(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規環状イミノカルバメート類（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｚおよびｎは、明細書に記載の意味を有する）、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患、特に血栓塞栓性疾患の処置および／または予防用の医薬の製造におけるそれらの使用に関する。【化１】2008521844.tif 000120
2008521844.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008521844.tif 000107
［式中、
ｎは、１、２または３の数を表し、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、シアノまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはアミノを表し、
Ａは、フェニレンまたは５員もしくは６員のヘテロアリーレン環を表し、ここで、２個のカルボキサミド基−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＣＯ−ＮＨ−Ｚは、フェニレンまたはヘテロアリーレン環の隣接する環原子に位置し、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲンおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによりさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｚは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニルを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、アミノにより置換されていてもよい）、エチニルおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい］
の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、式
【化２】
2008521844.tif 000108
［式中、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、
＃および＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ基への結合点を表す］
の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｚが、式
【化３】
2008521844.tif 000109
［式中、
Ｒ６は、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはエチニルを表し、そして、
＄は、窒素原子への結合点を表す］
の基を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式中、
ｎが、１または２の数を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ａが、式
【化４】
2008521844.tif 000110
［式中、
＃は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニル基への結合点を表し、そして、
＊は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ基への結合点を表す］
の基を表し、そして、
Ｚが、式
【化５】
2008521844.tif 000111
［式中、＄は、窒素原子への結合点を表す］
の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
以下の構造:
【化６】
2008521844.tif 000112
の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が水素を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
【化７】
2008521844.tif 000113
（式中、ＡおよびＺは、請求項１に記載の通りである）
の化合物を、最初に、式（ＩＩＩ）
【化８】
2008521844.tif 000114
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の通りであり、そして、ＰＧは、ヒドロキシル保護基を表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化９】
2008521844.tif 000115
（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の通りである）
の化合物を得、次いで、
［Ａ］保護基ＰＧの除去により、式（Ｖ）
【化１０】
2008521844.tif 000116
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の通りである）
の化合物に変換し、
次いで、式（Ｖ）の化合物を、臭化シアンで、式（Ｉ−Ａ）
【化１１】
2008521844.tif 000117
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の通りである）
の化合物に変換するか、
または、
［Ｂ］最初に、臭化シアンと反応させ、式（ＶＩ）
【化１２】
2008521844.tif 000118
（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の通りである）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により、式（ＶＩＩ）
【化１３】
2008521844.tif 000119
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の通りである）
の化合物に変換し、次いで、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（Ｉ−Ａ）の化合物に環化し、
そして、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロで血液凝固を防止するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
抗凝血的に有効な量の少なくとも１種の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬を使用することを含む、ヒトおよび動物における血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
抗凝血的に有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規環状イミノカルバメート類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特に血栓塞栓性障害のためのものに関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、生物の保護メカニズムであり、それは、血管壁の欠損を迅速かつ確実に「封止」するのを助ける。かくして、血液の損失を回避または最小に維持できる。血管損傷後の止血は、主に、血漿タンパク質の複雑な酵素反応のカスケードが誘起される凝血系により実行される。多数の血液凝固因子がこの過程に関与し、それら因子の各々は、活性化されると、各々の次の不活性前駆体をその活性形態に変換する。カスケードの終わりでは、可溶性のフィブリノーゲンが不溶性のフィブリンに変換されるに至り、血餅の形成をもたらす。血液凝固では、共通の反応経路で終わる内因性と外因性のシステムは、伝統的に区別されている。ここで、酵素前駆体のＸ因子から形成されるＸａ因子は、この２つの凝血経路を連結するので、鍵となる役割を果たす。活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンをトロンビンに切断する。生じるトロンビンは、次いで、フィブリノーゲンをフィブリンに切断する。続くフィブリン単量体のクロスリンクは、血餅の形成を、従って止血を引き起こす。加えて、トロンビンは、同様に止血にかなり貢献する血小板凝集の強力なエフェクターである。
【０００３】
止血は、複雑な調節メカニズムに従う。凝血系の制御されない活性化または活性化過程の阻害の欠陥は、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成を引き起こし得る。これは、深刻な血栓塞栓性障害を導き得る。加えて、消費性凝固障害の場合、過凝固状態−全身的な−は、汎発性の血管内凝血をもたらし得る。血栓性の合併症は、さらに、微小血管障害性の溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁（prosthetic heart valves）とも関連して起こる。
【０００４】
血栓塞栓性障害は、最も工業化された国々における最も頻繁な罹患と死亡の原因である [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]。
【０００５】
先行技術から知られている抗凝血剤、即ち、血液凝固を阻害または予防する物質は、様々な、しばしば深刻な、欠点を有する。従って、血栓塞栓性障害の有効な処置方法または予防は、実際のところ非常に困難かつ不満足なものである。
【０００６】
血栓塞栓性障害の治療および予防では、ヘパリンが最初に使用され、非経腸で、または皮下に投与される。現今では、より好適な薬物動態学的特性のために、低分子量ヘパリンがますます好まれている；しかしながら、低分子量ヘパリンを用いても、ヘパリン治療に伴う後述する既知の欠点を回避するのは不可能である。このように、ヘパリンは、経口投与されると不活性であり、比較的短い半減期である。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時に阻害するので、作用は非選択的である。さらに、高い出血のリスクがある；特に脳出血および消化管での出血が起こり得、それは、血小板減少、薬物誘導脱毛症または骨粗鬆症をもたらし得る [Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, entry "Heparin"; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry "Heparin"]。
【０００７】
第２のクラスの抗凝血剤は、ビタミンＫアンタゴニストである。これらには、例えば１,３−インダンジオン類、並びに、ことさらに、肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝血因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する、ワーファリン、フェノプロクモン（phenprocoumon）、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物が含まれる。しかしながら、作用メカニズムのために、作用の開始は非常に遅い（作用開始までの潜伏期間３６ないし４８時間）。この化合物は経口投与できる；しかしながら、出血のリスクが高く治療係数が狭いために、時間のかかる患者の個別の調整と監視が必要である。[J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]。
【０００８】
最近、血栓塞栓性障害の処置および予防のための新規治療アプローチが記載された。この新規治療アプローチのねらいは、Ｘａ因子の阻害である。血液凝固カスケードにおいてＸａ因子が果たす中心的役割のために、Ｘａ因子は、抗凝血剤の最も重要な標的の１つである [J. Hauptmann, J. Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77 (online publication August 2004)]。
【０００９】
動物モデルで、様々なペプチド性および非ペプチド性化合物がＸａ因子阻害剤として有効であることが示された。既に、多数の直接的Ｘａ因子阻害剤が知られている [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]。非ペプチド性低分子量Ｘａ因子阻害剤も、例えば、ＷＯ０３／０４７５２０、ＷＯ０２／０７９１４５、ＷＯ０２／０００６５１およびＷＯ０２／０００６４７に記載されている。
【発明の開示】
【００１０】
本発明の目的は、障害、特に血栓塞栓性障害を制御するための新規物質を提供することである。
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2008521844.tif 000003
［式中、
ｎは、１、２または３の数を表し、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、シアノまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはアミノを表し、
Ａは、フェニレンまたは５員もしくは６員のヘテロアリーレン環を表し、ここで、２個のカルボキサミド基−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＣＯ−ＮＨ−Ｚは、フェニレンまたはヘテロアリーレン環の隣接する環原子に位置し、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲンおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルによりさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｚは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニルを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、アミノにより置換されていてもよい）、エチニルおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい］
の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、後述する、式（Ｉ）に包含される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、実施態様として後述する、式（Ｉ）に包含される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（後述する、式（Ｉ）に含まれる化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【００１３】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な構成分を既知のやり方で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１４】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含む。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１７】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１８】
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に滞在する時間中に、本発明による化合物に変換される（例えば代謝的または加水分解的に）化合物を含む。
【００１９】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、各々１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル。
【００２０】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシは、１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ。
【００２１】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル［（Ｃ１−Ｃ４）−アシル］は、１個ないし４個の炭素原子を有し、二重結合した酸素原子を１位に有し、１位を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、２個または３個の炭素原子を有するアルカノイルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリルおよびイソブチリル。
【００２２】
本発明に関して、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００２３】
本発明に関して、５員または６員のヘテロアリーレンは、全部で５個または６個の環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの同一かまたは異なる環のヘテロ原子を有する、二価の単環式芳香族性複素環（複素芳香族）を表し、ここで、２個のカルボキサミド基は、相互に独立して、各々環の炭素原子または環の窒素原子を介してヘテロアリーレンに結合している。以下のラジカルは、例として言及し得る：フリレン、ピロリレン、チエニレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、チアゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、トリアゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレン。好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリーレン基、例えば、フリレン、ピロリレン、チエニレン、チアゾリレン、オキサゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレンである。
【００２４】
本発明による化合物中のラジカルが置換されている場合、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１回以上生じるラジカルの意味は、相互に独立している。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が特に好ましい。
【００２５】
本発明の特定の実施態様は、式中、Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたはシアノを表す、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２６】
好ましいのは、式中、
ｎが、１または２の数を表し、
Ｒ１が水素を表し、
Ｒ２が水素を表し、そして、
Ｒ３が、水素、フッ素またはメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化２】
2008521844.tif 000004
［式中、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、
＃および＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ基への結合点を表す］
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
好ましいのは、さらに、式中、
Ａが、式
【化３】
2008521844.tif 000005
［式中、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、
＃および＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ基への結合点を表す］
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
好ましいのは、また、式中、
Ｚが、式
【化４】
2008521844.tif 000006
［式中、
Ｒ６は、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはエチニルを表し、そして、
＄は、窒素原子への結合点を表す］
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
特に好ましいのは、式中、
ｎが、１または２の数を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ａが、式
【化５】
2008521844.tif 000007
［式中、
＃は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニル基への結合点を表し、そして、
＊は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ基への結合点を表す］
の基を表し、そして、
Ｚが、式
【化６】
2008521844.tif 000008
［式中、＄は、窒素原子への結合点を表す］
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３１】
ここで、本発明の特定の実施態様では、
Ａは、式
【化７】
2008521844.tif 000009
［式中、＃および＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ基への結合点を表す］
の基を表す。
【００３２】
特に好ましいのは、以下の構造:
【化８】
2008521844.tif 000010
の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３３】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せで示される個々のラジカルの定義は、特に与えられたラジカルの組合せから独立して、他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００３４】
本発明は、さらに、Ｒ１が水素を表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは以下を特徴とする；
式（ＩＩ）
【化９】
2008521844.tif 000011
（式中、ＡおよびＺは、上記定義の通りである）
の化合物を、最初に、不活性溶媒中、カルボン酸官能基を活性化して、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2008521844.tif 000012
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りであり、そして、ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化１１】
2008521844.tif 000013
（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである）
の化合物を得、次いで、
【００３５】
［Ａ］常套の条件下で保護基ＰＧを除去することにより、式（Ｖ）
【化１２】
2008521844.tif 000014
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである）
の化合物に変換し、
次いで、式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下、臭化シアンで、式（Ｉ−Ａ）
【化１３】
2008521844.tif 000015
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである）
の化合物に変換するか、
または、
【００３６】
［Ｂ］最初に、不活性溶媒中、臭化シアンと、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式（ＶＩ）
【化１４】
2008521844.tif 000016
（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧを除去することにより、式（ＶＩＩ）
【化１５】
2008521844.tif 000017
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである）
の化合物に変換し、次いで、式（ＶＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下で、式（Ｉ−Ａ）の化合物に環化し、
そして、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００３７】
Ｒ１が水素を表さない本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、文献からわかる方法と同様に製造できる［例えば、Ｒ１＝アルカノイルには、D. Douglass, J. Amer. Chem. Soc. 1934, 56, 719 および T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576を参照；Ｒ１＝シアノには、a) R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710; N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kalman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326; b) R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221-227を参照；Ｒ１＝アルキルには、a) V.A. Vaillancourt et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1231-1248; b) F.B. Dains et al., J. Amer. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989; J. Amer. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643 および T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576を参照]。
【００３８】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）用の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分（mineral oil fractions）などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルもしくはアセトンなどの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物である。
【００３９】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のアミド形成に適する縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、または、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどのホスゲン誘導体、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、適するならば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などのさらなる補助剤と、また、塩基としてアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基と組み合わせる。好ましいのは、ＴＢＴＵをＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせて使用することである。
【００４０】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、一般的に、−２０℃ないし＋６０℃、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、高圧または低圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００４１】
工程（ＩＶ）→（Ｖ）および（ＶＩ）→（ＶＩＩ）では、好ましいヒドロキシル保護基（ＰＧ）であるトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの除去は、好ましくは、Ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を使用して、または、反応（ＩＶ）→（Ｖ）の場合、水素フルオリドも使用して、実施できる。この反応は、一般的に、溶媒のテトラヒドロフラン中、０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。
【００４２】
連続反応（ＶＩ）→（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）は、特に好ましくは、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの酸に不安定なヒドロキシル保護基を使用して、過剰の酸の存在下、ワンポット反応として、中間体（ＶＩＩ）を単離せずに実施する。
【００４３】
工程（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）、（ＩＶ）→（ＶＩ）および（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）に適する不活性溶媒は、特に、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物である。これらの工程は、一般的に、−２０℃ないし＋５０℃、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。これらの反応は、大気圧、高圧または低圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、それらは大気圧下で実施する。
【００４４】
工程（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）および（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）および連続反応（ＶＩ）→（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）に適する酸は、特に、強い無機酸または有機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００４５】
工程（ＩＶ）→（ＶＩ）は、好ましくは、塩基の存在下で実施する。適する塩基は、特に、無機塩基、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウムまたは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、または水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物である。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、文献の方法に従い、式（ＶＩＩＩ）
【化１６】
2008521844.tif 000018
（式中、Ａは上記定義の通りである）
のカルボン酸無水物を、式（ＩＸ）
Ｈ２Ｎ−Ｚ      （ＩＸ）
（式中、Ｚは上記定義の通りである）
のアミンと反応させることにより得ることができる。
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、文献からわかる方法と同様に、例えば、式（Ｘ）
【化１７】
2008521844.tif 000019
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＸＩ）
【化１８】
2008521844.tif 000020
（式中、ｎは、上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、式（ＸＩＩ）
【化１９】
2008521844.tif 000021
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである）
の化合物を得、続いてヒドロキシル保護基ＰＧを導入し、次いで、ニトロ基をアミンに還元することにより、得ることができる。
【００４８】
式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は、購入できるか、文献からわかるか、または、文献からわかる方法と同様に製造できる。
【００４９】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム
【化２０】
2008521844.tif 000022
［略語：ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｅｔ＝エチル；Ｍｅ＝メチル；ｉＰｒ＝イソプロピル；ＴＢＴＵ＝Ｏ（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート］
【００５０】
本発明による化合物は、予想し得なかった有用な薬理活性スペクトルを有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防のための医薬としての使用に適する。
本発明による化合物は、特に抗凝血剤として作用する、血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤である。
加えて、本発明による化合物は、例えば、それらの治療適用に有利な水および生理的媒体における良好な溶解性などの、好ましい物理化学的特性を有する。
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００５１】
本発明の目的上、「血栓塞栓性障害」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈インターベンション後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの障害が含まれる。
【００５２】
従って、これらの物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁障害を有するか、または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。加えて、本発明による化合物は、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。
【００５３】
血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環において、そして心臓代用弁と関連して起こる。
【００５４】
さらに、本発明による化合物は、アテローム硬化性血管障害および炎症障害、例えば運動器のリウマチ性障害の予防および／または処置にも、およびそれに加えて、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、腫瘍成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の障害、また、例えば、腫瘍患者における、特に大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている患者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも使用できる。
【００５５】
本発明による化合物は、さらに、エクスビボの凝血の防止、例えば、血液および血清製品の保存、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化／予処理、インビボまたはエクスビボで使用される医療器具および装置の合成表面（synthetic surface）の被覆、または、Ｘａ因子を含む生物学的サンプルにも使用できる。
【００５６】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【００５７】
本発明はさらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、インビトロの、特に、保存血液またはＸａ因子を含む生物学的サンプルにおける、血液凝固を防止する方法を提供する。
【００５８】
本発明はさらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。以下の化合物は、組合せに適する活性化合物として、例として、そして好ましく言及し得る：
・脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度の上昇をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）；
・抗凝血剤；
・血小板凝集阻害性物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）；
・並びに抗不整脈薬。
【００５９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【００６０】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００６１】
経口投与に適するのは、先行技術で説明される通りに働き、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された形態で送達し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含むものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、溶解が遅延されるか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００６２】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【００６３】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液／スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
【００６４】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知のやり方で行うことができる。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【００６５】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００６６】
それにも拘わらず、必要に応じて、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の様式および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００６７】
下記の実施例により、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００６８】
Ａ．実施例
略語および頭字語：
【表１】
2008521844.tif 000023
【００６９】
ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣおよびＧＣ−ＭＳの方法：
方法１：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７０】
方法２：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７１】
方法３：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００７２】
方法４：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７３】
方法５：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm ｘ 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７４】
方法６：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm ｘ 4.6 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７５】
方法７：
装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm ｘ 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７６】
方法８：
装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm ｘ 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％強度）５ｍｌ／水ｌｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７７】
方法９：
装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm ｘ 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７８】
方法１０：
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m ｘ 250 μm ｘ 0.25 μm；ヘリウムで一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）。
【００７９】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化２１】
2008521844.tif 000024
【００８０】
段階ａ）：２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノール
【化２２】
2008521844.tif 000025
２−アミノエタノール１３０ｍｌ（２.１５ｍｏｌ、３当量）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２７４ｍｌ（１.５７ｍｏｌ、２.２当量）を、エタノール５００ｍｌ中の４−フルオロニトロフェノール１０１ｇ（７１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いで、さらに８６ｍｌ（１.４３ｍｏｌ、２.０当量）の２−アミノエタノールおよび２４９ｍｌ（１.４３ｍｏｌ、２.０当量）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を５０℃でさらに１２時間撹拌する。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水６００ｍｌでトリチュレートする。形成された沈殿を濾過し、水で繰り返し洗浄し、乾燥させる。
収量：１２７ｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.３２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 4.82 (t, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H).
【００８１】
段階ｂ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ニトロアニリン
【化２３】
2008521844.tif 000026
室温で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３０.６ｇ（２０３ｍｍｏｌ、１.２当量）およびイミダゾール１７.３ｇ（２５４ｍｍｏｌ、１.５当量）を、ＤＭＦ３００ｍｌ中の２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノール３０.８ｇ（１６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２.５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン２００ｍｌおよび水１００ｍｌに溶解する。相の分離後、各場合で８０ｍｌのジクロロメタンにより水相を３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：４９.７ｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.０９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.98 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【００８２】
段階ｃ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化２４】
2008521844.tif 000027
アルゴン下、炭素上のパラジウム（１０％）４ｇを、エタノール５００ｍｌ中のＮ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ニトロアニリン５９.５ｇ（２０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、水素雰囲気下、室温、大気圧下で、混合物を水素化する。フィルター層を通して触媒を除去し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。
収量：５３ｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.42-6.30 (m, 4H), 4.48 (t, 1H), 4.21 (br. s, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【００８３】
実施例２Ａ
Ｎ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化２５】
2008521844.tif 000028
実施例１Ａに記載のものと同様の連続反応により、表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.７３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.39 (d, 2H), 6.30 (d, 2H), 4.56 (br. s, 1H), 4.19 (br. s, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【００８４】
実施例３Ａ
３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸
【化２６】
2008521844.tif 000029
２−アミノ−５−クロロピリジン６８.０ｇ（０.５３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ１１００ｍｌに溶解し、２,３−ピラジンジカルボン酸無水物９５.３ｇ（０.６３ｍｏｌ）を少しずつ添加する。懸濁液を室温で１時間撹拌する。次いで、沈殿を濾過する。濾液を濃縮し、残渣を沈殿と合わせる。生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、再度濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１５４ｇ（理論値の９９％）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝３.５０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.89 (br. s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.90 (dd, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H).
【００８５】
実施例４Ａ
３−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸
【化２７】
2008521844.tif 000030
５−メチルピリジン−２−アミン２.５ｇ（２３.３ｍｍｏｌ）および２,３−ピラジンジカルボン酸無水物３.５ｇ（２３.３ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａに記載の方法と同様に反応させる。
収量：５.２ｇ（純度９４％、理論値の８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.９６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.71 (s, 1H), 8.89 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
【００８６】
実施例５Ａ
３−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸
【化２８】
2008521844.tif 000031
６−アミノニコチノニトリル１.０ｇ（８.４ｍｍｏｌ）および２,３−ピラジンジカルボン酸無水物１.３ｇ（８.４ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａに記載の方法と同様に反応させる。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１２０：１→４０：１）により粗生成物を精製する。
収量：７６５ｍｇ（純度９０％、理論値の３０％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝３.２１分；
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋ＮＨ４］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 14.1 (br. s, 1H), 11.44 (s, 1H), 8.90 (dd, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.40-8.22 (m, 2H).
【００８７】
実施例６Ａ
３−｛［（４−シアノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸
【化２９】
2008521844.tif 000032
４−アミノベンゾニトリル１.０ｇ（８.５ｍｍｏｌ）および２,３−ピラジンジカルボン酸無水物１.３ｇ（８.５ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａに記載の方法と同様に反応させる。
収量：２.１ｇ（理論値の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.０６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.92 (br. s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.92 (dd, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.87 (d, 2H).
【００８８】
実施例７Ａ
３−｛［（４−エチニルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸
【化３０】
2008521844.tif 000033
４−エチニルアニリン５００ｍｇ（４.２７ｍｍｏｌ）および２,３−ピラジンジカルボン酸無水物６４１ｍｇ（４.２７ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａに記載の方法と同様に反応させる。
収量：１.０８ｇ（純度９６％、理論値の９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.４９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２］＋.
【００８９】
実施例８Ａ
３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝チオフェン−２−カルボン酸および２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝チオフェン−３−カルボン酸（位置異性体の混合物）
【化３１】
2008521844.tif 000034
ＴＨＦ３０ｍｌ中の２−アミノ−５−クロロピリジン１.１７ｇ（９.０８ｍｍｏｌ）およびチエノ［２,３−ｃ］フラン−４,６−ジオン［Reinecke, M.G.; Newsom, J.G.; Chen, L.-J., J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2760-2769］１.４０ｇ（９.０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間撹拌する。形成される沈殿を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：１.０５ｇ（理論値の４１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７７分および２.０３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００９０】
実施例９Ａ
４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸および５−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（位置異性体の混合物）
【化３２】
2008521844.tif 000035
【００９１】
段階ａ）：２−メチルフロ［３,４−ｄ］［１,３］チアゾール−４,６−ジオン
【化３３】
2008521844.tif 000036
塩化チオニル２０ｍｌ中の２−メチル−１,３−チアゾール−４,５−ジカルボン酸［Rublew et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 1890, 259, 272-274］５.０ｇ（２６.９ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、乾燥させる。粗生成物（５.４５ｇ）をこれ以上精製せずに次の段階で使用する。
ＧＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝７.５７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ］＋
【００９２】
段階ｂ）：４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸および５−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸（位置異性体の混合物）
【化３４】
2008521844.tif 000037
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４.７ｍｌ（２６.８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１６１ｍｌ中の２−メチルフロ［３,４−ｄ］［１,３］チアゾール−４,６−ジオン４.５４ｇ（２６.８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−クロロピリジン３.４５ｇ（２６.８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１７時間撹拌する。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物（１２.３ｇ）を位置異性体の混合物として、これ以上精製せずに次の反応に使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２］＋.
【００９３】
実施例１０Ａ
フェニル５,１０−ジオキソ−５Ｈ,１０Ｈ−ジイミダゾ［１,５−ａ：１',５'−ｄ］ピラジン−１,６−ジカルボキシレート
【化３５】
2008521844.tif 000038
【００９４】
段階ａ）：５,１０−ジオキソ−５Ｈ,１０Ｈ−ジイミダゾ［１,５−ａ：１',５'−ｄ］ピラジン−１,６−ジカルボニルクロリド
【化３６】
2008521844.tif 000039
トルエン５ｍｌ中の４,５−イミダゾールジカルボン酸１.０ｇ（６.５ｍｍｏｌ）の溶液を、最初に加熱乾燥したフラスコに入れ、塩化チオニル２.８ｍｌおよびジメチルホルムアミド３０μｌを添加し、反応混合物を還流下で１６時間撹拌する。冷却後、形成される沈殿を濾過し、トルエンで２回洗浄し、減圧下で乾燥させる。粗生成物をこれ以上精製せずに次の段階に使用する。
【００９５】
段階ｂ）：フェニル５,１０−ジオキソ−５Ｈ,１０Ｈ−ジイミダゾ［１,５−ａ：１',５'−ｄ］ピラジン−１,６−ジカルボキシレート
【化３７】
2008521844.tif 000040
アルゴン下、フェノール５６８ｍｇ（６.０３ｍｍｏｌ）を室温で、次いで０℃で２分間かけてピリジン４９０μｌ（６.０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１７ｍｌ中の５,１０−ジオキソ−５Ｈ,１０Ｈ−ジイミダゾ［１,５−ａ：１',５'−ｄ］ピラジン−１,６−ジカルボニルクロリド８９９ｍｇ（２.８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。形成された沈殿を濾過し、ジクロロメタンで２回洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：１.０８ｇ（理論値の８７％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (s, 2H), 7.59-7.48 (m, 4H), 7.41-7.31 (m, 6H).
【００９６】
実施例１１Ａ
メチル５,１０−ジオキソ−５Ｈ,１０Ｈ−ジイミダゾ［１,５−ａ：１',５'−ｄ］ピラジン−１,６−ジカルボキシレート
【化３８】
2008521844.tif 000041
アルゴン下、メタノール７０μｌ（１.６８ｍｍｏｌ）を室温で、次いで、０℃で２分間かけて、ピリジン１４０μｌ（１.６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌ中の５,１０−ジオキソ−５Ｈ,１０Ｈ−ジイミダゾ［１,５−ａ：１',５'−ｄ］ピラジン−１,６−ジカルボニルクロリド２５０ｍｇ（０.８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。形成された沈殿を濾過し、ジクロロメタンで２回洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：２１２ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.０６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.98 (s, 2H), 3.92 (s, 6H).
【００９７】
実施例１２Ａ
４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化３９】
2008521844.tif 000042
【００９８】
段階ａ）：エチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３,４−ジカルボキシレート
【化４０】
2008521844.tif 000043
室温で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）８５２ｍｇ（２１.３ｍｍｏｌ）を少しずつ、次いで、ヨードメタン１.３３ｍｌ（２１.３ｍｍｏｌ）を滴下して、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中のエチル３,４−ピロールジカルボキシレート１.５ｇ（７.１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、０.５Ｎ塩酸およびジクロロメタンを添加する。相の分離後、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。表題化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により単離する。
収量：６６６ｍｇ（純度９８％、理論値の４１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００９９】
段階ｂ）：１−メチル−１Ｈ−ピロール−３,４−ジカルボン酸
【化４１】
2008521844.tif 000044
室温で、水酸化リチウム１２３ｍｇ（５.１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（３：１）２０ｍｌ中のエチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３,４−ジカルボキシレート５７８ｍｇ（２.５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌する。ＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｎ塩酸を使用して残渣をｐＨ１に酸性化する。形成される沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：３４６ｍｇ（理論値の８０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.９９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７０［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１００】
段階ｃ）：５−メチル−１Ｈ−フロ［３,４−ｃ］ピロール−１,３（５Ｈ）ジオン
【化４２】
2008521844.tif 000045
室温で、ＴＨＦ２.５ｍｌ中のＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド４４１ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ５.５ｍｌ中の１−メチル−１Ｈ−ピロール−３,４−ジカルボン酸３２９ｍｇ（１.９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を還流下で終夜撹拌する。冷却後、形成される沈殿を濾過する。母液を減圧下で濃縮し、粗生成物をこれ以上精製せずに次の段階に使用する。
収量：３６０ｍｇ（純度７８％、理論値の９４％）
ＧＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝１０.３７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５１［Ｍ］＋.
【０１０１】
段階ｄ）：４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化４３】
2008521844.tif 000046
室温で、４−クロロアニリン１６９ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌ中の５−メチル−１Ｈ−フロ［３,４−ｃ］ピロール−１,３（５Ｈ）−ジオン２００ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。形成される沈殿を濾過し、乾燥させる。
収量：２０５ｍｇ（理論値の５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０２】
実施例：
一般的方法１：アミドカップリング
問題のカルボン酸およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.０５当量）を、最初にジクロロメタンに入れ、室温で１５分間撹拌する。次いで、ジクロロメタン中のアニリン誘導体（１.０当量）の溶液を、滴下して添加する。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１.０５当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、反応溶液を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして再度水で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを残渣に添加する。沈殿した固体を濾過し、ペンタンで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０３】
実施例１
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化４４】
2008521844.tif 000047
【０１０４】
段階ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化４５】
2008521844.tif 000048
一般的方法１に従い、実施例３Ａ由来の化合物１０４.５ｇ（０.３８ｍｏｌ）を、実施例１Ａ由来の化合物１００.０ｇ（０.３８ｍｏｌ）と反応させる。
収量：１０１.３ｇ（理論値の５１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.９６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.07 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.53 (d, 2H), 5.40 (t, NH), 3.67 (t, 2H), 3.10 (dt, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０１０５】
段階ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化４６】
2008521844.tif 000049
ＴＨＦ６５ｍｌを、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド１５.０ｇ（２８.５ｍｍｏｌ）に添加し、重炭酸ナトリウム７.１７ｇ（８５.４ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、臭化シアン３.６ｇ（３４.２ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を４０℃で１２時間撹拌する。水２５０ｍｌおよびジクロロメタン３００ｍｌを添加する。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１３.７ｇ（理論値の８２％、純度９４％）
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝５.７２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.16 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０１０６】
段階ｃ）：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化４７】
2008521844.tif 000050
アセトニトリル１７０ｍｌおよびメタンスルホン酸１１.５ｇ（１２０.０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド３２.０ｇ（５８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で３５時間撹拌する。固体を濾過し、アセトニトリルで３回洗浄する。次いで、固体を減圧下で乾燥させる。
収量：２５.１ｇ（理論値の８１％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝３.６５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.13 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.78-8.85 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.29 (s, 3H).
【０１０７】
以下の塩は、適切な酸との反応により、同様に製造する：
実施例２
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド臭化水素酸塩
【化４８】
2008521844.tif 000051
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.12 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.73-8.69 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.16 (t, 2H).
【０１０８】
実施例３
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド塩酸塩
【化４９】
2008521844.tif 000052
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.13 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.64-9.60 (m, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.85-8.81 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H).
【０１０９】
実施例４
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５０】
2008521844.tif 000053
適切な塩（実施例１、２または３）の溶液をＴＨＦ中で飽和重炭酸ナトリウム水溶液と撹拌し、続いてジクロロメタンで抽出することにより、遊離塩基を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.５５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.12 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.19-3.92 (m, 2H).
【０１１０】
実施例５
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサジナン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化５１】
2008521844.tif 000054
【０１１１】
段階ａ）：Ｎ−｛４−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５２】
2008521844.tif 000055
一般的方法１に従い、実施例２Ａ由来の化合物８.２４ｇ（２９.４ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａ由来の化合物８.１９ｇ（２９.４ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：１０.７ｇ（純度８０％、理論値の５４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.８５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.08 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 5.49 (t, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.04 (dt, 2H), 1.71 (q, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
【０１１２】
段階ｂ）：Ｎ−｛４−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５３】
2008521844.tif 000056
室温で、重炭酸ナトリウム２.８ｇ（３３.３ｍｍｏｌ、３当量）およびジクロロメタン中の３Ｍ臭化シアン溶液４.４ｍｌ（１３.３ｍｍｏｌ、１.２当量）を、ＴＨＦ４０ｍｌ中のＮ−｛４−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド７.５ｇ（１１.１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を４０℃で８時間撹拌し、次いで、水１５５ｍｌおよびジクロロメタン１９０ｍｌを添加する。相の分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１９０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：６.３ｇ（純度９８％、理論値の９９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.１３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.08 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 3.73-3.60 (m, 4H), 1.82 (q, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０１１３】
段階ｃ）：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサジナン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化５４】
2008521844.tif 000057
室温で、メタンスルホン酸５５５μｌ（８.５５ｍｍｏｌ、２.２当量）を、アセトニトリル１００ｍｌ中のＮ−｛４−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド２.２０ｇ（３.８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、さらに１２６μｌ（１.９４ｍｍｏｌ、０.５当量）のメタンスルホン酸を添加し、混合物を再度終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール２０：１→５：１）により精製する。
収量：１.５４ｇ（理論値の７２％）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝３.７３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.14 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.75 (br. s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.74 (br. s, 1H), 7.51 (d, 2H), 4.60 (dd, 2H), 3.65 (dd, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (m, 2H).
【０１１４】
実施例６
Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ'−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化５５】
2008521844.tif 000058
【０１１５】
段階ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５６】
2008521844.tif 000059
一般的方法１に従い、実施例４Ａ由来の化合物１.０ｇ（３.９ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａ由来の化合物１.０ｇ（３.９ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：７３７ｍｇ（理論値の３８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１１６】
段階ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５７】
2008521844.tif 000060
室温で、重炭酸ナトリウム１５９ｍｇ（１.８９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン中の３Ｍ臭化シアン溶液２３０μｌ（０.６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４ｍｌ中のＮ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド３２０ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。懸濁液を４０℃で１６時間撹拌し、次いで水３ｍｌおよびジクロロメタン５ｍｌで希釈する。相の分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、固体を減圧下で乾燥させる。
収量：２１９ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 2H), 8.95 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 3.90-3.79 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１１７】
段階ｃ）：Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ'−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化５８】
2008521844.tif 000061
室温で、メタンスルホン酸１３μｌ（０.２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌ中のＮ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド５０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：４７ｍｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.02 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
【０１１８】
実施例７
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化５９】
2008521844.tif 000062
【０１１９】
段階ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化６０】
2008521844.tif 000063
一般的方法１に従い、実施例５Ａ由来の化合物２５０ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａ由来の化合物２４７ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：２０５ｍｇ（純度９７％、理論値の４１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２０】
段階ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化６１】
2008521844.tif 000064
室温で、重炭酸ナトリウム５６ｍｇ（６６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン中の３Ｍ臭化シアン溶液８０μｌ（０.２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中のＮ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド１１４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。懸濁液を４０℃で終夜撹拌し、次いで、さらに１６μｌ（０.０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の３Ｍ臭化シアン溶液を添加し、混合物を再度４０℃で終夜撹拌する。水２ｍｌ／ジクロロメタン４ｍｌの添加および相の分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、固体を減圧下で乾燥させる。
収量：９０ｍｇ（純度９１％、理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２１】
段階ｃ）：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化６２】
2008521844.tif 000065
室温で、メタンスルホン酸１５μｌ（０.２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌ中のＮ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド６１ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：６０ｍｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.49 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.82 (s, 2H), 8.34 (s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).
【０１２２】
実施例８
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化６３】
2008521844.tif 000066
【０１２３】
段階ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（４−シアノフェニル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化６４】
2008521844.tif 000067
一般的方法１に従い、実施例６Ａ由来の化合物５００ｍｇ（１.８６ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａ由来の化合物４９７ｍｇ（１.８６ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：４３７ｍｇ（理論値の４５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２４】
段階ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（４−シアノフェニル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化６５】
2008521844.tif 000068
室温で、重炭酸ナトリウム９８ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン中の３Ｍ臭化シアン溶液１４３μｌ（０.４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中のＮ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（４−シアノフェニル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。懸濁液を４０℃で終夜撹拌し、次いで水３ｍｌおよびジクロロメタン５ｍｌで希釈する。相の分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：１５９ｍｇ（理論値の７６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.18 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.90-3.79 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１２５】
段階ｃ）：Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化６６】
2008521844.tif 000069
室温で、メタンスルホン酸１３μｌ（０.１９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌ中のＮ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（４−シアノフェニル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド５０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：４７ｍｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.２０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.22 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.99-7.88 (m, 4H), 7.84 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.31 (s, 3H).
【０１２６】
実施例９
Ｎ−（４−エチニルフェニル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化６７】
2008521844.tif 000070
【０１２７】
段階ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（４−エチニルフェニル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化６８】
2008521844.tif 000071
一般的方法１に従い、実施例７Ａ由来の化合物４００ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａ由来の化合物３９８ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：３７６ｍｇ（理論値の４９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.０８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２８】
段階ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（４−エチニルフェニル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化６９】
2008521844.tif 000072
室温で、重炭酸ナトリウム７３ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン中の３Ｍ臭化シアン溶液１０７μｌ（０.３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中のＮ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（４−エチニルフェニル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。懸濁液を４０℃で１５時間撹拌し、次いで水１.５ｍｌおよびジクロロメタン２ｍｌで希釈する。相の分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、固体を減圧下で乾燥させる。
収量：６５ｍｇ（理論値の４１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.90 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.82-7.72 (m, 4H), 7.46 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.86-3.74 (m, 4H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１２９】
段階ｃ）：Ｎ−（４−エチニルフェニル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化７０】
2008521844.tif 000073
室温で、メタンスルホン酸１３μｌ（０.１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌ中のＮ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（４−エチニルフェニル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド５０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。形成される沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：１８ｍｇ（理論値の３７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.４７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.02 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.55-7.44 (m, 4H), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.15 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
【０１３０】
実施例１０
Ｎ３−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］チオフェン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化７１】
2008521844.tif 000074
【０１３１】
段階ａ）：Ｎ２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ３−（５−クロロピリジン−２−イル）チオフェン−２,３−ジカルボキサミド
【化７２】
2008521844.tif 000075
一般的方法１に従い、実施例８Ａ由来の位置異性体の混合物９２８ｍｇ（２.９５ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａ由来の化合物７８７ｍｇ（２.９５ｍｍｏｌ）と反応させる。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ［カラム：YMC-Pack Polyamine II, 5 μm, 250 mm ｘ 20 mm;移動相：エタノール／イソヘキサン１：４］により精製し、２種の位置異性体生成物の分離をもたらす（実施例１１も参照）。
収量：３７０ｍｇ（理論値の２４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.２０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.63 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 5.50 (t, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.12 (qd, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
【０１３２】
段階ｂ）：Ｎ２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ３−（５−クロロピリジン−２−イル）チオフェン−２,３−ジカルボキサミド
【化７３】
2008521844.tif 000076
室温で、重炭酸ナトリウム１７５ｍｇ（２.０９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン中の３Ｍ臭化シアン溶液２８０μｌ（０.８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍｌ中のＮ２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ３−（５−クロロピリジン−２−イル）チオフェン−２,３−ジカルボキサミド３７０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。懸濁液を４０℃で２日間撹拌し、次いで水６ｍｌおよびジクロロメタン１０ｍｌで希釈する。相の分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、固体を減圧下で乾燥させる。
収量：２７５ｍｇ（理論値の７１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.２７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.48 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.85 (br. s, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１３３】
段階ｃ）：Ｎ３−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］チオフェン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化７４】
2008521844.tif 000077
室温で、メタンスルホン酸７０μｌ（１.０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル３７ｍｌ中のＮ２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ３−（５−クロロピリジン−２−イル）チオフェン−２,３−ジカルボキサミド２７５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で４日間撹拌する。形成される沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：２３０ｍｇ（理論値の８７％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝４.０１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.38 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 9.58 (br. s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 4.86 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).
【０１３４】
実施例１１
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ３−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］チオフェン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化７５】
2008521844.tif 000078
【０１３５】
段階ａ）：Ｎ３−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）チオフェン−２,３−ジカルボキサミド
【化７６】
2008521844.tif 000079
一般的方法１に従い、実施例８Ａ由来の位置異性体の混合物９２８ｍｇ（２.９５ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａ由来の化合物７８７ｍｇ（２.９５ｍｍｏｌ）と反応させる。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ［カラム：YMC-Pack Polyamine II, 5μm, 250 mm x 20 mm；移動相：エタノール／イソヘキサン１：４］により精製し、２種の位置異性体生成物の分離をもたらす（実施例１０も参照）。
収量：１８８ｍｇ（理論値の１２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.２２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.11 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.60 (d, 2H), 5.58 (t, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.14 (qd, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
【０１３６】
段階ｂ）：Ｎ３−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）チオフェン−２,３−ジカルボキサミド
【化７７】
2008521844.tif 000080
室温で、重炭酸ナトリウム８９ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）および全部で１６０μｌ（０.４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の３Ｍ臭化シアン溶液を、ＴＨＦ３ｍｌ中のＮ３−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）チオフェン−２,３−ジカルボキサミド１８８ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。懸濁液を４０℃で２日間撹拌し、次いで、水３ｍｌおよびジクロロメタン４ｍｌで希釈する。相の分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、固体を減圧下で乾燥させる。
収量：１４６ｍｇ（理論値の７４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.３３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.73 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.81-7.60 (2d, 3H), 7.27 (d, 2H), 3.85 (br. s, 4H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
【０１３７】
段階ｃ）：Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ３−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］チオフェン−２,３−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化７８】
2008521844.tif 000081
室温で、メタンスルホン酸４０μｌ（０.５５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５０ｍｌ中のＮ３−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）チオフェン−２,３−ジカルボキサミド１４６ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３日間撹拌する。形成される沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。母液をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール８：１→４：１）により精製する。
収量：全部で１３１ｍｇ（理論値の９３％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝４.１８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.53 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.44 (br. s, 1H), 8.95 (br. s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
【０１３８】
実施例１２
Ｎ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ５−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−メチル−１,３−チアゾール−４,５−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化７９】
2008521844.tif 000082
【０１３９】
段階ａ）：Ｎ５−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１,３−チアゾール−４,５−ジカルボキサミド
【化８０】
2008521844.tif 000083
一般的方法１に従い、実施例９Ａ由来の位置異性体の混合物（粗生成物として、約２７ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａ由来の化合物７.２ｇ（２７ｍｍｏｌ）と反応させる。得られる粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ［カラム: Kromasil 100 C18, 5 μm, 250 mm ｘ 20 mm；移動相：水／アセトニトリル１：９］により精製し、２種の位置異性体生成物の分離をもたらす（実施例１３も参照）。
収量：２.５ｇ（理論値の１７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.４６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.16 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 5.54 (t, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.15 (qd, 2H), 2.76 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
【０１４０】
段階ｂ）：Ｎ５−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１,３−チアゾール−４,５−ジカルボキサミド
【化８１】
2008521844.tif 000084
室温で、重炭酸ナトリウム５０３ｍｇ（６.０ｍｍｏｌ）および全部で１.１ｍｌ（３.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の３Ｍ臭化シアン溶液を、ＴＨＦ１７ｍｌ中のＮ５−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１,３−チアゾール−４,５−ジカルボキサミド１.０９ｇ（２.０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。懸濁液を４０℃で４日間撹拌し、次いで水１７ｍｌおよびジクロロメタン２３ｍｌで希釈する。相の分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、固体を減圧下で乾燥させる。
収量：１.１９ｇ（定量的）
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝６.１９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.30 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 3.86 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１４１】
段階ｃ）：Ｎ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ５−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−メチル−１,３−チアゾール−４,５−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化８２】
2008521844.tif 000085
室温で、メタンスルホン酸３２９μｌ（５.０７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４５０ｍｌ中のＮ５−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１,３−チアゾール−４,５−ジカルボキサミド１.３８ｇ（２.４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で５日間撹拌する。形成される沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：１.３３ｇ（理論値の９８％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝４.３３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.37 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.58 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.86 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
【０１４２】
実施例１３
Ｎ５−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−メチル−１,３−チアゾール−４,５−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化８３】
2008521844.tif 000086
【０１４３】
段階ａ）：Ｎ４−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１,３−チアゾール−４,５−ジカルボキサミド
【化８４】
2008521844.tif 000087
一般的方法１に従い、実施例９Ａ由来の位置異性体の混合物（粗生成物として、約２７ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａ由来の化合物７.２ｇ（２７ｍｍｏｌ）と反応させる。得られる粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ［カラム: Kromasil 100 C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：水／アセトニトリル１：９］により精製し、２種の位置異性体生成物の分離をもたらす（実施例１２も参照）。
収量：２.３８ｇ（理論値の１６％）
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.９７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.90 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 5.55 (t, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.11 (qd, 2H), 2.71 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１４４】
段階ｂ）：Ｎ４−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１,３−チアゾール−４,５−ジカルボキサミド
【化８５】
2008521844.tif 000088
室温で、重炭酸ナトリウム６８ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）および全部で１４４μｌ（０.４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の３Ｍ臭化シアン溶液を、ＴＨＦ２.５ｍｌ中のＮ４−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１,３−チアゾール−４,５−ジカルボキサミド１４７ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。懸濁液を４０℃で４日間撹拌し、次いで、水２.５ｍｌおよびジクロロメタン３.５ｍｌで希釈する。相の分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール２００：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
収量：８４ｍｇ（理論値の４９％）
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝５.８６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.59 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 3.85 (br. s, 4H), 2.79 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１４５】
段階ｃ）：Ｎ５−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−メチル−１,３−チアゾール−４,５−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化８６】
2008521844.tif 000089
室温で、メタンスルホン酸２０μｌ（０.３１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２６ｍｌ中のＮ４−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１,３−チアゾール−４,５−ジカルボキサミド８３ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１日間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル／ジクロロメタン中でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：２９ｍｇ（理論値の３６％）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.３７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.40 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.62 (br. s, 1H), 8.92 (br. s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.87 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【０１４６】
実施例１４
Ｎ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ５−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４,５−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化８７】
2008521844.tif 000090
【０１４７】
段階ａ）：メチル５−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化８８】
2008521844.tif 000091
アルゴン下、室温で、ＴＨＦ５ｍｌ中の実施例１Ａ由来の化合物１.５７ｇ（５.９ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間かけて、ＴＨＦ４５ｍｌ中の実施例１１Ａ由来の化合物８９５ｍｇ（２.９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに取る。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をこれ以上精製せずに次の段階に使用する。
収量：２.２ｇ（８７％純度、理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.４６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４８】
段階ｂ）：Ｎ５−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４,５−ジカルボキサミド
【化８９】
2008521844.tif 000092
アルゴン下、０℃で、トリメチルアルミニウム溶液（２Ｍ、ヘキサン中、１.０８ｍｍｏｌ）５４０μｌを、ジクロロメタン２ｍｌ中の２−アミノ−５−クロロピリジン５５ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。反応混合物を室温に温まらせ、室温で１５分間撹拌し、０℃に再冷却し、次いで、メチル５−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート９０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応混合物を室温で撹拌し、次いで、２０％強度酒石酸カリウム溶液を滴下して（注意深く：激しく発泡する！）添加する。ジクロロメタンの添加および相の分離の後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２０ｍｇ（理論値の１８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４９】
段階ｃ）：Ｎ５−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４,５−ジカルボキサミド
【化９０】
2008521844.tif 000093
室温で、重炭酸ナトリウム３７ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）および全部で１００μｌ（０.３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の３Ｍ臭化シアン溶液を、ＴＨＦ２.３ｍｌ中のＮ５−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４,５−ジカルボキサミド７５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。懸濁液を４０℃で２日間撹拌する。形成される沈殿を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：１４ｍｇ（理論値の１８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.０５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５０】
段階ｄ）：Ｎ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ５−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４,５−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化９１】
2008521844.tif 000094
室温で、メタンスルホン酸４μｌ（０.０７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌ中のＮ５−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４,５−ジカルボキサミド１７ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１日間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル／メタノール／アセトニトリル混合物中でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１２ｍｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.３８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.06 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.88 (br. s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (d, 3H), 7.58 (d, 2H), 4.87 (t, 1H), 4.28 (t, 2H), 2.34 (s, 3H).
【０１５１】
実施例１５
Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ５−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４,５−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化９２】
2008521844.tif 000095
【０１５２】
段階ａ）：フェニル５−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化９３】
2008521844.tif 000096
アルゴン下、室温で、ＴＨＦ３ｍｌ中の実施例１Ａ由来の化合物１.１ｇ（４.１４ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間かけて、ＴＨＦ１２ｍｌ中の実施例１０Ａ由来の化合物８８７ｍｇ（２.０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに取る。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をこれ以上精製せずに次の段階に使用する。
収量：１.９５ｇ（理論値の９８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.９７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５３】
段階ｂ）：５−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化９４】
2008521844.tif 000097
室温で、水酸化リチウム１９４ｍｇ（８.１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（３：１）９７.５ｍｌ中のフェニル５−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート１.９５ｇ（４.０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌する。ＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｎ塩酸を使用して残渣をｐＨ１に酸性化する。得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：１.６５ｇ（理論値の９０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５４】
段階ｃ）：Ｎ５−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４,５−ジカルボキサミド
【化９５】
2008521844.tif 000098
室温で、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５６μｌ（０.３２ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン３２ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１２２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌおよびジメチルホルムアミド０.５ｍｌ中の５−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：６３ｍｇ（理論値の５０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.３９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５５】
段階ｄ）：Ｎ５−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４,５−ジカルボキサミド
【化９６】
2008521844.tif 000099
室温で、重炭酸ナトリウム２９ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）および全部で７０μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の３Ｍ臭化シアン溶液を、ＴＨＦ５ｍｌ中のＮ５−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４,５−ジカルボキサミド６０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。懸濁液を４０℃で２日間撹拌し、次いで、水３ｍｌおよびジクロロメタン５ｍｌで希釈する。相の分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２１ｍｇ（理論値の３３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５６】
段階ｅ）：Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ５−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４,５−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化９７】
2008521844.tif 000100
室温で、全部で６μｌ（０.１０ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を、アセトニトリル１０ｍｌ中のＮ５−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４,５−ジカルボキサミド２０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２日間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１６ｍｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.６１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.06 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 4.87 (t, 1H), 4.26 (t, 2H), 2.34 (s, 3H).
【０１５７】
実施例１６
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３,４−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化９８】
2008521844.tif 000101
【０１５８】
段階ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３,４−ジカルボキサミド
【化９９】
2008521844.tif 000102
一般的方法１に従い、実施例１２Ａ由来の化合物２０５ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａ由来の化合物１９６ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：２２１ｍｇ（理論値の５７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.11 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 5.39 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.13 (qd, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
【０１５９】
段階ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３,４−ジカルボキサミド
【化１００】
2008521844.tif 000103
室温で、重炭酸ナトリウム７２ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン中の３Ｍ臭化シアン溶液１１４μｌ（０.３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌ中のＮ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３,４−ジカルボキサミド１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。懸濁液を４０℃で１日間撹拌し、次いで水４ｍｌおよびジクロロメタン６ｍｌで希釈する。相の分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１０８ｍｇ（理論値の６９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.２３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１６０】
段階ｃ）：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ'−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３,４−ジカルボキサミドメタンスルホネート
【化１０１】
2008521844.tif 000104
室温で、全部で２７μｌ（０.４１ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を、アセトニトリル１０ｍｌ中のＮ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３,４−ジカルボキサミド１０８ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。形成される沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：２６ｍｇ（理論値の２５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.６５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.67 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 9.55 (br. s, 1H), 8.78 (br. s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.85 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
【０１６１】
実施例１７
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−｛４−［（２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化１０２】
2008521844.tif 000105
実施例１由来の化合物１０００ｍｇ（１.８７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム２５９６ｍｇ（３０.９０ｍｍｏｌ、１６.５当量）およびヒドロキシル塩化アンモニウム１９５２ｍｇ（２８.０９ｍｍｏｌ、１５当量）を、エタノール／水混合物（２：１）４５ｍｌに懸濁し、６０℃で１４時間撹拌する。エタノールを減圧下で除去し、固体を濾過により分離する。後者をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。得られる粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、固体を高真空下で乾燥させる。
収量：１２５ｍｇ（理論値の１５％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝３.６５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.12 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.93-8.91 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.94 (t, 2H).
【０１６２】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物は、特に凝血因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、または、顕著に高い濃度でのみ阻害する。
【０１６３】
凝血因子Ｘａの阻害剤は、Ｘａ因子阻害のＩＣ５０値が、他のセリンプロテアーゼ、特にプラスミンおよびトリプシンの阻害のＩＣ５０値と比較して、少なくとも１００倍小さいならば、「選択的」と呼ばれる。ここで、選択性の試験方法に関して、下記の実施例Ｂａ.１）およびａ.２）の試験方法を参照する。
【０１６４】
本発明による化合物の有利な薬理特性は、以下の方法により測定できる。
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の測定
ヒトＸａ因子（ＦＸａ）の酵素活性を、ＦＸａ特異的発色基質の変換を使用して測定する。Ｘａ因子は、発色基質からｐ−ニトロアニリンを切断する。測定は、マイクロタイタープレートで以下の通りに実施する。
【０１６５】
試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、ヒトＦＸａ（０.５ｎｍｏｌ／ｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ＝８,３に溶解）と、２５℃で１０分間インキュベートする。純粋なＤＭＳＯを対照として使用する。次いで、発色基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome（登録商標） FXa、Pentapharm より）を添加する。２５℃で２０分間のインキュベーション時間の後、４０５ｎｍの吸光度を測定する。試験物質を含有する試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照混合物と比較し、これらのデータからＩＣ５０値を算出する。
【０１６６】
この試験の代表的活性データを下表１に示す：
表１
【表２】
2008521844.tif 000106
【０１６７】
ａ.２）選択性の測定
選択的ＦＸａ阻害を評価するために、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について試験物質を調べる。トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を測定するために、これらの酵素をＴｒｉｓバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ／ｌ ＣａＣｌ２、ｐＨ＝８.０）に溶解し、試験物質または溶媒と１０分間インキュベートする。次いで、対応する特異的発色基質（Chromozym Trypsin（登録商標）およびChromozym Plasmin（登録商標）；Roche Diagnosticsより）を添加することにより酵素反応を開始し、４０５ｎｍの吸光度を２０分後に測定する。全ての測定は３７℃で実行する。試験物質を含有する試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照サンプルと比較し、これらのデータからＩＣ５０値を算出する。
【０１６８】
ａ.３）抗凝血作用の測定
試験物質の抗凝血作用をインビトロでヒトおよびウサギの血漿で測定する。この目的で、０.１１モル濃度クエン酸ナトリウム溶液を採血液として使用して、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１／９で血液を採取する。血液を採取した直後に、それを徹底的に混合し、約２５００ｇで１０分間遠心分離する。上清をピペットで取り出す。市販の試験キット（Hemoliance（登録商標） RecombiPlastin、Instrumentation Laboratoryより）を使用して、プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、クイック試験（quick test））を様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で測定する。試験化合物を血漿と３７℃で３分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝血を開始し、凝血が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間の倍増をもたらす試験物質の濃度を測定する。
【０１６９】
ｂ）抗血栓活性（インビボ）の測定
ｂ.１）動静脈シャントモデル（ウサギ）
絶食しているウサギ（系統：Ｅｓｄ：ＮＺＷ）を、Rompun/Ketavet 溶液（各々５ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内投与により麻酔する。C.N. Berry ら [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] により記載された方法に従い、動静脈シャントにおいて、血栓形成を開始させる。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ１０ｃｍの静脈カテーテルを使用して、２本の血管を体外シャントにより連結する。中央で、このカテーテルを、ループを形成するように配列した粗いナイロン糸を含む長さ４ｃｍのさらなるポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０、Becton Dickenson）に取り付け、血栓形成性表面を形成させる。体外循環を１５分間維持する。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定する。ナイロン糸自体の重量は、実験開始前に測定した。体外循環を設置する前に、耳静脈を介して静脈内に、または咽頭チューブを使用して経口で、試験物質を投与する。
【０１７０】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明による化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）(BASF, Ludwigshafen, Germanyより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを使用する。
【０１７１】
経口投与できる懸濁液：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１７２】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０１７３】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒（例えば等張塩水、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌のパイロジェン不含の注射容器に満たす。
【国際調査報告】
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