(57)【要約】密封性裏打ち層、ならびにＴＲ−ＪＰＶ１アゴニストおよび非親水性溶媒を含む薬剤デポーを含む薬剤送達装置が記載されている。薬剤デポーは、接着性ポリマー基質、液体リザーバー、またはマイクロリザーバー液滴など、さまざまな形態を採りうる。薬剤送達装置を作製および使用する方法も記載されている。薬剤デポーは、一般的にはカプサイシンを含むが、その他のＴＲＰＶ１アゴニスト、例えば、カプサイシノイド、カプサイシン類似化合物、およびカプサイシン誘導体などを取り込むよう処方することもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）治療上有効な量のＴＲＰＶ１アゴニストを有する薬剤デポー；
ｂ）ＣｌｏｇＰ値が１．０よりも大きい非親水性浸透促進剤；および
ｃ）密封裏打ち層
を含む薬剤送達装置。
【請求項２】
有効薬剤が、カプサイシン、カプサイシノイド、カプサイシン類似化合物、カプサイシン誘導体、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項３】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストがカプサイシンを含む、請求項２記載の薬剤送達装置。
【請求項４】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストがカプサイシノイドを含む、請求項２記載の薬剤送達装置。
【請求項５】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストがカプサイシン類似化合物を含む、請求項２記載の薬剤送達装置。
【請求項６】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストがカプサイシン誘導体を含む、請求項２記載の薬剤送達装置。
【請求項７】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストが、前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約３０％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項８】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストが、前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約２０％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項９】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストが、前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約１０％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項１０】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストが、前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約８％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項１１】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストが前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約６％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項１２】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストが前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約５％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項１３】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストが前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約４％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項１４】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストが前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約２％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項１５】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストが前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約０．０４％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項１６】
前記非親水性浸透促進剤が、１−メントン、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルイソソルビド、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、酪酸イソプロピル、ヘキサン酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸メチル、吉草酸メチル、オレイン酸エチル、ｄ−ピペリトン、ｄ−プロゲン（ｐｕｌｏｇｅｎｅ）、ｎ−ヘキサン、クエン酸、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、メタノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、オクタノール、ミリスチルアルコール、メチル・ノネノイル（ｎｏｎｅｎｏｙｌ）アルコール、セチルアルコール、セテアリルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸イソプロピル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項１７】
前記非親水性浸透促進剤がオレイルアルコールを含む、請求項１６記載の薬剤送達装置。
【請求項１８】
前記非親水性浸透促進剤が１−メントンを含む、請求項１６記載の薬剤送達装置。
【請求項１９】
前記非親水性浸透促進剤のＣｌｏｇＰ値が２．０以上である、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項２０】
前記非親水性浸透促進剤のＣｌｏｇＰ値が３．０以上である、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項２１】
前記非親水性浸透促進剤のＣｌｏｇＰ値が５．０以上である、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項２２】
前記非親水性浸透促進剤のＣｌｏｇＰ値が７．０以上である、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項２３】
前記非親水性浸透促進剤のＣｌｏｇＰ値が９．０以上である、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項２４】
前記非親水性浸透促進剤が、前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約３５％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項２５】
前記非親水性浸透促進剤が、前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約３０％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項２６】
前記非親水性浸透促進剤が、前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約２５％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項２７】
前記非親水性浸透促進剤が、前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約２０％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項２８】
前記非親水性浸透促進剤が、前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約１５％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項２９】
前記非親水性浸透促進剤が、前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約１０％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項３０】
前記非親水性浸透促進剤が、前記薬剤デポーのうち、重量で少なくとも約５％を構成する、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項３１】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストが、前記薬剤デポーの中に溶解、部分溶解、または分散している、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項３２】
前記薬剤デポーがポリマー基質を含む、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項３３】
前記ポリマー基質が接着性基質を含む、請求項３２記載の薬剤送達装置。
【請求項３４】
前記ポリマー基質が、ゼラチン、ポリアクリル酸塩、ポリイソブチレン、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、およびこれらのコポリマーおよび混合物からなる群から選択される、請求項３２記載の薬剤送達装置。
【請求項３５】
前記薬剤デポーが、マイクロリザーバーの中に溶解または部分溶解しているＴＲＰＶ１アゴニストを含む、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項３６】
前記薬剤デポーが、液体リザーバーの中にＴＲＰＶ１アゴニストを含む、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項３７】
拡散速度調節膜をさらに含む、請求項１記載の薬剤送達装置。
【請求項３８】
痛みまたは皮膚症状を治療する方法であって、
ａ）以下のものを含む薬剤送達装置を、被験体の皮膚または粘膜に施用すること：
ａ）ＴＲＰＶ１アゴニスト；
ｂ）ＣｌｏｇＰ値が１よりも大きい非親水性浸透促進剤；および
ｃ）密封性裏打ち層、および
ｂ）該痛みまたは皮膚症状を緩和するために、治療上有効な量のＴＲＰＶ１アゴニストを送達すること
を含む方法。
【請求項３９】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストがカプサイシンを含む、請求項３８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００５年２月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／６５２，９２３号（この全体が参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【０００２】
（分野）
本明細書記載の装置および方法は、薬剤送達分野に属する。より具体的には、記載されている装置および方法は、痛みを緩和するためにカプサイシンおよびその他のＴＲＰＶ１アゴニストを経皮送達することに関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
一過性受容体電位バニロイド受容体１（ＴＲＰＶ１）は、小型の無髄末梢神経線維（皮膚侵害受容器）上で選択的に発現されるカプサイシン応答型リガンド依存性陽イオンチャネルである（非特許文献１；および非特許文献２参照）。ＴＲＰＶ１が、カプサイシンなどのアゴニスト、および熱や水素イオンなど、その他の因子によって活性化されると、カルシウムが細胞の中に入りこんできて、痛みのシグナルを開始させる。
【０００４】
カプサイシンおよびその他のＴＲＰＶ１アゴニストは、複数の症状を緩和するのに有効であるかもしれない。例えば、カプサイシンは、さまざまなタイプの痛み、例えば、神経因性疼痛および慢性の痛み（糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、ＨＩＶ感染症、外傷、複合性局所疼痛症候群、三叉神経痛、肢端紅痛症、および幻想痛に関連した痛みなど）、混合型の侵害受容器および／または神経障害の複合的病因によって生じる痛み（例えば、癌、変形性関節症、線維筋痛、腰痛、炎症性痛覚過敏、外陰部前庭炎もしくは外陰部痛、洞ポリープ様（ｓｉｎｕｓ  ｐｏｌｙｐｓ）間質性膀胱炎、神経因性膀胱または過活動膀胱、前立腺肥大、鼻炎、手術、外傷、直腸過敏、口腔灼熱症、口腔粘膜炎、ヘルペス（またはその他のウイルス感染症）、前立腺肥大症、および頭痛）を治療するために使用することができる（非特許文献３；Ｂａｃｋｏｎｊａら、”Ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｏｎｅ  Ｈｏｕｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  Ｐａｔｃｈｅｓ  Ｌｅａｄｓ  ｔｏ  Ｆｏｕｒ  Ｗｅｅｋｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｌｉｅｆ  ｉｎ  Ｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒａｌｇｉａ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ”  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００３  （学会要旨）；非特許文献４参照）。また、カプサイシンは、皮膚炎、そう痒症、かゆみ、乾癬、いぼおよび皺などの皮膚症状、ならびに、耳鳴および癌（特に皮膚癌）などの症状を治療するために使用することができる（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９参照）。
【０００５】
多数の薬剤送達装置でカプサイシンを送達しようとしてきた。例えば、Ｒｏｂｂｉｎｓに付与された特許文献１は、神経因性疼痛を治療するためにカプサイシンおよび／またはカプサイシン類似化合物を５重量％よりも高い濃度で含む薬剤送達装置を使用することを記載している。Ｍｕｌｌｅｒに対する特許文献２は、治療用化合物不透過性の裏打ち層、カプサイシンおよび両親媒性溶媒を含むポリシロキサン基質、および使用前に取り除く保護フィルムを含む局所用パッチについて記載している。さらに、Ｍｕｈａｍｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．に対する特許文献３は、ＴＲＰＶ１アゴニストの局所用液体処方剤の送達と薬理学的特性について記載している。しかし、これらの参考文献のいずれにも、パッチ処方剤において、非親水性浸透促進剤の助けを借りてカプサイシンを送達することについては記載がない。特に、これらの参考文献のいずれも、水不溶性化合物の皮膚を経由した送達を促進するために密封性の裏打ち層を使用することについて記載していない。
【０００６】
皮膚から水が逃げ出すのを防止／最小化するため、言い換えれば、経上皮水損失（ＴＥＷＬ）を実質的に予防するために密封性の裏打ち層を使用することが当業者に知られている。また、この水の保持が、角質層への水分補給、ひいては、薬剤分子などの浸透剤に対する皮膚の透過性を増加させる結果をもたらす（非特許文献１０参照）。しかし、この逃げてゆく水および非親水性浸透促進剤を使用して、薬剤デポーの熱力学的活量を増加させることは記載されたことがない。
【特許文献１】米国特許第６，２３９，１８０号明細書
【特許文献２】国際公開第０４／０８９３６１号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／００９０５５７号明細書
【非特許文献１】Ｃａｔｅｒｉｎａ  ａｎｄ  Ｊｕｌｉｕｓ、”Ｔｈｅ  Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  Ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇａｔｅｗａｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐａｉｎ  Ｐａｔｈｗａｙ”  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，（２００１）２４：４８７−５１７
【非特許文献２】Ｍｏｎｔｅｌｌら、”Ａ  ｕｎｉｆｉｅｄ  ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ＴＲＰ  ｃａｔｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ，”  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ（２００２）９：２２９−３１
【非特許文献３】Ｓｚａｌｌａｓｉ  ａｎｄ  Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  ”Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  （Ｃａｐｓａｉｃｉｎ）  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，”  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｖｓ（１９９９）５１：１５９−２１１
【非特許文献４】Ｂｅｒｇｅｒら、Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ（１９９５）１０：２４３−８
【非特許文献５】Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎら、”Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｏｎ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ，”  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（１９８６）１５：５０４−５０７
【非特許文献６】Ｅｌｌｉｓら、”Ａ  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｉｎ  Ｐｒｕｒｉｔｉｃ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，”  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（１９９３）２９：４３８−４２
【非特許文献７】Ｓａｐｅｒら、Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ（２００２）５９：９９０−４
【非特許文献８】Ｖａｓｓら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）１０３：１８９−２０１
【非特許文献９】Ｍｏｌｌｅｒ，”Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｅｖｅｒｅ  ｔｉｎｎｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ａｕｄｉｏｌ．（２０００）１１：１１５−２４
【非特許文献１０】Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｗａｔｅｒ：  Ｔｈｅ  Ｍｏｓｔ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｅｎｅｔａｒｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ．  Ｉｎ：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，  Ｅｄｓ．  Ｋ．  Ａ．  Ｗａｌｔｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｈａｄｇｒａｆｔ．  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，（１９９３）Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐｐ．１−３０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、痛みおよびその他の症状を治療するために、カプサイシンおよびその他のＴＲＰＶ１アゴニストを送達するための非親水性浸透促進剤を含む密封性パッチ剤があることは望ましいと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（要旨）
本明細書に記載されているのは、カプサイシンおよびその他のＴＲＰＶ１アゴニストを投与するための薬剤送達装置および方法である。一般的に、薬剤送達装置は、痛みを治療するのに役立つ、経皮送達するための治療上有効な量の有効薬剤を含む。この装置は、通常、局所施用するように構成されており、治療を必要とする領域に薬剤を局所的に投与することを提供する。
【０００９】
この薬剤送達装置は、通常のパッチ型、例えば、ポリマー基質、接着剤、または容器として処方することができ、当技術分野において周知の方法によって作ることができる。ただし、すべての場合において、装置は、経上皮水損失を実質的に予防する密封性の裏打ち層および非親水性の浸透促進剤を含む。
【００１０】
このパッチ剤は、一般的にはカプサイシンを含むが、その他のＴＲＰＶ１アゴニスト、例えば、カプサイシノイド、カプサイシン類似化合物、およびカプサイシン誘導体などを取り込むよう処方することもできる。このパッチ剤は、ＴＲＰＶ１アゴニストを、装置に対する薬剤デポーの重量の少なくとも約０．０４％、少なくとも約２％、少なくとも約４％、少なくとも約６％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％の量を構成し得る。また、本パッチ剤で使用される具体的な非親水性浸透促進剤は、装置のタイプ（例えば、ポリマー基質、液体リザーバーなど）、使用される接着剤などによってさまざまであるが、すべての場合において、ＣｌｏｇＰ値は１．０よりも大きい。
【００１１】
薬剤送達装置を使用して、さまざまな症状を治療することができる。例えば、さまざまなタイプの痛み、例えば、神経因性疼痛および慢性の痛み（糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、ＨＩＶ感染症、外傷、複合性局所疼痛症候群、三叉神経痛、肢端紅痛症、および幻想痛に関連した痛みなど）、混合型の侵害受容器および／または神経障害の複合的病因によって生じる痛み（例えば、癌、変形性関節症、線維筋痛、腰痛、炎症性痛覚過敏、外陰部前庭炎もしくは外陰部痛、洞ポリープ様間質性膀胱炎、神経因性膀胱または過活動膀胱、前立腺肥大、鼻炎、手術、外傷、直腸過敏、口腔灼熱症、口腔粘膜炎、ヘルペス（またはその他のウイルス感染症）、前立腺肥大症、および頭痛）などを治療するために使用することができる。この薬剤送達装置は、皮膚炎、そう痒症、かゆみ、乾癬、いぼおよび皺などの皮膚症状、ならびに、耳鳴および癌（特に皮膚癌）などの症状を治療するために有効薬剤を送達することもできる。
【００１２】
痛みを治療する方法も記載されている。いくつかの変法では、この方法は、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＣｌｏｇＰ値が１．０よりも大きい非親水性浸透促進剤、および密封性裏打ち層をもつ薬剤送達装置を、被験体の皮膚または粘膜に適用して、痛みを緩和するために、治療上有効な量のＴＲＰＶ１アゴニストを送達することを含む。また、ＴＲＰＶ１アゴニストは、少なくとも約１５分間にわたって、または約１５分間よりも長い時間にわたって、約３０分間よりも長い時間にわたって、約１時間よりも長い時間にわたって、約４時間よりも長い時間にわたって、約６時間よりも長い時間にわたって、約１２時間よりも長い時間にわたって、約１８時間よりも長い時間にわたって、または約２４時間以上よりも長い時間にわたって送達することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（詳細な説明）
本明細書記載の薬剤送達装置は、非親水性浸透促進剤を含み、表示された症状、例えば、痛みや皮膚症状に対する治療上有効な量の有効薬剤を送達するかぎり、いかなる構成であってもよい。一般的には、この装置は、密封性の裏打ち層、非親水性浸透促進剤、非親水性浸透促進剤に部分的または完全に溶解して、生じた組成物が、接着剤の中に分散しているか、液体リザーバーになっているか、または一体型基質などになっている有効薬剤、および剥ぎ取り可能な剥離ライナーをもつように構成されているパッチである。
【００１４】
前記したように、非親水性浸透促進剤を密閉性パッチへ取り込むことは、薬剤デポーの熱力学的活量を高めると考えられている。非親水性浸透促進剤を使用する別の利点は、有効薬剤が加水分解すると、これが含まれていることがもつ効果が減少することに関する。エステルおよびアミドは加水分解に特に敏感である。カプサイシンおよびカプサイシノイドはアミドである。したがって、より長期の貯蔵期間を確保するためには、無水剤形のカプサイシンを含む製剤があることが望ましい。また、両親媒性溶媒および親水性溶媒が示す吸湿性のために、製剤の成分が入手、保存、および製造の過程で無水であることを保証するのは困難である。例えば、接着剤を希釈するために使用された溶媒を蒸発させるためのパッチの乾燥が、処方剤の中に存在する水蒸気を効率的に除去することができない比較的低温度（すなわち、４０℃まで）でしばしば行われる。このことを考慮すると、親水性および両親媒性の皮膚浸透促進剤は、皮膚パッチおよび経皮パッチなど、多くの異なるタイプの剤形に使用するのには望ましくない。
【００１５】
さらに、エタノール、アセトン、およびＤＭＳＯなどの親水性および両親媒性の皮膚浸透促進剤は、角質層の細胞内ドメインの中に優先的に配分されることが知られている。これに対して、非親水性皮膚浸透促進剤は、角質層の構造脂質の間にインターカレートして、角質細胞を実際に透過性にすることなく角質細胞の充填を破壊する可能性がより高い（Ｒｏｌｆ  Ｄａｎｉｅｌｓ，  ”Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｓｋｉｎ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，”  Ｓｋｉｎ  Ｃａｒｅ  Ｆｏｒｕｍ，  Ｉｓｓｕｅ  ３７，  Ａｕｇｕｓｔ  ２００４参照）。したがって、低度の皮膚の損傷または炎症が、非親水性皮膚浸透促進剤の使用に伴う可能性がある。
【００１６】
本明細書において、「有効薬剤」、「有効な」、「薬剤」、または「治療用化合物」という用語は互換的に使用され、カプサイシン、その他のＴＲＰＶ１アゴニスト、またはこれらの併用物を意味する。「治療上有効な量」は、痛みまたはその他いずれかの表示された症状を治療するのに有効な薬剤量を意味する。さらに、本明細書で使用される場合、「薬剤デポー」という用語は、薬剤が取り込まれる薬剤送達装置の部分または層を意味し、密閉性裏打ち層、剥離ライナー、および拡散速度調節膜を含まない。また、薬剤が接着剤塊の中に存在しない場合には接着剤も含まない。
【００１７】
「浸透促進剤」および「溶媒」という用語は互換的に使用され、以下のものを除く、分子（例えば、薬剤分子）が皮膚に浸透するのを促進する任意の（液体または固体）化合物を意味する：１，３−ブタンジオールなどのブタンジオール類、ジプロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコールおよびジエチレングリコールのカルボン酸エステル、６〜１８個の炭素原子からなるポリエトキシル化脂肪アルコール、２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（登録商標Ｓｏｌｋｅｔａｌ）、およびこれらの混合物。
【００１８】
さらに、本明細書において、「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、痛みもしくは症状もしくは症状の根本原因を消散もしくは軽減すること、または症状を予防することを意味する。
【００１９】
カプサイシンまたはその他のＴＲＰＶ１アゴニストによる治療が望ましい症状は、神経因性疼痛（糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、外傷、複合性局所疼痛症候群、三叉神経痛、肢端紅痛症、および幻想痛に関連した痛みなど）、混合型の侵害受容器および／または神経障害の複合的病因によって生じる痛み（例えば、癌、変形性関節症、線維筋痛および腰痛）、頭痛、炎症性痛覚過敏、間質性膀胱炎、ならびに皮膚炎、そう痒症、かゆみ、乾癬、およびいぼなどの皮膚症状などであるが、これらに限定されない。一般的に、カプサイシンおよびその他のＴＲＰＶ１アゴニストを含む薬剤送達装置を使用して、カプサイシンの局所投与が有益である症状を治療することができる。本明細書において、「局所的」、「局所投与」および「局所的に」という用語は、カプサイシンまたはその他のＴＲＰＶ１アゴニストを皮膚または粘膜に局所投与することを意味する。
【００２０】
施用する際には、パッチから剥離ライナーをまず除去する。次に、密閉性裏打ち層を皮膚または粘膜面に向かい合わせて、このパッチを治療すべき皮膚または粘膜の表面に置く。必要に応じて、パッチを確実に接着するために、パッチを軽く押さえてもよい。剥離ライナーは、通常、薬剤不透過性の物質から作られ、施用する前に装置を保護するためだけに役立つ使い捨て要素として構成される。
【００２１】
Ｉ．薬剤送達装置
前記のように、本明細書記載の薬剤送達装置は、密封性の裏打ち層、非親水性浸透促進剤を含み、治療上有効な量の薬剤を送達するかぎり、いかなる形態であってもよい。
【００２２】
一般的に、望ましい施用法の必要に応じて、この装置にさまざまな程度の可塑性を与えるように裏打ち層を適応させることができる。裏打ち層の機能は、経上皮水、薬剤および非親水性浸透促進剤が周囲の中に失われることを予防する密封性バリアーを提供すること、およびパッチを保護することである。裏打ち層用に選択される物質は、最小限の薬剤化合物透過性および促進剤透過性を示すべきであり、これらのものまたは接着剤と不適合であるべきではない。理想的には、裏打ち材は、薬剤を含む混合物を成型することができる支持体であって、製造、保存、および使用する際に、それがしっかり結合している支持体を形成できるものでなければならない。そのような物質の例は、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル、着色ポリエチレンにアルミニウム蒸気塗膜を有する／有しないポリエステルを加えたもの、およびエチレン酢酸ビニル共重合体を含むポリエステルなどであるが、これらに限定されない。商業ブランドの例は、商標ＣｏＴｒａｎおよび商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ裏打ちフィルムなどである。裏打ち層の上で基質を直接成型する代わりに、個別に基質を成型してから裏打ち材に固着させてもよい。
【００２３】
一つの変法において、薬剤送達装置は基質系である。基質系は、（最も単純な例では）有効薬剤（すなわち、被験体へ送達される化合物）を透過させない密封性裏打ち層、有効薬剤を含む層、および使用前に除去される剥離ライナーを特徴とする。有効薬剤を含む層は、完全または部分的に溶解した形で有効薬剤を含み、理想的には自己接着性である。この基質系はいくつかの層から構成されていてもよく、調節膜を含んでよい。この型のシステムで使用するのに適した接着性ポリマーは、ポリアクリル酸、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリイソブチレン、およびこれらを組み合わせたものであるが、それらに限定されない。基質系は、層ごとに有効薬剤の濃度が異なる複数の層であってよく、そのような構造は、有効薬剤の放出プロファイルを時間をかけて改変する手段として役立つ。
【００２４】
接着性基質型の送達装置において使用される接着剤は、市販されていて当業者に知られている多様な接着剤から選択することができる。例えば、普通の接着剤はポリイソブチレン、ポリアクリル酸、およびポリシロキサンを基剤とするものである。接着剤は、高分子量のポリエチレンオキシドまたはポリビニルピロリドンなど、親水性のものであってもよい。接着剤の選択は、機能的接着性（ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ａｄｈｅｓｉｖｅ）基質型の薬剤送達装置を実現する上で決定的に重要な意味をもつ。非親水性浸透促進剤および薬剤が接着剤の中に直接充填されるため、これらの添加剤の存在下で、接着剤はその化学的性質、粘弾性、および接着性を保持しなければならない。接着性は、皮膚に即座に接着すること、および接着を維持するのに十分な粘着性を含む。皮膚浸透促進剤が存在すると接着剤が粘ついたりべとついたりし、その結果、装置を除去した後に、凝集破壊が生じたり、患者の皮膚に残存接着剤が残ったりすることがしばしば見られる。場合によっては、この装置が接着性を完全に失って剥離することもある。通常、粘性および接着性の消失が、接着性基質型送達装置に充填することができる非親水性促進剤の量および型を決定し制限することになる。アクリル酸から作られるいくつかの接着剤、例えば、Ａｖｅｒｙ社、およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ社から入手できるものは、溶媒型および可塑化型いずれの非親水性促進剤であっても、比較的高量の負荷に耐えることができる。さらに、Ｄｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ社のＢｉｏ−ＰＳＡも非親水性浸透促進剤に適合する。
【００２５】
図１は、密封性裏打ち層１および接着性基質層２を含む接着性基質型パッチであって、有効薬剤のデポーとしても、装置を皮膚に接着させる手段としても役立つ接着性基質型パッチを示している。有効薬剤を含む接着性基質層２は、接着性ポリマー基質２の中に分散している薬剤を含んでもよい。ここで、「分散」という用語は、薬剤を基質全体にくまなく分布させることを意味する。薬剤は、溶解した状態および／または非溶解状態で分散していてよい。
【００２６】
別の変法において、薬剤送達装置は、図２および３に示されているように、一体型基質の装置である。一体型の装置において、接着剤以外の物質は薬剤デポーとして役立つ。これらの送達装置では、基質材としてハイドロゲル材料を使用してもよい。例えば、ポリウレタン、ゼラチン、およびペクチンを使用することができる。また、薬剤デポーは、（ゲル様塊から固体塊にわたる硬度をもつ）エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのような物質の中で形成してもよい。このような薬剤デポーは、効率的な薬剤送達に必要とされる、比較的大量の非親水性浸透促進剤またはその混合物を含むことができる。ゲル様の硬度をもつ薬剤デポーの場合には、皮膚表面とデポーを接触させるために、拡散速度調節膜を含んでいてもよい。堅い／固体のデポーの場合には、拡散速度調節膜を使用することも随意である。
【００２７】
図２および３に関して、一体型基質型の薬剤送達装置は、不透過性裏打ち層１、一体型基質層２、随意の拡散速度調節膜５、および接着層４を含む。裏打ち層１、膜５および接着層４は、上記したように選択する。拡散速度調節膜の機能の一つは、この装置の製造を単純化する接着層を構造的に支持することである。一体型基質層は、この一体型層が薬剤リザーバーとして働き、皮膚接着剤が剥離ライナーと一体型層を接触させる、図１の接着層と区別される。
【００２８】
いくつかの例において、図３に示されているように、接着層５は、非親水性浸透促進剤と接触しないように、パッチの周辺部に適用してもよい。これは、高負荷および／または非親水性浸透促進剤の性質が接着に干渉する状況において特に望ましい。
【００２９】
一体型基質材料は、通常、使用される非親水性浸透促進剤などの大量の液体を保持することができる材料である。適当な物質は、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）メタクリル酸エチル（ＥＭＡ）混合物、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、ペクチン、およびその他の親水性物質などのポリマーである。使用される溶媒型の促進剤を保持するために、細孔粒子をポリマー一体型層に組み込んでもよい。経皮パッチの中に細孔粒子を使用することは、米国特許第５，０２８，５３５号において、Ｋａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．によって、米国特許第４，９５２，４０２号においてＳｐａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．によって、米国特許第４，９２７，６８７号においてＮｕｗａｙｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．によって開示されており、これらは全て、その全体が参照されて、本明細書に組み込まれる。
【００３０】
薬剤浸透促進剤および非親水性浸透促進剤は、親水性ポリマーに取り込む前に、細孔粒子の中に充填することができる。そうすれば、粒子が混合して、基質全体に均等に分散するかもしれない。粒子を大量に充填すると、ポリマー基質の中にチャネルが形成されるために、治療用化合物および非親水性浸透促進剤の放出が促進される。適当な細孔粒子は、珪藻土、シリカ、Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅ発売のセルロースアセテート繊維、およびＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ発売の登録商標Ｐｏｌｙｔｒａｐである。
【００３１】
一体型層は、次のようにして調製することができる。まず、接着性ポリマー溶液を得るか調製する。非親水性浸透促進剤の中で、薬剤の溶液または分散液を別に調製して、薬剤が溶解するか、均一に分散するまで混合する。次に、増粘剤を添加または混合して、薬剤／非親水性浸透促進剤の溶液または分散液の粘度を調整することができる。例えば、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを使用して、粘度を調整することができる。そして、得られた溶液または分散液を接着性ポリマー溶液に添加し、この混合物を、薬剤溶液／分散液が液滴の形で接着剤の中に分布するように均一化する。適当な溶媒は、後に乾燥によって取り除かれるが、それをこの混合物に加えて、均一化および／または成型を促進することができる。このような溶媒の例は、ｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルである。次に、均一化された接着剤の塊または溶液を型の中に流し込むか、単独または望ましい基質材の上で成型することができる。次に、溶媒を蒸発させるために、成型物を室温、または少し高温のオーブンの中に放置する。溶媒の蒸発を促すために、真空または気流を利用してもよい。溶媒が蒸発すると、接着性基質は、典型的には約３０〜２００μｍの厚さがある接着性ポリマーフィルムの形態をとる。
【００３２】
さらに別の変法において、薬剤送達装置は、リザーバーシステムである。リザーバーシステムにおいては、ポーチ（不透過性の裏打ち層を拡散速度調節膜と熱融着させて形成される）は、液体に完全または部分的に溶解した薬剤を含む。液体リザーバーシステムの例を、図４および５に示す。ここで、「拡散速度調節膜」という用語は、通常、送達装置からの薬剤放出速度を制限する半透過膜を意味する。この膜は、細孔フィルムであっても、無孔性隔壁膜であってもよい。この薬剤送達装置のデザインでは、皮膚と向かい合う側も、使用前に除去する必要があるフィルムによって保護される。
【００３３】
ここで図４および５を参照すると、リザーバー型の薬剤送達装置は、装置の皮膚に向かい合わない側から皮膚に向かい合う側に向かって、不透過性裏打ち層１、薬剤リザーバー（薬剤デポー）２、拡散速度調節膜５、および接着層４を含む。裏打ち層１は、上記接着性基質型送達装置について記載されているものと同じであってよい。リザーバーはさまざまな形態を採ることができ、例えば、ゲル状または非ゲル状の、非親水性浸透促進剤またはその混合液の中に薬剤を溶解していてもよい。あるいは、薬剤／非親水性促進剤の混合液が、適宜、ポリウレタンフォームなどのパッド状または泡状の物質の孔の中に含まれていてもよい。リザーバーの一つの機能は、薬剤および非親水性促進剤を膜層と十分接触した状態に保つことである。
【００３４】
拡散速度調節膜５は、そのもっとも単純な機能において、接着層４を機械的に支える。膜層及び裏打ち層を周縁部で熱融着して、薬剤リザーバーを密封するポーチを形成する。本明細書において、膜層および裏打ち層の「周縁部」という用語は、一緒に密封されて、薬剤リザーバーの境界を画する領域を意味する。したがって、外部膜および裏打ち層材料は、薬剤リザーバーおよび周縁部から外側に延びていてもよい。膜および接着層は治療用化合物および促進剤を自由に透過させなければならない。そのようなものとして、膜層は、膜の選択によって調整された拡散抵抗を提供するはずである。一般的に、拡散速度調節膜は、ｇ／ｃｍ２／２４時で表わされる周知のＭＶＴＲ（水蒸気透過速度）値をもつ。制限的なものではないが、１５〜１００ｇ／ｃｍ２／２４時という典型的なＭＶＴＲ値が一般的に適当である。この範囲外のＭＶＴＲ値も、薬剤の物理化学的特性、リザーバーの中でのその濃度、リザーバーの熱力学的特性および投薬量、ならびに所望の投与速度によっては妥当であるかもしれない。
【００３５】
リザーバーシステムの利点は、リザーバーの中に含まれる非親水性浸透促進剤を改変することによって、より簡単に薬剤の飽和溶解度を調整できることにある。熱力学的な理由で、リザーバーシステムは、薬剤が飽和濃度よりも低すぎない濃度で薬剤送達装置の薬剤含有部分に存在する場合には、皮膚の内部およびその上で薬剤を放出させるのに有利である。必要とされる薬剤の量に対する薬剤送達装置の取り込み能力を広範囲に調整して、薬剤溶液の量およびこの溶液の飽和度を調整して具体的な必要に適したものとすることができる。例えば、薬剤溶液の飽和は、ほぼ飽和した状態から超飽和状態に及ぶことが可能であり、あるいは、この溶液は、薬剤の非溶解画分を含んでいてもよい。ほぼ飽和した、または超飽和した薬剤溶液は、薬剤が放出される傾向を高める高熱力学的活性系である。
【００３６】
さらなる変法において、薬剤送達装置はマイクロリザーバーシステムである。マイクロリザーバーシステムは、一般的には、基質型およびリザーバー型のシステムを組み合わせたものと見られている。マイクロリザーバーシステムにおいて、非常に低粘度から非常に高粘度までの液体が、完全または部分的に溶解した状態の薬剤を含み、固体の接着性基質の中に微細な液滴として分散している。必要に応じて、このシステムの液体成分の粘度を、増粘剤、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または高分子量ポリアクリル酸もしくはその塩および／もしくはエステルなど誘導体を使用して高めることができる。
【００３７】
一つの変法において、マイクロリザーバー型の薬剤送達装置は、密封型裏打ち層、非親水性浸透促進剤の中に完全または部分的に溶解した薬剤溶液のマイクロリザーバーを含有する自己接着性基質、およびこの装置を使用する前に除去する保護フィルム（剥離ライナー）を含む。マイクロリザーバーシステムの中の薬剤（たとえば、カプサイシン）は、完全または部分的に溶解しており、生じた溶液および／または混合液は、例えば、エチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤によってゲル状になっており、その結果、接着剤または接着剤の混合物と混合すると、接着剤塊全体に分離した小球を形成して、薬剤の「マイクロリザーバー」を形成するようになっている。本明細書記載の装置および方法を目的とする場合、「マイクロリザーバー」および「マイクロリザーバー液滴」という用語は、薬剤、および非親水性浸透促進剤または非親水性促進剤の混合物を含み、随意では、増粘剤を含むことができる微細分散した液滴を意味する。「マイクロリザーバー型システム」という用語は、付加的成分の有無にかかわらず、接着剤塊（例えば、感圧接着剤（ＰＳＡ））の中に分散するこれらのマイクロリザーバー液滴の集合体を指す。
【００３８】
本明細書において、「接着剤」および「接着剤塊」という用語は、皮膚、ならびに密閉性もしくは不透過性の裏打ちフィルムまたは拡散速度調節膜に付着する能力がある物質を意味する。「感圧接着剤」という用語は、皮膚に押しつけるとその表面に付着する接着剤（例えば、ポリシロキサン、ポリアクリル酸、またはポリイソブチレン）を意味する。一般的には、ポリシロキサンまたはポリアクリル酸またはポリイソブチレンから作られる自己接着性基質が、接着剤塊の重量の少なくとも約０．００１％、接着剤塊の重量の少なくとも０．０１％、接着剤塊の重量の少なくとも０．１％、接着剤塊の重量の少なくとも１％、接着剤塊の重量の少なくとも３％、接着剤塊の重量の少なくとも５％、接着剤塊の重量の少なくとも１０％、接着剤塊の重量の１５％、接着剤塊の重量の少なくとも２０％、または接着剤塊の重量の少なくとも３０％という量の有効薬剤を含むように構成されるであろう。
【００３９】
驚くべきことに、本発明者らは、１．０以上のＣｌｏｇＰ値を持つ非親水性浸透促進剤を装置の中に含ませることによって、高濃度のカプサイシンまたはその他のＴＲＰＶ１アゴニストを含む、慢性疼痛または皮膚症状を治療するための薬剤送達装置を改良することができることを発見した。「ＣｌｏｇＰ」という用語は、Ｂｉｏｂｙｔｅ  Ｃｏｒｐ社（Ｃｌａｒｅｍｏｎｔ，  Ｃａｌｉｆ．，  ＵＳＡ）の「ＣｌｏｇＰ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）」ソフトウエア、バージョン４．０によって計算された水／オクタノール分配係数を意味する。薬剤の経皮および経上皮送達を高める、そのような浸透促進剤の固有の能力とは別に、経上皮水分損失（ＴＥＷＬ）も、本発明記載の薬剤送達装置の機能に関与する。ＴＥＷＬは皮膚の表面から水が失われることを意味し、汗腺によって水が失われることとは明確に異なる機構である。それは連続的な過程であり、皮膚が完全であることを評価するパラメーターであると考えられている（すなわち、負傷したか透過性になった皮膚はより高いＴＥＷＬを示す）。浸透促進剤を含む薬剤リザーバー（すなわち、パッチ）が、ＴＥＷＬによって皮膚の表面から逃げる水を捉えて保持する場合、薬剤原料の水における溶解度が小さければ、薬剤原料の熱力学的活性を高めることができる。これによって、結果的に、送達装置からの治療用化合物の放出を増大させることができる。
【００４０】
当業者は、両親媒性または親水性の皮膚浸透促進剤を使用することが、このような送達装置においてごく一般的であると考えている。しかし、そのような周知の装置においては、水が、そこに含まれている両親媒性および親水性の皮膚浸透促進剤と混和性であるために、皮膚の表面から失われる水が捉えられて、薬剤リザーバーの一部になってしまう。その結果、そのようなシステムでは、ＴＥＷＬを防止することから得られる水を利用することができない。また、このような吸湿性のシステムは、製造過程で大気中の水蒸気を取り込みやすく、その結果、製造および／または保存の過程で薬剤の加水分解をもたらす。
【００４１】
これに対して、本発明で考案された薬剤送達装置は、薬剤が（完全または部分的に）可溶化されているために薬剤リザーバーを形成している非親水性皮膚透過促進剤を利用する。このような薬物送達装置において、皮膚の表面から失われた水がこのリザーバーによって捉えられると、皮膚浸透促進剤は、水との非混和性があるために、熱力学的活性を増加させる。その結果、リザーバーからの皮膚浸透促進剤の放出が増え、それによって、より多くの治療用化合物が皮膚の中に、恐らくは皮膚を経由して送達される。
【００４２】
Ａ．ＴＲＰＶ１アゴニスト
本発明において有用なＴＲＰＶ１アゴニストは、カプサイシン、カプサイシンのアナログおよび誘導体、ならびにＴＲＰＶ１の作用薬であるその他の低分子量化合物（すなわち、ＭＷ＜１０００）などであるが、これらに限定されない。カプサイシンは、ＴＲＰＶ１アゴニストのプロトタイプとみなすことができる。カプサイシン（別名８−メチル−Ｎ−バニリル−トランス−６−ノネンアミド、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトオキシフェニル）メチル］−８−メチルノン−６−エンアミド、Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトオキシフェニル）メチル］−８−メチル−（６Ｅ）−６−ノネンアミド、Ｎ−（３−メトオキシ−４−ヒドロキシベンジル）−８−メチルノントラン−６−エンアミド、（Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトオキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミド）は以下の化学構造をもつ。
【００４３】
【化１】
2008530139.tif 000002
薬剤送達装置において使用するのに適したカプサイシンアナログは、天然および合成のカプサイシン誘導体およびアナログ（「カプサイシノイド」）、例えば、米国特許第５，７６２，９６３号に記載されているものなどであり、この特許文献はその全体を参照されて本明細書に組み込まれる。
【００４４】
カプサイシンに加えて、多様なカプサイシンアナログおよび誘導体、ならびにその他のＴＲＰＶ１アゴニストを投与することができる。カプサイシノイドのようなバニロイドが有用なＴＲＰＶ１アゴニストの例である。本明細書記載の装置および方法とともに使用するのに適したバニロイドの例は、Ｎ−バニリル−アルカンジエンアミド、Ｎ−バニリル−アルカンジエニル、Ｎ−バニリル−シス−一不飽和アルケンアミド、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、およびホモジヒドロカプサイシンである。
【００４５】
ＴＲＰＶ１アゴニストは、ピペリン、セスキテルペンジアルデヒド（例えば、ワルブルガナール、ポリゴジアル、またはイソベレラル（ｉｓｏｖｅｌｌｅｒａｌ））など、バニリル官能基を欠いた化合物であってもよい。一つの実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニスト１は、スクチゲラルなどのトリプレニル・フェノールである。ＴＲＰＶ１アゴニスト１のさらなる例が、米国特許第４，５９９，３４２号、第５，９６２，５３２号、第５，７６２，９６３号、第５，２２１，６９２号、第４，３１３，９５８号、第４，５３２，１３９号、第４，５４４，６６８号、第４，５６４，６３３号、第４，５４４，６６９号、第４，４９３，８４８号、第４，５３２，１３９号、第４，５６４，６３３号、第４，５４４，６６８号、およびＰＣＴ国際公開公報第００／５０３８７号に記載されており、これらはそれぞれ全体を参照されて、本明細書に組み込まれる。その他の有用なＴＲＰＶ１アゴニストは薬理学的に有効なジンゲロール、ピペリン、ショウガオールなどであり、より具体的には、グアヤコール、オイゲノール、ジンゲロン、シバマイド、ノニバマイド、ヌバニル、オルバニル、ＮＥ−１９５５０、ＮＥ−２１６１０、およびＮＥ−２８３４５（Ｄｒａｙら、１９９０，  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８１：２８９−９３およびＢｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，  Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ３１：３２９−４０参照）、レシニフェラトキシン、レシニフェラトキシンアナログ、およびレシニフェラトキシン誘導体などである（例えば、チンヤトキシン（ｔｉｎｙａｔｏｘｉｎ））。さらに、前記のアゴニストのいずれの幾何異性体および立体異性体も、本明細書記載の装置および方法とともに使用することができる。
【００４６】
その他の適当なＴＲＰＶ１アゴニストは、脂肪族の環状、通常、または分岐状の置換によってアミド化されたモノフェノールモノ置換ベンジルアミンなど、ＴＲＰＶ１受容体結合部分をもつバニロイドである。本明細書記載の装置および方法とともに使用するのに適当な、さらに別のＴＲＰＶ１アゴニストは、標準的な方法、例えば、米国特許公開第２００３０１０４０８５号に記載されている方法を用いて容易に同定することができ、この公報はその全体が参照されて本明細書に組み込まれる。ＴＲＰＶ１アゴニストを同定するために有用なアッセイ法には、制限はなく、受容体結合アッセイ法、ＴＲＰＶ１受容体を発現する細胞におけるカルシウム流入または膜電位の促進の機能評価、そのような細胞における細胞死誘発能力を測定する方法（例えば、Ｃ線維ニューロンの選択的除去）、および当技術分野において知られているその他のアッセイ法などがある。
【００４７】
アゴニストと前記したいずれかの薬学的に許容できる塩の混合液を使用してもよい。Ｓｚａｌｌａｓｉ  ａｎｄ  Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，  １９９９，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５１：１５９−２１１、米国特許第５，８７９，６９６号およびこれらの中の参考文献を参照のこと。装置の中のＴＲＰＶ１アゴニストの濃度は薬剤デポーの重量の約０％から約９０％の間、薬剤デポーの重量の約０％から約７０％の間、薬剤デポーの重量の約０％から約５０％の間、薬剤デポーの重量の約０％から約３０％の間、薬剤デポーの重量の約０％から約２０％の間、薬剤デポーの重量の約０％から約１０％の間、薬剤デポーの重量の約０％から約８％の間、薬剤デポーの重量の約０％から約６％の間、薬剤デポーの重量の約０％から約５％の間、薬剤デポーの重量の約０％から約４％の間、薬剤デポーの重量の約０％から約２％の間、薬剤デポーの重量の約０％から約１％の間である。いくつかの例において、装置の中のＴＲＰＶ１アゴニストの濃度は、薬剤デポーの重量の０．０４％以下である。
【００４８】
当然のことながら、所定の望ましい総薬剤負荷量にするには、接着性基質の厚さおよび／または浸透促進剤またはその混合液に含まれる薬剤の濃度を変更することによって、負荷の割合を変えることができる。また、パッチから放出される薬剤の流動速度を目的に合わせて使用している間中一定に保つために、接着性基質中の薬剤量が望ましい薬用量を超えて、濃度勾配を高く維持することも可能である。例えば、２４時間にわたり総量３０ｍｇの薬剤を送達し、その後新しい装置と交換されるようにデザインされた装置では、５０〜１００ｍｇもの薬剤を装置の中に含ませることができる。このようにして、２４時間後にも、薬剤の高熱力学的活性を確保する。同様の理由で、過剰量の非親水性の促進剤を、本願において企図された装置に含ませることができる。
【００４９】
Ｂ．浸透促進剤／溶媒
両親媒性分子は、非水溶性の炭化水素鎖に結合した水溶性の極性基をもつことを特徴とする。一般的に、両親媒性の浸透促進剤は極性頭部基をもち、水溶液系および非親水系において、かなり高い可溶性を示す。これらのカテゴリーには、界面活性剤、短鎖アルコール、荷電第４アンモニウム化合物が含まれる。このような両親媒性溶媒の例は、１，３−ブタンジオールなどのブタンジオール類、ジプロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコールおよびジエチレングリコールのカルボン酸エステル、６〜１８個の炭素原子からなるポリエトキシ化脂肪アルコールまたは２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（登録商標Ｓｏｌｋｅｔａｌ）もしくはこれらの溶媒の混合液である。
【００５０】
作用についての特定の理論に拘泥するのではないが、浸透促進剤は、多様な機構、例えば、膜の流動性の増加、角質層に存在する細胞間脂質二重膜の選択的撹乱、組織の誘電率の増加によって示される新しい極性経路の開通などによって作用すると考えられる。（Ｅｒｉｃ  Ｗ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｈｏｗａｒｄ  Ｉ．  Ｍａｉｂａｃｈ  （１９９５）  Ｉｎ：  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐｐ．  １−２０）。本明細書記載の薬剤送達装置に取り込むことができる非親水性の浸透促進剤の例は、１−メントン、ミリスチン酸イソプロピル、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサン酸イソプロピル、酢酸ブチル、吉草酸メチル、オレイン酸エチル、ｄ−ピペリトン、ｄ−プレゴン、ｎ−ヘキサン、オクタノール、ミリスチルアルコール、メチルノネノイルアルコール、セチルアルコール、セテアリルアルコール、ミリスチン酸、ステアリン酸、およびパルミチン酸イソプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００５１】
他の非親水性浸透促進剤を、例えば、Ｆｒａｎｚ型拡散細胞を使用する、ラット、ブタまたはヒトの皮膚上でインビトロ皮膚透過試験（Ｆｒａｎｚら、”Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”  Ｉｎ：  Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．  Ａ．  Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ．  Ｅｄ．  Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  ｐｐ  ３４１−４２１参照）などのアッセイ法を用いて同定することができる。ＫａｒａｎｄｅおよびＭｉｔｒａｇｏｔｒｉの高スループット法（Ｋａｒａｎｄｅ  ａｎｄ  Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉ，２００２，  ”Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １９：６５５−６０，  ａｎｄ  Ｋａｒａｎｄｅ  ａｎｄ  Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉ，  ２００４，  ”Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ”）など、促進剤を評価するための、その他多くの方法が当技術分野において知られている。
【００５２】
本発明で使用するのに適した非親水性浸透促進剤は、薬学的に許容できる非親水性の浸透促進剤である。薬学的に許容できる非親水性の浸透促進剤は、有害な影響を与えずに、ヒト患者の皮膚に施用することができる（すなわち、使用レベルでは、低いかまたは許容できる毒性を有する）。また、使用される非親水性浸透促進剤は、一般的に、ＣｌｏｇＰ値が１．０以上である。ＣｌｏｇＰ値が２．０以上、３．０以上、５．０以上、７．０以上、または９．０以上の非親水性の浸透促進剤も使用することができる。このような浸透促進剤は、以下の種類のいずれかに由来する促進剤を含むが、これらに限定されない：フェノール類およびポリオール類、（直鎖または分岐）脂肪酸など、脂肪長鎖アルコールまたはその他のアルコール；テルペン類（例えば、モノテルペン、ジテルペンおよびセキテルペン、炭化水素、アルコール、ケトン）；脂肪酸のエステル、エーテル、アミド、アミン、炭化水素など。
【００５３】
両親媒性浸透促進剤は、その親水性のために接着剤に適合しないため、促進剤系を単独で接着剤に取り込むことは難しい。使用される非親水性促進剤は、一般的に、本来は疎水性がより強く、接着剤とより適合する。リザーバー型および一体型の両方の装置に適用可能な変法の一つにおいて、非親水性浸透促進剤を、治療用化合物とともに薬剤デポーの中に入れる。別の実施態様において、非親水性浸透促進剤を接着層の中に取り込ませるが、薬剤は薬剤デポーの中に入れる。非親水性浸透促進剤を接着層の中に入れると、促進剤が角質層と直接接触するため、しばしば望ましい。場合によっては、非親水性浸透促進剤を、薬剤リザーバーだけでなく、接着剤の中にも充填する。
【００５４】
下記の表１に、適当な非親水性溶媒およびそのＣｌｏｇＰ値の具体的な例を示す。
【００５５】
【表１】
2008530139.tif 000003
Ｃ．マイクロリザーバーシステム
既述したように、一つの変形において、薬剤送達装置はマイクロリザーバーシステムである。この型の薬剤送達装置においては、ポリシロキサンを使用することができる。ポリシロキサンは、溶媒を含まない２成分システム、または有機溶媒の溶液から作ることができる。薬剤送達装置を作製するには、溶媒に溶けている自己接着性ポリシロキサンが好適である。
【００５６】
ポリシロキサンには、基本的に異なる２種類の変異体があるが、通常型ポリシロキサンは、化学式１に示すような遊離シラノール基をもち、シアノール基はトリメチルシリル基によって誘導体化されている。
【００５７】
【化２】
2008530139.tif 000004
このようなアミン耐性ポリシロキサンも、塩基性治療用化合物および／または塩基性賦形剤を含まない、治療用化合物含有薬剤送達装置に適していることが証明されている。化学式１は、重縮合によってジメチルシロキサンから調製される直鎖状ポリシロキサン分子の構造を示している。三次元架橋結合は、メチルシロキサンの付加的使用によって達成することができる。
【００５８】
本明細書記載の方法および装置とともに使用するのに適したその他のポリシロキサンは、他のアルキル遊離基、またはフェニル遊離基によって完全または部分的に置換されたメチル基をもつ。
【００５９】
また、マイクロリザーバーシステムの溶媒または溶媒混合物は、粘性促進添加物を含むことも可能である。粘性促進添加物の例は、例えば、セルロース誘導体（エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなど）、ならびに高分子量ポリアクリル酸またはその塩および／またはエステルなどの誘導体などである。
【００６０】
基質中のマイクロリザーバー液滴の割合は、典型的には約４０重量％未満、より典型的には約３５重量％未満、最も典型的には約２０重量％と３０重量％の間である。
【００６１】
中程度の粘着性のポリシロキサンおよび高粘着性のポリシロキサンの混合物を、本明細書記載の装置および方法とともに使用してもよい。基質の中で使用するのに適したポリシロキサンは、直鎖状の二官能性オリゴマーおよび分岐多官能性オリゴマーから合成され、両タイプのオリゴマーの比率によって接着剤の物理特性が決定される。官能性が高いオリゴマーほど、強い凝集力と低い粘着性をもつ、架橋性が強い接着剤をもたらし、官能性が低いオリゴマーほど、高い粘着性と弱い凝集力をもつ、架橋性の弱い接着剤をもたらす。例えば、下記の実施例において使用される高粘着型は、ヒトの皮膚に固着するには十分な粘着性があるのに、中度粘性型は全く粘着性ではないが、それにもかかわらず、装置の中のその他の成分、例えば、マイクロリザーバー中のカプサイシンおよび浸透促進剤の軟化作用を補償するのに役立つ。シリコンオイル（例えば、ジメチコン）を、例えば０．５〜５重量％のシリコンオイルを使って、基質の接着性を高めるために加えてもよい。
【００６２】
一つの変法において、基質は、少なくとも約０．０５重量％〜約１０重量％のカプサイシンまたはカプサイシンアナログ、約１０重量％〜約２５重量％のオレイルアルコール、約０重量％〜約５重量％のエチルセルロース、約０重量％〜約５重量％のシリコンオイル、および約５５重量％〜約８５重量％の自己接着性感圧性ポリシロキサンを含む。基質の被覆材重量は、典型的には約３０〜約３５０ｇ／ｍ２であり、より典型的には、約５０〜約１２０ｇ／ｍ２である。裏打ち層に適した材料は、例えば、ポリエステルフィルム（例えば、厚さ１０〜６０μｍ）、エチレン酢酸ビニル共重合体などである。
【００６３】
別の変法において、マイクロリザーバー型の装置は、小さい液滴（「マイクロリザーバー」）の形状で接着性基質の中に分散している液体状の薬物調製物を含む。マイクロリザーバー系の外見は古典的な基質系に似ており、顕微鏡下でしか小さいマイクロリザーバーを見分けることができないため、典型的な基質型の系からマイクロリザーバー系を見分けることは難しい。したがって、前述および後述の項において、薬剤送達装置の治療用化合物含有部分は、「基質」とも表現されている。得られる液滴のサイズは、撹拌条件および撹拌過程での剪断力に依存する。このサイズは非常に一貫しており、同じ混合条件を用いて再現可能である。マイクロリザーバーの液滴のサイズ範囲は、約１μｍから約１５０μｍ、または約５μｍから約５０μｍ、または約１０μｍから約３０μｍであろう。
【００６４】
しかしながら、古典的な基質系と異なり、マイクロリザーバー系においては、治療用化合物は主にマイクロリザーバーの中に（そして、接着剤中には少量のみ）含まれていることに留意されたい。この意味で、マイクロリザーバー系は、基質型の薬剤送達装置およびリザーバー型の薬剤送達装置の混合型とみなすことができ、両方の薬剤送達装置の改変型の利点を組み合わせている。古典的なリザーバー系におけると同じように、溶媒を選択することによって、飽和溶解度を特定の条件に適した値に容易に調節することができ、また、古典的な基質系におけると同じように、ハサミを用いて、漏出させることなく、薬剤送達装置を小型の薬剤送達装置に分割することができる。
【００６５】
また、本明細書記載のマイクロリザーバーシステムは、治療用化合物および賦形剤の放出を調節するために拡散速度調節膜を含むことができる。しかし、施用時間が短く、治療成分が速やかに放出される場合には、通常、調節膜は存在しない。
【００６６】
本明細書記載の装置とともに使用するのに適したシステムの組成の一例を、以下の表２に示す。
【００６７】
【表２】
2008530139.tif 000005
基質の厚さは、約３０〜約３５０ｇ／ｍ２の被覆材重量に相当するであろうが、具体的な処方設計の特性によっては、異なった値を使用してもよい。また、約５０μｍ〜約１００μｍの基質の厚さが適当であろう。
【００６８】
さらに、薬剤送達装置用の裏打ち層は、理想的には、薬剤および選択された非親水性溶媒（例えば、オレイルアルコール）に関して、比較的不透過性または不活性であるべきである。一つの適当な裏打ち層はポリエステルであるが、その他の材料、例えば、エチレン酢酸ビニル共重合体およびポリアミドも適当である。実際には、厚さ約５１μｍのポリエステルフィルムが非常に適していることが証明されている。基質の裏打ち層への粘着力を増やすためには、裏打ち層の基質との接触面をシリコン処理することが有利である。ポリアクリル酸から作られる接着剤は、そのようなシリコン処理されたフィルムに付着しないか、接着力が比較的弱いが、ポリシロキサンから作られる接着剤は、シリコン処理されたフィルムと化学的に類似しているため、比較的十分に接着する。
【００６９】
また、薬剤送達装置は、典型的には保護フィルムを含み、保存期間中、装置を保護するが、使用前に除去される。ポリエステルフィルムはいったん表面処理されると、ポリシロキサンから作られる接着剤を付着させないため、典型的には、ポリエステルフィルムを使用する。適当なフィルムはいくつかの製造業者から供給されており、当業者に知られている。
【００７０】
ＩＩ．装置の作製法
ここで、局所的薬剤送達装置の作製方法を説明する。典型的には、この方法は、治療用化合物を完全または部分的に非親水性溶媒に溶解させること、この溶液をポリシロキサンまたは基質成分の溶液に添加すること、および攪拌して分散させること、得られた分散液を、除去可能な保護層の上にコーティングして、ポリシロキサンの溶媒を温度を上げながら除去すること、および乾燥した層の上に裏打ち層をラミネート加工することを含む。
【００７１】
接着剤に適した溶媒は、例えば、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンなどの石油エーテルまたはアルカン、または酢酸エチルである。もし、適当な薬剤、例えば、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体を添加することによって、治療用化合物溶液の粘性が増大するならば、治療用化合物溶液の分散液をより容易に実現することができる。そして、接着剤の溶媒を除去した後、望ましい厚さの基質層を提供する厚さにして、除去可能な保護フィルムの上に、この分散物をコーティングする。次に、裏打ち層を用いて、乾燥した層をラミネート加工し、こうして完成した薬剤送達装置のラミネートを得ることができる。
【００７２】
このラミネートから薬剤送達装置を望ましい形状およびサイズに打ち抜き、一次包装用の適当な小袋に詰めることができる。一次包装物は、米国特許第ＲＥ３７，９３４号に記載されているように、紙／糊／アルミニウム箔／糊／登録商標Ｂａｒｅｘからなるラミネート箔でよい。なお、この特許はその全体が参照されて本明細書に組み込まれる。登録商標Ｂａｒｅｘは、ゴム変性アクリロニトリル共重合体から作られる熱融着性ポリマーであって、薬剤送達装置の揮発性成分に対する吸収性が低いことで区別される。
【００７３】
マイクロリザーバー系が、一般的には、治療用化合物の放出を調節する拡散速度調節膜を有しないため、治療用化合物を皮膚の深層へ放出するのを調節する唯一の要素は、皮膚または皮膚の最上層である角質層であろう。したがって、基質組成物の最適化は、ヒトの皮膚を用いたインビトロでの透過試験や、Ｖｅｎｔｅｒら、２００１，  “Ａ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ａｄａｐｔｅｄ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｃｅｌｌ  ａｎｄ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｆｒａｎｚ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｃｅｌｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｘｙｌａｍｉｎｅ”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，  １３：１６９−７７に記載されているＦｒａｎｚ拡散細胞によって行なうことができる。
【実施例】
【００７４】
以下の実施例は、上記の薬剤送達装置を作製し使用する方法をより十分に説明するのに役立つ。当然のことながら、これらの実施例は、例示目的のためだけに提供され、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００７５】
実施例１：薬剤デポーの中にカプサイシンを０．０４重量％含むマイクロリザーバー型装置の調製法
８０ｍｇのカプサイシンに対して、１６．０グラムのオレイルアルコールを添加して、これらの成分を混合した。次に、エチルセルロース２００ｍｇを添加して、十分に混合してから、２時間放置した。登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４２０１（３６．７４グラム）と登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４３０１（１４６．９８グラム）を加えて、オレイルアルコール、カプサイシン、およびエチルセルロースのゲル状混合物が、微細な小球として接着剤の中に均等に分散されるまで、この接着剤塊を勢いよくかき混ぜた。続いて、得られた接着性基質を、剥離ライナーである商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２の上にコーティングしてから、３５℃と４０℃の間の温度で、溶媒のｎ−ヘプタンを温風乾燥させた。ｎ−ヘプタン除去後の被覆材重量は約２７３．６ｇ／ｍ２であった。次に、乾燥したフィルムを、ポリエステルの裏打ち層である商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３によってラミネート加工してから、完成した薬剤送達装置（５ｃｍ×５ｃｍ）を打ち抜いた。次に、打ち出された送達装置を、一次包装用ラミネート箔でできた小袋の中に密封した。
【００７６】
実施例２：薬剤デポーの中にカプサイシンを２．０重量％含むマイクロリザーバー型装置の調製法
４．０ｇのカプサイシンに対して、２０．０グラムのオレイルアルコールを添加して、これらの成分を混合した。次に、エチルセルロース２００ｍｇを添加し、十分に混合してから、２時間放置した。登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４３０１（１７５．８０グラム）を加えて、オレイルアルコール、カプサイシン、およびエチルセルロースのゲル状混合物が、微細な小球として接着剤の中に均等に分散されるまで、この接着剤塊を勢いよくかき混ぜた。続いて、得られた接着性基質を、剥離ライナーである商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２の上にコーティングしてから、３５℃と４０℃の間の温度で、溶媒のｎ−ヘプタンを温風乾燥させた。ｎ−ヘプタン除去後の被覆材重量は約２７７．９ｇ／ｍ２であった。次に、乾燥したフィルムを、ポリエステルの裏打ち層である商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３によってラミネート加工してから、完成した薬剤送達装置（５ｃｍ×５ｃｍ）を打ち抜いた。次に、打ち出された送達装置を、一次包装用ラミネート箔でできた小袋の中に密封した。
【００７７】
実施例３：薬剤デポーの中にカプサイシンを４重量％含むマイクロリザーバー型装置の調製法
８．０ｇのカプサイシンに対して、３６．０グラムのオレイルアルコールを添加して、これらの成分を混合した。次に、エチルセルロース２．０ｇを添加し、十分に混合してから、２時間放置した。登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４３０１（１５４．０グラム）を加えて、オレイルアルコール、カプサイシン、およびエチルセルロースのゲル状混合物が、微細な小球として接着剤の中に均等に分散されるまで、この接着剤塊を勢いよくかき混ぜた。続いて、得られた接着性基質を、剥離ライナーである商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２の上にコーティングしてから、３５℃と４０℃の間の温度で、溶媒のｎ−ヘプタンを温風乾燥させた。ｎ−ヘプタン除去後の被覆材重量は約２１８．４ｇ／ｍ２であった。次に、乾燥したフィルムを、ポリエステルの裏打ち層である商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３によってラミネート加工してから、完成した薬剤送達装置（５ｃｍ×５ｃｍ）を打ち抜いた。次に、打ち出された送達装置を、一次包装用ラミネート箔でできた小袋の中に密封した。
【００７８】
実施例４：薬剤デポーの中にカプサイシンを６重量％含むマイクロリザーバー型装置の調製法
１２．０ｇのカプサイシンに対して、４０．０グラムのオレイルアルコールを添加して、これらの成分を混合した。次に、エチルセルロース４．０ｇを添加し、十分に混合してから、２時間放置した。登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４３０１（１４４．０グラム）を加えて、オレイルアルコール、カプサイシン、およびエチルセルロースのゲル状混合物が、微細な小球として接着剤の中に均等に分散されるまで、この接着剤塊を勢いよくかき混ぜた。続いて、得られた接着性基質を、剥離ライナーである商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２の上にコーティングしてから、３５℃と４０℃の間の温度で、溶媒のｎ−ヘプタンを温風乾燥させた。ｎ−ヘプタン除去後の被覆材重量は約２４５．０ｇ／ｍ２であった。次に、乾燥したフィルムを、ポリエステルの裏打ち層である商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３によってラミネート加工してから、完成した薬剤送達装置（５ｃｍ×５ｃｍ）を打ち抜いた。次に、打ち出された送達装置を、一次包装用ラミネート箔でできた小袋の中に密封した。
【００７９】
実施例５：薬剤デポーの中にカプサイシンを８重量％含むマイクロリザーバー型装置の調製法
１６．０ｇのカプサイシンに対して、４４．０グラムのオレイルアルコールを添加して、これらの成分を混合した。次に、エチルセルロース４．０ｇを添加し、十分に混合してから、２時間放置した。登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４３０１（１３６．０グラム）を加えて、オレイルアルコール、カプサイシン、およびエチルセルロースのゲル状混合物が、微細な小球として接着剤の中に均等に分散されるまで、この接着剤塊を勢いよくかき混ぜた。続いて、得られた接着性基質を、剥離ライナーである商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２の上にコーティングしてから、３５℃と４０℃の間の温度で、溶媒のｎ−ヘプタンを温風乾燥させた。ｎ−ヘプタン除去後の被覆材重量は約３５２．９ｇ／ｍ２であった。次に、乾燥したフィルムを、ポリエステルの裏打ち層である商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３によってラミネート加工してから、完成した薬剤送達装置（５ｃｍ×５ｃｍ）を打ち抜いた。次に、打ち出された送達装置を、一次包装用ラミネート箔でできた小袋の中に密封した。
【００８０】
実施例６：薬剤デポーの中にカプサイシンを１０重量％含むマイクロリザーバー型装置の調製法
２０．０ｇのカプサイシンに対して、５０．０グラムのオレイルアルコールを添加して、これらの成分を混合した。次に、エチルセルロース４．０ｇを添加し、十分に混合してから、２時間放置した。登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４３０１（１２６．０グラム）を加えて、オレイルアルコール、カプサイシン、およびエチルセルロースのゲル状混合物が、微細な小球として接着剤の中に均等に分散されるまで、この接着剤塊を勢いよくかき混ぜた。続いて、得られた接着性基質を、剥離ライナーである商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２の上にコーティングしてから、３５℃と４０℃の間の温度で、溶媒のｎ−ヘプタンを温風乾燥させた。ｎ−ヘプタン除去後の被覆材重量は約８１．８ｇ／ｍ２であった。次に、乾燥したフィルムを、ポリエステルの裏打ち層である商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３によってラミネート加工してから、完成した薬剤送達装置（５ｃｍ×５ｃｍ）を打ち抜いた。次に、打ち出された送達装置を、一次包装用ラミネート箔でできた小袋の中に密封した。
【００８１】
実施例７：薬剤デポーの中にカプサイシンを０．０４重量％含む一体型装置の調製法
１．２ｍｇのカプサイシンに対して、１０００ｍｇのオレイルアルコールを添加して、これらの成分を混合した。次に、ゼラチン１９９９ｍｇを添加して、十分に混合した。ポリエステルの裏打ち層である商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３を、商標３Ｍ商標ＣｏＴｒａｎ９７１２と熱融着させて、一端が開いた５ｃｍ×５ｃｍのポーチを作った。このポリエステルの裏打ち層が、全ての側でポーチの境界から約１ｃｍはみ出していた。上記の混合物をポーチに詰めてから巻いて、ポーチの端まで延ばして均一な厚さの層を作った。そして、開いた側を熱融着した。次に、ポーチの外側まではみ出しているポリエステルの裏打ち層を、登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４２０１の薄層でコーティングし、その後、これを３５℃と４０℃の間の温度で温風乾燥させた。次に、乾燥した接着フィルムを、６ｃｍ×６ｃｍの剥離ライナーである商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２を用いてラミネート加工した。そして、完成した薬剤送達装置を、一次包装用ラミネート箔でできた小袋の中に密封した。
【００８２】
実施例８：薬剤デポーの中にカプサイシンを２重量％含む一体型装置の調製法
６０ｍｇのカプサイシンに対して、１０００ｍｇのオレイルアルコールを添加して、これらの成分を混合した。次に、ゼラチン１９４０ｍｇを添加して、十分に混合した。ポリエステルの裏打ち層である商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３を、商標３Ｍ商標ＣｏＴｒａｎ９７１２と熱融着させて、一端が開いた５ｃｍ×５ｃｍのポーチを作った。このポリエステルの裏打ち層が、全ての側でポーチの境界から約１ｃｍはみ出していた。上記の混合物をポーチに詰めてから巻いて、ポーチの端まで延ばして均一な厚さの層を作った。そして、開いた側を熱融着した。次に、ポーチの外側まではみ出しているポリエステルの裏打ち層を、登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４２０１の薄層でコーティングし、その後、これを３５℃と４０℃の間の温度で温風乾燥させた。次に、乾燥した接着フィルムを、６ｃｍ×６ｃｍの剥離ライナーである商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２を用いてラミネート加工した。そして、完成した薬剤送達装置を、一次包装用ラミネート箔でできた小袋の中に密封した。
【００８３】
実施例９：薬剤デポーの中にカプサイシンを４重量％含む一体型装置の調製法
１２０ｍｇのカプサイシンに対して、１０００ｍｇのオレイルアルコールを添加して、これらの成分を混合した。次に、ゼラチン１８８０ｍｇを添加して、十分に混合した。ポリエステルの裏打ち層である商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３を、商標３Ｍ商標ＣｏＴｒａｎ９７１２と熱融着させて、一端が開いた５ｃｍ×５ｃｍのポーチを作った。このポリエステルの裏打ち層が、全ての側でポーチの境界から約１ｃｍはみ出していた。上記の混合物をポーチに詰めてから巻いて、ポーチの端まで延ばして均一な厚さの層を作った。そして、開いた側を熱融着した。次に、ポーチの外側まではみ出しているポリエステルの裏打ち層を、登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４２０１の薄層でコーティングし、その後、これを３５℃と４０℃の間の温度で温風乾燥させた。次に、乾燥した接着フィルムを、６ｃｍ×６ｃｍの剥離ライナーである商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２を用いてラミネート加工した。そして、完成した薬剤送達装置を、一次包装用ラミネート箔でできた小袋の中に密封した。
【００８４】
実施例１０：薬剤デポーの中にカプサイシンを６重量％含む一体型装置の調製法
１８０ｍｇのカプサイシンに対して、１０００ｍｇのオレイルアルコールを添加して、これらの成分を混合した。次に、ゼラチン１８２０ｍｇを添加して、十分に混合した。ポリエステルの裏打ち層である商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３を、商標３Ｍ商標ＣｏＴｒａｎ９７１２と熱融着させて、一端が開いた５ｃｍ×５ｃｍのポーチを作った。このポリエステルの裏打ち層が、全ての側でポーチの境界から約１ｃｍはみ出していた。上記の混合物をポーチに詰めてから巻いて、ポーチの端まで延ばして均一な厚さの層を作った。そして、開いた側を熱融着した。次に、ポーチの外側まではみ出しているポリエステルの裏打ち層を、登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４２０１の薄層でコーティングし、その後、これを３５℃と４０℃の間の温度で温風乾燥させた。次に、乾燥した接着フィルムを、６ｃｍ×６ｃｍの剥離ライナーである商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２を用いてラミネート加工した。そして、完成した薬剤送達装置を、一次包装用ラミネート箔でできた小袋の中に密封した。
【００８５】
実施例１１：薬剤デポーの中にカプサイシンを８重量％含む一体型装置の調製法
２４０ｍｇのカプサイシンに対して、１０００ｍｇのオレイルアルコールを添加して、これらの成分を混合した。次に、ゼラチン１７６０ｍｇを添加して、十分に混合した。ポリエステルの裏打ち層である商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３を、商標３Ｍ商標ＣｏＴｒａｎ９７１２と熱融着させて、一端が開いた５ｃｍ×５ｃｍのポーチを作った。このポリエステルの裏打ち層が、全ての側でポーチの境界から約１ｃｍはみ出していた。上記の混合物をポーチに詰めてから巻いて、ポーチの端まで延ばして均一な厚さの層を作った。そして、開いた側を熱融着した。次に、ポーチの外側まではみ出しているポリエステルの裏打ち層を、登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４２０１の薄層でコーティングし、その後、これを３５℃と４０℃の間の温度で温風乾燥させた。次に、乾燥した接着フィルムを、６ｃｍ×６ｃｍの剥離ライナーである商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２を用いてラミネート加工した。そして、完成した薬剤送達装置を、一次包装用ラミネート箔でできた小袋の中に密封した。
【００８６】
実施例１２：薬剤デポーの中にカプサイシンを１０重量％含む一体型装置の調製法
３００ｍｇのカプサイシンに対して、１０００ｍｇのオレイルアルコールを添加して、これらの成分を混合した。次に、ゼラチン１７００ｍｇを添加して、十分に混合した。ポリエステルの裏打ち層である商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３を、商標３Ｍ商標ＣｏＴｒａｎ９７１２と熱融着させて、一端が開いた５ｃｍ×５ｃｍのポーチを作った。このポリエステルの裏打ち層が、全ての側でポーチの境界から約１ｃｍはみ出していた。上記の混合物をポーチに詰めてから巻いて、ポーチの端まで延ばして均一な厚さの層を作った。そして、開いた側を熱融着した。次に、ポーチの外側まではみ出しているポリエステルの裏打ち層を、登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４２０１の薄層でコーティングし、その後、これを３５℃と４０℃の間の温度で温風乾燥させた。次に、乾燥した接着フィルムを、６ｃｍ×６ｃｍの剥離ライナーである商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２を用いてラミネート加工した。そして、完成した薬剤送達装置を、一次包装用ラミネート箔でできた小袋の中に密封した。
【００８７】
実施例１３：薬剤デポーの中にカプサイシンを４重量％含む一体型装置の調製法
１２０ｍｇのカプサイシンに対して、１０００ｍｇのオレイルアルコールを添加して、これらの成分を混合した。次に、エチルセルロース１８８０ｍｇを添加して、十分に混合した。ポリエステルの裏打ち層である商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３を、商標３Ｍ商標ＣｏＴｒａｎ９７１２と熱融着させて、一端が開いた５ｃｍ×５ｃｍのポーチを作った。このポリエステルの裏打ち層が、全ての側でポーチの境界から約１ｃｍはみ出していた。上記の混合物をポーチに詰めてから巻いて、ポーチの端まで延ばして均一な厚さの層を作った。そして、開いた側を熱融着した。次に、ポーチの外側まではみ出しているポリエステルの裏打ち層を、登録商標Ｂｉｏ−ＰＳＡ４２０１の薄層でコーティングし、その後、これを３５℃と４０℃の間の温度で温風乾燥させた。次に、乾燥した接着フィルムを、６ｃｍ×６ｃｍの剥離ライナーである商標３Ｍ商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２を用いてラミネート加工した。そして、完成した薬剤送達装置を、一次包装用ラミネート箔でできた小袋の中に密封した。
【００８８】
実施例１４：インビトロ溶解アッセイ法
マイクロリザーバー型送達装置。実施例１〜６に記載したパッチから剥離ライナーを除去して、両面接着テープを用いて、ガラス板（６ｃｍ×６ｃｍ）の上に載せ、テープの一方の側がガラス板に付着し、もう一方の側がパッチの裏打ち層に付着するようにした。パッチが容器に触れることなく水性溶媒に曝されるよう、０．１％ｗ／ｖアジ化ナトリウムを含む脱イオン水２００ｍＬに６枚のガラス板を浸した。容器にかたく栓をして、これを振とう機の上に載せた。振とうは穏やかな横方向の振動であって、タンブリングを含まなかった。溶液のサンプルを、３０分、１時間、３時間、および１８時間目に採取し（サンプルサイズ２００μＬ）、カプサイシン含有量についてＨＰＬＣで解析した。カプサイシン放出の結果を下記の表３に示す。
【００８９】
【表３】
2008530139.tif 000006
図６は、放出されるカプサイシンの量が、時間およびパッチ内のカプサイシン濃度に対して直線的に変化することを示している。１０％  ｗ／ｗパッチから放出されるカプサイシンの量が、８％  ｗ／ｗパッチに比べて低いのは、１０％  ｗ／ｗパッチ上のコーティングが相対的に薄いせいであることに留意されたい（上記実施例５と６を比較されたい）。
【００９０】
一体型送達装置。実施例７〜１２に記載したパッチから剥離ライナーを除去して、両面接着テープを用いて、ガラス板（６ｃｍ×６ｃｍ）の上に載せ、テープの一方の側がガラス板に付着し、もう一方の側がパッチの裏打ち層に付着するようにした。パッチが容器に触れることなく水性溶媒に曝されるよう、０．１％ｗ／ｖアジ化ナトリウムを含む脱イオン水２００ｍＬに６枚のガラス板を浸した。容器にかたく栓をして、これを振とう機の上に載せた。振とうは穏やかな横方向の振動であって、タンブリングを含まなかった。溶液のサンプルを、３０分、１時間、３時間、および２４時間目に採取し（サンプルサイズ２００μＬ）、カプサイシン含有量についてＨＰＬＣで解析した。カプサイシン放出の結果を下記の表４に示す。
【００９１】
【表４】
2008530139.tif 000007
一体型パッチの場合にも、図７は、放出されるカプサイシンの量が、時間およびパッチ内のカプサイシン濃度に対して直線的に変化することを示している。マイクロリザーバー型パッチに比べて、一体型パッチから放出されるカプサイシンの量が低いのは、拡散速度調節膜が存在するために予想されたとおりであることに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】不透過性の裏打ち層１、マイクロリザーバー液滴２の形で分散している活性薬剤を含む自己接着性基質、および使用前に除去する保護フィルム３を含むマイクロリザーバー型の薬剤送達装置を示している。
【図２】不透過性の裏打ち層１、有効薬剤が、ゲル様塊または固体塊２を形成するポリマー基質の中に溶解および／または分散させている有効薬剤デポーとして働く一体型基質、接着層４、および使用前に除去する保護フィルム３を含む一体型の薬剤送達装置を示している。２と４の間に随意で拡散速度調節膜（図示せず）をもつことも可能である。
【図３】不透過性の裏打ち層１、有効薬剤が、ゲル様塊または固体塊２を形成するポリマー基質の中に溶解および／または分散させている有効薬剤デポーとして働く一体型基質、拡散速度調節膜５、拡散速度調節膜が一方の側で皮膚の表面に直接接触し、もう一方の側で一体型基質と直接接触できるようにした周縁部の接着層４、および使用前に除去する保護フィルム３を含む一体型の薬剤送達装置を示している。不透過性の裏打ち層１が、拡散速度調節膜５と熱融着されて、一体型基質が密封されているポケットを作り出していることに注意されたい。
【図４】不透過性の裏打ち層１、有効薬剤を完全または部分的に浸透促進剤またはその混合液２に溶解させている有効薬剤デポーとして働く液体リザーバー、拡散速度調節膜５、接着層４、および使用前に除去する保護フィルム３を含む液体リザーバー型の薬剤送達装置を示している。
【図５】不透過性の裏打ち層１、有効薬剤を完全または部分的に浸透促進剤またはその混合液２に溶解させている有効薬剤デポーとして働く液体リザーバー、拡散速度調節膜５、拡散速度調節膜が一方の側で皮膚の表面に直接接触し、もう一方の側で一体型基質と直接接触できるようにした周縁部の接着層４、および使用前に除去する保護フィルム３を含む液体リザーバー型の薬剤送達装置を示している。ここでも、不透過性の裏打ち層１が、拡散速度調節膜５と熱融着されて、有効薬剤を含む液体リザーバー２が密封されているポケットを作り出していることに注意されたい。
【図６】カプサイシンが、６個のマイクロリザーバーパッチ剤から１８時間にわたって脱イオン水の中にインビトロで放出されることを示している。各パッチ剤は、異なったカプサイシン濃度を含んでいた。以下のカプサイシン濃度（薬剤デポーの重量で）をテストした：０．０４％、２％、４％、６％、８％、および１０％。
【図７】カプサイシンが、６個の一体型パッチ剤から２４時間にわたって脱イオン水の中にインビトロで放出されることを示している。各パッチ剤は、異なったカプサイシン濃度を含んでいた。以下のカプサイシン濃度（薬剤デポーの重量で）をテストした：０．０４％、２％、４％、６％、８％、および１０％。
【図８】早期の時点（すなわち、３０分後、１時間後、および３時間後）における曲線の形をより詳しく図示するために図７の一部を選択した図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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