(57)【要約】  本発明は、所望により電離放射線で治療されていてもよい、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果の産生のための方法、特に癌、特に固形腫瘍又は白血病に関係する癌の治療のための、イマチニブとの組合せにおけるＺＤ６４７４の投与を含んでなる方法；ＺＤ６４７４及びイマチニブを含んでなる医薬組成物；療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するためのＺＤ６４７４及びイマチニブを含んでなる組合せ製品；ＺＤ６４７４及びイマチニブを含んでなるキット；電離放射線で所望により治療されていてもよいヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果の産生における使用のための医薬の製造におけるＺＤ６４７４及びイマチニブの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果の産生において使用するための、医薬の製造におけるＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用。
【請求項２】
ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための、医薬の製造におけるＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用。
【請求項３】
ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生において使用するための、医薬の製造におけるＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用。
【請求項４】
電離放射線で治療されている、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果の産生において使用するための、医薬の製造におけるＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用。
【請求項５】
電離放射線で治療されている、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための、医薬の製造におけるＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用。
【請求項６】
電離放射線で治療されている、ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生において使用するための医薬の製造におけるＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用。
【請求項７】
前記腫瘍が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である、請求項３又は６に記載の使用。
【請求項８】
前記腫瘍が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、請求項２又は５に記載の使用。
【請求項９】
前記癌が、白血病である、請求項２又は５に記載の使用。
【請求項１０】
前記白血病が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩、及びイマチニブを、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩、及びイマチニブを含んでなるキット。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果の産生のための、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果の産生のための、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な線量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電離放射線で所望により治療されていてもよい、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果の産生のための方法、特に癌、特に固形腫瘍又は白血病に関係する癌の治療のための、ＺＤ６４７４のイマチニブとの組合せの投与を含んでなる方法；ＺＤ６４７４及びイマチニブを含んでなる組成物；療法によりヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のためのＺＤ６４７４及びイマチニブを含んでなる組合せ製品；ＺＤ６４７４及びイマチニブを含んでなるキット；電離放射線により所望により治療されていてもよい、ヒトのような温血動物における、血管新生及び／又は血管透過性減少効果の産生における使用のための医薬の製造におけるＺＤ６４７４及びイマチニブの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒及び女性の生殖機能のいくつかの要素を含む各種の過程において重要な役割を演じる。好ましくない又は病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫を含む疾病状態に伴われる（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９５，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７−６６；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７−３１）。血管透過性の変化は、正常な及び病的な生理学的過程の両方において役割を演じると考えられる（Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：８２９−８３７；  Ｓｅｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１２：３０３−３２４）。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏで内皮細胞成長促進活性を伴ういくつかのポリペプチドは、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ  ＆  ｂＦＧＦ）及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を含み同定されている。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの成長因子活性は、ＦＧＦのそれと対比して、内皮細胞に対して相対的に特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが、正常な及び病的な血管新生の両方（Ｊａｋｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３３：８４８−８５９；Ｋｏｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ，１９９５，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３６：１３９−１５５）、並びに血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ，１９８９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４）の重要な刺激剤であることを示す。抗体によるＶＥＧＦの隔絶によるＶＥＧＦ作用の拮抗作用は、腫瘍の成長の阻害となる（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：８４１−８４４）。
【０００３】
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を通る生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通型分子は、特徴的に原形質膜の区域を経由して細胞内チロシンキナーゼ領域に接続されている細胞外リガンド結合領域からなる。リガンドの受容体への結合は、受容体に伴われたチロシンキナーゼ活性の刺激となり、これは、受容体及び他の細胞内分子の両方のチロシン残基のリン酸化に導く。これらのチロシンのリン酸化の変化は、各種の細胞内反応に導くシグナル伝達カスケードを開始する。今日まで、アミノ酸配列の相同性によって定義される少なくとも１９個の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの一つは、現時点で、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体であるＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１とも呼ばれる）、キナーゼ挿入領域を含有する受容体であるＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２又はＦｌｋ−１とも呼ばれる）、及びもう一つのｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体であるＦｌｔ−４によって構成されている。これらの関連するＲＴＫの二つであるＦｌｔ−１及びＫＤＲが、ＶＥＧＦに高い親和性で結合することが示されている（Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：９８９−９９１；Ｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２，１８７：１５７９−１５８６）。異種性細胞中に発現したこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態及びカルシウム流束の変化を伴う。
【０００４】
ＶＥＧＦは、血管形成及び血管新生のための重要な刺激である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現及び侵入、並びにその後の毛細管を形成するための細胞の組織化を誘導することによって血管発芽表現型を誘導する（Ｋｅｃｋ，Ｐ．Ｊ．，Ｈａｕｓｅｒ，Ｓ．Ｄ．，Ｋｒｉｖｉ，Ｇ．，Ｓａｎｚｏ，Ｋ．，Ｗａｒｒｅｎ，Ｔ．，Ｆｅｄｅｒ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．Ｔ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ），２４６：１３０９−１３１２，１９８９；Ｌａｍｏｒｅａｕｘ，Ｗ．Ｊ．，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｍ．Ｅ．，Ｒｅｉｎｅｒ，Ａ．，Ｈａｓｔｙ，Ｋ．Ａ．，ａｎｄＣｈａｒｌｅｓ，Ｓ．Ｔ．，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，５５：２９−４２，１９９８；Ｐｅｐｐｅｒ，Ｍ．Ｓ．，Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ，Ｒ．，Ｍａｎｄｒｏｉｔａ，Ｓ．Ｊ．，Ｏｒｃｉ，Ｌ．ａｎｄ  Ｖａｓｓａｌｌｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ，４９：１３８−１６２，１９９６）。更に、ＶＥＧＦは、病的血管新生の特徴である高透過性の未成熟の血管網の形成を促進する有意な血管透過性（Ｄｖｏｒａｋ，Ｈ．Ｆ．，Ｄｅｔｍａｒ，Ｍ．，Ｃｌａｆｆｅｙ，Ｋ．Ｐ．，Ｎａｇｙ，Ｊ．Ａ．，ｖａｎ  ｄｅ  Ｗａｔｅｒ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｓｅｎｇｅｒ，Ｄ．Ｒ．，（Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０７：２３３−２３５，１９９５；Ｂａｔｅｓ，Ｄ．Ｏ．，Ｈｅａｌｄ，Ｒ．Ｉ．，Ｃｕｒｒｙ，Ｆ．Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｂ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄ．），５３３：２６３−２７２，２００１）を誘導する。
【０００５】
ＫＲＤ単独の活性化が、内皮細胞増殖、侵入、及び生存、並びに血管震盪性の誘導を含む、ＶＥＧＦへの全ての主要な表現型反応を促進するために十分であることが示されている（Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．，Ｃｌａｕｓｓ，Ｍ．，Ｌｅｐｐｌｅ−Ｗｉｅｎｈｕｅｓ，Ａ．，Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．，Ａｕｇｕｓｔｉｎ，Ｈ．Ｇ．，Ｚｉｃｈｅ，Ｍ．，Ｌａｎｚ，Ｃ．，Ｂｕｔｔｎｅｒ，Ｍ．，Ｒｚｉｈａ，Ｈ−Ｊ．，ａｎｄ  Ｄｅｈｉｏ，Ｃ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１８：３６３−３７４，１９９９；Ｚｅｎｇ，Ｈ．，Ｓａｎｙａｌ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ，Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：３２７１４−３２７１９，２００１；Ｇｉｌｌｅ，Ｈ．，Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｂ．，ＬｅＣｏｕｔｅｒ，Ｊ．，Ｍｏｆｆａｔ，Ｂ，Ｚｉｏｎｃｈｅｃｋ，Ｔ．Ｆ．，Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｎ．ａｎｄ  Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：３２２２−３２３０，２００１）。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公開ＷＯ９８／１３３５４及びＷＯ０１／３２６５１中に記載されている。ＷＯ９８／１３３５４及びＷＯ０１／３２６５１中で、化合物は、これがＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦ  ＲＴＫ）に対して活性を保有し、一方上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体型チロシンキナーゼ（ＥＧＦ  ＲＴＫ）に対してある程度の活性を保有することが記載されている。ＺＤ６４７４は、以下の式：
【０００７】
【化１】
2008514577.tif 000002
の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンである。
【０００８】
ＺＤ６４７４は、ＷＯ９８／１３３５４の幅広い一般的な開示内に入り、そしてＷＯ０１／３２６５１中に例示されている。ＺＤ６４７４は、ＶＥＧＦ  ＲＴＫの強力な阻害剤であり、そして更にＥＧＦ  ＲＴＫに対してもある程度の活性を有する。ＺＤ６４７４は、ある範囲のモデルにおいて、一日一回の経口投与後に、幅広いスペクトルの抗腫瘍活性を誘発することが示されている（Ｗｅｄｇｅ  Ｓ．Ｒ．，Ｏｇｉｌｖｉｅ  Ｄ．Ｊ．，Ｄｕｋｅｓ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．２００１；４２：ａｂｓｔｒａｃｔ  ３１２６）。
【０００９】
ＷＯ９８／１３３５４及びＷＯ０１／３２６５１における記述によれば、彼らの発明の化合物は『単独の療法として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、一つ若しくはそれより多い他の物質及び／又は治療に関係することができる。このような共同治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。』
次いでＷＯ９８／１３３５４及びＷＯ０１／３２６５１は、このような共同治療の例として、外科手術、放射線療法、及び『成長因子機能の阻害剤（このような成長因子は、例えば血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子を含み、このような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む）』を含む各種の化学療法剤を記載している。
【００１０】
ＷＯ９８／１３３５４及びＷＯ０１／３２６５１中のいずこにおいても、ＺＤ６４７４及びイマチニブの具体的な組合せは示唆されていない。
【００１１】
ＷＯ９８／１３３５４及びＷＯ０１／３２６５１中のいずこにおいても、その中の発明のいずれもの化合物の他の治療との使用が、驚くべき利益を有する効果を生じるものであることを記述していない。
【００１２】
イマチニブ（更にＧｌｉｖｅｃ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）としても知られる）は、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼを阻害する強力なチロシンキナーゼ阻害剤である。イマチニブは、更に血小板由来成長因子受容体型チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦ  ＲＴＫ）及び幹細胞因子受容体型チロシンキナーゼ（ＳＣＦ  ＲＴＫ、ｃ−ｋｉｔ）も阻害する。イマチニブが、変異ｃ−ｋｉｔのみを標的とすることが知られている。イマチニブは、特に慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療において、そして胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療において使用されている。
【００１３】
イマチニブは、更に骨髄増殖性疾患、例えば慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群及び一次性真性赤血球増加症において（Ａｐｐｅｒｌｅｙ  ＪＦ  ｅｔ  ａｌ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００２；３４７：４８１−４８７及びＳｉｌｖｅｒ  ＲＴ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ，２００４；１０４：１１．Ａｂｓｔｒａｃｔ  ６５６）も、そして更に骨髄異形成症候群、例えば慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）及び骨髄様化成を伴う骨髄線維症において（Ｂｌｏｏｄ．２００４  Ｏｃｔ  １；１０４（７）：１９３１−９．  Ｅｐｕｂ  ２００４  Ｍａｙ  ２７）も有効である。
【００１４】
ｃ−Ｋｉｔ及びそのリガンドＳＣＦは、胃腸管間質腫瘍、グリア芽細胞腫、グリオーマ及び髄芽腫のような一次脳腫瘍、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、悪性中皮腫、性上皮腫及び精巣奇形癌腫のような精巣の腫瘍、未分化胚細胞腫及び性腺芽細胞腫のような卵巣の腫瘍、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び肥満細胞症（例えばＪｎｌ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２００４，２２，４５１４−４５２２を参照されたい）を含む多くの固形及び血液悪性腫瘍中に見出されている。ｃ−Ｋｉｔは、更に肝細胞癌（Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．２００５  Ｊｕｌ；１２４（１）：３１−６）、及び直腸結腸癌（Ｃａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌ．１９９３；１４（５）：２９５−３０２）においても見出されている。ｃ−Ｋｉｔは、胃腸管腫瘍（ＧＩＳＴ）（Ｂｕｍｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２００３  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ８９，４６０−４６４）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）（Ｐｏｔｔ  ｅｔ．ａｌ．，２００３，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １４：８９４−８７９）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｇｏｓｅｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．１９９２，Ｂｌｏｏｄ  ８０，７５０−７５７及びＭｕｒｏｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９５，Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  １６，２９７−３０５）のようなある種の癌における重要なシグナル伝達阻害剤である。ｃ−Ｋｉｔは、更に平滑筋肉腫のような軟部組織肉腫における重要なシグナル伝達阻害剤でもある。
【発明の開示】
【００１５】
予期せずに、そして驚くべきことに、本出願人等は、特別な化合物ＺＤ６４７４が、ＷＯ９８／１３３５４及びＷＯ０１／３２６５１中に収載された組合せ療法の幅広い記載からの特別の選択、即ちイマチニブとの組合せで使用されるとき、単独で使用されたＺＤ６４７４及びイマチニブのいずれか一つより有意に良好な効果を産生することをいまや見出した。特にイマチニブとの組合せで使用されたＺＤ６４７４は、固形腫瘍に対して単独で使用されたＺＤ６４７４及びイマチニブのいずれか一つより有意に良好な効果を産生した。
【００１６】
本発明の治療の方法の抗癌効果は、制約されるものではないが、抗腫瘍効果、反応速度、疾病の進行時間及び生存率を含む。本発明の治療の方法の抗腫瘍効果は、制約されるものではないが、腫瘍の成長の阻害、腫瘍の成長の遅延、腫瘍の退行、腫瘍の縮小、治療の中断に対する腫瘍が再成長する時間の増加、疾病の進行の緩徐化を含む。本発明の治療の方法が、固形腫瘍を伴う又は伴わない癌の治療を必要とするヒトのような温血動物に投与された場合、前記の治療の方法は、例えば、一つ又はそれより多い：抗腫瘍効果の程度、反応速度、疾病進行の時間及び生存率によって測定されるような効果を産生するものであることが予想される。抗癌効果は、予防的治療、並びに既往の疾病の治療を含む。
【００１７】
本発明によれば、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果を産生するための方法を提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００１８】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における癌の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００１９】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍に関係する癌の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００２０】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００２１】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における白血病の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００２２】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００２３】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００２４】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果を産生するための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなり；ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と、それぞれ所望によりいっしょに投与することができる。
【００２５】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における癌の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなり；ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と、それぞれ所望によりいっしょに投与することができる。
【００２６】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍に関係する癌の治療のための方法が提供され、これは、前記動物に有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に投与することを含んでなり；ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と、それぞれ所望によりいっしょに投与することができる。
【００２７】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなり；ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と、それぞれ所望によりいっしょに投与することができる。
【００２８】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における白血病の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなり；ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と、それぞれ所望によりいっしょに投与することができる。
【００２９】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなり；ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と、それぞれ所望によりいっしょに投与することができる。
【００３０】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなり；ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と、それぞれ所望によりいっしょに投与することができる。
【００３１】
本発明の更なる側面によれば、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩、及びイマチニブを、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物が提供される。
【００３２】
本発明の更なる側面によれば、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブを含んでなる組合せ製品が提供される。
【００３３】
本発明の更なる側面によれば、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩、及びイマチニブを含んでなるキットが提供される。
【００３４】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩；
ｂ）第２の単位剤形中のイマチニブ；及び
ｃ）前記第１及び第２の剤形を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【００３５】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体といっしょのＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩；
ｂ）第２の単位剤形中の、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体といっしょのイマチニブ；及び
ｃ）前記第１及び第２の剤形を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【００３６】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果の産生における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供される。
【００３７】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供される。
【００３８】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供される。
【００３９】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供され、ここにおいて腫瘍は、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。
【００４０】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供され、ここにおいて癌は、白血病である。
【００４１】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供され、ここにおいて癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【００４２】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供され、ここにおいて癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。
【００４３】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な賦形剤若しくは担体といっしょであってもよい有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩、及び同時、連続又は別個投与の有効な量のイマチニブの投与を含んでなる、療法的組合せ治療が、このような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物に提供され、ここにおいてイマチニブは、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と所望によりいっしょに投与することができる。このような療法的治療は、抗血管新生及び／又は血管透過性効果、抗癌効果及び抗腫瘍効果を含む。
【００４４】
本明細書中で定義されるような本発明の組合せ治療は、前記治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。本明細書中で定義されるような組合せ治療は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明の組合せ治療に加えて、外科手術又は放射線療法或いは更なる化学療法剤を含むことができる。
【００４５】
外科手術は、本明細書中に記載されるＺＤ６４７４による組合せ治療の投与の前、最中又は後の、部分的或いは完全な切除の工程を含んでなることができる。
【００４６】
本発明の組合せ治療との所望による使用のための他の化学療法剤は、本明細書中に参考文献として援用される、ＷＯ０１／３２６５１中に記載されているものを含む。このような化学療法は、以下の療法剤の五つの主要な分類：
（ｉ）血管標的剤を含む他の抗血管新生剤；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤；
（ｉｉｉ）生物学的応答調節物質（例えばインターフェロン）；
（ｉｖ）抗体（例えばエドレコロマブ）；及び
（ｖ）腫瘍内科学において使用されているような高増殖／抗悪性腫瘍剤及びこれらの組合せ；
を包含し；そして他の薬物の分類は：
（ｖｉ）アンチセンス療法；
（ｖｉｉ）遺伝子療法的アプローチ；及び
（ｉｘ）免疫療法的アプローチ；
である。
【００４７】
本発明の組合せ治療と共に使用するための化学療法剤の特別な例は、ラルチトレキセド、エトポシド、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、（カペシタビンを含む））及びヒドロキシ尿素である。このような組合せは、肺、頭部及び頚部、脳、大腸、直腸、食道、胃、子宮頚部、卵巣、皮膚、乳房、膀胱、前立腺、膵臓、肝臓、甲状腺及び血液悪性腫瘍を含む癌の治療のために特に有用であることが予想される。このような組合せは、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、悪性グリオーマ、悪性中皮腫、肥満細胞症及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のような白血病の治療のために更に特に有用であることが予想される。このような組合せは、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のような白血病の治療のために特別に有用であることが予想される。このような組合せは、更に肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療のために特に有用であることも予想される。このような組合せは、更に甲状腺癌の治療のために特に有用であることも予想される。このような組合せは、更に軟部組織肉腫の治療のために特に有用であることも予想される。このような組合せは、更に骨髄増殖性疾患及び骨髄異形成症候群の治療のために特に有用であることも予想される。
【００４８】
ＺＤ６４７４、イマチニブ及び電離放射線の三重の組合せの投与は、単独で使用されるＺＤ６４７４、イマチニブ及び電離放射線のいずれかで達成されるものより大きい、ＺＤ６４７４及びイマチニブの組合せで達成されるものより大きい、ＺＤ６４７４及び電離放射線の組合せで達成されるものより大きい、イマチニブ及び電離放射線の組合せで達成されるものより大きい抗腫瘍効果のような効果を産生することができる。
【００４９】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果を産生するための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００５０】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における癌の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００５１】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍に関係する癌の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００５２】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００５３】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における白血病の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００５４】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００５５】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなる。
【００５６】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果を産生するための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなり、ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、それぞれ医薬的に受容可能な賦形剤又は担体といっしょに所望により投与することができる。
【００５７】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における癌の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなり、ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、それぞれ医薬的に受容可能な賦形剤又は担体といっしょに所望により投与することができる。
【００５８】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍に関係する癌の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなり、ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、それぞれ医薬的に受容可能な賦形剤又は担体といっしょに所望により投与することができる。
【００５９】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなり、ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、それぞれ医薬的に受容可能な賦形剤又は担体といっしょに所望により投与することができる。
【００６０】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における白血病の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなり、ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、それぞれ医薬的に受容可能な賦形剤又は担体といっしょに所望により投与することができる。
【００６１】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなり、ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、それぞれ医薬的に受容可能な賦形剤又は担体といっしょに所望により投与することができる。
【００６２】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療のための方法が提供され、これは、有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩を、有効な量のイマチニブの前、後又は同時に、そして有効な量の電離放射線の前、後又は同時に、前記動物に投与することを含んでなり、ここにおいてＺＤ６４７４及びイマチニブは、それぞれ医薬的に受容可能な賦形剤又は担体といっしょに所望により投与することができる。
【００６３】
本発明の更なる側面によれば、電離放射線で治療されている、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性減少効果の産生における使用のための医薬の製造のための、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供される。
【００６４】
本発明の更なる側面によれば、電離放射線で治療されている、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用のための医薬の製造のための、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供される。
【００６５】
本発明の更なる側面によれば、電離放射線で治療されている、ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生における使用のための医薬の製造のための、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供される。
【００６６】
本発明の更なる側面によれば、電離放射線で治療されている、ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生における使用のための医薬の製造のための、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供され、ここにおいて腫瘍は胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。
【００６７】
本発明の更なる側面によれば、電離放射線で治療されている、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用のための医薬の製造のための、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供され、ここにおいて癌は白血病である。
【００６８】
本発明の更なる側面によれば、電離放射線で治療されている、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用のための医薬の製造のための、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供され、ここにおいて癌は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【００６９】
本発明の更なる側面によれば、電離放射線で治療されている、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用のための医薬の製造のための、ＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩及びイマチニブの使用が提供され、ここにおいて癌は症細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。
【００７０】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な賦形剤又は担体といっしょであってもよい有効な量のＺＤ６４７４又は医薬的に受容可能なその塩の投与、及び所望により医薬的に受容可能な賦形剤又は担体といっしょであってもよい有効な量のイマチニブの投与並びに有効な線量の電離放射線の投与を含んでなる療法的組合せ治療が、このような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物に提供され、ここにおいてＺＤ６４７４、イマチニブ及び電離放射線は、同時、連続又は別個に、そしていずれもの順序で投与することができる。
【００７１】
電離放射線で治療されている、ヒトのような温血動物は、医薬の投与又はＺＤ６４７４及びイマチニブを含んでなる組合せ治療の前、後又は同時に電離放射線で治療されているヒトのような温血動物を意味する。例えば、前記の電離放射線は、前記のヒトのような温血動物に医薬の投与又はＺＤ６４７４及びイマチニブを含んでなる組合せ治療の１週間前ないし後の期間内に与えることができる。これは、ＺＤ６４７４、イマチニブ及び電離放射線を、別個に又は連続していずれもの順序で投与することができることを、或いは同時に投与することができることを意味する。温血動物は、ＺＤ６４７４、イマチニブ及び放射線のそれぞれの効果を同時に経験することができる。
【００７２】
本発明の一つの側面によれば、電離放射線は、ＺＤ６４７４及びイマチニブの一つの前に、又はＺＤ６４７４及びイマチニブの一つの後に投与される。
【００７３】
本発明の一つの側面によれば、電離放射線は、ＺＤ６４７４及びイマチニブの両方の前に、又はＺＤ６４７４及びイマチニブの両方の後に投与される。
【００７４】
本発明の一つの側面によれば、ＺＤ６４７４は、温血動物に、動物が電離放射線で治療された後で投与される。本発明のもう一つの側面によれば、本発明の治療に方法の効果は、単独で使用された前記治療の成分のそれぞれの、即ち、単独で使用されたＺＤ６４７４及びイマチニブのそれぞれの、又は単独で使用されたＺＤ６４７４、イマチニブ及び電離放射線のそれぞれの効果の加算に少なくとも等しいことが予想される。
【００７５】
本発明のもう一つの側面によれば、本発明の治療に方法の効果は、単独で使用された前記治療の成分のそれぞれの、即ち、単独で使用されたＺＤ６４７４及びイマチニブのそれぞれの、又は単独で使用されたＺＤ６４７４、イマチニブ及び電離放射線のそれぞれの効果の加算より大きいことが予想される。
【００７６】
本発明のもう一つの側面によれば、本発明の治療の方法の効果は、相乗効果であることが予想される。
【００７７】
本発明によれば、組合せ治療は、例えば反応の程度、反応速度、疾病進行の時間又は生存期間によって測定されるその効果が、組合せ治療の一つ又は他の成分を、その慣用的な投与量で投与することによって達成されるものより、治療的に優れている場合に、相乗効果が得られると定義される。例えば、組合せ治療の効果は、効果が、ＺＤ６４７４又はイマチニブ或いは電離放射線単独で達成可能な効果より、治療的に優れている場合に、相乗的である。更に、組合せ治療の効果は、利益のある効果が、ＺＤ６４７４又はイマチニブ或いは電離放射線単独に反応しない（又は不良に反応する）患者の群に得られた場合に、相乗的である。更に、組合せ治療の効果は、成分の一つが、その慣用的な投与量で投与され、そして他方の成分（単数又は複数）が減少された投与量で投与され、そして例えば反応の程度、反応速度、疾病の進行の時間又は生存期間によって測定される療法的効果が、組合せ治療の成分の慣用的な量を投与することによって達成可能なものと等しい場合に、相乗効果が得られたと定義される。特に、ＺＤ６４７４又はイマチニブ或いは電離放射線の慣用的な投与量を、反応の程度、反応速度、疾病の進行の時間及び生存データの一つ又はそれより多くに有害ではなく、しかし慣用的な投与量のそれぞれの成分が使用された場合に起こるものよりわずかの及び／又はより少ない厄介な副作用を伴って減少することができる場合に、相乗作用は存在するとみなされる。
【００７８】
先に記述したように、本明細書中で定義されたとおりの本発明の組合せ治療は、その抗血管新生及び／又は血管透過性効果のために興味のあるものである。血管新生及び／又は血管透過性の増加は、癌（白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫を含む）、糖尿病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎不全、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性炎症、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能障害性子宮出血及び加齢関連黄斑変性症を含む網膜血管増殖を伴う眼病を含む広い範囲の疾病状態中に存在する。本発明の組合せ治療は、癌及びカポジ肉腫のような疾病の予防及び治療において特に有用であることが予想される。特に本発明のこのような組合せ治療は、例えば、大腸、膵臓、脳、膀胱、乳房、前立腺、甲状腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性固形腫瘍の成長を都合よく緩徐化することが予想される。本発明の組合せ治療は、直腸結腸癌及び肺癌、例えば中皮腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の腫瘍の成長を都合よく緩徐化することが予想される。更に特に、本発明のこのような組合せ治療は、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫を含むＶＥＧＦに伴う癌のいずれもの形態を阻害し、そして更に、例えばＶＥＧＦに伴う原発性及び再発性固形腫瘍、特に、例えば大腸（直腸を含む）、膵臓、脳、膀胱、乳房、前立腺、肺、外陰部、皮膚のある種の腫瘍、そして特にＮＳＣＬＣを含む、その成長及び伝播をＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍の成長を阻害することが予想される。更に特別に、本発明の組合せ治療は、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の成長を都合よく緩徐化することが予想される。更に特別に、本発明の組合せ治療は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の腫瘍の成長を都合よく緩徐化することが予想される。更に特別に、本発明の組合せ治療は、肝細胞癌（ＨＣＣ）の成長を都合よく緩徐化することが予想される。更に特別に、本発明の組合せ治療は、平滑筋肉腫のような軟部組織肉腫の成長を都合よく緩徐化することが予想される。更に特別に、本発明の組合せ治療は、白血病、特に慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を阻害することが予想される。特に本発明の組合せ治療は、骨髄増殖性疾患及び骨髄異形成症候群を阻害することが予想される。特に本発明の組合せ治療は、悪性グリオーマ及び多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）のような脳の腫瘍の成長を都合よく緩徐化することが予想される。特に本発明の組合せ治療は、甲状腺の腫瘍の成長を都合よく緩徐化することが予想される。
【００７９】
本発明のもう一つの側面において、所望により電離放射線を伴ってもよいＺＤ６４７４及びイマチニブは、ＶＥＧＦを伴う原発性及び再発性固形腫瘍、特にその成長及び伝播がＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍の成長を阻害することが予想される。
【００８０】
本発明のもう一つの側面において、所望により電離放射線を伴ってもよいＺＤ６４７４及びイマチニブは、ＶＥＧＦ及びＥＧＦを伴う原発性及び再発性固形腫瘍、特にその成長並びに伝播がＶＥＧＦ及びＥＧＦに有意に依存する腫瘍の成長を阻害することが予想される。
【００８１】
本明細書中に記載される組成物は、経口投与のために例えば錠剤又はカプセルとして、鼻腔投与或いは吸入による投与のために例えば粉末又は溶液として、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入）のために例えば滅菌溶液、懸濁液又は乳液として、局所投与のために例えば軟膏又はクリームとして、直腸投与のために例えば座薬として適した形態であることができ、或いは投与の経路は、腫瘍への直接注射又は領域放出或いは局所放出によることができる。本発明の他の態様において、組合せ治療のＺＤ６４７４は、内視鏡的、気管内的、病巣内的、経皮的、静脈内的、皮下的、腹膜内的又は腫瘍内的に放出することができる。好ましくはＺＤ６４７４は、経口的に投与される。一般的に本明細書中に記載される組成物は、慣用的な方法で、慣用的な賦形剤を使用して調製することができる。本発明の組成物は、好都合には単位剤形で与えられる。
【００８２】
ＺＤ６４７４は、通常、動物の身体表面積の平方メートル当り１０−５００ｍｇの範囲の単位投与量で、例えばヒトの場合概略０．３−１５ｍｇ／ｋｇで温血動物に投与されるものである。例えば、０．３−１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５−５ｍｇ／ｋｇの範囲の単位投与量が予想され、そしてこれが通常治療的に有効な投与量である。錠剤又はカプセルのような単位剤形は、通常２５−５００ｍｇの活性成分を含有する。好ましくは０．５−５ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。
【００８３】
イマチニブは、投与の既知の経路及び投与量によって投与することができる。
【００８４】
例えば、イマチニブは、慢性期のＣＭＬの患者に対して４００ｍｇ／日で投与することができる。
【００８５】
例えば、イマチニブは、移行期のＣＭＬの患者に対して４００−８００ｍｇ／日で投与することができる。
【００８６】
例えば、イマチニブは、急性転化ＣＭＬの患者に対して６００ｍｇ／日で投与することができる。
【００８７】
例えば、イマチニブは、ＧＩＳＴを持つ患者に対して４００ｍｇ−６００ｍｇ／日で投与することができる。
【００８８】
投与量及び予定は、特別な疾病状態及び患者の全体的な症状によって変更することができる。投与量及び予定は、更に本発明の組合せ治療に加えて、一つ又はそれより多い更なる化学療法剤が使用される場合、変更することもできる。
【００８９】
放射線療法は、臨床放射線療法の既知の習慣によって施すことができる。電離放射線の線量は、臨床放射線療法において使用するために知られたものであることができる。使用される放射線療法は、例えばγ−線、Ｘ−線、及び／又は放射性同位元素からの放射の直接照射の使用を含むものである。マイクロ波照射及びＵＶ照射のような他の形態のＤＮＡ損傷因子も、更に本発明に含まれる。例えばＸ−線は、１．８−２．０Ｇｙの一日の線量で週５日間、５−６週間投与することができる。通常、合計した分割された線量は、４５−６０Ｇｙの範囲に入るものである。単一のより大きい線量、例えば５−１０Ｇｙを、放射線療法の過程の一部として投与することができる。単一の線量は、手術中に投与することができる。多分割した放射線療法を使用し、これによって小線量のＸ−線を長時間にわたって定期的に、例えば時間当り０．１Ｇｙで何日にもわたって投与することができる。放射性同位元素の線量範囲は、広く変化し、そして同位元素の半減期、強度及び放射される照射の種類に、そして細胞による取込みに依存する。
【００９０】
特定の疾病状態の療法的又は予防的治療のために必要なそれぞれの療法の投与量の大きさは、治療される宿主、、投与の経路及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。従って、最適な投与量は、いずれかの特定の患者を治療する医師によって決定されることができる。例えば、毒性を減少するために、先に記述した組合せ治療の成分の投与量を減少することが必要又は好ましいことであることができる。
【００９１】
本発明は、イマチニブのＺＤ６４７４との又はＺＤ６４７４の塩との組合せに関する。
【００９２】
医薬組成物中に使用されるＺＤ６４７４の塩は、医薬的に受容可能な塩であるものであるが、しかし他の塩も、ＺＤ６４７４及び医薬的に受容可能なその塩の製造において有用であることができる。このような塩は、医薬的に受容可能なカチオンを与える無機又は有機塩基により形成することができる。このような無機又は有機塩基との塩は、例えばナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩或いは例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩を含む。
【００９３】
ＺＤ６４７４は、ＺＤ６４７４を製造するためのいずれもの既知の方法によって合成することができる。例えばＺＤ６４７４は、ＷＯ０１／３２６５１中に記載されているいずれもの方法；例えばＷＯ０１／３２６５１の実施例２（ａ）、２（ｂ）及び（ｃ）に記載されているものによって製造することができる。
【００９４】
イマチニブは、商業的に入手可能である。
【００９５】
以下の試験は、イマチニブとの組合せ中のＺＤ６４７４の活性を証明するために使用することができる。
【００９６】
Ｃ６ラットのグリア細胞異種移植モデル
腫瘍移植法を、生後少なくとも８週間のマウスに対して行った。ラットの腫瘍異種移植片を、メスの胸腺欠損（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型、Ｓｗｉｓｓ）マウス中で成長させた。Ｃ６ラットのグリア細胞（マウス当り１×１０４個）を、実験用胸腺欠損マウスの右側腹部に皮下的に（ｓ．ｃ．）注射した。細胞の移植の１０日後、腫瘍が確立され、そして治療を始める前に、マウスを無作為にグループにした（１０匹／グループ）。ＺＤ６４７４及びイマチニブを、１（容積／容積）％のポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタンの水溶液中にそれぞれ懸濁し、そして経口胃管栄養法によって一日一回投与した。ＺＤ６４７４及びイマチニブが組合せで投与される場合、これらは投与前に単一溶液中にいっしょに処方された。溶液は、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積で投与された。マウスを、研究の期間、イマチニブ（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）単独、ＺＤ６４７４（１２．５ｍｇ／ｋｇ／日）単独、又はイマチニブ（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）及びＺＤ６４７４（１２．５ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで治療した。腫瘍の体積を治療の開始から、二方向バーニアキャリパー測定によって評価した。治療の最初からの成長の阻害を、対照及び治療グループ間の腫瘍体積の差の比較によって評価した。
【００９７】
統計的有意性を、片側ｔ検定を使用して評価した。
【００９８】
データを図１に示す。腫瘍の成長阻害は、二つの薬剤、ＺＤ６４７４（１２．５ｍｇ／ｋｇ／日）及びイマチニブ（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）の組合せにおいて、単独の薬剤のいずれかより有意に大きかった。
【００９９】
類似の実験は、ＺＤ６４７４及びイマチニブの組合せを電離放射線と共に考察するために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】腫瘍の成長阻害のデータを示す。
【図１】
2008514577.tif 000003
【国際調査報告】
2008514577.tif 000004
2008514577.tif 000005
2008514577.tif 000006
2008514577.tif 000007