(57)【要約】本発明は、患者へのプロアントシアニジンの局所および経口投与による、下肢の潰瘍を含む潰瘍を処置するための方法に関する。本発明は、患者における下肢の潰瘍を予防または処置する方法であって：該患者に、プロアントシアニジンを含む第１の組成物の有効量を局所的に投与する工程；および該患者に、プロアントシアニジンを含む第２の組成物の有効量を経口的に投与する工程、を任意の順序で含み、ここで、該下肢の潰瘍が予防または処置される方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における下肢の潰瘍を予防または処置する方法であって：
該患者に、プロアントシアニジンを含む第１の組成物の有効量を局所的に投与する工程；および
該患者に、プロアントシアニジンを含む第２の組成物の有効量を経口的に投与する工程、を任意の順序で含み、ここで、該下肢の潰瘍が予防または処置される方法。
【請求項２】
前記第１の組成物が、粉末、ゲル、クリーム、ローション、水性アルコール溶液、懸濁物、または半固体からなる群から選択される局所形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の組成物が、丸剤、ドリンク、粉末、食品添加物、粉末、カプセル、時間放出カプセルからなる群から選択される経口形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記プロアントシアニジンが、１０％〜１００％のプロアントシアニジンを含むプロアントシアニジン豊富植物抽出物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記局所的組成物が、防腐剤、抗炎症剤、鎮痛剤、創傷治療剤またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
約２０ｍｇ〜約１０ｍｇ／患者／日のプロアントシアニジンが局所的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
約２０ｍｇ〜約１０ｍｇ／患者／日のプロアントシアニジンが経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記投与が、処置期間の経過に亘って各日に周期的な基盤で付与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記投与する工程が、少なくとも３０日、少なくとも４２日、少なくとも６０日、少なくとも９０日または少なくとも１２０日の期間の間、毎日、前記プロアントシアニジンを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記プロアントシアニジンが、植物材料からの抽出物として提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記プロアントシアニジンが、マツ樹皮から抽出される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記マツ樹皮が、Ｐｉｎｕｓ  ｐｉｎａｓｔｅｒ（海岸松）からである、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロアントシアニジンの経口および局所投与の組み合わせによる潰瘍の処置のための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
下腿潰瘍（ｕｌｃｕｓ  ｃｒｕｒｉｓ）である下肢（ｌｏｗｅｒ  ｌｅｇ）の潰瘍は、医学にとって、特に糖尿病患者の場合には、重大な挑戦を提示する。下肢の潰瘍は、主に、慢性的静脈不全の結果として、または糖尿病性の大血管障害（ｍａｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ）の合併症として形成される。潰瘍の治癒は、不全または不在の循環が細胞への酸素および栄養分の輸送をブロックするので困難である。結果として、栄養不足にある細胞は死滅し、そして組織の壊死が進行する。循環の欠如はまた、細胞残渣の除去をブロックし、そしてさらに、正常治癒プロセスを遅らせ困難にする。皮膚障壁なくして、潰瘍の表面は感染に対して開放され、これは、処置問題に付加される。
【０００３】
潰瘍は創傷とは異なる。なぜなら、通常の創傷は所定の時間の期間に亘って自然に治癒するが、下腿潰瘍が一旦始まると、治癒に代わってサイズおよび創傷深さが増加する傾向にある。潰瘍にともなう不完全な循環は、栄養不良を、そして最終的には組織の壊死を引き起こす。これは、次に、皮膚修復の通常プロセスによっては補償されることができない潰瘍形成の進行を引き起こす。
【０００４】
下肢の潰瘍の現在の処置は、通常の治癒プロセスを促進し、そして開放創の感染を防ぐかまたは停止する努力を含む。さらに、特別の運動が、しばしば、下肢における血液の循環を刺激するために推奨される。局所的処方物の莫大な選択が下腿潰瘍の処置に関している。これら産物は、大部分の場合には、静菌薬物または殺菌薬物、ビタミン、草本成分、吸収性粉末、タンパク質分解酵素およびその他の組み合わせである。
【０００５】
潰瘍形成のプロセスを遅延するための最初のステップとして、下肢の内側の循環のさらなる悪化を防ぐために、基礎となる疾患−慢性的静脈不全または糖尿病−を処置することを試み得る。脈管血管の損傷の進行がこの処置によって停止され得るときでさえ、血管中に現存する病理学的変化は不可逆的であり、治癒プロセスにおける改善は期待されない。
【０００６】
プロアントシアニジンは、広範な種類の植物材料中に存在する生体高分子である。プロアントシアニジンのサブグループであるプロシアニジンは、それらの生物学的効果のために相当な興味を増した。プロシアニジンは、カテキンおよびエピカテキンサブユニットからなり、そして種々の長さおよび結合特徴の鎖を形成する。プロシアニジンは、ヒト栄養の共通の成分であり、それは、例えば、リンゴ、ブドウ、コラの実、サトウモロコシ、イチゴ類、カカオ、および多くのその他の植物抽出物中に見出される。
【０００７】
プロアントシアニジン、特にＰｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標）の形態のプロアントシアニジンは、例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、および非特許文献５を含む多くの参考文献中に記載されている。
【０００８】
皮膚障害を処置するためのプロシアニジン含有組み合わせの局所適用は、種々の米国特許に記載されている。
【０００９】
特許文献１は、ヒトの皮膚ケアのためのビタミンＣとプロアントシアニジンの局所的に付与される混合物の使用を記載している。発明者によれば、ビタミンＣとプロアントシアニジンとの組み合わせは、両方の物質のフリーラジカル除去効果の相乗的および指数関数的有効性を達成する（１、１３−１６）。コラーゲン維持およびコラーゲン修復性質を有する組成物への参照がなされる（２）。しかし、プロアントシアニジン単独が、コラーゲン組織を修復することに関して有効であることを示す実験的証拠または論議は提示されなかった。特許文献１には、潰瘍治癒は述べられていない。
【００１０】
特許文献２は、皮膚毛細血管の密度を増加するために、クマリン、そして必要に応じてプロアントシアニジンを含む処方物の使用を記載している。この組み合わせの創傷治癒効果は、クマリンが局所的レベルでプロアントシアニジン吸収を増加する様式にあると解釈される。この特許は、創傷または潰瘍治癒のためにプロアントシアニジン単独の使用を教示または示唆していない。
【００１１】
特許文献３は、しわ、およびその他の皮膚障害の予防および処置のために皮膚を修復するための、（１）糖化合物、（２）抗酸化剤、（３）アミノ酸および（４）遷移金属からなる複合組み合わせの使用を保護する。この特許は、創傷治癒または潰瘍治癒のためにプロアントシアニジン単独の使用を教示または示唆していない。
【００１２】
Ｂｌａｓｚｏらは、１〜５％のプロアントシアニジン豊富な抽出物（Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標））を含むゲルで処置されるとき、火傷創傷がコントロールと比較してより短い時間に治癒したことを開示した。しかし、著者らは、経口および局所処置の組み合わせの効果を調査せず、そして報告せず、そして潰瘍に対するプロアントシアニジンの効果を論議しなかった。
【００１３】
特許文献４は、Ｕｌｍｕｓ属から単離されたプロアントシアニジンのオリゴマーによるマトリックス−金属−プロテアーゼの阻害を記載している。インビボ試験は報告されなかったが、それにもかからず、著者らは、Ｕｌｍｕｓ属から単離されたプロアントシアニジンのオリゴマーは、創傷および火傷治癒を促進する方法を提供すると主張している。
【非特許文献１】Ｐａｓｓｗａｔｅｒ、Ｒ．Ａ．Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｓｕｐｅｒａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｋｅａｔｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｃａｎａａｎ、ＣＴ  ＵＳＡ、１９９２
【非特許文献２】Ｐａｓｓｗａｔｅｒ、Ｒ．Ａ．Ａｌｌ  Ａｂｏｕｔ  Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ、Ａｖｅｒｙ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ、Ｇａｒｄｅｎ  Ｃｉｔｙ  Ｐａｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９８
【非特許文献３】Ｐａｓｓｗａｔｅｒ、Ｒ．Ａ．およびＫａｎｄａｓｗａｍｉ、Ｃ．、Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ  Ｔｈｅ  Ｓｕｐｅｒ  Ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ、Ｋｅａｔｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｃａｎａａｎ、ＣＴ  ＵＳＡ、１９９４
【非特許文献４】Ｐａｓｓｗａｔｅｒ、Ｒ．Ａ．Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ  ｆｏｒ  Ｓｕｐｅｒｉｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ、ＭｃＣｌｅｅｒｙおよびＳｏｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｆａｒｇｏ、ＮＤ  ＵＳＡ、２００１
【非特許文献５】Ｐａｓｓｗａｔｅｒ、Ｒ．Ａ．Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ  ｆｏｒ  Ｓｕｐｅｒｉｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｉｔｉｏｎｓ  Ｓｔｙｌｕｍ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、２００１
【特許文献１】米国特許第５，４７０，８７４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６６６，３６５号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９７２，９９９号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／０５３９７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
いずれの参考文献も、潰瘍治癒のための経口プロアントシアニジンおよび局所プロアントシアニジンの組み合わせの使用を開示または示唆していない。それ故、下肢−下腿潰瘍の潰瘍のような潰瘍の処置のための方法に関してまだ対処されていない要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の簡単な説明）
本発明の１つの実施形態は、患者における下肢の潰瘍を予防または処置する方法に関する。この方法では、プロアントシアニジンを含む組成物が、処置の必要な患者に局所的および経口的の両方で投与される。経口投与のための組成物は、局所投与のための組成物と同じか、または異なり得る。この方法は、脚の潰瘍（ｌｅｇ  ｕｌｃｅｒ）をもつ患者に付与されるとき、潰瘍のサイズまたは数を低減し得る。
【００１６】
上記局所的組成物は、プロアントシアニジンを、０．１〜１００％の間の濃度で含み得る。この局所的組成物は、粉末、ゲル、軟膏、ローション、クリーム、油状溶液、懸濁物、または半固体であり得る。上記経口的組成物は、丸剤、ドリンク、粉末、食品添加物、粉末、カプセル、時間放出カプセル、遅延放出処方物および経口摂取のためのその他の処方物の形態であり得る。
【００１７】
上記プロアントシアニジンは、１０％〜１００％のプロアントシアニジンを含むプロアントシアニジン豊富植物抽出物からであり得る。さらに、上記プロアントシアニジン組成物は、防腐剤、抗炎症剤、鎮痛剤、創傷治療剤またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。
【００１８】
経口または局所投与のための好ましい投薬量は、約２０ｍｇ〜約１０ｇ／患者／日、例えば、２０ｍｇ〜２ｇ／患者／日である。この投薬量は、１日に一度、または１日に複数回投与され得る。１日あたりの投与回数は、例えば、２、３、４、５、６またはそれより多くであり得る。すなわち、この投与は、処置期間の経過に亘って各日に周期的な基盤で付与される。
【００１９】
上記処置期間は、少なくとも３０日、４２日、６０日、９０日または１２０日であり得る。
【００２０】
プロアントシアニジンは、合成由来、または植物材料由来であり得る。このような材料の非制限的な例は、ブドウ種子、ブドウ皮、マツ樹皮、イチョウ葉、ピーナッツ類、およびココア豆、タマリンド、トマト、ピーナッツ、アーモンド、リンゴ、クランベリー、ブルーベリーまたは茶葉を含む。好ましい実施形態では、上記プロアントシアニジンは、例えば、Ｐｉｎｕｓ  ｐｉｎａｓｔｅｒ（海岸松）樹皮からのような、マツ樹皮からである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
潰瘍の処置の進路を決定するための実験において、本発明者らは、本発明者らが驚いたことに、プロアントシアニジン単独が、さらなる活性成分の使用なくして潰瘍治癒を加速し得ることを見出した。今や不必要であることが見出されるこれらのさらなる成分は、ビタミンＣおよびクマリンを含む。
【００２２】
本発明に関し、その種々の文法的形態にある用語「処置する」は、脚潰瘍のような潰瘍の有害な影響および症状を予防、治療、逆転、減衰、緩和、改善、最小、抑制、または停止することをいう。下肢の潰瘍症状の非制限的な例は、壊死によって引き起こされる皮膚の破壊、欠損、皮膚の剥離および融解を含む。さらに、皮膚潰瘍は、創傷、床ずれ、火傷、凍傷、または手術創傷、皮膚感染（例えば、皮膚真菌症、乾癬、水痘、足部白癬、体部白癬、小膿疱など）および糖尿病のような原因となる病気によって引き起こされるか、または悪化され得る。
【００２３】
プロアントシアニジンは、プロシアニジン、プロデルフィニジンおよびプロペルアルゴニジンのサブグループを含むフラバノイドの群を示す。プロアントシアニジンは、４−８または４−６結合によるいずれかで連結され、多数の異性体プロアントシアニジンが存在するというモノマー単位のカテキンまたはエピカテキンからなる均一または不均一ポリマーである。代表的には、これらプロアントシアニジンのオリゴマーは、２−１２モノマー単位の鎖長を有する。プロアントシアニジンは、合成され得るか、または植物材料から抽出され得る。プロアントシアニジンの植物材料供給源の非制限的な例は、ブドウ種子、ブドウ皮、マツ樹皮、イチョウ葉、ピーナッツ類、およびココア豆、タマリンド、トマト、ピーナッツ、アーモンド、リンゴ、クランベリー、ブルーベリー、茶葉を含む。
【００２４】
すべての植物種は、それ自身の特有のプロアントシアニジン混合物を有している。好ましい実施形態では、これらプロアントシアニジンは、マツ樹皮由来である。Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標）の名の下で栄養補助食品の調製物として市販で入手可能である、プロアントシアニジンを含む周知の製品は、Ｈｏｒｐｈａｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｌｔｄ．に属する登録商標である。このＰｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標）栄養補助食品は、約７０〜８０％のプロアントシアニジンを含み、そしてフェノール性物質の複合混合物である。プロアントシアニジンおよびそのモノマー単位であるカテキンの他に、Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標）は、タキシフォリン、および広範な範囲のフェノール酸、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、プロトカテキュ酸、バニリン酸、カフェー酸およびフェルラ酸のような遊離酸、ならびにそのグルコシドおよびグルコースエステルを含む（２１）。Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標）の明確な効果の大部分は、その抗酸化剤性質に帰する。
【００２５】
本開示のプロアントシアニジンは、任意の供給源由来のものに制限されないが、プロアントシアニジンの１つの好ましい供給源は、Ｐｉｎｕｓ  ｐｉｎａｓｔｅｒ、同義語としてＰｉｎｕｓ  ｍａｒｉｔｉｍａから得られるフランス海岸松樹皮抽出物（Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標））である。Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標）は、本開示がプロアントシアニジンに言及するいずれでも用いられ得ることが理解される。
【００２６】
本発明者らは、予期せぬことに、プロアントシアニジン（フランス海岸松樹皮抽出物、Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標））の経口投与が、慢性的静脈不全症をもつ患者において、コントロールと比較して潰瘍サイズを低減するのに非常に有効であったことを見出した。本発明者らは、さらに、プロアントシアニジンの経口および局所適用の組み合わせが、経口または局所投与単独によっては見出されない相加相乗的利益を提供することを報告する。患者が、プロアントシアニジン豊富な抽出物で経口的に処置され、そして創傷が、表面上の粉末として同プロアントシアニジン豊富な抽出物を含む包帯で覆われるとき、潰瘍サイズは、経口処置と比較してより迅速に減少する。６週後、下腿潰瘍の全体の治癒が得られ、潰瘍サイズはゼロに縮小した。
【００２７】
さらに、本発明者らは、本発明の方法が、下肢の糖尿病性潰瘍のような、糖尿病性潰瘍の処置に有効であることを見出した。糖尿病は、代謝のみならず、創傷および循環の治癒プロセスにもまた影響する。糖尿病をもつ患者は、潰瘍には特に注意しなければならない。治癒を得ることが非常に困難であるからである。予期せぬことに、プロアントシアニジンの摂取はまた、顕著な様式でコントロールと比較して糖尿病患者における下腿潰瘍の治癒を加速した。なおより有効なのは、このプロアントシアニジン豊富抽出物での組み合わせ経口および局所処置であった。組み合わせ処置の６週間後、潰瘍サイズは、５２ｍｍの出発潰瘍領域から２ｍｍに縮小した。
【００２８】
本開示の実施例は、下腿潰瘍が、プロアントシアニジン豊富抽出物の局所および経口付与を組み合わせる方法によって治癒され得ることを示す。本発明の方法はまた、糖尿病患者における潰瘍の処置のために有効である。プロアントシアニジンのこれらの明白な効果の説明は、多様な抗炎症作用と、改善された微小循環の組み合わされた効果であり得る。
【実施例】
【００２９】
（患者の選択および実験方法）
（実施例１）：
潰瘍形成を引き起こす重篤なＣＶＩ（慢性的静脈不全症）の患者を、この研究に含めた。ＣＶＩの定義ならびに超音波および外来の静脈圧（ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｖｅｎｏｕｓ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ＡＶＰ）測定の両方によるその評価は、従前に論議されている。
【００３０】
この研究に含めたすべての被験者は、８秒より短い再充満時間（ｒｅｆｉｌｌｉｎｇ  ｔｉｍｅ）で、ＡＶＰ＞５５ｍｍＨｇを有していた。機能不全（二重の評価によってもまた示される）は、主に、非常に限られた表在性の機能不全をともない深刻であった。二重評価はまた、最近の血栓形成による閉塞はなかったことを示した。すべての患者は、以前に血栓形成の既往歴を有した。
【００３１】
潰瘍形成は、かれらの既往歴に一度存在し、そしてこの障害は、少なくとも２ヶ月間続いていた。
【００３２】
除外規準は、処置を要する任意の臨床疾患、重篤な骨／関節問題または制限された可動性、非制御糖尿病、重篤な高血圧、肥満、最近の血栓形成（６ヶ月未満）、血栓の存在であった。
【００３３】
血栓形成は、非圧縮性静脈血餅が超音波によって観察されたときと規定された（深い組織中、および浅静脈の両方）。血栓形成のない、浅静脈の炎症の存在は、静脈炎と規定された。
【００３４】
運動プランは、静脈血栓症およびその予防を説明する教育ビデオで、すべての含められた被験者に提示された。それは、穏和な運動（１時間毎に５〜１０分、起立しそして脚を動かす）、ならびに長い起立および着席期間を避けることからなる。圧縮ストッキング（くるぶしで２５〜３０ｍｍＨｇ）を研究の間で使用した。
【００３５】
（Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ投与）
経口付与：被験者は、５０ｍｇのＰｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標）の１カプセルを、１日３回摂取した。
【００３６】
局所塗布：潰瘍領域の注意深い洗浄、および希釈した穏和な局所消毒剤（Ｃｉｔｒｏｓｉｌ）での清浄化の後、潰瘍領域を紙ティッシュで乾燥し、そしてカプセルから粉末（各潰瘍について２、１００ｍｇのＰｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標））を、薄い層で塗布した（潰瘍表面上にそれを散布する）。
【００３７】
紙の非アレルギー性の包帯を潰瘍の上に置き、そして一層のＴｅｎｓｏｐｌａｓｔ（弾性−接着性絆創膏）を浮腫を抑制するために塗布した。圧縮ストッキングを最後に付与した（くるぶしで２０〜２５ｍｍＨｇ）。局所的処置は、２日毎に置き換えた。処置およびフォローアップ期間は、６週間であった。
【００３８】
微小循環評価もまた、上記領域の安定化およびキャピラリゼーションの後、複合的な測定（４４゜の皮膚）で経皮的にＰＯ２およびＰＣＯ２を測定して実施された（包含時、および６週目）。
【００３９】
これら測定は、皮膚が無傷であった非炎症または感染領域中で、潰瘍のエッジから少なくとも１ｃｍでなされた。
【００４０】
静脈潰瘍において、皮膚ＰＣＯ２における増加は、より遅く、かつ変化した灌流を示す負の局面である。これは、通常、皮膚ＰＯ２に関する減少をともない、減少したレベルの酸素付加、およびより遅い、より効率的でない灌流を示す。
【００４１】
微小循環を考慮すると、この標的は、ＰＯ２を改善すること（それを増加すること）、またＰＣＯ２を減少することである。
【００４２】
上記で論議されたように、プロアントシアニジンは、フランス海岸松の樹皮からの水性の、乾燥抽出物であるＰｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標）の形態であり得る。それは、カテキン、エピカテキン、タキシフォリン、オリゴマー性プロアントシアニジン、ならびにフェルラ酸およびカフェー酸のようなフェノール酸を含むバイオフラボノイドの一定比率の天然ブレンドである。患者千人における臨床研究は、非常に稀な、非常に温和に過ぎない、一時的な副作用を示した（２０〜２３）。
【００４３】
この研究では、耐用性および応諾は、胃腸問題、全身および局所皮膚改変、アレルギー反応の徴候および任意のその他の発現を特に考慮した直接質問することによって評価された。
【００４４】
症状スコア（０  症状なし、１０  非常に重篤な徴候／症状）の変動がまた、この研究の開始と終わりで記録された。
【００４５】
（結果）
本発明者らは、１８人の被験者を含み；１６人は研究を完了した；２人の被験者は、遂行困難な問題のためにフォローアップできなくなった（表１）。
【００４６】
年齢、および男性／女性分布は、３つの群の間で比較し得た。
【００４７】
潰瘍形成領域の減少（表２）は、全身および局所処置の両方を用いる患者でより直接的に関連があった。
【００４８】
副作用は観察されなかった。
【００４９】
潰瘍形成領域におけるより重要な減少はまた、全身および局所処置の両方を用いる患者における症状スコア変動によって示されるように、徴候および症状における顕著な改善をともなった。
【００５０】
表３は、微小循環パラメーター（ｍｍＨｇで表す経皮的ＰＯ２およびＰＣＯ２；平均およびＳＤ）における変動を示す。
【００５１】
顕著な改善−皮膚ＰＯ２における増加および皮膚ＰＣＯ２における減少−は、経口＋局所処置群で観察されたより速い治癒に関連する。偽薬群における改善は、これらの患者で通常極めて有効である圧縮のみに起因する。
【００５２】
これら実験の結果は図１に要約される。図１では、潰瘍の領域（ｍｍ２）が、時間に対してプロットされている。プロアントシアニジン（Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌの形態にある）の経口処置は、潰瘍減少に対する効果を有する（Ｓ２を参照のこと）。しかし、プロアントシアニジンの経口および局所処置の組み合わせは、コントロールに対して（すなわち、処置なし、Ｓ３を参照のこと）、６週後の潰瘍の実際の消失（Ｓ１を参照のこと）に至る。
【００５３】
（考察：ＣＶＩおよび静脈潰瘍形成の処置）
皮膚フラックス（ｓｋｉｎ  ｆｌｕｘ）が増加され、ＰＯ２が減少しＰＣＯ２が増加するので（微小循環レベルの静脈端部で送られる、静脈圧における慢性的増加の結果）、ＣＶＩおよび静脈微小血管障害の処置の狙いは、これらの変化を逆転することにある。
【００５４】
圧縮硬化療法での機能不全静脈の閉塞／遮断の外科的処置は、これらの慢性の微小循環改変および増加した潰瘍形成リスクをいずれは逆転する。
【００５５】
ＣＶＩをもつ患者における圧縮治療は、過度の灌流（ｈｙｐｅｒｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）および浮腫を一時的に減少し、そして弾性圧縮は、控えめな尺度として広くかつ効率的に用いられている。
【００５６】
弾性圧縮は、静脈性高血圧を処置しないが、労働および立っている毎日の時間の間にそれを制御することにおいて非常に有効である。臨床実施における弾性ストッキングは、二重の重要な効果を実際に有している：（ａ）：それらは、静脈鬱血（ｖｅｎｏｕｓ  ｐｏｏｌｉｎｇ）および微小鬱血（ｍｉｃｒｏｐｏｏｌｉｎｇ）を減少し、浮腫形成を防ぎ、そして最終的に皮膚灌流を改善し；（ｂ）：それらは、通常潰瘍形成の開始事象である微小外傷から、静脈微小血管障害をもつ皮膚を保護する。
【００５７】
ＶＨＭ（静脈性高血圧微小血管障害）の領域では、不均衡な栄養状態が、皮膚を非常に繊細にし、そして通常の毎日の活動で起こる微小外傷を対処し得ない。しかし、弾性圧縮は、常に耐え得る訳ではなく（すなわち、より高い温度または温暖な気候）、そして老年の被験者は、より強力なストッキングを着用するのは困難であることを見出し得る。
【００５８】
控えめな処置（すなわち、弾性ストッキング、運動、リスク因子の役割の制御）と、より侵襲的な治療（手術＋硬化療法）との最良の組み合わせは、患者の必要性、および同じく臨床病像に従って見出されるべきであり、すべての患者に対して標準化された処置は可能ではない。手術は、可能であるとき、硬化療法より有効（しかし、より複雑かつ高価）である。２〜３の静脈の均一な圧縮および注入は、静脈性高血圧を低減し得、そして静脈潰瘍治癒を生じ得る。
【００５９】
しかし、いくつかの潰瘍形成は、静脈性高血圧、感染、浮腫および鬱血の組み合わせに起因して治癒するのが困難である。
【００６０】
浮腫を制御するすべての方法および薬物は、ＶＨＭを処置すること、およびその結果において重要な効果を有し得る。実在する静脈潰瘍は、増加した静脈圧によって引き起こされ、その一方、「静脈潰瘍」診療で観察される大部分の潰瘍は、主に、社会的問題、運動不足、怠慢、肥満、鬱血に起因し、そして医療問題以上に社会的問題を構成する。潰瘍は、それ故、治癒するのが困難で、そして幾人かの患者および症状で再発する傾向にある。
【００６１】
この研究において、静脈の潰瘍領域に対するＰｙｃｎｏｇｅｎｏｌの塗布は、潰瘍領域における局所的浮腫に対し、そしてまた細菌増殖に対して作用することによって、潜在的により速い治癒に寄与した。Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌはまた、この領域におけるコラーゲンモジュレーター促進性成長因子として作用し得る可能性がある。Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌの全身的作用と組み合わされた局所的作用は、静脈潰瘍形成の困難な処置への重要な新たな解決を提供し得る。
【００６２】
本開示中に引用されるすべての特許、特許出願、および参考文献は、それらの全体が参考として援用される。
【００６３】
（表１：被験者の詳細。３つの群が含められた。１つの群は、Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌで処置され、（組み合わされた経口および局所投与）、１つは、経口Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌのみで処置され、そして１つは偽薬で処置された。６週間後、含められた１８人の被験者のうち、２人は維持できなかった（偽薬における１人、そして経口Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ群における１人）。
【００６４】
【表１】
2008543902.tif 000002
（表２：潰瘍形成の領域における変動（ｍｍ２））
（症状スコアにおける変動（０  症状なし、１０  非常に重篤な徴候／症状））
【００６５】
【表２】
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（表３：微小循環パラメーターにおける変動（ｍｍＨｇで表される経皮的ＰＯ２およびＰＣＯ２；平均およびＳＤ）。改善は、皮膚ＰＯ２における増加によって、および皮膚ＰＣＯ２における減少によって示される。測定は、無傷の皮膚上、潰瘍形成のエッジから少なくとも１ｃｍでなされた）。
【００６６】
【表３】
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【００６７】
【化１】
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【００６８】
【化２】
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【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図１は、プロアントシアニジン（Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標））処置での静脈潰瘍形成のサイズの変動を描写する。
【図１】
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【国際調査報告】
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