(57)【要約】本発明は、式(I)：2008543972.tif 000227          (I)(式中、変化体Ａ、Ｂ、ＤおよびＷは本明細書中に記載された通りである)で示されるＮ−アリールまたはＮ−ヘテロアリール置換された複素環を含む新規な尿素、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩または溶媒和物形態を提供する。これらの化合物は、血栓塞栓性疾患治療のための医薬として用い得るヒトＰ２Ｙ受容体の選択的阻害剤である。
2008543972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ：
2008543972.tif 000193
(I)
{式中、環Ａは、０〜５個のＲ1で置換されたＣ6-10アリール、または５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜５個のＲ1で置換され；
環Ｂは、０〜４個のＲ7で置換されたＣ6-10アリール、または５〜１０員ヘテロアリール(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｎ→Ｏ、Ｓ(Ｏ)pおよびＯから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む)であり、該ヘテロアリールは０〜４個のＲ7で置換され；
環Ｄは、０〜５個のＲ6aで置換され、以下の基から選択される：
【化１】
2008543972.tif 000194
；
[式中、Ｄ1は、５〜７員炭素環または５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の環ヘテロ原子、および０〜２個のカルボニル基、および０〜３個の二重結合を含む)である]；
Ｗは、ＮＲ18、Ｏ、Ｓ、−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯ-、−ＮＨＣＯ2−、−ＮＨＣＯ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＯＮ(Ｍe)−、−ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ(Ｍe)−、−ＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＯＣＨ2ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＳＯ2−、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯＮＨＮＨＣＯ−、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−、
【化２】
2008543972.tif 000195
であり；
Ｒ1は、存在ごとに独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、ＳiＭe3、−(ＣＲfＲf)rＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＲfＲf)rＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)rＣＯ2Ｒc、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ14(ＣＲfＲf)tＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＯＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲh、−ＮＲ14(ＣＲfＲf)nＣ(Ｏ)Ｒd、−ＮＲ14ＣＯ(ＣＲfＲf)nＯＲc、−(ＣＨ2)rＣＲ13(＝ＮＯＲc)、−(ＣＨ2)r−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＯＲc)、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ14Ｓ(Ｏ)pＲd、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、−Ｏ(ＣＨ2)2ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)3+Ｃl-、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜５個のＲbで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-13炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜５個のＲbで置換される；
または、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ1は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜１０員炭素環または複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子、および０〜２個のカルボニル基を含む)を形成し、該炭素環または複素環は０〜４個のＲbで置換され；
Ｒ6aは、存在ごとに独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−(ＣＲiＲi)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−(ＣＲfＲf)r−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)r−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、Ｓi(Ｍe)3、Ｓi(Ｃ1-4アルキル)3、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、０〜１個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜１個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜１個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜２個のＲeで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲeで置換される；
または、２個のＲ6a基が同じ炭素原子またはシリコン原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子またはシリコン原子と一緒になって、それらは３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換される；
または、２個のＲ6a基が隣接する原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、それらは５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換され；
Ｒ7は、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜３個のＲbで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ7b、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲbで置換される；
または、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ7は、５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＯ、Ｎ、ＮＲ7bおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の環ヘテロ原子を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜２個のＲ7cで置換され；
Ｒ7bは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)フェニル、−Ｃ(Ｏ)ベンジル、またはベンジルであり；
Ｒ7cは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、Ｃ1-4アルキル、０〜３個のＲbで置換されたフェニル、または０〜３個のＲbで置換されたベンジルであり；
Ｒ11は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、１〜５個のフッ素で置換されたＣ1-6アルキル、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜１個のＲaで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜１個のＲaで置換されたＣ2-4アルキニル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-8アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2-4(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-8アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-8アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環であり；該アルキル、シクロアルキル、アリールおよび炭素環は０〜２個のＲbで置換され、該ヘテロアリールおよび複素環は０〜２個のＲbで置換され、炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ12は、存在ごとに独立して、Ｈ、１〜５個のフッ素で置換されたＣ1-6アルキル、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＮＲfＲf、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＯＣＨ2(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-4アルキル)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏ(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＲfＲf)n−(Ｃ6-10アリール)、または−(ＣＲfＲf)n−５〜１０員ヘテロアリールであり；該アルキルおよびアリールは０〜２個のＲgで置換され；そして該ヘテロアリールは０〜２個のＲgで置換され、そして炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ13は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−(ＣＨ2)n−フェニルであるか；
または、Ｒ12およびＲ13は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し；
Ｒ14は、存在ごとに独立して、Ｈ、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲgで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲgで置換され；
Ｒ14aは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、または−Ｓ(Ｏ)pＲfであり；
Ｒ16は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-6アルキニル、または０〜２個のＲbで置換された−(ＣＨ2)r−フェニルであり；
Ｒ17は、存在ごとに独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、または−(ＣＨ2)n−フェニルであるか；
または、同じ炭素原子上のＲ16およびＲ17は一緒になって、３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜２個のＲbで置換される；
または、隣接する原子上の２個のＲ16基は一緒になって、３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜２個のＲbで置換され；
Ｒ18は、Ｈ、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-6アルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)2Ｒh、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13、０〜３個のＲbで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲbで置換される)であり；
Ｒaは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−(ＣＲfＲf)rＯＲc、−(ＣＲfＲf)rＳＲc、ＣＮ、−(ＣＲfＲf)rＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＯＲc、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−(ＣＲfＲf)rＳ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＳ(Ｏ)Ｒd、−(ＣＲfＲf)rＳ(Ｏ)2Ｒd、１〜５個のフッ素で置換されたＣ1-4アルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒbは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−(ＣＨ2)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＲfＲf)rＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒcは、存在ごとに独立して、Ｈ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、０〜３個のＲeで置換されたＣ1-8アルキル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-8シクロアルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ6-10アリール、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒdは、存在ごとに独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒeは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ2)r−ＯＲf、Ｆ、Ｃl、Ｂr、I、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)r−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒf、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ14ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ14ＳＯ2−フェニル、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)p−ＯＲh、−(ＣＦ2)rＣＦ3、Ｓi(Ｍe)3、Ｓi(Ｍe)2(t−Ｂu)、Ｓi(Ｃ1-4アルキル)3、０〜２個のＲgで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲgで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲgで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-8シクロアルキル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ6-10アリール、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲgで置換される；
または、２個のＲe基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲgで置換され；
Ｒfは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、または−(ＣＨ2)n−フェニルであり；
Ｒgは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲf、Ｆ、Ｃl、Ｂr、I、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲfＲf、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−ＮＲfＣ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＮＲfＲf、−ＳＯ2ＮＲfＲf、−ＮＲfＳＯ2ＮＲfＲf、−ＮＲfＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲfＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲfＳＯ2−フェニル、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ(Ｏ)p−フェニル、−(ＣＦ2)rＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-6アルキニルであり；
Ｒhは、存在ごとに独立して、０〜２個のＲgで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)n−フェニル、または−(ＣＨ2)n−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲgで置換され；
Ｒiは、存在ごとに独立して、Ｈ、０〜２個のＲgで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)n−フェニル、または−(ＣＨ2)n−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲgで置換され；
nは存在ごとに、０、１、２、３、および４から選択され；
pは存在ごとに、０、１および２から選択され；
rは存在ごとに、０、１、２、３および４から選択され；
sは存在ごとに、０、１、２および３から選択され；そして
tは存在ごとに、１、２、３および４から選択される；
ただし：
(i)  Ｗが−ＮＨＣＯ-、−ＮＨＣＯ2−、または−ＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ2−であり、環Ｂが置換もしくは非置換フェニレンであり、環Ｄが置換もしくは非置換２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルまたは置換もしくは非置換３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−キノリニルである場合、環Ａは非置換または置換フェニル、フラニル、ピリジル、または４−メチル−ピペラジン−１−イル以外であり；
(ii)  Ｗが−ＮＨＳＯ2−であり、環Ｂがキノキサリニレンであり、環Ｄが３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−キノリニルである場合、環Ａはフェニルまたは置換フェニル以外であるか；または
(iii)  化合物は、２−(２,３−ジヒドロ−７−メチルシクロペンタ[b]インドール−４(１Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジフェニルベンゼンアミド以外である}。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物[式中、環Ｂは０〜４個のＲ7で置換されたＣ6-10アリール、または５〜６員ヘテロアリール(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｓ(Ｏ)pおよびＯから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む)であり、該ヘテロアリールは０〜４個のＲ7で置換され；
Ｗは、ＮＲ18、Ｏ、Ｓ、−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2−、または−ＮＨＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして
環Ｄは、０〜５個のＲ6aで置換され、以下の基：
2008543972.tif 000196
【化３】
2008543972.tif 000197
(式中、Ｄ1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される)から選択される]。
【請求項３】
式(II)で示される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ：
2008543972.tif 000198
(II)
{式中、環Ａは０〜４個のＲ1で置換され、以下の基：
2008543972.tif 000199
【化４】
2008543972.tif 000200
から選択され；
環Ｂは０〜３個のＲ7で置換され、以下の基：
【化５】
2008543972.tif 000201
から選択され；
環Ｄは、０〜５個のＲ6aで置換され、以下の基：
【化６】
2008543972.tif 000202
から選択され；
Ｒ1は、存在ごとに独立して、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、ＳiＭe3、−(ＣＲfＲf)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＲfＲf)r−ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)u−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)r−ＣＯ2Ｒc、−(ＣＲfＲf)u−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲbで置換された−(ＣＲfＲf)u−Ｃ3-6炭素環、または−(ＣＲfＲf)u−５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲbで置換される；
または、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ1は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員炭素環または複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子、および０〜１個のカルボニル基を含む)を形成し、該炭素環または複素環は０〜２個のＲbで置換され；
Ｒ6aは、存在ごとに独立して、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−(ＣＲfＲf)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｓi(Ｍe)3、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜２個のＲeで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲeで置換される；
または、２個のＲ6a基が同じ炭素原子またはシリコン原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子またはシリコン原子と一緒になって、それらは３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換される；
または、２個のＲ6a基が隣接する原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、それらは５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換され；
Ｒ7は、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-6アルキル、０〜３個のＲbで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)u−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ7b、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲbで置換され；
Ｒ7bは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)フェニル、−Ｃ(Ｏ)ベンジル、またはベンジルであり；
Ｒ11は、存在ごとに独立して、Ｈ、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nフェニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-8アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)nフェニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2-4(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)nフェニル、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-7シクロアルキル、−(ＣＲfＲf)r−フェニルまたは−(ＣＲfＲf)r−５〜６員複素環であり；該アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリールは０〜２個のＲbで置換され、該ヘテロアリールおよび複素環は０〜２個のＲbで置換され、炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ12は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nフェニル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(５〜６員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2フェニル、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＯＣＨ2(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)フェニル、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-4アルキル)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏフェニル、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏ(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(５〜６員ヘテロアリール)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)nフェニル、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＲfＲf)n−フェニル、または−(ＣＲfＲf)n−５〜６員ヘテロアリールであり、該アルキルおよびアリールは０〜２個のＲgで置換され；該ヘテロアリールは０〜２個のＲgで置換され、炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ13は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−(ＣＨ2)n−フェニルであるか；
または、Ｒ12およびＲ13は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む)を形成し；
Ｒ14は、存在ごとに独立して、Ｈ、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲgで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-6シクロアルキル、０〜３個のＲgで置換された−(ＣＨ2)u−フェニル、または−(ＣＨ2)u−５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲgで置換され；
Ｒ14aは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、または−Ｓ(Ｏ)pＲfであり；
Ｒaは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)u−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒbは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−(ＣＨ2)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)r−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-4アルキニル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)u−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒcは、存在ごとに独立して、Ｈ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、０〜３個のＲeで置換されたＣ1-8アルキル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-4アルキニル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-8シクロアルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ6-10アリール、または−(ＣＨ2)u−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒdは、存在ごとに独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)u−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒeは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ2)r−ＯＲf、Ｆ、Ｃl、Ｂr、I、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)u−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒf、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ14ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ14ＳＯ2−フェニル、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ(Ｏ)p−フェニル、−(ＣＦ2)uＣＦ3、０〜２個のＲgで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲgで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜２個のＲgで置換されたＣ2-4アルキニル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-8シクロアルキル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ6-10アリール、または−(ＣＨ2)u−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲgで置換され；
Ｒfは、存在ごとに独立して、Ｈ、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒgは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲf、Ｆ、Ｃl、Ｂr、I、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲfＲf、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−ＮＲfＣ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＮＲfＲf、−ＳＯ2ＮＲfＲf、−ＮＲfＳＯ2ＮＲfＲf、−ＮＲfＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲfＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲfＳＯ2−フェニル、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ(Ｏ)p−フェニル、−(ＣＦ2)uＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-4アルケニル、またはＣ2-4アルキニルであり；
Ｒhは、存在ごとに独立して、０〜２個のＲgで置換されたＣ1-6アルキル、または０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)n−フェニルであり；
nは存在ごとに、０、１および２から選択され；
pは存在ごとに、０、１および２から選択され；
rは存在ごとに、０、１、２、３および４から選択され；
sは存在ごとに、０、１、２および３から選択され；
tは存在ごとに、１および２から選択され；そして
uは存在ごとに、０、１および２から選択される}。
【請求項４】
式(II)で示される、請求項１に記載の化合物：
2008543972.tif 000203
(II)
[式中、環Ａは、０〜４個のＲ1で置換され、以下の基：
2008543972.tif 000204
【化７】
2008543972.tif 000205
から選択され；
環Ｂは、
【化８】
2008543972.tif 000206
であり；
環Ｄは、以下の基：
2008543972.tif 000207
2008543972.tif 000208
2008543972.tif 000209
【化９】
2008543972.tif 000210
(式中、各構造中のフェニル環は０〜２個のＲ6aで置換される)から選択され；
Ｒ1は、存在ごとに独立して、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、ＳiＭe3、−(ＣＨ2)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)r−ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)u−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＨ2)r−ＣＯ2Ｒc、−(ＣＨ2)u−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲbで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-6シクロアルキル、０〜２個のＲbで置換された−(ＣＨ2)u−フェニル、または−(ＣＨ2)u−５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲbで置換される；
または、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員炭素環または複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子および０〜１個のカルボニル基を含む)を形成し、該炭素環または複素環は０〜２個のＲbで置換され；
Ｒ6aは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、I、ＣＮ、−Ｃ(Ｍe)2ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、ＯＨ、ＳＭe、Ｓ(i-Pr)、−Ｃ(Ｍe)2ＯＭe、−Ｃ(Ｍe)2ＯＥt、−Ｃ(Ｍe)2ＯＰr、−ＣＨＭeＯ(ＣＨ2)2ＯＭe、−Ｃ(Ｍe)2Ｏ(ＣＨ2)2ＯＭe、−Ｃ(Ｅt)2ＯＭe、−Ｃ(Ｅt)2ＯＥt、ＣＯＰh、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ2(t−Ｂu)、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ1-4アルキルオキシ、ＣＯ2Ｍe、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍe、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｐh、Ｂn、１−ピロリジニル、５−イソキサゾリル、Ｎ−モルホリニル、４−Ｂn−ピペラジニル、１−ピペリジニル、１−Ｂn−ピペリジン−４−イルまたは−Ｓi(Ｍe)3であるか；
または２個のＲ6a基が同じ炭素原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それらは３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜２個のＲbで置換される；
または、２個のＲ6a基が隣接する原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、それらは５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜２個のＲbで置換され；
Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ7bおよびＲ7dは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｍe、Ｃl、Ｂr、ＣＮ、ＯＭe、ＳＭeまたはＮＨＭeであり；
Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ8bおよびＲ8eは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｍe、ＣlまたはＣＮであり；
Ｒ11は、存在ごとに独立して、Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＭe、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)フェニル、−Ｃ(Ｏ)ベンジル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏベンジル、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨベンジル、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2フェニル、−Ｓ(Ｏ)2ベンジル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ12は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nフェニル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)nフェニル、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)n−フェニル、または−(ＣＨ2)n−５〜６員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ13は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−(ＣＨ2)n−フェニルであるか；
または、Ｒ12およびＲ13は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む)を形成し；
Ｒaは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、０〜２個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-6シクロアルキル、０〜２個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−フェニル、または−(ＣＨ2)u−５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲeで置換され；
Ｒbは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒcは、存在ごとに独立して、Ｈ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、０〜３個のＲeで置換されたＣ1-8アルキル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-4アルキニル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-6シクロアルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−フェニル、または−(ＣＨ2)u−５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒdは、存在ごとに独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-6シクロアルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−フェニル、または−(ＣＨ2)u−５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＨf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒeは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＣ1-4アルキルオキシであり；
Ｒfは、存在ごとに独立して、Ｈ、またはＣ1-4アルキルであり；そして
nは存在ごとに、０、１および２から選択され；
pは存在ごとに、０、１および２から選択され；
rは存在ごとに、０、１、２、３および４から選択され；そして
uは存在ごとに、０、１および２から選択される]。
【請求項５】
環Ｂが、
【化１０】
2008543972.tif 000211
であり；
環Ｄが、以下の基：
2008543972.tif 000212
2008543972.tif 000213
【化１１】
2008543972.tif 000214
[式中、各構造中のフェニル環は０〜１個のＲ6aで置換される]から選択され；
Ｒ7、Ｒ7aおよびＲ7dは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｍe、Ｃl、Ｂr、ＣＮ、ＯＭe、ＳＭeまたはＮＨＭeであり；
Ｒ8およびＲ8aは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｍe、Ｆ、ＣlまたはＣＮであり；
Ｒ9およびＲ9aは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｍe、Ｆ、ＣlまたはＣＮであり；
Ｒ11は、存在ごとに独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｂn、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＭe、−ＣＯ(i-Pr)、ＣＯ2Ｍe、ＣＯ2Ｅt、ＣＯ2Ｂn、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍe、−ＣＯＮＨ(i-Pr)またはＳＯ2(i-Pr)であり；
Ｒbは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＣ1-4アルキルオキシであり；そして
Ｒeは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＣ1-4アルキルオキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが
【化１２】
2008543972.tif 000215
であり；
環Ｄが次の基：
2008543972.tif 000216
2008543972.tif 000217
2008543972.tif 000218
2008543972.tif 000219
【化１３】
2008543972.tif 000220
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、０〜２個のＲ1で置換され、チアゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択され；
環Ｂが、
【化１４】
2008543972.tif 000221
であり；
環Ｄが、
2008543972.tif 000222
2008543972.tif 000223
【化１５】
2008543972.tif 000224
から選択され；
Ｒ1は、存在ごとに独立して、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−(ＣＨ2)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)r−ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)u−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＨ2)r−ＣＯ2Ｒc、−(ＣＨ2)u−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13または０〜２個のＲaで置換されたＣ1-4アルキルであり；
Ｒ12は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ13は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、またはベンジルであるか；
または、Ｒ12およびＲ13は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む)を形成し；
Ｒaは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、または−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13；そして
Ｒcは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、またはベンジルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式(III)で示される化合物：
2008543972.tif 000225
(III)
[式中、環Ａは、４−ＣＦ3−チアゾール−２−イル、４−ＣＦ3−５−Ｍe−チアゾール−２−イル、４−Ｍe−５−ＣＯ2Ｍe−チアゾール−２−イル、４−ＣＦ3−５−ＣＯ2Ｅt−チアゾール−２−イル、４−ＣＦ3−５−Ｐh−チアゾール−２−イル、３−(t−Ｂu)−１,２,４−チアジアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、５−Ｃl-ベンゾチアゾール−２−イル、５−ＣＦ3−ベンゾチアゾール−２−イル、６−(t−Ｂu)−ベンズイミダゾール−２−イル、または７−ＣＯ2Ｅt-ベンズイミダゾール−２−イル；そして
環Ｄは、
【化１６】
2008543972.tif 000226
から選択される]
であって、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
化合物が、本発明の例示された実施例から選択される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、または薬学的に許容し得る塩、または溶媒和物。
【請求項１０】
薬学的に許容し得る担体と請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療に使用する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
血栓塞栓性疾患の治療用の薬剤を製造するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
血栓塞栓性疾患が、心臓動脈血管血栓塞栓性疾患、心臓静脈血管血栓塞栓性疾患、および心腔または末梢循環における血栓塞栓性疾患からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
血栓塞栓性疾患が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、閉塞性末梢動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓を促進する人工物表面に暴露される医療移植片、装置、または方法に起因する血栓症からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2005年6月27日に出願された米国仮出願第60/694,596号および2006年5月2日に出願された米国仮出願第60/797,064号による優先権を主張する。上記出願の各々の開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ヒトＰ２Ｙ１受容体の選択的阻害剤である、新規なＮ−アリールまたはＮ−ヘテロアリール置換複素環およびそれらの類似体を提供する。さらに、本発明は該化合物の様々な医薬組成物およびＰ２Ｙ１受容体活性の調節に応答する疾患の治療方法を提供する。
【発明の背景】
【０００３】
プリン受容体は、多様なリボシル化(ヌクレオチド)および非リボシル化(ヌクレオシド)プリンの両方に結合し、活性化される。この差異は、これらの受容体を２つの広範なグループ：ヌクレオシドアデノシンに結合して活性化されるＰ１受容体(Ａ１、Ａ２a、Ａ２bおよびＡ３)、およびＡＴＰ、ＡＤＰ、ＵＴＰおよびＵＤＰを含む多種多様なヌクレオチドで活性化される第二のより多様なクラスの受容体からなるＰ２受容体に分類するために用いられている。Ｐ２受容体は、さらに二つの別個のタイプの受容体、すなわち、ＡＴＰに反応して細胞膜を通過するカチオンの流れを仲介するイオンチャネル型Ｐ２Ｘ受容体、およびＧ蛋白質共役型受容体である代謝調節型Ｐ２Ｙファミリーの受容体に細分することができる。ヒトにおいて、受容体のＰ２Ｙファミリーは、一般的に７個の隔てられた関連の構成員：Ｐ２Ｙ1、Ｐ２Ｙ2、Ｐ２Ｙ4、Ｐ２Ｙ6、Ｐ２Ｙ11、Ｐ２Ｙ12、およびＰ２Ｙ13からなると考えられている(Boeynaems, J. M. et al. Drug Development Research 2001, 52, 187-9)。さらに、８番目の受容体であるＰ２Ｙ14は、リボシル化ヌクレオチドに応答せず、ＵＤＰ−グルコースで活性化されるが、このクラスの一員であると一部の者により考えられている(Abbracchio, M. P. et al. Trends Pharmacol. Sci. 2003, 24, 52-5)。
【０００４】
いくつかの研究は、受容体のＰ２Ｙファミリーの特定の構成員の調節が、糖尿病、癌、嚢胞性線維症、および虚血再灌流障害(Abbracchio M.P., Burnstock G. Pharmacol. Ther. 1994, 64, 445-475)の治療を含む、多様な疾患(総説として、Burnstock, G. and Williams, M. J.Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9を参照)の治療のための治療的可能性を有し得ることを示唆している。ヒトの器官に遍在するＰ２Ｙ1受容体(Jassens R；Communi D.；Pirotton S. et al. Biochem. Biophys. res. Comm. 1996, 221, 588-593)は、小膠細胞(Norenberg W. et al.；Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 942-950)および星状細胞(Salter M.W. and Hicks J.L. J.Neurosc. 1995, 15, 2961-2971)で同定されている。細胞外ＡＴＰは、Ｐ２Ｙ受容体を経由して、小膠細胞および/または星状細胞を活性化し、炎症性メディエーターの放出を直接導く。小膠細胞および/または星状細胞は、アルツハイマー病ならびに脳卒中および多発性硬化症などの他のＣＮＳ炎症性障害の進行においてある役割を果たしていると考えられている。
【０００５】
Ｐ２Ｙファミリーの二つの構成員である、Ｐ２Ｙ1およびＰ２Ｙ12は、現在、それらの両方が血小板におけるＡＤＰの重要な受容体として作用することが示され、とりわけ興味が持たれる(Jin, J. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 8070-4)。ＡＤＰは、血小板の重要な活性化因子であり、血小板活性化は、動脈循環で見られるような高い剪断応力の状態の下で血栓形成に極めて重要な役割を果たしていることが知られている。さらに、より最近のデータでは、血小板活性化は、静脈循環で見られるような低い剪断応力下で、血栓形成を仲介する役割も果たし得ることが示唆されている。ＡＤＰは、Ｐ２Ｙ1およびＰ２Ｙ12の両方と同時に相互作用して血小板を活性化し、共に補強して、完全な血小板活性化をもたらす(Jin, J. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 273, 2030-4)。最初のシグナルは、Ｐ２Ｙ1受容体のＡＤＰ駆動活性化から生じ、これは分子内遊離Ｃａ+2の一過性の増加を測定することにより最も容易に追跡することができる。このシグナルが、初期の形状変化反応を仲介し、血小板活性化のプロセスを開始することは明らかである。第二のシグナルは、Ｐ２Ｙ12受容体のＡＤＰ活性化から生じるようであり、プロセスを強固にし、不可逆的な血小板凝集を生じさせるよう作用する。３つの構造的に関連しているが異なるＰ２Ｙ1阻害剤(Ａ３Ｐ５Ｐ、Ａ３Ｐ５ＰＳおよびＡ２Ｐ５Ｐ)(Daniel, J. L. et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 2024-9；Savi, P. et al. FEBS Letters 1998, 422, 291-5；Hechler, B. et al. Br. J. Haematol. 1998, 103, 858-66.)を用いたことにより、Ｐ２Ｙ1活性のみの阻害が、Ｐ２Ｙ12受容体とは独立して、ＡＤＰ駆動の凝集を遮断し得るこいう観察が初めて発表された。血小板反応性の阻害は、抗血栓活性の確固たる証拠として考えられることが多いが、これらのアンタゴニストは、インビボ研究のために必要な薬理学的性質を欠いていた。Ｐ２Ｙ1活性の阻害がインビボで抗血栓性効果を導き得るという最初の直接的な実証は、Ｐ２Ｙ1ノックアウトマウスおよびＰ２Ｙ1アンタゴニストＭＲＳ−２１７９の両方を用いたトロンボプラスチン誘発血栓塞栓症モデル(Baurand, A. and Gachet, C. Cardiovascular Drug Reviews 2003, 21, 67-76)における、Leon, C. et al. Circulation 2001, 103, 718-23による報告であった。これらの結果は、続いて、ラットにおける静脈および動脈血栓症の両方の阻害(Lenain, N. er al. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 1144-9)、および独立して得られた動物を用いた第二の研究室におけるＰ２Ｙ1ノックアウトマウスの表現型の確認(Fabre, J-E. et al. Nature Medicine 1999, 5, 1199-1202)を包含するよう拡張された。これらの研究は、より強力で選択的なＰ２Ｙ1アンタゴニストに対する必要性を浮き彫りにし、最近になって、Ｐ２Ｙ1アンタゴニストＭＲＳ−２５００(Hechler, B. et al. J. Pharmacol Exp. Ther. 2006, 316, 556-563)の使用により、マウスにおいて選択的Ｐ２Ｙ1アンタゴニストについての強力な抗血栓作用を示すことに成功した。総合すると、これらのデータは、薬学的特性が向上した新規なＰ２Ｙ１アンタゴニストの発見が様々な血栓性または血栓塞栓性疾患の治療に重要な有用性を有し得ることを示唆している(最近の検討について、Gachet, C. et al. Blood Cell, Molecules and Disease 2006, 36, 223-227を参照)。
【０００６】
(発明の概要)
従って、本発明は、Ｐ２Ｙ１受容体の選択的阻害剤として有用な、新規Ｎ−アリールまたはＮ−ヘテロアリール置換複素環、およびそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０００７】
また本発明は、本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
【０００８】
また本発明は、薬学的に許容し得る担体および少なくとも一つの本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
さらに本発明は、血小板反応性を調節するための方法であって、そのような治療を必要とする宿主に、少なくとも一つの本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与することからなる方法を提供する。
【００１０】
さらに本発明は、血栓性または血栓塞栓性疾患を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする宿主に、少なくとも一つの本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与することからなる方法を提供する。
【００１１】
さらに本発明は、治療において使用するための、本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
さらに本発明は、血栓性または血栓塞栓性疾患の治療のための薬物製造のための、本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１３】
本発明のこれらおよび他の特徴は、以下に開示されるように拡張された形態において示されるであろう。
【００１４】
(好ましい態様の詳細な説明)
第一の態様において、本発明は、とりわけ以下の式(Ｉ)で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
2008543972.tif 000003
(Ｉ)
{式中、環Ａは、０〜５個のＲ1で置換されたＣ6-10アリール、または５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜５個のＲ1で置換され；
環Ｂは、０〜４個のＲ7で置換されたＣ6-10アリール、または５〜１０員ヘテロアリール(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｎ→Ｏ、Ｓ(Ｏ)pおよびＯから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む)であり、該ヘテロアリールは０〜４個のＲ7で置換され；
環Ｄは、０〜５個のＲ6aで置換され、以下の基から選択される：
【化１】
2008543972.tif 000004
；
[式中、Ｄ1は、５〜７員炭素環または５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される０〜３個の環ヘテロ原子、および０〜２個のカルボニル基、および０〜３個の二重結合を含む)である]；
Ｗは、ＮＲ18、Ｏ、Ｓ、−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯ-、−ＮＨＣＯ2−、−ＮＨＣＯ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＯＮ(Ｍe)−、−ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ(Ｍe)−、−ＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＯＣＨ2ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＳＯ2−、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯＮＨＮＨＣＯ−、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−、
【化２】
2008543972.tif 000005
であり；
Ｒ1は、存在ごとに独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、ＳiＭe3、−(ＣＲfＲf)rＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＲfＲf)rＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)rＣＯ2Ｒc、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ14(ＣＲfＲf)tＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＯＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲh、−ＮＲ14(ＣＲfＲf)nＣ(Ｏ)Ｒd、−ＮＲ14ＣＯ(ＣＲfＲf)nＯＲc、−(ＣＨ2)rＣＲ13(＝ＮＯＲc)、−(ＣＨ2)r−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＯＲc)、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ14Ｓ(Ｏ)pＲd、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、−Ｏ(ＣＨ2)2ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)3+Ｃl-、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜５個のＲbで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-13炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜５個のＲbで置換される；
または、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ1は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜１０員炭素環または複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子、および０〜２個のカルボニル基を含む)を形成し、該炭素環または複素環は０〜４個のＲbで置換され；
Ｒ6aは、存在ごとに独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−(ＣＲiＲi)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−(ＣＲfＲf)r−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)r−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、Ｓi(Ｍe)3、Ｓi(Ｃ1-4アルキル)3、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、０〜１個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜１個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜１個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜２個のＲeで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲeで置換される；
または、２個のＲ6a基が同じ炭素原子またはシリコン原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子またはシリコン原子と一緒になって、それらは３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換される；
または、２個のＲ6a基が隣接する原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、それらは５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換され；
Ｒ7は、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜３個のＲbで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ7b、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲbで置換される；
または、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ7は、５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＯ、Ｎ、ＮＲ7bおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の環ヘテロ原子を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜２個のＲ7cで置換され；
Ｒ7bは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)フェニル、−Ｃ(Ｏ)ベンジル、またはベンジルであり；
Ｒ7cは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、Ｃ1-4アルキル、０〜３個のＲbで置換されたフェニル、または０〜３個のＲbで置換されたベンジルであり；
Ｒ11は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、１〜５個のフッ素で置換されたＣ1-6アルキル、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜１個のＲaで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜１個のＲaで置換されたＣ2-4アルキニル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-8アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2-4(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-8アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-8アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環であり；該アルキル、シクロアルキル、アリールおよび炭素環は０〜２個のＲbで置換され、該ヘテロアリールおよび複素環は０〜２個のＲbで置換され、炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ12は、存在ごとに独立して、Ｈ、１〜５個のフッ素で置換されたＣ1-6アルキル、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＮＲfＲf、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＯＣＨ2(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-4アルキル)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏ(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＲfＲf)n−(Ｃ6-10アリール)、または−(ＣＲfＲf)n−５〜１０員ヘテロアリールであり；該アルキルおよびアリールは０〜２個のＲgで置換され；そして該ヘテロアリールは０〜２個のＲg で置換され、そして炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ13は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−(ＣＨ2)n−フェニルであるか；
または、Ｒ12およびＲ13は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し；
Ｒ14は、存在ごとに独立して、Ｈ、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲgで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲgで置換され；
Ｒ14aは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、または−Ｓ(Ｏ)pＲfであり；
Ｒ16は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-6アルキニル、または０〜２個のＲbで置換された−(ＣＨ2)r−フェニルであり；
Ｒ17は、存在ごとに独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、または−(ＣＨ2)n−フェニルであるか；
または、同じ炭素原子上のＲ16およびＲ17は、一緒になって、３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜２個のＲbで置換される；
または、隣接する原子上の２個のＲ16基は一緒になって、３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜２個のＲbで置換され；
Ｒ18は、Ｈ、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-6アルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)2Ｒh、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13、０〜３個のＲbで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲbで置換される)であり；
Ｒaは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−(ＣＲfＲf)rＯＲc、−(ＣＲfＲf)rＳＲc、ＣＮ、−(ＣＲfＲf)rＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＯＲc、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−(ＣＲfＲf)rＳ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＳ(Ｏ)Ｒd、−(ＣＲfＲf)rＳ(Ｏ)2Ｒd、１〜５個のフッ素で置換されたＣ1-4アルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒbは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−(ＣＨ2)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＲfＲf)rＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒcは、存在ごとに独立して、Ｈ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、０〜３個のＲeで置換されたＣ1-8アルキル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-8シクロアルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ6-10アリール、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒdは、存在ごとに独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒeは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ2)r−ＯＲf、Ｆ、Ｃl、Ｂr、I、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)r−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒf、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、-ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ14ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ14ＳＯ2−フェニル、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)p−ＯＲh、−(ＣＦ2)rＣＦ3、Ｓi(Ｍe)3、Ｓi(Ｍe)2(t−Ｂu)、Ｓi(Ｃ1-4アルキル)3、０〜２個のＲgで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲgで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲgで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-8シクロアルキル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ6-10アリール、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲgで置換される；
または、２個のＲe基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲgで置換され；
Ｒfは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、または−(ＣＨ2)n−フェニルであり；
Ｒgは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲf、Ｆ、Ｃl、Ｂr、I、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲfＲf、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−ＮＲfＣ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＮＲfＲf、−ＳＯ2ＮＲfＲf、−ＮＲfＳＯ2ＮＲfＲf、−ＮＲfＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲfＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲfＳＯ2−フェニル、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ(Ｏ)p−フェニル、−(ＣＦ2)rＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-6アルキニルであり；
Ｒhは、存在ごとに独立して、０〜２個のＲgで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)n−フェニル、または−(ＣＨ2)n５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲgで置換され；
Ｒiは、存在ごとに独立して、Ｈ、０〜２個のＲgで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)n−フェニル、または−(ＣＨ2)n−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲgで置換され；
nは存在ごとに、０、１、２、３、および４から選択され；
pは存在ごとに、０、１および２から選択され；
rは存在ごとに、０、１、２、３および４から選択され；
sは存在ごとに、０、１、２および３から選択され；そして
tは存在ごとに、１、２、３および４から選択される；
ただし：
(i)  Ｗが、−ＮＨＣＯ-、−ＮＨＣＯ2−、または−ＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ2−であり、環Ｂが置換もしくは非置換フェニレンであり、環Ｄが置換もしくは非置換２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルまたは置換もしくは非置換３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−キノリニルである場合、環Ａは非置換もしくは置換フェニル、フラニル、ピリジル、または４−メチル−ピペラジン−１−イル以外であり；
(ii)  Ｗが、−ＮＨＳＯ2−であり、環Ｂがキノキサリニレンであり、環Ｄが３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−キノリニルである場合、環Ａはフェニルまたは置換フェニル以外であるか；または
(iii)  化合物は、２−(２,３−ジヒドロ−７−メチルシクロペンタ[b]インドール−４(１Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジフェニルベンゼンアミド以外である}。
【００１５】
第二の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内で、式(Ｉ)の化合物[式中、環Ｂは０〜４個のＲ7で置換されたＣ6-10アリール、または５〜６員ヘテロアリール(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｓ(Ｏ)pおよびＯから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む)であり、該ヘテロアリールは０〜４個のＲ7で置換され；
Ｗは、ＮＲ18、Ｏ、Ｓ、−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2−、または−ＮＨＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして
環Ｄは、０〜５個のＲ6aで置換され、以下の基：
【化３】
2008543972.tif 000006
(式中、Ｄ1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される)から選択される]を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内で、式(Ｉ)の化合物{式中、環Ａは０〜５個のＲ1で置換され、以下の基：
2008543972.tif 000007
2008543972.tif 000008
2008543972.tif 000009
2008543972.tif 000010
【化４】
2008543972.tif 000011
から選択され；
環Ｂは０〜３個のＲ7で置換され、以下の基：
2008543972.tif 000012
2008543972.tif 000013
【化５】
2008543972.tif 000014
から選択され；そして
環Ｄは、０〜５個のＲ6aで置換され、以下の基：
【化６】
2008543972.tif 000015
[式中、Ｄ1はシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される]から選択される}を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内で、式(Ｉ)の化合物[式中、環Ａは０〜４個のＲ1で置換され、以下の基：
2008543972.tif 000016
【化７】
2008543972.tif 000017
から選択され；
環Ｂは０〜３個のＲ7で置換され、以下の基：
2008543972.tif 000018
【化８】
2008543972.tif 000019
から選択される]を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内で、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ1は、存在ごとに独立して、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、ＳiＭe3、−(ＣＲfＲf)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＲfＲf)r−ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)r−ＣＯ2Ｒc、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜５個のＲbで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-13炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜５個のＲbで置換される；
または、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員炭素環または複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子および０〜２個のカルボニル基を含む)を形成し、該炭素環または複素環は０〜４個のＲbで置換される。
【００１９】
別の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内で、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ6aは、存在ごとに独立して、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−(ＣＲiＲi)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｓi(Ｍe)3、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜２個のＲeで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、０〜２個のＲeで置換される；
または、２個のＲ6a基が同じ炭素原子またはシリコン原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子またはシリコン原子と一緒になって、それらは３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換される；
または、２個のＲ6a基が隣接する原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、それらは５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換される]を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内で、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ11は、存在ごとに独立して、Ｈ、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nフェニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-8アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)nフェニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2-4(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)nフェニル、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-7シクロアルキル、−(ＣＲfＲf)r−フェニル、または−(ＣＲfＲf)r−５〜６員複素環であり、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびアリールは０〜２個のＲbで置換され、該ヘテロアリールおよび複素環は０〜２個のＲbで置換され、炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む]を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、第一の態様の範囲内で、式(Ｉ)の化合物[式中、環Ａは０〜４個のＲ1で置換され、以下の基：
2008543972.tif 000020
2008543972.tif 000021
【化９】
2008543972.tif 000022
から選択され；
環Ｂは、０〜３個のＲ7で置換され、以下の基：
2008543972.tif 000023
【化１０】
2008543972.tif 000024
から選択され；
環Ｄは、０〜５個のＲ6aで置換され、以下の基：
【化１１】
2008543972.tif 000025
(式中、Ｄ1はシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される)から選択され；
Ｒ1は、存在ごとに独立して、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、ＳiＭe3、−(ＣＲfＲf)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＲfＲf)r−ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)r−ＣＯ2Ｒc、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜５個のＲbで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-13炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜５個のＲbで置換される；
または、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ1は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員炭素環または複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子および０〜２個のカルボニル基を含む)を形成し、該炭素環または複素環は０〜４個のＲbで置換され；
Ｒ6aは、存在ごとに独立して、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−(ＣＲiＲi)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｓi(Ｍe)3、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜２個のＲeで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-10炭素環または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲeで置換される；
または、２個のＲ6a基が同じ炭素原子またはシリコン原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子またはシリコン原子と一緒になって、それらは３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換される；
または、２個のＲ6a基が隣接する原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、それらは５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換される；そして
Ｒ11は、存在ごとに独立して、Ｈ、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nフェニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-8アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)nフェニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2-4(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)nフェニル、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-7シクロアルキル、−(ＣＲfＲf)r−フェニルまたは−(ＣＲfＲf)r−５〜６員複素環であり、該アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリールは０〜２個のＲbで置換され、該ヘテロアリールおよび複素環は０〜２個のＲbで置換され、炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む]を提供する。
【００２２】
第３の態様において、本発明は、式(II)：
2008543972.tif 000026
(II)
{式中、環Ａは、０〜４個のＲ1で置換され、以下の基：
2008543972.tif 000027
2008543972.tif 000028
【化１２】
2008543972.tif 000029
から選択され；
環Ｂは、０〜３個のＲ7で置換され、以下の基：
【化１３】
2008543972.tif 000030
から選択され；
環Ｄは、０〜５個のＲ6aで置換され、以下の基：
【化１４】
2008543972.tif 000031
から選択され；
Ｒ1は、存在ごとに独立して、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、ＳiＭe3、−(ＣＲfＲf)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＲfＲf)r−ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)u−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)r−ＣＯ2Ｒc、−(ＣＲfＲf)u−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲbで置換された−(ＣＲfＲf)u−Ｃ3-6炭素環、または−(ＣＲfＲf)u−５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲbで置換される；
または、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ1は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員炭素環または複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子、および０〜１個のカルボニル基を含む)を形成し、該炭素環または複素環は０〜２個のＲbで置換され；
Ｒ6aは、存在ごとに独立して、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−(ＣＲfＲf)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｓi(Ｍe)3、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜２個のＲeで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲeで置換される；
または、２個のＲ6a基が同じ炭素原子またはシリコン原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子またはシリコン原子と一緒になって、それらは３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換される；
または、２個のＲ6a基が隣接する原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、それらは５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換され；
Ｒ7は、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-6アルキル、０〜３個のＲbで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)u−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ7b、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲbで置換され；
Ｒ7bは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)フェニル、−Ｃ(Ｏ)ベンジル、またはベンジルであり；
Ｒ11は、存在ごとに独立して、Ｈ、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nフェニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-8アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)nフェニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2-4(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)nフェニル、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-7シクロアルキル、−(ＣＲfＲf)r−フェニルまたは−(ＣＲfＲf)r−５〜６員複素環であり；該アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリールは０〜２個のＲbで置換され、該ヘテロアリールおよび複素環は０〜２個のＲbで置換され、炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ12は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nフェニル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(５〜６員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2フェニル、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＯＣＨ2(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)フェニル、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-4アルキル)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏフェニル、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏ(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(５〜６員ヘテロアリール)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)nフェニル、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＲfＲf)n−フェニル、または−(ＣＲfＲf)n−５〜６員ヘテロアリールであり；該アルキルおよびアリールは０〜２個のＲgで置換され；該ヘテロアリールは０〜２個のＲgで置換され、炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ13は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−(ＣＨ2)n−フェニルであるか；
または、Ｒ12およびＲ13は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む)を形成し；
Ｒ14は、存在ごとに独立して、Ｈ、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲgで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-6シクロアルキル、０〜３個のＲgで置換された−(ＣＨ2)u−フェニル、または−(ＣＨ2)u−５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲgで置換され；
Ｒ14aは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、または−Ｓ(Ｏ)pＲfであり；
Ｒaは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)u−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒbは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−(ＣＨ2)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)r−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-4アルキニル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)u−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒcは、存在ごとに独立して、Ｈ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、０〜３個のＲeで置換されたＣ1-8アルキル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-4アルキニル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-8シクロアルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ6-10アリール、または−(ＣＨ2)u−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒdは、存在ごとに独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)u−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒeは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ2)r−ＯＲf、Ｆ、Ｃl、Ｂr、I、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)u−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒf、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、-ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ14ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ14ＳＯ2−フェニル、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ(Ｏ)p−フェニル、−(ＣＦ2)uＣＦ3、０〜２個のＲgで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲgで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜２個のＲgで置換されたＣ2-4アルキニル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-8シクロアルキル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ6-10アリール、または−(ＣＨ2)u−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲgで置換され；
Ｒfは、存在ごとに独立して、Ｈ、またはＣ1-4アルキル；
Ｒgは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲf、Ｆ、Ｃl、Ｂr、I、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲfＲf、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−ＮＲfＣ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＮＲfＲf、−ＳＯ2ＮＲfＲf、−ＮＲfＳＯ2ＮＲfＲf、−ＮＲfＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲfＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲfＳＯ2−フェニル、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ(Ｏ)p−フェニル、−(ＣＦ2)uＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-4アルケニル、またはＣ2-4アルキニルであり；
Ｒhは、存在ごとに独立して、０〜２個のＲgで置換されたＣ1-6アルキル、または０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)n−フェニルであり；
nは存在ごとに、０、１および２から選択され；
pは存在ごとに、０、１および２から選択され；
rは存在ごとに、０、１、２、３および４から選択され；
sは存在ごとに、０、１、２および３から選択され；
tは存在ごとに、１および２から選択され；そして
uは存在ごとに、０、１および２から選択される}
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２３】
第４の態様において、本発明は、式(II)：
2008543972.tif 000032
(II)
{式中、環Ａは、０〜４個のＲ1で置換され、以下の基：
2008543972.tif 000033
2008543972.tif 000034
【化１５】
2008543972.tif 000035
から選択され；
環Ｂは、
【化１６】
2008543972.tif 000036
であり；
環Ｄは、以下の基：
2008543972.tif 000037
2008543972.tif 000038
2008543972.tif 000039
2008543972.tif 000040
【化１７】
2008543972.tif 000041
(式中、各構造中のフェニル環は０〜２個のＲ6aで置換される)から選択され；
Ｒ1は、存在ごとに独立して、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、ＳiＭe3、−(ＣＨ2)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)r−ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)u−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＨ2)r−ＣＯ2Ｒc、−(ＣＨ2)u−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲbで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-6シクロアルキル、０〜２個のＲbで置換された−(ＣＨ2)u−フェニル、または−(ＣＨ2)u−５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲbで置換される；
または、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員炭素環または複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子および０〜１個のカルボニル基を含む)を形成し、該炭素環または複素環は０〜２個のＲbで置換され；
Ｒ6aは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、I、ＣＮ、−Ｃ(Ｍe)2ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、ＯＨ、ＳＭe、Ｓ(i-Pr)、−Ｃ(Ｍe)2ＯＭe、−Ｃ(Ｍe)2ＯＥt、−Ｃ(Ｍe)2ＯＰr、−ＣＨＭeＯ(ＣＨ2)2ＯＭe、−Ｃ(Ｍe)2Ｏ(ＣＨ2)2ＯＭe、−Ｃ(Ｅt)2ＯＭe、−Ｃ(Ｅt)2ＯＥt、ＣＯＰh、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ2(t−Ｂu)、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ1-4アルキルオキシ、ＣＯ2Ｍe、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍe、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｐh、Ｂn、１−ピロリジニル、５−イソキサゾリル、Ｎ−モルホリニル、４−Ｂn−ピペラジニル、１−ピペリジニル、１−Ｂn−ピペリジン−４−イルまたは−Ｓi(Ｍe)3であるか；
または２個のＲ6a基が同じ炭素原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それらは３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜２個のＲbで置換される；
または、２個のＲ6a基が隣接する原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、それらは５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜２個のＲbで置換され；
Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ7bおよびＲ7dは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｍe、Ｃl、Ｂr、ＣＮ、ＯＭe、ＳＭeまたはＮＨＭeであり；
Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ8bおよびＲ8eは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｍe、ＣlまたはＣＮであり；
Ｒ11は、存在ごとに独立して、Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＭe、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)フェニル、−Ｃ(Ｏ)ベンジル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏベンジル、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨベンジル、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2フェニル、−Ｓ(Ｏ)2ベンジル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ12は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)nフェニル、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)nフェニル、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(５〜６員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)n−フェニル、または−(ＣＨ2)n−５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ13は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−(ＣＨ2)n−フェニルであるか；
または、Ｒ12およびＲ13は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む)を形成し；
Ｒaは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、０〜２個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-6シクロアルキル、０〜２個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−フェニル、または−(ＣＨ2)u−５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲeで置換され；
Ｒbは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒcは、存在ごとに独立して、Ｈ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、０〜３個のＲeで置換されたＣ1-8アルキル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-4アルキニル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-6シクロアルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−フェニル、または−(ＣＨ2)u−５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒdは、存在ごとに独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−Ｃ3-6シクロアルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)u−フェニル、または−(ＣＨ2)u−５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＨf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒeは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＣ1-4アルキルオキシであり；
Ｒfは、存在ごとに独立して、Ｈ、またはＣ1-4アルキルであり；そして
nは存在ごとに、０、１および２から選択され；
pは存在ごとに、０、１および２から選択され；
rは存在ごとに、０、１、２、３および４から選択され；そして
uは存在ごとに、０、１および２から選択される}
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２４】
第５の態様において、本発明は、第４の態様の範囲内で、式(II)[式中、環Ｂは
【化１８】
2008543972.tif 000042
であり；
環Ｄは、以下の基：
2008543972.tif 000043
【化１９】
2008543972.tif 000044
(式中、各構造中のフェニル環は０〜１個のＲ6aで置換される)から選択され；
Ｒ7、Ｒ7aおよびＲ7dは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｍe、Ｃl、Ｂr、ＣＮ、ＯＭe、ＳＭeまたはＮＨＭeであり；
Ｒ8およびＲ8aは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｍe、Ｆ、ＣlまたはＣＮであり；
Ｒ9およびＲ9aは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｍe、Ｆ、ＣlまたはＣＮであり；
Ｒ11は、存在ごとに独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｂn、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＭe、−ＣＯ(i−Ｐr)、ＣＯ2Ｍe、ＣＯ2Ｅt、ＣＯ2Ｂn、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍe、−ＣＯＮＨ(i−Ｐr)またはＳＯ2(i−Ｐr)であり；
Ｒbは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＣ1-4アルキルオキシであり；そして
Ｒeは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＣ1-4アルキルオキシである]を包含する。
【００２５】
第６の態様において、本発明は、第５の態様の範囲内で、式(II)：
[式中、環Ｂは
【化２０】
2008543972.tif 000045
であり；そして
環Ｄは、
2008543972.tif 000046
2008543972.tif 000047
2008543972.tif 000048
【化２１】
2008543972.tif 000049
から選択される]
の化合物を包含する。
【００２６】
第７の態様において、本発明は、第６の態様の範囲内で、式(II)：
[式中、環Ａは、０〜２個のＲ1で置換され、チアゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択され；
環Ｂは
【化２２】
2008543972.tif 000050
であり；
環Ｄは、
2008543972.tif 000051
2008543972.tif 000052
2008543972.tif 000053
【化２３】
2008543972.tif 000054
から選択され；
Ｒ1は、存在ごとに独立して、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−(ＣＨ2)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)r−ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)u−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＨ2)r−ＣＯ2Ｒc、−(ＣＨ2)u−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13または０〜２個のＲaで置換されたＣ1-4アルキルであり；
Ｒ12は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ13は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、またはベンジルであるか；
または、Ｒ12およびＲ13は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって５〜６員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む)を形成し；
Ｒaは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、または−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13であり；そして
Ｒcは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、またはベンジルである]
で示される化合物を包含する。
【００２７】
第８の態様において、本発明は、式(III)：
2008543972.tif 000055
(III)
[式中、環Ａは、４−ＣＦ3−チアゾール−２−イル、４−ＣＦ3−５−Ｍe−チアゾール−２−イル、４−Ｍe−５−ＣＯ2Ｍe−チアゾール−２−イル、４−ＣＦ3−５−ＣＯ2Ｅt−チアゾール−２−イル、４−ＣＦ3−５−Ｐh−チアゾール−２−イル、３−(t−Ｂu)−１,２,４−チアジアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、５−Ｃl−ベンゾチアゾール−２−イル、５−ＣＦ3−ベンゾチアゾール−２−イル、６−(t−Ｂu)−ベンズイミダゾール−２−イル、または７−ＣＯ2Ｅt−ベンズイミダゾール−２−イル；そして
環Ｄは、
【化２４】
2008543972.tif 000056
から選択される]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
【００２８】
第９の態様において、本発明は、本発明の例示された実施例から選択された化合物またはその立体異性体または薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２９】
別の態様において、環Ａは、０〜５個のＲ1で置換されたＣ6-10アリール、または５〜１０員ヘテロアリール(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜５個のＲ1で置換される。
【００３０】
別の態様において、環Ａは、０〜４個のＲ1で置換され、以下の基：
2008543972.tif 000057
2008543972.tif 000058
【化２５】
2008543972.tif 000059
から選択される。
【００３１】
別の態様において、環Ａは、０〜２個のＲ1で置換され、チアゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択される。
【００３２】
別の態様において、環Ａは４−ＣＦ3−チアゾール−２−イル、４−ＣＦ3−５−Ｍe−チアゾール−２−イル、４−Ｍe−５−ＣＯ2Ｍe−チアゾール−２−イル、４−ＣＦ3−５−ＣＯ2Ｅt−チアゾール−２−イル、４−ＣＦ3−５−Ｐh−チアゾール−２−イル、３−(t−Ｂu)−１,２,４−チアジアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、５−Ｃl−ベンゾチアゾール−２−イル、５−ＣＦ3−ベンゾチアゾール−２−イル、６−(t−Ｂu)−ベンズイミダゾール−２−イル、または７−ＣＯ2Ｅt−ベンズイミダゾール−２−イルである。
【００３３】
別の態様において、環Ｂは０〜４個のＲ7で置換されたフェニルまたはナフチル、または５〜６員ヘテロアリール(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｓ(Ｏ)pおよびＯから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む)であり、該ヘテロアリールは０〜４個のＲ7で置換される。
【００３４】
別の態様において、環Ｂは０〜４個のＲ7で置換されたフェニルまたはナフチル、または５〜６員ヘテロアリール(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｓ(Ｏ)pおよびＯから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む)であり、該ヘテロアリールは０〜４個のＲ7で置換される。
【００３５】
別の態様において、環Ｂは０〜４個のＲ7で置換され、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルから選択される。
【００３６】
別の態様において、環Ｂは０〜３個のＲ7で置換され、以下の基：
【化２６】
2008543972.tif 000060
から選択される。
【００３７】
別の態様において、環Ｂは
【化２７】
2008543972.tif 000061
である。
【００３８】
別の態様において、環Ｂは
【化２８】
2008543972.tif 000062
である。
【００３９】
別の態様において、環Ｂは
【化２９】
2008543972.tif 000063
である。
【００４０】
別の態様において、環Ｂは
2008543972.tif 000064
である。
【００４１】
別の態様において、Ｗは、ＮＲ18、Ｏ、Ｓ、−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2−または−ＮＨＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００４２】
別の態様において、Ｗは、ＮＨ、−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、または−ＮＨＳＯ2−である。
【００４３】
別の態様において、Ｗは、ＮＨである。
【００４４】
別の態様において、環Ｄは０〜５個のＲ6aで置換され、以下の基：
【化３０】
2008543972.tif 000065
[式中、Ｄ1はシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される]
から選択される。
【００４５】
別の態様において、環Ｄは０〜５個のＲ6aで置換され、以下の基：
【化３１】
2008543972.tif 000066
[式中、Ｄ1はシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される]
から選択される。
【００４６】
別の態様において、環Ｄは０〜５個のＲ6aで置換され、以下の基：
【化３２】
2008543972.tif 000067
から選択される。
【００４７】
別の態様において、環Ｄは以下の基：
2008543972.tif 000068
2008543972.tif 000069
2008543972.tif 000070
【化３３】
2008543972.tif 000071
[式中、各構造中のフェニル環は０〜２個のＲ6aで置換される]
から選択される。
【００４８】
別の態様において、環Ｄは以下の基：
2008543972.tif 000072
2008543972.tif 000073
【化３４】
2008543972.tif 000074
[式中、各構造中のフェニル環は０〜１個のＲ6aで置換される]
から選択される。
【００４９】
別の態様において、環Ｄは以下の基：
【化３５】
2008543972.tif 000075
[式中、各構造中のフェニル環は０〜１個のＲ6aで置換される]
から選択される。
【００５０】
別の態様において、環Ｄは以下の基：
【化３６】
2008543972.tif 000076
[式中、各構造中のフェニル環は０〜１個のＲ6aで置換される]
から選択される。
【００５１】
別の態様において、環Ｄは以下の基：
【化３７】
2008543972.tif 000077
[式中、各構造中のフェニル環は０〜１個のＲ6aで置換される]
から選択される。
【００５２】
別の態様において、環Ｄは以下の基：
2008543972.tif 000078
2008543972.tif 000079
2008543972.tif 000080
2008543972.tif 000081
【化３８】
2008543972.tif 000082
から選択される。
【００５３】
別の態様において、環Ｄは以下の基：
【化３９】
2008543972.tif 000083
から選択される。
【００５４】
別の態様において、Ｒ1は、存在ごとに独立して、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−(ＣＨ2)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)r−ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)u−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＨ2)r−ＣＯ2Ｒc、−(ＣＨ2)u−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13または０〜２個のＲaで置換されたＣ1-4アルキルである。
【００５５】
別の態様において、Ｒ12は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、またはベンジルである
【００５６】
別の態様において、Ｒ13は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【００５７】
別の態様において、Ｒaは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、または−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13である。
【００５８】
別の態様において、Ｒcは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【００５９】
別の態様において、本発明はとりわけ、式(IV)：
2008543972.tif 000084
(IV)
[式中、環Ａは、０〜５個のＲ1で置換されたＣ3-13炭素環、または４〜14員複素環(炭素原子およびＯ、Ｎ、ＮＲ11およびＳ(Ｏ)pから選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜５個のＲ1で置換され；
環Ｂは、０〜４個のＲ7で置換されたフェニル、０〜５個のＲ7で置換されたナフチル、または５〜１０員ヘテロアリール(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｎ→Ｏ、Ｓ(Ｏ)pおよびＯから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む)であり、該ヘテロアリールは０〜５個のＲ7で置換され；
環Ｄは、５〜１０員複素環(示されたＮ原子に加えて、炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｓ(Ｏ)p、ＳiおよびＯから選択される０〜４個の環ヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜５個のＲ6aで置換され；
Ｗは、ＮＲ18、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ18ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ18ＣＯ-、−ＮＲ18ＣＯ2−、−ＮＲ18ＣＯ2ＣＨ2−、−ＮＲ18ＣＯＮＲ18-、−ＮＲ18ＣＯＣＨ(Ｍe)−、−ＮＲ18ＣＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＲ18ＣＯＣＨ2ＮＲ18-、−ＮＲ18ＣＯＣＨ2ＣＯＮＲ18−、−ＮＲ18ＳＯ2−、−ＮＲ18ＳＯ2ＮＲ18−、−ＮＲ18ＳＯ2ＣＨ2−、−ＮＲ18ＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ18ＣＯＮＨＮＨＣＯ−、−ＣＨ2ＣＯＮＲ18−、
【化４０】
2008543972.tif 000085
；
Ｘ1およびＸ2は、存在ごとに独立して、Ｘは、−(ＣＲ16Ｒ17)s−、−(ＣＲ16Ｒ17)rＣＲ16＝ＣＲ16(ＣＲ16Ｒ17)r−、−(ＣＲ16Ｒ17)rＣ三Ｃ(ＣＲ16Ｒ17)r−、−(ＣＲ16Ｒ17)tＯ(ＣＲ16Ｒ17)r−、−(ＣＲ16Ｒ17)tＮＲ14(ＣＲ16Ｒ17)r−、−(ＣＲ16Ｒ17)tＣ(Ｏ)(ＣＲ16Ｒ17)r−、−(ＣＲ16Ｒ17)tＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ16Ｒ17)r−、−(ＣＲ16Ｒ17)tＯＣ(Ｏ)(ＣＲ16Ｒ17)r−、−(ＣＲ16Ｒ17)tＣ(Ｏ)ＮＲ14(ＣＲ16Ｒ17)r−、−(ＣＲ16Ｒ17)tＳ(ＣＲ16Ｒ17)r−、−(ＣＲ16Ｒ17)tＳ(Ｏ)(ＣＲ16Ｒ17)s−、−(ＣＲ16Ｒ17)tＳ(Ｏ)2(ＣＲ16Ｒ17)r−、−(ＣＲ16Ｒ17)tＳＯ2ＮＲ14(ＣＲ16Ｒ17)r−または−(ＣＲ16Ｒ17)tＮＲ14ＳＯ2(ＣＲ16Ｒ17)r−であり；
Ｒ1は、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、ＳiＭe3、−(ＣＲfＲf)rＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＲfＲf)rＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)rＣＯ2Ｒc、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ14(ＣＲfＲf)tＮ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＯＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲh、−ＮＲ14(ＣＲfＲf)nＣ(Ｏ)Ｒd、−ＮＲ14ＣＯ(ＣＲfＲf)nＯＲc、−(ＣＨ2)rＣＲ13(＝ＮＯＲc)、−(ＣＨ2)r−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＯＲc)、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ14Ｓ(Ｏ)pＲd、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、−Ｏ(ＣＨ2)2ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)3+Ｃl-、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜５個のＲbで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-13炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜12員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜５個のＲbで置換される；
または、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜１０員炭素環または複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子および０〜２個のカルボニル基を含む)を形成し、該炭素環または複素環は０〜４個のＲbで置換される；
または、同じ炭素原子上の２個のＲ1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜10員炭素環または複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子および０〜２個のカルボニル基を含む)を形成し、該炭素環または複素環は０〜４個のＲbで置換され；
Ｒ6aは、存在ごとに独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−(ＣＲfＲf)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−(ＣＲfＲf)r−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)r−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、−Ｓi(Ｍe)3、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換される；
または、２個のＲ6a基が同じ炭素原子またはシリコン原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子またはシリコン原子と一緒になって、それらは３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換される；
または、２個のＲ6a基が隣接する原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、それらは５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、Ｏ、ＳiおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の環二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲbで置換され；
Ｒ7は、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜３個のＲbで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ7b、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲbで置換される；
または、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ7は、５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＯ、Ｎ、ＮＲ7bおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜３個の環ヘテロ原子を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲ7cで置換され；
Ｒ7bは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、(Ｃ1-4アルキル)Ｃ(Ｏ)−、フェニル−Ｃ(Ｏ)−、ベンジル−Ｃ(Ｏ)−、ベンジル−Ｓ(Ｏ)2−、(Ｃ1-4アルキル)ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ1-4アルキル)2ＮＣ(Ｏ)−、フェニル−ＮＨＣ(Ｏ)−、ベンジル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ1-4アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−、フェニル−Ｓ(Ｏ)2−、０〜３個のＲbで置換されたフェニル、または０〜３個のＲbで置換されたベンジルであり；
Ｒ7cは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、Ｃ1-4アルキル、０〜３個のＲbで置換されたフェニル、または０〜３個のＲbで置換されたベンジルであり；
Ｒ11は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、１〜５個のフッ素で置換されたＣ1-6アルキル、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜１個のＲaで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜１個のＲaで置換されたＣ2-4アルキニル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-8アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2-4(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-8アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-8アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(Ｃ3-6シクロアルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環であり；該アルキル、シクロアルキル、アリールおよび炭素環は０〜２個のＲbで置換され、該ヘテロアリールおよび複素環は０〜２個のＲbで置換され、炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ12は、存在ごとに独立して、Ｈ、１〜５個のフッ素で置換されたＣ1-6アルキル、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＮＲfＲf、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1-6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＯＣＨ2(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)nＯＣ(Ｏ)(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-4アルキル)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｏ(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＨ(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ6-10アリール)、−(ＣＨ2)tＯＣ(Ｏ)ＮＨ(５〜１０員ヘテロアリール)、−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1-6アルキル)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(Ｃ6-10アリール)、−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ2)n(５〜１０員ヘテロアリール)、−(ＣＨ2)n−(Ｃ6-10アリール)、または−(ＣＨ2)n−５〜１０員ヘテロアリールであり；該アルキルおよびアリールは０〜２個のＲgで置換され、該ヘテロアリールは０〜２個のＲgで置換され、炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ13は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−(ＣＨ2)n−フェニルであるか；
または、Ｒ12およびＲ13は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む)を形成し；
Ｒ14は、存在ごとに独立して、Ｈ、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲ14aで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜３個のＲgで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲgで置換され；
Ｒ14aは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、または−Ｓ(Ｏ)pＲfであり；
Ｒ16は、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−(ＣＨ2)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)r−ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＨ2)r−ＣＯ2Ｒc、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)r−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＨ2)r−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ14ＳＯ2Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜５個のＲbで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜５個のＲbで置換され；
Ｒ17は、存在ごとに独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、または−(ＣＨ2)n−フェニルであるか；
または、Ｒ16およびＲ17は一緒になって、３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜２個のＲbで置換される；
または、隣接する原子上の２個のＲ16基は一緒になって、３〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜２個のＲbで置換され；
Ｒ18は、Ｈ、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-6アルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)2Ｒh、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13、０〜３個のＲbで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲbで置換される)であり；
Ｒaは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−(ＣＲfＲf)rＯＲc、−(ＣＲfＲf)rＳＲc、ＣＮ、−(ＣＲfＲf)rＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＯＲc、−(ＣＲfＲf)rＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−(ＣＲfＲf)rＳ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−(ＣＲfＲf)rＳ(Ｏ)Ｒd、−(ＣＲfＲf)rＳ(Ｏ)2Ｒd、１〜５個のフッ素で置換されたＣ1-4アルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒbは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−(ＣＨ2)r−ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(ＣＲfＲf)rＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)Ｒd、−Ｓ(Ｏ)2Ｒd、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、０〜２個のＲaで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲaで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒcは、存在ごとに独立して、Ｈ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＥt)2、０〜３個のＲeで置換されたＣ1-8アルキル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜３個のＲeで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ3-8シクロアルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＲfＲf)r−Ｃ6-10アリール、または−(ＣＲfＲf)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒdは、存在ごとに独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、０〜３個のＲeで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-10炭素環、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜３個のＲeで置換され；
Ｒeは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ2)r−ＯＲf、Ｆ、Ｃl、Ｂr、I、ＣＮ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)r−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒf、−(ＣＨ2)r−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ14ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ14ＳＯ2−フェニル、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)p−ＯＲh、−(ＣＦ2)rＣＦ3、Ｓi(Ｍe)3、Ｓi(Ｍe)2(t−Ｂu)、Ｓi(Ｃ1-4アルキル)3、０〜２個のＲgで置換されたＣ1-8アルキル、０〜２個のＲgで置換されたＣ2-8アルケニル、０〜２個のＲgで置換されたＣ2-8アルキニル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ3-8シクロアルキル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)r−Ｃ6-10アリール、または−(ＣＨ2)r−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲgで置換される；
または、２個のＲe基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員炭素環式または複素環式環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される０〜２個のヘテロ原子、０〜１個のカルボニルおよび０〜３個の二重結合を含む)を形成し、該炭素環式または複素環式環は０〜３個のＲgで置換され；
Ｒfは、存在ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、または−(ＣＨ2)n−フェニルであり；
Ｒgは、存在ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲf、Ｆ、Ｃl、Ｂr、I、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲfＲf、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−ＮＲfＣ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＮＲfＲf、−ＳＯ2ＮＲfＲf、−ＮＲfＳＯ2ＮＲfＲf、−ＮＲfＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲfＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲfＳＯ2−フェニル、−Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ(Ｏ)p−フェニル、−(ＣＦ2)rＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-6アルキニルであり；
Ｒhは、存在ごとに独立して、０〜２個のＲgで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)n−フェニル、または−(ＣＨ2)n−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲgで置換され；
Ｒiは、存在ごとに独立して、Ｈ、０〜２個のＲgで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲgで置換された−(ＣＨ2)n−フェニル、または−(ＣＨ2)n−５〜１０員複素環(炭素原子およびＮ、ＮＲf、ＯおよびＳ(Ｏ)pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)であり、該複素環は０〜２個のＲgで置換され；
nは存在ごとに、０、１、２、３および４から選択され；
pは存在ごとに、０、１および２から選択され；
rは存在ごとに、０、１、２、３および４から選択され；
sは存在ごとに、０、１、２、３、４、５および６から選択され；そして
tは存在ごとに、１、２、３および４から選択される；
ただし：
(i)  Ｗが、−ＮＨＣＯ-、−ＮＨＣＯ2−、または−ＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ2−であり、環Ｂが置換または非置換フェニレンであり、環Ｄが置換または非置換２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルまたは置換もしくは非置換３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−キノリニルである場合、環Ａは非置換または置換フェニル、フラニル、ピリジル、または４−メチル−ピペラジン−１−イル以外であり；
(ii)  Ｗが、−ＮＨＳＯ2−であり、環Ｂがキノキサリニレンであり、環Ｄが３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−キノリニルである場合、環Ａはフェニルまたは置換フェニル以外であるか；または
(iii)  化合物は、２−(２,３−ジヒドロ-７−メチルシクロペンタ[b]インドール−４(１Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジフェニルベンゼンアミド以外である]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容し得る担体および少なくとも１つの本発明化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む薬学的に許容し得る医薬組成物を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容し得る担体および治療的有効量の少なくとも１つの本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療的有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造するための新規な方法を提供する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造するための新規な中間体を提供する。
【００６４】
別の態様において本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗凝固剤、抗血栓薬、プロトロンビン溶解剤(prothrombolytic agent)、フィブリノーゲン・アンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰアーゼ阻害薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、糖尿病治療薬、抗炎症剤、抗酸化剤、血管新生調節物質、骨粗しょう症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体調節物質、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍薬、潰瘍および胃食道逆流性疾患治療薬、成長ホルモン薬および/または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺類似体、感染症治療薬、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌薬、コレステロール/脂質低下剤および脂質プロフィール治療、および虚血プレコンディショニングおよび/または気絶心筋を模倣する薬物、またはそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
別の態様において本発明は、追加の治療薬がＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、二重ＥＴＡ/ＡＴ−１受容体アンタゴニストおよびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧剤、ＩＫur阻害薬から選択される不整脈薬、トロンビン阻害剤、アンチトロンビンIII活性化物質、ヘパリン補因子II活性化物質、因子VIIa阻害剤、因子Xa阻害剤、因子XIa阻害剤およびカリクレイン阻害剤から選択される抗凝固剤、またはＧＰIIb/IIIaブロッカー、プロテアーゼ活性化受容体(ＰＡＲ−１)アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−III阻害剤、他のＰ２Ｙ1アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ12アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤およびアスピリンから選択される抗血小板剤、またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧剤、抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール/脂質低下剤から選択される追加の治療薬またはそれらの組み合わせをさらに含む医薬組成物を提供する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、ワーファリン、非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファートヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、修飾組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される追加の治療薬、またはそれらの組み合わせをさらに含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
好ましい態様において本発明は、追加の治療薬が１つの抗血小板薬またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。
【００６９】
好ましい態様において本発明は、追加の治療薬が、クロピドグレルおよびアスピリンから選択される抗血小板薬またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。
【００７０】
好ましい態様において本発明は、追加の治療薬が、抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
【００７１】
別の態様において本発明は、血小板反応性を調節するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与することからなる方法を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、血栓性または血栓塞栓性疾患を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも１つの本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与することからなる方法を提供する。
【００７３】
別の態様において、血栓塞栓性疾患が、心臓動脈血管血栓塞栓性障害、心臓静脈血管血栓塞栓性障害、脳動脈血管血栓塞栓性障害、脳静脈血管血栓塞栓性障害および心腔における血栓塞栓性疾患からなる群から選択される。
【００７４】
別の態様において、血栓塞栓性疾患が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、閉塞性末梢動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓を促進する人工物表面に暴露される医療移植片、装置、または方法に起因する血栓症からなる群から選択される。
【００７５】
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の治療を必要とする患者を治療する方法であって、血栓塞栓性疾患の治療に有効な量の本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ形態を投与することからなる方法を提供する。
【００７６】
別の態様において、本発明は、血栓性または血栓塞栓性疾患の治療に有効な量の本発明化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することからなる方法を提供する。
【００７７】
別の態様において、本発明は、治療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００７８】
別の態様において、本発明は、血栓性および血栓塞栓性疾患を治療するための治療法において使用するための本発明化合物を提供する。
【００７９】
別の態様において、さらに本発明は、血栓性および血栓塞栓性疾患の治療用の薬物を製造するための本発明化合物の使用を提供する。
【００８０】
別の態様において、本発明は、
(ａ)第一の容器；
(ｂ)第一の容器内に入れられた医薬組成物であって、本発明化合物からなる第一の治療剤を含む医薬組成物；および
(ｃ)該医薬組成物を血栓性または血栓塞栓性障害の治療に使用し得ることが記載された添付文書
からなる新規な製品を提供する。
【００８１】
別の好ましい態様において、本発明は、
(ｄ)第二の容器(構成物(ａ)および(ｂ)は第二容器内に入れられ、構成物(ｃ)が第二容器の内側または外側に入れられている)をさらに含む、新規な製品を提供する。
【００８２】
別の態様において、本発明は、
(ａ)第一の容器；
(ｂ)第一の容器内に入れられた医薬組成物であって、本発明化合物からなる第一の治療剤を含む医薬組成物；および
(ｃ)医薬組成物を、血栓性または血栓塞栓性疾患を治療するために第二の治療剤と組み合わせて使用し得ることが記載された添付文書
を含む、新規な製品を提供する。
【００８３】
別の好ましい態様において、本発明は、
(ｄ)第二の容器(構成物(ａ)および(ｂ)は第二容器内に入れられ、構成物(ｃ)が第二容器の内側または外側に入れられている)をさらに含む、新規な製品を提供する。
【００８４】
本発明は、その精神または本質的特徴から逸脱することなく他の特定の形態に具現化され得る。本発明は、本明細書に記載する本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のあらゆる全ての態様は、付加的なより好ましい態様を説明するためにいかなる他の態様または態様群と共に用いても良いことが理解される。好ましい態様の各々個別の要素はそれ自体の独立した好ましい態様であることも理解され得る。さらに、ある態様のあらゆる要素は、付加的な態様を説明するために任意の態様由来のあらゆる他の全ての要素と組み合わされることが意図されている。
【００８５】
(定義)
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有する場合がある。非対称に置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性またはラセミの形態で単離され得る。例えば、ラセミ体の分割による、または光学活性な出発原料からの合成もしくは光学活性触媒による光学活性体の製造方法は、当該技術分野で良く知られている。オレフィンおよびＣ＝Ｎ二重結合などの二重結合の幾何異性体も、本明細書に記載する化合物に存在し得、そのような全ての安定な異性体は、本発明において意図されている。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体は記載され、異性体の混合物または分離した異性体として単離され得る。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体および全ての幾何異性体が意図されている。化合物の(または不斉炭素の)立体配置(シス、トランスまたはＲもしくはＳ)について特定のいかなる言及もなされていない場合には、いずれか１つの異性体または１を超える異性体の混合物が意図されている。製造のための方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用することができる。本発明化合物および本発明において製造される中間体の調製に使用する全ての方法は、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離することができる。本発明の化合物、およびそれらの塩は、多数の互変異性体型(水素原子が分子の他の分子部分に転位し、その結果該分子の原子間化学結合が再配列される)で存在することもある。全ての互変異性体型は、それらが存在し得る限りにおいて、本発明の範囲内に含まれることは理解されるであろう。本発明の化合物は遊離型または水和形態であり得る。
【００８６】
好ましくは、本発明化合物の分子量は、１モル当たり約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、または８００グラムより少ない。好ましくは、分子量は、１モル当たり約８００グラムより少ない。より好ましくは、分子量は、１モル当たり約７５０グラムより少ない。さらにより好ましくは、分子量は、１モル当たり約７００グラムより少ない。
【００８７】
本明細書で用いる用語「置換された」とは、指定された原子上で、１個またはそれ以上の任意の水素が、示された群からの選択物と置き換わることを意味する(但し、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換により安定な化合物を生じることを条件とする)。置換基が、ケト(すなわち、＝Ｏ)であるなら、原子上の２個の水素が置き換わる。環系(例えば、炭素環または複素環)が、カルボニル基または二重結合で置換されると称されるとき、カルボニル基の炭素原子または二重結合の１つの炭素原子が環の一部(すなわち環内)となることを意図している。本明細書で用いる、環二重結合は、二つの隣接する環原子(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ)間で形成される二重結合である。
【００８８】
本発明化合物に窒素原子(例えば、アミン)がある場合、これらは、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび/または過酸化水素)で処理することにより、Ｎ−オキシドに変換して、他の本発明化合物を得ることができる。ゆえに、示されたおよび請求の範囲に記載された全ての窒素原子は、示された窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方の範囲に及ぶと見なされる。本発明化合物に四級炭素原子がある場合、それらは、Ｓi−ＮまたはＳi−Ｏ結合を形成しないことを条件として、シリコン原子で置換することができる。
【００８９】
任意の変化が、化合物の任意の構成要素または式において複数回生じる場合、その定義は、存在ごとに、他の各存在でのその定義とは独立している。ゆえに、例えば、ある基が、０〜３個のＲ１で置換されると示されるなら、該基は、３個までのＲ１基で場合により置換され、Ｒ1は、存在ごとに独立してＲ1の定義から選択される。さらに、置換基および/または変化体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り、許容される。
【００９０】
置換基への結合が、環における２個の原子を繋ぐ結合と交差するよう示されるとき、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合され得る。ある式で示される化合物の残りの部分にどの原子を介して置換基が結合されるかが示されずに置換基が列挙されている場合には、該置換基は該置換基中のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および/または変化体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り、許容される。
【００９１】
本明細書で用いられる「アルキル」または「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基の分岐鎖および直鎖の両方を包含することを意味する。例えば、「Ｃ1−Ｃ10アルキル」(またはアルキレン)は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルキル基を含むことを意味する。さらに、例えば、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが含まれるが、これらに限定はされない。
【００９２】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、指定された数の炭素原子と鎖に沿った任意の安定な部分に生じ得る１またはそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖を包含することを意図している。例えば、「Ｃ2−Ｃ6アルケニル(またはアルケニレン)」は、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5およびＣ6アルケニル基を包含することが意図されている。アルケニルの具体例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが含まれるが、これらに限定はされない。
【００９３】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分枝鎖構造を有し、該鎖に沿った任意の安定な部分に生じ得る１またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」(またはアルキニレン)は、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのＣ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5およびＣ6アルキニル基を包含することが意図されている。
【００９４】
用語「シクロアルキル」とは、単環式、二環式または多環式環系を含む環化アルキル基を意味する。Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルは、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6およびＣ7シクロアルキル基を包含することが意図されている。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれるが、これらに限定はされない。
【００９５】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合される指示された数の炭素原子を有する、上記に定義されたアルキル基を表す。例えば、「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5およびＣ6アルコキシ基を包含することが意図されている。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれるが、これらに限定はされない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−などの、硫黄架橋を介して結合される指示された数の炭素原子を有する上記に定義されたアルキル基を表す。
【００９６】
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し；「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェートなどの小さい、負の電荷を持つ種を表すために使用される。
【００９７】
「ハロアルキル」とは、指定数の炭素原子を有し、１またはそれ以上のハロゲンで置換された分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含することが意図されている。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれるが、これらに限定はされない。ハロアルキルの例には、１またはそれ以上のフッ素原子で置換された指示数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素を包含することが意図される「フルオロアルキル」も含まれる。
【００９８】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、酸素架橋を介して結合される指示された数の炭素原子を有する上記定義のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ」は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6ハロアルコキシ基を包含することが意図されている。ハロアルコキシの例には、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが含まれるが、これらに限定はされない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−などの硫黄架橋を介して結合される指示された数の炭素原子を有する上記定義のハロアルキル基を表す。
【００９９】
本明細書で用いる「炭素環」は、あらゆる安定な３、４、５、６もしくは７員単環または二環、または７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員の二環または三環(いずれも飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得る)を意味することが意図されている。該炭素環の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン(デカリン)、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が含まれるが、これらに限定されない。特に指定しない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、およびインダニルである。用語「炭素環」が使用されるとき、それは、「アリール」を含むことが意図されている。
【０１００】
本明細書で用いる用語「二環性炭素環」または「二環性炭素環基」は、２個の縮合環を含み、炭素原子からなる安定な９または１０員炭素環系を意味することが意図されている。２個の縮合環のうち、１個の環は、２番目の環に縮合したベンゾ環であり、２番目の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和である５または６員炭素環である。二環性炭素環基は、安定な構造を生じる任意の炭素原子で、そのペンダント基に結合され得る。本明細書に記載される二環性炭素環基は、生じる化合物が安定であるなら、任意の炭素上で置換され得る。二環性炭素環基の例には、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルが含まれるが、これらに限定はされない。
【０１０１】
本明細書で用いる用語「アリール」、「Ｃ6−Ｃ10アリール」または「芳香族残基」は、指定数(指定があるなら)の炭素原子を含む芳香族部分を意味することが意図されており、例えばフェニルまたはナフチルである。特に指定がなければ、「アリール」、「Ｃ6−Ｃ10アリール」または「芳香族残基」は、非置換であるかまたは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)Ｈ、Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、ＳＣＨ3、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ3、Ｓ(＝Ｏ)2ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2ＣＨ3から選択される０〜３個の基で置換され得る。
【０１０２】
本明細書で用いる用語「複素環」または「複素環基」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の安定な３、４、５、６または７員の単環または二環性、または７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の二環性または三環性複素環であって、炭素原子および独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子からなる環を意味することが意図されており、上で定義される任意の複素環がベンゼン環に縮合したあらゆる二環性基が含まれる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により−ＮＯ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−に酸化され得る。複素環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合され得る。本明細書に記載される複素環基は、生じる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子上で置換され得る。特に記されるなら、複素環内の窒素原子は、場合により四級化されてもよい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しないことが好ましい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。用語「複素環」が用いられるとき、ヘテロアリールを含むことが意図されている。
【０１０３】
複素環の例には、２−ピロリドニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４aＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４aＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定はされない。
【０１０４】
好ましい５〜１０員複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが含まれるが、これらに限定はされない。
【０１０５】
好ましい５〜６員複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが含まれるがこれらに限定はされない。
【０１０６】
本明細書で用いる用語「二環性複素環」または「二環性複素環基」は、２個の縮合環を含み、炭素原子および、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなる安定な９または１０員複素環系を意味することが意図されている。２個の縮合環のうち、１つの環は、各々第二の環に縮合した５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環からなる５または６員の単環式芳香環である。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり、５員複素環、６員複素環または炭素環からなる５または６員の単環である(但し、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾではない)。
【０１０７】
二環性の複素環基は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合され得る。本明細書に記載される二環性の複素環基は、生じる化合物が安定なら炭素または窒素原子上で置換され得る。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しないことが好ましい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が、１以下であることが好ましい。
【０１０８】
二環性複素環基の例は、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリンであるが、これらに限定はされない。
【０１０９】
例えば上記の炭素環または複素環を含む縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【０１１０】
さらに架橋環は、炭素環または複素環の定義に包含される。架橋環は、１個またはそれ以上の原子(すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ)が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は、これらに限らないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は、常に単環を三環に変換させることに留意すべきである。環が架橋される場合、環のために列挙される置換基は、架橋上にも存在してもよい。
【０１１１】
本明細書で用いる用語「アミノ保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、活性化剤、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に安定な、アミノ基保護のための有機合成分野で知られるあらゆる基を意味する。これらの基準に適合する該アミン保護基には、Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York(1991)および"The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York(1981)(これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる)に列挙されているものが含まれる。アミン保護基の例には、これらに限定されるものではないが、次の基が含まれる：(Fmoc)；(１)アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニル；(２)芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシカルボニル(Ｃbz)および置換ベンジルオキシカルボニル、１−(p−ビフェニル)−１−メチルエトキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆmoc)；(３)脂肪族カルバメート型、例えばtert-ブチルオキシカルボニル(Ｂoc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；(４)環状アルキルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；(５)アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；(６)トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；(７)チオール含有型、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；および(８)アルキル型、例えばトリフェニルメチル、メチルおよびベンジル；および置換アルキル型、例えば２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびt−ブチル；およびトリアルキルシラン型、例えばトリメチルシラン。
【０１１２】
語句「薬学的に許容し得る」は、信頼できる医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を有さずに人間および動物組織と接触させて使用するために適し、合理的な利益/リスク比と整合する、化合物、原料、組成物および/または投与形態を示すために本明細書で用いられる。
【０１１３】
本明細書で用いる、「薬学的に許容し得る塩」とは、親化合物がその酸性または塩基性の塩を製造することによって修飾される、公開された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容し得る塩の例には、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸の塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が含まれるが、これらに限定はされない。薬学的に許容し得る塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成する親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸由来の塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【０１１４】
本発明の薬学的に許容し得る塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量論的量の適当な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、または二つの混合物中で反応させることにより調製することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990(その開示は、参照により本明細書に組み込まれる)に見出される。
【０１１５】
本発明の同位体標識化合物、すなわち記載される１個またはそれ以上の原子がその原子の同位体で置きかえられている化合物(例えば、Ｃが13Ｃまたは14Ｃで置き換えられ；そして水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる)も本明細書で提供される。このような化合物は、例えば標的タンパク質または受容体に結合する潜在的医薬の能力を測定する際の標準および試薬として、またはインビボまたはインビトロにおける生物学的受容体に結合する本発明化合物の画像化のためなど、様々な利用可能性を有している。
【０１１６】
本発明化合物は、それらの調製後、好ましくは９９％に等しいか、またはそれ以上の重量の本発明化合物(「実質的に純粋な」)を含む組成物を得るために単離、精製され、次いで、本明細書に記載するように使用されるか、または製剤化される。そのような「実質的に純粋な」化合物も、本発明の一部として本明細書中で意図されている。
【０１１７】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療剤への製剤化を切り抜けるのに十分堅固である化合物を示そうとするものである。本発明化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ(Ｏ)2Ｈ、またはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないことが好ましい。
【０１１８】
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで、生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するために変換されるであろうあらゆる化合物は、発明の範囲および精神内のプロドラッグである。プロドラッグの種々の形態は、当技術分野で周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例は、
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985), and Methods in Enzymology, Vol. 112, at pp. 309-396, edited by K. Widder, et. al.(Academic Press, 1985)；
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard, at pp. 113-191(1991)；
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews、Vol. 8, p. 1-38(1992)；
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceitical Sciences, Vol. 77, p. 285(1988)；および
e) N. Kakeya, et. al., Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692(1984)
を参照すること。
【０１１９】
カルボキシ基を含む化合物は、生体内で加水分解されることにより本発明化合物自体を得るためのプロドラッグとして機能する生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。該プロドラッグは、加水分解が多くの場合、主に消化酵素の影響下で起こるので、好ましくは経口的に投与される。非経口投与は、該エステル体自体が活性であるか、または加水分解が血液中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの具体例には、Ｃ1-6アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチルのようなＣ1-6アルカノイルオキシ−Ｃ1-6アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチルのようなＣ1-6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン技術で用いられる他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。該エステルは、当分野で知られた常法により調製され得る。
【０１２０】
用語「溶媒和物」は、有機性または無機性の、１つまたはそれ以上の溶媒分子と本発明化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合が含まれる。一定の場合において、溶媒和物は、例えば１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合には、単離が可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例には、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレートなどが含まれる。溶媒和の方法は、当分野で一般的に知られている。
【０１２１】
本明細書で用いる用語「患者」は、全ての哺乳動物種を包含する。
【０１２２】
本明細書で用いる「治療すること」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾病状態の治療に及び、(ａ)哺乳動物において、疾病状態が生じることを予防し(特に、該哺乳動物が疾病状態に罹りやすいが未だそれを有していると診断されていない場合に)；(ｂ)疾病状態を阻害、すなわち、その進行を妨げ；および/または(ｃ)疾病状態の軽減、すなわち、疾病状態の退行を引き起こすことを含む。
【０１２３】
「治療的有効量」とは、Ｐ２Ｙ1を阻害するためまたは本明細書に列挙する状態または疾患を治療するために単独でまたは他の活性成分との組み合わせで投与するときに、有効である本発明化合物の量を包含することを意図している。組み合わせに適用された場合、該用語は、共に、連続してまたは同時に投与された際に治療効果を生じる活性成分の合わせられた量を意味する。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせが好ましい。例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22：27-55に記載されるような相乗効果は、併用で投与されるときの化合物の効果(この場合、Ｐ２Ｙ1の阻害)が、単剤として、単独で投与されるときの化合物の相加的な効果よりも大きいときに生じる。一般に、相乗効果は、化合物の次善最適濃度で最も明らかに示される。相乗効果は、個々の成分と比較した場合に組み合わせによる、より低い細胞毒性、抗血栓性効果の上昇、またはある種の他の有益な効果に関するものであり得る。
【０１２４】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つの付加的な医薬担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「薬学的に許容し得る担体」とは、生物学的に活性な薬物を動物、特に哺乳動物に送達させるために当分野で通常許容される媒体を意味し、すなわち、投与様式および投薬形態の性質に応じて、アジュバント、賦形剤、または媒体、例えば希釈剤、保存剤、充填剤、流量調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、調合剤が含まれる。薬学的に許容し得る担体は、十分に当業者の範囲内である多くの因子に従い製剤化される。これらには、製剤化される活性薬物の型および性質；薬物含有組成物が投与される被験体；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療指標が含まれるが、これらに限定はされない。薬学的に許容し得る担体には、水性および非水性液体媒体、ならびに様々な固体および半固体投薬形態が含まれる。このような担体には、活性薬物に加えて多くの異なる成分および添加物が含まれ、このような付加的成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば活性薬物の安定化、結合剤のために製剤中に含まれる。薬学的に許容し得る適当な担体、およびそれらの選択に関与する因子の説明は、容易に入手可能な様々な情報源、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., 1990(その全体は参照により本明細書に組み込まれる)に見出される。
【０１２５】
本明細書で用いる略語は、次の通り定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「度」は摂氏温度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「mＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｍ」はモル濃度、「mmol」はミリモル、「min」は分、「ｈ」は時間、「rt」は室温、「atm」は大気圧、「psi」はポンド/平方インチ、「conc.」は濃縮、「sat」または「sat'd」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ＭＳ」または「Ｍass Ｓpec」は質量分析、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＬＣ−ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「1Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「Ｈz」はヘルツ、「tlc」は薄層クロマトグラフィー、そして「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に知られる立体化学表記である。
Ｍe  メチル
Ｅt  エチル
ＭeＯＨ  メタノール
ＥtＯＨ  エタノール
i−ＰrＯＨ  イソプロパノール
Ｐh  フェニル
Ｂn  ベンジル
Ｂu  ブチル
i−Ｂuまたはi−Ｂu  イソブチル
Ｐr  プロピル
i−Ｐrまたはi−Ｐr  イソプロピル
t−Ｂu  第三ブチル
ＡcＯＨ  酢酸
ＢＩＮＡＰ  ２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル
ＥtＯＡc  酢酸エチル
ＡＤＰ  アデノシン二リン酸
２ＭｅＳ−ＡＤＰ  ２ メチルチオアデノシン二リン酸
ｃＤＮＡ  相補的ＤＮＡ
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ  １,２ ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣまたはＤＩＰＣＤＩ  ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ  ジエチルプロピルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ  ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ(またはＥＤＣ.ＨＣl)またはＥＤＣＩ(またはＥＤＣＩ.ＨＣl)またはＥＤＡＣ  ３−エチル−３'−(ジメチルアミノ)プロピル−カルボジイミド塩酸塩(または１−(３−(ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩)
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＦＢＳ  ウシ胎児血清
ＨＥＰＥＳ  ４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラキシン−１−エタンスルホン酸
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
mＣＰＢＡまたはＭＣＰＢＡ  メタ−クロロ過安息香酸
ＯＭs  メシラート、メタンスルホネート
ＯＴf  トリフラート、トリフルオロメタンスルホネート
ＯＴs  トシラート、パラ−トルエンスルホネート
Ｄ−ＰＢＳ  ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
Ｐd/Ｃ  パラジウム炭素
ＳＣＸ  強陽イオン交換体
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＲＩＳ  トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
【０１２６】
特に指示しない限り、溶液比は、体積関係を表現する。ＮＭＲ化学シフト(δ)は、百万分率で報告される。フラッシュクロマトグラフィーは、スティルの方法(Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)に従って、シリカゲルで実施した。または、フラッシュクロマトグラフィーは、ＩＳＣＯ CombiFlash(登録商標)System Sq16x上で行い、プレパックのＳiＯ2カートリッジを用いて、ヘキサンおよび酢酸エチルの勾配で溶出した。
【０１２７】
(合成)
本発明化合物は、有機合成分野における当業者に知られている多くの方法で製造することができる。本発明化合物は、合成有機化学分野で知られている合成法と共に、または当業者によって認められるようなそれらの変更により、以下に記載される方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、これらに限らないが、以下に記載のものが含まれる。反応は、用いられる試薬および材料に適し、生じさせる変換に適した溶媒中で実施する。分子上に存在する官能基が計画される変換と整合性が取れているべきであることは、有機合成の技術分野における当業者によって理解されるであろう。これは、本発明の所望の化合物を得るために、合成段階の順番を変更する、または他のものよりある特定のプロセスの反応式を選択するための判断を時には必要とするであろう。
【０１２８】
本発明化合物の調製に適用可能であろう合成法の特に有用な概論は、Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH：New York, 1989に見出されるであろう。好ましい方法には、以下に記載されたものが含まれるが、これらに限定はされない。本明細書に引用される全ての参考文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２９】
本発明の新規な化合物は、このセクションで記載される反応及び技術を用いて調製され得る。また、後述の合成法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験および後処理法の持続時間を含む全ての提案された反応条件は、その反応にとって標準的な条件となるように選択され、その条件は当業者によって容易に認識されるべきものであるということを理解すべきである。反応条件に適合性の置換基の制限は、当業者に自明であろうし、その場合には、代替の方法を用いなければならない。
【０１３０】
この分野での合成経路の計画において、他の主に考慮すべきことは、本発明で記載される化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択であることも認識されるであろう。熟練した実行者に対して、多くの代替物を記載する信頼できる説明書は、Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991)である。ここで引用される全ての参考文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３１】
2005年5月10日に出願された米国特許出願第11/126,567号(公開番号US20050261244A1)および2005年1月19日に出願された米国特許出願第11/038,862号(公開番号US20050203146A1)(参照により本明細書に組み込まれる)は、本発明化合物の製造に利用し得る出発物質および中間体の製造について開示する。
【０１３２】
反応式１は、式1.1(式中、Ｘは例えば、求核性窒素または酸素種である)の官能性中間体からの本発明化合物の製造について説明する。式1.1の中間体と式1.2の中間体(式中、Ｇは例えば、ハライドまたはトシラートである)のカップリングは、テトラヒドロフラン、エタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの様々な溶媒中、−78度〜250度の温度で、有機合成分野の当業者に知られた方法により熱によって行い、式1.3の化合物を得ることができる。
【０１３３】
反応式１
【化４１】
2008543972.tif 000086
または、式1.1の中間体と式1.2の中間体(式中、Ｇは例えば、ハライド、トシラート、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリアルキルスタナンである)のカップリングは、有機合成分野の当業者に知られた、または本明細書に記載された金属触媒カップリングを用い、テトラヒドロフラン、エタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの様々な溶媒中、−78度〜250度の温度で行い、式1.3の化合物を得ることができる。そのような金属触媒カップリングの様々な例は、次の文献中に提供されている：Muci, A. R.；Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131およびHartwig, J. F. In Modern Amination Methods；Ricci, A., Ed., Wiley-VCH：Weinheim, Germany, 2000。金属触媒は、通常、ジホスフィンまたはフェロセンなどの配位子と錯体を形成したパラジウムまたはニッケルである。式1.2の構造または式1.5の構造は、反応式１に例示している。
【０１３４】
上記と同様の様式で、式1.4および式1.5の中間体をカップリングして、式1.3の化合物を得ることができる。式1.1、1.2、1.4および1.5の中間体は、商業的に入手可能であるかまたは、有機合成分野の当業者に知られた方法により商業的に入手可能な物質から容易に製造することができるか、または本明細書中に提供された反応式および実施例により商業的に入手可能な物質から製造することができる。
【０１３５】
図１
【化４２】
2008543972.tif 000087
Ｇ＝Ｂr、Ｃl、ＯＴfなど。Ｗ−Ｈ＝ＮＨ2またはＯＨ；
全てのヘテロアリールは、場合によりさらに置換される。
反応式２は、式2.1の官能性中間体(式中、Ｇは例えばハライドまたはトシラートである)からの本発明化合物の製造を記載する。式2.1の中間体と式2.2の環状アミンのカップリングは、テトラヒドロフラン、エタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの様々な溶媒中、−78度〜250度の温度で、有機合成分野の当業者に知られた方法により熱によって行い、式2.3の本発明化合物を得ることができる。または、式2.1の中間体(式中、Ｇは例えば、ハライド、トシラート、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリアルキルスタナンである)と式2.2の環状アミン中間体のカップリングは、有機合成分野の当業者に知られた、または本明細書に記載された金属触媒カップリングを用い、テトラヒドロフラン、エタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの様々な溶媒中、−78度〜250度の温度で行い、式2.3の本発明化合物を得ることができる。そのような金属触媒カップリングの様々な例は、次の文献中に提供されている：Muci, A. R.；Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131. およびHartwig, J. F. In Modern Amination Methods；Ricci, A., Ed., Wiley-VCH：Weinheim, Germany, 2000。金属触媒は、通常、ジホスフィンまたはフェロセンなどの配位子と錯体を形成したパラジウムまたはニッケルである。
【０１３６】
式2.1、2.2および2.3の中間体は、商業的に入手可能であるかまたは、有機合成分野の当業者に知られた方法により商業的に入手可能な物質から容易に製造することができるか、または本明細書中に提供された反応式および実施例により商業的に入手可能な物質から製造することができる。
反応式２
【化４３】
2008543972.tif 000088
例えば、Ｇ＝ハライド、ＯＴf、Ｂ(ＯＨ)2、Ｂ(Ｏ−アルキル)2、Ｓn(アルキル)3
【０１３７】
反応式３は、鍵となるイソシアネートまたはイソチオシアネート中間体3.2の製造を概説する。反応式４および５に従い製造したアニリン3.1を、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはトルエンなどの有機溶媒中、ホスゲンまたはチオホスゲン同等物で処理して、対応するイソシアネートまたはイソチオシアネートを得ることができる。ホスゲンまたはチオホスゲン同等物には、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、トリクロロメチルクロロホルメート、および炭酸ジスクシンイミジル、またはチオ炭酸Ｏ,Ｏ−ジピリジン−２−イルエステル １,１'−チオカルボニルジ−２,２'−ピリドン、二硫化炭素、チオカルボニル−ジイミダゾール、およびチオホスゲンが含まれる。
【０１３８】
反応式３
【化４４】
2008543972.tif 000089
反応式４は、芳香族求核置換、次いで還元により進行する、アミノ誘導体4.4の１つの可能な製造について概説する。ハロゲン(塩素、フッ素または臭素など)でオルト位で置換されているニトロアリール誘導体またはニトロヘテロアリール誘導体4.1は、商業的に入手可能であるかまたは有機合成分野の当業者により容易に製造され得る。それらは求核試薬としてのＮＨ含有環4.2と反応させて、対応する化合物4.3を得ることができる。通常の反応条件には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ジオキサンまたはn−ブタノールなどの有機溶媒中、またはニート条件下のどちらかで、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、tert−ブトキシドまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下、求核試薬とハロニトロアリール/ヘテロアリール誘導体の反応が含まれる。反応温度は、通常、室温から還流条件の間である。反応条件は、4.2の求核性および/またはハロゲンの差異に基づいて選択することができる。比較的高温でのマイクロウェーブ照射および/または加熱を用いて、反応速度を速めることもできる。例えば、4.2がテトラヒドロキノリン誘導体である場合、ＳＮAr反応は、２,４,６−コリジンの存在下、マイクロウェーブ照射下２５０度で、ニートな4.1および4.2を用いて行うことができる。
【０１３９】
反応式４
【化４５】
2008543972.tif 000090
芳香族求核置換後、得られたニトロ誘導体4.3を対応するアニリンに還元することができる。通常の条件には、パラジウムまたはプラチナなどの金属触媒の存在下での水素化が含まれる。他の条件には、塩化アンモニウムを共に用いる亜鉛粉末またはＳnＣ12などの還元剤での処理が含まれる。
【０１４０】
中間体5.4は、反応式５に例示するように、１,２−置換アリール/ヘテロアリール・ハライドとＮＨ-含有環5.3の間のＣuまたはＰd化学(総括書として、Angew. Chem. Int. Ed. 42, 5400-5449を参照)、次いで脱保護または官能基変換により合成することができる。ＰdまたはＣu化学を用いた場合に、マイクロウェーブ照射により、カップリング段階における反応速度を速めることもできる。
【０１４１】
反応式５
【化４６】
2008543972.tif 000091
【化４７】
2008543972.tif 000092
【化４８】
2008543972.tif 000093
【化４９】
2008543972.tif 000094
【化５０】
2008543972.tif 000095
【０１４２】
反応式６は、本発明化合物(式中、Ａ環は、Ｚが窒素または硫黄である式6.1の官能化中間体のどちらか由来である)の製造について記載する。中間体6.1をα−ハロケトンまたはα−ハロアルデヒドなどの試薬、または同等の試薬を用いて、エタノールなどの溶媒中、２,６−ルチジンまたはＮaＯＡcなどの塩基を用いてまたは用いずに、0度〜110度の温度で処理することにより、式6.3の化合物を得る(Ｚ＝硫黄に対する同様の化学は、次の文献に記載されている：Udapudi, V. T. et al.  Indian Journal of Chemistry, Section B： Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1986, 25B(12), 1269-72. Singh, S. P.；et. al. Indian Journal of Chemistry, Section B： Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1985, 24B(1), 119-23)。
【０１４３】
反応式６
【化５１】
2008543972.tif 000096
例えば、Ｚ1＝ＳまたはＮＨ、およびＧ＝ハライド、ＯＴf、ＯＭs。
【０１４４】
反応式７は、Ａ環が置換オキサゾールである本発明化合物の、式7.1の官能化中間体からの製造について記載する。中間体7.1を、α−アジドケトンまたはα−アジドアルデヒド、または同等の試薬、およびトリフェニルホスフィン、または同等の試薬を用いて、トルエンまたはＤＭＦなどの溶媒中、0度〜150度の温度で処理することにより、式7.3の化合物を得る。α−アジドケトンおよびα−アジドアルデヒドは、対応する商業的に入手可能なα−ハロケトンまたはα−ハロアルデヒド、または同等の試薬から合成化学の分野の当業者に知られた方法により製造することができる。
反応式７
2008543972.tif 000097
【０１４５】
反応式８は、Ａ環が置換１,２,４−チアジアゾールである本発明化合物の、式8.1の官能化中間体からの製造について記載する。中間体8.1を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、70度〜120度の温度で式8.2のアミジンを用いて処理することにより式8.3の中間体を得る。式8.3の中間体を、エタノールまたはアセトニトリルなどの溶媒中、0度〜70度の温度で、ＤＥＡＤ(M. Furukawa et al., Synthesis, 1990, 1020-1023)、または同等の試薬で処理することにより式8.4の化合物を得る。アミジン8.2は、商業的に入手可能であるかまたは合成化学の分野の当業者に知られた方法(例えば、M. Anbazhagan, D.W. Boykin, C. E. Stephens, Synthesis, 2003, 2467-2469に記載)により製造することができる。
反応式８
2008543972.tif 000098
【０１４６】
反応式９は、Ａ環が置換１,３,４−チアジアゾールである本発明化合物の、官能化中間体式9.1からの製造について記載する。チオイソシアネート中間体9.1を、ジクロロメタンなどの溶媒中、0度〜50度の温度で、式9,2のアシルヒドラジドで処理することにより、式9.3の中間体を得る。式9.3の中間体を、0度〜20度の温度で、ニートな硫酸などの酸または同等の試薬で処理することにより、式9.4の化合物を得る。式9.2のアシルヒドラジドは、商業的に入手可能であるか、またはカルボン酸、塩化アシルまたは同等の試薬から、合成化学の分野の当業者に知られた方法により製造することができる。
【０１４７】
または、ジクロロメタンなどの溶媒中0度〜50度の温度で、中間体9.1を、カルバジン酸tert−ブチル9.6または同等の試薬で処理することにより、式9.4の化合物を製造することができる。続いて、ジクロロメタンなどの溶媒中、ＴＦＡなどの酸でtert−ブトキシカルボニルを除去して、式9.7の中間体を得る。テトラヒドロフランなどの溶媒中、0度〜50度の温度で、塩化アシルまたは同様の適当に活性化されたアシル化試薬で、式9.7の中間体を処理して、式9.3の中間体を得る。式9.3の中間体を、ニートな硫酸などの酸、またはトリフルオロ酢酸などの同等の試薬を用いて0度〜20度の温度で処理して、式9.4の化合物を得る。
反応式９
2008543972.tif 000099
【０１４８】
反応式10は、Ａ環が置換１,３,４−オキサジアゾールである本発明化合物の、官能化中間体式10.1からの製造について記載する。イソシアネート中間体10.1を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、20度〜65度の温度で、式10.2のアシルヒドラジドで処理することにより、中間体式10.3を得る。式10.3の中間体を、トリフェニルホスフィン、または同等の試薬を用いて、ヘキサクロロエタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基と共に、0度〜50度の温度で処理することにより、式10.4の化合物を得る。式10.2のアシルヒドラジドは、商業的に入手可能であるかまたはカルボン酸、塩化アシルまたは同等の試薬から、合成化学の分野の当業者に知られた方法により製造することができる。
【０１４９】
反応式10
2008543972.tif 000100
【０１５０】
反応式11は、Ａ環が置換１,２,４−オキサジアゾールである本発明化合物の、官能化中間体式11.1からの製造について記載する。式11.1の中間体を テトラヒドロフランなどの溶媒中、−78度〜70度の温度で、式11.2のアシルイソチオシアネートで処理して、式11.3の中間体を得る。式11.4の中間体を、ＴＨＦなどの溶媒中、−78度〜70度の温度で、水素化ナトリウムなどの塩基を用いて処理し、次いでヨウ化メチルなどのアルキル化試薬で処理することにより、式11.4の中間体を得る。式11.4の中間体を、例えばＴＨＦなどの溶媒中、−78度〜20度の温度で、ヒドロキシルアミンで処理することにより、式11.5の化合物を得る(T.G.M. Dhar et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3125)。式11.2のアシルイソチオシアネートは商業的に入手可能であるか、またはカルボン酸、塩化アシルまたは同等の試薬から合成化学の分野の当業者に知られた方法により製造することができる。
反応式11
2008543972.tif 000101
【０１５１】
反応式12は、Ａ環が置換イソキサゾールである本発明化合物の、官能化中間体式12.1からの製造について記載する。式12.2のケトンまたはアルデヒドを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、−78度〜20度の温度で、水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、次いで式12.1のイソチオシアネート中間体を加えることにより、式12.3の中間体を得る。式12.3の中間体を、ＴＨＦなどの溶媒中、−78度〜70度の温度で、水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、次いでヨウ化メチルなどのアルキル化試薬で処理することにより、式12.4の中間体を得る。式12.4の中間体を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、−78度〜70度の温度で、ヒドロキシルアミンで処理することにより、式12.5の化合物を得る。式12.2のケトンおよびアルデヒドは、商業的に入手可能であるか、またはカルボン酸、塩化アシル、アルコールまたは同等の試薬から、合成化学の分野の当業者に知られた方法により製造することができる。
反応式12
2008543972.tif 000102
【０１５２】
反応式13は、Ａ環が置換ピラゾールである本発明化合物の、官能化中間体式13.1(前述の中間体12.3)からの製造について記載する。式13.1の中間体を、エタノールなどの溶媒中、20度〜70度の温度で、酢酸などの酸の存在下、ヒドラジン、または同等の試薬で処理することにより式13.2の化合物を得る。13.2を、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ＬＤＡまたはＮaＨなどの塩基で処理し、次いでアルキル化試薬を加えることにより、式13.3および13.4の化合物を得る。
【０１５３】
または、中間体13.1を、エタノールなどの溶媒中、酢酸などの酸の存在下、アルキル−、アリール−またはヘテロアリール−置換ヒドラジンなどの試薬で処理することにより、式13.3の化合物を得る。
反応式13 
【化５２】
2008543972.tif 000103
【０１５４】
反応式14は、Ａ環が置換ベンズイミダゾールである本発明化合物の、鍵となるイソチオシアネート中間体14.1からの製造について記載する。２−アミノ置換アニリンは商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な物質から、有機合成分野の当業者に知られた方法により製造することができる。チオイソシアネート14.1の、１−アミノ置換アニリン14.2との反応は、テトラヒドロフラン、エタノール、ジクロロエタンまたはジオキサンなどの様々な溶媒中、20度〜60度の温度で通常生じる。この反応は、２つの異性体チオ尿素14.3および14.4をもたらし、この両方を続いて反応させてベンズイミダゾール14.5の１つの異性体を得る。チオ尿素のイミダゾールへの変換は、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、室温で、カルボジイミド試薬を用いて達成することができる。適当なカルボジイミド試薬には、ＥＤＣ、ＤＣＣ、またはＤＩＣが含まれる。14.4を14.5に変換するための別法には、沸騰エタノール中、黄降汞および硫黄での14.4の処理、またはエタノール中のヨウ化メチルでの14.4の処理が含まれる。
【０１５５】
反応式14
2008543972.tif 000104
【０１５６】
反応式15は、環Ａが置換ベンゾオキサゾールである本発明化合物の、鍵となるイソチオシアネート中間体15.1からの製造について記載する。２−アミノ置換フェノールは商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な物質から有機合成分野の当業者に知られた方法により製造することができる。チオイソシアネート15.1の、１−アミノ置換アニリン15.2を用いた反応は、通常、テトラヒドロフラン、エタノール、ジクロロエタン、またはジオキサンなどの様々な溶媒中、20度〜60度の温度で生じる。この反応によりチオ尿素15.3が得られ、これを続いて反応させてベンゾオキサゾール15.4を得る。チオ尿素のベンゾオキサゾールへの変換は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、室温でカルボジイミド試薬を用いて達成することができる。適当なカルボジイミド試薬には、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＤＩＣが含まれる。15.3を15.4に変換させる別法には、メタノール中酸化水銀を用いた15.3の処理、またはエタノール中ヨウ化メチルを用いた15.3の処理が含まれる。
【０１５７】
反応式15
2008543972.tif 000105
【０１５８】
反応式16−aは、Ａ環が置換ベンゾチアゾールである本発明化合物の、鍵となるイソチオシアネート中間体16.1からの製造について記載する。16.2などの置換アニリンは、商業的に入手可能であるか、または有機合成分野の当業者に知られた方法により、商業的に入手可能な物質から容易に製造することができる。チオイソシアネート16.1の置換アニリン16.2との反応は、通常、テトラヒドロフラン、エタノール、ジクロロエタンまたはジオキサンなどの様々な溶媒中、20度〜60度の温度で生じる。この反応はチオ尿素16.3をもたらし、これを次いで反応させてベンゾチアゾール16.4を得ることができる。チオ尿素の、ベンゾチアゾールへの変換は、ニートな塩化チオニルでの処理により、または酢酸もしくはクロロホルムなどの溶媒中臭素での処理により、達成することができる。
反応式16−a
2008543972.tif 000106
【０１５９】
Ａ環が置換ベンゾチアゾールである本発明化合物の製造のための別法を反応式16−bに概説する。鍵となるイソチオシアネート中間体16.1を、商業的に入手可能であるかまたは商業的に入手可能な物質から有機合成分野の当業者に知られた方法により容易に製造することができる2-アミノ置換チオフェノール16.2bと、反応させることができる。チオイソシアネート16.1と２−アミノ置換チオフェノール16.2bの反応は、通常、テトラヒドロフラン、ピリジン、１−メチル−2−ピロリジノンなどの異なる反応−不活性溶媒中、20度〜160度の温度で生じる。
反応式16−b
2008543972.tif 000107
【０１６０】
反応式17は、本発明化合物の製造に用い得るある種の単環/複素環Ｂハロ−アリール、ハロ−ヘテロアリール中間体を例示する。環Ｂは場合により置換されている。これらの中間体は商業的に入手可能であるか、または有機合成分野の当業者に知られた方法を用いて製造することができる。Ｒ'はＮＯ2またはＮ−ＰＧであり、ＰＧは保護基であり、Ｘはハロゲンである。
【０１６１】
反応式17
2008543972.tif 000108
2008543972.tif 000109
18.2、18.3、18.4、または18.5などの置換ピリジンアミンの製造を反応式18に示す。反応式４に記載のように製造したピリジンアニリン18.1を、ＤＭＦなどの有機溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドなどの物質を用いて臭素化または塩素化することができる。得られた芳香族臭化物を、金属触媒シアノ化により対応するニトリルに変換することができる。例えば、臭化物18.2(Ｘ＝Ｂr)を、シアン化銅(I)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)−ビスパラジウム、ジフェニルホスフィンフェロセン、およびテトラブチルアンモニウムシアニドと反応させることにより、対応するニトリル18.3を得る。得られたニトリルを、水酸化ナトリウム水溶液での処理などの有機合成分野で知られた方法を用いて、加水分解して、対応するカルボン酸にすることができる。対応するカルボン酸の、メチルエステルへの変換は、メタノール中の塩酸を用いた、またはトリメチルシリルジアゾメタンを用いた処理により達成することができる。または、ニトリル18.3を、対応するエステル18.4およびアミド18.5に、酸性または塩基性加水分解により変換することができる。
反応式18
【化５３】
2008543972.tif 000110
【０１６２】
19.4、19.5、19.5または19.7などの置換ピリジンアミンの製造を反応式19に示す。ニトロクロロピリジン19.1は、上記反応式４に記載のように製造することができる。得られた芳香族臭化物を、金属触媒シアノ化により対応するニトリルに変換することができる。例えば、臭化物19.4(Ｘ＝Ｂr)を、シアン化銅(I)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)−ビスパラジウム、ジフェニルホスフィンフェロセン、およびテトラブチルアンモニウムシアニドと反応させることにより、対応するニトリル19.5を得る。得られたニトリルを、水酸化ナトリウム水溶液での処理などの有機合成分野で知られた方法を用いて、加水分解して、対応するカルボン酸にすることができる。対応するカルボン酸の、メチルエステル19.6への変換は、メタノール中の塩酸を用いた、またはトリメチルシリルジアゾメタンを用いた処理により達成することができる。または、ニトリル19.5を、対応するアミド19.7に、酸性または塩基性加水分解により変換することができる。
反応式19
【化５４】
2008543972.tif 000111
【０１６３】
反応式20は、光延反応によるアルコールを用いたアルキル化、またはハロゲン化アルキルを用いた直接反応により、尿素20.1をさらに官能化して20.2を生成させる反応を記載する。環Ｂおよび環Ｄは、場合により置換されている。このようなフェノールのアルキル化のための好ましい条件には、アゾジカルボキシレート同等物、例えばジエチル、ジイソプロピル、またはジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下、およびトリフェニルホスフィンまたはポリスチレン結合トリフェニルホスフィンの存在下、過剰な第一級または第二級アルコールによる処理が含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、0度〜50度で行うことができる。
反応式20
2008543972.tif 000112
【０１６４】
反応式21は、本発明化合物の製造に用い得る様々なＮＨ−含有二環式Ｄ中間体を例示する。以下に列挙した各構造中のフェニル環は、場合により置換されている。
反応式21
2008543972.tif 000113
2008543972.tif 000114
2008543972.tif 000115
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2008543972.tif 000118
2008543972.tif 000119
【０１６５】
環ＤがＮＨ−含有二環である本発明化合物は、以下の反応式22-29に記載する方法を用いて、および有機合成分野の当業者に知られた方法を用いて製造することができる。Ｄが置換インドリン誘導体である場合に、それは反応式22-24に示す方法を用いて、および有機合成分野の当業者に知られた方法を用いて製造することができる。Ｄが置換テトラヒドロキノリン誘導体である場合には、それは反応式25に示す方法を用いて、および有機合成分野の当業者に知られた方法を用いて製造することができる。Ｄが置換３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b][１,４]オキサジン誘導体または置換３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[b][１,４]チアジン誘導体である場合には、それは反応式26に示す方法を用いて、および有機合成分野の当業者に知られた方法を用いて製造することができる。Ｄが置換１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン誘導体である場合には、それは反応式27に示す方法を用いて、および有機合成分野の当業者に知られた方法を用いて製造することができる。以下に示す各構造中のフェニル環は、場合により置換されている。
【０１６６】
反応式22
【化５５】
2008543972.tif 000120
【０１６７】
反応式23
【化５６】
2008543972.tif 000121
【０１６８】
反応式24
【化５７】
2008543972.tif 000122
【０１６９】
反応式25
【化５８】
2008543972.tif 000123
【０１７０】
反応式26
【化５９】
2008543972.tif 000124
【０１７１】
反応式27
【化６０】
2008543972.tif 000125
本発明の化合物は、２個のＲ6a基が同じ炭素原子に結合している場合にはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、それらは３〜７員炭素環/複素環を形成して、結果としてスピロＮＨ−含有環Ｄを生じる。これらのスピロ系は、有機合成分野の当業者に知られた方法を用いて、および反応式28および29に示す方法を用いて製造することができる。
反応式28
【化６１】
2008543972.tif 000126
反応式29
2008543972.tif 000127
【０１７２】
本発明化合物の別の合成には、アリールまたはヘテロアリールハライドまたはトリフラートを用いたアニリン4.4の金属触媒カップリング(反応式30)が含まれる。そのようなカップリングの様々な例は、次の文献および本に提供されている：Muci, A. R. and Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131およびHartwig, J. F. in Modern Amination Methods；Ricci, A., Ed., Wiley-VCH：Weinheim, Germany, 2000。金属触媒は、通常、ジホスフィンまたはフェロセンなどの配位子と錯体を形成したパラジウムまたはニッケルである。図２は、反応において用い得る可能なヘテロアリールハライドまたはトリフラートの非網羅的なリストを与える。
【０１７３】
反応式30
【化６２】
2008543972.tif 000128
図２
【化６３】
2008543972.tif 000129
Ｘ＝Ｂr、Ｃl、ＯＴf；Ｙ＝Ｎ、Ｏ、Ｓ；全てのヘテロアリールは、場合によりさらに置換される。
【０１７４】
本発明化合物の別の合成には、商業的に入手可能な、または当業者により容易に製造されるアミノ化合物31.4と、ボロン酸誘導体31.3(またはボロネート、ボレート)の反応式31に従うカップリングが含まれる。関与する構造および置換基に応じて、反応は、ＣＨ2Ｃl2などの適当な有機溶媒中、ピリジンまたはＴＥＡなどの塩基の存在下、0度〜200度の温度で、マイクロウェーブおよびモレキュラーシーブを用いてまたは用いずに行う。図３は、反応で使用可能なアリールまたはヘテロアリールアミンの非網羅的なリストを与える。
【０１７５】
標記化合物は、銅介在のＣ(アリール)−Ｏ；Ｃ(アリール)−ＮおよびＣ(アリール)−Ｓ結合形成についての論文(Lay, S. V. and Thomas, A. W. in Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449またはChan, D. M. and Lam, P. Y. S. in Boronic Acids, Ed Hall, D.G. p 205-240, Wiley-VCH 2005)に記載されている方法のうちの１つにより製造することができる。または、シロキサン、スタンナンまたは有機ビスマス試薬などの他の有機半金属を、ボロン酸誘導体の代わりに用いることができる。
図３
2008543972.tif 000130
【化６４】
2008543972.tif 000131
Ｙ＝Ｎ、Ｏ、Ｓ；全てのヘテロアリールは、場合によりさらに置換される。
【０１７６】
アミノ誘導体31.1は、周知のジアゾ化反応により対応するハロゲノ中間体31.2に変換される。順に、31.2は、文献(Pd-catalyzed borylation of aryl halides. Marshall, J. A. Chemtracts 2000, 13(4), 219-222；new methods for the synthesis of proximally functionalized arylboranes and silanes. Katz, H. E. Organometallics 1986, 5(11), 2308-11；Murata, M. et al. Journal of Organic Chemistry 2000, 65(1), 164-168)中に知られている古典的なボロン酸誘導体製造法により、ボロン酸化合物31.3に変換される。
反応式31
【化６５】
2008543972.tif 000132
【０１７７】
以下の実験法において、特に明記しない限り、溶液比は、体積関係を表す。ＮＭＲ化学シフト(δ)は、百万分率で報告される。
【０１７８】
生成物は、島津分析ＨＰＬＣシステム(DiscoveryVPソフトウェア作動)上で、方法Ａ：Phenomenex Luna C18カラム(4.6×50mm)、100％Ａ〜100％Ｂ(Ａ：10％メタノール、89.9％水、0.1％ＴＦＡ；Ｂ：10％水、89.9％メタノール、0.1％ＴＦＡ、ＵＶ220nm)の4分間の勾配を用いて4mL/分で溶出、方法Ｂ：Phenomenex Luna C18カラム(4.6×50mm)、100％Ａ〜100％Ｂ(Ａ：10％アセトニトリル、89.9％水、0.1％ＴＦＡ；Ｂ：10％水、89.9％アセトニトリル、0.1％ＴＦＡ、ＵＶ220nm)の4分間の勾配を用いて4mL/分で溶出、または方法Ｃ：Zorbax SB C18カラム(4.6×75mm)、10％〜90％メタノールで8分間の勾配、次いで90％メタノールで３分間保持することにより、0.2％Ｈ3ＰＯ4を有するメタノール/水を用いて、2.5mL/分で溶出(ＵＶ220nm)を用いて、逆相分析ＨＰＬＣにより分析した。中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのどちらかにより行った。順相フラッシュクロマトグラフィーは、ISCO CombiFlash(登録商標)System Sq16x上で行い、プレパックのＳiＯ2カートリッジを用いて、ヘキサンおよび酢酸エチルの勾配で溶出した。逆相分取ＨＰＬＣは、島津分取ＨＰＬＣシステム(DiscoveryVPソフトウェア作動)を用い、Shim-PackVP-ODSカラム(50L×20mm)上、20mL/分で、100％Ａ〜100％Ｂ(分析用に用いた溶媒系を使用)で6分の勾配により行った。LCMSは、ウォーターズモデルPlatformLC質量分析計(MassLynxバージョン3.5ソフトウェアを作動)と連結させた島津ＨＰＬＣシステム(DiscoveryVPソフトウェア作動)上で、上記の分析用のために利用したものと同じカラムおよび条件を用いて得られた。
【０１７９】
実施例
以下の実施例は、本明細書で開示された方法を用いて、製造、単離および特性化されている。以下の実施例は、本発明の部分的な範囲を示すものであって、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０１８０】
実施例１
Ｎ−(２−(４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)フェニル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−２−アミン
2008543972.tif 000133
【０１８１】
１a. ４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
2008543972.tif 000134
アニリン(7.26g、45.2mmol)および３−メチルブタ−２−エノイル・クロリド(53.2g、45.2mmol)をクロロホルム中、２時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固し、減圧下に乾燥した。粗３−メチル−ブタ−２−エン酸フェニルアミド(約10g)をトルエン(50mL)中に溶解した。このトルエン溶液を、攪拌したＡlＣl3粉末(27g)に少量づつ加えた。添加後、得られた暗褐色溶液を80度で2.5時間加熱した。暖かいスラリーを、攪拌した粉砕氷に注意深く注いだ。得られた混合物をＥtＯＡc(3×)で抽出し、飽和ＮaＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃl2、次いでＥtＯＡc)により精製して、2.2gの純粋な１aおよび約4〜5gの純度がより低い１a部分を得た。LC-MS ESI 176(M＋H)。
【０１８２】
１b. ４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン：
2008543972.tif 000135
ＬiＡlＨ4(ＴＨＦ中1.0M、35mL、35mmol)の攪拌溶液に、1a.(2.17g、12.4mmol)のＴＨＦ(10mL)溶液を、窒素下、０度、５分間で加えた。得られた混合物を徐々に還流まで暖め、5.5時間、加熱還流した。冷却した混合物に、攪拌しながら、ＬiＡlＨ4が完全に分解するまで飽和Ｎa2ＳＯ4を滴加した。混合物を濾過し、ＥtＯＡcで洗い流した。有機物をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜20％ＥtＯＡc)により精製して、純粋な１b(1.86g、収率：93％)を得た。LC-MS ESI 162(M＋H)。
【０１８３】
１c. ４,４−ジメチル−１−(２−ニトロ−フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン：
2008543972.tif 000136
１b(0.762g、4.73mmol)、オルト-フルオロニトロベンゼン(0.88g、5.67mmol、1.19当量)、そして２,４,６−コリジン(0.66mL、1.05当量)を円錐形マイクロウェーブ容器中で40秒間予め攪拌した。次いで、これをPersonal Chemistry Microwave反応器により通常の吸収で、250度で１時間攪拌しながら加熱した。粗混合物をＣＨＣl3に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/ＥtＯＡc)により精製して、0.66gの粗1cを得た。LC-MS ESI 283(M＋H)。
【０１８４】
１d. ２−(４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−フェニルアミン：
2008543972.tif 000137
粗１c(0.66g)をＭeＯＨ(20mL)中、室温で攪拌した。固体ＮＨ4Ｃl(0.62g)を加え、次いでＺn末(3.0g)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。これをCelite(登録商標)で濾過し、ＣＨ2Ｃl2で洗い流し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/ＥtＯＡc)により精製して、純粋なアミン１d(0.43g、２工程に対して73％)を得た。LC-MS ESI 253(M＋H)。
【０１８５】
１e. １−ベンゾイル−３−(２−(４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)フェニル)チオ尿素：
2008543972.tif 000138
１d(65.4mg、mmol)およびベンゾイルイソチオシアネート(60mg)を、ＣＨ2Ｃl2還流下に2時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させた。得られた粗１eを減圧下に乾燥させ、次の工程に直接用いた：LC-MS ESI、416.3(M＋H)(0.1％ＴＦＡを有するＨ2Ｏ中10〜90％ＭeＯＨ、4分流出、tR＝4.49分)。
【０１８６】
１f. １−(２−(４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)フェニル)チオ尿素：
2008543972.tif 000139
１eをＭeＯＨ(2.5mLおよび1N ＮaＯＨ 0.5mL)の存在下、80度で40分間加熱した。LC-MSは、反応の完了を示した。溶媒を濃縮し、１N ＨＣlを加え、次いでＥt2Ｏを加えた。Ｅt2Ｏ層を分離し、Ｈ2Ｏ(2×)、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固した。得られた粗１fを直接次の工程で用いた：LC-MS(ESI) 312.1(M＋H)(0.1％ＴＦＡを有するＨ2Ｏ中10〜90％ＭeＯＨ、4分流出、tR＝3.51分)。
【０１８７】
実施例１
１f(22mg)および３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オン(0.01mL)の混合物をＥtＯＨ(0.7mL)中で2時間加熱した。LC-MSは、反応の完了を示した。混合物を濃縮した。残渣を少量のＣＨ2Ｃl2に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥtＯＡc＝100：0〜80：20)により精製して、純粋な実施例１を無色の無定形固体として得た(16mg、収率：56％)：LC-MS ESI 404.3(M＋H)(0.1％ＴＦＡを有するＨ2Ｏ中10〜90％ＭeＯＨ、4分流出、tR＝4.43分)。1H NMR(CDCl3)δ8.03(m, 1H)、7.29(td, J＝8, 4Hz, 1H)、7.23(dd, J＝8, 3Hz, 1H)、7.16(dd, J ＝8, 2.5Hz, 1H)、7.05(dd, J＝8, 2Hz, 1H)、7.02(s, br, 1H)、6.81(td, J＝8, 4Hz, 1H)、6.70(td, J＝8, 3Hz, 1H)、6.09(dd, J＝8, 2Hz, 1H)、3.48(td, J＝12, 4Hz, 1H)、3.24(dt, J＝12, 4Hz, 1H)、1.99(td, J＝12, 4Hz, 1H)、1.78(dt, J＝12, 4Hz, 1H)、1.34(s, 3H)、1.31(s, 3H) ppm。
【０１８８】
実施例２
Ｎ−(２−(３,３−ジメチルインドリン−１−イル)フェニル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−２−アミン
2008543972.tif 000140
２a：１−アセチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
2008543972.tif 000141
インドリン−２−オン(6.65g、50mmol)および無水酢酸(9mL)を15時間加熱還流した。冷却後、生成物を濾過し、Ｅt2Ｏで洗い流して、２aを減圧乾燥後に固体として得た(8.2g、収率：93.7％)。
【０１８９】
２b. ３,３−ジメチルインドリン−２−オン：
2008543972.tif 000142
２a(3.2g、18.29mmol)の無水ＴＨＦ(100mL)攪拌溶液に、ＭeＩ(2.6mL、41.75mmol、2.3当量)を加え、次いで１８−クラウン−６(0.51g、4.57mmol、0.25当量)を窒素下、−78度で加えた。tert−ブトキシドカリウム(5.12g、45.73mmol、2.5当量)を少量ずつ加えた。得られたスラリーを−78度で１時間攪拌した。混合物を−78度〜室温で３時間攪拌した。氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ4Ｃlを加えた。これをＥtＯＡcで抽出し、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥtＯＡc)により精製して、純粋な１−アセチル-３,３−ジメチルインドリン−２−オン(1.3g)(LC-MS ESI 204(M＋H))および純粋な３,３−ジメチルインドリン−２−オン(1.0g)(LC-MS ESI 162(M＋H))を各々得た。１−アセチル−３,３−ジメチルインドリン−２−オン(1.3g)を6N ＨＣl中、１時間加熱還流した。冷却後、これを粉砕氷中に注いだ。これをＥt2Ｏで抽出し、飽和ＮaＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、ほぼ純粋な２b(1.0g)を得た。
【０１９０】
２c. ３,３−ジメチルインドリン：
2008543972.tif 000143
ＴＨＦ中の1M ＬＡＨ(30mL)に、２b(630mg、3.88mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで1時間還流した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ(10mL)の1部分、15％ＮaＯＨ(5mL)の1部分、さらに別の部分のＨ2Ｏ(5mL)でクエンチした。水層をＥtＯＡcで抽出した。ＥtＯＡc層をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させて、２c(320mg、56％)を油状物として得た。MS(ES) m/z 150[M＋H]+。
【０１９１】
２d. ３,３−ジメチル−１−(２−ニトロフェニル)インドリン：
2008543972.tif 000144
２c(317mg、2.12mmol)に、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン(200mg、1.42mmol)を加えた。反応混合物を175度で8時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃl2で希釈し、1N ＨＣlで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(溶離溶媒としてヘキサン中0〜10％ＥtＯＡcを30分間使用)により精製して、２d(360mg、95％)を油状物として得た。MS(ES) m/z 269[M＋H]+。
【０１９２】
２e. ２−(３,３−ジメチルインドリン−１−イル)ベンゼンアミン：
2008543972.tif 000145
２d(123mg、0.458mmol)のＭeＯＨ溶液に、10％Ｐd/Ｃ(20mg)を加えた。反応混合物をＨ2下、室温で2時間攪拌した。触媒をCelite(登録商標)のケーキで濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、２e(80mg、75％)を帯黄色の粉末として得た。MS(ES) m/z 239[M＋H]+。
【０１９３】
２f. １−ベンゾイル−３−(２−(３,３−ジメチルインドリン−１−イル)フェニル)チオ尿素：
2008543972.tif 000146
２e(40mg、0.168mmol)のＣＨ2Ｃl2溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(30mg、0.189mmol)を加えた。反応混合物を還流下に2.5時間維持した。反応混合物をCelite(登録商標)のケーキで濾過し、そのケーキをＣＨ2Ｃl2で洗浄した。溶媒を減圧下に蒸発させた。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離勾配としてヘキサン中0〜80％ＥtＯＡcを60分間使用)により精製して、２f(76mg、99％)を粉末として得た。MS(ES) m/z 402[M＋H]+。
【０１９４】
２g. １−(２−(３,３−ジメチルインドリン−１−イル)フェニル)チオ尿素：
2008543972.tif 000147
２f(60mg、0.149mmol)のＭeＯＨ溶液に、1N ＮaＯＨ(0.2mL、0.2mmol)を加えた。反応混合物を50度で2時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、トルエンと共蒸発させて、2g(35mg、80％)を得た。MS(ES) m/z 298[M＋H]+。
【０１９５】
実施例２
１−(２−(３,３−ジメチルインドリン−１−イル)フェニル)チオ尿素(30mg、0.101mmol)のＥtＯＨ溶液に、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オン(0.05mL、0.149mmol)を加えた。反応混合物を80度で2時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30％ＥtＯＡcを希釈勾配として使用)により精製して、実施例２(32mg、81％)をオフホワイトの粉末として得た。MS(ES) m/z 298[M＋H]+。
【０１９６】
実施例４
４−tert−ブチル−Ｎ−(２−(３,３−ジメチルインドリン−１−イル)ピリジン−３−イル)ベンゼンスルホンアミド
2008543972.tif 000148
４a. ３,３−ジメチル−１−(３−ニトロピリジン−２−イル)インドリン：
2008543972.tif 000149
２a(90mg、0.61mmol)に、２−ニトロ−３−クロロピリジン(200mg、1.26mmol)を加えた。反応混合物を220度マイクロウェーブで15分間加熱した。所望の化合物を分取ＨＰＬＣにより単離して、４a(30mg、18％)を白色凍結乾燥物として得た。カラム：Luna25×100mm；0.1％ＴＦＡを有するＨ2Ｏ中35％ＣＨ3ＣＮ〜100％ＣＨ3ＣＮで溶離) MS(ES) m/z 269[M＋H]+。
【０１９７】
４b. ２−(３,３−ジメチルインドリン−イル)ピリジン-３−アミン：
2008543972.tif 000150
４a(30mg、0.111mmol)のＭeＯＨ溶液に、10％Ｐd/Ｃ(10mg)を加えた。反応混合物を、Ｈ2下、室温で2時間攪拌した。触媒をCelite(登録商標)のケーキで濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、４b(20mg、76％)を帯黄色の粉末として得た。MS(ES) m/z 240[M＋H]+。
【０１９８】
実施例４
４b(20mg、0.083mmol)のＤＭＦ溶液に、Ｅt3Ｎ(0.026mL、0.186mmol)を加え、次いでtert−ブチル−ベンジルスルホニルクロリド(29mg、0.124mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50％ＥtＯＡcを溶離勾配として使用)により精製し、1当量のＴＦＡを用いて試行して、実施例４(18mg、50％)を白色凍結乾燥物として得た。MS(ES) m/z 436[M＋H]+。
【０１９９】
実施例５
Ｎ−(２−(４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)ピリジン−３−イル)シンナムアミド
2008543972.tif 000151
４b(15mg、0.062mmol)のＤＭＦ溶液に、ピリジン(0.015mL、0.094mmol)、次いでシンナモイルクロリド(15mg、0.064mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。所望の化合物をカラムクロマトグラフィー(溶離勾配としてヘキサン中0〜50％ＥtＯＡcを使用)、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例５(13mg、56％)を白色凍結乾燥物として得た。MS(ES) m/z 370[M＋H]+。
【０２００】
実施例６
スピロ[３Ｈ−インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸、１−[２-[[５−(１,１−ジメチルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]アミノ]フェニル]−１,２−ジヒドロ−、フェニルメチルエステル
2008543972.tif 000152
【０２０１】
６a. スピロ[３Ｈ−インドール−３,４'−ピペリジン]、１,２−ジヒドロ−：
2008543972.tif 000153
文献の方法(Journal of Medicinal Chemistry, 1983, 26, 981-6)に従い、２−フルオロフェニルアセトニトリルおよび２,２'−ジクロロ−Ｎ−メチル−ジエチルアミン・ヒドロクロリドから、６aを得た。LC-MS、ESI 189(M＋H)+。
【０２０２】
６b. スピロ[３Ｈ−インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸、１,２−ジヒドロ−、フェニルメチルエステル：
2008543972.tif 000154
６a(0.90g、4.78mmol)の無水ＴＨＦ(25mL)攪拌溶液に、ＴＨＦ(5mL)中の(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ)−スクシンイミド(1.2g、4.8mmol)を、Ｎ2下、室温、2分間で加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。ＥtＯＡcを加えた。これを飽和ＮaＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥtＯＡc)により精製して、純粋な６bを無色結晶(0.96g、収率：69％)として得た。LC-MS ESI 323.15(M＋H)+(tR＝2.62分、4分間の流出においてＨ2Ｏ中10％〜90％ＭeＯＨ)。
【０２０３】
６c. スピロ[３Ｈ−インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸、１,２−ジヒドロ−１−(２−ニトロフェニル)−、フェニルメチルエステル：
2008543972.tif 000155
６b(200mg、0.62mmol、10025-B)に、２−フルオロ−ニトロベンゼン(400mg、2.8mmol)を加えた。反応物を175度で8時間攪拌した。所望の化合物をカラムクロマトグラフィー(溶離勾配としてヘキサン中0％〜40％ＥtＯＡcを使用)により精製して、6c(250mg、91％)を得た。MS(ES) m/z 444[M＋H]+。
【０２０４】
６d. スピロ[３Ｈ−インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸、１−(２−アミノフェニル)−１,２−ジヒドロ−、フェニルメチルエステル：
2008543972.tif 000156
６c(250mg、0.564mmol)のＭeＯＨ溶液に、塩化アンモニウム(632mg、11.2mmol)、次いで亜鉛(733mg、11.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のケーキで濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させて、６d(230mg、99％)を得た。LC-MS ESI 414.06(M＋H)+(tR＝3.55分、４分間の流出においてＨ2Ｏ中10％〜90％ＭeＯＨ)。
【０２０５】
６e. スピロ[３Ｈ−インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸、１,２−ジヒドロ−１−(２−イソチオシアナトフェニル)−、フェニルメチルエステル：
2008543972.tif 000157
６d(500mg、1.21mmol)のＣＨ2Ｃl2溶液に、ピリジン(0.030mL、0.160mmol)、次いで３−(４−ブロモ−２−フルオロ)フェニル−アクリロイル・クロリド(30mg、0.160mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離勾配として100％ヘキサンを使用)により精製して、標記化合物(30mg、55％)を得た。MS(ES) m/z 506[M＋H]+。
【０２０６】
実施例６
ベンゼン−１,２−ジアミン(44mg、0.26mmol)のＣＨ2Ｃl2(2mL)溶液に、ＤＣＭ中の６e(50mg、0.109mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いでＥＤＣ(57mg、0.26mmol)を、反応混合物に加え、室温で16時間攪拌した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒としてＣＨ2Ｃl2中0〜5％ＭeＯＨを使用)にかけて、実施例６(63mg、98％)をオフホワイト粉末として得た。MS(ES) m/z 586[M＋H]+。
【０２０７】
実施例７
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、５−(１,１−ジメチルエチル)−Ｎ−[２-[１'−(２−メチルプロピル)スピロ[３Ｈ−インドール−３,４'−ピペリジン]−１(２Ｈ)−イル]フェニル]−
2008543972.tif 000158
【０２０８】
2008543972.tif 000159
実施例６の生成物(63mg、0.107mmol)のＭeＯＨ(2mL)溶液に、10％Ｐd/Ｃ(20mg)を加えた。反応混合物をＨ2下、室温で2時間攪拌した。触媒を濾過により除去した。次いで溶媒を減圧下に蒸発させて、７a(30mg、62％)をオフホワイト粉末として得た。MS(ES) m/z 452[M＋H]+。
【０２０９】
実施例７
７a(25mg、0.055mmol)のＭeＯＨ(１mL)溶液に、ＮaＢＨ3ＣＮ(10mg、0.159mmol)、イソブチルアルデヒド(0.01mL、0.109mmol)、次いでＨＯＡc(0.01mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ(溶離溶媒として0.1％ＴＦＡを有するＨ2Ｏ中0〜100％ＡＣＮを使用)により単離し、実施例７(15mg、55％)をオフホワイト粉末として得た。MS(ES) m/z 508[M＋H]+。
【０２１０】
実施例８
スピロ[３Ｈ−インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸、１−[２−(２−ベンゾチアゾリルアミノ)フェニル]−１,２−ジヒドロ−、フェニルメチルエステル
2008543972.tif 000160
２−アミノチオフェノール(44mg、0.35mmol)のＣＨ2Ｃl2(2mL)溶液に、６e(50mg、0.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒としてＣＨ2Ｃl2中0〜10％ＭeＯＨを使用)にかけて、実施例８(51mg、55％)をオフホワイト粉末として得た。MS(ES) m/z 547[M＋H]+。
【０２１１】
実施例９
エチル・２−(２−(４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)フェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボキシレート
2008543972.tif 000161
実施例１の方法と同様の方法に従い、実施例９を得た。LC-MS m/z 476[M＋H]+。
【０２１２】
実施例10
Ｎ−(２−(３,３−ジメチルインドリン−１−イル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−２−アミン
2008543972.tif 000162
51.2mg(0.183mmol)の１−(２−イソチオシアナトフェニル)−３,３−ジメチルインドリンを22.9mg(0.183mmol)の２−アミノベンゼンチオールおよび４mLの乾燥ピリジンと混合した。混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌し、次いで110度に6時間加熱した。冷却後、氷/水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して102.4mgの粗油状物を得、これを分取ＨＰＬＣ(Ａ＝90：10：0.1 Ｈ2Ｏ：ＭeＯＨ：ＴＦＡ；Ｂ＝90：10：0.1 ＭeＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ)により精製して、実施例10を灰色粉末として得た。[M＋H]+＝372；1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 1.24(s, 6H)；3.57(s, 2H)；6.62(d, J=9.1Hz, 1H)；6.79(t, J= 7.25Hz, 1H)、7.04(t, J=7.5Hz, 1H)、7.07(d, J=7.03Hz, 1H)、7.23-7.28(m, 2 H)、7.38-7.45(m, 2 H)、7.49(d, J=9.1Hz, 2H)；7.54-7.59(m, 2H)；HRMS(ESI) m/z(C23H22N3S[M＋H]+について算出)372.1534、実測値372.1539。
【０２１３】
実施例10の方法に従い、適当な試薬を用いて実施例11〜12を製造した。
実施例11
５−クロロ−Ｎ−(２−(３,３−ジメチルインドリン−１−イル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−２−アミン
2008543972.tif 000163
52.2mg(0.186mmol)の１−(２−イソチオシアナトフェニル)−３,３−ジメチルインドリンおよび29.7mg(0.186mmol)の２−アミノ−４−クロロベンゼンチオールから、実施例11を灰色粉末として得た。HRMS(ESI) m/z(C23H21N3SCl[M＋H]+について算出)406.1145、実測値406.1133。
【０２１４】
実施例12
Ｎ−(２−(３,３−ジメチルインドリン−１−イル)フェニル)−５−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−２−アミン
2008543972.tif 000164
68mg(0.243mmol)の１−(２−イソチオシアナトフェニル)−３,３−ジメチルインドリンおよび64.5mg(0.243mmol)の２−アミノ−４−トリフルオロメチル・ベンゼンチオールから、実施例12を灰色粉末として得た。HRMS(ESI) m/z(Ｃ24H21N3SF3[M＋H]+について算出)440.1408、実測値440.1407。
【０２１５】
実施例13
５−tert−ブチル−Ｎ−(２−(３,３−ジメチルインドリン−１−イル)フェニル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−２−アミン
2008543972.tif 000165
４−tert−ブチル−１,２−ジアミン・ベンゼン(94mg、0.517mmol、2当量)をＤＣＥ(4mL)に溶解した。0度で、ＤＣＥ(2mL)中の１−(２−イソチオシアナトフェニル)−３,３−ジメチルインドリン(80mg、0.285mmol)をゆっくり加えた。混合物全体を一晩攪拌し、ＥＤＣ(78mg、0.41mmol)を加え、混合物を再び室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(Ａ＝90：10：0.1 Ｈ2Ｏ：ＭeＯＨ：ＴＦＡ；Ｂ＝90：10：0.1 ＭeＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ)により精製して、実施例13をオフホワイト固体として得た。LC-MS ESI m/z 411[M＋H]+。
【０２１６】
実施例13の方法に従い、上記の様に製造した２−(４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)ベンゼンアミンを適当な試薬と反応させて、実施例14〜15を製造した。
【０２１７】
実施例14
５−tert−ブチル−Ｎ−(２−(４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)フェニル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−２−アミン
2008543972.tif 000166
LC-MS m/z 425[M＋H]+。
【０２１８】
実施例15
エチル・２−(２−(４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)フェニルアミノ)−３Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−４−カルボキシレート
2008543972.tif 000167
LC-MS m/z 441[M＋H]+。
【０２１９】
実施例10の方法に従い、１−(３−イソチオシアナトピリジン−２−イル)−３,３−ジメチルインドリンを適当な試薬と反応させて、実施例16〜18を製造した。
実施例16
５−クロロ-Ｎ−(２−(３,３−ジメチルインドリン−１−イル)ピリジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−アミン
2008543972.tif 000168
58mg(0.206mmol)の１−(３−イソチオシアナトピリジン−２−イル)−３,３−ジメチルインドリンおよび40.4mg(0.420mmol)の2-アミノ-４−クロロベンゼンチオール・ＨＣl塩から、実施例16を黄色粉末として得た。HRMS(ESI) m/z(C22H20N4ClS[M＋H]+について算出)407.1097、実測値407.1093。
【０２２０】
実施例17
Ｎ−(２−(３,３−ジメチルインドリン−１−イル)ピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−２−アミン
2008543972.tif 000169
64.8mg(0.230mmol)の１−(３−イソチオシアナトピリジン−２−イル)−３,３−ジメチルインドリンおよび52.8mg(0.230mmol)の２−アミノ−４−トリフルオロメチル・ベンゼンチオールから、実施例17を黄色粉末として得た。HRMS(ESI) m/z(C23H20N4SF3[M＋H]+について算出)441.1361、実測値441.1358。
【０２２１】
実施例18
５−tert−ブチル−Ｎ−(２−(３,３−ジメチルインドリン−１−イル)ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−２−アミン
2008543972.tif 000170
97mg(0.59mmol)の１,２−ジアミノ・ベンゼンおよびイソチオシアネート(144mg、0.51mmol、0.87当量)から、黄色粉末として実施例18を得た。HRMS(ESI) m/z(C26H30N5[M＋H]+について算出)412.2501、実測値412.2510。
【０２２２】
実施例19
６−tert−ブチル−Ｎ−(２−(１−ネオペンチル−２',３'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,４'−キノリン]−１'−イル)フェニル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−２−アミン
2008543972.tif 000171
【０２２３】
実施例19の製造のための一般的反応式
【化６６】
2008543972.tif 000172
【化６７】
2008543972.tif 000173
【０２２４】
19a. １'−(２,２,２−トリフルオロアセチル)スピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−３(２Ｈ)−オン：
2008543972.tif 000174
ＴＦＡ(25mL)を、商業的に入手可能なtert−ブチル・３−オキソ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−１'−カルボキシレート(5.0g、16.6mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に0度で加えた。次いで反応物を室温に30分間暖めた。反応物を蒸発させ、高減圧下で30分間乾燥した。粗アミンをジクロロメタン(25mL)に溶解し、トリエチルアミン(6.9mL、49.8mmol)、無水トリフルオロ酢酸(2.6mL、18.3mmol)およびＤＭＡＰ(20mg、0.17mmol)を、この順に加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、次いでジクロロメタン中に希釈し、水、飽和ＮＨ4Ｃl溶液およびブラインで洗浄した。次いで有機物を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過し、蒸発させて19aを淡黄色固体(4.55g、92％)として得た。(M＋H)+＝298。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.75(d, J＝7.6Hz, 1H)；7.66(t, J＝7.0Hz, 1H)；7.48(d, J＝7.9Hz, 1H)；7.44(t, J＝7.5Hz, 1H)；4.69(d, J＝15.9Hz, 1H)；4.13(d, J＝14.1Hz, 1H)；3.30(t, J＝11.8Hz, 1H)；2.90(t, J＝13.4Hz, 1H)；2.68(m, 2H)；2.05(dt, J＝13.6, 3.8Hz, 2H)；1.66(d, J＝13.9Hz, 2H)。
【０２２５】
19b. １−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,４'−キノリン]−２'(３'Ｈ)−オン：
2008543972.tif 000175
濃Ｈ2ＳＯ4(1.1mL)を、水(2.7mL)およびクロロホルム(15mL)中のアジ化ナトリウム(2.49g、38.3mmol)に、温度を0〜5度に維持しながらゆっくり加えた。10分後、冷浴を除去し、反応物を室温で3時間攪拌した。Ｎa2ＳＯ4をこの溶液に乾燥させるために加え、得られたクロロホルム溶液(ＨＮ3含有)を、次いで19a(4.55g、15.3mmol)のクロロホルム(16mL)溶液に静かに注いだ。濃Ｈ2ＳＯ4(4.1mL)を加え、反応物を30分間室温で攪拌した。混合物を50度に45分間加熱し、次いで室温で2時間攪拌した。反応物を飽和ＮaＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2(3×)およびＥtＯＡc(2×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage、ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2(50〜80％)を使用)により精製して、薄く着色した泡状物として19bを得た(2.6g、54％)。(M＋H)+＝313。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.29(s, 1H)；7.29(d, J＝7.8Hz, 1H)；7.24(t, J＝7.8Hz, 1H)；7.10(t, J＝7.6Hz, 1H)；6.83(d, J＝7.8Hz, 1H)；4.44(d, J＝13.9Hz, 1H)；3.92(d, J＝14.1Hz, 1H)；3.48(t, J＝13.2Hz, 1H)；3.18(t, J＝11.9Hz, 1H)；2.77(m, 2H)；2.00(m, 2H)；1.85(m, 2H)。
【０２２６】
19c. １−ピバロイル−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,４'−キノリン]−２'(３'Ｈ)−オン：
2008543972.tif 000176
水(3.0mL)中のＫＯＨ(0.65g、11.5mmol)を、メタノール(15mL)中の19b(1.20g、3.8mmol)に加え、室温で一晩攪拌した。反応物を濃ＨＣl(1mL)で中性化し、次いで濃縮した。粗反応混合物をトルエンから蒸発させて水を除去した。粗アミンをジクロロメタン(30mL)中に取り、トリエチルアミン(2.5mL、19.2mmol)および塩化ピバロイル(0.9mL、7.7mmol)を加えた。これを室温で4時間攪拌し、次いで水を加えて反応をクエンチした。水層をジクロロメタン(3×)で抽出し、合わせた有機物を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage、ＥtＯＡc/ヘキサン(50〜100％)を使用)により精製して、19cを白色固体(0.91g、79％)として得た。(M＋H)+＝301。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.90(s, 1H)；7.30(d, J＝7.3Hz, 1H)；7.22(t, J＝7.7Hz, 1H)；7.08(t, J＝7.6Hz, 1H)；6.78(d, J＝7.8Hz, 1H)；4.30(m, 2H)；3.18(m, 2H)；2.75(s, 2H)；1.91(m, 2H)；1.71(m, 2H)；1.28(s, 9H)。
【０２２７】
19d. １−ネオペンチル−２',３'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,４'−キノリン]
2008543972.tif 000177
水素化アルミニウムリチウム(0.57g、15.2mmol)を、ＴＨＦ(30.0mL)中の19cに室温で加え、一晩攪拌した。反応物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、数滴の飽和Ｎa2ＳＯ4溶液の滴加によりクエンチした。アルミニウム塩の沈殿後、得られた混合物をCelite(登録商標)で濾過し、蒸発させて19d(670mg、81％)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 7.35(d, J＝7.8Hz, 1H)；6.96(t, J＝7.6Hz, 1H)；6.69(t, J＝7.6Hz, 1H)；6.48(d, J＝7.8Hz, 1H)；3.70(br s, 1H)；3.23(m, 2H)；2.64(m, 2H)；2.49(t, J＝12.0Hz, 2H)；2.13(m, 2H)；2.08(s, 2H)；1.93(m, 2H)；1.53(d, J＝13.1Hz, 2H)；0.89(s, 9H)。
【０２２８】
19e. １−ネオペンチル−１'−(２−ニトロフェニル)−２',３'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,４'−キノリン]：
2008543972.tif 000178
トルエン(2.0mL、30分間アルゴンでスパージ)を、アルゴン下、19d(100mg、0.37mmol)、１−ブロモ−２−ニトロベンゼン(148mg、0.73mmol)、Pd2(dba)3(3mg、0.004mmol)、rac-BINAP(7mg、0.011mmol)および炭酸セシウム(167mg、0.51mmol)を有する密閉可能なフラスコに加えた。次いで、反応物を密閉し、一晩100度に加熱した。反応物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage、ＥtＯＡc/ヘキサン(10〜20％)を使用)により直接精製し、19eを赤色固体として得た(130mg、90％)。(M＋H)+＝394。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.86(dd, J＝8.3, 1.5Hz, 1H)；7.54(td, J＝7.7, 1.5Hz, 1H)；7.43(dd, J＝7.8, 1.5Hz, 1H)；7.38(dd, J＝8.1, 1.3Hz, 1H)；7.24(td, J＝7.7, 1.5Hz, 1H)；6.90(td, J＝7.7, 1.5Hz, 1H)；6.81(td, J＝7.4, 1.3Hz, 1H)；6.42(dd, J＝8.2, 1.2Hz, 1H)；3.70(br s, 1H)；3.30(br s, 1H)；2.68(d, J＝11.6Hz, 2H)；2.50(t, J＝11.8Hz, 2H)；2.50-1.90(br m, 4H)；2.09(s, 2H)；1.70(br s, 2H)；0.89(s, 9H)。
【０２２９】
19f. １−ネオペンチル−１'−(２−アミノフェニル)−２',３'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,４'−キノリン]：
2008543972.tif 000179
亜鉛(216mg、3.30mmol)をエタノール(5.0mL)中の19e(130mg、0.33mmol)および塩化アンモニウム(177mg、3.30mmol)に室温で加え、一晩攪拌した。反応物をＥtＯＡcで希釈し、Celite(登録商標)で濾過し、次いで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、19fを黄褐色の固体として得た(76mg、63％)。(M＋H)+＝364。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.42(d, J＝7.6Hz, 1H)；7.15-7.07(m, 2H)；6.91(m, 1H)；6.87-6.74(m, 3H)；6.22(dd, J＝8.1, 1.3Hz, 1H)；3.70(br s, 2H)；3.50(m, 1H)；3.37(m, 1H)；2.70(br m, 2H)；2.55(br m, 2H)；2.37(m, 1H)；2.28(m, 1H)；2.10(m, 3H)；1.89(m, 1H)；1.75(d, J＝13.1Hz, 1H)；1.55(d, J＝12.4Hz, 1H)；0.92(s, 9H)。
【０２３０】
実施例19
１,１'−チオカルボニルジイミダゾール(12mg、0.07mmol)を、ＴＨＦ(0.5mL)中の19f(20mg、0.06mmol)に室温で加え、一晩攪拌した。反応物をＥtＯＡcで希釈し、水で洗浄した。有機物を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過し、濃縮して粗イソチオシアネートを得た。４−tert−ブチルベンゼン−１,２−ジアミン(9mg、0.06mmol)をトルエン(1.0mL)およびアセトニトリル(0.5mL)中のイソチオシアネートに加え、室温で一晩攪拌した。Celite(登録商標)(10mg)、塩化銅(I)(11mg、0.12mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(16mg、0.12mmol)を加え、反応物を80度に1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃl溶液(1mL)を加えて、1時間攪拌した。混合物をCelite(登録商標)プラグで濾過し、次いで有機物を分離し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をＤＭＦ中に取り、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例19を黄褐色の固体として得た(4mg、14％)。(M＋H)+＝536。
【０２３１】
実施例20
エチル・２−(２−(１'−ネオペンチルスピロ[インドリン-３,４'−ピペリジン]−１−イル)フェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボキシレート
2008543972.tif 000180
20a. エチル・１−ピバロイルピペリジン−４−カルボキシレート：
2008543972.tif 000181
イソニペコチン酸エチル(20mL、130mmol)を130mLのジクロロメタンに溶解し、0度に冷却し、トリエチルアミン(19.9mL、143mmol)を加えた。塩化トリメチルアセチル(16.8mL、136mmol)を滴加し、反応物を室温に暖め、16時間攪拌した。反応混合物を塩酸溶液(1.0Ｍ、aq)、重炭酸ナトリウム(飽和、aq.)および塩化ナトリウム(飽和、aq.)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して29.5g(94％)の20aを薄い橙色の液体として得た。LC-MS m/z 242[M＋H]+。
【０２３２】
20b.(１−ネオペンチルピペリジン−４−イル)メタノール：
2008543972.tif 000182
20a(29.5g、122mmol)を200mLのテトラヒドロフランに溶解し、0度に冷却した。水素化アルミニウムリチウム(10.6g、279mmol)をゆっくり加え、反応物を室温に暖め、24時間攪拌した。硫酸ナトリウム含水結晶(Ｎa2ＳＯ4.10Ｈ2Ｏ)を、添加により泡が出なくなるまでゆっくり添加し、次いで20mLの水を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をCelite(登録商標)で濾過し、このCelite(登録商標)をジエチルエーテルで洗浄した。溶媒を濾液から除去して、20g(97％)の所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)。
【０２３３】
20c. １−ネオペンチルピペリジン−４−カルバルデヒド：
2008543972.tif 000183
塩化オキサリル(490μL、5.6mmol)のＤＣＭ(10mL)溶液に、−78度でＤＭＳＯ(796μL、11.2mmol)を滴加し、次いで20b(943mg、5.6mmol)のＤＣＭ(2mL)溶液を加えた。混合物を−78度で30分間攪拌し、ＴＥＡ(3.6mL、25.5mmol)を加えた。反応物を−78度で5分間攪拌し、室温に暖めて室温で30分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、20cを黄色の半固体(880mg)として得た。
【０２３４】
20d. １'−ネオペンチルスピロ[インドリン-３,４'−ピペリジン]：
2008543972.tif 000184
20c(2.6g、14.2mmol)のＡcＯＨ(40mL)溶液に、フェニルヒドラジン(14.6mL、14.9mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(4.9mL、38.3mmol)を加えた。反応物を直ちに80度(予め加熱した油浴)で1.5時間加熱した。次いで混合物を−20度に冷却し、ＮaＢＨ4を少しずつ注意深く加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、水でクエンチして濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、粗生成物を橙色固体として得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20％ＭeＯＨ/ＤＣＭ)により精製して、20dを黄色固体(1.91g)として得た。LC-MS m/z 259.1[M＋H]+。
【０２３５】
20e. １'−ネオペンチル−１−(２−ニトロフェニル)スピロ[インドリン-３,４'−ピペリジン]：
2008543972.tif 000185
混合物にアルゴンを泡立てながら、20d(1.61g、8mmol)のトルエン(30mL)溶液に、ＣsＣＯ3(5.2g、16mmol)、rac−ＢＩＮＡＰ(224mg、0.36mmol)およびＰd2(dba)3(110mg、0.12mmol)を加えた。混合物を100度で6時間加熱した。混合物をヘキサンで希釈し、40gシリカゲルカラム上に充填し、0〜50％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶出し、20eを橙色で濃厚な油状物として得た(1.44g)。LC-MS m/z 380.1[M＋H]+。
【０２３６】
20f. ２−(１'−ネオペンチルスピロ[インドリン-３,４'−ピペリジン]−１−イル)アニリン：
2008543972.tif 000186
20e(1.44g、3.79mmol)のＭeＯＨ/ＴＨＦ(2：1、75mL)溶液に、10％Ｐd/Ｃ(387mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して20fを白色固体(1.3g)として得た。LC-MS m/z 350.1[M＋H]+。
【０２３７】
20g. Ｎ−(２−(１'−ネオペンチルスピロ[インドリン-３,４'−ピペリジン]−１−イル)フェニルカルバモチオイル)ベンズアミド：
2008543972.tif 000187
20f(118mg、0.33mmol)およびベンゾイルイソチオシアネート(63μL、0.47mmol)のＤＣＭ(3mL)中混合物を、室温で3時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10％ＭeＯＨ/ＤＣＭ)により精製して、20gを黄色固体(156mg)として得た。LC-MS m/z 513.06[M＋H]+。
【０２３８】
20h. １−(２−(１'−ネオペンチルスピロ[インドリン-３,４'−ピペリジン]−１−イル)フェニル)チオ尿素：
2008543972.tif 000188
20g(138mg、0.27mmol)および1N ＬiＯＨ(0.5mL)のＴＨＦ/ＭeＯＨ(2：1、3mL)中混合物を50度で2時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をＥtＯＡcで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10％ＭeＯＨ/ＤＣＭ)により精製して、20hを黄色固体(83mg)として得た。LC-MS m/z 409.0[M＋H]+。
【０２３９】
実施例20
20h(20mg、0.05mmol)、エチル・２−クロロ−４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート(15μL)および2,6−ルチジン(9μL、0.07mmol)のエタノール(2mL)中混合物を、95度で一晩加熱した。反応物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例20(ＴＦＡ塩、12mg)を黄色フィルムとして得た。LC-MS m/z 573.1[M＋H]+。
【０２４０】
実施例21
５−メチル−Ｎ−(２−(１'−ネオペンチルスピロ[インドリン-３,４'−ピペリジン]−１−イル)フェニル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−２−アミン
2008543972.tif 000189
実施例20について記載した方法を用いて、実施例21を20hから製造し、ＴＦＡ塩を黄色フィルムとして得た。LC-MS m/z 515.1[M＋H]+。
【０２４１】
実施例22
メチル・４−メチル−２−(２−(１'−ネオペンチルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１−イル)フェニルアミノ)チアゾール−５−カルボキシレート
2008543972.tif 000190
実施例１について記載した方法を用いて、実施例22を20hから製造し、ＴＦＡ塩を黄色フィルムとして得た。LC-MS m/z 505.1[M＋H]+。
【０２４２】
実施例23
Ｎ−(２−(１'−ネオペンチルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１−イル)フェニル)−５−フェニル−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−２−アミン
2008543972.tif 000191
実施例20について記載した方法を用いて、実施例23を20hから製造し、ＴＦＡ塩を黄色フィルムとして得た。LC-MS m/z 577.2[M＋H]+。
【０２４３】
実施例24
１−(３−(３−tert−ブチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イルアミノ)ピリジン−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−オール
【化６８】
2008543972.tif 000192
【０２４４】
24a. ３−アミノ−フェノキシピリジル中間体((８−(３−アミノピリジン−２−イルオキシ)−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)(フェニル)メタノン)：
米国特許出願11/126,915(参照により本明細書に組み込まれる)における反応式13に記載の順序に従い、24aを製造した。
【０２４５】
ＴＨＦ(3mL)中の24a(12mg、0.025mmol)を−78度に冷却した。ブチルリチウム(120μL、0.19mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下に濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例24(1.3mg)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz、アセトン)δppm 1.38(s, 9H) 1.83-1.94(m, 2H) 2.83(t, J=6.44Hz, 2H) 3.41(ddd, J=5.12, 3.03, 2.72Hz, 2H) 6.51(dd, J=7.83, 1.26Hz, 1H) 6.63(dd, J=7.45, 1.14Hz, 1H) 6.72(t, J=7.71Hz, 1H) 7.16(dd, J=8.08, 4.80Hz, 1H) 7.86(dd, J=4.80, 1.77Hz, 1H) 8.84(dd, J=8.08, 1.52Hz, 1H) 9.73(s, 1H)。M＋H＝382。
【０２４６】
有用性
本発明化合物は、抗血小板剤であり、ゆえに、血液の流動性を維持するのに有用である。さらに、本発明化合物は、血小板関連障害の治療または予防のために有用である。本明細書において用いる用語「血小板関連障害」とは、抗血小板剤の投与によって、予防、部分的に緩和、または治癒され得るあらゆる障害を意味する。
【０２４７】
本明細書で用いる抗血小板剤(または血小板阻害剤)という用語は、例えば血小板の凝固、付着、または顆粒分泌を阻害することにより血小板機能を阻害する薬物を示す。
【０２４８】
本明細書で用いる「血栓症」という用語は、血栓の形成または存在；血管により供給される組織の虚血または梗塞を起こし得る血管内の凝固を意味する。本明細書で用いる用語「塞栓症」は、凝血塊または血流によりその沈積部位にもたらされた異物による突然の動脈の遮断を意味する。本明細書で用いる用語「血栓塞栓症」は、元の部位から血流により運ばれてきた血栓性物質が別の血管をふさぐ、血管の閉塞を意味する。
【０２４９】
通常、血栓塞栓性疾患は、血塊により引き起こされる循環器の疾患(すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および/または血小板凝集に関する疾患)である。本明細書で用いる用語「血栓塞栓性疾患(または症状)」は、さらに動脈または静脈の心臓血管または脳血管性の血栓塞栓性疾患、および心腔内または末梢循環における血栓塞栓性疾患を包含する。
【０２５０】
従って、本発明化合物は、血栓性または血栓塞栓性の症状；急性冠症候群(冠状動脈疾患、心筋梗塞(ＭＩ)、不安定狭心症および非Ｑ波ＭＩなど)；血栓塞栓性発作(心房細動または心室壁在血栓(低駆出分画)から生じる)；静脈血栓症(深部静脈血栓症を含む)；動脈血栓症；脳血栓症；肺塞栓症；脳塞栓症；腎臓塞栓症；末梢閉塞性動脈疾患(例えば、末梢動脈疾患、間欠性跛行、重篤な足の虚血、切断の予防、ＭＩ、一過性虚血性発作、脳卒中、または虚血性突然死などの心血管疾患の発病予防)；手術による血栓塞栓性の帰結、インターベンション心臓学または非流動性；医薬品(例えば、経口避妊薬、ホルモン補充およびヘパリン)による血栓塞栓性の帰結；組織虚血を導くアテローム性動脈硬化症および動脈硬化性プラーク破裂による血栓性帰結；動脈硬化性プラーク形成の予防；移植性アテローム性動脈硬化症；胎児消失を含む妊娠の血栓塞栓性合併症；血栓性素因(例えば、第Ｖ因子ライデン、およびホモシスチン血症)の血栓塞栓性の帰結；プロトロンビンの帰結および/または癌の合併症；凝固障害(例えば、播種性血管内凝固症候群(ＤＩＣ))；凝固症候群；血管再構築アテローム性動脈硬化症、再狭窄および全身感染；転移および腫瘍生着の予防；網膜症、腎症および神経障害を含む糖尿病性合併症；炎症(例えば、血栓性静脈炎)；虚血(例えば、血管閉塞、脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中および関連の脳血管疾患由来のもの)；カサバッハ−メリット(Kasabach-Merritt)症候群；心房細動；心室拡張(拡張型心筋症および心不全を含む)；再狭窄(例えば、動脈損傷後に内因的または外因的に誘発される)；医療移植片、装置、または血栓症を促進する人工表面に血液が暴露される方法から生じる血栓症を含む、種々の血小板関連障害の治療または予防に有用である。該医療移植片または装置には、人工バルブ、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、血管アクセスポート、血管移植片が含まれるがこれらに限定はされない。該方法には、心肺バイパス、経皮冠動脈インターベンションおよび血液透析が含まれるが、これらに限定はされない。
【０２５１】
抗血小板薬として作用するのに加えて、本発明化合物は、種々の骨粗鬆症の状態において遭遇するような骨吸収阻害剤として、高インスリン血症の状態のインスリン分泌阻害剤として、敗血性または乏血性ショックの場合に使用されるような血管収縮剤として、失禁治療のためのまたは交感神経伝達の阻害が痛覚または神経組織再生などの治療的価値を有するような他の場合における平滑筋弛緩阻害剤として含まれる、多様な他の設定における有用性も見出しうる。これらおよびＰ２Ｙ1アンタゴニストに関する他の多くの潜在的有用性は、最近、概説(Burnstock, G. and Williams, M. J.Pharm.Exp Ther. 2000, 295, 862-9)され、そこに提言されている。
【０２５２】
本発明化合物は、さらに診断薬およびアジュバントとして有用であり得る。例えば、本化合物は、例えば分析および生物学的試験または輸液のために必要な血小板を含む分画された全血の反応性を維持するのに有用であり得る。さらに、本発明化合物は、バイパス移植術、動脈再構築、アテローム切除術、血管移植およびステント開通、器官、組織および細胞移植および移植を含む血管手術に関連した血管開通を維持するために有用である。さらに、本発明化合物は、バイパス移植術、動脈再構築、アテローム切除術、血管移植およびステント開通、器官、組織および細胞移植および移植を含むインターベンション心臓病学または血管手術に関連した血管開通を維持するために有用であり得る。
【０２５３】
Ｐ２Ｙ1アッセイ
Ａ．結合アッセイ
クローン化したヒトＰ２Ｙ1受容体に結合する[33Ｐ]２ＭｅＳ−ＡＤＰ阻害剤を同定するために、膜結合アッセイを使用した。ヒトＰ２Ｙ1に対するｃＤＮＡクローンは、Incyte Pharmaceuticalsから得られ、その配列は、確立された技術(用いられる技術の概要として、Ausubel, F. et al. Current Protocols in Molecular Biology 1995 John Wiley and Sons, NY, NY を参照)で確認された。不可欠なコード配列をpＣＤＮＡ 3.1(Invitrogen)にサブクローン化し、Ｐ２Ｙ1発現構築物を得た。次いで、この構築物をヒト胎児腎臓細胞株ＨＥＫ−293に形質転換し、安定な形質転換体をGenetcin(登録商標)(Ｇ４１８硫酸塩；Life Technologies)で選択した。いくつかの株を結合活性のためにスクリーニングし、１つ(ＨＥＫ293 ＃49)がさらに特性化のために選択された。細胞が80〜90％コンフルエントになるまで、1mg/mLのＧ418存在下、ＤＭＥＭ/10％ＦＢＳ中で、150mmディッシュにてＨＥＫ293 ＃49を増殖させることによって、膜を調製した。次いで、プレートを冷(4度)Ｄ−ＰＢＳで２回洗浄し、細胞を10mLのＤ−ＰＢＳ中に擦り取ることにより採取した。細胞を遠心分離(1000ｇ、10分、4度)でペレット化し、生じたペレットをLysis Buffer(製造者によって推奨されているComplete(登録商標)プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Cat #1873580)を含む10mM Tris(7.4)、5mMのＭgＣl2)で再懸濁した。次いで、懸濁液をDounceホモジナイザー(10〜15ストローク；Ｂ乳棒、氷上で)でホモジナイズし、ホモジネートを1000g、4度、5分で回転させ、大きな破片にペレット化した。上清を150,000g、4度で1時間遠心分離し、生じた膜ペレットを0.5〜1mLの緩衝液Ｂ(15mM ＨＥＰＥＳ(7.4)、145mMのＮaＣl、0.1mM ＭgＣl2、5mM ＥＤＴＡ、5mM ＫＣl)で再懸濁し、使用するまで−70度で保存した。
【０２５４】
結合反応は、WGA FlashPlates(PerkinElmer Life Sciences, Cat # SMP105A)において、約45fmolのＰ２Ｙ1受容体(5μgの全タンパク質)、0.5nMの[33Ｐ]２ＭeＳ−ＡＤＰ(PerkinElmer；2,000Ci/mmol)を含む200μLの容量で、1％ＤＭＳＯを含む緩衝液Ｂ中、試験化合物の種々の濃度(通常、50μM〜10pMの間)で実施した。反応を室温で１時間、完了するまで進行させ、次いで、水溶液を吸引した。プレートを密閉し、プレートに結合した残存[33Ｐ]をシンチレーション計測によって測定した。用量反応曲線(ＩＣ50)を非線形回帰(XLFit, ID Business Solutions Ltd.)により適合させ、結合定数(Ｋi)をCheng-Prusoff関係(Ｋi＝ＩＣ50/(１＋Ｌ/Ｋd)；式中、Ｐ２Ｙ1受容体に対する２ＭeＳ−ＡＤＰについてのＫdは1.4nMであることが測定された)を用いて算出した。
【０２５５】
通常、本発明の好ましい化合物、例えば上記の実施例で開示された特定の化合物は、Ｐ２Ｙ1結合アッセイにおいて10μMと等しいかまたはそれより小さいＫiを示すことが確認されており、これにより、本発明のこれらの好ましい化合物はＰ２Ｙ1活性の特に有効な調節物質であることが示されている。より好ましい化合物は、5μMに等しいか、またはそれより小さいＫi、好ましくは1μMに等しいか、またはそれより小さいＫi、さらに好ましくは0.5μMに等しいかまたはそれより小さいＫiを有する化合物である。
【０２５６】
本発明化合物の抗血栓薬としての有効性は、インビボ電気的誘発頚動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む関連のインビボ血栓症モデルを用いて測定することができる。
【０２５７】
インビボ電気的誘発頚動脈血栓症(ＥＣＡＴ)モデル：
この研究において、Wongらにより記載されたウサギＥＣＡＴモデル(J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218)を用いることができる。雄性ニュージーランド白色ウサギをケタミン(50mg/kg＋50mg/kg/h IM)およびキシラジン(10mg/kg＋10mg/kg/h IM)で麻酔する。これらの麻酔は、必要に応じて補う。血流をモニターするために、単離した頚動脈の一部に電磁流量プローブを置く。試験物質または媒体は、血栓症開始前に与えられるであろう(i.v.、i.p.、s.c.、または経口)。血栓形成は、外部のステンレス製の双極電極を用いて、頚動脈を4mAで3分間電気的に刺激することにより誘発される。血栓が誘発する閉塞をモニターするために、90分間継続して頚動脈血流を測定する。90分間の全頚動脈血流を、台形公式により計算する。次いで、90分間の平均頚動脈流は、90分間の全頚動脈血流を、対照血流が90分間維持されたなら得られるであろう全対照頚動脈血流の百分率に変換することにより決定される。化合物のＥＤ50値(90分間の平均頚動脈血流を、対照の50%まで上昇させた用量)を、HillシグモイドＥmax式を用いる非線形最小二乗直線回帰プログラムにより推定する(DeltaGraph；SPSS Inc., Chicago, IL)。
【０２５８】
インビボウサギ動静脈(ＡＶ)シャント血栓症モデル：
この研究において、Wongらにより記載されているウサギＡＶシャントモデル(Wong, P. C. et al. J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357)を用いることができる。雄性ニュージーランド白色ウサギをケタミン(50mg/kg＋50mg/kg/h IM)およびキシラジン(10mg/kg＋10mg/kg/h IM)で麻酔する。これらの麻酔は、必要に応じて補う。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を分離してカテーテル挿入する。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を大腿動脈と大腿静脈カニューレの間に接続する。ＡＶシャント装置は、タイゴンチューブの外部片(長さ＝8cm；内径＝7.9mm)およびチューブの内部片(長さ＝2.5cm；内径＝4.8mm)からなる。さらにＡＶシャントは、8cm長の2-0絹糸(Ethicon, Somerville, NJ)を有する。血液はＡＶシャントを介して大腿動脈から大腿静脈に流れる。流れる血液を絹糸に暴露すると顕著な血栓の形成が誘発される。40分後、シャントを切断し、血栓に覆われた絹糸の重量を測定する。試験物質または媒体はAVシャントを開ける前に与えられるであろう(i.v.、i.p.、s.c.、または経口)。血栓形成の阻害百分率を処置群ごとに測定する。ＩＤ50値(血栓形成の50%阻害をもたらす用量)を、HillシグモイドＥmax式を用いる非線形最小二乗直線回帰プログラムにより推定する(DeltaGraph；SPSS Inc., Chicago, IL)。
【０２５９】
本発明化合物を、単独でまたは１またはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。これらの他の薬物には、抗凝固剤、または凝固阻害剤、他の抗血小板薬、血小板阻害剤、または血栓溶解剤または線維素溶解薬が含まれるが、これらに限定はされない。
【０２６０】
「組み合わせて投与する」または「併用療法」は、本発明化合物および１またはそれ以上のさらなる治療薬を、治療する哺乳動物に同時に投与することを意味する。組み合わせて投与するときには各成分は同時または異なる時点であらゆる順番で連続的に投与してもよい。すなわち、各成分は別々に、しかし所望の治療効果を得るために十分近い時間内で投与してよい。
【０２６１】
本化合物と組み合わせて使用するための適当な抗不整脈薬の例には、クラスＩ薬(例えば、プロパフェノン)；クラスII薬(例えば、カルバジオール(carvadiol)およびプロプラノロール)；クラスIII薬(例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリド)；クラスIV薬(例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル)；ＩAch阻害剤のようなＫ+チャネル開口薬、およびＩKur阻害剤(例えば、WO01/40231に公開された化合物)が含まれる。
【０２６２】
本発明化合物と組み合わせて使用するための適当な高血圧治療薬の例には、αアドレナリン遮断薬；βアドレナリン遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル)；利尿剤(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレネン(triamtrenene)、アミロリド、スピロノラクトン)；レニン阻害剤；アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤(例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル(cilazopril)、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)；アンジオテンシンＡＴ−１受容体アンタゴニスト(例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)；ＥＴ−Ａ受容体アンタゴニスト(例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン(atrsentan)および米国特許番号5,612,359および6,043,265に開示の化合物)；二重ＥＴ−Ａ/ＡＴ−１アンタゴニスト(例えば、WO 00/01389で開示された化合物)；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；バソペプシダーゼ(vasopepsidase)阻害剤(二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤)(例えば、オマパトリラート、ゲモパトリラート(gemopatrilat)およびニトレート)；およびβ−遮断薬(例えば、プロパノロール、ナドロ(nadolo)またはカルベジロール)が含まれる。
【０２６３】
本発明化合物と組み合わせて使用するための他の適当な抗血小板薬の例には、様々な既知の非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳ)、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダクおよびそれらの薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグが含まれるがこれらに限定はされない。ＮＳＡＩＤＳの中で、アスピリン(アセチルサリチル酸またはＡＳＡ)およびピロキシカムが好ましい。他の適当な血小板阻害薬には、糖タンパク質IIb/IIIa遮断薬(例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、インテグレリン(integrelin))；トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト(例えば、イフェトロバン)；トロンボキサン−Ａ２−合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ−III(ＰＤＥ−III)阻害薬(例えば、ジピリダモール、シロスタゾール)およびＰＤＥ Ｖ阻害薬(例えば、シルデナフィル)、プロテアーゼ活性化受容体１(ＰＡＲ−１)アンタゴニスト(例えば、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１)およびそれらの薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグが含まれる。
【０２６４】
本発明の化合物と組み合わせて、アスピリンと共に、またはアスピリンを含まず使用する適当な抗血小板薬の他の例には、ＡＤＰ(アデノシン二リン酸)受容体アンタゴニスト、例えばＰ2Ｙ12アンタゴニストおよび他のＰ2Ｙ1アンタゴニストが含まれる。好ましいＰ2Ｙ12受容体アンタゴニストには、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびＡＺＤ−６１４０ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグが含まれるが、これらに限定はされない。チクロピジンおよびおよびクロピドグレルも使用時にアスピリンより消化管に優しいことが知られているので、好ましい化合物である。クロピドグレルは、さらに好ましい薬物である。
【０２６５】
本発明化合物と組み合わせて使用される適当な抗凝固剤の例には、ワルファリンおよびヘパリン(非分画ヘパリン、例えばエノキサパリンおよびダルテパリンまたはあらゆる商業的に入手可能な低分子量ヘパリン、例えばLOVENOX(登録商標))、合成五糖類、直接作用トロンビン阻害剤、例えばヒルジンおよびアルガトロバン、第ＶIIa因子阻害剤、第IＸa因子阻害剤、第Ｘa因子阻害剤(例えば、Arixtra(登録商標)、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６b、ＤＸ−９０６５a、およびWO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919およびWO 00/076970に開示のもの)、第ＸIa因子阻害剤、および当分野で知られている活性化ＴＡＦＩおよびＰＡＩ−１の阻害剤が含まれる。
【０２６６】
本明細書で用いる用語トロンビン阻害剤(または抗トロンビン剤)は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を示す。トロンビンを阻害することにより、種々のトロンビン介在プロセス、例えばトロンビン介在血小板活性化(すなわち、例えば血小板凝固および/またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌)および/またはフィブリン形成が妨げられる。多くのトロンビン阻害剤が当業者に知られており、これら阻害剤は本発明化合物と組み合わせて用いられることが意図されている。このような阻害剤には、限定されるものではないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、およびWO 98/37075およびWO 02/044145に開示の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩およびプロドラッグが含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、例えばリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ末端ａ-アミノボロン酸誘導体、およびその対応するイソチオウロニウム類似体が含まれる。本明細書で用いるヒルジンという用語には、ヒルジンの適当な誘導体または類似体(本明細書ではヒルログと称する)、例えばジスルファトヒルジンが含まれる。
【０２６７】
本明細書で用いる用語血栓溶解剤(または繊維素溶解剤)は、凝血塊(血栓)を溶解する薬剤を表す。そのような薬剤には、組織プラスミノーゲン活性化因子(ＴＰＡ、天然または組換え)およびその修飾形、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(ＴＮＫ)、ラノテプラーゼ(nＰＡ)、第ＶIIa因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第IＸa因子、第Ｘa因子および第ＸIa因子阻害剤、ＰＡＩ−１阻害剤(すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子阻害剤の不活性化剤)、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、α2-抗プラスミン阻害剤、およびアニソイル化(anisoylated)プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体、およびそれらの薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグが含まれる。本明細書で用いる用語アニストレプラーゼは、例えば欧州特許出願EP 028,489に記載のアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を表す(本明細書中での参照によりこの開示は本明細書に組み込まれる)。本明細書で用いる用語ウロキナーゼは、二本鎖および一本鎖ウロキナーゼの両方を示すことを意図し、後者は本明細書においてプロウロキナーゼと称される。
【０２６８】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適したカルシウムチャネル遮断薬(Ｌ型またはＴ型)の例には、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジルが含まれる。
【０２６９】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した強心配糖体の例には、ジギタリスおよびウアバインが含まれる。
【０２７０】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した利尿剤の例には、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリドおよびスピロノラクトンが含まれる。
【０２７１】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストの例には、スピロノラクトンおよびエプリリノン(eplirinone)が含まれる。
【０２７２】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適したコレステロール/脂質低下剤および脂質プロフィール治療の例には、ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素阻害剤(例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４(別名、イタバスタチンまたはニスバスタチン(nisvastatinもしくはnisbastatin)およびＺＤ−４５２２(別名ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチン))；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート；胆汁酸抑制剤(例えばクエストラン)；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；ニコチン酸；フェノフィブリン酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート)；プロブコール；コレステロール吸収阻害剤；およびコレステロールエステル転送タンパク質阻害剤(例えば、ＣＰ−５２９４１４)が含まれる。
【０２７３】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した糖尿病治療薬の例には、ビグアニド(例えば、メトホルミン)；グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)；インスリン(インスリン分泌促進薬またはインスリン抵抗性改善薬を含む)；メグリチニド(例えば、レパグリニド)；スルホニル尿素(例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド)；ビグアニド/グリブリド複合剤(例えば、グルコバンス)、チオゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ/ガンマ二重アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、WO 00/59506に開示されているような脂肪酸結合タンパク質(aＰ２)の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)、およびジペプチジルペプチダーゼIＶ(ＤＰＰ４)阻害剤が含まれる。
【０２７４】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗うつ薬の例には、ネファゾドンおよびセルトラリンが含まれる。
【０２７５】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗炎症剤の例には、プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤(ＮＳＡＩＤs、およびＣＯＸ−１および/またはＣＯＸ−２阻害剤を含む)；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；プリオキシカム(prioxicam)；ナプロキセン；セレコキシブ；および/またはロフェコキシブが含まれる。
【０２７６】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した骨粗鬆症治療薬の例には、アレンドロネートおよびラロキシフェンが含まれる。
【０２７７】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適したホルモン置換療法の例には、エストロゲン(例えば、コンジュゲート化エストロゲン)およびエスラジオールが含まれる。
【０２７８】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗肥満薬の例には、オルリスタットおよびaＰ２阻害剤(例えばWO 00/59506に開示のもの)、およびカンナビノイド受容体ＣＢ１アンタゴニスト(例えば、リモナバント、ＡＶＥ−１６２５、ＳＲ−１４７７７８およびＣＰ−９４５５９８)が含まれる。
【０２７９】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗不安薬の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモエートが含まれる。
【０２８０】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗増殖剤の例には、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン；エピチロン(epithilones)、シスプラチン、およびカルボプラチンが含まれる。
【０２８１】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗潰瘍および胃食道逆流性疾患薬の例には、ファモチジン、ラニチジン、およびオメプラゾールが含まれる。
【０２８２】
本発明化合物(すなわち、第一治療薬)の、少なくとも１のさらなる治療薬(すなわち、第二治療薬)と組み合わせた投与は、好ましくは各々のより低用量での使用を可能にしながら該化合物および薬剤単独より有利な有効性をもたらすことが好ましい。より低い投与量は副作用の可能性を最小限にし、これにより安全域の増大をもたらす。少なくとも１つの治療薬を治療用量以下で投与することが好ましい。全ての治療薬を治療用量以下で投与することがより好ましい。治療量以下とは、それ自体で治療する病状または疾病に対する所望の治療効果をもたらさない治療薬の量を意味することを意図する。相乗的組み合わせとは、個々の薬剤を単独で投与した合計より、該組み合わせで観察される効果のほうが大きいことを意味することを意図する。
【０２８３】
本発明化合物は、例えば、血小板ＡＤＰ受容体阻害を伴う試験またはアッセイにおいて標準もしくは基準化合物として、例えば品質標準または対照としても有用である。該化合物は、例えば、血小板ＡＤＰ受容体に関する医薬研究に使用するための市販キットで提供することができよう。例えば、本発明化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおいて基準品としても用いることができる。これは、実験者に該アッセイが適切に実施されたことを保証し、特に試験化合物が基準化合物の誘導体である場合に比較の基準を提供する。新規アッセイまたはプロトコールを開発するときは本発明化合物を用いて有効性を試験することもあり得る。
【０２８４】
本発明化合物は、血小板ＡＤＰ受容体に関する診断アッセイに用いることもできよう。例えば、未知の試料中のＰ２Ｙ1の存在を、関連の放射性標識化合物を試料に加えてＰ２Ｙ1受容体に対する結合の程度を測定することにより、検出することもあり得る。
【０２８５】
本発明は製品も含む。本明細書で用いる製品は、限定されるものではないがキットおよびパッケージを含むことを意図する。本発明の製品は、(a)第一容器；(b)第一容器内にある医薬組成物(ここで、該組成物は本発明化合物または薬学的に許容しうる塩を含む第一治療薬を含む)；および(c)該医薬組成物を血栓塞栓性疾患(先に定義)の治療に用いることができることを記載した添付文書を含む。別の態様において、該添付文書には、該医薬組成物を血栓塞栓性疾患を治療するための第二治療薬と組み合わせて(前記のように)用いることができることを記載する。該製品は、さらに(d)第二容器(ここで、要素(a)および(b)は第二容器内にあり、要素(c)は第二容器の内側またはその外側にある)を含むことができる。第一および第二容器内にあるとは、各容器がその境界内に該要素を保持することを意味する。
【０２８６】
第一容器は医薬組成物を保持するのに用いる容器である。この容器は、製造、保存、輸送、および/または個別/バルク販売のためであり得る。第一容器は瓶、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えばクリーム調製物用)、または医薬製品を製造し、保持し、保存し、または分配するのに用いるあらゆる他の容器に及ぶことを意図する。
【０２８７】
第二容器は第一容器および所望により添付文書を保持するのに用いるものである。第二容器の例には、限定されるものではないが、箱(例えば、ボール紙またはプラスチック)、木箱、段ボール箱、バッグ(例えば、紙またはプラスチックバッグ)、ポーチ、および布袋が含まれる。添付文書は、テープ、接着剤、ステープラ、または別の接着方法により第一容器の外側に物理的に接着させるか、第一容器への接着のいかなる物理的手段も介さずに第二容器内に入れることができる。あるいは、添付文書は第二容器の外側にある。第二容器の外側にあるときは、添付文書をテープ、接着剤、ステープラ、または別の接着方法により物理的に接着することが好ましい。あるいは、物理的に接着することなく第二容器の外側に隣接または接触させることができる。
【０２８８】
添付文書は、第一容器内にある医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーなどである。記載する情報は、通常、製品を販売する領域を所轄する監督官庁(例えば、米国食品医薬品局)が決定するであろう。好ましくは、添付文書には、該医薬組成物が承認された適応を具体的に記載する。添付文書は、人がその中またはその上に含まれている情報を読むことができるあらゆる物質で作製することができよう。好ましくは、添付文書は、所望の情報が形成されている(例えば印刷または貼付されている)印刷可能な物質(例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、裏面粘着性紙またはプラスチックなど)である。
【０２８９】
用量および製剤
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤(各々が持続放出(sustained releaseまたはtimed release)製剤を含む)、丸剤、粉末、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤のような経口投与剤形で投与することができる。本発明化合物は、医薬分野の当業者によく知られた剤形を用いる静脈内(ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内形で投与することもできよう。本発明化合物は単独で投与することができるが、一般的には、本発明化合物は選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選んだ医薬担体を用いて投与されよう。
【０２９０】
本発明化合物の投与計画は、もちろん既知の因子、例えば、特定薬剤の薬力学的特性およびその投与方法および経路；投与されるものの種、年齢、性別、健康、病状、および体重；症状の性質と程度；同時治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎および肝機能、および所望の効果に応じて変化するであろう。医師または獣医師は、血栓塞栓性疾患の進行を予防し、対抗し、または停止させるのに必要な薬剤の有効量を決定し、処方することができる。
【０２９１】
全般的手引きとして、各活性成分の１日経口用量は、示した効果について用いる場合は約0.001〜1000mg/kg(体重)、好ましくは約0.01〜100mg/kg(体重)/日、および最も好ましくは約0.1〜20mg/kg/日の範囲であろう。最も好ましい静脈内用量は一定速度で注入時約0.001〜約10mg/kg/分の範囲であろう。本発明化合物は、毎日１用量を投与するか、または合計１日用量を１日に２、３、または４回の分割用量で投与してよい。
【０２９２】
本発明化合物は、適切な鼻内媒体の局所使用による鼻内形、または経皮用皮膚パッチを用いる経皮経路で投与することができる。経皮送達系の形で投与するときは、投薬はもちろん投与計画を通して間欠的ではなく連続的であろう。
【０２９３】
該化合物は、典型的には意図する投与形、すなわち経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などについて適切に選ばれた適切な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体(本明細書では医薬担体と総称する)と混合して、通常の薬務に合致して投与される。
【０２９４】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与するには、活性医薬成分を経口的に非毒性の薬学的に許容し得る不活性担体、例えば乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと混合することができ；液体形で経口投与するには、経口薬剤成分をあらゆる経口的に非毒性の薬学的に許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望または必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に組み入れることもできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスなどが含まれる。これら剤形に用いる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０２９５】
本発明化合物は、リポソーム送達系、例えば小一重膜小胞、大一重膜小胞、および多重膜小胞の形で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリールアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０２９６】
本発明化合物は、標的化可能薬剤担体として可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含むことができる。さらに、本発明化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用なあるクラスの生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体とカップリングさせることができよう。
【０２９７】
投与に適した剤形(医薬組成物)は約1ミリグラム〜約100ミリグラム/用量単位の活性成分を含んでよい。これら医薬組成物において、活性成分は通常、該組成物の総重量に基づき約0.1〜95重量％の量で存在するであろう。
【０２９８】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでよい。同様な希釈剤を用いて圧縮錠を製造することができる。錠剤およびカプセル剤はいずれも数時間にわたり医薬の連続放出をもたらす持続放出製品として製造することができる。圧縮錠は、あらゆる不快な風味を覆い、錠剤を大気から保護するために糖コーティングまたはフィルムコーティングするかまたは消化管内で選択的に崩壊させるために腸溶性コーティングすることができる。
【０２９９】
経口投与用の液体剤形は、患者の容認を増大させるために着色料および香味料を含むことができる。
【０３００】
一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース(グルコース)、および関連糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが非経口溶液に適した担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であれば緩衝物質を含むことが好ましい。抗酸化剤、例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸の単独または組み合わせが適した安定化剤である。クエン酸およびその塩およびＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、保存料、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールを含むことができる。
【０３０１】
適切な医薬担体はこの分野の標準的参考書であるRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載されている。
【０３０２】
本発明化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合には、例えば１日用量は患者の体重１キログラムあたり本発明化合物が約0.1〜100ミリグラムで、第二抗凝固剤が約0.1〜7.5ミリグラムであってよい。錠剤の剤形については、本発明化合物は一般に約5〜100ミリグラム/投薬単位の量で、第二抗凝固剤が約1〜50ミリグラム/投薬単位で存在してよい。
【０３０３】
本発明化合物が抗血小板薬と組み合わせて投与される場合は、一般的手引きとして典型的には１日用量は、患者の体重１キログラムあたり本発明化合物が約0.01〜25ミリグラム、抗血小板薬が約50〜150ミリグラム、好ましくは本発明化合物が約0.1〜1ミリグラム、抗血小板薬が約1〜3ミリグラムの量で存在してよい。
【０３０４】
本発明化合物を血栓溶解剤と組み合わせて投与する場合は、典型的には１日用量は、患者の体重１キログラムあたり本発明化合物約0.1〜１ミリグラムを投与することができ、また血栓溶解剤については、本発明化合物と共に投与する場合は単独投与時の血栓溶解剤の通常用量を約70〜80％減少させることができよう。
【０３０５】
２またはそれ以上の上記第二治療薬を本発明化合物と共に投与する場合は、通常、典型的な１日用量および典型的な投与形における各成分の量は、組み合わせて投与するときの治療薬の相加的または相乗的効果を考慮して単独投与時の薬剤の通常用量に比べて減少させることができよう。
【０３０６】
特に単回投与単位として提供するときは、混合した活性成分間の化学的相互作用の可能性がある。このため、本発明化合物および第二治療薬を組み合わせて単回投与単位にするときは、該活性成分を混合して単回投与単位にするが、活性成分間の物理的接触が最小限となる(すなわち、減少する)ように製剤化する。例えば、一活性成分を腸溶性コーティングしてもよい。活性成分の１つを腸溶性コーティングすることにより、混合した活性成分間の接触を最小限にするだけでなく、消化管中のこれら成分の１つの放出を制御し、これら成分の１つが胃内で放出されずに腸内で放出されるようにすることが可能である。活性成分の１つを、消化管を通して持続放出に影響し、さらに混合した活性成分間の物理的接触を最小限にする役割を果たす物質でコーティングしてもよい。また、持続放出成分をさらに腸溶性コーティングし、この成分の放出が腸のみで生じるようにすることができる。さらに別のアプローチは、活性成分をさらに分離するために、１成分を持続および/または腸溶放出ポリマーでコーティングし、他の成分もポリマー例えば低粘性グレードのヒドロキシプロピル・メチルセルロース(ＨＰＭＣ)または当該分野で知られた他の適切な物質でコーティングする合剤製品の製剤化を含むであろう。ポリマーコーティングは他の成分との相互作用に対するさらなる障壁を形成する役割を果たす。
【０３０７】
単回投与形で投与するか、分離した形であるが同時に同じ方法で投与する本発明の合剤製品の成分間の接触を最小限にするこれらおよび他の方法は、本明細書の開示内容を知った当業者に容易に明らかであろう。
【国際調査報告】
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