(57)【要約】  本発明は、塩基又は塩の形態の、及び水和物又は溶媒和物の形態の、式Ｉの化合物2008533111.tif 000100  （Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−ＳＯ２−アルク、−ＮＨ−ＣＯ−アルク、−ＮＲ６−ＣＯ２−アルク、−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ６、−Ｏ−アルク−ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６基を表し；Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−ＳＯ２−アルク、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ、−ＮＨ−ＣＯ−アルク、−ＮＨ−ＣＯ２−アルク、−ＣＯＮＲ４Ｒ５基、場合によって置換されたフェニル又は場合によって置換されたヘテロアリールを表し；Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯＲ６、ニトロ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−ＣＯ−アルク、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ、−ＮＨ−ＣＯ２−アルク、−ＮＨ−ＳＯ２−アルク、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＮＨＯＨを表し；又は、Ｒ２及びＲ３は、両者で、これらが結合しているフェニル環の炭素原子とともに、窒素原子と、及び酸素などの別の複素原子とを含む６員の炭素含有環を形成する。）に関する。本発明は、前記化合物を調製する方法、前記化合物を含有する医薬組成物及び前記化合物の治療的使用にも関する。
2008533111.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基又は塩の形態の、及び水和物又は溶媒和物の形態の、式Ｉの化合物
【化１】
2008533111.tif 000073
（式中、
・Ｒ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの５、６、７又は８位に存在する。）は、水素原子、ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、ヒドロキシル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＲ６−ＣＯ２−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ６
・−Ｏ−アルク−ＮＲ４Ｒ５
・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ
・−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５若しくは
・−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６
の基を表し、
（式中：
・アルクは、１から５個の炭素原子の、アルキル基又はアルキレン基を表し、
・ｎは、１から５の整数を表し、
・ｍは、０から４の整数を表し、
・Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素原子、１から５個の炭素原子のアルキル基又はベンジル基を表し、
・Ｒ６は、水素原子又は１から５個の炭素原子のアルキル基を表し、
・Ｒ７は、水素原子、１から５個の炭素原子のアルキル基又は式：
・−アルク−ＣＯＮＲ４Ｒ５
・−アルク−ＯＲ６
・−アルク−ＮＲ４Ｒ５
・Ｐｈ若しくは
・−ＣＨ２Ｐｈ及び
の基を表し、
・Ｐｈは、ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、上記定義のとおりである。）から選択される１つ又はそれ以上の基によって、場合によって置換されたフェニル基を表す。）；
・Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
・−ＣＯＮＲ４Ｒ５
・ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１つ若しくはそれ以上の基によって、場合によって置換されたフェニル基、
・硫黄原子、酸素原子又は窒素原子から選択される複素原子を含み、及び第二の窒素原子を場合によって含む５員のヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１つ若しくはそれ以上の基によって、場合により置換されている。）、又は
・１個若しくは２個の窒素原子を含み、並びにハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１つ若しくはそれ以上の基によって、場合により置換されている６員のヘテロアリール基、
（アルク、Ｐｈ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記定義のとおりである。）
の基を表し；
・Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、ヒドロキシル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、−ＣＯＯＲ６基、ニトロ基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５若しくは
・−ＣＯ−ＮＨＯＨ
（アルク、Ｐｈ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記定義のとおりである。）
の基を表し；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、両者で、これらが結合しているフェニル環の炭素原子とともに、窒素原子と、及び酸素などの別の複素原子とを含む６員の炭素環を形成する。）。
【請求項２】
・Ｒ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの６、７又は８位に存在する。）が、水素原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＲ６−ＣＯ２−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ６
・−Ｏ−アルク−ＮＲ４Ｒ５
・−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ
・−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５若しくは
・−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６
（アルク、Ｐｈ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍ、請求項１に定義されているとおりである。）
の基を表し；
・Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５
・ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個若しくは２個の基によって、場合により置換されたフェニル基；
・硫黄原子、酸素原子又は窒素原子から選択される複素原子を含み、及び第二の窒素原子を場合により含む５員のヘテロアリール基（前記ヘテロアリールは、ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個又は２個の基によって、場合により置換されている。）、若しくは
・１個若しくは２個の窒素原子を含み、並びにハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個若しくは２個の基によって、場合により置換されている６員のヘテロアリール基
（アルク、Ｐｈ及びＲ６は、請求項１に定義されているとおりである。）
の基を表し；
・Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ６基、アミノ基、ニトロ基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
（アルク、Ｐｈ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に定義されているとおりである。）
の基を表す、
塩基又は塩の形態の、及び水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
・Ｒ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの６、７又は８位に存在する。）が、水素原子、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＲ６−ＣＯ２−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ６
・−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５若しくは
・−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６
（ｍは、０又は１を表し、Ｒ７は、水素原子１から５個の炭素原子のアルキル基又は式−アルク−ＯＲ６若しくは−ＣＨ２−Ｐｈの基を表し、並びにアルク、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に定義されているとおりである。）
の基を表し；
・Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個若しくは２個の基によって、場合により置換されたフェニル基、
・チエニル、フリル及びピロリル基から選択されるヘテロアリール基（前記ヘテロアリールは、場合によって、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個又は２個の基によって置換されている。）、若しくは
・１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個若しくは２個の基によって、場合により置換されたピリジニル基、
（アルク、Ｐｈ、Ｒ４及びＲ６は、請求項１に定義されているとおりである。）
の基を表し；
・Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ６基、ニトロ基、アミノ基、又は式−ＮＨ−ＣＯ−アルク、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ若しくは−ＮＨ−ＳＯ２アルク
（アルク、Ｐｈ及びＲ６は、請求項１に定義されているとおりである。）
の基を表す；
塩基又は塩の形態の、及び水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、１から５個の炭素原子のアルコキシ基又は−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、請求項１に定義されているとおりである。）を表す、塩基又は塩の形態の、及び水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１から３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ニトロ基、アミノ基又は式−ＮＨ−ＣＯ−アルク、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ又は−ＮＨ−ＳＯ２アルクの基（アルク及びＰｈは、請求項１に定義されているとおりである。）を表す、塩基又は塩の形態の、及び水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１から４の何れか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
・Ｒ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの６、７又は８位に存在する。）は、水素原子、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ６
・−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５若しくは
・−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−ＣＯＯＲ６
（Ｒ７は、水素原子、１から５個の炭素原子のアルキル基又は式−アルク−ＯＲ６の基を表し、並びにアルク、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に定義されているとおりである。）
の基を表し；
・Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個若しくは２個の基によって、場合により置換されたフェニル基若しくは
・１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個又は２個の基によって、場合により置換されたチエニル基
（Ｐｈ及びＲ６は、請求項１に定義されているとおりである。）
の基を表し；
・Ｒ２が、１から５個の炭素原子のアルコキシ基又は−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、請求項１に定義されているとおりである。）を表し；並びに
・Ｒ３が、アミノ基を表す、
塩基又は塩の形態の、及び水和物又は溶媒和物の形態の、請求項１から５の何れか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
請求項１から６の何れか一項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であり、
Ａ）−Ｒ２若しくはＲ３がニトロ基を表す式Ｉの化合物である式Ｉａの化合物、又は
−Ｒ２若しくはＲ３が−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、１から５個の炭素原子のアルキル基を表す。）を表す式Ｉの化合物である式Ｉｂの化合物を取得するために、
式ＩＩの化合物：
【化２】
2008533111.tif 000074
（Ｒは、請求項１に記載されている式Ｉの化合物に対して定義されているとおりであるが、Ｒは、ヒドロキシル基、カルボキシル基又は−ＮＲ４Ｒ５基など、式ＩＩＩの化合物と反応することが可能な基以外であり、及びＲは、−ＮＨ−ＣＯ２Ｒ６基以外又は−ＣＯＮＲ４Ｒ５基以外である。）
を、式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2008533111.tif 000075
（Ｘは、ハロゲン原子を表し、並びにＲ２及びＲ３は、互いに独立に、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ニトロ基又は−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、１から５個の炭素原子のアルキル基を表す。）を表す。）
と縮合させ、
並びに、続いて、
ａ）式Ｉｄの化合物：
【化４】
2008533111.tif 000076
（式中、Ｒ及びＲ１は、式Ｉａの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ２又はＲ３はアミノ基を表す。）
を取得するために、式Ｉａの化合物は還元反応に供せられ；
式Ｉｄの化合物は、続いて、式Ｉｇの化合物：
【化５】
2008533111.tif 000077
（式中、Ｒ及びＲ１は、式Ｉｄの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ２又はＲ３は−ＮＲ４Ｒ５基、−ＮＨＣＯアルク基、−ＮＨＣＯ２アルク基又は−ＮＨＳＯ２アルク基を表す。）
を得るために、アルキル化、アシル化若しくはスルホニル化反応に供されることができ、
ｂ）若しくは、式Ｉｅの化合物：
【化６】
2008533111.tif 000078
（式中、Ｒ及びＲ１は、式Ｉｂの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ２又はＲ３はカルボキシル基を表す。）
を取得するために、式Ｉｂの化合物は鹸化反応に供せられ、
式Ｉｅの化合物は、続いて、式Ｉｈの化合物：
【化７】
2008533111.tif 000079
（式中、Ｒ及びＲ１は、式Ｉｅの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ２又はＲ３は−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＣＯＮＨＯＨ基を表す。）
を取得するために、塩基の存在下でのカルボキシル官能基の活性化、及び次いで、式ＨＮＲ４Ｒ５のアミン若しくはヒドロキシルアミンの付加後に、カップリング反応に供されることができ；
又は
Ｂ）パートＡ）において上で定義されている式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩ’の化合物：
【化８】
2008533111.tif 000080
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、並びにＲ２’及びＲ３’は、両者で、これらが結合しているフェニル環の炭素原子とともに、窒素原子と、及び別の複素原子とを含む６員の炭素環を形成する。）
と縮合されて、
式Ｉｃの化合物：
【化９】
2008533111.tif 000081
（Ｒ及びＲ１は、式ＩＩの化合物に対して定義されているとおりである。）
を取得し、
式Ｉｃの前記化合物は、続いて、式Ｉｆの化合物：
【化１０】
2008533111.tif 000082
（式中、Ｒ及びＲ１は、式ＩＩの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ６は式Ｉの化合物に対して定義されているとおりである。）
を与えるために、アルコール分解反応に供され、
化合物Ｉｆは、続いて、式Ｉｄ又はＩｅの化合物（Ｒ及びＲ１は、式ＩＩの化合物に対して定義されているとおりであり、Ｒ２は−ＣＯＯＨ基を表し、及びＲ３は−ＮＨ２基を表す。）を得るために鹸化されることができ；
又は
Ｃ）パートＡ）において上で得られた、Ｒ１が水素原子を表す式Ｉの化合物は、式Ｉｉの化合物：
【化１１】
2008533111.tif 000083
（Ｒ２及びＲ３が、一緒にヘテロアリールを形成しない場合には、Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、請求項１において記載されている式Ｉの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は、臭素原子を表す。）
を取得するために、臭化反応に供され、
Ｒが臭素原子以外であり、又はヨウ素原子以外である式Ｉｉの化合物は、パラジウム触媒の、リガンドの、及び塩基の存在下で、
ａ）式Ｉｊの化合物：
【化１２】
2008533111.tif 000084
（Ｒは、式Ｉｉの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ２及びＲ３は式Ｉｉの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は−ＮＨ２基を表す。）
を取得するために、ベンゾフェノンイミンを用いたイミノ化反応後、酸加水分解反応に、
ｂ）若しくは、式Ｉｋの化合物：
【化１３】
2008533111.tif 000085
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、化合物Ｉｉに対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は−ＣＮ基を表す。）
を得るために、シアン化亜鉛を用いたシアン化反応に、
−式Ｉｋの化合物は、続いて、式Ｉｍの化合物：
【化１４】
2008533111.tif 000086
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｋの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は−ＣＯＮＨ２基を表す。）
を取得するために、塩基性加水分解反応に供されることができ、
−あるいは、式Ｉｋの化合物は、対応するイミドエステルをもたらすために、塩化水素ガスの存在下で第一級アルコールを用いたＰｉｎｎｅｒ反応に供され、前記イミドエステルは、酸加水分解によって、式Ｉｎの化合物：
【化１５】
2008533111.tif 000087
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｋの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は、−ＣＯ２アルク基（アルクは、請求項１に定義されているとおりである。）を表す。）
をもたらし、
式Ｉｎの化合物は、それ自体、式Ｉｏの化合物：
【化１６】
2008533111.tif 000088
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｋの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は−ＣＯ２Ｈ基を表す。）
を取得するために、鹸化反応に供されることが可能であり、
ｃ）もしくは、式Ｉｓの化合物：
【化１７】
2008533111.tif 000089
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、化合物Ｉｉに対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は、置換されたフェニル基又は場合によって置換された、５員若しくは６員のヘテロアリールを表す。）
を取得するために、フェニルボロン誘導体若しくはヘテロアリールボロン誘導体とのＳｕｚｕｋｉ反応に、
供されることが可能であり；
又は
Ｄ）Ｒ１がアミノ基を表す式Ｉｊの化合物は、式Ｉｐの化合物：
【化１８】
2008533111.tif 000090
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｊの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は、−ＮＨＣＯアルク、−ＮＨＣＯ２アルク、−ＮＨＳＯ２アルク、−ＮＨＣＯＰｈ又は−ＮＨＣＯＣＦ３基（アルク及びＰｈは、請求項１に記載されている式Ｉの化合物に対して定義されているとおりである。）を表す。）
を取得するために、アシル化若しくはスルホニル化反応に供され、
式Ｉｑの化合物：
【化１９】
2008533111.tif 000091
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｊの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ４及びＲ５は、式Ｉの化合物に対して定義されているとおりである。）
を取得するために、Ｒ１が−ＮＨＣＯＣＦ３基を表す式Ｉｐの化合物は、それ自体、アルキル化及びその後の脱保護反応に供されることが可能であり、場合により、その後に別のアルキル化反応に供されることが可能であり；
又は
Ｅ）Ｒが−ＣＯ２Ｒ６基（Ｒ６は、パートＡにおいて上で取得されたアルク基を表す。）を表す式Ｉｒの化合物は、式Ｉｔの化合物：
【化２０】
2008533111.tif 000092
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｒの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲは−ＣＯＯＨ基を表す。）
を取得するために、酸若しくは塩基性加水分解反応に供され、
式Ｉｔの化合物は、続いて、
ａ）式Ｉｕの化合物：
【化２１】
2008533111.tif 000093
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｔの化合物に対して定義されているとおりである。）
を取得するために、塩基の存在下での、カルボキシル官能基の活性化後のカップリング反応、及び次いで、式ＨＮＲ４Ｒ５若しくはＨ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６（Ｒ６は、請求項１に定義されているアルク基を表す。）のアミンの付加、並びにＲが−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６基であり、Ｒ６は請求項１に定義されているアルク基を表す場合、これらの化合物は、Ｒが−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は水素原子を表し、並びにＲ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義のとおりである。）である式Ｉｕの化合物を取得するために、鹸化することが可能であり、
ｂ）もしくは、式Ｉｖの化合物：
【化２２】
2008533111.tif 000094
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｔの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲは−ＮＨＣＯ２アルク基を表す。）
を取得するために、還流下、不活性溶媒中、トリエチルアミンの存在下でのジフェニルホスホリルアジドの作用、及びその後の式アルク−ＯＨのアルコールの付加によるＣｕｒｔｉｕｓ転位に供され、
Ｒが−ＮＨ−ＣＯ２−アルク基（アルクは、−ｔＢｕ基を表す。）を表す式Ｉｖの化合物は、続いて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が請求項１に記載されている式Ｉの化合物に対して定義されているとおりである式Ｉｗの化合物をもたらすことができ：
【化２３】
2008533111.tif 000095
−酸溶媒中での脱保護によって、Ｒが−ＮＨ２基を表す式Ｉｗの化合物が取得され、
−アルキル化に続く脱保護によって、及び場合によって行われる第二のアルキル化によって、Ｒが−ＮＲ４Ｒ５基を表す式Ｉｗの化合物を取得することが可能であり、
Ｒが−ＮＨ２基を表す式Ｉｗの化合物は、式Ｉｘの化合物：
【化２４】
2008533111.tif 000096
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、化合物Ｉｗに対して定義されているとおりであり、並びにＲは−ＮＨＣＯアルク又は−ＮＨＳＯ２アルク基を表す。）
を取得するために、アシル化若しくはスルホニル化されることができ、
又は
Ｆ）式Ｉｙの化合物：
【化２５】
2008533111.tif 000097
（Ｒは−Ｏ−ベンジル基を表し、並びにＲ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に記載の式Ｉの化合物において定義されているとおりである。）
は、式Ｉｚの化合物：
【化２６】
2008533111.tif 000098
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｙの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲはヒドロキシル基を表す。）
を取得するために、活性炭上パラジウムの存在下で、プロトン溶媒中での脱ベンジル化反応に供され、
並びにＲ２又はＲ３がニトロ官能基を表す場合には、Ｒ２又はＲ３がＮＨ２基を表し、並びにＲ１が式Ｉの化合物において定義されているとおりである式Ｉｄの化合物が取得され、
続いて、式Ｉｚの化合物は、式Ｉｚ’の化合物：
【化２７】
2008533111.tif 000099
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｚの化合物に対して定義されているとおりである。）
を取得するために、炭酸アルカリの存在下、極性溶媒中、ハロゲン化アルキルの周囲温度での作用による選択的Ｏ−アルキル化反応に供することが可能であり、
並びに、Ｒが−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、式Ｉの化合物に対して定義されているアルク基を表す。）である場合には、これらの化合物は、Ｒが−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、水素原子を表し、並びにＲ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義のとおりである。）である式Ｉｚ’の化合物を取得するために、鹸化することが可能であることを特徴とする、方法。
【請求項８】
請求項１から６の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又は医薬として許容される酸若しくは塩基との該化合物の付加塩又は式Ｉの化合物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項９】
請求項１から６の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又は該化合物の、医薬として許容される塩、水和物若しくは溶媒和物と、及び医薬として許容される少なくとも１つの賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
ＦＧＦの調節を必要とする疾病の治療用医薬の調製における、請求項１から６の何れか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
癌、特に、肺癌、乳癌、前立腺癌及び食道癌など、血管新生の高い程度を有する癌腫、大腸癌及び胃癌など、転移を誘発する癌、悪性黒色腫、神経膠腫、リンパ腫及び白血病の治療用医薬の調製における、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が、１つ又はそれ以上の抗癌活性成分及び／又は放射線療法と組み合わせて使用されることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化症又は血管形成術後の再狭窄などの心血管疾患、血管内プロテーゼの装着及び／若しくは大動脈冠動脈バイパス若しくは心肥大の他の血管移植後に出現する合併症に関連する疾病又は糖尿病性網膜症などの、糖尿病の血管合併症の治療用医薬の調製における、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
関節リウマチ又はＩＢＤなどの慢性炎症性疾患の治療用医薬の調製における、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
骨関節症、軟骨形成不全症（ＡＣＨ）、軟骨形成低形成症（ＨＣＨ）及びＴＤ（致死性骨異形成症状）の治療用医薬の調製における、請求項１０に記載の使用。
【請求項１６】
肥満の治療用医薬の調製における、請求項１０に記載の使用。
【請求項１７】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）などの黄斑変性の治療用医薬の調製における、請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、ＦＧＦ（繊維芽細胞増殖因子）の阻害剤である新規イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体、該誘導体の調製方法及び該誘導体を含む医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
ＦＧＦは、胚発生中の細胞の多数によって、及び様々な病的状態にある成体組織の細胞によって合成されるポリペプチドのファミリーである。
【０００３】
ＦＧＦ−１の選択的阻害剤であるナフチリジンジアミンのある種の誘導体及び対応する尿素が公知である（Ｂａｔｌｅｙ  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９９８），  Ｖｏｌ．６２  Ｎｏ．２，  ｐｐ．１４３−１５０；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，（２０００），  Ｖｏｌ．４３，  ｐｐ．４２００−４２１１）。
【０００４】
ＦＧＦの受容体へのＦＧＦの結合のアンタゴニストであるインドリジン誘導体は、国際特許出願ＷＯ０３／０８４９５６号及びＷＯ２００５／０２８４７６号に記載されている。
【発明の開示】
【０００５】
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体である化合物が、ＦＧＦ受容体へのＦＧＦの結合に対する強力なアンタゴニスト活性を示し、並びにインビボで極めて優れた活性を示すことが、ここに見出された。これは、驚くべきことに、マウスでのインビボモデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇの用量によって、本発明者らが前記化合物の最大活性を取得することが可能となるからである。この効果は、国際特許出願ＷＯ０３／０８４９５６号及びＷＯ２００５／０２８４７６号に記載されたインドリジン系列を用いると、５０ｍｇ／ｋｇの用量で得られるに過ぎなかった。
【０００６】
従って、本発明の主題は、式Ｉの新規イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体である。
【０００７】
【化２８】
2008533111.tif 000003
【０００８】
式中、
・Ｒ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの５、６、７又は８位に存在する。）は、水素原子、ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、ヒドロキシル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＲ６−ＣＯ２−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ６
・−Ｏ−アルク−ＮＲ４Ｒ５
・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ
・−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５若しくは
・−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６
の基を表し、
（式中：
・アルクは、１から５個の炭素原子の、アルキル基又はアルキレン基を表し、
・ｎは、１から５の整数を表し、
・ｍは、０から４の整数を表し、
・Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素原子を表し、１から５個の炭素原子のアルキル基又はベンジル基を表し、
・Ｒ６は、水素原子を表し、又は１から５個の炭素原子のアルキル基を表し、
・Ｒ７は、水素原子を表し、１から５個の炭素原子のアルキル基又は式：
・−アルク−ＣＯＮＲ４Ｒ５
・−アルク−ＯＲ６
・−アルク−ＮＲ４Ｒ５
・Ｐｈ若しくは
・−ＣＨ２Ｐｈ及び
の基を表し、
・Ｐｈは、ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、上記定義のとおりである。）から選択される１つ又はそれ以上の基によって、場合によって置換されたフェニル基を表す。）；
・Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
・−ＣＯＮＲ４Ｒ５
・ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１つ若しくはそれ以上の基によって、場合によって置換されたフェニル基、
・硫黄原子、酸素原子又は窒素原子から選択される複素原子を含み、及び第二の窒素原子を場合によって含む５員のヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１つ若しくはそれ以上の基によって、場合により置換されている。）、又は
・１個若しくは２個の窒素原子を含み、並びにハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１つ若しくはそれ以上の基によって、場合により置換されている６員のヘテロアリール基、
（アルク、Ｐｈ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記定義のとおりである。）
の基を表し；
・Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、ヒドロキシル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、−ＣＯＯＲ６基、ニトロ基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＣＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５若しくは
・−ＣＯ−ＮＨＯＨ
（アルク、Ｐｈ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記定義のとおりである。）
の基を表し；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、両者で、これらが結合しているフェニル環の炭素原子とともに、窒素原子と、及び酸素などの別の複素原子とを含む６員の炭素環を形成する。
【０００９】
式Ｉの化合物は、塩基の形態で、又は酸若しくは塩基によって、特に医薬として許容される酸もしくは塩基によって塩化された形態で存在することが可能である。このような付加塩も、本発明の一部を構成する。  
【００１０】
本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態で、すなわち、１つ若しくはそれ以上の水分子と、又は溶媒と会合若しくは結合した形態でも存在することが可能である。このような水和物及び溶媒和物も、本発明の一部を構成する。
【００１１】
本発明において、
−「アルキル基」という用語は、１から５個の炭素原子を含むことが可能な、直鎖又は分岐の飽和脂肪族基を意味するものと理解される。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２，２−ジメチルプロピル基を挙げ得る。
【００１２】
−「アルキレン基」という用語は、飽和であり、及び直鎖又は分岐であり、並びに二価である上記定義のアルキル基を意味するものと理解される。例としては、メチレン、エチレン及びプロピレン基を挙げ得る。
【００１３】
−「アルコキシ基」という用語は、アルキル基が上記定義のとおりであり、及び１から５個の炭素原子を含むことが可能な−Ｏ−アルキル基を意味するものと理解される。例としては、メトキシ、エトキシ及びプロポキシ基を挙げ得る。
【００１４】
−「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものと理解される。
【００１５】
−「複素原子」という用語は、窒素、酸素又は硫黄原子を意味するものと理解される。
【００１６】
−「５員のヘテロアリール基」という用語は、５員環を含み、及び上記定義の複素原子を含み、及び窒素原子である第二の複素原子も場合によって含む芳香族環状基を意味するものと理解され、前記芳香族基は場合によって置換される。例としては、チエニル、フリル及びピロリル基を挙げ得る。並びに、
−「６員のヘテロアリール基」という用語は、６員環を含み、及び１個又は２個の窒素原子を含む、場合により置換された芳香族環状基を意味するものと理解される。例としては、ピリジニル基を挙げ得る。
【００１７】
本発明の主題である化合物のうち、
・Ｒ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの６、７又は８位に存在する。）が、水素原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＲ６−ＣＯ２−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ６
・−Ｏ−アルク−ＮＲ４Ｒ５
・−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ
・−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５若しくは
・−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６
（アルク、Ｐｈ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍ、上に定義されているとおりである。）
の基を表し；
・Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５
・ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個若しくは２個の基によって、場合により置換されたフェニル基；
・硫黄原子、酸素原子又は窒素原子から選択される複素原子を含み、及び第二の窒素原子を場合により含む５員のヘテロアリール基（前記ヘテロアリールは、ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個又は２個の基によって、場合により置換されている。）、若しくは
・１個若しくは２個の窒素原子を含み、並びにハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルキル基、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個若しくは２個の基によって、場合により置換されている６員のヘテロアリール基
（アルク、Ｐｈ及びＲ６は、上に定義されているとおりである。）
の基を表し；
・Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ６基、アミノ基、ニトロ基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
（アルク、Ｐｈ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上に定義されているとおりである。）
の基を表す、式Ｉの化合物の第二の群を挙げ得る。
【００１８】
本発明に係る化合物のこの第二の群のうち、Ｒ７が水素原子、１から５個の炭素原子のアルキル基又は式−アルク−ＯＲ６若しくは−ＣＨ２−Ｐｈの基を表すものを特に挙げることができる。
【００１９】
本発明に係る化合物のこの第二の群のうち、ｍ＝０又は１のものも挙げることができる。
【００２０】
本発明の主題である化合物のうち、
・Ｒ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの６、７又は８位に存在する。）が、水素原子、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・−ＮＲ６−ＣＯ２−アルク
・−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ６
・−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５若しくは
・−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６
（ｍは、０又は１を表し、Ｒ７は、水素原子を表し、１から５個の炭素原子のアルキル基又は式−アルク−ＯＲ６若しくは−ＣＨ２−Ｐｈの基を表し、並びにアルク、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上に定義されているとおりである。）
の基を表し；
・Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＲ４Ｒ５
・−ＮＨ−ＳＯ２−アルク
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＣＯ−アルク
・ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個若しくは２個の基によって、場合により置換されたフェニル基、
・チエニル、フリル及びピロリル基から選択されるヘテロアリール基（前記ヘテロアリールは、場合によって、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個又は２個の基によって置換されている。）、若しくは
・１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個若しくは２個の基によって、場合により置換されたピリジニル基、
（アルク、Ｐｈ、Ｒ４及びＲ６は、上に定義されているとおりである。）
の基を表し；
・Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ６基、ニトロ基、アミノ基、又は式−ＮＨ−ＣＯ−アルク、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ若しくは−ＮＨ−ＳＯ２アルク
（アルク、Ｐｈ及びＲ６は、上に定義されているとおりである。）
の基を表す、式Ｉの化合物の第三の群を挙げることができる。
【００２１】
上で定義されている本発明に係る式Ｉの全ての化合物のうち、Ｒ２が１から５個の炭素原子のアルコキシ基又は−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、上で定義されているとおりである。）ものを、特に挙げ得る。
【００２２】
上で定義されている本発明に係る式Ｉの全ての化合物のうち、Ｒ３が、ニトロ基、アミノ基又は式−ＮＨ−ＣＯ−アルク、−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ若しくは−ＮＨ−ＳＯ２アルクの基（アルク及びＰｈは、上で定義されているとおりである。）を表すものも挙げることができる。有利に、Ｒ３はアミノ基を表す。
【００２３】
本発明の主題である化合物のうち、
・Ｒ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの６、７又は８位に存在する。）は、水素原子、ヒドロキシル基、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ６
・−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５、又は
・−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−ＣＯＯＲ６
（Ｒ７は、水素原子を表し、１から５個の炭素原子のアルキル基又は式−アルク−ＯＲ６の基を表し、並びにアルク、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されているとおりである。）
の基を表し；
・Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ６基又は式：
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・ハロゲン原子、１から５個の炭素原子のアルコキシ基及び−ＣＯＯＲ６基から選択される１個若しくは２個の基によって、場合により置換されたフェニル基、若しくは
・１から５個の炭素原子のアルコキシ基及びーＣＯＯＲ６基から選択される１個若しくは２個の基によって、場合により置換されたチエニル基
（Ｐｈ及びＲ６は、上記定義のとおりである。）
の基を表し、
・Ｒ２は、１から５個の炭素原子のアルコキシ基又は−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、上で定義されているとおりである。）を表し；並びに
・Ｒ３がアミノ基を表す、
式Ｉの化合物の第四の群を挙げることができる。
【００２４】
本発明の主題である化合物のうち、以下の化合物を特に挙げることができる。
【００２５】
−２−アミノ−５−｛（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル｝安息香酸；
−２−アミノ−５−｛［１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝安息香酸；
−２−アミノ−５−｛［１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝安息香酸；
−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン；
−３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸；
−５−［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸；
−３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸；
−Ｎ−［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−３−メトキシベンゾアミド；
−３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸；
−３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸；
−３−［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸；
−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［１−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メタノン；
−３−｛３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−７−［（メチルアミノ）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］｝安息香酸；
−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（８−ヒドロキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン；
−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（７−ヒドロキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン；
−｛［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］オキシ］酢酸；
−３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸；
−メチルＮ−｛［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝−Ｄ−アラニナート；
−Ｎ−｛［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリン。
【００２６】
以下において、様々な置換Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意味に応じて、式Ｉの化合物は、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｓ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｔ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉｚ及びＩｚ’と称される。
【００２７】
本発明は、
Ａ）−Ｒ２若しくはＲ３がニトロ基を表す式Ｉの化合物である式Ｉａの化合物、又は
−Ｒ２若しくはＲ３が−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、１から５個の炭素原子のアルキル基を表す。）を表す式Ｉの化合物である式Ｉｂの化合物を取得するために、
式ＩＩの化合物：
【００２８】
【化２９】
2008533111.tif 000004
（Ｒは、式Ｉの化合物に対して定義されているとおりであるが、Ｒは、ヒドロキシル基、カルボキシル基又は−ＮＲ４Ｒ５基など、式ＩＩＩの化合物と反応することが可能な基以外であり、及びＲは、−ＮＨ−ＣＯ２Ｒ６基以外又は−ＣＯＮＲ４Ｒ５基以外であり、Ｒ１は、有利に、水素原子を表す。）
を、式ＩＩＩの化合物：
【００２９】
【化３０】
2008533111.tif 000005
（Ｘは、ハロゲン原子を表し、並びにＲ２及びＲ３は、互いに独立に、１から５個の炭素原子のアルコキシ基、ニトロ基又は−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、１から５個の炭素原子のアルキル基を表す。）を表す。）
と縮合させ、
並びに、続いて、
ａ）式Ｉｄの化合物：
【００３０】
【化３１】
2008533111.tif 000006
（Ｒ及びＲ１は、式Ｉａの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ２又はＲ３はアミノ基を表す。）
を取得するために、式Ｉａの化合物は還元反応に供せられ；
式Ｉｄの化合物は、続いて、式Ｉｇの化合物：
【００３１】
【化３２】
2008533111.tif 000007
（式中、Ｒ及びＲ１は、式Ｉｄの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ２又はＲ３は−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯアルク、−ＮＨＣＯ２アルク又は−ＮＨＳＯ２アルク基を表す。）
を得るために、アルキル化、アシル化若しくはスルホニル化反応に供されることができ、
ｂ）若しくは、式Ｉｅの化合物：
【００３２】
【化３３】
2008533111.tif 000008
（式中、Ｒ及びＲ１は、式Ｉｂの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ２又はＲ３はカルボキシル基を表す。）
を取得するために、式Ｉｂの化合物は鹸化反応に供せられ、
式Ｉｅの化合物は、続いて、式Ｉｈの化合物：
【００３３】
【化３４】
2008533111.tif 000009
（式中、Ｒ及びＲ１は、式Ｉｅの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ２又はＲ３は−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＣＯＮＨＯＨ基を表す。）
を取得するために、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９７５），１４，１２１９−１２２２に記載されている手順に従う、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下での、反応剤ＢＯＰ［ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート］を用いた、カルボキシル官能基の活性化、及び次いで、式ＨＮＲ４Ｒ５のアミン若しくはヒドロキシルアミンの付加後に、カップリング反応に供されることができ；
又は
Ｂ）パートＡ）において上で定義されている式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩ’の化合物：
【００３４】
【化３５】
2008533111.tif 000010
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、並びにＲ２’及びＲ３’は、両者で、これらが結合しているフェニル環の炭素原子とともに、窒素原子と、及び別の複素原子（酸素など）とを含む６員の炭素環を形成する。）
と縮合されて、
式Ｉｃの化合物：
【００３５】
【化３６】
2008533111.tif 000011
（Ｒ及びＲ１は、式ＩＩの化合物に対して定義されているとおりである。）
を取得し、
式Ｉｃの前記化合物は、続いて、以下の式Ｉｆの化合物：
【００３６】
【化３７】
2008533111.tif 000012
（式中、Ｒ及びＲ１は、式ＩＩの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ６は式Ｉの化合物に対して定義されているとおりである。）
を与えるために、アルコール分解反応に供され、
化合物Ｉｆは、続いて、式Ｉｄ又はＩｅの化合物（Ｒ及びＲ１は、式ＩＩの化合物に対して定義されているとおりであり、Ｒ２は−ＣＯＯＨ基を表し、及びＲ３は−ＮＨ２基を表す。）を得るために鹸化されることができ；
又は
Ｃ）パートＡ）において上で得られた、Ｒ１が水素原子を表す式Ｉの化合物は、式Ｉｉの化合物：
【００３７】
【化３８】
2008533111.tif 000013
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉの化合物に対して定義されているとおりであり、（Ｒ２及びＲ３が、一緒にヘテロアリールを形成しない場合には）、Ｒ１は、臭素原子を表す。）
を取得するために、臭化反応に供され、
Ｒが臭素原子以外であり、又はヨウ素原子以外である式Ｉｉの化合物は、パラジウム触媒の、リガンドの、及び塩基の存在下で、
ａ）式Ｉｊの化合物：
【００３８】
【化３９】
2008533111.tif 000014
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｉの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は−ＮＨ２基を表す。）
を取得するために、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（２００３），５９（２２），３９２５−３９３６」に記載された反応条件に従う、ベンゾフェノンイミンを用いたイミノ化反応後、酸加水分解反応に、
ｂ）若しくは、式Ｉｋの化合物：
【００３９】
【化４０】
2008533111.tif 000015
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｉの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は−ＣＮ基を表す。）
を得るために、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３），４６，２６５−２８３」に記載されている反応条件に従う、シアン化亜鉛を用いたシアン化反応に、
−式Ｉｋの化合物は、続いて、式Ｉｍの化合物：
【００４０】
【化４１】
2008533111.tif 000016
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｋの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は−ＣＯＮＨ２基を表す。）
を取得するために、塩基性加水分解反応に供されることができ、
−あるいは、式Ｉｋの化合物は、対応するイミドエステルをもたらすために、塩化水素ガスの存在下で、メタノール若しくはエタノールなどの第一級アルコールを用いたＰｉｎｎｅｒ反応［Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｄｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｉｍｉｄａｔｅｓ；ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓ．Ｐａｔａｉ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９７５），３８５−４８９］に供され、前記イミドエステルは、酸加水分解によって、式Ｉｎの化合物：
【００４１】
【化４２】
2008533111.tif 000017
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｋの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は、−ＣＯ２アルク基を表す。）
をもたらし、
式Ｉｎの化合物は、それ自体、式Ｉｏの化合物：
【００４２】
【化４３】
2008533111.tif 000018
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｋの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は−ＣＯ２Ｈ基を表す。）
を取得するために、鹸化反応に供されることが可能であり、
ｃ）もしくは、式Ｉｓの化合物：
【００４３】
【化４４】
2008533111.tif 000019
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、化合物Ｉｉに対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は、置換されたフェニル基又は場合によって置換された、５員若しくは６員のヘテロアリールを表す。）
を取得するために、フェニルボロン誘導体若しくはヘテロアリールボロン誘導体との、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（１９８１），Ｖｏｌ．１１，ｐ．５１３」に記載されている条件に従うＳｕｚｕｋｉ反応に、
供されることが可能であり；
又は
Ｄ）Ｒ１がアミノ基を表す式Ｉｊの化合物は、式Ｉｐの化合物：
【００４４】
【化４５】
2008533111.tif 000020
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｊの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ１は、−ＮＨＣＯアルク、−ＮＨＣＯ２アルク、−ＮＨＳＯ２アルク、−ＮＨＣＯＰｈ又は−ＮＨＣＯＣＦ３基（アルク及びＰｈは、式Ｉの化合物に対して定義されているとおりである。）を表す。）
を取得するために、アシル化若しくはスルホニル化反応に供され、
式Ｉｑの化合物：
【００４５】
【化４６】
2008533111.tif 000021
（Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｊの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲ４及びＲ５は、式Ｉの化合物に対して定義されているとおりである。）
を取得するために、Ｒ１が−ＮＨＣＯＣＦ３基を表す式Ｉｐの化合物は、それ自体、アルキル化及びその後の脱保護反応に供されることが可能であり、場合により、その後に別のアルキル化反応に供されることが可能であり；
又は
Ｅ）Ｒが−ＣＯ２Ｒ６基を表し、及びＲ６がアルク基を表す、パートＡにおいて上で取得された（すなわち、Ｒ＝−ＣＯＯアルクである式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物を用いたアシル化による）式Ｉｒの化合物は、式Ｉｔの化合物：
【００４６】
【化４７】
2008533111.tif 000022
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｒの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲは−ＣＯＯＨ基を表す。）
を取得するために、酸若しくは塩基性加水分解反応に供され、
式Ｉｔの化合物は、続いて、
ａ）式Ｉｕの化合物：
【００４７】
【化４８】
2008533111.tif 000023
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｔの化合物に対して定義されているとおりであり、
を取得するために、例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９７５），１４，１２１９−１２２２」に記載されている手順に従う、反応剤ＢＯＰ［ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート］を用いた、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下での、カルボキシル官能基の活性化後のカップリング反応、及び次いで、式ＨＮＲ４Ｒ５のアミン若しくはＨ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６（Ｒ６は、アルク基を表す。）のアミンの付加に、
並びにＲが−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６基であり、Ｒ６は式Ｉの化合物に対して定義されているアルク基を表す場合、これらの化合物は、Ｒが−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は水素原子を表し、並びにＲ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義のとおりである。）である式Ｉｕの化合物を取得するために、鹸化することが可能であり、
ｂ）もしくは、式Ｉｖの化合物：
【００４８】
【化４９】
2008533111.tif 000024
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｔの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲは−ＮＨＣＯ２アルク基を表す。）
を取得するために、還流下、トルエンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンの存在下でのジフェニルホスホリルアジドの作用、及びその後の式アルク−ＯＨのアルコールの付加による、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９０），２９５−２９９」に記載されている手順に従うＣｕｒｔｉｕｓ転位に供され、
Ｒが−ＮＨ−ＣＯ２−アルク基（アルクは、−ｔＢｕ基を表す。）を表す式Ｉｖの化合物は、続いて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が式Ｉの化合物に対して定義されているとおりである式Ｉｗの化合物をもたらすことができ：
【００４９】
【化５０】
2008533111.tif 000025
【００５０】
−酸溶媒中での脱保護によって、Ｒが−ＮＨ２基を表す式Ｉｗの化合物が取得され、
−アルキル化に続く脱保護によって、及び場合によって行われる第二のアルキル化によって、Ｒが−ＮＲ４Ｒ５基を表す式Ｉｗの化合物を取得することが可能であり、
Ｒが−ＮＨ２基を表す式Ｉｗの化合物は、続いて、式Ｉｘの化合物：
【００５１】
【化５１】
2008533111.tif 000026
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、化合物Ｉｗに対して定義されているとおりであり、並びにＲは−ＮＨＣＯアルク又は−ＮＨＳＯ２アルク基を表す。）
を取得するために、アシル化若しくはスルホニル化されることができ、
又は
Ｆ）式Ｉｙの化合物：
【００５２】
【化５２】
2008533111.tif 000027
（Ｒは−Ｏ−ベンジル基を表し、並びにＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉの化合物において定義されているとおりである。）
は、式Ｉｚの化合物：
【００５３】
【化５３】
2008533111.tif 000028
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｙの化合物に対して定義されているとおりであり、並びにＲはヒドロキシル基を表す。）
を取得するために、活性炭上パラジウムの存在下で、メタノールなどのプロトン溶媒中での、例えばヒドラジン水和物の反応による脱ベンジル化反応に供され、
並びにＲ２又はＲ３がニトロ官能基を表す場合には、Ｒ２又はＲ３がＮＨ２基を表し、並びにＲ１が式Ｉの化合物において定義されているとおりである式Ｉｄの化合物が取得され、
続いて、式Ｉｚの化合物は、式Ｉｚ’の化合物：
【００５４】
【化５４】
2008533111.tif 000029
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉｚの化合物に対して定義されているとおりである。）
を取得するために、炭酸アルカリの存在下、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、ハロゲン化アルキルの周囲温度での作用による選択的Ｏ−アルキル化反応に供することが可能であり、  並びに、Ｒが−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、式Ｉの化合物に対して定義されているアルク基を表す。）である場合には、これらの化合物は、Ｒが−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は、水素原子を表し、並びにＲ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義のとおりである。）である式Ｉｚ’の化合物を取得するために、鹸化することが可能であることを特徴とする、式Ｉの化合物を調製するための方法にも関する。
【００５５】
当業者であれば、分子上に位置し、及び反応することが可能な様々な基を考慮に入れながら、式Ｉの化合物を取得するために、上記されている様々な反応及び以下のスキーム１から６に例示されている様々な反応をどのように使用するかについて知悉している。
【００５６】
スキーム１及び６において、出発化合物及び試薬は、それらの調製の方法が記載されていない場合には、市販されているか、又は文献に記載されており、あるいは、その中に記載されている方法に従って調製することが可能であるか、又は当業者に公知である。
【００５７】
上記様々な変法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦは、それぞれ、以下のスキーム１、２、３、４、５及び６によって表される。
【００５８】
【化５５】
2008533111.tif 000030
【００５９】
【化５６】
2008533111.tif 000031
【００６０】
【化５７】
2008533111.tif 000032
【００６１】
【化５８】
2008533111.tif 000033
【００６２】
【化５９】
2008533111.tif 000034
【００６３】
【化６０】
2008533111.tif 000035
【００６４】
特にＲ１＝Ｈである場合に、式ＩＩの化合物は、「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５５），２８３４−２８３６」に記載されている以下の反応スキームに従って、適切に置換された２−アミノメチルピリジンから、文献公知の方法によって得られる。
【００６５】
【化６１】
2008533111.tif 000036
【００６６】
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの合成を記載する３つの特許出願：ＷＯ０３／０７０７３２、ＷＯ  ０４／０６４８３６及びＷＯ  ０４／０４６１３３も挙げることができる。
【００６７】
Ｒ２及びＲ３（同一又は別異であり得る。）が、式Ｉａ又はＩｂの化合物に対する定義と同一の定義を有し、及びＸが塩素原子を表す式ＩＩＩの化合物は、対応する安息香酸（市販されているか、又は文献中に記載されている。）に対する塩化チオニルの作用によって得られる。
【００６８】
Ｒ２’及びＲ３’が、両者で、これらが結合しているフェニル環の炭素原子とともに、窒素原子と、及び酸素などの別の複素原子とを含む６員の炭素環を形成し、並びにＸが塩素原子を表す式ＩＩＩ’の化合物は、文献に記載されている対応する酸に対する塩化チオニルの作用によって取得することが可能である。例えば、式ＩＩの化合物をアシル化するために、及び式Ｉｃの化合物を与えるために使用される対応する酸塩化物を、塩化チオニルでの処理によってもたらす、フランス特許ＦＲ２  ３３３  ５１１号に記載されている方法に従って調製される４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を挙げることができる。
【００６９】
本発明の式Ｉの化合物は、強力なＦＧＦ−１及び−２アンタゴニストである。分化された内皮細胞からの新しい血管の形成を阻害するそれらの能力及びＣＤ３４＋ＣＤ１３３＋成人骨髄細胞の分化を遮断して内皮細胞を与える能力が何れも、インビトロにおいて示されている。さらに、病的血管新生を阻害するそれらの能力が、インビボにおいて示されている。さらに、式Ｉの化合物はＦＧＦ−１受容体の強力なアンタゴニストであることが示されている。
【００７０】
一般的に、ＦＧＦ受容体は、自己分泌、傍分泌又は接触分泌を介して、癌細胞の増殖の刺激の調節解除の現象に大きく関与している。さらに、ＦＧＦ受容体は、腫瘍の増殖及び転移現象の両者に関して主要な役割を果たしている腫瘍血管形成に影響を与える。
【００７１】
血管新生とは、既存の血管からの、又は骨髄細胞の動員及び分化による新しい毛細血管の生成のための過程である。従って、内皮細胞の制御されていない増殖及び骨髄からの血管芽細胞の動員の両者が、腫瘍の新血管新生過程において観察される。幾つかの増殖因子が、内皮増殖、特にＦＧＦ１又はａ−ＦＧＦ受容体及びＦＧＦ−２又はｂ−ＦＧＦ受容体を刺激することが、インビトロ及びインビボにおいて示されている。これら２つの因子は、培養中の内皮細胞による増殖、遊走及びプロテアーゼの産生を誘導し、並びにインビボにおいて新血管新生を誘導する。ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦ受容体は、細胞の表面及び細胞外マトリックス中に位置する、チロシンキナーゼ活性を有する高親和性受容体（ＦＧＦ）及びヘパラン硫酸プロテオグリカン型の低親和性受容体（ＨＳＰＧ）という受容体の２つのカテゴリーを介して、内皮細胞と相互作用する。内皮細胞に関するこれら２つの因子の傍分泌の役割は広く記載されているが、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦも、自己分泌過程を通じて、前記細胞に関して関与している可能性があり得る。従って、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦ並びにこれらの受容体は、血管新生過程を阻害することを目的とした治療に対する極めて適切な標的となる（Ｋｅｓｈｅｔ  Ｅ，  ａｎｄ  Ｂｅｎ−Ｓａｓｓｏｎ  Ｓ．Ａ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ，  （１９９９），  ｖｏｌ．５０１，  ｐｐ．１０４−１４９７  ；  Ｐｒｅｓｔａ  Ｍ．，  Ｒｕｓｎａｔｉ  Ｍ．，  Ｄｅｌｌ’Ｅｒａ  Ｐ．，  Ｔａｎｇｈｅｔｔｉ  Ｅ．，  Ｕｒｂｉｎａｔｉ  Ｃ．，  Ｇｉｕｌｉａｎｉ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  （２０００），  ｐｐ．７−３４，  Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ  Ｃ．，  Ｊａｎｊｉ  Ｂ．，  Ｔｈｉｅｒｙ  Ｊ．Ｐ．  ａｎｄ  Ｊｏｕａｎｎｅａｕ  Ｊ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  （２００２）  ｖｏｌ．２１，  ｐｐ．８１２８−８１３９）。
【００７２】
さらに、腫瘍細胞の様々な種類に関するａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦ並びにそれらの受容体（ＦＧＦｓ）による発現を決定することを目的とした体系的な研究は、研究されたヒト腫瘍株の大多数において、これら２つの因子に対する細胞応答が機能的であることを示している。これらの結果は、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦのアンタゴニストも、腫瘍細胞の増殖を阻害し得るという仮説を支持している（Ｃｈａｎｄｌｅｒ  Ｌ．Ａ．，  Ｓｏｓｎｏｗｓｋｉ  Ｂ．Ａ．，  Ｇｒｅｅｎｌｅｅｓ  Ｌ．，  Ａｕｋｅｒｍａｎ  Ｓ．Ｌ．，  Ｂａｉｒｄ  Ａ．  ａｎｄ  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｇ．Ｆ．，  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，  （１９９９），  ｖｏｌ．５８，  ｐｐ．８１−４５１）。
【００７３】
ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦは、前立腺の細胞の増殖及び維持において重要な役割を果たしている。動物モデルとヒトの両方で、これらの因子に対する細胞応答の有害な変化が前立腺癌の進行において不可欠な役割を果たしていることを示している。これは、これらの病変において、腫瘍中に存在する繊維芽細胞及び内皮細胞によるａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの産生の増加並びに腫瘍細胞上のＦＧＦ受容体の発現の増加が何れも記録されているからである。従って、前立腺の癌細胞の傍分泌刺激が起こり、この過程は、本病変の主要な構成要素である。本発明の化合物のような、ＦＧＦ受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病変において選択される治療法となり得る（Ｇｉｒｉ  Ｄ．  ａｎｄ  Ｒｏｐｉｑｕｅｔ  Ｆ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  （１９９９），  Ｖｏｌ．７１，  ｐｐ．５−１０６３  ；  Ｄｏｌｌ  Ｊ．Ａ．，  Ｒｅｉｈｅｒ  Ｆ．Ｋ．，  Ｃｒａｗｆｏｒｄ  Ｓ．Ｅ．，  Ｐｉｎｓ  Ｍ．Ｒ．，  Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｓ．Ｃ．  Ｂｏｕｃｋ  Ｎ．Ｐ．，  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，（２００１），Ｖｏｌ．３０５，  ｐｐ．４９−２９３）。
【００７４】
幾つかの研究が、ヒト乳癌株（特に、ＭＣＦ７）及び腫瘍の生検中の両者に、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦ並びにそれらのＦＧＦＲ受容体が存在することを示している。これらの因子は、本病変において、強力な転移を誘導する極めて浸潤性の高い表現型の出現に必要とされる。従って、式Ｉの化合物など、ＦＧＦＲ受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病変において選択される治療法となり得る（Ｖｅｒｃｏｕｔｔｅｒ−Ｅｄｏｕａｒｔ  Ａ−Ｓ．，  Ｃｚｅｓｚａｋ  Ｘ．，  Ｃｒｅｐｉｎ  Ｍ．，  Ｌｅｍｏｉｎｅ  Ｊ．，  Ｂｏｉｌｌｙ  Ｂ．，  Ｌｅ  Ｂｏｕｒｈｉｓ  Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，（２００１），  Ｖｏｌ．２６２，  ｐｐ．５９−６８）。
【００７５】
癌性の悪性黒色腫は、極めて頻繁に転移を誘導し、及び様々な化学療法処置に対して高度に抵抗性がある腫瘍である。血管新生過程は、癌性悪性黒色腫の進行において主要な役割を果たしている。さらに、転移の出現の確率は、原発性腫瘍の血管新生の増加とともに極めて強く増加することが示されている。悪性黒色腫の細胞は、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦを含む、様々な血管新生因子を産生及び分泌する。さらに、可溶性ＦＧＦ−１受容体による、これら２つの因子の細胞効果の阻害は、インビトロで、悪性黒色腫腫瘍細胞の増殖及び生存を遮断し、並びにインビボで、腫瘍の進行を遮断することが示されている。従って、本発明の化合物など、ＦＧＦ受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病変において選択される治療法となり得る（Ｒｏｆｓｔａｄ  Ｅ．Ｋ．  Ｈａｌｓｏｒ  Ｅ．Ｆ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，（２０００）；Ｙａｙｏｎ  Ａ，  Ｍａ  Ｙ−Ｓ，  Ｓａｆｒａｎ  Ｍ，  Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ  Ｍ．  ａｎｄ  Ｈａｌａｂａｎ  Ｒ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  （１９９７），  Ｖｏｌ．  １４，  ｐｐ．２９９９−３００９）。
【００７６】
神経膠腫細胞は、インビトロ及びインビボにおいて、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦを産生し、それらの表面に、様々なＦＧＦ受容体を有している。従って、このことは、これらの２つの因子が、自己分泌及び傍分泌効果によって、腫瘍のこのタイプの進行において中心的な役割を果たしていることを示唆している。さらに、固形腫瘍の大半のごとく、神経膠腫の進行及びそれらの転移誘導能は、原発性腫瘍中の血管新生過程に大きく依存している。ＦＧＦ受容体アンチセンスは、ヒト星状細胞腫の増殖を遮断することも示されている。さらに、ナフタレンスルホナート誘導体は、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの細胞効果をインビトロで阻害し、並びに、これらの増殖因子によって誘導された血管新生をインビボで阻害することが記載されている。これらの化合物の脳内注射は、アポトーシスの極めて著しい増加及び血管新生の著しい減少を誘導し、これは、ラットにおける神経膠腫の相当な退行によって反映される。従って、本発明の化合物のような、ａ−ＦＧＦ及び／又はｂ−ＦＧＦ及び／又はＦＧＦ受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病変において選択される治療法となり得る（Ｙａｍａｄａ  Ｓ．Ｍ．，  Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｆ．，  Ｂｒｏｗｎ  Ｒ．，  Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍ．Ｓ．，  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  Ｒ．Ｓ．，  Ｇｌｉａ，（１９９９），  Ｖｏｌ．７６，  ｐｐ．２８−６６；Ａｕｇｕｓｔｅ  Ｐ．，  Ｇｕｅｒｓｅｌ  Ｄ．Ｂ．，  Ｌｅｍｉｅｒｅ  Ｓ．，  Ｒｅｉｍｅｒｓ  Ｄ．，  Ｃｕｅｖａｓ  Ｐ．，  Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  （２００１），  Ｖｏｌ．  ２６，  ｐｐ．６１−１７１７）。
【００７７】
さらに最近になって、白血病及びリンパ腫における血管新生促進因子の潜在的な役割が文献に記載されている。これは、一般的には、これらの病変中の細胞クローンが、免疫系によって自然に破壊されることができるか、又はそれらの生存を好み、次いでそれらの増殖を好む血管新生表現型へと突然変化できることが報告されているからである。表現型のこの変化は、特にマクロファージによる血管新生因子の過剰発現によって、及び／又は細胞外マトリックスからのこれらの因子の動員によって誘導される（Ｔｈｏｍａｓ  Ｄ．Ａ．，  Ｇｉｌｅｓ  Ｆ．Ｊ．，  Ｃｏｒｔｅｓ  Ｊ．，  Ａｌｂｉｔａｒ  Ｍ．  ａｎｄ  Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ  Ｈ．Ｍ．，  Ａｃｔａ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．，（２００１），  Ｖｏｌ．２０７，  ｐｐ．１０６−１９０）。血管新生因子のうち、ｂ−ＦＧＦは、多数のリンパ芽球性及び造血性腫瘍細胞株中に検出されている。ＦＧＦ受容体は、これらの株の多くの上にも存在し、これらの細胞の増殖を誘導する、ａーＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの自己分泌細胞効果の可能性を示唆する。さらに、傍分泌効果による骨髄の血管新生は、これらの病変の幾つかの進行と相関していることが報告されている。
【００７８】
より具体的には、ＣＬＬ（慢性リンパ性白血病）細胞において、ｂ−ＦＧＦは、抗アポトーシスタンパク質（Ｂｃ１２）の発現の増加を誘導し、これらの細胞の生存の増加をもたらし、従って、これらの癌化に顕著に関与していることが示されている。さらに、これらの細胞中で測定されるｂ−ＦＧＦのレベルは、疾病の臨床的な進行の段階及び本病変に適用される化学療法（フルダラビン）に対する耐性と極めてよく相関している。従って、本発明の化合物などの、ＦＧＦ受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は、単独で、又はフルダラビン若しくは本病変において活性な他の産物と組み合わせて、選択される治療法となり得る（Ｔｈｏｍａｓ  Ｄ．Ａ．，  Ｇｉｌｅｓ  Ｆ．Ｊ．，  Ｃｏｒｔｅｓ  Ｊ．，  Ａｌｂｉｔａｒ  Ｍ．  ａｎｄ  Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ  Ｈ．Ｍ．，  Ａｃｔａ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．，  （２００１），  Ｖｏｌ．２０７，  ｐｐ．１０６−１９０  ；  Ｇａｂｒｉｌｏｖｅ  Ｊ．Ｌ．，  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，  （２００１），Ｖｏｌ．６，ｐｐ．４−７）。
【００７９】
骨髄の血管新生過程とＣＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）における髄外疾病の間には相関が存在する。特にＦＧＦ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合物による血管新生の阻害は、本病変において選択される治療法となり得ることを、様々な研究が示している。
【００８０】
血管平滑筋細胞の増殖及び遊走は、動脈の内膜肥厚に寄与しており、従って、アテローム性動脈硬化症において、並びに血管形成術後の再狭窄及び動脈内膜切除術において主要な役割を果たしている。
【００８１】
インビボ研究は、バルーン傷害による頸動脈の病変後における、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの局所的な産生を示している。この同じモデルにおいて、抗ＦＧＦ２中和抗体は、血管平滑筋細胞の増殖を阻害し、従って、内膜肥厚を軽減する。
【００８２】
サポリンなどの分子に結合されたＦＧＦ２キメラタンパク質は、血管平滑筋細胞の増殖をインビトロにおいて阻害し、内膜肥厚をインビボにおいて阻害する（Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｃ．Ｅ．，  Ｓｉｅｇａｌｌ  Ｃ．Ｂ．，  Ｂｉｒｏ  Ｓ．，  Ｆｕ  Ｙ．Ｍ．  ａｎｄ  ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ  Ｄ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  （１９９１），  Ｖｏｌ．８７，  ｐｐ．８４−７７８  ；  Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｊ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  （１９９７），  ｐｐ．９６−４０８３）。
【００８３】
従って、本発明の化合物など、ＦＧＦ受容体に対するアンタゴニストは、アテローム性動脈硬化症若しくは血管形成術後の再狭窄などの、又は血管内プロテーゼ（ステント）の装着後の、若しくは大動脈冠動脈バイパス中の血管平滑筋細胞の増殖に関連する病変の治療において、単独で、又はＰＤＧＦなど、これらの病変に関与する他の増殖因子に対するアンタゴニスト化合物と組み合わせて、選択される治療法となる。
【００８４】
心肥大は、圧力又は容積に関する過剰負荷によって誘導される心室壁に対する圧力に応答して起こる。この過剰負荷は、高血圧、ＡＣ（大動脈狭窄）、心筋梗塞及び様々な血管疾患など、数多くの病態生理的症状の結果であり得る。本病変の帰結は、心筋細胞の肥大、マトリックスタンパク質の蓄積及び胎児遺伝子の再発現などの、形態的、分子的及び機能的変化である。ｂ−ＦＧＦは、本病変に関与している。これは、新生児ラット心筋細胞の培養へのｂ−ＦＧＦの添加が、収縮性タンパク質に対応する遺伝子のプロファイルを修飾し、胎児型の遺伝子のプロファイルをもたらすからである。さらに、成体ラット筋細胞は、ｂ−ＦＧＦの効果の下で、肥大性の応答を示し、この応答は、抗ｂ−ＦＧＦ中和抗体によって遮断される。ｂ−ＦＧＦノックアウトトランスジェニックマウスに対してインビボで実施された実験は、ｂ−ＦＧＦが、本病変における心筋細胞の肥大の主な刺激因子であることを示している（Ｓｃｈｕｌｔｚ  ＪｅＪ，  Ｗｉｔｔ  Ｓ．Ａ．，  Ｎｉｅｍａｎ  Ｍ．Ｌ．，  Ｒｅｉｓｅｒ  Ｐ．Ｊ．，  Ｅｎｇｌｅ  Ｓ．Ｊ．，  Ｚｈｏｕ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ，（１９９９），  Ｖｏｌ．  １９，  ｐｐ．ｌ０４−７０９）。
【００８５】
従って、本発明の化合物など、ＦＧＦ受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は、心不全及び心臓組織の変性を伴う他の全ての病変の治療において選択される治療法となる。本治療は、単独で、又は現行の治療（β遮断薬、抗利尿薬、アンギオテンシンアンタゴニスト、抗不整脈薬、カルシウムアンタゴニスト、抗血栓薬など）と組み合わせて実施することが可能である。
【００８６】
糖尿病に起因する血管疾患は、血管の反応性及び血流の有害な変化、透過性亢進、悪化した増殖応答並びにマトリックスタンパク質の堆積の増加を特徴とする。より具体的には、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦは、糖尿病性網膜症を有する患者の網膜前膜中に、下層の毛細血管の膜中に、及び増殖性網膜症に罹患する患者の硝子体液中に存在する。ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの両方を結合することができる可溶性ＦＧＦ受容体は、糖尿病に関連する血管疾患中で発達する（Ｔｉｌｔｏｎ  Ｒ．Ｇ．，  Ｄｉｘｏｎ  Ｒ．Ａ．Ｆ．，  ａｎｄ  Ｂｒｏｃｋ  Ｔ．Ａ．，  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ，（１９９７），  Ｖｏｌ．８４，  ｐｐ．６−１６７１）。従って、式Ｉの化合物など、ＦＧＦ受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は、単独で、又はＶＥＧＦなどのこれらの病変に関与する他の増殖因子に対するアンタゴニストである化合物と組み合わせて選択される治療法となる。
【００８７】
関節リウマチ（ＲＡ）は、未知の病因を有する慢性疾患である。関節リウマチは多くの臓器に影響を与えるが、ＲＡの最も重篤な形態は、関節の破壊に至る関節の進行性滑膜炎である。血管新生は、本病変の進行に著しく影響を与えるようである。従って、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦは、ＲＡに冒された患者の滑膜組織中及び関節液中に検出されており、本増殖因子が本病変の開始及び／又は進行に関与していることを示している。ラットでのアジュバント誘発関節炎（ＡＩＡ）モデルにおいて、ｂ−ＦＧＦの過剰発現が本疾病の重篤度を増加させるのに対して、抗ｂ−ＦＧＦ中和抗体はＲＡの進行を遮断することが示されている（Ｙａｍａｓｈｉｔａ  Ａ．，  Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ  Ｙ．，  Ｏｋａｎｏ  Ｓ．，  Ｎａｋａｇａｗａ  Ｋ．，  Ｎａｋａｓｈｉｍａ  Ｙ．，  Ｉｒｉｓａ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，  （２００２），  ｖｏｌ．  ５７，  ｐｐ．１６８−４５０  ；  Ｍａｎａｂｅ  Ｎ．，  Ｏｄａ  Ｈ．，  Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｋ．，  Ｋｕｇａ  Ｙ．，  Ｕｃｈｉｄａ  Ｓ．，  ａｎｄ  Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  Ｈ．，  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，（１９９９），  Ｖｏｌ．  ２０，  ｐｐ．３８−７１４）。従って、本発明の化合物は、本病変において選択される治療法となる。  
【００８８】
ＦＧＦ１及び２など、血管新生促進活性を有する増殖因子のレベルが、骨関節炎に冒された患者の滑液中で大幅に増加したことも記載されている。病変のこの種類では、血管新生促進因子と血管新生抑制因子間のバランスの著しい変化が記録されており、新しい血管の形成と、その結果生じる、血管が新生されない構造（関節軟骨又は椎間板など）の血管新生をもたらす。従って、血管新生は、骨形成（骨棘）における重要な要因であり、従って、疾病の進行に寄与する。さらに、新しい血管の神経支配は、本病変に伴う慢性的な疼痛にも寄与し得る（Ｗａｌｓｈ  Ｄ．Ａ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．，  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，  ２００４  Ｓｅｐ；１６（５）．，：６０９−１５）。従って、本発明の化合物は、本病変において選択される治療法となる。
【００８９】
ＩＢＤ（炎症性腸疾患）は、腸の慢性炎症性疾患の２つ形態、すなわちＵＣ（潰瘍性大腸炎）及びクローン病（ＣＤ）を含む。ＩＢＤは、炎症性サイトカインの不適切な産生によって反映される免疫機能不全を特徴とし、局所的な微小血管系の確立をもたらす。炎症に起因するこの血管新生の帰結は、血管収縮によって誘導される腸の虚血である。ｂ−ＦＧＦの高い循環レベル及び局所レベルが、これらの病変に冒された患者において測定されている（Ｋａｎａｚａｗａ  Ｓ．，  Ｔｓｕｎｏｄａ  Ｔ．，  Ｏｎｕｍａ  Ｅ．，  Ｍａｊｉｍａ  Ｔ．，  Ｋａｇｉｙａｍａ  Ｍ．，  ａｎｄ  Ｋｋｕｃｈｉ  Ｋ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，  （２００１），  Ｖｏｌ．２８，  ｐｐ．９６−８２２  ；  Ｔｈｏｒｎ  Ｍ．，  Ｒａａｂ  Ｙ．，  Ｌａｒｓｓｏｎ  Ａ．，  Ｇｅｒｄｉｎ  Ｂ．，  ａｎｄ  Ｈａｌｌｇｒｅｎ  Ｒ．，  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，  （２０００），Ｖｏｌ．  １２，  ｐｐ．３５−４０８）。炎症性血管新生のモデルにおいて高い血管新生抑制活性を示す本発明の化合物は、これらの病変において選択される治療法となる。
【００９０】
ＦＧＦ−１、−２及び−３受容体は、軟骨形成（ｃｈｒｏｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）及び骨形成過程に関与している。常に活性化されたＦＧＦＲの発現をもたらす変異は、ファイファー症候群、クロウゾン症候群、アペール症候群、ジャクソン−ワイス症候群及びベアール−スティーブンソン回転状皮膚症候群（Ｂｅａｒｅ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ｃｕｔｉｓ  ｇｙｒａｔａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など、骨格の形成不全によって反映されるヒト遺伝病の多数に関連付けられている。より具体的にはＦＧＦ−３受容体に影響を与えるこれらの変異の幾つかは、特に、軟骨形成不全症（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）及びＴＤ（骨異形成症状）をもたらし、ＡＣＨが、小人症の最も一般的な形態である。生化学的な見地からは、これらの受容体の持続的な活性化は、リガンドの不存在下において、受容体の二量体化によって起こる（Ｃｈｅｎ  Ｌ．，  Ａｄａｒ  Ｒ．，  Ｙａｎｇ  Ｘ．，  Ｍｏｎｓｏｎｅｇｏ  Ｅ．Ｏ．，  Ｌｉ  Ｃ．，  Ｈａｕｓｃｈｋａ  Ｐ．Ｖ．，  Ｙａｇｏｎ  Ａ．  ａｎｄ  Ｄｅｎｇ  Ｃ．Ｘ．，  （１９９９），  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎ．  ｏｆ    Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  Ｖｏｌ．  １０４，  Ｎｏ．１１，  ｐｐ．１５１７−１５２５）。従って、ＦＧＦ受容体へのｂ−ＦＧＦの結合に対してアンタゴニスト活性を示し、従って、受容体の二量体化を阻害する本発明の化合物は、これらの病変において選択される治療法となる。
【００９１】
さらに、脂肪組織は、成体において、増殖又は退行することが可能な稀な組織の一つであることが知られている。本組織は、高度に血管新生化されており、微小血管の極めて密なネットワークが各脂肪細胞を取り囲んでいる。これらの観察は、成体での脂肪組織の発達に対する血管新生抑制因子の効果の検査をもたらした。従って、ｏｂ／ｏｂマウスでの薬理学的モデルにおいて、血管新生の阻害は、マウスの体重の大幅な喪失によって反映されるように見受けられる（Ｒｕｐｎｉｃｋ  Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２），  ＰＮＡＳ，  Ｖｏｌ．９９，  Ｎｏ．１６，  ｐｐ．１０７３０−１０７３５）。従って、強力な血管新生抑制活性を有するＦＧＦ受容体に対するアンタゴニストである化合物は、肥満に関連する病変において選択される治療法となり得る。
【００９２】
それらの毒性並びにそれらの薬理学的及び生物学的特性のために、本発明の化合物は、血管新生の高い程度を有する全ての癌腫（肺、乳房、前立腺、食道）又は転移を誘発する全ての癌腫（大腸、胃、悪性黒色腫）又は自己分泌様式でａ−ＦＧＦ若しくはｂ−ＦＧＦに対して感受性がある全ての癌腫又は、最後にリンパ腫及び白血病型の病変の治療に用途を有する。これらの化合物は、単独で、又は適切な化学療法と組み合わせて、選択される治療法となる。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症又は血管形成術後の再狭窄などの心血管疾患、血管内プロテーゼの装着及び／若しくは大動脈冠動脈バイパス若しくは他の血管移植後に出現する合併症に関連する疾病、並びに心肥大、又は糖尿病網膜症などの、糖尿病の血管合併症の治療にも用途を有する。本発明の化合物は、関節リウマチ又はＩＢＤなどの慢性炎症性疾患の治療においても用途を有する。最後に、本発明の化合物は、軟骨形成不全症（ＡＣＨ）、軟骨形成低形成症（ＨＣＨ）及びＴＤ（致死性骨異形成症状）の治療において、並びに肥満の治療においても使用することが可能である。
【００９３】
本発明の産物は、黄斑変性、特に加齢性黄斑変性（又はＡＭＤ）の治療においても用途を有する。成体における視力の喪失の主な特徴は、新血管新生及びその結果生じる出血であり、これは、眼に大きな機能的疾患を引き起こし、早期の失明によって反映される。最近、眼の新血管新生の現象に関わる機序の研究により、これらの病変に血管新生促進因子が関与していることを示すことが可能となった。レーザーによって誘導される脈絡膜新血管新生モデルを使用することにより、本発明の産物も、脈絡膜の新血管新生を調節できることを確認することが可能となっている。
【００９４】
さらに、本発明の産物は、特に、抗癌化学療法による血小板減少の治療又は予防に使用することが可能である。これは、本発明の産物が、化学療法中に、循環血小板のレベルを改善できることが示されたからである。
【００９５】
従って、その別の態様によれば、本発明の主題は、式Ｉの化合物又は医薬として許容される酸若しくは塩基との式Ｉの化合物の付加塩又は式Ｉの化合物の水和物若しくは溶媒和物を含む医薬である。
【００９６】
その別の態様によれば、本発明は、本発明の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明に係る少なくとも１つの化合物又は前記化合物の、医薬として許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の有効量と、及び医薬として許容される少なくとも１つの賦形剤とを含む。
【００９７】
前記賦形剤は、医薬の形態及び所望される投与の方法（例えば、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜、局所又は直腸経路）に従って、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、経口的に投与される。
【００９９】
経口投与のための本発明の医薬組成物において、活性成分は、慣用の医薬担体との混合物として、単位投与形態で投与することが可能である。適切な単位投与形態は、例えば、場合によって刻み目が付けられた錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び経口的に摂取されるべき溶液又は懸濁液を含む。
【０１００】
例として、錠剤形態の本発明の化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことが可能である。
本発明の化合物                      ５０．０ｍｇ
マニトール                              ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム          ６．０ｍｇ
コーンスターチ                        １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ３．０ｍｇ
【０１０１】
本発明は、医薬としての、上記医薬組成物にも関する。
【０１０２】
本発明の別の主題は、ＦＧＦの調節を必要とする疾病の治療において使用する医薬の調製における上記式Ｉの化合物の使用である。
【０１０３】
本発明の別の主題は、癌、特に、肺癌、乳癌、前立腺癌及び食道癌など、血管新生の高い程度を有する癌腫、大腸癌及び胃癌、悪性黒色腫など、転移を誘発する癌、神経膠腫、リンパ腫及び白血病の治療において使用する医薬の調製における、上記式Ｉの化合物の使用である。
【０１０４】
本発明の式Ｉの化合物は、単独で、又は血管新生抑制活性を有する１つ若しくはそれ以上の化合物と、若しくは１つ若しくはそれ以上の細胞毒性化合物と組み合わせて（化学療法）、又は放射線を用いた療法と組み合わせて投与することが可能である。従って、本発明の別の主題は、１つ若しくはそれ以上の抗癌活性成分と、及び／又は放射線療法と組み合わせた、上記式Ｉの化合物の使用である。
【０１０５】
本発明の別の主題は、アテローム性動脈硬化症又は血管形成術後の再狭窄などの心血管疾患、血管内プロテーゼの装着及び／若しくは大動脈冠動脈バイパス若しくは心肥大の他の血管移植後に出現する合併症に関連する疾病又は糖尿病性網膜症などの、糖尿病の血管合併症の治療において使用する医薬の調製における、上記式Ｉの化合物の使用である。
【０１０６】
本発明の別の主題は、関節リウマチ又はＩＢＤなどの慢性炎症性疾患の治療において使用する医薬の調製における、上記式Ｉの化合物の使用である。
【０１０７】
本発明の別の主題は、骨関節炎、軟骨形成不全症（ＡＣＨ）、軟骨形成低形成症（ＨＣＨ）及びＴＤ（致死性骨異形成症状）の治療において使用する医薬の調製における、上記式Ｉの化合物の使用である。  
【０１０８】
本発明の別の主題は、肥満の治療において使用する医薬の調製における、上記式Ｉの化合物の使用である。
【０１０９】
本発明の別の主題は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）などの、黄斑変性の治療において使用する医薬の調製における、上記式Ｉの化合物の使用である。
【０１１０】
経口投与用の本発明の組成物は、０．０１から７００ｍｇの推奨される用量を含む。より高い投薬量又はより低い投薬量が適切である具体的症例が存在し得る。このような投薬量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。通常の慣行によれば、各患者に適した投薬量は、投与の方法、年齢、患者の体重及び応答並びに疾病の進行の程度に従って、医師によって決定される。
【０１１１】
その別の態様によれば、本発明は、上記病変の治療のための方法であり、本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物若しくは溶媒和物の１つの有効量を患者に投与することを含む前記方法にも関する。
【実施例】
【０１１２】
以下の実施例は、本発明に係る幾つか化合物の調製を記載している。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を例示するためのものに過ぎない。
【０１１３】
材料及び中間体の調製が説明されていない場合には、材料及び中間体は、文献公知であるか、又は市販されている。式Ｉの化合物の調製において使用する幾つかの中間体は、以下に掲載されている実施例において明らかになるとおり、式Ｉの最終産物として使用することも可能である。同様に、本発明の式Ｉの化合物の幾つかは、本発明に係る式Ｉの他の化合物の調製において使用する中間体として使用することが可能である。
【０１１４】
以下の記載において、
−ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル。
−ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート。
−ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。
−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ２５０ＭＨｚ、３００ＭＨｚ及び４００ＭＨｚ装置上で測定した。
−融点は、ＢｕｃｈｉタイプＢ−５４０装置上で測定した。
−Ｍ．Ｓ．：質量分析法、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ１装置上で測定した。  
【０１１５】
合成中間体の調製
調製Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラートの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アセタール３．３７ｍＬ（１４．０６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍＬ及びトルエン５ｍＬの混合物中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸５７０ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（２００２），１２（３），４６５−４７０に記載されている。］に添加し、この混合物を、９０℃で６時間加熱する。再度、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アセタール３．３７ｍＬ（１４．０６ｍｍｏｌ）を、反応溶媒に添加し、この混合物を、９０℃でさらに４時間加熱する。反応溶媒を水の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。静置により有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。シリカのベッドを通したろ過によって、産物を精製し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９８／２）を用いて溶出を行う。蒸発後、ベージュの粉末５８０ｍｇが得られる。融点：７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１，５９（９Ｈ，ｓ）；７，７１（１Ｈ，ｄ）；７，３６（１Ｈ，ｓ）；７，５８（１Ｈ，ｄ）；８，５６（１Ｈ，ｓ）；９，０３（１Ｈ，ｓ）。
【０１１６】
調製ＩＩ
７−（ベンジルオキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの合成
段階Ａ：
４−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）ピリジン
ジクロロメタン４６ｍＬ中の［４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］メタノール２ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｏ．，（１９９６），６１（８）、２６２４に記載されている。］に、塩化チオニル１．７６ｍＬ（２４．１６ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶媒を、周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。飽和炭酸ナトリウム水溶液中に、得られた残留物を採取し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮する。茶色の油２．１ｇを集める。質量分析（ＥＳ＋モード）：ＭＨ＋＝２３４
段階Ｂ
１−［４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミン
ジクロロメタン６０ｍＬ中の４−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）ピリジン（段階Ａに記載されている。）２．１（８．９９ｍｍｏｌ）ｇに、ヘキサメチレンテトラミン１．５ｇ（１０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ヨウ化ナトリウム１．３ｇを添加する。反応溶媒を、還流しながら１２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮する。メタノール４５ｍＬ中に、得られた残留物を採取する。１２Ｎの塩酸溶液７．５ｍＬ（８９．９０ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶媒を、還流して１６時間加熱する。エチルエーテルの添加後、得られた沈殿をろ別し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液中に採取する。酢酸エチルを用いて水相を抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮する。ベージュの油１．１ｇを集める。質量分析（ＥＳ＋モード）：ＭＨ＋＝２１５
段階Ｃ：
ギ酸１６ｍＬ中の１−［４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミン［段階Ｂに記載されている。］０．７ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を、還流しながら５時間加熱する。反応溶媒を減圧下で濃縮する。１，２−ジクロロエタン７ｍＬ中に、得られた残留物を採取する。１，２−ジクロロエタン７ｍＬ中に溶解された塩化ホスホリル０．６ｍＬ（６．５４ｍｍｏｌ）を添加する。還流しながら４時間加熱した後、反応溶媒を減圧下で濃縮し、次いで、残留物をジクロロメタン中に採取する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。茶色の油０．９７ｇを集める。
質量分析（ＥＳ＋モード）：ＮＨ＋＝２２５；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５．０９２（２Ｈ，ｓ）；６．４４−６．４７（１Ｈ，ｍ）；７．０７（１Ｈ，ｍ）；７．０８（１Ｈ，ｓ）；７．３７−７．４９（５Ｈ，ｍ）；８．１７（１Ｈ，ｓ）；８．２３−８．２７（１Ｈ，ｍ）
【０１１７】
調製ＩＩＩ
８−（ベンジルオキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの合成
本化合物は、ギ酸を用いたホルミル化及び塩化ホスホリルとの反応によるその後の環化により、１−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミン［Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２００３），４２（１４），４４０１］２．８ｇ（１３．２５ｍｍｏｌ）から、調製ＩＩ（段階Ｃ）と同じ手順に従って調製される。茶色の油１．７４ｇを集める。
【０１１８】
質量分析（ＥＳ＋モード）：ＭＨ＋＝２２５；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５．２６（２Ｈ，ｓ）；６．２１−６．２８（１Ｈ，ｍ）；６．５５−６．６０（１Ｈ，ｍ）；７．２８−７．５２（６Ｈ，ｍ）；７．９６−７．９９（１Ｈ，ｍ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）。
【０１１９】
実施例
（実施例１）
（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン
３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリド１１．５ｇ（０．０５３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン７．８ｍｌ（０．０５６ｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン１００ｍＬ中に溶解されたイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン３ｇ（０．０２５ｍｏｌ）［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５５），２８３４−２８３６中に記載されている。］に添加する。この混合物を、周囲温度で２時間攪拌する。反応溶媒を減圧下で濃縮し、次いで、ジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に残留物を採取する。静置により有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン中に採取し、シリカゲルのベッドを通してろ過することにより精製する。蒸発後、黄色の固体７．１ｇを収集する。融点：１８３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０１（３Ｈ，ｓ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．１１（３Ｈ，ｍ），８．ｌ５（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｄ）。
【０１２０】
（実施例２から４）
実施例１に記載の手順に従って調製を実施することにより、適切に置換されたイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（国際特許出願ＷＯ０４／０４６１３３及びＷＯ０３／０７０７３２中に記載されている。）の３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリドとのアシル化により、下記の表Ｉ中に記載されている式Ｉａの化合物を合成する。
【０１２１】
【表１】
2008533111.tif 000037
【０１２２】
下記の表Ｉ’には、表Ｉの実施例２から８に対するＮＭＲデータが示されている。
【０１２３】
【表２】
2008533111.tif 000038
【０１２４】
（実施例９）
メチル５−［（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−ニトロベンゾアート
メチル５−（クロロカルボニル）−２−ニトロベンゾアート５．６ｇ（０．０２３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン３．４ｍｌ（０．０２４ｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ中に溶解されたイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン１．３ｇ（０．０１１ｍｏｌ）［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５５），２８３４−２８３６中に記載されている。］に添加する。この混合物を、周囲温度で４時間攪拌する。反応溶媒を減圧下で濃縮し、次いで、残留物をジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に採取する。静置により有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、溶出はジクロロメタンで実施する。蒸発後、黄色の固体３．１ｇを収集する。融点：１５１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．９２（２Ｈ，ｓ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｄ）。
【０１２５】
（実施例１０）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（メトキシカルボニル）−４−ニトロベンゾイル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート
トリエチルアミンの存在下において、ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラートの、メチル５−（クロロカルボニル）−２−ニトロベンゾアートでのベンゾイル化により、実施例９に記載されているものと同じ方法に従って、この化合物を取得する。黄色の固体を得る。融点：１７０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６３（９Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｄ），８．７７（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
（実施例１１）
３−［３−（メトキシカルボニル）−４−ニトロベンゾイル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
トリフルオロ酢酸２．１３ｍｌ（２８．６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（メトキシカルボニル）−４−ニトロベンゾイル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート６１０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）へ添加し、この混合物を、周囲温度で５時間攪拌する。反応溶媒を減圧下で濃縮し、次いで、取得した残留物をアセトン中に採取する。形成した沈殿物をろ別し、アセトンで洗浄して、乾燥させる。黄色の粉末４５０ｍｇを取得する。融点：２９０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．９０（３Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）。
【０１２７】
（実施例１２）
メチル５−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−２−ニトロベンゾアート
トリエチルアミン０．５５ｍｌ（３．９６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール１．０７ｍｌ、続いてジフェニルホスホリルアジド０．３１ｍｌ（１．４０ｍｍｏｌ）を、トルエン２０ｍｌ中の３−［３−（メトキシカルボニル）−４−ニトロベンゾイル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸４３０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）へ添加する。反応溶媒を、１１０℃で３時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却する。水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、次いで、酢酸エチルで抽出を行う。静置により有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、生成物を精製し、溶出は、ジクロロメタン及びメタノール（９８／２）の混合物を用いて行う。オレンジ色の固体４８０ｍｇを得る。融点：１８２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５５（９Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）。
【０１２８】
（実施例１３）
［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブタノールの存在下において、ジフェニルホスホリルアジドを用いた３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸から開始するＣｕｒｔｉｕｓ転位により、上記の実施例１２に記載のものと同様の方法に従い、この化合物を取得する。黄色の固体を得る。融点：２００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５４（９Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１１−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ）。
【０１２９】
（実施例１４）
メチル５−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−２−ニトロベンゾアート
ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の５−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−２−ニトロベンゾアート５４０ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の水素化ナトリウム（油中の６０％分散液）５３．９ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌して、次いで、ヨウ化メチル８４μｌ（１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌し続ける。硫酸水素カリウム水溶液で、混合物をｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカのベッドを通してろ過することにより、生成物を精製し、溶出はジクロロメタン行う。オレンジ色の粉末４７５ｍｇを得る。融点：５５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ）。
【０１３０】
（実施例１５）
メチル５−｛［６−（メチルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２−ニトロベンゾアート
トリフルオロ酢酸１．３ｍｌを、ジクロロメタン５ｍｌ中のメチル５−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−２−ニトロベンゾアート４６０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を、周囲温度で一晩攪拌する。反応溶媒を減圧下で濃縮する。残留物を水中に採取し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化して、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。赤い粉末３５０ｍｇを得る。融点：１８３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．７９（３Ｈ，ｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ）。
【０１３１】
（実施例１６）
（６−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン
トリフルオロ酢酸を用いた化合物［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノンのアミンの脱保護により、上記の実施例１５に記載のものと同様の方法に従って、この化合物を得る。黄色の固体を取得し、塩酸塩形態で塩化する。融点：２５２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０１（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．９７−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．４１（１Ｈ，ｓ）。
【０１３２】
（（実施例１７）
Ｎ−［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］メタンスルホンアミド
塩化メシル０．１０７ｍｌ（１．３８ｍｍｏｌ）を、５℃に冷却したピリジン１０ｍｌ中の（６−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン塩酸塩０．４０ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を周囲温度に戻して、１８時間攪拌する。溶媒を１Ｎ塩酸１３０ｍｌ中に採取し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をイソプロピルエーテル中に採取し、ろ別して、イソプロピルエーテルで洗浄し、続いて乾燥させる。黄色の固体４１１ｍｇを取得する。融点：２４９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．１４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０２−８．１１（３Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）。
【０１３３】
（実施例１８）
Ｎ−［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］アセトアミド
トリエチルアミン１．２９ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル０．５１ｍｌ（７．１５ｍｍｏｌ）を、５℃に冷却した１，２−ジクロロエタン２５ｍＬ中の（６−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン塩酸塩０．５０ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）に添加し、次いで混合物を周囲温度に戻して、１８時間攪拌する。溶媒を水中に採取し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、生成物を精製し、溶出はジクロロメタン及びアセトン（９０／１０）の混合物で行う。黄色の固体３１６ｍｇを得る。融点２５７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．１５（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．００−８．０６（３Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０１３４】
（実施例１９）
メチル２−（ベンゾイルアミノ）−５−［（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾアート
トリエチルアミン５．２ｍｌ（０．０３７ｍｏｌ）を、次いで、０℃で窒素雰囲気下で、４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−カルボニルクロリド１０ｇ（０．０３５ｍｏｌ）を、アセトニトリル１００ｍｌ中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５５），２８３４−２８３６中に記載されている。］１．９７ｇ（０．０１７ｍｏｌ）に添加する。周囲温度で２２時間攪拌した後、反応溶媒をろ過する。取得した残留物を酢酸エチル、水及びアセトンで洗浄し、次いで乾燥させる。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン０．３２ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）を、メタノール５０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の上記で取得した黄色の固体９．７５ｇ（０．０２６ｍｏｌ）へ添加する。還流下での２２時間の加熱後、反応溶媒をろ過する。残留物を水で洗浄し、次いで乾燥させる。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、生成物を精製し、溶出はジクロロメタン及びメタノール（９９．１／０．１）の混合物で行う。黄色の固体３．６７ｇを得る。融点：２１８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０５（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｄ），９．１５（１Ｈ，ｄ），９．２８（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｄ）。
【０１３５】
（実施例２０）
（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン
酢酸ナトリウム３．５１ｇ（０．０４３ｍｏｌ）を、クロロホルム１７０ｍｌ中の実施例１で得た（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン９．８ｇ（０．０３３ｍｏｌ）に添加し、続いて、クロロホルム１５ｍｌ中の臭素溶液１．８５ｍｌ（０．０３６ｍｏｌ）を滴下し、溶媒は周囲温度に維持される。導入が完了したら、同温度で更に１時間、混合物を攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液上に反応溶媒を注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。静置により有機相を分離し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。トルエン／ジクロロメタンの混合物中に残留物を採取し、次いで、シリカゲルのベッドを通したろ過により精製し、溶出はトルエンで行う。蒸発後、黄色の固体７．７１ｇを収集する。融点：１８９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１０（３Ｈ，ｓ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．１４−８．２０（２Ｈ，ｍ），９．９０（１Ｈ，ｄ）。
【０１３６】
（実施例２１から２４）
実施例２０に記載されている調製のような作業を実施することによって、臭素及び酢酸ナトリウムの存在下において、式Ｉ（Ｒ１＝Ｈ）の化合物の臭素化により、下記の表ＩＩに記載されている式Ｉｉの化合物を合成する。
【０１３７】
【表３】
2008533111.tif 000039
【０１３８】
下記の表ＩＩ’には、表ＩＩの実施例２１から２４に対するＮＭＲデータが示されている。
【０１３９】
【表４】
2008533111.tif 000040
【０１４０】
（実施例２５）
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）［１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メタノン
４−メトキシフェニルボロン酸０．４４７ｇ（０．００３ｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ２．２４ｇ（０．００９ｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１３１ｇ（０．０１１ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、ジオキサン３０ｍｌ中の実施例２０で取得した（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン０．８５０ｇ（０．０２３ｍｏｌ）に添加する。還流しながら、混合物を１時間加熱する。反応溶媒を水の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。静置により有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／シクロヘキサン（２／１）の混合物、次いで、シリカゲルを通したろ過により、生成物を精製し、溶出はジクロロメタンで行う。蒸発後、オレンジ色の固体０．８５０ｇを収集する。融点：１８５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．４１−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．０８−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｄ）。
【０１４１】
（実施例２６から５８）
実施例２５に記載の調製に従って作業を実施することによって、一般式Ｉｉの臭素化された化合物の、フェニルボロン又はヘテロアリールボロンとのＳｕｚｕｋｉ型カップリングにより、下記の表ＩＩＩ中に記載されている式Ｉｓの化合物を合成し、実験条件（触媒、リガンド、塩基）は取得されるべき化合物によって異なる。
【０１４２】
【表５】
2008533111.tif 000041
2008533111.tif 000042
＊対応するボロン酸の代わりに、ピナコールボロナート誘導体を使用する。
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【０１４３】
下記の表ＩＩＩ’には、表ＩＩＩ中の実施例２６から５８に対するＮＭＲデータが示されている。
【０１４４】
【表６】
2008533111.tif 000043
2008533111.tif 000044
2008533111.tif 000045
2008533111.tif 000046
【０１４５】
（実施例５９）
３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
トリエチルアミン０．１６ｍｌ（１．１２ｍｍｏｌ）、次いでＢＯＰ０．４９ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の実施例１８２で取得された３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸０．３４６ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）に添加する。反応溶媒を周囲温度で３０分間攪拌し、次いで、テトラヒドロフラン中の１Ｎアンモニア溶液１．３５ｍｌを添加し、混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。形成した沈殿物をろ別し、次いで水で洗浄する。黄色の固体０．２５ｇを収集する。融点：２８９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０２（３Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１０．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０１４６】
（実施例６０から６９）
実施例５９に記載の調製に従って作業を行うことによって、カップリング試薬としてのＢＯＰの存在下において、実施例１８２で得られた３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸又は実施例１８４で得られた３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の、アミン又はアミノ酸エステルとのペプチドカップリングにより、下記の表ＩＶに記載されている一般式Ｉｕの化合物を合成する。
【０１４７】
【表７】
2008533111.tif 000047
【０１４８】
下記の表ＩＶ’には、表ＩＶの実施例６０から６９に対するＮＭＲデータが示されている。
【０１４９】
【表８】
2008533111.tif 000048
【０１５０】
（実施例７０）
３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
塩化チオニル０．１７ｍｌ（２．３６ｍｍｏｌ）を、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０μｌを、ジクロロメタン１０ｍｌ中の実施例１８３で得られた３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸０．３１８ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）に添加する。この混合物を、還流しながら２時間加熱する。反応溶媒を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの２Ｎ溶液５ｍｌに添加する。周囲温度で１８時間攪拌した後、反応溶媒を減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン中に採取する。有機相を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、残留物を精製し、溶出は、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（９９／１）の混合物で行う。黄色の固体０．１９ｇを収集する。融点：１７６℃：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０−８．１２（３Ｈ，ｍ），９．７５（１Ｈ，ｄ）。
【０１５１】
（実施例７１から７４）
実施例７０に記載の調製に従って作業を行うことによって、式Ｉｔの化合物の酸官能基を、対応するアミンとカップリングすることにより、下記の表Ｖに記載されている一般式Ｉｕの化合物を合成する。
【０１５２】
【表９】
2008533111.tif 000049
【０１５３】
下記の表Ｖ’には、表Ｖの実施例７１から７４に対するＮＭＲデータが示されている。
【０１５４】
【表１０】
2008533111.tif 000050
【０１５５】
（実施例７５）
３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０ｍｌ中の実施例２０で得られた（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン６．９４ｇ（１８．４５ｍｍｏｌ）に、シアン化亜鉛２．１７ｇ（１８．４８ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０７ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において添加する。９０℃で１７時間、反応溶媒を加熱する。取得した沈殿物をろ別し、水で洗浄して、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄する。乾燥させた後、黄色の固体５．９ｇを収集する。融点：２１９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０１（３Ｈ，ｓ），７．５３−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），９．７０（１Ｈ，ｄ）。
【０１５６】
（実施例７６）
（１−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６６ｍｌ中の実施例２０で得られた（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン５ｇ（１３．２９ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム８．６７ｇ（２６．６１ｍｍｏｌ）、次いでベンゾフェノンイミン４．５ｍｌ（２６．８２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において添加する。３０分間の攪拌後、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン１．６６ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１．２２ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶媒を３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。ジクロロメタン及び水の混合物中に残留物を採取する。静置により有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に残留物を採取し、２Ｎ塩酸水溶液１３５ｍｌを添加する。周囲温度で１時間攪拌した後、反応溶媒を減圧下で濃縮する。得られた固体残留物をアセトン中に採取し、ろ別して、アセトン、次いでエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。茶色の固体３．４３ｇを収集する。融点：２１４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｄ）。
【０１５７】
（実施例７７）
３−メトキシ−Ｎ−［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］ベンズアミド
アセトニトリル２０ｍｌ中の３−メトキシ安息香酸０．８ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン０．７８ｍｌ（５．０５ｍｍｏｌ）、次いでＢＯＰ１．１７ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において添加する。周囲温度で３０分間攪拌した後、実施例７６で取得した（１−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン０．８ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を８０℃で２０時間加熱する。水及び酢酸エチルの混合物中に反応溶媒を採取する。静置により有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／アセトン（９９／１）の混合物で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製する。オレンジ色の固体０．６１８ｇを収集する。融点：１６７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．４１−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｄ）。
【０１５８】
（実施例７８）
Ｎ−［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］アセトアミド
１，２−ジクロロエタン中の、実施例７６で得られた（１−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン０．８ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン０．５４ｍｌ（３．８４ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル０．２１ｍｌ（２．９５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において添加する。反応溶媒を周囲温度で１６時間攪拌し、次いでジクロロメタン及び水の混合物中に採取する。静置により有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製し、溶出は、ジクロロメタン／アセトン（９４／６）の混合物で行う。オレンジ色の固体０．５２３ｇを収集する。融点：２５６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．１４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３４−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．０８（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），９．７５（１Ｈ，ｄ）。
【０１５９】
（実施例７９）
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）［１−（メチルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メタノン
段階Ａ
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］アセトアミド
トリエチルアミンの存在下において、（１−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン塩酸塩１．２ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン中のトリフルオロ酢酸無水物を用いたアシル化により、実施例７８に記載されているものと同様の方法に従って、この化合物を調製する。黄色の固体１．０８ｇを取得する。融点：２２８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０３（３Ｈ，ｓ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０４−８．１１（２Ｈ，ｍ），９．７６（１Ｈ，ｄ）。
【０１６０】
段階Ｂ
水素化ナトリウム（油中の６０％分散液）０．１２１ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ジメチルホルムアミド３５ｍｌ中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］アセトアミド１．０３ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応溶媒を周囲温度で１時間攪拌し、次いでヨウ化メチル０．１８９ｍｌ（３．０３ｍｍｏｌ）を添加する。投入が完了した時点で、混合物を周囲温度に戻し、２０時間攪拌する。メタノール２０ｍｌ、次いで炭酸カリウム０．５２３ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間攪拌する。反応溶媒を水の上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。静置により有機相を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。赤い固体０．８６ｇを取得し、固体を塩酸塩形態で塩化する。赤い固体６２５ｍｇを得る。融点：２０８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．００（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），７．３３−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０９（３Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｄ）。
【０１６１】
（実施例８０）
Ｎ−［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］メタンスルホンアミド
ピリジン１４ｍｌ中の、実施例７６で得られた（１−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン塩酸塩０．４７３ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）に、塩化メシル１１６μｌ（１．４９ｍｍｏｌ）を、５℃の温度で、素雰囲気下において添加する。投入が完了した時点で、混合物を周囲温度に戻し、３０分間攪拌する。２Ｎ塩酸９５ｍｌ中に反応溶媒を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、沈殿により分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた固体残留物をイソプロピルエーテル中に採取し、ろ別して、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。オレンジ色の固体０．４０ｇを収集する。融点：２３１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．２４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９２（１Ｈ，ｄ），８．００−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），９．７５（１Ｈ，ｄ）。
【０１６２】
（実施例８１）
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［１−（４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メタノン
ジオキサン３０ｍｌ及びエタノール１０ｍｌ中の、実施例２５で得られた（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）［１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メタノン０．８３５ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１６７ｇ、次いでシクロヘキサン２．１ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７時間加熱還流する。反応溶媒を冷却し、タルクを通してろ過する。減圧下でろ液を濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、生成物を精製し、溶出はトルエン／酢酸エチル（９７／３）の混合物で行う。黄色の固体０．７６０ｇを得る。アセトン中の、上記で得られた粉末を溶解し、次いでエチルエーテル中の１Ｎ塩酸３．８ｍｌ（２．６当量）を添加することにより、生成物を塩化する。エチルエーテルの添加後、得られた沈殿物をろ別し、エチルエーテルで洗浄して、次いで乾燥させる。黄色の固体０．５５３ｇを塩酸塩形態で収集する。融点：２３２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．１０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ），７．９８−８．２５（３Ｈ，ｍ），９．７６（１Ｈ，ｄ）。
【０１６３】
（実施例８２から９５）
実施例８１に記載されている調製に従って作業を行うことによって、触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、式Ｉａの化合物のニトロ官能基の、シクロヘキセンによる還元により、下表ＶＩ中に記載されている一般式Ｉｄの化合物を合成する。
【０１６４】
【表１１】
2008533111.tif 000051
【０１６５】
下記の表ＶＩ’には、表ＶＩの実施例８２から９５に対するＮＭＲデータが示されている。
【０１６６】
【表１２】
2008533111.tif 000052
2008533111.tif 000053
【０１６７】
（実施例９６）
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メタノン
水１３ｍｌ及びエタノール７ｍｌの混合物中の溶液状態である、実施例３８で得られた２−［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４８０ｇ（０．００１ｍｏｌ）に、酢酸１．７８ｍｌ及び鉄０．２０９ｇを添加する。反応溶媒を７０℃で７時間加熱し、次いで周囲温度に戻して、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。静置により有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、生成物を精製し、溶出はトルエン、次いでトルエン／酢酸エチル（９０／１０）の混合物で行う。茶色の油状物２００ｍｇを取得し、油状物を塩酸塩形態で塩化する。赤い固体６０ｍｇを得る。融点：１３６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．９１（３Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ），９．７３（１Ｈ，ｄ）。
【０１６８】
（実施例９７から１１９）
実施例９６に記載されている調製に従って作業を行うことによって、式Ｉａの化合物のニトロ官能基の、鉄及び酢酸での還元により、下表ＶＩＩ中の一般式Ｉｄの化合物を合成する。
【０１６９】
【表１３】
2008533111.tif 000054
【０１７０】
下記の表ＶＩＩ’には、表ＶＩＩ中の実施例９７から１１９に対するＮＭＲデータが示されている。
【０１７１】
【表１４】
2008533111.tif 000055
2008533111.tif 000056
2008533111.tif 000057
【０１７２】
（実施例１２０）
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メタノン
メタノール１０ｍｌ中の、実施例３４で得られた（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）［１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メタノン０．４４１ｇ（１ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１１７ｇ、次いでヒドラジン水和物０．２７ｍｌ（５．４７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、７０℃で３時間加熱する。タルクを通して反応溶媒をろ過し、触媒をメタノールで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン中に採取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下での濃縮後、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、溶出はジクロロメタンで行う。黄色の泡状物０．３５４ｇを収集する。エチルエーテル中の１Ｎ塩酸を添加することにより、生成物を塩化する。エチルエーテルを添加した後、沈殿物をろ別し、エチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。黄色の固体を塩酸塩形態で収集する。融点：２１０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．４０−７．６０（５Ｈ，ｍ），８．１４−８．２７（３Ｈ，ｍ），９．７５（１Ｈ，ｄ）。
【０１７３】
（実施例１２１から１４８）
実施例１２０に記載の調製に従って作業を行うことによって、触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、式Ｉａの化合物のニトロ官能基の、ヒドラジン水和物での還元により、下表ＶＩＩＩ中の一般式Ｉｄの化合物を合成する。
【０１７４】
【表１５】
2008533111.tif 000058
＊水素化中に鹸化されたＲ２におけるメチルエステル
【０１７５】
下記の表ＶＩＩＩ’には、表ＶＩＩＩ中の実施例１２１から１４８に対するＮＭＲデータが示されている。
【０１７６】
【表１６】
2008533111.tif 000059
2008533111.tif 000060
2008533111.tif 000061
【０１７７】
（実施例１４９）
３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド
エタノール５０ｍｌ中の実施例８５で得られた３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボニトリル０．５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．４ｍｌ（２６．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において添加する。還流しながら２時間加熱した後、反応溶媒を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、水、アセトン、エチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。黄色の固体０．４４７ｇを得る。エチルエーテル中の１Ｎ塩酸溶液を添加することにより、生成物を塩化する。黄色の固体０．３１０ｇを得る。融点：２４１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８９（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），９．６５（１Ｈ，ｄ）。
【０１７８】
（実施例１５０）
メチル３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート
実施例８５で得られた３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボニトリル０．６１ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を、５℃の温度において、塩酸で飽和したメタノール溶液２０ｍｌに添加し、次いで、この混合物を周囲温度に戻して、１７時間攪拌する。反応溶媒を減圧下で濃縮する。１Ｎ塩酸水溶液１４ｍｌ中に、残留物を採取し、次いで７０℃で５時間加熱する。反応溶媒を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの混合物で抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン中に採取し、続いてシリカゲルベッドを通してろ過し、溶出はジクロロメタン／エタノール（９９．８／０．２）の混合物で行う。黄色の泡状物０．３ｇを収集する。融点：６３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），９．６２（１Ｈ，ｄ）。
【０１７９】
（実施例１５１）
２−アミノ−５−｛［１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝安息香酸
ジオキサン３０ｍｌ中の溶液状態にある、実施例１３０で得られたメチル２−アミノ−５−｛［１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾアート０．６５０ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．０５ｍｌ（８．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶媒を６０℃で２時間加熱し、次いで周囲温度に戻す。混合物を減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中に残留物を採取する。有機相を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製し、溶出はジクロロメタン／メタノール（９９／１）の混合物で行う。得られたオレンジ色の固体１６７ｍｇを、ナトリウム塩０．９８Ｈ２Ｏ形態で塩化する。融点：２５７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８９（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．１４−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．６９（１Ｈ，ｄ）。
【０１８０】
（実施例１５２から１６１）
実施例１５１に記載されている調製に従って作業を行うことによって、式Ｉｂの化合物のＲ２又はＲ３の置換基上に存在するエステル官能基の鹸化により、下表ＩＸ中に記載されている一般式Ｉｅの化合物を合成する。
【０１８１】
【表１７】
2008533111.tif 000062
【０１８２】
下記の表ＩＸ’には、表ＩＸの実施例１５２から１６１に対するＮＭＲデータが示されている。
【０１８３】
【表１８】
2008533111.tif 000063
【０１８４】
（実施例１６２）
２−アミノ−５−｛［１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝安息香酸
ジオキサン２５ｍｌ中の溶液状態にある、実施例１５５で得られた２−ベンゾイルアミノ−５−｛［１−（４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝安息香酸０．２５９ｇ（０．５ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウムのペレット１．２ｇを添加する。この混合物を、還流しながら４８時間加熱する。反応溶媒を周囲温度に戻す。ジオキサン中に溶媒を採取し、次いで硫酸水素カリウムで酸性化する。形成した沈殿物をろ別し、次いで水ですすいで、乾燥させる。黄色の固体０．１６２ｇを収集し、固体をナトリウム塩１．１５Ｈ２Ｏ形態で塩化する。融点：２９６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８５（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．０９−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｓ），９．６９（１Ｈ，ｄ）。
【０１８５】
（実施例１６３）
３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸
ジオキサン及びメタノール（１／１）の混合物１２ｍｌ中の、実施例１５０で得られた３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸メチル０．２７２ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．６７ｍｌ（１．６７ｍｍｏｌ）を添加する。２時間の加熱還流後、反応溶媒を減圧下で濃縮する。残留物を水中に採取し、次いで硫酸水素カリウム０．２３９ｇ（１．７ｍｍｏｌ）で酸性化する。形成した沈殿物をろ別し、水及びエチルエーテルで洗浄して、乾燥させる。オレンジ色の固体０．２２ｇを収集し、固体をナトリウム塩２．５５Ｈ２Ｏ形態で塩化する。融点：２２６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８６（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．０６−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｄ），９．６３（１Ｈ，ｄ）。
【０１８６】
（実施例１６４）
３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ジオキサン、ジクロロメタン及びメタノール（５／５／５）の混合物１５ｍｌ中の、実施例８３で得られた３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル３００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５１ｍｌ（１．５１ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶媒を周囲温度で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を水中に溶解し、酢酸エチルで洗浄し、次いで、１Ｎ塩酸１．５ｍｌで水相を酸性化する。形成した沈殿物をろ別し、水で洗浄して、続いて乾燥させる。黄色の固体３４６ｍｇを収集し、固体をナトリウム塩０．７Ｈ２Ｏ形態で塩化する。融点：３０６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８７（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ），７．７０−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）。
【０１８７】
（実施例１６５から１８１）
実施例１６４に記載されている調製に従って作業を行うことによって、Ｒ置換基上に存在するエステル官能基の鹸化により、下表Ｘに記載されている一般式Ｉｄの化合物を合成する。
【０１８８】
【表１９】
2008533111.tif 000064
【０１８９】
下記の表Ｘ’には、表Ｘの実施例１６５から１８１に対するＮＭＲデータが示されている：
【０１９０】
【表２０】
2008533111.tif 000065
2008533111.tif 000066
【０１９１】
（実施例１８２）
３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
ジオキサン２０ｍｌ及びメタノール１０ｍｌの混合物中の、実施例４で得られたメチル３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート５３０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム１．６４ｍｌ（１．６４ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶媒を６０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を水中に採取し、得られた水相をジクロロメタンで洗浄し、次いで１Ｎ塩酸１．６４ｍｌの添加により中和する。形成された沈殿物をろ別し、水で洗浄して、次いで乾燥させる。黄色の固体４０５ｍｇを収集する。融点：３１３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０１（３Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）。
【０１９２】
（実施例１８３及び１８４）
実施例１８２に記載されている調製に従って作業を行うことによって、Ｒ置換基上に存在するエステル官能基の鹸化により、下表ＸＩに記載されている一般式Ｉｔの化合物を合成する。
【０１９３】
【表２１】
2008533111.tif 000067
【０１９４】
下表ＸＩ’には、表ＸＩ中の実施例１８３及び１８４に対するＮＭＲデータが示されている。
【０１９５】
【表２２】
2008533111.tif 000068
【０１９６】
（実施例１８５）
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（８−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン
ＤＭＦ５ｍｌ中の、実施例１４７で得られた（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（８−ヒドロキシ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン０．２２ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム０．７９ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル０．０５ｍｌ（０．８４ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶媒を、周囲温度で４時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加後、反応溶媒を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製する。黄橙色の固体０．２ｇを収集する。融点：２２９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．７２（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０９（１Ｈ，ｔ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｍ），９．２５−９．２８（１Ｈ，ｍ）。
【０１９７】
（実施例１８６から１８９）
実施例１８５に記載されている調製に従って作業を行うことによって、炭酸アルカリ及び対応するハロゲン化物の存在下において、一般式Ｉｚの化合物のＯ−アルキル化により、下表ＸＩＩに記載されている一般式Ｉｚ’の化合物を合成する。
【０１９８】
【表２３】
2008533111.tif 000069
【０１９９】
下記の表ＸＩＩ’には、表ＸＩＩ中の実施例１８６から１８９に対するＮＭＲデータが示されている。
【０２００】
【表２４】
2008533111.tif 000070
【０２０１】
（実施例１９０）
メチル３−（３−｛３−メトキシ−４−［（プロピルスルホニル）−アミノ］ベンゾイル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンゾアート
ピリジン６ｍｌ中の、実施例１１１で得られたメチル３−［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−エａ］ピリジン−１−イル］ベンゾアート０．５ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）に、１−プロパンスルホニルクロリド０．１７ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶媒を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。取得した残留物をジクロロメタン中に採取する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、取得した残留物を精製し、溶出はジクロロメタンで行う。黄色の油状物０．３４ｇを収集する。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９６−１．０１（３Ｈ，ｔ），１．７４−１．８１（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．３３−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．３０（２Ｈ，ｍ），８．３３−９．８５（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｍ）。
【０２０２】
（実施例１９１から１９４）
実施例１９０に記載されている調製に従って作業を行うことによって、一般式Ｉｄの化合物のスルホルニ化又はアシル化により、下表ＸＩＩＩ中に記載されている一般式Ｉｇの化合物を合成する。
【０２０３】
【表２５】
2008533111.tif 000071
【０２０４】
下記の表ＸＩＩＩ’には、表ＸＩＩＩ中の実施例１９１から１９４に対するＮＭＲデータが示されている。
【０２０５】
【表２６】
2008533111.tif 000072
【０２０６】
（実施例１９５）
３−（３−｛３−メトキシ−４−［（プロピルスルホニル）アミノ］ベンゾイル｝−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
メタノール２０ｍｌ中の、実施例１９０で得られたメチル３−（３−｛３−メトキシ−４−［（プロピルスルホニル）アミノ］ベンゾイル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンゾアート０．３４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．４ｍｌを添加する。反応溶媒を７０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を水中に採取し、得られた水相をジクロロメタンで洗浄し、１Ｎ塩酸１．４ｍｌの添加により中和し、次いでジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。黄色の固体０．１９ｇを収集し、この固体は、ナトリウム塩２．１Ｈ２Ｏ形態で塩化される。融点：１４５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９６−１．０１（３Ｈ，ｔ），１．７１−１．８３（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．１９（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．３３−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０４−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．２７−９．８５（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｍ）。
【０２０７】
（実施例１９６）
３−｛３−［３−メトキシ−４−［プロピオニルアミノ］ベンゾイル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
実施例１９５に記載されている調製に従って作業を行うことによって、実施例１９１で得られたメチル３−｛３−［３−メトキシ−４−［プロピオニルアミノ］ベンゾイル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンゾアートの、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液での鹸化により、化合物を取得する。黄色の固体を収集し、この固体はナトリウム塩２．４Ｈ２Ｏ形態で塩化される。融点：１４５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０８−１．２４（３Ｈ，ｔ），２．４６−２．５１（２Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８８−８．３８（６Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｍ），９．４０（１Ｈ，ｍ），９．４５（１Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｍ）。
【０２０８】
（実施例１９７）
近接シンチレーションアッセイによる、精製された受容体ＦＧＦ  Ｒ  αＩＩＩｃへの１２５Ｉ−ｂ−ＦＧＦ結合の研究
２分間３７℃で、０．１％ゼラチン１００μＬ／ウェルにより、ＮＢＳプレート（ＮＢＳプレート９６ウェル固相ホワイトＣｏｒｎｉｎｇ３６００）をコートする。温置の終了時に、コーティングを除去し、プレートを濯ぎ、完全に乾燥させる。結合緩衝液（４０ｍＭＢｉｓＴｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．０）１００μＬを、プレート中に分配する。
【０２０９】
１０μｇ／ウェルの割合で、本発明の化合物の希釈物をウェルに分配する。続いて、ｂ−ＦＧＦ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＡＲＭ３５０５０）１０μＬ／ウェル及びＦＧＦ  Ｒ  αＩＩＩｃ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ６５８ＦＲ）１０μＬ／ウェルを分配する。その後、１２５Ｉ−ｂ−ＦＧＦ１０μＬ／ウェル（Ｄｕｐｏｎｔ  ＮＥＮ  ＮＥＸ  ２６８−比活性＞７０μＣｉ）及びＳＰＡビーズ５０μＬ／ウェル（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＱＮ  ０００１９）を添加する。プレートを、数秒間振盪し、遮光しながら、３７℃で６０分間温置する。
【０２１０】
温置の終了時に、Ｍｉｂｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ放射能カウンター（Ｗａｌｌａｃ／Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中でプレートを読み取る。
【０２１１】
本発明の化合物は、１０−７Ｍと１０−９Ｍの間の比活性を示した。
【０２１２】
（実施例１９８）
ｂ−ＦＧＦ３０ｎｇ／ｍＬ又はａ−ＦＧＦ１０ｎｇ／ｍＬと比較した、ＨＵＶＥＣの増殖に対する式Ｉの化合物の効果
フィブロネクチン溶液２００μＬ／ウェル（５０μｇ／ｍＬ、ＰＢＳ中に調製）で、２４ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ  Ｐｒｉｍａｒｉａ）をコートする。
【０２１３】
３０，０００細胞／ｍＬ／ウェルの割合で、ＲＰＭＩ１６４０培地＋１０％ＦＣＳ＋１％グルタミン＋ヘパリン−ＥＣＧＦ（ＨＥ）混合物中に、接種を行う。
【０２１４】
温置は、３７℃、５％ＣＯ２で、細胞が接着するために必要とされる時間、行われる。
【０２１５】
産物を溶解し、１μＭ最終から１０−７Ｍの最終濃度を有するＤＭＳＯ／反応培地中で溶液を調製する。
【０２１６】
５％ＣＯ２の存在下、３７℃で６時間、細胞を接着させた後、培地を、ＲＰＭＩ１６４０  ０．１％ＦＣＳ＋グルタミン＋ＨＥと交換する。
【０２１７】
誘導体化のために、陰性対照として０．１％ＦＣＳを、陽性対照として０％ＦＣＳを、対照として、０．１％ＦＣＳ＋ｂ−ＦＧＦ３０ｎｇ／ｍＬ又はａ−ＦＧＦ１０ｎｇ／ｍＬを使用する。続いて、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で２４時間、温置を行う。
【０２１８】
二日目に、ＰＢＳ１ｍＬ及びトリプシン２００μＬで細胞を濯ぎ、次いで、Ｉｓｏｔｏｎ中に細胞を回収する。カウントを行う（ｎ＞９μｍ）。
【０２１９】
ｂ−ＦＧＦ又はａ−ＦＧＦによって誘導される内皮細胞の増殖に関する本検査において、本発明の化合物は、１０−５Ｍと１０−９Ｍの間の比活性を示した。
【０２２０】
（実施例１９９）
インビトロでの血管新生のモデル
各チャンバースライドウェル（Ｂｉｏｃｏａｔ  Ｃｅｌｌｗａｒｅラット尾部コラーゲン、Ｉ型、８ウェルカルチャーサイド：Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ３５４６３０）中に、コラーゲン（Ｒａｔ  Ｔａｉｌ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ、Ｉ型：Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ３５４２３６）中の１／６希釈されたＭａｔｒｉｇｅｌ１６０μＬ（増殖因子が低減されたＭａｔｒｉｇｅｌ：Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ３５６２３０）を分配することによって、ゲルを調製する。３７℃で１時間、ゲル化を行わせる。
【０２２１】
ヒト静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ  ｒｅｆ：Ｃ−０１５−１０Ｃ−Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．）又はブタ大動脈内皮細胞（ＰＡＥＣ）を、ＨＵＶＥＣについては、ＥＢＭ培地４００μＬ（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ  Ｃ３１２１）＋２％ＦＢＳ＋ｈＥＧＦ１０μｇ／ｍｌ、及びＰＡＥＣについては、ＤＭＥＭ＋３％ＦＣＳ＋２ｍＭグルタミン＋１ｍＭピルビン酸ナトリウム＋１％非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ）中に、１５×１０３細胞／ウェルで、播種する。
【０２２２】
５％ＣＯ２の存在下、３７℃で２４時間、本発明の産物の存在下又は不存在下において、ｂ−ＦＧＦ（ＴＥＢＵ／Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１０ｎｇ／ｍＬ又はａ−ＦＧＦ（ＴＥＢＵ／Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１０ｎｇ／ｍＬを用いて刺激を行う。
【０２２３】
２４時間後、細胞を固定し、顕微鏡下、×４のレンズ下での観察及び画像分析（Ｂｉｏｃｏｍ，Ｖｉｓｉｏｌａｂ  ２０００ソフトウェア）の前に、Ｍａｓｓｏｎのトリクロムでスライドを染色する。
【０２２４】
ｂ−ＦＧＦ又はａ−ＦＧＦによって誘導されるインビトロでの血管新生の検査において、本発明の化合物は、１０−７Ｍと１０−１１Ｍの間の比活性を示した。
【０２２５】
（実施例２００）
マウスにおける炎症性血管新生のモデル
血管新生は、関節リウマチ又はＩＢＤなどの慢性炎症性疾患の発症及び固形腫瘍の発症に必要とされる。新しい血管の形成によって、病的組織の灌流が可能となるのみならず、疾病の慢性化を確立するために必要とされるサイトカインの輸送も可能となる。
【０２２６】
Ｃｏｌｖｉｌｌｅ−Ｎａｓｈ  Ｐ．ら（Ｄ．ＪＰＥＴ．，１９９５，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．３，ｐｐ．１４６３−１４７２）によって記載されたモデルによって、血管新生の出現を調節することが可能な薬理学的因子の研究が可能となる。
【０２２７】
腹腔内経路によって、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓａｎｔｅ  Ａｎｉｍａｌｅ）を用いて、動物（体重約２５ｇの、血縁関係にない白色マウス）を麻酔する。
【０２２８】
皮下から空気３ｍＬを注入することによって、マウスの背中に空気嚢を作製する。
【０２２９】
覚醒後、動物は、一般的には、強制給餌による処置を受け、及び０．１％クロトン油（Ｓｉｇｍａ）を加えたＦｒｅｕｎｄのアジュバント（Ｓｉｇｍａ）０．５ｍＬの注射を嚢中に受ける。
【０２３０】
７日後、再度、マウスに麻酔を施し、４０℃の加熱プレート上に置く。カルミンレッド（１０％ゼラチン中５％、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）１ｍＬを、尾静脈中に注入する。続いて、４℃に、２から３時間、動物を置く。
【０２３１】
続いて、皮膚を除去し、５６℃で４８時間、オーブン中で乾燥させる。乾燥された組織を秤量し、消化緩衝液１．８ｍＬ（２ｍＭジチオスレイトール、２０ｍＭＮａ２ＨＰＯ４、１ｍＭＥＤＴＡ、１２Ｕ／ｍＬパパイン）中に、２４時間置く。
【０２３２】
次いで、この染色液を、５ＭＮａＯＨの０．２ｍＬ中に溶解する。２０００ｇで１０分間、皮膚を遠心する。０．２μｍの酢酸セルロース膜を通して、上清をろ過する。カルミンレッド較正系列に対して４９２ｎｍの分光光度計中で、ろ液を読み取る。
【０２３３】
２つのパラメータ：組織の消化後の肉芽腫の乾燥重量及び染料の量を調べる。
【０２３４】
結果は、平均値（±ＳＥＭ）として表す。群間の差は、ＡＮＯＶＡに引き続き行われる、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定で検定し、これに対する参照群は「溶媒対照」群である。
【０２３５】
本発明の化合物は、経口経路によって０．１から３０ｍｇ／ｋｇの用量で、活性である。
【０２３６】
（実施例２０１）
マウスにおけるＭａｔｒｉｇｅｌ血管新生のモデル
Ｐａｓｓａｎｉｔｉら（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，（１９９２）６７（４），ｐｐ．５１９−５２４）によって記載されたモデルによって、ｂＦＧＦによって特異的に誘導される血管新生の出現を調節することが可能な薬理学的因子の研究が可能となる。４℃で液体形態に維持されたＭａｔｒｉｇｅｌ（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、３００ｎｇ／ｍＬの割合でＦＧＦ２（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を添加する。ホモゲナイズ後、予めペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓａｎｔｅ  Ａｎｉｍａｌｅ）で腹腔内に麻酔した、約２０ｇの体重の雌のブラックマウス（Ｃ５７／Ｂ１６）の背中の基部中に、混合物（０．５ｍＬ）を皮下注射する。強制給餌によって動物を処置する。５日後に、再度、マウスを麻酔し、背中の基部の皮膚を除去し、この段階で、肉芽腫の血管新生の定性的な差を評価し（スコアを与えた。）、肉芽腫の写真を撮影した。続いて、その細胞充実度を定量するために、肉芽腫中のＤＮＡのアッセイを行う。このために、３７℃で一晩、コラーゲナーゼ（３ｍｇ／ｍＬ）を用いて、単離された肉芽腫を消化する。８５０ｇでの１０分間の遠心後、上清を廃棄し、１ｍＭＣａＣｌ２、１ｍＭＭｇＣｌ２及び５ｍＭグルコースを含有するＰＢＳ緩衝液１．２ｍＬ中にペレットを再溶解する。存在するＤＮＡの量は、供給者の指示書に従い、キット（Ｃｙｑｕａｎｔｏ−ＧＲ（Ｒ），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）を用いて測定する。
【０２３７】
結果は、平均値（±ＳＥＭ）として表される。群間の差は、ＡＮＯＶＡに引き続き行われる、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定で検定し、これに対する参照群は「溶媒対照」群である。
【０２３８】
組織学的研究のために、筋肉及び皮膚とともに肉芽腫を除去し、１０％ホルムアルデヒド溶液中に一晩固定し、パラフィン（Ｅｍｂｅｄｄｅｒ  Ｌｅｉｃａ（Ｒ））中に包埋する。続いて、ミクロトーム（Ｌｅｉｃａ）を用いて肉芽腫をスライスし、Ｍａｓｓｏｎのトリクロム染色によって染色する。次いで、肉芽腫の新血管新生を評価する。血管新生のレベルは、０の値と５の値の間である。
【０２３９】
本発明の化合物は、経口経路によって０．１から３０ｍｇ／ｋｇの用量で、活性である。
【０２４０】
（実施例２０２）
マウスにおける腫瘍血管新生のモデル
本モデルによって、腫瘍発生によって特異的に誘導される血管新生の出現を調節することが可能な薬理学的因子の研究が可能となる。腹腔内から、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓａｎｔｅ  Ａｎｉｍａｌｅ）を用いて、体重約２０ｇのＣ５６／Ｂ１６マウスを麻酔する。２×１０５細胞／マウスの割合で、Ｌｅｗｉｓマウスの背中に肺細胞を皮下注射することによって腫瘍を確立する。５日後、強制給餌によって、毎日、マウスに処置を施す。２１日間、週に２回、腫瘍のサイズを測定し、式：［π／６（ω１×ω２×ω２）］（ω１は最大の直径を表し、ω２は最小の直径を表す。）を用いて腫瘍の容積を計算する。
【０２４１】
結果は、平均値（±ＳＥＭ）として表される。群間の差は、ＡＮＯＶＡに引き続き行われる、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定で検定し、これに対する参照群は「溶媒対照」群である。
【０２４２】
本発明の化合物は、経口経路によって０．１から３０ｍｇ／ｋｇの用量で、活性である。
【０２４３】
（実施例２０３）
血小板減少に対する効果
血小板減少は、血小板濃縮液及びトロンボポイエチンの輸血を除くと、効果的な治療がほとんど存在しない病変である（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ，  Ｋ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．  Ｊ．Ｍｅｄ．，（１９９８），  ３３９，  ｐｐ．７４６−７５４）。
【０２４４】
抗癌化学療法は、血小板減少の主要な原因の１つである。化学療法剤の１つであるカルボプラチンは、マウス中に血小板減少を誘導し、これにより、例えば、トロンボポエチンなどの血小板のレベルを改善することができる化合物の効果を特定できるようにするために広く使用されている（Ｈｏｋｏｍ  Ｍ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，（１９９５），８６，ｐｐ．４４８６−４４９２）。
【０２４５】
２０ｇの体重を有するｂａｌｂＣマウスに、カルボプラチン１５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。逆行眼窩穿刺によって、血液試料を定期的に採取し、血液学自動化装置（Ｍｅｌｅｔ−Ｓｃｈｌｏｅｓｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｅｒｇｙ−Ｐｏｎｔｏｉｓｅ，ＦｒａｎｃｅのＭＳ９ＴＭ）によって、循環している血小板のレベルを測定する。これらの条件下で、可逆的な血小板減少が観察され、カルボプラチンの投与から９から１０日後に底に達する（５０−６０％の循環血小板のレベルの減少）。
【０２４６】
本発明の化合物又はこれらの溶媒（ブランク対照）は、５日間、経口経路によって投与され、カルボプラチンの投与の７日前に、処置が開始される。実験は、１０から１２匹のマウスを含む群に対して行われ、結果は、平均±標準誤差として表される。これらの条件下で、本発明の化合物は、０．１から３０ｍｇ／ｋｇの用量で、循環血小板のレベルを増加させる。
【０２４７】
（実施例２０４）
マウス中に、アルゴンレーザーによって誘導されるＣＮＶ（脈絡膜新血管新生）のモデル
眼の透明性の喪失の主な特徴は、新血管新生及びその結果生じる出血であり、これは、眼に大きな機能的疾患を引き起こし、早期の失明が起きる。最近、眼の新血管新生の現象に関わる機序の研究により、これらの病変に血管新生促進因子が関与していることを示すことが可能となった。
【０２４８】
Ｒａｋｉｃ  Ｊ．Ｍらにより、「Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，（２００３），Ｊｕｌ．，４４（７）、ｐｐ．３１８６−３１９３」に記載された、レーザーによって誘導される脈絡膜の新血管新生のモデルは、脈絡膜の新血管新生を調節することが可能な薬理学的因子の研究を可能とする。
【０２４９】
ＡｖｅｒｔｉｎＴＭの腹腔内注射によって、マウスに麻酔を施す。局所適用により、１％トロピカミド溶液を用いて、２つの瞳孔を散大させ、アルゴンレーザー（５３２ｎｍ：スポットサイズ直径５０μｍ；持続時間０．０５秒；４００ｍＷ）を用いて、視神経円板周囲に３つの傷害を与える。続いて、視神経円板をレンズで覆う。
【０２５０】
１４日後、マウスを屠殺し、眼球を摘出し、３．５％のＦｏｒｍａｌｉｎＴＭを含有する緩衝液中に固定し、ＴｅｋＴＭティッシュ（Ｍｉｌｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）中に包み、クリオスタットを用いて切片を作製できるようにするために、液体窒素中で凍結させる。
【０２５１】
定量的な形態計測研究によって、脈絡膜の新血管新生を定量し、これにより、コンピュータで補助された画像解析システム（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｍｉｃｒｏ  Ｉｍａｇｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ９５／ＮＴ，  Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍＢＨ）を用いて、脈絡膜中に存在する新しい血管のネットワークの厚さを評価することが可能となる。
【０２５２】
傷害に隣接する領域中の同じ色素含有層の厚さ（Ｃ）に対する傷害中の脈絡膜の色素含有層の厚さ（Ｂ）の比（Ｂ／Ｃ）によって、新血管新生を評価する。結果は、平均値（±ＳＥＭ）として表される。処置群と対照群間の差は、ＡＮＯＶＡに引き続き行われる、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定で検定し、これに対する参照群は「溶媒対照」群である。
【０２５３】
本発明の化合物は、経口経路によって０．１から３０ｍｇ／ｋｇの用量で、活性である。
【国際調査報告】
2008533111.tif 000101
2008533111.tif 000102
2008533111.tif 000103
2008533111.tif 000104