(57)【要約】  レボシメンダンもしくはその活性代謝物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を利尿薬と組み合わせて患者に投与することを含む患者における利尿を促進するための複合療法。該複合療法は、標準的な利尿療法に難治性である患者においても利尿効果を提供する。該方法は、体液過剰を患う患者の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩と利尿薬とを、複合製剤として、個別に、または一緒に含む医薬製品。
【請求項２】
活性成分として、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩と利尿薬とを含む医薬組成物。
【請求項３】
レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を利尿剤と併せて患者に投与することを含む、該患者において利尿を促進する方法。
【請求項４】
患者が標準的な利尿療法に難治性である請求項３記載の方法。
【請求項５】
患者における利尿を促進するための医薬の製造における、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩の利尿薬と併せた使用。
【請求項６】
同時、個別または逐次投与のための複合製剤の製造における、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩の利尿薬と併せた使用。
【請求項７】
患者における利尿を促進するための医薬の製造におけるレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レボシメンダン化合物またはその薬学的に許容され得る塩を利尿薬と組み合わせて用いる患者の治療方法に関する。本発明はまた、複合製剤として、レボシメンダン化合物またはその薬学的に許容され得る塩および利尿薬を含む医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの（−）−エナンチオマーであるレボシメンダンは、急性代償不全重症心不全の患者の短期治療に現在使用されている。この薬物は、カルシウムに対する筋フィラメントの感度を上げることによって心筋の収縮力を高める。レボシメンダンおよびその製造方法は、ＵＳ５，５６９，６５７に記載されている。
【０００３】
利尿とは、一般的に尿生成の速度の増加として定義されている。そのような効果を生む薬物は、一般に利尿薬と呼ばれ、それらの作用部位は、一般に腎臓である。利尿薬は、例えば高血圧の治療や、体液過剰（fluid overload）の種々の状態の管理、肺血管うっ血などの浮腫の管理においてよく使用されている。そのような状態は、たとえば肝疾患、コルチコステロイド治療またはうっ血性心不全などの心疾患と関連付けられる。利尿薬治療が直面する顕著な問題は、適切な利尿効果は常に達成されるものではないということや、患者が利尿薬処置に不応答になり得る（すなわち、患者が全く応答しなくなるまで、徐々に薬物療法に応答しなくなり始める）ということである。
【発明の開示】
【０００４】
このたび、医薬的に効果的な量のレボシメンダン化合物またはその薬学的に許容され得る塩を医薬的に効果的な量の利尿薬と一緒に投与することにより相乗的な利尿効果を提供することができるということを見出した。したがって、この組み合せが特に体液過剰の患者の治療に有用である。この組み合せは、利尿薬療法単独で充分な利尿を得ることができない場合（たとえば、標準的な利尿療法に難治性である患者において）でも有効であるということが見出された。
【０００５】
よって、ある局面において、本発明は、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を利尿剤と併せて患者に投与することを含む、該患者において利尿を促進する方法を提供する。
【０００６】
もう一つの局面において、本発明は、活性成分としてレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩と利尿薬とを、複合製剤として、個別に、または一緒に含む医薬製品を提供する。
【０００７】
もう一つの局面において、本発明は、活性成分として、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩と利尿薬とを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
もう一つの局面において、本発明は、患者における利尿を促進するための医薬の製造における、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩の利尿薬と併せた使用を提供する。
【０００９】
もう一つの局面において、本発明は、同時、個別または逐次投与のための複合製剤の製造における、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩の利尿薬と併せた使用を提供する。
【００１０】
さらにもう一つの局面において、本発明は、患者における利尿を促進するための医薬の製造におけるレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の方法は、特に利尿薬治療単独により充分な利尿を得ることができない、体液過剰の患者における利尿を促進するための複合療法であって、それを必要とする患者にレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を利尿薬と併せて投与することによる複合治療に関する。本方法および本発明の組合せは、特に高血圧の治療や、体液過剰の種々の状態の管理および浮腫の管理において有用である。そのような状態は、たとえば肝疾患、コルチコステロイド治療またはうっ血性心不全などの心疾患と関連付けられる。ある実施態様において、本発明の方法により治療される患者は、腎臓に機能障害がある。他の実施態様において、患者は腎臓に機能障害がない。これらの患者には、うっ血性心不全の患者や体液過剰を招く他の疾患を患う患者でまだ腎臓機能に問題が生じていない患者が含まれる。ある実施態様において、本発明の方法により治療される患者は、標準的な利尿療法に難治性である。他の実施態様において、患者は標準的な利尿療法に難治性ではない。
【００１２】
活性成分は、同時に、個別にまたは逐次的に投与され得る。詳しくは、本方法は患者において利尿を効果的に促進するかまたは誘導する量の活性成分またはその組み合わせを、該患者に投与することを含む。好ましくは、本方法は、相乗的有効量の組み合わせを患者に投与することを含む。活性成分の投与経路としては、経腸（たとえば経口もしくは直腸）または非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内もしくは経皮）があげられるが、それらに限定されるものではない。
【００１３】
本明細書中で使用する場合、用語「レボシメンダン化合物」は、レボシメンダンのラセミ混合物または光学異性体、またはレボシメンダンの活性代謝物のラセミ混合物または光学異性体のことである。用語「レボシメンダン」は特に［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの（−）−光学異性体を指す。この用語はレボシメンダンおよびその活性代謝物の組合せも網羅しようとするものである。レボシメンダンの活性代謝物は、とくに（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド（II）のことである。
【００１４】
用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、およびヒトである。
【００１５】
対象に投与されるレボシメンダン化合物の有効量は、処置する症状、投与経路、患者の年齢、体重および状態に依存する。レボシメンダンまたはその活性代謝物（II）は、通常、用量約０．０１〜１０ｍｇ、好ましくは約０．１〜５ｍｇで、１日１回かまたは１日数回の投与に分けて経口によりヒトに投与される。
【００１６】
レボシメンダンは、注入速度約０．０１〜５μｇ／ｋｇ／分、典型的には約０．０２〜３μｇ／ｋｇ／分、たとえば約０．０５〜０．４μｇ／ｋｇ／分を用いて静脈内注入により投与することもできる。
【００１７】
利尿薬のうち、本発明の複合製剤において有用なものは、チアジドおよび関連サルファ剤利尿薬であるヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、シクロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチクロチアジド、メトラゾン、ポリチアジド、アルチジド、クロパミド、ベメチジド（bemetizide）、キネタゾン（quinethazone）およびトリクロメチアジド；アミロリド、エプレレノン、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬およびアルドステロン受容体アンタゴニスト；ブメタニド、トルセミド、エタクリン酸、アゾセミド、ピレタニドおよびフロセミドなどのループ利尿薬；アセタゾールアミド、ドルゾールアミド、ジクロルフェナミドおよびメタゾールアミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬；ＺＰ１２０などのＯＲＬ−１アゴニスト；およびその薬学的に許容され得る塩；およびその組み合わせである。特に好ましいのは、フロセミド、塩酸アミロリド、スピロノラクトンおよびヒドロクロロチアジドである。
【００１８】
本発明によれば、利尿薬は、該薬剤に対して臨床的に受け入れられる日用量で投与され得る。たとえば、フロセミドの好適な日用量は約２０〜４０ｍｇ、塩酸アミロリドでは約５〜２０ｍｇ、スピロノラクトンでは約５０〜４００ｍｇ、およびヒドロクロロチアジドでは約１０〜１００ｍｇであり、処置する症状、投与経路、患者の年齢、体重および状態に依存する。
【００１９】
この組み合わせには、１つまたはそれ以上の他の活性成分も追加され得る。
【００２０】
活性成分またはその組み合わせは、毎日、または１日数回、または患者の必要に応じて定期的に投与され得る。
【００２１】
活性成分は、本技術分野において既知の原理を用いて、本発明による治療に適した医薬剤形に製剤することができる。それらは患者に、そのまままたは好ましくは好適な薬学的賦形剤と組み合わせて、製剤中の活性化合物の含有量が、約０．５〜１００重量％である錠剤、顆粒剤、カプセル、座剤、エマルジョン、懸濁液または溶液の形態で投与される。組成物に好適な成分の選択は、当業者に通常のことである。好適な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色料、甘味料、湿潤化合物、徐放成分およびこの技術分野において通常使用される他の成分も使用でき得ることは明らかである。
【００２２】
活性成分は、同一の医薬製剤中に処方され得る。あるいは、活性成分は、個別の医薬的投薬形態として製剤化される。医薬的投薬形態の組み合わせは、本発明の方法の使用のための単一の医薬製品またはキットとして包装され得、任意にはその医薬製品の正しい使用を教示する添付文書と一緒に包装され得る。
【００２３】
たとえば、本発明のある実施態様によれば、本発明は、レボシメンダン化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む第一の医薬的投薬形態、利尿薬を含む第二の医薬的投薬形態、該第一および第二の投薬形態を含有させるための包装、および任意には、患者への該第一および第二の投薬形態の同時、個別または逐次投与のための取扱説明書を含む医薬キットを提供する。
【００２４】
注射液や注入液のような静脈内投与に適した製剤は、活性成分およびビヒクルの無菌等張液、好ましくは水溶液を含む。一般に、レボシメンダン化合物の静注液は、約０．０１〜０．１のレボシメンダン化合物を含む。たとえばフロセミドに対する典型的な静注液は、約０．５〜１ｍｇ／ｍｌのフロセミドを含む。医薬製剤は、静注用濃縮液の形態でもさしつかえなく、これを使用前に水性ビヒクルで希釈する。そのような濃縮液は無水エタノールなどの薬学的に許容され得る有機溶媒をビヒクルとして含み得る。
【００２５】
錠剤形態での活性成分の経口投与にとって適切な担体および賦形剤は、たとえばラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムおよびタルクなどである。カプセル形態での経口投与にとって適切な担体および賦形剤は、たとえばラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどである。制御放出経口組成物には、放出制御成分を使用することができる。一般な放出制御成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー；水素添加大豆油、硬化ヒマシ油、ヒマ種子油（Ｃｕｔｉｎａ  ＨＲの商標名で販売されている）、綿実油（ＳｔｅｒｏｔｅｘまたはＬｕｂｒｉｔａｂなどの商標名で販売されている）またはそれらの混合物などの植物性固形油を含む植物性油脂；飽和脂肪酸のトリグリセリドまたはそれらの混合物（たとえばグリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリミリステート、グリセリルベヘネート（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌの商標名で販売されている）およびグリセリルパルミトステアリン酸エステル）などの脂肪酸エステルなどである。
【００２６】
錠剤は、活性成分を担体および賦形剤と混合し、その粉末状混合物を圧縮して錠剤とすることによって調製することができる。カプセル剤は、有効成分を担体および賦形剤と混合し、その粉末状混合物をカプセル、たとえば硬ゼラチンカプセル内に入れることによって調製することができる。一般には、錠剤１個またはカプセル剤１個は約０．１〜１０ｍｇ、さらに一般的には０．２〜５ｍｇのレボシメンダン化合物または／および約５〜５０ｍｇのヒドロクロロチアジド、約２０〜４０ｍｇのフロセミド、約２０〜１００ｍｇのスピロノラクトンもしくは約２〜５ｍｇの塩酸アミロライドを含む。
【００２７】
利尿薬は、レボシメンダン製剤中に含めるか、または個別に当技術分野で既知の原理を用いて上述したように製剤化され得る。
【００２８】
レボシメンダンの塩は公知の方法で製造し得る。薬学的に許容され得る塩は活性医薬として有用であるが、好ましい塩はアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩である。
【実施例】
【００２９】
医薬品実施例
実施例１．静注用濃縮溶液
（ａ）レボシメンダン                        ２．５ｍｇ／ｍｌ
（ｂ）コリドン  ＰＦ１２                    １０ｍｇ／ｍｌ
（ｃ）クエン酸                              ２ｍｇ／ｍｌ
（ｂ）無水エタノール                        １ｍｌまで添加（７８５ｍｇ）
【００３０】
この濃縮溶液は、クエン酸、コリドンＰＦ１２１およびレボシメンダンを滅菌した調製用容器内で攪拌しながら無水エタノールに溶解することによって調製した。得られたバルク溶液は無菌フィルター（０．２２μｍ）を通してろ過した。つぎにこの無菌ろ過済みバルク液を無菌的に８ｍｌおよび１０ｍｌ容の注射バイアル（５ｍｌおよび１０ｍｌ充填容積）に充填し、ゴム栓で密封した。
【００３１】
この静注用濃縮溶液は使用前に水性ビヒクルで希釈する。一般にはこの濃縮溶液は、５％ブドウ糖溶液または０．９％ＮａＣｌ溶液のような水性等張ビヒクルで希釈して水性静脈内投与液とするが、この液のレボシメンダン量は一般には約０．００１〜１．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍｌの範囲内である。
【００３２】
実施例２．
硬ゼラチンカプセル  サイズ３
レボシメンダン                              ２．０ｍｇ
ラクトース                                  １９８ｍｇ
【００３３】
カプセル剤としてのこの医薬製剤は、レボシメンダンをラクトースと混合し、その粉末状混合物を硬ゼラチンカプセル内に入れて調製した。
【００３４】
実施例３．
硬ゼラチンカプセル  サイズ３
フロセミド                                  ４０．０ｍｇ
ラクトース                                  １９８ｍｇ
【００３５】
実施例４．
硬ゼラチンカプセル  サイズ３
ヒドロクロロチアジド                        ２５．０ｍｇ
レボシメンダン                              １．０ｍｇ
ラクトース                                  １９９ｍｇ
【００３６】
実験
実験１
６６歳の男性がうっ血性心不全のために入院した。心臓のエコー検査により、その男性は、駆出分画率３０％以下、中程度の僧帽弁逆流および拡張型心筋症であった。冠状動脈造影によると、血管形成術または冠状動脈バイパス形成術などの侵襲的手技が不可能であった。入院中の最初の４日間、その男性は、利尿薬（フロセミドおよびスピロノラクトン）ならびにリシノプリル、ビソプロロール、抗生物質およびアロプリノールを投与されたが、これという肯定的な応答はなかった。その男性の呼吸困難はさらに悪化し、末梢浮腫が増加した。レボシメンダンの注入を０．０５μｇ／ｋｇ／分の用量で追加し、２時間後に０．１μｇ／ｋｇ／分に増やした。注入は２４時間続け、低血圧のためボーラス注入は使用しなかった。翌日は一日中、患者は気分が前より良いと言い、呼吸困難と末梢浮腫が減少した。その男性の尿量は目立って増加した。一日の尿量は、レボシメンダンの投与前、８５０および１８５０ｍｌの間で変化したが、レボシメンダン投与が開始された日は６３５０ｍｌまで増加し、レボシメンダン注入後の日は３８００ｍｌで、その後平常に下がった。
【００３７】
実験２
７２歳の男性が重篤な呼吸不全のために入院した。その男性は血管再開通術の可能性のない冠動脈疾患を患っていた。その男性は、駆出分画率３５％以下、目立って高い拡張期末期血圧、そして中程度の僧帽弁逆流であった。その男性の胸部Ｘ線により肺浮腫が見られ、トロポニンＩ値にわずかな増加が見られた。その男性は、３日間、陽圧ベンチレーション、血管拡張薬および利尿薬で処置されたが、肯定的な応答はなかった。ボーラスでそして連続注入速度０．２μｇ／ｋｇ／分でレボシメンダンの注入を追加した。注入は２４時間続けた。注入前、その男性の一日の尿量は、２１５０および２７３０ｍｌの間で変化した。レボシメンダン投与が開始された日は２６５０ｍｌであり、翌日からの連続した日は、３８５５、２８９０および２７９０と増加した。そしてその男性の体液バランスは、レボシメンダンの注入後４日間に８５００ｍｌマイナスであった。
【００３８】
実験３
７９歳の男性が呼吸不全の悪化のために入院した。その男性は、特発性拡張型心筋症を患っており、左心室駆出分画率は２６％であった。その男性は、１週間、利尿薬（フロセミドおよびスピロノラクトン）ならびにリシノプリル、ビソプロロールおよびジギタリスを投与されたが、これという肯定的な応答はなかった。０．０５μｇ／ｋｇ／分のレボシメンダンの注入を追加した。その後２４時間で、その男性は３５００ｍｌ排尿し、翌５日間で体重が６６．５ｋｇから６２．５ｋｇに減少した（レボシメンダン注入前は、体重は全く変化しなかったにもかかわらず）。
【国際調査報告】
2008533109.tif 000002
2008533109.tif 000003
2008533109.tif 000004
2008533109.tif 000005
2008533109.tif 000006