(57)【要約】ネパフェナクの局所用懸濁組成物が開示される。その組成物は眼への局所投与に対して特に適切である。例えば、局所的に投与可能な眼用組成物であって、該組成物は、ａ）０．０９〜０．１１％（ｗ／ｖ）のネパフェナク；ｂ）０．４〜０．６％（ｗ／ｖ）のカルボマー；ｃ）非イオン性界面活性剤；ｄ）該組成物に２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を持たせるのに十分な量の張度調整剤；ｅ）該組成物に７．０〜７．８のｐＨを持たせるのに十分な量のｐＨ調整剤；およびｆ）水；から本質的になり、該組成物は保存剤およびキレート剤からなる群から選択される成分を必要に応じて含む、組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所的に投与可能な眼用組成物であって、該組成物は、
ａ）０．０９〜０．１１％（ｗ／ｖ）のネパフェナク；
ｂ）０．４〜０．６％（ｗ／ｖ）のカルボマー；
ｃ）非イオン性界面活性剤；
ｄ）該組成物に２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を持たせるのに十分な量の張度調整剤；
ｅ）該組成物に７．０〜７．８のｐＨを持たせるのに十分な量のｐＨ調整剤；および
ｆ）水；
から本質的になり、該組成物は保存剤およびキレート剤からなる群から選択される成分を必要に応じて含む、組成物。
【請求項２】
前記組成物が０．１％（ｗ／ｖ）のネパフェナクを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が０．５％（ｗ／ｖ）のカルボマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記カルボマーがアリルスクロースまたはアリルペンタエリトリトールと架橋されたアクリル酸重合体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記非イオン性界面活性剤がチロキサポールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が０．０１％（ｗ／ｖ）のチロキサポールを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記張度調整剤が金属塩化物塩およびマンニトールからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記張度調整剤が塩化ナトリウムおよびマンニトールを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が０．３〜０．５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムおよび２〜３％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が０．４％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムおよび２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ｐＨ調整剤が、塩酸および水酸化ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が７．３〜７．７のｐＨを持つ、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が保存剤およびキレート剤の両方を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記保存剤がハロゲン化ベンザルコニウム；ポリクオタニウム−１；および二酸化塩素からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記保存剤が塩化ベンザルコニムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が０．００５％の塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記キレート剤がエデト酸二ナトリウム；エデト酸三ナトリウム；エデト酸四ナトリウム；およびジエチレンアミンペンタアセテートからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）のエデト酸二ナトリウムを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
患者に請求項１に記載の組成物を局所的に投与する工程を包含する、患者における眼の炎症障害を処置する方法。
【請求項２０】
局所的に投与可能な眼用組成物であって、該組成物は、
ａ）０．１％（ｗ／ｖ）のネパフェナク；
ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）のカルボマー；
ｃ）０．０１％（ｗ／ｖ）のチロキサポール；
ｄ）０．４％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム；
ｅ）２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトール；
ｆ）該組成物に７．３〜７．７のｐＨを持たせるのに十分な量のｐＨ調整剤；
ｇ）０．００５％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム
ｈ）０．０１％のエデト酸二ナトリウム；および
ｉ）精製水
から本質的になる、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明はネパフェナク（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）の局所的に投与可能な眼用処方物に関する。本発明の処方物は懸濁組成物である。
【背景技術】
【０００２】
ネパフェナクはまた２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸として公知である。眼の炎症および疼痛を処置するための、ネパフェナクならびに３−ベンゾイルフェニル酢酸の他のアミドおよびエステル誘導体の局所的な使用は、特許文献１に開示されている。特許文献１によると、３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体を含む組成物は液剤、懸濁剤、ゲル剤または軟膏剤のような種々の局所的に投与可能な眼用組成物に処方され得る。その組成物は必要に応じて、塩化ベンザルコニウムのような保存剤、およびカルボマー、ヒドロキシエチルセルロースまたはポリビニルアルコールのような増粘剤を含む。
【特許文献１】米国特許第５，４７５，０３４号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明の組成物はネパフェナクの水性の懸濁組成物である。その組成物は０．０９〜０．１１％（ｗ／ｖ）のネパフェナクを含む。その組成物は本質的にネパフェナク、カルボマー、非イオン性界面活性剤、張度調整剤、ｐＨ調整剤、精製水、ならびに必要に応じて保存剤およびキレート剤からなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
（発明の詳細な説明）
他に示されない限り、すべての成分の濃度は重量／体積％（％  ｗ／ｖ）の単位で示される。
【０００５】
ネパフェナクは公知の化合物である。ネパフェナクは公知の方法で作られ得る。例えば、米国特許第５，４７５，０３４号および同第４，３１３，９４９号を参照のこと。本発明の組成物は０．０９〜０．１１％のネパフェナクを、および好ましくは０．１％のネパフェナクを含む。
【０００６】
ネパフェナクに加えて、本発明の懸濁組成物はまた、増粘剤または物理的安定性増強剤としてのカルボマーを含む。本発明における使用のために適切なカルボマーはまた、「カルボキシビニルポリマー」またはカルボキシポリメチレンとして公知である。それらはＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の商用名でそれらを販売しているＮｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）のような供給者から商業的に利用可能である。Ｃａｒｂｏｐｏｌ重合体はアクリル酸をベースとした架橋重合体である。それらはアリルスクロースまたはアリルペンタエリトリトールで架橋される。Ｃａｒｂｏｐｏｌ重合体は、アクリル酸の重合体であり、Ｃ１０〜３０のアルキルアクリレートにより改変されており、そしてアリルペンタエリトリトールで架橋されている。本発明の組成物における使用のための好ましいカルボマーは、アリルスクロースまたはアリルペンタエリトリトールで架橋されているアクリル酸重合体であり、それは商業的にＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐとして利用可能である。本発明の組成物におけるカルボマーの濃度は一般的に０．４〜０．６％の範囲にあり、および好ましくは０．５％である。
【０００７】
本発明の組成物はまた、眼に受容可能な非イオン性界面活性剤を含む。多くの眼に受容可能な非イオン性界面活性剤が公知である。適切な非イオン性界面活性剤はチロキサポール；ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０のようなポリオキシエチレンソルビタンエステル；クレモフォールＥＬのようなポリエトキシル化したヒマシ油；ＨＣＯ−４０のようなポリエトキシル化した硬化ヒマシ油；およびポロクサマーを含むが、それらに限定されない。最も好ましい界面活性剤はチロキサポールである。チロキサポールの場合、その界面活性剤は一般的に０．００１〜０．０５％、および好ましくは０．０１％の量で存在している。
【０００８】
ネパフェナク、カルボマー、および非イオン性界面活性剤に加えて、本発明の組成物は眼に受容可能な張度調整剤を含む。眼に受容可能な張度調整剤は、金属塩化物の塩およびマンニトールのような非イオン性張度調整剤を含むが、それらに限定されない。好ましい金属塩化物の塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムのような、ヒトの涙の中に見出される金属塩化物である。本発明の組成物に含まれる張度調整剤の量は、その組成物に約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２７０〜３１５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を持たせるのに十分な量である。最も好ましい張度調整剤は塩化ナトリウムおよびマンニトールの組み合わせである。その張度調整剤が塩化ナトリウムおよびマンニトールの組み合わせである最も好ましい実施形態に関して、塩化ナトリウムの量は好ましくは０．３〜０．５％であり、そしてマンニトールの量は２〜３％である。また、最も好ましい塩化ナトリウムの量は０．４％であり、そして最も好ましいマンニトールの量は２．４％である。
【０００９】
本発明の組成物は７．０〜７．８のｐＨを持つ。好ましくは、その組成物のｐＨは７．３〜７．７であり、および最も好ましくは７．５である。その組成物はその所望のｐＨを達成するために眼に受容可能なｐＨ調整剤を含む。眼に受容可能なｐＨ調整剤は公知であり、そして塩酸（ＨＣｌ）ならびに水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を含むが、それらに限定されない。
【００１０】
本発明の組成物は、眼に受容可能な保存剤成分を必要に応じて含む。眼に受容可能な保存剤成分は公知であり、そして塩化ベンザルコニウムのようなハロゲン化ベンザルコニウム、ポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１）、および二酸化塩素を含むが、それらに限定されない。最も好ましい眼に受容可能な保存剤成分は、塩化ベンザルコニウムおよびポリクオタニウム−１である。塩化ベンザルコニウムの場合、その保存剤は好ましくは０．００１〜０．０１％、および最も好ましくは０．００５％の量で存在している。
【００１１】
キレート剤はまた、必要に応じて本発明の懸濁組成物に含まれる。適切なキレート剤はエデト酸二ナトリウム；エデト酸三ナトリウム；エデト酸四ナトリウム；およびジエチレンアミンペンタアセテートを含む。最も好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムである。もし含まれる場合、そのキレート剤は代表的に０．００１〜０．１％の量で存在している。エデト酸二ナトリウムの場合、そのキレート剤は好ましくは０．０１％の濃度で存在している。
【００１２】
以下の実施例は、本発明を説明することが意図されたものであるが、限定することが意図されたものではない。
【実施例】
【００１３】
（実施例１）
下の表１Ａに示される処方物を調製し、そしてそれらのインビトロの角膜透過速度を比較した。角膜透過速度を、Ｋｅら，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２４（４）：３７１−３８４（２０００）に記述されている方法に従い、新たに単離されたウサギの角膜を用いて、灌流槽において評価した。その角膜透過の結果を表１Ｂに示す。
【００１４】
【表１Ａ】
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【００１５】
【表１Ｂ】
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（実施例２）
下の表２Ａに示される処方物を調製し、そしてそれらのインビトロの角膜透過速度を比較した。その角膜透過の結果を表２Ｂに示す。
【００１６】
【表２Ａ】
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【００１７】
【表２Ｂ】
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（実施例３）
下の表３Ａに示される処方物を調製し、そしてそれらのインビトロの角膜透過速度を比較した。その角膜透過の結果を表３Ｂに示す。
【００１８】
【表３Ａ】
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【００１９】
【表３Ｂ】
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（実施例４）
下の表４Ａに示される処方物を調製し、そしてそれらのインビトロの角膜透過速度を比較した。その角膜透過の結果を表４Ｂに示す。
【００２０】
【表４Ａ】
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【００２１】
【表４Ｂ】
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実施例１〜４のデータは０．３％のネパフェナク濃度を持つ組成物に関して、カルボマーの量は角膜透過速度に対して統計学的に有意な影響を及ぼさなかったことを証明している。反対に、０．１％のネパフェナク濃度を持つ組成物に関して、カルボマーの量は統計学的に有意な影響を及ぼした。０．１％のネパフェナク濃度を持つ組成物に関して、０．５％のカルボマー濃度を持つ組成物は、０．３５％のカルボマー濃度を含む組成物と比較して、角膜透過速度が上回っていた。
【００２２】
（実施例５）
【００２３】
【表５】
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本発明は一定の好ましい実施形態を参照することにより記述された；しかしながら、それが、その精神または本質的な特性から逸脱せずに、その他の特定の形式およびそのバリエーションにおいて体現され得ることが理解されるべきである。上記の実施形態は、したがってすべての点において説明的であるが、限定的ではないと考えられ、本発明の範囲は、上記の説明というよりも添付の特許請求の範囲により示される。
【国際調査報告】
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