(57)【要約】  本発明は、オキシトシン拮抗薬としての活性を有する式（Ｉ）の置換トリアゾール類、その使用、その製造法及び前記阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、性機能障害、特に早漏（Ｐ.Ｅ.）を包含する種々の治療領域における有用性を有している。    【化１】2008533193.tif 000084
2008533193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008533193.tif 000083
［式中、
Ｘは、Ｃ−Ｒ6又はＮであり；
Ｙは、Ｃ−Ｒ6又はＮであり；
Ｚは、Ｃ−Ｒ6又はＮであり；
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ、シアノ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＯＲ9、ＮＲ7Ｒ8；
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個又はそれ以上の基で置換される、５〜７員のＮで結合されるヘテロ環；及び
（iii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合される５〜７員ヘテロ環で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
から選択され；
Ｒ3は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＯＲ9から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ＮＲ7Ｒ8及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、同一であっても異なっても良く、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ10から選択され；
Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合される５〜７員ヘテロ環から選択される１個又はそれ以上の基で置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される］
の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体の、オキシトシンを阻害することにより薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる、障害又は状態の治療用の医薬品の製造における使用。
【請求項２】
Ｘは、Ｃ−Ｈであり；
Ｙは、Ｃ−Ｒ6又はＮであり；
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；及び
（ii）１〜３個のＮ原子を含み、場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個又はそれ以上の基で置換される、５〜７員のＮで結合されるヘテロ環；
から選択され；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＯＲ9から選択され；
Ｒ5は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ＮＲ7Ｒ8及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、同一であっても異なっても良く、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ10から選択され；
Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、及び少なくとも１個のＮ原子を含み、そして場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加の１〜２個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合される５〜７員ヘテロ環から選択される１個又はそれ以上の基で置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される、
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体の、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから選択され；
Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；及び
（ii）１〜３個のＮ原子を含み、場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個又はそれ以上の基で置換される、５〜６員のＮで結合されるヘテロ環；
から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、メチル及びＯＲ9から選択され；
Ｒ5は、メチル及びメトキシから選択され；
Ｒ6は、Ｈ及びメトキシから選択され；そして
Ｒ7及びＲ8は、Ｈである、
式（Ｉ）の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ1は、メチル及びメトキシから選択され；
Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ及びメトキシ；及び
（ii）イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、ピラゾール及びピロリジンから選択されるＮで結合されるヘテロ環であり、夫々、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個若しくはそれ以上の基で場合により置換される；
から選択され；そして
Ｒ4は、Ｈ及びメチルから選択される、
式（Ｉ）の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物：
６−メトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルピリジン；
３−（２’,３−ジメトキシビフェニル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）
−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール；
２−メトキシ−５−［３−（メトキシメチル）−５−（２’−メチルビフェニル−４−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］ピリジン；
２−｛［５−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
；
６−メトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルピリジン；及び
２−メトキシ−５−［３−［５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］ピリジン；
から選択されるものである、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
哺乳類において、オキシトシンを阻害することにより薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる、障害又は状態の治療方法であって、該哺乳類に、請求項１〜５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は多形体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項７】
オキシトシンを阻害することにより薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる、障害又は状態の治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に定義された化合物。
【請求項８】
障害又は状態が、性機能障害、雄性性機能障害、雌性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、分娩合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎性高血圧、高眼圧症、強迫障害及び精神神経疾患から選択されたものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
障害又は状態が、性機能障害、雄性性機能障害、雌性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、分娩合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎性高血圧、高眼圧症、強迫障害及び精神神経疾患から選択されたものである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
障害又は状態が、性機能障害、雄性性機能障害、雌性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、分娩合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎性高血圧、高眼圧症、強迫障害及び精神神経疾患から選択されたものである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
障害又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害及び早漏から選択されたものである、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
障害又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害及び早漏から選択されたものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
障害又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害及び早漏から選択されたものである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項２〜５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
１つ又はそれ以上の付加的治療剤を包含する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤として使用するための請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオキシトシン拮抗薬としての活性を有する置換トリアゾール類、その使用、その製造方法及び該阻害剤を含む組成物に関する。これらの阻害剤は性的機能障害、特に、早漏（Ｐ.Ｅ.）を含む、幅広い治療分野において有効である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008533193.tif 000003
ここで、
Ｘは、Ｃ−Ｒ6又はＮであり；
Ｙは、Ｃ−Ｒ6又はＮであり；
Ｚは、Ｃ−Ｒ6又はＮであり；
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ、シアノ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＯＲ9、ＮＲ7Ｒ8；
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換される、Ｎで結合される５〜７員のヘテロ環；そして
（iii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｎで結合される５〜７員のヘテロ環で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
から選択され；
Ｒ3は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＯＲ9から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ＮＲ7Ｒ8及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、同一であっても異なっても良く、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ10から選択され；
Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合される５〜７員のヘテロ環から選択される、１個又はそれ以上の基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される；
の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくはその互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体の、性的機能障害治療のための医薬品製造における使用を提供する。
【０００３】
特に指示のない限り、アルキル及びアルコキシ基は直鎖状又は分枝鎖状であっても良く、そして１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの実例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。アルコキシの実例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシが挙げられる。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、そして、好ましくはフルオロ又はクロロであり、最も好ましくはフルオロである。
【０００４】
ヘテロ環は、飽和、部分飽和、又は芳香族であっても良い。ヘテロ環基の実例としては、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、スルフォラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、チアゾリニル及びジアザパニルがある。芳香族ヘテロ環基の実例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１−オキサ−２,３−ジアゾリル、１−オキサ−２,４−ジアゾリル、１−オキサ−２,５−ジアゾリル、１−オキサ−３,４−ジアゾリル、１−チア−２,３−ジアゾリル、１−チア−２,４−ジアゾリル、１−チア−２,５−ジアゾリル、１−チア−３,４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルがある。二環芳香族へテロ環基の実例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルがある。
【０００５】
特に指示のない限り、用語「置換される」は、１個又はそれ以上の定義された基で置換されることを意味する。基が多くの代替基から選択される場合、選択された基は同一であっても、異なっていても良い。
【０００６】
第１の態様に関して、以下の実施態様が好ましい。
好ましくは、Ｘは、Ｃ−Ｒ6である。
好ましくは、Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される。
好ましくは、Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、ＯＨ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換される、Ｎで結合される５〜７員のヘテロ環；そして
（iii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｎで結合される５〜７員のヘテロ環で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
から選択される。
【０００７】
より好ましくは、Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、ＯＨ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換される、Ｎで結合される５〜７員のヘテロ環；
から選択される。
好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、メチル及びエチルから選択される。
より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ及びメチルから選択される。
好ましくは、Ｒ5は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＮＲ7
Ｒ8から選択される。
好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲ7Ｒ8、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される。
【０００８】
第２の態様において、本発明は上記で定義した式（Ｉ）、ここで、
Ｘは、Ｃ−Ｈであり；
Ｙは、Ｃ−Ｒ6又はＮであり；
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、ＯＨ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；及び
（ii）１〜３個のＮ原子を含み、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換される、Ｎで結合される５〜７員のヘテロ環；
から選択され；
Ｒ3は、Ｈであり；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＯＲ9から選択され；
Ｒ5は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ＮＲ7Ｒ8及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、同一であっても、又は異なっても良く、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ10から選択され；
Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、並びに、少なくとも１個のＮ原子、及び場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される、追加の１〜２個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合される５〜７員ヘテロ環から選択される１個又はそれ以上の基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される；
の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくはその互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を提供する。
【０００９】
第２の態様に関して、以下の実施態様が好ましい。
好ましくは、Ｚは，Ｎである。
好ましくは、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ1は、メチル及びメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ1は、２−メチル及び２−メトキシから選択される。
好ましくは、Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、ＯＨ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；そして
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換される、Ｎで結合される５〜７員のヘテロ環；
から選択される。
【００１０】
より好ましくは、Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；そして
（ii）１〜３個のＮ原子を含み、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換される、Ｎで結合される５〜６員のヘテロ環；
から選択される。
【００１１】
更により好ましくは、Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ及びメトキシ；そして
（ii）イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、ピラゾール及びピロリジンから選択されたＮで結合されるヘテロ環であって、それは、各々、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換される；
から選択される。
【００１２】
最も好ましくは、Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ及びメトキシ；そして
（ii）イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、ピラゾール、ピロリジン、３,５−ジメチルピラゾール、２−メチルイミダゾール及びピロリジン−２−カルボン酸アミド；
から選択される。
【００１３】
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ及びＯＲ9から選択される。
より好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、メチル及びＯＲ9から選択される。
最も好ましくは、Ｒ4は、Ｈ及びメチルから選択される。
好ましくは、Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ5は、メチル及びメトキシから選択される。
【００１４】
好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ6は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ6は、Ｈ及びメトキシから選択される。
好ましくは、Ｒ7及びＲ8は、同一であっても、異なっても良く、Ｈ、メチル、エチル及びＣ（Ｏ）Ｒ10から選択される。
より好ましくは、Ｒ7及びＲ8は、同一であっても、異なっても良く、Ｈ及びメチルから選択される。
最も好ましくは、Ｒ7及びＲ8は、Ｈである。
【００１５】
好ましくは、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、並びに少なくとも１個のＮ原子、及び場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む、Ｎで結合される５〜６員のヘテロ環から選択される、１個又はそれ以上の基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
より好ましくは、Ｒ9は、メトキシ、エトキシ、ＮＲ7Ｒ8、並びに少なくとも１個のＮ原子、及び場合によりＮ及びＯから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含むＮで結合される５〜６員のヘテロ環から選択される、１個又はそれ以上の基で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。
最も好ましくは、Ｒ9は、メトキシ、ＮＲ7Ｒ8、並びに少なくとも１個のＮ原子、及び場合によりＮ及びＯから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む、Ｎで結合される５〜６員のヘテロ環から選択される、１個又はそれ以上の基で置換されたエチルである。
【００１６】
好ましくは、Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。
最も好ましくは、Ｒ10は、メチルである。
【００１７】
特に好ましい本発明の化合物は：
６−メトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルピリジン（実施例３）；
３−（２’，３−ジメトキシビフェニル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（実施例１０）；
２−メトキシ−５−［３−（メトキシメチル）−５−（２’−メチルビフェニル−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ピリジン（実施例１４）；
２−｛［５−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（実施例２４）；
６−メトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルピリジン（実施例２５）；及び
２−メトキシ−５−［３−［５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ピリジン（実施例２９）；
である。
【００１８】
本発明の更なる実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体、並びに該化合物及びその互変異性体の薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり；特に、式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体、並びに該化合物及びその互変異性体の薬学的に許容される塩であり；より詳しくは、式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩を含む。
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から生成される。実例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸一水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノフォエート（xinofoate）が挙げられる。
酸類の半塩、例えば、半硫酸塩も、又、形成され得る。
【００２０】
好適な塩に関する総説としては、“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、３種の方法：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸と反応させること；
（ii）式（Ｉ）の化合物の好適な前駆体から、酸又は塩基に反応性のある保護基を所望の酸又は塩基を用いて取り除くこと；又は
（iii）式（Ｉ）の化合物の塩を、適切な酸との反応、又は好適なイオン交換カラムにより、別の塩に転換させること；
の内の１つ又はそれ以上の方法により製造することができる。
【００２２】
３種の反応の全ては、典型的には溶液中で行われる。得られた塩を、沈殿させ、濾過で集め、又は溶媒を蒸発させて回収することができる。生成塩のイオン化の程度は、完全なイオン化から殆ど非イオン化まで変わり得る。
【００２３】
本発明の化合物は、完全に非晶性から完全に結晶性までの範囲で、連続した固体状態として存在し得る。用語「非晶性」は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に依存して、固体又は液体の物理的性質を示し得る状態を意味する。典型的には、その様な物質は明確なＸ線回折パターンを示さず、固体の性質を示すにも拘わらず、より形式的には液体として記載される。加熱により、固体から液体への物性変化が起こり、典型的には２次（「ガラス転移」）の状態変化により特徴付けられる。用語「結晶性」は、物質が分子レベルで、規則的秩序を持った内部構造を有する固体相を意味し、そして、定義されたピークを有する明確なＸ線回折パターンを与える。そのような物質も、十分に加熱されると液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には１次（「融点」）の相変化により特徴付けられる。
【００２４】
本発明の化合物は、非溶媒和及び溶媒和の両者の形態で存在し得る。
本明細書で使われる用語「溶媒和」は、本発明の化合物及び１個又はそれ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子錯体を表す。用語「水和物」は、該溶媒が水である場合に採用される。
【００２５】
包接化合物、薬剤−ホスト包接錯体で、薬剤及びホストが化学量論的、又は非化学量論的量で存在する錯体は、本発明の範囲内に含まれる。又、２個又はそれ以上の、化学量論的又は非化学量論的量で存在する有機、及び／又は、無機成分を有する薬剤の錯体も含まれる。錯体は、イオン化、部分的イオン化、又は非イオン化であっても良い。その様な錯体の総説は、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)を参照されたい。
【００２６】
以下、式（Ｉ）の化合物の全ての言及は、その塩、溶媒和物及び錯体の言及、並びにその塩の溶媒和物及び錯体の言及を含む。
【００２７】
〔発明の詳細な説明〕
本発明の化合物は、既に定義した通りの式（Ｉ）の化合物であって、その全ての多形体、晶癖、そのプロドラッグ及び以下に定義する異性体（光学、幾何、互変異性体を含む）、並びに同位体で標識化された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２８】
前述したように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」は、又、本発明の範囲内である。それ故、式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体で、それ自身薬学的活性が殆ど無いか、又は全く無い化合物が、生体内へ、又は生体上に投与された場合、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物へ、例えば、加水分解によって転換することが可能である。その様な誘導体は、「プロドラッグ」として言及される。プロドラッグの使用に関する更なる情報は、“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol.14, ACS Symposium Series (T.
Higuchi and W. Stella) 及び、“Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)において見られる。
【００２９】
本発明に基づくプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、“Design of Prodrugs”by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)において、「プロモアエティー」（promoieties）として当業者に知られている特定部分で置換することにより製造することができる。
【００３０】
本発明に基づくプロドラッグのある例としては、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物で第一級又は第二級アミノ官能基を含む場合、そのアミド、例えば、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の１つ又は両方の水素原子を（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルで置換した化合物が挙げられる。
【００３１】
前述の例及び別タイプのプロドラッグの例に基づく置換基の更なる例は、前述の参考文献において見られる。更に、式（Ｉ）のある種の化合物は、それ自身、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして挙動する。
【００３２】
又、式（Ｉ）の化合物の代謝物、即ち、薬剤の投与により生体内で生成した化合物も、本発明の範囲内である。本発明に基づくある種の代謝物の実例としては、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ3→−ＣＨ2ＯＨ）；
（ii）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；
（iii）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含む場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ1Ｒ2→−ＮＨＲ1又は−ＮＨＲ2）；
（iv）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含む場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ1→−ＮＨ2）；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル基を含む場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；
（vi）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ2→ＣＯＯＨ）：
が挙げられる。
【００３３】
１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物は、２つ又はそれ以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物が、アルケニル又はアルケニレン基を含む場合、幾何異性体、シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が、低エネルギー障壁を経て、相互転換可能である場合、互変的異性（「互変異性」）が起こり得る。これにより、式（Ｉ）の化合物で、例えば、ケト基を含む場合、プロトン互変異性の形態、又は、芳香族部分を含む化合物においては、いわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。
それは、単一の化合物が１超のタイプの異性を示すことができることを示している。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の、１超の異性を示す化合物を含めて、全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体、並びに１つ又はそれ以上のそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。又、酸付加塩で、その対イオンが光学的に活性な、例えば、ｄ−乳酸若しくはｌ−リシン、又はラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸塩若しくはｄｌ−アルギニン等の塩も含まれる。
【００３５】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化により分離することができる。
【００３６】
個々のエナンチオマーの製造／単離に関する従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００３７】
或いは又、ラセミ体（又はラセミ前駆体）は、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、又は式（Ｉ）の化合物が塩基性基を含む場合、酒石酸の様な酸と反応することができる。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー、及び／又は、
分別結晶化により分離することができ、そして、１つ又は両者のジアステレオマーは、当業者に周知の手段により対応する純粋なエナンチオマーに転換される。
【００３８】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用い、不斉樹脂上で、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンから成り、それに０〜５０容量％、典型的には２〜２０％のイソプロパノール、及び０〜５容量％のアルキルアミン、典型的には０.１％のジエルアミンを含む移動相を用いて、エナンチオマー的に富化した形態で得ることができる。溶出液を濃縮して、富化された混合物を得る。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物で、ラセミ体及びそのラセミ混合物（凝集体）を含む化合物の全ての結晶形態を含む。立体異性を示す凝集体は、当業者に周知の従来技術で分離できる。例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds”by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994) を参照されたい。
【００４０】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体で標識化された式（Ｉ）の化合物を含み、この場合、１つ又はそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が、自然界に主として存在する原子質量又は質量数と異なる原子で置換されている。
【００４１】
本発明の化合物に含まれる好適な同位体の実例としては、2Ｈ及び3Ｈ等の水素同位体、11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃ等の炭素同位体、36Ｃｌ等の塩素同位体、18Ｆ等のフッ素同位体、123Ｉ及び125Ｉ等のヨウ素同位体、13Ｎ及び15Ｎ等の窒素同位体、15Ｏ、17Ｏ及び18Ｏ等の酸素同位体、32Ｐ等のリン同位体、及び35Ｓ等の硫黄同位体が挙げられる。
【００４２】
特定の式（Ｉ）の同位体標識化化合物、例えば、放射性同位体を導入したものは、薬剤及び／又は基剤組織の分配研究に有用である。放射性同位体三重水素、即ち、3Ｈ、及び炭素−１４、即ち14Ｃは、導入が容易であること、及び検出手段が用意されていることの観点より、この目的のために特に有用である。
【００４３】
重水素、即ち、2Ｈ等のより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、生体内での半減期を増加させ、又は、必要投与量を減少させることより、特定の治療上の利点をもたらし、それ故、ある種の環境下では好ましいものである。
【００４４】
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎ等の陽電子を放出する同位体は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において、基剤受容体の占有率を調べるために、有用である。
【００４５】
式（Ｉ）の同位体で標識化された化合物は、当業者に公知の従来の技術、又は以前に採用された非標識化試薬の代わりに、適切な同位体で標識化された試薬を用いて、添付の実施例及び製造例に記載された方法と類似の方法により製造可能である。
【００４６】
本発明に基づく薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が、同位体で置換されたもの、例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯが挙げられる。
【００４７】
又、以下に定義する中間体化合物、それらのすべての塩、溶媒和物及び錯体、並びに式（Ｉ）の化合物に対して以前に定義した、それらの塩の全ての溶媒和物及び錯体も本発明の範囲内である。既述の化学種の全ての多形体及びその晶癖も本発明に含まれる。
【００４８】
本発明に基づく式（Ｉ）の化合物を製造する場合、この目的のために、最良の特徴を有する組合せを提供する中間体の形態を日常的に選択することは、当業者には周知である。その様な特徴としては、融点、溶解度、加工性及び中間体の収率、及び生成物を単離する
際の精製の容易さが挙げられる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は種々の方法で製造できる。以下のルートはこれらの化合物を製造するその様な方法の１つを記載するが、当業者は、他の方法も同様に実行可能であることを理解するであろう。
【化２】
2008533193.tif 000004
【００５０】
式（II）の化合物は、商業的に入手可能か、又は、J. Org. Chem., 2001, 66, 605に記載の方法と類似の方法により製造可能である。
式（III）の化合物は、商業的に入手可能か、又は、式（II）の化合物から工程（ｉ）の方法：メタノール又はエタノール等の好適な溶媒中、−１０℃から還流の間の温度で、ヒドラジン・一水和物と反応、により製造できる。典型的条件は、アリールエステル（II）（１当量）及びヒドラジン・一水和物（１.２〜３当量）を、メタノール中１８〜４８時間還流することを含む。
【００５１】
式（IV）の化合物は、式（III）の化合物から、工程（ii）の方法：Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（Aldrich社より購入可能）との、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン又はトルエン等の好適な溶媒中、つづいてトリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸又は塩酸等の好適な酸触媒の添加による反応で製造することができる。典型的条件は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、アリールヒドラジド（III）（１当量）及びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１.３当量）を、６０℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮し、トルエン及びパラトルエンスルホン酸（０.０２５当量）を添加し、次いで２時間還流下で加熱することを含む。
【００５２】
式（Ｖ）の化合物は、式（IV）の化合物から、工程（iii）の方法：トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸又は塩酸等の好適な酸の存在下、キシレンの様な好適な溶媒中で、好適なアニリン又は３−アミノピリジンと１５０℃に加熱する反応により製造することができる。典型的条件は、１,２,４−オキサジアゾール（IV）（１当量）、アニリン又はアミノピリジン（２〜３当量）、パラトルエンスルホン酸（０.０４〜０.１当量）を、キシレン中、１５０℃で、１８〜２３時間加熱することを含む。
【００５３】
或いは又、式（Ｖ）の化合物は、式（III）の化合物から、工程（ii）及び（iii）の方
法の組合せ：テトラヒドロフラン又は酢酸等の好適な溶媒中、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと５５〜６０℃に加熱し、次いで、酢酸等の好適な酸の存在下、好適なアニリン又はアミノピリジンと９０〜１００℃に加熱する連続反応により製造することができる。典型的条件は、テトラヒドロフラン中、アシルヒドラジド（１.０当量）、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１.５当量）（Aldrich）を５５℃で２時間加熱し、次いで、酢酸中、アニリン又はアミノピリジン（１.５当量）を９０℃で５時間加熱することを含む。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、工程（iv）の方法：１,４−ジオキサン又はジメトキシエタン／水等の好適な溶媒中、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウム等の好適な塩基、及び［２−［（ジメチルアミノ−κＮ）メチル］フェニル−κＣ］（トリシクロヘキシルホスフィン）（トリフルオロアセテート−κＯ−（ＳＰ−４−３）−パラジウム（Organometallics, 2003, 22, 987に記載の通りに製造した）、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の様なパラジウム触媒の存在下、好適なボロン酸とのパラジウム介在のカップリング反応で製造することができる。パラジウム介在のカップリング反応は、文献：Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749、並びにそれに含まれている参照文献；Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176、及び、それらに含まれている参照文献に記載の通りに行うことができる。典型的条件は、アリールハライド（Ｖ）（１.０当量）、ボロン酸（２.５当量）、炭酸セシウム（３当量）及びパラジウム触媒（０.０６当量）を１,４−ジオキサン中、１２０℃で、４時間加熱することを含む。
【００５５】
一般式（Ｉ）の化合物で、Ｒ3がＨであり、そしてＲ2がＨでは無く、そしてＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ及びＺが、本明細書に記載の通りである化合物は、スキーム２に基づき製造できる。
【００５６】
【化３】
2008533193.tif 000005
【００５７】
式（III）の化合物は、スキーム１に記載の通りに製造できる。
式（VI）の化合物は、式（III）のアリールヒドラジドから工程（ｖ）の方法：トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基の存在下で、メトキシアセチルクロリド等の酸クロリドとの反応、により製造することができる。典型的条件は、アリールヒドラジド（III）（１.０当量）、酸クロリド（１.０〜１.３
当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１.２〜２.０当量）をジクロロメタン中、０〜２５℃、３〜１８時間反応させることを含む。
【００５８】
式（VII）の化合物は、式（VI）の化合物から、工程（vi）の方法：オキシ塩化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は五塩化リン等の好適な脱水剤との、２５℃〜１１０℃の間の温度での反応、により製造することができる。典型的条件は、オキシ塩化リン中、化合物（VI）（１.０当量）を、１１０℃、４時間反応させることを含む。
【００５９】
式（VIII）の化合物は、式（VII）の化合物から、工程（iii）の方法：トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸又は塩酸等の好適な酸の存在下、キシレン等の好適な溶媒中、好適なアニリン又は３−アミノピリジンと１５０℃に加熱する反応により製造することができる。典型的条件は、１,２,４−オキサジアゾール（VII）（１当量）、アニリン／アミノピリジン（３当量）及びパラトルエンスルホン酸（０.０４〜０.１当量）をキシレン中、１５０℃で、１８〜２２時間加熱することを含む。
式（Ｉ）の化合物は、式（VIII）の化合物から、工程（iv）の方法：スキーム１で記載した通りのパラジウム介在カップリング反応により製造することができる。
【００６０】
一般式（Ｉ）の化合物で、Ｒ2がＮＲ7Ｒ8であり、Ｒ3がＨであり、そしてＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘ、Ｙ及びＺが、本明細書に記載の通りである化合物は、反応スキーム３に基づき製造することができる。
【００６１】
【化４】
2008533193.tif 000006
【００６２】
式（IX）の化合物は、式（III）のアリールヒドラジドから、工程（ｖ）の方法：トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基の存在下での、クロロアセチルクロリド等の好適な酸クロリドとの反応、により製造することができる。典型的条件は、アリールヒドラジド（III）（１.０当量）、クロロアセチルクロリド（１.０〜１.３当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１.２〜２.０当量）ジクロロメタン中、２５℃で反応させることを含む。
【００６３】
式（Ｘ）の化合物は、式（IX）の化合物から、スキーム１に記載の通り、工程（vi）の方法により製造可能である。
式（XI）の化合物は、式（Ｘ）のアルキルクロリドから、工程（vii）の方法：場合により、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウム等の塩基の存在下、アセトニトリル又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中、好適な第１級又は第二級アミンＨＮＲ7Ｒ8と、２５℃〜５０℃で、２〜１８時間加熱する反応により製造することができる。典型的条件は、アルキルクロリド（Ｘ）（１当量）、アミン（ＨＮＲ7Ｒ8）（１.５当量）及び炭酸カリウム（２当量）を、アセトニトリル中、１８時間、２５℃で反応させることを含む。
【００６４】
式（XII）の化合物は、式（XI）の化合物から、スキーム１に記載の通り、工程（iii）の方法により製造可能である。
式（Ｉ）の化合物は、式（XII）の化合物から、スキームＩに記載の通り、工程（iv）の方法により製造可能である。
【００６５】
一般式（Ｉ）の化合物で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ及びＺが、本明細書に記載の通りである化合物も、あるいは、反応スキーム４に基づき製造することができる。
【００６６】
【化５】
2008533193.tif 000007
【００６７】
式（II）の化合物は商業的に入手可能か、又は、J. Org. Chem., 2001, 66, 605に記載の方法と類似の方法により製造することができる。
一般式（XIII）の化合物は、一般式（II）の化合物から、スキーム１に記載の工程（iv）の方法により製造することができる。
一般式（XIV）の化合物は、一般式（XIII）の化合物から、スキーム１に記載の工程（ｉ）の方法により製造することができる。
【００６８】
一般式（XV）の化合物であって、Ｒ2＝Ｈの場合、一般式（XIV）の化合物から、工程（viii）の方法により、スキーム１に記載の工程（ii）の方法と類似の方法を用いて製造することができる。
一般式（XV）の化合物であって、Ｒ2がＨで無い場合、一般式（XIV）の化合物から、工程（viii）の方法により、スキーム２に記載の工程（ｖ）及び（vi）に類似の方法、又はスキーム３に記載の工程（ｖ）、（vi）及び（vii）に類似の方法を用いて製造すること
ができる。
【００６９】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（XVI）の化合物から、スキーム１に記載の工程（iii）の方法により製造することができる。
或いは又、式（Ｉ）の化合物は、式（XIV）の化合物から、工程（viii）及び（iii）の方法の組合せ：テトラヒドロフラン又は酢酸等の好適な溶媒中、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと５５〜６０℃に加熱し、次いで、好適なアニリン又はアミノピリジンと、酢酸等の好適な酸の存在下、９０〜１００℃に加熱する連続反応により製造することができる。典型的条件は、テトラヒドロフラン中、アシルヒドラジド（１.０当量）、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１.５当量）を５５℃で、２時間加熱し、次いで、酢酸中、２−メトキシ−５−アミノ−ピリジン（１.５当量）を９０℃で５時間加熱することを含む。
【００７０】
或いは又、一般式（Ｉ）の化合物であって、ＸがＣ−Ｒ6であり、Ｒ3がＨであり、そして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ及びＺが、本明細書に記載の通りである化合物は、あるいは反応スキーム５に基づき製造することができる。
【００７１】
【化６】
2008533193.tif 000008
【００７２】
式（II）の化合物は、商業的に入手可能か、又はJ. Org. Chem., 2001, 66, 605に記載の方法と類似の方法により製造することができる。
一般式（III）の化合物は、一般式（II）の化合物から、スキーム１に記載の工程（ｉ）の方法により製造することができる。
一般式（IV）の化合物であって、Ｒ2がＨである場合、一般式（III）の化合物から、工程（viii）の方法により、スキーム１に記載された工程（ii）と類似の方法を用いて製造することができる。
一般式（IV）の化合物であって、Ｒ2がＨで無い場合、一般式（III）の化合物から、工程（viii）の方法により、スキーム２に記載の工程（ｖ）及び（vi）と類似の方法、並びにスキーム３に記載の工程（ｖ）、（vi）及び（vii）と類似の方法を用いて製造することができる。
一般式（XV）の化合物は、一般式（IV）の化合物から、スキーム１に記載の工程（iv）の方法により製造することができる。
【００７３】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（XVI）の化合物から、スキーム１に記載の工程（iii）の方法により製造することができる。
更なる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の代替化合物に、標準的化学反応及び転移を用いて転換することができる。例えば、Ｒ4がＨで無い場合、アルコキシドシリーズは、求核的置換（実施例３２〜３４で例示する様に）、又はＲ4基のＯ−アルキル化（実施例３５）により得られる。
【００７４】
上記の全ての反応及び前述の方法で開示された新規な出発物質の製造は従来のものであり、それらの実行又は製造のための適切な試薬及び反応条件、並びに所望の生成物を単離する手順は、先行文献並びに実施例及び製造例を参照することにより、当業者には周知であろう。
【００７５】
本発明の化合物は、ヒトを包含する、哺乳類において薬理活性を有しているので有用である。より詳しくは、それらは、オキシトシンのレベルの調節により薬効を提供することができる障害の治療又は予防において有用である。提示することができる病態は、性機能障害、特に早漏、早期陣痛、分娩合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症（原発性及び続発性）、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎性高血圧、高眼圧症、強迫障害及び精神神経疾患を包含する。
【００７６】
別の態様において、本発明は、哺乳類において、オキシトシンを阻害することにより薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる障害又は状態の治療方法であって、前記哺乳類に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
別の態様において、本発明は、オキシトシンを阻害することにより薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる、障害又は状態の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を提供する。
【００７８】
別の態様において、本発明は、障害又は状態が、性機能障害、雄性性機能障害、雌性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、分娩合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎性高血圧、高眼圧症、強迫障害及び精神神経疾患から選択されたものであり、オキシトシンを阻害することにより薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる障害又は状態の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体の使用を提供する。
【００７９】
別の態様において、本発明は、哺乳類において、オキシトシンを阻害することにより薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる障害又は状態の治療方法であって、障害又は状態が、性機能障害、雄性性機能障害、雌性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、分娩合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎性高血圧、高眼圧症、強迫障害及び精神神経疾患から選択されたものであり、前記哺乳類に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
別の態様において、本発明は、障害又は状態が、性機能障害、雄性性機能障害、雌性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早
期陣痛、陣痛合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎性高血圧、高眼圧症、強迫障害及び精神神経疾患から選択されたものであり、オキシトシンを阻害することにより薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる、障害又は状態の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を提供する。
【００８１】
本発明の化合物は、又、不安、心臓血管疾患（狭心症、粥状硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を包含する）、バソプレシン分泌異常、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔を包含する）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを包含する）、中間期痛、子癇前症、早漏、早産（早期陣痛）及びレイノー病の治療又は予防において有用である。
【００８２】
性機能障害（ＳＤ）は男性及び女性の両方に影響し得る重大な臨床上の問題である。ＳＤの原因は、器質的及び心理的の両方にある。ＳＤの器質的態様は、高血圧又は糖尿病に関連するよう基礎疾患である血管疾患、処方薬及び／又はうつ病のような精神病に起因する。生理的因子には、恐怖、遂行不安及び対人間葛藤が包含される。ＳＤは、性行為の実行を損ない、自尊心を損ない、人間関係を崩壊させ、それによって人の心痛を誘発する。臨床上は、ＳＤ疾患は、女性性機能障害（ＦＳＤ）疾患及び男性性機能障害（ＭＳＤ）疾患に分けられている（Melman et al, J. Urology, 1999, 161, 5-11）。
【００８３】
ＦＳＤは、女性が性的表現において満足を見出すことが困難である又は不能であることと定義することができる。ＦＳＤは、いくつかの様々な女性の性的障害に対する総称である（Leiblum, S.R. (1998) Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106； Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999) Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 385-391）。女性は、欲望を欠き、興奮又はオルガスムが困難であり、性交渉に苦痛を伴い、或いはこれらの問題を組合せて有しているであろう。いくつかの型の疾患、薬物、傷害又は心理的問題が、ＦＳＤの原因となり得る。発症の治療は、ＦＳＤの特異的亜型、顕著な欲望及び興奮傷害を治療することを標的にする。
【００８４】
ＦＳＤのカテゴリーは、それらを正常な女性の性的反応：欲求、興奮及びオルガスム、の様相と対比することによって最もよく定義される（Leiblum, S.R. (1998). Definition
and classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106）。欲望又は性的衝動は性表現の活力である。その表れは、しばしば興味のあるパートナーと一緒にいる場合か他の性的刺激に曝された場合の性的な考えを包含する。興奮は、性的刺激への血管の反応であり、性器の充血の重要な要素であり、膣の潤滑、膣の伸張及び性器の感覚／感受性の増加を包含する。オルガスムは、興奮の間に頂点に達した性的緊張の解放である。
【００８５】
それ故、ＦＳＤは、女性がこれらの諸相、通常欲望、興奮又はオルガスムのいずれかにおいて不適切又は不満足な反応を持った場合に生じる。ＦＳＤカテゴリーは、性的欲求低下傷害、性的興奮障害、オルガスムス障害及び性的疼痛障害を包含する。本発明の化合物は、性的刺激対する性器の反応（女性の性的興奮障害におけるような）を改善するであろうが、そのようにすることで、性的交渉に伴う、関連した疼痛、苦痛及び不快症状をも改善するであろうし、その他の女性の性的障害を治療する。
【００８６】
それ故、本発明の更なる態様によれば、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスムス障害及び性的疼痛障害の治療又は予防のための、より好ましくは性的興奮障害、オルガスムス障害及び性的疼痛障害の治療又は予防のための、及び最も好ましくは性的興奮障害
の治療又は予防のための、薬剤の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。
【００８７】
もし女性が性的であろうとする欲望がないか、又は殆どない、及び性的思考又は空想を有しないか又はほんの少ししか有しないなら、性的欲求低下傷害が存在している。この型のＦＳＤは、自然の閉経又は外科的閉経のいずれかによる低テストステロンレベルに起因することがある。他の原因には、疾病、薬物、疲労、うつ病及び不安が包含される。
【００８８】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激への不適切な性器の反応により特徴付けられる。性器が正常な性的興奮を特徴とする充血を受けることがない。
【００８９】
膣壁の潤滑は不十分であり、その結果性交渉が疼痛を伴う。オルガスムスは妨げられるであろう。興奮障害は、閉経又は出産後及び授乳中でのエストロゲンの減少、及び糖尿病や粥状硬化症のような血管要素を伴う疾患に起因することがある。他の原因は、利尿薬、抗ヒスタミン薬、抗うつ薬、例えば、ＳＳＲＩ又は血圧降下薬での治療によってもたらされる。
【００９０】
性的疼痛障害（性交疼痛症及び膣痙を包含する）は、貫通に起因する疼痛によって特徴付けられ、潤滑を減じる薬物、子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患、炎症性大腸炎又は尿路の問題に起因しているであろう。
【００９１】
ＦＳＤの有病率は測定するのが困難である、何故なら、その用語は、いくつかの型の問題にわたり、それらのあるものは、測定が困難であり、そしてＦＳＤの治療における関心は比較的最近のものであるからである。多くの女性の性的問題は、女性の加齢の過程か、糖尿病及び高血圧のような慢性疾患に直接的に関連している。
【００９２】
ＦＳＤは、性的反応サイクルの別々の相における症状を表すいくつかの亜型からなるので、単一の治療はない。ＦＳＤの現在の治療は、主に心理的問題又は人的関係問題に焦点を合わせる。ＦＳＤの治療は、より臨床的なものとして徐々に発展しつつあり、基礎科学研究はこの医学問題の究明に専念している。女性の性的症状は、特に、全般的に女性の性的症状に寄与している血管機能障害（例えばＦＳＡＤ）の要素を有しているであろう個々の人々に対する病態生理における心理的なものばかりではない。現在ＦＳＤの治療に許可を得ている薬物はない。経験的な薬物療法は、エストロゲン投与（局所的又はホルモン補充療法として）、アンドロゲン又はブスピロン又はトラゾドンのような精神安定剤を包含する。これらの治療法の選択肢は、低い有効性及び受け容れがたい副作用のせいで、しばしば満足できない。
【００９３】
アメリカ精神医学会によるThe Diagnostic and Statistical Manual 「分類と診断の手引き」(DSM)IVは、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）を次のように定義している：
「性的興奮の適切な潤滑膨潤反応が性的活動の完了まで達成又は維持することが持続的又は再発的に不能であること。その障害は、顕著な苦痛又は人間関係の問題を引き起こさなければならない。」
【００９４】
興奮反応は、骨盤内の血管うっ血、膣の潤滑及び外性器の膨張及び膨潤からなる。その障害は、顕著な苦痛又は人間関係の問題を引き起こす。
【００９５】
ＦＳＡＤは、閉経前期、閉経期、閉経後（±ＨＲＴ）の婦人に影響する高度に優勢な性的障害である。うつ病、心臓血管疾患、糖尿病及びＵＧ障害のような随伴性疾患に関連している。
【００９６】
ＦＳＡＤの一次的な結果は、充血／膨潤の不足、潤滑の不足及び快適な性器感覚の欠如
である。ＦＳＡＤの二次的な結果は、性的欲望の減少、性交渉中の疼痛及びオルガスムスを達成する困難性である。
【００９７】
男性の性機能障害（ＭＳＤ）は、一般的に、男性勃起不全（ＭＥＤ）としても知られている勃起障害、及び／又は早漏のような射精機能障害、無オルガスムス症（オルガスムスを達成できない）又は性的欲求低下障害（性に対する興味の欠如）のような欲求障害に関連している。
【００９８】
ＰＥは、比較的普通の男性の性的障害である。それは、いくつかの異なった方法で定義されているが、最も広く受け容れられているのは、「精神障害の分類と診断の手引きIV」であり、それは以下のように述べている：
「ＰＥは、貫通前、貫通に際して又は貫通後直ぐに、及び患者がそれを欲する前に最小の性的刺激で、一生涯存在し続ける又は再発する射精である。臨床家は、年齢、性のパートナー又は刺激の新規性、及び性活動の頻度のような、興奮段階の持続時間に影響する因子に配慮しなければならない。その障害は、人間関係の顕著な苦痛を引き起こす。」
【００９９】
疾患の国際分類１０の定義は、以下のように述べている：
「ラブメーキングを楽しむのに充分な射精の遅延が不能があり、以下のいずれかとして徴候を表す：（１）性交渉の始まりの前又は直後に射精の発生（もしタイムリミットが必要ならば：性交渉の始まりの前又は１５秒以内）；（２）性交渉が可能となるのに充分な勃起の不存在で射精の発生。この問題は、性活動の長期間の禁欲の結果ではない。」
【０１００】
使用されてきた別の定義は、以下の判断基準での分類を包含する。
・パートナーのオルガスムスに関連する
・貫通と射精間の持続時間
・突きの数と自己制御の能力
心理的因子は、人間関係問題、不安、うつ病、以前の性不全と共に全て役割を演じてＰＥに関与しているであろう。
【０１０１】
射精は、交感神経系及び副交感神経系に依存している。交感神経系を経由して輸精管及び副睾丸への遠心インパルスが、平滑筋弛緩を作り出し、精子を後部尿道へと移動させる。精嚢、前立腺及び尿道球腺の同様の弛緩が、精液の容積及び液体内容を増加させる。精液の排除は、副交感神経を経由して通過する腰仙髄中の腰部脊髄視床細胞の集団から生じる遠心インパルスによって媒介され、尿道球筋、坐骨海綿体筋及び骨盤底筋の律動収縮をもたらす（Coolen & Truitt, Science, 2002, 297, 1566）。射精の皮質制御は、未だ、ヒトについては議論の中にある。ラットでは、内側視索前野及び視床下部の視床下部傍室核が射精に関与しているように見える。
【０１０２】
射精は、２つの分離した要素、即ち排出及び射精を含む。排出は、遠位精巣上体、輸精管、精嚢及び前立腺から精液及び精子の尿道前立腺部への蓄積である。この蓄積に続いては、尿道口からの精液内容物の強制排除である。射精は、純粋に大脳の事象であるオルガスムスとは区別される。しばしば２つの過程は偶然一致する。
【０１０３】
哺乳類においては、抹消血清でのオキシトシンのパルスは射精を伴う。男性では、バソプレシンではなくオキシトシンの血漿濃度は、射精時又はその近辺で有意に上昇する。オキシトシンは、射精自体を誘発はしない；この過程は、脊髄の腰部に由来するα１−アドレナリン受容体／交感神経を経由する神経制御下に１００％ある。オキシトシンの全身性パルスは、末梢射精反応における役割を有しているのであろう。それは、男性の生殖管を通して管及び腺小葉の弛緩を調節するように働き、それ故、例えば異なった射精成分の液容積に影響する。主に脳へと放出されたオキシトシンは、性行動、興奮（オルガスム）の
主観的認知及び引き続く射精への潜伏期間に影響することができる。
【０１０４】
従って、本発明の１つの態様は、性機能障害、好ましくは男性の性機能障害、最も好ましくは早漏の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１０５】
子宮におけるオキシトシン受容体の数は、妊娠中、最も顕著には分娩開始前に増加することが科学文献で明らかにされている（Gimpl & Fahrenholz, 2001, Physiological Reviews, 81 (2), 629-683）。いずれの理論にもしばられることなく、オキシトシンの阻害は、早期陣痛の予防及び陣痛の合併症を解決するのを支援することができることが知られている。
【０１０６】
従って、本発明の別の態様は、早期陣痛及び陣痛の合併症を予防又は治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１０７】
オキシトシンは、摂食において役割を有しており、摂食の欲望を減少する（Arletti et
al., Peptides, 1989, 10, 89）。オキシトシンを阻害することによって、摂食の欲望を増加することが可能である。従って、オキシトシンの阻害剤は、食欲障害及び摂食障害の治療において有用である。
【０１０８】
従って、本発明の更なる態様は、食欲及び摂食障害の予防又は治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１０９】
オキシトシンは、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の原因の１つに関係があるとされる。前立腺組織の分析で、ＢＰＨの患者はオキシトシンのレベルが増えていたことが示されている（Nicholson & Jenkin, Adv. Exp. Med. & Biol., 1995, 395, 529）。オキシトシン拮抗薬は、この状態の治療を助けることができる。
【０１１０】
従って、本発明の別の態様は、良性前立腺肥大の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１１１】
オキシトシンは子宮血管収縮剤としての活性の故に、月経困難症の原因における役割を有している（Akerlund, Ann. NY Acad. Sci., 1994, 734, 47）。オキシトシン拮抗薬は、この状態に対する治療効果を有することができる。
【０１１２】
従って、本発明の更なる態様は、月経困難症の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１１３】
治療のための本明細書における全ての文献は、治療用、緩和用及び予防的治療を包含することを認識すべきである。
【０１１４】
化合物のオキシトシン拮抗薬活性を決定するための適切なアッセイは、国際特許出願ＷＯ２００４／０２０４１４に詳細に記載されている。このオキシトシン受容体β−ラクタマーゼアッセイを使用して、本発明の化合物は全て、２５０ｎＭ未満のＫｉ値を示す。実施例２の化合物は、１１.２ｎＭのＫｉ値を有する。実施例１０の化合物は、１４.６ｎＭのＫｉ値を有する。実施例２５の化合物は、１１.７ｎＭのＫｉ値を有する。実施例３２の化合物は、１３.８ｎＭのＫｉ値を有する。
【０１１５】
本発明の化合物は、以下のものから選択された１つ又はそれ以上の薬剤と共投与してもよい：
１）ダポキセチン、パロキセチン、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例２８、ＷＯ０１７２６８７）、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２、ＷＯ０２１８３３３）、Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−４−ピリジニル｝メチル）アミン（実施例３８、ＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１０３２号）のような１つ又はそれ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）
２）１つ又はそれ以上の局所麻酔薬；
【０１１６】
３）１つ又はそれ以上のα−アドレナリン受容体拮抗薬（又、α−アドレナリン受容体遮断薬、α−受容体遮断薬又はα−遮断薬としても知られている）；適切なα1−アドレナリン受容体拮抗薬は以下を包含する：フェントラミン、プラゾシン、メシル酸フェントラミン、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンザミン、ジャボクアルカロイド、レコルダチ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９.０５９１、ドキサゾシン、ＷＯ９８３０５６０の実施例１９、テラゾシン及びアバノキル；適切なα2−アドレナリン受容体拮抗薬は以下を包含する：ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒンビン、イダゾキサン、クロニジン及びジベナルニン；適切な非選択的α−アドレナリン受容体拮抗薬はダピプラゾールを包含する；更にα−アドレナリン受容体拮抗薬は、１９９８年６月１４日発行のＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７及び米国特許第４,１８８,３９０号；同第４,０２６,８９４号；同第３,５１１,８３６号；同第４,３１５,００７号；同第３,５２７,７６１号；同第３,９９７,６６６号；同第２,５０３,０５９号；同第４,７０３,０６３号；同第３,３８１,００９号；同第４,２５２,７２１号及び同第２,５９９,０００号に記載されており、これらのそれぞれは参照することにより本明細書に取り入れられている；
【０１１７】
４）スタチン（例えば、アトルバスタチン／リピトール（登録商標））及びフィブラートのような１つ又はそれ以上のコレステロール低下剤；
５）１つ又はそれ以上のセロトニン受容体作動薬、拮抗薬又は調節薬、より詳しくは５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、５ＨＴ６及び／又は５ＨＴ７受容体、ＷＯ０９９０２１５９、ＷＯ００００２５５０及び／又はＷＯ０００２８９９３に記載されされているものを包含する作動薬、拮抗薬又は超節薬；
６）１つ又はそれ以上のＮＥＰ阻害剤、好ましくは、該ＮＥＰはＥＣ３.４.２４.１１、及びより好ましくは該ＮＥＰ阻害剤はＥＣ３.４.２４.１１に対する選択的阻害剤であり、より好ましくは選択的ＮＥＰ阻害剤は、１００ｎＭ未満のＩＣ50を有するＥＣ３.４.２４.１１に対する選択的阻害剤（例えば、オムパトリラート、サムパトリラート）であり、適切なＮＥＰ阻害剤化合物はＥＰ−Ａ−１０９７７１９に記載されている；ＮＥＰ及びＡＣＥに対するＩＣ50値は公開された特許出願ＥＰ１０９７７１９号−Ａ１、段落［０３６８］から［０３７６］に記載されている；
【０１１８】
７）１つ又はそれ以上のバソプレシン受容体に対する拮抗薬又は調節薬、例えばレルコバプタン（ＳＲ４９０５９）コニバプタン、アトシバン、ＶＰＡ−９８５、ＣＬ−３８５００４、バソトシン。
８）アポモルヒネ：医薬としてのアポモルヒネの使用に対する教示は米国特許出願第５９４５１１７号に見出されるであろう；
９）ドーパミン作動薬（特に、選択的Ｄ２、選択的Ｄ３、選択的Ｄ４及び選択的Ｄ２様剤）、例えば、プラミペキソール（Pharmacia Upjohn化合物Ｎｏ．ＰＮＵ９５６６６）、ロピニロール、アポモルヒネ、スルマニロール、キネロラン、ＰＮＵ−１４２７７４、ブロモクリプチン、カルベルゴリン、リスライド、Ｒ−（−）−３−（４−プロピルモルホリン−２−イル）フェノール又は５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモル
ホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン、及び２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＡＢＴ７２４）；
【０１１９】
１０）メラノコルチン受容体作動薬（例えば、メラノタンII及びＰＴ１４１）及び選択的ＭＣ３及びＭＣ４作動薬（例えば、ＴＨＩＱ）；
１１）モノアミン輸送阻害剤、特にノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）（例えば、レボキセチン）、他のセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）（例えば、パロキセチン、ダポキセチン）又はドーパミン再取り込み阻害薬（ＤＲＩ）；
１２）５−ＨＴ1A拮抗薬（例えば、ロバルゾタン）；及び
【０１２０】
１３）ＰＤＥ２のようなＰＤＥ阻害剤（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシル−３−ノニル）−アデニン）及びＥＰ０７７１７９９の実施例１００：参照することにより本明細書に取り入れられている）及び特に、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示されているピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オンのようなＰＤＥ５阻害剤；ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示されているピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開された国際特許出願ＷＯ９３／０６１０４に開示されているピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開された国際特許出願ＷＯ９３／０７１４９に開示されている異性体ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開された国際特許出願ＷＯ９３／１２０９５に開示されているキナゾリン−４−オン；公開された国際特許出願ＷＯ９４／０５６６１に開示されているピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開された国際特許出願ＷＯ９４／００４５３に開示されているプリン−６−オン；公開された国際特許出願ＷＯ９８／４９１１６に開示されているピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開された国際特許出願ＷＯ９９／５４３３３に開示されているピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１に開示されているピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開された国際特許出願ＷＯ００／２４７４５に開示されているピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０に開示されているピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開された国際特許出願ＷＯ９５／１９９７８に開示されている化合物；公開された国際特許出願ＷＯ９９／２４４３３に開示されている化合物及び公開された国際特許出願ＷＯ９３／０７１２４に開示されている化合物。公開された国際特許出願ＷＯ０１／２７１１２に開示されているピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開された国際特許出願ＷＯ０１／２７１１３に開示されているピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８に開示されている化合物及びＥＰ−Ａ−１０９２７１９に開示されている化合物。
【０１２１】
本発明のために使用する好ましいＰＤＥ５阻害剤としては：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、又、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとして知られている（参照：ＥＰ−Ａ−０４６３７５６）；
５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＥＰ−Ａ−０５２６００４）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＷＯ９８／４９１６６）；
【０１２２】
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＷＯ９９／５４３３３）；
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、又、３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとして知られている（参照：ＷＯ９９／５４３３３）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、又、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとして知られている（参照：ＷＯ０１／２７１１３、実施例８）；
【０１２３】
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６）；
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（参照：ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２）；
【０１２４】
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）、即ち、公開された国際特許出願ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８及び７９化合物、並びに実施例１、３、７及び８の化合物；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルナデフィル）、又、１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとして知られている、即ち、公開された国際特許出願ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７及び３３６の化合物；及び
公開された国際特許出願ＷＯ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物；並びにRotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257からの化合物３及び１４；
が挙げられる。
【０１２５】
本発明のために使用する尚更なるＰＤＥ５阻害剤としては：
４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸・一ナトリウム塩；
（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
フラズロシリン；
ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；
【０１２６】
３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート；
３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート；
４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸・一ナトリウム塩；
Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome)；
Pharmaprojects No. 5051 (Bayer)；
Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko；参照：ＷＯ９６／２６９４０）；
Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough)；
ＧＦ−１９６９６０  (Glaxo Wellcome)；
Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（Eisai）；
Ｂａｙ−３８−３０４５及び３８−９４５６（Bayer）；及び
Ｓｃｈ−５１８６６；
が挙げられる。
【０１２７】
公開された特許出願及び学術雑誌の記事、並びに、特に、特許請求の範囲及びその中の例示化合物の治療上有効な化合物の一般式は、参照することにより、その全てが本明細書に取り入れられている。
【０１２８】
本発明のために使用するより好ましいＰＤＥ５阻害剤としては、以下のグループ：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン  （バルデナフィル）；及び
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、又は、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、及び薬学的に許容されるそれらの塩；
から選択される。
【０１２９】
特に好ましいＰＤＥ５阻害剤は、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（又、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとして知られている）  及び薬学的に許容されるそれらの塩である。シルデナフィル・クエン酸塩は、好ましい塩である。
【０１３０】
本発明の化合物と共投与するために好ましい薬剤は、上に記載したように、ＰＤＥ５阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、バソプレシンＶ1A拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ＮＥＰ阻害剤、ドーパミン作動薬、及びメラノコルチン受容体作動薬である。
共投与するために特に好ましい薬剤は、本明細書に記載したような、ＰＤＥ５阻害剤、ＳＳＲＩ及びＶ1A拮抗薬である。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、単独で投与することができるが、一般的には、意図した投与経路及び標準的医薬の実務に関して選択された適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されるであろう。
【０１３２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む組成物を提供する。
【０１３３】
医薬としての使用を意図する本発明の化合物は、結晶性又は非晶性製品として投与してもよく、又は完全に非晶性から完全に結晶性までにわたる連続した固体状態で存在し得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥のような方法によって、固体栓、粉末、又はフィルムとして得られるであろう。マイクロ波又は高周波乾燥をこの目的に使用してもよい。
【０１３４】
それらは、単独で投与してもよいし、１つ又はそれ以上の別の本発明の化合物との組合せでも、或いは１つ又はそれ以上の他の薬物（又はそれらの組合せのいずれか）との組合せで投与してもよい。一般的に、それらは、１つ又はそれ以上の医薬として許容される賦形剤と併せた処方として投与されるであろう。用語「賦形剤」は、本明細書において本発明の化合物以外のいずれかの成分を記載するのに使用される。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、及び投与形態の性質のような因子に大きく依存している。
【０１３５】
本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物及びそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかであろう。そのような組成物及びそれらの製造方法は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見出すことができるであろう。
【０１３６】
本発明の化合物は経口で投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように、嚥下を包含してもよく、或いは化合物が口から直接血流に入るように、口腔又は舌下投与を採用してもよい。経口投与に適した製剤は、錠剤、微粒子、液体、又は粉末を含有するカプセル、トローチ剤（液体を充填したものを包含する）、チュアブル錠、マルチ及びナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、卵形錠（ovules）、スプレー及び液体製剤を包含する。
【０１３７】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルを包含する。そのような製剤は、軟カプセル又は硬カプセル中に充填剤として採用してもよく、典型的には、担体、例えば
、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適なオイル、及び１つ又はそれ以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体処方は、固体、例えば、サシェからの再構成によって調製してもよい。
【０１３８】
本発明の化合物は、又、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)に記載されているような急速溶解、急速崩壊投与剤形において使用してもよい。
【０１３９】
錠剤の投与剤形としては、投与量に依存して、薬物は投与剤形の１質量％から８０質量％、より典型的には投与剤形の５質量％から６０質量％に調合してもよい。薬物に加えて、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、投与剤形の１質量％から２５質量％、好ましくは５質量％から２０質量％を含むであろう。
【０１４０】
結合剤は、一般的に、錠剤製剤に粘着性を与えるために使用される。好適な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、砂糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成のゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、乳糖（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物、その他）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン及び第二リン酸カルシウム・二水和物のような希釈剤を含有してもよい。
【０１４１】
錠剤は、又、場合により、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤、及び二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤を含んでもよい。その場合には、界面活性剤は、錠剤の０.２質量％から５質量％を含んでもよく、そして流動促進剤は、錠剤の０.２質量％から１質量％を含んでもよい。
【０１４２】
錠剤は、又、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物のような滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０.２５質量％から１０質量％、好ましくは０.５質量％から３質量％を含む。他の可能性のある成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香料、保存料及び味マスキング剤を包含する。
【０１４３】
例示的な錠剤は、薬物が約８０％まで、結合剤が約１０質量％から約９０質量％、希釈剤が約０質量％から約８５質量％、崩壊剤が約２質量％から約１０質量％、及び滑沢剤が約０.２５質量％から約１０質量％までを含有する。錠剤ブレンドは、直接又はローラーによって圧縮されて錠剤を形成してもよい。或いは又、錠剤のブレンド又はブレンドの一部分は、錠剤化の前に、湿式、乾式若しくは溶融造粒、溶融凝固、又は押し出し成形してもよい。最終製剤は、１つ又はそれ以上の層を含んでいてもよく、そして被覆しても被覆しなくてもよく、更にはカプセル化してもよい。錠剤の製剤は、「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets」, Vol.1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)に考察されている。
【０１４４】
ヒト又は獣医用に使用するための消耗品の口腔フィルムは、典型的には、しなやかな水溶性又は水膨潤性薄層フィルム剤形であって、急速に溶解又は粘膜吸着し、典型的には、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成性ポリマー、結合材、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤又
は乳化剤、粘性調節剤及び溶媒を含む。処方のいくつかの成分は、１つを超える機能を実行してもよい。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性又は水不溶性であってもよい。水溶性化合物は、典型的には、溶質を１質量％から８０質量％、より典型的には２０質量％から５０質量％を含む。溶けにくい化合物は、組成物のより大きな割合を含んでよく、典型的には、８８質量％までの溶質を含んでよい。代わりに、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってもよい。
【０１４６】
フィルム形成性ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、又は合成親水コロイドから選択されたものでよく、典型的には、０.０１から９９質量％の範囲、より典型的には、３０から８０質量％の範囲で存在する。
【０１４７】
他の可能性のある成分は、抗酸化剤、着色料、香味料及び調味料、保存料、唾液促進剤、冷却剤、共溶媒（オイルを包含する）、皮膚軟化剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤及び味マスキング剤を包含する。
【０１４８】
本発明によるフィルムは、典型的には、剥離し得る裏打ち支持体又は紙の上に被覆した薄い水性フィルムを蒸発乾燥することによって製造される。これは乾燥オーブン又はトンネル内で、典型的にはコータードライヤーと組み合わせて、或いは凍結乾燥又は真空乾燥によって行ってもよい。
【０１４９】
経口投与用の固体製剤は、即時放出及び／又は調節放出であるように処方されてよい。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を包含する。
【０１５０】
本発明の目的のために好適な調節放出製剤は、米国特許第６,１０６,８６４号に記載されている。高エネルギー分散並びに浸透性及び被覆粒子のような別の好適な放出技術の詳細は、“Pharmaceutical Technology On-line”, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)に見出される。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１５１】
本発明の化合物は、又、血流中に、筋肉内に、又は内蔵内に直接投与してもよい。非経口投与用に好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を包含する。非経口投与用に好適な装置は、針（極微針を含む）注射器、無針注射器及び注入技術を包含する。非経口処方は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは、ｐＨ３から９）のような賦形剤を含有する水性溶液であるが、ある種の適用には、それらは、滅菌非水性溶液として、或いは滅菌、発熱物質のない水のような好適な媒体と併用して使用される乾燥形態として、より好適に処方されてもよい。滅菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的薬学技術を使用して容易に達成される。
【０１５２】
非経口溶液の製造において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤の取り込みのような好適な製剤技術の使用によって増加させてもよい。非経口投与用製剤は、即時及び／又は調節放出であるように処方されてよい。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を包含する。それ故、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込み式貯蔵物として投与される固形、半固形、又はチキソトロピー性液体として処方されてもよい。そのような製剤の例としては、薬物被覆ステント及びｄｌ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを包含する。
【０１５３】
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜、即ち、皮膚に又は経皮的に局所投与してもよい。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレッシング、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯及びマイクロエマルジョンを包含する。リポソームも使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを包含する。浸潤促進剤を取り入れてもよい。例えば、J.  Pharm.  Sci., 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999) を参照。局所投与の別の手段としては、電子穿孔法、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス及び極微小針又は無針（例えば、Powderject（登録商標）、 Bioject（登録商標）等）注射による送達を包含する。局所投与用の製剤は、即時及び／又は放出であるように処方されてよい。調節放出処方は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を包含する。
【０１５４】
本発明の化合物は、鼻腔内又は吸入によって、典型的には、乾燥粉末の形態で（単独で混合物として、例えば乳糖とのドライブレンドで、又は、混合成分粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合して、のいずれかで）乾燥粉末吸入器から、又は加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細な霧を作り出すための電気流体力学を使用するアトマイザー）、又はネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような好適な推進剤を使用して又は使用することなく、エーロゾルスプレーとして、投与することができる。鼻腔内での使用のために、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサン又はサイクロデキストリンを含んでもよい。
【０１５５】
加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、活性化合物を分散、可溶化、又は延長放出するための、例えば、エタノール、水性エタノール、又は好適な代替剤、溶媒としての推進剤、及びソルビタントリオレエート、オレイン酸又はオリゴ乳酸のような、任意の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
【０１５６】
乾燥粉末又は懸濁液製剤を使用する前に、薬物製品を、吸入による送達用に好適な大きさ（典型的には５ミクロン未満）に微小化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体プロセシング、高圧均質化、又は噴霧乾燥のような、いずれかの好適な粉砕方法によって達成され得る。
【０１５７】
吸入器及び粉末吸入器で使用するためのカプセル（例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター及びカートリッジは、本発明の粉末混合物、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤、及びＬ−レシチン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能調節剤を含有するよう処方してもよい。乳糖は、無水物でも又は一水和物の形態でもよく、好ましくは後者である。その他の好適な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖及びトレハロースを包含する。
【０１５８】
微細ミストを産生するための電気流体力学を用いるアトマイザーで使用するために好適な溶液処方は、１駆動当たり１μｇから２０ｍｇの本発明の化合物を含有してもよく、駆動容積は、１μｌから１００μｌと変化し得る。典型的な処方は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの替わりに使用してもよい代替溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを包含する。
【０１５９】
メントール及びレボメントールのような、好適な芳香剤、サッカリン又はサッカリンナトリウムのような甘味料は、吸入／鼻腔内投与を意図する本発明のこれら製剤に加えてもよい。
【０１６０】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して即時及び／又は調節放出するように処方してもよい。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を包含する。
【０１６１】
乾燥粉末吸入器及びエーロゾルの場合、投与単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は、典型的には、２から３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する一定量の投与量又は「一吹き」を投与するようにアレンジされる。一日全体の投与量は、典型的には単回投与量で、又はより通常的には、一日を通して分割投与で投与してもよく、５０から１００ｍｇの範囲であろう。
【０１６２】
本発明の化合物は、経直腸又は経膣で、例えば、座薬、ペッサリー、又は浣腸剤の形態で投与してもよい。ココアバターが伝統的な座薬基剤であるが、しかし種々の代替品を好適に使用してもよい。直腸／膣投与用の製剤は、即時及び／又は調節放出であるように処方してもよい。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を包含する。
【０１６３】
本発明の化合物は、又、典型的には、等張で、ｐＨ調節した、滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液又は溶液の点滴の形態で、眼又は耳に直接投与してもよい。眼及び耳に投与するのに好適な他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば、吸収し得るゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウエハー、レンズ及びニオソーム又はリポソームのような微粒子又は小胞体系を包含する。架橋ポリアクリル酸のようなポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はメチルセルロース、又はヘテロ多糖類ポリマー、例えば、ジェランガムを、ベンザルコニウムクロリドのような保存料と共に取り入れてもよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達してもよい。眼／耳投与用の製剤は、即時及び／又は調節放出であるように処方してもよい。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を包含する。
【０１６４】
本発明の化合物は、前記した投与様式のいずれかにおいて使用するために、溶解性、溶出速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリン及びその好適な誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような、可溶性の高分子物質と組合せてもよい。例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、殆どの剤形及び投与経路に対して、一般的に有用であることが見出されている。包接錯体及び非包接錯体の両者を使用してもよい。薬物との直接的錯体化の代わりとして、シクロデキストリンは補助的添加剤として、即ち、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために最も普通に使用されるのは、α−、β−及びγ−シクロデキストリンであり、それらの例としては、国際特許出願番号ＷＯ９１／１１１７２、同９４／０２５１８及び同９８／５５１４８に見出されるであろう。
【０１６５】
例えば、特定の疾患又は状態を治療する目的のためには、活性化合物の組合せを投与することが望ましいので、少なくともその内１つが本発明による化合物を含有している、２つ又はそれ以上の医薬組成物が、組成物の共投与に好適なキットの形態で都合よく組み合わせるのも本発明の範囲内である。それ故、本発明のキットは、２つ又はそれ以上の分離された医薬組成物であって、少なくともその１つが、本発明による式（Ｉ）の化合物を含有し、そして容器、分割されたボトル、又は分割されたホイルの小包のような、前記組成
物を分離して保持するための手段を含む。そのようなキットの例としては、錠剤、カプセルその他の包装に使用される、よく知られたブリスターパックである。本発明のキットは、異なった剤形、例えば経口と非経口、を投与するため、異なった投与間隔での別々の組成物を投与するため、又は別々の組成物を互いに対して滴定するために特に好適である。遵守するのを支援するため、キットは、典型的には、投与の指示書を含み、いわゆる記憶補助と一緒に提供してもよい。
【０１６６】
ヒトの患者に投与するために、本発明の化合物の一日の総投与量は、もちろん、投与様式及び有効性に依存するが、典型的には、５０ｍｇから１００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、５０ｍｇから１００ｍｇの総一日投与量を必要とするであろう。総一日投与量は、単回又は分割投与で投与され、そして医師の判断により、本明細書に与えられた典型的な範囲の外側になることもあり得る。これらの投与量は、体重約６０ｋｇから７０ｋｇを有する平均的なヒトの対象に基づいている。医師は、幼児及び高齢者のような、この範囲外の体重の対象のための投与量を容易に決定することができるであろう。
【０１６７】
疑念を避けるため、本明細書で「治療」への言及は、根治治療、緩和治療及び予防的治療への言及を包含する。
【０１６８】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明されるが、その中で以下の略語及び定義が使用される。
Ａｒｂｅｃｅｌ(R)  ろ過剤、J. Rettenmaier & Sohne, Germany由来
ＡＰＣＬ＋        大気圧化学イオン化（ポジティブスキャン）
ＣＤＣｌ3         クロロホルム−ｄ１
ｄ                二重線
ｄｄ              二重線が更に二重線に分裂
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋            エレクトロスプレーイオン化ポジティブスキャン
ｅｑ              等価
1Ｈ  ＮＭＲ       プロトン核磁気共鳴分光法
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ          高分解能質量分析
ＬＲＭＳ          低分解能質量分析
ｍ                多重線
ｍ／ｚ            マススペクトルピーク
ｑ                四重線
Ｓ                一重線
Ｔ                三重線
δ                化学シフト
【０１６９】
〔実施例１〕
５−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【化７】
2008533193.tif 000009
パラトルエンスルホン酸（４ｍｇ）並びに製造例４８の生成物（３００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）及び５８の生成物（３００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）の混合物を、キシレン（１０ｍＬ）中で、１８時間還流下で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。ポリマー担持型イソシアネートを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解させ、木炭を加え、そして、反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過した。残留物を減圧下で濃縮し、そして、残留物をシリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９６／４を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（８８ｍｇ）を、白色固体として収率２２％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２．３９（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．７０（ｂｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７０】
〔実施例２〕
４−［２−（｛６−メトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）エチル］モルホリン
【化８】
2008533193.tif 000010
標題の化合物を、製造例４８及び６０の生成物から、実施例１と同様の方法を用いて製造した。粗生成物を木炭で処理し、そして、シリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール＝９９.５／０.５を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーで再精製し、標題の化合物を、収率２％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．６８（ｍ，６Ｈ），３．５９−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．４７−４．５３（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＥＳＩ，ｍ／ｚ，５２４［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１７１】
〔実施例３〕
６−メトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルピリジン
【化９】
2008533193.tif 000011
製造例４８の生成物（１００ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン［（７８ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、ＷＯ２００４０６２６６５、ｐ４６］及びパラトルエンスルホン酸（触媒量）の混合物を、キシレン（１０ｍＬ）中、還流下で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をキシレン（１０ｍＬ）中に再溶解した。５−アミノ−２−メトキシピリジン（７８ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸（触媒量）を加え、混合物を還流下で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、クエン酸、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９８／２を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（５２ｍｇ）を、収率３６％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＥＳＩ，ｍ／ｚ，３５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７２】
〔実施例４〕
２−メトキシ−５−｛３−（メトキシメチル）−５−［６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ピリジン
【化１０】
2008533193.tif 000012
製造例４９の生成物（７５８ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）、５−メトキシピリジン−２−アミン（３０３ｍｇ、２.４４ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸（２０ｍｇ）の混合物を、キシレン（１０ｍＬ）中、１４５℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの間で分配し、そして、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝１００／０／０〜９８／２／０.２を用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、標題の化合物（５３８ｍｇ）を薄茶色の固体として収率６３％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．３５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ
），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＥＳＩ，ｍ／ｚ，４１０［Ｍ＋Ｎａ］+。  
【０１７３】
〔実施例５〜８〕
下に示す一般式の以下の化合物を、実施例４記載の方法と同様の方法を用い、製造例４８及び５０の生成物を用いて、商業的に入手可能なアミンから製造した。
【表１】
2008533193.tif 000013
【０１７４】
〔実施例９〕
２，６−ジメトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ピリジン
【化１１】
2008533193.tif 000014
３−アミノ−２，６−ジメトキシピリジン・一塩酸塩（１３０ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル及び炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をキシレン（３ｍＬ）に溶解させ、製造例４８の生成物（１５０ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を加え、その混合物を、還流下で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を２Ｍの塩酸中に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。水溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝１００／０／０〜９９／１／０.１を用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、標題の化合物（３８ｍｇ）を白色固体として収率１７％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．３７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．９６−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＥＳＩ，ｍ／ｚ，４０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７５】
〔実施例１０〕
３−（２’，３−ジメトキシビフェニル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１２】
2008533193.tif 000015
製造例４４の生成物（１６０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（２０８ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）及び製造例４７のパラジウム錯体（１０ｍｇ）の混合物を、ジオキサン（３ｍＬ）中、還流下で４時間加熱した。更に、パラジウム触媒（１０ｍｇ）（製造例４７）を加え、そして、加熱を２時間継続した。反応混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム溶液を通して洗浄した。濾液層を分離し、有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで、次いで、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝９８／２／０.２を用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成した残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、標題の化合物（１３０ｍｇ）を薄桃色固体として収率７６％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．４８，２．５８（２ｘｓ，３Ｈ），３．４２，３．８５（２ｘｓ，３Ｈ），３．７７，３．８０（２ｘｓ，３Ｈ），３．８３，３．８４（ｓ，３Ｈ），６．９１−７．０４（ｍ，５Ｈ），７．０８−７．１２（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，８２５［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１７６】
〔実施例１１〕
３−（３−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１３】
2008533193.tif 000016
標題の化合物を、製造例４４の生成物及び（２−メチルフェニル）ボロン酸から、実施例１０に記載の方法と同様の方法を用いて、収率６０％で製造した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７７】
〔実施例１２〕
４’−［４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル］ビフェニル−２−カルボキシアミド
【化１４】
2008533193.tif 000017
標題の化合物を、製造例２２の生成物及び［２−（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸から、実施例１０に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。粗化合物を、Phenomenex Luna C18システムを用いたＨＰＬＣにより、水／ジエチルアミン（９９.９／０.１）／アセトニトリル＝９０／１〜５／９５を用いて溶出し、所望の生成物を収率３％で得た。
ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ，実測値、３８５.１６５７；Ｃ23Ｈ20Ｎ4Ｏ2，計算値、３８５.１６５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
〔実施例１３〕
２−メトキシ−５−［３−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ピリジン
【化１５】
2008533193.tif 000018
標題の化合物を、製造例２１の生成物及び（３−メトキシフェニル）ボロン酸から、製造例４８に記載の方法と同様の方法を用いて、桃色固体として収率６１％で製造した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．３８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，５Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，４０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７９】
〔実施例１４〕
２−メトキシ−５−［３−（メトキシメチル）−５−（２’−メチルビフェニル−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ピリジン
【化１６７】
2008533193.tif 000019
標題の化合物を、製造例２１の生成物及び（２−メチルフェニル）ボロン酸から、製造例４８に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。粗化合物を、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝９９／１／０.１〜９８／２／０.２を用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、所望の生成物（１３０ｍｇ）を白色固体として収率６０％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．２４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８０】
〔実施例１５〕
２−メトキシ−５−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ピリジン
【化１７】
2008533193.tif 000020
標題の化合物を、製造例２１の生成物及び（２−メトキシフェニル）ボロン酸から、実施例１４に記載の方法と同様の方法を用いて、白色固体として収率７０％で製造した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．３７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，５Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，４０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８１】
〔実施例１６〕
４’−［４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
【化１８】
2008533193.tif 000021
製造例２２の生成物（１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、２−シアノフェニルボロン酸（１.００ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４０ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）及び製造例４７のパラジウム錯体（１０ｍｇ）の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）中、還流下で３時間加熱した。反応混合物を、相分離チューブを通して濾過し、ジクロロメタンを通して洗浄し、有機溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、Phenomenex Luna C18システム、及び、水／ジエチルアミン（９９.９／０.１）／アセトニトリル＝９０／１０〜５／９５を用いたＨＰＬＣで溶出し、所望の生成物（７８ｍｇ）を収率７３％で得た。
ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ、実測値、３６７.１５５４；Ｃ23Ｈ18Ｎ4Ｏ、計算値、３６７.１５５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
〔実施例１７〕
４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（２’−メチルビフェニル−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１９】
2008533193.tif 000022
標題の化合物を、製造例２２の生成物及び２−メチルボロン酸から、実施例１６に記載の方法と同様の方法を用いて収率９％で製造した。
ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ，実測値、３５６.１７４５；Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ，理論値、３５６.１７５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８３】
〔実施例１８〕
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化２０】
2008533193.tif 000023
炭酸ナトリウム（８１ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を、１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の、製造例２３の生成物（１７９ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（８９ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ）の混合物に加え、そして、混合物を還流下で９０分間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、水酸化ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝９９／１〜９７／３で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標題の化合物（１３０ｍｇ）を収率７６％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，４３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
〔実施例１９〜３１〕
下に示す一般式の以下の化合物を、実施例１８に記載の方法と同様の方法を用い、製造例２４〜３６の生成物と、（２−メトキシフェニル）ボロン酸又は（２−メチルフェニル）ボロン酸を用いて製造した。
【表２】
2008533193.tif 000024
【表３】
2008533193.tif 000025
【表４】
2008533193.tif 000026
【０１８５】
〔実施例３２〕
６−メトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン
【化２１】
2008533193.tif 000027
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、１０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（１６μＬ、０.２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。製造例５６の生成物（７０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を更に１時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、残留物を、ジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水溶液を分離し、ジクロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機溶液を、相分離カートリッジを通して濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝９８／２で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標題の化合物（６０ｍｇ）を、白色発泡体として収率８４％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．３９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８６】
〔実施例３３〕
Ｎ−［２−（｛６−メトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５
−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）エチル］アセトアミド
【化２２】
2008533193.tif 000028
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、１０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（１２μＬ、０.１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。製造例５６の生成物（６０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。更に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、１０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（１２μＬ、０.１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間撹拌を継続した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。水性の残留物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、集めた有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝９６／４で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標題の化合物（２２ｍｇ）を、白色固体として収率８０％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．４８（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，４７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
〔実施例３４〕
２−エトキシ−６−メトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ピリジン
【化２３】
2008533193.tif 000029
ナトリウムエトキシド（１５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を、製造例５６の生成物（６０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液（４ｍＬ）に加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝９８／２で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を白色固体（２５ｍｇ）として収率３３％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ
），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，４１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
〔実施例３５〕
２−［２−（３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−クロロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化２４】
2008533193.tif 000030
製造例４０（１８０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、３９の生成物（１５２ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、水層を分離し、酢酸エチル（×３）で抽出した。集めた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、オレンジ色の油状物質を得た。この油状物質を、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝９８／２／０.２で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、標題の化合物（５６ｍｇ）を白色固体として収率２５％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．５８（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
以下の製造例は、前述の実施例の製造において使用された特定の中間体の合成を説明する。
〔製造例１〕
５−ブロモピリジン−２−カルボヒドラジド
【化２５】
2008533193.tif 000031
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル［（１８.１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）、J. Org. Chem., 2001, 66, 605］及びヒドラジン・一水和物（１２.５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、そして、混合物を４８時間還流下で加熱した。反応混合物を濾過し、残留物を減圧下で乾燥し、標題の化合物（１５.４０ｇ）を収率８６％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：４．５７（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ），９．９８（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＥＳ＋，ｍ／ｚ，２１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
〔製造例２〕
４−ブロモ−Ｎ’−（クロロアセチル）ベンゾヒドラジド
【化２６】
2008533193.tif 000032
４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１７.６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（１５.７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の４−ブロモベンゾヒドラジド（２５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をジクロロメタン中で粉砕した。次いで、水中で更に粉砕し、標題の化合物を固体（２５.７ｇ）として収率７６％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｄ，１Ｈ）。
【０１９１】
〔製造例３〕
５−ブロモ−Ｎ’−（クロロアセチル）ピリジン−２−カルボヒドラジド
【化２７】
2008533193.tif 000033
標題の化合物を、製造例１の生成物及びクロロアセチルクロリドから、製造例２１に記載の方法と同様の方法を用いて、白色固体として収率６７％で製造した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．１５（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８.７９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，２９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
〔製造例４〕
５−ブロモ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン
【化２８】
2008533193.tif 000034
製造例１の生成物（１０ｇ、４６.３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ、６８.４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液を、６０℃で２.５時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、パラトルエンスルホン酸・一水和物（５００ｍｇ）で処理した。混合物を還流下で３時間加熱し、冷却し、得られた沈澱物を濾過し、オレンジ色の固体を生成した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をオレンジ色の固体と組み合わせ、そして、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（５.２０ｇ）を白色固体として収率４７％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６５（ｓ，３Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，２４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９３】
〔製造例５〕
６−クロロ−Ｎ’−（メトキシアセチル）ニコチノヒドラジド
【化２９】
2008533193.tif 000035
標題の化合物を、６−クロロニコチノヒドラジド及びメトキシアセチルクロリドから、製造例２に記載の方法と同様の方法を用いて、ベージュ色固体として収率９０％で製造した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３．３６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）、ＬＲＭＳ，ＥＳＩ，ｍ／ｚ，２４４／２４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９４】
〔製造例６〕
２−（４−ブロモフェニル）−５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化３０】
2008533193.tif 000036
製造例２の生成物（２５.５ｇ、８７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（９０ｍＬ）に加え、混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で稀釈した。水性混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水（５００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（１８.４１ｇ）を収率７７％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．８０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．８０（ｄ，２Ｈ）；ミクロ分析：Ｃ9Ｈ6ＢｒＣｌＯ、計算値（％）：Ｃ３９．５２；Ｈ２．２１；Ｎ１０．２４；実測値（％）：Ｃ３９．３５；Ｈ２．２７，Ｎ１０．１７。
【０１９５】
〔製造例７〕
５−ブロモ−２−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン
【化３１】
2008533193.tif 000037
標題の化合物を、製造例３の生成物から、製造例６記載の方法と同様の方法を用いて製造した。粗生成物をジエチルエーテル中で粉砕し、所望の生成物を灰色を帯びた白色固体として収率５７％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：４．８０（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，２７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
〔製造例８〕
２−クロロ−５−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン
【化３２】
2008533193.tif 000038
製造例５の生成物（１９ｇ、７８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（７０ｍＬ）に加え、そして、混合物を１２０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルの間で分配した。水溶液を分離し、ジクロロメタン（×４）で抽出し、集めた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶し、標題の化合物（７.９３ｇ）を褐色の結晶性固体として、収率４０％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３．５２（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），９．０６（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ＋，ｍ／ｚ，２２６［Ｍ＋Ｈ］+；ミクロ分析：Ｃ9Ｈ8ＣｌＮ3Ｏ2，計算値（％）：Ｃ４７．９１；Ｈ３．５７；Ｎ１８．６２；実測値（％）：Ｃ４７．７５；Ｈ３．５０，Ｎ１８．４６。
【０１９７】
〔製造例９〕
２−（４−ブロモフェニル）−５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化３３】
2008533193.tif 000039
ナトリウムメトキシド（４９１ｍｇ、３.８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を
、製造例６の生成物（７００ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、数滴メタノールを加えた水に溶解した。水溶液をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出し、集めた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（５００ｍｇ）を収率７１％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．４９（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，２６９／２７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
〔製造例１０〕
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化３４】
2008533193.tif 000040
炭酸カリウム（８６０ｍｇ、６.２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール［（１ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）；ＷＯ０３／９３２４８、ｐ２２］及びイミダゾール（２３４ｍｇ、３.４３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、得られた沈殿物を濾過し、標題の化合物（６３９ｍｇ）を褐色の固体として収率５８％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．６０（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，
１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９９】
〔製造例１１〕
２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５−（４−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化３５】
2008533193.tif 000041
炭酸カリウム（８６２ｍｇ、６.２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の、２−（クロロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール［（１ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）；ＷＯ０３／９３２４８、ｐ２２］及び３，５−ジメチルピラゾール（３６０ｍｇ、３.７４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で１８時間、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール／酢酸エチルから再結晶し、標題の化合物（１.１０ｇ）を収率９２％で得た。
ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２００】
〔製造例１２〕
１−｛［５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−Ｌ−プロリンアミド
【化３６】
2008533193.tif 000042
炭酸カリウム（５０３ｍｇ、３.６４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の製造例７の生成物（５００ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリンアミド（３１２ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で１８時間、そして５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた沈澱物を濾過し、濾液を水、２Ｍの水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７０（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），７．００−７．２０（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）；  ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０１】
〔製造例１３〕
２−（４−ブロモフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化３７】
2008533193.tif 000043
炭酸カリウム（８６０ｍｇ、６.２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の製造例６の生成物（１ｇ、３.６３ｍｍｏｌ）及びピラゾール（２９９ｍｇ、４.４０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を５５℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をメタノールに再溶解し、木炭で処理し、そして、ジエチルエーテル中で粉砕し、標題の化合物（８０４ｍｇ）を薄茶色の固体として収率７３％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．６０（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０２】
〔製造例１４〕
２−（４−ブロモフェニル）−５−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール
【化３８】
2008533193.tif 000044
標題の化合物を、製造例６の生成物及び２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、製造例１３に記載の方法と同様の方法を用いて、ベージュ色固体として収率３０％で製造した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．５３（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０３】
〔製造例１５〕
２−（４−ブロモフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化３９】
2008533193.tif 000045
標題の化合物を、製造例６の生成物及びピロリジンから、製造例１３記載の方法と同様の方法を用いて製造した。粗化合物を、ジクロロメタン／メタノール＝９９／１から９８／２で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を定量的収率で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．９０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
〔製造例１６及び１７〕
炭酸カリウム（２.０２ｇ、１４.６２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の製造例６の生成物（２ｇ、７.３１ｍｍｏｌ）及び１，２，３−トリアゾール（０.６１ｇ、８.７７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（×５）で洗浄した。水溶液をジクロロメタンで再抽出し、集めた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９８.８／１.２で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、製造例１６の生成物を得た。更に、同じ傾斜溶液を用いて溶出し、製造例１７の生成物を得た。
【０２０５】
〔製造例１６〕
２−（４−ブロモフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化４０】
2008533193.tif 000046
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：５．９３（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ）。
収率＝１０％。
【０２０６】
〔製造例１７〕
２−（４−ブロモフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化４１】
2008533193.tif 000047
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：５．９０（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ）。
収率＝６％。
【０２０７】
〔製造例１８及び１９〕
炭酸カリウム（７５５ｍｇ、５.４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の製造例７の生成物（７５０ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ）及び１，２，３−トリアゾール（０.６１ｇ、８.７７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濾過し、未精製の標題の化合物が少量生成した。濾液を１０％クエン酸及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を未精製の最初の生成物と一緒に集め、混合物をメタノールに溶解し、木炭で処理した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９７／３で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、製造例１８の生成物を得た。次いで、更に同じ傾斜溶液を用いて溶出し、製造例１９の生成物を得た。
【０２０８】
〔製造例１８〕
５−ブロモ−２−［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン
【化４２】
2008533193.tif 000048
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．００（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３０８［Ｍ＋Ｈ］+
収率＝２０％。
【０２０９】
〔製造例１９〕
５−ブロモ−２−［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン
【化４３】
2008533193.tif 000049
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．００（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３０８［Ｍ＋Ｈ］+
収率＝１７％。
【０２１０】
〔製造例２０〕
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール
【化４４】
2008533193.tif 000050
４−ブロモ−安息香酸ヒドラジド（１２.９０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドジメチルアセタール（１２ｍＬ、８２.０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を、６０℃で２時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン（８０ｍＬ）に溶解させ、そして、パラトルエンスルホン酸・一水和物（２００ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流下で２時間加熱し、冷却し、得られた沈殿を濾過した。粗生成物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固体を得た。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を白色固体と一緒に集め、トルエン（５０ｍＬ）に溶解し、パラトルエンスルホン酸・一水和物（１００ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流下で３時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ペンタン／酢酸エチル＝８０／２０〜４０／６０で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１２.００ｇ）を収率８４％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２．６１（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ，ｍ／ｚ，２３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１１】
〔製造例２１〕
５−［３−（４−ブロモフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシピリジン
【化４５】
2008533193.tif 000051
キシレン（７ｍＬ）中、製造例９の生成物（４８０ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）、５−メトキシピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸（５０ｍｇ、触媒）の混合物を、１４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして、直接、酢酸エチルで、次いでジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝９８／２／０.２で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を減圧下で蒸発させ、そして、残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、標題の化合物（３０８ｍｇ）を桃色の固体として収率４６％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．３６（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，３Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＥＳＩ，ｍ／ｚ，３９７／３９９［Ｍ＋Ｎａ］+；Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓ：Ｃ16Ｈ15ＢｒＮ4Ｏ、理論値：Ｃ５１．２２；Ｈ４．０３；Ｎ１４．９３；実測値：Ｃ５１．１４；Ｈ４．０１，Ｎ１４．８９。
【０２１２】
〔製造例２２〕
３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４６】
2008533193.tif 000052
標題の化合物を、製造例２０の生成物及び４−メトキシアニリンから、製造例２１に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。粗化合物を、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝１００／０／０〜９７／３／０.３で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を収率９８％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：２．２０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１３】
〔製造例２３〕
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４７】
2008533193.tif 000053
キシレン（１０ｍＬ）中、製造例１０の生成物（３１０ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）、４−メトキシアニリン（３３０ｍｇ、２.６８ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸（１０ｍｇ）の混合物を、１４０℃で３時間加熱した。更に、パラトルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を加え、１４０℃で２.５時間加熱を継続した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで、次いでジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝９７.５／２.５／０.２５で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を減圧下で蒸発させ、そして、残留物をメタノールに溶解し、木炭で処理し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（１７９ｍｇ）を収率４４％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１４】
〔製造例２４〕
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４８】
2008533193.tif 000054
標題の化合物を、製造例１３の生成物及び４−メチルアニリンから、製造例２３に記載の方法と同様の方法を用いて、黄色油として収率９５％で製造した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．４０（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１５】
〔製造例２５〕
３−（４−ブロモフェニル）−５−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４９】
2008533193.tif 000055
標題の化合物を、製造例１４の生成物及び４−メチルアニリンから、製造例２３に記載の方法と同様の方法を用いて、褐色の油状物質として収率７３％で製造した。
ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，４０９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１６】
〔製造例２６〕
３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化５０】
2008533193.tif 000056
キシレン（５ｍＬ）中、製造例１３の生成物（２４０ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）、４−メトキシアニリン（１４５ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸（１０ｍｇ）の混合物を、１４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液（３×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭で処理し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（２６１ｍｇ）を薄黄色の固体として収率８１％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８５（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，４１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１７】
〔製造例２７〜３６〕
下に示す一般式の以下の化合物を、製造例２６に記載の方法と同様の方法を用い、商業的に入手可能なアミン類と製造例１０、１１、１２及び１５〜１９の生成物を用いて製造した。
【表５】
2008533193.tif 000057
【表６】
2008533193.tif 000058
【０２１８】
〔製造例３５〕
粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９４／６で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２１９】
〔製造例３６〕
粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝９９／１／０.１〜９８／２／０.２で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２２０】
〔製造例３７〕
（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アミン
【化５１】
2008533193.tif 000059
亜ジチオン酸ナトリウム（２８ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中、５−クロロ−２−ニトロアニソール（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素カリウム（２８ｇ、２７５.６ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃塩酸で酸性にし、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水性の残留物を酢酸エチルで洗浄した。水溶液を水酸化ナトリムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（５.３５ｇ）を収率６４％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．７４（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０２２１】
〔製造例３８〕
３−ビフェニル−４−イル−４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化５２】
2008533193.tif 000060
キシレン（２０ｍＬ）中、２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール［（１ｇ、４.２ｍｍｏｌ）、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10, 1905］、製造例３７の生成物（８００ｍｇ、５.０４ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸（２００ｍｇ）の混合物を、１５０℃で１０時間加熱した。更に、パラトルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を、全ての出発物質が消費されるまで、一定間隔で加えた。１５０℃で４.５時間加熱した後、反応混合物を２Ｍの塩酸で稀釈し、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝９８／２／０.２で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を減圧下で蒸発させ、そして、残留物を酢酸エチル（×３）中で粉砕し、標題の化合物（８６０ｍｇ）を薄茶色の固体として収率５１％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．５７（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２２】
〔製造例３９〕
２−（３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−クロロフェノール
【化５３】
2008533193.tif 000061
三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液、１.６ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）を、製造例３８の生成物（２００ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下で４時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ、２Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性にし、次いで、濃塩酸でｐＨ５の酸性にした。混合物をジクロロメタン（×３）で抽出し、集めた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（１８３ｍｇ）をベージュ色の固体として収率９６％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．１０（ｓ，３Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，２６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２３】
〔製造例４０〕
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化５４】
2008533193.tif 000062
トリエチルアミン（４.４ｍＬ、３３.３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中ブロモアセチルクロリド（１.０５ｍＬ、１２.７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン・塩酸塩（１.２５ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を２Ｍの塩酸、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（８００ｍｇ）を黄色の油状物質として収率３８％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，１６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２４】
〔製造例４１〕
４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸
【化５５】
2008533193.tif 000063
メチルヨージド（８６１μＬ、１３.８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸［（１.２ｇ、５.５３ｍｍｏｌ）、J. Med. Chem. 1997, 40, 2843］及び炭酸カリウム（２.３ｇ、１６.５９）の混合物に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル及び水の間で分配した。水相を分離し、酢酸エチル（×２）で抽出し、集めた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（１.２７ｇ）をオレンジ色の油状物質として収率９４％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，２４５／２４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２５】
〔製造例４２〕
４−ブロモ−２−メトキシベンゾヒドラジド
【化５６】
2008533193.tif 000064
標題の化合物を、製造例４１の生成物及びヒドラジン・一水和物から、製造例１に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。粗化合物をメタノールから再結晶し、標題の化合物を固体として収率７９％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｂｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，２４５／２４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２６】
〔製造例４３〕
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
【化５７】
2008533193.tif 000065
製造例４２の生成物（８００ｍｇ、３.２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（７１６μＬ、４.８９ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、パラトルエンスルホン酸・一水和物（１００ｍｇ）で処理し、還流下で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そして、残留物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水溶液を分離し、酢酸エチル（×２）で抽出し、集めた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝１００／０／０〜９９／１／０.１で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（７６０ｍｇ）を灰色を帯びた白色の固体として収率８５％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，２６９／２７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２７】
〔製造例４４〕
３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化５８】
2008533193.tif 000066
標題の化合物を、製造例４３の生成物及び４−メトキシアニリンから、製造例２５に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。粗化合物を、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝１００／０／０〜９８／２／０.２で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで２度精製し、標題の化合物（７９８ｍｇ）を暗桃色状泡状体として収率８２％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．５０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，３７４／３７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２８】
〔製造例４５〕
ジ−μ−クロロビス［２−［（ジメチルアミノ−κＮ）メチル］フェニル−κＣ］ジ−パラジウム
【化５９】
2008533193.tif 000067
Ｎ,Ｎ−ジメチルベンジルアミン（５.８２ｍＬ、３８.７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中のパラジウムクロリド（３.４３ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）懸濁液に加え、得られた赤／茶色懸濁液を、室温で２４時間攪拌した。今、緑／茶色に変色した懸濁液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に再溶解し、シリカゲルパッドを通して濾過し、ジクロロメタンを通して洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／エーテルから再結晶し、所望の生成物（４.６６ｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．８６（ｓ，６Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），６．８４−７．２４（ｍ，８Ｈ）。
【０２２９】
〔製造例４６〕
ビス［２−［（ジメチルアミノ−κＮ）メチル］フェニル−κＣ］ビス［μ−（トリフルオロアセタト−κＯ：κＯ’）］−パラジウム
【化６０】
2008533193.tif 000068
製造例４５の錯体（５.６０ｇ、１０.１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸銀（４.４８ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に加えた。濃厚な白色沈殿物が添加中に発生した。懸濁液を１５分間撹拌し、次いで、シリカゲルパッドを通して濾過し、ジクロロメタンを通して洗浄した。減圧下で濃縮し、明るい黄色の粉末を得、それをジクロロメタン／エーテルで再結晶し、標題の化合物（７.０６）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．０５（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，６Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２３０】
〔製造例４７〕
［２−［（ジメチルアミノ−κＮ）メチル］フェニル−κＣ］（トリシクロヘキシルホスフィン）（トリフルオロアセタト−κＯ−（ＳＰ−４−３）−パラジウム
【化６１】
2008533193.tif 000069
トリシクロヘキシルホスフィン（６.８９ｇ、２４.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２
０ｍＬ）溶液を、製造例４６の生成物（６.４３ｇ、９.１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）を通して洗浄し、薄黄色の濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／エーテルから再結晶し、所望の錯体（１０.５３ｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．０５−２．３０（ｍ，３３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０２３１】
〔製造例４８〕
２−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
【化６２】
2008533193.tif 000070
ジオキサン（４６ｍＬ）中、製造例２０の生成物（１.１ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（１.０５ｇ、６.９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４.４８ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）及び製造例４７のパラジウム錯体（３ｍｇ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、希塩酸で洗浄した。有機溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ペンタン／ジエチルエーテル＝８０／２０〜３０／７０で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２４３ｍｇ）を収率２０％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２．６３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＥＳＩ，ｍ／ｚ，２６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３２】
〔製造例４９〕
５−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２−メチルフェニル）ピリジン
【化６３】
2008533193.tif 000071
ジオキサン（１０ｍＬ）中、製造例８の生成物（５００ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）、（２−メチルフェニル）ボロン酸（３６１ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２.１６ｇ、６.６６ｍｍｏｌ）及び製造例４７のパラジウム錯体（１０ｍｇ）の混合物を、還流下で２時間加熱し、室温で１８時間撹拌した。更に、パラジウム錯体（１０ｍｇ）（製造例４７）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル及び水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を褐色の固体として定量的収率で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ），９．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，Ａ
ＰＣＩ，ｍ／ｚ，２８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３３】
〔製造例５０〕
５−（２−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン
【化６４】
2008533193.tif 000072
ジオキサン（１５ｍＬ）中、製造例３の生成物（２００ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（２９０ｍｇ、１.９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１.２５ｇ、３.８４ｍｍｏｌ）及び製造例４７のパラジウム錯体（１０ｍｇ）の混合物を、還流下で２.５時間加熱した。更に、パラジウム錯体（１０ｍｇ）（製造例４７）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。更に、パラジウム錯体（１０ｍｇ）（製造例４７）を加え、混合物を還流下で２時間加熱した。冷却した反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンを通して洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝１００／０／０〜９９／１／０.１で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１１０ｍｇ）を白色固体として収率５０％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，２６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３４】
〔製造例５１〕
６−メトキシ−２−（メチルチオ）−３−ニトロピリジン
【化６５】
2008533193.tif 000073
ナトリウムメタンチオラート（２.５９ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（７.２６ｇ、３８.５ｍｍｏｌ）の、氷で冷却した懸濁液に加え、混合物を室温で５時間撹拌した。更に、ナトリウムメタンチオラート（１.３ｇ、１８.５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で稀釈し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（７.２３ｇ）を収率９４％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．５９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，２０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３５】
〔製造例５２〕
６−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリジン−３−アミン
【化６６】
2008533193.tif 000074
エタノール（７０ｍＬ）中、鉄粉（４ｇ）、アンモニウムクロリド（２.０ｇ、３６.５ｍｍｏｌ）及び製造例５１の生成物（７.２ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で３時間加熱した。反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標題の化合物（６.１２ｇ）を紫色固体として定量的収率で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，１７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３６】
〔製造例５３〕
Ｎ−［６−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］エタンイミド酸エチル
【化６７】
2008533193.tif 000075
製造例５２の生成物（５.９５ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸トリエチル（１２.８ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で１時間、そして、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル＝９０／１０に溶解させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、更にペンタン／ジエチルエーテル＝９０／１０を通して洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標題の化合物（６.４ｇ）を黄色の油状物質として収率７６％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３８（ｔ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＥＳＩ，ｍ／ｚ，２４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３７】
〔製造例５４〕
３−［３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−６−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリジン
【化６８】
2008533193.tif 000076
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中、製造例５３の生成物（６.４ｇ、２６.７ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンゾヒドラジド（４.５８ｇ、２１.３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１８時間加熱した。次いで、パラトルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を加え、１２０℃で更に３時間加熱を継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を熱いジクロロメタン中で粉砕し、幾分かの標題の化合物（２.９３ｇ）を白色固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９５／５で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１.３４ｇ）を得、合計４.２７ｇ、全収率５１％であった。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＥＳＩ，ｍ／ｚ，８０５［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２３８】
〔製造例５５〕
６−メトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（メチルチオ）ピリジン
【化６９】
2008533193.tif 000077
１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中、製造例５４の生成物（２.５ｇ、６.４ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（１.５ｇ、９.６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１.３ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ）の混合物を、還流下で２.５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で稀釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９５／５で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２.４６ｇ）を、白色泡状体として収率９２％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３９】
〔製造例５６〕
６−メトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（メチルスルホニル）ピリジン
【化７０】
2008533193.tif 000078
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中、製造例５５の生成物（４.２ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）及びメタ−クロロ過安息香酸（３.９６ｇ、２２.９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％のメタ重亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）溶液及び炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）溶液で洗浄し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９６／４で溶出する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１，１７ｇ）を白色固体として、収率２４％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．４２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，４５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４０】
〔製造例５７〕
メチル−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン
【化７１】
2008533193.tif 000079
２−クロロ−５−ニトロピリジン（４ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しつつ、メチルアミンガスを飽和になるまで泡立たせた。得られた黄色の沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥し、標題の化合物（３.０７ｇ）を黄色の固体として収率８０％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３．０５（ｄ，３Ｈ），５．４１（ｂｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，１５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４１】
〔製造例５８〕
Ｎ2−メチルピリジン−２，５−ジアミン
【化７２】
2008533193.tif 000080
製造例５７の生成物（３.０ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を、エタノール（１５０ｍＬ）中、水素ガス雰囲気下（６０ｐｓｉ）で１８時間撹拌した。反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標題の化合物（４００ｍｇ）を収率１７％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２．８７（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｂｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＥＳＩ，ｍ／ｚ，２４７［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４２】
〔製造例５９〕
４−｛２−［（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝モルホリン
【化７３】
2008533193.tif 000081
４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１.５７ｇ、１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁、５２０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下しながら加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（２ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン及び水の間で分配した。水溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア＝１００／０／０〜９６／４／０.４で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１.４６ｇ）を薄黄色固体として、収率４９％で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６０−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＥＳＩ，ｍ／ｚ，２８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４３】
〔製造例６０〕
６−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリジン−３−アミン
【化７４】
2008533193.tif 000082
標題の化合物を、製造例５９の生成物から、製造例５７に記載の方法と同様の方法を用いて、赤色の油状物質として定量的収率で製造した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．５７−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ，ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ，２５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月17日(2007.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：【化１】
2008533193.tif 000085
［式中、  Ｘは、Ｃ−Ｒ6又はＮであり；  Ｙは、Ｃ−Ｒ6又はＮであり；  Ｚは、Ｃ−Ｒ6又はＮであり；  Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ、シアノ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；  Ｒ2は、  （ｉ）Ｈ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＯＲ9、ＮＲ7Ｒ8；  （ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個又はそれ以上の基で置換される、５〜７員のＮで結合されるヘテロ環；及び  （iii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合される５〜７員ヘテロ環で場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；から選択され；  Ｒ3は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；  Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＯＲ9から選択され；  Ｒ5は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＮＲ7Ｒ8から選択され；  Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ＮＲ7Ｒ8及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；  Ｒ7及びＲ8は、同一であっても異なっても良く、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ10から選択され；  Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合される５〜７員ヘテロ環から選択される１個又はそれ以上の基で置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；  Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される］の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体の、オキシトシンを阻害することにより薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏から選択される障害又は状態の治療用の医薬品の製造における使用。
【請求項２】
Ｘは、Ｃ−Ｈであり；  Ｙは、Ｃ−Ｒ6又はＮであり；  Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；  Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；  Ｒ2は、  （ｉ）Ｈ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；及び  （ii）１〜３個のＮ原子を含み、場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個又はそれ以上の基で置換される、５〜７員のＮで結合されるヘテロ環；から選択され；  Ｒ3はＨであり；  Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＯＲ9から選択され；  Ｒ5は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択され；  Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ＮＲ7Ｒ8及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；  Ｒ7及びＲ8は、同一であっても異なっても良く、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ10から選択され；  Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、及び少なくとも１個のＮ原子を含み、そして場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加の１〜２個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合される５〜７員ヘテロ環から選択される１個又はそれ以上の基で置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして  Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体の、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから選択され；  Ｒ2は、  （ｉ）Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；及び  （ii）１〜３個のＮ原子を含み、場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個又はそれ以上の基で置換される、５〜６員のＮで結合されるヘテロ環；から選択され；  Ｒ4は、Ｈ、メチル及びＯＲ9から選択され；  Ｒ5は、メチル及びメトキシから選択され；  Ｒ6は、Ｈ及びメトキシから選択され；そして  Ｒ7及びＲ8は、Ｈである、式（Ｉ）の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ1は、メチル及びメトキシから選択され；  Ｒ2は、  （ｉ）Ｈ及びメトキシ；及び  （ii）イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、ピラゾール及びピロリジンから選択されるＮで結合されるヘテロ環であり、夫々、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１個若しくはそれ以上の基で場合により置換される；から選択され；そして  Ｒ4は、Ｈ及びメチルから選択される、式（１）の化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物：  ６−メトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルピリジン；  ３−（２’,３−ジメトキシビフェニル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール；  ２−メトキシ−５−［３−（メトキシメチル）−５−（２’−メチルビフェニル−４−イル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］ピリジン；  ２−｛［５−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール；  ６−メトキシ−３−［３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルピリジン；及び  ２−メトキシ−５−［３−［５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］ピリジン；から選択されるものである、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
哺乳類において、オキシトシンを阻害することにより薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる、障害又は状態の治療方法であって、該哺乳類に、請求項１〜５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は多形体の治療有効量を投与することを含む方法であって、ここで、該障害又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏から選択されるものである方法。
【請求項７】
オキシトシンを阻害することにより薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる、障害又は状態の治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に定義された化合物であって、ここで、該障害又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏から選択されるものである化合物。
【請求項８】
請求項２〜５のいずれか１項に定義された、式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
１つ又はそれ以上の付加的治療剤を包含する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として使用するための請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
【請求項１２】
オキシトシンを阻害することにより、薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる、障害又は状態の治療のための薬剤の製造における、請求項２〜５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
哺乳類において、オキシトシンを阻害することにより薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる、障害又は状態の治療方法であって、該哺乳類に、請求項２〜５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は多形体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
オキシトシンを阻害することにより薬効を生じることが知られている、又は薬効を生じることを示すことができる、障害又は状態の治療における使用のための、請求項２〜５のいずれか１項に定義された化合物。
【請求項１５】
障害又は状態が、性機能障害、雄性性機能障害、雌性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、分娩合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎性高血圧、高眼圧症、強迫障害及び精神神経疾患から選択されたものである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
障害又は状態が、性機能障害、雄性性機能障害、雌性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、分娩合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎性高血圧、高眼圧症、強迫障害及び精神神経疾患から選択されたものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
障害又は状態が、性機能障害、雄性性機能障害、雌性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、分娩合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎性高血圧、高眼圧症、強迫障害及び精神神経疾患から選択されたものである、請求項１４に記載の化合物。
【国際調査報告】
2008533193.tif 000086
2008533193.tif 000087
2008533193.tif 000088
2008533193.tif 000089