は一般に、取扱いが容易である。本発明の方法の実施中、望ましくない副反応を回避するため、糖部分のヒドロキシ基はすべて保護基を有するべきである。糖部分のその他の官能基も、場合によって適切な保護を必要とする。本発明は、糖のＤおよびＬ鏡像異性体のどちらの使用も対象としているが、天然鏡像異性体の使用が好ましい。特に好ましい糖としては、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−アラビノースおよび６−Ｌ−ラムノシル−Ｄ−グルコースが挙げられる。
【００３７】
糖陰イオンＸＯ-は、一般式Ｓ−１のα−官能性ケトン出発物質に対するＸＯ-の求核攻撃を妨げることのない適切な陽イオンとの塩として存在してもよい。この塩は、対応する糖ＸＯＨと塩基、例えばヒドリド試薬との反応により調製され得る。適切な陽イオンとしては、Ｎａ+などの第Ｉ族金属の陽イオンが挙げられ、その場合、糖ＸＯＨと
水素化ナトリウムとを反応させることが所望の陰イオンを得る簡便な方法である。水素化ナトリウムは、安価且つ入手が容易であるため有利である。他の適切な陽イオンとして、カリウムおよびリチウムが挙げられるが、これに限定されない。
【００３８】
ＸＯ-部分をその場で（すなわち、α官能性ケトンＳ−１存在下で）調製することにより、望ましくない副反応の可能性が低下する。
【００３９】
本発明では、糖結合に関してα−およびβ−立体異性体両者を調製することが可能である。天然アントシアニンは一般に、β−（エクアトリアル）結合を有し、本発明の方法を用いて、エクアトリアル結合された（β−）立体異性体を調製することが好ましい。水素化ナトリウムのような強塩基の使用によりＸＯ-陰イオンを調製すると、ＸＯＨ前駆体と同一の立体配置を有する東中間体が生成される（すなわち、速度論生成物が形成される）。このように、中間体Ｅ−１のβ立体異性体を提供するためには、ＸＯＨ前駆体のβ−立体異性体を使用し、かつ、水素化ナトリウムなどの強塩基をその場で使用することによりＸＯ-陰イオンを調製することが必要である。ＸＯＨ前駆体のα−アノマーを強塩基とともに使用することにより、α−結合中間体Ｅ−１が形成されることになる。
【００４０】
ＸＯ-陰イオンの生成にこれより弱い塩基を使用すると、αおよびβ−アノマーの混合物が形成されることになる。ＸＯ−陰イオンを平衡化させると、熱力学的アノマー（一般に、α−アノマー）が優勢となる。
【００４１】
強力な求電子剤である式Ｓ−１の化合物の使用も速度論生成物に好都合である。弱い求電子剤を使用すると反応時間が長くなり、その結果、上記糖の開環が促進され、熱力学的生成物の形成に好都合となる。このように、速度論生成物は、水素化ナトリウムなどの強塩基およびヨード化合物（すなわちＬＧがＩである式Ｓ−１の化合物）などの強力な求電子剤の使用により、（熱力学的生成物に対して）最高の収率で得られる。
【００４２】
Ｙ-は、適切な対イオンであればよく、好ましくは、塩化物、アスコルビン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩またはクエン酸塩などの生理学的に許容し得る対イオンである。好ましくは、この対イオンは、顕著な味覚上の利点があることから、フルーツ酸陰イオンであり、特に、クエン酸イオンである。塩化物イオンも好ましい。東中間体および西中間体をカップリングさせる公知の手順には、とりわけ反応を停止させるため、および／または、保護基を除去するために酸の使用が含まれ、所望の対イオンが生成物中に取り込まれるように適切な酸を選択してもよい。必要に応じて、任意に、陰イオン交換を行ってもよい。
【００４３】
Ｅ−１のような東半分中間体をＷ−１のような西半分中間体とカップリングさせる方法は、本発明の技術分野において公知であり、例えば、A. Robertson, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1928, 1460; S. Murakami, A. Robertson, R. Robertson, J. Chem. Soc. 1931, 2665; A. Leon, A. Robertson, R. Robinson, T. R. Seshadri, J. Chem. Soc. 1931, 2670; L. F. Levy, T. Posternack, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1931, 2701; L. F. Levy, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1931, 2715; K. E. Grove, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1931, 2722; E. L. Fonseka, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1931, 2730; A. Leon, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1931, 2732; L. F. Levy, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1931, 2738; R. Robinson, A. R. Todd, J. Chem. Soc. 1932, 2488; T. M. Reynolds, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1934, 1039; O. Dangles, A. El Hajji, Helv. Chim. Acta 1994, 77, 1595に記載されている。
【００４４】
上記のように、本発明においては、東環および西環ならびに糖部分のヒドロキシ基の一部に保護基が使用される。保護基の使用は、本発明の技術分野において周知の技術である（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edn., John Wiley & Sons参照）。当業者は、ヒドロキシ基および他の官能基の保護に利用できる特定の基、ならびに、保護と脱保護が起こりうる条件を知っているであろう。適切な保護基であればいかなるものも本発明のこのプロセスに使用できる。そのような保護基はこのプロセスの第一工程（東中間体の調製）の少なくとも一部の期間はヒドロキシ基上にとどまっているべきであり、それにより、望ましくない副反応があまり多く起こることなく、α−官能性ケトンに対する糖オキシ陰イオン（ＸＯ-）の求核攻撃が生じ得る。この第一工程で使用される保護基が失われるか、または第二工程（東中間体と西中間体とのカップリング）に不適当となる程望ましくない副反応があまり多く起こることなくカップリングが生じるように、保護基が取り込まれるべきである。当然、合成の複雑さを最小限に抑えるため、この両工程に同一の保護基を使用することが好ましい。これらの保護基は、必要に応じて、第二工程中またはその後に除去可能であるべきである。
【００４５】
本発明の方法におけるヒドロキシル基に適した保護基として、塩基性条件下で容易に除去できるアシル基（例えば、アセチルまたはベンゾイル）、および水素化により除去できるベンジル基が挙げられるが、これらに限定されない。ベンジル保護基は水素化により容易に除去できるため、その使用は、大量合成において特に好ましい。どのような場合でも、保護基除去の条件は、アントシアニン生成物Ｐ−１が過度に損なわれないような条件であるべきである。
【００４６】
隣接ジオールは、アセタール類、ケタール類およびオルトエステル類などの環状基を形成させることによって保護してもよい。好ましい環状基は下記のものが挙げられる。
【００４７】
【化１２】
2008543818.tif 000009
【００４８】
［式中、Ｒは、それぞれ独立に、例えば、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール（例えば、フェニル）またはアルコキシ（例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）を示す。］
例えば、ジフェニルメチレンジオキシ誘導体：
【００４９】
【化１３】
2008543818.tif 000010
【００５０】
としての隣接ジオールの保護は、例えば、還流トルエン中、この隣接ジオールとジクロロジフェニルメタンとの反応によって行ってもよい。カップリング後、そのような保護基は、酸性水溶液との反応によって除去できる。
【００５１】
西中間体と東中間体とのカップリング方法は、通常、酸性反応工程を含むため、酸に不安定でない、またはわずかのみ酸に不安定な保護基が好ましい。例えば、一部のアセテート保護基は、その酸不安定性のためにカップリング中に失われることがあるが、ベンゾイルエステルは、より酸加水分解されにくい。しかしながら、酸に不安定な保護基を採用してもよい。例えば、下記に例示するように、西半分中間体および糖上のヒドロキシ基のいくつかは、アセテート基に変換されてもよく、東部分のヒドロキシ基はジフェニルメチレンジオキシ基に変換されてもよい。つぎにこれらの保護基は、東半分中間体と西半分中間体とのカップリング中またはその後、単に加水分解され遊離ヒドロキシ基を放出し得る。
【００５２】
Ｒ2’またはＲ2’’は、好ましくはヒドロキシ基または塩基性条件下で加水分解されヒドロキシ基を放出する基を示す。本発明者は、これがアントシアニン生成物Ｐ−１の安定性を高め、塩基性条件下での副反応を防ぐことを見いだした。Ｒ2’またはＲ2’’は、例えば、ＯＨまたはＯＣＯＣＨ3を示す。
【００５３】
アントシアニンの東半分の芳香環上の隣接ジオール（すなわち、置換基Ｒ2およびＲ3）は、この隣接ジオールをジフェニルメチレンジオキシ基に変換することにより保護するのが有利である。この保護基は、穏やかな条件下で除去可能でありながら、反応条件に耐えるのに適した程度の酸安定性を有している。
【００５４】
出発物質Ｓ−１の複数部分の好ましい組合せとしては、次のようなものが挙げられる（通常の有機化学略記法に従って、Ａｃはアセチル、Ｂｎはベンジル、Ｂｚはベンゾイルを表す）。
【００５５】
【表２】
2008543818.tif 000011
【００５６】
西中間体Ｗ−１の複数部分の好ましい組合せとしては、次のようなものが挙げられる。
【００５７】
【表３】
2008543818.tif 000012
【００５８】
ＸＯ-のヒドロキシ基の好ましい保護基としては、アセチル、ベンジルおよびベンゾイルが挙げられる。
【００５９】
シアニジンアントシアニンは、一実施態様において、西半分および糖上にアセチル保護基を使用し、且つ、東半分上にジフェニルメチレンジオキシ保護を使用することにより調製してもよい。
【００６０】
デルフィニジンアントシアニンは、一実施態様において、西半分および糖上にアセチル保護基を使用し、東半分上にベンジル保護を使用することにより調製してもよい。
【００６１】
一般式Ｓ−１の出発物質の、糖陰イオンＸＯ-との反応による一般式Ｅ−１の東半分中間体の形成は、好ましくは次の条件下で行われる。反応時間および反応温度は、高い変換率となるまで反応が進行するような時間および温度である。例えば、反応時間は０〜３０時間、好ましくは５〜２０時間、温度は０〜５０℃、より好ましくは１０〜３５℃、さらに好ましくは室温程度が適当であることが分かっている。
【００６２】
好ましくは、式Ｓ−１の出発物質および式ＸＯＨの糖を溶媒に溶解し、この溶液に、塩基（例えば、ヒドリド試薬、好ましくは水素化ナトリウム）を、好ましくは反応が制御下で進行するよう少量ずつ、好ましくは撹拌しながら添加する。この反応は、適度に極性を示す溶媒中、乾燥条件下で行うのが好ましい。適切な溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）が挙げられる。極性または半極性であるが、強塩基の存在下で脱プロトン化しない溶媒は、これらの溶媒においてより高い収率が得られるため、好ましい。例えば、ＤＣＭ中で過剰のＮａＨを使用する場合、ＮａＨはＤＣＭの分解を引き起こし得るため、注意が必要である。そのような分解は、反応温度を低く（例えば室温以下）保つことによって最小限に抑えることができる。実験の部分に記載した反応条件下では、過剰ＮａＨの使用にもかかわらず、ジクロロメタンの顕著な分解は観察されなかった。
【００６３】
前記カップリング反応においては、ＬＧがＢｒまたはＩである式Ｓ−１の化合物が最も好ましい出発物質であり、Ｉ化合物が特に好ましいことが分かっている。ＤＭＥ、ＴＨＦおよびＤＣＭは、Ｂｒ化合物を使用する場合に溶媒として使用するのが好ましく、ＴＨＦおよびＤＭＥがさらに好ましく、ＤＭＥが最も好ましい溶媒である。溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＥを使用することにより、Ｂｒ化合物を用いたカップリング反応中の収率が高くなった（ＤＣＭを使用することにより、副生成物が形成された結果、収率は低くなった）。ＴＨＦまたはＤＭＥよりも乾燥しやすいこと、およびコスト的理由からＤＣＭが好んで使用されるが、カップリング反応におけるＩ化合物の反応性は、溶媒にほとんど依存しないことが分かっている。理論はさておき、ヨウ化物は臭化物よりも優れた離脱基であることから、上記カップリング反応を促進するために、極性の高い溶媒は必要ではないと考えられる。
【００６４】
一般式Ｓ−１の出発物質、一般式Ｗ−１の西半分中間体、一般式Ｅ−１の東半分中間体および一般式ＸＯ-の糖陰イオンは、市販されており、また、標準的な有機合成法によって入手可能である。
【００６５】
例えば、Ｒ1がＨである式Ｓ−１の出発物質は、対応する市販のα−クロロケトンから調製することができる。Ｒ1が保護されたヒドロキシである出発物質Ｓ−１を得る一つの方法は、没食子酸（３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸）をベースとする市販の化合物から開始する。保護されたＸＯＨ化合物は、市販されているか、または、例えば、対応するＸＢｒ化合物と炭酸銀との反応によって簡単に調製できる（C. M. McCloskey, G. H. Coleman, Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, 434）。
【００６６】
本発明の好ましい実施態様に従って、シアニジン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドクロリド（１）およびデルフィニジン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドクロリド（９）を、次の反応スキーム（スキーム３および４）ならびに実験方法によって調製した。これらのスキーム中に使用される化合物（３）、（５）、（１０）および（１１）は新規化合物と考えられ、本発明のさらなる態様を成す。
【００６７】
【化１４】
2008543818.tif 000013
【００６８】
【化１５】
2008543818.tif 000014
【００６９】
スキーム４において、最終化合物（９）を生じさせる脱保護は、化合物（２）および（１０）に存在するベンジルおよびアセチル保護基の除去を伴う。生成物の収率を最適化するには、これらの保護基を除去する順番が重要であることが分かっている。アセテート保護基の除去は水酸化ナトリウム水溶液を使用して行えるが、一方、ベンジル基は水素化によって脱保護される。アセテート保護基の除去をベンジル基の除去の前にまず行うと、生成物が分解される傾向にあるが、ベンジル基の除去をまず行い、その後、水酸化ナトリウムで処理することによりアセテート基を除去すると、生成物（９）の収率が良くなる。この差は、関与する様々な部分的に脱保護された中間体の塩基条件下での分解傾向が異なるためであると仮定される。
【００７０】
シアニジン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドクロリド（１）に至る他の好ましい合成経路は、化合物（３）を形成するカップリング反応において脱離基としてヨウ化物を使用するものである。この方法では、化合物（６）は対応するヨウ化物（１９）に変換される。このヨウ化物（１９）は、高温で不安定であるため、反応条件は、その生成物の分解を最小限に抑えるよう選択すべきである。適切な反応条件は、乾燥アセトニトリル中ヨウ化ナトリウムとともに室温で一夜撹拌することを含む。
【００７１】
【化１６】
2008543818.tif 000015
【００７２】
つぎに、化合物（１９）をＤＣＭ中化合物（８）と反応させることにより、（５）と（８）とのカップリングよりも顕著に高い収率で化合物（３）が生成される。総体的に、ヨード化合物（１９）経由のこの合成経路は、化合物（１９）と化合物（８）とのカップリング工程の収率が高いため、好ましい。
【００７３】
スキーム３に示したジフェニルメチレン保護基の代わりにＳ−１化合物中ＯＨ基にベンジル保護基を用いて化合物（１）を合成することも可能である。ベンジル保護基は、水素化（例えば、Ｐｄ／Ｃ触媒とともに水素ガスを使用）によって容易に除去できるため、大量合成におけるその使用は特に好ましい。
【００７４】
ヨード化合物（２０）経由のデルフィニジン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドクロリド（９）の合成も、スキーム４に示したようにブロモ化合物（１１）を用いるよりも収率が良くなることが分かっている。
【００７５】
【化１７】
2008543818.tif 000016
【００７６】
化合物（２０）は、化合物（１１）から、ハライド交換、例えば、室温においてアセトニトリル中ＮａＩで処理することにより合成することができる。化合物（１９）の場合と同様に、反応条件は、高温で不安定な生成物であるヨウ化物（２０）の分解を最小限に抑えるよう選択すべきである。代わりに、そして好ましくは、化合物（２０）は乾燥ＴＨＦ中Ｎ−ヨードスクシンアミド（ＮＩＳ）を用いて化合物（１２）から直接合成してもよい。つぎに化合物（２０）を、ＤＣＭ中化合物（８）と反応させると化合物（１０）が高収率で形成される。まず化合物（１１）を化合物（２０）に変換し、続いてこのヨード化合物を化合物（８）とカップリングさせ化合物（１０）を形成させることによって、追加の合成工程が一つ必要となるが、デルフィニジン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドクロリド（９）の総収率を改善できることが分かっている。収率がこのように改善するのは、化合物（２０）と化合物（８）とのカップリング反応が効率的であるためである。収率は、ＮＩＳを用いて化合物（１２）を化合物（２０）に直接変換することにより、更に改善される。
【００７７】
化合物（１１）および（２０）のトシレート類似体も、スキーム４における中間体として使用してもよい。これは、コーサー（Ｋｏｓｅｒ’ｓ）試薬を用いて化合物（１３）から直接形成することができる。そして、このトシレートは、化合物（８）とのカップリング反応に使用し、化合物（１０）を形成させることができる。
【００７８】
他のアグリコンコアを含むアントシアニンは、スキーム３およびスキーム４に示した方法と類似の方法を用いて生成することができる。例えば、ペラルゴニジンアントシアニンは、市販の出発物質である４−ヒドロキシアセトフェノンから合成でき、ペオニジンアントシアニンは市販の出発物質４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノンンから、およびマルビジンアントシアニンは市販の出発物質３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノンから合成できる。ペチュニジンアントシアニンは、保護型の３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシアセトフェノン（１７）から合成でき、この化合物（１７）自体は、下記（スキーム５）に示すように市販の出発物質３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸（１８）から合成できる。
【００７９】
【化１８】
2008543818.tif 000017
【００８０】
本明細書において述べた好ましい特徴のあらゆる組合せは、そのような組合せの具体的開示の有無にかかわらず、本発明の一部を成す。
【００８１】
以下の実施例は本発明の非限定的な例である。
実験の詳細
核磁気共鳴３００ＭＨｚ1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび７５ＭＨｚ13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）３００ＭＨｚ分光計で記録した。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部基準物質として使用した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの化学シフトは低磁場におけるＴＭＳからのｐｐｍで表示する。13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム（δ＝７６．９ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ−ｄ6（δ＝３９．５ｐｐｍ）またはＭｅＯＨ−ｄ4（δ＝４９．０ｐｐｍ）を基準としてｐｐｍで表す。高圧／高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）９９６（フォトダイオードアレイ検出器）と接続したウォーターズ２６９５（分離モジュール）で実施した。使用したカラムは、ヒューレットパッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）のＨＰ  ＯＤＳ  ハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）（４．６×２００ｍｍ、粒径５μｍ）であった。溶離液は水―アセトニトリルであった。質量分析（ＭＳ）による分析は、ポジティブモードで作動しているエレクトロスプレーイオン化を用いたマイクロマス・プラットフォーム（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＬＣＺ質量分析計で実施した。ドライフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（フルカ（Ｆｌｕｋａ）：シリカゲル６０、粒径０．０４０〜０．０６３ｍｍ（２３０〜４００メッシュ））を用いて実施した。水流アスピレーターで真空状態とした。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、フルカのシリカゲルプレート（シリカゲル／蛍光指示薬付きｄｃ−ａｌｕｆｏｌｉｅｎ−ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ、製品番号６０７７８）を用いて実施した。スポットは、ＵＶＰ−ＵＶキャビネット内でのＵＶ（λ＝２５４ｎｍにおける吸光度またはλ＝３６６ｎｍにおける蛍光）によるか、および／またはＭＯＰ（エタノール（１２５ｍｌ）中リンモリブデン酸（１４ｇ））またはＣＥＲ−ＭＯＰ（水（１８０ｍｌ）中リンモリブデン酸（molybdato phosphoric acid）（５ｇ）、硫酸セリウム（ＩＶ）（２ｇ）および９８％Ｈ2ＳＯ4（１６ｍｌ））による染色によって検出し、スポットが現れるまでヒートガンで加熱して展開した。アントシアニンについての薄層クロマトグラフィーは、セルロースシート（メルク（Ｍｅｒｃｋ）、１．０５５６５、セルロースＦ）上でＦＨＷ（９８％ギ酸−３７％ＨＣｌ−水、４：１：８）を溶離剤として使用し実施した。市販の化学薬品は、フルカ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、アクロス（Ａｃｒｏｓ）、メルクおよびランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から購入した。必要に応じて標準的な精製方法を適用した。さらに、乾燥アセトン、アセトニトリル、ＤＣＭ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＥおよび乾燥ＥｔＯＡｃはフルカから購入した。
【００８２】
２，４−ジアセトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（２）：乾燥酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）中２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド（４）（４．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（６．１３ｇ、６０ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を一夜還流した。この反応混合物をろ過し、水（５０ｍＬ）を添加し、その水相をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を一つにまとめ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。この粗生成物を１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）から再結晶化させることにより、標題の化合物が白色結晶（融点１０３〜１０５℃）として得られた。収量４．３ｇ（６０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｓ）、１０．０４（１Ｈ、ｓ）、１１．７７（１Ｈ、ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：δ＝２０．６（ＣＨ3）、２１．０（ＣＨ3）、１０７．６（ＣＨ）、１０８．１（ＣＨ）、１１１．０（Ｃ）、１５３．５（Ｃ）、１５７．２（Ｃ）、１６３．９（Ｃ）、１６９．７（Ｃ＝Ｏ）、１６８．１（Ｃ＝Ｏ）、１９１．８（ＨＣＯ）。
【００８３】
２−クロロ−３’，４’−ジフェニルメチレンジオキシアセトフェノン（６）：２−クロロ−３’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（７）（９．３３ｇ、５０ｍｍｏｌ）をトルエン（１２５ｍＬ）に溶解し、α，α−ジクロロジフェニルメタン（１１．８６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２４時間還流し、室温まで冷却し、水（６×２０ｍＬ）で洗浄した。この水相をトルエン（３×５０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。ろ過し溶媒を蒸発させることにより、実質的に純粋な生成物である黄色固体を得た。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物からの再結晶化により、標題の化合物が白色結晶（融点１００〜１０１℃）として得られた。収量１５．７ｇ（８９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝４．５５（２Ｈ、ｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３４〜５．５７（１２Ｈ、ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：δ＝４５．５（ＣＨ2）、１０８．１（２×ＣＨ）、１０８．２（Ｃ）、１１８．４（Ｃ）、１２４．９（Ｃ）、１２６．０（２×ＣＨ）、１２８．２（４×ＣＨ）、１２８．８（Ｃ）、１２９．３（４×ＣＨ）、１３９．２（２×Ｃ）、１４７．８（Ｃ）、１５１．８（Ｃ）、１８９．０（Ｃ＝Ｏ）。
【００８４】
２−ブロモ−３’，４’−ジフェニルメチレンジオキシアセトフェノン（５）：２−クロロ−３’，４’−ジフェニルメチレンジオキシアセトフェノン（６）（７．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、臭化ナトリウム（２．２６、２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一夜還流した。ろ過し溶媒を蒸発させることにより、実質的に純粋な生成物である黄色固体を得た。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物からの再結晶化により、標題の化合物が白色結晶（融点７８〜７９℃）として得られた。収量７．７１ｇ（９７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝４．３４（２Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、７．３４〜７．５２（１２Ｈ、ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：δ＝３０．５（ＣＨ2）、１０８．１（２×ＣＨ）、１０８．６（Ｃ）、１１８．４（Ｃ）、１２５．５（Ｃ）、１２６．０（２×ＣＨ）、１２８．１（４×ＣＨ）、１２８．４（Ｃ）、１２９．３（４×ＣＨ）、１３９．３（２×Ｃ）、１４７．９（Ｃ）、１５１．９（Ｃ）、１８９．４（Ｃ＝Ｏ）。
【００８５】
２−ヨード−３’，４’−ジフェニルメチレンジオキシアセトフェノン（１９）：２−クロロ−３’，４’−ジフェニルメチレンジオキシアセトフェノン（６）（５２．６２ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３４．４７ｇ、０．２３ｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（４００ｍＬ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。この溶液をろ過し、アセトニトリルを真空下除去した。水（２００ｍＬ）を添加し、この溶液をジエチルエーテル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。メチルシクロヘキサンからの再結晶化により、標題の化合物が黄色結晶（融点１０５〜１０７℃）として得られた。収量６５．０ｇ（９８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝４．２６（ｓ、２Ｈ）、６．９１〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．４２〜７．５０（ｍ、６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝１．３（ＣＨ2）、１０８．１（２×ＣＨ）、１０８．７（Ｃ）、１１８．４（Ｃ）、１２５．５（Ｃ）、１２６．１（２×ＣＨ）、１２８．０（Ｃ）、１２８．３（４×ＣＨ）、１２９．３（４×ＣＨ）、１３９．３（２×Ｃ）、１４７．９（Ｃ）、１５１．７（Ｃ）、１９１．０（Ｃ＝Ｏ）。
【００８６】
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３’，４’−ジフェニルメチレンジオキシアセトフェノン（３）：
方法Ａ：２−ブロモ−３’，４’−ジフェニルメチレンジオキシアセトフェノン（５）（１．９８ｇ、５ｍｍｏｌ）およびβ−Ｄ−グルコース−２，３，４，６−テトラアセテート（８）（C. M. McCloskey, G. H. Coleman, Organic Syntheses, Coll. Vol. 3 434）（１．７４ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．１８ｇ、７．５ｍｍｏｌ（オイル中６０％ＮａＨ懸濁液０．３ｇ））を少量ずつ添加した。この反応混合物を室温で一夜撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させることにより、黄色油を得た。この粗生成物をドライフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ６：４）（ＰＥ＝石油エーテル）によって単離することにより、１．２２ｇ（３７％）の黄色粘稠油を得たが、これは放置により緩慢に固化した。ＤＣＭの代わりに乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒として用いてこの反応を反復することにより、収率は５１％となった。乾燥ＤＭＥを溶媒として用いてこの反応を反復することにより、収率は６３％となった。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１．９０（３Ｈ、ｓ）、１．９２（３Ｈ、ｓ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、１．９５（３Ｈ、ｓ）、４．０１〜４．０７（２Ｈ、ｍ）、４．６１〜４．７５（５Ｈ、ｍ）、５．０１〜５．１０（１Ｈ、ｍ）、５．１５〜５．２５（１Ｈ、ｍ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７〜７．４８（１２Ｈ、ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：δ＝２０．４（４×ＣＨ3）、６１．５（ＣＨ2）、６８．０（ＣＨ2）、７０．１（ＣＨ）、７０．７（ＣＨ）、７１．６（ＣＨ）、７２．３（ＣＨ）、９９．９（ＣＨ）、１０７．８（２×ＣＨ）、１０８．０（Ｃ）、１１８．４（Ｃ）、１２４．３（ＣＨ、Ｃ）、１２５．９（２×ＣＨ）、１２８．１（４×ＣＨ）、１２８．２（Ｃ）、１２９．２（４×ＣＨ）、１３９．２（２×Ｃ）、１４７．５（Ｃ）、１５１．４（Ｃ）、１６９．１（Ｃ＝Ｏ）、１６９．４（Ｃ＝Ｏ）、１６９．８（Ｃ＝Ｏ）、１７０．３（Ｃ＝Ｏ）、１９２．６（Ｃ＝Ｏ）。
【００８７】
方法Ｂ：２−ヨード−３’，４’−ジフェニルメチレンジオキシアセトフェノン（１９）（６．６３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびβ−Ｄ−グルコース−２，３，４，６−テトラアセテート（８）（６．２７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．７２ｇ、３０ｍｍｏｌ（オイル中６０％ＮａＨ懸濁液１．２ｇ））を少量ずつ添加した。この反応混合物を、室温で一夜撹拌した。過剰の水素化ナトリウムは適量の水の添加により分解した。ジクロロメタンは真空下で除去した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相をジエチルエーテル（４×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させることにより、暗色油を得た。この粗生成物をドライフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ６：４）により単離することにより、７．２６ｇ（７３％）の淡黄色固体を得た。
【００８８】
シアニジン３−Ｏ−β−グルコピラノシドクロリド（１）：２，４−ジアセトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（２）（０．３８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３’，４’−ジフェニルメチレンジオキシアセトフェノン（３）（１．０５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、乾燥ＨＣｌ（ｇ）（固体ＮａＣｌに９８％Ｈ2ＳＯ4を作用させて生成）を上記溶液内で数時間バブリングさせた。この反応液を室温で一夜撹拌することにより、この反応混合物は、数時間後、無色から深紅に変化した。ＴＬＣによると出発物質はすべて消費され、二つの生成物が形成された。ベンゾフェノンと共に溶出したことにより、極性の低い生成物が同定され、脱保護が生じたことが分かった。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、この粗生成物を少量の酸性ＭｅＯＨに溶解した。ＮａＯＨ（２Ｍ）を用いた処理により完全な脱アセチル化を行った。溶液は青緑色に変化した。加水分解が完了した時点で、溶液が再び赤色に変化するまでＨＣｌ（２Ｍ）を添加した。ＭｅＯＨを蒸発させ、その生成物をＨＣｌaq（０．１％）に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出してベンゾフェノンを除去した。水相を真空下に濃縮し、その残渣をアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＸＡＤ−７カラムを通して水で溶出し、加水分解反応において形成された酢酸を除去した。最後に、酸性ＭｅＯＨでアントシアニンを溶出させた。この溶媒を入念に除去することにより、赤黒色の固体が残り、これは実質的に純粋な生成物であった。収量０．７３ｇ（９５％）。標的分子は、通常の判定基準（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＭＳ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ）により標準品と同一であった。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、１０％ＣＦ3ＣＯＯＤ）：δ＝３．４５〜３．８８（６Ｈ、ｍ）、５．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ、ｓ（ブロード）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：δ＝６２．８（ＣＨ2）、７２．５（ＣＨ）、７５．３（ＣＨ）、７７．５（ＣＨ）、７８．６（ＣＨ）、９５．５（ＣＨ）、１０３．７（ＣＨ）、１０３．９（ＣＨ）、１１３．４（Ｃ）、１１６．１（ＣＨ）、１１８．１（ＣＨ）、１２１．３（Ｃ）、１２７．５（ＣＨ）、１３６．６（ＣＨ）、１４５．７（Ｃ）、１４７．４（Ｃ）、１５５．９（Ｃ）、１５８．９（Ｃ）、１５９．４（Ｃ）、１６３．８（Ｃ）、１７０．６（Ｃ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９［ＭＣｌ−Ｃｌ］。+1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲはT. Fossen, O. M. Andersen, D. O. Ovstedal, A. T. Pedersen, A, Raknes, J. Food Sci. 1996, 61, 703に従った。
【００８９】
３，４，５−トリベンジルオキシ安息香酸メチル（１５）
方法Ａ：３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチル（１６）（５５．２４ｇ、０．３ｍｏｌ）、塩化ベンジル（１１３．９３ｇ、０．９ｍｏｌ）、乾燥炭酸カリウム（１２４．３９ｇ、０．９ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（触媒量）を乾燥アセトン（６００ｍＬ）還流下で１２時間撹拌した。冷却後、このアセトンを蒸発させ、溶液を水（２５０ｍＬ）に溶解した。水相をジエチルエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。石油エーテルおよび酢酸エチルからの再結晶化により、標題の化合物が白色結晶（融点１０２〜１０３℃）として得られた。収量１２１．４ｇ（８９％）。分光学的データは、文献（J. Barbera, R. Iglesias, J. L. Serrano, T. Sierra, M. R. de la Fuente, B. Palacios, M. A. Perez-Jubindo, J. T. Vazquez, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 2908）どおりであった。
【００９０】
方法Ｂ：３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチル（１６）（５５．２４ｇ、０．３ｍｏｌ）、塩化ベンジル（１１３．９３ｇ、０．９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２４．３９ｇ、０．９ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（触媒量）を乾燥ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中室温で一夜機械的に撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、この粗生成物をろ過により単離した。残留溶媒を真空デシケータ内で蒸発させることにより、淡黄色固体が残り、これは実質的に純粋な生成物であった。収量１２８．２ｇ（９４％）。
【００９１】
３，４，５−トリベンジルオキシ安息香酸（１４）：２−プロパノール（２００ｍＬ）中３，４，５−トリベンジルオキシ安息香酸メチル（１５）（２０．６０ｇ、４５．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、２−プロパノール（２５ｍＬ）中水酸化カリウム（３．５０ｇ、８５％、５３．００ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この混合物を１時間還流し、冷却し、水（２５０ｍＬ）を添加した。白色沈殿が生じ、この混合物をろ過した。酢酸エチルからの再結晶化により、所望の化合物が白色結晶（融点１９４〜１９５℃）として得られた。収量：１７．２ｇ（８６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝５．０５（２Ｈ、ｓ）、５．１８（４Ｈ、ｓ）、７．２４〜７．５０（１７Ｈ、ｍ）、１３．４（１Ｈ、ｓ、ブロード）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：δ＝７０．３、７４．３、１０８．３、１２６．１、１２７．７、１２８．０、１２８．２、１２８．３、１２８．５、１３６．９、１３７．５、１４１．０、１５２．１、１６７．０。
【００９２】
３，４，５−トリベンジルオキシアセトフェノン（１３）：乾燥ＤＭＥ（１Ｌ）中３，４，５−トリベンジルオキシ安息香酸（１４）（１１．０１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）溶液にメチルリチウム（３６．６ｍＬ、１．５Ｍ、５５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を１時間撹拌した後、水（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。石油エーテルおよび酢酸エチルからの再結晶化により、標題の化合物が白色結晶（融点１１６〜１１７℃）として得られた。収量：１０．２ｇ（９３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝２．４９（３Ｈ、ｓ）、５．１４（６Ｈ、ｓ）、７．２３〜７．４８（１７Ｈ、ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：δ＝２６．３、７１．３、７５．１、１０８．２、１２７．４、１２７．８、１２７．９、１２８．１、１２８．４、１３２．３、１３６．５、１３７．２（Ｃ）１４２．８、１５２．５、１９６．７。
【００９３】
１−アセトキシ−１−（３’，４’，５’−トリベンジルオキシ）フェニルエテン（１２）：３，４，５−トリベンジルオキシアセトフェノン（１３）（４．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を酢酸イソプロペニル（１００ｍＬ）に溶解し、留出物が出現するまで加熱した。この混合物の加熱は、反応中に生じたすべてのアセトンが除去されるまで続けた。つぎに水（５０ｍＬ）を添加した。有機相を水相から分離し、後者をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物からの再結晶化により、所望の化合物が微褐色結晶（融点９９〜１００℃）として得られた。収量：４．５０ｇ（８７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝２．１４（３Ｈ、ｓ）、４．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、５．１１（４Ｈ、ｓ）、５．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．７３（２Ｈ、ｓ）、７．２０〜７．５０（１５Ｈ、ｍ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：δ＝２０．７、７１．３、７５．１、１０１．７、１０５．１、１２７．２、１２７．４、１２７．７、１２７．８、１２７．９、１２８．０、１２８．４、１２８．５、１２９．８、１３６．８、１５２．７、１６８．８。
【００９４】
２−ブロモ−３’，４’，５’−トリベンジルオキシアセトフェノン（１１）：１−アセトキシ−１−（３’，４’，５’−トリベンジルオキシ）−フェニルエテン（１２）（４．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６７ｇ、１５ｍｍｏｌ）および水（０．２７ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、一夜撹拌した。つぎに水（５０ｍＬ）を添加した。有機相を水相から分離し、後者をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物からの再結晶化により、所望の化合物が白色結晶（融点１１２〜１１３℃）として得られた。収量：４．９１ｇ（９５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝４．２９（ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、４Ｈ）、７．２４〜７．４６（ｍ、１７Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）δ＝３０．３、７１．３、７５．１、１０８．９、１２７．４、１２７．９、１２８．０、１２８．１、１２８．４、１２８．５、１２８．９、１３６．３、１３７．１、１５２．４、１５２．６、１９０．０。
【００９５】
２−ヨード−３’，４’，５’−トリベンジルオキシアセトフェノン（２０）
方法Ａ：２−ブロモ−３’，４’，５’−トリベンジルオキシアセトフェノン（５．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）（１１）およびヨウ化ナトリウム（２．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。この溶液をろ過し、アセトニトリルを真空下で除去した。水（３０ｍＬ）を添加し、この溶液をジエチルエーテル（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。メチルシクロヘキサンからの再結晶化により、標題の化合物が黄色結晶（融点１１０〜１１２℃）として得られた。収量：３．６ｇ（６４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝４．２１（２Ｈ、ｓ）、５．１５（６Ｈ、ｓ）、７．２２〜７．４８（１７Ｈ、ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：δ＝１．０、７１．３、７５．１、１０９．０、１２７．４、１２７．９、１２８．０、１２８．１、１２８．３、１２８．４、１２８．５、１３６．３、１３７．１、１４３．４、１５２．６、１９１．５。
【００９６】
方法Ｂ：１−アセトキシ−１−（３’，４’，５’−トリベンジルオキシ）−フェニルエテン（１２）（４．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、一夜撹拌した。さらにＮ−ヨードスクシンイミド（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣにより酢酸ビニルが消費されたことが示されるまでこの反応混合物を室温で撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で除去した。つぎに水（７５ｍＬ）を添加した。有機相を水相から分離し、後者をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物からの再結晶化により、所望の化合物が白色結晶（融点１１０〜１１２℃）として得られた。収量：５．２ｇ（９２％）。
【００９７】
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３’，４’，５’−トリベンジルオキシアセトフェノン（１０）：
方法Ａ：２−ブロモ−３’，４’，５’−トリベンジルオキシアセトフェノン（１１）（２．５９ｇ、５ｍｍｏｌ）およびβ−Ｄ−グルコース−２，３，４，６−テトラアセテート（８）（１．７４ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＥ（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．１８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）（オイル中６０％ＮａＨ懸濁液０．３ｇ）を少量ずつ添加した。この反応混合物を室温で一夜撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させることにより、粘稠性の暗色油が得られた。この生成物をドライフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ６：４）（ＰＥ＝石油エーテル）によって単離した。メチルシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物からの再結晶化により、所望の化合物が白色結晶（融点１５６〜１５８℃）として得られた。収量：０．５１ｇ（１３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１．９８（３Ｈ、ｓ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、３．６３〜３．７３（２Ｈ、ｍ）、４．０８〜４．３０（５Ｈ、ｍ）、４．６２〜４．９４（１Ｈ、ｍ）、５．０２〜５．３４（７Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．５６（１７Ｈ、ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：δ＝２０．５、２０．６、６１．６、６８．２、７０．５、７０．８、７１．２、７１．８、７２．４、７５．０、１００．１、１０７．９、１２７．４、１２７．９、１２８．０、１２８．１、１２８．４、１２８．５、１２９．６、１３６．４、１３７．１、１４３．２、１５２．６、１６９．３、１６９．５、１７０．０、１７０．５、１９３．４。
【００９８】
方法Ｂ：２−ヨード−３’，４’，５’−トリベンジルオキシアセトフェノン（２０）（５．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびβ−Ｄ−グルコース−２，３，４，６−テトラアセテート（８）（４．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）（オイル中６０％ＮａＨ懸濁液０．８ｇ）を少量ずつ添加した。この反応混合物を室温で一夜撹拌した。過剰の水素化ナトリウムは適量の水の添加によって分解した。作業を簡単にするため、ジクロロメタンを真空下除去した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相をジエチルエーテル（４×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させることにより、粘稠性の暗色油が得られた。この生成物をドライフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ６：４）によって単離した。メチルシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物からの再結晶化により、所望の化合物が白色結晶（融点１５６〜１５８℃）として得られた。収量：５．１ｇ（６５％）。
【００９９】
デルフィニジン３−Ｏ−β−グルコピラノシドクロリド（９）：２，４−ジアセトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（２）（０．３８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３’，４’，５’−トリベンジルオキシアセトフェノン（１０）（１．２４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、乾燥ＨＣｌ（ｇ）（固体ＮａＣｌに９８％Ｈ2ＳＯ4を作用させることにより生成）を上記溶液内で数時間バブリングさせた。この反応混合物を室温で一夜撹拌することにより、反応混合物は、数時間後、無色から深紅に変化した。ＴＬＣにより出発物質がすべて消費されたことが判明するまで反応混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、粗生成物を少量の酸性ＭｅＯＨに溶解した。ベンジル基を室温で水素化（Ｈ2  １ａｔｍ、１０％Ｐｄ／Ｃ）により除去した。この反応の経過をＴＬＣで監視した。触媒は、ろ過によって除去し、反応混合物は、窒素下酸性ＭｅＯＨ中で保持した。ＮａＯＨ（２Ｍ）を用いた処理により完全な脱アセチル化を行った。溶液は青緑色に変化した。加水分解が完了した時点で、溶液が再び赤色に変化するまでＨＣｌ（２Ｍ）を添加した。ＭｅＯＨを蒸発させ、その生成物をＨＣｌaq（０．１％）に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出して微量のトルエンを除去した。水相を真空下濃縮し、その残渣をアンバーライトＸＡＤ−７カラムを通して水で溶出し、加水分解反応において形成された酢酸を除去した。最後に、酸性ＭｅＯＨで生成物（９）を溶出させた。この溶媒を入念に除去することにより、赤黒色の固体が残り、これは実質的に純粋な生成物（９）であった。収量０．６５ｇ（８２％）。標的分子は通常の判定基準（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＭＳ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ）により標準品と同一であった。  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、１０％ＣＦ3ＣＯＯＤ  δ＝３．４５〜３．８８（６Ｈ、ｍ）、５．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ブロードｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ、ｓ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：δ＝６２．７（ＣＨ2）、７１．０（ＣＨ）、７５．１（ＣＨ）、７７．９（ＣＨ）、７９．１（ＣＨ）、９５．６（ＣＨ）、１０２．８（ＣＨ）、１０４．０（ＣＨ）、１１２．６（２×ＣＨ）、１１３．６（Ｃ）、１２１．０（Ｃ）、１３６．４（ＣＨ）、１４５．０（Ｃ）、１４６．６（Ｃ）、１４７．９（２×Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、１５９．３（Ｃ）、（Ｃ）、１２１．０（Ｃ）、１３６．４（ＣＨ）、１４５．０（Ｃ）、１４６．６（Ｃ）、１４７．９（２×Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、１５９．３（Ｃ）、１６４．０（Ｃ）、１７０．２（Ｃ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５［ＭＣｌ−Ｃｌ］。1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲはT.Tsuda, K. Ohshima, S. Kawakishi, T. Osawa, J. Agric. Food Chem. 1994, 42, 248に従った。
【国際調査報告】
2008543818.tif 000023
2008543818.tif 000024
2008543818.tif 000025