(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2008533042.tif 000163のピリミジン誘導体、これらの化合物を含有する製薬学的組成物および癌のような過剰増殖性疾患の処置においてこれらの化合物を使用する方法が開示され、そして請求される。
2008533042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
2008533042.tif 000157
［ここで、
Ｒ１はＨを表し；
Ｒ２は−ＮＨ２を表し；
ＬはＯを表し；
ＭはＣＨであり；
ｎは１であり；
ｎ’は０、１もしくは２であり；
Ｇはメチルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｇ’はメチルもしくはアミノであり；
Ｊはピリジルもしくはピリミジルであり；
Ｙはフェニル、ピリジルもしくはピリミジルである］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
６−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン）
【化２】
2008533042.tif 000158
（６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン）
【化３】
2008533042.tif 000159
（Ｎ６−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−４，５’−ビピリミジン−２，６−ジアミン）
【化４】
2008533042.tif 000160
（６−フェニル−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン）
【化５】
2008533042.tif 000161
（６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン）
【化６】
2008533042.tif 000162
よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
請求項１の化合物および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４】
癌の処置もしくは防止のための請求項３の製薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容しうる担体もしくは賦形剤と組み合わせそして得られる組み合わせを製薬学的組成物に適当な形態にすることを含んでなる請求項３の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項６】
処置を必要とする患者に請求項１の化合物の有効量を投与することを含んでなる過剰増殖性疾患の処置方法。
【請求項７】
該過剰増殖性疾患が癌である請求項６の方法。
【請求項８】
疾患の処置もしくは防止のための請求項１の化合物。
【請求項９】
疾患の処置もしくは防止用の製薬学的組成物を製造するための請求項１の化合物の使用。
【請求項１０】
疾患が癌である請求項９の使用。
【請求項１１】
用途が処置である請求項９の使用。
【請求項１２】
請求項３の製薬学的組成物および哺乳類における疾患もしくは症状を処置するために該製薬学的組成物を使用するための説明書を含んでなる容器を含んでなるパッケージ化された製薬学的組成物。
【請求項１３】
疾患もしくは症状が癌である請求項１２のパッケージ化された製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は小分子複素環式薬剤に、そしてさらに特に細胞傷害性活性を有するアミノ置換されたピリミジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリミジン誘導体のような窒素含有複素環は、様々な製薬学的性質および有用性を有するとして特許および非特許公開に開示されている。いくつかのそのような公開を以下に記載する。
【０００３】
特許文献１（Ｂａｙｅｒ）は、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体および癌を包含するｒｈｏ−キナーゼに媒介される症状の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００４】
特許文献２（Ｆｕｊｉｓａｗａ）は、５−ＨＴ拮抗活性を有するＮ含有複素環式化合物に関する。これらの化合物は、中枢神経系疾患を処置するかもしくは防ぐために有用であると記載される。
【０００５】
特許文献３（Ｄｕ  Ｐｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ）は、１Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体に関し、それらはコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）ペプチドを阻害しそして精神障害および神経学的疾患の処置に有用であると記載される。
【０００６】
特許文献４（Ｃｈｉｒｏｎ）は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ阻害剤としての２，４，６−トリ置換されたピリミジンおよび癌の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００７】
特許文献５（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）は、キナーゼモジュレーターとしてのＮ含有複素環および他の化合物、ならびに癌を包含する多数のキナーゼ関連疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００８】
特許文献６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）は、窒素含有複素環およびアデノシン受容体により調節される疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００９】
特許文献７（Ｖｅｒｔｅｘ）は、様々なプロテインキナーゼに媒介される疾患の処置において有用な窒素含有複素環に関する。
【００１０】
製薬学的分野は、新規な製薬学的に活性の化合物を同定することに常に興味がある。そのような物質は、本願の主題である。
【特許文献１】ＷＯ  ０３／０６２２２５明細書
【特許文献２】ＷＯ  ２００１／８７８４５明細書
【特許文献３】ＷＯ  ９５／１０５０６明細書
【特許文献４】ＷＯ  ２００４／０４８３６５明細書
【特許文献５】ＷＯ  ２００４／０００８２０明細書
【特許文献６】ＷＯ  ０１／６２２３３明細書
【特許文献７】ＵＳ  ２００４／００９７５０４明細書
【発明の開示】
【００１１】
本発明の化合物
第一の態様において、本発明は構造
【００１２】
【化１】
2008533042.tif 000003
【００１３】
［ここで、
Ｒ１はＨを表し；
Ｒ２は−ＮＨ２を表し；
ＬはＯを表し；
ＭはＣＨであり；
ｎは１であり；
ｎ’は０、１もしくは２であり；
Ｇはメチルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｇ’はメチルもしくはアミノであり；
Ｊはピリジルもしくはピリミジルであり；
Ｙはフェニル、ピリジルもしくはピリミジルである］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１４】
第二の態様において、本発明は
６−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン）
【００１５】
【化２】
2008533042.tif 000004
【００１６】
（６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン）
【００１７】
【化３】
2008533042.tif 000005
【００１８】
（Ｎ６−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−４，５’−ビピリミジン−２，６−ジアミン）
【００１９】
【化４】
2008533042.tif 000006
【００２０】
（６−フェニル−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン）
【００２１】
【化５】
2008533042.tif 000007
【００２２】
（６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン）
【００２３】
【化６】
2008533042.tif 000008
【００２４】
よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２５】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）
【００２６】
【化７】
2008533042.tif 000009
【００２７】
［式中、
Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはシクロプロピルを表し；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはＮＲ３Ｒ４を表し、
ここで、Ｒ３およびＲ４はＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはシクロプロピルであり；
Ｒ２ａはＨもしくはハロゲンを表し；
ＭはＣＨもしくはＮを表し；
Ｌはカルボニル基、Ｏ、ＮＲ５、ＣＲ６Ｒ７もしくは場合によりハロゲンおよびＯＨから独立して選択される基で２回まで置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ３）アルキレニルを表し；ここで、
Ｒ５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、ＣＨ３、ハロゲンもしくはＯＨであり；
Ｊは
【００２８】
【化８】
2008533042.tif 000010
【００２９】
よりなる群から選択される芳香環もしくは複素芳香環（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ）を表し；
Ｙは
【００３０】
【化９】
2008533042.tif 000011
【００３１】
よりなる群から選択される芳香環もしくは複素芳香環を表し；
ここで、Ｒ８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
Ｇ”は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ９よりなる群から選択される置換基を表し；
ここで、
Ｒ９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
ｍは置換基Ｇ”の数を表し、そして０、１もしくは２であり；
Ｇは環Ｊ上に位置する置換基を表し；
Ｇ’は環Ｙ上に位置する置換基を表し；
ｎは置換基Ｇの数を表し；そして
ｎ’は置換基Ｇ’の数を表し；
ｎおよびｎ’は独立して０、１、２もしくは３であり、
１）環Ｊおよび環Ｙは各々、環ＪおよびＹ上に最大計４個の置換基まで、番号Ｇ１〜Ｇ２として以下に記載する置換基で３回まで独立して置換されることができ、
２）環Ｊおよび環Ｙは各々、環ＪおよびＹ上に最大計３個の置換基まで、番号Ｇ３〜Ｇ１１として以下に記載する置換基で２回まで独立して置換されることができ、そして
３）環Ｊおよび環Ｙは各々、番号Ｇ１２〜Ｇ３７として以下に記載するものから選択される置換基で１回独立して置換されることができる
という条件に従い；
そしてさらなる条件
４）Ｊがフェニルである場合、ＧはＯＨもしくはアルキルチオ以外であり；そしてＪがフェニルもしくはピリジルである場合、ｎは１、２もしくは３であり；
５）Ｊがフェニルであり、そしてＧが以下に示すＧ４である場合、Ｒ２はＮＲ３Ｒ４である
に従い；
ＧおよびＧ’部分は：
Ｇ１）ハロゲン；
Ｇ２）場合によりＯ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで２回まで置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
Ｇ３）ＯＨ；
Ｇ４）場合によりヒドロキシルおよびシアノから選択される基で２回まで、もしくはハロゲンで３回まで独立して置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；
Ｇ５）ＯＣＦ３；
Ｇ６）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
Ｇ７）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１、ここで、
Ｒ１０およびＲ１１はＨ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ただし、Ｒ１０とＲ１１の両方が同時にＮＲ１２Ｒ１３ではない）および場合によりハロゲンで３
回までそしてヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される置換基で２回まで置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、またはＲ１４およびＲ１５は一緒になって式
【００３２】
【化１０】
2008533042.tif 000012
【００３３】
（式中、ＱはＣＨ２、ＯもしくはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）の複素環を形成することができる）から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって場合によりＯＨ、ＮＲ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１７およびＲ１８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）で、または場合によりハロゲン、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで２回まで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで２回まで置換されていてもよい飽和した５〜６員のＮ含有環を形成することができる；
Ｇ９）（ＣＨ２）ａ−ＮＲ１９Ｒ２０、ここで、
Ｒ１９およびＲ２０は独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであるか、または一緒になって飽和した５〜６員のＮ含有環を形成することができ；そして
下付き文字「ａ」は１〜４の整数である；
Ｇ１０）
【００３４】
【化１１】
2008533042.tif 000013
【００３５】
、ここで、
Ｑ’はＯもしくはＮＲ２１であり；
Ｒ２１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはシクロプロピルであり；そして
下付き文字［ｂ］は１〜３の整数である；
Ｇ１１）ＣＨ２ＮＲ２２（ＣＨ２）ｃＯＣＨ３、ここで、
Ｒ２２はＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはシクロプロピルであり；そして
下付き文字［ｃ］は２〜４の整数である；
Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、ここで、
Ｒ２３およびＲ２４は独立してＨ、ＣＨ３または場合によりＯＨもしくはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルを表し、ここで、
Ｒ２５およびＲ２６は独立してＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；
Ｇ１３）ＣＮ；
Ｇ１４）ＮＯ２；
Ｇ１５）シクロプロピル；
Ｇ１６）ＯＲ２７、ここで、
Ｒ２７はフェニルもしくはベンジルを表す；
Ｇ１７）Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
Ｇ１８）ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１〜３−ＯＲ５；ここで、
Ｒ５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；
Ｇ１９）
【００３６】
【化１２】
2008533042.tif 000014
【００３７】
Ｇ２０）
【００３８】
【化１３】
2008533042.tif 000015
【００３９】
Ｇ２１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、ここで、
Ｒ２８およびＲ２９は独立してＨ、シクロプロピル（ただし、Ｒ２８とＲ２９の両方が同時にシクロプロピルではない）、
【００４０】
【化１４】
2008533042.tif 000016
【００４１】
（ただし、この基は同時にＲ２８とＲ２９の両方を構成しない）および場合によりＯＨで２回まで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ２８およびＲ２９は一緒になって場合によりＯＨで、または同様に場合によりＯＨもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで２回まで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで２回まで置換されていてもよい飽和した５〜６員のＮ含有環を形成することができる；
Ｇ２２）
【００４２】
【化１５】
2008533042.tif 000017
【００４３】
、ここで、
Ｑ”はＯもしくはＮＲ３０であり、そして
Ｒ３０はＨ、シクロプロピル、または場合によりハロゲン、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで１回置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである；
Ｇ２３）Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ３１Ｒ３２、ここで、
Ｒ３１およびＲ３２は独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはシクロプロピルであるか、または一緒になって飽和した５〜６員のＮ含有環を形成することができ；そして
下付き記号「ｄ」は２〜４の整数である；
Ｇ２４）
【００４４】
【化１６】
2008533042.tif 000018
【００４５】
、ここで、
下付き記号「ｅ」は２〜３の整数であり；そして
Ｑ”’はＯもしくはＮＲ３３であり；そして
Ｒ３３はＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはシクロプロピルである；
Ｇ２５）
【００４６】
【化１７】
2008533042.tif 000019
【００４７】
、ここで、
ＱｉｖはＯもしくはＮＲ３４であり；そして
Ｒ３４はＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはシクロプロピルである；
Ｇ２６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５（ＣＨ２）ｆＯＲ３６、ここで、
Ｒ３５はＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはシクロプロピルであり；
Ｒ３６は場合によりハロゲン、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで２回まで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そして
下付き記号「ｆ」は２〜４の整数である；
Ｇ２７）ＣＯ２Ｒ３７、ここで、
Ｒ３７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである；
Ｇ２８）場合によりハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ３８、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ３９Ｒ４０から選択される２個までの基で置換されていてもよいフェニル、ここで、
Ｒ３８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ３９およびＲ４０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；
Ｇ２９）ＮＲ４１ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、ここで、
Ｒ４１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、そして
Ｒ４２およびＲ４３は独立してＨ、ＣＨ３または場合により−ＯＨもしくはＮＲ４４Ｒ４５で１回置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルを表し、ここで、
Ｒ４４およびＲ４５は独立してＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；
Ｇ３０）ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ４６Ｒ４７、ここで、
Ｒ４６およびＲ４７は独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはＣＯ２（ｔ−ブチル）を表し、ただし、Ｒ４６およびＲ４７は両方が同時にＣＯ２（ｔ−ブチル）ではない；
Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、ここで、
Ｒ４８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ４９は（ＣＨ２）１〜３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は独立してＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）もしくはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そしてＲ５３およびＲ５４は独立してＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を表す；
Ｇ３２）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
Ｇ３３）（ＣＨ２）ｇ−Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５６、ここで、
ｇは１、２もしくは３を表し；
Ｒ５５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ５６は場合によりＯＲ５７もしくはＮＲ５８Ｒ５９で２回まで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、ここで、
Ｒ５７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、そして
Ｒ５８およびＲ５９は各々Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、または
Ｒ５６は
【００４８】
【化１８】
2008533042.tif 000020
【００４９】
を表し、ここで、
Ｒ６０はハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３もしくはＮＲ６１Ｒ６２を表し、ここで、
Ｒ６１およびＲ６２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
ｈは０、１もしくは２を表す；
Ｇ３４）（ＣＨ２）ｉ−Ｎ（Ｒ６３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６４Ｒ６５、ここで、
ｉは１、２もしくは３を表し；
Ｒ６３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ６４およびＲ６５は各々Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表すか；または
Ｒ６４およびＲ６５は一緒になって
【００５０】
【化１９】
2008533042.tif 000021
【００５１】
を形成することができ、ここで、
ＱＶはＣＨ２、ＯもしくはＮＲ６６を表し、ここで、
Ｒ６６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；
Ｇ３５）
【００５２】
【化２０】
2008533042.tif 000022
【００５３】
、ここで、
ｊは１、２もしくは３を表し；
Ｒ６７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ６８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；
Ｇ３６）（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ６９）−ＳＯ２−Ｒ７０、ここで、
ｋは１、２もしくは３を表し；
Ｒ６９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ７０は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくは場合によりハロゲンでペルハロまでまたはＯＲ７１、ＣＮ、ＣＦ３もしくはＮＲ７２Ｒ７３で３回まで置換されていてもよいフェニルを表し、ここで、
Ｒ７１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ７２およびＲ７３は各々Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；
Ｇ３７）ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１〜３−ＮＲ７４Ｒ７５、ここで、
Ｒ７４およびＲ７５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す
よりなる群から独立して選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物もしくは立体異性体に関する。
【００５４】
これらの化合物の製薬学的に許容しうる塩ならびに例えばヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のＯ−アシル誘導体、カルボキシル基を含有する本発明の化合物のエステル誘導体およびアミノ基を含有する本発明の化合物のアミド誘導体のようなこれらの化合物の一般に用いられるプロドラッグもまた、本発明の範囲内である。
【００５５】
下記のとおり理解される：
１）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシル、アルコキシおよびハロゲン基のような置換基を保有し得る本発明の化合物において、このアルキル部分の単一の炭素原子はアミノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択される２個の基を同時に保有することはできず；そしてこのアルキル部分がハロゲンを保有する場合、それは同様にアミノ、ヒドロキシルもしくはアルコキシ置換基を同時に保有することはできない。
【００５６】
２）任意の部分が原子の数値域に関して定義され、そしてこの部分がさらにある数までの置換基を保有してもよい本発明の化合物において、可能な置換基の総数が原子の定義される数値域の下端で部分に利用可能な価数を上回る場合、置換基の数は利用可能な価数に限定される。例えば、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル部分が場合により３個までのハロゲンおよび２個までの他の特定の置換基を保有していてもよいと定義される場合、これは、Ｃ１−アルキル基が３個までの置換基（利用可能な価数）を保有することができ、それらは全てハロゲンであることができるが、その２個以下は他の特定の置換基であることができることを意味する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質により、１つもしくはそれ以上の不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体配置で存在することができる。好ましい異性体は、より望ましい生物学的活性を有する式（Ｉ）の化合物をもたらす絶対配置を有するものである。場合によっては、不斉はまた既定の結合、例えば特定の化合物の２つの芳香環に隣接する中心結合の周りの束縛回転によっても存在し得る。
【００５８】
分離された、純粋なもしくは部分的に精製された異性体もしくはそのラセミ混合物としての、上記のような不斉中心の性質によるかもしくは束縛回転によるいずれかの、全ての異性体（鏡像異性体およびジアステレオマーを包含する）は、本発明の範囲内に包含されるものとする。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当該技術分野において既知である標準的な技術により成し遂げることができる。
【００５９】
上記に同定される用語は、全体にわたって以下の意味を有する：
「場合により置換されていてもよい」という用語は、そのように改変される部分が、０〜少なくとも最高数までの示される置換基を有し得ることを意味する。置換基は、該置換が化学的に可能でありそして化学的に安定である限り、そのように改変される部分上の任意のＨ原子を置換することができる。任意の部分上に２つもしくはそれ以上の置換基がある場合、各置換基は任意の他の置換基とは独立に選択され、従って、同じものであるかもしくは異なることができる。
【００６０】
「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩから選択される原子を意味する。
【００６１】
「（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル」、「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」、「（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、それぞれ、約１個から約２個、約３個、約４個、約５個もしくは約６個までのＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭素基を意味する。そのような基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００６２】
「アルキレニル」という用語は、本願において通常は約１〜約３個の炭素原子を有する、２価の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭素鎖を意味する。そのような鎖には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレニル（−ＣＨ２ＣＨ２−）およびプロピレニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００６３】
「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、約３〜約６個の炭素原子の飽和単環式アルキル基を意味し、そしてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような基が包含される。
【００６４】
製薬学的組成物
本発明はまた、製薬学的に許容しうる担体において本発明の化合物の少なくとも１種またはその塩もしくはプロドラッグを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００６５】
過剰増殖性疾患を処置する方法
本発明はまた、哺乳類の過剰増殖性疾患を処置するために塩、プロドラッグを包含する上記の化合物およびその対応する製薬学的組成物を使用する方法にも関する。この方法は、患者の過剰増殖性疾患を処置するために有効な本発明の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグの量を患者に投与することを含んでなる。本発明の目的のために、患者は特定の過剰増殖性疾患の処置を必要とする、ヒトを包含する哺乳類である。化合物もしくは組成物の製薬学的に有効な量は、処置する特定の過剰増殖性疾患に所望の結果をもたらすかもしくは影響を及ぼす量である。
【００６６】
過剰増殖性疾患には、乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌のような充実性腫瘍ならびにそれらの遠隔転移が包含されるがこれらに限定されるものではない。これらの疾患にはまた、リンパ腫、肉腫および白血病も包含される。
【００６７】
乳癌の例には、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および上皮内小葉癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００６８】
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００６９】
脳腫瘍の例には、脳幹および視床下部（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）グリオーマ、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、ならびに神経外胚葉性および松果体部腫瘍が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００７０】
男性生殖器官の腫瘍には、前立腺癌および睾丸癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。女性生殖器官の腫瘍には、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００７１】
消化管の腫瘍には、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌および唾液腺癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００７２】
尿路の腫瘍には、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌および尿道癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００７３】
眼癌には、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００７４】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層状バリアント（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ  ｖａｒｉａｎｔ）を有するもしくは有さない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００７５】
皮膚癌には、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００７６】
頭頸部癌には、喉頭癌／下咽頭癌／鼻咽頭癌／口腔咽頭癌、ならびに口唇癌および口腔癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００７７】
リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００７８】
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００７９】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００８０】
これらの疾患はヒトにおいて十分に特性化されているが、他の哺乳類においても同様の病因で存在し、そして本発明の製薬学的組成物を投与することにより処置することができる。
【００８１】
本発明の化合物の有用性は、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロでのそれらの活性により説明することができる。インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床設定における抗腫瘍活性との間の関連は、当該技術分野において確立している。例えば、タキソール（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １９９３，１１（６），５２８−３５）、タキソテール（Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  １９９５，６（３），３３９）およびトポイソメラーゼ阻害剤（Ｅｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３７（５），３８５−９３）の治療有用性は、インビトロ腫瘍増殖アッセイを用いて示された。
【００８２】
本願において、化合物、塩などに複数形が用いられる場合、これは単一の化合物、塩などもまた意味すると理解される。
【００８３】
塩は、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物からの、好ましくは有機もしくは無機酸との、例えば酸付塩塩のような式Ｉの化合物の特に製薬学的に許容しうる塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸もしくはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸（ａｚｅｉａｉｃ  ａｃｉｄ）、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンもしくはＮ−アセチルシステイン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−もしくは３−グリセロリン酸である。
【００８４】
本発明の化合物は、投与単位製剤において経口的に、皮膚に、非経口的に、注入により、吸入もしくは噴霧により、または舌下に、経直腸的にもしくは経膣的に投与することができる。「注入により投与される」という用語には、静脈内、関節内、筋肉内、皮下および非経口注入、ならびに注入技術の使用が包含される。皮膚投与には、局所適用もしくは経皮投与を包含することができる。１つもしくはそれ以上の化合物は、１つもしくはそれ以上の無毒の製薬学的に許容しうる担体および所望に応じて他の有効成分と会合して存在することができる。
【００８５】
経口使用を目的とする組成物は、製薬学的組成物の製造に関して当該技術分野に既知である任意の適当な方法に従って製造することができる。そのような組成物は、口当たりのよい製剤を提供するために希釈剤、甘味料、香料、着色剤および防腐剤よりなる群から選択される１つもしくはそれ以上の薬剤を含有することができる。
【００８６】
錠剤は、錠剤の製造に適当である無毒の製薬学的に許容しうる賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチもしくはアルギン酸；ならびに結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであることができる。錠剤はコーティングされていないことができ、もしくはそれらは胃腸管における崩壊および吸着を遅らせそしてそれによりさらに長い期間にわたって持続作用を提供するために既知の技術によりコーティングされることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。これらの化合物はまた、固形の迅速に放出される形態で製造することもできる。
【００８７】
経口用途の製剤はまた、有効成分を不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合するハードゼラチンカプセル剤として、または有効成分を水もしくは油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合するソフトゼラチンカプセル剤として製造することもできる。
【００８８】
水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤と混合した活性物質を含有する水性懸濁剤もまた用いることができる。そのような賦形剤は沈殿防止剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散剤もしくは湿潤剤は天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、もしくは脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、もしくは長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、もしくは脂肪酸と無水ヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁剤はまた、１つもしくはそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１つもしくはそれ以上の着色剤、１つもしくはそれ以上の香料、およびショ糖もしくはサッカリンのような１つもしくはそれ以上の甘味料を含有することもできる。
【００８９】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適当な分散可能な散剤および顆粒剤は、分散剤もし
くは湿潤剤、沈殿防止剤および１つもしくはそれ以上の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈殿防止剤は、上記のとおりのものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味料、香料および着色剤もまた存在することができる。
【００９０】
化合物はまた非水性液状製剤、例えば、有効成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはピーナッツ油に、または流動パラフィンのような鉱油に懸濁することにより調合することができる油状懸濁剤の形態であることもできる。油状懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールを含有することができる。口当たりの良い経口製剤を提供するために上記のもののような甘味料および香料を加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
【００９１】
本発明の製薬学的組成物はまた、水中油滴型エマルジョンの形態であることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であることができる。適当な乳化剤は天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムもしくはトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから得られるエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、およびエチレンオキシドと該部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルジョンはまた、甘味料および香料を含有することもできる。
【００９２】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖で調合することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、ならびに香料および着色剤を含有することもできる。
【００９３】
化合物はまた、薬剤の直腸もしくは膣投与用の座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸もしくは膣温度で液体でありそしてそれ故に直腸もしくは膣において融解して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。そのような物質には、ココアバターおよびポリエチレングリコールが包含される。
【００９４】
本発明の化合物はまた、当業者に既知である方法を用いて経皮的に投与することもできる（例えば：Ｃｈｉｅｎ；“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．；１９８７．Ｌｉｐｐ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９４／０４１５７  ３Ｍａｒ９４を参照）。例えば、場合により浸透促進剤を含有する適当な揮発性溶媒における式Ｉの化合物の溶液もしくは懸濁液をマトリックス材料および殺菌剤のような当業者に既知である追加の添加剤と合わせることができる。滅菌後に、得られる混合物を既知の方法に従って投与形態物に調合することができる。さらに、乳化剤および水での処理で、式Ｉの化合物の溶液もしくは懸濁液をローションもしくは軟膏に調合することができる。
【００９５】
経皮送達系を加工処理するために適当な溶媒は当業者に既知であり、そしてエタノールもしくはイソプロピルアルコールのような低級アルコール、アセトンのような低級ケトン、酢酸エチルのような低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフランのような極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンもしくはベンゼンのような低級炭化水素、またはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタンもしくはトリクロロフルオロエタンのようなハロゲン化炭化水素が包含される。適当な溶媒にはまた、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選択される１つもしくはそれ以上の物質の混合物を包含することもできる。
【００９６】
経皮送達系のための適当な浸透促進剤は当業者に既知であり、そして例えば、エタノール、プロピレングリコールもしくはベンジルアルコールのようなモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコールもしくはセチルアルコールのような飽和もしくは不飽和Ｃ８〜Ｃ１８脂肪アルコール、ステアリン酸のような飽和もしくは不飽和Ｃ８〜Ｃ１８脂肪酸、酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸もしくはパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはモノグリセリンエステルのような２４個までの炭素を有する飽和もしくは不飽和脂肪エステル、またはアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピルもしくはフマル酸ジイソプロピルのような合計２４個までの炭素を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステルが包含される。追加の浸透促進剤には、レシチンもしくはケファリンのようなホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびそれらの誘導体、ならびにジメチルイソソルビドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなエーテルが包含される。適当な浸透促進製剤にはまた、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８〜Ｃ１８脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８〜Ｃ１８脂肪酸、２４個までの炭素を有する飽和もしくは不飽和脂肪エステル、合計２４個までの炭素を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル、ホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびそれらの誘導体、ならびにエーテルから選択される１つもしくはそれ以上の物質の混合物を包含することもできる。
【００９７】
経皮送達系のための適当な結合剤は当業者に既知であり、そしてポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロックポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー、ならびに天然および合成ゴムが包含される。セルロースエーテル、誘導体化ポリエチレンおよびケイ酸塩もまた、マトリックス成分として用いることができる。マトリックスの粘度を増加するために粘性のある樹脂もしくは油のような追加の添加剤を加えることができる。
【００９８】
式Ｉの化合物に関して本明細書に開示される用途の全ての処方計画について、毎日経口投薬量処方計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇ総体重である。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注入を包含する注入および注入技術の使用による投与の毎日投薬量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇ総体重である。毎日直腸投薬量処方計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇ総体重である。毎日膣投薬量処方計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇ総体重である。毎日局所投薬量処方計画は、好ましくは毎日１〜４回の間投与する０．１〜２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの毎日用量を維持するために必要とされるものである。毎日吸入投薬量処方計画は、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／Ｋｇ総体重である。
【００９９】
投与の特定の方法は様々な因子により決まり、それらは全て、治療を施す場合に日常的に考慮されることが当業者により理解される。しかしながら、任意の既定患者の特定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康、患者の性別、患者の食事、投与の時間、投与の経路、排出の速度、薬剤の組み合わせおよび治療を受けている症状の重症度が包含されるがこれらに限定されるものではない様々な因子により決まることもまた理解される。処置の最適な過程、すなわち、処置の形態および特定の日数にわたって与えられる式Ｉの化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の毎日の投与回数は、通常の処置試験を用いて当業者が確認できることは、当業者によりさらに理解される。
【０１００】
本発明の化合物は、下記のとおり製薬学的製剤に転化することができる：
【０１０１】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（１水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１０２】
製造：
有効成分、ラクトースおよび澱粉の混合物を水におけるＰＶＰの５％溶液（ｍ／ｍ）で粒状にする。乾燥後に、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通例の錠剤プレス機（錠剤フォーマット、上記参照）を用いて成形する。加える成形力は、典型的に１５ｋＮである。
【０１０３】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（ＦＭＣ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡからのキサンタンゴム）および９９ｇの水。
【０１０４】
１００ｍｇの本発明の化合物の単一用量は、１０ｍｌの経口懸濁剤により提供される。
【０１０５】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁し、そして有効成分を懸濁液に加える。攪拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで攪拌を約６ｈ続ける。
【０１０６】
静脈内投与用の液剤：
組成：
１ｍｇの実施例１の化合物、１５ｇのポリエチレングリコール４００および２５０ｇの注射用水。
【０１０７】
製造
実施例１の化合物を攪拌しながら水にポリエチレングリコール４００とともに溶解させる。溶液を濾過（孔径０．２２μｍ）により滅菌し、そして加熱滅菌した注入ボトルに無菌条件下で分配する。これらを注入ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。
【０１０８】
一般的な製造方法
本発明の化合物は以下に示す一般的な化学構造を有し、そして既知の化学反応および方法の使用により製造することができる。本発明の化合物の製造において利用する特定の方法は、所望の特定の化合物により決まる。特定のＪおよびＹ部分の選択ならびに分子上の様々な位置で可能な特定の置換基のような因子は、全て本発明の特定の化合物の製造でたどられる経路において役割を果たす。これらの因子は、当業者により容易に認識される。
【０１０９】
それにもかかわらず、以下の一般的な製造方法は、本発明の化合物を合成することにおいて読者を助けるために提示され、より詳細な特定の実施例は、実施例を記述する実験の項において以下に提示される。
【０１１０】
【化２１】
2008533042.tif 000023
【０１１１】
これらの方法の全ての可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｇｒｏｕｐｓ）は、それらが以下に特に定義されない場合、一般的な記述において記述したとおりである。既定の記号（すなわち、Ｇ、Ｇ’、Ｍ）を有する可変基もしくは置換基が既定の構造において１回より多く使用される場合、これらの基もしくは置換基の各々はその記号の定義の範囲内で独立して異なり得ることが理解される。
【０１１２】
これらの一般的な方法内で、変記号Ｚは部分
【０１１３】
【化２２】
2008533042.tif 000024
【０１１４】
と等しく、ここで、各可変基もしくは置換基は、その記号について定義される制限内で独立して異なってもよい。
【０１１５】
これらの一般的な方法内で、変記号Ｅは部分
【０１１６】
【化２３】
2008533042.tif 000025
【０１１７】
と等しく、ここで、各可変基もしくは置換基は、その記号について定義される制限内で独立して異なってもよい。
【０１１８】
各々の請求される任意の官能基を有する本発明の化合物は、以下に記載する方法の各々で製造できないことが認識される。各方法の範囲内で、反応条件に安定である任意の置換基が用いられるか、もしくは反応に関与し得る官能基は必要に応じて保護された形態で存在し、そしてそのような保護基の除去は当業者に周知である方法により適切な段階で完了される。
【０１１９】
式Ｉの追加の化合物は、存在する官能基の加工により他の式（Ｉ）化合物から製造する
ことができる。そのような加工には、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アシル化、エステル化、アミド化および脱水反応が包含されるがこれらに限定されるものではない。そのような転化は、ある場合に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に開示されそして引用することにより本明細書に組み込まれる方法による保護基の使用を必要とし得る。そのような方法は、所望の化合物の合成後にもしくは当業者に容易に明らかである合成経路における別の場所で開始される。
【０１２０】
一般的方法Ａ−ＺおよびＥが上記に定義したとおりである式５の本発明の化合物は、一般的方法「Ａ」に示すような反応順序に従って都合よく製造することができる。従って、アミジンもしくはグアニジン１およびβ−ケトエステル２は商業的供給源から入手するか、もしくは公開された方法（アミジン１：Ｇｒａｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｒｕｓｓ  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８３，５２，３７７−３９３；β−ケトエステル２：Ｔａｂｕｃｈｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９３，（９），６５１−２）に従って当業者により製造される。アミジンもしくはグアニジン１をアルコールおよびトルエンもしくはベンゼンのような還流混合溶媒においてβ−ケトエステル２で処理してピリミジノン中間体３を生成せしめる。アルコールは、典型的に、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールもしくはｔ−ブタノールのような低分子量アルコールである。化合物３をオキシ塩化リン、塩化チオニルもしくは五塩化リンのような塩素化剤で処理してクロロピリミジン中間体４を生成せしめる。中間体４をアルコール、水、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、アセトン、ジオキサンもしくはＤＭＳＯのような還流溶媒において式ＮＨＲ１Ｚの求核試薬と反応させて式５［Ｒ２ａがＨである式（Ｉ）］の本発明の化合物を生成せしめる。そのような反応はまた、溶媒を含まない溶融物（ｍｅｌｔ）においてもしくは溶媒においてＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４のような酸またはトリエチルアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ、ＮａＮＨ２、ＫＮＨ２またはナトリウムもしくはカリウムアルコキシドまたは１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のようなしかしこれらに限定されるものではない塩基による触媒作用を受けて行うこともできる。式５ａ［Ｒ２ａがＣｌ、ＢｒもしくはＩである（Ｉ）］の本発明の化合物は、Ｃｌ２、Ｂｒ２もしくはＩ２でのハロゲン化により式５の化合物から製造することができる。式５ａ［Ｒ２ａがＦである（Ｉ）］の本発明の化合物は、フッ化物源、例えばＫＦを用いて求核置換反応によりＲ２ａがＣｌ、ＢｒもしくはＩである式（Ｉ）化合物から製造することができる。
【０１２１】
【化２４】
2008533042.tif 000026
【０１２２】
一般的方法Ｂ−Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＥが既定のとおりである式５の化合物はまた、以下の一般的方法「Ｂ」に概説する代わりの反応順序によって製造することもできる。従って、市販されているかもしくは公開された方法（Ｂａｇｌｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（４），８１４−２３）に従って当業者により製造されることができるジクロロピリミジン８をアルコール、水、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯのような溶媒において式ＮＨＲ１Ｚの求核試薬と反応させて中間体９を生成せしめる。そのような縮合はまた、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４のような酸もしくは上記の塩基による触媒作用を受けて溶媒において行うこともできる。標準的なスズキカップリング条件（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４もしくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２／塩基／溶媒）下で、化合物９をボロン酸もしくは式Ｅ−Ｂ（ＯＲ’）２（式中、Ｒ’はＨ、アルキルであるか、もしくは２つのＲ’は環を形成することができる）のエステルと反応させて本発明の化合物５を生成せしめる。
【０１２３】
【化２５】
2008533042.tif 000027
【０１２４】
一般的方法Ｃ−Ｒ１、Ｒ２およびＥが上記に定義したとおりであり、そしてＺ、Ｌ’が以下に定義される式５の本発明の化合物はまた、以下の一般的方法「Ｃ」に概説する代わりの反応順序によって製造することもできる。従って、中間体４を上記の条件（一般的方法Ａ）を用いて式６の求核試薬と反応させて中間体１０を生成せしめる。化合物１０を非プロトン性溶媒および塩基（一般的方法Ａにおける塩基のような）において式７の芳香族中間体で処理して式５の本発明の化合物を生成せしめる。
【０１２５】
【化２６】
2008533042.tif 000028
【０１２６】
一般的方法Ｄ−Ｒ１、Ｒ２およびＺが上記に定義したとおりであり、そしてＲＤがＧ２、Ｇ１２、Ｇ２３、Ｇ２４、Ｇ３０もしくはベンジルである式１３の本発明の化合物はまた、以下の一般的方法「Ｄ」に示すような反応順序によって製造することもできる。従って、標準的な条件（ＢＢｒ３、Ｍｅ３ＳｉＩ、ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨなどのような）を用いる中間体１１（一般的方法ＡもしくはＢもしくはＣ）の脱メチル化により中間体１２を生成せしめる。続いて、化合物１２は次にＲＤ置換基を導入するためにアルキル化、アシル化もしくはスルファミル化を受け、そして式１３の化合物を生成せしめることができる。これらの転化の標準的な反応条件を用いることができる、すなわち、塩基の存在下で式ＲＤ−ハロの試薬。さらに、ミツノブ反応（すなわち、ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３）を用いてＯ−アルキル化を行いＲＤがアルキルである本発明の化合物１３を生成せしめることができる。
【０１２７】
【化２７】
2008533042.tif 000029
【０１２８】
一般的方法Ｅ−Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｇ”、ｍ、ｎおよびＥが上記に定義したとおりであり、そしてＭ’がＣＨもしくはＮである式１６および１７の本発明の化合物は、以下の一般的方法「Ｅ」に示すような反応順序によって製造することができる。従って、中間体１４のシアノ基を加水分解することができ、そして得られるカルボン酸を標準的な条件下でＮＨＲ２８Ｒ２９、ピペリジンもしくはモルホリンのようなアミンとカップリングしてＧＥ−１がＧ２１、Ｇ２５もしくはＧ２６である化合物１６を生成せしめることができる。本発明の化合物１７は、ＬｉＡｌＨ４もしくはＢＨ３でのアミド１６の還元、続いて任意のスルホニル化もしくはアシル化により製造することができる。あるいはまた、化合物１７は、酢酸におけるＨ２／Ｃ上Ｐｄのような還元剤による１４の還元により製造されるアミン１５のアルキル化もしくは還元的アミノ化により製造することができる。
【０１２９】
【化２８】
2008533042.tif 000030
【０１３０】
一般的方法Ｆ−式１７ｂの本発明の化合物は、トリエチルアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ、ＮａＮＨ２、ＫＮＨ２、またはナトリウムもしくはカリウムアルコキシドまたは１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の任意の存在下で、ＧＦ−１−Ｈにより表される硫黄、窒素もしくは酸素求核試薬、例えば、チオール、アンモニア、モノもしくはジアルキルアミン、水または場合により置換されていてもよいアルコールでの式１７ａの化合物上のハロ置換基の置換により製造することができる。このようにして、ＧＦ−１がＧ２、Ｇ３、Ｇ８、Ｇ１６、Ｇ１７、Ｇ２２、Ｇ２３およびＧ２４から選択される式（Ｉ）の化合物が製造される。さらに、式１７ｃの化合物は、一般に塩基の存在下で、ハロゲン化アシルもしくはハロゲン化アルキルスルホニルのような適切な試薬を用いて、少なくとも１つのＨが置換されることができる式１７ｂの化合物のアシル化もしくはスルホニル化により製造することができる。このようにして、ＧＦ−２がＧ１２、Ｇ２９、Ｇ３０およびＧ３１から選択される式（Ｉ）の化合物が製造される。
【０１３１】
【化２９】
2008533042.tif 000031
【０１３２】
中間体ＮＨＲ１Ｚの製造のための一般的方法（ａ〜ｅ）
方法ａ−Ｍ、Ｇ、Ｇ”、ｍおよびｎが上記に定義したとおりであり、Ｍ’が独立してＣＨもしくはＮであり、そしてＬ’がＯもしくはＮＲ５である式１８の化合物は、以下の方法ａに示すように都合よく製造することができる。一般に、中間体１８は、中間体７および中間体６の芳香族置換反応により製造することができる。従って、アニリンもしくはアミノピリジン６をＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、アセトン、ジオキサンもしくはＤＭＳＯのような非プロトン性溶媒および塩基において式７の芳香族中間体で処理して式１８の中間体を生成せしめる（Ｘ＝ＯＴｆ、ＯＭｓ、ＯＴｓの場合、参考文献Ｓａｍｍｅｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，１９８８，（１２），３２２９−３１を参照）。式１８ａの化合物は、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮもしくはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元的アミノ化条件下でアルデヒドでの１８の還元的アミノ化によって得ることができる。
【０１３３】
【化３０】
2008533042.tif 000032
【０１３４】
方法ｂ−あるいはまた、Ｍ、Ｇ、Ｇ”、ｍおよびｎが上記に定義したとおりであり、Ｍ’が独立してＣＨもしくはＮであり、そしてＬ’がＯ、ＮＲ５もしくはＣＨ２である式１８ｂの化合物は、以下の方法ｂに示すように都合よく製造することができる。従って、式２０の芳香族中間体を非プロトン性溶媒において上記の塩基もしくはＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉで脱プロトン化し、続いて中間体１９と反応させて式２１の中間体を生成せしめる。当業者は化合物２１のニトロ基を接触水素化、Ｆｅ／ＨＯＡｃおよびＳｎＣｌ２のような公開された方法に従って還元して中間体１８ｂを生成せしめることができる。
【０１３５】
【化３１】
2008533042.tif 000033
【０１３６】
方法ｃ  Ｇ、Ｇ”、ｍおよびｎが上記に定義したとおりであり、Ｐ’が保護基であり、Ｍ’が独立してＣＨもしくはＮであり、そしてＲ６がＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである式２５、２６および２７の４−置換されたアニリン化合物は、以下の方法ｃに概説するような反応順序によって製造することができる。従って、中間体２２をフリーデル・クラフツアシル化条件（ＡｌＣｌ３のようなルイス酸）下で塩化アシル２３で処理して式２４の中間体を生成せしめる。化合物２４は、Ｒ６ＭｇＢｒでのグリニャール反応もしく
はＬｉＡｌＨ４での還元、続いて脱保護によりアニリン２５に転化することができる。アニリン２６は、Ｎ２Ｈ４／ＯＨ−、Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２、Ｅｔ３ＳｉＨ／ルイス酸もしくはＮａＢＨ４／ルイス酸（参考文献Ｏｎｏ，Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８７，（８），７３６−８を参照）のようなしかしこれらに限定されるものではない方法によるか、あるいはまたジチアンの形成およびその後のラネーニッケルでの脱硫化による２４のカルボニル基の還元により得ることができる。ある場合において、アニリンの脱保護が２６を得るために必要であり得る。化合物２４のアミノ基の脱保護により、アニリン中間体２７もまた得ることができる。
【０１３７】
【化３２】
2008533042.tif 000034
【０１３８】
方法ｄ  Ｇ、Ｇ”、ｍおよびｎが上記に定義したとおりであり、Ｍ’が独立してＣＨもしくはＮであり、そしてＲ６がＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである３−置換されたアニリン化合物３０、３０ａおよび３１は、以下の方法ｄに示すような反応順序によって都合よく製造することができる。従って、ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４もしくはＮａＮＯ３／ＨＣｌのようなしかしこれらに限定されるものではない標準的なニトロ化条件を用いる中間体２８のニトロ化により中間体２９を生成せしめる。ＳｎＣｌ２、Ｆｅ／ＨＯＡｃのような還元剤もしくは接触水素化での２９の還元によりアニリン３０を生成せしめる。さらに、化合物２９は、Ｒ６ＭｇＢｒでの処理もしくはＬｉＡｌＨ４での還元、続いて上記の還元条件によりアニリン３０ａに転化することができる。アニリン３１は、Ｎ２Ｈ４／ＮａＯＨ、Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２、Ｅｔ３ＳｉＨ／ルイス酸もしくはＮａＢＨ４／ルイス酸（参考文献Ｏｎｏ，Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８７，（８），７３６−８を参照）のようなしかしこれらに限定されるものではない方法によるか、あるいはまたジチアンの形成およびその後のラネーニッケルでの脱硫化によるカルボニル基の還元により得ることができる。ある場合において、上記の方法によるニトロ基の還元がアニリン３１を得るために必要であり得る。
【０１３９】
【化３３】
2008533042.tif 000035
【０１４０】
方法ｅ  Ｍ、Ｇ、Ｇ”、ｍ、ｎ、Ｒ１０およびＲ１１が上記に定義したとおりであり、そしてＲｅがＧ２、Ｇ１６、Ｇ２３およびＧ２４である式３６および３７の化合物は、以下の方法ｅに示すような反応順序によって都合よく製造することができる。従って、中間体ピリジン３２をｍ−ＣＰＢＡ、Ｈ２Ｏ２、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＯＨもしくはＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＯＯＨのような試薬でＮ−オキシドに酸化し、続いてオキシ塩化リン、塩化チオニルもしくは五塩化リンのような塩素化剤で塩素化してクロロピリジン３３を生成せしめる。化合物３３は、ＮａＨのような塩基の存在下でアルコールでの処理、続いてＳｎＣｌ２、Ｆｅ／Ｈ＋のような還元剤もしくは接触水素化でのニトロ基の還元によりアニリン３６に転化することができる。アミンＨＮＲ１０Ｒ１１での化合物３３の処理、続いて上記の試薬での得られる化合物３４のニトロ基の還元により化合物３７を生成せしめる。
【０１４１】
【化３４】
2008533042.tif 000036
【０１４２】
これらの上記の方法を用いることにより、本発明の化合物を製造することができる。以下の特定の実施例は、本明細書に記述される本発明をさらに説明するために提示されるが、それらは決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１４３】
略語および頭字語
当該技術分野における通常の技量の有機化学者により利用される略語の総覧は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に表示され；この一覧表は、典型的に、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓという題の表に提示される。該一覧表に含まれる略語および当該技術分野における通常の技量の有機化学者により利用される全ての略語は、引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０１４４】
本発明の目的のために、化学元素は元素周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ
ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７に従って同定される。
【０１４５】
さらに特に、下記の略語が本開示の全体にわたって使用される場合、それらは以下の意味を有する：
２Ｘ                    ２回
３Ｘ                    ３回
ＡｌＭｅ３              トリメチルアルミニウム
Ｂｏｃ                  ｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＬｉ            ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＫ            カリウムｔ−ブトキシド
ｃａｌｃｄ              計算された
セライト（Ｒ）          珪藻土濾過剤、Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐの登録商標
ＣＤ３ＯＤ              メタノール−ｄ４
ＣＨＣｌ３−ｄ          クロロホルム−ｄ
ｄ                      ダブレット
ＤＢＵ                  １，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＣ                  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ                アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＨ              水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                  ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ                ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                  ジメトキシエタン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６          ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＥＤＣＩ                １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド
塩酸塩
ＥｔＳＨ                エタンチオール
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
Ｅｔ３ＳｉＨ            トリエチルシラン
ｈ                      時間
ＨＡＴＵ                Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｈｅｘ                  ヘキサン
１Ｈ  ＮＭＲ            プロトン核磁気共鳴
ＨＯＡｃ                酢酸
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ              液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ                  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ            リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ                      マルチプレット
ｍ−ＣＰＢＡ            ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ                メタノール
ｍｉｎ                  分
Ｍｅ３ＳｉＩ            ヨウ化トリメチルシリル
ＭＳ  ＥＳ              エレクトロスプレーを有する質量分析
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３    トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＯＭｓ                  Ｏ−メタンスルホニル（メシレート）
ＯＴｓ                  Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル（トシル）
ＯＴｆ                  Ｏ−トリフルオロアセチル（トリフリル）
Ｐｄ／Ｃ                炭素上パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２ 
ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体
ＲＴ                    保持時間
ｒｔ                    室温
Ｒｆ                    ＴＬＣ移動率
ｓ                      シングレット
ｔ                      トリプレット
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
【０１４６】
一般的な分析方法
本発明の代表的な化合物の構造を以下の方法を用いて確かめた。
【０１４７】
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｊ＆Ｗ  ＤＢ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）を有するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０ガスクロマトグラフを備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９Ａ質量分析計で得られた。イオン供給源を２５０℃で保ち、そしてスペクトルをスキャン当たり２秒で５０〜８００ａｍｕからスキャンした。
【０１４８】
高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、下記のいずれかを用いて得られた：
（Ａ）クォータナリポンプ、２５４ｎｍで設定した可変波長検出器、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ。スペクトルは、供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて１２０〜１２００ａｍｕからスキャンした。溶離剤は、Ａ：０．０２％
のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリルおよびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。０．５分の初期保持および０．５分の９５％Ｂでの最終保持とともに１．０ｍＬ／分の流速で３．５分にわたる１０％Ｂから９５％までの勾配溶出を用いる。全実行時間は６．５分である。
もしくは
（Ｂ）２台のＧｉｌｓｏｎ  ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎダイオードアレイ検出器、ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ単一四重極質量分析計を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム。スペクトルは、１．５秒にわたって１２０〜８００ａｍｕからスキャンした。ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）データもまた、アナログチャンネルとして得られる。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリルもしくはＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水のいずれかであった。０．５分の初期保持および０．５分の９０％Ｂでの最終保持とともに１．５ｍＬ／分の流速で３．５分にわたる１０％Ｂから９０％までの勾配溶出を用いる。全実行時間は４．８分である。余分の切り替え弁をカラム切り替えおよび再生に用いる。
【０１４９】
通常の１次元ＮＭＲ分光法を４００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計上で行う。サンプルをＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｓから入手した重水素化溶媒に溶解し、そして５ｍｍ  ＩＤ  Ｗｉｌｍａｄ  ＮＭＲチューブに移した。スペクトルは、２９３Ｋで得られた。化学シフトはｐｐｍスケールで記録され、そして１ＨスペクトルではＤＭＳＯ−ｄ６の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮ−ｄ３の１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２−ｄ２の５．３２ｐｐｍそしてＣＨＣｌ３−ｄの７．２６ｐｐｍのような適切な溶媒シグナルを基準とした。
【０１５０】
一般的なＨＰＬＣ精製方法
分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、典型的にはＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８  ＡＳ−３４２（１５０ｘ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）カラムを用いて、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５システムを用いて行った。典型的に、使用する移動相は（Ａ）０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏおよび（Ｂ）アセトニトリルの混合物であって。典型的な勾配は下記のとおりであった：
【０１５１】
【表１】
2008533042.tif 000037
【実験実施例】
【０１５２】
クロロピリミジンアミン中間体の製造
中間体１Ａ：４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミンの製造
【０１５３】
【化３５】
2008533042.tif 000038
【０１５４】
エタノール（１２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中の炭酸グアニジン（３．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で１ｈ還流させ、この期間中に約５０ｍＬの溶媒を蒸留により除いた。混合物を４５℃に冷却した後に、３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチル（７．６８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を還流で一晩加熱した。所望の生成物は、反応中に白色の固体として沈殿した。水（５０ｍＬ）を反応物に加え、そして混合物をさらに３０分間還流させた。ｒｔに冷却した後に、混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、そして冷蔵庫に６ｈ入れた。固体を濾過し、水、続いてエーテルで洗浄し、そして真空下で６０℃で乾燥させて生成物を白色の固体（６．４５ｇ、８６％）として生成せしめた。ＭＳ  ＥＳ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値１８８；ＲＴ＝０．９１分；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３  ９５／５）Ｒｆ＝０．１０。
【０１５５】
上記の生成物（６．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）の混合物を還流で１ｈ加熱した。ＰＯＣｌ３の大部分を真空中で除き、そして残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして氷／飽和ＮａＨＣＯ３溶液上に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。粗有機濃縮物をＥｔＯＡｃ／エーテルから再結晶化させて生成物１Ａを黄色がかった白色の粉末（２．８ｇ、４３％）として生成せしめた。ＭＳ  ＥＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２０６；ＲＴ＝２．４９分；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３  ９５／５）Ｒｆ＝０．７２。（参考文献１：Ｈ．Ｌ．Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．Ｗｅｅｄ，Ｅ．Ｅ．Ｅｄｉｓｏｎ，Ｈ．Ｅ．Ｒｅｎｉｓ，Ｗ．Ｗｉｅｒｅｎｇａ，ａｎｄ  Ｄ．Ａ．Ｓｔｒｉｎｇｆｅｌｌｏｗ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，１８５４−１８６９）。
中間体１Ｂ：４−クロロ−６−（２−フリル）ピリミジン−２−アミンの製造
【０１５６】
【化３６】
2008533042.tif 000039
【０１５７】
（２−フリル）ピリミジン−２−アミン中間体１Ｂは、炭酸グアニジンおよび３−（２−フリル）−３−オキソプロピオン酸エチルから出発して、１Ａについて記述したものと同様の方法により製造した。ＭＳ  ＥＳ：１９６（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値１９６、ＲＴ＝２．１３分。
中間体１Ｃ：４−クロロ−６−（３−フリル）ピリミジン−２−アミンの製造
【０１５８】
【化３７】
2008533042.tif 000040
【０１５９】
（３−フリル）ピリミジン−２−アミン中間体１Ｃは、炭酸グアニジンおよび３−（３−フリル）−３−オキソプロピオン酸エチルから出発して、１Ａについて記述したものと同様の方法により製造した。ＭＳ  ＥＳ：１９６（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値１９６、ＲＴ＝２．０４分。
中間体１Ｄ：４−クロロ−６−（２−チエニル）ピリミジン−２−アミンの製造
【０１６０】
【化３８】
2008533042.tif 000041
【０１６１】
段階１：３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルの製造
【０１６２】
【化３９】
2008533042.tif 000042
【０１６３】
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１２ｇ、８３．２６ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボン酸（８．９７ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７．１０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、そして塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＤＣＣ（１５．８８ｇ、７６．９６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物をｒｔで２ｈ攪拌した。得られる沈殿物を濾過し、そして濾液を濃縮し、そしてＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に再溶解した。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸（３２ｇ）を加え、そして反応混合物を１ｈ還流させた。溶媒を真空中で除いて粗有機濃縮物を生成せしめ、それを酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解し、そして水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７％の酢酸エチル）を用いて精製して所望の生成物を無色の油（３．６７ｇ、２７％）として生成せしめた。ＭＳ  ＥＳ  １９９（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値１９９；ＲＴ＝２．１２分；ＴＬＣ（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）Ｒｆ＝０．５０。
【０１６４】
段階２：表題化合物（２−チエニル）ピリミジン−２−アミン１Ｄの製造
（２−チエニル）ピリミジン−２−アミン１Ｄは、炭酸グアニジンおよび３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルから出発して、１Ａについて記述した方法ものと同様の方法により製造した。ＭＳ  ＥＳ：２１２（Ｍ＋Ｈ）、計算値２１２、ＲＴ＝２．４２分；ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−８０％ヘキサン）：Ｒｆ＝０．２９。
中間体１Ｅ：４−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミンの製造
【０１６５】
【化４０】
2008533042.tif 000043
【０１６６】
段階１：３−オキソ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルの製造
【０１６７】
【化４１】
2008533042.tif 000044
【０１６８】
この物質は、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび３−メトキシ安息香酸から出発して、１Ｄの製造における３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルの製造について記述したものと同様の方法により製造する。
【０１６９】
段階２：表題化合物の製造
１Ｅは、炭酸グアニジンおよび３−オキソ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルから出発して、１Ａについて記述したものと同様の方法により製造する。
中間体１Ｆ：４−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミンの製造
【０１７０】
【化４２】
2008533042.tif 000045
【０１７１】
段階１：３−オキソ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルの製造
【０１７２】
【化４３】
2008533042.tif 000046
【０１７３】
この物質は、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび４−メトキシ安息香酸から出発して、１Ｄの製造における３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルの製造について記述したものと同様の方法により製造する。
【０１７４】
段階２：表題化合物の製造
１Ｆは、炭酸グアニジンおよび３−オキソ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルから出発して、１Ａについて記述したものと同様の方法により製造する。
中間体１Ｇ：４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミンの製造
【０１７５】
【化４４】
2008533042.tif 000047
【０１７６】
段階１：３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸エチルの製造
【０１７７】
【化４５】
2008533042.tif 000048
【０１７８】
この物質は、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび４−（トリフルオロメチル）安息香酸から出発して、１Ｄの製造における３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルの製造について記述したものと同様の方法により製造する。
【０１７９】
段階２：表題化合物の製造
この物質は、炭酸グアニジンおよび３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸塩から出発して、１Ａについて記述したものと同様の方法により製造する。
中間体１Ｈ：４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミンの製造
【０１８０】
【化４６】
2008533042.tif 000049
【０１８１】
段階１：３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルの製造
【０１８２】
【化４７】
2008533042.tif 000050
【０１８３】
この物質は、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび４−フルオロ安息香酸から出発して、１Ｄの製造における３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルの製造について記述したものと同様の方法により製造する。
【０１８４】
段階２：表題化合物の製造
１Ｈは、炭酸グアニジンおよび段階１からの生成物、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルから出発して、１Ａについて記述したものと同様の方法に
より製造する。
【０１８５】
置換されたアニリン中間体の製造
中間体２Ａ：｛４−［（２−エチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミンの製造
【０１８６】
【化４８】
2008533042.tif 000051
【０１８７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１２．１ｍＬ、８６．２ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液にヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６０Ｍ、２６．９ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって滴下して加えた。混合物を３０分間攪拌し、次にＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−ピコリン（５．００ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を−６０℃まで温め、そして３０分間攪拌し、この期間の後に１０ｍＬのＴＨＦ中のヨウ化メチル（２．４４ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液を２０分の期間にわたって加えた。反応物を−６０℃で３０分間、そして−３０℃で１．５ｈ攪拌した。混合物を冷えたブラインに注ぎ込むことにより反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。残留物の真空蒸留（１０ｍｍＨｇ、７０〜８０℃）により５ｇの所望の２−エチル−４−クロロピリジンとイソプロピルアナログの４．５：１混合物を生成せしめた。
【０１８８】
ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（５．４３ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（４．１６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）および２−エチル−４−クロロピリジン（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ、２０％のイソプロピルアナログを含有する）のよく攪拌した、脱気溶液を１００℃で３０ｈ加熱した。反応混合物ｒｔに冷却し、そして真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）と０．１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）の間で分配した。有機相を０．１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。粗油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して３．２２ｇの所望のエチル化合物２Ａおよび４６５ｍｇのイソプロピルアナログを生成せしめた。ＭＳ  ＥＳ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２１５、ＲＴ＝０．１９分。
中間体２Ｂ：｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミンの製造
【０１８９】
【化４９】
2008533042.tif 000052
【０１９０】
｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（２Ｂ）は、４−アミノフェノールおよび４−クロロ−２−メチルピリジンから出発して、  ４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）について記述したものと同様の方法により製造した、ＭＳ  ＥＳ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２０１、ＲＴ＝１．０１分。
中間体２Ｃ：４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０１９１】
【化５０】
2008533042.tif 000053
【０１９２】
３−アミノフェノール（１８．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１２．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）に懸濁し、そしてｒｔで３０分間攪拌した。２−アミド−４−クロロピリジン（２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発乾固させた。粗黄褐色固体を酢酸エチルから再結晶化させて１０．５ｇ（２７％）の所望の生成物２Ｃを生成せしめた。ＭＳ  ＥＳ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２３０、ＲＴ＝１．２９分。
中間体２Ｄ：４−（３−アミノフェノキシアミノ］フェノキシ）−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０１９３】
【化５１】
2008533042.tif 000054
【０１９４】
アニリン２Ｄは、３−アミノフェノールおよび４−クロロ−２−（Ｎ−メチルアミド）ピリジンから出発して、ＷＯ  ００／４２０１２（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＲＡＦキナーゼ阻害剤としてのw−カルボキシアリール置換されたジフェニル尿素）に記述されている方法により製造した。ＭＳ  ＥＳ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２４４、ＲＴ＝１．５１分。
中間体２Ｅ：｛４−［（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミンの製造
【０１９５】
【化５２】
2008533042.tif 000055
【０１９６】
｛４−［（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（２Ｅ）は、４−アミノフェノールおよび３，４，５−トリフルオロピリジンから出発して、４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）について記述したものと同様の方法により製造した。ＭＳ  ＥＳ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２２３、ＲＴ＝０．５０分。
中間体２Ｆ：４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０１９７】
【化５３】
2008533042.tif 000056
【０１９８】
４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２Ｆ）は、４−アミノフェノールおよび４−クロロ−２−（Ｎ−メチルアミド）ピリジンから出発して、ＷＯ  ００／４２０１２（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＲＡＦキナーゼ阻害剤としてのw−カルボキシアリール置換されたジフェニル尿素）に記述されている方法により製造した。ＭＳ  ＥＳ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２４４、ＲＴ＝１．１６分。
中間体２Ｇ：４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０１９９】
【化５４】
2008533042.tif 000057
【０２００】
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（２Ｇ）は、４−アミノ−３−フルオロフェノールおよび４−クロロ−２−シアノピリジンから出発して、４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）について記述したものと同様の方法により製造した。ＭＳ  ＥＳ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２３０、ＲＴ＝２．８５分。
中間体２Ｈ：４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０２０１】
【化５５】
2008533042.tif 000058
【０２０２】
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（２Ｈ）は、４−アミノ−２−フルオロフェノールおよび４−クロロ−２−シアノピリジンから出発して、４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）について記述したものと同様の方法により製造した。ＭＳ  ＥＳ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２３０、ＲＴ＝２．１８分。
中間体２Ｉ：４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０２０３】
【化５６】
2008533042.tif 000059
【０２０４】
４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（２Ｉ）は、４−アミノフェノールおよび４−クロロ−２−シアノピリジンから出発して、４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）について記述したものと同様の方法によ
り製造した。ＭＳ  ＥＳ：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２１２、ＲＴ＝１．２３分。
中間体２Ｊ：｛３−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−アミンの製造
【０２０５】
【化５７】
2008533042.tif 000060
【０２０６】
｛３−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−アミン（２Ｊ）は、４−アミノ−２−フルオロフェノールおよび４−クロロ−２−シアノピリジンから出発して、４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）について記述したものと同様の方法により製造した。ＭＳ  ＥＳ：２１９（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２１９、ＲＴ＝１．０７分。
中間体２Ｋ：［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］アミンの製造
【０２０７】
【化５８】
2008533042.tif 000061
【０２０８】
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７．７６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．０ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、そして１２５℃で２ｈ攪拌した。４−メトキシフェノール（６．２１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１２５℃で４ｈ強く攪拌した。ｒｔに冷却した後に、反応混合物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ込み、そして３０分間強く攪拌した。得られる黄色の固体を真空濾過により集め、そして水で洗浄して１１．７ｇのニトロ中間体を生成せしめ、それを真空中で一晩乾燥させた。このニトロ中間体（８．００ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１８０ｍＬ）に懸濁し、そして１０％のＰｄ／Ｃ（０．３５ｇ）を入れたフラスコに加えた。反応混合物を水素ガスで３回フラッシュし、そして次に水素雰囲気下でｒｔで一晩攪拌した。触媒を濾過により除き、そして濾液を濃縮した。得られる沈殿物を真空濾過により集めて白色の固体生成物（６．７６ｇ、９６％）を生成せしめた。ＭＳ  ＥＳ  ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２１６、ＲＴ＝１．２４分；ＴＬＣ（２５％の酢酸エチル−ヘキサン）Ｒｆ＝０．１８。
中間体２Ｌ：４−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０２０９】
【化５９】
2008533042.tif 000062
【０２１０】
この物質は、４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェノールおよび４−クロロ−２−シアノピリジンから出発して、２Ｃの製造について記述したものと同様の方法により製造する。
中間体２Ｍ：｛４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミンの製造
【０２１１】
【化６０】
2008533042.tif 000063
【０２１２】
この物質は、４−アミノ−フェノールおよび４−クロロ−２−メチルピリミジンから出発して、２Ｃの製造について記述したものと同様の方法により製造する。
中間体２Ｎ：４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０２１３】
【化６１】
2008533042.tif 000064
【０２１４】
４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピリジン−２−カルボキサミドは、４−アミノフェノールおよびＮ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）クロロピリジン−２−カルボキサミドから出発して、４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（中間体２Ｃ）について記述したものと同様の方法により製造した。ＭＳ  ＥＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３８８、ＲＴ＝３．６０分。
中間体２Ｏ：４−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニルアミンの製造
【０２１５】
【化６２】
2008533042.tif 000065
【０２１６】
段階１．（４−フルオロ−フェニル）−（４−ニトロフェニル）−メタノンの製造
【０２１７】
【化６３】
2008533042.tif 000066
【０２１８】
ニトロエタン（２０ｍＬ）中の４−ニトロベンゾイルクロリド（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アルミニウム（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、続いてフルオロベンゼン（１．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで４ｈ攪拌し、次に６ＭのＨＣｌで注意深くクエンチした。反応混合物を希薄水性ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗生成物を薄黄色の固体として生成せしめた。固体をヘキサンからの再結晶化により精製して（４−フルオロ−フェニル）−（４−ニトロフェニル）−メタノン（２．０ｇ、６５％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δ８．４１−８．３２（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０２１９】
段階２．１−フルオロ−４（４−ニトロベンジル）ベンゼンの製造
【０２２０】
【化６４】
2008533042.tif 000067
【０２２１】
０℃でジクロロメタン（１６ｍＬ）中の（４−フルオロ−フェニル）−（４−ニトロフェニル）−メタノン（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（１６ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（１．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中のトリエチルシラン（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、発熱をもたらした。５分後に、追加のトリフルオロメタンスルホン酸（１．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルシラン（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌し、次に冷えた飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ込み、そしてジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を白色の固体（２６０ｍｇ、１４％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δ８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）。
【０２２２】
段階３．表題化合物の製造
エタノール（４ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の段階２において製造した生成物（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（１８８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃で２ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、そしてセライト（Ｒ）を通して濾過した。濾液を濃縮し、次にジクロロメタンにおいて希釈し、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。合わせた有機層を真空中で濃縮して４−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニルアミンを薄褐色の油として生成せしめ、それは静置すると結晶化した（１５０ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
中間体２Ｐ：４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−フェニルアミンの製造
【０２２３】
【化６５】
2008533042.tif 000068
【０２２４】
段階１．（４−ニトロ−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−酢酸エチルエステルの製造
【０２２５】
【化６６】
2008533042.tif 000069
【０２２６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４−ニトロフェニル）酢酸エチル（７６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に６０％の水素化ナトリウム（１４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。濃い紫色の反応混合物をｒｔで３０分間攪拌し、次に４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２ｈ加熱した後に、混合物を氷水上に注ぎ込み、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗
浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中１０〜３０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４−ニトロ−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−酢酸エチルエステルを粘性のある黄色の油（４４０ｍｇ、４１％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δ８．７０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２７】
段階２．４−（４−ニトロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの製造
【０２２８】
【化６７】
2008533042.tif 000070
【０２２９】
１滴の水を含有するメタノール（１３ｍＬ）中の段階１において製造した生成物（４４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末にしたＬｉＯＨ（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をｒｔで一晩攪拌した。混合物を濃縮してメタノールを除き、ジクロロメタンにおいて希釈し、そして水で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そしてヘキサン中１０〜２５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して４−（４−ニトロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを薄黄色の固体（１００ｍｇ、２９％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）。
【０２３０】
段階３．表題化合物の製造
１０％の炭素上Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を窒素でフラッシュし、次にエタノール（２ｍＬ）において希釈した。次に、エタノール（２ｍＬ）およびピリジン（１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）中の４−（４−ニトロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてフラスコ上に水素バルーンを置く前に混合物を窒素で再びフラッシュした。混合物をｒｔで一晩攪拌し、次にセライト（Ｒ）を通して濾過し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルで溶出してシリカゲルプラグを通して濾過し、４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−フェニルアミンを透明な無色の油（７６ｍｇ、８５％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
中間体２Ｑ：４−（４−アミノ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０２３１】
【化６８】
2008533042.tif 000071
【０２３２】
段階１．４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０２３３】
【化６９】
2008533042.tif 000072
【０２３４】
ジクロロメタン（９ｍＬ）中の４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピリジン１−オキシド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化トリメチルシリル（２．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、塩化ベンゾイル（１．０ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして混合物をｒｔでさらに３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を注意深く、続いて固体炭酸カリウム（２．１ｇ）を加えた。３０分後に、水相をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ヘキサン中５〜２５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーでの残留物の精製により橙色の油を生成せしめた。次に、この油をトルエンで研和して４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリルを黄褐色の固体（３５３ｍｇ、３４％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）。
【０２３５】
段階２．表題化合物の製造
１０％の炭素上Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を窒素でフラッシュし、次にエタノール（５ｍＬ）において希釈した。次に、エタノール（５ｍＬ）およびピリジン（４２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）中の４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、そしてフラスコ上に水素バルーンを置く前に混合物を窒素で再びフラッシュした。混合物をｒｔで一晩攪拌し、次にセライト（Ｒ）を通して濾過し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルで溶出してシリカゲルプラグを通して濾過して、４−（４−アミノ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１３４ｍｇ、６１％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）。
中間体２Ｒ：４−（４−アミノフェノキシ）−２−クロロピリジンの製造
【０２３６】
【化７０】
2008533042.tif 000073
【０２３７】
４−（４−アミノフェノキシ）−２−クロロピリジンは、４−アミノフェノールおよび２，４−ジクロロピリジンから出発して、４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）について記述したものと同様の方法により製造した。ＭＳ  ＥＳ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２２１、ＲＴ＝０．３２分。
中間体２Ｓ：４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−フェニルアミンの製造
【０２３８】
【化７１】
2008533042.tif 000074
【０２３９】
４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−フェニルアミンは、（４−ニトロフェニル）酢酸エチルおよび２−クロロ−４−ニトロ−ピリジンから出発して、４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−フェニルアミン（中間体２Ｐ）について記述したものと同様の方法により製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δ８．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）。
中間体２Ｔ：４−［（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］アニリンの製造
【０２４０】
【化７２】
2008533042.tif 000075
【０２４１】
無水ＤＭＦ中の４−アミノフェノール（１．８６ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（２．１０ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。４−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．００ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、そしてそれを２０ｈ攪拌しながら９０℃で加熱した。それをｒｔまで冷却し、そして反応をクエンチするために１００ｍｌの水をゆっくりと加えた。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を生成せしめ、それをＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、そして水（３Ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗生成物を生成せしめ、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４）により精製して１．０２ｇ（２３％）の中間体２Ｔを黄色の固体として生成せしめた。ＭＳ  ＥＳ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２６５、ＲＴ＝２．５２分；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６／４）Ｒｆ＝０．２６。
中間体２Ｕ：４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝アニリンの製造
【０２４２】
【化７３】
2008533042.tif 000076
【０２４３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍＬ）中の４−アミノフェノール（４１．６ｇ、０．３８ｍｏｌ）の冷えた（−５ｏＣ）脱気溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、そして２０℃に温めながら攪拌した。ジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−トリフルオロメチルピリジン（６０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を含有する溶液をゆっくりと加え、そして混合物を２５℃で１８ｈ攪拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を強く攪拌した水（１Ｌ）に加えた。沈殿した固体を吸引濾過により集め、そしてイソプロパノール／エーテル（１：１）、続いてエーテルおよびヘキサンで洗浄した。黄色黄褐色の固体を乾燥させて７２．８ｇ（７９％）の生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２０（ｓ、２Ｈ、−ＮＨ２）、６．６２（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．５４（ｄ、１Ｈ、５．７Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２５５、ＲＴ＝１．６６分。
中間体２Ｖ：４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
【０２４４】
【化７４】
2008533042.tif 000077
【０２４５】
段階１．４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルＨＣｌ塩の合成
【０２４６】
【化７５】
2008533042.tif 000078
【０２４７】
無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）を４０〜４８℃でＳＯＣｌ２（３００ｍＬ）にゆっくりと加えた。溶液を１０分間攪拌し、次にピコリン酸（１００ｇ、８１２ｍｍｏｌ）を３０分にわたって加えた。得られる溶液を７２℃（活発なＳＯ２発生）で１６ｈ加熱して黄色の固体を生成せしめた。得られる混合物をｒｔに冷却し、トルエン（５００ｍＬ）で希釈し、そして２００ｍＬに濃縮した。トルエン添加／濃縮工程を２回繰り返した。得られるほぼ乾燥した残留物を濾過し、そして固体をトルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で４ｈ乾燥させて４−クロロピリジン−２−カルボニルクロリドＨＣｌ塩を黄色がかった白色の固体（２７．２ｇ、１６％）として生成せしめた。この物質を取っておいた。
【０２４８】
内部温度を５５℃未満に保つ速度で上記からの赤色の濾液をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に加えた。内容物をｒｔで４５分間攪拌し、５℃に冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で滴下して処理した。得られる固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、そして３５℃で減圧下で乾燥させて４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルＨＣｌ塩を白色の固体（１１０ｇ、６５％）として生成せしめた：ｍｐ  １０８〜１１２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（ｓ、３Ｈ）；７．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．０８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．６８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  １７２（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１７２。
【０２４９】
段階２．表題化合物の製造
４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルは、段階１の生成物および４−アミノフェノールから出発して、４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）について記述したものと同様の方法により製造した。
【０２５０】
本発明の化合物の製造
［実施例１］
【０２５１】
Ｎ４−｛４−［（２−エチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０２５２】
【化７６】
2008533042.tif 000079
【０２５３】
クロロピリミジン１Ａ（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびアニリン２Ａ（７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（０．１ｍＬ）を含有する水（２ｍＬ）に懸濁し、そして１００℃で１７ｈ攪拌した。ｒｔに冷却した後に、混合物を１Ｎの水性水酸化ナトリウムで中和し、そして２０分攪拌した。沈殿物を濾過により集め、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％のメタノール−塩化メチレン）により精製して４３ｍｇ（３２％）の表題化合物を黄色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．０７−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｂ、２Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、ＭＳ  ＥＳ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３８４、ＲＴ＝１．８７分；ＴＬＣ（５／９５  ｖ／ｖ  メタノール−塩化メチレン）Ｒｆ＝０．４１。反応混合物はまた、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８  １５０ｘ３０ｍｍカラムで１５分にわたる０．１％のＴＦＡを含有する水中１５％〜８５％のアセトニトリルの溶出勾配を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物をそのＴＦＡ塩として生成せしめることもできる。
【０２５４】
表題化合物をＭｅＯＨもしくはジオキサンのような適切な溶媒に溶解すること、１ＮのＨＣｌもしくは１Ｎのメタンスルホン酸のいずれかの添加、および濾過により、対応するＨＣｌもしくはメタンスルホン酸塩が単離される。
［実施例２］
【０２５５】
Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０２５６】
【化７７】
2008533042.tif 000080
【０２５７】
クロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｂから出発して、この化合物は実施例１について記述したものと同様の方法により製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３７０、ＲＴ＝１．４１分；ＴＬＣ（５／９５  メタノール−塩化メチレン）Ｒｆ＝０．３３。
［実施例３］
【０２５８】
４−｛３−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０２５９】
【化７８】
2008533042.tif 000081
【０２６０】
クロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｃから出発して、この物質は実施例１について記述したものと同様の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｂ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３９９、ＲＴ＝２．６４分；ＴＬＣ（５／９５  メタノール−塩化メチレン）Ｒｆ＝０．２７。
［実施例４］
【０２６１】
４−｛３−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０２６２】
【化７９】
2008533042.tif 000082
【０２６３】
クロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｄから出発して、この物質は実施例１と同様の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．７６−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４１３、ＲＴ＝２．１３分；ＴＬＣ（５／９５  メタノール−塩化メチレン）Ｒｆ＝０．３１。
［実施例５］
【０２６４】
Ｎ４−｛４−［（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−
フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０２６５】
【化８０】
2008533042.tif 000083
【０２６６】
クロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｅから出発して、この化合物は実施例１について記述したものと同様の方法により製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、２Ｈ）、７．８８−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｂ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３９２、ＲＴ＝２．２７分。
［実施例６］
【０２６７】
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩の製造
【０２６８】
【化８１】
2008533042.tif 000084
【０２６９】
クロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｇから出発して、この物質は実施例１について記述したものと同様の方法により製造した。反応が完了した後に、固体を濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄して表題化合物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９９（ｓ、ブロード、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、ブロード、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、ブロード、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、ブロード、１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３９９、ＲＴ＝２．２４分。
［実施例７］
【０２７０】
Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
【０２７１】
【化８２】
2008533042.tif 000085
【０２７２】
クロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｈから出発して、この物質は実施例１について記述したものと同様の方法により製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｂ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３８８、ＲＴ＝１．７０分。
［実施例８］
【０２７３】
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０２７４】
【化８３】
2008533042.tif 000086
【０２７５】
クロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｉから出発して、この物質は実施例１について記述したものと同様の方法により製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７３（ｂ、１Ｈ）、１０．８５（ｂ、２Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３８１、ＲＴ＝２．２２分。
［実施例９］
【０２７６】
４−（３−｛［２−アミノ−６−（３−フリル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０２７７】
【化８４】
2008533042.tif 000087
【０２７８】
クロロピリミジン１Ｃおよびアニリン２Ｄから出発して、この物質は実施例１について記述したものと同様の方法により製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｂ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４０３、ＲＴ＝１．９９分；ＴＬＣ（５／９５  メタノール−塩化メチレン）Ｒｆ＝０．２７。
［実施例１０］
【０２７９】
４−（４−｛［２−アミノ−６−（３−フリル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０２８０】
【化８５】
2008533042.tif 000088
【０２８１】
クロロピリミジン１Ｃおよびアニリン２Ｆから出発して、この物質は実施例１について記述したものと同様の方法により製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４０３、ＲＴ＝１．９４分；ＴＬＣ（５／９５  メタノール−塩化メチレン）Ｒｆ＝０．２６。
［実施例１１］
【０２８２】
Ｎ４−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４ジアミンの製造
【０２８３】
【化８６】
2008533042.tif 000089
【０２８４】
クロロピリミジン１Ａおよび［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］アミンから出発して、この物質は実施例１について記述したものと同様の方法により製造した。１Ｈ  
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｂ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４００、ＲＴ＝３．０１分；ＴＬＣ（５／９５  メタノール−塩化メチレン）Ｒｆ＝０．６７。
［実施例１２］
【０２８５】
Ｎ４−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０２８６】
【化８７】
2008533042.tif 000090
【０２８７】
クロロピリミジン１Ａおよび［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］アミンから出発して、この物質は実施例１について記述したものと同様の方法により製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、４Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３８９、ＲＴ＝２．７８分；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３  ９５／５）Ｒｆ＝０．３３。
［実施例１３］
【０２８８】
Ｎ４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０２８９】
【化８８】
2008533042.tif 000091
【０２９０】
クロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｋから出発して、この物質は実施例１について記述したものと同様の方法により製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｍ、４Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３８５、ＲＴ＝２．４８分。
［実施例１４］
【０２９１】
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０２９２】
【化８９】
2008533042.tif 000092
【０２９３】
この物質は、２Ｈおよび１Ａから出発して、実施例１に記述したものと同様の方法により製造する。
［実施例１５］
【０２９４】
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］−３（トリフルオロメチル）フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０２９５】
【化９０】
2008533042.tif 000093
【０２９６】
この物質は、２Ｌおよび１Ａから出発して、実施例１に記述したものと同様の方法により製造する。
［実施例１６］
【０２９７】
Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０２９８】
【化９１】
2008533042.tif 000094
【０２９９】
この物質は、２Ｍおよび１Ａから出発して、実施例１に記述したものと同様の方法により製造する。
［実施例１７］
【０３００】
Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３０１】
【化９２】
2008533042.tif 000095
【０３０２】
段階１：６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３０３】
【化９３】
2008533042.tif 000096
【０３０４】
この物質は、１Ｆおよび２Ｂから出発して、実施例１について記述したものと同様の方法により製造する。
【０３０５】
段階２：４−［２−アミノ−６−（｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェノールの製造
【０３０６】
【化９４】
2008533042.tif 000097
【０３０７】
上記の段階１からの中間体を塩化メチレン中ＢＢｒ３で０℃で１２ｈ処理する。公開された方法（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ  ａｎｄ  Ｄ．Ｅ．Ｗｅｓｔ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｖｏｌ．Ｖ，４１２（１９７３））による処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）および精製後に、所望の化合物が得られる。
【０３０８】
段階３：６−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３０９】
【化９５】
2008533042.tif 000098
【０３１０】
ＤＭＦ中の段階２の生成物（１当量）の溶液に１，２−ジブロモエタン（１当量）およびＫ２ＣＯ３（３当量）を加える。混合物を一晩還流させる。ｒｔに冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＮａＯＨ、水およびブラインで順次洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗生成物を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用する。
【０３１１】
段階４：表題化合物の製造
ＤＭＦ中の段階３からの生成物（１当量）、ピロリジン（２当量）およびＫ２ＣＯ３（８当量）の混合物を６５℃で一晩攪拌する。溶媒を除き、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解する。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発燥固させる。残留物をシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成せしめる。
［実施例１８］
【０３１２】
４−［４−（｛２−アミノ−６−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０３１３】
【化９６】
2008533042.tif 000099
【０３１４】
これは、１Ｆ、２Ｉから出発しそして段階４におけるピペリジンを用いて、実施例１７について記述したものと同様の方法により製造する。
［実施例１９］
【０３１５】
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
【０３１６】
【化９７】
2008533042.tif 000100
【０３１７】
クロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｖから出発して、この物質は実施例１について記述したものと同様の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４１４、ＲＴ＝２．１６分。
［実施例２０］
【０３１８】
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸の製造
【０３１９】
【化９８】
2008533042.tif 000101
【０３２０】
濃硫酸（１５０ｍＬ）中の４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（２０ｇ、０．０５ｍｏｌ、実施例８）を含有する溶液を７０℃で１２ｈ加熱した。次に、反応混合物を−４０℃に冷却し、そして水（３０ｍＬ）を加え、続いて７０℃で１２ｈ加熱した。溶液をｒｔに冷却し、そして強く攪拌した氷水（２Ｌ）に注ぎ込み、そして攪拌を２ｈ続けた。次に、固体を吸引濾過により集め、水（５００ｍＬ）で洗浄し、そして空気吸引により乾燥させた。次に、わずかに湿った物質を最小容量の熱い（９０℃）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして混合物がわずかに酸性と試験されるまでトリエチルアミンを加えた。次に、冷却した溶液を氷水（２Ｌ）に注ぎ込み、０．５〜１ｈ攪拌し、そして沈殿した物質を吸引濾過により集めた。濾過ケーキを水、続いてイソプロパノール、ジエチルエーテル、そして最後にヘキサンで洗浄した。順次、空気乾燥させることによりカルボン酸を黄色がかった白色の固体、１８．５ｇ（９０％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．１６（ｍ、１Ｈ、）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、ＭＳ  ＥＳ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４００、ＲＴ＝１．７１分。
【０３２１】
表題化合物のＨＣｌ塩、（実施例７８）は、１ＮのＨＣｌへの実施例２０の添加により製造した。
［実施例２１］
【０３２２】
Ｎ４−（４−｛［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３２３】
【化９９】
2008533042.tif 000102
【０３２４】
乾式ＤＭＡ（３ｍＬ）中の４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸（実施例２０、０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔで０．５ｈ攪拌し、続いてモルホリン（０．１６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液をｒｔで一晩攪拌し、続いて分取ＨＰＬＣ分離により７７ｍｇ（３５％）の純粋な生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４６９。
［実施例２２］
【０３２５】
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０３２６】
【化１００】
2008533042.tif 000103
【０３２７】
この物質は、４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸およびジメチルアミンから出発して、実施例２１について記述したものと同様の方法により製造する。
［実施例２３］
【０３２８】
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０３２９】
【化１０１】
2008533042.tif 000104
【０３３０】
この物質は、４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸および２−メトキシエチルアミンから出発して、実施例２１について記述したものと同様の方法により製造した。
［実施例２４］
【０３３１】
４−［４−（｛２−アミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０３３２】
【化１０２】
2008533042.tif 000105
【０３３３】
段階１：４−［４−（｛２−アミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸の製造
【０３３４】
【化１０３】
2008533042.tif 000106
【０３３５】
この物質は、２Ｉおよび１Ｇから出発して、実施例１および実施例２０について記述したものと同様の方法により製造する。
【０３３６】
段階２：表題化合物の製造
この物質は、２−メトキシエチルアミンおよび４−［４−（｛２−アミノ−６（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸から出発して、実施例２１について記述したものと同様の方法により製造する
［実施例２５］
【０３３７】
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０３３８】
【化１０４】
2008533042.tif 000107
【０３３９】
この物質は、４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸および２−メトキシエチル−Ｎ−メチルアミンから出発して、実施例２１について記述したものと同様の方法により製造する。
［実施例２６］
【０３４０】
Ｎ４−［４−（｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３４１】
【化１０５】
2008533042.tif 000108
【０３４２】
この物質は、４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸（実施例２０）および１−メチルピペリジンから出発して、実施例２１について記述したものと同様の方法により製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４８２、ＲＴ＝１．８６分。
［実施例２７］
【０３４３】
Ｎ４−｛４−［（２−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３４４】
【化１０６】
2008533042.tif 000109
【０３４５】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例２３からの４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の氷浴において予冷した溶液に少しずつ加える。水素の発生が治まるまで反応物を０℃で３０分間攪拌する。反応混合物を窒素下で４８ｈ還流させる。混合物を５〜１０℃にし、そして水（３．８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（３．８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）で注意深くクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を生成せしめ、それをシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成せしめる。
（参考文献：Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．，１９８８，Ｖｏｌ．ＶＩ，３８２−３８５）
［実施例２８］
【０３４６】
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３４７】
【化１０７】
2008533042.tif 000110
【０３４８】
段階１：４−（４−｛［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸の製造
【０３４９】
【化１０８】
2008533042.tif 000111
【０３５０】
この物質は、１Ｈおよび２Ｉから出発して、実施例１および２０について記述したものと同様の方法により製造する。
【０３５１】
段階２：６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３５２】
【化１０９】
2008533042.tif 000112
【０３５３】
この物質は、６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミンおよびピペリジンから出発して、実施例２１について記述したものと同様の方法により製造する。
【０３５４】
段階３：表題化合物の製造
この物質は、６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンから出発して、実施例２７について記述したものと同様の方法により製造する。
［実施例２９］
【０３５５】
６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３５６】
【化１１０】
2008533042.tif 000113
【０３５７】
段階１：４−（４−｛［２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸の製造
【０３５８】
【化１１１】
2008533042.tif 000114
【０３５９】
この物質は、１Ｆおよび２Ｉから出発して、実施例１および２０について記述したものと同様の方法により製造する。
【０３６０】
段階２：６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３６１】
【化１１２】
2008533042.tif 000115
【０３６２】
この物質は、段階１からの生成物から出発して、実施例２１について記述したものと同様の方法により製造する。
【０３６３】
段階３：表題化合物の製造
この物質は、段階２の生成物から出発して、実施例２７について記述したものと同様の方法により製造する。
［実施例３０］
【０３６４】
Ｎ２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３６５】
【化１１３】
2008533042.tif 000116
【０３６６】
段階１：２，４−ジクロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジンの製造ｂ
【０３６７】
【化１１４】
2008533042.tif 000117
【０３６８】
ｒｔでエタノール（３０ｍＬ）、トルエン（３０ｍＬ）および２Ｍ水性重炭酸ナトリウム（９６．７ｍＬ）の溶媒混合物中の３−メトキシフェニルボロン酸（９．８ｇ、６４．４９ｍｍｏｌ）の溶液にトリクロロピリミジン（１１．８３ｇ、６４．４９ｍｍｏｌ）を
加えた。得られる混合物を真空下で数分間脱気し、その後にフラスコを窒素でパージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２．４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を５０℃で３ｈ加熱した。冷却した反応混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、そしてパッドをアセトンで洗浄した。濾過したものを減圧下で蒸発させた。粗物質を０〜４５％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して２，４−ジクロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジンを白色の固体（１４．４ｇ、６５．４％）として生成せしめた。ＭＳ  ＥＳ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２５５、ＲＴ＝３．３５分。
【０３６９】
段階２：［２−クロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミンの製造
【０３７０】
【化１１５】
2008533042.tif 000118
【０３７１】
２，４−ジクロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン中間体２Ｕ（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール／水  ２：８（４０ｍＬ）の混合物に懸濁した。反応混合物を還流で２４ｈ加熱し、この時点でＴＬＣは完了した反応を示した。反応混合物をフリットガラス漏斗で濾過した。粗残留物を両方の溶媒に０．１％のＴＦＡを含有する０〜７１％のアセトニトリル／水の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。［２−クロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミンのＴＦＡ塩が黄色の油として得られ、それは静置すると凝固した（９２６ｍｇ、５０．１％）。ＭＳ  ＥＳ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４７３、ＲＴ＝３．９８分。
【０３７２】
段階３：表題化合物：Ｎ２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
［２−クロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ、１ｍＬ）をｎ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、そして反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、そして粗残留物を両方の溶媒に０．１％のＴＦＡを含有する１０〜８５％のアセトニトリル／水の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。Ｎ２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（１３．９ｍｇ、１１％）のＴＦＡ塩がベージュ色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．３６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．０６（Ｂｒ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｂｒ、１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、
３．５９−３．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４８２、ＲＴ＝２．８３分。
［実施例３１］
【０３７３】
４−［４−（２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０３７４】
【化１１６】
2008533042.tif 000119
【０３７５】
ｒｔで酢酸（４ｍＬ）中の４−［４−（２−アミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例８、２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１４６．６ｍｇ、４５９．８ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（８４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２ｈ静置させ、この期間の後にジクロロメタン（２０ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を飽和重炭酸塩水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして次に真空下で蒸発させた。粗物質を０〜６０％のＡｃＯＥｔ／ヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して４−［４−（２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボニトリルを橙色の固体（２００ｍｇ、８３％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ、８．５０（Ｂｒ、１Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．５７（Ｂｒ、２Ｈ）．ＭＳ  ＥＳ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４５９、ＲＴ＝２．８５分。
［実施例３２］
【０３７６】
Ｎ４−｛４−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３７７】
【化１１７】
2008533042.tif 000120
【０３７８】
Ｎ４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例４８、７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解した。次に、２−モルホリン−４−イル−エタノール（６１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、粉末にしたＫＯＨ（２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩攪拌し、この期間の後にそれを水で希釈し、そして酢酸エチルおよびジクロロメタンの両方で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１４ｍｇ、１５％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４８５、ＲＴ＝１．９６分。
［実施例３３］
【０３７９】
６−フェニル−Ｎ４−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３８０】
【化１１８】
2008533042.tif 000121
【０３８１】
クロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｐから出発して、この物質は実施例１について記述したものと同様の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４２２、ＲＴ＝２．５１分。
［実施例３４］
【０３８２】
Ｎ４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−フェニル）−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３８３】
【化１１９】
2008533042.tif 000122
【０３８４】
クロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｓから出発して、この物質は実施例１について記述したものと同様の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．４、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３８８、ＲＴ＝２．３８分。
［実施例３５］
【０３８５】
４−［４−（２−アミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０３８６】
【化１２０】
2008533042.tif 000123
【０３８７】
クロロピリミジン１Ａおよび中間体２Ｑから出発して、この物質は実施例１について記述したものと同様の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．７３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３７９、ＲＴ＝２．３５分。
［実施例３６］
【０３８８】
Ｎ４−［４−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イルメチル）−フェニル］−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３８９】
【化１２１】
2008533042.tif 000124
【０３９０】
１０％の炭素上Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を窒素でフラッシュし、次にメタノール（１ｍＬ）において希釈した。次に、メタノール（２ｍＬ）中の４−［４−（２−アミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例３５、９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．０３ｍＬ）を加え、そして水素バルーンをフラスコ上に置く前に混合物を再び窒素でフラッシュした。混合物をｒｔで３ｈ攪拌し、次にセライト（Ｒ）を通して濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ４−［４−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イルメチル）−フェニル］−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン（１０ｍｇ、１１％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３８３、ＲＴ＝１．８４分。
［実施例３７］
【０３９１】
６−フェニル−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３９２】
【化１２２】
2008533042.tif 000125
【０３９３】
クロロピリミジン１Ａおよび４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン２Ｕから出発して、表題化合物を実施例１について記述したものと同様の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．５９（１Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ）、７．２９−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６１−７．６７（３Ｈ、ｍ）、７．７５−７．７９（２Ｈ、ｍ）、７．９４（２Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１０．７９（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ＥＳ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４２４、ＲＴ＝２．４８分。
［実施例３８］
【０３９４】
Ｎ４−（４−｛［１−オキシド−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０３９５】
【化１２３】
2008533042.tif 000126
【０３９６】
ＣＨＣｌ３中の６−フェニル−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例３７）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、０．０５３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をｒｔで一晩攪拌した。溶媒を真空中で除き、そして残留物をＤＭＦに溶解し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して１１ｍｇの黄色がかった白色の固体（１１％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８６-７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４４０、ＲＴ＝２．９７分。
［実施例３９］
【０３９７】
Ｎ４−（４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
【０３９８】
【化１２４】
2008533042.tif 000127
【０３９９】
氷酢酸（１００ｍＬ）中の４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、実施例８）および１０％の炭素上パラジウム触媒（０．７５ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する混合物を水素の消費が止まるまでＰａｒｒ水素化装置（３ａｔｍのＨ２）上で振盪した。珪藻土を通して懸濁液を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして塩基性になるまでトリエチルアミンで処理し、次に強く攪拌した氷水に加えた。沈殿した固体を吸引濾過により集め、そして水、イソプロパノール、ジエチルエーテル、そして最後にヘキサンで洗浄した。生成物を空気吸引により乾燥させて黄褐色の粉末、２．３６ｇ（７３％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄｍ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、０．５Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ２）、３．７３（ｓ、１．５Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２）、３．２８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、ＭＳ  ＥＳ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３８５  ＲＴ＝１．７５分。
【０４００】
ＴＦＡ塩（実施例９２）は、上記の反応混合物の分取ＨＰＬＣにより得られた。
［実施例４０］
【０４０１】
Ｎ−［（４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］−フェノキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミドの製造
【０４０２】
【化１２５】
2008533042.tif 000128
【０４０３】
塩化メタンスルホニル（０．０４０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃でピリジン（８．０ｍＬ）中のＮ４−（４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（実施例３９、０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０６４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をｒｔまで温めておき、そして一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をＤＭＦに溶解し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して８２ｍｇの黄色がかった白色の固体（２７％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．００（２Ｈ、ｓ）、７．７７−７．８０（２Ｈ、ｍ）、７．６３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．２９−７．３３（３Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、４．５４（２Ｈ、ｓ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ＥＳ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４６３、ＲＴ＝１．１７分。
［実施例４１］
【０４０４】
Ｎ−［（４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロベンズアミドの製造
【０４０５】
【化１２６】
2008533042.tif 000129
【０４０６】
Ｎ４−（４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例３９）および４−フルオロベンゾイルクロリド（２０．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、そしてｒｔで２４ｈ攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ）およびＨ２Ｏ（３Ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして濃縮して６８ｍｇの粗生成物を生成せしめた。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２：８）により精製して３８ｍｇ（５８％）の表題生成物を黄色がかった油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｔ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値５０７、ＲＴ＝２．５０分；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝２０／８０）Ｒｆ＝０．５７。
［実施例４２］
【０４０７】
Ｎ’−［（４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素の製造
【０４０８】
【化１２７】
2008533042.tif 000130
【０４０９】
Ｎ４−（４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例３９）および塩化ジエチルカルバミル（２０．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、そしてｒｔで２４ｈ攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ
）およびＨ２Ｏ（３Ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして濃縮して７２ｍｇの粗生成物を生成せしめた。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２：８）により精製して４０ｍｇ（６３％）の表題生成物を黄色がかった油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｔ、６Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４８４、ＲＴ＝２．３７分；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝２０／８０）Ｒｆ＝０．４
［実施例４３］
【０４１０】
Ｎ４−［４−（｛４−［（２Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４１１】
【化１２８】
2008533042.tif 000131
【０４１２】
Ｎ４−｛４−［（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）は、出発物質として中間体２Ｔおよび１Ａを用いて実施例１の方法により製造した。次に、Ｎ４−［４−（４−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンを５ｍＬの反応フラスコにおいて（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（９９．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と合わせ、そして２４ｈ攪拌しながら１０８℃で加熱した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。ｒｔに冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ）およびＨ２Ｏ（３Ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして濃縮して７５ｍｇの粗生成物を生成せしめた。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２：８）により精製して３２ｍｇ（４０％）の表題生成物を黄色がかった油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４６９、ＲＴ＝１．９分；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．２。
［実施例４４］
【０４１３】
Ｎ４−［４−（｛２−［（イソプロピルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４１４】
【化１２９】
2008533042.tif 000132
【０４１５】
アセトン（１１．５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ４−（４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例３９）およびチタン（ＩＶ）メトキシド（６８．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に懸濁し、そしてｒｔで２４ｈ攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、そして混合物をｒｔでさらに２４ｈ攪拌した。セライト（Ｒ）パッドを通して混合物を濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。少量のセライト（Ｒ）を濾液に加え、そして５ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。それを２０分間攪拌した後に、ＣＨ２Ｃｌ２を真空中で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして１ＮのＮａＯＨ（２Ｘ）および水（３Ｘ）で洗浄した。有機層を濃縮し、そして分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ）により精製して３６ｍｇ（４２．２％）の表題生成物を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、６Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４２７、ＲＴ＝２．５９分；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ）Ｒｆ＝０．３８。
［実施例４５］
【０４１６】
４−［４−（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミドの製造
【０４１７】
【化１３０】
2008533042.tif 000133
【０４１８】
クロロピリミジン１Ａ（０．２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および中間体２Ｎ（０．３８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（５ｍＬ）に懸濁し、そして８０℃で１２ｈ加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。次に、反応混合物にＫＦを加え、そして加熱を８０℃で５ｈ続けた。溶媒を回転蒸発により除き、そして残留物を１０％の炭酸ナトリウムで処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて固体を生成せしめ、それをメタノールで洗浄して純粋な生成物、０．１９ｇ（４４％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４４３。
［実施例４６］
【０４１９】
６−フェニル−Ｎ４−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４２０】
【化１３１】
2008533042.tif 000134
【０４２１】
トルエン（１５ｍＬ）中の４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例８において製造した）、アジ化ナトリウム（０．０５１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２日間加熱した。次に、混合物を冷水で処理した。固体を濾過により集め、水およびメタノールで洗浄して純粋な生成物、０．１４ｇ（６３％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．４８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４２４。
［実施例４７］
【０４２２】
Ｎ４−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４２３】
【化１３２】
2008533042.tif 000135
【０４２４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例８において製造した）、エチレンジアミン（０．０９５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および硫黄（０．０５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３日間加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発により除いた。残留物を分取ＨＰＬＣ、続いて分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＮＨ４ＯＨ＝９９：２）により精製して純粋な生成物、０．０１ｇ（５％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４２４。
［実施例４８］
【０４２５】
Ｎ４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４２６】
【化１３３】
2008533042.tif 000136
【０４２７】
この化合物は、実施例１に記述した方法により２Ｒと１Ａとの反応により製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３９０、ＲＴ＝２．２７分。
［実施例４９］
【０４２８】
（Ｓ）−Ｎ４−｛４−［２−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４２９】
【化１３４】
2008533042.tif 000137
【０４３０】
Ｎ４−｛４−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例４８において製造した）および（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（２ｍＬ）の混合物を８０℃で３日間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、そして分取ＨＰＬＣにより直接分離した。所望の画分を合わせ、１０％の炭酸ナトリウムで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。抽出物をあわせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて純粋な生成物、０．０４ｇ（２２％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４６９。
［実施例５０］
【０４３１】
２−アミノ−Ｎ−（４−｛２−アミノ−６−［４−（２−トリフルオロメチルピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）−３−ヒドロキシプロピオンアミドの製造
【０４３２】
【化１３５】
2008533042.tif 000138
【０４３３】
乾式Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の（４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（０．５６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．１１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７４２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をｒｔで１ｈ攪拌した後に、６−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．８４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔでさらに２４ｈ攪拌し、そして分取ＨＰＬＣにより分離して固体の中間体を生成せしめ、それをメタノール（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｒｔで１２ｈ処理した。得られる混合物をＤＭＳＯで希釈し、そしてＨＰＬＣにより精製して固体を生成せしめた。固体を飽和重炭酸ナトリウムおよびＥｔＯＡｃと２ｈ攪拌した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて０．４３３ｇ（４３％）の純粋な生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｔ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５２６。
［実施例５１］
【０４３４】
４−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェノールの製造
【０４３５】
【化１３６】
2008533042.tif 000139
【０４３６】
段階１：６−クロロ−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４３７】
【化１３７】
2008533042.tif 000140
【０４３８】
水（４００ｍＬ）、イソプロパノール（１００ｍＬ）および濃塩酸（５ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１７．７４ｇ、０．１１ｍｏｌ）および４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝アニリン（中間体２Ｕ）を含有する攪拌溶液を６５℃で１８ｈ加熱した。反応物を０℃に冷却し、そして黄色−黄褐色の固体を吸引濾過により集め、そして水で洗浄した。濾過した生成物を熱いＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０℃）に溶解し、そして溶液がわずかに塩基性（ｐＨ〜８）になるまでトリエチルアミンをゆっくりと加えた。次に、溶液をｒｔに冷却し、強く攪拌した氷水（１．２Ｌ）に加え、そして攪拌を１ｈ続けた。黄褐色の固体を吸引濾過により集め、そして水、イソプロパノール、ジエチルエーテル、そして最後にヘキサンで順次洗浄した。物質を空気吸引により乾燥させて薄黄褐色の固体、２８．８ｇ（７７％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６、５．６Ｈｚ）、６．７８（ｓ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３８２  ＲＴ＝２．９３分。
【０４３９】
段階２：表題化合物の製造
８ｍＬのマイクロ波管に６−クロロ−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（０．１７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（０．０２３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、窒素でフラッシュし、そしてマイクロ波反応器において１５０℃で１５分間加熱した。混合物を濾過し、そして濾液を分取ＨＰＬＣにより分離した。所望の画分を合わせ、塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。次に、ＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて４５ｍｇ（２０％）の純粋な生成物を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４４０。
［実施例５２］
【０４４０】
スルファミン酸、４−｛２−アミノ−６−［４−（２−トリフルオロメチルピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニルエステルの製造
【０４４１】
【化１３８】
2008533042.tif 000141
【０４４２】
ニートの（ｎｅａｔ）イソシアン酸クロロスルホニル（０．１６６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）に氷水浴において冷却しながらギ酸（９７％、０．６３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。気体の発生が止まるまで混合物をｒｔで攪拌した。得られる塩化スルファモイルを０℃で乾式Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の４−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェノール（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例５１）の溶液に加えた。次に、反応混合物をｒｔで１２ｈ攪拌した。溶液をメタノールで希釈し、そして分取ＨＰＬＣにより分離した。所望の画分を合わせ、飽和炭酸ナトリウムで塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて所望の生成物、０．０２５ｇ（３５％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５１９。
［実施例５３］
【０４４３】
Ｎ４−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４４４】
【化１３９】
2008533042.tif 000142
【０４４５】
８ｍＬのバイアルにＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（０．０２５ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＮ４−｛４−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、実施例４８）を加えた。バイアルを密封し、排気し、そして窒素を入れ戻した（ｂａｃｋ  ｆｉｌｌｅｄ）。次に、ＴＨＦをシリンジによって加え、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で一晩加熱した。次に、混合物をｒｔに冷却し、１ＮのＨＣｌで処理し、そしてｒｔで１２ｈ攪拌した。次に、混合物を１ＮのＮａＯＨを用いて中和し、そして塩化メチレン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして分取ＨＰＬＣにより精製して０．０３５ｇの所望の生成物（１８％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値３７１。
［実施例５４］
【０４４６】
高速アナログ化（Ａｎａｌｏｇｉｎｇ）（ＨＳＡ）合成方法Ａ
５ｍＬのマイクロ波反応容器における２．３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１当量のクロロピリミジン（１００ｍｇ、例えば化合物９  一般的方法Ｂ）、２当量のボロン酸（例えば一般的方法Ｂ）および０．０６当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体の混合物に３．１当量の２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。得られる混合物をＮ２を用いて１０分間脱気した後に、バイアルを密封し、そしてマイクロ波反応器において１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過し、そしてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８  １５０ｘ３０ｍｍカラムを用いて１５％〜８５％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより濾液を精製して最終生成物を生成せしめた。
［実施例５５］
【０４４７】
高速アナログ化（ＨＳＡ）合成方法Ｂ
８ｍＬのマイクロ波反応容器における２．３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１当量のクロロピリミジン（１００ｍｇ、例えば化合物９  一般的方法Ｂ）、２当量のボロン酸（一般的方法Ｂ）および０．０６当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体の混合物に３．１当量の２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。得られる混合物をＮ２を用いて１０分間脱気した後に、バイアルを密封し、そしてマイクロ波反応器において１４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過し、そしてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８  １５０ｘ３０ｍｍカラムを用いて１５％〜８５％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより濾液を精製して最終生成物を生成せしめた。
［実施例５６］
【０４４８】
高速アナログ化（ＨＳＡ）合成方法Ｃ
窒素下で５ｍＬのマイクロ波反応容器における２．５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび０．５ｍＬの水における２ＭのＫ２ＣＯ３中の１当量のクロロピリミジン（例えば化合物９  一般的方法Ｂ）、２当量のボロン酸（一般的方法Ｂ）および０．１当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２錯体の混合物をパーソナルマイクロ波反応器において１４０℃で２０分加熱した。反応混合物を濾過し、そしてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８  １５０ｘ３０ｍｍカラムを用いて０．１％のＴＦＡを含有する１５％〜８５％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより濾液を精製して最終生成物を生成せしめた。
［実施例５７］
【０４４９】
４−［２−アミノ−６−（｛４−［（２−クロロピリジン−４イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェノールの製造
【０４５０】
【化１４０】
2008533042.tif 000143
【０４５１】
段階１：４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネートの製造
【０４５２】
【化１４１】
2008533042.tif 000144
【０４５３】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．５ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカーボネート（２．９ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆＣＨ２Ｃｌ２錯体（０．４５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１４ｍＬ）の混合物に水（４ｍＬ）中の炭酸カリウム（３．２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、混合物を脱気し、窒素でフラッシュし、そして８０℃で一晩加熱した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をカラム（２％ＭｅＯＨ：５０％ヘキサン：４８％ＥｔＯＡｃ）により精製して０．６４ｇ（２２％）の所望の生成物を生成せしめた。ＭＳ  ＥＳ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３２２、ＲＴ＝３．３７分。
【０４５４】
段階２：表題化合物の製造
この物質は、４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネートおよび中間体２Ｒからの生成物から出発して、実施例１について記述したものと同様の方法により製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４０６、ＲＴ＝２．７４分。
［実施例５８］
【０４５５】
（３Ｅ）−４−（４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）ブト−３−エン−１−オールの製造
【０４５６】
【化１４２】
2008533042.tif 000145
【０４５７】
Ｎ４−｛４−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例４８）、Ｋ２ＣＯ３（０．０８９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２．５ｍＬ）を小マイクロ波バイアルに入れた。混合物を１０分間脱気し、その後に（３Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エン−１−オール（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２錯体（０
．０１２ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器において１５０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分の濃縮により０．０１６ｇの表題化合物（１０％）を生成せしめた。ＭＳ  ＥＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４２６、ＲＴ＝１．９０分。
［実施例５９］
【０４５８】
（４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）メタノールトリフルオロアセテート）の製造
【０４５９】
【化１４３】
2008533042.tif 000146
【０４６０】
ｒｔで無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸（７４８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、実施例２０）の混濁溶液にカルボニルジイミダゾール（４５６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。白色の懸濁液を８０℃で一晩攪拌し、１０ｍＬの容量に濃縮し、そして無水ＴＨＦ（７ｍＬ）で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、そして水（１０ｍＬ）を加えた。ＮａＢＨ４（１４２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えながら混合物を強く攪拌し、そして２ｈにわたって０℃からｒｔまで温めておき、その後にそれを氷浴中で濃ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチした。１５分間攪拌した後に、混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと加えた。３０分間攪拌した後に、それをＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して黄色がかった白色のゴム状物（ｇｕｍ）を生成せしめた（４２０ｍｇ、８５％純粋）。粗物質（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ精製により精製して３７ｍｇ（４０％の収率）の表題化合物を無色のゴムとして生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３８６、ＲＴ＝１．７３分。
［実施例３３５］
【０４６１】
６−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４６２】
【化１４４】
2008533042.tif 000147
【０４６３】
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ；引用することにより本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００３／０９９７７１に記述されている、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよび｛４−［（２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミンの縮合により入手可能）および１，３−ジメチルフェニルボロン酸（７８６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物に水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、３．９ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を１０分間脱気し、その後にそれをマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙによるＥｍｒｙｓオプティマイザー）に１５０℃で２０分間入れた。得られる混合物をｒｔに冷却し、その後にそれを濾過し、そして不溶性物質をＤＭＦですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。得られる混合物を水で洗浄し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下での溶媒の除去により粗物質を生成せしめ、それをＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出する４０Ｍ  ｂｉｏｔａｇｅで精製して表題化合物を黄色がかった白色の固体（６５７ｍｇ、５６％）として生成せしめた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．０４−７．１７（ｍ、６Ｈ）、６．３５（ｓ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ＥＳ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝２．７６分。
［実施例３３６］
【０４６４】
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４６５】
【化１４５】
2008533042.tif 000148
【０４６６】
段階１：｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミンの製造
【０４６７】
【化１４６】
2008533042.tif 000149
【０４６８】
１Ｌの３口フラスコに４−アミノフェノール（４４．９ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加え、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６００ｍＬ）で溶解させた。次に、攪拌した混合物を９℃に冷却し、そしてカリウムｔ−ブトキシド（４６．１８ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え；カリウムｔ−ブトキシドの添加を完了する前に溶液は緑色になり、凝固した。攪拌を再開し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４００ｍＬ）中の４−クロロ−２−ピコリン（５０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を含有する溶液をゆっくりと加え、そして混合物を９０℃で１７ｈ加熱した。次に、混合物を４５℃まで冷却させ、濾過し、そして真空中でほぼ濃縮乾固させて褐色の残留物を残した。残留物を強く攪拌した水（１Ｌ）に加
え、そして懸濁液を１ｈｒ攪拌した。次に、固体を吸引濾過により集め、そして少量のイソプロパノール、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（４９．９ｇ、６４％）を薄黄褐色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．５７−６．６３（ｍ、４Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２０１、ＲＴ＝１．０４分。
【０４６９】
段階２：６−クロロ−Ｎ４−（４−｛［２−メチルピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４７０】
【化１４７】
2008533042.tif 000150
【０４７１】
｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（４７．５ｇ、２３７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（４０．８ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を水（９００ｍＬ）および２−プロパノール（３００ｍＬ）に懸濁した。次に、２Ｍの塩酸水溶液（２３．７ｍＬ）を加え、そして次に混合物を９５℃で１７ｈ加熱した。次に、混合物をｒｔに到達させ、そして固体を吸引濾過により集め、そして少量のイソプロパノールで洗浄した。次に、固体をＤＭＦに再懸濁し、そして９０℃で加熱した。次に、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を９０℃でさらに１０分間攪拌した。次に、混濁が温度で持続するまで水を過剰に加えた。これを約５℃に冷却し、そして生じた沈殿物を吸引濾過により集め、水で洗浄し、そして４０℃で真空オーブンにおいて乾燥させて所望の生成物（５０ｇ、６４％）を薄黄褐色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値３２８、ＲＴ＝１．４５分。
【０４７２】
段階３：表題化合物の製造：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−（４−｛［２−メチルピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物に水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、９．０ｍＬ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（２２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を１０分間脱気し、その後にそれを８０℃で一晩加熱した。得られる混合物をｒｔに冷却し、その後にそれを真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。得られる混合物を水およびブラインで洗浄し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下での溶媒の除去により粗物質を生成せしめ、それを最初に１００％のＥｔＯＡｃでそして次に９５％のＣＨ２Ｃｌ２および５％のＭｅＯＨ中２Ｎのアンモニアで溶出する４０Ｍ  ｂｉｏｔａｇｅで精製して表題化合物を黄色がかった白色の固体（１３４０ｍｇ、５７％）として生成せしめた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．８１−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ＥＳ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．０６分。
［実施例３３７］
【０４７３】
Ｎ６−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−４，５’−ビピリミジン−２，６−ジアミンの製造
【０４７４】
【化１４８】
2008533042.tif 000151
【０４７５】
２．５ｍｌの無水ＤＭＦ中の６−クロロ−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、実施例３３５を参照）、ピリミジン−５−イルボロン酸（９７．３７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５．４１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０８．２３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間脱気した。混合物を１８０℃で２０分間マイクロ波条件下で反応させた。反応混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）で抽出し、そして１ＭのＮａＯＨ溶液（１ｍＬｘ２）および水（１ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を乾燥させて１２９ｍｇの粗生成物を生成せしめた。粗生成物を分取ＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：８）により精製して３８ｍｇ（２３％）の表題化合物を黄色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２８（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ  ＥＳ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４２６、ＲＴ＝２．３５分；ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：９）Ｒｆ＝０．２５。
［実施例３３８］
【０４７６】
６−フェニル−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４７７】
【化１４９】
2008533042.tif 000152
【０４７８】
段階１．４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
【０４７９】
【化１５０】
2008533042.tif 000153
【０４８０】
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（３．０ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．、ＵＫから入手可能）をＰＯＣｌ３（１７ｍＬ）に懸濁し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．１６ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を２ｈｒ加熱還流させた。混合物を冷却し、そして砕いた氷に注ぎ込み、次にエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を少量の水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して４−クロロ−２−トリフルオロメチル）ピリミジン（２．５ｇ、７１％）を薄黄色の油（２．５ｇ、７１％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ  ＥＩ  １８２（Ｍ）＋、計算値４８２、ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．２５、ＧＣＭＳ  ＲＴ＝３．２分。
【０４８１】
段階２．４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アニリンの製造
【０４８２】
【化１５１】
2008533042.tif 000154
【０４８３】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−アミノフェノール（１．６４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを加え、そして得られる混合物を室温で１６ｈ攪拌した。次に、水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗物質（ｃｒｕｄｅ）をＢｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｍ（２：１、ヘキサン、酢酸エチル）を用いて精製して４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アニリン（２．２ｇ、６３％）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、２Ｈ）、５．１７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値２５６、ＲＴ＝２．４２分。
【０４８４】
段階３．表題化合物の製造
４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アニリン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（８０６ｍｇ、３．９ｍｏｌ）を水（３９ｍＬ）およびイソプロパノール（１３ｍＬ）に懸濁し、そして混合物を９５℃で１７ｈ加熱した。ｒｔに冷却した後に、混合物を１Ｎの水性水酸化ナトリウムで中和し、そして２０分間攪拌した。沈殿物を濾過により集めて６−フェニル−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１．２ｇ、７２％）を黄色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、７．８５−７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４２５、ＲＴ＝２．５３分。
［実施例３３９］
【０４８５】
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０４８６】
【化１５２】
2008533042.tif 000155
【０４８７】
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例３３８（段階３）について記述したものと同様の方法により製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．８１−７．９４（ｍ、６Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、６．６３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋、計算値４４１、ＲＴ＝１．９８分。
【０４８８】
本発明の化合物の細胞傷害性活性
以下の項は、本発明の化合物を特性化するために、例えば細胞への化合物の細胞傷害性活性について試験するために用いることができるアッセイを記述する。
【０４８９】
ヒト腫瘍細胞、例えばＨＣＴ１１６細胞を３．０ｘ１０３細胞／ウェルで９６ウェルプレートに接種し、そして１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ、ＵＳＡ）および１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する１００mｌのＲＰＭＩ完全培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、ＵＳＡ）においてそして５％のＣＯ２を有するインキュベーターにおいて３７℃で１６ｈ培養する。各ウェルに、０．２％のＤＭＳＯとともに２０mＭ〜６０ｎＭの濃度の化合物を含有する５０mｌの追加の増殖培地を加える。細胞を３７℃でさらに７２ｈ培養する。２０mｌのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（Ｔｒｅｋ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ，ＵＳＡ）試薬を各ウェルに加え、そして３７℃で４ｈインキュベーションする。プレートを５４４ｎｍの励起および５９０ｎｍの発光波長でＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）において読み取る。ＩＣ５０値は、パーセント阻害に対するｌｏｇ薬剤濃度の線形回帰分析により決定する。
【０４９０】
実施例の典型的なＩＣ５０を以下の表に示す。
【０４９１】
【表２】
2008533042.tif 000156
【０４９２】
本発明の他の態様は、本明細書もしくは本明細書に開示される本発明の実施の考察から当業者に明らかである。本明細書および実施例は例としてのみ考えられ、本発明の真の範囲および精神は以下の請求項により示されるものとする。
【国際調査報告】
2008533042.tif 000164
2008533042.tif 000165
2008533042.tif 000166
2008533042.tif 000167