(57)【要約】  本発明は、式（１）の実質的に純粋な化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、プロドラッグおよび溶媒和物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＸは本明細書に定義の通りであり、式（１）の化合物は、ヒドロキシ置換基、Ｏ−グルクロン酸またはＮ→Ｏ（Ｎ−オキシド）部分をさらに含んでいてもよい。本発明はまた、式（１）の化合物を投与することによる哺乳動物における異常な細胞増殖の治療方法、および式（１）の化合物を含むそのような障害の治療用の医薬組成物に関する。本発明はまた、式（１）の化合物の調製方法に関する。    【化１】2008542356.tif 000022
2008542356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【化１】
2008542356.tif 000017
（式中、
Ｘは結合、−（ＣＨ＝ＣＨ）−および−（ＣＨ２−ＣＨ２）−からなる群から選択され、Ｘの任意の炭素原子はＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ３は水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＯＳＯ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＯＨおよび−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１−（Ｃ（Ｏ））ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ｍは０〜３の整数であり、ｎは１〜２の整数であり、Ｒ６およびＲ７はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６ＣＲ７）ｍ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ９は−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−ＣＲ１（ＮＲ１Ｒ８）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ｑは０〜３の整数であり、ｒは０〜２の整数であり、
式１の化合物はヒドロキシまたはＯ−グルクロン酸置換基でさらに置換されていてもよく、
式１の化合物の任意の窒素原子は酸素と結合してＮ−オキシド部分（−Ｎ→Ｏ）を形成していてもよい。）
【請求項２】
式２の部分をさらに含む、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2008542356.tif 000018
（式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５およびＸは上記定義の通りである。）
【請求項３】
式３の部分をさらに含む、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2008542356.tif 000019
（式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５およびＸは上記定義の通りである。）
【請求項４】
式４の部分をさらに含む、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2008542356.tif 000020
（式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５およびＸは上記定義の通りである。）
【請求項５】
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−エン−１−オール、
Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド、
ならびに上記化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
哺乳動物における異常な細胞増殖の治療方法であって、異常な細胞増殖のいずれかの治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含み、異常な細胞増殖が癌であり、異常な細胞増殖である癌が肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１種もしくは複数の組合せから選択される方法。
【請求項７】
哺乳動物における異常な細胞増殖の治療方法であって、異常な細胞増殖の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物と、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤との組合せを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項８】
異常な細胞増殖の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物における異常な細胞増殖の治療用の医薬組成物。
【請求項９】
３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エニル）スルファニル）−２−アミノプロパン酸、
３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エン−２−イル）スルファニル）−２−アミノプロパン酸、
３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エニル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸、
３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エン−２−イル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸、
３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エニル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸、
３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エン−２−イル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸および
２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロピルスルファニル）−プロピオン酸、
ならびに上記化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式５の実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【化５】
2008542356.tif 000021
（式中、
Ｘは−（ＣＨ＝ＣＨ）−および−（ＣＨ２−ＣＨ２）−からなる群から選択され、Ｘの任意の炭素原子はＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＯＨおよび−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１−（Ｃ（Ｏ））ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ｍは０〜３の整数であり、ｎは１〜２の整数であり、Ｒ６およびＲ７はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６ＣＲ７）ｍ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、
式５の化合物はヒドロキシまたはＯ−グルクロン酸置換基でさらに置換されていてもよく、
式５の化合物の任意の窒素原子は酸素と結合してＮ−オキシド部分（−Ｎ→Ｏ）を形成していてもよい。）
【請求項１１】
Ｎ−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アリル｝−２−メトキシ−アセトアミドである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
哺乳動物における異常な細胞増殖の治療方法であって、異常な細胞増殖のいずれかの治療に有効な量の請求項１０に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含み、異常な細胞増殖が癌であり、異常な細胞増殖である癌が肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１種もしくは複数の組合せから選択される方法。
【請求項１３】
哺乳動物における異常な細胞増殖の治療方法であって、異常な細胞増殖の治療に有効な量の請求項１０に記載の化合物と、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤との組合せを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１４】
異常な細胞増殖の治療に有効な量の請求項１０に記載の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物における異常な細胞増殖の治療用の医薬組成物。
【請求項１５】
異常な細胞増殖の治療用のキットであって、ａ）請求項１または請求項１０に記載の化合物および薬学的に許容できる担体、媒体または希釈剤を含む医薬組成物と、ｂ）異常な細胞増殖を治療するために医薬組成物を使用する方法を記載した説明書とを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
２００２年１２月１８日に出願された米国特許出願第６０／４３４，４８６号、およびＵＳ２００４−０２５４２０４Ａ１として公開された米国特許出願第１０／７３７，６９１号を参照し、その優先権を主張する。その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、哺乳動物における癌などの異常な細胞増殖の治療に有用な新規二環式誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常な細胞増殖の治療におけるそのような化合物の使用方法、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞は、そのＤＮＡの一部が癌遺伝子に形質転換されることにより癌性となることがある（すなわち、遺伝子が活性化されることで悪性腫瘍細胞が形成される）ことが知られている。多くの癌遺伝子は、細胞の形質転換を引き起こすことが可能な異常チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な原発癌性チロシンキナーゼが過剰発現して増殖性障害を生じ、時には悪性表現型を生じることもある。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜を貫通し、上皮増殖因子などの増殖因子のための細胞外結合領域、膜貫通領域、およびキナーゼとしてタンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、したがって細胞増殖に影響を与える働きをする細胞内部分を有する酵素である。受容体チロシンキナーゼとしては例えば、ｃ−ｅｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒおよびＶＥＧＦＲが挙げられる。そのようなキナーゼは、乳癌、結腸癌、直腸癌または胃癌などの消化管癌、白血病、および卵巣癌、気管支癌または膵臓癌などの一般的なヒト癌においてしばしば異常発現することが知られている。ＥＲＢＢ２タンパク質チロシンキナーゼｅｒｂ  Ｂ２前駆体（ｃ−ｅｒｂＢ−２タンパク質前駆体またはキナーゼ関連形質転換タンパク質ｅｒｂＢ２としても知られる）は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーの膜結合受容体チプロシンキナーゼをコードするプロトオンコジーンであることがよく知られている。それは、乳癌、卵巣癌、胃癌、膵臓（ｐａｎｃｒｅｕｓ）癌および結腸直腸癌などのいくつかの種類の癌において過剰発現する。ＥｒｂＢ２は、腫瘍細胞増殖、腫瘍浸潤および腫瘍転移、ならびに薬物耐性において可能な役割を有する。
【０００５】
したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の増殖の選択的な阻害剤として有用であることが認識されている。例えば、チロシンキナーゼ阻害剤であるエルブスタチンは、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）を発現する移植ヒト乳癌の無胸腺ヌードマウスにおける増殖を選択的に減衰させるが、ＥＧＦ受容体を発現しない別の癌の増殖には影響を及ぼさない。したがって、ある種の受容体チロシンキナーゼの選択的な阻害剤である本発明の化合物は、哺乳動物における異常な細胞増殖、特に癌の治療に有用である。本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼ以外にも、各種の他の非受容体チロシンキナーゼ（例えばｌｃｋ、ｓｒｃ、ａｂｌ）またはセリン／スレオニンキナーゼ（例えばサイクリン依存性キナーゼ）に対する阻害活性を示すことができる。
【０００６】
スチレン誘導体などの各種の他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害性を有することが示されている。近年、５つの欧州特許公報、すなわちＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）では、そのチロシンキナーゼ阻害性に由来する抗癌性を有するものとして、ある種の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及している。また、世界特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）では、異常な細胞増殖の阻害に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、ある種のビス単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。また、世界特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）では、同じ目的に有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として置換二環式複素芳香族誘導体に言及している。抗癌化合物に言及している他の特許出願は、世界特許出願ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）およびＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日公開）であり、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式１の実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【０００９】
【化１】
2008542356.tif 000003
【００１０】
（式中、
Ｘは結合、−（ＣＨ＝ＣＨ）−および−（ＣＨ２−ＣＨ２）−からなる群から選択され、Ｘの任意の炭素原子はＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２は水素、ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ３は水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＯＳＯ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＯＨおよび−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１−（Ｃ（Ｏ））ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ｍは０〜３の整数であり、ｎは１〜２の整数であり、Ｒ６およびＲ７はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６ＣＲ７）ｍ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ９は−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−ＣＲ１（ＮＲ１Ｒ８）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ｑは０〜３の整数であり、ｒは０〜２の整数であり、
式１の化合物はヒドロキシまたはＯ−グルクロン酸置換基でさらに置換されていてもよく、式１の化合物の任意の窒素原子は酸素と結合してＮ−オキシド部分（−Ｎ→Ｏ）を形成していてもよい。）
【００１１】
本発明はまた、式５の実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００１２】
【化２】
2008542356.tif 000004
【００１３】
（式中、
Ｘは−（ＣＨ＝ＣＨ）−および−（ＣＨ２−ＣＨ２）−からなる群から選択され、
Ｒ１は水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＯＨおよび−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１−（Ｃ（Ｏ））ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ｍは０〜３の整数であり、ｎは１〜２の整数であり、Ｒ６およびＲ７はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６ＣＲ７）ｍ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、
式５の化合物はヒドロキシまたはＯ−グルクロン酸置換基でさらに置換されていてもよく、式５の化合物の任意の窒素原子は酸素と結合してＮ−オキシド部分（−Ｎ→Ｏ）を形成していてもよい。）
【００１４】
本発明はまた、微生物生体内変換による本発明の化合物の調製方法であって、ある微生物の、前記微生物に好適な栄養培地中の培養物をＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドまたはその塩と接触させるステップと、前記化合物を単離するステップとを含む方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法であって、前記化合物をインビボで調製するステップと、場合によって前記化合物を単離および精製するステップとを含む方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法であって、前記化合物を合成により調製するステップを含む方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−ヒドロキシメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドの調製方法であって、微生物ストレプトマイセス・アルブラスの、前記微生物に好適な栄養培地中の培養物を、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのメタンスルホン酸塩と接触させるステップと、Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−ヒドロキシメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドを単離するステップとを含む方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドの調製方法であって、微生物ストレプトマイセス・リモサスの、前記微生物に好適な栄養培地中の培養物を、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのメタンスルホン酸塩と接触させるステップと、Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドを単離するステップとを含む方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、哺乳動物における（癌などの）異常な細胞増殖の治療方法であって、異常な細胞増殖の治療に有効な量の本発明の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖の治療方法であって、異常な細胞増殖の治療に有効な量の本発明の化合物と、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤との組合せを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【００２１】
本発明はさらに、異常な細胞増殖の治療に有効な量の本発明の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物における異常な細胞増殖の治療用の医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明はさらに、患者がＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドを投与されたかどうかを決定する方法であって、患者から得た血漿、尿、胆汁または糞便サンプルが本発明の上記化合物の存在を示すかどうかを決定するステップを含む方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、異常な細胞増殖の治療用のキットであって、ａ）本発明の化合物および薬学的に許容できる担体、媒体または希釈剤を含む医薬組成物と、ｂ）異常な細胞増殖を治療するために医薬組成物を使用する方法を記載した説明書とを含むキットに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、式１の実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００２５】
【化３】
2008542356.tif 000005
【００２６】
（式中、
Ｘは結合、−（ＣＨ＝ＣＨ）−および−（ＣＨ２−ＣＨ２）−からなる群から選択され、Ｘの任意の炭素原子はＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ３は水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＯＳＯ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＯＨおよび−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１−（Ｃ（Ｏ））ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ｍは０〜３の整数であり、ｎは１〜２の整数であり、Ｒ６およびＲ７はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６ＣＲ７）ｍ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ９は−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−ＣＲ１（ＮＲ１Ｒ８）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ｑは０〜３の整数であり、ｒは０〜２の整数であり、式１の化合物はヒドロキシまたはＯ−グルクロン酸置換基でさらに置換されていてもよく、式１の化合物の任意の窒素原子は酸素と結合してＮ−オキシド部分（−Ｎ→Ｏ）を形成していてもよい。）
【００２７】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は実質的に純粋である。本発明の化合物の実質的に純粋な形態は例えば、下記で詳細に説明するように、化学合成、インビボまたは生体内変換により得ることができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物の実質的に純粋な形態は化学合成により得られる。
【００２８】
特定の一実施形態、式１の化合物では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はヒドロキシメチルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ５は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００２９】
別の特定の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はヒドロキシメチルであり、Ｒ５は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００３０】
別の特定の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００３１】
別の特定の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は−ＣＯＯＨであり、Ｒ５は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００３２】
別の特定の実施形態、式１の化合物では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ５は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３である。一実施形態では、ヒドロキシ部分は、下記に示す分子の括弧部分内の置換基である。
【００３３】
【化４】
2008542356.tif 000006
【００３４】
一実施形態では、ヒドロキシ部分は、下記に示す分子の括弧部分内の置換基である。
【００３５】
【化５】
2008542356.tif 000007
【００３６】
別の特定の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はヒドロキシメチルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ５は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨである。
【００３７】
別の特定の実施形態では、式１の化合物は−Ｏ−グルクロン酸置換基をさらに含む。−Ｏ−グルクロン酸置換基は、一実施形態ではキナゾリン環上にあり、一実施形態ではフェニルアミノ基の「フェニル」部分上にあり、一実施形態ではピリジン環上にあり、一実施形態ではキナゾリン環のフェニル基に結合した非環式鎖上にある。
【００３８】
さらなる実施形態では、本発明は、式１の化合物の窒素原子の１個または複数が酸素と結合してＮ−オキシド部分（すなわち−（Ｎ→Ｏ））を形成している、式１の化合物を提供する。
【００３９】
好ましい実施形態では、本発明は、式２の部分を含む式１の化合物を提供する。
【００４０】
【化６】
2008542356.tif 000008
【００４１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５およびＸは上記定義の通りである。）
【００４２】
あるいは、本発明はまた、式３の部分を含む式１の化合物を提供する。
【００４３】
【化７】
2008542356.tif 000009
【００４４】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５およびＸは上記定義の通りである。）
【００４５】
さらに、本発明はまた、式４の部分を含む式１の化合物を提供する。
【００４６】
【化８】
2008542356.tif 000010
【００４７】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５およびＸは上記定義の通りである。）
【００４８】
さらに、本発明は式５の実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００４９】
【化９】
2008542356.tif 000011
【００５０】
（式中、
Ｘは−（ＣＨ＝ＣＨ）−および−（ＣＨ２−ＣＨ２）−からなる群から選択され、
Ｒ１は水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＯＨおよび−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ１−（Ｃ（Ｏ））ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ｍは０〜３の整数であり、ｎは１〜２の整数であり、Ｒ６およびＲ７はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６ＣＲ７）ｍ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、
式５の化合物はヒドロキシまたはＯ−グルクロン酸置換基でさらに置換されていてもよく、式５の化合物の任意の窒素原子は酸素と結合してＮ−オキシド部分（−Ｎ→Ｏ）を形成していてもよい。）
【００５１】
特定の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００５２】
本発明の具体的な好ましい化合物としては、
Ｎ−（３−｛４−［３−ヒドロキシメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド、
３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリル酸、
５−（４−｛６−［３−（２−メトキシ−アセチルアミノ−プロペニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−ヒドロキシメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アリル｝−２−メトキシ−アセトアミド、
ならびに上記化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物および溶媒和物からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００５３】
本発明のさらなる好ましい化合物としては、
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−エン−１−オール、
Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アリル｝−２−メトキシ−アセトアミド、
３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エニル）スルファニル）−２−アミノプロパン酸、
３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エン−２−イル）スルファニル）−２−アミノプロパン酸、
３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エニル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸、
３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エン−２−イル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸、
３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エニル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸、
３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エン−２−イル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸および
２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロピルスルファニル）−プロピオン酸、
ならびに上記化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物および溶媒和物からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物はシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）のいずれの幾何異性形態でも存在することができる。本発明の好ましい一実施形態では、本発明の化合物はＥ幾何異性体である。
【００５５】
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボ代謝研究用の分析標準物質として、あるいは新しい化学成分の化学合成または生合成用の中間体として使用することができる。代謝産物は固体としてまたは溶液中で単離することができる。本発明の化合物を使用して、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、あるいはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグまたはプロドラッグの塩を投与した患者を同定することもできる。Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、あるいはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグまたはプロドラッグの塩を投与した患者を同定するには、患者から血清、尿、糞便または胆汁サンプルを採取し、本発明の１種または複数の化合物の存在に関してサンプルを分析する。
【００５６】
本発明の化合物の一分析法は、クロマトグラフィーおよび質量分析の使用による。他の分析法は当業者に公知である。血清、尿、糞便または胆汁サンプルにおける本発明の１種または複数の化合物の存在は、患者がＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、あるいはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグまたはプロドラッグの塩を投与されたことを示す。
【００５７】
本発明の治療方法では、本発明の化合物を患者に例えば錠剤などの形で直接投与することができ、あるいは化合物を代謝により患者の体内で生成することで投与することもできる。さらに、代謝により本発明の化合物を生成する化合物の投与経路および投与量を所望に応じて変えることにより、本発明の化合物の所望のインビボ濃度および生成速度を得ることができる。
【００５８】
本発明はまた、微生物生体内変換による本発明の化合物の調製方法であって、ある微生物の、前記微生物に好適な栄養培地中の培養物をＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドまたはその塩と接触させるステップと、前記化合物を単離するステップとを含む方法に関する。
【００５９】
微生物は、一実施形態では放線菌であり、一実施形態では真菌である。
【００６０】
本発明はまた、Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−ヒドロキシメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドの調製方法であって、微生物ストレプトマイセス・アルブラスの、前記微生物に好適な栄養培地中の培養物を、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのメタンスルホン酸塩と接触させるステップと、Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−ヒドロキシメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドを単離するステップとを含む方法に関する。
【００６１】
好ましい一実施形態では、ストレプトマイセス・アルブラスに好適な栄養培地はＩＯＷＡ培地である。
【００６２】
本発明はまた、Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドの調製方法であって、微生物ストレプトマイセス・リモサスの、前記微生物に好適な栄養培地中の培養物を、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのメタンスルホン酸塩と接触させるステップと、Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドを単離するステップとを含む方法に関する。
【００６３】
好ましい一実施形態では、ストレプトマイセス・リモサスに好適な栄養培地はＩＯＷＡ培地である。
【００６４】
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法であって、前記化合物をインビボで調製する（すなわち、化合物を体内で生成する）ステップを含む方法に関する。
【００６５】
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法であって、前記化合物を合成により調製するステップを含む方法に関する。
【００６６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増殖の治療方法であって、異常な細胞増殖の治療に有効な量の上記定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。この方法の一実施形態では、異常な細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１種または複数の組合せを含むが、それだけに限定されない癌である。前記方法の別の実施形態では、前記異常な細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を含むが、それだけに限定されない良性増殖性疾患である。
【００６７】
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖の治療方法であって、異常な細胞増殖の治療に有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤との組合せを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【００６８】
本発明はまた、異常な細胞増殖の治療に有効な量の上記定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容できる担体を含む、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増殖の治療用の医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常な細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の１種または複数の組合せを含むが、それだけに限定されない癌である。前記医薬組成物の別の実施形態では、前記異常な細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を含むが、それだけに限定されない良性増殖性疾患である。
【００６９】
本発明はまた、異常な細胞増殖の治療に有効な量の上記定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体ならびに有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、抗ホルモン剤および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤との組合せを含む、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増殖の治療用の医薬組成物に関する。
【００７０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の血管形成に関連する障害の治療方法であって、前記障害の治療に有効な量の上記定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。そのような障害としては、黒色腫などの腫瘍；加齢黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群および増殖性糖尿病性網膜症による網膜新血管新生などの眼球障害；関節リウマチ；骨粗鬆症、ページェット病、悪性体液性高カルシウム血症、骨転移性腫瘍による高カルシウム血症およびグルココルチコイド治療により誘発される骨粗鬆症などの骨量減少障害；冠血管再狭窄；ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ、エルシニア属、百日咳菌およびＡ群連鎖球菌から選択される微生物病原体に関連する感染症を含むある種の微生物感染症が挙げられる。
【００７１】
本発明はまた、哺乳動物の異常な細胞増殖の治療方法（および治療用の医薬組成物）であって、その合計量が前記異常な細胞増殖の治療に有効である、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される１種または複数の物質の組合せを含む方法（および医薬組成物）に関する。
【００７２】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロティエナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ）２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロティエナーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管形成剤を、本明細書に記載の方法および医薬組成物中で、本発明の化合物と併用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤としては例えば、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、ベクストラ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、バイオックス（ロフェコキシブ）およびアルコキシア（エトリコキシブ）が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は、例えばＷＯ９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公報第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公報第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９号（１９９０年５月３３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７号（１９９９年７月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許公報第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日）に記載されている。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１阻害活性をほとんどまたは全く有さない阻害剤である。より好ましくは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害する阻害剤である。
【００７３】
本発明の化合物との併用により有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例としては、ＡＧ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５、ＲＳ  １３−０８３０および下記に列挙する化合物が挙げられる。
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸、
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【００７４】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（米国カリフォルニア州南サンフランシスコのＳｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．）を本発明の化合物と併用することもできる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えばＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許第６，６５３，３０８号（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されている。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（米国ワシントン州カークランドのＣｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州南サンフランシスコのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるアバスチン；ならびにＲｉｂｏｚｙｍｅ社（コロラド州ボルダー）およびＣｈｉｒｏｎ社（カリフォルニア州エマリービル）の合成リボザイムであるアンジオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）である。
【００７５】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（米国テキサス州ウッドランズのＡｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのＥｒｂＢ２受容体阻害剤を、本発明の化合物と併用投与することができる。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤としては、ハーセプチン、２Ｃ４およびパーツズマブが挙げられる。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤としては、ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６号（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２号（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０号（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載の阻害剤が挙げられる。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日に出願された米国仮出願第６０／１１７，３４１号、および１９９９年１月２７日に出願された米国仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されている。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤としては、ＴＡＫ−１６５（武田）およびＧＷ−５７２０１６（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）が挙げられる。
【００７６】
本発明の化合物と併用できる他の抗増殖剤としては、米国特許出願第０９／２２１９４６号（１９９８年１２月２８日出願）、第０９／４５４０５８号（１９９９年１２月２日出願）、第０９／５０１１６３号（２０００年２月９日出願）、第０９／５３９９３０号（２０００年３月３１日出願）、第０９／２０２７９６号（１９９７年５月２２日出願）、第０９／３８４３３９号（１９９９年８月２６日出願）および第０９／３８３７５５号（１９９９年８月２６日出願）で開示および特許請求されている化合物、ならびに米国仮出願第６０／１６８２０７号（１９９９年１１月３０日出願）、第６０／１７０１１９号（１９９９年１２月１０日出願）、第６０／１７７７１８号（２０００年１月２１日出願）、第６０／１６８２１７号（１９９９年１１月３０日出願）および第６０／２００８３４号（２０００年５月１日出願）で開示および特許請求されている化合物を含む酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒ阻害剤が挙げられる。上記特許出願および仮出願は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
本発明の化合物は、ＣＴＬＡ４（細胞障害性リンパ球抗原４）抗体およびＣＴＬＡ４を遮断できる他の薬剤などの抗腫瘍免疫応答を増強できる薬剤、ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば上記「背景技術」の項で引用した参照文献に記載のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤を含むがそれだけに限定されない、異常細胞増殖または癌の治療に有用な他の薬剤と併用することもできる。本明細書で使用することができる特定のＣＴＬＡ４抗体としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国仮出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日出願）に記載の抗体が挙げられる。
【００７８】
本発明の化合物は、単一の治療薬として適用してもよく、１種または複数の他の抗腫瘍物質、例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の１種；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、例えばノルバデックス（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、または例えばカソデックス（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤から選択される抗腫瘍物質を含んでいてもよい。
【００７９】
本発明の化合物は、単独で使用または各種の抗癌剤または支持療法剤の１種または複数と併用することができる。例えば、本発明の化合物は、細胞毒性剤、例えばカンプトテシン、塩酸イリノテカン（カンプトサール）、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（エレンス）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、リツキシマブ（リツキサン）、ベバシズマブ（アバスチン）、メシル酸イマチニブ（グリーバック）、エルビタックス、ゲフィチニブ（イレッサ）およびその組合せからなる群から選択される１種または複数と併用することができる。本発明はまた、本発明の化合物とホルモン治療薬、例えばエキセメスタン（アロマシン）、リュープロン、アナストロゾール（アリミデックス）、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）、トレルスターおよびその組合せの併用を意図する。本発明はさらに、本発明の化合物を単独で、あるいは１種または複数の支持療法用製品、例えばフィルグラスチム（ニューポジェン）、オンダンセトロン（ゾフラン）、フラグミン、プロクリット、アロキシ、エメンドまたはその組合せからなる群から選択される製品との併用で提供する。このような併用治療は、治療の各成分を同時、連続または別個に投与して行うことができる。
【００８０】
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび／または生体応答調節物質と併用することができる。これに関して、以下は本発明の化合物と併用することができる二次薬剤の例の非限定的リストである。
・アルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチンまたはテモゾロミドが挙げられるが、それだけに限定されない。
・代謝拮抗剤としては、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独またはロイコボリンと併用する５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビンまたはフルダラビンが挙げられるが、それだけに限定されない。
・抗生物質としては、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン、スチマラマーまたはイダルビシンが挙げられるが、それだけに限定されない。
・植物由来抗腫瘍剤としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｈｉｎｅ）、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセルまたはビノレルビンが挙げられるが、それだけに限定されない。
・白金配位化合物としては、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンが挙げられるが、それだけに限定されない。
・カンプトテシン誘導体としては、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリンおよびトポテカンが挙げられるが、それだけに限定されない。
・チロシンキナーゼ阻害剤はイレッサまたはＳＵ５４１６である。
・抗体としてはイレッサ、エルビタックス、アバスチンまたはリツキシマブが挙げられる。
・インターフェロンとしては、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａまたはインターフェロンγ−ｎ１が挙げられる。
・生体応答調節物質とは、生体の防御機構、または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を改変することでそれらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。そのような薬剤としては、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールまたはウベニメクスが挙げられる。
・他の抗腫瘍剤としては、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチンまたはトレチノインが挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用する「異常な細胞増殖」とは、特記なき限り、正常な調節機構とは無関係の細胞増殖（例えば接触阻害の喪失）を意味する。この用語は、（１）変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（４）受容体チロシンキナーゼの活性化により増殖する任意の腫瘍、（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化により増殖する任意の腫瘍、ならびに（６）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常増殖を含む。
【００８２】
本明細書で使用する「治療すること」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）という用語は、特記なき限り、そのような用語が当てはまる障害または状態、あるいはそのような障害または状態の１種または複数の症状の逆転、緩和、進行の阻害または予防を意味する。本明細書で使用する「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）という用語は、特記なき限り、「治療すること」を上記で定義したように、治療行為を意味する。
【００８３】
本明細書で使用する「ハロ」という用語は、特記なき限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。好ましいハロ基はフルオロおよびクロロである。
【００８４】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、特記なき限り、直鎖、環状（単環式もしくは多環式部分を含む）または分岐部分を有する１価の飽和炭化水素基を含む。環状部分を含む前記アルキル基について、少なくとも３個の炭素原子を含まなければならないものと理解されたい。
【００８５】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、特記なき限り、環状（単環式もしくは多環式を含む）部分を有する１価の飽和炭化水素基を含む。
【００８６】
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、特記なき限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する上記定義のアルキル基を含む。
【００８７】
本明細書で使用する「アルキニル」という用語は、特記なき限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する上記定義のアルキル基を含む。
【００８８】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、特記なき限り、フェニルまたはナフチルなどの、芳香族炭化水素から１個の水素を除去することで誘導される有機基を含む。
【００８９】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、特記なき限り、アルキルが上記定義の通りである−Ｏ−アルキル基を含む。
【００９０】
「Ｍｅ」という用語はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味する。
【００９１】
「グルクロン酸」という用語は、代謝産物に伝達されるか、または親化合物に伝達されてグルクロン酸抱合の第二相抱合反応により代謝産物を形成する置換基のことである。グルクロン酸は、代謝産物または親化合物上の酸またはアルコールもしくはフェノール部分と反応して「グルクロニド」を形成する。
【００９２】
「硫酸」という用語は、代謝産物に伝達されるか、または親化合物に伝達されて硫酸化の抱合反応により代謝産物を形成する置換基のことである。硫酸は、代謝産物または親化合物上のアルコールまたはフェノール部分と反応して「硫酸塩」または「硫酸抱合体」を形成する。
【００９３】
本明細書で使用する「薬学的に許容できる塩」という語句は、特記なき限り、本発明の化合物に存在することができる酸性または塩基性基の塩を含む。自然界において塩基性である本発明の化合物は、各種の無機および有機酸と様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用することができる酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］などの、無毒の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できるアニオンを含む塩を形成する酸である。アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記の酸以外にも、各種アミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成することができる。
【００９４】
本明細書で使用する「実質的に純粋な」という語句は、特記なき限り、化合物が少なくとも９０％、一実施形態では少なくとも９５％、一実施形態では少なくとも９９％純粋であるような化合物の純度を意味する。
【００９５】
自然界において酸性である本発明の化合物は、各種の薬理学的に許容できるカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩としては例えば、本発明の化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物に含まれるある種の官能基は、生物学的等価性を有する基、すなわち親基と同様な空間的または電子的要求を有するが、物理化学特性または他の特性が異なるかまたは向上している基で置換することができる。好適な例は当業者には公知であり、Ｐａｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ，１９９６，９６，３１４７−３１７６および本明細書に引用された参考文献に記載された部分が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００９７】
本発明の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在していてもよい。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、その混合物、ならびにそれらを使用するかまたは含むことができるすべての医薬組成物および治療方法に関する。本発明の化合物は互変異性体として存在していてもよい。本発明は、すべてのそのような互変異性体およびその混合物の使用に関する。
【００９８】
本発明はまた、１個または複数の原子が、自然界に通常みられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実を除けば、式１または式５に記載のものと同一である、同位体標識化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物、そのプロドラッグおよび前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ同位体、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体が、調製が容易であり、検出可能であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の減少をもたらすことができるため、ある状況では好ましい可能性がある。一般に、本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、下記のスキームおよび／または実施例や調製例に開示されている手順を行い、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
【００９９】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、および本発明の化合物のプロドラッグの投与による細菌感染症の治療方法を含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本発明の化合物はプロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基または２個以上（例えば２個、３個もしくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、一般に３文字記号で明示される２０種類の天然アミノ酸が挙げられるが、それだけに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも挙げられる。さらなる種類のプロドラッグも含まれる。例えば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５で概説されるヘミサクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがそれだけに限定されない基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基がエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれだけに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであってもよい、あるいはアシル基が上記のアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も含まれる。この種のプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。遊離アミンもアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれだけに限定されない基を含んでいてもよい。
【０１００】
【化１０】
2008542356.tif 000012
【０１０１】
本発明の化合物を調製するために参照することができる一般的合成法は、米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）、米国特許出願第０８／９５３０７８号（１９９７年１０月１７日出願）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９６／４０１４２（１９９６年１２月１９日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／０３０６９（１９９７年１月３０日公開）、ＷＯ９５／１９７７４（１９９５年７月２７日公開）およびＷＯ９７／１３７７１（１９９７年４月１７日公開）において提供されている。さらなる手順はＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）およびＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日公開）で言及されている。上記の特許および特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ある種の出発原料は当業者に公知の方法に従って調製することができ、ある種の合成上の変更は当業者に公知の方法に従って行うことができる。６−ヨードキナゾリノンの標準的調製手順はＳｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．，Ｋａｚｍｉｅｒｃｚａｋ，Ｆ．，Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｎ．Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，５，ｐ．６１６で提供されている。パラジウム触媒を用いたヘックカップリングはＨｅｃｋ  ｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９８２，２７，３４５またはＣａｂｒｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９５，２８，２に記載されている。
【０１０２】
その合成が上記で具体的に記載されていない出発原料は、市販されているか、当業者に公知の方法で調製することができる。
【０１０３】
上記スキームで考察または例示した反応のいずれにおいても、特記なき限り、圧力は臨界圧ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般に許容でき、周囲圧力、すなわち約１気圧が便宜上好ましい。
【０１０４】
上記スキーム１に関して、本発明の化合物は、Ｒ５が上記定義の通りである式Ｄの化合物と、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記定義の通りである式ＥまたはＥ’のアミンを、無水溶媒、特にＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ｔ−ブタノールおよびフェノールから選択される溶媒、または上記溶媒の混合物中で、約５０〜１５０℃の範囲の温度で１時間〜４８時間カップリングさせることにより調製することができる。式Ｅのヘテロアリールオキシアニリンは、対応するニトロ中間体の還元などの当業者に公知の方法で調製することができる。芳香族ニトロ基の還元は、Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｋ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｎ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５４，ｐ．５１４９；Ｙｕｓｔｅ，Ｒ．，Ｓａｌｄａｎａ，Ｍ，Ｗａｌｌｓ，Ｆ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８２，２３，２，ｐ．１４７；または上記で言及したＷＯ９６／０９２９４で概説されている方法で行うことができる。適切なヘテロアリールオキシニトロベンゼン誘導体は、ハロニトロベンゼン前駆体から、Ｄｉｎｓｍｏｒｅ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，１０，１９９７，１３４５；Ｌｏｕｐｙ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０，１８，１９９０，２８５５；またはＢｒｕｎｅｌｌｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２５，３２，１９８４，３３８３に記載のようにハロゲン化物を適切なアルコールで求核置換することにより調製することができる。Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基である式Ｅの化合物は、親アニリンをＲ１ＣＨ（Ｏ）で還元アミノ化することにより調製することができる。式ＤまたはＧの化合物は、Ｚ１がブロモ、ヨード、−Ｎ２もしくは−ＯＴｆ（−ＯＳＯ２ＣＦ３である）などの活性化基またはＮＯ２、ＮＨ２もしくはＯＨなどの活性化基の前駆体である式ＣまたはＦの化合物を、末端アルキン、末端アルケン、ハロゲン化ビニル、ビニルスタンナン、ビニルボラン、アルキルボランまたはアルキルもしくはアルケニル亜鉛試薬などのカップリングパートナーで処理することにより調製することができる。Ｚ２は水素、またはアニリンもしくは複素芳香族部分のフェノール部分の保護基であることができる。式Ｃの化合物は、式Ｂの化合物を、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２またはＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ／ＤＭＦなどの塩素化試薬で、ハロゲン化試薬中、約６０℃〜１５０℃の範囲の温度で約２〜２４時間処理することにより調製することができ、次にそれをナトリウムアリールオキシドで、芳香族フェノールなどの溶媒中、２５Ｃ〜９０Ｃの範囲の温度で処理することができる。式ＣおよびＤにおいて、Ｙは−Ｃｌまたは−ＯＡｒであり、Ａｒはフェニルなどのアリール基である。式Ｅ’のヘテロアリールオキシアニリンおよびキナゾリン化合物Ｈ（またはＩ）は、ピリジン化合物を酸化して対応するＮ−オキシド中間体にするステップを含む、上記と同様であり当業者に公知の方法で調製することができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、Ｒ５基の標準的な操作により本発明の別の化合物に変換することができる。これらの方法は、当業者に公知であり、ａ）Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１に概説されている方法で保護基を除去するステップと、ｂ）脱離基（ハロゲン化物、メシレート、トシレートなど）を一級もしくは二級アミン、チオールまたはアルコールで置換することにより二級もしくは三級イオン、チオエーテルまたはエーテルをそれぞれ形成するステップとを含む。
【０１０６】
自然界において塩基性である本発明の化合物は、各種の無機および有機酸と様々な異なる塩を形成することができる。そのような塩は動物への投与において薬学的に許容できなければならないが、実際には、薬学的に許容できない塩である反応混合物から本発明の化合物を最初に単離した後、アルカリ試薬で処理することにより後者を遊離塩基性化合物に単純に戻し、続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが多くの場合望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒またはメタノールもしくはエタノールなどの好適な有機溶媒中で、塩基性化合物を実質的に等量の選択された鉱酸または有機酸で処理することで容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固形塩が容易に得られる。所望の酸性塩もまた、遊離塩基の有機溶媒溶液から、適切な鉱酸または有機酸をこの溶液に加えることで析出させることができる。
【０１０７】
自然界において酸性である本発明の化合物は、各種の薬理学的に許容できるカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩としては例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩はすべて従来の技術で調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基性塩の調製に試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と無毒の塩基性塩を形成する塩基である。そのような無毒の塩基性塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンから誘導される塩が挙げられる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容できるカチオンを含む水溶液で処理した後、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることで容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混合した後、得られた溶液を上記と同様に蒸発乾固させることで調製することもできる。いずれの場合でも、反応を確実に完了させ、所望の最終生成物の最大収率を確保するには、化学量論的量の試薬を使用することが好ましい。本発明の単一化合物は複数の酸性または塩基性部分を含むことができるため、本発明の化合物は単一化合物中にモノ塩、ジ塩またはトリ塩を含むことができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、発癌性および原発癌性タンパク質チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリー、特にｅｒｂＢ２の強力な阻害剤であるため、哺乳動物、特にヒトにおける抗増殖剤（例えば抗癌剤）としての治療用途にすべて適応する。特に、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺の悪性および良性腫瘍、肝癌、肉腫、神経膠芽腫、頭頸部癌、ならびに皮膚の良性過形成（例えば乾癬）および前立腺の良性過形成（例えば良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの他の過形成状態などの各種のヒト過剰増殖性障害の予防および治療に有用である。さらに、本発明の化合物はある範囲の白血病およびリンパ系悪性腫瘍に対する活性を有することができると予測される。
【０１０９】
本発明の化合物は、各種のタンパク質チロシンキナーゼに関連する異常な発現、リガンド／受容体相互作用もしくは活性化、またはシグナル伝達事象が関与するさらなる障害の治療にも有用であることができる。そのような障害としては、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化またはシグナル伝達が関与する神経細胞障害、グリア細胞障害、アストロサイト障害、視床下部障害、ならびに他の腺障害、マクロファージ障害、上皮障害、間質障害および胞胚腔障害を挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物により阻害される同定されたチロシンキナーゼと未同定のチロシンキナーゼの両方が関与する炎症性障害、血管新生障害および免疫障害において治療有用性を有することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの代謝の生物マーカーとして有用であることもでき、ヒトなどの哺乳動物におけるその吸収および代謝分解速度の測定にさらに使用することができる。
【０１１１】
本発明の化合物のインビトロ活性は下記の手順で測定することができる。
【０１１２】
ｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼアッセイは、Ｓｃｈｒａｎｇ  ｅｔ．ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２１１，１９９３，ｐ２３３−２３９に既に記載のアッセイと同様である。Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐ  ９６ウェルプレートを、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）中０．２５ｍｇ／ｍＬ  Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ＰＧＴ）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、ミズーリ州セントルイス）１００ｍＬ／ウェルと共に終夜３７℃でインキュベートすることによりコートする。過剰なＰＧＴを吸引除去し、プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄する。キナーゼ反応を、１２５ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＡＴＰ、０．４８ｍｇ／ｍＬ（２４ｎｇ／ウェル）ｃ−ｅｒｂＢ２細胞内領域を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）５０ｍＬ中で行う。ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼの細胞内領域（アミノ酸６７４〜１２５５）を、バキュロウイルス中のＧＳＴ融合タンパク質として発現させ、グルタチオンでコートしたビーズに結合し、それから溶出させることで精製する。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中化合物を加えて最終ＤＭＳＯ濃度を約２．５％にする。リン酸化を、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を加えることで開始し、常に撹拌しながら室温で６分間進行させた。キナーゼ反応を、反応混合物を吸引した後、洗浄緩衝液（上記参照）で洗浄することで終了させる。リン酸化ＰＧＴの測定を、ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中３％ＢＳＡおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で０．２ｍｇ／ｍＬに希釈したＨＲＰ抱合ＰＹ５４（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．、ニューヨーク州ユニオンデイル）抗ホスホチロシン抗体５０ｍＬ／ウェルと共に２５分間インキュベートすることにより行う。抗体を吸引除去し、プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄する。比色信号を、ＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ、メリーランド州ゲイサーズバーグ）５０ｍＬ／ウェルを加えることで発生させ、０．０９Ｍ硫酸５０ｍＬ／ウェルを加えることで停止させる。ホスホチロシンを、４５０ｎｍでの吸光度測定により推定する。対照用の信号は、通常０．６〜１．２吸光度単位であり、ＰＧＴ基質を有さないウェルにおいて本質的にバックグラウンドを有さず、１０分間のインキュベーション時間に比例する。阻害剤を有さないウェルに対する信号の減少により阻害剤を同定し、５０％阻害に必要な化合物の濃度に対応するＩＣ５０値を測定する。本明細書に例示されている本発明の化合物は、上記アッセイに記載のｅｒｂＢ２キナーゼに対して１０μＭ未満のＩＣ５０値を有することができる。
【０１１３】
本発明の化合物のインビボ活性は、対照に対する試験化合物による腫瘍増殖の阻害量により測定することができる。各種化合物の腫瘍増殖阻害作用は、Ｃｏｒｂｅｔｔ  Ｔ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｕｍｏｒ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｃａｎｃｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ａｓｓａｙｓ，ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｔｅ  ｏｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，３５，２４３４−２４３９（１９７５）およびＣｏｒｂｅｔｔ  Ｔ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｃｏｌｏｎ−ｔｕｍｏｒ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．（Ｐａｒｔ  ２）”，５，１６９−１８６（１９７５）の方法をわずかに修正した方法に従って測定する。ＲＰＭＩ１６４０培地０．１ｍｌに懸濁させた１００〜５００万個の対数期培養腫瘍細胞（マウスＦＲＥ−ＥｒｂＢ２細胞またはヒトＳＫ−ＯＶ３卵巣癌細胞）の皮下（ｓｃ）注射により左側腹部に腫瘍を誘発させる。腫瘍が明白（サイズ１００〜１５０ｍｍ３／直径５〜６ｍｍ）になるのに十分な時間が経過した後、試験動物（無胸腺メスマウス）を試験化合物（５  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ中１０〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で調剤）で、腹腔内（ｉｐ）または経口（ｐｏ）投与経路により１日１または２回、連続７〜１０日間治療する。抗腫瘍作用を測定するために、Ｇｅｒａｎ，Ｒ．Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，３，１−１０４（１９７２）の方法に従って、２つの直径方向でノギスを用いてミリメートル単位で腫瘍を測定し、腫瘍サイズ（ｍｍ３）＝（長さ×［幅］２）／２という式により腫瘍サイズを計算する。結果は阻害（％）＝（ＴｕＷ対照−ＴｕＷ試験）／ＴｕＷ対照×１００％という式に従って阻害パーセントで表す。腫瘍を移植した側腹部は各種化学療法剤について再現可能な用量／応答作用を示し、測定方法（腫瘍直径）は腫瘍増殖速度を評価するための信頼できる方法である。
【０１１４】
本発明の化合物（以下「活性化合物」）の投与は、作用部位に化合物を送達可能な任意の方法で行うことができる。これらの方法としては、経口投与、十二指腸内投与、非経口注射（静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、血管内注射または注入を含む）、局所投与および直腸投与が挙げられる。
【０１１５】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質および処方医の裁量に依存する。ただし、有効な投与量は単一または分割用量で１日体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０．２〜約２．５ｇ／日に相当するであろう。ある場合では、前述した範囲の下限を下回る用量レベルでも十分過ぎることもある。一方、別の場合では、さらに多い用量を、そのような多い用量を最初にいくつかの少ない用量に分けて１日分の投与に使うという条件で、いかなる副作用も引き起こさずに使用することができる。
【０１１６】
有利には、本発明はまた、疾患の治療用に消費者により使用されるキットを提供する。キットは、ａ）本発明の化合物および薬学的に許容できる担体、媒体または希釈剤を含む医薬組成物と、ｂ）特定の疾患を治療するために医薬組成物を使用する方法を記載した説明書とを含む。
【０１１７】
本出願で使用する「キット」は、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの分離した単位剤形を含むための容器を含む。容器は、薬学的に許容できる材料で作られた、当技術分野で公知である任意の通常の形状または形態、例えば紙またはボール箱、ガラスまたはプラスチックのボトルまたはジャー、再密封可能なバッグ（例えば異なる容器に入れるための錠剤の「詰め替え品」を保持するバッグ）、あるいは治療スケジュールに従ってパックから押し出す個々の用量を有するブリスターパックであることができる。使用される容器は、関係する正確な剤形に依存する可能性があり、例えば通常のボール箱は懸濁液の保持には一般的に使用しないであろう。複数の容器を単一包装中で併用して単一剤形を販売することができるということがあり得る。例えば、錠剤は箱の中に含まれたボトルに含むことができる。
【０１１８】
そのようなキットの一例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界ではよく知られており、医薬単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装過程でプラスチックホイルに陥凹が形成される。陥凹は、包装される個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有しており、あるいは包装される複数の錠剤および／またはカプセルを収容するだけのサイズおよび形状を有することもできる。次に、錠剤またはカプセルを陥凹に合わせて入れ、１枚の比較的硬い材料のシートを、プラスチックホイルに対して、陥凹が形成された方向とは反対にあるホイルの面において封止する。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートの間の陥凹に所望に応じて個々に密封またはまとめて密封される。好ましくは、シートの強度は、陥凹に手で圧力を加えることで陥凹の位置でシートに開口を形成することによりブリスターパックから錠剤またはカプセルを除去することができるような強度である。次に錠剤またはカプセルを前記開口を介して除去することができる。
【０１１９】
書面での記憶補助を与えることが望ましいことがある。書面での記憶補助は、医師、薬剤師または対象向けの情報および／または指示を、例えば錠剤またはカプセルの隣にある数字であって、指定の錠剤またはカプセルを摂取すべきである投与計画の日数と対応している数字の形態で含む種類の記憶補助、あるいは同種の情報を含むカードである。そのような記憶補助の別の例は、例えば「第１週、月曜日、火曜日」…「第２週、月曜日、火曜日」…などというようにカードに印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形は容易に明らかであろう。「１日量」は、任意の１日に摂取される１個の錠剤もしくはカプセルまたは数個の錠剤もしくはカプセルであることができる。
【０１２０】
キットの別の特定の実施形態は、１つずつ１日量を分配するよう設計されたディスペンサーである。好ましくは、ディスペンサーは投与計画に対する服薬コンプライアンスをさらに促進するために記憶補助を備える。そのような記憶補助の一例は、分配された１日量の数を示す機械的カウンターである。そのような記憶補助の別の例は、例えば最後の１日量を摂取した日を読み取り、かつ／またはいつ次の用量を摂取するかを患者に思い出させる液晶読取装置または可聴式注意信号機と組み合わせた電池式マイクロチップメモリである。
【０１２１】
キットのさらに別の実施形態では、医薬組成物は本発明の化合物と併用可能なさらなる化合物を含んでいてもよく、あるいはキットは２種の医薬組成物、すなわち本発明の化合物を含む１種、および本発明の化合物と併用可能なさらなる化合物を含む別の１種を含んでいてもよい。
【０１２２】
活性化合物は、単一の治療薬として適用してもよく、１種または複数の他の抗腫瘍物質、例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の１種；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、または例えばＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤から選択される抗腫瘍物質を含んでいてもよい。このような併用治療は、治療の各成分を同時、連続または別個に投与して行うことができる。
【０１２３】
医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、ピル、散剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液としての経口投与に好適な形態、滅菌溶液、懸濁液または乳濁液としての非経口注射に好適な形態、軟膏またはクリームとしての局所投与に好適な形態、あるいは坐薬としての直腸投与に好適な形態であることができる。医薬組成物は、正確な投与量の１回での投与に適した単位剤形であることができる。医薬組成物は、通常の医薬担体または賦形剤、および有効成分としての本発明の化合物を含むであろう。さらに、他の医薬または医薬品、担体、補助剤などを含むことができる。
【０１２４】
本発明の化合物と１種または複数のさらなる化合物の組合せの投与は、これらの化合物を、組成物としてまたは同一の単位剤形の一部として一緒に、あるいは別個の剤形で同時または異なる時間に投与することができることを意味する。
【０１２５】
非経口投与形態としては例えば、活性化合物の滅菌水溶液、例えばプロピレングリコールまたはブドウ糖水溶液中の溶液または懸濁液が挙げられる。そのような剤形は所望に応じて好適に緩衝液で処理することができる。
【０１２６】
好適な医薬担体としては、不活性希釈剤または充填剤、水および各種有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望に応じて、香料、結合剤、賦形剤などのさらなる成分を含むことができる。したがって、経口投与用に、クエン酸などの各種賦形剤を含む錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの各種崩壊剤、ならびにショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と併用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤が、錠剤製造には有用であることが多い。同種の固体組成物を軟充填および硬充填ゼラチンカプセル中に使用してもよい。したがって、好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の活性化合物と、各種甘味料または香料、着色料または染料、ならびに所望に応じて乳化剤または懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはその組合せなどの希釈剤と併用することができる。
【０１２７】
特定量の活性化合物を有する各種医薬組成物の調製方法は、当業者に公知であるかまたは明白であろう。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）を参照。
【０１２８】
下記で与える実施例および調製例により本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は決して下記の実施例および調製例の範囲により限定されないものと理解されたい。以下の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、特記なき限りラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を有する分子は、特記なき限りジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは当業者に公知の方法で得ることができる。
【０１２９】
下記調製例および実施例で言及されるＨＰＬＣクロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステム（２６９０＋９９６フォトダイオードアレイ）を用いて行った。分取ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓ  ７１７オートサンプラー、９９６  ＰＤＡ、６００コントローラーを用いて行った。クロマトグラフィー手順に関する他の詳細は下記実施例内で与える。
【０１３０】
本発明の化合物は、上記で示すスキーム１に従って合成により調製することができ、あるいは当業者に公知であり、かつ上記に記載の生体内変換技術により調製することもできる。
【実施例】
【０１３１】
（実施例１）
一般的生体内変換方法
生体内変換は、変換されるべき物質および他の必要な反応物と、各種の生きている微生物またはそれらに由来する酵素を、化学的相互反応が生じるのに好適な条件で反応させることで当業者により行うことができる。次に、反応生成物を分離し、対象の生成物を精製してその化学構造ならびに物理および生物特性を解明する。酵素は、精製試薬として、粗抽出液または溶菌液中で、無傷の細胞中で、溶液中で、懸濁液中で、支持面に共有結合した形で、あるいは透過性マトリックス（例えばアガロースまたはアルギン酸塩ビーズ）に埋め込まれた形で存在することができる。基質および他の必要な反応物（例えば水、空気、補助因子）は化学反応の必要に応じて供給される。
【０１３２】
一般に、反応物と生成物の物質移動を促進するために、反応は１つまたは複数の液体水相および／または有機相の存在下で行う。反応は無菌的に行っても行わなくてもよい。反応の進行および反応生成物の単離を監視するための条件は、反応系の物性ならびに反応物および生成物の化学反応によって異なり、そのような変種は当業者に理解されている。
【０１３３】
以下は、対象化合物を生成するために当業者が実施することができる好気性の生体内変換を行うための実験室規模での方法の２つの例である。栄養培地（例えばＩＯＷＡ培地：ブドウ糖、酵母エキス、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、大豆粉、水；中性ｐＨに調整）を１個または複数の培養容器（例えば発酵管またはフラスコ）に加えた後、蒸気滅菌する。各容器には、寒天培養物からの成長、洗浄した細胞もしくは胞子の懸濁液、または生体内変換を行う微生物の液体栄養培地培養物からのブロスを無菌的に接種する。容器を発酵用に設計した振盪機上に装着し、適温（例えば２０〜４０℃）で、微生物の好適な集団サイズへの成長を促進するのに十分に長い時間（例えば１〜３日）振盪（例えば１００〜３００ｒｐｍでの回転運転）する。変換されるべき親化合物（すなわち基質）を水または好適な水混和性溶媒（例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エチルアルコール、メチルアルコール）に溶解させる。各生体内変換容器に、得られた溶液を無菌的に加えて所望の基質濃度（例えば０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）を得る。添加した容器を振盪機上に装着し、微生物の代謝により基質が生成物に変換されるまで（例えば１〜１０日間）上記のように振盪する。生体内変換容器の内容物を、（例えば濾過または遠心分離により）機械的に処理して水相から未溶解の固体および細胞を分離することができ、あるいは所望の化合物の抽出に最適なｐＨで抽出することができる（水混和性有機溶媒としては塩化メチレンまたは酢酸エチルが挙げられるが、それだけに限定されない）。分離した場合、固体は好適な水混和性有機溶媒（例えばメタノール）で抽出することができる。容器から固体の溶媒抽出液および水相内容物を回収し、組み合わせて、好適な方法、例えば固相抽出および減圧乾燥により濃縮する。乾燥した粗生成物を、精製方法に適合した溶媒（例えばアセトニトリル、メタノール、水またはＨＰＬＣ移動相）に再溶解させる。生体内変換生成物の単離および精製は、固相抽出（ＳＰＥ）およびそれに続く逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行うことができるが、これに限定されない。
【０１３４】
生体内変換生成物は、クロマトグラフィー分離の間に、例えばＵＶ吸光度およびフォトダイオードアレイスペクトルプロファイルにより監視することができる。対象生成物を含むＨＰＬＣ移動相の画分を保持し、生成物を移動相から、好適な方法、例えば減圧乾燥およびそれに続くＳＰＥまたは所望の化合物の抽出に最適なｐＨでの水混和性有機溶媒抽出により抽出する。ＳＰＥ抽出による溶媒溶離液を回収し、固体を濾去し、減圧濃縮して乾燥精製生体内変換生成物を得る。単離した生成物の化学構造を質量分析（ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）により決定する。
【０１３５】
（実施例２）
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−ヒドロキシメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドの微生物生体内変換による調製
ＩＯＷＡ培地（無水ブドウ糖２０ｇ、酵母エキス５ｇ、リン酸水素二カリウム５ｇ、塩化ナトリウム５ｇ、大豆粉５ｇ、蒸留水１Ｌ；１Ｎ塩酸でｐＨ７．２に調整）５０ｍＬを、泡栓付き２５０ｍＬ三角フラスコ２９本にそれぞれ加え、１５ｐｓｉｇ、１２１℃で２０分間蒸気滅菌した。フラスコ３本にストレプトマイセス・アルブラス（ＡＴＣＣ１２７５７）菌糸の低温貯蔵物（−８０℃）０．５ｍＬを無菌的に接種した。接種したフラスコをロータリーシェーカー（２インチスロー）上に垂直に装着し、２１０ｒｐｍ、２９℃で２日間振盪した（接種段階）。次に、接種段階培養物５ｍＬを残りのフラスコ２６本に無菌的に移した（生体内変換段階）。接種した生体内変換フラスコをロータリーシェーカー（２インチスロー）上に垂直に装着し、２１０ｒｐｍ、２９℃で２日間振盪した。２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのメタンスルホン酸塩（すなわち基質）をジメチルスルホキシド（１０ｍｇ／ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液０．５ｍＬを生体内変換フラスコ２６本にそれぞれ無菌的に加えて最初の基質濃度を０．１ｍｇ／ｍＬにした（フラスコ２６本中で全１３０ｍｇ）。添加したフラスコをロータリーシェーカー上に垂直に再装着し、２１０ｒｐｍ、２９℃でさらに３日間振盪した。３日間の生体内変換期間の終わりに、生体内変換フラスコの内容物を組み合わせた。ブロス全体のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで８．５に調整した。得られたブロスを等量の酢酸エチルで２回抽出した。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮した（４０℃水浴）後、減圧乾固させた（Ｓａｖａｎｔ  Ｓｐｅｅｄｖａｃ、低熱、完全真空設定）。ジメチルスルホキシド（０．４ｍＬ）をこの残渣に加えた後、固相抽出用に予備調整したＷａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋ（５ｇ）上に装着した（カートリッジは製造者の指示に従って予備調整した）。装着後、カラムを蒸留水２４ｍＬ、次に水中２５％メタノール２４ｍＬ、次に水中５０％メタノール２４ｍＬで洗浄して望ましくない材料を除去した。対象化合物を水中７５％メタノール２４ｍＬで溶出させた。水画分中７５％メタノールを終夜減圧乾燥させた（Ｓａｖａｎｔ  Ｓｐｅｅｄｖａｃ、低温設定、完全真空設定）。メタノールを各管に加え、対象化合物を単離する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ方法１）用に残渣（約０．６ｍＬ）を組み合わせた。
【０１３６】
【表１】
2008542356.tif 000013
【０１３７】
標記化合物の保持時間は約１７．２分であった。標記化合物を含むＨＰＬＣ画分を収集した。溶離液のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで約８．６に調整した後、等量のジクロロメタンで２回抽出した。一定分量の有機相を窒素ガス流下で乾固させ（４０℃水浴）、分析用の逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ方法２）のためにメタノールに再懸濁させた。この分析アッセイにおける対象化合物の保持時間は約１４．７分であった。同じアッセイで、親化合物は約１９．３分の時点で溶出した。
【０１３８】
【表２】
2008542356.tif 000014
【０１３９】
残りの有機相をロータリーエバポレーターで減圧濃縮した（４０℃水浴）後、減圧乾固させた（Ｓａｖａｎｔ  Ｓｐｅｅｄｖａｃ、低温設定、完全真空設定）。対象化合物（１５．６ｍｇ）を黄色粉末として単離した。
【０１４０】
２４２．６ｎｍ、３１２．５ｎｍおよび３４７ｎｍにＵＶ光最大吸光度（λｍａｘ）を有していた。質量分析：ｍ／ｚ＝４８６．５。
１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．６、１６１．２、１６０．９、１６０．５、１５４．８、１５１．１、１５０．４、１５０．０、１３９．０、１３７．９、１３４．８、１３４．６、１３４．３、１３２．９、１３２．７、１３０．８、１２８．９、１２８．２、１２５．９、１２５．７、１２１．２、１２０．０、１１９．９、１１４．３、７１．７、５８．８、５８．７、４０．６、１８．９。
【０１４１】
（実施例３）
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドの調製
対象化合物Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドを、下記の相違を伴う実施例２に記載の手順で調製した。
【０１４２】
使用した微生物はストレプトマイセス・リモサス（ＡＴＣＣ２３９５５）菌糸であった（ストレプトマイセス・アルブラス（ＡＴＣＣ１２７５７）菌糸の代わりに）。添加したフラスコをさらに５日間（３日間の代わりに）振盪した。実施例２のＨＰＬＣ方法１を用いた標記化合物の保持時間は約１８．５分であった。（ＨＰＬＣ方法１からの）ＨＰＬＣ画分を収集した後、溶離液を等量のジクロロメタンで２回抽出した（溶離液のｐＨ調整は行わなかった）。第２の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ方法２）によれば、対象化合物の保持時間は約１５．３分であった。同じアッセイで、親化合物は約１９．３分の時点で溶出した。対象化合物（１０．４ｍｇ）を黄色粉末として単離した。
【０１４３】
化合物は２４２．６ｎｍ、３１２．５ｎｍおよび３４７ｎｍにＵＶ光最大吸光度（λｍａｘ）を有していた。質量分析：ｍ／ｚ＝４８６．５。
１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．６、１５９．３、１５５．１、１５４．３、１５３．７、１５１．２、１４７．１、１３８．０、１３６．７、１３５．３、１３１．９、１３０．７、１３０．１、１２８．５、１２７．０、１２６．０、１２５．４、１２３．１、１２２．２、１２０．４、１２０．３、１１５．５、７１．７、６４．２、５８．６、４０．６、１５．４。
【０１４４】
（実施例４）
Ｅ−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリル酸の調製
水素化ナトリウム（ＮａＨ）（４．８ｇ、６０％、０．１２ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中冷却（０℃）撹拌懸濁液にフェノール（ＰｈＯＨ）（１１．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（２９ｇ、０．１ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。その後、冷却浴を除去し、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、水（３００ｍＬ）でクエンチした。生成物を析出させ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水酸化ナトリウムＮａＯＨ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して６−ヨード−４−フェノキシキナゾリンをオフホワイト固体（３２．９ｇ、９４％）として得た。ＥｔＯＡｃからの結晶化により白色の軟らかく短い針状結晶を得た。
【０１４５】
前段落で調製した６−ヨード−４−フェノキシキナゾリン（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（６ｇ、７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（３２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）／ＤＭＦ中混合物をＮ２でパージし、耐圧反応容器にきつく蓋をした。次に、反応液を油浴上１１０℃で加熱撹拌した。薄層クロマトグラフィーは、反応が３時間後に完了したことを示した。次に、生成物の混合物を丸底フラスコに移し、Ｎ２流でパージしてアクリル酸メチルを除去した。次に残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗Ｅ−３−（４−フェノキシ−キナゾリン−６−イル）−アクリル酸メチルエステルを黄色固体として得た後、それを酢酸エチルから再結晶して淡黄色結晶固体２．３ｇ（７０％）を２回に分けて得た。
【０１４６】
前段落からの生成物（Ｅ−３−（４−フェノキシ−キナゾリン−６−イル）−アクリル酸メチルエステル）（３０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と所望のアニリン（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物をフェノール（２ｇ）に取り込み、得られた混合物を油浴上１００℃で加熱して透明溶液を得た。２０時間加熱後、褐色溶液を減圧蒸留してフェノールを除去した。残渣を希ＮａＯＨと塩化メチレンの間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄し、濃縮して得た粗生成物をクロマトグラフィーで精製して純粋なＥ−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（４８０ｍｇ）を得た。
【０１４７】
メチルエステル（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール／水（１０／１  ｍｌ）中混合物を３時間還流させた。冷却後、反応液をＨ２Ｏ  ２ｍＬ中酢酸（０．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）で中和してｐＨ６．０にした。清澄な溶液を最初に得て、その後に黄色固体として得た酸生成物を減圧濾過により収集し、乾燥させて最終生成物Ｅ−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリル酸を黄色固体（２８０ｍｇ、６８％）として得た。
１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｍ，２Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋１）４１３．４。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．８３１分。
【０１４８】
（実施例５）
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドのシステイン抱合体の同定
オス２匹およびメス２匹の胆管をカニューレ処置したスプラーグ・ドーリー系ラット（２１１〜２５２ｇ）の群を個別にステンレス製代謝ケージに収容し、０．５％メチルセルロース水溶液中の［１４Ｃ］Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド（「親化合物」）（２２３μＣｉ／ｋｇ）の単一５０ｍｇ／ｋｇ経口用量を投与した。投与後０〜８、８〜２４および２４〜４８時間に尿および胆汁を収集した。生体サンプルを分析まで−２０℃で保存した。
【０１４９】
尿サンプル（約１０ｍｌ）を２０ｍｌフラスコ中でフラッシュ凍結させ、終夜凍結乾燥させた。サンプル残渣を水０．４ｍｌおよびＭｅＯＨ０．２〜０．５ｍｌ中で再構成した。これらの溶液を約１分間ボルテックスし、１．５ｍｌエッペンドルフ管に移した後、１４，０００ｒｐｍで約２分間遠心分離した。一定分量（１００μｌ）の上清をさらに精製せずＨＰＬＣカラムに注入した。胆汁サンプルを室温で解凍し、０〜４８時間貯蔵した。貯蔵サンプル（５ｍＬ）をアセトニトリル１５ｍｌで希釈した。混合物を１０分間超音波処理およびボルテックスした後、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清を分離し、Ｎ２下、ＴｕｒｂｏＶａｐ中４０Ｃで蒸発乾固させた。サンプルをアセトニトリル／水（１：１）０．４ｍＬ中で再構成した。一定分量１００μＬをＬＣ／ＭＳ分析用にＨＰＬＣカラムに注入した。
【０１５０】
代謝産物の定量を、放射能モニター（β−ＲＡＭ、ＩＮ／ＵＳ、フロリダ州タンパ）（「β−ＲＡＭ」）を用いて検出したそれぞれ別個のＨＰＬＣピークの面積を測定することにより行った。β−ＲＡＭは、ＣＰＭにおける積分ピーク表示プリントアウト、および放射標識材料の割合を与えた。β−ＲＡＭは、ＭＳ検出後の流出液にＴｒｕｅ−Ｃｏｕｎｔ（ＩＮ／ＵＳ）シンチレーションカクテル３ｍｌ／分を加えた均一液体シンチレーション計数モードで運転した。
【０１５１】
高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣシステムは、ＨＰ−１０５０溶媒送達システム、ＨＰ−１０５０膜脱気装置、ＨＰ−１０５０自動注入装置（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ、カリフォルニア州パロアルト）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓスペクトルモニター３２００ＵＶ、および放射能モニター（β−ＲＡＭ；ＩＮ／ＵＳ、フロリダ州タンパ）から構成された。クロマトグラフィーは、移動相が１０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ＝３．０；溶媒Ａ）とアセトニトリル（溶媒Ｂ）の混合物を含むＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ−１８カラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）上で行った。流量は１．０ｍＬ／分であり、分離は周囲温度で以下のグラジエントプログラムを用いて行った。
【０１５２】
【表３】
2008542356.tif 000015
【０１５３】
次の注入の前に５分間システムを平衡化させた。
【０１５４】
代謝産物の同定を、エレクトロスプレーイオン源を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ上で行った。ＨＰＬＣカラムからの流出液を分割し、約５０μｌ／分をＡＰＩ源に導入した。残りの流出液をβ−ＲＡＭのフローセルに向けた。β−ＲＡＭの応答を、放射能および質量分析データを同時に検出する質量分析計データシステムによりリアルタイムで記録した。エレクトロスプレーインターフェイスを４５００Ｖで運転し、質量分析計を陽イオンまたは陰イオンモードのいずれかで運転した。
【０１５５】
代謝産物の保持時間はＨＰＬＣ上で約２７．５分であった。完全スキャンＭＳは、親化合物より１１９ａｍｕ高いｍ／ｚ  ５８９でのプロトン化分子イオンを明らかにし、それが抱合体であることを示唆した。そのＭＳ２生成物イオンスペクトルは、ｍ／ｚ  ５２８、５０２、５００、４６８、４５６、４１３および３７９でのフラグメントを示した。プロトン化分子イオンからメトキシアセトアミド部分が失われたことによりｍ／ｚ  ５００でのイオンが得られた。親化合物からアミノアクリル酸およびシステイン部分がそれぞれ脱離したことにより同様にｍ／ｚ  ５０２および４６８でのイオンが得られた。これらのデータに基づき、３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エニル）スルファニル）−２−アミノプロパン酸および３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エン−２−イル）スルファニル）−２−アミノプロパン酸ならびにその混合物を、Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドのシステイン抱合体として仮に同定した。
【０１５６】
（実施例６）
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドのＮ−アセチル−システイン抱合体の同定
対象化合物３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エニル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸および３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エン−２−イル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸ならびにその混合物を実施例５に記載の手順で同定した。対象化合物の保持時間はＨＰＬＣ上で約３０．５分であった。完全スキャンＭＳは、親化合物より１６１ａｍｕ高いｍ／ｚ  ６３１でのプロトン化分子イオンを明らかにし、それが抱合体であることを示唆した。そのＭＳ２生成物イオンスペクトルは、ｍ／ｚ  ５８９、５４２、５０２、５００、４６８、４５４、４１３および３７９でのフラグメントを示した。プロトン化分子イオンからメトキシアセトアミド部分が失われたことによりｍ／ｚ  ５４２でのイオンが得られた。Ｎ−アセチル−システイン部分がそれぞれ脱離したことによりｍ／ｚ  ４６８でのイオンが同様に得られた。これらのデータに基づき、３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エニル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸および３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エン−２−イル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸ならびにその混合物を、Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドのＮ−アセチル−システイン抱合体として仮に同定した。
【０１５７】
（実施例７）
３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エニル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸および３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エン−２−イル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸の同定
対象化合物３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エニル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸および３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エン−２−イル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸ならびにその混合物を実施例５に記載の手順で同定した。対象化合物の保持時間はＨＰＬＣ上で約２８．４分であった。完全スキャンＭＳは、実施例６の化合物より１６ａｍｕ高いｍ／ｚ  ６４７でのプロトン化分子イオンを明らかにし、実施例６の同定化合物に酸素原子が加えられたことを示唆した。そのＭＳ２生成物イオンスペクトルは、ｍ／ｚ  ６２９、５８５、５１８、５００、４８６、４６９、４３９および４１１でのフラグメントを示した。ｍ／ｚ  ６４７でのプロトン化分子イオンから水およびＣＯ２がそれぞれ失われたことによりｍ／ｚ  ６２９および５８５でのイオンが得られた。プロトン化分子イオンからアセチルアミノ−アクリル酸部分が脱離したことにより同様にｍ／ｚ  ５１８でのイオンが得られる。これらのデータに基づき、３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エニル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸および３−（（−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−（４−（４−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロプ−１−エン−２−イル）スルファニル）−２−アセチルプロパン酸ならびにその混合物を同定した。
【０１５８】
（実施例８）
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの調製
ＣＨＣｌ３１０ｍｌ中の２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド（３８５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）にｍＣＰＢＡ（７７％、３２２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、２〜３時間またはＨＰＬＣが主生成物が所望の生成物であることを示すまで室温で撹拌した。混合物を直接ＩＳＣＯ（商標）カラムに装着し、ＣＨ２Ｃｌ２中２％〜１０％ＭｅＯＨによりクロマトグラフィー処理して所望の生成物（９９ｍｇ、２４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋１）：５０２．４，ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３２０分。ＨＮＭＲ：１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
（実施例９）
Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドの調製
ａ）［５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］メタノールの調製
ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌ中２−メチル−５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）にｍＣＰＢＡ（６．８８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水５０ｍＬ中Ｎａ２ＳＯ３（３ｇ）を反応液に加えて橙色混合物を得た。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで数回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣にＴＦＡＡおよびＣＨ２Ｃｌ２８０ｍｌを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を０℃でＭｅＯＨでクエンチし、発泡が停止するまで撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を２０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィー処理して所望の生成物３．５ｇ（６６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１７１分。
【０１６０】
ｂ）［５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１−オキシドピリジン−２イル］メタノールの調製
ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌ中［５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］メタノール（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）にｍＣＰＢＡ（７７％、１．０３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。白色析出物が観察され、それを濾過した。混合物を濃縮し、３〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によりクロマトグラフィー処理して所望の生成物（１．０ｇ、７８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２６９分。
【０１６１】
ｃ）［５−（４−アミノ−２メチルフェノキシ）−１−オキシドピリジン−２−イル］メタノールの調製
［５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１−オキシドピリジン−２イル］メタノール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ５〜１０ｍＬの混合物をＰａｒｒ振盪機中、４０ＰＳＩ  Ｈ２下で１０分間振盪した。混合物をセライト濾過し、濃縮して所望の生成物（７００ｍｇ、７８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８１２分。
【０１６２】
ｄ）（５−｛４−［（６−ヨードキナゾリエ−４−イル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝−１−オキシドピリジン−２−イル）メタノールの調製
４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（３７４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、５−（４−アミノ−２メチルフェノキシ）−１−オキシドピリジン−２−イル］メタノール（１６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）の混合物を密閉管中で１／２時間かけて９０℃に加熱した。混合物にＥｔ２Ｏを加え、析出物を濾過して所望の生成物（４５６ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋１）：５０１．２，ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１６９分。
【０１６３】
ｅ）Ｎ−（３−｛４−［４−（６−ヒドロキシメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミドの調製
２−メチル−２−ブテン（０．５９ｍｌ、５．６０ｍｍｏｌ、２．８当量）を、Ｎ２下に保持したＢＨ３＊ＴＨＦ錯体の冷（０〜５℃）溶液（１．０Ｍ溶液、３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）に１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、２−メトキシ−酢酸プロパルギルアミド（２５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を１５分かけて加えた。氷浴を除去し、反応混合物を２０分かけて室温に温めた。次に反応混合物を３５℃で１時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ、２．０当量）の脱気Ｈ２Ｏ（１．２ｍｌ）溶液を反応混合物に３０分かけて加えた。最初の半分を加えている間にガスの発生が観察され、さらに加えている間にそれを捕集し、（５−｛４−［（６−ヨードキナゾリエ−４−イル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝−１−オキシドピリジン−２−イル）メタノール（３ｍｍｏｌ、１．５当量）を３回に分けて加えて黄色懸濁液を得た。ＰＰｈ３（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）をそれぞれ１回で加え、反応混合物を加熱還流させた（６５〜６８℃）。約３０分後に黄色溶液を得て、反応をＨＰＬＣアッセイで監視した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却した後、半飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄し、５０℃、圧力２００ｍｂａｒ未満で濃縮した。プラグ濾過による精製、ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１。標記化合物を淡黄色結晶（０．５５ｇ、５９％）として得た。ＨＮＭＲ：１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
本発明の化合物は、その構造を下記に示すＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの代謝産物としての混合物中で生成することもできる。
【０１６５】
【化１１】
2008542356.tif 000016
【０１６６】
したがって、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドは、マウス、ラット、サル、イヌおよびヒト肝組織製剤（スライス、ホモジネート（ｈｏｍｏｇｅｎｔａｔｅｓ）、肝細胞、ミクロソーム）または組換え酵素（例えば昆虫細胞ミクロソームを含むヒトＣＹＰ）と共にインキュベートすることができる。胆汁、尿および血漿サンプルを収集し、さらに精製して代謝産物の混合物のサンプルを得ることができる。次に、これらのサンプルをＨＰＬＣにより分離し、質量分析、ＮＭＲおよびＵＶなどの標準的計測技術により分析することができる。
【０１６７】
本発明の範囲は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されるものではない。実際、本明細書に記載の実施形態以外に、本発明の各種の変形形態が、上記の記載より当業者には明らかであろう。このような変形形態は添付の特許請求の範囲内にあるものとする。
【０１６８】
本明細書に引用したすべての特許、特許出願、公報、試験方法、文献および他の資料は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2008542356.tif 000023
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2008542356.tif 000026
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